Organische Chemie Grundlagen, Stoffklassen, Reaktionen, Konzepte, Molekulstruktur

Organische Chemie Grundlagen, Verbindungsklassen, Reaktionen, Konzepte, Molekülstruktur, Naturstoffe Eberhard Breitmaier und Günther Jung

6., überarbeitete Auflage 286 Abbildungen und zahlreiche Formelschemata 133 Tabellen

Thieme Stuttgart · New York Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Breitmaier, E., G. Jung: Organische Chemie (ISBN 9783135415062) © 2009 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Anschriften: Dr. Eberhard Breitmaier Professor für Organische Chemie und Instrumentelle Analytik, Universität Bonn Privatanschrift: Engelfriedshalde 46 72076 Tübingen Dr. Günther Jung Professor für Organische Chemie und Biochemie, Universität Tübingen Privatanschrift: Ob der Grafenhalde 5 72076 Tübingen

Umschlagfoto: Sensibilisierte Chemolumineszenz bei der Reaktion von Oxalsäurediester mit Wasserstoffperoxid, durchgeführt und aufgenommen von den Autoren: Bei Zusatz verschiedener fluoreszierender Aromaten oder Heteroaromaten emittiert die Reaktionslösung Licht unterschiedlicher Farbe (Kap. 29.7).

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Vorwort Das Studium der Naturwissenschaften gliedert sich meist in das Grund- und Hauptstudium. Dementsprechend widmet sich der erste Teil dieses Buches (Kapitel 1 - 27) dem Stoff des Grundstudiums der Chemie (Vordiplom, Bachelor). Der zweite Teil (Kapitel 28 - 44) behandelt speziellere Themen des Hauptstudiums (Diplom, Master). Diese Grenzen sollten wegen verschieden akzentuierter Studienplan-Inhalte der Hochschulen und individueller Interessengebiete der Prüfer nicht zu scharf gezogen werden. Das vorliegende, aufgrund seiner Inhalte und Konzeption auch für Studierende anderer Naturwissenschaften (Biochemie, Lebensmittelchemie, Pharmazie, Biologie) an Hochschulen und Fachhochschulen geeignete, seit 30 Jahren bewährte Lehrbuch erscheint nun in der sechsten Auflage gedruckt und, den Zeichen der Zeit folgend, als "e book". Einer Einführung in die Grundlagen der chemischen Bindung und in die KohlenwasserstoffGrundskelette (Alkane, Alkene, Diene, Alkine, Cycloalkane, Aromaten) folgt die Besprechung der elementaren Stoffklassen mit den typischen funktionellen Gruppen. Dazu gehören die Halogenalkane, die Organosauerstoff-Verbindungen wie Alkohole, Ether, Carbonsäuren, Aldehyde, Ketone, Phenole, Chinone, Amine und andere Organostickstoff-Verbindungen sowie Organoschwefel-Verbindungen und Kohlensäure-Derivate. An passenden Stellen eingefügte Kapitel über radikalische, nucleophile und elektrophile Substitutionen, Additionen und Eliminierungen sowie Umlagerungen skizzieren die elementaren organisch-chemischen Reaktionen. Themen wie Aromatizität, Chiralität und Orbitalsymmetrie vermitteln einen das Grund- bzw. BachelorStudium abrundenden Einblick in wichtige Grundkonzepte der organischen Chemie. Der zweite, für das Haupt- bzw. Master-Studium vorgesehene Teil beginnt mit den spektroskopischen Methoden zur Strukturaufklärung sowie den durch Elektronenanregung induzierten Photoreaktionen und ihren präparativen Anwendungen. Es folgen nicht benzoide Aromaten, Organosilicium- und Organometall-Verbindungen, Heteroalicyclen, Heteroaromaten, Farbstoffe und synthetische Polymere als spezielle Stoffklassen. Den Abschluß bilden die aus biologischer und pharmakologischer Sicht bedeutenden Naturstoffklassen. Das sind die Aminosäuren, Peptide und Proteine, Alkaloide, Kohlenhydrate, Nucleoside und Nucleinsäuren, Lipide, Terpene und Steroide. Dabei werden auch einige didaktisch reiz- und sinnvolle, teilweise industriell durchgeführte Synthesen beschrieben. In der vorliegenden Auflage wurden wieder zahlreiche Ergänzungen eingefügt, alle Kapitel überarbeitet und durch Aufnahme weiterer, präparativ relevanter Reaktionen aktualisiert. Den als Synthesereagenzien bedeutenden Organosilicium-Verbindungen sowie den Steroiden widmen sich nun separate Kapitel. Farbgraphiken machen einige Proteinstrukturen anschaulich. Neu ist ein Reaktionsverzeichnis mit Kurzfassungen der Reaktionsgleichungen, geordnet nach NAMEN und Begriffen, das den Überblick und die Prüfungsvorbereitung erleichtern soll. Abbildungen, größere Formelschemata und Tabellen dieses Buches, Molekülmodelle sowie Übungsaufgaben zu den einzelnen Kapiteln werden wie bisher im Internet nach Erteilung eines Passworts durch den Verlag kostenlos zugänglich sein. Unser Dank gilt Studenten, Kollegen sowie Rezensenten für konstruktive Verbesserungsvorschläge, die wir weiterhin gerne entgegennehmen, um sie bei der Vorbereitung einer Neuauflage verarbeiten zu können. Tübingen, im Frühjahr 2009

E. Breitmaier und G. Jung

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VI

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis 1

1.12.1 1.12.2 1.12.3

Chemische Bindung in organischen Molekülen ........................................ 1 Einführung ................................................................... 1 Energie ........................................................................ 1 Atomorbitale ................................................................ 1 s-Orbitale ..................................................................... 2 p-Orbitale ..................................................................... 3 Elektronenspin und PAULI-Prinzip ............................... 4 Elektronenkonfiguration leichter Atome ...................... 4 Molekülorbitale und kovalente Bindung ...................... 5 Arten der chemischen Bindung ................................... 5 Überlappung von Atomorbitalen.................................. 5 σ- und π-Molekülorbitale.............................................. 7 Bindungsdaten............................................................. 8 Hybridisierung der Atomorbitale des Kohlenstoffs ...... 8 Kovalente Bindung in einfachen organischen Molekülen .................................................................. 11 CH-Bindungen des Methans ..................................... 11 CC-Einfachbindung ................................................... 12 CC-Doppelbindung.................................................... 12 CC-Dreifachbindung.................................................. 14 Reaktive Zwischenstufen .......................................... 15 Methyl-Radikal........................................................... 15 Methyl-Ionen.............................................................. 16 Carbene..................................................................... 17 Bindung in Ammoniak und Wasser ........................... 18 Polarität kovalenter Bindungen ................................. 18 Elektronegativität ....................................................... 18 Dipolmomente von Molekülen................................... 18 Polarität von Verbindungen ....................................... 19 Interionische und intermolekulare Wechselwirkungen .................................................................. 20 Interionische Wechselwirkung................................... 20 Dipol-Dipol-Wechselwirkung und Wasserstoffbrücken................................................... 20 Ionen-Dipol-Wechselwirkung..................................... 21 VAN-DER-WAALS-Wechselwirkung ............................. 21 Physikalische Eigenschaften, Acidität und Basizität ..................................................................... 22 Kristallgitter................................................................ 22 Schmelzpunkt, Siedepunkt, Löslichkeit..................... 22 Säuren und Basen, Elektrophile und Nucleophile .... 23

2 2.1 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.2 2.3 2.4 2.5 2.5.1

Alkane ....................................................................... 24 Homologe Reihe, Konstitution, Nomenklatur ............ 24 Homologe Reihe und Molekülmodelle der Alkane.... 24 Konstitutionsisomerie ................................................ 26 Nomenklatur .............................................................. 27 Physikalische Eigenschaften..................................... 29 Molekülbau ................................................................ 30 Konformation ............................................................. 30 Industrielle Gewinnung der Alkane ........................... 32 Alkane aus Erdgas, Erdöl und Kohle ........................ 32

1.1 1.2 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.5 1.6 1.7 1.7.1 1.7.2 1.7.3 1.7.4 1.8 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.9 1.10 1.10.1 1.10.2 1.10.3 1.11 1.11.1 1.11.2 1.11.3 1.11.4 1.12

2.5.2 2.6 2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4 2.7 2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7.4 2.7.5 2.7.6

Treibstoffherstellung...................................................33 Darstellung von Alkanen ............................................34 Katalytische Hydrierung der Alkene...........................34 Reduktion von Halogenalkanen.................................34 Alkylierung metallorganischer Verbindungen ............35 KOLBE-Elektrolyse ......................................................36 Reaktionen .................................................................36 Vollständige Oxidation (Verbrennung).......................37 Partielle Oxidation ......................................................38 Autoxidation................................................................38 Photohalogenierung...................................................39 Photosulfochlorierung ................................................40 Nitrierung von Alkanen...............................................40

3 3.1 3.2

Radikalische Substitution .......................................41 Mechanismus der Chlorierung des Methans .............41 Energetische Betrachtung der Photohalogenierung ............................................................43 Aktivierungsenergie und Reaktionswärme ................43 Startreaktion ...............................................................43 Übergangszustände der Kettenreaktionsschritte.......44 Reaktionsgeschwindigkeit..........................................46 Äußere Einflüsse........................................................46 Geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Photohalogenierung...................................................47 Relative Reaktionsgeschwindigkeiten der Photohalogenierung ............................................................48 Regioselektivität der Monohalogenierung..................48 Relative Stabilität von Alkyl-Radikalen ......................49 Relative Stabilität und Energiegehalt.........................49 Modelle zur Erklärung ................................................50 Mechanismen weiterer radikalischer Substitutionen.............................................................51

3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.4 3.5 3.5.1 3.5.2 3.6 4 4.1 4.2 4.3 4.3.1 4.3.2 4.4 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.5 4.5.1

Alkene........................................................................53 Nomenklatur und Konstitutionsisomerie der Alkene ........................................................................53 Geometrie und Molekül-Orbital-Modell ......................54 Relative Konfiguration, Konfigurationsisomerie.........55 (Z,E)-Isomere Alkene .................................................55 Physikalische Eigenschaften von (Z,E)-Isomeren .....56 Darstellung .................................................................57 Pyrolytische Dehydrierung und Spaltung von Alkanen (Cracking).....................................................57 Partielle Hydrierung von Alkinen................................57 Alkenbildende β-Eliminierungen ................................58 Dehalogenierung von 1,2-Dihalogenalkanen ............59 Reduktive Kupplung von Carbonyl-Verbindungen: MCMURRY-Reaktion ...................................................60 Carbonyl-Alkenylierungen..........................................60 Reaktionen .................................................................61 Addition von Wasserstoff (Katalytische Hydrierung).................................................................61

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Inhaltsverzeichnis 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5.6 4.5.7 4.5.8 4.5.9 4.5.10 4.5.11 4.5.12 4.5.13 4.5.14 4.5.15 5 5.1 5.2 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.3 5.3.1 5.3.2 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 6 6.1 6.2 6.2.1 6.2.2 6.3 6.4 6.4.1 6.4.2 6.5 6.5.1 6.5.2 6.5.3 6.5.4 6.5.5 7 7.1 7.2 7.3

Addition von Boran (Hydroborierung)........................ 63 Addition von Halogen (Halogenierung) ..................... 63 Elektrophile Addition von Halogenwasserstoff (Hydrohalogenierung)................................................ 64 Elektrophile Addition von Wasser (Hydratisierung)... 64 Elektrophile Addition von Formaldehyd (PRINSReaktion) ................................................................... 65 cis -Dihydroxylierung mit Osmiumtetroxid und Permanganat ............................................................. 65 trans -Dihydroxylierung über Oxirane ....................... 65 1,3-Dipolare Cycloaddition von Ozon (Ozonolyse) ... 66 Radikalische Addition und Substitution ..................... 66 HECK-Reaktion........................................................... 68 En-Reaktion ............................................................... 68 [2+2]-Cycloaddition.................................................... 68 Metathese .................................................................. 68 Dimerisierung, Polymerisation................................... 69 Eliminierung und Addition...................................... 71 Eliminierende Verbindungen, Abgangsgruppen ....... 71 Mechanismen Alken-bildender Eliminierungen......... 71 Dehydratisierung von Alkoholen als monomolekulare β-Eliminierung ............................... 71 Umlagerungen bei Dehydratisierungen..................... 74 Bimolekulare β-Eliminierung (E2-Mechanismus)...... 76 Stereoselektivität Alken-bildender β-Eliminierungen........................................................ 77 E1-Eliminierungen ..................................................... 77 E2-Eliminierungen ..................................................... 77 Elektrophile Addition.................................................. 78 Mechanismus ............................................................ 78 Reaktivität der Alkene................................................ 79 Regioselektivität der Addition .................................... 79 Umlagerungen bei Additionen ................................... 80 Stereoselektivität von Additionen .............................. 81 Diene ......................................................................... 82 Kumulation und Konjugation von Doppelbindungen ...................................................... 82 Struktur des 1,3-Butadiens........................................ 82 Strukturdaten ............................................................. 82 Molekülorbital-Modell, Mesomerie und thermodynamische Stabilität ..................................... 82 Konformation des 1,3-Butadiens ............................... 84 Darstellung................................................................. 85 Synthese konjugierter Diene ..................................... 85 Synthese kumulierter Diene ...................................... 86 Reaktionen konjugierter Diene .................................. 87 Elektrophile 1,2- und 1,4-Addition ............................. 87 Radikalische Addition ................................................ 87 1,3-Dien-Polymerisation ............................................ 88 [4+2]-Cycloaddition (DIELS-ALDER-Reaktion) ............ 88 [4+1]-Cycloaddition.................................................... 88 Alkine ........................................................................ 89 Nomenklatur und Konstitutionsisomerie der Alkine ......................................................................... 89 Molekülgeometrie ...................................................... 89 Eigenschaften............................................................ 89

VII 7.4 7.4.1 7.4.2

7.6

Darstellung ................................................................ 90 Ethin-Synthesen ........................................................ 90 Doppelte Dehydrohalogenierung von Dihalogenalkanen ..................................................... 90 Doppelte Dehalogenierung von Tetrahalogenalkanen ................................................ 91 Alkinylierung von Halogenalkanen............................ 91 Reaktionen ................................................................ 91 CH-Acidität, Bildung von Alkinyliden......................... 91 Hydrierung................................................................. 92 Elektrophile Additionen ............................................. 92 REPPE-Synthesen...................................................... 94 Dimerisierung von Ethin ............................................ 94 Cyclooligomerisierungen........................................... 95 BERGMAN-Cyclisierung von Endiinen ........................ 95 [2+2+1]-Cycloaddition (PAUSON-KHAND-Reaktion) ... 95 Isomerisierungen....................................................... 96 Alkenylierung und Arylierung terminaler Alkine ........ 96 Oxidationen ............................................................... 97 Oxidative Kupplung terminaler Alkine (GLASER-Kupplung) ................................................... 97 Natürliche Alkine ....................................................... 97

8 8.1 8.2 8.3 8.3.1 8.3.2 8.3.3 8.3.4 8.3.5 8.4 8.4.1 8.4.2 8.4.3 8.5 8.6 8.6.1 8.6.2 8.6.3 8.6.4 8.6.5 8.6.6 8.7 8.7.1 8.7.2 8.7.3 8.7.4 8.8

Cycloalkane ............................................................. 98 Klassifizierung und Nomenklatur der Cycloalkane ... 98 Physikalische Eigenschaften .................................... 99 Konformation und Stabilität ....................................... 99 Cyclopropan .............................................................. 99 Cyclobutan .............................................................. 100 Cyclopentan ............................................................ 102 Cyclohexan.............................................................. 102 Mittlere und große Ringe......................................... 105 Konfigurationsisomerie der Cycloalkane ................ 105 Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan.................. 105 Cyclohexan.............................................................. 106 cis- und trans-Decalin ............................................ 107 Verbrennungswärmen............................................. 108 Cycloalkan-Synthesen ............................................ 108 Dreiring-Synthesen.................................................. 108 Vierring-Synthesen.................................................. 110 Fünfring-Synthesen................................................. 111 Sechsring-Synthesen .............................................. 111 Siebenring-Synthesen............................................. 113 Synthese mittlerer und großer Ringe ...................... 113 Reaktionen .............................................................. 115 Ringöffnungen ......................................................... 116 Ringerweiterungen .................................................. 116 Transannulare Reaktionen mittlerer Ringe ............. 117 Valenzisomerisierungen, Valenztautomere ............ 117 Reizvolle Ringe ....................................................... 118

9 9.1 9.2

Benzen und Aromatizität ...................................... 119 Struktur des Benzens.............................................. 119 Hydrierwärme und Mesomerieenergie des Benzens .................................................................. 121 Valenzstrich-Formeln des Benzens ........................ 122 Molekülorbital-Modell des Benzens ........................ 123 Benzen-Formel........................................................ 124 HÜCKEL-Regel.......................................................... 124 Aromatische Verbindungen, Überblick.................... 126

7.4.3 7.4.4 7.5 7.5.1 7.5.2 7.5.3 7.5.4 7.5.5 7.5.6 7.5.7 7.5.8 7.5.9 7.5.10 7.5.11 7.5.12

9.3 9.4 9.5 9.6 9.7

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VIII

Inhaltsverzeichnis

Benzoide Aromaten............................................... 128 Nomenklatur benzoider Aromaten .......................... 128 Monosubstituierte Benzene..................................... 128 Mehrfach substituierte Benzene.............................. 128 Gewinnung aromatischer Kohlenwasserstoffe........ 129 Aus Steinkohle......................................................... 129 Aus Erdöl ................................................................. 129 Eigenschaften.......................................................... 130 Benzen-Derivate durch elektrophile Substitution .... 130 Elektrophile aromatische Monosubstitution ............ 131 Dipolmomente, Basizität und Reaktivität substituierter Benzene............................................. 131 10.4.3 Induktive Effekte von Substituenten am Benzen-Kern............................................................ 133 10.4.4 Mesomere Effekte von Substituenten am Benzen-Kern............................................................ 134 10.5 Regioselektivität elektrophiler Zweitsubstitutionen . 136 10.6 Darstellung von Alkylbenzenen............................... 138 10.6.1 Alkylierung nach FRIEDEL-CRAFTS ........................... 138 10.6.2 Transalkylierung und thermodynamische Kontrolle von Alkylierungen..................................... 139 10.6.3 FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung .................................... 141 10.6.4 Reduktion von Alkenylbenzenen............................. 142 10.6.5 Cyclotrimerisierung von Alkinen.............................. 142 10.6.6 Cyclokondensation von Ketonen............................. 142 10.6.7 Alkylbenzen-Synthese nach WURTZ und FITTIG ...... 142 10.6.8 Alkylierung über Arylmagnesiumhalogenide........... 143 10.7 Reaktionen der Alkylbenzene ................................. 143 10.7.1 Halogenierung am Kern und in der Seitenkette ...... 143 10.7.2 Seitenketten-Halogenierung und Benzyl-Radikal ... 143 10.7.3 Triphenylmethyl-Radikal.......................................... 144 10.7.4 Hydrierung und Oxidation........................................ 145 10.8 Darstellung der Alkenylbenzene ............................. 146 10.8.1 Styren-Synthese ...................................................... 146 10.8.2 Alkenylbenzene durch Eliminierung aus Phenylhalogenalkanen und Phenylalkanolen ......... 146 10.8.3 Alkenylbenzene durch Alkylierung mit 1,3-Dienen . 147 10.9 Reaktionen der Alkenylbenzene ............................. 147 10.9.1 Elektrophile Addition an konjugierte Alkenylbenzene................................................................... 147 10.9.2 Radikalische Additionen an Alkenylbenzenen ........ 148 10.9.3 Darstellung ringsubstituierter Alkenylbenzene........ 148 10.10 Darstellung der Alkinylbenzene............................... 148 10.11 Eigenschaften und Darstellung der Arylhalogenide......................................................... 149 10.11.1 Physikalische Eigenschaften................................... 149 10.11.2 Herstellung der Halogenaromaten .......................... 150 10.11.3 Chemische Eigenschaften von Halogenaromaten (Alkylhalogeniden)................................................... 152 10 10.1 10.1.1 10.1.2 10.2 10.2.1 10.2.2 10.3 10.4 10.4.1 10.4.2

11 11.1 11.1.1 11.1.2 11.1.3 11.1.4 11.1.5 11.1.6

Substitutionen an Aromaten ................................ 154 Mechanismus elektrophiler Substitutionen an Aromaten ................................................................. 154 π-Komplex, Benzenium-Ion und Energieprofil ........ 154 Nitrierung des Benzens ........................................... 155 Sulfonierung des Benzens ...................................... 156 Halogenierung des Benzens ................................... 157 Alkylierung nach FRIEDEL-CRAFTS ........................... 158 Acylierung nach FRIEDEL-CRAFTS............................ 159

11.1.7 11.1.8 11.1.9 11.2 11.2.1 11.2.2 11.2.3 11.3 11.3.1 11.3.2 12 12.1 12.2 12.3 12.4 12.4.1 12.4.2 12.4.3 12.4.4 12.4.5 12.5 12.5.1 12.5.2 12.5.3 12.5.4 12.6

Aktivierende und desaktivierende Substituenten.... 160 Orientierende Effekte .............................................. 161 Darstellung mehrfach substituierter Benzene......... 167 Mechanismen nucleophiler Substitutionen am Aromaten................................................................. 167 Nucleophile Substitutionen an Arylhalogeniden ..... 167 Mechanismus der bimolekularen nucleophilen Substitution am Aromaten....................................... 169 Monomolekulare nucleophile Substitution am Aromaten................................................................. 171 Eliminierungs-Additions-Mechanismus................... 172 Mechanismus der Aminierung des Brombenzens .. 172 Weitere nucelophile Substitutionen an nicht aktivierten Aromaten ............................................... 174 Polycyclische Aromaten ...................................... 175 Nomenklatur polycyclischer Aromaten ................... 175 Bindungszustand und Mesomerie .......................... 176 Gewinnung polycyclischer Aromaten...................... 178 Typische Reaktionen............................................... 178 Elektrophile aromatische Substitutionen des Naphthalens ............................................................ 178 Oxidation des Naphthalens..................................... 180 Reduktion des Naphthalens.................................... 180 Reaktionen des Anthracens und Phenanthrens ..... 180 Enzymatische Epoxidation des Benzo[a]pyrens..... 182 Ring-Synthesen (Benzoanellierungen) ................... 182 Anthrachinon-Synthese........................................... 182 HAWORTH-Synthese von Phenanthren-Derivaten... 183 ELBS-Reaktion ......................................................... 183 DÖTZ-Reaktion ........................................................ 183 Graphit und Fullerene ............................................. 184

Halogenalkane (Alkylhalogenide) ....................... 185 Klassifizierung der Halogenalkane ......................... 185 Eigenschaften ......................................................... 185 Darstellung ............................................................. 186 Radikalische Halogenierung von Alkanen .............. 186 Addition von Halogenwasserstoff an Alkene .......... 187 Addition von Halogen an Alkene............................. 187 Additionen an Diene................................................ 188 Addition von HX und X2 an Alkine........................... 188 Halogenalkene durch Dehydrohalogenierung ........ 188 Radikalische Bromierung in Allyl-Stellung durch N-Bromsuccinimid ................................................... 189 13.3.8 Darstellung von Fluoralkanen ................................. 190 13.3.9 Darstellung von Iodalkanen .................................... 191 13.3.10 Halogenalkane aus Alkoholen ................................ 191 13.3.11 Bromalkane durch HUNSDIECKERDecarboxylierung .................................................... 193 13.3.12 Darstellung und Eigenschaften von Oligohalogenmethanen........................................... 193 13.4 Reaktionen .............................................................. 194 13.4.1 Nucleophile Substitution und Eliminierung in Konkurrenz .............................................................. 194 13.4.2 Nucleophile Substitutionen ..................................... 195 13.4.3 GRIGNARD-Reaktion................................................. 195 13.4.4 CC-Verknüpfungen mit OrganohalogenVerbindungen ........................................................ 196 13 13.1 13.2 13.3 13.3.1 13.3.2 13.3.3 13.3.4 13.3.5 13.3.6 13.3.7

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Inhaltsverzeichnis 14 14.1 14.2 14.2.1 14.2.2 14.3 14.3.1 14.3.2 14.3.3 14.3.4 14.3.5 14.4 14.4.1 14.4.2 14.4.3 15 15.1 15.2 15.3 15.4 15.4.1 15.4.2 15.4.3 15.4.4 15.4.5 15.4.6 15.4.7 15.4.8 15.5 15.5.1 15.5.2 15.5.3 15.6 15.6.1 15.6.2 15.6.3 15.6.4 15.6.5 15.6.6 15.7 15.7.1 15.7.2 16 16.1 16.2 16.3 16.3.1 16.3.2 16.3.3

Nucleophile Substitution an Aliphaten ............... 198 Übersicht nucleophiler Substitutionen an Aliphaten............................................................. 198 Mechanismen .......................................................... 199 Bimolekularer Mechanismus SN2 ............................ 199 Monomolekularer Mechanismus SN1 ...................... 201 Struktur und Reaktivität ........................................... 203 Effekte der Alkyl-Gruppen ....................................... 203 Effekte der austretenden Gruppe............................ 204 Nucleophilie ............................................................. 205 Lösemittelabhängigkeit............................................ 206 SN1- und SN2-Reaktionen in Konkurrenz ................ 207 Spezielle Substitutionsmechanismen...................... 208 Substitutionen an Allyl-Verbindungen ..................... 208 SNi-Mechanismus .................................................... 209 Reaktivität von Vinyl- und Alkinyl-Verbindungen .... 209 Alkohole und Glykole............................................ 210 Klassifizierung der Alkohole .................................... 210 Nomenklatur ............................................................ 210 Struktur und thermodynamische Eigenschaften ..... 211 Darstellung von Alkoholen....................................... 214 Technische Synthesen von Methanol und Ethanol. 214 Ethanol durch alkoholische Gärung ........................ 214 Hydratisierung von Alkenen .................................... 214 Hydroborierung und Oxidation ................................ 215 Reduktion von Carbonyl-Verbindungen .................. 216 Alkohole aus Carbonyl-Verbindungen und Alkylmagnesiumhalogeniden (GRIGNARDVerbindungen) ......................................................... 217 Alkohole aus Epoxiden und Alkylmagnesiumhalogeniden ............................................................. 218 Hydrolyse von Halogenalkanen .............................. 218 Darstellung von 1,2-Diolen ...................................... 219 Dihydroxylierung von Alkenen................................. 219 Hydrolyse von Halohydrinen ................................... 219 Bimolekulare Reduktion von Aldehyden und Ketonen ................................................................... 220 Reaktionen der Alkohole ......................................... 220 Alkohole als LEWIS-Basen ....................................... 220 Alkohole als Säuren................................................. 221 Oxidation von Alkoholen.......................................... 221 Veresterung von Alkoholen ..................................... 222 Nucleophile Substitution der Hydroxy-Gruppe durch Halogen ......................................................... 223 Dehydratisierung von Alkoholen.............................. 225 Glykolspezifische Reaktionen ................................. 227 Glykolspaltung ......................................................... 227 Pinakol-Dehydratisierung und Umlagerung ............ 228 Ether........................................................................ 229 Nomenklatur der Ether ............................................ 229 Struktur und physikalische Eigenschaften .............. 230 Darstellung............................................................... 231 Bimolekulare Dehydratisierung von Alkoholen ....... 231 Nucleophile Substitution von Halogenalkanen durch Alkoholate und Phenolate (WILLIAMSON-Synthese) ........................................... 232 Veretherung von Halogenalkanen mit Silbercarbonat.......................................................... 233

IX 16.3.4 16.3.5 16.3.6 16.3.7 16.4 16.4.1 16.4.2 16.4.3 16.5 16.5.1 16.5.2 16.5.3 16.5.4 16.6 16.7 16.7.1 16.7.2 17 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.5.1 17.5.2 17.5.3 17.5.4 17.5.5 17.5.6 17.5.7 17.5.8 17.5.9 17.6 17.6.1 17.6.2 17.6.3 17.6.4 17.6.5 17.7 17.7.1 17.7.2 17.7.3 17.7.4 17.7.5 17.7.6 17.8 17.8.1

O-Methylierung von Alkoholen und Phenolen durch Diazomethan ................................................. 233 Synthesen von Ethern mit GRIGNARDVerbindungen .......................................................... 234 Alkenylether durch Addition von Alkoholen an Alkine....................................................................... 234 Enolether durch Eliminierung von Alkohol aus Acetalen................................................................... 234 Darstellung von Epoxiden (Oxiranen)..................... 235 Katalytische Oxidation von Alkenen........................ 235 Eliminierung von Halogenwasserstoff aus Halohydrinen ........................................................... 235 Epxidation von Alkenen mit Peroxycarbonsäuren .. 235 Reaktionen .............................................................. 235 Bildung von Oxonium-Verbindungen ...................... 235 Autoxidation............................................................. 236 Ether-Spaltung ........................................................ 236 Ether-Umlagerungen............................................... 237 Ether als Schutzgruppen......................................... 238 Methylvinylether und Ethylenoxid als Schlüsseledukte der organischen Synthese........... 239 Synthesen mit Methylvinylether .............................. 239 Synthesen mit Oxiran (Ethylenoxid)........................ 239 Carbonsäuren und ihre Derivate ......................... 240 Nomenklatur der Carbonsäuren.............................. 240 Wasserstoffbrücken-Bindung von Carbonsäuren... 243 Struktur der Carboxy-Gruppe.................................. 243 Carbonsäure-Derivate............................................. 244 Synthese von Carbonsäuren .................................. 244 Einführung der Carboxy-Gruppe durch Kohlenmonoxid (Carbonylierung) ........................... 244 Einführung der Carboxy-Gruppe durch Kohlendioxid (Carboxylierung)................................ 246 Acylierung von Aromaten mit Säureanhydriden ..... 246 Carbonsäuren durch Oxidation ............................... 247 Hydrolyse von Carbonsäure-Derivaten................... 248 Homologisierung (Kettenverlängerung) von Carbonsäuren.......................................................... 248 Alkylierung von Malonsäureestern.......................... 249 α,β-Ungesättigte Carbonsäuren durch KNOEVENAGEL-Kondensation von Malonsäureestern .......... 250 α,β-Ungesättigte Carbonsäuren durch PERKIN-Reaktion...................................................... 250 Acidität von Carbonsäuren...................................... 251 Dissoziationsgleichgewicht in wäßrigen Lösungen 251 Salze der Carbonsäuren ......................................... 251 Struktur und Modell des Carboxylat-Anions ........... 252 Einflüsse von Substituenten auf die Acidität........... 252 Acidität von Dicarbonsäuren ................................... 254 Reaktionen der Carboxy-Gruppe ............................ 254 Veresterung, Ester, Lactone ................................... 254 Reduktion zu primären Alkoholen ........................... 255 Carbonsäurehalogenierung .................................... 255 Bildung von Säureanhydriden................................. 256 Bildung von Säureamiden....................................... 257 Decarboxylierung .................................................... 257 Nucleophile Substitution von Carbonsäurehalogeniden............................................................. 258 Hydrolyse und Perhydrolyse ................................... 258

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X 17.8.2 17.8.3 17.8.4 17.8.5 17.8.6 17.8.7 17.8.8 17.9 17.9.1 17.9.2 17.9.3 17.9.4 17.10 17.10.1 17.10.2 17.11 17.11.1 17.11.2 17.11.3 17.11.4 17.11.5 17.12 17.12.1 17.12.2 17.12.3 17.12.4 17.12.5 18 18.1 18.2 18.3 18.3.1 18.3.2 18.3.3 18.3.4 18.4 18.5 18.5.1 18.5.2 18.5.3 18.6 18.6.1 18.6.2 18.6.3 18.7 18.7.1 18.7.2 18.7.3 18.7.4 18.8 18.8.1

Inhaltsverzeichnis Alkoholyse ............................................................... 259 Ammonolyse und Aminolyse................................... 259 Hydrazinolyse .......................................................... 260 Reaktion mit Hydroxylamin...................................... 260 Reaktion mit Alkaliaziden ........................................ 260 Katalytische Hydrierung (ROSENMUND-Reduktion).. 260 Carbonsäurehalogenide als Reagenzien zur C-Acylierung ............................................................ 261 Nucleophile Substitution von Carbonsäureestern... 261 Esterverseifung........................................................ 261 Ammonolyse (Aminolyse) von Estern ..................... 262 Umesterung ............................................................. 262 Reaktion mit GRIGNARD-Verbindungen ................... 263 Reduktion von Carbonsäureestern ......................... 263 Reduktion zu primären Alkoholen ........................... 263 Reduktive Kupplung (Acyloin-Kondensation).......... 264 CH-Acidität von Carbonsäureestern, Folgereaktionen....................................................... 265 C-Alkylierung von Malonestern ............................... 266 KNOEVENAGEL-Alkenylierung ................................... 266 MICHAEL-Addition..................................................... 266 CLAISEN-Esterkondensation .................................... 267 Intramolekulare Kondensation von Diestern (DIECKMANN-Kondensation)..................................... 267 Spezielle Reaktionen von Dicarbonsäuren und Derivaten ................................................................. 268 Thermische Decarboxylierung und Cyclokondensation .................................................. 268 Bildung cyclischer Dicarbonsäureimide .................. 269 Reaktionen cyclischer Dicarbonsäureimide ............ 269 Maleinsäureanhydrid als elektronenarmes Dienophil.................................................................. 270 Maleinsäureanhydrid als elektronenarmes Enophil bei En-Reaktionen...................................... 270 Chiralität ................................................................. 271 Asymmetrische C-Atome und Chiralität .................. 271 Optische Aktivität und spezifische Drehung............ 271 Bezeichnung der absoluten Konfiguration .............. 272 CAHN-INGOLD-PRELOG-Konvention ("CIP", (R)- und (S)-Deskriptoren ............................ 272 FISCHER-Konvention (D- und L-Deskriptoren)......... 273 Übersetzung der D,L- in die R,S-Deskriptoren ....... 274 Racemate ................................................................ 275 Bestimmung der absoluten Konfiguration ............... 275 Verbindungen mit mehreren Asymmetriezentren ... 276 Zwei verschiedene asymmetrische C-Atome.......... 276 Zwei gleiche asymmetrische C-Atome.................... 277 Enantiomere Cycloalkane ....................................... 278 Enantiomere ohne asymmetrische C-Atome .......... 279 Heteroatome als Asymmetriezentren...................... 279 Axiale Chiralität........................................................ 280 Planare Chiralität und Helicität ................................ 281 Racemat-Trennungen ............................................. 282 Die klassische Methode von PASTEUR .................... 282 Trennung nach Bildung von Diastereomeren ........ 282 Enzymatische Racemat-Trennungen...................... 284 Chromatographische Racemat-Trennungen........... 285 Prochiralität, Enantiotopie und Diastereotopie........ 285 Prochiralität am tetraedrischen C-Atom .................. 285

18.8.2 18.9 18.9.1 18.9.2 18.9.3

Prochiralität am trigonalen C-Atom ......................... 286 Stereo- und Enantioselektivität von Reaktionen..... 287 Inversion, Retention und Racemisierung................ 287 Stereoselektivität, Stereospezifität.......................... 289 Asymmetrische (enantioselektive) Synthesen........ 289

19 19.1 19.2 19.3 19.3.1 19.3.2 19.4 19.4.1 19.4.2 19.5 19.5.1 19.5.2 19.5.3

Substituierte Carbonsäuren................................. 293 Nomenklatur substituierter Carbonsäuren .............. 293 Physikalische Eigenschaften und Acidität .............. 293 Halogencarbonsäuren............................................. 295 Synthesen ............................................................... 295 Reaktionen .............................................................. 297 Hydroxycarbonsäuren............................................. 298 Synthesen ............................................................... 298 Reaktionen .............................................................. 299 Oxocarbonsäuren und ihre Ester............................ 302 Synthesen ............................................................... 302 Reaktionen der Oxocarbonsäuren.......................... 303 Oxo-Enol-Tautomerie des Acetessigesters ............ 306

20 20.1 20.2 20.2.1 20.2.2 20.3 20.4 20.5 20.5.1

Aldehyde und Ketone ........................................... 308 Übersicht ................................................................. 308 Nomenklatur............................................................ 308 IUPAC-Bezeichnungen ........................................... 308 Trivialnamen............................................................ 309 Molekülorbital-Modell der Carbonyl-Gruppe ........... 309 Physikalische Eigenschaften .................................. 310 Darstellung von Aldehyden ..................................... 312 Oxidation von Methyl- und HydroxymethylGruppen .................................................................. 312 Überführung der Halomethyl- in die FormylGruppe .................................................................... 313 NEF-Reaktion........................................................... 313 Reduktion von Carbonsäure-Derivaten und Nitrilen ..................................................................... 314 Spaltung von Glykolen und Ozoniden .................... 315 Hydrolyse von Sauerstoff-Heterocyclen ................. 315 Formylierung von Alkenen mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff ...................................................... 315 Formylierung mit Orthoameisensäureestern .......... 316 Formylierung von Aromaten durch Formanilide (VILSMEIER-Formylierung)........................................ 316 Formylierung von Aromaten durch Formylhalogenide.................................................... 317 Formylierung von Aromaten durch Cyanid und Chlorwasserstoff ..................................................... 317 Formylierung von Aromaten durch Chloroform....... 317 Industrielle Verfahren zur Herstellung von Acetund Benzaldehyd .................................................... 318 Darstellung von Ketonen......................................... 318 Oxidation sekundärer Alkohole ............................... 318 Oxidation aktivierter Methylen-Gruppen ................. 319 Bimolekulare Decarboxylierung und Dehydratisierung von Carbonsäuren ...................... 319 Addition von GRIGNARD-Verbindungen an Nitrile.... 319 Acylierung von Dialkylcadmium .............................. 320 Spaltung der Ozonide von Tetraalkylethenen ........ 320 Acylierung von Alkenen .......................................... 320 Acylierung von Aromaten mit Carbonsäurehalogeniden........................................ 320

20.5.2 20.5.3 20.5.4 20.5.5 20.5.6 20.5.7 20.5.8 20.5.9 20.5.10 20.5.11 20.5.12 20.5.13 20.6 20.6.1 20.6.2 20.6.3 20.6.4 20.6.5 20.6.6 20.6.7 20.6.8

Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Breitmaier, E., G. Jung: Organische Chemie (ISBN 9783135415062) © 2009 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Inhaltsverzeichnis 20.6.9 20.7 20.8 20.8.1 20.8.2 20.8.3 20.8.4 20.8.5 20.8.6 20.9 20.9.1 20.9.2 20.9.3 20.10 20.10.1 20.10.2 20.10.3 20.10.4 20.10.5 20.10.6 20.10.7 20.10.8 20.10.9 20.10.10 20.10.11 20.10.12 20.10.13 20.11 20.11.1 20.11.2 20.11.3 20.11.4 20.11.5 20.11.6 20.11.7 20.12 21 21.1 21.2 21.3 21.4 21.4.1 21.4.2 21.4.3 21.4.4 21.4.5 21.4.6 21.5 21.5.1

Acylierung von Aromaten durch Nitrile.................... 321 Reaktivität der Carbonyl-Gruppe............................. 321 Reaktionen von Aldehyden und Ketonen mit Basen....................................................................... 322 Bildung von Hydraten .............................................. 322 Bildung von Acetalen und Ketalen .......................... 323 Addition von Hydrogensulfit..................................... 324 Bildung von Iminen mit Ammoniak und primären Aminen..................................................................... 325 Bildung von Hydrazonen, Azinen, Oximen und Semicarbazonen...................................................... 326 Bildung von Enaminen mit sekundären Aminen ..... 327 Reaktionen mit Hydrid-Anionen............................... 328 Reduktion mit komplexen Metallhydriden ............... 328 MEERWEIN-PONNDORF-VERLEY-Reduktion von Ketonen ................................................................... 328 CANNIZZARO-Disproportionierung aromatischer Aldehyde.................................................................. 328 Reaktionen mit Carbanionen und CH-Säuren ........ 329 1,2-Addition von GRIGNARD-Verbindungen ............. 329 Carbonyl-Alkenylierungen ....................................... 330 Aldol-Reaktionen ..................................................... 331 Cyanhydrin-Reaktion ............................................... 333 Benzoin- und STETTER-Reaktion der Arenaldehyde .......................................................... 335 Alkinylierung von Carbonyl-Verbindungen.............. 336 PASSERINI- und UGI-Reaktionen mit Isocyaniden.... 336 Homologisierung von Aldehyden und Ketonen mit Diazomethan...................................................... 337 KNOEVENAGEL-Alkenylierung ................................... 338 PERKIN-Reaktion ...................................................... 338 MANNICH-Reaktion ................................................... 338 BAYLIS-HILLMAN-Hydroxyalkylierung........................ 339 Anellierung von Cycloalkanonen............................. 340 Oxidation und Reduktion der Carbonyl-Gruppe...... 340 Oxidation von Aldehyden ........................................ 340 BAEYER-VILLIGER-Oxidation von Ketonen................ 341 WILLGERODT- UND WILLGERODT-KINDLER-Reaktion von Alkylarylketonen................................................ 341 CLEMMENSEN-Reduktion .......................................... 342 MCMURRY-Reaktion................................................. 342 WOLFF-KISHNER-Reduktion...................................... 343 BAMFORD-STEVENS- und SHAPIRO-Reaktion zur Synthese von Alkenen............................................. 343 CH-Acidität und Keto-Enol-Tautomerie der 1,3-Diketone ............................................................ 344 Phenole und Chinone............................................ 346 Klassifizierung der Phenole..................................... 346 Nomenklatur der Phenole........................................ 346 Physikalische Eigenschaften der Phenole .............. 347 Darstellung von Phenolen ....................................... 349 Technische Phenol-Synthese (HOCK-Prozeß) ........ 349 Hydrolyse von Chlorbenzen-Derivaten ................... 350 Katalytische Oxidation methylierter Aromaten ........ 351 Alkali-Schmelze von Arensulfonaten....................... 351 Phenole aus Arenaminen ........................................ 352 Dienon-Phenol-Umlagerung.................................... 352 Mesomerie und Acidität der Phenole ...................... 352 Mesomerie ............................................................... 352

XI 21.5.2 21.5.3 21.6 21.6.1 21.6.2 21.6.3 21.6.4 21.6.5 21.6.6 21.6.7 21.7 21.8 21.8.1 21.8.2 21.8.3 21.9 21.9.1 21.9.2 21.9.3 21.9.4

Acidität..................................................................... 353 Substituenteneinflüsse auf die Acidität ................... 354 Reaktionen der Phenole.......................................... 355 Veretherung............................................................. 355 Veresterung............................................................. 355 Phenole als Enole ................................................... 356 Oxidation zu Chinonen............................................ 356 Oxidation zu Aroxyl-Radikalen und Peroxiden ....... 357 Elektrophile Substitutionen...................................... 358 BUCHERER-Reaktion der Naphthole ........................ 358 Nomenklatur und einige Eigenschaften der Chinone............................................................ 360 Darstellung von Chinonen....................................... 361 Oxidation von Phenolen und primären aromatischen Aminen ............................................. 361 Oxidation von Arenen.............................................. 362 FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung von Arenen durch Phthalsäureanhydrid ............................................... 363 Reaktionen der Chinone ......................................... 363 Redoxgleichgewicht Chinon-Hydrochinon .............. 363 Additionen ............................................................... 364 Carbonyl-Reaktionen .............................................. 364 HOOKER-Oxidation................................................... 365

Amine...................................................................... 366 Amine als Derivate des Ammoniaks ....................... 366 Nomenklatur ............................................................ 366 Struktur und physikalische Eigenschaften .............. 368 Geometrie und Molekülorbital-Modell ..................... 368 Inversion von Aminen.............................................. 369 Enantiomere Ammonium-Salze und Amin-N-oxide........................................................... 369 22.3.4 Physikalische Eigenschaften .................................. 370 22.4 Darstellung .............................................................. 372 22.4.1 Alkylierung von Ammoniak...................................... 372 22.4.2 Alkylierung von Kalium-Phthalimid (GABRIELSynthese) ................................................................ 373 22.4.3 Palladium-katalysierte Aminierung von Arylhalogeniden....................................................... 373 22.4.4 Addition von Ammoniak und Aminen an Doppelbindungen ............................................... 374 22.4.5 Addition von Ammoniak und Aminen an Oxiran ..... 374 22.4.6 Reduktion von Nitro-Verbindungen......................... 375 22.4.7 Reduktion von Oximen, Nitrilen und Carbonsäureamiden................................................ 376 22.4.8 Reduktive Aminierung von CarbonylVerbindungen .......................................................... 377 22.4.9 Reduktive Alkylierung von Aminen (LEUCKARTWALLACH-Reaktion .................................................. 378 22.4.10 Synthese primärer Amine durch Umlagerungen..... 378 22.4.11 Synthese von Benzidin-Derivaten durch Benzidin-Umlagerung.............................................. 381 22.5 Basizität................................................................... 382 22.5.1 Basizitätskonstante ................................................. 382 22.5.2 Basizität aliphatischer Amine .................................. 383 22.5.3 Basizität aromatischer Amine.................................. 383 22.5.4 Substituenteneinflüsse auf die Basizität aromatischer Amine ................................................ 384 22.6 Reaktionen .............................................................. 385 22.6.1 Bildung N-substituierter Ammonium-Salze ............. 385 22 22.1 22.2 22.3 22.3.1 22.3.2 22.3.3

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XII 22.6.2 22.6.3 22.6.4 22.6.5 22.6.6 22.6.7 22.6.8 22.6.9

Inhaltsverzeichnis Reaktion mit salpetriger Säure ................................ 385 N-Oxidation.............................................................. 386 N-Halogenierung ..................................................... 387 N-Acylierung ............................................................ 388 N-Alkylierung ........................................................... 389 HOFMANN-Eliminierung von Tetraalkylammoniumhydroxiden ............................................................... 390 COPE-Eliminierung tertiärer Amin-N-oxide .............. 391 Elektrophile Substitution aromatischer Amine ........ 392

23.9

Organostickstoff-Verbindungen .......................... 393 Diazoalkane............................................................. 393 Konstitution und Eigenschaften............................... 393 Darstellung .............................................................. 393 Reaktionen der Diazoalkane ................................... 394 Diazocarbonsäureester ........................................... 397 Bildung..................................................................... 397 Reaktivität................................................................ 398 Diazoketone............................................................. 399 Bildung..................................................................... 399 Reaktivität................................................................ 399 Azoalkan-Derivate ................................................... 400 Klassifizierung und Bildung ..................................... 400 Reaktionen .............................................................. 400 Aryldiazonium-Salze................................................ 402 Radikalische Spaltung von Aryldiazonium-Ionen.... 402 Darstellung von Halogenaromaten aus Aryldiazonium-Salzen (SANDMEYER-Reaktion) ....... 402 Mercurierung über Aryldiazonium-Salze (NESMEJANOW-Reaktion) ......................................... 403 Arylierung von Aromaten durch AryldiazoniumSalze (GOMBERG-BACHMANN-Reaktion) .................. 403 Ionische Spaltung von Aryldiazonium-Ionen........... 404 Bildung von Phenolen über Aryldiazonium-Salze... 404 Bildung von Fluorarenen aus Aryldiazoniumtetrafluorboraten (BALZ-SCHIEMANN-Reaktion) ........ 405 Bildung von Arylaziden über Aryldiazonium-Salze . 405 Reduktion von Aryldiazonium-Salzen ..................... 405 Azo-Aromaten, Azo-Kupplung................................. 406 Struktur der Azo-Arene............................................ 406 Darstellung von Azo-Arenen durch Azo-Kupplung . 406 Andere Methoden zur Darstellung aromatischer Azo-Verbindungen................................................... 410 Organostickstoff-Verbindungen, Übersicht ............. 410

24 24.1 24.2 24.2.1 24.2.2 24.2.3 24.3 24.3.1 24.3.2 24.4 24.4.1 24.4.2 24.5 24.5.1 24.5.2

Organoschwefel-Verbindungen........................... 412 Übersicht, Nomenklatur und Vorkommen ............... 412 Thiole ....................................................................... 412 Darstellung .............................................................. 412 Thermodynamische Eigenschaften......................... 414 Reaktionen .............................................................. 415 Thiophenole............................................................. 416 Darstellung .............................................................. 416 Reaktionen .............................................................. 416 Thioether (Dialkylsulfide)......................................... 417 Darstellung .............................................................. 417 Reaktionen .............................................................. 418 Disulfide................................................................... 419 Darstellung .............................................................. 419 Reaktionen .............................................................. 420

23 23.1 23.1.1 23.1.2 23.1.3 23.2 23.2.1 23.2.2 23.3 23.3.1 23.3.2 23.4 23.4.1 23.4.2 23.5 23.6 23.6.1 23.6.2 23.6.3 23.7 23.7.1 23.7.2 23.7.3 23.7.4 23.8 23.8.1 23.8.2 23.8.3

24.6 24.7 24.8 24.8.1 24.8.2 24.8.3 24.9 24.9.1 24.9.2 24.10 24.10.1 24.10.2 24.11 24.11.1 24.11.2 24.11.3 24.12 24.12.1 24.12.2 24.12.3

Thioaldehyde, Thioketone, Thioacetale, Thioketale................................................................ 420 Dithiocarbonsäuren, Thiol- und Thionsäuren ......... 421 Sulfoxide (S-Oxide) ................................................. 422 Darstellung .............................................................. 422 Physikalische Eigenschaften .................................. 422 Reaktionen .............................................................. 422 Sulfone (S-Dioxide) ................................................. 425 Darstellung .............................................................. 425 Reaktionen .............................................................. 426 Sulfensäure-Derivate .............................................. 426 Bildung .................................................................... 426 Reaktionen .............................................................. 427 Sulfinsäuren ............................................................ 427 Bildung .................................................................... 427 Stabilität, Acidität, optische Aktivität ....................... 428 Reaktionen .............................................................. 428 Sulfonsäuren ........................................................... 428 Darstellung der Säuren und ihrer Chloride ............. 428 Acidität und Wasserlöslichkeit von Sulfonsäuren ... 430 Reaktionen der Sulfonsäuren und Sulfochloride .... 431

25 25.1 25.2 25.2.1 25.2.2 25.3 25.4 25.5 25.6 25.6.1 25.6.2 25.6.3 25.7 25.7.1 25.7.2 25.7.3 25.8 25.8.1 25.8.2 25.8.3 25.9 25.10 25.11 25.12 25.13

Kohlensäure-Derivate........................................... 433 Kohlensäure ............................................................ 433 Kohlensäurehalogenide .......................................... 433 Phosgen .................................................................. 433 Reaktionen von Phosgen........................................ 434 Kohlensäureesterchloride ....................................... 435 Kohlensäureester .................................................... 436 Carbamidsäure, Urethane....................................... 436 Harnstoffe................................................................ 437 Bildung von Harnstoff.............................................. 437 Reaktionen von Harnstoff ....................................... 438 Alkylharnstoffe......................................................... 439 Guanidin .................................................................. 440 Basizität und Bindungszustand............................... 440 Darstellung .............................................................. 440 Reaktionen .............................................................. 441 Kohlensäurehydrazide ............................................ 441 Semicarbazid........................................................... 442 Carbazide ................................................................ 442 Esterhydrazide der Kohlensäure............................. 442 Azidokohlensäureester ........................................... 442 Thiokohlensäure-Derivate....................................... 443 Dithiokohlensäure-Derivate..................................... 444 Trithiokohlensäure................................................... 444 Carbodiimide ........................................................... 445

26 26.1 26.1.1

Umlagerungen ....................................................... 446 Anionotrope 1,2-Verschiebungen ........................... 446 Allgemeine Mechanismen anionotroper 1,2-Verschiebungen (Sextett-Umlagerungen) ........ 446 1,2-Verschiebungen von C zu C............................. 447 1,2-Verschiebungen von C zu N über Nitrene und Nitrenium-Ionen....................................................... 450 Verschiebungen von C zu O ................................... 451 Kationotrope 1,2-Verschiebungen über Carbanionen............................................................ 452 FAVORSKII-Umlagerung (von C nach C).................. 452 STEVENS-Umlagerung (von N nach C).................... 453

26.1.2 26.1.3 26.1.4 26.2 26.2.1 26.2.2

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Inhaltsverzeichnis 26.2.3 26.3 26.4 26.4.1 26.4.2 26.5 26.5.1 26.5.2 26.5.3 27 27.1 27.2 27.2.1 27.2.2 27.3 27.3.1 27.3.2 27.3.3 27.4 27.4.1 27.4.2 27.4.3 27.4.4 27.4.5 28 28.1 28.2 28.2.1 28.2.2 28.2.3 28.2.4 28.2.5 28.2.6 28.3 28.3.1 28.3.2 28.3.3 28.3.4 28.3.5 28.4 28.4.1 28.4.2 28.4.3 28.5 28.5.1 28.5.2 28.5.3 28.5.4 28.5.5 28.5.6 28.5.7

WITTIG-Umlagerung (von O nach C) ....................... 453 Radikalische 1,2-Verschiebungen........................... 453 Umlagerungen an benzoiden Ringen...................... 454 Umlagerungen vom SE-Typ..................................... 454 Umlagerungen vom SN-Typ..................................... 455 Sigmatrope Umlagerungen ..................................... 456 [1,5]-sigmatrope Verschiebung ............................... 456 COPE-Umlagerung als [3,3]-sigmatrope Verschiebung........................................................... 456 Hetero-COPE-Umlagerungen................................... 457 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen ............................... 458 Phasenbeziehung von p-Orbitalen.......................... 458 Elektrocyclische Reaktionen ................................... 460 Definitionen.............................................................. 460 WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für elektrocylische Reaktionen...................................... 462 Cycloadditionen ....................................................... 465 Definitionen.............................................................. 465 WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für konzertierte Cycloadditionen ................................... 466 Cycloreversionen..................................................... 469 Sigmatrope Reaktionen........................................... 470 Definitionen.............................................................. 470 WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für sigmatrope Reaktionen............................................ 471 Beispiele zu den Auswahlregeln ............................. 474 Inversion und Retention bei sigmatropen Verschiebungen....................................................... 474 En-Reaktion............................................................. 476 Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung .. 478 Überblick.................................................................. 478 UV- und Lichtabsorptions-Spektrometrie ................ 479 Spektralbereich........................................................ 479 Meßmethodik........................................................... 480 Elektronenübergänge in organischen Molekülen.... 481 Chromophore, Auxochrome .................................... 482 Lichtabsorption und Farbe....................................... 484 Anwendungsbereiche.............................................. 485 Infrarotspektroskopie ............................................... 487 Spektralbereich........................................................ 487 Meßmethodik........................................................... 487 Gruppenschwingungen in organischen Molekülen . 488 Fingerabdruck-Bereich des Infrarotspektrums........ 490 Anwendungsbereiche.............................................. 492 RAMAN-Spektroskopie.............................................. 497 RAMAN-Streuung...................................................... 497 RAMAN-Spektrum ..................................................... 497 Anwendung von RAMAN-Spektren........................... 497 Kernmagnetische Resonanz ................................... 499 Kernpräzession und Kernspin-Zustände................. 499 NMR-Spektrometer und NMR-Spektrum ................ 500 Chemische Verschiebungen ................................... 501 Messung chemischer Verschiebungen ................... 501 Integration der Signale und quantitative Analyse.... 503 Konstitutionsmerkmale und ProtonenVerschiebung........................................................... 504 Kopplungskonstanten.............................................. 513

XIII 28.5.8 28.5.9

Strukturmerkmale und Kopplungskonstanten......... 517 Beispiel zur Herleitung der Konstitution aus dem 1H-NMR-Spektrum.................................... 524 28.5.10 Chemische Methoden der Signalzuordnung........... 526 28.5.11 Besondere Meßtechniken ....................................... 527 28.6 Kohlenstoff-13-Resonanz........................................ 531 28.6.1 Wichtigste Meßmethoden ....................................... 531 28.6.2 13C-Verschiebungen ................................................ 536 28.6.3 CH-Kopplungskonstanten ....................................... 538 28.6.4 Beispiel zur Konstitutionsermittlung durch Kohlenstoff-13-Resonanz ............................. 539 28.7 Massenspektrometrie.............................................. 541 28.7.1 Meßmethodik........................................................... 541 28.7.2 Isotopenpeaks ......................................................... 543 28.7.3 Molekül-Peak, Molekül-Ion...................................... 544 28.7.4 Fragment- und metastabile Ionen ........................... 544 28.7.5 Fragmentierungen organischer Molekül-Ionen ....... 545 28.7.6 Erkennung funktioneller Gruppen ........................... 551 28.7.7 Herleitung der Konstitution aus dem Massenspektrum..................................................... 551

29.5.8 29.6 29.6.1 29.6.2 29.7

Photoreaktionen.................................................... 555 Anregung von Photoreaktionen .............................. 555 Energiebedarf.......................................................... 555 Verhalten angeregter Moleküle............................... 555 Photosensibilisierung .............................................. 558 Quantenausbeute.................................................... 559 Blitzlicht-Photolyse .................................................. 560 Präparative Photochemie........................................ 560 Photoinduzierte Einführung funktioneller Gruppen. 560 Photofragmentierungen........................................... 562 Photoisomerisierungen ........................................... 563 Photodehydrocyclisierungen................................... 564 Photoadditionen ...................................................... 565 Photocycloadditionen .............................................. 566 Photooxidation mit und Photoaddition von Sauerstoff ................................................................ 569 Photoreduktionen .................................................... 570 Biologische Photoreaktionen .................................. 571 Sehvorgang ............................................................. 571 Photosynthese......................................................... 572 Chemolumineszenz................................................. 573

30 30.1 30.2 30.2.1 30.2.2 30.2.3 30.3 30.4 30.4.1 30.4.2 30.4.3 30.5 30.5.1 30.5.2 30.5.3 30.6 30.6.1

Nichtbenzoide Aromaten...................................... 575 Übersicht nichtbenzoider Aromaten........................ 575 Cyclopropenium-Kationen....................................... 576 Synthese ................................................................. 576 Molekülorbital-Modell und Strukturmerkmale ......... 576 Reaktivität................................................................ 577 Quadratsäure und Oxokohlenstoff-Dianionen ........ 577 Cyclopentadienid..................................................... 578 Herstellung .............................................................. 578 Strukturmerkmale .................................................... 578 Reaktivität................................................................ 578 Cyloheptatrienium-Kationen.................................... 580 Strukturmerkmale und Formulierung ...................... 580 Herstellungsmethoden ............................................ 581 Reaktivität................................................................ 582 Cyclooctatetraendiid................................................ 583 Bildung..................................................................... 583

29 29.1 29.1.1 29.1.2 29.2 29.3 29.4 29.5 29.5.1 29.5.2 29.5.3 29.5.4 29.5.5 29.5.6 29.5.7

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XIV

Inhaltsverzeichnis

30.6.2 30.6.3 30.7 30.7.1 30.7.2 30.7.3 30.8 30.9 30.9.1 30.9.2 30.9.3 30.10 30.10.1 30.10.2 30.10.3 30.10.4 30.10.5

NMR-Daten.............................................................. 583 Reaktionen .............................................................. 583 Cyclononatetraenid ................................................. 584 Bildung..................................................................... 584 NMR-Daten.............................................................. 584 Reaktionen .............................................................. 584 Vergleich der chemischen Verschiebungen............ 585 Azulen...................................................................... 585 Formulierung und physikalische Eigenschaften ..... 585 Azulen-Synthese ..................................................... 586 Reaktionen .............................................................. 587 Aromatische Annulene ............................................ 587 Definition.................................................................. 587 [10]-Annulen ............................................................ 588 [14]-Annulene .......................................................... 589 [18]-Annulen ............................................................ 591 Heteroüberbrückte [18]-Annulene und höhere Annulene ................................................................. 592 30.11 Natürliche nichtbenzoide Aromaten ........................ 593 30.11.1 Tropolone ................................................................ 593 30.11.2 Azulene.................................................................... 593 30.12 Antiaromatizität........................................................ 593 31 31.1 31.2 31.2.1 31.2.2 31.3 31.3.1 31.3.2 31.3.3 31.3.4 31.3.5 31.3.6 31.4 31.4.1 31.4.2 31.4.3 31.4.4 31.4.5 31.4.6 31.5 32 32.1 32.2 32.2.1 32.2.2 32.3 32.3.1 32.3.2 32.3.3 32.4 32.4.1 32.4.2 32.4.3

Organosilicium-Verbindungen............................. 595 Organo-Si- und C-Verbindungen im Vergleich ....... 595 Herstellung der Silane ............................................. 596 Halogensilane.......................................................... 596 Alkyl- und Arylsilane ................................................ 597 Nucleophile Substitution am Silicium ...................... 597 Mechanismen .......................................................... 597 Hydrid als Nucleophil............................................... 598 Reaktionen mit Kohlenstoff-Nucleophilen ............... 598 Reaktionen mit Sauerstoff-Nucleophilen................. 598 Reaktionen mit Stickstoff-Nucleophilen................... 600 Desilylierung von Alkinyl- und Arylsilanen .............. 600 Präparative Bedeutung der TrimethylsilylVerbindungen .......................................................... 601 Reagenzien zur Trimethylsilylierung ....................... 601 Trimethylsilylazid als Ersatzreagenz ...................... 601 Silylenolether als Synthesereagenzien ................... 601 IRELAND-CLAISEN-Umlagerung................................. 603 SAKURAI-Reaktion der Allylsilane ............................ 604 PETERSON-Alkenylierung ......................................... 605 Silicone .................................................................... 605 Organometall-Verbindungen................................ 606 Definition und Nomenklatur ..................................... 606 Bindungszustand..................................................... 606 Übersicht.................................................................. 606 Molekülorbital-Modelle ............................................ 607 Eigenschaften metallorganischer Verbindungen .... 608 Alkylmetalle ............................................................. 608 Metallorganische ElektronenmangelVerbindungen .......................................................... 608 GRIGNARD-Verbindungen......................................... 609 Allgemeine Methoden zur Herstellung .................... 609 Reaktion von Kohlenwasserstoff und Metall ........... 609 Reaktion von Halogenalkan und Metall .................. 610 Reaktion von Organometall-Verbindung und Metallhalogenid ....................................................... 610

32.4.4 32.4.5 32.4.6 32.4.7 32.5

Metall-Metall-Austausch.......................................... 611 Halogen-Metall-Austausch...................................... 611 Wasserstoff-Metall-Austausch ................................ 612 Addition von Metallhydriden an Alkene................... 612 Reaktionen von Alkyl- und ArylmetallVerbindungen.......................................................... 612 32.5.1 Reaktion mit Sauerstoff........................................... 612 32.5.2 Reaktion mit Halogen.............................................. 612 32.5.3 Hydrolyse und Alkoholyse....................................... 613 32.5.4 Reaktion mit CH-Säuren ......................................... 614 32.5.5 Reaktionen zwischen OrganometallVerbindungen.......................................................... 614 32.5.6 Reaktion mit Carbonsäurehalogeniden .................. 615 32.5.7 Addition an CC-Doppelbindungen .......................... 615 32.5.8 Addition an CX-Doppelbindungen .......................... 615 32.5.9 Addition an CX-Dreifachbindungen ........................ 617 32.5.10 Nucleophile Öffnung von Oxiran- und Oxetan-Ringen ........................................................ 618 32.5.11 Nucleophile Substitution.......................................... 618 32.6 Übergangsmetall-Aren- und Alken-Komplexe ........ 619 32.6.1 Bindungszustand und Struktur von Metallπ-Komplexen ........................................................... 619 32.6.2 Herstellung und Eigenschaften einiger Übergangsmetall-π-Komplexe ................................ 620 32.6.3 CC-Verknüpfungen mit ÜbergangsmetallKomplexen als Katalysatoren ................................. 622 32.6.4 CX-Verknüpfungen mit Palladium-Komplexen als Katalysatoren .......................................................... 625 32.7 Übergangsmetall-Carben-Komplexe ...................... 626 32.7.1 Konstitution.............................................................. 626 32.7.2 Herstellung .............................................................. 627 32.7.3 Reaktionen .............................................................. 627 32.8 Metallchelate ........................................................... 629 32.8.1 Bauprinzip ............................................................... 629 32.8.2 Metallchelat-Effekt................................................... 630 32.8.3 Metalltemplat-Effekt ................................................ 631 32.8.4 Metallchelate makrocyclischer N4-Liganden........... 631 32.8.5 Bedeutung von Metallchelaten................................ 632 33 33.1 33.2 33.3 33.3.1 33.3.2 33.3.3 33.3.4 33.3.5 33.4 33.4.1 33.4.2 33.5 33.6 33.7 33.8 33.9

Heteroalicyclen...................................................... 634 Übersicht und Ring-Nomenklatur............................ 634 Molekülgeometrie.................................................... 635 Allgemeine Syntheseprinzipien............................... 636 Intramolekulare Cyclisierungen............................... 636 Cycloadditionen....................................................... 638 Ringerweiterung von Carbocyclen durch Stickstoff........................................................ 640 Katalytische Hydrierung von Heteroaromaten........ 640 Carbonyl-Derivatisierung......................................... 641 Funktionelle Reaktionen ......................................... 641 Heteroatom als Nucleophil...................................... 641 Carbonyl-Umpolung durch 1,3-DithianDerivatisierung ........................................................ 641 Ringöffnungen......................................................... 642 Ringöffnende Ringerweiterungen ........................... 643 Additionen an ungesättigte Heteroalicyclen............ 644 Komplexierung durch Kronenether und Cryptanden.............................................................. 644 Mesomerieeffekte und Aromatizität ........................ 645

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Inhaltsverzeichnis Heteroaromaten ..................................................... 646 Nomenklatur und Übersicht der Heteroaromaten ... 646 Monocyclische Heteroaromaten.............................. 646 Benzokondensierte Heteroaromaten ...................... 646 Heterokondensierte Heteroaromaten...................... 649 Tautomerie der Heteroaromaten ............................. 652 Tautomerie ohne Beteiligung von Substituenten .... 652 Tautomerie unter Beteiligung von Substituenten .... 653 Aromatizität und Struktur von FünfringHeteroaromaten....................................................... 656 34.3.1 π-Elektronendichte-Verteilung ................................. 656 34.3.2 Molekülorbital-Modelle............................................. 657 34.3.3 Bindungsausgleich und Mesomerieenergie ............ 658 34.4 Aromatizität und Struktur von SechsringHeteroaromaten....................................................... 658 34.4.1 π-Elektronendichte-Verteilung, Mesomerie und Bindungsausgleich .................................................. 658 34.4.2 Molekülorbital-Modell des Pyridins.......................... 659 34.4.3 Sechsring-Heterocyclen mit zweibindigen Heteroatomen.......................................................... 659 34.5 Synthese monocyclischer FünfringHeteroaromaten....................................................... 660 34.5.1 Allgemeine Methoden.............................................. 660 34.5.2 Spezielle Methoden ................................................. 664 34.6 Synthese benzo-kondensierter FünfringHeteroaromaten....................................................... 666 34.6.1 Benzo[b]furan (Cumaron)........................................ 666 34.6.2 Benzo[b]thiophen (Thionaphthen)........................... 667 34.6.3 Benzo[b]pyrrol (Indol) .............................................. 667 34.6.4 Benzo-1,2-azole (Indazol, Benzoisoxazol, Benzoisothiazol) ...................................................... 668 34.6.5 Benzo-1,3-azole (Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol)........................................................... 669 34.6.6 Benzotriazol............................................................. 669 34.6.7 Carbazol .................................................................. 669 34.7 Reaktionen monocyclischer FünfringHeteroaromaten....................................................... 670 34.7.1 Basizität und Reaktionen am nichtbindenden Elektronenpaar ........................................................ 670 34.7.2 Acidität ..................................................................... 671 34.7.3 Dien-Reaktionen...................................................... 672 34.7.4 Elektrophile Substitution.......................................... 673 34.7.5 Nucleophile Substitutionen...................................... 677 34.7.6 Carben-Cycloadditionen.......................................... 677 34.7.7 Ringöffnungen ......................................................... 678 34.7.8 Besondere Reaktionen von Substituenten.............. 679 34.8 Reaktionen benzologer Fünfring-Heteroaromaten.. 680 34.8.1 Prognose ................................................................. 680 34.8.2 Heteroatom-spezifische Reaktionen ....................... 681 34.8.3 Elektrophile Substitutionen...................................... 681 34.8.4 Cycloadditionen ....................................................... 682 34.8.5 Reaktionen der 2- und 3-Hydroxy-Derivate............. 683 34.9 Mesoionische Fünfring-Heteroaromaten................. 684 34.9.1 Mesoionische 1,2,3-Oxadiazol-Derivate ................. 684 34.9.2 Mesoionische Triazol-Derivate ................................ 685 34.9.3 Mesoionische Oxazol- und Thiazol-Derivate .......... 685 34.10 Synthese monocyclischer SechsringHeteroaromaten....................................................... 686 34.10.1 Pyridin...................................................................... 686 34 34.1 34.1.1 34.1.2 34.1.3 34.2 34.2.1 34.2.2 34.3

XV 34.10.2 Phosphor-, Sauerstoff- und Schwefel-Analoge des Pyridins............................................................. 688 34.10.3 Diazine..................................................................... 690 34.10.4 Oxazine und Thiazine ............................................. 691 34.10.5 Triazine.................................................................... 692 34.10.6 Tetrazine.................................................................. 693 34.11 Synthese benzo-kondensierter Pyridine und Azine........................................................................ 693 34.11.1 Chinoline (Benzo[b]pyridine .................................... 693 34.11.2 Isochinoline (Benzo[c]pyridine) ............................... 694 34.11.3 Benzochinoline........................................................ 695 34.11.4 Benzopyridazine...................................................... 696 34.11.5 Chinazoline.............................................................. 696 34.11.6 Chinoxaline und Phenazine .................................... 697 34.11.7 Benzopyrone und Benzopyrylium-Salze................. 697 34.11.8 Phenoxazine und Phenothiazine ............................ 699 34.12 Reaktionen monocyclischer SechsringHeteroaromaten ...................................................... 699 34.12.1 Reaktionen am Imino-Stickstoff .............................. 699 34.12.2 Cycloadditionen....................................................... 701 34.12.3 Nucleophile Additionen, Ringöffnungen, Umheterocyclisierungen.......................................... 702 34.12.4 Nucleophile Substitutionen...................................... 703 34.12.5 Elektrophile Substitutionen...................................... 704 34.12.6 Besondere Reaktionen von Substituenten ............. 706 34.13 Reaktionen benzologer SechsringHeteroaromaten ...................................................... 708 34.13.1 Reaktionen am Ring-Stickstoff................................ 708 34.13.2 Katalytische Hydrierung und oxidative Ringöffnung ............................................................. 708 34.13.3 Nucleophile Additionen ........................................... 708 34.13.4 Nucleophile Substitutionen...................................... 709 34.13.5 Elektrophile Substitutionen...................................... 710 34.13.6 CH-Acidität und andere Reaktionen von Methyl-Gruppen....................................................... 711 34.14 Heterokondensierte Heteroaromaten...................... 712 34.14.1 Heterobicyclen mit Stickstoff als Brückenkopf ........ 712 34.14.2 Purine ...................................................................... 713 34.14.3 Pteridine .................................................................. 715 34.15 Reaktionen heterokondensierter Heteroaromaten . 716 34.15.1 Basizität und Acidität............................................... 716 34.15.2 Ringspaltungen ....................................................... 716 34.15.3 Nucleophile Additionen ........................................... 717 34.15.4 Nucleophile Substitutionen...................................... 718 34.15.5 Elektrophile Substitutionen...................................... 718 34.15.6 CH-Acidität von Methyl-Gruppen ............................ 718 34.16 Höhergliedrige Heterocyclen und Heteroaromaten 718 34.16.1 Ringvinyloge der Fünfring-Heteroaromaten............ 718 34.16.2 Ringvinyloge des Pyridins ....................................... 721 35 35.1 35.1.1 35.1.2 35.2 35.3 35.3.1 35.3.2 35.3.3 35.4

Organische Farbstoffe.......................................... 723 Farbe, Farbstoffe, Pigmente ................................... 723 Absorbiertes Licht und Farbe.................................. 723 Farbstoffe und Pigmente......................................... 723 Bauprinzip von Farbstoffen ..................................... 723 Azofarbstoffe ........................................................... 725 Tautomerie .............................................................. 725 Herstellung .............................................................. 725 Methoden der Textilfärbung mit Azofarbstoffen...... 726 Polymethin-Farbstoffe ............................................. 731

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XVI 35.4.1 35.4.2 35.4.3 35.4.4 35.5 35.5.1 35.5.2 35.5.3

Inhaltsverzeichnis

35.7.3 35.7.4 35.7.5 35.7.6

Bauprinzip................................................................ 731 Ausgewählte Methoden zur Herstellung ................. 732 Anwendung von Polymethin-Farbstoffen ................ 733 Natürliche Polymethin-Farbstoffe............................ 735 Phenyloge Methin- und Azamethin-Farbstoffe........ 736 Übersicht.................................................................. 736 Allgemeine Methoden zur Herstellung .................... 736 Anwendung phenyloger Methin- und AzamethinFarbstoffe................................................................. 740 Natürliche Phenoxazin-Farbstoffe........................... 741 Carbonyl-Farbstoffe................................................. 742 Übersicht.................................................................. 742 Lichtabsorption der Carbonyl-Farbstoffe................. 742 Synthese von Anthrachinon-Farbstoffen................. 744 Indigo-Synthesen..................................................... 746 Textilfärbung mit Indigo- und AnthrachinonDerivaten ................................................................. 747 Höher anellierte Carbonyl-Farbstoffe ...................... 748 Natürliche Carbonyl-Farb- und Wirkstoffe............... 749 Polyaza[18]annulen-Farbstoffe ............................... 750 Bauprinzip ............................................................... 750 Mesomerie der Porphyrine und ihrer Metallchelate ........................................................... 750 Porphyrin-Synthesen............................................... 751 Phthalocyanin-Synthesen........................................ 752 Färbung mit Phthalocyanin-Derivaten..................... 753 Natürliche Porphyrinoide ......................................... 754

36 36.1 36.2 36.2.1 36.2.2 36.2.3 36.2.4 36.2.5 36.2.6 36.2.7 36.2.8 36.3 36.3.1 36.3.2 36.4 36.4.1 36.4.2 36.4.3 36.4.4 36.4.5 36.5 36.5.1 36.5.2 36.5.3 36.5.4 36.5.5 36.5.6 36.6 36.6.1 36.6.2 36.6.3 36.6.4

Synthetische Polymere......................................... 755 Monomere, Oligomere, Polymere ........................... 755 Polymerisationen..................................................... 755 Übersicht.................................................................. 755 Radikalische Polymerisation ................................... 756 Ionische Polymerisation .......................................... 758 Koordinative Polymerisation.................................... 759 Polymerisation durch Alken-Metathese................... 761 Epoxid-Polymerisation............................................. 761 Hetero- und Homopolymere .................................... 761 Uni- und Multipolymere ........................................... 762 Polyadditionen ......................................................... 763 Polyurethane ........................................................... 763 Polyharnstoffe.......................................................... 764 Polykondensationen ................................................ 764 Polyester.................................................................. 764 Polyamide................................................................ 765 Phenoplaste............................................................. 766 Aminoplaste............................................................. 767 Epoxidharze............................................................. 768 Molekülstruktur von Polymeren............................... 768 Mittlere Molekülmasse............................................. 768 Stellungsisomerie .................................................... 769 Verzweigungsgrad................................................... 769 Relative Konfigurationsisomerie von Polyalkenen.. 770 Taktizität von Polyalkanen....................................... 770 Rotationsisomerie.................................................... 771 Anwendungstechnisch relevante Eigenschaften .... 772 Kristallinität .............................................................. 772 Plastizität ................................................................. 774 Elastizität ................................................................. 774 Löslichkeit und Quellbarkeit .................................... 774

35.5.4 35.6 35.6.1 35.6.2 35.6.3 35.6.4 35.6.5 35.6.6 35.6.7 35.7 35.7.1 35.7.2

36.7 36.7.1 36.7.2 36.8 36.8.1 36.8.2 36.8.3 36.8.4 36.8.5 36.8.6 36.9

Reaktionen von Polymeren..................................... 774 Depolymerisationen ................................................ 774 Reaktionen unter Erhaltung der Polymerkette........ 775 Funktionelle Polymere............................................. 776 Ionenaustauscher.................................................... 776 Elektronenaustauscher ........................................... 777 Elektrolumineszente Polymere ............................... 777 Makromolekulare Chelatbildner .............................. 778 Dendrimere.............................................................. 778 Polymere Träger ..................................................... 780 Anwendungsformen der Polymeren ....................... 781

37 37.1 37.2 37.3 37.4 37.4.1 37.4.2 37.5 37.5.1

Aminosäuren ......................................................... 784 Proteinaminosäuren ................................................ 784 Physiologische Bedeutung...................................... 786 Absolute Konfiguration............................................ 786 Physikalische Eigenschaften .................................. 787 Dissoziationsgleichgewichte ................................... 787 Schmelzpunkt und Löslichkeit................................. 789 Chromatographische Trennung .............................. 789 Ionenaustausch-Chromatographie im Aminosäuren-Analysator.................................... 789 Kapillarzonen-Elektrophorese................................. 791 Gaschromatographie............................................... 792 Synthesen ............................................................... 792 STRECKER-Synthese................................................ 792 BUCHERER-Synthese ............................................... 793 ERLENMEYER-Synthese ........................................... 793 Aminierung von α-Halogencarbonsäuren............... 794 Reduktive Aminierung von α-Oxodicarbonsäuren.. 795 α-Aminosäuren aus NAcylaminomalonsäurediestern................................ 795 Enantioselektive Synthese von Aminosäuren ........ 796 Racemattrennung.................................................... 797 Selektive Kristallisation ........................................... 797 Trennung von Diastereomeren ............................... 797 Enzymatische Methoden......................................... 797 Chromatographische Enantiomeren-Analyse......... 799 Reaktionen .............................................................. 799 Bildung von Salzen und Komplexen ....................... 799 Veresterung............................................................. 800 Bildung von Lactamen............................................. 801 N-Alkylierung und N-Arylierung............................... 801 N-Acylierung............................................................ 802 Abbau-Reaktionen und Umfunktionierungen.......... 803 Aminosäure-Derivate als chirale Auxiliare .............. 804

37.5.2 37.5.3 37.6 37.6.1 37.6.2 37.6.4 37.6.3 37.6.5 37.6.6 37.6.7 37.7 37.7.1 37.7.2 37.7.3 37.7.4 37.8 37.8.1 37.8.2 37.8.3 37.8.4 37.8.5 37.8.6 37.8.7 38 38.1 38.2 38.3 38.3.1 38.3.2 38.3.3 38.3.4 38.3.5 38.4 38.4.1 38.4.2

Peptide und Proteine ............................................ 805 Oligo- und Polypeptide............................................ 805 Struktur der Peptidbindung ..................................... 806 Konformation (Sekundärstruktur) von Polypeptid-Ketten.................................................... 806 RAMACHANDRAN-Diagramme................................... 806 α-Helix..................................................................... 808 α-Keratin-Struktur ................................................... 809 β-Faltblatt ................................................................ 811 Physikalische Methoden zur Strukturbestimmung.. 812 Methoden der Peptidsynthese ................................ 813 Knüpfung der Peptidbindung .................................. 813 Schutzgruppen ........................................................ 815

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Inhaltsverzeichnis 38.4.3 38.4.4 38.5 38.5.1 38.5.2 38.5.3 38.5.4 38.6 38.7 38.7.1 38.7.2 38.7.3 38.8 38.8.1 38.8.2 38.8.3 38.8.4

Strategie und Taktik der Peptidsynthese ................ 820 Kombinatorische Synthese...................................... 822 Methoden der Peptid-Sequenzierung ..................... 823 Reinigung von Peptiden .......................................... 823 Selektive Spaltungen von Peptidketten................... 824 Endgruppenanalyse................................................. 825 Schrittweiser Abbau nach EDMAN............................ 826 Modifizierung von Seitenkettenfunktionen .............. 826 Ausgewählte Peptidwirkstoffe ................................. 828 Peptidhormone ........................................................ 828 Peptidantibiotika ...................................................... 832 Peptidtoxine............................................................. 834 Proteine ................................................................... 835 Klassifizierung und Funktion von Proteinen............ 835 Enzymaktivitätsbestimmungen................................ 836 Struktur der Proteine Myoglobin und Lysozym ....... 837 Enzym-Substrat-Wechselwirkung ........................... 839

39 39.1 39.2 39.2.1 39.2.2 39.2.3

Alkaloide................................................................. 842 Herkunft und Gewinnung der Alkaloide................... 842 Übersicht heterocyclischer Alkaloide ...................... 843 Pyrrolidin-, Piperidin- und Pyridin-Alkaloide ............ 843 Tropan-Alkaloide ..................................................... 843 Pyrrolizidin-, Indolizidin- und ChinolizidinAlkaloide .................................................................. 844 Indol-Alkaloide ......................................................... 845 Isochinolin-Alkaloide................................................ 847 Chinolin-Alkaloide.................................................... 850 Isoxazol- und Oxazol-Alkaloide............................... 851 Übersicht nicht heterocyclischer Alkaloide.............. 851 Phenylethylamine .................................................... 851 Amide und Lactame biogener Amine ...................... 852 Cyclopeptid-Alkaloide .............................................. 852 Zur Biogenese der Alkaloide in Pflanzen ................ 853 Aminosäuren als biogenetische Vorstufen der Alkaloide ............................................................ 853 Biogenese der Isochinolin-Alkaloide im Schlafmohn......................................................... 853 Exemplarische Alkaloid-Synthesen......................... 855 Nicotin und Coniin ................................................... 855 Tropan ..................................................................... 856 Tryptamine............................................................... 856 Benzyltetrahydroisochinoline................................... 857

39.2.4 39.2.5 39.2.6 39.2.7 39.3 39.3.1 39.3.2 39.3.3 39.4 39.4.1 39.4.2 39.5 39.5.1 39.5.2 39.5.3 39.5.4 40 40.1 40.1.1 40.1.2 40.2 40.3 40.3.1 40.3.2 40.3.3 40.3.4. 40.3.5 40.4 40.4.1 40.4.2

Kohlenhydrate ....................................................... 858 Bedeutung, Klassifizierung und Nomenklatur der Zucker................................................................ 858 Bedeutung ............................................................... 858 Klassifizierung und Nomenklatur............................. 858 Konstitution, relative und absolute Konfiguration.... 860 Cyclohalbacetal-Formen und Konformation............ 863 Halbacetal-Bildung .................................................. 863 Gleichgewichte der Pyranosen und Furanosen ...... 866 Mutarotation............................................................. 867 Konformation der Pyranosen und anomerer Effekt ....................................................... 868 NMR-Spektroskopie ................................................ 869 Carbonyl-Reaktionen der Kohlenhydrate ................ 870 Kettenverlängerung ................................................. 871 Reduktion zu Polyolen............................................. 872

XVII 40.4.3 40.4.4 40.4.5 40.5 40.5.1 40.5.2 40.5.3 40.5.4 40.6 40.6.1 40.6.2 40.6.3 40.7 40.8 40.8.1 40.8.2 40.9 40.9.1 40.9.2 40.9.3 40.9.4 40.9.5 40.9.6 40.9.7

Oxidation endständiger Gruppen ............................ 873 Glycosidierungen..................................................... 875 Reaktionen mit Thiolen und StickstoffNucleophilen............................................................ 877 Polyol-Reaktionen ................................................... 879 Schutzgruppen für die Hydroxy-Funktionen ........... 879 Oxidation von Hydroxy-Gruppen............................. 881 Nucleophile Substitutionen...................................... 882 Glykolspaltung und andere Abbaureaktionen......... 883 Deoxy-, Amino-, ungesättigte und verzweigte Zucker ................................................... 884 Deoxyzucker............................................................ 884 Aminozucker............................................................ 884 Verzweigte und ungesättigte Zucker....................... 885 Analytik .................................................................... 886 Oligosaccharide....................................................... 887 Disaccharide............................................................ 887 Trisaccharide, Cyclodextrine................................... 889 Polysaccharide ........................................................ 890 Struktur der Cellulose.............................................. 890 Technische Gewinnung und chemische Modifikation der Cellulose ....................................... 890 Stärke, Amylose und Amylopektin .......................... 891 Glycogen ................................................................. 892 Chitin ....................................................................... 893 Heparin, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfate........... 893 Inulin und Pektine.................................................... 894

41.6.6 41.7

Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren ............. 895 Bauprinzip der Nucleinsäuren................................. 895 Abbau der Nucleinsäuren........................................ 898 Bedingungen der Hydrolyse von Nucleosiden und Nucleotiden ...................................................... 898 Enzymatische Spaltung von Polynucleotiden......... 899 Eigenschaften von Nucleosiden und Nucleotiden .. 899 Eigenschaften der Phosphat-Gruppe...................... 899 Löslichkeit................................................................ 900 Tautomerie-Gleichgewichte .................................... 900 Dissoziationsverhalten von Nucleotiden ................. 901 Bildung von Basenpaaren und Komplementärprinzip .............................................. 901 Die Doppelhelix der DNA ........................................ 902 Detektion der DNA-Denaturierung durch UV-Spektroskopie ................................................... 904 Seltene Basen und RNA-Konformation .................. 906 Replikation der DNA................................................ 907 DNA, RNA und die Biosynthese der Proteine......... 908 Nucleosid- und Nucleotid-Synthesen...................... 909 Synthese von Nucleosiden ..................................... 909 Phosphorylierungen ................................................ 910 Synthese von Nucleotiden ...................................... 912 Synthese von Oligonucleotiden .............................. 913 Phosphorsäuretriester-Methode zur Synthese von Gen-Fragmenten..................................................... 914 Phosphoramidit-Methode an der Festphase........... 915 Telomere und Carcinogene..................................... 916

42 42.1 42.2

Lipide ...................................................................... 917 Klassifizierung der Lipide ........................................ 917 Vorkommen und Isolierung ..................................... 918

41 41.1 41.2 41.2.1 41.2.2 41.3 41.3.1 41.3.2 41.3.3 41.3.4 41.3.5 41.3.6 41.3.7 41.3.8 41.4 41.5 41.6 41.6.1 41.6.2 41.6.3 41.6.4 41.6.5

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XVIII

Inhaltsverzeichnis

42.2.1 42.2.2 42.3 42.4 42.4.1 42.4.2 42.4.3 42.4.4 42.5 42.6 42.6.1 42.6.2 42.6.3 42.7 42.7.1 42.7.2 42.8 42.8.1 42.8.2

Vorkommen ............................................................. 918 Isolierung und Identifizierung .................................. 918 Wechselwirkungen von Lipiden mit Wasser ........... 919 Fettsäuren ............................................................... 920 Vorkommen und Struktur wichtiger Fettsäuren....... 920 Physikalische Eigenschaften................................... 922 Chemische Eigenschaften....................................... 923 Analytik der Fettsäuren ........................................... 925 Wachse.................................................................... 928 Phosphatide, Glycolipide, Aminolipide .................... 929 Phosphatide............................................................. 929 Sphingolipide und Glycolipide ................................. 929 Lipopolysaccharide und Lipoproteine ..................... 931 Lipid-Membranen..................................................... 932 Lipid-Doppelschichten ............................................. 933 Aufbau biologischer Lipid-Membranen.................... 935 Industrielle Synthese von Detergentien .................. 936 Alkylbenzensulfonate .............................................. 936 Langkettige Alkylsulfate und andere Tenside ......... 938

43 43.1 43.1.1 43.1.2 43.1.3 43.2 43.2.1 43.2.2 43.2.3 43.2.4 43.2.5 43.2.6 43.2.7 43.2.8 43.3 43.3.1 43.3.2 43.3.3 43.3.4

Terpene................................................................... 940 Herkunft, Bauprinzip und Biogenese der Terpene.. 940 Begriff, Bauprinzip, Klassifizierung.......................... 940 Vorkommen, Bedeutung.......................................... 941 Biogenese................................................................ 942 Übersicht der Terpene............................................. 944 Hemi- und Monoterpene.......................................... 944 Sesquiterpene ......................................................... 947 Diterpene ................................................................. 949 Sesterterpene .......................................................... 951 Triterpene ................................................................ 951 Tetraterpene (Carotenoide)..................................... 955 Prenylchinone.......................................................... 955 Polyterpene ............................................................. 957 Exemplarische Terpen-Synthesen .......................... 957 Acylische Mono- und Sesquiterpene....................... 957 Cyclische Monoterpene........................................... 959 Hexahydrocannabinol.............................................. 960 Industrielle Synthese des Diterpens Vitamin A ....... 961

44 44.1 44.2 44.3 44.4 44.4.1 44.4.2 44.4.3 44.5 44.6 44.7 44.8 44.8.1 44.8.2

Steroide .................................................................. 964 Stammgerüste und Nomenklatur der Steroide ....... 964 Sterole ..................................................................... 966 Gallensäuren........................................................... 966 Steroidhormone....................................................... 968 Corticosteroide (Pregnane)..................................... 968 Sexualhormone (Pregnan-, Androstan- und Estran-Derivate) ..................................................... 969 Steroid-Duftstoffe (Androst-16-en-Derivate) .......... 970 Herzglycoside.......................................................... 971 Steroidsaponine ...................................................... 972 Steroidalkaloide....................................................... 972 Exemplarische Steroidsynthese.............................. 974 Retrosynthetische Zerlegung des Estrons.............. 974 Synthese des Estronmethylethers .......................... 974 Bibliographie ......................................................... 976 Sachregister........................................................... 980 Verzeichnis der Reaktionen nach NAMEN und Begriffen.................................... 1025

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1 Chemische Bindung in organischen Molekülen 1.1 Einführung Die organische Chemie behandelt Struktur, Synthese und Reaktionen organischer Verbindungen. Organische Verbindungen enthalten hauptsächlich Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor (C,H,O,N,S,P). Sie entstehen häufig beim Zerfall pflanzlicher und tierischer Organismen und sind somit auch Bestandteile des Erdöls und der Steinkohle. Derzeit sind mehr als dreißig Millionen organische Verbindungen dokumentiert, die man in bestimmte Stoffklassen unterteilt. Eine Stoffklasse wird entweder nach dem Vorliegen bestimmter Atomsorten oder nach funktionellen Gruppen bezeichnet, Atomgruppen also, die charakteristische physikalische Eigenschaften und chemische Reaktionen eines Moleküls hervorrufen können. Verbindungen, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten, werden z. B. Kohlenwasserstoffe genannt, und solche mit Amino-Gruppen (−NH2) nennt man Amine. In Molekülen werden die Atome durch Bindungselektronen miteinander verknüpft. Die Art dieser Verknüpfung ist Gegenstand der Theorie der chemischen Bindung. Diese führt zu Molekülmodellen, welche die physikalischen Eigenschaften und die chemischen Reaktionen der Verbindungen erklären.

1.2 Energie Jede chemische Reaktion erfordert oder erzeugt einen bestimmten Betrag an Energie, meist in Form von Wärme. Dieser Energiebetrag wird als Reaktionswärme bezeichnet, in Joule (J) oder Kilojoule (kJ) gemessen und auf ein Mol einer Verbindung (kJ/mol) bezogen. Es ist daher zweckmäßig, Stabilität und Reaktivität einer Verbindung mit Hilfe ihres Inhalts an potentieller Energie zu beschreiben. Je ärmer an potentieller Energie, desto stabiler ist eine Verbindung. Ein Molekül, das aufgrund seiner Struktur oder Zusammensetzung einen Zustand geringer Stabilität, d. h. hoher potentieller Energie besitzt, wird durch Strukturänderung oder chemische Reaktion einen Zustand größerer Stabilität und damit geringerer potentieller Energie anstreben. Potentielle Energien können nicht als Absolutwerte gemessen werden. Differenzen an potentieller Energie sind jedoch meßbar. Geht z. B. Verbindung 1 mit der höheren potentiellen Energie E1 durch chemische Reaktion in Verbindung 2 mit der geringeren potentiellen Energie E2 über, so ist die Differenz ∆E = E1− E2 unter bestimmten experimentellen Voraussetzungen als Reaktionswärme meßbar.

1.3 Atomorbitale Da die Atome im Molekülverband durch Elektronen verknüpft sind, beginnt die Diskussion der chemischen Bindung mit der Beschreibung der Elektronenzustände im Atom. Elektronenstrahlen wie Kathoden- und α-Strahlen verhalten sich unter bestimmten Versuchsbedingungen wie Wellen.

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2

1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

Man kann dies durch Elektronenbeugung und Interferenz nachweisen. Es liegt daher nahe, zu postulieren, daß auch die Elektronen eines Atoms Wellennatur zeigen. Auf diesem Postulat beruht die wellenmechanische Atomtheorie. Ihr fundamentaler mathematischer Ausdruck ist die SCHRÖDINGER-Gleichung. Sie beschreibt die Beziehung der Wellenfunktion ψ eines Elektrons mit seiner Energie. Wendet man diese Gleichung auf die Elektronen eines Atoms an, so ist sie nur für diskrete Energiewerte E1 , E2 , E3 , usw. lösbar. Diese Energieeigenwerte entsprechen den durch die Hauptquantenzahlen n = 1, 2, 3, usw. gekennzeichneten Energiezuständen der Elektronen in einem Atom. Die Anregung eines Elektrons vom energieärmeren Zustand E1 zum energiereicheren Zustand E2 erfordert somit ein durch die Energiedifferenz ∆E = E2 − E1 definiertes Energiequantum, das z. B. durch Strahlungsenergie aufgebracht werden kann. Bei atomaren Vorgängen wie der Elektronenanregung ist die Energie also gequantelt. Löst man die SCHRÖDINGER-Gleichung für ein Elektron und einen bestimmten Energiezustand E1, so erhält man eine Wellenfunktion ψ oder einen aus mehreren Gleichungen für ψ bestehenden Satz von Wellenfunktionen. Die Funktion ψ selbst hat keine anschauliche Bedeutung. Ihr Quadrat ψ2 ist jedoch für einen bestimmten Energiezustand ein Maß für die Aufenthaltswahrscheinlichkeit eines Elektrons im Atomverband. Für ein Atom und eines seiner Elektronen begrenzt ψ2 einen bestimmten Raum um den Atomkern, in welchem man das Elektron mit größter Wahrscheinlichkeit findet. Diese durch ψ2 beschriebene Ladungsdichteverteilung eines Elektrons um den Atomkern wird als Atomorbital oder Elektronenwolke bezeichnet. Wo die Elektronenwolke am dichtesten ist, hält sich das Elektron am wahrscheinlichsten auf.

1.3.1

s-Orbitale

Umriß und Ausdehnung eines Atomorbitals hängen von der Energie des Elektrons ab und werden durch die ψ2-Funktion beschrieben. Kugelsymmetrische Orbitale mit dem Atomkern als Zentrum werden als s-Orbitale bezeichnet (Abb. 1.1). Man findet das Elektron mit größter Wahrscheinlichkeit in einer Kugel, die den Atomkern eng umhüllt. Die Wahrscheinlichkeit, das Elektron im Kern oder weit entfernt von ihm anzutreffen, ist dagegen sehr gering. Auf dem tiefsten Energiezustand E1 (Hauptquantenzahl n = 1) eines Atoms besetzt ein Elektron das 1s-Orbital. Das 2s-Orbital folgt auf dem zweiten, durch den Energieeigenwert E2 gekennzeichneten Niveau (Abb. 1.2); es umschließt das 1s-Orbital konzentrisch, hat also eine größere räumliche Reichweite.

(a)

(b)

Abb. 1.1. 1s-Orbital, (a) Umriß, (b) Querschnitt

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1.3 Atomorbitale

1.3.2

3

p-Orbitale

Für den Energiezustand E2 (n = 2) gibt es insgesamt vier Atomorbitale. Neben dem kugelsymmetrischen 2s-Orbital erstrecken sich drei Orbitale mit hantelförmigem Umriß entlang den Achsen x,y,z eines rechtwinkligen Koordinatensystems mit dem Atomkern als Ursprung (Abb. 1.2 a-c). Die ψ-Funktionen der p-Orbitale haben demnach je einen positiven und negativen Bereich. Wie der Querschnitt veranschaulicht, findet man das Elektron auf einem px-Orbital mit größter Wahrscheinlichkeit in einem Raum entlang der x-Achse nahe dem Kern. Die Aufenthaltswahrscheinlichkeit am Kern selbst oder weit von ihm entfernt ist sehr klein. Am Kern hat das Orbital einen Knoten.

(a)

(b)

(d)

(c)

(e)

Abb. 1.2. (a-c) Umrisse der p-Orbitale, (a) px-, (b) py-, (c) pz-Orbital; (d) Querschnitt durch das pz-Orbital; (e) relative Ausdehnung von 2s und 2p-Orbitalen

Die 2p-Orbitale reichen um den Faktor 31/2 weiter als die 2s-Orbitale (Abb. 1.2 e). Untereinander sind die drei p-Orbitale energetisch gleichwertig (Abb. 1.3), d. h. "entartet". Elektronen auf 2pOrbitalen sind etwas energiereicher als solche auf 2s-Orbitalen. Jedoch ist der Energieunterschied zwischen 2s- und 2p-Orbitalen sehr klein im Vergleich zur Differenz zwischen den Energiezuständen E1 und E2 (Abb. 1.3).

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4

1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

Neben s- und p-Orbitalen gibt es auf den höheren Niveaus E3, E4, usw. noch fünf d- bzw. sieben fOrbitale. Da die meisten organischen Verbindungen nur Elemente der ersten und zweiten Periode (C,H,N,O) enthalten, werden d- und f-Orbitale hier nicht näher besprochen. 2px

E

2py

2pz

E2

2s

1s

E1

Abb. 1.3. Energiezustände E1 und E2, mit 1s-, 2s- und 2p-Orbitalen

1.3.3

Elektronenspin und PAULI-Prinzip

Elektronen besitzen neben ihrer negativen Ladung und ihrem Bahndrehimpuls einen Eigendrehimpuls (Elektronenspin). Ist die Eigenrotation zweier Elektronen gleichsinnig, so sagt man, die Elektronen haben parallelen Spin und symbolisiert diesen Zustand durch zwei gleichgerichtete Pfeile (↑↑). Ist umgekehrt die Eigenrotation zweier Elektronen gegensinnig, so haben diese Elektronen antiparallelen Spin (↑↓). Höchstens zwei Elektronen mit antiparallelem Spin können dasselbe Orbital besetzen (PAULI-Prinzip). Solche Elektronen nennt man gepaart.

1.3.4

Elektronenkonfiguration leichter Atome

Die Verteilung der Elektronen auf den Orbitalen eines Atoms nennt man Elektronenkonfiguration. Diese bezieht sich auf den stabilsten (energieärmsten) Zustand des Atoms, den Grundzustand. Die häufigsten Elemente in organischen Molekülen, nämlich C,H,O,N gehören zu den ersten beiden Perioden. Elektronen dieser Atome besetzen im Grundzustand nur s- und p-Orbitale. Allgemein gelten für die Reihenfolge der Orbital-Besetzung folgende drei Regeln: ̈ ̈ ̈

Zuerst werden die energieärmsten Orbitale besetzt. Die Reihenfolge ist demnach 1s,2s,2p,3s,3p. Nur bis zu zwei Elektronen können ein Orbital besetzen (PAULI-Prinzip). Im Falle der Doppelbesetzung müssen die Spins antiparallel sein. Ist ein Satz entarteter Orbitale verfügbar (z. B. die drei 2p-Zustände, Abb. 1.3), so werden alle Orbitale einzeln belegt, bevor eines doppelt besetzt wird (HUND-Regel, vgl. die Elektronenkonfiguration der Elemente C,H,O in Tab. 1.1).

Die Elektronenkonfiguration eines Atoms (Tab. 1.1) wird durch Angabe der besetzten Orbitale in der Reihenfolge zunehmender Energie dargestellt. Die Besetzungszahl eines jeden Orbitals, 1 oder 2, wird hochgestellt, dabei die 1 meist weggelassen. Bor besitzt z. B. die Elektronenkonfiguration 1s2 2s2 2p, d. h. 1s- und 2s-Orbital sind je doppelt, ein 2p-Orbital ist einfach besetzt.

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1.4 Molekülorbitale und kovalente Bindung

5

Tab. 1.1. Elektronenkonfiguration leichter Atome im Grundzustand Atom 1s

B e s e t z u n g 2s 2px

Symbol 2py

2pz

H

1s

He

1s2

Li

1s2 2s

Be

1s2 2s2

B

1s2 2s2 2p

C

1s2 2s2 2p2

N

1s2 2s2 2p3

O

1s2 2s2 2p4

F

1s2 2s2 2p5 1s2 2s2 2p6

Ne

(1s2 2s2 2px2 2py2 2pz2 )

1.4 Molekülorbitale und kovalente Bindung 1.4.1

Arten der chemischen Bindung

Ionen- und kovalente Bindung sind die Grundtypen der chemischen Bindung. In anorganischen Salzen liegen keine Moleküle, sondern Ionen vor, welche im Kristallgitter durch elektrostatische Kräfte entgegengesetzt geladener Ionen zusammengehalten werden. Natriumchlorid besteht also nicht aus diskreten NaCl-Molekülen, sondern bildet im festen Zustand ein Kristallgitter aus Na+und Cl−-Ionen. Organische Verbindungen existieren dagegen meist als Moleküle, in denen Elektronenpaare zwischen den Atomkernen die chemische Bindung bewirken wie im Wasserstoff-Molekül, in dem ein Elektronenpaar die Wasserstoff-Atome zusammenhält: Elektronenpaar- oder kovalente Bindung H H zwei H-Atome

1.4.2

H H H:H ein H2-Molekül

Überlappung von Atomorbitalen

Unter Zuhilfenahme der Orbitalmodelle entsteht eine kovalente Bindung durch Überlappung von Atomorbitalen. Kommen z. B. zwei Wasserstoff-Atome zusammen, so überlappen sich ihre einfach besetzten 1s-Atomorbitale zu einem doppelt besetzten σ-Molekülorbital, welches im H2Molekül beide H-Kerne umschließt (Abb. 1.4). Die Überlappung zweier s-Atomorbitale zu einem

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1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

σ-Molekülorbital führt zu einem Energiegewinn. Das H2-Molekül hat eine kleinere potentielle

Energie als zwei Wasserstoff-Atome, es ist stabiler.

(a)

H

(b)

H 74 pm

Abb. 1.4. Molekülorbital des Wasserstoff-Moleküls H2 , (a) Umriß, (b) Querschnitt

Mathematisch ist die Orbital-Überlappung eine Addition und Subtraktion (Linearkombination) der den überlappenden Atomorbitalen zugehörigen Wellenfunktionen ψ1 und ψ2: ψ = N (ψ1 + ψ2)

ψ* = N (ψ1 − ψ2) .

N ist ein Normierungsfaktor. Als Lösung erhält man zwei Molekülorbitale, das bindende energieärmere σ-Orbital und das antibindende energiereichere σ*-Orbital (Abb 1.5). Epot

Eσ*

H

H

1s

1s Eσ

H

H

σ* : antibindend

H

H

σ : bindend

Abb. 1.5. Überlappung der 1s-Orbitale des Wasserstoff-Atoms

Da ψ2 ein Maß für die Elektronendichte-Verteilung um den Atomkern ist, gilt für das bindende Molekülorbital mit der Wellenfunktion ψ ψ2 = [N (ψ1 + ψ2)] 2 = N2 (ψ12 + ψ22 + 2ψ1ψ2)

und für das antibindende ψ*2 = [N (ψ1 − ψ2)] 2 = N2 (ψ12 + ψ2 2 − 2ψ1ψ2) . Die Elektronendichte im bindenden Molekülorbital ist demnach um 2ψ1ψ2 größer als die Summen der atomaren Dichteverteilungen, ψ12 + ψ22. Dieser Zusatzterm 2ψ1ψ2 ist maximal, wo ψ1 und ψ2 selbst am größten sind, d. h. wo die Atomorbitale überlappen, nämlich zwischen den Kernen im Zentrum der Bindung. Dort ist die Elektronenwolke am dichtesten und überkompensiert die elektrostatische Abstoßung der Kerne. Insgesamt führt die Elektronendichte-Verteilung im σ-Molekülorbital zu dem Energiegewinn, auf der die Stabilität des H2-Moleküls relativ zum H-Atom beruht. Im Grundzustand des H2-Moleküls besetzen die beiden Bindungselektronen das bindende σ-Molekülorbital. Eine Hebung dieser Elektronen auf das antibindende σ*-Molekülorbital ist nur durch

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1.4 Molekülorbitale und kovalente Bindung

7

Zufuhr eines entsprechend großen Energiequantums (Eσ∗ − Eσ), z. B. in Form von RÖNTGENStrahlen möglich. Man spricht dann von einer σσ*-Anregung, die eine Spaltung des H2-Moleküls in Atome (H . ) oder Ionen (H+ , H−) auslösen kann.

1.4.3

σ- und π-Molekülorbitale

Bei den Atomen der ersten beiden Perioden (1H bis 19F) können sich nur 1s-, 2s- und 2pAtomorbitale zu Molekülorbitalen überlappen. Je nach Art der Überlappung und der Ausgangsorbitale unterscheidet man zweierlei Molekülorbitale, nämlich σ- und π-Orbitale. σ-Molekülorbitale entstehen nicht nur durch Überlappung von s-, sondern auch durch Endüberlappung von p-Orbitalen. Überlappen z. B. zwei s-Orbitale, so entsteht eine σ-Bindung, wie sie für das H2-Molekül beschrieben wurde (Abb. 1.4). Beim Fluor stehen 2s- und 2p-Orbitale zur Verfügung. Die s-Orbitale sind aber im Grundzustand doppelt besetzt, und die p-Orbitale haben infolge ihrer größerer Reichweiten (Abb. 1.2 e) bessere Überlappungschancen als die s-Orbitale. Infolgedessen entsteht die σ-Bindung im Fluor durch Endüberlappung der 2p-Orbitale (Abb.1.6 a, ppEndüberlappung), und im Fluorwasserstoff durch Endüberlappung des 2p-Orbitals von F mit dem 1s-Orbital von H (Abb. 1.6 b, ps-Überlappung). π-Molekülorbitale resultieren aus der seitlichen Überlappung koaxialer p-Orbitale (Abb 1.7). Doppel- und Dreifachbindungen werden durch die Bildung von π- zusätzlich zu σ-Orbitalen erklärt; sie enthalten außer einer σ-Bindung noch eine bzw. zwei π-Bindungen. Elektronen, die πOrbitale besetzen, nennt man π-Elektronen.

(a) F

F

F

F (b)

F

H

F

H

Abb. 1.6. Überlappung von Atomorbitalen zu σ-Molekülorbitalen in (a) Fluor F2 (pp-Überlappung) und (b) Fluorwasserstoff HF (ps-Überlappung)

z

y

z

x

y

z

x

y

x

Abb. 1.7. Entstehung eines π-Molekülorbitals durch seitliche Überlappung koaxialer p-Orbitale

Allgemein können nur einfach besetzte Atomorbitale zu Bindungsorbitalen überlappen. Doppelt besetzte Atomorbitale sind nicht bindend (n-Orbitale).

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1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

1.5 Bindungsdaten Die Theorie der chemischen Bindung, wie sie vorstehend und im folgenden skizziert wird, ist eine Modellvorstellung zur Erklärung experimenteller Tatbestände. Jede kovalente Bindung zwischen Atomen in einem Molekül ist z. B. durch eine Bindungslänge (Atomabstand), eine Bindungsenergie und einen bestimmten Bindungswinkel relativ zu einer anderen Bindung gekennzeichnet. Diese Bindungsdaten sind meßbare Größen, welche der Entwicklung von Bindungsmodellen zugrunde liegen. Die Bindungslänge ist der Abstand zwischen zwei gebundenen Atomkernen. Sie wird durch Elektronen- und Neutronenbeugung sowie andere physikalische Meßmethoden bestimmt und in Nanometer nm (1nm = 10−9 m) oder Picometer pm (1pm = 10−12 m) gemessen. Im H2-Molekül ist der HH-Kernabstand z. B. 0.074 nm oder 74 pm. Da eine Verbindung meist energieärmer, also stabiler ist als ihre atomaren Komponenten, erfordert die Spaltung einer Bindung meist einen bestimmten Betrag an Energie. Dieser Energiebetrag wird als Bindungs- oder Dissoziationsenergie des Moleküls bezeichnet und in kJ/mol gemessen. Bindungsenergien werden mit Hilfe spektroskopischer Verfahren oder aus thermodynamischen Daten (Verbrennungs- oder andere Reaktionswärmen) bestimmt. Sie sind Maßzahlen für die Stärke einer Bindung. So erfordert die Spaltung des H2-Moleküls mehr Energie (436 kJ/mol) als die F2-Dissoziation (155 kJ/mol). Man schließt daraus, daß die HH-Bindung stärker ist. Enthält ein Molekül drei oder mehr Atome, so werden zwei oder mehr Einfach- bzw. Mehrfachbindungen zwischen diesen Atomen notwendig. Zwei Bindungen, die in diesem Fall von einem Atom ausgehen, bilden einen bestimmten Bindungswinkel (0 – 180°). Bindungswinkel können aus Mikrowellenspektren bestimmt werden. Im H2O-Molekül bilden die beiden OH-Bindungen z. B. einen Bindungswinkel von 105°. Daraus folgt u. a., daß die OH-Bindungen nicht durch Überlappung zweier p-Orbitale des Sauerstoff- mit den s-Orbitalen des Wasserstoff-Atoms entstehen, da dies zu einem Bindungswinkel von 90° führen würde (Kap. 1.9).

1.6 Hybridisierung der Atomorbitale des Kohlenstoffs Im Grundzustand ist die Elektronenkonfiguration des C-Atoms 1s2 2s2 2p2 (Tab. 1.1). Demnach könnten nur die beiden einfach besetzten 2p-Orbitale des Kohlenstoffs mit den Atomorbitalen zweier anderer Atome überlappen. Kohlenstoff wäre zweibindig; der einfachste Kohlenwasserstoff hätte die Summenformel CH2. Dabei würden die beiden CH-Bindungen einen Winkel von 90° einschließen, da die Achsen der p-Orbitale senkrecht aufeinander stehen (Abb. 1.2). Kohlenstoff ist jedoch vierbindig, und der einfachste stabile Kohlenwasserstoff, das Methan, hat die Summenformel CH4. Spektroskopische Messungen zeigen, daß die vier CH-Bindungen des Methans äquivalent sind und sich nach den Ecken eines regelmäßigen Tetraeders ausrichten (Abb. 1.8); alle CH-Atomabstände sind gleich (109 pm); alle CH-Bindungen schließen paarweise einen Winkel von 109°28' ein. Die CH-Bindungen des Methans entstehen daher nicht durch Überlappung der Atomorbitale. Vielmehr muß der Kohlenstoff nicht zwei, sondern vier Überlappungs-, d. h. bindungsfähige Orbitale bereitstellen. Man könnte daher zunächst annehmen, daß im Bindungszustand des C-Atoms ein 2s-Elektron in einen 2p-Zustand gehoben ("promoviert") wird (Abb. 1.9 a).

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1.6 Hybridisierung der Atomorbitale des Kohlenstoffs

9

Abb. 1.8. Tetraedrische Geometrie des Methan-Moleküls (Stab-, Kugel-Stab- und Kalottenmodell)

Epot

2s2

2px1 2py1 2pz0

"Promotion"

sp3-Hybridisierung

a

b 2s1 2px1

2py1

2pz1

sp3

sp3

sp3

sp3

3

Abb. 1.9. "Promotion" eines 2s-Elektrons in ein 2p-Orbital (a) und sp -Hybridisierung (b)

Nun könnte das C-Atom zwar vier σ-Bindungen bilden, aber diese Bindungen wären nicht gleichwertig, denn drei davon würden einen Winkel von 90° einschließen, was wiederum den experimentellen Tatsachen (Abb. 1.8) widerspricht: Der HCH-Bindungswinkel ist 109°28'. Um diese Unstimmigkeit zwischen Orbitaltheorie und experimentellen Daten zu beseitigen, wurde die Orbitalhybridisierung (PAULING, SLATER) als weiterführende Modellvorstellung entwickelt. Unter Orbitalhybridisierung versteht man die Linearkombination von Wellenfunktionen verschiedener Form, z. B. von s- und p-Funktionen. Anschaulich ist die Hybridisierung eine Kreuzung der Atomorbitale mit symmetrischer Ladungsverteilung zu Hybridorbitalen. Diese Hybridorbitale haben andere Umrisse als die ursprünglichen Atomorbitale. Bei der Hybridisierung von s- und pOrbitalen können sp-, sp2- und sp3-Hybridorbitale entstehen, je nachdem, ob sich ein p-Orbital, zwei oder alle drei p-Orbitale an der Hybridisierung beteiligen. Zwei sp-Hybridorbitale (Abb. 1.10) entstehen durch Kreuzung eines s- und eines p-Orbitals. Die beiden Hybridorbitale haben aufgrund ihrer Herkunft 50 % s- und 50 % p-Charakter; sie erstrekken sich − wie die ursprünglichen p-Orbitale − entlang einer Achse. Senkrecht auf dieser Achse stehen nach wie vor die beiden nicht an der Hybridisierung beteiligten p-Orbitale.

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10

1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

(a)

(b)

(c)

Abb. 1.10. sp-Hybridorbitale, (a) hybridisierende s- und p-Atomorbitale, (b) Umrisse der beiden entstehenden sp-Hybridorbitale entlang der x-Achse, (c) verbleibende unhybridisierte p-Orbitale, py und pz

Die Kombination eines s-Orbitals mit zwei p-Orbitalen führt zu drei sp2-Hybridorbitalen (Abb. 1.11). Ein sp2-Hybridorbital hat aufgrund seiner Herkunft 33.3 % s- und 66.7 % p-Charakter. Die drei sp2-Hybridorbitale liegen auf einer Ebene (Koplanarität); ihre Achsen schließen Winkel von 120° ein und bilden die Höhen eines gleichseitigen Dreiecks (Abb. 1.11). Senkrecht auf dessen Ebene steht das an der Hybridisierung unbeteiligte p-Orbital (Abb 1.11).

(a)

(b)

(c)

2

2

Abb. 1.11. sp -Hybridorbitale, (a) hybridisierende Atomorbitale, s, px, py , (b) Umrisse der entstehenden sp 2 Hybridorbitale auf der xy-Ebene, (c) verbleibendes unhybridisiertes pz-Orbital senkrecht zur Ebene der sp Hybridorbitale

Beteiligen sich alle drei p-Orbitale an der Hybridisierung, so entstehen vier energiegleiche sp3Hybridorbitale (Abb. 1.9 b) mit jeweils 25 % s- und 75 % p-Charakter. Die vier sp3-Hybridorbitale erstrecken sich zu den Ecken eines regelmäßigen Tetraeders, wobei sie paarweise einen Winkel von 109°28' einschließen (Abb. 1.12). Tab. 1.2 vergleicht die Eigenschaften der sp-, sp2- und sp3-Hybridorbitale. Man sieht, daß die Hybridorbitale eine größere räumliche Reichweite haben als die s- und p-Atomorbitale, und daß die Reichweite mit zunehmendem p-Charakter wächst. Insofern bieten spx-Hybridorbitale (x = 1,2,3) bessere Überlappungsmöglichkeiten als s- und p-Atomorbitale.

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1.7 Kovalente Bindung in einfachen organischen Molekülen

11

(a)

(b)

3

3

Abb. 1.12. sp -Hybridorbitale, (a) Darstellung im x,y,z-Koordinatensystem, (b) Umriß eines sp -Hybridorbitals

x

Tab. 1.2. Eigenschaften von sp -Hybridorbitalen hybridisierende Orbitale

Hybridorbitale

Geometrie

Interorbitalwinkel

Charakter %s %p

1s

1p

2 sp

linear

180°

50

2

1.93

1s

2p

3 sp2

eben, trigonal

120°

33.3 66.7

1

1.99

1s

3p

4 sp3

tetraedrisch

109.5°

25

0

2.00

50 75

restliche p-Orbitale

relativer Radius (Bezug: s = 1, p = 1.732)

1.7 Kovalente Bindung in einfachen organischen Molekülen Postuliert man, daß das Kohlenstoff-Atom Hybridorbitale zur Bildung von σ-Bindungen bereitstellt, so wird die experimentell gefundene Geometrie einfacher organischer Moleküle zwanglos erklärt. Dies soll im folgenden an den Kohlenwasserstoffen Methan, Ethan, Ethen und Ethin gezeigt werden.

1.7.1

CH-Bindungen des Methans

Die tetraedrische Geometrie des Methans (CH4, Abb. 1.8) wird erklärt, indem die vier sp3-Hybridorbitale des Kohlenstoff-Atoms mit vier 1s-Orbitalen des Wasserstoff-Atoms überlappen (Abb. 1.13). Diese Überlappung führt zu vier tetraedrisch angeordneten σ-Molekülorbitalen (σ-MOs).

Abb. 1.13. Entstehung der σ-Bindungen (σ-Molekülorbitale) des Methans

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12

1.7.2

1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

CC-Einfachbindung

Zu den Besonderheiten des Kohlenstoff-Atoms gehört seine Fähigkeit, auch seinesgleichen zu binden, d. h. CC-Bindungen zu knüpfen. Ethan (H3C−CH3) ist der einfachste Kohlenwasserstoff mit einer CC-Einfachbindung. Auch in diesem Molekül sind alle von den C-Atomen ausgehenden Bindungen tetraedrisch, wie die Molekülmodelle zeigen (Abb. 1.14). Das ergibt sich aus gleichen HCH- und HCC-Bindungswinkeln von 109.5° (Abb. 1.15). Die CH-Bindungen resultieren dann wie beim Methan aus der sp3-s-Überlappung der beteiligten Kohlenstoff- und Wasserstoff-Atome. Die CC-σ-Bindung entsteht dagegen durch Überlappung zweier, den bindenden C-Atomen zugehörigen sp3-Hybridorbitale, d. h. es bildet sich ein sp3-sp3σ-Molekülorbital. Da die sp3-Hybridorbitale des Kohlenstoffs weiter reichen als die 1s-Orbitale des Wasserstoffs, sind CC-σ-Bindungen länger (154 pm) als CH-σ-Bindungen (109 nm, Abb 1.15).

Abb. 1.14. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell des Ethans

H

H 109.5° 109.5° C

154 pm

H

H

C

H

109 pm

H H Bindungslängen, Bindungswinkel

H

H

H

sp3 sp3 C C sp3 σ σ s H H

überlappende Orbitale, σ-Bindungen

Abb. 1.15. Bindungslängen (Atomabstände), Bindungswinkel und σ-Bindungen des Ethans

1.7.3

CC-Doppelbindung

Ethen (Ethylen, H2C=CH2 ) ist der einfachste Kohlenwasserstoff mit einer CC-Doppelbindung, ein ebenes Molekül mit HCH- und HCC-Bindungswinkeln von rund 120°, wie die Molekülmodelle in Abb. 1.16 zeigen.

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1.7 Kovalente Bindung in einfachen organischen Molekülen

13

Abb. 1.16. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell des Ethens

Die Kohlenstoff-Hybridorbitale, welche die Geometrie des Ethens erklären, müssen demnach koplanar sein und einen Interorbitalwinkel von 120° einschließen. Die sp2-Hybridorbitale des Kohlenstoffs erfüllen diese Voraussetzungen. Sie bilden die fünf σ-Bindungen des Ethens (Abb. 1.17): Zwei von den bindenden C-Atomen ausgehende sp2-Hybridorbitale überlappen zur CC-σBindung des Ethens und bilden ein sp2-sp2-σ-Molekülorbital. Die vier an beiden C-Atomen verbleibenden sp2- Hybridorbitale überlappen mit den 1s-Orbitalen von vier Wasserstoff-Atomen zu den vier CH-σ-Bindungen. Liegen alle fünf σ-Bindungen auf einer Ebene (Abb. 1.17 a), so ist zusätzlich eine optimale seitliche Überlappung der nicht hybridisierten 2p-Orbitale beider CAtome möglich (Abb. 1.17 b). Diese Überlappung führt zu einer π-Bindung (Abb. 1.17 c), wobei sich die π-Elektronenwolke über und unter der Molekülebene verteilt. π

H

134 pm

(a) 117.5° C

H

121°

C

H

109 pm H

(b)

H H

C

C

H H

(c)

H H

C

σ

C

H H

π

Abb. 1.17. Ethen-Molekül (a) Geometrie, σ-Bindungsebene (b) überlappende p-Orbitale senkrecht zur Ebene der σ-Bindungen (c) resultierendes π-Molekülorbital

Die CC-Doppelbindung besteht demnach aus einer CC-σ-Bindung (sp2−sp2-Überlappung, sp2−sp2σ-MO) und einer CC-π-Bindung (seitliche p−p-Überlappung, p−p-π-MO). Sie ist kürzer (134 pm) als die CC-Einfachbindung (154 pm). Auch dies leuchtet ein, da sp2-Orbitale nicht ganz so weit wie sp3-Orbitale reichen (Tab. 1.2), und die zur π-Bindung notwendige seitliche Überlappung von p-Orbitalen nur möglich ist, wenn die bindenden C-Atome genügend dicht zusammenrücken.

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1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

Durch die hohe Elektronendichte zwischen den beiden C-Atomen werden die CH-σ-Molekülorbitale etwas abgestoßen, was den HCH-Bindungswinkel geringfügig komprimiert.

1.7.4

CC-Dreifachbindung

Ethin (Acetylen, H−C≡C−H), der einfachste Kohlenwasserstoff mit einer CC-Dreifachbindung, ist ein stabförmiges (lineares) Molekül mit dem HCC-Bindungswinkel 180° (Abb 1.18).

Abb. 1.18. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell des Ethins

Die lineare Molekülgeometrie wird erklärt, indem die bindenden C-Atome sp-Hybridorbitale bereitstellen, deren Endüberlappung zu einem σ-Molekülorbital (sp-sp-σ-MO) und damit zur CC-sBindung des Ethins führt. An jedem C-Atom bleibt dann noch ein sp-Orbital, welches mit dem Wasserstoff-1s-Orbital zum CH-σ-Orbital (sp-sp-σ-MO) überlappt. Die seitliche Überlappung der beiden an jedem C-Atom noch verfügbaren 2p-Orbitale (Abb. 1.19) erzeugt zwei π-Molekülorbitale (p-p-π-MO), deren π-Elektronenwolken die CC-σ-Bindung oben und unten sowie vorn und hinten umschließen (Abb. 1.19). (a)

(b)

120 pm

H

C

106 pm

C

H

H

C

C

H

H

C

C

H

H

C

C

H

106 pm

erste π-Bindung

zweite π-Bindung

beide π-Bindungen

Abb. 1.19. Ethin-Molekül, (a) lineare Geometrie und Atomabstände, (b) Überlappung der p-Orbitale zu zwei πMolekülorbitalen

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1.8 Reaktive Zwischenstufen

15

Eine CC-Dreifachbindung besteht also aus einer CC-σ-Bindung und zwei CC-π-Bindungen, welche aus der Überlappung von zwei Paaren senkrecht aufeinander stehender 2p-Orbitale resultieren. Da die Ausdehnung von spx-Hybridorbitalen mit wachsendem s-Charakter abnimmt (in der Folge sp3 > sp2 > sp), werden die CC-Atomabstände mit zunehmender Bindungsordnung (Einfach-, Doppel-, Dreifachbindung) kürzer: C−C : 154 pm 3 3 sp -sp

C≡C : 120 pm sp-sp

C=C : 134 pm 2 2 sp -sp

1.8 Reaktive Zwischenstufen Organische Reaktionen werden über reaktive Zwischenstufen wie Radikale, Ionen und Carbene formuliert. Diese Zwischenstufen können meist nicht isoliert, jedoch oft mit physikalischen Methoden nachgewiesen werden.

1.8.1

Methyl-Radikal

Wird eine σ-Bindung so gespalten, daß beiden Bindungspartnern je ein ungepaartes Elektron zukommt (Homolyse), so entstehen zwei Radikale als Molekülfragmente mit ungepaarten Elektronen. Die Homolyse einer CH-Bindung des Methan-Moleküls liefert z. B. ein Methyl-Radikal (.CH3) und ein Wasserstoff-Radikal (.H, H-Atom): Homolyse

H3C H

H3C

+

H

Methyl-Radikal

Der vom ungepaarten Elektron herrührende Paramagnetismus des Methyl-Radikals läßt sich nachweisen, z. B. durch Elektronenspinresonanz. Spektroskopische Messungen zeigen, daß das Methyl-Radikal eben gebaut ist, wobei die HCH-Bindungswinkel 120° betragen (Abb. 1.20 a). Diese Geometrie paßt zu einem sp2-hybridisierten C-Atom.

50%

H H

H

C

120°

H H

C 50%

(a )

H

(b)

Abb. 1.20. Methyl-Radikal, (a) Skelett, (b) Verteilung des ungepaarten Elektrons

Die CH-Bindungen entstehen durch Überlappung der Kohlenstoff-sp2-Hybridorbitale mit je einem 1s-Orbital der drei H-Atome. Das ungepaarte Elektron besetzt dann das nicht hybridisierte 2pOrbital senkrecht zur CH3-Ebene (Abb. 1.20 b). Diese exponierte Elektronenwolke erklärt die Kurzlebigkeit (etwa 10−8 s), mithin die Reaktivität des Methyl-Radikals.

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16

1.8.2

1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

Methyl-Ionen

Die Heterolyse des Ethan-Moleküls führt formal zum Methyl-Kation und Methyl-Anion: Heterolyse

H3C CH3 Ethan

+

H3C

Methyl-Kation (ein Carbenium-Ion)

ICH 3 Methyl-Anion (ein Carbanion)

Abb. 1.21 skizziert zusammenfassend die Bildung radikalischer und ionischer Zwischenstufen durch formale homolytische und heterolytische Spaltungen des Methan- und Ethan-Moleküls. Das Methyl-Kation, der einfachste Vertreter der Carbenium-Ionen, ist aufgrund spektroskopischer Messungen eben. Die Molekülorbitale sind also denen des Methyl-Radikals analog (Abb. 1.20 b); jedoch bleiben die p-Orbital-Hälften über und unter der CH3-Ebene unbesetzt. Daher sind Carbenium-Ionen ausgeprägte Elektronen-Akzeptoren (Elektrophile). Nach OLAH unterscheidet man zwei Klassen von Carbokationen: In den ("klassischen") Carbenium-Ionen hat das positiv geladene C-Atom die Koordinationszahl 3 (R3C+); davon unterscheidet man "nichtklassische" Carbokationen mit fünf- oder vierfach koordiniertem positiv geladenem C (R5C+) und bezeichnet diese als Carbonium-Ionen. Methan

CH4 sp3 H −H

H

CH 3

−

Heterolyse − e0

CH 3

sp2

H

sp2

p

H H

C

H

CH 3

Homolyse

+

Heterolyse

−

sp2

H

sp2

p

H H

C

−

:CH 3 Methyl-Anion (Carbanion)

Ionisierung (Reduktion)

Methyl-Radikal

sp2

−H + e0

CH 3

Ionisierung (Oxidation)

Methyl-Kation (Carbenium-Ion)

sp2

−H

CH 3

sp3

sp3

sp3

C

H

sp3

H

H Kation trigonal LEWIS-Säure (Elektrophil)

Radikal trigonal

Heterolyse

H 3C

CH 3

Anion pyramidal LEWIS-Base (Nucleophil)

Homolyse

H3C

CH3

Heterolyse

H3C

CH3

Ethan

Abb. 1.21. Formale Bildung reaktiver Zwischenstufen aus Methan und Ethan

Im Methyl-Anion, dem einfachsten Vertreter der Carbanionen, nimmt man an, daß das C-Atom zur Bindung mit den drei H-Atomen drei sp3-Hybridorbitale bereitstellt. Ein Elektronenpaar besetzt dann das vierte sp3-Hybridorbital (Abb. 1.22). Dieses nichtbindende Elektronenpaar macht das Carbanion zum Elektronendonor (Nucleophil).

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1.8 Reaktive Zwischenstufen

17

C H

H H

Abb. 1.22. Bindungsmodell des Methyl-Anions {ICH3

1.8.3

Carbene

Erhitzt oder bestrahlt man Diazomethan, so entsteht als reaktive Zwischenstufe Carben, das auch als Methylen bezeichnet wird: _ H2C N NI

H 2C:

Diazomethan

Carben (Methylen)

+

N2

Dabei lassen sich zwei Arten (Abb. 1.23) nachweisen, ein energieärmeres Carben mit HCHWinkel von 136° und ungepaarten Elektronen (Triplett-Carben) sowie ein energiereicheres, reaktiveres Carben mit einem HCH-Bindungswinkel von 130° und gepaarten Elektronen (SingulettCarben). E Singulett-Carben (doppelt angeregter Zustand)

S1

Singulett-Carben (angeregter Zustand)

S0

H

p

C

H

H

130°

σ

p

C

H

σ

ca. 35 kJ / mol

Triplett-Carben (Grundzustand)

T1

H

136°

p

C

H

σ

Abb. 1.23. Elektronenzustände des Carbens

Substituierte Carbene R2C: sind hochreaktive Zwischenstufen vieler organischer Synthesen. Aufgrund ihres Elektronensextetts am C-Atom haben sie, wie die Nitrene RN:, ein Elektronendefizit am Zentralatom. Deshalb sind sie starke Elektrophile.

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18

1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

1.9 Bindung in Ammoniak und Wasser Auch für Stickstoff mit der Elektronenkonfiguration 1s22s22p3 und Sauerstoff (1s22s22p4) kann sp3-Hybridisierung der Atomorbitale den Bindungszustand von N und O erklären. So liegen die Bindungswinkel des Ammoniaks (107°) und Wassers (105°) (Abb. 1.24) in der Nähe der tetraedrischen sp3-Interorbitalwinkel (109°28'). NH- und OH-Bindungen in NH3 (pyramidal) und H2O (gewinkelt) resultieren demnach aus sp3-s-Überlappungen. Nichtbindende Elektronenpaare besetzen die restlichen sp3-Hybridorbitale (Abb. 1.24); in Strukturformeln werden sie als Striche oder Doppelpunkte gezeichnet.

O

96 pm

105°

H

101 pm 107°

N

O H

H

H

H

(a)

H

N H

H

H H

(b)

Abb. 1.24. Molekülgeometrie (Atomabstände, Bindungswinkel) von Wasser (a) und Ammoniak (b)

1.10 Polarität kovalenter Bindungen 1.10.1

Elektronegativität

Sind zwei gleiche Atome durch eine kovalente Bindung verknüpft ( H−H, Cl−Cl, H3C−CH3 ), so konzentriert sich das Bindungselektronenpaar im Zentrum der Bindung beider Atome. Sind die verknüpften Atome verschieden (H−Cl, H3C−Cl), so wird die Elektronenwolke unsymmetrisch, da eines der Atome (Cl) die Bindungselektronen stärker anzieht als das andere. Man nennt das Bestreben eines Atoms, Bindungselektronen anzuziehen, Elektronegativität. Im Periodensystem nimmt die Elektronegativität von "links nach rechts" und von "unten nach oben" zu (Tab. 1.3). Die in der organischen Chemie gebräuchlichen PAULING-Elektronegativitäten (Tab. 1.3) beziehen sich auf das elektronegativste Atom Fluor, dem willkürlich der Wert 4 zugeordnet wird. Tab. 1.3. PAULING-Elektronegativitäten einiger Elemente H

2.2

Li

0.97

Na 1.0

1.10.2

C

2.5

N

3.0

O

3.5

F

4.0

Si

1.8

P

2.5

S

2.5

Cl

3.0

Br I

2.8 2.6

Dipolmomente von Molekülen

Sind zwei Atome unterschiedlicher Elektronegativität gebunden, so wird das elektronegativere die Bindungselektronen an sich ziehen. Das Chlor in Chlorwasserstoff verhält sich z. B. so. Die σ-

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1.10 Polarität kovalenter Bindungen

19

Bindung in H−Cl wird dabei polar. Man formuliert dies durch eine negative Polarisierung (δ− oder δ−) an Chlor und eine entsprechend positive (δ+ oder δ+) an Wasserstoff. δ+ δ− H Cl

Der Schwerpunkt der negativen Ladung liegt also nicht mehr im Zentrum der Bindung wie bei einer HH- oder CC-Verknüpfung, sondern näher beim elektronegativeren Atom. Moleküle, welche diese Eigenschaft mit HCl teilen, sind Dipole. Da sie einen negativeren und einen positiveren "Teil" haben, erfahren sie im elektrischen Feld ein als Dipolmoment bezeichnetes Drehmoment µ: δ+ δ− H Cl

µ = e . d [Cm]

µ

e : Elementarladung (in elektrostatischen Einheiten, 1.6 x 10−19 C ; C: Coulomb) d : Abstand zwischen den Atomen unterschiedlicher Elektronegativität (in m)

Dieses bei kleineren Molekülen mit Hilfe der Mikrowellenspektroskopie meßbare und meist in Debye-Einheiten (1D = 3.33x10−30 Cm) angegebene Dipolmoment µ ist ein vom positiven zum negativen Bindungsende gerichteter Vektor. Dipole von Molekülen richten sich im elektrischen Feld von Kondensatoren aus. Somit können Dipolmomente auch größerer organischer Moleküle über Kapazitätsänderungen eines Kondensators gemessen werden. Enthält ein Molekül drei oder mehr Atome unterschiedlicher Elektronegativität, so ist das resultierende, permanente Dipolmoment die Vektorsumme aller Bindungsmomente, wie Abb. 1.25 am Beispiel des Wassers zeigt. Dagegen ist das resultierende Dipolmoment des Methans aus Symmetriegründen null. µ2 µ µ1 H

δ+

O

µ1 µ2

δ− − H δ+

Abb. 1.25. Dipolmoment-Komponenten und resultierendes Dipolmoment des Wassers (µ = 1.86 Debye)

1.10.3

Polarität von Verbindungen

Mit dem Elektronegativitätsunterschied zwischen zwei gebundenen Atomen wächst die Polarität der Bindung. Im Wasserstoff-Molekül (H2) und den Halogen-Molekülen (X2) verdichten sich die Bindungselektronen im Zentrum der Bindung; solche Verbindungen sind unpolar. Die Halogenwasserstoffe (HX) sind dagegen aufgrund des Elektronegativitätsunterschieds von H und X und des daraus resultierenden Dipolmoments polare Moleküle. Unterscheiden sich die Elektronegativitäten zu stark, so bilden sich keine kovalenten Bindungen mehr, sondern Ionen mit EdelgasElektronenkonfiguration, z. B. im Natriumchlorid (Na+Cl−). Die Elementargasmoleküle Wasserstoff (H2) und Chlor (Cl2), die Halogenwasserstoffe (HX) sowie die Alkalimetallhalogenide (Na+X−) sind also typische Vertreter unpolarer, polarer und ionischer Verbindungen. H H Cl Cl kovalent, unpolar

δ+ δ− H Cl kovalent, polar

+

−

Na Cl ionisch

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20

1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

1.11 Interionische und intermolekulare Wechselwirkungen Je nach Temperatur und Druck kann jede Verbindung fest, flüssig oder gasförmig vorkommen. In allen drei Aggregatzuständen hängt die Art der Wechselwirkung zwischen den Molekülen von der Natur der chemischen Bindung ab.

1.11.1

Interionische Wechselwirkung

In ionischen Verbindungen ziehen sich entgegengesetzte geladene Ionen an, und gleich geladene Ionen stoßen sich ab. Diese auf der COULOMB-Kraft K zwischen den Ionenladungen e1 und e2 im Abstand r K =

1 . e1 e2

ε

r2

beruhende elektrostatische Anziehung und Abstoßung nennt man interionische Wechselwirkung. Die Stärke der interionischen Wechselwirkung hängt, wie die Gleichung zeigt, von der Dielektrizitätskonstanten (DK) ε des Mediums ab, in dem sich die Ionen befinden. Eine hohe DK schwächt die interionische Wechselwirkung.

1.11.2

Dipol-Dipol-Wechselwirkung und Wasserstoffbrücken

Bei polaren Molekülen beruht die Wechselwirkung hauptsächlich auf der elektrostatischen Anziehung und Abstoßung entgegengesetzt bzw. gleich geladener Molekülteile. Stäbchenförmige Dipolmoleküle werden sich z. B. bevorzugt so anordnen, daß positive und negative Molekülenden abwechseln (Abb. 1.26). Dies ist ein einfacher Fall der Dipol-Dipol-Wechselwirkung. δ−

δ+

δ+

δ−

δ−

δ+

δ+

δ−

Abb. 1.26. Wechselwirkung stabförmiger Dipol-Moleküle

O

H

O H

H

H _ O _ δ+ H H δ− H O H

Abb. 1.27. Wasserstoffbrücken-Assoziation des Wassers

Viele Dipolmoleküle wie Fluorwasserstoff, Wasser und Ammoniak (HF, H2O, H3N) enthalten ein Wasserstoff-Atom, das an ein elektronegatives Atom (F, O, N) mit nichtbindenden Elektronenpaaren gebunden ist. Das dadurch positiv polarisierte Wasserstoff-Atom kann dann mit den nichtbindenden Elektronenpaaren benachbarter Moleküle wechselwirken, wie Abb. 1.27 am Beispiel des

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1.11 Interionische und intermolekulare Wechselwirkungen

21

Wassers skizziert. Man nennt diese starke Dipol-Dipol-Wechselwirkung WasserstoffbrückenBindung oder Wasserstoffbrücken-Assoziation, da viele Moleküle auf diese Weise zu "Molekülklumpen" assoziieren können. Diese sog. Cluster weisen aufgrund der räumlich gerichteten HBrücken-Bindungen einen hohen Ordnungsgrad in größeren Bezirken auf.

1.11.3

Ionen-Dipol-Wechselwirkung

Löst man eine ionische Verbindung in einem Lösemittel, dessen Moleküle Dipole sind, z. B. in Wasser, so bilden sich durch Wechselwirkung zwischen Ion und Lösemittel-Dipolen hydratisierte Ionen. So umhüllen in wäßriger Lösung von Natrium-Salzen sechs Wasser-Moleküle das NatriumKation oktaedrisch (Koordinationszahl 6) durch Ionen-Dipol-Wechselwirkung (Abb. 1.28). H H

O

H H O δ+ H H δ−

O Na

H H O H H

O

O H H

Abb. 1.28. Solvatation: Hydratation eines Natrium-Ions durch Ionen-Dipol-Wechselwirkung

Diese Hydratation durch Wasser, allgemein die Solvatation durch Lösemittel, beruht auf der Schwächung der interionischen Wechselwirkung durch die hohe Dielektrizitätskonstante polarer Lösemittel. Bei gelösten ionischen Verbindungen ist also neben der interionischen Wechselwirkung auch die Solvatation im Spiel. Die Lösemittelmoleküle werden dabei umso stärker gebunden, je kleiner das Ion und je höher dessen Ladung ist.

1.11.4

VAN-DER-WAALS-Wechselwirkung

Die mit der Molekülgröße zunehmende Anziehung und Abstoßung zwischen unpolaren Molekülen wird als VAN-DER-WAALS-Wechselwirkung bezeichnet. Diese rein zwischenmolekularen Kräfte rühren daher, daß ein unpolares Molekül ein momentaner Dipol ist, da die Elektronen des Moleküls ständig in Bewegung sind, so daß innerhalb eines Augenblicks die Elektronenverteilung unsymmetrisch sein kann. Der resultierende kurzlebige Dipol induziert in einem Nachbarmolekül für einen Augenblick ein Dipolmoment. Beide Dipole können dann wechselwirken wie es Abb. 1.26 skizziert. Die Reichweite der Wechselwirkung liegt bei r = 0.3 - 0.6 nm; ihre Stärke nimmt proportional zu r−6 ab. Die Stärke der Wechselwirkung nimmt mit wachsender Polarität der Verbindungen zu, ist daher für ionische Verbindungen am größten. Unter den zwischenmolekularen Kräften sind Wasserstoffbrücken dabei stärker als Dipol-Dipol-, aber schwächer als Ionen-Dipol-Wechselwirkungen. VAN-DER-WAALS-Wechselwirkungen sind am schwächsten.

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22

1 Chemische Bindung in organischen Molekülen

1.12 Physikalische Eigenschaften, Acidität und Basizität 1.12.1

Kristallgitter

Man unterscheidet amorphe von kristallinen Verbindungen. Amorph nennt man eine Verbindung, wenn ihre Teilchen im festen Zustand ohne erkennbare Regelmäßigkeit angeordnet sind. In einer kristallinen Verbindung ordnen sich die Ionen oder Moleküle dagegen regelmäßig zu einem Ionen- bzw. Molekülgitter an. Während Ionengitter durch starke COULOMB-Kräfte zusammengehalten werden, wirken in Molekülgittern die weitaus schwächeren Dipol-Dipol- und VAN-DERWAALS-Kräfte. Auf diesen Unterschieden beruhen z. B. die sehr viel höheren Schmelzpunkte ionischer im Vergleich zu kovalenten Verbindungen.

1.12.2

Schmelzpunkt, Siedepunkt, Löslichkeit

Die am einfachsten meßbaren physikalischen (thermodynamischen) Eigenschaften einer Verbindung sind Schmelzpunkt, Siedepunkt und Löslichkeit. Der Schmelzpunkt ist die für jede Verbindung charakteristische Temperatur, bei welcher sich feste und flüssige Phase im Gleichgewicht befinden. Bei dieser Temperatur kompensiert die thermische Energie der Teilchen die vom Bindungstyp abhängigen Gitterkräfte. Je größer diese Kräfte sind, desto mehr Energie wird zu ihrer Überwindung notwendig sein. Insofern reflektiert die Höhe des Schmelzpunkts die Stärke der Gitterkräfte. Ionische Verbindungen werden daher sehr hohe Schmelzpunkte aufweisen (Kochsalz, Na+Cl− : 801 °C), polare kovalente erheblich tiefere (Wasser, H2O : 0 °C), und wenn im festen Zustand einer unpolaren Verbindung nur noch VAN-DERWAALS-Kräfte das Gitter zusammenhalten, so wird man einen sehr tiefen Schmelzpunkt messen (Methan, CH4 : −183 °C). Auch der Siedepunkt charakterisiert jede Verbindung. Er ist die Temperatur, bei welcher flüssige und gasförmige Phase im Gleichgewicht sind. Dabei werden die im flüssigen Zustand noch wirkenden Kohäsivkräfte (Wasserstoffbrücken, Dipol-Dipol- und VAN-DER-WAALS-, bei ionischen Verbindungen COULOMB-Kräfte) von der thermischen Energie kompensiert. Deshalb hängt auch der Siedepunkt von der Stärke der Wechselwirkung ab. Ionische Verbindungen haben wieder die mit Abstand höchsten Siedepunkte (Kochsalz: 1465 °C). Polare kovalente Verbindungen zeigen deutlich tiefere Siedpunkte, wobei Wasserstoffbrücken-Bildner wiederum höher sieden (Wasser: 100 °C) als Verbindungen, deren Moleküle nur Dipol-Dipol-Wechselwirkungen eingehen können (Diethylether: 36.5 °C). Am tiefsten sieden unpolare Verbindungen (Methan: −161.5 °C). Da die Siedepunkte exponentiell mit sinkendem Druck fallen, sollten sie nur unter Nennung des herrschenden Drucks angegeben werden. Die erwähnten Siedepunkte wurden z. B. bei Normaldruck (760 Torr = 1.013 bar) gemessen. Während Schmelz- und Siedepunkte Gitter- und Kohäsivkräfte reflektieren, hat die Angabe der Löslichkeit einer Verbindung in einem bestimmten Lösemittel auch praktische Bedeutung, spielen sich doch die meisten Reaktionen der organischen Chemie in Lösung ab. Man muß also vor Ansetzen einer Reaktion wissen, in welchem Lösemittel sich eine Ausgangsverbindung löst und wie gut. Die Löslichkeit einer Verbindung in einem Lösemittel (Wasser, Ethanol) wird in g/100 mL angegeben. Da die Löslichkeit meist stark temperatur-, aber auch leicht druckabhängig ist, muß man die Löslichkeitsangabe auf eine bestimmte Temperatur und einen bestimmten Druck beziehen (meist 20 °C und Normaldruck, 1.013 Bar). Eine Verbindung löst sich in einer anderen umso besser, je ähnlicher die Wechselwirkung in beiden Verbindungen ist. So wird sich ein unpolarer

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1.12 Physikalische Eigenschaften, Acidität und Basizität

23

Kohlenwasserstoff gut in Tetrachlormethan oder Benzin lösen, aber nicht in Wasser. Dagegen ist Wasser ein gutes Lösemittel für organische Verbindungen, die selbst auch Wasserstoffbrücken bilden können wie z. B. Alkohole. Und für ionische Verbindungen ist Wasser das beste Lösemittel, da es interionische Wechselwirkungen schwächt und die Ionen hydratisiert (Kap. 1.11.3).

1.12.3

Säuren und Basen, Elektrophile und Nucleophile

Sowohl in der anorganischen als auch in der organischen Chemie gibt es chemische Vorgänge, die man als Säure-Base-Reaktionen einstufen kann. Bekanntlich erzeugen Säuren H3O+-Ionen und Basen OH−-Ionen, wenn man sie in Wasser löst: Säure : Base :

+

H2O

H 3O

+

Cl

NH3 +

H 2O

H 4N

+

OH

HCl

Säure-Base-Reaktionen verlaufen aber auch in nicht wäßrigen Medien. LOVRY und BRÖNSTEDT definierten daher eine Säure als Protonendonor und eine Base als Protonenakzeptor. Chlorwasserstoff ist als Protonendonor an sich schon eine Säure, und Ammoniak ist als Protonenakzeptor an sich schon eine Base. Beide reagieren bekanntlich auch ohne Wasser zu Ammoniumchlorid: HCl

+

Protonen-Donor Säure

NH3 Protonenakzeptor Base

H 4N

+

Cl

Ammoniumchlorid Salz

Die umfassendste Definition stammt von LEWIS. Demnach ist jede Verbindung, die ein vakantes Orbital hat und daher ein Elektronenpaar akzeptieren kann, eine Säure (LEWIS-Säure). Jede Verbindung, die indessen über doppelt besetzte Orbitale verfügt und insofern ein Elektronenpaardonor ist, wird als Base (LEWIS-Base) definiert. Protonen und Carbenium-Ionen sind also LEWISSäuren; Wasser, Ammoniak und Carbanionen sind dagegen LEWIS-Basen und reagieren dementsprechend mit LEWIS-Säuren. H

+

_ 2 IOH

_ H 3O

H

+

INH 3

H 4N

+

ICH 3 LEWIS-Base Nucleophil

H3C LEWIS-Säure Elektrophil

H3C CH3

Einige Moleküle können sich je nach Reaktionspartner als LEWIS-Säure und als LEWIS-Base verhalten. Wasser ist ein Beispiel: + H2S

H2O

+ NH3

H 3O

+

SH

(H2O als LEWIS-Base)

H 4N

+

OH

(H2O als LEWIS-Säure)

Aufgrund ihrer vakanten Orbitale greifen LEWIS-Säuren an den Elektronenpaaren von LEWISBasen an. Man bezeichnet LEWIS-Säuren daher auch als elektrophil (Elektrophile), während LEWIS-Basen Reaktionspartner mit vakanten Orbitalen suchen und daher nucleophil (Nucleophile) sind. Demnach sind Carbenium-Ionen und Protonen elektrophile, Carbanionen, Wasser und Ammoniak dagegen nucleophile Reagenzien bzw. Zwischenstufen.

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2 Alkane

2 Alkane 2.1 Homologe Reihe, Konstitution, Nomenklatur 2.1.1

Homologe Reihe und Molekülmodelle der Alkane

Kohlenwasserstoffe enthalten nur die Elemente Kohlenstoff und Wasserstoff. Alkane sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, in denen nur Einfachbindungen von den C-Atomen ausgehen. Aus Methan als einfachstem Vertreter leitet sich formal durch Einschub weiterer CH2-Gruppen die homologe Reihe der Alkane mit der gemeinsamen Summenformel CnH2n+2 ab (Tab. 2.1). Tab. 2.1. Homologe Reihe der Alkane CnH2n+2 , Bezeichnungen, Schmelz- und Siedepunkte (bei Normaldruck) n

CnH2n+2

Kurzschreibweise

Bezeichnung

Schmp. °C

Sdp.°C

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 30 40 50 60

CH4 C2H6 C3H8 C4H10 C5H12 C6H14 C7H16 C8H18 C9H20 C10H22 C11H24 C12H26 C13H28 C14H30 C15H32 C20H42 C30H62 C40H82 C50H102 C60H122

H3C−H H3C−CH3 H3C−CH2−CH3 H3C−(CH2)2−CH3 H3C−(CH2)3−CH3 H3C−(CH2)4−CH3 H3C−(CH2)5−CH3 H3C−(CH2)6−CH3 H3C−(CH2)7−CH3 H3C−(CH2)8−CH3 H3C−(CH2)9−CH3 H3C−(CH2)10−CH3 H3C−(CH2)11−CH3 H3C−(CH2)12−CH3 H3C−(CH2)13−CH3 H3C−(CH2)18−CH3 H3C−(CH2)28−CH3 H3C−(CH2)38−CH3 H3C−(CH2)48−CH3 H3C−(CH2)58−CH3

Methan Ethan Propan Butan Pentan Hexan Heptan Octan Nonan Decan Undecan Dodecan Tridecan Tetradecan Pentadecan Eicosan Triacontan Tetracontan Pentacontan Hexacontan

−183 −183 −190 −138 −130 −95 −90 −59 −54 −30 −26 −10 −6 6 10 36 66 81

−164 −89 −42 0 36 69 98 126 151 174 196 216 230 251 268

Elementarer Baustein der Alkane ist der durch sp3-Hybridisierung des Kohlenstoff-Atoms erklärbare Bindungs-Tetraeder (Kap. 1.7). Methan als einfachstes Alkan ist z. B. ein regelmäßiger Tetraeder mit dem C-Atom im Zentrum und den vier H-Atomen an den Ecken (Abb. 1.8). Zur Formulierung eignen sich verschiedene Darstellungen (Tab. 2.2), je nachdem, ob man auf Kürze, Übersichtlichkeit, Molekülorbitale und Elektronenkonfiguration oder auf den räumlichen Bau Wert legt.

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2.1 Homologe Reihe, Konstitution, Nomenklatur

25

Tab. 2.2. Formelschreibweisen einfacher Alkane Summenformel

komprimierte Strukturformel

Valenzstrichformel

H Methan

CH 4

H3C H

Elektronenpaarformel

H

H .. H : .. C:H H

H C H H

KeilstrichProjektion *

H H

C

H

H H H Ethan

C2H 6

H3C CH3

H H .. .. H : .. C:C .. : H H H

H C C H H H

C 3H8

H3C CH2 CH3

C

C

H H

H

H H H Propan

H H

H C C C H H H H

H H .. H .. .. H : .. C:C C:H .. : .. H H H

CH 3 H H

C

C

H H

H *

: in ,

: vor ,

: hinter der Zeichenebene

Abb. 2.1. Stab-Modell (links), Kalotten-Modell (Mitte) und Kugel-Stab-Modell (rechts) des Propans, jeweils im gleichen Maßstab

Zur Formulierung von Reaktionsgleichungen genügt meist die komprimierte Schreibweise (Tab. 2.2). Die Keilstrich-Projektion stellt die zur Formulierung einer Reaktion oft wesentliche tetraedrische Bindungsgeometrie des C-Atoms am besten dar. STUART-BRIEGLEB-Kalottenmodelle (Abb. 2.1 Mitte) machen den Umriß des Moleküls, seine räumliche Ausdehnung besonders anschaulich. Zum Studium von Atomabständen und Bindungswinkeln eignen sich zusammenensteckbare DREIDING-Tetraeder-, Stab- oder Kugel-Stab-Modelle (Abb. 2.1). Diese Modelle lassen sich mit PC-Programmen durch "molecular modelling" konstruieren (Abb. 1.8, 1.14, 2.1 und 2.2).

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2.1.2

2 Alkane

Konstitutionsisomerie

Kohlenstoff-Ketten bauen das Gerüst der Alkane auf; diese Ketten können verzweigt oder unverzweigt sein. Bereits am Alkan der Summenformel C4H10 läßt sich dies zeigen: Butan besitzt eine unverzweigte Kohlenstoff-Kette und gehört zur homologen Reihe der n-Alkane (Tab. 2.1, Abb. 2.2). Isobutan (oder Methylpropan) mit derselben Summenformel hat eine verzweigte Kohlenstoff-Kette und gehört zu den verzweigten Alkanen (Abb. 2.2). n-Butan und Methylpropan (Isobutan) sind Konstitutionsisomere (Isomere von griech. ισοζ = ähnlich, gleich und µεροζ = Teil); Konstitutionsisomere besitzen dieselbe Summenformel und somit dieselbe Molekülmasse; sie unterscheiden sich jedoch durch ihre Atomverknüpfung (verzweigt oder unverzweigt), die Konstitution. n-Butan ist ein langgestrecktes, Methylpropan ein kompaktes Molekül (Abb. 2.2). CH3

H H H H n-Butan

H C C C C H

H 3C CH2 CH 2 CH3

H H H H

C4H10

H H

C

C

CH3

H Methylpropan (Isobutan)

H C H H H

CH3

H C C C H

H3C CH CH 3

H H H

H H

CH 3 H3C H

C

CH3

Abb. 2.2. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell (von links nach rechts) des Butans (oben) und seines verzweigten Konstitutionsisomers Methylpropan (unten)

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2.1 Homologe Reihe, Konstitution, Nomenklatur

27

Für die Summenformel C5H12 lassen sich bereits drei Konstitutionsisomere formulieren, n-Pentan, Methylbutan (Isopentan) und Dimethylpropan (Neopentan). CH 3

C5H12

CH 3

H3C CH 2 CH2 CH2 CH 3

H 3C CH CH2 CH 3

n-Pentan

Methylbutan (Isopentan)

H 3C C CH 3 CH3 Dimethylpropan (Neopentan)

Die Anzahl möglicher Konstitutionsisomerer steigt also mit der Zahl der C-Atome. Für C10H22 gibt es 75, für C30H62 schon über vier Millionen Konstitutionsisomere. Konstitutionsisomere zeigen verschiedene physikalische Eigenschaften (Brechungsindizes, Schmelzpunkte, Siedepunkte); man kann sie aufgrund ihrer individuellen Siedepunkte durch Destillation trennen.

2.1.3

Nomenklatur

Die Nomenklatur organischer Verbindungen erfolgt nach den durch IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) festgesetzten Regeln. Tab. 2.1 enthält z. B. die IUPAC-Bezeichnungen der Alkane; ab Pentan gibt der erste Teil des Namens mit lateinischen oder griechischen Silben die Zahl der C-Atome, und die Endung "an" kennzeichnet die Zugehörigkeit zur Familie der Alkane. Zur Benennung isomerer Alkane sind oft die Präfixe n-, iso- und neo- im Gebrauch: n-Alkane besitzen eine unverzweigte (zick-zack-förmige) Anordnung ihrer C-Atome, z. B.: H 3C (CH 2)9 CH 3 n-Undecan

H3C (CH2)4 CH3 n-Hexan

iso-Alkane enthalten eine Methyl-Verzweigung am Kettenende: CH 3

CH3 H3C CH CH3

H 3C CH CH2 CH 2 CH3

Isobutan

Isohexan

neo-Alkane enthalten eine doppelte Methyl-Verzweigung am Kettenende: CH 3

CH 3

H 3C C CH3 CH3 Neopentan

H 3C C CH2 CH2 CH 3 CH3 Neoheptan

Je nach Verzweigungsgrad unterscheidet man primäre (1°), sekundäre (2°) und tertiäre AlkylGruppen (3°) bzw. Kohlenstoff-Atome: CH3 H 3C CH 2

R CH2

H3C CH CH3

primäre (1°)

R CH R

sekundäre (2°) Alkyl-Gruppen

H3C C

R R C

CH 3

R

tertiäre (3°)

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28

2 Alkane

Formale Entfernung eines H-Atoms aus einem Alkan R−H führt zu einer Alkyl-Gruppe R−. Die Bezeichnung ergibt sich aus der des Alkans, in dem die Endung "an" durch "yl" ersetzt wird (Methyl aus Methan, Propyl aus Propan, Neopentyl aus Neopentan, Tab. 2.3). Tab. 2.3. Bezeichnung häufig auftretender Alkyl-Gruppen H3C Methyl-

H 3C CH 2 Ethyl-

H3C CH2 CH 2 Propyl-

H 3C CH 2 CH2 CH2 Butyl-

CH 3

H3C CH2 CH 2 CH 2 CH2 Pentyl-

CH3

H 3C CH Isopropyl-

CH 3

H3C CH CH 2 Isobutyl

H 3C CH CH2 CH 2 Isopentyl

H 3C CH 2 CH CH3

H3C C CH2 CH3 Neopentyl-

CH3

sec-Butyl

CH 3

CH3

H 3C CH 2 C CH 3 t-Pentyl-

H 3C C CH3 t-Butyl-

Zur Benennung substituierter Alkane nach IUPAC empfiehlt sich folgende Vorgehensweise: Man suche die längste Kohlenstoff-Kette mit der höchsten Zahl von Substituenten. CH2 CH3 H3C CH2 CH2 CH2 CH

Die längste C-Kette hat acht C-Atome: Octan ist das Grundskelett

H3C C Br CH2 CH3

Man beziffere die C-Atome so, daß die Substituenten kleinstmögliche Positionsziffern erhalten. 8

7

6

5

CH2 CH3

4

Das Kohlenstoff-Atom mit höchster Substituentenzahl ist C-3 (nicht C-6).

H3C CH2 CH2 CH2 CH H3C 3C Br

CH2 CH3 2

1

Man benenne die Substituenten und gebe ihre Position in der Kette durch die entsprechende Ziffer an. 8

7

6

5

CH2 CH3

4

H3C CH2 CH2 CH2 CH

3-Methyl-

H3C 3C Br

3-Brom-

4-Ethyl-

CH2 CH3 2

1

Man bezeichne die Verbindung so, daß die Substituenten in alphabetischer Folge erscheinen. 3-Brom-4-ethyl-3-methyloctan

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2.2 Physikalische Eigenschaften

29

Zwei, drei, vier, fünf, sechs, ... identische Substituenten an der Kette werden durch die Präfixe di-, tri-, tetra-, penta-, hexa-,... gekennzeichnet. H3C Br H3C CH C CH CH(CH3) 2 Br

2,4-Dibrom-3,3,5-trimethylhexan

CH3

2.2 Physikalische Eigenschaften Alkane sind unpolare Moleküle. Ihr Zusammenhalt in der flüssigen oder festen Phase wird daher nur durch die schwachen VAN-DER-WAALS-Kräfte bewirkt. Da diese mit zunehmender Oberfläche der Moleküle ansteigen, findet man einen stetigen Anstieg der Siedepunkte um 20 - 30 °C bei Verlängerung um eine CH2-Gruppe (Tab. 2.1, Abb. 2.3). Aus demselben Grund zeigt sich ab Butan auch eine stetige Zunahme der Dichte (Abb. 2.3). Dagegen steigen die Schmelzpunkte stufenweise an (Abb. 2.3), wobei n-Alkane mit gerader Anzahl von C-Atomen jeweils höher als erwartet schmelzen. Offensichtlich bilden die "geradzahligen" n-Alkane ein dichter gepacktes Gitter mit stärkeren Gitterkräften.

[°C] 300

0.8 [g/ml]

250

Dichte 0.7

200 150

0.6

100 0.5 Siedepunkt

50

0.4

0 − 50 − 100

Schmelzpunkt

− 150 − 200

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 Anzahl der C-Atome

Abb. 2.3. Beziehung zwischen Kettenlänge, Siedepunkt, Schmelzpunkt und Dichte der n-Alkane

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30

2 Alkane

Verzweigte Alkane bieten aufgrund ihrer im Vergleich zu n-Alkanen kompakteren Konstitution eine kleinere Oberfläche und somit schwächere VAN-DER-WAALS-Wechselwirkungen. Daher sieden verzweigte Alkane tiefer als ihre unverzweigten Isomere. Die Schmelzpunkte verhalten sich uneinheitlich. Grundsätzlich zeigen kugelförmige organische Moleküle wie Methan, Neopentan und Tetramethylbutan neben ihrer im Verhältnis zur Molmasse großen Flüchtigkeit auch sehr dicht beim Siedepunkt liegende Schmelzpunkte. Im Labor lassen sich langkettige n-Alkane (>C7) von ihren verzweigten Isomeren durch Behandeln mit Harnstoff abtrennen. Harnstoff bildet nur mit n-Alkanen kristalline Einschlußverbindungen. Dabei kristallisieren die Harnstoff-Moleküle spiralförmig um das n-Alkan, so daß die Kohlenwasserstoff-Moleküle im Kristallgitter in Röhren liegen. Aufgrund ihrer geringen Polarität lösen sich die Alkane gut in allen nicht oder schwach polaren Lösemitteln (Ether, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Benzen). In stark polaren Lösemitteln wie Wasser oder Dimethylsulfoxid sind Alkane kaum löslich, weil sich keine Solvathülle bilden kann. Da Pentan und Hexan nicht mit Wasser mischbar sind und eine wesentlich geringere Dichte besitzen, werden diese Alkane oft zur Extraktion wenig polarer Verbindungen aus wäßrigen Lösungen benutzt.

2.3 Molekülbau Im Molekülorbital-Modell entstehen die CH-Bindungen der Alkane durch Überlappung der sp3Hybrid-Orbitale des C-Atoms mit den s-Orbitalen des H-Atoms (s-sp3-σ-Orbital, Kap. 1.7.1); die CC-Einfachbindungen bilden sich durch Endüberlappung zweier von beiden Bindungspartnern ausgehenden sp3-Hybrid-Orbitale (sp3-sp3-σ-Molekül-Orbital). Der sp3-Interorbitalwinkel von 109°28' erklärt die tetraedrische Bindungsgeometrie des C-Atoms in den Alkanen. Da Alkane nur CC- und CH-Bindungen enthalten, sind die Bindungswinkel und Atomabstände aller Alkane nahezu identisch. Der CH-Atomabstand ist im Methan 109 pm, in allen anderen Alkanen meist 110 pm. Die CC-Bindungslänge aller Alkane beträgt 154 pm und gleicht damit dem Abstand der C-Atome im Kristallgitter des Diamants. Die HCH-, CCH- und CCC-Bindungswinkel zeigen nur geringe Abweichungen vom Tetraederwinkel 109°28', wenn VAN-DER-WAALSAbstoßungen zwischen benachbarten Atomen wirken. So ist im Propan der CCC-Bindungswinkel auf 112° gespreizt und der HCH-Bindungswinkel am mittleren C-Atom auf 106° komprimiert.

2.4 Konformation Die "freie Drehbarkeit" von CC-Einfachbindungen läßt zunächst beliebig viele räumliche Anordnungen der Atome oder Alkyl-Gruppen eines Alkans zu. Physikalische Messungen zeigen jedoch, daß es energieärmere und energiereichere Atomanordnungen gibt. Der Begriff Konformation faßt alle durch Drehung (Rotation, Torsion) um Einfachbindungen realisierbaren Atomanordnungen einer Verbindung zusammen. Eine diskrete Atomanordnung wird als Konformer oder Rotamer bezeichnet. Zum Zeichnen von Konformeren eignen sich die Keilstrich-, die Sägebock- (seitlicher Anblick) und am besten die NEWMAN-Projektion (frontaler Anblick).

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2.4 Konformation

31

CH 3 H H

H CH 3

H H

C C

CH3

H

H

H

H

H Keilstrich-

H

H

H

H

H

Sägebock-

NEWMANProjektion

Ethan kann zwei Konformere bilden, in denen die CH-Bindungen der beiden Methyl-Gruppen verdeckt (ekliptisch) bzw. gestaffelt (auf Lücke stehend) vorliegen. Die NEWMAN-Projektionen zeigen deutlich, daß der Interplanarwinkel, den die CH-Bindungen an benachbarten C-Atomen einschließen, bei gestaffelter Anordnung 60°, bei ekliptischer dagegen 0° beträgt. HH

H

H

H

HH

ekliptisch, vedeckt (eclipsed) mit viel Torsionsspannung labil

H

H

H

H

H gestaffelt, auf Lücke (staggered) ohne Torsionsspannung stabil

Das ekliptische Konformer „leidet“ wegen der VAN-DER-WAALS-Wechselwirkung der H-Atome unter einer hohen Torsionsspannung, ist energiereicher und damit labiler als das gestaffelte Konformer ohne diese Torsionsspannung. So gesehen sind Konformere die Rotations-Energiezustände der Alkane. Rotieren die Methyl-Gruppen um die mittlere CC-Bindung aus der energieärmeren spannungsfreien, gestaffelten über eine teilweise verdeckte in die energiereichere ekliptische Anordnung, so muß ein bestimmter Energiebetrag − die Rotationsbarriere − aufgewendet werden, z. B. durch Übertragung kinetischer Energie beim Zusammenstoß mit anderen Molekülen. Die innere Beweglichkeit eines Moleküls infolge der Rotation um Einfachbindungen hängt von der Temperatur, also von der äußeren Moleküldynamik ab. Bei sehr tiefer Temperatur werden die meisten Ethan-Moleküle im Zeitmittel gestaffelt vorliegen. Steigt die Temperatur, so wird die Zahl der Zusammenstöße mit Molekülen genügend hoher kinetischer Energie zunehmen, und die Methyl-Gruppen des Ethans werden durch gestaffelte, windschiefe und ekliptische Konformere rotieren. Wegen der relativ kleinen Rotationsbarrieren (12 kJ/mol) herrscht um die CC-Bindung des Ethans bei Raumtemperatur praktisch freie Drehbarkeit. Stehen größere Gruppen anstelle der H-Atome des Ethans, so erhöht sich die Rotationsbarriere. So bevorzugen 60 % der Butan-Moleküle bei Raumtemperatur das gestaffelte Konformer, in dem die beiden Methyl-Gruppen anti zueinander stehen (Abb. 2.4). Die restlichen Moleküle konzentrieren sich auf teilweise verdeckte und gestaffelte Konformationen, die vor allem aufgrund von VANDER-WAALS-Abstoßungen (sterische Wechselwirkung) eine höhere potentielle Energie besitzen. Abb. 2.4 illustriert dies und erläutert die Bezeichnung der Butan-Konformeren nach der KLYNEPRELOG-Konvention. Die Population der Konformeren hängt im übrigen von der Temperatur ab und folgt einer MAXWELL-BOLTZMANN-Verteilung.

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32

2 Alkane

Die Rotationsbarrieren der n-Alkane (Abb. 2.4) liegen weit unter den für eine Konformerentrennung erforderlichen 85-125 kJ/mol. Im Gegensatz zu Konstitutionsisomeren (z. B. n-Butan und Methylpropan) sind die Konformeren der Alkane (anti- und syn-Butan) nicht isolierbar, sondern nur bei tieferen Temperaturen spektroskopisch nachweisbar. R

RR H

RH

R

R

H

Konformer H

HH

H

H

H

H

RH

H

Epot [kJ/mol]

ϕ = 0°

60°

H

H

H

Interplanarwinkel

RH

R

H

R R

HH

H

R

120°

RR H

H

H

H

HH

H

H

180°

240°

300°

360°

14.3

27.7

3.8 deutsche Bezeichnung

ekliptisch

gestaffelt

teilweise ekliptisch

gestaffelt (anti)

teilweise ekliptisch

gestaffelt

ekliptisch

englische Bezeichnung

fully eclipsed

gauche (skew)

partially eclipsed

fully staggered

partially eclipsed

partially eclipsed

fully eclipsed

+ − synperiplanar + − sp

+ synclinal + sc

+ − antiperiplanar + − ap

− anticlinal − ac

− synclinal − sc

KLYNEPRELOGAbkürzung

+ anticlinal + ac

+ − synperiplanar + − sp

Abb. 2.4. Potentielle Energie und Bezeichnung der Konformeren des n-Butans (R = CH3), die bei Drehung um die C-2−C-3-Bindung entstehen

Längerkettige n-Alkane und ihre Derivate, z. B. die Fettsäuren, sind wegen der Ausbildung geordneter Strukturen im flüssigen und festen Zustand weniger beweglich. Stärkere VAN-DERWAALS-Kräfte führen hier zur Bildung quasi-kristalliner Bezirke, was nicht nur für die Eigenschaften von Schmierölen und Fetten, sondern auch bei der Bildung von Zellmembranen von Bedeutung ist (Kap. 42).

2.5 Industrielle Gewinnung der Alkane 2.5.1

Alkane aus Erdgas, Erdöl und Kohle

Erdgas, Erdöl und Kohle sind neben ihrer Funktion als fossile Energieträger auch die wichtigsten Rohstoffe der industriellen organischen Chemie. Die riesigen Vorkommen entstanden durch anaerobe Zersetzung von Mikroorganismen (Plankton), Pflanzen und Tieren in Seen und Meeren vor über 100 Millionen Jahren. Auf Kohlebasis können Alkane durch katalytische Hochdruck-Hydrierung von Braunkohle ("Kohleverflüssigung", BERGIUS-Verfahren) sowie durch katalytische Niederdruck-Hydrierung von Kohlenmonoxid (FISCHER-TROPSCH-Verfahren) hergestellt werden. Weiterentwicklungen beider Prozesse sind bei Verteuerung und Verknappung des Rohöls von Bedeutung.

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2.5 Industrielle Gewinnung der Alkane

33

Erdgas und Rohöl besitzen je nach Entstehungsweise der verschiedenen Lagerstätten auch eine verschiedene prozentuale Kohlenwasserstoff-Zusammensetzung. Erdgas enthält vorwiegend die tief siedenden Alkane Methan bis Butan. Petroleum enthält neben den höheren Alkanen auch andere flüssige Kohlenwasserstoffe und wird durch Destillation in mehrere Fraktionen nach Siedebereichen getrennt (Tab. 2.4). Tab. 2.4. Erdöl-Fraktionen (Fraktionen nach Siedebereichen) Fraktion

Siedebereich °C

Kohlenwasserstoffe C n

Verwendung

Gasfraktion

< 40

C1 - C6

Treibstoff, Heizgas

Petrolether

30 - 60

C5 - C6

Lösemittel, Benzin

Ligroin

60 - 100

C6 - C7

Kfz-Benzin

Gasolin

40 - 200

C5 - C10

Kfz-Benzin

Kerosin

180 - 230

C11 - C12

Düsentreibstoff

Gasöl (Heizöl)

230 - 300

C13 - C17

Dieselmotoren, Ölbrenner

Schmieröle

300 - 400

C20 - C30

Schmierstoffe

Paraffinwachs

400 - 500

C20 - C30

Vaseline

Asphalt

Destillations-

Polycyclen

Teer zum Straßenbau

Petrolkoks

rückstände

Kohlenstoff

Brennstoff, Elektroden

Eine weitere Trennung der Erdöl-Fraktionen gelingt durch Feindestillation (engere Siedebereiche) oder andere Trennverfahren (Extraktion, Gas-Chromatographie). Da höhere Alkane zahlreiche Isomere mit sehr ähnlichen Siedepunkten bilden, ist eine isomerenfreie Gewinnung nur bei kurzkettigen Alkanen (C1 - C5) möglich. Langkettige Alkane definierter Konstitution müssen daher mit chemischen Verfahren hergestellt werden.

2.5.2

Treibstoffherstellung

Jede Motorart erfordert zum optimalen Betrieb eine ihren Verbrennungeigenschaften angepaßte Treibstoffsorte. Ein Benzin mit einem hohen Prozentsatz an n-Alkanen kann z. B. nicht in hochverdichtenden Motoren verbrannt werden, da es ein verschleißendes "Klopfen" verursacht. Hochverzweigte niedermolekulare Alkane haben wesentlich günstigere Brenneigenschaften. Die Qualität eines Kraftstoffs wird durch seine Octanzahl charakterisiert. Normsubstanz ist 2,2,4Trimethylpentan ("Isooctan") mit der Octanzahl 100, demgegenüber n-Heptan die Octanzahl 0 aufweist. Die Qualität des Kraftstoffs läßt sich durch Zusatz von Isooctan oder Benzen verbessern (Octanzahlen über 90). "Verbleites Benzin" mit dem giftigen und umweltbelastenden Bleitetraethyl als Antiklopfmittel-Zusatz ist nicht mehr im Handel. Motoren mit Abgas-Entgiftung durch Edelmetall-Katalysatoren (Platin auf Keramik) können nur mit "bleifreiem" Benzin betrieben werden, da Blei-Verbindungen als Katalysatorengifte wirken. Durch fraktionierte Destillation des Rohöls kann nur ein Teil der benötigten Treibstoffe bereitgestellt werden. Daher müssen auch höhersiedende Fraktionen des Erdöls mit langkettigen Kohlenwasserstoffen durch verschiedene Crackverfahren in die als Treibstoffe geeigneteren kürzerkettigen Alkan-Gemische übergeführt werden.

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34

2 Alkane

Beim thermischen Cracken werden die Erdölfraktionen bei 470 - 510 °C und Drücken von 20 - 50 bar erhitzt. Dabei entstehen über freie Radikale als Zwischenstufen aus langkettigen Alkanen kürzerkettige Alkane und Alkene. Bei den katalytischen Crack- und Isomerisierungsverfahren werden die Erdölfraktionen bei Temperaturen zwischen 430 und 500 °C und geringem Druck über Aluminiumsilikate mit Salzen seltener Erdmetalle (Zeolith-Katalysatoren) geleitet. Dabei entstehen Benzine mit einem hohen Anteil an verzweigten Alkanen. Das katalytische Cracken verläuft im Gegensatz zum thermischen über Umlagerungen mit Carbenium-Ionen als reaktiven Zwischenstufen.

2.6 Darstellung von Alkanen 2.6.1

Katalytische Hydrierung der Alkene

Alkene addieren in Gegenwart von Metallkatalysatoren (Ni, Pd, Pt) quantitativ Wasserstoff an ihre CC-Doppelbindung. Dabei addiert das H2-Molekül an eine Seite der CC-Doppelbindung. R

Alken

R

C C H

H

R

R

katalytische Hydrierung

R

R C C R H H

R

Alkan

Katalysator-Oberfläche (Katalysator = Ni , Pd oder Pt)

Die katalytische Hydrierung des 2,3-Dimethyl-2-octens liefert z. B. 2,3-Dimethyloctan: H 3C

CH 3

+ H2

C C H 3C

Ni, Pd oder Pt

CH3 H 3C CH CH CH 2 CH2 CH2 CH 2 CH 3

CH 2 CH2 CH2 CH 2 CH 3

CH 3

2,3-Dimethyl-2-octen

2,3-Dimethyloctan

Da es viele Verfahren zur Synthese von Alkenen gibt (Kap. 4.4), ist die katalytische Hydrierung von Alkenen eine präparative Methode zur Darstellung von Alkanen.

2.6.2

Reduktion von Halogenalkanen

Die durch Additions- und Substitutions-Reaktionen gut zugänglichen Halogenalkane können unter Ersatz des Halogens durch Wasserstoff zu Alkanen umgesetzt werden. Hydrolyse von GRIGNARD-Verbindungen Halogenalkane R−X (X = Cl, Br, I) reagieren mit Magnesium zu Alkylmagnesiumhalogeniden. Die Kohlenstoff-Magnesium-Bindung dieser GRIGNARD-Verbindungen wird durch Wasser gespalten, wobei das Proton des Wassers an das negativ polarisierte Kohlenstoff-Atom und das Hydroxid-Anion an das positiv polarisierte Magnesium anlagert. R X

+

δ−

δ−

δ++

R Mg X

wasserfreier Ether

Mg +

H2O

R Mg X R H

+

Mg(OH)X

GRIGNARD-Reagenz Hydrolyse

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2.6 Darstellung von Alkanen

35

So ist 3-Methylpentan aus 1-Brom-3-methylpentan über 3-Methylpentylmagnesiumbromid zugänglich: siedender Ether

CH3 H 5C2 CH CH2 CH 2 Br

+

Mg

CH3

H 5C2 CH CH2 CH 3

− Mg ++ − − OH −

3-Methylpentylmagnesiumbromid

1-Brom-3-methylpentan

CH 3

+ H 2O

H5C2 CH CH2 CH2 Mg Br

3-Methylpentan

− Br

Reduktion von Halogenalkanen durch Zink und Säure Metallisches Zink (Zinkstaub) und Mineralsäuren reduzieren Halogenalkane zu Alkanen: 2R X

+

2 Zn

+

2 HY

2R H

+

ZnX 2

+

ZnY 2

3-Brom-2-methylpentan wird auf diese Weise zu 2-Methylpentan reduziert: CH 3 2 H 3C CH CH CH2 CH 3

+ 2 Zn +

2 HI

CH3

0 °C

2 H3C CH CH 2 CH2 CH3

Br 3-Brom-2-methylpentan

+

ZnBr2

+

ZnI2

2-Methylpentan

Reduktion von Halogenalkanen durch Metallhydride Komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) oder Natriumborhydrid (NaBH4) reduzieren Halogenalkane in Ether als Lösemittel zu Alkanen. 4R X

+

LiAlH4

4R X

+

NaBH 4

Ether

4R H

+

LiX

+

AlX 3

4R H

+

NaX

+

BX 3

( X = Cl, Br, I )

2-Methyldecan kann demnach aus 1-Brom-2-methyldecan hergestellt werden: CH 3 4 H 3C

(CH2)7

CH CH2 Br

+ LiAlH4

wasserfreier Ether

CH3 4 H 3C (CH2)7 CH CH 3

1-Brom-2-methyldecan

2.6.3

+

LiBr

+

AlBr3

2-Methyldecan

Alkylierung metallorganischer Verbindungen

Metallorganische Verbindungen mit Kohlenstoff-Metall-Bindungen können durch Halogenalkane zu Alkanen alkyliert werden. WURTZ-Synthese Natrium reagiert mit Halogenalkan R−X zunächst zu Alkylnatrium R−Na als Organometallverbindung, die mit einem weiteren Äquivalent Halogenalkan zum symmetrischen Alkan R−R alkyliert wird. R X R Na

+

2 Na + R X

R Na

+

NaX

R R

+

NaX

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36

2 Alkane

Die WURTZ-Synthese des n-Decans gelingt z. B. mit 1-Brompentan: H3C CH 2 CH2 CH 2 CH 2 Br

+

H 3C (CH 2)8 CH 3

2 Na

1-Brompentan

+

2 NaBr

n-Decan

Alkylierung von GRIGNARD-Verbindungen durch Halogenalkane Halogenalkane R−X alkylieren Alkylmagnesiumhalogenide R´−MgX (GRIGNARD-Verbindungen) mit anderem Alkyl-Rest R´ zu unsymmetrischen Alkanen R−R´. R X

+

R´ Mg X

wasserfreier Ether

R R´

+

MgX2

Aus 1-Brom-2-methyldecan als Halogenalkan und Isopropylmagnesiumbromid als GRIGNARDReagenz läßt sich z B. 2,4-Dimethyldodecan darstellen: CH3 H3C (CH2)7 CH CH 2 Br

+ (H3C)2CH Mg Br

CH3 H3C (CH2)7 CH CH2 CH(CH 3)2

Isopropylmagnesiumbromid

1-Brom-2-methyldecan

2.6.4

wasserfreier Ether

+

MgBr2

2,4-Dimethyldodecan

KOLBE-Elektrolyse

Schwieriger zugängliche symmetrische Alkane R−R können durch KOLBE-Elektrolyse der Natrium-, Kalium- oder Calcium-Salze von Carbonsäuren (Kap. 17) mit dem entsprechenden Rest R dargestellt werden. Dabei wird das Carboxylat-Anion zunächst anodisch oxidiert; das entstandene Carboxy-Radikal geht unter Kohlendioxid-Abspaltung (Decarboxylierung) in ein Alkyl-Radikal R. über, das zum Alkan R−R dimerisiert. O 2 R C .. O .. : CarboxylatAnion

Anode (Oxidation) − e0

−

O 2 R C .. O .. CarboxyRadikal

.

Decarboxylierung − 2 CO2

2R

.

AlkylRadikal

Dimerisierung

R R symmetrisches Alkan

2.7 Reaktionen Die "gesättigten" Alkane reagieren selbst bei höheren Temperaturen im Gegensatz zu den "ungesättigten" Alkenen und Alkinen nicht mit konzentrierten Mineralsäuren, Basen, Oxidations- oder Reduktionsmitteln. Die früher wegen ihrer gleichartigen Reaktivität als Paraffine (lat. par affinis = gleich benachbart) bezeichneten Alkane sind wenig reaktive, unpolare, inerte Verbindungen: Typische Alkan-Reaktionen wie die Oxidation und Halogenierung verlaufen bei hohen Temperaturen.

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2.7 Reaktionen

2.7.1

37

Vollständige Oxidation (Verbrennung)

Technisch von Bedeutung ist die Verbrennung der Alkane zur Energiegewinnung. In der Flamme verbrennen Alkane mit Luftsauerstoff zu Kohlendioxid und Wasser. CH4 2 H 3C CH 3

+ 2 O2 +

7 O2

CO2

+

2 H2O

∆ H = − 883 kJ/mol

4 CO2

+

6 H2O

∆ H = − 1542 kJ/mol

Die exotherme Reaktion liefert eine hohe Reaktionsenthalpie ∆H (Verbrennungswärme). Da das System Energie an die Umgebung abgibt, hat der Betrag von ∆H negatives Vorzeichen. Bei einer endothermen Reaktion nimmt das reagierende System dagegen Energie von der Umgebung auf, so daß ∆H positiv ist. Verbrennungswärmen lassen sich im Kalorimeter messen. Interessant ist ein Vergleich zwischen den Verbrennungswärmen bezogen auf ein mol, ein Gramm, einen Milliliter und den prozentualen Wasserstoffgehalt der n-Alkane nach Tab. 2.5. Tab. 2.5. Vergleich der Verbrennungswärmen ausgewählter n-Alkane Alkan

Formel

kJ / mol

kJ / g

kJ / mL

%H

Methan Ethan Propan Pentan Heptan n-Alkan

CH4 C2H6 C3H8 C5H12 C7H16 H3C−(CH2)n−CH3

883 1542 2204 3510 4814 ---

55 51 50 49 48 47

23 28 29 30 33 35

25.1 20.1 18.3 16.8 16.1 15.6

Die Verbrennungwärme beträgt für Wasserstoff 142 kJ/mol, für Kohlenstoff 34 kJ/mol und 653 kJ/mol pro CH2-Gruppe. Da die Verbrennungswärme vorwiegend aus dem Unterschied der Summe der Bindungsenergien der Edukte und der Produkte herrührt, kann sie aus den bekannten Bindungsenergien der C−H-, O−O-, C=O- und OH-Bindung berechnet werden, wie das Beispiel des Methans zeigt: Reaktionsgleichung Stöchiometrie Energiebilanzen

CH 4 16 g

+ 2 O2 64 g

CO2 44 g

+

2 H 2O 36 g

Energiezufuhr durch Edukte (Dissoziation von Bindungen)

Energiefreisetzung durch Produkte (Bildung von Bindungen)

∆ H positiv 4 x 413 (C−H) = + 1652 kJ/mol 2 x 498 (O−O) = + 996 kJ/mol

∆ H negativ 2 x 803 (C=O) = − 1606 kJ/mol 4 x 463 (O−H) = − 1852 kJ/mol

Somit ergibt sich für die aus den Bindungsenergien berechnete Verbrennungswärme zu ∆Hber. = 1652 + 996 − 1606 − 1852 = − 810 kJ / mol Methan im Vergeich zum kalorimetrisch bestimmten Wert ∆Hexp. = − 883 kJ / mol. Der Mechanismus einer Verbrennung, ihr molekularer Ablauf, ist nicht genau geklärt. Bekannt ist, daß die Verbrennung der Alkane gezündet werden muß, z. B. durch eine Flamme oder einen Funken; bei Raumtemperatur und Normaldruck reagiert eine an sich verbrennungsfähige Mischung aus Alkan und Sauerstoff nicht.

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38

2 Alkane

Bei der Zündung einer Verbrennung wird Energie zugeführt, welche kovalente Bindungen der Edukte spaltet und so reaktive Partikel erzeugt, die mit den Alkanen Folgereaktionen eingehen. Die Zündungsenergie kann in Form von Hitze zugeführt werden. Bei der Zündungstemperatur (Flammpunkt) ist die kinetische Energie der Reaktanten so hoch, daß manche Zusammenstöße zur Bindungsspaltung und Erzeugung reaktiver ungesättigter Partikel führen. Im Falle der Verbrennung handelt es sich dabei um Radikale (Alkyl-Radikale R. , Alkoxy-Radikale R−O . u. a.). Diese Radikale können bei Zusammenstößen mit Alkan- und Sauerstoff-Molekülen neue Bindungen knüpfen und gleichzeitig neue Radikale erzeugen. Jede Neuknüpfung von Bindungen führt zur Energieabgabe in Form von kinetischer Energie oder Licht. Bei der insgesamt exotherm verlaufenden Verbrennung wird mehr Energie abgegeben als verbraucht. Die Hitzeentwicklung führt zu Zusammenstößen genügend hoher Energie, so daß weitere Reaktionen ausgelöst werden. Nach der Zündung und einer kurzen Induktionsperiode laufen die Reaktionen also autokatalytisch ab. Man spricht von einer Kettenreaktion. Kettenreaktionen sind typisch für Alkane.

2.7.2

Partielle Oxidation

Durch unvollständige Oxidation des Methans (Erdgas) mit Luft werden unter kontrollierten Reaktionsbedingungen Ethin, Wasserstoff und Kohlenmonoxid hergestellt. Diese drei Gase werden industriell in großen Mengen verarbeitet. Wasserstoff und Kohlenmonoxid, das "Synthesegas" mit hohem H2-Anteil, bilden sich auch durch katalytische Oxidation des Methans durch Wasser. 6 CH 4 CH4

2.7.3

1500 °C

+ O2 + H 2O

850 °C, Ni-Katalyse

2H C C H 3 H2

+

+

10 H 2

+

2 CO

CO

Autoxidation

Verzweigte Alkane mit tertiären C-Atomen (R3CH) reagieren in Gegenwart von Schwermetallspuren, Bromwassertoff oder bei leicht erhöhter Temperatur mit Luftsauerstoff, der als Biradikal (Triplett-Sauerstoff) vorliegt und sich zwischen die CH-Bindung schiebt. Bei dieser Autoxidation entstehen hochreaktive, teils explosive Alkylhydroperoxide. CH3 H3C C H CH3

+

O2 (Luf t)

140 °C

CH 3

O H H 3C C O CH 3 t-Butylhydroperoxid

n-Alkane neigen kaum zur Autoxidation. Bei verzweigten Alkanen kann die Autoxidation durch Zusatz von Antioxidantien (Inhibitoren) verhindert werden. Antioxidantien fangen die intermediär bei der Autoxidation entstehenden reaktiven Radikale ab. Bekannte Antioxidantien sind z. B. Iodwassertoff, Phenole, aromatische Amine und Organoschwefel-Verbindungen.

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2.7 Reaktionen

2.7.4

39

Photohalogenierung

Selbst gegenüber den reaktiven Halogenen Cl2 und Br2 sind die Alkane im Dunkeln und bei Raumtemperatur inert. Sobald jedoch eine Alkan-Halogen-Mischung entweder mit Licht bestrahlt (Photohalogenierung) oder über 300 °C erhitzt (Gasphasenhalogenierung) oder mit Peroxiden versetzt wird, setzt eine stark exotherme Reaktion ein, wobei ein H (oder mehrere H) des Alkans durch Halogen substituiert wird (Substitution). Dabei entsteht ein Halogenalkan (Alkylhalogenid)) und Halogenwasserstoff, z. B. Brommethan (Methylbromid) aus Methan und Brom: Licht, Hitze oder Peroxide

H H C H

+

Br

H H C Br

Br

+

H

Br

H Brommethan

H

Bei genügend großem Überschuß an Halogen führt die Reaktion nicht nur zur Monosubstitution; durch Polyhalogenierung können im Prinzip alle H-Atome eines Alkans durch Halogen ersetzt werden. So liefert die Photochlorierung des Methans ein Gemisch aus Monochlormethan (CH3Cl, Methylchlorid), Dichlormethan (CH2Cl2, Methylenchlorid), Trichlormethan (CHCl3, Chloroform) und Tetrachlormethan (CCl4, Tetrachlorkohlenstoff). Diese zu den Chloralkanen oder Chlorkohlenwasserstoffen (CKWs) gehörenden Verbindungen werden als vorzügliche − leider auch biologisch schlecht abbaubare und daher vorschriftsmäßig zu entsorgende − Lösemittel verwendet. ∆H [kJ/mol] CH4

+

Cl2

CH3Cl Chlormethan

+

HCl

− 104

CH3Cl

+

Cl2

CH2Cl2 + Dichlormethan

HCl

− 103

CH 2Cl2

+

Cl2

CHCl3 + Trichlormethan

HCl

− 99

CHCl3

+

Cl2

CCl4 + Tetrachlormethan

HCl

− 94

Probleme bei der industriellen Gasphasenchlorierung sind der enge Bereich zwischen Anspringund Zersetzungstemperatur sowie die hohe molare Reaktionswärme ∆H je Chlorierungsstufe. Ferner erfordert der entstehende Chlorwasserstoff (Salzsäure) korrosionsbeständige Werkstoffe. Die Zusammensetzung des Produktgemisches kann durch das Verhältnis der Edukte (Halogen : Alkan) und die Reaktionsdauer gesteuert werden. Beim Eduktverhältnis CH4 : Cl2 = 1 : 1 führt die Gasphasenchlorierung bei 400 °C zur einer Produktzusammensetzung von CH3Cl 37, CH2Cl2 41, CHCl3 19 und CCl4 3 mol%. l2 Überschüssiges Halogen begünstigt die Bildung von Polyhalogenalkanen; kurze Reaktionszeiten favorisieren dagegen die Monosubstitution, da sich zu Beginn der Reaktion viele Alkan- und wenige Halogenalkan-Moleküle im Reaktionsraum befinden. Die Reaktivität der vier Halogene nimmt vom Fluor zum Iod deutlich ab: F2 >> heftige Reaktion

Cl2

> Br2

steuerbare Reaktion

>>

I2 keine Reaktion

Elementares Fluor reagiert mit Alkanen extrem heftig unter Perfluorierung und unkontrollierbarer Bildung von Molekülfragmenten. Verdünnung des Alkan-Fluor-Gemisches mit Stickstoff, niedere

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40

2 Alkane

Fluorkonzentrationen, niedere Drücke und tiefere Temperaturen bewirken eine bessere Kontrolle der Reaktion. Die Chlorierung eines Alkans verläuft meist unproblematisch und gut steuerbar; Bromierungen erfordern drastischere Bedingungen. Iod reagiert nicht direkt mit Alkanen; Iodalkane sind nur durch Umwandlung der funktionellen Gruppen anderer Alkan-Derivate zugänglich. Der Mechanismus einer Photohalogenierung ist eine typische Kettenreaktion (Kap. 3.1). Die Photodissoziation eines Halogen-Moleküls in zwei Halogen-Atome (Halogen-Radikale) löst eine Folge von Reaktionen aus, bei denen die reaktionsträgen Alkane über Alkyl-Radikale (R. , daher radikalische Substitution) zu den Produkten Chlorwasserstoff und Halogenalkan abreagieren. Die Chlorierung empfindlicherer Alkane gelingt mit Hilfe von Sulfurylchlorid, SO2Cl2. Auch diese bei moderaten Temperaturen ablaufende Reaktion ist eine radikalische Substitution, welche durch Licht oder Peroxide gestartet wird (Kap. 3.6). O

R H

+

R

hν oder R O 40 - 80 °C

SO2Cl2

R Cl

+

SO2

+

HCl

Ein neueres Verfahren der Oxychlorierung von Alkanen vermeidet die Bildung von Chlorwasserstoff und entsorgt ihn stattdessen. Dabei dient eine Salzschmelze aus Kupfer(II)- und Kaliumchlorid als Chlorlieferant der Alkanchlorierung und als Katalysator zur Regeneration der Schmelze (Oxychlorierung von HCl in der Schmelze durch Luftsauerstoff).

2.7.5

Photosulfochlorierung

In Gegenwart von Basen reagieren Alkane mit Sulfurylchlorid oder einer Mischung aus Schwefeldioxid und Chlor zu Alkansulfonsäurechloriden (Alkylsulfonylchloriden). Die Hydrolyse von Alkylsulfonylchloriden führt zu Alkansulfonsäuren. Langkettige Alkansulfonsäuren sind bedeutende Detergentien. R H

+

SO2

+

Cl2

hν / Base

O R S Cl

+

HCl

O Alkansulfonsäurechlorid

2.7.6

Nitrierung von Alkanen

Die Nitrierung von Alkanen bei höheren Temperaturen mit Salpetersäure oder Distickstofftetroxid führt zu Nitroalkanen (z. B. CH3−NO2, Nitromethan), die als Lösemittel, Zwischenprodukte und Sprengstoffe Verwendung finden. > 400 °C

R H

+

HNO3

R NO2

+

H 2O

Nitroalkan

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3.1 Mechanismus der Chlorierung des Methans

41

3 Radikalische Substitution Eine Reaktionsgleichung beschreibt, welche Produkte (rechts vom Pfeil) aus welchen Edukten (Reaktanden, links vom Pfeil) in welchen stöchiometrischen Verhältnissen entstehen. Diese "Bruttogleichung" gibt keinerlei Aufschluß über den Reaktionsmechanismus. Der Reaktionsmechanismus ist der tatsächliche molekulare Ablauf einer Reaktion von den Edukten über reaktive Zwischenstufen zu den Produkten. Die grundlegenden Reaktionen der organischen Chemie verlaufen nach relativ wenigen, für bestimmte Stoffklassen typischen Mechanismen. Für Alkane typisch ist z. B. die radikalische Substitution (Kürzel SR, S für Substitution, R für radikalisch) deren Mechanismus und Merkmale anhand der Halogenierung des Methans und anderer Alkane im folgenden behandelt werden.

3.1 Mechanismus der Chlorierung des Methans Die in der Gasphase durchgeführte Chlorierung des Methans verläuft über kurzlebige Radikale als reaktive Zwischenstufen. Radikale sind Atome oder Gruppen mit ungepaarten Elektronen, die durch ihren Paramagnetismus nachweisbar sind. Die stöchiometrische Bruttogleichung der Chlorierung des Methans beschreibt zunächst nur, daß aus Methan und Chlor (1 : 1) Chlormethan und Chlorwasserstoff (1 : 1) entstehen. CH 4

+

hν

Cl2

CH3Cl + Chlormethan

HCl

Tatsächlich ist die Chlorierung des Methans ein Zusammenwirken dreier Teilreaktionen, der Startreaktion, den Kettenreaktionen und den Abbruchreaktionen. Startreaktion: Ein Chlor-Molekül spaltet photolytisch oder thermisch in zwei Chlor-Radikale (= Chlor-Atome, Homolyse der Chlor-Chlor-Bindung, Photodissoziation). hν oder hohe Temperatur

Cl2

2 Cl

Die hochreaktiven Cl-Atome (Cl-Radikale, Cl.) lösen eine Folge von zwei Kettenreaktionen aus. Kettenreaktionsschritt 1: Ein Chlor-Atom und ein Methan-Molekül reagieren zu einem Chlorwasserstoff-Molekül und einem Methyl-Radikal. Cl

+

CH4

HCl

+

CH3

Kettenreaktionsschritt 2: Das Methyl-Radikal reagiert mit einem Chlor-Molekül; es entstehen Chlormethan und ein neues Chlor-Atom (Radikal). CH 3

+

Cl2

CH3Cl

+

Cl

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42

3 Radikalische Substitution

Das in Schritt 2 erzeugte Chlor-Atom reagiert mit einem neuen Methan-Molekül nach Schritt 1 zu Chlorwasserstoff und einem weiteren Methyl-Radikal, das in Schritt 2 erneut Chlormethan und ein Chlor-Atom erzeugt und so die Reaktionskette fortsetzt. Die Spaltung eines einzigen ChlorMoleküls durch ein Lichtquant löst demnach eine Folge von Reaktionen aus (Kettenreaktion). Jeder Kettenreaktionsschritt erzeugt außer einem Produkt (HCl, CH3Cl) ein neues reaktives Radikal (. Cl, . CH3). Unter günstigen Bedingungen kann ein Lichtquant einige tausend Reaktionsfolgen 1 und 2 auslösen. Die Photochlorierung verläuft dann mit einer hohen Quantenausbeute, da ein Lichtquant die Bildung von sehr vielen Chlormethan-Molekülen einleiten kann. Bei kontinuierlicher Prozeßführung (Durchflußreaktoren) und genügend großen Mengen an Edukten kann die Reaktion beliebig lange in Gang gehalten werden. Start und Kette werden besonders prägnant durch das folgende Schema zusammengefaßt: Edukte

Cl2

CH 4

intermediäre Radikale

Cl2

Cl

CH 4 Cl

CH 3

Produkte

Cl2

HCl

CH3

CH3Cl

Cl

HCl

CH3Cl

Jede Reaktionskette endet jedoch irgendwann infolge einer radikalvernichtenden KettenabbruchReaktion, z. B. durch Rekombination, Adsorption, Disproportionierung von Radikalen oder durch Bildung weniger reaktiver Radikale. Rekombination von Radikalen Cl

+

Cl

Cl2

H 3C

+

CH 3

H3C

H 3C CH 3

+

Cl

H3C Cl

Adsorption von Radikalen an der Gefäßwand R

R adsorbiert

Disproportionierung höherer Alkyl-Radikale C2H 5

+

C 2H5

H 3C CH 3

Ethyl-Radikale

+

H2C=CH2

Ethan

Ethen

Reaktionen mit S-Verbindungen (Radikalfänger) unter Bildung wenig reaktiver Radikale R

+

R*SH

RH

+

R*S

Auch nicht produktive Zusammenstöße, bei denen lediglich kinetische in Schwingungs- und Rotationsenergie umgesetzt wird, bremsen die Reaktionsfolge. Nicht produktiv sind ferner Austauschreaktionen, bei denen sich die Edukte zurückbilden: Cl*

+

Cl2

Cl*Cl

+

Cl

CH3*

+

CH4

CH 4*

+

CH 3

Zwar sind alle Einzelschritte exotherm, so daß Wärme frei wird; jedoch müssen die Ansätze der Photochlorierung und Photobromierung ständig belichtet oder erhitzt werden, um gute Ausbeuten

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3.2 Energetische Betrachtung der Photohalogenierung

43

nach kurzen Reaktionszeiten zu erzielen. Photohalogenierungen können durch Strahlungsintensität und Temperatur sowie durch Inhibitoren geregelt werden. Inhibitoren wie SchwefelVerbindungen, Stickstoffmonoxid, Iod oder der als Biradikal vorliegende Sauerstoff reagieren mit Alkyl-Radikalen zu weniger reaktionsfähigen Radikalen (im Fall von O2 zu AlkylperoxyRadikalen). Auch sie führen zum Kettenabbruch und leiten kurz nach ihrem Zusatz eine Inhibierungsperiode ein, die mit fortschreitendem Abreagieren des Inhibitors abklingt (Abb. 3.1). CH 3

+

O CH3 O Methylperoxy-Radikal

_ _ O _ O _

O2 - Zusatz

% Ausbeute an Chlormethan

Inhibierungsperiode

Zeit

Abb. 3.1. Inhibierung bei Radikal-Reaktionen

3.2 Energetische Betrachtung der Photohalogenierung 3.2.1

Aktivierungsenergie und Reaktionswärme

Bei energetischen Betrachtungen chemischer Reaktionen ist stets von Reaktionswärme und Aktivierungsenergie die Rede. Die Reaktionswärme ∆H ist der Energieunterschied in kJ/mol zwischen den Energieinhalten der Edukte (Reaktanten) und der Produkte; im Energiediagramm entspricht ∆H dem Unterschied zwischen zwei Energieminima. Die Aktivierungsenergie ∆ΕΑ ist der Energieunterschied in kJ/mol zwischen den Energieinhalten der Edukte (Minimum an potentieller Energie) und einem nach Zusammenstoß der Reaktanten gebildeten Übergangszustand (Maximum an potentieller Energie). ∆ΕΑ ist temperaturabhängig. Bei einer exothermen Reaktion gilt: Epot (Edukte)

> Epot (Produkte) , ∆H negativ

Bei einer endothermen Reaktion gilt umgekehrt: Epot (Edukte)

3.2.2

< Epot (Produkte) , ∆H positiv und ∆H < ∆EA

Startreaktion

Die homolytische Spaltung eines Halogen-Moleküls in zwei Halogen-Atome erfordert die Dissoziationsenergie ∆Η der Halogen-Halogen-Bindung. Die Startreaktion ist also endotherm, und die zur Homolyse erforderliche Energie wird durch Bestrahlung (Energie der Photonen) oder Erhitzen (thermische Energie) aufgebracht. ∆Η aller Halogen-Bindungen liegt über 125 kJ/mol (Abb. 3.2).

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44

3 Radikalische Substitution

Daher können bei Temperaturen unter 100 °C infolge unzureichender kinetischer Energie keine Halogen-Radikale erzeugt werden. Eine Kettenstart-Reaktion ist im Dunkeln und bei Raumtemperatur nur über spezielle Ketten-Initiatoren erreichbar. Im Falle einer Homolyse ist die endotherme (positive) Reaktionswärme ∆ΗΑ identisch mit der Bindungsdissoziationsenergie ∆Η und zugleich Aktivierungsenergie ∆ΕΑ. Die Rekombination 2X. zu X2 erfordert keine Aktivierungsenergie und verläuft exotherm (∆Η negativ, ∆ΕΑ = 0, Abb. 3.2). Die individuellen Bindungsdissoziationsenergien ∆Η der Halogene erklären keineswegs die sehr unterschiedlichen Reaktivitäten (F2 >> Cl2 > Br2 >> I2). Trotz relativ ähnlicher ∆Η-Werte ist Fluor extrem reaktiver als Iod. Epot

∆H F−F ∆H Cl−Cl ∆H Br−Br ∆H I−I

2X

= 155 kJ / mol = 243 kJ / mol = 193 kJ / mol

X2

∆H = ∆EA

2X

= 151 kJ / mol

X X Reaktionskoordinate

Abb. 3.2. Radikalische Halogenierung des Methans: Energiediagramm der Startreaktion

3.2.3

Übergangszustände der Kettenreaktionsschritte

Im Kettenreaktionsschritt 1 der Photochlorierung des Methans Cl

+

CH4

HCl

+

CH3

müssen die beiden Reaktanten Methan und Chlor-Atom mit genügend großer kinetischer Energie zusammenstoßen, um die VAN-DER-WAALS-Abstoßungskräfte zwischen ihren Elektronenhüllen zu überwinden. Es liegt also eine Energiebarriere zwischen den Edukten und Produkten dieser Teilreaktion. Diese Aktivierungsenergie ∆ΕΑ ist für Schritt 1 mit 17 kJ/mol relativ klein (Abb. 3.3 a). Die Kollision führt zu einem instabilen, nicht isolierbaren Übergangszustand (Übergangskomplex), in dem eine CH-Bindung des Methans gerade gespalten, während eine H−Cl-Bindung gerade geknüpft wird. Der Übergangszustand ist labil, erscheint daher im Energiediagramm (Abb 3.3 a) auf einem Maximum. H H

H C

H

H Methan mit sp3-hybridisiertem C-Atom

+

Cl

H

H

H

C H Cl

C

H

H

sp2-Übergangszustand mit nicht lokalisiertem ungepaartem Elektron

+

HCl

Methyl-Radikal mit sp2-hybridisiertem C-Atom und einfach besetztem p-Orbital

Zerfällt der Übergangszustand in die Produkte Methyl-Radikal und Chlorwasserstoff, so war der Zusammenstoß produktiv; zerfällt er vor Erreichen des Maximums wieder in die Edukte, so war die kinetische Energie der Kollision nicht ausreichend, der Stoß war unproduktiv.

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3.2 Energetische Betrachtung der Photohalogenierung

45

Abb. 3.3 a zeigt, daß Kettenreaktionsschritt 1 mit ∆Η = − 4 kJ/mol exotherm ist, d. h. die Produkte energieärmer (thermodynamisch stabiler) sind als die Edukte. Daraus folgt auch, daß die Rückreaktion eine größere Aktivierungsenergie (21 kJ/mol) erfordert als die Hinreaktion (17 kJ/mol). Ferner ist die Rückreaktion mit ∆Η = + 4 kJ/mol endotherm. Das Reaktionsgleichgewicht des Schrittes 1 liegt also auf der Produkt-Seite. Für Kettenreaktionsschritt 2 ergibt sich das Energiediagramm (Abb. 3.3 b) aus dem Energiebedarf für die Cl2-Dissoziation, der Energiefreisetzung durch die Bildung des Chlormethans und einer Aktivierungsenergie von ∆ΕΑ2 = 4.2 kJ/mol. H

H

H +

C

Cl

Cl

H

H H

C Cl Cl H

H sp2, planar

sp2 / sp3 -Übergangszustand mit nicht lokalisiertem ungepaartem Elektron

H3C

+

Cl2

C

Cl

+

Cl

H sp3, tetraedrisch

CH3Cl

+

Cl

Energieverbrauch: ∆H = 243 kJ/mol Energiefreisetzung: ∆H = − 339 kJ/mol Reaktionswärme: ∆H = − 96 kJ/mol

Epot Epot

[ H 3C H Cl ]

Übergangszustand

[ H 3C Cl

Cl ] Übergangszustand

∆EA2

H3C + Cl2 Edukte

∆EA1 = 17 kJ / mol

~ ~

∆H2 = − 96 kJ / mol

CH4 + Cl Edukte

∆H1 = − 4 kJ / mol

CH3 + HCl Produkte

Reaktionskoordinate

(a) Kettenreaktionsschritt 1

H 3C Cl + Cl Produkte

Reaktionskoordinate

(b) Kettenreaktionsschritt 2

Abb. 3.3. Radikalische Chlorierung des Methans: Energiediagramme der Kettenreaktionsschritte 1 und 2 (a) und (b)

Nach Kenntnis aller Teilschritte (Startreaktion und Kettenreaktionen 1 und 2) läßt sich in Abb. 3.4 (S. 46) das Energiediagramm der Gesamtreaktion zusammenfassend darstellen. Man sieht, daß die Startreaktion einen hohen Energiebetrag erfordert, während die Folgeraktionen 1 und 2 in der Kette nur einer geringen Aktivierung bedürfen. Rückreaktionen sind unwahrscheinlich angesichts ungünstig hoher Aktivierungenergien. Die meisten Kettenabbruch-Reaktionen (S. 42) verlaufen indessen sehr leicht, da Kombinationen von Radikalen zu Molekülen nahezu keine Aktivierungsenergie erfordern.

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46

3 Radikalische Substitution

Epot

Cl2

Cl

+ CH4 − HCl

CH3

+ Cl2 − CH3Cl

Cl

∆EA1

∆EA2

∆H1

~ ~

∆H = ∆EA

Startreaktion

Kettenreaktion 1

∆H2

~ ~

Kettenreaktion 2 Reaktionskoordinate

Abb. 3.4. Radikalische Chlorierung des Methans: Energiediagramm der Gesamtreaktion

3.3 Reaktionsgeschwindigkeit 3.3.1

Äußere Einflüsse

Makroskopisch und praktisch ist die Reaktionsgeschwindigkeit die pro Zeiteinheit erzeugte Produktmenge (mol/s). In der Stoßtheorie wird die Reaktionsgeschwindigkeit als die Anzahl produktiver Zusammenstöße pro Zeiteinheit definiert. Sie ist das Produkt dreier Faktoren, deren Größe von den Reaktionsbedingungen, dem Reaktionstyp und der Konstitution der Edukte abhängt: Reaktionsgeschwindigkeit = Energiefaktor x Stoßhäufigkeit x Orientierungsfaktor

Der Energiefaktor wird durch die Reaktionstemperatur sowie die Aktivierungsenergie beeinflußt; er gibt den Bruchteil der Stöße mit genügend hoher Energie. Im Reaktionsgefäß bewegen sich Atome und Moleküle mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten. Bei jeder Temperatur T1 stellt sich eine mittlere Verteilung der Teilchengeschwindigkeiten ein (MAXWELL-Geschwindigkeitsverteilung, Abb. 3.5). Bei höherer Temperatur T2 findet man eine breitere Streuung der Geschwindigkeiten. Da nur solche Teilchen reagieren, die mindestens eine Energie der Größenordnung von ∆ΕΑ besitzen, erhöht sich die Anzahl produktiver Stöße und damit die Reaktionsgeschwindigkeit mit der Temperatur. Die Reaktionsgeschwindigkeitskonstante k ist nach der ARRHENIUS-Gleichung (lg k = A − B/T) eine Funktion des Druckes und der Temperatur. Eine Zunahme der Temperatur um 10 °C steigert

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3.3 Reaktionsgeschwindigkeit

47

die Geschwindigkeitskonstante um Faktor 1.3 bis 5. Wegen des exponentiellen Zusammenhangs zwischen der Temperatur, ∆ΕΑ und der Geschwindigkeitskonstanten k = k0 . e− ∆ΕΑ / kT genügen geringe Temperaturänderungen, um die Zahl produktiver Stöße stark an- oder abschwellen zu lassen. ∆NE

T1

Temperatur T2 > T1

N Anzahl der Moleküle mit einer bestimmten kinetischen Energie

T2

∆Ekin < ∆EA

∆ EA

∆Ekin > ∆EA

∆Ekin

Abb. 3.5. MAXWELL-Geschwindigkeitsverteilung

Die Stoßhäufigkeit hängt von der Edukt-Konzentration, der Geschwindigkeit und Größe der Moleküle ab. Große Moleküle stoßen häufiger zusammen als kleine. Nicht jeder Stoß mit genügend großer Energie (Ekin > ∆ΕΑ) führt zur Reaktion. Bei der Methan-Chlorierung muß z. B. das ChlorAtom direkt auf ein H-Atom des Methans treffen, um ein Eintauchen der Orbitale ineinander und damit eine Reaktion zu ermöglichen. H H

C

H

Cl

H produktiver Stoß - günstig zur gerichteten Bildung einer Bindung

H C H

H Cl

H unproduktiver (elastischer) Stoß ungünstige Orientierung

Diese Zusatzbedingung wird als Orientierungs- oder sterischer Faktor bezeichnet. Im Falle höherer Alkane tragen auch zusätzliche Freiheitsgrade der Molekülbewegung (z. B. Rotation um oder Schwingungen von CC-Bindungen) zum sterischen Faktor bei.

3.3.2

Geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Photohalogenierung

Im Falle der Photochlorierung des kleinen kugelförmigen Moleküls Methan fallen Stoßzahl und Orientierungsfaktor weniger ins Gewicht als der Energiefaktor. Daraus ergibt sich, daß der geschwindigkeitsbestimmende Schritt (der langsamste) in der Kettenreaktion derjenige mit der höchsten Aktivierungsenergie ∆ΕΑ ist. Obwohl die Startreaktion den höchsten ∆ΕΑ-Wert erfordert, ist sie nicht geschwindigkeitsbestimmend, da in einer Kette von mehreren hundert Folgereaktionen dieser erste Schritt an Bedeutung verliert. Vielmehr ist bei der Photohalogenierung des Methans die Bildung der Methyl-Radikale, also Schritt 1 geschwindigkeitsbestimmend. Schritt 2 verläuft wieder rasch, da die reaktiven Methyl-Radikale mit allen Halogen-Molekülen ohne größere Aktivierungsenergie zu Halogenmethan und Halogen-Atom abreagieren.

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48

3.3.3

3 Radikalische Substitution

Relative Reaktionsgeschwindigkeiten der Photohalogenierung

Die unter identischen Reaktionsbedingungen (Temperatur, Druck, molares Verhältnis der Edukte) ermittelten Energiewerte aller Teilreaktionen der Photohalogenierung des Methans sind in Tab. 3.1 zusammengestellt. Die Aktivierungsenergien der Startreaktionen (∆ΕΑ1) und die Reaktionswärmen ∆Η1,2 zeigen, daß die Reaktivität in der Folge F2 >> Cl2 > Br2 >> I2 abnimmt. Ein Anstieg von ∆ΕΑ1 verzögert ja zusätzlich den geschwindigkeitsbestimmenden Kettenreaktionsschritt 1. Tab. 3.1. Energiebilanzen der Halogenierung von Methan (∆Η und ∆ΕΑ in kJ/mol) Startreaktion X2

2X

∆EA = ∆H Fluorierung Chlorierung Bromierung Iodierung

+ 155 + 243 + 193 + 151

Kettenreaktionsschritt 1 X

+

∆HCH3-H + 427 + 427 + 427 + 427

CH 4

∆HH−X - 566 - 432 - 365 - 297

CH 3

∆EA1 + 4.2 + 16.8 + 75.4 + 129.9

Kettenreaktionsschritt 2 +

HX

CH 3

∆H1

∆HX−X ∆HCH3-X

- 138.3 - 4.2 + 62.9 + 129.9

+ 155 + 243 + 193 + 151

+

X2

- 453 - 339 - 281 - 222

CH 3X

∆EA2 + + + +

4.2 4.2 4.2 4.2

+

∆H2 - 297 - 96 - 88 - 71

X

Reaktionswärme von 1+2

Reaktionsverlauf

∆H1,2 - 436 - 101 - 25 - 59

heftig stark mäßig keine R.

Tatsächlich verläuft die Fluorierung äußerst heftig und stark exotherm. Eine hohe Dissoziationsenergie erschwert zwar den Start der Chlorierung, aber die Kettenlänge ist dafür relativ groß. Bromierungen lassen sich leichter starten, verlaufen aber über kürzere Reaktionsketten. IodAtome lassen sich am leichtesten erzeugen, aber eine Kettenreaktion kommt nicht in Gang.

3.4 Regioselektivität der Monohalogenierung Die Halogenierung höherer unverzweigter oder verzweigter Alkane führt meist zu einem Gemisch isomerer Monohalogenalkane neben Polyhalogenalkanen. Eine quantitative Analyse der Reaktionsprodukte (Tab. 3.2) zeigt, daß die relativen Ausbeuten der isomeren Produkte nicht der statistisch erwarteten Verteilung entspricht, die von einer gleichen Reaktivität aller H-Atome des Alkans gegenüber Halogen ausgehen würde. Bevorzugt sind vielmehr Substitutionen an tertiären und sekundären C-Atomen zu Lasten der Substitution an Methyl-Gruppen. Demnach kann zwar ein Chlor-Atom alle H-Atome eines Alkans mit gleicher Wahrscheinlichkeit treffen; jedoch sind Zusammenstöße mit H am tertiären C produktiver als mit H am sekundären oder primären C. Zusätzlich zum Energiefaktor spielt hier der Orientierungsfaktor eine wesentliche Rolle. Wird bei einer Reaktion wie der Photochlorierung des Butans (Tab. 3.2) von mehreren möglichen konstitutionsisomeren Produkten (1-Chlorbutan und 2-Chlorbutan) ein Isomer begünstigt (2Chlorbutan, Tab. 3.2), so spricht man von Regioselektivität (bevorzugte Orientierung einer Reaktion, lat. regio = Lage, Richtung). Die Regioselektivität kann in Grenzen durch Wahl der Reaktionsbedingungen gesteuert werden. So bewirkt eine durch Erhöhung der Temperatur erzwungene höhere kinetische Energie der Moleküle im Falle der Chlorierung des Butans auch eine größere Zahl produktiver Zusammenstöße mit den Methyl-H-Atomen, so daß mehr 1-Chlorbutan entstehen wird. Grenzen setzt die Reaktivität des Halogens, wie das Beispiel der Halogenierung des Propans klar macht. So verläuft die Fluorierung auch bei tiefen Temperaturen heftig und unselektiv; die Chlorierung ist bei Raumtemperatur schwach selektiv, die Bromierung auch bei höherer Temperatur hochselektiv zugunsten des 2-Halogenpropans. Iod reagiert überhaupt nicht. Daraus ergibt sich

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3.5 Relative Stabilität von Alkyl-Radikalen

49

die Vorhersage, daß große Reaktivität (∆ΕΑ klein) zu geringer, schwache Reaktivität (∆ΕΑ groß) zu großer Selektivität führt. Tab. 3.2. Orientierung der Monosubstitution höherer Alkane und relative Ausbeuten der Isomeren + Cl2

H 3C CH2 CH3

− HCl

H 3C CH2 CH2 CH 3

CH 3

Cl

H3C CH 2 CH 2 CH2 Cl gefunden: erwartet :

+

1° : 2° ~ 6 : 7 1° : 2° ~ 6 : 2

H 3C CH CH2 CH 3 75 % 40 %

25 % 60 %

Cl 36 % 10 %

64 % 90 %

gefunden: erwartet :

1° : 2° ~ 6 : 15 1° : 2° ~ 6 : 4

+ H3C C CH3

H 3C CH CH2 Cl

− HCl

oder

CH 3

CH3

+ Cl2

H3C CH CH 3

H 3C CH CH3 55 % oder 25 % Cl

+ Cl2 − HCl

+

H3C CH 2 CH 2 Cl 45 % gefunden: 75 % erwartet :

oder

1° : 3° ~ 9 : 5 1° : 3° ~ 9 : 1

3.5 Relative Stabilität von Alkyl-Radikalen 3.5.1

Relative Stabilität und Energiegehalt

Ein Vergleich der Bindungs-Dissoziationsenergien ∆Η zeigt, daß der Energiebedarf zur Homolyse einer CH-Bindung mit zunehmender Alkylierung am C abnimmt: CH3−H 427

>

RCH2−H 406

>

R2CH−H 394

>

R3C−H 381

C−H-Bindung ∆H [kJ/mol]

Folglich bilden sich tertiäre Alkyl-Radikale viel leichter (∆ΕΑ kleiner) als Methyl-Radikale (∆ΕΑ größer). Tertiäre Alkyl-Radikale sind energieärmer und damit stabiler als Methyl-Radikale. Die energiereichen und damit labilen Methyl-Radikale zeigen aber die größte Reaktivität. Insgesamt nimmt mit abnehmender Alkylierung der Radikale die Stabilität ab und die Reaktivität zu. . CH3

<

. CH2−R

<

. CHR2

. CR3

<

Im Vergleich zum Methyl-Radikal sind Ethyl- und Propyl-Radikal um 21, Isopropyl- und t-ButylRadikal um 34 bzw. 46 kJ/mol stabiler. Eines der stabilsten bekannten Alkyl-Radikale ist Triisopropylmethyl, in dem die α-ständigen H-Atome senkrecht zur Achse des einfach besetzten pOrbitals stehen, was eine Disproportionierung erschwert. Zusätzlich wird die Dimerenbildung sterisch behindert. TriisopropylmethylRadikal

H 3C H 3C H

C

C

CH(CH 3)2 CH(CH 3)2

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50

3.5.2

3 Radikalische Substitution

Modelle zur Erklärung

Zur Erklärung der Stabilitätsunterschiede freier Radikale gibt es drei Modelle, welche für sich allein die Eigenschaften eines Alkyl-Radikals nur unzureichend beschreiben. Hyperkonjugation Im Alkyl-Radikal ist das C-Atom mit dem ungepaarten Elektron sp2-hybridisiert (Abb. 3.6). Das p-Orbital begrenzt jedoch nicht den Aufenthalt des ungepaarten Elektrons. Vielmehr ist das Elektron delokalisiert. Die Delokalisierung wird durch seitliche Überlappung des p-Orbitals mit den sOrbitalen der benachbarten Einfachbindungen ermöglicht (Hyperkonjugation). Jede Art der Delokalisierung (Verteilung) von Elektronen stabilisiert den Grundzustand eines Radikals oder Moleküls. H

C

C

sp3

sp2

H

H

H

H

C

H H

H sp2

Ethyl-Radikal: seitliche sp 3-p-Überlappung

Methyl-Radikal

Abb. 3.6. Hyperkonjugation im Ethyl-Radikal: durch seitliche Überlappung von p-Orbital am radikalischen C3 Atom und sp -Hybridorbital am benachbarten C-Atom entsteht zusätzlicher Aufenthaltsraum für das ungepaarte Elektron

Je mehr Alkyl-Gruppen das C-Atom mit dem ungepaarten Elektron bindet, desto mehr Überlappungsmöglichkeiten bestehen, umso stabiler ist das betreffende Alkyl-Radikal. Hybridisierungswechsel Zunehmender s-Charakter komprimiert die Hybrid-Orbitale (Kap. 1.6), so daß die Elektronen den Atomkern dichter umhüllen. Ein sp2-hybridisiertes C zieht daher seine Elektronenhülle stärker an als ein sp3-hydrisiertes C. Daraus resultiert eine Zunahme der Stärke aller von diesem C ausgehenden Bindungen, was CC- mehr als CH-Bindungen betrifft. Auch dies erklärt die Zunahme der Stabilität von Alkyl-Radikalen mit zunehmender Alkylierung. (+)- I -Effekt von Alkyl-Gruppen Die Ionisierung der Alkyl-Radikale zu Carbokationen erfordert den Energiebetrag des Ionsisationspotentials: R

R + e0

Ein Vergleich der Ionisierung verschiedener Alkyl-Radikale zeigt, daß das ungepaarte Elektron umso leichter entfernt wird, je höher alkyliert das radikalische C-Atom, je stabiler somit das ent-

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3.6 Mechanismen weiterer radikalischer Substitutionen

51

stehende Alkyl-Radikal ist. Dies läßt sich durch die gegenüber Wasserstoff größere Polarisierbarkeit der Methyl-Gruppen erklären. Alkyl-Gruppen vermindern also den Elektronenmangel am radikalischen C-Atom. Allgemein ordnet man Gruppen am C-Atom, die Elektronen stärker als Wasserstoff anziehen, einen negativen induktiven Effekt [(−)-I-Effekt] zu. Umgekehrt wird Resten, die Elektronen weniger anziehen als Wasserstoff, z. B. Alkyl-Gruppen, ein positiver induktiver Effekt zugeschrieben [(+)-I-Effekt]. Der stabilisierende (+)-I-Effekt von Alkyl-Gruppen nimmt mit dem Verzweigungsgrad zu: . CH3

. CH2−R

<

. CHR2

<

. CR3

<

3.6 Mechanismen weiterer radikalischer Substitutionen Alle Radikal-Reaktionen folgen im wesentlichen den hier diskutierten Mechanismen. So wird die schonende Chlorierung der Alkane mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Diacylperoxiden ebenfalls durch Chlor-Radikale gestartet, die in mehreren Schritten entstehen. O Diacylperoxid

R

C

O O

O

C

R

2R C

O Sulfurylchlorid

SO2Cl2

+

2R

+ 2 CO2

O

R

SO2Cl

R Cl

+

SO2Cl

SO2

+

Cl

Die anschließende Kettenreaktion folgt dem Schema der Chlorierung des Methans: Edukte

RH

intermediäre Radikale

Cl

Produkte

SO2Cl2 R

RH

SO2Cl2

Cl

HCl

RCl

R HCl

Cl RCl

Analog verlaufen die Sulfochlorierung der Alkane zu Alkansulfonylchloriden und die GasphasenNitrierung der Alkane zu Nitroalkanen (Kap. 2.7.5 und 2.7.6). Die Homologisierung von Alkanen durch Carbene verläuft ebenfalls radikalisch. Carben selbst, entsteht durch Photolyse des Ketens unter Abspaltung von Kohlenmonoxid oder durch thermischen Zerfall des Diazomethans (Kap. 23.1) unter Abspaltung von Stickstoff. CH 2 C O Keten

hν − CO

[ :CH2 ] Carben

Hitze − N2

CH2N 2 Diazomethan

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3 Radikalische Substitution

Je nach Bindungszustand des Carbens erfolgt die Reaktion mit Alkanen nach zwei Mechanismen. Triplett-Carben, das weniger reaktive, aber selektive Biradikal reagiert nach einem AbstraktionsKombinations-Mechanismus in der Gasphase: H C H

+

H C

sp

sp3

H3C

+

C sp2

sp2

H3C C sp3

Singulett-Carben reagiert aufgrund seiner höheren Reaktivität in Lösung direkt über ein cyclisches Intermediat: H2C

H C H sp2

+

H C

H

C

H CH 2 C

Carben mit gepaarten Elektronen

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4.1 Nomenklatur und Konstitutionsisomerie der Alkene

53

4 Alkene 4.1 Nomenklatur und Konstitutionsisomerie der Alkene Alkene sind Kohlenwasserstoffe mit CC-Doppelbindungen. Man bezeichnet sie auch als ungesättigt, da sie durch Aufnahme von Wasserstoff in die gesättigten Alkane übergehen. Einfachster Vertreter ist das Ethen, aus dem man durch sukzessiven Einschub von CH2-Gruppen formal die homologe Reihe der Alkene mit der allgemeinen Summenformel CnH2n ableiten kann (Tab. 4.1).

Tab. 4.1. Nomenklatur ausgewählter Alkene und Konstitutionsisomerer mit unterschiedlicher Position der Doppelbindung Summenformel

1-Alken

Konstitutionsisomer(e)

C 2H 4

H 2C=CH2 Ethen

C 3H 6

H 2C=CH−CH 3 Propen

C 4H 8

H 2C=CH−CH 2−CH 3 1-Buten

H 3C−CH=CH−CH3 2-Buten

C 5H 10

H 2C=CH−CH 2−CH 2−CH 3 1-Penten

H 3C−CH=CH−CH2−CH3 2-Penten

C 6H 12

H 2C=CH−CH 2−CH 2−CH 2−CH 3 1-Hexen

H 3C−CH=CH−CH2−CH2−CH3 2-Hexen

H 3C−CH 2−CH=CH−CH 2−CH 3 3-Hexen

Tab. 4.1 zeigt, daß längerkettige Alkene (ab Buten) Konstitutionsisomere bilden, die sich durch die Position ihrer CC-Doppelbindung unterscheiden. So gibt es für die Summenformel C6H12 neben kürzerkettigen verzweigten Isomeren drei Konstitutionsisomere identischer Kettenlänge, nämlich 1-, 2- und 3-Hexen. Die Beispiele (Tab. 4.1) demonstrieren auch die Regeln zur IUPACBezeichnung der Alkene: Die Bezeichnung richtet sich nach der längstmöglichen C-Kette, die beide C-Atome der Doppelbindung enthält. Die Positionsbezifferung beginnt an dem der Doppelbindung nächstliegenden C-Atom. Die Ziffer des dem Kettenende nächstliegenden C-Atoms der Doppelbindung gibt deren Position an. Die Endung "an" der gleich großen Alkan-Kette wird durch "en" ersetzt.

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54

4 Alkene

Positionsbezifferung, Bezeichnung und alphabetische Folge der Substituenten richten sich nach den für die Alkane beschriebenen Regeln (Kap. 2.1.3), wie das Beispiel zeigt: 3

CH 3

2

1

CH CH CH2 Cl

H3C CH CH2 CH CH 2 CH3 7

6

5

1-Chlor-4-ethyl-6-methyl-2-hepten

4

Von den (Mono-)Alkenen mit einer CC-Doppelbindung unterscheidet man die in Kap. 6 behandelten Diene mit zwei, Triene mit drei und Polyene mit mehreren Doppelbindungen. Frühere, teilweise immer noch verwendete Bezeichnungen für Ethen, Propen und 2-Methyl-1propen sind Ethylen, Propylen und Isobuten. Als Substituenten häufig auftretende AlkenylGruppen sind Methylen- (=CH2), Ethenyl- oder Vinyl- (H2C=CH−), Ethyliden- (=CH−CH3), Allyl(H2C=CH−CH2−) und Propenyl- (H3C−CH=CH−). Dementsprechend wird Chlorethen meist als Vinylchlorid und 3-Brom-1-propen als Allylbromid bezeichnet.

4.2 Geometrie und Molekül-Orbital-Modell Alkene sind an der Doppelbindung eben. Alle von den doppelt gebundenen C-Atomen ausgehenden Bindungen schließen Bindungswinkel von etwa 120° ein (Abb. 4.1 a). Die CC-Doppelbindung der Alkene ist mit 134 pm deutlich kürzer als die CC-Einfachbindung der Alkane (154 pm), während die CH-Atomabstände in Alkanen und Alkenen gleich sind (109 pm). Die Bindungsenergie einer CC-Doppelbindung beträgt 595 kJ/mol und ist damit weniger als doppelt so groß im Vergleich zur CC-Einfachbindung (335 kJ/mol). Offensichtlich ist die zweite (π-) Bindung schwächer. π

H

H 122 °

(a)

117 ° C

C

108 pm

134 pm

H

H

(b)

C

σ

C

H

H H

H π

Abb. 4.1. Ethen, (a) Molekülgeometrie, (b) π-Molekülorbital

Im Molekül-Orbital-Modell kommt die CC-Doppelbindung durch eine σ- und eine π-Bindung zustande (Kap. 1.7.3, Abb. 4.1 b). Die σ-Bindung resultiert aus der Endüberlappung zweier sp2Hybrid-Orbitale der Bindungspartner, die π-Bindung durch seitliche Überlappung zweier auf der sp2-Ebene senkrecht stehender, koaxialer p-Orbitale. Der im Vergleich zur CC-Einfachbindung kürzere Atomabstand wird durch die geringere Radialausdehnung der überlappenden sp2Hybridorbitale erklärt; dies ermöglicht erst eine seitliche Überlappung der p-Orbitale, die allerdings weniger effektiv ist als eine Endüberlappung, was wiederum die geringere Stärke der πBindung verständlich macht.

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4.3 Relative Konfiguration, Konfigurationsisomerie

55

4.3 Relative Konfiguration, Konfigurationsisomerie 4.3.1

(Z,E)-Isomere Alkene

Die π-Bindung verhindert unter normalen Bedingungen eine Rotation um die CC-Doppelbindung. Dementsprechend gibt es bei mehrfach substituierten Ethenen Konfigurationsisomere, die sich durch ihre relative Konfiguration bezüglich der CC-Doppelbindung unterscheiden. Zur Spezifikation der relativen Konfiguration dienen Deskriptoren: Die Stellung zweier Substituenten auf der gleichen Seite der Doppelbindung wird als Z (zusammen) oder cis- (lat. cis = dieseits), auf entgegengesetzten Seiten dagegen als E (entgegen) oder trans- (lat. trans = jenseits) bezeichnet. H

H C

C

X X Substituenten zusammen: Deskriptoren: (Z)- oder cis-

X

H C

C

H X Substituenten entgegen: Deskriptoren: (E)- oder trans-

Molekülmodelle in Abb. 4.2 zeigen die gestreckte Molekülform des (E)-2-Butens und die kompaktere des (Z)-Isomers, in dem sich die H-Atome der Methyl-Gruppen sehr nahe kommen.

Abb. 4.2. Konfigurationsisomerie: Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modelle (von links nach rechts) des (Z)-2Butens (oben) und des (E)-Isomers (unten)

Abb. 4.3 vergleicht die Energiebarriere der Konformeren des Butans (14 kJ/mol) mit dem Energieunterschied von (E)- und (Z)-2-Buten (150 kJ/mol). Während die Rotationsbarriere der Kon-

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4 Alkene

formeren des Butans bei Raumtemperatur bereits durch die kinetische Energie der Moleküle aufgebracht wird, so daß keine Trennung gelingt, können konfigurationsisomere Alkene z. B. durch Destillation getrennt werden. Epot

Epot ∆EA ~ 150 kJ / mol ∆EA ~ 14 kJ / mol

CH3 H3C

H C

H3C

C

CH3 C

CH3 H trans- (E)Sdp.: + 1 °C

H

C

H

H

H

H

H H cis- (Z)Sdp.: + 4 °C

(a)

CH3 H

CH3

H

CH3 anti

H

syn

Reaktionskoordinate

(b)

Reaktionskoordinate

Abb. 4.3. Energiebarrieren (a) der Konfigurationsisomeren des 2-Butens, (b) der Konformeren des Butans

Durch homolytische oder heterolytische Öffnung der π-Bindung, nachfolgende Drehung um die verbleibende CC-σ-Bindung der radikalischen oder ionischen Intermediate und Rückbildung der π-Bindung isomerisiert das Alken. Starkes Erhitzen (thermische Reaktion) oder Bestrahlung mit UV-Licht (Photoreaktion) führt die erforderliche Energie (> 150 kJ/mol) zu.

4.3.2

Physikalische Eigenschaften von (Z,E)-Isomeren

Ob ein Alken als (Z)- oder (E)-Isomer vorliegt, kann spektroskopisch oder durch Messung physikalischer Eigenschaften, z. B. des Dipolmoments µ entschieden werden. Die Dipolmomente der Isomeren des 1,2-Dichlorethens und 2-Butens ergeben sich z. B. durch vektorielle Addition der Dipolmoment-Inkremente µ1 und µ2 beider CCl- bzw. CCH3-Bindungen. 1,2-Dichlorethen (Z)(E)Cl

µ1 µ2

C H

Cl

C

µ2

H C

H

µ = 1.85

Cl µ 1

2-Buten

(Z)Cl

H3C

C

µ1 µ2

C H

CH 3

C

H

µ =0 µ >0 (Dipolmomente in Debye-Einheiten [D])

(E)µ2

H C

H

CH3

C

H 3C µ 1

H

µ =0

Aus den Dipolmomenten läßt sich vorhersagen, daß die polareren (Z)-Alkene höher sieden als ihre (E)-Isomeren (Tab. 4.2). Aufgrund unterschiedlicher Siedepunkte gelingt die Trennung von (Z,E)-

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4.4 Darstellung

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Isomeren durch fraktionierte Destillation. Dagegen schmelzen die (Z)-Isomeren tiefer, weil ihre Molekülgeometrie im Kristallgitter eine weniger dichte Packung und damit geringere Gitterkräfte zuläßt. Zusätzliche einfach meßbare Unterscheidungsmerkmale von (Z,E)-Isomeren sind die Dichten und Brechungsindizes (Tab. 4.2). Tab. 4.2. Schmelz- und Siedepunkte sowie Dichten und Brechungsindizes nD ausgewählter konfigurationsisomerer Alkene Konfigurationsisomer (Z)- = cis-2-Buten (E)- = trans-2-Buten (Z)- = cis-1,2-Dichlorethen (E)- = trans-1,2-Dichlorethen

Schmp. °C

Sdp. °C

Dichte g/L

nD

−139 −106 −80 −50

3.7 1.0 60 48

0.6213 0.6042 1.2837 1.2565

1.3931 1.3848 1.4490 1.4454

4.4 Darstellung 4.4.1

Pyrolytische Dehydrierung und Spaltung von Alkanen (Cracking)

Kurzkettige Alkene werden industriell durch „Cracking“ hergestellt: Bei Temperaturen von 450 500 °C und in Gegenwart von Mischoxid-Katalysatoren (Al2O3/SiO2/Cr2O3) spalten die Alkane in Alkene und Wasserstoff über freie Radikale als Zwischenstufen. Ethan wird auf diese Weise zu Ethen dehydriert; Spaltprodukte des Propans sind Propen, Ethen, Methan und Wasserstoff. H3C CH 3

H2C=CH 2 H3C

2 H3C CH 2 CH3

4.4.2

+

CH=CH 2

H2 +

H 2C=CH 2

+

CH4

+

H2

Partielle Hydrierung von Alkinen

Die cis-Hydrierung von Alkinen mit LINDLAR-Katalysatoren macht cis-Alkene zugänglich. LINDLAR-Katalysatoren sind durch leichte Vergiftung (z. B. mit BaSO4) gebremste Platinmetalle (Pd, Pt), so daß die zunächst gebildeten Alkene nicht zu den Alkanen durchhydriert werden. Da das an der Metalloberfläche chemisorbierte H2-Molekül sich der Dreifachbindung nur von einer Seite nähern kann, entsteht ein (Z)-Alken. Alkin

R C C R + H H

(LINDLAR-Kat.)

R

R (Z)-Alken

C C H

H

Katalysator-Oberfläche

Die cis-Hydrierung von Alkinen ist ein Beispiel stereoselektiver Reaktionen, bei denen von mehreren möglichen Stereoisomeren nur eines gebildet wird. Auch (E)-Alkene entstehen stereoselektiv durch Reduktion von Alkinen mit Natrium in flüssigem Ammoniak. Im ersten Schritt des vierstufigen Mechanismus reduziert Natrium das Alkin zum Radikal-Anion, dessen (E)-Konfiguration

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4 Alkene

wegen der im Vergleich zum (Z)-Isomer viel schwächeren elektrostatischen Wechselwirkung der Elektronen (Elektronenpaar und ungepaartes Elektron) bevorzugt wird. R C C R

R

+ Na

− Na+

Alkin

4.4.3

+ NH3

C C

− NH2

R

−

Radikal-Anion

R

+ Na

C C H

R

− Na+

Radikal

R

+ NH3

C C H

− NH2

R

−

Anion

R

H C C

H

R

(E)-Alken

Alken-bildende β-Eliminierungen

Jede Verbindung mit der Verknüpfung CH−CX kann im Prinzip durch Abspaltung von HX ein Alken C=C bilden. Viele Alken-Synthesen folgen diesem Schema der β-Eliminierung von HX; β bedeutet hier, daß H und X β-ständig, d. h. nicht am selben C, sondern an benachbarten C-Atomen gebunden sind. H C C

− HX

C C

X

̈ Dehydratisierung von Alkoholen Alkohole (X = OH) spalten unter Säurekatalyse (Schwefelsäure, Phosphorsäure) Wasser ab und bilden so Alkene. Dabei nimmt die Tendenz zur Dehydratisierung mit zunehmender Alkylierung des die OH-Gruppe tragenden C-Atoms zu; tertiäre Alkohole wie t-Butylalkohol eliminieren viel leichter Wasser als primäre wie Ethanol:

1° Alkohol

3°

2°

2-Propanol (Isopropylalkohol)

Ethanol

2-Methyl-2-propanol (t-Butylalkohol) CH 3

H3C CH 2 OH

H 3C CH CH 3

H3C C CH 3

OH 170 °C 75% H2SO4 − H2O

Reaktionsbedingungen

OH

H 3C

H 2C=CH 2

H3C CH=CH2

Ethen

Propen

Alken

85 °C 60% H2SO4 − H2O

100 °C 60% H2SO4 − H2O

C CH 2 H 3C Methylpropen (Isobuten)

Erster Schritt der Dehydratisierung ist die Protonierung des Alkohols zum Oxonium-Ion; dieses dehydratisiert zum Carbenium-Ion, aus dem nach Abspaltung eines Protons am β-C-Atom das Alken hervorgeht: OH

OH2

+ H+

− H+

− H2O

C C

C C

C C

H

H

H

Oxonium-Ion

C C

Carbenium-Ion

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4.4 Darstellung

59

Viele Alkohole lassen sich thermisch über ihre Ester und andere Derivate dehydratisieren. Beim Erhitzen des Essigsäure-t-butylesters (t-Butylacetat) entsteht z. B. 2-Methylpropen (Isobuten). CH3 O H3C C O C CH3 CH3 t-Butylacetat

O

CH 2

100 °C

+

H 3C C

H 3C C

CH 3 Methylpropen

OH

Essigsäure

Dehydrohalogenierung von Halogenalkanen Unter Basenkatalyse eliminieren die Halogenalkane (meist X = Cl, Br) Halogenwasserstoff (HCl, HBr); dabei bildet sich ein Alken. In Analogie zu den Alkoholen ist die Tendenz zur Dehydrohalogenierung für tertiäre Halogenalkane stärker als für sekundäre und primäre, wie die Beispiele zeigen. ̈

Halogenalkan

1°

3°

2°

1-Chlorpropan (n-Propylchlorid)

2-Chlorpropan (Isopropylchlorid)

2-Chlor-2-methylpropan (t-Butylchlorid)

H3C CH 2 CH2 Cl

H3C CH CH3

H 3C C CH3

Cl

Cl

CH3

trocken erhitzen über KOH, CaO

Reaktionsbedingungen

erhitzen in Pyridin

KOH in Ethanol H3C

Alken

C CH2 H3C Methylpropen (Isobuten)

H 3C CH=CH 2

H3C CH=CH2 Propen

Propen

Basenkatalysierte Dehydrohalogenierungen sind ebenfalls β-Eliminierungen. Dabei greift die Base (OH−) an einem zum Halogen β-ständigen H-Atom an. Aus dem Übergangszustand entsteht das Alken durch synchrone Abspaltung von Wasser und Halogenid-Anion: H

4.4.4

+ OH

−

HO H

−

C C

C C

X

X

− X , − H2O

C C

Dehalogenierung von 1,2-Dihalogenalkanen

Mit Zinkstaub als Reduktionsmittel gelingt die Dehalogenierung von 1,2-Dihalogenalkanen zu Alkenen. Br R CH CH R Br α,β -Dibromalkan

+ Zn in Ethanol, − ZnBr 2 + Br 2

R

H

H

R sowie

C C R

R C C H H

trans- und cis-Alken

Die Reaktion eignet sich zur Reinigung von Alkenen; Bromaddition an die Alkene gibt die 1,2Dibromalkane, aus denen die Alkene durch Dehalogenierung mit Zink regeneriert werden können.

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60

4.4.5

4 Alkene

Reduktive Kupplung von Carbonyl-Verbindungen: MCMURRY-Reaktion

Die reduktive Kupplung von Carbonyl-Verbindungen (Ketone, Aldehyde) mit niedervalentem Titan (MCMURRY-Reaktion) bewährt sich vor allem zur Synthese symmetrisch und sperrig substituierter Alkene. Aus Di-i-propylketon entsteht z. B. Tetra-i-propylethen [R = −CH(CH3)2] (Kap. 20.11.5). R O C R

R C O

+

R

R

R C C R R

+ 2 Ti (0) [TiCl3, LiAlH4]

− 2 TiO

Carbonyl-Verbindung (Keton oder Aldehyd)

4.4.6

Alken

Carbonyl-Alkenylierungen

Einige für Aldehyde und Ketone (Carbonyl-Verbindungen) typische, in Kap. 20 als CarbonylAlkenylierungen näher erläuterte Reaktionen mit Kohlenstoff-Nucleophilen sind vielseitig anwendbare Synthesen von Alkenen. C O

+

Carbonyl-Verbindung

Z2

Carbonyl-Alkenylierung

C

C C

− Z2O

C-Nucleophil

Alken

Z2 = H2, (C6H5)3P

̈ KNOEVENAGEL-Alkenylierung Aldehyde (R1 = Alkyl, R2 = H) und Ketone (R1 = R2 = Alkyl) reagieren mit aciden MethylenVerbindungen (z. B. Malonsäurdiethylester, E = COOR´ oder Malonsäuredinitril, E = CN) in Gegenwart von Basen zu Alkenen (Kap. 17.11.2, 20.10.9). R1

E +

C O

(Base)

H 2C

R2

− H2O

E

Carbonyl-Verbindung

acide Methylen-Verbindung

R1

E E = −COOR´, −CN

C C R2

E Alken

WITTIG-Alkenylierung Getrieben von der Tendenz des Phosphors zur Knüpfung von PO-Bindungen reagieren Alkylidenphosphorane (Kap. 20.10.6) mit Aldehyden und Ketonen effizient zu Triphenylphosphanoxid und Alkenen. ̈

R1

R C O

R2 Carbonyl-Verbindung

+

(C6H 5)3P C R Alkylidenphosphoran

− (C6H5) 3P=O

R1

R C C R2 R Alken

Neuere Carbonyl-Alkenylierungen gelingen mit metallorganischen Kohlenstoff-Nucleophilen nach TEBBE (Kap. 20.10.2, 32.7.3) und PETERSON (Kap. 31.4.6).

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4.5 Reaktionen

61

4.5 Reaktionen Alkene sind wesentlich reaktiver als Alkane aus folgenden Gründen: π-Molekülorbitale sind energiereicher als σ-MOs; π-Bindungen sind daher weniger stabil. Die exponierte Lage der π-Bindungen ober- und unterhalb der CC-Bindungsebene des Alkens (Abb. 4.1) begünstigt Reaktionen (keine sterische Behinderung). Die hohe π-Elektronendichte ober- und unterhalb der CC-Doppelbindung ist für Elektrophile (elektronensuchende Reagenzien) besonders attraktiv. Typisch für Alkene sind daher Additionen von Elektrophilen an die CC-Doppelbindungen (elektrophile Additionen). Dabei wird die π-Bindung gelöst; aus den "ungesättigten" Alkenen entstehen dabei "gesättigte" Alkan-Derivate.

4.5.1

Addition von Wasserstoff (Katalytische Hydrierung)

Die Addition von Wasserstoff an Alkene in Gegenwart von Metallkatalysatoren (katalytische Hydrierung) wurde bereits als Methode zur Darstellung der Alkane besprochen (Kap. 2.6.1). C C

+

H2

Metallkatalyse

C C H H

Katalytische Hydrierungen verlaufen quantitativ; durch volumetrische Messung des zur Hydrierung verbrauchten Wasserstoffs läßt sich die Anzahl der CC-Doppelbindungen in einer Verbindung quantitativ bestimmen. Besonders wirksame Katalysatoren sind neben Cu, Fe und Co vor allem die Platinmetalle; Pt und Pd werden feinverteilt auf Aktivkohle eingesetzt; RANEY-Nickel wird aus einer NickelAluminium-Legierung durch Abreaktion des Aluminiums mit Natronlauge hergestellt. Das an der Metalloberfläche aktivierte H2-Molekül addiert von einer Seite an die CC-Doppelbindung. Die heterogene katalytische Hydrierung ist daher eine cis-Addition. Diese Stereoselektivität macht sich bei Alkanen wegen der freien Drehbarkeit um die CC-Einfachbindungen meist nicht bemerkbar, wird jedoch bei der Hydrierung von Alkinen zu cis-Alkenen genutzt (Kap. 4.4.2). C

C

H

H

C H

C

H

H

H

Ni, Pd oder Pt H H H2 auf Metalloberfläche adsorbiert und aktiviert

cyclischer Übergangszustand einer Vierzentren-Reaktion

H

H

H-Atome im Alkan stehen syn

Ohne Katalysator erfolgt wegen einer zu hohen Aktivierungsenergie ∆EA1 praktisch keine Hydrierung; der Katalysator senkt die Aktivierungsenergie auf ∆EA2 (Abb. 4.4). Insgesamt sind Hydrierungen exotherm. Die Spaltung einer π-Bindung erfordert 251 kJ/mol; zur Lösung der HH-

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62

4 Alkene

Bindung des H2-Moleküls werden 436 kJ/mol benötigt; die Bildung jeder neuen CH-Bindung setzt dagegen 406 kJ/mol frei. Dementsprechend erhält man als Bilanz die Hydrierwärme ∆Η pro Doppelbindung ∆H = + 251 + 436 − 2 x 406 = − 125 kJ / mol . Epot

ohne Kat.

∆EA1 mit Kat.

∆EA2

∆H

C C

+ H2

C C H H Reaktionskoordinate

Abb. 4.4. Energieprofil der katalytischen Hydrierung eines Alkens

Konstitution und relative Konfiguration des Alkens beeinflussen seine Hydrierwärme ∆Η. Da ∆Η den Energieinhalt eines Alkens in Bezug auf das entsprechende Alkan widerspiegelt, kann man die relative Stabilität von Alkenen aufgrund ihrer Hydrierwärmen reihen: H 3C

CH 3

H 3C

C C H 3C

∆H =

CH 3

H 3C

C C CH 3

− 111

H 3C

H

H C C

H

− 113

H 3C

H

H

C C H 3C

H

− 119

H C C

H

H

− 126

− 137

H kJ / mol

An den Hydrierwärmen erkennt man auch, daß (E)-Alkene thermodynamisch stabiler sind als die (Z)-Isomeren: (E)-2-Buten

H3C

H C C CH3 H

∆H =

− 116

H 3C

CH 3 C C

(Z)-2-Buten

H

H

− 120

kJ / mol

Eine Hydrierung von Alkenen in homogener Phase gelingt mit dem WILKINSON-Katalysator, Tris(triphenylphosphan)-rhodium(I)chlorid, [(C6H5)3P]3RhCl, oder mit Diazen (Diimid, HN=NH), das durch Oxidation von Hydrazin mit H2O2 in Gegenwart von Kupfer(II)-Ionen in situ erzeugt wird: H2N NH2 + H2O2

HN NH

+ 2 H 2O

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4.5 Reaktionen

63

Über einen cylischen Übergangszustand erfolgt cis-Addition des Wasserstoffs. R R

4.5.2

CH CH

H + H

R

N N

R

H C C H

H H

R

N N

R

CH 2 CH 2

+

N N

Addition von Boran (Hydroborierung)

Borhydride und Diboran addieren an Alkene unter Bildung von Trialkylboranen (Hydroborierung nach H.C. BROWN). 9 R CH=CH2

+

3 NaBH4

6 R CH=CH2

+

B2H6

+

AlCl3

− 3 NaCl, − AlH3

3 (R CH 2 CH 2)3B 2 (R CH 2 CH 2)3B Trialkylboran

Die Hydroborierung mit Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid in hochsiedenden Ethern verläuft über das reaktive Intermediat B2H7−. Trialkylborane werden durch Wasserstoffperoxid zu Alkoholen oxidiert. (R CH2 CH2)3B

+ 3 H2O2 , − 3 H2 O

(R CH2 CH2 O)3B

+ 3 H2 O

3 R CH2 CH2 OH

Borsäuretrialkylester

4.5.3

+

B(OH)3

primärer Alkohol

Addition von Halogen (Halogenierung)

In inerten Lösemitteln addieren Chlor und Brom spontan an Alkene unter Bildung von 1,2-Dihalogenalkanen. Die Addition von Brom an ein Alken erkennt man deutlich an der Entfärbung des braunroten Broms (Nachweis von CC-Doppelbindungen). X +

C C

X2

C C X α,β -Dihalogenalkan

Chlor reagiert rascher als Brom, Iod nur positiviert als IBr oder ICl. Während die Addition von Fluor unkontrolliert über freie Radikale abläuft, erfolgt die Bromierung elektrophil. Dabei wird Brom durch die π-Bindung des Alkens zunächst polarisiert, dann heterolytisch zum BromoniumBromid gespalten. Schließlich addiert das Bromid-Anion aus sterischen Gründen an die Rückseite des Bromonium-Ions (trans-Addition). Br C C + Br

C C

Br

Br δ

δ Br + −

Br Bromonium-Ion

+

Br

C C Br α,β-Dibromalkan

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64

4 Alkene

Die Halogenonium-Ionen als reaktive Zwischenstufen reagieren auch mit Wasser oder Methanol anstelle von Halogenid-Ionen weiter. Daher ergibt die Reaktion von Brom oder Chlor in Gegenwart von Wasser sowie Methanol Chlorhydrine bzw. Bromhydrine sowie deren Methylether: CH 3

+ Br 2 , + H2O

H 2C CH 2

HO CH 2 CH2 Br

− HBr

− HBr

CH 3 Ethylenbromhydrin (2-Bromethanol)

4.5.4

CH 3

+ Br 2 , + CH3 OH

H2C C

Br

CH 2 C CH 3

OCH3 1-Brom-2-methoxy2-methylpropan

Elektrophile Addition von Halogenwasserstoff (Hydrohalogenierung)

Die Addition von Halogenwasserstoff an Alkene liefert Halogenalkane. Bromethan (Ethylbromid) entsteht z. B. aus Ethen und Brom: H2C CH2

+

H 3C CH 2 Br

HBr

Bromethan (Ethylbromid)

Bei dieser in Kap. 5 näher besprochenen Reaktion addiert ein Proton (LEWIS-Säure) als Elektrophil an die CC-Doppelbindung (LEWIS-Base). Es entsteht ein Carbenium-Ion, das mit einem Bromid-Anion als Nucleophil zum Bromalkan abreagiert. H

+ [H+]

C C

+ Br

C C

H

−

C C Br Bromalkan

Carbenium-Ion

4.5.5

Elektrophile Addition von Wasser (Hydratisierung)

Die Addition von Wasser an Alkene (Hydratisierung) verläuft unter Säurekatalyse (H2SO4). tButylalkohol wird auf diese Weise industriell aus 2-Methylpropen hergestellt; die Rückreaktion (Dehydratisierung) gelingt mit Aluminiumoxid bei höheren Temperaturen. CH3 H2C C CH3

[H+] , 20°C

+

H 2O

Al2O3 , 300 °C

CH 3

2-Methyl-2-propanol (t-Butylalkohol)

H 3C C OH CH 3

Konzentrierte Schwefelsäure addiert an Alkene zu Alkylhydrogensulfaten, die durch Wasser zu Alkoholen und Schwefelsäure hydrolysiert werden. 0 °C

H3C CH CH 2

+ H2SO4

H 3C CH CH3

+ H2O , Hitze

OSO3H Isopropylhydrogensulfat

H3C CH CH 3

+

H 2SO4

OH 2-Propanol (Isopropylalkohol)

Mit den gebildeten Alkoholen können die Alkylhydrogensulfate auch zu Ethern weiterreagieren. R O SO3H Alkylhydrogensulfat

+

HO R

R O R

+

HO SO3H

Dialkylether

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4.5 Reaktionen

4.5.6

65

Elektrophile Addition von Formaldehyd (PRINS-Reaktion)

Formaldehyd wird in wäßriger Säure protoniert; er ist in diesem Zustand ein KohlenstoffElektrophil, welches bei der PRINS-Reaktion an die CC-Doppelbindung eines Alkens addiert. Das resultierende Carbenium-Ion reagiert mit Wasser zu einem 1,3-Diol. Aus Propen (R = CH3) wird auf diesem Weg 1,3-Butandiol hergestellt.

H

C

H

H

− H2O

Formaldehyd

4.5.7

OH

+ H3O+

O

C

+

R

R C CH2 CH2OH

H

H

protonierter Formaldehyd

OH

+ 2 H2O

R C CH 2 CH2OH

− H3O+

H

Carbenium-Ion

1,3-Diol

cis -Dihydroxylierung mit Osmiumtetroxid und Permanganat

Osmiumtetroxid in Ether-Lösung und Kaliumpermanganat in Wasser cycloaddieren an Alkene zu cyclischen Estern, die zu 1,2-Diolen hydrolysieren. C

+

C

O

0 °C

O

C

Os O

C

O

Osmiumtetroxid

C

+

C

O

O

+ 2 H2O ( Na2SO3 )

C

O

− H2OsO4

C

Os

O

cyclischer Osmiumsäureester 0 °C

O

C

Mn O

O

C

O

O O

OH

1,2-Diol (cis-Orientierung)

O

+ 2 H2O

C

O

− HMnO3 − − OH

C

Mn

OH

Permanganat

OH OH

1,2-Diol (cis-Orientierung)

Die einseitige Knüpfung zweier CO-Bindungen bewirkt cis-Stereoselektivität (beide OH auf derselben Seite des Alkens). Bei offenkettigen Alkenen macht sich diese Selektivität wegen der freien Drehbarkeit um CC-Einfachbindungen nicht bemerkbar; aus Cycloalkenen entstehen jedoch cis1,2-Cycloalkandiole.

4.5.8

trans -Dihydroxylierung über Oxirane

Oxirane bilden sich durch Cycloaddition von Sauerstoff (meist aus Peroxycarbonsäuren) an Alkene (PRILEZHAEV-Epoxidation, Kap. 16.4.3). Hydrolyse der Oxirane in wäßriger Säure führt ebenfalls zu 1,2-Diolen. Da hierbei das Wasser von der Rückseite des Oxiran-O-Atoms angreift, entstehen aus Cycloalkenen stereoselektiv trans-1,2-Diole (Kap. 15.5.1). C C Alken

+ O

O H

C

R

O

Peroxycarbonsäure

− RCO2H

C C

O

Oxiran

+ H3 O+

C C

C

O H + H2O

protoniertes Oxiran

H2O

OH

C

trans-Orientierung

− [H+]

C HO

OH

C

1,2-Diol

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66

4 Alkene

4.5.9

1,3-Dipolare Cycloaddition von Ozon (Ozonolyse)

Ozon addiert als 1,3-Dipol an CC-Doppelbindungen unter Bildung eines Fünfrings. Das durch diese 1,3-dipolare Cycloaddition zunächst entstandene Primärozonid lagert sich unter Ringöffnung und erneuter Cyclisierung der intermediären 1,2- und 1,3-Dipole in das isomere Ozonid um. Ozon (1,3-Dipol) O R

O +

O O

R

C C R

R

C

O

O

O O R2C

C

R R R Primärozonid

R Alken

O

+ H2O

O O

CR 2

R 2C

O

CR 2

R

+

(Zn, H3O ) − H2O2

2

C O R

Carbonyl-Verbindung ( R = H : Aldehyd R = Alkyl : Keton)

Ozonid

Die explosiven Ozonide zerfallen mit Wasser in Gegenwart von Reduktionsmitteln [Zink und Säure, Dimethylsulfid S(CH3)2] zu Carbonyl-Verbindungen (Aldehyde, Ketone). Aus dem Ozonid des 2-Methyl-2-hexens entsteht auf diese Weise Aceton (ein Keton) und Butanal (ein Aldehyd). Verknüpft man beide Carbonyl-C-Atome durch eine Doppelbindung, so ergibt sich rekonstruktiv das Ausgangs-Alken. Hierauf beruht die Anwendung der Ozonolyse (Ozonidspaltung nach HARRIS) zur Konstitutionsaufklärung von Alkenen. H 3C

H

H 3C

+

C O

CH 2 CH2 CH3

H 3C

H O C CH 2 CH2 CH3

Aceton (ein Keton)

2-Methyl-2-hexen

4.5.10

H 3C

O3 / Zn / H3O+

C C

Butanal (ein Aldehyd)

Radikalische Addition und Substitution

̈ Radikalische Addition von Halogenwasserstoff Bei der ionischen elektrophilen Addition von Halogenwasserstoff an Alkene addiert zunächst ein Proton an die CC-Doppelbindung. Intermediär entsteht das stabilere Carbenium-Ion. So bildet sich bevorzugt 2-Brompropan aus Propen, weil das 2-Propyl-Kation stabiler ist als das 1-PropylKation. H H3C CH CH 2 Propen

+

+

-

H Br

H3C

C

CH 3

2-Propyl-Kation

+

Br

H 3C CH CH3 Br 2-Brompropan

Die lichtinduzierte Addition von Bromwasserstoff an ein Alken ergibt zunächst ein Brom-Radikal, das an die CC-Doppelbindung des Alkens addiert; dabei bildet sich das stabilere, höher alkylierte Radikal (Kettenreaktionsschritt 1). Dieses Bromalkyl-Radikal reagiert mit HBr zum Bromalkan

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4.5 Reaktionen

67

unter Freisetzung eines neuen Brom-Radikals (Kettenreaktionsschritt 2). Die radikalische Addition von HBr an Propen liefert also 1-Brompropan. Propen H Br

H 3C CH CH 2

H Br hν

Start

1

Br

H 3C CH CH 2 Br

H

H Br

H 3C CH CH 2

2

1

Br

H 3C CH CH 2 Br

2

Br

H 3C CH2 CH 2 Br 1-Brompropan

H 3C CH 2 CH2 Br

Gestartet wird die radikalische Addition von Bromwasserstoff durch Bestrahlung (a) oder durch Zugabe von Peroxiden (b): (a)

Photolyse des Bromwasserstoffs

(b)

Zerfall von Peroxiden

hν

H Br R O O

H

+

Br

R , R O ,

O R O

R R

+

R H

H Br

+

Br

Die in Kettenreaktionsschritt 1 gebildeten Alkyl-Radikale können wie das Brom-Atom auch an CC-Doppelbindungen addieren, so daß die Polymerisation des Alkens (Kap. 4.5.12) konkurriert. + C C C C

+

C C C C

C C

C C C CnC C

n

dimeres Radikal

polymeres Radikal

̈ Radikalische Substitution (Allyl-Halogenierung) Halogene (Cl2 oder Br2) addieren an Alkene im Dunkeln bei tiefer Temperatur und in Lösung über Halogenonium-Ionen zu 1,2-Dihalogenalkanen (Kap. 4.5.3). Läßt man Chlor oder Brom im Überschuß in der Gasphase bei hoher Temperatur (500 °C) oder in Gegenwart von Licht mit Alkenen reagieren, so findet man Allylhalogenide als Substitutionsprodukte anstelle der 1,2-Dihalogenalkane als Additionsprodukte. ionische Addition

H3C CH CH 2 Br Br

H 3C CH CH2

+

radikalische Substitution

Br2

Br CH2 CH CH2 1-Brom-2-propen (Allylbromid)

1,2-Dibrompropan

Die Allylhalogenierung startet durch Homolyse eines Halogen-Moleküls. Die gebildeten Chloroder Brom-Atome (Radikale) können mit Alkenen entweder zu sekundären Halogenalkyl-Radikalen (radikalische Addition) oder zu Allyl-Radikalen abreagieren (radikalische Substitution). Cl

+

H 3C CH CH 2

H3C CH CH 2 Cl sekundäres Alkyl-Radikal

− HCl

H 2C CH CH 2 Allyl-Radikal

+ Cl2

Cl

CH 2 CH CH 2

+ Cl2

+

Cl H 3C CH CH2 Cl Additionsprodukt

+

Cl

Substitutionsprodukt

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Cl

68

4 Alkene

Da das Allyl-Radikal stabiler ist, und bei hoher Temperatur die Aktivierungsenergie zur Rückbildung des Propens aus dem sekundären Halogenalkyl-Radikal aufgebracht wird, verläuft die Reaktion regioselektiv unter Bildung des Allylhalogenids als Substitutionsprodukt.

4.5.11

HECK-Reaktion

Die Alkylierung, Alkenylierung und Arylierung von Alkenen mit Halogenalkanen, Halogenalkenen und Halogenaromaten gelingt in Gegenwart von Palladium(0)-Komplexen als Katalysatoren (HECK-Reaktion, Kap. 32.6.3). H R X

+

C C

Base , L2Pd(0)

− HX

R C C

R = Alkyl ohne β-H, Alkenyl, Aryl; X = Br, I

4.5.12

En-Reaktion

Die thermische Addition eines Alkens als Enophil an ein anderes Alken mit einem allyl-ständigem H-Atom unter H-Verschiebung und Knüpfung einer neuen σ-Bindung wird als En-Reaktion bezeichnet. Im einfachsten Fall addiert Ethen als Enophil an Propen unter Bildung von 1-Penten. Der Mechanismus ist dem der DIELS-ALDER-Reaktion (Kap. 6.5.4) formal analog, indem sich die Elektronen der beiden π-Bindungen sowie der CH-σ-Bindung im Übergangszustand gleichmäßig auf alle Atome verteilen: H

H

H

Übergangszustand

1-Penten

+ Propen (En)

4.5.13

Ethen (Enophil)

[2+2]-Cycloaddition

Bei Bestrahlung mit Licht können zwei Moleküle vieler substituierter Alkene einen CyclobutanRing schließen. Der Genese des Vierrings (C2 + C2 = C4-Ring in Gegenwart von Licht) folgend wird diese Art der Dimerisierung von Alkenen als [2+2]-Cycloaddition, noch präziser als [2+2]Photocycloaddition bezeichnet. Der Vierring bildet sich "konzertiert", also in einem Schritt unter gleichzeitiger Knüpfung beider neuer Bindungen (Kap. 27.3). +

4.5.14

hν

Metathese

Metathesen sind katalysierte Gleichgewichtsreaktionen der Alkene, bei denen sich Doppelbindungen ohne wesentliche Wärmetönung intermolekular umgruppieren. Als Katalysatoren wirken die

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4.5 Reaktionen

69

Oxide (Heterogenkatalyse) und Alkyliden-Komplexe (Carben-Komplexe, Homogenkatalyse) der Übergangsmetalle Mo, W, Re und Ru (Kap. 32.7.3). Die Kreuzmetathese (CM von cross metathesis) linearer Alkene führt zu Umalkylidenierungen, also zur Bildung umsubstituierter Alkene, über Spaltung und Neuknüpfung von Doppelbindungen: R1 R1

C C

R3

R2

R1

+ R4

R3

C C

R2

R1 C

Kat.

R2 R3

R4

PR3 R2 R3

+ C

R4

C

z. B. Kat. =

Cl Cl

Ru PR3

C

R'

R4

Technische Anwendung findet die katalytische Kreuzmetathese in heterogener Phase zur Herstellung von Alkenen gemittelter Kettenlängen [(E)- und (Z)-Isomere] aus kurz- und langkettigen Edukt-Alkenen: C4 H

CH 3

H

C18 nC 8H17

+ H CH 3 (Z)-2-Buten

C 11 MoO3 / Al2O3

H nC 8H17 (Z)-9-Octadecen

H 3C 2

nC8H 17 H

H

(E)- und (Z)-2-Undecen

Gelindes Erhitzen des 2-Methyl-1-butens bei Gegenwart von Wolframhexachlorid und Ethylaluminiumchlorid als Katalysator in Ethanol führt zur Selbstmetathese (SM); dabei bildet sich Ethen, das als Gas entweicht und flüssiges 3,4-Dimethyl-3-hexen [(E)- und (Z)-] in guter Ausbeute hinterläßt: Kat.

+

3,4-Dimethyl-3-hexen

2-Methyl-1-buten

4.5.15

+

Dimerisierung, Polymerisation

In Gegenwart von Säure reagieren Alkene bei höherer Temperatur mit sich selbst und geben Alkene der doppelten molaren Masse. Aus 2-Methylpropen (Isobuten) entsteht z. B. 2,4,4-Trimethyl2-penten als Hauptprodukt. Diese Dimerisierung verläuft über Carbenium-Ionen, die sich bei der elektrophilen Addition von Protonen an die CC-Doppelbindungen bilden. 2,4,4-Trimethyl-2-penten (Hauptprodukt) CH3

CH3

CH 3 H 2C C CH 3

+

+ [H ] 1

CH3 H 3C C CH3

+ H 2C C CH3 2

CH3 CH 3 H3C C CH 2 C CH 3 CH3

H 3C C CH +

− [H ]

CH3

CH 3 C CH 3

CH3 CH3 H 3C C CH2 C CH2 CH3

2,4,4-Trimethyl-1-penten (Nebenprodukt)

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70

4 Alkene

Durch katalytische Hydrierung des 2,4,4-Trimethyl-2-pentens entsteht der klopffeste Normtreibstoff Isooctan (2,2,4-Trimethylpentan), der technisch ebenfalls durch säurekatalysierte (HF, H2SO4) Dimerisierung des Isobutens hergestellt wird. Zugesetztes Isobutan bewirkt im dritten Schritt eine Hydrid-Übertragung; das verbleibende t-Butyl-Kation reagiert nach Schritt 2 erneut mit Isobuten. CH 3 CH 3 H 3C C CH 2 C CH 3 CH 3

CH 3 +

H C CH 3

3

CH 3

CH 3

H 3C C CH 2 CH CH3 CH 3

CH 3 Isobutan

+

H3C H3C

C CH3

Isooctan (2,2,4-Trimethylpentan)

Technisch relevant ist schließlich die Polymerisation der Alkene (Kap. 36.2). Dabei polymerisieren die Alkene (Monomere) über dimere, trimere, tetramere, oligomere Zwischenstufen (Radikale, Carbenium-Ionen, Carbanionen) zu den makromolekularen Polymeren. Es entstehen Polyalkan-Kohlenstoff-Ketten, die einige tausend Einheiten des Monomers enthalten. Unter den Bezeichnungen Polyethen (Polyethylen), Polypropen (Polypropylen), Teflon und Polyvinylchlorid (PVC) bekannte Polymere aus den Monomeren Ethen, Propen, Tetrafluorethen und Chlorethen werden zu Folien, Schläuchen, Rohren und Gefäßen verarbeitet. Teflon ist gegen Chemikalien wie Schwefel- und Flußsäure besonders resistent; es wird als Werkstoff für Pumpen und Laborgeräte sowie zur Beschichtung von Töpfen und Pfannen verwendet. Monomer

Polymer

Polymerisation

Ethen (Ethylen)

n H 2C CH2

CH 2 CH2

n

Polyethen (Polyethylen, PE)

Propen (Propylen)

n H 2C CH CH 3

CH 2 CH

n

Polypropen (Polypropylen, PP)

CH3 Tetrafluorethen (Tetrafluorethylen)

n F 2C CF 2

CF 2 CF 2 n

Polytetrafluorethen (Teflon, PTFE)

Chlorethen (Vinylchlorid)

n H 2C CH Cl

CH 2 CH

Polychlorethen (Polyvinylchlorid, PVC)

Cl

n

Polymerisationen sind Kettenreaktionen, die abhängig von den Reaktionsbedingungen über Radikale, Anionen, Kationen oder Metallkomplexe verlaufen können (Kap. 36.2).

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5.1 Eliminierende Verbindungen, Abgangsgruppen

71

5 Eliminierung und Addition 5.1 Eliminierende Verbindungen, Abgangsgruppen Alle Verbindungen mit einer Abgangsgruppe X am α-C-Atom und einem H-Atom in β-Stellung können durch 1,2- oder β-Eliminierungen von HX Alkene bilden. H

α C C β X

C C

+

HX

Die Abgangsgruppe X kann in Form der Halogene (Dehydrohalogenierung), von Onium-Ionen (Dehydratisierung) oder Estern vorliegen. X =

I, Br, Cl + + + SR2, OH2, NR3, PR3 OOC−R, OSO2−R

+

: Halogene : Onium-Ionen : Ester

β-Eliminierungen können nicht nur zu CC-Doppelbindungen, sondern auch zu anderen Mehrfachbindungen (C=X, C=N, C≡N) führen. Die verschiedenen Einflüsse (Säurekatalyse, Basenkatalyse, Lösemittel) auf β-Eliminierungen sowie die Reaktionsmechanismen wurden für Dehydratisierungen und Dehydrohalogenierungen gut untersucht. Allgemein ist die Tendenz zur β-Eliminierung

umso größer, je leichter die Abgangsgruppe X mit ihrem bindenden Elektronenpaar austritt, je geringer die Bindungsenergie der CX-Bindung ist. Das Hydroxid-Anion OH− ist z. B. eine schlechte Abgangsgruppe; eine Dehydratisierung von Alkoholen gelingt nicht in alkalischem, sondern nur in saurem Medium, wobei die protonierte Hydroxy-Gruppe OH2+ als Abgangsgruppe agiert. Ebenso steigt die Tendenz zur Dehydrohalogenierung der Halogenalkane mit zunehmender Elektronenanziehung des Halogens in α- und mit zunehmender Acidität des H-Atoms (Lockerung der CH-Bindung) in β-Stellung.

5.2 Mechanismen Alken-bildender Eliminierungen 5.2.1

Dehydratisierung von Alkoholen als monomolekulare β-Eliminierung

E1-Mechanismus Säurekatalysierte Dehydratisierungen sind typische Beispiele für mono- oder unimolekulare 1,2oder β-Eliminierungen. Im ersten Schritt protoniert eine Säure die OH-Gruppe des Alkohols (1). H

(1)

H H 3C C O H

+ [H+]

H H H3C C O H H

protoniertes Ethanol (Oxonium-Ion)

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72

5 Eliminierung und Addition

Da diese reversible Protonierung nur eine geringe Aktivierungsenergie erfordert, vollzieht sich der Protonenaustausch zwischen Säure und Alkohol-Molekülen rasch. Der erste Schritt ist daher nicht geschwindigkeitsbestimmend. Die CO-Bindung im Oxonium-Ion ist schwächer als im Alkohol; durch heterolytische Spaltung der CO-Bindung bilden sich Wasser und ein Alkyl-carbenium-Ion (2). Diese Heterolyse erfordert eine hohe Aktivierungsenergie, erfolgt daher langsam und ist geschwindigkeitsbestimmend. H δ+ H

H H H3C C O H H

(2)

H

H 3C C O

H 3C C

δ+

H H Übergangszustand

+

OH 2

H

Ethylium-Ion

Da Wasser als LEWIS-Base mit dem Carbenium-Ion als LEWIS-Säure zum Oxonium-Ion rekombinieren kann, ist auch Schritt (2) reversibel. Der durch die positive Ladung des Carbenium-Ions ausgelöste Elektronensog schwächt jedoch die β-ständige CH-Bindung. Der Zusammenstoß eines Carbenium-Ions mit einem Alkohol-Molekül kann dann in Schritt (3) zu einem cyclischen Übergangszustand führen, aus dem das β-Proton unter Bildung des Alkens die Alkohol-OH-Gruppe protoniert. H (3)

H +

H C C H

H H δ+ H C C H δ+ H O CH 2 CH 3

H O CH 2 CH 3

H

H

H C C

H

+

H2O CH 2 CH 3

H

H

Schritt (3) erfordert eine geringere Aktivierungsenergie ∆EA als (2), ist daher ebensowenig geschwindigkeitsbestimmend wie Schritt (1). Schritt (2) bestimmt somit die Geschwindigkeit der Gesamtreaktion, die demzufolge nur von der Konzentration des Alkohols abhängt und daher unioder monomolekular ist (E1): E1-Mechanismus:

Reaktionsgeschwindigkeit = k x cAlkohol k : Geschwindigkeitskonstante c : Konzentration in Mol / L

Experimentell findet man eine Beschleunigung der Alken-Bildung von primären über sekundäre zu tertiären Alkoholen, weil offensichtlich die Aktivierungsenergie zur Bildung der CarbeniumIonen mit zunehmender Alkylierung abnimmt. Tertiäre Carbenium-Ionen sind demnach stabiler als sekundäre und primäre. Das Molekül-Orbital-Modell der Carbenium-Ionen ist dem der Alkyl-Radikale analog (Abb. 1.20, S. 15) mit dem Unterschied, daß das p-Orbital des sp2-hybridisierten C-Atoms nicht einfach besetzt, sondern vakant ist. Die relativen Stabilitäten von Carbenium-Ionen lassen sich daher in Analogie zu den Radikalen durch Hyperkonjugation oder (+)-I-Effekte der Alkyl-Gruppen erklären (Kap. 3.6.2). Mit zunehmender Alkylierung (Methylierung), z. B. in der Reihe Methylium-, Ethylium-, Isopropylium-, t-Butylium-Ion nehmen die Möglichkeiten zur Verteilung der positiven Ladung durch den (+)-I-Effekt der Methyl-Gruppen (Hyperkonjugation) zu. Im t-Butylium-Ion verteilt sich die positive Ladung praktisch über alle C-Atome. δ+CH 3

H H

C

H

<

H

C

H

H <

δ+ C δ+ H 3C CH3

<

δ+ CH3 δ+ C δ+ H 3C CH 3

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5.2 Mechanismen Alken-bildender Eliminierungen

73

Regioselektivität (Orientierung) der Dehydratisierung Die Dehydratisierung von Ethanol, 2-Propanol und t-Butylalkohol führt jeweils zu einem einzigen Produkt, nämlich Ethen, Propen und Methylpropen (Isobuten). Alkohole, die H-Atome in nicht äquivalenten β-Positionen enthalten, können dementsprechend zu isomeren Alkenen dehydratisieren. So liefert die Dehydratisierung von 2-Butanol bei 250 °C in Gegenwart von H3PO4 und Al2O3 eine Mischung aus (E)- und (Z)-2-Buten sowie 1-Buten. O

H

(1)

H 3C CH2 CH CH 3

H

O

H (2)

4

3

2

1

H 3C CH2 CH CH 3

H 3C CH 2 CH CH 3

H

+ O R Angriff an 1-H

− R OH 2

H 3C H 2C

H C C H H

− R OH 2 H 3C

H C C

H

1-Buten (Nebenprodukt)

Angriff an 3-H

CH 3

H 3C

CH 3 C C H H

(E)-

(Z)2-Buten (Hauptprodukte)

Epot

∆EA1 ∆EA2

H3C CH2 CH CH3 ∆EA

H3C CH2 CH CH2 1-Buten

H3C CH CH CH3 2-Buten (E+Z)

H 3C CH 2 CH CH 3 OH2 Reaktionskoordinate

Abb. 5.1. Energiediagramm der Bildung von 1- und 2-Buten durch Dehydratisierung

Aus dem Verhältnis (3:2) der eliminierbaren β-H-Atome an C-1 und C-3 des 2-Butanols sollten 1Buten und 2-Buten im Verhältnis 3:2 entstehen, sofern alle β-H-Atome gleich gut abspaltbar sind. Tatsächlich findet man eine deutliche Regioselektivität zugunsten des 2-Butens (1-Buten : 2-Buten ~ 1 : 3). Von den nicht äquivalenten β-H-Atomen sind die am höher alkylierten C-Atom offensichtlich leichter abspaltbar, so daß die Bildung von 2-Buten die geringere Aktivierungsenergie erfordert (Abb. 5.1). Ferner zeigt die Messung der Hydrierwärmen, daß die Stabilität eines Alkens mit steigender Zahl von Alkyl-Gruppen an der CC-Doppelbindung zunimmt (Kap. 4.5.1). Das an

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74

5 Eliminierung und Addition

der Doppelbindung höher alkylierte 2-Buten ist demnach stabiler (energieärmer) als 1-Buten (Abb. 5.1). Diese Überlegungen begründen die SAYTZEFF-Regel zur Vorhersage der Regioselektivität von β-Eliminierungen: β-Eliminierungen liefern bevorzugt das stabilere Alken, wobei das β-H vom höher alkylierten β-C-Atom abgespalten wird.

Bei bicyclischen Ringsystemen gilt zusätzlich die BREDTsche Regel, nach der von BrückenkopfC-Atomen keine Doppelbindungen ausgehen. So gelingt es nicht, aus 1-Norbornyltosylat das 1Norbornen darzustellen. Der Grund liegt hauptsächlich darin, daß nach Abspaltung einer Abgangsgruppe am Brückenkopf eines Bicyclus kein koplanares Carbenium-Ion entstehen kann. O SO2

Brückenkopf-C

CH 3

X 1-Norbornyltosylat

5.2.2

1-Norbornen, hypothetisch (Bicyclo[2.2.1]-1-hepten)

Umlagerungen bei Dehydratisierungen

Weniger stabile Carbenium-Ionen als Intermediate bei β-Eliminierungen können sich in stabilere umlagern, wenn dies durch intramolekulare Hydrid- oder Alkyl-Verschiebungen (H−- und R−Wanderungen, Anionotropie) möglich ist. Hydrid-Verschiebungen Die säurekatalysierte Dehydratisierung des 1-Butanols liefert außer dem erwarteten 1-Buten auch 2-Buten (E und Z). Protonierung und Wasserabspaltung führen zunächst zum 1-Butylium-Ion.

̈

H 3C CH2 CH 2 CH 2 OH

+

[H ]

H3C CH2 CH2 CH 2 OH 2

H 3C CH2 CH 2 CH 2 1-Butylium-Ion

+

H2O

Anschließende Abspaltung des β-Protons ergibt 1-Buten, jedoch nur als Nebenprodukt. Durch Hydrid-Verschiebung von C-2 nach C-1 bildet sich aus dem 1-Butylium-Ion das stabilere 2- oder sec-Butylium-Ion, das durch Deprotonierung an C-3 zum 2-Buten abreagiert. H3C CH2 CH 2 CH2 4 3 2 1

− [ H+] von C-2

H3C CH2 CH CH2 1-Buten (Nebenprodukt)

1-Butylium-Ion Stabilisierung durch Hydrid-Wanderung von C-2 nach C-1 4

3

− [ H+] von C-1

2

1

H3C CH2 CH CH3 2-Butylium-Ion

− [ H+] von C-3

CH 3 H 3C H C C C C H H CH3 H (E)(Z)2-Buten (Hauptprodukte)

H3C

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5.2 Mechanismen Alken-bildender Eliminierungen

75

Bei einer Hydrid-Verschiebung wandert ein H-Atom mit seinem bindenden Elektronenpaar im 1Butylium-Ion z. B. von C-2 nach C-1, wobei sich die positive Ladung von C-1 nach C-2 verschiebt. Im cyclischen Übergangszustand hängt das Hydrid an beiden C-Atomen. 1

C C

2

C

H

1

C

C C

2

H

H

cyclischer Übergangszustand

Hydrid-Verschiebungen sind u. a. durch Deuterium-Markierung nachweisbar. Die säurekatalysierte Dehydratisierung des 1,1-Dideuterio-1-butanols würde z. B. 1,2-Dideuterio-2-buten ergeben.

Alkyl-Verschiebungen (WAGNER-MEERWEIN-Umlagerungen) Die Dehydratisierung von 3,3-Dimethyl-2-butanol liefert nur sehr wenig des erwarteten 3,3Dimethyl-1-butens. Als Hauptprodukt wird 2,3-Dimethyl-2-buten isoliert. Das Kohlenstoff-Skelett hat sich also verändert. Nach Protonierung und Wasserabspaltung bildet sich wie erwartet ein sekundäres Carbenium-Ion. Dieses lagert sich durch Verschiebung einer Methyl-Gruppe mit ihrem Elektronenpaar von C-3 nach C-2 zum tertiären Carbenium-Ion um (WAGNER-MEERWEINUmlagerung). Deprotonierung unter SAYTZEFF-Orientierung führt zum 2,3-Dimethyl-2-buten. ̈

H3C H

H 3C H

H 3C C C CH3

H3C C C CH3

H 3C H

− H2O

2 1

CH3 H3C C CH CH2

CH3

CH3 3,3-Dimethyl-1-buten

4

H 3C OH2

H3C OH

+

− [H ] von C-1

H3C C C CH3 3

Stabilisierung durch Alkyl-Verschiebung von C-3 nach C-2

− [H+] von C-4 (4')

H C C CH 3

4'

H2C CH3 2,3-Dimethyl-1-buten

H 3C H 3

H3C

2 1

H3C C C CH3 4 CH3

H3C

+

− [H ] von C-2

CH 3 C C CH 3 H3C 2,3-Dimethyl-2-buten (Hauptprodukt)

WAGNER-MEERWEIN-Umlagerungen sind häufige Folgen der Protonierung von Alkoholen. Sie gehören zu den anionotropen 1,2-Verschiebungen, bei denen eine Alkyl-Gruppe über einen cyclischen Zwischenzustand als Anion vom einen C-Atom (C-1) zum benachbarten (C-2) wandert. 1

C C R

2

C

C R

cyclischer Übergangszustand

1

C C

2

R

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76

5 Eliminierung und Addition

Bimolekulare β-Eliminierung (E2-Mechanismus)

5.2.3

Basenkatalysierte Dehydrohalogenierung von Halogenalkanen Bei der Eliminierung von Halogenwasserstoff aus Halogenalkanen greift zunächst das HydroxidAnion als Base am β-H-Atom des Halogens an; aus dem gebildeten Übergangszustand spalten sich Wasser und Halogenid-Anion gleichzeitig (synchron, konzertiert) ab. H C C

H +

OH

X

H OH

OH

C C

C C

X

X

C C

+

X

+ H2O

Die Dehydrohalogenierung ist somit eine Einschritt-Reaktion (konzertierte β-Eliminierung). Reaktive Zwischenstufen wie Carbenium-Ionen oder Radikale werden nicht nachgewiesen. An der geschwindigkeitsbestimmenden Bildung des Übergangszustands beteiligen sich beide Reaktanten, Halogenalkan und OH−-Ion. Daher hängt die Reaktionsgeschwindigkeit von der Konzentration beider Edukte ab. Die basenkatalysierte Eliminierung ist also bimolekular (bimolekulare Eliminierung, E2). E2-Mechanismus:

Reaktionsgeschwindigkeit = k x cHalogenalkan x cBase k : Geschwindigkeitskonstante c : Konzentration in Mol / L

Bei der Reaktion werden zwei neue Bindungen geknüpft, die π- und die OH-Bindung in H2O. Die Bildung von H2O ist treibende Kraft. Außerdem wird ein beträchtlicher Teil der Reaktionsenthalpie ∆H bei der Solvatation (Ionen-Dipol-Wechselwirkung) des Halogenid-Anions X− im Lösemittel (Alkohol) frei. Reaktivität und Regioselektivität Die Tendenz zur Dehydrohalogenierung nimmt von primären über sekundäre zu tertiären Halogenalkanen zu. Wie die Dehydratisierung der Alkohole kann auch die Dehydrohalogenierung höherer Halogenalkane zu isomeren Alkenen führen. Dabei gilt die SAYTZEFF-Regel sowie die BREDTsche Regel für Bicyclen. Dementsprechend entstehen als Hauptprodukte der basenkatalysierten Dehydrohalogenierung 2-Penten aus 2-Brompentan und 2-Methyl-2-buten aus 2-Brom-2-methylbutan. KOH in CH3OH

H5C 2 CH2 CH CH 3 Br

H5C 2 CH CH CH 3

− HBr

CH3

CH 3

KOH in CH3OH

H3C C CH2 CH 3 Br

sowie

H5C 2 CH2 CH CH 2

sowie

H 2C C CH 2 CH3

Hauptprodukt

H 3C C CH CH3

− HBr

CH 3

Hauptprodukt

Einfluß der Base Die Entfernung des β-H-Atoms bei Dehydrohalogenierungen erfordert starke Protonenakzeptoren. Daher nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit mit der Basenstärke zu: NH2 Amid

>

OC(CH3)3 t-Butanolat

>

OC 2H5 Ethanolat

>

OH Hydroxid

>

OCOCH 3 Acetat

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5.3 Stereoselektivität Alken-bildender

-Eliminierungen

77

Auch Amine, GRIGNARD-Verbindungen, Carbonat und Cyanid sind wirksame Basen bei E2-Eliminierungen. Ein großer Überschuß an sehr starker Base begünstigt den E2-Mechanismus, während eine E1-Reaktion (über Carbenium-Ionen) von Art und Konzentration der Base weitgehend unbeeinflußt bliebe. Konkurrierende Substitutionen können zu Nebenprodukten führen.

5.3 Stereoselektivität Alken-bildender β-Eliminierungen 5.3.1

E1-Eliminierungen

E1-Eliminierungen verlaufen über Carbenium-Ionen, in denen weitgehend freie Drehbarkeit um die CC-Bindungen herrscht; sie sind daher nicht stereoselektiv. Bei der Dehydratisierung von Alkoholen oder Alkohol-Derivaten wird demzufolge ein Gemisch aus (E)- und (Z)-Isomer isoliert. So entsteht bei der E1-Eliminierung des 1,2-Diphenyl-1-tosyloxypropans (E)- und (Z)-1,2Diphenylpropen. 1,2-Diphenyl-1-tosyloxypropan ist der p-Toluensulfonsäureester (Tosylester) des Alkohols 1,2-Diphenyl-1-hydroxypropan. CH 3 H 5C6 H 5C6

CH3

H

E1

H

− TsO

H5C 6 H5C 6

CH 3

H

H 5C6

H

H

H C 6H5

OTs 1,2-Diphenyl-1-tosyloxypropan

Tosyl- = Ts- =

SO2

− [H+]

H 5C6

CH3

H 5C6

H

− [H+]

H5C 6

p-Toluensulfonyl-Rest

H

cis- oder (Z)-

5.3.2

CH 3

CH3

C6H 5

trans- oder (E)-

E2-Eliminierungen

Grundsätzlich könnten bei einer E2-Eliminierung die von C-α und C-β ausgehenden Bindungen im Übergangszustand beliebige Torsionswinkel einschließen. Im Einklang mit dem Prinzip der maximalen Orbitalüberlappung im Übergangszustand kommen jedoch hauptsächlich die anti- und syn-koplanare Anordnung in Betracht: HO anti-koplanar

H syn-koplanar

X

HO

H

X

Infolge sterischer und elektrostatischer Wechselwirkungen zwischen X und OH− ist die antikoplanare Anordnung energieärmer. Tatsächlich überwiegen im Produktverhältnis der bimoleku-

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78

5 Eliminierung und Addition

laren Dehydrobromierung des in 3-Stellung deuterierten 2-Brombutans (R = CH3) in Ethanol die Stereoisomeren, welche sich aus der anti-koplanaren Anordnung bilden: D R

H

H

H

D

R

R

R

R

H

R

H X

X

H

R

R

H

trans- (E)gefunden

H R

H

R

D X

H

X

D

R

R

H

R

D

R

H

R

H

R

H

trans- (E)-

D

cis (Z)benachteiligt

cis (Z)gefunden

Bimolekulare Dehydrohalogenierungen verlaufen daher stereoselektiv als trans-β-Eliminierungen, wobei die angreifende Base OH− und die austretende Gruppe X− bevorzugt anti zueinander stehen: X

δ− X

δ−

bzw.

δ−

HO H

HO H δ−

Die an Kohlenstoff gebundenen, nicht austretenden Gruppen ändern ihre relative Konfiguration während der Reaktion nicht. Aus einem Paar von Spiegelbildisomeren (Enantiomeren, Kap. 17) des 1-Brom-1,2-diphenylpropans mit anti-ständigen Phenyl-Gruppen entsteht ausschließlich das (E)-Alken, aus dem Isomer mit syn-ständigen Phenyl-Gruppen dagegen das (Z)-Alken. H H5C 6 H3C

H H

Br

und

C6H 5

H H5C 6

H H H3C

E2 , + OH

CH 3

− H2O , − Br

− −

C6H 5

und

H5C 6 H5C 6

H Br

H H5C 6

C 6H5 CH3

(E)-1,2-Diphenyl-1-propen

H C6H 5

Br

Br

C6H 5

CH 3

E2 , + OH − H2O , − Br

− −

H5C 6

H

H5C 6

CH3

(Z)-1,2-Diphenyl-1-propen

Für Halogenalkane typisch sind auch nucleophile Substitutionen (Kap. 13 und 14), die oft mit Dehydrohalogenierungen konkurrieren. In Gegenwart starker Basen und in polaren Lösemitteln (Ethanol) sowie bei höherer Temperatur dominieren jedoch die Eliminierungen.

5.4 Elektrophile Addition 5.4.1

Mechanismus

Die Addition von HX (Halogenwasserstoff, H2SO4 und H2O) verläuft nach einem ionischen Mechanismus. Im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt addiert ein Proton H+ als Elektrophil an die

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5.4 Elektrophile Addition

79

CC-Doppelbindung (als Nucleophil). Das gebildete Carbenium-Ion reagiert mit dem nucleophilen Ion X− (Br−, Cl−, HSO4−, OH−). Diese Folgereaktion verläuft als typische Ionenreaktion sehr rasch. H

+ [H+]

C C

H

−

+X

C C

C C

X

Die intermediär auftretenden Carbenium-Ionen beeinflussen nicht nur die Reaktivität der Alkene; sie bewirken auch bestimmte Orientierungen (Regioselektivität) und Umlagerungen.

5.4.2

Reaktivität der Alkene

Je leichter die Alkene Carbenium-Ionen bilden, desto reaktiver sind sie bei der elektrophilen Addition von HX. Aus der relativen Stabilität der Carbenium-Ionen (Kap. 5.2.1) ergibt sich, daß höher alkylierte Alkene reaktiver sind als Ethen, und daß Additionen an Halogenalkene (Vinylchlorid) wegen des induktiven Effekts der Halogene erschwert sind. (CH 3)2C CH2 > H 3C CH CH CH 3 > H 3C CH2 CH CH 2 > H 3C CH CH2 > H2C CH2 > H 2C CH Cl

5.4.3

Regioselektivität der Addition

Die Hydrobromierung von Propen kann unter Bildung eines 1- und 2-Propylium-Ions ablaufen. Aufgrund der größeren Stabilität des sekundären 2-Propylium-Ions erfordert die Reaktion zum 2Brompropan die geringere Aktivierungsenergie ∆EA (Abb. 5.2). Daher entsteht 2-Brompropan als Hauptprodukt: H3C CH CH 2

+

HBr

H3C CH CH 3 Br

sowie

H 3C CH 2 CH2 Br

Hauptprodukt

Epot

H3C

H

H

C

C H δ+

H δ+

H H3C

H

C C H δ+ H δ+

∆EA

H3C CH2

CH2

∆EA H3C CH CH3 H3C CH CH2 + [H+] Reaktionskoordinate

Abb. 5.2. Energieprofil zum Mechanismus der Hydrobromierung von Propen

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5 Eliminierung und Addition

Die Regioselektivität der elektrophilen Addition wird durch die MARKOWNIKOFF-Regel vorhergesagt (Abb. 5.2): Das Wasserstoff-Atom von HX addiert an das mit den meisten H-Atomen verknüpfte CAtom ("Wer da hat, dem wird gegeben"). Eine exaktere Formulierung ergibt sich aus dem Mechanismus (Abb. 5.2): Bei der elektrophilen Addition von HX an Alkene addiert das Proton unter Bildung des stabileren Carbenium-Ions an die CC-Doppelbindung. Die bessere Ladungsverteilung im stabileren Carbenium-Ion erniedrigt die Aktivierungsenergie der Addition (Abb. 5.2). Entsprechend führt die Hydrochlorierung des 1-Butens überwiegend zu 2-Chlorbutan, und 2-Iod2-methylpropan (t-Butyliodid) ist das Hauptprodukt der Addition von Iodwasserstoff an 2-Methylpropen. Cl H5C 2 CH CH 2

+

H 5C2 CH CH3

HCl

sowie

H5C 2 CH 2 CH2 Cl

Hauptprodukt

CH3

H 3C H 3C

C CH 2

+

HI

CH 3

H3C C CH3 I

sowie

H 3C CH CH2

I

Hauptprodukt

5.4.4

Umlagerungen bei Additionen

Auch bei Additionen sind Umlagerungen möglich, wenn sich das zunächst gebildete CarbeniumIon unter 1,2-Hydrid- oder anionotroper 1,2-Alkyl-Verschiebung stabilisieren kann. Die Vorhersage der Regioselektivität gelingt auch hier anhand der relativen Stabilitäten der CarbeniumIonen. So entsteht das Hauptprodukt der Hydrobromierung von 3,3-Dimethyl-1-buten über das stabilste tertiäre Carbenium-Ion, welches durch anionotrope 1,2-Methyl-Verschiebung aus dem zunächst gebildeten sekundären Carbenium-Ion hervorgeht. CH3

CH 3 H 3C C CH2 CH2

CH3 H3C C CH CH2 + H Br CH3

+

Br

H3C C CH2 CH2 Br CH3 nicht gefunden

CH 3 primäres Carbenium-Ion (weniger stabil) 1,2-Hydrid-Verschiebung (Anionotropie)

CH3

CH 3 H 3C C CH CH3

+

Br

H3C C CH CH3 H3C Br

H3C sekundäres Carbenium-Ion (stabiler)

Nebenprodukt

1,2-Methyl-Verschiebung (Anionotropie)

CH 3 H 3C C CH CH3 CH3 tertiäres Carbenium-Ion (am stabilsten)

CH3 +

Br

H3C C CH CH3 Br CH3 Hauptprodukt

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5.4 Elektrophile Addition

5.4.5

81

Stereoselektivität von Additionen

Elektrophile Additionen von Halogenwasserstoffen an Alkene sind nicht stereoselektiv, da intermediär Carbenium-Ionen mit frei drehbaren CC-Bindungen auftreten. Dagegen führt die elektrophile (nicht die radikalische) Addition von Halogenen an Alkene stereoselektiv zu trans-1,2Dihalogenalkanen, da diese Reaktion über konformativ fixierte Halogenonium-Ionen verläuft: Br C C

δ− + Br Br δ+

Br + Br Br

Bromonium-Ion

trans- (anti-) Addukt

Wegen der möglichen Rotation um CC-Bindungen nicht cyclischer Alkan-Derivate läßt sich die Stereoselektivität nur bei der Halogenierung von Cycloalkenen am ausschließlichen Auftreten der trans-1,2-Dihalogencycloalkane nachweisen (Kap. 8.7). Katalytische Hydrierungen von CC-Doppelbindungen (Kap. 4.5.1) sowie Reduktionen von CCDoppelbindungen mit Diazen (Kap. 4.5.1) ) sind cis-Additionen und damit stereoselektiv; beide Reaktionen verlaufen über cyclische Übergangszustände. Hydroborierungen (Kap. 4.5.2) als "Vierzentren-Reaktionen" mit cyclischen Übergangszuständen sind ebenfalls stereoselektiv: H

H

R C CH 2 H B H H

R C CH2 H BH2 Alkylboran

Entsprechendes gilt für die über cyclische Mangansäure- und Osmiumsäureester verlaufenden Dihydroxylierungen von Alkenen mit Kaliumpermanganat bzw. Osmiumtetroxid. Stereoselektiv bilden sich die cis-1,2-Diole (Kap. 4.5.6), während die Epoxidation der Alkene mit Peroxycarbonsäuren nach der Hydrolyse die trans-1,2-Diole ergibt (Kap. 4.5.7).

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82

6 Diene

6 Diene 6.1 Kumulation und Konjugation von Doppelbindungen Verbindungen mit mehreren CC-Doppelbindungen werden allgemein als Polyene bezeichnet. Je nach Anzahl der CC-Doppelbindungen in einer unverzweigten oder verzweigten KohlenstoffKette oder innerhalb eines Kohlenstoff-Ringes spricht man von Dienen, Trienen, Tetraenen, Pentaenen, Polyenen. Wie die drei konstitutionsisomeren Pentadiene zeigen, können sich mehrere Doppelbindungen kumuliert, konjugiert oder isoliert anordnen: Kumulierte oder 1,2-Diene enthalten benachbarte Doppelbindungen: In konjugierten oder 1,3-Dienen alternieren Doppel- und Einfachbindungen: In isolierten Dienen (z. B. 1,4-Dienen) werden die Doppelbindungen durch zwei oder mehr Einfachbindungen getrennt:

1,2-Pentadien

H2C=C=CH−CH2−CH3

1,3-Pentadien

H2C=CH−CH=CH−CH3

1,4-Pentadien

H2C=CH−CH2−CH=CH2

1,3-Butadien, H2C=CH−CH=CH2 , und seine substituierten Derivate sind wegen ihrer industriellen Bedeutung die wichtigsten Vertreter.

6.2 Struktur des 1,3-Butadiens 6.2.1

Strukturdaten

Die mittlere CC-Einfachbindung des 1,3-Butadiens ist kürzer (148 pm) als die CC-Einfachbindung des Ethans (154 pm, S. 12); andererseits sind die CC-Doppelbindungen länger (137 pm) als die des Ethens (134 pm, S. 13): H 1,3-Butadien

H C H

137 pm

C C

137 pm

H

C

148 pm

H

H

Die Verkürzung der mittleren CC-Einfachbindung ist eine Folge der im Vergleich zu sp3- kompakteren sp2-Hybridorbitale (Tab. 1.2, S. 11), wodurch sich die mittleren p-Orbitale zur Überlappung näher kommen, so daß eine partielle Doppelbindung entsteht.

6.2.2

Molekülorbital-Modell, Mesomerie und thermodynamische Stabilität

Geht man davon aus, daß alle C-Atome des 1,3-Butadiens sp2-hybridisiert sind, so können die koaxialen, mit je einem Elektron besetzten pz-Orbitale (Abb. 6.1 a) günstig im Sinne der Valenz-

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6.2 Struktur des 1,3-Butadiens

83

strichformeln b (zentrale π-Bindung) und c (terminale π-Bindungen, Abb. 6.1) überlappen. Die Formeln b und c können für sich allein den tatsächlichen Bindungszustand des 1,3-Butadiens nicht erklären, sondern nur eingrenzen. Man nennt dies Mesomerie und sagt, 1,3-Butadien ist ein "Resonanzhybrid" der beiden mesomeren Grenzformeln b und c. Im Molekül-Orbital-Modell beteiligen sich demnach alle vier pz-Orbitale gleichermaßen am Entstehen der π-Bindungen (Abb. 6.1 d); dies kommt auch im Umriß eines der beiden berechneten πMolekülorbitale des 1,3-Butadiens (Abb. 6.2 a) zum Ausdruck. Epot koaxiale p-Orbitale ohne Bindung : a

C C

b

C C

c

C C

π-Bindung zwischen den zentralen C-Atomen : b

C C

zwei π-Bindungen unter Beteiligung der endständigen C-Atome : c

delokalisierte π-Bindung unter Beteiligung aller C-Atome : d

Abb. 6.1. Überlappung von pz-Orbitalen in 1,3-Butadien

(a)

(b)

Abb. 6.2. Besetzte π-Molekülorbitale des 1,3-Butadiens (s-trans-Konformation, räumliche Darstellung), (a) delokalisiertes π-Molekülorbital nach Grenzformel d in Abb. 6.1, (b) lokalisierte π-Molekülorbitale nach Grenzformel c

Die Grenzformeln b und c sind im Vergleich zum Realmolekül 1,3-Butadien energiereicher. Formel c beteiligt sich gewichtiger (etwa 80 %) am Grundzustand als Formel b, die dem nur sehr geringen Doppelbindungscharakter der mittleren Bindung Rechnung trägt. Formel c steht dem Realmolekül auch energetisch näher (Abb. 6.3), ist also energieärmer als b. Die Energiedifferenz

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84

6 Diene

∆E zwischen Realmolekül und dem Grenzzustand mit dem geringsten Energieinhalt bezeichnet man als Resonanz- oder Mesomerieenergie. 1,3-Butadien ist im Vergleich zu seinen mesomeren Grenzformeln b und c mesomeriestabilisiert (Abb. 6.3). Die Mesomerieenergie konjugierter Diene ist mit 8 - 17 kJ / mol allerdings viel kleiner als die für Aromaten bestimmten Werte (Kap. 9). Epot

b H2C CH CH CH2

H2C CH CH CH2 c ∆E = 14.7 kJ / mol (Mesomerieenergie des 1,3-Butadiens)

1,3-Butadien

Abb. 6.3. Grenzformeln des 1,3-Butadiens und deren potentielle Energien zur Erklärung der Mesomerieenergie

Ein relatives Maß für die Stabilität der Polyene (isoliert, konjugiert, kumuliert) ist die Hydrierwärme. Konjugierte Polyene setzen bei der katalytischen Hydrierung weniger Wärme frei als nicht konjugierte Polyene mit gleicher Anzahl von Doppelbindungen. Daraus folgt, daß die konjugierten Polyene − aufgrund ihrer Mesomerie − thermodynamisch stabiler sind.

6.3 Konformation des 1,3-Butadiens Der geringe partielle π-Charakter der mittleren CC-Einfachbindung des 1,3-Butadiens behindert die Rotation um diese Bindung. Die Aktivierungsenergie für diese Rotation liegt daher zumindest in der Größenordnung der Mesomerieenergie des 1,3-Butadiens. Immerhin muß während der Rotation die koplanare Anordnung der C-Atome und damit die Delokalisierung der π-Bindungen aufgegeben werden. Jedoch liegt diese Aktivierungsbarriere (15 kJ/mol, Abb. 6.4) so niedrig, daß die Konformeren bei Raumtemperatur nicht trennbar sind. Epot

∆EA = 15 kJ/mol

s-cis

s-trans

0°

90°

180°

Interplanarwinkel

Abb. 6.4. Relative Energieinhalte der Konformeren des 1,3-Butadiens (idealisiert)

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6.4 Darstellung

85

Konformere der 1,3-Diene werden als s-cis- und s-trans- bezeichnet; s steht für "single bond"; scis bedeutet eine cisoide, s-trans eine transoide Anordnung der CC-Doppelbindungen bezüglich der mittleren Einfachbindung. Spektroskopische Untersuchungen belegen, daß das s-trans- und das s-cis-Konformer des 1,3-Butadiens annähernd aber nicht vollkommen eben sind. Abb. 6.5 zeigt die Molekülmodelle beider Konformerer.

Abb. 6.5. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modelle (von links nach rechts) der Konformeren s-cis- (oben) und s-trans- (unten) des 1,3-Butadiens

6.4 Darstellung Fast alle besprochenen Alken-Synthesen wie z. B. die WITTIG-Alkenylierung (Kap. 4.4.6), lassen sich auch zur Darstellung nicht konjugierter Diene anwenden. Spezieller sind die Methoden zur Synthese konjugierter und kumulierter Diene.

6.4.1

Synthese konjugierter Diene

Thermische Dehydrierung von Alkanen 1,3-Butadien wird durch katalytische Dehydrierung des Butans in der Hitze ("Cracking") hergestellt. Nebenprodukte sind 1- und 2-Buten sowie Propen und Methan. ̈

H3C CH2 CH 2 CH 3

(Kat., Hitze) − H2

H 2C CH CH 2 CH 3 und H 3C H 3C CH 3 H und C C C C H H CH3 H

(Kat., Hitze) − H2

H2C CH CH CH2

Die bei diesen katalytischen "Cracking"-Prozessen eintretenden Spaltungen der Alkane folgen der SCHMIDT-STAUDINGER-Regel:

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86

6 Diene

Die neben der Doppelbindung liegende Bindung wird durch σ−π-Kopplung stabilisiert; eine sich anschließende Bindung ist dagegen geschwächt. Spaltprodukte des 1-Butens sind dementsprechend Propen und Methan. 2 H 2C CH CH2 CH 3 stabil

H 2C CH CH CH 2

+

H 2C CH CH3

+

CH4

labil

Dehydratisierung von Diolen Konjugierte Diene sind durch säurekatalysierte thermische Dehydratisierung von 1,2-, 1,3- und 1,4-Diolen zugänglich. Das zur Kautschuk-Synthese benötigte 2-Methyl-1,3-butadien (Isopren) bildet sich aus 2-Methyl-1,3-butandiol; (E)-(Z)-Isomere des 2,4-Hexadiens enstehen aus 2,5Hexandiol: CH 3

H 3C

+

, [H ]

H 3C C CH 2 CH2 OH OH

H 2C C

− 2 H2O

CH CH2

2-Methyl-1,3-butadien (Isopren)

2-Methyl-1,3-butandiol

+

, [H ]

H3C CH CH 2 CH2 CH CH 3 OH

2,5-Hexandiol

OH

− 2 H2O

H3C CH CH CH CH CH 3 2,4-Hexadien

Katalytische Dimerisierung des Ethins Ethin (Acetylen) dimerisiert in Gegenwart von Ammoniumchlorid und Kupfer(I)chlorid (NIEWLAND-Katalysator) zu 1-Butin-3-en (Vinylacetylen), dessen Hydrierung mit gebremsten Katalysatoren zu 1,3-Butadien führt: ̈

2H C C H

6.4.2

(NH4Cl / CuCl)

+ H2 (Kat.)

H C C CH CH2 1-Butin-3-en

H 2C CH CH CH 2

Synthese kumulierter Diene

1,2-Diene durch Eliminierung Allen (Propadien) wird aus Glycerol durch aufeinanderfolgende Substitution (OH durch Br) und Eliminierungen (Br2, HBr) dargestellt. ̈

+ 3 HBr

HO H 2C CH CH2 OH

− 3 H2O

OH

Zn in Ethanol

Br H2C CH CH 2 Br Br

− Br 2 , − HBr

H2C C CH2

̈ 1,2,3-Triene durch Reduktion von 2-Alkin-1,4-diolen Die Reduktion von 2-Alkin-1,4-diolen (Kap. 7.5.4) mit Iodwasserstoff führt zu Trienen mit drei kumulierten Doppelbindungen. 2-Alkin-1,4-diole entstehen aus Ethin und Carbonyl-Verbindungen. R

R

R C C C C R OH

OH

+

2 HI

in CH 3CO2H

R

R C C C C

R

+ I2

+ H 2O

R

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6.5 Reaktionen konjugierter Diene

87

6.5 Reaktionen konjugierter Diene 6.5.1

Elektrophile 1,2- und 1,4-Addition

Die elektrophile Addition an 1,3-Diene führt zu einer Mischung von 1,2- und 1,4-Addukten, wie die Bromierung des 1,3-Butadiens zeigt: 1

2

3

4

H2C CH CH CH2

+

Br2

Br CH2 CH CH CH2 Br

H2C CH CH CH2

+

HBr

H3C CH CH CH2

1

2

3

4

1

2

3

4

sowie

Br CH 2 CH CH CH 2 Br (E + Z)

sowie

H 3C CH CH CH 2 Br (E + Z)

1

Br

1,2-Addition

2

3

4

1,4-Addition

Die elektrophile Addition an konjugierte Doppelbindungen verläuft unter Bildung mesomeriestabilisierter Carbenium-Ionen. Bei der Hydrobromierung des 1,3-Butadiens (Abb. 6.6) tritt z. B. ein (Methyl-substituiertes) Allyl-Kation auf, das durch zwei mesomere Valenzstrichformeln beschrieben wird: H2C CH CH CH2 + H Br

− Br

−

H3C CH CH CH2

H 3C CH CH CH 2

oder

H 3C CH

CH

CH2

Dieses Carbenium-Ion ist besonders energiearm, da seine positive Ladung nicht lokalisiert, sondern auf zwei C-Atome verteilt wird (Mesomeriestabilisierung). Daraus ergibt sich eine tertiären Carbenium-Ionen ähnliche Stabilität. Da sich C-2 und C-4 die positive Ladung teilen, kann das Bromid-Ion an beide C-Atome addieren. Tiefe Temperaturen begünstigen die 1,2-, höhere die 1,4-Addition (Abb. 6.6). Epot

∆EA ∆EA

CH 2

CH

H

CH 2

CH CH

H

CH

CH2

+ Br CH2

CH CH

H

Br

CH 2

CH2 Br

1,4-Addition begünstigt bei hoher Temperatur

1,2-Addition begünstigt bei tiefer Temperatur

Abb. 6.6. Konkurrenz zwischen 1,2- und 1,4-Addition an 1,3-Diene (Hydrobromierung des 1,3-Butadiens)

6.5.2

Radikalische Addition

Konjugierte Diene reagieren leichter mit Radikalen als isolierte, weil sie, z. B. mit photolytisch erzeugten Halogen-Atomen (Kap. 3.1), mesomeriestabilisierte Allyl-Radikale bilden können. Die

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88

6 Diene

C-Atome C-2 und C-4 teilen sich das ungepaarte Elektron, so daß in der Reaktionskette sowohl 1,2- als auch 1,4-Addition möglich ist: 1

2

3

4

Cl

H2C CH CH CH2 + Cl

CH 2 CH CH CH2

Cl CH2 CH CH CH 2 oder

Cl

CH 2 CH

CH

CH2

1,2-Dichlor-3-buten und 1,4-Dichlor-2-buten (E und Z) sind daher die Reaktionsprodukte: Cl

CH2 CH

CH

CH 2

+ Cl2

− Cl

Cl

CH2 CH CH CH 2

sowie

Cl CH 2 CH CH CH 2 Cl

Cl

6.5.3

1,3-Dien-Polymerisation

Radikalische und kationische 1,4-Additionen sind an der Polymerisation von 1,3-Dienen zu Kautschuk-Ersatzstoffen beteiligt (Kap. 36.9, Tab. 36.2). Die entstehenden Dien-Polymere enthalten noch der Addition zugängliche CC-Doppelbindungen, so daß sie durch Vulkanisation und andere Reaktionen (Kap. 36.2.8) vernetzt werden können. Polymerisation

n R CH CH CH CH R 1,3-Dien-Monomer

6.5.4

R

R

CH CH CH CH n 1,3-Dien-Polymer

[4+2]-Cycloaddition (DIELS-ALDER-Reaktion)

Ein 1,3-Dien (C4-Edukt) reagiert mit einem Alken (C2-Edukt, Dienophil) unter Bildung eines Cyclohexens ([4+2]-Cycloaddition, DIELS-ALDER-Reaktion). Die DIELS-ALDER-Reaktion ist eine elegante Methode zur Synthese von Sechsringen (Kap. 8.6.4). Im Übergangszustand verteilen sich alle sechs insgesamt vorhandenen π-Elektronen gleichmäßig über die sechs beteiligten C-Atome. Die relative Konfiguration der Substituenten (z. B. X und Y cis im Dienophil) bleibt im Addukt erhalten (X und Y ebenfalls cis im Cyclohexen). X

X

1,3-Dien

6.5.5

X

6π

+

Y

Y Dienophil

X oder

Übergangszustand

Y Y Addukt : X,Y-substituiertes Cyclohexen

[4+1]-Cycloaddition

1,3-Butadien und andere 1,3-Diene cycloaddieren Schwefeldioxid. Dabei entstehen Sulfolane (2,5-Dihydrothiophen-1,1-dioxide). Diese zu den cheletropen Reaktionen gehörende [4+1]-Cycloaddition ist reversibel, so daß sich die Sulfolane als flüssige Lagerformen der 1,3-Diene eignen, z. B. bei der Durchführung von DIELS-ALDER-Reaktionen. O + 1,3-Dien

S O

S

O O

Sulfolan

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7.1 Nomenklatur und Konstitutionsisomerie der Alkine

89

7 Alkine 7.1 Nomenklatur und Konstitutionsisomerie der Alkine Alkine sind Kohlenwasserstoffe mit CC-Dreifachbindungen. Die Monoalkine bilden eine homologe Reihe der allgemeinen Summenformel CnH2n−2. Die Bezeichnung schließt mit der Endsilbe "in" (Tab. 7.1). Die Position der Dreifachbindung wird durch die geringstmögliche Ziffer angegeben; 1-, 2- und 3-Hexin sind Konstitutionsisomere, die sich durch die Stellung der Dreifachbindung unterscheiden (Tab. 7.1). Tab. 7.1. Nomenklatur ausgewählter Alkine und Konstitutionsisomerer mit unterschiedlicher Position der Dreifachbindung Summenformel

1-Alkin

C 2H 2

H C C H Ethin

Konstitutionsisomer(e)

C 3H 4

H C C CH 3 Propin

C 4H 6

H C C CH 2 CH 3 1-Butin

H 3C C C CH 3 2-Butin

C 5H 8

H C C CH 2 CH 2 CH 3 1-Pentin

H 3C C C CH 2 CH 3 2-Pentin

C 6H 10

H C C CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 1-Hexin

H 3C C C CH 2 CH 2 CH 3 2-Hexin

H 3C CH 2 C C CH 2 CH 3 3-Hexin

7.2 Molekülgeometrie Die lineare Geometrie der CC-Dreifachbindung (Abb. 1.18, S. 14) in Alkinen wird durch sphybridisierte C-Atome erklärt (Interorbitalwinkel 180°, Abb. 1.10, S. 10). Die CC-σ-Bindung kommt durch Endüberlappung zweier sp-Hybridorbitale der bindenden C-Atome zustande; die Überlappung der kompakten sp-Orbitale erklärt den kleinen Atomabstand (121 pm); zwei zusätzliche π-Bindungen entstehen durch seitliche Überlappung der beiden nicht hybridisierten pOrbitalpaare der Bindungspartner (Abb. 1.19, S. 14). Insgesamt resultiert eine nahezu zylindrische π-Elektronenverteilung um die CC-Bindungsachse.

7.3 Eigenschaften Da Alkine unpolare Verbindungen sind, unterscheiden sich ihre Löslichkeiten, Siedepunkte, Schmelzpunkte und Dichten nicht signifikant von den Daten der Alkane und Alkene mit der glei-

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90

7 Alkine

chen Anzahl von C-Atomen. Die zweite π-Bindung sollte zu einer erhöhten Reaktivität der Alkine gegenüber Elektrophilen führen; tatsächlich ist die CC-Dreifachbindung aber weniger reaktiv gegenüber elektrophilen und reaktiver gegenüber nucleophilen Reagenzien. Eine Besonderheit des Ethins und aller terminaler Alkine (R−C≡C−H) ist ihre CH-Acidität; terminale Alkine sind CH-Säuren und können Metallsalze bilden (Kap. 7.5.1). Die CH-Acidität versteht sich als eine Folge der kompakten sp-Hybridorbitale: Innerhalb der CH-Bindung des Alkins befindet sich das bindende Elektronenpaar näher am C-Atom (als in den längeren CH-Bindungen der Alkene oder Alkane), so daß diese Bindung schwach ionisch wird.

7.4 Darstellung 7.4.1

Ethin-Synthesen

Ethin (frühere Bezeichnung: Acetylen) wird industriell durch partielle Oxidation des Methans (aus Erdgas) gewonnen. 6 CH 4

+ O2

1500 °C

2H C C H

+

10 H 2

+

2 CO

Die seit langem bekannte Darstellung des Ethins durch Hydrolyse von Calciumcarbid (CaC2) gewinnt wieder industrielles Interesse.

7.4.2

CaO

+

3C

CaC2

+

2 H2O

Koks, gebrannter Kalk 2000-3000 °C

CO

+ CaC2

H C C H

+

(Calciumcarbid) Ca(OH)2

Doppelte Dehydrohalogenierung von Dihalogenalkanen

Die doppelte Dehydrohalogenierung von 1,1- oder 1,2-Dihalogenalkanen in Gegenwart starker Basen wie Natriumamid führt zu terminalen Alkinen; als Zwischenstufen werden Halogenalkene (Vinylhalogenide) nachgewiesen. H2C CH R Br Br

oder

Br

CH CH 2 R Br

(NaNH2) − HBr

HC CH R Br

(NaNH2) − HBr

H C C R

Schwächere Basen wie Kaliumhydroxid in Ethanol und höhere Temperaturen führen zu einer Verschiebung der Dreifachbindung zur Molekülmitte. (KOH / C2H5OH)

H2C CH CH 2 R X X

− 2 HX

H 3C C C R

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7.5 Reaktionen

7.4.3

91

Doppelte Dehalogenierung von Tetrahalogenalkanen

1,1,2,2-Tetrahalogenalkane werden durch Zinkstaub in Ethanol unter Rückfluß zu Alkinen dehalogeniert. Br Br R C C R

+

2 Zn

R C C R

+

2 ZnBr2

Br Br

7.4.4

Alkinylierung von Halogenalkanen

Aufgrund ihrer CH-Acidität werden terminale Alkine durch Natriumamid in flüssigem Ammoniak (Sdp. – 33 °C bei 1011 mbar) zu Natriumalkinyliden deprotoniert. R C C H

+

Na

NH 2

(flüssiges NH3)

R C CI Na + Natriumalkinylid (Kohlenstoff-Nucleophil)

NH3

Das Alkinylid-Anion reagiert als starkes Nucleophil mit primären Halogenalkanen (nucleophile Substitution), so daß ein beidseitig substituiertes Alkin entsteht. R' CH 2 CH2

X

+

IC C R

R'

CH 2 CH 2 C C R

+

X

Mit sekundären oder tertiären Halogenalkanen greift das Alkinylid-Anion dagegen als Base am βH-Atom an, so daß die Dehydrohalogenierung zum Alken überwiegt. H H R1

H

H C C R2 H

R1

C C R2

+

IC C R

X

+

H C C R

+

X

7.5 Reaktionen 7.5.1

CH-Acidität, Bildung von Alkinyliden

Terminale Alkine sind CH-Säuren (Kap. 7.3); daher bilden sich Alkalialkinylide beim Einleiten eines Alkins in eine Lösung von Alkalimetall in flüssigem Ammoniak. Leitet man Ethin oder ein terminales Alkin in wäßrige Lösungen von Silber(I)- und Kupfer(I)-Salzen, so werden die schwer löslichen Schwermetallalkinylide ausgefällt. R C C H

+

[Ag(NH3)2]

NO3

R C CI Ag

+

NH 4

+

NO3

+ NH3

R C C H

+

[Cu(NH 3)2]

Cl

R C CI Cu

+

NH 4

+

Cl

+ NH3

Schwermetallalkinylide sind in getrocknetem Zustand explosiv; Zusatz von Mineralsäuren regeneriert die Alkine.

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92

7.5.2

7 Alkine

Hydrierung

Partielle katalytische Hydrierung zu (Z)-Alkenen ̈ (Z)-Alkene bilden sich stereoselektiv bei der katalytischen Hydrierung von Alkinen mit gebremstem Katalysator (LINDLAR-Katalysator, Pd/BaSO4) oder Nickelborid (BROWN-Katalysator P2). Dabei reagiert das Alken mit dem an der Metalloberfläche chemisorbierten Wasserstoff-Molekül in einer Vierzentren-Reaktion, so daß H2 nur von einer Seite an die Dreifachbindung herankommt (Z-Hydrierung, Kap. 4.4.2). R

(LINDLAR-Kat.)

R C C

R C C R + H H

H

H

(Z)-Alken

Katalysator-Oberfläche

Hydroborierung ̈ Auch die Addition von Natriumborhydrid NaBH4 an Alkine ist eine cis-Addition und führt daher zu (Z)-Alkenylboranen, aus denen durch Hydrolyse mit Säuren die (Z)-Alkene entstehen. 3 R C C R

+

R

NaBH4 , BF3

−

BH 4

−H

−

R

R

+ 3 H2O (H3O+)

B

C C

3

- B(OH) 3

3 H (Z)-Trialkenylboran

R C C

H H (Z)-Alken

Die oxidative Zersetzung der Alkenylborane führt über die instabilen "Vinylalkohole" (Enole) zu Ketonen: R

−

R C C

B

R

+ 3 H2O2 (OH )

3 H (Z)-Trialkenylboran

3

− B(OH) 3

R

R 3 R CH 2

C C

C O

H OH (Z)-Enol

Keton

Reduktion zu (E)-Alkenen Die Reduktion der Alkine mit Alkalimetallen (Na, Li) in flüssigem Ammoniak als Protonenquelle führt stereoselektiv zu (E)-Alkenen (Kap. 4.4.2). ̈

R C C R

7.5.3

+

2 Na

+

2 NH 3

R

− 72 °C − 2 Na+ NH2

−

H C C

H R (E)-Alken

Elektrophile Additionen

Halogenierung (Addition von Halogen) CC-Dreifach- sind weniger nucleophil als CC-Doppelbindungen. Daher addieren Halogene nicht spontan an CC-Dreifachbindungen. Erst nach Aufpolarisation der Halogen-Halogen-Bindung ̈

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7.5 Reaktionen

93

durch eine LEWIS-Säure (FeCl3, AlCl3) addiert Halogen als elektrophiles Halogenonium-Ion. Dabei bildet sich stereoselektiv das (E)-1,2-Dihalogenalken. FeCl3

+

Cl2

+

[FeCl4]

Cl3Fe

δ− δ+ Cl Cl

R R C C H

Cl

[FeCl4]

Cl

Cl +

C C Cl

oder

FeCl3

H

Ohne Zusatz von LEWIS-Säuren läßt sich die CC-Doppelbindung eines Enins selektiv, d. h. unter Erhaltung der CC-Dreifachbindung halogenieren. H C C CH 2 CH CH R

+

Br

20 °C

Br2

H C C CH 2 CH CH R Br

Hydrohalogenierung (Addition von Halogenwasserstoff) Bei der elektrophilen Addition von Halogenwasserstoff an Alkine entstehen über AlkenylKationen die wenig reaktiven Halogenalkene. Nur drastischere Bedingungen führen zur weiteren Hydrohalogenierung. Unter MARKOWNIKOW-Orientierung erhält man 1,1-Dihalogenalkane. ̈

R R C C R'

+

H X

X

R +

C C H

X

R'

H

+ HX , Hitze

H X R C C R'

C C R'

H X

Technisch von Bedeutung ist die Hydrochlorierung des Ethins zu Chlorethen (Vinylchlorid, R = R´ = H) als Monomer zur Synthese des Polymer-Werkstoffs Polyvinylchlorid (PVC, Kap. 4.5.15). Hydratisierung (Addition von Wasser) Wasser addiert bei Gegenwart von Quecksilber(II)-sulfat in sauerem Medium an Ethin. Der als Zwischenstufe diskutierte Vinylalkohol ist das instabile Tautomere des stabilen Acetaldehyds. ̈

H C C H

+

H 2O

H

OH C C H H

HgSO4 / H 2SO4

Enol

H

O H C C H H

Enolat Vinylalkohol (Ethenol)

O H3C C H Acetaldehyd

Vinylalkohol (ein Enol) und Acetaldehyd (eine Oxo-Verbindung) sind Tautomere (Oxo-EnolTautomerie, Keto-Enol-Tautomerie). Tautomere sind Isomere, die durch 1,3-Wasserstoff-Verschiebung (von O- zum β-C-Atom) unter Lösung und Neuknüpfung kovalenter Bindungen ineinander übergehen. Die Hydratisierung terminaler Alkine führt zu Methylketonen. R C C H

+

H2O

O R C CH 3 Methylketon

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94

7 Alkine

Hydrocyanierung (Addition von Cyanwasserstoff) Blausäure addiert in Gegenwart von Kupfer(I)-Salz als Katalysator an CC-Dreifachbindungen. Es bildet sich Acrylnitril (Vinylcyanid, Cyanoethen), das Monomer des Werkstoffs Polyacrylnitril. ̈

N H H C C H

7.5.4

+

C

C C H H Acrylnitril

H C N

REPPE-Synthesen

Die von REPPE ausgearbeiteten industriellen Synthesen zur Herstellung zahlreicher VinylMonomerer auf Acetylen-Basis sind meist elektrophile Additionen an Ethin. Vinylierungen von Alkoholen und Carbonsäuren ̈ OH-acide organische Verbindungen wie Alkohole und Carbonsäuren addieren an Ethin unter Bildung von Vinylethern und Vinylestern, die als Monomere der entsprechenden PolyvinylPolymeren in der Werkstoff-Industrie von Bedeutung sind. Hitze, Druck basischer Kat.

R OH

+

R R O

O

H

R C

C C

H C C H H

+

H C C H

HgSO4, 80 °C

OH

H

C O

H C C

O H

Vinylether

H

Vinylester

Carboxylierungen mit Kohlenmonoxid und Alkoholen Die Carboxylierung des Ethins durch Nickeltetracarbonyl in Ethanol-Lösung liefert Acrylsäureethylester. Acrylsäureester sind bedeutende Monomere zur Herstellung polymerer Werkstoffe. ̈

4 H C C H

+

4 HO CH2 CH 3

O

+ Ni(CO4), + 2 HCl

4 H2C CH C

− NiCl2, − H 2

O CH 2 Acrylsäureethylester

CH3

Addition an Carbonyl-Verbindungen (Ethinylierungen) Die Ethinylierung von Aldehyden und Ketonen führt zu Alkinolen und Alkindiolen, die als Zwischenprodukte für organische Synthesen attraktiv sind (Kap. 6.4.2, 20.10.6). O + R

O R C H (R')

+

H C C H

(Base)

Aldehyd (Keton)

7.5.5

OH R C C C H H (R') Alkinol

C

H (R') (Base)

OH

OH

R C C C C R H (R') H (R') Alkindiol

Dimerisierung von Ethin

Ethin dimerisiert beim Einleiten in eine wäßrige Lösung von Kupfer(I)-chlorid und Ammoniumchlorid (NIEWLAND-Katalysator) zu 1-Butin-3-en (Vinylacetylen), eine Vorstufe des 1,3-Buta-

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7.5 Reaktionen

95

diens (Kap. 6.4.1); die weitere katalytische Addition von Chlorwasserstoff liefert 2-Chlor-1,3butadien (Chloropren) als Monomer des Kautschuk-Ersatzstoffs Polychloropren (Neopren).

2 H C C H

7.5.6

(CuCl, NH4Cl)

H

+ HCl (CuCl, NH4Cl)

H C C CH CH2 1-Butin-3-en (Vinylacetylen)

C CH2 H2C C Cl 2-Chlor-1,3-butadien (Chloropren)

Cyclooligomerisierungen

Benzen sowie symmetrisch Alkyl-substituierte Derivate entstehen durch Cyclotrimerisierung ([2+2+2]-Cycloaddition) von Alkinen in hochtemperierten, mit Nickel- und Kobalt-Katalysatoren ausgekleideten Röhrenreaktoren. R' + R + R' R

+

R

(Ni oder CoKomplexe)

R' R R'

R'

H + H

R

H + H Ni(CN) 2

R'

H + H

R

H + H

Hexaalkylbenzen

Cyclooctatetraen

In Gegenwart von Nickel(II)-cyanid cyclotetramerisieren ([2+2+2+2]-Cycloaddition) Ethin und andere Alkine zu Cyclooctatetraen.

7.5.7

BERGMAN-Cyclisierung von Endiinen

Endiine cycloaromatisieren in Gegenwart eines Wasserstoff-Donors (meist 1,4-Cyclohexadien) zu Benzen-Derivaten. Diese als BERGMAN-Cyclisierung bekannte Reaktion verläuft über ein intermediäres 1,4-Diradikal des Benzens, das sich durch Aufnahme zweier H-Atome aus dem Wasserstoff-Donor zum Benzen mit dem durch das Endiin gegebenen Substitutionsmuster stabilisiert. R

R

+

R

R

R

−

R

3-En-1,5-diin

7.5.8

subst. Benzen

[2+2+1]-Cycloaddition (PAUSON-KHAND-Reaktion)

Alkine [2], Alkene [+2] und Kohlenmonoxid [+1], letzteres aus Dicobaltoctacarbonyl, cycloaddieren zu 2-Cyclopentenonen (PAUSON-KHAND-Reaktion). O + Co2(CO)8 +

− Co2(CO) 6 , − CO

2-Cyclopentenon

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96

7 Alkine

Unter Abspaltung zweier Äquivalente Kohlenmonoxid bildet sich zunächst der Dicobalthexacarbonyl-Komplex 1. In das nach Addition des Alkens entstehende Addukt 2 zwängt sich wahrscheinlich ein Äquivalent Kohlenmonoxid. Der hierbei entstandene DicobalthexacarbonylKomplex 3 zerfällt in Dicobalthexacarbonyl und Cyclopentenon mit dem durch Alkin und Alken gegebenen Substitutionsmuster. O + Co2(CO)8

− 2 CO

− Co2(CO) 6

+

Co(CO)3

Co(CO)3

Co(CO)3

Co(CO)3

1

7.5.9

O + CO

(CO)6Co2

2

3

Isomerisierungen

Die weniger stabilen terminalen Alkine lagern sich in der Hitze in Gegenwart von Basen unter Protonenübertragung in die stabileren 2-Alkine um. Ist die Bildung von 2-Alkinen erschwert, so entstehen Allene mit kumulierten CC-Doppelbindungen. Hitze, KOH, C2H5OH

1-Alkin

R CH 2 C C H

Hitze, NaNH2

R C C CH 3

2-Alkin

H C C CH2 R Allen (Kumulen)

"Contrathermodynamische" Isomerisierungen durch Verschiebung der Dreifachbindung aus der Mitte von Alkinen in terminale Positionen gelingen in Gegenwart von "Superbasen" wie Kalium3-aminopropylamid ("KAPA"): H 3C (CH2)5 C C (CH2)5 CH3

KAPA, 0 °C

H3C (CH 2)11 C C H

7-Tetradecin

7.5.10

1-Tetradecin

Alkenylierung und Arylierung terminaler Alkine

Einem der HECK-Reaktion (Kap. 4.5.11, 32.6.3) folgenden Katalysecyclus kuppeln terminale Alkine an Halogenalkene und Halogenarene in Gegenwart von Palladium(0)-Komplexen und Kupfer(II)-iodid als Cokatalysator (SONOGASHIRA-Kupplung). R C C H

+

X

Pd(0), CuI , Base

− HX

Halogenaren (oder Halogenalken)

R C C Alkinylbenzen (oder Enin)

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7.6

Natürliche Alkine

7.5.11

97

Oxidationen

Ozon spaltet die CC-Dreifachbindung so, daß aus den Oxidationsprodukten die Konstitution des Alkins rekonstruiert werden kann, wie die Beispiele zeigen. terminales Alkin

R

C C H

Dialkylethin

R

C C R'

O3 O3

R CO2H

+

HCO2H

Carbonsäure + Ameisensäure

R CO2H

+

HO2C R'

Carbonsäuren

Terminale Alkine werden durch Kaliumpermanganat zu Carbonsäuren und Kohlendioxid oxidiert. Die Oxidation der Dialkylethine mit Permanganat in neutraler Lösung und mit Rutheniumtetroxid führt dagegen über α-Hydroxyketone als Zwischenstufen zu 1,2-Diketonen. Wahrscheinlich cycloaddieren diese Oxidationsmittel an die CC-Dreifachbindung (Kap. 4.5.7). R

7.5.12

C C H

KMnO4

R CO2H

+

CO2

R

R

+ RuO4

R'

R' C C

− RuO2

O O 1,2-Diketon

Oxidative Kupplung terminaler Alkine (GLASER-Kupplung)

Terminale Alkine kuppeln oxidativ in Gegenwart von Kupfer(II)-Salzen und einer Base zu symmetrischen α,γ-Diinen. Dabei deprotoniert die Base zu einem Alkinylid-Anion, das Kupfer(II) im Komplex durch Übertragung eines Elektrons zu Kupfer(I) reduziert; die resultierenden AlkinylRadikale dimerisieren. (Cu2+, Base)

2 R C C H

R C C C C R α,γ-Diin

+ 1/2 O2

+

H 2O

Die Cyclisierung von α,ω-Diinen nach dem Prinzip der GLASER-Kupplung ist ein allgemeines Prinzip zur Synthese größerer Kohlenstoff-Ringe (Kap. 8.6.6).

7.6 Natürliche Alkine Alkine sind nicht nur attraktive Edukte und Produkte organischer Synthesen. Einige Polyincarbonsäuren und deren Ester lassen sich als toxische Abwehrstoffe aus Pflanzen, Pilzen sowie Viren isolieren. Teilweise wirken sie antibiotisch, finden jedoch wegen ihrer Toxizität und begrenzten Stabilität keine dementsprechende Verwendung. Dehydromatricariasäuremethylester aus Matricaria inodorata (Asteraceae)

H H3C C

C

C

C

C

C

C C

CO2CH3

H

Erythrogensäure (Isomsäure) aus Oncogea klainea (Virus)

H2C

CH

(CH2) 4

C

C

C

C

H

Mycomycin aus Norcardia acidophilus (Pilz)

C

C

C

C

CH

C

CO2H

H C

H

(CH2) 7

H

C

C

C H

H

C CH2

CO2H

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98

8 Cycloalkane

8 Cycloalkane 8.1 Klassifizierung und Nomenklatur der Cycloalkane Kohlenstoff-Atome können sich offenkettig und ringförmig verknüpfen. Die Ringverbindungen werden zweckmäßig klassifiziert als Cycloaliphaten (cyclische Aliphaten, Alicyclen) und Aromaten (mit Benzen als Stammverbindung). Cycloaliphaten werden unterteilt in Cycloalkane, Cycloalkene (Cyclene) und Cycloalkine. Von offenkettigen Alkanen, Alkenen und Alkinen werden die Ringe durch das "Präfix" "Cyclo" unterschieden, wie einige Beispiele zeigen.

Cyclopropan

Cyclobutan

Cyclopentan

Cyclohexan

Cycloheptan

Cycloocten

Cyclooctin

(kleinstes stabiles Cycloalkin)

Polycyclische Kohlenwasserstoffe (Bicyclen, Tricyclen) werden je nach Verknüpfungsart als verbundene, verbrückte oder spirocyclische Ringe bezeichnet.

verbunden

verbrückt

spirocyclisch

Die Bezeichnung von Polycyclen richtet sich nach der Anzahl der Ringe (Präfixe Bicyclo-, Tricyclo-, usw.), der Gesamtzahl der Ring-C-Atome (Stamm-Alkan) und der Anzahl der Atome zwischen den Brückenkopf-C-Atomen (abnehmend in eckigen Klammern [ ] ), wie die folgenden Beispiele klar machen:

Bicyclo[4.4.0]decan (Decahydronaphthalen, Decalin)

Bicyclo[4.1.0]heptan (Norcaran)

Bicyclo[2.2.1]heptan (Norbornan)

Tricyclen (z. B. Tricyclo[4.2.0.02,5]octan) leitet man vom Bicyclus ab (Bicyclo[4.2.0]octan) und ergänzt die zusätzliche Brücke (z. B. 0 C-Atome) durch hochgestellte Positionsziffern der zusätzlichen Brückenkopf-C-Atome ([...02,5]). Spirocyclen werden durch das Präfix "Spiro" gekennzeichnet. 2 5

1

6

Bicyclo[4.2.0]octan

2

1

5

6

Tricyclo[4.2.0.0 2,5 ]octan

Spiro[2.2]pentan

Spiro[4.5]decan

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8.2 Physikalische Eigenschaften

99

Schließlich klassifiziert man die Cycloalkane noch aufgrund ihrer Ringgröße (Anzahl der Ring-CAtome). Kleine Ringe enthalten 3-4, normale 5-7, mittlere 8-11 und große 12 und mehr C-Atome im Ring.

8.2 Physikalische Eigenschaften Die Siedepunkte von Cycloalkanen liegen 10 - 20 °C höher als die der entsprechenden n-Alkane. Auch die Schmelzpunkte sind höher, da Cycloalkane energetisch günstigere Kristallgitter bilden. Die im Vergleich zu den Alkanen ebenfalls höheren Dichten schwanken mit der Ringgröße. Die Verbrennungswärmen pro Methylen-Gruppe sind für Cyclopropan und Cyclobutan erheblich größer als für Propan und Butan. Mit zunehmender Ringgröße nähern sich die Verbrennungswärmen den Werten der n-Alkane. Wie alle wenig polaren Verbindungen sind die Cycloalkane in stark polaren Lösemitteln wie Wasser nahezu unlöslich; sie lösen sich gut in allen weniger polaren organischen Lösemitteln.

8.3 Konformation und Stabilität Offenkettige Alkane bevorzugen gestaffelte Konformationen (Kap. 2.4); die Bindungswinkel weichen nicht vom Tetraederwinkel 109.5° ab. Dies gilt nicht für kleinere Cycloalkane, deren Konformation von mehreren Einflüssen, vor allem von der Ringspannung abhängt: ̈ Die Winkelspannung (BAEYER-Spannung) ist die Abweichung vom Tetraederwinkel. ̈ Die Torsionsspannung (Drehspannung, PITZER-Spannung) ist der Sammelbegriff für Abweichungen von der gestaffelten Konformation. ̈ Die VAN-DER-WAALS-Spannung (sterische Spannung) ist die Folge von VAN-DER-WAALSAbstoßungen. ̈ Dipol-Dipol-Wechselwirkungen, Anziehungen oder Abstoßungen durch Dipol-Kräfte beeinflussen die Konformation. Aufgrund dieser Einflüsse sind Cycloalkane mit Ausnahme des Cyclopropans nicht eben.

8.3.1

Cyclopropan

Dreiringe sind eben. Im Cyclopropan bilden die C-Atome ein gleichseitiges Dreieck mit internem CCC-Bindungswinkel von 60° (Abb. 8.1). Demgegenüber beträgt der Tetraederwinkel 109.5°. Der große Unterschied (49.5°) ist die hohe Winkelspannung des Cyclopropans. Wie die Molekül-Modelle (Abb. 8.1) zeigen, befinden sich die H-Atome des Cyclopropans in einer ungünstigen, annähernd ekliptischen Anordnung mit hoher Torsionsspannung. Da der Tetraeder- und sp3-Interorbitalwinkel 109.5° beträgt, überlappen im Cyclopropan die sp3Hybridorbitale nicht im Zentrum wie bei den Alkanen (Abb. 8.2 a), sondern neben den CCBindungen (Abb. 8.2 b). Die Ähnlichkeit zur π-Bindung (Abb. 4.1, S. 54) fällt auf. Anschaulich

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100

8 Cycloalkane

wird das gebogene Molekülorbital der CC-Bindung des Cyclopropans (Abb. 8.2 b) als "Bananen"Bindung bezeichnet. Diskutiert wird auch das WALSH-Modell des Cyclopropans mit sp2-hybridisierten Ring-C-Atomen (Abb. 8.2 c), mit CH-Bindungen, die aus der Überlappung von sp2Hybridorbitalen der C-Atome mit den s-Orbitalen der H-Atome hervorgehen, sowie mit zentrosymmetrisch überlappenden sp2-Hybrid- und peripher überlappenden p-Orbitalen der drei Ring-CAtome. Das WALSH-Modell erklärt überraschende spektroskopische Eigenschaften (Kap. 28.6.3) und manche Reaktionen des Cyclopropans besser.

Abb. 8.1. Cyclopropan: Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell, CC-Atomabstände: 154 pm; CH-Atomabstände: 108 pm; HCH-Bindungswinkel: 118.2°; HCC-Bindungswinkel: 116.4°

C

C

C

C

C

C

C

sp3-Hybridorbitale sp3-Hybridorbitale

(a)

C

C

sp2-Hybridorbitale p-Orbitale

(c)

( b) 3

Abb. 8.2.(a) Alkane: Überlappung der sp -Hybridorbitale im Zentrum der CC-Bindung; 3 (b) Cyclopropan: Überlappung von sp -Hybridorbitalen zu CC-σ-Bindungen („Bananen“-Bindungen); 2 (c) Cyclopropan: WALSH-Modell mit sp -hybridisierten Ring-C-Atomen

8.3.2

Cyclobutan

Cyclobutan ist kein Quadrat mit ekliptischen H-Atomen; die Torsionsspannung wäre zu groß. Entspannung schafft eine leichte Faltung, wie die Molekülmodelle (Abb. 8.3) zeigen; dabei wech-

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8.3 Konformation und Stabilität

101

selt das Molekül rasch zwischen äquivalenten Konformeren; allerdings erhöht sich dabei die Winkelspannung geringfügig. Die Abweichung von der Planarität beträgt etwa 25-30°.

Konformere des Cyclobutans

Abb. 8.3. Cyclobutan: Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell, CC-Bindungslängen: 156 pm; CH-Atomabstände: 109 pm; HCH-Bindungswinkel 114°

Da die Abweichung vom Tetraederwinkel geringer ist als im Cyclopropan, überlappen im Cyclobutan die sp3-Hybridorbitale etwas näher an der CC-Bindungsachse (Abb. 8.4 a). Auch für Cyclobutan wird ein WALSH-Modell mit zentrosymmetrisch überlappenden sp2-Hybridorbitalen diskutiert (Abb. 8.4 b). p-Orbitale sp2-Hybridorbitale C

C

C

C

C

C

C

C

sp3-Hybridorbitale

(a)

(b) 3

Abb. 8.4. Cyclobutan: (a) Überlappung von sp -Hybridorbitalen zu CC-σ-Bindungen („Bananen“-Bindungen); 2 (b) WALSH-Modell mit sp -hybridisierten Ring-C-Atomen

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8.3.3

8 Cycloalkane

Cyclopentan

Ein planares Cyclopentan hätte fast keine Winkelspannung, da der interne Pentagonwinkel 108° beträgt; jedoch wäre wegen der annähernd ekliptischen Anordnung der äußeren Bindungen die Torsionsspannung zu groß. Daher entspannt sich das Molekül in einer "Briefumschlag" oder "Envelope"-Konformation mit geringfügig erhöhter Winkelspannung, in der ein Ring-C-Atom etwas aus der Ebene herausragt (Abb. 8.5). Dabei wechselt das Molekül rasch zwischen fünf gleichwertigen Konformeren (Pseudorotation): 1

2

5

4 3

Abb. 8.5. Cyclopentan: Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell eines Briefumschlag-Konformers

8.3.4

Cyclohexan

Die Sesselform ("chair") ist das stabilste Konformer des Cyclohexans; sie ist praktisch frei von Winkelspannung, und alle Bindungen sind gestaffelt, wie es die Molekülmodelle (Abb. 8.6) zeigen. 1

1

Sessel-Konformer 4

4

Vorderansicht NEWMAN-Projektion gestaffelte Bindungen, keine Winkelspannung, stabil

Die Boot- oder Wannenform ("boat") des Cyclohexans ist zwar frei von Winkelspannung, steht jedoch infolge ekliptischer Bindungen unter beträchtlicher Torsionsspannung und wegen sterischer

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8.3 Konformation und Stabilität

103

Abstoßung der 1,4-H-Atome auch etwas unter VAN-DER-WAALS-Spannung. Sie ist daher energiereicher als die Sesselform und entspricht einer Übergangsform auf einem Energiemaximum (Abb. 8.7, S. 104). H 183 pm H

Boot- oder WannenKonformer

4

H

1

H

4

1

Vorderansicht NEWMAN-Projektion keine Winkel- aber hohe Torsionsspannung infolge ekliptischer Bindungen, labil

Abb. 8.6. Cyclohexan: Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell eines Sessel-Konformers, CC-Atomabstände: 154 pm; CH-Atomabstände 109 pm; CCC-Bindungswinkel: 111.5°

Twist-Boot-Formen ("skew boat") als dritte Konformere des Cyclohexans sind labiler als der Sessel aber stabiler als die Wanne. Twist-Boot-Konformere haben weder Winkel- noch VAN-DERWAALS- jedoch etwas Torsionsspannung.

Twist-Boot-Konformere

Halbsessel-Konformer

Die Halbsessel-Form des Cyclohexans ist das labilste Konformer mit Winkel- und Torsionsspannung. Sie liegt − wie das Boot-Konformer − auf einem Maximum im Energieprofil der Konformationsumwandlungen des Cyclohexans, die man als Ringinversion (Abb. 8.7) bezeichnet. Die stabilen Cyclohexan-Konformeren (Sessel, Twist-Boot) sind nicht isolierbar, sondern nur nach "Einfrieren" der Ringinversion (Abb. 8.7) bei tiefen Temperaturen spektroskopisch nach-

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104

8 Cycloalkane

weisbar. Bei Raumtemperatur liegt Cyclohexan zu 99 % in der spannungsfreien Sesselkonformation vor. Epot kJ / mol

Wanne Halbsessel

21 5-6

Twist-Boot

21 - 25

Sessel

Ringinversion

Abb. 8.7. Energieprofil der Ringinversion des Cyclohexans

Durch Ringinversion monosubstituierter Cyclohexane wie Methylcyclohexan wechselt der Substituent ständig zwischen axialen und äquatorialen Positionen. Bei Raumtemperatur ist dieser Wechsel so rasch, daß es nicht gelingt, ein Konformer mit axialem oder äquatorialem Substituenten zu isolieren. H 5

H

CH3 H

3

H

H

labil

H

1

a-Konformer

CH3

5 1

3

CH 3

e-Konformer

CH3

H

stabil

Allerdings wird ein axialer Substituent infolge der VAN-DER-WAALS-Wechselwirkung mit den axialen H-Atomen an C-3 und C-5 abgestoßen (VAN-DER-WAALS-Spannung), so daß bei Raumtemperatur das Konformer mit äquatorialem Substituenten (e-Konformer) dominiert. Monochlorcyclohexan liegt (wie die meisten monosubstituierten Cyclohexane) auch im Kristall als eKonformer vor. Löst man bei –150 °C in Chlorethen, so läßt sich dieses Konformer bei dieser tiefen Temperatur spektroskopisch über mehrere Stunden beobachten. Die 1,3-diaxiale Wechselwirkung ist bei 1,3-di- und 1,3,5-trisubstituierten Cyclohexanen besonders wirkungsvoll. Diese Moleküle bevorzugen fast ausschließlich die stabileren e-Konformeren, vor allem, wenn die Substituenten so voluminös sind wie t-Butyl- oder i-Propyl-Gruppen. Bei raumfüllenden Substituenten können mitunter Twist-Boot- und Boot-Konformere sterisch günstiger sein. Andererseits kann sich das Konformeren-Gleichgewicht auch infolge anziehender Gruppen in 1,4-Stellung zugunsten der Boot-Form verschieben.

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8.4 Konfigurationsisomerie der Cycloalkane

105

Trans-1,2-Dihalogencyclohexane bevorzugen ihre e-Konformeren weniger, weil die elektrostatische Abstoßung der Brom-Atome in den e-Konformeren zu intensiv ist; Lösemittel mit hoher Dielektriziätskonstante (DK) schwächen jedoch solche Wechselwirkungen. Das Konformerengleichgewicht des trans-1,2-Dibromcyclohexans hängt daher vom Solvens ab. Br Br Br Br 1,2-diäquatorial (ee) dominiert in Lösemitteln großer DK

8.3.5

1,2-diaxial (aa) dominiert in Lösemitteln kleiner DK

Mittlere und große Ringe

Beim Übergang vom spannungsfreien Sechsring zu mittleren Ringen mit relativ kleinen Wechselwirkungen über den Ring (transannular) steigt die Gesamt-Ringspannung zunächst bis zum Zehnring an. Der Spannungsanstieg und damit die Abnahme der thermodynamischen Stabilität ist die Folge der teilweise ekliptischen, einander störenden intraannularen (im Ring befindlichen) HAtome (Intraannular-Spannung). Mittlere Ringe (Cyclooctan) bevorzugen daher gebogene flexible Konformationen (Kronenform), die wie Cyclohexan fast frei von Winkelspannung sind. Cyclodecan weist zusätzlich zu den Wechselwirkungen einiger H-Atome innerhalb des Ringes auch gegenüber 109°28´ etwas veränderte Bindungswinkel auf. Sehr große Cycloalkane mit mehr als 14 Ring-C-Atomen sind praktisch spannungsfrei. HH

Cyclodecan

sechs intraannulare H-Atome destabilisieren die bevorzugte Konformation

Cyclooctan

(deformierte Kronenform)

H

H

HH

8.4 Konfigurationsisomerie der Cycloalkane 8.4.1

Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan

Cis-(Z)- und trans-(E)-Isomere 1,2-disubstituierter Cyclopropane, Cyclobutane und Cyclopentane sind wie (E)- und (Z)-2-Buten trennbare Konfigurationsisomere. Sie lassen sich nur durch Bruch einer kovalenten Bindung ineinander überführen, wie z. B. cis- und trans-1,2-Dimethylcyclopropan zeigen. Trans-1,2-disubstituierte Cycloalkane (mit gleichen Substituenten) bilden − im Gegensatz zu trans-2-Buten − zusätzlich Spiegelbildisomere (Enantiomere, Kap. 18.5.3). H3C

H CH3

H 1,2-Dimethylcyclopropan

H

H H

cisSymmetrieebene: meso-Form

H 3C

H CH3

H 3C H

H

H

H

H

H CH 3

transtransSpiegelbilder : Enantiomere

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106

8.4.2

8 Cycloalkane

Cyclohexan

In cis-1,2-disubstituierten Cyclohexanen stehen die Substituenten äquatorial-axial (ea oder ae), wie die Keilstrich-Projektionsformeln und die Sessel-Konformeren in Tab. 8.1 zeigen. In den Konformeren der trans-1,2-disubstituierten Cyclohexane stehen die Substituenten entweder diäquatorial oder diaxial (ee oder aa Tab. 8.1). Dabei werden die Konformeren mit diäquatorialen Substituenten wegen geringerer VAN-DER-WAALS-Spannung meist bevorzugt. Die cis-trans-Isomerie 1,4-disubstituierter Cyclohexane folgt dem Muster der 1,2-disubstituierten Derivate (cis: ea oder ae; trans: ee oder aa, Tab. 8.1). In 1,3-disubstituierten Cyclohexanen kehren sich diese Relationen um, wie Tab. 8.1 klar macht (cis-1,3-: ee oder aa; trans-1,3-: ae oder ea).

Tab. 8.1. Keilstrich-Projektionen und Konformere disubstituierter Cyclohexane relative Konfiguration

Keilstrich-Projektion

Sessel-Konformere

1 1

cis-1,2-

R

2

2

2 1

R

R äquatorial-axial (ea)

axial-äquatorial (ae)

R

1 1

trans-1,2-

R

2

2

R

1 3

1 3

R

diaxial (aa)

R

3

R

R

diäquatorial (ee)

R trans-1,3-

1

1

R

R

1 1

R

3

1

R

äquatorial-axial (ea)

cis-1,4-

1

R

diaxial (aa)

3

3

1

2

diäquatorial (ee)

cis-1,3-

R

axial-äquatorial (ae)

4

R

1

4

4

R

äquatorial-axial (ea)

R

axial-äquatorial (ae)

R 1

trans-1,4-

1 4

R

R

4 1

4

diäquatorial (ee)

R

diaxial (aa)

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8.4 Konfigurationsisomerie der Cycloalkane

8.4.3

107

cis- und trans-Decalin

Bicyclo[4.4.0]decan entsteht durch katalytische Hydrierung des Naphthalens und wird deswegen meist als Decalin (von Decahydronaphthalen) bezeichnet. Die Trennung durch Destillation ergibt zwei Konfigurationsisomere, cis- und trans-Decalin. Im Sessel-Konformer des cis-Decalins stehen die H-Atome an den Brückenköpfen zusammen (äquatorial-axial), im trans-Isomer stehen sie entgegengesetzt (diaxial), wie die Projektions- und Stereoformeln darstellen. Cis- und trans-Decalin sind Modellverbindungen für Terpene (Kap. 43), Steroide (Kap. 44) und einige Alkaloide (Kap. 39). Die Molekül-Modelle (Abb. 8.8) veranschaulichen die unterschiedlichen Umrisse der beiden Konfigurationsisomeren. H

H 1

cis-Decalin (Sdp. 194 °C)

10

H

5

H H

H 1

trans-Decalin (Sdp. 185 °C)

10 5

H

H

Abb. 8.8. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell des cis-Decalins (oben) und des trans-Isomers (unten); zur besseren Übersicht wurden die Kugel-Stab-Modelle (Mitte) ohne H-Atome ausgedruckt

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108

8 Cycloalkane

8.5 Verbrennungswärmen Die Verbrennungswärmen pro Methylen-Gruppe der Cycloalkane nehmen von den hochgespannten kleinen Ringen (Cyclopopan: 698; Cyclobutan: 687; Cyclopentan: 665 kJ/mol) zum Cyclohexan (660 kJ/mol) deutlich ab, steigen für mittlere Ringe wieder etwas an (Cyclononan: 665 kJ/mol) und erreichen für große Ringe die für n-Alkane und Cyclohexan üblichen Werte (660 kJ/mol). Sie reflektieren somit sehr klar die Ringspannung.

8.6 Cycloalkan-Synthesen Ein allgemeines Prinzip der Synthese von Kohlenstoff-Ringen ist die Kopf-Schwanz-Verknüpfung einer bifunktionellen Verbindung, wobei die funktionellen Gruppen Kopf und Schwanz verkörpern. Betrachtet man diese intramolekulare Reaktion kinetisch, so hängt ihr Erfolg von der Aktivierungsenergie ab, hier der Energiedifferenz zwischen offenkettigem Edukt und bereits cyclischem Übergangszustand. Dabei spielen die Wahrscheinlichkeit zur Bildung des Übergangszustands und die Ringspannung eine wesentliche Rolle (Tab. 8.2). Die Wahrscheinlichkeit, daß sich die beiden Enden einer offenkettigen Verbindung in reaktionsgünstiger Nähe befinden, sinkt stetig vom Dreiring zu den größeren Ringen. Zusätzlich beeinflußt die Spannung den Energieinhalt des Übergangszustands beim Ringschluß. Winkel- und Torsionsspannung behindern bei kleinen, VAN-DER-WAALS- und andere nichtbindende Wechselwirkungen bei mittleren Ringen; die Synthese gewöhnlicher und großer Ringe wird dagegen von der Ringspannung kaum betroffen. Tab. 8.2. Bildungstendenzen der Cycloalkane Ringgröße

C-Atome

Wahrscheinlichkeit

Spannung

Synthesechance

3 4 5 6 7 8 9 - 12 >12

sehr günstig weniger günstig weniger günstig ungünstig ungünstig ungünstig ungünstig sehr ungünstig

sehr hoch hoch sehr gering sehr gering gering gering hoch gering

mäßig gut gut gut mäßig gering sehr gering gering

klein gewöhnlich

mittel groß

8.6.1

Dreiring-Synthesen

[2+1]-Cycloaddition Die [2+1]-Cycloaddition von in situ erzeugtem Singulett-Carben (Kap. 1.8.3) an eine CCDoppelbindung bewährt sich zur Synthese vieler Cyclopropan-Derivate. Carben-Vorstufen sind Diazomethan (für Carben, :CH2 oder ICH2), Diazoessigester (für :CH−COOR, Alkoxycarbonylcarben) und Chloroform (für :CCl2, Dichlorcarben). Die relative Konfiguration des Alkens (cis-

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8.6

Cycloalkan-Synthesen

109

bzw. trans-) bleibt im Cyclopropan erhalten; aus (Z)- bzw. (E)-Alkenen entstehen cis- bzw. transdisubstituierte Cyclopropane. Die somit stereospezifisch verlaufenden [2+1]-Cycloadditionen mit Carbenen (Kap. 1.8.3) gehören zu den cheletropen Reaktionen, bei denen von einem Atom aus zwei σ-Bindungen zu den Enden einer Doppelbindung oder eines Diens geknüpft (oder gelöst) werden. R

R C C

H

+ H

R

[ ICH2 ] Carben

cis-Alken

R

cis-1,2-Dialkylcyclopropan − N2

ICH 2 N NI Diazomethan

Bicyclo[4.1.0]heptan (Norcaran) läßt sich nach diesem Prinzip aus Cyclohexen und Diiodmethan in Gegenwart von Zink-Kupfer-Pulver aufbauen (SIMMONS-SMITH-Reaktion). Hierbei entsteht die Carben-Zwischenstufe über Iodmethylzinkiodid.

+

Zn / Cu

CH 2I 2

Cyclohexen

CH2I 2 + Zn

I CH2 Zn I

[ ICH2 ]

+ ZnI 2

Iodmethylzinkiodid

Bicyclo[4.1.0]heptan

Das stark gespannte Cyclopropen läßt sich durch [2+1]-Cycloaddition von Carben an Alkine darstellen. R R C C R

+

R

[ ICH2R'2 ] R' R' subst. Cyclopropen

subst. Alkin

Cyclisierung 1,3-bifunktioneller Verbindungen Die reduktive Cyclisierung von 1,3-Dihalogenalkanen mit Zinkstaub führt zu CyclopropanDerivaten (GUSTAFSON-Synthese). Das enstehende Zinksalz läßt sich als Ethylendiamintetraessigsäure-Zink-Chelat (EDTA-Zn) abfangen. Die Synthese des Spiro[2.2]pentans gelingt durch doppelte GUSTAFSON-Synthese. H 2C CH CH2Cl

+ HBr

HOH 2C

C

CH2OH CH2OH

Pentaerythrit

CH2Br

CH2Cl 1-Brom-3-chlorpropan

Allylchlorid

HOH 2C

H2C

PBr 3

BrH 2C BrH 2C

C

+ Zn − ZnBrCl

CH 2Br

+ 2 Zn (EDTA)

CH 2Br

− 2 ZnBr 2

Tetrabromneopentan

Cyclopropan

Spiro[2.2]pentan

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110

8 Cycloalkane

Dreiringe bilden sich auch durch doppelte C-Alkylierung von Malonsäurediethylestern mit 1,2Dihalogenalkanen. Dieses Prinzip ist im Gegensatz zur GUSTAFSON-Synthese auf die Darstellung von Vier-, Fünf- und Sechsringen (aus 1,3-, 1,4- und 1,5-Dihalogenalkanen) übertragbar. Br CH 2 CH 2 Br

+

Na

COOC 2H5 IC H COOC 2H5

− NaBr

COOC2H 5 H 2C C H Br CH COOC2H 5

+ C2H 5ONa

Na _ H 2C C

− C2H 5OH

COOC 2H 5

Br CH2 COOC2H 5

2

− NaBr Decarboxylierung − CO2

CO2H

CO2H

Verseifung − + 2 H2O (OH )

CO2C 2H5

CO2H

− 2 C2H 5OH

CO2C 2H5 Cyclopropan-1,1-dicarbonsäurediethylester

Cyclopropancarbonsäure

8.6.2

Vierring-Synthesen

[2+2]-Cycloaddition Vierringe bilden sich allgemein durch [2+2]-Photocycloaddition von Alkenen (Kap. 4.5.13). Sind die Alkene durch elektronegative Reste (F, CN) substituiert, so gelingt die [2+2]-Cycloaddition auch ohne UV-Bestrahlung in der Hitze. 1,3-Butadien H C CH2 H 2C C H + F 2C CF 2 Tetrafluorethen

Acrylnitril CH CH 2 H F

F F F

1,1,2,2-Tetrafluor3-vinylcyclobutan

CN H2C C H + CN H2C C H

CN

CN H H

H

sowie

CN

CN trans-

H cis-

1,2-Dicyanocyclobutan

Alkylketene dimerisieren spontan durch [2+2]-Cycloaddition zu Cyclobutan-Derivaten. Unsubstituiertes Keten (R = H) cyclodimerisiert unter Beteiligung einer Carbonyl-Gruppe (=C=O) zu dem als Diketen bekannten Oxacyclobutan, einem Konstitutionsisomer des Cyclobutan-1,3-dions. R C C O

R

+

R O C C R Dialkylketen

R

O

R O

R R

Tetraalkylcyclobutan1,3-dion

H 2C C

H2C +

O

CH 2 C

Keten

O

O

O

Diketen

Weitere allgemeine Methoden der Cyclobutan-Synthese sind die doppelte Alkylierung von Malonsäurediestern mit 1,3-Dihalogenalkanen in Analogie zur Cyclopropan-Synthese sowie die Ringerweiterung geeignet substituierter Cyclopropane (Kap. 8.7.2).

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8.6

Cycloalkan-Synthesen

8.6.3

111

Fünfring-Synthesen

Cyclisierung bifunktioneller Verbindungen Die DIECKMANN-Esterkondensation (Kap. 17.11.5) von Hexan-1,6-disäurediester (Adipinsäurediester) in Gegenwart einer starken Base (z. B. Natriumalkoholat) führt zu 2-Alkoxycarbonylcyclopentanon. Aus dieser Schlüsselverbindung können weitere substituierte Cyclopentane dargestellt werden. CH2

CO2C2H 5

C OC H 2 5 O Adipinsäurediethylester

H NaOC2H5

CO2C 2H5

− C2H5OH

O 2-Ethoxycarbonylcyclopentanon

Unter mehreren alternativen Cyclopentan-Synthesen durch Ringschluß bifunktioneller Verbindungen ist die doppelte Alkylierung von Malonsäurediestern mit 1,4-Dihalogenalkanen in Analogie zur Cyclopropan-Synthese (Kap. 8.6.1) von Bedeutung.

Ringerweiterungen, Ringverengungen Cyclopenten-Ringe bilden sich durch thermische Expansion von Vinylcyclopropanen; die Reaktionsbedingungen hängen von den Substituenten ab: LiO 400 °C

Vinylcyclopropan

25 °C

Cyclopenten

2-Vinylcyclopropanolat

LiO

Cyclopenten4-olat

Treibende Kraft ist die Ringspannung des Cyclopropans, wobei sich σ- und π-Bindungen zum weniger gespannten Fünfring reorganisieren (sigmatrope Reaktion). Ringerweiterungen von Cyclobutan-Derivaten (Kap. 8.7.2), Ringverengungen von Cyclohexan-Derivaten (FAVORSKIIUmlagerung, Kap. 26.2.1) sowie die [2+2+1]-Cycloaddition (Kap. 7.5.8) sind weitere Möglichkeiten zur Synthese von Fünfringen.

8.6.4

Sechsring-Synthesen

[4+2]-Cycloaddition Von allen Sechsring-Synthesen ist die [4+2]-Cycloaddition (DIELS-ALDER-Reaktion, Kap. 6.5.4) am vielseitigsten anwendbar. Dabei cycloaddiert ein Alken als Dienophil an ein 1,3-Dien unter Bildung eines Cyclohexens (Addukt). X + 1,3-Dien

X

X oder

Y Dienophil

Y Y Addukt : X,Y-substituiertes Cyclohexen (relative Konfiguration des Dienophils bleibt erhalten)

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112

8 Cycloalkane

Besonders leicht und ergiebig verläuft die [4+2]-Cycloaddition mit Donor-substituierten (elektronenreichen) 1,3-Dienen wie 1-Methoxy-1,3-butadien und Akzeptor-substituierten (elektronenarmen) Dienophilen wie Tetracyanoethen. Andere hochreaktive Dienophile sind Maleinsäureanhydrid, p-Benzochinon, Acetylendicarbonsäurediester und Tetrachlorcyclopropen. O

O H

NC O

H

NC

O

C C

CO2CH 3

CN

p-Benzochinon

Cl

C

CN

Tetracyanoethen

Cl

Cl

CO2CH 3

O

Maleinsäureanhydrid

Cl

C

Acetylendicarbonsäuredimethylester

Tetrachlorcyclopropen

Alternativ gibt es auch DIELS-ALDER Reaktionen mit inversem Elektronenbedarf, bei denen das 1,3-Dien elektronenarm und das Dienophil elektronenreich ist. [4+2]-Cycloadditionen verlaufen nur mit 1,3-Dienen in der s-cis-Konformation. Als wahrscheinlich gilt ein Vierzentren-Mechanismus, bei dem sich die sechs beteiligten π-Elektronen im cyclischen Übergangszustand gleichmäßig verteilen (Kap. 6.5.4). Dabei arrangieren sich 1,3-Dien und Dienophil so, daß die π-Elektronensysteme beider Partner optimal überlappen. Dies erklärt die Stereoselektivität, d. h. die bevorzugte Bildung des endo-Addukts unter milden Bedingungen (kinetische Kontrolle), z. B. bei der [4+2]-Cycloaddition von Maleinsäureanhydrid an Cyclopentadien zu endo-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid. O +

1,3-Cyclopentadien

O O Maleinsäureanhydrid

O

O

oder

O

O

O

O O O O

endo- (nach innen) O

O exo- (nach außen)

O

Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid

Reduktion von Benzen-Derivaten Viele substituierte Cyclohexane werden durch katalytische Hydrierung entsprechend substituierter Benzene hergestellt. Präparative Bedeutung hat die Reduktion von Benzen-Derivaten zu 1,4Cyclohexadienen mit Natrium in flüssigem Ammoniak (BIRCH-Reduktion). C(CH3)3

+ 3 H2 (Pd)

+ 2 Na, + 2 NH3

C(CH3)3

− 2 NaNH2

t-Butylbenzen

t-Butylcyclohexan

Benzen

1,4-Cyclohexadien

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8.6

Cycloalkan-Synthesen

8.6.5

113

Siebenring-Synthesen

COPE-Umlagerung Ein gutes Konzept zur Synthese von Siebenringen ist die COPE-Umlagerung ([3,3]sigmatrope Verschiebung, Kap. 26.5.2) von Divinylcyclopropan (Kap. 8.6.1) zu 1,4-Cycloheptadien; die analoge Reaktionsfolge führt vom Benzen zum 1,3,5-Cycloheptatrien: +

COPE-Umlagerung

[ ICH2 ] Carben aus Diazomethan

1,3,5-Hexadien

+

1,4Cycloheptadien

Divinylcyclopropan

COPE-Umlagerung

[ ICH2 ]

Benzen

Bicyclo[4.1.0]heptadien

1,3,5Cycloheptatrien

[5+2]-Cycloaddition Die Ringspannung des Cyclopropans treibt auch die durch Rhodium(I)-Komplexe katalysierte [5+2]-Cycloaddition von Vinylcyclopropan (C5) und Alkenen (C2) zu Cyclohepten: +

Rh2Cl2(CO)4, ∆

Vinylcyclopropan + Ethen

Cyclohepten

Eine intramolekulare Variante der Reaktion bewährt sich zur Synthese des Bicyclo[5.3.0]decans (Guajan), Grundskelett der Inhaltsstoffe einiger Pflanzenfamilien: Rh2Cl2(CO)4, ∆

1-Cyclopropyl-1,6-heptadien

Bicyclo[5.3.0]2-decen

Ring-Homologisierung Die Homologisierung von Cyclohexanon mit Diazomethan (Methylen-Einschiebung) führt zu Cycloheptanon, aus dem mehrere weitere Cycloheptan-Derivate zugänglich sind. O + Cyclohexanon

8.6.6

CH 2N2

O

− N2

O Cycloheptanon

Cyclooctanon als Nebenprodukt

Synthese mittlerer und großer Ringe

Cyclooligomerisierungen Alkine cyclotrimerisieren zu Benzen-Derivaten und cyclotetramerisieren zu Cyclooctatetraenen (Kap. 7.5.6). 1,5-Cyclooctadien bildet sich durch Cyclodimerisierung des 1,3-Butadiens in Ge-

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114

8 Cycloalkane

genwart von Cobalt-π-Komplexen als Katalysatoren. In Gegenwart von Nickeltetracarbonyl cyclotrimerisiert 1,3-Butadien auch zu trans,trans,trans-Cyclododecatrien (als Nickel-π-Komplex). Co-π-Komplex

Ni(CO4 )

Ni 1,5,9-Cyclododecatrien (als Nickel-π-Komplex)

1,5-Cyclooctadien

Ringschluß-Metathese Die intramolekulare Metathese (Kap. 4.5.14) terminaler Diene eignet sich zur Synthese mittlerer und großer Ringe. Das bei der Ringschluß-Metathese als Nebenprodukt entstehende Ethen entzieht sich dem Gleichgewicht als Gas und hinterläßt das schwerer flüchtige Cycloalken: PR3

Kat.

Kat. =

+

Cl Cl

Ru PR3

R'

Cyclononen

1,10-Undecadien

GROB-Fragmentierung Die GROB-Fragmentierung von 1,3-Diolen und anderen 1,3-disubstuierten Alkanen zu CarbonylVerbindungen (Y = OH) und Alkenen gestattet eine Synthese mittlerer Ringe aus geeignet disubstituierten Bicyclen. 1,5-Dihydroxy-trans-decalin-1-tosylat öffnet sich zum Cyclodec-5-en-1-on. OTs Y

C

C

C

Base

X

Y

−X

C

Y = OH, NR 2 ; X = OTs, Cl, Br, I Ts = p-Toluensulfonyl- (Tosyl) : SO2

+

C

C H

CH3

NaH − TsOH

O

1,5-Dihydroxy-trans-decalin-1-tosylat (Bicyclus)

O trans-Cyclodec-5-en-1-on (Monocyclus)

Cyclisierung bifunktioneller Verbindungen Von den vielen Möglichkeiten zur Synthese mittlerer und großer Ringe durch Cyclisierung bifunktioneller Verbindungen wird eine kleine Auswahl skizziert. intramolekulare GLASER-Kupplung langkettiger Diine Makrocyclische 1,3-Diine bilden sich durch intramolekulare oxidative Kupplung terminaler Diine (Kap. 7.5.12). Cyclotetradeca-1,3-diin entsteht auf diese Weise aus Tetradeca-1,13-diin. Cu2+, Pyridin − 2 H+ , − 2 e0

H

−

H Tetradeca-1,13-diin

Cyclotetradeca-1,3-diin

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8.7

Reaktionen

115

Cyclisierung langkettiger Dinitrile (THORPE-ZIEGLER) α,ω-Dinitrile cyclisieren in Gegenwart starker Basen (Lithiumamide) zu cyclischen Iminonitrilen, die zu Cyclanon-2-carbonsäuren hydrolysiert werden. Letztere decarboxylieren in der Hitze zu den Cyclanonen. CH 2 C N

starke Base in Ether

CH C N

(CH 2) n

+ H 2O (H3O+)

(CH 2) n C NH

CH 2 C N

− NH 3

CH 2

(CH 2) n C O

CH CO2H

+ 2 H2O (H 3O+)

(CH 2) n C O

− 2 NH3

CH 2

cyclisches Iminonitril

α,ω-Dinitril

CH C N

CH 2 Cyclanon-2-carbonsäure

α-Cyanocyclanon

− CO2 (Hitze)

CH 2 Cyclanon (Cycloalkanon)

(CH 2) n C O CH 2

Acyloin-Kondensation langkettiger Dicarbonsäurediester (PRELOG-STOLL) Natrium in siedendem Xylen (Xylol) reduziert α,ω-Dimethylester zu cyclischen Endiolaten, deren Hydrolyse cyclische Acyloine (α-Hydroxyketone, Kap. 17.10.2) ergibt. CO2CH 3

+ 4 Na

(CH 2) n

− 2 NaOCH 3

CO2CH 3

C

O Na −2 NaOH

C

O Na cyclisches Endiolat

α,ω-Dimethylester

OH

CH

+

+ 2 H2O (H3O )

(CH 2) n

(CH2) n C

O

cyclisches Acyloin (α-Hydroxyketon)

Bei der Synthese mittlerer und vor allem großer Ringe durch Cyclisierung bifunktioneller Verbindungen wird meist das Verdünnungsprinzip nach RUGGLI und ZIEGLER angewendet: Die Verwendung hochverdünnter Reaktionslösungen unterdrückt dabei die intermolekulare Polymerisation zugunsten der erwünschten intramolekularen Cyclisierung.

8.7 Reaktionen Abgesehen von den Drei- und Vierringen verhalten sich die Cycloalkane und Cycloalkene wie Alkane und Alkene. Radikalische Substitutionen der Cycloalkane und Additionen an Cycloalkene sind möglich. So ergibt die radikalische Bromierung (Photohalogenierung, Kap. 3) des Cyclohexans Bromcyclohexan, +

Br2

hν Br Bromcyclohexan

und die Addition von Brom an Cyclohexen führt über ein bicyclisches Bromonium-Ion stereospezifisch zum trans-1,2-Dibromcyclohexan (trans-Addition, Kap. 4.5.3): Br + Cyclohexen

Br2

+ Br Br

2

1 2

Br 1 Br Br trans-1,2-Dibromcyclohexan

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116

8 Cycloalkane

Die Reaktivität kleiner Ringe, vor allem des Cyclopropans, wird von der Ringspannung geprägt; Belege hierzu sind einige typische Reaktionen (Öffnungen, Erweiterungen, Isomerisierungen).

8.7.1

Ringöffnungen

Die präparativ bedeutungslose katalytische Hydrierung kleiner Cycloalkane zu den offenkettigen Alkanen spiegelt klar die Ringspannung wider: Während sich Cyclopropan bei moderaten Temperaturen zu Propan hydrieren läßt (Alken-Analogie), erfordern die Hydrierungen der größeren Ringe deutlich höhere Temperaturen. Im Gegensatz zu Alkenen ist Cyclopropan gegenüber Oxidationsmitteln wie KMnO4 stabil.

H2 / Ni , 80 °C

H2 / Ni , 180 °C

H 3C CH2 CH3

H2 / Ni , 300 °C

H3C CH 2 CH2 CH3

H3C CH2 CH2 CH2 CH3

Ringöffnungen (1,3-Additionen) des Cyclopropans gelingen auch mit typischen Elektrophilen wie Brom, Bromwasserstoff und Schwefelsäure. Br

+ Br 2

CH 2 CH 2 CH2 Br 1,3-Dibrompropan

+ H 2 SO4

H 3C CH 2 CH 2 OSO3H 1-Propylhydrogensulfat Br

+ HBr

H 3C Methylcyclopropan

H 3C CH CH 2 CH 3 2-Brombutan (MARKOWNIKOW-Produkt)

Cyclopropyl-Kationen, die bei Reaktionen substituierter Cyclopropane entstehen können, öffnen sich zu mesomeriestabilisierten Allyl-Kationen (Cyclopropyl-Allyl-Umlagerung). So führt die Diazotierung (Kap. 22.6.2) des Aminocyclopropans mit Natriumnitrit in Säure zum Allylalkohol. NH2 H Cyclopropylamin

8.7.2

+ HNO2 − N2 − 2 H2O

+ 2 H 2O

H 2C CH CH 2

H Cyclopropyl-Kation

− H 3O+

Allyl-Kation

H 2C CH CH 2 OH Allylalkohol

Ringerweiterungen

Bei der Reaktion von Aminomethylcyclopropan mit salpetriger Säure (Diazotierung mit Natriumnitrit in saurer Lösung, Kap. 22.6.2) entsteht über das Diazonium-Ion das CyclopropylmethylKation, welches sich unter 1,2-Verschiebung einer Ring-Bindung teilweise zum CyclobutylKation aufweitet (DEMJANOW-Umlagerung). Die nucleophile Addition von Wasser führt dann zu Cyclobutanol neben Hydroxymethylcyclopropan. NH2 CH2 NH2

oder

H

+ HNO2

CH2

− N2 − 2 H2O

+ 2 H2O − H3O+

H CH2 OH

sowie

Hydroxymethylcyclopropan

OH Cyclobutanol

sowie

H2C CH CH 2 CH2 OH 1-Buten-4-ol

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8.7

Reaktionen

117

Ringerweiterungen unter Nutzung der DEMJANOW-Umlagerung von Aminomethyl- und Hydroxymethylcycloalkanen eignen sich zur Synthese von Sieben- und Achtringen. Aus Aminomethylcyclohexan entstehen z. B. Cyclohepten und Cycloheptanol. Cyclohepten − [ H +]

CH2 NH 2

H + HNO2

CH2 CH2

− N2 − 2 H2O

+ 2 H2O

H

− H3O+

CH 2 OH H Cycloheptanol

Die analoge Reaktion cyclischer β-Aminoalkohole zu Cycloalkanonen ist als DEMJANOW-TIFFENEAU-Umlagerung bekannt. Aus 1-Aminomethylcycloheptanol wird z. B. Cyclooctanon. CH2 NH 2

+ HNO2

CH 2

OH

− N2 − 2 H2O

OH

+

−[H ]

CH 2 OH

O

1-Aminomethylcycloheptanol

8.7.3

Cyclooctanon

Transannulare Reaktionen mittlerer Ringe

Aufgrund ihrer Konstitution und Konformation können mittlere Cycloalkan-Ringe diagonal durch den Ring (transannular) reagieren. Ein Beispiel ist die transannulare Hydrid-Verschiebung im protonierten Cyclooctenoxid. Infolgedessen entsteht nicht nur das erwartete trans-1,2-Cyclooctandiol, sondern auch das cis-1,4-Diol. trans-1,2-Cyclooctandiol

H O H

+ H3O+

H 1

6 5

4

3

2

+ H2O

O H

H

− [ H+ ]

OH

H OH

H Hydrid-Verschiebung von C-4 oder C-6 nach C-2

H

OH

CH2

− [ H+ ]

HO

H

H

OH

+ H2O cis-1,4-Cyclooctandiol

8.7.4

Valenzisomerisierungen, Valenztautomere

Kleine Cycloalkane mit Vinyl- oder Allyl-Gruppen lagern sich thermisch zu stabileren Ringen um. Treibende Kraft ist die Ringspannung, wobei sich die Ring-σ- und die Vinyl-π-Bindungen simultan verschieben. Diese als COPE-Umlagerung bekannte [3,3]-sigmatrope Verschiebung wurde bereits als Methode zur Synthese von Siebenringen (Kap. 8.6.5) aus Divinylcyclopropan erwähnt. Entsprechend läßt sich 1,4-Cyclooctadien durch Erhitzen des 1,2-Divinylcyclobutans darstellen. Daneben gibt es in dynamischen Gleichgewichten balancierende COPE-Systeme wie 1,3,5-Cyclo-

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118

8 Cycloalkane

octatrien mit verschiedenen und Homotropiliden mit identischen Edukten und Produkten, zwischen denen nur kleine Energiebarrieren liegen. COPE-Systeme mit derart fluktuierenden π- und σBindungen bezeichnet man als Valenztautomere. Prominentester Vertreter ist das Bullvalen mit über 106 identischen Valenztautomeren.

1,3,5-Cyclooctatrien

Bicyclo[4.2.0]octa-2,4-dien

schnell

Homotropiliden, ein fluktuierender Kohlenwasserstoff

schnell

Bullvalen, ein fluktuierender Kohlenwasserstoff mit etwa 1.2 x 10 6 identischen Valenzisomeren

8.8 Reizvolle Ringe Reizvolle polycyclische Ringe, von denen abschließend eine Auswahl geboten wird, sind nicht nur für theoretische und physikalisch-chemische Untersuchungen interessant, sondern auch ständige Herausforderungen für organisch-chemische Synthesen. Von vielen Grundskeletten sind Analoga mit Heteroatomen und verknüpften Aromaten bekannt. Andere existieren nur mit stabilisierenden Substituenten. C(CH3) 3

C(CH3) 3

(H 3C) 3C

(H3C) 3C Tetra-t-butyltetrahedran

Prisman

Cuban

Basketan

Asteran

Barellen

Radialen

Hausan

Vogelkäfig

Twistan

Congressan

Dodecahedran

Propellan

Adamantan (Tricyclo[3.3.3.1.13,7]decan) als einfacheres Beispiel ist ein sehr stabiles Molekül mit starrer Konformation, das sich durch Hydrierung und anschließende Isomerisierung des DIELSALDER-Addukts von Cyclopentadien darstellen läßt. AlCl3 (Isomerisierung)

+ 2 H2 (Kat.)

1 9

7

3

5

Dicyclopentadien

Tetrahydrodicyclopentadien

Adamantan

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9.1 Struktur des Benzens

119

9 Benzen und Aromatizität Der Kohlenwasserstoff Benzen (traditionelle Bezeichnung "Benzol") mit der Summenformel C6H6 unterscheidet sich von den bisher besprochenen ungesättigten Verbindungen durch außergewöhnliche, im folgenden behandelte physikalische und chemische Eigenschaften. Man bezeichnet die Summe dieser Eigenschaften als Aromatizität und nennt organische Verbindungen mit Benzenanalogem Verhalten aromatisch.

9.1 Struktur des Benzens Röntgenbeugung und spektroskopische Messungen zeigen, daß die sechs Kohlenstoff-Atome des Benzen-Moleküls ein ebenes regelmäßiges Sechseck bilden. Dabei ist der Abstand zwischen benachbarten Kohlenstoff-Kernen 139 pm, während die CH-Bindungen die von den Alkanen und Alkenen bekannte Länge von 109 pm aufweisen. Alle Bindungswinkel sind 120°. Abb. 9.1 zeigt die Molekülmodelle und skizziert diese Molekülgeometrie.

H 120°

H H

H

120° 139 pm

109 pm

H

H

Abb. 9.1. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell sowie Bindungslängen und Bindungswinkel des Benzens

Zur Erklärung dieser Geometrie geht man davon aus, daß Kohlenstoff zur Bildung der σBindungen des Benzens sp2-Hybridorbitale betätigt. Das σ-Bindungs-Gerüst des Moleküls mit C−C−C- und C−C−H-Bindungswinkeln von 120° entsteht dann, indem jedes der sechs C-Atome zwei seiner sp2-Hybridorbitale mit denen zweier benachbarter C-Atome überlappt, so daß sich ein ebenes Sechseck von sechs CC-σ-Bindungen ergibt (Abb. 9.2). Das an jedem Ring-C-Atom

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120

9

Benzen und Aromatizität

verbleibende sp2-Hybridorbital überlappt mit je einem 1s-Orbital eines Wasserstoff-Atoms, so daß sich insgesamt sechs mit den CC-Bindungen koplanare CH-Bindungen bilden. An jedem C-Atom steht zusätzlich ein nicht hybridisiertes, einfach besetztes 2p-Orbital zur Verfügung, das senkrecht auf der Ebene der σ-Bindungen steht. p H

H

H

σ

H

σ

H

H

Abb. 9.2. Benzen-Modell, σ-Bindungen und nicht hybridisierte, koaxiale 2p-Orbitale

Da alle σ-Bindungen des Benzens auf einer Ebene liegen, sind die Achsen aller sechs 2p-Orbitale parallel. Dies schafft die Voraussetzung für eine optimale seitliche Überlappung der 2p-Orbitale zu π-Molekülorbitalen. Nimmt man an, daß die sechs 2p-Orbitale paarweise zu drei π-Bindungen überlappen, so wäre Benzen ein Molekül mit alternierenden CC-Einfach- und Doppelbindungen im Sinne eines 1,3,5-Cyclohexatriens. Längere CC-Einfachbindungen mit dem Abstand 154 pm und kürzere CC-Doppelbindungen mit 134 pm würden sich im Ring abwechseln:

H

C

H C

154 pm

H

C

H

134 pm

C

C C

H

H

Alle CC-Bindungslängen des Benzens sind jedoch gleich (Abb. 9.1), nämlich 139 pm. Benzen ist demnach kein 1,3,5-Cyclohexatrien; alle Versuche, das hypothetische 1,3,5-Cyclohexatrien herzustellen, führen zum Benzen. Man kann in Benzen somit nicht zwischen CC-Einfach- und Doppelbindungen unterscheiden. Das Modell lokalisierter π-Bindungen, wie es für Alkene beschrieben wurde, läßt sich nicht auf Benzen übertragen. Vielmehr muß man sich vorstellen, daß die sechs 2p-Orbitale senkrecht zur Ebene des Kohlenstoffsechsecks gleichmäßig und fortlaufend überlappen. Die drei resultierenden πBindungen sind nicht an bestimmten Kohlenstoffpaaren lokalisiert, sondern die π-Elektronen verteilen sich gleichmäßig über und unter dem Kohlenstoff-Sechseck, wie es Abb. 9.3 skizziert.

π

H

H C H

C C

C C

H C H

H

(a)

(b)

H

H C H

C σ C π

C C

H C H

H

Abb. 9.3. a) Ringförmig überlappende p-Orbitale, b) Bereiche der σ- und π-Bindungen im Benzen

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9.2 Hydrierwärme und Mesomerieenergie des Benzens

121

9.2 Hydrierwärme und Mesomerieenergie des Benzens Benzen ist eine überaus stabile, im Vergleich zu Alkenen und Polyenen sogar reaktionsträge Verbindung. Bekanntlich drückt man die Stabilität einer Verbindung durch ihre Energiedifferenz relativ zu einer sinnvollen Bezugssubstanz aus. Sinnvolle Bezugsverbindungen für Benzen sind Cyclohexen, 1,3-Cyclohexadien und das hypothetische 1,3,5-Cyclohexatrien. Um zu den Energiebeziehungen zwischen Benzen und diesen Verbindungen zu kommen, kann man von den für Cyclohexen, 1,3-Cyclohexadien und Benzen meßbaren Hydrierwärmen ausgehen. Hydriert man Cyclohexen, so wird eine Hydrierwärme von 120 kJ / mol frei. Die Hydrierung ist also exotherm. Für 1,3-Cyclohexadien erwartet man dann die doppelte Hydrierwärme. Experimentell findet man dagegen einen um 8 kJ / mol geringeren Betrag. + H2 (Kat.)

Cyclohexen

+ 2 H2 (Kat.)

Cyclohexan

1,3-Cyclohexadien

∆H = − 120 kJ / mol

Cyclohexan

erwartet ∆H = − 240 kJ / mol gefunden ∆H = − 232 kJ / mol Differenz ∆H = − 8 kJ / mol

Wie bereits gezeigt wurde (Kap. 6.2.2), ist ein konjugiertes Dien (z. B. 1,3-Hexadien) stabiler als das vergleichbare mit isolierten CC-Doppelbindungen (z. B. 1,4- oder 1,5-Hexadien). 1,3Cyclohexadien ist ein weiteres Beispiel eines konjugierten Diens. Seine Hydrierwärme ist kleiner als der erwartete Betrag. Den Unterschied von ∆Hres = − 8 kJ / mol führt man auf die Konjugation der CC-Doppelbindungen zurück. Offenbar ist 1,3-Cyclohexadien um 8 kJ / mol stabiler als ein Dien mit zwei isolierten CC-Doppelbindungen. Der Fehlbetrag von 8 kJ / mol kann daher als ein Maß für die Mesomerie- oder Resonanzenergie des Moleküls genommen werden (Abb. 9.4 a). Wäre Benzen "1,3,5-Cyclohexatrien", so müßte man die dreifache Hydrierwärme des Cyclohexens messen (360 kJ / mol). Der gefundene Betrag (209 kJ / mol) ist dagegen um 151 kJ / mol kleiner (Abb. 9.4 b). "1,3,5-Cyclohexatrien"

Epot

∆Hres = − 151 kJ / mol

1,3-Cyclohexadien ∆Hres = − 8 kJ / mol erwartet : ∆H = − 360 kJ / mol erwartet : ∆H = − 240 kJ/mol

Benzen gefunden :

gefunden : ∆H = − 232 kJ / mol

(a )

Cyclohexan

∆H = − 209 kJ / mol

( b)

Abb. 9.4. Hydrierwärme und Mesomeriestabilisierung (a) des 1,3-Cyclohexadiens (b) des Benzens

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122

9

Benzen und Aromatizität

Demnach ist Benzen um 151 kJ / mol stabiler, d. h. energieärmer als das hypothetische 1,3,5Cyclohexatrien. Diesen Energieunterschied deutet man als die Mesomerieenergie ∆Hres des Benzens (Abb. 9.4 b). Die im Vergleich zu 1,3-Cyclohexadien extrem große Mesomeriestabilisierung des Benzens wird auf die cyclisch delokalisierten π-Bindungen in diesem Molekül zurückgeführt. Dieser die Aromatizität einer Verbindung offenbar kennzeichnende Bindungszustand wird durch mesomere Valenzstrich-Formeln oder mit Hilfe des Molekülorbital-Modells beschrieben.

9.3 Valenzstrich-Formeln des Benzens Der Zustand eines Moleküls mit lokalisierter Doppelbindung läßt sich durch eine einzige Valenzstrichformel wiedergeben; Ethen ist das einfachste Beispiel, 1,5-Hexadien ein weiteres mit zwei isolierten Doppelbindungen. Ethen

H 2C CH 2

H2C CH CH 2 CH2 CH CH 2

1,5-Hexadien

Für Verbindungen mit konjugierten oder cyclisch konjugierten π-Bindungen wie 1,3-Butadien oder Benzen ist diese Wiedergabe unzulänglich. Benzen hat zwar nur eine Struktur (Abb. 9.1) und einen Bindungszustand, aber dieser kann nicht durch eine Valenzstrichformel, wie z. B. die eines 1,3,5-Cyclohexatriens dargestellt werden. Im Valenzstrich-Formalismus (engl.: valence bond, abgek.: VB) beschreibt man Benzen als ein Hybrid mehrerer energetisch gleichwertiger oder wenig verschiedener mesomerer Grenzformeln, den KEKULÉ- und DEWAR-Formeln (Abb. 9.5), und verbindet diese durch das Mesomeriezeichen ↔ (kein Gleichgewichts-Doppelpfeil). Keine dieser hypothetischen Strichformeln beschreibt für sich allein den Zustand des Benzens, sondern jede trägt zu einem bestimmten Prozentsatz zum Grundzustand des Moleküls bei, die beiden KEKULÉFormeln (Abb. 9.5) beispielsweise zu 70 %. Epot

KEKULÉ-Formeln

DEWAR-Formeln

∆Hres = − 151 kJ / mol

Benzen

Abb. 9.5. Energiebeziehung zwischen Benzen und seinen mesomeren Grenzformeln

Jede mesomere Grenzformel des Benzens ist energiereicher als das Benzen-Molekül. Die Kombination aller mesomerer Grenzformeln ergibt indessen den energieärmeren Zustand des realen Moleküls. Der Energieunterschied zwischen Realmolekül und den mesomeren Grenzformeln, die Mesomerieenergie, ist umso größer, je mehr energetisch gleiche oder ähnliche Grenzformeln beteiligt sind. Im Falle des Benzens beträgt der Energieunterschied zwischen Grenzformeln und Realmolekül 151 kJ / mol (Abb. 9.5). Die DEWAR-Formeln sind etwas energiereicher als die KE-

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9.4

Molekülorbital-Modell des Benzens

123

KULÉ-Formeln; untereinander sind KEKULÉ- und DEWAR-Formeln dagegen energetisch gleich, d. h. entartet (Abb. 9.5). Bemerkenswerterweise lassen sich Valenzisomere des Benzens darstellen. Substituiertes Bicyclo[2.2.0]hexadien (DEWAR-Benzen) und ein Isomer entsteht z. B. durch Cyclotrimerisierung des 3,3-Dimethyl-1-fluor-1-butins bei tiefen Temperaturen. Beim Erhitzen isomerisieren die Primäraddukte jedoch zu den stabileren Benzen-Derivaten. C(CH3)3 3

C

0 °C

(H3C)3C

C F

5

C(CH 3)3 3 C(CH 3)3

C(CH 3)3 (H3C)3C

100 °C

1

C(CH 3)3

F

F F F 1,2,6-Trifluor-3,4,5-tri -t-butylbicyclo[2.2.0]hexa-2,5-dien (ein substituiertes DEWAR-Benzen)

F F

1,2,3-Trifluor-4,5,6-tri- t-butylbenzen

9.4 Molekülorbital-Modell des Benzens Die Anwendung des Molekülorbital-Modells auf das Benzen-Molekül führt zu π-Bindungsorbitalen, welche sich über mehr als zwei C-Atome erstrecken. So ergibt die Linearkombination der ψFunktionen aller sechs koaxialen, in Abb. 9.2 skizzierten 2p-Orbitale des Benzens sechs Molekülorbitale: Drei bindende energieärmere π-Orbitale und drei antibindende energiereichere π*-Orbitale (Abb. 9.6). Die drei bindenden Molekülorbitale sind in Abb. 9.6 b dargestellt. Das energieärmste

(a)

(b)

Abb. 9.6. π- und π*-Molekülorbitale des Benzens: (a) Energiebeziehung und Besetzung im Grundzustand, (b) räumliche Darstellung der besetzten π-Orbitale

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124

9

Benzen und Aromatizität

dieser π-Molekülorbitale erstreckt sich ringartig über und unter der Ebene des Benzen-Skeletts, wobei es das ganze Molekül umfaßt (Abb. 9.6 b). Im Grundzustand des Benzens besetzen die sechs π-Elektronen die drei bindenden π-Orbitale und führen so zu einer π-Elektronenverteilung über das Molekül, wie sie Abb. 9.7 andeutet.

Abb. 9.7. π-Elektronenverteilung im Benzen

9.5 Benzen-Formel Faßt man die Valenzstrich-Formulierung und das Molekülorbital-Modell zusammen, so kann man den Bindungszustand des Benzens sowohl als Hybrid mesomerer Grenzformeln als auch mit Hilfe delokalisierter π-Molekülorbitale beschreiben. Um beide Modellvorstellungen in einer Formel darzustellen, wird als Benzen-Formel ein regelmäßiges Sechseck mit einem einbeschriebenen Kreis gezeichnet; dieser Kreis soll das delokalisierte π-Elektronensextett symbolisieren. Üblich ist gleichwohl die nicht der Molekülgeometrie entsprechende 1,3,5-Cyclohexatrien-Schreibweise als eine der beiden KEKULÉ-Formeln, weil sich diese am besten zur Formulierung von Reaktionsmechanismen eignen. 6π

oder

üblich:

9.6 HÜCKEL-Regel Mit Hilfe quantentheoretischer Rechnungen läßt sich zeigen, daß ein monocyclisches konjugiertes Polyen besonders stabil ist, wenn es (4N + 2) π-Elektronen enthält. Dabei ist N ganzzahlig, also 0, 1, 2, 3, usw. . Diese HÜCKEL-Regel ist als eine Art HUND-Regel (Kap. 1.3.4) zu verstehen: In einem cyclisch konjugierten m-Ring (Benzen: m = 6) stehen m π-Orbitale zur Verfügung, einschließlich der antibindenden. Von diesen sind die mittleren entartet, nicht dagegen das tiefste und − bei geradzahligem m − das höchste, wie Abb. 9.8 für m = 3 bis m = 8 zeigt. Stehen nun π-Orbitale verschiedener Energie zur Verfügung, so wird das energieärmste zuerst doppelt besetzt. Sind zwei weitere, entartete π-Orbitale verfügbar, so werden zunächst beide einfach, dann doppelt besetzt. Besonders stabil sind jedoch nur solche cyclisch konjugierten Polyene, bei denen alle bindenden π-Orbitale

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9.6

Hückel-Regel

125

doppelt belegt sind, auch die entarteten (Abb. 9.6a und Abb. 9.8). Das führt zu den π-Elektronenzahlen: 2; 2 + 4 = 6; 2 + 4x2 = 10; 2 + 4x3 = 14, usw., oder allgemein (2 + 4N) für N = 0, 1, 2, 3, usw. . Die relativen Energiedifferenzen zwischen den π-Orbitalen der cyclisch konjugierten Polyene lassen sich geometrisch konstruieren: Man zeichnet die regelmäßigen m-Ecke mit einer Spitze nach unten in einen Kreis ein, wie Abb. 9.8 für den Drei-, Vier-, Fünf-, Sechs-, Sieben- und Achtring zeigt. Die Positionen der Ecken ergeben dann für jeden Ring die relativen Energieniveaus ("FROST-MUSULIN-Diagramme").

CyclopropeniumKation m-Eck, m = N (HÜCKEL) π-Elektronen

Cyclobutadien

5 1 6

4 − 4

3 0 2

CyclopentadienidAnion

Benzen

CycloheptatrieniumKation

Cyclooctatetraen

6 1 6

7 1 6

8 − 8

m-Eck, m = N (HÜCKEL) π-Elektronen

Abb. 9.8. Relative π-Orbital-Energieniveaus und ihre Besetzung mit π-Elektronen bei cyclisch konjugierten Polyenen und Polyen-Ionen

Verteilt man die π-Elektronen für jeden Ring nach der HÜCKEL-Regel, so ergibt sich, daß das Cyclopropenium-Kation (N = 0), das Cyclopentadienid-Anion (N = 1), Benzen (N = 1), das Cycloheptatrienium-Kation (N = 1) und das Cyclooctatetraen-Dianion (N = 2) besonders stabil sind, Cyclobutadien und Cyclooctatetraen dagegen nicht (Abb. 9.8). Cyclooctatetraen ist, im Gegensatz zu Benzen, kein ebenes Molekül und kann schon deshalb kein Aromat sein.

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126

9

Benzen und Aromatizität

9.7 Aromatische Verbindungen, Überblick Vier herausragende Merkmale kennzeichnen das Benzen: ̈ Es ist ein ebenes Molekül. ̈ Seine π-Bindungen sind konjugiert und cyclisch delokalisiert. ̈ Seine Mesomerieenergie ist außergewöhnlich groß (151 kJ/mol). ̈ Die Anzahl seiner π-Elektronen folgt der HÜCKEL-Regel [6 = (2+4N) für N = 1]. Verbindungen, welche mindestens die ersten drei dieser Eigenschaften mit Benzen teilen, werden als aromatisch definiert. Man unterscheidet dabei vier Klassen: Benzoide, monocyclische nichtbenzoide und polycyclische Aromaten sowie Heteroaromaten, wobei die HÜCKEL-Regel streng genommen nur für benzoide und monocyclische nicht benzoide Aromaten gilt. Benzoide Aromaten (Kap. 9) enthalten den Benzen-Ring als wesentlichen Baustein. Toluen, Brombenzen oder Benzoesäure gehören zu dieser Stoffklasse. CH 3

Toluen

Br

OH

Brombenzen

NO2

Phenol

NH 2

Nitrobenzen

Anilin

CO2H

Benzoesäure

SO3H

Benzensulfonsäure

Nichtbenzoide monocyclische Aromaten (Kap. 30) sind ebene, konjugierte Cyclopolyene, deren πElektronenzahl der HÜCKEL-Regel folgt. Vertreter dieser Klasse sind das Cyclopropenium-Kation, das Cyclopentadienid-Anion, das Cycloheptatrienium-Kation (Abb. 9.8) und das Cyclooctatetraen-Dianion, sowie die Makrocyclen [14]- und [18]-Annulen. Allerdings behindern im [14]Annulen sterische Wechselwirkungen der vier inneren H-Atome Koplanarität und Aromatizität. H

H H H

HH

[14]-Annulen

HH

H H

H

H

H H

H

H

H

H H H

H H

[18]-Annulen

H

H

H

H H

H

H

H

H

H

In kondensierten oder polycyclischen Aromaten (Kap. 12) sind mehrere Benzen-Ringe linear oder gewinkelt aneinander kondensiert ("anneliert" von lat. anulus = Ring). Der einfachste polycyclische Aromat ist das Naphthalen, in dem zwei Benzen-Ringe aneinander gebunden sind.

Naphthalen

Die lineare Kondensation von drei Benzen-Ringen führt formal zum Anthracen, die gewinkelte ("angulare" von lat. angulus = Ecke, Winkel) zum Phenanthren. Ähnlich wie Benzen können polycyclische Aromaten als Hybride mesomerer Grenzformeln geschrieben werden. Dabei kann allerdings nicht mehr jedem Benzen-Ring ein vollständiges π-Elektronensextett zugeordnet wer-

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9.7

Aromatische Verbindungen, Überblick

127

den, und das Ringsystem ist umso energieärmer, je mehr autonome π-Elektronensextetts formuliert werden können (CLAR-Regel). Phenanthren ist demnach stabiler als Anthracen, wie die etwas größere Mesomerieenergie bestätigt (Kap. 12.2).

Anthracen (3 mesomere Grenzformeln mit je einem autonomen π-Elektronensextett)

Phenanthren (4 mesomere Grenzformeln mit je zwei autonomen π-Elektronensextetts)

Aromatische Heterocyclen oder Heteroaromaten, z. B. Furan, Pyrrol, Thiophen und Pyridin (Kap. 34), sind ebene Moleküle mit cyclisch konjugierten π-Bindungen und einem Heteroatom mit nichtbindenden (n-) Elektronenpaaren als Ringglied. Sie zeigen physikalische und chemische Eigenschaften, die denen des Benzens sehr ähnlich sind. Sie können ebenso als Hybride mesomerer Grenzformeln geschrieben werden. Dabei muß man berücksichtigen, daß sich die nElektronenpaare des Heteroatoms an der Mesomerie beteiligen können wie z. B. im Pyrrol, daß ein Heteroatom aber auch π-Elektronenpaare formal übernehmen kann wie z. B. der PyridinStickstoff. Je nach Bindigkeit sind die Heteroatome dann positiv oder negativ geladen. H

H

H

H

H

N _

N

N

N

N

\

/

\

_ S _

Furan

Thiophen

/ mesomere Grenzformeln des Pyrrols

_ N

_ O _

_ N

_ N _

_ N _

_ N _

mit analogen mesomeren Grenzformeln

mesomere Grenzformeln des Pyridins

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10 Benzoide Aromaten

10 Benzoide Aromaten 10.1 Nomenklatur benzoider Aromaten 10.1.1

Monosubstituierte Benzene

Benzoide Aromaten sind substituierte und kondensierte Benzen-Derivate. Zur Nomenklatur monosubstituierter Derivate setzt man die Namen der Substituenten vor die StammgerüstBezeichnung "-benzen". Für "Aminobenzen" und "Hydroxybenzen" werden die Bezeichnungen Anilin bzw. Phenol bevorzugt (Kap. 9.7), weil sich von beiden Verbindungen Stoffklassen mit typischen Eigenschaften ableiten lassen (Aniline und Phenole). Der Phenyl-Rest in monosubstituierten Derivaten wird oft durch −C6H5 , −Ph oder −Φ abgekürzt.

10.1.2

Mehrfach substituierte Benzene

Die relative Stellung zweier gleicher oder verschiedener Substituenten am Benzen-Kern wird durch Positionsziffern oder Präfixe wie ortho (o-) für 1,2-, meta (m-) für 1,3- und para (p-) für 1,4-disubstituierte Benzene angegeben. 1,2-, 1,3- und 1,4-disubstituierte Benzene mit jeweils gleichen Substituenten sind Konstitutionsisomere. Substituenten werden in alphabetischer Folge ihrer Anfangsbuchstaben aufgezählt. Für bekanntere Verbindungen sind Trivialbezeichnungen in Gebrauch, z. B. m-Toluidin anstelle von 3-Aminotoluen. CH3

Br

CH 3

NO2

CH3 1,2-Dimethylbenzen o-Xylen

CH3

NH 2

CH3 1,4-Dimethylbenzen p-Xylen

NH 2 1,4-Diaminobenzen p-Phenylendiamin

Br

CH3

1,2-Dibrombenzen o-Dibrombenzen

1,3-Dimethylbenzen m-Xylen

NO2 1,3-Dinitrobenzen m-Dinitrobenzen

Bei höher substituierten Benzenen ist zur Positionsangabe die kleinstmögliche Zahlenkombination zu wählen. Der Substituent der Stammverbindung belegt die Position 1. F

CO2H

CH 3

NH 2 NO2

CN

O2N

CH 2Br

NO2 F

Stammverbindung

NO2

C 2H 5

2,4-Dinitrofluorbenzen Fluorbenzen

2-Cyano-4-ethylanilin Anilin

NO2 2,4,6-Trinitrotoluen Toluen

F

2-Brommethyl3,5-difluorbenzoesäure Benzoesäure

Aliphatisch aromatische Kohlenwasserstoffe , bei denen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Substituenten an Benzen-Ringe gebunden sind, nennt man Arene; Cumen, m-Ethyltoluen, Mesitylen und Pseudocumen sind z. B. konstitutionsisomere Arene.

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10.2 Gewinnung aromatischer Kohlenwasserstoffe

CH(CH 3)2

129

CH3

C 2H5

CH3 CH 3

H 3C

CH3 Cumen Isopropyl-

CH 3 CH3

Mesitylen 1,3,5-Trimethylbenzen

m-Ethyltoluen 3-Ethyl-1-methyl-

Pseudocumen 1,2,4-Trimethyl-

H3C

CH3

H3C

CH3

Duren 1,2,4,5-Tetramethyl-

Aliphatisch-aromatische Verbindungen mit längerer Aliphatenkette oder mehr als einem PhenylRest können nach IUPAC als Aliphaten-Derivate bezeichnet werden (Phenylalkane, Phenylalkene, Diphenylalkane, Diphenylalkene, Diphenylethin). Gängiger sind Trivialbezeichnungen wie Styren (früher Styrol) für Phenylethen, Stilben für Diphenylethen und Tolan für Diphenylethin. CH CH CH2

CH CH 2

H

H C

C

C

C

H

3-Phenylpropen Allylbenzen

Phenylethen Styren (Styrol)

Biphenyl

(E)-Diphenylethen trans-Stilben

Terphenyl

C C

C C H

H

(Z)-Diphenylethen cis-Stilben

Phenylethin Ethinylbenzen

Diphenylethin Tolan

CH2

CH2 CH2

Diphenylmethan

1,2-Diphenylethan

10.2 Gewinnung aromatischer Kohlenwasserstoffe 10.2.1

Aus Steinkohle

Die Verkokung der Steinkohle bei Temperaturen von 1 000 – 1 300 °C liefert je nach Lagerstätte und Art der Prozeßführung unterschiedliche Mengen an gasförmigen, flüssigen, teerigen und festen Produkten. Die fraktionierte Destillation und Extraktion des flüssigen Rohteers stellt viele wertvolle aromatische Verbindungen bereit. Große Mengen an Benzen, Toluen, Xylenen und kondensierten Aromaten wie Naphthalen werden auf diese Weise gewonnen. Durch sauere Extraktion können Heterocyclen wie Pyridin, durch basische Extraktion Phenole isoliert werden.

10.2.2

Aus Erdöl

Das für die chemische Industrie wertvolle, leider überwiegend zur Energiegewinnung verbrannte Rohöl enthält je nach Herkunft zahlreiche aromatische Verbindungen. Doch kann der Bedarf an aromatischen Grundstoffen nur durch zusätzliche Cyclisierungen und Dehydrierungen bestimmter Alkan-Fraktionen des Erdöls gedeckt werden. Benzen läßt sich kontinuierlich durch Überleiten

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130

10 Benzoide Aromaten

von n-Hexan über Chrom-Aluminium-Oxide unter Druck und bei hoher Temperatur gewinnen. Mit Hilfe von Platin-Katalysatoren kann Toluen aus n-Heptan durch Cyclisierung und Dehydrierung (Aromatisierung, Dehydrocyclisierung, Platforming-Prozeß) hergestellt werden. CH3 CH3

Cr 2O3 / Al2O3 , 500 °C

CH3

CH 3 Pt , 500 °C

CH3

n-Hexan

n-Heptan

Benzen

Toluen

10.3 Eigenschaften Benzen ist eine farblose, stark lichtbrechende Flüssigkeit mit einem Schmelzpunkt von + 5.5 °C und einem Siedepunkt von 80.1 °C. Diese Daten des Benzens stimmen fast genau mit denen des Cyclohexans als vergleichbarem Cycloalkan (Schmp. 6.4 °C, Sdp. 80.8 °C) überein. Polare Moleküle können mit der π-Elektronenwolke des Benzens in Wechselwirkung treten. Dies zeigt sich daran, daß Benzen und seine Derivate ein wesentlich breiteres Lösungsvermögen als Alkane haben; so ist Benzen mit allen üblichen organischen Lösemitteln vollständig mischbar. Wasser löst sich in Benzen nur zu 1 %. Benzen oder Toluen können u. a. als Schlepper für Wasser bei Azeotropdestillationen dienen. Technisch "reines" Benzen enthält bis zu 0.5 % Thiophen, das sich nur durch chemische Reaktion entfernen läßt. Benzen ist, über längere Zeiträume eingeatmet, sehr toxisch, da es rote Blutkörperchen schädigt. Im Organismus bilden sich ferner Epoxide des Benzens (Arenoxide), die nicht weiter metabolisiert werden und Krebs erzeugen können.

10.4 Benzen-Derivate durch elektrophile Substitution Im Vergleich zu den Alkenen ist das cyclisch konjugierte Ringsystem des Benzens wesentlich stabiler gegenüber chemischen Reagenzien (Tab. 10.1). Die für Alkene typischen Additionen beobachtet man beim Benzen nur vereinzelt. Sehr wenige Alken-Reaktionen, z. B. die Ozonolyse, weisen die Gegenwart dreier Doppelbindungen entsprechend der KEKULÉ-Formel (Kap. 9.3) nach. Tab. 10.1. Reaktivitäten der Alkene und des Benzens Reagenzien Br2 in CCl4, 20 °C HI heiße KMnO4-Lösung H+ oder freie Radikale O3 (Ozon) / Zn, H+ H2 / Pt oder H2 / Ni

Alken-Reaktion

Benzen-Reaktion

1,2-Addition keine 1,2-Addition keine Oxidation keine Polymerisation keine Bildung von Aldehyden oder Ketonen Bildung von Glyoxal Hydrierung bei tiefer Temp. Hydrierung nur bei hoher Temp. und geringem Druck und hohem Druck

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10.4 Benzen-Derivate durch elektrophile Substitution

131

Der aromatische Charakter prägt die Reaktivität des Benzens. Substitutionsreaktionen dominieren. Dieses Verhalten läßt sich mit der starken Neigung des Benzens erklären, sein stabiles πElektronensextett zu bewahren oder nach Störung zu regenerieren (regenerative Reaktivität).

10.4.1

Elektrophile aromatische Monosubstitution

Kraft seines π-Elektronensextetts ist das Benzen-Molekül nucleophil und reagiert deshalb vorwiegend mit Elektrophilen Y+ (Reagenzien mit Elektronen-Defizit, z. B. Kationen). Dabei wird ein H-Atom am Benzen-Ring durch Y ersetzt. Diese elektrophile aromatische Substitution ist die bedeutendste und typischste Reaktion der Aromaten (Kap. 11). Sie beginnt mit einer lockeren Anlagerung des Elektrophils Y+ an die π-Elektronenwolke des Benzens (∆EA klein); aus dem gebildeten π-Komplex entwickelt sich nach Störung des π-Elektronensextetts ein Phenonium-Ion ("σKomplex", ∆EA groß); das mesomeriestabilisierte Phenonium-Ion rearomatisiert unter Deprotonierung über einen π-Komplex zum monosubstituierten Benzen. Y Y

π-Komplex

Y H

Y H

Y

H

σ-Komplex: mesomeriestabilisiertes Phenonium-Ion

H

π-Komplex

Y + Y

+ H

Tab. 10.2 (S. 132) orientiert über Möglichkeiten zur Darstellung substituierter Benzene mit Hilfe der elektrophilen aromatischen Substitution. Die in Tab. 10.2 aufgeführten Katalysatoren sind meist starke LEWIS-Säuren. Manche elektrophile Substitutionen laufen nur mit Aromaten Ar* ab, welche reaktiver (nucleophiler) sind als unsubstituiertes Benzen, weil sie durch elektronenabgebende Gruppen (Elektronenpaar-Donoren wie OH oder NH2) substituiert sind.

10.4.2

Dipolmomente, Basizität und Reaktivität substituierter Benzene

Unsubstituiertes Benzen besitzt aufgrund seiner hexagonalen Symmetrie kein Dipolmoment. Elektronenschub oder -zug der Substituenten induziert jedoch bei monosubstituierten Benzenen unsymmetrische Elektronendichte-Verteilungen und daher Dipolmomente (Tab. 10.3, S. 133). Elektronenabgebende Gruppen [Elektronenpaar-Donoren D, (+)-M-Substituenten] erhöhen die Elektronendichte des Benzen-Rings und damit dessen Nucleophilie gegenüber Elektrophilen. Dies führt zu einer erhöhten Reaktivität bei der Zweitsubstitution (aktivierende Substituenten). Elektronenanziehende Gruppen [Elektronenpaar-Akzeptoren A, (−)-M-Substituenten] vermindern die Elektronendichte des Benzen-Rings und damit dessen Nucleophilie gegenüber Elektrophilen. Bei Zweitsubstitutionen an diesen Aromaten wird die Reaktivität erniedrigt (desaktivierende Substituenten). Betrag und Richtung der Dipolmomente (Tab. 10.3, S. 133) resultieren aus den positiven und negativen induktiven und mesomeren Effekten der Substituenten.

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132

10 Benzoide Aromaten

Tab. 10.2. Darstellung substituierter Arene durch elektrophile aromatische Substitution (Ar = Phenyl und Aryl, A* = Phenyl und Aryl mit aktivierenden Substituenten Reaktion

Reagenz , Katalysator

Elektrophil Y

Produkt

Wasserstoff-Deuterium Austausch

D2 SO4

D

Ar D Deuterioaren

FRIEDEL-CRAFTSAlkylierung

R X / Al C l3

FRIEDEL-CRAFTSAcylierung

R

HOUBEN-HOESCHAcylierung

GATTERMANNFormylierung

O

O

O / Al C l 3

C

Ar R Alkylaren

R Alkyl-Kation

R

X

Ar

C

R Alkylarylketon (Phenon)

Acyl-Kation

O

NH R

R C N / H C l / Al C l 3

Ar*

C

Ar*

C

H

H

O Ar*

C

C

H Arenaldehyd O

Cl

O R2 N C / P O C l 3 H

C

Arenaldehyd

O C O / Al C l 3 / Cu C l / H C l

Formyl-Kation VILSMEIERFormylierung

NH über Ar*

C H

Immonium-Ion GATTERMANN-KOCHFormylierung

C

O

NH H

NH über Ar*

C

R R Alkylarylketon (Phenon)

Alkylimmonium-Ion

H C N / H C l / Al C l 3

C

Ar*

R2N C

C

H Arenaldehyd

H

O REIMER-TIEMANNFormylierung

C H C l3 / KOH

KOLBE-SCHMITTCarboxylierung

C O2 / KOH

BLANCChlormethylierung Hydroxymethylierung MANNICHAminomethylierung Halogenierung

: C C l2

Ar*

H Arenaldehyd

Dichlorcarben

O

O

CH2

O O C O Kohlendioxid

Sulfonierung

H 2 SO4 / SO3 rauchende Schwefelsäure

OH Arencarbonsäure

Ar* C H 2 OH subst. Benzylalkohol

CH2 NR2 Dialkylaminomethyl-Kation

Ar* C H 2 N R 2 subst. Benzyldialkylamin

X Halogenonium-Ion

Ar X Halogenaren

X = C l, B r C l SO3 H

C

C H 2 OH Hydroxymethyl-Kation

X2 / Al X 3 oder Fe X 3

Chlorsulfonierung

Ar*

Ar* C H 2 C l subst. Benzylchlorid

CH2 O / HX O / HNR2

C

CH2 Cl Chlormethyl-Kation

O / H C l / Zn C l2

CH2

C

Ar SO2 C l Arensulfonsäurechlorid

SO2 C l Chlorsulfonium-Ion O O

S

O O

O

Nitrierung

H N O3 / H 2 SO4 Nitriersäure

O N O Nitronium-Ion

Nitrosierung

Na N O2 / H2 SO4

N O Nitrosyl-Kation

Azo-Kupplung

Ar N 2 X Diazonium-Salz

Mercurierung

Hg X 2

S

O

Ar N O 2 Nitroaren Ar* N O Nitrosoaren N

Ar

N N Ar N Diazonium-Kation Hg X

Ar SO3 H Arensulfonsäure

Ar N N Ar* Azoaren (Azo-Farbstoff) Ar H g X , Ar X Halogenaren über Halogenquecksilberaren

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10.4 Benzen-Derivate durch elektrophile Substitution

133

Tab. 10.3. Dipolmomente monosubstituierter Benzene (gemessen in Benzen bei 20 - 25 °C)

Substituent

(+)-M- , (−)-I(+)-M- , (−)-I(+)-M- , (−)-I(+)-M- , (−)-I(+)-I-

D = OH N(CH3)2 NH2 OCH 3 CH3

1.6 1.6 1.5 1.2 0.4

H

0.0

(−)-M- , (−)-I(+)-M- , (−)-I(+)-M- , (−)-I(+)-M- , (−)-I(−)-M- , (−)-I(−)-M- , (−)-I(−)-M- , (−)-I(−)-M- , (−)-I(−)-M- , (−)-I-

10.4.3

Dipolmoment

SubstituentenTyp

µ

[Debye]

A = CO2H I Br Cl CO2C 2H5 CHO COCH3 CN NO2

Nucleophilie des Benzen-Kerns

Richtung des Dipolmoments

µ

_ D

µ

1.0 1.3 1.5 1.6 1.9 2.8 2.9 3.9 4.0

A

µ

Induktive Effekte von Substituenten am Benzen-Kern

Die auf unterschiedlichen Elektronegativitäten von Atomen oder Gruppen beruhende Polarisierung von σ-Bindungen wird als induktiver Effekt bezeichnet. Dabei vermindert der stärker elektronegative Substituent die σ-Elektronendichte am weniger elektronegativen Bindungspartner. Der induktive Effekt eines Substituenten wirkt hauptsächlich am Bindungspartner; er klingt mit zunehmender Entfernung rasch ab. Je nachdem, ob der Substituent die σ-Elektronen anzieht oder abstößt, spricht man von Substituenten mit (−)-I-bzw. (+)-I-Effekt (Tab. 10.4). Tab. 10.4. Induktive Effekte von Substituenten am Benzen-Ring δ+ δ− C Y (−) - I -Effekt

C H I -Effekt ~ 0

Substituenten, die σ-Bindungselektronen stärker anziehen als Wasserstoff, sind stärker elektronegativ als H

− NR 3 > −OR 2 > −F > −OR > −NR 2 Halogene Alkinyl- , Aryl- , Alkenyl-Gruppen Nitro- und Sulfonyl-Gruppen

CarbonylGruppen

−F > −Cl > −Br > −I

O

O C > OH

O C > OR

Substituenten, die σ-Bindungselektronen an die RingC-Atome schieben, sind weniger elektronegativ als H

_ N _ R >

_ OI _

Alkyl-Gruppen

C C R > −C 6H 5 > −CR CR 2 O > N O

δ− δ+ C Y (+) - I -Effekt

−C(CH 3)3 > −CH(CH 3)2 > −CH 2CH 3 > −CH 3

S O OH O C > H

O C R

Halogenalkyl−CCl3 > −CHCl2 > −CH 2Cl >> −CH 2CH 2Cl Gruppen

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134

10 Benzoide Aromaten

(+)-I- und (−)-I-Effekte erhöhen bzw. erniedrigen die Basizität (Nucleophilie) des Benzen-Kerns und aktivieren bzw. desaktivieren diesen somit gegenüber Elektrophilen, was zunächst noch keine Vorhersage der Orientierung einer Zweitsubstitution ist.

10.4.4

Mesomere Effekte von Substituenten am Benzen-Kern

Das Dipolmoment einer funktionellen Gruppe hängt davon ab, ob der Substituent an einen Alkyloder Aryl-Rest gebunden ist (Tab. 10.5). Tab. 10.5. Dipolmomente (µ [Debye]) von Substituenten an Ethan und Benzen (Gasphasen-Messungen) Substituent X

C2H 5

X

C 6H5 X

Vergleich

−OH −Cl −Br

1.69 2.05 2.01

1.4 1.7 1.73

µAryl < µAlkyl

−NH2 −OCH 3 −COCH3 −NO2 −CN

1.2 1.22 2.78 3.68 4.0

1.48 1.35 3.0 4.21 4.39

µAryl > µAlkyl

Diese Unterschiede erklärt der mesomere Effekt (konjugativer Effekt, engl. resonance effect) . Darunter versteht man die Polarisierung von π-Bindungen durch Fähigkeit eines Substituenten, Elektronenpaare mit der Doppelbindung eines Alkens bzw. mit dem π-Elektronensextett des Benzens auszutauschen. Eine derartige Wechselwirkung ist möglich, wenn die p-Orbitale der Ring-CAtome mit den Orbitalen der Substituenten überlappen können. Günstige Überlappungsbedingungen sind gegeben, wenn der Substituent ebenfalls p-Orbitale bereitstellt. Mesomere Effekte haben eine größere Reichweite als induktive Effekte.

̈ Mesomerie der Halogenbenzene Die verschiedenen Reaktivitäten und physikalischen Eigenschaften aromatischer und aliphatischer Halogen-Verbindungen lassen sich nur teilweise durch Beteiligung mesomerer Grenzformeln (c), (d) und (e) am Grundzustand des Brombenzens erklären. Diese Grenzformeln berücksichtigen eine Wechselwirkung eines der drei nichtbindenden 3p-Elektronenpaare des Brom-Atoms mit den π-Elektronen des Benzen-Kerns (2p-Elektronen). Allerdings ist der daraus resultierende Doppelbindungsanteil der Kohlenstoff-Brom-Bindung gering. _ IBrI

_ IBrI

_ IBr

_ IBr

_ IBr

_ I BrI

(a )

(b )

(c )

(d )

(e)

Brombenzen

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10.4 Benzen-Derivate durch elektrophile Substitution

135

Infolge dieser Wechselwirkung werden dem Benzen-Kern Elektronen durch Mesomerie zugeführt (+); daher spricht man vom (+)-M-Effekt. Die CCl-Bindungslänge des Chlorbenzens entspricht mit 169 pm der des Chlorethens (169 pm) und ist deutlich kürzer als in Chlorethan (176 pm). Dies ist hauptsächlich die Folge der unterschiedlichen C-Hybridisierung in Vinyl- und Arylhalogeniden einerseits (kompakte sp2-Hybridorbitale) und in Halogenalkanen andererseits (weiter reichende sp3-Hybridorbitale). Der (+)-M-Effekt der Halogene nimmt von Fluor zum Iod ab entsprechend einer zunehmend schlechter werdenden Überlappung der 2p-, 3p-, 4p- und 5p- Halogenorbitale mit den Ring-CAtomen. In der gleichen Folge sinkt der (−)-I-Effekt der Halogene infolge abnehmender Elektronegativitäten. Wegen großer Elektronegativitäten dominiert der (−)-I-Effekt der Halogene über ihrem (+)-M-Effekt [(+)-M < (−)-I]. Daher wirken Halogene insgesamt elektronenanziehend.

Mesomerie aromatischer Amine Die Dipolmomente aromatischer Amine wie Anilin (µ = 1.6 D) sind größer als die aliphatischer Amine (µ = 1.0 – 1.4 D). Wie beim Brom- oder Chlorbenzen kann im Anilin das nichtbindende ("freie") Elektronenpaar auf dem Stickstoff-2p-Orbital mit dem π-Elektronensextett des PhenylRestes wechselwirken: ̈

INH2

INH 2

NH2

NH2

INH 2

NH 2 Anilin

Der (+)-M-Effekt der Amino-Gruppe dominiert [(+)-M > (−)-I]. Somit wirkt die Amino-Gruppe trotz höherer Elektronegativität des Stickstoffs aktivierend, da durch die Elektronenzufuhr die Basizität (Nucleophilie) des Phenyl-Restes erhöht wird. Entsprechend kehrt sich die Richtung des Dipolmomentes gegenüber Chlorbenzen um.

̈ Mesomerie des Nitrobenzens Das Dipolmoment des Nitrobenzens ist beträchlich höher als das eines Nitroalkans. Nitro-Gruppen haben einen sehr großen (−)-I-Effekt, da der Stickstoff aufgrund der semipolaren N−O-Bindung partiell positiv geladen ist. Der große (−)-I-Effekt einer Nitro-Gruppe kooperiert mit einem starken (−)-M-Effekt, da das 2pOrbital des Stickstoffs bei Koplanarität günstig mit dem Phenyl-Kohlenstoff überlappen kann. Die Nitro-Gruppe ist daher stark elektronenziehend [(−)-M und (−)-I], was die Basizität (Nucleophilie) des Phenyl-Restes stark erniedrigt. Im Vergleich zu Anilin kehrt sich die Richtung des hohen Dipolmoments daher um (Tab. 10.5). O

N

O

O

N

O

O

N

O

O

N

O

O

N

O

NO2 Nitrobenzen

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136

10 Benzoide Aromaten

Tab. 10.6 gibt eine Übersicht der positiven und negativen mesomeren Effekte häufiger Substituenten. Mesomere Substituenteneffekte beeinflussen hauptsächlich den Grundzustand des Moleküls. Insgesamt wird das chemische Verhalten substituierter Benzene durch mesomere, induktive und sterische Effekte geprägt.

Tab. 10.6. Substituenten mit (+)-M- und (−)-M- Effekt (+) - M - Substituenten (Elektronenpaar-Donoren)

(−) - M - Substituenten (Elektronenpaar-Akzeptoren)

>

NR' C > R

CR'2 C R

>

O C Cl

O C OR

O

−NR 2 > −OR > −F

C R O

−O

> −OR > −OR2

C H O

−F

> −Cl > −Br > −I

N

> O

>

O

O

S OH > O

S R

>

O C NR2

>

O

C N

>

C O O

>

O

S NR 2 O

10.5 Regioselektivität elektrophiler Zweitsubstitutionen Der Substituent eines monosubstituierten Benzens prägt einerseits dessen Reaktivität gegenüber einem Elektrophil. Je nach Wirkung der Substituenteneffekte auf die Nucleophilie des BenzenRings unterscheidet man zwischen aktivierenden und desaktivierenden Substituenten; aktivierende Substituenten sollten die Reaktionsbedingungen mildern, desaktivierende dagegen verschärfen. Unabhängig davon sind Produktverhältnisse von o : m : p = 2 : 2 : 1 (oder 40 : 40 : 20 %) zu erwarten, weil es zum Erstsubstituenten je zwei o- und m-Positionen aber nur eine p-Stellung gibt. Andererseits steuert der Erstsubstituent auch die Regioselektivität der Zweitsubstitution, indem er das Elektrophil in bestimmte Positionen dirigiert; es gibt ortho (o)- und para (p)- sowie meta (m)dirigierende Erstsubstituenten. Experimentelle Resultate vieler elektrophiler Zweitsubstitutionen am Benzen-Kern ordnen die Erstsubstituenten drei Klassen zu: ̈ ̈ ̈

Substituenten, die aktivieren und ortho und para dirigieren (Beispiel: −OH); Substituenten, die desaktivieren und meta dirigieren (Beispiel: −NO2); Substituenten, die desaktivieren und ortho und para dirigieren (Beispiel: −Cl).

Tab. 10.7 gibt eine Übersicht der Klassenzugehörigkeit häufiger Erstsubstituenten in Bezug auf die elektrophile aromatische Zweitsubstitution.

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10.5 Regioselektivität elektrophiler Zweitsubstitutionen

137

Eine Methyl-Gruppe dirigiert demnach den Zweitsubstituenten in o- und p-Stellung, eine NitroGruppe dagegen in m-Stellung, wie die Produktverhältnisse bei der Nitrierung des Toluens und Nitrobenzens belegen (vgl. auch Abb. 10.1): NO2

konz. HNO3 , H 2SO4 , 60 °C

CH3

CH 3

konz. HNO3 , H2SO4 , 30 °C

CH 3

CH 3

NO2

O2N

Toluen

NO2 gefunden (statistisch erwartet)

NO2

52 % (40 %)

4 % (40 %)

NO2

konz. HNO3 , H2SO4 , 10 °C

44 % (20 %)

NO2

NO2 O2N

NO2 Nitrobenzen

NO2 gefunden (statistisch erwartet)

6 % (40 %)

93 % (40 %)

1 % (20 %)

Tab. 10.7. Mesomere und induktive Effekte von Erstsubstituenten am Benzen-Ring sehr stark

O

(−) - I , (+) - M

NR 2 ElektronenpaarDonoren

NHR stark

= aktivierende Substituenten:

NH 2 OH OR

= (+) - M - Substituenten mäßig stark

(−) - I < (+) - M

OCOR NHCOR

Kern wird stärker nucleophil schwach

NHCHO C 6H 5 CH 3 CR 3

(+) - I

F (~H) Cl, Br, I CH CH CO2H ElektronenpaarAkzeptoren

schwach

CH CH NO2 COR CHO

= (−) - M - Substituenten

CO2R

= desaktivierende Substituenten: Kern wird weniger nucleophil

(−) - I > (+) - M

CO2H SO3H stark

(−) - I , (−) - M

CN NO2 NH 3

sehr stark

NR 3

(−) - I

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138

10 Benzoide Aromaten

Abb. 10.1 illustriert den dirigierenden Einfluß einer größeren Anzahl von Erstsubstituenten auf die Nitrierung. Dabei sollen unterschiedliche Pfeillängen die relative Verteilung der regioisomeren Produkte andeuten. OH CH(CH 3)2 CH 2CH 3 NHCOCH 3 CH 3 CH 2CH2NO2 CH2Cl

aktivierend

CH 2NO2

ortho- und para- dirigierend

CHCl2

F Cl Br I

meta- dirigierend COCH 3

desaktivierend CCl3 SO3H CN NO2 N(CH3)3

Abb. 10.1. Dirigierender Einfluß von Erstsubstituenten bei der Nitrierung (Regioselektivität der Nitrierung monosubstituierter Benzene)

10.6 Darstellung von Alkylbenzenen 10.6.1

Alkylierung nach FRIEDEL-CRAFTS

Neben der Isolierung aus Steinkohle und Petroleum oder der katalytischen Aromatisierung von Alkanen ist besonders die Alkylierung von Aromaten mit Halogenalkanen, Alkoholen oder Alkenen zur Gewinnung alkylsubstituierter Benzene von Bedeutung. Über die Möglichkeiten zur Darstellung monoalkylsubstituierter Benzene orientiert Tab. 10.8. LEWIS-Säuren als Katalysatoren führen zur Bildung des Elektrophils. Da ein bereits am BenzenRing vorhandener Alkyl-Rest den Kern gegenüber einer weiteren Substitution aktiviert, isoliert

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10.6 Darstellung von Alkylbenzenen

139

man bei FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierungen oft Mischungen polysubstituierter Produkte. Um die Reaktion bei der Monosubstitution anzuhalten, setzt man einen Überschuß an Benzen ein. Tab. 10.8. FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierungen des Benzens

Edukte C6H6 3 C6H6 3 C6H6 C6H6 C6H6 C6H6 C6H6 2 C6H6 C6H6

Katalysator(en)

H5C6−CH2−Cl CHCl3 CCl4 H2C=CH2 H2C=CH2−CH3 H2C=C(CH3)2 C6H12 (Cyclohexen) ClCH2−CH2Cl C6H5−CH=CH2

+ + + + + + + + +

AlCl3 AlCl3 AlCl3 AlCl3, HCl H3PO4 oder HF H2SO4 HF oder H2SO4 AlCl3 AlCl3, HCl

Produkte H5C6−CH2−C6H5 (C6H5)3CH (C6H5)3CCl C6H5−CH2−CH3 C6H5−CH(CH3)2 C6H5−C(CH3)3 C6H5−C6H11 C6H5−CH2−CH2−C6H5 (C6H5)2CH−CH3

Diphenylmethan Triphenylmethan Triphenylchlormethan Ethylbenzen Cumen (Cumol) t-Butylbenzen Cyclohexylbenzen Dibenzyl 1,1-Diphenylethan

Wie einige Methylierungen zeigen, lassen sich Polyalkylbenzene einfach durch einen Überschuß an Elektrophil erhalten. Es ist sogar möglich, in das durch den (+)-I-Effekt stark aktivierte Hexamethylbenzen (hohe Elektronendichte) eine siebte Methyl-Gruppe einzuführen. Man isoliert ein relativ stabiles Phenonium-Salz.

+

H3C Cl

AlCl3

Hexamethylbenzen

10.6.2

CH3 CH3

CH 3 CH 3

CH 3 CH 3 AlCl4

Heptamethylphenonium-Salz

Transalkylierung und thermodynamische Kontrolle von Alkylierungen

FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierungen sind reversibel. Daher lassen sich Alkyl-Reste von Alkylbenzenen durch Erhitzen in Gegenwart von AlCl3 auf andere Benzen-Kerne übertragen. Erhitzen von Toluen mit AlCl3 führt z. B. zu einer Mischung aus Benzen, Toluen, Xylenen und geringen Mengen höher methylierter Benzene. Unter relativ milden Reaktionsbedingungen sind Alkyl-Gruppen ortho- und para-dirigierend. Bei höherer Temperatur oder in Gegenwart starker LEWIS-Säuren entstehen dagegen bevorzugt die thermodynamisch stabileren meta-substituierten Alkylbenzene: AlCl3 , 0 °C , kinetisch kontrolliert − 3 HCl

+

3 H 3C Cl AlCl3 , 100 °C , thermodynamisch kontrolliert − 3 HCl

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140

10 Benzoide Aromaten

Bei der Ethylierung des Benzens nach FRIEDEL-CRAFTS bildet sich selbst bei tiefer Temperatur das thermodynamisch stabilere meta-Triethylbenzen.

+

AlCl3 , 0 °C, 24 h

3 H 3C CH 2 Br

Thermodynamischer Kontrolle unterliegt auch die Umwandlung der drei Xylene in Gegenwart von Fluorwasserstoff-Bortrifluorid. Diese katalytische Isomerisierung läßt sich durch 1,2-Methid(Methylcarbanion-) Verschiebungen erklären. CH 3 HF / BF3

HF / BF3

H CH 3

BF 4

H intermediäres Phenonium-Salz bei der 2,3-Methyl-Verschiebung des o-Xylens

Da bei FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierungen intermediär Carbokationen auftreten, sind neben den bereits diskutierten Umlagerungen am Ring auch solche in der Seitenkette möglich (Tab. 10.9). Die stabileren tertiären Carbokationen zeigen eine geringere Reaktivität; die primären reagieren rascher mit dem Ring und neigen daher weniger zu Umlagerungen. Umlagerungen sind jedoch auch nach der Kernsubstitution möglich, da diese Alkylierungen reversibel sind. Allgemein treten Disproportionierungen und Umlagerungen am Kern und im Alkyl-Rest in geringerem Umfang ein, wenn nur schwache LEWIS-Säuren als Katalysatoren eingesetzt werden. Dabei gilt folgende Reihung der LEWIS-Säurestärke: AlCl3 > SbCl3 > FeCl3 > SnCl4 > BF3 > ZnCl2 > HF > H2SO4 (wasserfrei) > P2O5 > H3PO4 Tab. 10.9. Umlagerungen der Seitenkette bei FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierungen

C 6H6

+

Cl CH 2 CH2 CH3 CH3

C 6H6

+

Cl CH 2 CH CH3

C 6H6

+

HO CH2 C CH3 CH 3

C 6H6

+

Cl C CH 2 CH 3

CH 3

CH 3

AlCl3

AlCl3

BF3 / 60 °C

FeCl3

H5C 6 CH 2 CH2 CH3

+

H5C 6 CH(CH 3)2

CH3 H5C 6 C CH3 CH3 CH3 H5C 6 C CH2 CH3 CH3 CH3 H5C 6 C CH2 CH3 CH3

CH 3 AlCl3

H5C 6 CH CH(CH3)2 CH3

C6H 6

+

Cl CH2 CH 2 CH 2 CH3

AlCl3 / 0 °C

H 5C6 CH2 CH 2 CH 2 CH3

CH3 +

H 5C6 CH CH 2 CH3

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10.6 Darstellung von Alkylbenzenen

141

Probleme stellen sich oft bei der Darstellung vicinal alkylierter Benzene aufgrund sterischer Hinderung. Eine t-Butyl-Gruppe am Benzen-Ring schirmt beide ortho-Stellungen sterisch vor elektrophilen Substitutionen ab. Die raumerfüllende t-Butyl-Gruppe läßt sich gut einführen und durch Umalkylierung leicht entfernen. Auf diesem "Umweg" können auch die sonst schwer zugänglichen 1,2,3-Trialkylbenzene hergestellt werden. C 2H 5

C 2H5 H 3C

CH 3

H3C

(CH3) 3CCl / AlCl 3

CH3

C2H5Cl / AlCl3

t-Butylierung

H 3C

CH 3

Alkylierung

CH3

Umalkylierung

H3C C CH 3

m-Xylen

m-Xylen / AlCl3

H3C

1,2,3-Trialkylbenzen

H 3C C CH3

CH 3

CH3

Zur Synthese des ebenfalls vicinal substituierten 1,2,3,4-Tetramethylbenzens ("Prehnitol") aus dem 1,2,4,5-Tetramethylbenzen ("Durol") nützt man die Reversibilität der Sulfonierung aus. Die Isomerisierung ist als JACOBSEN-Umlagerung bekannt. SO3H H 3C

CH 3

H 3C

CH 3

Sulfonierung

SO3H

H 3C

CH 3

H 3C

CH 3

CH 3

Isomerisierung

H 3C

H 3C

CH 3

CH 3

CH 3 1,2,3,4-Tetramethylbenzen

CH 3

1,2,4,5-Tetramethylbenzen

CH 3

Desulfonierung

Technisch bedeutsam war die Acylierung und Alkylierung zweier Äquivalente des Chlorbenzens mit Trichloracetaldehyd und Schwefelsäure zu 1,1,1-Trichlor-2,2-bis(4-chlorphenyl)ethan, das als hochwirksames aber biologisch schwer abbaubares Insektizid DDT (Abkürzung für "Dichlordiphenyl-β,β,β-trichlorethan") Verwendung fand. O 2

Cl

+

(H 2SO4) , − H2O

Cl3C C

H Cl

H

10.6.3

C

Cl

CCl3 DDT

FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung

Im Gegensatz zur Alkylierung können bei Acylierungen des Benzen-Kerns unter LEWIS-SäureKatalyse (Tab. 10.2, S. 132) keine Umlagerungen eintreten. Deshalb bevorzugt man zur Synthese von Benzenen mit längerem Aliphaten-Rest (Phenylalkane) die Acylierung durch ein Carbonsäurechlorid und anschließende Reduktion des Phenylalkylketons nach WOLFF-KISHNER oder nach CLEMMENSEN (Kap. 20.11). 1. Acylierung

+

Cl

O C CH2 CH 2 CH3

AlCl3 − HCl

Butansäurechlorid (Butyrylchlorid)

O C CH2 CH2 CH 3 Phenylpropylketon (Butyrophenon)

−

+ H2 N−NH2 , OH , 200 °C, − H2O, − N2

O

2. Reduktion

C CH 2 CH2 CH3

WOLF-KISHNER-Reduktion −

+ 2 H + , + 2 e0 , Zn(Hg) / HCl, − H2O

CLEMMENSEN-Reduktion

CH 2 CH 2 CH2 CH 3 Butylbenzen

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142

10.6.4

10 Benzoide Aromaten

Reduktion von Alkenylbenzenen

Da der Benzen-Ring gegenüber der katalytischen Hydrierung stabiler ist als ein Alken, lassen sich Alkenylbenzene selektiv in der ungesättigten Seitenkette zu Alkylbenzenen hydrieren. Bei erhöhten Drucken und Temperaturen wird auch der Ring hydriert, und man erhält Alkylcycloalkane. CH2 CH CH2

+ H2 (Ni), 20 °C, 3 bar

Allylbenzen

10.6.5

CH2 CH2 CH3

CH 2 CH2 CH3

+ 3 H2 (Ni), 130 °C, 120 bar

Propylbenzen

Propylcyclohexan

Cyclotrimerisierung von Alkinen

In Gegenwart spezieller Katalysatoren lassen sich Alkine zu alkylsubstituierten Benzenen cyclotrimerisieren (Kap. 7.5.6). Aus Pentin entsteht auf diese Weise 1,2,4-Tripropylbenzen. Ni(CO) 4

3 HC C CH2 CH2 CH 3 1-Pentin

1,2,4-Tripropylbenzen

10.6.6

Cyclokondensation von Ketonen

Symmetrische Trialkylbenzene wie Mesitylen, entstehen in geringen Ausbeuten durch säurekatalysierte Cyclokondensation von Ketonen. Aus Aceton bildet sich auf diese Weise Mesitylen. CH3 O CH3 H3C

CH 3

CH3 O

O H 3C

konz. H2SO4 , 5 °C

10.6.7

H3C

CH 3

Propanon (Aceton)

CH3

1,3,5-Trimethylbenzen (Mesitylen)

Alkylbenzen-Synthese nach WURTZ und FITTIG

In einer WURTZ-analogen Synthese lassen sich Alkyl- und Arylhalogenide mit Natrium zu alkylierten Aromaten umsetzen. Aus Brombenzen und 1-Brompropan entsteht u. a. Propylbenzen. Br + Br

CH 2 CH 2 CH 3

Na in Ether

CH 2 CH 2 CH3 , Propylbenzen

, H 3C Biphenyl

(CH 2)4 CH3 n-Hexan

Im Gegensatz zur WURTZ-Synthese erhält man bei dieser WURTZ-FITTIG-Synthese vorwiegend das Alkylbenzen; Biphenyl und Alkan sind nur Nebenprodukte. Intermediär tritt ein Phenyl-

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10.7

Reaktionen der Alkylbenzene

143

carbanion auf, welches in einer nucleophilen Substitution mit dem Halogenalkan reagiert. Primäre Alkyl-Gruppen gehen dabei keine Umlagerung ein. Br + 2 Na

+ Br

− NaBr

Na

CH2

CH2

CH3

CH2 CH2 CH 3

− NaBr

Phenylnatrium

10.6.8

Alkylierung über Arylmagnesiumhalogenide

Reaktive Halogenalkane wie Benzylbromid alkylieren Arylmagnesiumhalogenide (aromatische GRIGNARD-Reagenzien). Aus Phenylmagnesiumbromid und Benzylbromid entsteht z. B. Diphenylmethan. MgBr

+

Br

Phenylmagnesiumbromid

Ether

CH2 Benzylbromid

+

CH 2

MgBr2

Diphenylmethan

10.7 Reaktionen der Alkylbenzene 10.7.1

Halogenierung am Kern und in der Seitenkette

Alkylbenzene lassen sich − je nach Reaktionsbedingungen − am Kern elektrophil (Katalysator, Kälte, Kern: KKK) und in der Seitenkette radikalisch substituieren (Siedehitze, Sonnenlicht, Seitenkette: SSS), wie die Chlorierung des Toluens zeigt: CH 2 Cl

CH 3

CH 3

+ Cl2 , Hitze , UV-Licht , − HCl

+ Cl2 , Kälte , AlCl3 als Kat. , − HCl

radikalische Substitution in der Seitenkette

elektrophile Substitution am Ring

α-Chlortoluen (Benzylchlorid)

10.7.2

CH 3 Cl und

o-

Chlortoluen

Cl p-

Seitenketten-Halogenierung und Benzyl-Radikal

Bei der radikalischen Bromierung des Ethylbenzens bildet sich ausschließlich 1-Brom-1-phenylethan. Die Chlorierung liefert zusätzlich etwas 2-Chlor-1-phenylethan, da Chlor-Radikale im Vergleich zu Brom-Radikalen reaktiver und weniger selektiv sind (Kap. 3.4). + Br 2 , hν − HBr

CH2 CH 3

CH CH 3 Br 100 %

+ Cl2 , hν − HCl

CH CH3 Cl 92 %

sowie

CH 2 CH 2 Cl 8%

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144

10 Benzoide Aromaten

Die Beispiele zeigen, daß die α-H-Atome (in Benzyl-Stellung) besonders leicht substituierbar sind. Ein Grund ist die besondere Stabilität des Benzyl-Radikals, wie die Reihung klar macht: C6H 5 CH CH 3 > C 6H5

CH2 > R CH CH CH 2 >> (H 3C)3C > (H 3C)2CH > H 3C CH 2 > H3C > R CH CH

Die mit dem Allyl-Radikal vergleichbare Stabilität des Benzyl-Radikals ist eine Folge seiner Mesomeriestabilisierung: Alle (sp2-hybridisierten) C-Atome des Benzyl-Radikals liegen auf einer Ebene; senkrecht auf dieser Ebene stehen die Achsen der p-Orbitale, so daß im MO-Modell die insgesamt sieben koaxialen p-Orbitale besonders günstig überlappen können. Entsprechend kann man den Zustand des Benzyl-Radikals durch fünf mesomere Valenzstrichformeln beschreiben.

seitiche Überlappung der p-Orbitale des Benzyl-Radikals

mesomere Grenzformeln des Benzyl-Radikals

Da sich diese Elektronendelokalisation bereits im Übergangszustand der Radikalbildung bemerkbar macht, ist die Bindungsdissoziationsenergie für benzyl- und allyl-ständige CH-Bindungen sehr viel kleiner als für primäre Alkyl−CH-Verknüpfungen: CH4 H2C CH CH 3 CH3

10.7.3

−H −H −H

CH3

∆H = 427 kJ / mol

H2C CH CH 2

∆H = 323 kJ / mol

CH2

∆H = 314 kJ / mol

Triphenylmethyl-Radikal

Die Stabilität des Benzyl-Radikals läßt sich erheblich steigern, wenn sich weitere Möglichkeiten zur Delokalisation des ungepaarten Elektrons bieten. Solche bestehen z. B. im TriphenylmethylRadikal, welches von GOMBERG beim erfolglosen Versuch einer WURTZ-Synthese des Hexaphenylethans entdeckt wurde. Dabei löste er Chlortriphenylmethan in Benzen und schüttelte mit Zinkstaub unter Luftausschluß, worauf sich die Lösung gelb färbte. Die Gelbfärbung geht auf die Bildung freier Triphenylmethyl-Radikale zurück: 2 (H 5C6)3CCl + Zn

2 (H5C 6)3C

+ ZnCl2

Das gelbe Triphenylmethyl-Radikal ist nicht nur aufgrund der gegenüber dem Benzyl-Radikal erweiterten Mesomerie besonders stabil, sondern auch wegen der sterischen Abschirmung des zentralen C-Atoms durch die propellerartige Anordnung der Aryl-Reste. Diese PropellerKonformation ist eine Folge der sterischen Wechselwirkung der ortho-H-Atome und verhindert die für eine perfekte Mesomeriestabilisierung erforderliche vollkommene Koplanarität.

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10.7

Reaktionen der Alkylbenzene

145

Unter Luftausschluß und in Benzen-Lösung existiert das Triphenylmethyl-Radikal im Gleichgewicht mit seinem Dimer. Schüttelt man die gelbe Lösung mit Luft, so wird sie farblos, weil sich farblose, stabile Peroxide bilden. Verhindert man weitere Zufuhr von Luft, so färbt sich die Lösung wieder gelb, wenn überschüssiges Dimer erneut zu Triphenylmethyl-Radikalen dissoziiert.

+ O2

2

C O O C

Peroxid

C

C

Triphenylmethyl-Radikal

C H

Dimer

Auch andere Arylmethyl-Radikale zeichnen sich durch eine besondere Stabilität und damit Langlebigkeit in Lösung aus, wie eine kleine Auswahl zeigen soll. CH 3 H3C CH

H3C

C

CH 3

C

CH 3 H3C

2,4,6,2',4',6'-Hexamethyldiphenylmethyl-

10.7.4

Tribiphenylmethyl-

PentaphenylcyclopentadienylRadikal

Difluorenylphenylmethyl-

Hydrierung und Oxidation

Die metallkatalysierte Hydrierung von Alkylbenzenen ist eine Methode zur Darstellung vieler alkylsubstituierter Cyclohexane. H 3C

CH 3

+

3 H2

Pt , Pd oder Ni

CH3

H3C

CH 3

sowie

CH3 trans- und cis-1,4-Dimethylcyclohexan

p-Xylen

Die Oxidation der Seitenkette von Alkylbenzenen führt zu aromatischen Carbonsäuren. Die dazu verwendeten heißen Lösungen von Kaliumpermanganat oder Natriumdichromat in Schwefelsäure (CrO3) oxidieren Benzen-Ringe bei Einhaltung bestimmter Reaktionsbedingungen nicht. CH3

+ 2 CrO3

CO2H +

Cr2O3

+ H2O

Benzoesäure

CH2 CH 2 R +

2 CrO3

CO2H +

HO2C R

+ Cr2O3 + H 2O

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146

10 Benzoide Aromaten

Bei dieser Oxidation werden bevorzugt benzylische C-Atome unter intermediärer Bildung von Alkoholen, Ketonen und Enolen angegriffen. + [O]

H 5C 6 CH 2 CH 2 CH 3

H5C 6 CH CH2 CH 3 OH

+ [O]

H 5C 6 C CH CH 3

H 5C6 C CH 2 CH3

− H2 O

OH

O

1-Phenylpropanol

Keto-Form Enol-Form Propiophenon (Ethylphenylketon)

+ 3 [O]

H5C 6 CO2H

+

HO2C CH 3

Benzoesäure

+

Essigsäure

H 2O

Die besonders aktivierte benzylische CH-Bindung im Triphenylmethan wird bereits durch Luftsauerstoff in CS2-Lösung zum Alkohol oxidiert. Triphenylmethan

(H5C 6C)3C H

O2 in CS2

(H5C 6)3C OH

Triphenylcarbinol

10.8 Darstellung der Alkenylbenzene 10.8.1

Styren-Synthese

Industriell wird das einfachste und wichtigste Alkenylbenzen Styren (Ethenylbenzen, Vinylbenzen, Phenylethen, "Styrol") durch FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierung von Benzen mit Ethen über Ethylbenzen produziert. Ethylbenzen läßt sich bei 600 °C an der Oberfläche eines MischoxidKatalysators (Chrom(III)oxid-Aluminiumoxid) zu Styren dehydrieren. + H2C CH2

10.8.2

H3PO4

FRIEDEL-CRAFTSAlkylierung

Cr 2O3 / Al2O3 , 600 °C

CH2 CH 3

CH CH2

− H2 Dehydrierung

Ethylbenzen

Styren

Alkenylbenzene durch Eliminierung aus Phenylhalogenalkanen und Phenylalkanolen

Die Dehydrohalogenierung von 1-Phenyl-1-halogenalkanen oder die Dehydratisierung entsprechender Alkohole führt zu 1-Phenyl-1-alkenen. Dabei bilden sich bevorzugt (E)-Alkenylbenzene, deren Doppelbindung in Konjugation zum Ring steht. KOH / C2H5OH / Hitze

H5C 6 CH CH2 CH 3 Br

CH 3

− HBr

ZnCl2 / Hitze

H5C 6 CH CH CH 3 OH

− H2O

H 5C6

H5C 6

H

CH 3 H (E)-1-Phenyl-1-propen (viel) H 5C6

H

sowie

CH 3

(E)-2-Phenyl-2-buten

C C H

(Z)-1-Phenyl-1-propen (wenig)

H C C

H 3C

CH 3

sowie

C C

H5C 6

CH 3 C C

H 3C H (Z)-2-Phenyl-2-buten

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10.9 Reaktionen der Alkenylbenzene

10.8.3

147

Alkenylbenzene durch Alkylierung mit 1,3-Dienen

Alkenylbenzene mit alkylischen (isolierten) Doppelbindungen können durch FRIEDEL-CRAFTSAlkylierung von Benzen mit 1,3-Butadien und anderen 1,3-Dienen dargestellt werden. CH 3

H +

H2C CH CH CH2

C C

HF

CH2

H

(E)-1-Phenyl-2-buten (Hauptprodukt)

10.9 Reaktionen der Alkenylbenzene Alkenylbenzene zeigen sowohl typische Benzen-Reaktionen, wie die elektrophile aromatische Substitution, als auch Alken-Reaktionen, wie die elektrophile Addition. Wie bei der katalytischen Hydrierung von Alkenylbenzenen (Kap. 10.6.4) reagiert dabei die Alkenyl-Gruppe immer leichter als der Benzen-Ring. Besonders reaktiv sind konjugierte Alkenyl-Gruppen, wobei sich eine Regioselektion (bevorzugte Orientierung) der Addition ausprägt. CH2 CH R Br

mit Peroxiden: radikalische Addition

β-Bromalkylbenzen

10.9.1

CH CH R + HBr

ohne Peroxide:

CH CH2 R

elektrophile Addition

Alkenylbenzen (Z oder E)

Br α-Bromalkylbenzen

Elektrophile Addition an konjugierte Alkenylbenzene

Die elektrophile Addition an die CC-Doppelbindung verläuft in zwei Stufen unter intermediärer Bildung eines Carbenium-Ions. Br H5C 6 CH CH R + HBr Alkenylbenzen

H5C 6 CH CH 2 R + Br Benzyl-Kation

H 5C6 CH CH2 R α-Bromalkylbenzen

Die leichte Bildung von Carbenium-Ionen aus konjugierten Dienen ist eine Folge der Mesomeriestabilisierung des Übergangszustandes und damit einer geringen Aktivierungsenergie. Das aus Alkenylbenzenen entstehende Benzylcarbenium-Ion ist besonders stabil, da seine positive Ladung im Grundzustand auf fünf mesomere Grenzformeln verteilt werden kann:

mesomere Grenzformeln des Benzyl-Kations

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148

10 Benzoide Aromaten

Bevorzugte Produkte dieser Reaktion sind daher α-Halogenalkylbenzene. Mit diesen α-Halogenalkylbenzenen (z. B. Benzylchlorid) lassen sich andererseits unter sehr milden Bedingungen nucleophile aliphatische Substitutionen vom SN1-Typ (Kap. 14.2.2) durchführen, bei denen die mesomeriestabilisierten Benzylcarbenium-Ionen als Zwischenstufen auftreten.

10.9.2

Radikalische Additionen an Alkenylbenzenen

Bei Additionen an Alkenylbenzenen über freie Radikale tritt bevorzugt das Benzyl-Radikal als mesomeriestabilisierte Zwischenstufe auf (Kap. 10.7.2). Daher findet man als Reaktionsprodukt vorwiegend β-halogensubstituierte Alkylbenzene. Ar

Br

+ Br

CH CH R

Ar

Benzyl-Radikal

10.9.3

Br

+ HBr

CH CH R

− Br

Ar

CH2 CH R

β-Halogenalkylbenzen

Darstellung ringsubstituierter Alkenylbenzene

Unter den zu Ringsubstitutionen erforderlichen scharfen Reaktionsbedingungen würde auch die Alkenyl-Gruppe angegriffen. Deshalb kann die Doppelbindung im Alkyl-Substituenten erst nach einer Ring-Substitution ("KKK"-Reaktion) eingeführt werden (durch "SSS"-Reaktion und nachfolgende β-Eliminierung). Dies wird am Beispiel der 4-Chlorstyren-Synthese aus Ethylbenzen deutlich. Cl CH2 CH3 FeCl3 / Cl2

CH2 CH3

Kälte

"KKK"

Cl2 / hν Hitze "SSS"

Cl 4-Chlor-ethylbenzen

CH CH3

KOH / C 2H 5OH Hitze Eliminierung

Cl

CH CH2 Cl 4-Chlorstyren

α,4-Dichlor-ethylbenzen

10.10 Darstellung der Alkinylbenzene Alkinyl-substituierte Benzene bilden sich durch aufeinanderfolgende Bromierungen und Dehydrobromierungen, wie die Darstellung von Phenylethin aus Styren zeigt.

CH CH2 Ethenylbenzen (Phenylethen, Styren)

+ Br 2

Br CH CH 2 Br

KOH − HBr

Br C CH2

NaNH2 / Hitze − HBr

C C H Ethinylbenzen (Phenylethin)

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10.11 Eigenschaften und Darstellung der Arylhalogenide

149

Die oxidative Dimerisierung terminaler Alkine in Gegenwart von Kupfer(II)-Ionen führt zu Diinen (GLASER-Kupplung). Aus Phenylethin entsteht auf diese Weise Diphenylbutadiin. −

2

C C H

− 2 H+ , − 2 e0 (Cu 2+)

C C C C

− H2O

Diphenylbutadiin

10.11 Eigenschaften und Darstellung der Arylhalogenide 10.11.1 Physikalische Eigenschaften Monohalogenbenzene (Arylhalogenide) sind aromatisch riechende, ölige, farblose Flüssigkeiten. Sie lösen sich gut in allen gängigen organischen Lösemitteln. Aufgrund ihres wenig polaren Charakters sind Arylhalogenide wasserunlöslich, und besitzen eine höhere Dichte als Wasser. Die vom Fluor- über Chlor- und Brom- zum Iodbenzen ansteigenden Siedepunkte liegen in der Nähe der entsprechenden Hexyl- und Cyclohexylhalogenide. Eine destillative Trennung isomerer o-, m- und p-Dihalogenbenzene ist wegen zu ähnlicher Siedepunkte nicht möglich. p-Dihalogenbenzene schmelzen aufgrund besserer Packungsmöglichkeit im Kristallgitter 70 - 100 °C höher als die o- und m-Isomeren; sie können von den besser löslichen oIsomeren durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die Monohalogenbenzene haben erheblich kleinere Dipolmomente als die Halogenalkane (Alkylhalogenide); ihre CX-Bindungslängen gleichen denen der Halogenethene (Tab. 10.10). Tab. 10.10. Bindungslängen (C−Cl) und Dipolmomente ausgewählter Chlor-Verbindungen Chlor-Verbindung

C-Hybridisierung

Chlorethan Chlorethen Chlorethin Chlorbenzen

sp3 sp2 sp sp2

Bindungslänge [pm] 176 169 163 169

Dipolmoment µ [Debye] 2.05 1.44 0.44 1.70

Dies läßt sich durch den (+)-M-Effekt der Halogene und vor allem durch den Hybridisierungswechsel des Kohlenstoff-Atoms erklären. Der tatsächliche Doppelbindungsanteil an den CClBindungen des Chlorbenzens bzw. des Vinylchlorids beträgt nur ungefähr 5 - 6 %. Dipolare Grenzformeln mit partiellen C=X-Doppelbindungen tragen wenig zum Grundzustand dieser Halogenide bei. Stets dominiert der (−)-I-Effekt der Halogen-Atome am Benzen über den (+)-M-Effekt. Daraus resultiert ein Dipolmoment-Vektor vom Kohlenstoff zum Halogen.

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150

10 Benzoide Aromaten

Die elektronischen Effekte der Halogene auf den Benzenring der Monohalogenbenzene lassen sich kurz zusammenfassen: C6H5−F (−)-I- Effekt (+)-M- Effekt C−X- Bindungslänge C=X- Anteil

C6H5−Cl

C6H5−Br

C6H5−I

abnehmend von F zu I, da abnehmende Elektronegativität abnehmend von F zu I, da ungünstigere π-Orbitalüberlappung zunehmend von F zu I, da Volumen des Halogens zunimmt Bindungsenergie nimmt schneller ab als das Ionisationspotential zunimmt immer gilt: (−)-I > (+)-M

10.11.2 Herstellung der Halogenaromaten Substituierte Chlor- und Bromaromaten werden überwiegend durch elektrophile Substitution hergestellt. Folgende Beispiele belegen dies. a) 1,2- und 1,4-Dihalogenbenzene durch elektrophile Halogenierung Br

Br

Cl2 , FeCl3

Br und

Cl

Cl

b) 1,2- und 1,4-Alkylhalogenbenzene durch elektrophile Halogenierung CH3

CH3

Cl2 , FeCl3

CH3 und

Cl

Cl

c) 2,4,6-Tribromphenol durch elektrophile Bromierung OH

OH + 3 Br 2

Br

Br

− 3 HBr

Br

d) Halogennitrobenzene durch elektrophile Nitrierung oder Halogenierung Br

Br

Br

NO2

NO2

NO2

HNO3 , H 2SO4

Br 2 , AlCl3 , Hitze

und

Br 40 %

NO2 60 %

NO2

NO2 Br 2 , Ag 2SO4 , H 2SO4

NO2

Br

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NO2

10.11 Eigenschaften und Darstellung der Arylhalogenide

151

e) o- und p-Alkylhalogenbenzene durch elektrophile Halogenierung; m-Alkylhalogenbenzene über Nitroaren, Anilin, Diazonium-Salz und dessen Reduktion CH3

CH 3

CH 3

HNO3 , H2SO4

Fe , HCl

CH3

CH 3

(CH3 CO) 2 O

CH3

Br 2

H2O

Br NO2

O

NH 2

C

N

O

H

C

CH 3

Br 2 , FeBr 3

CH 3

N

Br NH2

H

CH 3

CH3

HNO2

CH3

CH 3

Br

H3 PO2 (Cu+)

sowie

Br

Br Br p-Bromtoluen

o-Bromtoluen

N Cl N

m-Bromtoluen

f) 1,3,5-Tribrombenzen aus Anilin über Diazonium-Salz und dessen Reduktion NI NH2

NH2 + 3 Br 2

Br

N Br

+ HNO2 , + HCl

Br

Cl Br

+ 2 H+ , + 2 e0

− 2 H2O

− 3 HBr

−

Br

Br

− N2 , − HCl

Br

Br

Br

g) 1,3-Dichlorbenzen über 1,3-Dinitrobenzen, m-Phenylendiamin, dessen Bis-Diazotierung und SANDMEYER-Reaktion des Bis-Diazonium-Salzes NO2

NH2

NO2

Cl

1.) NaNO2 , HCl 2.) CuCl

Fe , HCl

HNO3 , H 2SO4

NH 2

Cl

Die Synthesebeispiele e, f und g zeigen Darstellungen von Halogenaromaten durch Desaminierung von Anilinen über Diazonium-Salze und deren Reduktion bzw. Substitution; DiazoniumSalze entstehen durch Diazotierung von Anilinen mit salpetriger Säure (Kap. 22.6.2, 23.5). X NO2 Halogennitroaren

+ 6 H+ , + 6 e0 − 2 H2O

Reduktion

−

X NH2 Halogenanilin

+ HNO2 , + HCl − 2 H2O

Diazotierung

X N NI Cl Aryldiazonium-chlorid

+ 2 H+ , + 2 e0

−

X H

− N2 , − HCl

Reduktion

Halogenaren

Da die Reaktivität der Halogene in der Reihenfolge F2 >> Cl2 > Br2 >> I2 abnimmt, erfordert die Darstellung von Fluor- und Iodaromaten spezielle Methoden. Iodbenzen kann z. B. durch SAND-

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152

10 Benzoide Aromaten

MEYER-Reaktion des Phenyldiazonium-hydrogensulfats mit Kaliumiodid, BALZ-SCHIEMANN-Reaktion von Phenyldiazonium-tetrafluoroborat hergestellt + KI

N NI HSO4

I

− KHSO4 , − N2

Phenyldiazonium-hydrogensulfat

Iodbenzen + HF , + BF3

N NI Cl

Fluorbenzen durch werden.

Hitze

N NI BF 4

− HCl

F

− N2 , − BF3

Phenyldiazonium-tetrafluoroborat

Fluorbenzen

Beide Reaktionen werden als nucleophile Substitutionen der Diazonium-Gruppe am Aromaten formuliert (Kap. 23.7). Die Darstellung der Diazonium-Salze und ihre anschließende "Verkochung" zu Halogenaromaten wird meist als "Eintopfreaktion" durchgeführt.

10.11.3 Chemische Eigenschaften von Halogenaromaten (Arylhalogeniden) elektrophile Zweitsubstitution In Halogenaromaten desaktiviert das Halogen [(−)-I, (+)-M-Substituent] den Benzen-Ring gegenüber dem elektrophilen Angriff und dirigiert in o- und p-Stellung. Halogenaromaten lassen sich durch elektrophile Substitution halogenieren, nitrieren, sulfonieren und alkylieren. Die Nitrierung des Chlorbenzens gibt z. B. o- und p-Nitrochlorbenzen. Cl [ NO2 ]

Cl

Cl

HNO3 / H2SO4

+

und

− [H+]

o-

O2N

NO2

p-

Nitrochlorbenzen

Metallierung Viele Halogenaromaten lassen sich zu Arylmagnesiumhalogeniden (GRIGNARD-Verbindungen) umsetzen. Ihre Reaktionen mit Magnesium erfolgen rasch mit den Iodiden, gut mit den Bromiden und schwer mit den Chloriden; Fluoride reagieren überhaupt nicht [(F) < Cl < Br < I]. Cl

Br

+

Mg

in Tetrahydrofuran

δ++

Cl

δ−

MgBr

δ−

p-Chlorphenylmagnesiumbromid

Die Bildung von Phenyllithium aus Brom- oder Chlorbenzen gelingt in wasserfreiem Ether unter Stickstoff. Br (Cl)

+

2 Li

in Ether − LiBr(Cl)

Li

+ H2O − LiOH

H

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10.11 Eigenschaften und Darstellung der Arylhalogenide

153

Arylmagnesiumhalogenide − die GRIGNARD-Verbindungen aus Halogenaromaten − und Aryllithium-Verbindungen sind vielseitige Reagenzien zur Einführung von Aryl-Resten, u. a. bei der Herstellung von Alkoholen aus Aldehyden und Ketonen (Kap. 15.4.6). Die Reaktion von Halogenalkanen (z. B. 1-Bromhexan) mit Phenylmagnesiumbromid oder Phenyllithium gibt alkylierte Aromaten (z. B. 1-Hexylbenzen) in Analogie zur WURTZ-Synthese der Alkane. Entsprechend lassen sich durch WURTZ-FITTIG-Synthese Aryl- und Alkyl-Gruppen verknüpfen, indem man Halogenaromaten mit Halogenalkan (z. B. R−Br) und Natrium (Metall) umsetzt. Br

+

2 Na

+

Br

R

R

+

2 NaBr

Alkylbenzen

Durch ULLMANN-Reaktion können substituierte Biphenyle aus Aryliodiden und metallischem Kupfer dargestellt werden. NO2

NO2 2

I

+

+

2 Cu

2 CuI

O2N 2,2'-Dinitrobiphenyl

Neuere Methoden der CC-Verknüpfung mit Aromaten sind die HECK-Reaktion (Kap. 4.5.11, 32.6.3) sowie die STILLE- und SUZUKI-Kupplung (Kap. 13.4.4, 32.6.3).

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154

11

Substitutionen an Aromaten

11 Substitutionen an Aromaten 11.1 Mechanismus elektrophiler Substitutionen an Aromaten 11.1.1

π-Komplex, Benzenium-Ion und Energieprofil

Aromatische Verbindungen gehen wegen der Mesomerie und besonderen Stabilität des aromatischen Systems eher elektrophile Substitutionen ein als Additionen, obgleich in beiden Fällen elektrophile Reagenzien angreifen. Beim Zusammenstoß eines Elektrophils Y+ mit dem nucleophilen, elektronenreichen πElektronensextett des Benzens bildet sich zunächst reversibel ein relativ labiler π-Komplex. Dieser gehört zum Typ der Charge-Transfer-Komplexe (charge transfer = Ladungsübertragung). Nach neueren Erkenntnissen kann das Elektrophil auch mit zwei benachbarten C-Atomen des BenzenRings eine Dreizentren-Zweielektronen-Bindung knüpfen. Y

Y + Nucleophil

[Y ]

Y H H π-Komplex

Elektrophil

Das im π-Komplex schwach gebundene Elektrophil Y+ bindet sich in einem zweiten Schritt an ein einzelnes Ring-C-Atom, wobei dieses eine Umhybridisierung von sp2 nach sp3 erfährt. Die vom Elektrophil Y+ in den Kern gebrachte positive Ladung verteilt sich über die verbleibenden fünf sp2-hybridisierten C-Atome. Sämtliche C-Atome bleiben wie im Benzen auf einer Ebene; damit sind die fünf p-Orbitale koaxial und können seitlich überlappen. Es bildet sich ein mesomeriestabilisiertes Phenonium-Kation (Benzenonium-Ion), das weniger treffend auch als σ-Komplex bezeichnet wird. Die Elektronenverteilung im Phenonium-Ion läßt sich durch drei mesomere Valenzstrichformeln beschreiben, nach denen sich die positive Ladung hauptsächlich auf die o- und p-C-Atome verteilt, während die Elektronendichte in m-Stellung zum sp3-Kohlenstoff etwas größer ist. Y

Y H

π-Komplex

H

Y H

Y H

H H σ-Komplex : mesomeriestabilisiertes Phenonium-Ion

Die sp3-Hybridisierung des Y-substituierten Ring-C-Atoms im Phenonium-Ion unterbricht die ursprüngliche cyclische Elektronendelokalisation des Benzen-Kerns. Daher erfordert die Ausbildung des Phenonium-Ions eine sehr hohe Aktivierungsenergie ∆EA2 (Abb. 11.1). Dieser Schritt ist der langsamste und damit geschwindigkeitsbestimmend.

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11.1

Mechanismus elektrophiler Substitutionen an Aromaten

155

Im dritten Schritt deprotoniert eine Base das Phenonium-Ion; die Deprotonierung regeneriert das π-Elektronensextett. Diese wahrscheinlich über einen π-Komplex aus substituiertem Benzen und Proton als Abgangsgruppe verlaufende Rearomatisierung erfordert nur eine geringe Aktivierungsenergie ∆EA3 und verläuft schnell. Gegenüber einer ebenfalls denkbaren Addition der Base ist die Rearomatisierung energetisch bevorzugt und exotherm. Abb. 11.1 skizziert das Energieprofil aller Schritte einer elektrophilen Substitution am Benzen-Ring. Y H B

Y

+B

H

X

H

Y

Y H

H

−H B

H H σ-Komplex : mesomeriestabilisertes Phenonium-Ion

H

keine Addition

Y

+B

Substitution

Epot

∆EA3 ∆EA1

<<

∆EA2

Y

H

∆EA2

∆EA1 ∆EA4

Y

Y

H Y

Benzen

+Y (a)

π-Komplex

(b)

PhenoniumIon

(c)

π-Komplex

− [H ] (d)

substituiertes Benzen

Abb. 11.1. Energieprofil und reaktive Zwischenstufen der elektrophilen Substitution des Benzens

11.1.2

Nitrierung des Benzens

Eine Nitrierung des Benzens gelingt mit "Nitriersäure", einer Mischung aus konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure. In dieser Säuremischung bildet sich das intermediäre Nitronium-Ion (+NO2) als Elektrophil, welches mit dem nucleophilen Benzen reagiert. Die Nitrierung gliedert sich demnach in folgende Teilreaktionen: Bildung des Nitronium-Ions Nitronium-Ionen entstehen in der Nitriersäure durch Protonierung der Salpetersäure:

̈

H2SO4 +

HONO2

H2O NO2 + HSO4

[ O=N=O ] + Nitronium-Ion

HSO4

+

H2O

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156

11

Substitutionen an Aromaten

Anstelle der Nitriersäure können bei empfindlichen Aromaten stabile Nitronium-Salze, wie Nitroniumperchlorat (NO2+ ClO4−) oder Nitroniumtetrafluoroborat (NO2+ BF4−) verwendet werden. Aktivierte, d. h. elektronenreiche Aromaten lassen sich oft mit reiner Salpetersäure nitrieren. 2 HONO2

[ O=N=O ]

+

NO3

+

H2O

Bildung des mesomeriestabilisierten Phenonium-Ions Über den π-Komplex bildet sich im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt das Phenonium-Ion. NO2

schnell

+ [ O=N=O ]

NO2 H

langsam

H

NO2 H

NO2 H

H H σ-Komplex : mesomeriestabilisertes Nitrophenonium Ion

π-Komplex

Dabei ist auch die Nitro-Gruppe selbst mesomeriestabilisiert. O N O

O N O

Das sp3-hybridisierte, substituierte C-Atom blockiert jedoch einen Ladungsaustausch zwischen Phenonium-Ion und Nitro-Gruppe. Bildung des Produkts Der letzte Schritt der Nitrierung ist eine rasche irreversible Loslösung des Protons durch das Hydrogensulfat-Anion als Base (Rearomatisierung). NO2 H H

11.1.3

H

NO2 H

NO2 H

+

HSO4

NO2

schnell

H

+

H 2SO4

Nitrobenzen

Sulfonierung des Benzens

Konzentrierte oder rauchende Schwefelsäure sulfoniert Benzen. Als elektrophiles Reagenz wirkt dabei Schwefeltrioxid SO3 oder das Addukt SO3 x H2SO4 (Dischwefelsäure H2S2O7). Schwefeltrioxid als Elektrophil: Der Elektronegativitätsunterschied zwischen Sauerstoff und Schwefel polarisiert die SO-Doppelbindung, wie die mesomeren Grenzformeln zeigen. Das S-Atom ist deshalb elektrophil. O O S

O O S

O

O O S

O

O O S

O

O

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11.1

Mechanismus elektrophiler Substitutionen an Aromaten

157

Bildung des Phenonium-Ions und des Produkts: Die Ausbildung des intermediären, nicht faßbaren π-Komplexes und des Phenonium-Ions muß im Falle der Sulfonierung als Folge relativ rasch verlaufender Teilreaktionen angesehen werden. Ferner ist bekannt, daß die Sulfonierung am Benzen-Gerüst reversibel ist. Aufgrund kinetischer Messungen ist die Spaltung der Ring CH-Bindung am sp3-C-Atom in Benzensulfonat-Anion und Proton geschwindigkeitsbestimmend. Insgesamt ergibt sich daher gegenüber der Nitrierung ein etwas anderer Mechanismus: O O S O H

SO3

SO3

H

O

langsam

S O

reversibel

H

+

[H ]

O

Benzensulfonat schnell

schnell

O S OH

+ SO3

O

Benzensulfonsäure

11.1.4

Halogenierung des Benzens

Während eine Chlorierung oder Bromierung des Benzens mit Hilfe von LEWIS-Säuren gut durchführbar ist, erfordern Fluorierung und Iodierung besondere Reaktionsbedingungen. Chlorierung und Bromierung Zur Erzeugung des den Benzen-Kern angreifenden Halogenonium-Ions als Elektrophil kann die kovalente Halogen-Halogen-Bindung in Brom- und Chlor-Molekülen (LEWIS-Basen) durch LEWIS-Säuren wie Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid aufpolarisiert werden, z. B.: δ− δ+

X X + AlCl3 Br Cl

X X : AlCl3

[X ]

δ− δ+

Br + ZnCl2

Br Br : ZnCl2 δ− δ+

Cl + AgClO4

Cl Cl : AgClO4

+ [XAlCl3]

[Br ]

+ [BrZnCl2]

[Cl ]

+ [ClAgClO4]

Industriell wird als Katalysator oft Eisen(III)-chlorid eingesetzt; Kernhalogenierungen im Labormaßstab können unter Silberchlorat-Katalyse durchgeführt werden. Zur Bildung des π-Komplexes ist eine Heterolyse der Halogen-Bindung noch nicht erforderlich. Die Heterolyse erfolgt vermutlich erst bei der Bildung des Phenonium-Ions. Bei diesem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt wird X−X-Bindung durch zusätzliche Überlappung mit einem Kohlenstoff-p-Orbital und den gleichzeitigen Zug der elektronenarmen LEWIS-Säure heterolytisch gespalten.

+ Cl2 + AlCl3

schnell

Cl Cl

π-Komplex

AlCl3

langsam

Cl H

[ClAlCl3]

H Chlorphenonium-Ion drei mesomere Grenzformeln

− HCl − AlCl3

Cl

Chlorbenzen

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158

11

Substitutionen an Aromaten

Iodierung Zur Iodierung des Benzens muß das voluminöse Iod-Molekül aktiviert werden, z. B. mit Quecksilberoxid oder Salpetersäure. Iodbenzen entsteht auch durch Iodierung des den GRIGNARDVerbindungen analogen Phenylquecksilberchlorids. langsam

+ I2

I

I

H

+ HgO

[ I −Hg−O]

+ Hg(OH) I

H

3 mesomere Grenzformeln

langsam

+ I2

+ HNO3

I

O

H

I

I −N−OH

H

+ HNO3 +

HI

O 2 HNO3 + 4 H I

2 I 2 + N2O3 + 3 H2O

HgCl + I 2

Phenylquecksilberchlorid

I

+ HgCl I

Iodbenzen

Da die üblichen Übergangsmetallhalogenid-Katalysatoren schlecht mit dem Iod-Molekül koordinieren, arbeitet man oft mit Iodmonochlorid. Mit Silberperchlorat als LEWIS-Säure-Katalysator kann auch Iod polarisiert werden, da Silber-Ionen gegenüber Iodid stark elektrophil wirken. Fluorierung Elementares Fluor addiert relativ heftig an Aromaten; über freie Radikale bilden sich dabei mehrfach fluorierte Cyclohexane. Untersuchungen der Fluorierung von Benzen und monosubstituierten Benzenen bei tiefer Temperatur und extrem hoher Verdünnung machen jedoch einen elektrophilen Angriff eines polarisierten F2-Moleküls wahrscheinlich. Fluorbenzen läßt sich durch thermisch induzierte nucleophile Substitution aus dem Phenyldiazonium-tetrafluoroborat darstellen (BALZSCHIEMANN-Reaktion, Kap. 10.11.2, 23.7.2).

11.1.5

Alkylierung nach FRIEDEL-CRAFTS

Als FRIEDEL-CRAFTS-Reaktionen bezeichnet man Alkylierungen und Acylierungen von Aromaten mit Hilfe von LEWIS-Säure-Katalysatoren wie AlCl3, FeCl3, BF3, SnCl4, GaCl3, HF. Alkylierungsmittel sind neben Halogenalkanen auch Alkene und Alkohole in Gegenwart von Säuren. Halogenaromaten reagieren nicht. In Reaktionsmischungen aus Bromethan und Aluminiumbromid wurden Zwischenstufen nachgewiesen, welche als Elektrophile für Benzen in Frage kommen: δ+

δ−

H3C CH2 Br AlBr3 polarer Komplex

[H 3C CH2] [AlBr4] Ionenpaar

[H3C CH2]

+ [AlBr4]

dissoziierte Ionen

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11.1

Mechanismus elektrophiler Substitutionen an Aromaten

159

Freie Ethyl-Kationen treten selten auf. Kinetische Untersuchungen üblicher FRIEDEL-CRAFTSAlkylierungen in schwach polaren Lösemitteln ergeben ein Geschwindigkeitsgesetz zweiter Ordnung. r = k x c(C6H6) x c(C2H5Br) r : Reaktionsrate; k : Geschwindigkeitskonstante; c : Konzentration

Die geschwindigkeitsbestimmende Bildung des Phenonium-Ions erfolgt meist durch Reaktion des Ionenpaars mit dem Aromaten. +

CH 2 CH3

[H3C CH2] [AlBr4]

+ [AlBr4]

H 3 mesomere Grenzformeln

Das Phenonium-Ion rearomatisiert unter Deprotonierung. CH 2 CH 3 H

+

_ _ AlBr3 IBrI

CH 2 CH 3 + AlCl3 + HBr Ethylbenzen

3 mesomere Grenzformeln

Wie bei der Sulfonierung verlaufen auch sämtliche Teilschritte der Alkylierung reversibel. Intermediär auftretende Carbenium-Ionen können sich durch Hydrid- und Alkyl-Verschiebungen im Alkyl-Rest stabilisieren (Tab. 10.9). Alkyl-Verschiebungen am Kern sind aufgrund der Reversibilität ebenfalls möglich. Die Reaktivität der Carbenium-Ionen nimmt auch unter den Bedingungen der FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierung von primären über sekundäre zu tertiären ab, die Stabilität dagegen zu. Mehrfachalkylierungen sind die Regel.

11.1.6

Acylierung nach FRIEDEL-CRAFTS

Bei FRIEDEL-CRAFTS-Acylierungen wird mit Hilfe von LEWIS-Säuren und Acylhalogeniden, Säureanhydriden, Estern oder Säuren ein H-Atom am Aromaten durch den Acyl-Rest substituiert; dabei entstehen gemischt aliphatisch-aromatische Ketone (Phenone). Als Elektrophil greift ein Acylium-Ion an, das sich je nach Edukt auf verschiedene Weise bildet: O H3C

C

O O

C

O CH 3

+

2 H 2SO4

O H 3C

C

Cl

+

Ag ClO4

Cl

+

AlCl3

H3C C OI + Acetyl-Kation (ein Acylium-Ion) H3C C OI

+

H 3C C

+ AgCl

2 HSO4

OH 2

+

ClO4

O H3C

C

[H3C C OI] [AlCl4]

Das Acylierungsprodukt, z. B. Acetophenon, kann als Keton seinerseits mit dem Acylierungskatalysator koordinieren. Daher erfordert die FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung immer einen größeren

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160

11

Substitutionen an Aromaten

Überschuß an AlCl3 als die Alkylierung, zumal das Keton das Acylium-Ion abfangen und damit desaktivieren kann, wenn die Keto-Gruppe nicht koordinativ blockiert ist. O H3C C Cl

H 3C C OI

AlCl3

H 3C C

[AlCl4] OI _ O

+ C 6H6

− HCl

+

H 3C _ C OI H 5C6 Acetophenon

(H3O ) − AlCl3

AlCl3

H3C C O _ H 5C6

+ H 5C6 C

CH 3

O H 3C C CH 3 [AlCl4] C O _ H5C 6 bei AlCl3-Unterschuß

Ähnliche Mechanismen gelten für die in Tab. 10.2 (S. 132) zusammengestellten Acylierungen und Formylierungen.

11.1.7

Aktivierende und desaktivierende Substituenten

Auch die Einführung eines zweiten Substituenten in einen Benzen-Ring hängt von der Bildungsgeschwindigkeit des Phenonium-Ions ab. Bereits am Ring vorhandene Substituenten (Erstsubstituenten), welche das intermediär auftretende Carbenium-Ion stabilisieren, werden auch die zur Bildung erforderliche Aktivierungsenergie ∆EA vermindern. Somit stabilisieren elektronenschiebende Substituenten, indem sie die positive Ladung des Phenonium-Ions verteilen. Die in Tab. 10.7 (S. 137) aufgeführten "aktivierenden" Substituenten geben Elektronen in das πElektronensystem ab [(+)-M-Substituenten, Donoren D]; dadurch erhöht sich die Basizität des Benzen-Kerns und somit seine Nucleophilie gegenüber Elektrophilen. Alle "desaktivierenden" Substituenten [(−)-M und (−)-I-Substituenten, Akzeptoren A] vermindern die Basizität des Benzen-Kerns und damit seine Nucleophilie gegenüber Elektrophilen. Diese Substituenten destabilisieren auch das intermediär auftretende Phenonium-Ion und erhöhen die Aktivierungsenergie ∆EA für dessen Bildung (Abb. 11.2). Epot

[ H 5C6AY ]

∆EA

_ H 5C6 D + Y

[ H 5C6DY ]

[ H 5C6HY ] ∆EA

C 6H6 + Y

∆EA

H5C 6 A + Y

Abb. 11.2. Vergleich der Bildung der Phenonium-Ionen des Benzens und monosubstituierter Benzene mit aktivierenden Elektronen-Donoren D und desaktivierenden Elektronen-Akzeptoren A als Substituenten

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11.1

Mechanismus elektrophiler Substitutionen an Aromaten

161

Die Zu- oder Abnahme der Reaktivität des Benzen-Kerns bei einer Zweitsubstitution durch Erstsubstituenten ist keine Vorhersage zu deren dirigierendem Effekt, denn die geringen Unterschiede der Elektronendichte im Grundzustand bewirken noch keine bevorzugten Orientierungen; die zwitterionischen Grenzformeln c, d und e des Brombenzens (Kap. 10.4.4) erhöhen die Mesomerieenergie z. B. nur unwesentlich.

11.1.8

Orientierende Effekte

Statistisch betrachtet könnte ein Zweitsubstituent mit gleicher Wahrscheinlichkeit in eine o-, moder p-Stellung eintreten. Tatsächlich dirigiert jedoch der Erstsubstituent den Zweitsubstituenten in bevorzugte Stellungen (Abb. 10.1, S. 138). Diese Regioselektivität wird anhand der Valenzstrichformeln und Molekülorbital-Modelle der Phenonium-Ionen verständlich. Nitrierung von Anilin Die Amino-Gruppe im Anilin ist ein Substituent mit relativ kleinem (−)-I-, aber großem (+)-MEffekt in nicht protoniertem Zustand. Daraus ergibt sich insgesamt eine Aktivierung, da die Elektronendichte im Anilin höher als im unsubstituierten Benzen ist. Der somit stärker nucleophile Ring wird daher vom elektrophilen Nitronium-Ion leichter angegriffen als Benzen. Aus dem primär entstehenden π-Komplex resultieren im geschwindigkeitsbestimmenden Teilschritt die o-, mund p-Phenonium-Ionen (Abb. 11.3). Zwar kann das Elektrophil a priori alle Stellungen angreifen; die Reaktion verläuft jedoch an den besonders bevorzugten Stellungen rascher. ̈

INH2

ortho-Angriff

NO2 H

INH2

NO2 H

INH2

NO2 H

NH2

NO2 H

INH2

INH2

INH2

NH 2

H NO2

H NO2

H NO2

H NO2

INH2

INH2

INH2

para-Angriff

meta-Angriff

H NO2

H NO2

H NO2

Abb. 11.3. Valenzstrichformeln (Elektronendichte-Verteilung) der positionsisomeren Phenonium-Ionen bei der Nitrierung des Anilins

Eine Abschätzung der Energie dieser Phenonium-Ionen zeigt, daß die bei der Nitrierung des Anilins resultierenden o- und p-Nitroanilinium-Ionen stabiler sind. Sie können ihre positive Ladung besser verteilen (vier Valenzstrichformeln); ihre Bildung erfordert somit eine geringere Aktivie-

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162

11

Substitutionen an Aromaten

rungsenergie (Abb. 11.4) als die Bildung des stellungsisomeren m-Phenonium-Ions (nur drei Valenzstrichformeln, Abb. 11.3). Epot NH 2 (+ 2 mesomere Grenzformeln)

H

NO2

∆EA m

NH 2

NH2 H NO2

∆EA o,p

NH2

oder

H NO2 (+ jeweils 3 mesomere Grenzformeln)

NO2

Reaktionskoordinate

Abb. 11.4. Aktivierungsenergien bei o-, m- bzw. p-Nitrierung des Anilins

Im letzten Schritt der Nitrierung rearomatisieren die bevorzugt gebildeten Phenonium-Ionen durch Deprotonierung zu den den Hauptprodukten 4- und 2-Nitroanilin. NH2 + [ O=N=O ]

schnell

NO2

π-Komplex

NH 2 NH2

langsam

NO2 H

NH2 NO2

+ BI , − H B

2-Nitroanilin

und

NH2

NH 2 + BI , − H B

H NO2 je 4 mesomere Grenzformeln

NO2 4-Nitroanilin

In stark sauerer Lösung wird die Amino- zur Ammonium-Gruppe protoniert. Eine AmmoniumGruppe wirkt desaktivierend und dirigiert das Elektrophil in die m-Stellung.

̈ Nitrierung von Halogenaromaten (Arylhalogeniden) In Halogenaromaten desaktiviert das Halogen [(−)-I, (+)-M-Substituent] den Benzen-Ring gegenüber dem elektrophilen Angriff und dirigiert in o- und p-Stellung. Halogenaromaten lassen sich durch elektrophile aromatische Substitution halogenieren, nitrieren, sulfonieren und alkylieren. Exemplarisch ist die Nitrierung des Chlorbenzens. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Nitrierung ist die Bildung des mesomeriestabilisierten Phenonium-Ions durch Angriff des Nitronium-Ions am Chlorbenzen. Chlor zieht Elektronen vom Benzen-Kern ab [(−)-I > (+)-M]. Dies hat eine höhere Aktivierungsenergie als bei der Nitrierung des Benzens zur Folge.

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11.1

Mechanismus elektrophiler Substitutionen an Aromaten

163

Abb. 11.5 zeigt Valenzstrichformeln und Elektronendichte-Verteilungen dieser Phenonium-Ionen. Zwei dieser Grenzformeln sind ziemlich labil und wären vernachlässigbar, wenn Chlor nur den elektronenziehenden (−)-I-Effekt bewirkte. Chlor kann jedoch auch Elektronen an das π-Elektronensystem des Rings abgeben [(+)-M-Effekt] und seinerseits die positive Ladung aufnehmen. Solche Phenonium-Ionen mit zusätzlicher (+)-M-Stabilisierung können nur im Falle eines o- und p-Angriffs formuliert werden. Diese o- und p-Phenonium-Ionen lassen sich mit vier, die instabileren m-Isomeren nur mit drei Valenzstrich-Formeln beschreiben. Somit wirkt das Halogen in Halogenaromaten insgesamt zwar desaktivierend [(−)-I : Kontrolle der Geschwindigkeit] im Vergleich zu Benzen, aber der (+)-M-Effekt (Kontrolle der Orientierung, Regioselektivität) erniedrigt die Aktivierungsschwelle für einen o- und p-Angriff. Dieses Konzept läßt sich auf alle elektrophilen aromatischen Substitutionen übertragen.

Cl

ortho-Angriff

NO2 H

Cl

Cl

NO2 H

_ I Cl I

NO2 H

_ I Cl I

Cl

_ Cl I

NO2 H

_ Cl I

para-Angriff H NO2

Cl

meta-Angriff

H NO2

Cl

H NO2

H NO2

H NO2

Cl

H NO2

H NO2

Abb. 11.5. Valenzstrichformeln und Elektronendichte-Verteilung der Chlornitrophenonium-Ionen

Nitrierung von Nitrobenzen Die Nitro-Gruppe in Nitrobenzen wirkt als starker (−)-I- und (−)-M-Substituent elektronenziehend. Somit ist bereits die Bildung eines π-Komplexes erschwert, und der ohnehin schwach nucleophile Ring wird durch das Elektrophil nur unter drastischen Reaktionsbedingungen angegriffen. Auch hier werden Reaktionsgeschwindigkeit und Orientierung der Zweitsubstitution von der Bildung des Phenonium-Ions bestimmt. Von den in Abb. 11.6 skizzierten Phenonium-Ionen tragen zwei (o-, p-Isomere) Ladungen mit gleichem Vorzeichen an benachbarten C-Atomen. Wegen dieser energetisch ungünstigen Ladungsverteilung sind diese Formeln praktisch vernachlässigbar. Im m-Isomer verteilt sich die positive Ladung günstiger, was eine gegenüber dem o- und p-Isomer größere Stabilität bedeutet. Da damit auch die Aktivierungsenergie zur Bildung des m-Phenonium-Ions geringer ist, wird dieses bevorzugt gebildet (Abb. 11.7). ̈

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164

11

Substitutionen an Aromaten

Dennoch erfordert die Nitrierung des Nitrobenzens schärfere Bedingungen (rauchende Salpetersäure) als die des unsubstituierten Benzens (Nitriersäure, Kühlung). O

N

O

ortho-Angriff O

N

O

NO2 H

O

O

N

N

O

O

NO2 H

O

O

N

N

O NO2 H

O

para-Angriff H NO2 O

N

O

meta-Angriff

H NO2

H NO2 O

H NO2

N

O

O

H NO2

N

O

H NO2

Abb. 11.6. Valenzstrichformeln (Elektronendichte-Verteilung) der positionsisomeren Phenonium-Ionen bei der Nitrierung des Nitrobenzens

Epot NO2

NO2 H NO2

oder

H NO2 (+ jeweils 2 mesomere Grenzformeln)

∆EA o,p

NO2 (+ 2 mesomere Grenzformeln)

∆EA m

NO2

H

NO2

NO2 Reaktionskoordinate

Abb. 11.7. Energieinhalte regioisomerer Phenonium-Ionen bei der Nitrierung von Nitrobenzen

Der letzte Teilschritt der Nitrierung des Nitrobenzens besteht in der Deprotonierung und Rearomatisierung zum Hauptprodukt 1,3-Dinitrobenzen. O NO2 + [ O=N=O ]

schnell

NO2

π-Komplex

NO2

N

O

langsam

NO2 + BI , − H B

H NO2 3 mesomere Grenzformeln

NO2 1,3-Dinitrobenzen

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11.1

Mechanismus elektrophiler Substitutionen an Aromaten

165

Sonstige Effekte bei Zweitsubstitutionen Auch die orientierende Wirkung anderer Substituenten läßt sich erklären, indem man die stabilisierenden bzw. destabilisierenden Effekte auf die intermediären Phenonium-Ionen vergleicht. Tab. 11.1 gibt eine Übersicht der Erstsubstituenten-Effekte auf die Bildung der Phenonium-Ionen bei der Zweitsubstitution. ̈

Tab. 11.1. Erstsubstituenten-Effekte auf die Ausbildung von Phenonium-Ionen bei der elektrophilen Zweitsubstitution

Erstsubstituent (+)-I , (+)-M (−)-I , (−)-M (−)-I , (+)-M

Aktivierungsenergie zur Bildung des Phenonium-Ions ∆EA ortho , para < ∆EA meta ∆EA meta < ∆EA ortho , para immer (+)-M > (−)-I : ∆EA ortho , para < ∆EA meta Halogene im Grundzustand : (+)-M < (−)-I im Phenonium-Ion : (+)-M > (−)-I

Diese Regeln können sich lockern wie im Falle der reversiblen FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierung und bei Sulfonierungen, wenn man von kinetisch zu thermodynamisch kontrollierten Reaktionen überwechselt. Beispielsweise können unter drastischen Reaktionsbedingungen (höhere Temperaturen) Isomerisierungen eintreten. Ferner wird die Zweitsubstitution monosubstituierter Benzene mit o- und p-dirigierenden Gruppen nie zum statistisch erwarteten o : p-Verhältnis 2 : 1 führen. Abweichungen von diesem Verhältnis können insbesondere sterische Einflüsse und elektrostatische Anziehung oder Abstoßung zwischen Erstsubstituenten auslösen. So nimmt bei der Zweitsubstitution des Brombenzens das o : p-Verhältnis mit zunehmendem Volumen der eintretenden Gruppe ab, z. B. in der Folge Chlorierung, Nitrierung, Bromierung, Sulfonierung. % o-

Chlorierung Nitrierung

Br

Bromierung Sulfonierung FRIEDEL-CRAFTSAcylierung und Alkylierung

% p-

% m-

42

51

7

41 13

59 85

0.2 2

fast ausschließlich p-Produkt

Ebenso nimmt das o : p-Verhältnis mit zunehmender Größe des Erstsubstituenten ab, z. B. bei der Nitrierung von Alkylbenzenen: CH3 1.57

Erstsubstituent o : p-Verhältnis bei der Nitrierung

CH 2 CH 3 0.93

C(CH 3)3 0.22

CH(CH3)2 0.48

Induktive und sterische Effekte sind die Ursache für die Abnahme des o : p-Verhältnisses und den gleichzeitigen Ausbeutezuwachs an m-Produkt aufgrund des zunehmenden (−)-I-Effekts der Erstsubstituenten: Erstsubstituent o : p-Verhältnis bei der Nitrierung m-Produktausbeute

CH 3 1.57 4

CH2Cl 0.75 12

CHCl2 0.53 34

CCl3 0.23 64

CF 3 0 100 %

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166

11

Substitutionen an Aromaten

Mit steigender Anzahl von Methylen-Brücken zwischen funktioneller Gruppe und Benzen-Kern schwindet der Einfluß dieser Gruppe, und die Produktverhältnisse nivellieren sich in Richtung Alkyl-Substituent. Dies wird durch das Produktverhältnis [%] bei der Nitrierung monosubstituierter Benzene deutlich (Tab. 11.2). Tab. 11.2. Regioselektivität der Nitrierung monosubstituierter Benzene (Produktausbeuten in %)

opm-

−NO2

−CH2−NO2

−CH2−CH2−NO2

5 2 93

36 14 50

35 52 13

−COOC2H5 −CH2−COOC2H5

24 4 72

42 47 11

Auch ein Wechsel des Katalysators kann das Isomerenverhältnis erheblich beeinflussen, wie die Darstellung der Dibrombenzene mit AlCl3 und FeCl3 als Katalysator zeigt: Br

Br 2 , AlCl3

% o-

% p-

% m-

8

62

30

13

85

2

Br 2 , FeCl3

Dibrombenzen

Ferner kann eine Temperaturänderung das Isomerenverhältnis verschieben, wie es z. B. bei der Nitrierung der Benzoesäure oder bei der Sulfonierung des Toluens beobachtet wird (Tab. 11.3). Tab. 11.3. Einfluß der Reaktionstemperatur auf die Regioselektivität elektrophiler Substitutionen (Nitrierung der Benzoesäure, Sulfonierung des Toluens)

Reaktion

Temperatur [°C]

Nitrierung von C6H5−COOH

30 −30

Sulfonierung von C6H5−CH3

100 0

o-

Produktausbeute [%] p-

m-

22 14 13 53

2 1 79 43

76 85 8 4

Normalerweise findet man nur bei der reversiblen Sulfonierung und der FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierung starke Temperatur- sowie sterische Einflüsse. Das Lösemittel beeinflußt die Reaktionsgeschwindigkeit mehr als das Isomerenverhältnis. Dies zeigt sich u. a. an der konstanten Produktverteilung bei der Nitrierung von Benzoesäure in unterschiedlichen Nitriermedien: CO2H

HNO3 / H2SO4 HNO3

% o-

% p-

% m-

20

5

75

22

1

77

Nitrobenzoesäure

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11.2

Mechanismen nucleophiler Substitutionen am Aromaten

11.1.9

167

Darstellung mehrfach substituierter Benzene

Der Eintritt einer weiteren Gruppe in ein disubstituiertes Benzen unterliegt dem Einfluß beider Erstsubstituenten. Für derart komplexe Fälle gelten keine allgemeinen Gesetzmäßigkeiten. Bei der Syntheseplanung kann man sich jedoch an zwei Faustregeln orientieren: ̈ Substituenten mit stark aktivierenden Effekten dominieren über solche mit desaktivierenden oder nur schwach aktivierenden Einflüssen. ̈ Ein dritter Substituent geht nicht in die 2-Stellung 1,3-disubstituierter Benzene. Abb. 11.8 gibt einige Beispiele zur Regioselektivität der elektrophilen Substitution (Nitrierung) unter Einfluß mehrerer Erstsubstituenten; der längste Pfeil markiert die bevorzugte Eintrittsstelle.

CH 3

NO2

CH 3

CH 3

CH 3

Cl

NH2

NH 2

NH 2

NO2

CH 3

OH

Cl

CH 3

CHO

CH 3

NO2

NHCOCH3

CH 3

NO2

Cl

CN Cl

Br

OH CH 3

OCH 3

NO2

OH

SO3H

OH

NO2

NHCOCH 3

Abb. 11.8. Regioselektivität der elektrophilen aromatischen Substitution unter Einfluß mehrerer Erstsubstituenten; der längste Pfeil markiert die bevorzugte Eintrittsstelle

11.2 Mechanismen nucleophiler Substitutionen am Aromaten Wie bei Aliphaten (Kap. 14) findet man bei Benzen-Derivaten nucleophile Substitutionen mit bimolekularen und solche mit monomolekularen Mechanismen. Außerdem kann der Substituentenaustausch auch über eine Folge von Eliminierung und Addition mit Arin-Zwischenstufe ablaufen. Alle drei Mechanismen sind eng mit den chemischen und physikalischen Eigenschaften sowie der Darstellung der vier Halogenbenzene verknüpft.

11.2.1

Nucleophile Substitutionen an Arylhalogeniden

In substituierten Phenyl- und Vinylhalogeniden kann das Halogen durch nucleophile Reagenzien, die unter den Bedingungen einer Alkylhalogenid-Substitution noch gut reagieren, nicht ersetzt werden. Während Chlorbenzen mit Hydroxid als Nucleophil zu Benzylalkohol umgesetzt wird, widersteht Chlorbenzen unter moderaten Bedingungen der analogen Reaktion zum Phenol. CH2 Cl + OH

α-Chlortoluen (Benzylchlorid)

CH 2 OH + Cl

Benzylalkohol

Cl

Chlorbenzen

+

OH

OH

Phenol

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+

Cl

168

11

Substitutionen an Aromaten

Andererseits reagieren Arylhalogenide mit elektronenziehenden und m-dirigierenden Substituenten in o- und p-Stellung zum Halogen unter milden Bedingungen mit Nucleophilen, da solche Gruppen die o- und p-Stellung des aromatischen Ringes positivieren. o- und p-Nitrochlorbenzen werden bereits bei Raumtemperatur (RT) durch Hydroxid als Nucleophil zu den entsprechend substituierten Phenolen umgesetzt: Cl + OH

OH + Cl

RT

NO2

OH + Cl

RT

O2N

NO2

o-Nitrochlorbenzen

Cl + OH

o-Nitrophenol

O2N

p-Nitrochlorbenzen

p-Nitrophenol

Weitere typische nucleophile Substitutionen nitroaktivierter Halogenaromaten machen nicht nur Nitrophenole, sondern auch Thiophenole, Anilin-Derivate und Hydrazine zugänglich: NO2 O2N

OH

NO2

NaOH in H2 O, 80 °C

H2 N

2,4-Dinitrophenol O2N

O2N

SH

NaSH in H2 O

Cl

NO2 2,4-Dinitrochlorbenzen

NH 2

O2N

NH NH 2

2,4-Dinitrophenylhydrazin (H3 C) 2 NH in Ethanol, 25 °C

NO2 2,4-Dinitrothiophenol

NH(CH 3)2 Cl

O2N

NO2 N,N-Dimethyl-2,4-dinitrophenylammoniumchlorid

Gegenüber diesen Reaktionen erfordert die nucleophile aromatische Substitution des Halogens in Chlorbenzen oder m-Nitrochlorbenzen vergleichsweise drastische Reaktionsbedingungen. Cl

+

OH

NaOH, H2O, 350 °C, hoher Druck

Cl

m-Nitrochlorbenzen

+

Cl

OH

+

Cl

Phenol

Chlorbenzen O2N

OH

+

OH

NaOH, H2O, >300 °C, hoher Druck

O2N

m-Nitrophenol

Aufgrund der erforderlichen hohen Temperaturen und Drucke sind solche Reaktionen im Labor nur schwierig realisierbar. Sie werden jedoch bei vielen technischen Synthesen in großen Ansätzen durchgeführt. Die ungewöhnlich schwache Reaktivität nicht aktivierter Halogenaromaten läßt sich erklären: Aryl- und Vinylhalogenide enthalten sp2-hybridisierte C-Atome, was ebenso wie der (+)M-Effekt zu einer stärkeren und kürzeren Bindung des Chlors beiträgt. Vinyl- und Arylhalogenide sind daher wesentlich stabiler als Halogenalkane, bei denen das Halogen weniger stark an ein sp3-C-Atom gebunden ist.

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11.2

Mechanismen nucleophiler Substitutionen am Aromaten

169

Halogenaromaten können nicht wie Halogenalkane die für SN2-Reaktionen (Kap. 14.2.1) erforderlichen Übergangszustände ausbilden, da kein nucleophiler Angriff von einer Rückseite her möglich ist. Auch SN1-Reaktionen (Kap. 14.2.2) sind unwahrscheinlich, da die Mesomerie der Halogenaromaten eine heterolytische Spaltung in Aryl-Kationen und Halogenid-Anionen erschwert. Ein nucleophiler Angriff am halogenierten C-Atom würde zu einer Aufhebung der Aromatizität im Übergangszustand führen und eine entsprechend hohe Aktivierungsenergie zur Umhybridisierung dieses C-Atoms von sp2 nach sp3 erfordern.

11.2.2

Mechanismus der bimolekularen nucleophilen Substitution am Aromaten

Die Beispiele (Kap. 11.2.1) zeigen, daß Halogenaromaten mit Nucleophilen unter milden Bedingungen reagieren, wenn stark elektronenziehende Substituenten wie die Nitro-Gruppe in o- und pStellung zum Halogen stehen. Eine Nitro-Gruppe in m-Stellung zum Halogen aktiviert dagegen nicht. Die Darstellung isomerer Phenole aus o-, p- und m-Nitrochlorbenzenen demonstriert den Mechanismus und den aktivierenden Effekt der Nitro-Gruppe. Diese Reaktion verläuft über zwei Stufen nach einer Kinetik 2. Ordnung. Somit wird sie abgekürzt als SNAr2 klassifiziert. Zunächst bildet sich durch den nucleophilen Angriff des Hydroxid-Ions am chlortragenden CAtom des Nitrochlorbenzens ein mesomeriestabilisiertes Carbanion. O

NO2 Cl

+

OH

N

langsam

O

O Cl OH

N

O

O

Cl OH

N

O Cl OH

O

N

O Cl OH

mesomeriestablisiertes Carbanion

Da dieser Schritt den aromatischen Zustand aufhebt, erfordert er eine hohe Aktivierungsenergie und bestimmt die Geschwindigkeit. In einem schnellen Folgeschritt spaltet das Carbanion ein Chlorid-Ion ab und rearomatisiert auf diese Weise zum Nitrophenol. O

N

O Cl OH

vier mesomere Grenzformeln

NO2 schnell

OH

+

Cl

o-Nitrophenol

Die aus o- und p-Nitrochlorbenzen resultierenden Carbanionen sind stärker stabilisiert, da sie ihre negative Ladung durch Mesomerie über mehr Atome delokalisieren und damit besser verteilen

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170

11

Substitutionen an Aromaten

können (vier Valenzstrichformeln) als das Carbanion des m-Nitrochlorbenzens (drei Grenzformeln) oder des unsubstituierten Chlorbenzens (ebenfalls drei Grenzformeln). Cl

+

OH

Cl OH

langsam

Cl OH

Cl OH drei mesomere Grenzformeln

Cl

+

OH

Cl OH

langsam

NO2

Cl OH

NO2

NO2

Cl OH

NO2

(−)-M-Substituenten in o- und p-Stellung zum Halogen senken die Aktivierungsenergie zur Bildung des Übergangszustands, da sie die Elektronendichte am halogenierten C-Atom erniedrigen. Indem der elektronenanziehende Substituent die negative Ladung des Carbanions teilweise übernimmt, wird diese besser verteilt, was den Übergangszustand stabilisiert. (−)-M-Substituenten erhöhen andererseits die Aktivierungsenergie zur Bildung der Carbanionen und bremsen somit die Reaktion. Sie konzentrieren die negative Ladung im Kern, erschweren einen nucleophilen Angriff am halogenierten C-Atom und destabilisieren den Übergangszustand. Die bei der nucleophilen Substitution (SNAr2) aktivierenden Gruppen desaktivieren bei der elektrophilen aromatischen Substitution. Entsprechend kehren sich bei SNAr2-Reaktionen die in Tab. 10.7 (S. 137) skizzierten Substituenteneffekte auf die Reaktivität um. Von allen SNAr2-aktivierenden Resten hat die Nitro-Gruppe den stärksten Einfluß. Gewichtige mesomere Grenzformeln einiger Carbanionen zeigen, daß der aktivierende Substituent im Übergangszustand stets die negative Ladung des Nucleophils übernimmt (Nu = Nucleophil, X = austretende Gruppe): Nu X

O C

Nu X

O C

O

Nu X

Nu X

CH 3

N

O

C NI _

Zusätzliche Nitro-Gruppen in o- und p-Stellung begünstigen SNAr2-Reaktionen vehement. So kann das 2,4,6-Trinitrochlorbenzen bereits durch Wasser hydrolysiert werden, und das als Reagenz auf Amino-Gruppen benutzte 2,4-Dinitrofluorbenzen (SANGER-Reagenz) reagiert mit primären Aminen rasch unter milden Bedingungen. O O2N

F

NO2 2,4-Dinitrofluorbenzen

+

H2N CH2 C NH 2 Glycinamid

− HF

O O2N

NH CH2 C

NH 2 NO2 N-(2,4-Dinitrophenyl)glycinamid

Im Gegensatz zu SN1-Reaktionen der Halogenalkane hat bei SNAr2-Reaktionen die Art des Halogens kaum einen Einfluß auf die Geschwindigkeit. Nur die Fluoraromaten reagieren etwas rascher

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11.2

Mechanismen nucleophiler Substitutionen am Aromaten

171

aufgrund des starken (−)-I-Effekts von Fluor, der die Elektrophilie des verknüpften C-Atoms erhöht. Eine Gegenüberstellung der drei Typen nucleophiler Substitutionen, SN1 und SN2 (Substrate: Halogenalkane R−X) und SNAr2 (Substrate: Halogenaromaten, Ar−X) faßt die Kennzeichen dieser Reaktionen zusammen (Abb. 11.9). Epot

Epot X

+ [R ]

HO

Epot

X

X Ar

+ OH

OH

C R

C

X + OH

X + OH

Ar

HO

R OH + X

C

+ X

SN2 : Halogenalkan (Alkylhalogenid) bimolekulare, konzertierte Reaktion instabiler Übergangszustand

SN1 : Halogenalkan (Alkylhalogenid) unimolekulare Reaktion Carbenium-Ion als Zwischenstufe

X + OH

Ar

OH + X

SNAr2 : Halogenaren (Arylhalogenid) bimolekulare Reaktion Carbanion als Zwischenstufe

Abb. 11.9. Vergleich der Aktivierungsenergien nucleophiler Substitutionen an Halogenalkanen und Halogenaromaten

Das Lösemittel kann andererseits die Reaktionsgeschwindigkeit entscheidend beeinflussen. So reagieren in Dimethylsulfoxid (DMSO) auch nicht aktivierte Halogenaromaten mit tertiären Alkoxiden. Cl

+

O C(CH 3)3

in (CH3) 2SO − Cl

−

t-Butanolat-Anion

11.2.3

C(CH3)3 O

t-Butylphenylether

Monomolekulare nucleophile Substitutionen am Aromaten

Die aus Aminobenzenen zugänglichen Phenyldiazonium-Salze können mit Nucleophilen unter Stickstoff-Abspaltung reagieren (SANDMEYER-Reaktion), wie einige Beispiele zeigen (Kap. 10.11.2) . NH2 Anilin

HNO2

N2 Phenyldiazonium-Ion

− N2

+ Cl

Phenyl-Kation

−

Cl Chlorbenzen

In unpolaren oder basischen Lösungen kann diese Reaktion auch radikalisch (über PhenylRadikale) ablaufen. In sauren, polaren Lösungen dominiert jedoch der beschriebene ionische Me-

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172

11

Substitutionen an Aromaten

chanismus. Dieser gehört zum Typ einer monomolekularen aromatischen Substitution, da die nach erster Ordnung verlaufende Zersetzung des Phenyldiazonium-Salzes geschwindigkeitsbestimmend ist. Das entstehende Aryl-Kation reagiert demnach in einem schnellen Schritt mit Nucleophilen wie Halogenid-, Hydroxid- oder Alkoxid-Ionen. Heterolytische Spaltungen der CN-Bindung im Diazonium-Salz werden durch elektronenabgebende Gruppen im Phenyl-Rest erleichtert und durch elektronenanziehende erschwert. Die Reaktivität m-substituierter Phenyldiazonium-Salze (Y = meta-Substituent) nimmt in der Folge OH > CH3 > H > Cl > NO2 ab. Y

Y

X

N NI X

+

N2

Die Substituenten OH oder OCH3 wirken in p-Stellung jedoch desaktivierend, da ihr (+)-M-Effekt über den Benzen-Kern eine partielle CN-Doppelbindung zur Diazonium-Gruppe mit (−)-M-Effekt bildet. Diese Mesomerie stabilisiert die Bindung der Diazonium-Gruppe am Benzen-Ring. H3C _ O _

H 3C N NI

O _

N NI _

p-Methoxyphenyldiazonium-Ion

11.3 Eliminierungs-Additions-Mechanismus 11.3.1

Mechanismus der Aminierung des Brombenzens

Die Aminierung des Brombenzens durch Natriumamid in flüssigem Ammoniak als Lösemittel folgt einem Eliminierungs-Additions-Mechanismus. Im ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bildet sich durch Eliminierung ein Arin (Dehydrobenzen); dabei entzieht das Amid-Ion als starke Base dem Benzen-Ring ein Proton in o-Stellung zum Halogen. H Br

− NH3

+

Br

INH 2

H Brombenzen

Carbanion

− Br

−

Dehydrobenzen (Arin)

Im zweiten schnellen Reaktionsschritt addiert das Amid-Ion an das Arin unter Bildung von Anilin (Addition). NH 2 +

INH 2

NH2

+ NH3 − INH2

Carbanion

Anilin

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11.3

Eliminierungs-Additions-Mechanismus

173

Das kleinste noch stabile Cycloalkin ist Cyclooctin. Das Dehydrobenzen-Intermediat ist somit eine hochreaktive, gespannte Zwischenstufe, deren Dreifachbindung von der in Alkinen üblichen linearen Geometrie abweicht: Die dritte Bindung resultiert aus der seitlichen Überlappung von sp2Hybridorbitalen zweier benachbarter benzoider C-Atome.

:

oder

oder

Im Gegensatz zur rotationssymmetrischen Elektronendichteverteilung in den Molekülorbitalen von Ethin ist beim Dehydrobenzen die seitliche Überlappung der beiden sp2-Orbitale entlang einer der sechs Seiten des Rings und senkrecht zur π-Elektronenwolke gering. Arine lassen sich als starke Dienophile u. a. durch DIELS-ALDER-Reaktion abfangen. Einen weiteren experimentellen Hinweis für den Arin-Mechanismus liefert die Aminierung von 14C-ringmarkiertem Chlorbenzen mit Kaliumamid in Ammoniak. * Cl

* NH2

+ 2 KNH2 in NH3, − 33 °C

*

+

− 2 KCl

* : 14C markiertes Ring-C-Atom

48 %

52 %

NH2

*

Würde die Reaktion den Mechanismen der nucleophilen Substitution (Kap. 11.2) folgen, so entstünde nur ein Reaktionsprodukt, nämlich Anilin mit 14C-markiertem C-1. Die gefundene geringfügige Abweichung vom theoretisch zu erwartenden 50 : 50 Verhältnis für die C-1- und C-2Markierung ist eine Folge des kinetischen Isotopie-Effekts. Solche Isotopie-Effekte treten auf, weil wegen der größeren Masse die Reaktionsgeschwindigkeit an 14C-Atomen etwas geringer ist. Im Falle substituierter Halogenaromaten verlaufen die Eliminierungs- und Additions-Teilschritte immer über das stabilere Carbanion. Abb. 11.10 skizziert die Aminierung von o- und m-Chloranisol, die nur zu einem Reaktionsprodukt führt. In diesem Fall sind die CarbanionenZwischenstufen durch den (−)-I-Effekt der Methoxy-Gruppe stabilisiert. Da dieser induktive Effekt nur über wenige Atome hinweg wirkt, sind Carbanionen mit negativer Ladung nahe der Methoxy-Gruppe etwas stabiler als andere. OCH3 Cl

+ NH 2

OCH3

OCH 3

−

Cl

− NH 3

− Cl

−

OCH3 − Cl

−

Cl

+ NH2 − NH 3

OCH3

−

Cl

o-Chloranisol

m-Chloranisol + NH2

OCH3 H2N

−

OCH 3 + NH 3 − NH 2

−

H 2N

OCH 3

H 2N

m-Methoxyanilin (m-Anisidin) einziges Produkt

OCH3 Cl weniger stabil

Abb. 11.10. Aminierung von o- und m-Chloranisol

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174

11

11.3.2

Substitutionen an Aromaten

Weitere nucelophile Substitutionen an nicht aktivierten Aromaten

Durch Wahl der Reaktionsbedingungen kann man oft denselben Halogenaromaten sowohl nach einem SNAr2 als auch nach dem Arin-Mechanismus zur Reaktion bringen. Viele Phenole und aromatische Amine können auf diese Weise hergestellt werden. Der Arin-Mechanismus erklärt die dabei beobachteten Umlagerungen; deshalb werden diese Reaktionen auch als cine-Substitutionen bezeichnet (griech. κινειν = bewegen). OH 2 H 3C

Cl

+ 2 NaOH (H2O, 340 °C, Druck) − 2 NaCl

H 3C

p-Chlortoluen

OH

+

p-Kresol (50 %)

+ 2 KNH2 (NH3, − 33 °C)

2 H 3C

− 2 KCl

Cl

m-Kresol (50 %)

+

H 3C

+ NaNH2 (NH3, − 33 °C)

H 3CO

− NaI

H3C NH2

H 2N o-Toluidin (50 %)

o-Chlortoluen

H3C

m-Toluidin (50 %)

H 3CO NH2 m-Aminoanisol (m-Anisidin)

I

o-Iodanisol

N(C 2H5)2

Cl −

N(C2H 5)2

+ Li+ N(C2H5) 2 in Ether

2

+

− LiCl

1-Chlornaphthalen

1-(N,N-Diethylamino)naphthalen (40 %)

2-(N,N-Diethylamino)naphthalen (60 %)

Phenyllithium kann auch an nicht substituiertem Fluorbenzen Reaktionen vom Arin-Typ auslösen, wie am Beispiel einer Synthese der Biphenyl-o-carbonsäure klar wird. Im allgemeinen reagieren Arylfluoride jedoch bevorzugt nach dem SNAr2-Mechanismus. F

F

+ C6H5Li in Ether − C6H6

Li

CO2H

+

+ CO2, + [H ]

+ C6H5Li

− LiF

− Li

Li

+

Biphenylo-carbonsäure

Polychlorphenole ("PCP", z. B. 2,4,5-Trichlorphenol) können bei hohen Temperaturen nach SNAr2- oder Eliminierungs-Additions-Mechanismen cyclisieren. Dabei bilden sich u. a. die hochtoxischen, teratogenen, mehrfach chlorierten Dibenzodioxine, darunter das Seveso-Dioxin TCDD. Chlorierte Dibenzodioxine müssen wie viele andere biologisch schwer abbaubare Halogenalkane und Halogenaromaten in besonderen Verbrennungsanlagen entsorgt werden. Cl

Cl

HO

Cl

Cl

Cl

+ Cl

OH

2,4,5-Trichlorphenol

> 300 °C, − 2 HCl

Cl

O

Cl

Cl

O

Cl

2,3,7,8-Tetrachlordibenzo[b,e]-[1,4]dioxin (TCDD)

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12.1 Nomenklatur polycyclischer Aromaten

175

12 Polycyclische Aromaten 12.1 Nomenklatur polycyclischer Aromaten In polycyclischen, auch als kondensiert oder mehrkernig bezeichneten aromatischen Kohlenwasserstoffen sind mehrere Benzen-Ringe aneinander geknüpft. Einfachster Vertreter ist Naphthalen (Tab. 12.1). Es besteht aus zwei Benzen-Ringen, die über eine gemeinsame Bindung (zwei gemeinsame C-Atome) miteinander verknüpft sind. Drei Benzen-Ringe lassen sich linear oder gewinkelt ("angular") verknüpfen ("anellieren", "fusionieren", "kondensieren"), wie die Beispiele Anthracen und Phenanthren (Tab. 12.1) zeigen. Alle polycyclische Aromaten erfüllen wegen des gemeinsamen Strukturelements Benzen die Aromatizitätskriterien. Ihre typische Reaktion ist daher die elektrophile aromatische Substitution. Im Vergleich zu Benzen sind sie jedoch reaktiver und neigen mehr zu Additionen. Für die wichtigsten mehrkernigen Aromaten gelten individuelle Bezeichnungen und eine festgelegte Ring-Bezifferung (Tab. 12.1). Größere Ringsysteme werden als Benzenhomologe angesehen. Positionsziffern oder Buchstaben kennzeichnen verknüpfende C-Atome am Grundskelett, wobei [a] eine 1,2-Fusion (Verknüpfung) und [b] eine 2,3-Fusion bedeuten. Tab. 12.1. Nomenklatur und Ringbezifferung ausgewählter kondensierter Aromaten (Für jeden Aromaten steht nur eine Valenzstrichformel, die den tatsächlichen Bindungszustand des Moleküls nicht wiedergibt)

6 5

7a

7

8a 8

1 2

3

4

5

3a

Inden dinuclear

9

9a 1

8

4b 4a 4

5

8a

4a

1

5

4

Naphthalen dinuclear

Fluoren trinuclear

10 7

6a

11

11a

6

5a

12 5

12a

4a

1 4

7 6b 6a 6

Naphthacen (Tetracen) Benzo[b]anthracen

1 12b

11 12 12a

10a 10

1 12b

4a

8a

1 4

8 5

9 10 10a 1 4b 4a 4

Phenanthren trinuclear gewinkelt kondensiert

8a

4b 5

12

4c 4a

5 4a

1,2-Benzophenanthren Benzo[a]phenanthren

10

10a

9a

9 10 10a

8 4

9

Anthracen trinuclear linear kondensiert 8a

10a

8a

8

8

10 10a 1

12a

4

1

Chrysen Benzo[c]phenanthren

5a 5

3a

Pyren Benzo[d,e,f]phenanthren

12

4

10 10a

4a

12a 4b 12 5 8b 8a 8 9

Triphenylen Benzo[ l ]phenanthren

7 6a 6

12 12a 1 12b 11b

1

11a

5a 5

2b

2a

3a

Benzopyren Benzo[a]pyren

Coronen Hexabenzobenzen

Hexahelicen Phenanthro[a]phenanthren

Die positionsisomeren, an C-1 bzw. C-2 monosubstituierten Naphthalene werden auch als α- und β-Isomere bezeichnet. Naphthalene mit identischen Substituenten in den 1,8- oder 2,6-Stellungen können durch die Präfixe peri- bzw. amphi- gekennzeichnet werden.

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176

12 Polycyclische Aromaten

12.2 Bindungszustand und Mesomerie Naphthalen als einfachster kondensierter Aromat ist ein ebenes Molekül, wie die Modelle zeigen (Abb. 12.1). Seine σ-Bindungen kommen durch Überlappung der sp2-Hybridorbitale von zehn trigonalen C-Atomen zustande. Durch seitliche Überlappung der senkrecht zur Molekülebene stehenden zehn p-Orbitale resultiert oberhalb und unterhalb der Ebene der C-Atome eine delokalisierte π-Elektronenwolke, die zehn Elektronen enthält (Abb. 12.2). Im Valenzstrich-Formalismus kann Naphthalen als Hybrid dreier mesomerer Grenzformeln a, b und c betrachtet werden.

Abb. 12.1. Stab-, Kugel-Stab- und Kalottenmodell des Naphthalens π

σ

π

(a)

(b)

(c)

(d)

Abb. 12.2. Mesomere Grenzformeln (a - c) und Entstehung des π-Elektronensystems von Naphthalen durch Überlappung koaxialer p-Orbitale (d)

Eine häufig verwendete, die benzoide Struktur des Naphthalens andeutende Formel mit zwei einbeschriebenen Kreisen ist nicht korrekt: Naphthalen hat nur ein vollständiges π-Elektronensextett. oder

nicht korrekt:

Die durch Messung der Verbrennungswärme bestimmte Mesomerieenergie des Naphthalens beträgt 255.6 kJ/mol. Das bedeutet eine Mesomeriestabilisierung von 127.8 kJ/mol pro Ring verglichen mit 150.8 kJ/mol für Benzen. Naphthalen und besonders die höheren Acene sind daher weniger stabil und weniger aromatisch als Benzen. Die geringere Stabilisierung pro Ringeinheit bedeutet andererseits eine Erhöhung der Reaktivität.

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12.2

Bindungszustand und Mesomerie

177

Relative Stabilitäten kondensierter Aromaten lassen sich mit Hilfe der CLAR-Regel vorhersagen, nach der die Polycyclen umso stabiler (energieärmer) sind, je mehr autonome π-Elektronensextetts sie enthalten, wie die Beispiele des Anthracens und Phenanthrens zeigen (Tab. 12.2).

Anthracen (linear anelliert) ein autonomes π-Elektronensextett

Phenanthren (angular anelliert) zwei autonome π-Elektronensextetts

Tab. 12.2. Mesomerieenergien einiger mehrkerniger Aromaten M e s o m e r i e e n e r g i e insgesamt

kcal / mol 36.0 61.0 85.9 99.2 130.0 134.4

Benzen Naphthalen Anthracen Phenanthren Tetracen Chrysen

kJ / mol 150.8 : 255.6 : 360.0 : 415.6 : 544.7 : 563.1 :

1 2 3 3 4 4

= = = = = =

pro Benzen-Ring kJ / mol 150.8 127.8 120.0 138.5 136.2 140.8

Isomere meso-substituierte Pentacene sind weitere Beispiele: stabiler sind die Tautomeren (Isomeren) mit der größeren Anzahl autonomer π-Elektronensextetts. In den Formeln kennzeichnet "b" einen benzoiden Ring mit π-Elektronensextetts, "q" einen chinoiden mit nur zwei konjugierten Doppelbindungen ("q" von englisch "quinone" für Chinon). CH3 q

q

b

CH2 q

q

q

b

OH q

b H H stabil

labil

q

q

b

O q

unbekannt

q

q

b

b

q

H H stabil

Die gegenüber Benzen verkürzten Bindungslängen des Naphthalens und Anthracens spiegeln den höheren Alken-Charakter der C-1−C-2-Bindung in mehrkernigen Aromaten wider. 136 142

136 139

Naphthalen

137 143 140

142

144

140 139

Anthracen Benzen Bindungslängen in pm

134

H2C CH2 Ethen

Dieser Tatsache trägt die Beschreibung des Naphthalens durch die drei Formeln a, b und c (Abb. 12.2) Rechnung, in denen die 1,2-Doppelbindung zweimal und die 1,2-Einfachbindung nur einmal auftritt. Analoge Betrachtungen lassen sich für andere polynucleare Aromaten anstellen. So findet man einen besonders ausgeprägten olefinischen Charakter für die 9,10-Bindung des Phenanthrens.

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178

12 Polycyclische Aromaten

12.3 Gewinnung polycyclischer Aromaten Einige kondensierte Aromaten kommen im Steinkohlenteer und in den Rückständen der ErdölDestillation vor. Naphthalen, Anthracen, Phenanthren und ihre Alkyl-Derivate werden durch "Teerverwertung" in technischem Maßstab gewonnen. Teere (auch die des Tabakrauches) enthalten u. a. mehrere stark carcinogene polycyclische (mehrkernige) Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzo[a]pyren (Tab. 12.1). Aus Cycloalkanen oder hydroaromatischen Kohlenwasserstoffen wie Tetralin (Tetrahydronapthalen) lassen sich vollaromatische Ringsysteme durch katalytische Dehydrierungen in Gegenwart von Pt-, Pd- oder Ni-Katalysatoren herstellen. Alternativ kann man auch in der Hitze oder in Gegenwart von Selen, Schwefel oder Disulfiden dehydrieren. Umgekehrt sind viele Hydroaromaten und Polycycloalkane wie die Decaline (Kap. 8.4.3) durch Hydrierung mehrkerniger Aromaten zugänglich. Hydrierung

Hydrierung

Dehydrierung Hydrierung

Decalin (cis- + trans-)

Tetralin

1,4-Dihydronaphthalen

Naphthalen

12.4 Typische Reaktionen 12.4.1

Elektrophile aromatische Substitutionen des Naphthalens

Naphthalen ist aufgrund seiner geringeren Mesomeriestabilisierung leichter substituierbar als Benzen. Dementsprechend läßt sich Naphthalen unter moderaten Bedingungen nitrieren, bromieren, sulfonieren und acetylieren (Abb. 12.3). Die Produkte sind attraktive Edukte industrieller organischer Synthesen. Die Substitution durch ein Elektrophil Y+ ist in α-Stellung energetisch etwas günstiger als in βStellung, wie die mesomeren Valenzstrich-Formeln der intermediären Naphthonium-Ionen zeigen: Y H

Y H

Y H

H

H

α-Substitution

H Aromatizität eines Ringes unversehrt : stabiler

H β -Substitution

Aromatizität beider Ringe gestört : weniger stabil

Y

H

Y

Y

H H

H

H

Die positive Ladung der Naphthonium-Ionen verteilt sich demnach bei α-Substitution günstiger (zwei benzoide Grenzformeln) als bei β-Substitution (eine benzoide Grenzformel). Trotz dieses elektronisch günstigeren α-Angriffs wird oft die Bildung des β-Produkts bevorzugt, besonders

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12.4 Typische Reaktionen

179

wenn raumfüllende Substituenten eingeführt werden, oder wenn bei höherer Reaktionstemperatur substituiert wird. Einige Beispiele zur Herstellung industriell wichtiger Naphthalen-Derivate machen dies deutlich. NO2

HNO3 / H2SO4 50 - 60 °C

Fe / HCl (Reduktion)

α-Nitronaphthalen

NH2

Diazoniumsalze Azofarbstoffe α-Naphthole Nitrile Naphthylhalogenide

α-Naphthylamin

Br

Br 2 / CCl4 Rückfluß ohne Kat.

Alkohole CarbonylVerbindungen

über GRIGNARD-Verbindungen

α-Bromnaphthalen

SO3H Naphthalen

SO3H

konz. H2SO4

α-Naphthol β-Naphthylamin

sowie

reversibel

α-Naphthalensulfonsäure 96 % 15 %

O

C

β-Naphthalensulfonsäure bei 80 °C 4% bei 160 °C 85 %

CH 3

O C

CH3COCl / AlCl3

sowie 1-Acetylnaphthalen

CH 3

2-Acetylnaphthalen bei −15 °C in CS2 25 % Hauptprodukt bei 25 °C in C6H5NO2

75 % Nebenprodukt

Abb. 12.3. Ausgewählte elektrophile Monosubstitutionen des Naphthalens

Zur Vorhersage der Orientierung einer Zweitsubstitution gelten im wesentlichen die Regeln der Zweitsubstitution von Benzen-Derivaten (Kap. 11.1.8), wie drei Beispiele zeigen; dabei deuten Pfeile die bevorzugten Positionen für Zweitsubstitutionen an. D

A D

(A)

Ein aktivierender Donor-Erstsubstituent D mit (+)-M- und/oder (+)-I-Effekt wird eine elektrophile Substitution vorwiegend in dem gleichen Ring dirigieren. Ein desaktivierender Akzeptor-Erstsubstituent A mit (−)-M- und/oder (−)-I-Effekt wird eine elektrophile Substitution überwiegend in den anderen Ring lenken.

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180

12.4.2

12 Polycyclische Aromaten

Oxidation des Naphthalens

Durch katalytische Luftoxidation bei hoher Temperatur läßt sich aus Naphthalen das u. a. zur Herstellung von Polymeren und Chinon-Farbstoffen benötigte Phthalsäureanhydrid gewinnen. O +

9/2 O2

V2O5, 470 °C

O

+

2 CO2

+

2 H2O

O Phthalsäureanhydrid

Chromsäure oxidiert β-alkylsubstituierte Naphthalene zu 1,4-Naphthochinonen. Unter ähnlichen Oxidationsbedingungen wird Toluen zu Benzoesäure oxidiert. Eine weitere Oxidation des 1,4Naphthochinons führt auch hier unter Ringspaltung zu Phthalsäure. O CH 3 +

2 CrO3

starke Oxidationsmittel hohe Temperaturen

CO2H

− Cr 2O3

CO2H O 2-Methyl-1,4-naphthochinon

2-Methylnaphthalen

12.4.3

CH 3

CH3CO2H, 25 °C

Phthalsäure

Reduktion des Naphthalens

Aufgrund der geringeren Mesomerieenergie pro Ring kann ein Ring des Naphthalens chemisch reduziert werden. Die BIRCH-Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak führt z. B. zum Isotetralin. Eine vollständige Reduktion beider Ringe erfordert jedoch wie beim Benzen eine metallkatalysierte Hydrierung unter drastischen Bedingungen. Na , (H3C)2CHOH , Rückfluß , 132 °C

1,4-Dihydronaphthalen H2, Ni H2 / Pt oder Ni

Na , C2H5OH , Rückfluß, 78 °C

Hitze , Druck

Tetralin

Naphthalen

und

cis- und trans-Decalin

Na , flüss. NH3 , − 78 °C

Isotetralin

12.4.4

Reaktionen des Anthracens und Phenanthrens

Sowohl beim Anthracen als auch beim Phenanthren sind die meso-Positionen C-9 und C-10 bevorzugte Reaktionszentren, weil dabei zwei Benzen-Ringsysteme erhalten bleiben. Die Oxidation liefert daher 9,10-Chinone, und beide tricyclische Aromaten neigen zu Additionen an den 9,10-

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12.4 Typische Reaktionen

181

Stellungen, wie Bromierungen und katalytische Hydrierungen zeigen. Dabei genügen im Vergleich zu analogen Reaktionen des Naphthalens wesentlich mildere Reaktionsbedingungen. O

H H + 2 Na , + 2 C2H 5OH

+ 3/2 O2 (Dampfphase)

− 2 C2H 5ONa

− H2O

H H 9,10-Dihydroanthracen H H

O 9,10-Anthrachinon O

H H + H 2 , Cu , Cr 2O3

O

+ 2 CrO3 − Cr 2O3

9,10-Dihydrophenanthren

9,10-Phenanthrenchinon

Durch Addition von Brom und nachfolgende Dehydrobromierung lassen sich 9-Bromanthracen und 9-Bromphenanthren herstellen. 9-Bromphenanthren entsteht auch unter den Bedingungen der elektrophilen Halogenierung. Br

Br

H KOH, 100 °C

+ Br 2

− HBr

Br H 9,10-Dibrom-9,10-dihydroanthracen Br

H

9-Bromanthracen Br

Br H

+ Br 2

KOH, 100 °C − HBr

9,10-Dibrom-9,10-dihydrophenanthren

9-Bromphenanthren

+ Br 2 (FeBr 3) , − HBr (Substitution)

Durch [2+4]-Cycloaddition von Dehydrobenzen an die 9,10-Stellung des Anthracens entsteht das pentacyclische Triptycen, wenn man die hochreaktive Dehydrobenzen-Zwischenstufe aus 2Bromfluorbenzen durch Metallierung mit Magnesium in einer Anthracen-Lösung erzeugt. Br F

+ Mg

MgBr F − MgBrF

H

Cl

H Triptycen

H Triptycylchlorid

+

Dehydrobenzen

Am Brückenkopf-C halogenierte Triptycen-Derivate − wie das durch Addition von Dehydrobenzen an 9-Chloranthracen zugängliche Triptycylchlorid − sind viel weniger reaktiv als andere Halogenalkane: Sterische Effekte behindern hier die Bildung des planaren Carbenium-Ions einer SN1-Zwischenstufe und des Übergangszustands einer SN2-Reaktion.

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182

12 Polycyclische Aromaten

Auch andere Dienophile wie Maleinsäureanhydrid oder p-Benzochinon cycloaddieren an die 9,10Stellung des Anthracens. Entsprechende DIELS-ALDER-Cycloadditionen werden weder bei Benzen noch bei Naphthalen beobachtet. H H

O 9 10

H +

O

O H O

2,3:5,6-Dibenzobicyclo[2.2.2]octan7,8-dicarbonsäureanhydrid

Maleinsäureanhydrid

12.4.5

O O

Enzymatische Epoxidation des Benzo[a]pyrens

Polycyclische Aromaten wie Benzo[a]pyren aus Abgasen, Ruß, Rauch von Zigaretten und Holzkohle werden in der Zelle durch Monooxygenasen epoxidiert. Die nucleophile Addition von Wasser öffnet das Oxiran zum trans-Diol (Kap. 4.5.8). Erneute enzymatische Epoxidation der benachbarten CC-Doppelbindung führt zum Oxirandiol als Carcinogen, an das die Nucleobase Guanin der DNA addiert (Kap. 41.7). Diese Veränderung der DNA entfacht das Wachstum von Tumoren. H 7

O

H

H HO

9

H OH

H HO

H OH H O H

5

Enzym + 1/2 O2

11

3

Enzym + 1/2 O2

+ H2O

1

Benzo[a]pyren

7,8-Epoxybenzo[a]pyren

trans-7,8-Dihydroxybenzo[a]pyren

7,8-Dihydroxy-9,10-epoxybenzo[a]pyren

12.5 Ring-Synthesen (Benzoanellierungen) Polycyclische Aromaten lassen sich überwiegend durch Anbau benzoider Ringe an Arene herstellen. Solche Reaktionsfolgen, die häufig elektrophile Acylierungen einschließen, werden als Benzoanellierungen (von lat. anulus, der Ring) bezeichnet.

12.5.1

Anthrachinon-Synthese

Die in der Farbstoffindustrie benötigten größeren Mengen von Anthrachinon-Abkömmlingen sind durch Oxidation von Anthracen (Kap. 12.4.4) oder durch FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung des Benzens mit Phthalsäureanhydrid über o-Benzoylbenzoesäure zugänglich. O

O O O

+

Acylierung

O H2SO4 oder HF

AlCl3

CO2H

o-Benzoylbenzoesäure

− H2O

O 9,10-Anthrachinon

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12.5

Ring-Synthesen (Benzoanellierungen)

12.5.2

183

HAWORTH-Synthese von Phenanthren-Derivaten

Zur Synthese von Phenanthren nach HAWORTH wird Naphthalen nach FRIEDEL-CRAFTS in α- oder β-Stellung des Naphthalens durch Bernsteinsäureanhydrid acyliert; CLEMMENSEN-Reduktion der Ketosäure mit Zinkamalgam und Salzsäure, anschließende elektrophile Cyclisierung mit Schwefelsäure, erneute CLEMMENSEN-Reduktion und Dehydrierung mit Selen liefert Phenanthren. Über analoge Reaktionsfolgen lassen sich auch substituierte Naphthalene aus Benzen herstellen. O

O +

O

CO2H

AlCl3

CLEMMENSENReduktion

O

12.5.3

CO2H

Zn x Hg , HCl

Acylierung

H 2SO4

Acylierung

Se

Zn x Hg , HCl

Dehydrierung

CLEMMENSENReduktion

O

ELBS-Reaktion

Methylsubstituierte Aromaten wie m-Xylen reagieren nach FRIEDEL-CRAFTS mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu einer Mischung von Ketonen. Deren Pyrolyse bei 400 °C ergibt durch intramolekulare Redox-Reaktionen und Dehydratisierung mehrkernige Aromaten (ELBS-Reaktion). H 3C C

Cl

+

CH 3

AlCl 3

+ Cl

CH 3

− 2 HCl

C

O

H 3C

O

O

O

− 2 H2O

400 °C

Cu, 380 °C − H2

Pentacen

12.5.4

6,13-Dihydropentacen

DÖTZ-Reaktion

Eine neuere Methode der Benzoanellierung von Aromaten ist die DÖTZ-Reaktion. Edukte sind die aus Chromhexacarbonyl und Aryllithium entstehenden Chrom-Carben-Komplexe (Kap. 32.7), die unter Decarbonylierung Alkine cycloaddieren. Die Primär-Cycloaddukte lagern sich zu den durch die Edukte vorbestimmten Aren-π-Komplexen um (Kap. 32.7.3). Deren Demetallierung setzt das polycyclische Aren frei, im formulierten Beispiel 2,3-Dialkyl-4-methoxy-1-naphthol.

Cr(CO)6

O Li

+ LiC 6 H5 Ether

H5C6

C

Cr(CO)5

OC +

+ (H 3C) 3O BF4

−

OC

CO Cr C

− LiF , − BF3 , − (H 3C) 2O

CO CO OCH3

Chrom-Carben-Komplex

+ R1 C C R2 50 °C , − CO

H3CO

Cr(CO)3 R1 R2 OH

2,3-Dialkyl-4-methoxy-1-naphtholtricarbonylchrom-π-Komplex

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12 Polycyclische Aromaten

12.6 Graphit und Fullerene Die natürlich vorkommende Kohlenstoff-Modifikation Graphit kann man als die am höchsten kondensierte aromatische Verbindung ansehen. Graphit wird in Bleistiftminen, als Elektrodenmaterial, Moderator in Kernreaktoren, Schmier- und Korrosionsschutzmittel verwendet. Er bildet ein Schichtgitter (Abb. 12.4 a) und zeigt eine mit den Metallen vergleichbare elektrische Leitfähigkeit, die jedoch wegen der nur innerhalb der Schichten beweglichen π-Elektronen anisotrop (richtungsabhängig) ist. Senkrecht zu den Schichten ist diese Leitfähigkeit um den Faktor 104 geringer. Auch in Benzen und allen mehrkernigen Aromaten läßt sich mit physikalischen Methoden ein anisotroper π-Elektronenstrom nachweisen. Dieser auch ohne angelegte Spannung vorhandene paramagnetische Ringstrom des Benzens ist ein Charakteristikum der Aromaten.

(a)

(b)

Abb. 12.4. (a) Kristallstruktur (Schichtgitter) des Graphits; Schichtabstände: 335 pm; CC-Abstände in den Schichten: 142 pm; (b) Kohlenstoff-Skelett des C60-Fullerens (benzoide CC-Doppelbindungen sind nicht eingezeichnet)

Als vierte Kohlenstoff-Allotrope (Modifikationen neben Ruß, Diamant und Graphit) erscheinen die in Benzen-Lösung weinroten bis braunen, im festen Zustand schwarzen Fullerene mit interessanten Eigenschaften (elektrische Leiter und Supraleiter). Fullerene (C60, C70 und C80) bilden sich bei der Verdampfung von Graphit durch Laserbestrahlung. Die Strukturanalyse ergibt Fußballähnliche Moleküle mit Untereinheiten, in denen fünf benzoide Sechsringe um einen Fünfring kondensiert sind, wie Abb. 12.4 b am Beispiel des C60-Fullerens zeigt. Das kleinste, bisher bekannte Fulleren (C20) enthält nur kondensierte Fünfringe; es bildet sich bei der Debromierung von partiell bromiertem Dodecahedran (Kap. 8.8) in einer Gasentladung. Fullerene lassen sich vielfältig abwandeln und mit funktionellen Gruppen versehen; sie reagieren mit Nucleophilen, Elektrophilen, Radikalen, Oxidations- und Reduktionsmitteln; auch Cycloadditionen gehen sie ein. Durch Verdampfung von Graphit im Lichtbogen oder durch Laser in Gegenwart von Metallkatalysatoren (Fe, Co, Ni) gelingt die Herstellung von Graphit-Monoschichten (Graphen) sowie röhrenförmig gewickelter ein- und mehrwandiger Kohlenstoff-Netze mit Querschnitten von 2.5 nm (innen) bzw. 10 nm (außen) und Längen im Millimeter-Bereich (Kohlenstoff-Nanoröhren, carbon nanotubes, CNTs). Wegen ihrer physikalischen Eigenschaften (metallische Leitfähigkeit, Zugfestigkeit und Elastizität, chemische und thermische Stabilität, Speicherung von Gastmolekülen) und chemischer Funktionalisierbarkeit gewinnen die CNTs als Werkstoffe an Bedeutung.

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13.1 Klassifizierung der Halogenalkane

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13 Halogenalkane (Alkylhalogenide) 13.1 Klassifizierung der Halogenalkane Verbindungen R−X, in denen ein Halogen-Atom (X = F, Cl, Br, I) an einen Alkyl-Rest gebunden ist, nennt man Halogenalkane, Halogencycloalkane, Halogenalkene sowie Halogenalkine (Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylhalogenide). Die Nomenklatur der Halogenalkane folgt den besprochenen IUPAC-Regeln (Kap. 2.1.3). Je nach Alkylierungsgrad des halogenierten C-Atoms unterscheidet man primäre, sekundäre und tertiäre Halogenalkane: RCH2−X primär

R2 CH−X sekundär

R3 C−X tertiär

Alkyl- und Arylhalogenide zeigen sehr unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften. So neigen Halogenalkane zu Eliminierungen und nucleophilen Substitutionen, während Halogenaromaten unter gleichen Reaktionsbedingungen ziemlich stabil sind.

13.2 Eigenschaften Halogenalkane sieden deutlich höher als Alkane mit demselben Kohlenstoff-Gerüst jedoch tiefer als die entsprechenden Alkohole. Die Siedepunkte von Halogenalkanen und Alkanen mit ähnlicher molarer Masse unterscheiden sich dagegen kaum. Ausnahmen sind niedermolekulare Vertreter; niedermolekulare Perfluoralkane sieden trotz ihrer höheren molaren Massen tiefer als Alkane mit gleicher Anzahl von C-Atomen. Die Monohalogenalkane CH3−X (X = F, Cl, Br) sowie C2H5−X (X = F, Cl) sind bei Raumtemperatur gasförmig. Alle anderen Halogenalkane bis C18 sind Flüssigkeiten. Innerhalb homologer Serien steigt die Flüchtigkeit ̈ mit abnehmender molarer Masse des Halogenalkans, ̈ mit abnehmender Größe bzw. molarer Masse des Halogens und ̈ mit zunehmender Verzweigung der Alkyl-Gruppe. Halogenalkane sind polare Moleküle mit Dipolmomenten von µ >> 2 Debye. Von Fluoralkanen zu Iodalkanen nehmen die Dichten zu. Monochlor- und Monofluoralkane sind leichter, Brom- und Iodalkane sowie Polyhalogenalkane dagegen schwerer als Wasser. Halogenalkane lösen sich praktisch nicht in Wasser und sind ausgezeichnete Lösemittel für die meisten organischen Verbindungen. Zur Extraktion und zum Umkristallisieren werden insbesondere Dichlormethan (Methylenchlorid), Trichlormethan (Chloroform) und Tetrachlormethan (Tetrachlorkohlenstoff) benutzt. Tetrachlormethan und Trichlorethen werden zur Textilreinigung verwendet. 2-Brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan (Halothan, CF3CHBrCl) dient als Inhalationsnarcoticum.

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186

13 Halogenalkane (Alkylhalogenide)

In Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodalkanen, -alkenen sowie -alkinen nehmen die Kohlenstoff-Halogen-Bindungslängen mit wachsender Ausdehnung der Halogen-Atomradien zu (Tab. 13.1) . Tab. 13.1. C-Halogen-Atomabstände in Halogenalkanen, -alkenen und -alkinen (in pm)

Halogen-

-alkan

-alken

-alkin

C−F C−Cl C−Br C−I

136 179 195 214

133 172 188 209

130 164 180 199

Die Bindungswinkel (Interorbitalwinkel) an halogensubstituierten sp3-hybridisierten C-Atomen weichen bereits bei Fluoralkanen wie Fluormethan oder Difluormethan vom Tetraederwinkel 109°28' ab. 108.5°

Fluormethan

108.3°

H H C F

F H C F Difluormethan

110.5°

111.9°

H

H

Zeichnet man Energiediagramme für die Rotation der 1,2-Dihalogenethane um deren CC-Bindung (vgl. Butan, Abb. 2.4, S. 32), so findet man je nach Größe und Elektronegativität der beiden Halogene sowie ihrer Stellung relativ zueinander Dipol-Dipol-Wechselwirkungen, VAN-DERWAALSAbstoßung oder -Anziehung zwischen den Halogen-Atomen. Daher ist beim 1,2-Dichlorethan die windschiefe, beim 1,2-Dibromethan dagegen die anti-Konformation begünstigt. Beim Tetrabrom- und Tetrachlorethan ist das gauche-Konformer um ca. 4 kJ / mol stabiler als die anti-Form. Auch (Z)-1,2-Dichlorethen ist um 2 kJ / mol stabiler als das (E)-Isomer; nur beim 1,2Diiodethen ist das (E)-Alken stabiler. Diese Abweichungen vom "Normalverhalten" der unsubstituierten Alkane sind eine Folge der erwähnten, zur Anziehung führenden Wechselwirkungen zwischen den Halogen-Atomen.

13.3 Darstellung 13.3.1

Radikalische Halogenierung von Alkanen

Tiefsiedende Chloralkane und einige Bromalkane werden industriell überwiegend durch Halogenierung von Alkanen in der Gasphase hergestellt (Photochlorierung oder thermische Chlorierung; Kap. 3.1). Beispiele sind Synthesen der t-Butyl-, Neopentyl-, Allyl- und Benzylhalogenide: (H 3C)3CH (H 3C)4C H2C=CH−CH 3 H5C 6 CH3

Br 2 , hν , 120 °C Cl2 , 300 °C Cl2 (oder Br 2) , 400 °C Cl2 (oder Br 2) , hν , Rückfluß

(H3C)3C Br (H 3C)3C CH 2 Cl H 2C=CH −CH2−Cl (oder Br) H 5C6 CH 2 Cl (oder Br)

Zur Herstellung von Fluor- und Iodalkanen eignen sich andere Verfahren (Kap. 13.3.7, 13.3.8).

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13.3 Darstellung

13.3.2

187

Addition von Halogenwasserstoff an Alkene

Alkene addieren HX unter Bildung von Halogenalkanen (Hydrohalogenierung) je nach Reaktionsbedingungen durch elektrophile Addition (Kap. 4.5.4, 5.4) oder durch Addition über intermediäre Radikale (Kap. 4.5.10). Elektrophile Addition Die in zwei Schritten ablaufende elektrophile Addition an Alkene findet unter Lichtausschluß, bei tiefer Temperatur und in Lösung statt. Dabei addiert das Halogen so an die Doppelbindung, daß als Zwischenstufe das stabilste Carbenium-Ion auftritt (MARKOWNIKOFF-Regel).

̈

X

−

+ [H+]

R CH CH2

R CH CH 3

+ X

R CH CH 3

( X = Cl , Br , I )

̈ Addition über freie Radikale In Gegenwart von Licht, von Peroxiden oder bei höherer Temperatur in der Gasphase addiert das Halogen an das mit mehr H-Atomen verknüpfte C-Atom der Doppelbindung ("anti-MARKOWNIKOFF-Produkte"), weil unter diesen Bedingungen das stabilste Radikal als Intermediat auftritt.

R CH CH2

13.3.3

+X

R CH CH 2

X

+ HX

R CH 2 CH2

X

+

X

( X = Cl, Br )

Addition von Halogen an Alkene

Elektrophile Addition Über einen ionischen Mechanismus, der unter Ausschluß von Licht, bei tiefen Temperaturen und in Lösung abläuft, addieren Br2 oder Cl2 an Alkene. Dabei bilden sich 1,2-Dihalogenalkane.

̈

X C C

+

C C

X2

( X = Cl, Br )

X

Addition von X2 über freie Radikale Bei hohen Temperaturen in der Gasphase konkurrieren radikalische Substitutionen in AllylStellung mit radikalischen 1,2-Additionen.

̈

C C C H

+

X2

Substitution

C C

+

HX

und

C C C

C X

+

X2

Addition

X C C C

H

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X

188

13 Halogenalkane (Alkylhalogenide)

13.3.4

Additionen von HX und X2 an Diene

Eine allgemein anwendbare Methode zur Darstellung von Halogenalkanen ist die elektrophile Addition von HX (X = Cl, Br, I) oder X2 (X = Cl, Br) an 1,3-Diene (Kap. 6.5.1). Bei tiefer Temperatur bilden sich dabei vorzugsweise 1,2-, bei höherer dagegen 1,4-Additionsprodukte. + HX

X

X

H3C CH CH CH2

H2C CH CH CH2

+

H3C CH CH CH2

1,2-Addukt + X2

1,4-Addukt

H2C CH CH CH2

+

X X

H2C CH CH CH2 X

X

Dieselben Produkte sind auch durch radikalische Addition von HX oder X2 an konjugierte Diene zugänglich (Kap. 6.5.2).

13.3.5

Additionen von HX und X2 an Alkine

Zur Darstellung von Vinylhalogeniden und 1,1-Dihalogeniden eignen sich elektrophile Additionen von HX an Alkine (Kap. 7.5.3). R C C R

+ HX (HgX 2)

R

X

+ HX , Hitze

RCH C

R CH2 C R

X

X

Die Addition von Halogenen X2 (X = Cl, Br) an Alkine öffnet den Zugang zu 1,2-Dihalogenalkenen und 1,1,2,2-Tetrahalogenalkanen. R C C R

+ X2 (FeX 3)

X

R C C

R

+ X2 (FeX 3)

X

X R C X

X C R X

Chlorethen (Vinylchlorid) und Tetrachlorethan werden (noch in einigen Anlagen) durch Hydrohalogenierung bzw. Halogenierung des Ethins produziert: H C C H + HCl

13.3.6

H2C CH Cl Chlorethen (Vinylchlorid)

H C C H + 2 Cl2

Cl2CH CHCl2 1,1,2,2-Tetrachlorethan

Halogenalkene durch Dehydrohalogenierung

Vinylchlorid und -bromid sowie andere Halogenethene sind durch basenkatalysierte partielle Dehydrohalogenierung von 1,1- oder 1,2-Dihalogenalkanen zugänglich. Industriell wird Vinylchlorid, das Monomer von Polyvinylchlorid (PVC), überwiegend durch thermische, radikalische Dehydrohalogenierung von 1,2-Dichlorethan (EDC) in der Gasphase produziert. Das durch basen-

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13.3 Darstellung

189

katalysierte Dehydrochlorierung von Tetrachlorethan hergestellte Trichlorethen (Trichlorethylen) aus Tetrachlorethan wird als Lösemittel zur Textilreinigung benötigt. CH2 CH 2

+ Cl2

ClCH2 CH 2Cl

500-600 °C − HCl

H 2C CH Cl

Chlorethen (Vinylchlorid)

H 2C CH Br

Bromethen (Vinylbromid)

ClCH CCl2

Trichlorethen (Trichlorethylen)

KOH in Ethanol

BrCH 2 CH 2Br

Cl2CH CHCl2

13.3.7

− HBr Ca(OH) 2 − HCl

Radikalische Bromierung in Allyl-Stellung durch N-Bromsuccinimid

Allylständige CH2-Gruppen können bei mäßigen Temperaturen mit Hilfe von N-Bromsuccinimid (NBS) unter Bestrahlung mit Licht oder in Gegenwart von Peroxiden bromiert werden. 3-Bromcyclohexen und α-Bromtoluen (Benzylbromid) sind so zugänglich: O +

N Br

O CCl4 , Rückfluß

Br

+

H 3-Bromcyclohexen

O

O O

O CH3

+

N Br

N H

CCl4 , Rückfluß

CH2 Br

+

α-Bromtoluen (Benzylbromid)

O

N H O

Diese als WOHL-ZIEGLER-Reaktion bekannte, schonende Allyl-Bromierung mit NBS ist ein Analogon der radikalischen Substitution von Propen durch Cl2 oder Br2 bei hoher Temperatur (Kap. 4.5.10). Peroxide starten dabei eine Kettenreaktion über intermediäre Radikale. Die homolytische Spaltung der N−Br-Bindung des N-Bromsuccinimids führt zum Brom-Radikal; dieses bildet im ersten Schritt der Kettenreaktion mit dem Alken ein Allyl-Radikal, das im zweiten Schritt mit Brom zu Allylbromid und Brom-Radikal abreagiert. (1) (2)

Br

+

R CH2 CH CH R

R CH CH CH R

+ Br2

R CH CH CH R R CH CH CH R

R CH CH CH R +

+ HBr

Br

Br

Infolge der Bildung mesomeriestabilisierter Allyl-Radikale können aus unsymmetrisch substituierten Alkenen isomere Allylbromide entstehen. 1-Buten ergibt z. B. 1-Brom-2-buten als Hauptprodukt neben 3-Brom-1-buten: H3C CH2 CH CH 2

NBS , CCl4 , Peroxide

H3C CH CH CH2 Br 3-Brom-1-buten

sowie

H 3C CH CH CH 2 Br 1-Brom-2-buten (Hauptprodukt) (E + Z)

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190

13.3.8

13 Halogenalkane (Alkylhalogenide)

Darstellung von Fluoralkanen

Die direkte Fluorierung von Alkanen verläuft stark exotherm und führt zu perfluorierten Verbindungen sowie CC-Spaltungen. Die heftige Reaktion läßt sich durch Tiefkühlung und durch Verdünnung des Fluors mit Helium steuern. Nur wenige einfache Fluoralkane sind durch Addition von Fluorwasserstoff an Alkene zugänglich. Alle anderen Fluoralkane müssen durch spezielle Methoden dargestellt werden. ̈ Fluorierung durch anorganische Fluoride Als Fluorierungsmittel eignen sich einige anorganische Fluoride wie Kobalt(III)-fluorid. Strömt ein Alkan über CoF3, so wird dieses vom Alkan unter Bildung von Fluoralkanen und Flußsäure zu CoF2 reduziert. Das Kobalt(II)-fluorid kann anschließend mit elementarem Fluor zum CoF3 regeneriert werden. CnH2n+2

+

2 (2n+2) CoF 3 2 CoF 2

+

CnF2n+2 + (2n+2) HF + 2 (2n+2) CoF 2

F2

2 CoF 3

̈ Fluorierung durch Halogenaustausch in Halogenalkanen Durch Halogen-Austausch können Chlor- oder Bromalkane bei Einwirkung starker LEWIS-Säuren wie HgF2 oder SbF3 in Fluoralkane übergeführt werden. 2 CH 3Br 3 CCl4

+ +

0 °C

HgF 2

SbCl5

2 SbF 3

3 CCl4

+

SbF 3

SbCl3

+

3 HF

SbCl5

2 CH3F

+

HgBr2

3 CCl2F 2

+

2 SbCl3

3 CFCl3

+

SbCl3

SbF 3

+

3 HCl

Das als Freon-12 bekannte Dichlordifluormethan wurde wegen seiner hohen Verdampfungswärme als Kühlflüssigkeit für Kühlaggregate eingesetzt. Auch als Treib- und Lösemittel in Spraydosen fand es Verwendung, bevor man erkannte, daß alle in die Atmosphäre entweichenden "Fluorchlorkohlenwasserstoffe" ("FCKWs") in einer Photoreaktion Halogen-Radikale freisetzen, die das UV-absorbierende Ozon spalten und so die Ozon-Konzentration in der Stratosphäre vermindern ("Ozonloch"). CCl2F 2 Cl ClO

hν

CClF 2

+

ClO

+

O2

O2 +

Cl

+ O3 +

O

Cl

Höhere Perfluoralkane dienen als chemisch inerte Spezialschmieröle. Der chemikalienresistente und inerte Polymer-Werkstoff Polytetrafluorethen (Teflon, [−CF2−]n, Kap. 4.5.15), wird durch radikalische Polymerisation von Tetrafluorethen großtechnisch erzeugt. Tetrafluorethen entsteht aus Chloroform und Antimontrifluorid über Chlordifluormethan: 3 CHCl3

+

2 SbF 3

2 CHClF 2

SbCl5 700-800 °C

3 CHClF 2

+

2 SbCl3

F 2C CF 2

+

2 HCl

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13.3 Darstellung

191

Die geringe Reaktivität der Polyfluoralkane beruht auf der außerordentlich starken CF-Bindung, was sich in sehr kurzen C−F-Atomabständen (135 pm) äußert. Monofluoralkane zeigen dagegen weitgehend die chemischen Eigenschaften der anderen Halogenalkane und haben C−F-Bindungslängen von 142 pm.

13.3.9

Darstellung von Iodalkanen

Iodalkane sind durch Halogen-Austausch vom Typ der nucleophilen Substitution aus Brom- oder Chloralkanen zugänglich (FINKELSTEIN-Reaktion). R X

+

NaI , Aceton

I

R I

+

X

( X = Cl, Br )

Iodmethan (Methyliodid) als Methylierungsreagenz wird aus dem Carcinogen-verdächtigen Dimethylsulfat und Kaliumiodid hergestellt. (CH 3O)2SO2

+ 2 KI

CaCO3 in H2O

2 CH 3 I

+

K2SO4

13.3.10 Halogenalkane aus Alkoholen Die Darstellung von Halogenalkanen aus Alkoholen ist eine allgemein anwendbare und die bedeutendste Darstellungsmethode. Dabei wird die Hydroxy-Gruppe des Alkohols nucleophil durch ein Halogenid-Anion ersetzt (nucleophile Substitution, SN, Kap. 14). R OH

HX oder PX3

R X

( X = Cl, Br, I )

Halogenierung mit Phosphortribromid und -iodid Phosphortrihalogenide reagieren mit Alkoholen zu Halogenalkanen. 3 R OH 3 R OH

+ +

PBr3 ( P + Br2 ) PI 3 ( P + I 2 )

Pyridin Pyridin

3 R Br

+

H 3PO3

3R I

+

H 3PO3

Zu dieser Reaktion können primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole einschließlich der Cycloalkanole sowie Benzyl- und Allylalkohol eingesetzt werden. Wegen der mäßigen Ausbeuten werden die Chloride nur selten mit PCl3 dargestellt. Halogenierung mit Tetrahalogenmethan und Triphenylphosphan Tetrabrom- und Tetrachlormethan (Tetrachlorkohlenstoff) und Triphenylphosphan reagieren nach APPEL mit Alkoholen zu Halogenalkanen, Trihalogenmethan und Triphenylphosphanoxid. R OH

+

CX4

+

P(C 6H5)3 Triphenylphosphan

R X + X = Br , Cl

CHX3

+

O P(C6H 5)3

Triphenylphosphanoxid

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192

13 Halogenalkane (Alkylhalogenide)

Chlorierung mit Thionylchlorid Thionylchlorid (SOCl2) als Reagenz zur Chlorierung bietet gegenüber PCl3 den Vorteil, daß sich der Reaktionsansatz infolge gasfömiger Nebenprodukte einfacher aufarbeiten läßt. R OH

+

Pyridin (Kat.)

SOCl2

R Cl

+

SO2

+

HCl

Pyridin (C5H5N) beschleunigt die Halogenierung über intermediäre Chlorsulfinsäureester. R OH

R

+ SOCl2 + C 5H 5N

O

S

O

+ C 5H 5NH Cl Cl Chlorsulfinsäureester

R Cl + SO2 + C 5H 5N

+ HCl

Halogenierung mit Halogenwasserstoffen Tertiäre Halogenalkane sind aus den entsprechenden Alkoholen durch Behandlung mit Halogenwasserstoff (HCl, HBr) zugänglich. Die Darstellung primärer Halogenalkane erfordert schärfere Reaktionsbedingungen und wird durch den Zusatz einer LEWIS-Säure wie ZnCl2 erleichtert. Die aus α,ω-Diolen zugänglichen α,ω-Dibromalkane sind wichtige Zwischenprodukte organischer Synthesen. ̈

CH 3 H 3C CH 2 C OH CH 3

+

HCl

OH

+

HBr

0 °C

CH 3 H 3C CH 2 C Cl + CH 3 2-Chlor-2-methylbutan

80 °C

Br

H 2O

+

H2O

Bromcyclohexan HO (CH 2)n OH

+ 2 HBr

135 °C

Br (CH2)n Br α,ω-Dibromalkan

+ 2 H2O

Umlagerungen und Eliminierungen sind Nebenreaktionen. Die relativen Reaktivitäten der Alkohole sinken in der Folge Allyl, Benzyl > tertiär > sekundär > primär.

Die Reaktivitäten der Halogenwasserstoffe nehmen von HI über HBr zu HCl ab. Chlorierungen von Alkoholen durch HCl werden nach RYDON durch Triphenylphosphit katalysiert, das in situ aus Phenol und Phosphortrichlorid entsteht. 3 H5C6 OH

+

PCl3

+

HCl

Phenol

(H5C6O)3 P

+

R OH

(H5C6O)3 P + Triphenylphosphit R Cl

+

3 HCl

(H5C6O)3POH

+

H5C6 OH

Mit Trichloracetonitril können Alkohole sogar bei 0 °C zu Chloralkanen umgesetzt werden. R OH

+

Cl3C C N Trichloracetonitril

NH Cl3C C OR

NH 2 Cl Cl3C C O R

NH 2 Cl3C C + R Cl O Trichloracetamid Chloralkan

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13.3 Darstellung

193

13.3.11 Bromalkane durch HUNSDIECKER-Decarboxylierung Silbersalze langkettiger Carbonsäuren decarboxylieren in der Hitze oder bei UV-Bestrahlung zu langkettigen Bromalkanen (HUNSDIECKER-Decarboxylierung, Kap. 17.7.6). Als Katalysatoren eignen sich Quecksilberoxid und Blei(IV)-acetat. R CH 2 CO2 Ag

+

CCl4 , Hitze

Br2

R CH 2 Br

+

CO2

+

AgBr

Die Bildung des Silberbromids aus Silbercarboxylat und Brom startet eine Kettenreaktion über intermediäre Radikale: Start

R

CO2 Ag

+

Br2

R COOBr +

R COOBr

R COO

R COO

Kette

R

+ R COOBr

AgBr

+

Br

R

+

CO2

R Br

+

R COO

13.3.12 Darstellung und Eigenschaften von Oligohalogenmethanen Oligochlormethane Di-, Tri- und Tetrachlormethan entstehen durch Photochlorierung von Methan. Tetrachlormethan wird industriell auch über Schwefelkohlenstoff erzeugt. Die Chlorierung des Schwefelkohlenstoffs kann durch SbCl5, AlCl3 oder FeCl3 katalysiert werden. ̈

C (Koks) +

2S

CS2

CS2

+

AlCl3

3 Cl2

CCl4

+

S2Cl2

Haloform-Reaktion Eine typische Reaktion von Methylketonen ist die Haloform-Reaktion, bei der durch Einwirkung von Halogenen Cl2, Br2 oder I2 in Natronlauge die farblosen und flüssigen Haloforme, Chloroform (Trichlormethan) und Bromoform (Tribrommethan), sowie das gelbe kristalline Iodoform (Triiodmethan) entstehen. ̈

O R C CH 3

−

+ 3 OH , + 3 Cl 2 − 3 H 2O , − 3 Cl

−

O

+ NaOH

R C

R CO2 Na Carboxylat

CCl3

+

HCCl3 Chloroform

Der "Iodoform-Test" dient als chemischer Nachweis von Methylketonen. Da die Reaktion unter milden Bedingungen Carbonsäuren gibt, nutzt man sie zur Darstellung spezieller Carbonsäuren. Schlüsselschritt ist ein elektrophiler Angriff des Halogens X2 am Enolat-Anion (R = Alkyl). O R C CH 3

−

+ OH , − H2O

O R C CH 2

R C

O

Enolat-Anion

Carbanion

−

+ X2 , − X

O R C CH 2 X

CH _ 2

O R C CX3

+ NaOH

O R C

+ O Na

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HCX3

194

13 Halogenalkane (Alkylhalogenide)

Dihalogenmethane (Methylenhalogenide) Dibrom- und Diiodmethan lassen sich durch Reduktion (z. B. mit Natriumarsenit) des entsprechenden Haloforms darstellen. ̈

CHI 3 (CHBr3)

+

Na3 AsO3

+

NaOH

CH 2I 2 (CH 2Br2)

+

Na3 AsO4

+

NaI (NaBr)

Dihalogencarbene Chloroform oder Bromoform können bei Einwirkung von Alkalihydroxid durch α-Eliminierung (1,1-Eliminierung) in Dichlorcarben bzw. Dibromcarben übergehen. ̈

CHCl3

+

− H 2O

HO

:CCl3

− Cl

−

:CCl2 Dichlorcarben

Carben-typisch addiert Dichlorcarben an CC-Doppelbindungen unter Bildung von CyclopropanDerivaten ([2+1]-Cycloaddition, Cyclopropanierung, Kap. 8.6.1): C C

+

:CCl2 Cl Cl 1,1-Dichlorcyclopropan

13.4 Reaktionen Halogenalkane und andere organische Halogen-Verbindungen zersetzen sich am glühenden Kupferdraht in der Gasflamme unter Bildung flüchtiger Kupfer(II)halogenide, welche die Flamme blaugrün färben (BEILSTEIN-Probe als Nachweis).

13.4.1

Nucleophile Substitution und Eliminierung in Konkurrenz

Der induktive Effekt des Halogens polarisiert die CX-Bindung im Halogenalkan: Das gebundene C-Atom (C-α) wird elektrophil (δ+), das Halogen (δ−) kann als Halogenid-Anion X− austreten und durch ein Nucleophil ersetzt werden. Kennzeichen eines Nucleophils ist mindestens ein nichtbindendes Elektronenpaar. Nucleophile können Anionen oder Neutralmoleküle sein, die als LEWISBasen dazu neigen, mit den elektrophilen C-α-Atomen der Halogenalkane Bindungen zu knüpfen. Andererseits zieht im Halogenalkan die durch den induktiven Effekt des Halogens an C-α induzierte, positive Partialladung Elektronen von C-β an. Dadurch können die CH-Bindungen an C-β so polarisiert werden, daß ein Proton von C-β unter Alken-Bildung abgespalten wird. H B + X

+

+ harte Base B :

C C

Eliminierung E

H

β

αC C

X

Halogenalkan

+ weiche Base B : Substitution SN

H C C

+

X

B

Nucleophile Substitution und Eliminierung konkurrieren also, wenn Basen (Nucleophile) B− auf ein Halogenalkan (als Elektrophil) einwirken. Welche Reaktion dominiert, folgt aus dem HSABPrinzip (hard soft acid base). Demnach reagieren Nucleophile (LEWIS-Basen) und Elektrophile

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Reaktionen

195

(LEWIS-Säuren) bevorzugt nach der Regel "hart mit hart" und "weich mit weich". Hart sind kompakte Ionen mit hoher Ladungskonzentration wie Acyl-Kationen sowie Protonen als Elektrophile (Säuren) bzw. Hydroxid- und Alkoholat-Ionen als Nucleophile (Basen, Tab. 13.2). Weich sind dagegen polarisierbare, voluminöse Spezies wie das α-C-Atom in Halogenalkanen, Carbene und Carbenium-Ionen als Elektrophile (Säuren) bzw. Alkene, Aromaten, Cyanid- und Carbanionen als typische Nucleophile (Basen). Die aus der Differenz von Ionisationspotential und Elektronenaffinität resultierenden "Härten" nach Tab. 13.2 haben nichts mit der Säure- oder Basenstärke zu tun. Sie ermöglichen nach dem HSAB-Prinzip die Voraussage, daß bei der Reaktion des Nucleophils B mit dem Elektrophil E die B−E-Bindung im Produkt besonders stabil ist, wenn B und E entweder beide hart oder beide weich sind. So kann ein Halogenalkan als weiches Elektrophil durch eine harte Base (B = OH−) als Nucleophil in Konkurrenz zur Substitution auch zum Alken dehydrohalogenieren (Eliminierung); eine weiche Base als Nucleophil (B = CN−) substituiert am weichen, elektrophilen α-C-Atom eines Halogenalkans dagegen ausschließlich zum Nitril (Tab. 13.3). Tab. 13.2. Harte und weiche Nucleophile (LEWIS-Basen) und Elektrophile (LEWIS-Säuren) Nucleophile (LEWIS-Basen) −

Elektrophile (LEWIS-Säuren)

−

−

H2O, HO , ROH, RO , R 2O, CH 3CO2 , −

−

NH 3, RNH2, H2NNH2, NO3 , F , Cl −

−

−

H , R , CN , RNC, CO, C 2H4,C 6H6, −

R2S, RSH, RS , R 3P, (RO)3P, I −

−

ArNH2, C5H 5N(Py ridin), N3 , NO2 , Br

13.4.2

Cu+, Ag+, Pd++, Pt ++, Hg++

weich

−

−

H + (HX), Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, Al+++, Fe+++, BF 3, B(OR)3, AlCl3, SO3, RCO+, CO2

hart

−

R in RX (X = Cl, Br), BH 3, Br2, I 2, ICN, :CR 2, R.

Grenzfälle

Fe++, Zn++, Sn++, Pb++, NO+, R 3C+, C6H 5+, SO2

Nucleophile Substitutionen

Tab. 13.3 (S. 196) orientiert über die vielfältigen Möglichkeiten zur Einführung funktioneller Gruppen durch nucleophile Substitutionen von Halogenalkanen. Fast jedes der resultierenden Produkte ist seinerseits wieder in viele Derivate überführbar, welche die Alkyl-Gruppe des Halogenalkans tragen. Somit sind die aus Alkanen und Alkenen zugänglichen Halogenalkane als Alkylierungsmittel Schlüsseledukte organischer Synthesen.

13.4.3

GRIGNARD-Reaktion

Halogenalkane, Halogenalkene, Halogenalkine und Halogenarene (Arylhalogenide) reagieren mit Magnesium in Ether-Suspension zu Alkylmagnesiumhalogeniden (GRIGNARD-Verbindungen), die mit Dialkylmagnesium im SCHLENK-Gleichgewicht vorliegen: δ+ δ−

2 R X

+

2 Mg

Ether

δ− δ++

δ−

2 R Mg X

Alkylmagnesiumhalogenid ( X = Cl , Br , I )

SCHLENKGleichgewicht

δ− δ++ δ−

R Mg R

+

MgX2

Dialkylmagnesium

Diese auch als GRIGNARD-Reaktion bezeichnete Metallierung polt das α-C-Atom vom Elektrophil (δ+) zum Nucleophil (δ−) um. Auf dieser Umpolung beruhen vielseitige präparative Anwendungen der GRIGNARD-Verbindungen als Kohlenstoff-Nucleophile für CC-Verknüpfungen, u. a. zur Synthese von Alkoholen (Kap. 15.4.6).

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196

13 Halogenalkane (Alkylhalogenide)

Tab. 13.3. Nucleophile Substitution von Halogenalkanen R−X Nucleophil Sauerstoff

Schwefel

OH

Hydroxid

R OH

Kohlenstoff

Alkohol

OH 2

Wasser

R OH

Alkohol

OR'

Alkoxid

R O R'

Ether

OOC R'

Carboxylat

R O CO R'

Ester

SH

Hydrogensulfid

R SH

Thiol

SR'

Thiolat

R S R'

Thioether (Dialkylsulfid)

Dialkylsulfid

R SR'2 X

Sulfoniumsalz

SCN

Thiocyanat (Rhodanid)

R SCN

Alkylthiocyanat

NH2

Amid

R NH2

primäres Amin

NH3

Ammoniak

R NH2

primäres Amin

H 2N R'

primäres Amin

R NH R'

sekundäres Amin

NHR'2

sekundäres Amin

R NR'2

tertiäres Amin

NR'3

tertiäres Amin

R NR'3 X

quartäres Ammoniumsalz

N3

Azid

R N3

Alkylazid

NO2

Nitrit

R NO2

Nitroalkan

C N

Cyanid

R C N

Nitril (Alkylcyanid)

C C H

Ethinylid

R C C H

1-Alkin

C C R'

Alkinylid

R C C R'

Alkin

R'

Carbanion

R R'

Alkan

CH(CO2R')2

Malonsäurediester-Anion

R CH(CO2R')2

R'

Stickstoff

Reaktionsprodukt

S R'

Alkylmalonsäurediester (Malonester-Synthese)

Alkylacetessigester

CH(COCH 3)(CO2R') Acetessigester-Anion

R CH(COCH3)(CO2R')

(Acetessigester-Synthese)

Ar H (AlCl3)

Aren

R Ar

Alkylaren

Halogen

Ι

Iodid

R I

Iodalkan (Alkyliodid)

Phosphor

P(C 6H5)3

Triphenylphosphan

R P(C 6H5)3 X

Alkyltriphenylphosphoniumsalz

13.4.4

CC-Verknüpfungen mit Organohalogen-Verbindungen

Das zum Nucleophil umgepolte C-Atom einer GRIGNARD-Verbindung knüpft mit dem elektrophilen C-Atom einer Organohalogen-Verbindung eine neue CC-Einfachbindung: δ+

R1

δ−

X

Halogenalkan, Halogenalken, Halogenalkin, Halogenaren elektrophiles R1

+

δ−

δ++

δ−

R2 Mg X

in Ether

Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Arylmagnesiumhalogenid ( X = Cl , Br , I )

R1 R2

+

MgX2

nucleophiles R2

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Reaktionen

197

Demselben Prinzip folgt die WURTZ-Reaktion zur Synthese von Alkanen aus Halogenalkanen über Alkylnatrium (Kap. 2.6.3). Phenylcyclopentan könnte z. B. entweder aus Bromcyclopentan und Phenylmagnesiumbromid (aus Brombenzen und Magnesium in Ether) oder aus Brombenzen und Cyclopentylmagnesiumbromid (aus Bromcyclopentan und Magnesium) dargestellt werden: Br

+

Bromcyclopentan

− MgBr2

Br Mg

− MgBr2

Phenylmagnesiumbromid

Phenylcyclopentan

Mg Br

+

Cyclopentylmagnesiumbromid

Br Brombenzen

Vinylmagnesiumbromid reagiert mit (Z)-1-Iod-1-octen in Gegenwart von Palladium-Komplexen unter Retention (Erhaltung) der relativen Konfiguration zu (Z)-1,3-Decadien:

(Z)-1-Iod-1-octen

Pd[P(C6H5) 3]

+ Br Mg CH CH 2

I

+

MgBrI

(Z)-1,3-Decadien

Neuere Methoden Palladium(0)-katalysierter CC-Verknüpfungen mit Organohalogen-Verbindungen und Triflaten (Trifluormethansulfonaten) als Elektrophile sind die SUZUKI-Kupplung mit Boronsäuren R1

X

+

Pd(0)-Komplex

R2 B(OH)2

R 1 R2

+

XB(OH)2

Alkenylboronsäure, Arenboronsäure

X = I, Br, OSO2CF3

sowie die STILLE-Kupplung mit Organozinn-Verbindungen (Stannane) über Katalysecyclen, die denen der HECK-Reaktion sehr ähnlich sind (Kap. 32.6.3). R1

X

X = I, Br , OSO2CF3

+

Pd(0)-Komplex

R2 SnR3

R1 R2

+

XSnR3

Stannan R2 = Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-

3-Methoxybiphenyl kann z. B. aus m-Bromanisol nach STILLE mit Trimethylphenylstannan und nach SUZUKI mit Phenylboronsäure dargestellt werden in Gegenwart des Palladium(0)-Triphenylphosphan-Komplexes, der im Falle der STILLE-Kuppplung in situ durch Reduktion der Palladium(II)-Salze mit überschüssigem Stannan erzeugt wird. H 3CO

H 3CO Br + m-Bromanisol

(H 3C)3Sn Trimethylphenylstannan

H 3CO

Pd(0)

Pd(0)

STILLE

SUZUKI 3-Methoxybiphenyl

Br + (HO)2B Phenylboronsäure

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198

14 Nucleophile Substitution an Aliphaten

14 Nucleophile Substitution an Aliphaten

14.1 Übersicht nucleophiler Substitutionen an Aliphaten Bei der nucleophilen Substitution ersetzt das Nucleophil B in einem Substrat (Halogenalkan) einen Substituenten X (z. B. ein Halogen), der als Anion (Nucleofug, z. B. ein Halogenid-Anion) austritt. Je nach Art des Nucleophils (Anion, Neutralmolekül) gibt es drei Möglichkeiten: Substrat

Nucleophil

Produkt

Nucleofug austretende Gruppe z. B. Halogenid-Anion

eintretende Gruppe künftiger Substituent

R X

+

IB

R B

+

X

R X

+

IB

R B

+

X

R X

+

IB H

R BH

+

X

Einfache Substitutionen ohne konkurrierende Eliminierungen, in denen man die drei NucleophilTypen erkennt, sind z. B. die Bildung des Methylcyanids (Acetonitril) aus Iodmethan, des Methylammonium-bromids aus Brommethan, des Chlormethans aus protoniertem Methanol und des Tetramethylammonium-Ions aus dem Trimethylsulfonium-Ion: H 3C

+

IC N

H 3C C N

+

I

H 3C Br

+

INH3

H 3C NH 3

+

Br

H3C OH 2

+

Cl

H 3C Cl

+

H 2O

(H 3C)3S

+

(H3C)4N

+

(H3C)2S

I

IN(CH3)3

Nucleophile Substitutionen sind keineswegs auf Halogenalkane beschränkt; jede AlkylVerbindung mit einer geeigneten Abgangsgruppe X kann mit Nucleophilen reagieren (Tab. 14.1). Besonders gut austretende Gruppen sind Tosylat, Brosylat sowie Onium-Ionen (Tab. 14.1). Solvolysen sind nucleophile Substitutionen, bei denen Lösemittel als Nucleophile wirken. Man unterscheidet dabei je nach Art des Solvens die Hydrolyse (H2O), Methanolyse (Methanol, CH3−OH), Ethanolyse (Ethanol, C2H5−OH), Acetolyse (Essigsäure, CH3−COOH), Formolyse (Ameisensäure, H−COOH), Ammonolyse (NH3) oder Aminolyse (primäre Amine, R−NH2, als Lösemittel und Nucleophile). Wie bei anderen Reaktionstypen hängt die Reaktionsgeschwindigkeit einer nucleophilen Substitution von äußeren Einflüssen wie Temperatur, Konzentration und Lösemittel ab. Struktur und Nucleophilie des angreifenden Agens, Struktur des Substratmoleküls, Basizität der austretenden Gruppe sowie Salzeffekte spielen eine weitere entscheidende Rolle. Zusätzlich komplizieren konkurrierende Eliminierungen eine Analyse der Kinetik und Stereochemie nucleophiler Substitutionen. Dennoch bieten einige Regeln und Beziehungen Orientierungshilfen zur Interpretation von Reaktionsabläufen und bei der Syntheseplanung.

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14.2 Mechanismen

199

Tab. 14.1. Nucleophile Substitutionen verschiedener Alkyl-Verbindungen Alkyl-Verbindung

Nucleophil

Produkt

Nucleof ug

O

O Sulfat

R O S O R

CH 3O

R OCH 3

Methylether

O S O R

O

O O

O R O S

CH 3

Tosylat

H 2O

R OH

Alkohol

HO S

CH 3

O

O

O

O R O S

Br

Brosylat

H 2O

R OH

Alkohol

HO S

Br

O

O Alkohol

HCl (HBr, HI)

R Cl (Br, I)

Halogenalkan

O R O C R'

Ester

H 2O

R OH

Alkohol

R O R'

Ether

HBr

R Br

Bromalkan

HO R'

Oxoniumsalz

H 2O

R OH

Alkohol

R' O R'

Sulfoniumsalz

Br

R Br

Bromalkan

R OH

R' R O R'

H 2O O HO C R'

R' R S

R'

R'

S R'

R NR'3

Ammoniumsalz

OH

R OH

Alkohol

R N N

Diazoniumsalz

H 2O

R OH

Alkohol

NR'3 N 2 + [H ]

14.2 Mechanismen Für eine nucleophile Substitution (SN) gibt es zwei Grenz-Mechanismen: Verläuft sie einstufig nach einem bimolekularen Mechanismus, so folgt sie dem SN2-Mechanismus; SN2 ist die Abkürzung für Substitution (S), nucleophil (N), bimolekular (2). Verläuft sie in zwei Schritten, und ist dabei der erste, geschwindigkeitsbestimmende Schritt monomolekular; so folgt sie dem SN1Mechanismus (S für Substitution, N für nucleophil, 1 für monomolekular).

14.2.1

Bimolekularer Mechanismus SN2

Beim SN2-Mechanismus greift das in die Verbindung eintretende Nucleophil B− direkt am positivierten C-Atom der polarisierten CX-Bindung an. Im Übergangszustand dieser Reaktion (Abb. 14.1, S. 200) knüpft sich die neue B−C-Bindung unter gleichzeitiger Lösung der C−X-Bindung. Dabei liegen die drei an der Substitution unbeteiligten Substituenten trigonal koplanar auf einer Ebene. Zur Erklärung des im Übergangszustand fünffach koordinierten C-Atoms (Abb. 14.1) bietet sich demnach dessen sp2-Hybridisierung an (Kap. 1.6, Abb. 1.11); das senkrecht auf der sp2Ebene stehende, nicht hybridisierte p-Orbital überlappt mit dem Nucleophil B auf der einen und dem Nucleofug X auf der anderen Seite.

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200

14 Nucleophile Substitution an Aliphaten

Epot B

C

X

Übergangszustand

∆EA

C

X +B

∆H B

B R

R X

+ X

C

Reaktionskoordinate

Abb. 14.1. Energiediagramm der SN2-Reaktion

Aufgrund des synchronen Verlaufs der SN2 Reaktion hängt die Reaktionsgeschwindigkeit r von der Konzentration beider Reaktionspartner (Halogenalkan als Substrat und Nucleophil) ab; die bimolekulare Reaktion folgt einem Geschwindigkeitsgesetz zweiter Ordnung: rS 2 = N

− dc(Substrat) = k dt

x c(Substrat) x c(Nucleophil)

k ist die spezifische Reaktionsgeschwindigkeitskonstante und wird wie r selbst in mol / Liter x Sekunde angegeben.

Die Bildung jedes einzelnen Moleküls R−B erfordert den Zusammenstoß eines Nucleophils B− mit einem Substrat-Molekül R−X. Verdopplung der Konzentration beider Edukte vervierfacht die Wahrscheinlichkeit für einen Zusammenstoß und damit auch die Reaktionsgeschwindigkeit. Befindet sich bei einer Solvolyse das Nucleophil in sehr hohem molarem Überschuß gegenüber dem Substrat, so geht nur die Konzentration des Substrats in die Geschwindigkeitsgleichung ein, d. h. die nach SN2 ablaufenden Reaktionen folgen einer Kinetik pseudo-erster Ordnung. rS 2 = N

− dc(Substrat) = k´ dt

x c (Substrat)

Stereochemischer Verlauf Betrachtet man den stereochemischen Verlauf der SN2-Reaktion (Abb. 14.2), so ist leicht einzusehen, daß aufgrund sterischer und elektrostatischer Einflüsse das Nucleophil B− eher von der Rückseite als frontal zum Nucleofug angreifen wird.

̈

R

R BI

δ+

+

C R' R"

Nucleophil

Substrat

δ−

X

∆EA groß

δ−

B

C

R δ−

X

B

C

+

X

R'

R' R"

R" Produkt

Nucleofug

Übergangszustand mit elektronischem Ladungsausgleich

Abb. 14.2. Sterischer Verlauf einer SN2-Reaktion

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14.2 Mechanismen

201

Die kinetische Analyse der alkalischen Hydrolyse von Halogenalkanen zu Alkoholen ergibt z. B., daß die Bildung von Methanol aus Brommethan nach 2. Ordnung verläuft (SN2-Mechanismus, Abb. 14.3). H H H HO

δ+

+

C

δ−

δ−

Br

H

δ−

Br

C

HO

H Hydroxid

H

H

+

Br

H

H

Brommethan

C

HO

Methanol

Bromid

Übergangszustand

Abb. 14.3. Alkalische Hydrolyse von Brommethan

Ein Angriff des Nucleophils von der Seite der austretenden Gruppe X wäre wegen der elektrostatischen Abstoßung energetisch ungünstiger. Da somit im Übergangszustand die Konfiguration invertiert (Abb. 14.2), wird die SN2-Reaktion stereospezifisch unter Inversion der absoluten Konfiguration verlaufen, was sich bei Vorliegen verschiedener Substituenten anstelle von H bemerkbar macht (WALDEN-Inversion, Kap. 18.9.1). Umlagerungen des Kohlenstoff-Skeletts werden bei den synchron verlaufenden SN2-Reaktionen nicht beobachtet.

14.2.2

Monomolekularer Mechanismus SN1

Die monomolekulare nucleophile Substitution (SN1) verläuft nach dem in Abb 14.4 gezeichneten Energiediagramm in zwei Schritten: Im ersten Reaktionsschritt bildet sich durch Austritt der Gruppe X unter Mitwirkung der Lösemittelmoleküle ein Carbenium-Ion; der zweite Schritt ist eine schnelle Ionen-Reaktion des elektronenreichen Nucleophils B− mit dem elektronenarmen, planaren Carbenium-Ion zum Produkt R−B. Epot

R

X

Übergangszustand 1

R

B

Übergangszustand 2

∆EA R

(solvatisiert)

+ X + B R

X

∆H R

R

X

R Schritt 1

+ X

R

+ B

B R

B

Reaktionskoordinate

Schritt 2

Abb. 14.4. Energiediagramm der SN1-Reaktion

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202

14 Nucleophile Substitution an Aliphaten

Kinetik Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt einer SN1-Reaktion ist die Bildung des CarbeniumIons. Somit hängt die Reaktionsgeschwindigkeit allein von der Substratkonzentration ab. ̈

−

= r SN1

dc(Substrat) = k x c(Substrat) dt

Dieser Substitutionstyp folgt demnach einer Kinetik erster Ordnung; die Änderung der Konzentration des Nucleophils hat keinen Einfluß auf die Geschwindigkeit. Die Bildung von t-Butylalkohol aus t-Butylbromid folgt z. B. einer Kinetik 1. Ordnung (SN1-Mechanismus, Abb. 14.5).

H3C H 3C

2. Schritt schnelle Ionenreaktion

1. Schritt langsame Dissoziation δ+

C

− Br

δ−

−

+ OH

−

(H 3C)3C OH

Br

H3C 2-Brom-2-methylpropan t-Butylbromid

2-Methyl-2-propanol t-Butylalkohol

C a r b e n i u m -I o n positive Ladung auf vakantem p-Orbital

Abb. 14.5. Alkalische Hydrolyse von t-Butylbromid

Eindeutige Ergebnisse sind bei kinetischen Analysen keineswegs die Regel, da bei einer Reaktion oft mehrere Mechanismen konkurrieren können. In solchen Fällen trägt die systematische Variation der Reaktionsbedingungen (Temperatur, Lösemittel, Konzentration der Edukte) zur Klärung der Reaktionsordnung bei. ̈ Stereochemischer Verlauf Geschwindigkeitsbestimmend bei SN1-Reaktionen ist die mit hoher Aktivierungsenergie ∆EA ablaufende Bildung des Carbenium-Ions (Abb. 14.4, 14.5). Wäre der nachfolgende Angriff des Nucleophils B− an beiden freien Seiten des Carbenium-Ions gleich wahrscheinlich, so hätte die Substitution vollständige Racemisierung zur Folge (sowohl Inversion als auch Retention der Konfiguration, Abb. 14.6, Kap. 18.9.1). Dies trifft im Experiment nicht immer zu.

2. Schritt schnelle Ionen-Reaktion von Nucleophil und Carbenium-Ion nicht geschwindigkeitsbestimmend

1. Schritt: Bildung des Carbenium-Ions geschwindigkeitsbestimmend R"

R"

R" R'

R'

R"

R'

langsam

C R Substrat

schnell

+

X R Carbenium-Ion (solvatisiert)

R'

X

Nucleofug

R"

R' C

R

+ IB

R Retention

B und / oder B

C R Inversion

Abb. 14.6. Sterischer Verlauf einer SN1-Reaktion

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14.3 Struktur und Reaktivität

203

Bei Substitutionen an Cycloalkanen ist der sterische Verlauf aufgrund der fixierten Geometrie dieser Verbindungen besonders leicht zu verfolgen, da Inversionen dort auch cis-trans-Konfigurationswechsel auslösen. So führt die nucleophile Substitution des cis-1-Chlor-3-ethylcyclopentans durch Hydroxid unter Inversion der Konfiguration am substituierten C-Atom ausschließlich zum trans-3-Ethylcyclopentanol. Demnach findet eine SN2-Reaktion statt; ein SN1-Mechanismus hätte cis- und trans-3-Ethylcyclopentanol hervorgebracht. HO

+

H

H

SN2 , vollständige Inversion

Cl C2H 5 cis-1-Chlor-3-ethylcyclopentan

HO

H

+ H C2H 5 trans-3-Ethylcyclopentanol

Cl

14.3 Struktur und Reaktivität 14.3.1

Effekte der Alkyl-Gruppen

Die Reaktivität von Alkyl-Verbindungen gegenüber einem bestimmten Nucleophil hängt stark von der Art der Alkyl-Gruppe ab. Bei den SN2-Reaktionen verläuft der rückwärtige Angriff des Nucleophils erwartungsgemäß am besten bei primären Halogenalkanen. Zunehmende Häufung von Alkyl-Gruppen an C-α hemmt die Neigung des Substrats zur SN2-Reaktion. Dagegen sinkt die Tendenz zur SN1-Substitution mit abnehmender Stabilität des intermediären Carbenium-Ions. Zunehmende sterische Behinderung und abnehmende Reaktivität bei SN2: Methyl > primär > sekundär > tertiär >> Vinyl, Aryl Abnehmende Stabilität des Carbenium-Ions und abnehmende Reaktivität bei SN1: tertiär > Benzyl, Allyl >> sekundär > primär > Methyl >> Vinyl, Aryl

Für tertiäre Halogenalkane findet man eine weitere Feinabstufung der Reaktivität in Abhängigkeit von der β-Substitution. Dabei zeigt es sich, daß bei starker Häufung der Alkyl-Substituenten die Bildung des Carbenium-Ions sterische Spannungen abbaut. H 3C CH 2 CH3 H 3C C C Cl

CH3

CH 3 >>

H 3C CH 2 CH 3

H3C CH2 C Cl

>

H3C C Cl CH3

CH 3

Halogen-Atome an Brückenkopfatomen, wie z. B. in Triptycylchlorid oder 1-Chloradamantan, widerstehen der nucleophilen Substitution: wegen der Starrheit dieser Polycyclen kann sich kein planarer Übergangszustand bilden. Cl

Cl Triptycylchlorid

1-Chloradamantan (Adamantylchlorid)

H

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204

14 Nucleophile Substitution an Aliphaten

Bei SN1-Reaktionen sind je nach Substrat alle bereits beschriebenen Umlagerungen durch Hydrid-, Alkyl- oder Allyl-Verschiebungen möglich. Zusätzlich eintretende partielle Inversionen bzw. Racemisierungen komplizieren das Bild.

14.3.2

Effekte der austretenden Gruppe

Beim Vergleich der SN1- und SN2-Reaktivitäten der Substrate R−X mit gleichem Alkyl-Rest und variablem X zeigt sich, daß X umso leichter austritt, je schwächer seine Bindung zum α-C-Atom ist. Das voluminöse Iodid-Ion ist z. B. eine gute Abgangsgruppe; Hydroxid- und Alkoxid-Ionen sind dagegen wegen ihrer starken Cα−O-Bindung schlechte Abgangsgruppen; ihr Austritt aus Alkoholen und Ethern wird durch Protonierung am Sauerstoff wesentlich erleichtert, weil dabei die viel leichter abgehenden Moleküle H2O und ROH vorgebildet werden. Besonders leicht können p-Toluensulfonat (Tosylat), p-Brombenzensulfonat (Brosylat) und Trifluormethylsulfonat (Triflat) ausgetauscht werden. Daher benützt man diese Gruppen häufig als Schutzgruppen sowie zu mechanistischen Untersuchungen. O

O

R S O

H3C

O R F 3C S O

R S O

Br

O Brosylat

O Tosylat

O Triflat

Auch β-Substituenten beeinflussen die Reaktivität erheblich. So nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit primärer Halogenalkane mit zunehmender Anzahl β-ständiger Alkyl-Gruppen ab: CH3 H 3C CH 2 Br

>

CH 3

H2C CH2 Br

>

CH 3

HC CH 2

Br

>>

H 3C C CH2

CH 3

Br

CH 3

Der SN1-Mechanismus ist gegen elektronische Einflüsse viel sensibler als gegen sterische. Ionisierungen nach SN1 werden demnach überwiegend durch induktive und mesomere Effekte beeinflußt. Wenn diese Effekte die Elektronendichte am α-Kohlenstoff erhöhen, und so das intermediäre Carbenium-Ion stabilisieren, erleichtern sie die Abdissoziation der austretenden Gruppe. Mit abnehmender Basizität am Heteroatom der CX-Bildung beobachtet man eine zunehmende Reaktivität gegenüber Nucleophilen: O F 3C S O O

O > Br

O

S O

> H 3C

S O

O O H3C C O

> I

> Br

> Cl

> F

>

O >

R 3N

>

R O

>

H O

>

H 2N

In derselben Reihenfolge nimmt die Stärke der korrespondierenden Säuren ab: Trifluormethansulfonsäure > p-Toluensulfonsäure > HI > HBr > HCl > HF >CH3COOH > R−OH > R−NH2

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14.3 Struktur und Reaktivität

205

SN1-Reaktionen werden durch LEWIS-Säuren beschleunigt. Dabei erzeugt man durch Komplexbildung am austretenden Halogenid mit Ag+ oder Hg2+ bzw. SnCl4 einen zusätzlichen Elektronenzug. R Cl

14.3.3

+

schnell

Ag

[ R Cl

langsam

Ag ]

[R ]

− AgCl

+ OH

−

R OH

Nucleophilie

Nucleophilie ist ein Ausdruck für die Fähigkeit eines Nucleophils zur Koordination mit einem elektronenarmen Atom. Dabei stellt das Nucleophil ein Elektronenpaar für die neue Bindung zur Verfügung. In Wasser, Ethanol und wäßrig-organischen Lösemitteln findet man folgende annähernde Reihung der Nucleophilie: SH , CN > I

O > CO32 > N 3 > Br > Cl

NH2 > OH >

> SCN >

>

SO3 Halogenide : Chalcoxide : Ether : Amine :

>

I RSe

Br

> RS

>

Cl

>

Br

> H3C−CO2 >

SO3

> H 2O > ClO4

O2N

NH 2

F

> RO , HSe

> HS

> HO

R2Se > R 2S > R 2O H2N

NH 2 ,

> H3N >

N

>

Jedoch gilt diese Reihenfolge nicht allgemein. So kehrt sie sich für die Halogenide in Dimethylformamid als Lösemittel um: Cl− > Br− > I− (Kap. 14.3.4). Carbanionen mit ihrem nicht-bindenden Elektronenpaar am C-Atom sind ausgesprochen starke Nucleophile: IC NI

,

IC CH

,

IC C R

,

ICH2 CO2CH 3

Sie sind stärker nucleophil als Amid-, Alkoxid- oder Fluorid-Anionen: R3C− > R2N− > RO− > F−. Auch das Hydrid-Anion H−, das z. B. durch LiAlH4 bereitgestellt wird, ist stark nucleophil. Die Geschwindigkeit von SN2-Reaktionen hängt stark von der Art des eintretenden Substituenten ab. Ein Vergleich verschiedener Nucleophile gegenüber einem Halogenalkan zeigt, daß die Reaktivitäten nicht immer mit den Basizitäten gegenüber Protonen einhergehen. Sehr schwache Basen wie I− sind nach dem HSAB-Prinzip (Kap. 13.4.1) gegenüber schwachen Elektrophilen effiziente Nucleophile. Nucleophile gleicher Basenstärke reagieren im SN2-Mechanismus langsamer, wenn sie sterisch behindert sind. Infolge der Inversion am Stickstoff ist Triethylamin ein schwächeres Nucleophil als das starre Amin Chinuclidin. Sperrig substituierte Trialkylamine wie Diisopropylethylamin (DIPEA) reagieren nicht als Nucleophile; sie werden als Protonenakzeptoren (Hilfsbasen), z. B. bei Acylierungen eingesetzt. H5C2

H NI

H5C2

NI

H5C2 Chinuclidin

C2H5 IN

C2H5

C2H5

Triethylamin : Inversion am N-Atom

C2H5 IN

CH(CH3)2

CH(CH3)2 Diisopropylethylamin (DIPEA)

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206

14.3.4

14 Nucleophile Substitution an Aliphaten

Lösemittelabhängigkeit

SN1- und SN2-Reaktionen hängen von der Lösemittelpolarität ab. SN1-Reaktionsgeschwindigkeiten spiegeln die Bildungstendenz des Carbokations wider. Die Ionisierung von R−X zu R+ + X− hängt nicht nur von R−X selbst, sondern vor allem von der Fähigkeit des Lösemittels zur Solvatation der Ionen ab. Polare Lösemittel besitzen eine hohe Dielektrizitätskonstante ε. Freie Elektronenpaare und protische Gruppen befähigen sie zur Solvatation. Polare Lösemittel erleichtern die SN1-Reaktion, weil sie die Trennung entgegengesetzter Ladungen durch Ausbildung von Solvathüllen um Carbenium- und Abgangs-Ion fördern. Die Geschwindigkeiten von SN1-Reaktionen nehmen demnach mit der Polarität des Lösemittels zu. Ausnahmen sind die SN1-Reaktionen von Onium-Ionen, z. B. Sulfonium-Ionen; sie verlaufen in polaren Lösemitteln langsamer: R3S

[R ]

+

R2S

Bei SN2-Reaktionen in ausgesprochenen polaren Lösemitteln sind Nucleophil und austretende Gruppe besonders stark solvatisiert und so voneinander abgeschirmt, also weniger reaktiv. Dadurch erhöht sich die Aktivierungsenergie. Zudem wird ein SN2-Übergangszustand aufgrund seiner verteilten Ladung in polaren Lösemitteln wenig stabilisiert. Die Geschwindigkeit typischer SN2-Reaktionen nimmt also mit steigender Lösemittelpolarität ab. Allgemein nimmt die Nucleophilie eines Nucleophils wie X− oder OH− mit abnehmender Solvatisierung zu. Kleinere nucleophile Ionen sind stärker solvatisiert als größere; die Zerstörung ihrer Solvathülle erfordert mehr Energie. Daher nimmt in protischen Lösemitteln (Wasser, Ethanol) die Nucleophilie vom Iodid zum Fluorid ab, weil das voluminöse Iodid die schwächste Hydrathülle besitzt. Umgkehrt ist in aprotischen Lösemitteln (Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, abgek. DMF) Chlorid stärker nucleophil als Bromid und Iodid. Einige einfache Beispiele zeigen dies: in CH3OH : langsam

Cl

+

H 3C I

+

OH

+

OH

in DMF : sehr schnell

H3C Cl

+

I

(H3C)3C OH +

X

in H2O / C2H5OH : SN1

(H 3C)3C X

in CH3CO2CH3 : SN 2

in H2O / C2H5OH : SN2

H3C X

in HCO2H : SN 1

H 3C OH

+

X

Als Lösemittel für nucleophile Substitutionen bewähren sich a) protische Lösemittel mit hohem ε : Ammoniak, Wasser, Alkohole, Carbonsäuren; b) aprotische Lösemittel mit hohem ε : Schwefeldioxid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, Sulfolan, Nitrobenzen; c) Mischungen von Wasser mit Alkoholen, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid.

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14.3 Struktur und Reaktivität

207

Aprotische Lösemittel mit niedrigem ε wie Alkane, Benzen oder Tetrachlormethan eignen sich schlecht als Medien für Substitutionen. Jedoch laufen auch in Tetrachlormethan oder Benzen nucleophile Substitutionen erstaunlich rasch ab, wenn man als Nucleophil Fluorid-Ionen in Form von KF oder Hydroxid als KOH einsetzt, und diese normalerweise in organischen Lösemitteln unlöslichen Verbindungen durch Zusatz von Kalium-spezifischen Komplexbildnern wie Kronenethern in Lösung bringt. Die dadurch bedingte Schwächung der interionischen Kräfte erzeugt hoch reaktive, nicht durch Solvathüllen behinderte ("nackte") Anionen. KF (unlöslich in Chlorof orm) + Kronenether

[Kronenether-K]

+

F

KMnO4 (unlöslich in Benzen) + Kronenether

[Kronenether-K]

+

MnO4

O

O O

O

O

O K

O

(klare Lösung) (v iolette Lösung)

O

O

X

O

O [18]-Krone-6

O

[18]-Krone-6-Kalium-Komplex mit "nacktem" Anion X

Zur Durchführung nucleophiler Substitutionen mit wasserlöslichen Nucleophilen in ZweiphasenReaktionen eignen sich Tetraalkylammonium-Salze mit langkettigen Alkyl-Gruppen als Katalysatoren. Durch ihre positive Ladung und den langen, lipophilen Alkyl-Rest transportieren sie Anionen aus der wäßrigen in eine lipophile Phase, wo diese als Nucleophile mit Substraten reagieren können (Phasentransfer-Katalyse). Die Alkyl-Reste (> C4) am Ammonium-Stickstoff verhindern dabei störende Kationen-Anionen-Wechselwirkungen.

14.3.5

SN1- und SN2-Reaktionen in Konkurrenz

Primäre, sekundäre und tertiäre Halogenalkane zeigen gegensinnige SN1- und SN2-Reaktivitäten: primäre (1°)

sekundäre (2°)

tertiäre (3°) Halogenalkane

Zunahme der SN1-Tendenz Abnahme der SN2-Tendenz

Sekundäre Halogenalkane reagieren im allgemeinen nach beiden Mechanismen, tertiäre überwiegend nach SN1 und primäre bevorzugt nach SN2. Durch Auswahl geeigneter Reaktionsbedingungen läßt sich ein SN1- oder SN2-Mechanismus begünstigen. Dies kann bei einer Syntheseplanung nützen, wenn im speziellen Fall Umlagerungen, Inversionen, Retentionen, Racemisierungen oder Eliminierungen zu verhindern oder erwünscht sind. SN2-Reaktionen werden begünstigt durch hohe Konzentration des Nucleophils, starke Nucleophilie und Lösemittel geringer Polarität. SN1-Reaktionen werden dagegen begünstigt durch geringe Konzentration des Nucleophils, schwache Nucleophilie und hohe Lösemittelpolarität.

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208

14 Nucleophile Substitution an Aliphaten

Auch Salze wirken auf die Reaktionsgeschwindigkeit. Ein positiver Salzeffekt wird z. B. bei der Hydrolyse von t-Butylbromid in wäßrigem Aceton nach Zusatz von Natriumperchlorat beobachtet. In diesem Lösemittel hoher Dielektrizitätskonstante nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit mit zunehmender Ionenstärke zu.

14.4 Spezielle Substitutionsmechanismen 14.4.1

Substitutionen an Allyl-Verbindungen

Sowohl bei SN1- als auch bei SN2-Reaktionen sind Allyl- und Propargyl- sowie Benzylhalogenide wesentlich reaktiver als gesättigte Halogenalkane. Ein Grund ist die Mesomerie dieser Verbindungen, welche die Aktivierungsenergie für Substitutionen nach SN1 und SN2 senkt. Wie die Hydrolyse des Allylchlorids als Beispiel zeigt, ist bei SN1 das intermediär entstehende Allyl-Kation mesomeriestabilisiert, und bei SN2 bewirkt der Übergangszustand eine energetisch günstige Ladungsverteilung. mesomeriestabilisiertes Allyl-Kation

H 2C CH CH 2

SN1 − Cl

−

H 2C CH CH 2 H2C CH CH 2 OH

H2C CH CH 2 Cl Allylchlorid (1-Chlor-2-propen)

+ OH

Allylalkohol (2-Propen-1-ol)

δ−Cl

−

H 2C CH CH 2

SN2

δ−OH Übergangszustand mit verteilter Ladung

Wird der normale Ablauf einer Substitution durch sterische Hinderung am allylischen C-Atom gestört, so findet stattdessen oder konkurrierend eine "SN2'-Reaktion" am zugänglicheren terminalen C-Atom der Doppelbindung statt: SN2'

(H 5C2)2NI H

+

SN2' : − Cl

CH3

1-(N,N-Diethylammonium)-2-buten

−

(H5C 2)2N CH2 CH CH CH 3 H

H 2C CH C Cl SN2

H SN2 : − Cl

(H5C 2)2N CH CH CH2

−

H CH3 3-(N,N-Diethylamino)-1-buten

Bei der Solvolyse von α,α-Dimethylallylchlorid beobachtet man keinen normalen SN1-Mechanismus, da neben Solvolyseprodukten auch γ,γ-Dimethylallylchlorid gefunden wird. Hier ereignet sich offensichtlich eine intramolekulare Allyl-Isomerisierung unter "innerer Rückkehr": Cl H 2C CH C CH3 γ

β

α

CH3 3-Chlor-3-methyl-1-buten (α,α-Dimethylallylchlorid)

in H2O / C2H5OH oder CH 3CO2H

H 2C HC

Cl C CH3

"innere Rückkehr"

CH3 Übergangszustand mit verteilter Ladung zwischen Allyl-Kation und Chlorid-Anion

Cl

CH 3 CH 2 CH C γ α β CH 3

1-Chlor-3-methyl-2-buten

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14.4

Spezielle Substitutionsmechanismen

14.4.2

209

SNi-Mechanismus

Bei der Darstellung von Chloralkanen durch nucleophile Substitution der Alkohole mit Thionylchlorid (Kap. 15.6.5) wird ein SNi-Mechanismus diskutiert. Diese Substitution führt im wenig polaren aprotischen Lösemittel 1,4-Dioxan unter Retention der Konfiguration zum Chloralkan. In Pyridin beobachtet man dagegen Inversion nach dem üblichen SN2-Mechanismus. R'

R"

O

C

+

O

Cl

Cl

H

R

S

− HCl

R ' R"

SNi , in Dioxan R'

R" C R

Cl S O O

− SO2 , Retention

SN2 , in Pyridin − SO2 , Inversion

14.4.3

C

Cl

R" C

R" C

Cl

R

R

Cl

R'

R'

R

Reaktivität von Vinyl- und Alkinyl-Verbindungen

Reaktionsträge zeigen sich Halogenalkene (R−CH=CH−X) und Halogenalkine (R−C≡C−X) bei SN1- und SN2-Reaktionen. Aufgrund der elektronenanziehenden Wirkung sp2- und sp-hybridisierter C-Atome erhöht sich zwar die CH-Acidität; andererseits ist die Ausbildung von Übergangszuständen mit partieller positiver Ladung am Kohlenstoff sehr erschwert. Aus demselben Grund zeigen sich auch nicht weiter substituierte (aktivierte) Halogenaromaten gegenüber den meisten Nucleophilen wenig reaktiv. Metallorganische Nucleophile reagieren dagegen mit Halogenalkenen, Halogenalkinen und Halogenaromaten unter milden Bedingungen, teilweise in Gegenwart von Pd(0)-Katalysatoren (Kap. 13.4.4, 32.6.3).

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210

15 Alkohole und Glykole

15 Alkohole und Glykole 15.1 Klassifizierung der Alkohole Ersetzt man ein H-Atom eines Alkans durch eine Hydroxy-Gruppe, so entsteht formal ein Alkohol. Alkohole lassen sich also durch die allgemeine Formel R−OH beschreiben. Dabei ist R eine Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe. Sitzt die Hydroxy-Gruppe am Benzen-Ring, so handelt es sich um ein Phenol; ist sie mit einem Alken-C-Atom verknüpft, so spricht man von einem Enol. Phenole und Enole zeigen andere Eigenschaften als Alkohole und werden daher getrennt besprochen. CH2 OH

H3C CH2 OH OH H

H

H

H C C H OH

H2C CH CH 2 OH

H3C C

O

Enol (-Form des Acetaldehyds)

Alkohole

OH

OH

Phenole

Man unterscheidet primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole, je nachdem, ob eine, zwei oder drei Alkyl-Gruppen mit dem C-Atom verknüpft sind, das die Hydroxy-Gruppe trägt: H 3C CH 2 CH2 CH2 OH

oder

R CH2 OH

H3C CH2 CH OH CH 3

oder

R CH OH

CH3

sekundärer Alkohol (2°)

R'

CH3 H3C C OH

primärer Alkohol (3°)

R" oder

R C OH

tertiärer Alkohol (3°)

R'

Alkohole mit zwei, drei oder mehr Hydroxy-Gruppen bezeichnet man als Di-, Tri- bzw. Polyole: HO CH 2 CH2 OH

H3C CH CH 2 OH

HO CH2 CH2 CH 2 OH

OH Diole

HO CH2 CH CH 2 OH OH T r i o l (Glycerol)

15.2 Nomenklatur Die IUPAC-Bezeichnung eines Alkohols folgt aus der längstmöglichen, die Hydroxy-Gruppe tragenden Kohlenwasserstoff-Kette. Dabei wird die Endung "ol" an die IUPAC-Bezeichnung des entsprechenden Alkans, Alkens oder Alkins gesetzt und die Stellung der OH-Gruppe in der Kette durch die kleinstmögliche arabische Ziffer gekennzeichnet, z. B.: OH H 3C CH 2 CH2 CH2 CH 3 Pentan

H 3C CH 2 CH2 CH 2 CH 2 OH 1-Pentanol

H3C CH2 CH2 CH CH3 2-Pentanol

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15.3 Struktur und thermodynamische Eigenschaften

211

Analog benennt man Cycloalkanole und Bicycloalkanole, z. B.: OH OH Cyclohexan

Cyclohexanol

Bicyclo[2.2.1]heptan

Bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol

Bei verzweigten und ungesättigten Alkoholen sowie Cycloalkanolen hat die kleinstmögliche Bezifferung der Stellung einer OH-Gruppe Vorrang gegenüber Alkyl-Gruppen und Mehrfachbindungen, z. B.: 5

4

3

2

1

H3C CH CH 2 CH CH 3 OH CH3 4-Methyl-2-pentanol (nicht 2-Methyl-4-pentanol)

5

4

3

2

1

H2C CH CH 2 CH CH 3 OH 4-Penten-2-ol (nicht 1-Penten-4-ol)

5

4

3

2

1

H3C C C CH CH3 OH 3-Pentin-2-ol (nicht 2-Pentin-4-ol)

H3C

3

OH

1

cis-3-Methylcyclohexanol

(nicht cis-1-Methylcyclohexan-3-ol)

Enthält ein Alkohol zwei oder drei OH-Gruppen, so wird die Nachsilbe -ol durch -diol bzw. -triol ersetzt, z. B.: HO CH 2 CH CH2 OH OH 1,2,3-Propantriol (Glycerol)

H 3C CH CH 2 CH 2 OH OH 1,3-Butandiol

H3C CH CH CH 2 OH OH OH 1,2,3-Butantriol

Anstelle der Alkanol-Bezeichnung nach IUPAC kann man auch von Alkylalkoholen sprechen. Man beginnt dabei mit der Bezeichnung der Alkyl-Gruppe, an welche die OH-Gruppe geknüpft ist, und fügt "...alkohol" hinzu:

CH3 H3C CH CH 3 OH Isopropylalkohol (Isopropanol)

H3C C OH CH3

t-Butylalkohol (t-Butanol)

CH 3 H 3C C CH 2 OH

CH 2 OH

C OH

CH 3

neo-Pentylalkohol

Benzylalkohol (α-Hydroxytoluen)

Triphenylcarbinol

Schließlich können Alkohole formal auch als Methanol- = Carbinol-Derivate betrachtet werden. Hierbei fängt die Bezeichnung mit Anzahl (Di-, Tri-) und Art der Alkyl-Gruppen an, welche die Wasserstoff-Atome des Methanols ersetzen, und endet mit dem Wort "...carbinol". Triphenylcarbinol ist demnach ein Synonym für Triphenylmethanol.

15.3 Struktur und thermodynamische Eigenschaften Der aus spektroskopischen Daten zugänglichen Geometrie des Methanol-Moleküls (Abb. 15.1) entnimmt man einen C−O−H-Bindungswinkel von 107°. Demnach wird der Bindungszustand des

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212

15 Alkohole und Glykole

Methanols am besten durch ein sp3-hybridisiertes Sauerstoff-Atom erklärt, um das sich H, CH3 und die n-Elektronenpaare tetraedrisch gruppieren (Abb. 1.24, Ersatz von einem H durch CH3). 143 pm 92 pm

O

107°

δ− −

CH 3

O

δ+

CH 3

δ+ H

H

Abb. 15.1. Geometrie und Polarität des Methanol-Moleküls

Aufgrund der hohen Elektronegativität des Sauerstoffs und dessen kleinem Atomvolumen sind die CO- und besonders die OH-Bindungen von Alkoholen stark polarisiert [(−)-I-Effekt, Abb. 15.1] . Das Wasserstoff-Atom einer Hydroxy-Gruppe ist demnach positiviert, so daß es durch das negativ polarisierte Sauerstoff-Atom eines benachbarten Alkohol-Moleküls angezogen wird: Es bilden sich Wasserstoffbrücken (Abb. 15.2) mit einer "Bindungsenergie" von etwa 21 kJ / mol. Alkohole liegen also assoziiert vor, zumindest im festen und flüssigen Zustand. R

O

H

O

R H

R

O

H

O

H

R

Abb. 15.2. Wasserstoffbrücken-Bindung der Alkohole

Beim Übergang vom flüssigen in den Dampfzustand muß daher zusätzlich Energie aufgebracht werden, um die Wasserstoffbrücken zu brechen. Alkohole zeigen infolgedessen im Vergleich zu den Alkanen, Halogenalkanen und den Ethern sehr hohe Siedepunkte (Beispiele: Dimethylether, H3C−O−CH3: Sdp. −24 °C bei 1011 mbar; Ethanol, H3C−CH2−OH : Sdp. 78.2 °C bei 1011 mbar). Selbst im Dampfzustand können die Alkohol-Moleküle noch etwas assoziieren, so daß man erhebliche Abweichungen vom idealen Gasverhalten findet. Da geradkettige Moleküle eine größere Oberfläche haben und somit stärker wechselwirken können als kugelförmige, zeigen unverzweigte Alkohole etwas höhere Siedepunkte als ihre verzweigten Isomeren: 1-Butanol 2-Methyl-1-propanol

H3C CH2 CH 2 CH2 OH

Sdp. 118 °C (1011 mbar)

H 3C CH CH 2 OH

Sdp. 108 °C (1011 mbar)

CH3

Die gute Wasserlöslichkeit der kürzerkettigen Alkohole (bis Butanol, Tab. 15.1) beruht im wesentlichen darauf, daß die Wasser- und Alkohol-Moleküle auch untereinander Wasserstoffbrücken bilden können. Wird die Alkyl-Gruppe eines Alkohols zu voluminös, so kann sie die Wasserstoffbrücken-Bindung sterisch behindern. Der Siedepunkt dieses Alkohols liegt dann tiefer. Seine Löslichkeit in Wasser nimmt ab, abgesehen davon, daß höhere Alkohole mehr alkanartige Eigenschaften zeigen, also hydrophob sind.

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15.3 Struktur und thermodynamische Eigenschaften

213

Nomenklatur und Eigenschaften ausgewählter Alkohole sind in Tab. 15.1 zusammengestellt. Tab. 15.1. Nomenklatur und Eigenschaften einiger Alkohole Klasse

aliphatisch gesättigt

primär

Konstitutionsformel

IUPACBezeichnung

Trivialname -alkohol

H3C OH

Methanol

Methyl-

− 97

64.5

unbegrenzt

H3C CH 2 OH H3C CH2 CH2 OH H3C [CH2] 2 CH 2 OH

Ethanol 1-Propanol

Ethyln-Propyl-

− 115 − 126

78.2 97

unbegrenzt unbegrenzt

1-Butanol

n-Butyl-

− 90

118

7.9

H3C

[CH2] 3 CH 2 OH

1-Pentanol

n-Amyl-

− 78.5

138

2.3

H3C

[CH2] 4 CH 2 OH [CH2] 5 CH 2 OH

1-Hexanol

n-Hexyl-

− 52

156

0.6

1-Heptanol

n-Heptyl-

− 34

176

0.2

[CH2] 6 CH 2 OH [CH2] 8 CH 2 OH

1-Octanol

n-Octyl-

195

0.05

1-Decanol

n-Decyl-

− 15 6

288

unlöslich

2-Propanol

i-Propyl

− 86

82.5

2-Butanol

sec-Butyl-

− 114

99.5

Cyclopentanol

Cyclopentyl-

− 19

140

gut

Cyclohexanol

Cyclohexyl-

24

161

5.7

2-Methyl2-propanol

t-Butyl-

25.5

2-Methyl2-butanol

t-Pentyl-

− 12

H2C CH CH 2 OH

2-Propen-1-ol

Allyl-

− 129

H3C CH CH CH 2 OH

2-Buten-1-ol

Crotyl- (trans-)

CH2 OH

Phenylmethanol

Benzyl-

CH

Diphenylmethanol

Triphenylmethanol

H3C H3C H3C sekundär

H3C CH CH 3 OH H3C CH2 CH CH 3 OH H OH OH

Schmelzpunkt Siedepunkt °C °C (1011 mbar)

Löslichkeit g/100g H2O

unbegrenzt 12.5

H CH3 tertiär

H3C C OH CH3 CH3 H3C CH2 C OH

83

102

unbegrenzt

12.5

CH3 aliphatisch ungesättigt primär aliphatischaromatisch primär sekundär

OH

tertiär

C

97

unbegrenzt

118

16.6

− 15

205

4

Benzhydrol (Diphenylcarbinol)

69

298

0.05

Triphenylcarbinol

162.5

unlöslich

OH 1,2-Diole

HO CH2 CH2 OH

1,2-Ethandiol

Ethylenglykol

− 17

197

unbegrenzt

H3C CH CH 2 OH

1,2-Propandiol

Propylenglykol

− 59

188

unbegrenzt

1,2,3-Propantriol

Glycerol

18

290

unbegrenzt

OH 1,2,3-Triole

HO CH2 CH CH 2 OH OH

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214

15 Alkohole und Glykole

15.4 Darstellung von Alkoholen 15.4.1

Technische Synthesen von Methanol und Ethanol

Methanol wird technisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff bei hohen Temperaturen und Drükken in Gegenwart von Übergangsmetalloxiden als Katalysatoren hergestellt: CO

+

2 H2

ZnO / Cr 2O3 , Hitze, Druck

H 3C OH

Methanol (Sdp. 64.5 °C bei 1011 mbar) ist ein wichtiges Lösemittel und Zwischenprodukt für organische Synthesen. Orale Aufnahme sowie längeres Einatmen führt zu Kopfschmerzen, Erbrechen, Krämpfen, Koma, Netzhaut- und Sehnerv-Schäden, die zur Erblindung führen können. Ethanol wird in großem Maßstab durch katalytische Hydratisierung von Ethin zu Acetaldehyd (Kap. 7.5.3) und dessen katalytische Hydrierung hergestellt: H C C H

+

O

HgSO4

H2O

H3C C

+ H2 / RANEY-Ni

H 3C CH 2 OH

H Ethanal

Ethanol

Wie Methanol findet Ethanol als Lösemittel (Sdp. 78.2 °C bei 1011 mbar) und Ausgangsprodukt für organische Synthesen verbreitete Anwendung. Darüberhinaus ist Ethanol die berauschende Komponente alkoholischer Getränke.

15.4.2

Ethanol durch alkoholische Gärung

Bei der alkoholischen Gärung vergärbarer Zucker, z. B. der Glucose (Kap. 40.1.1), in Gegenwart von Hefepilzen entsteht Ethanol, wie eine sehr vereinfachte Bruttogleichung zeigt: Hefe

C6H 12O6 Glucose

2 C 2H5OH Ethanol

+

2 CO2

Nicht nur Früchte können zu Weinen und Weinbrand-Rohprodukten vergoren werden. Auch die in Getreide und Kartoffeln gespeicherten Kohlenhydrate, z. B. die Stärke, lassen sich enzymatisch zu vergärbarer Glucose abbauen (Maische). Darauf beruht die Herstellung von Bieren aus Gerste und Hopfen, sowie die Vergärung von Getreide und Kartoffeln und die anschließende Destillation zu Gin, Whisky oder Wodka mit Ethanol-Gehalten zwischen 35 und 55 %. Alkoholische Getränke besitzen erhebliches Suchtpotential; ihr übermäßiger Konsum führt zur lebensgefährlichen Alkoholintoxikation.

15.4.3

Hydratisierung von Alkenen

Bei der Hydratisierung von Alkenen durch wäßrige Säuren addiert Wasser an ein durch Protonierung entstandenes Carbenium-Ion. Deprotonierung des Oxonium-Ions führt zum Alkohol. + [H+]

C C

C C H

Alken

Carbenium-Ion

+ H2O

C C H2O H Oxonium-Ion

− [H+]

C C HO H Alkohol

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15.4

Darstellung von Alkoholen

215

Durch säurekatalysierte Hydratisierung des 2-Methylpropens kann sich z. B. 2-Methyl-2-propanol (Weg 1) oder 2-Methyl-1-propanol (Weg 2) bilden:

H 3C

Weg 1

H 3C

+ H2O

C CH 3

OH 2

H 3C C CH 2

+

− [H+]

H 3C C CH 3

2-Methyl-2-propanol (t-Butylalkohol) OH H 3C C CH 3 CH 3

CH 3

[H ]

H 3C 2-Methylpropen (Isobutylen)

H 3C

H CH C H 3C H

Weg 2

+ H2O

H 3C H 3C

CH CH 2 OH 2

− [H+]

H 3C H 3C

CH CH 2 OH

2-Methyl-1-propanol

Da Weg 1 über das stabilere t-Butyl-Kation verläuft (MARKOWNIKOFF-Regel), führt die Hydratisierung des 2-Methylpropens regioselektiv zu 2-Methyl-2-propanol (t-Butylalkohol). Die Hydratisierung von Alkenen läßt sich auch mit Schwefelsäure durchführen, wobei als Zwischenprodukte Alkylhydrogensulfate auftreten, deren Hydrolyse die Alkohole ergibt. Auf diese Weise kann Ethanol aus Ethen hergestellt werden. Infolge der MARKOWNIKOFF-Regel führt die Hydratisierung des Propens mit Schwefelsäure bevorzugt zum 2-Propanol (Weg 1). Entsprechendes gilt für andere terminale Alkene (2-Butanol aus 1-Penten, 2-Pentanol aus 1-Penten). Weg 1

H3C CH CH2 Propen

OSO3H i-Propylhydrogensulfat

+ H 2SO4 Weg 2

15.4.4

+ H2O

H3C CH CH 3

H 3C CH 2 CH2 OSO3H n-Propylhydrogensulfat

H3C CH CH 3

− H2SO4

OH 2-Propanol

+ H2O

H3C CH2 CH 2 OH 1-Propanol

− H2SO4

Hydroborierung und Oxidation

Alkylborane entstehen allgemein durch Addition von Diboran, B2H6, an Alkene, wobei Diboran als Boran (BH3) reagiert. Diese Hydroborierung verläuft wahrscheinlich über einen VierzentrenMechanismus, wobei elektrophile Addition des Bors und nucleophile Addition von Hydrid gleichzeitig erfolgen: R2C CR2 + H BH 2

+ R2C

R2CH CR 2

CR2

BH 2 Alkylboran

(R 2CH CR2

)2 BH

+ R2C

CR2

Dialkylboran

(R2CH CR 2

)3 B

Trialkylboran

Das zunächst entstandene Alkylboran reagiert mit weiterem Alken zum Trialkylboran. Wasserstoffperoxid oxidiert ein Mol Trialkylboran zu drei Mol Alkohol und einem Mol Borsäure: (R 2CH CR2

)3 B

+

3 H 2O2

3 R 2CH CR2 OH

+

B(OH)3

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216

15 Alkohole und Glykole

Die nucleophile Addition des Bors an Alkene wird durch Alkyl-Gruppen sterisch behindert. Daher führt die Hydroborierung der Alkene und die anschließende Oxidation mit H2O2 im Gegensatz zu der direkten unter MARKOWNIKOFF-Orientierung verlaufenden Hydratisierung von Alkanen regioselektiv zu primären oder sekundären Alkoholen. Während z. B. die direkte Hydratisierung des 2Methylpropens bevorzugt t-Butylalkohol ergibt, führt die Hydroborierung dieses Alkens und die anschließende Oxidation zu 2-Methyl-1-propanol: H 3C H

H 3C C CH2 H 3C + H BH2

sterisch günstig

H3C C C H

+ 2 (CH3) 2C

CH2

[(H3C)2CH CH 2

15.4.5

− B(OH) 3

+ 3 H2O

bevorzugt gegenüber sterisch ungünstig

] 3B

H BH2

H 3C

3 (H3C)2CH CH 2 OH

C CH2 H 3C + H2B H

2-Methyl-1-propanol

Reduktion von Carbonyl-Verbindungen

Carbonyl-Verbindungen mit der CO-Doppelbindung als funktioneller Gruppe, z. B. Carbonsäureester (Kap. 17.10.2), Ketone und Aldehyde (Kap. 20.9.1), werden bei der Reaktion mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid (Li+[AlH4]−, meist als LiAlH4 formuliert) durch nucleophile Addition eines Hydrid-Anions an das Carbonyl-C-Atom zu Alkoxiden (Alkoholaten) reduziert. Dabei addiert das Hydrid-Anion nucleophil an die Carbonyl-Doppelbindung: _ C OI _

C O

+

_ C OI _

IH

H Alkoxid-Anion (Alkoholat-Anion)

Carbonyl-Mesomerie

Die Aufnahme eines Protons aus Wasser führt zum Alkohol. _ _ C OI

+

H 2O

H

C OH

+

OH

H Alkohol

Primäre Alkohole bilden sich bei der Reduktion von Aldehyden sowie Carbonsäuren oder Carbonsäureestern mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Ether: O Aldehyd

+

4R C

Li AlH 4

wasserfreier Ether

H

(R CH2 O)4 Al Li − Al(OH) 3 , − LiOH

+ 4 H2O

4 R CH2 OH

− 4 R'OH , − 2 Al(OH) 3 , − 2 LiOH

+ 8 H2O , + LiAlH4

O Carbonsäureester

4R C

+ OR´

Li AlH 4

wasserfreier Ether

primärer Alkohol

H (R C O)4 Al Li OR´

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15.4

Darstellung von Alkoholen

217

Analog entstehen sekundäre Alkohole durch Reduktion von Ketonen mit Lithiumaluminiumhydrid. O 4R C

+

H

wasserfreier Ether

Li AlH4

R´

H

+ 4 H2O

(R C O)4 Al Li

4 R C OH

− Al(OH) 3 , − LiOH

R´

R´ sekundärer Alkohol

Keton

Der Rest R kann nicht nur eine Alkyl- sondern auch eine Aryl-Gruppe sein. So kann man mit Li+[AlH4]− 4-Hydroxybenzaldehyd zu 4-Hydroxybenzylalkohol, 4-Hydroxyacetophenon zu 1-(4Hydroxyphenyl)ethanol reduzieren: O C H

HO

Li AlH4

HO

4-Hydroxybenzaldehyd

15.4.6

CH2 OH

O C CH3

HO

4-Hydroxybenzylalkohol

Li AlH4

4-Hydroxyacetophenon

OH HO

CH CH3

1-(4-Hydroxyphenyl)ethanol

Alkohole aus Carbonyl-Verbindungen und Alkylmagnesiumhalogeniden (GRIGNARD-Verbindungen)

Die nucleophile Addition der carbanionisch polarisierten Alkyl-Gruppe eines Alkylmagnesiumhalogenids (GRIGNARD-Verbindung) führt zum Magnesiumhalogenidalkoholat, dessen Hydrolyse einen Alkohol ergibt: _ C OI _

C O

Carbonyl-Verbindung

+

δ− δ++

δ−

−

− Mg 2+ , − X

_ C OI _

R Mg X

+ H2O

R Alkoholat

Alkylmagnesiumhalogenid

− OH

C OH

−

R Alkohol

Dabei gelingt die gezielte Synthese primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohole aus Formaldehyd, einem anderen Aldehyd oder einem Keton, jeweils über die entsprechende Magnesiumhalogenidalkoholat-Zwischenstufe. So führt die Reaktion von i-Propylmagnesiumbromid mit Formaldehyd zu 2-Methyl-1-propanol (primärer Alkohol), O H C

+ H

H 3C CH MgBr CH 3

CH2 OMgBr CH CH 3 CH3

+ H2O − Mg 2+ − − OH − − Br

CH2 OH CH CH 3 CH3

mit Benzaldehyd zu 2-Methyl-1-phenylpropanol (sekundärer Alkohol), O C H

+

H 3C CH MgBr CH 3

CH OMgBr CH CH 3 CH3

+ H2O − Mg 2+ − − OH − − Br

CH OH CH CH3 CH 3

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218

̈

15 Alkohole und Glykole

und mit Acetophenon zu 3-Methyl-2-phenyl-2-butanol (tertiärer Alkohol). CH3

O C + H 3C CH MgBr CH3 CH 3

C OMgBr CH CH 3 CH3

15.4.7

+ H2O

CH 3

− Mg 2+ − − OH − − Br

CH 3

C OH CH CH3

Alkohole aus Epoxiden und Alkylmagnesiumhalogeniden

Die nucleophile, ringöffende Substitution des O-Atoms im Oxiran (Epoxid-Ring) durch die AlkylGruppe einer GRIGNARD-Verbindung (Kap. 13.4.3) führt über ein Magnesiumhalogenidalkoholat zum entsprechenden Alkohol: δ− δ++

δ−

R Mg X

R +

C

C O

R

+ H2O

C C

C C

− Mg 2+ − − OH − − X

OMgX

OH

Ethylenoxid verknüpft demnach die 2-Hydroxyethyl-Funktion (−CH2−CH2−OH) mit der AlkylGruppe einer GRIGNARD-Verbindung, z. B.: H3C CH MgBr

+

CH 3 i-Propylmagnesiumbromid

15.4.8

H2C CH 2 O

wasserfreier Ether

H3C CH CH 2 CH 2 OMgBr CH 3

+ H2O

H3C CH CH 2 CH 2 OH

− Mg 2+ − − OH − − Br

CH 3 3-Methyl-1-butanol

Hydrolyse von Halogenalkanen

Die nucleophile Substitution des Halogenid-Anions eines Halogenalkans durch Hydroxid kann zu einem Alkohol führen, insbesondere wenn keine Eliminierung zu Alkenen möglich ist, wie bei der einem SN1-Mechanismus folgenden Hydrolyse des Benzylbromids: CH2 Br

+

OH

SN1

CH2 OH

Benzylbromid

+

Br

Benzylalkohol

Dagegen führt die analoge Reaktion bei t-Butylhalogeniden unter Eliminierung zu 2-Methylpropen, CH3 H3C C Cl CH3

− Cl

CH 3

−

H 3C C CH 3

− [H+]

CH 3 H 2C C CH 3 2-Methylpropen

und primäre Halogenalkane reagieren oft träge mit wäßrigen Alkalihydroxiden.

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15.5 Darstellung von 1,2-Diolen

219

15.5 Darstellung von 1,2-Diolen 15.5.1

Dihydroxylierung von Alkenen

Alkene können durch Permanganat (MnO4−) oder Osmiumtetroxid (OsO4) zu Glykolen dihydroxyliert werden. Die Addition von MnO4− oder OsO4 verläuft von einer Seite über cyclische Ester-Zwischenstufen, die in wäßrigem Medium das 1,2-Diol ergeben. Infolgedessen führt die Hydroxylierung mit MnO4− oder OsO4 bei Cycloalkenen zu den cis-1,2-Diolen (cis-Dihydroxylierung, Kap. 4.5.7), z. B.:

O +

OsO4

Cyclohexen

O O Os O

OH

+ 2 H2O

OH

− H2OsO4

cis-1,2-Cyclohexandiolosmiumsäureester

cis-1,2-Cyclohexandiol

Die Dihydroxylierung von Alkenen gelingt auch über die Oxirane (Epoxide) und deren säurekatalysierte Hydrolyse. Da die nucleophile Addition des Wassers an das protonierte Oxiran von der "Rückseite" erfolgt, führt diese Dihydroxylierung bei Cycloalkenen zum trans-1,2-Diol (transDihydroxylierung, Kap. 4.5.8). So führt die Epoxidation (nach PRILEZHAEV, Kap. 4.5.8, 16.4.3) des Cyclohexens mit einer Peroxycarbonsäure über Cyclohexenoxid (1-Oxabicyclo[4.1.0]heptan) zum trans-1,2-Cyclohexandiol: + H3O+

+ OH2 O Cyclohexenoxid + RCO3H

OH 2 OH

O H + H2O

− RCO2H

− H3O+

OH OH trans-1,2-Cyclohexandiol

Cyclohexen

15.5.2

Hydrolyse von Halohydrinen

Halohydrine, welche durch Addition von hypochloriger oder hypobromiger Säure an Alkene entstehen, können mit Hydroxid als Nucleophil in Glykole übergeführt werden:

R CH CH R

+ HOX ( X = Cl , Br )

Alken (E- oder Z-)

−

R CH CH R X OH Halohydrin

+ HO −

−X

R CH CH R OH OH 1,2-Diol

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220

15 Alkohole und Glykole

Die Synthese des Glycerols (Glycerin) aus Propen über Allylchlorid (radikalische Substitution), Allylalkohol (nucleophile Substitution), und Glycerolchlorhydrin (Addition) nutzt im letzten Schritt die Halohydrin-Hydrolyse im technischen Maßstab: Propen

H3C CH CH 2

Glycerol

CH2 CH CH2 OH

500 - 600 °C , + Cl2

− HCl

+ OH (NaOH) −

+ OH (NaOH)

CH2 CH CH 2

− Cl

Cl Allylchlorid (1-Chlor-2-propen)

15.5.3

OH OH

−

CH 2 CH CH 2

−

+ HOCl

OH Allylalkohol (2-Propen-1-ol)

− Cl

−

CH2 CH CH2 OH OH Cl Glycerolchlorhydrin (3-Chlor-1,2-propandiol)

Bimolekulare Reduktion von Aldehyden und Ketonen

Die Reduktion zweier Moleküle eines Aldehyds oder Ketons mit metallischem Magnesium in Benzen ergibt über ein cyclisches Magnesiumalkoholat symmetrische 1,2-Diole (Pinakole): R

C

R'

R + Mg +

O

C

R'

in Benzen

O

R'

R

R

C C O

Mg

R'

+ 2 H2O − Mg(OH) 2

O

R R R' C C R' HO OH α,β-Diol

2,3-Dimethyl-2,3-butandiol (Pinakol) wird durch diese Pinakol-Reaktion aus Aceton dargestellt: 2 H 3C

C

1.) Mg in Benzen 2.) + 2 H2O , − Mg(OH) 2

CH3

H 3C CH 3 H3C

2,3-Dimethyl-2,3-butandiol

C C CH 3 HO OH

O

15.6 Reaktionen der Alkohole 15.6.1

Alkohole als LEWIS-Basen

Infolge der nichtbindenden Elektronenpaare am Sauerstoff-Atom sind Alkohole Protonenakzeptoren (LEWIS-Basen). Sie werden durch Mineralsäuren zu Alkyloxonium-Salzen protoniert: _H _ R O

+

[H ]

_H R O

Alkyloxonium-Ion

H

So entsteht Ethyloxonium-chlorid durch Einleiten von Chorwasserstoff-Gas in wasserfreies Ethanol: H3C CH2 OH

+

HCl

H3C CH2 OH 2 Cl

Ethyloxonium-chlorid

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15.6 Reaktionen der Alkohole

221

Die meisten Alkyloxonium-Salze sind nur in wasserfreier Lösung beständig und lassen sich nicht rein isolieren.

15.6.2

Alkohole als Säuren

Gegenüber Alkali- und Erdalkalimetallen reagieren Alkohole als Säuren, d. h. unter Bildung von Alkoxiden (Alkanolaten oder Alkoholaten), z. B.: H3C CH2 OH

+

Na

(H 3C)3C OH

+

K

_ _ Na H3C CH2 OI Natriumethanolat _ _ Na (H3C)3C OI Kalium- t-butylalkoholat

+

1/2 H 2

+

1/2 H 2

Alkohole sind jedoch weit schwächere Säuren als Wasser. Die Alkoxide werden daher leicht zu den Alkoholen und Hydroxid hydrolysiert. _ R OI _

+

R OH

H2O

+

OH

Die Acidität von Alkoholen gegenüber Alkali- und Erdalkalimetallen nimmt mit zunehmendem Alkylierungsgrad des Kohlenstoffs, der die Hydroxy-Gruppe trägt, ab, also in der Reihenfolge: H 3C OH

> R CH2 OH

> R 2CH OH

> R3C OH

Mit Methanol reagiert Kalium z. B. explosionsartig, mit t-Butylalkohol dagegen sehr träge. Ein Grund ist, daß der induktive Effekt der Alkyl-Gruppen die Elektronendichte am hydroxylierten CAtom erhöht. Hierdurch wird das Alkoxid-Anion destabilisiert. Darüberhinaus werden mit zunehmender Alkylierung des Hydroxy-substituierten C-Atoms die Reaktionen der OH-Gruppe sterisch erschwert.

15.6.3

Oxidation von Alkoholen

Primäre Alkohole werden durch Oxidationsmittel (Permanganat MnO4− in alkalischer, Dichromat Cr2O72− in saurer Lösung) über die Aldehyde zu den Carbonsäuren oxidiert: R CH 2 OH primärer Alkohol

− 2 [H+] , − 2 e0

−

O R C H Aldehyd

+ 1/2 O2

O R C OH Carbonsäure

Die Aldehyd-Zwischenstufe läßt sich oft durch kontinuierliches Abdestillieren aus der Reaktionslösung gewinnen. Selektive Oxidationen primärer Alkohole zu Aldehyden gelingen mit verschiedenen Reagenzien, z. B. mit Dimethylsulfoxid als Oxidationsmittel in Gegenwart von Oxalsäuredichlorid (SWERN-Oxidation, Kap. 24.8.3).

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222

15 Alkohole und Glykole

Bei der Dehydrierung primärer Alkohole zu Aldehyden durch metallisches Kupfer bei höheren Temperaturen spielen beide Kupferoxide (Cu2O und CuO) die Rolle des Sauerstoff-Überträgers: 2 Cu

+

1/2 O2

Cu

+

1/2 O2

R CH2 OH

+

Cu2O

R CH2 OH

+

CuO

300 - 500 °C

Cu2O

300 - 500 °C

CuO

300 - 500 °C

O R C H

+

2 Cu

+

H2O

300 - 500 °C

O R C H

+

Cu

+

H2O

Sekundäre Alkohole werden zu Ketonen oxidiert: R CH OH

− 2 [H+] , − 2 e0

−

R C O R Keton

R sekundärer Alkohol

Die Oxidation primärer und sekundärer Alkohole ist eine allgemeine Methode zur Darstellung von Carbonyl-Verbindungen (Kap. 20.5.1, 20.6.1).

15.6.4

Veresterung von Alkoholen

Alkohole und Mineral- oder Carbonsäuren reagieren zu Estern, z. B.: H3C CH2 OH

+

Ethanol

HO SO3H

+

HO C CH 3 Essigsäure

O R OH

+

HO C R'

Alkohol

Verseifung

Schwefelsäure

O H3C CH2 OH

Veresterung

Carbonsäure

Veresterung Verseifung

Veresterung Verseifung

O H3C CH2 O S OH

+

H 2O

O Ethylhydrogensulfat (Schwefelsäuremonoethylester) O H3C CH2 O C CH3 Ethylacetat (Essigsäureethylester)

+

H 2O

O R O C

+

H 2O

R' Alkylcarboxylat (Carbonsäureester)

Veresterungen sind reversibel; es stellt sich ein dynamisches Gleichgewicht zwischen den Estern und Wasser einerseits und den Alkoholen und Säuren andererseits ein. Durch wasserbindende Reagenzien (wie H2SO4 und P4O10) oder kontinuierliches Abdestillieren des Reaktionswassers bzw. des Esters, sofern dieser tiefer siedet als Wasser, läßt sich dieses Gleichgewicht zugunsten des Esters verschieben. Die Rückreaktion der Veresterung wird als Verseifung bezeichnet. Veresterung und Verseifung sind säurekatalysierte Reaktionen (Kap. 17.7.1). Einige Carbonsäureester riechen angenehm fruchtartig. Bedeutende Ester anorganischer Säuren sind das cancerogene Methylierungsmittel Dimethylsulfat [(H3CO)2SO2, Schwefelsäuredimethyl-

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15.6 Reaktionen der Alkohole

223

ester], sowie das nicht korrekt als "Nitroglycerin" bezeichnete, hochexplosive, gefäßerweiternd wirkende Glyceroltrinitrat. Die farblose, ölige Flüssigkeit bildet sich bei der Veresterung des Glycerols mit konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure. Kieselgel saugt Glyceroltrinitrat auf; dabei entsteht der feste, kontrolliert zündbare Sprengstoff Dynamit (NOBEL, 1867). O CH2 HO

OH +

CH CH2

O 3 HO N O

OH

Glycerol

(H2SO4)

O

− 3 H2O

O

CH2 N

O

O N

CH2

CH2 O O

CH

O2NO

O N

ONO2

CH CH2

ONO2

O Glyceroltrinitrat ("Nitroglycerin", ein Ester der Salpetersäure, keine Nitroverbindung)

Salpetersäure

Auch mit Säurehalogeniden bilden Alkohole Ester. Die Charakterisierung von Alkoholen durch Reaktion mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid zu den kristallinen Alkyl-3,5-dinitrobenzoaten (Ester der 3,5-Dinitrobenzoesäure) ist ein Beispiel: NO2

Cl R OH

Base , − HCl

C

+ O

C O

NO2 3,5-Dinitrobenzoylchlorid

15.6.5

NO2

R O

NO2 Alkyl-3,5-dinitrobenzoat

Nucleophile Substitution der Hydroxy-Gruppe durch Halogen

Die Reaktion von Alkoholen mit Halogenwasserstoffen kann unter nucleophiler Substitution der Hydroxy-Gruppe durch Halogenid zu Halogenalkanen führen (Kap. 13.3.10), z. B.: H3C CH2 CH 2 CH 2 CH2 OH 1-Pentanol

+

HBr

OH

+

HBr

Cyclohexanol

NaBr , H2SO4 Rückfluß

H3C CH2 CH 2 CH 2 CH2 Br 1-Brompentan

HBr-Gas

Br

+

+

H2O

H2O

Bromcyclohexan

Thionylchlorid (SOCl2) sowie Phosphortrihalogenide (PX3 , X = Cl, Br, I) eignen sich zur Überführung von Alkoholen in Halogenalkane, z. B.: 3 H3C CH2 OH

+

PI 3

3 H3C CH2

I

+

P(OH)3

Iodethan (Ethyliodid)

Die nucleophile Substitution der Hydroxy-Gruppe durch Halogenid X− (X = Cl, Br, I) verläuft über ein Carbenium-Ion, von dessen Stabilität die Reaktivität der Alkohole abhängt. Während Allyl- und Benzyl-Kationen mesomeriestabilisiert sind, kommen für eine Stabilisierung der anderen Alkyl-Kationen nur die weit schwächeren induktiven und sterischen Einflüsse in Betracht, deren Wirksamkeit mit zunehmender Alkylierung wächst. Infolgedessen nimmt die Reaktivität von Alkoholen gegen Halogenwasserstoff nach folgender Reihung ab: Allyl-, Benzyl- > tertiär > sekundär > primär

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224

15 Alkohole und Glykole

Ist die Bildung des Carbenium-Ions infolge zu schwacher Stabilisierung erschwert, so erfolgt vorzugsweise SN2-Substitution von der Rückseite in Bezug auf die abgehende Gruppe (H2O). Nach diesem Mechanismus reagieren die meisten primären Alkohole einschließlich Methanol (nicht jedoch Allyl- und Benzylalkohol). H C O H

schnell

C OH

+

HX

X

+

langsam

Alky loxoniumhalogenid

δ−

X

C

δ+

OH 2

X C

+

H 2O

Übergangszustand

Ist das als Zwischenstufe auftretende Carbenium-Ion stabiler, wie es z. B. für Benzyl- und Allylalkohole sowie für tertiäre Alkohole zutrifft, so wird die Dissoziation zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt. Die Substitution verläuft dann nach einem SN1-Mechanismus. −

− H2O langsam

−X schnell

C OH

+

HX

−

+ X

C

C OH2 Oxonium-Ion

C X

Carbenium-Ion

Führt die Abspaltung von Wasser aus einem protonierten Alkohol zu einem weniger stabilen Carbenium-Ion, so kann dieses sich unter Verschiebung einer Alkyl-Gruppe stabilisieren. Entsteht z.B. ein sekundäres Carbenium-Ion in α-Stellung zu einem quartären C-Atom, so wird sich durch 1,2-Alkyl-Verschiebung ein tertiäres, d. h. stabileres Carbenium-Ion bilden: R R C CH R

R

− H2O

R OH 2

R

R C CH R

R C CH R

R weniger stabil

R stabiler

Als Folge dieser WAGNER-MEERWEIN-Umlagerung haben die durch Reaktion von Halogenwasserstoffen mit Alkoholen dargestellten Halogenalkane nicht immer die dem Ausgangs-Alkohol entsprechende Konstitution. Die nucleophile Substitution des 2,2-Dimethyl-3-hexanols durch Chlorwasserstoff führt z. B. überwiegend zu 2-Chlor-2,3-dimethylhexan: −

− Cl schnell

CH3 H3C C CH CH 2 CH2 CH3

+

HCl

H3C OH

CH 3 H 3C C CH CH2 CH2 CH 3 H 3C OH 2 langsam

WAGNER-MEERWEINUmlagerung

CH3 H3C C CH CH 2 CH2 CH3 CH3 + Cl

CH 3 H 3C C CH CH2 CH2 CH 3 H 3C

−

CH3 H3C C CH CH 2 CH2 CH3 Cl CH3 2-Chlor-2,3-dimethylhexan

− H2O

+ Cl

−

CH 3 H 3C C CH CH2 CH2 CH 3 H 3C Cl 3-Chlor-2,2-dimethylhexan

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15.6 Reaktionen der Alkohole

15.6.6

225

Dehydratisierung von Alkoholen

Die Ablösung von Wasser aus einem protonierten Alkohol unter Bildung des Carbenium-Ions kann sowohl eine nucleophile Substitution als auch die Abspaltung eines β-Protons unter Bildung eines Alkens zur Folge haben. −

+ X , SN1 − H2O langsam

+ [H+]

C C

C C

H OH

H OH2

C C H X Halogenalkan

C C H

− [H+] , E1

C C Alken

Dementsprechend ergibt 2-Methyl-2-propanol (t-Butylalkohol) bei der Reaktion mit Bromwasserstoff neben 2-Brom-2-methylpropan (t-Butylbromid) bevorzugt Methylpropen (Isobutylen), insbesondere bei höheren Temperaturen: −

+ X , SN1

H 3C H3C C OH H3C

+ [H+]

H 3C H3C C OH 2 H3C

− H2O langsam

H 3C CH 3

H3C H 3C C Br H 3C

C − [H+] , E1

CH3

H3C C CH2 H3C

Da die Bildung des Carbenium-Ions durch Ablösung von Wasser aus einem Molekül des protonierten Alkohols die Geschwindigkeit der Dehydratisierung bestimmt, zumindest bei tertiären und manchen sekundären Alkoholen, spricht man von einer monomolekularen β-Eliminierung (E1Reaktion, Kap. 5.2.1). Tab. 15.2. Dehydratisierungstendenz von Alkoholen Alkohol

CH CH 3 OH CH 3 H 3C C OH CH 3 H3C CH2 CH CH 3 OH H3C CH2 CH 2 CH2 OH

Carbenium-Ion CH 3 C H CH 3 H 3C C CH 3 H3C CH2 C

CH 3

relative Stabilität

Bildungstendenz

groß

groß

mittel

mittel

geringer

klein

sehr gering

sehr klein

H H H3C CH2 CH 2 C H

Alken

CH CH 2

CH 3 H 2C C CH 3 H 3C

Dehydratisierungsbedingungen 90 °C 20 % H2SO4

90 °C 20 % H2SO4

H C C CH3 H

100 °C 60 % H2SO4

H 3C CH 2 CH CH 2

170 °C 90 % H2SO4

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226

15 Alkohole und Glykole

Die Dehydratisierungstendenz der Alkohole nimmt mit zunehmender Stabilität der nach Ablösung von H2O entstehenden Carbokationen zu (primär < sekundär < tertiär < Benzyl-, Allyl-), wie Tab. 15.2 zeigt. Kann die Eliminierung eines β-Protons aus einem Carbenium-Ion von zwei C-Atomen ausgehen, so wird die Orientierung bevorzugt, bei welcher das stabilere Alken entsteht. Stabiler sind höher alkylierte Alkene (SAYTZEFF-Regel, Kap. 5.2.2) oder im Falle von Dienen und Phenylalkenen die konjugierten Verbindungen: +

+

− [H ]

+ [H ]

H3C CH2 CH CH 3 OH 2-Butanol

− H2O

H3C CH2 CH CH 3

H3C CH CH CH3 2-Buten ( E + Z ) höher alkyliert (Hauptprodukt)

− [H ]

CH2 CH CH3

− H2O

OH

H3C CH2 CH CH 2 1-Buten

+

+ [H+]

CH2 CH CH3

+

CH CH CH3

+

CH2 CH CH2

1-Propenylbenzen ( E + Z ) konjugiert (Hauptprodukt)

1-Phenyl-2-propanol

2-Propenylbenzen (Allylbenzen)

Schließlich eliminiert das β-Proton bevorzugt aus dem stabilsten Carbenium-Ion. Führt die Dehydratisierung des protonierten Alkohols zunächst zu einem weniger stabilen Carbenium-Ion, so kann dieses sich unter 1,2-Verschiebung einer Alkyl-Gruppe stabilisieren:

R

+ [H+]

R C CH R R OH

− H2O

1,2-Alkyl-Verschiebung (WAGNER-MEERWEINUmlagerung)

R

o

R C CH R

R

− [H+]

R C CH R R stabiler

R weniger stabil

R

R C C R R

Diese als WAGNER-MEERWEIN-Umlagerung bekannte 1,2-Alkyl-Verschiebung bei der Dehydratisierung von Alkoholen spielt besonders bei Cycloalkanolen eine Rolle, z. B.:

OH H

+ [H+]

CH3

CH3 2,2-Dimethylcyclohexanol

− H2O

CH3 H CH 3

1,2-Methyl-Verschiebung (WAGNER-MEERWEINUmlagerung)

o

H

− [H+]

CH 3 CH 3

CH3

CH3

1,2-Dimethylcyclohexen

Die säurekatalysierte Dehydratisierung von Alkoholen ist eine bewährte Methode zur Synthese von Alkenen (Kap. 4.4.3).

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15.7 Glykolspezifische Reaktionen

227

15.7 Glykolspezifische Reaktionen 15.7.1

Glykol-Spaltung

Die Bindung zwischen den hydroxylierten C-Atomen eines 1,2-Diols kann oxidativ unter Bildung von zwei Carbonyl-Verbindungen gespalten werden, entweder mit Periodsäure, HIO4, (MALAPRADE-Spaltung) oder mit Bleitetraacetat (CRIEGEE-Spaltung): R' R"

C

R

HO OH 1,2-Diol

R"

R'

HI O4 oder (CH3CO2) 4Pb

R C C R*

+

O

O

C

R*

Carbonyl-Verbindungen

Da cis-Glykole leichter gespalten werden als die trans-Isomeren, verläuft die Glykol-Spaltung wahrscheinlich über cyclische Zwischenstufen (cyclische Periodate und Blei(IV)-diolat-diacetat): O O

O IO3H

Pb 2

O

2 CH 3CO2

Die Spaltung eines Glykols mit Bleitetraacetat könnte demnach in drei Schritten ablaufen: C OH

+

C OH

2

Pb(O2C CH 3)4

C O

− CH3CO2H

− Pb (CH3CO2) 2

C O

− CH3CO2H

C O Pb (O2C CH 3)3

C O

C OH

Pb (O2C CH3)2

Bekanntlich bilden sich Glykole durch Dihydroxylierung von Alkenen (Kap. 4.5.7, 4.5.8), entweder mit Permanganat bzw. Osmiumtetroxid, oder über Oxirane. Daher ermöglichen die bei der Glykol-Spaltung entstehenden Carbonyl-Verbindungen nicht nur Rückschlüsse auf die Konstitution des gespaltenen Glykols, sondern auch des hydroxylierten Alkens, z. B.: H 3C H 2C

CH 3 C C

H

CH 2 CH3

a

H CH3 H3C CH2 C C CH2 CH 3 HO OH

trans-3-Methyl-3-hexen a : Dihydroxylierung

b : Glykol-Spaltung

b

H C O H3C CH2 Propanal (Propionaldehyd)

+

CH 3 O C CH 2 CH3 2-Butanon (Ethylmethylketon)

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228

15 Alkohole und Glykole

15.7.2

Pinakol-Dehydratisierung und Umlagerung

Tertiäre 1,2-Diole, die Pinakole (Kap. 15.5.3), werden in Gegenwart von Säuren unter 1,2-AlkylVerschiebung zu Ketonen dehydratisiert: H3C CH 3

+ [H+]

H 3C C C CH 3 HO OH 2,3-Dimethyl-2,3-butandiol (Pinakol) CH3

− H2O

C C CH 3 O CH 3 3,3-Dimethyl-2-butanon (Pinakolon, t-Butylmethylketon) O

+ [H+]

CH3 HOOH

CH 3

H 3C

CH 3

− H2O

CH 3

1,2-Dimethyl1,2-cyclohexandiol

2,2-Dimethylcyclohexanon

Die Pinakol-Umlagerung beginnt mit der Protonierung einer Hydroxy-Gruppe. Das nach Abspaltung von Wasser erzeugte Carbenium-Ion lagert sich unter anionotroper 1,2-Alkyl-Verschiebung zu einem protonierten Keton um. Die 1,2-Alkyl-Verschiebung selbst verläuft nicht unter Bildung eines "freien" Alkyl-Kations, sondern über einen Zwischenzustand, bei dem sich die positive Ladung des Carbenium-Ions auf alle an der Umlagerung beteiligten Atome verteilt.

R OH R C C R HO R

+ [H+]

R OH2 R C C R HO R

− H2O

R R C C R

o

HO R R R C C R HO R

R

− [H+]

R

HO R

R C C R

R C C R O

R

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16.1 Nomenklatur der Ether

229

16 Ether 16.1 Nomenklatur der Ether Die allgemeine Formel der Ether ist R−O−R´. Dabei unterscheidet man zwischen aliphatischen Ethern (R = Alkyl) und den Phenolethern (R = Aryl, R´ = Alkyl oder R = R´ = Aryl). Nach IUPAC benennt man Ether als Alkoxy- oder Aryloxy-Derivate der Alkane, z. B.: H3C CH2 CH O CH 3 CH3

2-Methoxybutan

O CH CH2 CH 3 3-Phenoxypentan CH 2 CH3

Die Trivialnamen beginnen mit den Bezeichnungen der am Sauerstoff gebundenen Alkyl- oder Aryl-Gruppen in der Reihenfolge zunehmender Größe und schließen mit der Endung ..."ether". H3C CH O CH 3 CH3

Methyl-i-propylether (Methylisopropylether)

O CH 2 CH3

Ethylphenylether (Phenetol)

In cyclischen Ethern (Sauerstoff-Heteroalicyclen) schließen sich die Reste R zum Ring. Sie leiten sich formal von den Cycloalkanen ab und werden als Oxiran, Oxetan, Tetrahydrofuran (THF), Tetrahydropyran (THP), Oxepan oder Polymethylenoxide bezeichnet. Oxirane werden auch Epoxide genannt. 2H- und 4H- kennzeichnen im Pyran die Position der Ring-Methylen-Gruppe. 3,4Dihydro-2H-pyran ist ein cyclischer Enolether, 5,6-Dihydro-2H-pyran ein cyclischer Allylether.

Oxiran (Ethylenoxid)

Oxetan (Trimethylenoxid)

O

Tetrahydrofuran (Tetramethylenoxid)

Tetrahydropyran (Pentamethylenoxid)

1 4

1

2 3

4

2H-Pyran

Oxepan (Hexamethylenoxid)

O

O

O

O

O

O

O

1

2 3

4

4H-Pyran

O 1

2 3

3,4-Dihydro-2H-pyran

4

2 3

5,6-Dihydro-2H-pyran

Ersetzt man im Cyclohexan zwei Methylen-Gruppen durch Sauerstoff, so ergeben sich formal die drei isomeren Dioxane. Vom cyclischen Bis-enolether 1,4-Dioxin leitet sich Dibenzo[b,e]1,4-dioxin ab, Stammverbindung des Seveso-Gifts (Kap. 11.3.2). O

O

O O

1,2-Dioxan

1,3-Dioxan

O

O

O

O 1,4-Dioxan

O 1,4-Dioxin

O Dibenzo[b,e]1,4-dioxin

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230

16 Ether

16.2 Struktur und physikalische Eigenschaften Wie Alkohole sind die Ether gewinkelte Moleküle und zeigen Dipolmomente (Kap. 1.10.2) von 1.2 bis 1.3 Debye. Der C−O−C-Bindungswinkel in den Ethern ist 110° und damit gegenüber dem C−O−H-Winkel der Alkohole (107°, Abb. 15.1, Kap. 15.3) etwas aufgespreizt. Abb. 16.1 zeigt Molekülmodelle des Dimethylethers im Vergleich zum konstitutions- und funktionsisomeren Ethanol.

Abb. 16.1. Stab- und Kalottenmodell des Dimethylethers (links) und des konstitutions- und funktionsisomeren Ethanols (Kohlenstoff : schwarz; Sauerstoff : rot; Wasserstoff : weiß)

Die niedermolekularen Ether sind sehr flüchtig (Siedepunkt des Dimethylethers: − 24 °C bei 1011 mbar) und sieden erheblich tiefer als Alkohole vergleichbarer molarer Massen (Siedepunkt des Ethanols: 78.2 °C bei 1011 mbar), da sie keine Wasserstoffbrücken bilden können. Infolge schwacher Dipol-Dipol-Wechselwirkung liegen die Siedepunkte der Ether jedoch geringfügig höher als jene vergleichbarer Alkane. Ether lösen sich kaum in Wasser, jedoch sehr gut in Alkoholen und unpolaren organischen Medien. Sie sind selbst vorzügliche Lösemittel und dienen daher oft zum Extrahieren organischer Verbindungen aus festen Substanzgemischen oder wäßrigen Lösungen (Ausethern). Untereinander können Ether gleicher Summenformel eine spezielle Art der Konstitutionsisomerie aufweisen. Diese sog. Metamerie rührt daher, daß bei gleicher Summenformel verschiedene Alkyl-Gruppen mit dem Ethersauerstoff verknüpft sein können. Für die Summenformel C4H10O können z. B. drei Metamere formuliert werden, nämlich Diethylether, Methyl-n-propylether und Methyl-i-propylether: CH 2 CH3 Diethylether O CH 2 CH3

CH 3 Methyl-n-propylether O CH 2 CH2 CH3

CH 3 Methyl-i-propylether O CH CH3 H 3C

Diese drei Metamere sind ihrerseits Konstitutionsisomere der vier Butanole (1-Butanol, 2-Methylpropanol, 2-Butanol, 2-Methyl-2-propanol).

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16.3 Darstellung

231

16.3 Darstellung 16.3.1

Bimolekulare Dehydratisierung von Alkoholen

Die säurekatalysierte, bimolekulare Dehydratisierung von Alkoholen ist eine auch industriell genutzte Methode zur Darstellung symmetrischer Ether. Als Dehydratisierungsmittel werden u. a. Schwefelsäure und Hydrogensulfate, Bor-, Phosphor- sowie Arsensäure eingesetzt. Bei der Darstellung von Diethylether und Divinylether über β,β'-Dichlordiethylether verwendet man z. B. Schwefelsäure. Diethylether und einige andere Ether werden in technischem Maßstab hergestellt, indem die Alkohol-Dämpfe über heiße Metalloxid-Katalysatoren (Aluminiumoxid, Titandioxid, 200 °C) geleitet werden. 2 H 3C CH 2 OH

2 Cl

CH2 CH2 OH 2-Chlorethanol

H2SO4 , 140 °C

H3C CH2 O CH 2 CH 3 Diethylether

− H2O

H2SO4 , 140 °C − H2O

Cl

(mit Ethen als Nebenprodukt)

CH2 CH2 O CH 2 CH 2 Cl β,β´-Dichlordiethylether

KOH

H2C CH O CH CH2 Divinylether

− 2 HCl

Primärschritt der Dehydratisierung ist ein Protonierungsgleichgewicht: R OH

+

[H ]

R OH2

Bei primären Alkoholen greift dann ein zweites Alkohol-Molekül nucleophil nach einem SN2Mechanismus an: SN2

_ R O _

+

R R O H

R OH _ 2 − H2O

H

R R O

− [H+]

Dagegen neigen protonierte sekundäre und tertiäre Alkohole eher zur Wasserabspaltung unter Bildung von Carbenium-Ionen. Diese deprotonieren dann zu einem Alken, oder ein zweites Alkohol-Molekül addiert nucleophil, aber nun nach einem SN1-Mechanismus: R'

CH 2 CH OH2

R'

− H2O

H

CH2 C H

R

− [H+]

R' C C R

R

Alken

H H

+ I OI R*

R'

CH2

H CH O R R*

− [H+]

R'

CH 2 R

Ether CH O R*

Infolgedessen konkurrieren insbesondere bei der Dehydratisierung sekundärer Alkohole Alkenund Ether-Bildung; tertiäre Alkohole dehydratisieren überwiegend zu Alkenen.

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232

16 Ether

16.3.2

Nucleophile Substitution von Halogenalkanen durch Alkoholate und Phenolate (WILLIAMSON-Synthese)

Ein allgemeiner Weg zu aliphatischen, gemischt aliphatisch-aromatischen und aromatischen Ethern ist die als WILLIAMSON-Synthese bekannte nucleophile Substitution des Halogens in Halogenalkanen (oder Alkylhydrogensulfat in Dialkylsulfaten) durch Alkoholate (R = Alkyl) und Phenolate (R = Aryl): _ _ R OI

Na

δ− δ+

+

R O R'

X R'

+

Na X

X = Cl , Br , I , −O−SO2−OR'

Diese nucleophile Substitution geht am besten mit den Alkoholaten aus sekundären sowie tertiären Alkoholen und mit primären Halogenalkanen (−CH2−X, H3C−X), wobei die Iod- und Bromalkane am reaktivsten sind (I > Br >> F). Beispiele sind die Darstellung des Methyl-i-propylethers aus Natrium-i-propanolat und Methyliodid sowie die industrielle Herstellung des 1,4-Dioxans aus Oxiran und 2-Chlorethanol (Ethylenchlorhydrin) durch intramolekulare WILLIAMSON-Synthese. _ Na (H 3C)2CH OI _ Natrium- i-propanolat

+

(CH3)2CH O CH3 Methyl-i-propylether

I CH 3

O + O Oxiran

OH

NaI O

+ NaOH

HO CH2 CH 2 Cl 2-Chlorethanol (Ethylenchlorhydrin)

+

Cl

−NaCl , − H2O

O 1,4-Dioxan

Sekundäre und tertiäre Halogenalkane eignen sich weniger zur Alkylierung der Alkoholate, da diese als Basen die Halogenalkane zu Alkenen dehydrohalogenieren: H3C CH CH 3

+

H3C CH CH 2

C 2H5O Na

+

C2H 5OH

+

Na X

Br

Die Synthese von Phenolethern aus Phenolen verläuft in alkalischen Lösungen sowohl mit primären Halogenalkanen als auch mit Dialkylsulfaten (Schwefelsäuredialkylestern): OH

+ NaOH , − H2O

O Na

Phenol

+ CH3 I , − Na I

oder

O

+ (H3CO) 2SO2 , − CH3OSO3 Na

Natriumphenolat

CH3

Methylphenylether (Anisol)

Die Darstellung von Diarylethern nach WILLIAMSON aus Arylhalogeniden und Phenolaten gelingt nur in mäßigen Ausbeuten unter schärferen Bedingungen und bei Gegenwart von Katalysatoren: O K

+

Br

Cu , 220 °C , Druck

O

Diphenylether

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16.3 Darstellung

233

Die Reaktion unsymmetrisch substituierter Hydrochinone mit ω,ω'-Dibromalkanen [X−(CH2)n−X , n > 8] in alkalischer Lösung führt zu atropisomeren (Kap. 18.6.2) Hydrochinonpolymethylenethern, sog. Ansa-Verbindungen (lat. ansa = Griff, Henkel):

CH 3 HO

OH

CH 3 +

Br

+ 2 NaOH

(CH 2)12 Br

− NaBr , − 2 H 2O

CH3

Br O Na

O

CH 2 CH3 2-Ethyl-6-methyl1,12-Dibromdodecan hydrochinon

− NaBr

CH 2 CH3

O

O

CH 2 CH 3 2-Ethyl-6-methylhydrochinondodecamethylenether

Der zweite Schritt dieser Reaktion ist eine intramolekulare WILLIAMSON-Synthese. Er muß in verdünnter Lösung durchgeführt werden, um intermolekulare Reaktionen möglichst weitgehend zu unterdrücken (RUGGLI-ZIEGLER-Verdünnungsprinzip). Zur Synthese cyclischer, vor allem makrocyclischer Ether hat sich die intramolekulare MITSUNOBU-Reaktion von Diolen bewährt (Kap. 23.4.2, 32.3.1).

16.3.3

Veretherung von Halogenalkanen mit Silbercarbonat

Die Veretherung von Halogenalkanen mit Silbercarbonat oder Silberoxid bewährt sich besonders zur Darstellung von Ethern mit sekundären und tertiären Alkyl-Gruppen, z. B.: CH3 2 H3C C Cl

CH3 +

CH3

H3C C O C CH3

Ag2CO3

CH3

CH3

+

2 AgCl

+

CO2

CH3

Di-t-butylether

16.3.4

O-Methylierung von Alkoholen und Phenolen durch Diazomethan

Primäre und sekundäre Alkohole können durch Diazomethan in Gegenwart von Tetrafluorborsäure oder Bortrifluoridetherat O-methyliert werden, z. B.: OH

+

CH 2N2

− HBF4 oder F3B +O(C2H5) 2

O CH 3 Methoxycyclohexan

Cyclohexanol

+

N2

BF3-Katalysatoren acidifizieren dabei die OH-Gruppe der Alkohole. Dies erübrigt sich bei den im Vergleich zu Alkoholen stärker saueren Phenolen, die in etherischer Lösung spontan mit Diazomethan zu den Arylmethylethern reagieren: OH + Phenol

CH2N 2

Diethylether

O

CH3

+

N2

Anisol

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234

16 Ether

16.3.5

Synthesen von Ethern mit GRIGNARD-Verbindungen

α-Halogenether lassen sich mit Hilfe von Alkylmagnesiumhalogeniden homologisieren, z. B.: CH 2 Br H 3C CH2 CH 2 O Brommethyl-n-propylether

+

Br Mg CH 2 CH 2 CH 3

− MgBr 2

CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 H 3C CH 2 CH 2 O n-Butyl-n-propylether

t-Butylperbenzoat reagiert mit Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden zu den entsprechenden t-Butylethern, z. B.:

C

O

O

C(CH3)3

C(CH 3)3

C

O + Br Mg

O

+

O

OMgBr

t-Butylphenylether

+ H2O

CO2H

16.3.6

Mg2

+

+

OH

+

Br

Alkenylether durch Addition von Alkoholen an Alkine

Vinylether werden durch Addition von Alkoholen an Alkine unter Druck in Gegenwart von Alkoholaten als Katalysatoren dargestellt, z. B.: H C C H

16.3.7

+

HOCH 3

CH3O Na , Druck

CH 3 H2C CH O Methylvinylether , ein Enolether

Enolether durch Eliminierung von Alkohol aus Acetalen

Acetale gehen beim Erhitzen in Gegenwart von Katalysatoren (Phosphorsäure, Pt-Asbest) unter Abspaltung eines Äquivalents Alkohol in Enolether über, z. B.: O CH 2 CH 3 H 3C CH 2 CH 2 CH

H3PO4 , Rückfluß , − C2H5OH

O CH 2 CH 3 Butanaldiethylacetal

CH2 CH 3 H3C CH2 CH CH O Ethyl-1-butenylether ( E + Z )

β-Halogenacetale eliminieren zunächst ein Äquivalent Alkohol, dann in alkalischem Medium ein

Äquivalent Halogenwasserstoff. Dabei entstehen die reaktiven Ethinylether: Br

CH 2 CH(OC2H 5)2 Bromacetaldehyddiethylacetal

H3PO4 , Rückfluß , − C2H5OH

Br CH CH OC2H 5 2-Bromvinylethylether

KOH , − HBr

H C C OC2H 5 Ethinylethylether (Ethoxyethin)

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16.4 Darstellung von Epoxiden (Oxiranen)

235

16.4 Darstellung von Epoxiden (Oxiranen) 16.4.1

Katalytische Oxidation von Alkenen

Einige Alkene, z. B. Ethen, lassen sich durch Sauerstoff am Silberkontakt in Epoxide überführen: Ag , 260-290 °C

2 H2C CH2

16.4.2

+

O2

2

O Oxiran (Ethylenoxid)

Eliminierung von Halogenwasserstoff aus Halohydrinen

Halohydrine (Kap. 15.5.2) spalten in wäßrig-alkalischer Lösung Halogenwasserstoff ab, so daß Oxirane entstehen: X R CH CH R' OH Halohydrin ( X = Cl , Br )

16.4.3

R

+ NaOH

R' O

− Na X , − H2O

substituiertes Oxiran

Epoxidation von Alkenen mit Peroxycarbonsäuren

Die allgemeinste Methode zur Darstellung von Epoxiden ist die Reaktion von Alkenen mit Peroxysäuren, z. B. Peroxybenzoesäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure (PRILEZHAEV-Epoxidation). Nach dem "Butterfly-Mechanismus" addiert das elektrophile Peroxy-O-Atom der Persäure über einen spirocycischen Übergangszustand an die π-Bindung, während die Carbonyl-Gruppe das OHProton übernimmt. Die relative Konfiguration des Alkens bleibt im Oxiran erhalten. C C

O +

O H

C

R

C C

O

O O H

R C

C

O

C

O +

O

H

subst. Oxiran (trans- oder cis-)

Alken Peroxycarbonsäure (E oder Z)

C

R

O

Carbonsäure

16.5 Reaktionen 16.5.1

Bildung von Oxonium-Verbindungen

Infolge der Elektronenpaare am Ether-Sauerstoff sind die Ether Elektronenpaar-Donoren, d. h. LEWIS-Basen. Sie reagieren daher mit Protonen und LEWIS-Säuren wie BF3 zu Oxonium-Salzen: R

R O R

+

HCl

R

R O _ H Cl

R Dialkyloxonium-chlorid

O R

+

BF 3

O _ BF 3 R Bortrifluorid-etherat

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16 Ether

Die Oxonium-Salze können ein Alkohol-Molekül (als Abgangsgruppe) abspalten und sind insofern Vorstufen von Alkyl-Kationen: R _ H O

R

O H

+ R

R

Die Donoreigenschaften des Ether-O-Atoms sind auch der Grund für die Bildung von Komplexen zwischen Ethern und GRIGNARD-Verbindungen, die sich ihrerseits sehr gut in Ethern lösen: R'

R O R

16.5.2

Mg X

R O R

Autoxidation

Unter Lichteinwirkung reagieren die Ether mit Luftsauerstoff, der als Biradikal ("Triplett-Sauerstoff") vorliegt, zu Etherhydroperoxiden: R O C H

_ _ _ O _ O

+

R O C O OH Etherhydroperoxid

Etherhydroperoxide sind entweder selbst explosiv, oder sie lagern sich zu hochexplosiven Produkten um. Die Peroxid-Bildung und damit die Explosionsgefahr läßt sich vermeiden, indem man die Ether über Reduktionsmitteln (Na-Amalgam, Zn, Fe2+) aufbewahrt.

16.5.3

Ether-Spaltung

Die Einwirkung starker Säuren führt zur Spaltung der Ether. Zur gezielten Spaltung von Ethern verwendet man meist HBr oder HI: R O R'

+ HX ( X = Br , I )

R'

X

+

R OH

+ HX

R'

X

+

R X

+

H 2O

Auf dieser Ether-Spaltung beruhte die quantitative Bestimmung der Methoxy-Gruppen (z. B. in Naturstoffen) nach ZEISEL: Der Methylether wurde durch Iodwasserstoffsäure gespalten und die dabei entstehende Menge Iodmethan gemessen. R O CH3

+

Rückfluß

HI

R OH

+

CH3

I

Erster Schritt der Ether-Spaltung ist die Bildung des Dialkyloxonium-Salzes: R

R O R

+

O _ H X

HX R

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16.5 Reaktionen

237

Dieses spaltet ein Äquivalent Alkohol ab und geht mit dem Halogenid-Anion unter nucleophiler Substitution in das Halogenalkan über, bei Ethern mit tertiären Alkyl-Gruppen vorwiegend nach einem SN1-, bei Ethern mit primären Alkyl-Gruppen vorwiegend nach einem SN2-Mechanismus: H

SN1 , − ROH

O _ R R

R

−

−

+X

H O R

+X

SN2 , − ROH

R X

X R

Der entstehende Alkohol wird meist ebenfalls in das Halogenalkan übergeführt. Eine weitere Folgereaktion der Ether-Spaltung ist die β-Eliminierung zum Alken, insbesondere bei Ethern mit tertiären Alkyl-Gruppen. 1,4-Dichlorbutan als vielseitiges, bifunktionelles Synthese-Edukt wird industriell durch EtherSpaltung des Tetrahydrofurans mit Chlorwasserstoff hergestellt: O

+ HCl

HO

Tetrahydrofuran

Cl

+ HCl

Cl

4-Chlorbutanol

CH2 CH2 CH 2 CH 2 Cl 1,4-Dichlorbutan

Außer den Halogenwasserstoffsäuren können auch LEWIS-Säuren (BF3, BCl3, BBr3, AlCl3) sowie Triphenyldibromphosphoran [(C6H5)3PBr2] und Pyridinium-chlorid als Reagenzien zur Etherspaltung verwendet werden. N H Cl

16.5.4

Pyridinium-chlorid

Ether-Umlagerungen

Allylalkenylether lagern sich beim Erhitzen in γ,δ-ungesättigte Aldehyde oder Ketone um. Diese zu den [3,3]-sigmatropen Verschiebungen (Kap. 26.5.2, 27.4) gehörende Oxa-COPE-Umlagerung vollzieht sich als CLAISEN-Umlagerung mit Allylphenylethern, wobei das zunächst durch konzertierte (in einem Schritt ablaufende) Verschiebung von σ- und π-Bindungen entstehende Keton als Übergangszustand zum o-Allylphenol rearomatisiert, so daß die Allyl-Gruppe vom Phenoxy-Ozum ortho-C-Atom wandert. R

O

R

Allylalkenylether

CLAISEN Umlagerung

O

o

Oxa-COPE -

O

γ,δ-ungesättigter Aldehyd (R = H) γ,δ-ungesättigtes Keton (R = Alkyl)

O

langsam

o

Allylphenylether

H

Übergangszustand

schnell

OH

o-Allylphenol

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238

16 Ether

Phenolether mit gesättigten O-Alkyl-Gruppen lagern in Analogie zu den O-Acylphenolen (Kap. 21.6.2) bei Gegenwart von LEWIS-Säuren wie AlCl3 zu den p-Alkylphenolen um: R O

AlCl3

R

Alkylphenylether

OH

z. B. R =

CH 2 CH2 CH2 CH 3

p-Alkylphenol

Die WITTIG-Umlagerung von Ethern in Gegenwart sehr starker Basen wie Alkyllithium führt unter 1,2-Verschiebung einer O-Alkyl-Gruppe (vom O- zum C-Atom) zu Alkoholaten: R CH 2 O R'

+

R' _ _ R CH OI

R*Li

Alkylether

Li

+

R* OH

Alkoholat

Mehrere Mechanismen werden diskutiert. So könnte sich das bei der Einwirkung starker Basen entstehende Carbanion durch nucleophilen Angriff an der O-Alkyl-Gruppe unter Bildung eines Alkoxid-Anions stabilisieren. Substituenten, welche wie die Phenyl-Gruppe (R = C6H5) die negative Ladung des intermediären Carbanions durch Mesomerie verteilen, erleichtern die Reaktion. R CH O R' H

− [H+]

R CH _ O R'

_ R CH OI _

o

R'

16.6 Ether als Schutzgruppen Bei der Synthese organischer Verbindungen ist häufig ein Schutz der alkoholischen OH-Gruppe notwendig. Hierzu kann man die Alkohole verethern; jedoch muß nach der Reaktion, für welche ein Schutz der OH-Gruppe erforderlich ist, der Ether auch möglichst leicht und ohne Nebenreaktionen spaltbar sein. Als Schutzgruppen für die OH-Funktion haben sich außer den bereits besprochenen Methylethern die Benzyl-, Trityl- und Trimethylsilylether bewährt, die meist durch Varianten der WILLIAMSON-Synthese dargestellt werden und durch Hydrierung oder Hydrolyse spaltbar sind. Bildung R O Na

+

Cl CH2 C 6H5

− NaCl

Benzylchlorid

R OH

+

Cl C(C6H 5)3 Chlortriphenylmethan

R OH

+

Cl Si(CH3)3 Chlortrimethylsilan

Spaltung R O CH 2 C 6H5

+ H2 / Pt

R OH

+

Benzylether Pyridin − HCl

Triethylamin − HCl

R O C(C6H 5)3

Toluen + H2O

R OH

+

Tritylether

R O Si(CH 3)3 Trimethylsilylether

H 3C C6H 5

HO C(C6H 5)3 Triphenylcarbinol

+ H2O

R OH

+

HO Si(CH3)3 Trimethylsilanol

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Methylvinylether und Ethylenoxid

239

16.7 Methylvinylether und Ethylenoxid als Schlüsseledukte der organischen Synthese Methoxyethen (Methylvinylether) und Oxiran (Ethylenoxid) sind Ausgangsprodukte zur Herstellung zahlreicher technisch bedeutender organischer Verbindungen. Viele wichtige Lösemittel sowie einige Monomere für Polymere sind aus diesen Schlüsselverbindungen zugänglich, wie die folgenden Beispiele (ohne stöchiometrisch korrekte Formulierung der Gleichungen) zeigen sollen.

16.7.1

Synthesen mit Methylvinylether OR

+ ROH

H 3C O CH CH3

+ H2O

Acetaldehydalkylmethylacetal

H3C O

+ X2

X

O H3C O CH2 CH 2 O C

16.7.2

+ HX

CH CH 2

α,β-Dihalogenether

O-Acylglykolmethylether

O H3C C H

+

Acetaldehyd

X H3C O CH CH 2

H3C OH

+ R CO2 H

H3C O CH2 CH 2

X

β-Halogenether

Polymerisation

OCH3 (

R

)n

CH CH2

Polymethoxyethen

Synthesen mit Oxiran (Ethylenoxid) RO CH2 CH2 OH

+ ROH

+ H 2O

HO CH2 CH2 OH

Glykolmonoalkylether

Ethandiol (Glykol) + H2 S

HS CH2 CH2 OH Mercaptoethanol

H2N CH2 CH2 OH

+ HCl

HO CH2 CH2 Cl Ethylenchlorhydrin

O + NH 3

+ HCN

N C CH2 CH2 OH

Aminoethanol

+ HO CH2 CH2 O CH2 CH2 OH Diethylenglykol

O

+

[H ]

Polymerisation +

−

[H oder OH ]

+ HCl

− H2 O − H 2O

Cl

CH 2 CH2 Cl 1,2-Dichlorethan

N C CH CH 2 Acrylnitril

HO (CH2 CH2 O )nCH2 CH2 OH Polyethylenglykol (mit terminalen OH-Gruppen)

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240

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

17 Carbonsäuren und ihre Derivate 17.1 Nomenklatur der Carbonsäuren Die Carboxy-Gruppe (−COOH oder −CO2H) kennzeichnet Carbonsäuren mit den allgemeinen Formeln R−CO2H oder Ar−CO2H; dabei symbolisiert R eine gesättigte oder ungesättigte Alkyloder Cycloalkyl-Gruppe, Ar eine Aryl-Gruppe, z. B. Phenyl- oder Naphthyl-. Eine Di-, Tri-, Tetra- oder Polycarbonsäure enthält zwei, drei, vier oder noch mehr Carboxy-Funktionen. Die IUPAC-Bezeichnung einer Carbonsäure ergibt sich aus der längstmöglichen KohlenstoffKette einschließlich der Carboxy-Gruppe. Dabei fügt man die Endung "-säure" an die Bezeichnung des Alkans, Alkens oder Alkins, von welcher sich die Carbonsäure ableitet. Bei Dicarbonsäuren ist diese Endung "-disäure". Vom Hexan, trans-2-Hexen und 2-Hexin leitet man z. B. durch formalen Ersatz einer bzw. zweier CH3-Gruppen durch −CO2H folgende Mono- bzw. Dicarbonsäuren ab: H3C CH2 CH 2 CH 2 CH2 CH3 n-Hexan

H3C CH2 CH 2 CH 2 CH2 CO2H Hexansäure (Capronsäure)

H 3C

HO2C CH2 CH 2 CH 2 CH2 CO2H Hexandisäure (Adipinsäure)

HO2C

H C C H CH 2 CH2 CH3 (E)-2-Hexen

HO2C

H C C H CH 2 CH2 CH3 (E)-2-Hexen-1-säure

H3C C C CH 2 CH2 CH3 2-Hexin

H C C H CH 2 CH2 CO2H (E)-2-Hexendisäure

HO2C C C CH2 CH 2 CO2H 2-Hexindisäure

HO2C C C CH2 CH 2 CH 3 2-Hexin-1-säure

Die Stellung einer Alkyl- oder Aryl-Seitenkette oder einer anderen funktionellen Gruppe wird unter Vorrang der Carboxy-Gruppe mit arabischen Ziffern bezeichnet, z. B. im Falle der Halogencarbonsäuren oder des entzündungshemmend und schmerzlindernd wirkenden Ibuprofens: 6

5

4

3

2

CH CO2H

H3C CH CH 2

H3C CH2 CH 2 CH CH CO2H CH 3 Br 2-Brom-3-methylhexansäure

3CH 3

CH3

1

2

1

2-(4-Isobutylphenyl)propansäure (Ibuprofen)

Benzoide Arencarbonsäuren bezeichnet man als Benzoesäuren, z. B.: CO2H

Benzoesäure

CO2H HO 4-Hydroxybenzoesäure

Br

CO2H

HO 3-Brom-4-hydroxybenzoesäure

Gängige Trivialbezeichnungen vieler Carbonsäuren leiten sich von ihrer natürlichen Herkunft ab, wie Tab. 17.1 für einige Vertreter zeigt.

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17.1 Nomenklatur der Carbonsäuren

241

Tab. 17.1. Trivialbezeichnungen und natürliche Herkunft einiger Carbonsäuren Formel

Trivialname

natürliche Herkunft

Ameisensäure

Drüsensekret der Ameise

H 3C CO2H

Essigsäure

Essig

H3C CH2 CH 2 CO2H

Buttersäure

ranzige Butter

Valeriansäure

Baldrian (Valeriana officinalis)

Capronsäure

Ziegenfett [lat. caper = Ziegenbock]

Salicylsäure

Weidenrinde [lat. salix = Weide]

H CO2H

H3C CH2 CH2 CH 2 CO2H H 3C CH 2 CH2 CH2 CH 2 CO2H CO2H OH

Die Position einer weiteren funktionellen Gruppe oder einer Seitenkette wird im Trivialnamen durch griechische Buchstaben gekennzeichnet, wobei man bei dem der Carboxy-Gruppe benachbarten C-Atom mit α beginnt: ε

δ

γ

β

α

H2N CH2 CH2 CH 2 CH 2 CH CO2H NH2

α,ε-Diaminocapronsäure (2,6-Diaminohexansäure, Lysin)

Bei cycloaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Säuren setzt man üblicherweise die Endung "-carbonsäure" an die IUPAC-Bezeichnung des die Carboxy-Gruppe(n) tragenden Kohlenwasserstoff-Restes (Tab. 17.2). Die Anwesenheit mehrerer Carboxy-Gruppen wird durch die Vorsilben "di", "tri", "tetra"- usw. gekennzeichnet, ihre Stellung durch die kleinstmöglichen arabischen Ziffern. Bei Ring-Systemen mit definierter Bezifferung hat diese Vorrang (vgl. Naphthalen- und Pyridincarbonsäuren in Tab. 17.2) . Tab. 17.2. Nomenklatur cyclischer Carbonsäuren Stammverbindung

Monocarbonsäure

Dicarbonsäure

CO2H

Cyclobutan

Cyclobutancarbonsäure

1

8 7

2

6

3 4

5

Naphthalen 1

N

2 3

4

Pyridin

CO2H

Naphthalen-2-carbonsäure (2-Naphthoesäure)

CO2H CO2H cis-1,2-Cyclobutandicarbonsäure HO2C

CO2H

2,6-Naphthalendicarbonsäure N

N CO2H Pyridin-3-carbonsäure (Nicotinsäure)

CO2H CO2H

Pyridin-2,3-dicarbonsäure

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242

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

Tab. 17.3. Nomenklatur und physikalische Eigenschaften ausgewählter Carbonsäuren Klasse aliphatische gesättigte Monocarbonsäuren

aliphatische ungesättigte Monocarbonsäuren

Konstitutionsformel

Methan-

Ameisen-

H 3C CO2H

Ethan-

Essig-

CH 2 CO2H

Propan-

Propion-

H CO2H H 3C

unbegrenzt

17.7

118

unbegrenzt

1.7

− 22

141

unbegrenzt

1.3

unbegrenzt

1.5

Butan-

Butter-

− 6

144

H 3C

[CH 2] 3 CO2H

Pentan-

Valerian-

− 34

187

3.7

1.6

H 3C

[CH 2] 4 CO2H

Hexan-

Capron-

205

1.0

1.4

H 3C

[CH 2] 6 CO2H

Octan-

Capryl-

− 3 16

239

0.07

1.4

Propen-

Acryl-

12

140

unbegrenzt

5.6

(E)-2-Buten-

Croton-

71.5

189

(Z)-9Octadecen-

Öl-

16

--

unlöslich

H 2C CH CO2H H H 3C C C CO2H H

H 5C6

2.0

Phenylmethan-

Benzoe-

122

249

0.34

6.5

CO2H

2-Hydroxyphenylmethan-

Salicyl(o-Hydroxybenzoe-)

158

--

0.22

1.1

CH 2 CO2H

Phenylethan-

Phenylessig-

76

265

1.56

5.2

H C C H CO2H

(E)-3-Phenyl- trans-Zimtpropen-

135

300

löslich

3.65

Ethandi-

Oxal-

189

Zersetzung

9

5400

5.2

Propandi-

Malon-

136

Zersetzung

74

140

0.2

HO2C CO2H HO2C

8.3

CO2H

OH

aliphatische ungesättigte Dicarbonsäuren

100.5

8 16.6

[CH 2] 2 CO2H

Aren-Monocarbonsäuren

aliphatische gesättigte Dicarbonsäuren

Dissoz. konst. Löslichkeit g/100g H2O k1 x10−5 k2 x10−5

H 3C

C17H 33 CO2H

aliphatischaromatische Monocarbonsäuren

IUPAC-Name Trivialname Schmelzpunkt Siedepunkt ... -säure ... -säure °C °C (1011 mbar)

CH 2 CO2H

HO2C

[CH 2] 2 CO2H

Butandi-

Bernstein-

185

Zersetzung

6

6.4

0.23

HO2C

[CH 2] 3 CO2H

Pentandi-

Glutar-

98

Zersetzung

64

4.5

0.38

HO2C

[CH 2] 4 CO2H

Hexandi-

Adipin-

151

--

2

3.7

0.39

HO2C

[CH 2] 5 CO2H

Heptandi-

Pimelin-

105

--

5

3.1

0.37

HO2C HO2C HO2C

[CH 2] 6 CO2H [CH 2] 7 CO2H [CH 2] 8 CO2H

OctandiNonandiDecandi-

SuberinAzelainSebacin-

144 106 134

----

0.2 0.3 0.1

3.0 2.9 2.6

0.39 0.39 0.4

(E)-2-Butendi- Fumar-

302

Zersetzung

0.7

(Z)-2-Butendi- Malein-

130.5

Zersetzung

CO2H

1,2-Benzendi- Phthal-

231

Zersetzung

CO2H

1,3-Benzendi- Isophthal-

348.5

CO2H

1,4-Benzendi- Terephthal-

300

HO2C

H C C H CO2H H H C C HO2C CO2H

79

96

4.1

1000

0.05

0.7

110

0.4

Sublimation

0.07

24

Sublimation

0.001

29

CO2H

Aren-Dicarbonsäuren

25

HO2C HO2C

3.5

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17.2 Wasserstoffbrücken-Bindung von Carbonsäuren

243

17.2 Wasserstoffbrücken-Bindung von Carbonsäuren Im Vergleich zu Alkoholen ähnlicher Molekülgröße zeigen die Carbonsäuren außergewöhnlich hohe Siedepunkte (Tab. 17.3), weil sie in Form von Wasserstoffbrücken-Dimeren existieren. Bestimmt man die molare Masse der niedermolekularen Carbonsäuren nach der DampfdichteMethode, so ergibt sich das Doppelte der molaren Masse. Daraus folgt, daß diese Carbonsäuren selbst im Dampfzustand als cyclische Dimere vorliegen, welche durch zwei Wasserstoffbrücken zusammengehalten werden. Alternativ werden offenkettige Strukturen für die Dimeren diskutiert. O R

H O

C

O C R

O H

O C

O

Carbonsäure-Dimer

H

H

O H

R

O H O

C

R Wasserstoffbrücken zwischen Carbonsäuren und Wasser

Die Carbonsäuren können auch mit anderen zur Assoziation fähigen Molekülen Wasserstoffbrücken bilden, z. B. mit Alkoholen oder Wasser als Lösemittel. Somit beeinflußt die Wasserstoffbrücken-Assoziation nicht nur die Siedepunkte der Carbonsäuren, sondern auch ihre Wasserlöslichkeit (Tab. 17.3). Mit wachsender Größe der Alkyl-Gruppe überwiegt zunehmend deren hydrophobes Verhalten, so daß die Wasserlöslichkeit abnimmt. Die Siedepunkte (Tab. 17.3) steigen mit der Molmasse. Parallel zur Abnahme der Flüchtigkeit ändert sich der Geruch: Ameisen-, Essigund Propionsäure riechen stechend, Butter-, Valerian- und Capronsäure unangenehm schweißartig, die höheren Carbonsäuren sind dagegen fast geruchlos.

17.3 Struktur der Carboxy-Gruppe Elektronen- und Neutronenbeugung sowie mikrowellenspektrometrische Untersuchungen zeigen, daß alle Atome der Carboxy-Gruppe auf einer Ebene liegen, wie die Molekülmodelle illustrieren (Abb. 17.1).

Abb. 17.1. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell der Essigsäure

Die CO-Doppelbindung ist etwas kürzer (123 pm) als die COH-Bindung (136 pm), und alle Bindungswinkel betragen 120° (Abb. 17.2 a). Das Molekülorbital-Modell der Carboxy-Gruppe entspricht weitgehend dem einer CC-Doppelbindung. Um zu erklären, weshalb die CO-Einfachbindung in der Carboxy-Gruppe kürzer ist (136 pm) als in Alkoholen und Ethern (143 pm), schreibt man der CO-Einfachbindung partiellen π-Charakter zu; das Hydroxy-O-Atom der Carb-

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244

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

oxy-Gruppe nutzt demnach sp2-Hybridorbitale zur Bildung der σ-Bindungen. Die trigonalkoplanaren sp2-Hybridorbitale des Carboxy-C-Atoms überlappen dann mit je einem sp2Hybridorbital der beiden O-Atome und mit einem (sp3-, sp2- oder sp-) Hybridorbital des α-CAtoms. Senkrecht auf dem so entstandenen ebenen σ-Bindungsgerüst stehen die drei p-Orbitale (Abb. 17.2 b); deren seitliche Überlappung führt zur delokalisierten π-Bindung der CarboxyGruppe. Mesomere Grenzformeln beschreiben diese delokalisierte π-Bindung: O

δ−

O

O

C

oder

C O H

C

O H

O H

δ+

π 123 pm

(a)

C

O

O

(b)

C 120°

136 pm

O

C

Cσ O

H

H

π

Abb. 17.2. Carboxy-Gruppe : (a) Geometrie, (b) Überlappung koaxialer p-Orbitale zum delokalisierten π-System

17.4 Carbonsäure-Derivate In Carbonsäure-Derivaten ersetzt ein Halogen oder eine andere Gruppe (außer H, Alkyl oder Aryl) die OH-Funktion. Salze (Carboxylate), Peroxy- oder Persäuren, Carbonsäureanhydride, Diacylperoxide, Ester, Halogenide, Amide, Hydrazide, Azide sowie Hydroxamsäuren sind Beispiele. Tab. 17.4 zeigt allgemeine Formeln dieser Derivate, ihre Beziehung zu den Carbonsäuren sowie die von der Benzoesäure abgeleiteten Vertreter. Carbonsäure-Derivate enthalten die AcylGruppe; einige wirken daher als Acylierungsreagenzien (Kap. 10.6.3, 11.1.6). R

O

O

O Carbonsäure

Carbonsäure-Derivat

C

R

Acyl-Gruppe

C

R

C

X , X = Cl, Br, OR', NH 2

OH

17.5 Synthese von Carbonsäuren 17.5.1

Einführung der Carboxy-Gruppe durch Kohlenmonoxid (Carbonylierung)

Bei höheren Temperaturen und Drücken reagiert Kohlenmonoxid mit Alkalihydroxiden zu Formiaten, mit Alkoholaten dagegen zu den Natriumsalzen der Carbonsäuren (Carboxylaten) mit dem Alkyl-Rest des Alkoholats: HO Na

+

CO

RO Na

+

CO

100 °C , Druck 100 °C , Druck

H CO2 Na

Natriumformiat

R CO2 Na

Natriumcarboxylat

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17.5 Synthese von Carbonsäuren

245 Tab. 17.4. Carbonsäure-Derivate

Ersatz von OH O in R C OH durch

allgemeine Formel ( R = Alkyl oder Aryl)

O H O

Bezeichnung

O R C

C R'

R C

O C R' O O

O O R C C R' O O O

OR'

R C OR' O R C

X ( X = F, Cl, Br, I)

X O R C

NH2

NH 2 O NHR'

R C NHR'

N R'

O O

Peroxybenzoesäure Benzoesäureanhydrid

Diacylperoxid

C

Carbonsäureester

O C O CH2 CH 3

Benzoesäureethylester

Carbonsäurehalogenid

O C Cl

Benzoylchlorid

Carbonsäureamid (Carboxamid)

O C NH2

Benzamid

N-Alkylcarbonsäureamid

O C N CH3 H O C N CH3 H3C

N,N-Dialkylcarbonsäureamid

O R C

NR'2

O O C O C C6H 5

Carbonsäureanhydrid

O O C R'

O

O H C O O

Peroxycarbonsäure

H O O O

O

Benzoesäure-Derivat Formel Bezeichnung

R'

C O O

Dibenzoylperoxid

N-Methylbenzamid

N,N-Dimethylbenzamid

NH NH 2

O R C NH NH 2

Carbonsäurehydrazid

O C NH NH 2

Benzhydrazid

NH OH

O R C NH OH

Hydroxamsäure

O C NH OH

Benzhydroxamsäure

Carbonsäureazid

O C N3

Benzoylazid

O

_ N _ N N _

R C N3

Bei noch höheren Temperaturen und Drücken, sowie in Gegenwart von Nickeltetracarbonyl addieren Kohlenmonoxid und Wasser an Alkene unter Bildung gesättigter Carbonsäuren, z. B.: H2C CH2

+

CO

+

H 2O

250 °C , Ni(CO)4 , 150 bar

H3C CH 2 CO2H Propansäure (Propionsäure)

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246

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

17.5.2

Einführung der Carboxy-Gruppe durch Kohlendioxid (Carboxylierung)

Kohlendioxid ist ein in Form von "Trockeneis" leicht einsetzbares elektrophiles Reagenz zur Carboxylierung von C-Nucleophilen. Mit Natriumalkinyliden reagiert es z. B. unter Bildung von Alkinsäuren: O R C CI

Na

+

O R C C C O Na

O

C

C O

O

Na-Salz einer Alkinsäure

Die Carboxylierung von Alkylmagnesiumhalogeniden (GRIGNARD-Verbindungen) führt bei Raumtemperatur zu Carbonsäuren: (CH3)3C Br + Mg

Ether

CH 3

O

H 3C C MgBr

+

C

O

CH 3

CH 3 O

O

C

CH 3

H 3C C C O

H 3C C CO2H

CH 3 OMgBr

CH 3 2,2-Dimethylpropansäure (Pivalinsäure)

Phenolat (Phenol in alkalischer Lösung) ist wegen des (+)-M-Effekts des Phenolat-O-Atoms in ound p-Stellung nucleophil und läßt sich mit Kohlendioxid als Elektrophil durch elektrophile Substitution zum Natriumsalz der Salicylsäure (2-Hydroxybenzoesäure) carboxylieren (KOLBESCHMITT-Synthese): _ IOl

_ IO

_ IO

_ IO

_ IO O Na

+

H

O

C

C

_ IOI C

O

O

O mesomere Grenzformeln des Phenolat-Anions + NaOH

− H2O

_ IOH

OH CO2 Na Phenol

17.5.3

Natriumsalicylat

Acylierung von Aromaten mit Säureanhydriden

Durch FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung von Benzen und seinen Derivaten mit cyclischen Dicarbonsäureanhydriden in Gegenwart einer LEWIS-Säure erhält man durch elektrophile Substitution Oxocarbonsäuren (Ketocarbonsäuren), z. B.: O

O +

Benzen

O

AlCl 3

O Bernsteinsäureanhydrid

α C β CH 2 CH 2 CO2H

β-Benzoylpropionsäure (3-Benzoylpropansäure)

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17.5 Synthese von Carbonsäuren

17.5.4

247

Carbonsäuren durch Oxidation

Methyl- und Ethyl-Gruppen am Benzen-Ring lassen sich katalytisch zur Carboxy-Gruppe oxidieren; Toluen- und Ethylbenzen-Derivate ergeben entsprechend substituierte Benzoesäuren: Cl

CH 2 CH3

+

3 O2

Co , Pb , Mn-Acetat , 150-180 °C

CO2H

Cl

p-Chlorethylbenzen

+

CO2 +

H 2O

p-Chlorbenzoesäure

Starke Oxidationsmittel oxidieren Cycloalkene unter Ringöffnung zu Dicarbonsäuren, z. B.: −

+

MnO4 , OH

2 O2

−

CO2H CO2H

Cyclohexen

Adipinsäure

Polycyclische Aromaten oder Heteroaromaten können katalytisch oder durch Oxidationsmittel zu aromatischen oder heteroaromatischen 1,2-Dicarbonsäuren gespalten werden, z. B.:

+

CO2H

V2O5

9/2 O2

+

2 CO2

+

H2O

+

2 CO2

+

H2O

CO2H Phthalsäure

Naphthalen −

+

MnO4 , OH

9/2 O2

−

CO2H CO2H N Pyridin-2,3-dicarbonsäure

N Chinolin

Die Oxidation primärer Alkohole führt über die Aldehyde zu den Monocarbonsäuren, z. B.: CH 3

−

H3C CH2 CH CH2 OH

+ [O] , MnO4 , OH

CH3

−

O

H 3C CH 2 CH C

2-Methyl-1-butanol

2-Methylbutanal

CH3

+ [O]

O

H 3C CH 2 CH C OH 2-Methylbutansäure (α-Methylbuttersäure)

H

Dagegen spalten (sekundäre) Cycloalkanole und Cycloalkanone bei der Oxidation in Dicarbonsäuren. Adipinsäure entsteht auf diese Weise aus Cyclohexanol über Cyclohexanon: + [O]

OH H Cyclohexanol

− H2O

+ 3 [O] , V2O5 , 30 °C

O Cyclohexanon

HO2C

(CH 2)4 CO2H

Adipinsäure (Hexandisäure)

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248

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

17.5.5

Hydrolyse von Carbonsäure-Derivaten

Die Hydrolyse von Estern, Halogeniden, Anhydriden und Amiden kann zur Darstellung der entsprechenden Carbonsäuren herangezogen werden: O Carbonsäureester

+ H2O

R C

Carbonsäurehalogenid

OR'

− R'OH

O

+ H2O

R C

− HX

X

Carbonsäureanhydrid

R

O

O

C

C

O

O R C OH O R C OH

+ H2O

R

O 2R C OH

Auch die Hydrolyse der Nitrile (Alkyl- oder Arylcyanide), R−C≡N, die nach KOLBE aus Halogenalkanen und Cyanid (SN) dargestellt werden, führt über die Säureamide zu Carbonsäuren: + CN

R X

−

−

+ H2O (H3O+)

O R C

R C N

NH 2 Carbonsäureamid

−X

Halogenalkan ( X = Cl, Br, I )

Nitril

O

+ H2O

R C

− NH3

OH

Oxalsäure entsteht z. B. aus Dicyan, Malonsäure aus Cyanessigsäure oder Malonsäuredinitril: N C C N Dicyan

N C CH2 C N Malonsäuredinitril (Malodinitril)

+ 2 H2O (H3O+)

+ H2O (H3O+)

− NH3

+ H2O

NH2

− NH3

O C CH 2 CO2H H 2N Malonsäuremonoamid

C C

−2 NH3

O N C CH 2 C

+ H2O

− NH3

O

HO

+2 H2O

C C NH2 O Oxamid

+ 3 H2O (H3O+)

17.5.6

O

H 2N

OH O Oxalsäure

N C CH2 CO2H Cyanessigsäure

HO2C CH2 CO2H Malonsäure

Homologisierung (Kettenverlängerung) von Carbonsäuren

Carbonsäurehalogenide reagieren mit Diazomethan in Gegenwart von metallischem Silber oder Kupfer unter nucleophiler Substitution des Halogenid-Anions zu Diazoketonen. −

R C X

+

O Carbonsäurehalogenid

ICH 2 N NI

Ag , Cu , − X

R C CH 2 N NI O

Diazomethan

− [H+]

R

_ C CH N NI

O Diazoketon

X = Br, Cl

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17.5 Synthese von Carbonsäuren

249

Die Diazoketone spalten Stickstoff ab unter Bildung von Acylcarbenen, die sich unter 1,2-AlkylVerschiebung in Ketene umlagern (WOLFF-Umlagerung): R

_ C CH N NI

R

− N2

_ C CH

R

o

O C C

O Acylcarben

O

Keten

H

Die Hydrolyse des Ketens führt zu einer Carbonsäure, O R CH C O

+

H 2O

R CH2 C OH

welche gegenüber dem ursprünglich eingesetzten Säurehalogenid um eine CH2-Gruppe länger ist (Homologisierung). Die gesamte Reaktionsfolge ist als ARNDT-EISTERT-Homologisierung bekannt: R C Cl O

17.5.7

R

+ CH2N2

− HCl

_ C CH N NI

− N2

R CH C O

+ H2O

R CH 2 CO2H

O

Alkylierung von Malonsäureestern

Die Methylen-Gruppe der Malonsäure und ihrer Derivate ist CH-acide (Kap. 17.11). Malonsäurediester reagieren daher mit starken Basen wie Natriumethanolat zu mesomeriestabilisierten Carbanionen in Form ihrer Natrium-Salze. Deren Reaktion mit Halogenalkanen führt unter elektrophiler Addition der Alkyl-Gruppe an das Malonat-Anion zum Alkylmalonester. Die Hydrolyse des Alkylmalonesters und die anschließende Decarboxylierung (CO2-Abspaltung) ergibt eine alkylierte Essigsäure. CO2R Malonsäurediester H 2C CO2R + NaOR

R'

X

+

Na

− ROH

CO2R IC H CO2R

CO2R

− NaX

Natrium-Dialkylmalonat

R'

C H CO2R

CO2H

+ 2 H2 O

R'

− 2 ROH

Alkylmalonsäurediester

C H

Hitze − CO2

R'

CH 2 CO2H

CO2H Alkylmalonsäure

Alkylessigsäure

Diese Reaktionsfolge ermöglicht die Einführung der Gruppe −CH2−COOH. 3-Phenylpropansäure (Benzylessigsäure) wird z. B. aus Benzylchlorid und Malonsäurediethylester dargestellt: CH2

Cl +

Na

CO2C2H5 IC H CO2C2H5

Natrium-Diethylmalonat

− NaX

CO2C2H5 1.) Esterhydrolyse

2.) Decarboxylierung

CH 2 C H

CH 2 CH2 CO2H

CO2C2H5 Benzylmalonsäurediethylester

3-Phenylpropansäure

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250

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

α,β-Ungesättigte Carbonsäuren durch KNOEVENAGEL-Kondensation von Malonsäureestern

17.5.8

In Gegenwart starker Basen greifen Dialkylmalonate auch nucleophil am Carbonyl-C-Atom eines Aldehyds oder eines Ketons an. Auf diese Weise entstehen zunächst β-Hydroxyalkylmalonsäurediester, welche leicht zu Alkylidenmalonsäurediestern dehydratisieren (KNOEVENAGEL-Kondensation, Kap. 17.11.2). Die Hydrolyse des Diesters zur Dicarbonsäure und deren Decarboxylierung ergibt eine α,β-ungesättigte Carbonsäure: _ C OI _

C O

CO2R +

H C H CO2R

Carbonyl-Mesomerie

Aldehyd oder Keton Base

H

CO2R

− H2O

C C CO2R

+ 2 H2O

C C

− 2 ROH

CO2R

HO CO2R β-Hydroxyalkylmalonsäurediester

CO2H C C

Hitze − CO2

H C C

CO2H

CO2H

Alkylidenmalonsäurediester

α,β-ungesättigte Carbonsäure

Zimtsäure läßt sich auf diese Weise aus Benzaldehyd und Malonsäurediethylester darstellen: H C O

+

Benzaldehyd

CO2C 2H5

Piperidin

CO2C 2H5

− H2O

H2C

Malonsäurediethylester

H

1.) Esterhydrolyse 2.) Decarboxylierung

CO2C 2H5 C C CO2C 2H5

H C C

CO2H H

Benzylidenmalonsäurediethylester

trans-Zimtsäure (+ cis-Isomer)

Die α,β-ungesättigten Carbonsäuren können katalytisch zu den entsprechenden gesättigten Carbonsäuren hydriert werden. Zimtsäure ergibt dabei 3-Phenylpropansäure.

17.5.9

-Ungesättigte Carbonsäuren durch PERKIN-Reaktion

Benzaldehyd und andere Arenaldehyde reagieren mit Acetanhydrid in Gegenwart von Basen zu α,β-ungesättigten Carbonsäuren. Diese PERKIN-Reaktion ist der KNOEVENAGEL-Kondensation weitgehend analog: Eine α-Methylen-Gruppe des Acetanhydrids greift nucleophil am Carbonyl-C des Arenaldehyds an. Durch Wasserabspaltung aus dem entstandenen β-Hydroxycarbonsäureanhydrid und nachfolgende Hydrolyse erhält man eine α,β-ungesättigte Carbonsäure und Essigsäure. Zimtsäure (Kap. 17.5.8) läßt sich also auch durch PERKIN-Reaktion von Benzaldehyd mit Acetanhydrid darstellen: H + C O

Benzaldehyd

H

O CH 2 C O H3C C O Acetanhydrid

Base

H

O C CH2 C O OH H 3C C O

O − H2O

H

C O C C C CH 3 H O

+ H2O − CH3CO2H

H

CO2H C C H

trans-Zimtsäure (+ cis-Isomer)

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17.6 Acidität von Carbonsäuren

251

PERKIN-Reaktion und KNOEVENAGEL-Kondensation ermöglichen somit die Überführung eines Aldehyds (R−CH=O) in ein Acrylsäure-Derivat (R−CH=CH−COOH). Zur Herstellung γ,δ-ungesättigter Carbonsäuren bewährt sich die IRELAND-CLAISEN-Umlagerung silylierter Carbonsäureallylester (Kap. 31.4.4).

17.6 Acidität von Carbonsäuren 17.6.1

Dissoziationsgleichgewicht in wäßrigen Lösungen

Carbonsäuren sind stärkere Protonendonatoren als Wasser. Löst man sie in Wasser, so stellt sich daher ein dynamisches Dissoziationsgleichgewicht zwischen der Carbonsäure und Wasser einerseits und Carboxylat-Anion und Hydroxonium-Ion andererseits ein: R CO2H + Carbonsäure

H 2O

R CO2 + Carboxylat-Anion

H3O

Wäßrige Carbonsäure-Lösungen reagieren infolgedessen sauer. Die Dissoziationskonstante (Aciditätskonstante) KA ist nach dem Massenwirkungsgesetz der Quotient aus den Konzentrationen der Ionen (R−COO− und H3O+) und undissoziierter Säure (R−COOH); dabei wird die bei verdünnten Lösungen annähernd konstante Wasserkonzentration c(H2O) in die Konstante KA einbezogen. −

KA =

c (RCO2 ) c (H3O+) c (RCO2H)

Im Vergleich zu den Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure) sind Carbonsäuren sehr viel schwächer. Die Dissoziationskonstanten KA unterscheiden sich um mehrere Zehnerpotenzen, z. B.: 8

HCl : KA = 10 ;

17.6.2

.

CH3CO2H : KA = 1.7 10−

5

Salze der Carbonsäuren

Die Neutralisation der Carbonsäuren mit Alkalihydroxiden oder anderen Basen führt zu den entsprechenden Salzen, den Carboxylaten: R CO2H

+

NaOH

R CO2 Na Natriumcarboxylat

+

H2O

Zur Benennung der Salze kann man von den IUPAC-Namen der Säuren ausgehen. Dabei wird die Endung "-säure" durch "-oat" ersetzt. Die Bezeichnung des Salzes einer Carbonsäure kann man auch von der lateinischen Form ihres Trivialnamens (Tab. 17.1 und 17.3) ableiten: H3C CH2 CH 2 CO2H IUPAC : Trivial :

Butansäure Buttersäure ( lat.: acidum butyricum)

H 3C CH 2 CH 2 CO2 Na Natriumbutanoat Natriumbutyrat

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252

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

Salze der Ameisen-, Essig- und Propionsäure werden als Formiate, Acetate und Propionate bezeichnet; Palmitate, Stearate und Oleate sind die Salze der Palmitin-, Stearin- und Ölsäure (Kap. 42.4.1). Für Salze cyclischer Dicarbonsäuren ist die Bezeichnung Dicarboxylate üblich, z. B.: CO2H

CO2 K

CO2H

CO2 K

cis-1,2-Cyclobutandicarbonsäure

17.6.3

CO2H

CO2 K

CO2H

Dikalium- cis-1,2-cyclobutandicarboxylat

CO2 K

1,4-Naphthalendicarbonsäure

Dikalium-1,4-naphthalendicarboxylat

Struktur und Modell des Carboxylat-Anions

Durch Messung der Bindungslängen im Natriumformiat mit Hilfe der RÖNTGEN- und Elektronenbeugung ergab sich, daß beide Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen des Formiat-Anions dieselbe Länge von 127 pm haben. Die beiden CO-Bindungen sind also nicht unterscheidbar; offensichtlich findet ein völliger Ausgleich zwischen der σ- und der π-Bindung statt (Abb. 17.3). π

(a)

R

O

C O

C

oder

C O

O

O

OI

(b)

OI

C O

π

Abb. 17.3. Überlappung koaxialer p-Orbitale zum π-System des Carboxylat-Anions (a) und Mesomerie des Carboxylat-Anions (b)

Carboxylat-C-Atom und die beiden Carboxylat-O-Atome bilden die σ-Bindungen durch Überlappung von sp2-Hybridorbitalen. An jedem der beteiligten Atome verbleibt je ein 2p-Orbital. Diese insgesamt drei 2p-Orbitale überlappen zu einer delokalisierten π-Bindung über und unter der σBindungsebene (Abb. 17.3).

17.6.4

Einflüsse von Substituenten auf die Acidität

Eine Carbonsäure ist umso stärker sauer, je größer der Energiegewinn bei der Abdissoziation des Protons, je stabiler also das Carboxylat-Anion ist. Ein Carboxylat-Anion wiederum ist besonders stabil, wenn die negative Ladung durch eine benachbarte positive stabilisiert wird, z. B. durch induktive oder mesomere Effekte. Bei aliphatischen Carbonsäuren werden daher solche Substituenten die Acidität erhöhen, welche über induktive Effekte die negative Ladung am Carboxylat-C durch eine benachbarte positive

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17.6 Acidität von Carbonsäuren

253

Partialladung stabilisieren. Halogencarbonsäuren sind also stärker sauer als die vergleichbaren unsubstituierten Carbonsäuren (Tab. 17.5). δ−

δ+

O

Cl CH 2 C O

Chloressigsäure: (−)-I-Effekt stabilisiert das Chloracetat-Anion

Die Säurestärke wächst mit zunehmender Anzahl und Elektronegativität der Halogene (Tab. 17.5) und sinkt mit zunehmender Entfernung des Halogens von der Carboxy-Gruppe: γ- und β-Halogencarbonsäuren sind schwächere Säuren als α-Halogencarbonsäuren (Tab. 17.5). Im Gegensatz zu Halogenen destabilisieren Alkyl-Gruppen über induktive Effekte das Carboxylat-Anion. So ist in der homologen Reihe der Alkansäuren die Ameisensäure am stärksten, Essigsäure deutlich schwächer aber etwas stärker als die höheren Homologen (Tab. 17.3).

Tab. 17.5. Aciditätskonstanten einiger Halogencarbonsäuren und substituierter Benzoesäuren −5

Verbindung Essigsäure

H 3C CO2H

Iodessigsäure

ICH 2 CO2H

1.75 67

Bromessigsäure

BrCH 2 CO2H

125

Chloressigsäure

ClCH 2 CO2H

136

Fluoressigsäure

FCH 2 CO2H

260

Dichloressigsäure

Cl2CH CO2H

5530

Trichloressigsäure

Cl3C CO2H

23200

Buttersäure

H 3C CH 2 CH2 CO2H

1.5 139

α-Chlorbuttersäure

H 3C CH 2 CH CO2H

β -Chlorbuttersäure

Cl H 3C CH CH2 CO2H

8.9

Cl CH 2 CH 2 CH2 CO2H Cl

2.96

γ-Chlorbuttersäure

−5

Verbindung

KA x 10

Benzoesäure

KA x 10 6.8

CO2H

p-Nitrobenzoesäure

O2N

CO2H

p-Hydroxybenzoesäure

HO

CO2H

o-Nitrobenzoesäure

CO2H

40 2.9

620

NO2

o-Hydroxybenzoesäure

CO2H

100

OH

Bei substituierten Benzoesäuren und anderen Arencarbonsäuren können neben induktiven auch mesomere Effekte von Substituenten das Carboxylat-Anion stabilisieren. 4-Nitrobenzoesäure ist stärker sauer, 4-Hydroxybenzoesäure dagegen schwächer sauer als Benzoesäure (Tab. 17.5). Der mesomere Effekt (Elektronenzug) der 4-Nitro-Gruppe stabilisiert; dagegen destabilisiert der Elektronenschub der 4-Hydroxy-Gruppe: O

O N

O

C

O HO

O

p-Nitrobenzoesäure: (−)-M-Effekt stabilisiert das p-Nitrobenzoat-Anion

I

C

O p-Hydroxybenzoesäure: (+)-M-Effekt destabilisiert das p-Hydroxybenzoat-Anion

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254

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

Steht der Substituent (−NO2, −OH) in o-Stellung zur Carboxy-Gruppe, so wirkt wegen des geringeren Abstandes zusätzlich der induktive Effekt. 2-Nitrobenzoesäure ist daher noch stärker sauer als das p-Isomer, und in 2-Hydroxybenzoesäure (Salicylsäure) dominiert die Stabilisierung durch den induktiven Effekt von OH gegenüber dem destabilisierenden mesomeren Effekt (Tab. 17.5).

17.6.5

Acidität von Dicarbonsäuren

Die Dissoziation von Dicarbonsäuren vollzieht sich stufenweise. Daher mißt man zwei Aciditätskonstanten KA1 und KA2 wie das Beispiel der Oxalsäure zeigt: 1. Stufe :

HO2C CO2H

+

H2O

HO2C CO2

+

H3O

KA1 = 5400

2. Stufe :

HO2C CO2

+

H 2O

O2C CO2

+

H3O

KA2 =

−5

x 10

−5

5.2 x 10

Allgemein gilt für Dicarbonsäuren KA1 > KA2 , da die Dissoziation eines Protons vom Monoanion aus elektrostatischen Gründen mehr Energie erfordert (oder weniger freisetzt) als von der Disäure.

17.7 Reaktionen der Carboxy-Gruppe 17.7.1

Veresterung, Ester, Lactone

Carbonsäuren reagieren mit Alkoholen in Gegenwart katalytischer Mengen einer Mineral- (HCl) oder LEWIS-Säure (BF3) zu Carbonsäureestern und Wasser (Kap. 15.6.4). Die Reaktion ist ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Veresterung (Hinreaktion) und Verseifung (Rückreaktion). O R C + OH Carbonsäure

HO R' Alkohol

Veresterung Verseifung

O R C

+ OR' Carbonsäureester

H2O

Dieses Gleichgewicht unterliegt dem Massenwirkungsgesetz. Die Esterausbeute erhöht sich daher entweder durch Einsetzen eines großen Überschusses an Alkohol bzw. Carbonsäure oder durch kontinuierliche Entfernung des gebildeten Esters bzw. Wassers aus dem Reaktionsgemisch. Das Reaktionswasser läßt sich z. B. durch wasserentziehende Reagenzien (konz. H2SO4 , P4O10) oder durch Abdestillieren eines azeotropen Gemisches aus Wasser und einem organischen Lösemittel als "Schlepper" entziehen (z. B. Toluen oder Chloroform). Die säurekatalysierte Veresterung (und Verseifung) ist meist eine Folge von Gleichgewichtsreaktionen. Dabei wird die Carbonsäure zunächst protoniert und so der nucleophile Angriff eines

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17.7 Reaktionen der Carboxy-Gruppe

255

Alkohol-Moleküls erleichtert. Dieser Angriff führt zu einem Orthocarbonsäuremonoester, welcher nach Protonierung unter Wasserabspaltung und Deprotonierung in den Ester übergeht. O R C OH

OH OH R C R C OH OH protonierte Carbonsäure

O

+ H

OH

R'

R C OH H

O

R' − [H+]

OH Verseifung

Orthocarbonsäuremonoester R C OH

Veresterung

OR' + [H+]

protonierter Ester − [H+]

O R C OR'

OH R C OR'

OH 2

− H2O

OH R C OR'

R C OH OR'

Als Lactone werden "innere Ester" bezeichnet, die durch intramolekulare Dehydratisierung von γund δ-Hydroxycarbonsäuren unter Bildung fünf- und sechsgliedriger Ringe entstehen. γ-Butyround δ-Valerolacton sind typische Beispiele. CO2H OH

− H2O

O

γ-Hydroxybuttersäure (4-Hydroxybutansäure)

17.7.2

− H2O

C O

CO2H OH

γ-Butyrolacton

O

δ-Hydroxyvaleriansäure (5-Hydroxypentansäure)

C

O

δ-Valerolacton

Reduktion zu primären Alkoholen

Carbonsäuren widerstehen der katalytischen Hydrierung, können aber − ebenso wie ihre Ester − mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Ether oder Tetrahydrofuran über die unter den Reaktionsbedingungen nicht faßbaren Aldehyde zu den primären Alkoholen reduziert werden. O R C

+ IH LiAlH4

OH

17.7.3

H _ R C OI _ OH

+ H 2O − OH

H R C OH OH Aldehyd-Hydrat

− H2 O

+ IH LiAlH 4

H R C O

H _ R C OI _

+ H2O

H prim. Alkoholat

Aldehyd

− OH

R CH 2 OH prim. Alkohol

Carbonsäurehalogenierung

Carbonsäurehalogenide bezeichnet man als Acyl-Derivate (z. B. Acetyl-, Benzoyl-, Propionylhalogenide): O H 3C C Acetyl-

O H 3C CH 2 C Propionyl-

O

O C Benzoyl-Gruppe

H3C C Acetyl-

O H3C CH2 C

Cl

Propionyl-

Cl

O C Cl Benzoylchlorid

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17 Carbonsäuren und ihre Derivate

Zur Halogenierung von Carbonsäuren eignen sich Phosphorhalogenide (PCl3, PCl5, POCl3), z. B.: 3

O2N

O C OH

+ PCl3

O C OH

+ PCl5

O C + P(OH)3 Cl Benzoylchlorid (Benzoesäurechlorid) 3

O C + Cl p-Nitrobenzoylchlorid O2N

POCl3

+

HCl

Säurechloride und Bromide in genügender Reinheit entstehen durch Umsetzung der Carbonsäuren mit Thionylchlorid oder Thionylbromid. Diese Reaktion führt zu gasförmigen Nebenprodukten (SO2 und HCl oder HBr), so daß das Säurechlorid oder Bromid als Rückstand verbleibt: O H2C CH C

+ OH

SOCl2

O H 2C CH C + SO2 Cl Acryloylchlorid (Acrylsäurechlorid)

+

HCl

Präparativ sind die überaus hydrolyseempfindlichen Säurehalogenide als Reagenzien zur Darstellung fast aller Carbonsäure-Derivate sowie zur elektrophilen Acylierung von Bedeutung.

17.7.4

Bildung von Säureanhydriden

Die Abspaltung von Wasser aus zwei Molekülen einer Monocarbonsäure in Gegenwart eines wasserbindenden Reagenzes führt zur Bildung eines Carbonsäureanhydrids. Auf diese Weise werden Acetanhydrid und Trifluoracetanhydrid hergestellt: O F 3C C OH

O + HO

C CF 3

P2O5 , − H2O

O O F 3C C O C CF 3

Trifluoracetanhydrid (Trifluoressigsäureanhydrid)

Gemischte Anhydride erhält man durch Reaktion äquimolarer Mengen eines Halogenids der Carbonsäure mit Rest R und eines Alkalisalzes der Carbonsäure mit Rest R´: O

O +

R C X

C R' NaO

− NaX

O O R C O C R'

gemischtes Carbonsäureanhydrid

X = Cl , Br

Dicarbonsäuren wie Bernstein- und Phthalsäure können intramolekular Wasser abspalten und bilden dabei cyclische Säureanhydride: O H2C H2C

C C O

O OH OH

Hitze oder P2O5 − H2O

O C

O

O Bernsteinsäureanhydrid (Succinanhydrid)

C O

O OH

Hitze

OH

− H2O

O O Phthalsäureanhydrid

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17.7 Reaktionen der Carboxy-Gruppe

257

Nur 1,4- oder 1,5-Dicarbonsäuren bilden cyclische Anhydride. Liegen die Carboxy-Gruppen weiter auseinander, so können polymere Anhydride entstehen: O

n

17.7.5

O C (CH 2)x C HO OH x>3

O

O C (CH 2)x C [O O ]n

− n H2O

Bildung von Säureamiden

Carbonsäureamide entstehen über Ammoniumcarboxylate aus Carbonsäuren und Ammoniak: O R C

O +

NH 3

OH

O

Hitze , − H2O

R C O NH 4 Ammoniumcarboxylat

R C NH2 Carbonsäureamid

Die Aminolyse von Carbonsäurehalogeniden oder Anhydriden macht N-Alkylcarbonsäureamide zugänglich (Kap. 17.8.3). Bei Einwirkung stark wasserbindender Reagenzien (Diphosphorpentoxid oder Triphenylphosphan in Tetrachlormethan) dehydratisieren die Säureamide unter Bildung von Nitrilen. 2,4,6-Trimethylbenzonitril wird auf diese Weise dargestellt: CH3 H3C

CH3

O

P2O5 , Hitze

C

− H2 O

NH 2

CH3

C N

H 3C

CH3 2,4,6-Trimethylbenzonitril (Mesitylcyanid)

Als Lactame werden "innere Säureamide" bezeichnet, die durch intramolekulare Dehydratisierung von γ- und δ-Aminocarbonsäuren unter Bildung fünf- und sechsgliedriger Ringe entstehen. γButyro- und δ-Valerolactam sind Beispiele. Aus den heterocyclischen Grundskeletten Pyrrolidin und Piperidin (Kap. 33.1) ergeben sich die Alternativbezeichnungen Pyrrolidin-2-on und Piperidin-2-on. CO2H NH2

− H2O

N

H γ-Butyrolactam (Pyrrolidin-2-on)

γ-Aminobuttersäure (4-Aminobutansäure)

17.7.6

− H2O

C O

CO2H NH 2

δ-Aminovaleriansäure (5-Aminopentansäure)

N

C

O

H δ-Valerolactam (Piperidin-2-on)

Decarboxylierung

Unter Decarboxylierung versteht man die Abspaltung von Kohlendioxid (CO2) aus einer Carbonsäure: R CO2H

R H

+

CO2

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258

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

Diese CO2-Eliminierung erfordert bei unsubstituierten Carbonsäuren hohe Temperaturen. Ist das α-C-Atom der Carbonsäure jedoch mit einem elektronenziehenden Substituenten (Halogen, −NO2, −CN, −COOH) verknüpft, so setzt bereits bei moderaten Temperaturen die Decarboxylierung ein: Cl3C CO2H Trichloressigsäure O2N CH2 CO2H

100 - 150 °C

100 - 150 °C

Nitroessigsäure

N C CH2 CO2H

100 - 150 °C

Cyanessigsäure

CO2H

+

CO2

O2N CH 3 Nitromethan

+

CO2

N C CH 3

+

CO2

+

CO2

Acetonitril

100 - 150 °C

R CH CO2H

Cl3C H Chloroform

R CH 2 CO2H

subst. Malonsäure

subst. Essigsäure

Auch das Silbersalz einer Carbonsäure decarboxyliert bei der Reaktion mit einem Halogen unter Bildung des entsprechenden Halogenalkans (HUNSDIECKER-Decarboxylierung): R CO2 Ag

+

Br2

R Br

+

Ag Br

+

CO2

Diese Reaktion eignet sich zur Darstellung schwer zugänglicher Alkyl- oder Cycloalkylhalogenide.

17.8 Nucleophile Substitution von Carbonsäurehalogeniden Das Halogenid von Carbonsäurehalogeniden läßt sich als Halogenid-Anion leicht nucleophil substituieren, besonders in Gegenwart einer Base: O R C

+

O

(Base)

H Y

+

R C

X

X = Cl , Br

H X

Y

Diesem Prinzip folgt die Darstellung nahezu aller Carbonsäure-Derivate aus Carbonsäurehalogeniden (Tab. 17.4).

17.8.1

Hydrolyse und Perhydrolyse

Die Hydrolyse von Carbonsäurehalogeniden führt zu den entsprechenden Carbonsäuren, z. B.: O

O C C

O +

2 H 2O

O C C

Cl Cl Oxalylchlorid

+

2 HCl

OH HO Oxalsäure

In Gegenwart einer Base reagieren Säurehalogenide mit konzentrierter WasserstoffperoxidLösung ("Perhydrol") über Peroxycarbonsäuren zu Diacylperoxiden, z. B.: −

O 2

C

(OH )

+ Cl

H2O2

− 2 HCl

O O C

C O O Dibenzoylperoxid

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17.8 Nucleophile Substitution von Carbonsäurehalogeniden

259

Diacylperoxide zerfallen beim Erhitzen in Radikale. Sie werden daher als Initiatoren bei radikalischen Vinyl-Polymerisationen verwendet.

17.8.2

Alkoholyse

Alkohole reagieren mit Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart einer Base zu Estern: O R C

(Base)

+

HO R'

Cl

O R C OR'

+

H Cl

Mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid lassen sich Alkohole als 3,5-Dinitrobenzoate auskristallisieren (nachweisen) und anhand der charakteristischen Schmelzpunkte identifizieren: O2N

(OH )

C O2N

O2N

−

O +

HO CH 2 CH3

Cl

− HCl

O2N

O C O CH2 CH 3

Ethyl-3,5-dinitrobenzoat (3,5-Dinitrobenzoesäureethylester)

17.8.3

Ammonolyse und Aminolyse

Die Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden mit Ammoniak (Ammonolyse) oder primären und sekundären Aminen (Aminolyse) ergibt Carbonsäureamide (Carboxamide): −

O R C

− NH4+ X

+

2 NH 3

+

2 H2N R'

+

2H N

X −

O R C

− R'NH3+ X

X R'

O R C

R'

X

−

− R' 2NH2+ X

O R C NH2

Carboxamid (Carbonsäureamid)

O R C NHR'

N-Alkylcarboxamid

O R C NR'2

N,N-Dialkylcarboxamid

Primäre und sekundäre Amine reagieren z. B. mit Benzoylchlorid in Gegenwart einer Base (OH−, Pyridin) zu den kristallinen Benzamiden (SCHOTTEN-BAUMANN-Benzoylierung). O C

+ Cl

C2H 5 H N C2H 5

(Pyridin) − HCl

O C N C 2H 5 H 5C2 N,N-Diethylbenzamid

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17.8.4

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

Hydrazinolyse

Durch Reaktion von Hydrazin mit Carbonsäurehalogeniden erhält man Carbonsäurehydrazide; überschüssiges Hydrazin bindet den freigesetzten Chlorwasserstoff als Hydrazinhydrochlorid: O H3C C Cl

17.8.5

+

2 H2N NH2

− H2N

NH3+ Cl

−

O H 3C C

NH NH2 Acethydrazid (Essigsäurehydrazid)

Reaktion mit Hydroxylamin

In Gegenwart einer Base (OH−, Pyridin) reagieren Carbonsäurehalogenide mit Hydroxylamin zu Hydroxamsäuren, die in zwei tautomeren Formen existieren (Hydroxamsäure-Oximino-Tautomerie) und mit Eisen(III)salzen rotviolette Chelate bilden: O R C Cl

+

2 H 2N OH

− HO

+

NH3 Cl

−

OH

O R C NH OH HydroxamsäureTautomer

+++

+ 1/3 Fe

R C N OH OximinoTautomer

H O C Fe/3 N O HydroxamsäureEisen(III)-Chelat R

Diese Reaktion eignet sich zum Nachweis der Carbonsäuren über die mit Thionylchlorid auch im analytischen Maßstab gut darstellbaren Säurechloride.

17.8.6

Reaktion mit Alkaliaziden

Das Azid-Anion, N3−, substituiert das Halogenid-Anion in Säurehalogeniden nucleophil. Dabei entstehen die explosiven Säureazide, z. B.: O C

+

Na

_ _ N _ N N _

O C_ N _ N N _

O

− Na Cl

C

Cl

_ N _ N N _

mesomere Grenzformeln des Benzoylazids

17.8.7

Katalytische Hydrierung (ROSENMUND-Reduktion)

Eine allgemeine Methode zur Darstellung von Aldehyden (R−CH=O) ist die katalytische Hydrierung von Carbonsäurehalogeniden. Als Katalysator dient mit Bariumsulfat desaktiviertes Palladium. Die Desaktivierung unterdrückt eine Weiterreduktion des Aldehyds (Kap. 20.5.4). O C C

O Cl Cl

O o-Phthaloyldichlorid (Phthalsäuredichlorid)

Pd / BaSO4

+

H2

− 2 HCl

C C

H H

O o-Phthaldialdehyd

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17.9 Nucleophile Substitution von Carbonsäureestern

17.8.8

261

Carbonsäurehalogenide als Reagenzien zur C-Acylierung

In Gegenwart von LEWIS-Säuren als Katalysatoren (AlCl3) reagieren Carbonsäurehalogenide mit aromatischen Kohlenwasserstoffen zu aromatischen Ketonen (Phenonen). Diese Art der elektrophilen Substitution ist als FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung (Kap. 11.1.6) bekannt, z. B.:

C

AlCl3

+

Cl

− HCl

C

O Benzoylchlorid

O Benzophenon

17.9 Nucleophile Substitution von Carbonsäureestern 17.9.1

Esterverseifung

Sowohl Säuren als auch Basen katalysieren die Esterhydrolyse: Die säurekatalysierte Verseifung ist die Rückreaktion der säurekatalysierten Veresterung (Kap. 17.7.1). Die basenkatalysierte Verseifung von Carbonsäuren verläuft als SN2-Substitution des Hydroxid-Anions am Carbonyl-C unter nachfolgender Spaltung der Acyl-Sauerstoff-Bindung. Bei dieser O-Acyl-Spaltung bleibt die absolute Konfiguration am Alkohol-C-Atom erhalten (Retention). Dies läßt sich an identischen spezifischen Drehungen eines enantiomerenreinen Alkohols (Kap. 18.2) vor Acylierung mit dem Carbonsäurechlorid R−COCl und nach basenkatalysierter Verseifung des resultierenden Esters nachweisen: HO

O H C R' O C

R

+

Verseifung

R

H

O H C O

+

O C

R'

R"

R" − HCl (Base)

Acylierung

H

O R

+

C Cl

HO C

R'

H +

R CO2

R" (S)-Alkohol (R" > R')

HO C

R'

R" (S)-Alkohol

Der (hypothetische) Angriff des Hydroxid-Anions am asymmetrischen Alkoxy-C hätte dagegen die Spaltung der O-Alkyl-Bindung und damit WALDEN-Umkehr der absoluten Konfiguration, (Kap. 18.9.1) zur Folge: R

O H C R' O C R" (S)-Ester

+

OH

WALDEN-Umkehr oder Racemisierung

R CO2

+

H R'

C OH

R" (R)-Alkohol

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262

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

Die Verseifung von Fetten, den Glycerolestern (Glyceride) langkettiger Carbonsäuren (Fettsäuren, Kap. 42.4) wie Palmitin-, Stearin- und Ölsäure, mit Natron- bzw. Kalilauge ergibt neben Glycerol die Natrium-Salze dieser Säuren als Kernseife und die Kalium-Salze als Schmierseife, z. B.: O O

H 2C O C

H35C 17

H2C OH

C17H 35 O

C O CH

+

3 NaOH

3 C17H 35 CO2 Na

+

HO CH H2C OH

H 2C O C

C17H 35 Glyceroltristearat

Natriumstearat

Glycerol

Seifen senken die Oberflächenspannung des Wassers und emulgieren Schmutzteilchen durch Bildung von Micellen (Kap. 42.7). Darauf beruht ihre reinigende Wirkung.

17.9.2

Ammonolyse (Aminolyse) von Estern

Nach einem der basenkatalysierten Verseifung analogen Mechanismus (SN2) verläuft die zu Amiden führende Ammonolyse (Aminolyse) der Carbonsäureester mit Ammoniak (Aminen), z. B.: O H3C C OC2H 5 Ethylacetat

17.9.3

+

O H3C C NH2 Acetamid

NH 3

+

C2H 5OH

Umesterung

Unter Umesterung versteht man die Reaktion des Esters R−COOR´ mit einem Alkohol R"−OH unter Bildung des Esters R−COOR" und des Alkohols R´−OH: [H+]

O R C

+

R" OH

O +

R C

OR'

R'

OH

OR"

Die Umesterung ist basen- oder säurekatalysiert und eine Gleichgewichtsreaktion. Säurekatalysiert verläuft sie nach dem für die säurekatalysierte Veresterung und Verseifung beschriebenen Mechanismus (Kap. 17.7.1). Um das Gleichgewicht zugunsten des neuen Esters R−COOR" zu verlagern, muß ein großer Überschuß an Alkohol R"−OH eingesetzt und eines der Reaktionsprodukte (R−COOR" oder R´−OH) durch Destillation oder Fällung der Rückreaktion entzogen werden. Eine Umesterung technischen Maßstabs ist die Herstellung des Polyesters "Dacron" aus Terephthalsäuredimethylester und Glykol. Dabei wird das gebildete Methanol kontinuierlich abdestilliert. O

O n

C H3CO

C

+ OCH3

Terephthalsäuredimethylester (Dimethylterephthalat)

n HO CH 2 CH2 OH

[ HCl ] − 2n CH3OH

O

[

O C C CH2 CH2 O O ]n Polyglykolterephthalat

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17.10 Reduktion von Carbonsäureestern

17.9.4

263

Reaktion mit GRIGNARD-Verbindungen

Der nucleophile Angriff der Alkyl- oder Aryl-Gruppe einer GRIGNARD-Verbindung R"MgX am Carbonyl-Kohlenstoff eines Esters R−COOR´ ergibt zunächst ein Keton: O R C

+

O R C R" Keton

R" Mg X

OR' CarbonsäureAlkylester magnesiumhalogenid

+

R'O

Mg 2

+

+

X

Die anschließende nucleophile Addition eines weiteren Äquivalents Alkylmagnesiumhalogenid an das Keton führt zu einem tertiären Alkohol: R"

O R C

+

R" Mg X

+ H2O

R C R"

R"

O Mg X

R" R C R"

+

OH

+

Mg 2

+

X

OH tert. Alkohol

Diese Reaktionsfolge ist ein Weg zur Synthese tertiärer Alkohole mit Substituenten R und R", welche durch die Edukte R−COOR´ und R"MgX vorgegeben sind. Zur Synthese von 4-Isopropyl4-heptanol geht man z. B. von Isobuttersäureethylester und Propylmagnesiumbromid aus: O (H 3C)2CH C OC2H 5 2-Methylpropansäureethylester (Isobuttersäureethylester)

+ H3C

CH2

O

CH2 MgBr

−

− C2H5O , − Mg

2+

, − Br

(H3C)2CH C

−

CH 2 CH 2 CH3 + H3C

OH (H 3C)2CH C CH 2 CH 2 CH3 CH 2 CH 2 CH3 4-i-Propyl-4-heptanol

CH2 MgBr

O Mg Br

+ H2O −

CH2

− OH , − Mg 2+ , − Br

−

(H 3C)2CH C CH2 CH 2 CH 3 CH2 CH 2 CH 3

17.10 Reduktion von Carbonsäureestern 17.10.1 Reduktion zu primären Alkoholen Carbonsäureester lassen sich im Labormaßstab in guten Ausbeuten mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid zu den primären Alkoholen reduzieren. Bei dieser Reduktion addiert ein Hydrid-Anion zweimal nucleophil an das Carbonyl-C-Atom, zuerst im Ester, dann im intermediären Aldehyd. O + IH R C OR' Carbonsäureester

LiAlH 4 oder NaBH4

H R C O OR'

−

− R'O

H R C O Aldehyd

+ HI

H R C O H

+ H 2O − OH

−

R CH 2 OH prim. Alkohol

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264

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

In technischem Maßstab werden Carbonsäureester bei hohen Temperaturen und Drücken katalytisch zu den primären Alkoholen hydriert, z. B.: O C OC2H 5 2-Methylpropansäureethylester (H 3C)2 CH

+

2 H2

CuO / CuCr 2 O4 , Druck , Hitze

(H 3C)2 CH

CH 2

OH

+

C 2H5OH

2-Methylpropanol

17.10.2 Reduktive Kupplung (Acyloin-Kondensation) Carbonsäureester reagieren mit Natrium in siedendem Toluen oder Xylen zu Acyloinen (αHydroxyketonen). Wahrscheinlich reduziert Natrium die Ester-Funktion zunächst zum NatriumSalz eines Radikal-Anions, das zum Dianion (als Natrium-Salz) dimerisiert. Das nach Abspaltung zweier Äquivalente Alkoholat gebildete Diketon wird mit Natrium zum Dienolat-Dianion reduziert. Dessen Hydrolyse führt zum Bisenol als Tautomer des Acyloins. ONa 2 R C OR' Radikal-Anion

NaO

ONa C C OR' R'O R R

.

O

O C C R R Diketon

− 2 NaOR'

NaO

ONa C C R R

+ 2 Na

+ 2 Na

+ 2 H2O

HO

O 2 R C OR' Carbonsäureester ( R = Alkyl)

H

− 2 NaOH

HO

OH C C R R Bisenol

O C C

R R Acyloin (α-Hydroxyketon)

Mit Trimethylchlorsilan (Kap. 31.2.1) verbessern sich die Ausbeuten erheblich. Als reaktive Zwischenstufe bildet sich dann der isolierbare Bistrimethylsilylenolether (Kap. 31.4.3), der mit wäßriger Säure zum Acyloin hydrolysiert wird. O 2 R C OR'

+ 4 Na, + 4 ClSi(CH3)3 − 4 NaCl, − 2 R'OSi(CH3)3

(CH3)3SiO

OSi(CH3)3 C C R R Bistrimethylsilylenolether

+

+ 2 H2O (H3O ) − 2 (CH3)3SiOH

HO H

O C C

R

R

Die intramolekulare Acyloin-Kondensation von Decandisäurediestern und anderen α,ω-Diestern eignet sich gut zur Synthese von Cycloalkanen mit zehn und mehr Ring-C-Atomen (Kap. 8.6.6).

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17.11 CH-Acidität von Carbonsäureestern, Folgereaktionen

265

17.11 CH-Acidität von Carbonsäureestern, Folgereaktionen Die α-CH-Fragmente von Carbonsäureestern sind schwach sauer; gegenüber sehr starken Basen wie Alkalialkoholaten oder Alkaliamiden in wasserfreien Lösemitteln sind die Carbonsäureester daher Protonendonoren und bilden dabei Carbanionen. Diese α-CH-Acidität von Estern ist eine Folge der Mesomeriestabilisierung der durch Deprotonierung entstehenden Carbanionen, wobei das Carbonyl-O-Atom die negative Ladung unter Bildung eines Enolat-Anions teilweise übernimmt. RO

RO C O

+

RO

_ C OI CI H

IB

C H H

_ C OI _

+

H B

C H

Carbanion

Enolat-Anion

Die α-CH-Acidität ist besonders ausgeprägt bei 1,3-Dicarbonsäurediestern (Malonestern), da in diesen Fällen zwei Carbonyl-O-Atome die negative Ladung des Carbanions übernehmen können. Mit Natriumalkoholaten erhält man z. B. das mesomeriestabilisierte Carbanion im Natriumsalz des Malonsäurediesters.

C O H2C

RO

RO

RO

C O

C OI _

+ NaOR − ROH

RO

H CI C OI _ RO

RO

_ C OI _

RO

C OI _

H C

H C C OI _

RO

_ C OI _

Na

O

oder

H

Na

O

RO

RO

mesomere Grenzformeln des Dialkylmalonat-Anions

Die im Vergleich zu Malonsäurediethylester (pKS = 13.3) erheblich stärkere CH-Acidität des als MELDRUM-Säure bekannten Isopropylidenmalonats (pKS = 4.8) ist wahrscheinlich eine Folge des Sechsring-Sessels dieses cyclischen Esters, der die Bildung des pyramidalen, sp3-hybridisierten carbanionischen C-Atoms (Kap. 1.8.2) erleichtert. MELDRUM-Säure wird aus Malonsäure und Aceton in Eisessig hergestellt und wegen ihrer stärkeren CH-Acidität oft anstelle von Malonsäurediestern als Synthesereagenz eingesetzt. O

O C OH +

H 2C C OH

CH3 O C CH3

− H 2O

Aceton

O C O

H 2C

C C O

O

O Malonsäure

CH3CO2H

CH3 CH3

H

O

CH3 O

O

CH 3

H

Isopropylidenmalonat (MELDRUM-Säure)

Aufgrund ihrer α-CH-Acidität sind Carbonsäureester sowie insbesondere Malonsäurediester und MELDRUM-Säure der elektrophilen Substitution in α-Stellung zu den Carbonyl-Funktionen zugänglich, wie die folgenden als Ester-Kondensationen bzw. Malonester-Synthesen bekannten Reaktionen zeigen. Dabei addiert immer das in situ aus der Deprotonierung des CH-aciden Esters hervorgegangene Carbanion als Nucleophil an ein elektrophiles C-Atom (in Halogenalkan, Carbonyl-Verbindung oder Alken, Kap. 17.11.1 - 17.11.5)

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266

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

17.11.1 C-Alkylierung von Malonestern In Gegenwart äquimolarer Mengen Natriumalkoholat lassen sich Dialkylmalonate durch Halogenalkane in die Alkylmalonsäurediester überführen. Diese C-Alkylierung wurde bereits als Methode zur Darstellung von Carbonsäuren besprochen (Kap. 17.5.7). RO O R'

X

+

Na

CO2R

− Na X

H O

R'

CH

CO2R Alkylmalonsäurediester

RO

17.11.2 KNOEVENAGEL-Alkenylierung Dialkylmalonat-Anionen können nucleophil an das Carbonyl-C eines Aldehyds oder Ketons addieren. Die dabei entstehenden β-Hydroxyalkylmalonsäurediester dehydratisieren unter Bildung der Alkylidenmalonsäurediester. Diese KNOEVENAGEL-Alkenylierung (auch KNOEVENAGEL-Kondensation) ist u. a. eine Methode zur Darstellung α,β-ungesättigter Carbonsäuren (Kap. 17.5.8). CO2R C O

C OI

+

Base

H C H CO2R

Carbonyl-Mesomerie

H C C CO2R

− H2O

C C

CO2R

CO2R Alkylidenmalonsäurediester

HO CO2R

Aldehyd oder Keton

17.11.3 MICHAEL-Addition Als C-Nucleophile können Dialkylmalonate an die elektrophile (aktivierte) Doppelbindung eines Alkens addieren (MICHAEL-Addition). Dabei entstehen C-alkylierte Malonester: CO2R X CH CH 2

X CH CH 2

+

IC H H CO2R C-Nucleophil

aktiviertes (elektrophiles) Alken

CO2R X CH 2

CH 2

C H

CO2R C-alkylierter Malonsäurediester

Acrylsäurenitril (X = CN) ist z. B. ein elektrophiles Alken und addiert Malonsäurediethylester als Nucleophil unter Bildung des β-Cyanoethylmalonsäurediethylesters: IN C CH CH2

_ IN C CH CH2

Acrylnitril (Cyanoethen)

Elektrophil

CO2C2H5 +

H2C

N C CO2C 2H5

β

CH2

α

CH 2

CO2C2H 5 C H

CO2C2H5 β-Cyanoethylmalonsäurediethylester [(2-Cyanoethyl)-malonsäurediethylester]

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17.11 CH-Acidität von Carbonsäureestern, Folgereaktionen

267

17.11.4 CLAISEN-Esterkondensation Genügend starke Basen (OC2H5−, NH2−) abstrahieren auch das α-Proton eines Monoesters unter Bildung eines mesomeriestabilisierten Carbanions: R H H

O

R O IC C H OR' Carbanion

− R'OH

C C

+

R'O

OR'

R

O C C

H OR' Enolat-Anion

Ein solches Carbanion kann nucleophil am Carbonyl-C eines anderen Ester-Moleküls angreifen. Durch Abspaltung eines Alkoxid-Anions bildet sich ein β-Ketoester (CLAISEN-Esterkondensation). OR'

OR'

R O IC C H OR'

+

R CH 2 C O

R CH2 C CH CO2R'

− R'O

R CH2 C CH CO2R' OI _ R

IOI _ R

β-Ketoester

Der einfachste Fall einer Esterkondensation ist die Reaktion zweier Moleküle Essigsäureethylester zu Acetylessigsäureethylester ("Acetessigester"): OC2H5 H3C

C O

OC2H 5 +

CH 2 H

C O

NaOC2H5 , − C 2H5OH

H3C

CH 2 CO2C2H5

C

O 3-Oxobutansäureethylester (Acetessigester)

Die CH-Acidität der von beiden Carbonyl-Funktionen flankierten CH2-Gruppe des Acetessigesters macht eine intramolekulare Protonenwanderung vom α-C zum Carbonyl-O-Atom möglich. Der β-Ketoester existiert daher als Gleichgewichtsgemisch aus Keto- und Enol-Tautomer (KetoEnol- oder Oxo-Enol-Tautomerie, Kap. 19.5.3): H H H3C

C O

C

C

H H 3C

OC2H 5

O

C O

C _ H

H C

H3C

OC2H 5

O

C

C

C

OC 2H5

O H Enol-Tautomer O

Keto-Tautomer (Oxo-Form)

17.11.5 Intramolekulare Kondensation von Diestern (DIECKMANN-Kondensation) Nach einer der CLAISEN-Kondensation analogen Reaktion cyclisieren vor allem 1,4- und 1,5-Dicarbonsäurediester zu cyclischen fünf- bzw. sechsgliedrigen β-Ketoestern: CH2 CO2R (CH2)n OR C O

+ RO − ROH

CH CO2R _ (CH2)n OR C O

n=3,4

CH CO2R (CH2)n OR C

− RO

CH CO2R (CH2)n C

IOI _

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O

268

17 Carbonsäuren und ihre Derivate

Die DIECKMANN-Cyclokondensation des Adipinsäurediethylesters führt z. B. zu 2-Ethoxycarbonylcyclopentanon; nach Verseifung dieses β-Ketoesters und Decarboxylierung der β-Ketosäure erhält man Cyclopentanon: CO2C 2H5 CO2H

− CO2C2H 5 CH2 NaOC2H5 , − C2H5OH + H2O (OH ) OC 2H5 − C2H5OH C O O Adipinsäurediethylester 2-Ethoxycarbonylcyclopentanon

− CO2

O

O Cyclopentanon

DIECKMANN-Esterkondensationen bewähren sich zur Synthese substituierter Cyclopentane und Cyclohexane. Bei kleineren und größeren Ringen sind die Ausbeuten deutlich geringer.

17.12 Spezielle Reaktionen von Dicarbonsäuren und Derivaten 17.12.1 Thermische Decarboxylierung und Cyclokondensation Erhitzt man Dicarbonsäuren HOOC−(CH2)n−COOH, so hängen die Reaktionsprodukte von der Anzahl n der C-Atome zwischen beiden Carboxy-Gruppen ab. Ist n = 0 oder 1, so erfolgt eine thermische Decarboxylierung. Oxalsäure (n = 0) ergibt Ameisensäure, Malonsäure (n = 1) Essigsäure: HO2C CO2H HO2C CH 2 CO2H

190 °C 140 °C

H CO2H

+

CO2

H3C CO2H

+

CO2

Ist n = 2 oder 3, so bilden sich aus den Dicarbonsäuren unter intramolekularer Dehydratisierung fünf- oder sechsgliedrige cyclische Dicarbonsäureanhydride. Bernsteinsäure, Phthalsäure (Kap. 17.7.4) sowie Maleinsäure und Glutarsäure cyclokondensieren beim Erhitzen unter Bildung der cyclischen Anhydride: O H H

C C

C C O

O OH OH

− H2O

CO2H

O C

O Maleinsäureanhydrid

O

OH

O

− H2O

O O Glutarsäureanhydrid

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17.12 Spezielle Reaktionen von Dicarbonsäuren und Derivaten

269

17.12.2 Bildung cyclischer Dicarbonsäureimide In Analogie zu den Säureamiden (Kap. 17.7.5) bilden sich durch Erhitzen der DiammoniumDicarboxylate cyclische Dicarbonsäureimide, sofern sich zwei oder drei C-Atome zwischen den Carboxy-Gruppen befinden, so daß Fünf- oder Sechs-Ringe entstehen, z. B.: O H 2C H 2C

C C

O

O O O

NH 4

C

100-150 °C

NH

− NH 3 , − H2O

NH 4

C

O

O Diammoniumsuccinat

O NH4

O O

NH4

100-150 °C

NH

− NH 3 , − H2O

O

O Diammoniumphthalat

Succinimid (Bernsteinsäureimid)

Phthalimid

17.12.3 Reaktionen cyclischer Dicarbonsäureimide Carbonsäureimide sind NH-Säuren, da die O-Atome der beiden benachbarten Carbonyl-Gruppen die negative Ladung des durch Deprotonierung entstehenden Imid-Anions übernehmen können. Das Imid-Anion ist also mesomeriestabilisiert: O

O + OH

NH

O

O

−

INI

− H2O

NI

O

O

NI

O

O

mesomere Grenzformeln des Succinimid-Anions

Das bei der Neutralisation von Phthalimid mit KOH entstehende Kaliumphthalimid reagiert mit Halogenalkanen als Stickstoff-Nucleophil zur Einführung der primären Amino-Gruppe (−NH2). Diese GABRIEL-Synthese primärer Amine R−NH2 (Kap. 22.4.2) führt zunächst zum N-Alkylphthalimid, das in Gegenwart von Mineralsäuren zu Phthalsäure sowie dem primären Amin in Form seines Salzes hydrolysiert. Die Freisetzung des primären Amins gelingt besonders gut mit Hydrazin unter Bildung des Phthalsäurehydrazids. O INI

O K

+

X

−KX

R

O Kaliumphthalimid

CO2H

+ 2 H2O

N R

+ CO2H

O N-Alkylphthalimid

H2N R primäres Amin

Die Reaktion von Succinimid mit Brom in wäßriger Natronlauge führt zu N-Bromsuccinimid: O NH O

O +

Br2

+

NaOH

N Br

+

NaBr

+

H2O

O N-Bromsuccinimid

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17 Carbonsäuren und ihre Derivate

N-Bromsuccinimid spaltet beim Erhitzen homolytisch Brom ab. Die dabei langsam entstehenden Brom-Radikale substituieren selektiv am Allyl-Kohlenstoff-Atom eines Alkens (NBS-Bromierung nach WOHL-ZIEGLER), z. B.: O H 3C

H C C CO2CH 3 H

+

N Br

O

O

trans-Crotonsäuremethylester

Br H2C

H C C CO2CH3 H

Hitze

+

N H

trans-γ-Bromcrotonsäuremethylester

O

Zudem können mit N-Bromsuccinimid sekundäre Alkohole schonend zu Ketonen oxidiert werden (BARAKAT-Dehydrierung): O

R'

O R'

+

R C OH

N Br

H sek. Alkohol

C O

− HBr

+

R Keton

O

N H O

17.12.4 Maleinsäureanhydrid als elektronenarmes Dienophil Maleinsäureanhydrid und seine Analoga wie Maleinsäureimid sind wegen des (−)-M-Effekts der beiden Ring-Carbonyl-Gruppen elektronenarme Dienophile, d. h. sie cycloaddieren an elektronenreiche 1,3-Diene (DIELS-ALDER-Reaktion oder [4+2]-Cycloaddition). Mit 1,3-Butadien entstehen so Tetrahydrophthalsäureanhydrid (Y = O) bzw. Tetrahydrophthalimid (Y = NH, Kap. 6.5.4, 8.6.4): O

O

H +

1,3-Butadien (s-cis-Konformer)

O

O

Y = O , NH

O Y

Y

Y H

H

H O Tetrahydrophthalsäureanhydrid (Y = O) Tetrahydrophthalimid (Y = NH)

17.12.5 Maleinsäureanhydrid als elektronenarmes Enophil bei En-Reaktionen Prädestiniert als Enophile zur En-Reaktion (Kap. 4.5.12) sind Verbindungen mit elektronenarmen Doppelbindungen wie Maleinsäureanhydrid, dessen En-Reaktion mit Propen zum Allylbernsteinsäureanhydrid führt: O H

+

Propen

O

O

H

O O Maleinsäureanhydrid

O O

O O Allylbernsteinsäureanhydrid

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18.1 Asymmetrische C-Atome und Chiralität

271

18 Chiralität 18.1 Asymmetrische C-Atome und Chiralität Ein tetraedrisches C-Atom mit vier verschiedenen Substituenten wie C-2 in 2-Butanol (Substituenten: H, CH3, C2H5 und OH) wird traditionell als asymmetrisch bezeichnet. Wie KeilstrichProjektionsformeln des 2-Butanols und Molekülmodelle (Abb. 18.1) zeigen, gibt es infolge des asymmetrischen C-Atoms zwei Isomere, die sich wie Bild und Spiegelbild voneinander unterscheiden, und die nicht zur Deckung gebracht werden können. Diese Spiegelbildisomere nennt man Enantiomere (griech. εναντιοζ = gegenüberliegend; µεροζ = Teil). C 2H5

Spiegelebene C2H 5

C

H H 3C OH Bild

2-Butanol

C H CH 3 HO Spiegelbild

Abb. 18.1. Stab- und Kalottenmodelle der Enantiomeren des 2-Butanols (Kohlenstoff : schwarz; Sauerstoff : rot; Wasserstoff : weiß)

Ein asymmetrisches C-Atom (Asymmetrie- oder stereogenes Zentrum) ist eine, nicht die einzige Voraussetzung für Chiralität ("Händigkeit" im Sinne der Spiegelbildlichkeit von griech. χειρ = Hand, weil sich Enantiomere wie rechte und linke Hand unterscheiden). Jedes Molekül, das mit seinem Spiegelbild nicht deckungsgleich ist, wird als chiral bezeichnet. Die meisten physikalischen Eigenschaften (Brechungsindizes, Molekülspektren, Schmelzpunkte, Siedepunkte) von Enantiomeren sind gleich; Enantiomere unterscheiden sich jedoch durch ihre optische Aktivität.

18.2 Optische Aktivität und spezifische Drehung Unter optischer Aktivität versteht man die Fähigkeit einer Verbindung, die Ebene linear polarisierten Lichts um einen bestimmten Winkel α zu drehen, der in einem Polarimeter gemessen wird. Die spezifische Drehung [α] ist der auf eine bestimmte Konzentration und Schichtdicke bezogene

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272

18 Chiralität

Drehwert; [α]D bedeutet, daß als monochromatische Lichtquelle die D-Spektrallinie des Natriums diente, [α]20, daß die spezifische Drehung bei 20 °C gemessen wurde. [α] = α gemessen 100 [ ° ] lc

l : Schichtdicke in dm c : Konzentration in g / 100 mL

[α] 20 : spezifischer Drehwert , gemessen bei 20 °C, D Lichtquelle : D-Linie des Natrium-Spektrums ( λ = 546.1 nm )

Enantiomere drehen die Ebene linear polarisierten Lichts um denselben Betrag, jedoch mit umgekehrten Vorzeichen, wie die enantiomeren 2-Butanole zeigen. C 2H5 2-Butanol

H 3C

C

C2H 5

H OH

H HO

20

[α] D = + 15°

C

CH 3

20

[α] D = − 15°

18.3 Bezeichnung der absoluten Konfiguration Enantiomere (Spiegelbildisomere) unterscheiden sich durch die absolute Konfiguration der Substituenten am Asymmetriezentrum. Zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration asymmetrischer C-Atome mit Hilfe von Stereo-Deskriptoren gibt es die allgemein anwendbare CAHN-INGOLDPRELOG Konvention sowie die traditionelle FISCHER-Konvention.

18.3.1

CAHN-INGOLD-PRELOG-Konvention ["CIP", (R)- und (S)-Deskriptoren]

Nach der CAHN-INGOLD-PRELOG-Konvention ("CIP") zur Angabe der absoluten Konfiguration durch die Stereodeskriptoren R und S ordnet man den Substituenten am asymmetrischen C-Atom mit Hilfe dreier Regeln Prioritäten (Ränge) zu. (1)

Die Priorität der mit dem asymmetrischen C-Atom verknüpften Atome (erste Sphäre) sinkt mit abnehmender Ordnungszahl (Atommasse bei Isotopen) im Periodensystem, z. B.: H F C

I

Br I > Br > F > H

(2)

Cl

CH3

D

C H

F C H

I I > Cl > C > H

Br Br > F > D > H

Sind zwei oder mehr mit dem asymmetrischen C direkt verknüpfte Atome identisch, so sinkt die Priorität mit abnehmender An- und Ordnungszahl der benachbarten Atome (zweite Sphäre), z. B.: CH 3 CH3 HO C H CH2 CH3 OH > C 2H 5 > CH 3 > H

CH 2Cl H 3C CH 2 C CH 3 H CH2Cl > C 2H 5 > CH 3 > H

H3C C H H C Br CH 2 CH 3 Br > (CH3)2CH > C 2H 5 > H

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18.3 Bezeichnung der absoluten Konfiguration

(3)

273

Doppelt und dreifach gebundene Zweitatome zählen je doppelt bzw. dreifach; eine Aldehyd-Gruppe (−CH=O) hat demnach eine höhere Priorität als eine Alkohol-Funktion (−CH2−OH): O Glyceraldehyd

C

H

HO C H

OH > CH=O > CH2−OH > H

CH2 OH

Nach Kenntnis der Rangordnung aller vier Substituenten um das asymmetrische C-Atom wird das Molekül so betrachtet bzw. gedreht, daß die Gruppe mit geringster Priorität (meist H) hinter der Zeichenebene steht. Nimmt die Priorität der drei höherrangigen Substituenten im Uhrzeigersinn ab (Rechtsfolge), so liegt die R-Konfiguration vor; geschieht dies im Gegenuhrzeigersinn (Linksfolge), so handelt es sich um die S-Konfiguration (R von lat. rectus = recht, richtig, S von lat. sinister = links). Die Enantiomeren des 2-Butanols konkretisieren dies und zeigen auch, daß die physikalische Eigenschaft der Rechts- bzw. Linksdrehung der Ebene linear polarisierten Lichts nicht mit den Deskriptoren R und S der absoluten Konfigurations-Bezeichnung zusammenhängt, R-Konfiguration also nicht rechtsdrehend (+) und S-Konfiguration nicht linksdrehend (−) bedeuten muß. So dreht (R)-2-Butanol nach links [(R)-(−)-2-Butanol], das (S)-Enantiomer dagegen nach rechts [(S)-(+)-2-Butanol]: Abnahme der Priorität im Gegenuhrzeigersinn

C2H 5 C

H OH (S)-2-Butanol H3C

[α] 20 = + 15° D daher (S)-(+)-2-Butanol

C 2H5 C H CH3 HO (R)-2-Butanol

Abnahme der Priorität im Uhrzeigersinn

( c = 10 g / 100 mL in Methanol ) [α] 20 D = − 15° daher (R)-(−)-2-Butanol

Im Falle des Glycerinaldehyds (Glyceraldehyds) dreht das (R)-Enantiomer die Ebene linear polarisierten Lichts nach rechts und das (S)-Enantiomer nach links: CH 2OH H

C O

C

H OH

(R)-(+)-Glyceraldehyd

[α] 25 = + 8.7° D

18.3.2

CH2OH H HO

C

C

H

O (S)-(−)-Glyceraldehyd ( c = 2 g / 100 mL in Wasser ) [α] 20 D = − 8.7°

FISCHER-Konvention (D- und L-Deskriptoren)

Grundlage der FISCHER-Konvention ist die Projektion des Kohlenstoff-Tetraeders in die Ebene (FISCHER-Projektion). Dabei wird der Tetraeder so betrachtet, daß die längste Kohlenstoff-Kette vertikal und die schwerere Alkyl-Gruppe oben steht (Abb. 18.2 a, 2-Butanol, Ethyl oben, Methyl unten). Die horizontal geschriebenen Gruppen (H und OH in Abb. 18.2 a) stehen dann vorne, an der dem Beobachter zugewandten Tetraederkante. Die Keilstrich-Projektion bringt diesen Sachverhalt klarer zum Ausdruck (Abb. 18.2 b) und führt zur FISCHER-Projektion (Abb. 18.2 c), indem die Keilstriche durch einfache Valenzstriche ersetzt werden. Steht in der FISCHER-Projektion (Abb. 18.2 c) die funktionelle Gruppe nach rechts, so liegt das D-Enantiomer vor (D von dextra = rechts); steht die funktionelle Gruppe nach links, so spricht man vom L-Enantiomer (laevus = links).

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274

18 Chiralität

Die FISCHER-Projektionen (Abb. 18.2 c) können innerhalb der Papierebene verschoben werden, ohne daß sich die dargestellte absolute Konfiguration ändert; dagegen würde Herausnahme aus oder Drehung in der Papierebene die absolute Konfiguration ändern. Spiegelebene C 2H5

C2H 5 (a)

HO

H

C2H 5 HO C H CH 3

C 2H5 H C OH

Keilstrich-Projektion

CH3

C2H 5 (c)

Tetraeder (Außenansicht, Tetraederkanten)

OH CH3

CH 3

(b )

H

C 2H5

HO C H

H C OH

CH 3 L-2-Butanol

CH3 D-2-Butanol

FISCHER-Projektion

Abb. 18.2. Bezeichnung der absoluten Konfiguration nach der FISCHER-Konvention (D- und L-2-Butanol); die Verbindungslinien in (a) sind Tetraederkanten und keine Bindungen

18.3.3

Übersetzung der D-,L- in (R)-,(S)-Deskriptoren

Abb. 18.3 illustriert am 2-Butanol, wie die D,L-Konfigurationsangabe nach FISCHER in die R,SBezeichnung nach CAHN-INGOLD-PRELOG übersetzt wird: Man schreibt die ebene FISCHERProjektion (Abb. 18.3 a) in die Keilstrich-Projektion um (Abb. 18.3 b) und dreht dann den Tetraeder so, daß der Substituent geringster Priorität (meist H) hinter der Zeichenebene steht (Abb. 18.3 c). Abb. 18.3 zeigt auf diese Weise für 2-Butanol, daß L- = (S)- und D- = (R)- ist. Dies gilt jedoch nicht allgemein; ersetzt man z. B. im 2-Butanol (Abb. 18.2) Methyl durch Brommethyl (−CH2−Br), so ist das resultierende L-1-Brom-2-butanol wegen Regel (2) der "CIP"-Konvention identisch mit (R)-1-Brom-2-butanol. L-2-Butanol C2H 5 (a)

HO C H CH 3 C2H 5

(b )

(c)

HO C H

D-2-Butanol C 2H5 H C OH CH3

CH3

C 2H5

C 2H5

C

Tetraeder (Außenansicht, Tetraederkanten)

C 2H5 H C OH

CH 3

H OH (S)-2-Butanol H 3C

Spiegelebene

C H CH3 HO (R)-2-Butanol

Keilstrich-Projektion

Keilstrich-Projektion (H hinter der Zeichenebene)

Abb. 18.3. Übersetzung der D,L- in die R,S-Deskriptoren der absoluten Konfiguration

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18.4 Bestimmung der absoluten Konfiguration

18.3.4

275

Racemate

Eine äquimolare Mischung von (R)- und (S)-Enantiomeren wird als racemische Mischung oder Racemat bezeichnet; so bedeutet die Angabe (RS)- oder (DL)- oder (±)-2-Butanol, daß eine racemische Mischung der Verbindung vorliegt. Ein Racemat ist, im Gegensatz zu den beiden Enantiomeren, aus denen es besteht, optisch inaktiv ([α] = 0) und besitzt andere physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt, Dichte, Löslichkeit, Tab. 18.1, S. 277).

18.4 Bestimmung der absoluten Konfiguration Die tatsächliche räumliche Anordnung der Atome eines Enantiomers läßt sich durch RÖNTGENBeugung (Kristallstrukturanalyse mit RÖNTGEN-Diffraktometer, RÖNTGEN-Diffraktometrie) bestimmen. Hierzu ist ein Einkristall erforderlich, der nur aus Molekülen eines Enantiomers besteht. J.M. BIJVOET führte 1951 am Natrium-Rubidium-Tartrat (franz. tartre = Weinstein, daher die Bezeichnung Tartrate für die Salze der Weinsäure) des rechtsdrehenden Enantiomers der Weinsäure eine solche Bestimmung durch. Das Resultat (R,R) wurde 2008 mit modernerem Gerät bestätigt. Die Kenntnis der absoluten Konfiguration dieser einen Verbindung ermöglichte die Zuordnung der absoluten Konfigurationen einer Vielzahl von Verbindungen durch Bestimmung ihrer Konfiguration in Bezug (relativ) zur Weinsäure. COO Na H C OH HO C H COO Rb Natrium-Rubidium-(+)-tartrat

Eine Verbindung A hat dieselbe Konfiguration in Bezug zu einer Verbindung B, wenn sich A ohne Inversion seiner Asymmetrie-Zentren in B umwandeln läßt. So gelingt die Umwandlung der (−)-Weinsäure in (+)-Glyceraldehyd [(+)-Glycerinaldehyd] über eine Folge sterisch einheitlich verlaufender chemischer Reaktionen, bei denen keine der Bindungen am asymmetrischen C-Atom C-2 gebrochen und neu geknüpft wird. Somit besitzt (+)-Glyceraldehyd an C-2 die gleiche (relative) Konfiguration wie (−)-Weinsäure. COOH HO C H H C OH COOH D-(−)-Weinsäure = (S,S)-(−)-Weinsäure

COOH CH=O H C OH CH2OH D-(+)-Glycerinaldehyd = (R)-(+)-Glyceraldehyd

H C OH HO C H COOH L-(+)-Weinsäure = (R,R)-(+)-Weinsäure

CH=O HO C H CH2OH L-(−)-Glycerinaldehyd = (S)-(−)-Glyceraldehyd

Als Spiegelbilder dieser Enantiomeren besitzen rechtsdrehende Weinsäure und linksdrehender Glycerinaldehyd entgegengesetzte absolute Konfigurationen.

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276

18 Chiralität

18.5 Verbindungen mit mehreren Asymmetriezentren 18.5.1

Zwei verschiedene asymmetrische C-Atome

Moleküle mit zwei Asymmetrie-Zentren wie 3-Brom-2-butanol bilden vier (22 = 4) Stereoisomere a-d. Aus den Projektionsformeln ergeben sich nach Abb. 18.3 die absoluten Konfigurationen. In Isomer a nehmen z. B. die Prioritäten der Substituenten an beiden asymmetrischen C-Atomen in einer Linksfolge ab, so daß es sich bei a um (2S,3S)-3-Brom-2-butanol handelt: C-1

CH3

C-2

H C OH

C-3

Br C H

C-4

CH3 a (2S,3S)

CH 3 HO C H

CH 3

CH 3

H C OH

HO C H

H C Br

H C Br

Br C H

CH 3 b (2R,3R)

CH 3 c (2S,3R)

CH 3 d (2R,3S)

Bei Aminosäuren und Kohlenhydraten wird die traditionelle FISCHER-Konvention bevorzugt. Kohlenhydrate mit mehreren Asymmetriezentren ordnet man je nach Konfiguration des am höchsten bezifferten und der CH2OH-Gruppe am nächsten liegenden asymmetrischen C-Atoms der DReihe (OH nach rechts) oder der L-Reihe (OH nach links) zu. Glyceraldehyd (Kap. 18.4) sowie die Aldotetrosen Threose und Erythrose (Kap. 40.1.2) sind einfache Beispiele hierzu: CH=O HO C H H C OH CH2OH FISCHER (D,L) CIP (R,S)

a D (2S,3R)

Threose

Erythrose

CH=O

C-1

CH=O

CH=O

H C OH

H C OH

HO C H

C-2

H C OH

HO C H

C-3

HO C H CH2OH b L (2R,3S)

CH2OH c D (2R,3R)

CH 2OH d L (2S,3S)

C-4 Konfiguration an C-3

Die Aldotetrosen a und b sowie c und d sind jeweils ein Enantiomeren-Paar, das man als threoDL-Paar bezeichnet, da jedes Paar für sich eine Bild-Spiegelbild-Beziehung aufweist. In einem Enantiomer mit mehreren Asymmetrie-Zentren sind die Konfigurationen aller asymmetrischer CAtome gegenüber dem Gegen-Enantiomer invertiert. Jede der vier Aldotetrosen ist optisch aktiv. Eine äquimolare Mischung von a und b bzw. c und d ist racemisch und optisch inaktiv. Dabei unterscheiden sich die beiden Racemate durch ihre relative Konfiguration (threo- und erythro-) und zeigen daher verschiedene Schmelzpunkte. Die Konfigurationsbeziehung zwischen den Isomeren a und c (b und d) ist diastereomer, da a und c (b und d) Inversionsisomere ohne Bild-Spiegelbild-Beziehung sind. Auch die Isomeren a und d, b und c sowie b und d sind Diastereomere. Zwei Diastereomere weisen die gleiche Konfiguration an mindestens einem Asymmetriezentrum und zusätzlich die umgekehrte Konfiguration an mindestens einem weiteren Asymmetriezentrum auf. Somit sind Diastereomere verschiedene Verbindungen mit unterschiedlichen physikalischen und ähnlichen chemischen Eigenschaften. Eine äquimolare Mischung zweier Diastereomerer ist kein Racemat. Allgemein werden Stereoisomere als Diastereomere bezeichnet, wenn sie keine Enantiomere sind. Alle Isomere mit zwei und mehr asymmetrischen C-Atomen, die sich durch ihre relative Konfiguration unterscheiden, sind somit auch Diastereomere.

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18.5 Verbindungen mit mehreren Asymmetriezentren

277

Für Moleküle mit n verschiedenen asymmetrischen C-Atomen existieren 2n Stereoisomere und 2n/2 Enantiomerenpaare. Aldotetrosen mit zwei asymmetrischen C-Atomen (n=2) bilden somit wie gezeigt vier Stereoisomere, die zwei Enantiomerenpaare sind.

18.5.2

Zwei gleiche asymmetrische C-Atome

Verbindungen mit zwei identischen Asymmetriezentren existieren in zwei Enantiomeren, (RR) und (SS), sowie einer meso-Form, (RS) und (SR) (meso von griech. µεσοζ = Mitte). Meso-Isomere (RS) und (SR) lassen sich aus Symmetriegründen zur Deckung bringen und sind daher keine Enantiomere. Sie unterscheiden sich also sowohl vom (RR)- und (SS)-Enantiomer als auch vom Racemat (DL). Beispiele sind die verschiedenen Weinsäuren in Tab. 18.1. CO2H H C OH

CO2H HO C H H C OH

HO C H

(2S,3S)D-(−)-Weinsäure

CO2H HO C H

H C OH

HO C H

CO2H

CO2H (2R,3R)L-(+)-Weinsäure

CO2H H C OH CO2H

CO2H

(2R,3S)(2S,3R)meso-Weinsäure

Tab.18.1. Physikalische Eigenschaften der Weinsäuren

D-Enantiomer L-Enantiomer DL-Verbindung (Racemat) meso-Isomer

spez. Drehwert (c = 17.4 in H2O) [α] 20 D

Schmelzpunkt [°C]

Dichte bei 20 °C [ g/mL]

Löslichkeit [ g/100 g H2O ]

− 12.7 + 12.7 0 0

171-174 171-174 206 146

1.7598 1.7598 1.788 1.666

139 139 20.6 125

Keilstrich- und NEWMAN-Projektionen der konfigurationsisomeren Weinsäuren illustrieren in Abb. 18.4, daß die Konformere der meso-Weinsäuren im Gegensatz zu denen der Enantiomeren zur Deckung gebracht werden können. 2,4-Dibrom-3-methylpentan besitzt eine ungerade Zahl asymmetrischer C-Atome. Von den drei Asymmetriezentren sind zwei identisch. Daher gibt es zwei meso-Formen (c und d) sowie zwei Enantiomere (a und b); dabei sind die Paare a/c, a/d, b/c, b/d und c/d jeweils Diastereomere. Diastereomere nennt man epimer (Epimere), wenn sie sich in der absoluten Konfiguration nur eines asymmetrischen C-Atoms unterscheiden. So sind a und c Epimere, nicht jedoch b und c. CH 3 H C Br H C CH 3 Br C H CH 3 a aktiv Enantiomer

CH 3 Br C H H 3C C H H C Br CH 3 b aktiv Enantiomer

CH 3 H C Br H C CH 3 H C Br

CH 3 Br C H H 3C C H Br C H

CH 3

CH 3

c inaktiv meso-

d inaktiv meso-

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278

18 Chiralität

OH H HO2C L-(+)-Weinsäure (2R,3R)-

HO

C

C

HO2C

CO2H H

H HO

OH

H C

C H

HO

CO2H

H

CO2H CO2H

H HO

C

C

C

C

C

H OH

HO2C

OH

C

H HO

CO2H

H

HO2C

HO2C H H

HO

HO2C

H

HO2C

OH H

C

HO2C

OH

H

CO2H

H

H HO

C

OH CO2H

OH CO2H OH

H

CO2H

CO2H OH

HO2C H

OH

H

H

HO2C

CO2H

OH CO2H

H

H

H OH

OH

H C

C

H

OH CO2H

OH

HO2C

HO2C

CO2H

OH

meso-Weinsäure (2R,3S)-

H

H

OH H

HO2C

HO2C

H C

OH HO

H

OH CO2H

H

HO2C

OH

HO2C D-(−)-Weinsäure (2S,3S)-

HO

H CO2H

HO2C H HO

OH

OH

C

HO2C

CO2H

H HO

OH

C

C

CO2H H OH

Abb. 18.4. Konformere der drei Weinsäuren

18.5.3

Enantiomere Cycloalkane

Enthalten Cycloalkane zwei identische asymmetrische C-Atome, so bilden die cis-Isomeren mesoFormen, die trans-Isomeren dagegen Enantiomere, wie Abb. 18.5 für 1,2-disubstituierte Cycloalkane sowie für 1,3-disubstituierte Cyclohexane klar macht. Unterscheiden sich die beiden asymmetrischen C-Atome, so gibt es stets cis- und trans-Isomere, die ihrerseits je als ein Paar von Enantiomeren existieren. Beispiele sind die Isomeren des 1-Brom2-methylcyclopropans: H 3C H

H H

Br

Br

H

H

cis-Isomere Enantiomere

H H

CH 3 H

Br H

H H

H CH 3

H H3C

H H

Br H

trans-Isomere Enantiomere

1,3-disubstituierte Cyclobutane und 1,4-disubstituierte Cyclohexane enthalten aus Gründen der Molekülsymmetrie keine asymmetrischen C-Atome und bilden daher nur cis-trans-Isomere.

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18.6 Enantiomere ohne asymmetrische C-Atome

279

cis-

(S,R)

(R,S)

trans-

(R,R)

X 1,2-disubstituiertes Cyclopropan X

X

X

X

X

X

X 1,2-disubstituiertes Cyclobutan X

X

X

X

1,2-disubstituiertes Cyclopentan

1,3-disubstituiertes Cyclohexan

X

X

X

X X

X

X

X

X

X

X

1,2-disubstituiertes Cyclohexan

X

X

X

(S,S)

X

X X

X X

X

X

X

X

X

X X

meso-Formen

X

Enantiomere

X

Abb. 18.5. Meso-Formen und Enantiomere einiger disubstituierter Cycloalkane

18.6 Enantiomere ohne asymmetrische C-Atome 18.6.1

Heteroatome als Asymmetriezentren

Sofern sie vier verschiedene Substituenten binden, verkörpern tetraedrische Heteroatome ebenfalls Asymmetriezentren. Beispiele hierzu sind Silane und Tetraalkylammonium-Salze mit je vier, Amin-N-oxide und Sulfonium-Salze mit je drei verschiedenen Alkyl- oder Aryl-Resten: C6H 5 N

H3C O C 3H7 (S)-Methylphenyl-i-propylamin-N-oxid

H Si H3C C 6H5

S

H3C C 6H5 C 3H7 (S)-Methylphenyl-i-propylsulfonium-Ion

(S)-Methyl-β -naphthylphenylsilan

Auch tertiäre Amine mit drei verschiedenen Substituenten bilden Enantiomere; vierter Substituent ist, wie bei Sulfonium-Ionen, das nichtbindende Elektronenpaar. Die Enantiomeren der TRÖGERBasen mit zwei identischen asymmetrischen N-Atomen lassen sich mit diversen Methoden trennen. N enantiomere TRÖGER-Basen (R = CH3 , OCH3 )

R

N N

N

R

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280

18 Chiralität

Ein Asymmetriezentrum (C- oder Heteroatom) ist eine, aber nicht die einzig mögliche Ursache der Chiralität (Dissymmetrie). Viele Verbindungen, die keine Asymmetriezentren besitzen, können zu optisch aktiven Enantiomeren aufgetrennt werden. Hexachlor- sowie Hexahydroxycyclohexan (Inosit) enthalten zwar keine asymmetrischen C-Atome; jedoch gibt es von beiden Verbindungen Konfigurationsisomere, die als Enantiomerenpaare existieren. Alle Moleküle, die weder Symmetrieebenen, Symmetriezentren noch Drehspiegelachsen besitzen, sind chiral (dissymmetrisch). Fehlen zudem noch Symmetrieachsen Cn, so sind die Moleküle asymmetrisch (ohne Symmetrie). Prinzipiell können bereits vier verschiedene, nicht auf einer Ebene liegende Atome ein chirales Molekül bilden.

18.6.2

Axiale Chiralität

Axiale Chiralität kann in Verbindungen auftreten, die "gestreckte" Tetraeder bilden. Die Strekkung wird in Allenen wie 2,4-Dibrom-2,3-pentadien durch eine gerade Anzahl kumulierter Doppelbindungen realisiert; mit ungerader Anzahl kumulierter Doppelbindungen gibt es dagegen (E,Z)-Isomere wie bei Alkenen. Spirocyclen wie 3,3´-Dibromspiro[3,3]heptan sind bei geeigneter Substitution ebenfalls axial chiral. Br

Chiralitätsachse

CH3

C C C

H 3C

H

Br

H 3C

Br C C C CH 3 Br Br (aR)(aS)2,4-Dibrom-2,3-pentadien

Br

H

Br

Br H

Chiralitätsachse

(aR)(aS)- H 3,3'-Dibromspiro[3,3]heptan

Die absolute Konfiguration axial chiraler Verbindungen läßt sich entweder mit den (aR)/(aS)oder mit den allgemeiner anwendbaren (P)/(M)-Deskriptoren spezifizieren. Dabei steht a vor R und S für axiale Chiralität; P und M stehen für Plus bzw. Minus. Zur Herleitung der (aR)- bzw. (aS)-Deskriptoren wird das Molekül von außen längs der Chiralitätsachse betrachtet; von welcher Seite man das Molekül anblickt, ist ohne Belang. Der nach den CIP-Regeln höherrangige Substituent (Br vor CH3 im Beispiel 2,4-Dibrom-2,3-pentadien), welcher sich dem Betrachter zuwendet, legt den Bezug fest, so daß bei der Bestimmung der Rangfolge die Position des Substituenten höherer Priorität am abgewandten Molekülende entscheidet, ob ein (aR)- oder ein (aS)-Enantiomer vorliegt. Im links skizzierten 2,4-Dibrom-2,3-pentadien als Beispiel beschreibt der Weg vom vorderen Brom (links) über die vordere Methyl-Gruppe zum hinteren Brom (unten) eine Rechtsfolge; demzufolge handelt es sich um das (aR)-Enantiomer. (P)- bzw. (M)-Deskriptoren spezifizieren die absolute Konfiguration aufgrund der räumlichen Anordnung von drei die Atome 1-4 verknüpfenden Bindungen. 3

1 2

(P)-

4

3 2

4 1

4

3

1 2

(M)-

4

3 1

2

Wird die Bindung 1−2 durch eine Rechtsdrehung um die Bindung 2−3 in eine synperiplanare (verdeckte, ekliptische) Anordnung mit der Bindung 3−4 gebracht, so liegt das (P)-Enantiomer vor. Geschieht dasselbe durch eine Linksdrehung, so handelt es sich um ein (M)-Enantiomer.

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18.6 Enantiomere ohne asymmetrische C-Atome

281

Bei Allenen und Spirocyclen verkörpern die höherrangigen Substituenten die Positionen 1 und 4; im 2,4-Dibrom-2,3-pentadien und 3,3'-Dibromspiro[3,3]heptan sind dies die Br-Atome. Eine NEWMAN-Projektion längs der Chiralitätsachse zeigt dann, daß (aR)- identisch mit (M)-2,4-Dibrom-2,3-pentadien ist. Gleiches gilt für 3,3'-Dibromspiro[3,3]heptan. Die (aR)- und (aS)- korrespondieren demnach invers mit den (M)- bzw. (P)-Desriptoren. 4

Br 3

CH3 1

Br

1

Br

2(3)

C CH3

H 3C

Br

3

2

C C C

C C C Br

H

3

1

Br

Br

3

Br

1

Br

CH3

2 1

2

H

4 4 (M)(P)2,4-Dibrom-2,3-pentadien

4

H

1

H3C

CH 3

2

4

Br

H

Br

2(3)

C

Br 4

H

(M)(P)- H 3,3'-Dibromspiro[3,3]heptan

Axial chiral sind ferner Biaryl-Derivate, in denen sperrige o,o'-ständige Substituenten die Rotation der Aryl-Ringe sterisch so behindern, daß sie nicht "durchdrehen", sondern verdrillt bis orthogonal stehen bleiben. Diesen Fall axialer Chiralität bezeichnet man als Atropisomerie. (aR)-/(M)und (aS)-/(P)-Enantiomere (Atropisomere) des 2,2'-Dibrom-6,6'-dimethylbiphenyls und 2,2'-Dihydroxybinaphthyls (BINOL) können mit chromatographischen Methoden getrennt werden.

H3C H3C

3 2

4 1

Br Br 1

Br Br

4

3 2

OH OH

CH 3 CH3

(aR)- = (M)(aS)- = (P)2,2'-Dibrom-6,6'-dimethylbiphenyl

HO HO

(aR)- = (M)-

(aS)- = (P)-

[α] 25 = + 34.3°

[α] 25 = − 33.3° ( c = 1 g / 100 mL in THF)

D

D

2,2'-Dihydroxybinaphthyl (BINOL)

18.6.3

Planare Chiralität und Helicität

Andere Beispiele von Enantiomeren ohne tetraedrische Asymmetriezentren sind 2,2'-Dialkyl-pcyclophane (planare Chiralität) und die Helicene wie Hexahelicen, deren Benzen-Ringe in Rechtsund Linksschrauben-Form (α- oder β-helical) anelliert sind (helicale Chiralität, Helicität). In beiden Fällen gelingt die Spezifikation der absoluten Konfiguration problemlos mit Hilfe (P)- und (M)-Deskriptoren. 1 4

3

R (M)-

2 1

2

R

2,2'-Dialkyl-p-cyclophan

(P)-

β -Helix (M)-

Hexahelicen

3

4

α-Helix (P)-

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282

18 Chiralität

18.7 Racemat-Trennungen Die Trennung einer optisch inaktiven racemischen Mischung in zwei optisch aktive Enantiomere ist schwierig, weil die chemischen und physikalischen Eigenschaften von Enantiomeren identisch sind mit Ausnahme ihres Verhaltens gegenüber polarisiertem Licht (chiroptische Eigenschaften) und anderen chiralen Molekülen.

18.7.1

Die klassische Methode von PASTEUR

L. PASTEUR fand 1848, daß das Natrium-Ammonium-Salz der racemischen Weinsäure zweierlei asymmetrische Kristalle bildet, die sich wie Bild und Spiegelbild unterscheiden. Nach manuellem Sortieren dieser spiegelbildlichen (enantiomorphen, griech. µορϕη = Gestalt) Kristalle im Mikroskop zeigten die wäßrigen Lösungen der beiden Kristallformen spezifische Drehungen der Ebene linear polarisierten Lichts um den gleichem Betrag, aber mit entgegengesetztem Vorzeichen. Eine Mischung gleicher Anteile beider Lösungen führte zum Verlust der optischen Aktivität. Diese von PASTEUR benutzte mechanische Trennung konnte nur in wenigen anderen Fällen verifiziert werden. Die Lösung eines Racemats kristallisiert höchst selten spontan als Mischung enantiomorpher Kristalle aus. Häufiger, auch technisch, gelingt dagegen die Auskristallisation eines Enantiomers aus übersättigten Lösungen durch Animpfen mit seinen Kristallen.

18.7.2

Trennung nach Bildung von Diastereomeren

Eine allgemein anwendbare Methode der Racematspaltung ist die Überführung der Enantiomeren in Diastereomere sowie deren Trennung und Reinigung durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Anschließende Spaltung der getrennten und gereinigten Diastereomeren liefert die Enantiomere in optisch reiner Form. Die Trennung einer racemischen Säure, einer racemischen Base und eines racemischen Alkohols illustrieren die Methodik. Trennung racemischer Säuren Racemische Säuren wie (±)-Milchsäure (= DL-Milchsäure), lassen sich mit einer enantiomerenreinen (optisch aktiven) Base, z. B. mit den hochtoxischen Alkaloiden (−)-Brucin oder (−)-Strychnin sowie (−)-Chinin oder (−)-Cinchonidin (Kap. 39.2.4, 39.2.6), in zwei diastereomere Salze "(+,−)" und "(−,−)" überführen; aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften (Löslichkeit, Schmelzpunkte) können die diastereomeren Salze getrennt werden. Saure Hydrolyse der getrennten Salze gibt die enantiomeren Milchsäuren (Abb. 18.6). ̈

HO

H

H

H

R N

R

N H

R N

N R = OCH3 : (−) - Chinin R = H : (−) - Cinchonidin

H

H

O H R = H : (−) - Strychnin R = OCH3 : (−) - Brucin O

Liefert die erste Trennung noch keine genügend enantiomerenreine Produkte, wird eine zweite Trennung mit einer anderen Base nachgeschaltet.

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18.7 Racemat-Trennungen

283

Den verwendeten natürlich vorkommenden enantiomerenreinen Alkaloiden gemeinsam ist ein im starren Ringsystem inversionsfreies asymmetrisches Stickstoff-Atom, in dessen unmittelbarer Nähe sich ein Benzen-Ring und asymmetrische C-Atome befinden.

Enantiomere gemischt

CO2H

CO2H

HO C H

H C OH

CH3 CH 3 L-(+)-Milchsäure D-(−)-Milchsäure Racemat in Wasser gelöst Zugabe von (−)-Brucin-Lösung diastereomere Salze Trennung durch fraktionierte Kristallisation

Diastereomere gemischt

Diastereomere getrennt

CO2

CO2

[(−)-Brucin−H]

CH3 +

− [( −)-Brucin−H] Cl

Enantiomere getrennt

−

[(−)-Brucin−H]

H C OH

HO C H

CH 3

+ HCl

+ HCl

CO2H

− [( −)-Brucin−H]+ Cl

−

CO2H

HO C H

H C OH

CH3 enantiomerenreine L-(+)-Milchsäure (S)-(+)-2-Hydroxypropansäure

CH 3 enantiomerenreine D-(−)-Milchsäure (R)-(−)-2-Hydroxypropansäure

Abb. 18.6. Trennung racemischer Säuren mit einer enantiomerenreinen Base über diastereomere Salze

Trennung racemischer Basen Umgekehrt gelingt die Trennung racemischer Basen durch Bildung diastereomerer Salze mit enantiomerenreinen Säuren. ̈

D-Base

D-Base−D-Säure

+ 2 D-Säure

L-Base Racemat

Trennung

D-Base−D-Säure

L-Base−D-Säure

L-Base−D-Säure

Gemisch diastereomerer Salze

getrennte diastereomere Salze

+ HCl + HCl

D-Base−HCl + D-Säure L-Base−HCl

+ D-Säure

getrennte enantiomere Basen (Hydrochloride)

Bewährte und in ausreichender optischer Reinheit verfügbare Säuren sind z.B. (−)-Äpfelsäure, (+)Weinsäure, (−)-Mandelsäure und (+)-Campher-10-sulfonsäure (Kap. 43.3.2). CO2H HO C H CH2 CO2H L-(−)-Äpfelsäure

CO2H

CO2H

H C OH

H C OH

HO C H CO2H L-(+)-Weinsäure

C6H 5 D-(−)-Mandelsäure

SO3H O (+)-Campher-10-sulfonsäure

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284

18 Chiralität

Racemische Alkohole können nach Veresterung zu diastereomeren Estern mit einer enantiomerenreinen Säure getrennt werden. Individuelle Verseifung der getrennten diastereomeren Ester ergibt optisch reine Alkohole, aus denen weitere chirale Verbindungen hergestellt werden können. L - R'

L - R'

C O

D - R OH + 2 L- R−CO2H

D -R

O

D -R

Trennung

L - R'

− 2 H2O

L-R

racemischer Alkohol

− L-R−CO2 Na

O

L - R'

C O

L - R OH

+ Na OH

C O

+ Na OH

C O L-R

O

Gemisch diastereomerer Ester

− L-R−CO2 Na

O

getrennte diastereomere Ester

D - R OH

L - R OH

getrennte enantiomere Alkohole

Alternativ werden racemische Alkohole mit Phthalsäureanhydrid zu racemischen Phthalsäurehalbestern derivatisiert und letztere mit enantiomerenreinen Basen (s. o.) zu den trennbaren diastereomeren Salzen umgesetzt. D-R

O

+ H2O − (−)-Brucin − Phthalsäure

C O DL - R

O DL - R OH

C O

O

+

O Phthalsäureanhydrid

AlkoholRacemat

O

1.) + (−)-Brucin 2.) Trennung

CO2H

CO2 [(−)-Brucin−H] L-R

O

+ H2O − (−)-Brucin − Phthalsäure

C O

racemischer Phthalsäurehalbester

D - R OH

CO2 [(−)-Brucin−H]

L - R OH

getrennte enantiomere Alkohole

getrennte diastereomere Phthalsäurehalbester-( −)-Brucin-Salze

Ähnliche Verfahren gestatten die Trennung racemischer Aldehyde und Ketone, z. B. mit Hilfe enantiomerenreiner Hydrazine über diastereomere Hydrazone.

18.7.3

Enzymatische Racemat-Trennungen

Bestimmte Mikroorganismen (Bakterien, Hefen, Pilze) und vor allem Enzyme verhalten sich oft unterschiedlich und spezifisch gegenüber Enantiomeren. Acetylierte DL-α-Aminosäuren (Kap. 37.8.5), auch synthetische mit nicht in der Natur vorkommenden Seitenketten, werden z. B. durch das aus Schweinenieren gewonnene Enzym Nierenacylase getrennt. Nierenacylase spaltet NAcetyl-L-aminosäuren bedeutend schneller als die D-Enantiomeren. Aus dem Gemisch wird die noch acetylierte D-Aminosäure durch Extraktion mit einem organischen Lösemittel von der freien, in der Wasserphase verbleibenden L-Aminosäure abgetrennt. CO2 CH NH 3 CH3 DL-Alanin (Racemat)

CO2H H Acylase, + H2O CH N − CH3−CO2H CH 3 C CH3 O N-Acetyl-DL-alanin (Racemat)

CO2 H3N C H CH3 L-Alanin

CO2H +

H C NHCOCH3 CH3 N-Acetyl-D-alanin

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18.8 Prochiralität, Enantiotopie und Diastereotopie

18.7.4

285

Chromatographische Racemat-Trennungen

Chromatographische Trennverfahren basieren auf der selektiven und reversiblen Adsorption der Enantiomeren an chiralen Adsorbentien, die als stationäre Phasen in der Flüssigkeits- oder Gaschromatographie eingesetzt werden. Unter optimierten Bedingungen tritt ein Enantiomer weniger stark in diastereomere Wechselwirkung mit der stationären Phase und wird somit zuerst eluiert. Die flüssigkeitschromatographische Trennung vieler chiraler Wirkstoffe gelingt in präparativem Maßstab auf Säulen, die mit modifizierten Cyclodextrinen (Kap. 40.8.2) als chiralen Phasen belegt sind. Gaschromatographisch läßt sich an chiralen Phasen auch die absolute Konfiguration und das Enantiomerenverhältnis chiraler Alkohole, Amine, Aminoalkohole und Aminosäureester nach Trifluoracetylierung bestimmen (chirale GC). Manche Racemate lassen sich durch Säulenchromatographie trennen, wobei die Säulen mit Polymeren gepackt werden, an die Enzyme kovalent gebunden sind.

18.8 Prochiralität, Enantiotopie und Diastereotopie 18.8.1

Prochiralität am tetraedrischen C-Atom

Ein tetraedrisches C-Atom mit drei verschiedenen Substituenten a, b und c ist nicht asymmetrisch; es wird als prochiral bezeichnet. Wandelt sich einer der beiden identischen Substituenten a in d um, so entsteht aus dem prochiralen ein asymmetrisches C-Atom: b

b

a C a

a C d

c prochiral

c asymmetrisch (chiral)

Die Bezeichnung zweier Substituenten am prochiralen C-Atom, z. B. der H-Atome an der prochiralen Methylen-Gruppe des Ethanols, ist nach den CAHN-INGOLD-PRELOG-Regeln pro-R bzw. pro-S. Dabei werden die beiden H-Atome als H' und H" markiert, wobei H' willkürlich die höhere Priorität erhält. OH H'

C H'' CH 3

H' > H''

H3C H''

C

OH

OH

HS C HR CH 3

H'

OH > CH3 > H' : (S)

H' ist also pro-S oder HS

Die beiden H-Atome am prochiralen C des Ethanols, allgemein zwei Gruppen X in R1−CX2−R2, unterscheiden sich durch ihre topographische Lage im Molekül (Topie, Topizität). Die Umgebung des oberen (vorderen) H-Atoms ist im Vergleich zu der des unteren (hinteren) enantiomer. Daher nennt man die identischen Substitutenten eines prochiralen C-Atoms auch enantiotop. CH3

H enantiotope Methylen-H-Atome des Ethanols

HO H 3C

C H

C

H O H H3C

C

H

diastereotope Methylen-H-Atome des Acetaldehyddiethylacetals

OC2H5

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286

18 Chiralität

Enantiotope Gruppen wie die H-Atome des prochiralen Methylen-Fragments in Ethanol können mit den meisten physikalischen Meßmethoden nicht unterschieden werden. Befindet sich die prochirale Gruppe −CX2− jedoch in der Nähe eines (von X aus gesehenen) asymmetrischen C-Atoms, so liegen die beiden identischen Substituenten X in verschiedender Umgebung; sie sind nicht mehr enantiotop, sondern diastereotop und daher mit physikalischen Methoden (NMR-Spektroskopie) unterscheidbar. Bekannte Beispiele sind die O-Methylen-H-Atome der Diethylacetale. Durch Reaktion einer prochiralen Verbindung mit einem chiralen Reagenz werden enantiotope Gruppen am prochiralen C-Atom stets diastereotop. Ein Beispiel ist Verknüpfung des N-Acetyl-2methylalanins (enantiotope Methyl-Gruppen) mit der enantiomerenreinen Aminosäure L-Alanin [(S)-2-Aminopropansäure] zum Dipeptid (diastereotope Methyl-Gruppen). Die Reaktion gelingt mit kondensierenden Reagenzien. enantiotope Methyl-Gruppen

H3C O H 3C C C OH H3C C N H O

diastereotope Methyl-Gruppen

H

+

N-Acetyl-2-methylalanin achiral

H 3C O H H3C C C CH3 N C H 3C C N CO H H 2CH 3 O

− H2O

CH3 H2N C CO2CH3 L-Alaninmethylester chiral

N-Acetyl-2-methylalanyl-L-alaninmethylester chiral

Als homotop (ununterscheidbar) bezeichnet man zwei Substituenten, wenn sie durch Drehung um eine Cn-Achse zur Deckung gebracht werden können. Homotop sind z. B. die Wasserstoff- und Chlor-Atome in (Z)- und (E)-1,2-Dihalogenalkenen. Cl

Cl C C H H

18.8.2

homotope H- und Cl-Atome des (Z)-1,2-Dichlorethens

Prochiralität am trigonalen C-Atom

Auch die trigonale Carbonyl-Gruppe in Aldehyden oder unsymmetrischen Ketonen (Kap. 21) ist prochiral. Entsprechend sind die beiden Seiten der Carbonyl-Bindungsebene nicht identisch; man nennt sie enantiofacial. Zur Unterscheidung blickt man auf die Ebene der Carbonyl-Gruppe und ordnet die Priorität der Substituenten nach den CAHN-INGOLD-PRELOG-Regeln. Sinkt die Priorität im Uhrzeigersinn, so blickt man auf die Re-Seite; eine Abnahme im Gegenuhrzeigersinn kennzeichnet die Si-Seite: O

OH H

C

+ H: M

C

Re

(S)-2-Butanol

Si

M

E

OH

+ :H

C

M

H

E (R)-2-Butanol

E E = C 2H 5 ; M = CH 3

Enantiomerenreine Reagenzien unterscheiden Re- und Si-Seite. So gelingt die Reduktion des Butanons mit einem enantiomeren komplexen Metallhydrid zum (R)-2-Butanol, wenn das Hydrid von der Si-Seite an die Carbonyl-Gruppe addiert.

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18.9 Stereo- und Enantioselektivität von Reaktionen

287

18.9 Stereo- und Enantioselektivität von Reaktionen 18.9.1

Inversion, Retention und Racemisierung

̈ Inversion Hat eine Reaktion an einem Asymmetrie-Zentrum den Konfigurationswechsel dieses Atoms zur Folge (R zu S, S zu R oder R,S zu S,R), so spricht man von Inversion. Eine Inversion muß nicht notwendigerweise das Vorzeichen der spezifischen Drehung umkehren, da (R)-Konfiguration nicht rechtsdrehend und (S)-Konfiguration nicht linksdrehend bedeutet. Eine bekannte Inversion ist die WALDEN-Umkehr bei nucleophilen Substitutionen, die nach dem SN2-Mechanismus ablaufen (Kap. 14.2.1). Die Beobachtung der WALDEN-Umkehr bei nucleophilen Substitutionen an enantiomerenreinen Substraten ist somit ein experimenteller Hinweis auf den SN2-Mechanismus. So läßt sich z. B. linksdrehendes enantiomerenreines (R)-(−)-2-Bromoctan unter vollständiger Inversion (SN2) am asymmetrischen Kohlenstoff-Atom mit konzentrierter Natronlauge in rechtsdrehendes, enantiomerenreines (S)-(+)-2-Octanol überführen: C6H 13 (R)-(−)-2-Bromoctan [a]D = − 36°

C

H Br

−

+ OH , − Br

−

C 6H13

SN2

H3C

CH3

(S)-(+)-2-Octanol [a]D = + 10.3°

C

H OH

Retention Vollzieht sich eine Reaktion ohne Konfigurationsumkehr der Asymmetriezentren (R bleibt R, S bleibt S und RS bleibt RS), also unter Erhaltung der absoluten Konfiguration (stereokonservative Reaktion), so spricht man von Retention. Die Derivatisierung des 1-Phenyl-2-propanols zum Tosylat verläuft z. B. unter Retention; dagegen führt die anschließende Substitution des Tosylat-Anions durch Acetat nach SN2 zur vollständigen Inversion, die Hydrolyse des Acetats (Essigsäureesters) erneut zur Retention (Abb. 18.7). ̈

CH 3 CH 2 C O H H

CH 3

SO2Cl , − HCl

+ H3C

keine Inversion, C−O-Bindung bleibt intakt

[α]D = + 33.2° optische Reinheit : 98 %

O

CH 2 C O S

CH 3

O

H

[α]D = + 31.1° enantiomerenrein SN2 , vollständige Inversion C-O-Bindung wird gespalten

+ CH3−CO2

−

− H3 C

SO3

−

O OH CH 2 C CH 3 H [α]D = − 32.2° enantiomerenrein

−

+ OH , − CH3−CO2

−

keine Inversion, C−O-Bindung bleibt intakt

O

C

CH3

CH 2 C CH 3 H [α]D = − 7.1° enantiomerenrein

Abb. 18.7. Nucleophile Substitutionen des 1-Phenyl-2-propanols mit bzw. ohne Konfigurationsumkehr

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288

18 Chiralität

Racemisierung Bei einer Racemisierung führt die chemische Reaktion einer enantiomerenreinen Verbindung zu einem racemischen Gemisch (R wird R,S ; S wird R,S). Mit Racemisierungen ist zu rechnen, wenn enantiomerenreine Verbindungen in Reaktionen verwickelt werden, die unter intermediärer Bildung von Carbenium-Ionen, Carbanionen oder Radikalen an asymmetrischen C-Atomen ablaufen. Je langlebiger das intermediär auftretende Carbenium-Ion ist, desto wahrscheinlicher wird eine vollständige Racemisierung enantiomerenreiner Substrate. SN1-Reaktionen sind deshalb im Gegensatz zu SN2-Reaktionen nicht stereospezifisch. So verläuft die Hydrolyse des enantiomerenreinen α-Chlorethylbenzens über das mesomeriestabilisierte (relativ langlebige) α-PhenylethylKation in wäßrigem Ethanol unter vollständiger Racemisierung: ̈

CH 3

CH 3

60 % C2H5OH / H2O , SN1

C Cl

C OH

H

CH3 sowie HO C

H

enantiomerenreines (R)-α-Chlorethylbenzen

H

Produktverhältnis 1 : 1 vollständige Racemisierung : [α]D = 0°

Weniger stabile (relativ kurzlebige) Carbenium-Ionen werden durch die austretende Gruppe etwas abgeschirmt, so daß ein Angriff des Nucleophils von der Rückseite wahrscheinlicher wird; anstelle vollständiger Racemisierung wird dann teilweise Inversion beobachtet wie bei der Hydrolyse des enantiomerenreinen (R)-3-Chlor-3,7-dimethyloctans: CH 3 (H 3C)2CH

60 % C2H5OH / H2O , SN1

(CH 2)3 C C 2H 5

OH

CH 3 (H 3C)2CH

(CH 2)3 C C2H5 sowie (H 3C)2CH

Cl

(CH 2)3 C C 2H 5

OH

(R)-3-Chlor-3,7-dimethyloctan enantiomerenrein

CH 3

(R)- und (S)-3,7-Dimethyloctan-3-ol Produktmischung geringer Enantiomeren-Reinheit (Inversion und etwa 75 % Racemisierung)

Bei Substitutionen an asymmetrischen Atomen chiraler Moleküle kann man durch Bestimmung der enantiomeren Reinheit (chirale GC oder Drehwertmessungen) und der Reaktionsordnung (kinetische Messungen) Rückschlüsse auf den Mechanismus ziehen. Zum Studium einfacher Austauschraten läßt sich die radioaktive Markierung, beispielsweise mit radioaktivem Iod, heranziehen, wie die unter vollständiger Inversion verlaufende SN2-Reaktion am 2-Iodbutan zeigt: CH3

H3C

I*

+

H H5C 2

C

I

I*

C

H C 2H5

+

I

Die beobachtete Racemisierungsgeschwindigkeit des 2-Iodbutans ist doppelt so groß wie die Einbaurate des radioaktiven Iods, da z. B. 100 Moleküle des (R)-2-Iodbutans vollständig racemisiert sind, wenn davon 50 durch SN2-Reaktion in Moleküle der (S)-Konfiguration übergeführt sind.

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18.9 Stereo- und Enantioselektivität von Reaktionen

18.9.2

289

Stereoselektivität, Stereospezifität

Reaktionen, bei denen nicht asymmetrische Edukte in Stereoisomere übergeführt werden, die in gleichen Mengen entstehen, werden als nicht stereoselektiv bezeichnet. Man beobachtet dies normalerweise bei Reaktionen über freie Radikale. Dagegen ist eine Reaktion stereoselektiv, wenn sie aus einem Edukt, das keine Konfigurationsisomere bilden kann, vorwiegend oder ausschließlich ein Stereoisomer produziert. Beispiele sind cis-Hydrierungen von Alkinen, trans-Hydrierungen der Alkine mit Natrium in flüssigem Ammoniak sowie trans-Eliminierungen (E2) von Halogenalkanen. Stereospezifisch ist eine Reaktion, die ein stereochemisch einheitliches Edukt in ein stereochemisch einheitliches Produkt umwandelt. Beispiele sind die elektrophile Addition von Brom an Cycloalkene (mit cis-Konfiguration an der Doppelbindung) zu trans-1,2-Dibromcycloalkanen, die WALDEN-Inversion der SN2-Reaktion, sowie die Dihydroxylierungen von Cycloalkenen mit Osmiumtetroxid oder Peroxiden. Stereospezifisch in Bezug auf die Konfigurationen von Dien und Dienophil sind auch DIELS-ALDER-Reaktionen.

18.9.3

Asymmetrische (enantioselektive) Synthesen

Chirogene Reaktionen, bei denen ein prochirales Edukt in ein chirales Produkt mit einem asymmetrischen C-Atom übergeht, führen in der Regel zum Racemat. ̈ Enantioselektive Reduktionen und katalytische Hydrierungen Lithiumaluminiumhydrid reduziert 2-Butanon zu racemischem 2-Butanol (Kap. 18.8.2), weil das Hydrid-Anion mit gleicher Wahrscheinlichkeit von der Re- und der Si-Seite der CarbonylFunktion angreifen kann. O

OH H

+ H2O

C

+ H:

− OH

CH 3 CH2 CH3

HO

C

Re

Si

+ :H

+ H2O

C H 3C H 3C H 2C

− OH

CH3

H

C 2 H5 (S)-2-Butanol

(R)-2-Butanol

50 %

50 %

Reduziert man jedoch 2-Butanon mit LiAlH4, das durch einen chiralen Liganden wie (aR)-(+)oder (aS)-(−)-BINOL (Kap.18.6.2) komplexiert wird, so entsteht ein Enantiomer im Überschuß; die Reaktion wird enantioselektiv. Geeignet substituierte Alkene enthalten prochirale C-Atome und bieten den Reagenzien enantiofaciale Seiten. Ihre katalytische Hydrierung ist daher chirogen und führt zum Racemat, weil Wasserstoff mit gleicher Wahrscheinlichkeit von der Re- und der Si-Seite der π-Bindung addieren kann. CH3 H

C

Y

+ H2 (Kat.)

C

Re

Si

Y

X (S)-N-Acetylalaninmethylester

C

Y

H

X (R)-N-Acetylalaninmethylester

X X = NHCOCH3

CH 3

+ H2 (Kat.)

Y = CO2CH3

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290

18 Chiralität

Hydriert man jedoch mit chiralen Katalysatoren (enantioselektive Katalyse), z.B. mit Rhodium(I)Chelaten chiraler Diphosphinoethan-Liganden [Bauprinzip: (R)- oder (S)- R2P−CHR'−CH2−PR2], so bildet sich wiederum ein Enantiomer im Überschuß. Hierauf beruht die Herstellung einiger enantiomerenreiner Aminosäuren durch enantioselektive Hydrierung von Acetylaminoacrylsäureestern (Kap. 37.6.7). Die Qualität einer enantioselektiven Reaktion wird durch den Enantiomeren-Überschuß (enantiomeric excess, e.e.) beurteilt: e.e. = % R − % S =

Enantiomeren-Überschuß

[R] − [S] [R] + [S]

100 [%]

Die mit chiralen Hydrierkatalysatoren erzielten Enantiomerenüberschüsse (e.e.) liegen zwischen 80 und 99 %. Enantioselektive Hydrierungen prochiraler CC-Doppelbindungen in homogener Phase gelingen mit Ruthenium-Chelaten axial chiraler Triarylphosphan-Liganden, besonders effizient mit den (aR)- und (aS)-Enantiomeren der BINAP-Ruthenium(II)chlorid-Komplexe (NOYORI-Katalysatoren, NOYORI-Hydrierung). Die Chiralität dieser Liganden prägt den Koordinationsraum des Zentral-Ions, wie die Formelskizze des Acetessigester-Chelats andeutet. Daher verspürt ein die Chlorid-Ionen substituierender, prochiraler Ligand als Substrat (Alken) eine Seitendifferenzierung. Reaktionen (Hydrierungen) in diesem Komplex werden demzufolge diastereoselektiv, so daß die Abtrennung des Katalysator-Enantiomers ein Produkt mit Enantiomerenüberschuß hinterläßt.

PAr2 PAr2

Ar2P Ar2P

O Ar2 P Ru O P O Ar2 O

Ar =

OCH3

H3CO

(aR)-(+)-BINAP

(aS)-(−)-BINAP

(aR)-(+)-BINAP-Ru-Komplex mit Acetessigsäuremethylester

(1,1'-Binaphthalen)-2,2'-diyl-bis(diphenylphosphan)

NOYORI-Hydrierungen des Acetessigsäuremethylesters zum (R)-(+)-3-Hydroxybutansäuremethylester und der 2-(6-Methoxynaphthalen-2-yl)propensäure zum Entzündungshemmer (S)-(−)-Naproxen mit hohen Enantiomerenüberschüssen sind eindrucksvolle Beispiele. Prochirale Alkene ohne koordinationsfähige Gruppen werden mit geringeren Enantiomerenüberschüssen hydriert. O

O

OH OCH3

+ H2

O

OH

(aR)-(+)-BINAP-RuCl2 OCH 3

OCH 3 (R)-3-Hydroxybutansäuremethylester (ee > 98 %)

KetoEnol-Tautomer des Acetessigsäuremethylesters

CH 2 CO2H H3CO

O

CH3 + H2

(aS)-(−)-BINAP-RuX2 X = Carboxylat

H

CO2H

H3CO (S)-(−)-2-(6-Methoxynaphthalen-2-yl)propansäure (Naproxen)

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18.9 Stereo- und Enantioselektivität von Reaktionen

291

Enantioselektive Epoxidation Eine auch industriell durchgeführte enantioselektive Oxidation ist die SHARPLESS-Epoxidation der prochiralen CC-Doppelbindung von Allylalkoholen mit t-Butylhydroperoxid in Gegenwart eines chiralen Hilfsreagenzes [(+)- oder (−)-Weinsäurediethylester, komplexiert durch Titantetra-ipropylat]. Addition von der Si-Seite führt zum (S)-Oxiran; von der Re-Seite aus entsteht das (R)Oxiran. ̈

+ [O]

O

H

C

Re

+ [O]

Si H

R (R)-Hydroxymethyloxiran

R

O

H

R = CH 2OH

R (S)-Hydroxymethyloxiran

Zunächst bildet Titantetra-i-propylat mit dem Weinsäureester-Enantiomer einen dimeren, chiralen Komplex. Anschließend substituieren t-Butylhydroperoxid und Allylalkohol die verbliebenen iPropylat-Liganden (1), so daß Titan(IV) geometrisch definiert sowohl den Allylalkohol als auch das epoxidierende Peroxid bindet, wobei es als LEWIS-Säure ein Peroxy-O-Atom komplexiert und dadurch das andere zum Elektrophil polarisiert (2). Das elektrophile Peroxy-O-Atom addiert dann an die CC-Doppelbindung (3); im Komplex entsteht dabei das Oxiran-Enantiomer, während das ehemalige, komplexierte Peroxy-O-Atom eine kovalente Bindung zum Titan(IV) knüpft (4). Die Aufarbeitung in Wasser (5) setzt t-Butylalkohol und das Oxiran-Enantiomer (Glycidol) frei. O * Ti

(2) O

O * O Ti O

(3)

O * O Ti O

(4)

O * O Ti O

O

O + (CH3) 3C−O−OH + H

(1)

(5)

− 2 (CH3) 2CH−OH

OC 2H5 CO2C2H 5

O * OCH(CH 3)2 Ti OCH(CH 3)2

(H 3C)2CHO (H 3C)2CHO

Ti

O O

H5C 2O2C

OH

OCH(CH3)2

O Ti O OCH(CH3)2 O

O Glycidol

OC 2H5

̈ Enantioselektive Synthesen mit chiralen Auxiliaren Bei der Synthese enantiomerenreiner Verbindungen (EPC-Synthese, EPC für enantiomeric pure compounds nach SEEBACH) haben sich chirale Hilfsreagenzien (Auxiliare) bewährt, die man kovalent an ein prochirales Edukt bindet. Die Verknüpfung des Edukts mit dem chiralen Auxiliar senkt die Aktivierungsenergie ∆EA zur Bildung eines der beiden Enantiomeren (Abb. 18.8). Ohne Auxiliar wäre die Aktivierungsenergie zur Bildung beider Enantiomeren gleich (∆EA(R) = ∆EA(S) ), so daß ein Racemat entstünde.

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292

18 Chiralität

Streng genommen sind auxiliar-gesteuerte asymmetrische Synthesen diastereoselektiv. Im Falle eines Auxiliars mit (R)-Konfiguration beträgt der Diasteromerenüberschuß Diastereomeren-Überschuß bei ( R)-Konfiguration des Auxiliars

d.e. = % RR − % SR =

[RR] − [SR] [RR] + [SR]

100 [%] .

Epot ∆∆EA

∆EA(S)

∆EA(R)

Abb. 18.8. Energiediagramm einer auxiliar-gesteuerten asymmetrischen Synthese [Favorisierung des ( R)-Enantiomers]

Edukt−R*

(R*: chirales Auxiliar)

(S)-Enantiomer

(R)-Enantiomer Reaktionskoordinate

Exemplarisch und gut durchschaubar ist ein von TROST gefundenes Prinzip zur auxiliar-gesteuerten asymmetrischen DIELS-ALDER-Reaktion. Chirales Hilfreagenz ist (R)- oder (S)-O-Methylmandelsäure; durch Einbau des (R)-Methylmandeloxy-Restes in 1,3-Butadien entsteht ein "chirales" Dien, in dem die Re-Seite sterisch und durch charge-transfer-Wechselwirkung von PhenylRest und Dien vor der Addition eines Dienophils geschützt wird (Seitendifferenzierung). Das Dienophil addiert dann überwiegend von der Si-Seite. Mit Acrolein als Dienophil ensteht (3S,4S)3-Alkoxy-cyclohexen-4-aldehyd. Da das Primärprodukt die chirale Hilfsgruppe mit (R)-Konfiguration noch enthält, ist die Reaktion diastereoselektiv; der erzielte Diastereomerenüberschuß beträgt d.e. = % SSR − % RRR = 64 % .

H

C

O OR* (3S,4S)3-Alkoxycyclohexen-4-aldehyd 64 % d.e.

+

H C

+ Si

O Acrolein

C

Re O

C

H

C

O H OCH3

C

H

OR* O (3R,4R)-

O (R)-1-O-Methylmandeloxy-1,3-butadien

Ein gutes Auxiliar erzielt gute chemische Ausbeuten, hohe Diastereomerenüberschüsse, läßt sich unter möglichst milden Bedingungen vom Produkt abspalten und zur weiteren Verwendung zurückgewinnen. Von den enantiomerenreinen Naturstoffen abgeleitete Verbindungen wie Aminosäure-Derivate (Kap. 37.6.7, 37.8.7) bieten sich als gut zugängliche Auxiliare an. Die stereochemische Kontrolle der Ausbildung weiterer asymmetrischer Zentren durch sterische und elektronische Faktoren bereits vorhandener Asymmetrie-Zentren ist von grundlegender Bedeutung bei Biosynthesen. So werden die Proteine ausschließlich aus L-Aminosäuren über stereospezifische biochemische Reaktionen aufgebaut. Pflanzen erzeugen bei der Photosynthese nur DGlucose, und nur diese wird im tierischen Organismus metabolisiert, nicht das L-Enantiomer.

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19.1

Nomenklatur substituierter Carbonsäuren

293

19 Substituierte Carbonsäuren 19.1 Nomenklatur substituierter Carbonsäuren Die wichtigsten substituierten Carbonsäuren tragen in α-, β-, γ-, δ-Stellung zur Carboxy-Gruppe Halogene, Hydroxy- oder Amino-Funktionen sowie Oxo-Gruppen. Entsprechend nennt man sie Halogencarbonsäuren (Halogensäuren), Hydroxycarbonsäuren (Hydroxysäuren), Aminosäuren (Kap. 36) und Oxocarbonsäuren (Oxosäuren, früher: Ketosäuren). Die Bezeichnungen substituierter Carbonsäuren leiten sich von denen unsubstituierter Säuren ab (Kap. 17.1). Die Position der Substituenten wird gemäß IUPAC mit arabischen Ziffern angegeben. Bei den Trivialnamen werden stattdessen oft die griechischen Buchstaben α, β, γ, δ,... benützt. Vermieden werden sollte eine Kombination von IUPAC-Bezeichnungen mit α-, β-, γPositionsangaben; so kann β-Brompropionsäure konsequent durch 3-Brompropansäure (jedoch nicht durch β-Brompropansäure) ersetzt werden. 3

2

1

4

3

2

1

H 3C CH CH 2 CO2H

H3C CH CO2H 2-Chlorpropansäure (α-Chlorpropionsäure)

4

OH

F

Cl

5

3-Fluorbutansäure (β-Fluorbuttersäure)

3

2

1

CH2 CH2 C CH 2 CO2H

O

4(1)

CO2H

O

5-Hydroxy-3-oxopentansäure (δ-Hydroxy-β -ketovaleriansäure)

4-Oxocyclohexancarbonsäure (δ-Oxocyclohexancarbonsäure, Cyclohexanon-4-carbonsäure)

Aufgrund ihrer lange bekannten natürlichen Herkunft sind für einige bedeutende Säuren fast nur Trivialnamen in Gebrauch (Bezeichnung des Säure-Anions in eckigen Klammern): H 3C CH CO2H

HO CH2 CH CO2H

H3C C CO2H

OH 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure) [Lactat]

OH 2,3-Dihydroxypropansäure (Glycerinsäure) [Glycerat]

O 2-Oxopropansäure (Brenztraubensäure) [Pyruvat]

HO2C CH 2

CH CO2H

OH 2-Hydroxybutandisäure (Äpfelsäure) [Malat]

HO2C CH

CH CO2H

H 3C C CH 2 CH2 CO2H

OH OH 2,3-Dihydroxybutandisäure (Weinsäure) [Tartrat]

O 4-Oxopentansäure (Lävulinsäure) [Lävulat]

19.2 Physikalische Eigenschaften und Acidität Die Einführung von Heteroatomen in Carbonsäuren erhöht deren Polarität; damit verstärken sich die intermolekularen Wechselwirkungen. Somit liegen die Schmelz- und Siedepunkte substituierter Carbonsäuren deutlich höher als die vergleichbarer unsubstituierter Carbonsäuren.

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294

19

Substituierte Carbonsäuren

Die Acidität der Hydroxy-, Oxo- und besonders der α-Halogensäuren ist stärker als die von unsubstituierten Carbonsäuren (Tab. 19.1). Dies läßt sich auf den Elektronenzug des elektronegativen Sauerstoffs der Hydroxy- und Oxo-Gruppe bzw. der Halogen-Substituenten zurückführen. Dieser Effekt stabilisiert die Carboxylat-Anionen durch eine bessere Verteilung ihrer negativen Ladung (Kap. 17.6.4). Tab. 19.1. Substituenteneffekte auf Schmelz- und Siedepunkte sowie Aciditäten ausgewählter Ethanund Propansäuren Schmp. °C

Sdp. °C (1013 mbar)

Aciditätskonstante Ka ( x 10−5 )

Ethan-

16.6

118.0

1.7

Cl CH2 CO2H

Chlorethan-

61.0

189.0

136.0

HO CH2 CO2H

Hydroxyethan-

80.0

100.0

15.0

Oxoethan-

98.0

Zersetzung

47.0

− 22.0

141.0

1.3

2-Chlorpropan- (R,S)

---

185.0

13.2

2-Hydroxypropan- (R,S)

18.0

122.0

14.0

2-Oxopropansäure

14.0

165.0

320.0

Formel H 3C

CO2H

O CH CO2H H 3C CH2 CO2H H 3C CH CO2H

IUPAC-Bezeichnung

Propan-

Cl H 3C CH CO2H OH H 3C C CO2H O

Die Säurestärke der Halogensäuren nimmt mit zunehmendem (−)-I-Effekt (I < Cl ≈ Br < F) und der Anzahl elektronenziehender Substituenten zu. Wächst der Abstand zwischen dem (−)-ISubstituenten und der Carboxy-Gruppe, so verringert sich die Acidität (Tab. 19.2). Tab. 19.2. pK-Werte einiger Halogenalkansäuren in Abhängigkeit vom (−)-I-Substituenten Halogenalkansäuren

pK-Wert

Formel CO2H CO2H CO2H CO2H

2.66 2.86 2.69 3.12

CH2 CO2H Cl2CH CO2H Cl3C CO2H

2.86 1.30 0.65

Cl CH2 CO2H Cl CH2 CH2 CO2H CH2 CH2 CH2 CO2H

2.86 4.08 4.52

Monohalogenethansäuren

F Cl Br I

Mono-, Di-, Trichlorethansäure

Cl

ω-Chloralkansäuren

Cl

CH2 CH2 CH2 CH2

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19.3 Halogencarbonsäuren

295

19.3 Halogencarbonsäuren 19.3.1

Synthesen

α-Halogencarbonsäuren durch α-Halogenierung Carbonsäuren lassen sich in α-Stellung zur Carboxy-Gruppe halogenieren. So werden Essigsäure und Phenylessigsäure durch Chlor im UV-Licht radikalisch zu den α-Halogencarbonsäuren substituiert: ̈

H3C CO2H

+

Cl2

C6H 5 CH 2 CO2H

+

Cl2

hν , Rückfluß

Cl

hν

CH 2 CO2H Chloressigsäure

+

HCl

C 6H5 CH CO2H

+

HCl

Cl

DL-α-Chlorphenylessigsäure

Auch in Gegenwart katalytischer Mengen an rotem Phosphor reagieren Carbonsäuren mit Halogenen (Cl, Br) zu α-Halogencarbonsäuren (HELL-VOLHARD-ZELINSKII-Reaktion): R CH 2 CO2H

+

X2

PX3 oder P

R CH CO2H

+

HX

X

X = Cl , Br

Der Phosphor beschleunigt die Reaktion, indem er mit dem Halogen das Trihalogenid bildet, welches die Carbonsäure zum Säurehalogenid derivatisiert: 2 P + 3 X2

O + 3 R CH 2 C OH

2 PX 3

O 3 R CH 2 C X

PX 3

+

P(OH)3

In Gegenwart von Halogenwasserstoff HX als Protonendonor enolisiert das Säurehalogenid, und das Halogen X2 addiert an die Doppelbindung des Enols: O

+ [H+]

R CH2 C

O H C X

R CH X

H

− [H +]

O H R CH

C

+ X2

X enolisiertes Säurehalogenid

δ−

δ+ O H

Xδ+

X

R CH

C

− HX

O R CH X

C X

X δ−

Das entstandene α-Halogensäurehalogenid reagiert mit einem Molekül Carbonsäure unter Halogen-Austausch zur α-Halogencarbonsäure und dem Säurehalogenid, welches seinerseits wieder in den Reaktionskreislauf eintritt. R CH X

O C X

+

O R CH 2 C OH

R CH X

O + C OH

O R CH2 C X

Bei Ausschluß von Bedingungen, unter denen sich Radikale bilden können, führt die HELLVOLHARD-ZELINSKII-Halogenierung selektiv zur α-Halogencarbonsäure, z. B.: H3C CH2 CH 2 CH 2 CO2H Valeriansäure

+ Br 2 , P , − HBr

Br H3C CH2 CH 2 CH CO2H DL-α-Bromvaleriansäure (R,S)-2-Brompentansäure

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296

19

Substituierte Carbonsäuren

Bromierungen CH-acider 1,3-Dicarbonsäuren, z. B. Malonsäure und deren α-Alkyl-Derivate, gelingen ohne Phosphortribromid (PBr3). Die thermische Decarboxylierung der gebildeten αBromdicarbonsäure führt zur α-Bromcarbonsäure: CO2H

CO2H

+ Br2 , − HBr

R C CO2H

130-150 °C , − CO2

R C CO2H

H

R CH CO2H Br

Br

α-Alkylmalonsäure

α-Brom-α-alkylmalonsäure

α-Bromcarbonsäure

β- und γ-Halogencarbonsäuren aus α,β-ungesättigten Carbonsäuren β-Halogencarbonsäuren entstehen durch elektrophile Addition von Halogenwasserstoff an α,β-ungesättigte Carbonsäuren (Kap. 17.5.8, 17.5.9), z. B.: H3C CH CH CO2H

+

HBr

H3C CH CH2 CO2H Br

(E- oder Z-)-2-Butensäure

(R,S)-3-Brombutansäure

Die selektive β-Bromierung erfolgt aufgrund einer Cβ-Positivierung bei der intermediären Bildung eines mesomeriestabilisierten Oxonium-Carbenium-Ions: OH R CH CH

C OH OH

+

+ [H ]

R CH CH CO2H

R CH CH

+ Br

O

OH

−

C

R CH CH OH

Br

R CH CH2 C

C OH

OH

Br

OH R CH CH

C OH

α,β-Ungesättigte Carbonsäureester können in Allyl-Stellung mit N-Bromsuccinimid selektiv bro-

miert werden (WOHL-ZIEGLER-Bromierung, Kap. 13.3.7). O H3C CH CH CO2CH 3

+

(E- oder Z-)-2-Butensäuremethylester

N Br O

O CCl4 , 25 °C

Br CH2 CH CH CO2CH 3

+

(E- oder Z-)-4-Brom-2-butensäuremethylester

N H O

ω-Halogencarbonsäureester aus Lactonen Wasserfreie Halogenwasserstoffe in alkoholischer Lösung öffnen Lacton-Ringe (cyclische Ester von Hydroxysäuren) unter Bildung von ω-halogensubstituierten Carbonsäureestern: O

O

+ HBr , + C 2H5 OH

O Br

O

CO2C 2H 5

− H2O γ-Butyrolacton (4-Butanolid)

+ HCl , + CH 3OH − H2O

4-Brombutansäureethylester (γ-Brombuttersäureethylester)

δ-Valerolacton (5-Pentanolid)

Cl

CO2CH 3

5-Chlorpentansäuremethylester (δ-Chlorvaleriansäuremethylester)

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19.3 Halogencarbonsäuren

19.3.2

297

Reaktionen

Halogensäuren zeigen sowohl Carbonsäure-spezifische Reaktionen wie Neutralisation, Säurehalogenid-Bildung und Veresterung, als auch die für Halogenalkane typischen Reaktionen wie nucleophile Substitutionen und Eliminierungen. Nucleophile Substitutionen des Halogens in α-Halogencarbonsäuren öffnen den Weg zu α-substituierten Derivaten wie α-Hydroxy-, α-Amino-, αCyanocarbonsäuren und Malonsäuren (Abb. 19.1). Halogenalkan-Reaktionen

Carbonsäure-Derivatisierungen

+ NaOH , − NaCl

R CH2 CH CO2H

Hydrolyse

+ NaOH , − H2O

OH

R CH2 CH CO2 Na

Neutralisation

2-Hydroxyalkansäure

X

+ 2 NH3 , − NH4Cl

R CH2 CH CO2

Natrium-2-halogenalkanoat 2-Halogenalkansäure

Ammonolyse

NH3 2-Aminoalkansäure (Aminosäure)

R CH2 CH CO2H X

+ KCN , − KCl

R CH2 CH CO2H

+

+ R'OH , − H2O [H ]

R CH2 CH CO2R'

Veresterung

X 2-Halogenalkansäureester

KOLBE-Nitrilsynthese

CN

+ SOCl2 , − SO2 , − HCl

2-Cyanoalkansäure − HX

R CH CH CO2H

Säurehalogenierung

Dehydrohalogenierung

2-Alkensäure

R CH2 CH COCl X

2-Halogenalkansäurechlorid

Abb. 19.1. Reaktionen der Halogencarbonsäuren

Präparative Anwendungen sind die Darstellung der Milchsäure, des Alanins und der Methylmalonsäure über 2-Cyanopropansäure aus 2-Brompropansäure, H 3C CH CO2H

+ NaOH , − NaBr

OH

H3C CH CO2H

+ 2 NH3 , − NH4Br

Br

NH2 (R,S)-2-Aminopropansäure (DL-Alanin)

(R,S)-2-Brompropansäure

(R,S)-2-Hydroxypropansäure (DL-Milchsäure)

H3C CH CO2H

+ NaCN , − NaBr

H3C CH CO2H

+ 2 H2O , − NH3

H3C CH CO2H CO2H Methylmalonsäure

CN (R,S)-2-Cyanopropansäure (DL-Methylmalonsäuremononitril)

sowie eine Synthese der α-Aminosäure DL-Leucin durch Ammonolyse der 2-Brom-4-methylpentansäure, dem Decarboxylierungsprodukt der durch Bromierung der Isobutylmalonsäure zugänglichen α-Bromisobutylmalonsäure. CO2H (H 3C)2CH CH2 C CO2H H

+ Br2 − HBr

CO2H (H 3C)2CH CH2 C CO2H Br

130 - 150 °C − CO2

(H3C)2CH CH 2 CH CO2H Br

Isobutylmalonsäure + 2 NH3

− NH4Br

(H3C)2CH CH 2 CH CO2 NH3 DL-Leucin

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298

19

Substituierte Carbonsäuren

19.4 Hydroxycarbonsäuren 19.4.1

Synthesen

α-Hydroxycarbonsäuren durch Cyanhydrin-Synthese Aldehyde können durch Addition von Blausäure in Cyanhydrine (Kap. 20.10.4) übergeführt werden, deren Hydrolyse α-Hydroxycarbonsäuren liefert: H

H

+ HCN

C O

H

+ 2 H2O [H+] , − NH3

C C N

C CO2H

OH

Benzldehyd

OH

DL-Benzaldehyd-cyanhydrin

DL-Mandelsäure

Hydroxylierung von Halogencarbonsäuren In alkalisch wäßriger Lösung lassen sich Halogensäuren durch nucleophile Substitution in Hydroxysäuren umwandeln: H CH 3

CH2

−

C CO2 Na

+ OH , − Br

H

−

CH3 CH 2 C CO2 Na

Br

OH

DL−α-Brombutyrat

DL-α-Hydroxybutyrat

Reduktion von Oxocarbonsäuren Aus Oxosäuren oder Oxosäureestern entstehen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von RANEY-Nickel Hydroxysäuren: O H 3C C CH 2 C

+

H2

O

RANEY-Ni , 100 °C, Druck

H3C CH CH2 C

OC 2H5

O

OC2H 5

OH

Acetessigester

DL-β-Hydroxybuttersäureethylester

REFORMATSKY-Synthese von β-Hydroxycarbonsäureestern Bei der REFORMATSKY-Synthese von β-Hydroxycarbonsäuren reagieren zunächst α-Halogencarbonsäureester mit Zinkstaub in aprotischen Lösemitteln zu Alkylzinkhalogeniden. Diese addieren als C-Nucleophile an Carbonyl-Verbindungen (Aldehyde oder Ketone); durch Hydrolyse der Addukte entstehen β-Hydroxyester. R1 CH CO2R2 +

Zn

in Ether oder Benzen

R1 CH CO2R2 ZnX

X α-Halogencarbonsäureester ( X = Cl , Br , I )

R4

C O

R3

R4

C O

R3

R1 +

δ− CH δ+ ZnX

CO2R2

1,2-Addition

R3 R 1 R4 C CH CO2R2 OZnX

+ H2O − ZnX(OH)

R3 R 1 R 4 C CH CO2R 2 OH β-Hydroxycarbonsäureester

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19.4 Hydroxycarbonsäuren

299

Die 1,2-Addition der Organozink-Verbindung RZnX an die CO-Doppelbindung eines Aldehyds oder Ketons führt in formaler Analogie zur Addition von GRIGNARD-Reagenzien (RMgX) an Carbonyl-Verbindungen zu β-Hydroxycarbonsäureestern. Da die reaktiveren Alkylmagnesiumhalogenide auch an die Ester-Funktion addieren würden, eignen sie sich nicht zur Darstellung von βHydroxyestern. Organocadmium-Verbindungen RCdX sind andererseits gegenüber Aldehyden und Ketonen zu wenig reaktiv. Die REFORMATSKY-Reaktion von Bromessigsäureethylester mit Benzaldehyd führt im "EintopfVerfahren" mit guter Ausbeute zu β-Hydroxy-β-phenylpropionsäureethylester, der unter milden Bedingungen zum α,β-ungesättigten Ester dehydratisiert werden kann: H

H

CH2 CO2C2H 5

C CH2 CO2C 2H5

C CH2 CO2C2H 5

ZnBr

OZnBr

H +

C O

OH

(R,S)-β-Hydroxy-β-phenylpropionsäureethylester [H+]

+ Zn

Br

− H2O

CH2 CO2C2H 5

H

Bromessigsäureethylester

Zimtsäureethylester

C C H

19.4.2

CO2C2H 5

Reaktionen

Neben typischen Reaktionen der Carboxy- und der Hydroxy-Gruppe zeigen Hydroxysäuren charakteristische ambidente Reaktionen, die auf gleichzeitige Anwesenheit von Hydroxy- und Carboxy-Gruppen zurückzuführen sind.

Reaktionen der Hydroxy-Gruppe Säurechloride wie Acetyl- oder Benzoylchlorid acylieren Hydroxysäuren in Gegenwart einer Hilfsbase zur Bindung des freigesetzten Chlowasserstoffs: ̈

O H3C CH CO2 Na

+

C 6H5

C Cl

OH Natriumlactat

+ NaOH

H 3C CH CO2 Na

− NaCl , − H2O

O

Benzoylchlorid

C

O

C6H 5 O-Benzoyl-Natriumlactat

Zur Überführung der Hydroxysäuren oder Hydroxyester in die entsprechenden Oxosäuren bzw. deren Ester kann die Hydroxy-Funktion mit Oxidationsmitteln oxidiert werden, z.B. mit Kaliumpermanganat: R CH OH

(CH2)n CO2H

Hydroxysäure

− 2 [H+] , − 2 e0

−

R C O

(CH2)n CO2H Oxosäure

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300

19

Substituierte Carbonsäuren

β-Hydroxyester werden wesentlich leichter dehydratisiert als Alkohole, da der entstehende α,β-un-

gesättigte Ester mesomeriestabilisiert ist. R R C

CH 2 CO2R'

R

+ [H+]

R C

CH 2 CO2R'

R

− H2 O

R

OH 2

OH

H

R

− [H+]

C C

H C C

CO2R'

R

CO2R'

α,β-ungesättigter Ester

Reaktionen der Carboxy-Gruppe Hydroxysäuren sind aufgrund des (−)-I-Effekts der Hydroxy-Gruppe etwas acider als entsprechende Alkansäuren (Essigsäure: pK = 4.75; Glykolsäure: pK = 3.83; Tab. 19.1). Sie lassen sich auf die übliche Weise mit Alkoholen durch Katalyse mit wasserfreier Mineralsäure verestern. ̈

Ambidente Reaktionen Bei der Reaktion mit Thionylchlorid zur Herstellung von Säurechloriden wird auch die HydroxyGruppe substituiert: O R CH

(CH2)n CO2H

+

2 SOCl2

R CH

OH

2 SO2

+

2 HCl

Cl

Cl

ω-Hydroxycarbonsäure

+

(CH2)n C

ω-Chlorcarbonsäurechlorid

Langkettige α-Hydroxysäuren lassen sich thermisch unter Abspaltung von Kohlenmonoxid und Wasser zu Aldehyden abbauen. R

(CH 2)n

200 °C , CO2-Atmosphäre

* CH CO2H

R

H C O

(CH 2)n

OH

* CO

+

+

H2O

Erhitzt man α-Hydroxycarbonsäuren, so spalten sie Wasser ab. Dabei entstehen durch intermolekulare Cyclodehydratisierung Lactide: OH

O

HO

R

+ H

R

OH

HO

H

∆ , − 2 H2O

H

O

O

O

R

R

H O

O

Lactid (3,6-Dialkyl-2,5-dioxo1,4-dioxan)

β-Hydroxysäuren dehydratisieren intramolekular zu α,β-ungesättigten Carbonsäuren: HO CH 2 CH2

CO2H

β-Hydroxypropionsäure

∆ , − H2O

H 2C CH

CO2H

Acrylsäure

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19.4 Hydroxycarbonsäuren

301

Andererseits bilden γ, δ, ε...-Hydroxysäuren bereits beim gelinden Erhitzen durch intramolekulare Cyclodehydratisierung Lactone (innere Ester, Kap. 17.7.1). Besonders leicht entstehen fünf- und sechsgliedrige Lacton-Ringe: HO

HO

∆ , − H2O

C O

γ-Hydroxybuttersäure (4-Hydroxybutansäure)

∆ , − H2O

C O O

HO

γ-Butyrolacton (4-Butanolid)

HO

C

O

O

δ-Hydroxyvaleriansäure (5-Hydroxypentansäure)

C

O

δ-Valerolacton (5-Pentanolid)

Synthesen und Reaktionen der Lactone α-Lactone können nur mit Hilfe spektroskopischer Methoden in Lösung nachgewiesen werden. βPropiolacton (Karzinogen) sowie γ-Butyrolacton als bedeutende Zwischenprodukte für industrielle Synthesen werden durch [2+2]-Cycloaddition aus Formaldehyd und Keten bzw. durch intramolekulare Cyclodehydrierung aus 1,4-Butandiol hergestellt. H2C O +

ZnCl2 oder BF3

Cu (Kat.) , 200 °C

O

H2C C O

OH

HO

O

− 2 H2

O

O

γ-Butyrolacton (4-Butanolid)

β-Propiolacton (3-Propanolid)

Makrocyclische Lactone (Makrolide) entstehen durch MITSUNOBU-Cyclodehydratisierung der ωHydroxycarbonsäuren mit Azodicarbonsäurediester und Triphenylphosphan (Kap. 23.4.2). Ein Verfahren der Riechstoffindustrie ist die α-Oxidation und Ringerweiterung höhergliedriger Ketone mit Peroxoschwefelsäure (H2SO5): + H2SO5 , − H2SO4

O O

O O

Cyclopentadecanon

O

Exaltolid (15-Pentadecanolid) mit trans-Konfiguration

Der Duftstoff Exaltolid des Angelikawurzelöls ist ein 16-gliedriges Lacton mit stabiler transKonfiguration an der Lacton-Bindung. Kleine Lacton-Ringe besitzen dagegen eine durch die Ringstruktur erzwungene energiereichere cis-Konfiguration. Der Lacton-Ring ist daher besonders bei β-Propiolacton außerordentlich reaktiv; die Lacton-Bindung kann reduktiv sowie mit Mineralsäure, Ammoniak, Cyanid oder Hydrogensulfit gespalten werden. Na / Hg / H2O HCl / CH3OH

O

C O

γ-Butyrolacton (4-Butanolid)

KCN KHSO3 NH3

H3C CH 2 CH 2

CO2H

Butansäure

CH 2

CH 2 CH 2

CO2H

4-Chlorbutansäure

NC CH 2

CH 2 CH 2

CO2 K

4-Cyanobutanoat

HO3S CH 2

CH 2 CH 2

CO2H

4-Sulfobutansäure

HO CH 2

CH 2 CH 2

CONH 2

4-Hydroxybutansäureamid

Cl

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302

19

Substituierte Carbonsäuren

Das durch Ammonolyse des γ-Butyrolactons entstehende γ-Hydroxybuttersäureamid kann zum fünfgliedrigen Lactam (inneres cis-Säureamid) dehydratisiert werden: H HO H2N C O

N

− H2O

C O

γ-Butyrolactam (2-Pyrrolidinon)

Wie die höhergliedrigen Lactone bevorzugen Lactame mit mehr als zehn Ringatomen die stabilere trans-Konfiguration.

19.5 Oxocarbonsäuren und ihre Ester 19.5.1

Synthesen

α-Oxocarbonsäuren Die wichtigste α-Oxosäure ist die aus racemischer Weinsäure (Traubensäure) beim Erhitzen („Brenzen“) in Gegenwart von Kaliumhydrogensulfat (KHSO4) durch Dehydratisierung und Decarboxylierung entstehende Brenztraubensäure (BERZELIUS 1835): CO2H

CO2H

CO2H

CH OH

KHSO4

C OH

C O

CH OH

− H2O

CH

CH2

CO2H

CO2H

CO2H Traubensäure

Hydroxymaleinsäure

CO2H − CO2

C O CH3 Brenztraubensäure

Oxalessigsäure

α-Oxosäuren können auch durch Oxidation der α-Hydroxysäuren mit Kaliumpermanganat hergestellt werden: +

H 3C CH CO2H

− 2 [H ] , − 2 e0

−

H 3C C CO2H O

OH Milchsäure

Brenztraubensäure (2-Oxopropansäure)

Ausgehend von Säurehalogeniden werden nach Substitution des Halogenids durch Cyanid und anschließender Hydrolyse ebenfalls α-Oxosäuren (α-Ketosäuren) hergestellt: O R

C Cl

Carbonsäurechlorid

+ KCN

− KCl

O R

C CN

Acylcyanid

+ 2 H2O

− NH3

O R

C

CO2H α-Oxocarbonsäure

α-Oxosäuren bilden sich auch aus metallierten 1,3-Dithianen und Kohlendioxid (Kap. 33.4.2).

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19.5 Oxocarbonsäuren und ihre Ester

303

β-Oxocarbonsäuren

Freie β-Oxosäuren sind unbeständig. So decarboxyliert Acetessigsäure (3-Oxobutansäure) bereits bei Raumtemperatur zu Aceton: 25 °C , − CO2

H3C C CH2 CO2H

H 3C C CH 3 O

O

Bedeutender als die freie Säure ist Acetessigester (Acetylessigsäureethylester, 3-Oxobutansäureethylester), der aufgrund seiner CH-aciden Methylen-Gruppe bzw. seiner Keto-Enol-Tautomerie (Kap. 19.5.3) als Synthesereagenz für viele organische Synthesen Anwendung findet. Acetessigester entsteht durch CLAISEN-Esterkondensation des Essigsäureethylesters mit starken Basen wie Natrium-ethanolat (Kap. 17.11.4). Technisch wird er durch Addition von Ethanol an Diketen hergestellt. Diketen, Dimer des Ketens, entsteht durch katalytische Pyrolyse des Acetons: H3C

Cr , Ni , 180 °C

H2C C O Keten

C O H3C Propanon (Aceton)

C

+

O

H 2C

CH 4

H

H2C

H 2C

+

+ C2H5OH

H 3C

O

C

C

OC 2H5

O O Acetessigester

O Diketen

O

C

H C

γ-Oxocarbonsäuren Die CH-Acidität der β-Oxoester nützt bei der Synthese von γ-Oxosäuren. Dabei wird unter Basenkatalyse die Methylen-Gruppe mit Chloressigsäureethylester alkyliert. Anschließende Verseifung und Decarboxylierung ergibt (aus Acetessigester) γ-Oxopentansäure (Lävulinsäure), die auch aus Rohrzucker (Kap. 40.8.1) durch Erhitzen mit Salzsäure unter Druck entsteht. −

H 3C C CH 2 CO2C 2H5 O

+ C2H5O

− C2H5OH

_ H 3C C CH CO2C 2H5 O

+ Cl

CH 2 − Cl

CO2 C 2H 5 −

H 3C C CH CO2C 2H5 O CH 2 CO2C 2H 5 + 2NaOH

H 3C C CH 2 CH 2 CO2H O

Lävulinsäure (4-Oxopentansäure = γ-Ketovaleriansäure)

19.5.2

* − CO 2

* H 3C C CH CO2H O CH 2 CO2H

+ 2 HCl , − 2 NaCl

− 2 C2H5OH

H 3C C CH CO2 Na O CH 2 CO2 Na

Reaktionen der Oxocarbonsäuren

Thermische Umwandlungen Je nach Position der Oxo-Gruppe entstehen aus Oxosäuren beim Erhitzen Aldehyde, Ketone oder Lactone.

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304

19

Substituierte Carbonsäuren

α-Oxosäuren decarboxylieren beim Erhitzen in wäßriger Säure unter Bildung von Aldehyden: R CH 2

150 °C, verd. H2SO4

C CO2H

− CO2

O

H C O

R CH2

β-Oxosäuren decarboxylieren beim mäßigen Erwärmen unter Bildung von Methylketonen: R CH 2

∆ , − CO2

C CH2 CO2H O

R CH2

C CH 3 O

γ-Oxosäuren cyclisieren beim Erhitzen durch nucleophile Addition der Carboxy-OH-Funktion an das Carbonyl-C-Atom zu Lactolen, die zu ungesättigten Lactonen dehydratisieren. Ungesättigte γLactone sind Teilstrukturen einiger Terpene und Steroide (Kap. 44.5); man bezeichnet diese Verbindungsklasse auch als Butenolide. R HO O C

R HO

C O

O

∆ , − H2O

O

Lactol

R

O

O

und

O

R

O

α,β- und β,γ-ungesättigtes Butyrolacton (Butenolid)

Reduktion Durch katalytische Reduktion können Oxosäuren und Oxoester in Hydroxysäuren übergeführt werden: R CH 2

C (CH 2)n CO2H(R') O

+ H2 (Kat.) oder

Reduktionsmittel

R CH2

CH (CH 2)n CO2H(R') OH

Derivatisierungen Oxosäuren lassen sich verestern, zu Säurehalogeniden derivatisieren sowie als Hydrazone, Oxime oder Semicarbazone isolieren und identifizieren. β-Oxoester wie Acetessigester reagieren mit Hydrazinen über die Hydrazon-Stufe durch Cyclokondensation leicht weiter zum FünfringHeterocyclus Pyrazolon (Kap. 34.5.1). Diese Reaktion findet bei der Herstellung einiger Farbstoffe (Pyrazolon-Farbstoffe) und Pharmaka (Pyramidon, Antipyrin) Anwendung. OC 2H5 O C

O

+ H2N NH R2

OC2H 5 O C

N NH R2

R2 − C2H5OH

O

N

N

− H2O

R1

R1 Hydrazon

R1 5-Pyrazolon (5-Oxo-4,5-dihydropyrazol)

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19.5 Oxocarbonsäuren und ihre Ester

305

CH-Acidität der β-Oxocarbonsäureester und Folgereaktionen Präparativ bedeutend sind C-Alkylierungen und Acylierungen der CH-aciden Methylen-Gruppe der β-Oxoester. Wie mit anderen 1,3-Dioxo-Verbindungen können auch KNOEVENAGEL-Alkenylierungen und MICHAEL-Additionen durchgeführt werden. Diese vier für Malonsäurediester typische Reaktionen (Kap. 17.11) sind auf β-Oxoester übertragbar. •

C-Alkylierung von β-Oxoestern mit Halogenalkanen und C-Acylierung mit Carbonsäurehalogeniden: C-Alkylierung + R Br

− Br

+ C2H5O

H3C C CH2 CO2C 2H5

−

− C2H5OH

O

H 3C C CH CO2C 2H5

−

O R α-Alkylacetessigester (2-Alkyl-3-oxobutansäureethylester)

_ H3C C CH CO2C2H 5 O

O

C-Acylierung + C6H5−CO−Cl

− Cl

C

C 6H5

H 3C C CH CO2C 2H5

−

O

α-Benzoylacetessigester (2-Benzoyl-3-oxobutansäureethylester)

•

KNOEVENAGEL-Kondensation mit Aldehyden oder Ketonen: R

CO2C 2H 5

R C OI

C O R

+

R O

Aldehyd oder Keton

•

H C H C

Base

R H R C C CO2C 2H5

R

− H2O

R

HO COCH3

CH3

CO2C2H 5 C C COCH 3

Alkylidenacetessigester

MICHAEL-Addition an aktivierte Doppelbindungen: _ IN C CH CH 2

IN C CH CH 2

Elektrophil

Acrylnitril (Cyanoethen)

CO2C 2H5 +

H 2C

NaOC2H5

β

N C

CH 2

α

CH2

CO2C2H 5 C H

C CH 3

C CH3 O

O

β-Cyanoethylacetessigester

Das in den beiden ersten Reaktionen formulierte Carbanion existiert in Form des Natrium-Salzes, welches sich aus Acetessigester und metallischem Natrium unter Wasserstoff-Entwicklung bildet. Dabei entsteht der ambidente, mesomeriestabilisierte Natriumacetessigester, sowohl Carbanion als auch Enolat-Anion mit konjugierten CC- und CO-π-Bindungen: H 3C C CH 2 C OC 2H5 O

O

+ Na , − 1/2 H2

_ H3C C CH C OC2H 5 O

H 3C C CH C OC 2H5

O

IO _I

Na

O

Natriumacetessigester

Natriumacetessigester bildet mit Säure Acetessigester zurück; dieser liegt als Gleichgewichtsgemisch der tautomeren Oxo- und Enolformen vor.

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306

19

Substituierte Carbonsäuren

Spaltung von β-Oxocarbonsäureestern Ein β-Oxoester ist wesentlich stabiler als die freie β-Oxosäure. Oxoester können aber in wäßrig saurer (85 % H3PO4) oder mäßig basischer Lösung in Methylketone, Alkohole und Kohlendioxid gespalten werden (Keton-Spaltung). Unter diesen Bedingungen wird die Ester-Gruppe hydrolysiert, worauf die entstehende freie Oxosäure decarboxyliert. Alkalihydroxide spalten dagegen in Alkylacetat, Acetat und Alkohol. Da zwei Säuren entstehen, ist diese Reaktion als Säure-Spaltung bekannt. Die Säure-Spaltung wird durch nucleophilen Angriff eines Hydroxid-Ions an der Oxo-Gruppe eingeleitet, was eine Spaltung der C-2−C-3-Bindung zur Folge hat. Keton-Spaltung

H3C C CH2 R

+ H2O [H3O+]

H3C C CH CO2C 2H5 + 2 NaOH

O R

R CH2 CO2 Na

Säure-Spaltung

19.5.3

+

C2H 5OH

+

CO2

O +

H 3C CO2 Na

+

C2H 5OH

Oxo-Enol-Tautomerie des Acetessigesters

Spektroskopische und chemische Untersuchungen zeigen, daß Acetessigester unter normalen Bedingungen ein Gemisch aus 92.5 % Oxo-Form (Acetessigester) und 7.5 % Enol-Form (βHydroxyalkensäureester) ist. Oxo- und Enol-Form sind Tautomere; das sind Isomere, die sich durch die Stellung eines H-Atoms und der π-Bindungen unterscheiden. Beide Tautomere wandeln sich durch Protonenwanderung (Prototropie) ständig ineinander um (dynamisches, prototropes Gleichgewicht, Protonentautomerie). Intermediär treten mesomeriestabilisierte Carbanionen und Enolat-Anionen auf: Anionen des Acetessigesters

mesomeriestabilisiert , ambidente Reaktivität , sowohl Carbanion als auch Enolat-Anion

H H 3C

C O

C _ H

H C

OC2H 5

O

H 3C

C

H IO _I

C

H C

OC 2H5

H 3C

O

C O

C O

C

C

C

OC 2H5

IO _I H

H

H H H 3C

C

OC2H 5

O

Keto-Tautomer (Oxo-Form)

CH-acide 1,3-Dioxo-Verbindung

H3C

C

C

C

OC 2H5

O H Enol-Tautomer O

mit konjugierten Doppelbindungen, stabilisiert durch intramolekulare Wasserstoffbrücke

Das Keto-Tautomer kristallisiert aus Ether-Lösung bei −78 °C; das Enol-Tautomer scheidet sich bei derselben Temperatur als Öl ab, wenn Chlorwasserstoff in eine Dimethylether-Suspension des Natrium-Salzes eingeleitet wird. Beide Tautomere reäquilibrieren bei Raumtemperatur nach kurzer Zeit zum ursprünglichen Gleichgewichtsgemisch, beschleunigt durch Spuren von Säure oder Base. Das prozentuale Verhältnis von Oxo- zur Enol-Form ist lösemittel-, temperatur- und kon-

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19.5 Oxocarbonsäuren und ihre Ester

307

zentrationsabhängig. So steigt der Enol-Anteil in lipophilen Solventien (Hexan) auf bis zu 46.4 % und sinkt in protischen polaren Lösemitteln (Wasser) auf 0.4 %. Die verstärkte Enolisierung in unpolaren Medien wird u. a. durch die energetisch günstige intramolekulare Wasserstoffbrücke erklärt. Die Oxo-Enol-Äquilibrierung verläuft allerdings nicht so rasch, daß chemische Analysen durch Abfangen einer Form ein völlig falsches prozentuales Verhältnis ergeben würden. Durch schnelle Titration mit Brom (Addition an die CC-Doppelbindung des Enols) gelingt die quantitative Ermittlung der Gleichgewichtslage. Präziser sind allerdings nicht invasive spektroskopische Methoden (1H-NMR-Spektroskopie, Kap. 28.5.5). Nach diesen Messungen enolisieren Mono-Aldehyde und Ketone nur geringfügig (< 1 ppm). Deutlich höher liegen die Enol-Gehalte der 1,3-DioxoVerbindungen wie Malondialdehyd und Acetylaceton (Tab. 19.3, Abb. 28.21, S. 504). Tab. 19.3. Oxo-Enol-Gleichgewichte von Carbonyl-Verbindungen Carbonyl-Verbindung

O x o - Form

E n o l - Form

CH 3 Aceton

H3C

CH2

C

H3C

0.00025

C

O

OH OC 2H5

OC2H 5

CH 2 C Acetessigester

H3C

CH C O

C

H3C

OH CH 3

CH3

CH 2 C H3C

CH C O

C

8.0

O

C

O

Acetylaceton

Enol-Gehalt [%]

H3C

87.0

O

C OH

O

Den unterschiedlichen Enolisierungsgrad kann man aufgrund der Bindungsenergiedaten verstehen: Bei der Enolisierung des Acetons ändert sich die molare Enthalpie um ∆Hm ≈ + 84 kJ / mol; die Änderung der molaren Entropie (∆Sm) ist dagegen gering; die molare freie Enthalpie ∆Gm sollte somit positiv sein. Experimentell ergibt sich K = 10−6 und ∆Gm = + 34 kJ / mol. Beim Acetessigester enthält die Enol-Form dagegen eine konjugierte Doppelbindung (Zugewinn etwa 17 kJ / mol); zusätzlich stabilisiert eine intramolekulare Wasserstoffbrücke (Zugewinn etwa 25 kJ / mol). Somit beträgt der Enthalpiegewinn bei der Enolisierung etwa 84 − 42 = 42 kJ / mol. Qualitativ-chemische Nachweise der Enol-Form sind die Entfärbung einer Lösung von Brom in Tetrachlormethan oder Ethanol sowie die Bildung eines roten Eisen(III)-Chelates mit Eisen(III)chlorid. H Br H 3C Br C C C OC 2H5 O

H

O

Bromaddukt

H

Br 2 / CCl4

H 3C

C O

C H

H

FeCl3 / C2H5OH

C

OC 2H5

O

Acetessigester

H3C

C

C

C

OC 2H5

O

O Fe _

3 Eisen(III)-Chelat

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308

20 Aldehyde und Ketone

20 Aldehyde und Ketone 20.1 Übersicht Verbindungen mit der Formyl-Gruppe (−CH=O) bezeichnet man als Aldehyde. Ersetzt man das HAtom der Aldehyd-Funktion durch einen Alkyl- oder Aryl-Rest, so ergibt sich formal ein Keton: O

O R C

R C H Aldehyd (R = Alkyl oder Aryl)

(CH 2)n C O

R Keton (R = gleiche oder verschiedene Alkyl oder Aryl)

Cycloalkanon (Cyclanon) n>1

Im Falle der Ketone können die Reste R zusammen auch einen cycloaliphatischen Ring bilden. Dann handelt es sich um cyclische Ketone oder Cycloalkanone (Cyclanone). Aldehyde und Ketone gehören mit den Carbonsäuren (R−COOH) aufgrund der gemeinsamen Carbonyl-Gruppe (C=O) zu den Carbonyl-Verbindungen. Von den Carbonsäuren unterscheiden sich die Aldehyde und Ketone sehr deutlich durch ihre Reaktivität. Untereinander zeigen sie jedoch weitgehend analoge Reaktionen. Daher sollen sie gemeinsam besprochen werden.

20.2 Nomenklatur 20.2.1

IUPAC-Bezeichnungen

Die IUPAC-Endsilben für Aldehyde und Ketone sind "-al" bzw. "-on", bei Dialdehyden und Diketonen sinngemäß "-dial" bzw. "-dion". Diese Endungen folgen der IUPAC-Bezeichnung des längstmöglichen Alkans, von dem sich der Aldehyd bzw. das Keton herleiten läßt, z. B.: O H 3C CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 Pentan

Pentanal O

O

H 3C CH 2 CH 2 C H

O

O

O C CH 2 C

H 3C CH3 2,4-Pentandion

H

Cyclobutanon

CH3

2-Pentanon

C CH 2 CH 2 CH 2 C H

Cyclobutan

O

H 3C CH 2 CH 2 CH 2 C

Pentandial

Die Position von Seitenketten, Substituenten und Mehrfachbindungen wird durch arabische Ziffern gekennzeichnet. Dabei hat die Carbonyl-Gruppe Priorität; sie bekommt also die kleinstmögliche Bezifferung. Infolge ihrer terminalen Stellung steht die Aldehyd-Gruppe stets in Position 1; diese Angabe erübrigt sich in der Bezeichnung: H Br

H Br H 3C

C

CH 2 CH 3 C C

H

CH 3

(2R)-(Z)-2-Brom-4-methyl-3-hexen

H 3C

O CH 2 C H C C H CH 3 C

(5R)-(Z)-5-Brom-3-methyl-3-hexenal

H 3C 6

Br H O C CH 3 5 2 1 4 C C3 H CH 3 C

(5S)-(Z)-5-Brom-3-methyl-3-hexen-2-on

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20.3 Molekülorbital-Modell der Carbonyl-Gruppe

20.2.2

309

Trivialnamen

Die Trivialbezeichnungen der Aldehyde werden meist von den (lateinischen) Namen der entsprechenden Carbonsäuren hergeleitet. Sie tragen die Endung "-aldehyd", z. B.: acidum acet icum (Essigsäure) acidum propion icum Benz oesäure p-Tolu ylsäure

Acet aldehyd Propion aldehyd Benz aldehyd p-Tolu aldehyd

Die Trivialnamen der Ketone enden mit "-keton". Die Bezeichnungen der beiden mit der Carbonyl-Gruppe verknüpften Alkyl-Gruppen werden vorangestellt, und zwar in der Reihenfolge zunehmender Größe, z. B.: H3C

H3C C CH3

H3C

C CH2 CH 3

H3C C CH CH 2 O Methylvinylketon (Butenon)

O Methyl-i-propylketon (3-Methylbutanon)

O Methylethylketon (Butanon)

O Dimethylketon, Aceton (Propanon)

CH3 C CH CH 3

Arylketone nennt man Phenone, z. B.: O

O C

O HO

C

C

CH 3 Benzophenon

CH 3

Acetophenon

p-Hydroxyacetophenon

Bezeichnungen ausgewählter Aldehyde und Ketone sowie ihre physikalischen Eigenschaften sind in den Tabellen 20.1 und 20.2 zusammengestellt.

20.3 Molekülorbital-Modell der Carbonyl-Gruppe Für das Formaldehyd-Molekül wurde ein H−C−O-Bindungswinkel von 120° und ein CO-Atomabstand von 120 pm bestimmt. Diese der Carboxy-Gruppe (Kap. 17.3) analoge Geometrie wird durch ein entsprechendes Molekülorbital-Modell erklärt: Das Carbonyl-C-Atom nutzt zur Bildung der koplanaren σ-Bindungen mit Sauerstoff, Wasserstoff und den Alkyl-C-Atomen sp2-Hybridorbitale. Über und unter der so gebildeten σ-Bindungsebene führt die seitliche Überlappung der beiden 2p-Orbitale des Carbonyl-C- und des Carbonyl-O-Atoms zur π-Bindung (Abb. 20.1 a). π (a)

C

σ

O

(b)

C OI _

_ C OI _

Carbonyl-Mesomerie

Abb. 20.1. Seitliche Überlappung koaxialer p-Orbitale zur π-Bindung der Carbonyl-Gruppe (a) und mesomere Grenzformeln (b)

Infolge seines (−)-M-Effekts zieht der Carbonyl-Sauerstoff jedoch die π-Elektronen an sich, so daß die Carbonyl-Gruppe polarisiert wird. Im Valenzstrich-Formalismus schreibt man die Carbonyl-

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310

20 Aldehyde und Ketone

Gruppe daher am besten als Hybrid zweier mesomerer Grenzformeln, von denen eine polar ist (Abb. 20.1 b). Die polare Grenzformel erklärt das Dipolmoment aller Carbonyl-Verbindungen sowie die Elektrophilie des Carbonyl-C-Atoms, welcher zahlreiche Reaktionen der Aldehyde und Ketone zugrunde liegen.

Tab. 20.1. Nomenklatur und physikalische Eigenschaften ausgewählter Aldehyde Klasse

Konstitutionsformel

aliphatisch gesättigt

Schmelzpunkt Siedepunkt °C °C (1011 mbar)

Methanal

Form-

− 92

Ethanal

CH 2 CHO

Propanal

AcetPropion-

− 121 − 81

− 21 20 49

Butanal

Butyr-

− 99

76

H3C

[CH2] 3 CHO

Pentanal

Valer-

− 91

103

H3C

[CH2] 4 CHO

Hexanal

Capron-

Propenal

Acrolein

− 88

(E)-2-Butenal

Croton-

− 76.5

Propinal

Propiol-

H3C

aliphatisch ungesättigt

CH 2 CH 2 CHO

H 2C CH CHO CHO C C H3C H

Löslichkeit g/100g H2O 55 unbegrenzt 16 7 0.2

128

unlöslich

52

40

104

18

55

löslich

− 56

170

0.3

− 7

197

1.7

(4-Hydroxy-3methoxybenz-, aus Vanille)

80

170

1.0

15

H

H C C CHO CHO

aromatisch

Benz-

CHO

Salicyl-

(2-Hydroxybenz-)

OH CHO

Vanillin

HO OCH3 Dialdehyde aliphatisch

Trivialname -aldehyd

H3C CHO

H CHO H 3C

IUPACBezeichnung

OHC

OHC CHO

Ethandial

Glyoxal

CH 2 CH2 CHO

Butandial

Succindi-

Dialdehyde aromatisch

CHO

1,2-Benzendicarbaldehyd

Phthaldi-

50

löslich

170

löslich

56

50

unlöslich

116

245

unlöslich

CHO CHO

1,4-Benzendicarbaldehyd

Terephthaldi-

OHC

20.4 Physikalische Eigenschaften Infolge der Polarität der Carbonyl-Gruppe wirken zwischen Aldehyd- und Keton-Molekülen starke Dipol-Dipol-Kräfte. Aldehyde und Ketone sieden daher höher als unpolare Verbindungen vergleichbarer Größe (Tab. 20.3).

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20.4 Physikalische Eigenschaften

311

Tab. 20.2. Nomenklatur und physikalische Eigenschaften ausgewählter Ketone Klasse

Konstitutionsformel

aliphatisch gesättigt

H 3C

CO CH 3

Propanon

Aceton (Dimethylketon)

− 94

Löslichkeit g/100g H2O

56

unbegrenzt löslich

CH2 CO CH3

Butanon

Ethylmethylketon

− 86

80

CH2 CO CH3

2-Pentanon

Methylpropylketon

− 78

102

O

Cyclopentanon

− 51

131

wenig löslich

O

Cyclohexanon

− 32

156

9

O

Cycloheptanon

Suberon

− 21

179

wenig löslich

H2C CH CO CH3

3-Buten-2-on

Methylvinylketon

H2C CH CO CH CH2

1,4-Pentadien3-on

Divinylketon

3-Pentin-2-on

Methylethinylketon

O

aliphatischaromatisch

81

löslich

49 (100 mbar)

löslich

75 (95 mbar)

löslich

1-Phenylethanon

Acetophenon (Methylphenylketon)

21

202

unlöslich

1-Phenyl1-propanon

Propiophenon (Ethylphenylketon)

21

218

unlöslich

C

Diphenylmethanon

Benzophenon (Diphenylketon)

48

306

unlöslich

CO CO CH 3

2,3-Butandion

Biacetyl (Diacetyl)

C

CH 3

O C

CH 2 CH3

O

aromatisch

H 3C H 3C CO H 3C CO

Diketone aromatisch

Schmelzpunkt Siedepunkt °C °C (1011 mbar)

H 3C

H C C CO CH3

Diketone aliphatisch

Trivialname

H3C CH 2 cycloaliphatisch gesättigt

aliphatisch ungesättigt

IUPACBezeichnung

CH 2 CO CH 3

[CH 2] 2 CO CH 3 O C

C

2,4-Pentandion Acetylaceton 2,5-Hexandion

Acetonylaceton

Diphenylethandion

Benzil

−

2.4

− 23

95

88

25

139

12.5

194

unlöslich

346

unlöslich

O

Da Wasserstoffbrücken stärker sind als Dipol-Dipol-Kräfte, sieden Aldehyde und Ketone tiefer als die assoziierten Alkohole und Carbonsäuren vergleichbarer molarer Masse (Tab. 20.3). Aldehyde und Ketone können dagegen gemischte intermolekulare Wasserstoffbrücken mit Wasser bilden, manchmal sogar sehr stabile Hydrate (z. B. Trichloracetaldehyd- und Hexafluoraceton-Hydrat). Sie lösen sich dann sehr gut in Wasser. Mit zunehmender Größe der Alkyl-Gruppen nimmt die Wasserlöslichkeit jedoch rasch ab, und aromatische Aldehyde und Ketone sind praktisch wasserunlöslich (Tab. 20.1, 20.2). H Cl3C C OH OH Trichloracetaldehyd-Hydrat (Chloralhydrat)

CF 3 F 3C C OH OH Hexafluoraceton-Hydrat

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312

20 Aldehyde und Ketone Tab. 20.3.Siedepunkte von Verbindungen vergleichbarer Molekülgröße und unterschiedlicher Polarität Konstitutionsformel

IUPAC-Bezeichnung

Molmasse [g/Mol]

Polarität

Siedepunkt °C (1011 mbar)

unpolar

0

H 3C CH 2 CH2 CH 3

Butan

58

H 3C O CH 2 CH 3 O H 3C CH 2 C H O H 3C C CH 3

Methoxyethan

60

Propanal

58

dipolar

49

Propanon

58

dipolar

56

Propanol

60

WasserstoffbrückenBildner

97

Ethansäure

60

WasserstoffbrückenBildner (Dimer)

118

H 3C CH 2 CH2 OH O H 3C C OH

schwach polar

8

Höhere Alkanale und Alkanone der Summenformel CnH2nO bilden ab n = 3 Paare von Konstitutions- und zugleich Funktionsisomeren. Die Molekülmodelle des Propanals (Propionaldehyd) und Propanons (Aceton) in Abb. 20.2 zeigen dies.

(a)

(b)

Abb. 20.2. Stab- und Kalotten-Modelle der Carbonyl-Verbindungen Propanal (a) und Propanon (b)

20.5 Darstellung von Aldehyden 20.5.1

Oxidation von Methyl- und Hydroxymethyl-Gruppen

Methyl-Gruppen an aromatischen und heteroaromatischen Ringen lassen sich leicht zur FormylGruppe oxidieren. 4-Chlortoluen wird durch Chromtrioxid (CrO3) oder Chromylchlorid (CrO2Cl2) in Eisessig zu 4-Chlorbenzaldehyd oxidiert (ETARD-Oxidation). Pyridin-2-carbaldehyd entsteht durch katalytische Oxidation von 2-Methylpyridin (α-Picolin) mit Luftsauerstoff (SAUERMILCHOxidation): V2O5 , MoO3

N

CH 3

+

2-Methylpyridin (α-Picolin)

O2

N

C

O

+

H2O

H Pyridin-2-carbaldehyd

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20.5 Darstellung von Aldehyden

313

Methylketone werden durch Selendioxid zu α-Oxoaldehyden oxidiert (RILEY-Oxidation). Phenylglyoxal kann auf diese Weise aus Acetophenon dargestellt werden: O

O C

C

CH 3

+

SeO2

C

H +

O

Acetophenon

Se

+

H2O

Phenylglyoxal

Die Hydroxymethyl-Gruppe primärer Alkohole wird katalytisch (Cu) durch Luftsauerstoff oder durch Oxidationsmittel (Cr2O7 2− in saurer Lösung) zur Formyl-Gruppe oxidiert: O R C H

Cu oder Cr 2O7 , [H+] 2−

R CH 2 OH

20.5.2

+

[O]

+

H2O

Überführung der Halomethyl- in die Formyl-Gruppe

Die durch BLANC-Reaktion (Tab. 10.2, Kap. 10.4.1) zugänglichen Chlormethyl- oder Brommethylarene werden durch Oxidationsmittel (Dimethylsulfoxid, Mangandioxid, Selendioxid) in die Arenaldehyde übergeführt, z. B.: N C

CH2 Cl

+

O C H 4-Cyanobenzaldehyd

MnO2

[O]

N C

4-Chlormethylbenzonitril

+

HCl

Die KRÖHNKE-Reaktion (Oxidation) von N-Benzylpyridinium-halogeniden (nucleophiles BenzylC-Atom) mit p-Nitroso-N,N-dimethylanilin (elektrophiles Nitroso-N-Atom und Oxidationsmittel) führt zu Nitronen. Durch deren Hydrolyse entstehen substituierte Benzaldehyde: N(CH3) 2

N(CH 3)2 + CH 2Br

CH 2

N

O

NO2

NO2 o-Nitrobenzylbromid

O

N Br

+

N

N C

O H

N(CH3) 2

NO2

− N

N-(o-Nitrobenzyl)pyridiniumbromid

H Br

C

+ H2O (H2SO4 )

−

H

NO2 o-Nitrobenzaldehyd

Nitron NHOH

20.5.3

NEF-Reaktion

Aldehyde können durch die NEF-Reaktion aus primären Nitroalkanen dargestellt werden. Ketone bilden sich entsprechend aus sekundären Nitroalkanen. H R CH2 NO2 primäres Nitroalkan

R

C

O Aldehyd

R R CH NO2 sekundäres Nitroalkan

R R

C

O Keton

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314

20 Aldehyde und Ketone

Dabei wird das α-CH-acide Nitroalkan zunächst durch eine Base zum Nitronat deprotoniert. Doppelte Protonierung der beiden Nitro-O-Atome und anschließende Dehydratisierung führt zur αHydroxynitroso-Verbindung, die unter Säurekatalyse zu Distickstoffmonoxid, Wasser und Carbonyl-Verbindung zerfällt. OH

OH

+

+ [H ]

+ H2O,

OH

+

− [H ]

+

O _ C N O

+

− [H ]

Nitronat

O

OH

+

+ [H ]

C N

OH

C N

α-Hydroxynitroso-Verbindung

( 2 HNO

+ [H ]

20.5.4

OH

− H2O

OH

OH

O

OH

C N

C N

C N

− HNO

N2O + H2O )

H

O

C NO2

C

OH

+

− [H ]

C

CarbonylVerbindung

α-CH-Nitroalkan

Reduktion von Carbonsäure-Derivaten und Nitrilen

Carbonsäurehalogenide lassen sich katalytisch zu Aldehyden hydrieren (Kap. 17.8.7). Um eine weitere Reduktion der Aldehyde zu vermeiden, wird der Katalysator (Pd) mit Bariumsulfat oder Chinolin und Schwefel gebremst (ROSENMUND-Reduktion). Intermediär treten wahrscheinlich Acylpalladiumchloride auf. O R C

+ Pd (BaSO4)

O R C PdCl

Cl

O R C H

+ H2 − Pd , − HCl

Carbonsäure-imidazolide und -anilide werden durch das Hydrid-Anion als Nucleophil in Form komplexer Metallhydride ebenfalls zu Aldehyden reduziert: O R

C

N

N

+

Li H

+

Li H

O

LiAlH 4 , Tetrahydrofuran

R

C

H

+

Li

N

Li

N

N

Carbonsäure-imidazolid O R

C

N

CH 3

O

LiAlH 4 , Tetrahydrofuran

R

C

H

+

CH 3

Carbonsäure-N-methylanilid

Nitrile, die im weitesten Sinne ebenfalls Carbonsäure-Derivate sind, weil ihre Hydrolyse über Carbonsäureamide zu Carbonsäuren führt, können mit Zinn(II)-chlorid in Salzsäure über die Aldimine zu Aldehyden reduziert werden: R C N

+ HCl

Cl R C NH

−

+ 2 H+ , + 2 e0 (SnCl2) − HCl

Imidoylchlorid (Carboximidoylchlorid)

H R C NH

+ H2O (H3O+) − NH3

H R C O

Aldimin

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20.5 Darstellung von Aldehyden

315

Die Reduktion von Nitrilen zu Aldehyden gelingt auch mit komplexen Metallhydriden wie z. B. LiAlH4 und NaBH4.

20.5.5

Spaltung von Glykolen und Ozoniden

Die Spaltung sekundärer Glykole mit Bleitetraacetat in wasserfreiem Benzen führt zu Aldehyden: +

R CH CH R'

− (CH3CO2) 2Pb , − 2 CH3CO2H

(CH 3CO2)4Pb

OH OH

H R C O

H +

C R' O

Alkene können über die Ozonide (Kap. 4.5.9) in Aldehyde übergeführt werden, sofern die olefinischen C-Atome nicht vollständig alkyliert sind (sonst entstehen Ketone); die Weiteroxidation zu Carbonsäuren wird durch Zugabe eines Reduktionsmittels unterbunden. O O

+ O3

R CH CH R'

R

Alken (Z oder E)

20.5.6

O Ozonid

+ H2O , − H2O2

R'

H R C O

H +

C R' O

Hydrolyse von Sauerstoff-Heterocyclen

Die α,α'-Dialkoxy-Derivate von Sauerstoff-Heteroalicyclen reagieren als cyclische Acetale. Ihre säurekatalysierte Hydrolyse führt daher zu Dialdehyden. Succindialdehyd (Butandial) läßt sich auf diese Weise durch Hydrolyse von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran mit verdünnter wäßriger Salzsäure darstellen: H3CO

O

OCH3

+

(HCl)

H2O

2,5-Dimethoxytetrahydrofuran

20.5.7

+ C H O O Butandial (Succindialdehyd) H C

2 CH 3OH

Formylierung von Alkenen mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff

Unter Formylierung versteht man die Einführung der Aldehyd- oder Formyl-Gruppe. Terminale Alkene (Vinyl-Verbindungen) lassen sich z. B. durch Kohlenmonoxid und Wasserstoff in der Hitze katalytisch formylieren: R CH CH2

+

CO

+

H2

[Cr(CO) 4]2

O R CH2 CH 2 C

H

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316

20.5.8

20 Aldehyde und Ketone

Formylierung mit Orthoameisensäureestern

Orthoameisensäureester reagieren mit Alkylmagnesiumhalogeniden zu Acetalen, die zu den Aldehyden hydrolysiert werden können: R

Mg X

R'O

+

− R'OMgX

CH(OR')2

R

Orthoameisensäuretriester

H R C O Aldehyd

+ H2O (H3O+)

CH(OR')2

− 2 R'OH

Acetal

α-Naphthaldehyd kann z. B. in guter Ausbeute aus α-Naphthylmagnesiumbromid und Ortho-

ameisensäuretriethylester dargestellt werden: MgBr +

H5C 2O

CH(OC 2H5)2

O

C

+

+ H2O (H3 O )

− C2H 5OMgX

− 2 C 2H5OH

α-Naphthylmagnesiumbromid

20.5.9

H

CH(OC2H5)2

α-Naphthaldehyd-diethylacetal

α-Naphthaldehyd

Formylierung von Aromaten durch Formanilide (VILSMEIER-Formylierung)

Donor-substituierte Aromaten und Heteroaromaten lassen sich unter elektrophiler Substitution durch N,N-Dimethylformamid oder N-Alkylformanilide in Gegenwart von Phosphoroxidchlorid formylieren. 4-Methoxybenzaldehyd wird nach dieser VILSMEIER-Formylierung aus Anisol und NMethylformanilid dargestellt: O H C +

H 3CO

(POCl3)

N

O C H

H3CO

H 3C N-Methylformanilid

Anisol

H +

N H3C

p-Methoxybenzaldehyd ( + o-Isomer )

N-Methylanilin

Dabei bilden N-Methylformanilid und POCl3 zunächst ein mesomeriestabilisiertes Carbenium-Ion: Cl

O

R C N H R'

+

POCl3

_R C N

Cl

R'

H

H

R C N

Cl +

O P O Cl

R'

Dieses greift elektrophil an einer aktivierten (nucleophilen) Position des Aromaten an und führt zu einem Primärprodukt, dessen Hydrolyse den Aldehyd und N-Methylanilin-Hydrochlorid ergibt: _ X

Cl + H

_ R C N

H

Cl X

R'

C N H

R

R'

+

− [H ]

Cl X

R

C N H

R'

+ H2O

R

O X

C

+ H

H2N

Cl R

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20.5 Darstellung von Aldehyden

317

20.5.10 Formylierung von Aromaten durch Formylhalogenide Die als GATTERMANN-KOCH-Reaktion bekannte Formylierung von Aromaten durch Kohlenmonoxid und Chlorwasserstoff in Gegenwart einer LEWIS-Säure bewährt sich zur Einführung der Aldehyd-Gruppe in p-Stellung von Alkylbenzenen. Kohlenmonoxid und Chlorwasserstoff reagieren dabei wahrscheinlich als Formylchlorid in einer Art FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung: HCl + CO O +

R

Cl

O

AlCl3 , CuCl

C

R

C

+

HCl

H

H Formylchlorid

Im Gegensatz zum instabilen Formylchlorid ist Formylfluorid relativ stabil und reagiert insbesondere mit Alkylbenzenen in Gegenwart von Bortrifluorid bevorzugt zu p-Alkylbenzaldehyden: O +

R

O

BF3

F C

R

C

+

HF

H

H Formylfluorid

20.5.11 Formylierung von Aromaten durch Cyanid und Chlorwasserstoff Bei der GATTERMANN-Synthese aromatischer Aldehyde werden Blausäure [aus Zn(CN)2 und HCl] und Chlorwasserstoff als Formylierungsreagenzien eingesetzt. Diese bislang wenig untersuchte elektrophile Substitution verläuft wahrscheinlich über ein protoniertes Benzaldimin, das zum Benzaldehyd hydrolysiert wird. RO

+

HCN

+

ZnCl2

HCl

RO

C

NH2 Cl

+ H2O , − NH4Cl

H protoniertes Benzaldimin

O RO

C

H p-Alkoxybenzaldehyd (Hauptprodukt)

Die GATTERMANN-Formylierung eignet sich besonders zur Darstellung von Phenol- sowie Phenoletheraldehyden.

20.5.12 Formylierung von Aromaten durch Chloroform Phenole und einige Heteroaromaten können in alkalischer Lösung durch Chloroform formyliert werden, z. B.: OH

OH CHCl3 , OH

CH 3 4-Methylphenol (p-Kresol)

−

O C

H

CH 3 2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd

_ N _ K Kaliumpyrrolid

CHCl3 , OH

−

N H

C

O

H

Pyrrol-2-carbaldehyd

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318

20 Aldehyde und Ketone

Diese REIMER-TIEMANN-Formylierung führt auch zu Nebenprodukten. Sie ist ebenfalls eine elektrophile Substitution, wobei das aus Chloroform durch α-Eliminierung in alkalischem Medium entstehende Dichlorcarben :CCl2 elektrophil am Ring angreift: CHCl3 + OH − H2O ,

O

+

− Cl

−

O

ICCl2

O

CCl2 H

O C

+

+ H3O , − 2 HCl

H

R

R

R

R

OH CHCl2

20.5.13 Industrielle Verfahren zur Herstellung von Acet- und Benzaldehyd Die für organische Synthesen wichtigen Schlüsselverbindungen Acetaldehyd und Benzaldehyd werden in technischem Maßstab dargestellt, Acetaldehyd durch katalytische Hydratisierung von Ethin (Kap. 15.4.1), Benzaldehyd durch Chlorierung von Toluen über Benzalchlorid: O CH3 +

2 Cl2

CHCl2

hν , Hitze

− H2O

C

H

− 2 HCl

- 2 HCl

Toluen

CH(OH)2

+ 2 H2O

Benzaldehydhydrat

α,α-Dichlortoluen (Benzalchlorid)

Benzaldehyd

20.6 Darstellung von Ketonen 20.6.1

Oxidation sekundärer Alkohole

Chromtrioxid in Eisessig und mehrere andere Oxidationsmittel oxidieren sekundäre Alkohole zu Ketonen: R 3 R C OH

+

2 CrO3

CH3CO2H

R 3

C O

+

Cr2O3

+

3 H 2O

R

H

Ein milderes Verfahren beruht auf der Redoxreaktion, welche sekundäre Alkohole mit Aceton in Gegenwart von Aluminium-t-butanolat eingehen (OPPENAUER-Oxidation): R R C OH H

+

CH3 O C CH3

Al [OC(CH3) 3]3

CH 3

R C O R

+

HO C CH 3 H

Schließlich können sekundäre Alkohole auch mit N-Bromsuccinimid zu Ketonen dehydriert werden (BARAKAT-Dehydrierung, Kap. 17.12.3).

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20.6 Darstellung von Ketonen

20.6.2

319

Oxidation aktivierter Methylen-Gruppen

Methylen-Gruppen in α-Stellung zu Carbonyl-Gruppen werden durch Selendioxid zu CarbonylGruppen oxidiert. Diese RILEY-Reaktion (Kap. 20.5.1) eignet sich auch zur Darstellung von 1,2Diketonen, z. B.: O +

SeO2

O

1,4-Dioxan

+

Se

+

H2O

O Cyclohexan-1,2-dion

20.6.3

Bimolekulare Decarboxylierung und Dehydratisierung von Carbonsäuren

Flüchtige Carbonsäuren ergeben unter intermolekularer Decarboxylierung und Dehydratisierung Ketone, wenn man sie in Gegenwart von Mangan(II)-oxid auf 300 °C erhitzt: O R C OH + OH

R

MnO , 300 °C

C O

+

CO2

+

H 2O

R

R C O

Ebenso werden die durch Acylierung von Malonsäurediestern (Kap. 17.11, 19.5.2) entstehenden Acylmalonester nach der Esterverseifung schrittweise zu Methylketonen decarboxyliert: O R C C CO2R' R'O2C H Acylmalonsäurediester

+ H2O − R'OH

O R C C CO2R' HO2C H Acylmalonsäuremonoester

O R C CH 3 Methylketon

− CO2

− CO2

O

+ H2O

CH2 CO2R'

− R'OH

R C

O R C CH 2 CO2H

β-Ketoester

20.6.4

β-Ketosäure

Addition von GRIGNARD-Verbindungen an Nitrile

Alkylmagnesiumhalogenide addieren an Nitrile unter Bildung von Iminylmagnesiumhalogeniden, die in saurer Lösung zu Ketonen hydrolysieren: NMgX R C N

+

R' Mg X

R C R' Iminylmagnesiumhalogenid

+ 2 H2O 2+

− Mg − − OH − −X − NH3

O R C R'

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320

20 Aldehyde und Ketone

20.6.5

Acylierung von Dialkylcadmium

Die Reaktion von Carbonsäurehalogeniden mit Dialkyl- oder Diarylcadmium führt unter nucleophiler Substitution von Halogen durch Alkyl oder Aryl zu Ketonen: O 2R C R'

O +

2R C

R' Cd R'

X

+

CdX2

1-Phenyl-2-butanon kann auf diese Weise aus Dibenzylcadmium und Propionylchlorid dargestellt werden: O 2 H3C CH2 C Cl

+

O

− CdCl2

CH 2 Cd CH2

2 H 3C CH 2 C

CH2

1-Phenyl-2-butanon

Die toxischen Organocadmium-Verbindungen sind durch Reaktion von Alkylmagnesiumhalogeniden mit wasserfreiem Cadmiumhalogenid zugänglich: 2 R Mg X

20.6.6

+

Cd X 2

R 2 Cd

+

2 Mg X 2

Spaltung der Ozonide von Tetraalkylethenen

Die Ozonide (Kap. 4.5.9) von Tetraalkylethenen werden zu Ketonen gespalten, entweder durch katalytische Hydrierung oder durch Zinkstaub in Essigsäure: R

R C C R R

20.6.7

+

O3

R R

O O O

R R

R

+ H2

2

− H2O

C O R

Acylierung von Alkenen

Carbonsäurechloride addieren in Gegenwart von LEWIS-Säuren (AlCl3) elektrophil an Alkene unter Bildung von β-Chlorketonen: O +

R C Cl

20.6.8

C C

AlCl3

O C C C Cl

β-Chlorketon

R

Acylierung von Aromaten mit Carbonsäurehalogeniden

Die elektrophile FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung von Aromaten mit Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart einer LEWIS-Säure (Kap. 10.6.3, 11.1.6) ist eine allgemeine Methode zur Darstellung

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20.7 Reaktivität der Carbonyl-Gruppe

321

von Arylketonen, den Phenonen. 2,4-Dihydroxyacetophenon entsteht z. B. aus Resorcin und Acetylchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid: CH 3 + HO

O

AlCl3

CH 3

− HCl

Cl C

OH Resorcin

20.6.9

C

O

HO OH 2,4-Dihydroxyacetophenon

Acylierung von Aromaten durch Nitrile

Analog zur GATTERMANN-Formylierung (Kap. 20.5.11) können Phenole und ihre Derivate durch Nitrile in Gegenwart von Chlorwasserstoff und einer LEWIS-Säure, meist ZnCl2, zu Phenonen acyliert werden. Diese HOUBEN-HOESCH-Reaktion verläuft wahrscheinlich ähnlich wie eine FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung unter Bildung des protonierten Ketonimins als Zwischenstufe: NH Cl

+

HO

ZnCl2

R C NH Cl

C

HO

C

NH2 Cl R

R + H2O

RCN

+

− NH4Cl

O

HCl HO

C R

20.7 Reaktivität der Carbonyl-Gruppe Die Carbonyl-Gruppe ist Aldehyden und Ketonen gemeinsam. Ihre Reaktivität beruht auf dem (−)M-Effekt des Carbonyl-O-Atoms, welcher das Carbonyl-C zum elektrophilen Reaktionszentrum polarisiert: C OI _

_ C OI _

Carbonyl-Mesomerie

Infolgedessen verlaufen die meisten Reaktionen der Aldehyde und Ketone unter nucleophiler Addition am Carbonyl-Kohlenstoff: _ Nu

+

C OI _

_ C OI _

_ Nu C OI _

Das Nucleophil B kann neutral oder negativ geladen sein, muß jedoch mindestens ein nicht bindendes Elektronenpaar besitzen. Dies trifft z. B. für Basen im weitesten Sinne (Hydroxid-Anion, Ammoniak, Wasser), Carbanionen und Hydrid-Anionen (in komplexen Metallhydriden) zu.

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322

20 Aldehyde und Ketone

Die nucleophile Addition am Carbonyl-C ist säurekatalysiert; bei der Protonierung wird die Elektrophilie des Carbonyl-C-Atoms durch Kompensation der Basizität des Carbonyl-O-Atoms erhöht: C OI _

+

_ C OI H

C OI H

[H ]

Dagegen wirkt sich eine Kompensation der positiven Ladung am Carbonyl-C (wie etwa der vollständige π-Bindungsausgleich im Carboxylat-Anion) desaktivierend auf die Elektrophilie der Carbonyl-Gruppe aus. Infolgedessen zeigen Aldehyde im Vergleich zu Ketonen mit ihrer zweiten, elektronenschiebenden Alkyl-Gruppe eine erhöhte Reaktivität: O

O R C

<

R C

O

O <

− OH −

R C

− OR −

O <

R C

O <

R'

R C H

Alle Substituenten am Carbonyl-C liegen schließlich auf einer Ebene (Abb. 20.1); ober- und unterhalb dieser Ebene können die Nucleophile nahezu ungehindert angreifen, so daß die CarbonylReaktionen nur sehr selten sterisch behindert werden.

20.8 Reaktionen von Aldehyden und Ketonen mit Basen Die Reaktionen von Aldehyden und Ketonen mit Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoff-Nucleophilen als Basen führen zu den wichtigsten funktionellen Derivaten dieser Verbindungen.

20.8.1

Bildung von Hydraten

Aldehyde und Ketone stehen in wäßriger Lösung im Gleichgewicht mit ihren Hydraten. Dabei addiert Wasser als Sauerstoff-Nucleophil an das elektrophile Carbonyl-C-Atom: H O

+

H

− C O −

H H

− O − C O −

HO C OH

Carbonyl-Hydrat

Das Aldehyd- oder Keton-Hydrat existiert meist nur in wäßriger Lösung. Es läßt sich jedoch isolieren, wenn das Carbonyl-C-Atom durch elektronenziehende Substituenten (Cl, F) in α-Stellung stark positiviert wird. Infolgedessen kristallisieren die Hydrate von Trichloracetaldehyd und Hexafluoraceton aus wäßrigen Lösungen. Beim Einengen wäßriger Formaldehyd-Lösungen bilden sich meist Polykondensationsprodukte des Formaldehydhydrats: HO CH2 OH

+ n HO CH 2 OH

+ HO CH 2 OH

− (n−1) H2O

HO CH2 O [CH2 O ] n CH 2 OH

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20.8 Reaktionen von Aldehyden und Ketonen mit Basen

323

In sauerer wäßriger Lösung trimerisieren kurzkettige Aldehyde R−CH=O (R = H, CH3) dagegen unter Bildung sechsgliedriger kristalliner Sauerstoff-Heterocyclen, den Trioxanen. Diese Cyclisierung verläuft unter nucleophiler Addition von Carbonyl-O an das Carbonyl-C eines benachbarten Aldehyd-Moleküls: R

O C R R O O C C H H

O R H

H

R = H : Formaldehyd R = CH3 : Acetaldehyd

20.8.2

R

O H

O R

H

R = H : 1,3,5-Trioxan R = CH3 : 2,4,6-Trimethyl-1,3,5-trioxan

Bildung von Acetalen und Ketalen

Mit wasserfreien (absoluten) Alkoholen, die durch Einleiten von Halogenwasserstoff protoniert werden, reagieren Aldehyde und Ketone zu Acetalen bzw. Ketalen: R' R C O

R'

[H+]

+

R C OR"

2 R" OH HCl

Aldehyd (R' = H) Keton (R' = Alkyl oder Aryl)

+

H 2O

OR" Acetal (R' = H) Ketal (R' = Alkyl oder Aryl)

β-Brompropionaldehyddiethylacetal entsteht z. B. aus 3-Brompropanal und absolutem Ethanol, das

etwas wasserfreien Chlorwasserstoff gelöst enthält: +

CH2 CH2 C

OC2H 5

(HCl)

O Br

2 C2H 5OH

Br

H

CH2 CH 2 C OC2H 5

H β -Brompropionaldehyddiethylacetal

Bei der Acetalisierung (Ketalisierung) addiert Alkohol nucleophil an das Carbonyl-C, wobei sich ein Halbacetal (Halbketal) bildet. Dieses wird durch Säure zum Oxonium-Ion protoniert. Nach Abspaltung von Wasser entsteht ein mesomeriestabilisiertes Carbenium-Ion, an welches weiterer Alkohol addiert. Deprotonierung liefert schließlich das Acetal (Ketal). _

− C OI

+

H O R

I OI

C

C R

R C OR

C

OR

OR

O

OH 2

OH

H _ O

OR

C

Halbacetal (Hemi- oder Semiacetal) Halbketal (Hemi- oder Semiketal)

+ ROH

C

_R O

OR

− H2O

C

_ _R O

H

Acetal Ketal

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324

20 Aldehyde und Ketone

Die Bildung der Acetale (Ketale) ist eine Gleichgewichtsreaktion. In wäßrig saurem Medium werden die Acetale (Ketale) zu den Aldehyden (Ketonen) hydrolysiert. Anstelle von Acetalen (Ketalen) entstehen Thioacetale (Thioketale), wenn Aldehyde oder Ketone mit Thiolen in Gegenwart wasserfreier Säuren reagieren: +

[H ]

C O

+

C SR

2 R SH

+

H 2O

SR Thioacetal Thioketal

Acetale und Thioacetale (bzw. Ketale) enthalten die Carbonyl-Funktion geschützt, d. h. in einem den Carbonyl-Reaktionen erst nach hydrolytischer Spaltung zugänglichem Zustand. Propan-1,3-dithiol als Schwefel-Binucleophil cyclisiert mit Aldehyden zu den 1,3-Dithianen, in denen das ehemalige Aldehyd-H-Atom acide ist, weil das nach Deprotonierung mit Alkyllithium entstehende Carbanion unter Beteiligung der d-Orbitale des Schwefels mesomeriestabilisiert wird. Das ursprünglich elektrophile Aldehyd-C-Atom wird auf diese Weise zum nucleophilen Carbanion umgepolt (Carbonyl-Umpolung nach COREY-SEEBACH): O R

C

+

H

Aldehyd

HS

SH

− H2O

S

C

S

+ RLi

S _ S C

− RH

R H 2-Alkyl-1,3-dithian

Propan-1,3-dithiol

S

C

S

S

C

S

Li

R R R mesomere Grenzformeln des lithiierten 1,3-Dithians

Die lithiierten 1,3-Dithiane können u. a. durch Halogenalkane (als Elektrophile) alkyliert werden. Spaltung der resultierenden 2,2-Dialkyl-1,3-dithiane mit Quecksilber(II)-chlorid oder N-Bromsuccinimid liefert dann Ketone: S _ R Li

+

R'

X

− LiX

S

20.8.3

S

R' S

R R

+ HgCl2 , + H2O S

−

Hg S

C R' O Keton

Addition von Hydrogensulfit

Das Bisulfit-Anion kann nucleophil an das Carbonyl-C eines Aldehyds oder Ketons addieren. Dabei kristalliseren meist Salze der α-Hydroxysulfonsäuren, die Bisulfit-Addukte. O C

O +

_ I S OH _ O

Na

O

_ I S OH _ IO _I

Natriumhydrogensulfit

Na

_ IOI OH

OH

C S O

C SO3 Na

O Bisulfit-Addukt

Nur aliphatische und aromatische Aldehyde sowie Ketone, deren Carbonyl-Reaktivität nicht durch sperrige Gruppen sterisch behindert wird, reagieren zu Bisulfit-Addukten und können dann durch Umkristallisieren der Addukte gereinigt werden. Ihre Rückgewinnung gelingt durch Erhitzen (Wasserdampf-Destillation) der Addukte in saurer oder alkalischer wäßriger Lösung.

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20.8 Reaktionen von Aldehyden und Ketonen mit Basen

20.8.4

325

Bildung von Iminen mit Ammoniak und primären Aminen

Aldehyde und Ketone reagieren mit primären Aminen und Ammoniak unter Wasserabspaltung zu Iminen (Azomethinen, SCHIFF-Basen). _ C OI

+

Aldehyd Keton

R

_ H 2N R

+

C N

prim. Amin

H2O

Imin (Azomethin, SCHIFF-Base)

Die Reaktion wird meist durch Säuren katalysiert, da das Carbonyl-C-Atom nach Protonierung der Carbonyl-Verbindung elektrophiler und damit einer nucleophilen Addition zugänglicher wird. +

C OI _

[H ]

C OH _

_ C OH _

Oxonium-

Carbenium-Ion

Das Reaktionsmedium darf jedoch nicht zu sauer sein, weil das dann vorliegende Ammonium-Ion nicht mehr nucleophil ist: R

_ NH2

+

[H ]

R

NH3

Die Azomethin-Bildung verläuft unter nucleophiler Addition des Amin-N-Atoms an das Carbonyl-C-Atom. Dabei bildet sich zunächst ein Halbaminal (α-Hydroxyamin), welches säurekatalysiert zum Imin dehydratisiert. H

H 2N R _ C OI _

N

R

+ [H+]

C OH

H

N

H

R − H2O

C OH 2

+

R

H

C Carbenium-

Halbaminal

_ C OI

N

N

R

C Immonium-Ion − [H+]

_ H 2N R

N C

R Imin

Salicylaldehyd und Cyclohexylamin reagieren z. B. zu einem kristallinen Imin: OH

OH C

O

+

− H2O

H2N

C

N

H N-Cyclohexylsalicylaldimin

H

Imino-Doppelbindungen werden bei der Synthese von Stickstoff-Heteroaromaten intramolekular geknüpft, z. B. bei der FRIEDLÄNDER-Synthese von Chinolin-Derivaten (Kap. 34.11.1): − H2O

COR NH2

2-Alkylchinolin N

R

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326

20 Aldehyde und Ketone

Auch Ammoniak reagiert mit Aldehyden und Ketonen primär unter Bildung von Iminen. Diese trimerisieren jedoch meist unter Bildung von Hexahydro-1,3,5-triazinen: O 3R C H

+

NH 3R C H

− 3 H2O

3 NH 3

R

H N

R

N H R

N

H H H H Hexahydro-1,3,5-triazin

Das aus Formaldehyd und Ammoniak zunächst entstehende unsubstituierte Hexahydro-1,3,5-triazin wird durch weiteren Formaldehyd hydroxymethyliert. Das Trihydroxymethyl-Derivat kondensiert schließlich mit einem weiteren Äquivalent Ammoniak unter Bildung von Hexamethylentetramin (Urotropin) mit Adamantan-analoger Molekülstruktur:

H N

N

N H

CH2OH CH2OH CH2OH

+

N

3 H 2C O

N

N

N + NH3 , − H2O

N

N N Hexamethylentetramin (Urotropin)

H

20.8.5

Bildung von Hydrazonen, Azinen, Oximen und Semicarbazonen

Aldehyde und Ketone reagieren mit Hydrazin zunächst zu Hydrazonen, dann zu Azinen:

C O

+

NH 2 C N

− H2O

H2N NH 2

Hydrazon

+ O C

N C C N

− H2O

Azin

Mit Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin entstehen kristalline, gelbe bis rote 2,4-Dinitrophenylhydrazone: H 3C H 3C

H

O2N C O

NO2

H2N NH

+

− H2O

H3C

O2N NO2

N C N

H3C Aceton-2,4-dinitrophenylhydrazon

2,4-Dinitrophenylhydrazin

Die Reaktion von Aldehyden oder Ketonen mit Hydroxylamin führt zu den ebenfalls kristallinen Oximen: O +

H2N OH

− H2O

N

OH

Cyclohexanonoxim

Eine weitere für Aldehyde und Ketone charakteristische Fällungsreaktion beruht auf ihrer Reaktion mit Semicarbazid zu Semicarbazonen, z. B.: H

H

C

N

O

+

H2N

H

H C

O

NH2 Semicarbazid

− H2O

C

N

N

C

O

NH2 Benzaldehydsemicarbazon

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20.8 Reaktionen von Aldehyden und Ketonen mit Basen

327

Die Bildung von Hydrazonen, Oximen und Semicarbazonen wurde in der organisch-chemischen Analyse zum Nachweis und zur Charakterisierung der Aldehyde und Ketone herangezogen.

20.8.6

Bildung von Enaminen mit sekundären Aminen

Wie primäre addieren sekundäre Amine zunächst nucleophil an das Carbonyl-C von Aldehyden und Ketonen. Das aus sekundären Aminen entstehende α-Hydroxyamin enthält jedoch kein NHProton, so daß keine Weiterreaktion zum Imin stattfinden kann (Kap. 20.8.4). Eine Dehydratisierung ist jedoch unter Eliminierung eines CH-Protons in β-Stellung zum Amino-Stickstoff möglich. Dabei entsteht ein Enamin (Dialkylaminoalken): R +

CH2 C

H

IN R

O

R

C C N R

H

R

H

R

N R

− H2O

C C N

C C H

H OH R α-Hydroxyamin

H O H

sekundäres Amin

Enamin

Ein Beispiel ist die Reaktion von Cyclohexanon mit Piperidin zu 1-Piperidinocyclohexen: O

+

− H2O

HN

N

Piperidin

1-Piperidinocyclohexen

Die CC-Doppelbindung der Enamine wird durch den (+)-M-Effekt des N-Atoms in β-Stellung nucleophil, so daß mit Halogenalkanen (als Elektrophilen) alkyliert werden kann. Säurekatalysierte Hydrolyse der α-alkylierten Immonium-Salze ergibt die alkylierte Carbonyl-Verbindung (Aldehyd oder Keton) und das Dialkylammonium-Salz (STORK-Enamin-Alkylierung) : _ C C

C C NR _ 2

+

δ+

R'

R'

δ−

X

NR 2

Enamin-Mesomerie

NR 2 X Halogenalkan

R'

+ H2O

C C

+

C C

−

− R2NH X

α-alkyliertes Immmonium-Salz

O

α-alkylierte Carbonyl-Verbindung

Auf diese Weise kann Cyclohexanon über 1-Piperidinocyclohexen zu racemischem 2-Allylcyclohexanon alkyliert werden:

N 1-Piperidinocyclohexen

+

Br Allylbromid

N

Br

O

+

H 2N

(R,S)-2-Allylcyclohexanon

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Br

328

20 Aldehyde und Ketone

20.9 Reaktionen mit Hydrid-Anionen Das stark nucleophile Hydrid-Anion (aus komplexen Metallhydriden) addiert an das elektrophile Carbonyl-C-Atom; dabei wird die Carbonyl-Verbindung zum Alkoholat reduziert: _ C OI

H +

_ C OI _

IH

Alkoholat-Anion

20.9.1

Reduktion mit komplexen Metallhydriden

Komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid (Li+[AlH4]−) in Ether oder Natriumborhydrid (Na+[BH4]−) in Methanol eignen sich sehr gut zur Reduktion von Aldehyden oder Ketonen. Primäre bzw. sekundäre Alkohole sind die Reduktionsprodukte: R

abs. Ether

C O

+

LiAlH 4

R [ (R'

R'

C O)4 Al ]

Li

H

R

+ 4 H2O

− LiOH − Al(OH) 3

R' = H : Aldehyd R' = Alkyl oder Aryl : Keton

20.9.2

4 R'

C OH H

R' = H : primärer Alkohol R' = Alkyl oder Aryl : sek. Alkohol

MEERWEIN-PONNDORF-VERLEY-Reduktion von Ketonen

Ketone und Aluminium-i-propanolat reagieren zu sekundären Alkoholen und Aceton. Diese MEERWEIN-PONNDORF-VERLEY-Reduktion ist die Rückreaktion der OPPENAUER-Oxidation (Kap. 20.6.1); sie verläuft wahrscheinlich über einen Al(III)-Komplex, der nach intramolekularer Hydrid-Verschiebung in Aceton und das zum sekundären Alkohol hydrolysierbare Aluminiumalkoholat spaltet: R

C

R

CH 3 +

R

IOI _

O

R

δ+C

H C CH 3

δ− O

Al 3

H

CH3 CH 3

R

Cδ

R C H

O δ−

IOI _

+

Al 3

+

H 3C

C

CH 3

O

Al 3 Hydrolyse

R R C H

sekundärer Alkohol

OH

20.9.3

CANNIZZARO-Disproportionierung aromatischer Aldehyde

Arenaldehyde wie Benzaldehyd disproportionieren in alkalischer Lösung zu primären Alkoholen und aromatischen Carboxylaten: O + C H Arenaldehyd 2 Ar

OH

Ar CO2 Carboxylat

+

Ar CH2 OH prim. Alkohol

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20.10 Reaktionen mit Carbanionen und CH-Säuren

329

In mäßig alkalischer Lösung verläuft diese CANNIZZARO-Reaktion wahrscheinlich in drei Schritten. Zunächst addiert ein Hydroxid-Anion nucleophil an das Carbonyl-C-Atom. Das dabei gebildete α-Hydroxyalkoxid-Anion spaltet ein Hydrid-Anion ab, das nucleophil am Carbonyl-C-Atom eines zweiten Aldehyd-Moleküls angreift. So entsteht eine Carbonsäure und ein Alkoxid-Anion, die in einem Säure-Base-Gleichgewicht zugunsten von Carboxylat-Anion und Alkohol stehen. O 2 Ar

C

_ I OI

_ IOH _

+

O

Ar C OH

H

+

C

_ IOI

O Ar

Ar

H

H

+

C

H C

OH

Ar CO2

Ar

+

HO CH 2

Ar

H

Auch aliphatische Aldehyde können disproportionieren, z. B. mit Aluminiumethanolat. Bei dieser TISCHTSCHENKO-Reaktion erhält man den Ester der entstandenen Carbonsäure und des Alkohols: O 2R C H

O R C O CH2 R

Al(OC2H5) 3

R = Alkyl

20.10 Reaktionen mit Carbanionen und CH-Säuren Mehrere Aldehyd- und Keton-Reaktionen beruhen auf der nucleophilen Addition eines Carbanions oder einer entprechend polarisierten Alkyl-Gruppe am Carbonyl-C-Atom: R

R C O

+

_ C OI _

IR

oder

C O

+

_ C OI _

R Y

Y

20.10.1 1,2-Addition von GRIGNARD-Verbindungen Die Synthese primärer, sekundärer und tertiärer Alkohole durch Reaktion von Formaldehyd, höheren Aldehyden und Ketonen mit Alkylmagnesiumhalogeniden (Kap. 15.4.6) beruht auf der nucleophilen Addition der Alkyl-Gruppe am Carbonyl-C-Atom: R C O

+

R MgX

C O Mg X

+ H2O 2+

− Mg − − OH − −X

R C OH Alkohol

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330

20 Aldehyde und Ketone

20.10.2 Carbonyl-Alkenylierungen Die WITTIG-Reaktion ermöglicht eine gezielte Darstellung substituierter Alkene aus Aldehyden oder Ketonen und einem Halogenalkan, dessen α-C-Atom mindestens mit einem WasserstoffAtom verknüpft ist: X C O

+

H C

C C

Diese Alken-Synthese beginnt mit der Alkylierung des Triphenylphosphans durch Halogenalkan zum Alkyltriphenylphosphonium-Salz: R2CH

X

+

P(C6H 5)3

R 2CH P(C6H 5)3 X AlkyltriphenylphosphoniumSalz

X = Cl , Br , I

Starke metallorganische Basen (Phenyllithium, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid) deprotonieren das Triphenylalkylphosphonium-Ion in α-Stellung zum Phosphor. Dabei entsteht ein mesomeriestabilisiertes Zwitterion, dessen Grenzformeln man als Ylid und Ylen bezeichnet: R2CH P(C6H 5)3 X

+

_ R 2C

LiC6H 5

P(C 6H5)3 Ylid

R2C

P(C6H 5)3 Ylen

Dieses Zwitterion addiert an Aldehyde und Ketone, der carbanionische Teil nucleophil an das Carbonyl-C-, der Phosphonium-Teil elektrophil an das Carbonyl-O-Atom. Der intermediäre Heterocyclus, ein Oxaphosphetan, zerfällt in ein Alken und Triphenylphosphanoxid:

C O

R

_

+

CR2

C C R

P(C 6H5)3

O P(C6H 5)3 Oxaphosphetan

R C C R Alken

+

O P(C 6H5)3 Triphenylphosphanoxid

1,1-Diphenylpropen entsteht auf diese Weise aus Benzophenon und Halogenethan über Triphenylphosphoniumethylid:

C O

Benzophenon

+

H (C6H 5)3P C CH 3 Triphenylphosphoniumethylid (Ylen-Formel)

H C C CH 3

+

O P(C 6H5)3

1,1-Diphenylpropen

Können sich (E)- und (Z)-Isomere bilden, so hängt die Stereoselektivität von der Konstitution des Ylids und den Reaktionsbedingungen ab. Meist liefern WITTIG-Alkenylierungen wegen der sperrigen Phenylsubstituenten am P-Atom bevorzugt (E)-Isomere, wie es die Synthese von Vitamin A zeigt (Kap. 43.3.4).

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20.10 Reaktionen mit Carbanionen und CH-Säuren

331

Zur Carbonyl-Alkenylierung nach HORNER-EMMONS-WADSWORTH wird ein Phosphonsäurediethylester eingesetzt. Dessen Deprotonierung (z. B. mit Natriumhydrid) liefert ein PhosphonatCarbanion, das durch den (−)-M-Effekt der PO-Doppelbindung mesomeriestabilisiert wird (PO aktivierte Carbonyl-Alkenylierung). R' + O

O

+ NaH

C2H 5O P CH2 R

− H2

C 2H5O

C

R' (Aldehyd oder Keton)

O

_ C 2H5O P CH R Na

H

O

C 2H 5O

− C 2H5O

Diethylphosphonat

P

R'

ONa

C C

R R'

C2H 5O

Phosphonsäurediester (Dialkylphosphonate) werden durch Alkylierung der Trialkylphosphite mit Halogenalkanen hergestellt (ARBUZOV-MICHAELIS-Reaktion). Die intermediären PhosphoniumSalze eliminieren unter Bildung einer PO-Doppelbindung ein Äquivalent Halogenalkan. C2H 5O C 2H5O P

OC2H 5 +

X CH 2 R

C 2H 5O P CH2 R

C 2H5O Triethylphosphit

X

− C2H 5X

O C 2H 5O P CH2 R C 2H5O

OC2H 5

Diethylphosphonat

Auch Metallylide/-ylene alkylieren Carbonyl-Verbindungen. Bei der TEBBE-Alkenylierung wird in situ der Carben-Komplex Cp2Ti=CH2 als Methylen-Überträger dargestellt (Kap. 32.7.3), der selbst weniger reaktive Carbonyl-Verbindungen über intermediäres Titanaoxetan alkenyliert. Aus Carbonsäureestern und Lactonen entstehen auf die Weise Enolether: OR' Cp2 Ti CH2

+

Cp2Ti

O C

OR'

CH2

O C OR'

R

H 2C C

− Cp2 Ti O

R

in situ

Cp =

R Enolether

Titanaoxetan

20.10.3 Aldol-Reaktionen Aldehyde und Ketone reagieren in alkalischen Lösungen zu β-Hydroxycarbonyl-Verbindungen (Aldole, Ketole), sofern das in Bezug zur Carbonyl-Gruppe α-ständige C-Atom mit mindestens einem H-Atom verknüpft ist: R H C C O

+

R H C C O

OH

R

−

H C C C C O OH β-Hydroxycarbonyl-Verbindung R = H : Aldol ; R = Alkyl : Ketol

Im ersten Schritt dieser Aldol-Reaktion abstrahiert die Base (meist HO− oder RO−) in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe ein Proton. Diese Gleichgewichtsreaktion erzeugt geringe Mengen eines mesomeriestabilisierten Carbanions: H

R C C O

− H2O

+

HO

R _ C C O Carbanion

R C C O Enolat-Anion

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332

20 Aldehyde und Ketone

Die nucleophile Addition dieses Carbanions an das (elektrophile) Carbonyl-C-Atom eines benachbarten Aldehyd- oder Keton-Moleküls führt zu einem Alkoxid-Anion, dessen Säure-BasenReaktion mit Wasser ein Aldol ergibt: H R C C O

H R

R IC C O

+

R C C C C O I OI _

+ H2O , − OH

H R

−

R C C C C O OH Aldol (Ketol)

Ist das zur Carbonyl-Gruppe α-ständige Kohlenstoff-Atom mit mindestens einem WasserstoffAtom verknüpft, so kann unter Dehydratisierung eine α,β-ungesättigte Carbonyl-Verbindung entstehen (Aldol-Kondensation): H C C C C O OH

C

− H2O

C C C O α,β-ungesättigte Carbonyl-Verbindung

Die Aldol-Reaktion ist der erste Schritt einer in technischem Maßstab durchführbaren 1,3-Butadien-Synthese aus Acetaldehyd: H 2 H 3C C O

OH

H CH2 C O

−

H3C CH

+ H 2 / Ni

H3C CH

OH Acetaldol (3-Hydroxybutanal)

CH2 CH 2 OH

OH 1,3-Butandiol

[H +]

H 2C CH

− 2 H 2O

CH CH 2

1,3-Butadien

Bei der als WEISS-Reaktion bezeichneten, reizvollen Synthese des 1,9-Dialkylbicyclo[3.3.0]octan3,7-dions kommen Aldol-Reaktion und Kondensation je zweifach zum Zuge. CO2R' R R

C C

O

H 2C +

O

α,β-Diketon

CO2R' OH O H R CO2R' O R

Aldol-Reaktion 1

C O H 2C

R

Aldol-Reaktion 2

O R

CO2R' 3-Oxopentansäurediester

R

CH 2 O C CH 2 R'O2C

MICHAEL-Addition 1

OH CO R' 2

Aldol-Kondensation 2

R'O2C R O

R

− H2O

CO2R'

+

O R

OH CO R' 2 1,9-Dialkylbicyclo[3.3.0]octan3,7-dion

− H2O

R'O2C

CO2R' O

R

R'O2C

CO2R' O

R'O2C

OH CO R' 2

Aldol-Kondensation 1

R'O2C R O R'O2C

OH CO2R'

CO2R'

MICHAEL-Addition 2

R

O

O R'O2C

CO2R'

R

CO2R'

(H 3O+) + 4 H 2O − 4 R'OH − 4 CO2

R O

O R

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20.10 Reaktionen mit Carbanionen und CH-Säuren

333

Dabei reagiert zunächst ein α,β-Diketon mit 3-Oxopentandisäurediester (3-Ketoglutarsäurediester) durch doppelte Aldol-Reaktion (zuerst erst inter-, dann intramolekular) zum Cyclopentanon-3,4diol-Intermediat, das durch Aldol-Kondensation zum isolierbaren 4-Hydroxycyclopentenon dehydratisiert. Dieses Enon reagiert mit einem zweiten Äquivalent 3-Oxopentandisäurediester unter intermolekularer MICHAEL-Addition zum monocyclischen Diketon-Intermediat, das durch eine zweite Aldol-Kondensation erneut zum Enon dehydratisiert, so daß eine zweite, nun intramolekulare MICHAEL-Addition den Bicyclus schließen kann. Die zur Aldol-Reaktion und MICHAELAddition erforderlichen Ester-Funktionen werden nach dem Ringschluß weghydrolysiert. Die gerichtete Aldol-Reaktion erzwingt die Addition eines durch Lithiumdiisopropylamid (LDA) α-metallierten Aldimins (oder Hydrazons) an das Carbonyl-C-Atom eines Ketons über ein Lithiumchelat. Mit chiralen Iminen, Hydrazonen oder Ketonen als Edukten verläuft die Reaktion enantioselektiv. H

Ar

H

H

C R Li H 2C _ + N CH3 C

H 2C

− 78 °C

C

H3C Ar

O

C O

N

R

Li

H2C

+ 2 H2O

C

O

C

− LiOH − R−NH2

H3C OH Ar racemisches Aldol

Basen deprotonieren CH-Bindungen in α-Stellung von Nitro-Gruppen ähnlich leicht wie in α-Stellung von Carbonyl-Gruppen. Daher reagieren Nitroalkane mit Aldehyden oder Ketonen zu Nitroaldolen bzw. Nitroketolen (Nitroaldol- oder HENRY-Reaktion). Befindet sich α zur Nitro-Gruppe ein H-Atom, so kann durch Nitroaldol-Kondensation ein Nitroalken entstehen. Demgemäß reagiert Benzaldehyd (R1 = C6H5, R2 = H) mit Nitromethan (R3 = H) in Gegenwart von Triethylamin als Base zum (E)-β-Nitrostyren als Endprodukt. H

R2 +

R1 C O

Aldehyd oder Keton

O

H C N R3

R2 H

Base

R1 C C NO2

O

− H2O

HO R3 Nitroaldol (Nitroketol)

Nitroalkan

R2

[H3O+]

NO2

R1 R3

Nitroalken

20.10.4 Cyanhydrin-Reaktion Aldehyde und Ketone reagieren mit Blausäure zu α-Hydroxynitrilen, den Cyanhydrinen. Diese Cyanhydrin-Reaktion verläuft unter nucleophiler Addition des Cyanid-Anions an die CarbonylGruppe: _ C OI

_ _ C OI

+

H

IC NI

C OH CN α-Hydroxynitril (Cyanhydrin)

Zur Durchführung der Reaktion löst man die Carbonyl-Verbindung entweder in cyanidhaltiger flüssiger Blausäure oder gibt Kaliumcyanid zu einer Lösung des Aldehyds bzw. Ketons in Eisessig. Auch Trimethylsilylcyanid, (CH3)3Si−CN (Kap. 31.3.3) , reagiert mit Aldehyden zu Cyan-

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334

20 Aldehyde und Ketone

hydrinen. Die Cyanhydrin-Reaktion verläuft nahezu quantitativ bei aliphatischen Aldehyden und Ketonen. Im Falle der Arenaldehyde konkurriert die Benzoin-Reaktion. Da die Nitril-Gruppe der Cyanhydrine zur Carboxy-Gruppe hydrolysiert und zur AldehydFunktion reduziert werden kann, eignet sich die Cyanhydrin-Reaktion u. a. zur Synthese von αHydroxycarbonsäuren und α-Hydroxyaldehyden (KILIANI-Synthese von Kohlenhydraten). Als chirogene Reaktion führt die Cyanhydrin-Reaktion mit Iminen aus Aldehyden über α-Iminonitrile zu den Racematen der α-Aminocarbonsäuren (STRECKER-Synthese, Kap. 37.6.1). H R C CO2H

α-Hydroxycarbonsäure

OH − NH3

+ 2 H2O

H

H R C O

+ HCN

R C CN OH

H R C NH

+ NH3 − H2O

H H R C C OH O

H

+ 2 H2O

R C CN

R C CO2H

− NH3

NH 2

Imin

NaBH4

H

+ HCN

α-Aminonitril

NH2 α-Aminocarbonsäure

α-Hydroxyaldehyd

Steht α zur Carbonyl-Funktion ein asymmetrisches C-Atom, so wird die Cyanhydrin-Reaktion diastereoselektiv, sofern sie von einem Enantiomer als Edukt ausgeht. Hierzu sagt die CRAMsche Regel voraus, welches Diastereomer bei der nucleophilen Addition an eine Carbonyl-Gruppe mit benachbartem asymmetrischem C-Atom bevorzugt entsteht: Im stabilsten Konformer wird die CO-Doppelbindung von den kleinstmöglichen Substituenten flankiert, und das Nucleophil addiert von der sterisch weniger gehinderten Seite.

Nu

O

O

klein

+

C

klein

mittel

C Nu

R

mittel R

groß

groß

Daher führt die Cyanhydrin-Reaktion des (2S)-2-Methylbutanals zu (2R,3S)-2-Hydroxy-3-methylpentansäurenitril als Hauptprodukt: H H

C N

+

O

OH CH 3

C

H C 2H 5 (2S)-2-Methylbutanal

H C NC

CH 3 H

OH H C H

CH 3 CN

C 2H 5 C 2H 5 viel wenig (2R,3S)(2S,3S)2-Hydroxy-3-methylpentansäurenitril

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20.10 Reaktionen mit Carbanionen und CH-Säuren

335

20.10.5 Benzoin- und STETTER-Reaktion der Arenaldehyde Arenaldehyde wie Benzaldehyd enthalten in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe keine H-Atome und gehen daher keine Aldol-Reaktion ein. Sie reagieren jedoch in alkalischer Lösung bei Gegenwart von Cyanid-Ionen zu aromatischen α-Hydroxyketonen, den Benzoinen, z. B.: H C O

2

CN

H

−

C

C

OH O Benzoin

Die reversible Benzoin-Reaktion verläuft wahrscheinlich in fünf Einzelschritten: 2 Ar

H C O

(1)

+

IC NI

CN

(2)

O

H C Ar H

(4)

C Ar O

OH

NC Ar C

IOI _

H +

Ar CI

I OI _

NC Ar C

(3)

CN Ar C H

IO _I

H C Ar H

(5) − CN

H C Ar

Ar

−

C

O

O

H

O

Benzoin (mit intramolekularer H-Brücke)

Zunächst addiert das Cyanid-Anion nucleophil an das Carbonyl-C-Atom (1). Es bildet sich ein αCyanoalkoxid-Anion, in dem der Elektronenzug der CN-Gruppe zur Ablösung des AldehydProtons und zur Bildung eines Hydroxycarbanions führt (2, Umpolung des elektrophilen Carbonyl-C-Atoms zum Nucleophil). Dieses Carbanion addiert nucleophil an die Carbonyl-Gruppe eines anderen Benzaldehyd-Moleküls (3). Die so entstandene Zwischenstufe spaltet nach Austausch des OH-Protons (4) ein Cyanid-Ion ab (5). Benzoine werden zu 1,2-Diketonen (Benzilen) oxidiert und zu 1,2-Diolen reduziert. Durch Addition von Hydroxid an Benzile wird die Benzil-Benzilsäure-Umlagerung gestartet (Kap. 26.1.2). H

H

C

C

−

1.) + H (LiAlH4) 2.) + H2O , − OH

OH OH

−

H C

+ HNO3

C

C

− H2O , − NO2

OH O

1,2-Diphenyl-1,2-ethandiol (Hydrobenzoin)

C

O O Benzil (Diphenylethandion)

Bei der durch Cyanid katalysierten STETTER-Reaktion addiert das umgepolte Carbonyl-C des Arenaldehyds nucleophil an die elektronenarme CC-Doppelbindung eines α,β-ungesättigten Ketons, Esters oder Nitrils. Aus Benzaldehyd und Methylvinylketon entsteht z. B. 1-Phenylpentan1,4-dion. CN H5C 6 CI OH + CN

H 5C6

−

H C O

NC + H

C

C O

CH2

H 5C6 C

CH2 CH 3

O

H

CH _

− CN

CH3 C O

−

H 5C6 C

CH2

CH 3 C O 1-Phenylpentan-1,4-dion O

CH2

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336

20 Aldehyde und Ketone

20.10.6 Alkinylierung von Carbonyl-Verbindungen Terminale Alkine, R−C≡C−H, werden durch genügend starke Base wie Natriumamid, NaNH2, zu Alkinyliden deprotoniert: R C C H

+

Na

NH2

R C CI Na Natriumalkinylid

+

NH3

Das Alkinylid-Carbanion addiert nucleophil an das Carbonyl-C-Atom eines Aldehyds oder Ketons. Dabei entsteht ein Alkinol: C

+

IC C R

flüssiges NH3

+ NH3

C C C R

O

− NH2

IOI _

−

C C C R

Alkinol

OH

Ein Beispiel ist die Darstellung von 1-Ethinylcyclohexanol aus Cyclohexanon und Ethin in flüssigem Ammoniak bei Gegenwart von Natriumamid: +

H C C H

H C C

NaNH2, flüssiges NH3 , - 78 °C

OH

O

1-Ethinylcyclohexanol

20.10.7 PASSERINI- und UGI-Reaktionen mit Isocyaniden Obwohl Isonitrile (Isocyanide) am Isocyano-C formal carbanionisch sind wie Cyanid- und Alkinylid-Anionen, reagieren sie wegen ihres positiv geladenen N-Atoms mit seiner Tendenz, ein Elektronenpaar der Dreifachbindung anzuziehen, zunächst nicht als Nucleophile mit Aldehyden oder Ketonen. Das ändert sich, wenn eine Carbonsäure als Wasserstoffbrücken-Bildner zugesetzt wird. In der nach PASSERINI benannten Dreikomponenten-Reaktion (three component condensation, daher "3CC") von Isonitril, Aldehyd und Carbonsäure addiert das Isocyanid nucleophil an die Carbonyl-Gruppe, während das Carbonyl-O-Atom der Carboxy-Funktion sich seinerseits nucleophil mit dem Isocyano-C des Isonitrils verknüpft. Dabei bildet sich ein α-Hydroxyacyloxim, das zum α-Acyloxyoxim als Oximino-Tautomer eines α-Acyloxycarbonsäure-N-alkylamids umacyliert wird. Dessen Hydrolyse führt zum α-Hydroxycarbonsäure-N-alkylamid. Die PASSERINIReaktion von Phenylisocyanid, Benzaldehyd und Eisessig ergibt z. B. α-Hydroxyphenylacetanilid (R2 = R3 = C6H5).

R1

O H C O +C N R2

O C R3 H

R1

O HO R3 C C H O C N R2

α-Hydroxy-O-acyloxim

O C R1 HO

O C

R3 H

C N R2

α-Acyloxyoxim

O C R1

O C

R3

H O C N R2 H α-Acyloxycarbonsäure-N-alkylamid − R1−CO2H

+ H2O

HO C α-Hydroxycarbonsäure-N-alkylamid O C

R3 H

N R2 H

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20.10 Reaktionen mit Carbanionen und CH-Säuren

337

Bei der UGI-Reaktion wird Ammoniak oder ein primäres Amin als vierte Komponente zugesetzt (four component condensation, daher "4CC"). Dabei addiert das Isocyanid nucleophil an das in situ aus primärem Amin und Carbonyl-Verbindung gebildete Imin. Das intermediäre α-N-Alkylaminoacyloxyimin geht durch Umacylierung in das Oximino-Tautomer des Bisamids über. Die UGI-Reaktion von Eisessig (R1 = CH3), Phenylisocyanid (R2 = C6H5), Benzaldehyd (R3 = C6H5) und Ammoniak (R4 = H) gibt z.B. das Aminosäure-Derivat N-Acetylaminophenylacetanilid. H

R4

H

O

C OH + C

H

O R1

R4

N

C R3

− H2O

R1

H

O C

N R1

C R3

O + C

N

N

R2

R2

H

O C R1

R4 O HN R3 C C H O C N R2

R4 N

R3 C H C N R2

HO

α-N-Alkylamino-O-acyloxim

α-N-Acylamino-oxim

O C R1

R4 N

R3 C H O C N R2 H

α-N-Acylaminocarbonsäure-N-alkylamid (Bisamid)

20.10.8 Homologisierung von Aldehyden und Ketonen mit Diazomethan Aldehyde und Ketone können durch Diazomethan homologisiert, d. h. um eine CH2-Gruppe vergrößert werden. Aus Aldehyden entstehen dabei Methylketone. H R C O

+

CH 2N2

− N2

R C

CH 3

R' R C O

O

+

− N2

CH 2N2

R C

CH 2 R' O

Methylketon

homologisiertes Keton

Auch bei dieser Reaktion addiert Diazomethan nucleophil an die Carbonyl-Gruppe. Die Abspaltung von Stickstoff aus dem Primäraddukt hinterläßt ein Zwitterion, das sich unter 1,2-Alkyl- oder Hydrid-Verschiebung in die homologe Carbonyl-Verbindung umlagert: R' R C O

R' +

ICH2 N NI

R C CH2

N NI

IOI _

− N2

R' R C CH2

CH 2 R'

o

R C O

IOI _

Die Ringe der Cycloalkanone lassen sich auf diese Weise um eine CH2-Gruppe erweitern; z. B. entsteht Cycloheptanon durch Homologisierung von Cyclohexanon mit Diazomethan: O

Cyclohexanon

_ I OI +

ICH2 N NI

CH2 N NI

_ I OI

CH2

O o Cycloheptanon

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338

20 Aldehyde und Ketone

20.10.9 KNOEVENAGEL-Alkenylierung Bei der streng genommen zu den Aldol-Reaktionen und Kondensationen (Kap. 20.10.3) gehörenden KNOEVENAGEL-Alkenylierung (Kap. 17.5.8, 17.11.2) addiert eine CH-acide Verbindung als Carbanion nucleophil an die Carbonyl-Gruppe eines Aldehyds oder Ketons. Der primär entstehende Alkohol dehydratisiert zum Alken: O R1

C

R2

+

E

HO E

H C E'

R1 C C E'

H

R2 H

R1

− H2O

E E , E' = −CHO , −COR , −CO2R , −CN , −NO2

C C R2

E'

Ein Beispiel ist die Darstellung von 3,3-Diphenylpropensäure aus Benzophenon und Malonsäurediethylester über 1,1-Diphenyl-2,2-diethoxycarbonylethen:

C O

+

CO2C2H 5 H 2C CO2C 2H5 Malonsäurediethylester

Benzophenon

CO2C 2H5 C C CO2C2H 5

(Base) − H2O

Verseifung Decarboxylierung

1,1-Diphenyl-2,2-diethoxycarbonylethen

CO2H C C H

3,3-Diphenylpropensäure

20.10.10 PERKIN-Reaktion Die zur Darstellung von Zimtsäure-Derivaten (Kap. 17.5.9) anwendbare PERKIN-Reaktion aromatischer Aldehyde verläuft zunächst wie die KNOEVENAGEL-Alkenylierung: Ein Carbonsäureanhydrid addiert als Carbanion nucleophil an das Carbonyl-C eines aromatischen Aldehyds. Als Base wirkt das Kalium-Salz der Carbonsäure. Das zunächst gebildete gemischte Säureanhydrid eliminiert ein Äquivalent Carbonsäure, wobei eine (Alkyl-substituierte) Zimtsäure entsteht:

Ar

H C O

+

R O H CH C O R CH2 C O

R CH2

CO2 K

H

R

O CH C O OH R CH2 C O

Ar C

− R CH2

R Ar CH C CO2H

CO2H

− H2O

20.10.11 MANNICH-Reaktion Die Aminoalkylierung α-CH-acider Carbonyl-Verbindungen mit Formaldehyd und Ammoniak bzw. einem primären oder sekundären Amin ist als MANNICH-Reaktion bekannt: NH

+

H

C O

H

+

R CH C O α-CH-acide Carbonyl-Verbindung

R N CH 2

C C O

β-AminoalkylCarbonyl-Verbindung

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20.10 Reaktionen mit Carbanionen und CH-Säuren

339

Dabei entsteht aus Formaldehyd und der Amino-Verbindung zunächst ein mesomeriestabilisiertes Carbenium-Immonium-Ion (MANNICH-Elektrophil): R R NI

+

H

H

C

R

H R R N C H H IOI _

H

O

R

R

H N C R H

− H2O

H

R

+ [H+]

N C H R

OH

OH 2

R

R

H N C R H

Carbenium-Ion

H N C H

oder

H N

C

R

Immonium-Ion

H

An dieses Carbenium-Immonium-Ion mit elektrophilem C-Atom addiert eine α-CH-acide Carbonyl-Verbindung (z. B. Malonsäurediester) als nucleophiles Carbanion; letzteres wird auf diese Weise aminoalkyliert: R

H N C R H

H N C R H

CO2R'

R

+

CO2R'

R

H C H

N CH 2 R

CO2R'

C H CO2R'

R = CH3 , R' = C2H5 : N,N-Dimethylaminomethylmalonsäurediethylester

Die MANNICH-Reaktion ist eine vielseitig anwendbare Methode zur β-Aminoalkylierung CHacider Verbindungen (Carbonyl-Verbindungen, Nitrile, Acetylene, Nitroalkane, α-Alkylpyridine).

20.10.12 BAYLIS-HILLMAN-Hydroxyalkylierung α,β-Ungesättigte Carbonyl-Verbindungen (z. B. Propensäureester, Butenon) werden durch Benzaldehyde, weniger gut durch andere Aldehyde oder Ketone, in Gegenwart tertiärer Amine als Basen (z. B. 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, abgek. DABCO) in α-Stellung bei Raumtemperatur hydroxyalkyliert. Die als BAYLIS-HILLMAN-Hydroxyalkylierung bekannte Reaktion beginnt mit der MICHAEL-Addition des tertiären Amins in β-Stellung der elektronenarmen Doppelbindung. Das carbanionische α-C-Atom des intermediären Zwitterions addiert nucleophil an die CarbonylGruppe des Aldehyds oder Ketons. Aldehyde sowie Ketone mit ungleichen Resten R1 und R2 machen die Reaktion chirogen; bei Einsatz enantiomerenreiner chiraler tertiärer Amine wird sie enantioselektiv. O R'3N

+

O OR

OR R'3N

Propensäureester

O

O OR R'3N

+ R1

O R2

R1 R2 R'3N

H

OH

O OR

− NR' 3

R1 R2

O OR

2-Hydroxyalkylpropensäureester

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340

20 Aldehyde und Ketone

20.10.13 Anellierung von Cycloalkanonen Die MICHAEL-Addition von Enonen (Butenon) an α-CH-acide Cycloalkanone (Cyclohexanon) in Gegenwart einer Base führt zu isolierbaren 1,5-Diketonen, die durch nachfolgende AldolReaktion und Dehydratisierung zu bicyclischen Enonen cyclisieren. Diese als ROBINSON-Anellierung bekannte Reaktionsfolge eignet sich zur Synthese von Steroiden und anderen Polycyclen. + H3O+

+ O

O

O

Base

− H2O

O

O

MICHAEL-Addition Base

− [H+]

O

− [H+]

O

Aldol-Reaktion + H3O+

+ O Cyclohexanon

O

H

− 2 H2O

O

O Butenon (Methylvinylketon)

+ H3O+

2-Oxo-2,3,4,4a,5,6,7,8octahydronaphthalen

− H2O

O

OH

O

O

Bei der im Ergebnis ähnlichen NAZAROW-Cyclisierung von Divinylketonen zu Cyclopentenonen werden die Edukte zunächst zu mesomeriestabilisierten Hydroxypentadienium-Kationen protoniert. Diese elektrocyclisieren zu einem wiederum mesomeriestabilisierten CyclopentadieniumKation, das im Falle verschiedener Substituenten R und R´ zu den konstitutionsisomeren Cyclopentenonen deprotoniert. OH

R

OH

R'

R

OH

R'

R

OH

R'

R

R'

− [H+]

OH

O

OH

O

OH

+

+ [H ]

R

R'

O

sowie

R

R'

R

R'

Divinylketon

R

R'

R

R'

R

R'

Cyclopentenon (Regioisomere)

20.11 Oxidation und Reduktion der Carbonyl-Gruppe 20.11.1 Oxidation von Aldehyden Im Gegensatz zu Ketonen sind Aldehyde Reduktionsmittel, da sie sich unter milden Bedingungen zu Carbonsäuren oxidieren lassen. Darauf beruhen aldehydspezifische Nachweisreaktionen, z. B. die Silberspiegelreaktion mit ammoniakalischer Silbernitrat-Lösung (TOLLENS-Reagenz), H +

R C

2 [Ag(NH3)2]

+

2 OH

R CO2

NH4

+

H2O

+

3 NH3

+

2 Ag

O

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20.11 Oxidation und Reduktion der Carbonyl-Gruppe

341

die Fällung von rotem Kupfer(I)-oxid aus alkalischer Kupfer(II)-sulfat-Lösung in Gegenwart von Kalium-Natriumtartrat als Chelatbildner (FEHLING-Reagenz, Tartrate sind Salze der Weinsäure, Kap. 18.5.2). H 2 Cu 2

+

R C

+

Na

+

5 OH

R CO2 Na

+

3 H2O

+

Cu2O

O

sowie die Reduktion von alkalischen Bismutsalz-Lösungen zu schwarzem, metallischem Bismut (NYLANDER-Reaktion). H 3R C

+

2 Bi 3

+

9 OH

3 R CO2

+

6 H2O

+

2 Bi

O

20.11.2 BAEYER-VILLIGER-Oxidation von Ketonen Ketone werden durch Persäuren zu Estern oxidiert (BAEYER-VILLIGER-Oxidation). Die Oxidation verläuft unter nucleophilem Angriff der Persäure an der Carbonyl-Gruppe über ein Oxenium-Ion. Letzteres deprotoniert und lagert sich dabei unter 1,2-Alkyl-Verschiebung in den Ester um. O R

C

R

+

Keton

H

O

O

C

O

_ IOI R C

R'

R

Peroxycarbonsäure

H O

+ [H+]

OH R C

O O C R'

R

O

OH O C R' OH

− O

C R'

R

O C OR

+

− [H ]

H _ R C OI O

R

Carbonsäureester

Oxenium-Ion

20.11.3 WILLGERODT- und WILLGERODT-KINDLER-Reaktion von Alkylarylketonen Alkylarylketone werden nach WILLGERODT durch Ammoniumpolysulfid zu ω-Arylalkancarbonsäureamiden oxidiert, wobei die Ausbeuten mit zunehmender Alkyl-Kettenlänge sinken. O 2 Ar C

O + (NH 4)2Sx

(CH 2)n CH3 Arylalkylketon

Ar

+

(CH 2)n+1 C

Ar

(CH2)n+1 CO2 NH 4

+ 2 H2Sx

NH2 ω-Arylalkancarbonsäureamid

Die WILLGERODT-KINDLER-Variante setzt anstelle des Polysulfids sekundäre Amine und Schwefel als Oxidationsmittel ein und führt zu Carbonsäurethioamiden. Sehr wahrscheinlich verläuft diese

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342

20 Aldehyde und Ketone

Reaktion über ein Enamin, das mit Schwefel zum α-Aminothioaldehyd reagiert, der sich zum Carbonsäurethioamid umlagert. H

CH 2 Ar

+S

NR2

Ar

C H

S

H

NR 2

Ar

C

S NR2

H

+ R2NH , − H2O

CH3 Ar

HS

CH2

O

Ar

OH

S

NR 2

C

NR2

Ar Ar N,N-Dialkylphenylthioacetamid

Acetophenon

20.11.4 CLEMMENSEN-Reduktion Die Carbonyl-Funktion von Aldehyden und Ketonen läßt sich mit amalgamiertem Zink und Salzsäure zur Methylen-Gruppe reduzieren, z. B.: O C

Zn xHg , HCl

CH 2 CH 2 CH 3

+ 4 [H ]

+ 4 e0

CH 2 CH 2 CH 2 CH 3

− H2O

Butyrophenon

n-Butylbenzen

20.11.5 MCMURRY-Reaktion Als MCMURRY-Reaktion bekannt ist die reduktive Kupplung von Aldehyden oder Ketonen zu Alkenen durch niedervalentes Titan (Kap. 4.4.5), das im Reaktionsansatz aus Titantetra- oder -trichlorid und einem Reduktionsmittel (Zn oder LiAlH4) erzeugt wird. Dabei wird die CarbonylVerbindung an der Titan-Oberfläche zum Ketyl-Radikal reduziert, das zum Pinakolat dimerisiert. Durch Spaltung der CO-Bindungen bildet sich das Alken und Titan(II)-oxid. Ti Ti

Ti(I) 2 Ti(0)

+

2

C

O

2

Aldehyd oder Keton

C

O

O

O C

Ketyl-Radikal

C

− 2 TiO

Titan(I)-Pinakolat

C C Alken

Durch MCMURRY-Reaktion gelingt die Darstellung sterisch anspruchsvoller, mit anderen Methoden oft unzugänglicher Alkene in einer Stufe, z. B. von Tetraisopropylethen aus Diisopropylketon (Kap. 4.4.5). Die intramolekulare MCMURRY-Reaktion von Dicarbonyl-Verbindungen öffnet den Weg zu Cycloalkenen; so cyclisiert das 1,3-Diketon 2,2-Dibenzoylpropan zum gespannten 3,3Dimethyl-1,2-diphenylcyclopropen: H 5C6

C

C

O

O

C 6H5

2,2-Dibenzoylpropan

+

2 Ti(0)

TiCl3 / LiAlH 4

− 2 TiO

H 5C 6

C6H 5

3,3-Dimethyl-1,2-diphenylcyclopropen

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20.11 Oxidation und Reduktion der Carbonyl-Gruppe

343

20.11.6 WOLFF-KISHNER-Reduktion Erhitzt man das Hydrazon eines Aldehyds oder Ketons in Glykol bei Gegenwart von Alkalihydroxid, so wird unter Abspaltung von Stickstoff die Carbonyl- zur Methylen-Gruppe reduziert: N R

C

NH 2

N NH

H

−

(OH )

R'

R

C

R'

+ OH

−

− H2O

N NI _

H R

C

− N2

− H2O

+ H2N NH2

_ CH

R

R'

R'

− OH

+ H2O

−

O

R

C

R

R'

R'

CH 2

20.11.7 BAMFORD-STEVENS- und SHAPIRO-Reaktion zur Synthese von Alkenen Enthält eine Carbonyl-Verbindung ein α-ständiges H-Atom, so kann sie über das p-Tosylhydrazon zum Alken umfunktioniert werden: H

H

C C

C C

O Aldehyd oder Keton mit α-ständigem H

Base

C C

+

Ar

SO2H

+

N2

H

N NH SO2 Ar Tosylhydrazon

Alken

Bei dieser als BAMFORD-STEVENS-Reaktion bekannten Alkensynthese entsteht durch Deprotonierung des NH-aciden Tosylhydrazons zunächst eine Diazo-Verbindung (Kap. 23.1), die das Lösemittel (Alkohol mit Alkoholat als Base) zum Diazonium-Ion (Kap. 22.6.2) protoniert. Letzteres spaltet Stickstoff ab, worauf das resultierende Carbenium-Ion zum Alken deprotoniert. H C C

− ArSO2

−

H

+ [H+]

C C

_ N N _ SO2 Ar

H

H

C C N NI

N

C C H

H NI _

Diazoalkan

− [H+] (Base)

Diazonium-Ion

− [H+] (Base)

H C C

C C Ar =

N NH SO2 Ar Tosylhydrazon

H

CH3

Alken

Die BAMFORD-STEVENS-Reaktion macht z. B. Ethylidencyclopentan aus Acetylcyclopentan über dessen p-Toluensulfonylhydrazon (Tosylhydrazon) zugänglich: CH 3 C O + H2N NH Tos Acetylcyclopentan

[H +] − H 2O

CH3

NaOH

C N NH SO2 Tosylhydrazon

CH3

SO2H

CH3 +

C

+ N2

H Ethylidencyclopentan

CH 3

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344

20 Aldehyde und Ketone

Bei der SHAPIRO-Reaktion wird durch Alkyllithium doppelt deprotoniert (sowohl CH in αStellung zu Carbonyl als auch NH des Tosylhydrazons): _ C C

− Li O2 S

2 Li _ N N _ SO2 Ar

Ar

− N2

C C

Li Alkenyllithium

Lithiumalkenyldiazid

− 2 RH

+ 2 RLi

C C

N _ NI _ Li

− LiOH

+ H2O

H C C

C C H

N NH SO2 Ar

Die Abspaltung von Stickstoff aus dem intermediären Lithiumdiazid führt zum Alkenyllithium; dessen Acidolyse ergibt das Alken.

20.12 CH-Acidität und Keto-Enol-Tautomerie der 1,3-Diketone 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen sind CH-Säuren. Zu den bereits besprochenen Beispielen Malonsäurediester und Acetessigester (Kap. 17.11) gesellen sich Malondialdehyd (Propandial, pKS = 4.5) und 1,3-Diketone wie Acetylaceton (2,4-Pentandion, pKS = 9), weil nach Deprotonierung ein mesomeriestabilisiertes Carbanion entsteht, indem der (−)-M-Effekt beider Carbonyl-Gruppen die negative Ladung auf zwei Enolat-Anionen verteilt: R

R C O

+ NaOR

H 2C

H CI

− ROH

C O

R C OI _

H C C OI _

R

R

C OI _

H C

C OI _

R

R

_ C OI _

R

_ C OI _

O Na

oder

H

Na

O R

R

mesomere Grenzformeln der Anionen des Malondialdehyds ( R = H ) und des Acetylacetons ( R = CH 3 )

Wie alle 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen existieren Malondialdehyd und Acetylaceton als KetoEnol-Tautomere. Intramolekulare Wasserstoffbrücken fixieren dabei die im Tautomerie-Gleichgewicht dominierenden cis-Enol-Formen. H R

C O

H

H C

C O

Keto-Form

R

R

C O

C H

H C O

R

R

C O

C H

H C

R

O

cis -Enol-Formen mit intramolekularer H-Brücke R = H : Malondialdehy d ; R = CH 3 : Acety laceton

HO

C R

C

C

R

O

trans-Enol-Form zum Vergleich

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20.12 CH-Acidität und Keto-Enol-Tautomerie der 1,3-Diketone

345

1,3-Dicarbonyl-Verbindungen bilden mit Übergangsmetall-Kationen Metallchelate. Mit Acetylaceton entstehen die in organischen Solventien löslichen Acetylacetonate: R

R C O

2 H

C

+ Cu

H

H

+

O C Cu

C

− 2 [H ]

C O

R C O

2+

C O

R

C H O C

R R Kupfer(II)acetylacetonat (blau, kristallisiert)

Nach Deprotonierung mit Alkoholaten oder anderen Basen sind 1,3-Diketone KohlenstoffNucleophile und reagieren wie Malonsäurediester (Kap. 17.11) und Acetessigester (Kap. 19.5.2): Sie lassen sich mit Halogenalkanen C-alkylieren, mit Carbonyl-Verbindungen nach KNOEVENAGEL alkenylieren und mit elektronenarmen Alkenen der MICHAEL-Addition unterziehen.

R

H R' C R C C O

O

R'

X

R

C-Alkylierung

O

C

C

H H C R C C

O KNOEVENAGELAlkenylierung

O

2-Alkyl-1,3-diketon

R

C O

C

C

R

O

1,1-Diacylalken MICHAEL-Addition

R

CH2

CH

CN

H CH 2 CH 2 CN C R C C O

O

2-(2-Cyanoethyl)-1,3-diketon

Als C3-Bis-Elektrophile eignen sich 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen ebenso wie die β-Oxoester zur Synthese von Stickstoff-Heteroaromaten (Pyrrole, Pyrazole, Pyridine, Pyrimidine) durch Ringschlüsse mit Stickstoff-Nucleophilen (Kap. 34.5.1, 34.10.3).

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346

21 Phenole und Chinone

21 Phenole und Chinone 21.1 Klassifizierung der Phenole Während in Alkoholen (Kap. 15.1) die Hydroxy-Gruppen an Alkyl-C-Atome gebunden sind, enthalten Phenole eine oder mehrere OH-Gruppen direkt an Aren-Ringe geknüpft. Die allgemeine Formel für ein Phenol ist daher Ar−OH, im Unterschied zu Alkoholen mit R−OH, z. B.: OH

CH2 OH Benzylalkohol (R = Benzyl)

Phenol (R = Phenyl)

Die unterschiedliche Verknüpfungsart alkoholischer und phenolischer Hydroxy-Gruppen ist die Ursache der verschiedenartigen Reaktivitäten von Alkoholen und Phenolen.

21.2 Nomenklatur der Phenole Substituierte Phenole werden als Derivate des Phenols bezeichnet; die OH- Gruppe als höchstrangiger Substitutent belegt dabei die Position 1 des Benzen-Rings, z. B.: C(CH3)3 OH

OH

NO2

OH H 2N

Cl m- oder 3-Chlorphenol

o- oder 2-Nitrophenol

O2N

p- oder 4-Aminophenol

OH

OH

NO2 (CH3)3C

C(CH 3)3

2,4-Dinitrophenol

2,4,6-Tri-t-butylphenol

Methylphenole sind als Kresole bekannt: OH

OH

CH3

H3C CH 3 m-

o-

OH

p-Kresol

Phenole, die sich vom Naphthalen ableiten, nennt man Naphthole, z. B.: OH

OH 8 7 6 5

1(α)

8a

4a

OH

2(β )

NO2

3 4

α-Naphthol

β-Naphthol

β-Nitro-α-naphthol (2-Nitro-1-naphthol)

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21.3 Physikalische Eigenschaften der Phenole

347

Nach IUPAC bezeichnet man Phenole als Hydroxyaromaten, z. B. im Falle polycyclischer Aromaten und Heteroaromaten, OH

OH 8 7

8a

1

6

HO 1-Hydroxyanthracen

5

4a

8

OH 2

7

3

6

4

5

2,6-Dihydroxynaphthalen

1

N

8a

2 3

4a

4

8-Hydroxychinolin

oder wenn die OH-Funktion im Molekül nicht die Priorität besitzt: O CO2H

C

HO

O C

H

HO

p-Hydroxybenzoesäure

CH 3

HO

p-Hydroxybenzaldehyd

p-Hydroxyacetophenon

Oft orientieren sich die Trivialnamen an der pflanzlichen Herkunft. o-Hydroxybenzoesäure kommt z. B. als Glucosid in der Weide (lat. salix = Weide) vor und ist daher als Salicylsäure bekannt; abgeleitete Verbindungen (Aldehyd) oder Derivate (schmerzstillende Ester) werden entsprechend bezeichnet. H

C

O

CO2H OH

CO2CH 3

CO2H

OH

OH

O

C

CH3

O Salicylsäure

Salicylaldehyd

Salicylsäuremethylester (Methylsalicylat)

Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin)

Für Di- und Trihydroxybenzene (Polyphenole) sind fast nur Trivialnamen in Gebrauch, z. B.: OH

OH

OH

OH

OH

OH Brenzcatechin

OH

OH HO

OH

Resorcin

HO OH Hydrochinon

OH Hydroxyhydrochinon

OH

OH

Phloroglucin

Pyrogallol

21.3 Physikalische Eigenschaften der Phenole Die reinen Phenole sind meist farblos. Ihre Schmelz- und Siedepunkte (Tab. 21.1) liegen höher als die vergleichbarer Aromaten ohne OH-Gruppe. Die Ursache ist eine starke intermolekulare Wasserstoffbrücken-Assoziation (Abb. 21.1, S. 349). Auch mit Wasser können die Phenole über Wasserstoffbrücken assoziieren (Abb. 21.1) und lösen sich daher meist besser in Wasser als die nicht hydroxylierten Arene (Tab. 21.1). Enthält das Phenol neben der OH-Gruppe noch einen Wasserstoffbrücken-Akzeptor, z. B. eine Carbonyl- oder Nitro-Gruppe, so assoziieren die m- und p-Isomeren ebenfalls über intermolekulare Wasserstoffbrücken zwischen den OH-Gruppen und den Akzeptoren (Abb. 21.1). Die o-Isomeren

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348

21 Phenole und Chinone

Tab. 21.1. Physikalische Eigenschaften ausgewählter Phenole Formel

Bezeichnung

Benzen (zum Vergleich) OH

Schmelzpunkt °C

Siedepunkt °C (1011 mbar)

Löslichkeit g/100 g H2O bei 25 °C

Aciditätskonstante Ka x 10−10 in H2O bei 25 °C

6

80

0.2

41

182

9.3

Brenzcatechin

105

245

45

1.4

Resorcin

111

281

123

1.6

Hydrochinon

172

287

8

− 95

111

0.07

o-Kresol

30

191

2.5

0.63

m-Kresol

12

202

2.6

0.98

p-Kresol

36

202

2.3

0.67

− 45

132

o-Chlorphenol

10

175

2.8

m-Chlorphenol

33

214

2.6

9.5

p-Chlorphenol

43

220

2.7

4.2

− 26

179

0.3

Salicylaldehyd

−7

197

m-Hydroxybenzaldehyd

108

240

p-Hydroxybenzaldehyd

117

Sublimation

2.3

6

211

0.2

o-Nitrophenol

45

216

2.2

580

m-Nitrophenol

97

194 (70 mbar)

1.4

45

p-Nitrophenol

114

279 (Zersetzung)

1.7

720

2,4-Dinitrophenol

116

Sublimation

0.6

95 000

Pikrinsäure

123

300 (Explosion)

1.4

510 000 000

Phenol

1.1

OH OH OH

HO

OH HO

CH 3

Toluen (zum Vergleich)

0.45

CH 3 OH CH 3

HO

CH 3 HO

Cl

Chlorbenzen (zum Vergleich)

Cl OH Cl

HO

Cl HO

CHO

Benzaldehyd (zum Vergleich)

33

CHO OH CHO

HO

CHO HO

NO2

Nitrobenzen (zum Vergleich)

220

NO2 OH NO2

HO

NO2 HO O2N

OH

NO2

NO2 OH

O2N

NO2

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21.4 Darstellung von Phenolen

349

bilden dagegen bevorzugt intramolekulare, cyclische Wasserstoffbrücken, sog. Chelate (Abb. 21.1), so daß intermolekulare Assoziation und Wasserstoffbrücken mit Wasser wenig wahrscheinlich sind. Infolgedessen sind 2-Nitrophenol und Salicylaldehyd flüchtiger als die m- und pIsomeren, wie die Schmelz- und Siedepunkte in Tab 21.1. zeigen. Auf dem Flüchtigkeitsunterschied beruht auch die Tatsache, daß man 2-Nitrophenol und Salicylaldehyd von ihren m- und pIsomeren durch Wasserdampf-Destillation abtrennen kann.

intermolekulare Wasserstoffbrücken

H O

H

O

H

O

H

H

O

O

H

O

H

H

C

O H

H

O

N

O

O

H

H

O

Phenol

O

H

Phenol-Wasser

O

H

C

O

O

H

O

H

H

m-Hydroxybenzaldehyd

p-Nitrophenol-Wasser

intramolekulare Wasserstoffbrücken (Chelate) H

CH 3

O

C

C

N

O

O H

Salicylaldehyd

O

O H

O

o-Hydroxyacetophenon

O N

O H

O

O H

o-Nitrophenol

Abb. 21.1. Intermolekulare Wasserstoffbrücken des Phenols, des Phenols mit Wasser, des m-Hydroxybenzaldehyds, des p-Nitrophenols mit Wasser sowie intramolekulare Wasserstoffbrücken (Chelate) des Salicylaldehyds, des o-Hydroxyacetophenons und des o-Nitrophenols

21.4 Darstellung von Phenolen 21.4.1

Technische Phenol-Synthese (HOCK-Prozeß)

Phenol und Kresole gewinnt man in technischem Maßstab durch Destillation des Steinkohlenteers. Eine technische Synthese des Phenols aus Benzen ist der HOCK-Prozeß: Durch FRIEDEL-CRAFTSAlkylierung des Benzens mit Propen in Gegenwart von Eisen(III)-chlorid als LEWIS-Säure wird dabei zunächst Cumen (i-Propylbenzen, ältere Bezeichnung Cumol) erzeugt:

+

H2C CH CH 3

(FeCl3 oder [H+])

CH(CH 3)3

i-Propylbenzen (Cumen)

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350

21 Phenole und Chinone

Durch Luftoxidation des Cumens bildet sich dann ein Hydroperoxid. Nach Zusatz wäßriger Mineralsäure entstehen aus Cumenhydroperoxid Aceton und Phenol, zwei Grundchemikalien für industrielle organische Synthesen.

H3C C H

+

O H H 3C C O

_ _ O _ O _

O H3C C CH3

H3O+

CH 3 Cumenhydroperoxid

CH 3

+

Aceton

OH Phenol

Die säurekatalysierte Spaltung des Cumenhydroperoxids verläuft in fünf Einzelschritten. Zunächst wird das Hydroperoxid protoniert (1). Nach Abspaltung von Wasser hinterbleibt ein Oxenium-Ion mit Elektronensextett am Sauerstoff-Atom (2), das sich durch 1,2-Phenyl-Verschiebung zu einem Carbenium-Ion umlagert (3). Die nucleophile Addition von Wasser an das Carbenium-Ion führt zu einem protonierten Halbketal (4), das nach Deprotonierung in Phenol und Aceton zerfällt (5): (1) +

OH2 H3C C O

+ [H ]

CH 3 Cumenhydroperoxid

CH3 (2)

O H H 3C C O

− H2O

(3)

o H 3C C O

H3C C OI _

CH 3

CH3

H 3C C O

H 3C C O

CH 3 mesomeriestabilsiertes Phenonium-Ion

H3C

CH 3

C

O

CH3 + H2O

(5)

H 3C H 3C

C

(4)

+

O

+

O

H3C

H

C

OI _ O

− [H ]

H

H3C Hemiketal aus Aceton und Phenol

H3C

C

H3C

O OH 2

Die 1,2-Phenyl-Verschiebung verläuft über ein mesomeriestabilisiertes Phenonium-Ion als Übergangszustand. Eine 1,2-Methyl-Verschiebung findet wahrscheinlich deshalb nicht statt, weil in diesem Falle der cyclische Übergangszustand nicht mesomeriestabilisiert wäre.

21.4.2

Hydrolyse von Chlorbenzen-Derivaten

Die Hydrolyse des Chlorbenzens zu Phenol erfordert hohe Drucke und Temperaturen, z. B.: Cl

+

2 NaOH

360 °C , 300 bar , Cu

_ Ol _ Na

+

NaCl

+

H2O

Natriumphenolat

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21.4 Darstellung von Phenolen

351

Technisch geht man dabei von Benzen aus, welches durch Reaktion mit Chlorwasserstoff und Luftsauerstoff in Gegenwart von Kupfer bei 300 °C zum Chlorbenzen umgesetzt wird. Letzteres wird dann durch Zusatz von NaOH unter Erhöhung des Druckes hydrolysiert (RASCHIG-Prozeß). Bei diesem Verfahren wurde durch Isotopen-Markierung des Benzen-Rings der Arin-Mechanismus nachgewiesen (Kap. 11.3). Die nucleophile Substitution von −Cl durch −OH verläuft unter milderen Bedingungen, wenn dem Aromaten durch zusätzliche (−)-M-Substituenten (z. B. −NO2 in o- oder p-Stellung) Elektronen entzogen werden (Kap. 11.2.2). Daher läßt sich 2,4-Dinitrochlorbenzen bereits durch gelindes Erwärmen mit Natronlauge unter Normaldruck nucleophil zum 2,4-Dinitrophenol substituieren. O2N

Cl

+

30 °C

OH

O2N

NO2

21.4.3

OH

+

Cl

NO2 2,4-Dinitrophenol

Katalytische Oxidation methylierter Aromaten

Methylaromaten lassen sich in manchen Fällen katalytisch zu Phenolen oxidieren. Die Oxidation des Toluens zum Phenol gelingt z. B. in Gegenwart von Kupfer(II)- und Magnesium-Salzen: CH3

21.4.4

+

2 O2

Cu 2+ , Mg 2+

OH

+

CO2

+

H2O

Alkali-Schmelze von Arensulfonaten

Arensulfonsäuren können über ihre Alkalisalze in einer Alkalihydroxid-Schmelze zu Phenolen umgesetzt werden: Ar SO3H

+ NaOH − H2O

Ar SO3 Na Arensulfonat

+ 2 NaOH Schmelze , 300 °C − H2O

_ Ar OI _ Na Phenolat

+

Na2SO3

Ein Beispiel ist die Darstellung des α-Naphthols aus Natrium-α-Naphthalensulfonat: _ IOI Na

SO3 Na +

2 NaOH

OH

300 °C

+ H2SO4

− Na2SO3 , − H2O

− NaHSO4

α-Naphthol

Auch bei dieser Reaktion werden Arine (Kap. 11.3) als Intermediate diskutiert.

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352

21 Phenole und Chinone

21.4.5

Phenole aus Arenaminen

Phenole entstehen aus substituierten Anilinen und anderen Arenaminen durch Diazotierung und Hydrolyse ("Verkochen") der entstandenen Aryldiazonium-Salze (Kap. 23.7.1): Ar

1.) HX 2.) NaNO2

NH 2

Arenamin

Ar

+ H2O , 80 °C

N NI X

Aryldiazonium-Salz

Ar

− HX , − N2

OH

Phenol

Neben dieser vielseitig anwendbaren Phenol-Synthese gelingt nach BUCHERER auch eine reversible (formale) Substitution der Amino-Gruppe polycyclischer Aromaten durch OH in Gegenwart von Ammonium- oder Natriumsulfit nach einem Additions-Eliminierungs-Mechanismus (Kap. 21.6.7): NH2 +

OH

(NH4) 2SO3

H2O

+

β-Naphthylamin

21.4.6

NH 3

β-Naphthol

Dienon-Phenol-Umlagerung

4,4-Dialkylcyclohexa-2,5-dienone lagern sich unter Säurekatalyse zu 3,4-Dialkylphenolen um: OH

O [H+]

R R 3,4-Dialkylphenol

R R 4,4-Dialkylcyclohexa-2,5dienon

Diese Dienon-Phenol-Umlagerung eignet sich zur Darstellung alkylierter und polycyclischer Phenole; sie verläuft über ein Oxonium-Carbenium-Ion, das sich durch 1,2-Alkyl-Verschiebung unter Aromatisierung des Ringes stabilisiert: I OI

IO

H

_ H IO

+ [H+]

R R

OH

OH − [H+]

o R R

R R

R

R

H

R R

21.5 Mesomerie und Acidität der Phenole 21.5.1

Mesomerie

Die Mesomerieenergie des Phenols ist mit 168 kJ / mol etwas größer als jene des Benzens (151 kJ / mol). Als Ursache wird die Beteiligung der Sauerstoff-n-Elektronenpaare an der Mesomerie des

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21.5 Mesomerie und Acidität der Phenole

353

Phenol-Moleküls angesehen. Dies läßt sich durch die folgenden, z. T. zwitterionischen Grenzformeln des Phenols beschreiben, wobei sich die negative Ladung in o- und p-Position des BenzenRinges konzentriert. _ IOH

_ IOH

_

_

_

OH

OH

OH

mesomere Grenzformeln des Phenols

Durch Dissoziation des OH-Protons entsteht das Phenolat-Anion, für welches nun anionische Grenzformeln geschrieben werden können: _ IOI

OH

_ IOI

_

_

_

OI

OI

OI

− [H+]

mesomere Grenzformeln des Phenolat-Anions

Das Phenolat-Anion ist stärker mesomeriestabilisiert als Phenol, da im Anion keine Ladungstrennung notwendig ist. Dies läßt sich stark vereinfacht durch das Energiediagramm in Abb. 21.2 zum Ausdruck bringen. _

Epot

R OI _

+ H

∆EAlkohol Ar

_

OI _

+ H

∆EPhenol

R OH

Ar

OH

Abb. 21.2. Mesomeriestabilisierung von Phenolat und Phenol gegenüber Alkoholat und Alkohol; relative Dissoziationsenergien ∆E von Alkoholen und Phenolen

21.5.2

Acidität

Da das Phenolat-Anion stärker mesomeriestabilisiert ist als Phenol, und die negative Ladung in gesättigten Alkoholat-Anionen nicht Phenolat-analog mesomeriestabilisiert (verteilt) wird, ist die Dissoziationsenergie der Phenole deutlich kleiner als jene der Alkohole (Abb. 21.2). Phenole sind daher erheblich stärkere Säuren, wie ein Vergleich der Aciditätskonstanten zeigt: Phenol : Alkohol :

Ar

OH

+

H 2O

R OH

+

H 2O

−

+

−

+

O

+

H 3O

Ka =

c (Ar−O ) c (H 3O ) c (Ar−OH)

R O

+

H 3O

Ka =

c (R −O ) c (H 3O ) c (R−OH)

Ar

~ 10−10 ~ 10−18

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354

21 Phenole und Chinone

Infolgedessen reagieren Alkohole nur mit stark elektropositiven Metallen (Li, Na, K, Mg) zu hydrolyseempfindlichen Alkoholaten, während Phenole bereits mit Alkalihydroxiden Phenolate bilden: R OH

+ Na

R OH Ar

− 1/2 H2

_

_ R OI _ Na

+ NaOH

OH

+ H2O

R OI _ Na

+ NaOH

Ar

_ OI _ Na

R OH

+

H2O

+

H2O

+

NaOH

Dagegen sind Phenole meist schwächer sauer (Ka ≈ 10−10) als Carbonsäuren (Ka ≈ 10−5) und Kohlensäure. Deshalb können Phenole aus wäßrigen Phenolat-Lösungen durch Einleiten von Kohlendioxid gefällt werden: Ar

21.5.3

_ OI _

+

CO2

+

Ar

H 2O

OH

+

HCO3

Substituenteneinflüsse auf die Acidität

Substituenten, welche infolge ihres induktiven oder mesomeren Effektes die negative Ladung des Phenolat-Anions verteilen und damit stabilisieren, erhöhen die Acidität. Chlorphenole sind z. B. wegen des durch seinen induktiven Effekt elektronenziehenden Cl-Atoms stärker sauer als Phenol selbst (Tab. 21.1, S. 348). Da der induktive Effekt mit wachsender Entfernung vom Substituenten schwächer wird, nimmt die Säurestärke bei o-, m- und p-Isomeren in der Folge o- > m- > p ab (Tab. 21.1). Auch Nitrophenole sind stärker sauer als Phenol (Tab. 21.1), besonders die o- und p-Isomeren. Hier wird die negative Ladung des Phenolat-Anions vorwiegend durch den mesomeren Effekt der Nitro-Gruppe delokalisiert, wie man an den Grenzformeln des 4-Nitrophenolat-Anions erkennt. Di- und Trinitrophenole, z. B. das als Pikrinsäure bekannte 2,4,6-Trinitrophenol, erreichen die Acidität von Mineralsäuren (Tab. 21.1). _ IOI

OH

_

_

OI

OI

− [H+]

NO2

IO _

N _ O _I

IO _

N _ O _I

_ N _ O IO _ _I

mesomere Grenzformeln des 4-Nitrophenolat-Anions

Umgekehrt schwächen Substituenten die Acidität von Phenolen, wenn sie kraft ihres elektronenschiebenden induktiven oder mesomeren Effekts einer Verteilung der negativen Ladung im Phenolat-Anion entgegenwirken. So sind die Kresole schwächere Säuren als Phenol (Tab. 21.1). Entsprechendes gilt für das Hydrochinon, in welchem der mesomere Elektronendruck der p-ständigen OH-Gruppe deren induktiven Elektronenzug übertrifft.

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21.6 Reaktionen der Phenole

355

21.6 Reaktionen der Phenole 21.6.1

Veretherung

Die Veretherung der Phenole gelingt leichter als die der Alkohole. Das gilt auch für die OAlkylierung der Phenolate mit Halogenalkanen nach WILLIAMSON (Kap. 16.3.2): Ar

+ OH

OH

−

− H2O

Ar

+ R−X

_

OI _

R Ar O Alkylarylether

−

−X

Gute Reagenzien zur O-Methylierung sind auch Dimethylsulfat oder Diazomethan, z. B.: O

OH + HO Hydrochinon

O

OCH3

2 H3CO S OCH 3

+

H 3CO Hydrochinondimethylether

O Dimethylsulfat

OH +

ICH2

N NI

+

2 H2O

O

OCH3

Ether

+

Diazomethan

β-Naphthol

+ 2 H3CO S ONa

2 NaOH

N2

Methyl-β-naphthylether

Dagegen gelingt eine Veretherung der Alkohole mit Diazomethan nur in Gegenwart von Bortrifluorid (Kap. 16.3.4). Phenolether können sich in Gegenwart von LEWIS-Säuren zu p-Alkylphenolen umlagern (Kap. 16.5.4).

21.6.2

Veresterung

Mit Säuren, besser mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, reagieren Phenole zu Arylestern: Ar

OH

+

X

C

R

− HX ( )

O

Ar

O

C

R

X = −OH , −Halogen , −O−CO−R

O

Durch Veresterung der Salicylsäure als Phenol mit Acetanhydrid erhält man z. B. die analgetisch, antipyretisch und antirheumatisch wirkende sowie die Thrombozytenaggregation hemmende Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin), ein Arylester der Essigsäure: CO2H OH

O +

O

C CH3 C CH3

O

CO2H O

C

CH 3

O Acetylsalicylsäure

+

H 3C CO2H

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356

21 Phenole und Chinone

Das auf dieselbe Weise zugängliche Phenylacetat lagert sich beim Erhitzen mit einer LEWIS-Säure in (o- und) p-Hydroxyacetophenon um: O

C

CH3

OH

AlCl3 in CS2

o

H3C

O Phenylacetat (Essigsäurephenylester)

( + o-Isomer )

C

O p-Hydroxyacetophenon

Diese auch auf andere Phenolester übertragbare FRIES-Verschiebung (Kap. 26.4.1) verläuft unter Spaltung des Esters und Bildung eines Acylium-Ions, das als Elektrophil in einer FRIEDELCRAFTS-Acylierung weiter reagiert.

21.6.3

Phenole als Enole

Wahrscheinlich aufgrund der Aromatizität des Phenols liegt das Keto-Enol-Tautomerie-Gleichgewicht der meisten Phenole ausschließlich auf der Seite des Enols (Phenols): O

OH

O

H2C

CH 2

Keto-Form

Enol-Form (Phenol)

Keto-Form

Wie alle Enole reagieren Phenole, besonders 1,2-Di- und Polyphenole mit Eisen(III)-Ionen unter Bildung farbiger Komplexe. In 1,3-Diphenolen wie Resorcin und Phloroglucin kann das KetoTautomer dem Gleichgewicht durch Reaktion mit Hydroxylamin als Oxim entzogen werden: O

OH

N

OH

+ 3 H2N−OH

HO

O

OH

O

− 3 H2O

Phloroglucin Trienol-Form

21.6.4

HO

N

N

OH 1,3,5-Cyclohexantriontrioxim

Triketo-Form

Oxidation zu Chinonen

Die Oxidation von Phenolen, z. B. mit Dichromat und Schwefelsäure, führt zu Chinonen. Besonders leicht gelingt die Reaktion mit Hydrochinon: OH HO Hydrochinon

K2Cr 2O7 , H2SO4

O +

2 [H ]

+

2 e0

O p-Benzochinon

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21.6 Reaktionen der Phenole

357

Die Oxidation ist auch möglich, wenn eine oder beide OH-Gruppen durch −NH2 ersetzt sind. Darauf beruht z. B. die Anwendung von p-Aminophenol als photographischer Entwickler: OH

O +

2 Ag

+

2 OH

+

H2N p-Aminophenol

21.6.5

2 Ag

+

H 2O

+

NH 3

O p-Benzochinon

Oxidation zu Aroxyl-Radikalen und Peroxiden

Ist ein Phenol in o- und p-Stellung alkyliert, so führt die Oxidation nicht zum Chinon, sondern über Aroxyl-Radikale zu Peroxiden. So ergibt die Oxidation des 2,4,6-Tri-t-butylphenols mit Silberoxid oder Kaliumhexacyanoferrat(III) in Benzen unter Stickstoff als Schutzgas eine blaue, kristalline, unter Inertgas haltbare Verbindung, der man aufgrund ihres Paramagnetismus die Konstitution eines 2,4,6-Tri-t-butylphenoxyl-Radikals zuschreibt. IOI

OH (H3C)3C

C(CH 3)3

+ Ag 2 O (Benzen , N2)

2

− H2O , − 2 Ag

(H3C)3C

C(CH3)3

2 C(CH 3)3 2,4,6-Tri-t-butylphenoxyl-Radikal

C(CH 3)3 2,4,6-Tri-t-butylphenol

Diese zur Klasse der Aroxyl-Radikale gehörende Verbindung verdankt ihre Stabilität einerseits der sterischen Behinderung eines Angriffs am radikalischen Sauerstoff-Atom, andererseits der Delokalisierung des ungepaarten Elektrons, was sich durch folgende mesomere Grenzformeln zum Ausdruck bringen läßt. IO I

IO I

IO I

IO I

= −C(CH3)3

Mit Luftsauerstoff reagieren die Aroxyl-Radikale unter Bildung gelber Chinolperoxide, z. B.: R

R 2

_ O _

R

R Aroxyl-Radikal (blau)

+

O2

R R R

Luft

O

O

O O R

Chinolperoxid (gelb)

R = −C(CH3)3

R

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358

21 Phenole und Chinone

21.6.6

Elektrophile Substitutionen

Die mesomeren Grenzformeln des Phenols und Phenolats (Kap. 21.5.1) machen klar, daß der (−)M-Effekt des Phenol- bzw. Phenolat-O-Atoms die Elektronendichte in o- und p-Stellung erhöht. Infolgedessen lassen sich Phenole und Phenolate meist unter milderen Bedingungen als Benzen elektrophil substituieren. Als Intermediate treten dabei nicht nur Phenonium-, sondern auch Oxonium-Ionen auf. Beim Phenolat-Anion entstehen entsprechend cyclische, ungesättigte Ketone als rearomatisierungsfähige Zwischenstufen: _ IOI

_

_

OI

_

OI

OI + Y

_

H

OI Y

OH

OH Y

und

und Y H

Y

Tab. 21.2 gibt eine Auswahl der am Phenol möglichen elektrophilen Substitutionen. Die dort zuletzt skizzierte Hydroxymethylierung des Phenols in saurer Lösung beruht auf der Elektrophilie des Carbonyl-C-Atoms im protonierten Formaldehyd: H C O

+

_

C O _

[H ]

H

C O _ H

H

Durch intermolekulare Kondensation der Bis- und Tris(hydroxymethyl)phenole entstehen vernetzte Polymere, die als Phenol-Formaldehyd-Harze oder Bakelite (Kap. 36.4.3) bekannt sind: CH 2 OH

OH HO H 2C

CH2 OH

+

OH

H

− n H2O

CH2

OH H 2C

CH2

CH 2 OH

CH2 CH 2

CH2 OH

21.6.7

OH

Bis- und Tris(hydroxymethyl)phenole

Bakelit-Teilstruktur

BUCHERER-Reaktion der Naphthole

Die als Methode der Phenol-Synthese besprochene Umwandlung der Naphthylamine in Naphthole (BUCHERER-Reaktion) ist reversibel, so daß Naphthole auch in Naphthylamine übergeführt werden können: OH

NHR NaHSO3

+

α-Naphthol

+

R NH2 R = H oder Alkyl

H2O

α-Naphthylamin

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21.6 Reaktionen der Phenole

359

Tab. 21.2. Ausgewählte elektrophile Substitutionen des Phenols Substitution

Elektrophil

Reaktionsbedingungen

Bromierung

Br

Br2 in CS2 , 0 °C

Reaktionsprodukt(e) OH

OH

Br

Br Br OH

Br2 in H 2O , Raumtemperatur Br

Br OH

Sulfonierung

SO3

H2SO4 , 15 °C SO3H OH H 2SO4 , 100 °C

Nitrierung

HO3S OH

NaNO3 , H2SO4 oder HNO3 , H2SO4 , 10 °C

NO2

O2N

OH NO2

NO2 OH

rauchende HNO3 , Raumtemperatur NO2

O2N

OH

OH Nitrosierung

NaNO2 , H 2SO4 , 5-10 °C

NO

H5C2 O

O

O , C 2H5OH , NaOH

NO

ON OH

Carboxylierung (KOLBE-SCHMIDTSynthese)

Formylierung (REIMER-TIEMANNSynthese)

N O

NO

ON

CO2

NaOH , 125 °C , 10 atm.

ICCl2

NaOH , CHCl3 , 65-70 °C

CO2 O

OH

CHCl2

C

O

H Acylierung (FRIES-Verschiebung)

OH

O H3C C

(CH3CO)2O , AlCl3 , CS2

O

OH C

CH3

CH3 OH

Hydroxymethylierung

H C OH

HO H2C

H2C O , Säure

H

CH 2 OH

CH 2 OH Vorstufe der Bakelite

Azo-Kupplung

Ar N N

Ar

N2 , NaOH ,

OH

O

C

Ar

N N

OH

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360

21 Phenole und Chinone

Bei der BUCHERER-Reaktion wird zunächst Hydrogensulfit an die nicht enolische Doppelbindung im Benzen-Ring des Phenols addiert (1). Es entsteht ein Enol im Gleichgewicht mit dem Keton (2). Die nucleophile Addition des Amins an das Carbonyl-C des Ketons führt zum Imin (3,4) im Gleichgewicht mit dem tautomeren Enamin (5). Dieses rearomatisiert unter Eliminierung von Bisulfit zum Naphthylamin (6). OH

OH

(1) + NaHSO3

O (2)

H H

α-Naphthol

H OSO2 Na

H OSO2 Na + R−NH2

(3)

HO NHR

H OSO2 Na

NHR

− H2O

(4)

α-Naphthylamin NHR

(6) − NaHSO3

N

R

(5)

H H

H OSO2 Na

H OSO2 Na

21.7 Nomenklatur und einige Eigenschaften der Chinone Chinone sind Oxidationsprodukte der Phenole und Diphenole. Die Oxidation von Brenzcatechin führt z. B. zum o-Benzochinon, jene des Hydrochinons zum p-Benzochinon (Kap. 21.6.4): O

O o-Benzochinon

p-Benzochinon

O

O

Die o- und p-Chinone sind formal und aufgrund ihrer Reaktivität als gekreuzt cyclisch konjugierte 1,2- und 1,4-Diketone aufzufassen. m- oder 1,3-Chinone existieren nicht. Im 4-Cyclohexen-1,3dion ist z. B. die cyclische Konjugation der Doppelbindungen durch Methylen-Gruppen unterbrochen. Es ist daher kein Chinon, sondern die instabile Diketo-Form des Resorcins: OH

O

O

OH

Diketo-Form (instabil)

Resorcin (Bis-Enol-Form , stabil)

OH

O Monoenol-Form (instabil)

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21.8 Darstellung von Chinonen

361

Zur Nomenklatur der Chinone geht man vom aromatischen Stammskelett aus (Benzo-, Naphtho-, Anthra-), stellt die Positionen der beiden chinoiden Carbonyl-Gruppen im Molekül voran (1,2-, 1,4- bzw. o- oder m-) und schließt mit der Endung "chinon" (Tab. 21.3). Chinoide Sechsringe sind an sich nicht aromatisch, jedoch oft mit benzoiden Ringen verknüpft (kondensiert, anelliert). Chinone kristallisieren meist gelb bis tiefrot (Tab. 21.3) und kommen als farbgebende Teilstrukturen in synthetischen und natürlichen Farbstoffen vor (Kap. 35.6). Tab 21.3. Nomenklatur, Farbe und Schmelzpunkte einiger Chinone Formel

Bezeichnung

Farbe

Schmelzpunkt [°C]

O o-Benzochinon

rot

60 - 70 (Zersetzung)

p-Benzochinon

gelb

116

1,2-Naphthochinon

rot

115

1,4-Naphthochinon

gelb

126

2,6-Naphthochinon

orange

135

9,10-Anthrachinon

gelb

286

9,10-Phenanthrenchinon

orange

209

O O O O O

O

O O O O

O O

O

21.8 Darstellung von Chinonen 21.8.1

Oxidation von Phenolen und primären aromatischen Aminen

Chinone entstehen durch Oxidation entsprechend substituierter Dihydroxyaromaten mit Wasserstoffperoxoid oder Metalloxiden. Hydrochinon wird zu p-Benzochinon (Kap. 21.6.4) oxidiert,

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362

21 Phenole und Chinone

Brenzcatechin zu o-Benzochinon und 2,6-Dihydroxynaphthalen zu 2,6-Naphthochinon: OH +

O

H2O-freier Ether , MgSO4

Ag2O

+

H2O

+

2 Ag

+

H2O

+

PbO

O o-Benzochinon

OH Brenzcatechin OH

O

Benzen

+

PbO2

HO

O 2,6-Naphthochinon

2,6-Dihydroxynaphthalen

1,4-Diamine wie das toxische p-Phenylendiamin lassen sich mit üblichen Oxidationsmitteln glatt zu 1,4-Chinonen oxidieren, wobei p-Chinondiimine als Zwischenstufen auftreten: NH2

− 2 [H+] , − 2 e0

NH

−

HN

H2N p-Phenylendiamin

O

+ 2 H2O , − 2 NH3

O

p-Chinondiimin

p-Benzochinon

p-Benzochinon wird in technischem Maßstab durch Oxidation von Anilin mit Mangan(IV)-oxid und Schwefelsäure dargestellt. Selbst manche Monophenole können mit genügend starken Oxidationsmitteln (Dichromat) zu Chinonen oxidiert werden.

21.8.2

Oxidation von Arenen

Die Oxidation von Arenen, entweder elektrolytisch oder durch Oxidationsmittel wie Chromsäure ist eine allgemeine Methode zur Darstellung von Chinonen der Naphthalen-, Anthracen- und Phenanthren-Reihe, z. B.: O +

2 CrO3

H2SO4

+

Cr2O3

+

H2O

+

Cr2O3

+

H2O

O 1,4-Naphthochinon O O +

2 CrO3

H2SO4

9,10-Phenanthrenchinon

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21.9 Reaktionen der Chinone

21.8.3

363

FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung von Arenen durch Phthalsäureanhydrid

Linear kondensierte Chinone wie 9,10-Anthrachinon können durch elektrophile Acylierung von Arenen mit Phthalsäureanhydrid hergestellt werden: O

O +

AlCl3 oder H2SO4

O

O

C

H2SO4

HO2C

O

O 9,10-Anthrachinon

Benzophenon-o-carbonsäure

21.9 Reaktionen der Chinone 21.9.1

Redoxgleichgewicht Chinon-Hydrochinon

Die Reduktion von Chinonen führt zu den entsprechenden Diphenolen. p-Benzochinon und Hydrochinon stehen z. B. in einem Redoxgleichgewicht: O

OH

Reduktion

+

2 [H ]

+

2 e0

O

Oxidation

HO Hydrochinon

p-Benzochinon

Die Reaktionsgleichung zeigt, daß die Gleichgewichtskonstante K von der Wasserstoffionen-Konzentration, in wäßrigem Medium also vom pH-Wert abhängt. K =

c (Hydrochinon) +

c (p-Benzochinon) c 2 (H )

oder logarithmiert:

lg K = lg c(Hydrochinon) − lg c(p-Benzochinon) − 2 lg c(H+) = lg c(Hydrochinon) − lg c(p-Benzochinon) + 2 pH

In einer elektrolytischen Zelle führt das Redoxgleichgewicht zu einem reproduzierbaren Redoxpotential. Daher wurde das Chinon-Hydrochinon-Redoxsystem vor Entwicklung der Glaselektrode zur elektrometrischen pH-Messung verwendet (Chinhydron-Elektrode). Die Reduktion des p-Benzochinons (gelb) zu Hydrochinon (farblos) verläuft über eine tiefbraunrote kristalline Zwischenstufe, das Chinhydron. Chinhydron erhält man auch durch Mischung äquimolarer Mengen von p-Benzochinon und Hydrochinon in Alkohol als Lösemittel; es ist ein 1:1-Addukt dieser Komponenten. Die tiefe Farbe (geringe Elektronen-Anregungsenergie und daher langwellige Lichtabsorption) ist die Folge eines Elektronenüberganges vom HydrochinonDianion als Donor zum p-Benzochinon als Akzeptor. Man nennt Addukte mit diesem Merkmal Elektronen-Donor-Akzeptor (EDA)- oder Charge-Transfer (CT)-Komplexe. Elektronen-Akzeptor Elektronen-Donor

O

O O

2 e0

O

2H

Chinhydron Charge-Transfer-Komplex

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364

21 Phenole und Chinone

Das Chinhydron ist die reaktive Zwischenstufe, in der sich der Elektronenaustausch zwischen pBenzochinon und Hydrochinon abspielt. Der Elektronenaustausch vollzieht sich in zwei Schritten über das nachweisbare mesomeriestabilisierte Semichinon-Radikal-Anion: O

O

O

O

−

−

+ e0

+ e0

O

O

p-Benzochinon

21.9.2

O

O

Semichinon-Radikal-Anion

Hydrochinon-Dianion

Additionen

Chinone zeigen die Reaktivität α,β-ungesättigter Ketone und keine Aromatizität. So finden am chinoiden Ring Additionen und Cycloadditionen, jedoch keine elektrophilen Substitutionen statt. Brom addiert z. B. an p-Benzochinon unter Bildung der Stereoisomeren des 2,3,5,6-Tetrabrom1,4-cyclohexandions. O

O

H

+ Br 2

O

O

Br

Br

H

Br

+ Br 2

O

H

Br

H

Br

O

H

Br

und H

H

H H Br Br Br H O O 2,3,5,6-Tetrabrom-1,4-cyclohexandion (Stereoisomere) Br

Gegenüber (elektronenreichen) 1,3-Dienen wie 1,3-Butadien verhält sich p-Benzochinon als (elektronenarmes) Dienophil. Eine [4+2]-Cycloaddition (DIELS-ALDER-Reaktion) ergibt 4a,5,8,8aTetrahydro-1,4-naphthochinon, wobei die cis-Konfiguration der H-Atome an der CC-Doppelbindung des p-Benzochinons erhalten bleibt (Stereospezifität bezüglich des Dienophils). O

O HC HC

8

CH 2 CH 2

5

O

O

21.9.3

8a

6π

+

H

O 1

4a 4

H

O 4a,5,8,8a-Tetrahydro-1,4-naphthochinon

Carbonyl-Reaktionen

Die meisten Reaktionen der Carbonyl-Verbindungen (Kap. 20.7, 20.8) lassen sich auch mit Chinonen durchführen. So ergibt die nucleophile Addition des Hydroxylamins an p-Benzochinon das p-Benzochinondioxim: N

O + O

2 H 2N OH

HO

OH

+

2 H2O

N p-Benzochinondioxim

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21.9 Reaktionen der Chinone

21.9.4

365

HOOKER-Oxidation

Die HOOKER-Oxidation entfernt (formal) ein C-Atom der Seitenkette in 3-Alkyl-2-hydroxy-1,4naphthochinonen: O

O OH

R

H2SO4 , CuSO4 oder KMnO4 , + O2 − CO2 , − H2O

CH 2 R

OH O

O

Bei dieser Reaktion wird der Chinon-Ring zunächst oxidativ gespalten (1). Die Oxidation des entstandenen isolierbaren α-Hydroxyketons führt zum ebenfalls isolierbaren 1,2-Diketon (2). Eine nachfolgende intramolekulare Aldol-Reaktion (3) und Decarboxylierung (4) ergibt nach Aromatisierung bzw. Enolisierung (5) das 1,3,4-Triphenol, welches abschließend zum 1,4-Naphthochinon oxidiert wird (6). O >

O

(1)

OH

s

CH 2 R

CH R

(4)

s

CH R

O O

(5)

O O R

s

O O

(3)

C C C H

OH

HO H

>

− CO2

>

C CO2H H s

O OH

O

s

+ 1/2 O2 , − H 2O

CH CH 2 R

s

HO CO2H

O

(2)

>

CO2H

+ 1/2 O2 , + H2 O

R

(6) + 1/2 O2 , − H2 O

O s

OH

OH OH

R

O

Oxidativ abgespalten wird also nicht die Methylen-Gruppe (markiert durch s), sondern das EnolC-Atom in 2-Stellung des chinoiden Rings (markiert durch ̈).

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366

22 Amine

22 Amine 22.1 Amine als Derivate des Ammoniaks Ersetzt man die H-Atome des Ammoniaks formal durch eine, zwei oder drei Alkyl- bzw. ArylGruppen, so ergeben sich primäre, sekundäre oder tertiäre Amine: NH3 Ammoniak

R NH2 primäres

R NH R sekundäres

NR 3 tertiäres Amin

NH2 primäre

NHR sekundäre

NR 2 tertiäre Amino-Gruppe

Die Alkyl-Gruppen sekundärer oder tertiärer Amine können sich auch zum Ring schließen. Man spricht dann von cyclischen sekundären oder tertiären Aminen, die den Stickstoff-Heteroalicyclen (Kap. 33.1) zugeordnet werden. R

R

R

N

N

N

Aziran

Azetan

Pyrrolidin

N R Piperidin

R = H : sekundäre cyclische Amine ; R = Alkyl : tertiäre cyclische Amine

Di-, Tri-, Tetra- und Polyamine enthalten zwei, drei, vier oder noch mehr Amino-Gruppen im Molekül.

22.2 Nomenklatur Nach IUPAC werden die Amine als Amino-Derivate der Kohlenwasserstoffe (Aminoalkane, Alkylamine, Alkanamine) bezeichnet. Die Position der Amino-Gruppe wird durch arabische Ziffern, ihre Art durch die Präfixe "Amino", "Alkylamino"- und "Dialkylamino"- für primäre, sekundäre und tertiäre Amine gekennzeichnet, z. B.: 1

2

3

4

1

5

H 2N

2

3

4

5

H 3C CH CH CH2 CH3

H3C CH CH CH2 CH 3 CH 3

H 3C

2-Amino-3-methylpentan

N

H

CH 3

2-(N-Methylamino)-3-methylpentan

1

2

3

4

5

H 3C CH CH CH 2 CH 3 N CH3 CH 3 H 3C 2-(N,N-Dimethylamino)-3-methylpentan

Mehrfunktionelle Amine nennt man nach IUPAC Polyamino-Verbindungen, z. B.: 1

2

3

4

5

H3C CH CH CH2 CH 3 H 2N

NH 2

2,3-Diaminopentan

NH2

NH 2 NH 2 cis-1,2-Diaminocyclohexan

H 2N

NH2

1,2,4-Triaminobenzen

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22.2 Nomenklatur

367

Aufgrund ihrer formalen Herkunft von Ammoniak werden einfachere Amine jedoch meist nicht nach IUPAC, sondern als Alkyl-, Dialkyl- und Trialkylamine bezeichnet, z. B.: H 3C NH CH 3 Dimethyl-

H3C NH2 Methyl-

(H3C)3N Trimethylamin

Sind die mit Stickstoff verknüpften Alkyl-Gruppen verschieden, so werden diese nach zunehmender Größe der Endung "-amin" vorangestellt, z. B.: H3C

N CH(CH 3)2 C 2H5

Methylethyl-i-propylamin (mit Asymmetriezentrum am N-Atom)

Phenylamine (Aminoarene) werden meist als Aniline bezeichnet, z. B.: H

CH3 N CH3

N

NH2

CH3 Anilin

N-Methylanilin

N,N-Dimethylanilin

O2N

CH3 N CH3

NH

p-Nitro-N,N-dimethylanilin

Diphenylamin

Aminotoluene sind als Toluidine bekannt: NH2

NH2

NH2

CH3

H 3C CH3 m(3-)

o(2-)

p-Toluidin (4-Methylanilin)

(Poly-) Alkylenpolyamine ist die gängige Bezeichnung für Polyamine, z. B.: H 2N CH 2 CH2 NH2

HN

CH 2 CH2 NH2 CH 2 CH2 NH2

Ethylendiamin (1,2-Diaminoethan)

Diethylentriamin [Bis-(2-aminoethyl)amin]

Entsprechend sind aromatische Diamine auch als Arylendiamine bekannt, z. B.: NH2

NH2

NH2

NH2

H 2N

NH2

NH 2

NH2

H 2N NH2

o(1,2-)

m(1,3-)

p-Phenylendiamin (1,4-Diaminobenzen)

1,2-

1,8-Naphthylendiamin (1,8-Diaminonaphthalen)

Die Tabellen 22.1 (S. 370) und 22.2 (S. 371) enthalten gängige Bezeichnungen weiterer offenkettiger, cyclischer und aromatischer Mono- und Polyamine.

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368

22 Amine

22.3 Struktur und physikalische Eigenschaften 22.3.1

Geometrie und Molekülorbital-Modell

Als Alkyl-Derivate des Ammoniaks sind Amine pyramidale Moleküle, wie die Molekülmodelle des Trimethylamins in Abb.22.1 zeigen.

Abb. 22.1. Stab-, Kugel-Stab- und Kalotten-Modell des Trimethylamins

Im Vergleich zum H−N−H-Bindungswinkel des Ammoniaks (107°) spreizt sich der C−N−CBindungswinkel des Trimethylamins nur geringfügig auf 108° (Abb. 22.2 a). Diese Bindungswinkel kommen dem Tetraederwinkel von 109.5° sehr nahe. Daher wird angenommen, daß die fünf Valenzelektronen des dreibindigen Stickstoffs in Ammoniak und den Aminen vier sp3-Hybridorbitale besetzen. Drei von diesen sind einfach, eines ist doppelt besetzt (Abb. 22.2 b). Die einfach besetzten sp3-Hybridorbitale können mit s-Orbitalen des Wasserstoffs oder Kohlenstoff-sp3Hybridorbitalen zu σ-Bindungen überlappen (Abb. 22.2 c).

N H 3C 108°

CH3

N

H3C

CH 3 (a)

σ N σ CH3 σ CH 3 (c)

(b)

Abb. 22.2. Trimethylamin (a) Molekülgeometrie, (b) Bindungs-Hybridorbitale des dreibindigen Stickstoff-Atoms, (c) σ-Bindungen und n-Elektronenpaar

Auch das nichtbindende Elektronenpaar besetzt nach Abb. 22.2 ein sp3-Orbital, das mit vakanten Orbitalen überlappen und so eine vierte σ-Bindung bilden kann, z. B. in den TrialkylammoniumIonen (Salze), die bei der Protonierung der Trialkylamine entstehen: H H 3C

σ N σ CH3 σ CH 3

+

H

Br

H 3C

N

CH3

Br

CH3 Trimethylammoniumbromid

Insofern sind die Amine ebenso wie Ammoniak LEWIS-Basen oder Nucleophile.

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22.3 Struktur und physikalische Eigenschaften

22.3.2

369

Inversion von Aminen

In Analogie zu Verbindungen mit asymmetrischem C-Atom bilden Amine mit drei verschiedenen Alkyl-Gruppen am Amino-N (chirale Amine) Enantiomere: R

N

N

R"

R"

R

R'

R'

Enantiomere eines chiralen Trialkylamins

Meist können die Enantiomeren eines chiralen Amins jedoch nicht isoliert werden, da sie bei Raumtemperatur sehr schnell ineinander übergehen. Diese Inversion der Amine läßt sich spektroskopisch nachweisen. Sie verläuft über einen eingeebneten Zwischenzustand, dessen Bildung eine Aktivierungsenergie von etwa 21 kJ / mol erfordert, wie spektroskopische Messungen zeigen. Die thermische Energie der Amin-Moleküle bei Raumtemperatur löst meist schon die Inversion aus, deren Energieprofil in Abb. 22.3 dargestellt ist.

R'

R

R

R N R"

Epot

N

N

∆EA =

R'

R"

R' R"

21 kJ / mol

Abb. 22.3. Energiebarriere der Amin-Inversion

Ist die Inversion dagegen behindert, z. B. durch Einbau des Stickstoffs und seiner Substituenten in ein starres Ring-System, so lassen sich die optisch aktiven Enantiomeren isolieren, wie am Beispiel der TRÖGER-Base gezeigt wurde (Kap. 18.6.1).

22.3.3

Enantiomere Ammonium-Salze und Amin-N-oxide

Während chirale Amine bei Raumtemperatur meist ineinander invertieren, können die Enantiomeren chiraler Ammonium-Salze nicht ohne Spaltung von Bindungen ineinander übergeführt werden: R°

R°

R

N

R"

R"

N

R

R' R' X X Enantiomere eines chiralen Ammonium-Salzes

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370

22 Amine

In der Tat läßt sich Allylbenzylmethylphenylammonium-Iodid in die Enantiomeren auftrennen. Entsprechendes gilt für chirale Amin-N-oxide: O

O R

N

R"

R"

N

R

R'

R'

Enantiomere eines chiralen Amin- N-oxids

22.3.4

Physikalische Eigenschaften

Aufgrund des elektronegativen Amino-N-Atoms sind Amine Dipol-Moleküle. Zwischen den Molekülen tertiärer Amine wirken daher Dipol-Dipol-Kräfte; sekundäre und primäre Amine sind zusätzlich über Wasserstoffbrücken assoziiert: H

R N H

Wasserstoffbrücken primärer Amine

R

H

H N

H

N

R

H

Tab. 22.1. Übliche Bezeichnungen und physikalische Eigenschaften ausgewählter aliphatischer Amine Klasse

Konstitutionsformel

aliphatische Monoamine

Schmelzpunkt Siedepunkt °C °C (1011 mbar)

Löslichkeit g/100g H2O

Basizitätskonstante Kb x 10−4

H 3C NH2

Methylamin

− 94

4.4

Dimethylamin

− 96

− 7.5 7.5

unbegrenzt

(H3C)2NH

unbegrenzt

5.1

(H 3C)3N

Trimethylamin

− 117

3

91

0.6

H3C

CH2 NH2

Ethylamin

− 80

17

unbegrenzt

4.7

(H 3C

CH 2)2NH

Diethylamin

− 50

56

löslich

9.5

(H 3C

CH 2)3N

Triethylamin

− 115

90

14

5.5

H3C

CH2 CH2 NH2

n-Propylamin

− 83

49

unbegrenzt

3.8

(H 3C

CH 2 CH 2)2NH CH 2 CH 2)3N

Di-n-propylamin

− 63

110

löslich

8.1

Tri-n-propylamin

− 93

157

löslich

4.5

NH

Aziran (Ethylenimin)

− 74

56

unbegrenzt

NH

Pyrrolidin

− 63

89

unbegrenzt

NH

Piperidin

− 15

106

unbegrenzt

9

117

löslich

120

löslich

196

löslich

(H 3C StickstoffHeteroalicylen

aliphatische Diamine

Bezeichnung

H2N

(CH 2)2 NH2

1,2-Diaminoethan (Ethylendiamin)

H2N

(CH 2)3 NH2

1,3-Diaminopropan (Propylendiamin)

H2N

(CH 2)6 NH2

1,6-Diaminohexan (Hexamethylendiamin)

39

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22.3 Struktur und physikalische Eigenschaften

371

Tab. 22.2. Übliche Bezeichnungen und einige physikalische Eigenschaften ausgewählter Arenamine (Aniline) Klasse

Konstitutionsformel

Monoamine

Bezeichnung

Schmelzpunkt °C

Siedepunkt °C (1011 mbar)

Löslichkeit g/100g H2O

Basizitätskonstante Kb x 10−10

NH 2

Anilin

− 6

184

3.7

4.2

NHCH 3

N-Methylanilin

− 57

196

etwas löslich

7.1

N(CH 3)2

N,N-Dimethylanilin

3

194

1.4

o-Toluidin (2-Methylanilin 2-Aminotoluen)

− 16

200

1.7

2.5

NH2

m-Toluidin

− 31

203

etwas löslich

4.9

NH2

p-Toluidin

44

200

0.7

NH2

o-Chloranilin

− 14

209

0

0.03

NH2

m-Chloranilin

− 10

231

0

0.3

NH2

p-Chloranilin

73

232

0

1.5

NH2

o-Nitroanilin

71

284

0.1

0.00035

NH2

m-Nitroanilin

114

306 (Zersetzung)

0.1

0.032

NH2

p-Nitroanilin

147

332

0.05

0.001

NH2

o-Phenylendiamin

104

257

3

3.2

NH2

m-Phenylendiamin

63

287

25

7.6

NH2

p-Phenylendiamin

146

267

substituierte Monoamine

NH2 CH 3

11

H 3C H 3C

12

Cl

Cl Cl

NO2

O2N O2N

Diamine

NH 2

H 2N H 2N

3.8

110

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372

22 Amine

Infolge ihrer Polarität und Wasserstoffbrücken-Assoziation sieden die Amine höher (Tab. 22.1, 22.2) als weniger polare Verbindungen vergleichbarer molarer Masse, jedoch tiefer als die Alkohole und Carbonsäuren, deren Wasserstoffbrücken stärker sind. Alle niedermolekularen Amine einschließlich der tertiären sind gut wasserlöslich, da sie auch mit Wasser über Wasserstoffbrücken assoziieren können. In weniger polaren Lösemitteln (Alkohole, Ether, Benzen) sind auch die höheren Amine gut löslich, während die Wasserlöslichkeit mit zunehmender Größe der Alkyl-Gruppen abnimmt. Der Geruch niedermolekularer Amine (Methyl- und Ethylamin) ist stechend, Amine mit mittelgroßen Alkyl-Gruppen riechen mehr fischartig bis animalisch.

22.4 Darstellung 22.4.1

Alkylierung von Ammoniak

Die nucleophile Substitution des Halogens in primären und sekundären Alkylhalogeniden durch Ammoniak (nach SN2-Mechanismen) ergibt ein Alkylammonium-Salz, aus dem mit Hilfe einer Base das Amin freigesetzt werden kann: R C

H H Halogenalkan X

+

δ+

X

INH 3

R

δ−

C

+ OH

NH3

R CH2 NH 3 X

− −

− H2O , − X

H H Alkylammonium-Salz

R CH 2 NH2 primäres Amin

Das primäre Amin wird durch überschüssiges Halogenalkan weiter alkyliert, so daß kein einheitliches Amin, sondern ein Gemisch aus primärem, sekundärem, tertiärem Amin und dem Tetraalkylammonium-Salz entsteht: R NH 2

+

R X

R2NH2 X

+ OH

− −

R 2NH sekundäres Amin

−

R3N tertiäres Amin

− H2O , − X

+ OH

R 2NH

+

R X

R 3NH X

R3N

+

R X

R4N X quartäres Ammonium-Salz (Tetraalkylammonium-Salz)

−

− H2O , − X

Bei Ammoniak-Überschuß entstehen vorwiegend primäre Amine. Andererseits substituiert Ammoniak nur primäre und sekundäre Halogenalkane zu Mischungen der Amine; tertiäre Halogenalkane dehydrohalogenieren (nach E1-Mechanismen) in Gegenwart von Ammoniak zu Alkenen. Allyl- und Benzylhalogenide sowie andere primäre Halogenalkane alkylieren Hexamethylentetramin (Urotropin) zu den quartären Urotropinium-Salzen; deren Hydrolyse in ethanolischer Salzsäure gibt die Alkylammonium-Salze der entsprechenden primären Amine (DELÉPINE-Reaktion).

N

N

N

N

N N

Urotropin

+

X CH2 R

N

N

N X

+ 3 H2O

CH2

R

N

CH2 OH

CH2 OH CH2 OH + Folgeprodukte

N

+

X H3N CH2

R

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22.4 Darstellung

373

Tertiäre Halogenalkane eliminieren in Gegenwart von Ammoniak und anderer Basen Chlorwasserstoff; t-Butylamin ist daher nicht durch Ammonolyse von t-Butylchlorid zugänglich: CH3 H2C C

CH 3 H 3C C Cl

+

+

H4N Cl

CH3

NH3

CH3

CH 3

H 3C C NH3 Cl CH3

Halogenaromaten reagieren mit Ammoniak nur, sofern elektronenziehende Substituenten wie Nitro-Gruppen die Ablösung des Halogenid-Anions vom Benzen-Ring begünstigen, z. B.:

O2N

Cl

+

NH3

Cl

+

NH3

NH3 Cl O2N

NO2 2,4-Dinitrochlorbenzen

22.4.2

NH3 Cl

NO2 2,4-Dinitroanilinium-chlorid

Alkylierung von Kalium-Phthalimid (GABRIEL-Synthese)

Die nucleophile Substitution des Halogenids in Halogenalkanen durch Kalium-Phthalimid führt selektiv zu primären Aminen. Dabei entsteht zunächst das Phthaloylamin (N-Alkylphthalimid), aus dem das primäre Amin entweder als Hydrochlorid durch wäßrige Salzsäure oder als Amin durch Hydrazin freigesetzt wird: Druck, Hitze , + 2 H2O , + HX

O N K O Kalium-phthalimid

CO2H + CO2H Phthalsäure

O +

R

X

− KX

N

X H 3N R

R Phthaloylamin O

O + H2N

NH2

NH NH

+

H 2N R

O Phthalsäurehydrazid

22.4.3

Palladium-katalysierte Aminierung von Arylhalogeniden

Nach einem der HECK-Reaktion (Kap. 4.5.11) ähnlichen Katalysecyclus verläuft die BUCHWALDHARTWIG-Reaktion, bei der nahezu beliebig substituierte Arylhalogenide und Triflate in Gegen-

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374

22 Amine

wart von Palladium(II)-Komplexen sowie einer Base (Alkoholate, Lithium-N,N-dialkylamide) durch primäre und sekundäre Amine zu Anilinen aminiert werden: [L2PdCl2] Base

R1

R

X

+

HN

R1

R

N

R = o-, m-, p-Alkyl, Alkoxy-, Amino- ;

22.4.4

+

HX

R2

R2 X = Br, I, OSO2CF3 ;

L = P(C6H5)3 und andere Triarylphosphane

Addition von Ammoniak und Aminen an Doppelbindungen

Durch Addition von Ammoniak, primären oder sekundären Aminen an Alkene unter Druck und in Gegenwart von Kobalt-Salzen als Katalysatoren entstehen primäre, sekundäre und tertiäre Amine: C C

R H N R'

+

Co-Salz , Druck

H C C R

N

R'

Ist die Doppelbindung aktiviert, z. B. durch (−)-M-Effekte von Nitril- oder Carbonyl-Gruppen, so erfordert die Addition von Ammoniak und Aminen weder Druck noch Katalysatoren (MICHAELAddition). So addiert Dimethylamin nucleophil an Acrylnitril unter Bildung des tertiären Amins β(N,N-Dimethylamino)propionitril: H 3C

N_ H

_

H 2C CH C NI

+

H3C

H 2C CH C NI

H 3C Dimethylamin

22.4.5

N CH2 CH2 C N

H3C Acrylnitril

β-(N,N-Dimethylamino)propionitril

Addition von Ammoniak und Aminen an Oxiran

Die nucleophile Addition von Ammoniak, primären oder sekundären Aminen an Oxiran (Ethylenoxid) ergibt β-Aminoethanole (Ethanolamine): R R'

NI

R +

H

H2C CH2 O

NH

R

_

N

_ CH2 CH2 OI

R'

R'

CH2 CH2 OH

R = R' = H : β-AminoR = H , R' = Alkyl : β-(N-Alkylamino)R = R' = Alkyl : β-(N,N-Dialkylamino)ethanol

Reagiert z. B. Ammoniak mit überschüssigem Oxiran, so entsteht Triethanolamin über die Vorstufen 2-Aminoethanol (Ethanolamin) und Bis(2-hydroxyethyl)amin (Diethanolamin): H3N

+

H 2C CH 2 O +

H2N CH2 CH 2 OH

O

CH 2 CH 2 OH HN CH 2 CH 2 OH

2-Aminoethanol (Ethanolamin)

Bis(2-hydroxyethyl)amin (Diethanolamin)

+

O

CH 2 CH2 OH N CH2 CH2 OH CH 2 CH2 OH Tris(2-hydroxyethyl)amin (Triethanolamin)

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22.4 Darstellung

375

Ammoniak und Amine addieren auch an andere Dreiring-Heteroalicyclen, z. B. an Aziran (Aziridin, Ethylenimin): + H 3N

+

+

CH 2 CH2 NH 2 Bis(2-aminoethyl)amin (Diethylentriamin)

(H 3C)2N CH 2 CH2 NH 2

N

2-Amino-1-(N,N-dimethylamino)ethan (N,N-Dimethylethylendiamin)

H

22.4.6

HN

1,2-Diaminoethan (Ethylendiamin)

H

(H3C)2NH

CH 2 CH2 NH 2

H

H2N CH 2 CH2 NH 2

N

N

Reduktion von Nitro-Verbindungen

Die Reduktion der Nitroalkane und Nitroaromaten eignet sich zur Darstellung vieler primärer Amine (Tab. 22.3): Ar NO2

+

3 H2

H2 , Katalysator oder Reduktionsmittel

Ar NH 2

+

2 H2O

Tab. 22.3. Reduktion einiger Nitroverbindungen N i t r o - Verbindung CO2H NO2 o-Nitrobenzoesäure

Reduktionsmittel , Bedingungen

H 2 (Ni) , 100 °C , 50 atm. , verdünnte Essigsäure

NO2

primäres A m i n CO2H NH 2 Anthranilsäure NH 2

Fe , HCl , 100 °C , H2O α-Nitronaphthalen

α-Naphthylamin

NO2

NH 2 SnCl2 , HCl , 60 °C , H2O

F m-Nitrofluorbenzen

F m-Fluoranilin

OH NO2

OH Na2S - Schmelze

o-Nitrophenol H3C CH2 CH CH 3 NO2 2-Nitrobutan

NH 2 o-Aminophenol

LiAlH4 , 33 °C , absoluter Ether

H3C CH2 CH CH 3 NH2 2-Aminobutan

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376

22 Amine

Anilin wird z. B. in technischem Maßstab durch Reduktion von Nitrobenzen mit Eisenspänen (Schrott) in wäßriger Schwefelsäure hergestellt. Das als Nebenprodukt anfallende Eisen(II,III)oxid wird als Pigment verwendet. 4

NO2

+

9 Fe

+

4 H2O

H2SO4

NH2

4

+

3 Fe3O4

Die Reduktion des Nitrobenzens führt nur in sauerer Lösung zum Anilin. Im neutralen Bereich entsteht Phenylhydroxylamin, im alkalischen dagegen das als Hydrazobenzen bezeichnete Diphenylhydrazin. Weitere Zwischenstufen der Reduktion des Nitrobenzens sind Nitroso-, Azoxy- und Azobenzen (Kap. 23.8), wie es das HABERsche Reduktionsschema zusammenfaßt: Ar NO2 Nitrobenzen

Ar

a l k a l i s c h

N

N

O Ar Azoxybenzen

Ar NO Nitrosobenzen

s a u e r

Ar N

N

Ar Azobenzen

Ar NHOH Phenylhydroxylamin

Ar NH NH Ar Hydrazobenzen

22.4.7

n e u t r a l

Ar NH2 Anilin

Reduktion von Oximen, Nitrilen und Carbonsäureamiden

Natrium in Ethanol reduziert die aus Aldehyden und Ketonen zugänglichen Oxime (Kap. 20.8.5) zu primären Aminen, z. B.: H 3C

CH 3 (CH 2)5 C + N OH

4 C 2H5OH

+

4 Na

H3C

(CH2)5 CH CH 3

+

4 C 2H5ONa

+

H2O

NH2 2-Aminooctan

2-Octanonoxim

Die Reduktion von Nitrilen zu primären Aminen gelingt mit Natrium in Ethanol, Lithiumaluminiumhydrid in Ether oder durch katalytische Hydrierung, z. B.: C N CH 3 2-Methylbenzonitril

+

4 [H]

LiAlH4 , abs. Ether

CH2 NH2 CH 3 2-Methylbenzylamin

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22.4 Darstellung

377

Mit Ausnahme der Carbonsäureanilide und Imidazolide (vgl. Aldehyd-Synthesen, Kap. 20.5.4) werden Carbonsäureamide durch Diboran oder komplexe Metallhydride zu primären, sekundären oder tertiären Aminen reduziert: O + 4 [H] R C N R' R' R' = H oder Alkyl

22.4.8

LiAlH4 , abs. Ether

R CH 2

R' N R'

+

H2O

primäres, sekundäres oder tertiäres Amin

Reduktive Aminierung von Carbonyl-Verbindungen

Aldehyde und Ketone kondensieren mit Ammoniak und primären Aminen zu SCHIFF-Basen (Kap. 20.8.4), mit sekundären Aminen zu Enaminen (Kap. 20.8.6). Führt man diese Reaktion in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator unter Druck durch, so entstehen nach Hydrierung der als Zwischenprodukte auftretenden Imine (SCHIFF-Basen) und Enamine die gesättigten Amine, primäre aus Ammoniak, sekundäre aus primären und tertiäre aus sekundären Ausgangsaminen. Zur Reduktion der Imin-Vorstufen eignen sich auch komplexe Metallhydride. C O

+

H3N

− H2O

Imin

C O

+

H2N R

R C H

+

HN R

H

C NHR sekundäres Amin

R C N R H C

− H2O

H

+ H2 , Ni (Druck)

N-Alkylimin

C O

C NH2 primäres Amin

C NR

− H2O

H

+ H2 , Ni (Druck)

C NH

+ H2 , Ni (Druck)

Enamin

H

C NR 2

C

H H tertiäres Amin

So führt die reduktive Aminierung des Cyclohexanons mit Ammoniak, Ethylamin bzw. Diethylamin selektiv zum primären, sekundären und tertiären Aminocyclohexan (Cyclohexylamin): +

NH3

+

H2

O

+

H 2N C2H5

+

H2

+

HN(C2H5)2

+

H2

O

O

Ni , 8 atm. , 70 °C , Ethanol − H2O

Ni , 8 atm. , 70 °C , Ethanol − H2O

Ni , 100 atm. , 120 °C − H2O

NH 2 Cyclohexylamin

N H C 2H5 N-Ethylcyclohexylamin N C2H 5 C 2H5 N,N-Diethylcyclohexylamin

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378

22 Amine

22.4.9

Reduktive Alkylierung von Aminen (LEUCKART-WALLACH-Reaktion)

Die LEUCKART-WALLACH-Reaktion alkyliert Ammoniak, primäre und sekundäre Amine durch Carbonyl-Verbindungen reduktiv mit Ameisensäure als Reduktionsmittel. Ammoniak in Form von Ammonium-formiat wird z. B. durch Acetophenon zu (racemischem) 1-Phenylethylamin alkyliert. NH2

O CH3

+

CH3

HCO2 NH 4

Acetophenon

+

CO2 + H 2O

DL-1-Phenylethylamin

Formaldehyd und Ameisensäure im Überschuß alkylieren Benzylamin zu N,N-Dimethylbenzylamin. CH3 CH 2 NH2 + 2 HCO2H + 2 HCHO

CH2 N

+ 2 CO2

+ 2 H2O

CH3 Benzylamin

N,N-Dimethylbenzylamin

Wahrscheinlich addiert das Amin (Ammoniak) nucleophil an die Carbonyl-Verbindung; der resultierende α-Aminoalkohol dehydratisiert im sauren Medium zum Immonium-Ion, das durch Ameisensäure über einen sechsgliedrigen Übergangszustand zum Amin reduziert wird: OH

O C

+

H N H

+ [ H +]

C N H α-Aminoalkohol

C

+ HCO2H

C N

− H2O

N

H

H O

− CO2

C H

N H

O

Immonium-Ion

22.4.10 Synthese primärer Amine durch Umlagerungen Carbonsäuren sowie Ketone und einige ihrer Derivate lassen sich durch mehrere Umlagerungen zu primären Aminen abbauen. Die Mechanismen dieser Umlagerungen verlaufen über gleiche oder ähnliche reaktive Zwischenstufen. Der HOFMANN-Abbau baut Carbonsäureamide (Carboxamide) durch Behandlung mit Brom oder Chlor in alkalischer Lösung zu den primären Aminen ab: O R C NH 2 Carbonsäureamid

−

+ 2 OH , + OBr − H2O , − CO3

2−

−

, − Br

R

−

NH2

primäres Amin

Beim LOSSEN-Abbau werden O-Acylhydroxamsäuren durch Erhitzen in alkalischem Medium in primäre Amine übergeführt: O R C N O H C R' O O-Acylhydroxamsäure

+ 3 OH −

−

− R'−CO2 , − H2O , − CO3

2−

R

NH2

primäres Amin

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22.4 Darstellung

379

Die als Ausgangsprodukte benötigten O-Acylhydroxamsäuren werden durch Acylierung der Hydroxamsäuren mit Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden dargestellt: +

entweder

O R C NH OH

O

X

C

O R C N O H C R' O O-Acylhydroxamsäure

(Base) , − HX

R' oder +

O

C R'

Hydroxamsäure

O

C

O

, − R'−CO2H

R'

Unter dem CURTIUS-Abbau versteht man die Thermolyse der Carbonsäureazide in saurer oder alkalischer Lösung zu primären Aminen, Stickstoff und Kohlendioxid. Carbonsäureazide sind durch Reaktion der Carbonsäurechloride mit Natriumazid oder Trimethylsilylazid zugänglich. O + NaN3 oder (H3C) 3SiN3 R C − NaCl oder (H3C) 3SiCl Cl Carbonsäurechlorid

O R C_ N _ N NI Carbonsäureazid

+ H2O

R

− N2 , − CO2

NH 2

primäres Amin

HOFMANN-, LOSSEN- und CURTIUS-Abbau verkörpern Umlagerungen über intermediäre Acylnitrene mit Elektronensextett am Stickstoff-Atom. Die nicht abfangbaren Acylnitrene lagern unter 1,2-Alkyl-Verschiebung zu Isocyanaten um. Ablösung der Abgangsgruppen (Br−, R−CO2− und N2) und 1,2-Alkyl-Verschiebung verlaufen synchron. Alle drei Reaktionen führen zu isolierbaren Isocyanaten. Deren Hydrolyse führt über instabile N-Alkylcarbamidsäuren unter Decarboxylierung zu den primären Aminen. O R C NH 2

O R C N Br H

+ Br 2 − HBr

Carboxamid

+ OH

−

O R C_ N _ Br

− H2O

− Br

O

+ OH

R C

−

− H2O

N O

O R C_ N _ O

C R'

H O

LOSSEN − R'−CO2

C R' O

−

−

HOFMANN

O R C_ N _

CURTIUS − N2

O R C_ N _ N NI Carbonsäureazid

Acylnitren

O-Acylhydroxamsäure

R O C N Isocyanat

R N H

+ H2O

O C

− CO2

OH N-Alkylcarbamidsäure

R

NH2

primäres Amin

Die SCHMIDT-Reaktion der Carbonsäuren mit Stickstoffwasserstoffsäure führt unter Abspaltung von Stickstoff und Kohlendioxid zu primären Aminen: O R C OH

+ HN3 (NaN3 , H2SO4) − N2 , − CO2

R

NH 2

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380

22 Amine

Reaktive Zwischenstufe dieser Reaktion ist ein protoniertes Acylnitren, aus dem durch 1,2-AlkylVerschiebung ein protoniertes Isocyanat hervorgeht, dessen Hydrolyse unter Decarboxylierung zum Alkylammonium-Ion führt. _

+ IN N NI

R

H

O C

R O C_ N N NI H

− N2

R O C N _ H

protoniertes Acylnitren

− H2 O

R O C OH

R

R O C

+ H 2O

O C N H protoniertes Isocyanat

OH 2

H3N

− CO2

R

Alkylammonium-Ion

Dagegen entsteht bei der SCHMIDT-Reaktion von Ketonen mit Stickstoffwasserstoffsäure unter Abspaltung von Stickstoff zunächst ein N-Alkylcarbonsäureamid, dessen Hydrolyse die Carbonsäure und das primäre Amin ergibt: O

+ HN3

R C

− N2

R

O + H2O R C − (H3O+ oder OH ) N R H N-Alkylcarbonsäureamid

R CO2H

+

R NH2

Auch die säurekatalysierte BECKMANN-Umlagerung von Ketoximen führt über N-Alkylcarbonsäureamide zu primären Aminen: [H+]

R C N R OH Ketoxim

O + H2O R C − (H3O+ oder OH ) N R H N-Alkylcarbonsäureamid

R CO2H

+

R NH2

Die Herstellung von ε-Aminocapronsäure als Vorstufe der Synthesefaser Perlon (Nylon-6) über εCaprolactam aus Cyclohexanonoxim ist eine bedeutende industrielle Anwendung der BECKMANNUmlagerung: N

OH

BECKMANNUmlagerung

Cyclohexanonoxim

O

H2SO4

N

H

ε-Caprolactam

+ H2O (H2SO4)

H2N

[CH 2] 5 CO2H

ε-Aminocapronsäure Polykondensation

H N [CH 2] 5 C Perlon

O n

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22.4 Darstellung

381

Als reaktive Zwischenstufen der SCHMIDT-Reaktion von Ketonen (A) sowie der BECKMANN-Umlagerung von Ketoximen (B) agieren Dialkylnitrenium-Ionen. Deren anionotrope 1,2-Akyl-Verschiebung führt zum Carbenium-Ion. Die anschließende Addition von Wasser gibt das N-Alkylcarboxamid, das zur Carbonsäure und zum primären Amin hydrolysiert werden kann. R R C R

A

OH

+ [H+]

_

+ IN N NI

R OH

H

R C O

R C

N _ N NI

R

Keton

R

− H2O

R C

N _ N NI

H

R C

− N2

OH O

OH

R C

+ H2O , − [H+]

R C

N R N R H N-Alkylcarboxamid (Tautomere)

R

SCHMIDT

R C

R C

BECKMANN

N R Carbenium-Ion

N _

Dialkylnitrenium-Ion

+ H2O [H+]

− H2O

R R CO2H Carbonsäure

+

R NH 2

B

R

+ [H+]

R C

R C

N OH Ketoxim

primäres Amin

N OH2

Wie Carbene und Carbenium-Ionen können sich Nitrene und Nitrenium-Ionen durch Verschiebung einer Alkyl-Gruppe vom Kohlenstoff zum benachbarten "Sextett"-Stickstoff stabilisieren: Anionotrope 1,2-Alkyl-Verschiebungen von Acylnitrenen führen zu einem Isocyanat (HOFMANN-, LOSSEN-, CURTIUS-Abbau) und beim protonierten Acylnitren entsprechend zum protonierten Isocyanat (SCHMIDT-Reaktion der Carbonsäuren). Anionotrope 1,2-Alkyl-Verschiebungen der Dialkylnitrenium-Ionen ergeben in Gegenwart von Wasser N-Alkylcarboxamide und schließlich Carbonsäuren sowie primäre Amine (SCHMIDTReaktion der Ketone und BECKMANN-Umlagerung der Ketoxime).

22.4.11 Synthese von Benzidin-Derivaten durch Benzidin-Umlagerung 1,2-Diarylhydrazine (Hydrazobenzene) lagern sich in Gegenwart starker Säuren in die krebserregenden 4,4'-Diaminobiaryle (Benzidine) um, z. B.: [H+]

H2N

NH NH Hydrazobenzen CH 3 NH NH H 3C Hydrazotoluen

NH 2

4,4'-Diaminobiphenyl (Benzidin) CH3

[H+]

H2N

NH 2

H 3C 4,4'-Diamino-2,2'-dimethylbiphenyl ( o-Tolidin )

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382

22 Amine

Primärschritt (1) der Benzidin-Umlagerung ist eine Protonierung des Diarylhydrazins. Die benachbarten positiven Ladungen im diprotonierten Hydrazobenzen begünstigen die Spaltung der N−NBindung (2). In einem π-komplexartigen Donor-Akzeptor-Übergangszustand können die beiden Benzen-Ringe para zu den Amino-Gruppen eine σ-Bindung knüpfen (2). Das dabei entstehende Dikation kann in Fluorsulfonsäure-Schwefeldioxid bei tiefen Temperaturen nachgewiesen werden. Doppelte Deprotonierung und Rearomatisierung ergeben schließlich das Benzidin-Derivat (3). HN

NH

H2N

(1)

NH2

(2)

H

+ 2 [H+]

H 2N

NH 2 H (3)

H 2N

− 2 [H+]

NH 2

22.5 Basizität 22.5.1

Basizitätskonstante

Wie Ammoniak enthalten Amine am Stickstoff ein nichtbindendes Elektronenpaar; sie sind daher nucleophil, also auch Protonenakzeptoren und bilden Ammonium-Ionen: _ NH 3

+

[H ]

NH4

Ammonium-Ion

_ R NH 2

+

[H ]

R NH3

Alkylammonium-Ion

Im Vergleich zu Wasser sind Ammoniak und Amine stärkere Basen und bilden in wäßrigen Mineralsäuren (H3O+X−) deshalb Ammonium-Salze: _ R NH 2

+

H 3O Cl

R NH3 Cl

+

H 2O

Dagegen sind Ammoniak und Amine schwächer basisch als Alkalihydroxide und werden durch diese aus Ammonium-Salzen in Freiheit gesetzt: R NH 3

+

OH

_ R NH 2

+

H 2O

Die Basizität der Amine bezieht sich auf das Ausmaß, mit dem sie in wäßriger Lösung dem Wasser Protonen entziehen und OH−-Ionen erzeugen: _ R NH 2

+

H 2O

R NH3

+

OH

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22.5 Basizität

383

Gleichgewichtskonstante dieser Reaktion ist die Basizitätskonstante Kb : −

Kb =

c(R NH3+) c(OH ) c(R NH2)

Tab. 22.1 und 22.2 enthalten die Basizitätskonstanten einiger Amine. Man sieht, daß aromatische Amine schwächere Basen sind (Kb ≈ 10−9) als aliphatische Amine (Kb ≈ 10−4), die ihrerseits noch stärker basisch sind als Ammoniak (Kb = 1.8 x 10−4).

22.5.2

Basizität aliphatischer Amine

Die im Vergleich zu Ammoniak größere Basizität der aliphatischen Amine beruht auf dem "Elektronendruck" der Alkyl-Gruppen, welcher einerseits das n-Elektronenpaar am Stickstoff zum nucleophilen Angriff am Proton drängt, andererseits die positive Ladung des entstandenen Ammonium-Ions etwas neutralisiert und dieses somit stabilisiert: NI

+

[H ]

N H

R

R

Dementsprechend erhöhen zwei schiebende Alkyl-Gruppen die Basizität sekundärer aliphatischer Amine, die daher stärkere Basen sind als primäre (Tab. 22.1). Tertiäre aliphatische Amine sind indessen schwächer basisch als sekundäre (Tab. 22.1), da die drei Alkyl-Gruppen nicht nur die Solvation behindern, sondern auch das zur Protonierung erforderliche n-Elektronenpaar am Stickstoff-Atom abschirmen.

22.5.3

Basizität aromatischer Amine

Die gegenüber aliphatischen Aminen schwächere Basizität der Aniline (Tab. 22.2) beruht darauf, daß das Elektronenpaar der Anilin-Amino-Gruppe nicht mehr am Stickstoff verfügbar ist, sondern an der Mesomerie des Benzen-Rings teilnimmt. Dies führt zu einer durch zwitterionische Grenzformeln beschriebenen Mesomeriestabilisierung des Anilin-Moleküls: I NH 2

I NH 2

NH2

Anilin

NH2

NH2

NH 3

NH3

Anilinium-Ion

Demgegenüber ist das durch Protonierung entstehende Anilinium-Ion nur ein Hybrid zweier KEKULÉ-Formeln, ohne Möglichkeit einer stabilisierenden Verteilung der positiven Ladung. Da somit die Mesomeriestabilisierung des Anilins größer ist als die des Anilinium-Ions, erfordert die

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384

22 Amine

Protonierung des Anilins mehr Energie als jene des Ammoniaks oder eines primären aliphatischen Amins, wie Abb. 22.4 verdeutlicht. Epot

Ar

NH4

NH 3

∆Hmes (Ar−NH3) < ∆Hmes (Ar−NH2) ∆H1 ∆H2 > ∆H1 NH3 + [H ]

∆Hmes (Ar−NH2)

Ar

NH 2 + [H ]

Abb. 22.4. Mesomeriestabilisierung von Anilin und Anilinium-Ion; Vergleich der Protonierungsenergie von Anilin und Ammoniak

22.5.4

Substituenteneinflüsse auf die Basizität aromatischer Amine

Ein aromatisches Amin ist umso basischer, je mehr sich das n-Elektronenpaar am Amino-N-Atom lokalisiert. Donor-Substituenten D in o- und p-Stellung, deren (+)-M-Effekt Elektronenpaare in den Benzen-Ring schiebt, erhöhen demnach die Basizität. Typische Donor-Substituenten sind z. B. −OH, −OCH3, −NR2 (R = H oder Alkyl), weniger ausgeprägt −CH3. Aus diesem Grund ist pPhenylendiamin basischer als Anilin (Tab. 22.1). I NH 2

NH3 D

D +

D = −OH , −OCH 3 , −NR2 , −CH3 : stärker basisch als Anilin

[H ]

D

D

Andererseits schwächen Akzeptor-Substituenten A die Basizität, da sie über ihren (−)-M-Effekt die Elektronendichte im Benzen-Ring und am Stickstoff senken, das Anilin zusätzlich stabilisieren, das Anilinium-Ion dagegen destabilisieren. Typische Akzeptor-Substituenten sind −NO2, −COOH, −COOR, −COR, −CHO, −CN. 4-Nitroanilin ist deshalb schwächer basisch als Anilin (Tab. 22.1). NH3

I NH 2

A

A +

A

[H ]

A = −NO2 , −CO2H , −CO2R , −COR , −CHO , −CN , −Halogen : schwächer basisch als Anilin

A

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22.6 Reaktionen

385

22.6 Reaktionen 22.6.1

Bildung N-substituierter Ammonium-Salze

Infolge ihrer Basizität bilden die Amine mit Säuren Alkyl- oder Arylammonium-Salze, z. B.: NH2

+

NH3 HSO4

H2SO4

Anilinium-hydrogensulfat (Phenylammonium-hydrogensulfat)

Auch mit stark sauren Phenolen reagieren die Amine zu Salzen. Pikrinsäure (2,4,6-Trinitrophenol) fällt z. B. die Amine aus Lösungen in Ethanol oder Ether als gelbe, kristallisierte Pikrate, die man aufgrund ihrer charakteristischen Schmelzpunkte zur Identifizierung der Amine heranzieht: O2N (H 5C2)3NI

+

HO

NO2

(H 5C2)3NH

O2N Pikrinsäure

Triethylamin

22.6.2

Ethanol

O2N _ IO _

NO2

O2N Triethylammonium-pikrat

Reaktion mit salpetriger Säure

Primäre aliphatische und aromatische Amine reagieren mit Natriumnitrit in saurer Lösung zu Diazonium-Salzen (Diazotierung); als Elektrophil agiert das durch Protonierung der salpetrigen Säure oder aus Distickstofftrioxid gebildete Nitrosonium-Kation (Nitrosyl-Kation +NO): primäres Amin (Nucleophil)

R

NH 2

Nitrosonium-Kation (Elektrophil)

+

H R

N O

N

H

O

O O

N

+

+ [H ]

H

O

salpetrige Säure

N

N

R

−

− H 2O

O

O

H H

− NO2

OH2

+ [H +]

N

R

H − H 2O

OH N

N

O

N O

N

N

N

R = Alkyl oder Aryl

N

R N N

R

mesomere Grenzformeln eines Alkyl- oder Aryldiazonium-Ions

Distickstofftrioxid

Aryldiazonium-Salze Ar−N2+ X− sind isolierbare, vielseitig anwendbare Reagenzien der organischen Synthese (Kap. 23.5- 23.8). Dagegen zersetzen sich die Alkyldiazonium-Salze R−N2+ X− spontan nach ihrer Bildung unter Entwicklung von Stickstoff über intermediäre Carbenium-Ionen in ein Gemisch aus Alkoholen und Alkenen: R NH2

R N N

X

+

H 2O

N2

+

HX

+

R OH

( + Alkene )

Alkyldiazonium-Salz (instabil)

Diese VAN SLYKE-Reaktion wird zur quantitativen Bestimmung primärer aliphatisch verknüpfter Amino-Gruppen durch gasvolumetrische Messung des entwickelten Stickstoffs genutzt.

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386

22 Amine

Die N-Nitrosierung sekundärer aliphatischer und aromatischer Amine mit salpetriger Säure gibt gelbe, ölige, krebserregende N-Nitrosamine, z. B.: H3C N H

+

H3C

NaNO2 , HCl

HNO2

O N N

+

H2O

N N + O N-Nitroso-N-methylanilin

H2O

H3C

H3C

N-Nitrosodimethylamin

N H

+

NaNO2 , HCl

HNO2

H 3C

H3C

Tertiäre aliphatische Amine reagieren mit salpetriger Säure unter Oxidation zu einem Gemisch aus N-Nitrosodialkylaminen, Aldehyden und Ketonen. Tertiäre aromatische Amine werden dagegen am Benzen-Ring elektrophil nitrosiert. Die Nitrosierung des N,N-Dimethylanilins ergibt z. B. pNitroso-N,N-dimethylanilin, eine grüne, kristalline Verbindung. Als Elektrophil fungiert wieder das aus salpetriger Säure entstehende Nitrosonium-Kation. H 3C +

N

N O

− [H+]

H 3C

22.6.3

H3C

NaNO2 , H2SO4

O N

N

H3C p-Nitroso-N,N-dimethylanilin

N -Oxidation

Wasserstoffperoxid und Peroxycarbonsäuren können in situ bei Gegenwart geeigneter Reaktionspartner elektrophilen (atomaren) Sauerstoff mit Elektronensextett abspalten: H O O

O

_ [ OI _ ]

R C

H

H O O

An die Elektronenlücke dieses Sauerstoff-Atoms kann ein Amino-N-Atom nucleophil addieren; dabei entsteht ein Amin-N-oxid: NI

+

_ [ OI _ ]

_

N OI _ Amin-N-oxid

So reagieren einige tertiäre Amine wie Pyridin mit Peroxiden oder Peroxycarbonsäuren zu stabilen Amin-N-oxiden. NI

+

H 2O2

N

_

OI _

+

H2O

Pyridin-N-oxid

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22.6 Reaktionen

387

Oft zersetzen sich die N-Oxide tertiärer Amine beim Erhitzen. Die N-Oxidation sekundärer Amine ergibt unter Tautomerisierung der zunächst entstehenden N-Oxide N,N-Dialkylhydroxylamine: R R

NI

+

H

O R C H O O

R R

− R−CO2H

R R

_

N OI _

N OH

H

sekundäres Amin

Amin- N-oxid

N,N-Dialkylhydroxylamin

Entsprechend bilden sich auch bei der Reaktion von primären Aminen mit Persäuren zunächst NAlkylhydroxylamine, die jedoch meist zu den Nitroalkanen weiteroxidiert werden. R H

NI

+

H

O H R C O O

R

− R−CO2H

+ 2 R−CO3H

N OH

− 2 R−CO2H , − H2O

H

primäres Amin

N-Alkylhydroxylamin

R NO2 Nitroalkan

Die N-Oxidation primärer Amine ist keine allgemeine Methode zur Darstellung von NitroVerbindungen. Nitroalkane werden besser durch radikalische, Nitroaromaten besser durch elektrophile Nitrierung dargestellt.

22.6.4

N-Halogenierung

Primäre und sekundäre aliphatische Amine werden bei der Reaktion mit Natriumhypochlorit oder t-Butylhypobromit in alkalischer Lösung N-halogeniert: R NH 2

+

2 Cl2

NaOH , Cl2 − 2 HCl

Cl R N Cl

N,N-Dichloralkylamin R N H

+

Cl2

R

NaOH , Cl2 − HCl

R N Cl R N-Chlordialkylamin

N-Fluoramine werden als Raketentreibstoffe verwendet. N-Halogenamine explodieren beim Erhitzen; ihre Hydrolyse in wäßriger Säure führt zu Alkylammonium-Salz und Halogen: Cl +

R N

3 HCl

H2O

R NH3 Cl

+

2 Cl2

Cl

N,N-Dichloralkylamin

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388

22.6.5

22 Amine

N-Acylierung

Primäre und sekundäre Amine reagieren in Gegenwart einer Base (z. B. einem tertiären Amin) mit Carbonsäurehalogeniden zu N-Alkyl- bzw. N,N-Dialkylcarbonsäureamiden. N,N-Dimethylformamid (DMF, R´= H, R = CH3) und N,N-Dimethylacetamid (DMA, R = R´= CH3) als Beispiele sind vielseitig anwendbare Lösemittel. O R NH 2

Base

C R'

+ X

R

O N H

+

C R'

R

X

− HX

Base

− HX

R

O N C

H R' N-Alkylcarboxamid R

O N C

R R' N,N-Dialkylcarboxamid

Analog verläuft die Reaktion mit Sulfonsäurehalogeniden, z. B. Benzensulfochlorid unter Bildung von N-Alkyl- bzw. N,N-Dialkylsulfonamiden: O R NH 2

+

Cl

Base

S

− HCl

O O

R N H R

+

Cl

Base

S

− HCl

O

R

O N S

H O N-Alkylbenzensulfonamid R

O N S

R O N,N-Dialkylbenzensulfonamid

Tertiäre Amine wie Triethylamin und Diisopropylethylamin (DIPEA) werden nicht acyliert, aber sie beschleunigen Acylierungen, indem sie Chlorwasserstoff im Trialkylammonium-Salz binden. Aufgrund der benachbarten elektronenziehenden Carbonyl- oder Sulfonyl-Gruppe sind die NHGruppen der N-Alkylamide nicht basisch, sondern sauer. Die nach Deprotonierung hinterbleibenden Amid-Anionen sind mesomeriestabilisiert: R

O N C H R' R

O N S

H

O

+ OH

−

− H2O

+ OH

−

− H2O

R_ O _ C N R' R_ O N _ S O

_

R

O _I _ C N R'

R

O N _ S IOI _

N-Alkylcarbonsäure und -sulfonamide lösen sich daher in wäßrigem Alkalihydroxid unter Salzbildung im Gegensatz zu den N,N-Dialkylamiden, welche kein acides NH bieten. Auf diesem Unterschied beruht die HINSBERG-Trennung primärer, sekundärer und tertiärer Amine: Primäre und sekundäre Amine reagieren mit Benzensulfonylchlorid zu N-Alkylbenzensulfonamiden bzw. N,N-

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22.6 Reaktionen

389

Dialkylbenzensulfonamiden, von denen sich nur die N-Alkylamide in wäßrigem Alkalihydroxid lösen; tertiäre Amine geben keine Benzensulfonamide. Einige Sulfonamide aus 4-(Acetylamino)-benzensulfochlorid wirken als Chemotherapeutika gegen bakterielle Infektionen: O H3C C N H

22.6.6

O

NH2 R

R=

S N O

S

C

R= N

NH Guanidyl-Rest : Sulfaguanidin

H

Thiazolyl-Rest : Sulfathiazol

N -Alkylierung

Halogenalkane alkylieren Amine sukzessive bis zum Tetraalkylammonium-Salz: R NH2

+ R −X

+ R −X

R2NH

− HX

primäres

+ R −X

R3N

− HX

sekundäres

R 4N

X

Tetraalkylammonium-Salz

tertiäres Amin

Die N-Alkylierung verläuft unter nucleophiler Substitution des Halogenids durch das Amin. Ist das Halogenalkan primär, so folgt der Mechanismus dem SN2-Typ: H NI

+

H

H C

X

H

SN2

H H δ+

N

R

H

H X

δ−

C

X

N

C

− HX

H

_

N

H

R

R

R

H C

Die letzte Stufe der N-Alkylierung von Aminen führt zum Tetraalkylammonium-Salz. Man bezeichnet diesen Schritt als Quaternisierung oder erschöpfende Alkylierung. Die erschöpfende Methylierung wird durch Reaktion mit überschüssigem Methyliodid erzielt, z. B.: H3C H 3C CH 2 NI

+

CH3

H 3C H 3C CH 2 N

I

H 3C CH 2

CH 3

I

H 3C CH 2

Diethylmethylamin

Diethyldimethylammonium-iodid

Base

N

+

2 CH 3

I

H

N

− HI

Pyrrolidin

+

CH 3

N

I

H3C

CH3

N-Methylpyrrolidin

I

CH3

N,N-Dimethylpyrrolidinium-iodid

Die N-Methylierung von Aminen gelingt auch mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluorid: ICH2

N NI

+

R 2N H

BF3

R2N CH3

+

N2

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390

22 Amine

Im Gegensatz zu den unvollständig alkylierten Ammonium-Salzen, aus welchen sich die Amine durch Alkalihydroxid in Freiheit setzen lassen, R3NH X

+

OH

NaOH

R3N

+

H 2O

+

X

werden die Tetraalkylammonium-Ionen von Alkalihydroxiden in der Kälte nicht angegriffen. Mit einer Suspension von Silberoxid in Wasser entsteht jedoch das Tetraalkylammonium-hydroxid, das in wäßriger Lösung verbleibt, während Silberhalogenid (AgX) ausfällt: R4N X

+

AgOH in H2O

OH

R 4N OH

oder Anionen-Austauscher

+

X

Tetraalkylammoniumhydroxid

Der Ionenaustausch von Halogenid gegen Hydroxid läßt sich auch mit Hilfe eines AnionenAustauschers durchführen. Tetraalkylammonium-hydroxide sind bei Raumtemperatur stabil und aufgrund ihres OH−-Ions den Alkalihydroxiden an Basizität ebenbürtig.

22.6.7

HOFMANN-Eliminierung von Tetraalkylammonium-hydroxiden

Die durch erschöpfende Methylierung von Aminen zugänglichen Tetraalkylammonium-hydroxide spalten beim Erhitzen in Wasser in ein tertiäres Amin und ein Alken, z. B.: CH3 CH 2 CH2 N CH3 OH

Hitze

C CH 2

+

N(CH3)3

+

H 2O

H

CH3 (2-Cyclobutylethyl)trimethylammoniumhydroxid

Ethenylcyclobutan (Vinylcyclobutan)

Diese als HOFMANN-Eliminierung bekannte Reaktion verläuft meist als (in Bezug auf OH− und R4N+) bimolekulare β-Eliminierung (E2-Reaktion) eines zum Stickstoff β-ständigen Protons durch das Hydroxid-Anion: _ H OI _

+

β

C

NR3 C

α

Hitze

β

C

α

C

+

H2O

+

INR 3

H

Das Hydroxid-Ion greift umso leichter am β-Proton an, je geringer die sterische Behinderung am β-C-Atom ist. Die Eliminierungstendenz nimmt also mit abnehmender Alkylierung am β-C-Atom zu (−CHR2 << −CH2R < −CH3). Aus diesem Grund führt die erschöpfende Methylierung und anschließende HOFMANN-Eliminierung von Trimethylamin und Wasser allgemein zum weniger

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22.6 Reaktionen

391

alkylierten, terminalen Alken (HOFMANN-Regel); aus 2-Aminobutan (sec-Butylamin) entsteht überwiegend 1-Buten: H3C

+ AgOH

+ 3 CH3−I

CH2 CH CH3

H 3C

− 2 HI

NH 2 2-Aminobutan (2-Butylamin)

CH 2 CH CH3 N(CH 3)3

I

H3C

− AgI

CH2 CH CH3 HO

N(CH 3)3

150 °C , − H2O , − N(CH3)3

H3C

+

CH CH CH 3

H3C

2-Buten ( E und Z ) Nebenprodukt (5 %)

CH2 CH CH2

1-Buten Hauptprodukt (95 %)

Die HOFMANN-Eliminierung eignet sich zur Konstitutionsbestimmung unbekannter Amine, z. B. zur Unterscheidung offenkettiger Amine von den isomeren Stickstoff-Heteroalicyclen. Im Falle der Stickstoff-Heteroalicyclen entsteht zunächst ein Dialkylaminoalken, dessen weitere erschöpfende Methylierung und HOFMANN-Eliminierung zum Dien führt, z. B.: 1.) + CH3I 2.) + AgOH , − AgI

N

Hitze

CH 3

N H3C

CH3 1,2-Dimethylpyrrolidin

CH 3

N

− H2O

CH 3 HO

CH CH2

H3C CH3 5-(N,N-Dimethylamino)-1-penten 1.) + CH3I 2.) + AgOH , − AgI

Hitze

H 2C CH α β

− H2O − N(CH3)3

CH CH 2

1,4-Pentadien

22.6.8

HO

H

(H3C)3N

H β α

CH CH2

COPE-Eliminierung tertiärer Amin-N-oxide

Auch die N-Oxide tertiärer Amine (Kap. 22.6.3) spalten beim Erhitzen in ein Alken und ein N,NDialkylhydroxylamin. Bei dieser zur Synthese von Alkenen und Dialkylhydroxylaminen anwendbaren COPE-Eliminierung handelt es sich um eine intramolekulare β-Eliminierung (Ei-Reaktion), wie sich am Beispiel des Dimethyl-i-propylamin-N-oxids zeigen läßt: H 3C H C

H C H

N _ H OI _ H 3C

H 3C

Dimethyl-i-propylamin- N-oxid

100 °C

H 3C

H +

C C H

H

Propen

H3C H3C

N

OH

N,N-Dimethylhydroxylamin

Die Reaktion gelingt meist ohne Isolation des N-Oxids durch Erwärmen einer Lösung des tertiären Amins in Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran mit Wasserstoffperoxid bzw. einer Persäure.

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392

22 Amine

22.6.9

Elektrophile Substitution aromatischer Amine

Amino-Gruppen −NR2 (R = H oder Alkyl), jedoch nicht Ammonium-Gruppen −NR3+ (R = H oder Alkyl), aktivieren den Benzen-Ring zur elektrophilen Substitution, da ihr (+)-M-Effekt die Elektronendichte in o- und p-Stellung erhöht (Kap. 11.1.8, 22.5.3). Der Eintritt des Elektrophils Y+ in o- und p-Stellung wird zusätzlich gefördert, indem die Amino-Gruppe kraft ihres (+)-M-Effekts die positive Ladung des zunächst entstehenden Phenonium-Ions übernimmt (Abb. 11.3, S. 161). Zunehmende Alkylierung schafft weitere Erleichterung (−NH2 < −NHR < −NR2) infolge des induktiven Elektronendrucks von N-Alkyl-Gruppen. Elektrophile Substitutionen der Aniline gelingen daher bereits bei tiefen Temperaturen und ohne Katalysatoren. Beispiele sind die Nitrosierung des N,N-Dimethylanilins (Kap. 22.6.2), die Bromierung (Kap. 10.11.2) sowie die Acetylierung des Anilins: O

O H

NH2

N

C

H

CH3

+ CH3−COCl

+ CH 3−COCl (AlCl 3)

− HCl

− HCl

N

C

CH3

C O CH 3 4-Acetylaminacetophenon

Acetanilid (Acetylaminobenzen)

Bei der Nitrierung schützt man die Amino-Funktion vor Oxidation, indem man sie mit Acetanhydrid acetyliert. Nach der Nitrierung wird die N-Acetyl-Gruppe abhydrolysiert. O

O H

NH2

N

C

CH 3

+ (CH3−CO)2O

H

N

C

CH 3

+ H2O (OH )

− [H+]

− CH3CO2H

NH2

−

+ [+NO2] (HNO3 , H2SO4) , 15 °C

− CH3CO2H

NO2

NO2

p-Nitroacetanilid

p-Nitroanilin

Die Sulfonierung des Anilins erfordert schärfere Bedingungen. Sie ist als Backprozeß bekannt, da man dabei Anilinium-Hydrogensulfat auf etwa 200 °C erhitzt. NH2

NH 3 HSO4 +

H2SO4

20 °C

NH 3 200 °C

+

H2O

SO3 Sulfanilsäure (als Zwitterion)

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23.1 Diazoalkane

393

23 Organostickstoff-Verbindungen Zu den zahlreichen Organostickstoff-Verbindungen gehören außer den Aminen (Kap. 22) und vielen Heterocyclen (Kap. 33, 34), Aminosäuren und Peptiden (Kap. 37, 38) sowie Alkaloiden (Kap. 39) auch die für viele Synthesen nützlichen Diazoalkane, Diazocarbonsäureester, Aryldiazonium-Salze und Azo-Verbindungen.

23.1 Diazoalkane 23.1.1

Konstitution und Eigenschaften

In Diazoalkanen ist das Diazonium-Gruppe −N2+ an ein carbanionisches Alkyl-C-Atom gebunden. Sie enthalten daher den Stickstoff in einer als N2 leicht abgehenden Form, zerfallen infolgedessen oft unter Explosion, sind jedoch manchmal unter schonenden Bedingungen bei der Aufarbeitung isolierbar. Ihre begrenzte Stabilität verdanken sie einer Mesomeriestabilisierung, die sich durch drei mesomere Grenzformeln beschreiben läßt: R_ _ C N NI R

R_ C N NI R

R C N NI _ R

mesomere Grenzformeln eine Diazoalkans ( R = H , Alkyl , Aryl )

Für den einfachsten Vertreter der Diazoalkane, das Diazomethan mit R = H, wurde die DiazirinStruktur postuliert; das Ergebnis der Elektronenbeugung war jedoch die lineare Konstitution. Diazirine sind darstellbar, zeigen aber andere Eigenschaften als Diazoalkane: H C H

N N

Diazirin

Diazomethan (CH2N2) ist ein gelbes, giftiges Gas (Siedepunkt 0 °C). In reinem Zustand neigt es zur Explosion; gelöst in Ether ist es ziemlich stabil. Reaktionen mit Diazomethan werden daher in Ether-Lösungen durchgeführt.

23.1.2

Darstellung

N-Nitroso-N-alkyl-Verbindungen wie N-Nitroso-N-alkylharnstoff eliminieren Diazoalkane, wenn die Diethylether-Lösungen mit konzentrierter wäßriger Alkalihydroxid-Lösung unterschichtet werden; die gelben Diazoalkane gehen dabei in die Ether-Phase: O R 2CH

C N

NH 2 N

O

+

2 OH

Ether

R 2CN 2

+

H 2O

+

2

CO3

+

NH3

N-Nitroso-N-alkylharnstoff

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394

23 Organostickstoff-Verbindungen

N-Nitroso-N-alkylurethane und N-Nitroso-N-alkylcarbonsäureamide reagieren analog: O R2CH

C N

OC2H 5 N

−

+ 2 OH

O

2

R 2CN 2

+

H 2O

+

CO3

R 2CN 2

+

H 2O

+

R'

+

C2H 5OH

N-Nitroso-N-alkylurethan O R2CH

C N

R' N

−

+ OH

O

CO2

N-Nitroso-N-alkylcarboxamid

Die Reaktionen beginnen wahrscheinlich mit einer 1,3-Acyl-Verschiebung vom Amid-N zum Nitroso-O. Dieser Umlagerung folgt die Eliminierung des Diazoalkans: O O

C

X

C X O _ N N _

O

N N R2CH

−

R_ C N NI R

+ OH

− H2O

R 2C

O +

X

C _ OI _

H

N-Nitroso-N-alkyl-Verbindung

Diazoalkan

X = −NH2 : Harnstoff X = −OC2H5 : Urethan X = −R' : Carboxamid

Diazomethan läßt sich nach diesen drei Verfahren darstellen (R = H). Die Edukte sind jedoch toxisch und krebserregend. Weniger gefährlich ist die Spaltung des N-Nitroso-N-methyl-p-toluensulfonamids durch Natriumethanolat in Diethylether: H H 2C

N

N

_ H 2C

O

N

N

O S O

O S O

CH3

CH3

OH

OC 2H5

−

+ OC 2H 5

O S O

+

_ H2C N NI

CH 3

N-Nitroso-N-methyl-p-toluensulfonamid

Reines Diazomethan bildet sich bei der Umsetzung von Distickstoffoxid mit Methyllithium: N2O

23.1.3

+

LiCH 3

H2CN 2

+

LiOH

Reaktionen der Diazoalkane

Die präparativ nützlichen Reaktionen der Diazoalkane lassen sich in fünf Grundtypen einordnen:

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23.1 Diazoalkane

395

Carben-Einschiebungen Die Carben- oder Methylen-Einschiebungen des Diazomethans beruhen auf dessen Photo- oder Thermolyse in Carben (:CH2 oder ICH2, Kap. 1.8.3) und Stickstoff. Sie führen zur Insertion einer Methylen-Gruppe in eine C−H-Bindung, also zur Homologisierung einer Alkyl-Gruppe: ̈

R H

+

ICH2

hν oder Hitze

R CH2 H

− N2

ICH 2 N NI

Carben-Cycloadditionen ([2+1]-Cycloadditionen) Das durch Photo- oder Thermolyse des Diazomethans entstehende Carben cycloaddiert an Mehrfachbindungen. Diese Cycloadditionen eignen sich zu Dreiring-Synthesen: ̈

Alken

Alkin

C C

C C

+

ICH2

Cyclopropan

+

ICH2

Cyclopropen

Das Carben cycloaddiert auch an Benzen. Dabei entsteht zunächst Norcaradien, das sich zum 1,3,5-Cycloheptatrien umlagert (COPE-Umlagerung): +

ICH2

CH2N2

o

Bicyclo[4.1.0]hepta-2,4-dien (Norcaradien)

1,3,5-Cycloheptatrien

Alkylierung acider Verbindungen Verbindungen mit acidem Wasserstoff, R−Y−H, reagieren mit Diazoalkanen zu AlkyldiazoniumSalzen, die unter Abspaltung von Stickstoff in die Y-Methyl-Derivate übergehen: R Y H

+

ICH2

N NI

R YI

+

CH3

N NI

Methyldiazonium-Ion − N2

R YI

+

CH3

R Y CH3

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396

23 Organostickstoff-Verbindungen

Die O-Methylierung von Carbonsäuren, Enolen und Phenolen verläuft z. B. spontan: Carbonsäure

R CO2H

+

CH2N 2

+

CH2N 2

− N2

R Enol

R 2C C

R

− N2

Ar

OH

Methylenolether

R 2C C

OH Phenol

Carbonsäuremethylester

R CO2CH 3

OCH3 +

− N2

CH2N 2

Ar

Methylarylether (Phenolether)

OCH3

Dagegen erfordert die Alkylierung von Alkoholen und Aminen eine Acidifizierung der YHGruppe, meist durch LEWIS-Säuren wie Bortrifluorid: R OH

+

CH 2N2

+

CH2N2

BF3

R N H R

R

− N2 BF3

R

− N2

R

OCH3

Alkylmethylether

N CH 3

N-Methylamin

Nucleophile Addition an Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindungen Das carbanionische C-Atom des Diazomethans ist nucleophil und addiert daher an polarisierte Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindungen: ̈

YI

Y R C

+

ICH 2 N 2

R C CH2 N2

R'

R'

Das zwitterionische Additionsprodukt spaltet Stickstoff ab und stabilisiert sich entweder durch 1,2-Alkyl-Verschiebung und Rückbildung der CY-Doppelbindung oder durch Bildung eines heterocyclischen Dreirings: YI R C CH2 N2

YI R C CH 2

R´

1,2-AlkylVerschiebung

o

YI R C CH2 R´

R´ Ringschluß

Y

Y R C CH2 R´

R

C

CH 2 R´

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23.2 Diazocarbonsäureester

397

Ein Beispiel ist die Homologisierung von Aldehyden, Ketonen und Cycloalkanonen durch Diazomethan (Kap. 20.10.8), wobei die Bildung von Oxiranen konkurrieren kann: _ IOI

O R C + R' Keton oder Aldehyd ( R' = Alkyl oder H )

ICH2 N2

O

R C CH 2 N2

C

R

R'

CH2 R'

homologisiertes Keton homologisierter Aldehyd

O R C CH2

Oxiran

R'

1,3-Dipolare Cycloadditionen ̈ Alkine cycloaddieren in etherischer Lösung an Diazoalkane als 1,3-Dipole zu Pyrazol-Derivaten. Dabei verhalten sich die Diazoalkane als 1,3-Dipole (1,3-dipolare Cycloaddition nach HUISGEN): R'

R C

+

C

ICH

in Ether

NI N

R

R

H

N R

R

R'

N

R

R'

N

N

H

R=H: Ethin

R' = H : Diazomethan (1,3-Dipol)

R=R'=H: Pyrazol

23.2 Diazocarbonsäureester 23.2.1

Bildung

α-Aminocarbonsäuren (Kap. 37) reagieren mit Nitrosonium-Kationen (NO+, in situ aus Nitrit in starker Mineralsäure) unter Abspaltung von Stickstoff zu α-Hydroxycarbonsäuren: (NaNO2 , HX)

H 3N CH CO2

+

HNO2

− 2 H2O

R α-Aminocarbonsäure (Zwitterionen-Form)

IN N CH CO2 R

+ H2O

− N2

HO CH CO2H R α-Hydroxycarbonsäure

Die entsprechende Reaktion der α-Aminocarbonsäureester führt dagegen zu den isolierbaren αDiazocarbonsäureestern: H 2N CH CO2R'

+

R α-Aminocarbonsäureester

HNO2

(NaNO2 , HX , Kälte) − 2 H2O

_ IN N C CO2R' R α-Diazocarbonsäureester

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398

23 Organostickstoff-Verbindungen

Aus Glycinethylester (R = H, R´ = C2H5 ) entsteht so Diazoessigsäureethylester, eine relativ stabile, im Vakuum unzersetzt destillierbare Flüssigkeit.

23.2.2

Reaktivität

In saurer Lösung addieren Protonen elektrophil an die Diazocarbonsäureester. Die dabei zunächst entstehenden Diazonium-Salze spalten Stickstoff ab. Die zurückbleibenden Carbenium-Ionen reagieren mit den Anionen der Säure zu α-substituierten Carbonsäureestern: _ IN N C CO2R'

+

− N2

IN N CH CO2R' X

HX

R α-Diazocarbonsäureester

CH CO2R' X R

R

X = −OCH3CO2 : α-Acetoxyester : α-Halogensäureester X = −Cl X = −OH : α-Hydroxyester

X CH CO2R' R

Wie Diazoalkane können die α-Diazocarbonsäureester als 1,3-Dipole reagieren. Durch 1,3dipolare Cycloaddition der Diazoester an Alkine entstehen z. B. Pyrazolcarbonsäureester: CO2C 2H5

H 5C2O2C C C H 5C2O2C Acetylendicarbonsäurediethylester

+

ICH

in Ether

H 5C2O2C

H

N

NI N

H 5C2O2C

CO2C2H 5

H5C 2O2C

CO2C 2H5

H5C 2O2C

N

N

N

H Pyrazol-3,4,5-tricarbonsäuretriethylester

Diazoessigsäureethylester

Auch die Dimerisierung des Diazoessigsäureethylesters in alkalischer Lösung zu "Bisdiazoessigester" (3,6-Dihydro-1,2,4,5-tetrazin-3,6-dicarbonsäurediethylester oder 3,6-Diethoxycarbonyl-3,6-dihydro-1,2,4,5-tetrazin) ist eine 1,3-dipolare Cycloaddition:

N H5C 2O2C

CI H

_ N

H IC

+ _ N

N

CO2C2H 5

N

N

H

CO2C 2H5

N N H "Bisdiazoessigester"

H5C 2O2C

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23.3 Diazoketone

399

23.3 Diazoketone 23.3.1

Bildung

Diazoketone entstehen durch nucleophile Addition des Diazomethans an das Carbonyl-C von Carbonsäurehalogeniden. Die Reaktion unterscheidet sich von der bereits besprochenen Homologisierung von Carbonyl-Verbindungen (Kap. 20.10.8); das eintretende Diazomethan ersetzt hier das abgehende Halogenid X: O

O

−

R C

+

−X

ICH 2 N 2

X Carbonsäurehalogenid ( X = Cl , Br )

H

O

− [H+]

R C

R C CH N2 _

CH N2

Diazoketon

Wie Diazoalkane sind Diazoketone mesomeriestabilisiert, jedoch unter zusätzlicher Beteiligung der Carbonyl-Gruppe: O

O

R C

O

R C _ NI CH N _

R C CH N NI _

CH N NI _

_ IOI

_ IOI

R C

R C CH N NI

23.3.2

CH N _ NI

Reaktivität

Die weitaus wichtigste Reaktion der Diazoketone ist die Abspaltung von Stickstoff. Dabei entstehen zunächst Ketocarbene, welche durch 1,2-Alkyl-Verschiebung in Ketene übergehen. Diese Folgereaktion ist als WOLFF-Umlagerung bekannt: O R C

− N2

O R

WOLFFUmlagerung

o

C

O

H C

CH _

CH N2 _

H

C _

O C C R

R

Ketocarben (Acylcarben)

Diazoketon

Keten

Präparative Anwendung findet die WOLFF-Umlagerung der Diazoketone bei der Homologisierung von Carbonsäuren (ARNDT-EISTERT-Homologisierung, Kap. 17.5.6): O R C Cl

+ CH2N2

O R C

− N2

O

+ YH

R

CH C O

R

CH N2 _

CH 2

C Y

Y = −OH Y = −OR' Y = −NR'2 Y = −SR'

: Carbonsäuren : Carbonsäureester : Carbonsäureamide : Thiolsäureester

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400

23 Organostickstoff-Verbindungen

23.4 Azoalkan-Derivate 23.4.1

Klassifizierung und Bildung

Azoalkane und ihre Derivate sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel R−N=N−R. In Analogie zu substituierten Alkenen liegen sie als cis- oder trans-Isomere vor: R _ N N _

_ _ N N R R cis-

R Azoalkan

trans-

Eine allgemeine Methode zu ihrer Darstellung ist die Oxidation von 1,2-Dialkylhydrazinen: − 2 [H+] , − 2 e0

R NH NH R

−

R N N R

Der Radikalkettenstarter Azobisisobutyronitril wird z. B. durch Oxidation von 1,2-Bis(2-cyano-2propyl)hydrazin mit Brom in alkalischer Lösung dargestellt. Das als Edukt benötigte HydrazinDerivat erhält man durch Umsetzung des Acetoncyanhydrins mit Hydrazin:

2

H 3C

+ 2 HCN

2

C O H 3C

H 3C H 3C

C

CN

+ H2N−NH2

OH

− 2 H2O

Acetoncyanhydrin

23.4.2

H 3C H 3C

C

CN N

H

H N

NC

C

−

+ Br 2 (OH )

CH3

− 2 HBr

H3C H3C

CH3

C

CN N

N NC

1,2-Bis(2-cyano-2-propyl)hydrazin

C

CH 3 CH 3

Azobisisobutyronitril

Reaktionen

Während Diazoalkane und Diazonium-Ionen zur Abspaltung von Stickstoff unter Bildung von Carbenen bzw. Carbenium-Ionen neigen, zersetzen sich Azoalkan-Derivate thermisch unter Bildung von Alkyl-Radikalen und Stickstoff: R N N

Hitze

2R

+

N2

R

Die Spaltung erfordert bei Azomethan (R = CH3) hohe Temperaturen (400 °C), kann jedoch bereits unterhalb 100 °C einsetzen, sofern sterisch geschützte oder mesomeriestabilisierte Radikale entstehen. Ein Beispiel ist die Thermolyse des Azobisisobutyronitrils: H 3C H 3C

CN C

N

N NC

C

CH3 CH3

> 60 °C − N2

H 3C

H 3C

C C NI

C C NI H 3C

H 3C

Azobisisobutyronitril ist daher bereits bei tiefen Temperaturen ein Radikalgenerator und eignet sich u. a. zum Starten der radikalischen Polymerisation von Vinyl-Verbindungen R−CH=CH2.

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23.4 Azoalkan-Derivate

401

Azodicarbonsäurediester, z. B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) und Triphenylphosphan sind die Reagenzien der MITSUNOBU-Reaktion zur Veresterung und Veretherung (Kap. 19.4.2). Dabei addiert Triphenylphosphan nucleophil an die Azo-Gruppe. Das zwitterionische Phosphoniumhydrazid wird durch die Carbonsäure R1−CO2H protoniert. Nach nucleophiler Substitution des Diethoxycarbonylhydrazins am P-Atom durch den Alkohol R2−OH bildet sich das Alkoxyphosphonium-Carboxylat, das seinerseits durch SN2-Reaktion des Carboxylat-Anions am AlkoxyC-Atom in Triphenylphosphanoxid und Carbonsäureester zerfällt. H5C 2O2C N N CO2C 2H5

Diethylazodicarboxylat (DEAD)

+ P(C6H5) 3

_ _ CO2C 2H5 Phosphonium-Hydrazid H5C 2O2C N N (H5C 6)3P + R1 CO2H + R2 OH

H5C 2O2C N NH CO2C2H 5 (H5C 6)3P

R1 CO2

−

HN CO2C2H5 HN CO2C2H5

(H 5C6)3P OR 2 +

− (H5C6) 3P O

R 1 CO2

Alkoxyphosphonium-Carboxylat

R 1 CO2R 2 Carbonsäureester

Der SN2-Mechanismus im letzten Schritt hat bei enantiomeren Alkoholen eine WALDEN-Inversion der absoluten Konfiguration zur Folge, so daß sich die MITSUNOBU-Reaktion auch zur Umwandlung enantiomerer sekundärer Alkohole ineinander eignet, denn die Esterverseifung ändert nichts an der absoluten Konfiguration. (H 5C6)3P O H + CH 3 CO2 C H5C 6 CH3

− (H5C6) 3P

CH 3 H O C O C H5C 6 CH3

O

(S)-1-Phenylethoxyphosphonium-Acetat

+ H2O (NaOH) − CH3−CO2H

(R)-1-Phenylethylacetat

H OH C H 5C6 CH3

(R)-1-Phenylethanol

Intramolekulare Varianten der MITSUNOBU-Reaktion sind die Synthese makrocyclischer Lactone aus den entsprechenden Hydroxycarbonsäuren sowie makrocylischer Ether aus den entsprechenden Diolen:

O O Undecalacton

DEAD, P(C6H5) 3

CO2H OH

11-Hydroxyundecansäure

OH

DEAD, P(C6H5) 3

O

OH Hexan-1,6-diol

Oxepan

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402

23 Organostickstoff-Verbindungen

23.5 Aryldiazonium-Salze Aren- oder Aryldiazonium-Salze entstehen durch Reaktion primärer aromatischer Amine mit salpetriger Säure (Nitrit in mineralsaurer Lösung); diese Reaktion ist als Diazotierung bekannt. Ar

NH 2

+

HX

Ar

+ HNO2 (NaNO2 , HX)

NH3 X

− 2 H2O

Ar N2 X Aryldiazonium-Salz

Während die Alkyldiazonium-Salze auch bei tiefen Temperaturen quantitativ Stickstoff abspalten (VAN-SLYKE-Reaktion, Kap. 22.6.2), sind Aryldiazonium-Salze verhältnismäßig stabil. Sie lassen sich in manchen Fällen kristallisieren, z. B. als Tetrafluorborate: N 2 BF 4

Phenyldiazonium-tetrafluorborat

Ihre Stabilität verdanken die Aryldiazonium-Salze der Mesomerie des Aryldiazonium-Ions: NI N _

N NI _

N NI

N NI _

N NI _

mesomere Grenzformeln des Phenyldiazonium-Ions

Viele Aryldiazonium-Salze, insbesondere Nitrate und Perchlorate, zerfallen in trockenem Zustand unter Explosion. Bei Synthesen werden daher meist die nach der Diazotierung entstandenen frischen Lösungen der Diazonium-Salze verwendet. Aryldiazonium-Salze können unter Abspaltung von Stickstoff je nach den Reaktionsbedingungen sowohl Aryl-Radikale als auch Aryl-Kationen bilden. Die Folgereaktionen dieser Zwischenstufen ermöglichen zahlreiche Synthesen. Das Diazonium-Ion selbst ist ein Elektrophil und eignet sich insofern zur Einführung der Arylazo-Gruppe Ar−N=N− (Azo-Kupplung, Kap. 23.8).

23.6 Radikalische Spaltung von Aryldiazonium-Ionen 23.6.1

Darstellung von Halogenaromaten aus Aryldiazonium-Salzen (SANDMEYER-Reaktion)

Aryldiazonium-halogenide reagieren in Gegenwart von Kupfer(I)-halogenid unter Abspaltung von Stickstoff zu Arylhalogeniden. Diese SANDMEYER-Reaktion bewährt sich zur Darstellung von Chlor- und Bromaromaten (Kap. 10.11.2): Ar

N2 X

Cu X

Ar

X

+

N2

X = Cl , Br

Anstelle von Kupfer(I)-halogenid kann auch Kupferpulver verwendet werden (GATTERMANNVariante). Im ersten Schritt der SANDMEYER-Reaktion reduziert Kupfer(I) das Aryldiazonium-Ion zu Stickstoff und Aryl-Radikalen. Bei seiner anschließenden Reaktion mit dem Halogenid-Anion

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23.6 Radikalische Spaltung von Aryldiazonium-Ionen

403

überträgt das Aryl-Radikal ein Elektron auf das im ersten Schritt entstandene Kupfer(II). Dabei entsteht ein Halogenaromat unter Regeneration von Kupfer(I). Ar

N2 X

+

+

X

+

Cu2

X

+

e0

+

Cu 2

Ar

X

+

Cu

Ar

Cu

Ar

Die SANDMEYER-Reaktion eignet sich gut zur Bromierung und Chlorierung, nicht jedoch zur Fluorierung und Iodierung von Aromaten. Pseudohalogenide wie Cyanide (CN−), Thiocyanate (SCN−) und Nitrite reagieren mit Aryldiazonium-Salzen in Analogie zur SANDMEYER-Reaktion unter Bildung von Cyano-, Thiocyanato- und Nitroaromaten. Eine präparative Anwendung ist die Darstellung des 2-Thiocyanatobenzaldehyds aus o-Nitrobenzaldehyd in drei Stufen: NO2 C

Reduktion Fe2+ , NH3

NH 2

O

C

N2 Cl

O

C

H

H

23.6.2

1.) HCl 2.) NaNO2

SCN

+ Cu SCN

O

− Cu Cl , − N2

H

C

O

H 2-Thiocyanatobenzaldehyd

Mercurierung über Aryldiazonium-Salze (NESMEJANOW-Reaktion)

Phenyldiazonium-Chlorid reagiert mit Quecksilber(II)-chlorid zunächst zum Trichlormercurat(II), welches bei Gegenwart von metallischem Kupfer in Phenylquecksilberchlorid übergeht: N 2 Cl

+

HgCl2

+ 2 Cu

N 2 [ HgCl3 ]

Hg Cl

− 2 Cu Cl

Phenyldiazonium-trichlormercurat

+

N2

Phenylquecksilberchlorid

Auch diese NESMEJANOW-Reaktion verläuft wahrscheinlich über Aryl-Radikale, welche durch reduktive Spaltung der Aryldiazonium-Ionen entstehen.

23.6.3

Arylierung von Aromaten durch Aryldiazonium-Salze (GOMBERG-BACHMANN-Reaktion)

Setzt man der durch Diazotierung entstandenen, zunächst sauren Lösung eines AryldiazoniumSalzes ein Aren zu und stellt den Ansatz dann alkalisch, so bildet sich ein Biaryl: −

Ar

N2 X

X = Cl , Br

+

H Ar´

(OH ) − HX

Ar Ar´ Biaryl

+

N2

Biphenyl (Ar = −C6H5 ) erhält man z. B. durch Reaktion von Phenyldiazoniumchlorid mit Benzen in Gegenwart von Alkalihydroxiden. Diese GOMBERG-BACHMANN-Reaktion ist eine allgemeine Methode zur direkten Verknüpfung aromatischer Ringe; sie läßt sich auch intramolekular durch-

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404

23 Organostickstoff-Verbindungen

führen, so daß sich ein Ring schließt (PSCHORR-Variante der GOMBERG-BACHMANN-Reaktion). Aus 2-Aminodiphenylmethan entsteht z. B. über das Diazonium-Salz Fluoren: Cl N2

1.) HCl 2.) NaNO2

NH 2

−

(OH ) − HCl , − N2

Fluoren

2-Aminodiphenylmethan

Die GOMBERG-BACHMANN-Reaktion verläuft über Aryl-Radikale (Ar .) welche unter den Reaktionsbedingungen (alkalische Lösung) wahrscheinlich durch Spaltung der Diazoanhydride entstehen. Letztere bilden sich in alkalischer Lösung über die Diazonium- bzw. die Diazohydroxide: + 2 OH

2 Ar

N2 X

− HX

−

N OH 2 Ar

N2 OH

2 Ar

Diazonium-hydroxid

N

Diazohydroxid N O N

O N N N Ar Diazoanhydrid

Ar

Ar

+

Aryl-Radikal

Ar

N

Azoxy-Radikal

Die Aryl-Radikale reagieren mit einem Aromaten zu einem mesomeriestabilisierten BiarylRadikal, welches mit dem Azoxy-Radikal Ar−N=N−O. unter Regeneration des Diazohydroxids das Biaryl bildet: H Ar

Ar

+

H

H

Ar

Ar

N O

H + Ar

N

− Ar

N

Ar

N OH

Biaryl

23.7 Ionische Spaltung von Aryldiazonium-Ionen Die ionische Spaltung von Aryldiazonium-Salzen führt zu Stickstoff und Aryl-Kationen, welche der nucleophilen Substitution durch einen Elektronendonator (Anion, Base) zugänglich sind: Ar

N2

− N2

−

+ IB oder IB

[ Ar ]

Ar

B oder Ar

B

Dieses allgemeine Reaktionsschema liegt den folgenden Reaktionen zugrunde.

23.7.1

Bildung von Phenolen über Aryldiazonium-Salze

Beim Erwärmen ("Verkochen") wäßriger Lösungen von Aryldiazonium-Salzen bilden sich Phenole, Ar−OH. Die Reaktion läßt sich als nucleophile Substitution durch Wasser formulieren: Ar

N2

+ H2O , − N2

+

− [H ]

[ Ar ]

+

OH2

Ar

OH 2

Ar OH Phenol

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23.7 Ionische Spaltung von Aryldiazonium-Ionen

405

So wird 3-Chlorphenol aus dem durch Reduktion des 3-Chlornitrophenols zugänglichen 3-Chloranilin über dessen Diazonium-Salz dargestellt: 1.) HCl 2.) NaNO2

NH2

OH

− HCl , − N2

Cl 3-Chlorphenyldiazonium-chlorid

Cl 3-Chloranilin

23.7.2

+ H2O , 80 °C

N 2 Cl

Cl 3-Chlorphenol

Bildung von Fluorarenen aus Aryldiazonium-tetrafluorboraten (BALZ-SCHIEMANN-Reaktion)

Erhitzt man Aryldiazonium-tetrafluorborate, so bilden sich Fluoraromaten, wobei ein Fluorid als Nucleophil reagiert: Ar

N2 [BF 4]

Hitze , − N2

[Ar ]

+

F BF 3

Ar

F

+

BF 3

Die Reaktion eignet sich gut zur Darstellung substituierter Fluorbenzene (Kap. 10.11.2), z. B.: Hitze

N 2 [BF 4] Cl 3-Chlorphenyldiazonium-tetrafluorborat

23.7.3

F

+

N2

+

BF 3

Cl 3-Fluorchlorbenzen

Bildung von Arylaziden über Aryldiazonium-Salze

Als Nucleophil kann auch das Azid-Anion die Diazonium-Gruppe von Aryldiazonium-Ionen verdrängen. Dabei entstehen die explosiven Arylazide, welche ihre begrenzte Stabilität einer Mesomerie verdanken: Ar

N2 X

+

− N2 , − Na X

Na N3

Ar _ N _ N NI

Ar N _ N NI _

Ar _ _ N _ N

mesomere Grenzformeln der Arylazide

23.7.4

NI

Reduktion von Aryldiazonium-Salzen

Mit Alkoholen, hypophosphoriger Säure oder komplexen Metallhydriden (Na+[BH4]−) werden Aryldiazonium-Salze Ar−N2+X− zu den entsprechenden Kohlenwasserstoffen Ar−H reduziert. Dabei wirkt das Hydrid-Anion wahrscheinlich als Nucleophil: Ar N 2

+

IH

NaBH4

Ar

H

+

N2

Diese reduktive Spaltung der Aryldiazonium-Salze erlaubt die Entfernung einer Amino-Gruppe aus einem aromatischen Ring. Durch mildere Reduktionsmittel wie Natriumhydrogensulfit oder

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406

23 Organostickstoff-Verbindungen

Zinn(II)-chlorid in saurer Lösung wird die Diazonium-Gruppe −N2+ nicht vom Ring abgespalten, sondern zur Hydrazino-Gruppe −NH−NH2 reduziert. Auf diese Weise gelingt die Darstellung von Arylhydrazinen: NI Ar

N _

Ar

N NI

+

4 [H ]

+

4 e0

Ar

NH NH3 Cl

Arylhydrazin-hydrochlorid

23.8 Azo-Aromaten, Azo-Kupplung 23.8.1

Struktur der Azo-Arene

In Azo-Arenen (Azo-Aromaten, aromatische Azo-Verbindungen) sind zwei Aryl-Gruppen mit der Azo-Gruppe −N=N− verknüpft. Die allgemeine Formel für diese Verbindung ist also Ar−N=N−Ar. Der einfachste Vertreter ist das orange Azobenzen, welches als trans-Isomer isoliert wird und durch Ultraviolett-Bestrahlung in das cis-Isomer mit höherem Schmelzpunkt und Dipolmoment µ, sowie kürzerwelligem Lichtabsorptionsmaximum λmax übergeht (Photoisomerisierung):

trans- Azobenzen µ = 0 Debye ; Schmp. 68 °C λmax = 315 nm

hν

N N

cis - Azobenzen µ = 3.0 Debye ; Schmp. 71.5 °C λmax = 255 nm

N N

Substituierte Derivate des Azobenzens sind als Azo-Farbstoffe bekannt; sie zählen zu den bedeutendsten Farbstoffklassen. Die wichtigste Methode zu ihrer Herstellung ist die Azo-Kupplung.

23.8.2

Darstellung von Azo-Arenen durch Azo-Kupplung

Als Kation ist das Aryldiazonium-Ion elektrophil. Es kann daher mit nucleophilen Aromaten unter Bildung der farbigen Azo-Arene reagieren (kuppeln). Diesen Spezialfall der elektrophilen Substitution nennt man Azo-Kupplung. Ar

Ar Ar N NI

N _ NI

Aryldiazonium-Salz

+

H

_ D

nucleophiler Aromat

Ar

N N D H

+

− [H ]

N N

_ D

Arylazo-Verbindung

Donor-Substituenten D mit (+)-M-Effekt wie −OR und −NR2 (R = H oder Alkyl) drücken ihre nichtbindenden Elektronenpaare in die o-, o´- und p-Stellung und aktivieren dort den Benzen-Ring zum Nucleophil. Daher beobachtet man Azo-Kupplungen meist mit Phenolen, Phenolethern und aromatischen Aminen. Dabei kuppelt das Diazonium-Kation aus sterischen Gründen bevorzugt in p-Stellung zum Substituenten X. Die Azo-Kupplung verläuft in schwach sauren, neutralen oder sehr schwach alkalischen Lösungen. In stark alkalischer wäßriger Lösung reagieren die Aryldiazonium-Salze über Diazonium-

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23.8 Azo-Aromaten, Azo-Kupplung

407

Hydroxide und Diazohydroxide (Kap. 23.6.3) zu den Diazotaten, welche in der Wärme zu den stabileren iso-Diazotaten isomerisieren: Ar

Wärme

Ar

N N

− H2O

OH Diazohydroxid

O Na

Ar

+ NaOH

N N

N N O Na iso-Diazotat

Diazotat

Die cis-trans-isomeren Diazotate sind nicht mehr elektrophil. Daher erfolgt in stärker alkalischen Lösungen keine Azo-Kupplung. Auch in stärker sauren Lösungen unterbleibt meist die AzoKupplung, da unter diesen Bedingungen die (+)-M-Effekte der Substituenten −X infolge Protonierung abgeschwächt werden. Amine bilden z. B. Ammonium-Salze, Phenole und Phenolether Oxonium-Ionen mit starken (−)-I-Effekten: +

_ NR 2

+ [H ]

Ar

+ [H ]

Ar

_ _ OR

Ar

NHR 2

Arylammonium-Ion

Ar

OHR

Aryloxonium-Ion

+

̈ Kupplung mit primären und sekundären aromatischen Aminen Die Kupplung von Diazonium-Ionen an primäre und sekundäre aromatische Amine führt oft nicht direkt zu den Azo-Verbindungen, sondern zu den Diazoamino-Verbindungen oder Diaryltriazenen: Ar´ N N Ar

Diaryltriazen

R

N

Phenyldiazoniumchlorid reagiert z. B. mit Anilin in der Kälte zunächst unter nucleophiler Addition des Amino-N-Atoms an der Diazonium-Gruppe zum isolierbaren farblosen Diazoaminobenzen: _ N N _

N NI

Cl

_ + H 2N

H − HCl

N N N

H

N

Cl

N N H

Diphenyltriazen (Diazoaminobenzen)

Diaryltriazene (Diazoamino-Arene) bilden zwei Tautomere, die sich nachweisen und isolieren lassen, sofern verschieden substituierte Benzen-Ringe an das Triazen-System gebunden sind, z. B.:

N N H3C

N

N N H

H3C

N H

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408

23 Organostickstoff-Verbindungen

Beim Erwärmen in schwach saurer Lösung isomerisieren die Triazene in die AminoazoVerbindungen. Aus Diazoaminobenzen entsteht dann z. B. das gelbe 4-Aminoazobenzen. Diese Umlagerung schließt die Azo-Kupplung ein: H

_ N

N N N

H

Cl

_ NH2

+

N _

− [H+]

N

N N

N

NH2

H

NH 2

4-Aminoazobenzen

̈ Kupplung mit tertiären aromatischen Aminen Bei tertiären aromatischen Aminen ist der nucleophile Angriff des Amino-N-Atoms an der Diazonium-Gruppe durch die N-Alkyl-Gruppen sterisch behindert. Infolgedessen führt die Kupplung direkt zu den Azo-Verbindungen. Ein Beispiel ist die Synthese der 4-(N,N-Dimethylamino)azobenzen-4´-sulfonsäure aus diazotierter Sulfanilsäure und N,N-Dimethylanilin.

O3S + HNO2

NH 3

O3S

O3S

− 2 H 2O

N N O3S

+

N2

diazotierte Sulfanilsäure (Zwitterion)

N N

_ N(CH 3)2

N(CH 3)2

H

NH(CH 3)2 4-(N,N-Dimethylamino)azobenzen-4'-sulfonsäure (Zwitterion)

N,N-Dimethylanilin

Das Natrium-Salz dieser Azo-Verbindung ist als Indikatorfarbstoff "Methylorange" bekannt. Die bei pH > 4.4 gelbe Lösung dieses Salzes schlägt bei Säurezusatz nach rot um. Der Farbumschlag beruht auf der reversiblen Bildung eines mesomeriestabilisierten Zwitterions (Betain). O3S

O3S

O3S

+ [H+]

N N

N N − [H+]

IN(CH3)2

N N

H

H

gelbes Anion pH > 4.4

N(CH 3)2

IN(CH3)2 benzoide Grenzformel

p-chinoide Grenzformel

rotes Zwitterion pH < 3.1

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23.8 Azo-Aromaten, Azo-Kupplung

409

Kupplung mit Phenolen Die Kupplung von Phenolen (Ar−OH) oder Phenolethern (Ar−OR) führt ebenfalls direkt zu AzoVerbindungen. Sie gelingt mit Phenolen besonders leicht in schwach alkalischer Lösung, da dann Phenolate Ar−O− vorliegen. In diesen ist das −O−-Anion ein im Hinblick auf die elektrophile Substitution wirksamerer Elektronendonor als die OH-Gruppe, wie es die mesomeren Grenzformeln beschreiben; während für Phenol die Grenzformeln zwitterionisch sind, sind jene des Phenolats nucleophile Anionen (Kap. 21.5.1). Ein Beispiel einer Azo-Kupplung mit Phenolen ist die Reaktion von diazotierter Sulfanilsäure mit β-Naphthol zu dem Azofarbstoff "β-Naphthylorange" in alkalischer Lösung. ̈

Na

O3S

+

N _ N _ Na

NaOH

N N

_ IO _

diazotierte Sulfanilsäure

Na

O3S

O3S

H H

IO _

N N O

1-Phenylazo-2-naphthol4'-natriumsulfonat (β-Naphthylorange)

Natrium-βnaphtholat

̈ Kupplung mit CH-aciden Verbindungen Aryldiazonium-Salze als Elektrophile reagieren mit Carbanionen CH-acider Carbonyl-Verbindungen. Mit Malonsäurediethylester entsteht Phenylazomalonsäurediethylester, der zum Phenylhydrazon des Mesoxalsäurediethylesters tautomerisiert: H

Ph

Ph N _ N _

+

H C

N N

NaOC 2H5 − HCl

CO2C 2H5

H

Cl

CO2C 2H5

Ph = Phenyl

C

Ph N

CO2C 2H5

N C

H CO2C2H 5 Phenylazomalonsäurediethylester

CO2C2H 5

CO2C 2H 5 Mesoxalsäurediethylesterphenylhydrazon

O C

CO2C2H 5

CO2C 2H 5 Mesoxalsäurediethylester (Oxomalonsäurediester)

Enthält die Phenylazo-Verbindung kein tautomerisierbares H-Atom, so spielt sich die JAPPKLINGEMANN-Reaktion ab. Dabei entfernt sich eine Ester-Funktion im alkalischen Milieu als Kohlendioxid und Alkohol. Das verbleibende mesomeriefähige Carbanion reagiert bei der Aufarbeitung in neutralem bis saurem Medium mit einem Proton zum Arylhydrazon. Ar N N C R

CO2C 2H5

+ OH

E

−

Ar

O

N N

OC 2H5 OH

C R

E

Ar N N

N N C E

− C 2H5OH

+

C E

R

R +

+ H3O

CO2C2H 5

Ar Cl

Ar

− HCl

NaOC 2H5

N _ N _

− CO2

H C R E

E = CO2C2H 5, COCH 3, CN

Arylhydrazon eines α-Ketoesters (E = CO2C2H5) 1,2-Diketons (E = COCH3) α-Ketonitrils (E = CN)

− H2O

Ar N N H

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C E R

410

23 Organostickstoff-Verbindungen

23.8.3

Andere Methoden zur Darstellung aromatischer Azo-Verbindungen

Die Azo-Kupplung als Methode zur Darstellung aromatischer Azo-Verbindungen ist auf Aromaten beschränkt, welche durch elektronenschiebende Gruppen substitutiert sind. Azobenzen selbst läßt sich z. B. nicht durch Kupplung von Phenyldiazonium-Salzen an Benzen darstellen. Es entsteht jedoch bei der Reduktion von Nitrobenzen mit Natriumamalgam oder komplexen Metallhydriden (Li+[AlH4]−), durch Dehydrierung von Hydrazobenzen (1,2-Diphenylhydrazin) oder durch Kondensation von Nitrosobenzen mit Anilin: Hydrazobenzen NH NH − 2 [H+] ,

2

NO2

+ 8 [H+] , + 8 e0

− 2 e0

−

−

Nitrobenzen

N N

− H2O

+

N O

Azobenzen

H 2N

Nitrosobenzen

Anilin

Die allgemeinste Methode zur Darstellung aromatischer Azo-Verbindungen ist neben der AzoKupplung die Kondensation von Nitroso-Verbindungen (Ar−N=O) mit primären aromatischen Aminen (Ar−NH2). Nitrosoaromaten erhält man entweder durch elektrophile Nitrosierung nucleophiler Aromaten (Kap. 22.6.2) oder durch Oxidation von Arylhydroxylaminen, die ihrerseits bei der Reduktion von Nitroaromaten entstehen (Reduktionsschema von Nitrobenzen nach HABER, Kap. 22.4.6). −

Zn , NH4Cl − + 4 [H+] , + 4 e0

Ar

NO2

Nitroaren

Ar

NH OH

Cr 2O72 , H2SO4 − − 2 [H+] , − 2 e0

Arylhydroxylamin

O Ar

N

Nitrosoaren

23.9 Organostickstoff-Verbindungen, Übersicht Organostickstoff-Verbindungen umfassen außer den bisher besprochenen Aminen, Diazo- und Azo-Verbindungen zahlreiche weitere Stoffklassen, darunter auch einige Kohlensäure-Derivate (Kap. 25). Tab. 23.1 gibt eine kleine Auswahl der wichtigsten Vertreter sowie allgemeiner Verfahren zu ihrer Darstellung.

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23.9 Organostickstoff-Verbindungen, Übersicht

411

Tab. 23.1. Organostickstoff-Verbindungen , Übersicht Stoffklasse Nitrate Nitrite

funktionelle Gruppe

Beispiel

Bezeichnung

Allgemeine Darstellungsmethoden

O NO2

H 3C CH 2 O NO2

Ethylnitrat

Veresterung von Salpetersäure

O NO

H 3C CH 2 O NO

Ethylnitrit

Veresterung von salpetriger Säure

H 3C CH 2 CH 2 NO2

NitroVerbindungen

(Ar) R NO2

NitrosoVerbindungen

(Ar) R NO

Nitroalkane : radikalische Nitrierung v. Alkanen

Nitrobenzen

Nitroarene : elektrophile Nitrierung v. Arenen

N

Nitrosobenzen

Reduktion von Nitro-Verbindungen Oxidation von Hydroxylaminen elektrophile Nitrosierung von Arenen

N,N-Dimethylhydroxylamin

Alkyl : COPE-Eliminierung

O (CH 3)2N OH

NH OH

Hydroxylamine

1-Nitropropan

NO2

Phenylhydroxylamin

NH OH Nitrile (Cyanide)

C N

Acetonitril

H3C C N

Benzonitril

C N

Aminosäuren (α-Aminocarbonsäuren)

H3C N C

Methylisocyanid

R NH 2 R NHR R NR 2

H 3C NH 2 (H 3C)2NH (H 3C)3N

Methylamin Dimethylamin Trimethylamin

R CH CO2

H3C CH CO2

Alanin (2-Aminopropansäure)

R CH CO2H

Glycyl-alanin

Kap. 38

N,N-Dimethylacetamid

Kap. 18.7.5 , 18.8.3

NH3

NH 3 H

Peptide, Proteine

N

H

O

O H 2N

C

R

R

C

C

n

Kap. 22.4

X Kap. 37.6.4

+ NH 3 − HX

R CH CO2 NH 3

CH 3 N

CO2H

H O

O Carboxamide

Dehydratisierung von N-Alkylformamiden H POCl 3 R N C + H2O R N C O H

N C

Isonitrile (Isocyanide)

Amine

Aryl : Reduktion von Nitro-Verbindungen KOLBE-Synthese: R CN + X R X + CN Dehydratisierung von Carboxamiden O P2 O5 Ar CN + H 2O Ar C NH 2

N

H 3C

C

N

CH 3

CH 3 R Cyanate Isocyanate Diazoalkane

R

H 3C O C N

H5C 6

N C O IC N N

O C N

Methylcyanat

N C O

Phenylisocyanat

Kap. 22.4.9 , 25.2.2

Diazomethan

Kap. 23.1.2

Phenyldiazonium-chlorid

Kap. 23.5

Azodicarbonsäurediethylester

Kap. 23.4

Azobenzen

Kap. 23.8

CH2 N N

AryldiazoniumSalze

Ar N N X

N N Cl

AzoVerbindungen

N N

CO2C 2H 5 N N H 5C 2O2C

C 6H5 N N

H 5C 6 Hydrazine

Azide

NH NH 2

H 5C 6 NH NH2

Phenylhydrazin

Kap. 23.7.4

NH NH

H 5C 6 NH NH C 6H 5

Hydrazobenzen

Reduktion von Azoarenen

Phenylazid

Kap. 23.7.3

Trimethylsilylazid

(H 3C)3Si

Carbonsäureazid

Kap. 22.4.9

(Ar)R

N3

N N N (H 3C)3Si O R C

N3

Cl

+ NaN3 − NaCl

(H 3C)3Si

N3

N3

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412

24 Organoschwefel-Verbindungen

24 Organoschwefel-Verbindungen 24.1 Übersicht, Nomenklatur und Vorkommen Schwefel folgt in der sechsten Hauptgruppe des Periodensystems dem Sauerstoff. Deshalb lassen sich für die meisten Verbindungen mit bivalentem Sauerstoff (Alkohole, Phenole, Ether, Ketone, Carbonsäuren) entsprechende Schwefel-Analoga formulieren (Tab. 24.1). Anders als Sauerstoff kann Schwefel mit Hilfe seiner 3d-Orbitale auch mehr als bivalent, d. h. in höheren Oxidationsstufen vorliegen. Tetra- bzw. hexavalent ist Schwefel z. B. in den Sulfinsäuren und Sulfoxiden bzw. Sulfonsäuren und Sulfonen. Tab. 24.1 gibt eine Übersicht der wichtigsten Verbindungsklassen mit di-, tetra- und hexavalentem Schwefel, jeweils mit einem Vertreter und dessen Trivialund IUPAC-Bezeichnung. Die flüchtigen Thiole, Thiophenole, Thioether und Thiocarbonsäuren erkennt man an ihrem penetranten Geruch. Alle Organoschwefel-Verbindungen wirken als Katalysatorengifte, was manche organische Synthese erschwert, z. B. in der Petrochemie, da im Erdöl einige schwer abtrennbare Schwefel-Verbindungen vorkommen. Auch der pflanzliche und tierische Organismus produziert Thiole. So entweicht 1-Propanthiol aus frisch geschnittenen Zwiebeln; 2-Furylmethanthiol prägt das Kaffeearoma; 1-Butanthiol schockiert im Skunk-Sekret. Die Mercaptoaminosäure L-Cystein, eine der essentiellen Aminosäuren, ist ein Baustein natürlicher Polypeptide und Proteine. NH3

O H3C CH2 CH 2 CH 2 SH

CH 2 SH

1-Butanthiol

HS CH2 C CO2

2-Furylmethanthiol

Zwitterionen-Form des L-Cysteins

H

24.2 Thiole 24.2.1

Darstellung

Nucleophile Substitution von Halogenalkanen Als Methoden zur Darstellung von Thiolen aus Halogenalkanen eignen sich die nucleophile Substitution des Halogens X durch SH in Form des HydrogensulfidAnions: R X

+

NaSH

SH

R SH

+

X

die Hydrolyse von Alkylthiosulfaten (BUNTE-Salzen): −

R X

+

S2O32

−X

Thiosulfat

R S SO3 BUNTE-Salz

+ H2O

− HSO4

−

R SH

sowie die Reaktion von Schwefel mit Alkylmagnesiumhalogeniden: R X

+

Mg

Ether

R MgX

+ S

R S Mg X

+ [H+]

R SH

+

Mg

2

+

X

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24.2 Thiole

413

Tab. 24.1. Einige Organoschwefel-Verbindungen O-Verbindung allg. Formel Bezeichnung

S-Analogon allg. Formel Bezeichnung

Vertreter Formel

Bezeichnung

H3C SH

Methanthiol (Methylmercaptan)

Alkohol

R SH

Thiol (Mercaptan)

Phenol

Ar

Thiophenol

SH

R O R'

Ether

R S R'

Dialkylsulfid (Thioether)

S CH3

R O OH

Hydroperoxid

R S OH

Sulfensäure (instabil) Sulfensäure-Derivate

R O O R'

Dialkyl- oder Diarylperoxid

R S S R'

R OH

Ar

OH

SH

Phenylthiol (Thiophenol) Methylphenylsulfid (Methylphenylthioether)

NO2 O2N

S Cl

2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid

NO2 Dialkyl- oder Diaryldisulfid

2,2'-Dinitrodiphenyldisulfid

S S O2N

Oxonium-Salz

R 3S

O R C H

Aldehyd

S R C H

O R C R

Keton

R C R

O R C OH

Carbonsäure

R C

R3O X

O HO C OH

X

Sulfonium-Salz

(H5C2)3S S C H

Thioaldehyd

Thioketon

Thiobenzophenon

S Dithiocarbonsäure

SH

H 3C C

Thiolsäure

O H 3C C SC 2H 5

Ethanthiolsäureethylester

S R C OH

Thionsäure

S H 3C C OC 2H 5

Ethanthionsäureethylester

Xanthogensäure (instabil)

S H5C2S C OC2H5

Diethylxanthogenat

Trithiokohlensäure (instabil)

H5C2S C

S HS C OH

SH

S Diethyltrithiocarbonat SC 2H 5 O

O Sulfinsäure

R S OH

H3C CH2 S

−−−

Sulfoxid (S-Oxid)

R S R O

−−−

−−−

R S R

R S OH O

Dimethylsulfoxid CH 3

H3C S CH 3

Dimethylsulfon

O

O −−−

H 3C S

O Sulfon (S-Dioxid)

O −−−

Ethansulfinsäure OH

O

O −−−

Ethanthionthiosäure (Dithioessigsäure)

SH

O R C SH

S

−−−

Thiobenzaldehyd

C

S

HS C

−−−

Triethylsulfoniumiodid

S

S

Kohlensäure

I

O Sulfonsäure

S OH

Benzensulfonsäure

O

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414

24 Organoschwefel-Verbindungen

TSCHUGAJEFF-Reaktion Die Thermolyse von Alkylxanthogenaten wird zur Darstellung mancher Alkene und Thiole aus Alkoholen genutzt: H C

H

+ CS2 , + NaOH

C OH

C

− H2O

C O

C

S

C

− Na I

S Na Natrium-xanthogenat

Alkohol

H

+ R−I

100 - 250 °C

C O

C

O

− C C

S

C

SH

SR

SR Alkylxanthogenat O C S

+

R SH

Addition von H2S an Oxirane, Aziridine und Alkene α-Mercaptoalkohole erhält man bequem durch nucleophile Addition von Schwefelwasserstoff oder Hydrogensulfid an Oxirane: ̈

SH O

+

SH

+

C

H2O

C

+

OH

OH α-Mercaptoalkohol (α-Hydroxythiol)

α-Aminoethanthiol (α-Mercaptoethylamin, Cysteamin) ist dementsprechend durch Addition von Schwefelwasserstoff an Aziran (Ethylenimin) zugänglich: +

N

H 2S

HS CH 2 CH 2 NH2

α-Aminoethanthiol (Cysteamin)

H Aziran

Analog zur Hydratisierung von Alkenen (Kap. 15.4.3) lassen sich tertiäre Thiole durch säurekatalysierte Addition von Schwefelwasserstoff an Alkene des Typs R2C=CH2 darstellen, z. B.: H 3C C CH 2

+

H 2S

(H2SO4)

H 3C

CH3 H3C C

SH

CH3 2-Methylpropan-2-thiol

Thiole können auch aus Thioharnstoff und Trithiocarbonat hergestellt werden.

24.2.2

Thermodynamische Eigenschaften

Schwefel ist voluminöser, weniger elektronegativ und daher ein schwächerer WasserstoffbrückenAkzeptor als Sauerstoff. Wegen ihrer schwächeren H-Brücken-Assoziation sieden Thiole tiefer als vergleichbare Alkohole (CH3OH : 64.5 °C, CH3SH : 5.9 °C, jeweils bei 1011 mbar). Allerdings nimmt dieser Unterschied mit wachsender Kettenlänge der Alkanole und Alkanthiole ab. Die SH-Bindung ist schwächer und länger (133 pm) als die OH-Bindung (96 pm). Infolgedessen ist die Dissoziationsenergie der Thiole kleiner als jene der Alkohole. Thiole sind also stärker sauer (Aciditätskonstante Ka ~ 10−11) als Alkohole (Ka ~ 10−17).

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24.2 Thiole

24.2.3

415

Reaktionen

Thiolat-Bildung ̈ Während die Alkoholate in wäßriger Lösung hydrolysieren (Kap. 15.6.2), reagieren die Thiole bereits mit wäßrigen Alkalihydroxiden zu Thiolaten (Mercaptiden): R SH

+

OH

R S

+

H2O

Thiolat-Anion (Mercaptid-Anion)

Viele Schwermetallmercaptide sind wie die Sulfide in Wasser schwer löslich. Eine charakteristische Reaktion auf Thiole ist z. B. ihre Fällung durch Quecksilber(II)-oxid als Quecksilber (II)mercaptide (Thiolate): 2 R SH

+

HgO

(R S)2 Hg + Quecksilber(II)-thiolat [Quecksilber(II)-mercaptid]

H 2O

Diese Reaktion führte zur Bezeichnung Mercaptane für Thiole (lat. "corpus mercurio aptum").

Oxidation Während die Alkohole durch Oxidation meist in Carbonyl-Verbindungen und praktisch nie in Peroxide übergehen, werden die Thiole sehr leicht, bereits durch Luftsauerstoff, zu den Disulfiden oxidiert: ̈

H R C

OH

− 2 [H+] , − 2 e0

−

R' primärer oder sekundärer Alkohol

O R C R'

Aldehyd oder Keton

H 2R C

− 2 [H+] , − 2 e0

SH

H

−

R C

H S S C R

R'

R' primäres oder sekundäres Thiol

R'

Dialkyldisulfid

Die Reaktion beruht darauf, daß Schwefel mehr zur Oxidation neigt als Kohlenstoff, und daß die S−H-Bindung leichter spaltet (Bindungsenergie 348 kJ / mol) als die O−H-Bindung (463 kJ / mol). So ist z. B. durch Reaktion mit Luft-Sauerstoff die Bildung von Thiolyl-Radikalen möglich, deren Kombination zum Disulfid führt: R S H

+

O O

R S

+

H O O

Thiolyl-Radikal

2R S

HydroperoxyRadikal

R S S R

Die Oxidation ist auch als nucleophile Substitution einer intermediären Sulfensäure denkbar: −

+ R−S

R S H

+

1/2 O2

[ R S OH ] Sulfensäure

− OH

−

R S S R

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416

24 Organoschwefel-Verbindungen

Stärkere Oxidationsmittel (Wasserstoffperoxid, Salpetersäure, Permanganat) führen über Sulfinsäuren oder Disulfone immer zu den Sulfonsäuren: R S H

Disulfid

R S S R

Disulfon

R S S R

Thiol

R S OH

Sulfensäure

R S OH

Sulfinsäure

O O O O

O

O R S OH

Sulfonsäure

O

24.3 Thiophenole 24.3.1

Darstellung

Thiophenole werden meist durch Reduktion der Arylsulfonsäurechloride, O Ar

S Cl

+

6 [H ]

+

LiAlH 4

6 e0

O

Ar SH + Thiophenol

HCl

+

2 H2O

oder der Diaryldisulfide dargestellt. So entsteht o-Aminothiophenol aus o-Chlornitrobenzen und Natriumdisulfid (nucleophile Substitution) über 2,2'-Dinitrodiphenyldisulfid durch dessen Reduktion mit Zink in saurer Lösung: O2N S +

S

14 [H ]

+

NO2 2,2'-Dinitrodiphenyldisulfid

14 e0

Zn , HCl

2

SH

+

4 H2O

NH2 o-Aminothiophenol (als Hydrochlorid)

Auch die Reaktion der Aryldiazonium-Salze mit Hydrogensulfid eignet sich zur Darstellung mancher Thiophenole: Ar

24.3.2

N2

+

SH

Ar

SH

+

N2

Reaktionen

Thiophenole reagieren wie die Thiole und bilden aufgrund ihrer Acidität hydrolysestabile Thiophenolate. In Analogie zu den Phenolen lassen sie sich S-acylieren und S-alkylieren (Kap. 24.4.1). Im Gegensatz zu den Phenolen werden sie durch Luftsauerstoff zu den Diaryldisulfiden oxidiert.

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24.4 Thioether (Dialkylsulfide)

417

24.4 Thioether (Dialkylsulfide) 24.4.1

Darstellung

Alkylierung von Thiolaten In Analogie zur Ether-Synthese nach WILLIAMSON (Kap. 16.3.2) können Thioether durch Alkylierung von Alkalimercaptiden oder Thiophenolaten dargestellt werden. Als Alkylierungsmittel eignen sich die Iodalkane oder Dialkylsulfate, z. B.: H 3C S Na

+

S Na

+

Ι

CH2 CH3

H3C O H3C O

S

H 3C S CH2 CH 3 Ethylmethylsulfid (Ethylmethylthioether)

O O

SCH 3

+

+

Methylphenylsulfid (Methylphenylthioether, Thioanisol)

Na

Na I

O

H3C O

S

O O

Alkylierung von Alkalisulfiden Symmetrische Dialkylsulfide entstehen auch durch doppelte Alkylierung von Alkalisulfiden mit Halogenalkanen in der Hitze: 2R X

+

R S R

K2S

+

2 KX

Addition von Thiolen an Alkene In Gegenwart von Radikalbildnern wie Dibenzoylperoxid addieren Thiole unter anti-MARKOWNIKOFF-Orientierung an Alkene, z. B.: H3C SH

+

Methanthiol

H2C CH CH 2 CN Allylcyanid

hν , Dibenzoylperoxid

H3C S CH 2 CH2 CH2 CN Methyl-3-cyanopropylsulfid

Reduktion von Sulfoxiden Triphenylphosphan oder komplexe Metallhydride reduzieren Sulfoxide zu Sulfiden: O R

S

R

(H5C 6)3P

+

Dialkylsulfoxid

R

Triphenylphosphan

S

R

Dialkylsulfid

+

(H5C 6)3P O Triphenylphosphanoxid

Darstellung von Diarylsulfiden Diarylsulfide entstehen durch elektrophile Substitution unter FRIEDEL-CRAFTS-Bedingungen aus Aromaten und Dischwefeldichlorid: Ar

H

+

S2Cl2

AlCl3

Ar

S Ar

+

2 HCl

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418

24 Organoschwefel-Verbindungen

Auch die (wahrscheinlich nucleophile) Substitution von Aryldiazonium-Salzen durch Sulfide macht einige Diarylsulfide zugänglich: 2 Ar

N2

S2

+

Ar

S Ar

+

2 N2

Darstellung cyclischer Thioether Sulfide können durch Dihalogenalkane zu cyclischen Thioethern alkyliert werden. Aus 1,4Dihalogenalkanen entstehen z. B. Tetrahydrothiophen-Derivate: ̈

R CH CH 2 CH 2 CH R' X X

S2

+

+ R' S 2,5-Dialkyltetrahydrothiophen R

X = Cl , Br

2X

Die den Oxiranen (Epoxiden) analogen Thiirane (Episulfide) entstehen durch Reaktion von Schwefel mit Diazoalkanen, R

_ 2 R2C N NI

+

S

R

+ S R Thiiran (Episulfid)

2 N2

R

oder durch Reaktion von Oxiranen mit Thiocyanat, z. B.:

O

24.4.2

+

SCN

SI O CN I_

S

+

OCN

Reaktionen

Bildung von Trialkylsulfonium-Salzen Durch (erschöpfende) Alkylierung der Thioether mit Halogenalkanen (meist Iodide) erhält man Trialkylsulfonium-halogenide, die den Oxonium-Salzen analog sind: ̈

R

_ S _

R

+

R'

I

_ S R' I R Trialkylsulfonium-iodid R

Enthalten die Trialkylsulfonium-Salze drei verschiedene Alkyl- bzw. Aryl-Gruppen, so lassen sie sich in Enantiomere trennen, z. B.: H 3C S CH CH 3 2 HO2C H2C

H3C H 2C

S CH 3 CH2 CO2H

Enantiomere des Ethyl-carboxymethyl-methylsulfonium-Ions

Der Bindungszustand des trivalenten Schwefels entspricht dem des dreibindigen Stickstoffs in Aminen (Kap. 22.3.1), d. h. das nichtbindende Elektronenpaar besetzt das vierte sp3-Hybridorbital des Schwefels.

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24.5 Disulfide

419

In Analogie zu den Tetraalkylammonium-Salzen (Kap. 22.6.7) reagieren die TrialkylsulfoniumSalze mit Silberhydroxid zu Trialkylsulfonium-Hydroxiden, die beim Erhitzen unter Dehydratisierung in Alkene und Dialkylsulfide zerfallen: H

H

+R I

C C SR

R

S

HO H

+ AgOH

C C

C

− Ag I

R

I

Hitze

C

− H2O , − R2S

S

C C

R R Trialkylsulfonium-hydroxid

Oxidation Die Thioether lassen sich durch Wasserstoffperoxid, Salpetersäure, Permanganat oder Luftsauerstoff über die Sulfoxide (S-Oxide) zu den Sulfonen (S-Dioxiden) oxidieren: ̈

R

+ H2O2 (1 : 1)

S

− H2O

R Dialkylsulfid

R S O

+ H2O2 (Überschuß)

O S

O R Dialkylsulfon

− H2O

R Dialkylsulfoxid

R

̈ Reaktionen von Thiiranen Thiiran reagiert wie Oxiran und ist somit wie dieses ein vielseitiges Reagenz in der organischen Synthese, insbesondere zur Einführung der Ethanthiol-Gruppe: + H2O (H3O+) + ROH (RO-Na+)

S

+ R2NH

HO CH 2 CH2 SH

Thioglykol

RO CH 2 CH2 SH

β-Alkoxyethanthiol β-(N,N-Dialkylamino)ethanthiol

R 2N CH 2 CH2 SH

24.5 Disulfide Allyl-Disulfide und davon abgeleitete Sulfoxide prägen den typischen, lauchig durchdringenden Geruch und Geschmack des Knoblauchs (Allium sativa) und der Zwiebel (Allium cepa). Von den lateinischen Namen dieser Liliengewächse stammt die Bezeichnung Allyl-Gruppe. O S

S

S Diallyldisulfid (Knoblauch)

24.5.1

S

S Diallyldisulfidoxid (Allicin, Knoblauch)

S Allylpropyldisulfid (Zwiebel)

Darstellung

Disulfide entstehen nicht nur durch Oxidation der Thiole (Kap. 24.2.3), sondern auch durch Alkylierung des Disulfid-Anions mit Halogenalkanen: R 2R X R = Alkyl

+

S S

S S

+

2X

R Dialkyldisulfid

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420

24 Organoschwefel-Verbindungen

Die Arylierung von Disulfid wird durch Substituenten begünstigt, welche durch ihren (−)-MEffekt (Kap. 11.2.2) die nucleophile Substitution des Halogens erleichtern. Ein solcher Substituent ist z. B. die Nitro-Gruppe (Kap. 10.4.4): NO2

NO2 O2N

Cl

+

Na2S2

Ethanol , 70 °C

O2N

NO2

S

O2N 2,2',4,4'-Tetranitrodiphenyldisulfid

2,4-Dinitrochlorbenzen

24.5.2

S

− 2 Na Cl

Reaktionen

Disulfide sind erheblich stabiler (Bindungsenergie 306 kJ / mol) als Peroxide (155 kJ / mol). Nur starke Oxidations- oder Reduktionsmittel führen zu einer Spaltung. Die Oxidation von Disulfiden führt über die Disulfone zu Sulfonsäuren (Kap. 24.2.3). Durch Zink in verdünnten Säuren erfolgt Reduktion zu Thiolen: R

S

S

R

+

2 [H ]

+

2 e0

Zn , HCl

2 R SH

Trialkylphosphite, P(OR)3, reduzieren indessen zu Sulfiden: R

S

S

R

+

R

P(OR)3

S

R

+

S P(OR)3

Wasserstoff in Gegenwart von RANEY-Nickel entschwefelt die Disulfide zu Alkanen: R

S

S

R'

+

3 H2

RANEY-Ni

R H

+

R' H

+

2 H2S

Die RANEY-Nickel-Entschwefelung gelingt auch bei Thiolen und Sulfiden: R

S

R'

+

R SH

+

2 H2 H2

RANEY-Ni RANEY-Ni

R H

+

R' H

R H

+

H2S

+

H2S

24.6 Thioaldehyde, Thioketone, Thioacetale, Thioketale Die Reaktion von Aldehyden und Ketonen mit Schwefelwasserstoff führt überwiegend zu 1,3,5Trithiacyclohexan-Derivaten. Thioaldehyde und Thioketone werden am besten durch Thiierung der Carbonyl-Verbindungen mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid (LAWESSONS-Reagenz) hergestellt. S

H3CO

O R

C

S

P

P

S

OCH3

S

S

R'

R

C

R'

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24.7 Dithiocarbonsäuren, Thiol- und Thionsäuren

421

Diphosphorpentasulfid in Schwefelkohlenstoff eignet sich gut zur Thiierung der Phenone: S

O C

C

P2 S5 in CS2

Thiobenzophenon

Benzophenon

Thioaldehyde bzw. Thioketone sind wahrscheinlich die Zwischenstufen der Reaktion von Schwefel mit Diazoalkanen zu Thiiranen (Kap. 24.4.1). Mit Thiolen reagieren die Carbonyl-Verbindungen wie mit Alkoholen. Es bilden sich Thioacetale und Thioketale (Kap. 20.8.2), die ebenso wie Acetale und Ketale nur in wäßrig saurer Lösung hydrolysieren. Die Mercaptalisierung zum Schutz und zur Umpolung der Carbonyl-Funktion (Kap. 20.8.2) ist eine nützliche Hilfsreaktion bei vielen Synthesen.

24.7 Dithiocarbonsäuren, Thiol- und Thionsäuren Von den Carbonsäuren leiten sich Thiol-, Thion- und Dithiocarbonsäuren ab, wobei Thiol- und Thionsäuren Tautomere sind: S

O R

R

C

S

C

R

OH Thionsäure

SH Thiolsäure

C

SH Dithiocarbonsäure

Der Carboxylierung von GRIGNARD-Verbindungen durch Kohlendioxid (Kap. 17.5.2) entspricht die Dithiocarboxylierung von Alkylmagnesiumhalogeniden mit Schwefelkohlenstoff (Kohlenstoffdisulfid) zu Dithiocarbonsäuren: S R

MgX

+

C

S

S S

S

S

+ [H+] , wasserfrei

R C

C

SMgX

R

−

− Mg 2+ , − X

C

SH Dithiocarbonsäure

Thiolsäuren und ihre Ester erhält man durch Acylierung von Schwefelwasserstoff bzw. Thiolen: O R

C

+

H2S

Cl

Base − HCl

O R

O

C

R

SH Thiolsäure

C

+

Base

HS R'

− HCl

Cl

O R

C

SR' Thiolsäureester

Die Addition von Thiolen an Ketene liefert ebenfalls Thiolsäureester, die gegenüber Nucleophilen reaktiver sind als Carbonsäureester. Das bei der Fettsäure-Biosynthese aktive Acetyl-Coenzym A ist ein natürlich vorkommendes Thiolessigsäure-Derivat. O C C O Keten

+

HS R

C C SR H Thiolsäureester

O H3C C SH Thiolessigsäure

O H3C C S CoA Acetyl-Coenzym A

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422

24 Organoschwefel-Verbindungen

Thionsäureester und Thioamide erhält man am besten durch Thiierung der Carbonsäureester bzw. der Carboxamide mit LAWESSONS-Reagenz: S

H3CO

O C

R

S

P

P

S

OCH3

S

S

C

OR' (NR'2) Thionsäureester (Thiocarboxamid)

OR' (NR'2)

R

24.8 Sulfoxide (S-Oxide) 24.8.1

Darstellung

Eine allgemeine Methode zur Darstellung der Sulfoxide ist die bereits erwähnte Oxidation von Sulfiden (Kap. 24.4.2), z. B. durch Wasserstoffperoxid. Dabei greift der Sulfid-Schwefel nucleophil an einem der Peroxid-Sauerstoff-Atome an. Durch nachfolgenden Protonenaustausch entsteht das Sulfoxid, ein Schwefel-Analogon der Ketone, wie die mesomeren Grenzformeln zeigen: _ _H _ O _ O

R +

S R Dialkylsulfid

24.8.2

R

_H S _ O _

+

_ _ H IO

S O _

R

H

R

R

− H2O

R

_ S O _

R Dialkylsulfoxid

Physikalische Eigenschaften

Dimethylsulfoxid ("DMSO") und Diethylsulfoxid sind hochsiedende hygroskopische Flüssigkeiten, die als vorzügliche Lösemittel polarer und unpolarer organischer Verbindungen Verwendung finden. Die höheren Sulfoxide sind kristallin. Infolge ihrer pyramidalen Geometrie können Sulfoxide mit verschiedenen Alkyl- oder Aryl-Gruppen in Enantiomere getrennt werden: R'

_ S R

O

O

_ S R' R

enantiomere Sulfoxide

24.8.3

Reaktionen

Spaltung Sulfoxide mit einem H- in β-Stellung zum S-Atom zerfallen beim Erhitzen oder in Gegenwart einer Base unter Bildung eines Alkens: ̈

O C

C

S

R H Sulfoxid

+

OR'

C C Alken

+

[ R SO ]

+

R'

OH

Sulfenat-Anion

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24.8 Sulfoxide (S-Oxide)

423

Kondensation mit Carbonyl-Verbindungen Sulfoxide sind Heteroanaloga der Ketone; dementsprechend verhalten sich α-Methylen- bzw. Methyl-Gruppen der Sulfoxide gegenüber genügend starken Basen (Alkoholate) als CH-Säuren, weil sie mesomeriestabilisierte Carbanionen bilden: ̈

R H H

O C S

+

R O IC S H R'

− R'OH

R'O

R'

R

O C S

H

R'

mesomeriestabilisiertes Carbanion

Diese reagieren als C-Nucleophile mit Carbonyl-Verbindungen. Durch KNOEVENAGEL-Kondensation (Kap. 20.10.9) von Sulfoxiden mit Aldehyden und Ketonen bilden sich Alkenylsulfoxide. R C O

+

R

CH3O Na

H 2C

− H2O

S O

Alkenylsulfoxid

C C S O

R'

R'

Oxidation Wasserstoffperoxid oxidiert Sulfoxide (S-Oxide) zu Sulfonen (S-Dioxiden). In neutralem oder schwach saurem Medium verläuft diese Reaktion wie die Oxidation der Sulfide (s. o.): ̈

R_ _ _H + O S O _ O _ H R Dialkylsulfoxid

R R

S

_ O _ H

R

_ IO _ H

+

O

O

+

S

H2O

R O Dialkylsulfon

In alkalischer Lösung wirkt das Peroxid-Anion als Nucleophil: R S _ O

_ _H IO _ O _

+

R R

R

S _

_ OI _

− OH

−

O OH

R R

O S

O

Stärkere Oxidationsmittel wie siedende Salpetersäure oxidieren die Sulfoxide und Sulfone zu den Sulfonsäuren. Reduktion Die Reduktion der Sulfoxide führt wieder zu den Sulfiden. Als Reduktionsmittel eignen sich komplexe Metallhydride: ̈

R_ _ S R

R +

S _ O

IH

R

_ OH _

− OH

−

R S R

Auch Schwefel reduziert die Sulfoxide und wird dabei zu Schwefeldioxid oxidiert: R 2

R S O

R

+

S

2

S R

+

SO2

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424

24 Organoschwefel-Verbindungen

SWERN-Oxidation Präparativ relevant ist die SWERN-Oxidation primärer und sekundärer Alkohole zu Aldehyden bzw. Ketonen mit Dimethylsulfoxid als Oxidationsmittel, das durch Oxalylchlorid zu SulfoniumIonen (I und II) aktiviert wird. Diese reagieren mit Alkoholen als Nucleophilen zum SulfoniumIon III. Triethylamin deprotoniert das Sulfonium-Ion III zum Sulfonium-Ylid, das unter β-Eliminierung in die Carbonyl-Verbindung (Aldehyd oder Keton) und Dimethylsulfid spaltet. Die unter Kühlung ablaufende Oxidation liefert gasförmige Nebenprodukte, was die Aufarbeitung vereinfacht; im Falle primärer Alkohole unterbleibt die Weiteroxidation der Aldehyde. ̈

O H 3C

O S

H 3C

O

+

O

H 3C

C C Cl

S Cl

O C C

O

H 3C

Cl

H 3C Cl

O O CH3 C C S O Cl

− CO2, − CO, − Cl

H3C

−

Cl

S H3C

Cl

Sulfonium-Ion I

Sulfonium-Ion II

R2 + R1

−

− Cl

C OH H

R2

R2

CH3 C O

+

S

R1

R1 CH3

CH 3

C O

S CH 2

H

+ NR3 − NHR3+

Sulfonium-Ylid

R2 R1

C O H

CH 3 S CH 3

Sulfonium-Ion III

PFITZNER-MOFFAT-Oxidation ̈ Bei der PFITZNER-MOFFATT-Oxidation primärer und sekundärer Alkohole mit Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, Kap. 25.13) wirkt ein Acyloxysulfonium-Ion oxidierend. An letzteres addieren Alkohole nucleophil; unter Abspaltung von Dicyclohexylharnstoff entstehen Alkoxysulfonium-Ionen; deren Deprotonierung ergibt einen Aldehyd (R1 = H, R2 = Alkyl oder Aryl), der nicht zur Carbonsäure weiteroxidiert wird, oder ein Keton (R1 = R2 = Alkyl oder Aryl) sowie Dimethylsulfid. Acyloxysulfonium-Ion H+ + N H11C6

H3C

C6H11 C N + O S

CH3

H N H11C6

N

C6H11

O

S(CH3) 2

C H

H

H

, −

+ O CHR1 R2

DCC + DMSO

S(CH3) 2 O CR1 R2 H Alkoxysulfonium-Ion

N N

H11C6 − [H+]

C6H11

C O R1 O

C

R2 Aldehyd oder Keton

+

S(CH3) 2 Dimethylsulfid

̈ PUMMERER-Umlagerung Dialkylsulfoxide mit α-ständigem H-Atom reagieren mit Acetanhydrid zu α-Acetoxythioethern. Bei dieser als PUMMERER-Umlagerung bekannten 1,2-Acetoxy-Verschiebung bildet sich zunächst das im Falle des Dimethylsulfoxids isolierte S-Acetoxysulfonium-Ion, welches zu einem Thia-

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24.9 Sulfone (S-Dioxide)

425

enolacetat deprotoniert; letzteres dissoziiert in ein mesomeriestabilisiertes Carbenium-Kation und ein Acetat-Anion, die zum α-Acetoxydialkylsulfid kombinieren. R

S

CH 2 R'

O Dialkylsulfoxid mit α-H

+ (CH 3CO) 2O − CH 3CO2

R

CH 2 R'

S

−

R +

− [H ]

OCOCH 3

S-Acetoxysulfonium-Ion

CH

S

R

R'

S

CH

R

R'

S

CH

R'

CH 3CO2

OCOCH 3 Thiaenolacetat

OCOCH 3 α-Acetoxydialkylsulfid

R

S

CH

R'

24.9 Sulfone (S-Dioxide) 24.9.1

Darstellung

Oxidation von Sulfiden und Sulfoxiden Die Oxidation von Sulfiden und Sulfoxiden nach Kap. 24.8.1 und 24.8.3 eignet sich zur Darstellung von Sulfonen. ̈

Nucleophile Substitution durch Sulfinate Die nucleophile Substitution des Halogenids von Halogenalkanen durch Sulfinat ergibt ein Sulfon: ̈

+ R SO2 Sulfinat-Anion

R'

X

R SO2 R' Dialkylsulfon

+

X

Halogenaromaten reagieren analog, sofern sie durch (−)-M-Substituenten (−NO2) zur nucleophilen Substitution aktiviert werden. Einführung von Alkyl- und Arylsulfonyl-Gruppen ̈ Alkyl- und Arylsulfonsäurechloride eignen sich zur Einführung von Alkyl- und ArylsulfonylGruppen in Aromaten, entweder durch elektrophile Substitution im Sinne einer Acylierung, Ar H

+

AlCl3

R SO2 Cl

Ar

SO2 R

+

HCl

Sulfonsäurechlorid, R = Alkyl oder Aryl

oder durch Umsetzung mit Arylmagnesiumhalogeniden: Ar

SO2

X

+

Ar SO2 Ar' Diarylsulfon

Ar' MgX

X = Cl , Br

+

MgX2

̈ Radikalische Addition von Sulfonsäurechloriden an Alkene Schließlich addieren Sulfonsäurechloride in Gegenwart eines Radikalinitiators [am besten Kupfer(I)-halogenid] an Doppelbindungen; dabei bilden sich β-Halogensulfone:

C C

+

R SO2

X

Cu X

X = Cl , Br

X C

C

β-Halogensulfon

SO2 R

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426

24 Organoschwefel-Verbindungen

24.9.2

Reaktionen

Die Sulfone zeigen eine den Sulfoxiden weitgehend analoge Reaktivität: In Gegenwart von Alkoholaten spalten sie unter Bildung von Alken, Sulfinat und Alkohol, sofern sie ein β-Proton enthalten: H C

C

+

OR'

+

C C

SO2 R

R SO2 Sulfinat-Anion

+

R' OH

Die α-Methylen-Gruppen sowohl der Sulfoxide (Kap. 24.8.3) als auch der Sulfone sind CH-acide und alkenylieren Carbonyl-Verbindungen nach KNOEVENAGEL zu Alkenylsulfonen: R C O

+

R Alkenylsulfon C C SO2 R'

NaOR"

H 2C

− H2O

SO2 R'

Bei der RAMBERG-BÄCKLUND-Reaktion von α-Halogensulfonen deprotoniert eine Base in α´Stellung zu einem Carbanion, das durch intramolekulare nucleophile Substitution des HalogenidAnions zum faßbaren Episulfon cyclisiert. Dessen cheletrope Schwefeldioxid-Extrusion ergibt ein Alken. X R

CH 2

SO2 CH R'

− [H+]

R

α-Halogensulfon

X _ CH CH R' S O O

Hitze − SO2

H H

−

− X

R C C R' S O O Episulfon

R CH CH R' Alken (E) + (Z)

Sulfone werden zu Sulfonsäuren oxidiert. Gegen komplexe Metallhydride sind sie im Gegensatz zu den Sulfoxiden stabil; Erhitzen mit Schwefel reduziert sie jedoch ebenfalls zu Sulfiden. R

O S

R

R +

S

O

S

+

R

SO2

24.10 Sulfensäure-Derivate 24.10.1 Bildung Sulfensäuren, R−S−OH oder Ar−S−OH, sind an sich instabil. Jedoch entstehen die Sulfensäureoder Sulfenylchloride durch radikalische Substitution aus Alkanen und Schwefeldichlorid: R H

+

SCl2

R S Cl + Alkylsulfenylchlorid

HCl

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24.11 Sulfinsäuren

427

Arensulfenylchloride bilden sich durch Reaktion der Diaryldisulfide mit Chlor in Gegenwart von Eisen oder Eisen(III)-chlorid, z. B.: NO2 O2N

NO2

S NO2

S

+

Fe , FeCl3

Cl2

S Cl

2 O2N

O2N 2,2',4,4'-Tetranitrodiphenyldisulfid

2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid

24.10.2 Reaktionen Die Sulfenylchloride können durch Alkoholyse in die Sulfensäureester, durch Ammono- oder Aminolyse in die Sulfensäureamide übergeführt werden: R S Cl

+

R' OH

R S Cl

+

R' 2H N R'

R S OR' Alkylsulfenat R' R S N R' Sulfenamid

R' = H , Alkyl , Aryl

+

HCl

+

H2NR'2 Cl

Durch Addition von Sulfenylchloriden an Alkene bilden sich β-Chlorthioether: C C

+

R S Cl

Cl

C

C

SR

β -Chlorthioether

24.11 Sulfinsäuren 24.11.1 Bildung Sulfoxylierung von GRIGNARD-Verbindungen Sulfinsäuren, R−SO2H, sind Schwefelanaloge der Carbonsäuren, R−CO2H. In Analogie zur Synthese der Carbonsäuren durch Carboxylierung von GRIGNARD-Verbindungen (Kap. 17.5.2) sulfoxyliert Schwefeldioxid Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenide: ̈

O (Ar) R

MgX

+

S O

O

O (Ar) R S

S O

OMgX

O

+ [H+] , wasserfrei

(Ar) R

−

− Mg 2+ , − X

S

OH Sulfinsäure

Reduktion von Sulfochloriden ̈ Ein weiteres Verfahren zur Darstellung von Sulfinsäuren ist die Reduktion der Sulfochloride durch Sulfit oder Zinkstaub in Wasser, z. B.: 2

SO2 Cl

+

2 Zn

− ZnCl2

SO2

2 2 Zn

+ 2 [H+] , − Zn 2+

2

SO2H

Benzensulfinsäure

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428

24 Organoschwefel-Verbindungen

Die basenkatalysierte Spaltung von Sulfonen (Kap. 24.9.2) führt über Sulfinate ebenfalls zu Sulfinsäuren.

24.11.2 Stabilität, Acidität, optische Aktivität Im Gegensatz zu Sulfensäuren sind Sulfinsäuren stabil, werden jedoch leicht zu Sulfonsäuren oxidiert. Die Aciditäten (Ka ~ 10−2) entsprechen der schwefligen Säure. Wie in Carbonsäuren (Kap. 17.3) sind beide O-Atome infolge von Mesomerie und Protonenaustausch nicht unterscheidbar: O R

O H

S

R O H

O

oder

S

R

O

H

S O

Daher ist der Schwefel in den Sulfinsäuren nicht asymmetrisch. Dies gilt jedoch nicht für die Sulfinsäureester; Benzensulfinsäureethylester läßt sich z. B. in optisch aktive Enantiomere trennen: S

O O C2H 5

S O H5C 2 O

Enantiomere des Benzensulfinsäureethylesters

24.11.3 Reaktionen Wie Carbonsäuren reagieren Sulfinsäuren mit Alkoholen in einer Gleichgewichtsreaktion zu Sulfinsäureestern (R−SOOR´). Metallhydroxide neutralisieren Sulfinsäuren zu den Sulfinaten. Das Sulfinat-Anion reagiert als Nucleophil. Hierauf beruht die bereits erwähnte Darstellung von Sulfonen aus Alkyl- und Arylhalogeniden (Kap. 24.9.1).

24.12 Sulfonsäuren 24.12.1 Darstellung der Säuren und ihrer Chloride Oxidation von Thiolen und Disulfiden Fast alle bisher besprochenen Organoschwefel-Verbindungen können zu Sulfonsäuren oxidiert werden. Die Oxidation von Thiolen oder Disulfiden wird zur Darstellung mancher Sulfonsäuren angewendet. Als Oxidationsmittel eignen sich Permanganat, Dichromat oder Salpetersäure: ̈

S CH 2 CH(CH3)2 (H 3C)2CH CH2 S Di-i-butyldisulfid [Bis(2-methylpropan-1-yl)-disulfid]

+ 10 HNO3 − 10 NO2 , − 4 H2O

2 (H3C)2CH

CH 2 SO3H

2-Methylpropan-1-sulfonsäure

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24.12 Sulfonsäuren

429

Nucleophile Substitution von Halogenid durch Sulfit in Halogenalkanen Die nucleophile Substitution des Halogens in Halogenalkanen durch Sulfit ergibt Alkylsulfonate, aus denen die Sulfonsäuren durch Einleiten von Chlorwasserstoff gefällt werden können, z. B.: ̈

H3C

(CH 2)5 Cl

+

200 °C

Na2SO3

H3C

− NaCl

1-Chlorhexan

+ HCl

(CH 2)5 SO3 Na

H 3C

− NaCl

(CH2)5 SO3H

Hexan-1-sulfonsäure

Addition von Hydrogensulfit an Alkene ̈ Das Hydrogensulfit-Anion addiert an Alkene mit Elektronenakzeptor-Substituenten E. Dabei entstehen Sulfonate: E

E C C

+

H C C SO3

HSO3

E = CO2CH 3 , CN

substituiertes Alkansulfonat-Anion

Diese Reaktion wird zur Herstellung des Feuchthaltemittels Natriumdi-n-octylsulfosuccinat aus Maleinsäuredi-n-octylester und Natriumhydrogensulfit (Bisulfit) angewendet: H

O H O

+

2 H 3C

(CH2)7 OH H

H

O Maleinsäureanhydrid

Octanol

C C

H

CO2C 8H17

+ NaHSO3

H C CO2C 8H17 H C CO2C 8H17

CO2C 8H17

SO3 Na

Maleinsäuredi-n-octylester

Natriumdi-n-octylsulfosuccinat

Sulfochlorierung und Sulfoxidation von Alkanen Technisch werden die Sulfochloride durch licht- oder peroxid-induzierte radikalische Substitution der Alkane mit Chlor und Schwefeldioxid nach dem in Kap. 3.1 skizzierten Mechanismus hergestellt. Die Sulfochlorierung eines Alkans ist nicht selektiv, d. h. man erhält oft ein Gemisch regioisomerer Sulfochloride. Durch Erhitzen mit Wasser können die Sulfochloride zu den Sulfonsäuren hydrolysiert werden: ̈

R SO2 Cl

+

100 °C

H2O

R SO3H

+

HCl

Die radikalische Sulfoxidation der Alkane mit Schwefeldioxid und Sauerstoff führt direkt zu den Sulfonsäuren: R H

+

SO2

+

R SO3H

1/2 O2

Elektrophile Sulfonierung von Aromaten Die meisten Arensulfonsäuren werden durch elektrophile Sulfonierung von Aromaten hergestellt (Kap. 11.1.3): ̈

Ar H

+

SO3

H2S2O7

Ar

SO3H

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430

24 Organoschwefel-Verbindungen

Als Sulfonierungsreagenzien eignen sich rauchende Schwefelsäure (H2SO4 x SO3 oder H2S2O7) und Addukte von LEWIS-Basen wie Pyridin oder 1,4-Dioxan mit Schwefeltrioxid: O

Pyridin-SO3

N

1,4-Dioxan-SO3

O

SO3

SO3

Unter sehr milden Bedingungen gelingt die Sulfonierung von Aromaten mit konz. Schwefelsäure und Thionylchlorid: Ar H

+

H2SO4

+

20 °C

SOCl2

Ar

SO3H

+

SO2

+

2 HCl

Benzensulfonate mit langkettigen Alkyl-Gruppen (C10 - C14) in p-Stellung zum Sulfonat-Rest sind biologisch abbaubare Detergentien (Kap. 42.8). Sie werden durch Sulfonierung der entsprechenden Alkylbenzene hergestellt: H3C

(CH 2)n CH CH 3

1.) + SO3 2.) + NaOH

H 3C

(CH 2)n CH CH 3

− H2O

SO3 Na

n = 7 - 10

̈ Sulfochlorierung von Aromaten Arylsulfonsäurechloride (Sulfo- oder Sulfonylchloride) sind wie die Carbonsäurechloride durch Derivatisierung der Sulfonsäuren mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxidchlorid zugänglich. Meist werden die Arylsulfonylchloride jedoch direkt durch elektrophile Substitution der Aromaten mit Chlorsulfonsäure dargestellt, z. B.: O H3C

H

+

2 HO S Cl O Chlorsulfonsäure

− HCl

O S Cl

H3C

+

H2SO4

O p-Toluensulfonsäurechlorid ("Tosylchlorid")

24.12.2 Acidität und Wasserlöslichkeit von Sulfonsäuren Die Sulfonsäuren zeigen eine der Schwefelsäure vergleichbare, hohe Acidität und bilden stabile Salze. Trifluormethan- und Pentafluorethansulfonsäuren gehören zu den stärksten organischen Supersäuren. Supersäuren autoprotolysieren; sie sind auch in Abwesenheit von Wasser sehr starke Säuren und zeigen eine mindestens ebenso große Acidität wie die reine Schwefelsäure. Schwefelsäure

2 H2SO4 2 CF 3−SO3H

Trifluormethansulfonsäure Pentafluorethansulfonsäure

2 CF 3−CF 2−SO3H

H3SO4

+

CF 3−SO3H2

HSO4 +

CF 3−CF2−SO3H2

CF3−SO3 +

CF3−CF 2−SO3

Die Salzbildung der Sulfonsäuren mit p-Toluidin zu den scharf schmelzenden p-Toluidiniumsulfonaten ist eine alte Methode zur Charakterisierung von Aminen und Sulfonsäuren: Ar

SO3H

+

H2N

CH3 p-Toluidin

Ar

SO3

H3N

CH3

p-Toluidinium-arylsulfonat

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24.12 Sulfonsäuren

431

Die meisten Sulfonsäuren sind gut wasserlöslich und kristallisieren als stabile Hydrate. Sulfonsäure-Funktionen werden oft zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit und als reaktive Gruppen in organische Moleküle eingebaut, z. B. in Farbstoffe.

24.12.3 Reaktionen der Sulfonsäuren und Sulfochloride Derivatisierungen Sulfonsäurechloride erhält man durch Reaktion der Alkalisulfonate mit Phosphorpentachlorid: ̈

3 R SO3 Na

+

PCl5

3 R SO2 Cl + Sulfonsäurechlorid

NaPO3

+

2 NaCl

Aus den Sulfonsäurechloriden lassen sich weitere Sulfonsäure-Derivate darstellen. Die Alkoholyse ergibt Sulfonsäureester, R

SO2 Cl

+

R'

OH

(Base)

R SO2 OR' + Sulfonsäureester

HCl

und die Ammono- bzw. Aminolyse führt zu den bei der HINSBERG-Trennung primärer und sekundärer Amine (Kap. 22.6.5) bereits erwähnten Sulfonamiden: R' (Ar) R

SO2 Cl

+

R'

(Amin-Überschuß oder Base)

H N

(Ar) R SO2 N

− HCl

R'

Sulfonamid

R' = H , Alkyl oder Aryl

R'

Weitere Derivate sind die Sulfhydroxamsäuren und Sulfhydrazide: (Ar) R

SO2 Cl

+

H 2N OH

(Ar) R

SO2 Cl

+

H 2N NH R'

(Base)

− HCl (Base)

− HCl

(Ar) R SO2 NH OH Sulfhydroxamsäure (Ar) R

SO2 NH NH R' Sulfhydrazid

Das cyclische Imid des 2-Carboxybenzensulfonamids ist in Form seines Natriumsalzes als der Süßstoff "Saccharin" bekannt. Es wird aus Toluen durch Sulfochlorierung und Oxidation des als Zwischenstufe gebildeten o-Toluensulfonamids hergestellt: + Cl

CH 3

+ 2 NH3

S 2Cl SO

SO3H

ClO2S Nebenprodukt :

− HCl

CH3

CH3

− NH4 Cl

O

S

O NH2

CH 3 o-Toluensulfonamid

+ 3/2 O2 (KMnO4 ) 35 °C − H2 O

O

S C

O NH2

O − H2 O

OH

O 2-Carboxybenzensulfonamid

O

S

N H O

O + NaOH − H2 O

O S INI Na

O "Saccharin"

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432

24 Organoschwefel-Verbindungen

Ein weiterer Süßstoff ist das als "Calciumcyclamat" bekannte Cyclohexylamid der Schwefelsäure. Es wird durch N-Sulfonierung des Cyclohexylamins durch Chlorsulfonsäure in Gegenwart von Calciumhydroxid hergestellt: NH3+ Cl

−2

6

NH2

+

2 Cl

H

−

N SO 3

2

SO3H

+ Ca(OH) 2

H3N

−2

NH2 , − 2 H2O

H Calciumcyclamat

N SO 3

2 Ca

2

Die aus p-Tosylamid und Hypochlorit zugänglichen N-Chlorsulfonamide wirken antiseptisch: H 3C

+ 2 NH3

SO2 Cl

H3C

− NH4Cl

SO2 NH2 + NaOCl

− NaOH

H SO2 N Cl "Chloramin T" (N-Chlortoluensulfonamid)

+ NaOCl

H3C

− NaOH

Cl SO2 N Cl "Dichloramin T" (N,N-Dichlortoluensulfonamid) H3C

Mehrere Arensulfonamide kommen als antibakterielle Chemotherapeutika mit breitem Wirkungsspektrum zum Einsatz. Einige Sulfonylharnstoffe werden als orale Antidiabetika verabreicht. Nucleophile Austauschreaktionen Nucleophile können die Sulfonsäure-Gruppe substituieren, auch in Aromaten. Beispiele sind außer der bereits erwähnten Darstellung von Phenolen durch Alkalischmelze der Sulfonate (Kap. 21.4.4) ̈

die Bildung von Arylcyaniden aus Sulfonat und Kaliumcyanid, Ar

SO3 K

+

K CN

Ar CN + Arylcyanid (Nitril)

K2SO3

sowie die Bromdesulfonierung, z. B. zur Darstellung des 4-Bromanilins: NH 2 Br

NH 2

SO3 Na 4-Aminobenzennatriumsulfonat

NH 2 − SO3 , − Na Br

+ Br 2

Br

SO3 Na

Br 4-Bromanilin

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25.1 Kohlensäure

433

25 Kohlensäure-Derivate 25.1 Kohlensäure In wäßriger Lösung ist das Gleichgewicht zwischen gelöstem Kohlendioxid und Kohlensäure (H2CO3) zugunsten des Dioxids verschoben: O CO2 (gelöst)

+

H 2O

HO C OH

Das Dissoziationsgleichgewicht der Kohlensäure entspricht dem einer schwachen zweibasigen anorganischen Säure: H2CO3

+

H 2O

HCO3

+

H3O

Ka =

HCO3

+

H2O

CO3 2

+

H3O

Ka =

c

−

(HCO3 ) c (H3O+)

c c

(H2CO3)

−4

~ 2 x 10

−

(CO32 ) c (H3O+)

c

−

(HCO3 )

~

−8

10

Die Kohlensäure läßt sich bei tiefen Temperaturen als Dimethyletherat vom Schmelzpunkt − 47 °C kristallisieren, das sich ab 5 °C zersetzt. Dagegen sind die Halogenide, Ester und Amide der Kohlensäure stabile Verbindungen. Tab. 25.1 stellt bedeutende Kohlensäure- und KohlendioxidDerivate zusammen.

25.2 Kohlensäurehalogenide 25.2.1

Phosgen

Von der Kohlensäure leiten sich zwei Halogenide ab, das nicht korrekt als Chlorameisensäure bezeichnete Kohlensäuremonochlorid, und ein Dichlorid, das Phosgen (Tab. 25.1). Kohlensäuremonochlorid ist nur in Form seiner Ester stabil. Das stabile Phosgen wird durch katalytische Chlorierung des Kohlenmonoxids CO

+

Cl2

O

Aktivkohle , 100 - 150 °C

Cl C Cl

oder durch Reaktion von Tetrachlormethan mit Schwefelsäure / Schwefeltrioxid hergestellt. CCl4

+

H 2SO4

+

SO3

80 °C

O Cl C

+ Cl

2 Cl SO3H Chlorsulfonsäure

Phosgen riecht strohartig, setzt beim Einatmen in Bronchien und Lunge Salzsäure frei, bildet daher Lungenödeme und wurde militärisch als Giftgas eingesetzt.

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434

25 Kohlensäure-Derivate Tab. 25.1. Einige Kohlensäure-Derivate

Stammverbindung Formel Bezeichnung

Derivat Formel

O

O Kohlensäure

HO C

Formel

OH O X C OR O X C X O OR O

Cl C

Kohlensäuredihalogenide

Cl C

Harnstoffe (Kohlensäurediamide)

R2N C NR2

O CH3 O

O (H3C)3C O C O C6H5 O (H3C)2N C N(CH3)2

O NH NH R O R NH NH C OR' O OR' O H2N C OR O H2N C NH NH R Thiokohlensäure (Thion- und OH Thiol-Tautomer)

S

S

O

Hydrazide (Carbazide)

Ph NH NH C

Esterhydrazide (Carbazate)

R NH NH C

NH NH Ph O O C(CH 3)3 O N3 C O C(CH 3)3

X

H2N C

Carbamidsäurehydrazid (Semicarbazid)

H2N C

O C O

25.2.2

t-Butoxycarbonylazid (BOC-Azid)

75 (93.1 mbar)

Ethylurethan

49

Semicarbazid

96

185

73

Thiophosgen

Thioharnstoff

H2N C

182

NH 2 S Xanthogenate

Na

S C O C 2H5

OR R O C N

Natriumethylxanthogenat

Isocyanate

C 6H5 O C N

Phenylisocyanat

Carbodiimide

C 6H11 N C N

Dicyclohexylcarbodiimid

C 6H5 S C N

Phenylisothiocyanat

− 30

163

34

H 11C6

R Schwefelkohlenstoff

40

S

R N C N

S C S

t-Butylcarbazat

164

Cl

Thioharnstoffe

S C

Kohlendioxid

Diphenylcarbazid (Ph = C6H5)

S Cl C

S M

50

NH NH2

NR2 Dithiokohlensäure (Thion- und SH Thiol-Tautomer)

133

O C2H5 O

S

S

Tetramethylharnstoff

O

Carbamidsäureester (Urethane)

Thiokohlensäurehalogenide

X C

R2N C

HO C

76 (1.06 mbar)

t-Butylphenylcarbonat

Guanidin

H 2N C

Kohlensäureesterazide

N3 C

HO C

8

NH2

R NH NH C

OH

− 118

NH Guanidine

NR2

Carbamidsäure

Phosgen

71

Cl

NR R2N C

O

Schmelz Siedepunkt punkt °C °C (1011 mbar)

Kohlensäuremethylesterchlorid (Chlorameisensäuremethylester)

O

Kohlensäureesterhalogenide

Kohlensäureester (Dialkylcarbonat)

RO C

H 2N C

Bezeichnung

Kohlensäuremonohalogenide

X C

OH

Beispiel Bezeichnung

R S C N

Isothiocyanate

221

Reaktionen von Phosgen

In warmem Wasser hydrolysiert Phosgen zu Kohlendioxid und Chlorwasserstoff: O +

Cl C

H2O

CO2

+

2 HCl

Cl

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25.3 Kohlensäureesterchloride

435

Eine technisch bedeutende Reaktion ist die Umsetzung von Phosgen mit primären Aminen zu Isocyanaten. H Cl 3 R NH2

+

− R NH3+ Cl

C O Cl

−

R N C O

+

R NH2

− R NH3+ Cl

−

R N C O

Cl Chlorkohlensäure-N-alkylamid

Isocyanat

Während Isocyanate Schlüsseledukte für organische Synthesen sind, spielen die aus Thiophosgen und primären Aminen zugänglichen Isothiocyanate als mikrobiozide und fungizide pflanzliche Abwehr- und Scharfstoffe eine Rolle, die aus Senfsamen, verschiedenen Kohlarten und Meerrettich durch enzymatische Spaltung von Thioglycosiden wie Sinigrin (Kap. 40.4.4) in Form der Senföle freigesetzt werden. Die bei der Spaltung zunächst entstehenden ThiohydroxamsäureSulfate gehen durch LOSSEN-Umlagerung in die Isothiocyanate über. Allylisothiocyanat (Allylsenföl)

CH2 CH CH2 S C N

n-Butylisothiocyanat (Butylsenföl)

CH 2 CH2 CH2 CH 3 S C N

Viele der nachfolgend besprochenen Kohlensäure-Derivate werden aus Phosgen oder Isocyanaten hergestellt.

25.3 Kohlensäureesterchloride Kohlensäureesterchloride bilden sich aus Phosgen und Alkoholen, wenn man keine Base zur Bindung des entstehenden Chlorwasserstoffs verwendet. O

O +

Cl C Cl

HO R

Cl C

+ HCl O R Kohlensäureesterchlorid (Chlorameisensäureester)

Das als Benzyloxycarbonylchlorid oder Carbobenzoxychlorid bekannte Kohlensäurebenzylesterchlorid (Kap. 25.5) wird durch Einleiten von Phosgen in Benzylalkohol hergestellt. O

O Cl C

+ Cl

HO CH 2

Cl C

+ O

HCl

CH2

Kohlensäurebenzylesterchlorid (Benzyloxycarbonylchlorid)

Kohlensäureesterchloride werden irreführend als Chlorameisensäureester bezeichnet. Korrekterweise sind sie Derivate der Kohlensäure (C-Atom mit vier C−Heteroatom-Bindungen) und nicht der Ameisensäure (Carboxy-C-Atom mit einer C−H- und drei C−Heteroatom-Bindungen); dieser Unterschied der Oxidationsstufe prägt die Reaktivität.

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436

25 Kohlensäure-Derivate

25.4 Kohlensäureester Kohlensäureester oder Dialkylcarbonate erhält man durch Alkoholyse des Phosgens in Gegenwart einer Base (Triethylamin, Pyridin): Cl

O R +

O C

2 R OH

+

2 NR'3

+

O C

Cl

2 R'3NH Cl

O R R = C2H5 : Diethylcarbonat

Kohlensäureester mit verschiedenen Alkoxy-Gruppen entstehen durch Alkoholyse der Kohlensäureesterhalogenide in Gegenwart einer Base. t-Butylphenylcarbonat wird z. B. aus Kohlensäurephenylesterchlorid und t-Butylalkohol in Gegenwart von Chinolin dargestellt: CH 3

CH 3

O

H 3C C OH

+

+

Cl C

N

O

CH 3

O +

H 3C C O C CH 3

Kohlensäurephenylesterchlorid (Chlorameisensäurephenylester)

N

O

H Cl

t-Butylphenylcarbonat

25.5 Carbamidsäure, Urethane Das Monoamid der Kohlensäure ist die an sich instabile Carbamidsäure (Tab. 25.1). Ihr aus Kohlendioxid und Ammoniak entstehendes Ammoniumsalz kann jedoch isoliert werden: NH 2 O C O

+

O C

NH3

+ NH3

OH Carbamidsäure

NH 4

NH 2 O C_ OI _

NH 2 _ _ C IO O

NH2 _ _ C_ IO OI _

+ H2O 60°C

mesomere Grenzformeln des Carbamat-Anions im Ammonium-carbamat

CO32

+

2 NH4

CO2

+

2 NH3

+

H2O

Mit wenig Wasser hydrolysiert Ammoniumcarbamat beim Erhitzen über Ammoniumcarbonat in Kohlendioxid und Ammoniak. Die Ester der Carbamidsäure und ihrer N-Alkyl- oder Aryl-Derivate werden als Urethane bezeichnet. Urethane entstehen durch Ammonolyse der Kohlensäuresterchloride, z. B.: Cl +

O C OC2H 5

2 NH 3

− NH4Cl

NH2 O C OC2H 5

Ethylurethan (Ethylcarbamat)

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25.6 Harnstoffe

437

Durch Aminolyse von Kohlensäurebenzylesterchlorid (Benzyloxycarbonylchlorid) wird die Amino-Funktion von α-Aminosäuren bei Peptidsynthesen geschützt (Kap. 38.4.2). Der so eingeführte N-Benzyloxycarbonyl-Rest (die Z-Schutzgruppe) gehört zu den Urethan-Schutzgruppen: H

O C Cl CH 2

+

O

H

O

H2N C CO2

C NH C CO2

− HCl

CH2

R

O

R

N-Benzyloxycarbonylaminosäure (Anion)

α-Aminosäure (Anion)

N-Alkyl- oder N-Arylurethane erhält man durch Addition von Alkoholen an Isocyanate, z. B.: H O C N

+

N

_ _ C2H 5 HO

O C OC 2H5 Ethyl-N-phenylurethan

Phenylisocyanat

Die Bildung der kristallinen, scharf schmelzenden Alkyl-N-arylurethane aus Arylisocyanaten und Alkoholen eignet sich zur Identifizierung von Alkoholen.

25.6 Harnstoffe Diamide der Kohlensäure (Tab. 25.1) werden als Harnstoffe bezeichnet. Sie sind im Gegensatz zur Carbamidsäure sehr stabil.

25.6.1

Bildung von Harnstoff

Harnstoff entsteht durch Ammonolyse von Phosgen, Kohlensäureesterchloriden (Alkyloxycarbonylchloriden) und Dialkylcarbonaten: Cl Phosgen

O C Cl + 4 NH3

Cl O C OR

NH 2

+ 3 NH3 − NH4Cl , − R OH

Kohlensäureesterchlorid

− 2 NH4Cl

OR

+ 2 NH3

O C

O C

− 2 R−OH

NH 2

OR

Harnstoff

Dialkylcarbonat

Aus Kohlendioxid und Ammoniak entsteht unter Druck ebenfalls Harnstoff über Ammoniumcarbamat (Kap. 25.5) als Zwischenstufe: NH2 O C O

+

2 NH 3

O C

+

H2O

NH2

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438

25 Kohlensäure-Derivate

Eine weitere Harnstoff-Synthese geht aus von Kohlenmonoxid, Schwefel und Ammoniak, wobei Carbonylsulfid, Ammoniumthiocarbamat und Ammoniumisocyanat als Zwischenstufen auftreten: CO

+

S

NH 2

+ NH3

O C S

SH

Carbonylsulfid

NH 2 O C_ SI _

NH 2 _ _ C O S

− H2S − NH3

NH4

H O C N

+ NH3

O C Thiocarbamidsäure

_ O C N _

+ NH3

Ammonium-thiocarbamat

NH4

NH2

Hitze

O C NH2

Ammonium-isocyanat

Harnstoff

Der letzte Schritt, die thermische Umlagerung von Ammonium-isocyanat zu Harnstoff, ist die historische WÖHLER-Synthese der organischen Verbindung Harnstoff aus einem anorganischen Salz. Biologisch entsteht Harnstoff als Hauptabbauprodukt der Stickstoff-Verbindungen im Säugetierorganismus. Er kann aus Urin isoliert werden.

25.6.2

Reaktionen von Harnstoff

Harnstoff-Addukte Harnstoff bildet mit längerkettigen unverzweigten Kohlenwasserstoffen, Halogenalkanen und Fettsäuren Addukte. Diese Reaktion kann zur Trennung der geradkettigen Verbindungen von ihren verzweigten Isomeren herangezogen werden. Wie die RÖNTGEN-Beugung zeigt, betten sich die unverzweigten Kohlenstoff-Ketten in die sechseckigen Kanäle des Harnstoff-Kristallgitters ein. Für verzweigte Verbindungen sind diese Kanäle zu eng. ̈

Hydrolyse In Gegenwart starker Mineralsäuren oder Basen wird Harnstoff beim Erhitzen hydrolysiert: ̈

CO32

+

+ 2 OH

2 NH3

NH2

−

O C

+

+ 2 H3O

CO2

+

2 NH 4

+

H2O

NH2

Harnstoff ist bei Raumtemperatur auch ein schwacher Protonenakzeptor, d. h. eine Base. Das durch Protonierung entstehende, mesomeriestabilisierte Harnstoff-Kation liegt in Uronium-Salzen vor. NH2

NH 2

− H2O

+

O C

H 3O

HO C NH 2

NH2

NH2

NH 2

HO C

HO C NH2

NH 2 HO C

NH 2

NH 2

Reaktion mit salpetriger Säure Wie primäre aliphatische Amine und Säureamide reagiert Harnstoff mit Nitrit in saurer Lösung zu Kohlendioxid, Stickstoff und Wasser. NH2 O C

+ NH2

OH 2O N

CO2

+

2 N2

+

3 H2O

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25.6 Harnstoffe

439

Auf dieser Reaktion beruht eine quantitative Harnstoff-Bestimmung durch gasvolumetrische Messung der freigesetzten Stickstoffmenge (VAN SLYKE-Reaktion, Kap. 22.6.2). Bildung von Ureiden Mit Carbonsäurehalogeniden und Anhydriden sowie mit einigen Estern reagiert Harnstoff zu den als Ureide bezeichneten Acylharnstoffen, z. B.: ̈

O

O +

H 3C C Cl

O

− HCl

C NH 2

O

H3C C N C NH2

H2N

H Acetylharnstoff, ein Ureid

Die Barbitursäure ist ein cyclisches Ureid aus Harnstoff und Malonsäure. Sie leitet sich vom Heteroaromaten Pyrimidin (Kap. 34.10.3) ab und kann, ebenso wie ihre Derivate, TautomerieGleichgewichte eingehen: Oxo-Enol-Tautomere der Barbitursäure O O

O H

N N

H

N

O

N

O

O

H

N N

OH

HO

OH

N

N N

OH

HO

N

OH

H

H Monoenol-Form : 2,4-Dioxo-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin

Pyrimidin

Barbitursäure ist stärker sauer als Essigsäure. Ihre Acidität beruht auf ihrer Enolisierbarkeit, die bei Ersatz beider Methylen-H-Atome durch Alkyl- oder Aryl-Reste unterbunden wird, so z. B. in den Barbiturat-Schlafmitteln "Luminal" (Phenobarbital, Phenylethylbarbitursäure) und "Barbital" (Diethylbarbitursäure, frühere Bezeichung "Veronal"). Barbitursäure und ihre Derivate werden durch Reaktion von Harnstoff mit den entsprechend substituierten Malonsäurediestern in Gegenwart von Natriumalkoholat hergestellt: O NH 2 O

NH 2

+

H 5C2O H 5C 2O

R

O R'

NaOC 2H 5

O

− 2 C2 H 5OH

H O

N N

R

R' O

R = R' = H : Barbitursäure R = R' = C2H5 : Barbital (Veronal) R = C6H5 , R' = C2H5 : Luminal

H

25.6.3

Alkylharnstoffe

Di- und Tetraalkylharnstoffe entstehen durch Aminolyse des Phosgens. Die Phosgenierung sekundärer Amine führt direkt zu den Tetraalkyl- oder Tetraarylharnstoffen: NR 2

Cl O C

+ Cl

4 HNR 2 R = Alkyl oder Aryl

O C

+

2 H2NR2 Cl

NR 2

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440

25 Kohlensäure-Derivate

Dagegen reagieren primäre Amine mit Phosgen zunächst zu Isocyanaten (Kap. 25.2.2), die jedoch überschüssiges Amin unter Bildung der Dialkylharnstoffe addieren: Cl +

O C Cl

− R−NH3+ Cl

3 HNR2

−

R O C N

_ + R−NH2

NH R O C NH R Dialkylharnstoff

R = Alkyl oder Aryl

Die hier zunächst als Teilreaktion beschriebene Addition von Aminen an Isocyanate ist als solche eine weitere Methode zur Darstellung gemischt substituierter N,N'-Dialkylharnstoffe: NH R

R O C N

+

O C

R' NH2

NH R'

Dialkylharnstoffe entstehen auch durch Addition von Wasser an Carbodiimide (Kap. 25.13).

25.7 Guanidin 25.7.1

Basizität und Bindungszustand

Ersetzt man im Harnstoff die Carbonyl- durch eine Imino-Gruppe, so ergibt sich formal Guanidin, eine der stärksten organischen Basen (pKa = 12.5). N-Alkyl-Gruppen verstärken die Basizität, welche als Folge der Mesomeriestabilisierung des bei der Protonierung entstehenden GuanidiniumKations erklärt wird ("Y-Stabilisierung"): NH 2 HN C

NH2

− H2O

+

H3O

H2N C

NH 2 Guanidin

NH 2 H 2N C

NH2

NH2

NH2

H2N C

H2N C

NH 2 NH2 mesomere Grenzformeln des Guanidinium-Kations

NH2

Demnach sind die CN-Bindungen im Guanidinium-Kation nicht unterscheidbar, was die RÖNTbestätigt: Alle CN-Atomabstände sind gleich (118 pm). Die Guanidino-Gruppe ist eine Seitenketten-Funktion der Aminosäure Arginin (Kap. 38.1).

GEN-Diffraktometrie

25.7.2

Darstellung

Eine technische Synthese des Guanidins geht aus von Calciumoxid (gebrannter Kalk) und Koks; sie liefert zunächst Calciumcarbid (Ethindiid) (1), das bei hohen Temperaturen mit Stickstoff zu Calciumcyanamid (Carbodiimid-Salz, Kap. 25.13) reagiert (2). CaO

+

3C

CaC2

+

N2

1000 °C, − CO 1000 °C, − C

Ca2

IC CI

( CaC2 )

(1)

Ca2

N C N

( CaCN2 )

(2)

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25.8 Kohlensäurehydrazide

441

Weitere Zwischenstufen sind Cyanamid (3) und Dicyanamid (4), welches bei der Reaktion mit Ammoniumnitrat in Guanidiniumnitrat (5) spaltet: CaCN2

+

− CaSO4

H2SO4

NH 2

Hitze

2 N C NH2

(3)

N C NH 2

(4)

HN C NH C N

NH 2

NH 2

HN C

+

2 NH 4NO3

NH C N

25.7.3

NO3

2 H2N C

(5)

NH 2

Reaktionen

Guanidiniumnitrat reagiert mit kalter Schwefelsäure unter Wasserabspaltung zu der SprengstoffKomponente Nitroguanidin: NH 2

H2SO4 (konz.) , − H2O

NO3

H 2N C

NH NO2 HN C

NH 2

NH2 Nitroguanidin

Nitroguanidin kann zu Aminoguanidin reduziert werden: NH NO2 HN C

+

6 [H ]

+

NH NH 2

Zn , CH3CO2H

6 e0

HN C

− 2 H2O

NH 2

NH2 Aminoguanidin

Aminoguanidin kondensiert mit Aldehyden und Ketonen zu kristallinen Guanylhydrazonen und eignet sich daher als Reagenz auf diese Carbonyl-Verbindungen: NH N C NH 2 C N H

R

H 2N HN C O

R

+

C NH

− H2O

H2N

R

R Guanylhydrazon

25.8 Kohlensäurehydrazide Von der Kohlensäure leiten sich drei Hydrazide ab, die Carbamidsäurehydrazide oder Semicarbazide, die Dihydrazide oder Carbazide sowie die Kohlensäureesterhydrazide: NH NH R

NH2 O C NH NH R Semicarbazid

O C NH NH R Carbazid

OR' O C NH NH R Kohlensäureesterhydrazid

Die Bezeichnungen Semicarbazid und Carbazid sind üblich, aber nicht korrekt, da es sich nicht um Kohlensäureazide, sondern um Hydrazide handelt.

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442

25 Kohlensäure-Derivate

25.8.1

Semicarbazid

Semicarbazid entsteht durch kathodische Reduktion von Nitroharnstoff in verdünnter Schwefelsäure. NH2 O C

+

6 [H ]

+

6 e0

Pb-Kathode , H2SO4

NH 2 O C

+

2 H2O

NH NH 2 Semicarbazid

NH NO2

Es reagiert mit Carbonyl-Verbindungen zu kristallinen Semicarbazonen und eignet sich deshalb wie Aminoguanidin zur Charakterisierung von Aldehyden und Ketonen (Kap. 20.8.5).

25.8.2

Carbazide

Carbazide entstehen durch Hydrazinolyse des Phosgens; das auf diese Weise zugängliche Diphenylcarbazid bildet mit Übergangsmetall-Kationen farbige Chelate. Cl

NH NH

O C

+

4 H 2N NH

+

O C

Cl

2 Cl H3N NH

NH NH Diphenylcarbazid

25.8.3

Esterhydrazide der Kohlensäure

Esterhydrazide (andere Bezeichnungen: Carbazate, Alkylhydrazinocarbonate) der Kohlensäure entstehen durch Hydrazinolyse von Alkylphenylcarbonaten, z. B.: O C(CH 3)3

O C(CH3)3

O C

+

O C

H2N NH2

+

HO

NH NH 2

O t-Butylphenylcarbonat

t-Butylhydrazinocarbonat (t-Butylcarbazat)

25.9 Azidokohlensäureester Während das Diazid der Kohlensäure [O=C(N3)2] instabil ist, sind manche Azidokohlensäureester (nicht korrekte Bezeichnung: Azidoameisensäureester) isolierbar, obschon explosiv. Azidokohlensäureester bilden sich durch Nitrosierung der Esterhydrazide mit salpetriger Säure, z. B.: O C(CH 3)3 O C

+ NH NH2

HNO2

− 2 H2O

O C(CH3)3 O C_ N _ NI _ N

O C(CH3)3 O C_ N _ N NI

O C(CH 3)3 O C

_ N _ N NI

t-Butylazidocarbonat (t-Butoxycarbonylazid, "Boc-Azid") mesomere Grenzformeln

Mit t-Butylazidocarbonat (t-Butoxycarbonylazid, "Boc-Azid") wurden Aminosäuren in die N-tButoxycarbonyl-Derivate ("Boc-Aminosäuren") übergeführt, bevor sich Di-t-butylcarbonat und Di-t-butylpyrocarbonat ("Boc-Anhydrid") als bessere, nicht explosive Reagenzien zur Einführung dieser Urethan-Schutzgruppe erwiesen (Kap. 37.8.5, 38.4.2).

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25.10 Thiokohlensäure-Derivate

443

25.10 Thiokohlensäure-Derivate Die nicht beständige Thiokohlensäure existiert in Form einiger Derivate wie Thiophosgen, Thionocarbonate (Thiokohlensäureester), Thioharnstoff, Thiosemicarbazid und Thiocarbohydrazide: OR

Cl

OH

Thiophosgen

NH2

NH 2

Thionocarbonat

NH NH R S C

S C

S C OR

Cl

OH Thiokohlensäure

NH 2

S C

S C

S C

Thioharnstoff

NH NH R

NH NH 2 Thiosemicarbazid

Thiocarbohydrazid

Das flüssige, toxische Thiophosgen bildet sich aus Schwefelkohlenstoff und Chlor. Es reagiert mit 1,2-Diolen in Gegenwart von 4-N,N-Dimethylaminopyridin als Hilfsbase zu cyclischen Thionocarbonaten. Diese fragmentieren nach COREY-WINTER mit Trialkylphosphiten in der Hitze zu Alkenen, Kohlendioxid und Trialkylthiophosphaten. Dabei addiert Trialkylphosphit nucleophil an das S-Atom zum 1,3-Dioxolan-2-S-ylid, das nach Abspaltung von Trialkylthiophosphat über 1,3Dioxolan-2-carben mit Trialkylphosphit ein 1,3-Dioxolan-2-ylid ergibt. Die syn-Eliminierung von Kohlendioxid und Trialkylphosphit führt schließlich zum Alken. O S P(OCH 3)3

O

O

S

O

P(OCH 3)3

O

− S P(OCH3) 3

O

+ P(OCH3) 3

O

1,3-Dioxolan-2-S-ylid

O

Carbena-1,3-dioxolan

1,3-Dioxolan-2-ylid

− CO2 , − P(OCH3) 3

+ P(OCH3) 3

O

OH

− 2 HCl

S

P(OCH 3)3

Cl +

OH

O

S Cl

Thionocarbonat

Thioharnstoff bildet sich aus Cyanamid und Schwefelwasserstoff unter Druck: N C NH 2

+

NH 2

Druck

H 2S

S C NH 2

Er ist wie Harnstoff mesomeriestabilisiert und steht im Tautomerie-Gleichgewicht mit der Isothioharnstoff-Form: NH 2

NH 2 _ IS _ C NH 2

S C NH 2

NH2 _ IS _ C NH2

NH HS C NH 2 Isothioharnstoff

mesomere Grenzformeln des Thioharnstoffs

Thioharnstoff und Isothioharnstoff sind Schwefel-Nucleophile; sie reagieren daher mit Halogenalkanen zu S-Alkylisothiuronium-Halogeniden:

R

X

+

NH 2 _ HS _ C NH

Isothioharnstoff-Tautomer

NH 2

R X

S C

NH 2

R S C

NH 2

NH2

R S C

NH 2

NH2

mesomere Grenzformeln des S-Alkyliosthiuronium-Ions

NH2

R S C

O2N _ IO _

NH2

NO2

O2N S-Alkylisothiuronium-pikrat

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444

25 Kohlensäure-Derivate

Ist bei dieser Reaktion Pikrinsäure zugegen, so entstehen durch Ionenaustausch die gelben, kristallinen S-Alkylisothiuronium-Pikrate zum Nachweis und zur Charakterisierung der Halogenalkane.

25.11 Dithiokohlensäure-Derivate Auch die Dithiokohlensäure ist nur in Form einiger Derivate beständig, z. B. in Form ihres Anhydrids Schwefelkohlenstoff, oder als Ester, den Xanthogensäuren und deren Salzen, den Xanthogenaten: SH

_ SI _

SH

S C

S C S

OH Dithiokohlensäure

S C OR Xanthogensäure

Schwefelkohlenstoff

M

S C OR Xanthogenat

Schwefelkohlenstoff, das Schwefel-Analogon des Kohlendioxids, ist eine leicht entflammbare, tief siedende, farblose und stark lichtbrechende Flüssigkeit, die sich als Lösemittel für wenig polare organische Verbindungen eignet. Er bildet sich aus den Elementen bei hoher Temperatur (900 °C), oder aus Methan und Schwefeldampf in Gegenwart von Aluminiumoxid: CH 4

+

4S

750 °C , Al2O3

CS2

+

2 H 2S

Salze der Xanthogensäure entstehen durch Addition von Alkoholaten an Schwefelkohlenstoff: S Na S C S

+

Na

S C

O CH 2 CH3

O CH 2 CH 3 Natrium-ethylxanthogenat

Ethylxanthogenat und seine höheren Alkylhomologen zersetzen sich beim Erhitzen unter Bildung von Ethen bzw. Alkenen (TSCHUGAJEFF-Reaktion, Kap. 24.2.1).

25.12 Trithiokohlensäure Im Gegensatz zur Thio- und Dithiokohlensäure ist die Trithiokohlensäure bis etwa 80 °C stabil. Ihr Ammoniumsalz entsteht aus Schwefelkohlenstoff und Ammoniumhydrogensulfid in absolutem Ethanol bei 0 °C. S S C S

+

NH 4 SH

NH 4

S C SH Ammoniumhydrogentrithiocarbonat

Der Monoethylester bildet sich aus Schwefelkohlenstoff und Ethanthiol in wäßriger Natronlauge: SH S C S

+

HS CH 2 CH3

S C S CH 2 CH3 Monoethyltrithiocarbonat

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25.13 Carbodiimide

445

25.13 Carbodiimide Carbodiimide gehören als Stickstoff-Analoga des Kohlendioxids wie Isocyanate und Isothiocyanate zu den Heterocumulenen: N C NH2 Cyanamid

N C N

S C N

R O C N

O C O

Diarylcarbodiimid

Isothiocyanat

Isocyanat

Kohlendioxid

Ar

R N C N

HN C NH

Ar

R

Carbodiimid

R

Dialkylcarbodiimid

Carbodiimid und Cyanamid stehen in einem spektroskopisch nachweisbaren Tautomerie-Gleichgewicht, das sich bei Dialkyl- oder Diarylcarbodiimiden nicht einstellen kann. Diaryl- oder Dialkylcarbodiimide gewinnt man technisch durch bimolekulare Decarboxylierung von Isocyanaten in Gegenwart von Phospholinoxid als Katalysator, Ar +

N C O

(Kat.)

O C N

Ar N C N

+

Kat. = Phospholinoxid

CO2

Ar

Ar

P O

R

durch Oxidation von N,N'-Dialkylthioharnstoffen mit Quecksilber(II)-oxid,

R

H

H

N

N

C

R R

+

HgO

N C N

+

HgS

+

H2O

R

S

sowie durch Dehydratisierung tosylierter Harnstoffe in Gegenwart starker Basen wie Diisopropylethylamin (DIPEA). Umgekehrt addieren Carbodiimide leicht Wasser unter Bildung der N,N'-Dialkylharnstoffe, z. B.: R N C N R

+

H2O

RHN

C O

NHR

R= Dicyclohexylharnstoff

Daher sowie zwecks Carboxy-Aktivierung werden Dicyclohexylcarbodiimid (abgek. "DCC") und insbesondere Diisopropylcarbodiimid ("DIC") als Kupplungsreagenzien bei Veresterungen und Polypeptid-Synthesen verwendet (Kap. 38.4.1).

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446

26 Umlagerungen

26 Umlagerungen Umlagerungen (Symbol: Reaktionspfeil mit Schleife) sind Reaktionen bzw. Teilreaktionen, bei denen Bindungen gelöst und neu geknüpft werden, so daß sich die Konstitution ändert (Isomerisierungen). Zahlreiche Umlagerungen sind als 1,2-Verschiebungen von Alkyl-, Aryl-Resten oder Bindungen zu verstehen. Je nachdem, ob die wandernde Gruppe sich als Anion, Kation oder Radikal verschiebt, spricht man von Anionotropie, Kationotropie oder radikalischen Umlagerungen.

26.1 Anionotrope 1,2-Verschiebungen Die weitaus meisten Umlagerungen lassen sich in die anionotropen 1,2-Verschiebungen einordnen. Anionotrope 1,2-Verschiebungen gehen aus von reaktiven Zwischenstufen, bei denen ein Atom (C, N oder O) ein Elektronendefizit (Elektronensextett) aufweist. Carbenium-Ionen, Carbene, Nitrenium-Ionen, Nitrene sowie Oxenium-Ionen sind solche reaktive Zwischenstufen.

26.1.1

Allgemeine Mechanismen anionotroper 1,2-Verschiebungen (Sextett-Umlagerungen)

Elektronensextett am C (Carbenium-Ionen, Carbene) Viele Umlagerungen werden durch labile Carbenium-Ionen (Elektronensextett am C) ausgelöst, die sich unter 1,2-Alkyl-Anionotropie in stabilere Carbenium-Ionen umlagern: ̈

R

R

C C

1

o

C C

2

1

2

Auch Acylcarbene lagern sich durch 1,2-Anionotropie in Ketene um: O

_ C CH

H o

O C C

R Acylcarben

R

Keten

Die mehr aus didaktischen Gründen formulierten Ionen bzw. Carbene treten nicht frei auf; experimentelle Befunde weisen vielmehr darauf hin, daß bereits die Abgangsgruppe X einen cyclischen Übergangszustand hinterläßt, in dem sich die ursprüngliche Bindung unter gleichzeitiger Knüpfung der neuen löst: R

X

C C

− XI

R

C C

R

C C

Entsprechendes gilt auch für die folgenden 1,2-Verschiebungen von oder zu Heteroatomen.

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26.1 Anionotrope 1,2-Verschiebungen

447

Elektronensextett am N (Nitrenium-Ionen, Nitrene) Nitrenium-Ionen und Acylnitrene sind Intermediate mit Elektronensextett am Stickstoff. Sie lagern sich unter 1,2-Alkyl-Anionotropie in Carbenium-Ionen bzw. Isocyanate um: R

_ C N

_ C NI

C N R Carbenium-Ion

R Dialkylnitrenium-Ion

O

R

o

o

O C N R Isocyanat

R Acylnitren

Elektronensextett am O (Oxenium-Ionen) Oxenium-Ionen als Intermediate mit Elektronensextett und Koordinationszahl 2 am O-Atom lagern sich unter 1,2-Alkyl-Anionotropie zu stabileren Carbenium-Ionen um: R

R

R C OI _

o

R

_I C O R Carbenium-Ion

R Oxenium-Ion

Bei allen 1,2-Verschiebungen ist die relative Stabilität der Ionen und Radikale treibende Kraft der Umlagerung (tertiär > sekundär > primär), z. B.: H 3C

H

H3C C C H 3C

CH 3

sekundäres Carbenium-Ion

o

H3C

CH3 C C H

H3C

CH3

tertiäres Carbenium-Ion

Die Wanderungstendenz der Gruppe R ist umso größer, je besser der cyclische Zwischenzustand stabilisiert wird. Gegenüber Alkyl-Gruppen und Wasserstoff wandern z. B. Aryl-Gruppen bevorzugt, weil der cyclische Übergangszustand mesomeriestabilisiert ist, wie das Beispiel des intermediären Phenonium-Ions bei anionotropen 1,2-Phenyl-Verschiebungen zeigt. Entsprechende Formulierungen gelten auch für Carbanionen und Radikale.

26.1.2

1,2-Verschiebungen von C zu C WAGNER-MEERWEIN-Umlagerung

Das im ersten Schritt elektrophiler Additionen sowie von E1- und SN1-Reaktionen gebildete Carbenium-Ion kann sich durch 1,2-Alkyl-Verschiebung stabilisieren. Bei diesen WAGNER-

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448

26 Umlagerungen

MEERWEIN-Umlagerungen (Kap. 5.2.2, 15.6.5, 15.6.6) entstehen umgelagerte Substitutionsprodukte oder Alkene: R 1 OH

R1

+ [H+]

C C C R2

− H2O

R3

R1 o

C C C R2

C C C R2

R3

R3 β-Eliminierungen

Substitutionen + H2O

−

+

− [H ]

+

− [H ]

+X

R2 = H

+

− [H ]

+

− [H ]

R3 = H

R1 OH R1

X R1

C C C R2

C C C R2

C C

R3

R3

R3 umgelagerter Alkohol

R1

C

C C R2 C

umgelagertes Halogenalkan

umgelagerte Alkene

Pinakol-Umlagerung Die Pinakol-Umlagerung alkyl-substituierter 1,2-Diole (Mechanismus: Kap. 15.7.2) führt zu Ketonen: R OH

C C OH

R

+ [H+]

R

o

C C

− H2O

OH

H

R

− [H+]

C C

C C O

O

Aldehyd-Keton-Isomerisierung Der Pinakol-Umlagerung nahe steht die säurekatalysierte Isomerisierung von Aldehyden (R4 = H) in Ketone und von Ketonen (R4 = Alkyl) in isomere Ketone, wobei zwei Mechanismen nachgewiesen wurden: R4

R2

C C R1

R2

C R3

R4

C

R1

+ [H+]

R2 O

C

o

R4

R3

R1

OH

o

C OH

R3

R4

R2 o

R2 R3 C

R4 C R1

C R3

o

R1

C

R4

− [H+]

R2 OH

C

R1

C

R3

O H

Auch α-Hydroxyaldehyde und Ketone können unter 1,2-Alkyl-Verschiebung isomerisieren: R1

R2

C OH

R3

O

R3

[H+]

o

C

R2

C OH

R1

C O

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O

26.1 Anionotrope 1,2-Verschiebungen

449

DEMJANOW-Umlagerung Die nach Diazotierung primärer Amino-Gruppen in α-Stellung zum oder am Cycloalkan-Ring verbleibenden Carbenium-Ionen neigen zu 1,2-Alkyl-Verschiebungen unter Beteiligung von RingCC-Bindungen. Diese DEMJANOW-Umlagerung kann präparativ zu Ringerweiterungen (Kap. 8.7.2) und Ringverengungen genutzt werden. Ringerweiterung: ̈

OH + H2O , − [H+] + HX + HNO2

CH2 NH 2

1

CH2

2

o

2

1

− 2 H2O − N2 − −X

Cyclopentanol

CH 2 − [H+]

Cyclopenten

Ringverengung: + H2O , − [H+]

NH2

+ HX + HNO2

2 2

o

1

CH 2

CH 2 OH Hydroxymethylcyclobutan

1

− 2 H2O − N2 − −X

− [H+]

CH 2 Methylencyclobutan

WOLFF-Umlagerung Die WOLFF-Umlagerung der aus α-Diazoketonen entstehenden Acylcarbene zu Ketenen ist eine präparative Methode zur Homologisierung von Carbonsäuren (Kap. 17.5.6): ̈

O R

C Cl

O

+ CH2N2

− N2

R

O

C

R

C

CH N2 _

_ CH

Acylcarben

α-Diazoketon

o

H O C C R Keten

Benzil-Benzilsäure-Umlagerung Aryl-substituierte 1,2-Diketone (Benzil) lagern sich nach nucleophiler Addition des HydroxidAnions an eines der Carbonyl-C-Atome unter 1,2-Aryl-Anionotropie in α,α-Diaryl-α-hydroxycarbonsäuren (Benzilsäuren) um: ̈

Ar

Ar

C C O

O

Ar = −C6H5 : Benzil

+ OH

−

Ar

o

HO C C IOI

HO

Ar O

Ar

_ IO _

C C Ar O

IOI

Ar

C C Ar O

OH

Benzilsäure (als Salz)

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450

26 Umlagerungen

Dienon-Phenol-Umlagerung Die säurekatalysierte 1,2-Alkyl-Anionotropie der 4,4-Dialkylcyclohexa-2,5-dienone zu 3,4-Dialkylphenolen eignet sich zur Darstellung spezieller Phenole (Mechanismus: Kap. 21.4.6): O

OH o

R

26.1.3

R

R

R

1,2-Verschiebungen von C zu N über Nitrene und Nitrenium-Ionen

Anionotrope 1,2-Alkyl-Verschiebungen von Nitrenium-Ionen und Acylnitrenen wurden bereits als Methoden zur Darstellung von primären Aminen und Carboxamiden besprochen (Kap. 22.4.10), so daß eine zusammenfassende Formulierung genügt. HOFMANN-Abbau von Carboxamiden LOSSEN-Abbau von Hydroxamsäuren CURTIUS-Abbau von Carbonsäureaziden HOFMANN-, LOSSEN- und CURTIUS-Umlagerung führen über die den Acylcarbenen analogen Acylnitrene zu Isocyanaten, deren Hydrolyse primäre Amine ergibt: O R C 1 2 NH 2

Carboxamid

HOFMANN

+ Br 2 , − 2 HBr

O R C 1 2NH OH

LOSSEN

− H2O

Hydroxamsäure

O R C _ 1 2N _

CURTIUS

− N2

Acylnitren

1

2

R

O C N

O R C_ 1 2N _ N NI Carbonsäureazid

R

N H O C OH

+ H2O

Isocyanat

− CO2

N-Alkylcarbamidsäure

R

NH2

primäres Amin

K.F. SCHMIDT-Reaktion von Carbonsäuren Bei der SCHMIDT-Reaktion von Carbonsäuren mit Stickstoffwasserstoffsäure lagert ein intermediäres protoniertes Acylnitren durch anionotrope 1,2-Alkyl-Verschiebung in ein protoniertes Isocyanat um: R

O C OH

+ HN3 , + [H+]

− H2O , − N2

R 1 O C2 NI H

protoniertes Acylnitren

o

1

2

R

O C N H protoniertes Isocyanat

+ H2O

− CO2

H 3N

R

AlkylammoniumIon

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26.1 Anionotrope 1,2-Verschiebungen

451

K.F. SCHMIDT-Reaktion von Ketonen, BECKMANN-Umlagerung von Ketoximen Intermediat der SCHMIDT-Reaktion von Ketonen mit Stickstoffwasserstoffsäure ist ein Dialkylnitrenium-Ion, das durch anionotrope 1,2-Alkyl-Verschiebung in ein Carbenium-Ion übergeht. Dessen Hydrolyse führt zu einem N-Alkylcarboxamid. Bei der BECKMANN-Umlagerung bildet sich das intermediäre Dialkylnitrenium-Ion durch Protonierung der Ketoxime. ̈

K.F. SCHMIDT + HN3 , + [H+]

R

R C

− H2O , − N2

O

1

R

R C

R

+ [H+]

R C

R C

2

N

− H2O BECKMANN

N OH

+ 2 H2O

1

o

− H3O+

2

N R

Dialkylnitrenium-Ion

O

1

R C

2

N R H

Carbenium-Ion

N-Alkylcarboxamid

NEBER-Umlagerung von Ketoxim-Tosylaten Die NEBER-Umlagerung der Ketoximtosylate zu α-Aminoketonen folgt nicht dem allgemeinen Schema der 1,2-Alkyl-Verschiebungen von C nach N: Das nach Deprotonierung des Ketoximtosylats gebildete Carbanion addiert nucleophil am Imino-N-Atom und drückt ein Tosylat-Anion aus dem Molekül. Das isolierbare Azirin wird zum α-Aminoketon hydrolysiert. ̈

H H R1

C

1

C N2

H

−

+ RO

R2

− R−OH

O

R1

C

R2

1

C N2

SO3

O

SO2

SO2

CH3 Ketoxim-tosylat

CH 3

26.1.4

R1

o

−

1

+ H2O

R2

R1

CH

N2

−

2

Azirin

1

R2

C

NH2

O

α-Aminoketon

CH3

Verschiebungen von C zu O

Hydroperoxid-Umlagerungen ̈ Prominentes Beispiel einer Hydroperoxid-Umlagerung unter 1,2-Aryl-Verschiebung von C nach O über ein mesomeriestabilisiertes Phenonium-Ion als cyclischem Übergangszustand (Kap. 21.4.1) ist die HOCK-Synthese des Phenols und des Acetons: Ar

R1 C O R2

O H

Ar _ R 1 1C O _

R2

2

R1 o

Ar

C O R2

1

2

OH

+ 2 H2O

Ar

R1 C O

− H3O+

1

2

R2 Halbketal

R1 C O R2

Keton

+

HO Ar Phenol

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452

26 Umlagerungen

BAEYER-VILLIGER-Oxidation Wesentlicher Schritt der BAEYER-VILLIGER-Oxidation von Ketonen mit Peroxycarbonsäuren zu Carbonsäureestern (Kap. 20.11.2) ist eine anionotrope 1,2-Alkyl-Verschiebung vom ehemaligen Carbonyl-C zum ehemaligen Peroxy-O:

̈

O Keton

R'

R

C

O

+

C

O

O

R

_ IOI

− [H+]

R'

H

O R

1

C

O

− R´ −CO2

C R

O

O

−

R

C 1

O R 2

2

Carbonsäureester

Peroxycarbonsäure

26.2 Kationotrope 1,2-Verschiebungen über Carbanionen Bei den weniger häufigen kationotropen 1,2-Verschiebungen bildet sich zunächst ein Carbanion, das sich durch 1,2-Verschiebung eines Alkyl- oder Aryl-Kations stabilisiert: R H

C1 C 2

26.2.1

R

− [H+]

R

_ C1 C 2

o

R _ C1 C 2

o

C 1 C2

Folgereaktionen

FAVORSKII-Umlagerung (von C nach C)

Bei der FAVORSKII-Umlagerung der α-Halogenketone deprotoniert ein Alkoholat-Ion als Base in α'-Stellung zum Carbanion, während das α-Halogen als Halogenid-Anion abdissoziiert und dort eine Elektronenlücke hinterläßt, die das Carbanion schließt. Resultat ist ein Ringschluß zum Cyclopropanon-Intermediat. Nucleophile Addition eines Alkoholat-Anions am Carbonyl-C führt zum umgelagerten Ester. R R _ R C C C R Cl O −

+ R'O

− Cl

−

o

R

R

R

R O

−

+ R'O

R R R'O

R

R _ OI _

R C _

R

R'O

− R' −OH

H Rα R α' R C C C R Cl O

+ R'OH

R α-Halogenketon

umgelagerter Ester

R C H

R C R C

O −

− R'O

R C R CO2R'

Die FAVORSKII-Umlagerung der α-Halogencycloalkanone verengt Ringe, was vor allem zur Darstellung von Fünf- aus Sechsringen präparativ genutzt wird.

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26.3 Radikalische 1,2-Verschiebungen

453

Aus α-Chlorcyclohexanon entsteht z. B. Cyclopentancarbonsäureester: H _

Cl

−

_ IO _

O

O − Cl

−

−

O

OR

C OR

+ RO

o

− R−OH

+ RO

−

− RO

+ R−OH

O

CO2R

Cl Cyclopentancarbonsäureester

α-Chlorcyclohexanon

26.2.2

STEVENS-Umlagerung (von N nach C)

Bei der STEVENS-Umlagerung wird ein quartäres Ammonium-Ion zum Stickstoff-Ylid deprotoniert. Fördernd wirkt dabei ein Elektronenakzeptor E in α-Stellung zum N-Atom. Die kationotrope 1,2Verschiebung einer N-Alkyl-Gruppe im Ylid führt zum umgelagerten tertiären Amin. Formal könnte sich letzteres auch durch anionotrope 1,2-Verschiebung über ein Immonium-Ion bilden. R 2

E

CH 2

1

N R R

R

+ NH 2

E

− NH 3

1

CH _

o

N R

E

2

CH

2

R R

R

R

quartäres Ammonium-Ion

1

N _

umgelagertes tertiäres Amin

Stickstoff-Ylid

O E = R

26.2.3

C , RO2C − , N

C−

R = −CH2−CH=CH 2 (Allyl) , −CH2−C6H5 (Benzyl) , −CH(C6H5)2 (Benzhydryl)

WITTIG-Umlagerung (von O nach C)

In Analogie zur STEVENS-Umlagerung werden Allyl- und Benzylether durch starke Basen zu Carbanionen deprotoniert, die unter kationotroper 1,2-Verschiebung der O-Alkyl-Gruppe in Alkoholate übergehen. WITTIG-Umlagerungen (Kap. 16.5.4) eignen sich zur Darstellung sekundärer und tertiärer Alkohole mit Alkenyl- und Aryl-Resten. R

2

Base , − [H+]

1

CH2 O

R

1

2

R'

o

CH O _

R

R'

R'

Carbanion

Ether , R = Alkenyl oder Aryl

_1 2 CH OI _

Alkoholat

26.3 Radikalische 1,2-Verschiebungen Radikalische 1,2-Verschiebungen folgen formal den aniono- und kationotropen Mechanismen: R

X

C1 C 2

− [X ]

R

C1 C 2

R

o

C 1 C2

R

o

C1 C 2

Folgereaktionen

Es gibt Anhaltspunkte für alternative Radikal-Mechanismen anionotroper 1,2-Verschiebungen. So verläuft die STEVENS-Umlagerung einiger Tetraalkylammonium-Ionen aufgrund spektroskopi-

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26 Umlagerungen

scher Befunde (NMR) über ein intermediäres, mesomeriestabilisiertes Radikal-Anion und das (wandernde) Alkyl-Radikal. Dieses Radikal-Paar entsteht durch Homolyse des Stickstoff-Ylids: R E

2

CH 2

1

N R R

quartäres Ammonium-Ion

+ NH 2

R

R E

2

_ CH

− NH3

1

E

N R

2

CH _

1

N R

E

R

R

2

CH

1

R o

N _ R

R

2

CH R

Radikal-Paar im Lösemittelkäfig

Stickstoff-Ylid

E

1

R

N _ R

umgelagertes tertiäres Amin

26.4 Umlagerungen an benzoiden Ringen Substituierte benzoide Aromaten gehen eine Reihe von Reaktionen ein, bei denen sich Substituenten von einer Ringposition in eine andere oder von der Seitenkette in den Ring verschieben. Die meisten dieser Umlagerungen sind Wanderungen eines von der Seitenkette abgelösten Elektrophils nach dem Muster intermolekularer elektrophiler Substitutionen (SE) mit der üblichen o : pProduktverteilung.

26.4.1

Umlagerungen vom SE -Typ

JACOBSEN-Umlagerung von Polyalkylaromaten Bei der JACOBSEN-Umlagerung hat die Sulfonierung eines Polyalkylaromaten die Verschiebung einer Alkyl-Gruppe als Elektrophil im Ring zur Folge (Kap. 10.6.2): SO3H H 3C

CH 3

H 3C

CH 3

+

H 3C

H 2SO4

o

SO3

H 3C

CH3 CH 3

FRIES-Umlagerung von Acylphenolen Die durch LEWIS-Säuren katalysierte FRIES-Umlagerung von O-Acylphenolen durch AcylWanderung (Acyl als Elektrophil) in o- und p-Acylphenole eignet sich zur Darstellung zahlreicher Phenone (Kap. 21.6.2):

̈

O

C

R

o

O

OH

OH

AlCl3

R

sowie C

C

R

O O-Acylphenol

O

p-Hydroxyphenon

o-Hydroxyphenon

In der Kälte bildet sich (kinetisch kontrolliert) überwiegend das p-Produkt, während in der Wärme oft das durch Chelatbildung mit der LEWIS-Säure stabilisierte o-Isomer dominiert. Phenolether-Umlagerung ̈ Die durch LEWIS-Säuren katalysierte Umlagerung von Phenolethern durch Alkyl-Wanderung (Alkyl als Elektrophil) führt überwiegend zum p-Produkt: O

R

OH

AlCl3

o

R Phenolether

OH sowie R

p-Alkylphenol

o-Alkylphenol

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26.4 Umlagerungen an benzoiden Ringen

455

Diaryltriazen-Arylazo-Umlagerung Die Diaryltriazen-Arylazo-Umlagerung ist ein wesentlicher Schritt der Azo-Kupplung primärer und sekundärer aromatischer Amine (Phenyldiazonium-Ion als Elektrophil, Kap. 23.8.2): ̈

R N

R N

N

Ar

[ H +]

N

o

Ar Diaryltriazen

N

H

N

p-Aminoazobenzen

FISCHER-HEPP-Umlagerung von N-Nitrosoanilinen N-Nitrosoaniline lagern sich bei Gegenwart von Säuren unter Wanderung des Nitrosyl-Kations als Elektrophil zu p-Nitroso-N-alkylanilinen um.

̈

R N

R O

N

[ H +]

o

N O

N-Nitrosoanilin

H

N p-Nitrosoanilin

HOFMANN-MARTIUS-Umlagerung von Anilinium-Salzen Mono- und Dialkylaniliniumchloride lagern sich bei höheren Temperaturen überwiegend in die pAlkylaniline um. Dabei spielt ein zunächst abgespaltenes Chloralkan die Rolle des Elektrophils. ̈

R N

H

[ H +]

NH2

o

R N-Alkylanilin

p-Alkylanilin

̈ Benzidin-Umlagerung von Diarylhydrazinen Die bereits skizzierte Benzidin-Umlagerung der 1,2-Diarylhydrazine (Benzidine) verläuft intramolekular über einen π-Komplex aus einer nucleophilen und einer elektrophilen Anilin-Hälfte (Mechanismus: Kap. 22.4.11). NH NH

o

Hydrazobenzen (Diphenylhydrazin)

26.4.2

H2N

NH2

( sowie Isomere )

Benzidin (4,4'-Diaminobiphenyl)

Umlagerungen vom SN -Typ

SOMMELET-HAUSER-Umlagerung Die SOMMELET-HAUSER-Umlagerung quartärer Benzyl- oder Benzhydrylammonium-Ionen konkurriert mit der STEVENS-Umlagerung (Kap. 26.2.2). Sie wird als eine intramolekulare nucleophile

̈

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26 Umlagerungen

aromatische Substitution durch ein terminales Carbanion über einen fünfgliedrigen Übergangszustand beschrieben: H C _

CH 2

NR 2

−

CH2

o

ICH 2

CH 3 + H2 N

NR 2

H _ CH 2 NR 2

− NH 3

CH 2

NR 2 CH 3

Methyldialkylbenzylammonium-Ion

CH3

(2-Methylbenzyl)N,N-dialkylamin

CH2 NR2

̈ WALLACH-Umlagerung von Azoxybenzen Schlüsselschritt der säurekatalysierten WALLACH-Umlagerung von Azoxybenzenen in 4-Hydroxyazobenzene ist wahrscheinlich der nucleophile Angriff von Hydroxid (oder Wasser) in p-Stellung zur Azo-Gruppe: _ IO _

N

Ar

H

Ar

N

O

N

+

+ H3O

H

N

Ar

N N

− H2O

Ar N

+

− [H ]

N

_ + IOH _ HO H

OH

Azoxybenzen

4-Hydroxyazobenzen

26.5 Sigmatrope Umlagerungen Bei den in Kap. 27 näher besprochenen sigmatropen Verschiebungen reorganisieren sich benachbarte Einfach- und Doppelbindungen in einer Einschritt-Reaktion.

26.5.1

[1,5]-sigmatrope Verschiebung

Die thermische Umlagerung des 1-Methylcyclopentadiens in das 2-Methyl-Derivat ist ein typisches Beispiel einer [1,5]-H-Verschiebung: H 5

H

4 1 3

5

Hitze

o

CH 3

2

1-Methylcyclopentadien

26.5.2

H 1

CH 3

2-Methylcyclopentadien

COPE-Umlagerung als [3,3]-sigmatrope Verschiebung

Unter [3,3]-sigmatropen Verschiebungen versteht man die thermisch induzierte Reorganisation eines 1,5-Dien-Systems über zwei intermediäre Allyl-Radikale (daher "3,3"). R

R

R

R

o 1,5-Dien

umgelagertes 1,5-Dien

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26.5 Sigmatrope Umlagerungen

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Diese COPE-Umlagerung der 1,5-Diene fand viele reizvolle Anwendungen, u. a. bei der Synthese des 1,4-Cycloheptadiens aus Divinylcyclopropan (Kap. 8.6.5). Ist R ≠ H (z. B. Phenyl oder Acyl), so sind Ausgangs- und Umlagerungsprodukt verschieden; die Umlagerung gibt sich an der Konstitution des Produkts zu erkennen. Ist dagegen R = H, so sind Ausgangs- und Endprodukt identisch; die Umlagerung ist chemisch nicht nachweisbar (entartete COPE-Umlagerung), z. B.:

1,5-Hexadien

Homotropiliden

Die Kernresonanzspektroskopie zeigt jedoch, daß bei höheren Temperaturen (100 - 200 °C) die Isomerisierung mit großer Frequenz erfolgt (103 mal pro Sekunde und schneller). Solche Moleküle mit fluktuierenden σ - und π -Bindungen nennt man Valenztautomere. Bekannte Beispiele sind außer Homotropiliden die Polycyclen Bullvalen (Kap. 8.7.4) und Hypostrophen:

Hypostrophen

26.5.3

Hetero-COPE-Umlagerungen

Die Oxa-COPE-Umlagerung der Allylvinylether führt zu γ,δ-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen (R = H : Aldehyde) oder Ketonen (R = Alkyl oder Aryl : Ketone): R

R Hitze

O

O

o

γ,δ-ungesättigte CarbonylVerbindung

Allylalkenylether

Bei der CLAISEN-Umlagerung der Allylphenylether (Kap. 16.5.4) entsteht unter Mitwirkung einer benzoiden π-Bindung durch eine Art Oxa-COPE-Umlagerung intermediär ein Cyclohexadienon, das zum o-Allylphenol rearomatisiert:

Hitze

O

O

o

HO

H

Allylphenylether

o-Allylphenol

Auch andere [3,3]-sigmatrope Verschiebungen unter Mitwirkung von C-Heteroatom-Doppelbindungen sind bekannt, z. B. die Indol-Synthese nach FISCHER (Kap. 34.6.3) oder die DiazaCOPE-Umlagerung arylsubstituierter 2,5-Diaza-1,5-hexadiene: Ar1

N

Ar2

Ar1

N

Ar2

Ar1

N

Ar2

Ar1

N

Ar2

1,3,4,6-Tetraaryl-2,5-diaza-1,5-hexadiene (Diimine aus 1,2-Diaryl-1,2-diaminoethan und Arenaldehyd)

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27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen 27.1 Phasenbeziehung von p-Orbitalen Bekanntlich lassen sich die Elektronenzustände in Atomen und Molekülen als stehende Wellen deuten (Kap. 1.3). Das Quadrat der Wellenfunktion Ψ beschreibt dabei den als Orbital bezeichneten Aufenthaltsbereich der Elektronen. Die Überlappung von Atomorbitalen führt zu Bindungsorbitalen. Dabei überlappen s-Orbitale wegen ihrer Kugelsymmetrie ohne Vorzugsrichtung zu σOrbitalen. Dagegen können die hantelförmigen p-Orbitale (Kap. 1.3.2) mit ihren Enden oder Seiten überlappen. Im ersten Fall entstehen σ-, im zweiten π-Bindungsorbitale (Kap. 1.4.3). Zusätzlich spielt bei der Überlappung von p-Orbitalen noch deren Phasenbeziehung eine Rolle. Wie stehende Sinuswellen haben die p-Orbitale je eine Knotenebene, die den negativen vom positiven Bereich der Ψ-Funktion trennt. Wie stehende Sinuswellen mit zeitgleichen Bereichen positiver und negativer Amplitude (Abb. 27.1 a) bezeichnet man p-Orbitale mit gleicher Vorzeichensymmetrie als in Phase oder symmetrisch. Überlagert man Sinuswellen entgegengesetzter Phase, so erfolgt Auslöschung (Abb. 27.1 b). Dagegen führt die Interferenz bei gleicher Phase zur Verdoppelung der Amplitude (Abb. 27.1 a). Ähnlich überlappen zwei p-Orbitale gleicher Phase zu einem bindenden, solche entgegengesetzter Phase zu einem antibindenden π-Molekülorbital, z. B. im Ethen (Abb. 27.2 a und b).

(a)

(b)

+

+ −

+

−

+ −

−

+

+

+ −

−

+ −

+

+

+ −

−

+ −

Abb. 27.1. Phasenbeziehung zweier stehender Sinuswellen: (a) Bei symmetrischer Phase führt die Überlagerung zur Verdoppelung der Amplitude; (b) bei antisymmetrischer Phase führt die Interferenz zur Auslöschung

Im Grundzustand des Ethens besetzen beide π-Elektronen das bindende π-Orbital (Abb. 27.2). Ethen hat demnach die π-Elektronenkonfiguration π2. Durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht

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27.1 Phasenbeziehung von p-Orbitalen

459

wird ein π-Elektron auf den antibindenden π*-Zustand angeregt (ππ*-Übergang, Abb. 27.2), so daß die energetisch labilere Elektronenkonfiguration π1π*1 entsteht. E

(b)

π∗ antisymmetrisch

π∗

antibindend

ππ* - Übergang

π

(a)

Grundzustand

symmetrisch

bindend

Überlappungsart

Molekül-Orbitale

π angeregter Zustand

Abb. 27.2. Phasenbeziehung zweier koaxialer p-Orbitale : (a) Die Überlappung zweier koaxialer p-Orbitale mit gleicher Phase führt zum bindenden π-Molekülorbital, z. B. des Ethens. (b) Die Überlappung zweier koaxialer p-Orbitale mit antisymmetrischer Phase führt zum antibindenden π*-Molekülorbital, das nur im angeregten Zustand besetzt ist

In konjugierten Polyenen sind vier oder mehr p-Orbitale an der Bildung von π-Bindungen beteiligt. Durch Überlappung von vier p-Orbitalen entstehen z. B. im 1,3-Butadien zwei bindende und zwei antibindende π-Orbitale. Das energetisch günstigste dieser π-Orbitale resultiert aus vier pOrbitalen gleicher Symmetrie, das energetisch ungünstigste dagegen aus vier paarweise antisymmetrischen p-Orbitalen (Abb. 27.3, Abb. 6.1, 6.2, S. 83). E

π∗

π∗

π∗

π∗

antibindende Molekülorbitale

ππ* - Übergang

π

π

π

π

bindende Molekülorbitale

Überlappungsart

Grundzustand

1. angeregter Zustand

Abb. 27.3. Überlappungsmöglichkeiten der pz-Orbitale in 1,3-Butadien, resultierende π-Molekülorbitale und deren Besetzung im Grund- und ersten angeregten Zustand

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460

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

Nur die symmetrischsten Überlappungen der Atom- oder Hybridorbitale führen nach diesen Betrachtungen zu energiearmen bindenden Molekülorbitalen. WOODWARD, HOFFMANN, FUKUI und LONGUET-HIGGINS entwickelten diesen Gedankengang weiter zu dem Konzept, daß bei konzertierten Reaktionen, in deren Verlauf mehrere Bindungen gleichzeitig gelöst und gebildet werden, die Orbitalsymmetrie den Ablauf und die Orientierung der Reaktion steuert. Gut untersuchte Beispiele konzertierter Reaktionen sind neben Cycloadditionen die elektrocyclischen und sigmatropen Reaktionen, die man unter dem Begriff der pericyclischen Reaktionen zusammenfaßt.

27.2 Elektrocyclische Reaktionen 27.2.1

Definitionen

1,3,5-Hexatriene isomerisieren unter Einwirkung von Wärme oder Licht zu 1,3-Cyclohexadienen: R

R

R

R 1,3,5-Hexatrien 6 π-Elektronen (k = 6)

1,3-Cyclohexadien 4 π-Elektronen

Entsprechend können 1,3,5,7-Octatetraene in 1,3,5-Cyclooctatriene übergehen: R

R

R

R 1,3,5,7-Octatetraen 8 π-Elektronen (k = 8)

1,3,5-Cyclooctatrien 6 π-Elektronen

Bei diesen Umwandlungen schließt sich zwischen den Enden eines offenkettigen Polyens mit k πElektronen ein Ring mit (k − 2) π-Elektronen. Solche Reaktionen und ihre Umkehrungen nennt man elektrocyclisch. Auch die Öffnungen (Cycloreversionen) mancher Cycloalkene zu Polyenen sind demnach elektrocyclische Reaktionen, z. B. von Cyclobuten zu 1,3-Butadien. R R

R R Cyclobuten 2 π-Elektronen

1,3-Butadien 4 π-Elektronen (k = 4)

Elektrocyclische Reaktionen verlaufen stereospezifisch. So ergibt die thermische Cyclisierung (∆) des (Z,E)-2,4-Hexadiens (Z)-3,4-Dimethylcyclobuten (und umgekehrt). (Z)-3,4-Dimethylcyclo-

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27.2 Elektrocyclische Reaktionen

461

buten entsteht aber auch bei der Bestrahlung von (E,E)-2,4-Hexadien mit ultraviolettem Licht (hν), während dieses Dien beim Erhitzen in (E)-3,4-Dimethylcyclobuten übergeht (Abb. 27.4). CH3 (Z,E) -2,4-Hexadien

∆

H 3C

CH3 (Z) -3,4-Dimethylcyclobuten

CH3 hν

CH3 ∆

(E,E) -2,4-Hexadien

H 3C

(E) -3,4-Dimethylcyclobuten

CH3 CH3

Abb. 27.4. Orientierung thermischer (∆) und photochemischer (hν) elektrocyclischer Reaktionen isomerer 2,4Hexadiene

(E,Z,E)-2,4,6-Octatrien cyclisiert thermisch zu (Z)-5,6-Dimethyl-1,3-cyclohexadien, photochemisch dagegen zum (E)-Isomer, das thermisch wiederum nur aus (E,Z,Z)-2,4,6-Octatrien entsteht (Abb. 27.5). CH3 ∆

(E,Z,E) -2,4,6-Octatrien

CH3

CH3

(Z) -5,6-Dimethyl1,3-cyclohexadien

CH3 hν

CH3 (E,Z,Z) -2,4,6-Octatrien

CH3

∆

CH3

(E) -5,6-Dimethyl1,3-cyclohexadien

CH3

Abb. 27.5. Orientierung thermischer und photochemischer elektrocyclischer Reaktionen isomerer 2,4,6Octatriene

Diese Beispiele zeigen, daß der sterische Verlauf elektrocyclischer Reaktionen (1) (2)

von der Anzahl der Doppelbindungen im Polyen und von der Reaktionsführung (thermisch oder photochemisch) abhängt.

Bei der Isomerisierung der offenkettigen zur cyclischen Verbindung (und umgekehrt) können sich die Substituenten A, B, C und D gegen- oder gleichsinnig drehen.

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462

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

Man spricht daher von disrotatorischen oder konrotatorischen Isomeriebeziehungen (Abb. 27.6).

A

B C

disrotatorisch (gegensinnige Drehung)

A

A

B C

B C

B C

D

B

C

A

D

B

C

D

A

C

B

D

D

konrotatorisch (gleichsinnige Drehung)

A

A D

A

C

B

D

D

Abb. 27.6. Konrotatorische und disrotatorische Isomeriebeziehungen bei elektrocyclischen Reaktionen

27.2.2

WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für elektrocyclische Reaktionen

Die neue σ-Bindung des Cycloalkans entsteht aus zwei π-Elektronen des Polyens. Zur Klärung der Frage, welche π-Elektronen die σ-Bindung schließen, wurde aufgrund quantenmechanischer Überlegungen zunächst zweierlei postuliert: (1) (2)

Thermische elektrocyclische Reaktionen gehen aus vom höchsten besetzten MolekülOrbital des Grundzustandes von Polyen bzw. Cycloalken. Photochemische elektrocyclische Reaktionen gehen aus vom tiefsten nicht besetzten Molekül-Orbital der angeregten, d. h. antibindenden Zustände von Polyen bzw. Cycloalken.

Die thermische Cyclisierung von 1,3-Dienen zu Cyclobutenen geht nach Postulat (1) vom höchsten besetzten Molekül-Orbital (Abb. 27.3) aus. Drehen sich die endständigen p-Orbitale (mit den Substituenten) konrotatorisch, so kommen Orbitallappen gleicher Phase zur Überlappung (Abb. 27.7 a), und nach Kap. 27.1 entsteht ein bindendes Molekül-Orbital (abgek. MO). Drehen sich die endständigen p-Orbitale dagegen disrotatorisch, so gelangen Orbitallappen entgegengesetzter Phase zur Überlappung (Abb. 27.7 b), und es entsteht ein antibindendes MO.

konrotatorisch

(a)

disrotatorisch

bindend

(b)

antibindend

Abb. 27.7. Konrotatorische (a) und disrotatorische (b) Drehung der endständigen p-Orbitale bei der thermischen Cyclisierung von 1,3-Butadienen

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27.2 Elektrocyclische Reaktionen

463

Die in Abb. 27.4 skizzierte Orientierung der thermischen Isomerisierung von 2,4-Hexadienen zu Cyclobutenen folgt z. B. aus einer konrotatorischen Drehung der Substituenten. ∆ , konrotatorisch

H 3C

H 3C

CH 3

H3C (Z,E) -

H 3C

(Z) -

∆ , konrotatorisch

CH3

H 3C CH 3 (E) 3,4-Dimethylcyclobuten

(E,E) 2,4-Hexadien

Die Photocyclisierung von 1,3-Dienen geht nach Postulat (2) vom tiefsten unbesetzten MO (Abb. 27.3) aus. Eine σ-Bindung kann wiederum nur entstehen, wenn Orbitallappen gleichen Vorzeichens überlappen, die endständigen p-Orbitale sich also disrotatorisch drehen (Abb. 27.8).

konrotatorisch

(a)

disrotatorisch

antibindend

(b)

bindend

Abb. 27.8. Konrotatorische (a) und disrotatorische Drehung (b) der endständigen p-Orbitale bei der Photocyclisierung von 1,3-Butadienen

Orbitalsymmetrie-Betrachtungen erlauben somit die Voraussage, daß die Photocyclisierung des (E,E)-2,4-Hexadiens zu (Z)-3,4-Dimethylcyclobuten führt: H 3C

hν , disrotatorisch

CH3

(E,E) -2,4-Hexadien

H 3C

CH 3

(Z) -3,4-Dimethylcyclobuten

Entsprechende Überlegungen führen zu den in Abb. 27.9 (S. 464) entwickelten Vorhersagen zur Orientierung der elektrocyclischen Reaktionen von 1,3,5-Trienen zu 1,3-Cyclohexadienen (vgl. auch Abb. 27.5). Abb. 27.9 erklärt, weshalb die Cyclisierung des (E,Z,E)-2,4,6-Octatriens thermisch zum cis-5,6-Dimethyl-1,3-cyclohexadien, photochemisch dagegen zum trans-Isomer führt. ∆

disrotatorisch

H3C

H 3C

hν

CH 3

konrotatorisch

H 3C

CH 3 cis-5,6-Dimethyl1,3-cyclohexadien

CH 3

H3C

CH3 trans-5,6-Dimethyl1,3-cyclohexadien

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464

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

E

hν

konrotatorisch

antibindend

π-π*-

bindend

Übergang

∆

disrotatorisch

(a)

(b)

Abb. 27.9. (a) Molekül-Orbitale von 1,3,5-Trienen und ihre Besetzung im Grund- und ersten angeregten Zustand. (b) Bei der thermischen Cyclisierung von 1,3,5-Trienen führt die disrotatorische Drehung der p-Orbitale des Grundzustandes zur σ-Bindung. Die entsprechende Photoreaktion geht vom tiefsten antibindenden MO aus. Dabei führt die konrotatorische Drehung der p-Orbitale zur σ-Bindung

Tab. 27.1 faßt die Ergebnisse in Form der WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für elektrocyclische Reaktionen zusammen. Tab. 27.1. WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für elektrocyclische Reaktionen

Polyen

Cyclopolyen

Anzahl k der π-Elektronen im Polyen

Orientierung der elektrocyclischen Reaktion thermisch aus Grundzustand

photochemisch (aus 1. angeregtem Zustand)

4 (4n , n = 1)

konrotatorisch

disrotatorisch

6 (4n+2 , n = 1)

disrotatorisch

konrotatorisch

8 (4n , n = 2)

konrotatorisch

disrotatorisch

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27.3 Cycloadditionen

465

Diese Regeln erklären z. B. die Stereospezifität der Photocyclisierungen von 2,3-Dihydrooxepin, 1-(1-Cyclohexenyl)cyclohexen und (Z)-Stilben: H

H hν , disrotatorisch

X

4

1

O

( X = H , Cl )

2

H

H 2,3-Dihydrooxepin

5

3

7

O

X

6

cis-2-Oxabicyclo[3.2.0]hept-6-en

hν , disrotatorisch

H H

H H

cis-Bis-(tetramethylen)cyclobuten

1-(1-Cyclohexenyl)cyclohexen

9

hν , disrotatorisch

1 4b 5

(Z) -Stilben

10

4a

H H

4

(E) -4a,4b-Dihydrophenanthren

27.3 Cycloadditionen 27.3.1

Definitionen

Reaktionen, bei denen zwei π-Bindungen zweier ungesättigter Moleküle unter Bildung zweier neuer σ-Bindungen einen Ring schließen, bezeichnet man als Cycloadditionen. Bekannte Beispiele sind die Entstehung von Cyclobutanen durch Cyclodimerisierung von Alkenen (Kap. 4.5.13) oder die DIELS-ALDER-Reaktion von Dienen mit Alkenen zu Cyclohexenen (Kap. 6.5.4): π2s + π2s-Cycloaddition

+ 2π -

π4s + π2s-Cycloaddition hν

2π -

Elektronen

Cycloaddition

+

Cycloreversion

4π -

2π -

Elektronen

Zur genaueren Bezeichnung von Cycloadditionen stellt man die Art des Molekül-Orbitals, nämlich π, vor die Anzahl der beteiligten π-Elektronen. Die Cyclodimerisierung des Ethens ist demnach eine [π2 + π2]-, die DIELS-ALDER-Reaktion eine [π4 + π2]-Cycloaddition. Auch die relative räumliche Lage der Orbitale nimmt Einfluß auf die Knüpfung oder Lösung von Bindungen: Die gebildeten oder die geöffneten σ-Bindungen (letztere bei Cycloreversionen, den Umkehrungen von Cycloadditionen) können auf der gleichen oder der entgegengesetzten Seite des reagierenden π-Systems liegen.

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466

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

Im ersten Fall wird die Reaktion suprafacial und durch einen nachgestellten Index s gekennzeichnet im Gegensatz zu einem antarafacialen Prozeß mit Index a.

C

C

C

π2s

π4s

σ-Bindungen schließen sich von derselben Seite : supra (facial)

C

π2a

π4a

σ-Bindungen schließen sich von entgegengesetzten Seiten : antara (facial)

Die vollständige Bezeichnung der Cyclodimerisierung des Ethens ist demnach [π2s + π2s], die der DIELS-ALDER-Reaktion [π4s + π2s]. Beide Cycloadditionen sind supra-supra-Prozesse.

27.3.2

WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für konzertierte Cycloadditionen

Bei einer konzertierten Cycloaddition entstehen zwei neue σ-Bindungen durch Überlappung der pOrbitale beider Reaktionspartner. Zur Frage, welche π-Orbitale wechselwirken, gibt es wiederum quantenmechanisch begründbare Postulate: (1) (2)

(3) (4)

Bei thermischen Cycloadditionen reagiert ein Cycloadditions-Partner aus dem höchsten besetzten Molekül-Orbital des Grundzustands. Da dieses Orbital bereits besetzt ist, kann sich eine neue σ-Bindung nur durch Wechselwirkung mit einem vakanten Orbital des anderen Reaktionspartners bilden. Dabei wird das energieärmste, also das tiefste unbesetzte Molekül-Orbital bevorzugt. Erlaubt sind konzertierte Cycloadditionen, bei denen die π-Molekül-Orbitale beider Edukte mit gleicher Vorzeichensymmetrie, d. h. in Phase wechselwirken. Photocycloadditionen gehen vom höchsten besetzten Molekül-Orbital im angeregten Zustand eines der Reaktionspartner aus.

Die thermische Cycloaddition zweier Moleküle Ethen ist somit als Überlappung des besetzten bindenden π-Molekül-Orbitals des einen mit dem leeren antibindenden π*-Orbital des anderen Moleküls zu verstehen. Wie Abb. 27.10 zeigt, führt eine konzertierte supra-supra-Verknüpfung zweier Moleküle Ethen zu einer antibindenden Wechselwirkung. Die thermische [π2s + π2s]-Cycloaddition ist daher symmetrie-verboten. Eine supra-antara-Verknüpfung, also die [π2s + π2a]Cycloaddition könnte dagegen konzertiert zu zwei neuen σ-Bindungen führen. Die Reaktion zum Cyclobutan wäre zwar symmetrie-erlaubt, ist jedoch aus geometrischen Gründen schwierig.

π*-Orbital

π-Orbital supra-supra [π2s + π2s] antibindend

antara-supra [π2a + π2s] bindend

Abb. 27.10. Orbitalsymmetrie bei der thermischen Cycloaddition zweier Moleküle Ethen. Symmetrie-erlaubt aber geometrisch schwierig ist nur die [π2a + π2s]-Cycloaddition

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27.3 Cycloadditionen

467

Die konzertierte [π2s + π2s]-Photocycloaddition zweier Moleküle Ethen ist symmetrie-erlaubt. Nach (2) und (4) überlappt dabei das höchste besetzte Orbital eines angeregten Ethen-Moleküls mit dem tiefsten unbesetzten Orbital des zweiten Ethens. Somit überlappen zwei π*-Orbitale (Abb. 27.2). Diese Wechselwirkung ist bindend (Abb. 27.11), weil Orbitalbereiche gleicher Vorzeichensymmetrie überlappen. π* (höchstes besetztes Orbital im angeregten Zustand)

π* (tiefstes unbesetztes Orbital im angeregten Zustand) supra-supra [π2s + π2s] bindend

Abb. 27.11. Orbitalsymmetrie bei der Photocycloaddition zweier Moleküle Ethen. Symmetrie-erlaubt und geometrisch möglich ist die [π2s + π2s]-Cycloaddition

Bei der thermischen [π4 + π2]-Cycloaddition von 1,3-Dienen an Alkene können sich die beiden neuen σ-Bindungen durch zwei supra,supra-Überlappungen bilden (Tab. 27.2): a) b)

Das höchste besetzte π-Orbital des Ethens überlappt mit dem tiefsten unbesetzten π*Orbital des 1,3-Diens (Abb. 27.12 a). Das höchste besetzte π-Orbital des 1,3-Diens überlappt mit dem tiefsten unbesetzten π*Orbital des Ethens (Abb. 27.12 b).

Entsprechende Symmetrie-Betrachtungen lassen sich auf die [4+2]-Photocycloaddition übertragen (Abb. 27.12 c, d). Es ergibt sich, daß in den angeregten Zuständen nur supra-antara-Cycloadditionen symmetrie-erlaubt sind (Tab. 27.2, S. 468).

π* Butadien

π* Ethen

π* Butadien

π* Ethen

π Ethen supra-supra [π4s + π2s]

π Butadien supra-supra [π4s + π2s]

π* Ethen antara-supra [π4a + π2s]

π* Butadien antara-supra [π4a + π2s]

(a)

(b)

(c)

(d)

Abb 27.12. Orbitalsymmetrie bei der thermischen (a,b) und photochemischen (c,d) [4+2]-Cycloaddition. Symmetrie-erlaubt sind die thermische supra-supra- [π4s + π2s]- und die photochemische antara-supra- [π4a + π2s]Cycloaddition

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468

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen Tab. 27.2. WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für konzertierte Cycloadditionen

[m + n] - Cycloaddition

a)

thermisch aus Grundzustand verboten

photochemisch aus angeregtem Zustand

erlaubt

erlaubt

verboten

+ m=2,n=2 m+n=4 (allgemein : m + n = 4q b) für q = 1)

π2a + π2a antara - antara

π2s + π2a supra - antara

π2s + π2s supra - supra

π2a + π2s antara - supra

π4a + π2s antara - supra

π4s + π2s supra - supra

π4s + π2a supra - antara

π4a + π2a antara - antara

+ m=4,n=2 m+n=6 (allgemein : m + n = 4q + 2 b) für q = 1) a)

m und n sind die Anzahlen der π-Elektronen beider Edukte ; .

b)

q ist eine ganze Zahl, z. B. q = 1, 2, 3 .

Die Stereospezifität thermischer DIELS-ALDER-Reaktionen folgt aus den WOODWARD-HOFFDa diese Cycloaddition nach Abb. 27.12 und Tab. 27.2 nur bei suprafacialer Anordnung von Dien und Dienophil im Übergangszustand abläuft, bleibt die relative Konfiguration beider Edukte im Cycloaddukt erhalten. MANN-Regeln:

Epot

1,3-Dien

Dienophil

1,3-Dien

Dienophil

1,3-Dien

Dienophil

LUMO

HOMO

oder

normale (a )

neutrale DIELS-ALDER-Reaktion (b)

inverse (c )

Abb. 27.13. Energiebeziehungen der Molekül-Orbitale von Dien und Dienophil bei normalen (a), neutralen (b) und inversen (c) DIELS-ALDER-Reaktionen

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27.3 Cycloadditionen

469

Orbitalsymmetrie-Betrachtungen werden oft im HOMO-LUMO-Jargon beschrieben; dabei bezeichnet man das höchste besetzte Molekülorbital als HOMO von "highest occupied molecular orbital", das tiefste unbesetzte Molekülorbital entsprechend als LUMO von "lowest unoccupied molecular orbital". Verschiedene relative HOMO-LUMO-Energiebeziehungen von Dien und Dienophil kennzeichnen z. B. die drei Typen der DIELS-ALDER-Reaktion: Bei einer neutralen DIELS-ALDER-Reaktion unterscheiden sich die HOMO-LUMO-Abstände von Dien und Dienophil kaum (Abb. 27.13 b). Bei der besonders häufigen normalen DIELS-ALDER-Reaktion wechselwirkt das HOMO eines elektronenreichen 1,3-Diens mit dem LUMO eines elektronenarmen Dienophils (Abb. 27.13 a). Bei einer DIELS-ALDER-Reaktion mit inversem Elektronenbedarf überlappt dagegen das HOMO eines elektronenreichen Dienophils mit dem LUMO eines elektronenarmen 1,3Diens (Abb. 27.13 c). Donor- oder (+)-M-Substituenten (z. B. Methoxy) machen elektronenreich, Akzeptor- oder (−)-M-Substituenten (z. B. Carbonyl) machen elektronenarm.

27.3.3

Cycloreversionen

Konzertierte Cycloadditionen können reversibel sein. Die Rückreaktionen bezeichnet man als Cycloreversionen. Cyclobutan könnte z. B. eine Cycloreversion unter Bildung zweier Moleküle Ethen eingehen. Nach Tab. 27.2 müßten sich hierbei zwei σ-Bindungen suprafacial lösen. Man spricht daher von einem retro- [π2s + π2s] oder einem [σ2s + σ2s]-Prozeß: R2 R2

R1

R2

[σ2s + σ2s]

R1

R2

R2 +

R1

oder

+

R1

R2

R1

R1

Der analoge Vorgang führt bei Cyclobuten-Derivaten zu Alken und Alkin. Ein experimentelles Beispiel ist die stereospezifische Photocycloreversion von (Z)- und (E)-Tricyclo[6.4.0.02,7]-1dodecen zu den Cycloalkeninen entsprechender Konfiguration: 3

12 1

11

2

8

10 9

4 7

H H (Z) -

1 8

hν [σ2s + σ2s]

1

2

8

7

5 6

(Z) hν [σ2s + σ2s]

2 7

1

8

2

7

H H (E) -

(E) -

Tricyclo[6.4.0.0 2,7]-1-dodecen

7-Cyclododec-en-1-in

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470

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

Die Umkehrung der [4+2]-Cycloaddition wird Retro-DIELS-ALDER-Reaktion genannt. Man kann diese Cycloreversion durch das Kürzel [π4s + π2s] kennzeichnen. Ein Beispiel ist der thermische Zerfall des cis-9-Methyl-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalen-1-ons mit cis-ständigen Substituenten an den Brückenkopf-C-Atomen (C-9 und C-10). Das trans-Isomer könnte keine Symmetrieerlaubte [π4s + π2s]-Cycloreversion eingehen. H 3C

− [ π4s + π2s ]

+

CH3 6 7

10

H cis-

CH3

O 3-Methyl-2cyclohexenon

1,3-Butadien

9 1

H

O

9-Methyl-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalen-1-on

O

trans-

27.4 Sigmatrope Reaktionen 27.4.1

Definitionen

Die intramolekulare Wanderung eines mindestens von einer π-Bindung flankierten Substituenten R innerhalb eines Alkens oder Polyens unter gleichzeitiger Verschiebung der π-Bindung(en) bezeichnet man als sigmatrope Reaktion: R

1

C (C

C )n

1

sigmatrope Reaktion

o

(C

R

C )n C

Alkene und Diene können [1,3]-, [1,5]- und [3,3]-sigmatrope Verschiebungen eingehen: R

R

R

1

3 2

1

3

1

3 2

2

[1,3]-sigmatrope Reaktion eines Alkens

1

R

2

5

R

4 3

1

R

2

[1,5]-sigmatrope Reaktion eines 1,3-Diens

5 4

3

[3,3]-sigmatrope Reaktion eines 1,5-Diens

[3,3]-sigmatrope Verschiebungen sind als COPE-, Diaza-COPE-, Oxa-COPE- sowie CLAISENUmlagerung bekannt (Kap. 8.7.4, 26.5).

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27.4 Sigmatrope Reaktionen

471

Sigmatrope Reaktionen können nach zwei stereochemischen Alternativen ablaufen, nämlich suprafacial und antarafacial, wie die [1,5]-Verschiebung eines Wasserstoff-Atoms zeigt: Bei der suprafacialen Verschiebung liegen Ausgangs- und Endposition des wandernden H-Atoms auf derselben Seite des Molekülgerüstes. Im entgegengesetzten Fall, einer antarafacialen Verschiebung, wandert das H-Atom von der Oberseite im Edukt zur Unterseite im Produkt. H suprafaciale [1,5]-Verschiebung

A

BC

H

D

A

BC

D

A

B C

D

H antarafaciale [1,5]-Verschiebung

A

BC

D

H

27.4.2

WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für sigmatrope Reaktionen

Wie bereits formuliert, ist die wandernde Gruppe R im Übergangszustand durch eine Art Dreizentren-Bindung an Ausgangs- und Endpunkt der Wanderung geknüpft. Zur Beschreibung des Übergangszustandes geht man von drei Voraussetzungen aus: (1)

(2) (3)

Die wandernde R-Gruppe und das π-System werden im Übergangszustand als Radikalpaar betrachtet. Gleichwohl verläuft die Verschiebung konzertiert, also nicht unter intermediärer Bildung und Rekombination von freien Radikalen. Im Übergangszustand liegt das π-System als Allyl- oder vinyloges Allyl-Radikal vor. Zur Überlappung gelangen jeweils das höchste besetzte Molekül-Orbital der wandernden (radikalischen) Gruppe R und des Allyl-Radikals. Da diese beiden Orbitale jeweils einfach besetzt sind, liefern sie zusammen das bindende Elektronenpaar.

Daraus ergibt sich die Frage, welches das höchste besetzte Molekül-Orbital eines Allyl-Radikals ist. Die drei Molekül-Orbitale des Allyl-Systems entstehen durch Überlappung dreier benachbarter p-Orbitale (Abb. 27.14). E antibindend

nicht bindend

bindend Kation Radikal Anion im Grundzustand

Abb. 27.14. Linearkombinationen der Atom-Orbitale des C-Atoms zu den Molekül-Orbitalen des Allyl-Systems und Elektronenkonfiguration im Allyl-Kation, Allyl-Radikal und Allyl-Anion

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472

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

Überlappen die p-Orbitale mit gleicher Vorzeichensymmetrie, so resultiert das bindende MolekülOrbital. Überlappen sie mit benachbart-entgegengesetzter Phase, so entsteht das antibindende Molekül-Orbital. Beteiligt sich das mittlere p-Orbital nicht an der Überlappung, so ergibt sich ein nicht bindendes Molekül-Orbital mit einem Knoten ( ) am mittleren Kohlenstoff-Atom (Abb. 27.14) und dem Energieinhalt eines isolierten p-Orbitals. Dieses nicht bindende Orbital ist im Allyl-Kation vakant, im Anion doppelt und im Radikal einfach besetzt (Abb. 27.14). Für vinyloge Allyl-Radikale entstehen die nicht bindenden Molekül-Orbitale analog (Abb. 27.15): Zur Überlappung kommen nur p-Orbitale entgegengesetzter Phase an ungeradzahligen CPositionen. p-Orbitale geradzahliger C-Atome beteiligen sich nicht; dort bilden sich Knoten ( ).

2

2

1

4

2

1

3

Allyl-

5

4

6

1

1,3-Pentadienyl-

7

1,3,5-Heptatrienyl-Radikal

Abb. 27.15. Symmetrie nicht bindender Molekül-Orbitale des Allyl-Radikals und seiner Vinylogen

Soll die sigmatrope Reaktion thermisch, also vom Grundzustand ausgehend erfolgen, so ist wie bei den anderen konzertierten Reaktionen die Symmetrie des höchsten besetzten Molekül-Orbitals im Allyl-π-System entscheidend. Ist die Anzahl der π-Bindungen des Allyl-Systems gerade, so haben die endständigen p-Orbitale gleiche Vorzeichensymmetrie (Abb. 27.15). Eine Dreizentrenbindung zwischen Allyl-System und wandernder Gruppe R (z. B. einem H-Atom) wäre von derselben Seite aus möglich, da Orbitallappen gleicher Phase überlappen könnten (Abb. 27.16 b). Eine suprafaciale [1,5]-sigmatrope Verschiebung ist also symmetrie-erlaubt (Tab. 27.3).

4 2

2 1

H

4 2

3

1

H

5

6 1

H

antarafacial

suprafacial

antarafacial

(a )

(b)

(c )

7

Abb. 27.16. Erhaltung der Orbitalsymmetrie im Übergangszustand sigmatroper H-Verschiebungen. (a) Die antarafaciale [1,3]-Verschiebung ist symmetrie-erlaubt aber geometrisch schwierig. (b) Die suprafaciale [1,5]-Verschiebung ist symmetrie-erlaubt und geometrisch möglich. (c) Die antarafaciale [1,7]-Verschiebung ist symmetrie-erlaubt und geometrisch weniger erschwert als die antarafaciale [1,3]-Verschiebung

Ist die Anzahl der π-Bindungen des Allyl-Systems dagegen ungerade, so haben die endständigen p-Orbitale im nicht bindenden Zustand entgegengesetzte Vorzeichensymmetrie (Abb. 27.15). Das

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27.4 Sigmatrope Reaktionen

473

s-Orbital eines Wasserstoff-Atoms könnte also nur von der Oberseite des einen zur Unterseite des anderen Radikal-Endes überlappen (Abb. 27.16 a und c). Symmetrie-erlaubt wäre somit eine antarafaciale [1,3]- oder [1,7]-sigmatrope Verschiebung (Tab. 27.3). Diese würde aber eine Verdrillung des Allyl-π-Systems erfordern und ist im Falle des Dreikohlenstoff-Gerüstes geometrisch unwahrscheinlich. Dagegen ist die symmetrie-erlaubte [1,7]-Verschiebung geometrisch möglich. Tab. 27.3. WOODWARD-HOFFMANN-Regeln für sigmatrope Verschiebungen symmetrie-erlaubte Orientierungen sigmatrope Reaktion

i

j

[1,3] -

1

3

4 (q=1)

antara

supra

[1,5] -

1

5

6 (=4+2) (q=1)

supra

antara

[1,7] -

1

7

8 (=4x2) (q=2)

antara

supra

[3,3] -

3

3

6 (=4+2) (q=1)

supra - supra antara - antara

antara - supra supra - antara

4q

antara - supra supra - antara

supra - supra antara - antara

4q+2

supra - supra antara - antara

antara - supra supra - antara

i+j

[i, j] -

thermisch aus Grundzustand

photochemisch aus angeregtem Zustand

Die Regeln in Tab. 27.3 gelten für sigmatrope Verschiebungen aus dem Grundzustand; sie kehren sich wie bei den Cycloadditionen und elektrocyclischen Reaktionen für Photoreaktionen um. Im Übergangszustand einer [3,3]-sigmatropen Reaktion wechselwirken zwei Allyl-Radikale so, daß zwei Dreizentren-Bindungen entstehen. Diese bilden sich entweder durch supra-supra- oder antara-antarafacial-Überlapppung der nicht bindenden Allyl-Orbitale (Abb. 27.17). Die relative Symmetrie der nichtbindenden Molekül-Orbitale beider π-Systeme dirigiert demnach auch alle [i,j]-sigmatrope Verschiebungen (i und j sind größer als 1 wie im Beispiel mit i = j = 3).

oder

supra - supra

antara - antara

Abb. 27.17. Erhaltung der Orbitalsymmetrie im Übergangszustand [3,3]-sigmatroper Verschiebungen : Sowohl die supra-supra-, als auch die antara-antara-Überlappung der nichtbindenden Molekül-Orbitale zweier AllylRadikale ist symmetrie-erlaubt

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474

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

27.4.3

Beispiele zu den Auswahlregeln

Die Voraussage, daß [1,3]-sigmatrope Verschiebungen unmöglich, [1,5]-Verschiebungen dagegen symmetrie-erlaubt sind, zeigt sich an vielen Beispielen. So ist 5-Methylen-1,3-cyclohexadien eine stabile Verbindung, weil ihre Aromatisierung zu Toluen eine [1,3]-sigmatrope Verschiebung wäre: CH 3

CH 2

Beim Erhitzen von 7,8-Dideutero-1,3,5-cyclooctatrien verteilt sich das Deuterium nur auf die CAtome 3, 4, 7 und 8, wie es [1,5]-Verschiebungen entspricht. Reversible [1,3]-Verschiebungen über das isomere 1,3,6-Cyclooctatrien würden das Deuterium auf alle Positionen verteilen: D

[1,5] - D

D

(D)

(D)

(D)

(D)

[1,3] - D

(D)

(D)

(D)

(D) D

(D)

D

D

(D)

(D)

(D)

(D) (D)

(D)

Thermische [1,5]-Verschiebungen von Pentadienen, wie die des 1,1-Dideutero-1,3-pentadiens, [1,5] - D

D2C

CH 3

D 2HC

CH 2

sind nach Tab. 27.3 suprafaciale Synchronprozesse und verlaufen daher stereospezifisch. Dies zeigt sich am Beispiel der stereospezifischen Thermolyse des 2-Deutero-6-methyl-2,4-octadiens: H 3C H5C 2

H 3C H5C 2

H 3C

D H

Hitze

HD H 3C

H H 5C 2 H3C D

H5C 2 Hitze

H 3C

H 3C

H D H3C

(2E,4Z) -2-Deuterio-6-methyl-2,4-octadien (Konformere)

27.4.4

Inversion und Retention bei sigmatropen Verschiebungen

Wandert bei der sigmatropen Verschiebung nicht Wasserstoff, sondern Kohlenstoff, so gibt es im Übergangszustand zwei Möglichkeiten der Orbital-Überlappung:

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27.4 Sigmatrope Reaktionen

(1)

475

Überlappt im Übergangszustand ein s-Orbital, so wird das wandernde C-Atom vor und nach der Verschiebung über denselben Orbital-Bereich gebunden. Alle Bindungen bleiben dann auf der gleichen Seite des wandernden C-Atoms. Die Verschiebung verläuft also unter Retention der Konfiguration (Abb. 27.18).

2

2 1

3

[1,3]-Alkyl-Verschiebung antarafacial

4 1

5

[1,5]-Alkyl-Verschiebung suprafacial

Abb. 27.18. Erhaltung der Orbitalsymmetrie im Übergangszustand [1,3]- und [1,5]-sigmatroper Allyl-Verschiebungen. Bei Beteiligung eines s-Orbitals ist die antarafaciale [1,3]- und die suprafaciale [1,5]-Verschiebung symmetrie-erlaubt. In beiden Fällen bleibt die Konfiguration am wandernden C erhalten (Retention)

(2) Enthält das wandernde C-Atom ein zugängliches p-Orbital, wie z. B. in Alkyl-Radikalen, so kann sich auch dieses am Übergangszustand beteiligen, sofern sperrige Substituenten sterisch nicht im Wege stehen. Bekanntlich liegen im p-Zustand Orbitallappen entgegengesetzten Vorzeichens auf gegenüberliegenden Seiten eines C-Atoms. Daraus folgt, daß bei Teilnahme eines p-Orbitals am Übergangszustand die Konfiguration des wandernden C-Atoms wie bei SN2-Reaktionen invertiert (Abb. 27.19).

1

[1,3]-Alkyl-Verschiebung suprafacial

3

1

5

[1,5]-Alkyl-Verschiebung antarafacial

Abb. 27.19. Bei Beteiligung eines p-Orbitals des wandernden C-Atoms sind die suprafaciale [1,3]- und die antarafaciale [1,5]-Verschiebung symmetrie-erlaubt. In beiden Fällen erfolgt Inversion der Konfiguration am wandernden Kohlenstoff

[1,3]- und [1,5]-Verschiebungen lassen keine Verdrillung des π-Gerüstes zu, so daß antarafaciale Überlappungen behindert sind. Symmetrie-erlaubt und geometrisch möglich sind also suprafaciale [1,3]- sowie [1,5]-Alkyl-Verschiebungen, [1,3]-Wanderungen unter Beteiligung von p-Orbitalen und Inversion, [1,5]-Wanderungen unter Beteiligung von s-Orbitalen und Retention. Für [1,3-]Alkyl-Verschiebungen kehren sich die Auswahlregeln in Tab. 27.3 demnach um.

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476

27 Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen

Unter den wenigen bekannten thermischen [1,3]-Alkyl-Verschiebungen zeigt die Thermolyse von 6-Acetyl-7-deuterobicyclo[3.2.0]hepten Inversion an C-7: Aus dem Edukt mit Acetyl-Gruppe und Deuterium auf entgegengesetzten Seiten von C-6 und C-7 entsteht ein Bicyclo[2.2.1]hepten, bei dem Acetyl-Gruppe und Deuterium auf derselben Seite (exo) von C-6 und C-7 stehen: 7 4

5 1

H D

2 6 7

O

O C

4

5

1

3

1

2

300 °C

3

H

CH 3

H

6 7

H

6-Acetoxy-7-deuteriobicyclo[3.2.0]hept-2-en (Acetoxy und D entgegen)

O

2

6

O C CH 3 D

5

3

4

H

H

O CH3 C D O

2-Acetoxy-3-deuteriobicyclo[2.2.1]hept-5-en (Acetoxy und D zusammen, exo, exo)

Daß [1,5]-Alkyl-Verschiebungen unter vollständiger Retention der Konfiguration am wandernden C ablaufen, zeigt die thermische Umlagerung des (Z)- und (E)-Isomers von 6,9-Dimethylspiro[4,4]nona-1,3-dien zu den Dimethylbicyclo[4.3.0]nonadienen gleicher Konfiguration: H 3C 1

6

2

7 5

(Z) - 6,9-Dimethylspiro[4.4]nona-1,3-dien

8

3

9

4

H 3C [1,5] - C - Verschiebung

1

5

3

6

H3C

[1,5] - H - Verschiebung

3

H

H 9

Primärprodukt

27.4.5

CH3

2

4

H

H

1

CH 3

2

5

6

H [1,5] - H - Verschiebung

4

H 3C (Z) - 6,9-Dimethylbicyclo[4.3.0]nona-1(2),4(5)-dien (Hauptprodukt)

1

CH3

2 3

5 4

H 3C

En-Reaktion

Bei der En-Reaktion (Kap. 4.5.12) handelt es sich um eine intermolekulare [1,5]-sigmatrope HVerschiebung. Dabei addiert ein Alken mit allylständigem H-Atom (En) an eine elektronenarme Doppelbindung (Enophil). Enophil

X

Y

X

H

H

En

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27.4 Sigmatrope Reaktionen

477

En und Enophil bilden dabei einen bootförmigen pericyclischen Übergangszustand, an dem sich zwei σ-Elektronen der CH-Einfachbindung und die vier π-Elektronen der beiden Doppelbindungen beteiligen. Demnach ist die En-Reaktion ein [σ2s + π2s + π2s]-Prozeß. LUMO (En)

H

H

HOMO (Enophil)

Als Folge dieses konzertierten Ablaufs wird die absolute Konfiguration eines Asymmetriezentrums im En auf das Addukt übertragen. Daher führt die En-Reaktion des (R)-3-Phenyl-1-butens mit Maleinsäureanhydrid zu (R)-5-Phenyl-4-hexen-1,2-dicarbonsäureanhydrid: O + H5C 6 H 3C

H

O

O

H

H 5C6

O

(R) -3-Phenyl1-buten

O

Maleinsäureanhydrid

CH 3

O

(R) - 5-Phenyl-4-hexen1,2-dicarbonsäureanhydrid

Als gute Enophile gelten Carbonyl-Verbindungen (R2C=O) und Singulett-Sauerstoff (O=O im Gegensatz zum Biradikal .O−O., dem Triplett-Sauerstoff), von denen auch intramolekulare EnReaktionen bekannt sind. Für Terpen-Synthesen interessant ist z. B. die durch LEWIS-Säuren katalysierte intramolekulare En-Reaktion des Citronellals zu Isopulegol:

ZnBr 2 , 5 - 10 °C

O

OH

H Citronellal

Isopulegol (Hauptprodukt)

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478

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

28 Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung 28.1 Überblick Konstitution und funktionelle Gruppen einer unbekannten Verbindung können chemisch durch Abbaureaktionen und Derivatisierungen bestimmt werden. Rascher, bequemer und häufig genauer ergeben sich diese Informationen aus den Molekülspektren der Verbindung. Molekülspektren entstehen durch Wechselwirkung der molekularen Materie − meist in Lösung − mit elektromagnetischer Strahlung (ultraviolettes, sichtbares und infrarotes Licht sowie längerwellige Strahlung, z. B. Radiowellen), aber auch durch Elektronenbeschuß oder andere Arten der Ionisation (Massenspektrometrie). Die Wechselwirkung elektromagnetischer Wellen mit Materie beruht auf der Anregung von Elektronen, Molekülschwingungen, Molekülrotationen sowie der Richtungsänderung von Elektronenspin- und Kernspin-Präzession in magnetischen Feldern. Welcher Vorgang angeregt wird, hängt von der Strahlungsenergie ab, wie Tab. 28.1 zusammenfassend zeigt. Tab. 28.1. Anregende elektromagnetische Strahlung (Wellenlänge λ, Wellenzahl ν, Strahlungsenergie ∆Ε) und zugehörige spektroskopische Methode

λ [cm]

ν [cm−1]

∆E [kJ / mol]

Bezeichnung

Anregungsart

-Spektroskopie

RÖNTGEN

inneratomare Elektronenübergänge Photoemission

RÖNTGENPhotoelektronen-

UV (ultraviolett) VIS (sichtbar)

ElektronenSchwingungs- und Rotationsübergänge

Lichtabsorptions-

IR (infrarot)

Schwingungs- und Rotationsübergänge

IR- und RAMAN-

10−6

106

12 000

10−5

105

1 200

10−4 10−3

104 103

120 12

10−2 10−1

102 10

1.2 0.12

Mikrowellen

Rotationsübergänge

Mikrowellen-

100

100

0.012

cm-Wellen

Umklappen der Elektronenspin-Präzession im Magnetfeld

ElektronenspinResonanz (ESR)

101

10−1

0.0012

Radiowellen (UKW)

Umklappen der Kernspin-Präzession im Magnetfeld

Kernmagnetische Resonanz (NMR)

RÖNTGEN-Strahlen können einerseits inneratomare Elektronenübergänge anregen. Hierauf beruht die RÖNTGEN-Spektroskopie, welche Aussagen über die Energiedifferenzen inneratomarer Elektronenzustände erlaubt. RÖNTGEN-Strahlen können aber auch die Emission von Elektronen aus Molekülorbitalen einer organischen Verbindung auslösen (Photoemission, PhotoelektronenSpektroskopie). Die meßbare Energie der Photoelektronen reflektiert den Energieinhalt der Molekülorbitale und damit den Bindungszustand des Probenmoleküls.

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28.2

UV- und Lichtabsorptions-Spektrometrie

479

Durch ultraviolettes (UV) und sichtbares Licht (VIS) werden Elektronen auf bindenden und nichtbindenden Molekülorbitalen (σ-, π- und n-Elektronen) angeregt. Diese Meßmethodik bezeichnet man als UV- und Lichtabsorptions- oder Elektronen-Spektroskopie. Zusätzlich zur Elektronenanregung werden durch ultraviolettes und sichtbares Licht auch Molekülschwingungen und Rotationen angeregt. Diese Vorgänge sind der Grund für die Banden-Natur, in einzelnen Fällen auch für die Feinstruktur der UV- und Lichtabsorptionsspektren. Bei optisch aktiven Verbindungen hängt die spezifische Drehung ([α], Kap. 18.2) der Ebene linear polarisierten Lichts von der Wellenlänge λ ab (optische Rotationsdispersion, ORD). Hierauf beruhen der für Konfigurationszuordnungen chiraler Verbindungen wertvolle Circulardichroismus (CD) sowie die ORD-Spektroskopie (chiroptische Methoden). Durch infrarote Strahlung werden ausschließlich Molekülschwingungen und Rotationen angeregt (Infrarot- oder IR-Spektroskopie). Die noch energieärmeren Mikrowellen reichen lediglich zur Anregung von Molekül-Rotationen aus. Auf dieser Anregungsart beruht die u. a. zur Bestimmung von Bindungswinkeln wertvolle Mikrowellen-Spektroskopie. Längerwellige elektromagnetische Strahlungen wie Zentimeter- und Radiowellen regen Umklappvorgänge der Elektronen- und Kernspin-Präzession in Magnetfeldern an. Diese Vorgänge sind als Elektronenspin-Resonanz (ESR) sowie kernmagnetische Resonanz (nuclear magnetic resonance, NMR) bekannt. Die ESR-Spektroskopie eignet sich zum Studium von Verbindungen mit ungepaarten Elektronen (Radikale). Die NMR-Spektroskopie entwickelte sich zur aussagekräftigsten Methode der Strukturaufklärung organischer Verbindungen, da diese durchweg Atomkerne mit mechanischem Drehimpuls (Kernspin) wie Wasserstoff (1H) und Kohlenstoff-13 (13C) als NMRMeßsonden enthalten. Zur Identifizierung und Aufklärung organischer Verbindungen werden die Elektronen-, Infrarotsowie vor allem die NMR- und Massenspektroskopie eingesetzt.

28.2 UV- und Lichtabsorptions-Spektrometrie 28.2.1

Spektralbereich

Die Absorption ultravioletten und sichtbaren Lichts (UV-Vis) durch Moleküle beruht auf der Anregung von σ-, π- und n-Elektronen; n-Elektronen besetzen nichtbindende, sog. n-Molekülorbitale. UV- und Lichtabsorptions-Spektren umschließen einen Wellenlängenbereich von 1.5 bis 8x10−7 m (Abb. 28.1). Die Wellenlänge wird in Nanometer nm angegeben (1 nm = 10−9 m); früher wurde diese Wellenlängeneinheit auch als "millimü" mµ bezeichnet.

Abb. 28.1. Wellenlängenbereich der UV- und Lichtabsorptionsspektren

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480

28

28.2.2

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Meßmethodik

Abb. 28.2 zeigt das vereinfachte Schema eines Lichtabsorptionsspektrometers. Es besteht aus einer Strahlungsquelle (zwischen 320 und 800 nm: Wolframdrahtlampe; zwischen 180 und 400 nm: Wasserstoffbogenlampe), einem Monochromator (sichtbares Licht: Glasprisma oder Gitter; UV-Licht: Quarzprisma), einer Proben- und Vergleichszelle (Probenküvette mit Meßlösung; Vergleichsküvette mit Lösemittel), einem Strahlungsdetektor (Photoelektronenvervielfacher) und einem Rechner mit Drucker zur Aufzeichnung der Absorptionskurven (Abb. 28.3), Abzisse: Wellenlänge (λ); Ordinate: Absorption (A) oder Absorptionskoeffizient (ε ). Strahlungsquelle

Amperemeter

Vergleichsküvette

I0

I0

Monochromator

d

Probenküvette

I Photoelektronenvervielfacher

Rechner/Drucker

I0 Strahlungsintensität aus der Vergleichsküvette I Strahlungsintensität aus der Probenküvette d Küvettenlänge (Schichtdicke)

Abb. 28.2. Vereinfachtes Schema eines UV- und Lichtabsorptionsspektrometers

Abb. 28.3. UV-Spektrum von Aceton (

___

; λmax = 280 nm, εmax = 15) und Butandion ( . . . ) in Hexan

Die vom Monochromator erzeugte monochromatische Strahlung (mit einer bestimmten Wellenlänge) wird in zwei Strahlengänge zerlegt (Zweistrahlspektrometer). Ein Strahl durchquert die Probenküvette, der andere die Vergleichsküvette. In beiden Zellen wird absorbiert, jedoch wählt man meist ein Lösemittel, das zwischen 200 und 800 nm möglichst keine Eigenabsorption zeigt

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28.2

UV- und Lichtabsorptions-Spektrometrie

481

(z. B. Wasser, Ethanol). Dann entspricht die meßbare Differenz zwischen den Strahlungsintensitäten aus Vergleichs- und Probenküvette praktisch der Probenabsorption Ι0−Ι. Der Photoelektronenvervielfacher erzeugt aus der Intensitätsdifferenz einen Differenzstrom, der rechnergesteuert als Funktion der Wellenlänge λ aufgezeichnet wird. Ist ε der substanzspezifische Absorptionskoeffizient, c die Konzentration in mol/L und d die Schichtdicke in cm, so gilt bei einer bestimmten Wellenlänge für die Absorption A das LAMBERTBEERsche Gesetz A = lg I0 / I = ε c d

(28.1)

Demnach wird bei einer Wellenlänge λ die Absorption Αλ = 1, wenn für eine 1 molare Lösung (c = 1 mol / L) bei einer Schichtdicke von d = 1 cm Ι0 das zehnfache von I ist. Moderne Spektrometer zeichnen ε als Funktion der Wellenlänge λ auf, wie Abb. 28.3 am Beispiel zweier Ketone zeigt. Als Parameter entnimmt man dem Spektrum die Koordinaten des Absorptionsmaximums (λmax in nm und εmax). Für Aceton ergibt sich z. B. aus Abb. 28.3 λmax = 280 nm und εmax = 15. In Molekülen sind die durch ultraviolettes und sichtbares Licht angeregten Elektronenübergänge mit der Anregung von Molekülschwingungen und Rotationen verbunden. Die Schwingungs- und Rotationsstruktur der Absorptionskurven kann jedoch bei Lösungen infolge der Wechselwirkung zwischen Lösemittel und gelösten Molekülen nur selten (z. B. bei Benzen) aufgelöst werden. Daher mißt man meist breite und geglättete Absorptionsbanden.

28.2.3

Elektronenübergänge in organischen Molekülen

Man unterscheidet vier Grundtypen der Elektronenanregung: 1) Bei einem nπ*-Übergang wird ein n-Elektron eines nichtbindenden (n-) Elektronenpaares auf ein antibindendes π*-Orbital einer Doppelbindung angeregt. Diese Übergänge sind in allen Verbindungen mit Heteroatomen und benachbarten Doppelbindungen möglich, z. B. in Carbonyl-Verbindungen, Iminen und Heteroaromaten oder Azo-Verbindungen. Infolge der geringen nπ*-Übergangswahrscheinlichkeit sind die zugehörigen Absorptionsbanden wenig intensiv. So hat die nπ*-Bande der Carbonyl-Gruppe des Acetons mit λmax = 280 nm nur einen molaren Absorptionskoeffizienten von 15 (Abb. 28.3). _ C O _ Carbonyl-Verbindung

C N _

_ N N _

Imin

Azo-Verbindung

2) Ein ππ*-Übergang regt das π-Elektron einer π-Bindung auf ein π*-Orbital an. ππ*-Übergänge sind in allen ungesättigten Verbindungen möglich, also in Alkenen, Aromaten, Alkinen, aber auch in allen Verbindungen, in welchen nπ*-Übergänge stattfinden können (s. o.). ππ*Anregungen erfolgen mit großer Übergangswahrscheinlichkeit. Dementsprechend groß sind die molaren Absorptionskoeffizienten (ε > 10 000). 3) nσ*-Übergänge regen n-Elektronen auf antibindende Orbitale benachbarter σ-Bindungen (σ*Orbitale) an. nσ*-Übergänge geschehen in gesättigten Verbindungen mit Heteroatomen, z. B. in Alkoholen, Aminen oder Halogenalkanen (X = Halogen). _ C OH _ Alkohol

_ C NR2 Amin

C

_ X _I ,

X = Cl, Br, I

Halogenalkan

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482

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

4) Bei σσ*-Übergängen werden σ-Elektronen auf σ*-Orbitale angeregt. Diese Übergänge sind in allen organischen Verbindungen, also auch in Alkanen, möglich. Vergleicht man diese Elektronenübergänge nach Lage der zugehörigen Absorptionsmaxima in einfachen Verbindungen (Tab. 28.2), so ergibt sich eine Verschiebung nach kleineren Wellenlängen in der Folge nπ*, ππ*, nσ*, σσ*. σσ*-Übergänge erfordern also die größten, nπ*-Übergänge die kleinsten Anregungsenergien. Während nπ*- und ππ*-Übergänge noch im langwelligen UVBereich angeregt werden, erfordern σσ*-Übergänge bereits die Energie von RÖNTGEN-Strahlen (Tab. 28.2). Tab. 28.2. Elektronenübergänge und UV-Absorptionsdaten einfacher organischer Moleküle Verbindung

28.2.4

Übergang

(H3C)2C O (H3C)2C NOH

nπ*

H2C CH2 H2C CH CH CH2 H 2C CH CH CH CH CH2

ππ*

ε max

λ max [nm]

Lösemittel / Zustand

280 279

15 15

Cyclohexan Cyclohexan

162 217

10 000

gasförmig

21 000

n-Hexan

258

35 000

n-Hexan

H3CBr (H 3C)2O (H 3C)3N

nσ*

204 184 227

200 2 250 900

gasförmig gasförmig gasförmig

CH 4 H3C CH3

σσ*

122 135

intensiv intensiv

gasförmig gasförmig

Chromophore, Auxochrome

Strukturelemente und funktionelle Gruppen, die im nahen UV oder im sichtbaren Bereich Absorption verursachen, werden als Chromophore bezeichnet. Man unterscheidet zwei wichtige Arten von Chromophoren aufgrund der möglichen Elektronenübergänge: n,π-Chromophore wie

_ C O _

_ C S _

C N _

_ N N _

_ O _I N O _I

π-Chromophore wie

C C

C C

und andere Aromaten

Substituenten, welche das Konjugationssystem eines Chromophors erweitern und infolgedessen seine Absorptionsmaxima nach längeren Wellen verschieben, nennt man Auxochrome. Die AminoGruppe des Anilins ist z. B. ein Auxochrom, weil sie sich als (+)-M-Substituent an der Mesomerie des Benzen-Ringes beteiligt und dessen Absorptionsmaxima nach längeren Wellen verschiebt (Tab. 28.3).

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28.2

UV- und Lichtabsorptions-Spektrometrie

483

Tab. 28.3. Absorptionsmaxima substituierter Benzene in Methanol

λ max [nm]

ε max

λ max [nm]

ε max

204

7 500

254

205

_ NH2

230

8 600

280

1 430

NH3

203

7 500

254

160

270

7 800

375

16 000

Verbindung

O N O O N

_ NH2

229

500

O2N

NO2

260

13 000

O

Substituenten mit n-Elektronen, jedoch ohne π-Bindungen, so z.B. −OH, −OR, −SH, −SR, −NH2, −NHR, −NR2, sind typische Auxochrome. Auxochrome sind demnach Elektronendonoren [(+)-M-

Substituenten], Chromophore indessen Elektronenakzeptoren [(−)-M-Substituenten]. Die Verschiebung von Absorptionsmaxima nach längeren Wellen, z. B. durch Auxochrome, bezeichnet man auch als Rot- oder Bathochromverschiebung. Im Gegensatz hierzu nennt man Blauverschiebungen auch hypsochrom. Veränderungen in der Meßlösung, z. B. der Wechsel des Lösemittels oder der Salzbildung, können Verschiebungen der Absorptionsmaxima hervorrufen. Infolgedessen muß bei der Angabe von Absorptionsdaten auch das Lösemittel erwähnt werden. Ein typischer Lösemitteleffekt (Solvatochromie) ist z. B. die Blauverschiebung des Absorptionsmaximums von Aceton, wenn man anstelle von Hexan (280 nm) Wasser als Lösemittel (265 nm) verwendet. Der Effekt wird darauf zurückgeführt, daß die Wasserstoffbrücken-Assoziation zwischen Aceton und Wasser den angeregten Zustand des Acetons stärker destabilisiert (seine potentielle Energie stärker erhöht) als den Grundzustand. Auf diese Weise erhöht sich die Anregungsenergie. Bei farbigen Verbindungen kann die Solvatochromie dazu führen, daß bei Wechsel der Lösemittel auch verschiedene Lösungsfarben beobachtet werden. Einen typischer pH-Effekt zeigt sich beim Vergleich der Absorptionsmaxima von Anilin und Anilinium-Ion: Im Anilinium-Ion ist die durch den (+)-M-Effekt des Stickstoffs erklärbare auxochrome Wirkung auf den Benzen-Chromophor blockiert, weil das n-Elektronenpaar am N-Atom eine zusätzliche NH-Bindung knüpft. Infolgedessen mißt man annähernd die Absorptionsdaten des Benzens (Tab. 28.3).

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484

28

28.2.5

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Lichtabsorption und Farbe

Farbige Verbindungen absorbieren sichtbares Licht (400 bis 800 nm). Ihre Eigenfarbe ist komplementär zur Farbe des Lichtes, das sie absorbieren. Der Absorptionsbereich einer gelben Verbindung wird z. B. im Violetten (um 420 nm) liegen. Das Absorptionsmaximum einer farbigen Verbindung muß nicht im Sichtbaren erscheinen. Eine Substanz kann auch farbig sein, wenn ihr Absorptionsmaximum im Ultravioletten liegt, die Absorptionskurve sich jedoch mit hinreichender Intensität in den sichtbaren Bereich erstreckt. Da selbst die längstwelligen nπ*-Übergänge noch im Ultravioletten liegen (λmax < 300 nm), ist eine Verbindung nicht farbig, wenn sie nur einen Chromophor enthält. Auch die isolierte Anordnung mehrerer Chromophorer, z. B. von π-Bindungen führt nur zu einer der Anzahl dieser πBindungen proportionalen Erhöhung der Bandenintensität (εmax) ohne Einfluß auf λmax, wie ein Vergleich von Ethen und 1,5-Hexadien (Tab. 28.4) zeigt. Tab. 28.4. Längstwellige Lichtabsorption von Polyenen in Abhängigkeit von der Anzahl n konjugierter CCDoppelbindungen (Lösemittel: Ethanol) Verbindung

n

λ max [nm]

ε max

Farbe

Ethen

H2C CH2

1

185

10 000

farblos

1,5-Hexadien

H2C CH CH2 CH2 CH CH2

2

185

20 000

farblos

1,3-Butadien

H2C CH CH CH2

2

217

21 000

farblos

1,3,5-Hexatrien

H2C CH CH CH CH CH2

3

258

35 000

farblos

2,4,6,8-Decatetraen

H3C

(CH CH)4 CH3

4

310

76 000

farblos

2,4,6,8,10-Dodecapentaen

H3C

(CH CH)5 CH3

5

342

122 000

farblos

β -Caroten

11

450

140 000

orange

Naphthalen

5

314

316

farblos

11

580

12 600

Pentacen

blauviolett

Dagegen bewirkt die Konjugation mehrerer Doppelbindungen in einem Polyen nicht nur eine überproportionale Vervielfachung der Bandenintensität (εmax , Hyperchromie), sondern auch eine mit der Anzahl der konjugierten Chromophoren zunehmend wachsende Rotverschiebung (Bathochromie) von λmax (vgl. Ethen, 1,3-Butadien, 1,3,5-Hexatrien, β-Caroten, Naphthalen und Pentacen in Tab 28.4). Alle Einflüsse (z. B. sterische), welche dagegen die Koplanarität eines Moleküls und somit die Konjugation seiner Doppelbindungen stören, werden zu einer Blauverschiebung (Hypsochromie) des Absorptionsmaximums führen. Mit zunehmender Anzahl von konjugierten Chromophoren sinkt offenbar die Anregungsenergie. Dies wird so erklärt, daß der angeregte Zustand durch die Konjugation stärker stabilisiert wird als der Grundzustand, und zwar in zunehmendem Ausmaß bei wachsender Anzahl von konjugierten Chromophoren.

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28.2

UV- und Lichtabsorptions-Spektrometrie

28.2.6

485

Anwendungsbereiche

Nachweis von Chromophoren Zeigt eine Verbindung im nahen UV ein Absorptionsmaximum, so enthält sie eine CX-Mehrfachbindung (λmax > 250 nm, εmax klein) oder eine bzw. mehrere olefinische Doppelbindungen (λmax > 180 nm, εmax sehr groß). Noch längerwelligere Absorptionsmaxima sprechen entweder für eine durchkonjugierte Anordnung mehrerer Chromophorer (z. B. in Polyenen oder kondensierten Aromaten) oder für die Anwesenheit auxochromer Gruppen. Zieht eine auxochrome Gruppe und schiebt die andere (pushpull-System), so ist die Rotverschiebung des Absorptionsmaximums besonders deutlich, wie die Gegenüberstellung substituierter Benzene in Tab 28.3 zeigt. Nachweis der Konjugation von Chromophoren Der in Tab. 28.4 erkennbare Konjugationseinfluß auf die Lichtabsorption gestattet eine Unterscheidung zwischen Dienen mit konjugierten und isolierten π-Bindungen. So absorbiert 2,4-Hexadien (227 nm) deutlich längerwellig als 1,5-Hexadien (185 nm). Nachweis sterischer Wechselwirkungen Sterische Wechselwirkungen in konjugierten Systemen werden die Lichtabsorption nach kürzeren Wellenlängen verschieben, wenn sie die Konjugation behindern. Ein Beispiel ist cis-Stilben, in dem die VAN-DER-WAALS-Abstoßung der o,o'-H-Atome einen Phenyl-Ring aus der Koplanarität des restlichen Moleküls hinauszwängt. Infolge der Verdrillung eines Phenyl-Ringes können sich die Kohlenstoff-p-Orbitale im cis-Stilben nicht mehr optimal (koaxial) überlappen. Cis-Stilben absorbiert daher kürzerwellig als trans-Stilben.

H

H

H

trans-Stilben:

cis-Stilben:

H H

λmax = 280 nm

λmax = 295 nm

H

Auch die Tatsache, daß 1,2-Dimethylencyclohexan kürzerwellig absorbiert als 1,2-Dimethylencyclopentan, wird durch eine Störung der Koplanarität beider Doppelbindungen erklärt, die im Sechsring stärker ist. 1,2-Dimethylencyclohexan: λmax = 220 nm , εmax = 5 500

1,2-Dimethylencyclopentan:

λmax = 248 nm , εmax = 15 800

Quantitative Analyse Nach dem LAMBERT-BEERschen Gesetz (Kap. 28.2.2) A = ε c d = const. c

(28.1)

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486

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

ist die bei einer bestimmten Wellenlänge (z. B. λmax) gemessene Absorption (A ) einer Verbindung mit dem substanzspezifischen Absorptionskoeffizienten ε bei konstanter Lösungs-Schichtdicke (d) der Konzentration (c) proportional. Die Beziehung gilt allerdings nur, wenn sich in der Meßlösung keine chemischen Gleichgewichte, Assoziationen oder Reaktionen einstellen. Auf dem LAMBERT-BEERschen Gesetz beruht die quantitative Analyse durch Absorptionsmessung (Kolorimetrie, Photometrie). Hierzu werden bei einer konstanten Wellenlänge (meist λmax mit großem εmax) für bekannte Konzentrationen (c) die Absorptionen Α gemessen. Aus den Wertepaaren Α und c ergibt sich eine Eichkurve wie in Abb 28.4. Diese ist bei Gültigkeit des LAMBERTBEERschen Gesetzes und hinreichend kleinen Konzentrationen (noch keine intermolekularen Wechselwirkungen) eine Gerade. Sie ermöglicht bei einer Lösung unbekannten Gehaltes die Ermittlung der Konzentration c aus der gemessenen Absorption. A

λ = const. c [ mol / L ]

Abb. 28.4. Anwendung des LAMBERT-BEERschen Gesetzes zur quantitativen Analyse

Abb. 28.5. Zeitabhängigkeit des UV-Spektrums von Salicylsäuremethylester bei der alkalischen Hydrolyse. Die Spektren wurden in Intervallen von zwei Minuten wiederholt

Kinetik chemischer Reaktionen Sofern Edukt A und Produkt B einer chemischen Reaktion (A → B) verschiedene Absorptionsmaxima aufweisen, kann die Zeitabhängigkeit der Reaktion durch wiederholte Messung der Ab-

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28.3

Infrarotspektroskopie

487

sorptionsspektren nach bestimmten Zeitintervallen verfolgt werden. Aus der zeitlichen Änderung der Absorptionswerte ergibt sich die Geschwindigkeitskonstante der Reaktion. Ein Beispiel ist die Verseifung des Salicylsäuremethylesters: CO2

CO2CH 3 +

OH

OH Salicylsäuremethylester

λmax = 330 nm

+

CH 3OH

OH Salicylat

λmax = 305 nm

Mißt man die Absorptionsspektren der alkalischen wäßrig-methanolischen Lösung im Abstand von jeweils zwei Minuten, so ergibt sich eine Schar von Absorptionskurven, die sich in einem isosbestischen Punkt schneiden (Abb. 28.5). Zu Beginn der Verseifung wird das Absorptionsspektrum des längerwellig absorbierenden Esters (330 nm) aufgezeichnet. Dieses verschiebt sich mit fortschreitender Reaktionszeit stetig zum Maximum des Carboxylats bei 305 nm. Untersuchung von Gleichgewichten Sofern die Antagonisten A und B eines Gleichgewichtes verschiedene Absorptionsmaxima aufweisen, kann man aus der Temperaturabhängigkeit der Absorption Gleichgewichtskonstanten und freie Aktivierungsenthalpien bestimmen. Entsprechend ergeben pH-abhängige Absorptionsspektren von Säuren und Basen pK-Werte und Aciditäts- bzw. Basizitätskonstanten. Typisch für alle Gleichgewichte ist, daß die zeit-, temperatur- und pH-abhängigen Absorptionskurven sich in isosbestischen Punkten schneiden.

28.3 Infrarotspektroskopie 28.3.1

Spektralbereich

Die Infrarotabsorption von Molekülen beruht auf der Anregung von Molekülschwingungen (und Molekülrotationen). Die zur Anregung erforderliche IR-Strahlung umschließt den Wellenlängenbereich von 2.5 bis 15 mµ (Mikrometer: 1 mµ = 10−6 m; ältere Bezeichnung für dieselbe Einheit: 1µ). Es ist jedoch üblich, die Lage von IR-Absorptionsbanden nicht in Wellenlängen, sondern in reziproken Wellenlängen, der sog. Wellenzahl (die Anzahl der Wellen pro cm) in cm−1 anzugeben. In dieser Maßeinheit erstreckt sich der IR-Absorptionsbereich von 4 000 bis 200 cm−1.

28.3.2

Meßmethodik

Abb. 28.6 illustriert vereinfacht das Bauprinzip eines Infrarotspektrometers. Strahlungsquelle ist meist ein elektrisch auf Rotglut erhitzter Metallstreifen (Nickel-Chrom), dessen Strahlung durch zwei Hohlspiegel in eine Hälfte für die Probenzelle und eine für die Vergleichszelle geteilt wird. Probenlösungen und Flüssigkeiten werden in Küvetten (Schichtdicke: 0.1-1 mm) mit Natriumchlorid-Fenstern gemessen; Glas hätte eine zu starke IR-Eigenabsorption. Die zu untersuchende Verbindung wird in einem gegenüber Natriumchlorid inerten Lösemittel (z. B. CCl4) gelöst. Zum Vergleich wird eine zweite Küvette gleicher Schichtdicke mit diesem Lösemittel im zweiten

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488

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Strahlengang befestigt. Bei festen Substanzen verwendet man eine etwa 0.5 mm dicke Kaliumbromid-Pille (100 mg KBr / 1.5 mg Probe), deren IR-Absorption relativ zu einem Preßling aus reinem Kaliumbromid gemessen wird. Ein Strahlungsteiler bringt Meß- und Vergleichsstrahl alternierend auf den Monochromator, ein Natriumchlorid-Prisma oder Gitter. Als Detektor dient ein Thermoelement. Den Thermostrom als Funktion der Wellenzahl registriert ein Drucker. Ein Rechner steuert Monochromator und Wellenzahlvorschub. Aufgezeichnet wird die prozentuale Durchlässigkeit als Funktion der Wellenlänge (obere Skala) bzw. der Wellenzahl (untere Skala, z. B. in Abb. 28.10). Modernere FourierIR-Spektrometer sind Einstrahl-Geräte mit Infrarot-Lasern als Lichtquellen. Probe Teiler

Monochromator (NaCl)

Rechner/Drucker

I

Thermoelement

Strahlungsquelle

I0 Vergleich

Abb. 28.6. Vereinfachtes Schema eines Infrarotspektrometers

28.3.3

Gruppenschwingungen in organischen Molekülen

Von den vielen Schwingungen, die in einem größeren Molekül möglich sind, können einige in erster Näherung als lokalisierte Schwingungen von Einzelbindungen aufgefaßt werden. Bei diesen Schwingungen unterscheidet man zwischen Valenz- und Deformationsschwingungen, wie es Abb. 28.7 für eine Methylen-Gruppe illustriert. Deformationsschwingungen in plane out of plane

Valenzschwingungen H C

H H

C

H H

C

H+

H H

C

H

C

H+ C

H−

H+

γ symmetrische antisymmetrische

Spreiz(bending)

Pendel(rocking)

Torsions(twist)

Kipp(wagging)

Abb. 28.7. Schwingungsmöglichkeiten einer Methylen-Gruppe mit den gebräuchlichen Kürzeln ν, δ und γ für Valenz- sowie in plane- und out of plane-Deformationsschwingungen

Molekülschwingungen verursachen hinreichend starke Infrarotabsorptionen jedoch nur, sofern sie Dipolmomente im Molekül zeitlich verändern. Bekanntlich können nur schwingende Dipole mit dem elektrischen Feldvektor elektromagnetischer Strahlung wechselwirken. Daraus folgt, daß in Molekülen mit Symmetriezentrum alle zu diesem Zentrum symmetrischen Schwingungen keine oder nur sehr schwache IR-Absorptionen auslösen. Man bezeichnet solche Schwingungen als IR-

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28.3

Infrarotspektroskopie

489

inaktiv. Von den fünf möglichen Schwingungen des Ethins führen z.B. nur eine Valenz- und eine Deformationsschwingung zu IR-Absorptionsbanden (Abb. 28.8).

H

C

C

H

IR-inaktive C−H-Valenzschwingung (symmetrisch)

H

C

C

H

IR-aktive C−H-Valenzschwingung ( 3287 cm −1 )

H

C

C

H

IR-inaktive C−C-Valenzschwingung (symmetrisch)

H

C

C

H

IR-inaktive Deformationsschwingung

H

C

C

H

IR-aktive Deformationsschwingung ( 729 cm −1 )

Abb. 28.8. IR-aktive und inaktive Molekülschwingungen des Ethins

ν

(Valenzschwingungen)

OH NH CH SH

C C , C X, X X C C C , C C X , X C X (X = O,N) C X (X = O,N) C C X Y (X,Y = O,N,S) C X (X = O,N) C X (X = F,Cl,Br,I)

δ

in plane (Deformationsschwingungen)

γ

out of plane

NH CH OH NH CH cm−1

3 500

3 000

2 500

ν~

2 000

1 500

1 000

500

Abb. 28.9. Bereiche einiger Valenz- und Deformationsschwingungen in organischen Molekülen

Valenzschwingungen sind höherfrequent als Deformationsschwingungen derselben Gruppe (Abb. 28.9). Die wichtigsten Valenzschwingungen organischer funktioneller Gruppen und die zugehörigen IR-Absorptionsbereiche sind in Tab. 28.5 zusammengestellt. Viele funktionelle Gruppen können aufgrund der typischen Lage ihrer Valenzschwingungen im IR-Spektrum mit großer Treffsicherheit erkannt werden. So ist im IR-Spektrum des Phenylisothiocyanats (Abb. 28.10) die

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490

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

zur Isothiocyanat-Valenzschwingung gehörende Absorption bei 2100 cm−1 nicht zu übersehen. Darüberhinaus charakterisieren die C=C-Valenzschwingungen bei 1595 und 1490 cm−1 ein monosubstituiertes Benzen. Während die für den Benzen-Ring erwarteten C−H-Valenzschwingungen bei 3100 cm−1 eben angedeutet sind, erkennt man die erheblich längerwelligen C−H-Deformationsschwingungen als starke Absorptionen bei 690 und 755 cm−1. Ihre Lage ist wiederum typisch für ein monosubstituiertes Benzen.

Abb. 28.10. IR-Spektrum des Phenylisothiocyanats (gemessen als Flüssigkeitsfilm)

Da die Schwingungsfrequenz mit abnehmender (reduzierter) Masse der gegeneinander schwingenden Atome und mit zunehmender Bindungsstärke wächst, kann man sich die Folge der in Abb. 28.9 dargestellten Valenzschwingungs-Bereiche gut einprägen. So sind die C−H- und X−HValenzschwingungen wegen der kleinen Masse des Wasserstoff-Atoms sehr hochfrequent (ν ≥ 3000 cm−1). Ferner schwingen dreifach gebundene Atome höherfrequent als doppelt gebundene, und letztere wiederum schneller als durch Einfachbindungen verknüpfte Atome, weil die Kraftkonstante mit der Bindungsstärke zunimmt.

28.3.4

Fingerabdruck-Bereich des Infrarotspektrums

Die meisten Valenzschwingungen organischer funktioneller Gruppen liegen oberhalb 1400 cm−1 und sind im IR-Spektrum relativ sicher zuzuordnen. Unterhalb 1400 cm−1 erscheinen neben den Absorptionen einiger C−X-Valenzschwingungen (X = O, N, Halogen, Tab. 28.5) jene der Deformationsschwingungen (Abb. 28.9). In diesem Bereich liegen jedoch auch Absorptionen von Schwingungen, die das Molekülgerüst teilweise oder als Ganzes erfassen. Diese niederfrequenten Gerüstschwingungen können meist nicht zugeordnet werden und erschweren zudem häufig die Zuordnung der Gruppenschwingungen unterhalb 1400 cm−1. Das Absorptionsmuster ist jedoch gerade dort charakteristisch für jedes Molekül. Deshalb bezeichnet man den Bereich zwischen 1400 und 400 cm−1 als das Fingerabdruck-Gebiet des Infrarotspektrums.

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28.3

Infrarotspektroskopie

491

Tab. 28.5. Typische IR-Absorptionsbereiche (Valenzschwingungen) einiger funktioneller Gruppen IR-Absorptionsbereich Intensität * [cm−1]

Gruppe

Verbindungsklasse(n) Alkohole, Phenole, Enole, Carbonsäuren

3 700 − 3 500 3 600 − 3 200 3 200 − 2 500

s s breit v breit

OH OH OH

3 500 − 3 300

m

NH 2 ,

NH ,

NH

3 400 − 3 100

s breit

NH 2 ,

NH ,

NH (assoziiert)

2 600 − 2 550

w

SH

Thiole, Thiophenole

3 400 − 3 100

s

terminale Alkine

3 100 − 3 000

w

C H CH 2 X

3 100 − 2 900

m

(intermolekulare H-Brücke) (intramolekulare H-Brücke) Amine, Amide, Imine

Cyclopropane, Oxirane

C H

Alkene, Aromaten

O 2 900 − 2 700

w

C H

Aldehyde

2 900 − 2 800

m

C H

Alkyl-Gruppen (an C- und Heteroatomen)

2 320 − 2 230

s

N N

Diazonium-Salze

2 300 − 2 200

v

C N, N C O

Nitrile, Isocyanate

2 260 − 2 100

w

C C

Alkine

2 160 − 2 130

s

N C N

Carbodiimide

2 190 − 1 990

s breit

N C S

Isothiocyanate

2 000 − 1 900

m

C C C

Allene (Kumulene)

1 800 − 1 600

s

C O

Carbonsäure und Derivate, Aldehyde, Ketone, Harnstoffe, Urethane, Thiocarbonyl-Verbindungen

1 700 − 1 450

v

C C

Alkene, Aromaten

1 680 − 1 630

v

C N

Imine

1 600 − 1 400

s

N O

Nitroso-Verbindungen

1 600 − 1 300

s

N O

Nitro-Verbindungen

O 1 580 − 1 550

v

N N

Azo-Verbindungen

1 400 − 1 100

s

S O, O S O

Sulfoxide, Sulfone, Sulfonsäuren, Sulfite

1 300 −

900

s

C O

Alkohole, Ether, Ester, Lactone

1 200 −

900

s

C N

Amine, Amide

1 400 − 1 050

s

C

X, X= F

Fluoralkane

800 −

600

s

X = Cl

Chloralkane

750 −

500 < 600

s

X = Br

Bromalkane

s

X= I

Iodalkane

* Intensitätsangaben : s : stark ; m : mittel ; v : variierend; w (von weak) : schwach

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492

28.3.5

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Anwendungsbereiche

Identitätsprüfung Zahlreiche IR-Spektren authentischer Verbindungen sind in Spektrenkatalogen und auf Datenträgern gesammelt. Mit Hilfe solcher Kataloge und Dateien ist es möglich, die Identität einer Verbindung durch (Computer-)Vergleich ihres IR-Spektrums mit dem einer authentischen Probe sicherzustellen. Die Aufnahmebedingungen für die zu vergleichenden Spektren müssen gleich sein. Identitätsprüfungen durch IR-Spektrenvergleich sind treffsicherer als viele andere Methoden, denn die Übereinstimmung sämtlicher der oft zahlreichen IR-Banden zweier gleicher Verbindungen beweist mehr als z. B. die Einzelinformation des Mischschmelzpunktes oder des Brechungsindexes. Identifizierung funktioneller Gruppen Zahlreiche funktionelle Gruppen können anhand der Lage ihrer Valenzschwingungs-Banden im IR-Spektrum identifiziert werden (Tab. 28.5). So zeigt Abb. 28.11 die Nitril-Funktion (2240 cm−1) sowie die C−O-Schwingung der Ethoxy-Gruppe (1020 cm−1) neben den C−H-Valenzschwingungen der olefinischen und gesättigten CH-Fragmente (3060 und 2970 cm−1), der C=C-Valenzschwingung (1620 cm−1) und der olefinischen C−H-out-of-plane-Schwingung (890 cm−1) des Ethoxymethylenmalodinitrils.

Abb 28.11. IR-Spektrum des Ethoxymethylenmalodinitrils (KBr-Preßling)

Bei manchen funktionellen Gruppen erhöht sich die Treffsicherheit der Zuordnung, weil sie mehrere typische Absorptionsbanden aufweisen. Gruppen vom Typ XY2 zeigen z. B. je eine asymmetrische und eine symmetrische Valenzschwingung. Beispiele sind Methylen-, primäre Aminosowie Nitro-Gruppen, wobei asymmetrische Schwingungen höherfrequent liegen als symmetrische (Tab. 28.6). Tab. 28.6. Asymmetrische und symmetrische Valenzschwingungen von XY2-Gruppen XY 2

ν as ν~ [cm−1]

νs ν~ [cm−1]

CH 2 NH 2 NO2

3 000 3 350 1 500

2 900 3 150 1 350

Beispiel Abb. 28.13 CONH2 , SO2NH2 Abb. 28.12

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28.3

Infrarotspektroskopie

493

Unterscheidung von Isomeren (E)-(Z)-isomere Alkene Wie die Vergleiche in Tab. 28.7 zeigen, erkennt man die (Ε )-Alkene oft an einer C−HDeformationsbande zwischen 850 und 1000 cm−1, die bei den (Z )-Isomeren deutlich längerwellig verschoben ist. ̈

Tab. 28.7. C-H-Deformationsschwingungen (γCH) einiger (E)- und (Z)-Alkene H C C H X ν~ [cm−1]

X C C H H ν~ [cm−1]

969 958 953 890

947 921 909 845

X

Verbindung

X

2,5-Dimethyl-3-hexen Stilben 1,2-Dimethoxyethen 1,2-Dichlorethen

CH(CH3)2 C6H 5 OCH3 Cl

X

Probe rein in Cyclohexan rein rein

Abb. 28.12. IR-Spektren von o-Nitroacetanilid (N-Acetyl-2-nitroanilin) (a), 1,3-Diacetylbenzen (b) und pXylylendichlorid [1,4-Bis-(chlormethyl)-benzen] (c); Proben: KBr-Preßlinge

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494

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Stellungsisomere Benzen-Derivate Zwei C−H-Deformationsschwingungen (γCH) mit 750 ± 20 und 700 ± 20 cm−1 kennzeichnen monosubstituierte Benzen-Ringe (Abb. 28.10). Bei mehrfach substituierten Benzen-Derivaten hängt die Frequenz dieser Schwingungen vom Substitutionsmuster ab, wie Tab. 28.8 zeigt. Die Lage der Banden zwischen 700 und 900 cm−1 ermöglicht daher eine Unterscheidung zwischen o-, m- und pdisubstituierten Benzenen (Abb. 28.12, a – c, S. 493). Tab. 28.8. Substitutionsmuster des Benzens und Lage der C−H-Deformationsschwingungen (γCH) zwischen 700 1 und 900 cm−

γ CH [cm−1] 700 750 690 830 880

+ − + − + − + −

20 20 30 30 + − 20

Substitutionsmuster

und 750 + − 20

monosubstituiert o-disubstuiert m-di- sowie 1,2,3-trisubstituiert p-disubstituiert 1,2,4-trisubstituiert

und 780 + − 20 und 830 + − 30

Nachweis von Konstitutionsmerkmalen Konjugation von Mehrfachbindungen Die Valenzschwingungen der CC- und CX-Mehrfachbindungen sind meist intensiver und immer nach längeren Wellen verschoben, wenn sie sich in Konjugation zu einer anderen π-Bindung befinden. Einige Beispiele belegen in Tab. 28.9 und Abb. 28.13 diese zum Nachweis einer Konjugation nützliche Bandenverschiebung. Tab. 28.9. Konjugationseinflüsse auf die Valenzschwingungen von CC- und CX-Mehrfachbindungen eine Mehrfachbindung

zwei Mehrfachbindungen konjugiert

νCC = 1 650 cm −1

1-Buten

isoliert νCC = 1 597 cm −1

1,3-Butadien

C N Propionitril

νCN = 2 246 cm −1

νCN = 2 227 cm −1 νCC = 1 607 cm −1

C N Acrylnitril

νCC = 1 652 cm −1

Cyclohexen

νCC = 1 576 cm −1

1,3-Cyclohexadien O

νCC = 1 639 cm −1

1,4-Cyclohexadien νCO = 1 680 cm −1 νCC = 1 620 cm −1

2-Cyclohexenon O

O νCO = 1 710 cm −1

Cyclohexanon

O νCO = 1 643 cm −1

O 1,2-Cyclohexandion

νCO = 1 730 cm −1

O 1,4-Cyclohexandion

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28.3

Infrarotspektroskopie

495

Abb. 28.13. IR-Spektren von Cyclohexanon (a) und 2-Cyclohexenon (b); Proben: Flüssigkeitsfilme. Man beachte die Konjugationsverschiebung der Carbonyl-Bande in Spektrum (b)

Kumulation von Doppelbindungen Kumulierte Doppelbindungen schwingen erheblich höherfrequent (νCC, νCX < 1800 cm−1), wie Tab. 28.5 u. a. für die vergleichbaren Paare Alken / Allen und Imin / Carbodiimid zeigt. Ringspannung von Cycloalkanen Ein nützlicher Test auf die Ringgröße bzw. Ringspannung bei Cycloaliphaten beruht auf der Zunahme der Frequenz asymmetrischer und symmetrischer CH2-Valenzschwingungen vom Cyclohexan zum Cyclopropan (Tab. 28.10). Auch die Carbonyl-Bande von Cycloalkanonen wird mit wachsender Ringspannung höherfrequent (Tab. 28.10). Weniger gespannte sechs- und höhergliedrige Ringe zeigen dagegen nur geringfügige Unterschiede. Tab. 28.10. Einfluß der Cycloalkan-Ringspannung auf die CH2- und C=O-Valenzschwingungen Ringgröße

12 8 7 6 5 4 3

Cycloalkan νCH [cm−1] symmetrisch asymmetrisch 2 909 2 915 2 922 2 924 2 963 2 970 3 026

2 870 2 850 2 853 2 852 2 868 2 929 3 015

Cycloalkanon νCO [cm−1] 1 704 1 702 1 700 1 720 1 742 1 784 ----

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496

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Wasserstoffbrücken Lage und Form der OH-Valenzbande im IR-Spektrum von Alkoholen, Phenolen, Enolen und Carbonsäuren gestatten Rückschlüsse auf Ausmaß und Art der Wasserstoffbrückenbindung in diesen Stoffklassen. Liegt die OH-Bande scharf zwischen 3500 und 3700 cm−1, so ist die Hydroxy-Gruppe nicht assoziiert. Diese Bande findet man z. B. in den IR-Spektren von Alkoholdämpfen. Erscheint sie auch im flüssigen Zustand, so ist die Bildung von Wasserstoffbrücken behindert, z. B. durch sperrige Gruppen. Findet man eine breite OH-Bande zwischen 3600 und 3200 cm−1, so sind die Hydroxy-Gruppen über intermolekulare Wasserstoffbrücken assoziiert (polymere OH-Bande). Die Assoziationsverschiebung der OH-Bande beruht auf einer Verlängerung der OH-Bindung, wodurch sich die O−HSchwingungsfrequenz erniedrigt. Die intermolekularen Wasserstoffbrücken eines Alkohols brechen, wenn man mit Lösemittel (z. B. CCl4) stark verdünnt. Die breite Absorption durch assoziiertes OH (3200 - 3500 cm−1) nimmt dann zugunsten der freien OH-Bande bei 3600 - 3650 cm−1 ab (Abb. 28.14).

Abb. 28.14. O−H- und C−H-Valenzschwingungen im IR-Spektrum von Ethanol, aufgenommen in Reinsubstanz (−) und verdünnt (2 Vol. %) in Tetrachlormethan (...)

Verbindungen mit intramolekularen chelatartigen Wasserstoffbrücken, z. B. Salicylaldehyd oder die Enol-Form des Acetylacetons, zeigen dagegen konzentrationsunabhängige OH-Banden zwischen 3200 und 2500 cm−1. Insofern kann man durch IR-Messungen bei verschiedenen Konzentrationen zwischen inter- und intramolekularen Wasserstoffbrücken unterscheiden.

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28.4

Raman-Spektroskopie

497

Quantitative Analyse Da das LAMBERT-BEERsche Gesetz (Gl. 28.1) für alle Absorptionsspektren gilt, kann man auch die IR-Spektroskopie zur quantitativen Analyse (Gehaltsbestimmung) heranziehen. Hierzu wird im IR-Spektrum der zu bestimmenden reinen Verbindung eine Bande gesucht, die nur bei dieser Verbindung vorkommt. Dann mißt man für diese Analysenbande bei bekannten Konzentrationen (c) die Eichkurve (z. B. % Durchlässigkeit = f(c), vgl. Abb. 28.4), aus der sich anhand der gemessenen Durchlässigkeiten Konzentrationen bestimmen lassen.

28.4 RAMAN-Spektroskopie 28.4.1

RAMAN-Streuung

Die Frequenzen von Molekülschwingungen können auch unter Anwendung des RAMAN-Effektes bestimmt werden. Dieser zu den Streuerscheinungen gehörende Effekt beruht darauf, daß die Quanten sichtbaren Lichts mit der Energie hν0 beim Einfall in eine Meßlösung deren Moleküle zu Schwingungen anregen. Dabei verlieren sie Energie an das Molekül, d. h. sie werden als energieärmere Lichtquanten mit hν' < hν0 gestreut (STOKES-Streuung). Da sich bei Lichteinfall die meisten Moleküle im Schwingungsgrundzustand befinden, ist der umgekehrte Vorgang, nämlich die Abgabe von Schwingungsenergie an Photonen, weit weniger wahrscheinlich (hν > hν0 , AntiSTOKES). Im seitlichen Streulicht der Meßlösung werden somit starke, relativ zur Erregerstrahlung (hν0) längerwellige Streumaxima hν' < hν0 beobachtet, die sog. STOKES-Banden. Wesentlich intensitätsschwächer ist indessen das im Vergleich zum einfallenden Licht kürzerwellige Anti-STOKESSpektrum (hν > hν0) der Streuung.

28.4.2

RAMAN-Spektrum

Das RAMAN-Streuspektrum wird meist durch monochromatische Laser-Bestrahlung der Probe angeregt. Die Laser-Anregung erhöht die Empfindlichkeit der Methode wesentlich. Zur Aufnahme des Spektrums wird das durch die Probe senkrecht zur einfallenden Strahlung gestreute Licht durch einen Monochromator (Prisma) analysiert. Der vom Monochromator gesteuerte Schreiber registriert die photometrisch im Detektor (Photomultiplier) ermittelte Intensität der intensiveren STOKES-Banden als Funktion ihres Abstandes von der Erregerlinie in Wellenzahlen (cm−1). Man erhält so das für die gemessene Substanz spezifische (Laser-) RAMAN-Spektrum.

28.4.3

Anwendung von RAMAN-Spektren

Da die Energiedifferenzen (hν0 – hν´ ) von STOKES-Banden und Erregerstrahlung die Schwingungsfrequenzen des Moleküls wiedergeben, entspricht das RAMAN-Spektrum dem Schwingungsspektrum des Moleküls und ergänzt die Aussagen der IR-Spektroskopie. Eine Molekülschwingung ist bekanntlich IR-aktiv und damit im IR-Spektrum als intensive Bande erkennbar, wenn sie das Dipolmoment (Kap. 28.3.3) zeitlich verändert. RAMAN-aktiv ist die Schwingung, wenn sie die Polarisierbarkeit (die Deformierbarkeit der Elektronenorbitale) des Moleküls zeitlich ändert. Viele Schwingungen sind sowohl IR- als auch RAMAN-aktiv. Andere sind jedoch aus Gründen der Molekülsymmetrie IR-inaktiv, so z. B. die C≡C-Valenzschwingung symmetrischer Alkine (Abb.

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498

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

28.8). Gerade bei diesen Schwingungen ändert sich jedoch häufig die Polarisierbarkeit, so daß man im RAMAN-Spektrum eine starke Streuung beobachtet. Daher vervollständigt das RAMANSpektrum die Analyse des Infrarotspektrums. So erscheint im IR-Spektrum des Acetylendicarbonsäurediethylesters (Abb. 28.15 a) aus Symmetriegründen keine Absorption für die CC-Dreifachbindung. Die RAMAN-Streuung ist jedoch gerade bei dieser Frequenz (νC≡C = 2248 cm−1) am intensivsten (Abb. 28.15 b).

Abb. 28.15. Infrarot (a) und Laser-RAMAN-Spektrum (b) von Acetylendicarbonsäurediethylester nach SCHRADER, B. und MEIER, W. (1974), Raman-IR-Atlas, Verlag Chemie, Weinheim

Mono-, 1,3-di- und 1,3,5-trisubstituierte Benzen-Ringe und vergleichbar substituierte Pyridine erkennt man im RAMAN-Spektrum an der "Davidstern"-Bande bei 1000 cm−1; eine bei 1030 cm−1 zusätzlich auftretende schwächere Bande identifiziert einen monosubstituierten Benzen-Ring. Cycloalkan-Derivate zeigen im RAMAN-Spektrum eine intensive "Ringatmungs"-Bande, deren Frequenz mit der Ringspannung zunimmt (Cyclohexan: 800, Cyclopentan: 900, Cyclobutan: 1000, Cyclopropan: 1200 cm−1). Auch die im IR-Spektrum nur schwachen Gruppenschwingungen symmetrischer Alkyl-Reste geben sich im RAMAN-Spektrum durch intensive Banden zu erkennen (iPropyl-: 800 - 850 cm−1; t-Butyl: 700 - 750 cm−1). Ebenso wie die IR-Absorption ist die Intensität der RAMAN-Streuung der Konzentration an Substanz proportional. Daher wird die RAMAN-Spektroskopie in beschränktem Umfang auch als Hilfsmittel der quantitativen Analyse genutzt. Ihr wesentlicher Vorteil gegenüber der IR-Spektroskopie ist das Fehlen der Alkalihalogenid-Optik, so daß die Schwingungsspektren von Molekülen auch in wäßrigen Lösungen gemessen werden können.

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

499

28.5 Kernmagnetische Resonanz 28.5.1

Kernpräzession und Kernspin-Zustände

Kernmagnetische Resonanz (engl. nuclear magnetic resonance, daher die Abkürzung NMR) beobachtet man bei Atomkernen, die einen mechanischen Drehimpuls, den Kernspin (p), besitzen. Solche Atomkerne sind z. B. das Proton 1H, das seltene Kohlenstoff-Isotop 13C, Fluor 19F und Phosphor 31P, nicht jedoch die häufigsten Isotopen des Kohlen- und Sauerstoffs, 12C und 16O. Die durch den Spin bewegte Kernladung verleiht dem Atomkern ein magnetisches Moment (µ), dessen Betrag das γ - fache des mechanischen Drehimpulses p ist ( µ = γ p ). Die Kernkonstante γ bezeichnet man als gyromagnetisches Verhältnis. Ein Kern mit Spin kann also mit Magnetfeldern wechselwirken. Bringt man ihn in ein statisches (= zeitlich konstantes) Magnetfeld der Kraftflußdichte B0, so präzessiert seine Drehimpulsachse um die Richtung dieses Feldes (Abb. 28.16). Die Frequenz ν0 dieser Kernpräzession ist auch als Larmorfrequenz bekannt und umso größer, je stärker man das Magnetfeld B0 einstellt: ν0

=

γ

___ B 0 2π

(Larmor-Gleichung 28.2)

E

B0

z

B0

ν0

µ ∆E y

x

0

Abb. 28.16. Kernspin-Präzession im statischen Magnetfeld

B0

Abb. 28.17. Kernspin-Energiezustände (Präzessionseinstellungen) von Atomkernen mit I = 1/2 im statischen Magnetfeld der Kraftflußdichte B0

Die Präzessionsfrequenzen liegen im MHz-Bereich (UKW) und unterscheiden sich infolge der charakteristischen gyromagnetischen Koeffizienten γ von Kernsorte zu Kernsorte. In einem Feld der Kraftflußdichte B0 = 9.2 T (Tesla) präzessieren die Protonen z. B. mit 400 MHz, Kohlenstoff13-Kerne dagegen nur mit 100 MHz. Die Anzahl m der Präzessionseinstellungen bezüglich der Richtung des Magnetfeldes wird nach der quantenmechanischen Beziehung (28.3) m = 2I+1

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500

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

durch die Kernspinquantenzahl I festgelegt. Infolge dieser Richtungsquantelung gibt es für die bereits erwähnten Kerne 1H, 13C, 19F und 31P mit I = 1/2 entsprechend m = 2x½ +1

(28.4)

zwei Möglichkeiten der Präzession, um die Magnetfeldrichtung und entgegengesetzt (Abb. 28.17). Diese beiden Kernspin-Zustände unterscheiden sich durch ihre potentielle Energie, wobei der Energieunterschied mit der Kraftflußdichte B0 des Magnetfeldes wächst (Abb. 28.17). Der energieärmere Zustand, d. h. die Präzession um Feldrichtung, wird von den Atomkernen bevorzugt. Bringt man also eine Kernmenge als Probe in das Magnetfeld, so werden mehr Kerne energieärmer präzessieren (Abb. 28.17). Der Besetzungsunterschied und die davon abhängige Empfindlichkeit des NMR-Experiments steigen mit der Kraftflußdichte B0 des Magnetfelds.

28.5.2

NMR-Spektrometer und NMR-Spektrum

Im Kernresonanzexperiment regt man die Atomkerne auf den energiereicheren Präzessionszustand an. Diese Anregung erfordert Energiequanten (hν1) elektromagnetischer Strahlung. Die Frequenz (ν1) dieser Strahlung muß sich dabei in Resonanz mit der Kernpräzession (ν0) befinden (hν1 = hν0) und somit im Radiofrequenzbereich liegen. Das Umklappen der Präzessionsrichtung erzeugt in der Probe ein magnetisches Wechselfeld, das man mit Hilfe einer Induktionsspule als Kerninduktionsstrom nachweisen kann. Daraus ergibt sich die in Abb. 28.18 skizzierte Grundanordnung eines Kernresonanzspektrometers. Zentraler Bauteil moderner NMR-Spektrometer ist ein Kryomagnet, dessen mit flüssigem Helium auf Temperaturen nahe am absoluten Nullpunkt gekühlte, supraleitende Magnetspule (meist aus einer Niob-Titan-Legierung) im zylindrischen Innenraum ein starkes Magnetfeld längs der Spulenachse erzeugt. Dieses Magnetfeld führt die bevorzugte Besetzung des energieärmeren KernspinEnergiezustands nach Abb. 28.17 herbei und macht das Kernspin-System in der Probe anregbar. Die zur Anregung erforderliche Radiofrequenz ν1 erzeugt man mit einem rechnergesteuerten Sender und führt sie durch eine Spule der im Probenkopf befindlichen Probe im Glasröhrchen zu. Den Kerninduktionsstrom, das NMR-Signal, empfängt man mit der im "timesharing" auf Sendung und Empfang schaltbaren, konzentrisch um die Probe gewickelten Spule (Senderspule = Empfangsspule) und verarbeitet das Signal über den Empfänger im Rechner des Spektrometers.

flüssiges Helium flüssiger Stickstoff

B0

Rechner

Probenröhrchen Probenkopf supraleitende Magnetspule

Sender

Empfänger Drucker

Abb. 28.18. Vereinfachtes Bauprinzip eines Kryomagnet-Kernresonanzspektrometers

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

501

Zur Beobachtung der Kernresonanz kann man zwei Verfahren anwenden: Das ältere Frequenzabtast-Verfahren (engl.: frequency sweep) variiert langsam die Frequenz des Senders. Ein Schreiber, dessen Vorschub der Sender ansteuert, registriert die Signalintensität als Funktion der Frequenz, die als NMR-Spektrum bezeichnete Folge der Präzessionsfrequenzen (NMR-Signale, Abb. 28.19) . Der Kernresonanzvorgang kann auch durch einen kurzzeitigen Radiofrequenz-Impuls angeregt werden. Nach dessen Ende registriert der Empfänger ein exponentiell abklingendes Signal F(t), das aus der Überlagerung aller möglichen Resonanzen einer Kernspinsorte entsteht. Dieses Impulsinterferogramm läßt sich mit Hilfe eines Rechners in das NMR-Spektrum, die Funktion der Frequenzen f(ν), FOURIER-transformieren. Der große Vorteil dieses in fast allen NMR-Spektrometern angewendeten Puls-Fourier-Transformations-Verfahrens (PFT- oder FT-NMR) ist ein wesentlich geringerer Meßzeitaufwand.

28.5.3

Chemische Verschiebungen

Im Protonen-Kernresonanzspektrum (1H-NMR-Spektrum) der Phenylessigsäure erkennt man für die drei chemisch verschiedenen Protonensorten drei Signale (Abb. 28.19 a,b). Die Präzessionsfrequenz eines Atomkerns im Magnetfeld hängt also von seiner chemischen Umgebung im Molekül ab. Man bezeichnet dies als die chemische Verschiebung, auf der u. a. die Anwendbarkeit der NMR-Spektroskopie bei der Strukturaufklärung beruht. Zur Erklärung der chemischen Verschiebung stellt man sich vor, daß ein Atomkern im Molekülverband durch innermolekulare Felder vom äußeren Magnetfeld (B0) abgeschirmt wird. Das Abschirmfeld ist dem äußeren Feld B0 entgegengerichtet; ein starkes Abschirmfeld verringert, ein schwaches vergrößert die Larmorfrequenz eines Kerns im Molekül.

28.5.4

Messung chemischer Verschiebungen

Nach Gl. 28.3 wird ein NMR-Spektrum proportional zur Magnetfeldstärke aufgespreizt, wie ein Vergleich der Spektren a und b in Abb. 28.19 bestätigt. Es gibt also keine Absolutskala chemischer Verschiebungen. Daher definiert man das Signal einer Standardsubstanz, die man der Probenlösung zugibt, als "Nullpunkt" der Verschiebungsskala. Bezugspunkt der Protonenresonanz ist das 1H-Signal der Methyl-Protonen des Tetramethylsilans [(CH3)4 Si, "TMS", Abb. 28.19]. Das einzige Signal dieses chemisch weitgehend inerten Standards liegt außerhalb des Bereichs der häufigsten Protonensignale organischer Verbindungen und ist infolge zwölf äquivalenter MethylProtonen so intensiv, daß es auch bei geringen Konzentrationen beobachtet werden kann. Zur Messung der Verschiebung eines Protonen-Signales bestimmt man zunächst den Frequenzabstand (∆ν) in Hz zum TMS-Signal. Dieser Wert hängt jedoch von der Magnetfeldstärke ab (Abb. 28.19 a,b). Um feld- und damit geräteabhängige Parameter zu bekommen, dividiert man die Differenzen (∆ν) durch die der Magnetfeldstärke proportionale Präzessionsfrequenz ν0(TMS) der TMSProtonen, die Meßfrequenz des Spektrometers. So ergibt sich die feldunabhängige δ-Skala der chemischen Verschiebung: δ =

∆ν ______ ν0(TMS)

(28.6)

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502

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

1

Abb. 28.19. H-NMR-Spektrum der Phenylessigsäure in Deuteriochloroform als Lösemittel mit Tetramethylsilan (TMS) als Standard; (a) bei 1.4 Tesla magnetischer Kraftflußdichte (60 MHz-Gerät); (b) bei 2.1 Tesla (90 MHzGerät); (c) Integral des Spektrums (b). Die Spektren (a) und (b) wurden im gleichen Frequenzmaßstab aufgezeichnet. Die Frequenzdispersion in Spektrum (b) erhöht sich im Vergleich zu (a) um 1.5, weil das Magnetfeld um diesen Faktor verstärkt wurde

δ-Werte sind als Quotienten zweier Frequenzen dimensionslose Einheiten von 10−6 oder ppm (Hz:MHz = 1 : 106 oder 1 part per million, daraus das Kürzel ppm). Konventionsgemäß werden δ-

Werte ohne "ppm" angegeben; für das Carboxy-Proton der Phenylessigsäure (Abb. 28.19) schreibt man δCOOH = 11.75. Abb. 28.20 zeigt die von der Kraftflußdichte B0 unabhängige δ-Skala der Protonen-Verschiebung. Beispiele zur Ermittlung von δ-Werten finden sich in Abb. 28.19.

feldabhängig Hz 4800 4400 4000 3600 3200 2800 2400 2000 1600 1200

800

400

Hz 1200 1100 1000 900

300

200

100

3

2

1

ppm 12

11

10

9

800

700

8

7

600

500

400

6 5 4 feldunabhängig

0 − 400 − 800 ∆ν 0 − 100 − 200 ∆ν 0 −1 TMS

−2

400 MHz100 MHzSpektrometer

δ - Skala

Abb. 28.20. δ-Skala der H-Verschiebung (δH) 1

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

503

Ein großer δ-Wert (große Larmorfrequenz) ist nach Gleichung 28.3 die Folge eines schwachen Abschirmfeldes. Man bezeichnet das zugehörige Proton als wenig abgeschirmt oder entschirmt; sein Signal erscheint bei "tiefem Feld". Umgekehrt sind kleine δ-Werte die Folge großer Abschirmfelder (abgeschirmte Kerne; Signale bei "hohem Feld"). Zur Gewöhnung an diese Ausdrucksweise kann man das 1H-NMR-Spektrum der Phenylessigsäure (Abb. 28.19) durch die folgenden gleichbedeutenden Formulierungen beschreiben: δ (CO2H) > δ (C6H5) > δ (CH2) 1) 2) Die Abschirmung nimmt in der Folge Carboxy-, Aryl-, Methylen-Protonen zu. 3) Das Carboxy-Proton erscheint bei tiefstem, die Methylen-Protonen liegen bei höchstem (Abschirm-) Feld; dazwischen liegt das Signal der Aryl-Protonen.

28.5.5

Integration der Signale und quantitative Analyse

Der im Spektrometer eingebaute Rechner kann die Flächenintegrale aller Signale berechnen und aufzeichnen. Man erhält eine Treppenkurve wie in Abb. 28.19 c, deren Stufenhöhen dem Zahlenverhältnis der chemisch verschiedenen Protonen entsprechen. Für Phenylessigsäure ist das Verhältnis der Stufenhöhen COOH : C6H5 : CH2 = 1 : 5 : 2 (Abb. 28.19 c); es bestätigt die Zuordnung der Signale. Eine weitere Anwendung findet die Integration von NMR-Spektren bei der quantitativen Analyse von Gemischen. Die Auswertung der Integrale im 1H-NMR-Spektrum des Acetylacetons (Abb. 28.21) ergibt z. B., daß dieses 1,3-Diketon zu 87 % in der Enol-Form vorliegt.

H 3C

C

C

O

E-CH3

H

H H C

CH 3

H 3C

O

C O

K 13 %

C

H

CH 3

C O

E 87 % 87 %

13 % E-CH E-OH

K-CH2

K-CH3 TMS

ppm 16

δH

15

5

4

3

2

1

1

0

Abb. 28.21. 80 MHz H-NMR-Spektrum des Acetylacetons; durch Integration der Methyl-Signale ergibt sich 13 % Keto-Form (K) und 87 % Enol-Form (E)

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504

28

28.5.6

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Konstitutionsmerkmale und Protonen-Verschiebung

Bei der Strukturaufklärung nützt u. a. die Kenntnis der Zusammenhänge zwischen Konstitutionsmerkmalen und Protonen-Verschiebung. Polarität des gebundenen C-Atoms Die chemische Verschiebung eines Protons wird umso größer, je geringer die Ladungsdichte an einem benachbarten C-Atom ist, wie ein Vergleich der Werte von Propan und i-Propyl-Kation zeigt. Die Ladungsdichte am Kohlenstoff wird auch durch die Elektronegativität gebundener Substituenten erniedrigt (induktiver Effekt). Infolgedessen nimmt die Verschiebung eines α-Protons annähernd linear mit der Elektronegativität des Substituenten am α-Kohlenstoff zu, wie man an einigen Ethyl-Verbindungen in Tab. 28.11 erkennt. Tab. 28.11. H-Verschiebungen δH von Propan, i-Propyl-Kation und einigen Ethyl-Verbindungen 1

CH 3 Propan und i-Propyl-Kation

1.45 H 2C

CH 3 13.50 H

0.91

CH 3 3.20

H3C CH 2

Ethyl-Verbindungen

H3C CH 2

1.83

3.57

Br

H 3C CH2

1.67

1.26

H3C CH 2

3.42

(H 3C CH2)2NH

1.23

F

1.27

2.51

(H3C CH 2)2S

0.89

4.35

Cl

1.48

2.51

(H3C CH 2)2CH2

5.06

CH 3 3.43

I

C

(H3C CH 2)2O

1.03

1.15

Anisotropieeffekte von Mehrfachbindungen Die π-Elektronen von Mehrfachbindungen erzeugen anisotrope (d. h. richtungsabhängige) innermolekulare Magnetfelder. Infolgedessen hängt die chemische Verschiebung eines Protons von seiner räumlichen Anordnung bezüglich einer Mehrfachbindung ab. Werden abschirmende Feldregionen in der Nähe von π-Bindungen als "+", entschirmende als "−" gekennzeichnet, so läßt sich die anisotrope Feldeinwirkung von Mehrfachbindungen auf die 1H-Verschiebung anhand doppelkegelförmig begrenzter Feldbereiche (Abb. 28.22) einprägen. Ein Alkin-H- (δH = 2 - 3) ist demnach stärker abgeschirmt als ein Alken-H-Atom (δH = 4.5 - 6.5). − : Entschirmung

+ : Abschirmung + C C H −

R

Alkine: δH = 2-3

R

R

+ C

C

R

R

− H

− H

Alkene: δH = 4.5-7

+ C

O

Aldehyde: δH = 9-10

Abb. 28.22. Anisotrope innermolekulare Magnetfelder von CC-Dreifach-, CC- und CO-Doppelbindungen

Besonders große Verschiebungen (δH > 8) zeigen die Aldehyd-Protonen, weil sie erstens im entschirmenden Feldbereich der Carbonyl-π-Bindung liegen (Abb. 28.22) und zweitens von der geringen Elektronendichte am Carbonyl-C betroffen sind (Carbonyl-Mesomerie): _ C OI _

C OI _

Carbonyl-Mesomerie

H

H

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

505

Die anisotropen Felder haben eine beachtliche Reichweite. So liegen die von der CarbonylGruppe flankierten Methyl-Protonen des Pulegons noch im Entschirmungs-Bereich der Carbonylπ-Bindung, wie man an der 1H-Verschiebung erkennt:

Pulegon

O 1.77 H 3C

CH3 1.95

Im Vergleich zu Alken-Protonen zeigen Benzen-Protonen deutlich größere Verschiebungen (δH = 7.3). Zur Erklärung geht man davon aus, daß das π-Elektronensextett des Benzens im Magnetfeld zirkuliert, also einer Stromschleife gleicht. Das so erzeugte "Ringstrom-Feld" ist dem angelegten äußeren Magnetfeld am Ort der Benzen-Protonen gleichgerichtet, so daß sich die Larmorfrequenz erhöht (Entschirmung, Abb. 28.23). Inner-, ober- und unterhalb der Ebene des Benzen-Ringes wird das angelegte Magnetfeld dagegen geschwächt (Abb. 28.23). Dort befindliche Protonen werden abgeschirmt. Dementsprechend erscheint das Signal der zwölf äußeren Protonen des [18]Annulens (Abb. 28.23) bei δH = 8.9, während die inneren sechs Protonen stark abgeschirmt sind (δH = −1.8). Auch die Protonen-Verschiebungen von Ansa-Verbindungen zeigen den Einfluß des Ringstrom-Feldes: Die über der Ebene des Benzen-Ringes liegenden Methylen-Protonen des 1,4-Decamethylenbenzens (δH = 0.8) sind im Vergleich zu den anderen (δH = 2.6, Abb. 28.23) deutlich abgeschirmt. H

B0

H

H H

H

H

7.3

0.8

H

H

2.6

H

H

8.9

H

− 1.8

H

H H

Benzen

H

H

H

H H

H H

H H [18]Annulen bei 0 °C

1,4-Decamethylenbenzen 1

Abb. 28.23. Ringstrom-Modell des Benzens und H-Verschiebungen des [18]Annulens sowie des 1,4Decamethylenbenzens

Die durch das Ringstrom-Modell erklärbare und im Vergleich zu Alkenen größere ProtonenVerschiebung von Aromaten (δH > 7) gilt als eines der experimentellen Aromatizitätskriterien. Mesomerie Die Ladungsdichte am C-Atom unterliegt in konjugierten Systemen dem Einfluß der Mesomerie. So findet man für α,β-ungesättigte Carbonyl-Verbindungen (Aldehyde, Ketone, Carbonsäuren und Derivate) eine deutliche Entschirmung der β-Protonen, weil durch Mesomerie die Ladungsdichte am β-C-Atom erniedrigt wird: H

H OI _

_ OI _

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506

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Beispiele hierzu sind 2-Cyclohexenon und Fumarsäurediethylester. In Maleinsäurediethylester behindern dagegen zwei cis-ständige Ethoxy-Gruppen die Koplanarität der CC- und CO-Doppelbindungen, so daß die Alken-Protonen wieder stärker abgeschirmt werden. O

OC2H 5

O 6.83 H

6.05 H

O

7.05 H

6.28 H

O H

OC 2H 5 OC 2H 5

H

OC 2H5 2-Cyclohexenon

O

Fumarsäurediethylester

Maleinsäurediethylester

Ähnlich können die Substituenteneffekte (Zi) auf die 1H-Verschiebungen der Protonen am BenzenRing erklärt werden: Typische (+)-M-Substituenten wie die Methoxy- und Dimethylamino-Gruppe erhöhen die Ladungsdichte insbesondere in o- und p-Stellung. Entsprechend stärker als im unsubstituierten Benzen werden die o- und p-Protonen abgeschirmt (Tab. 28.12). ID

D

D

D

(+)-M-Substituent (Elektronen-Donor D) am Benzen-Ring

Umgekehrt setzen (−)-M-Substituenten wie die Formyl-, Methoxycarbonyl- oder Cyano-Gruppe die Ladungsdichte in o- und p-Stellung herab, so daß die o- und p-Protonen im Vergleich zu denen des Benzens entschirmt sind (Tab. 28.12). A

A

A

A

(−)-M-Substituent (Elektronen-Akzeptor A) am Benzen-Ring

Tab. 28.12. Substituenteneffekte ( Zi = δC6H5X − δ C6H6 ) auf die 1H-Verschiebung der Benzen-Protonen ( δ C6H6 = 7.3 )

Substituent Klasse Beispiel

S u b s t i t u e n t e n e f f e k t e Zi Zo Zm Zp

(+)-M(Donor)

−CH2OH −CH3 −OCH 3 −N(CH3)2 −NH2

− 0.1 − 0.17 − 0.43 − 0.6 − 0.6

− 0.1 − 0.09 − 0.09 − 0.1 − 0.1

− 0.1 − 0.18 − 0.37 − 0.62 − 0.62

−CN −CHO −CO2CH3 −NO2

0.27 0.58 0.74 0.95

0.11 0.21 0.07 0.17

0.3 0.27 0.2 0.33

(−)-M(Akzeptor)

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

507

Intramolekulare elektrische Felder und VAN DER WAALS-Abstoßungen Die Ladungsverteilung entlang einer CH-Bindung kann sich unter dem Einfluß intramolekularer elektrischer Felder von polaren Gruppen verzerren. Ein Beispiel ist die überraschend große Entschirmung der o-Protonen des Nitrobenzens (Tab. 28.12). Offensichtlich wirkt der (−)-M-Effekt mit dem elektrischen Feld der Nitro-Gruppe zusammen. Letzteres verschiebt die σ-Elektronen der o-CH-Bindungen zum Kohlenstoff hin; dies entschirmt die o-Protonen, erkennbar an ihrer erhöhten Verschiebung: H O

das elektrische Feld der Nitro-Gruppe polarisiert die o-CH-Bindungen (Entschirmung an H, Abschirmung an C)

N O H

VAN DER WAALS-Wechselwirkungen resultieren aus der Überlagerung der VAN DER WAALSRadien einander zu nahe kommender H-Atome; dabei stoßen sich die s-Elektronenwolken der HAtome ab. Die damit verbundene sterisch induzierte Polarisierung der CH-Bindungen entschirmt die CH-Protonen. So sind die Methyl-Protonen des 1-Methylnaphthalens infolge der VAN DER WAALS-Abstoßung durch das peri-Proton deutlich weniger abgeschirmt als in 2-Methylnaphthalen, dessen Methyl-Verschiebung mit der des Toluens gut übereinstimmt. 2.75

H

H

H

H

2.40

H

2.36

H

H

H

H H H 1-Methylnaphthalen

2-Methylnaphthalen

H H H Toluen

Wasserstoffbrücken Ein H-Atom, welches eine Wasserstoffbrücke bildet, ist weniger abgeschirmt als ein "freies" H. Die Hydroxy-Protonen der Enole, Phenole und Carbonsäuren zeigen z. B. sehr große Assoziationsverschiebungen (δH = 9 - 17); Alkohol-Hydroxy-Gruppen weisen kleinere Protonen-Verschiebungen (δH < 6) auf. Da die Wasserstoffbrücke eine elektrostatische Bindung mit etwas kovalentem Anteil ist, erklärt man die Assoziationsverschiebung durch ein elektrisches Feld, welches die Ladungsdichte am Brücken-Proton senkt. Während bei intermolekularen Wasserstoffbrücken die Verschiebung des betroffenen Protons von der Konzentration abhängt, ist die Signallage der an intramolekularen Wasserstoffbrücken beteiligten Protonen nahezu konzentrationsunabhängig. So findet man für Methanol bei Verdünnung mit Tetrachlormethan eine Verschiebung nach höherem Feld, weil die WasserstoffbrückenAssoziation infolge Solvatation durch das Lösemittel abnimmt (Abb. 28.24 a). Dagegen ändert das 1 H-Signal des intramolekular gebundenen Enol-Protons in Hexafluoracetylaceton seine Lage kaum, wenn man verdünnt (Abb. 28.24 b).

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508

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

1

Abb. 28.24. 90 MHz H-NMR-Spektren von (a) Methanol und (b) Hexafluoracetylaceton, jeweils in Reinsubstanz (oben) und in verdünnter Tetrachlormethan-Lösung, 5 Vol. % (unten)

Für Amino- und Thiol-Protonen beobachtet man ebenfalls Assoziationsverschiebungen. Selbst das H-Atom des Chloroforms kann mit starken Elektronenpaar-Donoren wie Acetonitril oder Pyridin eine schwache Wasserstoffbrücke bilden. Infolgedessen beobachtet man in diesen Lösemitteln eine etwas größere Verschiebung des Chloroform-Protons als in der reinen Probe. Cl3C H

I N C CH3

Cl3C H

IN

Wasserstoffbrücken von Chloroform mit Acetonitril und Pyridin

Protonen-Verschiebungen hängen demnach oft vom Lösemittel und von der Konzentration ab.

̈ Chiralitätseinflüsse Enthält ein chirales Molekül der allgemeinen Konstitution Z Y

C

CH A H B

R

X

ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom (X ≠ Y ≠ Z), so befindet sich jedes der beiden MethylenProtonen HA und HB in jeder möglichen Konformation in unterschiedlicher (diastereotoper) chemischer Umgebung, wie die NEWMAN-Projektionen zeigen:

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

509

R

HA

Y

Z

Y

HB

HA

HB

X

HB Z

Y

R

R

Z

HA

X

X

Beispiele für diese Diastereotopie sind die Methylen-Protonen des β-Acetoxybuttersäuremethylesters, Die Protonen HA und HB zeigen in Lösungen der reinen Enantiomere und des Racemats getrennte Signale, die allerdings nicht "absolut" zugeordnet werden können: OCOCH3

HA

OCOCH 3 H3C

C

CHA HB

H

δHA = 2.5 ; δHB = 2.7

HB

CO2CH 3 H3C

(S)-β-Acetoxybuttersäuremethylester

H CO2CH3

Gleiches gilt für die Isopropyl-Methyl-Protonen der α-Aminocarbonsäure Valin: H H H3N

C

H3C

δ( CH3) = 0.83 und 0.9

CH3

CH(CH 3)2

CO2

O2C

NH 3 H

D-Valin

Diastereotopie für Methylen-Protonen beobachtet man nicht nur bei Verknüpfung mit einem asymmetrischen C-Atom. Vielmehr wird die chemische Umgebung der Protonen einer prochiralen Methylen-Gruppe (Kap. 18.8.1) trotz Molekülsymmetrie diastereotop, CH 2R R

CH 2

C Z

H2

H1

X CH 2

R X

Z R

weil die eine Methylen-Gruppe das benachbarte Kohlenstoff-Atom als Asymmetriezentrum "sieht", wie die NEWMAN-Projektion zeigt, obwohl das Molekül insgesamt nicht chiral ist.

Dynamische Einflüsse Das H-NMR-Spektrum des N,N-Dimethylacetamids (Abb. 28.25) zeigt für die beiden N-MethylGruppen bei Temperaturen unterhalb 80 °C zwei Signale. Diese fallen bei 80 °C unter Verbreiterung zusammen. Man sagt, sie koaleszieren. Oberhalb 80 °C addieren sie sich zu einem einzigen, mit zunehmender Temperatur schärfer werdenden Signal. Der Temperatureinfluß auf die Lage der Protonen-Signale beruht im beschriebenen Beispiel darauf, daß die Amid-Bindung wegen der in Abb. 28.25 formulierten Mesomerie partiellen πCharakter hat, eine partielle Doppelbindung ist; infolgedessen wird die Rotation der Dimethylamino-Gruppe behindert. Eine Methyl-Gruppe (δH = 3.0) steht nun cis, die andere trans zum Car1

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510

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

bonyl-O-Atom (δH = 2.9). Bei tiefer Temperatur ist die Austauschfrequenz, d. h. die Geschwindigkeitskonstante (kr) der Dimethylamino-Rotation, im Vergleich zum Verschiebungsunterschied (∆ν) der Methyl-Gruppen (δH = 0.1 oder 8 Hz bei 80 MHz in Abb. 28.25) klein. Erhöht sich die Temperatur, so nimmt die Rotationsfrequenz zu, bis sie bei der Koaleszenztemperatur (Tc) nach Gleichung 28.6 die Größenordnung des Verschiebungsunterschiedes ∆ν erreicht: kr =

π 2

∆ν

(28.6)

1

Abb. 28.25. Temperaturabhängigkeit des H-NMR-Spektrums von N,N-Dimethylacetamid (75 Vol % in Hexadeuteriodimethylsulfoxid, 80 MHz)

Aus dieser Beziehung (28.6) kann man die Geschwindigkeitskonstante (kr) der Methyl-Rotation am Koaleszenzpunkt (Tc) ermitteln. Mit ∆ν = 8 Hz (Abb. 28.25) ergibt sich z. B. kr = 17.8 s−1 bei 80 °C. Eine zweite Beziehung für kr ist die aus der Theorie der absoluten Geschwindigkeitskonstanten folgende EYRING-Gleichung (28.7): kr =

kT −∆G/RT e h

(28.7)

k : BOLTZMANN-Konstante h : PLANCKsches Wirkungsquantum T : Temparatur in K R : Gaskonstante ∆G : freie Akltivierungsenthalpie (bei T in K)

Nach Logarithmieren, Einsetzen der Zahlenwerte für die Konstanten und Umrechnung auf Zehnerlogarithmus gestattet Gleichung 28.7 die Ermittlung der freien molaren Aktivierungsenthalpie (∆G) am Koaleszenzpunkt (Tc): ∆G = 19.1Tc (10.32 + lg Tc / kr ) . 10−3 [kJ / mol]

(28.7 a)

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

511

Für die freie molare Aktivierungsenthalpie der Dimethylamino-Rotation in Dimethylacetamid ergibt sich z. B. mit kr = 17.8 s−1 und der Koaleszenztemperatur Tc = 353 K (80 °C, Abb. 28.25): ∆G353 = 78.5 kJ / mol = 18.7 kcal / mol

(28.7b)

Weitere Beispiele, auf welche die temperaturabhängige NMR-Spektroskopie im Bereich zwischen − 150 und +150 °C zum Studium dynamischer Einflüsse anwendbar ist, sind u. a. die behinderte Rotation in sperrig substituierten Ethan-Derivaten: H

V X

H

Y

X

W

W

Z

W Y

X

V

V

Z

Y

H Z

die Inversion am Amino-N-Atom, z. B. in Aziridinen, R N

N R

die Ringinversion von Cyclohexanen, R R

sowie die Valenztautomerisierungen, z. B. im Homotropiliden:

Empirische Auswertung von Protonen-Verschiebungen Protonen-Verschiebungen im 1H-NMR-Spektrum einer unbekannten Substanz gestatten oft direkte Aussagen über Ab- oder Anwesenheit bestimmter Gruppen. Besonders typische 1H-Verschiebungen zeigen u. a. Cyclopropan-, Alkin-, Methylenoxy-, Benzen- und Aldehyd-Protonen. Dagegen hängt die Lage der Signale von XH-Protonen (z. B. X = O, NH, NR, S) stark vom Lösemittel ab. Abb. 28.26 orientiert zusammenfassend über typische Bereiche der Protonen-Verschiebungen in organischen Stoffklassen. Viele organische Verbindungen kann man formal als Methan-Derivate auffassen. In diesen Fällen bewähren sich zur Zuordnung der Spektren empirisch ermittelte Substituenteninkremente zi (Tab. 28.13). Mit ihrer Hilfe und dem Verschiebungswert des Methans (δH = 0.23) kann man nach Gleichung 28.8 die chemische Verschiebung der CH2- und CH-Protonen in di- und trisubstituierten Methanen (X−CH2−Y bzw. XCHYZ) vorhersagen (SHOOLERY-Regel). Additivität der Inkremente wird dabei vorausgesetzt. δH = 0.23 + Σzi (28.8)

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512

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Die Verschiebung der Methylen-Protonen in Phenylessigsäure ergibt sich z. B. nach Gleichung 28.8 und Tab. 28.13 als δH = 0.23 + zPhenyl + zCarboxy = 0.23 + 1.8 + 1.5 = 3.53 in guter Übereinstimmung mit der Messung (Abb. 28.19). Enol-OH Carbonsäure-OH Phenol-OH mit D2O austauschbare Alkanol-OH Protonen Amid-NH Amin-NH Thiol-/Thiophenol-SH Aldehyd-CH Heteroaromaten Aromaten Alken-CH Alkin-CH Acetal-CH R2CH−O−, RCH2−O− CH3O− CH3N< CH3S− CH3 an C=C oder C=X Cyclopropan CH3 an Metall

π-Elektronenmangel (−)-M-substituiert (−)-M-substituiert

π-Elektronenüberschuß (+)-M-substituiert (+)-M-substituiert

R2CH−O−

δH 15 14 13 12 11 10 9

8

7

6

RCH2−O−

5

4

3

2

1

0 −1

Abb. 28.26. Bereiche der Protonen-Verschiebungen in organischen Stoffklassen

Tab. 28.13. Substituenten-Inkremente zi (ppm) zur Vorhersage der δ-Werte von Protonen in di- und trisubstituierten Methanen nach SHOOLERY Substituent CH3 CF 3 CR1 CR 2R3 C C H CO2R CONH2 COR C N C 6H5

zi 0.47 1.14 1.32 1.44 1.55 1.59 1.70 1.70 1.83

Substituent NR1R 2 SR I Br OR Cl OH OCOR OC6H 5

zi 0.57 1.64 1.82 2.33 2.36 2.53 2.56 3.13 3.23

Entsprechend gelingt die Vorhersage der 1H-Verschiebung benzoider Protonen in mehrfach substituierten Benzenen nach Gleichung 28.9 und Tab. 28.12: Man addiert zum Verschiebungswert des Benzens (δH = 7.26) je nach Stellung des Substituenten zum betrachteten Proton die ortho-, meta- oder para-Inkremente des bzw. der Substituenten: δH = 7.26 + Σzi zi = zo , zm , zp (28.9)

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

513

Die gemessenen Verschiebungswerte (δH = 8.72, 8.47 und 7.28) der Ring-Protonen des 2,4Dinitroanisols lassen sich z. B. mit Hilfe der Methoxy- und Nitro-Inkremente nach Tab. 28.12 (S. 506) und Gleichung 28.9 befriedigend zuordnen. OCH 3 H 6 5

H

1 4

2

δ3-H = 7.26 + zm

H

δ5-H = 7.26 + zmOCH + zo NO + zp NO = 7.26 − 0.1 + 0.9 + 0.3 = 8.36 (8.47) 3 2 2 δ6-H = 7.26 + zo OCH + 2 zm NO = 7.26 (7.28) = 7.26 − 0.4 + 0.4

3

OCH3

3

NO2

28.5.7

NO2

+ 2 zo

NO2

= 7.26 − 0.1 + 1.8

= 8.96 (8.72)

2

Kopplungskonstanten

Spin-Spin-Kopplung Im H-NMR-Spektrum des Acetylaminomalonsäurediethylesters (Abb. 28.27) erscheint das Signal der durch die Amid-Carbonyl-Gruppe von den übrigen Wasserstoff-Atomen des Moleküls isolierten Acetyl-Methyl-Protonen als Singulett (Einzelsignal) bei δH = 2.1. Alle anderen Signale des Spektrums spalten in Multipletts auf, offensichtlich, weil die zugehörigen H-Atome von chemisch verschiedenen Nachbar-Protonen flankiert sind. 1

1

Abb. 28.27. 90 MHz H-NMR-Spektrum des Acetylaminomalonsäurediethylesters in Deuteriochloroform (CDCl3) bei 30 °C

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28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Die Signalaufspaltung in Lösung ist eine Folge der indirekten Spin-Spin-Kopplung. Darunter versteht man eine durch die Bindungselektronen kovalenter Bindungen übertragene magnetische Wechselwirkung zwischen chemisch nicht äquivalenten Kernen. Die direkte Kopplung zwischen zwei Kernen durch den Raum wird nur im festen Zustand beobachtet. In der hochauflösenden NMR-Spektroskopie, die man zur Strukturaufklärung fast ausschließlich heranzieht, werden Lösungen untersucht. In Lösung wird die direkte Kopplung zwischen zwei Kernen durch die Molekülbewegung zeitlich ausgemittelt. E

a

b

c hJAX / 4

∆E2

∆E2

B0 hJAX / 4

∆E1 ∆E1

hJAX / 4

hJAX / 4

A

AX

AX

Einspin-System

Zweispin-System AX ohne Kopplung

Zweispin-System AX mit Kopplung JAX

zugehörige NMR-Spektren

δA

a

δX

δA

b

JAX

δX

δA

X-Dublett

A-Dublett

c

Abb. 28.28. Zur Erklärung der indirekten Spin-Spin-Kopplung: (a) Kernenergiezustände von Kern A im B0-Feld; (b) Aufspaltung der A-Zustände infolge der Präzession von Kern X im B0-Feld; (c) Stabilisierung (Senkung) und Destabilisierung (Hebung) der Energiezustände in (b) um die Energiebeträge hJAX / 4, infolgedessen unterschiedliche Energiebeträge ∆E1 und ∆E2 der beiden Übergänge und Aufspaltung der A- und X-Signale in Dubletts

Auf einen Kern A wirkt (neben B0 und innermolekularen Abschirmfeldern) auch das Zusatzfeld eines gebundenen Kernes X. Dieses entsteht, indem der Kern X mit IX = 1/2 seinerseits um die Feldrichtung präzessieren kann oder entgegengesetzt (Abb. 28.17). Infolgedessen spalten die Energiezustände von Kern A jeweils um denselben Energiebetrag auf (Abb. 28.28 a - b), wobei die Zustände energieärmer sind, bei denen auch Kern X um die Feldrichtung präzessiert. Nach der quantenmechanischen Auswahlregel (∆IA = 1 und ∆IX = 0) sind für den Kern A zwei Übergänge möglich (vgl. die Pfeile in Abb. 28.28 b). Diese sind jedoch frequenzgleich und addieren sich im NMR-Spektrum zu einem Signal. Die Kerne A und X präzessieren infolge ihrer Wechselwirkung mit den Bindungselektronen jedoch nicht unabhängig voneinander (Kopplung). Im Falle der posi-

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

515

tiven Kopplung stabilisieren die Bindungselektronen wegen des PAULI-Prinzips die antiparallele Präzession der Kerne A und X; gleichzeitig destabilisieren sie die Parallelpräzession um denselben Energiebetrag hJAX / 4 (Abb. 28.28 c). Die beiden möglichen Übergänge unterscheiden sich jetzt durch ihre Frequenz. Nach Abb. 28.28 c ergibt sich JAX als Frequenzdifferenz (∆E2− ∆E1) / h beider Übergänge, weil ∆E1 um zwei Teilbeträge hJAX / 4 ab-, ∆E2 dagegen um zwei Teilbeträge hJAX / 4 zunimmt. Als Folge der Kopplung mit Kern X spaltet das Signal von Kern A somit in ein Dublett mit dem Frequenzabstand JAX auf. Entsprechendes gilt für den Kern X. Die koppelnden Kerne A und X bilden ein aus zwei Dublettsignalen bestehendes AX-System (Abb. 28.28 c). Der Frequenzabstand (JAX) der Signale eines Multipletts wird als Kopplungskonstante bezeichnet und in Hz gemessen. JAX reflektiert ausschließlich die Wechselwirkung der Kerne A und X über die Bindungselektronen. Insofern ist die Kopplungskonstante im Gegensatz zum Frequenzbetrag der chemischen Verschiebung (Gl. 28.3) unabhängig von der Kraftflußdichte B0 . Spektren erster Ordnung und Aufspaltungsregeln Sind mehrere Kerne X mit IX = 1/2 an der Kopplung mit Kern A beteiligt, so gelten drei Aufspaltungsregeln: 1) Die Multiplizität (der Aufspaltungsgrad) des A-Signals folgt aus der Anzahl aller verschiedenen Gesamtspin-Präzessionen relativ zum Feld B0. Für n koppelnde Kerne X mit IX = 1/2 ergibt sich eine (n+1)-fache Aufspaltung (Abb. 28.29). 2) Die Intensitäten der Multiplett-Signale folgen aus der Anzahl energiegleicher GesamtspinEinstellungen. Sie verhalten sich für koppelnde Kerne X mit IX = 1/2 wie die n-ten Binominalkoeffizienten (1 : 1-Dublett; 1 : 2 : 1- Triplett; 1 : 3 : 3 : 1-Quartett; vgl. Abb. 28.29). 3) Sind mehrere Kerne magnetisch äquivalent, weil sie dieselbe chemische Verschiebung haben und mit allen anderen Kernen des Moleküls nicht koppeln oder gleiche Kopplungskonstanten aufweisen, so beobachtet man keine Aufspaltung. Die Kopplung der MethylProtonen untereinander bewirkt also keine Aufspaltung des Methyl-Signals. Das AcetylSignal in Abb. 28.27 ist daher ein Singulett.

A-Teilspektren

B0 X-Spin-Kombinationen

relative Häufigkeit

1 : 1 A

Teilstruktur

CH CH

Spinsystem

AX

1 : 2 : 1 X

A

X

1 : 3 : 3 : 1 A

X

CH CH2

CH CH3

AX 2

AX 3

Abb. 28.29. Zur Erklärung der einfachen Aufspaltungsregeln für Kerne mit I = 1/2. Der X-Teil des Spektrums ist in allen drei Fällen ein Dublett

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28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Allgemein beobachtet man eine (2nIX + 1)-fache Aufspaltung. Das Signal des Protons im Dideuteriochlormethan CHD2−Cl spaltet z. B. in ein Quintett auf, weil Deuterium die Kernspin-Quantenzahl ID = 1 besitzt und somit (2nIX + 1) = 2 x 2 x 1 + 1 = 5 ist. Die Aufspaltungsregeln gestatten die Auswertung von NMR-Spektren erster Ordnung. Solche Spektren liegen vor, wenn die Verschiebungsunterschiede (νX−νA) im Frequenzmaßstab erheblich größer sind als die Kopplungskonstanten JAX (JAX / (νX−νA) << 10−1). Diese Voraussetzung ist z. B. für Acetylaminomalonsäurediethylester (Abb. 28.27) erfüllt, was eine vollständige Zuordnung ermöglicht: die Ethoxy-Gruppe bildet ein A3X2-System, wobei die Methylen-Protonen mit der größeren Verschiebung δHX = 4.25 den X2-Teil bilden und infolge Kopplung mit drei MethylProtonen in ein Quartett aufspalten; die Methyl-Protonen selbst erscheinen bei δHA = 1.3, sind der A3-Teil und spalten infolge Kopplung mit den Methylen-Protonen in ein Triplett auf. Das NH-CHFragment bildet ein AX-System. Das Methin-Proton bei δH = 5.15 bildet den A-Teil und spaltet wegen der Kopplung mit dem NH-Proton in ein Dublett auf. X-Teil ist das NH-Proton mit δH = 6.6. Es koppelt nicht nur mit dem flankierenden CH-Proton, sondern auch mit dem gebundenen Stickstoff 14N mit INH = 1. Diese zusätzliche (Triplett-)Aufspaltung ist jedoch nicht aufgelöst, sondern verbreitert das Signal: Kerne mit I ≥ 1 wie 14N haben keine kugelsymmetrische Ladungsverteilung (wie Kerne mit I = 1/2) und zeigen infolgedessen ein elektrisches Quadrupolmoment; solche Quadrupole verbreitern die Signale benachbarter Kerne. Wie Abb. 28.27 zeigt, gibt die Signalmultiplizität Auskunft über die Anzahl der benachbarten, nicht äquivalenten Kerne, was für die Strukturaufklärung wertvoll ist. Spektren höherer Ordnung Verkleinert man für ein AX-System den chemischen Verschiebungsunterschied (νX−νA) bei gleichbleibender Kopplungskonstante JAX, so verändert sich das AX-System, wie Abb. 28.30 a zeigt: Aund X-Teil rücken zusammen, und die inneren (einander zugewandten) Signale nehmen in dem Maße an Intensität zu, wie die äußeren abnehmen (AB- oder "Dacheffekt", Abb. 28.30). Oberhalb eines JAX / (νX−νA)-Verhältnisses von 0.1 klassifiziert man nicht mehr als AX-, sondern naheliegenderweise als AB-System, dem einfachsten Fall von Spektren höherer Ordnung des Typs AmBn.

0.1

X

A

JAX

JAX

δX

0.2

B

A

δB

δA

δA

f3

0.5

P3

f2

f4

1.0

f1

S P2

P1

JAB

νB − νA = 2.0

S

a

b

Abb. 28.30. (a) Lage und Intensität der Signale eines Zweispin-Systems AB bei verschiedenen JAB /(νB−νA) Verhältnissen; (b) geometrische Bestimmung des Verschiebungsunterschiedes νB−νA : man beschreibt einen Kreis um P1 mit dem Radius r = f3−f1 = f4−f2, der f2 in P3 schneidet; nach dem Satz des PYTHAGORAS ist dann im rechtwinkligen Dreieck P1P2P3 der Abstand P2P3 = νB−νA

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

517

AB-Systeme kommen in den 1H-NMR-Spektren zahlreicher organischer Verbindungen vor und lassen sich einfach analysieren: Die Kopplungskonstante (JAB) ergibt sich als Frequenzabstand der A- oder B-Dublett-Signale (Abb. 28.30 b). Die Verschiebungen der Kerne A und B erhält man aus dem leicht bestimmbaren Zentrum S des AB-Systems und dem Verschiebungsunterschied νB−νA , der sich geometrisch nach Abb. 28.30 b konstruieren läßt: νA = S + ½ (νB − νA) ; νB = S − ½ (νB − νA) (28.10) Die Auswertung komplizierter Mehrspin-Systeme (A2B, A3B, A2B2 usw.) ist nicht nur durch Intensitätsveränderungen, sondern auch durch das Auftreten zusätzlicher Multiplettsignale erschwert. Eine vollständige Spektrenanalyse ist oft nur möglich, indem man die Spektren für einen bestimmten Parametersatz (alle Kopplungskonstanten und Verschiebungen des Moleküls) berechnet (Simulation) und dabei die Parameter solange variiert (Iteration), bis die beste Übereinstimmung zwischen gemessenem und berechnetem Spektrum erzielt ist.

28.5.8

Strukturmerkmale und Kopplungskonstanten

Da die indirekte Spin-Spin-Kopplung durch die Bindungselektronen übertragen wird, geben Kopplungskonstanten nützliche Hinweise auf den Bindungszustand und die Anordnung der koppelnden Kerne. Neben der Kopplung über eine Bindung (unmittelbare Kopplung) unterscheidet man Kopplungen über zwei (Geminal-Kopplung) und drei Bindungen (Vicinal-Kopplung). Kopplungen zwischen Kernen, die durch mehr als drei Bindungen getrennt sind, nennt man FernKopplungen. Die Anzahl der die koppelnden Kerne trennenden Bindungen wird oft vor das Symbol J hochgestellt (1J, 2J, 3J, usw.). Positive Kopplungen, wie sie in Abb. 28.28 c schematisiert sind, liegen für direkt gebundene und vicinale Kerne vor (ungerade Anzahl trennender Bindungen). Negative Kopplungen sind für geminale Kerne (gerade Anzahl trennender Bindungen) zu erwarten. Das Vorzeichen der Kopplungskonstanten hat jedoch für die Strukturaufklärung selten praktischen Wert. Tab. 28.14 gibt eine Übersicht sowie typische Beträge der Kopplungskonstanten in organischen Molekülen. Tab. 28.14. Arten der Kopplungen in organischen Molekülen und typische Beträge der Kopplungskonstanten Bezeichnung der Kopplungsart unmittelbar

Anzahl der Kopplungskonstante trennenden Bindungen [Hz]

Kernanordnung (Teilstruktur)

13

13

C H H

geminal

13

C H

C H

H H

13

C

H

2

H

H

JCH = 120 -270

2J

HH

=

0 - 20

2J

CH

=

1 - 50

3J

HH

=

3 - 20

4J

HH

=

1-

H

vicinal

3 H

H

H

H

H

fern (long range)

1

H H

H

H

H

4

und mehr

3

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518

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Konfiguration vicinaler Protonen in Ethan-Derivaten In Ethan-Derivaten hängt die Kopplungskonstante (3J) vicinaler Protonen vom Cosinus2 des Interplanar- oder Diederwinkels φ ab, den die Ebenen der beiden C−H-Bindungen einschließen (KARPLUS-CONROY-Beziehung, Abb. 28.31 a). Den Interplanarwinkel erkennt man am besten in den NEWMAN-Projektionen der stabilen Konformeren. Ein typischer Wert für koppelnde synProtonen (φ = 60°) ist 3 Hz, während anti-Protonen (φ =180°) Werte bis zu 16 Hz aufweisen. Ist die Population aller Konformerer gleich ("freie Rotation" um die verknüpfende C−C-Bindung), so mißt man eine gemittelte Kopplungskonstante von 7 - 8 Hz (Abb. 28.31 b), da bei einer vollen Drehung drei stabile Konformere auftreten, in denen die koppelnden H-Atome zweimal syn (synclinal, gauche) und einmal anti (antiperiplanar, trans) stehen.

Hz 18 16 14

J

18

H C

12

Hz

φ

H

10

8

8

6

6

4

4

2

2

a

30

60

φ

90

H H

12

10

0

H H

14

C

0

H

16

H anti

syn

φ = 60°

φ = 180°

Jsyn = 3 Hz

Janti = 16 Hz

syn

φ = − 60° Jsyn = 3 Hz

gemittelte Kopplungskonstante bei gleicher Population aller Konformerer :

~ 7 Hz Jgemittelt = ( 2 Jsyn + Janti ) / 3 =

0 120 150 180°

b

Abb. 28.31. (a) Zusammenhang zwischen Interplanarwinkel φ und Kopplungskonstante J vicinaler Protonen (KARPLUS-CONROY-Beziehung); (b) NEWMAN-Projektion der Ethan-Konformeren, zugehörige Vicinal-Kopplungen und gemittelte Kopplungskonstante bei gleicher Population aller Konformerer (freie Rotation)

So zeigen die Ethyl-Protonen des threo-Dibromdihydrozimtsäureethylesters eine gemittelte Kopplungskonstante von 7 Hz (Abb. 28.32). Dagegen bilden die vicinalen CH-Protonen ein AB-System mit JAB = 12 Hz. Hier verhindern die sperrigen Substituenten (Brom, Ester, Phenyl) eine freie Rotation um die Ethan-Bindung. Daher dominiert das Konformer, in welchem die Protonen anti zueinander stehen, wie es die Kopplungskonstanten widerspiegeln. H H 5C2O2C

H H

Br Br

H CO2C2H 5

Br

Br H

H

Br

Br CO2C 2H 5

threo-Dibromdihydrozimtsäureethylester

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

519

1

Abb. 28.32. 90 MHz- H-NMR-Spektrum des threo-Dibromdihydrozimtsäureethylesters in Deuteriochloroform

Konfiguration vicinaler Protonen in Cyclohexan und Tetrahydropyran In der Sessel-Konformation von Cyclohexan- und Tetrahydropyran-Derivaten gibt es axiale (a) und äquatoriale (e) H-Atome (oder Substituenten, Kap. 8.3.4). Neben der geminalen Kopplung sind somit drei Vicinal-Kopplungen möglich, deren Beträge man in der NEWMAN-Projektion des Sechsring-Sessels erkennt (Abb. 28.33): Wegen des Diederwinkels φ = 180° ist die Diaxial-Kopplung Jaa größer als die Diäquatorial- oder Axial-Äquatorial-Kopplung Jee und Jae mit φ = 60°. Ist die Konformation des Sechsrings fixiert (keine Ringversion), so kann man aufgrund der Beziehung Jaa > Jae , Jae isomere Cyclohexan- und Tetrahydropyran-Derivate (Pyranoside) unterscheiden. β-Methyl-D-glucopyranosid zeigt z. B. eine deutlich größere Kopplungskonstante der vicinalen Protonen an C-1 und C-2 als das α-Isomer (Abb. 28.33 b). Ha

Ha He He

Ha

Ha

geminal : axial-axial : axial-äquatorial : äquatorial-äquatorial :

= − 12 Hz 3J = 13 Hz aa 3J = 3 Hz ae 3J = 3 Hz ae 2J

ae

a

He He

HO HO HO

H

O H

αJea = 4 Hz

OH OCH 3 HO HO HO

H

O

βOCH 3 Jaa = 9 Hz

OH H Methyl-D-glucopyranosid

b

Abb. 28.33. (a) Kopplungskonstanten vicinaler Protonen in Cyclohexan-Derivaten; (b) Unterscheidung von αund β-Methyl-D-glucopyranosid anhand der vicinalen H,H-Kopplungskonstanten

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520

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Ringgröße der Cycloalkene Die Kopplungskonstanten der vicinalen (cis) Alken-Protonen steigt in der Folge Cyclopropen (0.2 Hz), Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen an und erreicht bei höhergliedrigen Ringen Werte von 9 bis 14 Hz. Dieser Befund ist vor allem für die Identifizierung kleiner Cycloalken-Ringe wertvoll. H

H

0.2

H

2- 4

H

5- 7 H

H

H 9 - 10

H 9 - 14

H

H

(Z)- und (E)-Isomerie von Alkenen In Alkenen unterscheidet man zwischen Geminal-, cis-, trans- und Allyl-Kopplungen: H4

C

1H

geminal cis trans

C C H3

2H

2J

1,2

3J

2,3

3J

1,3

= − 3 bis + 3 Hz 5 bis 14 Hz = = 11 bis 19 Hz

Allyl

3J

3,4

4J

1,4

4J

2,4

bis 10 Hz = 4 = − 0.5 bis − 3 Hz = − 0.5 bis − 3 Hz

Nach Abb: 28.31 gilt für vicinale Kopplungen der Alken-Protonen Jtrans > Jcis , denn trans-ständige H-Atome bilden einen Interplanarwinkel von 180° (3JHH = 16 Hz) im Unterschied zu den ekliptisch stehenden cis-Protonen (Diederwinkel 0°, 3JHH = 10 Hz). Diese Beziehung gestattet eine Unterscheidung zwischen (Z)- und (E)-Alkenen, sofern die Alken-C-Atome mit vicinalen H-Atomen verknüpft sind. Abb. 28.34 zeigt als Beispiel das 1H-NMR-Spektrum eines Gemisches aus cis- und trans-Ethyl-ipentenylether (1-Ethoxy-3-methyl-1-buten). Im Bereich der olefinischen Protonen (δH > 4) erkennt man zwei AX-Systeme, von welchen das mit den größeren Kopplungskonstanten (17 Hz) zum trans-, das mit den kleineren (6 Hz) zum cis-Isomer gehört. Die Integration der X-Teilspektren mit den großen Verschiebungen δH = 6.2 und 5.75 ergibt 45% trans- und 55% cis-Isomer. Tab. 28.15 informiert über die weitere, aus Kopplungen und Integralen folgende Zuordnung des Spektrums. Stellungsisomerie mehrfach substituierter Benzene und Pyridine In Benzen liegen die Kopplungen o-ständiger (vicinaler) Protonen zwischen 6 und 10 Hz. Die Kopplungskonstanten m-ständiger Protonen sind erheblich kleiner (1 - 3 Hz); p-Kopplungen werden im Spektrum oft nicht aufgelöst (< 1 Hz). Ähnliche Beziehungen gelten für die Protonen des Pyridin-Ringes. 3J

4J

H

6 - 10 N

H

H

H

H H

1-3 N

H 5-6

5J

H

H

N

H

H H 7-9

N

H

1-2

N H

2-3

0 - 1 Hz H

H 0.5 - 1 Hz

Mit Hilfe dieser deutlichen Unterschiede kann man die Stellung von Substituenten am BenzenRing bestimmen (Abb. 28.35 a – c, S. 522-523).

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

521

1

Abb. 28.34. 90 MHz- H-NMR-Spektrum von cis- und trans-Ethyl-i-pentenylether in Deuteriochloroform. Die Zuordnung entnehme man der Tab. 28.15 1

Tab. 28.15. Zuordnung des H-NMR-Spektrums von cis- und trans-Ethyl-i-pentenylether (Abb. 28.34) H 6

5

1

2

H

δH

Zuordnung

trans45 %

6.2

2-H

3.7 2.2

cis55 %

1-H 5-H 3-H

3

4

CH(CH3)2

4

Kopplungskonstante(n) [Hz] 13 1 13 7.5 7 7 1

1.2 0.95

6-H 4-H

7 7

5.8

2-H

6 1.2 6 8

Kopplungsart 3J

(trans)

4J 3J

(trans)

3J 3J 3J 4J 3J 3J

Kopplungspartner

Doppeldublett Doppeldublett Quartett1) Octett von Dubletts Triplett Dublett Doppeldublett Doppeldublett Quartett1) Oktett von Dubletts

1.17

6-H

7

3J

0.93

4-H

7

3J

3-H

3.6 2.75

1-H 5-H 3-H

7 8 1.2

3J

(cis)

4J 3J 3J 3J 3J 4J

(cis)

Multiplizität

1-H 3-H 2-H 3-H 6-H 2-H , 4-H 1-H 5-H 3-H 1-H 3-H 2-H 3-H 6-H 2-H , 4-H 1-H 5-H

4.15

1)

2

CH(CH3)2

Isomer

4.7

3

1

C C 6 5 H 3C CH 2 O H cistransEthyl-i-pentenylether (1-Ethoxy-3-methyl-1-buten)

C C

H 3C CH 2 O

H

Triplett Dublett

zwei überlappende Quartetts im Abstand der Kopplungskonstanten, keine Quintetts

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522

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

o-Disubstituierte Benzene wie 2-Nitrophenol (Abb. 28.35 a) zeigen für die den Substituenten benachbarten Kerne 3-H und 6-H je eine o-Kopplung (o-Dubletts). Die benzoiden Protonen 4-H und 5-H sind dagegen von je zwei H-Atomen flankiert (ortho zu 4-H stehen z. B. 3-H und 5-H); sie zeigen daher zwei o-Kopplungen (o-Doppeldubletts). Alle H-Atome koppeln zusätzlich mit je einem m-Proton, so daß man für sämtliche Signale noch eine weitere Aufspaltung von 2 bis 2.5 Hz beobachtet. Die vollständige Zuordnung folgt aus dem Kopplungsschema (Abb. 28.35 a), wobei 3-H und 5-H wegen des (−)-M-Effektes der Nitro-Gruppe (Tab. 28.12) jeweils weniger abgeschirmt sind als 6-H und 4-H, welche vorwiegend dem (+)-M-Effekt der Hydroxy-Gruppe ausgesetzt sind.

H 5 4

6 3

OH 1 2

H

8.5 2.5

6-H 7.03

4-H 6.86

J6,5 J6,4

J5,6 J5,4 J5,3

J3,4 J3,5

NO2

H

5-H 7.50

3-H δH = 8.05

H

8.5 6.7 2.5

8.5 2.0

8.5 6.7 2.0 Hz

J4,3 J4,5 J4,6

a ppm

10

9

8

7

6

δH 5

4

3

2

1

0

1

Abb. 28.35. (a) 100 MHz- H-NMR-Spektrum von 2-Nitrophenol in Deuteriochloroform mit Zuordnung und Kopplungsschema der benzoiden Protonen (über dem gespreizten Teilspektrum)

m-Disubstituierte Benzene wie 3-Nitrobenzaldehyd (Abb. 28.35 b) erkennt man daran, daß ein Proton wie 2-H (δH = 8.75) nur m-Kopplungen (mit 4-H und 6-H) und ein anderes wie 5-H (δH = 7.82) nur o-Kopplungen (mit 4-H und 6-H) vorweisen kann. Zwei weitere 1H-Signale (4-H und 6-H) spalten infolge Kopplung mit je einem o-Proton und je zwei m-H-Atomen in je ein Dublett von Ferndoppeldubletts (bzw. -tripletts) auf, wie das Kopplungsschema (Abb. 28.35 b) zeigt. Da die Nitro-Gruppe in o-Stellung stärker entschirmt als die Aldehyd-Funktion, beide Substituenten jedoch ähnliche p-Effekte bewirken (Tab. 28.12), erscheint 4-H bei δH = 8.5, 6-H bei 8.27. p-Disubstituierte Benzene wie 4,4'-Dimethoxybenzil erkennt man an einem symmetrischen 1HNMR-Spektrum der benzoiden Protonen (Abb. 28.35 c). Diese bilden kein (AX)2-, sondern ein nicht mehr nach den Regeln erster Ordnung analysierbares AA'XX'-System: Trotz der durch die Molekülsymmetrie bedingten chemischen Äquivalenz (νA = νA´ und νX = νX´) sind die Protonen A

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

523

und A' bzw. X und X' magnetisch nicht äquivalent, denn die Kopplungen von A und A' mit Kern X (oder X') sind verschieden: 3JAX ist z. B. eine ortho-, 5JA'X dagegen eine viel kleinere para-Kopplung. H H 5 4

6 3

2-H δH = 8.75

H

6-H 8.27

5-H 7.82

O

1 2

H

4-H 8.5

J2,4 J2,6

H

J4,5 J4,2

NO2

J6,5 J6,2

J4,6

J5,4 ~J5,6

~J6,4

3.0 2.5

7.5 3.0 2.5

7.5 Hz

7.5 2.5

b ppm 10

9

8

7

6

δH 5

4

3

2

1

0

1

Abb. 28.35. (b) 100 MHz- H-NMR-Spektrum von 3-Nitrobenzaldehyd in Deuteriochloroform mit Zuordnung und Kopplungsschema der benzoiden Protonen (über dem gespreizten Teilspektrum)

HX

XX´ HA 5 4

6 3

AA´

1 2

H X´

H 3CO

XX´

O

H A´

2

4

3

AA´

c ppm 8

7

6

5

δH 2

1

0

1

Abb. 28.35. (c) 100 MHz- H-NMR-Spektrum von 4,4'-Dimethoxybenzil in Deuteriochloroform

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524

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Die Spektren in Abb. 28.35 zeigen auch die 1H-Resonanzen der Hydroxy-Gruppe eines Phenols mit intramolekularer Wasserstoffbrücke (δH = 10.55), einer Aldehyd-Funktion (10.2) sowie von Methoxy-Protonen (3.8) als intensive Singulett-Signale.

28.5.9

Beispiel zur Herleitung der Konstitution aus dem 1H-NMR-Spektrum

Wie man die Konstitution einer Verbindung aus ihrem 1H-NMR-Spektrum herleiten kann, soll das folgende einfache Beispiel zeigen. Gegeben sei eine Substanz der Elementarzusammensetzung C8H10N2O3, welche das 1H-NMR-Spektrum in Abb. 28.36 ergibt. Doppelbindungsäquivalente Einen ersten vom Spektrum unabhängigen Hinweis zur Konstitution gibt die Anzahl der Doppelbindungsäquivalente; ein Doppelbindungsäquivalent kann sowohl für eine π-Bindung als auch für einen Ring stehen. Zur Ermittlung ersetzt man die gegebene Summenformel formal durch CnHx und vergleicht mit dem Alkan CnH2n+2. Stickstoff wird durch CH, Halogen durch H ersetzt, Sauerstoff und zweiwertiger Schwefel entfallen. Aus C8H10N2O3 ergibt sich C10H12; C10H12 hat zehn HAtome weniger als C10H22; dies entspricht fünf Doppelbindungsäquivalenten. Anzahl der chemisch verschiedenen Protonen Das H-NMR-Spektrum zeigt sechs getrennte 1H-Signale mit dem Integral-Verhältnis 5:5:5:10:10:15. Somit enthält das Molekül sechs chemisch verschiedene Protonen im Verhältnis 1:1:1:2:2:3. Die Protonensumme beträgt folglich 10, was mit der gegebenen Summenformel übereinstimmt. 1

Art der Protonen, Kohlenstoff-Skelett, Substituenten Die Verschiebungen der Signale bei δH = 6.7, 7.05 und 7.5 sowie ihr Integral-Verhältnis (1 : 1 : 1) deuten auf ein trisubstituiertes Benzen hin. Damit sind vier der fünf Doppelbindungsäquivalente vergeben (drei π-Bindungen sowie ein Ring). Eine Ethoxy-Gruppe ergibt sich aus dem Quartett bei δH = 3.97 und dem Triplett bei 1.37. Man vergleiche hierzu die ähnlich liegenden Signale der Ethoxy-Gruppen in Abb. 28.27 sowie die Verschiebungsbereiche in Abb. 28.26. Das breite Signal bei δH = 5.9 paßt nach Verschiebung (5.9) und Intensität (H2) zu einer primären Amino-Gruppe. Die Signalverbreiterung ist eine Folge der Kopplung mit 14N und von Austauschvorgängen, z. B. Wasserstoffbrücken. Trisubstituiertes Benzen (C6H3), Ethoxy- und Amino-Gruppe (−OC2H5 und −NH2) ergeben die Teilsumme C8H10NO, der zur gegebenen Summenformel (C8H10N2O3) ein Rest NO2 fehlt. Eine Nitro-Gruppe, welcher das zusätzliche Doppelbindungsäquivalent zukommt, ist daher der dritte Substituent. Substitutionsmuster Es gibt drei Typen trisubstituierter Benzene: X 1 2 3

1,2,3-

X Y

1 5

Z

X

Z

3

Y

1,3,5trisubstituiertes Benzen

1 2 4

Y

Z 1,2,4-

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

525

1

Abb. 28.36. 90 MHz- H-NMR-Spektrum der Verbindung C8H10N2O3 in Deuteriochloroform

Das 1H-NMR-Spektrum eines 1,2,3-trisubstituierten Benzens sollte für alle H-Atome o-Kopplungen zeigen (je eine für 4-H und 6-H, zwei für 5-H). Im 1,3,5-trisubstituierten Benzen sind andererseits nur m-Kopplungen möglich. Zu keiner dieser Möglichkeiten paßt das vorliegende Spektrum (Abb. 28.36). Vielmehr spaltet das benzoide Proton bei δH = 7.05 in ein Doppeldublett mit 9Hz (ein Proton in o-Stellung bei δH = 6.7) und 3Hz (ein Proton in m-Stellung bei δH = 7.5) auf. Ein Proton (δH = 7.5) ist somit von zwei Substituenten flankiert. Die beiden anderen (δH = 6.7 und 7.05) stehen ortho zueinander. Demzufolge ist die Verbindung ein 1,2,4-trisubstituiertes Benzen. Substituentenfolge Die Substituentenfolge läßt sich aus den Verschiebungen des AB-Systems für 5-H und 6-H (nach Gleichung 28.9, S. 512) herleiten. Dabei werden die durchweg kleinen m-Effekte (< 0.2) zunächst vernachlässigt. Dann können die Protonen 5-H und 6-H jeweils von einer Nitro- oder Ethoxyoder Amino-Gruppe flankiert sein. Anhand der o-Effekte aus Tab. 28.12 (S. 506) lassen sich die zugehörigen 1H-Verschiebungen abschätzen: Abschätzung o-Nitroo-Ethoxyo-Amino-

δH ~ 7.3 + 0.9 ~ 8.2 δH ~ 7.3 − 0.4 ~ 6.9 δH ~ 7.3 − 0.7 ~ 6.6

Meßwerte 7.05 6.7

NH 2 6.7 H 7.05 H

1 2 4

NO2 H 7.5

OC 2H5

Ein Vergleich von Schätz- und Meßwerten auf beste Übereinstimmung zeigt, daß das H-Atom mit δH = 7.05 und m-Kopplung ortho zur Ethoxy- und jenes mit δH = 6.7 ohne m-Kopplung ortho zur

Amino-Gruppe steht. Demnach ist die Verbindung 4-Ethoxy-2-nitroanilin.

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526

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

28.5.10 Chemische Methoden der Signalzuordnung Verschiebungs-Reagenzien Mit Hilfe einiger Lanthanid-Chelate (Verschiebungs-Reagenzien) gelingt die Aufspreizung des Verschiebungsbereiches. Kopplungskonstanten bleiben dabei unbeeinflußt, solange die Wechselwirkung zwischen Verschiebungs-Reagenz und Probenmolekül dessen Konformation oder Konfiguration nicht verändert. Übliche Verschiebungs-Reagenzien sind Europium(III)-1,3-DiketonChelate. Sie lösen sich gut in den meisten NMR-Lösemitteln (CCl4, CDCl3, CD3OD). Die sonst durch paramagnetische Zusätze induzierte Signalverbreiterung ist bei den Verschiebungs-Reagenzien klein, so daß sich die Auflösung der Spektren nur wenig verschlechtert. F 3C F 2C F 2C

(H3C)3C

C O

C O H

Eu/ 3

C C O

(H3C)3C Tris-(dipivaloylmethanato)Europium(III)-Chelat [Eu(dpm)3]

H

Eu/ 3

C C O

(H3C)3C Tris-(6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimethyl3,5-octandionato)-Europium(III)-Chelat [Eu(fod)3]

Die Wirkungsweise der Verschiebungsreagenzien erkennt man in Abb. 28.37: Nach Zusatz von Eu(fod)3 werden ursprünglich überlappende Resonanzen des 1-Hexanols getrennt. Dabei hängt die induzierte Kontaktverschiebung in grober aber praktisch brauchbarer Näherung vom Abstand zwischen der koordinationsfähigen Gruppe (hier der Hydroxy-Funktion) und der betrachteten Protonensorte ab, wie Abb. 28.37 b zeigt.

1

Abb. 28.37. 90 MHz- H-NMR-Spektrum des 1-Hexanols in Deuteriochloroform, (a) ohne und (b) mit Zusatz von Eu(fod)3, Gewichtsverhältnis 1 : 1; (c) nach Schütteln mit D2O (Deuterium-Austausch)

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

527

Deuterium-Austausch Acide Wasserstoff-Atome wie in den Gruppen OH, NH, NH2 und SH lassen sich gegen Deuterium austauschen, indem man die Lösung der Substanz im Meßröhrchen mit Deuteriumoxid schüttelt (Deuterium-Austausch). Nach Phasentrennung wird das 1H-NMR-Spektrum erneut gemessen. Die Signale der OH-, NH- und SH-Gruppen verschwinden dann infolge des Deuterium-Austauschs (R−XH und D2O äquilibrieren zu R−XD und HDO). Abb. 28.37 c lokalisiert im 1H-NMRSpektrum des 1-Hexanols das OH-Signal durch sein Fehlen nach dem Deuterium-Austausch.

28.5.11 Besondere Meßtechniken Hochfeld-Kernresonanz Da die Larmorfrequenz ν0 nach Gleichung (28.3) von der magnetischen Kraftflußdichte B0 abhängt, die Kopplungskonstante J jedoch nicht, kann man durch Erhöhung der Feldstärke das Verhältnis J/∆ν verkleinern. Gleichzeitig erhöht sich der Besetzungsunterschied der KernspinEnergiezustände und die davon abhängige Empfindlichkeit des NMR-Experiments. Die mit Hilfe supraleitender Magnetspulen (Abb. 28.18) z. Zt. (2008) erreichbaren Magnetfeldstärken (B0 = 21.1 Tesla) gestatten die Aufnahme von 1H-NMR-Spektren mit Meßfrequenzen bis zu 900 MHz. HA C

N

HB HC 3J AB 3J AC 2J BC

= 11.5 Hz (cis) = 17.9 Hz (trans) = 2.0 Hz (geminal)

a δH

HC

ppm

6.2

6.0

HB

17.9 2.0 Hz

5.8

5.6

5.4

HA

11.5 2.0 Hz

17.9 11.5 Hz

b δH

ppm

6.2

6.0

5.8

5.6

1

Abb. 28.38. H-NMR-Spektrum von Acrylnitril in Deuteriochloroform; (a) bei 80 MHz, (b) bei 200 MHz, jeweils im gleichen Frequenzmaßstab. Die Zuordnung ergibt sich aus den Multipletts und den angegebenen HHKopplungskonstanten.

Die Aufspreizung des NMR-Spektrums im Frequenzmaßstab durch stärkere Magnetfelder (∆ν ∼ B0) ohne Änderung der Kopplungskonstanten (J = const.) bietet einen wesentlichen Vorteil: Kleine Verschiebungsunterschiede werden besser aufgelöst, wobei Multipletts höherer Ordnung in einfacher auswertbare Aufspaltungen erster Ordnung übergehen. Abb. 28.38 zeigt zum Vergleich das 80 MHz- und das 200 MHz-1H-NMR-Spektrum des Acrylnitrils im gleichen Frequenzmaß-

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528

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

stab. Man erkennt, daß die Erhöhung der Feldstärke von 1.87 (80 MHz-) auf 4.67 Tesla (200 MHzSpektrometer) eine Aufspreizung der Verschiebungen (in Hz) um den entsprechenden Faktor (2.5) bewirkt. Dabei ändern sich die Kopplungskonstanten nicht, so daß aus dem ABC-System höherer Ordnung (Abb. 28.38 a) ein sehr übersichtliches Spektrum (Abb. 28.38 b) entsteht, das nach den Regeln 1. Ordnung mit Hilfe der Kopplungskonstanten problemlos zugeordnet werden kann.

Spin-Entkopplung (Doppelresonanz) Die indirekte Spin-Spin-Kopplung eines Kernes A mit Kern X wird nur beobachtet, wenn X auf seinen Präzessionszuständen genügend lange verweilt. Wechselt der Kern X seine Präzessionseinstellungen zu schnell, z. B. weil man ihn gerade mit seiner Resonanzfrequenz anregt, so wird sein Feld zeitlich ausgemittelt. Kern A verspürt das Feld von X dann nicht mehr; sein Signal erscheint als Singulett. Zur praktischen Durchführung dieser Spin-Entkopplung strahlt man eine konstante, in Resonanz mit dem zu entkoppelnden Kern befindliche Radiofrequenz ν2 ein, während zur Beobachtung des Kernes A das NMR-Spektrum gemessen wird (Doppelresonanz). Durch Spin-Entkopplung gelingt es, den Kopplungspartner eines jeden Kerns in einem Molekül zu lokalisieren, wie Abb. 28.39 für die CH-Protonen des 3-Aminoacroleins zeigt.

1

Abb. 28.39. 90 MHz- H-NMR-Spektren des 3-Aminoacroleins in Tetradeuteriomethanol, (a) ohne Entkopplung, (b) und (c) mit Entkopplung der Protonen bei δH = 8.5 und 7.3. Aus (b) und (c) folgt, daß 1-H und 3-H jeweils mit 2-H koppeln. Anstelle des entkoppelten Signals treten exponentiell ansteigende und abfallende Schwebungsinterferenzen auf (Überlagerung zweier ähnlicher Frequenzen ν1 und ν2)

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28.5

Kernmagnetische Resonanz

529

Kern-OVERHAUSER-Effekt (NOE-Differenzspektroskopie) Die Spin-Entkopplung eines Protons X hat auch Änderungen der Signalintensitäten räumlich naher Protonen A zur Folge. Diese Kern-OVERHAUSER-Effekte (NOE von nuclear OVERHAUSER effect) sind umso größer, je kleiner der direkte, räumliche Abstand zweier Kerne A und X im Molekül ist, unabhängig davon, wie viele Bindungen diese Kerne voneinander trennen, und ob sie im Spektrum Kopplungen aufweisen oder nicht. Mit dem NOE können daher Atomkern-Abstände innerhalb eines Moleküls, z. B. zur Bestimmung der relativen Konfiguration gemessen werden. Da Kern-OVERHAUSER-Effekte in der Protonenresonanz sehr klein sind, ihre Messung durch Integration folglich zu ungenau wäre, wendet man die NOE-Differenzspektroskopie an. Dazu wird ein erstes 1H-NMR-Spektrum unter Einstrahlung der Larmorfrequenz eines Protons X aufgenommen und ein zweites mit weit weg liegender Entkopplungsfrequenz ("off-resonance") vom ersten subtrahiert. Das resultierende NOE-Differenzspektrum zeigt nur dort Signale, wo der NOE die Intensitäten erhöht (positive Signale) oder vermindert (negative Signale). Wie Abb. 28.40 am trans-2-Methylcyclopentanol zeigt, kann man durch NOE-Differenzspektroskopie die relative Konfiguration bestimmen, wenn komplexe oder überlappende Multipletts nicht ausgewertet werden können, und zu geringe Unterschiede der Kopplungskonstanten syn- und antiständiger Protonen keine klaren Aussagen zulassen. Bei Einstrahlung der Larmorfrequenz der Methyl-Protonen, also im Zentrum des Dubletts bei δH = 0.74 (Abb. 28.40 c), "antwortet" das CHO-Proton bei δH = 3.43 durch eine Signalverstärkung, einen NOE, was die räumliche Nähe dieser Protonen und damit die trans-Konfiguration von Methyl-Gruppe und OH-Funktion beweist.

1

Abb. 28.40. H-NMR- (a) und HH-NOE-Differenzspektren (b: Einstrahlung bei δH = 3.43, c: Einstrahlung bei δH= 0.74) von trans-2-Methylcyclopentanol (400 MHz, Deuteriochloroform). NOEs zwischen dem CH−O-Proton (δH = 3.43) und den Methyl-Protonen (δH = 0.74) beweisen die trans-Konfiguration von OH- und Methyl-Gruppe

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530

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Zweidimensionale HH-Korrelationsspektroskopie (HH-COSY) Die zweidimensionale Protonen-Korrelation (HH-COSY, COSY von correlation spectroscopy) stellt alle HH-Kopplungsbeziehungen, die "Konnektivitäten" der Protonen eines Moleküls in einem quadratischen Diagramm dar; Abzisse und Ordinate skalieren die Protonen-Verschiebungen. Das 1H-NMR-Spektrum zweier Kerne A und X wird auf die Diagonale des Quadrats projiziert (Diagonalsignale mit δAδA und δXδX); Kopplungen beider Kerne A und X werden durch zusätzliche Kreuzsignale mit gemischten Verschiebungen δAδX und δXδA nachgewiesen (Abb. 28.41). Die Kreuzsignale liegen auf Orthogonalen (senkrecht zur Diagonalen). Ein AX-System mit der Kopplungskonstanten JAX bildet im HH-COSY-Diagramm ein Quadrat; dessen Ecken sind die Diagonal- (δAδA und δXδX) und Kreuzsignale (δAδX und δXδA). Im HH-COSY-Diagramm des cis-3-Hexen1-ols finden sich z. B. die Kopplungspartner des Protons mit δH = 5.42 auf einer Parallelen zur Abszisse durch das Diagonalsignal dieses Protons, also bei δH = 5.24 und 1.97 (Abb.28.41, unten). Die weitere, vollständige Auswertung führt zu einem Satz von vicinal-Beziehungen der Protonen (z. B. δH = 0.83 i 1.97 i 5.42 i 5.24 i 2.21 i 3.50 in Abb. 28.41), an dem man die Konstitution des Moleküls erkennt.

Abb. 28.41. HH-COSY-Konturdiagramm des cis-3-Hexen-1-ols (Deuteriochloroform, 400 MHz, "Höhenlinienkarte" der Diagonal- und Kreuzsignale)

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28.6

Kohlenstoff-13-Resonanz

531

28.6 Kohlenstoff-13-Resonanz 28.6.1

Wichtigste Meßmethoden

Das einzige magnetische Kohlenstoff-Isotop 13C kommt nur zu 1.1 % natürlich vor und hat ein kleines magnetisches Moment. Die Aufnahme von 13C-NMR-Spektren erfordert somit längere Meßzeiten mit dem in Kap. 28.5.2 skizzierten Puls-Fourier-Transformations Verfahren. Andererseits bewirkt die geringe natürliche Konzentration (10−2), daß die unmittelbare Verknüpfung zweier 13C-Kerne sehr selten ist (10−2 x 10−2 = 10−4). Deshalb verbergen sich die 13C-13C-Multipletts im elektronischen Grundlinien-Rauschen der Spektren, sofern keine angereicherten Proben gemessen oder spezielle Meßmethoden angewendet werden. Dies vereinfacht die Auswertung. Protonen-Breitbandentkopplung Am häufigsten gehen die im 13C-NMR-Spektrum beobachteten Aufspaltungen auf Kopplungen mit den Protonen zurück. Diese CH-Multipletts überlagern sich bei größeren Molekülen, was die Bestimmung der 13C-Verschiebungen erschwert. Daher nimmt man die 13C-NMR-Spektren meist unter Einstrahlung eines Frequenzbandes auf, welches den gesamten Bereich der Protonen-Resonanzen umschließt. Durch dieses als Protonen-Breitbandentkopplung bezeichnete Doppelresonanz-Verfahren wird erreicht, daß die 13C-Kerne im NMR-Spektrum als Singulett-Signale erscheinen (Abb. 28.42 a). Damit sind die 13C-Verschiebungen (gegen TMS als Standard) einfach zu messen, und die Anzahl der chemisch verschiedenen C-Atome eines Moleküls ergibt sich auf den ersten Blick (z. B. 10 C-Atome in Abb. 28.42 a). 27.9 H3C

23.8 CH 3 38.5

C10 H18 O

42.1 34.2

39.1 70.7 20.9 OH CH3 48.2 47.4

13

1

Abb. 28.42. C-NMR-Spektren des Isopinocampheols (C10H18O , Deuteriochloroform, 50 MHz), (a) Hbreitbandentkoppelt, (b) CH-Subspektrum, (c) CHn-Subspektrum (CH und CH3 positiv, CH2 negativ); die Subspektren (b) und (c) wurden mit der DEPT-Impulssequenz gemessen

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532

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Abb. 28.43. HC-Korrelation zur Zuordnung der CH-Bindungen des α-Pinens 1 [Deuteriochloroform, 25 °C, 125 13 1 MHz für C, 500 MHz für H, 4 Scans, 256 Experimente, HSQC-Methode]; Konturdiagramm mit eindimensiona1 13 13 1 len Spektren parallel zur Ordinate ( C, δC) und Abszisse ( H, δH, kursiv); die H- und C-Verschiebungen der im Experiment erkennbaren CH-Bindungen sind in die Strukturformel 1 eingetragen

Zuordnung der CH-Bindungen des α-Pinens 1 nach Abb. 28.43 und Teilstrukturen 1a-g aus den HC-Konnektivitäten nach Abb. 28.44 20.9 CH3 0.84 26.4 1.27 H 3C 47.2 1.94 H 2.34 H

CH3 0.84 23.0 CH 3 1.67 H 2.17 116.1 31.3

40.9 H 2.07

31.5

1.27 H3C

38.0

38.0 144.5

H 5.20

47.2

47.2

CH 3 1.67 116.1

47.2 40.9

40.9

H 2.21

1

H 1.16

20.9

26.4

1a

1b

1c

20.9 26.4 38.0 144.5

144.5

23.0 CH3

144.5 116.1

47.2 40.9

31.3

1.94 H

116.1

47.2

40.9

40.9 H 2.07

H 1.16

1d

1e

47.2

1f

31.3

2.34 H

1g

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28.6

Kohlenstoff-13-Resonanz

533

Abb. 28.44. HC-Korrelation zur Zuordnung der CH-Beziehungen über zwei und drei Bindungen des α-Pinens 13 1 [Deuteriochloroform, 25 °C, 125 MHz für C, 500 MHz für H, 16 Scans, 256 Experimente, HMBC-Methode]; 13 1 Konturdiagramm mit eindimensionalen Spektren parallel zur Ordinate ( C, δC) und Abszisse ( H, δH , kursiv); 1 13 Koordinaten der Kreuzsignale sind die H- und C-Verschiebungen von Protonen und C-Atomen, die durch zwei oder drei Bindungen voneinander getrennt sind; aus diesen "HC-Konnektivitäten" ergeben sich die zur Molekülstrukur des α-Pinens 1 konvergierenden Teilstrukturen 1a-g

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28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Zusätzlich profitiert man bei der Protonenentkopplung von einem Empfindlichkeitsgewinn, nicht nur, weil sich alle Übergänge eines Multipletts zu einem Singulett addieren. Vielmehr kann der bei 1H-Entkopplung von 13C-NMR-Spektren stets wirksame heteronucleare Kern-OVERHAUSEREffekt (NOE) die Intensität der CH-, CH2- und CH3-Signale nahezu verdreifachen. Multiplizitätsanalyse Die zur Strukturaufklärung wertvollen CH-Multiplizitäten (C, CH, CH2, CH3) können durch Messung gekoppelter 13C-NMR-Spektren bestimmt werden (Abb. 28.47, S. 540). Eine Analyse der CH-Multipletts wird bei größeren Molekülen jedoch durch Überlappungen erschwert. Besser eignen sich CHn-Subspektren (Abb. 28.42 b, c, S. 531), die u. a. mit der DEPT-Impulssequenz erzeugt werden. Ein Subspektrum (Abb. 28.42 b) enthält nur die CH-Fragmente; ein weiteres (Abb. 28.42 c) unterscheidet zwischen CH und CH3 mit positiver und CH2 mit negativer Amplitude. Quartäre C-Atome erscheinen nicht in diesen Subspektren; man findet sie als zusätzliche Signale im 1H-breitbandentkoppelten 13C-NMR-Spektrum (z. B. bei δC = 38.5 in Abb. 28.42 a). Abb. 28.42 zeigt zugleich den Wert von CH-Multiplizitäten zur Strukturaufklärung: Die Addition aller CH-Fragmente (ein C, vier CH, zwei CH2 und drei CH3) ergibt eine Teilsummenformel (C10H17), die alle an C gebundenen H-Atome enthält. Zusätzliche in der Summenformel (C10H18O) auftretende H-Atome sind folglich an Heteroatome gebunden. In Abb. 28.42 gehört das achtzehnte H-Atom zur OH-Gruppe. Zweidimensionale Korrelationsspektroskopie CH-Bindungen aus der CH-Korrelation Die zweidimensionale CH-Korrelation (CH-COSY) korreliert 1H- und 13C-Verschiebungen auf Basis der 1JCH -Kopplungen in einem Koordinatensystem mit den 13C-Verschiebungen als Abszisse und den 1H-Verschiebungen als Ordinate (Abb. 28.43). Modernere Methoden der "inversen" zweidimensionalen CH-Korrelation (HC-COSY) wie das in Abb. 28.43 (S. 532) gezeigte Experiment nutzen das Proton als viel empfindlichere Meßsonde. Koordinaten der Kreuzsignal-Konturen sind die 1H- und 13C-Verschiebungen (CH-Konnektivitäten) der CHn-Fragmente des Moleküls. CH- und HC-COSY beantworten die Frage, welche HAtome mit welchen C-Atomen des Moleküls verknüpft sind, ordnen also alle CH-Bindungen eines Moleküls zu, wie es Abb. 28.43 (S. 532) am α-Pinen 1 vorführt. Dort zeigen sich z. B. für die CAtome mit δC = 31.3 und 31.5 je zwei Kreuzsignale zu den Protonen bei δH = 2.17 und 2.21 bzw. δH = 1.16 und 2.34, weil diese C-Atome je ein endo- und ein exo-Proton binden, die chemisch nicht äquivalent sind. Die zweidimensionale CH-Korrelation läßt sich auch auf die kleineren 2JCH - und 3JCH -Kopplungen abstimmen, so daß von einem Proton aus C-Atome in zwei, drei und (selten) mehr Bindungen Abstand innerhalb des Moleküls lokalisiert werden können. Abb. 28.44 (S. 533) zeigt ein solches Experiment zum Vergleich ebenfalls für α-Pinen. Dort weisen z. B. die Methyl-Protonen mit der 1 H-Verschiebung δH = 0.84 Kreuzsignale zu den C-Atomen mit den Verschiebungswerten δC = 26.4, 38.0, 40.9 und 47.2 auf; diese C-Atome sind zwei bzw. drei Bindungen von den MethylProtonen entfernt; daraus ergibt sich die Teilstruktur 1a (Abb. 28.44). Die Auswertung der intensiven Kreuzsignale in Abb. 28.44 führt zu einem Satz von Teilstrukturen 1a-g, die sich zur Konstitution des α-Pinens zusammenfügen. Die Kreuzsignale mit δH / δC = 0.84 / 20.9, 1.27 / 26.4 und 1.67 / 23.0 gehören zu den aus Abb. 28.43 bereits bekannten CH-Bindungen dieser MethylGruppen; sie lassen sich im Experiment nicht vollständig unterdrücken.

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28.6

Kohlenstoff-13-Resonanz

535

CC-Bindungen aus der CC-Korrelation (CC-INADEQUATE) Alle CC-Bindungen ("CC-Konnektivitäten") eines Moleküls und damit sein Kohlenstoff-Skelett kann man aus dem CC-Korrelationsdiagramm (CC-INADEQUATE) ablesen. Die Messung ist wegen der geringen natürlichen Häufigkeit von 13C−13C-Bindungen (10−4, S. 531) unempfindlich aber besonders aussagekräftig, weil sie die AB- bzw. AX-Systeme aller 13C−13C-Bindungen eines Moleküls trennt und in einem dem HH-COSY-Diagramm analogen Format (Abb. 28.45) darstellt.

Abb. 28.45. CC-INADEQUATE-Konturdiagramm (a) des trans-2-Methylcyclopentanols (Deuteriochloroform, 100 MHz). Die Auswertung der Kreuzsignale ergibt sechs CC-Bindungen, von denen sich fünf zum Ring schlies1 13 sen. Das H-breitbandentkoppelte C-NMR-Spektrum (b), das CH-Subspektrum (c) sowie das CHnSubspektrum (d, CH und CH3 positiv, CH2 negativ) zeigen, daß ein CH-Fragment mit einem Heteroatom (O) verknüpft ist

Die Kreuzsignale in Abb. 28.45 weisen insgesamt sechs CC-Bindungen der C-Atom-Paare mit den 13C-Verschiebungswerten δC = 79.2 − 41.5, 79.2 − 33.2, 41.5 − 31.0, 41.5 − 17.9, 33.2 − 20.9 sowie 31.0 − 20.9 nach. Diese sechs CC-Bindungen fügen das Kohlenstoff-Skelett des zweifach substituierten Fünfrings von trans-2-Methylcyclopentanol zusammen. Die DEPT-Subspektren entschlüsseln das C-Atom bei δC = 79.2 als CH-Fragment (Abb. 28.45 c); da nur zwei CC-Bindungen von

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536

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

diesem C-Atom ausgehen, verknüpft die offene Bindung ein Heteroatom (O). Die Dublettaufspaltungen der Kreuzsignale in Abb. 28.45 resultieren aus den 13C13C-Kopplungen (1JCC) gebundener C-Atome. aus dem CC-INADEQUATE-Diagramm abgelesene CC-Bindungen des trans-2-Methylcyclopentanols (die trans-Konfiguration ergibt sich aus Abb. 28.40)

31.0 20.9 33.2

28.6.2

17.9 41.5 79.2

OH

13C-Verschiebungen

Beim Vergleich von 1H- und 13C-NMR-Spektren, die bei derselben Magnetfeldstärke und im gleichen Frequenzmaßstab aufgenommen wurden (Abb. 28.46 a und b), fällt auf, daß die Verschiebungsunterschiede der 13C-Signale bei vergleichbarer Linienbreite erheblich größer sind als die der Protonen-Resonanzen. Das Kohlenstoff-Isotop 13C zeigt somit Unterschiede der chemischen Umgebung im NMR-Spektrum sehr viel deutlicher an als das Proton und ist die direkte Sonde zum Studium des Kohlenstoff-Gerüstes organischer Verbindungen. Quartäre C-Atome und viele funktionelle Gruppen wie Cyano oder Isocyanato (−CN oder −N=C=O), welche im 1H-NMRSpektrum nicht erscheinen, sind im 13C-NMR-Spektrum treffsicher zu erkennen. Tab. 28.16 orientiert über typische Bereiche der Kohlenstoff-Verschiebung in organischen Verbindungen.

1

13

Abb. 28.46. H-und C-NMR-Spektren des 3-Ethoxy-2-methylacroleins in Hexadeuterioaceton bei gleicher 1 Magnetfeldstärke und im gleichen Frequenzmaßstab. (a) 80 MHz- H-NMR-Spektrum, (a') gleiches Spektrum, 1 13 jedoch gespreizt; (b) H-entkoppeltes 20 MHz- C-NMR-Spektrum mit Verschiebungen und Zuordnungen

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28.6

Kohlenstoff-13-Resonanz

537

Tab. 28.16. Typische Bereiche der C-Verschiebungen (δC) organischer Verbindungen gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard 13

δC

200

150

100

50

0 (TMS)

Carbenium-Ionen Ketone

konjugiert

Aldehyde

konjugiert

Acetale, Ketale Chinone Carbonsäuren und Derivate

konjugiert

Thioharnstoffe Harnstoffe, Carbonate Oxime Imine Isocyanide Cyanide Isothiocyanate Thiocyanate Isocyanate Cyanate Carbodiimide

π-Elektronen-Mangel

Heteroaromaten

π-Elektronen-Überschuß

(−)-M-substituiert

Aromaten

(+)-M-substituiert

(−)-M-substituiert

(Cyclo-) Alkene

(+)-M-substituiert

(Cyclo-) Alkine (Cyclo-) Alkane

Cyclopropan

alkyliert

R3C−O− R3C−NR2 R3C−S− R3C−Halogen

F

I

R2CH−O− R2CH−NR2 R2CH−S− R2CH−Halogen

F

I

H3C−O− H3C−NR2 H3C−S− H3C−Halogen

F

I

Alkyl−Metall

δC

200

150

100

50

0 (TMS)

Die 13C-Verschiebung nimmt mit der positiven Ladungsdichte am betrachteten Kohlenstoff zu. Die Ladungsdichte wiederum wird u. a. von induktiven, sterischen und mesomeren Effekten beeinflußt. Induktive und sterische Effekte erkennt man beim Vergleich von 1-Pentanol mit dem Stammkohlenwasserstoff n-Hexan: Nach Einführung einer Hydroxy-Gruppe in eine Kohlenstoff-Kette nimmt die Verschiebung des C-Atoms in α-Stellung zum Substituenten um δR−OH − δR−H = 40 - 50 ppm zu, was die positive Polarisierung des α-C-Atoms durch den induktiven Effekt der Hydroxy-

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538

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Gruppe widerspiegelt. Am γ-C schirmt der Substituent dagegen um −3 bis −6 ppm ab (δR−OH − δR−H < 0), weil er durch sterische Wechselwirkung mit den γ-H-Atomen die σ-Elektronen der γ-C−HBindung zum Kohlenstoff hin verschiebt (sterische Polarisierung der CH-σ-Bindung). Dadurch nimmt die negative Ladungsdichte am C-Atom zu und δC demzufolge ab. 1-Hexanol δROH

14.2

22.8

32.0

Substituenteneffekte δROH − δRH

Hexan

(Bezugssubstanz)

δRH

3-Hexanol δROH Substituenteneffekte δROH − δRH

γ

β

α

25.8

32.8 10.0

61.9 48.2

H3C CH2 CH 2 CH 2 CH2 CH2 OH − 6.1

H3C CH2 CH 2 CH 2 CH2 CH3 13.7

22.8

31.9

31.9

γ

β

19.4

39.4

72.3

− 3.4

7.5

40.4

OH

α

22.8

β

13.7

γ

H3C CH2 CH 2 CH CH2 CH3 14.0

30.3

9.9

7.5 − 3.8

Die Einflüsse von Substituenten auf die Verschiebung der Ring-C-Atome des Benzens lassen sich übersichtlich anhand mesomerer Effekte erklären: Elektronenschiebende (+)-M-Substituenten wie die Amino-Gruppe erhöhen die negative Ladungsdichte in o- und p-Position. Dementsprechend werden die o- und p-Ring-C-Atome des Anilins stärker abgeschirmt als in Benzen (δC < 128.5). INH 2

NH 2

NH2

148.7

13C-Verschiebungen

NH 2

114.4 und mesomere Grenzformeln des Anilins 129.1 116.3

Elektronenziehende (−)-M-Substituenten wie die Formyl-Gruppe erhöhen dagegen die positive Ladungsdichte an den o- und p-Ring-C-Atomen, so daß deren 13C-Verschiebungen sich gegenüber Benzen vergrößern (δC > 128.5): H

C

O

H

C

O

H

C

O

H

C

O

136.7 129.7

13C-Verschiebungen und mesomere Grenzformeln des Benzaldehyds 128.9

134.3

Diese Substituenteneffekte auf die 13C-Verschiebung ermöglichen eine weitgehende Zuordnung der Signale und die näherungsweise Berechnung ihrer Lage in den Spektren (mit kommerzieller PC-Software).

28.6.3

CH-Kopplungskonstanten

Die Kopplungskonstanten der 13C-Kerne mit unmittelbar gebundenen Protonen (1JCH) betragen zwischen 120 und 300 Hz. Kopplungen mit geminalen, vicinalen und weiter entfernten Protonen sind meist viel kleiner als 50 Hz.

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28.6

Kohlenstoff-13-Resonanz

539

Die unmittelbaren CH-Kopplungen (über eine Bindung, 1JCH) nehmen mit zunehmendem sCharakter der Kohlenstoff-Bindungs-Hybridorbitale, also in der Folge Ethan < Ethen < Ethin zu. Für Kohlenwasserstoffe gilt JCH ≈ 500 s: Ethan

Ethen

C

C

H

sp3 (s = 0.25) JCH = 125

Ethin

C H H

sp2 (s = 0.33) JCH = 156

sp (s = 0.5) JCH = 249 Hz

Die Beträge hängen demnach vom Bindungszustand des koppelnden C-Atoms ab. So spiegelt die im Vergleich zu den anderen Cycloalkanen sehr große CH-Kopplung des Cyclopropans einen höheren s-Charakter der Kohlenstoff-Bindungsorbitale im Dreiring (Kap. 8.3.1) wider:

JC H = δC =

161 − 2.8

134 23.1

128 26.3

123 Hz 27.6

Auch zunehmende Positivierung des C-Atoms durch elektronegative Substituenten erhöht den Betrag der CH-Kopplung, wie die Serie der Chlormethane zeigt: JC H = δC =

CH4 125 − 2.3

CH3Cl 150 25.1

CH2Cl2 178 53.9

CHCl3 211 Hz 78.0

Geminale CH-Kopplungen (2JCH, zwei trennende Bindungen) liegen zwischen 2 und 50, die am häufigsten beobachteten vicinalen CH-Kopplungen (3JCH, drei trennende Bindungen) zwischen 4 und 12 Hz. 3JCH-Kopplungen hängen wie die vicinalen HH-Kopplungen 3JHH von der relativen Konfiguration der Kopplungspartner ab. Als Faustregel gilt 3JCH ≈ 2/3 3JHH . Auch die CHKopplungskonstanten informieren über den Bindungszustand eines C-Atoms und identifizieren Teilstrukturen in unbekannten Verbindungen.

28.6.4

Beispiel zur Konstitutionsermittlung durch Kohlenstoff-13-Resonanz

Die Bestimmung funktioneller Gruppen und der Konstitution einer einfachen Verbindung mit Hilfe der Kohlenstoff-13-Resonanz soll das Beispiel einer Substanz der Summenformel C5H7NO2 illustrieren. Abb. 28.47 zeigt ihr 13C-NMR-Spektrum mit und ohne Breitbandentkopplung der Protonen. Doppelbindungsäquivalente Aus C5H7NO2 folgt nach Kap. 28.5.9 die Ersatzsummenformel C6H8; sie weist gegenüber C6H14 ein Wasserstoff-Defizit von 6 auf; dies entspricht drei Doppelbindungsäquivalenten. ̈

Anzahl der chemisch verschiedenen C-Atome Das C-NMR-Spektrum (Abb. 28.47 a) zeigt fünf Signale in Übereinstimmung mit der gegebenen Summenformel. ̈

13

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540

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Funktionelle Gruppen Das Signal bei δC = 164 paßt am besten zu einem Carboxy-C-Atom (−COO, Tab. 28.16, S. 537). Ein weiteres mit δC = 114.7 gehört zu einer Cyan-Gruppe (−C≡N, Tab. 28.16). In diesen beiden funktionellen Gruppen sind bereits alle drei Doppelbindungsäquivalente enthalten (kein Ring, keine zusätzliche π-Bindung). ̈

13

Abb. 28.47. C-NMR-Spektrum (100 MHz) von C5H7NO2 in Deuteriochloroform (Triplett für das CD-Fragment in 1 1 CDCl3 bei δC = 77.1); (a) H-breitbandentkoppelt; (b) ohne H-Entkopplung

CH-Multiplizitäten Das Triplett bei δC = 63 (Abb. 28.47) paßt zu einer Methylenoxy-Teilstruktur (vgl. C-α in 1Hexanol mit δC = 61.9, S. 538). Diese ist mit der Carboxy-Gruppe verknüpft, denn mehr als zwei O-Atome läßt die Summenformel nicht zu. Ein weiteres Triplett (δC = 25) gehört zu einer Methylen-Gruppe. Die dem Quartett mit δC = 14.15 entsprechende Methyl-Gruppe ergibt mit allen bisher gefundenen Gruppen die Summenformel: ̈

CO2 + CN + CH2 + CH2 + CH3 = C5H7NO2

Konstitution Die gefundenen Gruppen kann man entweder zu Cyanameisensäurepropyl- oder zu Cyanessigsäureethylester verknüpfen: ̈

O N C

C

O CH2 CH 2 CH 3 Cyanameisensäurepropylester

O N C CH2

C

O CH 2 CH3 Cyanessigsäureethylester

Die kleine Triplett-Aufspaltung (2JCH = 10.5 Hz) des CN-Signals bei δC = 114.7 deutet auf eine der Nitril-Funktion benachbarte Methylen-Gruppe hin. Daß es sich demnach um Cyanessigsäure-

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28.7

Massenspektrometrie

541

ethylester handelt, zeigt ein Verschiebungsvergleich authentischer Ester; vor allem die gemessene Methyl-Verschiebung von δC = 14.15 paßt besser zum Ethylester (δC = 14.4): 20.8 170.9 O

CH3

C

66.2

22.4

10.5

O CH 2 CH2 CH3 Essigsäurepropylester

20.9 170.7 CH3 C

O 60.4

14.4

O CH 2 CH3 Essigsäureethylester

28.7 Massenspektrometrie 28.7.1

Meßmethodik

UV-, IR- und NMR-Spektroskopie beruhen auf einer Anregung von Molekülen mit elektromagnetischer Strahlung. Dagegen erzeugt man in der Massenspektrometrie aus Molekülen im Gaszustand einen Ionenstrom, z. B. durch Elektronenbeschuß, und bestimmt die Massen und Häufigkeiten der Ionen. Der Substanzbedarf ist meist kleiner als 0.1 mg. Abb. 28.48 skizziert eine bewährte Meßanordnung. Folgende Schritte tragen zur Messung bei: Probenverdampfung Leicht flüchtige Verbindungen werden in einer evakuierten Verdampfungskammer verdampft, aus welcher der Dampf durch eine Fritte in die Ionisationskammer strömt. Schwer flüchtige Substanzen verdampft man durch Erhitzen auf etwa 250 °C direkt in der Ionenquelle. Ionenquelle und Analysatoren (Abb. 28.48) sind hochevakuiert (p = 10−3 Pa), um Stöße zwischen Ionen und nicht ionisierten Molekülen sowie die damit verbundene Streuung des Ionenbündels zu unterdrücken. ̈

Abb. 28.48. Vereinfachtes Bauprinzip eines doppelt fokussierenden Massenspektrometers

Ionisation In der Ionisationskammer trifft der Probendampf auf einen Elektronenstrahl, den eine Glühkathode emittiert und ein elektrisches Feld (70 eV) stark beschleunigt hat. Dabei entstehen sehr viel mehr positive als negative Ionen. Diese Elektronenstoß-Ionisation (electron impact, EI) wird besonders ̈

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542

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

häufig zur massenspektrometrischen Strukturaufklärung eingesetzt, weil sich aus typischen Zerfallsreaktionen der Ionen die Molekülstruktur ableiten läßt. Man kann auch mit einem Strahl schneller Edelgas-Atome oder Alkalimetall-Kationen ionisieren (fast atom bombardment, daher FAB-Massenspektrometrie); diese Methode bewährt sich bei höhermolekularen und schwer verdampfbaren Proben. Schonende Verfahren zur Ionisation großer Moleküle wie die als Elektrospray-Ionisierung (ESI) bezeichnete Zersprühung in einem elektrischen Feld sowie die Matrixunterstützte Laserdesorptions-Ionisation (MALDI) eignen sich zur Molmassenbestimmung von Proteinen und anderen Biopolymeren. Ionenbeschleunigung Ein elektrisches Feld, welches meist in die Ionisationskammer integriert ist, beschleunigt die Ionen, bevor sie zur Massentrennung das Analysatorsystem des Spektrometers erreichen. ̈

Massentrennung der Ionen Nach der Beschleunigung durchfliegen die Ionen ein Magnetfeld, dessen Feldlinien senkrecht zur Bewegungsrichtung der Ionen verlaufen. Das Magnetfeld lenkt die Ionen unter Erhaltung ihrer Geschwindigkeit auf Kreisbahnen ab, deren Radius von Feldstärke, Masse, Ladung und Geschwindigkeit abhängt. Verändert man die Feldstärke, so treten Ionen unterschiedlicher Massen nacheinander durch den Kollektorspalt (Massentrennung) auf den Verstärker, einen Sekundärelektronen-Vervielfacher. Der Magnet fokussiert zunächst nur Ionen gleicher Masse und unterschiedlicher Ausbreitungsrichtung. Auf Ionen verschiedener Energie wirkt er indessen dispergierend. Da die in der Ionenquelle gebildeten Ionen gleicher Masse infolge unterschiedlicher thermischer Energie mit verschiedenen Geschwindigkeiten fliegen, ist das am Kollektorspalt "abgebildete" Ionenbündel verbreitert und die Auflösung entsprechend schlecht. Eine bessere Auflösung erreicht man durch Vorschalten eines elektrischen Sektorfeldes. Dieses hat keinen Massentrenneffekt, wirkt jedoch wie das Magnetfeld richtungsfokussierend und energiedispergierend. Kompensiert man die Energiedispersion des Magnetfeldes durch eine entgegengesetzt gleiche des elektrostatischen Analysators (Doppelfokussierung), so wird das Ionenbündel scharf abgebildet. ̈

Aufzeichnung Verändert man die Beschleunigungsspannung (bei konstantem Magnetfeld) oder die Magnetfeldstärke (bei konstanter Beschleunigungsspannung), so treten die Ionen aller m/e-Werte nacheinander durch den Kollektorspalt. m/e ist der Quotient aus relativer Masse m (Bezugsatom 12C mit m12C = 12.000) und der Elementarladung e (in Einheiten der Elektronenladung, z. B. 1 für einfach positive Ionen). Anstelle von m / e wird auch die Bezeichnung m / z verwendet, wobei z für die Anzahl der Elementarladungen steht. Die der Häufigkeit jeder Ionensorte entsprechende Stromstärke (Intensität) wird nach Verstärkung durch einen Vervielfacher als Funktion der Masse (m/e) gemessen. Die Ionenströme werden als Zahlenwerte (digitalisiert) auf Datenträgern gespeichert. Ein Rechner verarbeitet diese Werte dann zu übersichtlichen Strichspektren, wie sie nachfolgend abgebildet sind. Aufgetragen wird die Häufigkeit der Ionen in % (Ordinate) als Funktion ihres m/e-Wertes (Abzisse). ̈

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28.7

Massenspektrometrie

543

Normierung der Intensität, Basispeak Die gemessenen Maxima der Ionenströme bezeichnet man als Peaks. Der höchste Peak entspricht dem am häufigsten vorkommenden Ion. Er wird als Basispeak bezeichnet. Auf seine Intensität, die als 100 % festgesetzt wird, bezieht man die Häufigkeiten aller anderen Ionenmassen des Spektrums, gibt sie also in % relativ zum Basispeak an (Abb. 28.51 ff.). Die Peak-Intensitäten hängen auch von den Geräteparametern ab, z. B. von der Beschleunigungsspannung oder der Ionisationsart. Insoweit sind Massenspektren schwieriger reproduzierbar als andere Spektren. ̈

28.7.2

Isotopenpeaks

Bis auf wenige Ausnahmen wie 19F, 31P und 127I kommen die natürlichen Elemente als Isotopengemische konstanter Zusammensetzung vor. Dabei überwiegt meist das leichteste Isotop. Natürlicher Kohlenstoff enthält z. B. 98.9 % 12C und 1.1 % 13C; natürliches Brom ist ein Gemisch aus 50.5 % 79Br und 49.5 % 81Br. Im Massenspektrum werden die in Ionen vorkommenden Isotopenkombinationen nach Massenzahlen getrennt. Ein aus n Kohlenstoff-Atomen bestehendes Ion zeigt z. B. außer dem 12C-Peak der Masse (m) einen 13C-Satelliten der Masse (m+1) mit der Intensität n x 1.1 % bezogen auf den 12 C-Peak (Abb. 28.49 a). Sehr viel schwächer ist der (m+2)-Peak, weil die Anwesenheit zweier 13 C-Atome im Cn-Ion noch seltener ist (Abb. 28.49 a). Enthält das Ion noch ein Brom-Atom, so sind 12Cn79Br (m) und 12Cn81Br (m+2) die häufigsten Kombinationen (Abb. 28.49 b). Daneben findet man die 13C-Satelliten (m+1) und (m+3) mit den Häufigkeiten n x 1.1 % sowie noch seltenere 13C2-Ionen, (m+2) und (m+4), wobei (m+2) massengleich mit dem 12Cn81Br-Ion erscheint.

Abb. 28.49. Intensitätsverhältnis eines Ions mit zehn C-Atomen (a) und einem zusätzlichen Brom-Atom (b)

Isotopenpeaks beobachtet man für fast alle Ionen. Aus ihren relativen Intensitäten kann die Isotopenzusammensetzung der am Ion beteiligten Elemente zurückgerechnet werden.

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544

28.7.3

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Molekül-Peak, Molekül-Ion

Der m/z-Wert des Molekül-Peaks entspricht dem Zahlenwert der Molekülmasse, sofern das zugehörige Molekül-Ion einfach positiv geladen ist (M+.), was meistens zutrifft. Insofern eignet sich die Massenspektrometrie zur sehr genauen Bestimmung der relativen Molekülmasse. Das Molekül-Ion entsteht durch (Elektronenstoß-induzierte) Entfernung eines Elektrons aus dem Molekül. Dabei verbleibt ein Radikal-Kation, das man durch die Schreibweise M+. formuliert, wobei der Punkt das ungepaarte Elektron andeutet. Das Molekül-Ion benötigt eine bestimmte Zeit (> 10−5 s), um von der Ionenquelle zum Kollektor zu fliegen. Überlebt es diese Zeitspanne infolge zu raschen Zerfalles nicht, so entzieht es sich der Messung. Daraus folgt, daß der Molekül-Peak nur bei hinreichender Lebensdauer (Stabilität) des Molekül-Ions mit genügender Intensität beobachtet wird. Mit Ausnahme von 12C als Bezugs-Atom sind die Atommassen der Elemente nicht ganzzahlig. Infolgedessen können durch exakte Massenbestimmung (Hochauflösung) die Elementarzusammensetzungen des Molekül-Ions und aller Fragment-Ionen ermittelt werden. Ein einfaches Beispiel wäre die Unterscheidung von C6H10O und C7H14 mit derselben Nominalmasse 98. Die präzise Massenbestimmung des Molekül-Ions ergibt 98.0732 für C6H10O und 98.1095 für C7H14. Bei Ionen höherer Massen benötigt man zur eindeutigen Herleitung der Summenformel weitere Informationen, z. B. die Intensitäten der Isotopen-Peaks, sofern der Meßwert innerhalb der Fehlergrenze mehrere Elementarzusammensetzungen zuläßt.

28.7.4

Fragment- und metastabile Ionen

Das Molekül-Ion kann sehr schnell, d. h. bereits in der Ionenquelle zerfallen (Lebensdauer < 10−6 s). Solche Fragmentierungen können homolytisch, heterolytisch und unter Umlagerung ablaufen. Homo- und Heterolysen des Molekül-Ions führen zu Kationen und Radikalen, während Umlagerungen Radikal-Kationen und Neutralmoleküle ergeben, wie das Schema (Abb. 28.50) zusammenfassend zeigt. Da homolytische Spaltungen Einelektronen-Verschiebungen sind, kennzeichnet man sie durch Halbpfeile, um sie von Heterolysen zu unterscheiden.

C C

C C

C C

C

C

C

C

C

C

+ X

Homolyse

Y

+ X

C

Heterolyse

Y

+ X Y

C

C C

Umlagerung

C C

C

Y

+

C

+

X

+ X

C+

C

C

Y

+ X

Y

Folgereaktion

C

C

+ X

Y

+

C

C

C

Abb. 28.50. Grundtypen der Fragmentierung organischer Molekül-Ionen (Radikal-Kationen, in denen die Positionen der positiven Ladung und des ungepaarten Elektrons meist nicht bekannt sind)

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28.7

Massenspektrometrie

545

Die so entstandenen Fragment-Ionen werden beschleunigt, da sie noch in der Ionenquelle entstehen. Bei hinreichender Stabilität (Lebensdauer > 10−5 s) erscheinen sie im Massenspektrum. Ionen, die sich langsamer, also erst auf dem Weg zwischen Ionisationskammer und Kollektor bilden, bezeichnet man als metastabil. Die zugehörigen "metastabilen Peaks" sind verbreitert und haben meist nicht ganzzahlige Massenwerte m*. Diese erhält man für die Sektorfeld-Spektrometer (Abb. 28.48) in guter Näherung nach Gleichung 28.11 aus den Massenzahlen des Mutter-Ions (m1) und des Tochter-Ions (m2) : m* = m22 / m1 (28.11) Aus Gleichung 28.11 folgt, daß metastabile Ionen (m*) bei Sekundärzerfällen die Herkunft eines Folgefragment-Ions (m2 aus m1) enthüllen und daher wertvolle Zuordnungshilfen sind. So findet man in den Massenspektren von Benzoyl-Verbindungen Benzoyl- (C6H5CO+ mit m2 / z = 105) und Phenyl-Kationen (C6H5+ mit m2 / z = 77). Das metastabile Ion bei m* / z = 772/105 ≈ 56.5 beweist dann den Sekundärzerfall des Benzoyl-Kations in Phenyl-Kation und Kohlenmonoxid: +

+

C6H 5 CO

28.7.5

+

C 6H5

CO

Fragmentierungen organischer Molekül-Ionen

Die Spaltung des Molekül-Ions (Primärfragmentierung) sowie die Folgereaktionen (Sekundärfragmentierungen) erfolgen bevorzugt so, daß 1. die positive Ladung in den Fragment-Ionen durch induktive oder mesomere Effekte stabilisiert wird, und 2. möglichst energiearme Radikale oder Neutralmoleküle (H2O, H2S, NH3, C2H4, CO, CO2, HCN, u. a.) entstehen. Mindestens eine dieser beiden Triebkräfte steckt hinter jeder der nachfolgend beschriebenen Fragmentierungen organischer Verbindungen. Spaltung von CC-Einfachbindungen Grundfragmentierung aliphatischer Molekül-Ionen ist der Bruch einer CC-Einfachbindung: + C

C+

C

+

C

Diese Reaktion ist zunächst für alle nicht endständigen CC-Bindungen eines Alkans gleich wahrscheinlich. Infolgedessen erscheinen im Massenspektrum eines Alkans (Abb. 28.51) AlkylKationen CnH2n+1+ im Abstand von vierzehn Masseneinheiten (m / z = 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, usw.) Durch Sekundärfragmentierungen entstehen jedoch mehr kleinere Bruchstücke. Entsprechend nimmt die Intensität der CnH2n+1+-Fragmente mit abnehmender Masse zu und erreicht ein Maximum bei m / z = 57, also für C4H9+ (Abb. 28.51). Ist das Alkan verzweigt, so sind Bindungen an quartären C-Atomen bevorzugte Bruchstellen, da Carbenium-Ionen mit zunehmender Alkylierung stabiler werden: +

R3C

+

> R2CH

+

> RCH2

+

> H3C

"Sollbruchstellen" im 5,5,8,11,15-Pentamethylhexadecan, C21H44, sind z. B. die von C-5 ausgehenden Bindungen. Im Massenspektrum (Abb. 28.51) erscheinen dementsprechend Fragment-

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546

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Ionen mit m / z = 99, 197, 239 und 281. Dabei sind die Massen 99 und 239 besonders intensiv, weil erstens die Ladung bevorzugt am höher alkylierten Kohlenstoff bleibt (99 > 197), und zweitens der größere Rest günstiger als Radikal abgespalten wird (99 > 239 > 281; > jeweils im Sinne von intensiver). Die Bruchstücke 99 und 239 lokalisieren somit das quartäre C-Atom (Abb. 28.51).

Abb. 28.51. Massenspektrum des 5,5,8,11,15-Pentamethylhexadecans

Spaltung von CX-Einfachbindungen CX-Einfachbindungen (z. B. X = Halogen) können heterolytisch spalten. Wegen der größeren Elektronegativität von X bleibt dabei die positive Ladung am Kohlenstoff: C

+ X

C+

+

_ X

Nach diesem Schema spalten Nitro-Verbindungen und Halogenalkane außer den Fluoriden. Hydroxy- und Carbonyl-Gruppen lösen sich als Radikale nur ab, wenn das verbleibende Carbenium-Ion tertiär ist. Alle durch Fragmentierung von Alkan und Alkyl-Derivaten entstandenen Kationen können Alkene CnH2n eliminieren: C C C+

C+

+

C C

α-Spaltung und Folgereaktionen Heteroatome mit nichtbindenden Elektronenpaaren lösen α-Spaltungen aus. Sie stabilisieren durch ihren (+)-M-Effekt das entstehende Kation: R

α

C

+ X

R

+

+ C X

+ C X

Aus α-Spaltungen resultieren die häufigsten Ionen in den Massenspektren von Halogenalkanen, Alkoholen, Thiolen, Ethern, Thioethern und Aminen. Besonders leicht erfolgt die α-Spaltung bei

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28.7

Massenspektrometrie

547

Acetalen, Ketalen und anderen geminal disubstituierten Verbindungen, weil die positive Ladung durch die beiden (+)-M-Heteroatome noch besser verteilt wird: +

OR'

−R

R C OR'

+ OR' R

OR'

C

R OR'

R

OR'

C+

R

C

OR'

OR' +

Das dominierende Fragment im Massenspektrum des Pentylmalondialdehyd-tetraethylacetals (Abb. 28.52) mit der Masse 103 entsteht z. B. durch α-Spaltung. Dabei geht der größere Rest R als Radikal ab. Die begünstigte α-Spaltung mindert die Häufigkeit des Molekül-Ions. H +

OC 2H5 H C OC 2H5 R

−R

H

O CH 2 CH2 C+

− C2H4

OC 2H5

+

m / z = 103

M / z = 290

*

OH H

C+

OH H C+

− C2H4

*

OC 2H5

OH

m / z = 75

m / z = 47

Das mesomeriestabilisierte Carbenium-Oxonium-Ion mit m / z = 103 zerfällt unter zweimaliger Ethen-Abspaltung zu Ionen der Massen 75 und 47 (Onium-Reaktionen). Metastabile Peaks bei m* = 54.6 für den Zerfall 103−28 = 75 und m* = 29.5 entsprechend 75−28 = 47 weisen auf diese Folgefragmentierungen hin. Ein weniger häufiges Ion im oberen Massenbereich (M − 46 = 244) entsteht durch Abspaltung von Ethanol. Dieses spaltet durch Folgefragmentierungen Ethyl- (29), Ethoxy- (45) sowie PentylRadikale (71) ab, wie die Auswertung der metastabilen Fragmente (m*) in Abb. 28.52 zeigt.

Abb. 28.52. Massenspektrum des Pentylmalondialdehydtetraethylacetals

Allyl- und Benzyl-Spaltung Die Molekül-Ionen der Alkene zerfallen in mesomeriestabilisierte Allyl-Kationen: + C C C C

C C C+

+C C C

+

C

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548

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Solchen Allyl-Spaltungen sind häufig Isomerisierungen von Doppelbindungen vorgelagert. Infolgedessen ist ihr Aussagewert zur Konstitutionsbestimmung gering. Eindeutiger und somit aussagekräftiger sind die Benzyl-Spaltungen alkylierter Aromaten: + CH 2

C

+ CH 2

− C

CH 2 +

+

CH 2

CH 2

+

So ist im Massenspektrum des i-Butylbenzens (1-Phenyl-2-methylpropan, Abb. 28.53) das durch Benzyl-Spaltung entstehende Benzyl-Kation mit m / z = 91 (100 %) häufigstes Fragment. Es ist mesomeriestabilisiert (s. o.) und kann sich zum Tropylium-Ion umlagern: CH3 CH2

C CH3 H

m / z = 134

+

H3C − C CH3 H

+ CH2 + m / z = 91

Abb. 28.53. Massenspektrum des i-Butylbenzens

Die für Benzen-Derivate charakteristische Bildung von Phenyl-Ionen C6H5+ (m / z = 77) ist im Vergleich zur Benzyl-Spaltung (m / z = 91) weit weniger häufig, wie ein Intensitätsvergleich in Abb. 28.53 zeigt. Neben C6H5+ treten bei substituierten Benzenen meist stark ungesättigte Ionen wie C5H5+ (m / z = 63), C4H3+ (m / z = 51) und C3H3+ (m / z = 39) auf. Typisch für Aromaten ist auch das relativ stabile und daher intensive Molekül-Ion (Abb. 28.53). Substituenten mit (+)- / (−)-MEffekt in o- oder p-Stellung begünstigen die Benzyl-Spaltung.

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28.7

Massenspektrometrie

549

Retro-DIELS-ALDER-Spaltung Die Molekül-Ionen von Cyclohexen-Derivaten zerfallen bevorzugt durch Retro-DIELS-ALDERReaktion Diese mechanistisch komplizierte doppelte Allyl-Spaltung wird ohne Lokalisierung von Ladung und Elektron formuliert, weil deren Positionen unbekannt sind: +

+

+ +

+

oder

Ob Alkene oder Diene als Neutralmoleküle abgespalten werden, hängt von der Stabilisierung der positiven Ladung in den zurückbleibenden Radikal-Kationen ab. Der Basispeak im Massenspektrum des 2-Cyclohexenons (Abb. 28.54) mit m / z = 68 paßt zu einem Keten-Radikal-Kation, das durch Retro-DIELS-ALDER-Abspaltung von Ethen entsteht. Die Folgereaktion führt unter Eliminierung von Kohlenmonoxid zum C3H4+. -Radikal-Kation mit m / z = 40. Die Abspaltung von Ethen und Kohlenmonoxid ergibt sich aus metastabilen Ionen der Massen 48.2 (96 − 28 = 68) und 23.5 (68 − 28 = 40, Abb. 28.54). O +

− C2H4

* m / z = 96

C

+ O

m / z = 68

− CO

*

C 3H4

+

m / z = 40

Abb. 28.54. Massenspektrum des 2-Cyclohexenons

MCLAFFERTY-Umlagerung Eine der bedeutendsten Fragmentierungen ist die MCLAFFERTY-Umlagerung. Sie gehört zu den Wasserstoff-Verschiebungen und kann bei allen ungesättigten Verbindungen stattfinden, welche in

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550

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

γ-Stellung zur Mehrfachbindung ein Wasserstoff-Atom enthalten. Ein sechsgliedriger Übergangs-

zustand fragmentiert zu Alken und Radikal-Kation. R

H

+ X

H

R +

H

+ X

X+

Bei Aromaten und Heteroaromaten konkurriert die MCLAFFERTY-Umlagerung häufig mit der Benzyl-Spaltung. So fällt im Massenspektrum des i-Butylbenzens (Abb. 28.53) das intensive Ion mit der geradzahligen Masse m / z = 92 auf; es entsteht durch MCLAFFERTY-Umlagerung: CH 2 CH(CH3)2

+

+

CH 2

+

H +

H H m / z = 92

H M+ / z = 134

C

CH3

CH 2

Bei Carbonyl-Verbindungen und deren Heteroanaloga (Thiocarbonyl-Verbindungen, Imine, Nitrile) konkurriert die MCLAFFERTY-Umlagerung mit der α-Spaltung.

Abb. 28.55. Massenspektrum des 2-Pentanons

Im Massenspektrum des 2-Pentanons (Abb. 28.55) erkennt man z. B. zwei α-Spaltungen: Die eine verläuft unter Abspaltung eines Methyl-Radikals zum Kation der Masse 71 (86 − 15 = 71), welches in Kohlenmoxid und das Propyl-Kation zerfällt (71 − 28 = 43). Die andere führt unter der begünstigten Abspaltung des größeren Propyl-Radikals direkt zum Ion der Masse 43 (86 − 43 = 43). Metastabile Ionen mit den Massen 58.6 (712/ 86), 26.0 (432/ 71) und 21.5 (432/ 86) bestätigen diese mit Stern (*) markierten Zerfallsreaktionen. + H3C CH 2 CH2 m / z = 43

* − CO

H3C CH2 CH 2 m / z = 71

+ C O

* − CH3

O H 3C CH 2 CH 2

+

C CH 3

* − C3H7

+ H3C C O m / z = 43

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28.7

Massenspektrometrie

551

Ein weiteres häufiges Fragment mit m / z = 58 (Abb. 28.55) entsteht durch MCLAFFERTY-Umlagerung des Molekül-Ions. Die zugehörige Ethen-Abspaltung (M − 28) ist aus dem metastabilen Ion der Masse 39.1 (582 : 86) erkennbar. H

+ OI

* CH3

CH2 CH2

H +

M / z = 86

28.7.6

H2C

+ OI C

H + OI CH3

H 2C

C

CH 3

m / z = 58

Erkennung funktioneller Gruppen

Charakteristische Fragment-Ionen, die sog. Schlüsselbruchstücke (Tab. 28.17 a, S. 553) identifizieren im Massenspektrum bestimmte Stoffklassen (funktionelle Gruppen). Ebenso typisch sind die (M − X)-Fragmente, die durch Abspaltung kleiner Neutralteile der Masse X aus dem MolekülIon entstehen (Tab. 28.17 b, S. 554). Allerdings ist die Intensität dieser Fragmente im Massenspektrum nicht immer genügend groß, so daß ihr Fehlen kein sicherer Beweis für die Abwesenheit einer bestimmten Gruppe ist. Trotzdem gibt die sinnvolle Anwendung der Fragment-Tabellen häufig eindeutige Aussagen zur Konstitution einer Verbindung. Hinweise auf die Art und Anzahl mancher Heteroatome kann bereits das Molekül-Ion geben. So spricht ein Isotopenmuster von M : (M + 2) ≈ 1 für eine Monobrom-Verbindung (vgl. Abb. 28.49). Monochlor-Verbindungen zeigen demgegenüber ein Isotopen-Verhältnis von M : (M + 2) ≈ 3 : 1. Weiterhin sind die Molekülmassen von Stickstoff-Verbindungen geradzahlig (ungeradzahlig), wenn das Molekül eine gerade (ungerade) Anzahl von Stickstoff-Atomen enthält: Stickstoff ist das einzige Element mit gerader Massenzahl (14) und ungerader Anzahl von Bindungen (3); bei allen anderen Elementen ist beides entweder gerad- oder ungeradzahlig. So hat Anilin (C6H7N) eine Molekülmasse von 93 gegenüber dem Wert von 138 für die o, m, p-Nitroaniline (C6H6N2O2).

28.7.7

Herleitung der Konstitution aus dem Massenspektrum

Wie man dem Massenspektrum Hinweise zur Konstitution einer Verbindung entnimmt, soll ein einfaches Beispiel (Abb. 28.56, S. 552) zeigen. Relative Molekülmasse Ist das schwerste Ion auch Molekül-Ion, so beträgt die Molekülmasse 262 (oder 260, Abb. 28.56). Isotopenmuster Die Verbindung enthält Brom, denn das Molekül-Ion (260 : 262 ≈ 1 : 1) zeigt eine für MonobromVerbindungen typische Isotopenverteilung (vgl. Abb. 28.49). Ebenso enthalten die Fragmente 183:185 ≈ 1 : 1 sowie 155:157 ≈ 1 : 1 je ein Brom-Atom. Schlüsselbruchstücke Neben der relativ hohen Intensität des Molekül-Peaks deuten die stark ungesättigten Fragmente mit m / z = 50, 51, 76, 77 und 78 nach Tab. 28.17 a auf ein Benzen-Derivat hin. Das bromfreie Basis-Fragment mit m / z = 105 gehört nach Tab. 28.17 a zum Benzoyl-Ion. Die Verbindung ist somit ein bromhaltiges Benzoyl-Derivat.

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552

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Abb. 28.56. Massenspektrum zur Konstitutionsbestimmung

Konstitution Subtrahiert man die Masse des Benzoyl-Ions C6H5CO+ (105) von der Molekülmasse (260 / 262), so ergibt sich ein Rest von 155 bzw. 157, der ebenfalls im Massenspektrum auftritt (Abb. 28.56) und aufgrund seines Isotopenmusters ein Brom-Atom enthält. Subtrahiert man dementsprechend 79Br bzw. 81Br von 155 bzw. 157, so ergibt sich ein Bruchstück der Masse 76 entsprechend C6H4 (Tab. 28.17 a, Abb. 28.56). Das Fragment mit m / z = 155 : 157 = 1 : 1 gehört somit zu einem BromphenylRest. Benzoyl- und Bromphenyl-Rest geben zusammen ein Brombenzophenon. Zuordnung der Fragment-Ionen Das Massenspektrum und die auftretenden metastabilen Ionen lassen sich durch zwei αSpaltungen sowie die zugehörigen Folgefragmentierungen nach folgendem Schema erklären: +

C O

− CO

*

m/e = 105

− C2H2

+

C6H 5

*

m/e = 77

+

C 4H3

m/e = 51

α

*

+

O C

− Br

Br

*

+

C 13H9O

− CHO

*

m/e = 181

m/e = 260 / 262

C12H 8

+

weniger bedeutende Fragmentierung

m/e = 152

α +

Br

C O

m/e = 183 / 185

− CO

*

+

BrC6H 4

m/e = 155 / 157

− Br

*

C6H 4

+

m/e = 76

− C2H2

*

C 4H2

+

m/e = 50

Folgefragmentierungen, die sich aus den metastabilen Ionen in Abb. 28.56 ergeben, sind durch einen Stern (*) gekennzeichnet.

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28.7

Massenspektrometrie

553

Tab. 28.17 a. Auswahl häufig auftretender Fragment-Ionen in den Massenspektren organischer Moleküle: Schlüsselbruchstücke m/z

Fragment-Ion(en) +

30 (44, 58 ...)

R CH NH2 , H2C NHR +

31 (45, 59 ...) 39

mögliche Verbindungsklasse (n) +

+

44

+

R CH OH , H2C OR

primäre Alkohole, Ether (R = H, CH3, C2H5, ...)

C3H 3

Aromaten, Heteroaromaten, Diene

H2C CH OH +

45

Amine (R = H, CH3, C2H5, ...)

+

Aldehyde (McLAFFERTY-Produkt) Methylether

H2C OCH 3 +

45

H3C CH OH

47

H2C SH

Thiole, Thioether

CH 2Cl + C4H 2

Aromaten, Heteroaromaten

49 : 51 (3 : 1)

+

+

50 51

+

58

Alkohole ( H3C−CH(OH)− )

Chlormethyl-Verbindungen

C4H 3

OH

+

Aromaten, Heteroaromaten Methylketone (McLAFFERTY-Produkt)

H2C C CH 3

59

+

CO2CH 3 OH

60

Carbonsäuremethylester + Carbonsäuren (McLAFFERTY-Produkt)

H2C C OH OH

61

H3C C + OH

Essigsäureester (außer Methylester)

C5H 3

benzoide Aromaten

63

+

65

+

C5H 5

benzoide Aromaten (Benzyl-Verbindungen)

73

+

CO2C2H 5

Carbonsäureethylester

73

+

Si(CH3)3 OH

74

Trimethylsilyl-Verbindungen + Carbonsäuremethylester (McLAFFERTY-Produkt)

H2C C OCH3

76 77

C6H 4 +

78

+

benzoide Aromaten

+

benzoide Aromaten

benzoide Aromaten

C6H 5 C6H 6

91

+

C7H 7

93 : 95 (1 : 1)

+

CH 2Br

105

Benzyl-Verbindungen Brommethyl-Verbindungen +

C6H 5CO

Benzoyl-Verbindungen

Stellung von Substituenten Die Stellung des Broms kann aus dem Massenspektrum nicht hergeleitet werden. Jedoch erscheinen im IR-Spektrum u. a. die in Tab. 28.18 zugeordneten Absorptionsbanden. Banden bei 1655, 735 und 705 cm−1 bestätigen den bereits massenspektrometrisch nachgewiesenen Benzoyl-Rest.

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554

28

Molekülspektroskopie zur Strukturaufklärung

Tab. 28.17 b. Auswahl häufig auftretender Fragment-Ionen in den Massenspektren organischer Moleküle: Fragment-Ionen der Masse (M − X), die durch Abspaltung stabiler Neutralteile der Masse X (Radikale und Moleküle) aus dem Molekül-Ion M+. entstehen. M − X - Ion

Neutralteilchen X

mögliche Verbindungsklasse (n)

M − 15 M − 29 M − 43 M − 57 usw. M − 16 M − 17

CH3 C 2H5 C 3H7 C 4H9 O

Verbindungen mit Alkyl-Gruppen

M − 18 M − 19 M − 26 M − 27 M − 28

H 2O HF C 2H2 HCN CO C 2H4

Alkohole, Phenole, Ketone, seltener Aldehyde Fluoralkane kondensierte Aromaten Stickstoff-Heteroaromaten Carbonyl-Verbindungen einschl. Chinone, Phenole Verbindungen, die Mc-LAFFERTY-Umlagerungen und RetroDIELS-ALDER-Spaltungen eingehen können

M − 29 M − 30

CHO CH2O NO OCH 3 CH3OH SH CH3 + H2O H 2S

Phenole Arylmethylether, cyclische Ether Nitroso- und Nitro-Verbindungen Methylester, Methylether Methylester, Methylether Thiole, Thioether Alkohole (stufenweise Abspaltung von Methyl-Radikal und Wasser) Thiole, Thioether Chloralkane Chloralkane Phenol- und Enolacetate, N-Arylacetamide

M − 31 M − 32 M − 33 M − 34 M − 35 , 37 (3 : 1) M − 36 , 38 (3 : 1) M − 42 M − 43 M − 44 M − 45 M − 46 M − 59

CnH2n+2 Nitroaromaten, N-Oxide Carbonsäuren, seltener Alkohole primäre Diamine, seltener primäre Monoamine

OH NH3

Cl HCl CH2 C O HN C O OC CH 3

Lactame, Ureide, Urethane (−CO−NH−) Acetyl-Verbindungen (einschließlich Methylketone) Carbonate, Anhydride, ungesättigte Carbonsäureester Ethylester, Ethylether, Ethylacetale, Ethylketale aromatische Nitro-Verbindungen Methylester

CO2 OC2H 5 NO2 CO2CH3

Tab. 28.18. Einige IR-Absorptionsbanden des Brombenzophenons (KBr-Preßling) ν~ [cm−1]

Schwingung

1655

ν C=O

Carbonyl-Gruppe

1590 1580 1485

ν C=C

Benzen-Ring

855

γ CH

p-disubstituierter Benzen-Ring

735 705

γ CH

monosubstituierter Benzen-Ring

zugehörige Teilstruktur

Ergänzend spricht die CH-Deformationsbande bei 855 cm−1 für einen zusätzlichen p-disubstituierten Benzen-Ring (Tab. 28.8). Somit ist die Verbindung als p-Brombenzophenon identifiziert.

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29.1

Anregung von Photoreaktionen

555

29 Photoreaktionen 29.1 Anregung von Photoreaktionen 29.1.1

Energiebedarf

Unter Photoreaktionen versteht man chemische Umwandlungen, die durch UV-Licht (Sonnenlicht) ausgelöst werden. Nach der EINSTEIN-Beziehung ∆Ε = hν = hc / λ (29.1) (Lichtgeschwindigkeit c = 3 x 108 m/s; Wirkungsquantum h = 6.625 x 10−34 Js)

ergibt sich z. B. für ultraviolette Strahlung der Wellenlänge λ = 286 nm eine Anregungsenergie von ∆Ε = 420 kJ / mol oder 100 kcal / mol. Dieser Energiebetrag liegt im Bereich der Bindungsenergien von CH- und CC-Bindungen. Daraus folgt, daß die Elektronenanregung von Molekülen durch UV-Licht Bindungen spalten und als Folge Reaktionen, eben Photoreaktionen auslösen kann.

29.1.2

Verhalten angeregter Moleküle

Photoreaktionen beginnen also mit der Elektronenanregung von Molekülen. Wie ein − der Einfachheit halber − zweiatomiges Molekül (AB) mit Atomkern-Abstand rAB auf die Elektronenanregung reagiert, hängt davon ab, wie sich die Potentialverläufe (Energieprofile) im Grund- und angeregten Zustand unterscheiden, und von welchem Schwingungsniveau des Grundzustandes der Elektronenübergang ausgeht. Da die Bindung im angeregten Zustand AB* schwächer ist als im Grundzustand AB, liegt das Minimum der Potentialkurve im angeregten Molekül beim größeren Kernabstand rAB* > rAB (Abb. 29.1).

E A

R

+

B

Dissoziation

Q

P hν

Abb. 29.1. Potentialkurven eines zweiatomigen Moleküls im Grund- und angeregten Zustand A −B und A−B*

rAB

rAB*

r

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A

B*

A

B

556

29 Photoreaktionen

Photodissoziation Die A−B-Bindung bleibt bei der Elektronenanregung erhalten, wenn der Elektronenübergang einen Schwingungszustand innerhalb der Potentialmulde des angeregten Moleküls (AB*) erreicht. Ausgehend von dem energiereichen Schwingungszustand (P, Abb. 29.1) müßte sich dann der Kernabstand beim Elektronenübergang vergrößern (Übergang PQ in Abb. 29.1). Dem widerspricht jedoch das FRANCK-CONDON-Prinzip: Wegen der im Vergleich zu Atommassen sehr kleinen Elektronenmasse ändert sich die Anordnung der Atomkerne eines Moleküls bei der Elektronenanregung praktisch nicht. Vom Schwingungszustand P aus erfolgt der "senkrechte" Übergang PR, und dieser ist bereits eine Photodissoziation, weil der erreichte Energiezustand außerhalb der Potentialmulde des angeregten Moleküls AB* liegt (Abb. 29.1). ̈

Singulett- und Triplett-Zustände Abgesehen von freien Radikalen enthalten organische Moleküle eine gerade Anzahl von Elektronen, die im Grundzustand alle paarweise antiparallelen Spin besitzen. Molekülzustände, bei denen sämtliche Elektronen auf diese Weise gepaart sind, nennt man Singuletts (S), weil sie im Magnetfeld zu keinem resultierenden magnetischen Moment führen und daher die Energieniveaus nicht weiter aufspalten. In angeregten Molekülen können die Elektronen sowohl gepaart (Singulett-Zustände) als auch ungepaart vorliegen. Bei ungepaarter Anordnung zweier Elektronen auf demselben Orbital spaltet im Magnetfeld jedes Energieniveau dreifach auf; man vergleiche hierzu analoge TriplettAufspaltung des Protons A infolge Kopplung mit zwei Protonen X in Abb. 28.29. Die ungepaarte Anordnung wird daher als Triplett-Zustand (T) bezeichnet. Erlaubt sind nur Elektronenübergänge zwischen Zuständen gleicher Multiplizität, also S-S- oder T-T-Übergänge. Für Photoreaktionen bedeutend ist jedoch, daß bei vielen Molekülen im angeregten Zustand auch verbotene strahlungslose Singulett-Triplett-Übergänge auftreten, die als "Intersystem Crossing" (Multiplizitäts-Wechsel) bekannt sind. Die Energiezustände mehratomiger Moleküle müssen durch mehrdimensionale Energieflächen anstelle der Potentialkurven des AB-Moleküls in Abb. 29.1 beschrieben werden. Vereinfacht stellt man die Singulett- und Triplett-Zustände sowie die Elektronenübergänge mehratomiger Moleküle in JABLONSKI-Diagrammen dar (Abb. 29.2). Schwingungs-Relaxation und Innere Konversion Regt man ein Molekül durch UV-Licht an, so wird bei einer bestimmten Wellenlänge (λ0) von einem Schwingungsniveau des Grundzustandes (S0) aus das Schwingungsniveau eines angeregten Singulettzustandes (S2) erreicht. Der Zeitbedarf für diesen erlaubten S0 → S2 -Elektronenübergang liegt bei 10−13 s. Unmittelbar nach dieser Anregung − innerhalb von 10−11 s − können in Lösung drei weitere Vorgänge ablaufen (Abb. 29.2): Das angeregte Molekül gibt vom S2-Zustand aus Schwingungsenergie durch Stoß an ein Nachbarmolekül ab (Schwingungs-Relaxation 1), geht anschließend in einen schwingungs-angeregten Singulettzustand S1 über (innere Konversion 2) und gibt schließlich weitere Schwingungsenergie an die Umgebung ab (3). Auf diese Weise erreicht es den energieärmsten angeregten Singulettzustand. Dessen Lebensdauer (etwa 10−8 s) wird durch zwei weitere Vorgänge begrenzt, Fluoreszenz und Intersystem crossing. Fluoreszenz Geht das Molekül vom energieärmsten angeregten Singulett-Zustand (S1) in den Grundzustand S0 über 4 , so setzt es den nach Schwingungs-Relaxation und innerer Konversion verbleibenden Rest

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29.1

Anregung von Photoreaktionen

557

der Anregungsenergie in Form eines Lichtquants hνF < hν0 frei. Man beobachtet diesen S1 → S0Übergang als Fluoreszenz, eine Emission sichtbaren Lichtes, während die Lösung durch kürzerwelliges (unsichtbares) UV-Licht bestrahlt wird. Die Farbe des Leuchtens ist substanzspezifisch. E 1

S2 T2

2

3

5 6

S1 4

T1

7 8 Fluoreszenz

Phosphoreszenz

Anregung

S0

S0

Abb. 29.2. JABLONSKI-Termschema eines mehratomigen Moleküls. Erklärungen der Vorgänge 1 bis 8 finden sich im Text

Intersystem Crossing und Phosphoreszenz ̈ Ist der Energieunterschied zwischen Singulett- und Triplett-Zustand klein, wie z. B. für Benzophenon (20 kJ / mol, Abb. 29.3), so erfolgt der spinverbotene S1 → T1 -Übergang 5 , das Intersystem Crossing. Der T1 → S0 -Übergang zum Grundzustand kann nach weiterer SchwingungsRelaxation 6 strahlungslos ablaufen 7 , wenn kein großer Energieunterschied mehr freizusetzen ist. Häufig erfolgt der T1 → S0 -Übergang jedoch unter Emission eines Lichtquants (hνP < hνF , 8 ). Diesen Vorgang beobachtet man als Phosphoreszenz, die zeitlich verzögerte Emission sichtbaren Lichts durch eine Lösung kurz nach Bestrahlung mit UV-Licht. O C

S1 220

S1 296

T1

460

20

T1

240

276

S0

S0 (a )

(b)

Abb. 29.3. Grund- und angeregte Zustände von Benzophenon ( a) und 1,3-Butadien (b); relative Energieniveau-Unterschiede ∆E sind in kJ / mol angegeben

Aus dem relativ langsamen Abklingen der Phosphoreszenz ergibt sich eine große Lebensdauer der Triplett-Zustände T1 (bis zu einigen Sekunden), die man als Folge des Übergangsverbots (T1 → S0) auch verstehen kann. Wegen ihrer Langlebigkeit sind die Triplett-Zustände angeregter Moleküle oft Ausgangspunkt von Photoreaktionen.

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558

29 Photoreaktionen

29.2 Photosensibilisierung Photoreaktionen gehen häufig von angeregten Triplett-Zuständen aus, da diese langlebig sind. Photoreaktiv werden somit Verbindungen sein, die stark zum Intersystem Crossing neigen. Die Voraussetzung für diesen zunächst verbotenen Übergang ist ein geringer Energieunterschied zwischen den tiefsten angeregten Singulett- und Triplett-Zuständen. Er beträgt z. B. für Benzophenon 20, für 1,3-Butadien dagegen 225 ± 30 kJ / mol (Abb. 29.3). Entsprechend zeigt Benzophenon 100, 1,3-Butadien 0 % Intersystem Crossing. Dazwischen liegen die Aromaten. Benzophenon ist somit leichter zu Photoreaktionen anregbar als Aromaten und 1,3-Diene. Die Energie des Triplett-Zustandes 3D eines leicht anregbaren "Donor"-Moleküls (D) kann jedoch auf ein schwieriger anregbares Akzeptor-Molekül (A) übertragen werden, wenn der TriplettZustand des Donors (D) mindestens 12 kJ / mol energiereicher ist als der des Akzeptors (A). Dann führt jeder Zusammenstoß zwischen 3D und A zur Energieübertragung nach folgendem Mechanismus: D

+

hν 1D

3D

+

A

Anregung Intersystem Crossing Sensiblisierung

3A

1D 3D

D

+

3A

Produkte

Man bezeichnet diese zur Reaktion führende diffusionskontrollierte Energieübertragung als Photosensibilisierung. Entstehen bei Bestrahlung des Donors (D) und Akzeptors (A) nur Reaktionsprodukte aus D, so spricht man dagegen von einer Lösch- oder Quench-Reaktion. Die präparative Bedeutung der Photosensibilisierung erkennt man an einem Beispiel. 1,3-Butadien reagiert aus dem Singulett-Zustand elektrocyclisch zu Cyclobuten (neben Bicyclo[1.1.0]butan): 1

ππ*

+ Cyclobuten

Eine Dimerisierung zu cis- und trans-1,2-Divinylcyclobutan ([2+2]-Cycloaddition) oder zu 4Vinylcyclohexen ([4+2]-Cycloaddition) ist dagegen nur aus dem Triplett-Zustand möglich: 3

+ [ 2+2 ]

sowie

transcis1,2-Divinylcyclobutan

3

+ [ 4+2 ] 4-Vinylcyclohexen

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29.3

Quantenausbeute

559

Die UV-Bestrahlung von 1,3-Butadien in Lösung ergibt neben Cyclobuten und Bicyclo[1.1.0]butan sehr wenig Dimere, da 1,3-Butadien wegen des zu großen Energieunterschieds zwischen S1und T1-Zustand nach Abb. 29.3 kein Intersystem Crossing eingeht und daher aus dem ππ*angeregten Singulett-Zustand abreagiert. In Gegenwart von Benzophenon führt die UV-Bestrahlung jedoch zu einem Dimeren-Gemisch (trans- neben wenig cis-1,2-Divinylcyclobutan sowie 4-Vinylcyclohexen), weil Benzophenon die Dimerisierung photosensibilisiert: Das Keton geht zunächst durch nπ*-Anregung in einem angeregten Singulett-Zustand über, der strahlungslos zum langlebigen Triplett desaktiviert. (C6H 5)2CO 1 [(C

6H 5)2CO]

366 nm , nπ* Intersystem Crossing

1 [(C

6H 5)2CO]

3 [(C

6H 5)2CO]

Da der Triplett-Zustand des Benzophenons um über 30 kJ / mol energiereicher ist als der des 1,3Butadiens (Abb. 29.3), findet eine diffusionskontrollierte Energieübertragung auf 1,3-Butadien statt: 3 [(C

6H 5)2CO]

Sensibilisierung

+

(C6H 5)2CO +

3

Das so entstandene Triplett-Butadien cycloaddiert ausschließlich zu Dimeren.

29.3 Quantenausbeute Ein Maß für die Ergiebigkeit einer Photoreaktion ist die Quantenausbeute (Φ). Man kann sie auf den Umsatz an Ausgangsverbindung oder auf die Produktmenge beziehen und entsprechend definieren: ΦUmsatz =

Anzahl der umgesetzten Eduktmoleküle

ΦProdukt =

Anzahl der gebildeten Produktmoleküle

Anzahl der absorbierten Lichtquanten

(29.2)

Anzahl der absorbierten Lichtquanten

ΦUmsatz und ΦProdukt sind identisch, wenn die Photoreaktion nur ein Produkt ergibt. Entstehen mehrere Produkte, so summieren sich alle Produktausbeuten zur Umsatzausbeute (ΣΦProdukt = ΦUmsatz).

Quantenausbeuten werden u. a. aus dem Einfluß einer Löschsubstanz (Quencher) auf die Geschwindigkeitskonstante der Photoreaktion bestimmt. Als (Triplett-) Löscher wirken dabei freie Radikale, z. B. Di-t-butylnitroxid: Di-t-butylnitroxid

(H3C)3C _ _ N O _ (H3C)3C

Photoreaktionen, die einen Kettenmechanismus auslösen, z. B. Photohalogenierungen von Alkanen (Kap. 3), können mit Quantenausbeuten von einigen Tausend ablaufen. Bei allen anderen Photoreaktionen liegen die Quantenausbeuten dagegen zwischen 0 und 1.

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560

29 Photoreaktionen

29.4 Blitzlicht-Photolyse Während präparative Photoreaktionen unter kontinuierlicher Bestrahlung ablaufen, wird bei der Blitzlicht-Photolyse nur sehr kurzzeitig durch einen Blitz der Dauer 10−4 bis 10−5 s angeregt, den man in einer Gasentladungsröhre erzeugt. In verschiedenen Zeitabständen nach dem Blitz werden die UV-Spektren der Photolyseprodukte (photographisch) registriert. Auf diese Weise gelingt es, UV-Spektren und Lebensdauer kurzlebiger Moleküle zu messen. Die Blitzlicht-Photolyse des Benzendiazonium-2-carboxylats und des 2-Iodphenylquecksilberiodids ergab für Dehydrobenzen das Absorptionsmaximum von λmax = 240 nm und eine Lebensdauer von 10−5 bis 10−4 s, innerhalb der es zu Biphenylen dimerisiert. HgI

hν - Blitz

2

− 2 Hg I 2

I

N2

hν - Blitz

2

− 2 CO2 , − 2 N2

2-Iodphenylquecksilberiodid

2 CO2 Benzendiazonium2-carboxylat

Biphenylen

29.5 Präparative Photochemie Photoreaktionen haben viele Synthesen bis in den technischen Bereich einfacher oder überhaupt erst durchführbar gemacht. Der folgende Abschnitt gibt eine Auswahl typischer Beispiele. Dabei werden mehr präparative Anwendungen als die teilweise noch ungeklärten Mechanismen betont.

29.5.1

Photoinduzierte Einführung funktioneller Gruppen

̈ Photohalogenierung Die Photohalogenierung von Alkanen ist eine technisch anwendbare Methode zur Herstellung von Halogenalkanen (Kap. 2.7.4; 13.3.1). Die Regioselektivität der Reaktion nimmt mit zunehmender Temperatur ab, ist jedoch bei genügend tiefen Temperaturen so groß, daß eine gezielte Herstellung bestimmter Halogenalkane über die stabilsten Radikale als reaktive Zwischenstufen möglich ist, z. B.: H3C CH2 CH 3

+

Cl2

hν (−60 °C)

73 %

H 3C CH CH 3

+

HCl

+

HBr

Cl

2-Chlorpropan

CH 3 H3C

CH C CH 3 CH3 CH 3

+

Br2

hν (80 °C)

>90 %

Br CH 3 H 3C

C C CH3

H 3C CH 3 2-Brom-2,3,3-trimethylbutan

Photobromierungen werden durch Sauerstoff und Peroxide beschleunigt, sie gelingen auch gut mit N-Bromsuccinimid. Gute Photochlorierungs-Reagenzien sind Sulfuryl-, Trichlormethansulfonylund Trifluormethansulfonylchlorid.

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29.5

Präparative Photochemie

561

Photocyanierung Alkane und Ether werden mit Chlorcyan zu Nitrilen photocyaniert: ̈

+

Cl CN

hν

CN

+

HCl

Cyanocyclohexan

H3C CH2 O CH 2 CH 3

+

Cl CN

hν

H3C CH2 O CH CH 3

+

HCl

CN

2-Ethoxypropannitril

Photonitrosierung und Photooximierung Die Photoreaktion von Gemischen aus Stickoxid und Chlor mit Cycloalkanen ergibt je nach Zusammensetzung des Reaktionsgemisches 1-Chlor-1-nitrosocycloalkane oder Cycloalkanoxime: Cl + Cl2

+ NO

hν , − HCl

Cl + 1/2 O2 (HNO3)

NO 1-Chlor-1-nitrosocyclohexan

Cl2 : NO = 1 : 8

NO2 1-Chlor-1-nitrocyclohexan

hν

H

N

OH

NO

BECKMANNUmlagerung

Cyclohexanonoxim

O

[H+]

N H ε-Caprolactam

Die Photooximierung des Cyclohexans ist von technischer Bedeutung, da Cyclohexanonoxim eine BECKMANN-Umlagerung (Kap. 22.4.10) zu ε-Caprolactam eingeht, welches Ausgangsprodukt zur Synthese der Polyamid-Faser "Perlon" ist. Eine weitere Methode zur photoinduzierten Einführung einer Nitroso-Gruppe am KohlenstoffAtom ist die BARTON-Reaktion der aus Distickstofftrioxid und Alkoholen gut zugänglichen Alkylnitrite. Die Photolyse der Alkyl−O−N-Bindung ergibt zunächst ein Alkoxy-Radikal und Stickoxid. Durch γ-Wasserstoffübertragung lagert sich das Alkoxy-Radikal zum Alkyl-Radikal um, welches mit Stickoxid zum 4-Nitrosoalkanol kombiniert: N O

O hν

H

O

NO H

R

OH

γ-H-Übertragung

R

NO

OH NO

R

Alkylnitrit

R 4-Nitrosoalkanol

Das Nitrosoalkanol liegt im Tautomeriegleichgewicht mit dem entsprechenden Oxim vor. Letzteres läßt sich zur Carbonyl-Verbindung hydrolysieren. Hierauf beruht die präparative Bedeutung der BARTON-Reaktion. N O

O hν

H R

Alkylnitrit

OH NO R

OH OH N R

+ H2O (H3O+) − NH2OH

OH O R γ-HydroxycarbonylVerbindung

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562

29 Photoreaktionen

Photosulfoxidation Neben der lichtinduzierten Sulfochlorierung (Kap. 2.7.5) ist die Photosulfoxidation der Alkane und Cycloalkane eine brauchbare Methode zur Herstellung von Sulfonsäuren, z. B.: + SO2

hν (15 - 25 °C)

+ 1/2 O2

SO3H

80 - 90 %

Cyclohexansulfonsäure

29.5.2

Photofragmentierungen

Bei einer Photofragmentierung zerfällt eine Verbindung lichtinduziert in zwei oder mehr stabile Folgeprodukte. Aldehyde und Ketone neigen zu solchen Fragmentierungen, die als NORRISHReaktionen bekannt sind. NORRISH-Typ-I-Reaktionen sind α-Spaltungen; sie brechen die Bindung zwischen CarbonylGruppe und α-C-Atom. Nach der Absorption des Photons kann die Spaltung von Singulett- und Triplett-Zuständen ausgehen; Arylketone spalten wegen des schnellen Intersystem-crossings meist aus dem Triplett-Zustand. Folgereaktionen der NORRISH-Typ-I-Reaktion sind neben der Rekombination der Radikale die Decarbonylierung zu einem Alkan und eine Wasserstoff-Verschiebung zwischen den Radikalen unter Bildung eines Ketens. NORRISH-Typ- I O H

C

NORRISH-Typ- II O

hν

H

C

C

.

C

+

.

O

C

H

hν

O

R

R

.

H

.

− CO

OH C

C

O

+ H C

H

C

O

R

C

H +

R

Ketone mit γ-ständigem H-Atom neigen zu den NORRISH-Typ-II-Reaktionen über einen sechsgliedrigen Übergangszustand. Dabei entsteht ein 1,4-Biradikal. Folgereaktionen sind die Kombination zum Cyclobutanol oder, wie bei der MCLAFFERTY-Umlagerung (Kap. 28.7.5), die βSpaltung in ein Alken und ein zum Keton tautomerisierendes Enol. Cycloalkanone decarbonylieren nach der NORRISH-Typ-I-Spaltung unter Ringverengung um ein CAtom. 3,5-Cycloheptadienon öffnet sich dagegen über ein Bis-Allyl-Radikal zum 1,3,5-Hexatrien: O

hν , nπ*

O

− CO

In 1,3-Diphenyl-2-indanonen erschwert die benzoide Mesomeriestabilisierung eine 1,3-DienBildung; daher führt die Photodecarbonylierung quantitativ zu Benzocyclobuten-Derivaten: H O

1,3-Diphenyl-2-indanon

hν , − CO

sowie

1,2-Diphenylbenzocyclobuten

H cis-

trans-

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29.5

Präparative Photochemie

29.5.3

563

Photoisomerisierungen

Di-π-Methan-Umlagerung Die Photoisomerisierung von 3,3-Dialkyl-1,4-dienen zu Vinylcyclopropanen ist als Di-π-MethanUmlagerung bekannt. Reaktive Zwischenstufen sind Diradikale, welche durch die Substituenten in 3-Stellung stabilisiert werden. hν 3,3-Dialkyl-1,4-dien

2,2-Dialkyl-1-vinylcyclopropan

Bei der Di-π-Methan-Umlagerung der Allylbenzene erübrigen sich die Alkyl-Gruppen, da die Intermediate mesomeriestabilisierte Allyl-Radikale sind: hν

Allylbenzen

Cyclopropylbenzen

trans-cis-Isomerisierungen Sperrig substituierte Alkene sind präparativ bevorzugt als (E)- oder trans-Isomere zugänglich. Durch Bestrahlung mit UV-Licht in Gegenwart eines Photosensibilisators (Benzophenon, Benzil) ist häufig eine trans-cis-Isomerisierung aus dem langlebigen angeregten Triplett-Zustand des Alkens möglich. Dieser reaktive Zustand wird durch Energieübertragung entsprechend dem bereits skizzierten Sensibilisierungsmechanismus (Kap. 29.2) erreicht: H hν , n π*

(C 6H 5)2CO

1 [(C

R

+ C C

Intersystem Crossing 6H 5)2CO]

3 [(C

6H 5)2CO]

R

3

H

H

R C

− (C6 H5) 2 CO

R

Isomerisierung

R

R C

C

H

H

C

H

Phenyl-Reste (R), Carbonyl-Gruppen sowie deren Heteroanaloga verlängern die Lebensdauer des Triplett-Zustands infolge Mesomeriestabilisierung, was die Ausbeuten der Isomerisierung steigert. H

H

H

N

H

N

hν , ( Benzophenon)

hν , ( Benzil) 80 %

H

H

N

cis-Stilben

N H

H

cis-2,2'-Diazastilben

Ist die Carbonyl-Gruppe ein Rest R, so gelingt die Photoisomerisierung ohne Photosensibilisator: H 3CO

H 3CO H H

CO2H

CO2H

hν

74 %

H

H

cis-4-Methoxyzimtsäure

Analog photoisomerisieren Azobenzen-Derivate (Kap. 23.8.1) und Oxime.

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564

29 Photoreaktionen

Valenztautomerisierung cyclischer 1,3-Diene Die photoinduzierte Valenztautomerisierung (Kap. 8.7.4, 26.5.2) cyclischer 1,3-Diene ist ein allgemeines Prinzip zur Darstellung bicyclischer Cyclobuten-Derivate:

7

O

O

1

hν , ( Ether)

hν , ( Ether)

4

6

6

1

Bicyclo[4.2.0]oct-7-en

2

OCH3 1-Methoxybicyclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-4-on

H 3CO

Bicyclisierung höhergliedriger Cycloalkanone Bei Bestrahlung höhergliedriger Cycloalkanone entstehen in präparativ brauchbaren Ausbeuten am Brückenkopf hydroxylierte Bicyclen unter trans-annularer Wasserstoff-Verschiebung: O

OH hν

OH sowie

H

H

64 % cis11 % transBicyclo[8.2.0]dodecan-1-ol

Cyclododecanon

Cyclodecanon bicyclisiert auf diese Weise zum cis-Decahydro-4a-naphthol, während die analoge Reaktion des 1,2-Cyclodecandions das bicyclische Acyloin 1-Hydroxybicylo[6.2.0]decan-10-on ergibt: O

4

hν

O

HO

4a 5

6

3

2

O

8a 1 8

OH hν

7

cis-Decahydro-4a-naphthol

29.5.4

O

1-Hydroxybicyclo[6.2.0]decan-10-on

Photodehydrocyclisierungen

In Gegenwart von Oxidationsmitteln [Eisen(III)-chlorid, Iod, Luft-Sauerstoff] dehydrocyclisieren trans-Stilbene über die cis-Isomeren zu Phenanthren-Derivaten: hν

R

R

R

subst. trans-Stilben

hν

(I2 oder FeCl3)

R

− 2 [H+] , − 2 e0

−

H

R

H

H

R

H

subst. Phenanthren

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29.5

Präparative Photochemie

565

Das Ringschlußprinzip ist auf Heteroanaloge des Stilbens übertragbar. Aus Benzalanilinen entstehen z. B. Phenanthridine, aus Azobenzenen entsprechend Benzo[c]cinnoline: R R

hν

N

R N

− 2 [H +] , − 2 e0

N

−

Phenanthridin

R = H , C 6H5

N

hν

N

− 2 [H +] , − 2 e0

N R

−

Benzo[c]cinnolin

R = H , CO2CH 3

Auch N-Alkyl- oder N-Arylcarbazole sind durch Photodehydrocyclisierung von Diphenylalkyloder Triphenylaminen zugänglich, z. B.: CH 3

CH3

N

N

hν

N

(Luft-O2)

I

− 2 [H+] , − 2 e0

H H

Methyldiphenylamin

29.5.5

CH3

−

N-Methylcarbazol

Photoadditionen

̈ Addition an CC-Mehrfachbindungen Eine präparative Methode zur Einführung von Trichlor- und Trifluormethyl-Gruppen ist die Photoaddition von Tetrahalogenmethanen (BrCCl3; ICF3) an terminale Alkene. Die Addition folgt einem Radikal-Kettenmechanismus, wobei primär Trihalogenmethyl-Radikale an die Mehrfachbindung addieren: hν

Z CX3 +

R CH CH2 R CH CH2 CX3

+

+

Z

CX3

CX3

R CH CH 2 CX3

Z CX3

R CH CH 2 CX3

X = Br, Cl, F ; Z = Br, I

+

CX3

Z

Anwendungen dieser Photoaddition sind die Herstellung des 1,1,1,3-Tetrabromnonans aus 1Octen und Tetrabrommethan, C6H 13

CH CH 2

+

CBr4

hν

88 %

C6H 13

CH CH2 CBr3 Br

1,1,1,3-Tetrabromnonan

und der 4,4,4-Trifluor-2-butensäure (E und Z) aus Acrylnitril über 2-Iod-4,4,4-trifluorbutyronitril: H2C CH CN

+

F 3C I

hν

+ KOH

F 3C CH2 CH CN

I

F 3C CH CH CN

− K Ι , − H2O

+ H2O , + H3O+

− NH4+

F 3C CH CH CO2H

Die Photoaddition von Perhalogenalkanen an Alkine ist ebenfalls möglich.

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566

29 Photoreaktionen

Eine milde Methode zur Einführung der Carboxamid-Funktion ist die Photoaddition von Formamiden an Vinyl-Verbindungen, z. B.: O C5H 11

+

CH CH 2

hν

H C

60 %

NH 2

1-Hepten

C 5H11

O CH2 CH2 C NH 2

Octansäureamid

Addition von Aldehyden an Chinone Während die Photoaddition von Aldehyden an o-Chinone O-Acylbrenzcatechine ergibt, O + O

O H C R

O

hν

C

R

OHO O-Acylbrenzcatechin (2-Acyloxyphenol)

führt die entsprechende Reaktion der p-Chinone zu einem C-acylierten Hydrochinon, z. B.: OH O C

O +

O H C CH3

hν

CH3

OH

O

2,5-Dihydroxyacetophenon

29.5.6

Photocycloadditionen

[2+2]-Cycloadditionen zu Cyclobutan-Derivaten Die [2+2]-Cycloaddition substituierter Ethene ist eine bekannte und vielseitige CyclobutanSynthese (Kap. 8.6.2), welche sowohl thermisch als auch photochemisch möglich und Orbitalsymmetrie-erlaubt ist (Kap. 27.3.2). Sie führt zu cis-trans-Isomerengemischen. H5C 6 H5C 6

H 5C6 H5C 6

hν

C 6H5 C 6H5

H5C 6 C 6H5 C6H 5

cis-trans-cis(Hauptprodukt)

C6H 5

sowie

H5C 6

C6H 5

trans-trans-trans(Nebenprodukt)

1,2,3,4-Tetraphenylcyclobutan

und ist auf Cycloalkene übertragbar, wobei tricyclische Cyclobutan-Derivate entstehen, z. B.: 2

hν Sensibilisator 55 %

trans-Tricyclo[5.3.0.0 2,6 ]decan

Bei s-cis-1,3-Dienen konkurriert die [4+2]-Cycloaddition (DIELS-ALDER-Reaktion).

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29.5

Präparative Photochemie

567

[2+2]-Cycloadditionen zu Oxetan-Derivaten (PATERNO-BÜCHI-Reaktion) Die mit vergleichsweise wenig Energie nπ*-anregbaren Ketone und Aldehyde (Benzophenone, Acetophenone, Benzaldehyde) cycloaddieren an Alkene unter Bildung von Oxetanen (PATERNOBÜCHI-Reaktion). Besonders gute Ausbeuten erhält man aus Benzophenonen und mehrfach verzweigten oder cyclischen sowie heterocyclischen Ethen-Derivaten: O H 5C 6

H3C

C

C6H 5

+ H3C

C C

CH3

CH3

hν

O

CH3

O C

C6H 5

C6H6 , hν

+

C6H 5

C

O

H 5C6 4,4-Diphenyl-3-oxatricyclo[4.2.1.0 2,5]nonan C 6H 5

H 5C6

O

O

hν

+

O

H 5C6

80 %

Bicyclo[2.2.1]hept-2-en

H 5C 6

CH 3

H5C 6 CH3 4,4-Diphenyl-2,2,3,3-tetramethyloxetan

2,3-Dimethylbuten

H 5C 6

CH 3

H 5C 6

70 %

O

94 % Furan

6,6,Diphenyl-4,7-dioxabicyclo[3.2.0]hept-2-en

Die Orientierung der Cycloaddition läßt sich oft durch Stabilitätsbetrachtungen des als Zwischenstufe zu erwartenden Biradikals vorhersagen (Abb. 29.4). Das Biradikal entsteht wahrscheinlich durch Zerfall eines als "Exciplex" bezeichneten, sehr schnell entstehenden Komplexes aus Alken und Triplett-Zustand des angeregten Ketons (Abb. 29.4). Einen Hinweis darauf liefern die im Vergleich zu anderen Photoadditionen meist erheblich höheren Geschwindigkeitskonstanten der PATERNO-BÜCHI-Reaktion. Ar

Ar

weniger stabil Ar

C H

O

CR2

C

H

Ar C O Ar

hν

Ar C O Ar

Intersystem Crossing

3

H

R

+ C C

Ar C O

R

R

R

Nebenprodukt

R C

C

C

O

R

R Ar

Ar

O

H R R

R

1

Ar

Exciplex

Ar

stabiler (höher alkyliertes Biradikal)

Ar

Ar Ar

C R

O

CHR

C R

Ar

O R

R R H

Hauptprodukt

Abb. 29.4. Zum Mechanismus der PATERNO-BÜCHI-Reaktion

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568

29 Photoreaktionen

Die PATERNO-BÜCHI-Reaktion von Alkinen mit Diarylketonen führt − sehr wahrscheinlich über Oxetene − zu α,β-ungesättigten Ketonen, z. B.:

(C 6H5)2CO

+

O

hν

C 4H9 C C C4H 9

H5C 6

C 4H9

C4H 9

O H 5C6

C 6H5 C 4H9

C4H 9 C6H 5

2-Butyl-1,1-diphenyl-1-hepten-3-on

Die [2+2]-Cycloaddition von Ketonen mit Alkenen, an deren Doppelbindungen elektronegative Substituenten sitzen, folgt nicht dem in Abb. 29.4 skizzierten Biradikal-Mechanismus. Zwischenstufe ist vielmehr ein nucleophiler nπ*-angeregter Singulett-Zustand. Zwar sind die Ausbeuten weniger gut, jedoch ermöglichen solche Cycloadditionen die Einführung funktioneller Gruppen in das Oxetan-System: H3C

+ O

CN

H 3C

H3C C

O , hν

CN

CN

CN

H3C

C

O , hν

O

H3C

CN

H3C

CN

NC

H3C

+

CN

H 3C

trans-2,3-Dicyano-3,3-dimethyloxetan

cis-2,3-Dicyano-4,4-dimethyloxetan

̈ [4+2]- und andere Cycloadditionen von Dien-Systemen Die Photodimerisierung cisoider 1,3-Dien-Systeme verläuft unter Konkurrenz von [2+2]- und [4+2]-Cycloadditionen, wie bereits das Beispiel des 1,3-Butadiens zeigt (Kap. 29.2). Bei Bestrahlung von Benzen mit Maleinsäureanhydrid entsteht zunächst ein Bicyclus durch [2+2]Cycloaddition, der mit weiterem Dienophil durch [4+2]-Cycloaddition zum tricyclischen Tetracarbonsäuredianhydrid abreagiert: O O +

2

O

O O

[2+2]

O

O

O +

O

hν

O

7 8

O

1

5

10

[4+2]

9

O

6

2

4

O

3

O O Tricyclo[4.2.2.01,6 ]dec-9-en-exo,endo3,4:7,8-tetracarbonsäuredianhydrid

Die Photodimerisierung kondensierter Aromaten und Heteroaromaten erfolgt oft als [4+4]-Cycloaddition und führt dann zu Achtringen, wie die Beispiele illustrieren: R 2

R

R R

hν

2

[4+4]

R 9,10,11,16-Tetrahydro-9,10[9',10']anthracenoanthracen-Derivate

N

N

hν

N

[4+4]

R 2,6-Diazatricyclo[4.2.2 1,4.2 5,8 ]dodeca-2,6,9,11-tetraen-Derivate

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29.5

Präparative Photochemie

569

[4+2]-Cycloadditionen von 1,2-Dicarbonyl-Verbindungen Ungesättigte 1,2-Dicarbonyl-Verbindungen photocycloaddieren an Alkene (Stilbene, Styrene). Die Reaktion ist eine heteroanaloge [4+2]-Cycloaddition und eröffnet einen Zugang zu zahlreichen Derivaten des 1,4-Dioxins, z. B.: O

O

62 %

O 9,10-Phenanthrenchinon

O

hν

+

Ethylvinylether

O

O

2-Ethoxy-2,3-dihydrophenanthro[9,10-b]1,4-dioxin

Cycloreversionen Eine Umkehrung der [2+2]-Cycloaddition (Retro-Cycloaddition, Cycloreversion) macht interessante Ringsysteme zugänglich, wenn die Reaktion energetisch von der Bildung eines besonders stabilen Nebenproduktes profitiert. Ein bekanntes Beispiel ist die ergiebige Synthese von Bullvalen (Kap. 8.7.4) durch Photolyse des Cyclooctatetraen-Dimeren unter Benzen-Abspaltung: hν , 24 h

+

80 % Cyclooctatetraen-Dimer

29.5.7

Bullvalen

Photooxidation mit und Photoaddition von Sauerstoff

Dehydrierungen Durch Photodehydrierung von Alkenen mit Chinonen (9,10-Phenanthrenchinon, Tetrachlor-pbenzochinon) gelingt die Einführung einer CC-Doppelbindung, besonders gut, wenn bestehende π-Systeme um eine zusätzliche konjugierte π-Bindung erweitert oder aromatisiert werden, z. B.: O

OH

hν

+

+

O

OH

Tetrahydronaphthalen (Tetralin)

Dihydronaphthalen

C 6H 5

Cl

+ C 6H 5

H 5C 6 C 6H 5

Cl

OH

C 6H 5

O Cl

H 5C 6

Cl

H 5C 6

hν

Cl

Cl

C 6H 5

H 5C 6

O

Cl OH

C 6H 5

1,2,3,4,5-Pentaphenyl-1,3-cyclohexadien

Cl

+

Pentaphenylbenzen

Hydroperoxidation Vor allem sekundäre Alkohole und offenkettige sowie cyclische Ether neigen zur Photohydroperoxidation in α-Stellung zum Sauerstoff; dabei entstehen (explosive) Hydroperoxide: CH 3 HO C H R

+

O2

hν , Benzophenon

25 %

CH 3 HO C OOH R

R = CH3 : 2-Hydroperoxy-2-propanol

O +

O2

hν , Benzophenon

O

OOH

46 % 2-Hydroperoxytetrahydrofuran

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570

29 Photoreaktionen

Hydroperoxide des Typs R2CH−OOH reagieren mit Wasser zu den entsprechenden CarbonylVerbindungen R2CO und Wasserstoffperoxid. Transannular-Peroxidation Transannulare Peroxide (Dihydro-1,2-dioxine) entstehen durch sensibilisierte Photocycloaddition von Sauerstoff an substituierte und kondensierte 1,3-Dien-Systeme. Ein bis zur technischen Reife entwickeltes Beispiel ist die Partialsynthese des Monoterpen-Peroxids und Wurmmittels Ascaridol aus α-Terpinen. Gut gelingt die Transannular-Peroxidation auch bei 9,10-disubstituierten Anthracenen. Die gebildeten Epidioxide zerfallen beim Erhitzen oft in die Edukte. C 6H 5

C 6H 5 + O2

hν , Chlorophyll

O

O

hν , CS2

+ O2

O

> 200 °C

C 6H 5

C 6H 5 Ascaridol

α-Terpinen

O

9,10-Diphenylanthracen

9,10-Epidioxy-9,10-diphenylanthracen

Photooxidation von Schwefel-Verbindungen Sauerstoff oxidiert Sulfoxide in Gegenwart eines Sensibilisators zu Sulfonen: 2 R1

+

SO R 2

hν , Sensibilisator

O2

2 R1

SO2 R2 Dialkylsulfon

> 90 %

Dialkylsulfoxid

Die Photoaddition von Sauerstoff an Thioharnstoff führt zur entsprechenden Sulfinsäure: HN

H 2N

60 %

H 2N

H 2N

Thioharnstoff-Tautomere

29.5.8

HN

+ O2 / hν , Sensibilisator

C SH

C S

O C S

OH H 2N Aminoiminomethan sulfinsäure

Photoreduktionen

Reduktion von Phenonen Benzophenone werden in 2-Propanol bei Gegenwart von etwas Natrium-i-propanolat photochemisch zu Benzhydrolen reduziert: H OH

O C +

C

hν / Alkoholat

(H3C)2CHOH

90 %

H3CO

4-Methoxybenzophenon

+

(H3C)2CO

H3CO

(R,S)-4-Methoxybenzhydrol

Die Photoreduktion von Benzophenonen mit Benzhydrolen in Benzen als Lösemittel ist eine lange bekannte Methode zur Herstellung von Tetraaryl-1,2-ethandiolen: Ar C O Ar

+

H

Ar C

HO

Ar

hν (C6H6)

HO OH Ar C C Ar Ar Ar

Der Mechanismus dieser Photoreduktion ist gut untersucht. Nach nπ*-Anregung des Benzophenons und Intersystem Crossing wird Wasserstoff vom Benzhydrol auf den angeregten Triplett-

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29.6

Biologische Photoreaktionen

571

Zustand des Benzophenons übertragen. Dabei entstehen zwei Diphenylhydroxymethyl-Radikale, die zum Tetraaryl-1,2-ethandiol kombinieren: Ar C O

hν

1

Ar

Intersystem

C O

Ar

3

Crossing

Ar

+

Ar C O

H

Ar C

HO

Ar

HO OH

Ar 2

Ar

C OH

Ar

Ar

C C Ar Ar Ar

Reduktion von Iminen Auch Imine können photochemisch durch sekundäre Alkohole als Wasserstoff-Donatoren zu Aminen reduziert werden. Diese Photoreduktion bewährt sich bei der Synthese mancher hydrierter Heterocyclen, z. B. zur Herstellung des Hexahydrocarbazols aus dem Tetrahydro-Derivat: N +

H N

hν

(H 3C)2CHOH

CH 3

+

(H 3C)2CO

CH 3

4a-Methyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrocarbazol

Hydrierung von CC-Doppelbindungen Die Photohydrierung von CC-Doppelbindungen in Gegenwart von Wasserstoff-Donatoren wie 2Propanol oder Diphenylmethan ist im wesentlichen auf α,β-ungesättigte Carbonyl-Verbindungen beschränkt. 1-Phenalenon wird z. B. durch 2-Propanol zu 2,3-Dihydro-1-phenalenon reduziert: O

O +

hν

(H 3C)2CHOH

+

(H3C)2CO

29.6 Biologische Photoreaktionen 29.6.1

Sehvorgang

Der lichtempfindliche Farbstoff der Sehzellen des Auges ist der Sehpurpur Rhodopsin. Rhodopsin ist die SCHIFFsche Base aus einer Lysin-ε-Amino-Gruppe des Proteins Opsin und der AldehydFunktion des 11-cis-Retinals. Schlüsselreaktion des Sehvorganges ist die Isomerisierung des labilen 11-cis-Retinal-Opsins zum stabilen trans-Retinal-Opsin, sobald ein Lichtquant die Sehzellen trift. Diese cis-trans-Isomerisierung hat Konformationsänderungen des Opsins zur Folge, welche in der Sehzelle über eine Enzymkette einen Nervenimpuls auslösen. Das all-trans-Retinal (Kap. 43.2.3) wird innerhalb des Proteins enzymatisch zu 11-cis-Retinal regeneriert. hν

N (CH2)4 Rhodopsin (SCHIFFsche Base aus Opsin und 11- cis-Retinal)

N

Nervenimpuls

Opsin

(CH2)4 Opsin

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572

29 Photoreaktionen

29.6.2

Photosynthese

Die Photosynthese (Abb. 29.5) umfaßt eine Lichtreaktion (Primärschritt) und eine Dunkelreaktion (Sekundärschritt). In der Lichtreaktion wird die Energie der Lichtquanten hν durch Elektronenanregung des Chlorophylls a in chemische Energie des Nucleotids Adenosintriphosphat (ATP, Kap. 41.3.1) und des Redox-Coenzyms NADPH+H+ umgewandelt. Dieser Prozeß ist mit der Emission von Elektronen aus Chlorophyll a (Kap. 35.7.6) gekoppelt, die zur Photolyse des Wassers führt. Primärschritt: Lichtreaktion in der ChloroplastenMembran (Thylakoid-Membran)

H 2O

hν

Photolyse des Wassers Elektronentransport NADPH + H

Sekundärschritt: Dunkelreaktion im Stoma (homogene Grundsubstanz) der Chloroplasten

CO2 aus Atmosphäre

1/2 O2

ATP (+)-D-Glyceraldehydmonophosphat

reduktive Kohlenhydrat-Synthese (CO2 -Assimilation)

(+)-D-Glucose

Abb.29.5. Vereinfachtes Schema der Photosynthese in den Chloroplasten grüner Pflanzen

Die Photolyse des Wassers setzt Sauerstoff frei; ein Wasserstoff-Atom wird an das Coenzym Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD) gebunden, das andere als Hydrid-Anion abgespalten: H

O C

H 2O +

H H NH2

C

hν (Chloroplasten)

N

O NH 2

+ [H ]

R NAD

Adenin

+ 1/2 O2

N

O

R NADH

R=

O

HO

N

N

O P O P O O

NH 2

N

N

O

OH OH OH Diphosphorsäure

O HO

D-Ribose

O P OH

D-Ribose

OH

Im Sekundärschritt (Abb. 29.5) wird Kohlendioxid aus der Atmosphäre an Multienzym-Komplexe fixiert. In diesem Zustand carboxyliert es im CALVIN-Cyclus der Dunkelreaktion die Enol-Form des Ribulose-1,5-diphosphats (C5) enzymatisch zum 2-Carboxy-3-ketoribitol-1,5-diphosphat (C6). Die Hydrolyse dieser β-Oxocarbonsäure (Säurespaltung, Kap. 19.5.2) führt zu zwei Äquivalenten Glycerinsäure-3-monophosphat (C3). Adenosintriphosphat (ATP, Kap. 41.3.1) phosphoryliert anschließend zu Glycerinsäure-1,3-diphosphat, welches durch das (NADH+H+)-System zur Triose Glyceraldehyd-monophosphat als C3-Grundbaustein zum enzymatischen Aufbau der Hexosen (Kap. 40.1.2) reduziert wird. CH2 O P C O H C OH H C OH CH2 O P Ribulose1,5-diphosphat

+ CO2

CH2 O P O2C C OH C O

+ H2O

CH2 O P 2 H C OH CO2

H C OH

+ ATP − ADP

CH2 O P

NAD+

2 H C OH O

C

CH2 O P 2 H C OH

O P

H 2O

CHO

O

CH2 O P 2-Carboxy-3-ketoribitol1,5-diphosphat

NADH + [H+]

Glycerinsäure3-monophosphat

Glycerinsäure1,3-diphosphat

P =O P OH OH

Glyceraldehydmonophosphat

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29.7

Chemolumineszenz

573

29.7 Chemolumineszenz Licht kann einerseits durch Elektronenanregung Photoreaktionen auslösen. Andererseits gibt es Reaktionen, die ohne äußere Energiezufuhr sichtbares Licht (λ = 770 - 380 nm) erzeugen. Bei diesem als Chemolumineszenz bezeichneten Vorgang setzt die chemolumineszente Reaktion Energiebeträge frei, die zur Elektronenanregung ausreichen (154 - 315 kJ/mol). Während sie in den Grundzustand übergehen, emittieren die angeregten Moleküle sichtbares Licht wie bei der Fluoreszenz (Kap. 29.1.2). Chemolumineszenz ist somit chemisch angeregte Fluoreszenz und kann auftreten, wenn bei einer Reaktion fluoreszierende Verbindungen zugegen sind oder entstehen. Chemolumineszenz wird beim Zerfall einiger organischer Peroxide beobachtet. Ein Beispiel ist die durch Eisen(III)-Komplexe katalysierte Oxidation des aus 3-Nitrophthalsäureanhydrid zugänglichen 3-Aminophthalsäurehydrazids (Luminol) mit Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung. Über intermediäre Peroxide entsteht am Ende das (fluoreszierende) 3-Aminophthalat im angeregten Zustand, der unter Emission blauen Lichts (λ = 425 nm) in den Grundzustand übergeht. H2N

O

H2N

O NH NH

+ 4 OH

, + H2O2 (Fe3

)

O

− 4 H2O , − N2 , − 2 e0

O

O

*

O 3-Aminophthalat im angeregten Zustand

3-Aminophthalsäurehydrazid (Luminol)

3-Aminophthalsäurehydrazid ist als Bislactam eine zweibasige NH-Säure. Ihre Neutralisation mit Natronlauge führt zum Dianion, das katalytisch durch Wasserstoffperoxid zum Phthalazin-1,4dion oxidiert wird. Die nucleophile Addition von Wasserstoffperoxid an eine der Carbonyl-Funktionen ergibt ein Peroxyhydrat, welches sich nach Deprotonierung zum Dianion der Acyldiazenperoxycarbonsäure öffnet. Das durch intramolekulare nucleophile Addition des Peroxycarboxylats an die andere Carbonyl-Funktion entstehende Intermediat entaromatisiert unter Abspaltung von Stickstoff zum Endoperoxid. Dessen elektrocyclische Rearomatisierung unter simultaner Bildung zweier Carbonyl-Gruppen liefert die Energie zur Anregung des 3-Aminophthalats. H2N

H2N

Deprotonierung

O NH NH

− 2 H 2O

O 3-Aminophthalsäurehydrazid

H2N

Oxidation

O

+ 2 OH

N

H 2O2 (Fe 3

N

− 2 e0

O

)

N N

O

O Phthalazin-1,4-dion

nucleophile Addition

O

H2N

O

N

O

N N

− N2

O

H2N

HO

Deprotonierung

O

+ 2 OH H2N

− 2 H2O

O H

N N

O Phthalazin-1,4-dion-peroxyhydrat

O

O

O

O

O

O

N

H2N

N N O Acyldiazenperoxycarbonsäure (Dianion)

H2N

O

O

O

+ H2O2

elektrocyclische Rearomatisierung

H2N

O O O

O O Endoperoxid

*

O 3-Aminophthalsäure-Dianion (angeregt)

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574

29 Photoreaktionen

Eisen(III)-Komplexe wie Hämin (aus Blut, Kap. 35.7.6) oder Kaliumhexacyanoferrat(III) sind die Katalysatoren dieser chemolumineszenten Oxidation. Die Reaktion findet zum Nachweis verborgener Blutspuren bei der Verbrechensaufklärung Anwendung. Die Perhydrolyse von Oxalsäurediarylestern mit Aryl-Resten, welche durch elektronenziehende Gruppen substituiert sind, entfacht in Gegenwart fluoreszierender Arene eine sensibilisierte Chemolumineszenz, welche in Form chemischer Leuchtröhren ("light sticks") zur Beleuchtung angewendet wird. Das "kalte Licht" entsteht nach RAUHUT wahrscheinlich durch Perhydrolyse des Diesters über 1,2-Dioxetandion; dessen Cycloreversion zu Kohlendioxid liefert die durch gleichzeitige Genese zweier Carbonyl-Gruppen erzeugte Energie zur Anregung eines fluoreszierenden Aromaten Arf wie 5,6,11,12-Tetraphenylnaphthacen (Rubren). Beim Übergang in seinen Grundzustand emittiert der angeregte Aromat Arf* intensiv gelbes Licht. Andere Sensibilisatoren Arf ändern die Farbe des emittierten Lichts (9,10-Diphenylanthracen: blau, Tetracen: grün, Porphyrine: rot, wie das Umschlagfoto dieses Lehrbuchs zeigt). O

O

O C C

R O

+

H2O2

O R

O C

C

O

O

+

OC5H11

2 R OH

O

1,2-Dioxetandion

+

Ar f

Cl

R =

+ Ar f 2 CO2

C

Cl ;

Ar f =

Cl

*

Biolumineszenz ist eine enzymatische Chemolumineszenz in vivo, die Bakterien, Insekten, Pilze und Meerestiere (Fische, Krebse, Quallen, Schwämme, Würmer) zum Leuchten bringt, um Artgenossen zu erkennen, zur Paarung anzulocken oder Fraßfeinde abzuschrecken. Dabei werden die meist heterocyclischen Luciferine in Gegenwart der als Luciferasen bezeichneten Enzyme mit Sauerstoff über Peroxide zu Primärprodukten im angeregten Zustand oxidiert. Das Licht, mit dem die Weibchen der Leuchtkäfer Photinus pyralis ("firefly" in Amerika) und Lampyris noctiluca ("Glühwürmchen" in Europa) die Männchen zur Paarung anlocken, entstammt der Oxidation des Photinus-Luciferins, (R)-4,5-Dihydro-2-(6-hydroxy-2-benzothiazolyl)-4-thiazolcarbonsäure, mit dem Sauerstoff der Luft zu einem instabilen α-Peroxylacton (1,2-Dioxetan-3-on) durch die Photinus-Luciferase in Gegenwart von Magnesium-Ionen. Als Energielieferant wirkt Adenosintriphosphat (ATP, Kap. 41.3.1), das zu Adenosinmonophosphat (AMP) und Diphosphorsäure abreagiert. Das Endprodukt, 4,5-Dihydro-2-(6-hydroxy-2-benzothiazolyl)thiazol-4-on, bildet sich durch Cycloreversion des α-Peroxylactons im angeregten Zustand (*) und emittiert gelbgrünes Licht (λ = 562 nm).

HO

N

N

S

S

CO2H

O

+ O2 + ATP

Luciferase , Mg2+

N

N

− AMP , − H4P2O7

S

S

HO

C

O

OH OH O − H2O

HO

N

N

S

S

Photinus-Luciferin

C O O

− CO2

HO

N

N

S

S

*

O

4,5-Dihydro-2-(6-hydroxy-2-benzothiazolyl)thiazol-4-on

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30.1

Übersicht nichtbenzoider Aromaten

575

30 Nichtbenzoide Aromaten 30.1 Übersicht nichtbenzoider Aromaten Unter nichtbenzoiden Aromaten versteht man ionische oder neutrale Cyclopolyene, die benzenähnliche physikalische Eigenschaften und Reaktivitäten aufweisen. Die Anzahl ihrer π-Elektronen folgt der (4n+2)-Regel nach HÜCKEL (Kap. 9.6). Ihre π-Bindungen sind bei koplanarer Anordnung aller Ring-C-Atome cyclisch durchkonjugiert. Die Verschiebungen ihrer Protonen in den 1HNMR-Spektren lassen sich durch den als experimentelles Aromatizitätskriterium bekannten Ringstrom-Effekt (Abb. 28.23) erklären. Tab. 30.1 vermittelt eine Übersicht nichtbenzoider Aromaten. Tab. 30.1. Übersicht nichtbenzoider Aromaten. Die angegebenen Formeln beschreiben nur einen mesomeren Grenzzustand sowie das cyclisch delokalisierte π-Elektronensystem monocyclisches aromatisches Ion Cyclopropenium-Kation Cyclopentadienid-Anion

_

Cycloheptatrienium-Kation

Cyclooctatetraendiid-Dianion

Anzahl der π-Elektronen (4n+2)

n

2π

2

0

6π

6

1

6π

6

1

10π 2

10

2

10

2

mesomere Grenzformeln

2

10π

Cyclononatetraenid-Anion _ Annulen

mesomere Grenzformel

Anzahl der π-Elektronen (4n+2)

n

[10]-Annulen

10

2

[14]-Annulen (Anthracen-Typ)

14

3

[14]-Annulen (Pyren-Typ)

14

3

[18]-Annulen

18

4

[22]-Annulen

22

5

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576

30 Nichtbenzoide Aromaten

Die folgenden Abschnitte behandeln Herstellung, Bindungsverhältnisse und ggf. typische Reaktionen der monocyclischen aromatischen Ionen und Annulene. Zusammenfassend werden für jede der beiden Stoffklassen NMR-spektroskopische Eigenschaften skizziert, welche die Verbindungen als Aromaten kennzeichnen.

30.2 Cyclopropenium-Kationen 30.2.1

Synthese

Das Cyclopropenium-Ion entsteht in Form des stabilen Hexachlorantimonats bei der Reaktion von 3-Chlorcyclopropen mit Antimonpentachlorid. 3-Chlorcyclopropen erhält man neben weiteren Mono- und Dichlorcyclopropenen durch Reduktion von Tetrachlorcyclopropen mit Tributylzinnhydrid. Cl

Cl + Cl

+ SbCl5

(C4H9) 3SnH

3H

− 3 Cl

Cl

[ SbCl6 ]

−

Cl

H

Cyclopropeniumhexachlorantimonat

Das Triphenyl-Derivat bildet sich bei der Einwirkung von Bortrifluorid-Etherat auf 1,2,3Triphenylcyclopropen-3-carbonitril, welches durch [2+1]-Cycloaddition von Phenyldiazoacetonitril an Diphenylethin zugänglich ist: C 6H5 + C 6H5

CN IN _ N C C 6H5

− N2

H5C 6

H5C 6

H 5C6 CN

+ H 2O / BF3 O(C2H 5) 2

C 6H 5

C 6H5

− HCN

H 5C6

BF 3OH

Triphenylcyclopropeniumhydroxytrifluorborat

30.2.2

Molekülorbital-Modell und Strukturmerkmale

Das C-NMR-Spektrum des Cyclopropenium-Ions zeigt ein Signal bei δC = 177, wie es einem Carbokation mit delokalisierter positiver Ladung entspricht. Die 13C-1H-Kopplungskonstante spiegelt mit 265 Hz einen extrem hohen s-Charakter der C−H-Bindungsorbitale wider. Dementsprechend erklärt man den Bindungszustand: Zur Knüpfung der σ-Bindungen benutzt das C-Atom ein sp-Orbital für eine CH-Bindung und zwei sp2-Orbitale, um den Ring über CC-Bindungen zu schließen. An jedem Ring-C-Atom verbleibt ein nicht hybridisiertes p-Orbital senkrecht auf der σBindungsebene, welches zum delokalisierten π-System beiträgt. Die RÖNTGEN-Strukturanalyse des 1,2,3-Triphenylcyclopropenium-Ions ergibt dessen symmetrische Struktur und zeigt, daß sich die Phenyl-Ringe um 21° aus der Dreiring-ebene herausdrehen (Abb. 30.1). Dieser Umstand behindert eine völlige Delokalisierung der positiven Ladung über die drei Phenyl-Ringe. 13

Abb. 30.1. RÖNTGEN-Struktur des Triphenylcyclopropenium-Kations

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30.3

Quadratsäure und Oxokohlenstoff-Dianionen

30.2.3

577

Reaktivität

Das Triphenylcyclopropenium reagiert elektrophil, z. B. mit Methanol zu Methoxytriphenylcyclopropen, läßt sich jedoch häufig aus den Additionsprodukten regenerieren: H5C6 C6H5

OCH3 C6H5

− CH3 OH

X

H5C6

H5C6

+ CH3 OH

H5C6

+

HX

30.3 Quadratsäure und Oxokohlenstoff-Dianionen Oxokohlenstoff-Dianionen, CnOn2−, sind die Dianionen der Dreiecksäure (Deltasäure), Quadratsäure, Croconsäure und Rhodizonsäure (Annulenon-Dianionen). HO

HO

O

HO

O

O

HO

O

HO

O

O

O HO

HO Dreiecksäure

HO

O

O Croconsäure

Quadratsäure

O Rhodizonsäure

In den Dianionen dieser starken, vinylogen Carbon- bzw. Dicarbonsäuren ist die einzige CCDoppelbindung der Ringe wie im Cyclopropenium-Ion cyclisch delokalisiert. Mesomere Grenzformeln der Dreieck- und Quadratsäure bringen dies zum Ausdruck. Die Dianionen CnOn2− sind demnach 2π-Elektronen-Aromaten mit chemischer Äquivalenz der Ring-C-Atome in den 13CNMR-Spektren (Quadratsäure-Dianion: δC = 195). O

O Dreiecksäure-Dianion

O O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

Quadratsäure-Dianion

Zur Synthese der Quadratsäure wird Chlortrifluorethen mit Zink dehalogeniert. Das intermediär entstehende Hexafluor-1,3-butadien elektrocyclisiert direkt zum Hexafluorcyclobuten. Dessen Ethanolyse liefert den Tetrafluorbisenolether als Vorstufe der bis 293 °C (Zersetzungspunkt) stabilen Quadratsäure, die durch Photolyse zur Dreiecksäure decarbonyliert. F F

Cl

F

F

2

Chlortrifluorethen

+ Zn

F

− ZnCl2

F

F F F

F F F F

F

F + 2 C2H5ONa

F

− 2 NaF

F

F

Hexafluorcyclobuten

F

OC 2H 5 OC 2H 5

1,2-Diethoxy-3,3,4,4tetrafluorcyclobuten

+

+ 4 H2O (H3O ) − 2 C2H5OH − 4 HF

O

OH

O

OH

Quadratsäure

Wie eine Dicarbonsäure wird Quadratsäure durch Thionylchlorid chloriert; Quadratsäuredichlorid reagiert mit Alkoholen zu stabilen Diestern und mit Aminen zu Diamiden.

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578

30 Nichtbenzoide Aromaten

30.4 Cyclopentadienid 30.4.1

Herstellung

Das Cyclopentadienid-Anion bildet sich leicht durch Deprotonierung des Cyclopentadiens in Gegenwart von Alkalimetallen oder Alkalihydroxiden: +

− [H ]

H

30.4.2

_

H

H

Strukturmerkmale

Entsprechend der durch die Mesomerie erklärbaren Gleichwertigkeit aller Ring-Methin-Gruppen H

H

H

H

6π

oder

H

zeigen die 1H- und 13C-NMR-Spektren des Cyclopentadienid-Anions jeweils nur ein Signal (1H : δH = 5.57; 13C : δC = 102). Die Verschiebungen sind wegen der erhöhten negativen Ladungsdichte (6 / 5 Elektronen pro C-Atom) deutlich kleiner als die Werte des Benzens (δH = 7.28, δC = 128.5). Im Molekül-Orbital-Modell entstehen die koplanaren CC- und CH- σ-Bindungen durch sp2Hybrid-Orbitale des Kohlenstoffs. Die senkrecht auf der σ-Bindungsebene stehenden, koaxialen pz-Orbitale überlappen seitlich und führen zu einer dem Benzen analogen 6π-Elektronenwolke, die sich jedoch nur über fünf Ring-C-Atome verteilt.

30.4.3

Reaktivität

Elektrophile Additionen Elektrophile Reagenzien addieren leicht an das Cyclopentadienid. Alkyl- und Arylhalogenide alkylieren bzw. arylieren, und Kohlendioxid carboxyliert. Bei beiden Reaktionen cycloaddieren die Primärprodukte zu DIELS-ALDER-Dimeren. Die Addition an Carbonyl-Verbindungen (KNOEVENAGEL-Alkenylierung) führt dagegen zu den Fulvenen, welche nicht dimerisieren: CO2H

H

CO2H

2

H H

CH 3

H

+ 2 CO2 , + 2 [H+]

2 H

CH 3

CH 3 H

+ 2 CH 3I −2I

−

2

+ 2 C6H 5Br

6π

− 2 Br

−

2

CO2H

C 6H 5

H

C 6H 5 H H

+ 2 R 2C=O , + 2 [H+]

− 2 H2O

C 6H 5

R 2

Fulven mit R = H , Alkyl , Aryl

C R

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30.4

Cyclopentadienid

579

Mit p-Tosylazid reagiert das Cyclopentadienid zum Diazocyclopentadien: 6π

_ N _ SO2

+

CH 3

Ether

N _ N

H

_ N _ SO2

N

CH3

H Li

N N

N _ N

Li

SO2 − H3C

−

SO2 NH Li

CH3

+

N N

N N _I

Diazocyclopentadien (rot)

Das stabile Diazocyclopentadien läßt sich als Diazoniumcyclopentadienid und als FulvenAnalogon formulieren. Man kann es nitrieren, bromieren, mercurieren und mit AryldiazoniumSalzen kuppeln, z. B.: 6π

N _

+

_ N

CH3OH / H2O , 0 °C

BF 4

N2

6π

N N

− HBF4

N2 2-Phenylazodiazocyclopentadien

Diazocyclopentadien gehört zur Klasse der Cyclopentadienylide, die sich durch hohe Dipolmomente und eine beachtliche Stabilität auszeichnen: 6π 6π

6π

N P(C 6H5)3

N(CH 3)3 Trimethylammonium-

Pyridiniumcyclopentadienylid

Triphenylphosphonium-

Bildung von π-Komplexen (Metallocene) Cyclopentadienide reagieren mit verschiedenen Übergangsmetall-Salzen zu den als Metallocene bezeichneten Metall-π-Komplexen. Mit Eisen(II)-Salzen entsteht z. B. das orange Ferrocen: von vorn

6π

+ FeCl2 (THF, N2)

Na

− 2 NaCl

von oben

Fe

Fe Ferrocen

Die antiprismatische, auch als "Sandwich" bezeichnete Struktur des Ferrocens und anderer Metallocene, bei der die C-Atome der beiden Fünfringe auf Lücke stehen, wurde durch RÖNTGENDiffraktometrie bestätigt. Im Molekül-Orbital-Modell erklärt man die Bindung zwischen MetallKation und π-System durch Überlappung der p-Orbitale des Kohlenstoffs mit den 3d-Orbitalen des Metalls. Während die Cyclopentadienid-Ringe im kristallinen Zustand in der Sandwich-Konfiguration verharren, sind sie in Lösung frei drehbar.

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580

30 Nichtbenzoide Aromaten

Die Reaktionen der Metallocene sind denen des Benzens weitgehend analog. Häufigster Reaktionstyp ist die elektrophile Substitution, wie eine Auswahl in Abb. 30.2 zeigt.

H

Fe

O C H

C O Ferrocen-1,1'-dialdehyd

H 3C

Fe

O C CH 3

H2SO4 , CH3CO2H

(H3C) 2N−CH=O POCl3

Fe HO3S

Ferrocen-1,1'-disulfonsäure

Fe

(CH3CO) 2O , AlCl3

SO3H

HgCl2

HgCl Fe

C O 1,1'-Diacetylferrocen

ClHg Ferrocen-1,1'-diquecksilberchlorid

Abb. 30.2. Elektrophile Substitutionen des Ferrocens

Die direkte Nitrierung oder Halogenierung des Ferrocens scheitert an der Oxidation von Eisen(II) zu Eisen(III) durch Salpetersäure bzw. Halogen. Dabei entsteht reversibel das im Gegensatz zu Ferrocen paramagnetische und blaugrüne Ferricenium-Ion: Fe

− e0

−

+ e0

−

Ferrocen

Fe Ferricenium-Ion

30.5 Cyloheptatrienium-Kationen 30.5.1

Strukturmerkmale und Formulierung

Im Cycloheptatrienium-Kation (C7H7⊕, Tropylium-Ion) verteilt sich ein π-Elektronensextett auf sieben koplanare C-Atome, deren chemische Äquivalenz aus dem 1H- und 13C-NMR-Spektrum hervorgeht: Es erscheint jeweils nur ein Signal, das infolge der geringen π-Elektronendichte pro C-Atom (6π / 7C) gegenüber den Benzen-Resonanzen (6π / 6C) deutlich größere Verschiebungswerte aufweist (δH = 9.2; δC = 155.4). Dementsprechend wird das Cycloheptatrienium-Ion durch sieben energiegleiche mesomere Grenzformeln beschrieben, die sich in einer Formel mit delokalisiertem π-Elektronensextett und delokalisierter positiver Ladung zusammenfassen lassen: 6π Cycloheptatrienium-Ion

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30.5

Cyloheptatrienium-Kationen

30.5.2

581

Herstellungsmethoden

Cycloheptatrienium-Salze ̈ Die meisten Synthesen des Cycloheptatrienium-Kations sind Hydrid-Abspaltungen aus Cycloheptatrien, z. B. durch Carbokationen, wie man sie aus Trityl- und tert-Butylchlorid sowie Tetrachlormethan erhält, meist in Gegenwart von LEWIS-Säuren. Ein weiteres, allgemeines Herstellungsprinzip ist die 1,4-Addition von Brom an Cycloheptatrien unter anschließender thermischer Dehydrobromierung. 1.) (H5C 6) 3C−Cl (CH3 CN) 2.) (H3C) 3C−Cl (AlCl3) 3.) CCl 4 (PCl 3)

H

6π

Br H

∆ , − HBr

X

H Br

+ Br 2

X = Cl , Br

H

Cycloheptatrieniumoxid (Tropyliumoxid) Aufgrund seines sehr hohen Dipolmoments und seiner Spektren liegt Cycloheptatrienon als Cycloheptatrienium- oder Tropyliumoxid vor. Es entsteht durch photoinduzierte Homologisierung des Brombenzens mit Diazomethan. Nach 1,4-Addition von Brom an das gebildete 1-Brom-1,3,5cycloheptatrien und anschließender Brom-Abspaltung erhält man Bromcycloheptatrieniumbromid, das zum Cycloheptatrienon hydrolysiert wird: Br

_ OI _

Br

Br + CH 2N2 (hν)

+ Br 2

− N2

− HBr

6π

+ H2O

O

6π

− HBr

Cycloheptatrienium-oxid (Cycloheptatrienon)

α-Hydroxycycloheptatrieniumoxid (Tropolon) 2-Hydroxycycloheptatrienon (Tropolon) zeigt aufgrund seiner Spektren und Reaktionen eine Äquivalenz der Kohlenstoff-Paare 1 / 2 , 3 / 7 sowie 4 / 6. Offensichtlich tauscht das HydroxyProton so rasch zwischen Hydroxy- und Carbonyl-Gruppe aus, daß diese nicht unterscheidbar sind. Dieser Zustand wird am besten durch die Formulierung als α-Hydroxycycloheptatrieniumoxid erklärt: 6 7 1 5 2 4 3

O

O

O

6π

H

H

H

O

O

O Tropolon

Die Synthese des Tropolons gelingt durch Oxidation des Cycloheptanons mit Selendioxid zum 1,2-Cycloheptandion. Anschließende Bromierung und Dehydrobromierung führt zum Bromtropolon, dessen Brom durch Wasserstoff abhydriert wird: O

+ SeO2 − Se, − H 2O

O O

+ 3 Br 2

6π

− 4 HBr

OH OH

Br

( OH )

O

− HBr

OH

−

+ H2 / Pd

6π

− HBr

Br

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O H O

582

30 Nichtbenzoide Aromaten

Mit guten Ausbeuten wird Tropolon durch Hydrolyse der Tetrafluorcycloheptadien-Isomeren hergestellt. Letztere bilden sich bei der Cycloaddition von Tetrafluorethen an Cyclopentadien und anschließender Thermolyse des Cycloaddukts: +

30.5.3

CF 2

CF 2

CF 2

CF 2

700 °C

CF 2 CF 2

sowie

CF 2

+ 2 H 2O (CH3 CO2 H / CH3 CO2 K)

CF 2

− 4 HF

6π

O H O

Reaktivität

Reaktion mit Nucleophilen Als Elektrophil reagiert das Tropylium-Kation mit zahlreichen Nucleophilen, wie eine Auswahl in Abb. 30.3 zeigt. Mit Kohlenstoff-Nucleophilen wie Cyanid, Phenyllithium und Alkylmagnesiumhalogenid erhält man auf diese Weise Cyano-, Aryl- und Alkylcycloheptatriene. O

Ditropylether

S

H2O

H CN

CN

−

H2S Ditropylsulfid

7-Cyano-1,3,5cycloheptatrien

6π

H

NH3

C6H5Li

N

H C6H 5

N

in (C2H5) 2O

RMgX

7-Phenyl-1,3,5cycloheptatrien

Ditropylamin

Tritropylamin

H R 7-Alkyl-1,3,5-cycloheptatrien

Abb. 30.3. Nucleophile Substitutionen am Tropylium-Kation

Ringverengungen zu Benzen-Derivaten Starke Oxidationsmittel oxidieren das Tropylium-Kation unter Ringverengung über Benzaldehyd zu Benzoesäure, in welche sich Tropolon auch durch Erhitzen auf 200 °C umlagert: ̈

O 6π

+ [ O ] (Cr 2O72− , CH3CO2H)

C

O H

+ [O]

C

OH

200 °C

6π

O H O

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30.6

Cyclooctatetraendiid

583

Bildung von π-Komplexen Die aus Cycloheptatrien und Chrom- bzw. Molybdänhexacarbonyl entstehenden π-Komplexe reagieren mit Triphenylchlormethan unter Hydrid-Abspaltung zu Tropylium-π-Komplexen: +

(H5C 6)3C X

M(CO)3

X

+

M(CO)3

M = Cr, Mo

(H 5C6)3CH

30.6 Cyclooctatetraendiid 30.6.1

Bildung

Als nicht ebenes 8π-Elektronensystem ist Cyclooctatetraen kein Aromat. Die Reduktion des Cyclooctatetraens mit Alkalimetallen in Ether oder Tetrahydrofuran führt jedoch unter Einebnung des Achtringes zum aromatischen 10π-Elektronensystem, dem Cyclooctatetraendiid (Cyclooctatetraen-Dianion). Die Reduktion ist das Ergebnis zweier Einelektronen-Übertragungen; die erste führt unter Einebnung des Rings zum Radikalanion; dieses disproportioniert schnell zu Cyclooctatetraen und seinem Dianion: + e0

30.6.2

−

+ e0

−

10π 2

NMR-Daten

Ein π-Elektronenüberschuß von 1/4 pro C-Atom sollte sowohl die 1H- als auch die 13C-Kerne in den NMR-Spektren deutlich abschirmen. Dementsprechend beobachtet man kleine Verschiebungswerte (δH = 5.7; δC = 85.3). Die 1H-Verschiebungen des Cyclooctatetraens und seines Dianions sind nahezu gleich, weil die Abschirmung durch den π-Elektronenüberschuß den Ringstromeffekt des π-Elektronendezetts ausgleicht.

30.6.3

Reaktionen

Das Cyclooctatetraen-Dianion reduziert z. B. Tropyliumbromid zu Bitropyl: 10π 2

+

2

H

6π

+ H

Andererseits reagiert es als bifunktionelles Nucleophil und wird daher durch Iodmethan zu den (E-/Z-)-Isomeren des 1,2-Dimethyl-3,5,7- und 1,4-Dimethyl-2,5,7-cyclooctatriens dialkyliert: 2

10π 2

CH3 +

4 CH 3 I

+

H3C

CH3 +

4I

CH3

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584

30 Nichtbenzoide Aromaten

Auch Sandwich-π-Komplexe mit Uran(IV) und Thorium(IV) sind bekannt. Die RÖNTGEN-Struktur zeigt, daß im Uran-Komplex die beiden Achtringe ekliptisch angeordnet sind: U

30.7 Cyclononatetraenid 30.7.1

Bildung

Das Cyclononatetraenid-Anion entsteht bei der Disproportionierung von Cyclononatetraen, z. B. mit Kalium-2-methyl-2-propanolat, sowie durch elektrocyclische Ringerweiterung von Bicyclo[6.1.0]nonatrien-Derivaten mit Alkalimetallen (X = Cl, OCH3) oder starken Basen, z. B. mit den Alkalisalzen des CH-aciden Dimethylsulfoxids (X = H): + MOC(CH3) 3

+ 2 M (THF)

10π

M

− (H3C) 3COH + M

ICH2SOCH3

X

− MX

− (H3C) 2SO

M = Li, Na, K

H

30.7.2

NMR-Daten

Das in Form des kristallinen Tetramethylammonium-Salzes isolierbare Cyclononatetraenid zeigt wegen des geringeren π-Elektronenüberschusses pro Kohlenstoff-Atom größere 1H- und 13CVerschiebungen (δH = 7; δC = 109) als das Cyclooctatetraendiid.

30.7.3

Reaktionen

Als Elektronenpaar-Donor reagiert Cyclononatetraenid wie eine LEWIS-Base. Die Reaktion mit Wasser führt zu Cyclononatetraen, das sich thermisch zu cis-8,9-Dihydroinden umlagert. Dieser elektrocyclische Ringschluß ist auch eine Folgereaktion der Alkylierung und Carboxylierung des Cyclononatetraenid-Anions. H ∆ H + H2O

H H CH 3

+ CH3I −I

H cis-1-Methyl-3a,7a-dihydroinden

10π

− OH

cis-3a,7a-Dihydroinden

−

+ CO2

H H CO2

−

H cis-3a,7a-Dihydroinden-1-carboxylat

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30.8

Vergleich der chemischen Verschiebungen

585

30.8 Vergleich der chemischen Verschiebungen Bekanntlich nimmt mit abnehmender Elektronendichte am Kohlenstoff sowohl die 1H- als auch die 13C-Verschiebung zu (Kap. 28.5.6, 28.6.2). In Abb. 30.4 sind hierzu die 1H- und 13CVerschiebungen der aromatischen Ionen als Funktion der π-Elektronendichte (∆ρ) pro C-Atom aufgetragen. Dabei kommt Benzen als Referenz der Wert ∆ρ = 1.0 zu, weil sich hier sechs πElektronen auf ebensoviele Ring-C-Atome verteilen. Entsprechend hat das Tropylium-Kation ein Elektronendefizit von ∆ρ = 6 / 7 (π-Elektronenmangel-Aromat), das Cyclopentadienid-Anion dagegen einen Elektronenüberschuß von ∆ρ = 6 / 5 (π-Elektronenüberschuß-Aromat). Für die 1H-Verschiebungen der Ionen C3H3+, C5H5− und C7H7+ erkennt man in Abb. 30.4 a den erwarteten linearen Zusammenhang zwischen Verschiebung und π-Ladungsdichte. Die cyclischen 10π-Elektronen-Systeme zeigen jedoch deutliche Abweichungen von der Linearität. Man führt dies auf diamagnetische Ringströme zurück, die stärker sind als in den 2π- und 6π-ElektronenAromaten. Da Ringstromfelder die Ring-C-Atome praktisch nicht beeinflussen, beobachtet man für die 13C-Verschiebungen deutlich geringere Abweichungen von der Linearität (Abb. 30.4 b).

1

13

Abb. 30.4. (a) H- und (b) C-Verschiebung aromatischer Ionen als Funktion der π-Ladungsdichte (∆ρ), jeweils mit Benzen als Bezugspunkt

30.9 Azulen 30.9.1

Formulierung und physikalische Eigenschaften

Azulen ist ein tiefblauer Kohlenwasserstoff, in dem Cyclopentadien mit Cycloheptatrien fulvenartig kondensiert ist. Sein Bindungszustand kann dementsprechend durch eine Mesomerie formuliert werden, wobei der Fünfring eine negative, der Siebenring eine positive Ladung übernimmt. Diese Formulierung erklärt das Dipolmoment des Moleküls und seine Reaktivität. 8

1

8a

3

3a

7 6

2 4

5

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586

30 Nichtbenzoide Aromaten

Den Beitrag dipolarer Grenzformeln erkennt man im 13C-NMR-Spektrum des Azulens (Abb. 30.5a) an einer deutlichen Abschirmung der C-Atome C-1 und C-5 (δC = 118 - 123) sowie einer Entschirmung von C-4 und C-6 (δC = 137) im Vergleich zu den Ring-C-Atomen des isomeren Naphthalens (Abb. 30.5 b).

1

13

Abb. 30.5. H-breitbandentkoppelte C-NMR-Spektren (20 MHz) des Azulens (a) und des isomeren Naphthalens (b) in Deuteriochloroform

30.9.2

Azulen-Synthese

Eine Synthese des Azulens startet mit 5-(N-Methyl-N-phenyl)-amino-2,4-pentadienal ("ZINCKEAldehyd"), das durch Reaktion von 1-(2,4-Dinitrophenyl)-pyridiniumchlorid mit N-Methylanilin über das KÖNIGsche Salz entsteht: H3C

N Cl NO2 + 2

N H

NO2

N

Cl

N

CH3

+ NaOH

NH 2

CH3

NO2

H

N

CH 3

NHCH 3 NO2

−

O

−

, − NaCl ZINCKE-Aldehyd

KÖNIGsches Salz

Die KNOEVENAGEL-Kondensation des "ZINCKE-Aldehyds" mit Cyclopentadien liefert ein FulvenDerivat, dessen Pyrolyse unter Abspaltung von N-Methylanilin zum Azulen führt: H +

O

(NaOH)

250 °C (Vakuum) NHCH3

− H2O

H3C N

H 3C N

−

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30.10

30.9.3

Aromatische Annulene

587

Reaktionen

Der bereits formulierten π-Elektronenverteilung (Kap. 30.8.1) folgend wird der Siebenring des Azulens bevorzugt nucleophil, der Fünfring indessen vorwiegend elektrophil angegriffen. Nucleophile Reaktionen am Azulen sind wegen dessen Alkali-Empfindlichkeit wenig untersucht. Die elektrophile Halogenierung, Nitrierung, Sulfonierung, Acylierung und Azo-Kupplung des Azulens gelingt in der 1,3-Stellung. Y − [H+]

1

+ [Y ]

2 3

Y = Halogen , NO2 , SO3H , COR , −N=N−C6H5

In saurer Lösung addiert ein Proton an C-1 (3) unter Bildung des blaßgelben Azulenium-Kations, dessen Stabilität auf das 6π-Elektronen-System des Cycloheptatrienium-Ions zurückgeht: H

1

H 6π

+ [H ]

2 3

Bei hohen Temperaturen isomerisiert Azulen zum stärker mesomeriestabilisierten und isoelektrischen Naphthalen, dessen 13C-Verschiebungen (Abb. 30.6 b) den mehr benzoiden, im Vergleich zum Azulen weniger polarisierten Zustand der Ring-C-Atome reflektieren. > 350 °C

200 kJ / mol

Mesomerieenergie

250 kJ / mol

30.10 Aromatische Annulene 30.10.1 Definition Unter [n]-Annulenen versteht man monocyclische vollständig konjugierte Kohlenwasserstoffe der allgemeinen Formel CnHn (n ≥ 4). Die vorangestellte eckig eingeklammerte Zahl kennzeichnet Ringgröße und Anzahl der π-Elektronen. Der kleinste Vertreter ist Cyclobutadien; die nächsten Homologen sind Benzen, Cyclooctatetraen, Cyclodecapentaen oder [10]-Annulen, sowie [12]-, [14]-, [16]-, [18]-, [20]-, [22]-Annulen, usw. Aromatisches Verhalten ist nur von ebenen Annulenen zu erwarten, deren π-Elektronenzahl der HÜCKELschen (4n + 2)-Regel gehorcht. HÜCKELAromaten sind außer Benzen z. B. [10]-, [14]-, [18]- und [22]-Annulen (Tab. 30.1). Von diesen verhalten sich nur die ebenen Ringe nachweisbar aromatisch, wie die folgenden Beispiele zeigen.

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588

30 Nichtbenzoide Aromaten

30.10.2 [10]-Annulen Stabilität Für [10]-Annulen können drei Konfigurationsisomere formuliert werden:

H all-cis-

H

mono-trans[10]-Annulen

H

bis-trans-

Die all-cis-Konfiguration wird durch eine zu große Bindungswinkelspannung destabilisiert. Der innere Winkel ist mit 144° erheblich größer als der optimale sp2-Interorbitalwinkel von 120°. In der mono-trans-Konfiguration hat sich eine Molekülhälfte entspannt; in der anderen wirkt nach wie vor die Winkelspannung. Die bis-trans-Form hat zwar keine Winkelspannung, wird aber durch die starke sterische Wechselwirkung der beiden inneren H-Atome destabilisiert. Aus diesen Gründen ist [10]-Annulen selbst nicht faßbar.

Synthese überbrückter [10]-Annulene Dagegen gelang die Synthese 1,6-überbrückter bis-trans-[10]-Annulene, in denen die sterische Wechselwirkung der Wasserstoff-Atome in 1,6-Stellung wegfällt. ̈

X dargestellte überbrückte [10]-Annulene X = CH2 , O , NH

1,6-Methano-[10]-annulen entsteht nach VOGEL in drei Schritten aus 1,4,5,8-Tetrahydronaphthalen, welches durch BIRCH-Reduktion (Na, flüssiges NH3) von Naphthalen zugänglich ist. Die Addition von Dichlorcarben und anschließende Reduktion liefert das Tricyclo[4.4.1.01,6]undeca3,8-dien. Das mit Brom entstehende Tetrabrom-Addukt geht durch doppelte Dehydrobromierung in das nicht faßbare Tricyclo[4.4.1.01,6]undeca-2,4,7,9-tetraen über, welches zum bicyclischen 1,6Methano-[10]-annulen valenztautomerisiert: + ICCl2 (CHCl3 , KOH)

+ 4H (Na / NH3)

Cl

Cl + 4H (Na / NH3) − 2 HCl

Tricyclo[4.4.1.01,6 ]undeca-3,8-dien

+ Br2

Br Br

Br

− 4 HBr (KOH)

Br 1,6-Methano-[10]-annulen

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30.10

Aromatische Annulene

589

Aromatizität des 1,6-Methano-[10]-annulens Im H-NMR-Spektrum weist das Signal bei δH = 7.1 für die acht Zehnring-Protonen auf einen benzenähnlichen Ringstrom hin. Die elektrophile Substitution des 1,6-Methano-[10]-annulens gelingt leicht in Position 2, während die [4+2]-Cycloaddition mit Maleinsäureanhydrid unterbleibt. 1,6-Methano-[10]-annulen zeigt also das für einen Aromaten typische regenerative Verhalten. ̈

1

Y

+ [ Y+ ] − [ H+ ]

Y = Br , NO2 , COCH3

30.10.3 [14]-Annulene Sterische Spannung von [14]-Annulenen ̈ Für [14]-Annulen können zwei Isomere formuliert werden, die frei von Winkelspannung sind. Es handelt sich um den Pyren- und Anthracen-Typ:

Pyren-Typ

HH HH

Anthracen-Typ

H

H

H

H

Sowohl im Pyren- als auch im Anthracen-Typ wird die sterische Wechselwirkung der inneren HAtome eine völlige Koplanarität der Ringe verhindern, so daß aromatisches Verhalten zunächst nicht zu erwarten ist.

̈ Synthese des [14]-Annulens vom Pyren-Typ [14]-Annulen wurde durch Cyclodehydrierung von 4,10-Tetradecadien-1,7,13-triin (GLASERKupplung) und anschließender katalytischer Hydrierung hergestellt: 13 10

1.) Cu(CH3CO2) 2 , Pyridin 2.) KOC(CH3) 3 , HOC(CH3) 3

7

− H2

+ H2 (Pd)

HH HH

1 4

[14]-Annulen wird als kristallisiertes Gemisch zweier Konfigurationsisomerer isoliert. Das bevorzugt entstandene Isomer ist aufgrund der RÖNTGEN-Strukturanalyse annähernd eben und besitzt die pyrenanaloge Geometrie.

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590

30 Nichtbenzoide Aromaten

Synthese überbrückter [14]-Annulene Überbrückte [14]-Annulene vom Anthracen-Typ entstehen durch Cycloaddition von Peroxycarbonsäuren oder Carben an das durch BIRCH-Reduktion des Anthracens zugängliche 1,4,5,6,9,10Hexahydroanthracen, Bromierung der Cycloaddukte mit N-Bromsuccinimid und Dehydrobromierung mit Kalium-t-butanolat: ̈

+ 6 Na , + 6 NH3

+ 2 C6H5CO3H

− 6 NaNH2

O

O

− 2 C6H5CO2H

+ 2 Br 2 (NBS)

− 4 HBr [KOC(CH3) 3]

O

O

Außerdem wurden C-überbrückte [14]-Annulene dargestellt, z. B. das anti-1,6:8,13-Bis-(methano)-[14]-annulen, während die Synthese des syn-Isomers bisher nicht gelang, vermutlich infolge zu starker sterischer Wechselwirkung der Methylen-Protonen, die durch eine zusätzliche Methylen-Brücke beseitigt werden kann: H H H

HH

H

H

H

Ethanoüberbrückte [14]-Annulene vom Pyren-Typ sind durch photochemische und thermische Umlagerung von Bisdehydrometacyclophanen zugänglich, z. B.: H hν

R R

H

∆ R

hν

R R = CH3

Aromatizität der [14]-Annulene Im H-NMR-Spektrum des [14]-Annulens erscheint bei Raumtemperatur nur ein Signal, dessen Verschiebung (δH = 5.58) zunächst auf keine Aromatizität hinweist. Bei Abkühlung verbreitert es sich, bis bei −60 °C zwei neue Signale auftauchen, deren Verschiebungen (δH = 7.6 für H10 außen und δH = 0 für H4 innen) eine Entschirmung der zehn äußeren und eine Abschirmung der vier inneren Protonen durch einen aromatischen Ringstrom anzeigen. Bei Raumtemperatur tauschen innere und äußere Protonen durch Konformationswechsel zu rasch aus, so daß ein zeitlich gemitteltes Signal registriert wird. Von den überbrückten [14]-Annulenen des Anthracen- und Pyren-Typs erwiesen sich aufgrund der 1H-NMR-Spektren nur die syn-überbrückten [14]-Annulene vom Anthracen-Typ und die ̈

1

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30.10

Aromatische Annulene

591

15,16-Dihydropyrene als aromatisch, während die Verschiebungen der Vierzehnring-Protonen des anti-1,6:8,13-Bis-(methano)-[14]-annulens (δH = 5.7 - 6.6) keine Aromatizität erkennen lassen, weil das Molekül nicht eben ist.

H

H H δH = 0.6 - 1.2 H

R δH = 8.2

δH = 7.6 - 7.9

R = CH3 : δH = 4

δH = 5.7 - 6.6

R

30.10.4 [18]-Annulen Konformationen Im [18]-Annulen ist die der Koplanarität des Moleküls entgegenwirkende sterische Wechselwirkung so gering, daß Aromatizität möglich wird. Allerdings ist durch Konformationsänderungen ein Austausch zwischen den sechs inneren und den zwölf äußeren H-Atomen denkbar: ̈

B

A

A

C B

B

C C

A

C

A

C C

C

B

B A

A

B

B

B C

A A

B

C

A A

B

A A

C

C

C

C

C

A

B B B

B B

A

A

C

A

B C

B B C

A A

C

Ein NMR-spektroskopischer Nachweis der Aromatizität (Entschirmung der äußeren, Abschirmung der inneren Protonen) gelingt daher nur, wenn die Aktivierungsbarriere der Konformationsumwandlung hinreichend groß ist. ̈ Synthese Nach SONDHEIMER entsteht das C-Skelett des [18]-Annulens − neben anderen Produkten − durch Cyclodehydrierung (GLASER-Kupplung) von drei Äquivalenten 1,5-Hexadiin über 1,3,7,9,13,15Cyclooctadecahexain. Dieses isomerisiert basenkatalysiert zum voll durchkonjugierten Cyclooctadecahexaentriin, dessen katalytische Teilhydrierung [18]-Annulen als rotbraune Kristalle liefert:

Cu(CH 3CO2 ) 2 / Pyridin

3

+

− 6 [H ] , − 6 e0

−

KOC(CH3 ) 3

+ 3 H2

(CH 3) 3 COH / C6 H6

Pd / C in C6 H6

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592

30 Nichtbenzoide Aromaten

Aromatizitätskriterien [18]-Annulen läßt sich nitrieren und acylieren, obschon diese Reaktionen möglicherweise nicht nach dem für benzoide Aromaten bekannten elektrophilen Substitutionsmechanismus ablaufen. Die annähernde Koplanarität des [18]-Annulens konnte durch RÖNTGEN-Strukturanalyse nachgewiesen werden. Dabei ergab sich allerdings, daß die cisoiden Bindungen etwas länger als die transoiden sind, so daß keine perfekte Bindungsalternanz (wie im Benzen) vorliegt:

18π

cisoid : 141.9 pm transoid : 138.2 pm

Im 1H-NMR-Spektrum findet man bei und unterhalb 20 °C zwei Signale mit dem Intensitätsverhältnis 2 : 1. Das intensive Signal bei δH = 8.9 gehört zu den zwölf äußeren, das schwächere bei δH = −1.8 zu den sechs inneren Protonen (Abb. 28.23, S. 505). Diese Verschiebungswerte sind durch den Ringstromeffekt erklärbar und spiegeln so die Aromatizität des [18]-Annulens wider. Jedoch ist das 1H-NMR-Spektrum wegen des besprochenen Austausches der inneren und äußeren HAtome temperaturabhängig. Bei 110 °C ist dieser Austausch so rasch, daß nur ein 1H-NMR-Signal bei der gemittelten Verschiebung δH = 5.45 gemessen wird.

30.10.5 Heteroüberbrückte [18]-Annulene und höhere Annulene Die im [18]-Annulen noch geringfügig vorhandene sterische Wechselwirkung der inneren HAtome entfällt, wenn man die drei Wasserstoff-Paare durch je ein Schwefel- oder SauerstoffAtom ersetzt. Diese Furan- und Thiophen-Derivate konnten hergestellt werden. Während die durch Sauerstoff überbrückten Makrocyclen [18]-Annulen-analoge 1H-Verschiebungen aufweisen, stehen die durch Schwefel überbrückten Derivate aufgrund der Spektren dem Thiophen näher als dem [18]-Annulen. Offensichtlich behindern die voluminösen Schwefel-Brücken eine Koplanarität des [18]-Annulen-Systems. heteroüberbrückte [18]-Annulene S

O S

O

S

O [18]-Annulen-analog

Thiophen-analog

Als Homologe des [18]-Annulens wurden [22]- und [30]-Annulen hergestellt. Das 1H-NMRSpektrum des [22]-Annulens (Tab. 30.1) ist temperaturabhängig und zeigt bei −90 °C die auf einen Ringstrom hinweisenden Verschiebungswerte von δH = 8.5 bis 9.6 für die äußeren und −0.4 bis −1.2 für die inneren H-Atome. Aufgrund ihrer 1H-NMR-Spektren erweisen sich auch die Porphyrine (Kap. 35.7) als Diaza[18]annulene.

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30.11 Natürliche nichtbenzoide Aromaten

593

30.11 Natürliche nichtbenzoide Aromaten 30.11.1 Tropolone Substituierte Tropolone kommen natürlich vor. Beispiele sind Stipitatsäure aus Penicillium stipitatum, die Thujaplicine aus den Hölzern von Zypressen, Purpurogallin aus der Erbsengalle sowie das infolge der Verdrillung von Phenyl- und Tropolon-Ring axial chirale Colchicin, das als Zellteilungsgift wirkende Hauptalkaloid der Herbstzeitlose (Colchicum autumnale, Liliaceae). O

HO

O OH

O OH

CH(CH 3)2

HO2C

α-

Stipitatsäure (Pilzmetabolit)

OH (H3C)2CH

CH(CH3)2 β-

γ-

H 3CO

Purpurogallin OH (als Glucosid aus der Erbsengalle)

O

OH

Thujaplicin (aus dem Holz der roten Zeder)

OH

HO

O

(−)-(aR,7S)-Colchicin H 3CO (Alkaloid der Herbstzeitlose)

H 3CO

OH

NHCOCH 3 H O OCH 3

30.11.2 Azulene Alkylierte und hydrierte Azulene der Sesquiterpen-Reihe (Kap. 43.2.2) kommen in etherischen Ölen vor. Sie entstehen in einigen Pflanzen und Pilzen durch Cyclisierung offenkettiger Sesquiterpene, z. B. von Farnesol und aromatisieren bei der Verarbeitung, so daß Azulene oft als Artefakte entstehen:

HO Farnesol

Vetivazulen (violett

30.12 Antiaromatizität Als aromatisch gilt ein cyclisch konjugiertes Polyen, wenn seine Mesomerieenergie erheblich größer ist als die eines offenkettig konjugierten Analogen, wenn seine 1H-Verschiebungen durch den Ringstrom-Effekt erklärbar sind (Beispiel: Benzen im Vergleich zu 1,3,5-Hexatrien), und wenn seine Reaktionen bevorzugt unter Erhaltung des π-Elektronensystems (regenerativ) ablaufen (Substitution statt Addition). Nicht aromatisch ist ein konjugiertes Cyclopolyen, wenn seine Mesomerieenergie und 1H-Verschiebungen sich nicht oder nur wenig von den Daten eines vergleichbaren acyclisch konjugierten

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594

30 Nichtbenzoide Aromaten

Polyens unterscheiden (Beispiel: Cyclooctatetraen im Vergleich zu 1,3,5,7-Octatetraen). Obwohl diese Abgrenzungen kritisierbar sind, haben sie sich praktisch bewährt. Eine Weiterentwicklung dieser Vergleiche führte zum Begriff der Antiaromatizität für konjugierte Cyclopolyene, deren Mesomerieenergie kleiner ist als jene der offenkettig konjugierten Analogen. Durch cyclische Konjugation wird ein Antiaromat also nicht stabilisiert, sondern destabilisiert. Den aromatischen (4n+2) π-Elektronen-Ionen aus Tab. 30.1 können zunächst formal antiaromatische (4n) π-Elektronen-Ionen gegenübergestellt werden, deren einfachster Vertreter das Cyclopropenid-Anion ist: _

_ antiaromatische (4n) π-Elektronen-Ionen

Das Cycloheptatrienid-Anion, ein antiaromatisches 8π-Elektronen-System, wird als Zwischenstufe des basenkatalysierten Deuterium-Austauschs von Cycloheptatrien vermutet. Bei −20 °C kann es in Tetrahydrofuran durch Reaktion von Triphenylmethylcycloheptatrien mit Natrium-KaliumLegierung in Form einer tiefblauen Lösung kurzzeitig erhalten und (wie Aromaten) elektrophil protoniert oder deuteriert werden: − [H+]

+ [D+]

_ H H

H D

H − (C6H5) 3C

+

K / Na / THF

H C(C 6H5)3

Das nur in Form seiner Komplexe stabile Cyclobutadien ist ein kurzlebiges, als antiaromatisch bezeichnetes 4π-Elektronensystem mit rechteckiger Geometrie im Grundzustand. Es bildet sich u. a. bei der Oxidation seines Eisentricarbonyl-π-Komplexes und kann durch Dienophile abgefangen werden. Dabei entstehen Bicyclo[2.2.0]hexadiene ("DEWAR-Benzene"), die sich thermisch zu den stabileren Benzen-Derivaten umlagern, z. B.: CO2CH3 Ce4+

Fe(CO)3 Cyclobutadieneisentricarbonyl

+ CO2CH 3

CO2CH 3

2-Methoxycarbonylbicyclo[2.2.0]hexa-2,5-dien

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31.1 Organo-Si- und C-Verbindungen im Vergleich

595

31 Organosilicium-Verbindungen 31.1 Organo-Si- und C-Verbindungen im Vergleich Viele Organosilicium-Verbindungen kann man durchaus den Organonichtmetall-Verbindungen zuordnen, weil einige Vertreter ähnliche Eigenschaften aufweisen wie die Kohlenstoff-Analogen. So hat Tetramethylsilan, der NMR-Standard (Kap. 28.5.4), die tetraedrische Molekülgeometrie und das inerte Reaktionsverhalten des vergleichbaren Kohlenwasserstoffs Neopentan (Tab. 31.1). Bei asymmetrisch substituierten Alkyl- oder Arylsilanen wie Methyl-α-naphthylphenylsilan gelingt die Trennung in optisch aktive Enantiomere: R3

R3 Si C

Si Si

Alkylsilan

Disilan

R4 R1

Si S

R2

R2

enantiomere Silane

Si

R4 R1

z. B. R1 = 1-Naphthyl-, R2 = Phenyl-, R3 = Methyl-, R4 = H

R

Tab. 31.1. Ausgewählte Organosilicium-Verbindungen und ihre Kohlenstoff-Analogen Organosilicium-Verbindung Klasse Bezeichnung Formel Silane

Silan Disilan Methylsilan Tetramethylsilan

Halogen- Dichlorsilan silane Trichlorsilan Siliciumtetrachlorid Methyltrichlorsilan Chlortrimethylsilan Silanole

SiH 4 H 3Si SiH 3 H 3C SiH 3 (CH 3)4Si SiH 2Cl2 SiHCl3 SiCl4 H 3C SiCl3 (H 3C)3SiCl

Trimethylsilanol Dimethylsilandiol

(CH 3)3SiOH (CH 3)2Si(OH)2

Siloxane

Dimethyldisiloxan Methyltrimethylsilylether

(CH 3SiH 2)2O (CH 3)3SiOCH 3

Silazane

Trimethyltrisilazan Hexamethyldisilazan

(CH 3SiH 2)3N [(CH3)3Si] 2NH

Kohlenstoff-Analogon Sdp. °C Formel Bezeichnung

Sdp. °C

(1013 mbar)

(1013 mbar)

Methan Ethan

Klasse Alkane

− 112 − 14.5 − 57.5 27

− 162 − 88.3

(CH 3)4C

Neopentan

8.3 33 57.6 65.7 57

40 61 76.8 74 51

CH 2Cl2 CHCl3 CCl4 H 3C CCl3 (H 3C)3CCl

Dichlormethan Halogenalkane Trichlormethan Tetrachlormethan 1,1,1-Trichlorethan 2-Chlor-2-methylpropan

82.8

(CH 3)3COH (CH 3)2C(OH)2

2-Methyl-2-propanol Acetonhydrat (instabil)

9.5

98.6 100 (Schmp.) 34.5 56

− 35 106

109 126

89.5

CH 4 H 3C CH 3

Diethylether (CH 3CH 2)2O (CH 3)3COCH 3 t-Butylmethylether (CH 3CH 2)3N [(CH3)3C] 2NH

Triethylamin Di-t-butylamin

Alkohole Ketonhydrate Ether Amine

Im Gegensatz zu den Alkanen CnH2n+2 entflammen die einfachen, nicht alkylierten Silane SinH2n+2 spontan an der Luft. Während Halogenmethane gegen Wasser inert sind, werden Siliciumhalogenide rasch hydrolysiert. Die Bindung zwischen Silicium und Elektronendonor-Heteroatomen (Halogene, Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff) hat nicht den normalen σ-Charakter. Vielmehr beteiligen sich unbesetzte 3d-Orbitale des Siliciums an einer pπ−dπ-Bindung: Si

X

Si

X

X = Cl , Br , OR , SR , NR2

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596

31 Organosilicium-Verbindungen

Entsprechend erhält die SiX-Bindung partiellen π-Charakter. Im Einklang damit stehen eine größere Bindungsenergie (∆H), ein kleineres Dipolmoment µ und deshalb tiefere Siedepunkte der SiX- im Vergleich zu den CX-Verbindungen: Bindungsenergie ∆H [kJ / mol] Dipolmoment µ [Debye] Siedepunkt [°C , 1013 mbar]

Si−Cl : 380 1.28 33

H3Si−Cl : SiHCl3 :

C−Cl : 340 H 3C−Cl : 1.87 CHCl3 : 61

Im Unterschied zu Kohlenstoff bildet Silicium, ebenfalls unter Beteiligung seiner 3d-Orbitale, hexavalente Verbindungen wie das Komplex-Ion SiF62−. Da Kohlenstoff elektronegativer ist als Silicium (Tab. 1.3, Kap. 1.10.1), ist die Si−C-Einfachbindung so polarisiert, daß C die negative, Si die positive Partialladung trägt, was sich in der Reaktivität der Silane widerspiegelt (Kap. 31.3.6). Stabile Mehrfachbindungen zwischen Silicium, Kohlenstoff und anderen Atomen, z. B.

Si Si

Tetramesityldisilen

Si C

Si C

Silen

Silin

Si Si

Si Si

Disilen

Disilin

R Si

R R

R = CH[Si(CH3)3] 1-(2,4,6-Trialkylphenyl)silabenzen

Si O SilacarbonylVerbindung

waren lange nicht bekannt, weil die seitliche Überlappung koaxialer p-Orbitale wegen zu großer Si−X- und Si−Si-Abstände zu schwach und resultierende π-Bindungen daher zu labil sind. So existieren Silicium-Analoga der Ketone nur als Hydrate (Tab. 31.1). Dagegen gibt es jetzt einige bei Raumtemperatur stabile, sperrig substituierte Silene und Disilene (z. B. Tetramesityldisilen), Siline und Disiline mit trans-Biegung der Bindungen, Silabenzene sowie Silylen-Metallcarbonylkomplexe R2Si=Cr(CO)5 mit Metall-Silicium-Doppelbindungen, die u. a. mit Carbonyl-Verbindungen Sila-WITTIG-Alkenylierungen eingehen. Tab. 31.2. gibt einen Überblick der Nomenklatur und Siedepunkte einiger Organosilicium-Verbindungen im Vergleich zu den Kohlenstoff-Analogen.

31.2 Herstellung der Silane 31.2.1

Halogensilane

Halogensilane, die Einstiegs-Edukte zur Synthese zahlreicher siliciumorganischer Verbindungen erhält man durch Alkylierung des Siliciumtetrachlorids mit Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden, z. B.: SiCl4

+

C6H5 Mg Cl

C 6H5SiCl3 + Trichlorphenylsilan

MgCl2

C6H5SiCl3

+

C6H5 Mg Cl

(C6H5)2SiCl2 + Dichlordiphenylsilan

MgCl2

(C 6H 5)2SiCl2

+

C6H5 Mg Cl

(C 6H5)3SiCl + Chlortriphenylsilan

MgCl2

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31.3 Nucleophile Substitution am Silicium

597

Halogenmethylsilane werden technisch nach MÜLLER-ROCHOW durch Reaktion von Chlormethan mit Silicium in Gegenwart von Kupferpulver hergestellt: 2 CH 3Cl

+

Si

(Cu-Pulver, 300 - 400 °C)

(H3C)2SiCl2

Das primär entstehende Dichlordimethylsilan disproportioniert, (H3C)3SiCl

2 (H 3C)2SiCl2

+

H 3CSiCl3

so daß die Synthese Methyltrichlorsilan und das t-Butylchlorid-Analogon Chlortrimethylsilan (Trimethylsilylchlorid) als Schlüsseledukt zur Einführung der Trimethylsilyl-Gruppe liefert.

31.2.2

Alkyl- und Arylsilane

Alkyl-, Alkenyl-, Allyl- und Arylsilane werden überwiegend durch Transmetallierung (Kap. 32.4.3) aus Alkylmagnesiumhalogeniden oder Lithiumorganylen als Nucleophile und Trialkylchlorsilanen als Elektrophile dargestellt. Cyclopropyl-, Allyl- und Ethenyltrimethylsilan (Trimethylvinylsilan) sowie Trimethylsilylbenzen sind Beispiele. (H 3C)3SiCl

− MgCl2

+ ClMg

− MgCl2

+ Cl Mg

+ BrMg

(H 3C)3Si

(H 3C)3Si Cyclopropyltrimethylsilan

− MgBrCl

− LiCl

+ Li (H 3C)3Si

(H 3C)3Si

Allyltrimethylsilan

Trimethylsilylbenzen

Trimethylvinylsilan

31.3 Nucleophile Substitution am Silicium 31.3.1

Mechanismen

Das Halogen der Halogensilane ist leicht nucleophil substituierbar. Da es noch keine experimentellen Beweise für die Existenz von Siliconium-Ionen als Analoga der Carbokationen gibt, geht man davon aus, daß die nucleophile Substitution des Halogens einem SN2-Mechanismus folgt, wobei im Übergangszustand 3d-Orbitale des Siliciums zur Bindung beitragen. Wie üblich kann das Nucleophil hinter der Abgangsgruppe angreifen: Nu Nu

+

A

B Si X

C

langsam

B A

Si

Nu C

B

Si A

C

+

X

X

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598

31 Organosilicium-Verbindungen

Dementsprechend erwartet man bei enantiomeren Substraten stets eine Inversion der Konfiguration am Silicium. Tatsächlich gibt es aber Reaktionen, die unter Retention ablaufen, was durch einen flankierenden Angriff des Nucleophils erklärt wird: C Nu

A

+

B

langsam

C

Si

A Nu

X

Si

B

A

B

C

Si

+

X

Nu

X

Die meisten funktionellen Organosilicium-Verbindungen sind durch SN-Reaktionen der Halogensilane zugänglich, wie einige Reaktionen des Chlortrimethylsilans zeigen.

31.3.2

Hydrid als Nucleophil

Mit Hydrid als Nucleophil reagieren Trialkylhalogensilane zu Trialkylsilanen. So wird Trimethylsilan durch Reaktion von Trimethylchlorsilan mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether dargestellt. (H 3C)3SiCl

31.3.3

+

H

LiAlH4 in Ether − Cl

−

(H3C)3SiH

Reaktionen mit Kohlenstoff-Nucleophilen

Alkylmagnesiumhalogenide alkylieren Trialkylchlorsilane zu Tetraalkylsilanen (Kap. 31.2.2). Das als NMR Standard bekannte Tetramethylsilan (TMS) ist durch vollständige Methylierung des Siliciumtetrachlorids mit Methylmagnesiumchlorid zugänglich: 4 CH3 MgCl

+

(H3C)4 Si + Tetramethylsilan

SiCl4

4 MgCl2

C-Nucleophile wie Natriumcyanid und Natriumalkinylide reagieren mit Trimethylchlorsilan zu Trimethylsilylcyanid bzw. Trimethylsilylalkinen: N

(H 3C)3SiCl + NaCN

31.3.4

O

− NaCl

O

N

CH3

(H 3C)3Si C N

(H 3C)3SiCl + Na

CH3

IC C H

− NaCl

Trimethylsilylcyanid

(H 3C)3Si C C H Trimethylsilylethin

Reaktionen mit Sauerstoff-Nucleophilen

Wasser als Nucleophil hydrolysiert zum Trimethylsilanol, das im Gegensatz zu t-Butylalkohol als Analogon bimolekular zum flüchtigen Hexamethyldisiloxan dehydratisiert: (H 3C)3SiCl

+

H 2O

− HCl

(H3C)3Si

OH

Trimethylsilanol

2 (H 3C)3Si

OH

[H+] − H2O

(H3C)3Si

O Si(CH 3)3

Hexamethyldisiloxan

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31.3 Nucleophile Substitution am Silicium

599

Alkohole alkoxylieren Chlortrimethylsilan in Gegenwart einer Base wie Triethylamin zu Alkyltrimethylsilylethern. Diese der WILLIAMSON-Ether-Synthese analoge nucleophile Substitution wird angewendet, um die Hydroxy-Funktion durch Trimethylsilylierung zu schützen. (H 3C)3SiCl

+

HO R

N(C2H5) 3

(H 3C)3Si

− HCl

O R

Alkyltrimethylsilylether

Epoxide verhalten sich gegenüber Trialkylchlorsilanen ebenfalls als Sauerstoff-Nucleophile. Trimethylchlorsilan öffnet z. B. den Oxiran-Ring zu β-Chlorethyltrimethylsilylether: (H 3C)3SiCl

+

O

Cl

(H 3C)3SiO

2-Chlorethyltrimethylsilylether

Enolisierbare Ketone reagieren mit Trialkylchlorsilanen zu Silylenolethern. Genügend starke Basen (Triethylamin und Kalium-nonafluorbutansulfonat, "Nonaflat") deprotonieren die Carbonyl-Verbindungen zu mesomeriestabilisierten Nucleophilen, die als Carbanionen und EnolatAnionen auftreten. Letzere substituieren nach Art der WILLIAMSON-Ether-Synthese das ChloridAnion der Trialkylchlorsilane. C O C

H

_ C OI

+ IB

_ C OI _ C

CI

− HB

Carbanion

_ C OSiR _ 3

+ Cl−SiR3 − Cl

C OSiR _ 3 CI

C

−

Enolat-Anion

Trialkylsilylenolether , mesomere Grenzformeln

Dabei entstehen Trialkylsilylenolether als Sauerstoff-Analoga der Enamine, in denen der (+)-MEffekt der Trialkylsilyloxy-Gruppe die β-Stellung der CC-Doppelbindung zum C-Nucleophil polarisiert. Cyclohexanon reagiert mit Chlortrimethylsilan in Gegenwart von Triethylamin und Nonaflat zu Trimethylsilyloxycyclohexen; entsprechend entsteht α-Trimethylsilyloxystyren aus Acetophenon. O

+ (H3C) 3SiCl − [C4F9SO3 K+ , N(C 2H 5)3

O

OSi(CH3)3

OSi(CH3)3 + (H3C) 3SiCl − [C 4F9SO3 K+ , N(C2H5)3

− HCl

− HCl

Trimethylsilyloxycyclohexen

Cyclohexanon

Acetophenon

α-Trimethylsilyloxystyren

Enone wie 4-Methoxybuten-2-on reagieren mit Trimethylchlorsilan zu Donor-substituierten und daher elektronenreichen 1,3-Butadienen wie 1-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadien (DANISHEFSKY-Dien). Die [4+2]-Cycloaddition dieses Diens an elektronenarme Dienophile wie Methylpropenal ergibt Trimethylsilyloxycyclohexene und nach Hydrolyse substituierte Cyclohexenone. OCH 3

O

CH 3

4-Methoxybuten-2-on

OCH 3

+ (H3C) 3SiCl N(C 2H5) 3 , ZnCl2 − HCl

H 3C

CHO

H3CO

+ (H 3C)3SiO 1-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadien

(H3C)3SiO

CH 3 CHO

CH 3 CHO

+

+ 2 H2O (H 3O ) − CH 3OH − (H3C) 3SiOH

O 4-Formyl-4-methyl2-cyclohexenon

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600

31 Organosilicium-Verbindungen

Dabei addiert das elektronenreichste C-4-Atom des Diens an das elektronenärmste C-3-Atom des Propenals als Dienophil. Hierauf beruht die Regioselektivität dieser DIELS-ALDER-Reaktion.

31.3.5

Reaktionen mit Stickstoff-Nucleophilen

Ammoniak als Stickstoff-Nucleophil reagiert mit Chlortrimethylsilan über Trimethylsilylamin zu Hexamethyldisilazan als Silicium-Analogon eines sekundären Amins: (H3C)3SiCl

+

− NH4Cl

2 NH3

(H 3C)3Si NH 2 Trimethylsilylamin

(H 3C)3SiCl

+ NH3

+ H 2N Si(CH 3)3

(H3C)3Si

− NH4Cl

NH Si(CH 3)3

Hexamethyldisilazan

Amino-Gruppen, auch in Heterocyclen, werden durch Chlortrimethylsilan und Hexamethyldisilazan zu flüchtigen Derivaten trimethylsilyliert (Schutz der Amino-Funktion): Si(CH3)3

H N 2

+

N

(H3C)3Si

− NH 3

NH Si(CH3)3

N 2 N 1-Trimethylsilylimidazol

Natriumazid substituiert das Chlorid des Chlortrimethylsilans in Chinolin-Lösung zum auffallend thermostabilen Trimethylsilylazid: (H 3C)3SiCl

31.3.6

+

− NaCl

Na N3

(H 3C)3Si N 3 Trimethylsilylazid

Desilylierung von Alkinyl- und Arylsilanen

Da Kohlenstoff elektronegativer ist als Silicium, ist die Si−C-Bindung so polarisiert, daß das CAtom die negative Partialladung trägt (Kap. 31.1). Der Angriff eines Nucleophils am Si- oder eines Elektrophils am C-Atom kann daher eine Si−R-Bindung spalten, und dies umso leichter, je acider der zugehörige Kohlenwasserstoff R−H ist. Infolgedessen widerstehen Alkylsilane der heterolytischen Spaltung, während Alkinylsilane mit Fluorid-Ionen durch SN-Reaktion am Silicium desilyliert werden: δ+

(H 3C)3Si

+

δ−

C C R

+

F

(H3C)3Si

Alkinyltrimethylsilan

F

+

+ H3O

IC C R

− H2O

Trimethylfluorsilan

H C C R terminales Alkin

Wäßrige Säuren spalten die Arylsilane, weil das bei der elektrophilen Protonierung entstehende, intermediäre Phenonium-Ion infolge des nucleophilen Angriffs von Wasser am Silicium rearomatisiert (Protodesilylierung): Si(CH3)3

H +

+ H3O , − H 2O

Si(CH 3)3

H

+ H 2O +

− (H 3C) 3SiOH 2

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31.4 Präparative Bedeutung der Trimethylsilyl-Verbindungen

601

31.4 Präparative Bedeutung der Trimethylsilyl-Verbindungen 31.4.1

Reagenzien zur Trimethylsilylierung

Die bereits erwähnte Reaktion von Chlortrialkylsilanen mit Alkoholen in Gegenwart von Basen (Trialkylamine) zu Trialkylsilylethern nach dem Prinzip der WILLIAMSON-Synthese bewährt sich bei Synthesen zum Schutz der Alkohole vor unerwünschten Nebenreaktionen. Unter basischen Bedingungen sind die Trialkylsilylether weitgehend stabil; durch Säuren werden sie gespalten, wobei die Säureresistenz mit zunehmender Zahl sperriger Substituenten steigt. R1 OH

+

Einführung N(C2H5) 3

R3SiCl

Abspaltung der Schutzgruppe + H2O (H3O+)

R 1 OSiR 3

− HCl

− R3SiOH

R1 OH

Neben Chlortrimethylsilan und Hexamethyldisilazan eignet sich N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid sehr gut zur Trimethylsilylierung von XH-Funktionen (X = O, S, NH), z. B.: O H3C C N Si(CH3)3 H3C

31.4.2

O

− H3C C

R +

R

NHCH 3

H 3N CH CO2

(H 3C)3Si

NH CH CO2H

N-Trimethylsilylaminosäure

Trimethylsilylazid als Ersatzreagenz

Das thermostabile Trimethylsilylazid ersetzt die explosiven Alkylazide und Stickstoffwasserstoffsäure, u. a. bei 1,3-dipolaren Cycloadditionen mit Alkinen: Si(CH 3)3

R1 + R2

R1

N N N

R2

Si(CH 3)3 N N N

1-Trimethylsilyl-1,2,3-triazol

Carbonsäurechloride und Trimethylsilylazid reagieren mit hohen Ausbeuten zu Carbonsäureaziden, deren CURTIUS-Umlagerung direkt Isocyanate ergibt (Kap. 22.4.9). O R

C Cl

+ (H3C) 3Si

N3

− (H3C) 3Si

Cl

O R

C N3

50 - 80 °C , − N2 > 90 %

R N C O

Das Verfahren ist eine bequeme, weniger gefährliche Alternative zur Phosgenierung der Amine (Kap. 25.2.2), wenn an deren Stelle die Carbonsäurechloride zugänglich sind.

31.4.3

Silylenolether als Synthesereagenzien

α-Substitution enolisierbarer Ketone Enolisierbare Ketone lassen sich über die Siloxyalkene (Silylenolether) in α-Stellung substituieren. Cyclohexanon kann sowohl über das Enamin (Kap. 20.8.6) als auch über den aus Cyclö

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602

31 Organosilicium-Verbindungen

hexanon und Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer Base zugänglichen Trimethylsilylenolether zu 2-Allylcyclohexanon alkyliert werden:

OSi(CH3)3

+

1-Trimethylsilyloxycyclohexen

+ H2O

OSi(CH 3)3 Br

Br

O

− HBr, − (H3C) 3SiOH (R,S)-2-Allylcyclohexanon

Allylbromid

α-Hydroxyenone erhält man durch Epoxidation von 2-Trimethylsiloxydienen mit 3-Chlorperoxy-

benzoesäure und anschließende Hydrolyse des Oxirans in wäßriger Säure: OSi(CH 3)3 O

OSi(CH3)3

O

O OH

+ RCO3H

+ H2O

− RCO2H

− (CH3) 3SiOH

Cl R=

α-Methylenketone entstehen aus Silylenolethern und Chlordimethylether (starkes Cancerogen)

über das β-Methoxyketon als Primärprodukt:

H3C

+ ClCH 2OCH3 (Zn , CuCl , CH 2Cl2 )

OSi(CH3)3

O C5H 11

C5H 11

H3C

− ClSi(CH3 ) 3

O C5H 11

H3C H 3CO

CH2

O

KHSO4 , 100 °C − CH 3OH

H 3C

C 5H11

CH 2 3-Methylen-octan-2-on

Die α-tert-Alkylierung von Ketonen gelingt, wenn man Silylenolether bei tiefen Temperaturen mit einem tertiären Halogenalkan in Gegenwart einer starken LEWIS-Säure wie Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid oder Titantetrachlorid umsetzt. Selbst sperrig α,α-disubstituierte Ketone wie 2-tButyl-2-methylcyclohexanon sind auf diese Weise mit hoher Regioselektivität zugänglich: O

OSi(CH3)3 CH 3

CH 3

+ (H3C) 3CCl (TiCl4 , − 40 °C)

O

CH 3 C(CH3)3

− (H3C) 3SiCl

Im Gegensatz hierzu werden Carbonyl-Enolate durch tertiäre Halogenalkane nicht α-alkyliert: O C

O + R−X − X

−

C

R = −C(CH3)3 ; R

;

CH3

MUKAIYAMA-Aldol-Reaktion Als C-Nucleophile reagieren Silylenolether mit Aldehyden in Gegenwart von LEWIS-Säuren zu racemischen β-Hydroxyketonen. Diese MUKAIYAMA-Aldol-Reaktion verläuft wahrscheinlich über ̈

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31.4 Präparative Bedeutung der Trimethylsilyl-Verbindungen

603

einen Sechsring-Sessel-förmigen Übergangszustand. Darin koordiniert Titantetrachlorid die OAtome beider Edukte und fixiert das Silicium-Atom des Silylenolethers. _ IOSi(CH 3)3

O R1

H

+

R2 + TiCl4, CH2Cl2

R2

− 78 °C

(H3C)3Si Cl H TiCl3 O O

O

OSi(CH3)3

R1

− TiCl 4

OH

+ H 2O

R2

R1

− TMSOH

R2

racemisches β-Hydroxyketon

R1

Silylenolether

O

Ein reizvolles Beispiel ist die MUKAIYAMA-Aldol-Reaktion des (S)-2-Methylbutanals mit 3Trimethylsilyloxy-2-penten, dem Silylenolether des 3-Pentanons; sie führt zu 4,6-Dimethyl-5hydroxyoctan-3-ons als Ketol. Die säurekatalysierte Dehydratisierung des Diastereomerengemischs mit p-Toluensulfonsäure ergibt das Monoterpen (+)-Manicon, ein Alarmpheromon der Ameisengattung Manica. OSi(CH3)3

O H

+

TiCl 4, CH2Cl 2

+ H2O

− 78 °C

− TMSOH

OH

O

O

+

H3O

− H2O

H

H (S)-2-Methylbutanal

3-Trimethylsilyloxy2-penten

H

(6S)-4,6-Dimethyl-5-hydroxyoctan-3-on (Diastereomere)

(4E,6S)-4,6-Dimethyl-4-octen-3-on (+)-Manicon

MUKAIYAMA-MICHAEL-Addition Die MUKAIYAMA-MICHAEL-Addition der Silylenolether an elektronenarme Alkene (Enone, Acrylsäureester) in Gegenwart von LEWIS-Säuren eignet sich u.a. zur Darstellung von 1,5-DicarbonylVerbindungen. Methylvinylketon (Butenon, R1 = CH3) und das aus Acetophenon nach Kap. 31.3.4 präparierte Trimethylsilyloxystyren (R2 = C6H5) geben auf diese Weise 5-Benzoyl-2-pentanon. ̈

R1

+ O Enon

31.4.4

R2 _ IOSi(CH 3)3

R2

R1

TiCl4, CH2Cl2 − 78 °C

O

R1

+ H2O − TMSOH

OSi(CH3)3

R2 O

Silylenolether

O 1,5-Dion

IRELAND-CLAISEN-Umlagerung

Bei der als IRELAND-CLAISEN-Umlagerung bekannten Variante der Oxa-COPE-Umlagerung (Kap. 16.5.4, 26.5.3) wird ein Carbonsäureallylester mit Lithiumdiisopropylamid (LDA, Li N[CH(CH3)]2 ) als Base und Trialkylchlorsilan in das O-Trialkylsilylenolat übergeführt. Letzteres lagert beim Erhitzen sigmatrop zum γ,δ-ungesättigten Trialkylsilylester um, dessen Hydrolyse die γ,δ-ungesättigte Carbonsäure freisetzt. OH

O O

O

−78 °C, LDA, + R3SiCl

OSiR3 O

OSiR3 o

O

O

− R3SiOH

− HCl Oxo-Tautomer Enol-Tautomer Carbonsäureallylester (Essigsäureallylester)

OH + H2O

O-Trialkyllsilylenolat

γ,δ-ungesättigte Carbonsäure (Trialkylsilylester)

γ,δ-ungesättigte Carbonsäure (4-Pentensäure)

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604

31 Organosilicium-Verbindungen

Ein Sechsring-Sessel als Übergangszustand steuert den stereochemischen Ablauf der IRELANDCLAISEN-Umlagerung, so daß bei substituierten Allylestern die relative Konfiguration der intermediären Trialkylsilylenolate die der γ,δ-ungesättigten Carbonsäuren festlegt. Erfahrungsgemäß deprotoniert Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (THF) die Carbonyl-Verbindungen bevorzugt zum (E)-Enolat, während in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPTA) überwiegend das (Z)-Enolat entsteht. Dementsprechend führt die IRELAND-CLAISEN-Umlagerung des (E)-Propionsäure-2-butenylesters in THF zur 2,3-Dimethyl-4-pentensäure mit syn-Konfiguration der Methyl-Gruppen, während in THF/HMPTA das anti-Isomer entsteht. CH 3 H 3C H

CH 3

O o

(E)

H

+ H2O (H3O+)

H 3C

OSi(CH 3)3

− 78 °C, LDA

CH 3

O

H

H

H 3C

OSi(CH 3)3

CH 3

O C

H

H

CO2H

OH

CH 3 syn-

(H3C)3SiCl

O O

− 78 °C, LDA, HMPT

(H3C)3SiCl

H H 3C

H

O o

(Z)

H

31.4.5

2,3-Dimethyl4-pentensäure

(E)-Propionsäure-2-butenylester

CH 3

+ H2O (H3O+)

H 3C

OSi(CH 3)3

H

CH 3

anti-

H

O

CH 3

O

H 3C

OSi(CH 3)3

H

CO2H

CH 3

OH

CH 3

SAKURAI-Reaktion der Allylsilane

Die CC-Doppelbindung von Allylsilanen (Kap. 31.2.2) ist terminal nucleophil. Sie addiert an die elektronenarme CC-Doppelbindung α,β-ungesättigter Carbonyl-Verbindungen in Gegenwart von Titantetrachlorid als LEWIS-Säure, die das Carbonyl-O-Atom komplexiert (1,4-Addition). Intermediär bildet sich ein Carbenium-Enolat-Zwitterion, das mit Wasser zur δ,ε-ungesättigten Carbonyl-Verbindung abreagiert (SAKURAI-Reaktion). 5-Pentenal wird auf diese Weise aus Acrolein (Propenal) und Allyltrimethylsilan zugänglich. + TiCl4

TiCl4

O

O

δ+ δ− Si(CH 3)3

O

+

+ 3 H2O (H3O )

+

Si(CH3)3

Allylsilan + Acrolein

O

− TiO2, − HOSi(CH3)3, − 4 HCl

5-Pentenal

Die SAKURAI-Reaktion bewährt sich zur Einführung von Allyl-Gruppen selbst in sterisch überfrachtete Positionen und verläuft auch bei terminal Alkyl-substituierter Doppelbindung regioselektiv: O Si(CH3)3 Dimethylallyltrimethylsilan

1.) TiCl4 , 2.) H3O

+ Butenon

+

O

5,5-Dimethyl-6-penten-2-on

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31.5

Silicone

31.4.6

605

PETERSON-Alkenylierung

Tetraalkylsilane mit α-ständigem H (z. B. Isopropyltrimethylsilan, R3 = R4 = CH3) addieren nach Deprotonierung (n-Butyllithium) an Aldehyde oder Ketone zu α-Trimethylsilyl-Alkoholaten, die bei Zusatz von Säure zu Alkenen weiterreagieren. Das bei dieser β-Eliminierung zunächst gebildete Trimethylsilanol kondensiert bimolekular zum flüchtigen, daher wegverdampfenden Hexamethyldisiloxan (Kap. 31.3.4), ein Vorteil im Vergleich zur WITTIG-Alkenylierung, bei der das schwieriger abtrennbare, kristallisierende Triphenylphosphanoxid anfällt. R3 R4

C H Si(CH 3)3

+ C4H9Li

R4

− C4H10

R3 C Li

R1 + O C R2

Si(CH3)3 α-Trimethylsilyl-Carbanion

R3 R1 R4 C C R2 (H 3C)3Si O

Li

+ H2O (H3O+)

R3

− LiOH − (H3C)3SiOH

R4

R1 C C R2 Alken

α-Trimethylsilylalkoholat

PETERSON-Alkenylierungen mit dem aus Chlormethyltrimethylsilan und Magnesium in Ether zugänglichen Trimethylsilylmagnesiumchlorid gelingen selbst mit sterisch gesperrten Ketonen, deren WITTIG-Alkenylierung mit dem voluminösen Triphenylphosphorylen nicht möglich ist. R1 (H 3C)3Si CH 2

MgCl + O C

(H 3C)3Si

R2

OMgCl R2

R1

R1

+ H2O (H3O+)

H 2C C

− MgClOH − (H3C)3SiOH

R2

31.5 Silicone Dialkyl-, Alkylaryl- und Diaryldichlorsilane (Kap. 31.2) hydrolysieren in Wasser und wäßrigen organischen Lösemitteln zu Silandiolen. Unter Katalyse der dabei gebildeten Salzsäure polykondensieren die Silandiole zu hochmolekularen Polysiloxanen: R

n Cl

Si

Cl

R R = Alkyl, Aryl

+ 2n H2O − 2n HCl

R

n HO Si

OH

R Dialkylsilandiol

− n H2O

R Si R

O n

Polydialkylsiloxan

Die als "Silicone" besser bekannten Polydialkylsiloxane sind vielseitig anwendbare Werkstoffe. Aus Dialkyldichlorsilanen entstehen ölige Polymere, die wegen ihrer Temperaturbeständigkeit als Heizflüssigkeiten verwendet werden. Da sie wasserabweisend wirken, verwendet man sie auch zur Imprägnierung von Textilien sowie zum Korrosionsschutz. Polyphenylalkylsiloxane sind wachsbis fettartig; sie finden als Hochtemperaturschmiermittel und Hochvakuumfett Verwendung. Vernetzte Silicone erhält man durch Mischpolykondensation von Silandi- und -triolen. Je nach relativer Molekülmasse und Vernetzungsgrad entstehen plastische, elastische und harte Silicone, die als Werkstoffe in der plastischen Chirurgie, Kautschuk-Ersatz und Isolatoren eingesetzt werden.

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606

32 Organometall-Verbindungen

32 Organometall-Verbindungen 32.1 Definition und Nomenklatur In einer metallorganischen Verbindung sind organische Gruppen (Alkyl- oder Aryl-) mit einem Metall verknüpft. Man bezeichnet die Verbindungen als Alkyl- oder Arylmetalle, z. B.: Li

H3C CH2 CH 2 CH 2 Li Butyllithium

Phenyllithium

Sind mehrere organische Reste an das Metall gebunden, so kommt dies durch die Präfixe Di-, Tri-, Tetra-, Penta- usw. zum Ausdruck: (H 3C CH 2 CH2 CH2)2 Zn

(H3C CH2 CH 2)3 Al

(H3C CH2)4 Pb

Dibutylzink

Tripropylaluminium

Tetraethylblei

Bor-, germanium- und zinnorganische Verbindungen bezeichnet man wie im Falle von Silan (SiH4) als Derivate der Hydride Boran (BH3), German (GeH4) und Stannan (SnH4): (C6H 5)3 B Triphenylboran

(H3C CH2)4 Sn

(H 3C)4 Ge Tetramethylgeman

Tetraethylstannan

Alkylmetall-halogen-Verbindungen, von denen die GRIGNARD-Reagenzien am bekanntesten sind, nennt man Alkylmetallhalogenide: H3C CH2 Mg Br Ethylmagnesiumbromid

(H3C CH2)2 Al Cl Diethylaluminiumchlorid

H5C 6 Hg Cl Phenylquecksilberchlorid

Zu den Organometall-Verbindungen im weiteren Sinne gehören auch die in Kap. 30 bereits erwähnten Metall-π-Komplexe sowie die Metallchelate. Dibenzenchrom (ein π-Komplex)

N

Bis-(2,2´-bipyridyl)-nickel(II)-dichlorid (ein Metallchelat)

Cr

2

N

Ni

N

2 Cl N

32.2 Bindungszustand 32.2.1

Übersicht

Metalle sind elektropositiv; ihre Elektronegativitätswerte EM sind kleiner (EM ≤ 2) als die des Kohlenstoffs (EC = 2.5). Daher ist das C-Atom einer C-Metall-Bindung carbanionisch und damit nucleophil im Sinne der folgenden Schreibweisen: R

M

R

+

M

oder

δ− R

δ+ M

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32.2

Bindungszustand

607

Das Ausmaß der Bindungspolarisierung nimmt mit abnehmender Elektronegativität des Metalls zu. Entsprechend liegen die alkali- und erdalkaliorganischen Verbindungen (EM < 1.5) überwiegend ionisch vor. Die metallischen Elemente der Hauptgruppen (EM > 1.5) bilden indessen weniger polarisierte, mehr kovalente Bindungen zu Kohlenstoff. Übergangsmetalle, Lanthaniden und Actiniden neigen in der Mehrzahl zur Bildung von π-Komplexen mit Alkenen und Aromaten. Bei den Edelmetallen gibt es sowohl π-Komplex- (Pd, Pt) als auch Metallorganyl-Bildner (Cu, Ag, Au, Hg) mit vorwiegend kovalenten Metall-Kohlenstoff-Bindungen. Tab. 32.1 skizziert diese Verhältnisse. Tab. 32.1. Charakter von Metall-Kohlenstoff-Bindungen H

He

Li

Be

B

C

N

O

F

Ne

Na

Mg

Al

Si

P

S

Cl

Ar

K

Ca

Sc

Ti

V

Cr

Mn

Fe

Co

Ni

Cu

Zn

Ga

Ge

As

Se

Br

Kr

Rb

Sr

Y

Zr

Nb

Mo

Tc

Ru

Rh

Pd

Ag

Cd

In

Sn

Sb

Te

I

Xe

Cs

Ba

La

Hf

Ta

W

Re

Os

Ir

Pt

Au

Hg

Tl

Pb

Bi

Po

At

Rn

Fr

Ra

Ac Ce

Pr

Nd

Pm

Sm

Eu

Gd

Tb

Dy

Ho

Er

Tm

Yb

Lu

Th

Pa

U

Np

Pu

Am

Cm

Bk

Cf

Es

Fm Md

No

Lr

überwiegend ionisch

32.2.2

überwiegend π-Komplexbildner

überwiegend kovalent

Molekülorbital-Modelle

Im Molekülorbital-Modell käme die Alkalimetall-Kohlenstoff-Bindung durch Überlappung der Hybridorbitale des Kohlenstoffs mit dem kugelsymmetrischen voluminösen s-Orbital des Alkalimetalls zustande. Eine solche Überlappung wäre wenig effektiv, die entsprechende kovalente Alkalimetall-Kohlenstoff-Bindung somit schwach (Abb. 32.1 a); der tatsächliche Bindungszustand ist überwiegend ionisch. Dagegen bilden im anderen Extremfall die schweren Elemente der vierten Hauptgruppe (Ge, Sn, Pb) wenig polare kovalente Alkylmetall-Bindungen, die durch intensive räumlich gerichtete Überlappung von sp3-Hybridorbitalen entstehen (Abb. 32.1 b).

Abb. 32.1. Schwache 2sp3−2s-Überlappung im Methyllithium (a) und starke 2sp3−6sp3-Überlappung im Tetramethylplumban ( b) mit kovalenter Kohlenstoff-Blei-Bindung

H H

Li

C H

CH3 CH 3 Pb

H

a

H

C H

b

CH3

Die π-Komplexbildung vieler Übergangsmetalle und ihrer Kationen wird durch Überlappung besetzter π-Molekülorbitale des Alkens, Polyens oder Aromaten mit leeren d-Orbitalen der Metal-

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608

32 Organometall-Verbindungen

le oder Metall-Kationen erklärt. In einer der fünf mesomeren Grenzformeln des CyclopentadienidAnions C5H5− (Kap. 30.3.2) resultieren die beiden π-Bindungen z. B. aus der Überlappung je zweier pz-Orbitale gleicher Vorzeichensymmetrie (Abb. 32.2 a,b). Das unbesetzte dyz-Orbital hat die hierzu passende Symmetrie, so daß eine dative pπ-dπ-Überlappung zustande kommt, durch welche man die Bindung des Eisen(II)-Ions an zwei Cyclopentadienid-Anionen im Ferrocen erklärt. z

Abb. 32.2. (a) Überlappende pz-Orbitale des Cyclopentadienids und ( b) dyz-Orbitale des Eisen(II)-Ions mit kompatibler Vorzeichensymmetrie

a

y z

b

y

Verbindungen mit thermostabilen Metall-Kohlenstoff-Doppelbindungen klassischer Prägung sind Raritäten wie sterisch geschützte Silene und Disilene (Kap. 31.1) oder Metall-Alkyliden-Komplexe (Kap. 32.7). Jedoch gibt es dative π-Bindungen, welche durch seitliche Überlappung besetzter p-Orbitale des Benzens (Donator) mit vakanten d-Orbitalen eines Metalls wie Zinn (Akzeptor) erklärt werden (Abb. 32.3). Abb. 32.3. Bildung des Molekülorbitals einer dativen pπ - dπ -Bindung von Kohlenstoff ( a) an Zinn (b) in Tetraphenylstannan (zur Vereinfachung wurde nur eine der vier C-Sn-Bindungen gezeichnet) b

a

32.3 Eigenschaften metallorganischer Verbindungen 32.3.1

Alkylmetalle

Die alkali- und erdalkaliorganischen Verbindungen mit überwiegend ionischer Bindung sind salzartig, dementsprechend schwer flüchtig und wenig löslich in unpolaren Lösemitteln. Durch Wasser werden sie rasch hydrolysiert. An der Luft entflammen sie oft spontan.

32.3.2

Metallorganische Elektronenmangel-Verbindungen

Die Trialkyl- und Triarylmetall-Verbindungen der dritten Hauptgruppe des Periodensystems sind infolge ihres Elektronen-Defizits starke Elektronen-Akzeptoren (LEWIS-Basen). Dementsprechend bilden die Trialkyl-Derivate des Bors und Aluminiums in Analogie zu ihren Hydriden Dimere, welche durch Dreizentren-Bindungen miteinander verknüpft sind, z. B.: Trimethylaluminium-Dimer Schmp. 15 °C

H 3C H 3C

Al

H3C CH3

Al

CH 3 CH 3

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32.4

Allgemeine Methoden zur Herstellung

609

Auch die leichten Metalle der zweiten Hauptgruppe des Periodensystems, vor allem Beryllium, weniger Magnesium, bilden Dialkyl-Derivate, welche aufgrund ihrer Elektronenlücken Dreizentren-Bindungen knüpfen können. Ein bekanntes Beispiel ist Dimethylberyllium, das selbst im Dampfzustand polymer vorliegt: Dimethylberyllium-Polymer Sublimationspunkt : 217 °C Bindungssymmetrie an Be : tetraedrisch

H3C

Be

CH 3

H 3C CH3

H3C

Be

CH 3

Die Organometall-Verbindungen der dritten (B, Al, ...), vierten (Si, Ge, ...), fünften (As, Sb, Bi) und sechsten Hauptgruppe (Te) des Periodensystems mit überwiegend kovalenter Bindung sind dagegen flüchtig und lösen sich gut in unpolaren organischen Lösemitteln. Hydrolysiert werden sie weniger heftig (Trialkylborane) oder überhaupt nicht (Tetraalkylsilane).

32.3.3

GRIGNARD-Verbindungen

Alkylmagnesiumhalogenide lösen sich in Ethern, weil sie als LEWIS-Säuren durch Koordination mit den Ether-Sauerstoff-Atomen als LEWIS-Basen ihr Oktett am Magnesium auffüllen können. R

Elekronenlücke

R

Mg

R

X

R

Elekronenlücke

O Mg O

R X

AlkylmagnesiumhalogenidEther-Komplex

R

Mit 1,4-Dioxan reagieren GRIGNARD-Verbindungen in Diethylether zu schwer löslichen Komplexen. NMR-spektroskopisch wurde nachgewiesen, daß sich die Alkylmagnesiumhalogenide im SCHLENK-Gleichgewicht befinden, wobei ein Halogen-Alkyl-Austausch stattfindet: R 2 Mg . Mg X2

2 R Mg X

Die Verknüpfung zu diesen Dimeren erfolgt über zwei Mg---X---Mg-Dreizentren-Bindungen. Auch die Dimeren lösen sich in Ethern, wobei das positiver geladene Magnesium die Komplexierung der Ether-Moleküle übernimmt: R R

Mg

X X

OR 2 Mg

OR2 OR2

OR 2

32.4 Allgemeine Methoden zur Herstellung 32.4.1

Reaktion von Kohlenwasserstoff und Metall

Alkalimetalle addieren an Stilbene unter Bildung tieffarbiger Salze: H C

H C H

+

2 Na

C

C

+ 2 Na

H

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610

32 Organometall-Verbindungen

CH-Säuren wie Triphenylmethan und vor allem Ethin und terminale Alkine reagieren mit Alkalimetallen unter Wasserstoff-Entwicklung zu den entsprechenden Salzen: 2 (H 5C6)3CH

+

2 H C C H

2 K

2 (H5C 6)3C K + Kaliumtriphenylmethylid

H2

2 H C C

H2

+ 2 Na

Na

+

Natriumethinylid

32.4.2

Reaktion von Halogenalkan und Metall

Die Metallierung von Halogenalkanen ist die am häufigsten angewandte Methode zur Herstellung metallorganischer Verbindungen, wobei die Iod- und Bromalkane am besten reagieren (I>Br>Cl>>F). Da die meisten Organometall-Verbindungen luft- und feuchtigkeitsempfindlich sind und mit vielen Lösemitteln (z. B. Ethanol und Aceton) reagieren, müssen die Reaktionen in inerten, wasserfreien Lösemitteln (Ether, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe) unter Luftausschluß durchgeführt werden. Folgende Beispiele geben eine kleine Auswahl: H3C CH 2 CH 2 CH2 Br

+

H5C 6 Br

+

2 Li

+

2 Zn

2 H3C CH 2

I

2 Li

Ether

H 3C CH 2 CH2 CH2 Li

+

LiBr

Butyllithium

H 5C6 Li + Phenyllithium

LiBr

(H3C CH 2)2 Zn

+

ZnI2

Diethylzink

(H3C)2CH Br

+

Mg

(H3C)2CH MgBr i-Propylmagnesiumbromid

Organokalium- und -natrium-Verbindungen können nicht auf diese Weise hergestellt werden, da diese durch WURTZ-Reaktion zu Alkanen (Kap. 2.6.3) weiterreagieren: R R

Br

+

M

+

2 M R Br

R

M

+

MBr

R

R

+

MBr

( M = Na , K )

Metall-Legierungen reagieren mitunter besser als die reinen Metalle. Bekannte Beispiele sind die Herstellungsverfahren von Dimethylquecksilber und Tetraethylblei (Tetraethylplumban). 2 CH3

I

4 H 3C CH2 Cl

+

HgNa2

(H3C)2 Hg

+

+

PbNa4

(H3C CH 2)4 Pb

2 NaI +

4 NaCl

Tetraethylblei wurde früher als Antiklopf-Additiv im Benzin verwendet. Die Antiklopfwirkung beruht auf einer thermischen Homolyse (PbR4 → R3Pb• + R•) in Radikale, die ihrerseits bei der Verbrennung entstehende Radikale binden.

32.4.3

Reaktion von Organometall-Verbindung und Metallhalogenid

Die Reaktion einer Organometall-Verbindung − oft ein GRIGNARD-Reagenz − mit Metallhalogeniden in Ether, Tetrahydrofuran oder Benzen als Lösemittel ist eine weitere, vielseitige Synthese.

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32.4

Allgemeine Methoden zur Herstellung

611

Bei dieser Transmetallierung stellt sich ein Gleichgewicht ein, dessen Lage vom Normalpotential der beiden Metalle abhängt. Bevorzugt entsteht die Organometall-Verbindung des weniger elektropositiven, edleren Metalls: H3C CH2 CH 2 CH 2 Li

+

R CH CH MgCl

+

2 C2H 5 MgBr

HgBr2

H3C CH2 CH2 CH 2 HgBr

HgCl2

+

+

LiBr

n-Butylquecksilberbromid

R CH CH HgCl

+

Alkenylquecksilberchlorid

CdBr2

(C2H 5 )2 Cd Diethylcadmium

+

MgCl2

2 MgBr2

Die Darstellung der Silane (Kap. 31.2), Germane und Stannane folgt diesem Prinzip:

32.4.4

4 CH3 MgCl

+

GeCl4

(H3C)4 Ge + Tetramethylgerman

4 CH3 MgCl

+

SnCl4

(H3C)4 Sn + Tetramethylstannan

4 MgCl2 4 MgCl2

Metall-Metall-Austausch

Auch zwischen einer Organometall-Verbindung (RM1) und einem Metall (M2) stellt sich ein Gleichgewicht zugunsten des weniger elektropositiven ("edleren") Metalls (M1) ein, R M1

+

M2

R M2

+

M1

das sich gelegentlich zur Herstellung einer Organometall-Verbindung nutzen läßt, z. B.: (C 2H5 )2 Hg

32.4.5

+

( 65 °C , 3 Tage , Ligroin )

2 Li

2 C2H5 Li

+

Hg

Halogen-Metall-Austausch

Alkyl-Gruppen sind labiler an Metalle gebunden als Aryl-, Vinyl- und Alkinyl-Reste. Offensichtlich nimmt die Elektronegativität des Kohlenstoffs mit zunehmendem s-Charakter seiner Bindungs-Hybridorbitale zu. Hierauf beruht die Herstellung einiger Aryl- und Alkenylmetalle nach dem Schema R X

+

R' Li

R Li

+

R'

X

R = Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl- ; R' = Alkyl- ; X = I > Br > Cl

Ein Beispiel ist die Herstellung von p-Chlorphenyllithium aus p-Chlorbrombenzen: Cl

Br

+

H 3C CH 2 CH 2 CH2 Li

Cl

Li

+

H 3C

CH 2 CH2 CH2 Br

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612

32.4.6

32 Organometall-Verbindungen

Wasserstoff-Metall-Austausch

Der Wasserstoff-Metall-Austausch ist eine gängige Methode zur Herstellung von GRIGNARDVerbindungen aus CH-Säuren, indem man diese mit einem gut zugänglichen Alkylmagnesiumhalogenid reagieren läßt. Cyclopentadienyl- und Alkinylmagnesiumbromide werden z. B. auf diesem Weg hergestellt:

32.4.7

CH2

+

H3C CH2 MgBr

R C C H

+

H3C CH2 MgBr

H +

MgBr R C C MgBr

C 2H6

+

C 2H6

Addition von Metallhydriden an Alkene

Hydride der dritten Hauptgruppe wie Boran addieren als Elektronenmangel-Verbindungen glatt an Alkene: R CH CH2 + H MH2

R CH 2 CH 2 MH2

+ 2R

CH CH2

(R CH 2 CH 2)3 M

M = B , Al

Trialkylaluminium und die präparativ vielseitig anwendbaren Trialkylborane (Hydroborierung, Kap. 15.4.4) sind auf diese Weise zugänglich.

32.5 Reaktionen von Alkyl- und Arylmetall-Verbindungen 32.5.1

Reaktion mit Sauerstoff

Zahlreiche Alkyl- und Arylmetall-Verbindungen reagieren mit Sauerstoff. Alkaliorganyle, Trialkylborane, Trialkylammonium-Verbindungen sowie Dialkylzink-Verbindungen entzünden sich spontan an der Luft und können dementsprechend nur unter Schutzgas (Stickstoff, Argon) aufbewahrt bzw. umgesetzt werden: Zn(C2H 5)2

+

ZnO

7 O2

+

4 CO2

+

5 H 2O

Dagegen sind die Tetraalkylsilane, -germane, -stannane und -plumbane an der Luft stabile Flüssigkeiten, die erst nach Zündung oder Erhitzen entflammen.

32.5.2

Reaktion mit Halogen

Mit Halogen reagieren die meisten Organometall-Verbindungen unter Bildung von Halogenalkanen und Metallhalogenid: RM

+

X2

R X

+

MX

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32.5

Reaktionen von Alkyl- und Arylmetall-Verbindungen

613

Diese präparativ unbedeutende Reaktion ist eine elektrophile Substitution am Alkyl-C-Atom, die bei ionischen Organometall-Verbindungen mono-, bei wenig polaren dagegen bimolekular abläuft: δ− δ+

X X

32.5.3

δ− δ+

+

SE2

R M

langsam

δ−

δ+

X.... X.... R.... M

R X

schnell

+

MX

Hydrolyse und Alkoholyse

Organometall-Verbindungen reagieren mit Wasser umso heftiger, je elektropositiver das Metall ist. Dabei entstehen Alkan und Metallhydroxid durch SE-Protonierung des Alkyl-C-Atoms: δ− δ+

HO H

δ− δ+

+

Zn(C2H 5)2

H3C Li +

2 H2O

CH 4

+

2 C2H 6

LiOH +

Zn(OH)2

Auch mit Alkoholen, Phenolen, Carbonsäuren, Thiolen und Aminen erfolgt die entsprechende Solvolyse: C 2H5OH

C4H 10 +

[(H 3C)2CH] 2NH

C4H 10 +

C4H 9 Li C4H 9 Li

+

+

C2H 5O Li Lithiumethanolat

[(H3C)2CH] 2N Li Lithium-N,N-diisopropylamid (LDA)

Hierauf beruht die quantitative Bestimmung des "aktiven Wasserstoffs" (−OH, −NH−) einer Verbindung mit Methylmagnesiumbromid oder -iodid durch gasvolumetrische Messung des freigesetzten Methans (ZEREWITINOFF-Verfahren): R XH

+

CH3 Mg I

R XMg I

+

CH4

X = O , S , NH , NR

Präparative Bedeutung hat die Hydrolyse metallorganischer Verbindungen durch Deuteriumoxid, weil dabei spezifisch deuterierte Alkane entstehen (Deuterium-Markierung): H 3C

CH2 Mg Br

+

D2O

p-Xylylmagnesiumbromid

H 3C

CH 2 D

+

DO Mg Br

α-Deuterio-p-xylen

Tetraalkylsilane, -germane, -stannane und -plumbane sowie quecksilberorganische Verbindungen sind in Wasser stabil. Jedoch reagieren sie mit Halogenwasserstoffen sowie in saurer Lösung, z. B.: (H 3C)4Sn

+

4 HCl

SnCl4

+

4 CH 4

Mit Halogenwasserstoff setzen fast alle Alkylmetalle den entsprechenden Kohlenwasserstoff frei: RM

+

HX

MX

+

RH

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614

32.5.4

32 Organometall-Verbindungen

Reaktion mit CH-Säuren

Die leicht zugänglichen Arylmagnesium- und Aryllithium-Verbindungen reagieren mit CHSäuren unter Bildung der entsprechenden Salze, z. B.: R C C H

+

H5C 6 MgBr

R C C

MgBr

+

C 6H6

Auf diese Weise gelingt die Metallierung schwacher CH-Säuren.

32.5.5

Reaktionen zwischen Organometall-Verbindungen

Als Elektronenmangel-Verbindungen (Akzeptoren) reagieren die Trialkyl-Derivate des Bors und Aluminiums mit alkaliorganischen Verbindungen als Donoren zu Tetraalkylboraten und -aluminaten, z. B.: (H 3C)3 B

+

[(H3C)4 B]

H3C Li

Li

Lithiumtetramethylborat

(H 5C6)3 B

+

H5C 6 Na

[(H5C 6)4 B]

Na

Natriumtetraphenylborat

(H 5C2)3 Al

+

H5C 2 Li

[(H5C 2)4 Al]

Li

Lithiumtetraethylaluminat

Die entstehenden Komplexe zeigen Elektrolyt-Charakter. Natriumtetraphenylborat ("Kalignost") reagiert mit Kalium-Salzen in wäßriger Lösung unter Fällung von Kaliumtetraphenylborat, worauf eine quantitative Kalium-Bestimmung beruhte. Als neuere Synthesereagenzien, u. a. zur Herstellung von Ketonen aus Säurehalogeniden, spielen die Lithiumdialkylcuprate eine Rolle: O 2R C Cl

+

O 2R C R'

R'2Cu Li

+

CuCl

+

LiCl

Sie entstehen durch Reaktion von Alkyllithium- und Alkylkupfer-Verbindungen Li R

+

Cu R

R2 Cu Li

oder einfacher aus Kupfer(I)-iodid und zwei Äquivalenten Alkyllithium, z. B.: 2 C4H 9 Li

+

Cu I

− Li I

C 4H9 Cu

+

C 4H9 Li

(C 4H9)2 Cu Li Lithium-dibutylcuprat

Der erste Schritt ist ein Metall-Metall-Austausch (Kap. 32.4.4), getrieben durch die Tendenz des elektropositiven Lithiums, ein Salz zu bilden.

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32.5

Reaktionen von Alkyl- und Arylmetall-Verbindungen

32.5.6

615

Reaktion mit Carbonsäurehalogeniden

Viele Organometall-Verbindungen reagieren mit Carbonsäurechloriden zu Ketonen. Bekannt sind die Keton-Synthesen mit Dialkylcadmium (Kap. 20.6.5) und Lithiumdialkylcupraten. α,β-Ungesättigte Ketone entstehen durch Reaktion von Alkenylquecksilberhalogeniden mit Carbonsäurehalogeniden: R

O

H +

C C H

C R´

R

CH2Cl2 , AlCl3

Cl

HgCl

H +

C C H

HgCl2

C O R'

32.5.7

Addition an CC-Doppelbindungen

Die Addition metallorganischer Verbindungen an Alkene ist präparativ ohne Bedeutung, denn die Hydrolyse der Primäraddukte führt zu Alkanen, die einfacher durch katalytische Hydrierung der Alkene zugänglich sind. R +

C C

R Mg X

C

R

+ H2O

C

C

−

− OH − Mg 2+ − − Br

Mg X

C H

Dagegen ist die stereoselektive, wahrscheinlich konzertiert ablaufende Addition von Iodmethylzinkiodid an Alkene (SIMMONS-SMITH-Reaktion) eine Methode zur Synthese von Cyclopropanen: CH 2I2 + Zn Ether

R H

32.5.8

C C

H +

H 2C

R

R

ZnI Ι

H

C C

H CH 2 R

ZnI

R

I

H

H +

ZnI2

R

Addition an CX-Doppelbindungen

GRIGNARD-Synthesen Metallorganische Verbindungen addieren nucleophil an Carbonyl-Verbindungen oder deren Heteroanaloga: C X

+

C XM

RM

X = O , S , NR' ; M = Li , MgBr

R

Das Primäraddukt hydrolysiert in Wasser, C R

XM

+

H 2O

C

XH

+

MOH

R

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616

32 Organometall-Verbindungen

wobei die ursprüngliche CX-Doppelbindung zur CRXH-Gruppe umfunktioniert wird. Die vielfach als GRIGNARD-Reaktion bezeichnete 1,2-Addition der gut zugänglichen Alkylmagnesiumhalogenide an CX-Mehrfachbindungen findet viele präparative Anwendungen. Bekannte Beispiele sind • Synthesen primärer, sekundärer und tertiärer Alkohole aus Formaldehyd, anderen Aldehyden und Ketonen: + H2O

C O

+

C O Mg Br

R Mg Br

•

X +

R MgBr

R

X

+ [H+]

C XMg Br

X= O,S

− Mg − − Br

R

2+

C XH

Synthesen sekundärer und tertiärer Amine aus Iminen und Immonium-Salzen: R'

R' +

C N

R MgBr

MgBr

R' C N

+

Br

R'

− MgBr 2

R MgBr

R'

+ H2O

C N R

C N

−

− OH − Mg 2+ − − Br

R

H

NH

C

C N

R'

•

R

Synthesen von Carbonsäuren und Dithiocarbonsäuren aus Kohlendioxid und Schwefelkohlenstoff: X C X

•

C OH

−

− OH − Mg 2+ − − Br

R

R'

R

sowie Synthesen von N-Alkylcarbonsäureamiden aus Isocyanaten: R'

N C O

+

R'

R MgBr

N

OMgBr C R

O

+ [H+] − Mg − − Br

R'

2+

R

Bei der Reaktion von Alkylmagnesiumhalogeniden mit Carbonsäureestern konkurrieren Addition an der Carbonyl-Doppelbindung und Substitution der Alkoxy-Gruppe. Als Endprodukt entsteht ein tertiärer Alkohol mit zwei gleichen Alkyl-Resten: O R1

+

C

O MgBr

+ H2O

2 R MgBr

R1 C

−

− OR2 − Mg 2+ − − Br

OR 2

R

OH

+ H2O

R

R1 C

−

− OH − Mg 2+ − − Br

R

R

Alkyl- und Arylalkali-Verbindungen sind meist noch reaktiver als die Alkylmagnesiumhalogenide. Alkyllithium-Verbindungen lassen sich z. B. sehr gut carboxylieren: O R

Li

+

C O

O

O R

C O

C OLi

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32.5

Reaktionen von Alkyl- und Arylmetall-Verbindungen

617

REFORMATSKY-Synthesen Auch Zink-Analoga der Alkylmagnesiumhalogenide addieren an die Carbonyl-Doppelbindung. Hierauf beruht die REFORMATSKY-Synthese von β-Hydroxy- und α,β-ungesättigten Carbonsäureestern. Dabei entstehen aus α-Halogenester und Zink zunächst α-Alkoxycarbonylalkylzinkhalogenide, die in Ether- bzw. Tetrahydrofuran-Lösung dimer vorliegen: RO

Zn

+

δ− δ+

Br

C CO2R

Br Zn C CO2R als Dimer : H

H

Br

O

C

δ+ δ−

Tetrahydrofuran

H

Zn

O

Zn

O

H O

Br

C OR

α-Alkoxycarbonylalkylzinkhalogenide addieren nucleophil an Aldehyde oder Ketone: C O

+

δ+ δ−

Br Zn C CO2R

C

H

C CO2R

BrZnO

H

Im Gegensatz zu GRIGNARD-Verbindungen greifen die Alkylzinkhalogenide dabei nicht am EsterCarbonyl-C-Atom an. Die Hydrolyse des Primäraddukts führt zu β-Hydroxyestern (Kap. 19.4.1), welche zu α,β-ungesättigten Estern dehydratisieren können, sofern ein α-Wasserstoff-Atom bereit steht: RO O C BrZnO

+ H2O

C C

−

− OH − Zn2+ − − Br

OR

H

O C

C C

HO

C O

− H2O

C C

OR

H

Eine Variante der REFORMATSKY-Reaktion erzeugt das Enolat-Anion mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) bei tiefen Temperaturen. Nach Zugabe der Carbonyl-Verbindung entstehen β-Hydroxyester mit guten Ausbeuten, z. B.: O

O

+ LiNR2

H3C C OC 2H5

− HNR2

H2C C

Li

+

O

O

H2C C OC 2H5

+ H2O

OH

− LiOH

OC 2H5

CH2 CO2C2H 5 1-Ethoxycarbonylmethylcyclopentanol

R = CH(CH3) 2

32.5.9

Addition an CX-Dreifachbindungen

CC-Dreifachbindungen bleiben bei der Reaktion mit Organometall-Verbindungen meist intakt. Dagegen addieren GRIGNARD-Verbindungen leicht an Nitrile. Durch Hydrolyse der Primäraddukte entstehen Ketone (Kap. 20.6.4): N MgBr R' C N

+

R MgBr

R'

C R

O

+ 2 H2O

− NH 3 −

− OH 2+ − Mg − Br

R'

C R

−

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618

32 Organometall-Verbindungen

Die Darstellung des α-Methoxyacetophenons aus Methoxyacetonitril und Phenylmagnesiumbromid ist eine Anwendung: H3CO CH 2

C N

+

+ 2 H2O

C 6H5 MgBr

− NH3 − − OH − Mg 2+ − − Br

O H3CO CH 2 C C6H 5

Analog sind Ketone aus Nitrilen und Alkyllithium-Verbindungen zugänglich: N Li R' C N

+

R'

R Li

C

O

+ 2 H2O

R'

− NH3 − LiOH

R

C R

32.5.10 Nucleophile Öffnung von Oxiran- und Oxetan-Ringen Alkylmetalle, vor allem Lithium-Derivate und GRIGNARD-Verbindungen, reagieren mit Oxiranen und Oxetanen unter nucleophiler Ringöffnung: δ− δ+

RM

O

+

+ H2O

R

O M

R

OH

− MOH

Die Reaktion ist eine Methode zur Einführung von Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropyl-Gruppen durch Oxiran (Ethylenoxid) bzw. Oxetan. So gelingt die Synthese von 3-(2-Pyridyl)-propanol aus metalliertem 2-Methylpyridin (α-Picolin) und Oxiran: N

CH 2 Li +

Ether

O

N

O Li

+ H2O

N

OH

− MOH

32.5.11 Nucleophile Substitution Nucleophile Alkylierungen durch GRIGNARD-Reagenzien gelingen am besten mit Allyl- und Benzylhalogeniden als Substraten. Diese CC-Verknüpfungen sind SN2-Substitutionen, welche mesomeriestabilisierte Übergangszustände durchlaufen: H2C CH CH 2

X

+

δ− δ+

H2C

R Mg X

CH

R CH 2

− MgX2

H2C CH CH 2

R

X Mg X

Nach diesem Prinzip kann man Allyl-Gruppen einführen, z. B.: Br

+

Br Mg

Ether − MgBr 2

Allylcyclohexan

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32.6

Übergangsmetall-Aren- und Alken-Komplexe

619

Die dabei konkurrierende Bildung des 1,5-Hexadiens aus Allylbromid und Allymagnesiumbromid läßt sich durch hohe Verdünnung unterdrücken. Ether

Br

+

Br Mg

− MgBr 2

1,5-Hexadien

Eine weitere, präparativ nützliche nucleophile Substitution ist die Alkylierung des Orthoameisensäuretriethylesters durch Alkylmagnesiumhalogenide: OC2H 5

δ+ δ−

X Mg R

+

H C OC2H 5 OC2H 5

R CH(OC 2H5)2

2+

− Mg − −X − − C2H5O

O

+ H2O

− 2 C 2H 5OH

R C H

Die Reaktion ermöglicht elegante Synthesen aliphatischer und aromatischer Aldehyde, z. B. des 3,3-Dimethylbutanals aus 1-Brom-2,2-dimethylpropan: (H 3C)3C CH 2 CH O

(H 3C)3C CH 2 Br + Mg

(H 3C)3C CH 2 Mg Br

+ H2O + CH(OC 2H 5) 3 2+

− Mg − −X − − C2H5O

− 2 C 2H 5OH

(H3C)3C CH2 CH(OC2H 5)2

Als Beispiele nucleophiler Substitutionen am aromatischen bzw. heteroaromatischen KohlenstoffAtom sind Alkylierungen und Phenylierungen des Pyridins und der Azine durch Alkyl- und Aryllithium bekannt (Kap. 34.12.4). Enthält der elektrophile Aromat jedoch eine CH-acide Gruppe, so findet deren Metallierung viel leichter statt: H 5C6

N

CH 3

N +

LiH

CH3

N +

Li C6H 5

CH2 Li

C 6H6 +

32.6 Übergangsmetall-Aren- und Alken-Komplexe 32.6.1

Bindungszustand und Struktur von Metall-π-Komplexen

Bei den bisher besprochenen Organometall-Verbindungen waren die Metalle überwiegend ionisch oder kovalent an bestimmte C-Atome gebunden. Dagegen bestehen bei den Metall-π-Komplexen keine lokalisierten Bindungen zwischen Metall und bestimmten Kohlenstoff-Atomen. Metall und π-System bilden vielmehr ein Molekül definierter Geometrie, wobei π-Elektronen eines Aromaten oder Polyens vakante d-, p- und s- oder Hybrid-Orbitale des Übergangsmetalls oder -metallions auffüllen. Neben Ferrocen (Kap. 30.3.3) ist Dibenzenchrom ein bekanntes Beispiel. In beiden Verbindungen werden die sechs vakanten d 2sp3-Hybrid-Orbitale des Eisen(II)-Ions und des

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620

32 Organometall-Verbindungen

Chroms durch die beiden π-Elektronensextette der beiden Aromaten (Cyclopentadienid und Benzen) zur stabilen Krypton-Elektronenkonfiguration aufgefüllt (Abb. 32.4). d 2 sp 3 - Hybridorbitale 2

Fe

2π 2π

b

2π

Cr°

2π 2π 2π

a

c

Abb. 32.4. Elektronen-Konfiguration (a) von Ferrocen (b) und Dibenzenchrom (c)

Ferrocen und Dibenzenchrom sind ihrer Elektronenkonfiguration (Abb. 32.4 a) zufolge diamagnetisch. Dibenzenvanadin hat dagegen ein Elektron weniger im 3d-Zustand und ist daher paramagnetisch. Metallocene wie Ferrocen sowie Dibenzenchrom werden aufgrund ihrer Struktur (Abb. 32.4 b, c) als "Sandwich"-Komplexe bezeichnet (Kap. 30.3.3). Im Ferrocen stehen die Ring-C-Atome auf Lücke, im Dibenzenchrom dagegen verdeckt (ekliptisch). Die Fünfringe des Ferrocens bilden eine Ebene, die Sechsringe des Dibenzenchroms dagegen einen flachen Sessel, wie durch Neutronenbeugung nachgewiesen wurde.

32.6.2

Herstellung und Eigenschaften einiger Übergangsmetall-π-Komplexe

Aromaten-π-Komplexe Metall-π-Komplexe des Benzens entstehen unter reduzierenden und FRIEDEL-CRAFTS-analogen Bedingungen. Zur Herstellung des Dibenzenchroms wird z. B. wasserfreies Chrom(III)-chlorid, Aluminiumchlorid und Aluminiumpulver mit Benzen erhitzt. Das zunächst gebildete Dibenzenchrom(I)-Ion wird durch zusätzliches Reduktionsmittel (Hypophosphit) zum tiefbraunen, unter Luftausschluß bis 300 °C stabilen Dibenzenchrom(0) reduziert. ̈

2 C6H 6

+

Cr 3

+

CrCl3 , AlCl3 , Al , 180 °C

2 e0

−

+ e0 (H3PO2)

(C6H 6)2Cr

(C 6H6)2Cr

Die als Metallocene bekannten Sandwich-π-Komplexe mit Cyclopentadienid erhält man allgemein durch Reaktion der wasserfreien Metallhalogenide mit zwei Äquivalenten Cyclopentadienylmagnesiumbromid: 2 C5H 5

MgBr

+

MBr2

M

+

2 MgBr2

Tripeldecker-Sandwich-π-Komplexe mit zwei verschiedenen Metallen bilden sich u. a. aus Metallocen und Cyclopentadienyl-Metall(II)-tetrafluoroboraten: Ni (C 5H5)2Ni

+

[C 5H5Pd]

BF 4

BF 4 Pd

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32.6

Übergangsmetall-Aren- und Alken-Komplexe

621

Alken- und Allyl-π-Komplexe Zur Bildung von Alken- und Allyl-π-Komplexen neigen vor allem die Dihalogenide der Platinmetalle. Das seit 1827 bekannte ZEISE-Salz erhält man z. B. durch Einleiten von Ethen in eine Lösung von Tetrachlorplatin(II)-säure und Kaliumchlorid in Ethanol: H2C CH2

+

H2PtCl4

+

KCl

Cl Cl

− 2 HCl

CH2

Pt

CH2

Cl

K

ZEISE - Salz

Allyl-π-Komplexe bilden sich aus Allylmagnesiumbromid und den wasserfreien Metallhalogeniden. Das gelborange, kristalline, an der Luft entflammende Bis-π-allyl-nickel entsteht z. B. aus wasserfreiem Nickelbromid und Alkylmagnesiumbromid in wasserfreiem Diethylether unter Schutzgas bei −10 °C: H 2C 2 H2C CH CH 2 MgBr

+

NiBr2

Ether , − 10 °C

− MgBr 2

H 2C HC

CH Ni CH 2 CH 2

Cyclopolyen-π-Komplexe Cyclopolyen-π-Komplexe der Übergangsmetalle bilden sich aus den Metallhalogeniden und Cyclopolyenen, z. B.: +

PtCl2

PtCl2 Cyclooctadien-platindichlorid (farblos, krist., stabil bis 220 °C)

Eine weitere Methode ist die Kohlenmonoxid-Verdrängung aus Metallcarbonylen durch das Cyclopolyen. So entsteht aus Molybdänhexacarbonyl und Cycloheptatrien der Halbsandwich-πKomplex Cycloheptatrienmolybdäntricarbonyl: +

Mo(CO)6

+

3 CO

Mo(CO)3

Auf ähnlichem Weg kann auch das an sich nicht faßbare Tetramethylcyclobutadien als Nickelkomplex abgefangen werden. Er entsteht durch Reaktion von Dichlortetramethylcyclobuten und Nickeltetracarbonyl unter Inertbedingungen. Bei der Enthalogenierung mit Alkaliamalgamen bilden sich dagegen die Cyclobutadien-Dimeren. + 2 LiHg , Ether

H 3C H 3C

CH 3

CH 3

H 3C

CH 3

H3C H 3C

H 3C

Cl

CH 3

H 3C

H3C

CH 3

CH3

CH 3

H3C

+ Ni(CO)4 − 4 CO

CH3

1/2

− 2 LiCl , − 2 Hg

Cl CH 3

H 3C

CH 3 NiCl2

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622

32 Organometall-Verbindungen

Unter reduzierenden Bedingungen gelingt die Herstellung einiger Metall(0)-π-Komplexe aus Metallsalzen oder Metallkomplexen und Cyclopolyenen. Ein Beispiel ist die Reaktion von all-trans1,5,9-Cyclododecatrien mit Nickelacetylacetonat in Gegenwart von Trialkylaluminium als Reduktionsmittel. Es entsteht all-trans-1,5,9-Cyclododecatrien-centro-nickel(0) :

+ Ni 2

+

Ni(C5H7O2) 2 , AlR3

2 e0

Ni

all-trans-1,5,9-Cyclododecatrien-centro-nickel(0) (tiefrot, beständig unter N 2 bis 140 °C)

Alkin-Übergangsmetall-Komplexe Alkine als Zwei-Elektronen-Donoren können Übergangsmetall-Ionen einzähnig zu π-Komplexen oder zweizähnig zu Metallacyclopropenen reagieren. So ergibt Natriumtetrachloroplatinat mit Dit-butylethin und p-Aminotoluen einen π-Komplex mit cis-Biegung der C-Alkyl-Bindungen (165° statt 180°) und etwas verlängerter CC-Dreifachbindung (124 pm).

Na2[PtCl4]

+

(H3C)3C C C C(CH 3)3

+

H3C

NH2

C2H5OH − 2 NaCl

Cl

H H 3C

Pt

NI

H Cl

C(CH 3)3 C C C(CH 3)3

Die Dehalogenierung des 1,2-Dibromcyclohexens mit Natriumamalgam in Gegenwart von Tristriphenylphosphan-Platin(0) führt zum Platinabicyclo[4.1.0]hepten mit zweizähnigem AlkinLiganden, in dem das an sich nicht beständige Cyclohexin durch Abbau der Ringspannung stabilisiert wird. Br

NaxHg

+

Pt[P(C 6H5)3]

Br

32.6.3

+

2 Na

− 2 NaBr − P(C6H5)3

Pt

P(C6H 5)3 P(C6H 5)3

CC-Verküpfungen mit Übergangsmetall-Komplexen als Katalysatoren

Übergangsmetall-π-Komplexe finden hauptsächlich als Katalysatoren zu CC-Verknüpfungen Anwendung. So gelingt die Hydroformylierung terminaler Alkene (=CH2) in Gegenwart von Ferrocen oder des Rhodiumcyclooctadienchlorid-Dimers: R CH CH2

+

CO

+

H2

+

CO +

H2

2,6-Dimethyl-1,5-heptadien

Kat.

R CH2 CH2 CH O

Kat. =

Fe

Cl

Kat.

O

Kat. =

Rh

Rh Cl

Citronellal

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32.6

Übergangsmetall-Aren- und Alken-Komplexe

623

Bis-(cyclooctadien)-nickel(0) katalysieren Cyclodi- und -trimerisierungen des Butadiens. Auf diese Weise entstehen vier-, fünf-, sechs-, acht- und zwölfgliedrige Alicyclen (Abb. 32.5).

4-Vinylcyclohhexen

cis-cis-1,5-Cyclooctadien

.2

.2

.2

Kat. =

.3

1-Vinyl-3-methylencyclopentan

Ni

all-trans-1,5,9-Cyclododecatrien

.2

1,2-Divinylcyclobutan

Abb. 32.5. Katalytische Cyclodi- und trimerisierungen des 1,3-Butadiens

Die stereoselektive Polymerisation des 1,3-Butadiens zu cis-Polybutadien gelingt in Anwesenheit von all-trans-1,5,9-Cyclododecatrien-centro-nickel(0) als Katalysator: Ni

97 % cis-

n

n

Als Methode der CC-Verknüpfung bewährt sich die als HECK-Reaktion (Kap. 4.5.11) bekannte Alkenylierung von Alkyl-, Alkenyl- sowie Arylhalogeniden und Triflaten (X = Br, I, O−SO2−CF3) durch Alkene in Gegenwart von Pd(0)-Komplexen [L2Pd(0)] als Katalysatoren und einer Base wie Triethylamin als "Protonenschwamm". Die HECK-Reaktion beginnt mit der Genese des Palladium(0)-Komplexes L2Pd aus Palladium(II)-Salz [PdY2, meist Palladium(II)acetat, Y = CH3CO2−], einem Liganden L [meist Triphenylphosphan, L = (C6H5)3P] und dem Alken. Der Palladium(0)Komplex addiert im Katalysecyclus die Halogen-Verbindung zum Alkylpalladium(II)-Halogenid L2Pd RX (oxidative Addition), in welches sich das Alken einschiebt (Alken-Insertion). Das Insertionsaddukt setzt das substituierte Alken durch β-Eliminierung von L2PdHX frei. Eine Base (Triethylamin) regeneriert den Palladium(0)-Komplex L2Pd, der einen neuen Katalysecyclus startet. Y − HY , − C

H PdY2 +

2L +

C C

C

+R

L2Pd(0)

R

X

L2Pd X

+ N(C2H5)3

+

−

− HN(C2H5)3 X

Alken-Insertion

+ C C H

H L2Pd

L2Pd X

R XH

R C C

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624

32 Organometall-Verbindungen

Mit Cycloalkenen wird die HECK-Reaktion unter Verschiebung der Doppelbindung chirogen, weil die reduktive β-Eliminierung syn-stereoselektiv abläuft, und nur die dem Pd benachbarte CH2Gruppe ein syn-ständiges H-Atom bereitstellt. Enantioselektive HECK-Reaktionen der Cycloalkene und ihrer Heteroanaloga gelingen mit Pd(0)-Komplexen aus chiralen Liganden L wie (aR)- und (aS)-BINAP (Kap. 18.9.3).

R

+

X

H H

+ L2Pd(0)

Base

− HX , - L2Pd(0)

H * R L2 Pd X

* R

Intramolekulare und mehrfache Varianten belegen die präparative Anwendungsbreite der HECKReaktion. So cyclisiert Bromdiallylmalonsäurediethylester mit guten Ausbeuten zum 5,5-Diethoxycarbonyl-3-methylencyclohexen, und eine sechsfache HECK-Reaktion des Hexabrombenzens mit Styren (unter Zusatz von Lithiumchlorid und Tetra-n-butylammonium-Fluorid als Phasentransfer-Katalysator) ermöglicht die Darstellung des Hexastyrylbenzens. Br Pd[P(C6H5) 3]4 K2CO3

Br

Br

+ 6 C 6H 5

− HBr

H 5C2O2C CO2C 2H 5

Br

Br H 5C2O2C CO2C 2H 5

Br Br

5,5-Diethoxycarbonyl3-methylencyclohexen

Pd(OCOCH 3) 2 P(C6H 5) 3, K2CO3 LiCl, (n-C4H 9) 4NF − 6 HBr

Hexastyrylbenzen

Die HECK-Reaktion läßt sich auf terminale Alkine übertragen, wobei das als Co-Katalystor zugesetzte Kupfer(II)-iodid mit dem Alkin in situ zum Alkinylid reagiert. Diese als SONOGASHIRAReaktion (Kap. 7.5.10) bekannte Methode macht disubstuierte Ethine zugänglich. Weitere Palladium-katalysierte CC-Verknüpfungen wie die STILLE-Kupplung der Tetraalkylstannane sowie die SUZUKI-Kupplung der Alkyl- und Arylboronsäuren (Kap. 13.4.4), beide mit Alkyl-, Alkenyl- und Arylhalogeniden als Kohlenstoff-Elektrophilen, folgen dreistufigen Katalysecyclen: (1) Das Kohlenstoff-Elektrophil R1−X addiert an den Palladium(0)-Komplex unter Bildung eines Palladium(II)-Komplexes (oxidative Addition). (2) Das Kupplungsreagenz substituiert den Palladium(II)-Komplex so, daß dieser die zu verknüpfenden Reste R1 und R2 bindet. (3) Die reduktive α-Eliminierung des Kupplungsprodukts R1−R2 regeneriert den Palladium(0)Komplex, der einen neuen Katalysecyclus startet. Reagenzien sind Tetraalkylstannane R2SnR3 bei der STILLE- und Boronsäuren R2B(OH)2 bei der SUZUKI-Kupplung. L2PdCl2

Reduktion

L2Pd(0)

oxidative Addition + R1 X

R1 L2Pd X

reduktive α-Eliminierung

R1 R 1 R2

L2Pd

STILLE : + R2SnR3 ; − R3SnX SUZUKI : + R2B(OH) 2 ( Base) ; − BaseB(OH) 2

R2

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32.6

Übergangsmetall-Aren- und Alken-Komplexe

625

Ein Beispiel zur STILLE-Kupplung ist die Darstellung des 4-t-Butyl-1-trimethylsilylethinylcyclohexens aus 4-t-Butylcyclohexen-1-yl-triflat und Trimethylsilylethinyltrimethylstannan: OTf

+

4-t-Butylcyclohexen-1-yl-triflat

Pd[P(C6H 5) 3]

(H3C)3Sn C C Si(CH 3)3

Si(CH3)3

Trimethylsilylethinyltrimethylstannan

+ (H 3C)3SnOTf

4-t-Butyl-1-trimethylsilylethinylcyclohexen

SUZUKI-Kupplungen bewähren sich zur Darstellung konjugierter Polyene, ggf. unter Erhaltung der relativen Konfiguration beider Edukte (Retention). Die Synthese des Bombykols, Sexuallockstoff des Seidenspinner-Weibchens (Bombyx mori), gelingt z. B. durch SUZUKI-Kupplung des (E)-1Iod-1-undecen-11-ols mit (Z)-1-Pentenyl-1-boronsäure: HO

I

+

(E)-1-Iod-1-undecen-11-ol

32.6.4

Pd(0)

(HO)2B

HO

− I B(OH) 2 Bombykol

(Z)-1-Pentenyl1-boronsäure

CX-Verküpfungen mit Palladium-Komplexen als Katalysatoren

Die BUCHWALD-HARTWIG-Reaktion von Arylhalogeniden oder Triflaten mit primären oder sekundären Aminen zu nahezu beliebig substituierten N-Alkyl- bzw. N,N-Dialkylanilinen in Gegenwart von Palladium-Komplexen (Kap. 22.4.3) realisiert Palladium-katalysierte CN-Verknüpfungen. Zum Start addiert das Arylhalogenid oxidativ an den Palladium(0)-Komplex L2Pd. Dabei entsteht der Arylpalladium(II)-Halogenid-Komplex L2PdArX. Nach Substitution des Halogenid-Anions durch Alkoholat und Amin bildet sich das Arylpalladium(II)anilid L2PdArNR1R2. Die reduktive α-Eliminierung des Anilins regeneriert den Palladium(0)-Komplex, der einen neuen Katalysecyclus eröffnet. Als Katalysator-Ligand L bewährt sich 1,1´-Bis(diphenylphosphano)ferrocen (abgekürzt DPPF), der wahrscheinlich den eingesetzten Katalysator L2PdCl2 in situ zum aktiven Pd(0)-Komplex L2Pd reduziert. oxidative Addition

L2PdCl2

Reduktion

L2Pd(0)

+ Ar

X

Ar L2Pd

Ph Ph

X + NaOR

Ar NR1R 2

Ar L2Pd NR1R 2

+ HNR1R2 − ROH

P

− NaX

L =

Fe P

Ar

Ph Ph

L2Pd

DPPF

OR

Intramolekulare BUCHWALD-HARTWIG-Reaktionen bieten sich zur Synthese spezieller StickstoffHeterocyclen mit N-Alkylanilin-Teilstrukturen an. Ein attraktives Syntheseziel aus dem Bereich der Naturstoffe ist 4-Methyl-β-carbolin-1,3-dicarbonsäuredimethylester (Kap. 39.2.4): Br CH 3

N H 2N

CH 3

CO2CH 3

CO2CH 3

L2PdCl2 − HBr

CO2CH 3 N

N H

CO2CH 3

4-Methyl-β-carbolin-1,3-dicarbonsäuredimethylester

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626

32 Organometall-Verbindungen

Der Mechanismus der BUCHWALD-HARTWIG-Reaktion läßt auch die α-Eliminierung von Alkylarylethern aus dem intermediären Palladium-Komplex L2PdArOR zu. In Abwesenheit von Aminen gelingt tatsächlich die Darstellung von t-Alkylarylethern aus Natrium-t-butylat und Arylhalogeniden, deren o- oder p-Stellungen durch elektronenziehende Substituenten besetzt sind:

N C

Br + NaOC(CH 3)3

L2PdCl2 Toluen

C(CH3)3 N C

− HBr

O

t-Butyl-p-cyanophenylether

32.7 Übergangsmetall-Carben-Komplexe 32.7.1

Konstitution

Übergangsmetall-Carben-Komplexe (Alkyliden-Komplexe) sind Organometall-Verbindungen mit Metall-Kohlenstoff-Doppelbindungen. In den FISCHER-Carben-Komplexen liegt das Zentralmetall in niedriger Oxidationsstufe vor, und das Carben-C-Atom bindet ein Donor-Heteroatom (z. B. als OCH3). SCHROCK-Carben-Komplexe wie das TEBBE-Reagenz zur Carbonyl-Methylenierung enthalten ein Zentralmetall mit höherer Oxidationsstufe und ein Carben-C-Atom, das außer dem Metall keine Heteroatome bindet. CO OC OC R

M C

CO

FISCHER-Carben-Komplex M = Cr, Mo, W

CO

SCHROCK-Carben-Komplex (Alkyliden-Komplex)

Cp2 Ti CH 2

Cp =

OCH 3

Vier mesomere Grenzformeln beschreiben die Metall-Carben-Bindung: X LnM

C R

1,3-Dipol

X

X LnM

LnM

C

R

R Ylid (nucleophiles Metall)

Ylen

X LnM

C

C R

Ylid (elektrophiles Metall)

Untersuchungen der Kristallstruktur deuten auf ein nahezu trigonal planar konfiguriertes (sp2hybridisiertes) Carben-C-Atom hin. Dabei ist die Metall−Carben-C-Bindung kürzer als andere Metall−C-Bindungen und länger als der Metall−C-Abstand in Carbonylen, so daß der YlenGrenzformel erhebliches Gewicht zukommt. Aufgrund der beiden Ylid-Grenzformeln sind die Carben-C-Atome der Komplexe elektrophil oder nucleophil. Elektrophil reagieren sie mit niedervalentem Zentralmetall und Akzeptoren wie Kohlenmonoxid CO als Liganden, nucleophil dagegen mit höhervalentem Metall und Donoren wie Cyclopentadienid C5H5− (Cp) als Liganden.

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32.7

Übergangsmetall-Carben-Komplexe

32.7.2

627

Herstellung

Die nucleophile Addition von Lithiumorganylen an Metallcarbonyle macht FISCHER-CarbenKomplexe zugänglich. CO OC OC

M

CO

+ LiR , (C2H5)2O

CO

OC

CO

OC

CO

R

M = Cr, Mo, W R = CH3, C2H5, C6H6

Metallhexacarbonyl

M C

+ [(H3C) 3O]+ BF4

CO

− LiF , − BF3 , − (H3C) 2O

O

CO

−

CO

OC OC

Li

R

M C

CO CO OCH3

Carben-Komplex

SCHROCK-Carben-Komplexe entstehen u. a. durch Deprotonierung einer Metall-Alkyl-Gruppe, Cp =

Cp2Ta

CH 3 CH 3

NaOCH 3

+ CH3O

Cp2Ta

CH3 CH2

+

CH3OH

oder durch Abfangen in situ (aus Diazoalkanen) erzeugter Carbene, P(C 6H5)3

P(C 6H5)3 ON Cl

Os P(C 6H5)3

+

ON

CH 2N2

Cl

+

P(C6H5)3

+

N2

P(C 6H5)3

P(C 6H5)3

32.7.3

Os CH2

Reaktionen

Übergangsmetall-Carben-Komplexe (FISCHER-Carben-Komplexe) mit starken π-Elektronen-Akzeptoren wie Kohlenmonoxid als Liganden lassen sich durch Nucleophile zu anderen CarbenKomplexen substituieren: NHC 2H 5

OCH 3 (CO)5Cr

C

+ H 3C CH 2

(CO)5Cr

NH2

CH 3

C

+ CH 3OH CH 3

Bortrihalogenide elimineren das Alkoxy-Anion der FISCHER-Carben-Komplexe und substituieren die trans-ständige CO-Gruppe durch Halogenid, so daß Metall-Carbin-Komplexe entstehen. X

CO OC OC R

M C

CO CO

+ BX3 − BX2OCH3

OCH 3

Carben-Komplex

X = Cl, Br, I

OC OC

M

CO CO

C R Carbin-Komplex

Als C-Elektrophile sind die Komplexe Carben-Überträger bei speziellen Cyclopropanierungen. Präparativ bedeutsamer ist die DÖTZ-Benzoanellierung (Kap. 12.5.4), z. B. des FISCHER-CarbenKomplexes Pentacarbonyl[methoxy(phenyl)carben]chrom (Kap. 32.7.2) mit Alkinen zum 4Methoxynaphthol-tricarbonylchrom-π-Komplex. Dabei setzt die Eliminierung eines CO-Liganden in 1 zunächst eine Koordinationsstelle zur Komplexierung des Alkins frei. Wahrscheinlich cycloaddiert der Alkin-Komplex 2 intramolekular zum Chromacyclobuten 3, das sich nach Insertion

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628

32 Organometall-Verbindungen

eines Äquivalents Kohlenmonoxid elektrocyclisch öffnet. Das resultierende Styrylketen 4 elektrocyclisiert zum Dienon-Intermediat 5, das zum 4-Methoxynaphthol-tricarbonylchrom-π-Komplex aromatisiert. OC OC

CO Cr

CO CO

C

OC OC

50 °C , − CO

Cr

CO

C

OCH 3

R 1 C C R2 OC CO Cr OC CO C OCH 3

CO + R1

C C R2

OCH 3

1

2,3-Dialkyl-4-methoxynaphtholtricarbonylchrom-π-Komplex

R2 C

2

Cr(CO)3 R1

H 3CO

R1 H 3CO

Cr(CO)3 R1

H 3CO

Cr(CO)4

3

R2

Cr(CO)3 R1

H3CO R2

OH

H

O 4

O 5

R2

C

Wie Carbonyl-Verbindungen lassen sich Carben-Komplexe mit elektrophilem Carben-C-Atom durch Phosphor-Ylide (Phosphorylene) alkenylieren: C 6H 5 (H 5C 6)3P CH 2

+

(CO)5Cr

C 6H 5

C

H 2C C C 6H 5

+

(H 5C 6)3P Cr(CO)5

C 6H 5

Übergangsmetall-Carben-Komplexe, in denen das Metall eine höhere Oxidationsstufe betätigt und π-Elektronen-Donoren wie Cyclopentadienid als Liganden bindet, sind dagegen am Carben-C-

Atom nucleophil und reagieren selbst wie Metall-Ylide, z. B. mit Carbonyl-Verbindungen. Der TEBBE-Carben-Komplex zur Carbonyl-Methylenylierung ist ein typisches Beispiel (Kap. 20.10.2). H Cp2TiCl2 +

Al(CH 3)3

Al2(CH3) 6

C

Cp2Ti

OR'

H Al(CH3) 2

− ClAl(CH3) 2

+ O

OR'

R

Cp2 Ti CH2

− Cp2 Ti

Cl

Titandichloriddicyclopentadienid

C

O

R Enolether

TEBBE-Carben-Komplex

TEBBE-Reagenz

Cp =

H 2C C

Eine Schlüsselrolle spielen Übergangsmetall-Carben-Komplexe vom SCHROCK-Typ als Katalysatoren bei der homogenen Alken-Metathese (Kap. 4.5.14, 8.6.6, 33.2.1, 36.2.5). Im Reaktionscyclus bildet der Katalysator mit dem Alken einen intermediären Metall-Carben-Komplex, welcher mit weiterem Alken unter [2+2]-Cycloaddition zum intermediären Metallacyclobutan weiterreagiert. Durch Cycloreversion öffnet sich das Vierring-Cycloaddukt; dabei entsteht das neue Alken und der in den Katalysecyclus wieder eintretende Metall-Carben-Komplex. R1

M R1 R3

C C

−

R2 + R4

2 M(Kat.)

R3

C

+ R4

R1

C

R2

R3

M Metall-Carben-Komplex

C C

R2

M R1 R1

R4

R2 R3

− R2

M

R3

C

R4

R1

R1 C

R2

C R2

R4 Metallacyclobutan

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32.8

Metallchelate

629

32.8 Metallchelate Definiert man als metallorganisch nur Verbindungen mit Metall-Kohlenstoff-Bindungen, so sind Metallchelate nicht metallorganisch. Da die Metall-Kationen in den Metallchelaten Metall-Heteroatom-Bindungen zu organischen Chelatliganden knüpfen, ist es dennoch sinnvoll, Metallchelate bei den Organometall-Verbindungen einzuordnen.

32.8.1

Bauprinzip

Donor-Moleküle wie Ammoniak und Wasser können Metall-Kationen koordinativ binden. Dabei füllen die nichtbindenden (n-) Elektronenpaare des Donors vakante Hybridorbitale des MetallKations. So werden bei einer Koordinationszahl von sechs und Oktaeder-Konfiguration sechs d 2sp3-Hybridorbitale durch sechs Donoren-Elektronenpaare aufgefüllt. Konkurrieren verschiedene Donoren, so entstehen die Komplex-Ionen des stärkeren Donors. In wäßriger Lösung ist z. B. Ammoniak der stärkere Donor und verdrängt das Wasser aus den Hexaaquo-Komplexen, was sich bei Übergangsmetall-Kationen oft durch deutliche Farbumschläge der Lösungen bemerkbar macht: NH 3 6 INH3

+

stärker

H 3NI

[ M(OH 2)6 ]2

H 3NI

schwächer

M = Ni : Lösungsfarbe blaßgrün

2

INH3 M INH3 _ NH3

+

6 H2O

M = Ni : Lösungsfarbe tiefblaugrün

Metallchelate entstehen aus Metall-Kation und Molekülen mit mindestens zwei Donor-Gruppen. Häufige Donor-Gruppen sind Amino-, Imino- und Carbonyl-Funktionen. NH _ 2

,

C N _

,

_ C O _

Je nach Anzahl der Donor-Gruppen unterscheidet man zwei-, drei- und mehrzähnige ChelatLiganden. Entsprechend bilden sie mit einem Metall-Kation zwei- oder mehr Donor-Bindungen, nehmen das Kation also zwei- oder mehrfach "in die Zange". Daraus ergibt sich die Bezeichnung Chelate (griech. χελε = Krebsschere). Bekannte zweizähnige Liganden sind 1,2-Diamine (Ethylendiamin = 1,2-Diaminoethan), 1,2-Diimine [Butandion-dioxim = Biacetyl-dioxim = Bis-(2,3-dihydroxyimino)-butan] und 1,3-Diketon-Enole (Acetylaceton = 2,4-Pentandion):

H2 N

2

Cu N H2

H2 N N H2

Bis-(ethylendiamin)-kupfer(II)-Ion (blauviolett)

O H 3C

N

H 2

H 3C O N

CH 3

H 3C

Ni H 3C

N O

N H

CH 3

O

Bis-(butandion-dioxim)-nickel(II) (rot)

H 3C

CH 3

O O O

Cr O

O O CH 3

H 3C Chrom(III)-acetylacetonat (rotviolett)

Die entstehenden Metallchelat-Ringe sind fünf- und sechsgliedrig; Neutralliganden wie Ethylendiamin geben Metallchelat-Kationen, anionische Liganden, wie das Acetylaceton-Enolat führen zu Neutralchelaten, sofern sich entgegengesetzte Ladungen intramolekular kompensieren.

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630

32.8.2

32 Organometall-Verbindungen

Metallchelat-Effekt

Komplexierungen und Chelat-Bildungen sind Gleichgewichtsreaktionen. Die Verdrängung von Wasser aus Hexaaquo-Komplexionen durch Ethylendiamin (abgek. en) verläuft z. B. in drei Gleichgewichten mit den Konstanten K1, K2 und K3 (wobei in wäßrigen Lösungen die Änderung der H2O-Konzentration vernachlässigt wird). [ Ni(OH2)6 ] 2

+

en

[ Ni(OH2)4 en ] 2

+

2 H2O

K1 =

[ Ni(OH2)4 en ] 2

+

en

[ Ni(OH2)2 en2 ] 2

+

2 H2O

K1 =

[ Ni(OH2)2 en2 ] 2

+

en

[ Ni en3 ] 2

+

2 H2O

K1 =

c [Ni(OH2)4 en ] 2+ c [Ni(OH2)6 ] 2+ c en c [Ni(OH2)2 en 2 ] 2+ c [Ni(OH2)4 en ] 2+ c en c [Ni en 3 ] 2+ c [Ni(OH2)3 en 2 ] 2+ c en

Die Komplexbildungskonstante ergibt sich rechnerisch als Produkt aller Gleichgewichtskonstanten. β = K1 K2 K3

Das Tris-(ethylendiamin)-nickel(II)-Ion [Ni en3]2+ als Metallchelat hat eine um 10 Zehnerpotenzen größere Komplexbildungskonstante als das Komplexion [Ni(NH3)6 ]2+: [ Ni(OH 2)6 ] 2 [ Ni(OH 2)6 ]

2

+ +

[ Ni(NH 3)6 ] 2

6 NH3 3 en

[ Ni en3 ]

2

+ +

6 H 2O

: β = 10 9

(1)

6 H 2O

: β =

(2)

1019

Diese gegenüber vergleichbaren Metallkomplexen wesentlich erhöhte Stabilität von Metallchelaten ist als Chelat-Effekt bekannt. Der Chelat-Effekt beruht auf einer viel stärkeren Entropiezunahme bei der Chelat-Bildung, weil hier die Anzahl der unabhängig beweglichen Moleküle stark zunimmt. Die Komplex-Bildung (1) verläuft z. B. mit der Molekülbilanz 0 (aus sieben Molekülen entstehen sieben); bei der Chelat-Bildung (2) entstehen dagegen aus vier Eduktmolekülen sieben Produktmoleküle. Besonders groß wird der Chelat-Effekt, wenn Koordinationszahl des Metallions und Zähnigkeit des Liganden zusammenpassen. So paßt Tris-(2-aminoethyl)-amin zu Metall-Kationen der Koordinationszahl vier mit tetraedrischer oder quadratisch planarer Konfiguration der Donor-Gruppe: N N NH2

NH2

M

H2N

NH2

M

NH2 NH2

Sechszähnige Chelat-Liganden wie Tetrakis-(2-aminoethyl)-ethylendiamin oder Ethylendiamintetraacetat (EDTA) komplexieren Metall-Kationen mit der sehr häufigen Koordinationszahl sechs: O 2

2

O

NH2 N N

M

NH2 NH 2

N N

NH2

M O

O

O

O O

O Tetrakis-(2-aminoethyl)-ethylendiamin-Metall(II)-chelat

EDTA-Metall(II)-chelat

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32.8

Metallchelate

32.8.3

631

Metalltemplat-Effekt

Viele Makroheterocyclen und ihre Metallchelate verdanken ihre Entstehung dem die Ausbeute erhöhenden kinetischen Metalltemplat-Effekt. Er beruht darauf, daß ein Metall-Kation die EduktMoleküle wie eine Schablone durch Chelat-Bildung in einer für den Ringschluß günstigen Geometrie fixiert (engl. template = Schablone). Ein übersichtliches Beispiel ist die Synthese der 1,8Dihydro-1,4,8,11-tetraaza[14]-annulen-2,3,9,10-tetranitrile aus Diaminomaleinsäuredinitril und 3Ethoxyacrolein (Abb. 32.7). Infolge von Konkurrenzreaktionen, z. B. Polykondensationen, liegen die Ausbeuten je nach Lösemittel zwischen 0 und höchstens 30 %. Führt man den Ringschluß indessen bei Gegenwart von Nickel(II)-acetat durch, so entsteht das Nickel(II)-chelat mit 90 % Ausbeute. Offensichtlich zwingt Nickel(II) zwei Moleküle Ausgangs-Diamin durch Chelat-Bildung in eine für den Ringschluß optimale Anordnung (Abb. 32.7). Verwendet man Chrom(III)-sulfat anstelle von Nickel(II)-acetat als Template-Salz, so bildet sich der metallfreie Makroheterocyclus mit 60 % Ausbeute. Wieder wird das Ausgangs-Diamin für den Ringschluß günstig orientiert. Aber das Templat-Ion paßt nicht mehr in den für Ionen mit Radius um rM = 70 pm selektiven Hohlraum; es ist zu klein (rCr3+ = 63 pm). Deshalb entsteht der freie Ligand, aber mit dem Ausbeutebonus des Metalltemplat-Effekts. NC

NH2

NC

NH2

M 2 X2

+

R

R

NC NC

N

HN

NH

CN

N

CN

R + 2 H 5C2O

O

− 2 C2H 5OH , − 2 H 2O , − MX

H2 N

NC

H2 N

2

CN

M

NC

N H2

X

2

N H2

CN

R + 2 H5C 2O

O

− 2 C 2H5OH , − 2 H 2O

NC

N

N

CN

N

CN

M NC

R

N

R

70 pm > rM > 70 pm

rM = 70 pm

Abb. 32.7. Synthese von 1,8-Dihydro-1,4,8,11-tetraaza[14]annulen-2,3,9,10-tetranitrilen und ihrer Metallchelate unter Ausnutzung des Metalltemplat-Effekts

32.8.4

Metallchelate makrocyclischer N4-Liganden

Metallchelate des Porphyrins und Chlorins erfüllen als Häm und Chlorophyll biologische Funktionen bei Atmung und Photosynthese (Kap. 35.7.6). Bedeutende synthetische N4-Liganden sind die Tetrabenzotetraazaporphine (Phthalocyanine, Kap. 35.7.4), die Dihydrotetraaza[14]-annulene sowie das durch Selbstkondensation von 2-Aminobenzaldehyd in Gegenwart von Nickel(II)perchlorat als Template-Salz entstehende Tetrabenzotetraaza[16]annulen.

N

N

N

N

N

M

N

N

Porphin-Metallchelate M = Fe, Co, Ni, Zn

N

2

N

Ni

Ni N

Dibenzo[b,i]dihydrotetraaza[14]-annulen-nickel(II)-chelat

N

2 ClO4 N

Tetrabenzotetraaza-[16]-annulennickel(II)-perchlorat

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632

32 Organometall-Verbindungen

32.8.5

Bedeutung von Metallchelaten

Metallanalytik, Metalltrennung ̈ Nicht nur als Farbstoffe (Kap. 35.7.2) und bei einigen Verfahren der Textilfärbung (Kap. 35.3.3), sondern auch in der Metallanalytik und bei Metalltrennungen spielen Metallchelate eine bedeutende Rolle. Selektive Chelat-Liganden wie Butandion-dioxim oder 8-Hydroxychinolin sind seit langem als Fällungsreagenzien bei gravimetrischen Metall-Bestimmungen bekannt. Auf der Bildung von EDTA-Metallchelaten (Kap. 32.8.2) mit Ethylendiamintetraacetat beruht die komplexometrische Titration der Metall-Kationen. OH H3C

N

H3C

N

O

H N

F 3C N

OH

8-Hydroxychinolin ("Oxin")

Butandion-dioxim (Biacetyldioxim)

CF 3 O

N

2,2-Bipyridin (2,2'-Bipyridyl)

H

O

Hexafluoracetylaceton

Die tiefe Farbe einiger Metallchelate, d. h. die hohe Intensität ihrer Lichtabsorptionsmaxima im sichtbaren Bereich, ermöglicht empfindliche photometrische Bestimmungen vieler Metall-Kationen unter Anwendung des LAMBERT-BEERschen Gesetzes (Kap. 28.2.6). Ein bekanntes Beispiel ist die quantitative Bestimmung des Eisen(II)-Ions mit 2,2'-Bipyridin als tiefrotes α-Diimin-Chelat (Kap. 34.12.1). Mit Hilfe von Ethylendiamintetraacetat als Elutions-Reagenz gelang die Trennung der Lanthaniden durch Ionenaustausch-Chromatographie. Mit Hexafluoracetylaceton entstehen flüchtige Metallchelate. Hierauf stützen sich Verfahren zur gaschromatographischen Trennung von Metallen.

Metallkomplexe und Metallchelate als Katalysatoren Bei vielen Reaktionen werden Metallkomplexe mit organischen Liganden als Katalysatoren eingesetzt. Tris-(triphenylphosphan)-rhodium(I)chlorid, [(C6H5)3P]3 RhCl , der WILKINSON-Katalysator, findet aufgrund seiner Löslichkeit in organischen Lösemitteln bei Hydrierungen, Hydroformylierungen und Cyclisierungen in homogener Phase vielseitige Anwendung: H 3C H 3C

C4H 9

O + CH C CH3

CH CH 2

+

CO

+

H2

[(H5C6) 3P]3RhCl

H 3C

O CH CH2 C CH 3 H 3C 4-Methyl-2-pentanon

H2

[(H5C6) 3P]3RhCl

C4H9

O CH C H CH

3 2-Methylhexanal [(H5C6) 3P]3RhCl

H

O

O Cyclopentanon

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32.8

Metallchelate

633

Zur Herstellung von Festphasen-Rhodium-Komplexen verwendet man polymere Liganden mit Polystyren-Gerüst. Auf diese Weise gelingt eine sparsamere Nutzung des Katalysators: CH

CH

L

CH2

OC

+

Rh

OC CH

Cl Cl

Rh

Rh(CO)2Cl

L

Rh(CO)2Cl

CH 2

CO CO

CH

L

CH2

L

CH 2

L = −NR 2 , −PR2 , −SH

Übergangsmetall-Komplexe chiraler Liganden eignen sich als Hilfsreagenzien oder Katalysatoren bei enantioselektiven Synthesen (Kap. 18.9.3). Metallchelate mit Porphyrin, Chlorin und Corrin (Kap. 35.7.6) als N4-Liganden spielen bei Atmung, Photosynthese und Reifung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) die Schlüsselrolle. Andererseits kann die Bildung von Chelaten katalytische Eigenschaften der Metalle, ihrer Salze oder π-Komplexe unterdrücken. Ein Beispiel ist die SCHIFFsche Base aus Salicylaldehyd und 1,2Diaminopropan. Sie komplexiert Metall-Kationen (Co2+, Fe2+), welche die Autoxidation von Kohlenwasserstoffen in Verbrennungsmotoren katalysieren. Aus diesem Grund wird Bis-(2-hydroxyphenylmethyliden)-1,2-diaminopropan als Benzinstabilisator in Konzentrationen von 10−2 µmol / L Benzin verwendet. OH 2

O H

+

H2N H3C

NH2

OH

− 2 H2O

N H

HO N H

H3C Bis-(2-hydroxyphenylmethyliden)1,2-diaminopropan

Diese Inhibierung der Kohlenwasserstoff-Autoxidation beruht wahrscheinlich auf einer Oxygenierung der Metallchelate: Die als Salcomine oder Cosalene (Abkürzungsvarianten aus Cobalt, Salicylaldehyd und Ethylendiamin) bekannten Cobalt(II)-Chelate der SCHIFFschen Basen aus Salicylaldehyd und 1,2- sowie 1,3-Diaminen komplexieren Sauerstoff, besonders gut bei Gegenwart von Pyridin als Zusatzligand.

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634

33 Heteroalicyclen

33 Heteroalicyclen 33.1 Übersicht und Ring-Nomenklatur Heteroalicyclen sind cyclische Analoga von Ethern, Enolethern, Thioethern, Aminen und Enaminen, aber auch von Estern (Lactone) und Amiden (Lactame). Im weitesten Sinne kann man sie als Organoelement-Alicyclen auffassen, zu deren Bezeichnung ein für das Heteroatom stehender Präfix vor den Namen des analogen Cycloalkans gestellt wird, z. B.: X=O S Se Te

X

: : : :

OxaThiaSelenaTellura-

X = NR PR AsR SiR2

: : : :

AzaPhosphaArsaSilacyclohexan

Für die häufigsten Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gilt die in Tab. 33.1 zusammengestellte Ring-Nomenklatur. Dem Heteroatom-Präfix (Aza-, Oxa-, Thia- für N, O, S) wird die Endung für den Ring angefügt, wobei das End-"a" entfällt, weil die Endungen mit einem Vokal beginnen. Aziran (Aziridin), Azetan (Azetidin), Oxiran, Oxetan, Thiiran, Thietan sind demnach die Bezeichnungen für Drei- und Vierringe mit Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel als Heteroatom (Tab. 33.2). Für zwei- oder drei gleiche Heteroatome stehen die zusätzlichen Vorsilben Diund Tri-. Oft wird der Heteroalicyclus auch als hydriertes Derivat der ungesättigten Heterocyclen bzw. der Heteroaromaten bezeichnet (z. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tab. 33.2). Tab. 33.1. Nomenklatur von Heteroalicyclen, Endungen (HANTZSCH-WIDMANN-System; die in Klammern angegebenen Endungen gelten für Stickstoff als Heteroatom) Ringgröße

max. ungesättigt

max. gesättigt

Ringgröße

max. ungesättigt

max. gesättigt

3

iren (irin)

iran (iridin)

4

et

etan (etidin)

7

epin

epan

8

ocin

5

ol

ocan

ol (olidin)

9

onin

6

in

onan

an (inan)

10

ecin

ecan

Heterobicyclen wie Tropan (Kap. 39.2.2), Pyrrolizidin, Indolizidin und Chinolizidin (Kap. 39.2.3) sind Stammskelette einiger Alkaloide. Imidazolidin und Tetrahydrothiophen (Tab. 33.2) verknüpfen sich zum heterobicyclischen Grundskelett des in allen lebenden Zellen vorkommenden (+)-Biotins. Es läßt sich aus Eiern, Hefe, Maiskeimen, Milch, Leber und Nieren isolieren. Die Carbonsäure-Funktion des Biotins bindet die ε-Amino-Funktionen der Aminosäure Lysin (Kap. 37.1) von Carboxylasen als Amid. In diesem Zustand wirkt Biotin als Enzym-Cofaktor bei zahlreichen Carboxylierungen im Organismus und wird daher als Vitamin eingestuft (Vitamin H). O

(+)-Biotin

HN H

NH H S

CO2H

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33.2

Molekülgeometrie

635

Tab. 33.2. Nomenklatur von Heteroalicyclen, einfache Beispiele Heteroatom Ringgröße

O

S

max. ungesättigt

3

4

gesättigt

N

max. ungesättigt

gesättigt

max. ungesättigt

gesättigt

O

O

S

S

N

H N

H N

Oxiren

Oxiran

Thiiren

Thiiran

2H-Azirin

1H-Azirin

Aziran (Aziridin)

O

O

S

S

N

Oxet

Oxetan

Thiet

Thietan

Azet

Azetan (Azetidin)

O

O

S

S

H N

H N

Furan

Tetrahydrofuran

Thiophen

Tetrahydrothiophen

Pyrrol (Azol)

Pyrrolidin

S

H N

H N

H N

5

O O

S

1,3-Dioxolan

O

O

O

2H-Pyran

4H-Pyran

Tetrahydropyran

1,3-Dithiolan

S

S

S

N

NH

Imidazol (1,3-Diazol)

N

Imidazolidin (1,3-Diazolidin)

H N

H N

1,4-Dihydropyridin

Piperidin

6 2H-Thiapyran 4H-Thiapyran Tetrahydrothiapyran

Pyridin

O

O

S

S

N

H N

O

O

S

S

N

1,4-Dioxin

1,4-Dioxan

1,4-Dithiin

N H

O

O

S

S

Oxepin

Oxepan

Thiepin

Thiepan

1,4-Dithian

Pyrazin

H N

Piperazin

N

H N

2H-Azepin

Azepan

7 1H-Azepin

33.2 Molekülgeometrie Wie Tab. 33.3 (S. 636) zeigt, sind die Atomabstände und die äußeren H−C−H-Bindungswinkel der heteroalicyclischen Dreiringe mit den Daten des Cyclopropans und acyclischer Ether, Thioether und Amine weitgehend vergleichbar. Im Gegensatz zu Cyclobutan zeigen Oxetan und Thietan ebene Strukturen, was als Folge verminderter sterischer Wechselwirkung bei Ersatz einer Methylen-Gruppe durch ein zweibindiges Heteroatom erklärt wird. Entsprechende Änderungen der Molekülgeometrie aufgrund des Wegfalls ekliptischer Wechselwirkungen sind auch bei Fünfring-Heteroalicyclen denkbar, jedoch wenig untersucht.

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636

33 Heteroalicyclen

Sechsring-Heteroalicyclen liegen wie Cyclohexan als Sessel-Konformere vor. Dementsprechend sind Ring-Inversionen und − bei Piperidin-Derivaten − zusätzlich Inversionen am Ring-Stickstoff möglich, wie temperaturabhängige NMR-Messungen zeigen: Inversion am Stickstoff-Atom

R

N

R

N

N

R

Ringinversion

N

R

Tab. 33.3. Bindungsdaten von Dreiringen und acyclischen Ethern, Thioethern und Aminen Ring

A t o m a b s t ä n d e [pm] cyclisch offenkettig

äußere H−C−H-Bindungswinkel

C−C

O NH S

C−X

C−X

116°

143

116.4°

147

144

142

116.6°

148

148

147

116°

149

182

181

33.3 Allgemeine Syntheseprinzipien 32.3.1

Intramolekulare Cyclisierungen

DARZENS-Reaktion Oxiran-2-carbonsäureester (Glycidester) bilden sich bei der DARZENS-Reaktion von α-Halogencarbonsäureestern mit Carbonyl-Verbindungen in Gegenwart von Alkoholat. Das Alkoholat deprotoniert den α-Halogenester zum nucleophilen Carbanion, das mit dem elektrophilen Carbonyl-C-Atom eine CC-Bindung knüpft. Das intermediäre Alkoholat-Anion schließt durch SNReaktion den Oxiran-Ring. Cl CH 2 CO2C 2H5 − C2H5OH

+ C 2H5O

R1

R2 O

R2 Cl + Cl CH CO2C2H 5

R1

C

CH

CO2C 2H5

− Cl

R2 R1

O

H O

CO2C 2H5

2-Ethoxycarbonyl-3,3-dialkyloxiran

Intramolekulare Alken-Metathese Die intramolekulare Alken-Metathese (Kap. 4.5.14) von Diallylethern, Diallylsulfiden und Diallylamiden führt zu den entsprechenden Fünfring-Heterocycloalkenen. Die Metathese des N,NDiallyl-p-tosylamids in Gegenwart von Ruthenium-Komplexen ergibt z. B. N-Tosyl-3-pyrrolin: Ts

Ts

N

N

Kat.

+

H 2C CH 2

Ts =

SO2

CH 3

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33.3

Allgemeine Syntheseprinzipien

637

Die Methode ist auf Makroheterocyclen übertragbar, wie eine Synthese des Moschus-Riechstoffs (E)-1,6-Dioxacyclohexadec-3-en aus dem durch WILLIAMSON-Synthese aus Decan-1,10-diol zugänglichen 1,10-Diallyloxydecan zeigt. PR 3 Cl Cl (NaOH)

HO

OH + 2 Br

− 2 HBr

1,10-Decandiol

Ru PR 3

C 6H5

− H 2C=CH 2

O O 1,10-Diallyloxydecan

O O 1,6-Dioxacyclohexadec-3-en (E : Z) = 9 : 1

Cyclische Ether aus Diolen und ω-Halogenalkoholen Die intramolekulare MITSUNOBU-Reaktion (Kap. 23.4.2) von Diolen macht drei- bis siebengliedrige cyclische Ether zugänglich: CO2 C2 H5

+

HO (CH 2)n OH

N N

CO2 C2 H5

H +

(C6 H5 )3 P

H5 C2 O2C

(CH2)n O

+

N N H5 C2 O2 C

n=2-6

H

+

(C6 H5 )3 P O

Viele cyclische Ether entstehen nach dem Prinzip der WILLIAMSON-Ether-Synthese (Kap. 16.3.2) durch intramolekulare Halogenwasserstoff-Abspaltung aus ω-Halogenalkoholen: Br

(CH2)n OH

− HBr (NaOH)

(CH2)n O

Ausbeuten n = 2 (Oxiran) n = 3 (Oxetan) n = 4 (Tetrahydrofuran) n = 5 und größer

: gut : mäßig : gut : mäßig bis schlecht

Die Ergiebigkeit solcher Cyclisierungen hängt von Ringspannung und Ringschlußwahrscheinlichkeit ab, wie es auch von den Cycloalkan-Synthesen (Kap. 8.6) bekannt ist. Eine intermolekulare Variante dieses Ringschlußprinzips kommt häufig bei der Synthese makrocyclischer Poly- oder Kronenether zur Anwendung. Dibenzo[18]krone-6, ein symmetrisch benzokondensierter 18-gliedriger Ring mit sechs O-Atomen, wird z. B. aus Brenzcatechin und Bis-(2chlorethyl)-ether in Gegenwart von Natronlauge unter Verdünnungsbedingungen hergestellt: O

OH 2

O +

2 Cl

Cl

O

+ 4 NaOH

− 4 NaCl − 4 H2O

OH

O

O

O O

Dibenzo[18]krone-6

Cyclische Thioether aus ω-Halogenthiolen In Analogie zu cyclischen Ethern können cyclische Thioether durch intramolekulare Dehydrohalogenierung aus ω-Halogenthiolen erhalten werden. Dabei entsteht das ω-Halogenthiol oft erst im Reaktionsverlauf und wird dann nicht isoliert: Cl SH

NaHCO3 − HCl

S Thiabicyclo[3.1.0]hexan

O

CH2Cl

SH

+ H 2S

HO

CH2

Cl

S

Ba(OH) 2 − HCl

HO 3-Hydroxythietan

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638

33 Heteroalicyclen

Cyclische Amine aus ω-Halogenalkylaminen Die intramolekulare Dehydrohalogenierung aus ω-Halogenalkylaminen liefert aufgrund geringer Ringspannung und günstiger Ringschlußwahrscheinlichkeit für Pyrrolidine (n = 4) die größten Ausbeuten, wie ein Vergleich der Ringschluß-Geschwindigkeitskonstanten zeigt: relative Geschwindigkeitskonstante

n

Br

(CH 2)n NH 2

− HBr (NaOH)

70 1 60 000 1 000 2

2 3 4 5 6

(CH 2)n NH

Aus diesem Vergleich folgt auch, daß Dreiringe leichter entstehen als Vierringe, wenn das Edukt beide Ringschlüsse zuläßt, z. B.: H 3C

CH 2Br

− HBr (NaOH)

SO2 NH

H 3C

CH 2 CH CH 2Br

2-Brommethyl-1-p-tosylaziran (kein Azetan)

Br

33.3.2

SO2 N

Cycloadditionen

[2+1]-Cycloadditionen Heterocyclische Dreiringe bilden sich durch [2+1]-Cycloadditionen. Dabei kann ein Heteroatom an eine (elektronenreiche) CC- oder CX-Doppelbindung addieren. Beispiele hierzu sind Epoxidationen von Alkenen und Iminen durch Persäuren (PRILEZHAEV-Epoxidation, Kap. 16.4.3): H 3C

H +

O

C

O

H 3C

H 3C

− RCO2H

O R

(Z)-2-Buten

H 3C

O

(H 3C)3C

H 3C

H +

N

O O

− RCO2H

O C

H 3C N

R

O

(H3C)3C

cis-2,3-Dimethyloxiran

cis-2-t-Butyl3-methyloxaziran

Als C1-Baustein werden oft Carbene aus Diazomethanen eingesetzt. An Ketone, Thioketone und Imine als CX-Komponenten cycloaddieren sie zu Oxiranen, Thiiranen und Aziranen (Aziridinen): R2 R1

C

R2

+

CH2N 2

∆ , − N2

R2

R1

R1 O

O

2,2-Dialkyloxiran

H 5C6

C S

C6H 5

+

(H5C 6)2CN 2

∆ , − N2

H5C 6

R3

C N

R2

+

CH 2N2

∆ , − N2

R1 N R3

1,2,2-Trialkylaziran

C 6H5 C 6H5 S

C 6H5 Tetraphenylthiiran

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33.3

Allgemeine Syntheseprinzipien

639

[2+2]-Cycloadditionen Oxetane bilden sich in guten Ausbeuten durch [2+2]-Photocycloaddition von Ketonen an Alkene (PATERNO-BÜCHI-Reaktion, Kap. 29.5.6): hν

+

O

O

β-Lactam-Ringe, die Strukturelemente der Penicilline (Kap. 38.7.2), entstehen durch [2+2]-

Cycloaddition von Keten an Imine: R1 R1

C C O R1

+

R2

R2

N R2

C N

R3

Azetidin-2-on (β-Lactam)

R3

R2

O

R1

[3+2]-Cycloadditionen Die Cycloaddition eines 1,3-Dipols an eine CC- oder CX-Mehrfachbindung (1,3-dipolare Cycloaddition) führt zu ungesättigten stickstoffhaltigen Fünfringen. Diazoalkane und Azide als 1,3Dipole cycloaddieren an Alkene z. B. zu Pyrazolinen und Triazolinen. Diese neigen in der Hitze zu Stickstoff-Abspaltungen, was sich zur Synthese von Dreiringen ausnutzen läßt: Diazomethan

H 2C

R

N

Phenylazid

N

N R

R

(Z)-Alken

N

H5C6

∆ , − N2

R

R

N

N

H 5C 6 N N N

N

R Styren

N H5C6

H5C 6

H 5C 6

cis-3,4-Dialkylpyrazolin cis-2,3-Dialkylcyclopropan

C 6H 5

∆ , − N2

1,5-Diphenyltriazolin

1,2-Diphenylaziran

[4+1]-Cycloaddition Heteroalicyclische Fünfringe bilden sich durch [4+1]-Cycloaddition. 2,5-Dihydrothiophen-1,1-dioxide werden auf diese Weise aus 1,3-Dienen und Schwefeldioxid dargestellt. Die thermische Cycloreversion setzt die 1,3-Diene wieder frei, z. B. für DIELS-ALDER-Reaktionen. H3C

H3C +

SO2

SO2 3-Methyl-2,5-dihydrothiophen-1,1-dioxid (maskiertes Isopren)

[4+2]-Cycloadditionen Pyran-Derivate und deren Heteroanaloga sind durch [4+2]-Cycloaddition aktivierter Alkene an Heterodiene zugänglich. Die technisch durchgeführte "Dimerisation" des Acroleins zu 2-Formyl2,3-dihydro-4H-pyran folgt diesem Konzept, + H

H

O O

6π

H

O O

H

O O

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640

33 Heteroalicyclen

das auch auf π-Systeme mit zwei Heteroatomen, z. B. Nitroso-Verbindungen, übertragbar ist: N

+

C 6H5

N

C 6H5

O

O

2-Phenyl-3,6-dihydro-2H-1,2-oxazin

33.3.3

Ringerweiterung von Carbocyclen durch Stickstoff

Die Ringerweiterung von Cyclohexylaziden durch eine Variante der CURTIUS-Umlagerung (Kap. 22.4.10) ermöglicht die Herstellung von Azepin-Derivaten: − N2

N N N

R

N

R

N

( + wenig

N

)

R R 2-Alkyltetrahydro-7H -azepin

Die Thermolyse des 3-Azido-1,2,3-tri-t-butylcyclopropens ergibt nach demselben Prinzip Tri-tbutylazet (Tri-t-butylazacyclobutadien). Dessen thermische [2+2]-Cycloreversion ist Symmetrieverboten (Kap. 27.3.2), und die t-Butyl-Gruppen schützen das Molekül vor der Polymerisation. R

R − N2

N N N R

R

R

N R

R

R N

R

Tri-t-butylazet

R = C(CH3) 3

Auch bei der BECKMANN-Umlagerung von Cyclohexanonoxim und der K.F. SCHMIDT-Reaktion von Cyclohexanon zu ε-Caprolactam (Kap. 22.4.10) wird der Cyclohexan-Ring durch Stickstoff erweitert:

OH

33.3.5

+ HN3

NH

N

O

− N2

O ε-Caprolactam

Katalytische Hydrierung von Heteroaromaten

Die katalytische Hydrierung leicht zugänglicher Heteroaromaten öffnet den Weg zu zahlreichen Heteroalicyclen. Substituierte Piperidine werden z. B. bequem durch katalytische Hydrierung der Pyridine hergestellt: N R

+ 3 H2 / Kat.

R

NH

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33.4

Funktionelle Reaktionen

33.3.5

641

Carbonyl-Derivatisierung

Fünf- und sechsgliedrige Heteroalicyclen mit zwei Heteroatomen in 1,3-Stellung bilden sich durch Derivatisierung von Aldehyden und Ketonen mit Diolen, Dithiolen, Diaminen, Aminoalkoholen und Aminothiolen: XH +

(CH 2)n

X

[H +] , − H2O

O C

X O O S S NH O S

(CH 2)n Y

YH

Y O O S S NH NH NH

n 2 3 2 3 2 2 2

Heteroalicyclus 1,3-Dioxolan 1,3-Dioxan 1,3-Dithiolan 1,3-Dithian Imidazolidin Oxazolidin Thiazolidin

1,3-Dioxolane sowie 1,3-Dithiolane und 1,3-Dithiane sind in Analogie zu den Acetalen und Ketalen vorzügliche Carbonyl-Schutzgruppen, wenn bei Synthesen Carbonyl-Reaktionen verhindert werden müssen.

33.4 Funktionelle Reaktionen 33.4.1

Heteroatom als Nucleophil

Mit Ausnahme der Oxirane zeigen die meisten Heteroalicyclen die für Ether, Thioether und Amine typischen Reaktionen. So läßt sich Thietan durch Wasserstoffperoxid zum Sulfoxid und Sulfon oxidieren und durch Iodmethan zum Sulfonium-Salz alkylieren. LiAlH 4

S

CH 3

+ CH3 I

S

I

+ H2O2

S

O

O

+ H2O2

− H2O

S O

− H2O

Aziran (Aziridin) reagiert als Stickstoff-Nucleophil mit Halogenalkanen und addiert an aktivierte CC-Doppelbindungen (MICHAEL-Addition): NH NH

+

+

R Br

H 2C CH C N

− HBr (Base)

N R

1-Alkylaziran

N CH2 CH 2 C N 1-(2-Cyanoethyl)-aziran

Der Oxiran-Ring neigt dagegen nicht nur infolge hoher Ringspannung, sondern auch durch den elektronegativen Sauerstoff besonders leicht zu Ringöffnungen. So addiert Aziran nucleophil unter Erhaltung seines Ringes an Oxiran, das sich hierbei öffnet: NH

+

O

N CH 2 CH 2 OH 1-(2-Hydroxyethyl)-aziran

33.4.2

Carbonyl-Umpolung durch 1,3-Dithian-Derivatisierung

Präparativ nützlich ist, daß die H-Atome in Position 2 des 1,3-Dithiolan- oder 1,3-Dithian-Ringes gegenüber starken Basen wie Butyllithium sauer sind, weil das verbleibende Carbanion unter Beteiligung der d-Orbitale des Schwefels mesomeriestabilisiert wird (Kap. 20.8.2). Das ursprünglich

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642

33 Heteroalicyclen

elektrophile Carbonyl-C-Atom eines Aldehyds wird somit durch 1,3-Dithian-Derivatisierung und anschließende Metallierung zu einem carbanionischen und damit nucleophilen C-Atom umgepolt (Carbonyl-Umpolung nach COREY-SEEBACH, Kap. 20.8.2), das an elektrophile Substrate addiert. Danach wird die Dithianyl-Gruppe mit Quecksilber(II)-Salz oder N-Bromsuccinimid abgespalten. 1,3-Dithian läßt sich zweimal metallieren und alkylieren, worauf eine elegante CycloalkanonSynthese beruht. Cyclobutanon entsteht z. B. aus 1,3-Dithian und 1-Brom-3-chlorpropan: S _ H Li

+

Br

− LiBr

(CH2)3 Cl

S

H

+ LiC 4H 9

(CH2)3 Br

S

S

+ HgCl2 , + H2O

S

− C4H10 − LiCl

S

S

−

Hg , − 2 HCl S

O Cyclobutanon

Aldehyde werden über die entsprechenden 1,3-Dithiane zu Ketonen alkyliert (Kap. 20.8.2). Carbonyl-Verbindungen als Elektrophile ergeben Acyloine, und mit Kohlendioxid entstehen αOxosäuren: S _ R Li

+

S

S _ R Li

+

R1 O C R2

O C O

S

R

O Li C

R2

S

S

− LiX

S

R

OH + HgCl2 , + H2O

R1

S −

R

Hg , − LiOH S

O

S

S

−

C

R2 R1

Acyloin

+ HgCl2 , + H2O

CO2 Li

C

R

Hg , − LiCl , − HCl S

C

CO2H

O α-Oxosäure

33.5 Ringöffnungen In Analogie zum Cyclopropan sind vor allem die Dreiring-Heteroalicyclen nucleophilen Ringöffnungen zugänglich, wobei das Nucleophil rückwärtig zum Heteroatom angreift und dieses als intramolekulare Abgangsgruppe abstößt (SN2-Stoßmechanismus): Nu Nu

Nu

+ X

X

X

Bei unsymmetrisch substituierten Dreiringen wird das Nucleophil, z. B. ein GRIGNARD-Reagenz, an der sterisch zugänglichsten Stelle angreifen: O CH 3 Methyloxiran

+

H 5C 6 Mg Br

OH

+ H2O − Mg

2+

−

, − OH , − Br

−

H 5C6

CH 2 CH CH 3

1-Phenyl-2-propanol

Viele Dreiringspaltungen verlaufen säurekatalysiert. Treibende Kraft ist dann das protonierte Heteroatom, welches seine Bindung im Ring löst und so ein Nucleophil von der Rückseite anzieht: + [H+]

X

+ NuH

X

Nu

+

− [H ]

XH

H

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33.6

Ringöffnende Ringerweiterungen

643

Dem SN2-Zugmechanismus folgt z. B. die säurekatalysierte Oxiran-Spaltung zu trans-1,2-Diolen (Kap. 4.5.8). Die Ringöffnungstendenz vier- und höhergliedriger Ringe ist erheblich geringer. Sulfone neigen jedoch bei höheren Temperaturen zu ringverengenden Schwefeldioxid-Extrusionen. Diese Pyrolyse von Cyclosulfonen ("Sulfonpyrolyse") ist eine Methode zur Synthese spezieller Cycloalkane, z. B. in der Cyclophan-Reihe. ∆

(CH 2)n SO2

+

(CH2)n

SO2

33.6 Ringöffnende Ringerweiterungen Die thermische Umlagerung von Vinylcyclopropan zu Cyclopenten ∆

ist auf manche heterocyclische Dreiringe übertragbar, auch wenn anstelle der Vinyl- eine Carbonyl-Gruppe tritt, z. B.: R

R N

N

∆

∆

N

O R

1-Alkyl-2-vinylaziran

1-Alkyl-3-pyrrolin

1-Acylaziran

N

O R

2-Alkyl-2-oxazolin

Da die treibende Kraft der Ringspannung bei Vierring-Heteroalicyclen geringer ist, erfordern deren ringerweiternde Öffnungen schärfere Bedingungen: N

HCl (10 Tage)

S

S

N

H 5C6 1-Thiobenzoylazetan

C6H 5

2-Phenyl-5,6-dihydro-4 H-thiazin

Die COPE-Umlagerung des instabilen 1,2-Divinylcyclopropans zu 1,4-Cycloheptadien (Kap. 8.6.5, 26.5.2) ist auf 2,3-Divinyloxiran übertragbar und öffnet den Zugang zu Oxepin-Derivaten: O 1,2-Divinyloxiran

∆

O 4,5-Dihydrooxepin

Technisch von Bedeutung ist die katalytische, unter Wasserabspaltung verlaufende Ringerweiterung des 2-Hydroxymethyltetrahydrofurans (Tetrahydrofurfurylalkohol) zu 5,6-Dihydro-4H-pyran: H O

CH2OH

Al2O3 , 35 °C , − H2O

O 5,6-Dihydro-4H-pyran

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644

33 Heteroalicyclen

33.7 Additionen an ungesättigte Heteroalicyclen Die Polarisierung der Doppelbindung durch das Heteroatom aktiviert cyclische Enamine und Enolether zu Additionen: +

H Y

H Y

X

X

X = O , NR

Alkohole addieren z. B. sehr leicht an 5,6-Dihydro-4H-pyran zu einem cyclischen Acetal: Br

OH

+

O

4-Brombutanol

Br

O

O

O-Tetrahydro-4H-pyranyl-4-brombutanol

Eine Tetrahydropyranyl-Gruppe (Thp) schützt die Alkohol-Funktion vor nucleophilen Substitutionen, wenn diese selektiv, z. B. an der Brommethyl-Gruppe des 4-Brombutanols, durchgeführt werden müssen. Milde Hydrolyse in wäßriger Säure regeneriert den Alkohol. Während monocyclische Enamine wie ihre offenkettigen Analoga säurelabil sind, widerstehen bicyclische Enamine wie Chinucliden infolge der BREDTschen Regel (Kap. 5.2.1) der Hydrolyse in Säuren: N

N

33.8 Komplexierung durch Kronenether und Cryptanden Die als Kronenether bekannten makrocyclischen Polyether können in ihrem zentralen Hohlraum Alkalimetall-Ionen durch Ionen-Dipol-Wechselwirkung komplexieren (Abb. 33.1). Dabei hängt die Spezifität und Stabilität der Komplexbildung vom Radius des Kations im Verhältnis zum Hohlraum des Kronenethers ab.

Abb. 33.1. Struktur des Komplexes aus Kaliumiodid und Dibenzo[30]krone-10

Alkalisalze, wie Kaliumpermanganat, Kaliumrhodanid oder Kaliumphthalimid, lösen sich nach Zusatz von Kronenethern (KE) in unpolaren organischen Lösemitteln. Daher sind Kaliumpermanganat-Oxidationen oder Substitutionen mit unsolvatisierten ("nackten") Nucleophilen, deren Kat-

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33.9

Mesomerieeffekte und Aromatizität

645

ion (z. B. K+) durch den Kronenether komplexiert wird, in organischen Lösemitteln unter milden Bedingungen möglich (Anionen-Aktivierung). Ein Beispiel unter vielen ist die Herstellung des Benzylthiocyanats aus Benzylchlorid und Kaliumrhodanid in Gegenwart von Dibenzo[18]krone-6 (Kap. 33.3.1); diese Reaktion würde mit dem solvatisierten Rhodanid-Anion nicht gelingen. O O CH2 Cl + [ KEK]

SCN

CH 2 SCN + [ KEK]

Cl

O

KE =

O

Benzylthiocyanat

O O

Bicyclische Aminopolyether sind als Cryptanden bekannt und bilden mit in den Hohlraum passenden Kationen Cryptate, jedoch nur in neutraler bis alkalischer Lösung. In saurem Medium entstehen bicyclische Ammonium-Ionen, die das Metall-Kation elektrostatisch und sterisch abstoßen. Makrobicyclische Ammonium-Ionen ohne Polyether-Brücken schließen Anionen wie Chlorid ein und sind insofern die Gegenspieler der Kronenether und Cryptanden. Man bezeichnet die makrocyclischen Ammonium-Ionen auch als Catapinanden, weil sie Anionen wie Cl− in ihren Hohlräumen verschlingen (griech. καταπινειν = verschlingen). Entsprechend sind die entstehenden Einschlußverbindungen auch als Catapinate bekannt. N

N O

O

O

O

N

H O

H

O

Rb O

O

Cl O

O

H

O

H

O

N

N

N Rubidium-Cryptat

Cryptand in saurer Lösung

Chlorid-Catapinat

33.9 Mesomerieeffekte und Aromatizität Bei acht- bis zehngliedrigen stickstoffheteroalicyclischen Ketonen 1 wurde die "transannulare Amid-Resonanz" formuliert: O

O

N

N

R 1

R 2

Eine zusätzliche längerwellige Carbonyl-Absorption im Infrarotspektrum weist auf den Beitrag des dipolaren Zustandes 2 hin, der in polaren Lösemitteln stabilisiert wird. Die auffallend große 1H-Verschiebung (δH ≈ 10) des olefinischen Protons von 2-Methyl-1,1thiirendioxid, welche dem für 2-Methylcyclopropenon gemessenen Wert sehr nahe kommt, spricht für ein heteroaromatisches 2π-Elektronensystem: 2π

CH 3 O

S

O

O

S

2-Methylthiiren-1,1-dioxid

CH3 O

CH3 O

2π

CH3

O 2-Methylcyclopropenon

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646

34 Heteroaromaten

34 Heteroaromaten 34.1 Nomenklatur und Übersicht der Heteroaromaten 34.1.1

Monocyclische Heteroaromaten

Die meisten Fünf- und Sechsring-Heteroaromaten stammen formal vom Cyclopentadienid(-Anion) sowie vom Benzen ab: Anstelle von Ring-CH-Fragmenten treten Heteroatome, meist Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, z. B.: H N

N 6π

Pyrrol

CyclopentadienidAnion

6π

6π

Pyridin

6π

Pyrylium-Ion

6π

Thiapyrylium-Ion

6π

Benzen

O

O Furan

6π

Thiophen

6π

S

S

Zur Bezeichnung der monocyclischen Heteroaromaten haben sich überwiegend Trivialnamen durchgesetzt, die häufig mit der natürlichen Herkunft der Verbindungen zusammenhängen. Systematisch ist die Unterscheidung zwischen Fünf- und Sechsringen mit Stickstoff und weiteren Heteroatomen im Ring: Die Fünfringe werden als Azole, die Sechsringe als Azine bezeichnet. Tab. 34.1 stellt die Bezeichnungen einiger monocyclischer Heteroaromaten zusammen.

34.1.2

Benzokondensierte Heteroaromaten

Auch für benzokondensierte (benzologe) Heteroaromaten gelten überwiegend Trivialnamen. Tab. 34.2 (S. 648) gibt eine Auswahl. Steht kein Trivialname zur Verfügung, so wird die verknüpfende Bindung durch einen eckig eingeklammerten Kleinbuchstaben gekennzeichnet, der den kürzesten Abstand zur Position 1 des Stammheterocyclus angibt, z. B.: 8 7 6

g

h f e 5

8a

4a

8

1

a d c

N2

b

g

N

6

3

g

h f e 5

4

Isochinolin

7

Benzo[g]isochinolin

1

8a

4a

N

a

d c

b

N

2

N3

f

N

4

Chinazolin

Benzo[f]chinazolin

Benzo-kondensierte Stickstoff-Sechsring-Heteroaromaten können auch als Aza-Derivate der kondensierten Aromaten gleicher Geometrie bezeichnet werden (z. B. 2-Azaanthracen anstelle von Benzo[g]isochinolin).

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34.1

Nomenklatur und Übersicht der Heteroaromaten

647

Tab. 34.1. Übersicht monocyclischer Heteroaromaten a) Fünfringe ein Heteroatom

H N1

5 4

O

S

Se

Furan

Thiophen

Selenophen

O

S

2 3

Pyrrol

mehrere Heteroatome

H N1 N2

N

Pyrazol

Isoxazol

Isothiazol

H N1

O

S

N3

N

N

Oxazol

Thiazol

O

S

N

1,2,4-Triazol

1,2,4-Oxadiazol

H N

H N

N

N N Tetrazol

N

1,2,4-Thiadiazol

N

P

O

S

Phosphabenzen

Pyrylium-Ion

Thiapyrylium-Ion

2 3

5 4

Pyridin

mehrere Heteroatome

N

N N Pentazol

1

N

N Selenazol

N

N

4N

6

Se

Imidazol

H N1 N2

b) Sechsringe ein Heteroatom

N

1

N

1

1

N

N2

N N3

N 4

Pyridazin (1,2-Diazin)

Pyrimidin (1,3-Diazin)

1

N

1

N

N2 N3

1,2,3-Triazin

N

N

1

N

N2 3

4

1,2,4-Triazin

1

N

Pyrazin (1,4-Diazin)

5N

1,3,5-Triazin

1

N2 N3

1,2,3,4-Tetrazin

N 5N

N3

1

N2 N3

N 5N

N2

N 4

1,2,3,5-Tetrazin

1,2,4,5-Tetrazin

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648

34 Heteroaromaten Tab. 34.2. Übersicht benzo-kondensierter Heteroaromaten a) Benzo-kondensierte Fünfring-Heteroaromaten ein Heteroatom, ein Benzen-Ring

H N1

7a

S

O 2

3a

4

3

Benzo[b]pyrrol (Indol)

ein Heteroatom, zwei Benzen-Ringe

H N9

8a

Benzo[b]furan (Cumaron)

Benzo[b]thiophen (Thionaphthen)

O

S

Dibenzofuran

Dibenzothiophen

1 2

4b 4a

3

4

Carbazol (Dibenzopyrrol)

zwei Heteroatome, ein Benzen-Ring

7a

4

H N1 N2

3a

O

S N

N

3

Benzo[d]pyrazol (1H-Indazol)

Benzo[d]isoxazol (Indoxazol)

Benzo[d]isothiazol

N O Benzo[c]isoxazol (Anthranil) 7a

H N1

S

O 2

4

3a

b) Benzo-kondensierte Sechsring-Heteroaromaten ein Heteroatom, ein Benzen-Ring

8

5

Benzoxazol

1

8a

4a

9

9a

10

5a

N

O

N2

2 3

Isochinolin

10a

4a

5

Benzopyrylium-Ion

1

N g

4a

N

9a

Benzo[g]chinolin

5a

3

N

N N

Phthalazin

N 10a

5

Phenanthridin (Benzo[c]chinolin)

N

4

10

N

N5

Benzo[g]isochinolin

N N

N2

1

4a

Chinazolin

N g

b 6

4a

4

Cinnolin 9

4

c

N2

g

1

8a

Thiabenzopyrylium-Ion 1

1

1

Acridin (Benzo[b]chinolin, Dibenzo[b,e]pyridin)

zwei Heteroatome

S

4

b 6

Benzothiazol

1

N

Chinolin

ein Heteroatom, zwei Benzen-Ringe

N

N

N3

Benzimidazol

N

Chinoxalin

N g

N N

4

Phenazin (Benzo[b]chinoxalin)

Benzo[g]cinnolin

Benzo[g]chinazolin

g

N Benzo[g]chinoxalin

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34.1

Nomenklatur und Übersicht der Heteroaromaten

34.1.3

649

Heterokondensierte Heteroaromaten

Für manche mit Heterocyclen kondensierte (heterokondensierte) Heteroaromaten werden Trivialnamen bevorzugt. Pyrido[b]- und [c]pyridine sind z. B. als Naphthyridine, Pyrido[g]chinoline als Phenanthroline bekannt. Auch für einige heterocyclisch kondensierte Heteroaromaten, von denen sich viele Naturstoffe und Pharmaka ableiten, sind eher Trivialnamen als systematische Bezeichnungen in Gebrauch (Tab. 34.3). Tab. 34.3. Übliche Bezeichnungen einiger heterocyclisch kondensierter Heteroaromaten a) Pyrido[b]- und [c]pyridine 8

6

N 5

1

N

8a

7

N

2

N

N

N

N

N

N

N

N

N

4a

4

1,6-

1,5-

1,71,8Naphthyridin

2,6-

2,7-

a) Pyrido[h]chinoline N

1N 10 10b

6a

7

N N

N

4a

h

N

N

4

N

5 6

1,7-

1,8-

Phenanthrolin

1,9-

1,10-

c) Naturstoff-Grundskelette

7

NH 8

1

7a

N 4

N

6

N

5

Indolizin 8

1

H N7

N

8a

4

N9

N

4a

Purin

1

5

N3

2 4

4

Pteridin

N H

3

Ergolin

α-Carbolin

H N

Alloxazin

O NH

N

4

1

N

4b 4a

N

N

H N9

8a

4H-Chinolizin

5

3

9a

N

4

3

3H-Pyrrolizin

1N

9

1

8a

O

H N

N

O NH

N O

Isoalloxazin (Flavin)

Zur systematischen Nomenklatur heterokondensierter Heteroaromaten wird zunächst der Stammheterocyclus ausgewählt und die vom Heteroatom ausgehende, der Kondensationsstelle am nächsten stehende Bindung mit a, die folgenden mit b, c, d usw. markiert. Soll z. B. ein Pyridin-Ring als Stammheterocyclus an den Positionen 2 und 3 kondensiert werden, so handelt es sich um ein "[b]pyridin"; ein "[c]pyridin" liegt vor, wenn der zusätzliche Ring an die 3,4-Stellung (die cBindung) geknüpft wird. 1

N

a b c

4

2

3

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650

34 Heteroaromaten

Den Verknüpfungspositionen des ankondensierten Ringes werden die kleinstmöglichen Ziffern zugeordnet. Soll z. B. ein Pyrrol mit den Kohlenstoff-Atomen C-2 und C-3 an die b-Bindung des Pyridins geknüpft werden, so ergibt sich als Bezeichnung Pyrrolo[2,3-b]pyridin: N 2 3

b

-b]pyridin

H N

H N

N

Pyrrolo[2,3-

Pyrrolo[2,3-b]pyridin

Zur Unterscheidung von Konstitutionsisomeren ist die gleichsinnige vom Stammheterocyclus definierte Folge von Buchstaben und Ziffern an der verknüpfenden Bindung wesentlich, z. B.: N

2

H N

N

3

Pyrrolo[2,3-b]pyridin im Gegensatz zu Pyrrolo[3,2-b]pyridin 2

3

N H

Stammheterocyclus ist 1. der größtmögliche benennbare Stickstoff-Heterocyclus, z. B.: a

b

N Benzo[h]chinolin (nicht Pyrido[2,3-a]naphthalen)

h

e

g

2.

c d

f

der Heterocyclus mit dem höher bewerteten Heteroatom, wenn kein N vorhanden ist, z. B.: 2

Se

Selenopheno[3,2-b]furan (nicht Furo[3,2-b]selenophen)

b

O

3

Die Prioritätenfolge der wichtigsten Heteroatome ist O > S > Se > Te > N > P > As > Si > Ge > Sn. 3.

der Heterocyclus mit der größten Anzahl kondensierter Ringe, z. B.: N 2

N

Pyrazino[2,3-a]phenazin (nicht Chinoxalino[5,6-b]chinoxalin)

a

3

N

N

4.

der Heterocyclus mit dem größten Einzelring, z. B.: N

Pyrrolo[2,3-b]pyridin (nicht Pyrido[2,3-b]pyrrol)

2

H N

b 3

5.

der Heterocyclus mit der größten Anzahl von Heteroatomen, z. B.: Pyrido[2,3-d]pyrimidin (nicht Pyrimido[4,5-b]pyridin)

6.

N a

N

d

2 3

N

der Heterocyclus mit der größten Vielfalt von Heteroatomen, z. B.: 1H-Pyrazolo[4,3-d]thiazol (nicht Thiazolo[5,4- c]1H-pyrazol)

S

3

N

H N N

d 4

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34.1

7.

Nomenklatur und Übersicht der Heteroaromaten

651

der Heterocyclus mit der größten Anzahl der höher bewerteten Heteroatome, z. B.: O

Thiazolo[4,5-f]benzoxazol (nicht Oxazolo[5,4-f]benzothiazol)

N

8.

N

N

2

N

N

3

N

besteht Auswahl zwischen den Regeln 1 bis 8, so gilt 1 vor 2 vor 3 usw., z. B.: 4

N

b

N

S

5

für einige ankondensierte Heterocyclen sind gekürzte Präfixe üblich, wie Furo- (nicht Furano-), Thieno-, Imidazo-, Pyrido-, Pyrimido-, Chino-, Isochino-, z. B.:

Thieno[2,3-d]pyrimidin (nicht Thiopheno...)

S

3

N

2 d

Pyrido[2,3-c]cinnolin (nicht Pyridino-...)

N

3

11.

4

c

Isothiazolo[5,4-b]chinolin (nicht Chino[3,2-d]isothiazol, Regel 1 gilt vor 7)

10.

S

der Heterocyclus, welcher an sich die am geringsten bezifferten Heteroatome enthält, wenn zwei Stammheterocyclen gleicher Größe, Art und Anzahl von Heteroatomen zur Wahl stehen, z. B.: Pyrazino[2,3-c]pyridazin (nicht Pyridazino[3,4-b]pyrazin)

9.

5 f

N

c

2

N

N

verknüpfende Heteroatome werden beiden Einzelringen zugeordnet, z. B.: 2 N N

N

Pyrazolo[2,3-c]pyrimidin

c

3

12.

Bezifferung a) Heteroatomen wird die kleinstmögliche Ziffer unter Beachtung der Prioritätenfolge (Regel 2) zugeordnet, z. B.: Thieno[3,2-d]oxazol

6S

O1

4

N3

5

2

b) verknüpfenden C-Atomen wird die kleinere Nachbarziffer unter Zusatz des Buchstabens "a" zugeordnet; dabei ist die durch die Priorität der Heteroatome definierte Bezifferungsfolge maßgebend, z. B.: 6

S

Thieno[3,2-d]oxazol

6a

O1

5

2 3a

4

, nicht

6

S

1a

O1

4

3a

N3

5

N3

2

c) verknüpfende Heteroatome werden durchgehend und ohne "a" beziffert, z. B.: 5

Imidazo[1,2-c]pyrimidin

6N

4

N

7 8

8a

4

3 2

N1

, nicht

5N

3a

3

7a

N1

N

6 7

2

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652

34 Heteroaromaten

d) bei dreifacher Kondensation wird die zusätzliche verknüpfende Bindung gestrichen beziffert, z. B.: N

N

a

Chinolin

Furo[2,3-b]chinolin

b

2

O

3

c

N

Pyrido[4´,3´:4,5]furo2,3-b]chinolin

5

O

5 3´ 4´ 4

4

2´

N 1´

e) NH- und N-substituierten Ring-Stickstoff-Atomen (N-Alkyl, N-Aryl) des Pyrrols, Pyrazols oder Imidazols wird die kleinstmögliche Ziffer zugeordnet, wie es sich bei der Bezeichnung des auch als Blutdrucksenker wirkenden Phosphodiesterase-Inhibitors Sildenafil (Viagra) und einfacherer heterocyclisch kondensierter Pyrazole zeigt: O

1

4

4

C 6H5

H N

N

N6

N

H 3C N

1

4

N

N

N

1 2

O

N

N

5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Citrat: Sildenafil, Viagra)

1-Phenyl1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin

1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridin

1 3

5 5

1

N

HN

O O S

CH3 N

7

34.2 Tautomerie der Heteroaromaten 34.2.1

Tautomerie ohne Beteiligung von Substituenten

Für Pyrazol und Imidazol sind identische NH-Tautomere formulierbar, während CH2-Formen nur als substituierte tautomerieunfähige Derivate bekannt sind: Pyrazol

H N

Imidazol

N

N

NH

H N

N NH

N 1H-Tautomer

2H-Tautomer

N

1H-Tautomer

identisch

3H-Tautomer

identisch

CH3

N

CH2 N

N

2H-Tautomer (unbekannt)

CH3

2,2-Dimethyl2H-imidazol (bekannt)

Die Triazole sowie das Tetrazol existieren in physikalisch nachweisbaren Tautomerie-Gleichgewichten. 1,2,3-Triazol liegt bevorzugt in der 2H-Form vor; dagegen überwiegt im 1,2,4-Isomer sowie im Tetrazol die 1H-Form: 1,2,3-Tri azol

H N

N N

1H-

N

1,2,4-Tri azol

NH N

2H-Tautomer

H N N 1H-

N

N

Tetrazol

N

HN 4H-Tautomer

H N

N N N 1H-

N

NH N N 2H-Tautomer

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34.2

Tautomerie der Heteroaromaten

34.2.2

653

Tautomerie unter Beteiligung von Substituenten

Fünfring-Heteroaromaten ̈ Bei Fünfring-Heteroaromaten mit einem Heteroatom kann für Substituenten des Typs −XH (X = O, S, NH, NR) die Oxo-Enol-, Thioketo-Thioenol- und Imin-Enamin-Tautomerie auftreten: CH

CH2

CH2

C O

C OH

Oxo-

Enol-

CH

CH2

CH

C S

C SH

C NR

C NHR

Thioketo-

Enthiol-

Imino-

EnaminoTautomer

Dementsprechend sind für in 2-Stellung durch XH substituierte Furane (Y = O), Thiophene (Y = S) und Pyrrole (Y = NR) drei, für 3-substituierte Derivate dagegen zwei Tautomere formulierbar: Y

Y

XH

1

2

H

X H

H

Y

Y

X

H

Y X

3

H H X

4

5

Obwohl Enol-, Thioenol- und Enamin-Form die Aromatizität des Furans, Thiophens und Pyrrols erhalten, existieren viele XH-substituierte Fünfring-Heteroaromaten in den Carbonyl- oder Heterocarbonyl-Formen. So liegt 2-Hydroxyfuran (X = Y = O) in Naturstoffen als Lacton 2 und 3 vor. 2Hydroxythiophene und 2-Hydroxypyrrole wurden als Oxo-Formen identifiziert. Ebenso existieren 2- und 3-Hydroxyindole aufgrund ihrer Spektren als Oxo-Formen. Das Phenol-Tautomer kann jedoch wie im 2-Acetyl-3-hydroxyindol durch eine intramolekulare H-Brücke stabilisiert werden: H

H

H

N

N

N

CH3

O O O H 2-Acetyl-3-hydroxyindol

O 2-Hydroxyindol (Oxindol)

3-Hydroxyindol (Indoxyl)

Während Thiophen-2- und 3-thiole aufgrund ihrer NMR-Spektren heteroaromatische Thiophenole sind, kann 3-Aminofuran als Enamin und Imin reagieren: O

O

H H NH

NH2

Zusätzliche Stickstoff-Atome im Ring können sich an der Tautomerie beteiligen. So ist in 5-Oxo4,5-dihydropyrazolen (5-Pyrazolonen) bei der 1,3-Dicarbonyl-analogen Oxo-Enol-Tautomerie (CH- und OH-Form) zusätzlich eine NH- oder Enon-Form möglich: R1

R1 N

O H

H

N R2

CH(Oxo-)

N

HO

R1 N R2

H OH(Enol-)

N

O H

NH R2

NH-Tautomer (Enon-Form)

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654

34 Heteroaromaten

Dieses Tautomerie-Gleichgewicht ist durch NMR nachweisbar (Abb. 34.1). Seine Lage hängt vom Lösemittel ab. In Chloroform überwiegt beim 3-Methyl-1-phenyl-Derivat (R1 = C6H5, R2 = CH3) die CH-Form. In Dimethylsulfoxid dominiert die OH-, in Wasser dagegen die NH-Form.

13

Abb. 34.1. Protonen-breitbandentkoppelte C-NMR-Spektren (20 MHz) des 3-Methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5dihydropyrazols. In Hexadeuteriodimethylsulfoxid (Spektrum a) liegen etwa 90 % OH- und 10 % CH-Form vor. In Deuteriochloroform (Spektrum b) ist nur die CH-Form erkennbar

Sechsring-Heteroaromaten Ersetzt ein Stickstoff- das C-Atom in α-Position eines Enols, so ergibt sich formal ein Lactim ("Azaenol"), wie es z. B. im 2-Hydroxypyridin vorliegt: H C

H C

Enol-

OH

H

H C

C

Oxo-

O

N

C

OH

Azaenol-

N

H C

O

OH

2-Hydroxypyridin (Lactim)

C

O

Amid-Tautomer (Amid-Mesomerie)

H N

N

N

H O

N

O

1,2-Dihydro-2-oxo-pyridin (2-Pyridon, Lactam, dominant)

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34.2

Tautomerie der Heteroaromaten

655

Im Infrarotspektrum des 2-Hydroxypyridins spricht eine Carbonyl-Bande bei 1680 cm−1 für die Oxo-analoge Lactam- oder Amid-Form. Das Lactam-Tautomer ist mesomeriestabilisiert. Die AmidResonanz konserviert das π-Elektronensextett und damit die Aromatizität des 2-Hydroxypyridins. Auch 4-Hydroxypyridin liegt aufgrund seines IR-Spektrums (νCO ≈ 1630 cm−1) als vinyloges mesomeriestabilisiertes Amid vor: H

H

N

N

N

OH

O

O

4-Hydroxypyridin

Die größere Stabilität der Amid-Form des 2-Hydroxypyridins im Vergleich zur gekreuzt konjugierten vinylogen Amid-Form des 4-Hydroxypyridins zeigt sich daran, daß 2,4-Dihydroxypyridin als 4-Hydroxy-2-pyridon existiert. Letzteres ist zugleich der ausgedehntere Chromophor: H

H OH

N

O

N

2,4-Dihydroxypyridin

OH

N nicht

OH

O

OH

Die Oxo-Formen des 3-Hydroxypyridins sind keine mesomeriefähigen Amide. Im IR-Spektrum fehlt die Carbonyl-Absorption. Daher liegt 3-Hydroxypyridin als Phenol vor, wobei es Hinweise auf eine zwitterionische Form gibt. H N

N O

N O

N O

N OH

O

3-Hydroxypyridin

Zusätzliche Stickstoff-Atome im Ring erhöhen die Anzahl der Tautomeren wie im Falle des 4Hydroxypyrimidins. Dessen Spektren sprechen für das Amid-Tautomer a. Offenbar ist der ausgedehntere Chromophor des Lactams a stabiler als das gekreuzt konjugierte vinyloge Lactam b: H 4-Hydroxypyrimidin

N

N

N

N

NH

N

O b

O a

OH

Im stabilsten Tautomer ist demnach erstrangig die Amid-Resonanz und zweitrangig die längstmögliche Konjugation realisiert. Entsprechend kann man die dominanten Tautomeren des 2-Hydroxypyrimidins, Uracils, der Barbitur- und Cyanursäure vorhersagen:

N H

NH

NH O

2-Hydroxypyrimidin

N H

O

O

O N

Uracil

O

O

N H

O

Barbitursäure

HN O

NH N H

O

Cyanursäure

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656

34 Heteroaromaten

Das Konzept ist auch auf benzo- und heterocyclisch kondensierte Pyrimidine übertragbar, z. B.: O NH N H

O

N

2,4-Dihydroxychinazolin (Bislactam-Tautomer)

N

HN

NH N H

O

O

O N

O

O

N H

N H

2,4-Dihydroxypteridin (Bislactam-Tautomer)

HN O

Xanthin

H N O

N H

N H

Harnsäure

In Analogie zu den Hydroxypyrimidinen und Pyrimidinen liegen Pyridin-2-thiol und Pyrimidin-2thiol als Thioamide (Thioxo-Tautomere) vor, während Pyridin-3-thiol ein heterocyclisches Thiophenol ist: H N

H N

S

N

S N

2-Thioxo-1,2-dihydropyridin

SH

2-Thioxo-1,2-dihydropyrimidin

Pyridin-3-thiol

Die Amine des Pyridins und Pyrimidins bilden keine Imino-Tautomere (Amidine mit exocyclischem NH). So zeigt das IR-Spektrum des 2-Aminopyridins passend zur primären Amino-Gruppe die symmetrische und asymmetrische NH-Valenzschwingung (νas ≈ 3450 cm−1, νsym ≈ 3300 cm−1, Kap. 28.3.5, Tab. 28.6). Gleiches gilt für Aminopyrimidine und Triazine: N

NH 2

N

H2N

NH 2 N

NH 2 2,4-Diaminopyrimidin

2-Aminopyridin

NH 2

N N

N

NH2 Triamino-1,3,5-triazin (Melamin)

Ein hoher Anteil der Imino-Form konnte dagegen im Benzensulfonamid des 2-Aminopyridins nachgewiesen werden. Offenbar stabilisiert die Phenylsulfonyl-Gruppe das Imin durch Konjugation: N

H N

O NH S

O N

O

S O

2-(Phenylsulfonylamino)pyridin

34.3 Aromatizität und Struktur von Fünfring-Heteroaromaten 34.3.1

π-Elektronendichte-Verteilung

Furan, Pyrrol und Thiophen (Tab. 34.1) sind formale Analoga des Cyclopentadienid-Anions, wobei ein Heteroatom (X = O, NH, S) an die Stelle eines carbanionischen Ring-C-Atoms tritt. Das nichtbindende Elektronenpaar des Heteroatoms ist dann Teil des π-Elektronensextetts, welches

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34.3

Aromatizität und Struktur von Fünfring-Heteroaromaten

657

sich wie im Cyclopentadienid-Anion (Kap. 30.3.2) im Sinne der folgenden mesomeren Grenzformeln auf fünf Ring-Atome verteilt: _X

X

X

/

\

X

X

X oder

\

6π

/

Auf Kosten des Heteroatoms erhöht sich die π-Elektronendichte an den Ring-C-Atomen. Aus diesem Grund bezeichnet man Furan und seine Heteroanalogen auch als π-ElektronenüberschußHeteroaromaten. In Einklang damit ergeben Molekülorbital-Berechnungen für die Ring-C-Atome des Pyrrols eine erhöhte (negative) π-Ladungsdichte (qπ < 0) im Vergleich zu Benzen (qπ = 0):

µ = 1.84 D

+ 0.32

H N

− 0.1

Pyrrol

− 0.06 Dipolmoment

H N

− 0.1 − 0.06

π-Ladungsdichte-Verteilung ( Bezug : Benzen mit qπ = 0 )

Dementsprechend zeigen die Protonen und Kohlenstoff-Kerne des Pyrrols im 1H- und 13C-NMRSpektrum trotz des elektronegativen Ring-Stickstoffs kleinere Verschiebungswerte als in Benzen (Tab. 34.4, S. 658). Ferner weist der Dipolmoment-Vektor des Pyrrols vom Stickstoff zum Ring.

34.3.2

Molekülorbital-Modelle

Im Molekülorbital-Modell des Furans und Pyrrols entstehen die vom Heteroatom ausgehenden σBindungen durch sp2-Hybridorbital-Überlappung. Ein doppelt besetztes, unhybridisiertes p-Orbital des Heteroatoms überlappt seitlich mit den koaxialen einfach besetzten p-Orbitalen der vier RingC-Atome, so daß sich sechs π-Elektronen auf fünf überlappende Orbitale verteilen:

Überlappung der p-Orbitale in Furan und Pyrrol

X

Im Molekülorbital-Modell des Thiophens können auch 3d-Orbitale des Schwefels an der Hybridisierung teilnehmen: Zwei von drei pd2-Hybridorbitalen des Schwefels überlappen mit den vier einfach besetzten π-Orbitalen der Ring-C-Atome. Dann verteilen sich wie im Benzen sechs πElektronen auf sechs überlappende Orbitale. Die Benzen-Analogie des π-Elektronensextetts wird u. a. durch die auffallend benzenähnlichen 1H- und 13C-Verschiebungen des Thiophens (Tab. 34.4) unterstrichen. In der Valenzstrichschreibweise bringt man dies durch eine zusätzliche Grenzformel mit vierbindigem Schwefel zum Ausdruck: S \

S

\

/

S

S

S

S

/

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658

34 Heteroaromaten

34.3.3

Bindungsausgleich und Mesomerieenergie

Im Vergleich zu den Tetrahydro-Derivaten haben Furan, Pyrrol und Thiophen kleinere C−XBindungsabstände (Tab. 34.4). Die Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung hat also partiellen πCharakter, wie er in den mesomeren Grenzformeln zum Ausdruck kommt. Auch die C−CBindungslängen (Tab. 34.4) sind ähnlich und liegen wie im Benzen zwischen Doppel- und Einfachbindung. Das Verhältnis der Atomabstände, C-2−C-3 : C-3−C-4, nimmt parallel zur Mesomerieenergie in der Folge Thiophen > Pyrrol > Furan zu (Tab. 34.4). Weitestgehender Bindungsausgleich und höchste Mesomerieenergie weisen wiederum Thiophen als benzenähnlichsten Fünfring-Heteroaromaten aus. Die weniger ausgeprägte Aromatizität von Pyrrol und Furan ergibt sich auch als Folge der im Vergleich zum Schwefel elektronegativeren Heteroatome: Stickstoff und insbesondere Sauerstoff lokalisieren das zur Bildung des π-Elektronensextetts notwendige n-Elektronenpaar stärker als Schwefel. Tab. 34.4. Strukturmerkmale und Aromatizitätskriterien der Fünfring-Heteroaromaten A t o m a b s t ä n d e [ pm ] Verbindung

X−C

C-2−C-3

C-3−C-4

Tetrahydrofuran Furan Pyrrolidin Pyrrol Tetrahydrothiophen Thiophen

143 136 147 138 182 171

154 136 154 137 154 137

154 143 154 143 154 142

chemische Verschiebung δH δC 2-H 3-H C-2 C-3

Mesomerieenergie [ kJ/mol ]

0.951

7.42

6.37

142.7 109.6

71

0.958

6.68

6.22

116.5 106.5

92

0.964

7.30

7.10

124.4 126.2

126

128.5

151

1.000

139

Benzen

C-2−C-3 : C-3−C-4

7.28

34.4 Aromatizität und Struktur von Sechsring-Heteroaromaten 34.4.1

π-Elektronendichte-Verteilung, Mesomerie und Bindungsausgleich

Pyridin und die Azine (Tab. 34.1) leiten sich vom Benzen ab, wobei trivalente Stickstoff- die Ring-Kohlenstoff-Atome ersetzen. Das π-Elektronensextett des Benzens sollte demnach erhalten bleiben. Der elektronegative Stickstoff stört jedoch die Gleichverteilung der π-Elektronen, indem er in α- und γ-Stellung positiv polarisiert, wie es die mesomeren Grenzformeln beschreiben: _ N

_ N

_ N _

_ N _

_ N _

Im Gegensatz zu Pyrrol ist Pyridin demnach ein π-Elektronenmangel-Heteroaromat. Dementsprechend ergeben Molekülorbital-Berechnungen für die Ring-C-Atome C-2,6 und C-4 eine zugunsten

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34.4

Aromatizität und Struktur von Sechsring-Heteroaromaten

659

des Stickstoff verminderte π-Ladungsdichte. Diese erklärt ein zum Stickstoff gerichtetes Dipolmoment sowie erhöhte chemische Verschiebungswerte der Ring-C-Atome C-2,6 und C-4 bzw. der mit ihnen verknüpften H-Atome in den 13C- und 1H-NMR-Spektren. Der induktive Effekt des Stickstoffs verstärkt die positive Polarisierung in α-Stellung. − 0.50

N

N

+ 0.15

N µ = 2.2 D

+ 0.05

N

149.6 124.2

+ 0.10

H 7.0

136.2

π-Ladungsdichte-Verteilung

H 8.6

H 7.6 δC δH chemische Verschiebungen

Dipolmoment

Die aus den Hydrierwärmen zugänglichen Mesomerieenergien des Pyridins und der Azine sind im Vergleich zu Benzen (151 kJ / Mol) geringer: N

N

N N

∆H res = 133

N 100 kJ / mol

110

Für einen dem Benzen analogen Bindungsausgleich im Pyridin spricht dennoch, daß der C−NAtomabstand mit 134 pm zwischen CN-Doppel- (128 pm) und CN-Einfachbindung (147 pm) liegt, und alle CC-Bindungen des Rings den vom Benzen bekannten Wert (139 pm) aufweisen.

34.4.2

Molekülorbital-Modell des Pyridins

Im Molekülorbital-Modell des Pyridins entstehen die vom Stickstoff ausgehenden σ-Bindungen durch sp2-Hybridorbital-Überlappung. Das dritte sp2-Hybridorbital des Stickstoffs wird von dessen nicht bindendem Elektronenpaar besetzt. Das p-Orbital des sp2-hybridisierten Pyridin-NAtoms überlappt seitlich und cyclisch fortlaufend mit den fünf koaxialen p-Orbitalen der Ring-CAtome, so daß sich wie im Benzen sechs π-Elektronen auf drei bindende Molekülorbitale verteilen (Kap. 9.3, 9.4).

34.4.3

Sechsring-Heterocyclen mit zweibindigen Heteroatomen

Zweibindige Elemente der sechsten Gruppe des Periodensystems (X = O, S) können in den benzoiden Sechsring eingebaut werden, wenn sie eines ihrer n-Elektronenpaare zum π-Elektronensextett beisteuern und dadurch eine positive Ladung übernehmen. Beispiele hierzu sind Pyryliumund Thiapyrylium-Ionen sowie α- und γ-Pyrone bzw. Thiapyrone, deren Carbonyl-Gruppe eher Phenol- als Carbonyl-Funktion hat: X

X

X

O

X

O

X

X

O X = O : Pyrylium-Ion X = S : Thiapyrylium-Ion

X = O : α-Pyron X = S : α-Thiapyron

O X = O : γ-Pyron X = S : γ-Thiapyron

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660

34 Heteroaromaten

Da Schwefel unter Beteiligung seiner d-Orbitale tetravalent wird, sind Thiabenzen-Derivate denkbar. Die Spektren der S-Methyl-Verbindung stützen jedoch das Vorliegen des Ylid-Zustands mit dreibindigem Schwefel: CH3

CH 3

CH 3

CH3

CH3

S

S

S

S

S

H 5C6

C6H 5

H5C 6

C6H 5

H 5C6

C 6H5

H 5C6

C 6H5

H 5C6

C 6H5

34.5 Synthese monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten 34.5.1

Allgemeine Methoden

Heterocyclisierung von 1,4-Dicarbonyl-Verbindungen 1,4-Dicarbonyl-Verbindungen cyclokondensieren unter Säurekatalyse zu Furan-Derivaten (PAALKNORR-Synthese). Zwischenstufen sind wahrscheinlich die Dienole. 2,5-Hexandion (Acetonylaceton, R1 = R4 = CH3; R2 = R3 = H) cyclokondensiert z. B. zu 2,5-Dimethylfuran. ̈

R3

R3

R2

R4

R2

R4

R1

R1

O O

O O H H

Dioxo-Tautomer

Diendiol-Tautomer

R3

[H+] , − H2O

R4

R2 O

R1

In Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen entstehen aus 1,4-Dicarbonyl-Verbindungen Pyrrole; mit Tetraphosphordecasulfid erhält man Thiophene. Das Ringschlußprinzip ist auf αAcylaminoketone übertragbar und öffnet dann den Zugang zu 1,3-Azolen wie Imidazol, Oxazol und Thiazol:

Furan

Oxazol

O

O [H +]

P4 S10

N R

[H +]

N

R NH 2

N

S

O O

N R

H

Thiophen

1,4-Dicarbonyl-Verbindung

Pyrrol

Imidazol

NH 3

R

NH R

N

P4 S10

O O

S

α-Acylaminoketon

Thiazol

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R

34.5

Synthese monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten

661

Heterocyclisierung von 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen 1,2-Azole wie Pyrazole und Isoxazole entstehen mit guten Ausbeuten aus 1,3-Diketonen über deren Enol-Form (Kap. 20.12) und Hydrazinen bzw. Hydroxylamin: R1 R2

O O R1

R1 R2

N

+ R3 NH NH2

N

R2

− 2 H2O

R3

R1 + HO NH2

O

R2

− 2 H2O

OH

O

N

R3 = H, Alky l, Ary l

Pyrazol

Isoxazol

Diesem Ringschlußprinzip folgt auch die Synthese von 5-Oxo-4,5-dihydropyrazolen (5-Pyrazolonen) aus β-Oxoestern (Kap. 19.5.1) und Hydrazinen, z. B.: CH3 O

O OC2H 5

CH 3 +

− C 2 H 5 OH , − H 2 O

NH 2

HN

O

C 6H5

Acetessigsäureethylester

N

N

C6H 5 3-Methyl-5-oxo-1-phenyl4,5-dihydropyrazol

Phenylhydrazin

Heterocyclisierung von 1,2-Dicarbonyl-Verbindungen Edukte der Thiophen-Synthese nach HINSBERG sind 1,2-Diketone (Kap. 20.6.2) und 3-Thiaglutarsäurediester: R1 O R3O2C H2C

R2 + S

R1

R2

(Base) , − 2 H2O

O

R 3O2C

CH 2 CO2R 3

CO2R 3

S

Thiophen-2,5-dicarbonsäurediester

Die Cyclokondensation von 1,2-Dicarbonyl-Verbindungen mit Ammoniak und Aldehyden ergibt Imidazole (RADZISZEWSKI-Synthese): R1

O

H +

R2

O

2 NH 3

+

O R3

R1 N

− 3 H2O

R2

N H

R3

Diesem Ringschlußprinzip folgt die erstmalige Synthese des unsubstituierten Imidazols (Glyoxalin, R1 = R2 = R3 = H) aus Glyoxal, Ammoniak und Formaldehyd.

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662

34 Heteroaromaten

Heterocyclisierung von Acyloinen Anstelle der 1,2-Diketone cyclokondensieren nach BREDERECK auch α-Hydroxyketone (Acyloine) mit Formamid in guten Ausbeuten zu Imidazolen. Folgende Schritte führen zum Ringschluß: R1 R2

H

O

R1

N

OH

R2

N H

O + H

− HCO2H

C NH2

CHO

CHO

NH R1

OH

R2

OH

H

R1

− H2O

NH

R1

OH

R2

H

O

CHO + H

NH

C

R1

NH2

NH

R2

O

R2

CHO

CHO

H

− H2O

OH

R1

NH

R2

NH CHO

NH CHO

Die Cyclokondensation O-acylierter Acyloine mit Ammoniak aus Ammoniumacetat ist ein ergiebiger Weg zu Oxazol-Derivaten: R1

R1

C OO R2

C H

O

C

−

N

+ NH3 (CH3CO2 NH4+ , CH3CO2H)

R3

R2

− 2 H2O

O

R3

Heterocyclisierung von α-Halogenketonen Die Furan-Synthese nach FEIST-BENARY aus α-Halogenketon und 1,3-Dicarbonyl-Verbindung verläuft über ein Aldol-Addukt, das unter Chlorwasserstoff- und Wasser-Abspaltung cyclisiert: R1

O

R2

Cl

H +

H

H O

HO R1

COR3

R2

R4

R4

Cl O

H

HO R1

COR3 H

R2

COR3

H Cl HO

R2

R4

COR3

R1

− H2O , − HCl

R4

O

Aldol-Addukt

Bei der Pyrrol-Synthese nach HANTZSCH wird der aus β-Oxoester und Ammoniak entstehende βEnaminoester durch das α-Halogenketon C-alkyliert. Das intermediäre Enaminoketon cyclokondensiert zum Pyrrol: R1

H

H

Cl +

R2

O

H2N

CO2R3

− Cl

R4

−

R1 H R2

H CO R3 2

O H2N

R4

+

− [H ]

R1 H R2

O H2N

CO2R3 R4

− H 2O

CO2R3

R1 R2

N H

R4

+ NH3 , − H2O

H H O

CO2R3 R4

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34.5

Synthese monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten

663

Mit Amiden, Thioamiden und Amidinen cyclisieren α-Halogenketone zu Oxazolen, Thiazolen und Imidazolen. H2N

+

R2 N R1

H2N C

R3

R2

S

− HCl, − H2O

R3

S

R1

subst. Thiazol

+

H

Cl

+

R3

R2 N

− HCl, − H2O

O

− HCl, − H2O

C O

R1

O

R3

subst. Oxazol

H2N R3

C HN

R2 N R1

R4

N H

subst. Imidazol

Heterocyclisierung von Acetylendicarbonsäurediestern Furan, Pyrrol und Thiophen entstehen durch MICHAEL-Addition von α-Hydroxy-, α-Amino- und α-Mercaptocarbonyl-Verbindungen an Acetylendicarbonsäurediester und anschließende Cyclokondensation: CO2R 3

O

R1

+ R2

H

XH

X = O , NH , S

O H

R1

R1

CO2R3

R2 R2

CO2R 3

H

X

H

R3

CO2

OH CO R 3 2 X

R1

CO2R3

− H2O

R2

CO2R 3

X

CO2R3

1,3-Dipolare Cycloadditionen Die 1,3-dipolare Cycloaddition ist eine allgemeine Methode zur Herstellung von Azolen aus Alkinen oder Nitrilen als Dipolarophile und Nitriloxiden, Diazoalkanen sowie Aziden als 1,3Dipole. Passende Cycloadditionspartner ergeben sich aus dem gewünschten Heterocyclus, z. B.: Alkinon

R1

Alkinon

R1 R3

Alkin Azid

R3

N

R1 R2

N

N

C

+ N

+

N

N

N

R2

COR2 4-Acyl-3,5-dialkylisoxazol

R1

R3

N

R1

H

C N +

O

R3

N

C C N

R1

R3

C C COR2

CH

R1

Nitril Azid

+

O

Nitriloxid

Diazoalkan

C C COR2

R1

COR2 N

N

R3

N

NH

5-Acyl-3,4dialkylpyrazol

R2

R2 N N N

COR 2

1,4,5-Trialkyl-1,2,3-triazol

R1 N R2 N N N

1,5-Dialkyltetrazol

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664

34 Heteroaromaten

Die 1,3-dipolare Cycloaddition von Aziden an Alkine gehört zu den Click-Reaktionen. Mit dem Präfix "Click" (engl. to click = einordnen, einrasten) wird eine Reihe robuster, selektiver Reaktionen gut zugänglicher Edukte gekennzeichnet, die breit anwendbar sind, mit hohen Ausbeuten und möglichst ohne Nebenprodukte verlaufen. Click-Reaktionen lassen sich im Idealfall in Wasser oder einem leicht entfernbaren Lösemittel durchführen, und die Produkte sind einfach isolierbar. Zu diesen Reaktionen zählen nucleophile Öffnungen von Aziran- und Oxiran-Ringen, einige Carbonyl-Derivatisierungen (Hydrazone, Oxime) und vor allem Cycloadditionen.

34.5.2

Spezielle Methoden

Furan-Derivate Furan-2-aldehyd (Furfural) entsteht in technischem Maßstab durch säurekatalysierte Dehydratisierung aus Pentosen, z. B. bei der Destillation von Kleie (lat. furfur = Kleie) mit verdünnter Schwefelsäure. Furan selbst wird technisch durch thermische Decarbonylierung des Aldehyds gewonnen. Es entsteht auch bei der Decarboxylierung der Furan-2-carbonsäure (Brenzschleimsäure). ZnO , Cr 2O3 , 400 °C , − CO

HO

OH O

HO HO

[H+] , − 3 H2O

H O

H

Pentose (aus Kleie)

+ 1/2 O2

− CO2

O

O

Furan-2-aldehyd

CO2H

O

Furan-2-carbonsäure

Pyrrol-Derivate Technisch wird Pyrrol durch Erhitzen von 2-Butin-1,4-diol mit Ammoniak unter Druck oder aus Furan und Ammoniak hergestellt: HO CH2 C C CH2 OH +

− H2O

NH3

− H2O

N H

O

+ NH 3

Das Prinzip der vielseitig anwendbaren Pyrrol-Synthese nach KNORR ist die Cyclokondensation von β-Oxoestern mit α-Aminocarbonyl-Verbindungen. Letztere bilden sich aus den β-Oxoestern durch Nitrosierung der α-Methylen-Gruppe und nachfolgende Reduktion der Isonitroso-Funktion. R1

R1 O

R2O2C

CH2

+ HNO2 − H2 O

O R2O2C Zn , CH3CO2H

N

OH −

+ + 4 [H ] , + 4 e0 , − H2O

H R 2O2C

O NH 2

+

H2C O

− 2 H2O

R1

CO2R 2

R1

CO2R2

R1

H R 2O2C

N

R1

CO2R2

R1 R2O2C

N H

R1

3,5-Dialkoxycarbonyl2,4-dialkylpyrrol

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34.5

Synthese monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten

665

Aus Acetessigsäureethylester (R1 = CH3, R2 = C2H5) kann man auf diese Weise 3,5-Diethoxycarbonyl-2,4-dimethylpyrrol herstellen, dessen Ester-Verseifung und Decarboxylierung 2,4-Dimethylpyrrol ergibt. Thiophen-Derivate Thiophen wird in technischem Maßstab aus Butan und Schwefel in der Dampfphase hergestellt: H 3C CH 2 CH 2 CH 3

+

500 - 600 °C

4S

− 3 H2 S

S

2,5-Dialkyl-Derivate entstehen durch Addition von Schwefelwasserstoff an 1,3-Diine in alkalischem Medium: R1 C C C C R2

+

OH

H 2S

−

R1

R2

S

Pyrazole, Isoxazole und Isothiazole aus β-Aminocrotonsäurenitril β-Aminocrotonsäurenitril, das durch basenkatalysierte aldolanaloge Dimerisierung von Acetonitril hergestellt wird, H H3C C N

+

H 3C

H CH2 C N

C

H3C

CH2 C N

NH

C

C

CN

NH2 β-Aminocrotonsäurenitril (3-Amino-2-butennitril)

heterocyclisiert mit Hydrazinen nach MICHAEL-Addition und Ammoniak-Abspaltung zu 5-Aminopyrazol-Derivaten: H C C

CH 3

CH3 +

C

H 2N NH R

H 2N

NH2

R = H , Alkyl , Phenyl

N CH 3 C HN

N

CH 3

C C

NH N

HN

N

HN

R

R

N

R

CH3

− NH3

C NH2

N

N

N

R

Die entsprechende Reaktion mit Hydroxylamin führt zu 5-Amino-3-methylisoxazol: H C C

CH 3

CH3 +

C NH2

H 2N OH

− NH3

H 2N

O

N

N

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666

34 Heteroaromaten

5-Amino-3-methylisothiazol erhält man durch oxidativen Ringschluß des β-Aminocrotonsäurenitrils mit Schwefelwasserstoff: H

CH3 C

H +

C

C

H 2S

H

CH3

C C

C C H 2N

NH2

NH2

C

H 2N

C

S

N

CH 3

CH 3

+ H2O2 − 2 H2O

NH

H 2N

N

S

SH

β-Aminocrotonsäurethioamid (3-Amino-2-butensäurethioamid)

1,2,4-Triazole und Tetrazole aus Aminoguanidin 3-Amino-1,2,4-triazol, ein Herbizid, wird durch Erhitzen von Aminoguanidin (Kap. 25.7.3) mit Ameisensäure in Gegenwart von Alkalihydroxid hergestellt: HN

C HN

NH 2

O +

− H2O

C H

C HN

HO

NH 2

HN

NH 2 O

( OH )

C

− H2O

N H

−

H

Formylaminoguanidin

H 2N

N N

N H

3-Amino-1,2,4-triazol

5-Aminotetrazol entsteht durch Diazotierung des Aminoguanidins und oxidativen Ringschluß: NH H 2N

C

N H

NH 2

N N

+ HNO2 − 2 H2O

H 2N

N H

N

N N

+ HNO2 − 2 H2O

N2

N

N

5-Aminotetrazol

+ C 2H5OH − CH3−CHO − N2

N N N H

N

Die weitere Diazotierung des 5-Aminotetrazols führt zum Diazonium-Zwitterion, das durch Ethanol zum Tetrazol reduziert wird.

34.6 Synthese benzo-kondensierter Fünfring-Heteroaromaten 34.6.1

Benzo[b]furan (Cumaron)

Benzo[b]furane (Cumarone) werden durch Ringverengung der Cumarine (Kap. 34.11.7) hergestellt. Teilschritte dieser Synthese sind Brom-Addition, Dehydrobromierung, Lacton-Ringspaltung, Cyclodehydrohalogenierung und Decarboxylierung der zunächst entstandenen Cumarilsäure (2-Carboxybenzo[b]furan): R

subst. Cumarin

O

subst. Cumaron

R

O

− CO2

+ Br 2

Br Br R O

O

O

(KOH, Kälte) − HBr

Br R O

O

(KOH , ∆) + H2O

CO2H R

Br OH

(KOH) − HBr

R

O

CO2H

subst. Cumarilsäure

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34.6

Synthese benzo-kondensierter Fünfring-Heteroaromaten

667

Ein bequemerer Weg zum Cumaron ist die intramolekulare Cyclokondensation von 2-Acylphenoxyessigsäureestern: R1

R1 O

(Base)

+

Cl

OH

34.6.2

CH 2 CO2R 2

− HCl

O

O CH2 CO2R2

R1

−

( OR ) − H2O

O

CO2R 2

Benzo[b]thiophen (Thionaphthen)

Das naphthalenähnliche Benzo[b]thiophen (Thionaphthen) wird technisch durch katalysierte Cyclodehydrierung von Styren und Schwefelwasserstoff hergestellt. Im Labormaßstab entsteht es durch oxidative Heterocyclisierung von 2-Mercaptozimtsäure: 600 °C , Fe2S3 / Al2O3

+ H 2S

34.6.3

− CO2

− 2 H2

S

S

CO2H

K3[Fe(CN) 6]

CO2H

+

− 2 [H ] , − 2 e0

−

SH

Benzo[b]pyrrol (Indol)

Die Indol-Synthese nach FISCHER aus Phenylhydrazin und 2-Alkanon verläuft über das Phenylhydrazon, dessen Tautomer 1 durch [3,3]-sigmatrope Verschiebung (Diaza-COPE-Umlagerung, Kap. 26.5.3) in das 1,4-Diimin 2 übergeht. Das nach Rearomatisierung entstehende β-(o-Aminophenyl)iminoethan 3 cyclisiert zum 2-Amino-2,3-dihydroindol 4. Letzteres eliminiert Ammoniak. Daß der β-Stickstoff des Phenylhydrazins als Ammoniak abgeht, ist erwiesen, weil mit 15Nβangereichertem Phenylhydrazin (vgl. Stern-Markierung) 15N-freies Indol entsteht. R3 H2C N H

R1

R3 C

R2

*N R1

Kat.

− H2 O

H

R2 N H

1

R3

H R3

* NH NH

*NH R1

2

H R3

R2

R2

R1

* NH NH2

R1

3

N H

4

* 3 − NH

Kat. = ZnCl2 , H2SO4 oder BF3

R3

R3 N H

R1

*NH2 +

H 2C

C

R2

R2 N H

R1

O

substituiertes Phenylhydrazin

R2 * NH 2

Indol

α-Methylencarbonyl-Verbindung

Neben dieser vielseitigen Methode sind weitere Verfahren bekannt, z. B. die Reduktion von Indoxyl (Kap. 34.2.2) sowie die Cyclokondensation von N-Formyl-o-toluidin (MADELUNG-Synthese): O +

−

−

−

(RO , N2 , 350 °C)

+ 2 [H ] , + 2 e0 ( Zn , OH )

N H Indoxyl

− H 2O

N H

− H2O

+

CH 3 O N H

H3C

C O

H

O

C

H

O

− CH3CO2H

N-Formyl-o-toluidin

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CH 3 NH 2

668

34 Heteroaromaten

34.6.4

Benzo-1,2-azole (Indazol, Benzoisoxazol, Benzoisothiazol)

Der Indazol-Ring kann auf drei Wegen a - c geschlossen werden: N

N N

N N

N

a

b

c

Auf Weg a entstehen Indazole (Benzopyrazole) durch Heterocyclisierung diazotierter o-Toluidine: CH 3

+ HNO2 , − 2 H2O

R

CH3

− [H+]

R

NH 3

N

R N H

N2

Ein Beispiel zum Ringschlußprinzip b ist die intramolekulare Cyclokondensation von 2-Aminophenonoximen: R2

R2 + H2N

O

R1

OH , − H2O

R2 − H2O

N

R1 N H2

NH2

OH

R1

N N H

Weg c wird bei der intramolekularen nucleophilen Substitution von 2-Chlorphenonhydrazonen realisiert, besonders wenn (−)-M-Substituenten in o- oder p-Stellung zum Halogen die cyclisierende SN-Reaktion erleichtern: R

R O2N

+

O

O2N

− H2O

H2N

HN Cl C 6H5

HN

Cl

R (Base)

N

C6H 5

O2N N

− HCl

N C6H 5 3-Alkyl-5-nitro1-phenylindazol

Benzoisoxazole entstehen entsprechend aus 2-Bromphenonoximen in Gegenwart einer Base, R

Br

R N

(KOH)

OH

− HBr

N O

und nach Weg b verläuft die Synthese von Benzoisothiazolen aus 2-Acylphenylsulfenylbromid und Ammoniak: R O2N

R O

S

Br

+ NH 3 , − H 2O

O2N

R NH

S

Br

+ NH 3 , − NH 4Br

O2N N S 3-Alkyl-5-nitrobenzoisothiazol

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34.6

Synthese benzo-kondensierter Fünfring-Heteroaromaten

34.6.5

669

Benzo-1,3-azole (Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol)

Benzimidazol-Derivate werden in technischem Maßstab durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit wasserfreien Carbonsäuren hergestellt: NH 2

HO +

R1

C R2

NH 2

H N

− 2 H2O

R1

R2 N

O

Das einfache Verfahren ermöglicht auch die Synthese von Benzoxazolen und Benzothiazolen: NH 2

O +

R1 XH

R1

R2 X

Y

X=O,S

34.6.6

N

− H2O , − HY

C R2

Y = OR , Cl ; R2 = H , Alkyl , Aryl

X = O : subst. Benzoxazol X = S : subst. Benzothiazol

Benzotriazol

Benzotriazole als cyclische Triazene (Kap. 23.8.2) entstehen durch intramolekulare Cyclisierung diazotierter o-Phenylendiamine: N

N

N

N

− [H+]

N

N N H

NH 2

NH 2

1H-Benzotriazol

2-Phenyl-2H-benzotriazol bildet sich bei der Reduktion von 2-Nitroazobenzen mit Triethylphosphit, wobei Nitrene (Kap. 22.4.10) als Zwischenstufen diskutiert werden: N

+ 2 P(OC 2H 5) 3

N

− 2 O=P(OC 2H 5) 3

N

N

NO2

N 2-Phenyl-2H-benzotriazol

34.6.7

Carbazol

Carbazol (Dibenzopyrrol) und seine substituierten Derivate werden nach GRAEBE-ULLMANN durch (radikalische) Photodediazotierung von 1-Phenylbenzotriazolen hergestellt. 1-Phenylbenzotriazole sind durch intramolekulare Kupplung von diazotierten o-Aminodiphenylaminen zugänglich. NH 2 R2

R1 NH

+ HNO2 − 2 H2O

R1

N

hν , − N2

N N

R1

R2 N H

R2

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670

34 Heteroaromaten

Eine neuere, einfache Synthese ist die reduktive Cyclisierung von 2-Nitrobiphenyl-Derivaten mit Triethylphosphit: + 2 P(OC2H5) 3 − 2 O=P(OC2H5) 3

N H

NO2

34.7 Reaktionen monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten 34.7.1

Basizität und Reaktionen am nichtbindenden Elektronenpaar

Pyrrol ist eine sehr schwache Base, weil es bei der Protonierung sein π-Elektronensextett und damit seine Aromatizität verlieren würde: H

H

H N

N 6π

Dementsprechend gering ist der pKa-Wert des Pyrrols (−3.8) im Vergleich zum Pyrrolidin (pKa = 11.27) oder Anilin (pKa = 4.63), obwohl sich sein π-Elektronenpaar an der Mesomerie beteiligt. NMR-Messungen ergeben, daß Pyrrol nicht am Stickstoff, sondern an den Ring-C-Atomen protoniert wird. Die Kationen oligo- und polymerisieren zu roten Harzen. H

N

+

[H ]

H

H

H

sowie

N

N

H

H

H

Auch Furan wird durch Säuren an den Ring-Kohlenstoff-Atomen protoniert und polymerisiert. Bei der säurekatalysierten Hydrolyse unter sehr milden Bedingungen erhält man Butandial (Succindialdehyd). Thiophen ist dagegen ziemlich säurestabil; nur sehr starke Säuren führen zur Oligomerisation. H

O

+

H3O

O

H +

H2O

− [H+]

H

H O O

Die 1,2- und 1,3-Azole sind wegen des zusätzlichen Ring-Stickstoffs mit seinem n-Elektronenpaar erheblich stärker basisch als Pyrrol. Die schwache Acidität des Imidazols (pKa = 6.95) im Vergleich zu anderen 1,3-Azolen (z. B. Triazol: pKa = 2.44) oder Pyrazol (pKa = 2.50) wird als Folge der cyclischen Amidin-Struktur erklärt. Diese erhöht nicht nur die Nucleophilie des zweiten Ring-

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34.7

Reaktionen monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten

671

Stickstoffs im Sinne zwitterionischer Grenzformeln, sondern ermöglicht auch eine optimale Delokalisierung der positiven Ladung im Kation: N

N

N H

+ [H+]

N H

NH

NH

N H

6π

oder

N H

NH

N H

N-Alkylpyrrole können nicht erschöpfend alkyliert werden. Dagegen lassen sich N-alkylierte Pyrazole und Imidazole ohne Störung des π-Elektronensextetts quaternisieren. Auch die N-Alkylimmonium-Salze der Sauerstoff- und Schwefel-Analogen wurden hergestellt. R

R

N N

N R

N

N

X

N R

X X=O,S

R

R

Im Gegensatz zu Furan reagiert Thiophen mit Trimethyloxonium-tetrafluorborat ("MEERWEINSalz") zum S-Methylthiophenium-Ion, welches als Hexafluorphosphat isolierbar ist. + (H3C) 3O+BF4

S

−

+ PF6

− (H3C) 2O , − BF3

−F

S F CH 3

−

−

S PF 6 CH 3

Als cyclisches Sulfid wird Thiophen durch Persäuren zum Thiophen-1,1-dioxid mit Dien-Eigenschaften oxidiert: +

S

[O2 ]

Persäure

S O

34.7.2

O

Acidität

Pyrrol und seine Aza-Analogen (Pyrazol, Imidazol, Triazole) sind schwache Säuren im Sinne des Gleichgewichts Ka

N

N

+

[H ]

H

Die Acidität des Pyrrols entspricht etwa der des Methanols. Demzufolge reagiert Pyrrol mit Alkalimetallen oder Alkalimetallhydriden zu Salzen (Alkalipyrrolide oder "Pyrrylmetalle"), die durch Wasser in Analogie zu den Alkoholaten hydrolysiert werden: + K (LiH)

N H

− 1/2 H2 (− H2)

+ H2O

N

K (Li )

N

+

KOH (+ LiOH)

H

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672

34 Heteroaromaten

Mit GRIGNARD-Verbindungen reagiert Pyrrol aufgrund seines "aktiven Wasserstoff-Atoms" zu salzartigen Pyrrylmagnesiumhalogeniden und Alkanen (ZEREWITTINOFF-Reaktion). +

N

R Mg X

N

H

MgBr

+

RH

Pyrrylmagnesiumbromid

(−)-M-Substituenten oder ein zweiter Stickstoff in Position 3 des Pyrrols erhöhen dessen NHAcidität, da sie die negative Ladung des Anions delokalisieren. 3-Nitropyrrol und Imidazol sind daher stärker sauer als Pyrrol: O

O N O

NO2

N O N

Ka

N

N

N

N

N

N

3-Nitropyrrolid-Anion

H

N

Ka

N Imidazolid-Anion

H

Die Mesomerie des Pyrrol-Anions gleicht der des Cyclopentadienids (Kap. 30.3.2): N

N

N

N

N

Sie erklärt die ambidente Reaktivität des Anions, z. B. daß N- und C-Alkylierung konkurrieren. So führt die Alkylierung des 2,3,4,5-Tetramethylpyrrolid-Anions mit Methyliodid nicht zum Pentamethylpyrrol, sondern zum nicht aromatischen 2,2,3,4,5-Pentamethyl-2H-pyrrol: H3C

CH 3

H3C

H3C

CH 3

+ CH3 Mg Br

H 3C

N H

CH 3

− CH4 , − Mg 2+, −Br

+ CH3 I , − I −

H3C

N

CH3

−

H3C

CH3

CH3 N

CH3 2,2,3,4,5-Pentamethyl2H-pyrrol

Als Stickstoff-Analogon des Cyclopentadienids bildet Pyrrol mit Cyclopentadien und Eisen(II)chlorid in Gegenwart von Kalium das rote Azaferrocen (vgl. Kap. 30.3.3): N H

+ 2 K , + FeCl2

+

Fe

− 2 KCl , − H2

N Azaferrocen

34.7.3

Dien-Reaktionen

Die Abnahme des aromatischen Verhaltens in der Folge Thiophen > Pyrrol > Furan (Kap. 34.3.3) erklärt einige typische 1,3-Dien-Eigenschaften des Furans. Seine Reaktion mit Brom in Methanol zum 2,5-Dimethoxy-2,5-dihydrofuran entspricht der 1,4-Addition an 1,3-Diene: + Br 2 , + CH 3 OH

O

− 2 HBr

H 3CO

O

OCH 3

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34.7

Reaktionen monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten

673

Wie 1,3-Diene cycloaddieren Furan und einige N-substituierte Pyrrole an Acetylendicarbonsäurediester unter Bildung der 7-Oxa- bzw. 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-Derivate: CO2R X

+

X [4+2]-Cycloaddition

CO2R CO2R

CO2R

X = O , NCO2R , nicht S

[4+2]-Cycloadditionen einiger Oxazol-Derivate sind ebenfalls bekannt; infolge der säurelabilen Ketal-Sauerstoff-Brücke aromatisieren die Addukte zu Pyridinen: O OCH 3

OCH3 O

N

OH

CO2C2H 5

CO2C 2H5

+

[H ] , − CH3OH

+

N

CO2C2H 5

N

CO2C2H 5 CO2C2H 5

2,3-Diethoxycarbonyl-1-methoxy5-aza-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en

CO2C 2H5

3-Hydroxypyridin-4,5dicarbonsäurediethylester

Thiophen cycloaddiert unter Normalbedingungen nicht an Dienophile. Thiophen-1,1-dioxid, dem ein Elektronenpaar zum π-Elektronensextett fehlt, reagiert dagegen als Dien und Dienophil: Es cycloaddiert unter Schwefeldioxid-Extrusion zum 4-Thiabicyclo[4.3.0]nona-2,6,8-trien-4,4-dioxid: SO2 O S

+ S

O O

34.7.4

H

[4+2]-Cycloaddition

− SO2

O

S H O2

O2S

Elektrophile Substitution

Übersicht Als π-Überschuß-Heteroaromaten (Kap. 34.3.1) verhalten sich Thiophen, Pyrrol und Furan wie Benzen mit einem elektronenschiebenden Substituenten. Gegenüber Elektrophilen sind sie daher reaktiver als unsubstituiertes Benzen. Die positive Ladung der σ-Komplexe verteilt sich bei 2Substitution auf drei, bei 3-Substitution nur auf zwei mesomere Grenzformeln; in Einklang damit ist die α- oder 2(5)-Substitution bevorzugt: H

X X

+

H

Y

Y

Y

− [H+]

X

X

3- oder β-Substitution

[Y ] H X

Y

H X

Y

H X

Y

− [H+]

X

Y

2- oder α-Substitution

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674

34 Heteroaromaten

Daß die elektrophile Substitution vom Elektronenschub des Heteroatoms mehr begünstigt wird als von der Aromatizität, zeigt ein Vergleich der Geschwindigkeitskonstanten: Sie sind für NMethylpyrrol am größten und für Thiophen bzw. Benzen am kleinsten: N-Methylpyrrol > Pyrrol > Furan > Thiophen > Benzen

Daher läßt sich Thiophen unter den für Benzen bekannten Bedingungen elektrophil substituieren. Die säurelabilen Heteroaromaten Furan und Pyrrol können dagegen nur mit möglichst neutralen Elektrophilen substitutiert werden. Die elektrophile Bromierung und Acetylierung des Pyrrols gelingt z. B. bereits ohne LEWIS-Säuren als Katalysatoren. Zur Nitrierung wird Nitroniumacetat, zur Sulfonierung das Pyridin-Schwefeltrioxid-Addukt verwendet (Abb. 34.2).

NO2

X Br Br

X

− CH3CO2H

+ CH3CO2 NO2

Br

2-Nitropyrrol , 2-Nitrofuran

Br

+

N

SO3

+ 4 Br 2 − 4 HBr

2,3,4,5-Tetrabrompyrrol (X = NH)

SO3H

X

−

Pyrrol- und Furan-2-sulfonsäure

N O

X

+

+ (CH3CO) 2O

X

C O

2-Acetylpyrrol (X = NH)

CH3 H3C C + O

O

O

− CH3CO2H

CH3

O

X

− H2O

H 3C

X X

X X

CH3 CH3

oder

O

X

O

O

2-Pyrrylbernsteinsäureanhydrid X = NH

H 3C CH 3

H 3C

O

O

7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en2,3-dicarbonsäureanhydrid X=O

Octamethylhexahydroporphyrin (X = NH) Octamethylhexahydrotetraoxaporphyrin (X = O)

H 3C CH 3

Abb. 34.2. Einige elektrophile Substitutionen des Pyrrols und Furans

Selbst schwache Elektrophile wie Aceton und andere Carbonyl-Verbindungen können Pyrrol substituieren. Der Ringschluß des Pyrrols mit Aceton zum Octamethylhexahydroporphyrin (Abb. 34.2) sowie des Pyrrol-2-aldehyds zum unsubstituierten Porphyrin (= Porphin) sind Beispiele. Dipyrrylmethen-2-aldehyd

N H

H + O

H N H

Pyrrol-2-aldehyd

O

HCO2H − H2O

HCO2H

NH

N

− 2 H2O

H O

NH N

N HN

2 Porphin

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34.7

Reaktionen monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten

675

Während Maleinsäureanhydrid sich gegenüber Pyrrol als Elektrophil verhält, reagiert es mit Furan als Dienophil (Abb. 34.2). Die im Vergleich zu Pyrrol und Thiophen größere Tendenz des Furans zur Addition manifestiert sich auch im Additions-Eliminierungs-Mechanismus der Nitrierung dieses Heteroaromaten: +

CH 3CO2

NO2

H

O

O

C O H 3C

− CH3CO2H

H O

O

NO2

NO2

Substituenteneffekte Beim Benzen leiten elektronenschiebende Gruppen D (wie Donor) den Zweitsubstituenten in ortho- und para-Position. Elektronenziehende Erstsubstituenten A (wie Akzeptor) dirigieren dagegen in die meta-Stellung (Kap. 10.5). Diese Orientierungsregeln kann man zunächst auf die Fünfring-Heteroaromaten übertragen, wenn das Heteroatom formal an die Stelle einer CCDoppelbindung des Benzens tritt (Abb. 34.3): D D X a

D

X b

Abb. 34.3. Durch Pfeile angedeutete Orientierung der Zweitsubstitution am Benzen und an Fünfring-Heteroaromaten

A A X c

A

X d

Die tatsächliche Orientierung (Regioselektivität) der Zweitsubstitution wird durch das Zusammenwirken von Erstsubstituent und Heteroatom bestimmt: a

Ein schiebender Substituent D in Stellung 2 (Abb. 34.3 a) verstärkt den (+)-M-Effekt des Heteroatoms auf die Position 5, welche somit bevorzugt substituiert wird, z. B.: NO2

+ [NO2+]

S

− [H+]

CH 3

O2N

S

2-Methyl-5-nitrothiophen (70 %)

b

+

CH3

S

CH3

2-Methyl-3-nitrothiophen (30 %)

Ein schiebender Substituent D in Stellung 3 (Abb. 34.3 b) unterstützt in Position 2 den (+)M-Effekt des Heteroatoms, so daß ein 2,3-disubstituiertes Derivat als Hauptprodukt anfällt: CH 3

CH 3 + (H3C−CO) 2O

O

− CH3CO2H

CH 3 O

O

2-Acetyl-3-methylfuran

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676

34 Heteroaromaten

Wird die Substitution in Position 2 sterisch behindert, so dominiert die α-dirigierende Wirkung des Heteroatoms, z. B.: C(CH 3)3

C(CH 3)3 + (H3C−CO) 2O

H 3C

− CH3CO2H

S

S

O

2-Acetyl-4-t-butylthiophen

c

Ein ziehender Substituent A in Stellung 2 (Abb. 34.3 c) dirigiert den Zweitsubstituenten in Stellung 4 wie bei der Nitrierung des 2-Acetylpyrrols, wenn unter den Reaktionsbedingungen der α-dirigierende Einfluß des Heteroatoms nicht überwiegt, wie bei der Nitrierung des 2-Nitrofurans:

CH3 N H

O2N

+ [NO2+]

+ [NO2+]

CH 3

− [H+]

N H

O

NO2

O

− [H+]

O2N

O

O

NO2

2,5-Dinitrofuran

2-Acetyl-4-nitropyrrol

Das Zusammenwirken eines ziehenden Substituenten A in Stellung 3 und der α-dirigierende Effekt des Heteroatoms (Abb. 34.3 d) begünstigen die Zweitsubstitution in Position 5, wie bei der Nitrierung des Furan-3-aldehyds:

d

CH O

CH O +

+ [NO2 ] +

O2N

− [H ]

O

O

4-Formyl-2-nitrofuran

Die Drittsubstitution 2,3- und 2,4-disubstituierter Furane, Pyrrole und Thiophene erfolgt unter dem vorherrschenden Einfluß des Heteroatoms an der noch freien α-Stellung: D

X

D D

A

X

D

X

A D

A

X

Einfluß zusätzlicher N-Atome im Ring Die Einführung eines zusätzlichen Ring-N-Atoms in Furan, Pyrrol und Thiophen wirkt wie ein elektronenziehender Substituent an der betreffenden Stelle. So führt die Nitrierung des Pyrazols und Imidazols zu den 4-Nitro-Derivaten: +

N H

N

+ [NO2 ] HNO3 / H2SO4 +

− [H ]

O2N

+

N N H

N

4-Nitropyrazol

N H

+ [NO2 ] HNO3 / H2SO4 +

− [H ]

NH

N O2N

N H

O2N

N

4-Nitroimidazol

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34.7

Reaktionen monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten

677

Die Reaktivität gegenüber Elektrophilen sinkt in der Folge N > O > S und ist bei den 1,3-Azolen größer als bei den 1,2-Isomeren, die trotzdem immer noch reaktiver sind als das unsubstituierte Benzen: Imidazol > Oxazol > Thiazol, Pyrazol > Isoxazol > Isothiazol > Benzen

In Gegenwart starker Basen werden die CH-aciden 1,3-Azole in 2-Stellung elektrophil substituiert, z. B. deuteriert: −

N

N

+B

+

− [H ]

H

X

+ [D+]

N

X

D

X

Triazole, Oxadiazole und Thiadiazole können nur dann elektrophil substituiert werden, wenn ein starker Elektronendonor Erstsubstituent ist. Lediglich die Halogenierung des 1,2,4-Triazols in Gegenwart von Basen ist bekannt: Br

−

N NH

N N

+ 3 Br 2 (OH ) − 3 HBr

N

Br

Br

N

1,3,5-Tribrom1,2,4-triazol

34.7.5

Nucleophile Substitutionen

Halogene an Furan, Pyrrol und Thiophen sind ebenso schwierig nucleophil substituierbar wie am Benzen-Ring. Jedoch kann ein elektronenziehender Substituent in einer ortho- oder para-analogen Position wie bei Benzen eine SN-Reaktion ermöglichen. So reagiert 2-Brom-5-nitrothiophen mit Methanolat zum 2-Methoxy-Derivat, während sich 2-Bromthiophen inert verhält: + KOCH3

O2N

Br

S

O2N

− KBr

OCH 3

S

zum Vergleich : O2N

Br

+ KOCH 3 − KBr

2-Methoxy-5-nitrothiophen

O2N

OCH 3 p-Nitroanisol

An die Stelle des Akzeptor-Substituenten kann auch ein Azamethin-Ring-Stickstoff treten. 2Chlorthiazol geht z. B. bei der milden Aminolyse in 2-Alkylaminothiazol über: N S

Cl

− R−NH3+Cl

NO2

N

+ 2 R−NH2 −

S

NHR

zum Vergleich :

Cl

NO2 + 2 R−NH2 − R−NH3+Cl

−

2-Alkylaminothiazol

34.7.6

NHR N-Alkyl-2-nitroanilin

Carben-Cycloadditionen

Carbene cycloaddieren an Furan, Thiophen und N-Acylpyrrol unter Bildung von Heterobicyclen: X X = O , S , NCOR

+ N2

CH CO2C 2H5

H

− N2

X

CO2C 2H5

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678

34 Heteroaromaten

Die Cycloaddition von Dichlorcarben an unsubstituiertes Pyrrol führt unter Ringerweiterung und Heteroaromatisierung zum 3-Chlorpyridin in Konkurrenz zur Bildung des Pyrrol-2-aldehyds nach der REIMER-TIEMANN-Formylierung (Kap. 20.5.12).

+

N

Cl

CHCl3 , KOH

CCl2

N H

H

H

Cl

− HCl

Cl

N 3-Chlorpyridin

+ H2O

N

CHCl2

− 2 HCl

N

H

34.7.7

H

C

H

O

Pyrrol-2-aldehyd

Ringöffnungen

Eine Umkehrung der PAAL-KNORR-Synthese (Kap. 34.5.1) ist die säurekatalysierte Ringöffnung von Furan- und Oxazol-Derivaten zu 1,4-Dicarbonyl-Verbindungen: + H3O+

R

O

+

R

− [H ]

N R

R

R

O O

R

+

R

O

NH

+ H3O+ − [H ]

R O O

Auch der Pyrrol-Ring kann in saurer Ethanol-Lösung durch Hydroxylamin geöffnet werden. Als Derivat des Bernsteinsäuredialdehyds entsteht dabei das Dioxim: + 2 NH2OH − NH3 , − H2O

N

N OH

H

N OH

Thiophen läßt sich nicht hydrolytisch öffnen. Jedoch gelingt seine den Ring öffnende Entschwefelung durch Hydrierung mit RANEY-Nickel als Katalysator: H 5C6

S

C6H 5

+

RANEY-Ni

3 H2

H5C 6

2,5-Diphenylthiophen

C6H 5

+

H 2S

1,4-Diphenylbutan

Isoxazole öffnen sich unter Basenkatalyse zu β-Oxonitrilen. Diese entstehen auch durch Decarboxylierung der Isoxazol-3-carbonsäuren in saurer Lösung: H+ B R

O

N

O C O

− HB + [H+]

C N R

O

+ H3O+ − CO2 , − H2O

R

O

N

3-Oxonitril (β-Ketonitril)

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34.7

Reaktionen monocyclischer Fünfring-Heteroaromaten

679

Die katalytische Hydrierung des Isoxazols führt dagegen zum 3-Aminoacrolein: H

O

+

N

H2

Pd

H

H

NH2 O

3-Aminoacrolein

34.7.8

Besondere Reaktionen von Substituenten

N-Acyl-Gruppen Die Reduktion der Carbonsäureimidazolide mit Lithiumaluminiumhydrid wurde bereits als Methode zur Herstellung von Aldehyden beschrieben (Kap. 20.5.4). α-Alkyl-Gruppen Die α-Methyl-Gruppen des Furans, Thiophens und Pyrrols sind schwierig substituierbar. So wird durch Brom bevorzugt am Ring bromiert; eine Seitenkettenbromierung gelingt nur mit N-Bromsuccinimid. Die α-Methyl-H-Atome sind nicht acide, so daß Aldehyde elektrophil am Ring substituieren, wie die Reaktion des Benzaldehyds mit 2-Methylthiophen zeigt:

2 H3C

O

+

S

C

H

ZnCl2

H3C

− H2O

H S

S

C

CH3

2-Methylthiophen Bis-(5-methylthien-2-yl)phenylmethan

Ein zusätzliches Imino-N-Atom in 3-Stellung acidifiziert dagegen die α-Methyl-Gruppe, so daß eine KNOEVENAGEL-Alkenylierung stattfinden kann wie im Fall des 2-Methylthiazols: H

N S

CH 3

+

O

C

N H3PO4

H

S

− H2O

H (E)-2-Styrylthiazol

Die katalytisch wirksame Phosphorsäure protoniert den Stickstoff, der dabei elektronegativer wird und so das carbanionische Methyl-C-Atom zusätzlich stabilisiert. Denselben Einfluß hat die Quaternisierung; dementsprechend gelingt die KNOEVENAGEL-Alkenylierung des 2,3-Dimethylthiazolium-Ions bereits in Gegenwart von Pyridin: CH 3

H

N S

CH 3

+

O

C

N N

CH3

S

− H2 O (E)-3-Methyl-2-styrylthiazolium-Ion

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680

34 Heteroaromaten

α-Hydroxymethyl-Gruppen Die Hydroxy-Gruppe des α-Hydroxymethylfurans, -thiophens und -pyrrols spaltet sich nach der Protonierung als Wasser leicht ab, weil das verbleibende Kation durch den (+)-M-Effekt des Heteroatoms stabilisiert wird: X

CH 2 OH

− H2O

+ [H ]

X

CH2

X

CH 2

Als Elektrophil kann das Kation die andere α-Stellung substituieren. Auf diese Weise entstehen Polymere. Äquimolare Mengen 2-Hydroxymethylpyrrol und Pyrrol reagieren aus diesen Gründen säurekatalysiert zum 2,2´-Dipyrrylmethan:

N H

[H+]

+

CH 2 OH

N H

NH HN

− H2O

2,2'-Dipyrrylmethan

Carbonyl- und Carboxy-Gruppen Während sich die Aciditäten der Benzoe-, Furan- und Thiophencarbonsäuren nicht wesentlich unterscheiden, ist Pyrrol-3-carbonsäure als vinyloge Carbamidsäure (Kap. 25.5) eine sehr schwache Säure, weil die undissoziierte Form mesomeriestabilisiert wird: HO C O

HO C O

N H

N H

Dagegen ist Pyrrol-2-aldehyd ein doppelt vinyloges Formamid und geht daher im Gegensatz zu den Furan- und Thiophen-2-aldehyden meist nicht die typischen Aldehyd-Derivatisierungen ein. Das gilt auch für 2-Acetylpyrrol. H N H

O

H N H

O

34.8 Reaktionen benzologer Fünfring-Heteroaromaten 34.8.1

Prognose

Man unterscheidet zwischen den häufigeren Benzo[b]- und den selteneren Benzo[c]-kondensierten Furanen, Pyrrolen und Thiophenen: B e n z o [b] - D e r i v a t e X=O : Cumaron X = NH , NR : Indol X=S : Thionaphthen

X

B e n z o [c ] - D e r i v a t e X=O : Isocumaron X = NH , NR : Isoindol X=S : Isothionaphthen

X

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34.8 Reaktionen benzologer Fünfring-Heteroaromaten

681

Benzo[c]-Derivate sind nicht mehr benzoid, sondern haben als o-chinoide Verbindungen mehr scis-1,3-Dien-Charakter. Die Mesomerie der Benzo[b]-Derivate läßt nur eine zwitterionische Grenzformel zu, bei der das π-Elektronensextett des ankondensierten Benzen-Ringes ungestört bleibt.

X

X

Aus diesen Gründen zeigen die Benzo[b]- und [c]-kondensierten Derivate oft verschiedene Reaktivitäten und Regioselektivitäten.

34.8.2

Heteroatom-spezifische Reaktionen

Der ankondensierte Benzen-Ring macht Indol noch schwächer basisch (pKa = −3.5) als Pyrrol (pKa = − 0.27), und eine Protonierung erfolgt in Position 3 unter Erhaltung des benzoiden π-Elektronensextetts, wie 1H-NMR-Messungen gezeigt haben: H

H

H

nicht

+ [H ] N H

N H

N H

H

Thionaphthen (Benzo[b]thiophen) kann wie Thiophen zum Dioxid oxidiert werden, das wegen des ankondensierten Benzen-Ringes jedoch erst bei sehr hoher Temperatur cycloaddiert:

SO2 +

> 200 °C SO2

SO2

− SO2

SO2

SO2

Thionaphthen-S,S-dioxid

34.8.3

2,3-Dihydronaphtho[b]thionaphthen-S,S-dioxid

Elektrophile Substitutionen

Die elektrophile Substitution des Indols (sowie des Benzo[b]thiophens) gelingt ausnahmslos in Stellung 3, wie Abb. 34.4 zeigt. Mit Alkylmagnesiumhalogeniden reagiert Indol zum mesomeriestabilisierten Anion, an dem Elektrophile wie Kohlendioxid bevorzugt in Position 3 angreifen: CO2H 1.) + CO2 , 2.) + [H+]

+ R Mg X ,

N H

− RH , − Mg 2+ , − Br

−

N

N H

N

Indol-3-carbonsäure

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682

34 Heteroaromaten

Im Gegensatz zum Indol und Thionaphthen wird Cumaron in Position 2 substituiert, was man teilweise auf die geringere Donorwirkung des elektronegativen Sauerstoffs zurückführt: NO2

−

(CH3CO2 NO2+) + [NO2+] − [H+]

S

−

(CH3CO2 NO2+) + [NO2+] − [H+]

O

S

O

3-Nitrobenzo[b]thiophen

NO2

2-Nitrobenzo[b]furan

Benzo-1,2-diazole wie Indazol werden wie Indol in Position 3 substituiert, während der Angriff bei Benzo-1,3-diazolen wie Benzimidazol in 4- und 5-Stellung, d.h. am Benzen-Ring stattfindet. SO3H Indol-3-sulfonsäure

N H +

H

C O

N

SO3

−

N

MANNICHAminoalkylierung

+ O=CH−N(CH 3) 2 (POCl 3) − HN(CH 3) 2

N H

− H2O

N H

VILSMEIERFormylierung

Indol-3-aldehyd

CH 2 N(CH3)2

+ H 2CO , + HN(CH 3) 2

MICHAELAddition

N H 3-(N,N-Dimethylamino)methylindol

O + H 2C CH

C CH 3

CH2 CH 2 C O 4-(3-Indolyl)-2-butanon H 3C

N H

Abb. 34.4. Beispiele zur elektrophilen Substitution des Indols

34.8.4

Cycloadditionen

Am Indol, Benzo[b]furan und -thiophen sind Carben-Cycloadditionen in 2,3-Stellung möglich. Als Folgereaktionen konkurrieren Ringerweiterungen und Ringöffnungen der Primäraddukte. So führt die Cycloaddition von Dichlorcarben an 2,3-Dimethylindol zu 3-Chlor-2,4-dimethylchinolin und 3-Dichlormethyl-2,3-dimethylindol: H 3C Cl

CH 3

N H

CH 3

CH 3 Cl

CHCl3 , KOH

CH 3

N H

H3C N

CCl2 H CH3

Cl

− HCl

N CH 3 3-Chlor-2,4-dimethylchinolin

H 3C N

CHCl2 CH 3

3-Dichlormethyl-2,3-dimethylindol

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34.8 Reaktionen benzologer Fünfring-Heteroaromaten

683

[4+2]-Cycloadditionen sind von den o-chinoiden Benzo[c]-Derivaten zu erwarten. Als Dienophil reagiert z. B. Maleinsäureanhydrid; treibende Kraft dieser Cycloaddition ist die Regeneration des benzoiden Ringes. X

O X

+

O

O

O O

O

7-Thiabenzobicyclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarbonsäureanhydrid (X=S)

34.8.5

Reaktionen der 2- und 3-Hydroxy-Derivate

2- und 3-Hydroxy-substituierte Benzo[b]pyrrole, -furane und -thiophene können als Oxo-EnolTautomere vorliegen: OH

O

O

OH X

X

X

2-Oxo-Tautomer

X 3-Oxo-Tautomer

Die 2-Oxo-Tautomeren reagieren wie Lactame (X = NH: Oxindol), Lactone (X = O) und Thiolactone (X = S). Dagegen reagieren 3-Oxo-Tautomere wie Ketone; sie können alkyliert und mit Aldehyden der KNOEVENAGEL-Alkenylierung unterzogen werden. H + O

N H

O

O

O CH 3

+ 2 CH3I (NaOH)

CH 3

− 2 HI

− H2O

N H 3-Oxo-2,3-dihydroindol (Indoxyl)

2,2-Dimethyl-3-oxo2,3-dihydroindol

H

N H 2-Benzyliden-3-oxo2,3-dihydroindol

Die Methylen-Gruppe des als "Indoxyl" (Kap. 34.2.2) bekannten "3-Hydroxyindols" kann leicht oxidiert werden. Dabei entsteht Isatin, welches die Methylen-Gruppe des "Indoxyls" zu Indirubin, einem Regioisomer des Indigo (Kap. 34.6), nach KNOEVENAGEL alkenyliert:

O O

O + O2

N H

− H2O

+ O

O N H Isatin

− H2O

NH

NH

N H

O

Indirubin

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684

34 Heteroaromaten

Auch Phenol-Reaktionen der 3-Hydroxy-Derivate sind bekannt. Mit Dimethylsulfat in wäßrigem Medium gelingt z. B. die Herstellung von Methylethern: OH

O

OCH3 + (CH3O) 2SO2 (NaOH) − H3COSO3H

N H

N H

N H

34.9 Mesoionische Fünfring-Heteroaromaten Als mesoionische Verbindungen werden − meist fünfgliedrige − Heteroaromaten bezeichnet, deren Zustand sich nur durch zwitterionische Grenzformeln beschreiben läßt.

34.9.1

Mesoionische 1,2,3-Oxadiazol-Derivate

Besonders bekannt sind mesoionische 1,2,3-Oxadiazole, welche nach ihrem Entdeckungsort Sydney auch Sydnone genannt werden. Sie entstehen beim Erhitzen von N-Alkyl- oder N-Aryl-N-nitrosoglycinen in Acetanhydrid. Die N-Nitrosoglycine werden durch Alkylierung eines primären Amins mit Chloressigsäureestern, anschließender Esterhydrolyse und Nitrosierung hergestellt. R

R NH 2 + Cl CH 2 CO2R'

− HCl

N

R

O a

O

N

N

O

− H2O

N

O

O HO N-Nitrosoglycin

R N

O b

N

+ HNO2

R NH CH 2 CO2H

− ROH

N

N

− 2 CH 3CO2H

R NH CH 2 CO2R'

R

R + (CH 3CO) 2O

+ H2O

N O c

O

N

O d

O

N-Alkyl- und N-Arylsydnon

Die beiden Grenzformeln c und d, in denen der Fünfring die positive, der Oxo-Sauerstoff die negative Ladung übernimmt, werden meist in der π-Elektronensextett-Schreibweise zusammengefaßt: R 4

3N 2N

5

O

O 1

Für einen Beitrag des dipolaren Zustands a spricht die 1,3-dipolare Cycloaddition einiger 3,4-disubstituierter Sydnone an Acetylendicarbonsäurediester. Die Decarboxylierung der Cycloaddukte macht mehrfach substituierte Pyrazole zugänglich: H3C H5C 6

N

O

N

O

CO2C2H 5

H 3C

+ CO2C2H 5

H 5C6

N

O

CO2C 2H5

O N

H3C

CO2C2H 5

− CO2

CO2C 2H5

H5C 6 N N

CO2C2H 5

5-Methyl-1-phenyl-pyrazol3,4-dicarbonsäurediethylester

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34.9

Mesoionische Fünfring-Heteroaromaten

685

Präparative Bedeutung hat auch die Hydrolyse der N-Alkylsydnone in wäßriger Säure zu Alkylhydrazinen: O N

R

N

[H+]

+ 2 H2O

O

R

+

NH 2

HCO2H

+

CO2

Alkylhydrazin

N-Alkylsydnon

34.9.2

H N

Mesoionische Triazol-Derivate

Durch Cyclokondensation von 1,3-Diphenyl-2-phenylaminoguanidin mit Ameisensäure bildet sich ein mesoionisches 1,2,4-Triazol-Derivat: N HN

C

H N

C6H 5

C 6H5

O +

NH

− H 2O

C H

H

HO

C 6H 5 C 6H 5

N N N

N

C 6H 5

H

C6H 5

N N

− H2O

N N

N N C 6H 5 C 6H 5

OH

C6H 5 C 6H 5

N N C 6H 5 C 6H 5

Nitron

Die gut wasserlösliche Verbindung bildet mit Salpetersäure ein schwerlösliches Nitrat. Diese zur quantitativen Bestimmung der Salpetersäure geeignete Reaktion führte zur Bezeichnung "Nitron".

34.9.3

Mesoionische Oxazol- und Thiazol-Derivate

Auch mesoionische Oxazolone a und Thiazolthione b sind bekannt: R

R

Ar

3N 5

Ar

O

R = Alkyl , Ar = Aryl

O

Ar

3N

Ar

1

5

S

S

1

a

b

Die nach HUISGEN als Münchnone bezeichneten mesoionischen Oxazolone bilden sich durch Cyclodehydratisierung von N-Acyl-α-aminosäuren mit Acetanhydrid. Als 1,3-Dipole cycloaddieren die Münchnone wie die Sydnone an Acetylendicarbonsäurediester; die Cycloaddukte decarboxylieren zu Pyrrolen mit dem durch die Edukte festgelegten Substitutionsmuster. H HN H 5C6

C O

C

H 3C

C 6H5 2,5-Diphenyl-1-methylpyrrol3,4-dicarbonsäurediethylester

N-Benzoylphenylglycin

O HO

H H5C 6

O

H5C 6

CO2C2H 5 CO2C 2H5

− H2O

N

C6H 5

N

C6H 5 O

− CO2

CO2C2H5

H3C − HI

C 6H5

N

+ CH3I (NaOH)

H5C 6

+

H 3C

O

O

C6H 5

N

CO2C2H5

H 5C6

O

C O CO2C 2H5

CO2C2H 5

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686

34 Heteroaromaten

34.10 Synthese monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten 34.10.1 Pyridin Pyridin und seine Methyl-Derivate wie die Picoline, Lutidine und das Collidin CH3

CH3

N γ-

2,4-

CH3

CH 3 N α-

CH3

N β-

N

CH 3

H3C

N

CH 3

H3C

N

CH 3

2,6-

Picolin

Lutidin

Collidin

werden in technischem Maßstab bei der fraktionierten Destillation des Braun- und Steinkohlenteers gewonnen. Zur Synthese speziell substituierter Pyridine bieten sich mehrere präparativ bewährte Ringschlußprinzipien an.

Cyclisierung von Ethin und Nitrilen Ein von der Cyclotrimerisierung der Alkine zu Benzenen (Kap. 7.5.6) abgeleitetes Verfahren ist die durch Cobalt-π-Komplexe, z. B. Cyclopentadienid-Cobalt-Cyclooctadien, katalysierte Cyclisierung von Alkinen mit Nitrilen: Kat.

+

Co

Kat. =

R N

N

R

Auf diese Weise kann z. B. das als Chelatbildner für Eisen(II)-Ionen bekannte α,α'- oder 2,2'Bipyridin aus Ethin und 2-Cyanopyridin hergestellt werden: Kat. (s.o.)

+

N

N

N

95 %

N 2,2'-Bipyridin

Cyclokondensation von 3-Aminoacroleinen mit α-Methylenketonen Die Cyclokondensation von 3-Aminoacroleinen mit α-Methylencarbonyl-Verbindungen (1,3-Diketone, β-Ketoester, Cycloalkanone) führt zu Pyridinen: R1

O NH2

R1 = CH3 3-Amino-2-methylacrolein

+

H 2C O

R3 R2

R2 = CH3 , R3 = COCH3 Acetylaceton

CH3CO2

− +

− 2 H2O

NH4

R3

R1 N

R2

R1 = R2 = CH3 , R3 = COCH3 3-Acetyl-2,5-dimethylpyridin

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34.10 Synthese monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten

687

3-Aminoacroleine sind aus den Malondialdehydtetraacetalen über 3-Alkoxyacroleine und deren Ammonolyse zugänglich: H

CH(OR)2

R1

R1

+ H2O [H+]

CH(OR)2

− 3 ROH

Alkylmalondialdehydtetraalkylacetal

R1

+ NH3

O

− ROH

OR

O

NH2 3-Amino-2-alkylacrolein

3-Alkoxy-2-alkylacrolein

Cyclokondensation von β-Oxoestern mit Ammoniak und Aldehyden Symmetrisch substituierte Pyridine werden durch Cyclokondensation von β-Oxoestern mit Aldehyden und Ammoniak unter oxidierenden Bedingungen hergestellt (HANTZSCH-Synthese). Die zunächst entstehenden β-Enaminoester und α,β-ungesättigten Ketone cyclisieren zum 1,4Dihydropyridin-Derivat, welches zum Heteroaromaten oxidiert wird. ̈

R3 R2 O2C R1

CH C

H

NH 2 +

C

R3 CO2R 2

C C

O

− H2O

CO2R 2 2C H C C H C

R2 O

R1

C

R1

− 2 H2O

R1

CH + H C

C

R1

− 2 H2O

R3 R 2 O2C

C

N

O + H2C

OH + NH 3 + O

C

H

CO2R2

R1

R1

R3

R3

R 2 O2C

CO2R2 N

+

− 2 (H ] , − 2 e0

R1

R 2 O2C

HNO3 −

R1

CO2R 2 N

R1

H

Acetessigsäureethylester (R1 = CH3; R2 = C2H5), Acetaldehyd (R3 = CH3) und Ammoniak liefern z. B. Collidindicarbonsäurediethylester, aus dem nach Verseifung und Decarboxylierung Collidin (2,4,6-Trimethylpyridin) zugänglich ist. Cyclokondensation von 1,3-Diketonen mit Cyanacetamid Die Cyclokondensation von 1,3-Diketonen mit Cyanacetamid liefert 3-Cyano-2-pyridone (GUARESCHI-Synthese). Nachfolgende Hydrolyse in wäßriger Säure, Decarboxylierung, Chlorierung und katalytische Hydrierung ergibt 2,4-Dialkylpyridine. R CN 4,6-Dialkyl-3-cyano-2-pyridon

R

N

O

− NH 3

H

O

N

O

+ PCl5

− CO2

R

N

O

− POCl3 − HCl

R

Cl

4,6-Dialkyl-2-pyridon + H2 (Kat.)

− HCl

R O

R

N

H

R O

R

R

R

R CO2H

H − 2 H2O

R

R

+ 2 H2 O (H3O+)

OH

+

H2C H2N

CN O

R

N

2,4-Dialkylpyridin

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688

34 Heteroaromaten

34.10.2 Phosphor-, Sauerstoff- und Schwefel-Analoge des Pyridins Phosphabenzen Phospha-, Arsa-, Stiba- und Bismabenzen entstehen aus 1,4-Pentadiin und Dibutylzinnhydrid, wenn der primär gebildete Zinn-Heterocyclus mit den Trihalogeniden der einzuführenden Heteroatome behandelt wird. + XBr 3

+

− (C4H9) 2SnBr 2 − HBr

Sn

(C 4H9)2SnH 2 H9C 4

C4H 9

X=P X = As X = Sb X = Bi

X

: Phosphabenzen : Arsabenzen : Stibabenzen : Bismabenzen

2,4,6-Triphenylphosphabenzen ist durch Reaktion des Pyryliumtetrafluorborats mit Tris-(hydroxymethyl)-phosphan zugänglich: C6H 5 + H 5C6

O

P(CH2OH)3

C 6H5

C 6H5

− CH2O − HBF4

C 6H5

H5C 6

BF 4

O

C6H 5 P(CH2OH)2

H5C 6

− 2 CH2O

C6H 5 O P(CH2 OH)2

− H2O

C6H 5 2,4,6-Triphenylphosphabenzen

H 5C6

P

C 6H5

Pyrylium- und Thiapyrylium-Ionen Pyrylium-Ionen bilden sich bei der Cyclokondensation meist aromatisch substituierter 1,5-Diketone unter oxidierenden Bedingungen. Als Oxidationsmittel eignet sich u. a. Eisen(III)-chlorid. C6H5

C6H5

C6H5

C6H5

(CH3CO) 2O

H5C6

O O

C6H5

H5C6

− H2O

C6H5

O O H H

FeCl 3

H5C6

O

− [H+] , − 2 e0

C6H5

−

H5C6

O

C6H5

2,4,6-Triphenylpyrylium-Ion

Nach Zusatz von Perchlorsäure lassen sich die kristallinen Pyryliumperchlorate isolieren, die nach einem neueren Verfahren auch durch Cyclokondensation von 1,3-Diketonen mit Acetophenon in Gegenwart von Perchlorsäure entstehen: R

R CH3 C

O

+

+ HClO4

O HO

R

1,3-Diketon (Enol-Tautomer)

− 2 H2O

H5C 6

O

R ClO4

4,6-Dialkyl-2-phenylpyrylium-perchlorat

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34.10 Synthese monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten

689

Führt man die Cyclokondensation der 1,5-Diketone unter Einleiten von Schwefelwasserstoff durch, so entstehen Thiapyrylium-Salze: C6H 5

C 6H5

H5C 6

H C6H 5

+ H2S (CH3CO) 2O − 2 H2O − + − [H ] , − 2 e0

C6H 5

O O

H 5C6

S

Nebenprodukt :

H 5C6

C 6H5

S

C 6H5

2,4,6-Triphenylthiapyrylium-Ion

Thiapyrylium-Salze bilden sich auch bei der Thiierung der Pyrylium-Salze nach LAWESSON (Kap. 24.6) sowie durch Dehydrierung von Thiacyclohexan-Derivaten mit Tritylium-acetat: + 5 (C6H5) 3C+ CH3CO2 − + ClO4

H 5C6

S

C 6H5

−

H 5C6 S C 6H5 ClO4 2,6-Diphenylthiapyrylium-perchlorat

− 5 (C6H5) 3CH, − 5 CH3CO2H

γ-Pyrone und γ-Thiapyrone γ-Pyrone, in denen als Folge der Mesomerie das Pyrylium-System verwirklicht ist, erhält man durch Kondensation von β-Oxoestern. Das zunächst entstehende β,β'-Dioxolacton wird unter Säurekatalyse zur β-Oxosäure geöffnet, welche über ihre Enol-Form zur γ-Pyron-β-carbonsäure recyclokondensiert. Durch Decarboxylierung entsteht schließlich das 2,6-Dialkyl-γ-pyron, dessen Car-

bonyl-Gruppe eher Phenolat- als Keton-Funktion aufweist, wie die zwitterionische Grenzformel mit π-Elektronensextett zeigt. O

O

O + H2O

R R

O

R

O CO2H

R

O

CO2H OH

R

OHO

R

R

O

OH

O

H2C

+

H 5C 2O

C

R − CO2

O OC2H5

CO2H

− H2O

− 2 C 2H5OH

NaHCO3

R

O

O

C

O R

β-Oxoester

O

2,6-Dialkyl-γ-pyron

R

O

O

R

R

O

R

γ-Thiapyrone entstehen durch Dehydrierung der γ-Thiapyranone mit Phosphorpentahalogeniden, γ-Thiapyranone durch DIECKMANN-Kondensation von Bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-sulfan. O OC2H 5 CO2C 2H5 R

H

S

H

R

O Na − C2H5OH

O CO2C2H 5

R

S

R

+

+ H2O (H3O ) − C2H5OH , − CO2

R

S

R

Bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-sulfan PCl5

− 4 [H+] , − 4 e0

O

R

S

−

O

R

R

S

R

2,6-Dialkyl- oder 2,6-Diaryl- γ -thiapyron

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690

34 Heteroaromaten

34.10.3 Diazine Pyridazine (1,2-Diazine) Ein naheliegender Weg zu Pyridazinen ist die Cyclokondensation von 1,4-Diketonen mit Hydrazin unter oxidierenden Bedingungen: R R

O

O

R

− 2 H2O

+

NH 2

H2N

R

N

R

Oxidationsmittel +

N

− 2 [H ] , − 2 e0

−

R

N

N

Unsubstituiertes Pyridazin entsteht aus 3-Hydroxy-6-oxopyrazin (Maleinsäurehydrazid) durch Halogenierung und anschließende Abhydrierung des Halogens. O

O O

OH

Cl

+ H2N−NH2

NH

N

+ 2 PCl5

N

+ 2 H2 (Pd)

N

− H2O

NH

NH

− 2 POCl3 − 2 HCl

N

− 2 HCl

N

O

O

O

Maleinsäurehydrazid

Cl

3-Hydroxy-6-oxopyridazin

3,6-Dichlorpyridazin

Pyrimidine (1,3-Diazine) ̈ Die über β-Enaminoketone verlaufende Cyclokondensation von 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen und deren Derivaten mit Formamid ist eine vielseitig anwendbare Methode zur Herstellung von Pyrimidinen (BREDERECK-GOMPPER-Synthese): R O R

O

R

NH2

O

O

R

OH

+ H2O

O

− H2O

R

O

R

R

+H C NH2

O

− HCO2H

NH H

1,3-Dicarbonyl-Verbindung

O

R

R

+H C

N

− 2 H2O

NH2

β-Enaminocarbonyl-Verbindung

R

N

4,6-Dialkylpyrimidin

Nach einem analogen Konzept gelingt die Einführung funktioneller Gruppen in Stellung 2: R R R

R NH 2

O NH2

+

HN

C

R

− H2O , − NH3

R

X

X = Alkyl : Amidin X = NH2 : Guanidin X = SH : Thioharnstoff

R = H , Alkyl

N N

X

2-Alkyl2-Amino2-Mercaptopyrimidin

Viele Pyrimidine werden auch über die aus Malonsäurediethylester und Harnstoff zugängliche Barbitursäure hergestellt: O C O

C

Cl

O NH 2

OC2H 5

OC2H 5 +

H2N

C

O

NH

− 2 C2H5OH

O

N H

O

Barbitursäure

N

+ POCl3 − H3PO4

Cl

N

Cl

2,4,6-Trichlorpyrimidin

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34.10 Synthese monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten

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Pyrazine (1,4-Diazine) Pyrazine bilden sich durch Selbstkondensation von α-Aminoketonen an der Luft. α-Aminoketone sind durch katalytische Hydrierung der Diazoketone (Kap. 17.5.6, 23.3) zugänglich: ̈

HC

2

R

C

N2

− 2 NH3

O

R

O

NH 2

H2C

+ 6 H2 (Pd)

+

C

H2N

O

C

R

N

− 2 H2O

CH 2

R

R

N

+ 1/2 O2 − H2O

N

R

R

N

2,5-Dialkylpyrazin

Einfacher ist die Herstellung von Pyrazinen aus 1,2-Dicarbonyl-Verbindungen und 1,2-Diaminen unter oxidierenden Bedingungen: H R1

NH 2

O

R2

+

R1 H

NH 2

O

H

− 2 H2O

N

R1 R1

R2

N

H

R1 = R2 = CH3 2,3-Diaminobutan Butandion

R2

Oxidationsmittel − 2 [H+] , − 2 e0

R2

R1

N

R2

R1

N

R2

−

Tetramethylpyrazin

34.10.4 Oxazine und Thiazine ̈ Oxazinium- und Thiazinium-Salze 1,3-Oxazinium-Salze entstehen durch Cycloaddition von Nitrilen an β-Chlorvinylketone oder von Alkinen an N-Acylimidoylchloride: R1

R4

O Cl

R2

+

R1

N

1,3-Oxazinium-chlorid

R4 N

Cl

R2

R3

β-Chlorvinylketon

O +

N

R2

R3

R1

O Cl R 4

R3 N-Acylimidoylchlorid

1,3-Oxazinium- und 1,3-Thiazinium-Salze eignen sich als präparativ vielseitig anwendbare Elektrophile. Besonders stabil sind phenylsubstituierte Derivate sowie die Perchlorate. 1,3-ThiaziniumSalze bilden sich durch Addition von Schwefelwasserstoff an 1,3-Oxazinium-Salze: R2

O

R1

+ H2S

R2 HS

O

+

− [H ]

N

R1

S O

R2

N

NH R3

R3

R3

R1

R2

+ HClO4

S

− H2O

R1 N ClO4

R3

2,4,6-trisubstituiertes 1,3-Thiazinium-perchlorat

̈ Partiell hydrierte Derivate Partiell hydrierte 1,2-Oxazine und 1,2-Thiazine erhält man durch [4+2]-Cycloadditionen: + O

N

C6H 5

Nitrosobenzen

O

N

+ C 6H5

2-Phenyl-2,3-dihydro6 H-1,2-oxazin

O

S

N

CO2R

N-Sulfinylcarbamat

S

N

CO2R

O 2-Alkoxycarbonyl-2,3dihydro-6 H-1,2-thiazin-1-oxid

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34 Heteroaromaten

Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1,3-Oxazin-Derivaten ist die Dehydratisierung der β-Acylaminoketone: NH R2

R1

O O

R2

N

P2O5

N

− H2O

R1

O O H H

R2

O

R1

2,6-Dialkyl-4 H-1,3-oxazin

Dihydro-1,3-thiazine bilden sich durch Cyclisierung von 1,3-Dihalogenalkanen mit Thioamiden, X

NH 2

+

X

C

S

N

− 2 HX

S

R

X = Cl , Br

R

2-Alkyl-5,6-dihydro-4 H-1,3-thiazin

oder von γ-Halogen- sowie γ-Hydroxyaminen mit Isothiocyanaten: NH2

+

X

S

C

N R

− HX

N S

X = Cl , OH

NHR

2-Alkylamino-5,6-dihydro-4 H-1,3-thiazin

Von einigen speziellen Synthesen des 1,4-Oxazin- und 1,4-Thiazin-Ringes ist die Cyclodehydrohalogenierung des Cysteamins mit 2,3-Dibromalkensäureestern erwähnenswert: NH2

Br

R2

H2 N R 2 Br

Br

CO2R 1

S Br

+ SH

H

− HBr

CO2R1

H N

H N R2 Br S

H

CO2R 1 Br

S

R2

H

− HBr

CO2R2

H N

R2

S

CO2R1

2-Alkoxycarbonyl-3-alkyl5,6-dihydro-4H-thiazin

Nach allgemeineren Verfahren zugänglich sind dagegen die gesättigten Derivate 1,4-Oxazan und 1,4-Thiazan (Morpholin und Thiomorpholin): X +

− 2 HCl

H2N R

X N

ClCl

R X = O : subst. Morpholin X = S : subst. Thiomorpholin

Bis-(2-chloralkyl)-ether (X = O) bzw. -thioether (X = S)

34.10.5 Triazine Von den drei konstitutionsisomeren Triazinen hat das 1,3,5- oder s-Triazin beachtliche Bedeutung: N

N N

1,2,3- oder vic-

N

N

N

N 1,2,4- oder asymTriazin

N

N

1,3,5- oder sym-

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34.11 Synthese benzo-kondensierter Pyridine und Azine

693

1,3,5-Triazin erhält man durch säurekatalysierte Trimerisierung von Blausäure, die am besten bei der Reaktion aus geeigneten Vorstufen, z. B. Formamidin-Hydrochlorid, erzeugt wird: H

NH2 C Cl NH2

3H

− 3 NH4Cl

N

N

+

N

[H+]

H

N

N

H

N

Entsprechend wird das bei der Reaktivfärbung (Kap. 35.3.3) benötigte Trichlor-1,3,5-triazin durch Trimerisierung von Chlorcyan hergestellt.

34.10.6 Tetrazine Von den drei konstitutionsisomeren Tetrazinen N

N

N N

N

N

1,2,3,4-

N

N N

N

1,2,3,5Tetrazin

N

N

1,2,4,5-

ist das 1,2,4,5-Isomer durch 1,3-dipolare Cycloaddition des Diazoessigsäureethylesters in alkalischer Lösung zugänglich: N RO2C

N

H +

H

N

CO2R

−

(OH )

N

N RO2C

H N N H

CO2R

−

+ 2 H2O (OH )

N

− 2 ROH

N HO2C

H N N H

CO2H N

+ 1/2 O2 − 2 CO2 − H2O

N

N N

N

1,2,4,5-Tetrazin (violett)

34.11 Synthese benzo-kondensierter Pyridine und Azine 34.11.1 Chinoline (Benzo[b]pyridine) Cyclokondensation von Anilin mit α,β-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen Chinoline entstehen durch MICHAEL-Addition von Anilin an α,β-ungesättigte Aldehyde oder Ketone sowie anschließendem elektrophilem Ringschluß und Oxidation des zunächst entstandenen 1,2-Dihydrochinolins (SKRAUP-Synthese): ̈

R3

O

ZnCl2 / FeCl3

H R2

HO R3

R2 N H

N H R1 H

R3

H

R2

− H2O

R1

N H − 2 [H+] , − 2 e0

R3 + NH 2

O

FeCl3 oder C6H5NO2

−

R3

R2

R2

R1 = R2 = R3 = H , Alkyl , Aryl

R1

R1

N

R1

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694

34 Heteroaromaten

Chinolin selbst wird durch Erhitzen von Anilin, wasserfreiem Glycerol, konz. Schwefelsäure und Eisen(II)-sulfat in Nitrobenzen als Dehydrierungsmittel hergestellt. Die Dehydratisierung des Glycerols liefert dabei Acrolein als den α,β-ungesättigten Aldehyd. Cyclokondensation von Anilin mit 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen Der SKRAUP-Synthese analog verläuft die Cyclokondensation von Anilin mit 1,3-Diketonen bzw. Malonsäurediestern zu 2,4-Dialkyl- und 4-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolinen: R2 +

H 2SO4 , ∆

O

NH 2

O

R2

O

+

− 2 H 2O

R1

N

R1

OH ∆

RO

NH 2

O

RO

− 2 ROH

2,4-Dialkylchinolin

N H

O

4-Hydroxy-2-oxo1,2-dihydrochinolin

Cyclisierung von 2-Aminophenyl- mit α-Methylencarbonyl-Verbindungen 2-Aminophenone sowie 2-Aminobenzaldehyd cyclokondensieren mit α-Methylencarbonyl-Verbindungen zu Chinolinen (FRIEDLÄNDER-Synthese): R1

R1 O

+

NH 2

H 2C O

R2

R2

+

[H ] − 2 H2O

R3

R1 = R2 = R3 = CH3 2-Aminoacetophenon Butanon

N

R3

2,3,4-Trimethylchinolin

Anstelle der 2-Aminoacylbenzene kann auch Isatin (2,3-Dioxo-2,3-dihydroindol) eingesetzt werden, welches sich in alkalischer Lösung zur 2-Aminophenylglyoxylsäure öffnet: CO2

CO2

O O

+ OH

−

O

N H

+

NH 2

H2C O

R1 R2

R1

[H+] − 2 H2 O

N

R2

R1

[H+] − CO2

N

R2

2,3-Dialkylchinolin

Isatin

34.11.2 Isochinoline (Benzo[c]pyridine) Heterocyclisierung von 2-Phenylethylamin-Derivaten N-Acyl-2-phenylethylamine cyclisieren in Gegenwart von LEWIS-Säuren zu 3,4-Dihydroisochinolinen, deren Dehydrierung Isochinoline ergibt (BISCHLER-NAPIERALSKI-Synthese): O +R C Cl

NH2 2-Phenylethylamin

− HCl

NH O

R

N-Acyl-2-phenylethylamin

− 2 [H+] , − 2 e0

PCl5

−

N

− H2O

R

N R 1-Alkylisochinolin

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34.11 Synthese benzo-kondensierter Pyridine und Azine

695

Demselben Ringschlußprinzip folgt die elektrophile Cyclisierung von N-Alkyliden-2-phenylethylamin (PICTET-SPENGLER-Synthese), welche man u. a. zur Herstellung von TetrahydroisochinolinAlkaloiden (Kap. 39.5.4) anwendet: O +R

C

NH2

− 4 [H+] , − 4 e0

[H+]

H

NH

N

− H2O

−

N

R

R

R 1-Alkylisochinolin

N-Alkyliden-2-phenylethylamin

Heterocyclisierung aromatischer Aldehyde mit Aminoacetaldehyddiacetal Aminoacetaldehyddiethylacetal kondensiert mit Benzaldehyden zu Iminen, die in sauerer Lösung elektrophil den Isochinolin-Ring schließen (POMERANZ-FRITSCH-Synthese), z. B.: OC 2H5

H3CO [H+]

OC 2H5

H

N

H + H2O (H2SO4)

O

− 2 C2H5OH

N

H3CO

N

H 3CO [H+]

− H2O

H

HO

− H2O

OC 2H5

O

H3CO

+ H 2N

H

OC 2H5

Aminoacetaldehyddiethylacetal

H

3-Methoxybenzaldehyd

N

H 3CO

7-Methoxyisochinolin

34.11.3 Benzochinoline Acridin (Benzo[b]chinolin) ist durch Oxidation des Acridans zugänglich. Acridan entsteht bei der Reduktion des Acridons, dem Cyclisierungsprodukt der Diphenylamin-2-carbonsäure: O C OH N H

O

− H2O

+

N H

+

+ 4 [H ], + 4 e0

H 2SO4

− 2 [H ],

−

− 2 e0

− H 2O

Acridon

−

N H

N

Acridan

Acridin

Dem Konzept der Isochinolin-Synthese nach BISCHLER-NAPIERALSKI folgend wird Phenanthridin (Benzo[c]chinolin) durch intramolekulare elektrophile Cyclisierung von 2-Formylaminobiphenyl hergestellt:

− H2O

PCl5

N H

CH O

2-Formylaminobiphenyl

N H

OH H

N Phenanthridin

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696

34 Heteroaromaten

34.11.4 Benzopyridazine Cinnoline (Benzo[c]pyridazine) werden am bequemsten durch intramolekulare Cyclisierung diazotierter 2-Aminostyren-Derivate dargestellt: R1

R1 R2

NH 2

R1

+ HNO2, + [H ] − H2O

N

R1

H

R2

+

− [H ]

R2

N

N

R2

+

N

N

subst. 2-Aminostyren

N

subst. Cinnolin

Phthalazine (Benzo[d]pyridazine) sind die Diazine der 1,2-Diacylbenzene sowie der o-Phthaldialdehyde und bilden sich dementsprechend bei deren Kondensation mit Hydrazin: R

R O O

+

H 2N

− 2 H2O

N N

H 2N R

R R = H , Alkyl , Aryl

subst. Phthalazin

34.11.5 Chinazoline 2-Aminophenone cyclokondensieren mit Amiden zu Chinazolinen (Benzo[d]pyrimidine): R1

R1 O

+

NH 2

− 2 H2O

H 2N O

C

N N

R2

2-Aminophenon

R2

subst. Chinazolin

Demselben Prinzip folgt die Synthese von 3H-Chinazolin-4-onen aus Anthranilsäure und Carbonsäureamiden, z. B.: O

O OH

+

NH 2

− 2 H2O

H2N O

C

NH N

R

R

2-Alkyl-3H-chinazolin-4-on

Ausgehend von Anthranilamiden schließt sich der 3H-Chinazolin-4-on-Ring bereits mit einer Carbonsäure als C1-Elektrophil, z. B.: O

O NHCH3

NH 2

OH

+ O

C

N

− 2 H2O

R

N

CH3 R

3-Methyl-3H-chinazolin-4-on

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34.11 Synthese benzo-kondensierter Pyridine und Azine

697

34.11.6 Chinoxaline und Phenazine Chinoxaline (Benzo[b]pyrazine) sowie Phenazine (Dibenzo[b,e]pyrazine) bilden sich durch Kondensation von o-Phenylendiaminen mit 1,2-Dicarbonyl-Verbindungen bzw. o-Chinonen: NH 2

O

R

O

R

− 2 H2O

+ NH 2

R = H , Alkyl , Aryl

O

NH 2 NH 2

R

N

R

2,3-Dialkylchinoxalin

− 2 H2O

+

N

O

N N Phenazin

o-Benzochinon

Auch die milde Oxidation des o-Phenylendiamins führt zum Phenazin-System: NH 2

NH 2 +

+ 6 Fe3+(CH3CO2H) − 6 Fe2+ , − 6 [H+]

NH 2

NH 2

N

NH2

N

NH2

2,3-Diaminophenazin

34.11.7 Benzopyrone und Benzopyrylium-Salze Das als Cumarin bezeichnete Benzo[b]-α-pyron ist der Riechstoff des Waldmeisters und Grundskelett der carcinogenen Aflatoxine aus Schimmelpilzen (Aspergillus flavus). Benzo[b]-γ-pyron ist als Chromon bekannt; es verkörpert das Grundskelett der Flavone (2-Phenylchromone) und Isoflavone (3-Phenylchromone). Glycoside der Polyhydroxyflavone und Isoflavone kommen als gelbe Farbstoffe (lat. flavus = goldgelb) in vielen Pflanzen und deren Blüten vor. OCH3 O O

O

Cumarin Benzo[b]-α-pyron

O H O

O O R R = H : Aflatoxin B 1 R = OH : Aflatoxin M1

O

O

O

O

O

O

Chromon Benzo[b]-γ-pyron

Flavon

Isoflavon

In Analogie zur Chinolin-Synthese aus Anilin und 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen (Kap. 34.11.1) bilden sich Cumarine aus Phenolen und Malonsäurediestern (FRIEDLÄNDER-PECHMANNSynthese), O + OH

OH +

[H ] , ∆

RO RO

O

− 2 ROH

O

O

4-Hydroxycumarin

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698

34 Heteroaromaten

oder aus 2-Hydroxyphenonen und α-Methylencarbonsäureestern, z. B.: O

CH 3 O

H 2C

+

OH

C

H 5C 2O

2-Hydroxyacetophenon

CH 3 O CH 3

C

[H +] , ∆ − H2O , − C 2H5OH

O

Acetessigester

O

CH 3

O

3-Acetyl-4-methylcumarin

Chromone sind durch elektrophile Cyclisierung von Phenolen mit β-Oxoestern zugänglich. Flavone (2-Phenylchromone) und ihre Hydroxy-Derivate als natürliche Polymethin-Farbstoffe (Kap. 35.4.4) erhält man z. B. aus Phenolen und Benzoylessigsäureethylester (SIMONIS-Synthese): O H 5C 2O

+ OH

C

O H

P2O5 − H2O , − C2H 5OH

HO Benzoylessigsäureethylester (Enol-Tautomer)

O Flavon (2-Phenylchromon)

Eine einfache Synthese der in Hülsenfrüchten (Erbse, Sojabohne) vorkommenden Isoflavone (3Phenylchromone) ist die Formylierung von o-Hydroxydesoxybenzoinen mit Orthoameisensäuretriethylester als C1-Baustein und die anschließende elektrophile Cyclisierung: O

O C H2

+

HC(OC2H5)3

OH

Base − 3 C 2H 5OH

o-Hydroxydesoxybenzoin

O Isoflavon (3-Phenylchromon)

Benzopyrylium- oder Flavylium-Salze kommen als Komponenten blauer und roter Farbstoffe (Anthocyanidine) in vielen Früchten und Blüten vor. Ihre Synthese gelingt durch KNOEVENAGELKondensation substituierter Salicylaldehyde mit α-Methoxyacetophenonen. Das Primärprodukt cyclisiert zum Halbketal, dem α-Flavanol (Oxo-Cyclo-Tautomerie), welches nach Zusatz von Säure unter Aromatisierung zum Flavylium-Salz dehydratisiert (ROBINSON-Synthese) : OCH3

OCH 3

OCH 3

OCH3

H 3CO OHO

OCH 3

H 3CO

O

OH OCH3

Oxo-Cyclo-Tautomerie − H2O

H 3CO

H O

H 3CO

− H2O

(HCl)

OH

+

H 2C O

+ HCl

OCH 3

OCH3

OCH3

C

H 3CO OCH 3

O Cl

OCH3

Pelargonidinium-chlorid-tetramethylether

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34.12 Reaktionen monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten

699

34.11.8 Phenoxazine und Phenothiazine Phenoxazin (Dibenzo[b,e]4H-1,4-oxazin) ist durch Erhitzen von 2-Aminophenol und dessen Hydrochlorid zugänglich (GILMAN-MOORE-Synthese): Cl H3N

NH 2 + OH

H N

− H2O , − NH4Cl

HO

O Phenoxazin

Phenothiazin (Dibenzo[b,e]4H-1,4-thiazin) entsteht beim Zusammenschmelzen von Diphenylamin und Schwefel: H N

H N

+ 2 S , − H2S

S Phenothiazin

Phenoxazin und Phenothiazin sind Grundskelette synthetischer und natürlicher Farbstoffe (Kap. 35.5.2, 35.5.4).

34.12 Reaktionen monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten 34.12.1 Reaktionen am Imino-Stickstoff ̈ Basizität In aliphatischen Aminen besetzt das nicht bindende Elektronenpaar am Stickstoff ein sp3-, in Pyridin und seinen Analogen dagegen ein sp2-Hybridorbital. Da die Reichweite der sp2-Orbitale etwas kleiner ist (Kap. 1.6), liegen die n-Elektronen des Pyridins und seiner Analogen näher am N-Atom und sind elektrophilen Angriffen − etwa durch ein Proton − weniger zugänglich als in aliphatischen Aminen. Dies erklärt die im Vergleich zu aliphatischen Aminen (pKa ≈ 10) kleinere Basizität des Pyridins (pKa = 5.25). Andererseits gehört das n-Elektronenpaar des Pyridin-N-Atoms nicht zum π-Elektronensextett wie im Pyrrol. Daher ist Pyridin viel stärker basisch als Pyrrol. Elektronenschiebende Substituenten (z. B. −NH2) in 2- und vor allem in 4-Stellung des Pyridins erhöhen die Basizität, während elektronenziehende Gruppen (z. B. −CHO) das Gegenteil bewirken: NH2

NH2 H

N N

N

4-Aminopyridin : pKa = 9.11

H

N

O

O

Pyridin-2-aldehyd : pKa = 3.80

Auf der durch den (+)-M-Effekt der Dimethylamino-Gruppe stark erhöhten Basizität des 4-Dimethylaminopyridins (DMAP) beruht dessen Anwendung als hochwirksamer Acylierungskatalysator. Zusätzliche Imino-Stickstoff-Atome im Ring wirken wie (−)-M-Substituenten. Daher

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700

34 Heteroaromaten

sind Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin deutlich schwächere Basen als Pyridin (pKa = 5.25), wobei (+)-M-Substituenten die Basizität reaktivieren können: N

N N

N

N

pKa = 2.24

N

pKa = 1.30

pKa = 0.65

N

N N

NH2

N

pKa = 3.45

pKa = 3.39

NHCH3

Imino-Stickstoff als Donor und Nucleophil Pyridin und seine Derivate komplexieren Metall-Kationen. Besonders bekannt ist das beim Nachweis von Eisen(II)-Ionen mit 2,2´-Bipyridin entstehende tiefrote Chelat: 2

N

N

N

2

+

3

Fe

N

N

N

Fe

N

N Tris-(2,2'-bipyridin)eisen(II)-Ion (Hauptprodukt)

Mit Halogenalkanen und Dialkylsulfaten reagiert Pyridin zu N-Alkylpyridinium-Salzen. Diazine werden meist monoalkyliert, wobei die Orientierung durch Substituenten gesteuert wird: CH3 + N

CH3 I N

N

I

N

CH3

CH3 +

CH3 I

N I CH3 N

CH 3

nicht

N

N CH3 I

Auch gegenüber Carbonsäurehalogeniden, Bromcyan, Distickstoffpentoxid und Schwefeltrioxid verhält sich Pyridin als Stickstoff-Nucleophil:

N

NO3

+ N2O5

1-Nitropyridiniumnitrat

N

+ RCOCl

NO2

O

+ SO3

N

+ BrCN

C

Cl R

1-Acetylpyridiniumchlorid

N

N

SO3

CN

Pyridinium-1-sulfonat

Br

1-Cyanopyridiniumbromid

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34.12 Reaktionen monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten

701

Die dabei entstehenden Pyridinium-Salze sind milde Acylierungs-, Cyanierungs-, Nitrierungs- und Sulfonierungs-Reagenzien, z. B.: O N C

O

Cl

+

R'

OH

R

+

C

N

OR'

R

Cl

H

N-Oxidation Mit Peroxiden und Peroxysäuren reagieren Pyridin und die Diazine zu N-Oxiden, in denen die Mesomerie eine Umkehrung der Polarisierung des Ringes beschreibt: ̈

O +

R

− RCO2H

C O OH

N

N

N

N

N

O

O

O

O

Diese "Umpolung" der α- und γ-C-Atome begünstigt die elektrophile Substitution des Pyridins in 2- und 4-Stellung. Die Regeneration des Pyridin-Ringes aus dem N-Oxid gelingt mit Triphenylphosphan oder Phosphortrichlorid. Iodalkane regenerieren ebenfalls und werden dabei zu Aldehyden umfunktioniert. + R −CH2−I

+ (C6H5) 3P oder PCl3

N

− (C6H5) 3PO oder POCl3

Base , − H I

N

N

I

O

O

R C H

+

O

N

C

R

H

H

34.12.2 Cycloadditionen α-Pyrone neigen zu [4+2]-Cycloadditionen, z. B. mit Maleinsäureanhydrid, O O

O

O +

O

O

O

O O

8-Oxo-7-oxabicyclo[2.2.2]oct5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid

O

während von γ-Pyronen zweifache [2+2]-Photocycloadditionen bekannt sind, die zu "VogelkäfigVerbindungen" (Dioxaasteranen) führen: O H3C

O

CH 3

hν

+ H 3C O

O

H3C O H 3C

CH3 O

O

CH3 O CH3

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702

34 Heteroaromaten

34.12.3 Nucleophile Additionen, Ringöffnungen, Umheterocyclisierungen Pyrylium- und Thiapyrylium-Salze sind nucleophilen Additionen in Stellung 2 und 4 gut zugänglich, wie die Reaktion des Thiapyrylium-Ions mit komplexen Hydriden zeigt: H H +

LiAlH4

[H ]

sowie

S

S

S 4H-

H H

2H-Thiapyran

Entsprechend verhalten sich Pyridinium-Salze: +

LiAlH4

[H ]

N

N

R

R

H H

Aus Pyridinen selbst entstehen dagegen die 1,2,5,6-Tetrahydro-Derivate, und die RANEY-NickelHydrierung ergibt bereits unter Normaldruck Piperidine (Kap. 33.3.4). Die nucleophile Addition von Benzylmagnesiumbromid an N-Alkylpyridinium-Salze führt zu 1,2Dialkyl-1,2-dihydropyridinen, z. B.: C 6H5 +

H2C

− MgBr2

Mg Br

N

N

CH 3 Br

CH 3

H CH 2 C6H 5

2-Benzyl-1-methyl-1,2-dihydropyridin

Mit Hydroxid als Nucleophil erhält man unter oxidierenden Bedingungen 1-Alkyl-2-pyridone: +

K3[Fe(CN) 6]

OH

N

N

CH 3

CH3

− 2 [ H+] , − 2 e0

H OH

−

N

O

CH3 1-Methyl-2-pyridon

Als Folgereaktionen nucleophiler Additionen werden häufig Ringöffnungen beobachtet. So ergibt die nucleophile Addition von Cyanid an Pyrylium-Salze 5-Cyano-1,3-dienone: CN + O

CN O

CN

O

Mit Ammoniak und primären Aminen führt die nucleophile Ringöffnung zu präparativ attraktiven Umheterocyclisierungen.

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34.12 Reaktionen monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten

703

So entstehen aus Pyrylium-Salzen Pyridin-Derivate, und die Ammonolyse von 1,3-OxaziniumSalzen öffnet einen weitereren Weg zu Pyrimidinen:

+

− H2O

NH 2 R

H 2N R

O

O

O

NH 2 R

N R N-Alkylpyridinium-Ion

N

+

− H3O+

NH3

N

O

substituiertes Pyrimidin

N

Die Synthese des 2,4,6-Triphenylphosphabenzens gelingt nach diesem Konzept aus 2,4,6-Triphenylpyryliumtetrafluoroborat und Trihydroxymethylphosphan (Kap. 34.10.2). Auf der nucleophilen Ringöffnung des 1,3,5-Triazins beruht dessen Verwendung als Methinylierungsreagenz, u. a. bei der Synthese des Benzothiazols aus 2-Aminothiophenol: N

N

SH +

S

3

3

N 1,3,5-Triazin

+

3 NH3

N

NH 2 2-Aminothiophenol

Benzothiazol

34.12.4 Nucleophile Substitutionen Hydrid als Abgangsgruppe Die mesomeren Grenzformeln des Pyridins (Kap. 34.4.1) zeigen eine positive Polarisierung der αund γ-C-Atome. Dementsprechend läßt sich Pyridin durch das Amid-Ion als Nucleophil in Position 2 aminieren (TSCHITSCHIBABIN-Reaktion). Das sich abspaltende Hydrid-Anion bildet mit einem Proton der eingeführten Amino-Gruppe Wasserstoff. Die Weiterreaktion führt zu 2,6-Diaminopyridin. Die Einführung der Amino-Gruppe in Position 4 gelingt nur, wenn die Stellungen 2 und 6 bereits substituiert sind. ̈

+ Na

− H2

NH2

N

N

H NH2

+ H 2O

Na

N

NH Na

− NaOH

Natrium-2-pyridylamid

N

NH 2

2-Aminopyridin

Nucleophile Alkylierungen und Arylierungen durch Alkyllithium und Phenyllithium verlaufen ebenfalls unter Hydrid-Abspaltung, z. B.: + N

− LiH

Li N

H C6H 5

Li

N 2-Phenylpyridin

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704

34 Heteroaromaten

Zusätzliche Stickstoff-Atome im Ring fördern aufgrund ihres (−)-M-Effekts die nucleophile Substituierbarkeit. Daher lassen sich auch die Diazine nucleophil alkylieren, arylieren und aminieren. C6H 5

N

+

N

C 4H9

− LiH

Li C4H 9

N

N

N

+

Li C 6H5

− LiH

N N

N

3-Butylpyridazin

4-Phenylpyridin

N +

LiNH2

N

− LiH

NH 2

N

N

2-Aminopyrazin

Halogenid als Abgangsgruppe Die nucleophile Substitution des Halogenids in 2-Stellung verläuft unter milden Bedingungen: + N

NaOCH 3

− NaCl

+ N OCH3 2-Methoxypyridin

Cl

N

NaNH2

Br

ZnCl2 − NaBr

N NH 2 2-Aminopyridin

In 4-Stellung gelingt die Substitution von Halogenid mit Natriumamid über 3,4-Dehydropyridin (Pyridyn). Dementsprechend wird ein Gemisch aus 3- und 4-Aminopyridin isoliert: NH 2

Cl H

+ NaNH2 − NaCl − NH3

N

H2N

+ NH3

N

sowie

N

N

Aktivierung der nucleophilen Substitution Durch O-Alkylierung von Pyridin-N-oxid (Kap. 34.12.1) erhält man N-Alkoxypyridinium-Salze, die leichter substituierbar sind als Pyridin selbst. So ergibt die Reaktion von Cyanid mit dem NMethoxypyridinium-Ion ein Gemisch aus 2- und 4-Cyanopyridin nach einem Additions-Eliminierungs-Mechanismus. CN

H CN + CH 3

+ CN

I

N

N

O

O

−I

−

−

I CH 3

sowie

N OCH3

H CN OCH3

N

sowie − CH 3OH

N

N

CN

34.12.5 Elektrophile Substitutionen Allgemeiner Trend ̈ Die positive Polarisierung der α- und γ-C-Atome des Pyridin-Ringes im Sinne seiner mesomeren Grenzformeln (Kap. 34.4.1) läßt für elektrophile Angriffe nur die β-Position zu. Demzufolge gelingen elektrophile Substitutionen wie Bromierung, Nitrierung und Sulfonierung des Pyridins nur in 3,5-Stellung und unter verschärften Bedingungen.

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34.12 Reaktionen monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten

KNO3 / H2SO4 (370 °C)

H2S2O7 / H2SO4

SO3H

705

NO2

N

N

N

Pyridin-3-sulfonsäure

3-Nitropyridin Br 2

300 °C

Br

Br

Br

sowie

N

N

3-Brom-

3,5-Dibrompyridin

Einfluß von Substituenten und weiteren Ring-N-Atomen Elektronenziehende Substituenten und weitere Ring-N-Atome führen zu einer zusätzlichen Desaktivierung. Elektronenschiebende Substituenten reaktivieren dagegen die elektrophile Substituierbarkeit, wie die folgenden Beispiele zeigen. In Position 3 dirigieren sie in 2-Stellung, während 2-substituierte Pyridine und Pyrimidine in 5-Stellung angegriffen werden. NHCH 3

NHCH 3

+ [NO2+] , − [H+] HNO3 / H2SO4

N

N NO2 3-Methylamino-2-nitropyridin O2N

+ [NO2+] , − [H+]

N

HNO3 / H2SO4

NH 2

Br

+ Br 2 , − HBr

N N

N NH 2 2-Amino-5-nitropyridin N

N NH 2 2-Amino-5-brompyrimidin

NH 2

Die relativ leichte Bromierung der γ-Pyrone wird dem phenolatanalogen (+)-M-Einfluß der Carbonyl-Funktion zugeschrieben: O

O

O

O + 2 Br 2 , − 2 HBr

O

O

O

Br

O

Br

Br

O

Br O

3,5-Dibrom-γ-pyron

Reaktivierung durch N-Oxidation Auch die N-Oxidation reaktiviert den Pyridin-Ring zur elektrophilen Substitution in 2-, 4- und 6Stellung, wie die bereits formulierte Mesomerie der N-Oxide zeigt (Kap. 34.12.1). Allerdings behindert die elektrostatische Abstoßung des positiven Ring-N-Atoms elektrophile Angriffe in αStellung, so daß bevorzugt am γ-C substituiert wird, selbst bei Anwesenheit schwacher Elektronendonoren wie Alkyl-Gruppen in α-Stellung: NO2 + [NO2+] , − [H+]

N O

CH 3

HNO3 / H2SO4

N

CH3

O 2-Methyl-4-nitropyridin- N-oxid

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706

34 Heteroaromaten

Starke (+)-M-Substituenten wie die Dimethylamino-Gruppe dirigieren dagegen in eine "p"Position: O2N

+ [NO2+] , − [H+]

N

HNO3 / H2SO4

N(CH 3)2

N

O

N(CH3)2

O 2-(N,N-Dimethylamino)-5-nitropyridin- N-oxid

N-Oxide der Diazine sind ebenfalls milder substituierbar als die freien Heteroaromaten: NO2 + [NO2+] , − [H+]

N

N

HNO3 / H2SO4

N

O

N

O 4-Nitropyridazin-1-oxid

Die Abspaltung des N-Oxid-Sauerstoff-Atoms gelingt am besten mit Triphenylphosphan oder Phosphortrichlorid.

34.12.6 Besondere Reaktionen von Substituenten CH-Acidität von Alkyl-Gruppen 2- und 4-Methylpyridine verkörpern heteroanaloge Methylketone und deren Vinyloge: H2C N

wie

CH 2

O

H + B 2-Methylpyridin

H + B

H 2C

H + B

wie

CH 2 N

H + B Methylketon

O

4-Methylpyridin

vinyloges Methylketon

2- und 4-Methyl-Gruppen am Pyridin-Ring sind daher CH-acide und deprotonieren mit Basen zu nucleophilen Carbanionen. Dementsprechend gelingt nach Metallierung mit Phenyllithium die Carboxylierung der 2-Methyl-Gruppe: 1.) + O=C=O 2.) + H2O , − LiOH

+ C6H5 Li

N

− C6H6

CH 3

Li N

CH2

N

CH2

N CH2 CO2H 2-Pyridylessigsäure

Aldehyde alkenylieren die Methyl-Gruppen in 2- und 4-Stellung nach KNOEVENAGEL: R R

CH3 + N

H

C

O

ZnCl2

C H H2C OH N

R

− H2O

N

R=H : 4-Vinylpyridin R = C6H5 : 4-Stryrylpyridin (E+Z)

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34.12 Reaktionen monocyclischer Sechsring-Heteroaromaten

707

Entsprechend reagieren auch die Methyl-Gruppen der Diazine, z. B.: R CH3

R

N H3C

+

N

3H

C

ZnCl2

O

− 3 H2O

CH3

R = C6H5 :

N N

R

2,4,6-Tristyrylpyrimidin

R

Auch der verhältnismäßig leichte Deuterium-Austausch von 2,4,6-Trimethylpyrylium-Salzen geht auf CH-acide Methyl-Gruppen zurück. CH 3

CD3 + 9 D2O

H3C

O

− 9 HDO

CH 3

D 3C

CD 3

O

2,4,6-Tris-(trideuteriomethyl)pyrylium-Ion

Wie Methyl- und Methylen-Gruppen α zu einer Carbonyl-Funktion lassen sich 2-Methyl-Gruppen am Pyridin-Ring leicht zu Aldehyd-Funktionen oxidieren (SAUERMILCH-Oxidation): + N

O2

CH 3

Luft , V2O5 − H2O

N

C

H

O

Pyridin-2-aldehyd

α-Vinyl-Gruppen als Elektrophile 2-Vinylpyridin ist in Analogie zu α,β-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen der nucleophilen Addition (MICHAEL-Addition) zugänglich: CO2C 2H5 O

+

H C H

O

CO2C 2H5 CO2C 2H5

N

NaOR

+

H C H

NaOR

N

CO2C 2H5

CO2C 2H5 C H CO2C 2H5

CO2C 2H5 C H CO2C 2H5

2-(2-Pyridyl)ethyl-malonsäurediethylester

Oxo- und Hydroxy-Gruppen Die Carbonyl-Funktion in γ-Pyronen und γ-Thiapyronen hat mehr Phenolat- als CarbonylCharakter. Aus diesem Grund reagiert sie nicht zu Oximen oder Hydrazonen wie Aldehyde und Ketone. Dagegen gelingt die O-Alkylierung wie bei Phenolaten, z. B.: O

O

OCH3 +

H 3C

O

CH3

H 3C

O

CH3

CH 3 I H3C

O

I CH 3

2,6-Dimethyl-4-methoxypyrylium-iodid

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708

34 Heteroaromaten

34.13 Reaktionen benzologer Sechsring-Heteroaromaten 34.13.1 Reaktionen am Ring-Stickstoff Der ankondensierte Benzen-Ring führt nur im Falle des Chinazolins zu einer deutlichen Erhöhung der Basizität im Vergleich zum Monocyclus. Offenbar kompensiert der Benzen-Ring den (−)-MEffekt des zweiten Pyrimidin-N-Atoms. Daß sich der α-Stickstoff tatsächlich an der Mesomerie des Benzen-Ringes beteiligt, zeigt sich daran, daß Chinolin etwas schwächer, Isochinolin geringfügig stärker basisch ist als Pyridin. Chinolin

Isochinolin

N

Cinnolin

N

N

Chinazolin

Chinoxalin

N

N

N N

pKa = 4.90 (5.25)

5.42 (5.25)

2.37 (2.24)

N

3.43 (1.30)

0.56 (0.65)

(eingeklammert sind die pKa -Werte der Monoheterocyclen)

Wie die Monocyclen (Kap. 34.12.1) bilden benzokondensierte Pyridine und Diazine quartäre Immonium-Salze und N-Oxide.

34.13.2 Katalytische Hydrierung und oxidative Ringöffnung Chinolin und Isochinolin werden katalytisch unter Erhaltung des Benzen-Ringes zu den 1,2,3,4Tetrahydro-Derivaten hydriert: + 2 H2

Pd

N H

N

N

+ 2 H2

Pd

1,2,3,4-Tetrahydrochinolin

NH 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin

Dagegen greifen Oxidationsmittel bevorzugt den Benzen-Ring an, da dieser elektronenreicher ist als der Pyridin-Ring mit Elektronen-Defizit. So führt die Permanganat-Oxidation des Chinolins und Isochinolins zu Pyridin-2,3- bzw. Pyridin-3,4-dicarbonsäure: CO2H N

CO2H

Pyridin-2,3dicarbonsäure aus Chinolin

Pyridin-3,4dicarbonsäure aus Isochinolin

CO2H CO2H N

34.13.3 Nucleophile Additionen Am elektronenarmen Pyridin-Ring des Chinolins und Isochinolins finden nucleophile Additionen verhältnismäßig leicht statt. So führt die Reduktion des Chinolins mit komplexen Metallhydriden (Hydrid-Anion als Nucleophil) zu 1,2-Dihydrochinolin. Die Quaternisierung des Pyridin-N-Atoms stimuliert Chinolin und Isochinolin zur nucleophilen Addition, wie einige Beispiele zeigen:

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34.13 Reaktionen benzologer Sechsring-Heteroaromaten

709

H CN + CN

N

− Cl

N

N CH 3 + CN

−

C

H CN

N

N O

4-Cyano-1-methyl1,4-dihydrochinolin

CH 3 + RCOCl −

−

O

R

C

R = C6H5 : 1-Benzoyl-2-cyano1,2-dihydrochinolin

R

+ CH3 Mg I

N

CH3

− Mg 2+ , − I

N

−

CH3 H CH 3

1,2-Dimethyl-1,2dihydroisochinolin

Ebenso sind Benzopyrylium-Salze nucleophilen Additionen in 2-Stellung zugänglich: + O

− HX

HN

N

O

X

H

2-Piperidyl-2 H-chromen

Ist die Position 2 sterisch gesperrt, so wird in 4-Stellung addiert: H OC 2H5 + O

OC 2H 5

Flavylium-Ion

O 4-Ethoxy-2-phenyl-4 H-chromen

34.13.4 Nucleophile Substitutionen Auch nucleophile Substitutionen benzokondensierter Pyridine, z. B. durch das Amid-Anion oder durch Alkyl- und Aryllithium, finden ausschließlich am elektronenarmen Pyridin-Ring statt. Chinoline werden bevorzugt in 2-, Isochinoline dagegen in 1-Stellung substituiert: + NaNH2

− NaH

2-Aminochinolin

N

N

N

+ NaNH2

NH 2

− NaH

N

1-Aminoisochinolin

NH2 N

+ H 9C4Li

− Li H

N

1-Butylisochinolin

C 4H9

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710

34 Heteroaromaten

Außer Hydrid- sind Halogenid-Ionen gute Abgangsgruppen. Auf diese Weise können 2-Chlorchinoline umfunktioniert werden, z. B. durch Wasser, Alkoholat oder WITTIG-Ylide als Nucleophile: + NaOC2H5

+ H2O

N H

O

2-Chinolon

− HCl

+ R

N CH P(C6H5) 3

− NaCl

Cl

− HCl

R'

+ H2O ( OH )

CH2

2-Alkylchinolin

OC 2H5

+ O C

−

N

N

2-Ethoxychinolin

R'

R'

− OP(C6H5) 3

P(C 6H5)3

N

− OP(C6H5) 3

N

R' R

R

R

2-Alkenylchinolin

34.13.5 Elektrophile Substitutionen Elektrophile Substitutionen benzoanellierter Pyridine und Diazine erfolgen vorwiegend am elektronenreicheren Benzen-Ring. Chinolin wird in Stellung 5 und 8, sehr selten in Stellung 3, Isochinolin fast ausschließlich in Position 5 substituiert: NO2 NO2

CH3CO2

− +

NO2

HNO3 / H2SO4

N

sowie

N

N

3-Nitrochinolin

SO3 / H2SO4

N

5-Nitrochinolin

NO2

8-Nitrochinolin

Chinolin-8-sulfonsäure

N SO3H

Benzodiazine werden ausschließlich am Benzen-Ring substituiert: NO2 HNO3 / H2SO4

N

N

N

N

5-Nitrocinnolin

NO2 N

HNO3 / H2SO4

sowie

N

N

NO2 8-Nitrocinnolin

N N

N

5-Nitrochinazolin

Wie im Falle des Pyridins erleichtert die N-Oxidation (Kap. 34.12.5) elektrophile Substitutionen. Dennoch wird unter milden Bedingungen bevorzugt am Benzen-Ring substituiert: NO2 + [NO2+] , − [H+]

N NO2 O 8-Nitrochinolin-N-oxid

HNO3 / H2SO4 , < 10 °C

+ [NO2+] , − [H+]

N O

HNO3 / H2SO4 , > 60 °C

N O 4-Nitrochinolin-N-oxid

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34.13 Reaktionen benzologer Sechsring-Heteroaromaten

711

Entsprechendes gilt für Isochinolin: NO2

+ [NO2+] , − [H+] HNO3 / H2SO4

N

N

O

O

5-Nitroisochinolin- N-oxid

34.13.6 CH-Acidität und andere Reaktionen von Methyl-Gruppen Methyl-Gruppen in 2- und 4-Stellung zum Heteroatom benzo-kondensierter Sechsring-Heteroaromaten sind CH-acide und gehen KNOEVENAGEL-Alkenylierungen und Esterkondensationen ein. Sowohl Benzopyrylium-Salze, H O

CH 3

+

ZnCl2

O

O

− H2O

2-Styrylbenzopyrylium-Ion

als auch Chinoline und Isochinoline reagieren dementsprechend mit Carbonyl-Verbindungen: H

N CH 3

+

N ZnCl2

O

− H2O 1-Styrylisochinolin

O N

CH 3

+

H5C 2O

C

O

NaOC2H5

C

OC2H 5

− C2H5OH

N

O

CO2C 2H5

2-Chinolylbrenztraubensäureethylester

Analoge Reaktionen sind mit den 2-Methyl-Gruppen der Benzodiazine möglich. 4-Methylchinazolin und 4-Nitrobenzaldehyd kondensieren z. B. zu 4-(4-Nitrostyryl)-chinazolin. Eine Besonderheit ist die [4+2]-Cycloaddition des Chinodimethen-Tautomers von 2,3-Dimethylchinoxalin an Maleinsäureanhydrid. Diese Reaktion reflektiert die im Vergleich zum Benzen-Ring schwächere Aromatizität des Pyrazin-Systems. O

N

CH 3

N

CH 3

H N N H

+ CH 2 CH 2

O O

H N

H

O O

N H

H

O

1,2,3,4,5,10-Hexahydrophenazin2,3-dicarbonsäureanhydrid

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712

34 Heteroaromaten

34.14 Heterokondensierte Heteroaromaten Die große, bereits in Kap. 34.1.3 erkennbare Vielfalt bicyclischer Heteroaromaten mit Heteroatomen in beiden Ringen zwingt zu einer Auswahl der Heterobicyclen, welche als solche oder hydriert die Grundskelette bedeutender Naturstoffklassen und einiger Arzneimittel bilden.

34.14.1 Heterobicyclen mit Stickstoff als Brückenkopf Die einfachsten aromatischen Heterobicyclen mit Stickstoff als beide Ringe verknüpfendes Heteroatom sind Dehydropyrrolizinium- und Dehydrochinolizinium-Ion sowie Indolizin: 7 6

N

7a 4

5

3H-Pyrrolizin

N

8

1 2

6

3

Dehydropyrrolizinium-Ion

9

8a

8 2

N

9a

2

5N

4

6

Indolizin

N 4

Dehydrochinolizinium-Ion

9aH-Chinolizin

Die vollständig hydrierten Derivate Pyrrolizidin, Indolizidin und Chinolizidin sind Grundgerüste einiger Alkaloide (Kap. 39.2.3): N

N

Pyrrolizidin

N

Indolizidin

Chinolizidin

Indolizine 2-Alkylindolizine werden nach TSCHITSCHIBABIN aus α-Halogenketonen durch KNOEVENAGELAlkenylierung und Dehydrohalogenierung der zunächst entstandenen N-2-OxoalkylpyridiniumSalze hergestellt: ̈

O

CH3 N

C

+

CH3 N

R

Br α-Picolin

Br

α-Bromketon

O

NaHCO3

− HBr , − H2O

R

R

N 2-Alkylindolizin

Pyrrolizin-Derivate Pyrrolizine sind in Form partiell oder vollständig hydrierter sowie kondensierter Derivate stabil. Pyrrolo[2,1,5-c,d]indolizin (Cycl[3.2.2]azin) bildet sich nach BOECKELHEIDE durch Formylierung von metalliertem 5-Methylindolizin und anschließendem elektrophilen Ringschluß: H

H3C

+ N

CH2 Li

N H3C

O

C O

− LiN(CH3)2

N

H

HO N

H

2

− H2O

1 7a

2a

3

N

4 4a 5

7 6

Cycl[3.2.2]azin

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34.14 Heterokondensierte Heteroaromaten

713

Chinolizin-Derivate Chinolizin entsteht in Form des 9aH-Tetracarbonsäureesters durch 1,4-dipolare Cycloaddition von Acetylendiester an Pyridin: O N

OCH 3

C

N

CO2CH 3

H3CO2C

+

CO2CH3

CO2CH 3 CO2CH 3

CO2CH 3

H 3CO2C CO2CH 3

+

N

CO2CH 3

9aH-Chinolizin-1,2,3,4-tetracarbonsäuretetramethylester

CO2CH 3

N

H 3CO2C

CO2CH 3 CO2CH 3

Ein weiterer Weg zu 2-Alkyldehydrochinolizinium-Salzen ist die Cyclisierung metallierter α-Picoline mit 2,2-Dimethoxyethylketonen: O

Li + HBr

R N

N

− LiBr

CH(OCH3)2

H3CO

H

OH R

OH R

+ HBr

N

− 2 CH 3OH

Br

OCH3

− 2 CH 3CO2H

+ (CH 3CO) 2O

CH2 Li

O +

N

(H3CO)2CH

C

R

2-Alkyldehydrochinolizinium-bromid

CH2

R N Br

34.14.2 Purine Die als Purine bekannten Imidazo[4,5-d]pyrimidine kommen als Nucleobasen der Nucleinsäuren, als Phytohormone, Harnsäure und Xanthin-Derivate natürlich vor (Tab. 34.5). Sie können in Form der 9H- und 7H-Tautomeren vorliegen: 6 1N

5

9

N

4

3

H N

7

N

N

8

N H

7

N

N

9H-Purin

9

7H-Purin

Der letzte Schritt fast aller Purin-Synthesen ist, in Analogie zur Benzimidazol-Synthese, ein Ringschluß von 4,5-Diaminopyrimidin-Derivaten mit einem Ameisensäure-Derivat als C1-Elektrophil: R

R O

NH2

N

+ N

NH2

C H HO

− H2O

N N

H N

R C O

NH 2

H

N N

H N N H

R H OH

− H2O

N

N N

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N H

714

34 Heteroaromaten Tab. 34.5. Purin-Derivate natürlicher Herkunft O

NH2 Nucleobasen (aus Nucleinsäuren)

N

N N

O N

HN

N H

H2N

N

Adenin

Guanin

N H

HN

HN N

N N

N H

O

Zeatin

O N

N H

N H

O

Purin-Stimulantien O

O N

N

O N H

N H

Harnsäure (Harn- , Blasen- , Nierensteine, Gelenkablagerungen bei Gicht)

O N

N H H N

HN

Xanthin (Blut, Harn, Leber)

H 3C

CH 2OH

N

O Stoffwechselprodukte

N H

N

N

Kinetin

HN

N

Hypoxanthin

CH 3

O Phytohormone (Zellteilung, Pflanzenwachstum)

N

HN

HN

N H

O

N

H 3C

N

O

CH 3 N

N N

N

CH 3

CH3

Theobromin (Tee , Kakao , Colanuß)

Coffein (Tee , Kaffee , Mate)

CH3 Theophyllin (Tee)

O

CH3 N

Bei der Guanin-Synthese nach TRAUBE werden Guanidin und Cyanessigsäureethylester zum 2,4Diamino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin cyclisiert. Anschließende Nitrosierung und Reduktion führt zum 6-Oxo-2,4,5-triamino-1,6-dihydropyrimidin, das mit Ameisensäure zu Guanin cyclokondensiert: O H5C 2O NH H 2N

C

C +

O CH2 C

NH 2 N

NaOC2H5

− C2H5OH

O NaNO2

HN

+

H 2N

N

NH 2

NO

HN +

+ [NO ] , − [ H ]

H2N

N

+ 4 [H+] , + 4 e0

NH4SH oder Na2S2O4

O N

HN H 2N

N Guanin

N H

+ HCO2H (CH3CO) 2O

− 2 H2O

NH2 −

− 4 H2O

O NH2

HN H2N

N

NH2

Zur Synthese des Adenins nach TODD cyclisiert man Formamidin mit Phenylazomalodinitril zu 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin, hydriert letzteres zum 4,5,6-Triaminopyrimidin und schließt den Imidazol-Ring mit Dithioformiat:

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34.14 Heterokondensierte Heteroaromaten

N NH H

C

C +

H C

715

NH 2 N

N

C6H 5

−

C4H9O

N

N

C

C6H 5 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin

NH2

N

NH2 N

N

− C6H5NH2

+ H2 / Ni

S

NH 2

+H

NH2

N N

NH 2

C

N

S Na

− NaSH

NH2

H N

NH2 C

H

− H2S

S NH 2

N

N

N N

4,5,6-Triaminopyrimidin

N H

Adenin

34.14.3 Pteridine Derivate der Pteridine (Pyrazino[2,3-d]pyrimidine) finden sich als Flügelpigmente einiger Schmetterlinge sowie als Wirkstoffe der Vitamin-B-Gruppe mit Pterin-Grundskelett (Tab. 34.6). O

5

4a

3N

N Pteridin

N 1

8a

H 2N

N 8

N

HN

Pterin

N

N

Tab. 34.6. Pteridin-Derivate natürlicher Herkunft O Flügelpigmente von Schmetterlingen

Xanthopterin weiß (Kohlweißling)

N

HN H 2N

O

H O

Leucopterin gelb (Zitronenfalter)

N

N

HN H2N

N

H N

O

N

O

H O Wirkstoffe der Vitamin-B-Reihe

6-Methylpterin

C

O

Folsäure (Spinat , Leber, Bakterienwuchsstoff)

N

HN H2N

N-Formyltetrahydrofolsäure , Folinsäure , Citrovorum-Faktor (Wachstumsfaktor , Coenzym F, C1-Überträger , "F" steht für Formylierung)

N O

N

CO2H

H O O

C

N

HN H2N

C

N H

N

N H

CO2H

CO2H N H

N

CO2H

H

N

p-Aminobenzoesäure

H

L-Glutaminsäure

5-Formyl-6-methyl5,6,7,8-tetrahydropterin

R Vitamin-B2 , Riboflavin (Milch , Eiklar , Baustein von Enzymen der Atmungskette)

H3C H3C

N

CH2OH N

O NH

N O

7,8-Dimethyl-10-ribitylisoalloxazin (7,8-Dimethyl-2,4-dioxo-10-ribityl2,3,4,10-tetrahydrobenzo[g]pterin

HO C H R = HO C H HO C H CH2 (Ribityl-)

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716

34 Heteroaromaten

In Analogie zur Synthese der Chinoxaline und Phenazine (Kap. 34.11.6) erhält man Pteridine durch Cyclokondensation von 4,5-Diaminopyrimidinen mit 1,2-Dicarbonyl-Verbindungen: NH 2

N

O

R1

O

R2

− 2 H2O

+ N

NH 2

N N

N

R1

N

R2

Entsprechend gelingt die Synthese von 10-Alkylisoalloxazinen aus o-Phenylendiaminen und Alloxan, das man durch oxidative Spaltung der Harnsäure mit Salpetersäure erhält (Kap. 34.15.2): CH 3 H3C

CH 3

NH

HO

N

+ H3C

NH 2

O

− 2 H2O

NH

O

H3C

N

H3C

N

N

NH

O

O

Alloxan

N,4,5-Trimethyl-o-phenylendiamin

O

7,8,10-Trimethylisoalloxazin

7,8,10-Trimethylisoalloxazin (Lumiriboflavin) entsteht auch durch UV-Bestrahlung des Riboflavins. Diese Photoreaktion trug zur Klärung der Riboflavin-Struktur bei.

34.15 Reaktionen heterokondensierter Heteroaromaten 34.15.1 Basizität und Acidität Während der pK-Wert des Purins (pKa = 2.30) zwischen den Werten des Pyrimidins und Imidazols liegt, ist Pteridin stärker basisch (pKa = 4.05) als Pyrimidin und Pyrazin. Purin ist außerdem eine relativ starke NH-Säure (pKa = 8.96), weil sich die negative Ladung des Anions auf alle vier RingN-Atome verteilen kann: 6 1N

N 3

5

4

7

− [H+]

N 9

8

N H

N

N N

N

N

N N

N

N

N

N

Purin-Anion

N

N

N

N

N

Alkylierungen des Purins geschehen bevorzugt in Stellung 9. Dies macht die regioselektive Synthese von Purin-Nucleosiden (Kap. 41.6.1) möglich.

34.15.2 Ringspaltungen Nucleophile wie Alkylmagnesiumhalogenide öffnen die Dehydrochinolizinium-Salze:

N Br

+

R Mg Br

R

− MgBr 2

N R = CH3 : 1-(2-Pyridyl)-1,3-pentadien

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34.15 Reaktionen heterokondensierter Heteroaromaten

717

In Pteridinen wird der Pyrimidin-Ring bevorzugt quaternisiert; dieser öffnet sich auch bei der Spaltung von Pteridinen in saurer oder alkalischer Lösung; dabei bilden sich Imino-Derivate des 2-Aminopyrazin-3-aldehyds: HO

N

N

+ N

N

N

H 2N OH

N

N H 2N

N H

Die Ringöffnung von Purinen gelingt nur oxidativ. Welcher Ring gespalten wird, hängt vom Oxidationsmittel ab, wie das Beispiel der Harnsäure zeigt:

H2N O

O

H N

O

PbO2

O

HN

N H

N H

HNO3

O

O

Allantoin

O

H N

N H

O

HN

N H

O

N H

O

Alloxan

Harnsäure

34.15.3 Nucleophile Additionen Nucleophilen Additionen sind vor allem Pteridin-Derivate zugänglich. Dabei wird der PyrimidinRing bereits von schwachen Nucleophilen angegriffen, z. B. durch Wasser oder durch Malonat als C-Nucleophil: HO H N

N

+ N

N

HN

H 2O

N

N

N

Pteridin-Hydrat

N

N O

CO2C 2H5 + H2C

N H

Base

CH2C 2H5

N

H CH(CO2C 2H5)2 N HN O

N H

N

4-(Diethoxycarbonylmethyl)-2-oxo1,2,3,4-tetrahydropteridin

Komplexe Metallhydride reduzieren selektiv den Pyrazin-Ring des Pteridins als 1,2-Diimin und Analogon von 1,2-Dicarbonyl-Verbindungen: R

R N

N R

+ N

N

4[H]

LiAlH4

N R

N

H N N H

2,4-Dialkyl-5,6,7,8tetrahydropteridin

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718

34 Heteroaromaten

34.15.4 Nucleophile Substitutionen Halogenpteridine und Halogenpurine lassen sich nucleophil substituieren. Purine werden fast nur in Stellung 6 und 2 substituiert (6 > 2 >> 8): O HN O

Cl

H N O

N H

N H

+ 3 PCl 5

N

− 3 POCl 3 − 3 HCl

Cl

Harnsäure

O

O N Cl

+ OH

N H

N

− Cl

−

N

HN Cl

2,6,8-Trichlorpurin

+ NH 3

Cl

−

− HCl

N H

N

N

HN H 2N

2,8-Dichlorhypoxanthin

Cl N

N H

8-Chlorguanin

34.15.5 Elektrophile Substitutionen Elektrophile Substitutionen an heterocyclisch kondensierten Heteroaromaten sind selten. Sie gelingen − wenn überhaupt − nur am elektronenreicheren Fünfring, z. B. in Stellung 8 des Purins. So kann man 9-Methylxanthin zum 8-Nitro-Derivat nitrieren: O

O N

HN O

+ N

N H

[NO2 ]

HNO3

N

HN

+

− [H ]

O

N H

CH3

N

NO2

CH3

9-Methyl-8-nitroxanthin

34.15.6 CH-Acidität von Methyl-Gruppen Auch die zum Stickstoff α- und γ-ständigen Methyl- und Methylen-Gruppen heterocyclisch kondensierter Pyridine sind CH-acide. 2-Methyldehydrochinolizinium-Salze werden z. B. mit Benzaldehyden nach KNOEVENAGEL zu Styryldehydrochinolizinium-Salzen alkenyliert: N(CH3)2

N(CH 3)2 CH 3 N

Br

+

O

− H2O

C H

N

Br

2-[4-(N,N-Dimethylamino)styryl]dehydrochinolizinium-bromid

34.16 Höhergliedrige Heterocyclen und Heteroaromaten 34.16.1 Ringvinyloge der Fünfring-Heteroaromaten Eine Übersicht in Tab. 34.7 zeigt, daß die kleineren und größeren Ringhomologen des Furans, Pyrrols und Thiophens 4, 8, 10,... π-Elektronensysteme sind, wenn man ein nichtbindendes Elektronenpaar des Heteroatoms mit einbezieht Die dreigliedrigen Ringe Oxiren, 1H-Azirin und Thiiren sollten als 4π-Elektronensysteme nicht aromatisch sein. Sie wurden bisher nicht dargestellt. 2H-Azirine, von denen einige Vertreter bekannt sind, lagern sich nicht in die 1H-Tautomeren um.

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34.16 Höhergliedrige Heterocyclen und Heteroaromaten

719

Tab. 34.7. Einige Ringhomologe der Fünfring-Heteroaromaten (CH CH)m

Allgemeine Formel

Anzahl der π-Elektronen

Formel

2 6

X 3 8

4 10

X

X

X

Furan Pyrrol Thiophen

Oxepin Azepin Thiepin

Oxonin Azonin Thionin

1 2

Anzahl der CC-Doppelbindungen

X

Bezeichnung

Oxiren 1H-Azirin Thiiren

X=O X = NH X=S

....... .......

8 18

X Oxa[17]annulen 1H-Aza[17]annulen Thia[17]annulen

Als 8π-Elektronensysteme und Heteroanaloga des Cycloheptatrienid-Anions sind alle "Epine" nicht aromatisch; sie liegen als nicht planare, rasch invertierende Pseudo-Wannenformen vor, z. B.: O

Ringinversion des Oxepins

O

Oxepine, Thiepine, Azepine Von den Siebenringen wurden Oxepine, Thiepine sowie einige N-substituierte Azepine dargestellt. Oxepin ist das Valenztautomer des Benzenoxids; dementsprechend gelingt seine Synthese: ̈

+ R−CO3H

O

− R−CO2H

Br

+ Br 2

O

CH3ONa

4,5-Epoxycyclohexen

O

− 2 HBr

Br

O

Benzenoxid (5,6-Epoxy-1,3-cyclohexadien)

4,5-Dibrom-1,2-epoxycyclohexan

Oxepin

Thiepine entstehen durch [2+2]-Cycloaddition von Ethindicarbonsäurediestern an 3-N,N-Dialkylaminothiophene und elektrocyclische Öffnung des intermediären Thiabicyclo[3.2.0]heptadiens:

CO2R

N

N

+ S

S

CO2R

N

CO2R

CO2R

CO2R

CO2R

S 3,4-Diethoxycarbonyl-5-(1-pyrrolidinyl)thiepin

Azepine bilden sich aus Arenen durch [2+1]-Cycloaddition elektronenarmer Nitrene, die in situ aus der Photolyse Akzeptor-substituierter Azide hervorgehen. Das primär entstehende Azanorcaradien isomerisiert durch COPE-Umlagerung zum Azepin: R

+

N A hν

R

R

N A

− N2

N N N A

N A

N-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)1H-azepin

A=

CO O CH2

OCH3

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720

34 Heteroaromaten

Diazepine 1,2-, 1,3- und 1,4-Diazepine sind Ring-Vinyloge des Pyrazols und Imidazols. Von diesen bilden die 1,2-Diazepine 1H-, 3H- und 4H-Tautomere; das 5H-Tautomer existiert allerdings nur in Form des valenztautomeren Diazanorcaradiens. ̈

N

H

N 1H-

N

N

N

N

N

N

N

N

3H4HTautomere des 1,2-Diazepins

5H-

N

H

N

Diazanorcaradien

1H-1,3-Diazepin

N

H

N 1H-1,4-Diazepin

Substituierte Benzo[b]-1,4-diazepine sind aus Aren-1,2-diaminen und 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen zugänglich: O

− 2 H2O

O

R

N

(CH3 CO2 H)

+ NH 2

H

R

NH 2

N

R

R

2,4-Dialkylbenzo[b]1,4-diazepin

Benzo[e]-1,4-diazepin ist Stammheterocyclus des Diazepams und anderer von diesem abgeleiteten Psychopharmaka. Diazepam wird durch Cyclokondensation des 5-Chlor-2-aminobenzophenons mit Glycinethylester als Hydrochlorid in Pyridin und nachfolgende N-Methylierung hergestellt.

Cl

O

H

O

NH2 +

H5C 2O H 2N

C 6H5

Pyridin

− C2H5OH − H2O

CH 3

O

N

+ CH3

− HI

N

Cl

N

Cl

C6H 5

O

N

I

C6H 5 Diazepam

Oxonine, Thionine, Azonine Die Neunringe Oxonin, Thionin und Azonin können als 10π-Elektronensysteme aromatisch sein. Oxonin und Azonin sowie benzo-kondensierte Thionine sind faßbar. Oxonin entsteht bei der Belichtung des Epoxycyclooctatriens bei tiefer Temperatur in Form eines cis-trans-IsomerenGemisches. Beide Isomere lagern sich bei höherer Temperatur zu cis- bzw. trans-3a,7a-Dihydrocumaron um, wobei das cis-Isomer etwas thermostabiler ist: ̈

mono-trans-

cishν , − 80 °C

O

O

Oxonin

O

30 °C

H

H cis-

− 15 °C

H O

H 3a,7a-Dihydrocumaron

O

trans-

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34.16 Höhergliedrige Heterocyclen und Heteroaromaten

721

Azonin entsteht als N-Ethoxycarbonyl-Derivat bei der Belichtung von N-Ethoxycarbonyl-9azabicyclo[6.1.0]nona-2,4,6-trien. Die Verseifung und Decarboxylierung liefert das unsubstituierte Azonin, dessen katalytische Hydrierung Azacyclononan ergibt:

N CO2C2H 5

hν

N CO2C2H 5 N-Ethoxycarbonylazonin

+ KOC(CH3) 3 THF

− CO2 − (H3C) 2C=CH2 − KOC2H5

+ 4 H2 , Kat.

NH Azonin

NH Azacyclononan

Im Gegensatz zu Oxonin ist Azonin bis 50 °C stabil. Sein Protonenresonanz-Spektrum zeigt drei Signale zwischen δH = 5.75 und 7.15; Stabilität und 1H-Verschiebungswerte deuten auf die Aromatizität des 10π-Elektronensystems hin. Hetero[17]annulene ̈ Als makrocyclische Ringhomologe der Fünfring-Heteroaromaten wurden die Oxa- und Aza[17]annulene durch Belichtung der Epoxide und Aziridine des Cyclooctatetraen-Dimers erhalten:

X

hν , − 70 °C

X X=O : Oxa[17]annulen X = N−CO2C2H5 : N-Ethoxycarbonylaza[17]annulen

Die 1H-Verschiebungen sprechen allerdings gegen eine Aromatizität dieser Heteromakrocyclen.

34.16.2 Ringvinyloge des Pyridins Von den in Tab. 34.8 ausgewählten Ringvinylogen des Pyridins wurde das Azaanalogon des Cyclobutadiens in Gestalt des Tri-t-butylazets (Kap. 33.3.3) bereits erwähnt. Außerdem gelang die Herstellung von Derivaten des Azocins und des Aza[10]annulens. Polyaza[18]annulen-Systeme sind in den Porphyrinen und Phthalocyaninen verwirklicht (Kap. 35.7). Tab. 34.8. Einige Ringhomologe (Vinyloge) des Pyridins Anzahl der π-Elektronen

4

6

8

10

.......

18 N

Formel

Bezeichnung

N

Azet

N Pyridin

N Azocin

N Aza[10]annulen

Aza[18]annulen

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722

34 Heteroaromaten

Azocin Während das unsubstituierte Azocin sich oberhalb 50 °C zersetzt, ist das 2-Methoxy-Derivat eine beständige Verbindung, die man nach PAQUETTE durch Allylbromierung und anschließende Dehydrobromierung des 8-Methoxy-7-azabicyclo[4.2.0]octa-3,7-diens erhält: ̈

+

SO2Cl

N

N

C

SO2Cl

+ H2 , Kat.

− SO2 − HCl

O

O

NH

+ (H3C) 3O+ BF4

O

−

N

− (H3C) 2O − HF , − BF3

Chlorsulfonylisocyanat

OCH 3

NBS-Bromierung in CCl4

N

KOC(CH3) 3

N

OCH3

OCH 3

2-Methoxyazocin

− HBr

N Br

OCH 3

2-Methoxyazocin bildet wahrscheinlich eine Wannenform. Seine 1H-Verschiebungen sprechen für ein Azacyclopolyen. Die katalytische Hydrierung liefert 2-Methoxy-1-azacycloocten. Elektrochemisch oder durch Alkalimetalle wird es zum planaren Azocin-Dianion reduziert. Aza[10]annulene Nicht überbrückte Aza[10]annulene ebnen sich wegen der inneren H-Atome ebenso wenig ein wie die [10]Annulene (Kap. 30.10.1); sie sind daher keine Aromaten und bisher unzugänglich. Methano-überbrückte Aza[10]annulene bilden sich dagegen nach VOGEL aus Cycloheptatrien-1,6dialdehyd im Verlauf einer sechsstufigen Synthese. Überzeugendstes Argument für die Aromatizität dieses 10π-Elektronensystems sind die den Ringstromeffekt widerspiegelnden chinolinähnlichen 1H-Verschiebungen. ̈

O

O

1.) + (C6H5) 3P=CH2 2.) + As2O

1.) + SOCl2 2.) + NaN3

1.) − (C6H5) 3P=O 2.) − 2 As

1.) − SO2 , − HCl 2.) − NaCl

CO2H

CON 3 Toluen , ∆

N H

N

O

− N2

N

O

C

O

+ H3C−C6H4−SO2Cl / KOH − HCl

0.4 ; 0.65

11 7 9

1

6

5

N

3

+ H2 , Kat.

OTs

− TsOH

7.38

6.6 - 7.2 7.38

6.5

N

8.23

1,6-Methano-2-aza[10]annulen mit Protonen-Verschiebungen

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35.1

Farbe, Farbstoffe, Pigmente

723

35 Organische Farbstoffe 35.1 Farbe, Farbstoffe, Pigmente 35.1.1

Absorbiertes Licht und Farbe

Absorbiert eine Verbindung einen bestimmten Bereich des sichtbaren Spektrums (380 - 770 nm, Abb. 28.1), so ist sie farbig. Vom menschlichen Auge wird der nicht absorbierte, gestreute und reflektierte Teil des Spektrums wahrgenommen. Er entspricht der Komplementärfarbe des absorbierten Lichts (Tab. 35.1). Tab. 35.1. Absorbiertes und gestreutes Licht farbiger Verbindungen (Komplementärfarben) absorbiertes Licht Wellenlängenbereich [nm] 380 - 430 430 - 480 480 - 490 490 - 500 500 - 560 560 - 580 580 - 595 595 - 605 605 - 750 750 - 770

35.1.2

zugehörige Farbe violett blau grünblau blaugrün grün gelbgrün gelb orange rot purpur

gestreutes und reflektiertes Licht wahrgenommene Farbe

gelbgrün gelb orange rot purpur violett blau grünblau blaugrün grün

Farbstoffe und Pigmente

Ein Farbstoff ist eine farbige Verbindung, welche aufgrund ihrer funktionellen Gruppen oder ihres Molekülbaus mit einem Träger (Substrat) chemisch reagiert, an ihm adsorbiert wird oder in ihn hineindiffundiert. Der Farbstoff überträgt dabei seine Eigenfarbe auf den Träger, er färbt z. B. eine Textilfaser. Pigmente sind Substanzen, deren Eigenfarbe man durch Beimischen oder Beschichten auf einem Träger mechanisch verankert. Die optischen Eigenschaften eines Pigments hängen von seinem Absorptions- und Streuvermögen ab; Weißpigmente absorbieren im gesamten sichtbaren Bereich sehr wenig, streuen dagegen stark. Umgekehrt ist bei Schwarzpigmenten die Absorption sehr groß gegen die Streuung. Buntpigmente absorbieren selektiv.

35.2 Bauprinzip von Farbstoffen Um farbig zu sein, muß eine Verbindung bekanntlich mehrere konjugierte Chromophore enthalten (Kap. 28.2.5). Farbstoff ist eine Verbindung jedoch erst, wenn sie an einem Trägermaterial, z. B. einer Faser, so haftet, daß dieses dauerhaft gefärbt wird. Ein Farbstoff wird vom Träger somit fest adsorbiert oder chemisch gebunden. Chemische Bindungen sind am einfachsten mit funktionellen

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724

35 Organische Farbstoffe

Gruppen knüpfbar, z. B. den Nucleophilen −NH2, −NHR, −NR2, −OH. Diese reaktiven Gruppen sind häufig zugleich Auxochrome (Kap. 28.2.4): Sie verschieben die Lichtabsorption weiter in den sichtbaren Bereich. Azobenzen, die Stammverbindung der Azofarbstoffe, ist z. B. eine farbige Verbindung. Ihre Farbigkeit beruht hauptsächlich auf einer sehr intensiven ππ*- und einer wesentlich schwächeren nπ*Anregung (Tab. 35.2). Da Azo-Gruppe und Phenyl-Ringe an sich nicht reaktiv sind, ist Azobenzen selbst kein Farbstoff. Erst durch Einführung einer auxochromen Gruppe wie −N(CH3)2 in pStellung entsteht ein Azofarbstoff, das als "Buttergelb" bekannte 4-(Dimethylamino)azobenzen. Die basische Dimethylamino-Funktion kann z. B. mit sauren Gruppen einer Faser Salze bilden und auf diese Weise färben. Zusätzlich verschiebt die Dimethylamino-Gruppe die intensive ππ*Bande nach längeren Wellen, wo sie die weniger zur Lichtabsorption beitragende nπ*-Bande überdeckt (Tab. 35.2). Die Einführung einer Nitro-Gruppe als Chromophor in p'-Stellung ergibt schließlich eine weitere Bathochromverschiebung (Tab. 35.2). Tab. 35.2. Farbverursachende Lichtabsorptionsbanden von Azobenzen-Derivaten Verbindung

N

Azobenzen

N

4-(Dimethylamino)azobenzen

4-(Dimethylamino)4'-nitroazobenzen

λmax

Emax [mol −1 cm−1]

Übergang

[nm]

n-Hexan

330 450

17000 465

ππ* nπ*

Ethanol

408

27500

ππ*

Ethanol

478

33100

ππ*

Lösemittel

N

N(CH3)2

N

N(CH3)2

N

O2N

N

An den in Tab. 35.2 beschriebenen Azobenzen-Derivaten erkennt man das Bauprinzip eines Farbstoffs: Die Farbigkeit verursacht ein System konjugierter Chromophorer, das Chromogen. Die Farbstoffeigenschaft erzeugt eine reaktive Gruppe wie −N(CH3)2, welche zugleich Auxochrom ist und sich an der Mesomerie des π-Systems beteiligen kann. Ein zusätzlicher Chromophor am anderen Ende des π-Systems wie die Nitro-Gruppe gleicht den Elektronendruck des Auxochroms aus, übernimmt dessen eingebrachte negative Ladung, erweitert so das π-System und verschiebt das Lichtabsorptionsmaximum nach längeren Wellen. Farbstoffe sind somit ausgedehnte "push-pull"Systeme, wie die Mesomerie des 4-(Dimethylamino)-4´-nitroazobenzens zeigt: O O

O

N

O N

N

N N

N(CH 3)2

N N(CH3)2

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35.3

Azofarbstoffe

725

In das Bauprinzip "Elektronendonator-konjugiertes-π-System-Elektronenakzeptor" oder gleichbedeutend "Auxochrom-Chromogen-Chromophor" lassen sich alle im folgenden besprochenen Farbstoffklassen einordnen.

35.3 Azofarbstoffe 35.3.1

Tautomerie

Azofarbstoffe existieren meist als trans-Azobenzen-Derivate (Kap. 23.8.1), die in 2-Amino- und 2-Hydroxyazobenzenen durch eine intramolekulare Wasserstoffbrücke stabilisiert werden. Zusätzlich liegt ein Tautomerie-Gleichgewicht zwischen Azo- und Hydrazon-Form vor, z. B.: O

O

H

H N

N N

N

Azo-Tautomer

Hydrazon-Tautomer 1-Phenylazo-2-naphthol

35.3.2

Herstellung

Eine allgemeine Methode zur Herstellung von Azofarbstoffen ist die Azo-Kupplung von Aryldiazonium-Salzen mit Aromaten (Kap. 23.8), die durch Elektronendonoren (Auxochrome) zur elektrophilen Substitution aktiviert werden, also nucleophil sind. Heterocyclische Azofarbstoffe entstehen durch oxidative Kupplung. Hierbei wird ein heterocyclisches Amidrazon zum elektrophilen Azenium-Ion oxidiert. Dieses kuppelt mit Nucleophilen zum Hydrazon, dessen Oxidation zur Azo-Verbindung führt. Amidrazone sind u. a. durch Hydrazinolyse heterocyclischer Thioether zugänglich, z. B.: S

S

SH

S N

N H

+ 2 (H3CO) 2 SO2 − H3COSO3H

S SCH 3

N

+ N2H4

S

− CH3 SH

N

CH 3 CH 3OSO3

N NH 2

H CH 3 CH 3OSO3

− H3 COSO3 H

H

H N

S N

N(CH 3)2

+

N(CH3 ) 2

NH

S N

N

− [H+] , − 2 e0

−

N

CH 3

N

NH 2

N

CH 3

CH 3 Amidrazon

Azenium-Ion

− [H+]

S

H N

S N N CH 3

N(CH 3)2

−

− [H ] , − 2 e0

N

S

+X +

−

N

N(CH 3)2

N CH 3 X

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726

35 Organische Farbstoffe

Das Prinzip der oxidativen Kupplung des Hydrazino-Heterocyclus mit dem Nucleophil INuH läßt sich in folgendem Schema zusammenfassen: H N

H + NuH

N

N

N

+

− [H ] , − 2 e0

N

35.3.3

N

N

N

H

+

Nu

− [H ]

H

N

−

+

− [H ] , − 2 e0

NH 2

N

N

Nu

−

N

N

N

Nu

Methoden der Textilfärbung mit Azofarbstoffen

Direkt-Färbung Eine hauptsächlich für Baumwollgewebe (Cellulose, Kap. 40.9.1) anwendbare Färbemethode ist die Direkt- oder Substantiv-Färbung. Wie die Kristallstrukturanalyse zeigt, ordnen sich die kettenförmigen Makromoleküle des Polysaccharids Cellulose zu Bündeln an. In die Hohlräume dieser Bündel lagern sich die zunächst wasserlöslichen langgestreckten Moleküle der Substantiv-Farbstoffe ein. Dort aggregieren sie und sind dann nicht mehr auswaschbar (waschechte Färbung). Als Substantiv-Farbstoffe werden langgestreckte Bisazo-Verbindungen auf Basis der bisdiazotierten 4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonsäure eingesetzt, so z. B. das gelbe Chrysophenin. Die als rote Substantiv-Farbstoffe ("Kongorot") bekannten Kupplungsprodukte des bisdiazotierten Benzidins mit Naphthylamin-Derivaten werden infolge der Carcinogenität von Benzidin und Naphthylaminen nicht mehr verwendet. ̈

SO3 + 2 NaOH

H3N NH3

+ 2

O

N C O

− 2 H2O

SO3N a

N H

N H

H N

O3S + 2 HNO2

Blankophor R

− 2 H2O

H N

O

Na O3S SO3H

SO3 + 2

N2

OC2H5

H5C2O

N N N

N2

N O3S

Chrysophenin

OC2H5

HO3S

Phenylisocyanat addiert an 4,4´-Diaminostilben-2,2´-disulfonat zu dem als Blankophor R bekannten blaßgelben Phenylharnstoff-Derivat, das wegen seiner intensiv blauvioletten Fluoreszenz vielen Waschmitteln als optischer Aufheller für weiße Textilien (Weißtöner) beigemischt wird. Dispersions-Färbung Dispersions-Farbstoffe enthalten keine dissoziierenden Funktionen wie −SO3H oder −COOH, sondern hydrophobe Gruppen wie −OR, −NR2, −NO2, −CN, die oft auch Wasserstoffbrücken-

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35.3

Azofarbstoffe

727

Donoren oder Akzeptoren sind. Dementsprechend lösen sich diese Farbstoffe nur wenig in Wasser, ohne jedoch ganz unlöslich zu sein. Farbstoffe mit diesen Eigenschaften eignen sich zum Färben hydrophober Fasern (Polyester, Acetylcellulose). Sie ziehen aus wäßriger Dispersion auf die Faser und haften dort, wahrscheinlich infolge von Wasserstoffbrücken, Dipol-Dipol- und VAN DER WAALS-Kräften zwischen Faser und Farbstoff. Dispersion ist ein Verteilungszustand zwischen kolloider Lösung und Suspension. Viele gelbe bis rote Dispersionsfarbstoffe sind 4-Dialkylamino-4´-nitroazobenzene. Wasserlöslichkeit bzw. Hydrophobie lassen sich durch hydrophobe oder hydrophile N-Alkyl-Gruppen (−C2H5 und −CH2−CH2−CN bzw. −CH2−CH2−OH) beeinflussen. Zur Herstellung der DiazoniumSalze geht man von Nitro-amino-substituierten Aromaten bzw. Heteroaromaten aus, z. B.: CN O2N

O2N

NH 2 4-Nitroanilin

O2N

NH 2

S

NH 2 N

2-Amino-5-nitrobenzonitril

2-Amino-5-nitrothiazol

Nucleophile Kupplungsreagenzien sind meist Derivate des N,N-Diethylanilins, z. B.: CH 2 CH 2 CN

C 2H5

C 2H5 N

N

CH 3

CH2 CH2 OH

CH 2 CH 2 C N-Ethyl-N-(3-oxobutyl)anilin

N

O

CH 2 CH2 OH

N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)anilin

N-(2-Cyanoethyl)-N-(2-hydroxyethyl)anilin

Ein einfaches Beispiel ist das durch Kupplung von diazotiertem 4-Nitroanilin mit N-Ethyl-N-(2hydroxyethyl)anilin zugängliche Cellithonscharlach B: Cellithonscharlach B

O2N

C2H5

N N

N CH2

CH2

OH

Ionenaustausch-Färbung Ionenaustausch-Farbstoffe sind wasserlöslich und enthalten einen oder mehrere ionische Substituenten wie Sulfo- oder Carboxy-Gruppen. Sie werden hauptsächlich zum Färben von Proteinund Polyamid-Fasern aus wäßrigen Lösungen verwendet. Die Makromoleküle dieser Fasern enthalten Amino- und Carboxy-Funktionen, die wie Aminosäuren meist zwitterionisch vorliegen: H3N

CO2

Zur Färbung einer Protein- oder Polyamid-Faser neutralisiert man die Carboxylat-Gruppen teilweise durch Zugabe einer Säure HX (X = Cl, CH3COO) und erhält auf diese Weise ein makromolekulares Ammonium-Salz. Der Färbevorgang ist ein Ionenaustausch von X− gegen ein FarbstoffAnion (Sulfonat oder Carboxylat). H3N X

CO2H

+

Farbstoff

H3N CO2H Farbstoff

+

X

Ionenaustausch-Farbstoffe müssen alkali- und säureecht sein. Phenolische Hydroxy-Gruppen schützt man daher durch Alkylierung, wenn sie nicht durch intramolekulare Wasserstoffbrücken stabilisiert sind. Amino-Gruppen werden meist durch Acylierung geschützt. Aminonaphtholrot ist

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728

35 Organische Farbstoffe

z. B. ein Ionenaustausch-Azofarbstoff, in dem die Hydroxy-Funktion durch eine Wasserstoffbrücke, die Amino-Gruppe durch Acetylierung gegen moderate pH-Veränderungen geschützt ist. O N

H

O

HN

C

CH3

N

Aminonaphtholrot (Dinatrium-Salz)

NaO3S

SO3Na

Entwicklungs-Färbung Bei der Entwicklungs-Färbung werden die Azo-Farbstoffe durch Azo-Kupplung auf der Faser gebildet. Hierzu wird eine Kupplungskomponente verwendet, die als Anion wasserlöslich ist, als Neutralmolekül jedoch auf Cellulose-Fasern infolge zwischenmolekularer Kräfte haftet, das 2Hydroxy-3-naphthoesäureanilid ("Naphthol AS"). Nach dem "Aufziehen" dieser Kupplungskomponente wird auf der Faser mit einem Diazonium-Salz zu einem weitgehend wasserunlöslichen Farbstoff gekuppelt. Die Wasserunlöslichkeit ist die Folge des Fehlens sauerer und basischer Funktionen, einer die Acidität schwächenden, intramolekularen Wasserstoffbrücke der phenolischen Hydroxy-Gruppe mit der Azo-Funktion und zusätzlicher hydrophober Gruppen (Alkoxyaryl-Reste). Ein typischer Entwicklungsfarbstoff ist Variaminblau, das durch Kupplung von diazotiertem 4-Amino-4´-methoxydiphenylamin mit Naphthol AS auf dem Gewebe entsteht: OCH3 HN

OH H3CO

NH

N2 X

+ C

4-Amino-4´-methoxydiphenylamin, diazotiert

− HX

H N

N

N

H O

O "Naphthol AS"

C

H N

Variaminblau O

Färbung durch Komplexbildung Die Färbung durch Komplexierung beruht darauf, daß viele Fasern Donorgruppen enthalten (Cellulose: D = −OH; Proteine: D = −NH2), die unter Mitwirkung eines zur Chelatbildung befähigten Farbstoffs ein Metallion (vorzugsweise Cr3+ mit der Koordinationszahl 6) komplexieren. Zur Färbung wird das Gewebe entweder mit Chrom(III)-Salzen oder mit Dichromat, welches durch die Faser zu Cr3+ reduziert wird, behandelt. Nach dieser "Chromierung" wird mit einem chelatbildenden Azofarbstoff gefärbt. Chelatbildende Azo-Farbstoffe sind Derivate der 5-Phenylazosalicylsäure, z. B.: D

O

H

O O2N

N N

O

N

O

N

Cr O D

NO2

O

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35.3

Azofarbstoffe

729

In 2,2'-Dihydroxyazo-Verbindungen beteiligt sich auch die Azo-Gruppe an der Ausbildung der Chelat-Ringe, z. B. in Neolanblau ZG. O3 S

O3S

OH N

OH

D

OH NH

SO3

N

+ Cr 3+, + 2 D O

HO3 S

O

SO3

N

N

Cr

D SO3H

O

N Neolanblau ZG

D

Beizenfärbung Bei der an Bedeutung verlierenden Beizenfärbung wird auf dem Gewebe mit Hilfe hydrolysierbarer Salze [Al(III)-; Cr(III)-; Fe(III)-acetate] ein Metallhydroxid gefällt. Das basische Metallhydroxid kann mit sauren Farbstoffen, z. B. mit Polyhydroxyanthrachinonen, "Farblacke" (Metallchelate) bilden. Umgekehrt kann man "sauer beizen", z. B. die Polyphenole der Gerbstoffe auf der Gewebeoberfläche ausfällen. Derart präparierte Gewebe binden basische Farbstoffe. Die Gerbstoffe (Tannine) leiten sich von 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure, der Gallussäure ab. Ein saurer Azofarbstoff, der zur Färbung hydroxidgebeizter Baumwolle verwendet wurde, ist z. B. β-Naphthylorange (Kap. 23.8.2). Zur Färbung tanningebeizter Materialien (Baumwolle, Leder, Papier) wurde der erste synthetische Azofarbstoff, das orange Chrysoidin, verwendet: H

H2N N2

X

NH2

+

H N

− HX

N NH2

N Chrysoidin

Reaktiv-Färbung Die Reaktiv-Färbung ist eine vielseitige und moderne Färbemethode für Gewebe. Dabei reagieren Farbstoff und Faser unter Knüpfung einer kovalenten Bindung. Die zur Bindung führende Reaktion ist entweder eine nucleophile Substitution oder eine nucleophile Addition. Der nucleophilen Substitution gut zugängliche Reaktiv-Gruppen sind 2,4,6-Trichlortriazin (Cyanurchlorid) mit der Imidochlorid-Funktion im heterocyclischen Ring sowie 4,5-Dichlor-1,6dihydropyridazin-6-on: H Cl

N N

O

Cl N

N

N

Cl

HO

N

Cl

Cl

Cl

2,4,6-Trichlortriazin

N

Cl

4,5-Dichlor-1,6-dihydropyridazin-6-on (Tautomere)

Diese Reaktiv-Gruppen werden in einen Farbstoff eingeführt, der als Nucleophil z. B. eine Amino-Gruppe enthält: Cl

F

NH2

+

N N

Cl N

Cl

Base

− HCl

F

NH

N N

Cl N

Cl

+ H2NR / Base

− HCl

F

NH

N N

Cl N

NHR Reaktiv-Farbstoff auf 2,4,6-Trichlortriazin-Basis

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730

35 Organische Farbstoffe

Der so entstandene Reaktiv-Farbstoff reagiert beim Färbeprozeß mit nucleophilen Gruppen der Faser (Hydroxy bei Cellulose-, Amino bei Polyamid- und Polypeptid-Fasern): F

NH

N N

Cl

+

Base

HO Cellulose

F

− HCl

NH

N

N N

NHR

F

NH

N N

O Cellulose N

NHR Cl

+

Base

H 2N Polyamid

F

− HCl

NH

N

N N

NHR

NH Polyamid N

NHR

Ein Azo-Reaktivfarbstoff mit 2,4,6-Trichlortriazin-"Anker" ist z. B. das Cibacronbrillantrot 3B, in dem vier Sulfonat-Gruppen eine für die Anwendung ausreichende Wasserlöslichkeit bewirken: Cl NaO3S

O C

N

H

O

H

NaO3S

N

N

N

N

H

SO3Na

N N

N H Cibacronbrillantrot 3B

SO3Na

Der nucleophilen Addition zugängliche Reaktiv-Gruppen sind die Vinylsulfonyl- und AcrylamidFunktionen: O SO2 CH CH 2

NH C CH CH2

Vinylsulfon

Acrylamid

Acrylamid-Farbstoffe können durch Aminolyse von Acrylsäure-Derivaten hergestellt werden. F

NH2

+

X C CH CH 2 O

− HX

F

NH C CH CH 2 O

X = −OR , −Cl

Vinylsulfonyl-Gruppen werden in den Farbstoff (oder eine Farbstoff-Vorstufe) eingeführt, z. B. durch nucleophile Addition eines Farbstoff-Thiols an Oxiran, anschließende Oxidation des βHydroxysulfids zum β-Hydroxysulfon, Veresterung der Hydroxy-Funktion zum Hydrogensulfat und thermische β-Eliminierung von Schwefelsäure: +

F

SH

O

F

S CH2 CH2 OH

+ 2 H2O2

− 2 H2O

F

SO2 + H2SO4

F

SO2

CH CH2

∆ − H2SO4

F

SO2

CH2 CH2 OH − H2O

CH2 CH2 OSO3H

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35.4

Polymethin-Farbstoffe

731

Die Knüpfung der Bindung zwischen Vinylsulfonyl- oder Acrylamid-Farbstoff und Faser erfolgt als MICHAEL-Addition eines Fasernucleophils an die aktivierte Vinyl-Gruppe: F

Z

CH CH 2

+

HO Cellulose

F

Z

CH2 CH 2 O Cellulose

F

Z

CH2 CH 2 NH Polyamid

Z = SO2 , NHCO

F

Z

CH CH 2

+

H2N Polyamid

Ein wasserlöslicher Reaktiv-Farbstoff mit Vinylsulfon-"Anker" ist das durch Kupplung von diazotiertem 4-Amino-2,5-dimethoxyphenyl-2-hydroxyethylsulfon mit 1-(2-Chlor-6-methyl-4-sulfophenyl)-3-methyl-5-pyrazolon und nachfolgende Veresterung mit konz. Schwefelsäure entstehende Remazolgoldgelb G: HO3 SO CH 2

CH2

OCH 3

SO2

N

H 3 CO

H

CH 3

∆

N O

Remazolgoldgelb G

− H 2SO4

N

Addition + H 2 N Polyamid

Eliminierung

N

H 2C CH SO2

F

Polyamid NH CH 2 CH 2 SO2

F

CH3

Cl

SO3H

Die reaktive Vinylsulfonyl-Gruppe wird meist erst beim Färbevorgang erzeugt, der dann ein Eliminierungs-Additions-Prozeß ist.

35.4 Polymethin-Farbstoffe 35.4.1

Bauprinzip

Unter Polymethin-Farbstoffen versteht man konjugierte Polyene, in denen ein Elektronenakzeptor X über eine ungeradzahlige Kette von Methin-Gruppen mit dem Elektronendonor Y verknüpft ist. Durch Mesomerie können X und Y ihre Rollen als Akzeptor bzw. Donor tauschen: q

X

nY

X

nY

Man erkennt deutlich das in Kap. 35.2 besprochene Bauprinzip eines Farbstoffs. Meist sind die Doppelbindungen sowie die Substituenten X und Y Teil eines heterocyclischen Ringes, z. B. des Chinolins im blauvioletten Pinacyanol:

N

N

C 2H5

C 2H5

Pinacyanol

N

N

C 2H5

C 2H5

I

Man unterscheidet kationische (q positiv), anionische (q negativ) und neutrale Polymethine (keine Ladung, q = 0). Kationische Polyene werden als Cyanine bezeichnet, wenn X und Y Teile je eines heterocylischen Ringes sind. Ist nur X oder Y Teil eines Heterocyclus, so liegt ein Hemicyanin vor. Streptocyanine sind dagegen offenkettig. Neutrale Polymethine sind als Neutro- oder Mero-

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732

35 Organische Farbstoffe

cyanine bekannt. Polymethin-Farbstoffe, die vinyloge Carbonsäuren bzw. Carboxylat-Anionen (Oxoenole bzw. Oxoenolate) verkörpern, werden als Oxonole bezeichnet. Tab. 35.3 gibt die allgemeinen Formeln sowie typische Vertreter der wichtigsten Polymethin-Farbstoffklassen wieder. Tab. 35.3. Polymethin-Farbstoffe (in Azacyaninen tritt anstelle der CC- eine CN-Doppelbindung) Bezeichnung

Bauprinzip

Streptocyanin

N

Beispiel H3C

nN

N

X

N

CH 3

CH3

Z

Hemicyanin

N X

nN

Z

Cyanin N X

N

n

N

N CH3 H3C CH3

Z

N,N,N,N-Tetramethyl5-amino-2,4-pentadienylimmonium-perchlorat

CH 3

ClO4

H3C

CH 3

Astrazonrot

Cl CH3 CH3

Astraphloxin

N H C N 3 CH3 OC 2H5

Merocyanin (Neutrocyanin)

X

O

mY

n

Cl

C CN

N

O

X

O

n

O

35.4.2

O N

HN

Oxonol O

Cellitonechtgelb

N H

O O

NH4 NH N H

Murexid

O

Ausgewählte Methoden zur Herstellung

Ein Ausgangsprodukt mehrerer Polymethin-Farbstoffe ist das als FISCHER-Base bekannte 2Methylen-1,3,3-trimethyl-2,3-dihydroindol, sowie dessen Vorstufe, das 1,2,3,3-Tetramethyl-3Hindolium-Salz. Die Herstellung dieser Verbindungen gelingt durch FISCHER-Indol-Synthese aus Phenylhydrazin und Methylethyl- oder Methylisopropylketon: H3C N H

− H2O

NH 2 + O

N H

CH 3

− NH3

N

N

CH3

N

CH2

CH 3

H3C

CH3

N

CH 2

CH 3

H3C

−

CH 3

Base

− [H+]

CH3 − CH3OSO3

+ (CH3O) 2SO2

H 3C 2-Methylen-1,3,3-trimethyl2,3-dihydroindol (FISCHER-Base)

H3C

CH(CH 3)2

H3C

CH(CH 3)2

N

CH2 H

CH3

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35.4

Polymethin-Farbstoffe

733

Weitere Vorstufen sind u. a. stickstoff- und schwefelhaltige Heterocyclen mit aciden MethylGruppen, z. B. 2- und 4-Methylchinoline sowie 2-Methylbenzothiazole, meist in Form ihrer NAlkylammoniumiodide:

N R

I

CH 3

CH3

R N I

N

S

R

2-Methylchinolin

CH3

I

4-Methylchinolin (N-Alkylimmonium-iodide)

2-Methylbenzothiazol

Die Verknüpfung der Heterocyclen durch eine Polyen-Kette gelingt für n = 1 mit AmeisensäureDerivaten, z. B. Orthoameiseisensäuretriethylester in Gegenwart einer Base: OC2H5 Base , − [H+]

N

CH2

N

CH2

N

CH2

+ HC(OC2H5) 2

N

CH2 CH(OC 2H 5)2

H + H2O + H3C

N

N

− 2 C2H5OH

N

− H3O+

N

OH

N

CH2 CH O

Demnach erhält man z. B. Pinacyanol aus 1-Ethyl-2-methylchinoliniumiodid und Orthoameisensäuretriethylester in Gegenwart von Pyridin als Base: + N

CH3

C2H 5 I

HC(OC2H 5)3

Pyridin

− 3 CH2H5OH − HI

N C 2H5

N

I

C 2H5

Pinacyanol

Analog entsteht Astraphloxin aus dem 1,2,3,3-Tetramethyl-3H-indolium-Salz und Orthoameisensäuretriethylester in Acetanhydrid oder Pyridin. Zum Einbau längerer Polymethin-Ketten werden vinyloge Ameisensäure-Derivate eingesetzt.

35.4.3

Anwendung von Polymethin-Farbstoffen

Textilfärbung ̈ Polymethin-Farbstoffe sind nicht sehr lichtecht. Insofern werden sie nur sehr vereinzelt zur Textilfärbung verwendet. So ist Astraphloxin (Tab. 35.3) ein fluoreszierender roter Farbstoff, der aus leicht alkalischer Lösung gut auf Wolle und Polyamid-Fasern zieht (Ionenaustausch-Färbung). Einige Merocyanine wie Cellitonechtgelb 7G (Tab. 35.3) werden zur Dispersionsfärbung von Polyesterfasern eingesetzt. Polymethin-Farbstoffe als Sensibilisatoren in der Photographie Zur Photographie verwendet man einen mit einer lichtempfindlichen Schicht belegten Film. Als lichtempfindliche Schicht dient eine Silberhalogenid-Emulsion, welche proportional zur Intensität des einfallenden Lichtes geschwärzt wird. An sich sprechen Silberhalogenide nur auf ultraviolettes ̈

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734

35 Organische Farbstoffe

und blaues Licht an. Andererseits liegt der Lichtempfindlichkeitsbereich des menschlichen Auges zwischen 400 und 800 nm mit einem Maximum bei 555 nm. Um ein Bild zu erhalten, welches einen für den Menschen natürlichen Schwarz-Weiß- und Farbeindruck gibt, muß der Empfindlichkeitsbereich der Silberhalogenid-Schicht auf den sichtbaren Spektralbereich ausgedehnt werden. Zu dieser spektralen Sensibilisierung verwendet man überwiegend Cyanine und Merocyanine (Tab. 35.3), weil bei diesen Farbstoffen durch Verlängerung der Polymethin-Kette die Absorptionsmaxima bis ins Infrarote verschoben werden können (120 nm pro −CH=CH-Gruppe):

H 5C2 N

CH CH n CH

N C 2H5

H 5C2 N

längstwelliges Absorptionsmaximum :

n 0 1 2

CH CH nCH

N C2H 5

λmax 590 710 930

Die Polymethin-Farbstoffe werden an den Silberhalogenid-Kristallen adsorbiert. Bei Belichtung des Films absorbieren sie Licht und geben die absorbierte Lichtenergie nach einem noch nicht vollständig geklärten Mechanismus an das Silberhalogenid ab. Letzteres wird dabei im Absorptionsbereich des Farbstoffs lichtempfindlich. Durch Adsorption mehrerer Cyanine mit Maxima über den gesamten Spektralbereich kann die Empfindlichkeit des Silberhalogenids dem menschlichen Auge weitgehend angepaßt werden. In der Farbphotographie werden die Farben des photographierten Gegenstandes zunächst in die drei Grundfarben blau, grün und rot zerlegt. Auf diese Weise entstehen drei Teilfarbbilder, die bei der Entwicklung wieder zum Gesamtbild vereint werden. Die Farbzerlegung gelingt, indem das Objekt gleichzeitig auf drei verschiedene Silberhalogenid-Schichten photographiert wird, von denen je eine für blau, grün und rot sensibilisiert ist. Auch für die hierzu notwendige selektive Sensibilisierung werden überwiegend Cyanine und Merocyanine verwendet. Photochrome Polymethine Einige Hemicyanine zeigen Photochromie, d. h. die reversible, mindestens in einer Richtung lichtinduzierte Umwandlung zweier Formen einer Verbindung. Da die beiden Formen unterschiedliche Lichtabsorptionsspektren aufweisen, ist die Umwandlung mit einer Farbänderung verbunden. Einen photochromen Polymethin-Farbstoff erhält man z. B. durch Reaktion von 5-Nitrosalicylaldehyd mit der FISCHER-Base: H 3C

CH 3

N

O CH 2 + HO

CH 3

H3C

H

CH 3

− H2 O

NO2

N

O

CH 3

NO2

H 3C

CH 3

hν , UV

NO2 hν , sichtbar

N

O

CH3

1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydroindol-2-spiro-2´-(6-nitro-2 H-chromen)

Photochrome Polymethin-Farbstoffe werden als dekorative Zusätze in Gläsern und PolymerWerkstoffen sowie in der Datenspeicher- und Lasertechnologie verwendet.

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35.4

Polymethin-Farbstoffe

35.4.4

735

Natürliche Polymethin-Farbstoffe

Neben den Carotenoiden, die als terpenoide Polyene klassifiziert werden (Kap. 43.2.5), kann man die Flavone (Synthese: Kap. 34.11.7) und Anthocyanidine (Synthese: Kap. 34.11.7) als Polymethin-Derivate auffassen. Diese Pflanzenfarbstoffe sind Derivate des 4H-Chromens und zählen zur Klasse der Hemioxonole, in denen phenolische, d. h. nicht heterocylische Hydroxy- oder Hydroxylat-Gruppen zur vinylogen Carboxylat-Konstitution beitragen. O

O

O OH

O

O Chromon

O

Flavon (2-Phenylchromon)

Flavonol

Flavonole sind 3-Hydroxy-Derivate des 2-Phenylchromons. Das Quercetin genannte 5,7,3',4'Tetrahydroxyflavonol kommt z. B. frei und als 3-Glucosid in der Eichenrinde (lat. quercus = Eiche) sowie in gelben Blüten vor (Goldlack, Stiefmütterchen, Löwenmaul, Rose). Durch Reduktion des Pyron-Rings im Quercetin bildet sich das zu den Gerbstoffen gehörende Catechol. O

H

O

O

H

O

H

OH HO

OH OH

OH OH

O

HO

O

O

HO

H

OH

O

O

OH

OH

Quercetin , Tautomere

Catechol (frühere Bez.: Catechin)

Anthocyanidine sind hydroxylierte Derivate des vom 2-Phenyl-4H-chromen abstammenden mesomeriestabilisierten Flavylium-Ions:

O

O

O

2-Phenyl-4H-chromen

Flavylium-Ion

Sie sind als Glycoside (Kap. 40.4.4) sowie als Glycosid-Metallchelate (Fe3+, Al3+) die Farbträger zahlreicher roter, violetter und blauer Blüten (Rose, Malve, Kornblume) und Früchte (Kirsche). Nach säurekatalysierter oder enzymatischer Spaltung dieser Chromosaccharide isoliert man die freien Flavylium-chloride als Aglyca (Kap. 40.4.4). Nur durch die Anzahl der Hydroxy-Gruppen am Phenyl-Ring unterscheiden sich Pelargonidin-, Cyanidin- und Delphinidin-chlorid: OH

OH OH

rotorange : PelargonidinR1 = R2 = H rotviolett R1 = OH , R2 = H : Cyanidin: Delphinidinchlorid blauviolett R1 = R2 = OH

HO

OH R2

O

HO

R2

O

OH R1

OH R1

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Cl

736

35 Organische Farbstoffe

35.5 Phenyloge Methin- und Azamethin-Farbstoffe 35.5.1

Übersicht

Phenyloge Methin- und Azamethin-Farbstoffe sind Derivate des Di- und Triphenylmethans sowie des Di- und Triphenylamins. Da die phenylogen Methin-Farbstoffe als Carbenium-Ionen mit delokalisierter positiver Ladung vorliegen, nennt man sie auch Di- und TriphenylcarbeniumFarbstoffe (n = 0 bzw. 1). Die Verbindungen lassen sich allgemeinen als Hybride mehrere mesomerer Grenzformeln beschreiben, wobei die Gesamtladung q positiv, negativ oder null sein kann (Tab. 35.4). U' U

U' U

X

Y

Y

Z

X

Z V

W

U' U

X

Y Z

V

n

V

n

W

n=0,1

n

W

Phenyloge Methin- und Azamethin-Derivate folgen dem in Kap. 35.2 skizzierten Bauprinzip eines Farbstoffs: Die Substituenten X, Y und W sind Elektronendonoren. Der Elektronenakzeptor Z ist ein trigonales C- oder N-Atom. N

N

Als Chromogene wirken chinoide und benzoide π-Systeme. Die wichtigsten Vertreter phenyloger Methin- und Azamethin-Farbstoffe lassen sich von der allgemeinen Formel herleiten. Je nach Substituenten und Heteroatomen U, V, W, X, Y und Z unterscheidet man zwischen den in Tab. 35.4 aufgeführten Derivaten.

35.5.2

Allgemeine Methoden zur Herstellung

Di- und Triphenylmethan-Derivate Di- und Triphenylmethan-Farbstoffe werden durch elektrophile Substitution nucleophiler Aromaten aufgebaut. Als nucleophile Aromaten kommen hauptsächlich Phenol- und Anilin-Derivate in Betracht. Geeignete Vorstufen von Elektrophilen sind Tetrachlormethan, Chloroform und phenyloge Amidchloride, ̈

: Tetrachlormethan R1 = R2 = R3 = R4 = Cl R1 = R2 = R3 = Cl , R4 =H : Chloroform R1 = (CH3)2N−C6H4− , : 4-(N,N-Dimethylamino)benzalchlorid R2 = R3 = Cl , R4 =H

R2

R2

R1 C R3

R1 C

+

R3

R4

R4

oder Carbonyl-Verbindungen, z. B. Formaldehyd, Phosgen, aromatische Aldehyde und Ketone: : Formaldehyd R1 = R2 = H : Phosgen R1 = R2 = Cl R1 = H, R2 = Aryl : Arenaldehyd : subst. Benzophenon R1 = R2 = Aryl

R1

+ [H+]

R1

C O R2

H C O

R2

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35.5

Phenyloge Methin- und Azamethin-Farbstoffe

737

Tab. 35.4. Typische Vertreter der phenylogen Methin- und Azamethin-Farbstoffe; zur Vereinfachung wird nur eine mesomere Grenzformel gezeichnet; Substituenten und Heteroatome werden nach der allgemeinen Formel, Abschn. 35.5.1, benannt. -Farbstoff

n

q

Diphenylmethan-

0

+

Chinonimina) IndaminTyp

0

b) IndanilinTyp

0

c) IndophenolTyp

0

Triphenylmethana) MalachitgrünTyp

+

Substituenten, Heteroatome

typisches Beispiel

X = Y = NR2 U = U´ = H Z= C

(H3C)2N

X = Y = NR2 U = U´ = H Z= N

(H3C)2N

N(CH3)2

Cl

Auramin-O (gelb)

C NH 2 N(CH3)2

Cl

Bindschedler-Grün N N(CH3)2

O

1

0

0

+

X = O , Y = NR2 U = U´ = H Z= N X = O , Y = OH U = U´ = H Z= N X = Y = NR2 U = U´ = V = W = H Z=C

Fettblau Z

N O

OH Indophenol N

(H3C)2N

N(CH3)2

Cl

Malachitgrün C C6H5

b) KristallviolettTyp

1

c) FuchsonTyp

1

+

X = Y = W = NR 2 U = U´ = V = H Z=C

(H3C)2N

N(CH3)2

Cl

Kristallviolett

C

N(CH3)2 0

X = Y = O , OH U = U´ = V = W = H Z=C

O

OH Benzaurin

C C6H5

c) PhthaleinTyp

(Thio-) Xanthen(Heterophthalein-)

Acridin-

Azina) PhenazinTyp

b) PhenoxazinTyp

c) PhenothiazinTyp

O 1

0

2−

−

od. 1

meist 0

meist 0

meist 0

meist 0

+

+

+

+

O

X=Y=O,O U = U´ = V = H V = CO2 Z=C

CO2

Br X=Y=O,O U , U´ = O oder S V = CO2 Z=C

X = Y = NH2 , NR2 U , U´ = NR Z = CH , C

X = Y = OH od. NR2 U , U´ = NR Z=N

Phenolphthalein

C

O Br

Br O

OH

C

Br CO2

Eosin (rot) ohne Brom: Fluorescein (orange)

CH3 Cl H2N

N

H3C

NH 2

Acridiniumgelb

CH 3 C 6H5 Cl

H2N

N

NH 2

H3C

N

CH 3

O

N(CH 3)2

Safranin T (rot)

OH X = Y = OH od. NR2 U , U´ = O Z=N

X = Y = NR2 U , U´ = S Z=N

HO

N CO2H (H 3C)2N

S

Cl

N(CH 3)2 Cl

Gallocyanin (blau)

Methylenblau

N

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738

35 Organische Farbstoffe

Die elektrophile Substitution läßt sich je nach Elektrophilie des zentralen C-Atoms bis zu dreimal wiederholen. R2 + H

R1 C

R2

− [H+]

X

+ H

R4

R2

X

X

R1 C

X

− R1H

R4

X

C R4

Ist das Elektrophil eine aromatische Carbonyl-Verbindung, so verläuft die Substitution über ein Benzhydrol. Diese "Leukobase" dissoziiert in saurer Lösung glatt zum Triphenylcarbenium-Farbstoff: R1 + H

C OH

X

− [H+]

R2 R1

R2

X

C OH

R1

+ [H+] − H2O

X

C

R2

Benzhydrol (Leukobase)

R1 = R2 = Aryl

R1 X

C

R2

mesomeriestabilisiertes Triphenylcarbenium-Ion

Häufig läßt sich ein Triphenylmethan-Farbstoff auf beiden Wegen herstellen. So entsteht Kristallviolett entweder aus N,N-Dimethylanilin und Tetrachlorkohlenstoff über die phenylogen Amidchloride (Weg 1) oder aus Phosgen und N,N-Dimethylanilin über N,N-Dimethylaminobenzoylchlorid, MICHLER-Keton und MICHLER- Hydrol (Weg 2). N(CH3) 2

N(CH3) 2

+

N(CH3) 2

+ H

C

− HCl

H Cl Cl

C

− HCl

Cl (H3C) 2N

(H3C) 2N

CCl3

Weg 1

N(CH3) 2

N(CH3) 2

N(CH3) 2

+ CCl4 / ZnCl2 , − HCl N(CH3) 2 N(CH3) 2

Kristallviolett H

Weg 2

+ O=CCl2 , − HCl

N(CH3) 2

O

N(CH3) 2

− H2O

+ HCl N(CH3) 2

N(CH3) 2

N(CH3) 2

H

C

+

+ H

C

C

(H3C) 2N

N(CH3) 2

Cl

Cl

C

O

(H3C) 2N MICHLER-Keton

OH (H3C) 2N

N(CH3) 2 MICHLER-Hydrol

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35.5

Phenyloge Methin- und Azamethin-Farbstoffe

739

Bei der Synthese von Phthaleinen, z. B. des Phenolphthaleins, reagiert Phthalsäureanhydrid als elektrophile Carbonyl-Verbindung, und p-unsubstituierte Phenole sind die nucleophilen Aromaten. Zunächst entsteht die farblose Lacton-Form. In alkalischer Lösung (pH > 8) dissoziieren die phenolischen Hydroxy-Protonen. Der (+)-M-Effekt der Phenolat-Gruppe öffnet den Lacton-Ring zur mesomeriestabilisierten chinoiden Form, dem roten Triphenylmethan-Farbstoff. Zugabe von Mineralsäure regeneriert die farblose Lacton-Form. Auf diesem reversiblen Farbumschlag beruht die Anwendung des Phenolphthaleins als Farbindikator bei Säure-Base-Titrationen. HO

OH H + H

HO

O

OH − 2 [H+]

− H2O

C

O O

O

O

O

O

C

C CO2

+ 2 [H+]

CO2

O Phenolphthalein farblose Lacton-Form (Phthalid) in saurer Lösung

O

rote chinoide Form in alkalischer Lösung

Der Phthalein-Synthese analog verläuft die Bildung der Xanthene: Anstelle von Phenol wird ein m-Diphenol eingesetzt (Resorcin → Fluorescein, Tab. 35.4); das gebildete o,o'-Dihydroxyphthalein cyclodehydratisiert zum Xanthen-Ring. Chinonimin-Derivate Chinonimin-Farbstoffe entstehen bei der Substitution eines Phenols oder Anilins (als nucleophile Aromaten) durch die elektrophile Nitroso-Funktion eines N,N-Dialkyl-4-nitrosoanilins oder 4Nitrosophenols und einer Dehydratisierung als Folgereaktion: XH

XH [H+]

+ O

X

X − H2O

H N O

N

H N HO Y

Y

Y

X = O : Phenol ,Y = NR2 : N,N-Dialkyl-4-nitrosoanilin X = O : Phenol , Y = OH : 4-Nitrosophenol

Y

N

X = O , Y = NR2 X = O , Y = OH

: Indanilin : Indophenol

Chinonimin-Farbstoffe bilden sich im Laufe der Entwicklung von Farbfilmen, z. B. durch Oxidation eines 1,4-Diaminoarens zum p-Chinondiimin mit Silber-Ionen in Gegenwart von metallischem Silber als Katalysator. SO3

p-Chinondiimin

NR 2

NR 2 + 2 Ag

NH 2

− [H+] − 2 Ag

NR 2

+

R 2N

R 2N

+ R' OH

N

H + 2 Ag

− SO3

NH

NH

R'

+

N

− 2 [H+] − 2 Ag

OH

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R' O

740

35 Organische Farbstoffe

Das Chinondiimin kuppelt unter elektrophiler Substitution mit 4-Hydroxynaphthalensulfonat, wobei sich Schwefeltrioxid ablöst. Die dabei entstandene Leukoform wird durch weitere SilberIonen zum Indanilin-Farbstoff oxidiert. Acridin- und Azin-Derivate Phenazin-, Phenoxazin- und Phenothiazin-Farbstoffe werden meist durch oxidativen Ringschluß o-substituierter Chinonimine hergestellt. Das Heteroatom U wird durch nucleophile Substitution des Chinonimins eingeführt. ̈

X

Y

+

R

RU H

X

+ RUH , − [H ]

N

X

Y

U N H

N +

− [H ] , − 2 e0

R

R X

U

Y

X

U

N

Y

+

− [H ] , − 2 e0

−

−

R

R

H

X

Y

U

N

X

Y

U

Y

N

N

So bildet sich Methylenblau [X = Y = N(CH3)2 , UR = S, Tab. 35.4] aus 4-Amino-N,N-dimethylanilin und Natriumthiosulfat (Einführung des Schwefels) in Gegenwart von Zinkchlorid, Salzsäure und Dichromat als Oxidationsmittel. Safranin T (Tab. 35.4) entsteht analog aus 2,5-Diaminotoluen, 2-Aminotoluen und Anilin in Gegenwart von Dichromat. Ein allgemeiner Weg zu Acridin-Farbstoffen ist die elektrophile Substitution von m-substituierten Anilinen durch einen Aldehyd. Der Ringschluß zum 9,10-Dihydroacridin erfolgt unter intramolekularer Ammoniak-Abspaltung. Anschließend wird zum Acridinium-System oxidiert.

X

R

R NH +

R

H

C

H2N

Y

O

R

− H2O

X R

NHNH2

H R'

R Y

− NH3

R

R

X

N

R

Y R

H R' − [H+] , − 2 e0

−

R Acridinium-Farbstoff ( X = Y = NH2 , R = CH3 : Acridiniumgelb)

X

N

R

Y R

R

35.5.3

Anwendung phenyloger Methin- und Azamethin-Farbstoffe

Textil- und Polymer-Färbung Triphenylmethan-Farbstoffe wie Kristallviolett und Malachitgrün sind nicht sehr lichtecht. Man verwendet sie hauptsächlich zur Anfärbung von Polymeren, die zur Herstellung von Folien (Bürobedarf, Verpackungen) benötigt werden. Die meist stark fluoreszierenden Xanthen-Farbstoffe wie ̈

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35.5

Phenyloge Methin- und Azamethin-Farbstoffe

741

Eosin und Fluorescein finden als Signalfarben für Verkehrsmarkierungen und Plakate Verwendung. Zur Färbung von Seide, Wolle, Papier sowie zur Herstellung von Druckfarben dienen u. a. die lichtechten kationischen Phenothiazin-Farbstoffe wie Methylenblau. Farbindikatoren Phenolphthalein und seine Derivate werden als Farbindikatoren in der Acidimetrie verwendet. Der Farbumschlag beruht auf der reversiblen Umwandlung der farblosen Lacton-Form in den meist roten Triphenylmethan-Farbstoff (Kap. 35.5.2). Das Xanthen-Derivat Eosin (Tab. 35.4) hat in Lösung eine andere Farbe (rot) als im adsorbierten Zustand (rotviolett). Hierauf beruht seine Anwendung als Adsorptionsindikator der HalogenidTitration mit Silbernitrat: Unmittelbar nach dem Äquivalenzpunkt laden überschüssige SilberIonen den Silberhalogenid-Niederschlag positiv auf. Infolgedessen wird das Eosin-Anion auf der Oberfläche des Niederschlags durch COULOMB-Kräfte adsorbiert. Eine damit verbundene schlagartige Farbänderung des Niederschlags markiert den Äquivalenzpunkt. Druckempfindliche Kopierpapiere Einige Triphenylcarbinole und Lactone der Phthalein- und Xanthen-Reihe reagieren im Kontakt mit sauer oder basisch imprägniertem Papier zu den Triphenylcarbenium-Farbstoffen. Hierauf beruht ihre Anwendung zur Herstellung druckempfindlicher Kopierpapiere für Formulare. Biologische und medizinische Anwendungen Eosin und Methylenblau finden in der medizinischen Diagnostik Anwendung; Eosin färbt Leukozyten und Gewebe; Methylenblau färbt als Vitalfarbstoff selektiv die graue Substanz des peripheren Nervensystems. Einige Triphenylmethan-Farbstoffe vom Kristallviolett-Typ wirken bakterizid und werden zur Desinfektion von Wunden eingesetzt.

35.5.4

Natürliche Phenoxazin-Farbstoffe

Chinoniminartige Derivate des Phenoxazins, die Phenoxazone, bilden die Chromophore der toxischen aber stark antibiotisch und cytostatisch wirkenden Actinomycine (Kap. 38.7.2). Actinomycine sind Stoffwechselprodukte der Actinomyceten. Phenoxazone wurden ferner als OmmochromFarbstoffe aus Augen-, Haut- und Flügelpigmenten sowie aus Sekreten von Insekten isoliert, z. B. Xanthommatin aus dem Schlupfsekret des kleinen Fuchses. R HN

R C

O

O

C

HO2C

NH

N

NH2

O

O

H3C

H

H 2C

Actinomycin D ( R ist ein Pentapeptid-Lacton-Ring )

NH 2 C

CO2H

O HO N

Xanthommatin

CH3

O

O

Das beiden Naturstoffen zugrunde liegende 2-Amino-3-phenoxazon-System ist durch milde Oxidation von 2-Aminophenolen mit p-Benzochinon oder Luft-Sauerstoff zugänglich. R

R NH2

+

OH R'

R NH2

+

− 6 [H ] , − 6 e0

NH 2 O

O

OH R'

R N

−

R , R' = H , Alkyl , CO2H

R'

R'

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742

35 Organische Farbstoffe

35.6 Carbonyl-Farbstoffe 35.6.1

Übersicht

Carbonyl-Farbstoffe enthalten als wesentliches Bauelement zwei über eine oder mehrere πBindungen in Konjugation stehende Carbonyl-Gruppen: X C C O

C

Y

X

C meist

n

O

O

O

n=1

X

X O Indigo-Farbstoff

O Anthrachinon-Farbstoff

X = NH , O , S , Se

Y ist ein Donor-Substituent

Sind die Substituenten X Heteroatome (X = NH, O, S, Se) als Teile von Fünfring-Heterocyclen, so liegen Indigo-Derivate vor. Anstelle der Substituenten X können auch weitere CC-Doppelbindungen im Verband aromatischer Ringe mit (+)-M-Substituenten YI treten; dann handelt es sich um Chinon-Farbstoffe. Von diesen haben vor allem die 9,10-Anthrachinon-Derivate industrielle Bedeutung. In beiden Farbstoff-Typen ist wieder die Sequenz Elektronendonor-π-SystemAkzeptor (Kap. 35.2) verwirklicht. Als Akzeptoren wirken die Carbonyl-Gruppen. Heteroatome (X) bzw. Substituenten (YI ) sind die Donoren, wie es mesomere Grenzformeln beschreiben: O

O

X

O

X X

X X

O

X

O

O

Indigo O

Y

O

O

Y

O donor-substituiertes Anthrachinon

35.6.2

Lichtabsorption der Carbonyl-Farbstoffe

Das Anthrachinon-System (λmax = 327 nm) wird bereits durch Einführung eines Elektronendonors zum Farbstoff (λmax ≥ 400 nm). Je nach Stärke der Donoren YI (OH < NH2 < NR2 < NHAryl) und ihrer Anzahl erhält man verschiedenfarbige Verbindungen, die fast in jedem gewünschten Teil des sichtbaren Spektrums absorbieren (Tab. 35.5). Bei Indigo-Derivaten hängt das Lichtabsorptionsmaximum nicht nur vom Heteroatom X, sondern auch von Art und und Position des Substituenten an den Benzen-Ringen ab (Tab. 35.6). Dies erklärt die Farbenvielfalt der Indigo-Derivate. Die Abhängigkeit der Lichtabsorption von der Substituenten-Stellung an den Benzen-Ringen in Anthrachinon- und Indigo-Derivaten (Tab. 35.5, 35.6) folgt dem Verteilungssatz der Auxochrome: Enthält ein Benzen-Derivat einen Elektronen-Akzeptor A in Stellung 1 sowie einen Donor D, so

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35.6

Carbonyl-Farbstoffe

743

verschiebt ein weiterer Donor das längstwellige Absorptionsmaximum bathochrom in der Folge 1,4- < 1,2,4- < 1,3,4- < 1,2,5- (Tab. 35.7). O 8

Tab. 35.5. Längstwellige Absorptionsbanden substituierter Anthrachinone in Dichlormethan

1

7

9

6

10

2

Y

3 4

5

O

Y

an

C-1

C-2

C-4

λmax [nm]

C-5

405 465 504 508

OH NH2 N(CH3)2 NHC 6H5

OH NH2

OH NH 2 N(CH 3)2

365 410 470

OH NH 2

416 480 476 550 620

OH NH2 NHC 6H5

OH NH2 NHC 6H5

428 480

OH NH 2

OH NH2

O

1

7

Tab. 34.6. Längstwellige Absorptionsbanden einiger Indigo-Derivate in Ethanol

X

6 5

3

4

O

4'

3'

5

X 1'

6

Y

7

λmax [nm]

Einfluß

Verbindung

X

Y

Heteroatom Heteroatom Heteroatom Heteroatom Heteroatom

Oxindigo Thioindigo Selenindigo Indigo N,N´-Dimethylindigo

O S Se NH NCH3

H H H H H

432 543 562 606 656

Position des Substituenten am BenzenRing

6,6´-Dichlorindigo 7,7´-Dichlorindigo 4,4´-Dichlorindigo 5,5´-Dichlorindigo

NH NH NH NH

Cl Cl Cl Cl

570 590 612 615

Da die Energie eines Moleküls im angeregten Zustand nicht durch Resonanzbetrachtungen vorhersagbar ist, kann man den Verteilungssatz der Auxochrome nicht anhand mesomerer Grenzformeln, sondern besser durch quantenmechanische Rechnungen erklären. Letztere haben auch gezeigt, daß die zur blauen Farbe des Indigos führende Lichtabsorption allein auf das bis jetzt nicht dargestellte push-pull-System des "Ur-Indigos" zurückgeht. O H

C

Ur-Indigo

NH2 C

C

H2N

C

H

O

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744

35 Organische Farbstoffe Tab. 35.7. Verteilungssatz der Auxochrome bei Anthrachinon- und Indigo-Derivaten Bathochromie D Verteilungssatz der Auxochrome

A

D

A

<

A

<

D

D

D

A

<

D D O

O

NH 2 O

O

NH 2

NH 2

410 nm

480 nm

550 nm

NH

NH O

O

Indigo-Derivate

NH 2

NH 2

O

Anthrachinone

O

Cl 570 nm

35.6.3

615 nm Cl

Synthese von Anthrachinon-Farbstoffen

Ausgangsprodukt zur Herstellung zahlreicher Anthrachinon-Farbstoffe ist die Stammverbindung, welche durch FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung von Benzen mit Phthalsäureanhydrid über Benzoylbenzoesäure zugänglich ist (Kap. 21.8.3). Eine weitere technische Synthese geht von Styren aus. Dessen säurekatalysierte Dimerisierung führt zu 1-Methyl-3-phenylindan, das katalytisch durch Luftsauerstoff zu 9,10-Anthrachinon oxidiert wird. O +

H3PO4

+ 5 O2 (V2O5)

+ 2 CO2 + 4 H2O

CH3

O

Abb. 35.1 skizziert Synthesen bedeutender Anthrachinon-Farbstoffe aus Anthrachinonsulfonsäuren. Die nucleophile Substitution der Sulfonsäure-Funktion mit Wasser oder Ammoniak ergibt die 1- und 2-Hydroxy- sowie Aminoanthrachinone. Umweltfreundlichere Synthesen (ohne Quecksilbersalz-Katalyse) der 1-Hydroxy- bzw. 1-Amino-Derivate verlaufen über 1-Chloranthrachinon, das aus Phthalsäureanhydrid und Chlorbenzen hergestellt wird. Die nucleophile Substituierbarkeit des Chlorid-Ions und anderer Abgangsgruppen wird durch den (−)-M-Effekt der chinoiden Carbonyl-Gruppen erleichtert. Eine weitere Erklärung ist, daß die substituierten Anthrachinone vinyloge Carbonsäure-Derivate sind: O

X

O X

O

O

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35.6

Carbonyl-Farbstoffe

745

O

H

O

H

O

O O O H H Alizarincyanin (blaugrün) + 2 O2 (H2S2O7 / H3BO3) O

H

O

O

O

H

O OH

OH

O 1-Hydroxyanthrachinon (gelb)

− Na2SO3 , − H2 O

+ 1/2 O2

+ 2 NaOH

+ 2 NaOH

SO3H

O

X

O

O Alizarin (rot)

O 2-Hydroxyanthrachinon (gelb)

O

O

+ SO3

O +

− Na2SO3 , − H2O

SO3H

+ SO3

2+

(Hg )

O

− H 2O

− (NH4 ) 2 SO3

( AlCl3 )

O

O

O Anthrachinon-1-sulfonsäure

X

− H2 O

+ 3 NH3

O

H

N

H +

+ NH3

+ 6 [H ] − + 6 e0

− HX

− 2 H 2O

O

O 1-Aminoanthrachinon (rot)

O Anthrachinon-2-sulfonsäure

+ HNO3

− (NH4) 2SO3

NO2

O

O NH2

O

O 2-Aminoanthrachinon (rot)

+ H2 O , + 1/2 O2 (H2 SO4 / H3 BO3 ) − HX

KOH , KNO3 , > 200 °C

O

H

O

CH3

2.) + 2 SO3 3.) + 2 NaOH

O

H

H

O

SO3Na

H

O

O

H

N

N N

H

O

N

N CH3

Chinizarin (rot)

O

SO3Na O

− H 2O

N

− 4 H 2O

O

AlCl 3 , > 250 °C

+ 1/2 O2 , − H2O

CH3 1.) + 2 H2N

+ 3 NH3

Alizarincyaningrün

O

O Indanthren (blau)

Flavanthren (gelb)

Abb. 35.1. Synthese ausgewählter Anthrachinon-Farbstoffe

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746

35 Organische Farbstoffe

In Gegenwart von Oxidationsmitteln (Luft-Sauerstoff, Schwefeltrioxid) und Katalysatoren (Borsäure) erhält man als Produkt der Alkalischmelze die Polyhydroxyanthrachinone Alizarin, Chinizarin und Alizarincyanin, in welchen die Hydroxy-Funktionen wiederum durch Nucleophile, z. B. Amine, substituierbar sind. Auf diese Weise ist Alizarincyaningrün zugänglich (Abb. 35.1).

35.6.4

Indigo-Synthesen

Abb. 35.2 skizziert die wichtigsten Synthesen des Indigos. Alle Wege führen über ein 3-Oxo-2,3dihydroindol (Indoxyl) als Intermediat, welches durch Luft-Sauerstoff (Indigo) oder Schwefel (Thioindigo) zum Indigo-Farbstoff oxidiert wird. Von den als HEUMANN-Synthesen bekannten Verfahren 1 und 2 dient die Variante 1a zur Herstellung vieler substituierter und anellierter Indigo-Derivate in technischem Maßstab. Thioindigo-Derivate (X = S) sind vor allem auf Weg 2 zugänglich, während Weg 3 eine spezielle aber ergiebige Synthese des Indigos (R = H) selbst ist. SO3Na

SO3Na

R

R

OH

− H2O

X

1a

+ H2C

R XH

+ NaCN , − Na2SO3

1

CN

+ 2 H2O

X

− NH3

CO2H

R

X

1

− H2O (NaNH2)

O

O − 2 NaH

R

+ Cl − CH2 − CO2H , − HCl

N

O − 2 [H+] , − 2 e0

R

−

X

1/2 R

2

+

− CO2

O H

R

N H

3

Indigo-Derivat

+ 2 NaNH2 , − 2 NH3

OH R

R O

Indoxyl-Derivat

3

X X

X O

CO2H

NaOHSchmelze − H2O

2

CO2H R X

+ Cl − CH2 − CO2H

CO2H

− HCl

CO2H R

R NH2

XH

Abb. 35.2. Allgemeine Indigo-Synthesen

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35.6

Carbonyl-Farbstoffe

35.6.5

747

Textilfärbung mit Indigo- und Anthrachinon-Derivaten

Auf Anthrachinon-Derivate sind nahezu alle bereits besprochenen Färbetechniken anwendbar. Besonders verbreitet sind Aminoanthrachinone als Ionenaustausch-, Dispersions- und ReaktivFarbstoffe, wie die folgende Auswahl zeigt: O

H

N

H

H

O

O

H

OH

N

O

H

N

H

SO3 Na

SO3Na NHR N

O

H

N

O

C 12 H25 Carbolanblau (Ionenaustauschfarbstoff für Protein- und Polyamid-Fasern)

H

O

H

N

O

OH

H

N

NH

N N

SO3Na

Cellitonechtblaugrün (Dispersionsfarbstoff)

NH2

Anthrachinon-Reaktiv-Farbstoff

Als roter Beizenfarbstoff vor allem für Baumwolle hatte Alizarin früher erhebliche Bedeutung. Es bildet wie alle Polyhydroxyanthrachinone mit Aluminiumhydroxid ein tiefrotes Metallchelat ("Farblack") und zieht daher auf Baumwolle, die mit Aluminiumhydroxid gebeizt wurde. Cellulose O

O Al

Bindung zwischen Cellulose und Alizarin bei der Beizenfärbung mit Aluminiumhydroxid

O

O OH

O

Eine für Indigo- und Anthrachinon-Derivate typische Färbetechnologie ist die Küpenfärbung. Sie beruht auf der reversiblen Reduktion der meist wasserunlöslichen Carbonyl-Farbstoffe zu den häufig farblosen "Leukoverbindungen", die als Alkali-Salze gut wasserlöslich sind. Reduktion (Verküpung) eines Carbonyl-Farbstoff

O

n

+ 2 e0

O

− 2 e0

−

−

Carbonyl-Farbstoff

O

n

O

Polyendiolat-Dianion ("Leukoverbindung")

Indigo-Derivate werden z. B. durch Natriumdithionit in alkalischer Lösung reduziert (verküpt): O

H N

R

R N H

O

Na2S2O4 / NaOH − + 2 e0

− 2 e0 O2

−

O

H N R

R N H

O

Indigweiß- (Leukoindigo-) Dianion

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748

35 Organische Farbstoffe

Das Verfahren ist auf Anthrachinone und andere Carbonyl-Farbstoffe übertragbar: O R

O

Na2S2O4 / NaOH − + 2 e0

R

− 2 e0 O2

O

R

−

R O

9,10-AnthrahydrochinonDianion

Die bei der Verküpung entstehenden Diendiolat-Anionen ziehen aus wäßriger Lösung (Küpe) auf Baumwoll-Fasern. Zur Haftung auf der Faser tragen hauptsächlich Wasserstoffbrücken und IonenDipol-Kräfte bei. Durch "Verhängen" der mit Küpe getränkten Faser an der Luft werden die Dianionen der Leukoverbindungen reoxidiert. Hierbei entsteht der Farbstoff direkt auf der Faser in feinster Verteilung. Da fast alle Indigo- und Anthrachinon-Derivate nicht lichtempfindlich und wenig wasserlöslich sind, erhält man licht- und fast waschechte Färbungen.

35.6.6

Höher anellierte Carbonyl-Farbstoffe

Einige sehr langwellig absorbierende, höher anellierte Anthrachinon-Derivate sind weitere technisch anwendbare Küpenfarbstoffe. Dazu gehören u. a. kondensierte Derivate des Benzanthrons. Man erhält sie über FRIEDEL-CRAFTS-Cyclisierungen der aus aromatischen Carbonsäuren entstehenden Acylium-Ionen. Auf diesem Weg entstehen z. B. Anthanthron-Derivate aus 1,1'-Binaphthyl-8,8'-dicarbonsäuren: X

X

CO2H HO2C

+

+ [H ]

− H2O

X

CO2H O

CO2H

H

C

X

+

− [H ]

O

X

CO2H O

X

X

X − H 2O

X

O

Anthron Benzanthron (Stammverbindungen)

O

Anthanthron ( X = H , Halogen , OH )

O

O X

Heteroanaloge Anthron-Derivate, die anellierten Acridone, bilden intermolekulare Wasserstoffbrücken. Die Assoziate sind äußerst schwer löslich. Infolgedessen gewinnen anellierte Acridone Bedeutung als lösemittelechte Pigmente, so z. B. das rotviolette linear anellierte Chinacridon. O

H N

Chinacridon N H

O

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35.6

Carbonyl-Farbstoffe

35.6.7

749

Natürliche Carbonyl-Farb- und Wirkstoffe

Indigo ist seit langem bekannt und wurde aus dem im Indigostrauch (Indigofera tinctoria) und Färberwaid (Isatis tinctoria) vorkommenden Glucosid Indican durch Hydrolyse und Oxidation an der Luft gewonnen. Der rotviolette 6,6'-Dibromindigo wurde bereits in der Antike aus Purpurschnecken (z. B. Murex brandaris) des Mittelmeerraums isoliert (antiker Purpur) . OH

OH CH 2OH Indoxyl-Tautomere

O

HO O

O

OH

O

H Br

N

+

+ H 2O (H 3O ) − D-Glucose

N

N

Indican

H

Indigo (vgl. Abb. 34.2)

N

H

N

Br

H O 6,6´-Dibromindigo

H

Primin (2-Methoxy-6-n-pentyl-p-benzochinon) aus dem Abwehrsekret der Drüsenhaare der Giftprimel ist ein Dermatitis erregendes Kontaktallergen. Terpenoide Derivate des 2,3-Dimethoxy-5methylbenzochinons wirken als Hilfssubstrate der Atmungskette. Auch Flechten und Pilze enthalten Chinone; so kommt das Terphenylchinon Polyporsäure in Flechten und Porlingen vor, und die vom Dihydro-2H-pyran-2,5-dion ableitbaren Grevilline sind die leuchtend gelben Farbstoffe der Röhrlinge. O

O

O H 3CO

H3CO

CH3

H3CO

R

Primin

OH

O

O

O HO

O

O

O

H

H

2,3-Dimethoxy-5-methylp-benzochinon

O

O

O O

Polyporsäure

O

O H Juglon

H

Grevillin A

Naphthochinone, Anthrachinone und Tetracenchinone sind als natürliche Farb- und Wirkstoffe weit verbreitet. Sie zählen ebenso wie die Flavonoide (Kap. 35.4.4), Cumarine und Aflatoxine (Kap. 34.11.7) zu den Polyketiden, weil sie sich durch Kondensation aus Acetat- oder MalonatEinheiten über Poly-β-ketosäuren bilden. Die Koagulationsvitamine der K-Reihe (Kap. 43.2.7) leiten sich vom 2-Methyl-1,4-naphthochinon (Menadion) ab. 5-Hydroxy-1,4-naphthochinon (Juglon) entsteht in den Fruchtschalen der Walnüsse (Juglans regia) an der Luft; es färbt die Haut braunschwarz und hemmt als Allomon (griech. αλλοζ = ein anderer) das Wachstum anderer Pflanzen in der Nähe von Nußbäumen. 3-Methyl- und 3-Hydroxymethyl-1,6,8-trihydroxyanthrachinone (Emodine) sind die laxierenden Wirk- und Farbstoffe von Aloe und Faulbaumrinde. StreptomycesArten produzieren Tetracenchinon-Derivate wie die Anthracycline in Form ihrer Glycoside wie Doxorubicin, welche als Antitumormittel eingesetzt werden, weil sie in die DNA intercalieren und so deren Replikation (Kap. 41.4) unterbinden, sowie die gelben, antibakteriell wirkenden Tetracycline. OH

O

O

OH

OH

O

OH

CH3

HO

OH

O OH

O

OH O OH

NH2

CH3

R

HO

R

O

O

2-Methyl-1,4naphthochinon

R = CH3 : Frangula-Emodin R = CH2OH : Aloe-Emodin

OCH3 O

OH

O

Adriamycinon Doxorubicin

O

OH NH2

Daunosamin

O

OH H H R HO CH3 R' N(CH3) 2 R = R' = H : Tetracyclin (Achromycin) R = H, R' = OH : Oxytetracylin (Terramycin) R = Cl, R' = H : Chlortetracyclin (Aureomycin)

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750

35 Organische Farbstoffe

35.7 Polyaza[18]annulen-Farbstoffe 35.7.1

Bauprinzip

Unter Polyaza[18]annulen-Farbstoffen versteht man Porphyrine natürlicher und synthetischer Herkunft sowie deren Metallchelate. In der Stammverbindung Porphin schließen vier PyrrolRinge in den α,α´-Stellungen mit insgesamt vier Methin-Gruppen einen Ring. Tetraazaporphyrine (Phthalocyanine) enthalten vier Imino-N-Atome anstelle der Methin-Brücken. Als Chelatliganden komplexieren Porphyrine und ihre Tetraaza-Derivate Metall-Kationen mit Ionenradien um 70 pm. R

R

R

X

R N X N R

H

R

R

N H

N

+ M 2+

X

X

− 2 [H+]

N

R

35.7.2

X

M

R

N R

X

R

R

X = CH : Porphyrine X = N : Tetraazaporphyrine (Phthalocyanine mit R − R =

R N

N

R

X

R X

R

X = CH : Porphyrin-Metallchelat X = N : Phthalocyanin-Metallchelat

)

Mesomerie der Porphyrine und ihrer Metallchelate

Im H-NMR-Spektrum des Pyrrols erscheinen die CH-Protonen bei δH = 6 - 7, die NH-Protonen bei δH = 8. Dagegen zeigt Porphin (R = H, X = CH) 1H-Verschiebungen von δH = 9 - 10 für die äußeren Ring-CH-Protonen und δH = −4 für die inneren NH-Protonen. Dieselbe Aromatizitätscharakteristik 1

zeigen die äußeren und inneren Protonen des HÜCKEL-Aromaten [18]-Annulen (Kap. 30.12.3). Porphyrine (X = CH) und ihre Metallchelate entpuppen sich somit als aromatische 18π-Elektronensysteme vom Typ der Diaza[18]annulene; Phthalocyanine (X = N) sind dementsprechend Hexaaza[18]annulene. R

R

R

X

R N X N R

H

R

N X

X

N

N R

X R

R

N H

R

R

R

X

R

H

H

R

R

N

N X

X R

R

R

R

R

R

X

X R

R Metallchelate mit M

X

M N

R

R N

N

X

Porphyrine (X = CH) , Phthalocyanine (X = N)

R X

N

N

X

R

N M

N

R

R X

N R

X R

2+

R

Die besonders intensive SORET-Bande (λmax ≈ 410 nm) in den Lichtabsorptionsspektren der Porphyrine sowie noch längerwellige Absorptionen (λmax > 500 nm) können durch eine tetramere cyclisch konjugierte Anordnung des 3-Aminoacroleinimin-Fragments erklärt werden, 3-AminoacroleiniminTeilstruktur

N

N

4

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35.7

Polyaza[18]annulen-Farbstoffe

751

einem weiteren Beispiel zum push-pull-Bauprinzip der Farbstoffe: Die Amino-Funktion schiebt, die über eine π-Bindung verknüpfte Imino-Gruppe zieht, und diese Wechselwirkung pflanzt sich cyclisch fort. Porphyrine fluoreszieren in Lösung rot und bilden metallisch glänzende, dunkelrote bis violette Kristalle. Der Kupfer(II)-Komplex des Tetrabenzotetraazaporphins (Kupfer-Phthalocyanin, Kap. 35.7.4) ist eine tiefblaue Verbindung (λmax = 678 nm, lg ε = 5.3, Dampfzustand).

35.7.3

Porphyrin-Synthesen

Zur Darstellung substituierter Porphyrine eignen sich die in Abb. 35.3 formulierten oxidativen Cyclisierungen. Edukte der Monopyrrol-Synthesen sind Hydroxymethyl- bzw. Aminomethylpyrrole [X = OH, NH2, N(CH3)2] als Vorstufen elektrophiler Carbenium-Ionen sowie alternativ 2,2´-unsubstituiertes Pyrrol und ein Arenaldehyd (ROTHEMUND-TREIBS-Cyclisierung), wobei die Arenaldehyde meso-Tetraarylporphyrine ergeben. Meso-Tetraphenylporphyrin wird z. B. aus Pyrrol und Benzaldehyd in siedendem Eisessig unter Luft-Sauerstoff hergestellt. H

H

O

O N

2 + 2Methoden

H H

N

H H

+

N

N N

2,2'-Dipyrrylmethan ("Dipyrran" , "2")

N

H + H H H

O

H

N N

O

H − 2 H2O , − 2 [H+] , − 2 e0

MonopyrrolSynthesen

biomimetisch − 4 HX ,

4

X

N H

+

− 4 [H ] , − 4 e0

−

N N

H

−

N

H

− 4 H2O ,

− 2 H2O , − 2 [H+] , − 2 e0

4

− 4 [H+] ,

N

− 4 e0

−

+ 4

N

H

O

H

−

O H N 3 + 1Methoden

O H

H

+

N

H HH

N N N

5-(2-Pyrryl)-methyl-2,2'-dipyrrylmethan O ("Tripyrran", "3")

O H

+H

H N

H HH

N N

Abb. 35.3. Porphyrin-Synthesen

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752

35 Organische Farbstoffe

Cyclisierungen der 2,2´-Dipyrrylmethane (2+2-Methoden) gelingen entweder mit 2,2´-Dipyrrylmethan-5,5´-dialdehyden (MCDONALD-Cyclisierung) oder mit zwei Äquivalenten eines Arenaldehyds in Gegenwart von Chinonen (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon = DDQ oder Tetrachlor-p-benzochinon = Chloranil) als Oxidationsmittel. Zu den 3+1-Methoden gehören die Cyclisierung der als "Tripyrrane" bekannten 5-(2-Pyrrylmethyl)-2,2´-dipyrrylmethane mit Pyrrol-2,5dialdehyden bzw. der Tripyrran-5,5´-dialdehyde mit 2,5-unsubstiuierten Pyrrolen in Gegenwart von DDQ oder Chloranil) als Oxidationsmittel (Abb. 35.3). 2,2´-Dipyrrylmethane bilden sich u. a. aus 3,4-Dialkylpyrrol-2- und 2-Acetoxymethyl-3,4-dialkylpyrrol-5-carbonsäureestern, Vorstufen der als Elektrophil benötigten Carbenium-Ionen, anschließende Verseifung und Decarboxylierung zur Entfernung der zur Blockierung von Nebenreaktionen notwendig gewesenen AlkoxycarbonylGruppen. O H 3C

O

H

1.) + 2 H2O − 2 ROH

[H+]

+

N RO2C

C

H

N

N

− CH3CO2H

CO2R

RO2C

HH

N

2.) ∆ , − 2 CO2

CO2R

2,2´-Dipyrrylmethan-5,5´-dicarbonsäurediester

N

HH

N

2,2´-Dipyrrylmethan

Ringvinyloge und Isomere des Porphyrins sind bekannt. Die zu den Porphyrinen isomeren Porphycene entstehen nach VOGEL durch doppelte MCMURRY-Reaktion (Kap. 20.11.5) des 2,2'Bipyrrol-5,5'-dialdehyds und anschließende DDQ-Oxidation zum Diaza[18]annulen-Aromaten mit ausgeprägtem Ringstrom-Effekt im NMR-Spektrum und extrem intensiver Lichtabsorption.

H O O H

N H

N H +

H N

H N

H O O

+ 2 Ti (TiCl 4 , LiAlH4 ) − 2 TiO2

N H H N

H

2,2´-Bipyrrol-5,5´-dialdehyd

35.7.4

N H H N

DDQ +

− 2 [H ] , − 2 e0

−

N H N

N H N

N H N

N H N

Porphycen-Tautomere

Phthalocyanin-Synthesen

Die Synthese der Phthalocyanine verläuft aufgrund isolierter Intermediate wahrscheinlich nach dem in Abb. 35.4 skizzierten Schema. Edukte sind entweder Phthalsäureanhydrid oder die daraus zugänglichen Derivate Phthalimid und Phthalodinitril. Phthalodinitril kann zu einem zwitterionischen 3H-Isoindol-Derivat cycloaddieren, welches oligomerisiert. Das Tetramer schließt unter dem reduzierenden und orientierenden Einfluß der Kupfer(I)-Ionen (Metalltemplate-Effekt, Kap. 32.8.3) den Phthalocyanin-Ring. Eine andere färbetechnisch anwendbare Methode führt über 1Amino-3-imino-3H-isoindol, das aus Phthalsäureanhydrid über Phthalimid und 1,3,3-Trichlor-3Hisoindol zugänglich ist (Abb. 35.4). 1-Amino-3-imino-3H-isoindol kann unter AmmoniakAbspaltung oligomerisieren. Der Ringschluß des Tetramers zum Phthalocyanin-Metallchelat gelingt in Gegenwart von Metallsalzen unter oxidierenden Bedingungen (Abb. 35.4).

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35.7

Polyaza[18]annulen-Farbstoffe

753

Substituierte Phthalocyanine und ihre Metallchelate entstehen nach Abb. 35.4 aus substituierten Phthalimiden. Durch Substitution am Benzen-Ring (−Cl, −SH, −C6H5 ) ändert sich die Eigenfarbe der Kupfer(II)-Chelate von blau nach grün. Ersatz des Benzen-Rings durch 1,4-Dithian führt zu roten Phthalocyaninen. + O=C(NH 2) 2

O

O + NH3 , − H2O

O

− NH3 , − CO2

NH

O

O

C

C

N H CO2H

O

Phthalsäureanhydrid

O

NH2

Phthalimid

+ NH 3 , − 2 H 2O

− H2O

+ NH 3

OH CN

− H2O

+ 2 PCl5 , − 2 POCl3 , − HCl

Cl

O

N

N

NH

CN NH

Phthalodinitril

NH + 2 NH3

N

− 3 HCl

NH2

NH + NH3

N

Cl

Cl

N

NH

NH

NH

1-Amino-3-imino-3H-isoindol 4

N N

N

N

N

− 3 NH3

4

N

2

N

+ M 2+ , + 2 e0

N

−

N

N N

M N

+ M 2+ , − 3 [H +] , − e0

−

H

N

N

N

NH 2

4

N Phthalocyanin (M = 2 H) bzw. Metallchelat (M = Metall(II)-Ion)

Abb. 35.4. Phthalocyanin-Synthesen

35.7.5

Färbung mit Phthalocyanin-Derivaten

Phthalocyanin-Metallchelate werden wegen ihrer guten Wasch-, Licht- und Temperatur-Echtheit als Pigment-, Mineral-, Druck- und Lackfarben verwendet. Phthalocyaninsulfonsäure-Metallchelate eignen sich zur türkisblauen Direktfärbung von Cellulose-Fasern. Reaktiv-Färbungen mit Vinylsulfon-Ankern (Kap. 35.3.3) sind ebenfalls möglich. Im Baumwoll-Textildruck bildet sich das Phthalocyanin-Metallchelat auf der Faser (PhthalogenFärbung). Hierzu wird eine Paste aus 1-Amino-3-imino-3H-isoindol, Metallsalz und Lösemitteln (N,N-Dimethylformamid, Triethanolamin, Glykole) auf das Gewebe gedruckt. Der Farbdruck entwickelt sich auf den Gewebeflächen beim Erhitzen auf 120 - 150 °C.

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754

35 Organische Farbstoffe

35.7.6

Natürliche Porphyrinoide

Im Hämoglobin der roten Blutkörperchen ist der farbtragende, funktionelle Molekülteil (die prosthetische Gruppe "Häm") ein substituierter Eisen(II)-Porphyrin-Komplex. Hämoglobin übernimmt im Blutkreislauf den Sauerstoff-Transport von der Lunge zu den Geweben. Es bindet reversibel (vom O2-Partialdruck abhängig) enzymatisch aktivierten Sauerstoff an die sechste Koordinationsstelle des Eisen(II)-Porphyrin-Protein-Komplexes in der schützenden, hydrophoben "Tasche", die das gebundene Protein bildet (Kap. 38.8.3). Hämin (Abb. 35.5) ist der proteinfreie Porphyrin-Eisen(III)-Komplex, der beim Einfließen von Blut in mit Natriumchlorid gesättigten, heißen Eisessig kristallisiert.

N

H

N

N

N H

N

H

N

N H

N

N

Porphin (Stammskelett der Porphyrine)

Chlorin (Stammskelett des Chlorophylls)

Hämin

Chlorophyll a

H 3C

H3C N

N

N

N

H3C

H 3C H

Cl HO2C

N CH 3

H

CO2H

CH 3

NH

CH 3

R = C 20H 39 =

CH3 2

Phytyl-Rest

CH3

H3C

Co N

N

CH3 CH 3 CONH 2

O

O P O H

CONH2 CONH 2

CH 3 CH 3

O

O CO2CH 3 CO2R

N

N CN N

H 2NOC

H

H

Corrin (Decahydrocorrol) (N4-Ligand des Vitamins B12)

H2NOC H3C H3C H

Mg CH 3

N

N

Vitamin B 12 CONH2 CH3 CH 3

N

N

N

Corrol

C 2H 5

Fe N

H

CH 3

CH3 N

N

N

HO

O HOH2C

N

CH 3

N

CH 3

O

Abb. 35.5. Natürliche Porphyrinoide

Der grüne Chloroplasten-Farbstoff Chlorophyll liegt als Magnesium(II)-Chelat des Chlorins (Abb. 35.5) vor. Chlorin ist ein einfach hydriertes Porphin. In den Chloroplasten der grünen Pflanzen ist Chlorophyll an ein Protein gebunden (Chloroplastin). In diesem Zustand wirkt es bei der Photosynthese. Natürliches Chlorphyll besteht aus zwei chromatographisch trennbaren Komponenten a und b. In Chlorophyll b ersetzt eine Aldehyd-Funktion die vom Ethyl-Rest flankierte MethylGruppe des Chlorophylls a (Abb. 35.5). Die Veresterung mit dem Diterpenalkohol Phytol verleiht dem Chlorophyll eine wachsartige Konsistenz. Vitamin B12 ist ein Cobalt(II)-Chelat eines substituierten Corrins (Abb. 35.5). Das vom nicht aromatischen Corrol abgeleitete Corrin verkörpert ein 15-gliedriges Ringsystem, in dem alle vier Pyrrol-Ringe teilhydriert und zwei Pyrrol-Ringe direkt verknüpft sind. Die fünfte und sechste Koordinationsstelle des Cobalt(II)-Ions werden durch ein Cyanid-Ion sowie das nucleotidartig kovalent gebundene 5,6-Dimethylbenzimidazol belegt. Vitamin B12 bildet dunkelrote Kristalle. Es wirkt gegen perniciöse Anämie und kann aus Leber, Milchpulver und Fleischextrakten isoliert werden.

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36.1

Monomere, Oligomere, Polymere

755

36 Synthetische Polymere 36.1 Monomere, Oligomere, Polymere Unter bestimmten Bedingungen (Hitze, Druck, Katalysator) entsteht aus dem Gas Ethen − formal über Di-, Tri-, Tetramere, usw. − der feste "Kunststoff" Polyethen (frühere Bezeichnung Polyethylen): n 2

n H 2C CH 2

CH 2 CH2

Ethen (Ethylen) Monomer

n 3

2

CH 2 CH 2

CH 2 CH 2

3

n

Polyethen (Polyethylen) Polymer

Ol igomere

Bei diesem als Polymerisation bezeichneten Vorgang verknüpft sich Ethen mit seinesgleichen (repetititiv) zur makromolekularen Verbindung Polyethen. Ethen wird als das Monomer bezeichnet. Polyethen ist dementsprechend das Polymer. Die dazwischenliegenden Stufen, Di-, Tri-, Tetra-, Pentamere usw., werden unter dem Begriff Oligomere zusammengefaßt. Monomere (M) bilden die sich wiederholenden Einheiten der Oligo- und Polymeren, wie es die allgemeine Gleichung einer Polymerisation formuliert: n 2

nM

n MMM 3

MM

. . . MMMMMMMM . . .

Neben der Polymerisation führen auch andere Reaktionstypen wie Polyadditionen und Polykondensationen zu Polymeren.

36.2 Polymerisationen 36.2.1

Übersicht

Verbindungen mit mindestens einer CC-Doppelbindung können polymerisieren. Die VinylPolymerisation führt zu einem gesättigten Polymer: H n

H C

C

Vinyl-Polymerisation

R H Vinyl-Verbindung

CH

CH2 n

R Vinyl-Polymer

Dagegen entstehen bei der 1,3-Dien-Polymerisation durch 1,4-Verknüpfung ungesättigte Polymere, an deren Doppelbindungen Additionen möglich sind. R n 1,3-Dien

1,3-Dien-Polymerisation

R CH2

C

CH

CH2

n

Dien-Polymer (cis- und trans-Konfiguration möglich)

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756

36 Synthetische Polymere

Polymerisationen sind Kettenreaktionen, die in der Schrittfolge Start-, Wachstums- und AbbruchReaktionen ohne Bildung von Nebenprodukten und ohne Skelettumlagerung ablaufen. Man unterscheidet je nach den verwendeten Katalysatoren zwischen radikalischer, ionischer und koordinativer Polymerisation.

36.2.2

Radikalische Polymerisation

Start Startreaktion radikalischer Polymerisationen ist die Erzeugung von Initiator-Radikalen. Da die Spaltung der Monomeren in Radikale erst bei sehr hohen Temperaturen oder durch kurzwellige Strahlung (γ-Strahlen) einsetzt, wird die Polymerisation meist durch Zusatz von Initiatoren gestartet. Diese zerfallen unter milden Bedingungen (< 100 °C, UV-Licht) in Radikale. Wichtige Starter sind Diacylperoxide und Azo-Verbindungen. O Diacylperoxid

R

O

C

C O

O

∆

R

2 R

− 2 CO2

C

O

2 R

O

R = CH3 : Spaltung bei 100 - 120 °C R = C6H5 : Spaltung bei 70 - 80 °C

H3C Azobisisobutyronitril

C H3C NC

N N

H3C

ab 40 °C

CN CH3 C

H3C C

− N2

C

N

C

CH3

C

N

H3C

H3C

Zum Starten einer Vinyl-Polymerisation setzt man den Starter dem reinen oder gelösten Monomer zu und bringt die Reaktion durch gelindes Erhitzen in Gang. Kettenwachstum Nach der Startreaktion, In2 → 2 In. , addiert das Initiator-Radikal (In.) an die Doppelbindung des Alken-Monomers. Dabei bildet sich ein neues Radikal. Im Falle nicht symmetrisch substituierter Alkene addiert das Initiator-Radikal am sterisch zugänglicheren C-Atom der Doppelbindung, so daß bevorzugt das höher alkylierte, stabilere Folgeradikal entsteht: R CH2

C

ungünstig

In

R In

+

H2C

C

bevorzugt

R In

CH2

C

H

H

H

Die Addition des Folgeradikals an ein weiteres Alken erzeugt ein dimeres Radikal. Sukzessive Wiederholung dieses Schrittes führt über oligomere zu polymeren Radikalen (Makroradikale): R In

CH2

C H

+ H2C

CHR

R In

CH2

C H

R CH2

C

+ H2C

CHR

R In

CH2

H

C H

R 2

CH2

C H

+ (n−2) H2C R Makroradikal

In

CH2

C H

CHR

R n

CH2

C H

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36.2

Polymerisationen

757

Da die Reaktivität der Oligo- und Makroradikale bereits nach wenigen Wachstumsschritten unabhängig von der Kettenlänge wird, ist das Kettenwachstum eine repetitive Reaktion. Die Kettenlänge wird weniger durch die Temperatur als durch Kettenabbruch-Reaktionen begrenzt. Kettenabbruch Kettenabbrüche desaktivieren die Makroradikale und beenden das Kettenwachstum, meist durch Kombination und Disproportionierung. Unter Kombination versteht man die Verknüpfung zweier aktiver Oligo- oder Makroradikale zu einem inerten Polymer: R In

CH2

R

CH

x

CH2

R

R

R

+

C

C

CH

CH2

CH2

y

H H aktiv

In

In

CH2

CH

x

CH2

R

R

R

CH

CH

CH2

CH

CH2

y

In

inert

Als Disproportionierung wird die Übertragung eines Wasserstoff-Atoms von einem zum anderen Oligo- oder Makroradikal bezeichnet. Dabei entsteht ein gesättigtes (Hydrierung) und ein endständig (terminal) ungesättigtes Oligo- oder Polymer (Dehydrierung): R In

CH2

CH

R

R x

CH H

+

R C

Dehydrierung

C

CH2

In

R

CH

H

+

R CH

CH2

x

CH2

H

y

Hydrierung

In

R

CH2

CH2

CH

C H

R CH

CH2

y

In

Kettenübertragung Bei der Kettenübertragung reagiert ein Makroradikal mit einem Monomer R'−H unter Wasserstoff-Übertragung zu Makromolekül und Radikal R' , welches seinerseits eine neue Kette startet: R Ende der alten Kette

In

CH2

CH

R

R x

CH2

+

C

H

R'

In

CH2

CH

H +

H2C

CH2

CH2

R

+

R'

R

R R'

Start einer neuen Kette

x

C

CH2

R'

C H

H

Regler und Inhibitoren Regler und Inhibitoren sind Verbindungen, die − wie Thiole − leicht Radikale bilden: R

SH

+

C

C

H

+

R

S

polymeres Radikal

Sie begrenzen die Kettenlänge der Polymeren und können zu diesem Zweck den Monomeren zugesetzt werden. Verändern diese Zusätze die Polymerisationsgeschwindigkeit nicht, so bezeichnet man sie als Regler. Wird dagegen die Polymerisation durch Zusätze verzögert oder beendet, so nennt man diese Inhibitoren. Um Vinyl-Monomere längere Zeit haltbar zu machen, versetzt man sie mit Stabilisatoren, z. B. mit etwas Hydrochinon, das mit Luftsauerstoff (Biradikal) und anderen Oxidationsmittel zu p-Benzochinon abreagiert.

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758

36 Synthetische Polymere

Praktische Durchführung radikalischer Polymerisationen Homogene Polymerisationen laufen in Substanz oder Lösung in homogener Phase ab. Bei der Substanz- oder Massenpolymerisation wird das unverdünnte reine Monomer eingesetzt. Substanzpolymerisationen sind auch im kristallinen Zustand möglich und verlaufen dann gitterkontrolliert. Eine Lösungspolymerisation spielt sich ab, wenn in einem Lösemittel polymerisiert wird, welches Mono- und Polymer löst. Heterogene Polymerisationen verlaufen in heterogener Phase. Geschieht die Polymerisation in einem Lösemittel, in dem das Polymer ausfällt, so spricht man von Fällungspolymerisation. Polymerisiert das Monomer in Form kleiner Tröpfchen, die in Wasser durch starkes Rühren und Zusätze (Dispergatoren, Schutzkolloide) an der Koagulation gehindert werden, so handelt es sich um eine Perlpolymerisation. Die Perlpolymerisation ist eine "Substanzpolymerisation mit Wasserkühlung", denn das Wasser führt die Polymerisationswärme ab. Als Produkt erhält man ein Perlpolymerisat (Kügelchen). Besonders feinkörnige Polymerisate (Durchmesser 40 - 400 nm, Nanopartikel) entstehen durch Emulsionspolymerisation. Dabei polymerisiert das wasserunlösliche Monomer in Wasser, welches einen Emulgator (z. B. Kieselgel / Ethanol) und den Initiator enthält. Die zunächst entstehenden Polymer-Micellen wirken als Keime, an denen sich weiteres Polymerisat abscheidet. Wird das Monomer schließlich als Gas polymerisiert, so spricht man von einer Gasphasen-Polymerisation. Nach diesem Verfahren wird z. B. Hochdruckpolyethen bei 3000 bar und 300 °C technisch hergestellt.

36.2.3

Ionische Polymerisation

Vinyl-Polymerisationen sind auch mit saueren oder basischen Katalysatoren möglich. Je nach dem Vorzeichen der Ladung des Starter-Ions handelt es sich um eine kationische oder anionische Polymerisation. Kationische Polymerisation Kationische Polymerisationen werden durch Säuren (H2SO4, KHSO4) oder durch Komplexe aus LEWIS-Säuren und Wasser bzw. Alkoholen als Cokatalysator gestartet. Häufig verwendet wird z. B. das System Bortrifluorid / Alkohol. R

R O

+

BF3

O

BF3

H

H

Als Starter-Ion wirkt das Proton der komplexen Säure: Es addiert an das Vinyl-Monomer. Dabei entsteht im ersten Schritt der Wachstumsreaktionen das (stabilere) Carbenium-Ion, an welches sich nacheinander weitere Monomere binden: R [H

]

+

H2C

C H

bevorzugt

R H3C

C

+ H2C

R

CHR

H3C

H

C

R CH2

C H

H + n H2C R Makrokation

H3C

C H

R CH2

C H

CHR R

n

CH2

C H

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36.2

Polymerisationen

759

Diese Wachstumsschritte erzeugen ein Makrokation, dessen Vergrößerung durch KettenabbruchReaktionen begrenzt wird. Kettenabbrüche können nicht durch Disproportionierung oder Kombination, sondern durch zugesetzte polare Verbindungen, z. B. Alkohole oder Wasser, ausgelöst werden. Diese reagieren mit den Makrokationen zu neutralen Polymeren, z. B.: R H3C

C

R CH2

H

C H

R n

CH2

R

+ R'OH

C

H3C

− [H+]

H

R CH2

C H

C H

R n

CH2

C

OR'

H

Anionische Polymerisation Anionische Polymerisationen werden durch Addition eines Anions an die Doppelbindung des Monomers gestartet. Als Starter-Anionen werden neben Hydroxid- und Amid-Anionen vorwiegend Carbanionen aus metallorganischen Verbindungen (z. B. Butyllithium) verwendet. Im ersten Wachstumsschritt addiert dann ein Metallorganyl an die Vinyl-Gruppe unter Bildung des stabileren Carbanions; das Primär-Carbanion addiert an weitere Moleküle des Vinyl-Monomers, so daß ein Makroanion ensteht: R R' Li

+

H2C

R

C

R'

CH2

C

H

+ n H2C

Li

R

CHR

R'

CH2

H

R

C

n

CH2

C

H Makroanion

Carbanion

Li H

Zugesetzte polare Verbindungen brechen unter Bildung eines neutralen Polymers die Kette ab: R R'

CH2

C H

R

R n

CH2

Li

C

+

H2O

R'

CH2

H

C H

R n

CH2

C

H

+

Li OH

H

Kettenübertragungen beenden auch bei der anionischen und kationischen Polymerisation das Wachstum. Dabei wird die Ladung vom Makroion auf ein Monomer übertragen, wodurch eine neue Kette startet.

36.2.4

Koordinative Polymerisation

Koordinative Polymerisationen werden durch Metall-Komplexe mit freier Koordinationsstelle gestartet (ZIEGLER-NATTA-Katalysatoren und Verfahren) . Ein gut untersuchter KatalysatorKomplex entsteht z. B. durch Reaktion von Titan-dicyclopentadienid-dichlorid mit Diethylaluminiumchlorid in Toluen unter Stickstoff als Inertgas: H3C Cp

+

Ti Cp

Cp

H2C

(Toluen , N2)

Cl (C2H5) 2AlCl

Cl

Al

Ti

CH2

CH3

Cp =

Cl

Cl Cl

Cp

freie Koordinationsstelle

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760

36 Synthetische Polymere

Erster Schritt (a) der Polymerisation ist die π-Komplexierung des Alken-Monomers an der freien Koordinationsstelle des Katalysator-Komplexes:

Ti

CH3

CH2

+

a

CH3

CH2

Ti

π-Komplex

Durch nucleophilen Angriff des π-komplexierten Ethens am Titan(IV) und der benachbarten Ethyl-Gruppe am Ethen wird eine freie Koordinationsstelle zum Angriff des nächsten AlkenMoleküls regeneriert (b): CH2

Ti

neue freie Koordinationsstelle

CH3

b

Ti CH2

CH3

σ-Komplex

Die Kette wächst, indem sich die Schritte a und b unter fortlaufendem Wechsel der Koordinationsstelle wiederholen: + Ti C 2H 5

a,b

Ti

C2H5

+ Ti

a,b

C 2H 5

Da sich das neue Alken-Monomer jeweils zwischen die im vorhergegangenen Schritt gebildete Alkyl-Titan-Bindung einschiebt, nennt man die koordinative Polymerisation auch Polyinsertion. Während bei radikalischen und ionischen Polymerisationen der Initiator seine Funktion (Elektron oder Ladung) an die wachsende Kette überträgt, regeneriert jeder Wachstumsschritt der koordinativen Polymerisation die Koordinationsfähigkeit des Starter-Komplexes. Kettenabbrüche werden durch Homolyse der Alkyltitan-Bindung oder durch Hydrid-Übertragung von der Alkyl-Kette zum Titan unter Bildung eines terminalen Alkens ausgelöst. H Ti

H Ti

+

Die Bedingungen der koordinativen Polymerisation sind sehr mild: Unter Stickstoff als Inertgas wird eine Lösung des Monomers einer Suspension (heterogene Katalyse) oder Lösung (homogene Katalyse) des Katalysatorkomplexes zugesetzt. Die Polymerisation findet bereits unter Normaldruck bei −70 °C statt.

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36.2

Polymerisationen

36.2.5

761

Polymerisation durch Alken-Metathese

Ein neueres Verfahren der Polymerisation ist die Ringöffnungs-Metathese von Cycloalkenen in Gegenwart von Metall-Carben-Komplexen (Kap. 32.7). Diese Variante der Alken-Metathese (Kap. 4.5.14) erzeugt zunächst katalytisch aktive, polymere Metallcarben-Intermediate ("lebende Polymere"). Die Polymerisation wird durch Zusatz von Aldehyden abgebrochen, wobei das Aldehyd-Sauerstoff-Atom auf den Katalysator übertragen wird. R' R

[M]

+ [M]

n

H

+ O

n

R

H

R

R'

n

− O[M]

R

Ar 3P Cl

= Cl

[M]

C6H5

Ru

Ar 3P

Bei der acylischen Dien-Metathese werden 1,5-Hexadien oder andere terminale Diene in Gegenwart eines Metallcarben-Komplexes polymerisiert. Das als Nebenprodukt gasförmig entweichende Ethen macht die Reaktion irreversibel. R [M]

n

36.2.6

n

+

(n − 1) H 2C CH2

Epoxid-Polymerisation

Neben Vinyl- und Dien-Monomeren sind die Epoxide polymerisierbar. Sie polymerisieren in Gegenwart von Säuren oder Basen als Starter zu Polyethern mit terminalen OH-Funktionen nach Mechanismen, die denen der kationischen und anionischen Polymerisation von Alkenen weitgehend analog sind: + HO CH2 CH2

Säurekatalyse

O

+n

HO CH2 CH2 O CH 2 CH2

O

(Wachstum)

HO CH 2 CH 2

+ H2O

+ [H +]

O

HO CH 2 CH 2

O

+n

RO CH2 CH 2 O CH 2 CH2 O

O

+

OR

n

O CH2 CH2

+

− [H ] (Kettenabbruch)

O CH2 CH2

n

O CH2 CH2 OH

Polyether

H

Basenkatalyse

O CH2 CH2

+

O

(Wachstum)

RO CH 2 CH2

+ ROH

O

RO CH 2 CH2 O

O CH 2 CH2

RO CH 2 CH2

n

O CH2 CH 2 O

− [RO ] (Kettenabbruch)

O CH 2 CH2

n

O CH2 CH 2 OH

Polyether

36.2.7

Hetero- und Homopolymere

Das bei der Epoxid-Polymerisation entstehende Polyethylenoxid [weitere Bezeichnungen: Polyoxyethylen (POE), Polyethylenglycol (PEG)] enthält zwei Arten von Kettenatomen (C, O) und

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762

36 Synthetische Polymere

wird daher als Heteropolymer eingeordnet. Dagegen bestehen die Hauptketten der Vinyl-Polymeren nur aus Kohlenstoff. Vinyl-Polymere wie Polyethen, Polystyren, Polyvinylchlorid oder Polyacrylnitril bezeichnet man daher als Homopolymere: Heteropolymer HO CH2 CH 2

O CH2 CH2

n

Homopolymer O CH2 CH 2 OH

Polyethylenoxid

36.2.8

CH 2 CH

n

R R=H R = C6H5 R = Cl R = CN

: : : :

Polyethen Polystyren Polyvinylchlorid Polyacrylnitril

Uni- und Multipolymere

Alle bisher besprochenen Polymeren haben sich aus einem Monomer gebildet und werden daher als Unipolymere klassifiziert. Beteiligen sich zwei oder mehr Monomere an der Polymerisation, so spricht man von Multi- oder Copolymeren. Copolymere aus zwei Monomeren A und B, sog. Bipolymere, haben eine große anwendungstechnische Bedeutung. Man unterteilt sie in alternierende und statistische Copolymere, sowie in Block-, Pfropf- und vernetzte Polymere. In alternierenden Copolymeren wechseln die Bausteine A und B regelmäßig ab entsprechend der Sequenz ...ABABAB... . Alternierende Copolymere werden gezielt durch Metathese unsymmetrisch substituierter Cyclodiene hergestellt, z. B.: CH2 CH CH CH2

n

CH2 CH C CH 2

n

CH 3

CH 3

Butadien-Einheit A

Isopren-Einheit B

Statistische Copolymere enthalten die Monomer-Bausteine in statistischer Folge entsprechend der Sequenz ...ABBABABBBAABAAA... . Sie entstehen durch Mischpolymerisation verschiedener Monomerer, z. B. von 1,3-Butadien und Isopren. Block- oder Sequenzpolymere bestehen aus Ketten, deren Bausteine A und B in Blöcken aufeinander folgen im Sinne der Sequenz ...AAAA...BBBBBB... . Blockpolymere entstehen durch Mehrschritt-Polymerisation. Dabei wird einem frisch durchpolymerisierten Ansatz des Monomers A, bestehend aus Makroradikalen (...AAA...A.) oder Makroionen (...AAA...A+), das Monomer B zugesetzt. Die Kettenübertragung (Kap. 36.2.2) führt zur Anpolymerisation des Monomers B. Pfropfpolymere sind verzweigte Copolymere, bei denen auf eine Hauptkette der Monomer-Bausteine A Seitenzweige eines oder mehrerer anderer Monomeren B gepfropft werden: ...AAAAAAAAAAA... B B B B B B B B .. B . .. .

Vernetzte Copolymere entstehen durch Mischpolymerisation mono- und bifunktioneller Monomerer. Dabei werden die Ketten des monofunktionellen Monomers in statistischer Folge durch Einheiten des bifunktionellen Monomers verknüpft (Vernetzung): A : aus monofunktionellem Monomer B : aus bifunktionellem Monomer

...AAAAAAAAAAA... B B ...AAAAAAAAAAAAA...

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36.3

Polyadditionen

763

Ein technisch bedeutendes Beispiel ist die Copolymerisation des Styrens mit 1,4-Divinylbenzen:

...

CH CH 2

...

CH CH 2

CH CH2

CH CH 2

CH CH 2

CH CH2 CH CH 2

zwei durch eine Divinylbenzen-Einheit vernetzte Polystyren-Ketten

...

CH CH 2

...

Der Vernetzungsgrad, von dem Löslichkeit, Quellbarkeit und mechanisches Verhalten abhängen, wächst mit dem Prozentsatz an 1,4-Divinylbenzen. Die Vernetzung bereits bestehender Polymer-Ketten mit reaktiven Gruppen (Doppelbindungen) zu großen Polymernetzen hoher mechanischer Resistenz bezeichnet man als Härtung. Ein Spezialfall der Härtung ist die Vulkanisation von Polydienen. Dabei addiert Schwefel an die Doppelbindungen der Polydiene und verknüpft deren Ketten durch Sulfid-Brücken:

S8

S S

Polydien

S S vulkanisiertes Polydien

Dieser Prozeß macht aus den meist klebrig-plastischen Dien-Polymeren elastische Werkstoffe, wie sie in Gummi- und Reifenindustrie verwendet werden. Aus Natur- oder synthetischem Kautschuk (cis-Polyisopren) entsteht z. B. je nach Vulkanisationsgrad, der mit zunehmendem SchwefelGehalt steigt, Weich- oder Hartgummi.

36.3 Polyadditionen Unter Polyaddition versteht man die Reaktion zweier verschiedener bi- oder mehrfunktioneller Verbindungen zu Polyaddukten ohne Abspaltung von Nebenprodukten.

36.3.1

Polyurethane

Alkohole und Phenole addieren an Isocyanate; dabei bilden sich Urethane (Kap. 25.5). H O C N

R1

+

_ HO _ R2

N R1 O C OR2 Urethan

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764

36 Synthetische Polymere

Die industriell bedeutende Polyaddition von Diolen oder Diphenolen an Diisocyanate führt zu Polyurethanen, die als Werkstoffe vielseitig einsetzbar sind. O nO C

N

R

N C O

+

n HO

Diisocyanat R =

(CH2) x

;

R' =

(CH2) x

;

36.3.2

R'

OH

O C N

R

Diol

N

C

O O

R'

O

C

H

N

N

H

C

H

O

R'

OH

n−1

Polyurethan (mit reaktiven Endgruppen)

CH2

;

O R

Polyharnstoffe

In Analogie zu den Polyurethanen entstehen Polyharnstoffe durch Polyaddition von Diaminen an Diisocyanate: O nO C

N

R

N C O

+

n H 2N

Diisocyanat

R'

NH 2

O C N

Diamin

R

N H

O

C

N H

R'

N H

C

O N H

R

N H

C

N H

R'

NH 2

n−1

Polyharnstoff (mit reaktiven Endgruppen)

An der Bildung von Polyurethanen und Polyharnstoffen sind nur zwei Arten von bifunktionellen Ausgangsmolekülen beteiligt. Man spricht daher von Unipolyadditionen. Da die entstandenen Unipolyaddukte jedoch reaktive Endgruppen tragen, können sie mit anderen Primäraddukten unterschiedlicher Größe zu Blockpolyaddukten weiterreagieren. Mit weiterem Diamin oder Diol reagieren die Primäraddukte unter Kettenverlängerung, mit trifunktionellen Aminen oder Diolen unter Vernetzung.

36.4 Polykondensationen Als Polykondensation wird die Reaktion bi- oder mehrfunktioneller Verbindungen zu Polykondensaten unter Abspaltung eines Nebenprodukts definiert. Polykondensationen (Polydehydratisierungen) an sich verlaufen unter Abspaltung von Wasser. Ähnliche Reaktionen sind Polyumesterungen unter Abspaltung leicht flüchtiger Alkohole sowie Polyacylierungen unter Freisetzung von Halogenwasserstoff. Da diese Reaktionen Gleichgewichte sind, muß man die Nebenprodukte abtrennen oder chemisch binden.

36.4.1

Polyester

Polyester können durch Selbstkondensation einer ω-Hydroxyalkansäure, O n HO

(CH2) x

C

OH ω-Hydroxyalkansäure

− (n−1) H2O

O H

O

(CH2) x

C

O O

n−1

(CH2) x

Polyester (aus einer Einheit)

C OH

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36.4

Polykondensationen

765

oder durch Kondensation von Disäuren mit Diolen oder Biphenolen hergestellt werden.

n HO

O

O

C

C

R

OH

+

R'

n HO

Disäure

− (2n−1) H2O HO

OH

O

O

C

C

R

Diol, Biphenol

R =

(CH2) x

;

R' =

(CH2) y

;

O R'

O

O

C

O

C

R

R

O

Polyester (aus zwei Einheiten)

OH

n−1

CH3 C CH3

Meist ist eine Säure als Katalysator und ein höher siedendes Lösemittel (Toluen) als Schlepper notwendig, um das Reaktionswasser azeotrop abzudestillieren. Wird anstelle des Diols ein Triol (z. B. Glycerol) eingesetzt, so liefert die Polykondensation einen vernetzten Polyester. Häufig werden Polyester durch Polyumesterung eines Diesters aus einem flüchtigen Alkohol (Methanol, Ethanol) mit einem Di- oder Triol hergestellt. Auch diese Reaktion verläuft säurekatalysiert. Der freigesetzte flüchtige Alkohol wird kontinuierlich abdestilliert. O n R2O

C

O R1

C

OR2

+

R

n HO

Diester

O

− (2n−1) ROH OH

O

C

R2 O

O

C

R1

R

O

Diol

O

C

O

R1

Polyester

C

R

O

n−1

OH

Terephthalsäuredimethylester (R1 = p-C6H4 , R2 = −CH3 ) wird z. B. mit Glykol (R = −CH2−CH2−) zu dem als Terylen oder Dacron bekannten Terephthalsäurepolyglykolester umgeestert. Eine dritte Methode zur Herstellung von Polyestern ist die Polyacylierung von Dihydroxy-Verbindungen mit Disäuredichloriden in Gegenwart einer Base: n X

O

O

C

C

R

X

+

R'

n HO

− (2n−1) HX X

OH

O

O

C

C

R

O

Disäuredihalogenid (meist X = Cl , Br)

R'

O

O

O

C

C

R

Polyester

R

O

OH

n−1

Polycarbonate wie Makrolon werden nach diesem Prinzip durch Phosgenierung von Diolen oder Diphenolen hergestellt, z. B.: O

CH3 n HO

C

OH

+

n Cl

C

Cl

CH3 2,2-Bis-(4-hydroxyphenyl)-propan (Bisphenol A)

36.4.2

O

CH3

+ 2n NaOH

H

− (2n−1) NaCl − (2n−1) H2O

O

C

O

CH3 Makrolon (ein Polycarbonat)

C

OH n

Polyamide

Polyamide bilden sich nach Verfahren, die denen der Polyester-Synthese analog sind. Das als Perlon oder Nylon-6 bekannte Polyamid wird technisch durch Selbstkondensation der 6Aminohexansäure (ε-Aminocapronsäure, eine C6-Komponente) hergestellt. Letztere ist durch BECKMANN-Umlagerung (Kap. 22.4.10) von Cyclohexanonoxim über ε-Caprolactam zugänglich. n H2N

C

OH

O 6-Aminohexansäure (ε-Aminocapronsäure)

− (n−1) H2O H2N

C

O

H N

C

O

N H

CO2H

n−2

Perlon

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766

36 Synthetische Polymere

Durch Polykondensation der Adipinsäure mit Hexamethylendiamin (zwei C6-Komponenten) entsteht die Synthesefaser Nylon-6,6: O n HO

C

C

OH

O

− (n−1) H2O

O HO

Nylon

C

C O

NH2

+ n H2N

H N

N H

O C

C O

NH2

N H

n−2

Daneben können Polyamide durch Polyaminolyse von Diestern mit Diaminen oder durch Polyacylierung von Diaminen mit Disäuredichloriden hergestellt werden. Reaktive Endgruppen der Polyester und Polyamide (−COOH, −OH, −NH2) ermöglichen die Anwendung einiger der in Kap. 35.3.3 skizzierten Färbemethoden, die Vernetzung mit Diisocyanaten sowie die Herstellung von Block-Copolykondensaten.

36.4.3

Phenoplaste

Die Phenoplaste (Bakelite nach BAEKELAND) sind seit 1909 bekannt und werden bis heute zu Formteilen verarbeitet. Sie entstehen durch eine in mehreren Schritten ablaufende Polykondensation von Phenolen mit Formaldehyd. Erster Schritt ist die mehrfach elektrophile Substitution des Phenols durch Formaldehyd: O

H

OH

OH CH2OH

+

2 CH2 O

CH2OH +

CH2 O CH2OH

In der zweiten Phase spaltet ein Teil der hydroxymethylierten Phenole intramolekular Wasser ab: O

H

O CH2OH

HO

CH2OH

− H2O

CH2

CH 2

Das entstandene Chinonmethin verknüpft sich im dritten Schritt mit einem weiteren Phenol im Sinne einer MICHAEL-analogen Addition: OH

O CH 2OH

O

H CH 2OH

CH2

+ CH2OH

H

OH CH 2OH

CH 2OH

O

OH CH 2OH

CH 2OH

CH 2OH

CH 2OH

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36.4

Polykondensationen

767

Mehrfache Wiederholung des zweiten und dritten Schrittes führt im sauren Medium zu den zweidimensional vernetzten, schmelzbaren Novolacken, in alkalischer Lösung überwiegend zu dreidimensional vernetzten, harten und schmelzbaren Resiten (Bakelite, Abb. 36.1). OH

OH

OH

OH

OH

HO

OH

OH

OH

OH

OH

a

OH

OH

b

Abb. 36.1. Phenoplast-Netzwerk-Ausschnitte der Bakelite, (a) Novolack, (b) Resit

36.4.4

Aminoplaste

Aminoplaste sind Polykondensationsprodukte aus Formaldehyd und Harnstoff-Derivaten. Dabei werden die Amino-Gruppen durch Formaldehyd zunächst hydroxymethyliert: NH 2 O C

NH CH 2OH O C

+ CH 2 O NH 2

NH 2

Der gebildete Hydroxymethylharnstoff polykondensiert zu einer Polyharnstoff-Kette: O

O n H2N

C

− (n−1) H2O N H

H2 N

OH

C

O N H

C N N OH H H n−1 Polyharnstoff

Die Ketten werden durch überschüssigen Formaldehyd vernetzt. Dabei erhält man Werkstoffe, wie sie u. a. zur Schall- und Wärmedämmung benötigt werden: O N H H N

C

C O

O N H x H N

+

2 x CH2

O

N

− 2x H2 O

C

N

CH2

CH 2

N

N

C

O x vernetztes Formaldehyd-Harnstoff-Polykondensat

x

Auch das aus Harnstoff zugängliche, als Melamin bekannte Triamino-1,3,5-triazin läßt sich mit Formaldehyd über die N-Hydroxymethyl-Derivate zu den Melaminharzen polykondensieren. Melaminharze werden zu Isolatoren und Gebrauchsgegenständen verarbeitet. NH 2

H 2N

O H 2N

N

NH 2

O NH 2 NH 2 + O

− 3 H 2O (Kat.) NH 2

N H2 N

+ CH 2

N N

NH 2

O

(Überschuß)

N N

N N

N

N N

N

N N

N

Melamin Melamin-Harz-Teilstruktur

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768

36.4.5

36 Synthetische Polymere

Epoxidharze

Epoxidharze bilden sich durch eine Folge von Additions-Eliminierungs-Schritten aus Epichlorhydrin und Diphenolen. Im ersten Schritt öffnet das Diphenol (z. B. Bisphenol A) zwei OxiranRinge. Dann eliminiert das entstandene Bis-chlorhydrin zweimal Chlorwasserstoff. Dabei regeneriert sich ein Diepoxid, an welches weitere Moleküle Diphenol addieren können (Abb. 36.2). CH 3 n Cl

CH 2

O

+

n HO

C

OH

+

n

CH 3 Bisphenol A

Cl

CH 2

O

Additionsschritte CH 3 n Cl

CH2

CH

CH2

O

C

OH

O

CH2

CH

CH2

Cl

OH

CH 3 Eliminierungsschritte

(NaOH , 100 °C) − 2n HCl

CH 3 n

CH2

O

O

C

O

CH2

CH 3

O CH 3 C

+ n HO Ar OH , Ar =

CH 3

O

CH 2

O

Ar

O

CH 2

CH OH

CH 2

O

Ar

O

CH2

2n−1

CH

CH 2

O

Ar

OH

O

CH 2

O

Abb. 36.2. Schema der Bildung eines Epoxidharzes

Die schließlich entstandenen makromolekularen Diepoxide haben eine verhältnismäßig kleine mittlere Molekülmasse, lassen sich jedoch mit difunktionellen Verbindungen (Diamine, Dicarbonsäuren) verknüpfen bzw. vernetzen und dadurch härten. Sie finden u. a. als Lackrohstoffe (Einbrennlacke), Klebstoffe und Gießharze Verwendung.

36.5 Molekülstruktur von Polymeren 36.5.1

Mittlere Molekülmasse

Die mittlere Molekülmasse von Polymeren, mithin ihre Molekülgröße, kann aus der Viskosität, dem Diffusionskoeffizienten, dem osmotischen Druck und der Lichtstreuung der Polymer-Lösungen bestimmt werden. Oft wird die relative Molekülmasse aus der Sedimentationsgeschwindigkeit ermittelt. Dabei wird die Lösung, Dispersion oder Suspension des Polymers in der Ultrazentrifuge sehr starken Zentrifugalbeschleunigungen (105 - 106 g , g = 9.8 ms−2 ) ausgesetzt. Die Zentrifugalkraft auf ein Molekül, seine Sedimentationsgeschwindigkeit, hängt u. a. von seiner Masse ab. Da die Moleküle eines Polymers verschieden groß sind, ergibt die Auswertung der Sedimentationsgeschwindigkeiten eine Molekülmassen-Verteilungskurve, deren Maximum die häufigste Molekül-

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36.5

Molekülstruktur von Polymeren

769

masse ist. In Einzelfällen gestatten RÖNTGEN-Struktur und Elektronenmikroskopie fester Polymerproben eine direkte Abbildung der Makromoleküle.

36.5.2

Stellungsisomerie

Monomere mit geringerer Symmetrie als Ethen, wie Vinyl- oder Vinyliden-Verbindungen, H

H

H C

H

R C

C

C

H R Vinyliden-Monomer

R Vinyl-

haben "leichte" und "schwere" Alken-C-Atome, die als "Schwanz" (=CH2 ) und "Kopf" (=CHR, =CR2 ) bezeichnet werden. Bei der Polymerisation sind zunächst Kopf-Schwanz-(KS) und KopfKopf- bzw. Schwanz-Schwanz- (KK; SS)-Verknüpfungen möglich: CH 2

CH R K

CH 2

CH

S

R K

CH 2

CH

S

R K

CH2

CH

S

R K

CH 2

CH

CH

R K

R K

CH 2 S

CH 2

CH

CH

S

R K

R K

CH 2

Diese beiden Verknüpfungsarten sind ein Beispiel der Konstitutionsisomerie von Polymeren. Aus sterischen und energetischen Gründen ist die Kopf-Schwanz-Verknüpfung viel häufiger. Andererseits führt die als Abbruchreaktion bedeutende Kombination (Kap. 36.2.2) von Makroradikalen zwangsläufig zu einer Kopf-Kopf-Verknüpfung. Ein weiteres Beispiel von Stellungs- oder Konstitutionsisomerie ist die bei den Dien-Polymeren mögliche 1,2- und 1,4-Verknüpfung:

1,2-Verknüpfung

36.5.3

1,4-Verknüpfung

Verzweigungsgrad

Polymere aus demselben Monomer können sich nicht nur durch relative Molekülmasse und Verknüpfungsart, sondern auch durch den Verzweigungsgrad unterscheiden. Eine Kurzketten-Verzweigung entsteht häufig durch intramolekulare Wasserstoff-Verschiebung: Kette

H

H

Kette

CH 2

H

CH 3

+ x H2C

CH 2

Kette

CH

CH 2

CH 2

(CH2 ) 3

CH 2

CH2

x−1

CH3

Da fünfgliedrige Übergangszustände spannungsfrei und daher stabil sind, treten beim HochdruckPolyethen häufig Butyl-Gruppen als Kurzketten-Verzweigungen auf. Langketten-Verzweigungen entstehen durch Reaktion eines Radikals (Initiator- oder Makroradikal) mit einem Makromolekül und Anpfropfung weiterer Monomerer: R Kette1

CH2

CH

Kette 2

+M − MH

R Kette1

CH2

C Kette 2

+ x H2C

CHR

R

R Kette1

CH2

C

CH2

Kette 2

CH

R CH2

x−1

Ein Spezialfall der Verzweigung ist die Vernetzung von Polymer-Ketten (Kap. 36.2.8).

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C H

770

36.5.4

36 Synthetische Polymere

Relative Konfigurationsisomerie von Polyalkenen

Polyalkene, die sich durch 1,4-Polymerisation von Dienen (1,3-Butadien, Chloropren, Isopren) bilden, können als cis-trans-Isomere [(Z)-(E)-Isomere] auftreten: cis-1,4-Polybutadien

trans-1,4-Polybutadien

Natürlich vorkommende cis-trans-Isomere des Polyisoprens sind Naturkautschuk und Guttapercha (Kap. 43.2.8) mit sehr verschiedenen Eigenschaften.

36.5.5

Taktizität von Polyalkanen

Die Polymerisation aller nicht symmetrischer Vinyl-Monomerer führt asymmetrische KohlenstoffAtome in die Polymerkette ein: nR

* CH

CH CH 2

R

CH2

x

* CH

CH2

R

* CH

CH2

y

R

Den beiden relativen Konfigurationen benachbarter asymmetrischer Kohlenstoff-Atome entsprechend definiert man zwei stereoisomere Polymerketten (Abb. 36.3): Ist die relative Konfiguration aller asymmetrischer Kohlenstoff-Atome gleich, so nennt man die Kette rein isotaktisch. Alterniert die Konfiguration dagegen regelmäßig, so ist die Kette rein syndiotaktisch. Neben iso- und syndiotaktischen Sequenzen gibt es noch Ketten geringerer Stereoregularität. Ketten ohne jegliche Stereoregularität, also mit statistisch wechselnden Konfigurationen, bezeichnet man als ataktisch.

von der Seite

C R

C

C R

C

C R

C

C R

C

C

C

C

C

C

R

R

C

C

C

C

C

R R

C

C

R R

R

R

von oben R

R

R

R

R

R

R

isotaktisch

R

syndiotaktisch

Abb. 36.3. Iso- und syndiotaktische Polyalkan-Ketten

Zur Unterscheidung der Konfiguration von Vinylpolymeren des Typs [−CHR−CH2−]n definiert man meso- oder m-Diaden mit gleicher und racemische- oder r-Diaden mit entgegengesetzter Konfiguration aufeinanderfolgender asymmetrischer C-Atome: R

m-Diade

r-Diade R

R

R

In beiden Diaden unterscheiden sich die chemische Umgebungen der mittleren Methylen-Gruppe. Die zugehörigen Kerne (1H; 13C) haben somit unterschiedliche Verschiebungswerte in den Kernresonanzspektren, wie die Gegenüberstellung der 13C-NMR-Spektren von iso- und ataktischem Polystyren zeigt (Abb. 36.4). Für isotaktisches Polystyren mit der einheitlichen Sequenz ...mmm...

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36.5

Molekülstruktur von Polymeren

771

wird nur ein Signal für jede Kohlenstoff-Sorte registriert (Abb. 36.4 a). Dagegen zeigt die ataktische Probe für die den Asymmetriezentren benachbarten C-Atome (Methylen und Phenyl-C-1') mehrere Signale (Abb. 36.4 b).

13

Abb. 36.4. Protonen-breitbandentkoppelte C-NMR-Spektren gesättigter Lösungen von linearem Polystyren in Deuteriochloroform bei 20.115 MHz; (a) isotaktische, (b) ataktische Probe

Zur Erklärung zeichnet man alle im ataktischen Polystyren möglichen Triaden, die Dreierfolgen asymmetrischer C-Atome, auf. Von den insgesamt möglichen vier Triaden sind zwei, nämlich mr und rm, ununterscheidbar (Abb. 36.5). Infolgedessen beobachtet man für die den Asymmetriezentren benachbarten C-Atome mindestens drei Signale, mindestens, weil auch alle möglichen Tetraden, Pentaden usw. sowie ihre statistischen Gewichte berücksichtigt werden müßten. R R

R

R

mm

R

R

mr

R R

R

R R

rm

R

rr

Abb. 36.5. Triaden eines ataktischen Vinyl-Polymers [ (CHR−CH2 )n , z. B. Polystyren mit R = −C6 H5 ]

Die Taktizität der Vinyl-Polymeren hängt von der Polymerisationsart ab. Überwiegend ataktische Polyalkane entstehen bei der radikalischen Polymerisation. Dagegen führt die koordinative Polymerisation zu weitgehend isotaktischen Polymerisaten.

36.5.6

Rotationsisomerie

Bekanntlich gibt es bei den Ethan-Derivaten des Typs R−CH2−CH2−R drei Rotationsisomere mit gestaffelter Anordnung der Substituenten R (Kap. 2.4): Zweimal stehen die Substituenten syncli-

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772

36 Synthetische Polymere

nal (gauche), einmal liegen sie antiperiplanar (trans) zueinander. Dank schwächerer sterischer Wechselwirkung ist das anti-Konformer stabiler. Entsprechend ist die all-trans- oder gestreckte Zick-Zack-Form der Hauptkette eines Polyalkans (Abb. 36.6) am stabilsten.

Abb. 36.6. Rotationsisomere Polyalkan-Ketten

Ordnen sich die C-Atome der Polymerkette regelmäßig schraubenförmig an, so spricht man von einer Helix. Helices bilden sich als Sekundärstrukturen von Polyamiden und Polypeptiden (Kap. 38.3.2); Wasserstoffbrücken zwischen benachbarten Amid-Gruppen halten sie zusammen. O

H

C

N N

H

O

C

Gitterfehler in Polymerkristallen gehen u. a. auf Rotationsisomere zurück, die zu einer Versetzung (δ) der Polymerketten-Längsachsen führen. Ist die Versetzung (δ) kleiner als der Gitterabstand (d) der Ketten im Polymerkristall, so spricht man von einer Kinke im Gegensatz zum Jog, für den δ > d gilt. Kinken sind eine Folge zweier, Jogs eine Folge zweier oder mehrerer gauche-Konformationen in einer all-trans-Kette (Abb. 36.6).

36.6 Anwendungstechnisch relevante Eigenschaften 36.6.1

Kristallinität

Manche Polymere erstarren aus der Schmelze glasartig, sobald bei der Abkühlung eine bestimmte "Einfriertemperatur" unterschritten wird. Da die RÖNTGEN-Struktur keine Ordnung erkennen läßt, spricht man von amorphen Polymeren. Beispiele sind ataktisches Polystyren und Polymethylmethacrylat (PMMA). CH 3 Polymethylmethacrylat-Einheit

CH2

C

n

CO2CH 3

Wenn verschiedene Bereiche des festen Polymers parallele Ketten aufweisen, jedoch ohne einheitliche Richtung, so spricht man von nicht orientierter Teilkristallinität (Abb. 36.7 a). Durch Ver-

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36.6

Anwendungstechnisch relevante Eigenschaften

773

strecken läßt sich oft ein Zustand orientierter Teilkristallinität (Abb. 36.7 b) erreichen. Dieser Prozeß findet bei manchen teilkristallinen Polyesterfasern Anwendung.

Abb. 36.7. Teilkristalline Polymerketten

In kristallinen Polymeren ordnen sich die Makromoleküle zu einem dreidimensional-periodischen Kristallgitter an. Voraussetzungen hierzu sind u. a. ̈ eine möglichst lineare Struktur, ̈ wenig Kurzketten-Verzweigungen und ̈ hohe Taktizität bei Polymeren mit Stereoisomerie. Abb. 36.8 skizziert die Idealstruktur des Polyethens, dessen orthorhombische Modifikation durch die Elementarzelle mit den Gitterkonstanten α0 = 736 pm, β0 = 492 pm und γ0 = 253 pm gekennzeichnet ist. Allerdings wird die Kristallinität im Realfall durch mehrere Gitterfehler gestört. Gitterfehler werden u. a. durch Kinken, abgebrochene Ketten und dadurch induzierte Jogs verursacht (Abb. 36.9).

a

b

Abb. 36.8. Idealstruktur des Polyethens; (a) Schrägprojektion, (b) Aufsicht (Kettenpackung)

Abb. 36.9. (a) Ungestörtes Gitter; (b) Gitterdefekt durch eine Kinke; (c) Gitterdefekt durch Kettenende und induzierten Jog-Block a

d

b

c

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774

36.6.2

36 Synthetische Polymere

Plastizität

Polymere mit schwachen intermolekularen Wechselwirkungen, z. B. Dien-Polymere, sind bei Raumtemperatur oft plastisch, behalten also jede mechanisch erzwungene Form bei. Wird die Plastizität erst bei höheren Temperaturen erreicht (> 60 °C), so spricht man von Thermoplastizität. Fast alle Polyalkane, Polyalkene, Polyester, Pheno- und Aminoplaste werden zwischen 60 °C und 150 °C thermoplastisch und lassen sich daher zu Gebrauchsgegenständen formen.

36.6.3

Elastizität

Etwas vernetzte Polymere mit schwachen Wechselwirkungen zwischen den Ketten sind bei Raumtemperatur oft elastisch, gehen also nach mechanisch erzwungener Verformung in den Ausgangszustand zurück. Aus plastischen Dien-Polymeren entstehen durch Vernetzung (z. B. mit Schwefel bei der Vulkanisation von Kautschuk) elastische gummiartige Werkstoffe. Die Elastizität nimmt mit sinkender Temperatur ab. Zeigt sie sich erst bei höheren Temperaturen, so spricht man von Thermoelastizität. Elastische Polymere nennt man Elastomere.

36.6.4

Löslichkeit und Quellbarkeit

Viele Polymere lösen sich in organischen Lösemitteln. Lineares (nicht quervernetztes) Polystyren löst sich z. B. in Toluen und Chloroform. Mit solchen Polymeren können in Lösung Reaktionen durchgeführt werden (Homogene Reaktionen). Andere Polymere lösen sich zwar nicht, können aber in bestimmten Lösemitteln quellen. Polystyren-Divinylbenzen-Copolymere (98 : 2 %) lösen sich nicht, aber quellen in Chloroform, weil die kleinen Lösemittel-Moleküle in das Netzwerk eindringen. Durch die Quellung vergrößert sich die Oberfläche, was Reaktionen in heterogener Phase etwas erleichtert (Kap. 36.8.4). Wird der Vernetzung durch höhere Divinylbenzen-Konzentrationen verdichtet, so nimmt die Quellfähigkeit des Copolymers rasch ab.

36.7 Reaktionen von Polymeren 36.7.1

Depolymerisationen

Als Depolymerisation wird der Abbau von Polymeren zu den Monomeren bezeichnet. Manche Polyalkene (Dienpolymere) lassen sich z. B. durch Metathese-Reaktionen zu niedermolekularen Alkenen abbauen. Depolymerisationen werden thermisch (> 450 °C), seltener durch Ultraschall oder mechanische Beanspruchung ausgelöst. Meist konkurrieren dabei Nebenreaktionen, welche nur zurückgedrängt werden, wenn die Bindungen in der Hauptkette weniger stabil als in der Seitenkette sind, und zudem ein mesomeriestabilisiertes Monomer entsteht. Polymethylmethacrylat (PMMA) als passendes Beispiel depolymerisiert bei 450 °C fast quantitativ zum Monomer: CH3 CH2 H3CO

C C

n

450 °C

CH3 n H2C

C C

O

O

H3CO

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36.7

Reaktionen von Polymeren

36.7.2

775

Reaktionen unter Erhaltung der Polymerkette

Reaktionen unter Erhaltung der Polymerkette werden auch als "polymeranaloge Reaktionen" bezeichnet. Industriell bedeutende Reaktionen an Polymerketten sind Umfunktionierungen von Seitenketten wie die Verseifung des Polyvinylacetates zu Polyvinylalkohol, den man nicht durch Polymerisation von Vinylalkohol herstellen kann, da dieser nur in Form des Acetaldehyd-Tautomers existiert. CH 2

CH

+

n

KOH

CH 2

H3C

C

CH

+

n

CH3CO2K

OH

O

Polyvinylalkohol

O

Click-Reaktionen (Kap. 34.5.1) wie die vielseitig einsetzbare Kupfer(I)-katalysierte 1,3-dipolare Cycloaddition von Aziden an Alkine lassen sich mit Polymeren durchführen. Auf diese Weise gelingt die Einführung verschiedener funktioneller Gruppen in Polyazidopropylmethacrylate über den 1,2,3-Triazol-Anker. +

n

R

O N3

R = −CH 2−OH , −CH 2−P(C6H5)3 Br , −CH 2−CH 2−CO2H

n

CuBr

O

O

DMF, DMSO 20 °C , 2 h

R

O N

N N

Ein weiteres, reizvolles Beispiel ist die Herstellung von Sternpolymeren aus Azidopolystyren und dem Tetraester aus 4-Pentinsäure und 2,2-Bis(hydroxymethyl)-1,3-propandiol (Pentaerythrit-tetra4-pentinoat). N N

HO

+ 4 Cl

C

O

Base

HO OH

O

O

+ 4

O

n N3 Cu(I)-Komplex, DMF

O O

− 4 HCl

OH

O

O

N N

N

O

O

O

O O

20 °C O

O

N Pentaerythrit-4-pentinoat

N

= Polystyren = n n = 30 -50

O

O

N N

N

N N Sternpolymer

Azidopolymere sind aus den Brom-Verbindungen durch SN-Reaktion mit Trimethylsilylazid und Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF oder mit Natriumazid in DMF zugänglich. Elektrophile Substitutionen an den Phenyl-Ringen von Polystyren-Divinylbenzen-Perl-Copolymerisaten werden industriell durchgeführt: CH2

CH

n

+

[Y ]

Kat.

CH2

CH

Y

n

+

[H ]

substituierte Polystyren-Einheit

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776

36 Synthetische Polymere

Tab. 36.1 gibt eine Auswahl der am Polystyren und seinen Copolymeren durchführbaren elektrophilen Substitutionen. Tab. 36.1. Elektrophile Substitutionen an Polystyren und Polystyren-Divinylbenzen-Copolymeren Reaktion

Reagenz

Elektrophil [Y ]

Sulfonierung

H2SO4 / SO3

SO3

Nitrierung

HNO3 / H2SO4

[NO2 ]

Substituent Y

Verwendung

−SO3H

Kationenaustauscher

−NO2

Ausgangsprodukt zur Herstellung polymerer Pigmente

Reduktion

−NH2 Chlormethylierung Cl−CH2−OCH3 / SnCl4

[ CH2Cl SnCl5 ]

Träger für FestphasenSynthesen; Ausgangsprodukt zur Herstellung von Anionenaustauschern

−CH2Cl

36.8 Funktionelle Polymere 36.8.1

Ionenaustauscher

Sulfonierte Polystyren-Divinylbenzen-Perl-Copolymerisate ("PS-DVB") finden als Kationenaustauscher Verwendung. Der Ionenaustausch beruht auf den folgenden Gleichgewichten: SO3H

SO3 Na

+

M

+

M

Austausch Regeneration

SO3 M

+

[H ]

SO3 M

+

Na

: Polymer

Austausch Regeneration

Weitere Kationenaustauscher sind Phenolsulfonsäure-Formaldehyd-Polykondensate (Wofatite) oder Phenol-Formaldehyd-Harze mit Methylensulfonsäure-Funktionen (Amberlite). Polymere Ammoniumhydroxide werden als Anionenaustauscher eingesetzt. Man erhält sie durch Hydroxyalkylierungen polymerer Amine (Aminoplaste, Aminomethylpolystyren-DivinylbenzenCopolymere) mit Oxiran: CH2 + 2 R2NH

Chlormethyl-Polystyren-Divinylbenzen-Copolymer

Cl

− 2 R2NH2 Cl R CH2

N

+

O

CH2

R polymeres Trialkylamin

N

R R

+ H2O

CH2

CH2

CH2

N

R R

OH CH2 CH2 OH polymeres Tetralkylammonium-hydroxid

O

Anionenaustausch und Regeneration vollziehen sich im Gleichgewicht zwischen Hydroxid und Salz: CH2

N

R R CH2

OH CH2

OH

+

A

Austausch Regeneration

CH2

N

R R CH2

A CH2

+

OH

OH

polymeres Tetralkylammonium-Salz

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36.8

Funktionelle Polymere

777

Eine Vollentsalzung oder Demineralisierung des Wassers erreicht man durch aufeinanderfolgenden Anionen- und Kationenaustausch.

36.8.2

Elektronenaustauscher

Zu den vielen Polymerreagenzien zählen u. a. makromolekulare p-Benzochinon-HydrochinonSysteme, z. B. auf Polystyren-Basis; sie sind als Elektronenaustauscher oder Redoxite bekannt: CH2

CH

+

n

CH2

M

CH

O

+

n

M3

O

O

O

Man erhält sie u. a. durch Reduktion von Nitropolystyrenen, Diazotierung der Amine, Reaktion der makromolekularen Diazonium-Salze mit Natriumazid und Umsetzung des Polystyrylazids mit p-Benzochinon: O

+ Reduktion NO2

NH2

=

36.8.3

NaN3

NaNO2 / HCl

CH2

CH

n

N2

Cl

Polystyryldiazoniumchlorid

O N3 Polystyrylazid

O

− HN3

O Polystyrylp-benzochinon

Elektrolumineszente Polymere

In kommerziellen Dünnfilm-Flachbildschirmen wird sichtbares Licht durch Elektronenanregung mit elektrischen Feldern erzeugt (Elektrolumineszenz). Ein neuerer Bereich der Polymerchemie widmet sich der Entwicklung von organischen elektrolumineszenten Polymeren (organic light emitting diodes oder devices, OLEDs). Elektrolumineszente Polymere mit konjugierten πBindungen können so aufgebaut werden, daß ihre Emissionsspektren das gesamte sichtbare Spektrum abdecken. Alkoxy- und Alkyl-Substituenten an den benzoiden Ringen der konjugierten Polymeren bestimmen die Farbe (rot, grün, blau) des emittierten Lichts. Typische Vertreter lumineszierender π-konjugierter Polymerer sind Polyarylenethene (Polyarylenvinyl-Verbindungen, PAVs), Polyarylenethine (PAEs) sowie Copolymere mit eingebauten Heterocyclen (Isoxazole, Thiophene, Pyrazine). Alkyl- oder alkoxy-substituierte Polyarylenethene und Polyarylenethine lösen sich gut in organischen Lösemitteln und lassen sich somit durch "spin coating" als gleichmäßige Schichten auf die (zwischen den Elektrodenfolien liegenden) Leuchtfolien verteilen. Polyarylenethene werden meist nach GILCH aus einem Dihalomethylaren-Monomer (pXylylendichlorid) mit überschüssigem Kalium-t-butylat als Base hergestellt. Der anionische (oder radikalische) Mechanismus der Kupplung führt wahrscheinlich über ein intermediäres Monohalo-

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778

36 Synthetische Polymere

gen-Polymer unter basenkatalysierter Dehydrohalogenierung zum substituierten Polystilben, wobei die Kettenlänge durch Zusatz von Benzylbromid kontrolliert werden kann. OH

R

R=

R

O

+ n R Br

+ 2n HCH=O + 2n HCl

− n HBr

− 2n H2O

OCH 3

O

R

Cl KOtBu

O

KOtBu Cl

− n HCl

Cl

OCH 3 Hydrochinonalkylmethylether

R

O

OCH 3 o,o'-Dialkoxyp-xylylendichlorid

n

− n HCl

n OCH 3 p-Dialkoxypolyarylenethen

OCH 3

Polyarylenethine (PAEs) werden am besten durch Alkin-Metathese von 2,5-Dialkyl-1,4-diethinylbenzenen hergestellt, wobei p-Chlorphenol die Kettenlänge kontrolliert. Wegen ihrer linearen Geometrie neigen sie zur Aggregation, was sich durch eine Rotverschiebung des emittierten Lichts der Festkörper-Elektrolumineszenz bemerkbar macht. R

R

n H

Mo(CO) 6

H Cl

n

OH

R = Alkyl

R

+

(n − 1) H

H

R

SONOGASHIRA-, HECK-, und STILLE-Kupplung (Kap. 7.5.10, 32.6.3) sowie Methoden der CarbonylAlkenylierung (Kap. 20.10.6) werden ebenfalls zur Herstellung einiger PAVs und PAEs genutzt.

36.8.4

Makromolekulare Chelatbildner

Durch Reaktion chlormethylierter Styren-Divinylbenzen-Copolymerer mit Polyaminen erhält man mehrzähnige makromolekulare Amin-Liganden, deren Zähnigkeit durch Weiterreaktion mit Chloressigsäure erhöht werden kann: CH2

Cl

+

CH2

CH2

NH2

CH2

CH2

NH2

HN sieben- und sechszähniger Ligand CH2

− HCl CH2 CH2

CH2

NH2

N CH2

CH2

dreizähnger Ligand

NH2

+ 4 Cl

CH2

CO2H

CH2 CH2

CH2

N CH2

CH2

CO2H

N CH2

CO2H

CH2

CO2H

CH2

CO2H

N

Auch Kronenether und andere makrocyclische Chelat-Liganden wurden mit Polystyren-Divinylbenzen-Copolymerisaten verknüpft. Die makromolekularen Komplexbildner eignen sich zur Extraktion von Metall-Kationen aus Lösungen.

36.8.5

Dendrimere

Dendrimere sind annähernd sphärische, oligomere Polyether, Polyamine oder Polyamide, die sich baumartig von einem Zentrum aus verzweigen (griech. δενδρον = Baum). Sie werden divergent aus einem multifunktionellen Zentralmolekül (scaffold) durch repetitive Reaktionsschritte mit

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36.8

Funktionelle Polymere

779

überschüssigen Monomeren zu größeren Oligomeren mit definierter Molekülmasse (> 2000) aufgebaut. Konvergente Synthesen bauen Dendrimere von außen nach innen auf, wobei erst die "Zweige" dargestellt und diese mit dem Zentralmolekül verknüpft werden. 2,4,6-Triamino-1,3,5-triazin (Melamin) eignet sich z. B. als multifunktionelles Zentralmolekül. Eine dreifache MICHAEL-Addition von Acrylnitril und anschließende katalytische Hydrierung des Trinitrils zum Tris-(3-aminopropylamino)-1,3,5-triazin sind die ersten Schritte der divergenten Synthese eines Dendrimers. Erneute dreifache MICHAEL-Addition der terminalen Amino-Gruppen an Acrylsäuremethylester führt zum Hexamethylester. Dessen Aminolyse mit 1,3-Diaminopropan ergibt das Dendrimer der ersten Generation mit sechs terminalen, primären Amino-Funktionen. Die Generation definiert das Dendrimer (1., 2., 3. bis n-te Generation). Bei jedem MonomerAnbau (jeder Generation) vergrößert sich das Dendrimer um eine neue "Schale"; Die Wiederholung der Syntheseschritte führt im Beispiel zu den Dendrimeren der 2. Generation mit 12, der dritten mit 24, der vierten mit 48 und der n.ten mit 6n peripheren, primären Amino-Gruppen. H3CO

OCH3 O

O N

H

N

N

O N

H3CO

N

NH 2

N

N

H

CO2CH3 N

H2N

N

N N

N

H

H

O

O

N

N

48 h

H H 3CO

H

MICHAEL-Addition

1.

N

NH 2

OCH 3

NH2

2.

Aminolyse

H 2N

48 h

N

NH2

H

H

N

N O

H

N

H2N

N

N H

N

H

1.

N N

N

H

N

O

N

N

N

N

O

H

H

N O

N

H H

NH 2

N

H 2N

N

N N

N

H

H H

O

N

N

N

H

H H 2N

O

O

O N

O

2. H 2N

H H

N

N

N

N

H

O

O

O N

O

NH 2

H

N

N

O

NH2

N

NH2

H

H

O

H 2N

N

NH 2

OCH 3

O

N

O

N

N H 2N

O

N

O

N

H

O H

N

NH 2 N

N

O

NH2

H

H

H

NH2

N

N

N H

O

H

O

O N

H

1. Generation

H 2N

2. Generation C121H245N45O18 , Molmasse 2618

O

N

H

NH2

NH 2

Einfache funktionelle Dendrimere sind Polyphenolether mit 3,5-Dihydroxybenzyloxy-Untereinheiten, die meist konvergent aus 3,5-Dihydroxybenzylalkohol bzw. 3,5-Dihydroxybenzylbromid als Monomere durch repetitive WILLIAMSON-Ethersynthesen aufgebaut werden, sowie HomoOligoamide aus verzweigten Lysinen oder Hetero-Oligoamide aus Acrylsäure und α,ω-Diaminoalkanen. Lipophile, ionische oder neutrale Dendrimere können sowohl in Lösung als auch durch Festphasensynthese (Kap. 36.8.4) in struktureller Vielfalt und mit maßgeschneiderten Eigenschaften hergestellt werden. Sie lassen sich mit Wirkstoffen beladen und werden u. a. auf ihre Eignung als Antigen-Träger zur Immunisierung (synthetische Impfstoffe) sowie als DNA- und WirkstoffTransporter in Zellen untersucht.

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780

36 Synthetische Polymere

36.8.6

Polymere Träger

Polymere Träger sind Polymere mit funktionellen Gruppen, die durch Reaktion andere Moleküle an sich binden. Am häufigsten werden funktionalisierte Copolymere aus Polystyren und Divinylbenzen (1 %) in Form von Perlpolymerisaten eingesetzt. Die Polymerkügelchen (engl. beads) mit etwa 100 µm Durchmesser quellen in organischen Lösemitteln, ohne sich dabei zu lösen. Polymere Träger werden zu Festphasen-Reaktionen in der kombinatorischen Synthese (Kap. 38.4.4) angewendet, eine Methodik, die sich aus der Festphasen-Peptidsynthese nach MERRIFIELD entwickelte. Dabei wird die C-terminale Aminosäure mit dem Chlormethyl-Copolymer verestert und die Peptid-Sequenz vom C-Terminus aus aufgebaut (Kap. 38.4.3). Die Chlormethyl-Gruppen werden durch elektrophile Chlormethylierung der Phenyl-Ringe des Polystyren-DivinylbenzenCopolymers in Gegenwart einer LEWIS-Säure (SnCl4) eingeführt (Tab. 36.1). Anstelle des festen Chlormethylpolystyrens können Polyethylenoxide (mit Hydroxy-Gruppen) als lösliche Trägerpolymere für Peptid- und andere Synthesen in homogener Phase eingesetzt werden. Ein typisches Beispiel ist die Festphasen-Synthese regioisomerer 1,3,5-Trialkylpyrazol-5-carbonsäuren nach Abb. 36.10, die den Aufbau kombinatorischer Verbindungskollektionen in guten Ausbeuten und Reinheiten möglich macht. Die Synthese wird an einem p-AlkoxybenzylalkoholPolystyren-Divinylbenzen-Copolymer (1 % Divinylbenzen, Beladung 1.1 mmol OH-Gruppen pro g Polymer) durchgeführt, das die Synthesebedingungen toleriert und die Produktabspaltung mit Trifluoressigsäure zuläßt. Kombinierbare Edukte für tausende verschiedener Pyrazole sind βKetoester zur Harzbeladung durch Umesterung, aliphatische und aromatische Aldehyde zur KNOEVENAGEL-Alkenylierung im zweiten Schritt sowie Phenylhydrazine zum Ringschluß. Polystyren

O

CH 2

CH2 OH

Linker

OH O R1

H3CO

Umesterung

O O R2

O R1

O

O

H

R1

O

KNOEVENAGELO

Reaktion

R2

H2 N

Hydrazon-Bildung

NH

R3

MICHAEL-Addition

O

O R1

O R2

O

N

N

O R1

O R2

N

R2 N

HN

R3

R3

O R1

O

O NH R3

R2

O

R1

N

R2

CF3CO2H

R1

N R3

R3

H

CF3CO2H HO2C

N

R1

HO2C

N

R2

N

N

R3

1,3,5-Trialkylpyrazol-4-carbonsäuren

Abb. 36.10. Darstellung regioisomerer, trisubstituierter Pyrazol-4-carbonsäuren am polymeren Träger

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36.9

Anwendungsformen der Polymeren

781

Der Vorteil organischer Festphasen-Synthesen liegt in der automatisierbaren Aufreinigung des trägergebundenen Produkts durch einfaches Abfiltrieren und Waschen. Außerdem kann durch zwei- bis zehnfachen Überschuß der löslichen Edukte oft eine fast quantitative Umsetzung am festen Träger erreicht werden. Auch mehrstufige Synthesen sind automatisiert und in parallelen Ansätzen durchführbar. Während der verschiedenen Syntheseschritte muß die Bindung zum Polymerträger stabil bleiben. Am Ende der Synthese muß das Produkt unzersetzt abspaltbar sein. Deshalb wird statt der ursprünglich von MERRIFIELD eingesetzten Benzyl-Verknüpfung eine breite Palette spezieller "Linker" zwischen Polymer und Synthesesubstrat angeboten, die für viele gängige Synthesebedingungen maßgeschneidert sind. Als Linker eignen sich alle aus der Schutzgruppenchemie bekannten, kovalent mit dem Träger verknüpfbaren Gruppen. Durch Knüpfung von Enantiomeren an flüssige oder feste Polymere entstehen chirale Phasen, mit deren Hilfe chromatographische Racemattrennungen gelingen. Entsprechend kann man polymergebundene Enzyme herstellen, die einfacher handhabbar, oft stabiler und so aktiv sind wie die freien Enzyme.

36.9 Anwendungsformen der Polymeren Polymere sind unentbehrliche Werkstoffe, die sich zu zahlreichen Gebrauchsgegenständen und Bauteilen verarbeiten lassen. Tab. 36.2 gibt eine abschließende Auswahl häufig verarbeiteter Polymerer und ihrer Verwendung, z. B. der Aramide als schwer entflammbare Fasern. Die meisten synthetischen Polymeren sind thermoplastisch und lassen sich bei Temperaturen oberhalb 60 °C zu Gefäßen und Gegenständen formen. Einige Polymere mit Faserstruktur, z. B. Perlon, müssen vor dem Verspinnen erst verstreckt werden, damit durch Kristallit-Bildung (Abb. 36.7) die Faser verfestigt wird. Spröde oder harte Polymere werden durch Zusatz von Weichmachern, welche die Wechselwirkungen zwischen den Makromolekülen schwächen, plastisch und damit formbar. Außer Polyethylenoxiden werden Phthalsäuredialkylester als Weichmacher verwendet. Polyethen kann z. B. erst nach Zusatz von Diisooctylphthalat zu Schläuchen verarbeitet werden. O Dialkylphthalate als Weichmacher

C C

R= OR

CH2

CH 2

CH 2

CH

OR

CH2 CH2

(Butyl-)

CH 3 CH2

CH2

CH3

(Isooctyl-)

CH2 CH3

O

Schaumstoffe erhält man durch Zusatz treibgasbildender Hilfsstoffe bei der Polymerisation, Polyaddition oder Polymeren-Verarbeitung. Vulkanisiert man Kautschuk oder Dien-Polymere z. B. unter Zusatz von Azobisisobutyronitril, so entwickelt sich Stickstoff als Treibgas, und man erhält Schaumgummi. Polyurethan-Schaumstoffe, die als Polsterfüllung und zur Schall- und Wärmedämmung verarbeitet werden, entstehen, wenn bei der Polyurethan-Bildung Wasser zugesetzt wird. Das Wasser reagiert mit den Diisocyanaten über die entsprechenden Dicarbamidsäuren unter Entwicklung von Kohlendioxid als Treibgas: R

R N

C

O + H2O

N

CO2H

R

NH 2

+

CO2

H N-Alkylcarbamidsäure

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782

36 Synthetische Polymere

Tab. 36.2. Synthetische Polymere und ihrer Anwendungen, Teil 1: Vinyl- und Dien-Polymere Klasse

Monomer(e)

Vinyl- oder AlkenPolymere (Polyalkane)

H2C

Polymer-Einheit

CH 2 C

Handelsnamen

Eigenschaften

Anwendungsformen

CH 2

Polyethen (Polyethylen)

PE

Baylon, Lupolen, Hostalen, Vestolen

amorph bis kristallin

Formteile, Folien, Rohre, Schläuche

CH2

CH

Polypropen (Polypropylen)

PP

Novolen, Hostalen PP, Vestolen PP

amorph bis kristallin ataktisch bis isotaktisch

Formteile, Folien, Rohre, Schläuche

Polyisobuten (Polyisobutylen)

PIB

Oppanol, Vistanex

vorwiegend amorph

Beschichtungen

PS

Polystyrol, Hostyren, amorph bis Vestyron, Styropor kristallin ataktisch bis isotaktisch

leichte Formteile und Verpackungen, Wärmedämmplatten

CH 3

CH 3 CH 3

CH 3 H2C

Kürzel

CH2

H H2C

Bezeichnung

C

CH2 CH 3

C CH 3

H H2C

C

H2C

C

CH2

CH

Polystyren (Polystyrol)

CH2

CH

Polychlorethen PVC (Polyvinylchlorid)

Vinoflex, Hostalit, Trosiplast

vorwiegend ataktisch und teilkristallin

Behälter, Folien, Beschichtungen, Rohre, Schläuche, Bodenbeläge

H Cl

F2 C

CF2

H2C

C

Cl

CF2

CF2

Polytetrafluorethen (Polytetrafluorethylen)

PTFE

Teflon, Hostaflon

teilkristallin, hochschmelzend, chemikalienresistent

Folien, Dichtungen, Ventile, Hähne, Beschichtungen, Behälter

CH2

CH

Polyacrylnitril

PAN

Dralon, Dolan, Orlon

vorwiegend ataktisch und teilkristallin, Faserstruktur

Formteile, Fasern

Polymethylmethacrylat

PMMA Degalan, Plexiglas

vorwiegend ataktisch, amorph, glasartig

Formteile, Acrylglas, Anstrichmittel

Polyvinylacetat

PVAC

Movilith, Vinapas

vorwiegend ataktisch, amorph

Bindemittel, Klebstoffe, Lacke

Polyvinylalkohol

PVAL

Moviol, Polyviol

amorph

Klebstoffe, Lacke

StyrenButadienCopolymer

SB, SBR

Buna-Hüls, Kraton

amorph, elastisch

GummiErsatz

StyrenAcrylnitrilCopolymer

SAN

Novodur, Terluran

überwiegend amorph

Formteile, Isolatoren

Styren1,4-DivinylbenzenCopolymer

PSDVB

Lewatite

teilvernetztes Perlpolymerisat, quellbar

Edukt zur Herstellung von Ionenaustauschern und polymeren Trägern

Viton

überwiegend amorph, elastisch

GummiErsatz

H CN

CN CH 3

CH 3 H2C

CH2

C CO2CH 3

C CO2CH 3

H H2C

C

CH2 OCOCH 3

CH OCOCH 3

CH2

CH OH

VinylCopolymere

H H2C

CH 2

C

CH2

CH

CH CH 2

CH

teilvernetzt H2C CH

CH CH 2

H H2C

C

H2C

CH

CH2

C CH2

H 2C CH H2C

CF2

F2 C

CF

CH CN

CH 2

CH

CN

H H2C

CH 2 CH

CF3

CH2

CF2

CF

CF2

CF3

CH2

C

C H 2C

Polybutadien

PB

Buna CB

überwiegend amorph

NaturkautschukErsatz, Gummi

CH 2

cis-Polyisopren (koordinativ polymerisiert)

PI

Natsyn

klebrig, elastisch

NaturkautschukErsatz, Gummi

Baypren, Neopren

überwiegend amorph, elastisch

NaturkautschukErsatz

H H

C

CH2

C

C H 3C

C

CH 2

CH2

H

H C

H2C

CH 2

C

H H H3C

1,1-DifluorethenHexafluorpropenCopolymer

H C

H2C

CH 2

CH CH 2

H

DienPolymere

CH

CH

C

CH2

C H 2C

Cl

C Cl

CH 2

Polychloropren

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36.9

Anwendungsformen der Polymeren

783

Tab. 36.2. Synthetische Polymere und ihre Anwendungen, Teil 2 : Polyadditions- und Polykondensationsprodukte Klasse

Monomer(e)

Polyether

Polymer-Einheit O

O

CH3

O

CH2

CH 2

O

Bezeichnung

CH2

CH

Kürzel Handelsnamen

H2 C

O

Anwendungsformen

terminale OH-Gruppen

Polyethylenoxid, (Polyethylenglykol)

PEG

Polywachs flüssig bis wachsartig, je nach Polymerisationsgrad

terminale OH-Gruppen

Polypropylenoxid

PPO

Polywachs

terminale OH-Gruppen

Polyoxymethylen

POM

Hostaform, amorph bis Ultraform, kristallin, durchsichtig Delrin

EP

Araldit, Lekutherm Epikote

zähflüssig bis fest, je nach Härtungsgrad

Klebund Lackrohstoffe (Epoxidlacke)

Bisphenol-Apolycarbonat

PC

Makrolon, Lexan, Merlon

amorph, glasartig

Formteile (Haushaltsartikel)

Polyethylenglykolterephthalat

PETP Diolen, Pocan, Trevira, Vetsan

amorph, teilkristallin, faserartig

Synthesefasern, Folien

CH 3

H 2C O

Eigenschaften

Weichmacher, Textilund LackHilfsstoffe

Weichmacher flüssig bis fest, je nach Polymerisationsgrad Fasern, Folien

CH2Cl

Epoxidharze

O

vgl. Abb 35.2

CH 3 C CH3

NaO

ONa O

Polyester

CH3

C

Cl

Cl CH 3

HO

C CH 3

O

C CH3 O

C

OH HO

CH2

O

CH2

O

OH

H3CO2 C

O C

C O

CO2CH3

H2C CH2

HO

Polyurethane

CH2

CH

H3CO2 C

OH (CH2 ) 4

O C N

Ar

Ar =

CH2

OH

O

CH2

CH

CH2

O O

OH

C

(CH 2) 4

O

O Polyglyceroladipat

CO2CH 3

N C

O

O

CH 2

CH

CH 2

O

C

(CH 2) 4

O

O

CH 2

C

O

H2 N

(CH2 ) 6

NH 2

HO2 C

(CH2 ) 4

CO2H

H2 N

(CH2 ) 6

NH 2

HO2 C

(CH2 ) 8

CO2H

HN

HN

(CH2 ) 6 NH C zwei Bausteine O

(CH 2) 4

(CH2 ) 6 NH C zwei Bausteine O

(CH 2) 8

C O

C O

O NH

aromatische HO2C Polyamide (Aramide) H2N

H 2N (CH2 ) 5

NH (CH 2) 5 ein Baustein

CO2H

O

O CO2 H H 2N

NH2

NH2 HO2C

CO2 H

N

Vulcollan, Corfam

überwiegend kristallin, elastisch, hohe mechanische Resistenz

Synthesefasern (Perlon U), Dichtungen, Bremsbeläge, Lederersatz

PA Polyadipinsäurehexamethylendiamid

Nylon-6,6

teilkristallin, faserartig, hochschmelzend

Synthesefasern, Schläuche, Formteile

PA Polysebacinsäurehexamethylendiamid

Nylon-6,10

teilkristallin, faserartig, hochschmelzend

Synthesefasern, Schläuche, Formteile

Perlon, Nylon-6, Trogamid, Vestamid

teilkristallin, faserartig, hochschmelzend

Synthesefasern, Schläuche, Formteile

Polyterephthalsäurep-phenylendiamid

Kevlar

Polyisophthalsäurem-phenylendiamid

Nomex

faserartig, hochschmelzend, temperaturbeständig, schwer entflammbar

flammgeschützte Fasern, elektrische Isoliermaterialien, Reifencord

PA

O

N

H

C

ε-Aminocapronsäurepolyamid

C

Synthesefasern

PGA

O urethanvernetztes Polyglyceroladipat

HN

aliphatische Polyamide

C

H H

H

N

N O

O

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784

37 Aminosäuren

37 Aminosäuren 37.1 Proteinaminosäuren Aminosäuren sind aliphatische und aromatische Carbon- und Sulfonsäuren, welche mindestens eine α-, β-, γ- bzw. o-, m-, p-ständige Amino-Gruppe tragen. Sie gehören zu den Ampholyten, deren Eigenschaften durch die Präsenz einer sauren und basischen Gruppe geprägt werden. H 3C

H C

H2N

CH 3

CO2H

H 2N C CO2H

H 2N

SO3H

H2N CH2 CH2 CO2H

CO2H

H

NH2 (S)-2-Aminopropansäure

L-Alanin (eine α-Aminosäure)

3-Aminopropansäure (β-Alanin, eine β-Aminosäure)

3-Aminobenzensulfonsäure (m-Aminobenzensulfonsäure)

4-Aminobenzoesäure (p-Aminobenzoesäure)

Die natürlichen α-Aminosäuren bilden sich durch Hydrolyse der Proteine (proteinogene Aminosäuren). Sie werden nach IUPAC mit ihren herkömmlichen Namen und deren Drei- oder EinBuchstaben-Symbolen bezeichnet (Tab. 37.1). Sie werden vereinfacht als Aminocarbonsäuren formuliert, obwohl sie im neutralen pH-Bereich als Zwitterionen existieren. R

R

H 3N C CO2

H 2N C CO2H

H

H

übliche Schreibweise

Zwitterionen-Form

Aufgrund ihrer sehr unterschiedlichen Seitenketten R (Tab. 37.1) lassen sich die zwanzig Proteinaminosäuren zu folgenden Gruppen zusammenfassen: ̈ aliphatische Aminosäuren: Gly, Ala, Val, Leu, Ile; ̈ Hydroxyaminosäuren: Ser, Thr; ̈ sauere Aminodicarbonsäuren und deren ω-Amide: Asp, Asn, Glu, Gln; ̈ basische Aminosäuren: Lys, Arg, His; ̈ schwefelhaltige Aminosäuren: Cys, Met; ̈ cyclische Aminosäuren: Pro; ̈ aromatische bzw. heteroaromatische Aminosäuren: Phe, Tyr, Try. Zu den Guanidylaminosäuren gehört die Proteinaminosäure Arginin (Arg, Tab. 37.1). Eine vom N-Methylglycin (Sarkosin) abgeleitete Guanidylcarbonsäure ist die als Kreatin bezeichnete NMethylguanidylessigsäure aus dem Muskelsaft der Wirbeltiere. Kreatinin, neben Harnstoff ein Proteinabbauprodukt im Urin, bildet sich durch säurekatalysierte Cyclodehydratisierung des Kreatins. H NH2 H3C

NH

CH2

CO2H

HN

N

CH2

H3C N-Methylglycin (Sarkosin)

N

− H2O

C

Kreatin

CO2H

HN

C N

O C CH2

H3C Kreatinin

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37.1

Proteinaminosäuren

785

Tab. 37.1. Formeln der Proteinaminosäuren, ihre Bezeichnungen und Drei- sowie Einbuchstaben-Symbole H

H3N CH2

H3N C CO2

Glycin

Gly

G

CH2

H

CH2

CH3

CH2

H3N C CO2

Alanin

Ala

A

H3N C CO2

CH(CH3)2 H3N C CO2

Lys

K

Arginin

Arg

R

Histidin

His

H

Cystein

Cys

C

Methionin

Met

M

Phenylalanin

Phe

F

Tyrosin

Tyr

Y

Tryptophan Trp

W

H2N Valin

Val

V

C

NH CH2

H2N

H

CH2 CH2

CH(CH3)2

H3N C CO2

CH2 H3N C CO2

Leucin

Leu

H

L N

H

NH

C2H5

CH2

CH CH3 H3N C CO2

Isoleucin

Ile

I

H3N C CO2 H

H

N H2

Lysin

H

H

CO2

Prolin

Pro

P

H3N C CO2

OH

H

CH2 H3N C CO2

SH CH2

Serin

Ser

S

CH3

H

S

OH

CH2 CH2

CH CH3 H3N C CO2

Threonin

Thr

T

H3N C CO2 H

H CO2 CH2 H3N C CO2 H

Asparaginsäure

Asp

D

CONH2

H

CH2 H3N C CO2

CH2 H3N C CO2

Asparagin

Asn

N

OH

H CO2H CH2

CH 2

CH2 H3N C CO2 H

Glutaminsäure

Glu

E

H3N C CO2 H NH

CONH2 CH2

CH2

CH2 H3N C CO2 H

Glutamin

Gln

Q

H3N C CO2 H

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786

37 Aminosäuren

37.2 Physiologische Bedeutung Pflanzen sowie verschiedene Mikroorganismen (Algen, einige Bakterien) sind in der Lage, Aminosäuren aus CO2, H2O, NO3−, NH4+, N2, SO42− aufzubauen. Der menschliche Organismus kann nicht jede der 20 α-Aminosäuren selbst synthetisieren und ist auf Proteinzufuhr aus eiweißreicher Nahrung angewiesen. Man unterscheidet daher zwischen essentiellen Aminosäuren wie Lys, Leu, Val, Phe, Ile, Thr, Met, Trp, die für die Ernährung notwendig sind, und nicht essentiellen wie Gly, Ala, Ser, Glu, Gln, Asp, Asn, Pro, die der Körper selbst aufbauen kann. Lys wird aus Met, Tyr aus Phe aufgebaut; Arg und His gelten als semiessentiell in der Wachstumsphase. In Magen, Darm und anderen Organen des Körpers spalten Endo- und Exopeptidasen die Nahrungsproteine in die Aminosäuren. Diese werden wieder zum Proteinaufbau verwendet oder durch Reaktionen wie Seitenkettenumbau unter Erhaltung des Aminosäure-Rumpfes, Decarboxylierung zu biogenen Aminen, Transaminierung zu α-Oxocarbonsäuren, oxidative Deamininierung zu α-Oxocarbonsäuren umgewandelt. Als Endprodukt des Stoffwechsels wird der Aminosäure-Stickstoff in Form von Harnstoff und Harnsäure ausgeschieden. Für die Resorption neutraler, basischer und sauerer Aminosäuren sind in den Zellmembranen bestimmte Transportsysteme vorhanden. Sie bestehen aus in die Lipid-Schicht eingebetteten Proteinkomplexen. Aminosäuren haben im Körper nicht nur zentrale Bedeutung als Energiequelle in Form des mit der Nahrung zugeführten Proteins; sie sind auch funktionelle Bausteine in Peptidhormonen und Enzymen sowie Vorstufen für andere Verbindungen wie biogene Amine (Kap. 39.3.2). Die über den genetischen Code gesteuerte Proteinbiosynthese gewährleistet unvorstellbar große Variationsmöglichkeiten der Sequenz mit exakter Reproduzierbarkeit der Proteinfunktion. Kleinere, von Mikroorganismen produzierte oder chemisch synthetisierte Peptide mit ungewöhnlichen Aminosäuren, finden als Antibiotika Verwendung. Sie können u. a. als spezifische Inhibitoren von Enzymen wirken und so in den Stoffwechsel von Bakterien eingreifen.

37.3 Absolute Konfiguration Mit Ausnahme des achiralen Glycins besitzen alle Proteinaminosäuren vier verschiedene Substituenten am α-C-Atom. Aufgrund dieses Asymmetriezentrums sind sie chiral und bilden optisch aktive (R)- und (S)-Enantiomere. Zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration von Aminosäuren ist die FISCHER-Konvention (D und L) üblich. Sie beruht auf der ursprünglich willkürlich festgelegten Konfiguration der beiden enantiomeren Glyceraldehyde als Bezugsverbindungen (DGlyceraldehyd = (R)-Glyceraldehyd, Kap. 18.4). Optisch aktive α-Aminosäuren lassen sich stereospezifisch in einen der beiden Glyceraldehyde umwandeln und auch stereospezifisch aus dem D-oder L-Glyceraldehyd synthetisieren. Nachdem die absolute Konfiguration der Glyceraldehyde über die RÖNTGEN-Strukturanalyse der Weinsäure (Kap. 18.4) bekannt war, konnte das (S)Enantiomer des Alanins als L-Alanin bezeichnet werden. CO2H H2N C H

H H3C

CH 3 L-Alanin

=

CO2H

CO2H

C

C

NH2

( S)-Alanin

H2N

CO2H H C NH2

H CH3

D-Alanin

CH 3 =

( R)-Alanin

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37.4

Physikalische Eigenschaften

787

In den Proteinen aller Pflanzen und Tiere findet man nur α-Aminosäuren der absoluten Konfiguration L bzw. (S). L-Cystein und sein Disulfid L-Cystin müssen allerdings wegen der höheren Priorität des Schwefels an dem β-C-Atom gegenüber den Carboxy-O-Atomen als (R)-Cystein bzw. (R)-Cystin bezeichnet werden (Kap. 18.3.1). CO2H

CO2H H2N C H CH2

L-Cystein

=

(R)-Cystein

SH

H2C SH

C

H NH 2

CO2H

CO2H

H2N C H H2N C H CH2 S S CH 2 L-Cystin = (R)-Cystin

D-Aminosäuren findet man häufig in Peptidantibiotika, die als Stoffwechselprodukte einiger Bakterien und Pilze isoliert werden (Kap. 38.7.3). D-Glutaminsäure und D-Alanin sind Bausteine des Mureins, ein Biopolymer, das einen Teil der Zellwand von Bakterien aufbaut. Wie alle Enantiomere zeigen D- und L-α-Aminosäuren identische physikalische und chemische Eigenschaften mit zwei Ausnahmen: D- und L-α-Aminosäuren drehen die Ebene des linear polarisierten Lichts um den gleichen Betrag aber mit verschiedenen Vorzeichen. D- und L-Aminosäuren reagieren verschieden schnell mit anderen chiralen Molekülen. Diese zweite Eigenschaft ist von fundamentaler Bedeutung: Da die aus Aminosäuren aufgebauten Enzyme ebenfalls chiral sind, können sie enantiomere Substrate unterscheiden. Meist wird nur ein Enantiomer erkannt und ist biologisch aktiv; das andere kann inaktiv sein oder sogar als Hemmstoff (Inhibitor) wirken. Im Zusammenhang mit der Evolution stellt sich die Frage nach dem Ursprung der als Homochiralität bezeichneten Dominanz von L-Aminosäuren in der belebten Natur. Man nimmt heute an, daß vor den Proteinen die Nucleinsäuren als autokatalytisch sich selbst über die Doppelhelix (Kap. 41.3.6, 41.5) vervielfachende Moleküle entstanden sein müssen. Viele Experimente zur "Urzeugung" zeigen, daß sich racemische α-Aminosäuren unter primitiven Bedingungen aus einfachen C,H,O,N-haltigen Gasen durch Einwirkung elektrischer Entladungen bzw. von Strahlungsenergie bilden. Die Dominanz der L-Konfiguration ist nach vorherrschender Ansicht ein Zufall. D- und LSystem hätten sich auch parallel entwickeln können; das L-System hat zufällig durch günstigere präbiotische Umgebungsbedingungen gewonnen. Über den genetischen Code sind die Proteinaminosäuren in außerordentlich stabiler Weise sowohl in der Zahl zwanzig als auch in ihrer Struktur (Konstitution, absolute Konfiguration) festgelegt. Die Biosynthese der Proteine erforderte eine einheitliche Konfiguration, sonst wären sowohl die Synthesemechanismen als auch die Produkte und ihr biologischer Abbau viel zu komplex geworden, um in der Evolution zu überleben.

37.4 Physikalische Eigenschaften 37.4.1

Dissoziationsgleichgewichte

Fast alle für die Aminosäuren typischen Eigenschaften sind vom Dissoziationszustand der Aminound Carboxy-Gruppen und damit vom pH der wäßrigen Lösung abhängig. Die α-Aminosäuren mit

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788

37 Aminosäuren

α-Alkyl-Seitenketten zeigen aufgrund ihrer α-Carboxy-Funktion einen pK zwischen 1.5 und 2.5 und aufgrund ihrer α-Amino-Funktion einen pK zwischen 8 und 10 (Tab. 37.2). R

+

R

+

H 3N C CO2

− [H ]

C CO2H

H3N

+ [H ]

H

R

+

H2N C CO2

+ [H ]

H

protonierte Aminosäure Aminosäure-Kation

+

− [H ]

"neutrale" Aminosäure Zwitterion

H deprotonierte Aminosäure Aminosäure-Anion

Im neutralen pH-Bereich liegen somit die meisten Aminosäure-Moleküle als Zwitterionen vor, d. h. sie tragen sowohl eine positive als auch eine negative Ladung. Die Dissoziationsgleichungen zeigen eindeutig, daß bei keinem pH (auch nicht im Festzustand) Aminosäuren die ungeladene Form H2N−CHR−CO2H annehmen. Diese übliche Formel ist daher nicht korrekt; freie Aminosäuren tragen permanent Ladungen. Mit potentiometrischen Titriergeräten unter Verwendung von Mikrostab-Elektroden lassen sich innerhalb von Minuten im Mikromolbereich Titrationskurven von Aminosäuren aufnehmen (Abb. 37.1).

12

H2N CH 2 CO2 Amino-Form (Anion)

pK2 = 9.78

10 8 pI = 6.07

6

isoelektrischer Punkt

H3N CH 2 CO2 Zwitterion (neutral)

pH 4 2

pK1 = 2.35

0

H3N CH 2 CO2H 1

0.5 mol HCl

0.5 mol NaOH

0

1

Ammonium-Form (Kation)

Abb. 37.1. Titrationskurve der α-Aminosäure Glycin (als Zeichenhilfe wurden auch die pK-Werte bei 0.1 und 0.9 mol Lauge oder Säure eingezeichnet)

Im Bereich zwischen pH = 4 und 7 gibt es einen pH-Wert, bei dem neben der Zwitterionenform gleiche Mengen an Kationen und Anionen vorhanden sind. Diesen Punkt in der Titrationskurve bezeichnet man aufgrund der dabei insgesamt auftretenden Ladungsneutralität als isoelektrischen Punkt und den dazugehörenden pH-Wert als pI (Abb. 37.1). Für bifunktionelle Aminosäuren kann der pI aus den Dissoziationskonstanten K1 und K2 wie folgt berechnet werden. K1 = c(H3O+) c(Zwitterion) / c(Kation) (1) ; K2 = c(H3O+) c(Anion) / c(Zwitterion) (2) .

.

Gleichung (1) löst man nach c(Zwitterion) auf und setzt das Ergebnis in Gleichung (2) ein: K1 K2 = c(H3O+) c(Anion) / c(Kation) (3) 2.

.

Wegen c(Anion) = c(Kation) gilt am isoelektrischen Punkt pI: K1 K2 = c (H3O+) oder c(H3O+) = (K1 K2) .

2

.

1/2

oder pH = pI = 1/2 (pK1 + pK2)

(4) .

Sind die beiden pK-Werte bekannt, so läßt sich der pI nach Gl. (4) berechnen.

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37.5

Chromatographische Trennung

789

Mehrfunktionelle Aminosäuren, z. B. Glutaminsäure, Lysin, Histidin und Cystein, zeigen aufgrund ihrer zusätzlichen dissoziablen Gruppen weitere pK-Werte. Bei gleichzeitigem Vorliegen zweier Carboxy-Gruppen (Glu und Asp) oder zweier Amino-Gruppen (Lys) besitzen diese jeweils unterschiedliche, jedoch relativ nahe beieinander liegende pK-Werte. Deshalb läßt sich z. B. Lysin nur dann selektiv an der Seitenkettenfunktion (ε-Amino-Gruppe) zur Reaktion bringen, wenn die α-Amino-Gruppe geschützt ist. Tab. 37.2. pK- und pI-Werte einiger Aminosäuren

37.4.2

Aminosäure

pK1

pK2

pI

Aminosäure

pK1

pK2

Gly Ala Ser Pro Asn Gln Phe

2.3 2.3 2.2 2.0 2.0 2.2 1.8

9.6 9.7 9.2 10.6 8.8 9.1 9.1

6.0 6.0 5.7 6.3 5.4 5.7 5.5

Cys Lys Arg His Asp Glu Tyr

1.7 2.2 2.2 1.8 1.9 2.2 2.2

8.3 SH 9.1 α 9.0 α 6.0 im 3.7 β 4.3 γ 9.1 α

pK3 10.8 10.5 ε 12.8 g 9.2 9.6 10.0 10.1

pI 5.0 9.8 10.8 7.6 2.8 3.2 5.7

Schmelzpunkt und Löslichkeit

Von allen Carbonsäuren zeigen die Aminosäuren die höchsten Schmelzpunkte. Mit durchschnittlich 350 °C liegen sie zwischen den Schmelzpunkten organischer Verbindungen (Essigsäure, Schmp. 16.6 °C) und anorganischer Salze (Natriumchlorid, Schmp. 803 °C). Wäßrige Lösungen der Monoaminomonocarbonsäuren reagieren neutral und zeigen hohe Dielektrizitätskonstanten. In neutraler Lösung besitzen die Aminosäuren somit aufgrund ihrer Zwitterionenstruktur ein hohes Dipolmoment. Die meisten Protein-Aminosäuren sind in Alkoholen weniger löslich als in Wasser. Wie anorganische Salze sind sie in unpolaren Lösemitteln praktisch unlöslich: Glycin Alanin Valin Cystin

253 g / L H2O 167 74 0.1

0.4 g / L C2H5OH 1.6 6 unlöslich

Individuelle Unterschiede dieser Eigenschaften sind wichtig für die Isolierung und Trennung von Aminosäuren in präparativem Maßstab durch Umfällen und Umkristallisieren. Die Löslichkeit hängt vom pH und der Temperatur ab; am isoelektrischen Punkt (Abb. 37.1) ist sie am geringsten.

37.5 Chromatographische Trennung 37.5.1

Ionenaustausch-Chromatographie im Aminosäuren-Analysator

Die mit Abstand wichtigste quantitative Analysenmethode für Aminosäuren war die Aminosäuren-Analyse nach STEIN und MOORE (1958). Dazu wird eine Proteinprobe mit 6 N HCl 24 h auf 110 °C erhitzt. Nach Abdampfen der Salzsäure wird das so gewonnene Totalhydrolysat im automatischen Aminosäuren-Analysator durch Säulenchromatographie an Polystyren-Ionenaustauschharzen mit Sulfonsäure-Gruppen getrennt. Die Aminosäuren werden dabei mit Puffern von stei-

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790

37 Aminosäuren

gendem pH und steigender Ionenstärke primär aufgrund ihrer unterschiedlichen pK-Werte, aber auch anderer Wechselwirkungen chromatographiert. Dem Eluat wird Ninhydrin-Reagenz zugepumpt. Die Aminosäure-Ninhydrin-Mischung wird dann zur Entwicklung der blauvioletten Farbe mittels einer langen Kapillare (Reaktionsschleife) durch ein 100 °C heißes Bad geführt. Die dabei ablaufende Ninhydrin-Reaktion führt zu einem blauen Imin (Nachweis von Aminosäuren): O OH OH

R

+

H 3N CH CO2

R

O − 2 H2O

CH CO2H N

O

O − CO2

H N CH R O

O

Ninhydrin (Indantrion-Hydrat)

+ H2O

− R

CH O

O

O

H

O H

O

O

O

NH 2

− 2 H2O

N

N

blaues Imin

OH OH

+

OH O

O O

O

O

Anschließend wird die Farbintensität (Extinktion bei 550 nm) kolorimetrisch im Durchflußphotometer gemessen und aufgezeichnet. Ein typisches Aminosäuren-Chromatogramm oder Elutionsprofil (Abb. 37.2) zeigt, daß zunächst die mehr sauren Aminosäuren, dann die neutralen αAlkylaminosäuren und nach den aromatischen die basischen Aminosäuren eluiert werden. Zu Routineanalysen werden Mengen von etwa 20 nmol bei Ninhydrin-Detektion benötigt. Bei Trennung auf Kapillarsäulen und Detektion durch fluoreszierende Derivate genügen sogar picomolare Mengen. Nach jeder Trennung wird die Säule automatisch regeneriert.

Abb. 37.2. Chromatogramm einer Aminosäuren-Analyse (Fluoreszenzdetektion)

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37.5

Chromatographische Trennung

791

Tryptophan zersetzt sich unter den stark sauren Reaktionsbedingungen durch Hydrolyse am IndolHeterocyclus und ist nur nach alkalischer Proteinhydrolyse durch 5 N Bariumhydroxid-Lösung erfaßbar. Glutamin und Asparagin verlieren bei der Hydrolyse Ammoniak und erscheinen deshalb als Glutaminsäure und Asparaginsäure. Das labile Cystein muß vorher mit Perameisensäure zur stabilen Cysteinsäure (−SH → −SO3H) oxidiert werden, um Schwefelwasserstoff-Eliminierungen zu vermeiden. Prolin gibt mit Ninhydrin einen gelben Farbstoff und wird im Eluat bei einer zusätzlichen Wellenlänge gemessen. Durch Einsatz von Standardmischungen bekannter Aminosäure-Zusammensetzung wird die Effizienz und Reproduzierbarkeit (etwa 3 %) der einstündigen Trennung überprüft. Zur spektrometrischen Detektion der Aminosäuren eignen sich verschiedene Derivatisierungen. Gelbe 2,4-Dinitrophenyl-Derivate (DNP-Aminosäuren) werden z. B. durch Arylierung der Amino-Funktion mit 2,4-Dinitrofluorbenzen (DNFB, SANGER-Reagenz) erzeugt: CH(CH3)2 O2N

F

+

H 2N CH CO2

pH = 8

−F

CH(CH 3)2 O2N

NH CH CO2H

NO2 DNP-Valin [N-(2,4-Dinitrophenyl)-valin]

NO2

Stark fluoreszierende Derivate zur Detektion im subnanomolaren Bereich erhält man durch Dansylierung mit 5-N,N-Dimethylaminonaphthalensulfonsäurechlorid (Dansylchlorid). Diese Derivate eignen sich auch zur quantitativen Analyse von Aminosäuren-Mischungen durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (High-Performance-Liquid-Chromatography, HPLC). Alle Dansyl-Derivate sind hydrolysestabiler, und ihr Nachweis ist im Vergleich zu DNP-Aminosäuren um den Faktor 100 empfindlicher. (H3C)2N

CH 3 SO2 Cl

+

H 2N CH CO2

Dansylchlorid 5-(N,N-Dimethylamino)naphthalensulfonsäurechlorid

(H 3C)2N − Cl

CH3 SO2

NH CH CO2H

Dansylalanin

Dinitrophenylierung und Dansylierung werden besonders zur Bestimmung der N-terminalen Aminosäure in Peptiden eingesetzt (Endgruppenbestimmung, Kap. 38.5.3). Für trifunktionelle Aminosäuren wie Cystein, Histidin oder Arginin gibt es verschiedene spezifische Nachweismethoden, bei denen die Seitenfunktionen mit selektiven Reagenzien umgesetzt werden.

37.5.2

Kapillarzonen-Elektrophorese

Die Elektrophorese wird als Dünnschicht- oder Kapillarzonen-Elektrophorese weniger für Aminosäuren als für Peptide eingesetzt. Das Prinzip ist jedoch gleich. Eine Aminosäuren-Mischung zeigt im elektrischen Feld unterschiedliche Wanderungsrichtungen und -geschwindigkeiten, je nachdem, ob basische, saure oder neutrale Aminosäuren vorliegen, und welcher pH in der ElektrolytLösung eingestellt ist. Ein Aminosäure-Anion wie Glutamat bei pH = 7 wird zur Anode, ein Aminosäure-Kation wie Lysin wird zur Kathode, und ein Zwitterion wie Alanin wird wenig vom Startfleck weg wandern.

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792

37 Aminosäuren

37.5.3

Gaschromatographie

Die gaschromatographische Trennung von Aminosäuren nützt u. a. bei der Strukturaufklärung von Peptidantibiotika, die unbekannte Aminosäuren enthalten. Da die Zwitterionen im Peptidhydrolysat nicht flüchtig sind, müssen sie durch Veresterung der Carboxy-Gruppe und Acylierung der Amino-Funktion in flüchtige Derivate übergeführt werden. Besonders bewährt hat sich die Gaschromatographie von N-Trifluoracetylaminosäurebutylestern an Glaskapillarsäulen und die Kopplung der Trennsäule an ein Massenspektrometer (GC-MS-Kopplung). R

H3N C CO2

+

C4H 9OH

HCl , 100 °C

− H2O

H

R

H 2N CH CO2C4H 9

+ (F3C−CO) 2O

− F3C−CO2H

R

O

C NH CH CO2C 4H9 F 3C

N-Trifluoracetylaminosäurebutylester

Bei Trennzeiten von etwa 1 h können von jeder unbekannten Fraktion (Elutionspeak) zur Identifizierung der vielleicht neuen Aminosäure Massenspektren aufgenommen werden. Mit Hilfe einer chiralen stationären GC-Phase lassen sich auch Enantiomere quantitativ bestimmen (Abb. 37.5).

37.6 Synthesen Chemische Synthesen der Proteinaminosäuren erregen überwiegend akademisches Interesse, da die Isolierung aus natürlichen Quellen und vor allem durch Fermentation von Mirkroorganismen meist billiger ist. Aminosäuren und ihre Derivate werden außer in der Futtermittel- und Nahrungsmittelindustrie als Therapeutika sowie als Rohstoffe in der chemischen Industrie (Tenside, Polymere) benötigt. Industriell werden Aminosäuren mikrobiologisch durch Fermentation und enzymatisch, durch Extraktion natürlicher L-α-Aminosäuren aus Proteinhydrolysaten, sowie allgemein durch chemische Synthesen der Struktur +H3N−CHR−CO2− produziert. Da fast jede industriell produzierte Aminosäure enantiomerenrein vorliegen muß, sind ökonomische Methoden der Racemat-Trennung unerlässlich (Kap. 37.7). Enantiomerenreine Aminosäuren und ihre Derivate dienen als chirale Bausteine bei Natur- und Wirkstoff-Synthesen.

37.6.1

STRECKER-Synthese

Nach STRECKER (1850) werden α-Aminosäuren durch Addition von Ammoniak und Blausäure an Aldehyde hergestellt. Die nucleophile Addition von Ammoniak an den Aldehyd führt zunächst zum Aldimin (Kap. 20.8.4). Dessen Cyanhydrin-Reaktion (Kap. 20.10.4) ergibt anschließend das α-Aminonitril, das zur α-Aminosäure hydrolysiert wird. H R C O

+ NH3

− H2O

H R C NH Aldimin

+ HCN

H R C CN NH 2 α-Aminonitril

+ 2 H2O

− NH3

H R C CO2 NH3 α-Aminocarbonsäure

Diesem Konzept folgt eine industrielle Herstellung der Glutaminsäure. Dabei wird Acrylnitril durch Oxo-Synthese in 3-Cyanopropanal übergeführt. Letzteres reagiert mit Ammoniak und Blau-

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37.6

Synthesen

793

säure zum 2-Aminopentandinitril. Die neben Mononatriumglutamat anfallenden Hydrolyseprodukte, Ammoniak und racemisierte D-Glutaminsäure, werden dem Prozeß wieder zugeführt. CO + H 2 + H 2C CH C N

OxoSynthese

O C CH 2 CH2 CN

β-Cyanopropionaldehyd (3-Cyanopropanal)

H + NH3 , − H2O α-Aminoglutarsäuredinitril (2-Aminopentandinitril)

NC CH CH 2 CH2 CN

NH4CN + O2 , CH4 (partielle Oxidation)

NH 2

+ 2 H2O (NaOH), − 2 NH3

O2C CH CH 2 CH2 CO2H NH 3

H2SO4 (30-50 %) 170 -190 °C Racemisierung

DL-Glutaminsäure Racemattrennung durch bevorzugte Kristallisation

D-Glutaminsäure

37.6.2

L-Glutaminsäure

BUCHERER-Synthese

Aldehyde lassen sich nach BUCHERER mit Blausäure und Ammoniumcarbonat über Aminonitrile in stabile kristallisierbare Hydantoin-Derivate überführen, die mit Hydroxid unter Druck und höherer Temperatur zu α-Aminosäuren hydrolysierbar sind. H R C O

H N

R

(NH4) 2CO3 , NaCN

NH3

−

O

+ H2O ( OH )

NH

R

CH CO2

O Hydantoin

Industriell wird über diese modifizierte STRECKER-Synthese DL-Methionin aus Acrolein hergestellt, das auch ohne vorherige Racemattrennung als Nahrungs- oder Futtermittel Verwendung findet. H3C + H3C−SH

H

C

O

MICHAELAddition

H3C

S

H 2C H

CH2 C

(NH4) 2CO3 , NaCN

O

H 3C

S

H2C

−

+ H2O (OH )

CH2 O

HN

S

H 2C

CH 2

H3N CH CO2

NH Acrolein

37.6.3

β-Methylthiopropionaldehyd (3-Methylthiopropanal)

O

DL-Methionin

5-Methylthioethylhydantoin

ERLENMEYER-Synthese

Vorzugsweise Arenaldehyde lassen sich nach ERLENMEYER (1893) mit CH-aciden MethylenGruppen alkenylieren (KNOEVENAGEL-Alkenylierung), wobei Essigsäureanhydrid als Lösemittel

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794

37 Aminosäuren

und Natriumacetat als basischer Katalysator eingesetzt werden. Katalytische Hydrierung des entstandenen Enamins und anschließende Hydrolyse führt zur Aminosäure. O

H Ar

C

+ H 2C

O

X

N

Arenaldehyd

H Kat.

C

Ar

− H2O

C

O Ar

X

N

Methylenkomponente

+ H2 / Kat.

O

CH2 CH C N

+ H2O

− HX

X

Ar

CH2 CH CO2 N

H

Enamin

N-Acetylglycin, Azlactone, Hydantoine, Dioxopiperazine und Thiohydantoine eignen sich als Methylen-Komponenten: O H2C

HN

C C

O OH

H2C

O

O H2C

O

N

R

CH3

NH

HN

O

Azlacton

N-Acetylglycin

H2C

NH

HN

O

O H2C

NH

HN

CH2

S

Hydantoin

O

Thiohydantoin

Dioxopiperazin

Ein Beispiel ist die Synthese des DL-Phenylalanins aus Benzaldehyd und N-Acetylglycin: O

H +

C O

H2C

N H

O

CH3CO2Na (CH3CO) 2O

OH O

O

CH

− 2 H2O

N

CH3

CH3

+ NaOH

Benzyliden-azlacton (4-Benzyliden-2-methyl5-oxo-4,5-dihydrooxazol)

+ H2 (RANEY-Ni)

O CH

CO2 Na O N H CH 3

CH 2

+ 2 H2O (H3O+)

+ H2 (RANEY-Ni)

CH2

37.6.4

CO2 Na O N H CH 3

+ H2O (H3O+)

− CH3CO2Na

O N

CH3

− CH3CO2H

CO2 CH 2

CH NH3

DL-Phenylalanin

Aminierung von α-Halogencarbonsäuren

Die Aminierung von α-Halogencarbonsäuren (Kap. 19.3.2) wird seit 1858 zur Synthese von Glycin durch Umsetzung von Chloressigsäure mit Ammoniak benützt. Dieses Verfahren wurde auch zur Herstellung von β-Hydroxy-α-aminosäuren verwendet, da α-Brom-β-hydroxysäuren leicht durch Addition von Hypobromid an α,β-ungesättigte Carbonsäuren zugänglich sind (HalohydrinReaktion). Die wasserlöslichen β-Hydroxy-α-aminosäuren werden vom anorganischen Salz über Ionenaustauscher befreit. R CH CH CO2H

+ HOBr

R CH CH CO2H OH Br

+ 2 NH3

− NH4Br

R CH CH CO2 OH NH 3

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37.6

Synthesen

795

Anstelle von Ammoniak kann man Hexamethylendiamin in Dioxan, Succinimid oder Phthalimid (GABRIEL-Synthese, Kap. 22.4.2) zur Aminierung verwenden. +

R1 CH CO2R 2

O

H N

O

− HX

X (X = Cl , Br)

37.6.5

+ 3 H2O (H3O+)

R 1 CH CO2R2 O

N

− R2 − HO2C

O

R1

OH CO2H

CH CO2 NH 3

Reduktive Aminierung von α-Oxodicarbonsäuren

α-Aminosäuren können aus α-Oxosäuren durch enzymatische Amino-Gruppenübertragung (Transaminierung) hergestellt werden. Bei der chemischen Synthese wählt man die reduktive Aminierung in wäßrigem Ammoniak mit RANEY-Nickel als Katalysator. O2C CH 2 CH2 C CO2 O α-Oxoglutarat

37.6.6

+ NH3

− H2O

O2C CH 2 CH2 C CO2 NH

+ H2

O2C CH2 CH2 CH CO2

(RANEY-Ni)

NH 3

Iminosäure (2-Iminopentandioat)

DL-Glutamat

α-Aminosäuren aus N-Acylaminomalonsäurediestern

N-Acylaminomalonsäurediester bieten ideale Voraussetzungen zur Einführung der α-AminosäureGruppierung. Sie sind alkylierbar und addieren nucleophil an elektronenarme Doppelbindungen (MICHAEL-Addition). Durch säurekatalysierte Hydrolyse lassen sich später unter gleichzeitiger Decarboxylierung die Acyl- und Ester-Gruppen entfernen. Aufgrund der guten Kristallisationstendenz der Zwischenstufen eignet sich diese Methode vor allem für Laborsynthesen. α-Aminosäuren entstehen durch Alkylierung von Acetylaminomalonsäurediethylester mit Halogenalkan: CO2C 2H5 R X

+

H C NH COCH 3 CO2C2H 5

+ C2H5ONa

− NaX − C2H5OH

CO2C2H 5 R C NH COCH3 CO2C2H 5

+ 3 H2O (H3O+)

− 2 C2H5OH − CH3CO2H − CO2

CO2 R CH NH 3

Zur Synthese des Tryptophans wird Acetylaminomalonsäurediethylester durch Gramin [3-(Dimethylaminomethyl)indol] alkyliert. Gramin ist aus Indol, Formaldehyd und Dimethylamin durch MANNICH-Reaktion zugänglich. CO2C 2H5 CH2 N(CH3)2

+ H C NH COCH3 CO2C 2H5

Gramin

N H + H2CO , + HN(CH 3) 2

CO2C 2H5

CH 2

NaOH

CO2C 2H5

− HN(CH 3) 2

N H +

− H2O

− 2 C 2H5OH , - CH3CO2H , − CO2

+ 3 H2O (H3O )

CH 2 Indol N H

C NH COCH 3

CH NH3 CO2

DL-Tryptophan

N H

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796

37 Aminosäuren

Bei einer technischen Tryptophan-Synthese geht man vom 3-Cyanopropanal aus, überführt dieses in das 5-(3-Cyanoethyl)-hydantoin und schließt mit Phenylhydrazin den Indol-Ring nach dem Prinzip der FISCHER-Indol-Synthese (Kap. 34.6.3). O

CN CH 2

CH O

CH 2

+ NH 4 CN

H 2C

HN

H 2C

− 2 NH 3 − H2O

CN

NH

CH 2

+ (NH 4) 2CO3

NH 2

H 2C

− H2O

CN

CH

3-Cyanopropanal

CH NH 2

CH 2 + 3 NaOH

CO2 Na

− Na2CO3 , − NH3

N H

+ H2O − NH 3

+ H2 (RANEY-Ni)

O

O CH 2

NH HN

O

CN

NH NH 2

O

HN

H 2C

O

C H

− H2O , − NH3

N H

NH

CH 2

+

O

DL-Tryptophan, Na-Salz

Serin läßt sich durch Addition von Acetylaminomalonsäurediethylester an Formaldehyd herstellen: CO2C2H 5

H O C

+ H

37.6.7

CO2C2H 5

−

H C NH COCH3

(OH )

HO CH2

CO2C 2H5

+ 3 H2O (H3O+)

C NH COCH3

− 2 C2H5OH − CH3CO2H − CO2

CO2C2H 5

CO2 HO CH2 CH NH 3 DL-Serin

Enantioselektive Synthese von Aminosäuren

Die asymmetrische Hydrierung von (Z)-Acylaminoacrylsäure-Derivaten mit chiralen Rhodium-1,2diphosphionopropan-Komplexen führt nach BRUNNER mit hoher chemischer Ausbeute und grossem Enantiomerenüberschuß zu den (S)-N-Acylaminosäuren. Diesem Prinzip folgt u. a. die Synthese des (S)-Dihydroxyphenylalanins [(S)-Dopa, R1 = 3,4-Dihydroxyphenyl-, MONSANTO-Prozeß].

H

CO2H

R1

+

H2

Kat., 1 bar, Raumtemp. Ethanol

NHCOR 2

H5C6

CO2H R 1 CH2 C H NHCOR2

Kat. = H C 5 6

(S)-N-Acylaminosäure

(Z)-2-Acylaminoacrylsäure

Rh

P

H3C

P H

C6H5

C6H5

Nach HARTWIG und SCHÖLLKOPF wird aus L-Valin und Glycin über das Dioxopiperazin mit Trimethyloxonium-tetrafluorborat (MEERWEIN-Salz) der Bislactimether hergestellt; nach Deprotonierung wird am prochiralen Glycin-α-C mit Halogenalkan alkyliert, wobei die gegenüberliegende sperrige i-Propyl-Gruppe des Valins die Seitendifferenzierung bewirkt. Die Hydrolyse des diastereospezifisch alkylierten Bislactimethers führt zum Aminosäure-Enantiomer: OCH 3

O NH HN

(H3C) 3OBF4

CH2

O

Dioxopiperazin aus L-Valin und Glycin (Bislactam)

N N

CH2

OCH 3 Bislactimether

OCH3

1.) + Base 2.) + R−X , − HX

+ 3 H2O (H3O+)

N N

R OCH3

C-alkylierter Bislactimether

− 2 CH3OH − L-Valin

NH3 O2C

H

R

(R)-Aminosäure

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37.7

Racemattrennung

797

Einer ähnlichen, sterisch bedingten asymmetrischen Induktion folgt die enantioselektive Synthese von Aminosäuren über (S)-1-t-Butyloxycarbonyl-2-t-butyl-3-methyl-1,3-imidazolidin-4-on ("BocBMI") nach SEEBACH: CH 3 N Boc N

O

− [H+] (Base)

CH 3 N Boc N

O

CH3

+ R− X − HX

N Boc N H

O R

H 3O+ − (CH3) 3C CH 2 NHCH 3 − (CH3) 3COH , − CO2

H 3N H

CO2 R

(S)-Aminosäure

37.7 Racemattrennung Da asymmetrische Synthesen (diastereospezifische oder enantioselektive Synthesen) nicht für alle Aminosäuren technisch ausgereift sind, müssen nach chemischen Aminosäure-Synthesen oft Racemattrennungen durchgeführt werden. Ferner ist eine in den Syntheseprozeß integrierte Racemisierung des unerwünschten Enantiomers mit Rückführung des Racemats in die Trennungsoperation erforderlich, wie das Beispiel der Glutaminsäure-Synthese bereits zeigte (Kap. 37.6.1).

37.7.1

Selektive Kristallisation

Die selektive Kristallisation ist die bei weitem günstigste Trennung im technischen Maßstab. Dabei wird eine übersättigte Lösung der racemischen Aminosäure mit Kristallen des gewünschten Enantiomers angeimpft. Diese Methode führt allerdings nur zum Erfolg, wenn die Löslichkeit des Racemats größer ist als die der Enantiomeren, bzw. wenn das Racemat als Konglomerat kristallisiert (Mischung aus Kristallen des D- und L-Enantiomers). Entstehen jedoch racemische Verbindungen durch Einbau von D- und L-Molekülen in denselben Einkristall, so gelingt keine Trennung. Durch selektive Kristallisation wurden u. a. Asparagin, Histidin, Glutaminsäure, Threonin, Valin-Hydrochlorid und Asparaginsäure in die Enantiomeren getrennt.

37.7.2

Trennung von Diastereomeren

Zur Trennung racemischer Aminosäuren im Labormaßstab hat sich die fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze bewährt ( Abb. 37.3). Unter den vielen Varianten dieser Methode finden sich die Trennungen des N-Benzoyl-DL-alanins als Brucin- und Strychnin-Salze, von Salzen des DLLysins und DL-Histidins mit (+)-Weinsäure sowie von Salzen des DL-Prolins, DL-Isoleucins mit L-Tyrosin-hydrazid. Die Herstellung von L-Lysin aus ε-Caprolactam über das DL-Nitro- und DLAmino-Derivat kombiniert chemische Synthese und Racemattrennung (Abb. 37.4).

37.7.3

Enzymatische Methoden

Mit enzymatischen Methoden lassen sich viele DL-Aminosäuren trennen, wobei chirale Substrate selektiv sowohl auf- als auch abgebaut werden können. Beispiele hierzu sind: ̈ die enzymatische Synthese von Acyl-L-aminosäureaniliden mit dem Enzym Papain aus Acyl-DL-aminosäuren und Anilin, ̈ sowie enantioselektive Hydrolysen von DL-Aminosäureestern durch Esterasen, von DLAminosäureamiden durch Amidasen und von Acyl-DL-aminosäuren durch Aminoacylasen.

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798

37 Aminosäuren

So wird L-Lysin aus ε-DL-α-Aminocaprolactam auch durch enzymatische Hydrolyse mit einer LHydrolase hergestellt (Abb. 37.4). CO2H

Enantiomere gemischt

CO2H

H3CCO NH C H

H C NH COCH3

CH 3 (S)-(+)-N-Acetylalanin

CH 3 (R)-(−)-N-Acetylalanin

Racemat in Wasser gelöst

Zugabe von (S)-(−)-Phenylethylamin diastereomere Salze Trennung durch fraktionierte Kristallisation

Diastereomere gemischt

Diastereomere getrennt

CO2

CO2 H 3N CH C 6H5 CH 3 H3CCO NH C H (S/S)-Salz

CH 3

CH 3

− (S)-PhenylethylaminHydrochlorid

+ HCl

+ HCl

(R/S)-Salz

− (S)-PhenylethylaminHydrochlorid

CO2H

CO2H

Enantiomere getrennt

H 3N CH C 6H5

H C NH COCH3 CH 3

H3CCO NH C H

H C NH COCH3

CH 3 (S)-(+)-N-Acetylalanin (enantiomerenrein)

CH 3 (R)-(−)-N-Acetylalanin (enantiomerenrein)

Abb. 37.3. Racemattrennung von DL-Alanin [(R,S)-Alanin] durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren N-Acetyl-L- und -D-Alanin-(S)-phenylethylammonium-Salze

Cl

H N

O + COCl2

C N

O

H Cl

N

+ HNO3 (H2SO4)

− CO2 , − 2 Cl ε-Caprolactam

O NO2

−

ε-DL-α-Nitrocaprolactam

− 2 H2O

+ 3 H2

H N

O NH 2

Racemisierung durch Erhitzen

ε-DL-α-Aminocaprolactam

O

D / L - Salz ε-D-α-Aminocaprolactam

H N

L-Hydrolase

CO2H L-5-Pyrrolidinon2-carbonsäure

L / L - Salz ε-L-α-Aminocaprolactam

(H3O+)

H3N

(CH 2)4 CH CO2 L-Lysin

NH 3

Abb. 37.4. Synthese von L-Lysin über diastereomere ε-DL-Aminocaprolactam / L-5-Pyrrolidinon-2-carbonsäureSalze

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37.8

Reaktionen

799

Die Aminoacylase-Spaltung (Kap. 18.7.3) ist sehr breit einsetzbar. Auch mit immobilisierten Enzymen (Hydrolasen, die an unlösliche polymere Träger kovalent fixiert sind) werden diese Acylabspaltungen im Säulendurchlaufverfahren durchgeführt.

37.7.4

Chromatographische Enantiomeren-Analyse

Die analytische Trennung enantiomerer Aminosäuren sowie die Identifizierung ihrer absoluten Konfiguration gelingt durch Gaschromatographie. Dazu werden flüchtige N-Trifluoracetyl- oder N-Pentafluorpropionyl-aminosäureisopropylester auf einer Kapillarsäule, die mit einer chiralen stationären Phase belegt ist, chromatographiert (Abb. 37.5). Gaschromatographische Trennungen flüchtiger, diastereomerer Aminosäure-Derivate gelingen an achiralen Trennsäulen. Günstige Trennfaktoren werden z. B. bei der Trennung der diastereomeren N-Trifluoracetyl-D- und -L-aminosäure-(−)-2-butylester erhalten. Verstärkt setzen sich Racemattrennungen mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) durch, wobei u. a. modifizierte Cyclodextrine (Kap. 40.8.2) als Trennphasen eingesetzt werden.

Abb. 37.5. Gaschromatogramm einer Standardmischung von N-Pentafluorpropionyl-DL® aminosäureisopropylester (Trennbedingungen: Glaskapillare belegt mit Chirasil-Val = N-Propionyl-L-valin-tbutylamid-polysiloxan, Temp. 90 - 200 °C, 4 °C / min, Flammenionisationsdetektor)

37.8 Reaktionen 37.8.1

Bildung von Salzen und Komplexen

Als Ampholyte bilden Aminosäuren sowohl mit Säuren als auch mit Laugen Salze. CH 3 H3N CH CO2H Cl Alanin-hydrochlorid

+ HCl

CH3 H 3N CH CO2 Alanin

+ NaOH

− H2O

CH3 H 2N CH CO2 Na Alanin-Natriumsalz

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800

37 Aminosäuren

Trifunktionelle basische Aminosäuren wie Lysin, Histidin, aber auch Cystein kommen weniger als Basen, sondern meist in Form der stabileren Hydrochloride in den Handel, während Glutaminsäure meist als "Glutamat" (Mononatriumsalz) gehandelt wird. Beim Erhitzen wäßriger Aminosäure-Lösungen mit Kupfer(II)-oxid oder Kupfer(II)-Salzen kristallisieren tiefblaue Komplexsalze. O

H2 N

O

O

H2 N

O

NH2

Cu

Cu

H2N

N O O H2 Diglycin-Kupfer(II)-Komplex

N O O H2 Dilysin-Kupfer(II)-Komplex

Diese Komplexierung kann man z. B. beim Lysin für selektive Reaktionen an der ε-Amino-Gruppe ausnützen, da durch den im alkalischen pH-Bereich stabilen Komplex die α-Amino- und α-Carboxy-Funktionen geschützt sind. Für die Wasserenthärtung bzw. zu Titrationen setzt man die polyvalenten Aminosäuren und Komplexbildner Nitrilotriessigsäure [Trilon A, Tris-[carboxymethyl)amin, N(CH2COOH)3] und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA, Trilon B, Titriplex III) ein. Beide bilden im Gegensatz zu den Proteinaminosäuren auch mit Calcium(II)- und Magnesium(II)-Ionen stabile, wasserlösliche und farblose Komplexe. H2N CH 2 CH2 NH2 + 4 CH2O , + 4 HCN

Ethylendiamin

STRECKER-Synthese 1.) + 8 H2O , − 4 NH3 2.) + 4 NaOH , − 4 H2O

CH2 CN

NC H 2C N CH 2 CH2 N

N CH 2 CH2 N CH2 CO2 Na Ethylendiamintetraessigsäure-Tetranatriumsalz

CH2 CN Ethylendiamintetraessigsäurenitril

Na O2C H 2C

NC H 2C

37.8.2

CH2 CO2 Na

Na O2C H 2C

Veresterung

Von den Estern der Aminosäuren sind die Methyl-, Ethyl-, t-Butyl- und Benzylester von Bedeutung. Als stabile Ammonium-Salze sind sie nach üblichen Methoden zugänglich, z. B.: CH 3 H3N CH CO2

CH 2 CO2 + 2 C2H 5OH

Asparaginsäure

CH 2 OH H3N CH CO2 Serin

Benzylalkohol

CH(CH 3)2 H3N CH CO2 Valin

+

H2C C(CH 3)2

Isobuten (Methylpropen)

Alaninmethylester-hydrochlorid

CH 2 CO2C 2H 5

+ 2 SOCl2 − HCl , − 2 SO2

+ H3C

+ HO CH2

H3N CH CO2CH3 Cl

− H2 O

Alanin

H3N CH CO2

CH 3

+ HCl

+ CH3OH

SO3H

− H2 O azeotrope Destillation

H2SO4 (konz.)

H3N CH CO2C2H5 Cl Asparaginsäurediethylesterhydrochlorid

CH 2 OH H3N CH CO2CH2

H 3C

SO3

Serinbenzylester-tosylat

CH(CH 3)2 H3N CH CO2C(CH3)3 HSO4 Valin-t-butylester-hydrogensulfat

+ 2 NaOH (H2O) − Na2SO4

CH(CH 3)2 H2N CH CO2C(CH3)3 Valin-t-butylester

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37.8

Reaktionen

801

Freie t-Butylester sind aufgrund der sterisch abgeschirmten Ester-Gruppe im alkalischen Bereich stabil; sie können aber leicht durch Protonierung (z. B. mit Trifluoressigsäure) wieder in Isobuten, Kohlendioxid und Aminosäure zerlegt werden. Benzylester haben den Vorteil, daß sie durch katalytische Hydrierung (H2 / Pd) oder durch Bromwasserstoff / Eisessig spaltbar sind. Die Methyl-, Ethyl- und Benzylester besitzen als freie, farblose, ölige Basen einen charakteristischen Amin-Geruch und sind instabil. Sie dimerisieren unter Alkohol-Austritt zu Dioxopiperazinen oder polymerisieren. NH2 O

OC2H 5

H5C 2O +

O

H N

− 2 C 2H 5OH

H 2N

O

O

NH 3

− 2 H2O

O

O

+ O

N H

O

H3N

2,5-Dioxopiperazin

37.8.3

Bildung von Lactamen

In Analogie zu γ- und δ-Hydroxysäuren, die intramolekular zu Lactonen (Kap. 19.4.2) cyclokondensieren, entstehen γ- und δ-Lactame durch thermische Dehydratisierung bzw. Abspaltung von Alkoholen aus γ- und δ-Aminosäuren bzw. -estern. Die Peptidbindungen der Lactame liegen in der energiereichen cis-Konfiguration vor. In Gegenwart von Säuren oder Basen werden die Lactame zu den Aminosäuren hydrolysiert. H2N

OC2H 5

H N

− C2H5OH

O

O

H 2N

+ H2O

OH O

− H2O γ-Butyrolactam (2-Pyrrolidinon)

α- und β-Lactame können auf diesem Wege nicht erhalten werden. Der siebengliedrige Ring des zur Polyamid-Herstellung benötigten ε-Caprolactams entsteht aus Cyclohexanonoxim durch BECKMANN-Umlagerung (Kap. 22.4.10).

37.8.4

N-Alkylierung und N-Arylierung

In basischem Medium wirkt die Amino-Gruppe von Aminosäuren als Nucleophil und kann das Halogenid in Alkylhalogeniden und aktivierten Arylhalogeniden ersetzen. R R'

X

+

H 2N CH CO2

+ NaOH − H2O , − NaX

R R'

NH CH CO2

N-Alkylaminosäure

Die Permethylierung der Amino-Gruppe liefert Betaine, "permanente" Zwitterionen, die nach dem Betain (Trimethylglycin) aus der Zuckerrübe (Beta vulgaris) benannt sind. H2N CH2 CO2

+ 3 CH3I − 3I

(H3C)3N CH 2 CO2 Betain

+ N(CH3) 3 − Cl

Cl

CH2 CO2

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802

37 Aminosäuren

N-Benzylaminosäuren sind durch reduktive Aminierung von Benzaldehyden mit Aminosäureestern zugänglich. Die Arylierung von Amino-Gruppen mit 2,4-Dinitrofluorbenzen (DNFB) verläuft als nucleophile Substitution an diesem durch die Nitro-Gruppen aktivierten Fluoraren besonders leicht (Kap. 11.2.2).

37.8.5

N-Acylierung

Durch Säureanhydride, Säurehalogenide und aktivierte Ester lassen sich Aminosäuren in N-Acylaminosäuren überführen. O H3C

CH 3

C O

H3C

+

C

− CH3−CO2H N-Acetylierung

CH 3

O O C

+

C NH C CO2H H3C CH3 N-Acetyl- α-aminoisobuttersäure O

(NaOH) + [H+]

H2N CH2 CO2

C NH CH 2

− HCl N-Benzoylierung

Cl

CH3

O

Pyridin als Base

H 2N C CO2

CO2H

N-Benzoylglycin (Hippursäure)

Das als Hippursäure bekannte N-Benzoylglycin findet sich als Metabolit der Benzoesäure im Harn der Pferde (griech. ηιππου ουρον = Pferdeharn) und anderer Pflanzenfresser. N-Acetyl-L-cystein spaltet die Disulfid-Brücken in den Mucoproteinen des Bronchialsekrets, senkt dadurch dessen Viskosität und wirkt daher als Sekretolytikum (Schleimlöser) bei Erkältungskrankheiten. Enterobactin, das Lacton-Cyclotrimer des N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-L-serins, wird von Coli-Bakterien (Escherichia coli), Salmonellen (Salmonella typhimurium) und Klebsiellen (Klebsiella pneumoniae) als niedermolekularer Komplexbilder für Eisen(III)-Ionen (Siderophor) abgegeben, um bei Eisenmangel ("Stress") Eisen-Ionen aus der Umgebung durch die sechs O-Atome der drei Catechol-Reste in einem sehr stabilen, octaedrischen Komplex zu binden. HO

OH

HO

O H3C

OH

O

H N

H

N

H

N

O

O O

SH OH

N-Acetylcystein

O

OH

O

O

OH N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-L-serin

HO N

HO O

H N

O O

O

O

OH

H Enterobactin

OH

Neben N-t-Butyloxycarbonyl- (Boc) werden N-Benzyloxycarbonyl- (Z-) und N-9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe (Fmoc-) zum Schutz der Amino-Funktion bei der Synthese von Peptiden angewendet (Kap. 38.4.2). Zur Einführung der Boc-Gruppe wird anstelle des t-Butyloxycarbonylazids (Kap. 25.9) der Pyrokohlensäuredi-t-butylester (Di-t-butyldicarbonat, Boc-

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37.8

Reaktionen

803

Anhydrid) verwendet. Die Urethan-Schutzgruppen (Boc, Z und Fmoc) können schonend und racemisierungsfrei eingeführt, leicht und selektiv wieder abgespalten werden. O (H 3C)3C O C O (H 3C)3C O C O

O CO2

H N

+

(H 3C)3C O C

NaOH ( pH = 8 ) − (H 3C) 3 C−OH

N-t-Butoxycarbonyl-L-prolin (BAnion) (Boc-Pro)

Di-t-butyldicarbonat

O

O CH 2 CH(CH 3)2

CH2 O C Cl

Chlorkohlensäurebenzylester (Benzyloxycarbonylchlorid)

+

H 2N CH CO2

NaOH ( pH = 9 )

CH 2 CH(CH 3)2

CH 2 O C

− NaCl , − H 2O

NH

O

O CH 2 C 6H 5 +

NaHCO3 , (CH 3) 2)CO

H 2N CH CO2

CH 2 C 6H5

CH 2 O C

NH CH CO2

H2O , − HCl

9-Fluorenylmethoxycarbonylchlorid

37.8.6

CH CO2

N-Benzyloxycarbonylleucin (Z-Leu)

CH2 O C Cl

CO2

N

N-9-Fluorenylmethoxycarbonylphenylalanin (Fmoc-Phe)

Abbau-Reaktionen und Umfunktionierungen

Salpetrige Säure diazotiert α-Aminosäuren zu den instabilen Diazosäuren, die in α-Hydroxysäuren und Stickstoff zerfallen (VAN SLYKE-Reaktion, Kap. 22.6.2). Aus dem gasvolumetrisch gemessenen Stickstoff wurde früher der Gehalt an Aminosäuren bestimmt. Durch Diazotierung des Glycinethylester-hydrochlorids bildet sich der als Synthesereagenz nützliche mesomeriestabilisierte Diazoessigester (Kap. 23.2.1). Beim Erhitzen mit wasserfreiem "Natronkalk" werden α-Aminosäuren zu Aminen decarboxyliert: R

NaOH / CaO

H 3N CH CO2

− CO2

H2N CH2 R

β-Aminosäuren eliminieren beim Erhitzen in der Schmelze Ammoniak. − NH3

H3N CH 2 CH2 CO2

+ NH3

β-Alanin

H2C

CH

CO2H

Acrylsäure

Aminosäuren können durch Reduktion der Carboxy-Funktion mit Natriumborhydrid in Aminoalkohole übergeführt werden; diese sind auch aus Aminosäureestern mit Lithiumaluminiumhydrid zugänglich: R H3N CH CO2

NaBH4

R H 2N CH CH2OH Aminoalkohol

LiAlH4

R H3N CH CO2CH 3 Cl

Glycinol [2-Aminoethanol, R = −H], L-Valinol [R = −CH(CH3)2] und L-Phenylalaninol [R = −CH2−C6H5] bilden den C-Terminus einiger Peptidantibiotika (Kap. 38.7.2).

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804

37 Aminosäuren

Peroxyameisensäure oxidiert das Cystein zur Cysteinsäure. Der enzymatische oxidative Abbau des Cysteins im Säugetier-Organismus führt über Cysteinsäure durch deren Decarboxylierung zum Taurin, das als Amid der Cholsäure (Taurocholsäure, Kap. 44.3) in der Galle vorkommt. CO2

− CO2

H3N C H

− 3 HCO2H

CH 2 SH L-Cystein

37.8.7

CO2

+ 3 HCO3H

H3N C H

H 3N CH2 CH 2 SO3

CH 2 SO3H L-Cysteinsäure

Taurin (2-Aminoethansulfonsäure) Zwitterionen-Form

Aminosäure-Derivate als chirale Auxiliare

Aminosäuren tragen chirale Information. Deshalb werden einige Aminosäure-Derivate als chirale Auxiliare bei asymmetrischen Synthesen eingesetzt. Der Bislactimether des Dioxopiperazins aus L-Valin und Glycin war ein Beispiel (Kap. 37.6.7); ein weiteres ist das als SAMP bezeichnete Prolin-Derivat (S)-1-Amino-2-methoxymethylpyrrolidin und sein Enantiomer RAMP. SAMP wird aus (S)-Prolinmethylester durch eine vierstufige Synthese hergestellt: a

b

CO2CH3

N

N

H

CH2OH

CH2OCH 3

H

H

(S)-Prolinmethylester

c N

CH 2OCH3

CH2OCH 3

N

NO

(S)-2-Methoxymethylpyrrolidin

(S)-Prolinol

d N

NH 2

(S)-1-Nitroso-2methoxymethylpyrrolidin

(S)-1-Amino-2methoxymethylpyrrolidin "SAMP"

a : LiAlH4 , b : (H3CO)2SO2 , c : NaNO2 / H2SO4 , d : H2 / Pd / C

Mit SAMP und RAMP gelingt nach ENDERS u. a. die asymmetrische α-Alkylierung von Ketonen. Ein Beispiel ist die dreistufige Synthese des Alarmpheromons der Blattschneiderameise, (+)-(S)-4Methyl-3-heptanon. Hierbei wird 3-Pentanon mit SAMP zum SAMP-Hydrazon derivatisiert. Deprotonierung und Metallierung in α-Stellung zur Imino-Funktion des SAMP-Hydrazons gibt den intermediären Lithium-Komplex, der die diastereospezifische Alkylierung durch 1-Iodpropan steuert. Die Abspaltung des Auxiliars gelingt durch Hydrolyse des methylierten SAMP-Hydrazons mit wäßriger Salzsäure. Die Zielverbindung wird mit n-Pentan aus dem Ansatz extrahiert.

+ LiNR2 (LDA)

N N

OCH3 H H

SAMP-Hydrazon des 3-Pentanons

+

N NH2

CH2OCH3

O

− H2O

+ n-C3H7 Ι

N N

OCH 3 Li

SAMP-Hydrazon Li-Komplex

− Li Ι asymmetrische Induktion

N

H

OCH3

N

H SAMP-Hydrazon des (S)-4-Methyl-3-heptanons

1.) + CH3 Ι 2.) + H2O (HCl) , Pentan

O

H

3-Pentanon

− R2NH

−

N

CH2OCH3

NH2CH3 I

H (S)-4-Methyl-3-heptanon

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38.1

Oligo- und Polypeptide

805

38 Peptide und Proteine 38.1 Oligo- und Polypeptide Peptide entstehen durch Verknüpfungen von Aminosäuren über Peptidbindungen (Amid-Gruppen, −CO−NH−) zu einem Polyamid. Peptide aus 2 - 9 Aminosäuren (Di-, Tri-, Tetra- bis Nonapeptide) bezeichnet man als Oligopeptide. 10 - 100 Aminosäure-Bausteine bilden Polypeptide, und Proteine bestehen aus mehr als 100 Aminosäure-Resten. Für kleinere Peptidhormone und Peptidantibiotika werden Drei-Buchstaben-Symbole für Aminosäuren verwendet. Proteinsequenzen werden mit den Ein-Buchstaben-Symbolen angegeben (Tab. 37.1). Die Nomenklatur der Peptide läßt sich am Beispiel eines Tetrapeptids mit N-terminalem Alanin, C-terminalem Cystein, Serin in Position 2 und Glutaminsäure in Position 3 zeigen: CO2

Seitenketten

CH 2 CH3 N -Terminus CH (protonierte H3N C Amino-Gruppe) O

H

O

CH 2

H

N

C

CH

N

CH

N

C

CH

CH2

H

O

CH2

C -Terminus CO2 (Carboxylat-Gruppe)

SH

OH Peptid-Bindungen

Ala

Ser

Glu

Cys

Typisch für Peptide aus α-Aminosäuren ist demnach eine Polyamid-Kette mit verschiedenen Seitenketten. Die Kette ohne die Reste R wird als Rumpf oder Rückgrat (engl. backbone) bezeichnet. Die Reihenfolge der Aminosäuren ausgehend vom N-Terminus bezeichnet man als Sequenz des Peptids; bei Proteinen wird die Sequenz auch als Primärstruktur bezeichnet. Die BeispielSequenz läßt sich mit vollem Namen oder abgekürzt schreiben: Alanyl-seryl-glutamyl-cystein bzw. Ala-Ser-Glu-Cys oder A S E C. Vor der C-terminalen Aminosäure stehende AminosäureReste werden somit N-Acyl-Gruppen entsprechend mit den Endungen -yl versehen. Läßt man die Konfigurationsbezeichnung weg, so bedeutet dies, daß alle α-Aminosäuren L-Konfiguration besitzen. Kommen wie in Peptidantibiotika D-Konfigurationen vor, so werden diese entsprechend gekennzeichnet, z. B. Thr-D-Glu-Val. Besonders bezeichnet werden auch selten vorkommende Verknüpfungen über Seitenkettenfunktionen, wie z. B. über die γ-Carboxy-Gruppe der Glutaminsäure im Glutathion: γ-L-Glutamyl-cysteinyl-glycin, Glu-γ-Cys-Gly oder H-Glu(Cys-Gly)-OH. Ionisationszustand oder Derivatisierung von funktionellen Gruppen an N- oder C-Termini bzw. an Seitenketten können entsprechend gekennzeichnet werden: + H2-Ala-Ser-Val-OH + H2-Ala-Ser-Val-O− −

H-Ala-Ser-Val-O H3C-CO-Ala-Ser-Val-OCH3 oder Ac-Ala-Ser-Val-OMe

protoniertes Tripeptid Zwitterionenform Tripeptid-Anion N-acetylierter Tripeptidmethylester

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806

38 Peptide und Proteine

38.2 Struktur der Peptidbindung RÖNTGEN-Strukturanalysen von Peptiden ergeben in der Amid-Ebene meist eine trans-Konfiguration der α-C-Atome von zwei über eine Peptidbindung α-C-CONH-α-C verknüpften αAminosäuren (Abb. 38.1). In der (E/Z)-Nomenklatur hat die trans-Peptidbindung (Z)-Konfiguration bezüglich des im Vergleich zum α-C-Atom höherrangigen Carbonyl-O-Atoms. Die cisKonfiguration ist weniger günstig; sie wird oft in Prolylpeptiden gefunden.

Abb. 38.1. Bindungslängen (in nm) und Bindungswinkel der trans-Peptidbindung

Die planare Anordnung, Bindungswinkel um 120° sowie eine CN-Bindungslänge von 132.5 pm (CN-Einfachbindung 148.7 pm, CN-Doppelbindung 127 pm) machen deutlich, daß die PeptidBindung partiellen Doppelbindungscharakter besitzt. Eine (E)/(Z)-Isomerisierung benötigt daher eine Aktivierungsenergie von etwa 90 kJ / mol. 1

Cα

H C

O

∆E ~ 90 kJ / mol

1

2

Cα

N

Cα C

2

Cα

trans (Z) begünstigt

cis (E) selten

H C

H

O E/Z-Isomere

Cα

N O

Cα

N

H C

Cα

N

O

Cα

mesomere Grenzformeln

Die Elektronendichteverteilung läßt sich durch zwei mesomere Grenzformeln bzw. ein π-Molekülorbital beschreiben. Dessen Knotenebene ist die Ebene der sechs Atome einer Peptid-Bindung, der Teilstruktur α-C−CONH−α-C mit sp2-Hybridisierung des Carbonyl-C- und Amid-N-Atoms. Wie andere Carbonsäureamide oder Ester sind Peptide in stark sauren oder alkalischen Lösungen hydrolyseempfindlich. Dies ist aufgrund der leichten Protonierbarkeit des Carbonyl-O- bzw. dem durch Nucleophile angreifbaren Carbonyl-C-Atom verständlich.

38.3 Konformation (Sekundärstruktur) von Polypeptid-Ketten 38.3.1

RAMACHANDRAN-Diagramme

Die relativ starre, planare trans-Konfiguration der Peptidbindung und eingeschränkte Rotationsfreiheiten bei Drehung um die α-CN-Bindung (Parameter: Interplanarwinkel ϕ) sowie um die αCC-Bindung (Parameter: Interplanarwinkel ψ) führen zu bevorzugten räumlichen Strukturen von Polypeptidketten.

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38.3

Konformation (Sekundärstruktur) von Polypeptid-Ketten

807

Abb. 38.2. Rotationen um die α-CN- und α-CC-Bindung einer Aminosäure in einer Peptidkette

Abb. 38.3. RAMACHANDRAN-ψ / ϕ -Diagramm (vereinfacht) mit erlaubten (dunkel) und verbotenen (weiß) Winkelgebieten: αR rechtsgängige (z. B. Myoglobin) und αL linksgängige α-Helix; β antiparalleles β-Faltblatt wie in Seide; C-Tripelhelix wie in Kollagen; P Polyprolin-Helix; 310-Helix und π-Helix

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808

38 Peptide und Proteine

Betrachtet man bei einem Tripeptid die Rotationen ϕ und ψ, welche vom α-C-Atom der zentralen Aminosäure aus gesehen jeweils im Uhrzeigersinn möglich sind, so ergeben sich bei einer Reihe von Winkelkombinationen energetisch besonders ungünstige Konformationen. Es überlappen sich z. B. bei ψ = 0°, ϕ = 180° die Berührungsradien der beiden Carbonyl-O-Atome, bei ψ = 180°, ϕ = 0° dagegen die an N gebundenen H-Atome (Abb. 38.2). Begünstigte Konformationen resultieren andererseits bei ϕ- und ψ-Winkeln um 120°. Mit Hilfe von Modellrechnungen unter Berücksichtigung der VAN DER WAALS-Radien lassen sich alle Winkelkombinationen untersuchen. Es resultiert ein ψ/ϕ-Diagramm (RAMACHANDRAN-Diagramm), das erlaubte und verbotene Winkelkombinationen darstellt (Abb. 38.3). Eine Peptidkette einer bestimmten Sequenz (Primärstruktur) ist somit entsprechend der Art ihrer Bausteine in den Freiheitsgraden der Rotationen um α-C−N und α-C−C eingeschränkt. Es bilden sich neben "ungeordneten" Bereichen energetisch besonders stabile Strukturen aus. Ausgehend von diesen geordneten Sekundärstrukturen kann eine Peptidkette bei ihrer durch Wärme, Lösemittel oder Salze induzierten Auffaltung eine ρ-Konformation (ρ von engl. random = zufällig; statistisches Knäuel) einnehmen. Polypeptid-Ketten aus gleichen Bausteinen (Homopolypeptide) kehren bei Wiederherstellung der früheren Parameter (Temperatur, Lösemittel, Salzkonzentration, pH u. a.) wieder in die energetisch günstigere, geordnete Konformation zurück. Auch viele natürliche Proteine sind zu solchen reversiblen Konformationsänderungen befähigt. Zwei dieser geordneten Sekundärstrukturen, α-Helix und β-Faltblatt, sind von besonderer Bedeutung.

38.3.2

α-Helix

Polypeptid-Ketten können sich in verschiedenen Typen von Helices (schraubenförmige Konformationen) anordnen. Die α-Helix als rechtsgängige Schraube (Abb. 38.4) tritt häufig auf, z. B. im Keratin der Haare und in vielen Proteinen wie Hämoglobin, Myoglobin und Enzymen. Vier, genau genommen 3.6 Aminosäure-Reste beteiligen sich an einer Windung der α-Helix. Die planaren Peptidbindungen sind so angeordnet, daß sich die Dipole aller Carbonyl-Gruppen in gleicher Richtung entlang der Helixachse erstrecken, während sich alle N−H-Bindungen entgegengesetzt ausrichten (Abb. 38.4). Dies ermöglicht eine spannungsfreie stabile Konformation, die durch Wasserstoffbrücken stabilisiert wird. Jede Wasserstoffbrücke schließt einen 13-gliedrigen Ring (Abb. 38.5, 38.6). Systematisch wird die α-Helix daher auch als 3.613-Helix bezeichnet.

Abb. 38.4. Stab- und Kugel-Stab-Modell der α-Helix des Tetrapeptids Ala-Gly-Ala-Gly. Das eingezeichnete Spiralband im Kugel-Stab-Modell zeigt, daß sich vier (3.6) Aminosäuren an einer Helixwindung beteiligen

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38.3

Konformation (Sekundärstruktur) von Polypeptid-Ketten

809

Abb. 38.5. Die α-Helix in zwei perspektivischen Ansichten. Links ist der 13-gliedrige Ring dieser 3.613-Helix durch Bezifferung der Ringglieder angedeutet (vgl. dazu Abb. 38.6, nach DICKERSON und GEIS)

Abb. 38.6. Schematische Darstellung einer der Wasserstoff-Brücken von einer Helixwindung zur nächsten bei verschiedenen Helixtypen (nach DICKERSON und GEIS)

38.3.3

α-Keratin-Struktur

Mit Hilfe der Licht- und Elektronenmikroskopie und durch RÖNTGEN-Beugungsmuster ließ sich nachweisen, daß die längs in der Faser angeordneten, abgestorbenen Zellen eines Haares Makro-

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810

38 Peptide und Proteine

fibrillen enthalten (Abb. 38.7). Makrofibrillen sind Faserbündel, die aus Hunderten von Mikrofibrillen bestehen. Mikrofibrillen sind Kabel aus elf Strängen von Protofibrillen. Sie enthalten drei rechtsgängige α-Helices (Sekundärstruktur), die wie in einem Seil schraubenförmig umeinander gewunden sind. Diese supramolekulare Struktur verkörpert eine linksgängige Superhelix. Die Helices sind über Disulfid-Brücken von Cystin-Resten miteinander verbunden (Quervernetzung in der sog. Tertiärstruktur). Bei der elastischen Dehnung eines Haares werden die parallel zur Faserachse liegenden Helices gestreckt, bis die Wasserstoffbrücken (Abb. 38.6) brechen. Die Peptidketten können jedoch in ihre ursprüngliche Konformation zurückkehren, da sie über Disulfid-Brücken kovalent quervernetzt sind und so ihre Lage nicht allzu sehr verändern. Bei der Herstellung von Dauerwellen bleiben andererseits die Helices im Haar weitgehend intakt, die Disulfid-Brücken werden reduziert und ordnen sich entsprechend der äußeren Krafteinwirkung neu an. Die harten α-Keratine der Hörner, Krallen und Hufe enthalten besonders viel Cystin; die weicheren Hautkeratine sind weniger stark quervernetzt.

Abb. 38.7. Schematischer Aufbau eines Haares mit Zellen, Makrofibrillen, Mikrofibrillen, Protofibrillen und αhelikalem α-Keratin (nach DICKERSON und GEIS)

Auch im Kollagen von Haut, Sehnen und Blutgefäßen bilden helikale Strukturen (Tropokollagen) die Grundelemente. Tropokollagen enthält drei linksgängige einsträngige Helices, die sich umeinander winden und eine Superhelix (Tripelhelix) bilden. Diese Kollagen-Tripelhelix besteht aus langen, alternierenden Sequenzen, z. B. (−Gly−X−Pro−)n ; sie enthält oft auch Hydroxyprolin. Im Gegensatz zur α-Helix, die keinen Prolin-Einbau zuläßt, sind die Kollagen-Helices etwas gestreckt. Wasserstoffbrücken und kovalente Vernetzungen durch Bildung von Iminen liegen zwischen den Helixsträngen.

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38.3

Konformation (Sekundärstruktur) von Polypeptid-Ketten

38.3.4

811

β-Faltblatt

In der β-Faltblatt-Konformation ordnen sich Peptid-Bindungen und α-C-Atome wellblechartig an, so dass die Seitenketten alternierend auf oder unter dem "Wellblech" liegen (Abb. 38.8). Verbindet man zwei in einer Ebene parallel nebeneinander, aber mit entgegengesetzter Sequenzrichtung angeordnete Peptidketten durch Wasserstoffbrücken, so erhält man eine antiparallele Faltblattstruktur (Abb. 38.9). Auch diese Konformation erinnert an ein Wellblech, auf dessen schrägen Ebenen jeweils längs die Wasserstoffbrücken der Peptidbindungen liegen. Auf den Erhebungen und in den Rillen sitzen die α-C-Atome mit ihren nach oben bzw. unten abstehenden Seitenketten.

Abb. 38.8. Stab- und Kugel-Stab-Modell der β-Faltblatt-Konformation des Hexaalanins

Abb. 38.9. Antiparallele β-Faltblattstruktur (nach DICKERSON und GEIS)

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812

38 Peptide und Proteine

Das Seidenfibroin ist ein β-Keratin mit der Sequenz −(Gly−Ser−Gly−Ala−Gly−Ala)n−. Viele wellblechartig angeordnete Monoschichten (Sekundärstruktur) sind zu sehr stabilen Proteinpolyschichten (Tertiärstruktur) übereinandergestapelt (Abb. 38.10). Da sich in der Seide die Sequenz periodisch wiederholt, ergibt sich bei der dreidimensionalen Schichtung ein hoher Ordnungsgrad. Die Methyl-Gruppen von Alanin bzw. die H-Atome von Glycin liegen abwechselnd zwischen den "Wellblechen", was eine Verzahnung der Schichten durch VAN-DER-WAALS-Kräfte und damit die Geschmeidigkeit der Seidenfaser bewirkt. Aufgrund der bereits weitgehend entlang der Faserachse ausgestreckten Peptidketten ist die Faser sehr kräftig, da die Zugbeanspruchung direkt auf die kovalenten Bindungen wirkt. Seidenfasern mit einem hohen Anteil an der erwähnten Sequenz und wenig sperrigen Gruppen zwischen den Schichten sind deshalb sehr elastisch und wenig dehnbar.

Abb. 38.10. Ineinandergreifen der Alanin-Seitenketten in der Monoschichten-Struktur der Seide (nach DICKERSON und GEIS)

38.3.5

Physikalische Methoden zur Strukturbestimmung

Aus der RÖNTGEN-Struktur von Kristallen und durch NMR-Spektroskopie von Lösungen der Peptide und Proteine folgt, daß die im Kristall gefundene Konformation in Lösung weitgehend erhalten bleibt. Es sei denn, man zerstört die Sekundärstruktur durch drastische Lösemittel- oder Temperatureinflüsse. Zur Konformationsbestimmung von Peptiden und Proteinen in Lösung eignet sich die hochauflösende, zwei- und dreidimensionale NMR-Spektroskopie (500 - 900 MHz). Die räumliche Nachbarschaft von Atomen bzw. Atomgruppen im (13C,15N-markierten) Protein ergibt sich durch quantitative Auswertung der Kern-OVERHAUSER-Effekte (NOE, Kap. 28.5.11) und des H-Brückenmusters; der resultierende Datensatz ist die Basis einer Moleküldynamiksimulation des Proteins. Einfach und schnell lassen sich Sekundärstrukturanteile von Polypeptiden mit dem Circulardichroismus (CD) abschätzen. Sofern sich in der Nachbarschaft eines Chromophors Asymmetriezentren befinden, wird links- und rechts circular polarisiertes Licht unterschiedlich stark absorbiert. Der Carbonyl-Chromophor der Peptidbindung befindet sich in asymmetrischer Umgebung. Daher werden im UV zwei CD-aktive Elektronenübergänge, ein schwacher nπ*-Übergang und ein starker ππ*-Übergang beobachtet. Die Wechselwirkung des eingestrahlten circular polarisierten

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38.4

Methoden der Peptidsynthese

813

Lichts mit den Elektronen der Peptidcarbonyl-Gruppe hängt von der Lage der Carbonyl-Gruppe und damit der Konformation ab. CD-Banden werden als COTTON-Effekte bezeichnet.

a

b

Abb. 38.11. (a) Circulardichroismus-Spektren von Polypeptiden in α-helikaler 1, β-Faltblatt 2 und "ungeordneter" ρ-Konformation 3; (b) CD-Spektrum von Pottwal-Myoglobin ( 70 % α-Helix; Kap. 38.8.3)

Rechtsgängig α-helikale Polyaminosäuren liefern CD-Spektren (Abb. 38.11) mit einem negativen COTTON-Effekt bei λ = 223 nm (nπ*-Übergang), einer weiteren negativen CD-Bande bei 207 nm sowie einer positiven bei 193 nm. Die beiden kürzerwelligen CD-Banden gehören zum Carbonylππ*-Übergang, welcher infolge der Helix in zwei Komponenten aufspaltet ("exciton-splitting"). Polypeptide, die bei 215 - 220 nm ein Minimum (nπ*-Übergang) und bei 195 nm ein Maximum (ππ*-Übergang) besitzen, haben dagegen eine antiparallele β-Faltblatt-Konformation (Abb. 38.11 a). Auch die "ungeordnete" Konformation eines Peptids spiegelt sich in einem charakteristischen CD-Spektrum wider. Die Auswertung des CD-Spektrums eines Proteins erfolgt durch Vergleich mit Standards bekannter α, β, und ρ-Konformationen. Die Konformationsanteile in Prozent können berechnet werden. Sekundärstrukturen lassen sich – mit Einschränkungen – auch allein aus der Aminosäure-Sequenz mit speziellen Rechenprogrammen vorhersagen.

38.4 Methoden der Peptidsynthese 38.4.1

Knüpfung der Peptidbindung

Eine Peptidbindung entsteht formal durch Kondensation der Carboxy-Gruppe einer Aminosäure mit Rest RA (= Carboxy-Komponente) und der Amino-Gruppe einer zweiten Aminosäure mit Rest

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814

38 Peptide und Proteine

RB (= Amino-Komponente). Bringt man eine N-terminal geschützte Carboxy-Komponente und eine carboxygeschützte Amino-Komponente zusammen, so bildet sich nur ein Salz: CH 3

O

CH3

O

H 3C C NH CH 2 CO2 H 3N CH CO2CH 3

H3C C NH CH2 CO2H + H2N CH CO2CH 3 H-Ala-OMe Alaninmethylester

Ac-Gly-OH N-Acetylglycin

− Ac-Gly -O / +H2-Ala-OMe

Die als Peptidkupplung bezeichnete Knüpfung einer kovalenten Peptidbindung erfolgt immer durch nucleophilen Angriff der Amino-Gruppe mit ihrem freien Elektronenpaar am elektronenarmen, "aktivierten" Carboxy-C-Atom. Stark elektronenziehende Reste am Carboxy-C-Atom bewirken diese Aktivierung durch Lockerung der CO−Acyl-Bindung, z. B. in Aziden, Aktivestern, gemischten Anhydriden und Carbodiimid-Addukten (Abb. 38.12). Bei der Kupplung der C-terminal über das Säureazid aktivierten Carboxy-Komponente mit einer Amino-Komponente wird das Azid-Ion freigesetzt. Aus Carboxy-Komponente und einem Chlorkohlensäurealkylester entstehen in Gegenwart einer tertiären Base gemischte Anhydride; als Kohlensäure-Derivate setzen diese bei der Peptidkupplung mit der Amin-Komponente Kohlendioxid und Alkohol frei. 2-Nitrophenylester aktivieren (positivieren) die Carboxy-Gruppe wegen des (−)M-Effekts der Nitro-Gruppe unter Mitwirkung des Carbonyl-Sauerstoff-Atoms, so daß die AminoGruppe das Phenolat leicht substituiert.

RA

+

C

N

O O

Aminolyse des Esters ("Kupplung")

H

O

RA

RB

H

O

H

C

N

O

H

RB

RA

H

C

N

O RB

RA

C

OH

N

RB

H

− O2N

O2N

N

O

Peptid-Bindung

O

O a

R

+ H2N−NH2

C

− R'−OH

O R'

O

O

+ HO−N=O

C

R

NH NH2

R

− 2 H2O

Azid

C N N N

O O b

R

Cl

[( H5C2) 3N ]

+ R1 O C

C O H

− HCl

O

R

C

O

C

gemischtes Anhydrid

O R1

O R2

O c

R

+

C O H

N C N

R

O C F

O H

NH R 2

F

+ HO

C

Carbodiimid-Addukt

N R2

C

R2

O d

O R

O F

F

F

R

C

F

F

O

Pentafluorphenylester F

F

F 1

Abb. 38.12. Methoden der Carboxy-Aktivierung zur Peptidkupplung (R : geschützter Peptid-Rest; R = i-Butyl-; 2 R = i-Propyl-)

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38.4

Methoden der Peptidsynthese

815

Vorteilhaft ist die Kombination von N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) kombiniert mit äquimolaren Mengen N-Hydroxysuccinimid (Abb. 38.13) oder l-Hydroxybenzotriazol (HOBt). Aus der Ngeschützten Carboxy-Komponente bildet sich dabei zuerst der 1-Hydroxybenzotriazol-Aktivester, der dann nucleophil durch die Amino-Komponente angegriffen wird. Diese Kombination unterdrückt die Racemisierung und gibt nach kürzeren Kupplungszeiten bessere Ausbeuten. R X

NH

H7C3

O

CH

+

C O H

HO

+

N N

N

N

1-Hydroxybenzotriazol (HOBt)

R

N C

X

NH

CH

O +

C O

C3H7 HOBt-Ester

DIC

N N

N

O

NH

C3H7

NH

C3H7

C

Neue Kupplungsreagenzien auf der Basis von Uronium-Salzen wie 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) reagieren ohne Zusatz von Carbodiimid direkt mit der N-geschützten Aminosäure zum HOBt-Aktivester und Tetramethylharnstoff. (H3C) 2N TBTU

(H3C) 2N

C

O

N

N

N

BF4

Aminosäuren sind di- bis trifunktionell; deshalb müssen alle Gruppen, die nicht an der chemischen Kupplungsreaktion teilnehmen dürfen, vorübergehend durch Schutzgruppen blockiert werden. Eine chemische Peptidsynthese umfaßt somit folgende Schritte (Abb. 38.13): Einführung von Schutzgruppen, Aktivierung und Kupplung, Abspaltung der Schutzgruppen. Bei der exemplarischen Dipeptidsynthese nach Abb. 38.13 werden die t-Butyloxycarbonyl-Gruppe (Amino-Schutzgruppe) und der Methylester (Carboxy-Schutzgruppe) eingesetzt. Die t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe (Boc) hat den Vorteil, daß sie in sauerem Medium quantitativ unter Freisetzung von gasförmigem Isobuten (Methylpropen) und Kohlendioxid abspaltbar ist. Peptidmethylester lassen sich wie andere Carbonsäureester mit 1 N NaOH in Dioxan verseifen. Entfernt man auf der Stufe des vollgeschützten Dipeptids selektiv nur die Methylester-Gruppe durch Verseifung, so kann das entstandene N-terminal geschützte und C-terminal freie Dipeptid nach Aktivierung seiner Carboxy-Gruppe mit einem weiteren Aminosäureester zum Tripeptid gekuppelt werden. Nach selektiver acidolytischer Entfernung der t-Butyloxycarbonyl-Gruppe wäre andererseits eine N-terminale Kettenverlängerung möglich.

38.4.2

Schutzgruppen

Die Herstellung eines größeren Peptids erfordert sorgfältige Überlegungen zur "Strategie" (Reihenfolge der Verknüpfungsstellen) und "Taktik" (Schutzgruppenkombinationen).

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816

38 Peptide und Proteine

N -terminale Aminosäure

C -terminale Aminosäure

CH 3

H 3N

CH H 3N Einführung der Schutzgruppen

+

CO2

CH

CH(CH3)2

(H3C) 3C O C O

CO2

− H2O

+ CH3OH [HCl]

pH = 8 - 10

(H3C) 3C O

CH3

H 3N

CH (H 3C)3C O CO N

CO2H

CH

CO2CH3

CH(CH3)2

H O

Aktivierung

+ HO N

− HCl

DIPEA

, DIC

O

CH3 CH (H 3C)3C O CO N

C

H

O

O

O +

N

H 2N

CH

CO2CH3

CH(CH3)2

O

N-Hydroxysuccinimidyl-Aktivester

O − HO N

Kupplung O

CH3

H

CH

N

CO2CH3

(H 3C)3C O CO N

C

CH

H

O

CH(CH3)2

N- und C- geschütztes Dipeptid

Abspaltung der Schutzgruppen

−

a) Hydrolyse [ OH ] b) Acidolyse [H+]

+ H2O , − CH3OH − CO2 , − (H3C) 2C=CH2

CH3

H

CH H3N

N

CO2

C

CH

O

CH(CH3)2

Abb. 38.13. Schema der Synthese des Dipeptids Alanyl-valin unter Verwendung des t-Butyloxycarbonyl- und Methylester-Schutzes sowie der Hydroxysuccinimid/Carbodiimid-Aktivester-Kupplung (DIC = N,N'-Diisopropylcarbodiimid; DIPEA = Diisopropylethylamin)

Die Amino-Funktion wird durch Urethan-Schutzgruppen wie t-Butyloxycarbonyl- (Boc), Benzyloxycarbonyl- (Z) und Fluorenylmethoxycarbonyl- (Fmoc), gelegentlich auch durch Acylierung (Trifluoracetyl, Tfa) geschützt (Tab. 38.1). Zum Schutz der Carboxy-Funktion bewährten sich die alkalisch verseifbaren Methyl- und besonders die Benzyl- (Bzl) und t-Butylester (tBu) (Tab. 38.2). Letztere sowie die Urethan-Schutzgruppen (Z und Boc) der Amino-Funktion lassen sich nach dem Peptidaufbau hydrogenolytisch (H2 / Pd) bzw. acidolytisch (HBr / CH3COOH oder HF) abspalten (Tab. 38.1 und 2); Piperidin eliminiert die Fmoc-Gruppe.

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38.4

Methoden der Peptidsynthese

817

Tab. 38.1. Die wichtigsten Schutzgruppen für die Amino-Funktion Reagenz zur Einführung

geschützte Aminosäure

Abspaltungsbedingungen starke Säuren

O

O F3 C

F3 C

O

C

NH

O C (Tfa) 2O CF3

CH2

O

O C6H5

C

Cl Benzyloxycarbonylchlorid , Z −Cl

CH2

O

C

O C O

(H3C) 3C

O

C

(H3C) 3C O

NH

Di-t-butylcarbonat, OC(OtBu)2

O Fluorenyl

O C

−

+

−

+

+

−

−

+

+

+

+

−

−

−

−

−

+

+

+

CO2H

R CH

CO2H

t-Butyloxycarbonyl- , Boc-

O CH2

− CO2H

R

NH CH Benzyloxycarbonyl- , Z-

(H3C) 3C O

Fluorenyl

CH

Na / NH3

Trifluoracetyl- , Tfa-

O C6H5

R

C

schwache Alkali- H2 / Kat. Säuren hydroxid

CH2

O

C

R

NH CH CO2H Fluorenylmethoxycarbonylchlorid , Fmoc −Cl Fluorenylmethoxycarbonyl- , FmocCl

Fluorenyl =

Die Nα-Schutzgruppen (Tab. 38.1) können in schwach basischen Medien unter nucleophilem Angriff der α-Amino-Gruppe am Carbonyl-C-Atom der Reagenzien eingeführt werden. Die hydrogenolytische bzw. acidolytische Abspaltung der Schutzgruppen Z und Boc setzt flüchtige Produkte frei (Toluen bzw. Isobuten und CO2). Bei der Abspaltung in saueren Medien intermediär auftretende Kationen (t-Butyl und Benzyl) werden durch Zusatz von Scavengern (Thioanisol, Ethandithiol) abgefangen, damit sie nicht die Seitenketten von Tyr und Trp alkylieren. Die 3,4Dimethyl-2-nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppe ist ein photolytisch abspaltbarer Schutz der αAmino-Funktion. Tab. 38.2. Carboxy-Schutzgruppen Reagenz zur Einführung

geschützte Aminosäure

Abspaltungsbedingungen starke schwache Alkali- H2 / Kat. Na / NH3 Säuren Säuren hydroxid

O

CH3OH / HCl oder SOCl2 CH2N 2

R

C2H5 OH / HCl oder SOCl2

R

C O

OMe

CH3

O C O

CH2

CH3

OEt

CH2

C6H5

OBzl

−

−

+

−

Amid

−

−

+

−

Amid

+

−

+

+

+

+

+

−

−

−

O

C6H5 −CH2OH, p-Toluensulfonsäure, in Toluen, 120 °C

R

(H3C) 2C=CH2 / H2SO4

R

C O O C O

C(CH 3) 3

OBut

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818

38 Peptide und Proteine

Zum Schutz trifunktioneller Aminosäuren mit Hydroxy-, Thiol- oder heterocyclischer AminoFunktion wie in Serin, Threonin, Tyrosin, Cystein und Histidin eignet sich die Benzyl-Gruppe [als Benzylether, -thioether, N-Benzylimidazolyl- (Nim-Bzl)]. Diese Seitenketten-Schutzgruppen (Tab. 38.3) müssen über viele Reaktionsschritte stabil bleiben. Andererseits sollen am Schluß der Synthese alle Schutzgruppen ohne Zerstörung des Peptids abspaltbar sein.

Tab. 38.3. Schutzgruppen für Hydroxy-, Thiol-, Imidazolyl- und Guanidino-Funktionen

Seitenketten-Funktion

geschützte Seitenketten - Funktion CO2 CH3

Ser , Thr , Tyr −OH

H3N

CH

H3N

CH

H3N

CH

H3N

CH

CH

O

C6H5

CH2

CO2 CH2

O

C(CH3) 3

CO2 O

CH2

CC(C6H5) 3

CO2

Cys −SH

CH2

S

CH2

C6H5

CO2 H3N

CH

CH2

S

C(C6H5) 3

CH2

S

CH2

CO2 H3N

CH

O NH

C CH3

CO2 H3N

CH

H3N

CH

CO2 CH2

S

S

CO2

His

N

CH2

CH2

CH

CH2

C6H5

N

NH N

CO2 H3N

CH

NO2

N CO2 H3N

CH

H2 / Kat. oder HF oder HBr / CF3CO2H oder Na / NH3

O-t-Butylserin Ser (tBu)

CF3CO2H

O-Trityltyrosin Tyr (Trt)

CF3CO2H

S-Benzylcystein Cys (Bzl)

nur Na in flüss. NH3

S-Tritylcystein Cys (Trt)

HCl oder CF3CO2H

S-Acetylaminomethylcystein Cys (Acm)

(SCN) 2

symmetrische Cystinpeptide

Thiolyse mit HS CH2 CH2 OH oder Dithioerythrit

Nim-Benzylhistidin His (Bzl)

H2 / Pt oder Na / NH3

Nim-Dinitrophenylhistidin His (Dnp)

Thiolyse mit HS CH2 CH2 OH

O N

CH2

O-Benzylthreonin Thr(Bzl)

NO2 N

CH2

NH3

Abspaltungsbedingungen

C

N

Nim-Piperidinocarbonylhistidin

OH , H2O oder N2H4

NH

Protonierung ( pK = 13.2) + Arg (H )

entfällt

−

N CO2

Arg

H3N

CH

(CH2) 3

NH

C

NH NH

NH3

C NH2

CO2 H3N

CH

N (CH2) 3

NH

NO2

C

g

N -Nitroarginin Arg (NO2)

HF oder H2 / Pt

NH2

Nim: N-Atom des Imidazolyl-Restes; N g : N-Atom der Guanidinyl-Gruppe

Schutzgruppen müssen folgende Bedingungen erfüllen:

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38.4

Methoden der Peptidsynthese

819

Die Synthese des geschützten, gut kristallisierbaren, lagerfähigen Aminosäure-Derivats muß racemisierungsfrei unter milden Bedingungen mit hoher Ausbeute und Reinheit ablaufen. Die Schutzgruppe muß unter Bedingungen abspaltbar sein, die keine Peptidbindungen spalten oder umlagern, oder die säureempfindliche Aminosäuren wie Tryptophan zerstören. Die Schutzgruppen für Seitenkettenfunktionen müssen die Bedingungen zur Abspaltung der α-Amino- und α-Carboxy-Schutzgruppen überstehen. Schließlich sollten Schutzgruppen nicht die Löslichkeit einer wachsenden Peptidkette in den bei der Synthese verwendeten Lösemitteln herabsetzen. In der Peptidsynthese stehen für die Seitenkettenfunktionen der Glutaminsäure und Asparaginsäure oder des Lysins brauchbare Carboxy- bzw. Amino-Schutzgruppenkombinationen zur Verfügung (Tab. 38.1 und 38.2). Die Drittfunktionen von Serin, Threonin, Histidin, Tyrosin, Cystein und Arginin müssen ebenfalls geschützt werden (Tab. 38.3). Wegen der besseren Löslichkeit und zur Vermeidung von Wasserabspaltungen werden auch die Amid-Gruppen der Seitenketten von Asparagin und Glutamin geschützt, z. B. mit dem Trityl-Rest. Die in Tab. 38.1 - 3 beschriebenen Schutzgruppen bewähren sich auch bei Total- und Partialsynthesen von Peptidmimetika und anderen Naturstoffen. Abb. 38.14 verdeutlicht an einem Octapeptid den Aufwand zur Synthese einer relativ kurzen Sequenz, wenn mehrere trifunktionelle Aminosäuren unter Schutz der Seitenkettenfunktionen eingesetzt werden müssen (Tab. 38.3). Schutz der Amino-Funktion

Schutz der Imidazol-Funktion

NH Z

H

CH 2

O

N

N

N CH 2

O

H

H

C

H

O

CH 2

O

C

H

NH Trt

H

O

Trt

CH2

O

N

N CH 2

O

CH 2 N

S

N

CH 2

Schutz der N-terminalen Amino-Funktion

Schutz der C-terminalen Carboxy-Funktion

Bzl

N

CH2

H

Schutz der Thiol-Funktion

N

CH2 CH2

O

Bzl

CH2

Boc

Schutz der PhenolHydroxy-Funktion

O

H

OtBu CH2

O

CH2

t Bu O

NH NO2

O

N

N CH2

H

C

Ot Bu

HN Schutz der Guanidino-Funktion

Schutz der Carboxamido-Funktion

Schutz der Alkohol-Funktion

Schutz der

ω-Carboxy-Funktion

Lysyl − Arginyl − Histidyl − Asparaginyl − Tyrosyl − Seryl − Cysteinyl − Glutaminsäure Abb. 38.14. Zu schützende funktionelle Gruppen der Aminosäuren zur Synthese eines Octapeptids t ( Bu = t-Butyl; Bzl = Benzyl; Trt = Trityl; Z = Benzyloxycarbonyl)

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820

38 Peptide und Proteine

38.4.3

Strategie und Taktik der Peptidsynthese

Fragmentkondensation in Lösung Größere Polypeptide werden durch Fragmentkondensation aufgebaut, d. h. man verknüpft geeignet geschützte Oligopeptide an günstigen Kupplungsstellen der Sequenz. Die Oligopeptide mit je 3 - 10 Aminosäure-Resten werden durch schrittweisen Anbau von carboxyaktivierten N-geschützten Bausteinen an die jeweils freigesetzten Amino-Komponenten synthetisiert. Diese konventionelle Peptid-Synthese ist die am häufigsten benutzte Strategie bei der technischen Synthese hochreiner Peptidwirkstoffe, da jedes Zwischenprodukt isoliert, gereinigt und analysiert werden kann. Die Grenzen dieser Methode liegen in nicht vorhersehbaren Löslichkeitsänderungen der wachsenden, meist vollgeschützten Peptidketten. Dem versucht man durch geeignete Kombinationen von solubilisierenden hydrophilen oder lipophilen Schutzgruppen zu begegnen. Ligation ungeschützter Peptide zum Aufbau von Proteinen Die Synthese von Proteinen gelingt durch Verknüpfung (Ligation) ungeschützter Peptid-Teilsequenzen unter der Voraussetzung, daß eines der Fragmente (Peptid II) N-terminales Cystein enthält. Dabei wird der Thiolester des Peptids I mit dem N-terminalen Cystein des Peptids II als Thiolat-Nucleophil im Einfang-Schritt (1) zum Peptid-Thiolester umgeestert, der als Aktivester unter SiN-Acyl-Verschiebung (2) die Peptid-Bindung zwischen den Fragmenten I und II knüpft. O Carboxy-Komponente H2N Peptid I

S + S

R

Amino-Komponente

N

CH2

C6H5

Peptid II CO2H

NH 3 H

− RSH

(1) O H2N Peptid I

R =

O

S

SH H

O

O N

NH 2 H Peptid-Thiolester

Peptid II CO2H

(2)

H 2N Peptid I

N

N H

Peptid II CO2H

O

Synthese von Peptiden unter Verwendung von Polymer-Trägern Zur Synthese von Peptiden an fester Phase (Festphasen-Peptid-Synthese nach MERRIFIELD, 1963) wird die C-terminale Aminosäure mit einem in allen Lösemitteln unlöslichen Polymer-Träger (hydroxymethyliertes Polystyren, mit 1 % Divinylbenzen zur Quervernetzung, Kap. 36.8.3) verestert. An diesen Aminosäure-Polymer-Ester wird eine Aminosäure nach der anderen geknüpft. Die schrittweise aufgebaute Peptidkette wird nach beendeter Synthese von dem polymeren Trägermaterial abgespalten (Abb. 38.15). Zwischen Träger und Peptid können Ankergruppen unterschiedlicher Reaktivität und Spezifität z. B. auch für eine Peptidamid-Synthese eingebaut werden. Eine Festphasen-Synthese bietet mehrere Vorteile: Die während der gesamten Synthese kovalent mit dem unlöslichen Polymer verbundene Peptidkette wird nach jedem Reaktionsschritt durch einfaches Abfiltrieren und Auswaschen von überschüssigen Reaktionskomponenten und Nebenprodukten befreit. Die Zugabe der Reagenzien und Lösemittel, das Schütteln der heterogenen Reaktionsmischung und das Abfiltrieren ist in einer automatischen Peptidsynthese-Apparatur programmier- und steuerbar.

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38.4

Methoden der Peptidsynthese

821

Unlöslicher Träger (Polystyren-Divinylbenzen-Copolymer, PS-DVB)

Einführung der Ankergruppe

Chlormethylierung

R1 CH (H3C)3C O CO NH

+

CO2 Cs

Veresterung der ersten Aminosäure mit dem Träger

(1)

Cl

ClCH 2

O CH 3 / SnCl4

CH 2

− CsCl

R1 CH (H3C)3C O CO NH

C

O

CH 2

O Abspaltung der N-Schutzgruppe und Neutralisation

(2)

1.) + CF3CO2H , − CO2 , − (H3 C) 2C=CH2 2.) + N(C2H 5) 3 , − CF3CO2

−+

NH(C2H 5) 3

R1 (H3C)3C O CO NH

CH

CH

CO2H

+

H2N

C

Kupplung der zweiten Aminosäure

(3)

1.) + H7 C3− N=C=N−C3H 7(DIC) 2.) − H7 C3−NH−CO−NH−C 3H7

R1

O (H 3C)3C O CO NH

C

CH R2

Aufbau der Sequenz durch Wiederholung der Schritte (2) und (3) mit jeweils neuer Aminosäure

CH N

C

H

O

(H 3C)3C O CO NH

C

CH R2 - n

gleichzeitige Entfernung der N-Schutzgruppen und Abspaltung vom Träger

(4)

+

H NH CH R2 - n

CH 2

CH N

C

O

CH 2

nH

O

Br

CH 2

HBr / CF3CO2H

R1

O CO2

O

R1

O

+

CH 2

O

R2

CH 3 H2C C CH 3

O

CH

C N

CO2H

+

nH

Abb. 38.15. Reaktionsschritte bei der Festphasen-Peptidsynthese nach MERRRIFIELD (1963). Ein Synthesezyklus zur Kettenverlängerung um eine Aminosäure (Reaktionsschritte 2 und 3) dauert etwa 20 min (PS-DVB = Polystyren, quervernetzt mit 1-2 % Divinylbenzen). Anstelle der Boc- werden zunehmend Fmoc-Aminosäuren bei Festphasen-Synthesen eingesetzt, da die Fmoc-Abspaltung mit Piperidin einen zusätzlichen Neutralisierungsschritt erspart und zuletzt mildere Abspaltungsbedingungen möglich sind.

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822

38 Peptide und Proteine

Selbst bei einem Überschuß von Reagenzien sind quantitative Umsetzungen oft nicht erzielbar. Deshalb können durch unvollständige Kupplungsreaktionen laufend kürzere Fragmente entstehen; auch unkontrollierbare Nebenreaktionen an den Seitenketten spielen sich ab. Dies führt besonders beim Aufbau aggregierender und längerer Peptide (mehr als 40 Aminosäuren) zu einem nicht mehr zu reinigenden Peptidgemisch. Da die Synthesefehler zu sehr nahe verwandten Analoga der gewünschten Sequenz ("Fehlsequenzen") führen, ist ihre Detektion selbst mit HPLC-MS ausgesprochen schwierig. Hydrophile Polymerträger eignen sich sowohl für repetitive Synthesen als auch für Bioassays direkt am Harzkügelchen. Zur repetitiven Peptid-Synthese nach BAYER und RAPP wird Polyethylenglykol (PEG), H−[O−CH2−CH2−]nOH, am polymeren Träger Polystyren aufgepfropft, eingesetzt. Das in Wasser und fast allen organischen Lösemitteln, ausgenommen in Ether und Alkanen, lösliche PEG erfüllt die Funktion eines Peptid-Trägers mit solubilisierenden Eigenschaften auf die wachsende Peptidkette. Druckstabile Peptidträger dieser Art erlauben automatisierte Durchflußsynthesen von Peptiden und Oligonucleotiden mit Kupplungszeiten von nur wenigen Minuten. Das auf den ersten Blick überraschend einfache Festphasen-Syntheseprinzip bietet sich zur gleichzeitigen, automatisierten Herstellung von mehreren hundert definierten Peptiden an (simultane bzw. multiple, parallele und kombinatorische Synthese von Peptiden).

38.4.4

Kombinatorische Synthese

Die Chance, ein neues als hochwirksames Medikament anwendbares Oligopeptid zu finden, ist gering; gleiches gilt für andere Wirkstoffklassen. Zahlreiche Varianten einer Leitstruktur müssen hierzu einzeln hergestellt, gereinigt und auf ihre Wirksamkeit geprüft werden. Dieses Vorgehen bei der Suche nach neuen Wirkstoffen ist ziemlich ineffizient. Eine zeitsparende Alternative ist die kombinatorische Synthese. Dieser Begriff steht für verschiedene Methoden zur simultanen Darstellung vieler Varianten eines Grundgerüstes ("Scaffolds"). Ziele solcher Synthesen sind kombinatorische "Verbindungsbibliotheken", die bezüglich ihrer Wirkungen auf ein biologisches Zielmolekül ("Target"), z. B. auf die Hemmung eines Enzyms, untersucht werden. Zeigt sich ein Test positiv, werden die wirksamen Verbindungen ("Hits") identifiziert und gezielt hergestellt. Die kombinatorische Synthese entwickelte sich aus der Festphasen-Synthese von Peptiden nach MERRIFIELD. Bei der "Split-Mix"-Methodik (Abb. 38.16) werden die Edukte A1, A2 und A3 in drei getrennten Reaktionen ("split") kovalent an ein Polymer ( ) gebunden. Es entstehen drei Produkte ( A1, A2, A3), die als Gemisch in drei getrennten Reaktionsgefäßen ("split") jeweils mit den Edukten B1, B2 und B3 zu neun neuen Produktvarianten des Typs AB reagieren. Diese werden erneut zusammengegeben ("mix") und in drei Reaktionsgefäßen in drei Reaktionen mit den Edukten C1, C2 und C3 zu 27 Produkten (neun pro Reaktionsgefäß) umgesetzt. Nach Abspaltung der Produkte vom Polymerträger erhält man eine "Bibliothek" von 27 Verbindungen. Die Durchführung einer kombinatorischen Festphasen-Peptid-Synthese würde z. B. aus neun Aminsäuren A1, A2, A3, B1, B2, B3 und C1, C2, C3 am Polystyren-Divinylbenzen-Träger nach kurzer Bearbeitungszeit (wenige Stunden) eine kombinatorische Bibliothek aus 27 Tripeptiden ergeben. Ein wichtiges Merkmal der Split-Mix-Methode ist, daß auf jedem Polymerkügelchen (engl. bead) nur ein Produkt entsteht ("one bead – one compound"), dessen Menge bereits für Tests und Analytik ausreicht. Somit können einzelne Polymerkügelchen auf ihre Wirksamkeit untersucht werden. Durch gleichzeitige Kupplung aller 20 Proteinaminosäuren in allen Positionen eines Hexapeptids sind 206 = 64 000 000 verschiedene Hexapeptide als Mischung herstellbar. Solche Mischungen

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38.5

Methoden der Peptid-Sequenzierung

823

sind für biologische Tests bereits zu komplex; deshalb wird mit kleineren Subbibliotheken und mit Peptidmimetika systematisch nach neuen Leitstrukturen für die Pharmaentwicklung gesucht. Polymer 3 Reaktionen mit A1, A2, A3 3 Produkte in drei Kölbchen

A1

A2

A3

3 Produkte in einem Kölbchen ("Mix")

A1

A2

A3

3 Reaktionen mit B1, B2, B3 ("Split") 9 Produkte in drei Kölbchen

9 Produkte in einem Kölbchen ("Mix")

A1B1 A2B1 A3B1

A1B2 A2B2 A3B2

A1B3 A2B3 A3B3

A1B1 A2B1 A3B1

A1B2 A2B2 A3B2

A1B3 A2B3 A3B3

3 Reaktionen mit C1, C2, C3 ("Split")

27 Produkte in drei Kölbchen

Abspaltung vom Polymerträger

A1B1C1 A2B1C1 A3B1C1 A1B2C1 A2B2C1 A3B2C1 A1B3C1 A2B3C1 A3B3C1

A1B1C2 A2B1C2 A3B1C2 A1B2C2 A2B2C2 A3B2C2 A1B3C2 A2B3C2 A3B3C2

A1B1C3 A2B1C3 A3B1C3 A1B2C3 A2B2C3 A3B2C3 A1B3C3 A2B3C3 A3B3C3

"Bibliothek aus 27 Verbindungen"

Abb. 38.16. Split-Mix-Methode zur kombinatorischen Synthese einer Bibliothek von 27 Verbindungen des Typs ABC. Schwarze Punkte bedeuten die als Perlpolymerisate eingesetzten Polymerträger, Rechteck-Umrandungen die Reaktionsgefäße.

38.5 Methoden der Peptid-Sequenzierung 38.5.1

Reinigung von Peptiden

Zur Aufklärung der Primärstruktur von Proteinen wurden spezielle Abbaumethoden und Endgruppenbestimmungen entwickelt. Vor jeder Sequenzierung müssen die Peptide mit verschiedenen Methoden gereinigt werden (Tab. 38.4). Der Erfolg der Reinigungsoperationen und die Detektion des Peptids in chromatographischen Fraktionen wird anhand seiner charakteristischen Eigenschaf-

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824

38 Peptide und Proteine

ten verfolgt. Dazu eignen sich u. a. spezifische Seitengruppenreaktionen, die UV-Absorption, enzymatische oder andere biologische Eigenschaften, das Fragmentmuster nach der Hydrolyse, die Aminosäuren- und die Übergangsmetall-Analyse bei Metallproteinen, sowie die HochleistungsFlüssigkeits-Chromatographie kombiniert mit massenspektrometrischen Methoden (HPLC-MS).

38.5.2

Selektive Spaltungen von Peptidketten

Die Sequenzierung von 10 - 100 pmol Peptid kann nur bis zu einer Kettenlänge von etwa 30 Aminosäuren mit genügender Sicherheit durchgeführt werden. Daher müssen größere Proteine vorher in einheitliche Spaltstücke, sog. Partialsequenzen bzw. Fragmente übergeführt werden. Diese sollten möglichst über einige Aminosäure-Reste in ihren Sequenzen überlappen. Zu dieser Fragmentierung werden proteolytische Enzyme, sog. Proteasen bzw. C−N-Hydrolasen herangezogen. Man unterscheidet Enzyme, die mittelständige Peptidbindungen spalten (Endopeptidasen), von solchen, die schrittweise nur vom N- oder C-Terminus her spalten (Exopeptidasen). Die Endopeptidase Trypsin spaltet z. B. nur hinter den basischen Aminosäuren Lysin und Arginin; Chymotrypsin spaltet bevorzugt hinter den aromatischen Aminosäuren Tyrosin und Phenylalanin, und Pepsin liefert Di- und Tripeptid-Fragmente. Carboxypeptidasen spalten als Exopeptidasen Cterminale CONH-Bindungen. Aminopeptidasen spalten als Exopeptidasen N-terminale CONHBindungen (mit Ausnahme des N-terminalen Prolins). Tab. 38.4. Die wichtigsten Methoden zur Isolierung und Reinigung von Peptiden und Proteinen M e t h o d e

P r i n z i p

Umfällen, Umkristallisieren

Löslichkeitsunterschiede aufgrund von pH, Lösemittel u. a.

Dialyse, Membranfiltration

Diffusion durch Membranporen aufgrund unterschiedlicher Molekülgröße, als sog. Elektrodialyse aufgrund von Ladung und Molekülgröße

Gelfiltration

Chromatographische Trennung auf Säulen aufgrund der Molekülgröße (Molekularsiebe auf Polyacrylamid- oder Polyglucosid-Basis)

Ionenaustauscher-Chromatographie

Säulenchromatographische Trennung aufgrund unterschiedlicher Ladungen, Elution mit Puffern unterschiedlicher pH-Werte und Tonizität

Elektrophorese

Trennung im elektrischen Feld aufgrund unterschiedlicher Ladungen auf Polyamidgelen und in Glaskapillaren

Multiplikative Gegenstromverteilung

Automatische Vielfach-Extraktion in der CRAIG-Apparatur aufgrund unterschiedlicher Verteilungskoeffizienten in zwei nicht mischbaren Lösemittelsystemen

Verteilungschromatographie

Übertragung des Prinzips der multiplikativen Gegenstromverteilung auf Säulen; ein hydrophiles Säulenfüllmaterial aus Cellulose oder Silicagel umgibt sich mit einer Hydrathülle und bildet die stationäre, wäßrige Phase, welche die polaren Moleküle länger festhält; lipophilere Moleküle wandern mit dem organischen Lösemittel rascher durch die Säule

Reversed Phase Chromatographie

Prinzip der Verteilungschromatographie, jedoch mit lipophiler stationärer Phase (z. B. alkyliertes Kieselgel), in Form der HPLC (High Performance Liquid Chromatography) als wichtigster Trennmethode

Ultrazentrifugation

Trennung der Partikel kolloidaler Proteinlösungen bei Gravitationsbeschleunigungen von 10 4 g

Affinitätschromatographie

Adsorptionschromatographie aufgrund starker spezifischer Wechselwirkungen eines zu reinigenden Enzyms mit dem z. B. an einem unlöslichen Träger kovalent gebundenen Inhibitor oder Antikörper

Chemische Partialhydrolysen unter saueren oder basischen Bedingungen liefern ein schwer trennbares Gemisch vieler Oligopeptide. Deshalb ist diese Art der Partialhydrolyse nur bei kurzen Peptiden erfolgreich. Größere Bedeutung haben einige nichtenzymatische, selektive chemische Frag-

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38.5

Methoden der Peptid-Sequenzierung

825

mentierungen an bestimmten Aminosäuren, wie die Spaltung der C-ständigen Peptidbindung des Methionins mit Bromcyan (BrCN). Der Sulfid-Schwefel des Methionins wird durch Bromcyan zum stark Elektronen anziehenden Sulfonium-Schwefel oxidiert. Dadurch wird das γ-C-Atom des Methionins positiviert und kann in einer nucleophilen Substitution mit dem Carbonyl-Sauerstoff cyclisieren. Die anschließende hydrolytische Spaltung liefert Fragmente, die an der Stelle des Methionins carboxyständiges Homoserin tragen. S H2C

NC

CH3

CH 2 R

O

C NH CH C NH CH C O

O

Methionyl-Peptid

H 2C

+ BrCN − Br

CH3

S

CH2 R

O

C NH CH C NH CH C

−

O

O

− H3C S C N

CH 2OH CH 2 C NH CH CO2H O

38.5.3

R +

H 3N CH C O

Homoserin

R

O

+ 2 H2O

C NH CH C NH CH C

PeptidSpaltung

O

O

Endgruppenanalyse

Zur Identifizierung der N-terminalen Aminosäure kann das Peptid mit 2,4-Dinitrofluorbenzen (DNFB) oder mit 5-(Dimethylamino)-1-naphthalensulfonsäurechlorid (Dansylchlorid) umgesetzt werden (Abb. 38.17). Nach Totalhydrolyse lassen sich die hydrolysestabilen gelben 2,4Dinitrophenyl- bzw. die fluoreszierenden Dansylaminosäuren im Aminosäuren-Gemisch durch chromatographischen Vergleich mit bekannten Derivaten identifizieren. H − Ala − Ser − Val − Gly − OH

Dinitrophenylierung

+ DNFB

− HF

6 N HCl

110 °C

Dansylierung

+ Dansyl-Cl

− HCl

6 N HCl

110 °C

Hydrazinolyse

+ H2N−NH2

Dnp−Ala−OH und Ser, Val, Gly

Dansyl−Ala−OH und Ser, Val, Gly

− H2O

Veresterung und Reduktion

+ CH2N2 + LiBH4 6 N HCl

Ala, Ser, Val−NHNH2 und Gly

− N2

110 °C

Ala, Ser, Val und H 2N CH 2 CH 2 OH

Abb. 38.17. Endgruppenbestimmungen am Beispiel eines Tetrapeptids

C-terminale (Carboxy-ständige) Aminosäuren lassen sich dagegen durch Spaltung der Peptidbindungen mit wasserfreiem Hydrazin bestimmen. Diese Hydrazinolyse wandelt mit Ausnahme der C-terminalen alle Aminosäuren in Aminosäurehydrazide um (Abb. 38.17). Eine weitere Möglichkeit zur Bestimmung des C-Terminus besteht in der Methylierung des Peptids mit Diazomethan zum Peptidmethylester. Die Reduktion des Peptidmethylesters mit Lithiumborhydrid führt zum Cterminalen Aminoalkohol. Durch vergleichende Aminosäuren-Analysen von Totalhydrolysaten vor und nach der Reduktion kann dieser identifiziert werden.

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826

38.5.4

38 Peptide und Proteine

Schrittweiser Abbau nach EDMAN

Zur schnellen Peptid- und Protein-Sequenzierung ("Proteomics") werden chromatographische Trennverfahren (Gelelektrophorese, HPLC) in Kombination mit massenspektrometrischen Methoden eingesetzt [HPLC-Tandem-Electrospray-MS, matrixunterstützte Laserdesorptions-FlugzeitMassenspektrometrie (MALDI-TOF-MS) sowie HPLC-Ionencyclotron-Resonanz-MS]. Diese Methoden verdrängen die chemische Sequenzierung der Proteine in vollautomatischen Sequenatoren nach dem von EDMAN 1950 entwickelten, schrittweisen, N-terminalen Abbau. Dabei wird das auf einer Glasmatrix fixierte Peptid zunächst mit Phenylisothiocyanat in das Phenylthiocarbamoylpeptid übergeführt. Die so modifizierte N-terminale Aminosäure spaltet durch Reaktion mit Trifluoressigsäure unter Cyclisierung ab. Das primär gebildete, instabile 2-Anilinothiazolin-5-on hydrolysiert in Trifluoressigsäure zur Phenylthiocarbamoylaminosäure, die zum 5-substituierten 3-Phenyl-2-thiohydantoin cyclisiert. Dieses von der N-terminalen Aminosäure abstammende Thiohydantoin wird extrahiert und chromatographisch identifiziert. Die nun um eine Aminosäure kürzere Peptidkette wird im nächsten Abbauschritt erneut mit Phenylisothiocyanat umgesetzt. R2

H R1 R1 N

C

S + H2N

CH

R2 C

NH

CH

Base

C

O

N

H

N N

Phenylisothiocyanat

C O

O C

O

CH

C

CH S

Phenylthiocarbamoylpeptid H (Phenylaminothiocarbonylpeptid)

Peptid-Spaltung

CF3CO2 H

R1

N

H

S

S NH

R1 O 3-Phenyl-2-thiohydantoin aus der N-terminalen Aminosäure

− H 2O

C

N

R1

N H HO

C

O

Phenylthiocarbamoylaminosäure

S

+

+ H2O (H3O )

R2 O

N N

+

H3N

CH

C

O verkürzte Peptid-Kette

H 2-Anilinothiazolin-5-on

38.6 Modifizierung von Seitenkettenfunktionen Um die Bedeutung einzelner Aminosäuren in der Sequenz eines Peptidhormons oder Enzyms bezüglich seiner Wirkung erkennen zu können, werden gentechnologisch Aminosäuren ausgetauscht oder trifunktionelle Aminosäuren chemisch modifiziert (Tab. 38.5). Bei der chemischen Modifikation versucht man, selektiv die Amino-Gruppe der Lysin-Seitenkette zu acylieren, Tyrosin zu nitrieren oder mit Diazonium-Salzen einer Azo-Kupplung zu unterziehen. Seitenkettenfunktionen können so in positiv oder negativ geladene, in neutrale oder lipophile Gruppen übergeführt werden. Danach mißt man die dadurch ausgelösten Veränderungen der Wirksamkeit. Bei Proteinen gelingt eine Unterscheidung der Aminosäure-Reste an der Oberfläche von solchen, die im Proteininnern verborgen sind. Dazu läßt man vor der Sequenzierung gruppenspezifische Reagenzien zur Markierung (engl. label) einwirken, die zu hydrolysestabilen Derivaten führen. Bei der Sequenzierung werden dann die leicht zugänglichen Aminosäuren markiert erscheinen. Von Bedeutung sind auch Markierungsreagenzien, die stabile Radikale für Elektronenspinresonanz-Experimente oder fluoreszierende Gruppen zu Fluoreszenzmessungen einführen. Schließlich

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38.6

Modifizierung von Seitenkettenfunktionen

827

können "Affinitätslabel" eingebaut werden, die aufgrund spezifischer Wechselwirkungen, z. B. mit bestimmten Chromatographiematerialien, selektivere Trennungen ermöglichen. Tab. 38.5. Modifizierung von Aminosäure-Seitenketten in Proteinen (Auswahl) Aminosäure-Seitenketten-Funktion

Reagenz

modifizierte Aminosäure

NH2 Cl

Ly s :

(CH2) 4

NH 2

H5C 2

O

C

− C2H 5OH , − HCl

R' Imidoester O

pH > 9.5 , − CH 3OH

C

O S

C

NH2 (CH 2) 4

NH

C

NH2 Guanidino-Gruppe

NH2 O-Methylisoharnstoff H5C 2

NH

R' Amidino-Gruppe

NH2 H3C

NH (CH 2) 4

pH = 10 , − C 2H 5SH

C

O (CH 2) 4

NH

C

CF3 Trifluoracetyl-Derivat

CF3 Ethanthioltrifluoracetat

O

O

H

−

+ OH , − H2O

O

(CH 2) 4

NH

H

H

O

C

O2C H N-Maleinyl-Derivat

Maleinsäureanhydrid H O C

NH2

Arg :

(CH 2) 3

NH

1 m Na OH , − 2 H2O

NO2

C

C

N

H Nitromalondialdehyd (Anion) (CH2) 2

His :

CH 2

CH 2

CO2H

H2N

CO2H

CH 2

5-Nitropyrimidinyl-Derivat EDC * , − 2 H 2O

CONH 2

Glycinamid

I

CH2

(CH 2) 1,2

CO NH

CH2

CONH2

Glycinamidpeptid

N NH

NO2

NH

O C

NH2

Asp : Glu :

N (CH 2) 4

pH = 5 - 6 , − HI

CO2

N CH 2

N CH 2 CO2 3-Carboxymethyl-Derivat

Iodacetat

O

Met :

(CH2) 2

S CH 3

H 2O2

(CH 2) 2

O CH3 und

S

Cy s :

CH 2

pH > 4

CH2 CONH2 Iodacetamid

SH

pH = 8 - 9 pH = 8

Na2SO3

S

CH 2

S

S

S

CH2

CONH 2

CH 2

CH2

NH2

CH 2 S SO3 S-Sulfonat O

O pH = 7

C 2H5

H O N-Ethylmaleinimid O2N

CH3 (CH 2) 2

S-2-Aminoethyl-Derivat

Ethylenimin

N

CH 3

Sulfonium-Salz

NH

H

S

S,S-Dioxid O

S-Oxid

I

(CH2 ) 2

CH 2

N

S

C2H5

O S-(1-Ethyl-3-succinyl)-Derivat

NO2

O2C CO2 Bis-(3-carboxy-4-nitrophenyl)-disulfan [3,3´-Dithiobis(6-nitrobenzoesäure), DTNB] ELLMAN-Reagenz

pH = 8 − Thiophenolat

CH 2

S

S

NO2

CO2 S-(3-Carboxy-4-nitrophenylthio)-Derivat

* EDC : wasserlösliches 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimid [ H5C2−N=C=N−(CH2)3−N(CH3)2 ] zur Knüpfung der Peptid-Bindung

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828

38 Peptide und Proteine

Die SH-spezifischen Reagenzien N-Ethylmaleimid und 3,3'-Dithiobis-(6-nitrobenzoat) (Tab. 38.5) eignen sich zur quantitativen photometrischen Thiol-Titration von Cystein-Seitenketten. In der modernen Proteinchemie ergeben sich wichtige Informationen durch chemische Modifikation in Verbindung mit instrumentellen Methoden u. a. über substratspezifische Bereiche, Konformationsänderungen, sowie Energieübertragungen durch Photonen.

38.7 Ausgewählte Peptidwirkstoffe Der synthetische Dipeptidmethylester Aspartam entfaltet in wäßriger Lösung die 160-fache Süßkraft der Saccharose (Kap. 40.8.1) und wird daher als Diät-Süßstoff verwendet. O Aspartam

=

Asp-Phe-OMe

=

O2C

CO2CH 3 N

C 6H 5

NH 3 H

Die folgenden Abschnitte geben Einblicke in pharmakologisch relevante Wirkungen einiger Peptide.

38.7.1

Peptidhormone

Hormone sind hochaktive Regulatoren von Zellvorgängen, die aus endokrinen Drüsen (glanduläre Hormone, Drüsenhormone), von anderen Organen und aus Gewebeflüssigkeiten (Gewebshormone) abgegeben werden. Durch den Blutkreislauf werden sie ihrem Wirkort (Targetzelle) zugeführt. Dort lösen sie durch hochspezifische Wechselwirkungen mit Rezeptoren eine Veränderung der Permeabilität der Zellmembran aus oder können Enzymaktivitäten, z. B. eine Proteinphosphorylierung bewirken (Signaltransduktion). An der Zielzelle kann u. a. durch Hormon-RezeptorWechselwirkung das membrangebundene Adenylatcyclase-System aktiviert werden. Die Cyclisierung des AMP (Kap. 41.1) löst im Inneren der Zelle den Hormoneffekt, z. B. eine sekretorische Aktivität, aus. Hormone werden anschließend rasch abgebaut, ausgeschieden bzw. inaktiviert. Peptid- und Proteinhormone bilden sich im Hypothalamus, in der Hypophyse, Nebenschilddrüse, Schilddrüse, Placenta und dem Pankreas (Tab. 38.6). Oligo- und Polypeptidhormone mit bis zu 40 Aminosäuren werden durch chemische Peptidsynthesen aufgebaut und in ihrer Struktur abgewandelt. Zahlreiche Peptidhormone sind industriell für Anwendungen in der Human- und Tiermedizin synthetisch oder biotechnologisch zugänglich. Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) Synthesen und Struktur-Aktivitätsuntersuchungen an einer großen Anzahl von ACTH-Analoga bestätigen, daß mindestens ein N-terminales Tridecapeptidamid-Fragment vorhanden sein muß, um noch ACTH-Aktivität auszulösen. Synthetische Präparate der Sequenz 1 - 24 sind im Handel. ̈

1

10

20

Ser−Tyr−Ser−Met−Glu−His−Phe−Arg−Trp− Gly−Lys−Pro−Val−Gly−Lys−Lys−Arg−Arg−Pro− Val−Lys−Val−Tyr− Pro−Asn−Gly−Ala−Glu−Asp−Glu−Ser−Ala−Glu−Ala−Phe−Pro−Leu−Glu−Phe (ACTH)

Als essentiell gelten der Bereich 7 - 10 und der stark basische Abschnitt 15 - 18, da ein Aminosäure-Austausch hier zu erheblichen Aktivitätsverlusten führt. Aktivitätssteigerungen sind andererseits möglich, z. B. durch N-terminalen Einbau enzymatisch schwer abbaubarer Aminosäuren wie D-Serin, D-Alanin, β-Alanin oder 2-Methylalanin in Position 1.

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38.7

Ausgewählte Peptidwirkstoffe

829

Tab. 38.6. Ausgewählte Peptid- und Proteohormone Bezeichnung

Bildungsort

Wirkort : Wirkung

Charakterisierung

Follikelstimulierendes Hormon (FSH)

HypophysenVorderlappen

Ovar : Follikelwachstum Hoden : Spermatogenese

Glycoprotein mit zwei Untereinheiten

Prolactin Luteotropes Hormon (LTH)

Hypophyse

Milchdrüse : Wachstum und Milchsekretion

Protein mit 198 Aminosäuren

Somatotropin, Somatotropes Hormon (STH, Growth hormone)

HypophysenVorderlappen

Wachstum, Stimulation des zellulären Stoffwechsels, Nucleinsäure- und Protein-Biosynthese

Protein mit 191 Aminosäuren und zwei S-S-Brücken

Adrenocorticotropin (ACTH)

HypophysenVorderlappen

Nebenniere : Wachstum Glucocorticoid-Bildung

lineares Peptid mit 35 Aminosäuren

Oxytocin

HypophysenHinterlappen

Uterus und Milchdrüsen : Kontraktion

Nonapeptid mit Disulfid-Brücke

Vasopressin

HypophysenHinterlappen

Niere : antidiuretisch, blutdrucksteigernd

Nonapeptid mit Disulfid-Brücke

Releasing-Faktoren (RF) Hypothalamus FRF = FSH-RF; CRF = ACTH-RF u. a. Nervenzellen

Hypophysen-Vorderlappen : Ausschüttung von FSH, ACTH

Oligopeptide

Releasing-Inhibiting-Faktoren (RIF, z. B. PIF = LTH-RIF)

Hypothalamus

Hypothalamus : Hemmung der LTH-Ausschüttung

Peptid

Insulin

Pankreas als Preproinsulin

Leber, Fettgewebe, Muskel : Senkung des Blutzuckerspiegels

zwei durch S-S-Brücken verknüpfte Ketten A mit 21 und B mit 30 Aminosäuren

Glucagon

Pankreas

Blutzuckerspiegel : Mobilisierung Adenylatcyclase-Aktivierung

lineares Peptid mit 29 Aminosäuren

Parathormon

Nebenschilddrüse

Osteoklasten : BlutCalciumspiegel

lineares Peptid mit 84 Aminosäuren

Oxytocin Das Nonapeptidhormon Oxytocin (Strukturaufklärung und Synthese als erstes Peptidhormon von V. DU VIGNEAUD, 1953) stimuliert die Kontraktion der glatten Muskulatur der Gebärmutter und wird bei der Geburtshilfe eingesetzt. Oxytocin besitzt eine essentielle 20-gliedrige cyclische Struktur mit einer intrachenaren (in der Kette befindlichen) Cystin-Disulfidbrücke. ̈

S

S

H − Cy s − Ty r − Ile − Gln − Asn − Cy s − Pro − Leu − Gly − NH2

Hypothalamische Releasing Faktoren Die Releasing Faktoren (auch Releasing Hormone) sind vom Hypothalamus abgegebene Kontrollsubstanzen, welche die Sekretion von Hormonen der Adenohypophyse steuern. Um 1 mg Thyreoliberin (Thyreotropin Releasing Faktor, TRF oder TRH) zur Strukturaufklärung zu erhalten, mußten 270 000 Hypothalami vom Schaf aufgearbeitet werden (SCHALY, GUILLEMIN, 1969). H

O

N

N TRF

H

O

O

O N CH 2

NH 2 LH - RH

1Pyroglu

− His − Trp − Ser − 5Tyr − Gly − Leu − Arg − Pro − 10Gly − NH2

NH N

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830

38 Peptide und Proteine

TRF ist Pyroglutamyl-histidyl-prolinamid (Pyroglu−His−Pro−NH2). Der Luteinisierungs-HormonReleasing-Faktor (= LH−RH, Gonadoliberin) ist ein Decapeptidamid mit TRF-gleichem N-Terminus. Insulin Unter den Hormonen des Pankreas kommt dem Insulin (Struktur von SANGER, 1955) größte Bedeutung zu, da viele Stoffwechselvorgänge (Kohlenhydrate, Fette, Proteine) insulinabhängig sind, und Patienten mit schwerer Diabetes Insulin zugeführt werden muß. Schematisch läßt sich die Insulin-Struktur (Abb. 38.18) anhand der beiden Peptidketten (A-Kette mit 21 und B-Kette mit 30 Aminosäuren) mit den Cystin-Disulfidbrücken skizzieren. 1

S

S

21

A -Kette H 2N

B -Kette

CO2H

1

H 2N

S

S

S

S

30

CO2H

1

Reduktion Oxidation

SH

SH

SSO3

21

H2N

CO2H

1

H2N

SH

SH

SH

SH

Na2SO3 30

CO2H

getrennte Ketten (Thiol-Form)

SSO3 CO2H

H2N Oxidation H2N

SSO3

SSO3

SSO3

SSO3 CO2H

getrennte Ketten (S-Sulfonat-Form)

Abb. 38.18. Primärstruktur von menschlichem Präproinsulin (Sequenz –24 bis 86) und enzymatische Spaltstellen: Signalpeptid (Sequenz –24 bis –1), Proinsulin (Sequenz 1 bis 86 mit C-Peptid 31 bis 65) sowie Insulin (A-Kette 1 bis 21 bzw. 66 bis 86 und B-Kette 1 bis 30)

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38.7

Ausgewählte Peptidwirkstoffe

831

Nach Reduktion der Cystin-Reste zum Cystein (Thiol-SH) oder S-Sulfonat (−S−SO3−), Trennung der A- und B-Ketten und Resynthese durch nachfolgende Oxidation kann Insulin in geringer Ausbeute (10 %) zurückerhalten werden. Die Insulin-Biosynthese aus dem Präproinsulin (110 Aminosäure-Reste) verläuft nach Abspaltung des Signalpeptids (−24 bis −1, Abb. 38.18) über den einkettigen Insulin-Vorläufer Proinsulin (STEINER, 1968) mit 86 Aminosäuren. Aus Proinsulin wird ein die spätere A- und B-Kette verbindendes Fragment, das C-Peptid (C steht für connecting) mit 35 Aminosäuren, enzymatisch herausgeschnitten. Mehrere Insulin-Synthesen (erste Totalsynthese: ZAHN et al., 1963) sowie die biotechnologische Produktion des Insulins und verbesserter Analoga im Tonnenmaßstab durch genetisch veränderte Mikroorganismen (Colibakterien) belegen die Bedeutung dieses Peptidwirkstoffs. Gastrin Hormone, die den Verdauungsapparat steuern, werden im Magen-Darm-Trakt (gastrointestinale Hormone, Gewebshormone) und in den Schleimhäuten gebildet. Eines der wichtigsten ist Gastrin: Gastrin

1Pyroglu

− Gly − Pro − Trp − Leu − (Glu)5 − 11Ala − Tyr − Gly − Trp − Met − Asp − 17Phe − NH2

Bereits das C-terminale Tetrapeptidamid entfaltet die physiologische Wirkung des Gastrins, d. h. eine Verstärkung der Magensäureproduktion, starke Enzymsekretion im Pankreas und Erhöhung der Magenmotilität. Aus der Schleimhaut des Zwölffingerdarms läßt sich Secretin, ein dem Glucagon sehr ähnliches Peptid isolieren, das die Produktion eines HCO3− -haltigen Pankreassekrets und des Gallenflusses stimuliert. Bradykinin Im Gegensatz zu Angiotensin II sorgen die Bradykinine u. a. für Blutdrucksenkung. Auch diese Wirkstoffe werden, wie offensichtlich die meisten niedermolekularen Peptidhormone, aus inaktiven Proteinvorstufen (Prohormonen) freigesetzt. Bradykinin

H −1 Arg − Pro − Pro − Gly −5 Phe − Ser − Pro − Phe − 9 Arg − OH

Angiotensine Aus einem Protein des Blutplasmas (Angiotensinogen in der α-Globulin-Fraktion) wird durch das Enzym Renin ein biologisch inaktiver Decapeptidhormon-Precursor, das Angiotensin I, abgespalten. Angiotensin wird durch enzymatische Abspaltung des Dipeptids His-Leu in das stark blutdrucksteigernde Angiotensin II umgewandelt. H −1 Asp − Arg − Val − Ty r − Ile − His − Pro − Phe − His −10 Leu − Leu − Val − Ty r − Ser . . . Angiotensinogen

Renin

H −1 Asp − Arg − Val − Ty r − Ile − His − Pro − Phe − His −10 Leu − OH Angiotensin I

Angiotensin converting enzyme (ACE)

H −1 Asp − Arg − Val − Ty r − Ile − His − Pro −8 Phe − OH Angiotensin II

Angiotensinase inaktive Fragmente

Inhibitoren dieses "Angiotensin Converting" Enzyms (ACE-Inhibitoren) sind als Blutdrucksenker im Handel. Das Hormon Angiotensin II wird andererseits zur Blutdruckregulation bei postoperati-

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832

38 Peptide und Proteine

vem Kreislaufkollaps angewandt. Ein spezifisch Angiotensin II abbauendes Enzym (Angiotensinase) hydrolysiert zu inaktivem Material. Peptidanaloge Renin-Inhibitoren werden als Herz-Kreislauf-Therapeutika (Blutdrucksenker) entwickelt.

38.7.2

Peptidantibiotika

Mikroorganismen produzieren nicht ribosomal mit Hilfe großer Multienzymkomplexe antibiotisch wirksame Oligo- und Polypeptide mit oft ungewöhnlichen Aminosäure-Resten. Häufig besitzen diese Peptidantibiotika cyclische Strukturen und D-Aminosäuren; daher können sie nicht enzymatisch abgebaut werden. Viele enthalten auch nichtpeptidische Komponenten wie Hydroxycarbonsäuren, Fettsäuren, Zucker, Heterocyclen, phosphorhaltige Gruppen. Aufgrund der nichtribosomalen und somit weniger streng kontrollierten Biosynthese tritt häufig ein AminosäureAustausch auf, so daß vom gleichen Stamm eines Bakteriums oder Pilzes meist eine Reihe eng verwandter Analoga produziert werden. Penicilline und Cephalosporine aus Kulturen verschiedener Pilze sowie synthetische Analoga dieser β-Lactame gehören zu den wichtigsten therapeutisch eingesetzten Antibiotika. H H R CO NH O

N

S

H H CH 3 CH 3

Penicilline

Cephalosporine

R1 CO NH O

CO2H

S

N

R2 CO2H

Die Farbe der etwa 30 als Actinomycine bezeichneten Chromopeptide aus Strahlenpilzen (Actinomyceten) prägt eine Phenoxazon-Dicarbonsäure, das rote Actinocin. Es z. B. im Actinomycin D mit zwei identischen Pentapeptidlactonen verknüpft, die N-Methylaminosäuren (Sarkosin und NMethylvalin) enthalten. Actinomycine wirken antibakteriell und cytostatisch; sie hemmen durch Einschub (Intercalation) in die DNA die (DNA-abhängige) RNA-Synthese. Sar MeVal Actinomycin D Sar = Sarkosin (N-Methylglycin) MeVal = N-Methylvalin

O

Pro

Pro D-Val

D-Val Thr HN

MeVal

Thr

C

O

O

C

O

NH

N

NH2 O

O H 3C

Sar

CH 3

Beispiele für lineare Polypeptidantibiotika sind Gramicidin A (aus Bacillus brevis) und Alamethicin (aus Trichoderma viride). Gramicidin A

Formyl-L-Val(L-Ile) − Gly − L-Ala − D-Leu − L-Ala − D-Val − L-Val − D-Val − L-Trp − D-Leu − L-Trp(L-Phe, L-Tyr) − D-Leu − L-Trp − D-Leu − L-Trp − Glycinol Alamethicin

Acetyl-Aib − L-Pro − Aib − L-Ala(Aib) − Aib(L-Ala) − L-Ala(Aib) − L-Gln − Aib − L-Val(Aib) − Aib − Gly − L-Leu − Aib − L-Pro − L-Val − Aib(Val) − Aib(Val) − L-Glu(Gln) − L-Gln − Phenylalaninol ( Aib = α- Aminoisobuttersäure = 2-Methylalanin; eingeklammerte Aminosäuren kommen in natürlichen Analoga vor )

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38.7

Ausgewählte Peptidwirkstoffe

833

Beide Peptidantibiotika besitzen unterschiedliche helikale Konformationen und amphiphile Eigenschaften. Sie sind besonders wegen ihrer membranmodifizierenden Eigenschaften von Interesse, da sie in Lipid-Doppelschicht-Membranen spannungsabhängige, ionenleitende Strukturen in Form von K+-selektiven Kanälen (Gramicidin A) bzw. Poren variabler Größe (Alamethicin) ausbilden. Im Gegensatz dazu kann Valinomycin, ein cyclisches Peptidantibiotikum, hochselektiv KaliumKationen komplexieren und als Trägermolekül (Carrier) durch Lipidmembranen transportieren. Valinomycin ist ein aus L- und D-Valin, L-Milchsäure und D-α-Hydroxyvaleriansäure bestehendes Depsipeptid. Depsipeptide enthalten sowohl Peptid- als auch Esterbindungen und sind deshalb weniger hydrolysestabil als Peptide. Die Sauerstoff-Liganden des Valinomycins komplexieren Kalium-Ionen 50.000 mal stärker als Natrium-Ionen (Abb. 38.19). Valin

Milchsäure

CH3 H3C CH

Valin

CH3 CH3

H3C CH

α-Hydroxyisovaleriansäure

CH 3 H 3C CH

CH 3 H 3C CH

CH 3

HN CH CO O CH CO NH CH CO O CH CO NH CH CO Valinomycin

D

L

L

D

L

L

OC CH O OC CH HN OC CH O H3C CH CH3

H 3C CH CH 3

CH3

D

D

OC CH HN H 3C CH CH 3

D D

OC CH H 3C CH CH3

O

O

CH

OC

CH

L L

CO

NH

H 3C CH CH 3

Abb. 38.19. Konformation des Kalium-Valinomycin-Komplexes (nach V.T. IVANOV, et al. (1969) Biochem. Biophys. Res. Commun. 34, 810).

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834

38 Peptide und Proteine

Gramicidin S aus Bacillus brevis ist ein Cyclodecapeptid-Antibiotikum, das keinerlei strukturelle Verwandtschaft mit Gramicidin A besitzt. Es setzt sich aus zwei identischen Pentapeptiden zusammen; vier intramolekulare Wasserstoffbrücken stabilisieren seine Konformation. Bei der enzymatischen Biosynthese des Gramicidin S erfolgt eine Cyclisierung aus den zwei identischen, antiparallel angeordneten Pentapeptiden, die bereits durch Wasserstoffbrücken konformativ fixiert sind. R

O H2N CH

H

N O

H

R

R

O

N

H N

N R

O

H

CH CO 2H

frei beweglich

L-Val

biosynthetische Cyclisierung

R

L-Orn

L-Leu D-Phe

L-Pro

frei beweglich

R HO 2C CH

H

O

R

N

N H

N O

R

H

R

N

CH NH 2

O

H

L- Pro

D-Phe L-Leu

L-Val

Gramicidin-S

O

R

L-Orn

Das tricyclische Glycoheptapeptid Vancomycin aus dem Strahlenpilz Amycolatopsis orientalis mit fünf aromatischen Aminosäuren (A-E), L-Asparagin und N-Methyl-D-leucin sowie einem als Phenol-Glycosid verknüpften Disaccharid aus D-Glucose und Vancosamin wird als Notfall-Antibiotikum gegen Staphylokokken und weitere Gram-positive Bakterien eingesetzt, wenn andere Antibiotika wegen Resistenzentwicklung versagen. Vancomycin bindet reversibel an die Sequenz -Lys-D-Ala-D-Ala- des Peptidoglycans der Zellwand und stoppt infolgedessen das Wachstum der Bakterien. O

Zucker

O D

H

H CO2

N

HO

38.7.3

OH OH

O O

O

H N

N O

B A

O

N

N

HO HO HO

E

Cl H

O O

D-Glucose

O

C

HO

Zucker =

Cl

H O

N O

H

CH3 N H H

Vancosamin

H3C HO

CH3 O NH2

NH2

Vancomycin

Peptidtoxine

Manche Schlangen, Unken, Skorpione und Insekten, ferner Pilze und Pflanzen produzieren Giftstoffe mit Peptid-Struktur und letaler Wirkung im Bereich von wenigen mg / kg Körpergewicht. Bis auf das Knollenblätterpilzgift sind sie oral unwirksam, da sie rasch hydrolysiert werden. Die aus Schlangengift isolierbaren Toxine sind Proteine mit neurotoxischer (Lähmung, Krämpfe, Blockierung des Atemzentrums) und cardiotoxischer Wirksamkeit (Kreislauf). Die komplexen Protein-Gemische entfalten zusätzlich hämolytische und enzymatische Aktivität. Auffallend ist ein hoher Vernetzungsgrad der Proteinketten über Disulfidbrücken. Aus dem grünen Knollenblätterpilz wurden von TH. WIELAND strukturell nahe verwandte bicyclische Peptidtoxine isoliert: Phallotoxine und Amatoxine. Die Giftwirkungen, z. B. der Toxinkomponenten Phalloidin und α-Amanitin, beginnen mit der Zerstörung des endoplasmatischen Reticulums der Leber (LD50 : 0.5 - 2 mg / kg Maus). Besonders interessant ist der ebenfalls im

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38.8

Proteine

835

grünen Knollenblätterpilz gefundene Peptidwirkstoff Antamanid. Dieses cyclische Decapeptid kann bei gleichzeitiger (!) Verabreichung die letale Wirkung von Phalloidin und α-Amanitin aufheben. Antamanid komplexiert auch Natrium-Ionen. CH 2OH CH 3 HC

CO

NH

CO

NH

CH 2

NH

HO

CH

CO

S

CH

CH 2

N H

CH 2OH

HO CH

CH2 C CH 3

H3C CH

CH

OH

HC

CO

NH

NH

CO

CH CH 3

N OC CH HN OC CH HN OC

HO

CO

NH

Phalloidin

CO

NH

O S

CH N

CH 2

OH CO

H 2C

NH CH 3

NH

CH CH C 2H 5 CO

CH 2

HO CH CH 3

CH

NH

OC CH HN OC CH HN

OC CH 2

CH 2 CONH 2

α-Amanitin

L-Pro − L-Phe − L-Phe − L-Val − L-Pro L-Pro − L-Phe − L-Phe − L-Ala − L-Pro Antamanid

Aus dem Bienengift sind neben Enzymen wie Hyaluronidase und Phospholipase B mehrere toxische Peptide isolierbar, darunter Melittin, ein helikales, amphiphiles und hämolytisch wirkendes Hexacosapeptid, Apamin, ein neurotoxisch wirkendes Octadecapeptid mit zwei Disulfid-Brücken sowie das Mastzellen degranulierende Peptid (MCD-Peptid). Melittin H − Gly − Ile − Gly − Ala − Val − Leu − Ly s − Val − Leu − Thr − Thr − Gly − Leu − Pro − Ala − Leu − Ile − Ser − Trp − Ile − Ly s − Arg − Ly s − Arg − Gln − Gln − NH 2 Apamin

S

S

H − Cy s − Asn − Cy s − Ly s − Ala − Pro − Glu − Thr − Ala − Leu − Cy s − Ala − Arg − Arg − Cy s − Gln − Gln − His − NH 2 S S MCD-Peptid

S

S

H − Ile − Ly s − Cy s − Asn − Cy s − Ly s − Arg − His − Val − Ile − Ly s − Pro − His − Ile − Cy s − Arg − Ly s − Ile − Cy s − Gly − Ly s − Asn − NH 2 S

S

38.8 Proteine 38.8.1

Klassifizierung und Funktion von Proteinen

Die herkömmliche Klassifizierung der Proteine anhand ihrer Löslichkeit und aufgrund ihrer zusätzlichen Strukturkomponenten hat sich bewährt, da sich die meisten Proteine damit einordnen und grob charakterisieren lassen (Tab. 38.7). Diese Klassifizierung sagt allerdings wenig über die biologische Funktion aus. Eine weiterführende Klassifizierung müßte Strukturmerkmale wie Molekülmasse, Aminosäuren-Zusammensetzung, Sekundärstruktur unter Einbeziehung der Funktion berücksichtigen (Gerüstproteine, Membranproteine, Enzyme, Antikörper, Hormone, Rezeptoren).

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836

38 Peptide und Proteine Tab. 38.7. Einteilung der Proteine Nichtkonjugierte Proteine : enthalten nur Aminosäuren werden klassifiziert nach Löslichkeit

Konjugierte Proteine (Konjugate) : enthalten außer der Peptidkette z. B. Lipid, Kohlenhydrat , Heterocyclus

Albumine : wasserlöslich Globuline : löslich in verd. Salzlösung Prolamine : unlöslich in Wasser, löslich in 50 % Ethanol Gluteline : nur in Säuren und Basen löslich Scleroproteine : unlöslich Protamine : reagieren basisch (enthalten viel Arg) Histone : reagieren basisch

Nucleoproteine : Komplexe aus Nucleinsäuren und Protamine oder Histonen Lipoproteine : enthalten kovalent gebundene Lipide Glycoproteine : enthalten Kohlenhydrate Chromoproteine : enthalten Chromophore Metalloproteine : enthalten komplexierte Übergangsmetall-Kationen

Enzyme werden nach den sechs Reaktionstypen, die sie katalysieren, klassifiziert (Tab. 38.8). Die Funktion eines Enzyms läßt sich aus seinem systematischen dreiteiligen Namen ablesen. Dieser enthält im ersten Teil die Substratbezeichnung, im zweiten Teil das Cosubstrat oder die neue Verbindung und im dritten Teil die katalysierte Reaktion. So ist z. B. das Polysaccaride spaltende Lysozym eine N-Acetylmuramid : Glucano-Hydrolase (Kap. 38.8.2), und eine peptidspaltende Exopeptidase wäre eine Peptid : Aminosäure-Hydrolase. Tab. 38.8. Enzyme und durch diese katalysierte Reaktionen Enzym

Katalysierte Reaktion

Oxidoreduktasen (Oxidasen, Reduktasen, Dehydrogenasen) Transferasen

Redox-Reaktionen mit Coenzymen

Hydrolasen Lyasen Isomerasen Ligasen (Synthetasen)

38.8.2

Gruppenübertragung von Donor auf Akzeptor, z. B. Transaminierung (Transaminasen), Transphosphorylierung (Kinasen) Hydrolyse von Estern (Esterasen), Peptiden (Peptidasen), Proteinen (Proteasen), Glycosiden (Glycosidasen) Addition an Doppelbindungen und Eliminierungen (Decarboxylasen, Dehydratasen) Intramolekulare Umlagerungen (Racemasen, Epimerasen) Bildung von CO- , CN- , CC-Bindungen durch Kondensation unter Mitwirkung des Energielieferanten ATP

Enzymaktivitätsbestimmung

Konzentration und Aktivität von Enzymen werden in biologischen Proben mit Hilfe empfindlicher, schneller und parallel durchführbarer Enzym-Reaktionen (Assays) über chromogene (farberzeugende) oder luminogene (lichtemittierende) Enzymsubstrate bestimmt. So spaltet das Enzym Luciferase die Protease Calpain unter Freisetzung von Aminoluciferin. Dabei wird der Peptidteil vom Substrat Succinyl-Leu-Leu-Val-Tyr-Aminoluciferin abgetrennt. Das freigesetzte Aminoluciferin reagiert sofort mit Luciferase unter Emission von Licht (Biolumineszenz, Kap. 29.7). Die gemessene Lichtintensität ist proportional zur Konzentration der Protease.

Suc-LLVY

N

N

N

S

S

CO2H

Protease Calpain

H Suc-LLVY = HO2C −CH 2−CH2−CO−Leu−Leu−Val−Ty r

H 2N

N

N

S

S

Aminoluciferin

CO2H

+ O2 + ATP

Luciferase , Mg2+ − AMP , − H 4P2O7

Lichtemission

H 2N

N

N

S

S

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O

38.8

Proteine

837

Oft wird die Protease-Aktivität durch Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET) von Peptid-Substraten gemessen, die an den Enden zwei Fluorophore FA und FB mit gegenseitiger Fluoreszenzlöschung tragen (z. B. FA-Lys-Glu-Val-Tyr-Gly-Met-Met-Lys-FB). Die Fluorophore entfernen sich nach enzymatischer Spaltung des verbindenden Peptids (Proteolyse), und ihre dann auftretende Fluoreszenz kann mit dem Fluorimeter quantitativ gemessen werden.

38.8.3

Struktur der Proteine Myoglobin und Hämoglobin

Die RÖNTGEN-Strukturanalysen der Proteine Myoglobin, Hämoglobin, Cytochrom C sowie vieler Enzyme wie Lysozym, Ribonuclease A und S, α-Chymotrypsin, Papain und Carboxypeptidase A liefern Aussagen zur Erklärung der Funktion dieser Proteine bzw. der katalytischen Wirkung der Enzyme. Pottwal-Myoglobin mit 153 Aminosäuren war das erste Protein, dessen Struktur bestimmt wurde (KENDREW und PERUTZ, 1959). Es fungiert als Sauerstoff-Speicherprotein im Muskel und benutzt dazu eine Häm-Gruppe (Kap. 35.7.6). "Häm" ist eine prosthetische Gruppe (nichtpeptidische Strukturkomponente), die Sauerstoff unter Mitwirkung des Peptidteils reversibel binden kann. Myoglobin hat die kastenförmigen Dimensionen 4.4 x 4.4 x 2.5 nm; seine Sekundärstruktur liegt zu über 70 % in Form von acht α-Helices vor (Abb. 38.20). Die Faltung der Peptidketten im Raum (Myoglobin, Abb. 38.20, Hämoglobin, Abb. 38.21) führt zur Tertiärstruktur des Proteins. Manche Proteine wie Hämoglobin, der Sauerstoff-Träger in den roten Blutkörperchen, aggregieren zu größeren Einheiten. Diese Aggregate aus Oligomeren − bei Hämoglobin ist es ein Tetramer − bezeichnet man als Quartärstruktur eines Proteins (Abb. 38.21).

a

b

Abb. 38.20. Faltung der Peptidkette des Myoglobins aus acht α-Helices; die Ansicht (a) und besser der vergrößerte Ausschnitt (b) zeigen die koordinative Bindung des Häms an das Imidazol-Stickstoff-Atom des proximalen Histidins (grüne Helix links); an die freie Koordinationsstelle des Eisen (II)-Ions bindet das O2-Molekül bei der Oxygenierung, die durch das distale Histidin (grüne Helix rechts) kontrolliert wird [nach F. YANG, G.N. PHILLIPS Jr, J. Mol. Biol (1996) 256, 762-774]

Strukturmerkmale des Myoglobins charakterisieren auch andere globuläre Proteine: Polare Seitenketten der Aminosäuren befinden sich auf der Oberfläche. Nichtpolare Seitenketten sind im Innern des Proteins und nicht dem Wasser ausgesetzt. Es ist ein sehr kompaktes Molekül mit sehr wenig Wassermolekülen im Innern. Prolin-Reste und andere nicht helikogene (helixbildende) Aminosäuren kommen überwiegend an Knickstellen (β-Turns oder β-Bends) vor, welche die α-Helices und β-Faltblätter unterbrechen.

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38 Peptide und Proteine

Sowohl beim Myoglobin als auch beim Hämoglobin haben die Peptidketten die Funktion, optimale Voraussetzungen für die sauerstoffbindende Funktion der Proteine zu schaffen. Die hydrophobe Tasche, in der die Häm-Gruppe (Kap. 35.7.6) sitzt, erlaubt reversible Oxygenierungen des Häms, ohne daß dieses wie in wäßriger Umgebung sofort zum Hämin oxidiert. Das Imidazol-Imino-NAtom des proximalen Histidins koordiniert hierzu das Eisen(II)-Ion des Häms (Abb. 38.20).

86

92

A

T

L

S

E

L

H

95

C

D

K

- Ala - Thr - Leu - Ser - Glu - Leu - His - Cys - Asp - Lys -

NH 2 CH 2 CH 2

OH

CH 3

CH(CH3)2

SH

CH 2

H

O

CH OH H

O

CH 2

H

O

CH2

H

O

CH2

H

O

CH 2

N

C

CH

C

CH

N

C

CH

N

C

CH

N

C

CH

N

CH

N

C

CH

N

C

CH

N

C

CH

N

C

CH

N

C

CH 3

H

O

CH 2

H

O

CH 2

H

O

CH2

H

O

CH 2

H

O

CH 2

CH(CH 3)2

CO2H

NH

CO2H

N

a

c

b

d

Abb. 38.21. Illustration der Begriffe Primär-, Sekundär-, Tertiär- und Quartärstruktur am Hämoglobin: (a) Primärstruktur-Ausschnitt (Aminosäure-Sequenz 86-95 mit dem proximalen Histidin); (b) Sekundärstruktur (Konformation des α-Helix-Segments der Aminosäuren 86-95); (c) Tertiärstruktur (Faltung des Proteins aus acht Helix-Segmenten); (d) Quartärstruktur (Tetramer mit verschiedenen Farben der Monomeren)

Wechselwirkungen, welche die Konformation und Tertiärstruktur von Proteinen prägen, sind bereits in der Primärstruktur (und damit im genetischen Code auf DNA-Ebene, Genom) festgeschrieben und führen zu einer funktionsgerechten Anordnung der Ketten. Wasserstoffbrückenbindungen stabilisieren die Konformation von Peptidsegmenten (Protein-Teilstücke mit ausgeprägten Sekundärstrukturen wie α- und β-Konformation, Abb. 38.5 und 38.8).

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38.8

Proteine

839

Wasserstoffbrücken bilden sich außerdem zwischen polaren Seitengruppen aus. Sie sind besonders stabil, wenn sie sich in nicht-wäßriger Umgebung im Innern des Proteins befinden. VAN DER WAALS-Kräfte zwischen nicht kovalent miteinander verbundenen Atomen verursachen im Innern von Proteinen starke Wechselwirkungen zwischen apolaren Seitengruppen im Abstand von etwa 0.3 nm. Aliphatische Gruppen (z. B. von Leu, Ile, Val) finden sich häufig dicht gepackt im wasserarmen Innern der Proteine; dort wird außerdem die Faltung durch hydrophobe π-πWechselwirkung benzoider Ringe (Phe, Tyr, Trp) stabilisiert. Elektrostatische Wechselwirkungen zwischen geladenen Gruppen besitzen große Reichweiten. Die ionischen Carboxylat-, Ammonium- und Guanidinium-Gruppen liegen selten im hydrophoben Innern eines Proteins, sondern in dessen hydrophiler Hülle. Ladungsänderungen infolge der Phosphorylierung von Tyr, Thr oder Ser durch Kinasen bewirken Änderungen der Konformation und Funktion von Proteinen. Disulfid-Brücken des Cystins finden sich als kovalente Verknüpfung meist im Innern der Proteine. Ihr Einfluß auf die Konformation ist gering. Diese zusätzliche Stabilisierung des Proteingerüsts wird nicht bei Myoglobin, sondern vorwiegend bei den extrazellulären Plasmaproteinen oder Enzymen des Magen- und Darmtraktes benötigt. Von großer Bedeutung für die Ausprägung der Konformation und Faltung eines Proteins ist die Wechselwirkung des Proteins mit dem umgebenden Wasser. Auch Proteinkristalle enthalten oft bis zu 30 % Wasser. Somit muß eine relativ starke Hydrathülle um die hydrophilen Gruppen vorhanden sein, die ihrerseits wieder hydrophobe Gruppen zusammendrängt. Als treibende Kraft dieser Wasser/Protein-Wechselwirkungen wird die Zunahme der freien Energie angesehen, die beim Übertritt einer apolaren Seitenkette aus dem Wasser in das Proteininnere auftritt ("hydrophober Kollaps"). Dabei werden ca. 20 kJ/mol überwiegend als Entropiezunahme frei. Insgesamt wird bei einer globulären Auffaltung von Peptidketten deren Oberfläche erheblich kleiner. Damit vermindert sich der Ordnungsgrad des Solvens; vorher geordnete (Nahordnung durch fixierte Cluster) und solvatisierende Wassermoleküle werden von der Peptidkette abgedrängt.

38.8.4

Enzym-Substrat-Wechselwirkung

Vergleicht man Myoglobin mit Enzymen, so fällt deren geringerer α-Helix- (< 30 %) und größerer β-Konformationsanteil auf. Ferner besitzen Enzyme eine Furche oder Vertiefung, in welche Substratmoleküle wie maßgeschneidert hineinpassen. Die Funktion der Enzyme beruht somit auf der Überführung des Substrats in eine relativ unpolare Umgebung, in der sehr spezifische Reaktionen durch wenige funktionelle Gruppen ermöglicht werden. Dabei bildet sich intermediär ein EnzymSubstrat-Komplex. Enzym + Substrat

Enzym-Substrat-Komplex

Enzym + Produkt

Die räumliche Anordnung des Substrats in der Furche des Enzyms ("aktive Seite") konnte in vielen Fällen aufgeklärt werden. Substratanaloge Verbindungen (Inhibitoren), die sich mit relativ hoher Bindungskonstante an die aktive Seite anlagern, erlaubten die Darstellung kristalliner Inhibitor-Enzymkomplexe, deren RÖNTGEN-Strukturen untersucht wurden. Sowohl bei der Bindung des Substrats, der Reaktion und der Produktablösung treten partielle Konformationsänderungen der Peptidketten auf (Allosterie, "induced fit"). Pro Enzymmolekül und pro Minute können bis zu 106 Substratmoleküle umgesetzt werden (Beispiel: Katalase). Normalerweise liegt diese Wechselzahl (turnover number) jedoch bei 103 bis 104.

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840

38 Peptide und Proteine

Abb. 38.22 zeigt exemplarisch die Wirkungsweise des Polysaccharide spaltenden Enzyms Lysozym aus Hühnereiweiß im Enzym-Substrat-Komplex. Da Kristalle und somit RÖNTGEN-Strukturen aktiver Enzym-Substrat-Komplexe nicht machbar sind, wird ein durch Mutation inaktiviertes Lysozym verwendet, ein übliches Vorgehen, das die Aussagekraft der Struktur nicht mindert. Man erkennt in der Proteinstruktur deutlich die Furche zur Aufnahme des Substrats, z. B. eines Tetrasaccharids aus dem Baustein N-Acetylglucosamin (abgekürzt GlcNAc mit den Ringen A-D, Abb. 38.22). Lysozym spaltet die β-glycosidischen Bindungen (Kap. 40.4.4) zwischen den PyranoseRingen von Polysacchariden (GlcNAc)n. O H 3C

CH 2OH OH

O

HO HO

HO

NH NH

NH

CH2OH O

OH

COCH 3

H 3C

OH COCH3

HO HO HO

A

O

HO O HO

O B

NH H3C

N-Acetylglucosamin (GlcNAc) (2-N-Acetylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranose)

HO O HO

C

O Spaltung durch Lysozym OH NH O O D HO OH O NH H 3C

O Tetrasaccharid (GlcNAc) 4

O

a

b

c

d

Abb. 38.22. Bindung eines Tetrasaccharids (GlcNAc)4 im Substrat-Komplex des Lysozyms: (a) Enzym ohne Substrat; (b) Enzym mit Substrat, Seitenansicht der Kerbe mit Substrat; (c) Enzym mit Substrat von oben (blau: random coil, gelb: α-Helix; grün: β-Faltblatt); (d) Oberflächendarstellung der Ansicht c des Lysozyms mit StabModell des Substrats [nach A.T. HADFIELD et al., J. Mol. Biol. (1994) 243, 856-872]

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38.8

Proteine

841

Die Art der Wechselwirkungen bei der Substratbindung beruht vorwiegend auf Wasserstoffbrücken. Das Substrat wird "in die Zange genommen" und von dem kompakten Enzym zerlegt. Für die Bindung des Polysaccharids und die katalytische Wirkung wesentlich sind insbesondere die Seitenketten von Asp52 und Glu35. Die enzymkatalysierte Hydrolyse der glycosidischen Bindung zweier Pyranose-Ringe (Abb. 38.23) wird durch die γ-Carboxy-Gruppe von Glu35 induziert (a), indem sie das BrückenSauerstoff-Atom protoniert. Die protonierte und damit geschwächte glycosidische C−O-Bindung öffnet sich unter Bildung des Carboxonium-Ions an Ring D (Halbsessel-Konformer), das durch die benachbarte Carboxylat-Gruppe von Asp52 stabilisiert wird (b). Eine besondere Fixierung des Substrats erniedrigt die Aktivierungsenergie für diesen Schritt. Das Proton von Glu35-γ-COOH wird durch ein Wasserproton ersetzt, und das Hydroxid-Anion greift das Carboxonium-Ion an (b→c). Das in Nasenschleim, Speichel und Tränen vorkommende Lysozym kann durch diese Katalyse die Auflösung (Lyse von griech. λψσιζ = Auflösung, Lösung) der MucopolysaccharidStrukturen in der Zellwand von Bakterien herbeiführen, also antibakteriell bei Infektionen wirken. Asp52

Asp52

O C

HO O

Asp52

O C

O

HO O

H

O C

O

HO O

H D

D H

O

D O

O

O

O

H

H O

C

O H

OH

Glu35

O O

H

OH H O

C

OH

Glu35

O

O

C

O

O

a

b

Glu35

OH O

c

Abb. 38.23. Reaktionsfolge bei der Spaltung einer Polysaccharid-Bindung [zweier β-(1→ 4)-verknüpfter Pyranose-Ringe] durch Lysozym

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842

39 Alkaloide

39 Alkaloide 39.1 Herkunft und Gewinnung der Alkaloide Als Alkaloide werden etwa 20 000 stickstoffhaltige Verbindungen pflanzlicher, seltener tierischer Herkunft bezeichnet, die häufig alkalisch reagieren, bereits in kleinen Dosen pharmakologisch vielseitig wirksam sind und teilweise als Rausch-, Betäubungs- und Genußmittel Anwendung finden. Diese Wirkungen beruhen u. a. auf der Besetzung von Bindungsstellen der Rezeptoren natürlicher Hormone oder der die Nervenreize weiterleitenden Ionenkanäle. Der Begriff "Alkaloide" steht für alkaliähnlich (von arabisch al qualja = Pflanzenasche und griechisch ειδοζ = Ähnlichkeit, Aussehen, Form). Dennoch reagieren keineswegs alle Alkaloide alkalisch, und nicht alle stickstoffhaltigen, teilweise basischen Naturstoffe, z. B. Purine, Pyrimidine, Aminosäuren, Peptide, Aminozucker sowie Antibiotika, gehören zu dieser Naturstoffklasse. Spezielle Peptide (Peptidalkaloide), einige Polyamine und mehrere Phenylethylamin-Derivate werden aufgrund ihrer berauschenden bis betäubenden Wirkung den Alkaloiden zugeordnet. Jedoch enthalten nicht alle Rausch- und Betäubungsmittel Stickstoff; Ethanol (Kap. 15.4.2) und die Tetrahydrocannabinole (Kap. 43.2.1) sind Beispiele. Die meisten Alkaloide enthalten einen Heterocyclus als Grundskelett. Man spricht von heterocyclischen Alkaloiden und unterteilt sie nach ihren Stammheterocyclen. Eine kleinere Gruppe bilden acyclische Amine, zu denen z. B. die Phenylethylamine gehören. Weitere durch ihr KohlenstoffGerüst ausgewiesene Klassen sind die Polyamin-, Peptid-, Diterpen- und Steroid-Alkaloide. Basische Alkaloide kommen in den Pflanzen selten als Glycoside, meist als Salze vor. Beteiligte Säuren sind häufig Essig-, Oxal-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Aconit- und Chinasäure: CO2H HO C H CH2 CO2H

CO2H CH 2 HO C CO2H CH 2 CO2H

L-(−)-Äpfelsäure

Citronensäure

H HO2C

C C

CO2H CH 2 CO2H

Aconitsäure

HO HO

CO2H OH

OH

Chinasäure

Manche Alkaloide sind als Inhaltsstoffe für bestimmte Pflanzenfamilien so typisch, daß sie sich als Bestimmungskriterien in der systematischen Botanik eignen (Chemotaxonomie der Pflanzen). Zur Isolierung der Alkaloide werden die getrockneten Pflanzenteile (Blätter, Stiele, Rinde, Wurzeln, Samen) meist mit Methanol extrahiert. Der Methanol-Extrakt wird konzentriert. Das Konzentrat versetzt man mit einem Überschuß an wäßriger Säure. Aus der wäßrig sauren Lösung werden nicht basische organische Verbindungen durch Ether-Extraktion entfernt. Die verbleibende wäßrige Phase wird bis zur deutlich alkalischen Reaktion mit Natronlauge versetzt. Manchmal kristallisieren dabei die Alkaloide aus. Meistens muß man jedoch mit Chloroform oder Methylenchlorid extrahieren und den so erhaltenen Extrakt eindampfen. Die Auftrennung und Reinigung des Eindampf-Rückstandes erfolgt durch Gas-, Dünnschicht-, Säulen- sowie Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC). Die direkte Detektion von Alkaloiden in Pflanzenextrakten gelingt durch Kombination von HPLC und Massenspektrometrie.

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39.2

Übersicht heterocyclischer Alkaloide

843

39.2 Übersicht heterocyclischer Alkaloide 39.2.1

Pyrrolidin-, Piperidin- und Pyridin-Alkaloide

Einfache Derivate des Pyrrolidins kommen in Form des 3-Methoxyzimtsäureamids im schwarzen Pfeffer (Piper nigrum), sowie als Hygrin in den Blättern des Cocastrauches (Erythroxylon coca) vor. Inhaltsstoff des früher als Mesembryanthemum bezeichneten Eiskrautgewächses Sceletium tortuosum, das im Südwesten Afrikas zur Zubereitung der halluzinogenen Droge Channa verwendet wird, ist das bicyclische Pyrrolidin-Alkaloid Mesembrin. OCH 3 OCH 3

O H

N

OCH3

O

CH3

N CH3

N H3C H

H 3-Methoxyzimtsäurepyrrolid

(+)-Hygrin

O

(−)-Mesembrin

(+)-Coniin [(S)-(+)-2-Propylpiperidin] als einfachstes Piperidin-Alkaloid ist der infolge zentraler Atemlähmung zum Tod führende Inhaltsstoff des Schierlings (Conium maculatum). (−)-Lobelin, ein Derivat des Ν-Methylpiperidins, wird aus Lobelia inflata isoliert und zur Atemanregung sowie Tabakentwöhnung verwendet. Piperin, das Hauptalkaloid und zugleich der scharfe Geschmackstoff des schwarzen Pfeffers (Piper nigrum), ist das Piperidid der Piperinsäure. OH

O N

N

N

H

CH 3

(+)-Coniin

O

O Piperin

(−)-Lobelin

O

Nicotin und Anabasin sind die bekanntesten Pyridin-Alkaloide. Beide kommen in den Blättern und Wurzeln des Tabaks (Nicotiana tabacum) vor. Das linksdrehende (−)-Nicotin regt das Nervensystem an und steigert den Blutdruck; die für den Menschen tödliche Dosis liegt bei 100 mg. In großem Maßstab wird es aus Tabakabfällen isoliert und wie Anabasin zur Schädlingsbekämpfung verwendet. Das dem Nicotin und Anabasin ähnliche Epibatidin aus dem in Ecuador lebenden Giftfrosch Epipedobates tricolor wirkt viel stärker schmerzbetäubend als Morphin (Kap. 39.2.5). Der als Arecolin bezeichnete N-Methyltetrahydronicotinsäuremethylester ist Inhaltsstoff der Betelnuß Areca catechu. Ricinusöl aus Ricinus communis enthält N-Methylpyridone wie Ricinin. CO2CH 3

NH N CH3

N (−)-Nicotin

39.2.2

N N

H

(−)-Anabasin

H Cl

N (−)-Epibatidin

OCH 3 CN

N

N

CH 3

CH3

Arecolin

Ricinin

O

Tropan-Alkaloide

Tropan-Alkaloide sind Derivate des 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octans (Tropan) und kommen als Inhaltsstoffe einiger Erythroxylum-Arten und Solanaceen vor. Man unterteilt sie in die Atropin-

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844

39 Alkaloide

und Cocain-Gruppe. Die Bausteine der Atropin-Derivate sind Tropin (Tropan-3α-ol) und Tropasäure. H 3C N

H3CN

H 3C N

H 3C N

HO2C CH

H

OH

OH Tropan

CH 2OH

H

Tropan-3α-ol

(R,S)-Tropasäure

Tropan-3β -ol

Atropin, das Alkaloid der Tollkirsche (Atropa belladonna), ist der Ester aus Tropin und racemischer Tropasäure. In (−)-Hyoscyamin aus Bilsenkraut (Hyoscyamus niger) ist dagegen das (S)-(−)Enantiomer der Tropasäure mit Tropin verestert. Im Scopolamin (aus Scopolia-Arten) erweitert ein in 6,7-Stellung angeknüpfter Oxiran-Ring das Tropin-System des Atropins zum Heterobicyclus. Atropin wurde in der Augenheilkunde zur Pupillenerweiterung, Scopolamin wird als Beruhigungsmittel und Narkotikum verwendet. H 3C N

H 3C N H O

CH 2OH

Atropin

Scopolamin

H

O O

O

CH2OH

O

Ein Derivat des Tropan-3β-ols ist das als (−)-Cocain wohlbekannte (2R,3S)-2β-Methoxycarbonyl3β-benzoyloxytropan. Als Hauptkomponente des Alkaloid-Gemisches der Blätter des Cocastrauches Erythroxylon coca kommt es als Hydrochlorid in den Drogenhandel. (−)-Cocain wirkt als Lokalanästhetikum und (illegales) Rauschmittel mit hohem Suchtpotential. Seine Hydrolyse liefert Ecgonin (3β-Hydroxytropan-2β-carbonsäure), Methanol und Benzoesäure: CO2CH 3

H3C N

+ 2 H2O (OH )

O H

OH

+

CH3OH

+

HO2C

H

O

(−)-Cocain

39.2.3

CO2H

H3C N

−

(−)-Ecgonin

Pyrrolizidin-, Indolizidin- und Chinolizidin-Alkaloide

Als teilweise krebserregende Naturstoffe verdienen die Pyrrolizidin-Alkaloide besondere Beachtung. Sie kommen in Asteraceen, Leguminosen, Boraginaceen und Orchideen vor. Substituierte Pyrrolizidine wie (−)-Tussilagin aus dem Huflattich Tussilago farfara treten selten auf. Viel häufiger sind Ester verschiedener 2-Hydroxymethylpyrrolizidine. Eines dieser Esteralkaloide ist Phalaenopsin aus der Orchidee Phalaenopsis amabilis, der Ester aus (−)-Trachelanthamidin und (R)2-Hydroxy-2-benzylbutandisäure. HO

H N Pyrrolizidin

N

CO2CH 3 OH CH3

(−)-Tussilagin

H

OH

N (−)-Trachelanthamidin

O

HO2C CO2H (R)-2-Hydroxy-2benzylbutandisäure

H

HO

O

CO2CH3

N Phalaenopsin

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39.2

Übersicht heterocyclischer Alkaloide

845

Einige Indolizidin-Alkaloide wurden bekannt, weil sie das Tumorwachstum hemmen. Beispiele sind Slaframin und Swainsonin, Metaboliten des phytopathogenen Pilzes Rhizoctonia leguminicola, sowie das zu den Hauptalkaloiden des Baumes Tylophora crebriflora gehörende Tylocebrin. OCH3

O H N

O C CH3

H3CO

OH

H

H OH

N

N

Slaframin

(−)-Swainsonin

H2N

Indolizidin

HO

H3CO

N

H3CO

(−)-Tylocebrin

Chinolizidin-Alkaloide sind toxische Inhaltsstoffe zahlreicher Leguminosen. Hierzu gehört (−)Lupinin aus der Lupine und das ähnlich wie Nicotin wirkende Cytisin aus dem früher als Cytisus laburnum bezeichneten Goldregen Laburnum anagyroides. OH

N OH

Chinolizidin

38.2.4

NH

N

N

N

H

H

H

H

O

(−)-Lupinin

(−)-Cytisin

Indol-Alkaloide

Es gibt mehr als 3 000 Indol-Alkaloide. Sie leiten sich vom Indol und dessen teilhydrierten, hydroxylierten, benzo- und pyridokondensierten Derivaten ab. Zu den wichtigsten Indol-Alkaloiden gehören Tryptamine, β-Carboline und deren Tetrahydro-Derivate sowie die Ergoline. Tryptamine Von der Aminosäure Tryptophan über deren Decarboxylierungsprodukt Tryptamin stammen die als Tryptamine bezeichneten Indol-Alkaloide ab. Die 4-Hydroxytryptamin-Derivate Psilocin und dessen Phosphorsäureester Psilocybin sind die halluzinogenen Inhaltsstoffe des mexikanischen Zauberpilzes Psilocybe mexicana. Das als Serotonin bezeichnete 5-Hydroxytryptamin ist ein in Tieren und Pflanzen ubiquitär vorkommendes Gewebshormon. Es agiert u. a. als Überträgersubstanz von Nervenreizen (Neurotransmitter), verengt die Gefäße und steigert infolgedessen den Blutdruck. Sein Derivat Melatonin reguliert bei Säugetieren den Tag-Nacht-Rhythmus. N-MethylDerivate des Serotonins wirken halluzinogen, z. B. das als Bufotenin bekannte Hautabwehrsekret der Aga-Kröte Bufo marinus. ̈

O NH3

NH2

O2C

N(CH 3)2 OH

N H L-Tryptophan

N

HO N

H Tryptamin

O

H Psilocin

O P

NH(CH 3)2

H 3C C

NH 2

N H

N(CH 3)2

O H3CO

HO N H Psilocybin

N H Serotonin

HO N

N H

H Melatonin

Bufotenin

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39 Alkaloide

Carbazole Carbazol-Alkaloide mit intakten Benzen-Ringen gehören zu den Raritäten der Pflanzeninhaltsstoffe. Beispiele sind die tumorhemmend wirkenden Pyridocarbazole Olivacin aus der Rinde von Aspidosperma olivaceum und sein Konstitutionsisomer Ellipticin aus Ochrosia elliptica in der gleichen Pflanzenfamilie (Apocynaceae). ̈

H 3C

H3C

N

N

Olivacin

N H

Ellipticin

N H

CH3

CH3

β-Carboline ̈ Pyrido[3,4-b]indol (β-Carbolin) ist das Stammgerüst der β-Carbolin-Alkaloide. 1-Methyl-β-carbolin (Harman) findet sich in mehreren Pflanzenfamilien, z. B. in der Passionsblume. Das halluzinogen wirkende 1-Methyl-7-methoxy-β-carbolin (Harmin) und seine Dihydro-Derivate Harmalol und Harmalin sind Inhaltsstoffe der Steppenraute Peganum harmala. N

N

N

N

N

H 3CO

N

CH 3

H

H

β-Carbolin

Harman

N

RO N

CH 3

H

CH 3

H

Harmin

R = H : Harmalol R = CH3 : Harmalin

Polycyclische Monoterpen-Indol-Alkaloide Viele polycyclische Indol-Alkaloide setzen sich, auch biogenetisch, aus Tryptamin und einer Monoterpen-Einheit (C10, Kap. 43.2.1) zusammen. Das gilt z. B. für die Alkaloide des Brechnußbaumes Strychnos nux vomica und anderer Strychnos-Arten wie das bitter schmeckende, in geringer Dosis euphorisierende, in höherer Dosis Muskelstarre erregende (−)-Strychnin (erste Totalsynthese 1954 von WOODWARD). Sein schwächer wirkendes Dimethoxy-Derivat (−)-Brucin dient zur Trennung racemischer Säuren über diastereomere Salze (Kap. 18.7.2). ̈

H

R R = H : (−) - Strychnin R = OCH3 : (−) - Brucin

R N

Monoterpen-Teilstrukturen fett

H N

NH H Tetrahydroβ-carbolin

H 3CO2C

OH

(+)-Vincamin

O

N N

N

N

CH 3

H

N H

H

H

H H 3CO2C

(+)-Yohimbin

H

H H

O

H 3CO

H 3CO H3CO N H N H

OH

H

H H3CO2C

O

OCH 3

O

OCH 3

(−)-Reserpin

Zu den polycyclischen monoterpenoiden Tryptaminen zählen auch Tetrahydro-β-carboline wie (+)-Vincamin, das Hauptalkaloid des Immergrüns Vinca minor; es wirkt blutdrucksenkend, regt die cerebrale Durchblutung an und findet entsprechende Anwendung. (+)-Yohimbin, ein Alkaloid

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39.2

Übersicht heterocyclischer Alkaloide

847

des Yohimehe-Baumes Coryanthe yohimbe, wird gegen Impotenz sowie als Aphrodisiakum in der Veterinärmedizin eingesetzt. (−)-Reserpin, eines der Alkaloide des Strauches Rauwolfia serpentina, wirkt blutdrucksenkend und beruhigend, allerdings auch depressiv verstimmend, potenzstörend und krebserregend. Ergoline Das als Mutterkorn bezeichnete Dauermycel des auf Getreide (Roggen) und Gräsern schmarotzenden Schlauchpilzes Claviceps purpurea enthält etwa 30 Alkaloide mit dem tetracyclischen Ergolin-Grundskelett, das auch biogenetisch vom Tryptamin und einer Isopren-Einheit abstammt. (−)-Ergotamin und (−)-Ergobasin sind die Hauptalkaloide des Mutterkorns, die in Form der Tartrate wegen ihrer wehenfördernden Wirkung in der Geburtshilfe und als Gefäßverenger gegen Migräneanfälle Verwendung finden. Beide Wirkstoffe werden industriell aus Mutterkorn gewonnen. (−)-Ergotamin ist ein Lysergsäurecyclotripeptidamid aus Phenylalanin, Prolin und α-Hydroxyalanin. Ergobasin ist das Amid aus Lysergsäure und L-2-Amino-1-propanol (L-Alaninol). (+)-Lysergsäure bildet sich bei der Hydrolyse des (−)-Ergotamins. Das unter dem Kürzel LSD bekannte (+)-Lysergsäure-N,N-diethylamid entsteht durch Amidierung der (+)-Lysergsäure mit Diethylamin. Es ist ein bereits in sehr geringer Dosis (0.05 mg LSD-Tartrat) intensiv und lange wirkendes, die Sinne verschmelzendes Halluzinogen. ̈

Phe

O

N N

CH3

HO2C

H

N H

Ergolin (Isopren-Teilstruktur fett)

39.2.5

N

CH 3 H

N H

(+)-Lysergsäure

O

N

CH3 H

N H

(+)-LysergsäureN,N-diethylamid (LSD)

CH2OH H H N H3C O

N HO N

O

Pro

N

CH 3 H

N H

(−)-Ergobasin (Ergometrin)

N H O H3C O

H

(−)-Ergotamin

N

CH 3 H

N H

Isochinolin-Alkaloide

Die meisten der etwa 3 000 bekannten Isochinolin-Alkaloide leiten sich vom 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin ab, sind N-methyliert und enthalten Methoxy-Gruppen oder 1,3-Dioxolan-(Methylendioxy-)Ringe. Zu den wichtigsten Vertretern gehören die 1-Benzylisochinolin-, Phthalidisochinolin-, Protoberberin-, Aporphin- und Proaporphin- sowie die Morphin-Alkaloide. Rohstoff vieler Isochinolin-Alkaloide ist die Droge Opium, das an der Luft verharzte Milchsaftkonzentrat, welches durch Anritzen unreifer Kapseln des Schlafmohns (Papaver somniferum) gewonnen wird. 1-Benzylisochinoline ̈ Vom 1-Benzylisochinolin leiten sich die meisten Isochinolin-Alkaloide ab. Das als Papaverin bekannte 3´,4´,6,7-Tetramethoxy-1-benzylisochinolin ist z. B. ein Inhaltsstoff des Opiums (Gehalt bis zu 1 %); es wirkt gefäßerweiternd und als Muskelrelaxans. Weniger prominente Opium-

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848

39 Alkaloide

Alkaloide sind die N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Derivate (+)-Laudanosin und (+)-Reticulin, die als Zwischenstufen bei der Alkaloid-Biogenese im Schlafmohn auftreten. H 3CO N

H 3CO N

H 3CO

H3CO N

H 3CO OCH 3

Benzylisochinolin

Papaverin

OCH 3

CH 3

(S)-(+)-Laudanosin

N

HO OCH 3 OCH 3

CH 3

(S)-(+)-Reticulin

OH OCH 3

In den Bisbenzylisochinolin-Alkaloiden sind zwei Benzylisochinolin-Reste über Ether-Brücken miteinander verknüpft. Bezeichnet man die Tetrahydroisochinolin-Substruktur als "Kopf", den Benzyl-Rest als "Schwanz", so sind im (+)-Tubocurarinchlorid als bekanntestem Beispiel zwei Benzyltetrahydroisochinolin-Einheiten durch zwei Ether-Brücken Kopf-Schwanz- und SchwanzKopf-verknüpft. (+)-Tubocurarinchlorid blockiert den Rezeptor des Botenstoffs Acetylcholin als Stimulus für die Muskelzellen und ist der Wirkstoff des sirupösen Pfeilgiftes Curare, das südamerikanische Indianerstämme aus der Liane Chondodendron tomentosum gewinnen. Das vom Pfeil getroffene Opfer wird durch Muskel- und Atemlähmung fluchtunfähig. Bei chirurgischen Eingriffen wird Tubocurarinchlorid intravenös als Muskelrelaxans gespritzt. O

N

H 3CO

Kopf

CH 3

Schwanz

N(CH 3)2 Cl

HO O H

(+)-Tubocurarinchlorid

O

BisbenzylisochinolinAlkaloid (Bauprinzip)

Cl (H3C)2N

H HO

O OCH 3

Phthalidtetrahydroisochinoline In den Phthalidtetrahydroisochinolinen schließt sich ein Lacton-Ring zwischen Benzyl-Stellung und einer o-ständigen Carboxy-Funktion des Benzyltetrahydroisochinolins. Zwei Beispiele sind βHydrastin aus der Berberitze (Berberis vulgaris) und dem Hahnenfuß Hydrastis canadensis sowie das schmerzbetäubend und hustenstillend wirkende Opium-Alkaloid Narcotin (Noscapin). ̈

O N O O Phthalidtetrahydroisochinolin

O H

O O

N

H

CH 3

H

O H 3CO (−)-β-Hydrastin

OCH 3

O H 3CO

O

N

CH 3

H

O H 3CO

OCH 3

(−)-Narcotin

Protoberberine ̈ Schließt eine Methylen-Gruppe vom N-Atom zur o-Position des Phenyl-Restes im 1-Benzyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin einen zusätzlichen Sechsring, so entsteht formal das Grundskelett Tetrahydroprotoberberin der Protoberberin-Alkaloide. (−)-Canadin aus kanadischen Erdrauchgewächsen (Fumariaceae) gehört zu den Tetrahydroprotoberberinen. Das antibakteriell, antipyretisch und gegen Malaria-Erreger wirkende Berberin aus der Berberitze Berberis vulgaris sowie das

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39.2

Übersicht heterocyclischer Alkaloide

849

Hauptalkaloid Coptisin des Schöllkrauts Chelidonium majus sind Protoberberinium-Hydroxide, die als cyclisch konjugierte Immonium-Hydroxide durch ihre gelbe Farbe auffallen. O N

O

Tetrahydroprotoberberin

O

O N

N OH

H

N OH

O

OCH3

OCH3

OCH3

(−)-Canadin

N OH

O

Protoberberinium -Hydroxid

O O

OCH3

Berberin

Coptisin

̈ Aporphine und Proaporphine Schließen beide benzoide Ringe des 1-Benzyl-1,2,3,4,-tetrahydroisochinolins durch eine Biphenyl-Bindung einen Sechsring, so entsteht formal das tetracyclische Grundskelett der AporphinAlkaloide. Wirkstoff der in Chile und Peru als "Boldo" gegen die Chagas-Infektion verwendeten Blätter von Peumus boldus ist das Aporphin-Alkaloid (+)-Boldin. (−)-Multifloramin aus einer Lilienart (Kreysigia) gehört zu den Homoaporphin-Alkaloiden mit zentralem Siebenring. H3CO

HO NH

N

H3CO

NH

CH3

HO H3CO

N

CH3

HO H3CO OH (+)-Boldin

Aporphin

H3CO (−)-Multifloramin

Homoaporphin

In den Proaporphin-Alkaloiden ist der Phenyl-Ring des Benzyl-Restes entaromatisiert und spirocyclisch durch einen Fünfring mit beiden Ringen des Tetrahydroisochinolins verbunden. (+)-Pronuciferin, Inhaltsstoff einiger Wolfsmilch- und Mohnarten, verkörpert ein Proaporphin-Alkaloid. (+)-Bulbocodin aus Liliengewächsen gehört zu den Homoproaporphin-Alkaloiden mit homologisiertem Spirocyclus. H3CO

H 3CO NH

N

H 3CO

NH

CH 3

N

HO

CH 3

O O

Proaporphin

(+)-Pronuciferin

Homoproaporphin

(+)-Bulbocodin

Morphinane Eine 180°-Drehung des 1-Benzyldecahydroisochinolins um die C-1−C-8a-Bindung und Knüpfung einer zusätzlichen Bindung von C-4a nach C-2´ führt zum tetracyclischen Morphinan, dem Grundskelett des bekanntesten Alkaloids (−)-Morphin und seiner Derivate. ̈

H '

NH Hα

' '

H

' α

α

NH

' '

'

α

'

N H H

(1R)-1-Benzyldecahydroisochinolin

N H

H N

Morphinan

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850

39 Alkaloide

Die Droge Opium aus Schlafmohn Papaver somniferum enthält bis zu 20 % (−)-Morphin als Hauptalkaloid. Der als (−)-Codein bekannte Monomethylphenylether des Morphins ist ein weiteres Opium-Alkaloid. Durch Acetylierung des (−)-Morphins entsteht das als (−)-Heroin bezeichnete, nicht genuine Diacetylmorphin. RO

O

OR H

H H3C

N

CH3

R'O

R = OCH3 ; R' = H : (−) - Codein

O

N

ROBINSON-Formel

O

R = R' = H : (−) - Morphin

H CH3

R = R' = COCH3 : (−) - Heroin

OR'

CH3 N(CH 3)2

(R)-(−)-Methadon (6-N,N-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon)

Stereoformel mit Ringbezifferung

Das nach dem Boten MORPHEUS des Schlafes und der Träume (OVID) benannte (−)-Morphin war das erste, aus einer pflanzlichen Droge kristallisierte Alkaloid (SERTÜRNER 1806). Die übliche, von ROBINSON (1925) vorgeschlagene Strukturformel bringt die für die Wirkung wesentliche Molekülform nicht so deutlich zum Ausdruck wie die durch RÖNTGEN-Beugung bestätigte Stereoformel. (−)-Morphin (Jahresproduktion 230 Tonnen) und (−)-Codein sind die weltweit am häufigsten verschriebenen Wirkstoffe pflanzlicher Herkunft. Sie wirken schmerzbetäubend, verstopfend, euphorisierend, halluzinogen und hustenstillend wie (−)-Codein, bis atemlähmend bei höherer Dosierung wie (−)-Morphin. Schnell und intensiv schmerzbetäubend bis berauschend wirkt das auf dem illegalen Rauschgiftmarkt begehrte (−)-Heroin mit seinem ausgeprägten Suchtpotential. Zur Behandlung Heroin-Abhängiger wird (R)-(−)-Methadon eingesetzt, welches eine dem (−)Morphin ähnliche Affinität zum Opioid-Rezeptor besitzt.

39.2.6

Chinolin-Alkaloide

Man kennt über 200 Alkaloide, die vom Chinolin und Furo[2,3-b]chinolin abstammen. Die pharmakologisch wichtigsten Chinolin-Alkaloide sind etwa 30 als China-Alkaloide bezeichnete Stereoisomere und Derivate des (−)-Chinins aus der Rinde des Cinchona-Baumes Cinchona officinals (Chinarinde).

HO

CO2H H3CO

+ N Chininsäure

CrO3

N HO2C

H

Merochinen

H

H

RS

N

HO H

N

S

R

N

N R = OCH3 : (−) - Chinin R = H : (−) - Cinchonidin

H

H3CO

R

R

O

H

N R = OCH3 : (+) - Chinidin R = H : (+) - Cinchonin

N (+) - Chinotoxin

Chinin besteht aus einem 6-Methoxychinolin-Ring, der in 4-Stellung über ein asymmetrisches CAtom (sekundärer Alkohol) mit 3-Vinylchinuclidin verknüpft ist. Sein Chromsäure-Abbau liefert Chininsäure und das Piperidin-Derivat Merochinen, woraus sich die durch Totalsynthese bewiesene Konstitution ergab (WOODWARD, 1945). Als Chinuclidin bezeichnet man 1-Azabicyclo[2.2.2]octan, das in einigen China-Alkaloiden geöffnet vorliegt, z. B. im (+)-Chinotoxin. (+)-Chinidin und (+)-Cinchonin sind Diastereomere des (−)-Chinins bzw. des (−)-Cinchonins.

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39.3

Übersicht nicht heterocyclischer Alkaloide

851

Das blaugrün fluoreszierende Hauptalkaloid (−)-Chinin der Chinarinde (Gehalt bis zu 8 %) wirkt als Antipyreticum sowie gegen Malaria. Wegen seines angenehm bitteren Geschmacks wird es hauptsächlich zur Herstellung von Getränken (tonic water) verwendet.

39.2.7

Isoxazol und Oxazol-Alkaloide

Der Fliegenpilz Amanita muscaria enthält die zwitterionischen Isoxazol-Derivate Ibotensäure und Muscimol, das als Muscazon bekannte 5α-Glycyl-2-oxo-4-oxazolin sowie Muscarin-chlorid und dessen Stereoisomere. Muscazon und stärker Muscimol wirken halluzinogen, die Muscarine mit exocyclischem Stickstoff-Atom erregen Brechreiz, Durchfall und Kreislaufkollaps. OH 3 51

O2C H3N

O

HO

O

N H3N

Ibotensäure

O

NH

O2C

N

51

3

O

H3N

H3C

O

Muscazon

Muscimol

3 4 2 1 5

O Cl

N(CH3)3

(+) - Muscarin-chlorid

39.3 Übersicht nicht heterocyclischer Alkaloide Nicht heterocyclische Alkaloide leiten sich von den in Kap. 43 und 44 besprochenen Terpenen und Steroiden, von Cyclopeptiden und offenkettigen, von Aminosäuren abstammenden (biogenen) Aminen ab. Von letzteren sind die Phenylethylamine bedeutende Leitstrukturen.

39.3.1

Phenylethylamine

Neben einigen Derivaten des Aminoethanols, die in Leguminosen vorkommen, spielen Phenylethylamine (Phenethylamine) aufgrund ihres Wirkungsspektrums eine herausragende Rolle. Ein Beispiel ist (−)-Ephedrin aus Meerträubel (Ephedra distachya) und anderen Ephedra-Arten, das antiasthmatisch, blutdrucksteigernd und stimulierend wirkt wie das in den Nebennieren gebildete (−)-Adrenalin, welches jedoch nicht als Alkaloid eingeordnet wird. Gleiches gilt für das Antibiotikum Chloramphenicol (Chloromycetin) aus dem Pilz Streptomyces venezuelae. OH

OH

HO

OH CH 2OH

CH3

HO

H

N

CH 3

(R)-(−)-Adrenalin

H

N

CH3

(1R,2S)-(−)-Ephedrin

H

O2N

N

O

CHCl2 (1R,2R)-(−)-Chloramphenicol

Ein bekanntes Phenylethylamin pflanzlicher Herkunft ist das im Vergleich zu LSD schwach halluzinogen wirkende Mescalin aus dem in Mexico wachsenden und dort als "Peyotl" oder "Peyote" bezeichneten Kaktus Lophophora williamsii. Phenylethylamine sind durch einfache Synthesen gut zugänglich. Sie finden als suchterregende synthetische Weckamine, Appetitzügler und Halluzinogene ("Designer-Drogen" mit Phenylethylamin-Leitstruktur) illegale Anwendung. Bekannte Beispiele sind Amphetamin und seine als "Speed" und "Ecstasy" bekannten N-Methyl-Derivate. H3CO

CH 3 NH 2

H3CO OCH3

Mescalin

H

N

R

R = H : rac. Amphetamin R = CH3 : rac. N-Methylamphetamin ("Speed")

CH3

O O

N

H CH3 rac. 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin ("Ecstasy")

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852

39 Alkaloide

Zu den Alkaloiden mit exocyclischem Stickstoff zählen auch die Muscarine (S. 851) sowie das Tropolon-Derivat Colchicin (Kap. 30.13.1) aus der Herbstzeitlose Colchicum autumnale und anderen Liliengewächsen.

39.3.2

Amide und Lactame biogener Amine

Offenkettige sowie cyclische Fett- und Zimtsäureamide der biogenen Amine Putrescin, Spermidin und Spermin, finden sich als Inhaltsstoffe einiger Pflanzenfamilien (Leguminosen, Apocynaceen). Sie werden als Alkaloide eingeordnet. Blätter, Stiele und Wurzeln des indischen Hanfs Cannabis sativa var. indica enthalten z. B. neben den bekannten terpenoiden Cannabinolen (Kap. 43) die bicyclischen Spermidin-Lactame (+)Cannabisativin und (+)-Anhydrocannabisativin. H N

H 2N

H 2N

H

H2N

N

H

N N

O

NH2

NH 2 Putrescin

H

Spermidin

N

NH 2

Spermin

R = HO C H H C OH C 5H11 (+)-Cannabisativin

39.3.3

N H

H R

R = CH 2 C O C 5H 11 (+)-Anhydrocannabisativin

Cyclopeptid-Alkaloide

Manche Mutterkornalkaloide, z. B. Ergotamin (Kap. 39.2.4) kann man als Indol- und PeptidAlkaloide betrachten. Einige makrocyclische Cyclopeptidalkaloide mit p-Hydroxystyrylaminoder Phenylethylamin-Untereinheiten sind schwach antibiotisch und fungizid wirkende Inhaltsstoffe der Rhamnaceen. Der Makrocyclus dieser Alkaloide bildet sich einerseits durch eine β-Phenoxy-Ether-Bindung zur N-terminalen β-Hydroxyaminosäure (z. B. β-Hydroxy-L-valin, β-Hydroxy-L-phenylalanin) eines Dipeptids. Die Carboxy-Funktion der C-terminalen Aminosäure schließt andererseits mit der Styryl- bzw. der Phenylethylamino-Funktion den vierzehngliedrigen Cyclodipeptid-Ring. Eine dritte Aminosäure (z. B. N,N-Dimethylisoleucin oder N,N-Dimethylvalin) verbindet über eine dritte Peptidbindung die Seitenkette. Beispiele sind Frangulanin und Integerrin aus dem New Jersey-Tee Ceanothus americanus.

O

(CH 3)2N

β-Hydroxy-L-valin

HN

HN

O O O

L-Leucin

O

(CH 3)2N

HN

HN

Frangulanin

β-HydroxyL-phenylalanin

N,N-Dimethyl-L-valin

N,N-Dimethyl-L-isoleucin

4-Hydroxystyrylamin

HN HN

O O O

L-Tryptophan

HN

Integerrin

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39.4

Zur Biogenese der Alkaloide in Pflanzen

853

39.4 Zur Biogenese der Alkaloide in Pflanzen 39.4.1

Aminosäuren als biogenetische Vorstufen der Alkaloide

Unter Alkaloid-Biogenese versteht man den Aufbau von Alkaloiden im pflanzlichen oder tierischen Organismus. Biosynthesewege werden durch Verfütterung 14C-markierter Vorstufen ("Precursors") an Pflanze oder Tier und nachfolgende Analyse der Markierungspositionen im Alkaloid verfolgt ("Tracer"-Technik). Alternativ baut man stabile Isotope wie 13C und 15N in die Vorstufen ein und lokalisiert die Markierungen im Naturstoff durch 13C- oder 15N-NMR. Biogenetische Vorstufen der meisten heterocyclischen Alkaloide sowie vieler Phenylethylamine sind die Aminosäuren L-Ornithin, L-Lysin, L-Tyrosin und L-Tryptophan. Abb. 39.1 orientiert über die biogenetische Herkunft der besprochenen Alkaloide. L-Orn

L-Lys

CO2H

AminosäureVorstufe

L-Trp NH2 CO2H

CO2H

NH2 H2N

L-Tyr

NH 2

O

HO2C

NH 2 N H

NH 2

N N

N

O

N

O Alkaloide

PyrrolidinPyrrolizidinTropan-

PiperidinPyridinIndolizidinChinolizidin-

β -PhenylethylaminBenzylisochinolinPhthalidisochinolinBenzoisochinolinAporphinProapaorphinMorphinBisbenzylisochinolin-

N H

TryptaminDihydroindolMonoterpenindolCarbazolß-CarbolinTetrahydro-ß-carbolinErgolinChinolin- A l k a l o i d e

Abb. 39.1. Aminosäure-Vorstufen heterocyclischer Alkaloide

39.4.2

Biogenese der Isochinolin-Alkaloide im Schlafmohn

Durch Markierungsexperimente und auf enzymatischer Ebene fast vollständig aufgeklärt wurde die Biosynthese der Benzylisochinolin-Alkaloide (Abb. 39.2) und des Morphins (Abb. 39.3) aus Tyrosin im Schlafmohn Papaver somniferum. Demnach wird Tyrosin einerseits zum 4-Hydroxyphenylacetaldehyd desaminiert und decarboxyliert, andererseits nach Decarboxylierung über Tyramin zu Dopamin (3,4-Dihydroxyphenylethylamin) hydroxyliert. 4-Hydroxyphenylacetaldehyd und Dopamin cyclisieren enzymatisch in Analogie zur Isochinolin-Synthese nach PICTET-SPENGLER (Kap. 34.11.2) zum (S)-Norcoclaurin. Aus diesem entsteht nach drei Methylierungen und einer Hydroxylierung das (S)-(+)-Reticulin, die Vorstufe der bisher aufgeklärten Isochinolin-Alkaloide (Abb. 39.2).

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854

39 Alkaloide

HO 4-Hydroxyphenylbrenztraubensäure

HO

O

COOH

4-Hydroxyphenylacetaldehyd O

H HO

HO

NH2

(S)-Tyrosin

HO

COOH H

H

NH

HO (S)-Norcoclaurin HO

NH2

HO

NH2

HO Tyramin

HO

Dopamin

HO H

NH

H3CO (S)-Coclaurin

H3CO

HO

HO

HO

HO

HO H

N

H3CO

CH3

HO H

N

H3CO (S)-Reticulin

(S)-3'-HydroxyN-methylcoclaurin

CH3

HO H

N

CH3

H3CO (S)-N-Methylcoclaurin

Abb. 39.2. Biogenese des (S)-Reticulins als Vorstufe zahlreicher Isochinolin-Alkaloide

Im Schlafmohn wird das (S)-Reticulin über sein Dehydro-Derivat zum (R)-Enantiomer isomerisiert. Ein Cytochrom-P-450-Enzym cyclisiert das (R)-Reticulin durch oxidative Phenol-Kupplung zum Salutaridin (Abb. 39.3). Das Redox-Coenzym NADH+H+ reduziert Salutaridin zum Salutaridinol, nach dessen Acetylierung (Acetyl-Coenzym A) die Ether-Brücke des Thebains geknüpft wird. Demethylierung des Thebains führt über Neopinon zum Codeinon, nach Reduktion (NADH+H+) zum Codein und nach weiterer Demethylierung zum Morphin (Abb. 39.3). Wesentliche Schritte der Morphin-Biosynthese gaben sich nach Verfütterung 14C-markierter Zwischenstufen an die Pflanze zu erkennen. So wurden zum Beweis der für den sterischen Ablauf der Biosynthese notwendigen Konfigurationsumkehr von (S)- nach (R)-Reticulin beide Enantiomere in 1-Stellung mit Tritium markiert und dann verfüttert. Dabei ergab sich, daß (R)-1-3H-Reticulin in ein Morphin übergeht, welches 60 % der ursprünglichen Tritium-Konzentration enthält, während aus dem (S)-1-T-Enantiomer tritiumfreies Morphin entsteht. (S)-(+)-Reticulin muß demnach über das Dehydro-Derivat zum (R)-(−)-Enantiomer isomerisieren (Abb. 39.3), bevor es durch das Enzym zum (+)-Salutaridin mit (−)-Morphin-Konfiguration oxidiert werden kann. Die Irreversibilität einiger Stufen wurde durch weitere Einbauexperimente abgesichert. So demethyliert die Pflanze markiertes Morphin zu Normorphin; dagegen unterbleibt eine Remethylierung zu Codein. Als O- und N-Methylierungsmittel wurde durch zusätzliche Markierungsversuche die Aminosäure L-Methionin erkannt. Füttert man der Mohnpflanze 2-14C-markiertes Dopa, so ist in den isolierten Thebain-, Codein- und Morphin-Präparaten nur die 16-Stellung (CH2 neben N)

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39.5

Exemplarische Alkaloid-Synthesen

855

markiert. Demnach kann die Pflanze das Dopa in den Tetrahydroisochinolin-Teil einbauen aber nicht zum Phenylacetaldehyd umsetzen. H3CO

H3CO

H3CO

HO

HO HO H

N

HO

HO

CH3

N

CH3

HO H

H3CO

H3CO (S)-Reticulin

(R)-Reticulin

H3CO

H3CO

HO

HO

HO

N CH3

H

H3CO

N CH3

(R)-Reticulin

H3CO

H3CO

HO

O

O H

N CH3

H

H3CO

N CH3

H

Thebain

HO

Neopinon

H3CO

O

H3CO

O H

O

N CH3

H

HO

N CH3

H

HO Morphin

N CH3

O

H3CO

H OCOCH3 Salutaridinol-7-O-acetat

N CH3

OH O Salutaridin

H3CO

H

H3CO

H3CO

H OH Salutaridinol

CH3

H3CO

1,2-Dehydroreticulin

H3CO

H

N

N CH3

O Codein

Codeinon

Abb. 39.3. Morphin-Biogenese aus (S)-Reticulin im Schlafmohn

39.5 Exemplarische Alkaloid-Synthesen 39.5.1

Nicotin und Coniin

Historisch von Bedeutung als erste Alkaloid-Synthese (LADENBURG, 1886) ist die Herstellung des racemischen Coniins durch KNOEVENAGEL-Kondensation von α-Picolin (2-Methylpyridin) mit Acetaldehyd zu 2-Propenylpyridin und dessen katalytische Hydrierung. − H2 O

H N CH 3 2-Methylpyridin (α-Picolin)

+

O

CH 3

+ 4 H2 (Kat.)

N 2-Propenylpyridin

N H

rac. Coniin

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856

39 Alkaloide

Die weitaus meisten Alkaloid-Synthesen dienten als Strukturbeweis. Sie gewannen infolge schlechter Gesamtausbeuten und schwieriger technischer Durchführbarkeit einzelner Stufen meist keine industrielle Bedeutung. So ist z. B. die Gewinnung des (−)-Nicotins aus Tabakabfällen viel wirtschaftlicher als alle bisher durchgeführten Synthesen. Das gilt auch für eine neuere biomimetische Synthese des racemischen Nicotins aus Glutardialdehyd, Ammoniak und N-Methyl-∆1pyrrolinium-iodid über 1,4-Dihydropyridin: L-Lysin

CO2H

− CO2

+

Biosynthese

N

N

N

(aus Prolin)

H

+ NH3

H

N

N

N

N

H

CH 3

H

CH 3

(−)-Nicotin

N CH 3

+

1,4-Dihydropyridin

N

H

1,4-Dihydronicotinsäure

biomimetische Synthese

N-Methylierung, Dehydrierung

N H

− 3 [H+] , − 2 e0

−

N N

CH 3

rac. Nicotin

− 2 H2O

O O

H

Glutardialdehyd

39.5.2

Tropan

Ein Beispiel zur Synthese eines Alkaloid-Grundskeletts unter Bedingungen, wie sie auch die Pflanzenzelle bietet, ist der Ringschluß durch doppelte MANNICH-Reaktion von Succindialdehyd, Methylamin und Acetondicarbonsäure zum Tropan-3-on bei pH = 5 - 6 und Zimmertemperatur (ROBINSON-SCHÖPF-Synthese). Die Reduktion des Tropinons mit komplexem Metallhydrid gibt Tropan-3α- und Tropan-3β-ol. H 3C H

CO2H O O

+

H2N CH3

H Succindialdehyd

+

O

pH = 5-6

CO2H Acetondicarbonsäure

− 2 H2O − 2 CO2

H 3C N

LiAlH4

O

N

HO Tropan-3α-ol

H 3C N

Tropan-3-on Tropan-3β-ol

38.5.3

OH

Tryptamine

Einige Indol-Alkaloide lassen sich nach dem Prinzip der FISCHER-Indol-Synthese (Kap. 34.6.3) darstellen. Ein reizvolles Beispiel ist die einstufige Synthese des Halluzinogens Bufoteninmethyl-

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39.5

Exemplarische Alkaloid-Synthesen

857

ether (5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin) aus 4-Methoxyphenylhydrazin und 4-(Dimethylamino)butanal-dimethylacetal: N(CH3)2 H 3CO N H

39.5.4

NH2

+

H 3CO

N(CH 3)2

OCH3

H3CO

− 2 CH 3OH , − NH 3

N H 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin

Benzyltetrahydroisochinoline

Zur Darstellung der zahlreichen Alkaloide mit Benzylisochinolin-Grundskelett eignen sich vor allem die Cyclisierungen von β-Phenylethylaminen (Phenethylaminen) mit Carbonsäure-Derivaten (Chloride, Ester) über die N-Acylamine nach BISCHLER-NAPIERALSKI (Kap. 34.11.2) oder biomimetisch (Abb. 39.2) mit Aldehyden über die N-Alkylimmonium-Salze nach PICTET-SPENGLER (Kap. 34.11.2). Die chirogenen Hydrierungs- und Deprotonierungsschritte führen zu racemischen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen. BISCHLERNAPIERALSKI

NH

PICTETSPENGLER

N

NH 2

O

β-Phenylethylamin

N-Acyl-β-phenylethylamin

β-Phenylethylimin R−X

POCl 3 , RX ( X = Cl, Br, I ) H2 / Pd / C

N

NaBH4

N

R

N

R

R

N-Alkylimmonium-Ion

1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin

Die enantioselektive Darstellung von Tetrahydroisochinolinen gelingt u. a. aus Phenylethylaminen, die am N-Atom durch eine chirale Hilfsgruppe alkyliert sind. Man erhält sie durch Acylierung von (R)- oder (S)-α-Phenylethylamin mit Phenylessigsäurechlorid und Reduktion des Amids mit Diboran. Die BISCHLER-NAPIERALSKI-Cyclisierung des (R)-N-(α-Phenylethylamino)-β-phenylethylamins führt zum Immmonium-Salz, das durch Borhydrid diastereoselektiv zum (R,R)-N-(αPhenylethylamino)-tetrahydroisochinolin reduziert wird. Katalytische Abhydrierung der Hilfsgruppe setzt das (R)-1-Alkyltetrahydroisochinolin frei. O

CH3 C6 H5

H 2N H

Cl

H

N H

Phenylacetylchlorid

(R)-N-(α-Phenylethylamino)β-phenylethylamin

O

B2H6 / THF

CH 3 C 6H 5

H

CH 3 C 6H 5

N H

chirales Phenylacetamid BISCHLER-NAPIERALSKI

O

Cl R

H2 / Pd / C

NH R

(R)-1-Alkyltetrahydroisochinolin

CH 3 C 6H 5

N R

H

NaBH4

N R Cl H

CH 3 C 6H 5

(R,R)-N-(α-Phenylethylamino)-tetrahydroisochinolin

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858

40 Kohlenhydrate

40 Kohlenhydrate 40.1 Bedeutung, Klassifizierung und Nomenklatur der Zucker 40.1.1

Bedeutung

Die Traubenzucker genannte Glucose [C6H12O6 oder (CH2O)6] als Grundsubstanz der Kohlenhydrate wird in Pflanzen durch Photosynthese aus Kohlendioxid und Wasser unter Freisetzung von Sauerstoff aufgebaut (Kap. 29.6.2). Zu dieser enzymatischen Synthese wird Lichtenergie benötigt, die durch das Chlorophyll a (Kap. 35.7.6) absorbiert wird. Durch Abbau der Glucose bei der Atmung werden Energie, Kohlendioxid und Wasser frei. Die Verbrennung fossiler Energieträger (Erdgas, Erdöl, Kohle) verschiebt dieses "Gleichgewicht" seit 150 Jahren nach links. Photosynthese

6 CO2 + 6 H 2O + Energie

Atmung

(CH2O)6 + 6 O2

Aufgrund der Summenformel (CH2O)n wurde für die Zucker 1844 der Begriff "Kohlen-Hydrat" Cn(H2O)n geprägt, zumal Glucose mit konzentrierter Schwefelsäure tatsächlich zu "Kohle" dehydratisiert. Glucose C6H12O6 wurde 1747 aus Traubenmost und 1792 aus Honig kristallisiert. Saccharose C12H22O11 (griech. σαχχηαρον = Zucker) aus Zuckerrohr oder Rüben wurde bereits 640 v. Chr. in Ägypten beschrieben. D-Glucose dient der Pflanze überwiegend zur Produktion der Polysaccharide Stärke als Energiespeicher (Knollen, Samen) und Cellulose für den Strukturaufbau (Kap. 40.9.1, 40.9.3). Tiere speichern die D-Glucose als Polysaccharid Glykogen (Kap. 40.9.4). Das Polysaccharid Chitin ist das Strukturpolymer der Insekten und Crustaceen (Kap. 40.9.5). Zusammen mit Fetten und Proteinen bilden Kohlenhydrate (Zucker) die Grundlage unserer Nahrung.

40.1.2

Klassifizierung und Nomenklatur

Kohlenhydrate sind aliphatische Polyhydroxycarbonyl-Verbindungen. Je nach Stellung der OxoGruppe unterscheidet man Aldosen (Aldehyd-Zucker, endständige Oxo-Funktion) und Ketosen (Keto-Zucker, mittelständige Oxo-Funktion). Aldosen und Ketosen mit gleicher Kohlenstoff-Zahl sind Konstitutionsisomere der Summenformel CnH2nOn, die formal durch Oxidation einer α- bzw. β-ständigen Hydroxy-Gruppe eines Polyols (Zuckeralkohol) CnH2n+2On entstehen. H

C

O

CH2OH C O

CH 2OH

(HC OH) m

(HC OH) m−1

(HC OH) m

CH2OH Aldose Polyhydroxyaldehyd

CH 2OH

CH2OH Polyol

Ketose Polyhydroxyketon

Je nach Anzahl der C-Atome in der Kette werden Aldosen und Ketosen als Triosen C3, Tetrosen C4, Pentosen C5, Hexosen C6 und Heptosen C7 bezeichnet. Glucose (Traubenzucker) und Fructose (Fruchtzucker) sind somit konstitutionsisomere Hexosen der Summenformel C6H12O6; Glucose ist

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40.1

Bedeutung, Klassifizierung und Nomenklatur der Zucker

859

demnach eine Aldohexose, Fructose dagegen eine Ketohexose. Die kürzeste Aldose ist der DGlyceraldehyd (frühere Bezeichnung Glycerinaldehyd), die kürzeste Ketose das 1,3-Dihydroxyaceton. H

O

C

CH2OH

H C OH H

O

C

C O

HO C H

H C OH

HO C H

H C OH

CH 2OH

H C OH

H C OH

C O

H C OH

CH 2OH

CH2OH

CH 2OH D-Glyceraldehyd eine Aldotriose

D-Glucose eine Aldohexose

CH2OH

1,3-Dihydroxyaceton eine Ketotriose

D-Fructose eine Ketohexose

Aus den Triosen können durch schrittweise CC-Verknüpfungen die Familien der Aldosen und Ketosen (Abb. 40.1 und 40.2) abgeleitet werden. Trivialnamen ausgenommen, tragen Aldosen die Endsilbe -osen und Ketosen die Endsilbe -ulosen. Eine systematische Nomenklatur wurde auch für Kohlenhydrate vorgeschlagen, doch werden mit wenigen Ausnahmen die traditionellen Trivialnamen nach Abb. 40.1 und 40.2 bevorzugt. H

C

O

H

H C OH

C

O

H

HO C H

C

O

H

H C OH

O

H

H C OH H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

(+)-D-Allose H

C

(+)-D-Altrose

CH2OH

H

C

H

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

(−)-D-Ribose

C

H

H C OH

H C OH

C

O

HO C H HO C H

HO C H

HO C H

H C OH

CH2OH

H C OH

CH2OH

CH2OH

(−)-D-Idose (+)-D-Galactose (+)-D-Talose 8 Hexosen

C

O

H

H C OH

O

HO C H H C OH

CH2OH

CH2OH

(+)-D-Xylose

(−)-D-Lyxose HO

O

C

HO C H

H C OH

(−)-D-Arabinose

O

HO C H

HO C H

CH2OH

CH 2OH

H

HO C H

CH2OH

O

O

H C OH

H C OH

CH2OH

C

HO C H

HO C H

HO C H

H C OH

C

H

(+)-D-Glucose (+)-D-Mannose (−)-D-Gulose

O

H

O

HO C H

H C OH

CH 2OH

C

HO C H

H C OH

CH 2OH

HO C H

C

C

4 Pentosen

O

HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

CH2OH

CH 2OH

(−)-D-Erythrose

(+)-D-Threose H

C

2 Tetrosen

O

H C OH CH2OH

(+)-D-Glyceraldehyd (Glycerose)

1 Triose

Abb. 40.1. Stammbaum der diastereomeren D-Aldosen. Mnemotechnische Hilfe: Die Namen der Aldohexosen kann man sich durch folgenden (albernen) Satz einprägen: "ALLE ALTEN GÄNSE MÖCHTEN GERN IM GARTEN TANZEN". Die Stellung der OH-Gruppen der Glucose-Formel ist von oben nach unten durch "tatütata" einprägbar (ta: OHGruppe nach rechts, tü: OH-Gruppe nach links). (+)- bzw. (−)- geben die optische Drehung in H2O-Lösung

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860

40 Kohlenhydrate

Triosen und Tetrosen treten nur als Metaboliten (Stoffwechsel-Abbauprodukte) auf. Heptosen sowie höhere Zucker sind seltene Bestandteile von Zellwänden in Bakterien. CH2OH

CH 2OH

CH2OH

CH 2OH

C O

C O

C O

C O

H C OH

HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

CH2OH

(+)-D-Psicose (D-Allulose)

H C OH

HO C H

HO C H

HO C H

H C OH

CH 2OH

H C OH

CH2OH

(−)-D-Fructose (Levulose)

CH 2OH

(+)-D-Sorbose

(−)-D-Tagatose

CH2OH

CH2OH

C O

C O

4 Hexulosen

HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

CH2OH

CH2OH

D-Ribulose (D-erythro-Pentulose, Adonose)

D-Xylulose (D-threo-Pentulose, D-Lyxulose)

2 Pentulosen

CH 2OH C O H C OH CH 2OH

D-glycero-Tetrulose (D-Erythrulose, D-Threulose)

1 Tetrulose

CH 2OH C O CH2OH

Dihydroxyaceton

Abb. 40.2. Familien der D-Ketosen

Wie andere Biopolymere teilt man Kohlenhydrate nach der Anzahl ihrer Bausteine ein: Monosaccharide sind freie Aldosen und Ketosen, die nicht weiter zu einfacheren Zuckern hydrolysieren; Oligosaccharide sind Di-, Tri-, Tetra-...-saccharide mit 2 bis 15 Zuckerbausteinen, die durch hydrolytische Spaltung frei werden; Polysaccharide sind Biopolymere mit über 15 bis zu mehreren Tausend Zuckerbausteinen; Homopolysaccharide enthalten eine Sorte von Monomeren, im Gegensatz zu Heteropolysacchariden mit verschiedenen Zuckerbausteinen. Glycoside enthalten acetalartig gebundene Nichtzucker-Komponenten; in Aminozuckern ersetzt eine Amino-Funktion eine Hydroxy-Gruppe.

40.2 Konstitution, relative und absolute Konfiguration Aldosen (Abb. 40.1) und Ketosen (Abb. 40.2) mit gleicher Summenformel unterscheiden sich durch die Stellung ihrer Oxo-Gruppe; solche Aldosen und Ketosen sind daher Konstitutions- und

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40.2

Konstitution, relative und absolute Konfiguration

861

Funktionsisomere. Fructose (eine Ketose) ist z. B. ein Konstitutions- und Funktionsisomer der Glucose (eine Aldose). Wird die Kette eines Kohlenhydrats unter Erhaltung der Konstitution und Konfiguration des Edukts verlängert, so gehört das resultierende Produkt in dieselbe Kohlenhydrat-Familie. Die Pentose (−)-Arabinose und die Hexose (+)-Mannose sind z. B. stereochemisch miteinander verwandt; sie gehören beide zur Familie der D-Aldosen. Arabinose und Mannose sind somit homologe Aldosen (Abb. 40.1). Die Aldohexosen (Abb. 40.1) enthalten vier asymmetrische C-Atome. Daher gibt es 24 = 16 Stereoisomere; diese sind acht Diastereomere mit unterschiedlicher relativer Konfiguration; dabei existiert jedes Diastereomer als ein Enantiomerenpaar. Abb 40.1 zeigt jeweils das D-Enantiomer der acht diastereomeren Aldohexosen. Die Ketohexosen mit drei asymmetrischen C-Atomen bilden 23 = 8 Stereoisomere, d. h. vier Diastereomere als Enantiomerenpaare (Abb. 40.2). Die absolute Konfiguration der Kohlenhydrate läßt sich nach der CAHN-INGOLD-PRELOGKonvention angeben; die korrekte Bezeichnung der rechtsdrehenden D-Glucose (Abb. 40.1) wäre z. B. (+)-2R,3S,4R,5R-2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexanal. Bei Aminosäuren und Kohlenhydraten üblich ist dennoch die FISCHER-Konvention (Kap. 18.3.2). Hierzu zeichnet man die FISCHERProjektionsformeln mit vertikaler Kohlenstoff-Kette so, daß die am höchsten oxidierten C-Atome (Aldehyd- oder Keto-Funktionen) oben liegen (Abb. 40.1, 40.2); alle horizontal gezeichneten Bindungen von den tetraedrischen C-Atomen zu OH und H ragen dann aus der Papierebene heraus. Die Bezifferung der C-Atome erfolgt von oben nach unten. Über die Zugehörigkeit zur D- bzw. L-Familie entscheidet allein die Konfiguration des letzten asymmetrischen C-Atoms der Kette (unten). Steht dort die Hydroxy-Gruppe nach rechts, gehört der Zucker zur D-Reihe (wie im D-Glyceraldehyd als Bezugssubstanz); steht die Hydroxy-Gruppe nach links, so ist es ein L-Monosaccharid. Abgesehen von wenigen Ausnahmen gehören alle natürlichen Zucker und ihre Derivate der D-Reihe an. H

1C

O

HO C H H C OH

HO C H 5 CH

2OH

(−)-L-Xylose

H H

1C

O

HO C H 3 CH

2OH

(−)-L-Glyceraldehyd

H

1C

O

1C

O

H C OH H C OH

H C OH

H C OH

3 CH

5 CH

2OH

(+)-D-Glyceraldehyd

2OH

(−)-D-Ribose

E. FISCHER setzte bereits 1891 willkürlich die Konfiguration des Traubenzuckers als (+)-D-Glucose fest. Die Korrelation der D- und L-Reihen der Monosaccharide mit D- und L-Glyceraldehyd (Abb. 40.1) wurde von ROSANOFF (1906) vorgeschlagen und später durch RÖNTGEN-Strukturanalyse bestätigt (J. M. BIJVOET et al. 1951; Kap. 18.4). In der D- und L-Reihe wird somit jeweils die Konfiguration am zweitletzten Kohlenstoff-Atom beibehalten. Entsprechend der Anzahl asymmetrischer C-Atome gibt es in der D-Reihe außer acht diastereomeren Hexosen vier diastereomere Pentosen und zwei diastereomere Tetrosen (Abb. 40.1). Vertauscht man zwei Substituenten an einem asymmetrischen C-Atom, so entspricht dies einer Konfigurationsumkehr (Epimerisierung). (+)-D-Glucose und (+)-D-Mannose sind z. B. 2-Epimere, weil sie durch Konfigurationsumkehr an C-2 (2-Epimerisierung) ineinander umwandelbar sind. DGlucose und D-Galactose sind dagegen 4-Epimere. Epimere sind Diastereomere mit mehreren

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862

40 Kohlenhydrate

Asymmetriezentren, die sich durch die absolute Konfiguration nur eines asymmetrischen C-Atoms unterscheiden. H

C

O

H

1C

H

O

2

H C OH

2

HO C H

4-Epimerisierung

4

HO C H

2-Epimerisierung

4

HO C H

O

HO C H

H C OH

HO C H

C

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

CH2OH (+)-D-Galactose

CH 2OH (+)-D-Glucose

CH 2OH (+)-D-Mannose

Von den Zuckernamen leiten sich einige Konfigurationskürzel ab (Tab. 40.1), die meist auf Zukkerderivate, aber auch auf andere Verbindungen übertragen werden. Die Konfiguration des "Mittelstücks" einer Aldose kann in Form eines Präfix vor die Bezeichnung der Verbindung gestellt werden. Oft benutzte Konfigurations-Präfices sind "erythro-" und "threo-". Tab. 40.1. Konfigurationsbezeichnungen von Polyol-Fragmenten, die sich aus der Aldose-Reihe ableiten C-Atome

Formel und Präfix Y H C OH

4

Y

Y

Y

H C OH

HO C H

HO C H

Y

H C OH

H C OH H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

X

X

X

X

X

X

X

D-gluco-

Y

H C OH

Y

H C OH

H C OH

D-altro-

HO C H

Y

HO C H

H C OH

D-allo-

H C OH

HO C H

D-manno-

HO C H

D-gulo-

Y

H C OH 3

Y

HO C H

D-ido-

HO C H X

D-talo-

H C OH

H C OH

H C OH

X

X

X

HO C H

HO C H

D-arabino- (arabo)

H C OH

D-galacto- (gala)

H C OH

H C OH

HO C H H C OH X

D-xylo-

D-lyxo-

Y

Y

HO C H

H C OH

2

HO C H

HO C H

Y

H C OH

D-ribo-

HO C H

Y

HO C H

HO C H

H C OH

H C OH

X

X

D-erythro-

D-threo-

Y

1

H C OH X

D-glycero-

Die absolute Konfiguration ist vor allem für enzymatische Umwandlungen von Bedeutung. So führt die enzymatische Phosphorylierung des prochiralen Triols Glycerol als Substrat zum chiralen Phosphorsäureester (−)-Glycerolphosphat. Nach Anheftung an das chirale Enzym wird selektiv eine der beiden Hydroxymethyl-Gruppen des symmetrischen Glycerols phosphoryliert. prochirales Glycerol

ATP

HO

HOH2C

ADP C

HOH2C HO

chirales Enzym

HO

H

P

O

chirales Glycerolphosphat

O H2C C HOH2C HO

H

chirales Enzym

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40.3

Cyclohalbacetal-Formen und Konformation

863

Ist auch das Substrat chiral, wie Glyceraldehyd, so setzt ein Enzym, hier Glycerin-Kinase, selektiv eines der beiden Enantiomeren um. In diesem Fall reagiert nur der Enzym/Substrat-Komplex des (+)-D-Glyceraldehyds, nicht jedoch der dazu diastereomere Komplex mit dem enantiomeren LGlyceraldehyd. O H

ATP

C

C HOH2C

O

D-Glyceraldehyd

H

H

O

OH

Kinase

HO P O H 2C Enantiomere

Diastereomere

H

ATP

C

H

OH

O

Kinase-D-Substrat-Komplex

C

C

OH L-Glyceraldehyd

HOH2C C H O

keine Phosphorylierung

Kinase

Kinase-L-Substrat-Komplex

40.3 Cyclohalbacetal-Formen und Konformation 40.3.1

Halbacetal-Bildung

Zuckermoleküle enthalten sowohl eine Oxo-Funktion als auch alkoholische Hydroxy-Gruppen. Eine typische Reaktion beider Gruppierungen ist die nucleophile Addition des Alkohols an die Oxo-Gruppe zum Halb- oder Hemiacetal. Hemiacetale und Acetale [R1−CH(OR2)2] werden in wäßrig saurem Medium hydrolysiert und sind gegen Alkali stabil. OH

O R1

+ 2 R2

C

R1

OH

H

C

OR2

+

R2

− H2O

OH

OR2 R1

C

OR2

H Acetal

H Hemiacetal

Im Kristall und in Lösungen cyclisieren alle freien Monosaccharide (Aldosen und Ketosen) überwiegend zu Halbacetalen. Die Cyclisierung bedeutet einen Gewinn an freier Energie gegenüber der acyclischen (nicht ringförmigen, offenkettigen) Form. So liegt Glucose in wäßriger Lösung nur zu 0.0026 % acyclisch vor. Je nach Ringgröße der Halbacetale (Hemiacetale) unterscheidet man Furanosen (Fünfring, von Furan abgeleitet) und Pyranosen (Sechsring, von Pyran abgeleitet). H

1

C

OH

H C OH HO C H 4

H C

1

C

O

H C OH HO C H

O

H C OH 6

CH2OH

D-Glucofuranose mit TetrahydrofuranRing

O

H

4

H

1

C

O

H C OH HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

6

CH 2OH

D-Glucose Hemiacetal mit 4-OH

5 6

CH2OH

D-Glucose Hemiacetal mit 5-OH

H

1

C

OH

H C OH HO C H H C OH 5

H C

O

6

CH 2OH

D-Glucopyranose mit TetrahydropyranRing

O

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864

40 Kohlenhydrate

Die Cyclohalbacetal-Formen der Glucose bilden sich durch intramolekulare nucleophile Addition der Hydroxy-Gruppe an C-5 bzw. C-4 an die Aldehyd-Funktion. Der Übergang von der offenkettigen "al-Form" (al von Aldehyd) kann durch zweimalige Substituentenvertauschung an C-5 bzw. C-4 korrekt formuliert werden (eine zweimalige Substituentenvertauschung an einem asymmetrischen C-Atom ändert dessen absolute Konfiguration nicht). H

H

H

H

6

CH2OH 5 O C1 OH OH H H

HO HO

1. Substituententausch an C-5

H

H

HO HO

5

OH

6

H

CH2 OH OH

C1

O

H 6 HO CH2 H OH HO 5 O HO C1 H OH H H

2. Substituententausch an C-5

H

Cyclisierung

H

1

C

H

O

HO HO HO

H C OH HO C H 4

H C OH

H

6

CH2

H

5

D-Glucose (al-Form)

H

H

HO HO und HO

O

OH

H

1

OH

H

5

H

α-D-Glucopyranose

5

H C OH

6

CH 2

H

O

OH

1

OH

H

β-D-Glucopyranose

6

CH2OH 6

HO HO

4

CH 2OH

6

CH2OH O C1 OH OH H

1. Substituententausch an C-4

4

OH OH OH

6

CH 2OH

O 1

H

HO

2. Substituententausch an C-4

4

OH OH

OH

O H

1

OH Cyclisierung

CH2OH HO

CH2OH

OH O

und

OH OH

OH

OH O

HO

OH

α-D-Glucofuranose

β-D-Glucofuranose

Abb. 40.3. Cyclisierung der D-Glucose zu α- und β-D-Glucopyranosen sowie α- und β-D-Glucofuranosen

Konformationsanalysen zeigen, daß die beiden D-Glucopyranosen als Sesselkonformere vorliegen, wie sie vom Cyclohexan bekannt sind (Abb. 40.3). Zur einfacheren Darstellung der Pyranosen werden anstelle der Sessel-Konformeren oft die HAWORTH-Projektionsformeln gezeichnet: α - D - Gl u c o p y r a n o s e

HO HO

5

β-D-Glucopyranose

CH 2OH

CH2OH

5

O

OH 1

OH

OH

Sessel-Form

OH

O OH

CH2OH

CH 2OH 1

OH

HAWORTH-Projektion

HO HO

5

5

O OH

1

Sessel-Form

OH

OH OH

O

OH 1

OH

HAWORTH-Projektion

Die Bildung des Cyclohalbacetals (Lactols) erzeugt am ehemaligen Carbonyl-C-Atom ein zusätzliches Asymmetriezentrum. Da die C-5−OH-Funktion von beiden Seiten an die prochirale Carbonyl-Gruppe addieren kann, entstehen zwei Diastereomere, die α-D-Glucopyranose mit axialer OH-Funktion an C-1 cis zur OH-Gruppe an C-2 und die β-D-Glucopyranose mit äquatorialer OHFunktion an C-1 trans zur OH-Gruppe an C-2 (Abb. 40.3). Die als Halbacetal maskierte CarbonylFunktion C-1 ist das "anomere Kohlenstoff-Atom"; α- und β-D-Pyranose-Paare können als Ano-

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40.3

Cyclohalbacetal-Formen und Konformation

865

mere bezeichnet werden. In dieser Terminologie ist die Konfigurationsumkehr an C-1 von der αzur β-D-Glucopyranose eine Anomerisierung oder 1-Epimerisierung. Tab. 40.2 stellt die Aldopyranosen und Aldofuranosen, Tab. 40.3 die Ketopyranosen und Ketofuranosen als Cyclohalbacetale bzw. -ketale der wichtigsten Monosaccharide zusammen. Gezeichnet sind die HAWORTH-Projektionsformeln ohne Festlegung der Konfiguration (α- oder β-) am anomeren C-Atom. Die beiden diastereomeren D-Glucopyranosen werden als α-D-Glucopyranose (anomere Hydroxy-Gruppe unterhalb der Ringebene, Abb. 40.3) und β-D-Glucopyranose (anomere Hydroxy-Gruppe oberhalb der Ringebene), die beiden weniger stabilen Furanosen als α- und βD-Glucofuranosen (Tab. 40.2) bezeichnet. Tab. 40.2. Cyclohalbacetal-Formen der D-Aldosen (Aldopyranosen und Aldofuranosen) D-Aldopyranosen O OH

OH

OH

O HO

OH OH

OH OH D-Ribo-

OH

OH OH

OH D-Arabino-

O

CH2OH

CH2OH

O

O HO

O

OH

OH OH D-AlloCH2OH O

OH

OH

OH D-AltroCH2OH O HO

OH

OH OH D-Gulo-

OH

OH

OH OH

D-Lyxopyranose CH2OH O OH HO

OH

D-Mannopyranose

CH2OH

OH

O

OH

OH D-Galacto-

OH D-Ido-

OH

OH

OH D-Gluco-

OH

OH

OH

OH D-Xylo-

CH2OH OH

O OH HO

OH

CH2OH O OH HO

OH

D-Talopyranose

D-Aldofuranosen O

O OH

OH

OH OH D-ErythroHOH2C

OH D-Threofuranose HOH2C

O

OH

HOH2C

O HO

OH

OH D-Arabino-

OH OH D-RiboHOH2C

HO

O

OH

OH OH D-AlloO

O HO

O HO

OH

D-Gulo-

HO OH

HOH2C OH D-Ido-

HO

O OH

O OH HO

OH

O OH HOH2C

OH

D-Lyxofuranose

OH D-GlucoOH

O OH HO

HOH2C

O OH HO HO

OH D-Galacto-

OH

D-Mannofuranose OH

HO

HO

HOH2C OH

OH

HOH2C

OH D-AltroOH

HO

HOH2C

O OH OH D-Xylo-

HOH2C

HO

OH

HOH2C D-Talofuranose

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OH

866

40 Kohlenhydrate

Tab. 40.3. Cyclohalbketal-Formen der Ketohexosen und Ketopentosen (Ketopyranosen und Ketofuranosen) D-Ketopyranosen OH

O OH

OH

O HO

CH 2OH

OH

OH OH D-Psico-

D-Ketofuranosen

OH

CH 2OH

OH

OH D-Fructo-

OH

O

CH 2OH

HOH2 C

OH

O

CH 2OH OH OH D-Psico-

40.3.2

OH

OH

O OH HO

CH 2OH

CH 2OH

OH

OH D-SorboO OH

OH OH D-RibuloHOH2 C

O

D-Tagatopyranose

OH CH 2OH

OH D-Xylulofuranose HOH2C

OH

O HO

CH 2OH

OH D-Fructo-

O OH

HOH2C

OH CH 2OH

OH D-Sorbo-

OH

O OH HO

CH 2OH

D-Tagatofuranose

Gleichgewichte der Pyranosen und Furanosen

Die acyclische al-Form der Glucose ist nicht isolierbar, tritt jedoch in wäßriger Lösung als Intermediat eines Gleichgewichts zwischen α- und β-D-Glucopyranose auf. Beide Stereoisomere sind kristallisierbar (α aus Wasser, β aus Pyridin), besitzen neben verschiedenen spezifischen Drehwerten (Abb. 40.4) auch unterschiedliche Schmelzpunkte (α: 146 °C, β: 150 °C) und Spektren, weil sie diastereomer sind.

OH an C-1 unterhalb des Rings bzw. nach rechts in der FISCHER-Projektion H

1

C

H

C

HO C H H

4 5 6

C

OH an C-1 oberhalb des Rings bzw. nach links in der FISCHER-Projektion H 1 O C

OH CH2OH

OH H

O

OH

OH OH

H

O

OH

C

C

HO C H

OH

H

4 5 6

CH2OH α-D-Glucopyranose ,

H 6 CH2

HO HO HO

5

H

H

20 [α] D = + 113°

OH

1

H OH OH- an C-1 axial : weniger stabil

H

OH

CH2OH

H

OH

C

OH

C

OH

OH

H 6 CH2

HO HO

5

H H

O

H

OH

H

H

OH

H

β-D-Glucopyranose ,

HO OH OH

C1

H

O

HO HO

C

HO C

CH2OH

D-Glucose (al-Form)

HO O

1

HO C H

H 6 CH2 5

H

H

4 5

C

OH H

O

OH

C

6 CH2OH 20 [α] D = + 19°

O OH

1

OH

H H OH an C-1 äquatorial : stabile all-äquatorial-Konfiguration

Abb. 40.4. Gleichgewicht zwischen der al-Form und der α- sowie β-D-Glucopyranose (FISCHER-TOLLENSRingformeln, HAWORTH-Projektionsformeln und Stereoformeln)

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40.3

Cyclohalbacetal-Formen und Konformation

867

Wie die Aldohexose Glucose liegt die Ketohexose (−)-D-Fructose in Lösung überwiegend als αund β-Anomerenmischung der Pyranose-Form vor (Abb. 40.5). Aus Lösungen kristallisiert nur die β-D-Fructopyranose. O HO OH

CH2OH

O HO CH2OH

OH

OH α-D-Fructopyranose

HOH2C

O HO

CH2OH

C

O

HO C

H

H

C

OH

H

C

OH

CH2OH OH β -D-Fructopyranose (stabilste Form, kristallisierbar) OH

HOH2C

CH2OH D-Fructose (instabile Keto-Form)

OH

OH

O HO

OH CH2OH

OH α-D-Fructofuranose

OH β -D-Fructofuranose

Abb. 40.5. Gleichgewicht zwischen der Keto-Form und den anomeren Pyranosen und Furanosen der Ketohexose (−)-D-Fructose

40.3.3

Mutarotation

Löst man Kristalle der α- und der β-D-Glucopyranose in getrennten Gefäßen in Wasser und mißt jeweils nach gleichen Zeiten die spezifische Drehung der Lösungen mit einem Polarimeter, so sinkt der Drehwert der α-Pyranose-Lösung von zunächst +113° auf den Endwert +52.5°, während er bei der β-Pyranose-Lösung von zunächst +19° auf ebenfalls +52.5° ansteigt. Die in wäßriger Lösung offensichtlich stabilere β-D-Glucopyranose dominiert im Gleichgewicht mit 62 % gegenüber der α-Form (38 %), unabhängig vom kristallinen Anomer, aus dem die Lösung hergestellt wird. Das über die offenkettige Polyhydroxycarbonyl-Zwischenstufe (Abb. 40.4) ablaufende Gleichgewicht zwischen α- und β-Glucopyranose ist als Mutarotation bekannt (lat. mutatio = Änderung, DUBRUNFANT 1846) und eine Variante der Oxo-Cyclo-Tautomerie. Die Mutarotation wird durch Temperaturerhöhung oder in alkalischen Lösungen (pH > 7) beschleunigt. Tab. 40.4 gibt Zusammensetzungen wäßriger Aldose-Lösungen nach Einstellung des Mutarotations-Gleichgewichts. Tab. 40.4. Gleichgewichtszusammensetzungen (Gew. %) wäßriger Aldose-Lösungen Monosaccarid

α-Pyranose

β-Pyranose

α-Furanose

β -Furanose

Allose Altrose Glucose Mannose Gulose Idose Galactose Talose

18 27 36 67 22 31 27 40

70 40 64 33 78 37 73 29

5 20

7 13

Ribose Arabinose Xylose Lyxose

21.5 61 35 71

58.5 35 65 29

Furanosen insgesamt

<1 <1 <1 16

16

20

11

<1 6.5 2

13.5 2 <1

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868

40 Kohlenhydrate

Auch Fructose zeigt Mutarotation. Wie bei der Glucose sind die beiden anomeren FuranoseFormen in wäßriger Lösung kaum am Mutarotations-Gleichgewicht beteiligt.

40.3.4

Konformation der Pyranosen und anomerer Effekt

Abb. 40.4 macht klar, daß die β-D-Glucopyranose besonders stabil ist, weil alle raumfüllenden Hydroxy-Funktionen einschließlich der Hydroxymethyl-Gruppe äquatorial stehen und sich sterisch nicht behindern. Durch Ringinversion würde ein Konformer entstehen, in dem alle sperrigen Substituenten axial stünden; die damit verbundenen sterischen Wechselwirkungen (VAN-DERWAALS-Spannung) würden dieses Konformer destabilisieren. CH2OH OH 5 O 3

CH2OH HO HO

3

5

2

O OH

X

OH 4C

1-Konformer

all-äquatorial, stabil

OH

OH 2

OH

1 C -Konformer 4

all-axial, nicht existent

Die beiden invertierbaren Sessel-Konformere der Pyranosen werden als 4C1- und 1C4-Konformere bezeichnet. Im 4C1-Konformer steht C-4 oben und C-1 unten bezüglich der aus C-2, C-3, C-5 und O gebildeten "Sitzfläche" des Sessels "C" von engl. chair; im 1C4-Konformer steht C-1 oben und C-4 unten. Wie spektroskopische Messungen zeigen, existieren α- und β-D-Glucopyranose als 4 C1-Konformere ohne (β) bzw. mit wenig VAN-DER-WAALS-Spannung (α). Neben sterischen Faktoren spielen am anomeren C-Atom (Acetal-C, Lactol-C) auch elektrostatische Wechselwirkungen der C−O-Bindungen und der nichtbindenden Elektronenpaare am RingO-Atom eine Rolle, die man unter dem Begriff "anomerer Effekt" zusammenfaßt (Abb. 40.6).

O

O

O

O OH

a

b

nichtbindende Elektronenpaare des Tetrahydropyran-O-Atoms auf sp3-Hybridorbitalen

resultierendes Dipolmoment

c β -Pyranose: äquatoriale OH-Gruppe verstärkt resultierendes Dipolmoment

d

OH

α-Pyranose: axiale OH-Gruppe schwächt resultierendes Dipolmoment

Abb. 40.6. Zur Erklärung des anomeren Effekts bei α- und β-Pyranosen

Die nichtbindenden Elektronenpaare des Ring-O-Atoms der Pyranosen besetzen ein axiales und ein äquatoriales sp3-Hybridorbital (Abb. 40.6 a). Das resultierende Dipolmoment (b) steht dort annähernd äquorial und parallel zur äquatorialen C−O-Bindung im Ring sowie zur äquatorialen OHBindung im β-Anomer. Dessen resultierendes Dipolmoment (c) ist größer als im α-Anomer, in dem die axiale OH-Bindung das resultierende Dipolmoment schwächt (d). Der anomere Effekt begünstigt also das α-Anomer; tatsächlich kristallisiert die α-D-Glucopyranose und nicht das β-Anomer aus wäßriger Lösung. In Wasser dominiert dagegen die β-D-Glucopyranose, weil die nichtbindenden Elektronenpaare des Pyranose-Ring-O-Atoms Wassermoleküle durch H-Brücken binden, so daß die sterische Begünstigung der all-äquatorial-Konfiguration zum Tragen kommt. In D-

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40.3

Cyclohalbacetal-Formen und Konformation

869

Mannopyranose kompensieren sich die Dipolmomente der axialen OH-Gruppen an C-2 und C-1, so daß sich die α : β-Verhältnisse des Mutarotationsgleichgewichts in wäßriger Lösung umkehren (Tab. 40.4).

40.3.5

NMR-Spektroskopie

Aus den NMR-Spektren der Zucker ergeben sich die relative Konfiguration von Hydroxy-Gruppen, die Konformation der Pyranose-Ringe und thermodynamische Daten, z. B. über das Mutarotationsgleichgewicht in wäßriger Lösung. 1H-NMR-Spektren nicht derivatisierter Zucker werden in Deuteriumoxid-Lösung (D2O) gemessen; infolge des Deuterium-Protonen-Austauschs (Kap. 28.5.10) entziehen sich dabei die OH-Protonen der Messung, was die 1H-NMR-Spektren vereinfacht. NMR-Spektren peracetylierter Zucker können in organischen Lösemitteln gemessen werden. Bei vergleichbarer Konstitution zeigen äquatoriale Ring-Protonen He größere Verschiebungen als axiale Ha, wie die 1H-Verschiebungen der anomeren Protonen 1-H einiger peracetylierter Pyranosen (in Deuteriochloroform) zeigen: Penta-O-acetyl-α-D-galactopyranose β

Penta-O-acetyl-α-D-gulopyranose β

Penta-O-acetyl-α-D-mannopyranose β

1-He

δH 6.36

1-Ha

5.74

1-He

6.22

1-Ha

6.00

1-He

6.09

1-Ha

5.93

Mißt man D-Glucose in Deuteriumoxid, so beobachtet man für 1-H zwei Dubletts (Dubletts infolge der vicinalen Kopplung mit 2-H). Das bei tieferem Feld erscheinende Dublett gehört zur α-DGlucose mit axialer OH-Gruppe und äquatorialem Ring-Proton (δH = 5.22, äquatorial-axialKopplung 3Jae = 3.0 Hz mit 2-H); das entsprechende Signal der β-D-Glucopyranose erscheint bei höherem Feld (δH = 4.63, diaxial-Kopplung 3Jaa = 7.4 Hz mit 2-H). Die beiden 3J-Werte folgen der KARPLUS-CONROY-Beziehung zwischen der vicinalen Kopplungskonstanten und dem Interplanarwinkel Φ der betroffenen CH-Bindungen (Kap. 28.5.8), wie die Sessel-Konformere der Glucopyranosen und ihre NEWMAN-Projektionen zeigen: HO CH2 H a O HO 2 HO OH

Ha O 1

OH

He

He 2

OH

C-3 OH

α-D-Glucopyranose Interplanarwinkel Φ ea = 60° , 3Jea = 3.0 Hz δ(1-H) = 5.22

HO CH 2 H a O HO 2 HO OH

Ha O 1

Ha

OH 2

OH

OH

C-3 Ha

β-D-Glucopyranose Interplanarwinkel Φ aa = 180° , 3Jaa = 7.4 Hz δ(1-H) = 4.63

Diese Kopplungskonstanten beweisen auch das Vorliegen der 4C1-Konformation der α- und β-DGlucopyranose: Nach Inversion in das 1C4-Konformer würden alle OH-Gruppen der β-D-Glucopyranose axial stehen, und das nun äquatoriale anomere 1-H würde eine vicinale Kopplung von 3 Jee = 3 Hz aufweisen (Interplanarwinkel Φ = 60°). Mißt man nach Auflösen kristallisierter α-D-Glucose in verschiedenen Zeitabständen die 13CNMR-Spektren (Abb. 40.7, untere Spektrenserie), so läßt sich die Einstellung des Mutarotations-

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870

40 Kohlenhydrate

Gleichgewichts übersichtlich verfolgen: Man erkennt, wie die Signale der α-D-Glucopyranose mit der Zeit an Intensität ab-, die des β-Anomeren dagegen zunehmen, bis nach etwa 5 h die Gleichgewichtszusammensetzung (Tab. 40.4) erreicht ist. Nach 5 h haben sich die Signalintensitäten der α- und β-D-Glucopyranose umgekehrt zugunsten der dann dominierenden β-Form (oberes Spektrum).

13

Abb. 40.7. Zeitabhängigkeit des protonen-breitbandentkoppelten C-NMR-Spektrums der α-D-Glucose nach Auflösen in Deuteriumoxid (c = 2 mol / L, 20.1 MHz), unten nach 15 - 90 min, oben im Gleichgewicht nach 5h

40.4 Carbonyl-Reaktionen der Kohlenhydrate Kohlenhydrate können sowohl Carbonyl- als auch Alkohol-Reaktionen eingehen. Einige typische Aldehyd- und Keton-Reaktionen lassen sich allerdings nicht beobachten, da die freien Aldehydund Keto-Funktionen nur zu einem extrem geringen Anteil vorliegen. Abb. 40.8 vermittelt einen Überblick einiger typischer Reaktionen der Monosaccharide. Durch selektive Abbau- bzw. Aufbauschritte kann die Kohlenstoff-Kette von Monosacchariden verkürzt oder verlängert werden. Ferner sind selektive Spaltungen mittelständiger CC-Bindungen möglich.

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40.4

Carbonyl-Reaktionen der Kohlenhydrate

871

Polyalkohole

Glycoside

Reduktion

Acetalisierung

Di-, Oligo-, Polysaccharide

Oligomerisierung

Monosaccharide

Oxidation schwach

Derivatisierung stark

Osazone mit Phenylhydrazin Ester (Acetate, Benzoate) Ether (O-Methyl-, O-Trimethylsilylether) Acetale, Ketale (Benzyliden- und Isopropyliden-Derivate)

Polyhydroxydicarbonsäuren -ar-Säuren

Polyhydroxymonocarbonsäuren -on-Säuren

Abb. 40.8. Reaktionen der Monosaccharide, Übersicht

40.4.1

Kettenverlängerung

Bei der Cyanhydrin-Synthese (Kap. 20.10.4) nach KILIANI (1886) und FISCHER werden wäßrige Monosaccharid-Lösungen mit Alkali-Cyaniden versetzt. Dabei entstehen aus den acyclischen Oxo-Formen von Aldosen und Ketosen diastereomere Cyanhydrine (Glyconsäurenitrile), die ohne Isolierung zu Onsäuren (Glycon- oder Aldonsäuren) verseift werden. Nach Trennung der Salze der diastereomeren Onsäuren cyclodehydratisieren diese spontan zu Lactonen. Die bevorzugt gebildeten Fünfring-Lactone (γ-Lactone) werden zu den epimeren Kohlenhydraten reduziert, deren Kette nun um ein C-Atom verlängert bzw. im Fall der Ketosen verzweigt ist; D-Arabinose wird auf diese Weise zu D-Glucose und D-Mannose homologisiert. Aus 13C- bzw. 14C-markiertem Kaliumcyanid können nach diesem Prinzip spezifisch markierte Monosaccharide, z. B. für Stoffwechseluntersuchungen, dargestellt werden. N H

C

O

HO C H H C OH H C OH CH 2OH D-Arabinose

N

C + 2 HCN pH = 9

HO C H H C OH H C OH

CO2

C

H C OH

HO C H und

HO C H H C OH

+ 2 H 2O, − + 2 OH

− 2 NH 3

CO2

H C OH

HO C H

HO C H

HO C H

und

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

CH 2OH CH 2OH D-Gluconat D-Mannonat diastereomere Aldonate

CH 2OH CH 2OH D-Gluconsäurenitril D-Mannonsäurenitril diastereomere Cyanhydrine

+ 2 H 3 O+

− 4 H2O HOH 2 C

HOH 2C HO

O OH

O und

HO

OH γ-D-Gluconolacton

O OH HO

γ-D-Mannonolacton

Na / Hg

pH = 3

CH2 OH OH OH

O

OH D-Glucose

O

CH 2OH O OH HO

OH und OH

D-Mannose

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OH

872

40 Kohlenhydrate

Bei der Bildung der Glyconsäurenitrile wird eine pH-abhängige Stereoselektivität beobachtet: in saurem Medium wird bevorzugt Mannonsäurenitril, im alkalischen überwiegend Gluconsäurenitril erhalten. Auch die NEF-Reaktion (Kap. 20.5.3) eignet sich zur Kettenverlängerung von Monosacchariden. Hierbei wird das CH-acide Nitromethan (sowie Nitroethan und Nitroethanol) in alkalischer Lösung mit Aldosen und Ketosen zu epimeren Nitropolyolen umgesetzt. Diese Diastereomere kristallisieren als Natriumnitronate (Natrium-Salze der aci-Nitropolyol-Formen) aus und können durch fraktionierende Kristallisation getrennt werden. Anschließend wird die CN-Doppelbindung der Nitronate mit starker Mineralsäure zur Aldose hydrolysiert. Mit D-Ribose und Nitroethanol führt diese Reaktionsfolge zur Ketose D-Sedoheptulose, die bei der Photosynthese als Zwischenstufe mitwirkt und aus vielen Pflanzen isoliert werden kann. O

O H H

C

−

+

+ [CH2 NO2] Na

O

C

N

H

O Na

C

N

O Na

HO C H

H C OH

H + H2 O (H 2SO4)

− NaNO3

C

O

H

H C OH

C

O

HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

CH 2OH D-Ribose

und

H C OH

CH 2OH

CH 2OH

CH2

OH

CH2 NO2 + H3 CONa

− H3 COH

CH2OH

CH2OH

C NO2 Na

C NO2 Na

H C OH R

und

HO C H R

und

CH 2OH D-Allose

epimere Polyhydroxynitronate +

H C OH

H C OH

CH2OH D-Altrose CH 2OH

Epimerentrennung

+ H2 O (H2 SO4 )

− NaNO3

C O HO C H H C OH H C OH H C OH CH 2OH D-Sedoheptulose

Auch Carbonyl-Alkenylierungen (WITTIG-Reaktion, Kap. 20.10.2) können zur Kettenverlängerung herangezogen werden. Ferner führen Ethinylierungen (Kap. 20.10.6) sowie MalonesterSynthesen mit Diethylmalonat (KNOEVENAGEL-Reaktion, Kap. 17.11.2) unter Einsatz von Hydroxy-Schutzgruppen über mehrstufige Synthesen zu höheren Zuckern.

40.4.2

Reduktion zu Polyolen

Monosaccharide können elektrochemisch, durch katalytische Hydrierung sowie mit Natriumamalgam, Natrium- oder Kaliumborhydrid zu Polyolen (Zuckeralkohole, Alditole) reduziert werden. Aldopentosen und -hexosen werden dabei in Pentite und Hexite einer Konfiguration übergeführt. Die weitere Reduktion der Polyole mit Iodwasserstoff führt zu Iodalkanen. Der aus D-Glucose hergestellte Süßstoff D-Glucit (D-Reihe!) ist identisch mit dem Reduktionsprodukt L-Gulit (L-Reihe!) der L-Gulose und einem der beiden diastereomeren Reduktionspro-

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40.4

Carbonyl-Reaktionen der Kohlenhydrate

873

dukte der Ketohexose L-Sorbose (Tab. 40.3). Die Identität von D-Glucit und L-Gulit bzw. D-Sorbit erkennt man nach Drehen der Projektionsformel um 180°. CH2OH HO HO

CH2OH O OH

Na / Hg , OH in H2O

CH3

H C OH

−

CH

HO C H

OH

HI , Hitze

H C OH

CH2

H C OH

CH2

CH2OH

CH3 2-Iodhexan

D-Glucit (= D-Sorbit = L-Gulit)

α- und β-D-Glucose

I

CH2

Ketosen geben nach Reduktion der Oxo-Gruppe ein Polyol-Diastereomerenpaar; so entstehen aus D-Fructose der optisch aktive D-Sorbit und der optisch inaktive D-Mannit. Polyole sind wichtige Zwischenstufen der präparativen Zuckerchemie. CH 2OH

CH2OH C O

Na / Hg , OH in H2O

HO C H

CH2OH

H C OH

−

HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

HO C H HO C H

und

H C OH H C OH

CH2OH

CH2OH D-Fructose

D-Sorbit

(Epimere)

CH2OH D-Mannit

D-Mannit und andere Polyole sind u. a. Stoffwechselprodukte einiger Mikroorganismen. Nach Veresterung mit Fettsäuren finden manche Polyole technische Verwendung als Detergentien.

40.4.3

Oxidation endständiger Gruppen

Je nach Art der eingesetzten Oxidationsmittel lassen sich Monosaccharide durch Oxidation der Formyl- und der Hydroxymethyl-Gruppen in Onsäuren, Arsäuren (Zuckersäuren) oder Uronsäuren überführen. Von der D-Glucose leiten sich On-, Ar- und Uronsäuren ab: CO2H

CO2H

CHO

H C OH

H C OH

H C OH

HO C H

HO C H

HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

CO2H

CH 2OH D-Gluconsäure (eine Onsäure)

D-Glucarsäure = Zuckersäure (eine Arsäure)

CO2H D-Glucuronsäure (eine Uronsäure)

Schwache Oxidationsmittel (Br2 , I2 , verd. HNO3 ) oxidieren Aldosen durch Zweielektronen-Übertragung zu Onsäuren (Polyhydroxymonocarbonsäuren, Aldonsäuren, Glyconsäuren). HO HO

CH 2OH O

+ Br 2 (pH = 3-7)

O OH

− Br

−

HO HO

CH2OH O O OH H

Br CO2H

− HBr

HO HO

H C OH HO C H

CH2OH O OH

O

δ-D-Gluconolacton labil

+ H2 O (pH > 3)

H C OH

− H2 O (pH < 3)

H C OH

CH2OH D-Gluconsäure als Salz (Gluconat) isolierbar

HOH 2C HO

O OH

O OH

D-Gluconsäure-γ-lacton stabil

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40 Kohlenhydrate

Die 1-He-Atome am anomeren C der α-Pyranosen sind oxidativ schwerer angreifbar als die 1-HaAtome der β-Anomeren; zudem bilden β-Pyranosen leichter Pyranosid-Anionen als α-Pyranosen. Daher werden α-Pyranosen langsamer zu Onsäuren oxidiert. Die aus Aldosen erzeugten Aldolactone können zu Aldarsäuren weiter oxidiert und mit Natriumamalgam in alkalischen Medium zu Alditolen, in saurem Medium dagegen wieder zu den Aldosen reduziert werden. Durch Erhitzen mit Basen wie Pyridin epimerisieren Onsäuren leicht in α-Stellung zur CarboxyFunktion; daher kann D-Glucose in D-Mannose übergeführt werden: D-Glucose

Oxidation

Pyridin

D-Gluconsäure

D-Mannonsäure

Reduktion

D-Mannose

Stärkere Oxidationsmittel (konz. HNO3) oxidieren Aldosen bis zur Stufe der Arsäuren (Polyhydroxydicarbonsäuren, Zuckersäuren, Glykarsäuren) . CHO H C OH

CHO

CO2H

HNO3 / NaNO2 0 °C

D-Erythrose

H C OH

CH2OH

CO2H

CH 2OH

HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

CO2H

HNO3 / NaNO2 0 °C

HO C H

H C OH

meso-Weinsäure

CO2H D-Weinsäure

D-Threose

CO2H HO HO

CO2H HO

H C OH

CH 2OH O

HO C H

HNO3 (50 %)

OH

CH2OH O

HO C H

HNO3 (50 %)

HO

H C OH

OH

H C OH OH

HO C H

OH

H C OH

H C OH

CO2H D-Glucose

D-Glucarsäure (L-Gularsäure)

CO2H D-Galactarsäure (Schleimsäure; Salze: Mucate)

D-Galactose

Diese sind als Salze isolierbar; in freier Form liegen nur die aus Erythrose und Threose entstehenden Weinsäuren (Kap. 18.5.2) vor. Längerkettige Arsäuren wie D-Glucarsäure (Zuckersäure) können verschiedene Mono- und Dilactone bilden. O

O

C

H C OH HO C H H C

HO

H C OH HO C H

O

H C OH C

O

C

O

D-Glucarsäure1,4-monolacton

C

H C OH O

O

OH

C H

O

C

H C OH O

C H

O

H C OH

H C OH

H C

H C

H C OH

H C OH

C

C

HO

C

O O

D-Glucarsäure1,5-monolacton

O

D-Glucarsäure3,6-monolacton

O

O

D-Glucarsäure1,4;3,6-dilacton

C

H C OH C H

H C OH H C C

O O

D-Glucarsäure1,5;3,6-dilacton

Die Oxidation der endständigen Hydroxymethyl-Gruppe von Glycosiden (Kap. 40.4.4), in denen das anomere C-Atom durch Acetalisierung geschützt ist, führt mit Distickstofftetroxid in wasserfreiem Medium zu den als Glycuronide bezeichneten Glycosiden der Glycuronsäuren. Aus den Glycuroniden erhält man die freien Glycuronsäuren durch säurekatalysierte Hydrolyse. Milde

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40.4

Carbonyl-Reaktionen der Kohlenhydrate

875

Oxidationsmittel setzen auch Onsäuren zu Uronsäuren um. Andererseits bilden sich Uronsäuren durch Reduktion (Na/Hg) aus Arsäuremonolactonen. HO HO

CH2OH O

CO2H

+ N2O4 − N2O, − H2O

HO HO

O

HO HO

− CH3OH

OH

OH

OCH3 Methyl-α-D-glucopyranosid (ein Glycosid)

CO2H

+ H2O (HCl)

O OH

OH

OCH3

α- und β-D-Glucuronsäure (eine Glycuronsäure, Cyclohalbacetal-Form)

Methyl-α-D-glucuronid (ein Glycuronid)

Glucuronsäure bewirkt im Organismus u. a. die Ausscheidung toxischer Verbindungen (ArzneiStoffwechselprodukte) in Form wasserlöslicher Glucuronide. Phenol wird z. B. als Phenylglucuronid im Harn (renal) ausgeschieden.

40.4.4

Glycosidierungen

O-Glycoside (O für Sauerstoff) sind Furanose- oder Pyranose-Vollacetale, welche am anomeren C-Atom statt der Hydroxy-Gruppe Alkyloxy- oder Aryloxy-Reste tragen. Der Nichtzuckerteil des Moleküls wie Salicylalkohol im schmerzlindernden Salicin wird als Aglykon, der Zuckerteil als Glykon bezeichnet. Substituiert eine Amino-Funktion die Halbacetal-Hydroxy-Gruppe von Furanosen oder Pyranosen, so resultiert ein N-Glycosid. Auch S-Glycoside wie Sinigrin mit Thiohydroxamsäuresulfat als Aglykon und C-Glycoside sind bekannt. HO HO

CH 2OH O

CH 2OH O

HO HO

CH 2OH O

HOH 2C S

OH

OH

OH

N

OSO3 K S-Glycosid Sinigrin aus Senfsamen, Meerrettich

O-Glycosid Salicin aus der Weide (Salix)

R

N

O

R HO HO

OH

CH 2OH O C OH

N-Glycosid (Ribonucleosid)

C-Glycosid

Zur Darstellung der O-Glycoside nach FISCHER werden Aldosen in Alkohol (Aglykon) unter Rückfluß in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoff erhitzt oder mit einem trockenen H+Ionenaustauscher in Alkohol erwärmt. HOH 2C HO

HO 2 HO

+

[H ] , Hitze

O OH

+ 2 CH 3OH

HOH 2C HO

HO HO

O

HOH 2C HO

+

HO HO

O OCH 3

OCH 3 α- und β-D-Methyl-D-mannopyranosid (anomere Vollacetale)

α- und β -D-Mannopyranose (anomere Cyclohalbacetale)

Diese thermodynamisch kontrollierte Reaktion ist umkehrbar, d. h. die aus Aldosen oder Ketosen erzeugten Glycoside werden durch Erhitzen in wäßriger Säure wieder zu Alkohol und Zucker hydrolysiert (säurekatalysierte Glycosid-Hydrolyse). Bei der Glycosidierung mit Alkoholen entstehen zuerst Furanoside (kinetisch begünstigt), die sich über acyclische Carboxonium-Ionen in die konformativ stabileren Pyranoside umlagern. Durch analytische Kontrolle kann das Maximum der Furanosid-Bildung ermittelt werden. Die Glycosidierung ist somit ein Gleichgewicht: α-Furanosid

α-Pyranosid

β -Furanosid

β -Pyranosid

Aldose

Beim Auflösen eines Glycosids erfolgt keine Mutarotation, da sich die Konfiguration an C-1 vom Kristall zur Lösung nicht ändern kann. Unter den saueren Bedingungen der FISCHER-Glycosid-

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876

40 Kohlenhydrate

Synthese tritt allerdings Anomerisierung über mesomeriestabilisierte cyclische CarboxoniumIonen auf, wobei sich wegen des anomeren Effekts (Kap. 40.4.4) meist mehr α-Glycosid mit axialem Aglykon bildet. HO HO

CH2OH O

H O CH 3

OH

CH 2OH

HO HO

− CH3OH

O

HO HO

H

CH2OH O

OH

+ CH3OH

H

CH 2OH O OH O H CH 3

OH

Carbenium-Ion Oxonium-Ion (Carboxonium-Ion)

Methyl-β-D-glucopyranosid protoniertes äquatoriales Aglykon

HO HO

Methyl-α-D-glucopyranosid protoniertes axiales Aglykon

Glycosidierungen und Anomerisierungen an peracetylierten Zuckern gelingen in Gegenwart von p-Toluensulfonsäure oder LEWIS-Säuren (ZnCl2, AlCl3, Schmelzen) in präparativem Maßstab (HELFFERICH-Synthese). Peracetylierte oder perbenzoylierte β-D-Glycoside lagern unter Titan(IV)-chlorid- oder Zinn(IV)-chlorid-Katalyse in apolaren Medien quantitativ in die wegen des anomeren Effekts stabileren α-D-Glycoside um. Die LEWIS-Säuren favorisieren die Dissoziation in intermediäre Carboxonium-Ionen und Alkoholat- bzw. Phenolat-Ionen. Setzt man bei diesen Anomerisierungen einen anderen Alkohol (oder ein Phenol) zu, so erfolgt ein Aglykon-Austausch (Transglycosidierung). AcO AcO

CH2OAc O

R' OAc

+

O

ZnCl 2

AcO AcO

H

OAc

CH2OAc O

+

OR'

CH3CO2H

OAc

Penta-O-acetyl-D-glucose

2,3,4,6-Tetra-O-acetyl- β-D-glucopyranosid

β-Glycoside entstehen stereoselektiv nach KÖNIGS-KNORR über Glycosylhalogenide. Zur Synthese von β-D-Glucopyranosiden wird das als Acetobromglucose bekannte Schlüsseledukt Tetra-Oacetyl-α-D-glucopyranosylbromid mit Alkohol oder Phenol an C-1 nucleophil substituiert. Acetobromglucose mit axialem (α-ständigem) Brom bildet sich wegen des anomeren Effekts stereospe-

zifisch durch Reaktion der 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-glucose mit Bromwasserstoff. Verläuft die Reaktion nach SN2, so greift das Nucleophil unter Inversion der Konfiguration an C-1 äquatorial (β) an; auch im Falle eines SN1-Mechanismus attackiert das Nucleophil am Carboxonium-Ion von der β-Seite, da die O-Acetyl-Gruppe am benachbarten C-2 die α-Seite aus sterischen und elektrostatischen Gründen sperrt (Nachbargruppen-Effekt). 2 AcO AcO

CH 2OAc O

R' +

2O

+

2

Ag2CO3

H

O Br

AcO AcO

CH 2OAc O OR'

+

2 AgBr + CO2 + H 2O

OAc

H 3C Acetobromglucose O

2,3,4,6-Tetra-O-acetyl- β-D-glucopyranosid

Eine neuere Methode zur Darstellung von Glycosiden ist die Trichloracetimidat-Methode nach R.R. SCHMIDT mit Trichloracetonitril. Die α- und β-Trichloracetimidate bilden sich durch nucleophile Addition der anomeren OH-Funktion von Aldosen, deren Alkohol-Funktionen zum Schutz acetyliert oder verethert sind. Nach kurzen Reaktionszeiten entstehen die β-Trichloracetimidate, welche nach längeren Reaktionszeiten zu den α-Anomeren isomerisieren: RO RO

CH 2OR O ORO

RO RO NH

α-Trichloracetimidat CCl3

CH 2OR O

(Base)

OH OR

R = CH 2 C 6 H 5 ; COCH 3

+ Cl3C

C N

RO RO

CH 2OR O O OR

NH CCl3

β-Trichloracetimidat

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40.4

Carbonyl-Reaktionen der Kohlenhydrate

877

In Gegenwart moderater LEWIS-Säuren wie Bortrifluorid-Etherat substituieren Alkohole die Trichloracetimidat-Gruppe als Trichloracetamid. Dabei erhält man unter milden Bedingungen bevorzugt die β-Glycoside. RO RO

CH2OR O

R'

CH2Cl2 , BF3 . O(C2H5) 2 , − 40 °C

+ O

ORO

RO RO

CH 2OR O

H

NH

+

OR'

O

NH2 CCl3

OR geschütztes β -Glycosid

CCl3

40.4.5

Reaktionen mit Thiolen und Stickstoff-Nucleophilen

Den FISCHER-, KÖNIGS-KNORR- und SCHMIDT-Synthesen von O-Glycosiden analog können Thiolglycoside (S-Glycoside) dargestellt werden. Bei der säurekatalysierten Umsetzung von Monosacchariden mit Propan-1,3-dithiol in der Kälte, entstehen überwiegend 1,3-Dithianyl-Derivate. HO HO

CH2OH O

HS OH

+

OH

HO HO

konz. HCl , 0 °C − H2O

HS

CH2OH O

S

OH S 1-(1,3-Dithian-2-yl)-D-glucopyranose

1,3-Dithian-Derivate können durch Behandlung mit Quecksilber(II)-chlorid in Wasser/Aceton wieder in freie Zucker oder mit Alkohol in Di-O-acetale übergeführt werden. Dithian-Derivate geschützter und ungeschützter Kohlenhydrate sind Zwischenstufen der präparativen Zuckerchemie. Monosaccharide mit freier Oxo-Gruppe addieren wie Aldehyde und Ketone Stickstoff-Nucleophile, wobei über acyclische Iminozucker Glycosylamine (N-Glycoside) als Pyranoside oder Furanoside entstehen können. H

C R

O

H Aldose

C

O

+

+ H2N

H 2N R'

R'

OH H C NH R'

R

instabiles Aminal

R − H2O

+ H2O

O

O NHR'

N-Pyranoside

β-

H

C

N

α-

R'

NHR'

R

O N-Furanoside

β-

NHR'

Iminozucker

O α-

NHR'

N-Glycoside zeigen in wäßriger Lösung im Gegensatz zu O- und S-Glycosiden Mutarotation, da cyclische Glycosylamine und acyclische Imine miteinander im Gleichgewicht stehen. 2-Aminozucker wie Galactosamin (2-Amino-2-deoxy-D-galactose) können aus einer Aldose durch Umsetzung mit Anilin zum Iminozucker, nachfolgender Addition von Cyanwasserstoff an

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878

40 Kohlenhydrate

die C=N-Bindung (Cyanhydrin-Reaktion) und Entfernung des Phenyl-Restes durch Hydrierung unter gleichzeitiger Hydrolyse der Cyano-Gruppe hergestellt werden. H

C

O

+ H2N C6H5

H

− H2O

HO C H

C

N C 6H5

CN

+ HCN

HO C H

H C NH C6H 5 HO C H

R

R

H

+ H 2 (Pd /BaSO4 ) + H 2 O, + 2 HCl

− NH 4 Cl , − C 6 H 6

C

O

H C NH 3 Cl HO C H

R

R 2-Amino-2-deoxyD-galactose (Hydrochlorid)

D-Arabinose R = H C OH H C OH CH 2 OH

Hydrazone, Osazone, Oxime und Semicarbazone der Aldosen und Ketosen dienten in der Analytik zur Identifizierung der Zucker. Mechanistisch interessant ist die noch nicht völlig aufgeklärte Reaktion von Monosacchariden mit drei Äquivalenten Phenylhydrazin zu Osazonen. Zunächst gebildetes Phenylhydrazon tautomerisiert in Gegenwart von Säuren zum Enhydrazin. Das nach Eliminierung von Anilin entstehende α-Oxoimin reagiert mit zwei Äquivalenten Phenylhydrazin zum gelben Osazon. Zur Charakterisierung von Zuckern stellt man aus den Osazonen die gut kristallisierenden, roten Osotriazole her: H

C

N NH C6H5

H

+

+ [H ]

H

H C OH

N NH C6H5

C

+

− [H ]

H

H C OH

R Phenylhydrazon

R

R

C C

− H 2N C 6H 5

NH NH C 6H5 O

C

C

NH

C O

H

R

AMADORI-Umlagerung

+ H 2N NH C 6H5 − H 2O

H

H

− H2 O

+ 2 H 2N NH C 6H5 − H2 O , − NH3

O

H

H C OH

N N

R

R

H

CuSO4

N C6H5

N NH C6H 5

C N NH C6H5

− H 2N C 6H 5

R

Osotriazol

Aldose

C

Osazon

Als wesentlicher Schritt dieser Reaktionsfolge erweist sich die als AMADORI-Umlagerung bezeichnete Tautomerisierung der Zucker-Phenylhydrazone. Aldopyranosylamine (1-Amino-1-deoxyaldopyranosen) und ihre offenkettige Imino-Tautomere reagieren genauso: H HO HO

H

H O NHR

HO HO

H

H OH

+

NHR

[H ]

o

OH H H Imino-Form

OH

H H Aldopyranosylamin : Cyclohalbaminal-

HO HO

O

OH H

NHR

H H 1-Amino-1-deoxyketose

Die AMADORI-Umlagerung ist ein Analogon der LOBRY-DE-BRUYN-VAN-EKENSTEIN-Umlagerung, das durch Pyridin katalysierte Gleichgewicht zwischen Glyceraldehyd und Dihydroxyaceton. H

C

O

H C OH CH2OH

Glyceraldehyd

H H2C OH

C C

OH OH

CH2OH C O CH2OH Dihydroxyaceton

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40.5

Polyol-Reaktionen

879

Beim Backen und Braten addieren Amino-Gruppen der Proteine nuceleophil an die AldehydFunktionen reduzierender Zucker. Durch AMADORI-Umlagerungen bilden sich intermediär 1Amino-1-desoxyketosen und 2-Amino-2-desoxyaldosen; deren komplexe Folgereaktionen führen zu den gelben bis braunen, höhermolekularen Produkten, die Farbe und Aroma des Gebackenen und Gebratenen prägen (MAILLARD-Reaktion).

40.5 Polyol-Reaktionen Die Hydroxy-Funktionen der Zucker reagieren wie Alkohole, insbesondere nach Blockierung der Carbonyl-Funktion. Entsprechend gelingen Acylierung, Alkylierung, Acetalisierung, Oxidation, Substitution und Eliminierung. Solche Reaktionen sind für Synthesen und Analytik nützlich.

40.5.1

Schutzgruppen für die Hydroxy-Funktionen

Selektive Umwandlungen an einer funktionellen Gruppe einer mehrfunktionellen Verbindung erfordern einen stabilen Schutz aller an der Reaktion nicht beteiligten reaktiven Gruppen. Die Schutzgruppen müssen nach der Reaktion schonend abspaltbar sein. Die Hydroxy-Funktionen der Pyranosen können z. B. mit Essigsäureanhydrid/Zinkchlorid oder mit Acetylchlorid verestert werden. Man erhält peracetylierte Zucker. Die Wiederabspaltung der Acetyl-Schutzgruppen gelingt mit Natriumalkoholat in alkoholischer Lösung. HO HO

CH2OH O OH OH

+ 5 (H3CCO) 2O (ZnCl2) − 5 CH3CO2H

AcO AcO

+ 5 NaOH , - 5 CH3CO2Na

α- und β -D-Glucopyranose

CH 2OAc O OAc

C

OAc

α- und β -D-Glucopyranosepentaacetat

O

H 3C H 3C

O Cl

Adamantoylchlorid

C

Cl

H3C

Pivaloylchlorid

Neben Acetyl- (H3C−CO−) sind Benzoyl- (C6H5−CO−), Methansulfonyl- (H3C−SO2−) und Tosyl(p-H3C−C6H4−SO2−) Schutzgruppen von Bedeutung. Zum selektiven Schutz endständiger primärer Hydroxy-Gruppe eignen sich die sperrigen Adamantoyl- und Pivaloyl-Gruppen, die durch Acylierung mit den Säurechloriden eingeführt und in basischen Medien abgespalten werden können. Selektive Acylierungen mittelständiger Hydroxy-Gruppen sind nach Schutz cis-ständiger OHFunktionen als Cycloacetale bzw. Cycloketale erreichbar, z. B. als Benzyliden- und IsopropylidenDerivate. Hierzu werden die Zucker unter Säurekatalyse (H2SO4, p-Toluensulfonsäure, ZnCl2) mit Benzaldehyd bzw. Aceton (auch Acetaldehyd oder Cyclohexanon) derivatisiert. Die unter dehydratisierenden Bedingungen eingeführten Acetal- und Ketal-Schutzgruppen sind durch Hydrolyse mit verdünnten wäßrigen Säuren abspaltbar; alkalischem Medium widerstehen sie auch beim Erhitzen. CH3 HO CH OH 2 O HO OH OH

α-D-Galactopyranose

+ (H 3C) 2CO (H2SO4 oder ZnCl2) − 2 H2O

H3C O

O CH OH 2 O

H 3C

O O

H C

HO CH 2

3 + (H3 C) 2CO H 3C (H2SO4 )

HO CH O OH

− 2 H2O

OH OH

O CH 2 O CH O OH O O

CH 3

1,2:3,4-Di-O-isopropylidenD-galactopyranose (Diacetonid)

α-D-Glucofuranose

CH 3

CH 3

1,2:5,6-Di-O-isopropylidenD-glucofuranose (Diacetonid)

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880

40 Kohlenhydrate

Glycosid-Bindungen bleiben unter den milden Bedingungen der Einführung und Abspaltung des Isopropyliden-Schutzes stabil: CH3 H3C O

O CH OH 2 O OCH 3 + H 2O

50 % CH3CO2H, 90 °C

H 3C

CuSO4 / H2SO4 , 20 °C

H 3C

HO CH OH 2 O HO

C O +

OH

3,4-O-Isopropyliden-methyl- β-D-galactopyranosid

OCH3

OH

Methyl-β -D-galactopyranosid

Benzaldehyd reagiert ebenfalls unter milden Bedingungen, z. B. mit β-D-Glucopyranosiden zu 4,6-O-Benzyliden-β-D-glucopyranosiden mit trans-Decalin-Konfiguration. H C

HO HO HO

O +

O

O O HO

(ZnCl2)

OCH 3

− H2O

OH

O OCH3 OH

4,6-O-Benzyliden-β -D-glucopyranosid

Die selektive Acylierung der Glucose in 3-Stellung exemplifiziert eine Anwendung des Isopropyliden-Schutzes. Acetoxy-Gruppen können ihrerseits wieder durch Ammonolyse oder basenkatalysierte Umesterung in Methanol entfernt werden. H 3C H 3C

O CH 2 O CH O OH O O

O CH 2 O CH O OAc

H3C

+ (CH3CO) 2O Pyridin

H3C

− CH3CO2 H

+ 2 H2O H2O/CH3CO2H (1:1)

O

CH3

O

HO AcO

− 2 (H3C) 2CO

OH OH

CH3

CH 3

1,2;5:6-Di-O-isopropyliden- CH 3 α-D-glucofuranose

CH2OH O

3-O-Acetyl-α- und -βD-glucopyranose

1,2- und 1,3-cis-Diol-Gruppierungen sind auch als cyclische Boronsäureester geschützt. Zur Einführung eignet sich die Phenylboronsäure in Form ihres trimeren Anhydrids Triphenylboroxin. Triphenylboroxin

HOH 2C 3 HO

O

H 5C6

OCH3 + OH

B O

O B

B

C 6H5

azeotrope Destillation mit Benzen

O

HOH2C

OCH3

O

3 O

O B

C 6H5 + 3 H2O , − 3 H5C6−B(OH) 2

Methyl-β -D-ribofuranosid

C 6H5 Methyl-β-D-ribofuranosid2,3-phenylboronsäureester

Zu Methylierungen der Hydroxy-Funktionen eignen sich verschiedene Alkylierungsmittel, z. B. Dimethylsulfat in Natronlauge (HAWORTH) oder in flüssigem Ammoniak, Iodmethan und Bariumoxid mit Silberoxid, Dimethylformamid und Natriumhydrid (PURDIE) sowie Diazomethan mit Bortrifluorid-Etherat. HO HO

CH 2OH O

+ 5 (H3CO) 2SO2 , + 10 NaOH

OH OH

− 5 Na2SO4 , − 10 H2O

2 H3CO H 3CO

CH 2OCH3 O OCH3 OCH 3

Methyl -α- und β-2,3,4-tetraO-methyl-D-glucopyranosid

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40.5

Polyol-Reaktionen

881

Verdünnte wäßrige Säuren hydrolysieren selektiv am anomeren C-Atom zur Tetra-O-methylaldose (Spaltung des Acetals). Die restlichen Methylether-Gruppen lassen sich nur durch Bortrichlorid oder Bortribromid in Dichlormethan entfernen. O-Benzyl-Schutzgruppen sind aufgrund ihrer leichten Abspaltbarkeit durch katalytische Hydrierung interessant. Erwähnenswert ist schließlich die voluminöse Triphenylmethyl-Schutzgruppe (Trityl-Schutz), welche durch Tritylchlorid/Pyridin selektiv an primäre Hydroxy-Gruppen eingeführt und durch Trifluoressigsäure wieder abgepalten wird.

40.5.2

Oxidation von Hydroxy-Gruppen

Die Oxidation endständiger Hydroxy-Gruppen führt zu Glycarsäuren und Glycuronsäuren (Kap. 40.4). Fehlen endständige primäre Hydroxy-Gruppen und die Lactol-Funktion, wie im Falle der Pentopyranoside, so können durch katalytische Oxidation (Pt/O2, Dehydrierung) axiale bevorzugt gegenüber äquatorialen Hydroxy-Gruppen oxidiert werden. OH +

− 2 [H ] , − 2 e0

O HO

−

O

(Pt / O2)

O

HO

OCH3

OCH3 OH

OH

Methyl- α- L-threo-pentopyranos-4-ulosid

Methyl- α-L-arabinopyranosid

Andere Oxidationsmittel zur Einführung von Oxo-Gruppen in Monosacchariden sind Chrom(VI)oxid in Pyridin, Dimethylsulfoxid mit Elektrophilen (Dicyclohexylcarbodiimid, Acetanhydrid oder Diphosphorpentoxid) sowie Rutheniumtetroxid (aus Rutheniumdioxid und Natriumhypochlorit). Die selektive Oxidation bestimmter C-Atome erfordert den vorherigen Schutz der anderen Hydroxy-Gruppen, z. B. durch Isopropyliden-, Phenylboronat- oder Benzyl-Reste. Primäre Alkohol-Funktionen werden nach PFITZNER-MOFFATT (Kap. 24.8.3) nur bis zur AldehydStufe oxidiert, wie das Beispiel des Isopropyliden-geschützten β-Methylribopyranosids zeigt. HOH2C

OCH3

O O

O C

DCC / DMSO / H3PO3 − − 2 [H+] , − 2 e0

H OCH3

O

O

H3C CH3 2,3-Di-O-isopropyliden-methyl-β-D-ribofuranosid

O

O

H3C

CH3

Derart geschützte Monosaccharide mit Oxo-Funktionen sind Zwischenstufen zu Kettenverlängerungen und Kettenverzweigungen sowie zur Einführung von Amino-Gruppen. Ein Beispiel hierzu ist die Synthese der Streptose, einer der Zuckerkomponenten des Antibiotikums Streptomycin. H OH O H 3C

O

(1) O

O

CH3

CH 3 5-Deoxy-1,2- O-isopropylidenβ -L-arabinofuranose

H 3C O

O

(2) O

O

CH3

CH 3

H3C

OH

(3,4) O

O

CH 3

CH 3

O C H 3C

O

OH

OH OH

Streptose

(1) Oxidation mit DMSO/DCC; (2) Addition von H 2C=CH −MgBr; (3) Ozonolyse der CC-Doppelbindung; (4) Abspaltung der Schutzgruppe mit H 3O

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+

882

40 Kohlenhydrate

Epimerisierungen mittelständiger Hydroxy-Gruppen gelingen durch selektive Oxidation zur OxoGruppe und anschließende stereoselektive Reduktion zur Hydroxy-Gruppe. Diese Methode ermöglicht die Darstellung seltener Zucker, die nicht aus natürlichen Quellen isolierbar sind. Ein Beispiel ist die Darstellung der D-Allose aus D-Glucose (3-Epimerisierung). O O

O OH O

(1) O

O

O

(2)

O

O

O

O

O

(3)

O

O

O

HO

CH 2OH O

HO

OH

O

OH

1,2;5,6-Dicyclohexylidenα-D-glucofuranose

D-Allose

(1) Oxidation mit DMSO / DCC ; (2) Reduktion mit NaBH 4; (3) Abspaltung der Schutzgruppen mit H 3O

40.5.3

OH

+

Nucleophile Substitutionen

Zur nucleophilen Substitution der schlecht nucleofugen Hydroxy-Gruppe an den nicht anomeren C-Atomen müssen diese zunächst in sehr gut nucleofuge p-Toluensulfonyloxy-Gruppen (TosylSchutz und Aktivierung) übergeführt werden. Zur Substitution des Tosyl-Restes kommen in der Kohlenhydrat-Chemie folgende Nucleophile in Betracht: ̈ ̈ ̈ ̈

Hydrid (H−), Thiolat (R−S−), Iodid (I−) zur Synthese von Deoxymonosacchariden; Amine (R−NH2) und Azid (N3−) zur Synthese von Aminodeoxyzuckern; Carbanionen zur Synthese verzweigter Zucker; Alkoholate für Epimerisierungen

Ohne Nachbargruppenbeteiligung erfolgt meist eine SN2-Reaktion (z. B. an C-6 von Hexosen). O + Cl S

CH3

O (Base)

6

H C OH

− HCl

O

−

6

H C O S

+ Nu

CH 3

O

−

6

H C Nu

O

− O S

CH 3

O

Geschützte und tosyloxy-aktivierte Monosaccharide können unter milden Bedingungen zu Deoxyoder Aminozuckern umfunktioniert werden, wie zwei Beispiele zur Darstellung geschützter Derivate von Deoxy- und Aminozuckern zeigen: TosO AcO AcO

NaI , (CH3CO) 2O Hitze

O OCH 3

Ι AcO AcO

H2 / Ni in CH3OH

O OCH3

OAc

TosO

O

OCH 3

OTos

2,3,4-Tri-O-tosylmethyl-β-D-ribopyranosid

O OCH3 OAc

OAc

2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-tosylmethyl-β-D-glucopyranosid

TosO H 2C

H 3C AcO AcO

2,3,4-Tri-O-acetyl-6-deoxymethyl-β-D-glucopyranosid

NaN3 / DMF

N3 H 2C

TosO

O

OCH3

OTos

H2 / Pd / C

H2N H2C

TosO

O

OCH 3

OTos

2,3-Di-O-tosyl-5-amino-5-deoxymethyl-β-D-ribopyranosid

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40.5

Polyol-Reaktionen

40.5.4

883

Glykol-Spaltung und andere Abbaureaktionen

Von den früher zur Strukturaufklärung genutzten Abbaureaktionen der Kohlenhydrate findet die Glykol-Spaltung (Kap. 15.7.1) mit Natriumperiodat (NaIO4) in wäßriger Lösung oder mit Bleitetraacetat [Pb(CH3COO)4] in organischen Lösemitteln bis heute Anwendung. R1

R1

R1 H C OH

+

H C OH

O O

H C O

O

I

Ι

OH

H

− H2O

H

OH H C O O R2

O

R2 1,2-Diol

O

C + C

O O

O +

O

O

R2

Periodat

I

Aldehyd 1 und 2

Iodat

Aus den entstehenden Carbonyl-Verbindungen läßt sich die Konstitution der Monosaccharide rekonstruieren (Tab. 40.5). Tab. 40.5. Produkte der Periodat-Spaltung von Kohlenhydraten Strukturelement

Periodat-Spaltprodukte

R

R

H C OH

Polyol

H C* OH

H

C

+

O

H

*C

R

R

H C OH H

C*

O

H

R C

Ketosen

O HO

R H C

NH R'

CH2OH H C OH H

C

H

*C

C

H

C

H

C H

O OH

+

O

H

*C

O H

R

*CH2OH

allgemein

+

O

R

* CH2OH Aminozucker

C

O +

OH

CH2OH

Aldosen

O

+

O

H

*C

O +

H2N

R'

H

HCHO HCO2H

O

H C OH

HCO2H

CH2OH

Die Spaltung mit Periodat kann quantitativ durch Titration des entstandenen Iodats verfolgt werden. Unter den Bedingungen der Periodat-Spaltung werden demnach bei folgenden Methyl-Omethylglycosiden zwei, ein und null mol Periodat verbraucht.

Glucosid

H3CO H2C HO HO

O OCH3

HO H 2C H 3CO HO

OH NaIO4-Verbrauch

2 mol

O OCH 3 OH

1 mol

HO H2C HO H 3CO

O

OH 0 mol

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OCH3

884

40 Kohlenhydrate

Mit dem Abbau nach WOHL kann eine Aldose über Oxim, Nitril und O-Acetylhemimethylacetal (Methanolat als Nucleophil) schrittweise vom anomeren C-Atom aus abgebaut werden. H

C

O

H

H C OH

(1)

C

N

NOH

R

C

(2)

H C OH

H C OCOCH3

R

Aldohexose

CH(NHCOCH 3)2

(3)

R

Oxim

(4)

H C OCOCH 3

H

O

R

R

Acetoxyglyconsäurenitril

C

Aldopentose

O-Acetyl-N,N-diacetylaminal +

(1) NH 2OH ; (2) (CH3CO)2O , Py ridin ; (3) AgOH, NH 3 ; (4) H3O

Bessere Ausbeuten liefert der Abbau nach MCDONNALD und H.O.L. FISCHER durch Oxidation der Diethylmercaptale zu Disulfonen mit Peroxypropionsäure und deren Spaltung mit Ammoniak. H

C

O

H C OH

(1)

S C2H 5

SO2 C 2H5

H C S C2H 5

H C SO2 C 2H5

(2)

H C OH

R

R

SO2 C 2H5 H 2C SO2 C2H 5

+ H

C

O

R

R

Diethylthioacetal

Aldohexose

(3)

H C O H Bis-(ethylsulfonyl)-Derivat

Aldopentose

+

(1) C 2H5SH [H ] ; (2) C 2H5CO3H ; (3) NH3 , H2O

40.6 Deoxy-, Amino-, ungesättigte und verzweigte Zucker 40.6.1

Deoxyzucker

Zu den bedeutenden, natürlich vorkommende Kohlenhydraten gehören Deoxyzucker wie L-Fucose und L-Rhamnose. In ihnen tritt anstelle der Hydroxy-Gruppe an C-6 ein Wasserstoff-Atom. H

C

O

HO C H H C OH

H

C

O

H

C

O

O

H C OH

CH2

CH2

H C OH

H C OH H C OH

HO C H

H C OH

HO C H

H C OH

CH3

CH3

(−)-L-Fucose (6-Deoxy-L-galactose)

C

H C OH

HO C H

H C OH

H

(+)-L-Rhamnose (6-Deoxy-L-mannose)

CH3

D-Digitoxose

CH2OH 2-Deoxy-D-ribose

Digitoxose, eine 2,6-Dideoxy-D-allose, ist die Kohlenhydrat-Komponente des HerzglycosidWirkstoffes Digitoxin (Kap. 44.5). Prominentester Deoxyzucker ist die Aldopentose 2-Deoxy-Dribose, der Zuckerbaustein der Deoxyribonucleinsäuren (DNA, Kap. 41.1).

40.6.2

Aminozucker

Aminozucker sind Aldosen, in denen die Amino-Funktion eine Hydroxy-Gruppe ersetzt. Bedeutend sind die Aminozucker D-Glucosamin und D-Galactosamin, die aus Blut, Gehirn-Gangliosiden (Kap. 42.6.2), Glycoproteinen und Heteropolysacchariden isoliert werden. N-Acetyl-D-glucosamin ist das Monomer des Polysaccharids Chitin (Kap. 40.9.5). Der biogenetisch einer Aldol-

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40.6 Deoxy-, Amino-, ungesättigte und verzweigte Zucker

885

Reaktion von D-Mannosamin und Brenztraubensäure entstammende C9-Aminozucker Sialinsäure (N-Acetylneuraminsäure) tritt als Baustein membranbildender Glycolipide auf (Kap. 42.6.2). H

C

H

O

H C NH 2

C

O

H

HO C H H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

CH2OH

CH 2OH D-Galactosamin (2-Amino2-deoxy-D-galactose)

CO2H

O

O C

O H C NH C CH 3 HO C H

H C NH2 HO C H

HO C H

C

CH2 O

C

R

OH

O HO

R = H C OH H

H C OH

N-Acetyl-D-glucosamin

N

O

HO C H H C OH

CH 2OH

D-Glucosamin (2-Amino2-deoxy-D-glucose)

H3C

C NH C H H3C

CO2H

H

H C OH

C

OH

CH2OH

CH2OH N-Acetylneuraminsäure (Sialinsäure)

N-Methyl-L-glucosamin ist eine glycosidisch gebundene Komponente des aus Pilzen der Gattung Streptomyces stammenden Antibiotikums Streptomycin. Das Peptidantibiotikum Vancomycin (Kap. 38.7.2) enthält den Aminozucker Vancosamin. Der Dimethylaminozucker Desosamin sowie der C-Methylzucker Cladinose sind mit zwei Hydroxy-Funktionen des makrocyclischen Lactons Erythronolid A zum Makrolid-Antibiotikum Erythromycin A aus dem Pilz Streptomyces erythreus glycosyliert. H

C

O

O

H3C

H 3C HN C H H C OH HO C H

CH 2OH

O HO

Erythronolid A

OH

CH 3

HO

H3C O O

CH 2OH

OH HO O

OH

H5C 2

NHCH 3

HO C H

CH 3

H3C

O

Erythromycin A

40.6.3

O

OCH3

CH3

N-Methyl-L-glucosamin

Desosamin [3,4,6-TrideoxyCH 3 3-(N,N-dimethylamino)D-xylohexose]

N(CH3) 2

CH 3 OH

O

Cladinose [3-O-Methyl-2,6-dideoxy3-C-methyl-L-ribohexose]

CH 3

Verzweigte und ungesättigte Zucker

Zu den verzweigten Kohlenhydraten gehört die in Flavonglycosiden der Sellerie und Petersilie vorkommende D-Apiose sowie die Cordycepose. CC-Doppelbindungen in ungesättigten Kohlenhydraten treten oft als Folge der Oxo-Enol-Tautomerie in Form von Endiol-Gruppierungen auf, wie das Beispiel der Ascorbinsäure zeigt. H

C

O

H C OH H C CH2OH CH2OH Cordycepose

H

C

CH2OH

O

H C OH

HO

O

OH

D-Apiose

HO

O γ-Lacton-Teilstruktur Endiol-Teilstruktur

HOH2C C OH CH 2OH

H C OH O

OH

O

O

H mit intramolekularen

H L-Ascorbinsäure

Wasserstoffbrücken

C C

OH OH

cis-Endiol

Das ungesättigte Kohlenhydrat (+)-L-Ascorbinsäure (Vitamin C) ist ein stark sauer schmeckendes, farbloses, wasserlösliches Vitamin aus frischem Gemüse und Obst. Ein Mangel an Vitamin C führt zu Skorbut, einer Avitaminose mit Schädigungen der Blutgefäße und verminderter Abwehrkraft

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886

40 Kohlenhydrate

gegen Infektionen. Infolge der Endiol-Funktion ist (+)-L-Ascorbinsäure eine Säure und ein starkes Reduktionsmittel. Ascorbinsäure wird als Nahrungszusatz (täglicher Bedarf 75 mg) und Konservierungsstoff (Antioxidans) im Tonnen-Maßstab technisch aus D-Glucose synthetisiert unter Anwendung eines mikrobiellen Syntheseschrittes. Dabei wird D-Glucose zuerst katalytisch zum Zuckeralkohol D-Sorbit (D-Sorbitol) hydriert. Die mikrobielle Dehydrierung dieses Polyols (Acetobacter suboxidans) führt zur L-Sorbose. Diese wird direkt oder nach Einführung von Isopropyliden-Schutzgruppen zu 2-Oxo-L-gulonsäure oxidiert. Das Endiol-Tautomer der 2-Oxo-L-gulonsäure dehydratisiert zum γLacton L-Ascorbinsäure. H

C

O

CH2OH (1)

HO C H

HO C H

H C OH

H C OH

H C OH

H C OH

CH2OH (+)-D-Glucose

CH2OH

CH2OH

H C OH

H C OH

CH2OH

L-Sorbose

HO C

HO C H

HO C

H C OH

HO C H

C O

CH2OH D-Sorbit

(3)

H C OH

H C OH

CO2H

O C

HO C H

HO C H

(2)

CO2H

O C

H C OH

CH2OH

HO C H

CH2OH CH2OH 2-Oxo-L-gulonsäure-Tautomere

(4)

(5) O

(1) H2 (Kat.) ; (2) Acetobacter suboxidans ; (3) Pt / O2 ; (4) (H3C)2CO ; (5) − H2O ; (6) KMnO4 ; (7) H2O

O O

O

H 3C

O

H C OH

HO C H

CH 3

HO

CH 3

(6,7)

HO

OH

O O

HO C H CH 2OH L-(+)-Ascorbinsäure

CH 3

2,3:4,6-Di-isopropylidensorbofuranose

40.7 Analytik Quantitative Zuckeranalysen nutzen die Reaktion der Zucker mit Hexamethyldisilazan zu flüchtigen O-Trimethylsilyl-Derivaten, die sich gaschromatographisch sowie durch Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) trennen und identifizieren lassen. Borsäure [B(OH)3] bildet mit cis-1,2-Diolen sauere Borsäureester (BÖSEKEN-Reaktion), was sich bei Zuckern durch pH-Messung nachweisen läßt. HO HO

O OH OH + B(OH) 3

α-D-Xylopyranose (cis-1,2-Diol)

HO HO

O O O (HO)2B H3O

saurer Borsäureester

HO HO

O OH

OH + B(OH)3

keine Reaktion

β-D-Xylopyranose (trans-1,2-Diol)

Die Zucker-Borsäureester werden im "Zucker-Analysator" mit Ionenaustauscher-Säulen aufgrund ihrer individuellen Wechselwirkungen chromatographisch getrennt. Einige Monosaccharide lassen sich durch spezifische enzymatische Methoden quantitativ bestimmen, z.B. Glucose im Serum und Urin von Diabetikern mit Hilfe der Glucose-β-D-Oxidase. Nach Reduktion der Monosaccharide (Kap. 40.4.2) können die erhaltenen Polyole mit MBTFA [N-Methylbis(trifluoracetamid), (CF3CO)2NCH3] quantitativ und schonend (30 min, Raumtempe-

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40.8

Oligosaccharide

887

ratur) zu Pertrifluoracetyl-Derivaten umgesetzt werden. Diese eignen sich wegen ihrer Flüchtigkeit und einfacher Fragmentierung vorzüglich zur GC-MS-Analyse.

40.8 Oligosaccharide Die wichtigsten natürlichen Oligosaccharide enthalten zwei bis vier Monomere. Di-, Tri- und Tetrasaccharide zeigen die typischen Eigenschaften der Monosaccharide: sie schmecken süß, sind wasserlöslich und kristallisierbar.

40.8.1

Disaccharide

Zu den häufigsten Disacchariden (Tab. 40.6) zählen Lactose aus Milch (Milchzucker) und Saccharose aus Zuckerrüben oder Zuckerrohr (Rohrzucker). Je nach Präsenz oder Fehlen einer Cyclohalbacetal-Funktion können Disaccharide reduzierend oder nicht reduzierend wirken. In reduzierenden Disacchariden wie Maltose, Lactose, Cellobiose sind die beiden Monosaccharide glycosidisch so miteinander verknüpft, daß die als Cyclohalbacetal maskierte Aldehyd-Funktion verfügbar ist (Maltose-Typ). In nichtreduzierenden Disacchariden, wie Trehalose und Saccharose, sind die beiden Monosaccharide über ihre Carbonyl-C-Atome glycosidisch so verbunden, daß keine Carbonyl-Reaktionen (Reduktion, Bildung von Osazonen) mehr möglich sind (Trehalose-Typ). HO HO HO

HO HO HO

O 1α

1β

OH

OH HO O HO 4

OH

O

HO O 4 HO

OH O

HO HO HO

HO

1α

O

OH O

OH

1α

HO

O

Maltose

OH

O

HO HO

4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-D-glucopyranose C-1α−O−C-4-Verknüpfung eine Glycosyl-glycose

Cellobiose

Trehalose

4-O-(β-D-Glucopyranosyl)-D-glucopyranose C-1β− O−C-4-Verknüpfung eine Glycosyl-glycose

α-D-Glucopyranosyl)-α-D-glucopyranose C-1α−O−C-1α-Verknüpfung ein Glycosyl-glycosid

Die beiden Disaccharid-Typen können somit entstehen durch ̈ Dehydratisierung einer halbacetalischen mit einer alkoholischen Hydroxy-Gruppe (Maltose-Typ), ̈ Dehydratisierung zweier halbacetalischer Hydroxy-Gruppen (Trehalose-Typ). (+)-Maltose bildet sich bei der enzymatischen Spaltung der Stärke (Kap. 40.9.3) mit Diastase. Durch verdünnte Säure oder mit dem spezifisch α-Glycoside spaltenden Enzym α-D-Glucosidase (Maltase) entstehen aus dem Disaccharid zwei mol D-Glucose. Maltose zeigt Mutarotation und bildet ein Osazon, beides Hinweise auf eine Halbacetal-Gruppe. (+)-Cellobiose, Teilstruktur der Cellulose, ist das 1β-Stereoisomer der Maltose. (+)-Trehalose enthält keine Halbacetal-Gruppe mehr und mutarotiert daher nicht. Trehalose kommt in Pilzen (einschließlich der Hefen) vor.

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888

40 Kohlenhydrate

Tab. 40.6. Eigenschaften bedeutender Disaccharide (C12H22O11) Bezeichnung (trivial und systematisch)

Vorkommen

Eigenschaften

Hydrolyseprodukte

Rohrzucker = Saccharose α-D-Glucopyranosylβ -D-fructofuranosid

Zuckerrübe 12-20 % Zuckerrohr 14-21 %

süß, nicht reduzierend keine Mutarotation [α]D = + 66.5° Schmp. 187 °C (aus H2O)

D-Glucose + D-Fructose

Milchzucker = Lactose 4-O-(α-D-Galactopyranosyl)D-glucopyranose

Kuhmilch 4-5 % Frauenmilch 5-7 %

schwach süß, reduzierend Mutarotation Endwert [α]D = + 53.3° Schmp. 223 °C (α) ; 252 °C (β )

D-Glucose + D-Galactose

Malzzucker = Maltose 4-O-(α-D-Glucopyranosyl)D-glucopyranose

Samenkeimlinge (Gerstenmalz) Spaltprodukt der Stärke (Diastase)

reduzierend Mutarotation [α]D = + 112° (Endwert + 137°) Schmp. 103 °C

D-Glucose + D-Glucose

Cellobiose 4-O-(β -D-Glucopyranosyl)D-glucopyranose

Acetolyseprodukt der Cellulose

reduzierend Mutarotation, β -Anomer: [α]D = + 14° (Endwert + 35°) Schmp. 239 °C

D-Glucose + D-Glucose

Trehalose α-D-Glucopyranosylα-D-glucopyranosid

Algen, Bakterien, Pilze "Blutzucker" der Insekten

nicht reduzierend keine Mutarotation [α]D = + 197° Schmp. 204 °C

D-Glucose + D-Glucose

Der Rohrzucker (Saccharose) enthält wie Trehalose keine Halbacetal-Funktion, mutarotiert demzufolge auch nicht. Er ist das für unsere Ernährung bei weitem wichtigste Disaccharid und wird etwa je zur Hälfte aus Zuckerrüben und Zuckerrohr gewonnen. Diese Pflanzen können einen Zukkergehalt von 15 - 20 % erreichen. In den Zuckerraffinerien wird die Saccharose mit Wasser herausgelöst und die Zuckerlösung mit Ca(OH)2 versetzt, um Säuren und Proteine auszufällen; anschließend wird die Lösung eingedampft, bis der Zucker auskristallisiert. HO

1α

OH O

HO

O

OH 1β

HO O 4 HO

OH O

HO O OH 1β

OH O

OH

Lactose

HO OH HO OH S a c c h a r o s e (Rohrzucker)

4-O-(β -D-Galactopyranosyl)-D-glucopyranose C-1β−O−C-4-Verknüpfung eine Glycosyl-glycose

(α-D-Glucopyranosyl- β-D-fructopyranosid = β -D-Fructofuranosyl- α-D-glucopyranosid) ein Glycosyl-glycosid

OH

Die durch Säuren katalysierte Hydrolyse der Saccharose liefert ein äquimolares Gemisch von Glucose und Fructose. Da sich bei dieser Hydrolyse das Vorzeichen der Drehwerte umkehrt, bezeichnet man die entstandene Glucose/Fructose-Mischung als Invertzucker (Endwert [α]D = −20°). Kunsthonig ist technisch durch Hydrolyse "invertierter" Rohrzucker, Bienenhonig ist natürlicher Invertzucker. Rohrzucker selbst zeigt keine Mutarotation, weil die Verknüpfung der Aldohexose mit der Ketohexose die Aldehyd- und Keto-Funktionen maskiert. Der Fructofuranosid-Ring des Rohrzuckers geht bei der Hydrolyse in die stabilere Fructopyranosid-Form über. Der Milchzucker (+)-Lactose liefert nach Hydrolyse durch wäßrige Säuren D-Glucose und DGalactose im Molverhältnis 1 : 1. Lactose zeigt Mutarotation, wirkt reduzierend und liefert nach Oxidation mit anschließender Hydrolyse D-Gluconsäure sowie D-Galactose. Lactose ist gegenüber Maltase stabil und wird nur durch die β-D-Glucosidase (im Emulsin) gespalten. Amygdalin aus bitteren Mandeln (griech. αµυγδαλον = Mandel) und den Kernen von Äpfeln, Aprikosen, Kirschen, Pfirsichen und Pflaumen ist ein cyanogenes Glycosid, in dem das als Gentio-

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40.8

Oligosaccharide

889

biose bekannte Disaccharid 6-O-β-D-Glucopyranosyl-D-glucopyranose β-glycosidisch Benzaldehydcyanhydrin bindet. Das Enzym Emulsin in den Steinobstkernen sowie wäßrige Säuren spalten Amygdalin in Gentiobiose und Benzaldehydcyanhydrin, welches zu Benzaldehyd und Blausäure (HCN) weiterreagiert. Entsprechend gefährlich ist der übermäßige Verzehr bitterer Mandeln. HO HO HO

HO HO HO

O O OH HO HO

O

O

OH

O

Emulsin

CN

HO

OH HO HO

+ H2O

O OH

H

CN

+

OH

C 6H 5

(−)-Amygdalin

40.8.2

H

O

(−)-Gentiobiose

Benzaldehydcyanhydrin (Mandelsäurenitril)

Trisaccharide, Cyclodextrine

Das einzige Trisaccharid von Bedeutung ist die Raffinose aus der Zuckerrübe. Glucose und Fructose sind in diesem Trisaccharid wie im Rohrzucker miteinander verknüpft. OH HO

O

HO

O

OH O HO HO

OH O HO

OH O

Raffinose [6-O-(α-D-Galactopyranosyl)α-D-glucopyranosyl]- β-D-fructofuranosid

OH

HO

Cyclodextrine entstehen durch enzymatischen Abbau der Stärke. Sie enthalten cyclisch α-(1→4)verknüpfte Glucose-Einheiten mit zylindrischen, chiralen Hohlräumen (Durchmesser 500 - 850 pm), bilden daher molekulare Einschlußverbindungen und eignen sich nach Modifikation der OHGruppen als "chirale Phasen" zur Trennung von Enantiomeren durch Gas- und Flüssigkeitschromatographie (GC und HPLC). HO

HO HO

O O OH HO

O

O

HO

HO OH

O OH

O HO OH HO

O

O

OH

O O

OH O OH O

OH

HO O OH

OH O HO

HO OH O O

O

HO

OH O HO

O

OH

OH

O

OH O HO

OH

O

OH HO

HO O

OH

OH

O HO

OH

βCyclodextrin

OH

OH

O

HO

O O OH OH

O

HO

OH

HO

O

HO

OH

α-

O

OH

O

HO O

O O OH HO

O HO

HO OH O

HO O OH

HO

O

OH

HO

HO OH O O

γ-

O

O OH

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OH

890

40 Kohlenhydrate

40.9 Polysaccharide Polymere Kohlenhydrate werden als Polysaccharide oder Glycane bezeichnet. D-Glucose ist alleiniger Baustein der wichtigsten Polysaccharide Cellulose, Stärke, und Glykogen, die daher als Glucosane oder Homoglycane bezeichnet werden. Hunderte bis Tausende von GlucopyranoseRingen sind kettenförmig durch Acetal-Bindungen, also Glucosid-Bindungen verknüpft. Die Summenformel ist daher (C6H10O5)n. Polysaccharide sind, verglichen mit Proteinen und Nucleinsäuren, einfach aufgebaute Biopolymere. Sie können daher in der lebenden Natur keine vielfältigen und komplexen Aufgaben erfüllen. Sie dienen vielmehr als unlösliche gerüstbildende Biopolymer-Fasern (Cellulose bei Pflanzen, Chitin bei Insekten) oder Nahrungsdepot (Stärke bei Pflanzen, Glykogen bei Tieren).

40.9.1

Struktur der Cellulose

Pflanzliche Zellwände bestehen vorwiegend aus Cellulose. Baumwolle enthält 98 % Cellulose, während man aus Holz 50 % und aus Stroh etwa 30 % Cellulose gewinnen kann. Die in Wasser und organischen Lösemitteln unlösliche Cellulose wird aus dem pflanzlichen Material durch Herauslösen der alkalilöslichen Pektine (Kap. 40.9.3), Wachse und Öle und durch Bleichen mit Natriumhypochlorit-Lösung erhalten. Die Totalhydrolyse der Cellulose (C6H10O5)n mit wäßriger Salzsäure liefert nur D-Glucose (n C6H12O6). Die Partialhydrolyse mit wäßriger Essigsäure führt zum Disaccharid Cellobiose (Kap. 40.8.1). Somit enthält Cellulose β-1→4-glycosidisch verknüpfte Monomere (K. FREUDENBERG und E. BRAUN, 1928). Die Kettenlänge variiert von mehreren hundert bis zu mehreren tausend Einheiten. Die Kettenlänge ergibt sich z. B. durch Permethylierung und quantitative Bestimmung des Verhältnisses von 2,3,6-Tri-O-methyl-D-glucopyranose zu Tetra-O-methylglucose. HO HO HO

O OH

OH HO O HO

O

HO O HO

O

HO O OH n HO

OH OH O

Cellulose-Teilstruktur

Die sehr zugfesten Baumwollfäden bestehen aus Cellulosefasern, welche in Längsrichtung ineinander verdrillt sind. Jede Faser besteht aus Bündeln von Celluloseketten, die sich strukturbedingt um eine Achse regelmäßig anordnen. Die Ketten werden durch Wasserstoffbrücken zusammengehalten. Die Glucose-Moleküle der Länge 510 pm sind alternierend und jeweils um 180° gegeneinander versetzt angeordnet. So entsteht eine regelmäßige Biopolymer-Struktur mit (Cellobiose-) Einheiten, die sich nach 1030 pm wiederholen.

40.9.2

Technische Gewinnung und chemische Modifikation der Cellulose

Cellulose findet vielseitige technische Verwendung (Abb. 40.9). Zu ihrer Herstellung wird ein saures (Sulfit-Verfahren) und ein basisches (Sulfat-Verfahren) Aufschlußverfahren angewandt. Sulfit-Verfahren: Holzstücke werden unter Druck mit Ca(HSO3)2-Lösung erhitzt. Lignin (ein Gemisch quervernetzter Phenole) wird dabei sulfoniert, geht als Sulfonsäure in Lösung und bleibt zusammen mit den Hemicellulosen (Gemisch verschiedener Polysaccharide) und Harzen in der Sulfitlösung. Der Rückstand ist unlöslicher Zellstoff, welcher nach Waschen und Bleichen etwa 90 % Cellulose enthält.

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40.9

Polysaccharide

891

Sulfat-Verfahren: Holz wird mit einer Lauge aus NaOH, Na2S und Na2SO4 ebenfalls unter Druck erhitzt. Aufgearbeitet wird wie beim Sulfit-Verfahren. Zellstoff wird zu Papier, Zellwolle und Watte weiterverarbeitet. Als Zellwolle wird Cellulose oft synthetischen und natürlichen Fasern zugemischt. Die im Holz enthaltene Cellulose kann auch in wäßriger Säure zu Glucose hydrolysiert werden; diese Holzverzuckerung findet zur Herstellung des Ethanols durch alkoholische Gärung und der Futterhefe Anwendung. Ein anderer Teil der Cellulose wird unter Erhaltung der Biopolymerkette chemisch modifiziert. Als Schießbaumwolle bekannt ist der Salpetersäureester der Cellulose (Cellulosetrinitrat). Partiell "nitrierte" Cellulose läßt sich in Ethanol/Ether auflösen; Eindampfen solcher Lösungen liefert Kollodiumwolle. Nach Vermischen mit Campher wurde daraus der erste brauchbare Kunststoff, das Celluloid, hergestellt. Auch für Filme und Nitrolacke wurden Cellulosenitrate verwendet. Cellulose löst sich in ammoniakalischer Kupfer(II)-hydroxid-Lösung [Cu(NH3)4(OH)2 , SCHWEIZERs Reagenz]. Die Löslichkeit beruht auf Komplexierung. In Mineralsäure wird dieser Komplex zerstört, und Cellulose fällt wieder aus. Die halbsynthetische Faser Kupfer-Seide (Kupfer-Reyon, Glanzstoff) wird durch Lösen von Cellulose in SCHWEIZERs Reagenz, Verspinnen in Wasser (Naßspinnverfahren), Strecken und Entkupfern mit verdünnter Schwefelsäure hergestellt. Viscose-Seide (Viscose- Reyon) erhält man durch Reaktion von Cellulose mit 20 proz. NaOH und CS2 zum löslichen Cellulosexanthogenat (Kap. 25.11). Zur Regeneration der Cellulose wird die Lösung durch Spinndüsen in ein Schwefelsäure-Bad gepreßt (− CS2). Dabei entstehen seidenartige Cellulose-Fäden. Auch in Form von Cellophan-Folien oder als Schaumstoff läßt sich Cellulose aus dem Xanthogenat verarbeiten. Acetat-Seide (Acetat-Reyon) entsteht durch Acetylierung der Hydroxy-Gruppen von Cellulose mit Essigsäureanhydrid. Eine mit 2 bis 2.5 O-Acetyl-Gruppen (pro Glucose-Einheit) beladene Cellulose kann in AcetonLösung unter Verdampfen des Acetons versponnen werden (Trockenspinn-Verfahren). Acetylcellulose wird meist nach Zumischung anderer Stoffe zu Folien, Filmen und Lacken verarbeitet. Auch als Adsorbens zur Chromatographie findet substituierte Cellulose Verwendung. So werden zur Reinigung von Proteinen häufig 2-Diethylaminoethyl-cellulose (DEAE) und Carboxymethyl-cellulose (CM) als basische bzw. sauere Ionenaustauscher verwendet. Beide stellt man durch Veretherung der Hydroxy-Gruppen mit 2-Dimethylamino-1-chlorethan oder Chloressigsäure her: Papier, Zellstoff, Watte HNO3 NaOH / CS2 [Cu(NH3) 4] (OH) 2

Cellulose

(CH3CO) 2O / H2SO4 CH3Cl , C2H5Cl / NaOH −

ClCH2CO2 Na+ / NaOH H2O / H2SO4 oder H2O / HCl

Cellulosenitrat : Schießbaumwolle, Celluloid, Collophonium Cellulosexanthogenat : Viscose-Seide, Cellophan Celluloselösung

H2SO4

Kupferseide (Glanzstoff)

Celluloseacetat : Acetatseide, Filme Methyl- und Ethylcellulose : Emulgatoren, Wasserfestes Papier Carboxymethylcellulose : Verfestiger, Chromatographiematerial D-Glucose

Ethanol, Tierfutter

Abb. 40.9. Technische Produkte auf Cellulose-Basis

40.9.3

Stärke, Amylose und Amylopektin

Stärke (C6H10O5)n ist das Reservekohlenhydrat höherer Pflanzen. Sie entsteht über D-Glucose als Assimilationsprodukt in den Chloroplasten aus dem Kohlendioxid der Luft und Wasser durch Photosynthese unter Abgabe von molekularem Sauerstoff. Aus den Chloroplasten wird es durch Abbau, Translokation (Überführung) und Resynthese in Speicherorganen (Amyloplasten) als Reservestärke abgelagert.

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892

40 Kohlenhydrate

Stärkekörner findet man in Wurzeln, Knollen, Mark und Samen. Die Stärke der Kartoffeln und von Getreide liefert den Hauptanteil des Kohlenhydrat-Bedarfs (etwa 500 g täglich) unserer Nahrung; 1 g Stärke gibt 17 kJ. Stärkekörner enthalten zwei unterschiedliche Polysaccharide. Ihre Hülle besteht aus wasserunlöslichem Amylopektin (80 %), das Innere aus wasserlöslicher Amylose (20 %). Amylose bildet unverzweigte α-(1→4)-Glucosid-Ketten (rel. Molekülmasse 17 000 - 225 000 entsprechend 100 - 1 400 D-Glucose-Einheiten), die sich helical anordnen. Amylopektin enthält ebenfalls α-(1→4)-GlucosidKetten, von denen jedoch zusätzlich kürzere Seitenketten mit 20 - 25 Monomeren abzweigen. Die Verzweigung erfolgt über α-(1→6)-glucosidische Bindungen. Amylopektin sollte nicht mit den gelatinierenden Pektinen (Kap. 40.9.7) verwechselt werden, welche aus D-Galacturonsäure-Ketten aufgebaut sind. OH HO O HO

O

OH HO O O HO HO HO OH O O O O HO HO OH HO OH O O O HO Amylopektin OH O HO

HO HO

O HO

OH O HO

O HO n

OH O HO

HO

OH

Amylose

O HO OH O HO

O

O OH HO O HO

O HO OH O HO

O OH O

Außer als Nahrungs- und Futtermittel findet Stärke als Kleister Verwendung. Partiell hydrolysierte Stärke dient in Form von Dextrinen als Kleber und Appreturmittel. Durch Erhitzen auf 90 °C quillt Amylopektin mit Wasser auf, und Amylose geht kolloid in Lösung. Die lösliche Stärke, also Amylose, kann mit Ethanol aus der Lösung wieder ausgefällt werden. Amylose zeigt mit Iod/Kaliumiodid-Lösung eine spezifische Blaufärbung, die auf einer kettenförmigen Einlagerung des I2 in die kanalartige Struktur der Amylose-Helix beruht. Diese Iod-Stärke-Reaktion ist ein empfindlicher Nachweis von Stärke oder von Iod.

40.9.4

Glycogen

Tiere können Kohlenhydrate in der Leber (bis 15 Gew. %) und in Muskeln (bis 1 Gew. %) in Form des Glycogens speichern. Die säurekatalysierte Hydrolyse des Polysaccharids Glykogen liefert DGlucose. Alle Glucose-Einheiten des Glycogens sind wie im Amylopektin α-(1→4)-glucosidisch verknüpft, allerdings mit dichterer Kettenverzweigung und kürzeren Ketten. Die hohe relative Molekülmasse 4 - 14 x 106 entspricht 25 000 – 90 000 Glucose-Einheiten. Glycogen wird enzymatisch durch αAmylase in das Disaccharid Maltose (Kap. 40.8.1) gespalten.

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40.9

Polysaccharide

893

Weitere Glucosane sind Laminarin [β-(1→3)-Verknüpfung] aus dem Seetang Laminaria, Lichenin [β-(1→4)- und β-(1→3)-Verknüpfung] aus Flechten, sowie verschiedene Dextrane [α-(1→2)-, α(1→3)- und α-(1→4)-Verknüpfungen] aus Bakterien. Dextrane finden nach partieller Hydrolyse u. a. Verwendung als Zusatz zu Blutersatzmitteln. Nach Modifizierung werden aus Dextranen stationäre Phasen zur Gelchromatographie und Biosensor-Beschichtungen hergestellt.

40.9.5

Chitin

Nach der Cellulose ist Chitin (griech. χηιτον = Panzer) mengenmäßig die zweitgrößte, sich stets erneuernde Rohstoffquelle. Chitin fällt besonders aus Fermentationsmycel sowie bei der Verwertung von Crustaceen (Shrimps, Krill) und Muscheln an. Es bildet die Stützsubstanz wirbelloser Tiere, der Insekten und Pilze. Chitin besteht aus β-(1→4)-glucosidisch verknüpften N-Acetyl-Dglucosamin-Resten. Seine Primärstruktur entspricht somit der Cellulose, wobei eine AcetylaminoGruppe die Hydroxy-Funktion an C-2 ersetzt. O HO HO HO

CH3 NH

O NH O

HO O HO

CH3

O

HO O HO

O OH NH

n

O CH3

Chitin

Wäßrige Salzsäure hydrolysiert Chitin zu D-Glucosamin und Essigsäure. Die Hydrolyse Acetylamino-Gruppe des Chitins in wäßrig-alkalischer Lösung liefert das technisch interessante polykationische Polymer Chitosan. Chitosan wird u. a. als Zusatz zu Tierfutter, Papier- und Färbehilfsmittel, Flockungs- und Bindemittel, Klebstoff sowie als Dialysemembran verwendet.

40.9.6

Heparin, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfate

Polysaccharide finden sich in Schleimhäuten, Organen sowie im Stütz- und Bindegewebe. Diese Mucopolysaccharide enthalten D-Glucuronsäure, sowie D-Glucos- und D-Galactosamin als Bausteine. Ein Beispiel ist das zuerst aus Leber isolierte Heparin (griech. ηπαρ = Leber); es enthält α(1→4)-glycosidisch verknüpfte, sulfatierte D-Glucuronsäure- und D-Glucosamin-Einheiten. Heparin wird aus Rinderlungen gewonnen; es hemmt u. a. die Zusammenlagerung von Thrombozyten zu Thromben und wird daher zur Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen injiziert. CO2 O HO

O O

O3S

OH O

O3S

O O NH O O3S HO

[Glucuronsäure-D-glucosamin]n Heparin

CO2

O

OSO3

OH O HO

O

O3S

NH O

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894

40 Kohlenhydrate

Die nicht sulfatierte Hyaluronsäure enthält β-(1→ 4)- und α-(1→ 4)-, Chondroitinsulfate α-(1→ 3)und β-(1→ 4)-verknüpfte Monosaccharid-Einheiten. Die stark viscose Hyaluronsäure dient als interzelluläre Kittsubstanz, hält die Oberfläche des Eies zusammen und kommt in der Nabelschnur sowie im Glaskörper (griech. υαλοζ = Glas) des Auges vor. Knorpel (griech. χονδροζ = Knorpel), Bänder, Sehnen und Schlagadern enthalten viel Chondroitinsulfat. CH3

O HO

4

CO2 3

HO4 O HO O 1β OH

O O 3

NH

1β

3

HO O

4

O

OH1β

O

O HO 4 HO CO2

CH 3 [D-Glucuronsäure-N-acetyl-D-glucosamin] n Hyaluronsäure

3

NH 1β

HO

OSO3 O

O

O

O

OH HO O

NH

CO2

O n

O O

CH 3 n [N-Acetyl-D-galactosaminsulfat)-D-glucuronsäure] n Chondroitinsulfat

Heparin, Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat gehören zu den vielfach negativ geladenen Glycosaminoglycanen (GAG), die vielfältige Funktionen bei Zelladhäsion, Zelldifferenzierung sowie Zellwachstum ausüben.

40.9.7

Inulin und Pektine

Inulin ist ein Reservekohlenhydrat, das aus Wurzeln (Knollen) von Dahlien, Artischocken sowie Alant (Inula helenium, Asteraceae) gewonnen wird und als glucosefreie Diabetikernahrung Verwendung findet. Die Inulinkette besteht aus 30 bis 60 D-Fructofuranose-Einheiten (lineares Polyfructosan), die β-(1→2)-glycosidisch verknüpft sind und einen terminalen α-D-GlucopyranoseRest am Kettenende tragen. Aus Pflanzenteilen (Wurzeln, grüne Stengel, Blätter, fleischige Früchte wie Äpfel) können ferner Pektine isoliert werden, die als Gelier- und Verdickungsmittel bei der Herstellung von Nahrungsmitteln, zur Therapie von Durchfällen sowie in der pharmazeutischen Technologie vielseitige Verwendung finden. Die Pektin-Ketten bestehen aus einigen hundert α-(1→4)-glycosidisch verknüpften D-Galacturonsäure- und D-Galacturonsäuremethylester-Einheiten (Polyuronide, Pektinsäuren). HO

O

HO HO

1α

HO O HO

O

OH HO O

HO2C O

1β 2

HO O

n HO O 1β

HO

O OH CO2CH 3 O HO

1α

OH O OH 4 CO2H

OH

HO Inulin

O Pektin (Ausschnitt)

HO

Hemicellulosen, die zusammen mit Cellulose die Zellwandstruktur der Pflanzen bilden (Pflanzengummen), sind Polysaccharide, die D-Xylose (Xylane aus Hölzern), D-Mannose (Mannan) und DGalactose (Galactane aus Weinbergschnecken) enthalten. In Getreidestroh und Kleie sind 20 - 30 % Pentosane (Xylan, Araban) enthalten.

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41.1

Bauprinzip der Nucleinsäuren

895

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren 41.1 Bauprinzip der Nucleinsäuren Nucleinsäuren sind die Träger der genetischen Information. Ihre Aufklärung begann 1871, als F. MIESCHER eine Substanz aus Eiterzellkernen isolierte, die er herkunftsgemäß als "Nuclein" bezeichnete. Dieses Nuclein zeigte saure Reaktion ("Nucleinsäure"), war schwer löslich in Säuren, leicht in Alkalihydroxid und enthielt 10 % Phosphor. Nucleinsäuren sind hochmolekulare Polynucleotide, die zu den Biopolymeren gehören. Ihre Hydrolyse liefert die Nucleotide, in denen Stickstoff-Heterocyclen, Pentosen und Phosphorsäure miteinander verknüpft sind (Abb. 41.1). Durch Abspaltung der Phosphorsäure aus Nucleotiden entstehen die Nucleoside, in denen Pentosen an Stickstoff-Heterocyclen der Pyrimidin- und PurinReihe gebunden sind (Abb. 41.1). Diese Heterocyclen bezeichnet man als Nucleobasen. Adenosinmonophosphat (abgek.: AMP, ältere Bezeichnung: Muskeladenylsäure) ist z. B. ein Nucleotid, in dem das Nucleosid Adenosin an der primären Alkohol-Gruppe des Ribose-Restes mit Phosphorsäure verestert ist. Im Adenosin ist der Heterocyclus Adenin an das C-1-Atom der Ribose Nglycosidisch gebunden (Abb. 41.1). Nucleinsäure (Polynucleotid) NH2 O

OH

N

O

N

P Nucleotid (Nucleosid-Phosphat)

O

z. B.

O

N N

OH

HO

Adenosinmonophosphat (AMP)

NH2

H3PO4 N Nucleosid ( N-Glycofuranosid)

N

HO

z. B.

O HO

Pentose + Nucleobase

HO

NH2 N

O

z. B.

N

OH

Adenosin

HO

N

OH + OH

D-Ribose

N H

N N

Adenin

Abb. 41.1. Bauprinzip der Nucleinsäuren

Nucleinsäuren sind somit Polynucleotide mit einem Polypentofuranose-3',5'-phosphat als Skelett, an deren anomeren C-Atomen die Pyrimidin- bzw. Purin-Nucleobasen β-N-glycosidisch gebunden sind. Je nach Art der Pentose (D-Ribose oder 2-Deoxy-D-ribose) unterscheidet man zwischen

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896

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

Ribonucleinsäuren (RNS oder engl. RNA) und Deoxyribonucleinsäuren (DNS oder DNA). Je ein Fragment einer Ribonucleinsäure (Abb. 41.2a) bzw. einer Deoxyribonucleinsäure (Abb. 41.2b) illustriert den Aufbau der alternierend aus Phosphat und Zucker bestehenden Polymerketten. An diesem Rückgrat, (Rib-P)m , hängen in genetisch festgelegter Folge jeweils die heterocyclischen Purinbasen Guanin und Adenin (DNA und RNA) und die Pyrimidinbasen Cytosin sowie Thymin (nur DNA) bzw. Cytosin und Uracil (nur RNA). Die Folge der Basen wird als NucleinsäureSequenz bezeichnet. NH 2 O P

OH

N

O

N

P O

P

N

O

Rib

OH N

O

P

O

A

a

G

C

H3C

P

O

O P

O

O

N

O

N

NH

P O

N

O

dRib

Guanin (G)

NH2

HO A

U P

Thymin (T)

O

O

O P

O

N

O

dRib Uracil (U)

Cytosin (C)

NH

P

3'

P

O

O

OH

HO

abgekürzte Formulierung P

N

O

O

O

Rib

N

P

dRib

NH N

Adenin (A)

NH2

O

O

OH

N N

O

O

Cytosin (C)

P O

N

P

O

O

O

Guanin (G)

O

O

Rib

O

O

NH 2

N

P O

N

P

NH 2

O

OH

dRib NH

N

O

O

P O

N

OH

P O

Adenin (A) O

O

O P

N N

O

Rib

NH 2 O

OH

b

5'

C

T

G 3'

abgekürzte Formulierung P

P

P

OH

P

5'

Abb. 41.2. Nucleinsäure-Fragmente: (a) RNA-Fragment, Tetraribonucleotid, Kürzel p-5'-AGCU-3'-OH; (b) DNA-Fragment, Tetradeoxyribonucleotid, Kürzel p-5'-dACTG-3'-OH

Zur abgekürzten Formulierung der Nucleotide werden die Einbuchstaben-Symbole A, C, G, T und U der Basen nach Abb. 41.2 verwendet, wie einige Beispiele zeigen:

OH

NH

P O

N

O

O

O O

P

O

O

OH O P

O

OH

N

O

N

P O

O

O OH

O

NH2

O O

HO

OH

N N

O

OH

N

O

N

P O

O HO

(5´-)ADP

N

NH2

O O

OH 3´,5´-UDP

NH

2´,5´-GDP

P

O

OH

Für 5'-Phosphate entfällt konventionsgemäß die Bezifferung; das Kürzel ADP steht z. B. für Adenosin-5'-diphosphat. Sequenzschreibweisen wie P-5'-dATCGAU-3'-OH für eine DNA-Partialsequenz oder P-5'-ACGΨUAG-3'-OH (Ψ = Pseudouridin mit 1'-Uracil-C-6-Bindung) für eine tRNA-Sequenz eignen sich zur Beschreibung längerer Nucleinsäure-Fragmente. Bezeichnungen für synthetische Homopolynucleotide sind z. B. Poly-A (Polyadenylsäure), Poly-dC (Polydeoxycytidylsäure), für Sequenzpolymere z. B. Poly-AUCG.

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41.1

Bauprinzip der Nucleinsäuren

Pyrimidin-Derivate

897

NH2

O

N

Nucleobasen

O NH

O

N Cytosin

Thymin

O

N N

HO

N

HO

OH (H)

HO

Nucleotide

O

N

O

HO

Deoxyribosylthymin (Thymidin) dT

OH O

OH (H)

HO

N

O

Purin-Derivate N

O N

N N H Adenin

N H

NH2

N

HO

Nucleoside

O

N

N

HO

O

N

O

N

P

Nucleotide

O

O HO

N

OH (H)

Adenosin-5´-monophosphat Adenylsäure AMP (dAMP)

NH N

NH 2

OH (H)

HO

N

NH 2

Guanosin (Deoxyguanosin) G (dG)

O

NH2 OH

N Guanin

N

N

Adenosin (Deoxyadenosin) A (dA)

O

NH

O

OH (H)

HO

O

HO

N

N

O

Deoxyribosylthymin-5´-monophosphat (Thymidin-5´-monophosphat) dTMP (nur in DNA)

NH2

Nucleobasen

NH N

O

OH

HO

Uridin-5´-monophosphat Uridylsäure (nur in RNA)

Cytidin-5´-monophosphat Cytidylsäure CMP bzw. dCMP

OH

P

O

O

O

H 3C

O

NH

P O

O

O

O O

O

O

HO

Uridin U

N

P

N

OH

HO

NH 2 OH

NH

O

O

Cytidin (Deoxycytidin) C (dC)

O

O

H 3C

NH

O

O

O

N H

Uracil

NH 2

NH

O

N H

H

Nucleoside

H 3C

O

OH

N

O

N

P O

O HO

NH N

NH 2

OH (H)

Guanosin-5´-monophosphat Guanylsäure GMP (dGMP)

Tab. 41.1. Nucleinsäure-Bausteine: Nucleobasen, Nucleoside, Nucleotide und ihre Symbole

Tab. 41.1 enthält eine Zusammenstellung der Bausteine beider Nucleinsäure-Typen (RNA und DNA); Tab. 41.2 orientiert über ihre Nomenklatur und Klassifizierung.

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898

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

Tab. 41.2. Nomenklatur und Klassifizierung der Nucleinsäuren Nucleinsäuren

Deoxyribonucleinsäuren (DNS oder DNA) meist Doppelhelix rel. Molekülmasse etwa 106 - 109 etwa 5000 Nucleotid-Einheiten charakteristisches Basenverhältnis: A : T und G : C = 1 : 1 ; (A + G) = (C + T)

Ribonucleinsäuren (RNS oder RNA) Einstrangform mit Helixanteil rel. Molekülmasse etwa 104 - 105 je nach Funktion m-RNA , t-RNA , r-RNA m für messenger, t für transfer , r für ribosomal

Nucleotide

Deoxyribonucleotide Polydeoxyribotide (> 10 Monomere) Oligodeoxyribotide (2 - 10 Monomere) Monodeoxyribotide dAMP , dGMP , dCMP , dTMP d : Präfix für Deoxy-

Ribonucleotide Polyribotide (> 10 Monomere) Oligoribotide (2 - 10 Monomere) Monoribotide AMP , GMP , CMP , UMP

Nucleoside

Deoxyriboside Deoxyadenosin (dA) , Deoxyguanosin (dG) Deoxycytidin (dC) , Deoxyribosylthymin (dT)

Riboside Adenosin (A) , Guanosin (G) , Cytidin (C) Uridin (U bzw. rU)

Nucleobasen

Purine : Adenin (Ade) , Guanin (Gua) Pyrimidine : Cytosin (Cyt) , Thymin (Thy)

Purine : Adenin (Ade) , Guanin (Gua) Pyrimidine : Cytosin (Cyt) , Uracil (U)

Pentosen

2-Deoxy-D-ribose

D-Ribose

Polynucleotide (3´−5´) Oligonucleotide (3´ −5´) Mononucleotide Nucleosid-2´,3´- und 5´-monophosphate

41.2 Abbau der Nucleinsäuren 41.2.1

Bedingungen der Hydrolyse von Nucleosiden und Nucleotiden

Die O-Glycoside von Deoxyribose werden in sauren Medien schneller gebildet und schneller hydrolysiert als diejenigen der Ribose. Zum einen sind sterische Gründe dafür verantwortlich, da der glycosidische Kohlenstoff in Deoxyribosiden leichter zugänglich ist; zum anderen erzeugt das Fehlen der Hydroxy-Gruppe an C-2 einen gegenüber der Ribose verminderten (−)-I-Effekt an C-1. Entsprechendes gilt für die N-Glycoside (Nucleoside). Während zur Ringspaltung des Heterocyclus äußerst drastische Bedingungen erforderlich sind, können die Phosphorsäureester-Bindungen leicht im alkalischen und die N-Glycoside im sauren pH-Bereich gespalten werden (Abb. 41.3). Auf der unterschiedlichen Hydrolyse-Stabilität der Ribotide und Deoxyribotide beruht eine Methode zur Trennung von DNA und RNA.

Phosphat

O Pentose

0.3 N KOH denaturiert DNA − aber spaltet RNA bei 37 °C H 2O , OH

Heterocyclen widerstehen Hydrolyse und Hydrazinolyse

Base

+

H 3O

Verdünnte wäßrige Säure spaltet Purinyl-N-glycoside bei DNA , konz. Säure bei RNA

N 2H 4 Hydrazin spaltet Purinyl-N-glycoside

Abb. 41.3. Chemischer Abbau von Nucleotiden

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41.3

Eigenschaften von Nucleosiden und Nucleotiden

899

Je nach Stellung der Phosphat-Gruppe an C-2', C-3' oder C-5' der Pentose findet man eine abnehmende Stabilität, z. B. gegenüber 0.01 normaler Natronlauge in der Reihe: Rib-2-P > Rib-3-P > Rib-5-P. Rib-5-P ist relativ labil aufgrund der erhöhten Nucleophilie an C-5 und geringerer sterischer Hinderung. Der hydrolytische Abbau von Ribonucleinsäuren mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak bei 180 °C liefert die vier Ribonucleoside Adenosin, Guanosin, Cytidin und Uridin. Unter diesen Bedingungen geben Deoxyribonucleinsäuren kein Hydrolysat; RNA ist also gegenüber Alkali weniger stabil als DNA. Bei Einwirkung von wäßriger Mineralsäure resultieren nur Pyrimidin-5'deoxyribotide. Alle anderen Nucleotide werden zerstört.

41.2.2

Enzymatische Spaltung von Polynucleotiden

Bedeutender als chemische Abbaumethoden sind enzymatische Verfahren. Als Nucleasen bezeichnete Enzyme spalten in der DNA oder RNA innerhalb der Polynucleotid-Kette (Endonucleasen) oder an den Enden (Exonucleasen). Diese spezifisch spaltenden Enzyme ermöglichen Sequenzanalysen von Nucleinsäuren und molekularbiologische Arbeiten.

41.3 Eigenschaften von Nucleosiden und Nucleotiden 41.3.1

Eigenschaften der Phosphat-Gruppe

Orthophosphat bildet schwerlösliche Metallkomplexe mit Ca2+, Fe3+, Al3+, während die Alkaliphosphate leicht löslich sind. Diese Tatsache nützt man auch bei der Isolierung und Reinigung von Nucleotiden aus. Durch ihre negativen Ladungen induzieren Phosphat-Gruppen starke elektrostatische Wechselwirkungen mit hochmolekularen, polaren Molekülen, z. B. mit positiv geladenen Proteinen (DNA-Bindeproteine). Eine der wesentlichen Eigenschaften der Phosphatgruppe ist ihr in Zusammenwirkung mit dem Zucker-Rest ausgeprägter hydrophilisierender Einfluß auf die nur wenig wasserlöslichen heterocyclischen Basen. Kaum ein Vorgang in der Zelle läuft ohne Phosphat-Umsetzungen ab. Unter den gruppenübertragenden Prozessen in der Biochemie hat deshalb das Phosphat-Gruppen-Transferpotential des ATP besondere Bedeutung. Der Wert ∆G = − 30 kJ / mol liegt im Vergleich zu Zuckerphosphaten (Glucose-6-phosphat: ∆G = − 6.6 kJ / mol) relativ hoch. Dieser Energiebetrag wird frei, wenn 1 mol der terminalen Gruppe des Donators ATP auf das Akzeptormolekül H2O (Standard-Akzeptor) übertragen wird. Er deckt gerade den Energiebedarf der Phosphorylierung des Kreatins, wie die folgende Energiebilanz zeigt: ATP + Kreatin +

H 2O 2− HPO4

ADP + ADP +

ATP +

Kreatin

ADP +

2−

HPO4 2− HPO4 Kreatin-P

∆ G = − 30 kJ / mol ∆ G = + 30 kJ / mol ∆G =

0 kJ / mol

Die in ATP gespeicherten sogenannten Standard-Energiemengen sind je nach Art der PhosphatFreisetzung unterschiedlich: ATP + ATP + PP +

H 2O H 2O H 2O

2−

ADP + HPO4 AMP + PP 2− 2 HPO4

∆ G = − 30 kJ / mol ∆ G = − 36 kJ / mol ∆ G = − 28 kJ / mol

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900

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

41.3.2

Löslichkeit

Pyrimidin- und Purinbasen, Nucleoside und Nucleotide zeigen sehr unterschiedliche Löslichkeiten, deren Kenntnis bei Isolierungen, chromatographischen Trennungen und spektroskopischen Untersuchungen nützt. Die Stammheterocyclen Pyrimidin und Purin lösen sich sehr gut in Wasser, während alle Hydroxy- und Amino-Derivate zum Teil erheblich schlechter löslich sind. Alle schwer löslichen Purine oder Pyrimidine lösen sich nach Zusatz von verdünntem Alkalihydroxid oder Säure gut in Wasser und lassen sich durch Neutralisation wieder fällen. Zum Auflösen von 1 g Uracil werden 280 g, von 1 g Harnsäure 39 480 g Wasser benötigt.

41.3.3

Tautomerie-Gleichgewichte

Soweit die Nucleobasen Hydroxyprimidine und Hydroxypurine sind, können sie als LactamLactim-Tautomere auftreten, wie die Beispiele Thymin und Guanin zeigen: OH N HO

N

O

O

O

H2N

Aminolactim

N H

Dilactam (Bislactam)

N

HN

N H

N

O

N H

Tautomere des Thymins

N

CH3

HN

Lactim-Lactam

OH

H 2N

CH 3

N

Dilactim (Bislactim)

N

O

OH CH3

N

N

HN

N H

HN

Aminolactam

N H

N H

Iminolactam

Tautomere des Guanins

Dagegen ist IR- und NMR-spektroskopisch erwiesen, daß die Amino-Gruppe in allen Nucleobasen als solche vorliegt, also kein Imino-Tautomer auftritt: NH

NH 2 N

N N

N H

Amino-

N

HN N des Adenins

N H

Imino-Tautomer

Die Existenz der Hydroxy-Nucleobasen als Oxo-Tautomere ist u. a. entscheidend für die Wasserstoffbrücken-Bindung zwischen komplementären Nucleobasen (Kap. 41.3.5). Durch pH-Änderungen kann das Gleichgewicht stark beeinflußt werden. Der pK-Wert der Lactam-Gruppe von U, T und G liegt bei 9.5. Im alkalischen Bereich besteht somit ein Dissoziationsgleichgewicht, welches mit einem Tautomeriegleichgewicht gekoppelt ist. Im übrigen kann der elektronische Grundzustand des Strukturelements (−NHCO−) ähnlich wie bei Säureamiden und der Peptid-Bindung durch mesomere Grenzformeln beschrieben werden. O H

N

O H

OH

N

Lactam, stabilisiert durch Amid-Mesomerie

O

Dissoziation

O

− [H+]

Tautomerie

N Lactim

+ [H+]

N

N

mesomeriestabilisiertes Amid-Anion

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41.3

Eigenschaften von Nucleosiden und Nucleotiden

41.3.4

901

Dissoziationsverhalten von Nucleotiden

Durch Titrationsmethoden können die pK-Werte und Dissoziationskonstanten der polyfunktionellen Nucleotide ermittelt werden. So findet man für die Phosphat-Gruppe des 2'-AMP einen größeren pK-Wert als im 3'-AMP. Der Grund ist die kleinere Ladungsdichte des 2'-AMP und somit eine geringere Ladungstrennung; 3'-AMP besitzt eine größere Ladungsdichte und eine entsprechend weitergehende Ladungstrennung. Die pK-Werte der Amino-Gruppe in 6-Stellung des Adenins ändern sich deutlich beim Übergang zum Nucleosid und Nucleotid, was weniger durch induktive Effekte bei der Substitution an N-7 und mehr durch Änderungen der Hydrathülle ausgelöst wird. 4.15 NH 2

N

3N

5 7

pK-Werte 9.8

3.45 NH 2

N

1

N

N

H

N

HO

O

12.5

41.3.5

N

1. 0.7 - 1.6 2. 6.2

O

HO

N

OH

HO Adenin

3.8 NH 2

N

OH

P

N

O

N

O OH

HO

Adenosin

N

Adenosin-5´-monophosphorsäure

Bildung von Basenpaaren und Komplementärprinzip

Nucleobasen enthalten Amino- und Amido-Funktionen als Wasserstoffbrücken-Donoren sowie Carbonyl- und Imino-Gruppen als Akzeptoren, wie das Beispiel Cytosin zeigt. Daher gibt es drei Möglichkeiten zur Bildung von Wasserstoffbrücken:

H

Donor

N

H

Akzeptor N Akzeptor O

N H N H Donor

Amino-Gruppe von A , G , C

O C Oxo-Gruppe von T , C , G

N Ring-IminoGruppe von A , C

H N Ring-AminoGruppe von G , T

N Ring-IminoGruppe von A , C

+

H N Ring-IminoGruppe von C

Cytosin

Je nach vorliegendem Tautomer kann dieselbe Stelle eines Moleküls als WasserstoffbrückenDonor und Akzeptor wirken. Ein Beispiel ist Cytosin, wobei Protonenakzeptor-Stellen einen zum Molekül hinführenden Pfeil, Donor-Stellen einen nach außen weisenden tragen. Ein solcher Wechsel der Cytosin-Affinität gegenüber Protonen spielt möglicherweise bei der Konformation der RNA eine Rolle. Abb. 41.4 illustriert die Ausbildung von Wasserstoffbrücken am Beispiel der Basenpaare A=T (zweifach) und G≡C (dreifach). Man nennt die Nucleobasen dieser Paare komplementär. Infolge dieser Basenpaarung lassen sich die Amino-Gruppen der Cytosin-Reste nicht mehr titrieren. Zusätzliche Wasserstoffbrücken existieren zwischen Zucker-Hydroxy- und Oxo-Gruppen bzw. Nhaltigen Akzeptoren, sowie zwischen Phosphat-Anionen und Ammonium-Kationen, wobei interionische Wechselwirkungen die Hauptrolle spielen.

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902

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

Die Wasserstoffbrücken-Bildung zwischen den komplementären Nucleobasen (Abb. 41.4) hat folgende Konsequenzen: Es bildet sich ein ebenes Basenpaar; hydrophile Zucker- und Phosphat-Reste stehen nach außen ins wäßrige Medium ab (Abb. 41.4, 41.6). Es ergibt sich ein Energiegewinn von rund 3 bzw. 2 x 22 kJ/mol bei jeder Basenpaarung. Es resultiert eine Senkung der Entropie des Systems gegenüber den dissoziierten Basen.

N R

284

O

N

N H N N H H

H

H H N

284 284

N

N

R

N O

H

282

291

N

H

C

O

CH3

N

N

N O

R

1085 pm

G

N

N

R

1085 pm

A

T

Abb. 41.4. oben: Basenpaare mit Wasserstoffbrücken in der DNA, unten: Stab-Modelle der Desoxyriboside mit eingezeichneten Wasserstoffbrücken der Nucleobasen. Die jeweils rechts gezeichneten Nucleoside C und T sind in den nach oben laufenden Strang der DNA (Abb. 40.5 b von unten) eingebaut, G und A befinden sich im nach unten führenden Strang (Atomabstände in pm; R = 2-Desoxyribosyl wie in den Modellen)

41.3.6

Die Doppelhelix der DNA

Nach dem von WATSON und CRICK entwickelten Modell (Abb. 40.5) bildet die DNA eine Doppelhelix. Diese besteht aus zwei sequenzgleichen gegenläufig spiralig aufgewundenen PolynucleotidSträngen. Innerhalb der helikalen Struktur des Deoxy-D-ribosepolyphosphat-"Rückgrats" befinden sich die Nucleobasen. Dabei steht einem Adenin stets ein Thymin, einem Cytosin stets ein Guanin gegenüber. Diese innerhalb der Doppelhelix liegenden Basenpaare sind durch drei (C≡G) bzw. zwei (A=T) Wasserstoffbrücken-Bindungen verbunden und liegen jeweils auf einer Ebene. Die Polynucleotid-Stränge sind demnach in Bezug auf die Sequenzen ihrer Nucleobasen komplementär, damit sie durch die Basenpaare A=T und G≡C stabil zusammengehalten werden. Die Doppelhelix (Abb. 41.5, 41.6) hat einen konstanten Durchmesser von 2.2 nm, weil jeder Purin- eine Pyrimidin-Base gegenübersteht. In der DNA ist die Summe (A+G) gleich der Summe (C+T). Stets gilt A:T und G:C = 1:1. Dagegen kann das Verhältnis der komplementären Basen, (A+T) / (G+C), variieren. Stets bilden 10 Basen eine Umdrehung der Spirale, was in der Längsrichtung einen Abschnitt von 3.4 nm bedeutet. Die beiden (in allen Lebewesen der Erde rechts-

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41.3

Eigenschaften von Nucleosiden und Nucleotiden

903

händigen) Stränge der Doppelhelix laufen entgegengesetzt in der Spirale (Abb. 41.6) als stereochemische Folge der Komplementarität.

Abb. 41.5. WATSON-CRICK-Modell: Schematische Darstellung der 3',5'-Internucleotid-Bindungen der DNADoppelhelix mit den Windungen der auf- und abwärts laufenden Zuckerphosphat-Stränge und den innerhalb der Helix liegenden aufeinandergeschichteten Basenpaaren (A, T, G, C = Nucleobasen; D = Deoxyribose; P = Phosphat). (a) bandförmige Darstellung der Zuckerphosphat-Helices mit dazwischen liegenden Basenpaaren, (b) Darstellung in Symbol-Schreibweise, (c) Skizze des Kalottenmodells [nach BENNETT (1966) in FRIEDEN, Modern Topics in Biochemistry, MacMillan Publishing Co. Inc., New York]

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904

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

Abb. 41.6. Berechnete Stab- und Kalotten-Modelle der Sequenz ATGCATGCATGC, Stab-Modell mit eingezeichneten Helix-Bändern (C: schwarz; H: weiß; O: rot; N: blau; P: orange)

An der Stabilisierung der Doppelhelix sind neben den zwei- und dreifachen Wasserstoffbrücken zwischen den Basen weitere Effekte beteiligt. Zum einen sind das hydrophobe Wechselwirkungen, die durch Stapelung der Heterocyclen (Basenstapelung, stacking) hervorgerufen werden; zum anderen ist es ein stabilisierendes Netzwerk, das durch Wasserstoffbrücken zwischen Wassermolekülen und den gegenläufigen Phosphat-Zucker-Ketten geknüpft wird. Die Stabilisierung durch Wassermoleküle soll aus der Schwächung der elektrostatischen Abstoßung zwischen den Phosphat-Anionen beider Ketten resultieren (dielektrische Abschirmung). Für diese Annahme spricht auch die Stabilisierung der DNA durch einen höheren Salzgehalt (ionische Abschirmung).

41.3.7

Detektion der DNA-Denaturierung durch UV-Spektroskopie

HPLC und UV-Spektroskopie sind die wichtigsten Reinheitstests für Nucleotide. Sie ermöglichen eine schnelle quantitative Bestimmung. Die vier RNA-Basen zeigen im Bereich von 260 - 280 nm eine starke, pH-abhängige UV-Absorption.

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41.3

Eigenschaften von Nucleosiden und Nucleotiden

905

In der DNA-Doppelhelix (Abb. 41.5) liegen die Heterocyclen-Paare planar aufeinander (Basenstapelung). Daraus resultiert eine starke Hypochromie (Abnahme der Absorption, Kap. 28.2.5), welche bis zu 35 % betragen kann. Dieser Effekt ist erheblich größer als die Summe der molaren Absorptionen monomerer DNA-Stränge. Bricht die Basenstapelung infolge Zerstörung der Doppelhelix durch Erhitzen zusammen, so zeigt sich dies an einer Hyperchromie im UV-Spektrum (Absorptionserhöhung bei 260 nm, Abb. 41.7). Diese thermische Denaturierung kommt der Auflösung einer geordneten Struktur gleich (Abb. 41.8). Dabei werden ähnlich starke spektrale Änderungen innerhalb eines engen Temperaturbereichs beobachtet wie beim Schmelzen von Kristallen. Deshalb bezeichnet man Kurven wie in Abb. 41.7 als Schmelzkurven und den Wendepunkt bei dem steilen Anstieg der Absorption sinngemäß als Schmelzpunkt (ϑm, m für engl. melting).

Abb. 41.7. Nachweis der thermischen Denaturierung einer DNA durch temperaturabhängige UVAbsorptionsmessungen bei 260 nm (Schmelzkurven). Kurve a resultiert beim Erwärmen. Beim anschließenden langsamen Abkühlen (Kurve b) läßt sich die Doppelhelix weitgehend renaturieren, während rasches Abkühlen (Kurve c) eine bleibende Denaturierung bewirkt.

Abb. 41.8. Verschiedene Stufen der thermischen Denaturierung der DNA

Ist dieser Konformationswechsel reversibel, so beobachtet man bei der Wiederbildung einer Doppelhelix Hypochromie (Abb. 41.7). Die Hypochromie bei der Stapelung wird als Folge von COULOMB-Wechselwirkungen zwischen Dipolen, die durch die Lichtabsorption induziert werden, erklärt. Das Ausmaß dieser Wechselwirkung hängt von der Orientierung der Dipole relativ zuein-

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906

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

ander ab. Da bei "random coil"-Strukturen (statistisch verteilte Knäuel-Strukturen) nur eine zufällige Orientierung existiert, resultiert keine gerichtete Wechselwirkung und somit keine Hypochromie. Bei paralleler Orientierung der Dipole wie in der ursprünglichen, sogenannten nativen DNA erfolgt andererseits ein Abfall der molaren Extinktion. Der ϑm-Punkt in der Temperaturskala, bei dem der scharfe Übergang von der Doppelhelix in die random-coil-Struktur stattfindet, kann je nach Herkunft der DNA sehr unterschiedlich liegen. Die Schmelzpunkte ϑm verschiedener DNAs hängen linear vom Prozentgehalt an G≡C-Paaren ab, was sich als Folge der stärkeren Paarung durch eine dreifache Wasserstoffbrückenbindung zwischen G und C gegenüber der nur zweifachen der T=A-Paare erklären läßt. Ferner hängt ϑm vom pH, von zugesetzten organischen Lösemittel und von der Ionenstärke ab. Die Schmelzkurve verschiebt ihren Wendepunkt ϑm nach tieferen Temperaturen z. B. mit abnehmender Ionenstärke. Die Doppelhelix stabilisiert sich, wenn positiv geladene Gegenionen die anionischen Phosphat-Reste von außen neutralisieren. Bereits destilliertes Wasser führt bei Raumtemperatur zur irreversiblen Zerstörung der nativen DNA-Struktur.

41.3.8

Seltene Basen und RNA-Konformation

Zur Aufklärung seltener Nucleotide trägt hauptsächlich die Gaschromatographie-Massenspektrometrie flüchtiger Trimethylsilylether (TMS) von Nucleinsäure-Hydrolysaten bei. In der t-RNA (t von transfer), aber auch im Intermediär-Metabolismus erfüllen diese seltenen Basen spezielle Funktionen. Wären nur die drei Pyrimidine Uracil, Thymin, Cytosin und die beiden Purine Adenin und Guanin als Nucleobasen einer RNA verfügbar, so würde nach dem WATSON-CRICK-Modell aufgrund des Komplementärprinzips ausschließlich die einheitliche Konformation einer Doppelhelix resultieren. t-RNAs sind jedoch so variabel und relativ komplex gebaut, weil sie seltenere Basen enthalten, welche die Tertiärstruktur und damit auch die Spezifität prägen (Abb. 41.9). Verbreitete Pyrimidin-Basen der RNA sind außer dem Schwefelanalogon 2-Thiouracil methylierte Pyrimidine wie 5-Methylcytosin und 5-Hydroxymethylcytosin (in DNA), 1-Methylcytosin, 1Acetylcytosin, 1-Methyluracil (in RNA), Dihydrouracil, das C-Glycosid Pseudouridin (ψ, in tRNA). NH2 H3C

N N

NH 2

NH2

N

N

HOH2C O

N

H

N

O

H

5-Methylcytosin

5-Hydroxymethylcytosin

O

O NH

NH

O

N

O

N

CH3

CH3

1-Methylcytosin

O NH

O

1-Methyluracil

S

N

CH 3

H

Dihydrouracil

Thiouracil

Von den Purin-Basen sind neben Hypoxanthin wiederum methylierte Derivate wie 1-Methylhypoxanthin (in t-RNA), 1- und 7-Methylguanosin sowie 1-, 2- und 7-Methyladenosin bedeutende Komponenten der RNA. O

O N

HN N

N H

Hypoxanthin

H3C

N N

O N

H 3C

N

H 2N

H 1-Methylhypoxanthin

O N

N N

N H

1-Methylguanin

HN H2N

NH2 N

N

N CH3

7-Methylguanin

N

N N

N CH 3

7-Methyladenin

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41.4

Replikation der DNA

907

Methyl-Gruppen behindern die Ausbildung von Wasserstoffbrücken zwischen T=A-, U=A- und G≡C-Paaren, so daß sich nichthelikale, auch makrocyclische Bereiche in den RNA-Strängen bilden können (Abb. 41.9). Man bezeichnet makrocyclische Bereiche, die besonders in den t-RNAs auftreten, auch als Loops (Schleifen). Loops sind bevorzugte Angriffsstellen für abbauende oder modifizierende Enzyme sowie chemische Reagenzien.

G

A

U

G

hU

C

G

C

C

G C

G

G

G hU

G

C

G

C

G

U

C

G

Ala

C

G

C

A

G

G C

C

U

C

U

C

C

G

U U G

A

G T

U*

ψ

C

G A G

U

A

Helix C

G

C

G

C

G

U

A

U

C m2 G

Loop

C

U

C

Abb. 41.9. Sequenz der Alanin-transfer-RNA mit ungewöhnlichen Basen in nicht helicalen Bereichen: m 1G = 1-Methylguanosin, hU = Dihydrouridin, m 2G = Dimethylguanosin, m 1 I = 1-Methylinosin, ψ = Pseudouridin, U* = Uridin und Dihydrouridin

C

G

m1G G

A

A

ψ

m1 I

U I

G

C

41.4 Replikation der DNA Bei der enzymatisch gesteuerten Replikation (Verdoppelung) öffnet die DNA-Doppelhelix die Wasserstoffbrücken zwischen ihren Basenpaaren. Dabei bilden sich getrennte DNA-Stränge, die komplementäre Nucleotide durch Basenpaarung an sich heften und erneut über DiphosphatBindungen verknüpfen, so daß zwei neue, identische DNA-Doppelhelices entstehen (Abb. 41.10). T

A

T

A

T

G

C

G

C

G

T

C

G

C

G

C

C

G

A

T

A

T

A

G

C

T

A

A

DNA-Doppelhelix

Trennung der Doppelhelix

Bindung komplementärer Nucleotide

Knüpfung der DiphosphatBindungen

A

T

A

T

C

C

G

C

G

G

G

C

G

C

T

T

A

T

A

A

getrennte DNA-Stränge

Stränge mit komplementären Nucleotiden

duplizierte DNA (Doppelhelices)

Abb. 41.10. Vereinfachtes Schema zur Replikation der DNA

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908

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

Die fadenförmige, im Elektronenmikroskop auf den Chromosomen des Zellkerns sichtbare DNA trägt in Form von Teilsequenzen der Nucleobasen die als Gene bezeichneten Erbinformationen. Die biologische Funktion der DNA beruht auf ihrer einzigartigen Sekundärstruktur, der Doppelhelix, und ihrer damit verbundenen Fähigkeit zur Replikation (Abb. 41.10) bei der Zellteilung. Dadurch wird die genetische Information in völliger Identität auf die neue Zelle übertragen; Sequenzveränderungen durch Mutation oder Genmanipulation werden so auf neue Zellkerne vererbt. Von den an der Replikation beteiligten Enzymen spielt die DNA-Polymerase eine Hauptrolle bei der Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction nach MULLIS, abgek. PCR). PCR vervielfältigt enzymatisch in vitro selektiv und schnell eine bestimmte DNA-Sequenz, z. B. aus einem Haar oder Speichelrest, und macht sie dadurch der Gentechnologie und Analyse zugänglich, auch zur "genetischen Erkennung". Hierzu wird die DNA mit der gesuchten Sequenz thermisch (94 °C) in die beiden Einzelstränge zerlegt (1). Beim Abkühlen auf 50 °C blockieren zugesetzte synthetische Oligonucleotide (Primer) durch Basenpaarung Anfang und Ende der gewünschten Sequenz und unterbinden so die Reassoziation (2). Beim Erhitzen auf die optimale Wirkungstemperatur (72-75 °C) der DNA-Polymerase aus hitzeresistenten Bakterien, z. B. Thermus aquaticus, wird die zwischen den Primern liegende DNA-Sequenz dupliziert (3). Erneutes Erhitzen auf 94 °C startet einen neuen Verdoppelungscyclus (1-3). Automatisiert sind innerhalb kurzer Zeit im "Thermocycler" 20 Cyclen möglich, so daß die Sequenz um 220 vervielfacht wird.

41.5 DNA, RNA und die Biosynthese der Proteine Die als Gene bezeichneten Teilsequenzen der DNA verschlüsseln u. a. die Aminosäure-Sequenzen der Proteine (genetischer Code). Spezifische Basentripletts (Codons, 43 = 64 pro Aminosäure) in der DNA legen dabei den Einbau einer bestimmten Aminosäure in der Sequenz fest. Zum Lesen des genetischen Codes wird die DNA-Sequenz nach Trennung der Doppelhelix durch Basenpaarung in eine komplementäre m-RNA-Sequenz (m steht für messenger = Bote) umgeschrieben (Transkription), wobei Adenin A durch Uracil U ersetzt wird (Abb. 41.11). Aus den die Aminosäure Phenylalanin codierenden DNA-Sequenzen AAA und AAC werden z. B. die m-RNACodons UUU und UUG. Die Codons der m-RNA steuern nach Übertritt in das Cytoplasma die Protein-Synthese in den Ribosomen durch Aufbau der t-RNA (t steht für transfer = übertragen), wobei jedes Aminosäurecodon der m-RNA in das komplementäre Anticodon der t-RNA übersetzt wird (Translation); aus UUG als Codon für Phenylalanin in der m-RNA wird z. B. das Anticodon AAC in der t-RNA (Abb. 41.11). DNA-Doppelhelix

DNAEinzelstrang

t-RNA auf Ribosom

m-RNA mit Codons

Zellkern

Cytoplasma

RibonucleotidMonomere

A U

Transport zum Cytoplasma

U

A

A U

U

A

C

G

C

G

aktivierte Aminosäuren Proteinbiosynthese

Phe Phe

komplementäre m-RNA mit Codons

komplementäre t-RNA mit Anticodons

Ribosom mit Phe-haltiger Proteinsequenz

Phe-haltige Proteinsequenz

Abb. 41.11. Sehr vereinfachtes Schema zur Biosynthese der Proteine

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41.6

Nucleosid- und Nucleotid-Synthesen

909

Die Proteinbiosynthese vollzieht sich in den Ribosomen als "Zellreaktoren". Dabei wird eine der 20 Proteinaminosäuren durch die hochspezifische Aminoacyl-t-RNA-Synthetase zunächst an die 5'-Phosphat-Gruppe des AMP gebunden. Die im gemischten Anhydrid aktivierte Aminosäure wird enzymatisch auf die 3'-Hydroxy-Gruppe der Transfer-Ribonucleinsäure (t-RNA) übertragen. In dieser Form spielt der Aminosäure-3'-ribosylester die Rolle des Aktivesters, welcher mit der Amino-Gruppe der wachsenden Peptid-Kette reagieren kann. Aminosäure-5´-AMP (gemischtes Anhydrid)

H3 N

R

O

O

CH

C

O P

O

Adenyl

CH2 O

−

O

Aminosäure-3´-t-RNA (Aktivester)

tRNA

tRNA

AMP

CH2

Adenyl O

R

Enzym HO

O

H3 N

OH

CH

C

O

OH R'

O ADP

H2 N

Peptid

tRNA

ATP R CH

CO

Enzym

Enzym

H2 N

CH

R'

R H2N

CO2H

CH

C

NH

CH

CO

Peptid

O

41.6 Nucleosid- und Nucleotid-Synthesen 41.6.1

Synthese von Nucleosiden

Wie das Beispiel Thymidin zeigt, gelingen N-Glycosidierungen nach dem Prinzip der KÖNIGSKNORR-Synthese aus Glycosylhalogeniden und Nucleobasen, deren zu glycosidierendes N-Atom aktiviert werden muß, weil die in den Basen oft vorliegenden Lactam-N-Atome nicht nucleophil sind. Bei Pyrimidin-Nucleobasen wie Thymin wird diese Aktivierung durch die QuecksilberKomplexe realisiert, welche das nucleophile Lactim-Tautomer stabilisieren. Nicht glycosidische OH-Funktionen müssen vor der Glycosidierung geschützt werden, z. B. durch Acylierung mit pToluoylchlorid. Nach der N-Glycosidierung läßt sich die Toluoyl-Schutzgruppe durch Alkalihydroxid abspalten. CH 3

CH 3 O H3C

O C

Cl +

O

O

C O

N N

O

− 1/2 HgCl2

N

O

O

C O

+ 2 H2 O − ( OH )

O

CO2H −2

O CH 3

O

H 3C

NH

O C

Hg

O

O

H 3C

CH3

NH N

HO

O HO

CH3

Thymidin

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O

910

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

Eleganter ist die VORBRÜGGEN-N-Glycosidierung peracylierter Furanosen und Pyranosen mit trimethylsilylierten Nucleobasen in Gegenwart von LEWIS-Säuren. 2-Desoxy-Zucker geben dabei wegen der fehlenden Nachbargruppen-Steuerung ein Gemisch der α- und β-Anomeren. O

H3C

NH

OSi(CH3)3 AcO

O AcO

H3C

OAc

N

+ N

OAc

1.) LEWIS-Säure 2.) + 6 H 2O

HO

− 2 (H 3C)3SiOH − 4 H 3C−CO2H

OSi(CH3)3

N O HO

O

OH

Aus dem mit Hexamethyldisilazan (Kap. 31.3.5) in situ dargestellten, trimethethylsilylierten Guanosin ist das synthetische Nucleosid-Analogon Acyclovir (Aciclovir) zugänglich; es inhibiert die DNA-Replikation (nicht nur) der Viren und wirkt daher antiviral, z. B. gegen Herpes simplex. OSi(CH 3)3 N

N H

N

N

Si(CH 3)3

41.6.2

N H

O O

+

Cl

O

1.) N(C2H5) 3 2.) + 2 H2O

C 6H 5

O

− HCl

3.) + NH 3 (CH3OH)

− 2 (H 3C)3SiOH

− C6H5CONH2

N

HN H 2N

N

N O

OH

9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir, Aciclovir)

Phosphorylierungen

Zur chemischen Synthese von Nucleotiden in vitro müssen die Nucleobasen zu den Nucleosiden N-glycosidiert und die Nucleoside nach Einführung von Schutzgruppen zu den Nucleotiden phosphoryliert werden. Die zur Synthese von Nucleotiden notwendigen Veresterungen von Alkohol-Funktionen in Ribose und Deoxyribose mit Phosphorsäure-Derivaten bezeichnet man als Phosphorylierungen. Wegen ihrer Trifunktionalität kann Phosphorsäure mit Alkoholen Mono-, Di- und Triester bilden: O

+ ROH, − H2O

HO P OH OH

O HO P OR

+ ROH, − H2O

O HO P OR

OH

+ ROH, − H2O

OR

Monoester

O RO P OR OR

Diester

Triester

Daher ist der Einsatz von Chloriden, Anhydriden, gemischten Anhydriden und aktivierten Estern der Phosphorsäure als Reagenzien zur Veresterung komplizierter als bei Carbonsäuren. Gebräuchliche Phosphorylierungs-Reagenzien sind Phosphorsäureesterhalogenide, Phosphorsäureamidhalogenide sowie Carbodiimide und Triisopropylbenzensulfonsäurechlorid. Phosphorylierungen mit Phosphorsäureesterhalogeniden Aus Phosphoroxidchlorid (Phosphorylchlorid) und Phenol läßt sich eine destillativ trennbare Mischung der Phosphorsäureesterhalogenide Phenyldichlorphosphat und Diphenylchlorphosphat herstellen. O 3

OH

+

Cl P Cl Cl

(Base) − 3 HCl

O C 6H 5O P Cl Cl

O +

C 6H 5O P Cl OC 6H 5

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41.6

Nucleosid- und Nucleotid-Synthesen

911

Beide reagieren mit Alkoholen zu Triestern, aus denen durch selektive Abspaltung des PhenylRestes (Hydrierung mit Pt/H2 oder alkalische Verseifung) Phosphorsäuremono- bzw. diester hervorgehen. O

R

C6H 5O P Cl

+

Pyridin

H O

− HCl

OC 6H5 Diphenylchlorphosphat

O HO P OR

OC 6H5

Pyridin

+ 2 HO R

− 2 HCl

Cl

Phenyldichlorphosphat

+

2 C 6H5OH

+

C 6H5OH

OH

gemischter Triester

O C6H 5O P Cl

+ H2 / Pt − oder OH

O C6H 5O P OR

Monoester

O

O

+ H2 / Pt

C6H 5O P OR

HO P OR

OR

OR

gemischter Triester

Diester

Im Falle von Nucleosiden als Alkohol-Komponente reagiert aus sterischen Gründen selektiv die primäre 5'-Hydroxy-Gruppe. Monophosphate können auch über (4-Nitrophenyl)-dichlorphosphat durch Umsatz mit Alkoholen und anschließende Abspaltung von 4-Nitrophenolat durch Verseifung erhalten werden. Als geeignet erweist sich ferner Tetrakis-(4-nitrophenyl)-diphosphat [(Np)2P−P(Np)2], welches aus Bis-(4-nitrophenyl)-phosphat durch Kondensation mit Di-p-tolylcarbodiimid (DTC) zugänglich ist. Aufgrund des starken Elektronenzugs der Nitro-Gruppe reagiert dieser aktivierte Ester besonders leicht mit Alkoholen. O

O O2N

O2N

O P Cl

O

O P O P O

Cl

O

O

NO2

NO2

NO2

4-(Nitrophenyl)-dichlorphosphat Tetrakis-(4-nitrophenyl)diphosphat (Np)2P−P(Np)2

Ein Vorteil der Phosphorsäurebenzylester ist die Abspaltbarkeit der Benzyl-Gruppe durch milde Hydrogenolyse (Pd/H2) nach erfolgter Phosphorylierung, wenn z. B. Phenylester nicht einsetzbar sind. Phosphorylierung mit Dimorpholinobromphosphat Der Einsatz von Phosphorsäurediamidhalogeniden wie Dimorpholinobromphosphat bietet eine weitere Variation zur Freisetzung bestimmter OH-Funktionen der Phosphat-Gruppe. Während sich Phenyl- und Benzyl-Gruppen nur durch basische Verseifung oder katalytische Hydrierung abspalten lassen, kann der Morpholin-Rest unter milden sauren Bedingungen hydrolytisch entfernt werden. Bei dieser acidolytischen Spaltung wird nach Protonierung eines Morpholin-Stickstoffs der Phosphor nucleophil durch Wasser angegriffen. O O

N P Br

+ ROH

− HBr

N O

Dimorpholinobromphosphat (Diamidohalogenid)

O O

N P OR N O

HO

+

+ H3O

− H2O

Dimorpholinophosphorsäureester (Diamidoester)

O

O

N P OR + OH N O

HO P OR −2O

OH

NH

Phosphorsäuremonoester

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912

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

Phosphorylierung mit Triisopropylbenzensulfonsäurechlorid Ein dem früher verwendeten N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) mindestens ebenbürtiges Reagenz zur Phosphorylierung ist Triisopropylbenzensulfonylchlorid (TPS-Cl), welches ohne Ausbeuteverluste die Reaktionszeit erheblich verkürzt. TPS-Cl reagiert selektiv mit 5'-MonophosphatGruppen, da die ortho-ständigen sperrigen Isopropyl-Reste eine Reaktion mit 3'-Hydroxy-Gruppen von Nucleotiden verhindern. Bei dieser Aktivierung werden Metaphosphate als intermediäre Phosphorylierungsreagenzien erzeugt, an die Alkohol-Hydroxy-Gruppen nucleophil zu Phosphorsäurediestern addieren. O

O

S Cl

+

O P OR

O

− Cl

O

O

−

O

O

O

O

TPS S O P OR

TPS S O

O

+

P

OR

O

O

Metaphosphat

2,4,6-Triisopropylbenzensulfonylchlorid (TPS-Cl)

+ ROH

O Phosphorsäurediester

HO P OR OR

41.6.3

Synthese von Nucleotiden

Zur Synthese von Nucleotiden müssen alle nicht zur Phosphorylierung vorgesehenen OHFunktionen geschützt werden. Soll z. B. 2'-Deoxycytidin-5'-phosphat dargestellt werden, so darf vor der Phosphorylierung nur die 5'-Hydroxy-Gruppe freiliegen. Dazu wird zuerst für die 5'Hydroxy-Gruppe selektiv und intermediär der Trityl- (Trt, Triphenylmethyl), besser noch der 4,4'Dimethoxy-substituierte Triphenylmethyl-Schutz verwendet. Die 3'-Hydroxy-Gruppe kann dann zusammen mit der Amino-Funktion durch Acylierung blockiert werden. Nach Phosphorylierung werden Benzyl- und Acetyl-Reste durch Hydrierung bzw. Verseifung entfernt. NH2

NH 2

N

N N

HO

O

NHAc

(1) O

TrtO

N (2 )

N

TrtO

O

O

O

O

AcO

HO

HO

N

2´-Deoxycytidin

(3 ) NHAc NH 2

O

O

N

P

HO

N

O

O

O

HO

NHAc O P

(5,6) C6H 5 CH 2 O

O CH 2 C 6H 5

N N

O

O

N N

HO

(4)

O

O

O

AcO

AcO

2´-Deoxycytidin-5´-phosphat

(1) + Trt Cl, − HCl; (2) + 2 (CH 3CO)2O / C 5H 5N, − 2 CH 3CO2H; (3) + H 2O (warme CH 3CO2H), − Trt OH; (4) + Cl

−

P (OCH 2C 6H 5)2, − HCl; (5) + 2 H 2 / Pt, - 2 C 6H 5CH 3; (6) + 2H 2O (OH ), − 2 CH 3CO2H O

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41.6

Nucleosid- und Nucleotid-Synthesen

913

Zur Herstellung von 3'-Mononucleotiden muß die 5'-Hydroxy-Gruppe ebenfalls trityliert werden. Nach Phosphorylierung mit (2-Cyanoethyl)-phosphat und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird durch alkalische Hydrolyse die Cyanoethyl-Gruppe und acidolytisch der Trityl-Rest entfernt. CN CH 2

NH 2 N N

TrtO

O

NH2

CH 2 O + HO

P

N

O

N

TrtO

OH

O

O

DCC − H2O

HO

NH2 −

O

1.) + OH , − HOCH2 CH 2CN 2.) + H2O (CH 3CO2 H) − Trt−OH

N N

HO

O

O

O

O

O P O CH2 CH 2 CN

O P O

OH

OH 2´-Deoxycytidin-3´-phosphat

Zur Synthese von 5'-Ribonucleotiden eignen sich die Isopropyliden- oder Benzyliden-Schutzgruppen, welche die 2',3'-Hydroxy-Gruppen gleichzeitig schützen und leicht abspaltbar sind. O OCH2 C6H 5

Base

HO

O

+ Cl

O H 3C H

P

O

OBzl P

BzlO

O

Base

O

O

OCH2 C6H 5

O

O

2,3-IsopropylidenCH 3 oder 2,3-Benzylidenribonucleosid C 6H 5

O

1.) + 2 H 2 / Pt , − 2 C 6H5 CH3 2.) + H2 O (CH 3CO2H), − (H3C) 2 CO

OH P

HO

Base

O

O HO

OH

5´-Ribonucleotid

H 3C CH 3 Bzl = CH2−C6H5

2'- und 3'-Ribonucleotide sind relativ einfach als Gemisch durch Hydrolyse aus 2',3'-Cyclophosphaten herzustellen. Die Trennung gelingt durch Ionenaustauschchromatographie.

41.6.4

Synthese von Oligonucleotiden

Zur Synthese eines 3',5'-Dinucleosidphosphats muß ein 5'-geschütztes Nucleosid mit einem 3'geschützten Mononucleotid verknüpft werden. Als Schutzgruppen sind z. B. Kombinationen der 5'Trityl- und 3'-Acetyl-Gruppe sinnvoll, da die Trityl-Gruppe selektiv acidolytisch abgespalten und die Acetyl-Gruppe selektiv durch Alkalihydroxid verseift werden kann. Somit könnte das 3',5'Dinucleosidphosphat sowohl an der 5'- als auch an der 3'-Position gezielt zum Trinucleotid verlängert werden. Zur Aktivierung der 5'-Phosphat-Gruppe wird häufig Triisopropylbenzensulfonsäurechlorid (TPS-Cl) verwendet (Kap. 41.6.2). Base 1

TrtO

O 3´

O TrtO

P

Base 1

5´

O 3´

HO 5´-geschütztes Mononucleosid

O

O

O

O

Base 2

5´

O

+

3´

AcO 3´-geschütztes Mononucleotid

O P

+ TPS−Cl

O

O

Base 2

5´

O

− TPS−OH

AcO geschütztes 3´,5´-Dinucleosidphosphat

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914

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

41.6.5

Phosphorsäuretriester-Methode zur Synthese von Gen-Fragmenten

Vollautomatische, der MERRIFIELD-Synthese von Peptiden analoge Verfahren unter Einsatz von polymeren Trägern werden in Oligonucleotid-Synthesizern eingesetzt, unter Anwendung der Triester-Methode mit einer zusätzlichen Schutzgruppe am Phosphorsäurediester der Hauptkette. Dazu werden u. a. die o- oder p-Chlorphenyl-Gruppen auf der Nucleosid-Stufe 1 eingeführt (Reagenz: 4-Chlorphenyldichlorphosphat). Gleichzeitig erfolgt die Phosphorylierung und die Umsetzung mit 2-Cyanoethanol in Pyridin zum Triester 2. Zur Verlängerung am 3'-Ende spaltet man die Cyanoethyl-Gruppe alkalisch ab (3). Zur Verlängerung am 5'-Ende wird die Bis-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl-Gruppe [(H3CO)2Tr] sauer entfernt (4). Die Verlängerung erfolgt meist mit geschützten 3'-Nucleotiden, wobei zur Triester-Kondensation Triisopropylbenzensulfonylchlorid (TPS-Cl) zusammen mit Tetrazol (oder TPS-Tetrazolid) verwendet wird (5). Gegenüber der Diester-Methode verlaufen die Umsetzungen schneller, mit höheren Ausbeuten und weniger Kettenbrüchen in der Oligonucleotid-Synthese. Base

(H3CO)2TrO

5'-partiell geschütztes oder polymer-gebundenes Nucleosid

O HO

1

O

Cl P

Cl

HO

Base

(H3CO)2TrO

O

(C 2H 5 ) 3 N Pyridin

P Cl

O

CH2

CN

+

H3O

O

− (H 3CO) 2 TrH

O

O

Cl

Base

(H3CO)2TrO

− H2 C=CH−CN

O

CH2

O

O

Cl

O

O P

O CH2 CH 2 CN

Cl

Triester

3

O

O

P O HN(C 2H5)3

Base

HO

O

O CH 2 CH 2 CN

4

2 TPS−Cl , Tetrazol Chromatographie (Kieselgel)

Base

(H3CO)2TrO

O

O geschütztes Dinucleotid

5

O P

Cl

O

Base

O

O

O

O P

Cl

O

O CH2 CH2 CN

Chemisch synthetisiert man Oligonucleotide mit bis zu acht Nucleosid-Bausteinen, die an Kieselgel in organischen Laufmitteln gereinigt werden. Zwei Octamere werden zu Hexadecameren kondensiert. Nach Abspaltung der Schutzgruppen werden die Blöcke enzymatisch mit PolynucleotidLigasen zum gewünschten Gen-Fragment gekuppelt. Diese chemisch-enzymatische Synthese öffnet den Weg zu Genen für Proteine mittlerer Größenordnung. Solche Oligonucleotide finden u.

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41.6

Nucleosid- und Nucleotid-Synthesen

915

a. bei der Herstellung von Plasmiden zur gezielten Aminosäure-Mutation in Proteinen (site directed mutagenesis) und für DNA-Bibliotheken zur zufälligen Mutation (random libraries) bestimmter Proteinbereiche Verwendung. Zunehmende Bedeutung gewinnen RNA-Synthesen zur Herstellung von Impfstoffen und in der Krebstherapie. Zur Partialsynthese größerer, künstlicher Gene spaltet man DNA mit spezifischen Restriktionsenzymen, verändert die freigelegten Enden der chromatographisch gereinigten Partialsequenzen und verknüpft die Polynucleotid-Stränge wieder enzymatisch durch Ligasen.

41.6.6

Phosphoramidit-Methode an der Festphase

Aufgrund der höheren Reaktivität von Phosphor(III)- gegenüber Phosphor(V)-Verbindungen werden mit Nucleosidphosphiten P(OR)3, und besonders mit Nucleosid-phosphoramiditen (RO)2PNR2 kürzere Kupplungszeiten als mit der Phosphorsäuretriester-Methode erreicht. 5´-Geschützte 3´-Phosphoramidite [Dialkyl(dialkylamino)phosphite] sind hochaktiviert, jedoch stabil gegen Feuchtigkeit und Luft-Sauerstoff. Sie reagieren unter Tetrazol-Katalyse rasch mit der 5´OH-Gruppe von festphasen-gebundenem Nucleosid. Abb. 41.12 erläutert einen typischen Festphasen-Synthesecyclus, bestehend aus Kupplung mit einem Baustein, Iod-Oxidation von Phosphit zu Phosphat, Abspaltung der 5´-OH-Schutzgruppe und, bei Polynucleotiden am Ende aller Synthesecyclen, die Trennung vom polymeren Träger. "DNA-Synthesizer" machen kurze Synthesecyclen von 5 min und Kettenlängen mit über 100 Monomeren möglich. Die Schutzgruppe Cyanoethyl und die Acetylamino-Schutzgruppen der Basen A, G und C lassen sich gleichzeitig mit der Abspaltung des Oligonucleotids vom polymeren Träger entfernen. Base 2

DMTO

O + O

Base 1

HO

P

O

Base 2

DMTO

O

CN

N

P

O

O

Base 1 O O

O O

N O

H

N

N

O

NH , CH 3CN N

O

Kupplung

O O

CN

O

Base 2

DMTO

O

P

O

CN Base 1

O O

I2 H2O, Pyridin, THF

O O O

N

Iod-Oxidation

H

50 s

N

40 s

Cl 3C CO2H in CH2Cl 2

Abspaltung der Schutzgruppe 50 s

Base 2

HO

O

P

O

O O

Base 1

O O = polymerer Träger

Base 2

HO

O

O HO

konz. NH3 Abspaltung vom Träger

H

O

P

O Base 1

O O

O O O

N O

H

Abb. 41.12. Festphasen-Oligonucleotid-Synthese nach der Phosphoramidit-Methode (DMT = 4,4´Dimethoxytrityl-; polymerer Träger: makroporöses Polystyren oder Polyoxyethen-Polystyren). Die AminoFunktionen der Nucleobasen A, G und C werden intermediär acetyliert (Essigsäureanhydrid, Lutidin, 1Methylimidazol in Tetrahydrofuran, 30 s)

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916

41 Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren

41.7 Telomere und Carcinogene Telomere (griech. τελοζ = Ende, Vollendung) sind Endstücke als Schutzkappen der DNA. Sie bestehen bei der Geburt (des Menschen) aus sehr langen Sequenzpolymeren (TTAGGG)1700. Mit jeder Zellteilung werden diese Schutzkappen kürzer, eine der wichtigsten Ursachen des Alterungsprozesses und von Krebserkrankungen. Existieren nur noch etwa 10 % der usprünglichen Telomerlänge, so kann die Erbinformation der DNA nicht mehr abgelesen werden, und weitere Zellteilungen unterbleiben. Krebszellen können sich jedoch unbegrenzt teilen, da bei ihnen eine Aktivierung des Enzyms Telomerase den Wiederaufbau der Telomere bewirkt. In der Gerontologie (Altersforschung) und Onkologie (Krebsforschung) wird die Rolle der Telomere schwerpunktsmäßig untersucht. Die Analytik mutierter DNA-Sequenzen und der Einfluß chemisch modifizierter Nucleobasen bei der Entstehung von Tumoren sowie deren Bekämpfung, z. B. mit synthetischen NucleosidAnaloga, sind Forschungsschwerpunkte der Medizinischen Chemie. Ein schon länger bekanntes Resultat ist, daß Carcinogenese (Krebsentstehung, Carcinom oder Karzinom von griech. καρκινοζ = Krebs) und Mutagenese (Änderungsprozesse der DNA) korrelieren. Manche Gefahrstoffe werden erst im Körper, z. B. durch Oxidation mit dem Stoffwechselenzym Cytochrom-P-450-Oxidase zu direkt wirkenden Carcinogenen, wie das Beispiel der zu den Mycotoxinen (Pilzgifte) gehörenden Aflatoxine aus dem u. a. auf feuchten Erdnüssen gedeihenden Schimmelpilz Aspergillus flavus zeigt. Die enzymatische Epoxidation der Enolether-Doppelbindung des Aflatoxins führt zu einem hochreaktiven Oxiran, an das die Imino-Funktion des Imidazol-Rings im Guanin der DNA als Stickstoff-Nucleophil addiert. Durch diese Veränderung der DNA und die damit einhergehende Mutation eines Tumorsuppressor-Gens induzieren Aflatoxine Tumore. OCH 3 O O

N

HN H 2N +... DNA OCH 3 O O H

O H

O

O

mit Cytochrom-P450 assoziierte Oxidasen + 1/2 O2

OCH 3 O

O

O O O P O

O H

O

O

H

O Aflatoxin B 1 - 2,3-epoxid

OH N

HN

DNA ...

H 2N ... DNA

O

O

H

O

N

OH

O Aflatoxin B 1

O

O

O H

N

N N O O

DNA ...

O P O O an Guanin der DNA gebundenes Aflatoxin B 1

Weitere Studien belegen, daß auch die Carcinogenese durch Arene wie Benzo[a]pyren in Abgasen, Ruß und Tabakrauch auf der enzymatischen Bildung eines Oxirandiols beruht (Kap. 12.4.5), an das die nucleophile Amino- oder Imino-Funktion des Guanins in der DNA addiert.

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42.1

Klassifizierung der Lipide

917

42 Lipide 42.1 Klassifizierung der Lipide Gemeinsames Merkmal der Lipide ist ihre Wasserunlöslichkeit und gute Löslichkeit in organischen Lösemitteln wie z. B. Chloroform und Methanol. Ursache dieser Hydrophobie bzw. Lipophilie sind langkettige, aliphatische Reste. In diesem Kapitel werden nur Lipide (griech. λιποζ = Fett, Speck, Öl) im engeren Sinne, also Fettsäuren, Wachse, Glyceride und verwandte Verbindungen behandelt. Die oft bei den Lipiden eingeordneten Terpene und Steroide werden aufgrund ihres besonderen Bauprinzips aus IsoprenEinheiten (Isoprenoide) separat beschrieben (Kap. 43, 44). Die technisch und physiologisch dem Umsatz nach wichtigsten Lipide sind Fette, deren Bauprinzip in Gestalt der Glycerolester langkettiger Carbonsäuren schon seit 1813 bekannt ist. Verbindungen, die den Fetten ähnlich sind, bezeichnet man auch als Lipoide. Eine Übersicht der Lipide mit typischen Beispielen gibt Abb. 42.1.

Lipide

Biosynthese aus Acetyl-CoA über Malonyl-CoA

Fettsäuren H3C (CH2)n CO2H

Wachse R1

CO OR2

Glycolipide

Aminolipide

CH2 O CO R1

Fette

CH2 O CO R1

Phosphatide

CH2 O CO R1

R1 CO NH

CH O CO R2

CH O CO R2 O

CH O CO R2

CH2 O CO R3

CH2 O P O Cholin O

Säuren, Ester, Amide gesättigt, ungesättigt unverzweigt, verzweigt hydroxyliert, C-Anzahl meist geradzahlig

Wachsester aus Fettsäure und langkettigem Alkohol

a Glycerolphosphatide

Triglyceride

(α-Lecithin)

R1

O

2

(Galactosyldiglycerid)

CH2 O CO R2 Ornithinlipid

R1 CH CH2 O NH

Galactose

CO

CO

R2

R2 b Sphingoglycolipide (Cerebrosid)

(Sphingomyelin)

1

Galactose

a Glycerolglycolipide

NH

b Sphingophosphatide

(CH2)3 CH CH2 O CO

CH CH2 O P O Cholin O

H3N

CH2 O

3

Abb. 42.1. Einteilung der Lipide (R , R und R sind langkettige Alkyl- oder Alkenyl-Gruppen)

Die systematische Nomenklatur der kurzkettigen Carbonsäuren und ihrer Derivate wurde bereits in Kap. 17.1 behandelt. Die wichtigsten Fettsäuren besitzen Trivialnamen wie Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure. Die Stellung von CC-Doppelbindungen wurde bisher durch das Symbol ∆ mit hochgestellter Positionsangabe angezeigt. Substituentenpositionen werden wie üblich durch Zahlen oder griechische Buchstaben angegeben. Wie Aminosäuren und Nucleotide können Fettsäuren durch Kurzschreibweisen formuliert werden. Dabei werden tiefgestellt die Zahl der C-Atome (z. B.

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918

42 Lipide

16) sowie Anzahl (z. B. 0, 1, 2, ...), Lage (z. B. 9) und Isomerie von Mehrfachbindungen (c für cis, t für trans) sowie Verzweigungen (br für engl. branched = verzweigt) angegeben. Palmitinsäure (Hexadecansäure) wird abgekürzt als C16:0 , da sie 16 C-Atome und keine Doppelbindungen besitzt. C18:2(9c,12c) bezeichnet eine Octadecadiensäure (Linolsäure) mit 2 Doppelbindungen zwischen C-9 und C-10 (cis-Konfiguration) sowie C-12 und C-13 (ebenfalls cis-Konfiguration). 8

H3C (CH2)14 CO2H

H 3C (CH 2)16 CO2H

Hexadecansäure, C16:0 (Palmitinsäure)

Octadecansäure, C18:0 (Stearinsäure)

7-Methyloctansäure, C8:br (Isononansäure, Isopelargonsäure, im Antibiotikum Polymyxin B1)

1

13 18

1

CO2H

7

CO2H

12 9 10

∆9,12-Octadecadiensäure, C18:2(9c,12c) (Linolsäure)

H 3C (CH2)21 CH CO2H OH 2-Hydroxytetracosansäure (α-Hydroxytetracosansäure, Cerebronsäure)

42.2 Vorkommen und Isolierung 42.2.1

Vorkommen

In Pflanzensamen und im tierischen Fettgewebe kann der Lipid-Gehalt bis über 50% der Trockenmasse betragen. Außer in diesen speziellen Reservestoffspeichern (Lipid-Speicher) kommen Lipide in jeder normalen Zelle vor. Sie bilden neben Proteinen und Polysacchariden den Hauptbestandteil der biologischen Zellmembranen (Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum, cytoplasmatische Membran). Außer in Milch, Blutplasma und Galle finden sich nur wenig Lipide in extrazellulären Körperflüssigkeiten. Unveresterte Fettsäuren im Blutplasma haben die kurze Halbwertszeit von 2 - 4 Minuten.

42.2.2

Isolierung und Identifizierung

Lipide lassen sich durch Extraktion mit Methanol/Chloroform oder Ethanol/Diethylether aus biologischem Material isolieren. Fette werden industriell durch Ausschmelzen, Auspressen oder Auskochen gewonnen. Natürliche Lipide besitzen große Bedeutung zur Herstellung von Nahrungsfetten, Seifen, Kerzen, Linoleum, Lacken, Farben, Putzmitteln, Ölen, Arzneimitteln und Kosmetika. Die Reinigung der Rohlipid-Extrakte kann durch Gelchromatographie an Sephadex G-25 mit Chloroform/Methanol/Wasser erfolgen. Eine Feinreinigung unter Abtrennung der Neutrallipide von den polaren Lipiden wird meist säulenchromatographisch an Kieselgel (Adsorptions-Chromatographie) mit Chloroform, gefolgt von Methanol, als Elutionsmittel durchgeführt. Der Nachweis einzelner Lipide kann nach Dünnschichtchromatographie durch Ansprühen der Platten mit Wasser (Fettfleck!) oder Anfärbung mit Ioddampf (Gelbfärbung) geführt werden. Die quantitative Bestimmung gelingt nach Hydrolyse bzw. Umesterung (Methanol, Chlorwasserstoff) durch Gaschromatographie der Fettsäuren, Fettsäureester, Fettalkohole bzw. anderer Lipid-Bestandteile. Zur Aufklärung der Struktur unbekannter Lipide bewährt sich die Gaschromatographie in Kombination mit Massenspektrometrie.

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42.3

Wechselwirkungen von Lipiden mit Wasser

919

42.3 Wechselwirkungen von Lipiden mit Wasser Je nach ihrem chemischen Aufbau aus lipophilen und hydrophilen Gruppen können Lipide unterschiedliche Wechselwirkungen mit Wasser zeigen. Man unterscheidet drei Arten: nicht-spreitende Lipide bilden mit Wasser zwei getrennte Phasen; die Oberflächenspannung des Wassers bleibt unverändert; diese wasserunlöslichen Lipide besitzen keine polaren bzw. ionischen Gruppierungen (Beispiele: Wachse, Paraffine, Carotine). spreitende, wasserunlösliche Lipide bilden auf der Wasseroberfläche stabile monomolekulare Filme (Monoschichten); sie zeigen amphiphiles Verhalten, sind also infolge ihres langen Alkyl-Restes lipophil; aufgrund polarer bzw. dissoziabler Gruppen sind sie gleichzeitig hydrophil. Spreitende Lipide senken die Oberflächenspannung des Wassers drastisch (Beispiele: Di- und Triglyceride, Fettalkohole, Fettsäuren, Sterole). spreitende wasserlösliche Lipide bilden zuerst instabile Oberflächenfilme, aus denen Micellen (Aggregate von Lipiden) oder echte Lösungen in Wasser entstehen; diese Lipide enthalten stark hydrophile Gruppierungen. Zur Erniedrigung der Oberflächenspannung werden größere Konzentrationen als von spreitenden wasserunlöslichen Lipiden benötigt (Beispiele: Phosphatide, Detergentien wie Alkansulfonate). Die Fähigkeit eines Lipids, die Oberflächenspannung des Wassers zu erniedrigen, bezeichnet man als Oberflächenaktivität oder Tensid-Wirkung (lat. tendere = spannen). Natürliche oberflächenaktive Verbindungen (Tenside) besitzen einen hydrophoben Alkyl-Rest und einen ionischen hydrophilen Teil mit Carboxy-Gruppen (Fettsäuren), Ammonium- bzw. Phosphat-Gruppen (Phosphatide, Aminolipide) oder eine neutrale hydrophile Komponente wie bei den Glycolipiden (Abb. 42.1). Synthetische oberflächenaktive Verbindungen (Detergentien) enthalten oft Ammonium- oder Sulfonat-Gruppen. Je nach positiver oder negativer Ladung bzw. Neutralität der hydrophilen Gruppen teilt man in anionaktive, kationaktive und neutrale grenzflächenaktive Stoffe ein. Alle Tenside reichern sich an der Wasseroberfläche (Phasengrenzfläche) an, weil ihr hydrophober Teil aus dem Wasser gedrängt wird und durch VAN DER WAALS-Kräfte mit den Nachbarn parallel geordnete Strukturen bildet. Da eine teilweise und nur monomolekulare Bedeckung der Phasengrenzfläche genügt, sind minimale Mengen Tensid erforderlich, um die Oberflächenspannung drastisch zu erniedrigen. Grundsätzlich richten sich Moleküle an Phasengrenzflächen so aus, daß insgesamt größtmögliche zwischenmolekulare Wechselwirkung resultiert. Dabei treten immer strukturell ähnliche Gruppen bevorzugt miteinander in Kontakt, sofern keine elektrostatische Abstoßung wirkt (gleichsinnige Ladungen wie bei Fettsäure-Carboxy-Gruppen). Spreitungsexperimente (Spreitungsdruck-Messungen mit der LANGMUIR-Waage) mit langkettigen Alkoholen, Carbonsäuren und Sulfonsäuren zeigten, daß jedes Molekül unabhängig von seiner Kettenlänge stets ein Oberflächenstück von 0.21 nm2 bedeckt. Da der Querschnitt durch eine n-Alkan-Kette etwa 0.2 nm2 beträgt, kann dies als Beweis für eine parallele Lagerung der Alkyl-Reste in Monoschichten gelten. Tenside mit verzweigten oder olefinischen Alkyl-Resten benötigen erheblich größere Flächen. Amphiphile Lipide mit besonders starker hydrophiler Gruppe werden nach anfänglicher Monoschichtbildung in die wäßrige Phase gezogen und formen im Wasser (Subphase) neue geordnete Strukturen. Diese hängen stark von der Temperatur und Konzentration der Lipid/WasserMischung ab. Man unterscheidet: kristallin unlösliche Lipid-Phasen flüssige Kristalle mit lamellaren (schichtartigen) und hexagonal stabartigen Aggregationen von Lipiden

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920

42 Lipide

Lösungen aggregierter Lipid-Moleküle enthalten hohlkugelförmige Doppelschichten (Micellen, Vesikel, Liposomen), in denen polare Lipid-Regionen nach außen und innen zum Wasser gerichtet sind, und Alkyl-Ketten zweier Monoschichten Kopf an Kopf stehen. Die Vesikel-Bildung ist u. a. deshalb interessant, weil Vesikel mikroskopische, einfache Zellen mit Lipid-Membranen darstellen (Kompartimente) und somit als Biomembranmodelle (Kap. 42.7.2) dienen können. Amphiphile Lipide finden als Wasch-, Netz-, Dispergier- und Emulgiermittel Verwendung. Ihre Wirkung beruht auf der monomolekularen Umhüllung des zu netzenden oder zu dispergierenden Stoffes. Die Waschwirkung beruht auf der Aufnahme des Schmutzes in Lipid-Micellen und LipidDoppelschichten. Auch die Schaumblasen wirken bei der Schmutzablösung mit, da sie aus LipidDoppelschichten bestehen. Zu den technisch genutzten, wasserlöslichen, micellenbildenden Lipiden gehören vier Typen von Detergentien: anionogene Detergentien wie Seifen (R−CO2− Na+), Alkansulfonate (R−SO3− Na+), O-Alkylsulfate (R−OSO3− Na+) kationogene Detergentien: Ammoniumalkyl-Verbindungen wie Cetyltrimethylammoniumbromid (H3C−(CH2)15N+(CH3)3 Br− ). amphotere Detergentien wie Zwitterionen (Betaine) des Typs −O2C−(CH2)n−N+(R)3 nicht ionogene Detergentien wie Saponine (Kap. 43, 44) und Glycolipide.

42.4 Fettsäuren 42.4.1

Vorkommen und Struktur wichtiger Fettsäuren

Gesättigte Fettsäuren Von den über 300 verschiedenen in der Natur vorkommenden Fettsäuren sind die häufigsten langkettige, unverzweigte, gesättigte und ungesättigte Säuren mit gerader Anzahl von C-Atomen (meist C14 , C16 , C18 ; Tab. 42.1). Fettsäuren mit ungerader Anzahl von C-Atomen sind in natürlichen Lipiden sehr selten (weniger als 1 % aller Fettsäuren). Das wesentlich häufigere Vorkommen geradzahliger Vertreter ist eine Folge ihrer Biosynthese aus C2-Einheiten über Acetyl-CoA und Malonyl-CoA vom Methyl-Ende her. Tab. 42.1. Ausgewählte unverzweigte, gesättigte Fettsäuren Formel gerade C-Zahl:

H 3C H 3C H 3C H 3C H 3C H 3C H 3C

(CH 2)10 (CH 2)12 (CH 2)14 (CH 2)16 (CH 2)18 (CH 2)20 (CH 2)22

CO2H CO2H CO2H CO2H CO2H CO2H CO2H

ungerade C-Zahl: H 3C (CH 2)7 CO2H H 3C (CH 2)15 CO2H

IUPACBezeichnung

Trivialname

Kurzform

Schmelzpunkt [°C, 1011 mbar]

Dodecansäure Tetradecansäure Hexadecansäure Octadecansäure Eicosansäure Docosansäure Tetracosansäure

Laurinsäure Myristinsäure Palmitinsäure Stearinsäure Arachinsäure Behensäure Lignocerinsäure

C12:0 C14:0 C16:0 C18:0 C20:0 C22:0 C24:0

45 54 62 70 76 80 84

Nonansäure Heptadecansäure

Pelargonsäure Margarinsäure

C9:0 C17:0

12 61

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42.4

Fettsäuren

921

Fettsäuren mit Methyl-Verzweigungen am vorletzten C-Atom, wie z. B. 7-Methyloctansäure (Kap. 42.1), kommen in Antibiotika, Bakterien, im Wollfett und der Baldrianwurzel (Isovaleriansäure = 3-Methylbutansäure aus Valeriana officinalis) vor. Methyl-Verzweigungen in Fettsäuren werden oft am drittletzten C-Atom aber auch an anderen Positionen beobachtet: 1

D-(−)-10-Methylstearinsäure (C19H38O2) (Tuberkulostearinsäure in Tuberkelbakterien)

CO2H

10

Ungesättigte Fettsäuren Auch unter den ungesättigten Fettsäuren überwiegen solche mit C16, C18, C20, C22 . Man teilt sie in Monoen- und Polyensäuren ein. Am häufigsten stehen CC-Doppelbindungen am siebenten und neunten C-Atom (ω7- und ω9-Stellung) von der endständigen Methyl-Gruppe (sog. ω-Stellung) aus gesehen. Die Biosynthese erfolgt vom ω-Ende her in C2-Schritten bis zum Carboxy-Ende. Am häufigsten sind Polyenfettsäuren mit isolierten Doppelbindungen, seltener solche mit konjugierten, kumulierten oder Alkin-Mehrfachbindungen. Auch Cyclopropan-, Cyclopropen- und CyclopentenRinge werden in Fettsäure-Ketten gebildet. Tab. 42.2. Bedeutende ungesättigte Fettsäuren Formel 18

Bezeichnung 1

9

CO2H

9

CO2H

9

CO2H

9

CO2H

1

Kurzform

Familie

Schmp. [°C]

Ölsäure

C18:1(9c)

ω9

12

Elaidinsäure

C18:1(9t)

ω9

46

Palmitoleinsäure C16:1(9c)

ω7

Linolsäure

C18:2(9c,12c)

ω6

−5

Arachidonsäure

C20:4(5c,8c,11c,14c)

ω6

−49

α-Linolensäure

C18:3(9c,12c,15c)

ω3

−14

18 16

12

1

1

18 11

14

8

20 18

15

12

9

5

1

CO2H 1

CO2H

0.5

Zu den ungesättigten Fettsäuren gehören die weit verbreitete Ölsäure (ω9), die seltenere Palmitoleinsäure (ω7) und die für Säugetiere essentielle Linolsäure (ω6, Tab. 42.2). Linolsäure kommt im kalt gepreßten Öl der Sonnenblumen-, der Sesam- und Baumwollsamen vor. Linolensäure ist die Hauptfettsäure des Leinsamenöls. Essentielle Fettsäuren sind in der Nahrung notwendige ungesättigte Fettsäuren, die der Körper nicht selbst herstellen kann und deren Fehlen Mangelerscheinungen hervorruft. Sie besitzen hypolipämische Wirkung (Herabsetzung des Cholesterol- und Triglycerid-Spiegels im Blut) und haben eine stabilisierende Funktion als Strukturbestandteil in Biomembranen. Die biogentisch in mehreren Schritten aus Linolsäure (Tab. 42.2) entstehende Arachidonsäure ist ein Baustein der Phosphatide und die Biosynthese-Vorstufe der Prostaglandine (z. B. PG E2) und

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922

42 Lipide

Leukotriene (z. B. LT B4). Prostagladine sind ungesättigte Hydroxy- und Oxocarbonsäuren mit 20 C-Atomen (Eicosanoide, C20) mit dem Gundgerüst der Prostansäure. Sie entstehen neben anderen Eicosanoiden bei Entzündungen vermehrt über das Cyclooxygenase-1-Enzym (COX-1). Entzündungshemmer wie Aspirin, Ibuprofen und Naproxen verhindern als COX-Inhibitoren die Biosynthese der Prostaglandine. Leukotriene sind ungesättigte, offenkettige C20-Hydroxycarbonsäuren; sie bewirken u. a. die Aggregation der Leukocyten und ihre Adhäsion an den Blutgefäßwänden. 1

1

CO2H

8

CO2H

O 8

20 12

8

5

HO

OH

1

HO H Prostaglandin E 2

1

CO2H

CO2H

20 12

H OH Prostansäure

5

20 11

14

Arachidonsäure (5,8,11,14-Eicosantetraensäure)

Leukotrien B4

Hydroxyfettsäuren Zu den zahlreichen Hydroxyfettsäuren tierischer, pflanzlicher und bakterieller Herkunft gehört die Cerebronsäure in Cerebrosiden, die Ricinolsäure aus Ricinusöl sowie die in Myko- und Corynebakterien vorkommenden Mykolsäuren als verzweigte α-Hydroxycarbonsäuren. Unter den Lipoiden des Futtersaftes der Weiselzellen ("Gelee royale") spielt neben verschiedenen C10-Dicarbonsäuren und Duftstoffen besonders die Königinnensubstanz (E)-9-Oxo-2-decensäure eine dominierende Rolle im Leben eines Bienenstockes. 1

CO2H

OH 18

12

1

9

CO2H

24

2-Hydroxytetracosansäure, C24H48O3 , (Cerebronsäure in Cerebrosiden und Triglyceriden)

OH

OH

(R)-(+)-12-Hydroxy-(Z)-9-octadecensäure , C18H34O3 , ω9 (Ricinolsäure in Ricinusöl aus Ricinus communis)

O 9

CO2H (+)-Corynemykolsäure , C32H66O3 , (aus Corynebacterium diphtheriae)

1

CO2H 2

(E)-9-Oxo-2-decensäure (Königinnensubstanz)

Viele andere Lock- und Abwehrstoffe von Insekten sind Derivate höherer Carbonsäuren und Alkohole mit Terpen-Grundskeletten (Kap. 43).

42.4.2

Physikalische Eigenschaften

Zwischen Schmelzpunkt und Kettenlänge der Fettsäuren gilt die bereits bei Alkanen (Kap. 2.2) und anderen langkettigen Verbindungen diskutierte Beziehung. Fettsäuren mit gerader Zahl von C-Atomen schmelzen höher als solche mit ungerader Kohlenstoff-Anzahl. Dies ist auf eine dichtere und somit stabilere Packung in Kristallen der Fettsäuren mit gerader C-Anzahl zurückzuführen. Fettsäuren mit CC-Doppelbindungen schmelzen wesentlich tiefer (vgl. Tab. 42.1 und 42.2) als gesättigte. Unter den ungesättigten Fettsäuren schmelzen cis-Säuren (Ölsäure, C18:1(9c) ) tiefer als trans-Säuren (Elaidinsäure C18:1(9t) , Tab. 42.2). Cis- und trans-Fettsäuren können IR-spektroskopisch unterschieden werden. Vergleicht man Monoenfettsäuren gleicher Kettenlänge, aber verschiedener Stellung der Doppelbindung, so findet man die tiefsten Schmelzpunkte für Säuren mit mittelständigen cis-CC-Doppelbindungen (Tab. 42.2). Die cis-Konfiguration in der Kettenmitte

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42.4

Fettsäuren

923

beansprucht im Kristall offensichtlich den größten Raum und erniedrigt somit die intermolekulare VAN DER WAALS-Wechselwirkung, wie die Formeln zeigen: geringer Raumbedarf, kompakte Packung im Kristallgitter, hohe Schmelzpunkte CO2H Stearinsäure (gesättigte Fettsäure)

CO2H Elaidinsäure (trans-Monoenfettsäure)

großer Raumbedarf, lockere Packung im Kristallgitter, tiefe Schmelzpunkte CO2H

CO2H

Ölsäure (cis-Monoenfettsäure) Lactobacillussäure (cis-Cyclopropanfettsäure)

CO2H Arachidonsäure (all-cis-Polyenfettsäure)

Während Alkinfettsäuren aufgrund ihres linearen Baus gegenüber n-Alkansäuren wenig geänderte Schmelzpunkte aufweisen, schmelzen verzweigte Fettsäuren wieder erheblich tiefer. Auch Fettsäureester und Fettsäureglyceride schmelzen tiefer als die zugehörigen freien Säuren. Diese Beziehungen sind von großer Bedeutung für die Eigenschaften und Zusammensetzung von Speisefetten, Pflanzenölen sowie von biologischen Lipid-Membranen. Ein Fett mit Triglyceriden aus überwiegend gesättigten Fettsäuren ist bei Raumtemperatur fest (z. B. Talg), während Triglyceride mit ungesättigten Fettsäuren Öle sind. Langkettige n-Alkansäuren wie Stearinsäure C18:0 können je nach Lösemittel, aus dem umkristallisiert wird, verschiedene Kristallformen annehmen (Polymorphie). Eine Fettsäure kann somit auch verschiedene Phasenumwandlungen vor dem eigentlichen Schmelzpunkt erfahren. Diese lassen sich durch kalorimetrische Messungen mit Hilfe der Differential-Thermoanalyse (DTA) ermitteln. n-Alkansäuren über C6 sind praktisch wasserunlöslich. Gute Lösemittel für C10:0 bis C15:0 sind Benzen, Methanol, Ethanol, Aceton und Chloroform. Ab C15:0 nimmt die Löslichkeit auch in organischen Lösemitteln nach und nach ab. Löslichkeit und Schmelzpunkte zeigen analoge Beziehungen bezüglich Ungesättigtheitsgrad und Konfiguration der Fettsäuren; so sind cis-Monoensäuren leichter löslich als trans-Säuren.

42.4.3

Chemische Eigenschaften

Fettsäuren zeigen an ihrer Carboxy-Gruppe die in Kap. 17 dargelegten Reaktionen der Carbonsäuren. Gesättigte Fettsäuren können typische Alkan-Reaktionen und ungesättigte typische AlkenReaktionen eingehen. Da Hydroxysäuren bereits in Kap. 19.4 behandelt wurden, werden hier nur die mit der Lipid-Chemie zusammenhängenden Reaktionen und technischen Prozesse besprochen. Ausgeschmolzene tierische und ausgepreßte pflanzliche Fette werden, sofern sie nicht als Nahrungs- und Futtermittel dienen, weiterverarbeitet durch Verseifung, Umesterung oder Fetthärtung.

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924

42 Lipide

Verseifung der Triglyceride Die Verseifung wasserunlöslicher Fettsäureester, z. B. der Triglyceride, erfolgt meist in Ethanol oder Methanol (0.3 bis 1.0 normale methanolische Kalilauge mit etwas Wasser, Erhitzen), wobei die wasserlöslichen Seifen (Kalium- oder Natrium-Salze der Fettsäuren) entstehen (Kap. 17.9.1). Nach Ansäuern können die freien Fettsäuren mit Ether extrahiert werden. Bei der technischen Fettspaltung werden die Ester-Bindungen zum Glycerol hydrolysiert durch basische Verseifung (H2O, Druck, 170 °C, 8 h, CaO-Katalyse) oder saure Verseifung (H2SO4 / H2O, 100 °C, 24 h, Emulgatoren zur besseren Benetzung, TWITCHELL-Verfahren) sowie enzymatische Spaltung mit Lipase (40 °C). Handelsübliche Seifen sind meist aus Talg hergestellte Natrium-Salze der Fettsäuren (Natronseifen, Kernseifen). Diese fallen nach dem Verseifungspozeß auf Kochsalz-Zusatz aus (Aussalzen) und können so vom Wasser und Glycerol getrennt werden. Seifen erniedrigen nur dann die Oberflächenspannung und zeigen gute Wascheigenschaften, wenn sie gut löslich sind (Kap. 42.3). So sind Salze von Alkansäuren über C22 unlöslich, während Salze der Laurin- und Myristinsäure (C12 und C14) selbst in Meerwasser gut geeignet sind. Meerwasser und "hartes" Wasser enthalten zweiwertige Kationen wie Ca2+ , Mg2+. Diese bilden mit Palmitinund Stearinsäure schwer lösliche Salze. Um trotzdem genügend Waschwirkung zu erreichen, muß daher im harten Wasser mehr Seife verwendet werden. Alternativen sind synthetische Tenside (Kap. 42.8.2), deren Ca- und Mg-Salze nicht ausflocken, oder der Zusatz von Komplexbildnern, welche Ca2+ und Mg2+ in Lösung halten. Die als Komplexbildner meist verwendeten Meta- und Polyphosphate bezeichnet man als Enthärter. ̈

Umesterung Die säurekatalysierte Umesterung der aus Rapsöl gewonnenen Glyceride führt zu Rapsölmethylestern ("RME"), die als Ersatz oder Zusatz zu Dieselkraftstoffen ("Bio-Diesel" als "nachwachsender" Treibstoff) eingesetzt werden. ̈

H3C

(CH 2)16

CO O CH2

H3C

(CH 2)14

CO O CH

H3C

(CH 2)14

CO O CH2

[H +]

+

3 CH3OH

HO CH2 HO CH + 2 H 3C HO CH2

(CH2)14

CO2CH3 + H3C (CH 2)16 Palmitin- und Stearinsäuremethylester (Komponenten der Rapsölmethylester)

CO2CH3

Fetthärtung Durch Hydrierung unter Nickel-Katalyse kann man ungesättigte Fettsäuren, wie Ölsäure C18:1(9c) (Schmp. 12 °C) in feste Fettsäuren, wie Stearinsäure C18:0 (Schmp. 69.5 °C), überführen. CO2H

+ H2 Ni, 180 °C, 5 bar

CO2H

Diesen Prozeß bezeichnet man als Fetthärtung. Triglyceride ungesättigter Fettsäuren in Pflanzenölen (Erdnuß, Baumwollsamen, Sojabohne) und Tranen werden nach Hydrierung zu festen Produkten wie Seifen, Kochfetten (Margarine), Kerzenwachs u. a. verarbeitet. Die Hydrierung führt zu haltbareren Produkten; dabei verschwindet der oft ranzige Geruch.

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42.4

Fettsäuren

925

Autoxidation und Polymerisation ungesättigter Fettsäuren Ungesättigte Fettsäuren autoxidieren (mit Triplett-Sauerstoff) an der Luft über Hydroperoxide zu bräunlichen viskosen Oxidationsprodukten. Diese Autoxidation ist die Ursache des Ranzigwerdens von Speiseölen und -fetten, die einen hohen Anteil ungesättigter Fettsäuren enthalten. Ungesättigte Fettsäuren sind auch in den sogenannten "trockenen" Ölen und Firnissen für Anstrichfarben enthalten. Die Trocknung (besser Härtung) von Ölfarben ist eine oxidierende Polymerisation, wobei cis- eher als trans-Doppelbindungen reagieren. Man kann den Härtungsprozeß durch Sikkative (Trockner) wie Cobalt-, Mangan- und Blei-Salze beschleunigen. Die Sikkative wirken dabei als Sauerstoff-Überträger (Prooxidantien). So verläuft die Autoxidation von Ölsäure über ein mesomeriestabilisiertes Allyl-Radikal durch Abspaltung eines H-Atoms an einer der zur Doppelbindung α-ständigen Methylen-Gruppen. H 3C

(CH2)7 CH CH CH2

(CH 2)6 CO2H

hν , Radikalbildner −H

+ O2 +R H −R

H 3C

(CH2)7 CH CH CH

(CH 2)6 CO2H

H 3C

(CH2)7 CH CH CH

(CH 2)6 CO2H

H 3C

O O (CH2)7 CH CH CH (CH 2)6 CO2H O OH

Linolsäure C18:2 (9c,12c) wird wesentlich rascher autoxidiert als Ölsäure C18:1 (9c), da der Primärschritt aufgrund der besseren Mesomeriestabilisierung eine geringere Aktivierungsenergie erfordert. Unter den Folgeprodukten der instabilen Hydroperoxide findet man Epoxide, Mono-, Dihydroxyund Oxosäuren mit gleicher und kürzerer Kettenlänge sowie Polymerisationsprodukte. Polymerisate können auch ohne Sauerstoff beim langen Erhitzen von Polyensäuren auf hohe Temperatur (300 °C) entstehen. Deshalb sollte nur bis 200 °C und mit frischem Speiseöl fritiert werden. Die Autoxidation von Lipiden der Zellmembran soll mit ein Grund für Alterungsprozesse von Zellen sein. Durch Antioxidantien (Kap. 2.7.3) kann die Autoxidation gehemmt werden. Antioxidantien sind Metallkomplexbildner oder Radikalfänger, die eine Kettenreaktion dadurch verhindern (Inhibitoren), daß sie Schwermetall-Katalysen unterbinden oder stabilere, weniger reaktive Radikale bilden. Zu diesem Zweck können Speisefetten Phenole wie 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol oder Vitamin E zugesetzt werden. Die Wirkung derartiger Antioxidantien wird durch Phosphorsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure verstärkt (synergistische Wirkung).

42.4.4

Analytik der Fettsäuren

Quantitative Bestimmungen von Fettsäuren und Fettsäure-Mustern werden in der Lebensmittelchemie, Biochemie und Medizin durchgeführt. Ständig werden neue Lipid-Moleküle aufgeklärt. Dazu müssen sowohl chemische als auch instrumentelle Methoden herangezogen werden. Chemische Analytik Der Gehalt an freien Fettsäuren kann nach Titration durch die Säurezahl (mg verbrauchtes KOH / g Lipid) angegeben werden. Esterartig gebundene Fettsäuren werden nach quantitativer Verseifung durch die Verseifungszahl (mg verbrauchtes KOH / g Lipid) identifiziert. Verseifungszahl abzüglich Säurezahl ergibt die Esterzahl. ̈

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926

42 Lipide

Der Gehalt an Doppelbindungen wird durch die Iodzahl (g addiertes Iod / 100 g Lipid) bestimmt. Dazu wird das Lipid in Chloroform-Lösung mit einem Überschuß an Brom titriert, unverbrauchtes Brom iodometrisch bestimmt und das Ergebnis auf addiertes Iod umgerechnet. Auch die Hydrierzahl (mg verbrauchter Wasserstoff / 10 g Lipid bei katalytischer Hydrierung) charakterisiert den Ungesättigtheitsgrad. Polyenfettsäuren des Divinylmethan-Typs (−CH=CH−CH2−CH=CH−), wie Linolsäure oder Linolensäure, können durch UV-Absorptionsspektroskopie nach Isomerisierung in alkalischem Medium erfaßt werden, da konjugierte Polyensäuren längerwellig absorbieren. isolierte Diensäure (Linolsäure)

H 3C

(CH 2)4 CH CH CH 2 CH CH (CH 2)7 CO2H + 2 KOH , − 2 H2O

H 3C

−

(CH 2)4 CH CH CH CH CH (CH 2)7 CO2

λmax < 200 nm

20 % KOH , HO−CH2−CH2−OH 180 °C , 30 min

H 3C

(CH 2)4 CH CH CH CH CH (CH 2)7 CO2

2K

+ 2 HCl , − 2 KCl

H 3C

konjugierte Diensäure

(CH 2)4 CH 2 CH CH CH CH (CH 2)7 CO2H

λmax > 250 nm

Ölsäure C18:1(9c) kann als (Z)-Alken in Gegenwart von Stickstoffoxiden zur Elaidinsäure C18:1(9t) mit (E)-Konfiguration isomerisieren. Diese cis-trans-Isomerisierung führt, gleichgültig von welcher der beiden Säuren man ausgeht, zu Gleichgewichtkonzentrationen von 34 % Ölsäure (thermodynamisch labiler) und 66 % Elaidinsäure (stabiler). CO2H

CO2H

34 % Ölsäure (Schmp. 12 °C)

66 % Elaidinsäure (Schmp. 46 °C)

Zur Lokalisierung einer CC-Doppelbindung kann eine oxidative Spaltung mit Kaliumpermanganat (Kap. 4.5.7) oder eine Ozonolyse (Kap. 4.5.9) durchgeführt werden. Die Spaltprodukte lassen sich gaschromatographisch und massenspektrometrisch identifizieren. Arbeitet man bei der Permanganat-Oxidation mit wenig KMnO4 und reoxidiert entstandenes Manganat durch viel gleichzeitig zugesetztes Natriumperiodat laufend zu KMnO4, so entstehen vorwiegend α-Hydroxyketone und wenig 1,2-Diole. Beide werden in Folgeschritten durch NaIO4 oxidativ gespalten und mit KMnO4 schließlich zu Carbonsäuren oxidiert: R2 R1 R1

R2 C

H

C

KMnO4

R1 C

H

O

R1 = H3C−(CH2) 7−

R1

R2

= −(CH2) 7−CO2H

CH OH

R1

C O NaIO4

CH R 2

R1

OH CH

CH

OH

OH

R2

R1

CHO

a

+ HO2C

b

R2

CO2H +

OHC

R2

+

OHC

R2

c

CHO

a

d

d

KMnO4

R1

CO2H + HO2C

c

b

R2

Aus Ölsäure entstehen so primär 9,10-Hydroxy- und Oxostearinsäuren. Deren Spaltung mit Periodat ergibt Pelargonaldehyd (H3C−(CH2)7−CHO) a, Nonandisäure b, Nonansäure c sowie Azelainaldehydsäure (OHC−(CH2)7−COOH) d. Weiteroxidation dieser Mischung mit Permanganat ergibt nur noch Nonansäure c und Nonandisäure b.

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42.4

Fettsäuren

927

Durch Ozonolyse einer ungesättigten Fettsäure entsteht ein Ozonid, das reduktiv (LiAlH4 oder NaBH4; Zn / HCl; H2 / Pd) oder oxidativ (H2O2 / HCOOH; Ag2O) spaltbar ist. Ölsäuremethylester liefert dabei die in Abb. 42.2 aufgeführten C9-Spaltprodukte. H

H CO2CH3 O3

H

O O

H

CO2CH 3

O CH2OH HOH 2C

H2O2 , HCO2H oder Ag 2O

CH2OH CH2OH

HOH2C

LiAlH4

CO2CH 3

CO2H HO2C

NaBH4

Zn / HCl oder H2 / Pt

CO2H CHO

OHC

CO2CH3

Abb. 42.2. Reduktive und oxidative Ozonolyse des Ölsäuremethylesters C18:1(9c)

Gaschromatographie und Massenspektrometrie Die wichtigste quantitative und qualitative Analysenmethode für Lipide und insbesondere Fettsäuren ist die Gaschromatographie (GC). Fettsäuren werden dabei als Methylester chromatographiert, die durch saure Methanolyse (1 normale methanolische Salzsäure, 1-2 h Rückfluß) oder Methylierung mit Diazomethan in Diethylether oder Veresterung mit 7 % Bortrifluorid in Methanol gewonnen werden. Günstige Bedingungen zur GC-Trennung von Fettsäuren bieten Kapillarsäulen mit − −

polaren stationären Phasen, wie Polyester von Diolen mit Dicarbonsäuren und Temperaturen bis 170 - 195 °C unpolaren stationären Phasen, wie Apiezon L (Kohlenwasserstoff) oder Silicon SR-30 und Temperaturprogramm bis 240 °C.

Polare Säulen trennen z. B. die ungesättigten Methylester C18:1 , C18:2 und C18:3 gut (Abb. 42.3a); diese erscheinen dabei nach den C18:0 und C16:0-Methylestern. Bei unpolaren Säulen werden die ungesättigten Derivate ohne Trennung vor den C18:0-Estern eluiert (Abb. 42.3b). Eine Anwendung von Kapillarsäulen zur Trennung der Komponenten von Heringsöl zeigt Abb. 42.3c. In den Massenspektren erkennt man gesättigte Fettsäuren und ihre Ester an α-Spaltungen unter Bildung stabiler Fragmentionen des Typs R−C≡O+ sowie an MCLAFFERTY-Umlagerungen (βSpaltungen) unter Beteiligung der Carbonyl-Doppelbindung (Kap. 28.7.5). Ungesättigte Fettsäuren gehen zusätzlich Allyl-Spaltungen und MCLAFFERTY-Umlagerungen unter Beteiligung der CC-Doppelbindungen ein.

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928

42 Lipide

Abb. 42.3. GC-Trennung eines Fettsäuregemisches (a) an einer polaren Säule (DEGS), (b) an einer unpolaren Säule (Apiezon L; LM = Lösemittel); (c) GC-Analyse von Heringsöl (Probenmenge 1 µl) an einer Kapillarsäule; aufgegeben wurden jeweils die mit Diazomethan hergestellten Methylester

42.5 Wachse Fettsäuren C16 - C36 , die mit langkettigen primären einwertigen Alkoholen C16 - C36 verestert sind, kommen als Wachse in verschiedenen tierischen und pflanzlichen Produkten vor. O O Myricylpalmitat (Palmitinsäuremyricylester)

Bienenwachs besteht zu 75 % aus Myricylpalmitat (C15H31CO2C30H61); weitere Komponenten sind 10 % Myricylcerotinat (C25H51CO2C30H61) (lat. cera = Wachs), Paraffin (15 %) sowie Myricylalkohol [H3C−(CH2)28−CH2OH]. Cetylpalmitat (C15H31CO2C16H33) kommt im Walrat vor. Auf den Blättern der brasilianischen Wachspalme entstehen schuppenartige Absonderungen von Myricylcerotinat.

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42.6

Phosphatide, Glycolipide, Aminolipide

929

42.6 Phosphatide, Glycolipide, Aminolipide Phosphatide, Glyco- und Aminolipide sind Triglyceride, die esterartig zwei Fettsäuren sowie einen polaren Rest an Glycerol gebunden tragen (Abb. 42.1). Die Fettsäuren dieser Lipide unterscheiden sich und werden daher in Formeln vereinfacht mit Stearinsäure in α-Stellung und der ungesättigten Ölsäure in ß-Stellung wiedergegeben, eine der häufigsten Kombinationen.

42.6.1

Phosphatide

Phosphatide sind Triglyceride, in denen anstelle einer Fettsäure ein Ethanolamin über eine Phosphorsäurediester-Brücke mit Glycerol verbunden ist. Die Amino-Funktion ist protoniert oder permethyliert und damit positiv geladen. Da ein Sauerstoff-Atom des Phosphat-Restes negativ geladen ist, besitzt der polare Kopf Zwitterionenstruktur und stark hydrophilen Charakter, während die langen Fettsäure-Reste einen Molekülschwanz mit stark lipophilen Eigenschaften bilden (Abb. 42.4). lipophiler Schwanz polarer Kopf

O O O CH2 O CH

Fettsäuren

Glycerol Cholin O

CH3 CH 3

CH2 O P O CH 2 CH2 N O

CH3

Phosphorsäureester

Abb. 42.4. Phosphatidylcholin (L-α-Lecithin), ein typisches Phosphatid mit polarem Kopf aus Cholin und Phosphorsäurediester-Brücke mit lipophilem Fettsäure-Schwanz

Die bekanntesten Glycerollipide sind das in Pflanzen und Tieren verbreitete Phosphatidylcholin (Lecithin), Phosphatidylethanolamin (Colaminkephalin) und Phosphatidylserin (Serinkephalin) (Tab. 42.3). Alle drei besitzen als gemeinsamen Grundkörper Diacyl-L-α-glycerolphosphorsäure (Phosphatidsäure) als Zwischenprodukt der Biosynthese. Cardiolipin ist ein höhermolekulares Phospholipid, das u. a. im Herzmuskel vorkommt. Die Lysolecithine entstehen aus Lecithin durch enzymatische Abspaltung (Phosphatidasen aus Schlangen- und Bienengift) von Acyl-Resten. Sie lysieren die Zellmembran von Erythrocyten, so daß Hämoglobin austritt (Hämolyse). Phosphatide (Phospholipide, Phospholipoide) sind die wesentlichen Bausteine der Lipid-Doppelschichten von Biomembranen; sie können daher aus allen Zellen isoliert werden. Angereichert findet man sie in Nervengewebe, Gehirn, Herz, Leber, Eidotter und Sojabohnen.

42.6.2

Sphingolipide und Glycolipide

Unter den Sphingolipiden (Tab. 42.4) verkörpert das Fettsäureamid Ceramid die Kernstruktur, welche sich von dem langkettigen Aminoalkohol Sphingosin ableitet. Vom Ceramid leiten sich

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42 Lipide

alle komplexeren Sphingolipide wie Sphingomyeline (Sphingophosphatide) und Cerebroside (Sphingoglycolipide) ab. Trägt der Zucker-Rest des Cerebrosids noch eine Schwefelsäuremonoester-Gruppe, so liegt ein sogenanntes Sulfatid vor.

Tab. 42.3. Bedeutende Phosphatide und ihre Alkohol-Komponenten (R = Fettsäurealkyl-Reste) Phosphatid

Alkohol-Komponente Phosphatidylcholin (L-α-Lecithin)

R CO O CH2 R CO O CH

O

CH2 O P O CH2 CH2 N(CH3)3

HO CH2 CH2 N(CH3)3

Cholin

HO CH2 CH2 N(CH3)3

Cholin

HO CH2 CH2 NH3

Ethanolamin (Colamin)

HO CH2 CH2 NH3

Ethanolamin (Colamin)

HO CH2 CH NH3

L-Serin

O Lysophosphatidylcholin (Lysolecithin)

R CO O CH2 HO CH

O

CH2 O P O CH2 CH2 N(CH3)3 O Phosphatidylethanolamin (Colaminkephalin)

R CO O CH2 R CO O CH

O

CH2 O P O CH2 CH2 NH3 O Plasmalogen (Enoletherphosphatid)

R CH CH O CH2 R CO O CH

O

CH2 O P O CH2 CH2 NH3 O R CO O CH2 R CO O CH

Phosphatidylserin (Serinkephalin)

O

CH2 O P O CH2 CH NH3 O

CO2

O

OH OH

CO2 Phosphatidylinosit (Inositphosphatid)

R CO O CH2 R CO O CH

HO

CH2 O P O

OH OH HO

OH OH

OH OH

HO

myo-Inosit

O Cardiolipin (Diphosphatidylglycerol)

R CO O CH2 R CO O CH

O

CH2 O P O CH2 O HO CH

O

CH2 O CO R

HO CH2

CH O CO R

HO CH

CH2 O CO R O

CH O CO R

CH2 O P O CH2

CH2 O P O CH2

O

O

Phosphatidylglycerol

Sphingolipide kommen in Tieren und Pflanzen vor. Bei verschiedenen Gehirnkrankheiten werden bestimmte Sphingolipide im Gehirn vermehrt gespeichert. Das Bauprinzip der Sphingoglycolipide ist auch in den Gangliosiden vorhanden. Die aus dem Gehirn und der Erythrocytenmembran isolierbaren wichtigsten Ganglioside können anhand ihrer an Ceramid gebundenen Sialinsäure- (N-Acetylneuraminsäure) und Zucker-Reste charakterisiert werden. Man unterscheidet zahlreiche Mono- bis Trisialoganglioside. Ganglioside spielen eine

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42.6

Phosphatide, Glycolipide, Aminolipide

931

wichtige Rolle bei interzellulären und Zell-Virus-Wechselwirkungen sowie bei der synaptischen Reizübertragung. CH OH C NH

CH

O

CH2 O Glucose Galactose-N-acetylneuraminsäure

Gangliosid, ein Ceramidpolyhexosid

N-Acetylgalactosamin Galactose-N-acetylneuraminsäure

Tab. 42.3. Sphingo- und Glycolipide CH OH H2N

Sphingosin (ungesättigter Aminoalkohol C 18)

CH CH 2 OH CH OH

C

NH

O

Ceramid (N-Acylsphingosin)

CH CH 2 OH CH OH

C

NH

O

CH

Sphingomyelin (Sphingosinphosphatid)

O

CH 2 O P O CH2 CH2 N(CH 3)3 O CH OH

C O

NH

CH CH 2 O

OH OH

HO

O

Cerebrosid (Sphingoglycolipid mit D-Galactose-Rest)

CH2 OH

Glycolipide tragen ebenfalls einen hydrophilen, jedoch ungeladenen Kopf aus einem Zucker-Rest. Aminolipide sind dagegen wiederum geladen und besitzen anstelle des dreiwertigen Alkohols Glycerol den mit einer basischen Aminosäure und einer Fettsäure veresterten zweiwertigen Alkohol Ethylenglykol (Abb. 42.1).

42.6.3

Lipopolysaccharide und Lipoproteine

Lipopolysaccharide (LPS) wie Lipid A (Endotoxin) sind im Gegensatz zu den Phospholipiden in der äußeren Lipidmembran am Peptidoglycan Murein der Zellwand Gram-negativer Bakterien befestigt. Zwei β(1i6)-verknüpfte Glucosamin-Reste, deren funktionelle Gruppen in 2,3-Stellung mit Fettsäuren der Kettenlänge C12-C16 acyliert sind, bilden das Gerüst; die den Stickstoff acylierende 3-Hydroxytetradecansäure (3-Hydroxymyristinsäure) ist ihrerseits O-acyliert. Lipid A kann bei bakteriellen Infektionen, z. B. durch Salmonellen, noch in Konzentrationen von 1 ng/kg hohes Fieber verursachen.

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932

42 Lipide

Lipoproteine sind ebenfalls über Murein in der äußeren Lipidmembran von Bakterien verankert. Kopfgruppe ist das (RR)-Diastereomer der durch zwei oder drei Fettsäuren acylierten Aminosäure S-(2,3-Dihydroxypropyl)cystein. H3N

OH O

HO OH

O

O O

P O O

HO

O O

O

NH O O

O O

O

O O

NH 3

O

O

O O

NH O

HO

O

O

P O

P

O

O

O

O O

O CH 2 O O *CH C16:0 C18:1(11c)

45 % 24 %

CH 2

O

S CH 2

O C16:0 C16:1(9c) C18:1(11c)

Lipopolysaccharid (LipidA , Endotoxin) aus Salmonella minnesota

65 % 11 % 11 %

P r o t e i n Murein * (58 Aminosäuren) H O H (RR) N

Lipoprotein aus Escherichia coli

Lipopolysaccharide und Lipoproteine wirken als Liganden bestimmter Rezeptoren auf das adaptive Immunsystem. Sie sind daher starke Immunstimulatoren (Adjuvantien). Kurze synthetische Analoga des nicht toxischen Lipoproteins aus Escherichia coli sind hochwirksame Komponenten synthetischer Impfstoffe. Diese Lipopeptide aktivieren schnell Makrophagen und Antikörper produzierende Zellen. Sie können als Transmembrantransporter Peptide in die Zelle schleusen, die dann eine zelluläre Immunantwort auslösen. Im Blut transportiert das LDL (low density lipoprotein) Cholesterol (Kap. 44.2) und andere Lipide. Stören Stoffwechsel-Defekte die Biogenese der LDL-Rezeptorproteine in der Gefäßmembran, so erhöht sich die LDL-Konzentration im Blutplasma. Infolgedessen lagert sich u. a. Cholesterol an den Blutgefäßwänden ab (Arteriosklerose). HDL (high density lipoprotein) befördert dagegen Lipide und Cholesterol in die Leber.

42.7 Lipid-Membranen Die amphiphilen Eigenschaften polarer Lipide führen in wäßriger Umgebung zur Ausbildung von geordneten Strukturen, die man als Lipid-Doppelschichten (engl. Bilayer) bezeichnet. Diese können je nach Präparation planare oder kugelförmige Gestalt besitzen (Abb. 42.5). Kugelförmige Aggregate nennt man Micellen, Vesikel und Liposomen; sie entstehen bei der Ultraschall-Behandlung einer wäßrigen Suspension von polaren Lipiden. In das Innere von Liposomen werden Wirkstoffe zur besseren Bioverfügbarkeit eingeschlossen.

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42.7

Lipid-Membranen

933

Planare Doppelschichten entstehen spontan unter Wasser beim Überpinseln einer etwa 1 mm großen Durchbohrung mit einer Lipid-Lösung in Chloroform. Die so erzeugte Lipid-Membran kann z. B. zur Abtrennung von Elektrolytzellen für biophysikalische Untersuchungen dienen. Derartige polare Lipid-Strukturen (Abb. 42.5) verkörpern neben Proteinen und Polysacchariden das Bauprinzip der Lipid-Membran jeder lebenden Zelle.

Abb. 42.5. Schnitt durch dreidimensionale Doppelschicht-Strukturen, zu denen sich amphiphile Lipid-Moleküle zusammenlagern können

42.7.1

Lipid-Doppelschichten

Aufgrund der intermolekularen VAN DER WAALS-Kräfte resultieren in den Aggregaten langkettiger LipidMoleküle in wäßriger Umgebung bevorzugte Konformationen. Die molekulare Packung von polaren Lipiden mit Alkyl-Resten besteht aus parallel nebeneinander liegenden, zick-zack-förmigen Kohlenwasserstoff-Ketten. Alle CC-Bindungen haben dabei die energetisch günstige gestaffelte antiperiplanare Konformation (Kap. 2.4), welche gegenüber der synclinalen Konformation bevorzugt ist. Die Kohlenwasserstoff-Ketten orientieren sich dabei so, daß sie möglichst wenig mit Wasser wechselwirken und sich "ineinander lösen". Somit wird die thermische Bewegung der Lipide gedämpft. Die Entropie des ungebundenen Wassers nimmt dabei zu durch die Freisetzung von solchen Wassermolekülen, welche sich ansonsten um die Kohlenwassserstoff-Ketten in geordneter Struktur organisieren würden. Diese Entropiezunahme ist aus thermodynamischer Sicht die Hauptursache der Aggregatbildung. Phospholipide "binden" andererseits durch Ionen-Dipol-Wechselwirkung auch erhebliche Mengen Wasser, z. B. 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin bis zu 20 %. Dieses "gebundene" Wasser wird zur Erhaltung organisierter Strukturen und Funktionen der natürlichen Membran benötigt. Die Länge einer Fettsäure wie Palmitinsäure C16:0 beträgt im "gestreckten" Zustand (sog. all-trans-Form, zick-zack-förmig) etwa 2.1 nm. Für Lipid-Doppelschichten, wie sie auch für natürliche Membranen angenommen werden, ergibt sich damit unter Einbeziehung des Phosphoglycerol-Restes eine Mindestdicke von etwa 5 nm. Bei den dünnsten Membranen (Mitochondrien) wurden 5 - 6 nm, bei den dicksten (Plasma) 9 - 10 nm Dicke gemessen. Natürliche Lipide kommen stets als Mischungen vor. Die Fettsäuren von Phospholipiden zeigen meist verschiedene Kettenlängen und eine wechselnde Anzahl von CC-Doppelbindungen. Besonders in Bakterien-

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934

42 Lipide

membranen können auch verzweigte Fettsäuren auftreten. Somit führt bereits die Lipid-Zusammensetzung zur Vielfalt der Membran-Bausteine. Das Ausmaß intermolekularer Wechselwirkung ist andererseits am größten bei einheitlicher Zusammensetzung eines Lipids. Bei Zumischung anderer ähnlicher Komponenten erfolgt z. B. stets eine Schmelzpunktserniedrigung. Die Schmelzpunkte hochreiner Phospholipide liegen extrem hoch (200 bis 230 °C). Reine Fettsäuren mit gleichen Kohlenwasserstoff-Ketten schmelzen wesentlich niedriger (Tab. 42.1). Andererseits liegt der Schmelzpunkt des Salzes Natriumstearat bei 300 °C; Phospholipide liegen also in ihrem Schmelzverhalten zwischen den Fettsäuren und den Fettsäure-Salzen. Die relativ hohen Schmelzpunkte der Phospholipide sind mit der Wirkung starker ionischer Kräfte zwischen den polaren Köpfen der Lipide erklärbar. In den Salzen der Fettsäuren sind diese Ionen-Bindungen noch wesentlich ausgeprägter. Lipid-Strukturen zeigen bereits unterhalb ihres Schmelzpunktes eine gewisse Beweglichkeit. Erwärmt man Lipide langsam, so können mit verschiedenen instrumentellen Methoden Umordnungen der Struktur beobachtet werden. Diese bezeichnet man als Phasenübergänge, und die Temperatur, bei der eine derartige Umwandlung eintritt, nennt man Übergangstemperatur. Die Beweglichkeit der Phospholipide nimmt mit steigender Temperatur stetig zu, bis bei der Übergangstemperatur plötzlich eine sehr starke Mobilität (Fluidität) eintritt. Die Kohlenwasserstoff-Kette des Lipids "schmilzt", jedoch ohne daß dadurch die gesamte "Kristall"Struktur mit einbezogen wird. Man spricht daher von flüssigen Kristallen. Bei der Übergangstemperatur werden die Kohlenwasserstoff-Ketten flexibler, und die vorher durchgehend trans-planare Anordnung der Ketten wird teilweise unterbrochen (Abb. 42.6).

a

b

c

d

Abb. 42.6. Schematische Darstellung der Konformationen von Kohlenwasserstoff-Ketten eines Lipids (nur Monoschicht) (a) perfekte Packung im Kristall, (b) erhöhte Beweglichkeit kurz unterhalb des Phasenübergangs, (c) und (d) hohe Beweglichkeit und geringere Membrandicke beim Phasenübergang

Enthalten Phospholipide kurze Alkyl-Ketten oder Doppelbindungen, so beobachtet man eine Verschiebung des Phasenübergangs nach niedrigerer Temperatur. Interessanterweise verhalten sich die Phasenübergangstemperaturen etwa wie die Schmelzpunkte entsprechender Fettsäuren. Somit liegen die Übergangstemperaturen hoch bei gesättigten langkettigen Phospholipiden, niedriger bei trans-Doppelbindungen und noch niedriger bei cis-Doppelbindungen. Natürliche Phospholipid-Mischungen, z. B. aus Erythrocyten-Membranen, enthalten viel Fettsäuren mit cis-Doppelbindungen. Deshalb zeigen sie Phasenübergänge bei oder unterhalb der Raumtemperatur. Beim Phasenübergang hat das Lipid die geringste Dichte, und durch die vermehrte "Schlangen-Struktur" verkürzt sich die Dicke der Lipid-Schicht gegenüber dem kristallinen Zustand (Abb. 42.6). Experimentell läßt sich zeigen, daß der gesamte Raumbedarf eines Lipids durch den Phasenübergang nicht zunimmt. Oberhalb, bei und unterhalb der Phasenübergangstemperatur von Phospholipiden werden unterschiedliche Permeabilitätseigenschaften z. B. für Elektrolyte beobachtet. Cholesterol und zweiwertige Kationen (Mg2+, Ca2+) stabilisieren Phosphatid-Doppelschichten oberhalb der Übergangstemperatur; unterhalb dieser Temperatur wirkt ein Cholesterol-Zusatz fluidisierend. Cholesterol baut sich idealer in die KohlenwasserstoffRegion ein.

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42.7

Lipid-Membranen

42.7.2

935

Aufbau biologischer Lipid-Membranen

Bereits 1925 wurden aus Erythrozyten-Membranen Lipide extrahiert und eine Lipid-Doppelschicht als Zellumhüllung vermutet (GORTER und GRENDEL). Diese Vorstellung wurde von DANIELLI und DAVSON (1935) unter Einbeziehung angelagerter Proteine erweitert. Von ROBERTSON (1959) wurde durch Elektronenmikroskopie ein lamellarer Membranaufbau gezeigt. Erst auf der Grundlage des von SINGER und NICOLSON (1965) vorgestellten Mosaikmodells konnte sich ab 1972 das heute akzeptierte "fluid-mosaic"-Modell entwickeln (Abb. 42.7).

Abb. 42.7. Aufbau einer biologischen Membran ("fluid mosaic model") aus einer Lipid-Doppelschicht mit intrinsischen und extrinsischen Membran-Proteinen. Innerhalb einer Lipid-Doppelschicht "schwimmen" einzelne oder aggregierte Proteinmoleküle. An einige der Lipid- bzw. Proteinmoleküle sind Zucker-Ketten geknüpft, die nach außen in die Umgebung der Zelle ragen

Eine biologische Membran besteht aus einer Lipid-Doppelschicht mit angelagerten (peripheren) und eingelagerten (integralen) globulären Proteinen sowie aus Polysacchariden und einem wechselnden Wasseranteil von etwa 20 %. Biologische Membranen enthalten ohne Wasser in Gewichtsprozent: Lipide 45 %; Proteine 45 %, integrale und periphere; Kohlenhydrate 10 %, peripher, nur außerhalb der Zelle; Ionen (Ca2+, Mg 2+). Das Verhältnis integraler und peripherer Proteine beträgt etwa 60 : 40. Biomembranen sind asymmetrisch aufgebaut, da u. a. die Verteilung der Phosphatid-Typen der äußeren und inneren Monoschicht ungleich ist.

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936

42 Lipide

Die Biomembran ist in einem quasifluiden Zustand, der eine schnelle laterale Bewegung der Proteine innerhalb der Lipid-Schicht ermöglicht. Die Membran-Proteine sind aufgrund ihrer besonderen Aminosäuren-Zusammensetzung und Konformation (hoher Helix- und Knäuelstrukturanteil, wenig Faltblattstruktur) zu intensiven Wechselwirkungen mit der polaren Region und der Kohlenwasserstoff-Schicht der Doppelschicht befähigt. Etwa 50 % der Aminosäuren von Membran-Proteinen sind Glu, Leu, Asp, Ala, Val. Die membrangebundenen Proteine sind die eigentlichen Träger der wichtigen Funktionen einer Biomembran: Erkennen von Verbindungen durch LigandRezeptor-Wechselwirkungen, aktiver und passiver Transport von Molekülen durch Transportproteine sowie Umwandlung von Molekülen durch Enzyme. Integrale Membran-Proteine können mit Detergentien wie Natriumdodecylsulfat aus der Lipid-Doppelschicht herausgelöst werden. Auf diese Weise isolierte MembranEnzyme verlieren dabei aber meist irreversibel ihre enzymatische Aktivität, da deren Konformation durch Lipide stabilisiert ist. Zellmembranen dienen somit nicht nur als Barrieren zur Abgrenzung extrazellulären Raums oder zur Unterteilung innerhalb der Zelle in Kompartimente (Reaktionsräume). Zellmembranen sind auch Enzym- und Antigenitätsträger. Ferner sind sie in Verbindung mit Energieträgern und Enzymen äußerst wirkungsvolle Pumpen, die einen Transport von Molekülen und Ionen entgegen ihrem Konzentrationsgefälle bewirken. Ein derartiger aktiver Transport ist bei der Na+-Pumpe der Nervenzellmembranen verwirklicht und bei der synaptischen Übertragung von Nervenimpulsen wesentlich. Die besonderen Eigenschaften einer Biomembran lassen sich kurz zusammenfassen: selektive Permeabilität (semipermeabel) für kleinere Moleküle und Ionen sehr gute Permeabilität für Gase: Sauerstoff, Stickstoff, Kohlendioxid gute Permeabilität für Wasser geringe Permeabilität für Ionen, Elektrolyte, Kohlenhydrate impermeabel für Biopolymere (nur durch Endozytose möglich) hohe Oberflächenspannung, etwa 103 - 105 N / m hoher elektrischer Widerstand, etwa 103 - 105 W cm2 Aufrechterhaltung einer Zellkapazität von 0.5 - 1 F/cm2.

42.8 Industrielle Synthese von Detergentien 42.8.1

Alkylbenzensulfonate

Lineare Alkylbenzensulfonate (LAS) sind die am meisten produzierten synthetischen Tenside. Ihre industrielle Synthese umfaßt drei Schritte: − Alkylierung von Benzen mit Alkenen oder chlorierten Alkane, − Sulfonierung des Benzen-Kerns der Alkylbenzene, − Neutralisation der Alkylbenzensulfonsäure mit Natronlauge zum Sulfonat. Abb. 42.8 informiert über zwei Verfahren (A und B) zur Herstellung von n-Alkylbenzenen aus Erdöl. Verfahren A: Nach Chlorierung langkettiger n-Alkane C10 - C14 aus Erdöl +

Cl2 Unterschuß

100 °C − HCl

Cl

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42.8

Industrielle Synthese von Detergentien

937

können die resultierenden Chloralkane das Benzen nach FRIEDEL-CRAFTS (Kap. 10.6.1) alkylieren. AlCl3

+

− HCl

Cl

Verfahren B: Die Chloralkane werden katalytisch dehydrohalogeniert. Fe (Kat.) − HCl

Cl

Die gebildeten Alkene alkylieren Benzen zu Alkylbenzenen. Der exotherme Prozeß wird mit zehnfachem Überschuß an Benzen gefahren. HF (Kat.)

+

Bei beiden Verfahren erfolgt eine kontinuierliche Reaktionsführung unter Rückgewinnung überschüssiger Edukte (Jahresproduktion linearer Alkylbenzene 3.5 x 106 t weltweit). Erdöl Kerosin-Fraktion

Paraffinwachse C20 - C40

Ethen

Molekularsieb-Verfahren n-Paraffine C10 - C14 Chlorierung + Cl2

− HCl

Chlorparaffine C10 - C14 Verfahren A + Benzen (AlCl3)

ZIEGLERVerfahren

Cracking − H2

Dehydrierung − HCl (Fe als Kat.)

Dehydrochlorierung n-Alkylbenzen

Alkene C10 - C14 + Benzen (HF) Verfahren B

Abb. 42.8. Möglichkeiten zur Herstellung von n-Alkylbenzen, ein Zwischenprodukt der Tensid-Fabrikation

Die Sulfonierung des Benzen-Kerns der n-Alkylbenzene erfolgt mit einem Schwefeltrioxid / LuftGemisch (2 - 6 % SO3). Die n-Alkylbenzensulfonsäure wird mit Natronlauge zum Endprodukt nAlkylbenzensulfonat neutralisiert. SO3 / Luft

+ NaOH − H2O

SO3H

SO3 Na

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938

42 Lipide

Die gegenwärtig produzierten, anionaktiven linearen n-Alkylbenzensulfonate (LAS) zeichnen sich durch wesentlich bessere biologische Abbauraten (90 - 95 %) in Abwässern aus als das früher verbreitete Tensid Tetrapropylenbenzensulfonat (TPS). CH 3

CH3

(H 3C)2CH CH 2 CH CH CH CH(CH 3)2

Tetrapropylenbenzensulfonat (TPS) [4(2,3,5,7-Tetramethyl-5-octyl)-benzensulfonat]

SO3 Na

Nach dem deutschen Waschmittelgesetz von 1975 müssen alle anionischen und nicht anionischen Tenside zu mindestens 80 % abbaubar sein. Synthetischen Waschmitteln werden Bleichmittel wie Perborat oder Percarbonat, optische Aufheller und andere Textilhilfsmittel wie Faserschutzstoffe aus Metasilikat zugesetzt.

42.8.2

Langkettige Alkylsulfate und andere Tenside

Tab. 42.5 orientiert über verschiedene Tensid-Typen und ihre Anwendungsgebiete. Zur Herstellung der n-Alkylsulfate geht man von primären Fettalkoholen aus, die durch Hydrierung von Fettsäuren und Fettsäuremethylestern oder durch Oligomerisierung von Ethen (nach ZIEGLER, Kap. 36.2.4) gewonnen werden. CO2H

CO2CH3

Fettsäuren

Fettsäuremethylester (aus Talg und Kokosfett)

(aus Fetten oder durch Oxidation von Paraffinen) + 2 H2 / CuO / Cr2O3

− H2 O

+ 2 H2 / Ni , 200 °C, 300 bar

− CH3OH + 1.5 H2SO4

CH2OH

− 0.5 Al2(SO4)3

Fettalkohole

Al[O (CH2

CH 2)n C2H5] 3 Aluminiumalkoholate O2

1.) + H2SO4 (konz.) , − H2O 2.) + NaOH , − H2O

O

CH2 O S O Na

Al[(CH 2

CH2)n C2H5] 3

Trialkylaluminium Al(C 2H5) 3

O

Natrium-n-alkylsulfat

H2C CH 2

Tenside vom Typ der sek-Alkylsufate stellt man aus Monoalkenen der Erdöl-Crackung durch Addition von Schwefelsäure (Kap. 4.5.5) und Neutralisation der Alkylhydrogensulfate her. + H2SO4

+ NaOH

− H 2O

OSO3 Na

Die als Textilhilfsmittel verwendeten, anionaktiven Alkylsulfonate (Mersolate) werden weniger über Alkylsulfochloride als vielmehr durch Sulfoxidation von Alkanen hergestellt (Kap. 24.12.1). Kationenaktive Tenside (Invertseifen) sind durch Alkylierung tertiärer Amine zugänglich. Sie finden vielseitige Anwendung in der Textilchemie. N(CH3)2

+

Cl CH 2

H3C CH3 N Cl

Zephirol (kationenaktives Tensid)

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42.8

Industrielle Synthese von Detergentien

939

Tab. 42.5. Ausgewählte synthetische Tenside Bezeichnung anionenaktive Tenside

F o r m e l

n-Alkylbenzensulfonate

H3C

sek-Alkansulfonate

H3C

Anwendungen

(CH 2)n CH

(CH2)m CH3 Waschmittelrohstoffe, Geschirrspülmittel, industrielle Reinigungsmittel, Textilhilfsmittel, Erzflotation, Galvanotechnik

SO3 Na (CH 2)n CH

(CH2)m CH3

SO3 Na Alkensulfonate

H3C

(CH 2)n CH CH CH2 SO3 Na

flüssige Geschirrspülmittel, Waschmittelrohstoff

Fettalkoholsulfate

H3C

(CH 2)n CH2 O SO3 Na

Schaumbäder, Haarschampoos, Spülmittel

Carboxylate (Seifen)

H3C

(CH 2)n CO2 Na (oder K )

Körperpflege

kationenaktive Tenside quartäre AlkylammoniumSalze

Weichspüler, Desinfektionsmittel, Antistatika, Flotationsmittel, Korrosionsinhibitoren, Asphaltzusätze

(H 3C)2NR 1R2 Cl (R1 und R2 langkettig)

N-Alkylpyridinium-Salze

N

(R langkettig)

R Cl

nichtionische Tenside Alkylpolyglykolether

H3C

(CH 2)n

Alkylphenolpolyglykolether

H3C

(CH 2)n

PolypropylenoxidPolyethylenoxidBlockpolymerisate

HO (CH 2 CH 2 O)x

Waschmittelrohstoffe, Textilhilfsmittel, Erzflotation, Metallbearbeitung, Emulgatoren für Pflanzenschutzmittel, Fotographie, Kautschukindustrie

O (CH 2 CH 2 O)m H O (CH 2 CH 2 O)m H CH 3 [CH CH 2 O] y

(CH 2 CH 2 O)z H

Ampholyte Alkylammoniumalkancarboxylate

H3C

(CH 2)n NH2 CH 2 CH 2 CO2

Alkylbetaine

H3C

(CH 2)n N(CH3)2 CH 2 CO2

Fluortenside

O

(F 5C 2)3C

Körperpflege

SO3 Na

Galvanotechnik

C C F 5C2

C2F 5 CH3

Silicontenside

]n

H5C 2 Si{ O [Si O

(CH2 CH 2 O)y

(CH 2 CH 2 CH 2 O)z C 4H9}3 Feuerlöschmittel

CH3

Unter den nicht ionogenen Tensiden sind besonders die durch Polymerisation von Ethylenoxid (Oxiran) zugänglichen Polyethylenglykole (Polyethylenoxide, Polyoxyethylene) von Bedeutung. Polyethylenglykole lösen sich sowohl in Wasser als auch in den meisten organischen Lösemitteln genügend gut. Ihre Addukte mit Fettalkoholen, Alkylphenolen und Fettsäuren (Tab. 42.5) finden vielfältigen Einsatz. n

O

+

HO (CH2)m CH 3

OH

nichtionisches Tensid

−

HO CH2 CH2

(O CH2 CH2)n O CH2 CH2 O (CH2)m CH3 1.) + H2SO4 2.) + NaOH

Na

O3S O CH2 CH2

− H2O − H 2O

(O CH2 CH2)n O CH2 CH2 O (CH2)m CH3 anionenaktives Tensid

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940

43 Terpene

43 Terpene 43.1 Herkunft, Bauprinzip und Biogenese der Terpene 43.1.1

Begriff, Bauprinzip, Klassifizierung

Der Begriff Terpene stammt von der Bezeichnung Balsamum terebinthinae für Terpentin. Terpentin ist der zähflüssige Balsam, der beim Anschneiden oder Einkerben aus der Rinde und dem jungen Holz der Kiefern fließt ("Kiefernharz") und u. a. einige wohlriechende, ungesättigte Kohlenwasserstoffe (= Terpene) ausströmt. Traditionell sind Terpene Naturstoffe (Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ether, Aldehyde, Ketone, Carbonsäuren, Ester, Amine) überwiegend pflanzlicher Herkunft, die sich durchweg aus Isopren-Einheiten zusammensetzen und daher auch als Isoprenoide bezeichnet werden (Isopren-Regel nach RUZICKA und WALLACH). Genau genommen ist nicht Isopren (= 2-Methyl-1,3-butadien), sondern 2-Methylbutan die Untereinheit der Terpene (Tab. 43.1). Um die etwa 30 000 bekannten Terpene zu klassifizieren, unterscheidet man je nach Anzahl n der 2-Methylbutan-Einheiten (C5)n zwischen Hemi- (C5), Mono- (C10), Sesqui- (C15), Di- (C20), Sester(C25), Tri- (C30), Tetra- (C40) und Polyterpenen (C5)n>8 (Tab. 43.1). Tab. 43.1. Stammkohlenwasserstoffe der Terpene (2-Methylbutan- bzw. Isopren-Einheiten fett gedruckt)

C5 Hemi-

C10

Mono-

C15

Sesqui-

C20 Di-

Kopf

Schwanz

2-Methylbutan

2,6-Dimethyloctan

2,6,10-Trimethyldodecan (Farnesan)

2,6,10,14-Tetramethylhexadecan (Phytan) Schwanz

C25 Sester-

Kopf

2,6,10,14,18-Pentamethylicosan

Schwanz

C30 Tri-

2-Methyl-1,3-butadien (Isopren)

Schwanz

2,6,10,15,19,23-Hexamethyltetracosan (Squalan) Schwanz

C40 Tetra-

(C5)n Polyterpene

ψ,ψ-Caroten

Schwanz

n all-trans-Polyisopren (Guttapercha)

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43.1

Herkunft, Bauprinzip und Biogenese der Terpene

941

Definiert man im 2-Methylbutan die Isopropyl-Gruppe als "Kopf", die Ethyl-Gruppe als "Schwanz", so sind Tri- und Tetraterpene in der Mitte Schwanz-Schwanz-, alle anderen Terpene durchweg Kopf-Schwanz-verknüpft (Tab. 43.1). Umlagerungen und Abbaureaktionen (Abspaltungen von C-Atomen) bewirken gelegentlich Abweichungen von der Isopren-Regel. Zwei Isopren-Einheiten können durch eine, zwei oder mehr Bindungen miteinander verknüpft sein. Dementsprechend gibt es acyclische sowie mono-, di-, tri-, tetra-, pentacyclische (polycyclische) Terpene. Einfache Beispiele sind die Grundskelette vieler mono- und bicyclischer Monoterpene: acyclisch

2,6-Dimethyloctan

monocyclisch

p-Menthan

Eucarvan

bicyclisch

Thujan

Camphan (Bornan)

Die Nomenklatur der Terpene und ihrer Kohlenwasserstoff-Grundskelette orientiert sich oft an der natürlichen Herkunft. Camphan, Stammkohlenwasserstoff des Camphers, stammt von der botanischen Bezeichnung Cinnamomum camphora (Lauraceae) des Campherbaums; p-Menthan, Grundskelett der Inhaltsstoffe des Pfefferminzöls, entspringt dem botanischen Namen der Pfefferminze, Mentha piperita (Labiatae).

43.1.2

Vorkommen, Bedeutung

Terpene spielen als Duft- und Geschmackstoffe in etherischen Ölen eine wichtige Rolle. Etherische Öle werden durch Auspressen, Extraktion oder Wasserdampfdestillation von Pflanzen oder Pflanzenteilen (Blüten, Blätter, Wurzeln) gewonnen. Sie finden als Duftstoffe in der Parfümerie, oder als Aromen zur Geruchs- und Geschmackverbesserung von Speisen vielseitige Verwendung. Neben etherischen Ölen dienen Bitterstoffe und andere terpenoide Wirkstoffe zur Herstellung pflanzlicher Arzneimittel (Phytopharmaka). Darunter finden sich auch Antibiotika, Entzündungsund Tumorhemmer sowie insektizid und fungizid wirkende Terpene für den Pflanzenschutz. Zu den Prenylchinonen gehören redoxaktive Vitamine (E und K). Die Carotenoide als Tetraterpene sind Vorstufen des Vitamins A, kommen als gelbe, orange und rote tetraterpenoide Polyenfarbstoffe in Blättern, Blüten, Früchten (Tomaten), Wurzeln (Karotte) vor und nützen als Lebensmittelfarbstoffe und Antioxidantien. Das Polyterpen Naturkautschuk war der Rohstoff zur Herstellung von Gummi, bevor das Naturprodukt durch den identischen Synthesekautschuk ersetzt wurde. Terpene sind Komponenten der Harze und Balsame (in etherischen Ölen gelöste Harze) verletzter Bäume wie Weihrauch (ein Harz) und Terpentin (ein Balsam). Wird aus dem Balsam Terpentin der wasserdampfflüchtige Anteil (das Terpentinöl als etherisches Öl) entfernt, so verbleibt als Rückstand das Harz Kolophonium. Insekten verbreiten flüchtige Monoterpene und deren Stoffwechselprodukte als Pheromone (griech. ϕερω = tragen) zur Kommunikation, z. B. zur Versammlung (Aggregationspheromone), Markierung von Wegen (Spurpheromone), Warnung (Alarmpheromone) und Paarung (Sexualpheromone), die sich im umweltfreundlichen Pflanzenschutz einsetzen lassen.

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942

43 Terpene

Die Pflanzen selbst nutzen Terpene als Signalstoffe zur Kommunikation untereinander, als Lockstoffe für Insekten zwecks Bestäubung, als Phytohormone (Wachstumsregulatoren) sowie zur Abwehr von Fraßfeinden. Tab. 43.2 faßt Herkunft, Inhaltsstoffe und Wirkung dieser pflanzlichen Produkte zusammen. Tab. 43.2. Terpene in pflanzlichen Produkten, ihre Eigenschaften und Wirkungen Stoffgruppe

Herkunft

Inhaltsstoffe, Eigenschaften, Verwendung

Etherische Öle

höhere Pflanzen (Blütendüfte)

Mono- und Sesquiterpene (Gemische) intensiver, charakteristischer Geruch Duftstoffe für die Riechstoffindustrie Duft- und Geschmackstoffe für Lebensmittel

Bitterstoffe

höhere Pflanzen wie Enzian (Wurzel) Tausendgüldenkraut, Bitterklee

Mono- und Sesquiterpenlactone bitterer Geschmack, Arzneimittel zur Anregung von Magen- und Speichelsekretion

Pheromone

Drüsen von Insekten; Vorstufen pflanzlicher Herkunft (Wirtsplanzen)

meist flüchtige Monoterpene (Alkohole, Aldehyde, Carbonsäuren, Ester) Aggregations-, Alarm-, Sexual- und Spurpheromone

Phytohormone

Pflanzen

Hemi-, Mono- und Diterpene Signalstoffe, Wachstumsregulatoren

Phytopharmaka

Pflanzen, Pilze, Insekten

Mono-, Sesqui-, Di- und Triterpene Insektizide und Fungizide, Vitamine (A) Antibiotika, Entzündungs- und Tumorhemmer

Prenylchinone

ubiquitär in Prokaryonten und Eukaryonten

Chinone mit Isoprenoid-Kette, Redox-Systeme Vitamine (E und K), biologische Funktion in Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung

Carotenoide

Pflanzen, Bakterien

Tetraterpene (Gemische), gelb bis rot, licht- und oxidationsempfindlich, lichtabsorbierend bei der Photosynthese, Schutz vor Singulett-Sauerstoff, Vitamin A-Vorstufen, Lack- und Lebensmittelfarben

Harze und Balsame

Sekrete verletzter Bäume (Weihrauch, Terpentin)

Harze: Di- und Triterpene (Gemische), Harzsäuren transparente, amorphe, spröde-, oft geruch- und geschmacklose, lipophile Verbindungen, Balsame: Lösungen der Harze in etherischen Ölen

Polyterpene

als Kautschuk im Milchsaft (Latex) des Gummibaums Hevea brasiliensis Guttapercha im Milchsaft von Sapotaceae

Polyisoprene aus bis zu 5000 C 5-Einheiten Kautschuk: klebrig, nach Vulkanisation elastisch Guttapercha: hart und unelastisch, weich ab 50 °C

43.1.3

Biogenese

Terpene sind sekundäre Stoffwechselprodukte (Sekundärmetabolite) der Pflanzen, die biosynthetisch von Kohlenhydraten, Fetten und Aminosäuren abstammen. Die Herkunft ihrer C-Atome wurde durch Isotopenmarkierung mit 14C und 13C ermittelt. Als biogenetische Vorstufe der Terpene entpuppte sich der Thiolsäureester Acetyl-Coenzym A, die aktivierte Essigsäure (Abb. 43.1). Nach einer Art CLAISEN-Kondensation zweier Äquivalente Acetyl-CoA entsteht Acetoacetyl-CoA, eine biologische Version des Acetessigesters. Acetoacetyl-CoA reagiert mit einem weiteren Äqui-

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43.1

Herkunft, Bauprinzip und Biogenese der Terpene

943

valent Acetyl-CoA als C-Nucleophil in Analogie zur Aldol-Reaktion zum β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA weiter, bevor eine enzymatische Reduktion in Gegenwart von Wasser die (R)Mevalonsäure ergibt. Deren Phosphorylierung (mit ATP) führt über Mevalonsäuremono- und diphosphat (= pyrophosphat) unter Decarboxylierung und Dehydratisierung zum Isopentenyldiphosphat (IDP), das durch eine SH-Gruppen enthaltende Isomerase zum γ,γ-Dimethylallyldiphosphat (DMADP, Prenyldiphosphat) isomerisiert. Verknüpfung der elektrophilen Allyl-CH2-Gruppe des γ,γ-Dimethylallyldiphosphats mit der nucleophilen Methylen-Gruppe des Isopentenyldiphosphats führt zum Geranyldiphosphat als Monoterpen. Dessen Weiterreaktion mit einem Äquivalent Isopentenyldiphosphat liefert Farnesyldiphosphat als Sesquiterpen (Abb. 43.1). aktivierte Essigsäure

CH 2−H + CoAS

CoAS

Acetoacetyl-CoA HSCoA

CH3

O

C-Nucleophil

C

O

O

CoAS

CH 3

β-Hydroxy-β-methyl-glutaryl-CoA

O H

SCoA , H2 O

HO CH3O HO2C

O HSCoA

C-Elektrophil

SCoA

(NADPH + H+) HSCoA

HO CH 3 Pantothensäure Pantoinsäure β-Alanin O O O O P

O

O

P

HO H

O H 3C CH 3 O

(R)-Mevalonsäure HO2C Cysteamin

H

H

N

N

OH

(ATP) CH 3

S

O

O

O

(R)-MevalonsäureHO2C diphosphat

HO Acetyl-Coenzym A (aktivierte Essigsäure) N

OH

OH

CO2, H2O

N

N

O

P O P OH

OPP

O HO

PP =

HO CH 3

1

NH 2 N

DMADP

OPP

IDP

2

Monoterpene C10

OPP

OPP

Geranyldiphosphat

3 [H+] , Kopf-Schwanz HOPP

Sesquiterpene C15

OPP

Farnesyldiphosphat

Steroide

Triterpene C30

+

4 [H ] , Kopf-Schwanz

Schwanz-Schwanz HOPP

Diterpene C20 Geranylgeranyldiphosphat

Tetraterpene C40

OPP

4 ( [H+] , Kopf-Schwanz )n

Schwanz-Schwanz HOPP

Polyterpene C5n

n Polyprenyldiphosphat

OPP

Abb. 43.1. Biosynthese der Terpene mit den wichtigsten Zwischenstufen; Abkürzungen: CoA = Coenzym A; DMADP = γ,γ-Dimethylallyldiphosphat, IDP = Isopentenyldiphosphat, 1 = Isopentenyldiphosphat-D-Isomerase, 2 - 4 = Dimethylallyl-Transferasen

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944

43 Terpene

43.2 Übersicht der Terpene 43.2.1

Hemi- und Monoterpene

Hemiterpene Neben Isopentenyldiphosphat als Intermediat der Terpen-Biosynthese kommen etwa 30 Hemiterpene (C5) natürlich vor. Dazu gehören die Säurekomponenten zahlreicher natürlicher Ester wie Isovalerian-, Senecio-, sowie die cis-trans-Isomeren Tiglin- und Angelicasäure, 2-Methyl-3buten-2-ol aus dem Sexualpheromon-Cocktail des Borkenkäfers und das übel riechende Methyl(3-methyl-3-butenyl)sulfid, welches der Rotfuchs zur Paarungszeit im Herbst renal ausscheidet. ̈

CO2H

CO2H

HO 2-Methyl-3-buten-2-ol

Isovaleriansäure

Seneciosäure

HO2C Tiglinsäure

HO2C

S

Angelicasäure

CH 3

Methyl-(3-methyl-3-butenyl)sulfid

Acylische Monoterpene Viele acyclische Monoterpene (C10) sind Inhaltsstoffe etherischer Öle. Citrus-, Lorbeer- und Hopfenöl enthalten Konstitutionsisomere (α- und β-) des Myrcens und Ocimens. Die Ocimene treten zusätzlich als (E)- und (Z)-Isomere auf. ̈

9 4 5

3

2

1

6 7 10

α-

8

Myrcen

β-

(Z)-α-

Ocimen

(E)-α-

(Z)-β-

Ocimen

(E)-β -

Die konstitutionsisomeren Terpenole Linalool und Geraniol (C10H18O) sowie dessen (Z)-Isomer Nerol sind blumig duftende Komponenten des Rosen-, Palmarosa- und Lavendelöls. Das in der Parfümerie als Träger von Citrusdüften verwendete Citral ist ein Gemisch der (E)- und (Z)isomeren Aldehyde Geranial und Neral. (+)-Citronellol ist ein weiterer Inhaltsstoff des Rosenöls; Melissenöl enthält den entsprechenden Aldehyd (+)-Citronellal. Geranial ist ein Spur- und Abwehrpheromon der Honigbiene, Citronellal ein Alarmpheromon einiger Ameisenarten. OH OH

O OH

rac. Linalool

Geraniol (E)

Nerol (Z)

O

Geranial (E)

Neral (Z)

OH (R)-(+)Citronellol

O (R)-(+)Citronellal

Monocylische Monoterpene Kleine Ringe sind seltene Teilstrukturen der Monoterpene. Cyclopropan-Monoterpene wie Chrysanthemumsäure und Chrysanthemol kommen in Chrysanthemen und anderen Korbblütlern (Asteraceae) vor. Ester der Chrysanthemumsäure finden als Insektizide Verwendung. ̈

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43.2

Übersicht der Terpene

945

Chrysanthemumsäure

(+)-Chrysanthemol

OH

CO2H

Die meisten monocyclischen Terpene stammen vom p-Menthan ab, dessen trans-Isomer im Terpentinöl vorkommt. Von den ungesättigten monocyclischen Terpenkohlenwasserstoffen sind die Enantiomeren des Limonens, DIELS-ALDER-Addukt von Isopren, bekannte Aroma- und Duftstoffe. (R)-(+)-Limonen ist der duftprägende Hauptbestandteil des Orangen- und Mandarinenöls; das nach Tannennadeln duftende (S)-(−)-Enantiomer überwiegt im Edeltannenzapfenöl. Vom pMenthan-3-ol mit drei asymmetrischen C-Atomen gibt es 23 = 8 Stereoisomere; das sind die vier als Menthol, Isomenthol, Neomenthol und Neoisomenthol bezeichneten Enantiomerenpaare. Unter diesen hat das (−)-Menthol genannte (1R,3R,4S)-Enantiomer als Hauptkomponente des Pfefferminzöls (aus Mentha piperita und Mentha arvensis, Labiatae) die größte Bedeutung. Es duftet und schmeckt süß-minzig-frisch, stark kühlend im Gegensatz zum herb-krautig-minzig riechenden, weniger kühlenden (+)-Enantiomer, findet daher als Aroma- und Duftstoff (Pfefferminzkonfekt, Parfümerie) Verwendung. (−)-Menthol wirkt auch schleimhautabschwellend (Inhalationsmittel), leicht schmerzbetäubend (mildes Lokalanästhetikum und Analgetikum), juckreizmildernd (antipruritisch) und blähungstreibend (carminativ). (+)-Neomenthol findet sich im japanischen Pfefferminzöl, (−)-Neoisomenthol im Geraniumöl. 7 6 5

1 4

S

R

2 3

R

S

R

S

OH

S

R R

S

OH

S

S

OH

S

OH

8 9

10

OH

OH OH

trans-p-Menthan

(+) - Limonen

(−) - Menthol

(−) - Isomenthol

OH (−) - Neoisomenthol

(+) - Neomenthol

Cymene Benzoide Menthane werden als Cymene bezeichnet. Während das o-Isomer als Naturstoff unbekannt ist, kommt m-Cymen im etherischen Öl der schwarzen Johannisbeere (Ribes nigrum, Saxifragaceae) vor, und p-Cymen findet sich im Eucalytus-, Terpentin-, Thymian-, Zimt-, und Zypressen-Öl; beide Isomere werden in der Parfümerie verwendet. Carvacrol aus den etherischen Ölen von Majoran, Origanum, Salbei und Thymian ist ein angenehm riechendes Desinfizienz. Thymol aus Thymian-Öl (Thymus vulgaris, Labiatae) wirkt antiseptisch und antihelmintisch. Cuminaldehyd aus Eucalyptus- und Myrrhen-Öl findet in der Parfümerie als Duftstoff Verwendung. ̈

H

C

O

OH OH m-Cymen

p-Cymen

p-Cymen-2-ol (Carvacrol)

p-Cymen-3-ol (Thymol)

Cuminaldehyd

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946

43 Terpene

Bicylische Monoterpene Der Cyclobutan-Bicyclus Pinan sowie die Bicyclo[2.2.1]heptane Camphan und Fenchan sind die Grundskelette der bekanntesten, natürlich vorkommenden bicyclischen Monoterpene. Die Regioisomeren α- und β-Pinen finden sich verbreitet in Nadelbäumen (Pinaceae) und bilden die Hauptkomponenten des in der Holzindustrie anfallenden Terpentinöls. Das ebenfalls im Terpentinöl vorkommende (+)-Verbenol ist ein Sexualpheromon der Borkenkäfer. Spanisches Verbena-Öl enthält (+)-Verbenon; dessen Regioisomer (−)-Pinocarvon kommt in verschiedenen Eucalyptusölen vor und gehört zu den Sexualpheromonen des Kiefernspanners. ̈

10 9 1 7

O

3

OH

5

Pinan

O

(+)-Verbenol

(+)-α-Pinen

(+)-Verbenon

(+)-β-Pinen

(−)-Pinocarvon

Camphane natürlicher Herkunft sind die Borneole mit endo-OH-Gruppe, die Isoborneole mit exoOH-Gruppe und die als Campher bezeichneten enantiomeren Camphan-2-one (2-Bornanone). 10 1 9 7

5

O

O

HO

OH

3

OH

HO (+)Campher

Camphan (Bornan)

(1R,2S)-(+)(1S,2R)-(−)Borneol

(1R,2R)-(−)(1S,2S)-(+)Isoborneol

(−)-

(+)-Borneol aus dem in Ostasien wachsenden Campherbaum und der Curcuma-Wurzel ist als Borneo-Campher bekannt. (−)-Isoborneol läßt sich aus einigen Korbblütlern isolieren. (+)-Campher (Japancampher) ist Hauptinhaltsstoff des Campherbaumes, kommt auch in anderen Pflanzenfamilien vor, z. B. in den Blättern des Rosmarins und Salbeis, hat den typischen (campherartigen) Geruch kugelförmiger Moleküle, wirkt analeptisch, lokalanästhetisch, atmungsanregend, antipruritisch, antirheumatisch und findet vielseitige Anwendung, u. a. als Weichmacher für Celluloid. Zur technischen Gewinnung wird das zerkleinerte Holz älterer Campherbäume wasserdampfdestilliert, wobei der (+)-Campher teilweise aus dem Destillat kristallisiert. Fenchane treten als Fenchone und Fenchole in mehreren etherischen Ölen auf. Fenchelöl aus Fenchel enthält neben den Monoterpenen Limonen und α-Pinen bis zu 20 % (+)-Fenchon; (−)Fenchon wird aus dem als Heckenthuja kultivierten abendländischen Lebensbaum isoliert. Die in der Parfümerie begehrten Enantiomeren des α-Fenchols mit endo-OH-Funktion finden sich im frischen Saft der Zitronen und im Terpentin. 10 1

5

7

O

O

3

OH

9

Fenchan

(+)-

Fenchon

(−)-

HO

(1R,2R,4S)-(+)(1S,2S,4R)-(−)α-Fenchol

Cannabinoide Cannabinoide sind Benzopyran-Derivate, die biogenetisch von einem Monoterpen und einem Phenol abstammen. Im (−)-∆9-Tetrahydrocannabinol schließen die C-Atome C-3 und C-8 des p̈

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43.2

Übersicht der Terpene

947

Menth-1-ens (S. 941) mit dem Polyketid 5-n-Pentylresorcin (Olivetol) einen DihydrobenzopyranRing. Cannabinoide finden sich im indischen Hanf (Cannabis sativa var. indica), aus dem die Drogen Marihuana (tabakartiges, fermentiertes Gemisch getrockneter Blätter und Blüten) und Hashisch (Harzsekret aus den Drüsenschuppen in den Blattachseln der Blütenstände) gewonnen werden. Die Halluzinogene ∆8- und ∆9-Tetrahydrocannabinol ("THC"-Regioisomere mit unterschiedlicher Position der Alken-CC-Doppelbindung), bilden sich beim Altern und Trocknen (Rauchen) der Drogen durch Decarboxylierung der genuinen Tetrahydrocannabinolcarbonsäuren. OH

H

OH

H

CO2H

− CO2

6a

H

H

O

O

(−) - ∆9 - Tetrahydrocannabinolcarbonsäure

43.2.2

OH

9 10 8 H 10a 7

1 2 4 3

H

6 5

O

(−) - ∆9 - THC

(−) - ∆8 - THC

Tetrahydrocannabinole (THC)

Sesquiterpene

Acylische Sesquiterpene ̈ Stammverbindung der über 10 000 bekannten Sesquiterpene (C15) ist das im Ölschiefer vorkommende Farnesan, von dem sich u. a. die in der Parfümerie benötigten, offenkettigen Terpenole (S)-(+)-Nerolidol aus Orangenblüten sowie das nach Maiglöckchenblüten duftende Farnesol aus Bergamott-, Jasmin- und Rosenöl ableiten lassen. 13

HO

15 11

9

7

5

3

1

OH Farnesan

(S)-(+)-Nerolidol

Farnesol

̈ Monocylische Sesquiterpene Eine kleine Auswahl der Vielfalt monocyclischer, vom Farnesan abgeleiteter SesquiterpenGrundskelette sind (6,11-)Cyclofarnesan und die Isomeren Bisabolan (= 1,6-), Humulan (= 1,11-) und Germacran (= 1,10-Cyclofarnesan). OH 11

H

6

HO

OH

H

6

CO2H

O Cyclofarnesan

1

(+)-Abscisinsäure Bisabolan

(−)-Zingiberen

(+)-α-Bisabolol

O

1

10

O

(+)-β-Bisabolol

O

O O

1 11

Humulan

α-Humulen

β-Humulen

Germacran

Periplanon A

Periplanon B

Die vom Cyclofarnesan abgeleitete (+)-Abscisinsäure ist ein in vielen jungen Pflanzen (Rosen, Kohl, Kartoffeln, Baumwolle) vorkommender Wachstumsregulator. Bekannte Bisabolan-Derivate

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948

43 Terpene

sind (−)-Zingiberen aus Ingwer (Zingiber officinalis) sowie α- und β-Bisabolol aus Bergamottöl. Monocyclische Sesquiterpene der Humulan-Reihe wie α- und β-Humulen sowie von diesen abstammende Epoxide, Alkohole und Ketone finden sich als Inhaltsstoffe des Hopfens (Humulus lupulus). Bemerkenswerte Vertreter der Germacran-Sesquiterpene sind die als Periplanone bekannten Sexualpheromone der amerikanischen Küchenschabe (Periplaneta americana). Bi- und polycylische Sesquiterpene In der großen Vielfalt bicyclischer Sesquiterpene ragen die Eudesmane und Guajane als häufig auftretende Grundskelette heraus. Eudesman (= Selinan) und Guajan resultieren formal aus Germacran durch zusätzliche Ringschlüsse zum Bicyclo[4.4.0]decan (Decalin) bzw. Bicyclo[5.3.0]decan; 1,2-Methyl-Verschiebungen führen vom Eudesman zum Eremophilan und vom Guajan zum Pseudoguajan. ̈

14 14 1 3 14

10 5

7

15

9

1

3

5

11

7 11

15

13

15

13

Eremophilan

Eudesman (Selinan)

Germacran

Guajan

Pseudoguajan

Als Aroma- und Riechstoffe besonders bekannte Eudesmane sind α- und β-Selinen aus Sellerie-, Hanf- und Hopfenöl sowie (+)-α- und (+)-β-Eudesmol aus einigen Eucalyptusölen. (+)-Valerianol aus der Baldrianwurzel ist nur ein Beispiel der über 150 Eremophilane in höheren Pflanzen und einigen Pilzen.

H (−)-α-Eudesmen (α-Selinen)

H (−)-β-Eudesmen (β-Selinen)

H

OH

(+)-α-Eudesmol (3-Selinen-11-ol)

H

OH

OH

(+)-1(10)-Eremophilen-11-ol (Valerianol)

(+)-β-Eudesmol (4(15)-Selinen-11-ol)

Interessante Vertreter der zahlreichen Guajane sind das antibiotisch wirksame, purpurrote AzulenDerivat Lactaroviolin aus dem als echter Reizker bekannten Speisepilz Lactarius deliciosus, verschiedene Guajadiene wie α-Guajen aus Guajakholz- und Patchouliöl, sowie die variationsreich in Korbblütlern auftretenden, als Guajanolide bezeichneten Sesquiterpenlactone, z. B. Artabsin aus Wermutkraut (Absinth), Achillicin aus der Schafgarbe (Achillea millefolium), Matricin aus der Kamille (Matricaria chamomilla) und als Pseudoguajan-Derivat das entzündungshemmende Helenalin aus Arnika-Blütenständen. H

OH

H R

8

6

H

H O (−)-1(5),11-Guajadien (α-Guajen)

8

6

O 12 O

Lactaroviolin

H O

OH

R=OH: 8,10-Dihydroxy-1,4guajadien-12,6-olid (Achillicin) R=H , 10β-OH: (−)-Artabsin

HO

H

12

O 12

O

HO

H

O

O (−)-4,8-Dihydroxy-1(10),2guajadien-12,6-olid (8-O-Acetyl-Derivat: Matricin)

(−)-6-Hydroxy-4-oxo-2,11(13)pseudoguajadien-12,8-olid (Helenalin)

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43.2

Übersicht der Terpene

949

Beispiele der zahlreichen polycyclischen Sesquiterpene sind die als Aromadendrane und Patchoulane bezeichneten 6,11- und 1,11-Cycloguajane. Salbeiöl enthält u. a. (+)-1(10)-Aromadendren-4ol; α-Patchoulen und (−)-Patchoulenon sind Komponenten des Zypressenöls; weitere, auch umgelagerte Patchoulan-Derivate finden sich im Wasserdampfdestillat der fermentierten Blätter des Patchoulistrauchs, das als Patchouliöl zur Herstellung von Parfüms Verwendung findet. 14

3

1

7

6

11

15

11

43.2.3

11

5

7

15

H

O

13

13

(+)-1(10)-Aromadendren4-ol (Isospathulenol)

1

3

5

7

15

14 9

1

3

5 6

H

HO

14 9

Guajan

Aromadendran

Patchoulan

α-Patchoulen

(−)-Patchoulenon

Diterpene

̈ Acyclische Diterpene Die über 5 000 bekannten Diterpene leiten sich vom Stammkohlenwasserstoff Phytan ab, dessen (3R,7R,11R)-Enantiomer in Meteoriten, in Sedimenten wie Ölschiefer und in der menschlichen Leber vorkommt. Chlorophyll (Kap. 35.7.6) in den Chloroplasten der Pflanzen ist ein Ester des als Phytol bezeichneten (+)-(2E,7R,11R)-2-Phyten-1-ols. 17 15

18 13

11

19 9

20 5

7

3

11

1

7

1

OH

(+)-(2E,7R,11R)-2-Phyten-1-ol (Phytol)

(3R,7R,11R)-Phytan

Monocyclische Diterpene Vom 10,15-Cyclophytan leiten sich die bekanntesten Vertreter monocyclischer Diterpene ab, die Vitamine der A-Reihe. Dazu gehören die konjugierten Pentaene Axerophthen, Retinol (Vitamin AAlkohol, Vitamin A1), das beim Sehvorgang (Kap. 29.6.1) isomerisierende Retinal (Vitamin AAldehyd) und Tretinoin (Vitamin-A-Säure). Vitamin-A-Mangel in der Nahrung hat Nachtblindheit, Gewichtsabnahme, Hautschäden, Knochenwachstumsstörungen und Schleimhautaustrocknung der Augenepithelien (Xerophthalmie) zur Folge. ̈

20

17 15

10

19

17 1

1 3

Phytan

7 5 18

9

20 11

13

15

10,15-Cyclophytan

Axerophthen

H OH Retinol (Vitamin A-Alkohol)

OH O

Retinal (Vitamin A-Aldehyd)

O Tretinoin (Vitamin A-Säure)

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950

43 Terpene

Polycyclische Diterpene Aus der Vielfalt polycyclischer Diterpene geben die vom Phytan ableitbaren bicyclischen Labdane, sowie die vom Labdan durch weiteren Ringschluß und durch Methyl-Verschiebung entstehenden Pimarane und Abietane eine kleine Auswahl. ̈

10

20

15 17

1

11 15

11

20

1

6

10

19

11 13

15

16

14

1

5

Phytan

17

17

16

10 5

Labdan (mit neuer Bezifferung)

Abietan

Pimaran (mit neuer Bezifferung)

CO2H

OH

H CO2H (+)-Pimarsäure

H (−)-Labdanolsäure

H CO2H (−)-Abietinsäure

Labdane wie die Labdanolsäure sind Inhaltsstoffe des Labdanumöls und -harzes aus dem mediterranen Zistrosenstrauch (Cistus labdaniferus) und verschiedenen Nadelgehölzen, in denen auch Pimarane und Abietane mit vielen Substitutionsmustern auftreten. Beispiele sind die Harzsäuren Pimarsäure aus Kiefern (Pinus-Arten) und Abietinsäure aus Tannen (Abies-Arten). Grundskelett der als Gibberelline bezeichneten pflanzlichen Wachstumshormone ist das Tetracyclophytan Gibberellan. Unreife Samen des Hasenklees enthalten z. B. (−)-Gibberellin A18. Prominentester Vertreter ist die aus Kulturen des Pilzes Gibberella fujikuroi in größeren Mengen isolierbare Gibberellinsäure; diese gehört, wie die meisten Gibberelline, zu den C-20-Norditerpenen, in denen C-20 fehlt. 20

20

1 3 19

11 13

9 8

5 18

7

15

O

H

O

HO 17

HO

OH

HO2C

H

Gibberellan

OH H

CO2H

(−)-Gibberellin A 18

H

CO2H

(+)-Gibberellin A 3 (Gibberellinsäure)

Taxan verkörpert das tricyclische Diterpen-Grundskelett einiger Inhaltsstoffe der Eiben (Taxaceae). Beispiele sind (−)-10-Desacetylbaccatin aus der europäischen Eibe (Taxus baccata) sowie das gegen Leukämie und verschiedene Krebserkrankungen wirkende, dementsprechend angewendete Diterpen-Alkaloid (−)-Taxol aus den pazifischen Eiben (Taxus brevifolia und T. cuspidata). HO

19 10

18 12 14

15 1

16 17 2

O

O OH

O 8

6

O

4 20

Taxan

H 3C

O OH

HO

H OH O O H 5C 6

O CH3

O O

(−)-10-Desacetylbaccatin

HO H O

N

O C 6H 5 C 6H 5

H OH O O H 5C 6 O O

O CH 3

(−)-Taxol

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43.2

Übersicht der Terpene

43.2.4

951

Sesterterpene

Etwa 200 Sesterterpene sind bisher bekannt. Formal stammen sie vom Pentamethylicosan C25H52 (Tab. 43.1), biogenetisch vom Geranylfarnesylpyrophosphat ab. In höheren Pflanzen kommen sie nur vereinzelt vor. Die Blätter der Kartoffel Solanum tuberosum (Solanaceae) enthalten z. B. (2Z,6E)-3,7,11,15,19-Pentamethylicosa-2,6-dien-1-ol. Die meisten der bisher isolierten Sesterterpene finden sich in Meeresorganismen. So produzieren die Schwämme Cacospongia scalaris und Ircina oros nicht nur das antibakteriell wirkende Furan-Sesterterpen (−)-Ircinin und sein (+)8,9-Dehydro-Derivat, das die Teilung befruchteter Seestern-Eier inhibiert, sondern auch das formal vom tetracyclischen Scalaran abgeleitete (+)-Scalarin. 1

OH

1 19

15

11

21

7

23

22 15

23

23

25 3

22 1

11

21

O

23

(−)-Ircinin HO OH

20

21

24 13

O O

17

H

10

3

7

9

25

1

Pentamethylicosan (Bezifferung acyclischer Sesterterpene)

43.2.5

O

O

19 20

11

15

19

25

7

3

21

(2Z,6E)-3,7,11,15,19-Pentamethyl-2,6-icosadien-1-ol 24

25

HO

3

O

H

7

H

H

19

Scalaran (Ring-Bezifferung des Scalarans)

(+)-Scalarin

Triterpene

Acyclische Triterpene Die über 5 000 bekannten Triterpene stammen überwiegend vom Squalen ab. Es ist das wichtigste der wenigen acyclischen Triterpene, geht biogenetisch aus der Schwanz-Schwanz-Verknüpfung zweier Farnesen-Einheiten hervor und kommt im Fischlebertran sowie in vielen pflanzlichen Ölen wie Raps- und Baumwollsamenöl vor. ̈

25

26 2

27 6

10

Schwanz

15

19

23

Schwanz 28

29

30

Squalen (2,6,10,15,19,24-Hexamethyl-2,6,10,14,18,22-tetracosahexaen)

2,3-Epoxysqualen ist die Biosynthese-Vorstufe der zahlreichen polycylischen Triterpene. Seine konzertierte, enzymatische Tetracyclisierung durch Squalen-Cyclase führt zum Dammaran-Kation mit dem tetracyclischen Grundskelett des vom Cyclopentanoperhydrophenanthren abgeleiteteten Gonans (Tab. 43.3), das in vielen Triterpenen sowie in den Steroiden (Kap. 44) präsent ist. 2,3-Epoxysqualen (protoniert)

O H

HO

HO 3β-Hydroxydammaran-20-Kation

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952

43 Terpene

Polycyclische Triterpene Von der großen Vielfalt der weit verbreiteten tetra- und pentacyclischen Triterpene skizziert Tab. 43.3 nur wenige, besonders häufig auftretende Grundskelette. Dies sind zunächst tetracyclische Dammarane mit Gonan-Kernstruktur, aus denen durch zweifache Methyl-Verschiebung das Lanostan hervorgeht. ̈

Tab. 43.3. Bedeutende Grundskelette tetra- und pentacyclischer Triterpene und deren Ringbezifferung 21

21 20 23 19 1 3

11 13

19 1

18

7

3

Dammaran

28

18

27 25 26

10 5

29

17

11 13 30

29

21 20 25

10

1

30

7

28

25 26

10

3

7

5

Lanostan

23 17

11 13

19

26

5

20

18

27

23 17

Cholestan und andere Steroide 30

29 20

30

20

29

19 21 23

18 14

24

1

6 3

2 25

Squalan

1

11 13 26

25

30

11

21

19

Gonan-Skelett

24

5

10

7

17

25

28

15

1

27

10

3

Oleanan

23

11 13 26

5

24

7

17 15

28

27

Ursan

23

Durch Verlust dreier C-Atome (28 - 30) geht Lanostan in Cholestan über, dessen weiterer Abbau (formal) zu den anderen Steroiden führt. Oleanan und das durch Methyl-Verschiebung daraus resultierende Ursan sind zwei weitere pentacylische Triterpen-Grundskelette. Viele polycyclische Triterpene sind Aglyca schaumbildender Glycoside pflanzlicher Herkunft; man nennt solche Glycoside Saponine (lat. sapo = Seife) und ihre Aglyca Sapogenine. Dammarane treten u. a. in Form der Ginseng-Sapogenine auf; das sind die Aglyca der Ginseng-Saponine (Ginsenoside oder Panaxoside) aus den Wurzeln der hauptsächlich in Ostasien heimischen "Kraftwurz" Panax Ginseng (Araliaceae). Hierzu gehören das als Protopanaxatriol bekannte Dammar-24-en-3β,6α,12β,20R-tetrol als Sapogenin und sein 6,20-Diglucopyranosid als Saponin. HO OH

OH

OH

OH HO

O

HO OH

OH H HO

OH H 12

12 20

17

H

HO

24

6

(+)-Dammar-24-en-3β,6α,12β, 20R-tetrol (Protopanaxatriol, ein Ginseng-Sapogenin)

20

H

3

HO

OH

H

1

24

H H

20 17

19

1 3

O

12

6

H

OHO

1

OH

O

24

17

8

3

OH OH

(+)-Dammar-24-en-3β,6α,12β, 20Rtetrol-6,20-Di-O-ß-D-glucopyranosid (Panaxosid A, ein Ginseng-Saponin)

HO

H (+)-Lanosta-8,24-dien-3β-ol (Lanosterol)

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43.2

Übersicht der Terpene

953

Zubereitungen, meist Teeaufgüsse aus der zerkleinerten, getrockneten Ginseng-Wurzel werden zur Stärkung und Kräftigung bei Müdigkeit und Schwäche sowie zur Steigerung der körperlichen Leistungs- und Konzentrationsfähigkeit verabreicht. Lanostane findet man in vielen Pilzen und höheren Pflanzen. Prominentester Vertreter ist Lanosterol aus Wollfett (Adeps lanae), Wolfsmilchgewächsen und anderen Pflanzenfamilien; es ist die Biogenese-Vorstufe der Steroide und Herzglycoside (Kap. 44). Oleanan-Triterpene (Tab. 43.3, 43.4) sind als Sapogenine weit verbreitet. Oleanolsäure ist das Aglycon der Saponine in Olivenblättern, Zuckerrüben, Ginseng und der Mistel. Kommerzielle Bedeutung haben die Quillaja-Saponine aus Rinde und Holz des chilenischen Seifenbaums (Quillaja saponaria) zur Herstellung von Shampoos, Schaumbädern, Schaumlöschmitteln, Zahnpasta sowie als Fettemulgatoren für die Lebensmittel- und pharmazeutische Technologie. Die Hydrolyse der Quillaja-Saponine setzt die Quillajasäure mit Oleanan-Skelett frei, das auch der α-Boswellinsäure aus dem (entzündungshemmend wirkenden) Weihrauch (Boswellia serrata) zugrunde liegt. Ursan (Tab. 43.3, 43.4) ist das pentacyclische Triterpen-Grundskelett der Ursolsäure aus dem Schalenwachs verschiedener Früchte, der Pomolsäure aus Apfelschalen sowie der β- und Ketoboswellinsäure aus dem Weihrauch. Ursol- und Pomolsäure finden als Emulgatoren Verwendung. Glycoside der Ursolsäure sind Bitterstoffe des in Südamerika aus dem Maté-Teestrauch Ilex paraguariensis (Aquifoliaceae) gewonnenen, coffeinhaltigen Maté, der als Teeaufguß getrunken wird. Tab. 43.4. Pentacyclische Triterpene mit Oleanan- und Ursan-Skelett 29

30

Oleanane

20

12 26

28

12 26

CO 2H

H

H

3

HO

23

23

Ursane

30

29

12 26

25

H

28

3 24

5

H

3

7

H

(+)-3β-Hydroxy-12-ursen-28-säure (Ursolsäure)

HO 24

H

7

H

30

29

20

H

28

(+)-3α-Hydroxy-12-oleanen-24-säure (α-Boswellinsäure)

20

X

28

25

CO 2H

1

1

HO

12 26

25

CO 2H

5

30

29

HO

20

H

1 3

(+)-Quillaja-Säure

12 26

25

HO HO2 C

H O

H

(+)-3β-Hydroxy-12-oleanen-28-säure [(+)-Oleanolsäure]

28

CO 2H OH

H

3

HO

H

24

H16

11

26

H

28

1 5

H

7

H

(+)-3β,19α-Dihydroxy-12-ursen-28-säure (Pomolsäure)

3

HO HO2 C

5

H

7

H

X = H2 : (+)-3α-Hydroxy-12-ursen-24-säure (β-Boswellinsäure) X = O : (+)-3α-Hydroxy-11-oxo-12-ursen-24-säure (Ketoboswellinsäure)

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954

43 Terpene

Tab. 43.5. Struktur, Bezeichnung, Eigenschaften und Vorkommen ausgewählter Carotenoide 17 16

18

1

3

19 7

5

9

20 11

13

15

15'

13'

11'

7'

9'

20'

5'

3'

18'

19'

16'

1'

rote Kristalle Tomate

17 '

ψ,ψ-Caroten (Lycopen, früher Lycopin) 18' 16

17 1 3

19 7

9

20 11

13

5' 15

15'

5

13'

11'

9'

20' 18

7'

19'

3' 1'

17 '

16'

rote Kristalle Karottenwurzel

β,β-Caroten (β-Caroten, früher β-Carotin) 8'

β,ψ-Caroten (γ-Caroten, früher γ-Carotin)

7'

rote Kristalle Karottenwurzel

OH OH rote Kristalle Arctodiaptomus salinus und andere Crustaceae

HO

3β,3β',4α,4α'-Tetrahydroxy-β,β-caroten (Crustaxanthin)

OH

O OH violette metallisch glänzende Kristalle Crustaceae

HO

3β,3β'-Dihydroxy-β,β-caroten-4,4'-dion (Astaxanthin)

O violette Kristalle weit verbreitet, Vitamin A-aktiv

H (+)-β,ε-Caroten (α-Caroten)

OH kupferrote Kristalle Eidotter, Blätter höherer Pflanzen Staphylococcus aureus

H HO

(+)-3α,3α'-Dihydroxy-β,ε-caroten (Lutein, Xanthophyll)

O 1

1'

3'

OH

rote Kristalle Paprika, Capsicum annuum

1'

3'

OH

rote Kristalle Paprika, Capsicum annuum

6'

3

HO

(−)-3β,3β'-Dihydroxy-β,κ-caroten-6'-on (Capsanthin)

O 1

6'

O

3

HO (+)-5α,6α-Epoxy-3β,3β'-dihydroxy-β,κ-caroten-6'-on (Capsanthin-5,6-epoxid)

HO

3

O

1 6

6' 1'

O

3'

OH

violettrote Kristalle Paprika, Capsicum annuum, Lilium bulbiferum und andere Lilien

3β,3β'-Dihydroxy-κ,κ-caroten-6,6'-on (Capsorubin)

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43.2

Übersicht der Terpene

43.2.6

955

Tetraterpene (Carotenoide)

Die etwa 200 bekannten Tetraterpene natürlicher Herkunft werden als Carotenoide bezeichnet, weil sie durchweg Strukturvarianten des β-Carotens aus der Karotte Daucus carota (Umbelliferae) mit meist 11 konjugierten CC-Doppelbindungen sind (Tab. 43.5). Carotin und Carotinoide sind traditionelle, wegen der Alkin-Endsilbe in jedoch inkonsequente Bezeichnungen. Stammbezeichnung ist "Caroten" (Carotin); zwei griechische Buchstaben (β, γ, ε, ϕ, κ, χ und ψ) definieren die insgesamt sieben bekannten Endgruppen, wie Tab. 43.5 an Beispielen erläutert.

β-

γ-

ε-

ϕ-

χ-

κ-

ψ-

Das offenkettige, rote Tetraterpen Lycopen aus der Tomate (Lycopersicon esculantum, Solanaceae), anderen Früchten (Hagebutten, Rosaceae), Pilzen und Bakterien wird demnach als ψ,ψCaroten, das orangerote β-Caroten aus der Karotte als β,β-Caroten bezeichnet. Weit verbreitet in Pflanzen ist auch das als β,ψ-Caroten zu benennende rote γ-Caroten aus der Karotte und sein orangegelbes 7´,8´-Dihydro-Derivat aus Mais mit verschiedenen Endgruppen (Tab. 43.5). Carotenoide kommen in Blättern, Früchten, Sprossen und Wurzeln aller höheren Pflanzen vor (bis zu 0.1 % des getrockneten Pflanzenmaterials). Sie bewirken u. a. im Herbst die Gelb- bis Rotfärbung der Blätter, weil sie langsamer abgebaut werden als das grüne Chlorophyll. Viele Früchte enthalten Carotenoide, z. B. Paprika (Capsicum annuum, Solanaceae, Tab. 43.5). Als Blütenfarbstoffe spielen sie im Vergleich zu den Anthocyanidinen und Flavonoiden eine Nebenrolle; in Rosen und Lilien tragen sie zu Gelb- und Rottönen der Blüten und Früchte bei. Der tierische Organismus metabolisiert die mit der Nahrung aufgenommenen Carotenoide; zur de novo-Synthese ist er nicht in der Lage. Carotenoide und ihre Metaboliten finden sich u. a. als Chromoproteine im Blutplasma, im Eidotter, in Forellenhaut sowie im Fleisch mancher Fische (Lachse, Lachsforellen) und in den Panzern der Crustaceen. So färbt sich der Hummer beim Kochen rot, weil durch Denaturierung eines dunkelgrünen Chromoproteins das rote β,β-Carotenoid Astaxanthin (Tab. 43.5) freigesetzt wird. Einige Carotenoide, darunter β,β-Caroten, sind Vitamin A-aktiv (Tab. 43.5), indem sie in den Mucosa-Zellen des menschlichen und Säugetier-Darms enzymatisch-oxidativ zu dem für den Sehvorgang bedeutenden Vitamin A-Aldehyd abgebaut werden. Sie können Zellschädigungen durch Abfangen von Singulett-Sauerstoff (1O2 ) verhindern.

43.2.7

Prenylchinone

Prenylchinone enthalten Terpenyl-Reste mit bis zu zehn Isopren-Einheiten, gehen durch Reduktion in Hydrochinone über und können zu Chromenolen und Chromanolen cyclisieren. Einige biogenetisch von den Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin abstammende Prenylchinone kommen in allen pflanzlichen und tierischen Zellen vor und werden daher als Ubichinone bezeichnet (lat. ubique = überall). Der Einfachheit halber nennt man sie der Anzahl ihrer Isopren-Einheiten entsprechend Ubichinone UQ-n oder Coenzyme CoQn , wie das als Coenzym Q10 bekannte Ubichinon UQ-10 exemplifiziert. Ihr Chinon-Hydrochinon-Redox-Gleichgewicht befähigt sie, als

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956

43 Terpene

Enzym-Cofaktoren in den Mitochondrien eukaryontischer Zellen den Elektronentransport zu bewirken, ein lebenswichtiger Vorgang bei der Atmung: OH

O CH 3

H 3CO

+ 2 [H+], + 2 e0 −

H 3CO

CH 3

H 3CO H 3CO

9

9

O

OH

Ubichinon-10 (UQ-10, Coenzym Q10, CoQ10)

OH H 3CO

Ubihydrochinon

OH H 3CO

CH 3

H 3CO

CH 3

H 3CO O

O 8

Ubichromenol-10

Ubichromanol-10

8

Die Chloroplasten höherer Pflanzen und Algen enthalten die mit den Ubichinonen verwandten Plastochinone (PQ). Wie die Ubichinone bei der Atmung wirken die Plastochinone bei der Photosynthese als Elektronenüberträger. Vitamine der K-Reihe (Koagulationsvitamine) sind als Prenyl1,4-naphthochinone einzuordnen Sie werden mit der Nahrung aus allen grünen Pflanzen aufgenommen, wirken bei oxidativen Phosphorylierungen in der Atmungskette mit und sind zur Biosynthese der als Gerinnungsfaktoren des Blutes bezeichneten Glycoproteine in der Leber notwendig. Ihr Mangel stört die Blutgerinnung. O H 3C

O CH 3

H 3C

O CH3

CH 3

8

n

2

O

O Plastochinon A

O

Vitamin K 1 (2-Methyl-3-phytyl-1,4-naphthochinon)

Vitamine K 2 (35) (n=5) und K 2 (30) (n=4)

Das besonders in Weizenkeimen und Pflanzenölen angereicherte, auch als (+)-α-Tocopherol bekannte Vitamin E ist ein Prenylchromanol: OH H3C

O H3C

CH 3

CH 3

Oxidation

H3C

Reduktion

O

H3C

2

O

HO

2

(+)-α-Tocopherol (Vitamin E)

Tocochinon

Aufgrund seiner Oxidierbarkeit zum Tocochinon schützt Vitamin E Carotenoide und Polyenlipide in Biomembranen sowie die SH-Gruppen des Cysteins in Enzymproteinen vor Oxidation durch Peroxide. Manchen Lebensmitteln wird Vitamin E daher als Antioxidans zugesetzt. Es wirkt zudem entzündungshemmend, antirheumatisch und fungiert als Fruchtbarkeitsvitamin; so ist bei Mangel an Vitamin E in der Nahrung die Ratte steril, und die Honigbiene kann sich nicht zur Königin entwickeln.

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43.3

Exemplarische Terpen-Synthesen

43.2.8

957

Polyterpene

Isoprenoide mit mehr als acht Isopren-Einheiten werden als Polyterpene bezeichnet. Bekannt und bedeutend für die Gummiindustrie war der im wesentlichen aus cis-Polyisopren bestehende Naturkautschuk aus dem Milchsaft (Latex) des im Amazonas-Gebiet Brasiliens heimischen Kautschuk-Baums Hevea brasiliensis (Euphorbiaceae). Gummi wurde durch Vulkanisation (Kap. 36.2.8) des Naturkautschuks mit Schwefel hergestellt; dabei werden die Polymer-Ketten des cisPolyisoprens durch Addition von Schwefel unter Bildung von Disulfid-Brücken vernetzt (GOODYEAR 1838). Zur Herstellung von Gummi wird heute der mit dem Naturprodukt identische Synthesekautschuk vulkanisiert; Synthesekautschuk wird durch Dien-Polymerisation (Kap. 36.2.1) des Isoprens hergestellt. Trans-Polyisopren ist Hauptbestandteil des als Werkstoff weniger bedeutenden, unelastischen, harten, gegen aggressive Chemikalien wie Flußsäure beständigen Guttapercha, das sich beim Eintrocknen des Milchsafts tropischer Palaquium-Arten (Sapotaceae) bildet. H n cis-Polyisopren (Natur- und Synthesekautschuk)

n trans-Polyisopren (Guttapercha)

OH

n

Betulaprenole n = 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13)

Betulaprenole sind eine Reihe von trans-Oligoterpenolen aus der Birke Betula verrucosa (Betulaceae), die man entsprechend der Anzahl ihrer Isopren-Einheiten kennzeichnet. Betulaprenol-9 kommt auch im Tabak vor. Betulaprenol-11 und -12 finden sich in den Blättern des Maulbeerbaums Morus nigra (Moraceae) und in den Faeces des die Blätter fressenden Seidenspinners Bombyx mori. Ähnliche Polyprenole existieren in den Geweben endokriner Organe der Säugetiere und in Bakterien, wo sie neben anderen Funktionen die Zellwände stabilisieren.

43.3 Exemplarische Terpen-Synthesen 43.3.1

Acyclische Mono- und Sesquiterpene

Acyclische Mono- und Sesquiterpene sind begehrte Riech- und Aromastoffe. Industriell gewinnt man sie u. a. in repetitiven Syntheseschritten aus Aceton und Ethin nach Abb. 43.2. Die Ethinylierung des Acetons liefert zunächst das auch als Vorstufe zur industriellen Synthese des Isoprens verwertbare 3-Butin-2-ol. Dessen partielle Hydrierung mit gebremstem Katalysator führt zum 3-Buten-2-ol, aus dem das Zwischenprodukt 6-Methyl-5-hepten-2-on (C8) auf zwei Wegen hergestellt werden kann, entweder durch Umetherung mit Methylpropenylether und anschließende Oxa-COPE-Umlagerung oder durch Umesterung mit Acetessigsäuremethylester und anschließende CARROL-Reaktion. Die Ethinylierung des 6-Methyl-5-hepten-2-ons führt über Dehydrolinalool (C10) durch Hydrierung mit gebremstem Katalysator (LINDLAR-Kat.) zum Riechstoff Linalool, aus dem Geraniol durch säurekatalysierte Allyl-Umlagerung hergestellt wird. Die Umesterung des Linalools mit Acetessigsäuremethylester und nachfolgende CARROLLReaktion liefert 6,10-Dimethylundeca-5,9-dien-2-on (C13). Die Ethinylierung dieses Ketons ergibt

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958

43 Terpene

Dehydronerolidol (C15), aus dem die Sesquiterpene Nerolidol (durch Hydrierung) und Farnesol (anschließende Allyl-Umlagerung) hergestellt werden.

O +

H C C H

NH3 (flüssig), KOH

3-Butin-2-ol

HO

+ H2 (LINDLAR-Katalysator) + H3CO

+ H3CO

O − CH3OH

O

O

− CH3OH

HO

O O

O

CARROLL-Reaktion − CO2

Oxa-COPE-Umlagerung

O 6-Methyl-5-hepten-2-on + H

rac. Dehydrolinalool

C

C

H (R−NH2 / Na2CO3)

HO + H2 (LINDLAR-Katalysator) (H3O+) rac. Linalool

AllylUmlagerung

HO + H3CO

OH

Geraniol

, − CH3OH

O

O

O O CARROLL-Reaktion

O

− CO2

O + H

C

C

6,10-Dimethylundeca-5,9-dien-2-on H (R−NH2 / Na2CO3)

rac. Dehydronerolidol

HO + H2 (LINDLAR-Katalysator) (H3O+)

rac. Nerolidol

HO

AllylUmlagerung

OH Farnesol

Abb. 43.2. Industrielle Synthesen offenkettiger Mono- und Sesquiterpene

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43.3

Exemplarische Terpen-Synthesen

959

Edukt einer enantioselektiven Synthese des (R)-Citronellals ist das in der Holzindustrie anfallende β-Pinen, dessen thermische Cycloreversion zum Myrcen führt. Das durch Lithiierung des Myrcens

mit Butyllithium und Diethylamin über das Lithium-Chelat entstehende Allylamin wird in Gegenwart eines chiralen Rhodium(I)-Komplexes [Ligand: (S)-2,2´-Bis-(diphenylphosphino)-1,1´-binaphthyl = (S)-BINAP, Kap. 18.9.3] als Katalysator enantioselektiv zum (R)-Enamin umgelagert, dessen Hydrolyse mit verdünnter Schwefelsäure (R)-(+)-Citronellal freisetzt. Li n-C4H9Li , (C2H5)2NH

∆

N(C2H5) 2

Myrcen

(+)-β -Pinen

N(C 2 H 5)2 H2O / H2SO4

O

N(CH 3 )2 (3R)-1(E)-1-Dimethylamino3,7-dimethyl-1,6-octadien

(R)-(+)-Citronellal 98 % ee

43.3.2

Kat. 100 °C

N,N-Diethylgeranylamin

Cyclische Monoterpene

Eine enantiospezifische Synthese des (1R,3R,4S)-(−)-Menthols als Hauptkomponente der Pfefferminzöle gelingt aus dem nach Kap. 43.3.1 synthetisierten (R)-(+)-Citronellal durch eine LEWISSäure-katalysierte intramolekulare Carbonyl-En-Reaktion (Kap. 27.4.5). Deren Primärprodukt (−)Isopulegol wird katalytisch zum (−)-Menthol hydriert. OH (R)-(+)-Citronellal

O

OH

H + H2 / Ni

+ ZnBr 2

Br2Zn

H O

H

CarbonylEn-Reaktion − ZnBr 2

O H (1R,3R,4S)-(−)-Isopulegol

OH

Racemischer Campher ist aus α-Pinen zugänglich. Nach Protonierung der CC-Doppelbindung unter MARKOWNIKOW-Orientierung zum Carbenium-Ion und dessen WAGNER-MEERWEIN-Um-

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960

43 Terpene

lagerungen zum nichtklassischen Bornyl-Kation (Carbonium-Ion) addiert letzteres Acetat. Die Hydrolyse des gebildeten Isobornylacetats gibt Isoborneol, dessen Oxidation zu Campher führt. Das als Zwischenprodukt der Campher-Synthese auftretende Camphen ist technisch durch Isomerisierung von α-Pinen mit Titandioxid bei 180 °C zugänglich. WAGNERMEERWEINUmlagerung

+ [H+]

Camphen

Carbonium Ion −

+ [H+]

+ CH3CO2 (CH3CO2H)

O

+ 1/2 O2

(−)-α-Pinen

Campher

+ H2O

OH

− H2O

O

C

− CH3CO2H

Isoborneol

CH3

O Isobornylacetat

DL-Campher kann nach Racemattrennung und Sulfonierung in (+)-Campher-10-sulfonsäure übergeführt werden. Diese wird häufig als Hilfsverbindung zur Racemattrennung chiraler Amine über diastereomere Salze eingesetzt. Die Reduktion der Oxo-Gruppe des (+)-Camphers führt zu den natürlich vorkommenden bicyclischen Terpenolen (+)-Borneol (Lavendel, Rosmarin, Campherbaum) und (−)-Isoborneol.

43.3.3

Hexahydrocannabinol

Synthesen plant man rückwärts, d. h. vom Produkt zum Edukt (Retrosynthese), indem "strategische" Bindungen gedanklich so zerlegt werden, daß diese Bindungen mit machbaren Reaktionen und verfügbaren Edukten knüpfbar sind. Produkt

retrosynthetische Zerlegung

Zwischenprodukt

retrosynthetische Zerlegung

Edukt

Hexahydrocannabinol ist ein reizvolles Beispiel. Seine retrosynthetische Zerlegung führt nach dem Prinzip der intramolekularen Hetero-DIELS-ALDER-Reaktion zum o-Chinomethid als elektronenarmem Hetero-1,3-Dien, das aus einer KNOEVENAGEL-Alkenylierung (oder Aldol-Reaktion und Kondensation) des Citronellals durch die CH-acide Methylen-Gruppe der Oxo-Form des als Olivetol bekannten 5-Pentylresorcins hervorgeht:

H

OH

OH

OH O +

H O Hexahydrocannabinol

O

O o-Chinomethid

Citronellal

Olivetol (Oxo-Tautomer)

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43.3

Exemplarische Terpen-Synthesen

961

Als Edukt einer nach diesem Konzept durchgeführten Synthese bewährt sich Olivetol-bismethoxymethylether ("MOM"-Schutzgruppe). Nach Metallierung in o-Stellung zu beiden OAlkyl-Gruppen durch n-Butyllithium erfolgt eine Aldol-Reaktion mit Citronellal. Abspaltung der MOM-Schutzgruppen des Aldols durch Rückflußerhitzen in Methanol bei Gegenwart von pToluensulfonsäure liefert das Hexahydrocannabinol. Wahrscheinlich dehydratisiert die Oxo-Form des α-Hydroxyalkylresorcins in einer Aldol-Kondensation zum intermediären o-Chinomethid, das intramolekular durch Hetero-DIELS-ALDER-Reaktion zur Zielverbindung cycloaddiert. Die Reaktionsfolge verkörpert eine Domino- oder Tandem-Reaktion, bei der eine Reaktion durch die vorhergehende, andere ermöglicht und "angestoßen" wird. Im vorliegenden Synthesebeispiel "stößt" eine Aldol-Kondensation die intramolekulare Hetero-DIELS-ALDER-Cycloaddition an. MOM = CH 2OCH 3 OMOM O

O OH n-C4H9Li

+ MOMO

Citronellal

MOM

O MOM

Olivetol-bis-methoxymethylether

p-Toluensulfonsäure , CH3OH , Rückfluß

H

OH OH

OH

OH

− H2O

H O Hexahydrocannabinol

43.3.4

O

O

o-Chinomethid

H

Industrielle Synthese des Diterpens Vitamin A

Intensive Tierhaltung und moderne Nahrungsmitteltechnologie entfachten einen hohen Bedarf an Vitamin-A (80 % für Futtermittel und 20 % für Humannahrung), der durch eine in Planung und Durchführung gut nachvollziehbare, industrielle Synthese gedeckt wurde. Bei komplexeren Zielverbindungen strebt man konvergente Synthesen mit zwei oder mehr Synthesezweigen an, da diese höhere Gesamtausbeuten erzielen als lineare Synthesen mit gleicher Anzahl von Stufen. Das theoretische Beispiel einer insgesamt fünfstufigen konvergenten und linearen Synthese von X aus A mit einer Ausbeute von 80 % je Stufe macht dies deutlich:

lineare Synthese:

A

80 %

B

64 %

C

51 %

D

41 %

E

33 %

X

A konvergente Synthese:

H

80 % 80 %

F I

64 % 64 %

G

51 %

X

J

Die retrosynthetische Zerlegung der C-11−C-12-Doppelbindung des Diterpens Retinolacetat nach einer WITTIG-Reaktion führt zum C15-WITTIG-Salz und zum C5-Acetat (Abb. 43.3). Das C15-Salz ist über β-Ionylidenethanol, Vinylionol, Ethinylionol, β-Ionon, Pseudoionon aus Dehydrolinalool nach den bei der industriellen Synthese von Monoterpenen (Kap. 43.3.1, Abb. 43.2) besprochenen Methoden zugänglich.

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962

43 Terpene

Das C5-Acetat bildet sich durch eine Allyl-Umlagerung des 4,4-Dialkoxy-3-methyl-1-buten-3-ols. Letzteres ist das Hydrierungsprodukt des 4,4-Dialkoxy-3-methyl-1-butin-3-ols, welches bei der Ethinylierung des durch Oxidation des Acetonketals zugänglichen Dialkoxyacetons entsteht. Dies ist das Prinzip einer konvergenten industriellen Synthese des Retinolacetats nach POMMER. O H

O 12

11

P(C 6 H 5)3 Br

WITTIGReaktion

O

+

O

O H

H Retinolacetat

C5-Acetat

C15-Salz

OH RO OH OR

HO β-Ionylidenethanol

Vinylionol

4,4-Dialkoxy-3-methyl-1-buten-3-ol

RO

O

HO β-Ionon

Ethinylionol

O

OH OR

4,4-Dialkoxy- 3-methyl-1-butin-3-ol

O

RO

O OR

Dialkoxyaceton

Pseudoionon CARROLL-Reaktion

O OH

Dehydrolinalool

Aceton

Abb. 43.3. Retrosynthetische Zerlegung des Retinolacetats

Zur praktischen Durchführung (Abb. 43.4) wird racemisches Dehydrolinalool mit Acetessigsäuremethylester umgeestert und das resultierende Dehydrolinaloylacetoacetat der CARROLL-Decarboxylierung zu Pseudoionon unterzogen. Pseudoionon cyclisiert unter Säurekatalyse zu dem als Veilchen-Riechstoff attraktiven β-Ionon. In Gegenwart von Natronlauge als Base ethinyliert Ethin zum Ethinylionol. Das nach partieller katalytischer Hydrierung mit gebremstem Katalysator entstehende Vinylionol wird nach Allyl-Umlagerung in Bromwasserstoffsäure über das β-Ionylidenbromethan mit Triphenylphosphan in das auskristallisierende C15-WITTIG-Salz übergeführt. Zur Synthese des C5-Acetats (Abb. 43.4) wird das durch Oxidation des Acetons zugängliche Dimethoxyaceton in Gegenwart von Natronlauge als Base zum 4,4-Dimethoxy-3-methyl-1-butin-3ol ethinyliert. Nach katalytischer Partialhydrierung bildet sich 4,4-Dimethoxy-3-methyl-1-buten-3ol als C5-Alkohol, der in Acetanhydrid zum C5-Acetalester umlagert. Die Freisetzung der Aldehyd-Funktion vor der WITTIG-Reaktion gelingt thermisch unter Kupfer(II)-Salz-Katalyse.

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43.3

Exemplarische Terpen-Synthesen

963

CARROLLReaktion 150-190 °C

+ H3CO O

O

O

− CH 3OH

HO rac. Dehydrolinalool

C

− CO2

O

O

O

Dehydrolinaloylacetoacetat H 2 / Pd / C / CaCO3 + H

HO

C C H (NaOH)

O

H 2SO4

O Pseudoionon

β-Ionon

Ethinylionol H2 / Pd / C / CaCO3

O

1.) + HBr, − H2O 2.) + P(C6H5)3

O

P(C6 H5)3 Br

HO

O H

Vinylionol

C15-Salz

C5-Acetat 2+

120 °C , Cu

H 3C O

+ H C C H (NaOH)

H O

H 3C O

H 3C O

H 2 / Pd / C / CaCO3

H

H 3C O

Dimethoxyaceton

OH

H 3C O

H

H 3C O

+ (CH3CO) 2O − CH3CO2H

OH

H 3C O

H

H 3C O

C5-Alkohol

4,4-Dimethoxy-3-methyl-1-butin-3-ol

− 2 CH3OH

O O

C5-Ester

Abb. 43.4. Synthese des C15-Salzes und des C5-Acetats

Die WITTIG-Alkenylierung des C5-Acetats [(E)-4-Acetoxy-2-methylbut-2-enal] mit dem C15-Salz in Gegenwart einer Base zur Erzeugung des Ylids verläuft nahezu quantitativ. Das im Verleich zu Vitamin A-Alkohol (Retinol) stabilere Retinolacetat wird durch Umkristallisieren aus n-Hexan gereinigt. Das cis-Isomer verbleibt in der Mutterlauge und wird mit Iod in die gewünschte alltrans-Verbindung isomerisiert. O P(C 6 H5 )3 Br

+

O

O H

C15-Salz

H

(Base) − HBr

O

− O=P(C6 H5 ) 3

H

C5-Acetat

Vitamin-A-acetat (Retinolacetat)

O

Eine intermolekulare MCMURRY-Reaktion (Kap. 20.11.5) des durch Oxidation von Retinol zugänglichen Retinals (Vitamin-A-Aldehyd) ergibt β-Caroten. H

H O

2

TiCl3, LiAlH4

H Vitamin-A-aldehyd (Retinal)

β-Caroten

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964

44 Steroide

44 Steroide 44.1 Stammgerüste und Nomenklatur der Steroide Steroide sind aufgrund ihrer Biogenese Isoprenoide; ihre biogenetische Vorstufe ist das durch Cyclisierung des 2,3-Epoxysqualens über 3β-Hydroxydammar-24-en entstehende Triterpen Lanosterol, das zum bedeutendsten Steroid Cholesterol abgebaut wird (Kap. 43.1.3 und 43.2.5). Tetracyclische Kernstruktur aller Steroide (Tab. 44.1) ist das Gonan (Kap. 43.2.5, Tab. 43.3). Je nach Art der funktionellen Gruppen am Steroid-Gerüst (meist Ring A und D) unterscheidet man zwischen Sterolen (mit Hydroxy-Gruppen), Steronen (mit Oxo-Gruppen) und Gallensäuren (mit Carboxy-Gruppen). CC-Doppelbindungen können an verschiedenen Positionen auftreten. Tab. 44.1. Stammgerüste der Steroide R3

R2 R1

H

H H

H

H

R2

R3 R1

H

H

R2

H

R1

R2

H

R1 H

H

H

5α-Reihe

H

H H

H

R3

H

R3

H

5β-Reihe

R1

R2

R3

5α-Gonan (früher Steran) 5β-Gonan

H

H

H

5α-Estran (früher Östran) 5β-Estran

H

CH3

H

5α-Androstan (früher Testan) 5β-Androstan (früher Ätiocholan)

CH3

CH3

H

5α-Pregnan (früher Allopregnan) 5β-Pregnan

CH3

CH3

C2H5

5α-Cholan (früher Allocholan) 5β-Cholan

CH3

CH3

CH(CH 3)

CH 2 CH 2 CH 3

5α-Cholestan 5β-Cholestan (früher Koprostan)

CH3

CH3

CH(CH 3)

CH 2 CH 2 CH 2 CH(CH3)2

5α-Ergostan 5β-Ergostan

CH3

CH3

CH(CH 3)

CH 2 CH 2 CH(CH 3) CH(CH3)2

5α-Stigmastan 5β-Stigmastan

CH3

CH3

CH(CH 3)

CH 2 CH 2 CH(C 2H 5) CH(CH3)2

29 21 18 19 1 3

A 5

10

11 C 9

B

20 17

13

28

22

D

15

23

27

*

26

24 25

*

7

Ringbezifferung des Stigmastans

HO

H

* * *

*H * asymmetrische C-Atome 5-Cholesten-3β-ol (Cholesterol) *

*

H

5

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44.1

Stammgerüste und Nomenklatur der Steroide

965

Tab. 44.2. Ringverknüpfungen der Steroide Verknüpfung zwischen den Ringen A/B

B/C

Stereoformel

C/D

Projektionsformeln

H

trans

trans

A

trans

C

B H

H B

A

H

H

C H

D

D H

C A

D

B

H H H

cis

trans

trans

H H

H

H

H

H

H

trans

cis

H

trans

H

H H

H

H

H H H

trans

trans

H

cis

H

H H

H

H

cis

cis

trans

H

H H

H

H

H

H H H

cis

trans

cis

H

H

H

H

H

H

H

H

trans

cis

cis

H H

H H

H

H

H

cis

cis

cis

H H

H

H

H

H

H H

In Estranen (C18) mit meist benzoidem Ring A fehlt die Methyl-Gruppe C-19 an C-10, in Androstanen (C19) ist sie vorhanden. Der Präfix "nor" steht für ein fehlendes C-Atom; Estrane

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966

44 Steroide

können demgemäß auch als 19-Norandrostane bezeichnet werden. Je nach Länge der Seitenkette an C-17 unterscheidet man zwischen Pregnanen (C21), Cholanen (C24), Cholestanen (C27), Ergostanen (C28) und Stigmastanen (C29, Tab. 44.1). Über die Zugehörigkeit zur 5α- oder 5β-Reihe entscheidet die Art der Verknüpfung, cis- oder trans-, zwischen den Ringen A und B (Tab. 44.2, Modell: cis- und trans-Decalin, Kap. 8.4.3). Grundsätzlich ist für jedes Ringpaar AB, BC und CD der gesättigten Steroide entweder eine trans- oder cis-Verknüpfung möglich. Tab. 44.2 skizziert die ingesamt 23 = 8 Verknüpfungsmöglichkeiten. In den meisten natürlichen Steroiden sind die Ringe trans-trans-trans-verknüpft. Gallensäuren enthalten cis-trans-trans- und Cardenolide cis-trans-cis-verknüpfte Ringe. Gemeinsam ist allen natürlichen Steroiden die BC-trans-Konfiguration. Oberhalb des Steroid-Ringsystems stehende angulare (lat. angulus = Winkel, Ecke) MethylGruppen, meist in 10- und 13-Stellung, bezeichnet man als β-ständig (ausgezogene Bindungsstriche, Keilstriche), unterhalb angeordnete als α-ständig (gestrichelte Bindungsstriche). Bezugspunkt ist die angulare Methyl-Gruppe an C-10, d. h. Substituenten auf derselben Seite wie diese MethylGruppe sind β-, die anderen α-ständig. Die Bezifferung der C-Atome wird am Stigmastan-Skelett erläutert (Tab. 44.1), die Nomenklatur exemplarisch am Cholesterol. Cholesterol mit der systematischen Bezeichnung 5-Cholesten-3β-ol besitzt acht Asymmetriezentren und könnte theoretisch 28 = 256 Stereoisomere (128 Enantiomerenpaare) bilden.

44.2 Sterole Sterole sind Hydroxysteroide, die früher als Sterine bezeichnet wurden. Stigmasterol (Tab. 44.3) ist z. B. ein Inhaltsstoff der Sojabohnen; von diesem auch in anderen Pflanzen auftretenden Phytosterol gehen die Partialsynthesen einiger Steroid-Hormone aus. Das in der Hefe vorkommende Ergosterol (Tab. 44.3) isomerisiert bei UV-Bestrahlung unter Öffnung seines Ringes A zum antirachitisch wirkenden Vitamin D2. Cholesterol (Tab. 44.3) wurde bereits 1769 in Gallensteinen entdeckt. Dies führte zu den Bezeichnungen Cholesterol (früher Cholesterin) für die Verbindung und Steroide für die Stoffklasse (griech. χολε = Galle, στερεοζ = fest, ειδοζ = Aussehen, Form). Es findet sich in den Gefäßablagerungen bei Arteriosklerose und kommt in Eigelb, Butter, Gehirn sowie Rückenmark in besonders großer Menge vor. Der menschliche Körper enthält durchschnittlich 250 g Cholesterol und nutzt es als Vorstufe aller Steroidhormone. Cholesterol ist zusammen mit den Phospholipiden ein Strukturbildner der Membran; es lagert sich fast ideal in die Monoschichten der Phospholipide ein.

44.3 Gallensäuren Cholesterol ist auch die Vorstufe der Gallensäuren. Prominenteste Vertreter dieser Steroidcarbonsäuren mit 5β-Cholan-Grundskelett und cis-trans-trans-Verknüpfungen der Ringe sind Cholsäure, Deoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure und Lithocholsäure. Sie werden in der Leber gebildet, in der menschlichen Gallenblase gepeichert und in den Zwöffingerdarm ausgeschieden.

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44.3 Gallensäuren

967

Tab. 44.3. Biologisch wirksame Steroide: Sterole Klasse Sterole

Ringverknüpfung

Projektionsformel

transtranstrans H H

Trivialname (syst. Bezeichnung)

Vorkommen

Funktion, Wirkung

Stigmasterol (5,22-Stigmastadien3β -ol)

Sojabohne, Mohrrübe, viele Pflanzen

Phytosterol

Ergosterol (5,7,22-Ergostatrien3β -ol, Provitamin D 2)

Hefe

Vitamin-D 2-Vorstufe

Vitamin D 2

Hefe

antirachitisch

Cholesterol (5-Cholesten-3 β -ol)

Hirn, Eidotter, alle Gewebe, Gallensteine

ZellmembranBaustein, SteroidhormonVorstufe

α-Ecdyson

Insekten (Seidenspinner)

Häutungshormon

H

HO

H

H

HO hν (UV)

H HO

H H

H

HO

OH

OH

HO H HO

H

OH

O

Cholsäure, Deoxycholsäure und Chenodeoxycholsäure sind, neben wenig Lithocholsäure, im Verhältnis von etwa 1:2:2 die Hauptkomponenten der menschlichen Galle; darin knüpfen die Gallensäuren Amid-Bindungen mit Glycin und der als Taurin bekannten 2-Aminoethansulfonsäure (Taurocholsäuren, Kap. 37.8.6). Gallensäuren wirken wie Tenside oberflächenaktiv, bilden Micellen und emulgieren auf diese Weise Fette. Sie spielen daher eine wichtige Rolle bei der Verdauung (Lipase-Aktivierung und Resorption). R2

CO2H

12

H

3

HO

5

H

H

7

H R1

R1 = R2 = OH : Cholsäure (3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholansäure) R1 = H , R2 = OH : Deoxycholsäure (3α,12α-Dihydroxy-5β -cholansäure) R1 = OH , R2 = H : Chenodeoxycholsäure (3α,7α-Dihydroxy-5β-cholansäure) R1 = R2 = H : Lithocholsäure (3α-Hydroxy-5β -cholansäure)

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968

44 Steroide

44.4 Steroidhormone 44.4.1

Corticosteroide (Pregnan-Derivate)

Die als Corticoide (lat. cortex = Rinde) bekannten Nebennierenrinden-Hormone mit PregnanGrundskelett C21 entstehen biosynthetisch aus Cholesterol C27 durch oxidative Abspaltung der Seitenkette an Ring D. Dabei bildet sich über Pregnenolon (3β-Hydroxy-5-pregnen-20-on) Progesteron, die Vorstufe vieler Hormone wie Corticosteron. Besondere Merkmale dieser lebenswichtigen C21-Steroide sind die Oxo-Gruppe an der C2-Kette am Fünfring D und die konjugierte OxoGruppe im Ring A. O

O

O OH

HO

H H

H

biosynthetisch

H

H

HO

H

H

H

O

O 4-Pregnen-3,20-dion (Progesteron)

3β-Hydroxy-5-pregnen-20-on (Pregnenolon)

H

biosynthetisch

11β,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion (Corticosteron)

Cortison (Tab. 44.4, Abb. 44.1) ist das (formale) Oxidationsprodukt der sekundären AlkoholFunktion an C-11 des Corticosterons; es kann u. a. in vielstufiger Partialsynthese aus dem billigen Ausgangssteroid Deoxycholsäure (aus tierischer Galle) hergestellt werden. Zur industriellen Herstellung nutzt man häufig mikrobielle Umwandlungen. O

O OH OH

HO H H

O OH OH

O Reduktion der OxoGruppe an C-11

H H

H

H

Cortison

Einführung der CCDoppelbindung an C-1/C-2

Prednison

Fluorierung an C-9, Hydroxylierung an C-16

O

O OH OH H H

O OH OH

HO Fluorierung an C-6

H

H H O

Prednisolon

F 6α-Fluorprednisolon

Methylierung an C-5

HO H

H

O OH OH

H H

OH OH CH 3

HO H

CH3 H

O CH3 Methylprednisolon

Methylierung an C-16

O OH OH

H

9α-Fluor-16α-hydroxyprednisolon (Triamcinolon)

Methylierung an C-16

O

O

H

F

O

O

OH OH OH

HO

H

H

HO

H

O

Hydrocortison

HO

H

H

O

O

OH OH

O

Einführung der CC-Doppelbildung an C-1/C-2

F

H

O F 6α-Fluor-16α-methylprednisolon

9α-Fluor-16α-methylprednisolon (Dexamethason) 9α-Fluor-16β-methylprednisolon (Betamethason)

Abb. 44.1. Cortison und seine partialsynthetischen Derivate

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44.4 Steroidhormone

969

Durch selektive Hydroxylierung und Dehydrierung sind Cortison, Cortisol und Prednison aus Progesteron zugänglich. Cortison und seine industriell nach Abb. 44.1 hergestellten Derivate wirken entzündungshemmend und werden zur Therapie von Rheuma, Arthritis, Allergien, Asthma und Hautentzündungen eingesetzt.

44.4.2

Sexualhormone (Pregnan-, Androstan- und Estran-Derivate)

Steroid-Sexualhormone umfassen die weiblichen Gestagene mit Pregnan- (C21), die Estrogene mit Estran- (C18) sowie die männlichen Androgene mit 5α-Androstan-Grundskelett (C19). Peptidhormone regulieren Biosynthese und Sekretion der Steroidhormone. Estradiol ist neben Estron und Estriol (Tab. 44.4) der wichtigste Vertreter der Estrogene (Follikelhormone). Besonderes Merkmal der Estrogene ist der benzoide Ring A mit phenolischer und daher sauerer Hydroxy-Gruppe an C-3 (Tab. 44.4). Tab. 44.4. Biologisch wirksame Steroide: Steroidhormone (Pregnan-, Androstan- und Estran-Derivate) Klasse Sterone (PregnanSkelett)

Ringverknüpfung

Projektionsformel

transtranstrans

18

O

H

Vorkommen

Funktion, Wirkung

Progesteron 4-Pregnen-3,20-dion

Gelbkörper, Placenta bei Schwangerschaft

Gestagen (Antagonist der Estrogene)

Cortison 17α,21-Dihydroxy-4pregnen-3,11,20-trion

Nebennierenrinde, Blut, Urin

Glykogenspeicherung, Blutzuckererhöhung, entzündungshemmend, antiallergisch, antirheumatisch

Androsteron 3α-Hydroxy-5αandrostan-17-on

Hoden, Urin

Androgen, männliches Sexualhormon

Testosteron 17β-Hydroxy4-androsten-3-on

Hoden, Urin

Androgen, männliches Sexualhormon

Estron 3-Hydroxy-1,3,5(10)estratrien-17-on

Ovarien, Urin

Estrogen, weibliches Sexualhormon

R = H : Estradiol 3,17β-Dihydroxy1,3,5(10)-estratrien

Ovarien, Urin

Estrogene, weibliche Sexualhormone

21 20

H

19

Trivialname und syst. Bezeichnung

H

O

O O

OH

OH

H H

H

O

Sterone (AndrostanSkelett)

transtranstrans

18

H

19

H HO

O

H

H

OH H H

H

O

Sterone (EstranSkelett)

transtrans-

18

O

H H

H

HO

OH H H

HO

R H

R = OH : Estriol 3,16α,17β-Trihydroxy1,3,5(10)-estratrien

Während der Schwangerschaft verhindern die Gestagene (Schwangerschaftshormone) den Eisprung. Wichtigstes Gestagen ist Progesteron. Progesteron selbst ist allerdings als Ovulationshem-

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970

44 Steroide

mer per os appliziert unwirksam. Oral wirksame Ovulationshemmer (hormonale Kontrazeptiva) sind meist Kombinationspräparate aus synthetisch modifizierten Estrogenen und Gestagenen, z. B. 17α-Ethinylestradiol und Norgestrel.

OH C C H H

A

H

OH

C

C

O

H

O H

H

D

H

H

H

H

17 α-Ethinylestradiol (chemisch modifiziertes Estrogen)

H

O

O

HO

H

Norgestrel (chemisch modifiziertes Gestagen)

19-Nortestosteron decanoat (Anabolicum)

Progesteron ist auch die biogenetische Vorstufe der männlichen Sexualhormone (Androgene) Androsteron und Testosteron (Tab. 44.4). Einige Ester des 19-Nortestosterons wie das Decanoat (Nandrolon) wirken als Anabolika. Diese fördern die Protein-Bildung zum Muskelaufbau und steigern die sportliche Leistungsfähigkeit ("Doping"), allerdings mit nachhaltigen Nebenwirkungen (Virilisierung der Frau, Störung der Spermatogenese des Mannes). Die Konzentration der Steroidhormone im Blut ist sehr gering, und die Halbwertszeiten im Organismus sind kurz. Man weist sie durch biologische Methoden, gaschromatographisch oder durch Radioimmunoassay im Serum und Urin nach, woraus die Steroide auch isoliert werden können. Zwecks renaler Ausscheidung über die Niere werden sie zu den wasserlöslichen Steroid-3glucuroniden und 3-Hydrogensulfaten (Steroid-Konjugate) metabolisiert. Auch in Insekten können Steroide zusammen mit dem Juvenilhormon eine Hormonwirkung in Form der Metamorphose entfalten. Als erstes Häutungshormon wurde das α-Ecdyson (Tab. 44.3, S. 967) aus dem Seidenspinner Bombyx mori aufgeklärt (BUTENANDT u. KARLSON, 1954). Insekten biosynthetisieren Steroide nicht de novo, sondern überführen mit der Nahrung aufgenommene Sterole enzymatisch in α-Ecdyson.

44.4.3

Steroid-Duftstoffe (Androst-16-en-Derivate)

(+)-5α-Androst-16-en-3-on gehört zu den wenigen Steroiden, die einen charakteristischen Geruch verströmen. Es wurde als Sexualpheromon im Fettgewebe und Speichel des Ebers identifiziert, erregt bei "heißen" Säuen die Duldungsstarre zur Kopulation, wird daher in der Schweinezucht zur Erleichterung der Besamung eingesetzt und stört mit seinem "Ebergeruch" mitunter den Genuß von gebratenem Schweinefleisch. Menschlicher Urin und Achselschweiß enthalten Spuren des Eberpheromons sowie des ähnlich riechenden Androsta-4,16-dien-3-ons.

H O

H

H 5α-Androst-16-en-3-on

H

H

O Androsta-4,16-dien-3-on

H HO

H

H

5α-Androst-16-en-3 α-ol

Die als Speisepilze begehrten, unterirdisch meist in Symbiose mit Eichen wachsenden Trüffel (Tuber melanosporum) biosynthetisieren das Reduktionsprodukt des Eberpheromons, (+)-5α-And-

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44.5 Herzglycoside

971

rost-16-en-3α-ol. Mit dessen moschusähnlichem Duft locken die Pilze Säue an, um von diesen ausgegraben und gefressen zu werden, damit sich ihre Sporen, unversehrt nach der Magen-DarmPassage, verbreiten können. Der Trüffel-Duftstoff läßt sich nicht nur im Speichel des Ebers, sondern auch (als Glucuronid) im menschlichen Urin nachweisen, wobei Männer deutlich mehr ausscheiden. Möglicherweise wirken die Steroid-Riechstoffe beim Menschen als Pheromone. Im Einklang mit der bekannten Enantioselektivität des Geruchsinns sind die synthetischen, unnatürlichen Enantiomeren der Steroid-Riechstoffe geruchlos.

44.5 Herzglycoside Einige herzaktive Steroid-Wirkstoffe wurden als Glycoside (Saponine) bzw. Aglyca (Sapogenine, Genine) aus Digitalis-Arten wie dem roten Fingerhut (Digitalis purpurea) bzw. aus StrophanthusArten oder Maiglöckchen (Convallaria) isoliert. Beispiele sind Digitoxigenin und Strophantidin (Tab. 44.5). Diese Aglyca gehören zur Untergruppe der 5β-Cardenolide C23 mit einfach ungesättigtem γ-Lacton-Ring an C-17; die gesättigten Lactone werden als 5β-Cardanolide bezeichnet. Zur Isolierung der als Phytopharmaka eingesetzten Inhaltsstoffe werden die Pflanzen mit Petrolether entfettet, anschließend mit 50 - 70 proz. Ethanol oder Essigester extrahiert und die Wirkstoffe durch Säulen-Chromatographie an SiO2 bzw. Al2O3 getrennt. Cardenolide wirken positiv inotrop, d. h. sie stärken die Kontraktionskraft des insuffizienten Herzmuskels. Die toxische Wirkung überwiegt bereits ab 1.5-facher Überdosierung. Bufadienolide (Tab. 44.5) sind C24-Steroide mit zweifach ungesättigtem δ-Lacton-Ring an C-17. Sie kommen teilweise verestert in Krötengift (lat. bufo = Kröte) und in den Rhizomen der Christrosen (Helleborus niger) vor. Cardenolide und Bufadienolide stammen biosynthetisch vom Pregnenolon und Progesteron ab. Tab. 44.5. Biologisch wirksame Steroide: Cardenolide und Bufadienolide Klasse Cardenolide

Ringverknüpfung

Trivialname (syst. Bezeichnung)

Projektionsformel

R1

R1 = CH3 : Digitoxigenin R2 = H

als 3-Glycosid in Digitalis purpurea

Cardenolide, Regulierung der Herztätigkeit

R1 = CH=O : Strophantidin R2 = OH

als 3-Glycosid in Strophanthus-Arten

R1 = CH3 , R2 = OCOCH3 : Bufotalin

Hautdrüsen von Kröten

R1 = CH=O, R2 = H : Hellebrigenin

Rhizom von Helleborus niger (Christrose)

H H

HO

Funktion, Wirkung

O

O

cistranscis

Vorkommen

OH

R2 O

Bufadienolide

O

R1

H H

HO

H

Hautabwehrsekret

R2 OH

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972

44 Steroide

44.6 Steroidsaponine Wie alle Saponine entfalten die als sekundäre Pflanzeninhaltststoffe vorkommenden Steroid-Saponine eine stark oberflächenaktive Wirkung. Sie destabilisieren, im Gegensatz zum Cholesterol, die Lipidschichten und zerstören die Membranen der roten Blutkörperchen (Hämolyse). Viele Saponine wirken antibiotisch, antimykotisch und insektizid. Saponin-haltige Pflanzenteile wurden als Waschmittel und zum Fischfang benutzt, weil Saponine "fischgiftig" (ichthyotoxisch) sind. Gemeinsames Strukturmerkmal der meisten C27-Steroid-Sapogenine ist eine mit C-16 und C-17 verbundene Spiroketal-Gruppe (Ringe E und F) sowie eine 3β-Hydroxy-Funktion, die eine Zukker-Kette bindet (Monodesmoside). Seltener als diese hexacyclischen Spirostane sind die pentacyclischen Furostane, die einen zusätzlichen Zucker-Rest binden können (Bisdesmoside). Diosgenin, das Sapogenin (Hydrolysat) des Saponins Dioscin aus mexikanischen DioscoreaArten, dient als Rohstoff zur Partialsynthese von Progesteron und anderen Steroid-Hormonen. Tigonin, das 5,6-Dihydro-Derivat des Diosgenins, ist ein Aglycon der Digitalis-Saponine. Das u. a. zu Steroid-Fällungen angewandte Saponin-Gemisch "Digitonin" aus den Samen des roten Fingerhuts Digitalis purpurea enthält etwa 40 % Digitonin. Digitonin ist ein stark schaumbildendes Pentasaccharid-Glycosid mit Digitogenin als Aglycon. Es ist im Gegensatz zu den Cardenoliden aus Digitalis nicht herzwirksam. Dioscin (Saponin, Glycosid)

HO CH3 HO

O

α-L-Rhamnopyranose

HO

E

OH

4

O HO

H O

β-D-Glucopyranose

A

2 1

α-L-Rhamnopyranose

O

OH OH

H

D

O

H

H

O

H

F

17

Hydrolyse

H

− 2 α-L-Rhamnose − β-D-Glucose 3

H

16

O

H

H

HO

O

Diosgenin (Sapogenin, Aglycon) Kurzschreibweise:

O H3 C HO

O

H

1

1−3

1−4

α-L-Rha−β-D −Glc −Diosgenin

O

H

2−1

α-L-Rha

H HO

O

H

HO

H

OH

H Digitogenin (Aglycon des Digitonins)

44.7 Steroidalkaloide Steroidalkaloide sind biogenetisch vom Cholesterol abstammende, sekundäre Inhaltsstoffe einiger Pflanzen und Abwehrstoffe einiger Fische und Reptilien mit Cholestan-(C27)- oder Pregnan-(C21)Grundskelett. Man unterscheidet die Aminosteroide mit Amino-Funktionen und die Azasteroide mit Stickstoff-Heterocyclen (Pyrrolidin, Piperidin, Indolizidin), welche die terpenoide Seitenkette an Ring D des Gonan-Grundskeletts enthalten. So ist Squalamin, die antibakteriell und antifungal wirkende Abwehrsubstanz im Magengewebe des Dornhais Squalus acanthias, ein Aminosterol, in welchem das biogene Amin Spermidin an die 3-Stellung des 5α-Cholestan-Skeletts bindet; es wird als Antibiotikum und Antimykoticum sowie zum Einsatz gegen HIV und Gehirntumoren untersucht. Holarrhimin aus Holarrhena-Arten ist ein

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44.7 Steroidalkaloide

973

weiteres Aminosteroid, exakt 3β,20-Diamino-5-pregnen, während das gegen Amöben wirksame Conessin aus derselben Pflanzenfamilie zugleich ein Amino- und Azasteroid der Pregnen-Reihe verkörpert. 22 18

1

H3N

N H

N H

3

13

H

19 10 5

H

7

20 17

OSO3 HO

24

H 3C

H 2N

N H

27

H H

H

OH

H

H H

H

H 2N

H

(H 3C)2N (−)-Holarrhimin

Squalamin

(−)-Conessin

Zu den Steroid-Heterocyclen mit 5β-Pregnan-Grundskelett gehört (−)-Batrachotoxin aus dem atemlähmenden, von den Indianern als Pfeilgift verwendeten Hautsekret des in den Küstenprovinzen Kolumbiens lebenden, grünen Frosches Phyllobates aurotaenia und einiger anderer Farbfrösche (Dendrobatidae). Mit (+)-Samandarin und Samanin in ihrem toxischen Hautdrüsensekret wehren sich die Salamander (Feuersalamander, Salamandra maculosa, und Alpensalamander, S. atra) gegen Bakterien, Pilze und Fraßfeinde. Samandarin enthält eine Aminoacetal-Brücke im 5βAndrostan-Grundskelett (C19). O

H HO

H

N

OR R = CH3

CH3

C

H 3C

H

HN

O

HO

H

H

O

(−) - Batrachotoxin

HN

H

H

CH3

CH3

OH

N

OH

O

(+) - Samandarin Samanin (ohne Aminoacetal-Brücke)

Indolizidin- und Piperidin-Ringe im Cholestan-Skelett treten als Glycoside in Kartoffeln und Tomaten (Nachtschattengewächse, Solanaceae) auf. (−)-Solanidin (Sapogenin, Aglycon) H

HO β-D-Glucopyranose

N

1

OH

H

H

β-D-Galactopyranose OH OH

O

H H

(−)-Solanin (Saponin, Glycosid)

OH

HO

H

2 1

H H

α-L-Rhamnopyranose

N H

1

O

H3C HO

H

(−)-Demissidin

H

Kurzschreibweise:

HO

OH

(−)-Solasodin

1−3

1−3

β-D-Glc−β-D−Gal−Solanidin 2−1

α-L-Rha

H

O H

H

N

H

H H

H

3

H

O

O OH

H

HO

O

3

H

N

H

O

HO H

H

H

N O H

H

H

H HO

H

H

H (−)-Tomatidin

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974

44 Steroide

Blätter sowie unreife Früchte der Tomate und Kartoffel enthalten z. B. das insektizid wirkende Solanin (Saponin, Glycosid), während das zugehörige Aglycon Solanidin (Sapogenin) in den Kartoffelknollen und Trieben vorkommt. Dessen Dihydro-Derivat Demissidin soll die Wildkartoffel vor dem Kartoffelkäfer als Fraßfeind schützen. Solasodin und sein Dihydroderivat Tomatidin sind spirocyclische Aglyca der Saponine in den Blättern und unreifen Früchten der Wildtomate Solanum marginatum, die zwecks Gewinnung des Solasodins als Alternativ-Edukt zur Partialsynthese von Steroidwirkstoffen kultiviert wird.

44.8 Exemplarische Steroidsynthese Viele natürliche Steroide wurden wegen ihrer Wirkungen durch Partial- oder Totalsynthesen hergestellt. Dabei war Estron als Edukt zur Herstellung von Hormonpräparaten und Ovulationshemmern ein attraktives Syntheseziel, auch zur Erprobung neuer Synthesemethoden.

44.8.1

Retrosynthetische Zerlegung des Estrons

Mit dem Ziel einer möglichst kurzen Synthese des Estronmethylethers 1 sticht bei einer retrosynthetischen Zerlegung der fett konturierte Sechsring C ins Auge, denn dieser schließt sich am besten durch eine [4+2]-Cycloaddition von Dien 4 und Cyclopentenon 5. Die Vorstufe 2 entspricht der Absicht, die Methyl-Gruppe 18 erst zum Schluß einzuführen (z. B. durch Metallierung α zur Carbonyl-Gruppe und Methylierung durch Iodmethan), um Regioisomere beim Ringschluß zu vermeiden. Vorstufe 2 resultiert aus der katalytischen Hydrierung des Cyclohexens 3, das im Schlüsselschritt der Synthese einer [4+2]-Cycloaddition des Diens 4 und des Cyclopentenons 5 entspringt. Dien 4 entsteht durch Dehydratisierung des Allylalkohols 6; dieser bildet sich durch partielle Hydrierung des Alkinols 7, das Produkt der Ethinylierung des kommerziellen 6-Methoxytetralons 8. 18

O

H

H

1

H

H

H

H 3CO

O

H

H H3CO

44.8.2

+

H H

2

H H 3CO

8

5 H 3CO

3

O

H3CO

O

O

4

OH

H 3CO

7

OH

H 3CO

6

Synthese des Estronmethylethers

Abb. 44.2 skizziert eine der retrosynthetischen Zerlegung (Kap. 44.8.1) in wesentlichen Schritten folgende Totalsynthese des racemischen Estronmethylethers 1 aus 6-Methoxytetralon 8, das in der ersten Stufe ethinyliert wird. Katalytische Hydrierung des Alkinols 7 mit gebremstem Katalysator ergibt den Allylalkohol 6. Erhitzen in Chinolin dehydratisiert zum 1,3-Dien 4. Cycloadditionsver-

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44.8

Exemplarische Steroidsynthese

975

suche mit Cyclopentenon 5 führen zu Produktgemischen. Das 1,3-Dien cycloaddiert jedoch pBenzochinon als Dienophil zum einheitlichen tetracyclischen Cyclohexen-1,4-dion 9. Nach Reduktion der elektronenarmen CC-Doppelbindung und Schutz einer Carbonyl-Funktion als Dimethylketal wird die in 10 ungeschützte Keto-Funktion durch WOLFF-KISHNER-Reduktion beseitigt und die geschützte Keto-Funktion wieder freigelegt. Die KNOEVENAGEL-Alkenylierung des resultierenden Monoketons 11 mit Furan-2-aldehyd führt zum Enon 12, das anschließend am aciden CH in α-Stellung zur Carbonyl-Funktion methyliert wird. Die Oxidation spaltet das methylierte Enon 13 zur tricyclischen Dicarbonsäure 14, die thermisch nach dem Prinzip der DIECKMANN-Kondensation zum racemischen Estronmethylether 1 cyclodehydratisiert und decarboxyliert. Die Racemattrennung gelingt nach Spaltung des Methylethers über diastereomere Ester mit (+)-Menthoxyacetylchlorid. H

HO

O

HO

a

H

b H 3CO

H 3CO

c H3CO

8

d H3CO

7

O

H H3CO

6

4

O

9 e

H

O

O H H

H

H

H

g

H H 3CO

H3CO OCH3

O

H

f

H H3CO

12

H H3CO

11

O

10

h

O

O

O H

H

H

i

H H 3CO

H H3CO

13

O OH

H

H

j

CO2H

H H3CO

14

H

1

O

a) Li , H C C H

b ) H 2 / Pd / C / BaSO4

c) Chinolin, Hitze

d)

e) 1. Zn / CH3CO2H ; 2. CH3OH / CH 3CO2H O

−

+

f) N2H4 , OH , Hitze, H3O

H , OH

g) O

−

h ) CH 3I / (CH3)2CO

−

i ) 1. H 2O2 / OH ; 2. H 2 / Pd / C

+

−

j ) PbCO3, 300°C ,C 6H 5NH 3 Cl

O

Abb. 44.2. Totalsynthese des racemischen Estronmethylethers

44.8 Exemplarische Steroidsynthese Bibliographie

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lizenzpflichtige Internet-Quellen Beilstein CrossFire Datenbanken Zugang mit der in vielen Universitätsnetzen bereitgestellten Software "MDL Crossfire Commander" http://www.info.crossfirecommander.com, http//www.info.crossfiredatabases.com Chemical Abstracts Datenbanken (CAS, täglich aktualisierte, bibliographische Einträge) Zugang mit der in vielen Universitätsnetzen bereitgestellten Software "SciFinder Scholar" http://www.cas.org RÖMPP Online, RÖMPP-Lexika aus fünf Fachgebieten der Chemie in deutscher Sprache http://www.roempp.com

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Sachregister

Sachregister

Sachregister A Abbruchreaktionen der Photohalogenierung 42

Abgangsgruppe (Nucleofug) 71, 198 Abgas-Entgiftung durch Katalysatoren 33

Abietan(e) 950 Abietinsäure 950 Abschirmung(s) (NMR) 501 feld 501, 503

Abscisinsäure 947 Absorption(s) 481 banden 481 koeffizient 481

Abwehrsekrete Frösche 843, 973 Kröten 845, 971 pflanzliche 435 Salamander 973

Acetaldehyd 93, 310 Synthese 239

Acetale 323, 863 Darstellung 316 Massenspektren 547

Acetamid 262 N,N-Dimethyl- 388 NMR, 1H- 509

Acetanhydrid 256 Trifluor- 256 zur PERKIN-Reaktion 250

Acetanilid 392 Acetat-Seide 891 Acetessigester aus Diketen 303 Darstellung 267 Enol-Gehalt 307 Hydrierung enantioselektive 290 Keto-Enol-Tautomerie 267 Natrium-Salz 305 Oxo-Enol-Tautomerie 306 Spaltung 306

Acetoacetyl-CoA 942 Acetolyse 198

Aceton 310 Dihydroxy- 860 dinitrophenylhydrazon, -2,4- 326 Enol-Gehalt 307 HOCK-Synthese 350 Pyrolyse 303 UV-Spektrum 481

Acetonitril 258 Acetonylaceton 310 Acetophenon 310 Acetylamino-, p- 392 Dihydroxy-, 2,4- 321 Herstellung 159 HydroxyoWasserstoffbrücke 349 p- 356

Acetylaceton 310 Enol-Gehalt 307, 503 Hexafluor- 632 NMR, 1H- 507 Keto-Enol-Tautomerie 344 Metallchelate 629 NMR, 1H- 503

Acetylacetonate 345 Acetyl-CoA Siehe AcetylCoenzym A Acetyl-Coenzym A 421, 942 Acetylen Siehe Ethin -dicarbonsäurediester 112 Heterocyclisierung 663

Acetylessigsäureethylester Siehe Acetessigester Acetylnaphthalen, 1- und 2- 179 Acetylsalicylsäure (ASS) 355 Acidität, CH-

Acridiniumgelb 740 Acridon(e) 695 Farbstoffe 748

Acrolein 310 3-Amino- 679 NMR, 1H- 528 Synthesereagenz 687 3-Ethoxy-2-methylNMR, 1H- und 13C- 536 Dimerisierung 639

Acrylamide zur Reaktiv-Färbung 730

Acrylnitril 94 aus Oxiran 239 NMR, 1H- 527 Poly- 782

Acrylsäure 242 Acylamino- 796 chlorid 256 ester 94

ACTH 828 Actinocin 832 Actinomycin(e) 741, 832 Acyclovir (Aciclovir) 910 AcylGruppe 159, 244 Schutzgruppe 816, 879

Acylcarbene 446, 449 Acylhalogenide 255 Acylharnstoffe Siehe Ureide Acylierung des Benzens 141, 159 des Naphtalens 178 primärer und sekundärer Amine 388 von Malonsäurediestern 305

des Cyclopentadiens 578 terminaler Alkine 91 Acidität, α-CHvon Carbonsäureestern 265 von Malonsäurestern 265 von Methyl-Gruppen 679, 706, 711, 718

Acylium-Ionen 159 Acylnitrene 379, 447 Acyloin(e)

Aconitsäure 842 Acridin(e) 695

Acylphenole, o- und p- 454

Heterocyclisierung 662 Kondensation 264 intramolekulare 115 Synthese 115, 642

Farbstoffe 740

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Sachregister

Adamantan 1-Chlor- 203 Synthese 118

AdamantoylSchutzgruppe 879

Additionen, elektrophile 187 an 1,3-Diene 1,2- und 1,4- 87, 188 an Alkene 64, 78 an Alkenylbenzene 147 an Alkine 93, 188

Additionen, nucleophile 266, 374 an benzokondensierte Sechsring-Heteroaromaten 708 an Carbonyl-Verbindungen 329, 334 an Pteridine 717

Additionen, oxidative 623 Additionen, radikalische 66, 88 an Alkenylbenzene 148

Adenin 895 pK-Werte 901 Synthese 714

Adenosin 895, 899 -diphosphat 896 Methyl-, 1-, 2- und 7- 906 -monophosphat 895 -triphosphat 572, 574, 899

Adipinsäure 242, 247 aus Cyclohexanon 247 -polyamide 766

Adjuvantien 932 ADP 896 Adrenalin 851 Aflatoxine 697 Präcarcinogene 916

Aglykon, Aglyka 875, 952 Aktivester 815 der Proteinbiosynthese 909 HOBt- 815

Aktivierungsenergie 43, 154, 160, 162 bei enantioselektiven Reaktionen 291 Senkung durch Katalyse 61

Aktivierungsenthalpie freie molare aus NMR-Daten 511

Alamethicin 832 Alanin 297, 786, 789 absolute Konfiguration 786 Racemattrennung 284, 797

Alaninol 847 Alanylvalin Dipeptid-Synthese 815

981

Aldarsäuren Siehe Arsäuren Aldehyde 308 Acetalisierung 323 Alkenylierung 60, 330 Alkinylierung 336 Alkylierung 329 aus Acetalen 315 aus Alkenen 315 aus Carbonsäurehalogeniden 260 aus Diolen 315 aus Halogenalkanen 619 aus α-Hydroxycarbonsäuren 300 aus α-Oxosäuren 304 Bildung von Iminen 325 Bisulfit-Addition 324 Darstellung 312 Disproportionierung 328 durch Formylierung 315 durch NEF-Reaktion 313 durch Oxidation 312 mit DMSO 424 durch Reduktion 314 Homologisierung 337, 397 Hydrate 311 Hydratisierung 322 Hydroxy-, αdurch Cyanhydrin-Synthese 334 NMR, 1H-Verschiebung 504 Nomenklatur 308 Oxidation 340 Photoadditionen 566 physikalische Eigenschaften 310 Reaktionen 322 Reduktion 328, 342

Aldehyd-Keton-Isomerisierung 448 Alditole Siehe Polyole Aldofuranosen 865 Aldohexosen 859 Konfiguration 861

Aldol-Kondensation 332 Aldol-Reaktion 331, 340, 961 gerichtete 333 MUKAIYAMA-Variante 602

Aldonsäuren Siehe Onsäuren Aldopyranosen 865 Aldopyranosylamine AMADORI-Umlagerung 878

Aldosen 858 Alizarin 746, 747 Alkaloide 842 Amid- und Lactam- 852 Aporphin- und Proaporphin- 849 Bisbenzylisochinolin- 848

Carbazol- 846 Carbolin-, β- 846 China- 850 Chinolin- 850 Chinolizidin-, Indolizidin-, Pyrrolizidin- 845 Cyclopeptid- 852 Definition 842 Diterpen- 950 Indol- 845 IsochinolinBenzyl- 847 Isolierung 842 Isoxazol- und Oxazol- 851 Morphinan- 849 Mutterkorn- 847 nicht heterocyclische 851 Phenylethylamin- 851 Phthalidisochinolin- 848 Piperidin-, Pyrrolidin- 843 Protoberberin- 848 Pyridin- 843 Steroid- 972 Strychnos- 846 Synthesen 856 Tropan- 843 Tryptamin- 845

Alkane 24 als Energieträger 37 aus Alkenen 34 aus Erdgas, Erdöl, Kohle 32 aus GRIGNARD-Verbindungen 36 aus Halogenalkanen 34 Cracking 85 durch KOLBE-Elektrolyse 36 Fluorierung 190 Formelschreibweise 24 Herstellung 34 homologe Reihe 24 industrielle Gewinnung 33 IUPAC-Nomenklatur 27 Konstitutionsisomere 26 Löslichkeit 30 Massenspektren 545 Molekülbau 30 n- und iso- 26 Trennung 30 Nitrierung 40 Photosulfochlorierung 40 physikalische Eigenschaften 29 Reaktionen 36 Schmelz- und Siedepunkte 29 Verbrennung 37 Verbrennungswärmen 37 verzweigte, Autoxidation 38 verzweigte, unverzweigte 26 WURTZ-Synthese 35

Alkanolate 221 Alkansäuren 240

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982

Alkansulfonsäurechloride 51 Herstellung 40

Alkene 53 Additionen 61 aus 1,2-Dihalogenalkanen 59 aus 1,2-Diolen 443 aus Alkanen 57 aus Alkinen 57 aus Alkoholen 58 aus Carbonyl-Verbindungen 60 aus Halogenalkanen 59 aus Sulfonen 426 aus Thioethern 419 Cycloaddition, [2+2]- 68 Darstellung 57 Dihalogen-, 1,2- 286 Dihydroxylierungen cis- und trans- 65 Dimerisierung 69 Dipolmomente 56 durch HOFMANN-Eliminierung 391 durch TSCHUGAJEFF-Reaktion 414 durch WITTIG-Alkenylierung 330 durch β-Eliminierungen 58 Halogenierung 63 homologe Reihe 53 Hydratisierung 64, 214 Hydrierwärmen 62 Hydroborierung 63, 215 Hydrohalogenierung 64 IR-Absorption 493, 494 Isomere (Z)- / (E)-, cis- / trans- 56 IUPAC-Nomenklatur 53 katalytische Hydrierung 34 Konfigurationsisomere 55 Beispiele 56 Konstitutionsisomere 53 Kopplungskonstanten, HH- 520 Metathese 69, 114, 636, 761 Molekülgeometrie 54 Molekülorbital-Modell 54 NMR, 1H-Verschiebung 504 Ozonolyse 66 PATERNO-BÜCHI-Reaktion 567, 639 Photohydrierung 571 Polymerisation 70 radikalische Addition 66 radikalische Substitution 67 Reaktionen 61 Schmelz- und Siedepunkte 56 substituierte durch HECK-Reaktion 68 Übergangsmetall-Komplexe 621

Alkensäuren 240

Sachregister

Alkenylallylether Oxa-COPE-Umlagerung 237

Alkenylbenzene 146 Reaktionen 147 Reduktion 142 ringsubstituierte Synthese 148 Synthese 146, 147

Alkenylether Herstellung 234

Alkenyl-Gruppen 54 Alkenylsilane 597 Alkine 89 aus Dihalogenalkanen 90 aus Tetrahalogenalkanen, 1,1,2,2- 91 cis-Hydrierung 57 Cyclotetramerisierung 95 Cyclotrimerisierung 95, 142 Eigenschaften 89 Halogenierung 92 homologe Reihe 89 Hydroborierung 92 Hydrocyanierung 94 Hydrohalogenierung 93 IR- und RAMAN-Spektren 498 IUPAC-Nomenklatur 89 Konstitutionsisomere 89 Molekülgeometrie 89 Naturstoffe 97 partielle Hydrierung 92 Reduktion 92 Synthesen 90 terminale als CH-Säuren 91 NMR, 1H-Verschiebung 504 oxidative Kupplung 97 oxidative Spaltung 97 Trimethylsilyl- 598 Übergangsmetall-Komplexe 622

Alkinole 94, 336, 974 Alkinsäuren 240 Herstellung 246

Alkinylbenzene Synthese 148

Alkinylide 91, 336 Alkinylierung von Carbonyl-Verbindungen 336, 974 von Halogenalkanen 91

Alkoholate 221 Alkohole 210 Acidität 354 als LEWIS-Basen 220 als Säuren 221 aus Alkenen 64, 214 aus Carbonyl-Verbindungen 217

aus GRIGNARD-Verbindungen 217 aus Halogenalkanen 218 aus Oxiranen (Epoxiden) 218 aus Trialkylboranen 216 Dehydratisierung 58, 225 Dehydratisierungstendenz 226 Dinitrobenzoate, 3,5- 223, 259 Enantiomere 273 Inversion 401 Identifizierung 437 IUPAC-Nomenklatur 210 Nitroso-, γ- 561 nucleophile Substitutionen 223 Oxidation 221 primäre aus Aldehyden 216 aus Carbonsäure-Derivaten 255 aus Carbonsäureestern 263 Oxidation 221, 247, 313 primäre, sekundäre, tertiäre 210 aus Aldehyden und Ketonen 329 aus Alkylmagnesiumhalogeniden 329 racemische Trennung 284 sekundäre aus Ketonen 217, 328 Oxidation 222, 318 Siedepunkte 212 tertiäre aus Carbonsäureestern 263 Veresterung 222 Wasserlöslichkeit 212 Wasserstoffbrücken 212

Alkoholintoxikation 214 alkoholische Gärung 214 Alkoxide 221 Alkylammonium-Salze 385 Alkylarylketone WILLGERODT- und WILLGERODTKINDLERReaktion 341

Alkylbenzene 138 aus Alkinen 142 aus Halogenbenzenen 142 Darstellung 142 Hydrierung 145 Kern-Substitution 143 Seitenketten-Oxidation 145 Seitenketten-Substitution 143 Synthesen 138 WURTZ-FITTIG-Synthese 153

Alkylbenzensulfonate lineare (LAS) 938

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Sachregister

Alkyl-Gruppen Beispiele 28 Nomenklatur 28 primäre, sekundäre, tertiäre 27

Alkylhalogenide Siehe Halogenalkane Alkylhydrogensulfate 64 Alkylhydroperoxide 38 Alkyliden-Komplexe (Carben-Komplexe) 69

Alkylierung C- 266, 305, 345 diastereospezifische 804 Nerschöpfende 389 O- 232 S- 417

Alkylierungsmittel 158 Alkyllithium-Verbindungen 614 Carboxylierung 616

Alkylmagnesiumhalogenide 34, 195, 316, 329 Carboxylierung 246 Komplexierung durch Ether 236 Reaktion mit Estern 263 zur Darst. von Alkoholen 217 zur Darst. von Thiolen 412

Alkyloxonium-Salze 221 Alkyl-Radikale relative Stabilität 49

Alkylsilane 597 Alkylsulfate n- und sekals Detergentien 938

Alkylsulfonate als Detergentien 938

Alkyl-Verschiebungen anionotrope 1,2- 75, 446 kationotrope 1,2- 452

Alkylzinkhalogenide 298 REFORMATSKY-Reaktion 617

Allen(e) Enantiomere 280 Synthese 86

Allicin 419 Allose 859 aus Glucose 882

Allosterie 839 Allylalkohol(e) 208, 974 enantioselektive Epoxidation 291

Allylbromide 189 Allylchlorid(e) 1-Chlor-2-propen Hydrolyse 208 Dimethyl-, α,α-

983

Solvolyse 208

Allyl-Gruppe 54, 419 Allylhalogenide 67, 186 Allyl-Kation 208 Allylphenol, o- 237, 457 Allylphenylether CLAISEN-Umlagerung 237, 457

Allyl-Radikale 67, 456, 471 mesomeriestabilisierte 189

Allylsilane SAKURAI-Reaktion 604

Allylvinylether Oxa-COPE-Umlagerung 457

Allyl-π-Komplexe 621 Aloe 749 Alterungsprozeß 916 Altrose 859 AMADORI-Umlagerung 878 Amanitin, α- 834 Amberlite 776 ambidente Reaktionen 299 Ameisen Alarmpheromone 603, 804

Ameisensäure 242 als Reduktionsmittel 378 Herstellung 244

Amide 244 Amid-Mesomerie 509, 655 transannulare 645

Amidrazon(e) 725 Amine 372 aus Alkenen 374 aus Ammoniak 372 aus Carbonsäureamiden 377 aus Carbonyl-Verbindungen 377 aus Halogenalkanen 372 aus Nitro-Verbindungen 375 aus Oxiranen 374 Basizität 370, 382 Substituenteneinflüsse 384 biogene 852 cyclische 634 Synthese 638 Darstellung 372 Di-, Tri-, Poly- 366 Diazotierung 385 durch Additionen 374 durch reduktive Aminierung 377 Enantiomere 369 Geruch 372 Inversion 369 Konstitutionsbestimmung 391 Molekülgeometrie 368 Molekülorbital-Modell 368 N-Alkylierung 389 N-Halogenierung 387 Nomenklatur 366

N-Oxide 386, 391 Phthaloyl- 373 physikalische Eigenschaften 370 Pikrate 385 primäre aus Nitrilen 376 aus Oximen 376 durch DELÉPINE-Reaktion 372 durch GABRIEL-Synthese 373 durch Reduktion 375 durch Umlagerungen 378 IR-Absorption 492 Phosgenierung 435 primäre und sekundäre N-Acylierung 388 primäre, sekundäre, tertiäre 366 durch reduktive Aminierung 377 Reaktionen 385 tertiäre N-Oxidation 386 Wasserstoffbrücken 370

Aminierung nucleophile 703

Amin-N-oxide 386 COPE-Eliminierung 391 Enantiomere 279, 370

Aminoacylasen. zur Racemattrennung 797

Aminoalkohole 803 Aminoalkylierung, βCH-acider Verbindungen 339

Aminoethanol aus Oxiran 239

Amino-Gruppe

(+)-M-Effekt 135

Aminoguanidin 441 Aminolipide 917 Aminolyse 198 Aminonaphtholrot 727 Aminoplaste 767 Aminosäuren 410 Abbaureaktionen 803 absolute Konfiguration 786 -Analyse 789 Dansyl- 791, 825 Derivate als chirale Auxiliare 804 Dinitrophenyl-, 2,4- 791, 825 Dissoziationsgleichgewichte 787 enantioselektive Synthese 290 essentielle 786 in Peptid-Alkaloiden 852 Komplexierung 800 mehrfunktionelle 789 N-Acylierung 802

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984

Aminosäuren N-Alkylierung und Arylierung 801 N-Trifluoracetyl- 791 n-butylester 792 physikalische Eigenschaften 789 Protein- 784 Racemattrennungen 284, 797 Reaktionen 799 Reduktion 803 ribosylester, -3´- 909 Schutzgruppen 816 Sequenz 805 Synthesen 792 enantioselektive 796 Trennung 789 Veresterung 800 Zwitterionen 788

Aminosteroide 972 Aminozucker 860, 877, 882, 884 Ammoniak Alkylierung 373 Molekülgeometrie 18

Ammonium-iodid Diethyldimethyl- 389

Ammonium-Ionen quartäre 389 Umlagerungen 453, 455, 1038

Ammonolyse 198 amorph 22 AMP Siehe Adenosinmonophosphat Amphetamine 851 amphi- 175 Ampholyte 784, 939 Amygdalin 888 Amylopektin Struktur 892

Amylose Struktur 892

Anabasin 843 Anabolika 970 Analgetika 240, 355, 850, 875 Analytik Aldehyde und Ketone 327 Amine 385 Aminosäuren 789 Carbonsäuren 260 Chromatographie 285, 792, 927 Fettsäuren 925, 927 Kohlenhydrate 886 Molekülspektroskopie 478 Nucleinsäuren 908 Photometrie 486 Polarimetrie 271 Polymere 768

Sachregister

Proteine 812

Androgene 969, 970 Androst-16-en(e) Duftstoffe 970

Androstan(e) 965 Androsteron 970 Angelicasäure 944 Angiotensine 831 Anilin(e) 367, 371

(+)-M-Effekt 135 Alkyl-, N- 625 aus Halogenaromaten 168, 373, 374 aus Nitrobenzen 376 Azo-Kupplung 407 Basizität 371 Brom-, p- 432 Desaminierung 151 Dialkyl-, N,N- 625 Diazotierung 402 Dimethyl-, N,N- 371 Azo-Kupplung 408 Nitrosierung 386 elektrophile Substitutionen 392 Ethoxy-2-nitro-, 41H-NMR 525 Fluor-, m- 376 Mesomerie und Basizität 383 Methyl-, N- 371 Methyl-N-nitroso-, N- 386 Nitrierung 161 Nitro-, o-, m-, p- 161, 392 Nitroso-, p- 455 zur Chinolin-Synthese 693

Anilinium-Salze 385 Anionen-Aktivierung 645 Anionenaustauscher 776 Anionotropie 75, 446 Anisol 232 m-Amino- 174

Anisotropieeffekte (NMR) 504 Annulen(e) 126 [10]- 588 1,6-Methano- 588 überbrückte 588 [14]Dihydrotetraaza- 631 Pyren-und Anthracen-Typ 589 überbrückte 589 [16]Tetrabenzotetraaza- 631 [18]- 591 Diaza- 750 NMR, 1H-Verschiebung 505 Polyaza- 750 [n]- 587

Aza[10]-, überbrückte 722 Aza[17]- 721 heteroüberbrückte 592 on-Dianionen 577 Oxa[17]- 721 Anomere, α- und β- 865

anomerer Effekt 868 Anomerisierungen 865, 876 Ansa-Verbindungen 233 Antamanid 835 antarafacial 466, 471 Anthanthron 748 Anthocyanidine 698, 735 Anthracen 126, 175 Benzo[b]- 175 Brom-, 9- 181 Cycloadditionen, [4+2]- 182 Diphenyl-,9,10- 574 -epidioxide 570 Photodimerisierung 568 Reaktionen 180

Anthrachinon(e), 9,10- 181, 361 Amino- 746 Farbstoffe 742 Lichtabsorption 742 Synthesen 744 natürlicher Herkunft 749 Polyhydroxy- 746 substituierte Synthesen 746 Synthese 182, 363, 744

Anthracycline 749 Anthranilsäure 376 Antiaromatizität 594 Antibiotika 851, 972 Peptid- 832

Anticodon(s) 908 Antiklopfmittel 33, 610 anti-MARKOWNIKOW-Produkte 187 Antioxidantien 38, 925, 956 Apamin 835 Äpfelsäure 293, 842 Äpfelsäure, L-(−)- 283 Apiose 885 äquatoriale Substituenten am Cyclohexan 104

Äquivalenz chemische und magnetische 522

Arabinose 859 Homologisierung 871

Arachidonsäure 921 Arachinsäure 920 Aramide 781

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Sachregister

ARBUZOV-MICHAELISReaktion 331

Arecolin 843 Arenamine Siehe Aniline Arencarbonsäuren 240 Arene 128 aus Alkanen 130 aus Erdöl 129 aus Steinkohlenteer 129 Lichtabsorption 484 polycyclische 126, 175 Sulfochlorierung 430

Arenoxide 130, 182 Arginin 786 Arine Abfangreaktionen 173 Zwischenstufen 172, 560

Arin-Mechanismus nucleophiler Substitutionen 172, 174, 351

ARNDT-EISTERT-Homologisierung der Carbonsäuren 249, 399

Aromadendran(e) 949 Aromastoffe Hopfen 948 Pfefferminz 945

Aromaten Aza- 646 benzoide 126, 128 Nomenklatur 128 Umlagerungen 454 Hetero- 127, 646 kondensierte 126, 175 aus Erdöl 178 aus Steinkohlenteer 178 carcinogene 178 Reaktionen 178 nicht benzoide 126, 575 Verschiebungen 1H- und 13C- 585 polycyclische 126

Aromatisierung Photo- 569

Aromatizität 122, 575 Aromatizitätskriterien 126 NMR, 1H- 505

Aroxyl-Radikale 357 ARRHENIUS-Gleichung 46 Arsäuren 873, 874, 881 Lactone 874

Artabsin 948 Arylazide aus Aryldiazonium-Salzen 405

Arylazo-Gruppe 402 Arylcyanide 432

985

Aryldiazonium-Halogenide Mercurierung 403 SANDMEYER-Reaktion 402

Aryldiazonium-Ionen als Elektrophile 406 Mesomerie 402

Aryldiazonium-Salze Azo-Kupplung 406, 725 durch Diazotierung 402 ionische Spaltung 404 radikalische Spaltung 402 Reduktion 405 Verkochung 404

Arylendiamine 367 Arylhalogenide 185 Aminierung 373 Eigenschaften 149

Arylhydrazine aus Aryldiazonium-Salzen 406

Aryl-Kationen 404 Arylmagnesiumhalogenide 153 Arylmethyl-Radikale 145 Aryl-Radikale 404 Arylsilane 597 Ascaridol Darstellung 570

Ascorbinsäure 885 Synthese 886

Asparagin 786 -säure 786

Aspartam 828 Asphalt 33 Aspirin (ASS) 355 Astaxanthin 955 Asteran 118 Astraphloxin 732, 733 Astrazonrot 732 asymmetrische C-Atome 271 in Polymeren 771

asymmetrische Heteroatome 279 ataktisch 770 ätherische Öle Siehe etherische Öle Atomabstände 8, 529 Atomorbitale 2 Besetzung 4 entartete 4 Hybridisierung 9 Überlappung 5

ATP 572, 899, 943 Atropin 844 Atropisomerie 281 Aufenthaltswahrscheinlichkeit des Elektrons 2

Aufheller, optische 726 Aufspaltungsregeln (NMR) 515 Auramin T 738 Aureomycin 749 Autoxidation verzweigter Alkane 38 von Ethern 236

Auxiliare chirale 291, 804, 857

Auxochrome 482, 724 Verteilungssatz der 743

Axerophthen 949 axiale Substituenten am Cyclohexan 104

Azaferrocen 672 Azasteroide 972 Azelainsäure 242 Azepan(e) 636 Azepin(e) Darstellung 719 Tetrahydro-7H- 640

Azet Tri-t-butyl- 640

Azetan(e) 636 Azide 410 Cycloadditionen 1,3-dipolare 663

Azidoameisensäureester Siehe Azidokohlensäureester Azidokohlensäureester 442 Azine 326, 646 Mesomerie 658

Aziran(e) 370, 375, 636, 639 Reaktionen 641 Synthese 638

Aziridin Siehe Aziran Azirine 451 1H- und 2H- 718

Azlactone 794 Azoalkane als Radikal-Vorstufen 400 Synthese 400

Azo-Aromaten (Azo-Arene) 406

Azobenzen Amino-, p- 408 Dialkylamino-4´-nitro-, 4-N,N727 Dimethylamino-, 4-N,N- 724 4´-nitro- 724 4´-sulfonsäure 408 Herstellung 410 Isomere cis- und trans- 406

Azobisisobutyronitril 400 Radikalstarter 756

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986

Azocin(e) 722 Azodicarbonsäurediester Siehe Diethylazodicarboxylat Azo-Farbstoffe 406 chelatbildende 728 Entwicklungs- 728 Tautomerie 725

Azo-Gruppe 406 Azo-Kupplung 406, 725 nucleophile Kupplungsreagenzien 727 oxidative 725

Azole 646 1,2Synthese 668 1,3Synthese 669 durch 1,3-dipolare Cycloaddition 663

Azomethine 325 Azonin 721 Azoxybenzene WALLACH-Umlagerung 456

Azulen(e) 585 Isomerisierung 587 natürlicher Herkunft 593, 948 NMR, 13C- 586 Reaktionen 587 Synthese 586

B Backprozeß 392 BAEYER-VILLIGER-Oxidation 341, 452 Bakelite 358, 766 Baldrian 921, 948 Balsame 941 BALZ-SCHIEMANN-Reaktion 152, 405 BAMFORD-STEVENS-Reaktion 343 Bananen-Bindung des Cyclopropans 100

BARAKAT-Dehydrierung 270, 318 Barbiturate 439 Barbitursäure 690 Tautomere 439

BARTON-Reaktion 561 Basen 23 Basenpaare, Basenpaarung in Nucleinsäuren 901

Basenstapelung in Nucleinsäuren 904

Basenstärke 76 Basentripletts 908 Basketan 118

Sachregister

bathochrom 483 Batrachotoxin, (−)- 973 Baumwolle 890 Färbung 729, 748

BAYLIS-HILLMANHydroxyalkylierung 339 BECKMANN-Umlagerung 380, 451 BEILSTEIN-Probe 194 Benzaldehyd 310 Amino-, 2- 403 Benzoin- und STETTER-Reaktion 335 cyanhydrin 889 Cyano-, 4- 313 Hydroxyo-, m-, p- 347 Hydroxy-5-methyl-, 2- 317 industr. Synthese 318 Methoxy-, 4- 316 Nitro-, 2- 313 Nitro-, 3NMR, 1H- 522 -semicarbazon 326 Thiocyanato-, 2- 403

Benzamide 259 Benzanthron -Farbstoffe 748

Benzaurin 738 Benzen Allyl- 226 Di-π-Methan-Umlagerung 563 Arsa- 688 aus Ethin 95 aus n-Hexan 129 Bisma- 688 Bromierung, Chlorierung 157 Butyl-, n- 342 -Derivate nucleophile Substitutionen 167 Dinitro-, m- 137 Eigenschaften 130 elektrophile Substitution 154 Ethinyl- 148 Fluorierung 158 FRIEDEL-CRAFTSAlkylierungen 139 Hexastyryl- 624 Hydrierwärme 121 Iodierung 158 mesomere Grenzformeln 122 Mesomerieenergie 122 Molekülgeometrie 119 Molekülmodelle 119 Molekülorbital-Modell 120, 123 Monohalogen- 150

Nitrierung 155 NMR, 1H-Verschiebung 505 oxid 719 Phospha- 688 Photocycloaddition 568 Stiba- 688 Sulfonierung 156 -sulfonsäure 157 Toxizität 130 Trimethylsilyl- 597

Benzene AlkylHalogen-, o-, m-, pDarstellung 151 Massenspektren 548 Kopplungskonstanten, HH- 520 mehrfach substituierte Darstellung 167 n-Alkylzur Synthese von Detergentien 937 substituierte Dipolmomente 131 durch BERGMAN-Cyclisierung 95 durch elektrophile Substitution 130 IR-Spektren 494 Lichtabsorption 482 NMR-Spektren, 1H- 520, 525 Nomenklatur 128 RAMAN-Spektren 498 Unterscheidung durch IR 494

Benzensulfinsäure 427 Benzensulfonate n-AlkylDetergentien 938

Benzensulfonsäure 2,3,4,5-Tetramethyl- 454 -chlorid, Triisopropyl- 912

Benzhydrole 570 Benzidine 455 Benzidin-Umlagerung 382, 455 Benzil 310, 335 Dimethoxy-, 4,4´NMR, 1H- 522

Benzil-BenzilsäureUmlagerung 449

Benzimidazol(e) Synthese 669

Benzin, Kfz- 33 Benzo[a]pyren 175, 178 Präcarcinogen 182, 916

Benzo[b]furan(e) Siehe Cumaron(e) Benzo[b]pyrrol(e) Siehe Indol(e)

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Sachregister

Benzo[b]thiophen(e) Siehe Thionaphthen(e) Benzochinon o- und p- 361 Herstellung 362 pDichlor-5,6-dicyano-, 2,3752 -dioxim 364 Tetrachlor- 752

Benzodiazepine 720 Benzodiazine elektrophile Substitutionen 710

Benzoesäure(n) 145, 240, 242, 844 amide 259 azid 260 Chlor-, 4- 247 Chlorperoxy-, m- 235 durch Oxidation 247 Hydroxy-, 2- und 4- 253 Nitrierung 166 Nitro-, 2- und 4- 253 Trihydroxy-, 3,4,5- Siehe Gallussäure

Benzoin 335 -Reaktion 335

Benzol Siehe Benzen Benzonitril 2,4,6-Trimethyl- 257

Benzophenanthren, 3,4- 175 Benzophenon(e) 261, 310 als Photosensibilisator 559 Brom-, 4Massenspektrum 552 Photoreduktion 570

Benzopyrylium-Salze Siehe Flavylium-Salze Benzothiazol(e) 669, 703 2-Methyl- 733

Benzotriazol(e) 669 1-HydroxyAktivester 815

Benzoxazol(e) 669 Benzoylchlorid 256, 259 3,5-Dinitro- 259

Benzylalkohol 167, 213 4-Hydroxy- 217 aus Benzylbromid 218

Benzylamin 2-Methyl- 376 N,N-Dialkyl- 456 N,N-Dimethyl- 378

Benzylbromid Siehe Bromtoluen, αBenzylether 238

987

Benzylhalogenide 186 BenzylidenSchutzgruppe für OH 879

Benzylisochinolin(e) Alkaloide Biosynthese 853 Synthese 857

Benzyl-Kation im Massenspektrum 548 Mesomerie 147

Benzyl-Radikal Mesomerie 144 Molekülorbital-Modell 144

Berberin 848 Bergamottöl 948 BERGIUS-Verfahren 32 BERGMAN-Cyclisierung 95 Bernsteinsäure 242 anhydrid 256 (R,S)-Allyl- 270 imid Siehe Succinimid

Betaine 801 Betulaprenole 957 Biacetyl (Butandion) 310 Biaryle durch GOMBERG-BACHMANNReaktion 403 durch STILLE- und SUZUKIKupplung 197 durch ULLMANN-Reaktion 153

Bicyclen 98 Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion Dialkyl-, 1,9- 332

Bicyclo[4.4.0]decan Siehe Decalin Bicyclo[5.3.0]decan 113 Bicycloalkanole 211 Bienengift 835, 929 Bienenhonig 888 Bienenwachs 928 Biere 214 BINAP 959 Enantiomere und Komplexe 290

BINDSCHEDLERs Grün 738 Bindungen CCNachweis durch NMR 535 CC-Doppel- 12 CC-Dreifach- 14 CC-Einfach- 12 CH- 12 Nachweis durch NMR 534 π- 13, 15, 54 cyclisch konjugierte 120 delokalisierte 120 σ- 11, 12

Bindungsenergie Messung 8

Bindungslänge Messung 8

Bindungswinkel Messung 8

BINOL Enantiomere 281

Bio-Diesel 924 Biolumineszenz 574, 836 Biomembran 936 Biopolymere 890 Biotin, (+)- 634 Biphenyl(e) -carbonsäure, 2- 174 Dinitro-, 2,2´- 153 Enantiomere 281 Methoxy-, 3- 197

Biphenylen 560 Bipyridin, 2,2´- 686 Chelatligand 632, 700

BIRCH-Reduktion 112, 180, 588 Bisabolan(e) 947 Bisabolol 948 BISCHLER-NAPIERALSKI-Synthese der Isochinoline 694, 857

Bisdesmoside 972 Bislactimether 796 Bisulfit-Addukte der Aldehyde 324

Bis-π-allyl-nickel 621 Bitropyl 583 Bitterstoffe 941 BLANC-Chlormethylierung 131 Blausäure aus Amygdalin 889

Bleitetraacetat 227 zur Glycol-Spaltung 883

Blitzlicht-Photolyse 560 Blütenfarbstoffe 735, 955 Boc-Anhydrid 803 Boc-Schutzgruppe 816 Boldin 849 Bombykol 625 Boot-Konformer des Cyclohexans 102

Bornan Siehe Camphan Borneol 960 Borneol, endo-, exoEnantiomere 946

Boronsäure(n) 197 ester 880 Phenyl- 880

Bortrifluorid-etherat 235 BÖSEKEN-Reaktion 886

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988

Boswellinsäuren 953 Bradykinine 831 BREDERECK-GOMPPER-Synthese der Pyrimidine 690

BREDERECK-Synthese der Imidazole 662

BREDTsche Regel 74, 644 Breitbandentkopplung Protonen- (NMR) 531

Brenzcatechin 347 Brenzschleimsäure Siehe Furan-2-carbonsäure Brenztraubensäure 293, 302 Briefumschlag-Konformer des Cyclopentans 102

Bromalkane Darstellung 193

Brombenzen Aminierung 172 elektrophile Substitutionen 165

Bromcyan-Abbau von Peptiden 825

Bromcyclohexen, 3Darstellung 189

Bromdesulfonierung 432 Bromethan 64 Bromethen 188 Bromfluorbenzen, 2Dehydrobenzen-Vorstufe 181

Bromierung des Benzens 157 des Naphthalens 178 in Allyl-Stellung 189

Brommethan 201 Bromnaphthalen, α- 179 Bromonium-Ion 63, 81 Brompropan 1 und 2- 66

Bromsuccinimid, Nzur Bromierung 189 Bromtoluen, αSynthese 189

Brosylate 198, 204 Brucin 282, 846 BUCHERER-Reaktion 352, 360 BUCHERER-Synthese der Aminosäuren 793

BUCHWALD-HARTWIG-Reaktion 373, 625 Bufadienolide 971 Bufotenin 845 methylether 857

Bulbocodin 849 Bullvalen 118, 457 Darstellung 569

Sachregister

BUNTE-Salze 412 Butadien, 1,3Addition, 1,2- und 1,4- 87 aus Acetaldehyd 332 aus Ethin 86 Bindungsdaten 82 chirales 292 Cycloaddition, [4+2]- 88 Cyclooligomerisierungen 623 Elektrocyclisierung 558 Elektronenzustände 459 Konformere s-cis- und s-trans- 84 mesomere Grenzformeln 83 Mesomerie 83 Methoxy-, 1trimethylsilyloxy-, 3- 599 Methyl-, 2- 86 Molekülorbital-Modell 82, 459 Photoreaktionen 559 UV-Absorption 484

Butadiin Diphenyl- 149

Butan 2-Amino- 376 2-Brom-2-methyl- 202 2-Chlor-2-methyl- 192 2-MethylTerpen-Untereinheit 940 Konstitutionsisomere 26 n- 24 Konformere 32 n- und isoMolekülmodelle 26

Butan-2,3-diol 2,3-DimethylDarstellung 220 Pinakol-Umlagerung 228

Butanal 310 (2S)-2-MethylCyanhydrin-Reaktion 334

Butandial 310 Synthese 315

Butandiol, 1,3- 65 Butandion (2,3-) 310 dioxim Metallchelate 629, 632 UV-Spektrum 480

Butanol 1- 213 3-Methyl- 218 2- 213 2-Methyl- 213 3,3-Dimethyl- 75 3-BromKonfigurationsisomere 276 3-Methyl-2-phenyl- 218

Enantiomere 271, 272, 273, 289 t- Siehe Propanol, 2-Methyl-2-

Butanon 310 1-Phenyl-2- 320 3,3-Dimethyl-2- 228

Butansäureethylester, 4-OxoSiehe Acetessigester Butanthiol, 1- 412 Buten 1- 226 3-Brom- 189 1- und 2- 53, 73, 86, 391 22,3-Dimethyl- 75 2-Methyl- 76 cis- und trans- 57, 62

Buten-1-ol, 2- 213 Buten-2-ol, 2-Methyl-3- 944 Buten-2-on, 3- 310 Butenal, (E)-2- 310 Butenolide aus γ-Oxosäuren 304 Butin, 1- und 2- 89 Butterfly-Mechanismus 235 Buttersäure 242 Brom-, β- 296 Chlorα-,β-, γ- 253 Chlor-, γ- 294 Methyl-, α- 247

Butylalkohol Siehe Butanol, 1Butylalkohol, t- Siehe Propanol, 2-Methyl-2Butylazidocarbonat, t- 442 Butylbenzen n- 141 t- 139

Butylbromid, t- Siehe Butan:2Brom-2-methylButylether, tHerstellung 234

Butylhalogenide, t- 186 Butylhydrazinocarbonat, t- 442 Butylhydroperoxid, tSynthese 38

Butyl-n-propylether, n- 234 Butylphenylcarbonat, t- 436 Butylphenylether, t- 171 Butyraldehyd 310 Butyrolactam, γ- 257, 302 Butyrolacton, γ- 255, 301 Butyrophenon 141

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Sachregister

C CAHN-INGOLD-PRELOGKonvention 272, 286 Calciumcyclamat Herstellung 432

CALVIN-Cyclus Photosynthese 572

Camphan(e) 941, 946 Camphen 960 Campher Enantiomere 946 sulfonsäure, -10- 960

Campher-10-sulfonsäure, (+)283 Canadin 848 Cannabinoide 947 Cannabinol HexahydroSynthese 960 Tetrahydro- 947

Cannabisativin 852 CANNIZZARO-Disproportionierung 329 Caprolactam, ε- 380, 561, 640, 765, 801 Capronaldehyd 310 Capronsäure 241, 242 Caprylsäure 242 Capsanthin 955 Capsarubin 955 Carbamidsäure 436 -hydrazide 441 N-Alkyl- 379

Carbamidsäureester Siehe Urethan(e) Carbanionen 16, 173, 238, 265, 324 mesomeriestabilisierte 169, 599

Carbazol(e) Alkaloide 846 durch Photodehydrocyclisierung 565 partiell hydrierte 571 Synthese 669

Carben(e) Cycloadditionen [2+1]- 194, 395, 677 Dichlor- 194 Singulett- und Triplett- 17 Vorstufen 51, 108

Carben-Einschiebungen 395 Carbenium-Immonium-Ionen 339 Carbenium-Ionen 16, 58, 65, 228, 288, 350, 446

989

aus Alkoholen 223 bei SN1-Reaktionen 202 mesomeriestabilisierte 87, 147, 208, 680 Molekülorbital-Modell 72 nichtklassische 16, 960 relative Stabilität 72, 79, 203, 224

Carben-Komplexe (Alkyliden-Komplexe) 69 ÜbergangsmetallFISCHER-Typ 626 SCHROCK-Typ 626

Carbide Hydrolyse 90

Carbin-Komplexe Übergangsmetall- 627

Carbinole 211 Carbodiimide 815, 911 Darstellung 445 zur Phosphorylierung 910

Carbokationen 16, 140 Carbolin, βAlkaloide 846 Synthese 625

Carbonium-Ionen 16, 960 Carbonsäureamide 244, 257, 388 aus Carbonsäureestern 262 aus Carbonsäurehalogeniden 259 durch WILLGERODT-Reaktion 341 HOFMANN-Abbau 378 Reduktion 314

Carbonsäureanhydride 244 cyclische 256, 268 gemischte 256

Carbonsäureazide 244 aus Carbonsäurehalogeniden 260 CURTIUS-Abbau 379

Carbonsäure-Derivate 244 Hydrolyse 248 Reduktion 255

Carbonsäureester 222, 244, 396 Acidität, α-CH- 265 Acyloin-Kondensation 264 Ammonolyse, Aminolyse 262 aus Carbonsäurehalogeniden 259 durch BAEYER-VILLIGEROxidation 341 durch MITSUNOBU-Reaktion 401 Halogen-, ω- 296 Reduktion 263 Thiierung 422 ungesättigte α,β- 300

Verseifung 261

Carbonsäurehalogenide 244, 256 Alkoholyse 259 Ammonolyse, Aminolyse 259 Hydrazinolyse 260 Hydrolyse 258 nucleophile Substitutionen 258 ROSENMUND-Reduktion 260, 314 zur FRIEDEL-CRAFTS-Acylierung 261

Carbonsäurehydrazide 244 aus Carbonsäurehalogeniden 260

Carbonsäuren Acidität 251 Substituenteneinflüsse 252 Aciditätskonstanten 251, 253 Allylester 603 Amino-, 2- 297 Amino-, γ- und δLactambildung 257 aus Carbonsäure-Derivaten 248 aus Carbonsäurehalogeniden 258 aus GRIGNARD-Verbindungen 246 aus Malonsäurediestern 249 aus Nitrilen 248 aus primären Alkoholen 221, 247 Cyano-, 2- 297 Darstellung 244 Decarboxylierung 257 durch Carbonylierung 244 durch Carboxylierung 246 durch Oxidation 247 Geruch 243 Halogen-, α-, β-, γ- 296 Halogenierung 256 Homologisierung 248 Hydroxy-, 2- 297, 298 Hydroxy-, αdurch Cyanhydrin-Synthese 334 Hydroxy-, α-, β-, γ- 299 Hydroxy-, γ- und δLactonbildung 255 Mono- und Di- 240 natürliche Herkunft 240 NMR, 1H- 502 Nomenklatur 240 Peroxy- 65 physikalische Eigenschaften 243 Reaktionen 254 Reduktion 255 Salze Nomenklatur 251 SCHMIDT-Reaktion 379

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Carbonsäuren substituierte 293 α- 297 Substitution am α-C 295 Synthesen 145 ungesättigte α,β- 297, 300 durch KNOEVENAGELAlkenylierung 250 γ,δ- 251, 603 Veresterung 254 Wasserstoffbrücken-Dimere 243

Carbonsäurethioamide 342 Carbonyl-Alkenylierungen 330 PO-aktivierte 331 zur Monosaccharid-Synthese 872

Carbonyl-En-Reaktion 477, 959 Carbonyl-Farbstoffe 742 anellierte 748 natürliche 749

Carbonyl-Gruppe 308 Bindungsdaten 309 Mesomerie 309, 321 Molekülorbital-Modell 309 Prochiralität 286 Reaktivität 321 Schutz 324, 641 Umpolung 324

Carbonylierung 244 Carbonyl-Umpolung 324, 335, 642 Carbonyl-Verbindungen 308, 550 Alkenylierungen 60, 330, 338 durch BARTON-Reaktion 561 durch Glykolspaltung 227 durch Ozonolyse 66 Enolisierung 307 Massenspektren 550 PETERSON-Alkenylierung 605 reduktive Kupplung 60 ungesättigte, γ,δ- 457

Carboxamide Siehe Carbonsäureamide Carboxy-Gruppe 240 Bindungsdaten 243 Mesomerie 243 Molekülmodelle 243 Molekülorbital-Modell 243 Schutz 816

Carboxylat(e) 251 Anion Bindungsdaten 252 Mesomerie 252

Carboxylierung 246, 616 Carboxypeptidasen 824

Sachregister

Carcinogene 182, 916 Cardenolide, 5β- 971 Caroten (Carotin) α- 955 β-, β,β- 955 Lichtabsorption 484 Synthese 963 β,ψ- 955 ψ,ψ- 955

Carotenoide (Carotinoide) Vitamin A-Vorstufen 955

CARROLL-Reaktion 957, 962 Carvacrol 945 Catapinanden, Catapinate 645 Catechin Siehe Catechol Catechol 735 CD Siehe Circulardichroismus Cellithonscharlach 727 Cellobiose 887 Cellophan 891 Cellulose Acetyl- 891 DEAE- und CM- 891 Struktur 890 technische Gewinnung 890 -trinitrat 891 -xanthogenat 891

Cephalosporine 832 Ceramid 929 Cerebronsäure 922 Cerebroside 930 Channa 843 Charge-Transfer-Komplexe 154, 363 Chelat-Effekt 630 Chelat-Liganden makromolekulare 778 mehrzähnige 629, 630 Beispiele 632 N4- 631, 750

cheletrope Reaktionen 88, 109, 426 chemische Verschiebung NMR 501 13C- 536 1H- 504 Messung, Standard 501 Skala, δ- 501 Struktureinflüsse 504, 536

Chemolumineszenz (Chemilumineszenz) 573 sensibilisierte 574

Chemotaxonomie der Pflanzen 842

Chenodeoxycholsäure 966

Chinacridon 748 Chinarinde 850 Chinasäure 842 Chinazolin(e) Synthesen 696

Chinhydron 363 Chinin 282, 850 Chinizarin 746 Chinodimethen 711 Chinolin(e) Alkaloide 850 Alkyl-, 2- 325 Basizität 708 elektrophile Substitutionen 710 FRIEDLÄNDER-Synthese 694 Hydrierung 708 Methyl-, 2- und 4- 733 N-Oxide 710 nucelophile Substitutionen 709 nucleophile Additionen 708 SKRAUP-Synthese 693 Synthesen 693 Tetrahydro- 708

Chinolizidin(e) 712 Alkaloide 845

Chinolizin(e) 9aH- 713

Chinolizinium-Ionen und Salze Dehydro- 712 Ringöffnung 716 Synthese 713

Chinolperoxide 357 Chinomethid, o- 960 Chinone 356 Additionen 364 als Dienophile 364 als Oxidationsmittel 752 aus Anilinen 362 aus Arenen 180, 362 aus Phenolen 361 Carbonyl-Reaktionen 364 Cycloadditionen 364 Diimine 740 durch FRIEDEL-CRAFTSAcylierung 363 durch Oxidation 361 HOOKER-Oxidation 365 natürlicher Herkunft 749 Nomenklatur 360 Photoadditionen 566 Reaktionen 363 Reduktion 363 Terphenyl- 749 zur Photodehydrierung 569

Chinonimin-Farbstoffe 739 Chinoxalin(e) 697 2,3-Dimethyl- 711

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Sachregister

Chinucliden 644 Chinuclidin 205, 850 chirale Hilfsreagenzien 291 Chiralität 271 axiale 280, 593 Detektion durch NMR 509 planare 281

chirogene Reaktionen 289 Chitin 893 Chitosan 893 Chloralhydrat 311 Chloralkane Herstellung 40 langkettige 937

Chlorameisensäureester Siehe Kohlensäureesterchloride Chloramphenicol 851 Chloranil 752 Chloranilin, o-, m-, p- 371 Chloranisol o- und m-, Aminierung 173

Chlorbenzen 149, 157, 171 (+)-M-Effekt 134 3-Fluor- 405 Hydrolyse 350 Nitroo- und p- 152 o-, m-, p- 162

Chlorethan 149 Chlorethen 149 Herstellung 93, 188 Polymerisation 70

Chlorethin 149 Chlorierung des Benzens 157

Chlorin 754 Chlorkohlenwasserstoffe (CKWs) 39 Chlormethylierung elektrophile 131, 780

Chloroform Siehe Trichlormethan Chlorophyll a und b 754 Chloroplastin 754 Chloropren 95 Chlorphenol m- 405 o-, m-, p- 347

Chlorsulfinsäureester 192 Chlortrimethylsilan Herstellung 597 nucleophile Substitutionen 598

Cholan(e) 966 Cholestan(e) 966 Cholesterin Siehe Cholesterol

991

Cholesterol 966 HDL- und LDL- 932 Cholsäure 966 Chondroitinsulfate 894 Chromen(e) 2H-, spirocyclische 734 4H- 735

Chromogen 724 Chromon(e) Synthese 697

Chromophore 482 Nachweis 485

Chromoproteine 955 Chromosaccharide 735 Chromosomen 908 Chrysanthemol 944 Chrysanthemumsäure 944 Chrysen 175 Chrysoidin 729 Chrysophenin 726 Cinchonidin 282 Cinchonin 850 cine-Substitutionen 174 Cinnolin(e) 696 Benzo[c]- 565

CIP Siehe CAHN-INGOLDPRELOG-Konvention Circulardichroismus (CD) 479, 812 cis- oder (Z)- 55 cisoid Siehe s-cisCitral 944 Citronellal 622, 944 (R)-(+)-, Synthese 959 En-Reaktion 477

Citronellol 944 Citronensäure 842 Citrusdüfte 944 CKWs 39 CLAISEN-Esterkondensation 267 CLAISEN-Umlagerung 237, 457, 470 CLAR-Regel 127, 177 CLEMMENSEN-Reduktion 141, 183, 342 Click-Reaktionen 664, 775 Cluster 21 Cocain 844 Cocastrauch 844 Codein 850 Biosynthese 854

Codeinon 854 Codon 908 Coenzym Q10 955

Coffein 714 Colaminkephalin 929 Colchicin 593, 852 Collidin 686 Conessin 973 Congressan 118 Coniin 843 Synthese 855

COPE-Eliminierung 391 COPE-Umlagerung 113, 117, 395, 457 Diaza- 667 entartete 457 Oxa- 457

Copolymere Block-, Pfropf-, vernetzte 762 Polystyren-Divinylbenzen- 780

Copolymerisationen 763 Coptisin 849 Cordycepose 885 COREY-WINTERFragmentierung 443

Coronen 175 Corrin 754 Corrol 754 Corticoid(e) 968 Corticosteron 968 Cortisol 969 Cortison 968 COSY (NMR) CH-, HC- 534 HH- 530

COTTON-Effekt(e) 813 COULOMB-Kraft 20 Cracken 57 katalytisches 34 thermisches 34

CRAMsche Regel 334 CRIEGEE-Spaltung der 1,2-Diole 227

Crotonaldehyd 310 Crotonsäure 242 -nitril, β-Amino- 665

Crustaxanthin 955 Cryptanden, Cryptate 645 Cuban 118 Cumarin(e) Ringverengung 666 Synthese 697

Cumaron(e) 648 Nitrierung 682 Synthese 666

Cumen 128, 139 Hydroperoxid 349

Cuminaldehyd 945

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992

Cumol Siehe Cumen Curare 848 CURTIUS-Abbau (Umlagerung) der Carbonsäureazide 379, 450, 601

Cyanamid 441 Cyanessigsäure 248 ethylester NMR, 13C- 540

Cyanhydrin(e) 298, 871 -Reaktion 333 Diastereoselektivität 334 -Synthese der Kohlenhydrate 871

Cyanide Siehe Nitrile Cyanidin 735 Cyanine 731 Cyanurchlorid Siehe Triazin, 2,4,6-TrichlorCycl[3.2.2.]azin 712 Cyclanone 308 Synthese 115

Cycloadditionen 65 [2+1]- 108, 395, 638 an Fünfring-Heteroaromaten 677 [2+2]- 68, 110, 465, 639 [2+2+1]- 95 [2+2+2]- 95 [3+2]- 639 [4+1]- 88, 639 [4+2]- 88, 111, 181, 465, 599, 639, 681, 711 von Fünfring-Heteroaromaten 673 [5+2]- 113 [π2 + π2]- 465 [π2s + π2s] 466 [π4 + π2]- 465 [π4s + π2s] 466 1,3-dipolare 66, 397, 398 zur Synthese von Azolen 663 1,4-dipolare 713 symmetrie-erlaubte 466 symmetrie-verbotene 466 WOODWARD-HOFFMANNRegeln 466

Cycloalkancarbonsäuren 241 Cycloalkandiole cis- und trans- 65

Cycloalkane Bildungstendenzen 108 Enantiomere 278, 279 IR-Absorption 495

Sachregister

Isomere cis- und trans- 105, 278, 279 Konfigurationsisomere 105, 278 Konformation 99 meso-Formen 279 mittlere und große 105 Nomenklatur 98 physikalische Eigenschaften 99 Reaktionen 115 Ringatmungsschwingung (IR) 498 Synthesen 108

Cycloalkanole 211 Cycloalkanone 308 Photocyclisierung 564 Photodecarbonylierung 562 Synthese 642

Cycloalkene 98 durch Ringschluß-Metathese 114 Kopplungskonstanten, HH- 520 Ringöffnungs-Metathese 761

Cycloalkenine 469 Cycloalkine 98 Cycloaromatisierungen 95 Cyclobutadien 125, 594 AzaTri-t-butyl- 640 Komplex, π- 621

Cyclobutan(e) Cycloreversionen 469 Dicyano-, 1,2- 110 Divinyl-, 1,2- 558 Ethenyl- (Vinyl-) 390 Hydroxymethyl- 449 Konformation 100 Methylen- 449 Molekülgeometrie 100 Molekülmodelle 100 Synthesen 110, 566

Cyclobutanol 116 Cyclobutanon 642 Cyclobuten(e) 558 Benzo- 562 bicyclische 564 Cycloreversionen 460, 469 durch Elektrocyclisierung 461, 463

Cyclodecan 105 Cyclodextrine 889 Cyclodiene, Cyclotriene durch Elektrocyclisierung 460

Cyclodiine, 1,3- 114 Cyclododecatrien, 1,5,9all-trans- 114 Nickel(0)-Komplex 622

Cyclofarnesan(e) 947 Cyclohalbacetal-Formen der Glucose 864

Cyclohalbketale der Ketosen 865

Cycloheptadien, 1,4Synthese 113

Cycloheptadienon, 3,5Photofragmentierung 562

Cycloheptanol 117 Cycloheptanon 113, 310, 337 Cycloheptatrien, 1,3,5- 395 1,6-dialdehyd 722 Synthese 113

Cycloheptatrienid-Anion 594 Cycloheptatrienium-Kation 125 Darstellung 580 Reaktionen 582

Cycloheptatrieniumoxid 581 Cyclohepten 113 Cyclohexa-2,5-dienone 4-4-Dialkyl- 450

Cyclohexadien(e) 1,4- 112 5-Methylen-1,3- 474 durch Elektrocyclisierung 463

Cyclohexan(e) aus substituierten Benzenen 112 Boot- (Wannen-) Konformere 102 Brom- 115, 192, 223 Darstellung 111, 145 Dibrom-, 1,2-trans- 105, 115 disubstituierte 1,2-, 1,3-, 1,4- 106 Halbsessel-Konformere 103 Isomere cis-(Z)- und trans-(E)- 106 Konformation 102 Kopplungskonstanten, HH- 519 Methoxy- 233 Molekülmodelle 103 Photooximierung 561 Ringinversion 104, 511 Sessel-Konformere 102 Twist-Boot-Konformere 103

Cyclohexan-1,3,5-trion trioxim 356

Cyclohexandiol cis-und trans-1,2- 219

Cyclohexandion 1,2- 319 1,42,3,5,6-Tetrabrom- 364

Cyclohexanol 213 1-Ethinyl- 336

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Sachregister

Cyclohexanon 310 Allyl-, 2- 327, 602 Chlor-, α- 453 Dimethyl-, 2,2- 228 -oxim 326, 380 Trimethylsilylenolether 602

Cyclohexen(e) Alkoxy-4-aldehyd, 3- 292 Bromierung 115 Dimethyl-, 1,2- 226 Massenspektren 549 oxid 219 Piperidino-, 1- 327 Synthese 88, 111 Trimethylsilyloxy- 599 Trimethylsilyloxy-, 1- 602 Vinyl-, 3- 558

Cyclohexenon, 2Massenspektrum 549

Cyclohexin Platin-Komplex 622

Cyclohexylamine primäre, sekundäre, tertiäre 377

Cyclohexylbenzen 139 Cyclononan Aza- 721

Cyclononatetraenid-Anion 584 Cyclooctadien, 1,5- 113 Cyclooctan 105 Cyclooctandiol cis-1,4- 117 trans-1,2- 117

Cyclooctanon 117 Cyclooctatetraen 125, 583 aus Ethin 95 -diid, Dianion 125, 583 Dimere 721

Cyclooctatrien 1,3,5- 118, 474

Cyclooctin 173 Cyclooligomerisierungen 113 Cyclopentadien DIELS-ALDER-Reaktion 112 Dimer 118 Methyl-, 1- und 2- 456

Cyclopentadienid-Anion 125 Darstellung, Reaktionen 578 Hetero-Analoga 656

Cyclopentadienylide 579 Cyclopentan Briefumschlag-Konformere 102 carbonsäureester 453 Ethyliden- 343 Molekülgeometrie 102 Phenyl- 197 Synthesen 111

993

Cyclopentanol 213, 449 Ethyl-, cis- und trans-3- 203 Methyl-, trans-2NMR 13C- 535 1H- 529

Cyclopentanon 310 Synthese 268

Cyclopenten 449 Synthese 111

Cyclopentenon(e) durch NAZAROVCyclisierung 340 durch PAUSON-KHANDReaktion 95

Cyclophane Enantiomere 281

Cyclopolyene antiaromatische 593 cyclisch konjugierte Aromatizität 125 Komplexe, π- 621

Cyclopropan 1-Brom-2-methyl- 278 carbonsäure 110 Molekülgeometrie 99 Molekülmodelle 99 NMR-Daten 13C- 539 1H- 511 Synthesen 108, 615 Vinyl- 111, 113, 563 WALSH-Modell 100

Cyclopropanierung 194 Cyclopropen(e) Metalla- 622 Synthese 109 Tetrachlor- 112

Cyclopropenium-Kation 125, 576 Struktur 576

Cyclopropyl-Allyl-Umlagerung 116 Cycloreversionen 460, 465, 469, 959 [π4s + π2s] 470

Cyclotetradeca-1,3-diin 114 Cymen(e) m- und p- 945

Cystein 412, 786 absolute Konfiguration 787 Acetyl-, N- 802 -säure 791, 804

Cystin 787, 789, 810, 839 absolute Konfiguration 787 in Insulin 831

Cytidin 899

Cytisin 845 Cytosin 896 1-Acetyl-, 1-Methyl- 906

D DABCO 339 Dammar-24-en tetrol, (−)-3β,6α-,12β,20R- 952 triol, (−)-3β,12β,20S- 952 Dammaran(e) 952 DANISHEFSKY-Dien 599 Dansylchlorid 791, 825 DARZENS-Reaktion 636 Davidstern-Schwingung (IR) 498

DCC 445 DDQ 752 DDT Synthese 141

DEAD 401 Decalin, cis- und trans- 98 aus Naphthalen 178, 180 Molekülmodelle 107

Decan Methyl-, 2- 35 n- 24

Decanol 1- 213

Decarboxylierung 249, 296, 303 HUNSDIECKER- 193, 258

Decensäure (E)-9-Oxo-2- 922

Deformationsschwingungen (IR) 488 Dehydratisierung 71 bimolekulare 231 E1-Mechanismus 71 monomolekulare 71 von 1-Phenylalkanolen 146 von Alkoholen 58, 225

Dehydratisierungstendenz von Alkoholen 58

Dehydrierungen aromatisierende 178

Dehydrobenzen [4+2]-Cycloadditionen 181 Zwischenstufe 172, 560

Dehydrohalogenierung 71 basenkatalysierte 59 Regioselektivität 76 Stereoselektivität 78 von 1-Phenylhaloalkanen 146 von Alkenen 76 von Halogenalkanen 59

Dehydromatricariasäure methylester 97

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994

DELÉPINE-Reaktion 372 Delphinidin 735 Demissidin 974 DEMJANOW-TIFFENEAUUmlagerung 117 DEMJANOW-Umlagerung 116, 449 Dendrimere 778 Deoxycholsäure 966 Deoxycytidin-5'-phosphat Synthese 912

Deoxy-D-ribose, 2- 884, 895 polyphosphatDNA-Rückgrat 902

Deoxyribonucleinsäuren 896 Denaturierung 905 Doppelhelix 902 Knäuel-Strukturen 906 Replikation 908 Schmelzpunkte 906 UV-Spektroskopie 905

Deoxyzucker 882, 884 Depolymerisationen 774 Depsipeptide 833 DEPT (NMR) 534 Designer-Drogen 851 Desilylierung 600 Deskriptoren (aR)- und (aS)- 280 (E)- = trans- und (Z)- = cis- 55 (P)- und (M)- 280 (R)- und (S)- 272 D- und L- 274

Destillation, fraktionierte 33 Detergentien 430, 919, 920 industr. Synthese 936

Deuterium-Austausch 707 NMR 527, 869

Deuterium-Markierung 75, 613 DEWAR-Benzen 594 Synthese 123

DEWAR-Formeln des Benzens 122

Dextrane 893 Dextrine 892 Diacetyl (Butandion) 310 Diacylperoxide 51, 244, 258 Radikalstarter 756

Dialdehyde 310, 344 Dialkylcarbonate Siehe Kohlensäureester Dialkylmagnesium 195 Dialkylmalonat-Anion mesomere Grenzformeln 265

Dialkylnitrenium-Ionen 381

Sachregister

Dialkylphosphonate 331 Dialkylsulfate als Alkylierungsmittel 232, 417

Dialkylsulfide Siehe Thioether Diamine aus Aziran 375

Diaminobiaryle, 4,4'- 381 Diaminoethan, 1,2- 370 Diaminohexan, 1,6- 370 Diaminopropan, 1,3- 370 Diarylhydrazine, 1,2- 381 Diaryltriazen(e) 407 -Azobenzen-Umlagerung 408

Diastase 887 Diastereomere 276, 861 Diastereomerenüberschuß 292 Diastereoselektivität 292, 334 Diastereotopie 286, 509 Diaza-COPE-Umlagerung 457 Diazen 62 Diazepam 720 Diazepine 1,2-, 1,3-, 1,4-, Benzo- 720

Diazine Basizität 700 nucleophile Substitutionen 704 Synthesen 690

Diazirine 393 Diazoalkane als 1,3-Dipole 663 als Alkylierungsmittel 395 aus Harnstoff-Derivaten 393 Cycloadditionen 1,3-dipolare 397, 663 Mesomerie 393 Reaktionen 394 Synthese 393

Diazocarbonsäureester 397 Diazoessigsäureethylester 398, 693, 803 Dimerisierung 398

Diazohydroxide 407 Diazoketone 249, 449 Synthese 399

Diazomethan 17, 393 Darstellung 394 Thermolyse 51 zur Homologisierung 248, 337, 397 zur N-Methylierung 389 zur O-Methylierung 233, 355, 396

Diazonium-Hydroxide 407 Diazonium-Salze 152, 172, 385 Diazotate 407

Diazotierung 385, 402 Diazo-Verbindungen Carben-Vorstufen 108

Dibenzenchrom Elektronenkonfiguration 619

Dibenzoylperoxid 258 Dibenzyl 139 Dibrombenzen o-, m-, p- 166

Dibrommethan 194 Dibutylether, -t- 233 Dibutylpyrocarbonat, -t- 802 Dicarbonsäureimide cyclische 269 NH-Acidität 269

Dicarbonsäuren Acidität 254 Decarboxylierung 268 intramolekulare Dehydratisierung 268

Dicarbonyl-Verbindungen 1,2Heterocyclisierung 661, 691, 697, 716 1,3Heterocyclisierung 661, 687, 688, 690, 694 Oxo-Enol-Tautomerie 345 1,4Heterocyclisierung 660, 662 1,5- 603

Dichlordifluormethan 190 Dichlorethan, 1,2aus Oxiran 239

Dichlorethen 1,2-, Konfigurationsisomere 56

Dichlormethan 39 Dicyanamid 441 Dicyclohexylcarbodiimid 424, 445 DIECKMANN-Esterkondensation 111, 268 Diederwinkel Siehe Interplanarwinkel DIELS-ALDER-Reaktionen 88, 111, 173, 465 enantioselektive 292 Heterointramolekulare 960 mit Chinonen 364, 975 mit inversem Elektronenbedarf 112, 469 mit Maleinsäure-Derivaten 270 neutrale, normale 468 Regioselektivität 600

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Sachregister Retro- 470 im Massenspektrum 549 Stereospezifität 289, 468

Diene 1,2- (Allene) 82 Enantiomere 280 Synthese 86 1,3- 82 Additionen, 1,2- und 1,4- 87 aus Alkanen 85 aus Diolen 86 Cycloadditionen 88 elektronenreiche 599 IR-Absorption 494 Konformere 84 Photocyclisierung 463 Photodimerisierung 568 Polymerisation 88 1,4-, 3,3-DialkylDi-π-Methan-Umlagerung 563, 1027 1,5COPE-Umlagerung 456 isolierte 82 konjugierte (1,3-) 82 Herstellung 85 kumulierte (1,2-) 82 Synthese 86 terminale Metathese 114, 761

Dienon-Phenol-Umlagerung 352, 450 Dienophile elektronenarme 112, 270

Dien-Polymere 88 Dieselkraftstoff 33 Diethylacetale Diastereotopie 286

Diethylamin 370 Diethylazodicarboxylat zur MITSUNOBU-Reaktion 401

Diethylenglykol aus Oxiran 239

Diethylether Dichlor-, β,β'- 231 Herstellung 231 Konstitutionsisomere 230

Diethylsulfoxid 422 Difluormethan 186 Digitalis-Saponine. 972 Digitonin, Digitogenin 972 Digitoxigenin 971 Digitoxose 884 Dihalogenalkane, 1,2Herstellung 187

Dihalogenalkene, 1,2Darstellung 188

995

Dihalogenbenzene Herstellung 150

Dihalogencarbene Bildung 194

Dihalogencyclohexane trans-1,2Konformere 105

Dihalogenmethane Herstellung 194

Dihydronaphthalen aus Naphthalen 180

Dihydropyran Konstitutionsisomere 229

Dihydroxyaceton 878 Dihydroxylierungen von Alkenen 65

Diimine Diaza-COPE-Umlagerung 457

Diine 1,3Heterocyclisierung 665 Synthese 149 α,ω- 97

Diiodmethan 194 Diisopropylcarbodiimid, N,N'815 Diketen 303 Diketone 310 1,2- 97, 319, 333 1,3- 344 1,5- 603

Dimethylallylpyrophosphat, γ,γ943 Dimethylamin 370 N-Nitroso- 386

Dimethylether 212 Molekülmodelle 230

Dimethylsulfat 222 zur O-Methylierung 355

Dimethylsulfoxid 422 als Oxidationsmittel 424

Dinitrobenzen o-, m-, p- 164

Dinitrofluorbenzen 2,4- 170

Dinitrophenol, 2,4- 347, 351 Dinitrophenylhydrazin 2,4- 168

Dinitrophenylhydrazone 2,4- 326

Di-n-propylamin 370 Diole 210 1,2aus Alkenen 219 aus Carbonyl-Verbindungen 220

aus Halohydrinen 219 aus Oxiranen (Epoxiden) 219 COREY-WINTERFragmentierung 443 Pinakol-Umlagerung 228 Spaltung 227 1,3- 65 doppelte Dehydratisierung 86

Dioscin, Diosgenin 972 Dioxan, 1,4Herstellung 232 Konstitutionsisomere 229

Dioxetandion, 1,2- 574 Dioxin Seveso- 174

Dioxin, 1,4- 636 -Derivate durch Photocycloaddition 569 Dibenzo[b,e]- 229

Dioxolan(e), 1,3- 641 Dipeptide 286 Synthese 815

Diphenole 765, 768 Diphenylcarbazid 442 Diphenylethan, 1,1- 139 Diphenylmethan 139 -Farbstoffe 736 Synthese 143

Dipolarophile 663 Dipol-Dipol-Wechselwirkung 20 Dipolmoleküle 20 Dipolmoment 19 der Pyranosen 868

Dipyrrylmethan(e), 2,2´- 680, 752 Disaccharide 887 Disproportionierung CANNIZZARO- 328 von Makroradikalen 757 von Radikalen 42

disrotatorisch 462 Dissymmetrie Siehe Chiralität Disulfid(e) 415 Aromen 419 -Brücken in Polypeptiden 810 Reaktionen 420 Synthese 419

Disulfone 416 Diterpene acyclische 949 monocyclische 949 polycyclische 950 Synthesen 961

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996

Dithian(e), 1,3- 324, 641 als Synthesereagenzien 642 Metallierung 642

Dithian, 1,3-, 2-yl-aldopyranosen 877

Dithiocarbonsäuren 421 aus Alkylmagnesiumhalogeniden 421

Dithiokohlensäure-Derivate 444 Dithiolan(e), 1,3- 641 Divinylether 231 Divinylketon(e) 310 NAZAROW-Cyclisierung 340

Di-π-Methan-Umlagerung 563 DMA 388 DMAP Acylierungskatalysator 699

DMF 388 DMSO 422 DNA, DNS 896 Dodecahedran 118 Dodecan n- 24

Dopa 796 Dopamin 853 Doping 970 Doppelbindungen CCMolekülorbital-Modell 13 isolierte 82 konjugierte 82 kumulierte 82 partielle 82

Doppelbindungsäquivalent 524 Doppelhelix der DNA 902

Doppelresonanz (NMR) 528 Dornhai 972 DÖTZ-Reaktion 183, 627 Doxorubicin 749 Drehung, spezifische 271 DREIDING-Stabmodelle 25 Dreiecksäure 577 Dreifachbindung CCin Arinen 173 Molekülorbital-Modell 15

Dreiringe heterocyclische Synthese 638 Synthesen 109, 395

Dreizentren-Bindung 608 Duftstoffe 941 Blüten 947 Citrus 944

Sachregister

Maiglöckchen 947 Makrolide 301 Moschus- 637 Orange 945 Pfefferminz 945 Rosen 944 Steroid- 970 Synthesen 957 Tannennadeln 945 Trüffel- 971 Veilchen 962

Dynamit 223 E E1 und E2 Siehe Reaktionsmechanismen Ebergeruch 970 Ecdyson, α- 970 Ecgonin 844 Ecstasy 851 EDA-Komplexe 363 EDMAN-Abbau der Peptide 826 EDTA 630, 800 Eicosan 24 Eicosanoide 922 Einbrennlacke 768 Einfachbindungen CCfreie Drehbarkeit 30 Molekülorbital-Modell 12

Einschlußverbindungen 645 Eisen(II)-Ion in Häm 838

ekliptisch (verdeckt) 31 Elaidinsäure 921 Elastomere 774 ELBS-Reaktion 183 Elektrocyclisierungen 460 WOODWARD-HOFFMANN-Regeln 462

Elektrolumineszenz 777 Elektronegativität 18 Elektronen(-) Anregung 481, 555 nπ*- 481, 724 nσ*- 481 ππ*- 459, 481, 724 σσ*- 7, 482 austauscher 777 konfiguration 4 Spektroskopie 479 spin 4 Übergänge 481, 556 zustände im Atom 1

ElektronenpaarAkzeptoren und Donoren 131

Elektronenspin-Resonanz 479 Elektrophile 23, 154 harte und weiche 195

Eliminierungen, α- 194 reduktive 624, 625

Eliminierungen, β- 59, 71 alkenbildende 58 basenkatalysierte 76 bimolekulare 76 E1-Mechanismus 71 E2-Mechanismus 76 Ei-Mechanismus 391 konzertierte 76 Regioselektivität 74 Stereoselektivität 77

Ellipticin 846 Emodine 749 Emulsin 889 Enamine 327 cyclische 644

enantiofaciale Seiten 289 Enantiomere 271 der Amin-N-oxide 279 der Cycloalkane 278 der Silane 279 der Sulfinsäuren 428 der Sulfoxide 422 der Tetraalkylammonium-Salze 279 der Trialkylsulfonium-Salze 418 mit mehreren Asymmetriezentren 276, 277 ohne Asymmetriezentren 279 Trennung 282

Enantiomeren-Überschuß 290 enantiomeric excess, e.e. Siehe Enantiomeren-Überschuß enantiomorphe Kristalle 282 Enantioselektivität 289 Enantiotopie 286 Endiine BERGMAN-Cyclisierung 95

Endiol(e) 885 Endopeptidasen 824 endotherme Reaktion 43 Energieeigenwerte 2 Energiegewinnung 37 Energieträger fossile 32

Enine 86, 93, 94 Enol(e) 92, 210 -Tautomer 267 chemischer Nachweis 307 NMR-Nachweis 503

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Sachregister

Enolat(e) Silyl- 603

Enolat-Anionen 265, 599 Enolether 331, 396 cyclische 229 Herstellung 234 Silyl- 599

Enone 568 Hydroxy-, α- 602

Enophil 68, 477 En-Reaktion 68, 270, 476 intramolekulare 477 Stereospezifität 477

Enterobactin 802 Entschirmung (NMR) 503 Entschwefelung von Thiophen-Derivaten 678

Entwickler zur Fotographie 357

Entzündungshemmer 953, 969 Enzyme aktive Seite 839 Aktivitätsbestimmung 836 Klassifizierung 836 Wirkung 839

Enzym-Substrat-Komplex(e) 839, 863 Eosin 738, 741 EPC-Synthese 291 Ephedrin 851 Epibatidin 843 Epidioxide 570 Epimere 277, 861 Epimerisierungen 861, 882 Episulfide Siehe Thiirane Epoxide Siehe Oxirane Epoxidharze 768 Erdgas 33 Erdöl 32 -Fraktionen 33

Eremophilane 948 Ergobasin 847 Ergolin-Alkaloide 847 Ergostan(e) 966 Ergosterol 966 Ergotamin 847 ERLENMEYER-Synthese der Aminosäuren 793

Erstsubstituenten am Benzen aktivierende und desaktivierende 136 dirigierende Wirkung 136

erythro- und threo- 276, 862 Erythrogensäure 97 Erythromycin A 885

997

Erythrose 276, 859 Erythrulose(Threulose) 860 ESR 479 Essigester Siehe Essigsäureethylester Essigsäure 242 aktivierte 942 Alkyl- 249, 258 amid 262 anhydrid 256 Brom- 294 Chlor- 294, 295 Dichlor- 294 Fluor- 294 hydrazid 260 Iod- 294 N-Methylguanidyl- Siehe Kreatin PhenylNMR, 1H- 501, 502 Trichlor- 294 Trifluoranhydrid 256

Essigsäureethylester 222 CLAISEN-Esterkondensation 267

Ester 222, 244 durch BAEYER-VILLIGEROxidation 341 Kondensationen 265 Poly- 764

Estradiol 969 Ethinyl-, 17α- 970

Estran(e) 965 Estriol 969 Estrogene 969 Estron 969 Retrosynthese 974 Synthese 974

ETARD-Oxidation 312 Ethan 24 Bindungsdaten 12 Konformere 31 Molekülmodelle 12 Molekülorbital-Modell 12 Verbrennung 37

Ethanal 310 Ethandial 310 Ethandiol, 1,2- 213 aus Oxiran 239

Ethandion, Diphenyl- 310 Ethanol 212, 213 Amino-, 2- 374 Brom-, 2- 64 durch alkoholische Gärung 214, 891 Hydroxyphenyl-, p-, 1- 217 industr. Synthese 214 IR-Spektren 496

Molekülmodelle 230 Phenyl-, 1Enantiomere 288 Phenyl-, 1-, (R)- und (S)- 401 Prochiralität 285

Ethanolyse 198 Ethen 53, 57 Dichlor-, 1,2-, cis- und trans- 57 Elektronenzustände 458 Herstellung 57, 58 Molekülgeometrie 13, 54 Molekülmodelle 13, 54 Molekülorbital-Modell 13, 54, 458 Polymerisation 70 Tetrafluor- 70 Tetra-i-propyl- 60

Ether 229 Alkylaryl-, t- 626 als LEWIS-Basen 235 als Schutzgruppen 238 aus Alkoholaten 232 aus Alkoholen 231 aus Halogenalkanen 232, 233 Autoxidation 236 cyclische 229, 634 Darstellung 64 durch MITSUNOBU-Reaktion 401 Eigenschaften 230 IR-Absorption 492 Nomenklatur 229 Reaktionen 235 Spaltung 236 Umlagerungen 237 WILLIAMSON-Synthese 232

Etherhydroperoxide (Etherperoxide) 236

etherische Öle 941, 945 Ethin 89 Carboxylierung 94 Dimerisierung 86, 94 Halogenierung 188 Hydratisierung 93 Hydrochlorierung 93 Hydrohalogenierung 188 industr. Synthese 38, 90 Molekülgeometrie 14 Molekülmodelle 14 Molekülorbital-Modell 14 Molekülschwingungen 489

Ethinylethylether 234 Ethinylierung von Carbonyl-Verbindungen 94, 962

Ethyl-1-butenylether 234 Ethylacetat 222 Ethylalkohol Siehe Ethanol Ethylamin 370

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998

Ethylbenzen 139 Herstellung 159 Seitenketten-Halogenierung 143

Ethylen Siehe Ethen Ethylendiamin 370 Metallchelate 629 -tetraessigsäure 800

Ethylenimin Siehe Aziran Ethyliden-Gruppe 54 Ethylmethylketon 310 Ethylmethylsulfid 417 Ethyloxonium-chlorid 220 Ethylxanthogenat 444 Eudesmane 948 Eudesmol (+)-α-, (+)-β- und (+)-γ- 948 epi-γ- 948

Evolution 787 Exaltolid 301 Exopeptidasen 824 exotherme Reaktion 43 Extinktion Siehe Absorption EYRING-Gleichung 510 F Faltblattstruktur von Peptiden und Proteinen 811

Farbe und Lichtabsorption 723

Farbindikatoren 408, 739, 741 Farblacke 729, 747 Farbphotographie 734 Farbstoffe 723 Acridin- 740 Azin- 740 Azo- 406, 725 Bauprinzip 723 Beizen- 729, 747 Carbonyl- 742 Chinon- 742 Chinonimin- 739 Cyanin- 731 Diphenylmethan- 736 Dispersions- 726 Entwicklungs- 728 Ionenaustausch- 727 Küpen- 747 Phenoxazon- 741 Phenyloge Methinund Azamethin- 736 Anwendungen 740 Phthalein- 739 Polyaza[18]annulen- 750 Polymethin- 731 Reaktiv- 729 Substantiv- 726

Sachregister

Triphenylmethan- 736 Xanthen- 739

Farnesan(e) 947 Farnesol 947 Synthese 958

Farnesylpyrophosphat 943 Faulbaumrinde 749 FAVORSKII-Umlagerung 452 FCKWs 190 FEHLING-Reagenz 341 FEIST-BENARY-Synthese der Furane 662

Fenchan 946 Fenchol, Fenchon Enantiomere 946

Ferrocen Aza- 672 Elektronenkonfiguration 619 elektrophile Substitutionen 580 Molekülorbital-Modell 608 Sandwich-Struktur 579

Festphasen-Synthese kombinatorische 822 von Peptiden 820 von Pyrazolen 780

Fettblau 738 Fette 262, 917 Härtung 924 Verdauung 967

Fettsäuren 262, 917 Analytik 925 essentielle 921 gaschromatographische Trennung 927 gesättigte unverzweigte 920, 923 verzweigte 921, 923 Hydroxy- 922 Kurzschreibweisen 917 Länge 933 physikalische Eigenschaften 922 Polyen- 921 ungesättigte Autoxidation 925 cis- und trans- 922 cis-trans-Isomerisierung 926 Kurzschreibweise 921 oxidative Spaltung 926 Ozonolyse 927

Feuchthaltemittel 429 Fingerabdruck-Bereich (IR) 490 FINKELSTEIN-Reaktion 191 FISCHER-Base 732 FISCHER-HEPP-Umlagerung 455 FISCHER-Konvention 273 für Aminosäuren 786 für Kohlenhydrate 276, 861

FISCHER-Projektion 273 FISCHER-Synthese der Glycoside 875 des Indols 667, 732, 796, 856

FISCHER-TROPSCH-Verfahren 32 Flavon(e) Synthese 698

Flavonole Tautomere 735

Flavylium-Ionen und Salze 735 nucleophile Additionen 709 Synthese 698

Flechten Inhaltsstoffe 893

Flechtenfarbstoffe 749 Flügelpigmente 741 fluktuierende σ,π-Systeme 118, 457 Fluoralkane Bindungsdaten 186 Darstellung 190

Fluorbenzen(e) 158 aus Diazonium-Salzen 151, 405 Dinitro-, 2,4- 791, 802, 825 Reaktionen vom Arin-Typ 174

Fluoren 175, 404 Fluorescein 738, 741 Fluoreszenz 557, 573, 726, 837 Fluorierung der Alkane 190 des Benzens 158

Fluorierungsmittel 190 Fluormethan 186, 190 Fluortenside 939 Fmoc-Schutzgruppe 815 Follikelhormone 969 Folsäure 715 Formaldehyd 310 -hydrat 322 Protonierung 65

Formamid(e) Alkyl-, Nzur Synthese von Isonitrilen 410 Dimethyl-, N,N- 388 Photoadditionen 566

Formanilide zur VILSMEIER-Formylierung 316

Formolyse 198 Formylierung 315 FOURIER-Transformation NMR 501

Fragmentierungen im Massenspektrum 544

FRANCK-CONDON-Prinzip 556

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Sachregister

Frangulanin 852 Fraßhemmer 973 Freon-12 190 FRIEDEL-CRAFTS-Acylierungen 141, 158, 159, 182, 246, 261, 317, 320 FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierungen 139, 140, 146, 147, 158, 349 FRIEDLÄNDER-PECHMANNSynthese der Cumarine 697

FRIEDLÄNDER-Synthese der Chinoline 325, 694

FRIES-Umlagerung (Verschiebung) 356, 454

FROST-MUSULINDiagramme 125

Fruchtbarkeitsvitamin 956 Fructofuranose 894 Fructopyranose α- und β-D- 867

Fructosan 894 Fructose 859, 860 Reduktion 873

Fucose 884 Fullerene (C20, C60, C70 und C80) 184 Fulven(e) 578, 586 Fumarsäure 242 Fünfring-Synthesen 95, 452 funktionelle Gruppen 1 Identifizierung durch 13C-NMR 536 durch 1H-NMR 511 durch IR 492 durch MS 551

Funktionsisomere 230, 312, 861 Furan(e) 127, 646 aldehyd, -2- 664 als 1,3-Diene 672, 673, 675 Bindungsdaten 658 carbonsäure, -2- 664 elektrophile Substitution 674 Mesomerie 656 Nitrierung 675 NMR, Verschiebungen 658 Protonierung 670 Synthesen 660, 662, 664

Furanosen 863 Furfural Siehe Furan-2-aldehyd Furostane 972 Fusion, 1,2- und 2,3von Benzen-Ringen 175

999

G GABRIEL-Synthese primärer Amine 269

Galactane 894 Galactosamin 884, 893 Galactose 859 Galacturonsäure 894 Galle 967 Gallensäuren 964, 966 Gallocyanin 738 Gallussäure 729 Ganglioside 930 Gastrin 831 GATTERMANNFormylierung 317

GATTERMANN-KOCHFormylierung 317

Gelee royale 922 Gene 908 genetischer Code 908 Gen-Fragmente Synthese 915

Gentiobiose 889 Geranial 944 Geraniol 944 Synthese 957

Geranylpyrophosphat 943 Gerbstoffe 735 Germacran(e) 948 Germane 611 Geruch der Amine 372 der Carbonsäuren 243 der Thiole 412

Geschmackstoffe 941 Geschwindigkeitskonstante 46 gestaffelt (auf Lücke) 31 Gestagene 969 Getreidestärke 892 Gibberelline 950 Gießharze 768 GILMAN-MOORE-Synthese der Phenoxazine 699

Gin 214 Ginseng Saponine und Sapogenine 952

Ginseng-Sapogenine 952 Ginsenoside 952 GLASER-Kupplung 97, 114, 149, 591 Gleichgewichte Untersuchung durch UV 487

Glucagon 828 Glucarsäure 873

Glucit, D- 872 Glucofuranose α- und β-D- 865

Gluconolacton 873 Gluconsäure 873 Glucopyranose α- und β-D- 864, 866 Konformation 868

Glucopyranosid(e) Kopplungskonstanten, HH- 519 Methyl-α- und β-D- 876

Glucosamin 893 N-Acetyl- 840, 884, 893 N-Methyl-L- 885

Glucosane 890 Glucose 858, 859 Acetobrom- 876 Acylierung, selektive 880 Cyclohalbacetal-Form 864 D-, absolute Konfiguration 861 Epimerisierungen 861 Mutarotation 867 NMR, 13C- 869 Glucosidase, β-D- 888

Glucuronide, Glycuronide 874 Glucuronsäure 873, 893 Glühwürmchen 574 Glutamin 786 säure 786 Synthese 792

Glutarsäure 242 anhydrid 268 diester, Keto-, 3- 333

Glycane (Glykane) 890 Glycarsäuren Siehe Arsäuren Glyceraldehyd 859, 878 (R)-(+)- und (S)-(−)- 273, 275 Bezugssubstanz 786, 861 Enantiomere 273 -monophosphat 572

Glyceride 262, 917 Glycerin Siehe Glycerol Glycerinaldehyd Siehe Glyceraldehyd Glycerinsäure 293 Glycerol 213 -phosphat 862 Synthese 220 -trinitrat 223

Glycidester 636 Glycin 786, 789, 967 Acetyl-, N- 794 Benzoyl-, N- 802 Kupfer(II)-Komplex 800 Methyl-, N- 784 Titrationskurve 788

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1000

Glycolipide 917, 931 Glyconsäuren Siehe Onsäuren Glycopeptide 834 Glycoside 860, 972 cyanogene 888 Metallchelate 735 N- 877, 898 Oxidation 881

Glycosidierungen 875 N- 909

Glycosylamine 877 Glycosylhalogenide 876 Glycuronsäuren Siehe Uronsäuren Glykogen 892 Glykolether aus Oxiran 239

Glykolsäure 300 Glykol-Spaltung 227, 315 der Kohlenhydrate 883

Glyoxal 310 Glyoxalin 661 GOMBERG-BACHMANN-Reaktion 403 Gonan 951, 952, 964 GRAEBE-ULLMANN-Synthese der Carbazole 669

Gramicidin A 832 S 834

Graphen 184 Graphit 184 Grevilline 749 GRIGNARD-Reaktion 195, 616 GRIGNARD-Verbindungen 34, 153, 195 Komplexierung durch Ether 236, 609 präparative Anwendungen 616 Reaktion mit Estern 263 SCHLENK-Gleichgewicht 609 zur CC-Verknüpfung 618

GROB-Fragmentierung 114 Guajane 948 Guajanolide 948 Guajen, α- 948 Guanidin(e) Basizität 440 industr. Synthese 440

Guanidinium-Kation Mesomerie 440

Guanidylaminosäuren 784 Guanin 714, 896 Synthese 714 Tautomere 900

Sachregister

Guanosin 899 1- und 7-Methyl- 906

Guanylhydrazone 441 GUARESCHI-Synthese der Pyridine 687

Gulit, L- 872 Gulose 859 Gummi 763, 957 GUSTAFSON-Synthese des Cyclopropans 109

Guttapercha 957 gyromagnetisches Verhältnis 499 H HABERsches Reduktionsschema des Nitrobenzens 376

Halbacetale 323, 863 Halbaminale 325 Halbketale 350 Halbsandwich-Komplex 621 Halbsessel-Konformer des Cyclohexans 103

Halluzinogene 845, 847, 850, 851, 947 Haloform-Reaktion 193 Halogenalkane 185 Alkinylierung 91 aus Alkoholen 191, 223 Bindungsdaten 186 Darstellung 186, 258 durch Photohalogenierung 39, 186, 560 Eigenschaften 185 GRIGNARD-Reaktion 195 Metallierung 610 nucleophile Substitutionen Übersicht 194 PerPhotoadditionen 565 primäre, sekundäre, tertiäre 185 Reaktionen 194 Reduktion 34

Halogenalkene 209 Bindungsdaten 186

Halogenalkine 209 Bindungsdaten 186

Halogenamine, N- 387 Halogenaromaten durch SANDMEYER-Reaktion 403 elektrophile Zweitsubstitution 152 Metallierung 152 Nitrierung 162 nucleophile Substitutionen 167

Halogenbenzene

(+)-M-Effekt 134 Synthese 150

Halogene

induktiver Effekt, (−)-I- 194 Photodissoziation 40, 44 Reaktivität 48 Selektivität 48

Halogenierung von Alkenen 63

Halogen-Metall-Austausch 611 Halogennitrobenzene Synthese 150

Halogenonium-Ionen 64, 81, 93 Halogensilane Darstellung 596 nucleophile Substitutionen 597, 598

Halogenwasserstoffe zur Halogenierung 192

Halohydrine 64, 219 Halomethyl-Gruppen Oxidation 313

Halothan 185 Häm in Hämoglobin 754, 838 in Myoglobin 837

Hämin aus Hämoglobin 754

Hämoglobin 754 Struktur und Funktion 838

Hämolyse 929, 972 Hanf, indischer 852, 947 HANTZSCH-Synthese der Pyridine 687 der Pyrrole 662

HANTZSCH-WIDMAN-System 634 Harmalin, Harmalol 846 Harnsäure 714 Ringöffnung 717

Harnstoff(e) -Addukte 438 aus Carbodiimiden 445 Basizität 438 Dialkyl- 439 Einschlußverbindungen 30 Herstellung 437 Hydrolyse 438 Poly- 764 Tetraalkyl- 439 VAN-SLYKE-Reaktion 438

HARRIS-Ozonolyse 66, 315, 927 HARTWIG-SCHÖLLKOPF-Synthese enantiomerenreiner Aminosäuren 796

Harze 941

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Sachregister

Harzsäuren 950 Hashisch 947 Hauptquantenzahlen 2 Hausan 118 HAWORTH-Projektionsformeln 864 HAWORTH-Synthese kondensierter Aromaten 183

HECK-Reaktion 68, 623 enantioselektive 624 intramolekulare 624 mehrfache 624

Heizöl (Gasöl) 33 Helenalin 948 HELFFERICH-Synthese der Glycoside 876

Helicene 175 Enantiomere 281

Helix 772 Doppel- (DNA) 902 Tripel- 810 αder Polypeptide 808 Nachweis 813

HELL-VOLHARD-ZELINSKIIHalogenierung 295 Hemiacetale Siehe Halbacetale Hemicellulosen 890, 894 Hemicyanine 731 photochrome 734

Hemiterpene 944 HENRY-Reaktion 333 Heparin 893 HeptamethylphenoniumSalz 139

Heptan, n- 24 Heptanol 1- 213 4-i-propyl-4- 263

Heptanon 4-Methyl-3-, (S)Synthese 804

Heptosen 858 Herbstfärbung der Blätter 955

Heroin 850 Herzglycoside 971 Heteroalicyclen Darstellung 637 durch Carbonyl-Derivatisierung 641 Nomenklatur 634 Reaktionen 641 ringöffnende Ringerweiterungen 643

1001

Ringöffnungen 642 Sauerstoff- 229 Stickstoff- 366 ungesättigte Additionen 644

Heteroaromaten benzokondensierte 646 benzokondensierte FünfringCycloadditionen 682 Reaktionen 680 Synthese 666 Tautomerie 683 benzokondensierte SechsringReaktionen 708 Synthese 693 FünfringAromatizität 658 elektrophile Substitutionen 673 mesoionische 684 Molekülorbital-Modelle 657 nucleophile Substitutionen 677 Ringöffnungen 678 Ringvinyloge 718 Substituenteneffekte mesomere 675 Tautomerie 653 heterokondensierte Bezifferung 651 Darstellung 712 Nomenklatur 649 Reaktionen 716 Mesomerie 127, 656, 658 monocyclische 646 SechsringAromatizität 658 elektrophile Substitutionen 704 Reaktionen 699 Synthesen 686 Tautomerie 654 π-Elektronenmangel- 658 π-Elektronenüberschuß- 657

Heteroatome asymmetrische 279

Heterobicyclen aromatische 712

Heterocumulene 445 HEUMANN-Synthesen von Indigo-Derivaten 746

Hexadiene, 1,5- 457 2,5-Diaza- 457

Hexafluoraceton-Hydrat 311 Hexahelicen 175 Enantiomere 281

Hexakontan 24

Hexamethylendiamin 370 Hexamethylentetramin 326, 372 Hexan Chlor-2,3-dimethyl-, 2- 224 n- 24 sulfonsäure, 1- 429

Hexanal 310 Hexandion, 2,5- 310 Hexanol 1- 213 NMR, 1H- 526

Hexatrien(e) 1,3,5- 562 Elektrocyclisierung 460

Hexen 1-, 2- und 3- 53 2-Methyl-2- 66 3,4-Dimethyl-3- 69

Hexen-1-ol, cis-3NMR, 1H- 530

Hexin 1-, 2- und 3- 89

Hexosen 858 Hexulosen 860 HINSBERG-Synthese der Thiophene 661

HINSBERG-Trennung der Amine 388, 431

Hippursäure 802 Histidin 786 distal und proximal 838

HOBt-Aktivester 815 HOCK-Synthese des Acetons und Phenols 349, 451

HOFMANN-Abbau der Carbonsäureamide 378, 450

HOFMANN-Eliminierung 390 HOFMANN-MARTIUS-Umlagerung 455 Holarrhimin 972 Holz 890 Verzuckerung 891

HOMO 469 Homochiralität 787 Homoglycane 890 Homologisierung der Alkane 51 der Carbonsäuren 249 der Cycloalkanone 337 durch Diazoalkane 395

Homotopie 286 Homotropiliden 118, 457, 511 Honig 888 HOOKER-Oxidation 365

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1002

Hormon(e) gastrointestinale 831 Nebennierenrinden- 968 Pankreas- 830 Peptid- 828 Protein- 828 Releasing- 829 Steroid- 968

HORNER-EMMONS-WADSWORTHAlkenylierung 331

HOUBEN-HOESCH-Reaktion 321 HPLC 791 HSAB-Prinzip 194, 205 HÜCKEL-Regel 124, 575 Humulene 948 HUND-Regel 4, 124 HUNSDIECKER-Decarboxylierung 193, 258 Hyaluronsäure 894 Hybridisierung Beziehung zu CH-Kopplungen 539 von Atomorbitalen 9

Hybridorbitale Eigenschaften 10 sp- 9 sp2- 10 sp3- 10, 24

Hydantoine 794 Hydrastin 848 Hydratation 21 Hydratisierung von Aldehyden und Ketonen 322 von Alkenen 64

Hydrazine, Alkyl- 685 Hydrazobenzene 381 Hydrazone 304, 326 Aryl- 326, 409 Dinitrophenyl-, 2,4- 326 RAMP- und SAMP- 804 Tosylzur Alken-Synthese 343

Hydrid-Anion als Nucleophil 263, 328

Hydrid-Verschiebungen 74 Hydrierungen enantioselektive 290 heterogene 61 homogene 62 katalytische 61

Hydrierwärmen 84 von Alkenen 62

Hydrierzahl 926 Hydroborierung von Alkenen 63, 215 von Alkinen 92

Sachregister

Hydrochinon 347 als Stabilisator 757 -dimethylether 355

Hydrohalogenierung von Alkenen 64

Hydrolyse 198 Hydroperoxide 38, 570 Hydroxamsäuren 244 aus Carbonsäurehalogeniden 260 O-AcylLOSSEN-Abbau 378 Tautomerie 260

Hydroxyalkylierung elektronenarmer Alkene 339

Hydroxybenzotriazol, 1- 815 Hydroxycarbonsäuren 298 Hydroxyester, βREFORMATSKY-Synthese 617

Hydroxylamin(e) 410 N,N-Dialkyl- 387 durch COPE-Eliminierung 391 N,N-Dimethyl- 391 N-Alkyl- 387 Phenyl- 410

Hygrin 843 Hyoscyamin 844 Hyperkonjugation 50, 72 Hypostrophen 457 Hypoxanthin 1-Methyl- 906

hypsochrom 483 I Ibotensäure 851 Ibuprofen 240 Icosan Pentamethyl- 951

Identitätsprüfung durch IR 492

Idose 859 Imidazo[4,5-d]pyrimidine Siehe Purine Imidazol(e) Acidität 672 Basizität 670 in Hämo- und Myoglobin 838 Nitrierung 676 Ring-Vinyloge 720 Synthese 660, 661, 662, 663 Tautomerie 652 Trimethylsilyl-, 1- 600

Imidochlorid(e) 729 Imine 325

Iminozucker 877 Immunstimulatoren 932 INADEQUATE (NMR) CC- 535

Indanilin 739 Indanone Photofragmentierung 562

Indazol(e) Synthese 668

Inden 175 Indican 749 Indigo Dibrom-, 6,6´- 749 Farbstoffe 742 Lichtabsorption 742 Isomer 683 Synthesen 746

Indikatorfarbstoffe 408 Indirubin 683 Indol(e) 648 Alkaloide 845 Basizität 681 Carben-Cycloaddition 682 Dihydro-2-methylen-, 2,3- 732 elektrophile Substitutionen 681 HydroxyTautomerie 653 Synthese 667

Indolium-Salze 732 Indolizidin(e) 712 Alkaloide 845

Indolizin(e) 712 2-Alkyl- 712

Indophenol 738, 739 Indoxyl 683, 746 induktiver Effekt

(+)-I- 51, 72 (−)-I- 51, 212, 253 Detektion durch NMR 504, 537

Infrarot (IR-) Spektroskopie 479, 487 Meßmethodik 487

Inhibierung der Photohalogenierung 43

innere Rückkehr 208 Inosite 280 Insekten Flügelpigmente Schmetterlinge 715 Hormone Seidenspinner 970 Inhaltsstoffe Ameisen 240 Honigbiene 835, 922 Leuchtkäfer 574

Photoreduktion 571

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Sachregister

Pheromone Ameisen 603, 804, 944 Borkenkäfer 944, 946 Honigbiene 944 Kiefernspanner 946 Küchenschabe, amerikanische 948 Seidenspinner 625

Insektizide 944 Insulin 830 Präpro- und Pro- 831

Integerrin 852 interionische Wechselwirkung 20 Interplanarwinkel von Bindungen 31, 518

Intersystem Crossing 556 Intraannular-Spannung 105 Inulin 894 Inversion 475 der absoluten Konfiguration 287

Invertseifen 938 Invertzucker 888 Iodalkane Darstellung 191

Iodbenzen 151, 158 Iodethan 223 Iodierung des Benzens 158

Iodmethan Darstellung 191

Iodoform-Test 193 Iod-Stärke-Reaktion 892 Iodzahl 926 Ionenaustauscher 390, 776, 891 Ionenbindung 5 Ionen-Dipol-Wechselwirkung 21 Ionon, βSynthese 962

IR-aktiv, -inaktiv 489 IRELAND-CLAISEN-Umlagerung 251, 603 Isatin 683, 694 Isoalloxazin(e) 716 Isoborneol 960 endo-, exoEnantiomere 946 Synthese 960

Isobutylalkohol Siehe Butanol, 2Isochinolin(e) Alkaloide 847 Synthese 857 Basizität 708 elektrophile Substitutionen 710

1003

Hydrierung 708 N-Oxide 711 nucleophile Additionen 708 nucleophile Substitutionen 709 Styryl-, 1- 711 Synthesen 694 Tetrahydro- 708 enantioselektive Synthese 857

Isocyanate 440, 445, 447 Darstellung 435, 601 Di- 763

Isocyanide Siehe Isonitrile isoelektrischer Punkt 788 Isoflavon(e) Synthese 698

Isoindol(e) 752 Isoleucin 786 Isomenthol 945 Isomere, Isomerie Atrop- 281 Funktions- 230, 312 Konfigurations- 55, 105, 272 Konstitutions- 27, 53, 82, 89 Spiegelbild- 271

Isomerisierungen contrathermodynamische 96

Isonitril(e) UGI-Reaktion 337

Isonitrile 410 PASSERINI-Reaktion 336

Isooctan Darstellung 70

Isopentenylpyrophosphat 943 Isophthalsäure 242 Isopinocampheol NMR, 13C- 531

Isopren Herstellung 86 maskiertes 639 Polymerisation 957 -Regel 940

Isoprenoide 940 Isopropanol Siehe Propanol, 2Isopropylalkohol Siehe Propanol, 2IsopropylidenSchutzgruppe für OH 880

Isopulegol 959 durch En-Reaktion 477

isosbestischer Punkt 487 isotaktisch 770 Isotetralin aus Naphthalen 180

Isothiazol(e) Benzo- 668 Synthese 666

Isothiocyanate 445 IR-Absorption 490 Senföle 435

Isothioharnstoff 443 Isothiuronium-Salze S-Alkyl- 443

Isotope(n) Markierung 853

Isotopie-Effekt kinetischer 173

Isovaleriansäure 944 Isoxazol(e) Alkaloide 851 Benzo- 668 Ringöffnungen 678 Synthese 661, 663, 665

J JABLONSKI-Diagramm 556 JACOBSEN-Umlagerung 141, 454 JAPP-KLINGEMANN-Reaktion 409 Jog 772 Juglon 749 K Kaffee-Aroma 412 Kalignost 614 Kalium-t-butylat 221 KARPLUS-CONROY-Beziehung 518, 869 Kartoffel -stärke 892

Katalysatoren 61 Edelmetall- 33

Katalyse enantioselektive 290

katalytische Hydrierungen 61 Kationenaustauscher 776 Kationotropie 452 Kautschuk Ersatzstoffe 88 Synthese- 763

Keilstrich-Projektion 25, 273 KEKULÉ-Formeln des Benzens 122

Kephaline 929 Keratine 810 Kerninduktion 500 Kernmagnetische Resonanz (NMR) 479, 499 Kern-OVERHAUSER-Effekt NOE (NMR) 529

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1004

Kernpräzession 499 Kernseife 262 Kernspin(-) 499 Präzessionsfrequenz 499 Quantenzahl 500 Zustände 500

Kerosin 33 Ketale 323 Keten(e) 303, 446, 449 Dimerisierung 110 durch WOLFF-Umlagerung 249, 399 Photolyse 51

Keto-Enol-Tautomerie 93, 267, 344 Analyse 307 durch NMR 503 Ketoester, βdurch CLAISENEsterkondensation 267 Heterocyclisierung 687, 689

Ketofuranosen 865 Ketohexosen 859 Ketone 308 Alkenylierung 60, 330 Alkinylierung 336 Alkylierung 329 Alkylierung, α-tert- 602 Amino-, α- 451 aus Alkinen 92 aus Carbonsäuren 319 aus Nitrilen 319, 617 aus Organometall-Verbindungen 320 aus sekundären Alkoholen 270 aus β-Oxosäuren 304 BAEYER-VILLIGER-Oxidation 341 Bildung von Iminen 325 Chlor-, β- 320 Darstellung 318 durch Acylierung 320 durch FRIEDEL-CRAFTSAcylierung 321 durch NEF-Reaktion 313 durch Oxidation 319 Homologisierung 337, 397 Hydrate 311 Hydratisierung 322 Hydroxyα- 264 β- 602 IR-Absorption 494 Ketalisierung 323 Massenspektren 550 Methylen-, α- 602 Nomenklatur 308

Sachregister

PATERNO-BÜCHI-Reaktion 639 Photofragmentierung 562 physikalische Eigenschaften 310 Reaktionen 322 Reduktion 328, 342 SCHMIDT-Reaktion 380 ungesättigte, α,β- 568

Ketopyranosen 865 Ketosen 858 Kettenabbrüche 42, 757, 760 Kettenreaktionen der Photohalogenierung 41 der Polymerisation 757

Kettenübertragungen 757 Kfz-Benzin 33 Kiefernharz 940 KILIANI-Synthese der Kohlenhydrate 334, 871

Kinetik 1. Ordnung 202 2. Ordnung 200 pseudo 1. Ordnung 200

Kinke 772 KKK-Reaktion 143, 148 Klebstoffe 768 Kleie 894 Klopfen von Treibstoffen 33

KLYNE-PRELOG-Konvention 31 Knoblauch-Geruch 419 KNOEVENAGEL-Alkenylierung 60, 250, 266, 305, 338, 345, 423, 426, 706, 711, 975 Knorpel 894 KNORR-Synthese der Pyrrole 664

Knoten von Orbitalen 3

Koaleszenztemperatur 510 Kohäsivkräfte 22 Kohle 32 Kohlendioxid Assimilation 572 Heteroanaloga 445 zur Carboxylierung 246

Kohlenhydrate 858 Abbaureaktionen 883 Carbonyl-Reaktionen 870 Cycloacetale, Cycloketale 879 Cylohalbacetal-Formen 864 Glykolspaltung 883 O-Acylierung 879 O-Methylierungen 880 Oxidation 881

Polyol-Reaktionen 879 Schutzgruppen für OH 879

Kohlenmonoxid 38 zur Carbonylierung 244

Kohlensäure 433 -benzylesterchlorid 435 -dichlorid Siehe Phosgen -dihydrazide 441 Dissoziationsgleichgewicht 433 -ester Herstellung 436 -esterchloride Darstellung 435 -esterhydrazide 441, 442

Kohlenstoff-13-Verschiebung (NMR) Bereiche, Übersicht 536 induktive Effekte 536 Mesomerieeffekte 537, 538 sterische Effekte 537

Kohlenstoff-Modifikationen 184 Kohlenwasserstoffe 1 Alkane 24 Alkene 53 Alkine 89 Arene 128 Benzen, Aromaten 119 Cycloalkane 98 gesättigte 24 kondensierte Aromaten 175 polycyclische 98, 118 ungesättigte 53, 89

Kohleverflüssigung 32 KOLBE-Elektrolyse 36 KOLBE-SCHMITT-Synthese der Salicylsäure 246

KOLBE-Synthese der Nitrile 248

Kollagen 810 Kolophonium 941 Kolorimetrie 486 kombinatorische Synthese 780, 822 Komplementärfarbe 723 Komplementarität der Nucleobasen 901, 903

Komplex σ-, π- 131

Konfiguration, absolute axial chiraler Verbindungen 280 Bestimmung 275, 285 Bezeichnung nach CIP 272 Bezeichnung nach FISCHER 272 der Aminosäuren 786 der Cycloalkane 278 der Kohlenhydrate 861

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Sachregister

Deskriptoren aR- und aS- 280 D- und L- 274 D,L- und R,S- 274 M- und P- 280 R- und S- 273 mehrerer asymmetrischer CAtome 276 WALDEN-Umkehr 201, 261, 287, 289

Konfiguration, relative 55 aus HH-Kopplungskonstanten 518 aus IR-Spektren 493 aus NOE-Messungen 529 der Alkene 55 der Cycloalkane 105, 107, 278 der Kohlenhydrate 861 Deskriptoren (E)- = trans-, (Z)- = cis- 55 α- und β- 865 erythro- und threo- 276 Inversion bei SN2-Reaktionen 203 Präfices 862

Konfigurationsisomere (Z)- und (E)-, cis- und trans- 55 Unterscheidung durch IR 493 der Alkene 55 der Cycloalkane 105 des Decalins 107 disubstituierter Cyclohexane 106 ungesättigter Fettsäuren 921 α- und β- 865

Konformation 30 Boot- (Wanne-) 102 Briefumschlag (envelope) 102 der Peptide Sekundärstruktur 808 der Proteine Sekundärstruktur 837, 839 der Pyranosen 864, 868 Halbsessel-, Sessel- 103

Konformere C - und 1C4der Pyranosen 868 a- und e- 104 der Alkane 30 der Cycloalkane 101 der Diene 84 des Cyclohexans 102 ekliptische, gestaffelte, windschiefe 31 Population 31, 518 s-cis- und s-trans- 84 von Polymeren 772 4 1

Kongorot 726

1005

Königinnensubstanz 922 KÖNIGS-KNORR-Synthese der Glycoside 876 der N-Glycoside 909

Konjugation Nachweis IR 494 UV 485

Konnektivitäten CC- 535 CH- 534 HH- 530

konrotatorisch 462 Konstitutionsaufklärung durch 13C-NMR 535, 539 durch 1H-NMR 524, 530 durch IR 494 durch Massenspektrometrie 551 von Alkenen 66

Konstitutionsisomere 26 der Aldosen und Ketosen 860 der Alkane 26 der Alkene 53 der Alkine 89 der Alkylbenzene 128 der Ether 230 des Pentans 27 von Polymeren 769

Konstitutionsisomerie 26 Kontrazeptiva hormonale 970

Kopf-Schwanz-Verknüpfung der Terpene 941

Kopplungskonstanten (NMR) 515 CHunmittelbare 538 vicinale 539 HHbenzoide 520 geminale, vicinale 517 Konstitutionsisomerie 520 Struktureinflüsse 517 und Konformation 518 und relative Konfiguration 518, 520 und Ringgröße 520

Korrelationsspektroskopie (NMR), zweidimensionale CC- 535 CH-, HC- 534 HH- 530

kovalente Bindung 5 in organischen Molekülen 11 Polarität 18

Kreatin 784, 899 Kreatinin 784

Krebsentstehung 916 Kresol, o-, m-, p- 174, 347 Kreuzsignale (NMR) CC- 535 CH- 534 HH- 530

Kristalle, flüssige 934 kristallin 22 Kristallviolett 738, 740 KRÖHNKE-Reaktion 313 Krone-6, [18]Dibenzo- 637 Kalium-Komplex 644 Kalium-Komplex 207

Kronenether 207, 637 als Komplexliganden 644 Darstellung 637

Kryomagnet (NMR) 500 Kumulene aus Alkinen 96 Enantiomere 280 Nachweis durch IR 495

Kunsthonig 888 Küpenfärbung 747 Kupfer-Seide 891 L Labdan(e) 950 Labdanolsäure 950 Lactame 257, 302, 900 β- 832 Synthese 639 γ- und δ- 801

Lactaroviolin 948 Lactat 298 Lactide 300 Lactime 654, 900 Lactole 304 Lactone 255, 301, 971 Aldo- 874 durch MITSUNOBU-Reaktion 401 Peroxy-, α- 574 Ringöffnung 296 Sesquiterpen- 948 ungesättigte 304

Lactose 887, 888 LADENBURG-Synthese des Coniins 855

LAMBERT-BEERsches Gesetz 481, 485 Laminarin 893 Lanostan(e) 952 Lanosterol 953, 964 Laudanosin 848 Laurinsäure 920

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1006

Lävulat 293 Lävulinsäure 293, 303 LAWESSONSReagenz 420, 422, 689

LDA 617 Lebertran 951 Lecithin 929 Leitfähigkeit, elektrische des Graphits 184

Leucin 297, 786 LEUCKART-WALLACHReaktion 378

Leukotriene 922 Leukoverbindungen 747 LEWIS-Basen 23 LEWIS-Säuren 23 als Katalysatoren 158 zur Ether-Spaltung 237

Licht sichtbares und UV 480

Lichtabsorption(s) Maxima 480 spektren 479 spektrometer 480 und Farbe 484, 723

Lichtstäbe 574 Ligation ungeschützter Peptide 820

Lignin 890 Lilien 849 Limonen 945 Linalool 944 Dehydro- 957 Synthese 957

LINDLAR-Katalysatoren 57, 92 Linker 781 Linolensäure, α- 921 Linolsäure 918, 921, 925 Lipide 917 amphiphile 919 Analytik 918 Doppelschichten 920, 932 Glyco- 931 Monoschichten 919 Sphingo- 929 spreitende 919 Vorkommen 918 Wechselwirkung mit Wasser 919

Lipid-Membran biologische Mosaikmodell 935

Lipopolysaccharide 931 Lipoproteine 932 HDL und LDL 932 Liposomen 920, 932

Sachregister

Lithiumdialkylcuprate 614 Lithocholsäure 966 Lobelin 843 LOBRY-DE-BRUYN-VAN-EKENSTEINUmlagerung 878

Loops in RNA 907

Lösemittel als Nucleophil 198

Löslichkeit 22 LOSSEN-Abbau der Hydroxamsäuren 378, 450

LSD 847 Luciferase(n) 574, 836 Luciferin(e) 574 Amino- 836

Luminol Chemolumineszenz 573

Lumiriboflavin 716 LUMO 469 Lupinin 845 Lutidin, 2,4-, 2,6- 686 Lycopen 955 Lyse 841 Lysergsäure 847 N,N-diethylamid 847

Lysin 786 Kupfer(II)-Komplex 800 Racemattrennung 797

Lysozym Struktur und Funktion 840

Lyxose 859 M MADELUNG-Synthese des Indols 667

MAILLARD-Reaktion 879 Makro- und Mikrofibrillen 810 Makroanionen 759 Makrokationen 759 Makrolide 301, 885 Makrolon 765 Makroradikale 757 Malachitgrün 738, 740 MALAPRADE-Spaltung der 1,2-Diole 227

Maleinsäure 242 -anhydrid 112, 268 als Dienophil 112, 270 als Enophil 270, 477 Photocycloaddtionen 568 -imid als Dienophil 270

Malodinitril 248

Malondialdehyd Keto-Enol-Tautomerie 344 tetraacetale 687 tetraethylacetal, PentylMassenspektrum 547

Malonester-Synthesen 265 Malonsäure 242, 296 Herstellung 248

Malonsäurediester AcetylaminoNMR, 1H- 513 Acidität, α-CH- 265 Alkyliden- 266 Azo-Kupplung 409 C-Alkylierung 249, 266 Cyanoethyl-, β- 266 KNOEVENAGEL-Alkenylierung 266 MICHAEL-Addition 266 N,N-Dimethylaminomethyl- 339 N-Acylaminozur Aminosäure-Synthese 795 Phenylazo- 409

Maltase 887 Maltose 887 -Typ 887

Mandelsäure D-(−)- 283 DL- 298 nitril 889

Manicon, (+)Synthese 603

Mannan 894 MANNICH-Reaktion 338, 795, 856 Mannit 873 Mannopyranosid Methyl-α- und β-D- 875

Mannosamin 885 Mannose 859 Margarinsäure 920 Marihuana 947 Markierung, 14C- 173, 853 MARKOWNIKOFF-Regel 80, 187, 215 Massenspektrometrie 541 Allyl-Spaltung 548 Basispeak, Basis-Ion 543 Benzyl-Spaltung 548 EI-, ESI-, FAB-, MALDI- 542 Fragmentierungen 545 Fragment-Ionen 545 Isotopenpeaks 543, 551 MCLAFFERTY-Umlagerung 549 Meßmethodik 541 metastabile Ionen 545 Molekül-Ion 544

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Sachregister Retro-DIELS-ALDERFragmentierung 549 Spaltung von Einfachbindungen 545 α- 546

Massenwirkungsgesetz 254 Maté 953 Matricin 948 MAXWELL-Geschwindigkeitsverteilung 46

MCDONALD-Synthese der Porphyrine 752

MCDONNALD-H.O.L. FISCHERAbbau der Kohlenhydrate 884

MCD-Peptid 835 MCLAFFERTY-Umlagerung 549 MCMURRY-Reaktion 60, 342, 752, 963 Meeresschwämme 951 MEERWEIN-PONNDORF-VERLEYReduktion 328 MEERWEIN-Salz 796 Melamin 656, 779 harze 767

Melatonin 845 MELDRUM-Säure 265 Melittin 835 Menadion 749 Menthan(e), p- 941, 945 Menthol (1R,3R,4S)-(−)Synthese 959 Konfigurationsisomere 945

Menthoxyacetylchlorid zur Racemattrennung 975

Mercaptane Siehe Thiole Mercaptide Siehe Thiolate Mercaptoethanol aus Oxiran 239

Merocyanine 732 MERRIFIELD-FestphasenSynthese der Peptide 780, 820

Mersolate 938 Mescalin 851 Mesembrin 843 Mesitylen 128 aus Aceton 142

mesoionische Fünfring-Heteroaromaten 684

meso-Isomere (Formen) 277

1007

mesomere Effekte

(+)-M-, (−)-M- 253 NMR, Verschiebung 13C- 537 1H- 505

Mesomerie 83 des 1,3-Butadiens 83 des Benzens 122

Mesomerieenergie des 1,3-Butadiens 84 des Benzens 121 polycyclischer Aromaten 177 von FünfringHeteroaromaten 658

Mesomeriestabilisierung 84, 156 Mesoxalsäure -diethylester Phenylhydrazon 409

Metallacyclopropene 622 Metall-Carben-Komplexe 183, 628 Metallcarbonyle für Synthesen 95, 183

Metallchelate 606, 629 Chelat-Effekt 630 der 1,3-Diketone 345 Komplexbildungskonstante 630 Salcomine (Cosalene) 633 zur Metallanalytik 632

Metallhydride, komplexe Reduktionsmittel 35, 217, 328

Metallierung 195 von CH-Säuren 614 von Halogenalkanen 610 von Halogenbenzenen 152

Metallkomplexe als Katalysatoren 632

Metall-Metall-Austausch 611, 614 Metallocene 579, 620 Metallorganische Verbindungen 35, 606 Metalltemplate-Effekt 752 Metalltemplat-Effekt 631 Metall-Ylide 628 Metall-π-Komplexe 579, 583, 606, 619 des Benzens 620 Molekülorbital-Modelle 608 präparative Anwendungen 622 zur koordinativen Polymerisation 759

Metamerie 230 Metaphosphate intermediäre 912

Metathese Alken- 68 Katalysecyclus 628 Kreuz- 69 Ringöffnungs- 761 Ringschluß- 114, 636 Alkin- 778

Methadon, (R)-(−)- 850 Methan 24, 57 Bindungsdaten 8 Molekülmodelle 8 Molekülorbital-Modell 11 NMR, 1H-Verschiebung 511 partielle Oxidation 38 Photochlorierung 39, 41, 193 Verbrennung 37 Verbrennungswärme 37

Methanal 310 -hydrat 322

Methanol 213 aus Brommethan 201 Diphenyl- 213 industr. Synthese 214 Molekülgeometrie 211 NMR-, 1H- 507 Triphenyl- 213

Methanolyse 198 Methionin 786 Synthese 793 Transmethylierung 854

Methoxy-Gruppen

(−)-I-Effekt 173 quant. Bestimmung 236

Methylalkohol Siehe Methanol Methylamin 370 Methyl-Anion 16 Methylenblau 738, 741 Methylen-Gruppe 54 Methylether aus Diazomethan 233

Methyl-Gruppen diastereotope 286 enantiotope 286

Methylierung erschöpfende von Aminen 389 Omit Diazomethan 233, 355 mit Dimethylsulfat 355

Methyl-i-propylether 232 Methyl-Kation 16 Methylketone 93, 319 Haloform-Reaktion 193

Methylorange 408 Methylphenylsulfid 417

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1008

Methylpropan Molekülmodelle 26

Methylpropen Dimerisierung 69

Methylpropylketon 310 Methyl-Radikal 15, 41 Methylthiophenium-Ion 671 Methylvinylether 234 Synthesen mit 239

Methylvinylketon 310 Methyl-β-naphthylether 355 Mevalonsäure 943 Micellen 920, 932 MICHAEL-Addition 266, 305, 340, 345, 374, 641, 665, 707, 731, 779 MUKAIYAMA-Variante 603

MICHLER-Hydrol und Keton 738 Milchsäure 293, 297 Racemattrennung 282

Mineralsäureester 222 MITSUNOBU-Reaktion 301, 401, 637 Mohn 847 molecular modelling 25 Moleküldynamik 31 Molekülmasse, relative 544 Molekülmodelle Kalotten-, Kugel-Stab-, Stab- 8, 12, 14, 25, 26, 55, 85, 100, 102, 107, 119, 176, 230, 243, 271, 312, 368

Molekülorbitale antibindende 6 bindende 6 des Benzens 123 σ- und π- 7

Molekülschwingungen (IR) 487 asymmetrische und symmetrische 492 Bereiche 489

Molekülspektren 478 Monochlormethan 39 Monodesmoside 972 Monohalogenbenzene Eigenschaften 149

Monomere 70, 755 Monosaccharide 860 Borsäureester 886 Cyanhydrin-Synthese 871 Cyclohalbacetale 865 Konstitutionsbestimmung 883 O-Trimethylsilyl-Derivate 886 Reduktion 872 tosyloxy-aktivierte 882

Sachregister

Monoterpene acyclische 944 bicyclische 946 Biosynthese 943 monocyclische 944 Synthesen 957

MONSANTO-Prozeß 796 Morphin 850 Biosynthese 854

Morphinan 849 Morpholin 692 MUKAIYAMA-Aldol-Reaktion 602 MUKAIYAMA-MICHAELAddition 603

MÜLLER-ROCHOW-Synthese der Halogensilane 597

Multifloramin 849 Multipletts (NMR) 513 Multiplizität (NMR) 515 CH- 534 HH- 513

Münchnone 685 Murexid 732 Muscarin(e) 851 Muscazon 851 Muscimol 851 Muskeladenylsäure 895 Mutarotation 867 Kinetik (13C-NMR) 870

Mutterkorn 847 Mycomycin 97 Mycotoxine 916 Myoglobin Struktur und Funktion 837

Myrcen(e) 944 Synthese 959

Myricylalkohol Wachskomponente 928

Myricylpalmitat 928 Myristinsäure 920 Myrrhe 945 N Nachbargruppen-Effekt 876 Nachweisreaktionen Aldehyde 340 Aldehyde und Ketone 327 Alkene 63 Alkohole 259 Amine 385, 430 primäre 385 primäre und sekundäre 388 Aminosäuren 803 Aminosäuren 800 Carbonsäuren 260 Diole, 1,2-cis- 886

Halogenalkane 194, 444 Methylketone 193 Sulfonsäuren 430 Thiole 415 Zucker 878

NADPH + H+ 943 NADPH+H+ 572 Nandrolon 970 Nanometer 479 Nanoröhren carbon nanotubes (CNTs) 184

Naphthacen 175 Tetraphenyl-, 5,6,11,12- 574

Naphthaldehyd, α- 316 Naphthalen(e) 126, 175 Acetyl-, 1- und 2- 179 carbonsäuren 241 Dimethylamino1- und 2-N,N- 174 elektrophile Substitutionen 178 mesomere Grenzformeln 176 Molekülmodelle 176 Nitro-, α- 179 NMR, 13C- 586 Oxidation 180 Reduktion (Hydrierung) 180 sulfonsäurechlorid, 5Dimethylamino 791 sulfonsäuren, α- und β- 179 Synthese 183 Zweitsubstitution elektrophile 179

Naphthochinon(e) 1,2-, 1,4-, 2,6- 361 1,4- 749 4a,5,8,8a-Tetrahydro- 364 aus Naphthalenen 180 HOOKER-Oxidation 365 2,6- 362

Naphthol α- 351, 360 BUCHERER-Reaktion 358 α-, β- 346 β- 352 Azo-Kupplung 409

Naphthol-AS-Farbstoffe 728 Naphthonium-Ionen 178 Naphthylamin α- 179, 358, 360, 376 durch BUCHERER-Reaktion 360 β- 352 Naphthylorange, β- 409

Naphthyridin(e) 649 Naproxen, (S)-(−)- 290 Narcotin 848 Natriumethanolat 221

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Sachregister

Natrium-Rubidium-tartrat 275 Naturkautschuk 957 NAZAROW-Cyclisierung 340 NBS Siehe Succinimid, N-BromNEBER-Umlagerung 451 NEF-Reaktion 313 zur Monosaccharid-Synthese 872

Neoisomenthol 945 Neolanblau 729 Neomenthol 945 Neopinon 854 Neral 944 Nerolidol 947 Dehydro- 958 Synthese 958

NESMEJANOW-Reaktion 403 Neuraminsäure N-Acetyl- 885, 930

NEWMAN-Projektion 30, 277 Nicotin 843 Synthese 856

Nicotinamid-adenin-dinucleotid Redox-Coenzym 572

NIEWLAND-Katalysator 94 Ninhydrin-Reaktion 790 Nitrene Acyl- 379

Nitrenium-Ionen 381, 447 Nitridotriessigsäure 800 Nitriersäure 155 Nitrierung der Alkane 51 des Anilins 161 des Benzens 155 des Naphthalens 178 des Nitrobenzens 163 monosubstituierter Benzene 166 von Alkanen 40 von Halogenbenzenen 162

Nitrile 410 aus Carbonsäureamiden 257 Cycloadditionen 691 durchPhotocyanierung 561 IR-Absorption 492 Reduktion zu Aldehyden 314

Nitriloxide als 1,3-Dipole 663

Nitroaldol(e) Reaktion (Kondensation) 333

Nitroalkane 51 Darstellung 40 zur NEF-Reaktion 313, 872

Nitroalken(e) 333 Nitroanilin, o-, m-, p- 371

1009

Nitrobenzen 156

(+)-M-Effekt 135 Nitrierung 137, 163 Reduktionsschema 410

Nitroglycerin Siehe Glyceroltrinitrat Nitro-Gruppe

Norcaradien Diaza- 720

Norcaran 98 Darstellung 109

Normorphin 854 NORRISH-Typ-I- und IIReaktionen 562

(−)-M- und (−)-I-Effekt 135

Noscapin Siehe Narcotin Novolacke 767 NOYORI-Hydrierung 290 Nucleasen

Nachweisreagenz für Salpetersäure 685

Nucleinsäuren 895

Nitroguanidin 441 Nitrolacke 891 Nitromethan 40, 258 Nitron Nitrone 313 Nitronium-Ion als Elektrophil 155

Nitronium-Salze 156 Nitrophenol, o-, m-, p- 168, 347 Acidität 354 Wasserstoffbrücken 349

Nitrosamine, N- 386 Nitrosierung N- 386 nucleophiler Aromaten 386

Nitrosoaniline, N- 455 Nitrosonium-Ion als Elektrophil 386

Nitroso-Verbindungen [4+2]-Cycloaddition 640

Nitro-Verbindungen IR-Absorption 492

NMR(-) 479, 499 C- 531 H- 501 dynamische Effekte 511 FT- 501 Hochfeld- 527 Integral 503 Kreuzsignale 530 Signal 500 Signalzuordnung 526 Spektren 501 erster Ordnung 516 höherer Ordnung 516 temperaturabhängige 511 Spektrometer 500 Subspektren 534 zweidimensionale 530, 534

13 1

NOE (NMR) 529, 534, 812 -Differenzspektroskopie 529

Nonan n- 24

Norbornan 98 Norbornyltosylat 74

Endo- und Exo- 899 Abbau 899 Basenpaarung, Basenstapelung 901 biologische Funktion 908 Fragmente 895 Klassifizierung 897 Sequenz 896

Nucleobasen 713, 895 komplementäre 901 seltene 906 Tautomerie 900 Wasserstoffbrücken 901

Nucleophil und Nucleofug 198 Nucleophile 23 harte und weiche 195 nackte 644 Übersicht 194

Nucleophilie 160, 205 Aktivierung durch Komplexierung 207 des Benzen-Rings 136 Lösungsmitteleinflüsse 206

Nucleoside 895 Synthese 909

Nucleotide 895 Dissoziationsverhalten 901 Formulierung 896 Mono-, Oligo-, Poly- 897 Synthese 912

NYLANDER-Reagenz 341 Nylon 766, 783 O Oberflächenaktivitität 919 Ocimen(e) 944 Octan Dimethyl-, 2,3- 34 n- 24

Octanol (S)-(+)-2- 287 1- 213

Octanzahl 33

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1010

Octatetraene, 1,3,5,7Elektrocyclisierung 460

Octylsulfosuccinat Natriumdi-n- 429

Öle aus Ölsaaten 921 etherische 941, 945

Oleanan(e) 952 Oleanolsäure 953 OLED 777 Ölfarben Härtung 925

Oligomere 755 Oligonucleotide Synthese 913, 914, 915

Oligopeptide 805 Synthese 813

Oligoradikale 757 Oligosaccharide 860, 887 Hydrolyse enzymkatalysierte 841

Olivacin 846 Olivetol 960 Ölsäure 242, 262, 921, 925 Autoxidation 925 Hydrierung 924 -methylester Ozonolyse 927

Onium-Ionen 198 Onium-Reaktion im Massenspektrum 547

Onsäuren 873 Opium 847, 850 OPPENAUER-Oxidation 318, 328 Opsin 571 optische Aktivität 271 Orbitale Hybrid- 9 nicht bindende 7 p- 3 Endüberlappung 7 Phasenbeziehung 458 seitliche Überlappung 7 relative Radialausdehnung 3 s- 2

Orbitalsymmetrie bei konzertierten Reaktionen 458

Organocadmium-Verbindungen 320 Organometall-Verbindungen 606 Addition an Alkene 615 als Nucleophile 615 aus GRIGNARD-Reagenzien 610 Bindungszustand 607

Sachregister

Darstellung 609 Hydrolyse 613 Molekülorbital-Modelle 607 Reaktionen 612

Organoschwefel-Verbindungen 412 Organosilicium-Verbindungen 595 Organostickstoff-Verbindungen 393 Organozinn-Verbindungen 197 Osazone 878 Osmiumtetroxid 65 Osotriazole 878 Östrogene Siehe Estrogene Ovulationshemmer 970 Oxa-COPE-Umlagerung 457 IRELAND-CLAISEN-Variante 603

Oxadiazole, 1,2,3mesoionische 684

Oxalsäure 242 Acidität 254 diarylester Chemolumineszenz 574 Herstellung 248

Oxaphosphetan 330 Oxazan, 1,4- Siehe Morpholin Oxazin(e) Synthesen 691

Oxazinium-Salze, 1,3- 691 Oxazol(e) Alkaloide 851 als 1,3-Diene 673 mesoionische 685 Synthese 660, 662, 663

Oxazolin(e) 643 Oxazolon(e) mesoionische 685

Oxenium-Ionen 350, 447 Oxepan(e) 229, 401, 636 Oxepin(e) Synthese 643, 719

Oxetan(e) 229, 634 durch PATERNO-BÜCHI-Reaktion 567, 568 nucleophile Ringöffnung 618 Synthese 639

Oxidation von Alkanen 37

Oxime 326 BECKMANN-Umlagerung 380 durch Photooximierung 561 NEBER-Umlagerung 451

Oxiran(e) 65, 182, 229, 397, 634, 643 aus Peroxysäuren 235

Carbonsäureester, 2- 636 Hydroxyalkyl Enantiomere 291 nucleophile Ringöffnung 618 Ringöffnungen 642 Synthese 235, 638 Synthesen mit 239

Oxiren 718 Oxocarbonsäuren durch FRIEDEL-CRAFTSAcylierung 246

Oxo-Enol-Tautomerie 93, 267, 344 Analyse 307 durch NMR 503

Oxoester Siehe Ketoester Oxokohlenstoff-Dianionen 577 Oxonin 720 Oxonium-Ionen und Salze 58, 221, 235 Carbenium-Ionen-Vorstufen 236

Oxonole 732 Oxosäuren 299 α- 642, 795 α-, β-, γ- 302

Oxygenierung des Häms 838

Oxytocin 829 Ozon 66 loch 190

Ozonide 66, 315 Ozonolyse 66, 315 ungesättigter Fettsäuren 927 von Alkenen 66, 315 von Alkinen 97

P PAAL-KNORR-Synthese der Fünfring-Heteroaromaten 660 Umkehrung 678

Palladium(0)-Komplexe 623 als Katalysatoren 68, 197

Palladium-Komplexe zur BUCHWALD-HARTWIGReaktion 374, 625 zur HECK-Reaktion 623 zur STILLE-Kupplung 197 zur SUZUKI-Kupplung 197

Palmitinsäure 262, 918, 920 -ester 928

Palmitoleinsäure 921 Panaxoside Siehe Ginsenoside Papaverin 847 Papier 891 Paraffine 36

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Sachregister

Paraffinwachs 33 PASSERINI-Reaktion 336 Patchoulane 949 Patchoulen, α- 949 Patchoulenon 949 Patchouliöl 949 PATERNO-BÜCHI-Reaktion 567, 639 PAULING-Elektronegativität 18 PAULI-Prinzip 4, 515 PAUSON-KHAND-Reaktion 95 PCP 174 PCR 908 Pektine 892, 894 Pelargonidin 735 Pelargonsäure 920 Penicilline 832 Pentacen(e) 177 Synthese 183

Pentadecan n- 24

Pentadien-3-on, 1,4- 310 Pentadiene 1,2-, 1,3-, 1,4- 82 1,3- 474

Pentakontan 24 Pentan 1-Brom- 223 Konstitutionsisomere 27 Methyl-, 2- und 3- 35 n- 24 Trimethyl-, 2,2,4- 70

Pentan-1,4-dion 1-Phenyl- 335

Pentanal 310 Pentandion, 2,4- 310, 344 NMR, 1H- 503

Pentanol, 1- 213 Pentanon, 2- 310 Massenspektrum 550

Penten 1durch En-Reaktion 68 1- und 2- 53 2- 76

Pentenal, 5- 604 Pentensäure, 4Dimethyl-, 2,3anti- und syn- 604

Pentin, 1- und 2- 89 Pentin-2-on, 3- 310 Pentosen 858 Pentulosen 860 PeptidAntibiotika 832

1011

Bindung 806 Konfiguration 806 Hormone 828 Kupplung 814 Sequenzierung 823 Synthese 813 exemplarische 819 Festphasen- 780, 820 Fragmentkondensation 820 MERRIFIELD- 820 Schutzgruppen 815 Strategie und Taktik 815 Toxine 834

Peptide 410 chemische Modifikation 826 Depsi- 833 Konformation 806 Nomenklatur 805 Oligo- und Poly- 805 Reinigung 823 Primärstruktur 805 RÖNTGEN-Struktur 806, 812 Sekundärstruktur 806

peri- 175 pericyclische Reaktionen 460 Periodat zur Glykol-Spaltung 883

Periplanone 948 PERKIN-Reaktion 250, 338 Perlon 380, 765, 783 Permanganat 65, 97 Peroxide Chemolumineszenz 573 stabile 145

Peroxycarbonsäuren 244 PETERSON-Alkenylierung 605 Petrolkoks 33 Pfefferminzöl 959 Pfeilgifte 848, 973 PFITZNER-MOFFATT-Oxidation 424, 881 Pflanzengummen 894 Pflanzeninhaltsstoffe Alant 894 Arnika 948 Artischocken 894 Baldrian 240, 948 Berberitze 848 Betelnuß 843 Bilsenkraut 844 Birke 957 Brechnußbaum 846 Campherbaum 946 Chrysanthemen 944 Cinchona-Baum 850 Cocastrauch 843, 844 Eibe 950

Erdrauchgewächse 848 Eucalyptus 945, 946, 948 Fenchel 946 Fingerhut, roter 971, 972 Geranien 945 Ginseng 952 Goldregen 845 Hagebutte 955 Hanf, indischer 852, 947 Herbstzeitlose 852 Hopfen 944, 948 Huflattich 844 Immergrün 846 Ingwer 948 Jasmin 947 Johannisbeere, schwarze 945 Kaffee 714 Kakao 714 Kamille 948 Karotte 955 Kartoffel 951, 973 Kautschuk-Baum 957 Knoblauch 419 Lavendel 944 Liliengewächse 849 Lupine 845 Maiglöckchen 971 Mais 955 Mandarinen 945 Mandeln, bittere 888 Maté 714, 953 Maulbeerbaum 957 Meerträubel 851 Melisse 944 Mohn 849, 850 Myrrhe 945 Nachtschattengewächse 973 Nadelbäume 946 Orangen 945 Orchideen 844 Paprika 955 Passionsblume 846 Patchoulistrauch 949 Petersilie 885 Peyotl-Kaktus 851 Pfeffer 843 Pfefferminze 945 Ricinus 843 Rosen 944, 947 Rosmarin 946 Salbei 946, 949 Schierling 843 Schlafmohn 847, 850 Schöllkraut 849 Seifenbaum, chilenischer 953 Sellerie 885, 948 Senf 875 Soja 966 Steppenraute 846 Tabak 843, 957

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1012

Pflanzeninhaltsstoffe Tannen 945, 950 Tee 714 Thuja 946 Thymian 945 Tollkirsche 844 Tomate 955, 973 Weide 240, 875 Weihrauch 953 Wermut 948 Wolfsmilchgewächse 953 Yohimbehe-Baum 847 Zitronen 946 Zuckerrohr 887 Zuckerrübe 889 Zwiebel 412, 419 Zypresse 949

Pflanzenöle 923, 924, 951, 956 Pflanzenschutz 941 Phalaenopsin 844 Phalloidin 834 Phasentransfer-Katalyse 207 Phenalenon, 1- 571 Phenanthren 126, 175, 564 Benzo[c]- 175 Brom-, 9- 181 Reaktionen 180 Synthese 183

Phenanthrenchinon 9,10- 181, 361 Synthese 362

Phenanthridin 695 Phenanthrolin(e) 649 Phenazin(e) Farbstoffe 740 Synthesen 697

Phenol(e) 210, 347 Acidität Substituenteinflüsse 354 Acyl-, o- und p- 454 Alkyl-, p- 238 als Antioxidantien 925 als Enole 356 Amino-, o- 376 aus Anilinen 352 aus Aryldiazonium-Salzen 404 aus Chlorbenzenen 351 aus Halogenaromaten 168 aus Sulfonaten 351 Azo-Kupplung 409 Dialkyl-, 3,4- 352 durch Oxidation 351 elektrophile Substitutionen 358 -Formaldehyd-Harze 358 HOCK-Synthese 349 Kupplung, oxidative 854 Mesomerie und Acidität 352

Sachregister

Nitro-, oNMR, 1H- 522 Nomenklatur 346 Oxidation 356 physikalische Eigenschaften 347 Reaktionen 355 substituierte Darstellung 358 Tri-t-butyl-, 2,4,6- 357 Veresterung 355 Veretherung 355

Phenolat-Anion Mesomerie 353

Phenolester 355 Phenolether 229, 355, 396 Darstellung 232

Phenolphthalein 739 Phenone 309 o- und p-Hydroxy- 454

Phenonium-Ionen 131, 154, 157, 159, 161, 447 mesomeriestabilisierte 350

Phenonium-Salze 139 Phenoplaste 766 Phenothiazin(e) 699 Farbstoffe 740

Phenoxazin(e) 699 Farbstoffe 740

Phenoxazon -Farbstoffe 741

Phenoxyl-Radikal 2,4,6-Tri-t-butyl- 357

Phenylalanin 786 Anticodon, Codon 908 Dihydroxy- 796 Synthese 794

Phenylalkane 129 Phenylalkene 129 Phenylalkine 129 Phenylboronsäure 197 Phenyldiazonium-Salze 172 Phenyldiazonium-tetrafluorborat 402 Phenylendiamin, o-, m-, p- 367, 371 Phenylessigsäure 242 NMR, 1H- 501, 502

Phenylethylamin(e) 1- 378 Alkaloide 851

Phenylglyoxal Darstellung 313

Phenylhydrazine aus Halogenaromaten 168

Phenyllithium Bildung 152

Phenylmagnesiumbromid 197 p-Chlor- 152

Phenylquecksilberchlorid 403 Pheromone 941, 944 Alarm- 603, 804 Sexual- 625, 946, 948, 970

Phloroglucin 356 Phosgen Herstellung 433 Reaktionen 434

Phosphabenzen(e) 688, 703 Phosphatide 917, 929 Sphingo- 930

Phosphite zur Nucleotid-Synthese] 915

Phosphonsäurediester 331 Phosphoramidite zur Nucleotid-Synthese 915

Phosphoreszenz 557 Phosphorsäure -ester 910, 911 -esterhalogenide 910

Phosphortrihalogenide zur Halogenierung 191

Phosphorylierungen 910 Reagenzien 912

Photochlorierung geschwindigkeitsbestimmender Schritt 47

Photochromie 734 Photocyclisierungen Orientierungen 465

Photodissoziation 556 Photohalogenierung von Alkanen 39, 560

Photolyse des Wassers 572

Photometrie 486, 632 Photoreaktionen Addition 565 Anregung 555 Cyanierung 561 Cyclisierung 564 Cycloaddition 68, 467, 566 Cycloreversion 569 Dehydrierung 569 Dehydrocyclisierung 564 Dimerisierung 568 Di-π-Methan-Umlagerung 563, 1027 Fragmentierungen 562 Halogenierung 560 Hydrierung 571 Hydroperoxidation 569 Isomerisierungen trans-cis- 563 Nitrosierung 561

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Sachregister

Oximierung 561 Reduktion 570 Sulfoxidation 562 Transannular-Peroxidation 570 Valenztautomerisierung 564

Photosensibilisierung 558 Photosulfochlorierung von Alkanen 40

Photosynthese 858, 891 Licht- und Dunkelreaktion 572

Phthalazin(e) 696 -1,4-dion 573

Phthaldialdehyd, o- 310 Phthaleine 739 Phthalimid 752 als N-Nucleophil 269, 373 Tetrahydro- 270

Phthalocyanin(e) 750 Metallchelate 753 Synthesen 752

Phthalodinitril 752 Phthalsäure 242 -anhydrid 257, 268, 752 aus Naphthalen 180 Tetrahydro- 270 -ester Weichmacher 781 -halbester-Methode zur Racemattrennung 284 Herstellung 247 hydrazid 3-Amino- 573

Phytan(e) 949 Phytohormone 713, 942, 950 Phytol 754, 949 Picolin, α-, β-, γ- 686 PICTET-SPENGLER-Synthese der Isochinoline 695, 857

Pigmente 723 Pikrate 385 Pikrinsäure 347, 385 Pilzfarbstoffe 749 Pilzinhaltsstoffe 834, 845, 851 Fliegenpilz 851 Gibberella fujikuroi 950 Hefe 966 Knollenblätterpilz 834 Mutterkorn 847 Reizker, echter 948 Schimmelpilze 697, 916 Streptomyces 885 Trüffel 970 Zauberpilz, mexikanischer 845

Pilztoxine 834 Pimaran(e) 950 Pimarsäure 950

1013

Pimelinsäure 242 Pinacyanol 731, 733 PinakolReaktion von CarbonylVerbindungen 220 Umlagerung 228, 448

Pinen αHC-Korrelation (NMR) 534 α- und β- 946

Pinocarvon 946 Piperazine Dioxo- 794, 796, 801

Piperidin(e) 257, 370 Alkaloide 843 aus Pyridinen 640 Inversion 636

Piperidinocyclohexen, 1- 327 Piperin 843 Piperinsäure 843 Pivalinsäure Siehe Propansäure, 2,2-DimethylPivaloylSchutzgruppe 879

Plastochinone (PQ) 956 Platforming-Prozeß 130 Platinmetalle Alken-Komplexe 621 Alkin-Komplexe 622 Katalysatoren 61

Plexiglas (Acrylglas) 782 Polarimeter 271 Polarität chemischer Verbindungen 19

Polyacrylnitril 94 Polyacylierung 765 Polyadditionen 763 Polyalkane Konformere 772

Polyalkene cis-trans-Isomerie 770

Polyamid(e) 765 -Fasern Färbung 727

Polyamine Metallchelate 630

Polyarylenethene (PAVs) 777 Polyarylenethine (PAEs) 777 Polycarbonate 765 Polychloropren 95 Polychlorphenole 174 Polycyclen Nomenklatur 98

Polydialkylsiloxane Silicone 605

Polydiene Vulkanisation 763

Polyene Lichtabsorption 484

Polyenfettsäuren 921 UV-Absorption 926

Polyester 764, 783 durch Umesterung 262

Polyethen 755, 782 Idealstruktur 773

Polyether 239 Polyethylen Siehe Polyethen Polyethylenglykol als Polymerträger 822 aus Oxiran 239 sulfate als Tenside 939

Polyfluoralkane 70, 191, 782 Polyharnstoffe 764 Polyinsertion 760 Polyisopren cis- 782, 957 trans- 957

Polyketide 749 Polykondensation 764, 766 Polymerase-Kettenreaktion 908 Polymere 70, 755 Bio- 890 Co- und Uni- 762 Diaden, Triaden 770 Dien- 763 Elastizität und Plastizität 774 elektrolumineszente 777 Hetero- und Homo- 762 Konstitutionsisomerie 769 Kristallinität 772 lebende 761 Quellbarkeit 774 Reaktionen 774 synthetische 755 Taktizität 770 Träger 780 ungesättigte 755 Vernetzung 762 Verzweigung 769

Polymerisationen 67, 70, 755 acylische Dien-Metathese 761 anionische 759 Dien-, 1,3- 755 Epoxid- 761 Fällungs-, Massen-, Perl- 758 kationische 758 koordinative 759 radikalische 756 Regler und Inhibitoren 757

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1014

Polymerisationen RingöffnungsMetathese 761 Starter-Radikale 259 Vinyl- 755

Polymerträger 822 Polymethin-Farbstoffe 731 Anwendungen 733 photochrome 734 Synthese 732

Polymorphie 923 Polynucleotide 895 Homo- 896

Polyole 210, 858, 872 Polypentofuranose-3´,5´phosphat in Nucleinsäuren 895

Polyporsäure 749 Polypropen 70, 782 Polypropylen Siehe Polypropen Polysaccharide 890 Hetero- und Homo- 860 Muco- 893

Polystyren 782 Azido- 775 Chlormethyl- 776 elektrophile Substitution 776 NMR-Spektren, 13C- 770 Taktizität 770

Polystyren-Divinylbenzen -Copolymer 782 Chlormethylierung 780 -Perlpolymerisate 776

Polystyrol Siehe Polystyren Polyterpene 957 Polytetrafluorethen 70, 190, 782 Polyumesterung 765 Polyurethane 764, 783 Schaumstoffe 781

Polyvinylalkohol 775 Polyvinylchlorid (PVC) 70, 93, 188, 782

POMERANZ-FRITSCH-Synthese der Isochinoline 695

Pomolsäure 953 Porphin 674, 750 Porphycene 752 Porphyrin(e) 750 Aromatizität 750 Chelatliganden 750 Hexahydro- 674 Isomere 752 Synthesen 751

Porphyrinoide natürliche 754

Prednison 969

Sachregister

Pregnan(e) 966 Pregnenolon 968 PRELOG-STOLLAcyloin-Synthese 115

Prenylchinone 955 PRILEZHAEV-Epoxidation 235, 638 Primärstruktur der Peptide und Proteine 805, 838

Primin 749 PRINS-Reaktion 65 Prioritätenfolge zur CAHN-INGOLD-PRELOGKonvention 273

Prisman 118 Prochiralität 285 Progesteron 968, 969 Prolactin 828 Prolin 786, 804 Promotion von Elektronen 8

Pronuciferin 849 Propan 24 Molekülmodelle 25 sulfonsäure, 1-, 2-Methyl- 428

Propan-2-thiol 2-Methyl- 414

Propanal 310 Propandial Siehe Malondialdehyd Propandiol 1,2- 213

Propanol 1- 213 2-Methyl- 216, 217, 264 2-Methyl-1-phenyl- 217 2- 64, 213, 215 1-PhenylEnantiomere 287 nucleophile Substitutionen 287 2-Methyl- 64, 202, 213, 215

Propanon 310 Propansäure 2,2-Dimethyl- 246

Propanthiol, 1- 412 Propantriol 1,2,3- 213

Propellan 118 Propen 53, 57, 59 1,1-Diphenyl- 330 1,2-Diphenyl-1-, (E)- und (Z)- 78 En-Reaktion 270 Methyl- 58, 225 Polymerisation 70

Propen-1-ol 2- 213

Propenal 310 Propensäure 242 chlorid 256 Diphenyl-, 3,3- 338 ester 94, 339

Propenyl-Gruppe 54 Propin 89 Propinal 310 Propiolacton, β- 301 Propiolaldehyd 310 Propionaldehyd 310 β-Bromdiethylacetal 323

Propionitril Dimethylamino-, β-N,N- 374

Propionsäure 242 Benzoyl-, β- 246 Chlor-, α- und β- 294 Herstellung 245 Phenyl-, β- 249

Propiophenon 310 Propylalkohol Siehe Propanol, 1Propylamin, n- 370 Propylendiamin 370 pro-R -, pro-S- 285 Prostaglandine 921 prosthetische Gruppe 837 Proteine 805 Biosynthese 909 Klassifizierung 835 konjugierte, nicht konjugierte 835 Membran- 936 Partialsequenzen 824 Primärstruktur 838 Quartärstruktur 837 Sekundärstruktur 837 Struktur 812 Tertiärstruktur 837

Proteinfasern Färbung 727 Seide 812

Proteomics 826 Protonen-Verschiebung (NMR) Anisotropieeffekte 504 Bereiche, Übersicht 511 Chiralitätseffekte 509 induktive Effekte 504 Mesomerieeffekte 506 Ringstromeffekt 505 sterische Effekte 507 Temperatureffekte 509 Wasserstoffbrücken-Effekte 507

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Sachregister

PSCHORR-Variante der GOMBERG-BACHMANNReaktion 404

Pseudoionon 961 Psicose 860 Psilocin, Psilocybin 845 Pteridin(e) 715 nucleophile Additionen 717 Ringöffnung 717 Synthese 716

Pterin(e) 715 PUMMERER-Umlagerung 424 Purin(e) 713 Acidität 716 Alkylierung 716 elektrophile Substitutionen 718 Nucleobasen 896, 906 nucleophile Substitutionen 718 Ringöffnung 717 Stimulantien 714 Synthesen 713 Tautomerie 900

Purpur, antiker 749 Purpurogallin 593 Putrescin 852 PVC Siehe Polyvinylchlorid Pyran 2,3-Dihydro-4H- 639, 643 2H- und 4-H- 636 Benzo-, -Derivate 946 Konstitutionsisomere 229

Pyranosen 863 NMR-Daten 869 Sessel-Konformere 4C1 und 1C4 868

Pyrazin(e) Synthesen 691

Pyrazino[2,3-d]pyrimidin Siehe Pteridin Pyrazol(e) aus Diazoalkanen 397 aus Diazoestern 398 Nitrierung 676 Ring-Vinyloge 720 Synthese 661, 663, 665, 684 Festphasen- 780 Tautomerie 652

Pyrazolin(e) 639 Pyrazolon(e), 5- 304 NMR-Spektren, 13C- 654 Synthesen 661 Tautomerie 653

Pyren 175 Benzo[a]- 175

1015

Pyridazin(e) 6-on 4,5-Dichlor-1,6-dihydro- 729 Synthesen 690

Pyridin(e) 127, 646 aldehyd, 2Darstellung 312 Alkaloide 843 Alkylierungen, Phenylierungen 619, 703 Amino- 703 aus Alkinen und Nitrilen 686 Basizität 699 -carbonsäuren 241 Cyano- 704 Dehydro- 704 dicarbonsäure, 2,3- 247, 708 Dihydro1,2- 702 Dimethylamino-, 4Acylierungskatalysator 699 elektrophile Substitutionen 704 HANTZSCH-Synthese 687 Hetero-Analoge 688 katalytische Hydrierung 640 Ladungsdichte-Verteilung 658 Mesomerie 658 Molekülorbital-Modell 659 NMR, Verschiebungen 659 N-Oxide 386, 701 elektrophile Substitution 705 nucleophile Substitutionen 703 Ringvinyloge 721 Stickstoff-Nucleophile 700 substituierte Tautomerie 655 Synthesen 673, 686

Pyridinium-Salze 701 Reaktionen 702 zur Etherspaltung 237

Pyridon(e), 2- 654, 702, 843 Pyridyn(e) 704 Pyrimidin(e) Basizität 700 elektrophile Substitution 705 HydroxyTautomerie 655 Nucleobasen 896, 906 substituierte Tautomerie 656 Synthesen 690, 703 Tautomerie 900 Triamino- 714

Pyrokohlensäure -di-t-butylester 802

Pyrone 659 Cycloadditionen 701 γ- 707 Aromatizität 705 Synthese 689

Pyrrol(e) 127, 646 Acidität 671 aldehyd, -2- 317, 678, 680 Bindungsdaten 658 elektrophile Substitution 674 KNORR-Synthese 664 Mesomerie 656 Metallierung 671 NMR, Verschiebungen 658 Protonierung 670 REIMER-THIEMANNFormylierung 678 Synthesen 660, 662, 664, 685

Pyrrolidin(e) 257 Alkaloide 843 Dimethyl-, 1,2- 391 Methyl-, N- 389

Pyrrolin(e) 643 Pyrrolizidin(e) 712 Alkaloide 844

Pyrrolizin(e) 3H- 712

Pyrrylmagnesiumhalogenide 672 Pyruvat 293 PyryliumIonen und Salze 646, 659 Reaktionen 702 Synthese 688

Q Quadratsäure 577 Quantelung der Energie 2

Quantenausbeute 42, 559 quantitative Analyse IR 497 NMR 503 UV-Vis (Photometrie) 486

Quartärstruktur der Proteine 837

Quaternisierung heterocyclischer Imine 679 tertiärer Amine 389

Quellung von Polymeren 774

Quencher 559 Quench-Reaktion 558 Quercetin 735 Quillaja säure und -Saponine 953

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1016

R Racemat 275 Trennung 282, 797, 960, 975 chromatographische 285, 799 enzymatische 284, 799 gaschromatographische 889

racemische Basen Trennung 283

racemische Säuren Trennung 282

Racemisierung 288 Radialen 118 Radikale 15, 479 Allyl- 189 Benzyl- 144 Initiator- 400, 756 mesomeriestabilisierte 87, 144, 357 Methyl- 15 Paare 454 relative Stabilität 49 sterisch stabilisierte 49 Triphenylmethyl- 144

radikalische Substitutionen 41 Mechanismen 51

RADZISZEWSKI-Synthese der Imidazole 661

Raffinose 889 RAMACHANDRAN-Diagramm 808 RAMAN-aktiv 497 RAMAN-Spektroskopie 497 RAMBERG-BÄCKLUND-Reaktion 426 RAMP, SAMP 804 RANEY-Nickel 61 -Entschwefelung 420

Rapsölmethylester 924 RASCHIG-Prozeß 351 Rausch- und Suchtstoffe 214, 844, 850, 851, 947 Reaktionen elektrocyclische 460 WOODWARD-HOFFMANNRegeln 462 sigmatrope WOODWARD-HOFFMANNRegeln 471

Reaktionsgeschwindigkeit 46 Reaktionsmechanismen 41 E1- 72 E2- 76 Ei- 391 SN1- 201, 231, 237 Racemisierung 288 stereochem. Verlauf 202

Sachregister

SN1- und SN2 199 Konkurrenz 207 SN2- 231, 237, 882 stereochem. Verlauf 200 Übergangszustände 199 WALDEN-Umkehr 287, 401 SN2'- 208 SNAr1- 171 SNAr2- 169 SNi- 209 SR- 41

Reaktionswärme 1, 43 Reaktiv-Farbstoffe 730 Reaktiv-Gruppen zur Textilfärbung 729

Reaktivität bei nucleophilen Substitutionen 203 relative der Alkene bei Additionen 79 und Selektivität 49

Rearomatisierung 131, 155, 162, 164 Redoxite 777 reduktive Aminierung 377, 795 REFORMATSKY-Reaktion 299, 617 Regioselektivität 48 der Dehydratisierung 73 elektrophiler Additionen 80 elektrophiler Zweitsubstitutionen 136, 161, 165, 179, 675 Lösemitteleinflüsse 166 Substituenteffekte 138 Temperatureinflüsse 166

REIMER-TIEMANNFormylierung 318 von Pyrrol 678

Rekombination von Radikalen 42

Remazolgoldgelb 731 Replikation der DNA 907

REPPE-Synthesen 94 Re-Seite 286 Reserpin 847 Resite 767 Resonanz Siehe Mesomerie Resonanzenergie Siehe Mesomerieenergie Resorcin 347 Pentyl-, 5- 960

Retention 287, 475 Reticulin 848, 854 biogenetische MorphinVorstufe 853

Biosynthese 853

Retinal 949, 963 11-cis- und 11-trans- 571

Retinol 949 -acetat Retrosynthese 961 Synthese 963

Retro-DIELS-ALDERReaktion 470 im Massenspektrum 549

Retrosynthese 960, 974 Rhamnose 884 Rhodopsin 571 Riboflavin 715 Ribonucleinsäuren 896 messenger (m-RNA) 908 Struktur 907 transfer (t-RNA) 908

Ribonucleotide 913 Ribopyranosid Methyl-β-DOxidation 881

Ribose 859, 895 D- 861

Ribosomen 909 Ribulose 860 -diphosphat, 1,5- 572

Richtungsquantelung 500 Ricinin 843 Ricinolsäure 922 Ricinusöl 843, 922 Riechstoffe Synthesen 301, 637, 957

RILEY-Oxidation 313, 319 Ringatmungs-Schwingung (IR) 498

Ringe benzoide und chinoide 177 große und mittlere Synthese 115 reizvolle 118

Ringerweiterung 449, 640 Ring-Homologisierung 113 Ringinversion des Cyclohexans 103

Ringöffnungen 116 Ringöffnungs-Metathese 761 Ringschluß-Metathese 114 Ringspannung 99, 113, 116 Einfluß auf CHKopplungskonstante 539 Nachweis durch IR 495

Ringstrom-Modell (NMR) 505 Ringverengung 449, 452, 562, 582

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Sachregister

RNA, RNS 896 ROBINSON-Anellierung 340 ROBINSON-SCHÖPF-Synthese von Tropan-3-on 856

ROBINSON-Synthese der Flavylium-Salze 698

Rohr- und Rübenzucker Siehe Saccharose ROSENMUND-Reduktion 260, 314 Rotation, behinderte 511 Rotationsbarriere 31 Rotationsdispersion optische (ORD) 479

ROTHEMUND-TREIBS-Synthese der Porphyrine 751

Rubren 574 RUGGLI-ZIEGLERVerdünnungsprinzip 115, 233

Rutheniumtetroxid 97 S Saccharin Herstellung 431

Saccharose 858, 887, 888 Safranin T 740 Sägebock-Projektion 30 SAKURAI-Reaktion 604 Salcomine 633 Salicin 875 Salicylaldehyd 310, 347 5-Nitro- 734 Wasserstoffbrücke 349

Salicylaldimin N-Cyclohexyl- 325

Salicylalkohol 875 Salicylsäure 241, 242, 253, 347 Acetyl- (Aspirin) 347, 355 -methylester 347 Kinetik der Verseifung 487 Phenylazo- 728 Synthese 246

Salpetersäureester (Nitrate) 410 Salpetrigsäureester (Nitrite) 410 Salutaridin 854 Samandarin, (+ )- 973 SAMP-Hydrazone 804 SANDMEYER-Reaktion 152, 171, 402 Sandwich-π-Komplexe 584, 620 SANGER-Reagenz 170, 791 Sapogenine 952, 972 Saponine 952, 972 Sarkosin 784, 832

1017

SAUERMILCH-Oxidation 312 des 2-Methylpyridins 707

Sauerstoff Fixierung durch Häm 837

Säure-Base-Reaktionen 23 Säuren 23 CH- 91, 265

Säurezahl 925 SAYTZEFF-Regel 74, 226 Scaffold 822 Scalaran, Scalarin 951 Scavenger 817 Schaumgummi 781 Schaumstoffe 781 Schießbaumwolle 891 SCHIFF-Basen 325 Schlafmohn 850 Schlangengift 834, 929 SCHLENK-Gleichgewicht 195 Schlepper 254 Schmelzpunkt 22 Schmetterlinge Flügelpigmente 715

SCHMIDT (K.F.) -Reaktion der Carbonsäuren 379, 450 der Ketone 380, 451

SCHMIDT (R.R.) -Synthese der Glycoside 876

SCHMIDT-STAUDINGER-Regel 85 Schmierseife 262 SCHOTTEN-BAUMANNBenzoylierung 259

SCHRÖDINGER-Gleichung 2 Schutzgruppen für Amino- 816 für Aminosäuren 816 für Carbonyl- 324, 641 für Carboxy- 816 für Hydroxyin Alkoholen 238 in Nucleosiden 909 Urethan- 816

Schwangerschaftshormone 969 Schwefelkohlenstoff 444 Schwefeltrioxid als Elektrophil 156

SCHWEIZERs Reagenz 891 Schwingungsspektroskopie 487 s-cis- 85 Scopolamin 844 Sebacinsäure 242 Sechsring-Synthesen 88, 111, 463 Sedoheptulose 872

Seetang Inhaltsstoffe 893

Sehpurpur 571 Sehvorgang 571 Seide, Natur- 812 Seidenspinner 957 Seifen 262, 924 Seitendifferenzierung 290, 292, 796 Seitenketten-Schutzgruppen 818 Sekundärstruktur der Peptide und Proteine 806, 837

Selenazol 646 Selenophen 646 Selinen, α-, β- 948 Semicarbazid 442 Semicarbazone 326, 442 Semichinon-Radikal-Anion 364 Seneciosäure 944 Senföle 435 Sensibilisatoren zur Photographie 734

Sequenz Peptid-, Protein- 805, 838

Serin 786 Synthese 796

Serinkephalin 929 Serotonin 845 Sesquiterpen(e) acyclische 947 bi- und polycyclische 948 lactone 948 monocyclische 947 Synthesen 957

Sessel-Konformer des Cyclohexans 102

Sesterterpene 951 Seveso-Dioxin 174 Sexualhormone 969 SHAPIRO-Reaktion 344 SHARPLESS-Epoxidation der Allylalkohole 291

SHOOLERY-Regel (NMR) 511 Sialinsäure 885, 930 Siderophore 802 Siebenring-Synthesen 113 Siedepunkt 22 sigmatrope Reaktionen (Verschiebungen) 111, 117, 470, 667

Signalaufspaltung (NMR) 514 Signalfarben 741

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1018

Silabenzen(e) 596 Silan(e) 595 AlkinylDarstellung 598 Spaltung 600 AllylDarstellung 597 SAKURAI-Reaktion 604 ArylDarstellung 597 Spaltung 600 DichlorDialkyl- und Diaryl- 605 Enantiomere 279 Halogen- 596 Tetraalkyl- 598 Trialkyl- 598

Silanol(e) Trimethyl- 598

Silazan(e) Hexamethyldi- 600

Sildenafil (Viagra) 652 Silene, Disilene 596 Silicone Polydialkylsiloxane 605

Silicontenside 939 Siline, Disiline 596 Siloxan(e) Hexamethyldi- 598

Siloxyalkene 601 Silylenolether 264, 599 als Synthesereagenzien 601

SIMMONS-SMITHReaktion 109, 615

SIMONIS-Synthese der Flavone 698

Singulett -Sauerstoff 477 -Zustand 556

Sinigrin 875 Si-Seite 286 SKRAUP-Synthese der Chinoline 693

Skunk-Sekret 412 Slaframin 845 SN1 und SN2 Siehe Reaktionsmechanismen Sojabohnen 929, 966 Solanin 974 Solasodin 974 Solvatation 21 Solvatochromie 483 Solvolysen 198, 208 SOMMELET-HAUSERUmlagerung 455

SONOGASHIRA-Reaktion 96, 624

Sachregister

Sorbit, D- 873 Sorbose 860, 873 SORET-Bande 750 Speed 851 Speisefette 923 Spermidin 852, 972 Spermin 852 Sphingo -glycolipide 930 -lipide 929 -myeline 930

Sphingosin 929 Spiegelbildisomere 271 SpinEntkopplung (NMR) 528 Spin-Kopplung (NMR) 514 Systeme (NMR) A3X2 516 AA´XX´ 522 AB 516 ABC 528 AX 515

Spirocyclen Enantiomere 280 Nomenklatur 98

Spirostane 972 Split-Mix-Methodik der kombinatorischen Synthese 822

Squalamin 972 Squalen 951 SSS-Reaktion 143, 148 Stannane 197, 611 Stärke 891 enzymatische Spaltung 887 lösliche 892 Nachweis 892

Startreaktion der Photohalogenierung 41, 43 der Polymerisation 756

Stearinsäure 262, 918, 920 Tuberkulo- 921

Steinkohle Verkokung 129

Steinkohlenteer 686 Stereoisomere Diastereomere und Enantiomere 277

stereokonservative Reaktionen 287

stereoselektive Reaktionen 57

Stereoselektivität 65 Beispiele 289 von Additionen 81 von β-Eliminierungen 78

Stereospezifität Beispiele 289 der SN2-Reaktion 201 elektrocyclischer Reaktionen 460 von DIELS-ALDER-Reaktionen 468

Sterine Siehe Sterole sterische Effekte auf die Konformation 31 bei nucleophilen Substitutionen 203

Sternpolymere 775 Steroid(e) Alkaloide 972 Amino- 973 Biosynthese 951 cis- und trans-Verknüpfung 966 Duftstoffe 970 Grundskelette 964 Hormone 968 Saponine 972 Stereoisomere 966 Synthese 974

Sterole 964, 966 Sterone 964 STETTER-Reaktion 335 STEVENS-Umlagerung 453 Stigmastan(e) 966 Stigmasterol 966 Stilben(e) cis- und trans- 129 UV-Maxima 485 Diamino-, 4,4´- 726 2,2´-disulfonsäure 726 Photodehydrocyclisierung 564 Photoisomerisierung 563

STILLE-Kupplung 197, 624 Stipitatsäure 593 Stoffklasse 1 STORK-Enamin-Alkylierung 327 s-trans 85 STRECKER-Synthese der Aminosäuren 792

Streptocyanine 731 Streptomycin 885 Streptose 881 Stroh 890 Strophantidin 971 Strychnin 282, 846 STUART-BRIEGLEBKalottenmodelle 25 Styren 129 4-Chlor- 148 Nitro-, β-, (E)- 333

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Sachregister

Synthese 146 Trimethylsilyloxy-, α- 599

Styrol Siehe Styren Suberinsäure 242 Substituenten aktivierende und desaktivierende 136, 160

Substituenteneffekte

(+)-I- und (−)-I- 51, 72, 133, 212 (+)-M- 327 (+)-M- und (−)-M- 131, 134 (+)-M, (−)-M, (−)-I- 160, 163, 179 an Heteroaromaten Fünfring- 675 Sechsring 705 auf die Lichtabsorption 483 auf die Regioselektivität 138 mesomere 136 NMR 13C- 537 1H- 506

Substitutionen, elektrophile an Aromaten 131 Beispiele 150, 178 an Heteroaromaten Fünfring- 673 benzokondensierten 681 Sechsring- 704 benzokondensierten 710 an Polymeren 775 Azo-Kupplung 406 der Metallocene 580 der Phenole 358 der Purine 718 des Anilins 392 des Anthracens 181 des Naphthalens 178 des Phenanthrens 181 Mechanismus 154, 675 Regioselektivität 161, 675

Substitutionen, nucleophile an Heteroaromaten Fünfring- 677 Sechsring- 703 benzokondensierten 709 an Kohlenhydraten 882 bimolekulare 169, 199 des Tropylium-Ions 582 Einfluß der Abgangsgruppe 204 elektronische Einflüsse 204 Eliminierungs-AdditionsMechanismus 172 Lösemitteleinflüsse 206 Mechanismen 167, 199 monomolekulare 172, 201 Stoß- und Zugmechanismus 642 Substituenteneffekte 170

1019

Übersicht 199 von Glycosylhalogeniden 876 von Halogenalkanen 91, 195, 198 Mechanismen 199 von Halogenaromaten 167 Mechanismen 167 von Halogenpurinen 718 von Halogensilanen 598

Substitutionen, radikalische in Allyl-Stellung 189 in Benzyl-Stellung 143, 189 in der Seitenkette von Aromaten 143 Mechanismen 51 von Alkanen 40, 41, 186 von Alkenen 67

Succinanhydrid Siehe Bernsteinsäureanhydrid Succindialdehyd 310 Succinimid 269 N-Brom- 269, 560 N-HydroxyAktivester 815

Sulfaguanidin 389 Sulfanilsäure 392 diazotierte 408, 409

Sulfathiazol 389 Sulfat-Verfahren zur Cellulose-Gewinnung 891 Sulfensäure 415, 426 -amide 427 -chloride Darstellung 426 Reaktionen 427 -ester 427

Sulfenylchlorid(e) 426 Dinitrophenyl-, 2,4- 427

Sulfhydrazide 431 Sulfhydroxamsäuren 431 Sulfinsäuren 416, 570 Acidität 428 Enantiomere 428 Reaktionen 428 Synthese aus Sulfonsäuren 427 mit Schwefeldioxid 427

Sulfit-Verfahren zur Cellulose-Gewinnung 890 Sulfochlorierung der Alkane 51, 429 von Arenen 430

Sulfolan(e) 88 Sulfonamide 431 Siehe Sulfonsäureamide Sulfone 419, 423, 570 Alkenyl- 426

aus Sulfinaten 425 aus Sulfonsäurechloriden 425 Darstellung 425 Halogenα- 426 βaus Alkenen 425 Oxidation und Reduktion 426 Reaktionen 426

Sulfonierung des Anilins 392 des Benzens 156 des Naphthalens 178 von Arenen 429

Sulfonierungsreagenzien 430 Sulfonium-Salze Enantiomere 279

Sulfonpyrolyse 643 Sulfonsäure(n) 416, 428 Acidität 430 -amide 388 aus Arenen 429 -chloride Derivatisierungen 431 -ester 431 nucleophile Austauschreaktionen 432 Synthese 428 aus Alkanen 40, 429 aus Alkenen 429 aus Halogenalkanen 429 durch Photosulfoxidation 562

Sulfoxidation der Alkane 429

Sulfoxide 419 Alkenyl- 423 Darstellung 422 Enantiomere 422 KNOEVENAGEL-Alkenylierung 423 Oxidation 423 Photoxidation 570 physikalische Eigenschaften 422 Reaktionen 422 Reduktion 423 Spaltung 422

Sulfurylchlorid 40, 51 Superbasen 96 Supersäuren 430 suprafacial 466, 471 Süßstoffe Aspartam 828 Calciumcyclamat 432 Glucit, D- 872 Saccharin 431

SUZUKI-Kupplung 197, 624 Swainsonin 845 SWERN-Oxidation 221, 424

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1020

Sydnone 684 syndiotaktisch 770 Synthesekautschuk 957 Synthesen diastereo- und enantioselektive 291, 797, 804, 857 kombinatorische 780, 822 konvergente und lineare 961

T Tabak 957 Alkaloide 843

Tagatose 860 Taktizität von Polymeren 770

Talg 923 Talose 859 Tandem-Reaktion 961 Taurin 804, 967 Tautomerie, Tautomere Carbodiimid-Cyanamid- 445 der Azole 652 der Flavonole 735 der Nucleobasen 900 der Purine 713 des 1,2-Diazepins 720 Hydroxamsäure-Oximino- 260 Hydroxyindol-Oxindol- 683 Keto-Enol- 93, 267, 306, 683 Lactam-Lactim- 655, 900 Oxo-Cyclo- 698, 867 Oxo-Enol- Siehe Keto-EnolPhenylazo-Phenylhydrazon- 409 Thiolsäure-Thionsäure- 421

Taxan(e) 950 Taxol 950 TCDD 174 TEBBE-Alkenylierung 331, 628 Teer-Destillation 129 Teflon 70, 190, 782 Telomere 916 Tenside 919, 939 industr. Synthese 936 nicht ionogene 939

Terephthaldialdehyd 310 Terephthalsäure 242 -polyester 262, 765

Terminus, N- und C- 805 Terpene Bauprinzip 940 Biosynthese 942 Di- 949 Hemi- 944 Alkaloid-Substruktur 847 Mono- 944 Alkaloid-Substruktur 846

Sachregister

Nomenklatur 941 Poly- 957 Sesqui- 947 Sester- 951 Stammkohlenwasserstoffe 940 Tetra- 955 Tri- 951 Vorkommen 941

Terpentin 940, 941 -öl 946

Terramycin 749 Tertiärstruktur der Proteine 837

Testosteron 970 Tetraalkylammonium-hydroxide HOFMANN-Eliminierung 390

Tetraalkylammonium-Salze 389 Enantiomere 279, 369 PhasentransferKatalysatoren 207

Tetraalkylsilane 605 Tetrabrommethan zur Bromierung 191

Tetracen 175 Tetrachlorethan, 1,1,2,2- 188 Tetrachlorkohlenstoff Siehe Tetrachlormethan Tetrachlormethan 39, 193 zur Chlorierung 191

Tetracyanoethen 112 Tetracycline 749 Tetradec-1-in 96 Tetradecan n- 24

Tetraederwinkel 10, 30 Tetrafluorethen industr. Synthese 190 Polymerisation 70

Tetrahalogenalkane, 1,1,2,2Herstellung 188

Tetrahedran 118 Tetrahydrocannabinol 947 Tetrahydrofuran 229, 237, 634 Tetrahydropyran 229 Tetrahydropyranyl- (Thp-) Schutzgruppe 644

Tetrakontan 24 Tetralin 178 aus Naphthalen 180

Tetralon 6-Methoxy- 974

Tetramethylbenzen, 1,2,3,4Synthese 141

Tetraterpene Carotenoide 955

Tetrazin(e) 646

1,2,4,5- 693

Tetrazol(e) Synthese 663, 666 Tautomerie 652

Tetrosen 858 Tetrulosen 860 Textilfärbung Beizen- 729 Direkt- 726 Dispersions- 726 durch Komplexbildung 728 Entwicklungs- 728 Ionenaustausch- 727 Küpen- 747 Phthalogen- 753 Reaktiv- 729

Tfa-Schutzgruppe 816 THC 947 Thebain 854 Theobromin 714 Theophyllin 714 Thermoelastizität 774 Thermoplastizität 774 THF 229 Thiapyrone 659 γ- 689

ThiapyryliumIonen und Salze 646, 659, 689 Reaktionen 702

Thiazin(e) 691 5,6-Dihydro, 4H- 643

Thiazinium-Salze, 1,3- 691 Thiazol(e) 574 mesoionische 685 Synthese 660, 663

Thiepan(e) 636 Thiepin(e) Darstellung 719

Thietan(e) 635 Reaktionen 641

Thiierung 421, 422 Thiiran(e) 636 aus Oxiranen 418 Darstellung 418 Reaktionen 419 Synthese 638

Thiiren 718 Thioacetale 324, 421 Thioaldehyde 420 Thiobenzophenon 421 Thioether Acetoxy-, α- 424 Alkylierung 418 aus Alkenen 417 aus Aryldiazonium-Salzen 418 aus Halogenalkanen 417

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Sachregister

aus Schwefeldichlorid 417 aus Sulfoxiden 417 aus Thiolaten 417 aus Thiophenolaten 417 Chlor-, β- 427 cyclische 634 Darstellung 418, 637 Hemiterpen- 944 Oxidation 419 Reaktionen 418 Synthese 417

Thioglykol 419 Thioharnstoff(e) als Schwefel-Nucleophil 443 Tautomerie 443

Thiohydantoine 794, 826 Thioindigo 746 Thioketale 324, 421 Thioketone 420 Thiolate 415 Thiole 412, 414, 415, 416, 419 Acidität 414 als Kettenüberträger 757 als Regler 757 aus Alkenen 414 aus Aziran 414 aus Halogenalkanen 412 aus Oxiran 414 Darstellung 412 durch TSCHUGAJEFF-Reaktion 414 Oxidation 415 physikalische Eigenschaften 414 Reaktionen 415

Thiolessigsäure 421 Thiolglycoside 877 Thiolsäure(n) 421 ester 421, 820

Thiomorpholin 692 Thionaphthen(e) 648 dioxid, -S,S- 681 Nitrierung 682 Synthese 667

Thionocarbonate 443 Thionsäuren 421 Ester 422

Thionylchlorid zur Halogenierung 192

Thiophen(e) 127, 646 Bindungsdaten 658 dioxid, 1,1- 671, 673 2,5-Dihydro- 639 elektrophile Substitution 674 Entschwefelung 678 Mesomerie 656 NMR, Verschiebungen 658 Synthesen 660, 665

1021

Tetrahydro- 418

Thiophenol(e) Amino-, o- 416 aus Aryldiazonium-Salzen 416 aus Diaryldisulfiden 416 aus Halogenaromaten 168 aus Sulfonsäurechloriden 416 Reaktionen 416 Synthese 416

Thiophenolate 416 Thiophosgen 443 THORPE-ZIEGLERCyclisierung 115

THP 229 threo- und erythro- 276 Threonin 786 Threose 276, 859 Thujaplicine 593 Thymidin Synthese 909

Thymin 896 Tautomere 900

Thymol 945 Thyreoliberin 829 Tiglinsäure 944 Tigonin 972 TISCHTSCHENKODisproportionierung 329

Titan Komplexe, πzur koordinativen Polymerisation 759 tetra-i-propylat zur SHARPLESSEpoxidation 291

Titrationskurven von Aminosäuren 788

TMS 501 Herstellung 598

Tocopherol, (+)-α- 956 TODD-Synthese des Adenins 714

Tolan (Diphenylethin) 129 TOLLENS-Reaktion 340 Tollkirsche 844 Toluen aus n-Heptan 130 Nitrierung 137 Nitro-, o- und p- 137

Toluensulfonamid, pN-Methyl-N-nitroso- 394

Toluensulfonsäure, pchlorid 430 ester Siehe Tosylate

Toluidin o-, m-, p- 174, 367, 371

Toluidinium-sulfonate p- 430

Tomatidin 974 Topie, Topizität 285 Torsionsspannung 99, 100, 103 Tosylate 77, 198, 204, 882 TPS 938 Tracer-Technik 853 Träger, polymere 780 trans- oder (E)- 55 Transalkylierungen 139 Transaminierung 795 transannulare Reaktionen 117 Transglycosidierung 876 Transkription 908 Translation 908 Transmetallierung 611 transoid Siehe s-transTraubensäure 302 Traubenzucker Siehe Glucose TRAUBE-Synthese des Guanins 714

Trehalose 887 -Typ 887

Treibstoffe Herstellung 33

Tretinoin 949 Triacontan 24 Trialkybenzene, 1,2,3Synthese 141

Trialkylammonium-Salze 368 Trialkylborane 63, 612 Trialkylsilylether 601 TrialkylsulfoniumHydroxide 419 Salze Enantiomere 418

Triazen(e) 407 Diphenyl- 407

Triazin(e), 1,3,5- 656, 692, 703 2,4,6-Triamino- 767 Dendrimere 779 2,4,6-Trichlorzur Reaktiv-Färbung 729 Hexahydro- 326

Triazol(e) 1,2,3- 775 Synthese 601, 663 Tautomerie 652

Triazol(e) 1,2,4mesoionische 685 Synthese 666 Tautomerie 652

Triazolin(e) 639

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1022

Sachregister

Tribrombenzen, 1,3,5-

Triphenylmethan 139

Darstellung 151

-Farbstoffe 736 Oxidation 146

Tribrommethan durch Haloform-Reaktion 193

Tribromphenol, 2,4,6Darstellung 150

Trichloracetaldehyd-Hydrat 311 Trichloracetimidate zur Glycosid-Synthese 876

Trichloracetonitril zur Halogenierung 192

Trichlorethen Herstellung 189

Trichlorethylen Siehe Trichlorethen Trichlorfluormethan 190 Trichlormethan 39, 258 durch Haloform-Reaktion 193

Trichlorphenol, 2,4,5- 174 Tridecan n- 24

Triene 1,2,3aus 2-Alkin-1,4-diolen 86 1,3,5Elektrocyclisierung 463 Molekülorbitale 463

Triethylamin 205, 370 Triethylbenzen, 1,3,5- 140 Triflate 204 Triglyceride Verseifung 924

Trihalogenmethyl-Gruppen Einführung 565

Trimethylamin 370 TrimethylsilylSchutzgruppe 601

Trimethylsilylazid 379 Darstellung 600 Synthesereagenz 601

Trimethylsilylchlorid Siehe Chlortrimethylsilan Trimethylsilylcyanid 598 Trimethylsilylether 238, 599 Trimethylsilylierungen 599 Trimethylsilyloxycyclohexen 599 Tri-n-propylamin 370 Triole 210 Triosen 858 Trioxane 323 Tripeldecker-SandwichKomplexe 620 Triphenylcarbinol 146 Triphenylchlormethan 139 Triphenylen 175

Triphenylmethyl-Radikal 144 Triphenylphosphan 330 zur Halogenierung von Alkoholen 191 zur MITSUNOBU-Reaktion 401 zur WITTIG-Alkenylierung 330

Triplett -Sauerstoff 477 -Zustand 556

Triptycen Darstellung 181

Triptycylchlorid 181, 203 Tripyrran(e) 752 Trisaccharide 889 Triterpene acyclische 951 Biosynthese 951 polycyclische 952

Trithiocarbonat Monoethyl- 444

Trithiokohlensäure 444 TritylSchutzgruppe für OH 238, 881, 912

TRÖGER-Basen 369 Enantiomere 279

Tropan -3-on Synthese 856 -Alkaloide 843

Tropasäure 844 Tropin 844 Tropinon Siehe Tropan-3-on Tropolon(e) 581 natürlicher Herkunft 593 Synthese 582

Tropylium-Ion 580 im Massenspektrum 548

Tropyliumoxid 581 Trüffel Duftstoff 970

Trypsin 824 Tryptamin(e) 845 Synthese 857

Tryptophan 786 Synthese 795

TSCHITSCHIBABIN-Reaktion 703 TSCHUGAJEFF-Reaktion 414 Tubocurarinchlorid, (+)- 848 Tussilagin 844 Twistan 118 Twist-Boot-Konformere des Cyclohexans 103

TWITCHELL-Verfahren der Verseifung 924

Tylocebrin 845 Tyrosin 786 biogenet. Alkaloid-Vorstufe 853

U Übergangsmetall(e) Carben- (Alkyliden)Komplexe 69, 626, 627 Carbin-Komplexe 627 π-Komplexe Katalysatoren 622

Übergangszustände 76 cyclische 75, 81 der En-Reaktion 477 radikalischer Substitutionen 44 sigmatroper Reaktionen 473 SN2-Mechanismus 199

Ubichinone UQ-n 955 UGI-Reaktion 337 ULLMANN-Reaktion 153 Ultrazentrifugation 768 Umalkylidenierungen 69 Umesterung 262 Poly- 765 von Triglyceriden 924

Umheterocyclisierungen 702 Umlagerungen 446 Aldehyd-Keton- 448 Allyl- 957, 962 AMADORI- 878 anionotrope 446 BAEYER-VILLIGER-Oxidation 452 BECKMANN- 380, 451, 640, 765 bei Additionen 80 bei Dehydratisierungen 74 Benzidin- 382, 455 Benzil-Benzilsäure- 449 CLAISEN- 237, 457 COPE- 117, 395, 457 Diaza- 457, 667 Oxa- 237, 457, 957 CURTIUS- 450, 640 DEMJANOW- 116, 449 DEMJANOW-TIFFENEAU- 117 Diaryltriazen-Azobenzen- 408, 455 Dienon-Phenol- 352, 450 FAVORSKII- 452 FISCHER-HEPP- 455 FRIES- 356, 454 HOFMANN-Abbau 450 HOFMANN-MARTIUS- 455 IRELAND-CLAISEN- 251, 603 JACOBSEN- 454 kationotrope 452

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Sachregister

Umlagerungen LOBRY-DE-BRUYN-VANEKENSTEIN- 878 LOSSEN- 450 MCLAFFERTY- 550 NEBER- 451 Phenolether- 454 Pinakol- 228, 448 PUMMERER- 424 radikalische 453 SCHMIDT-Reaktion 450 Sextett- 446 sigmatrope 456 SOMMELET-HAUSER- 455 STEVENS- 453 WAGNER-MEERWEIN- 75, 224, 448, 960 WALLACH- 456 WITTIG- 238, 453 WOLFF- 249, 399, 449

Umpolung 195, 335, 701 COREY-SEEBACH- 324, 642

Undecan n- 24

Undecansäure 11-Hydroxy- 401

Uracil 896 1-Methyl- 906

Ureide 439 Urethan(e) Alkyl- und Aryl-, N- 437 Ethyl- 436 Herstellung 436 Poly- 764 -Schutzgruppen 437, 442, 803, 816

Uridin 899 Ur-Indigo 743 Uronsäuren 873, 874, 881 Urotropin 326, 372 Ursan(e) 952 Ursolsäure 953 Urzeugung 787 UV-Vis-Spektroskopie 479 Lösemittel- und pH-Effekte 483

V Valenzschwingungen (IR) 488 Valenztautomere 118, 457, 511, 719 Valeraldehyd 310 Valerianol 948 Valeriansäure 241, 242 Valerolactam, δ- 257 Valerolacton, δ- 255, 301 Valin 786, 789

1023 N-Methyl- 832

Valinomycin 833 VAN SLYKE-Reaktion der Aminosäuren 803 des Harnstoffs 439 primärer Amine 385

Vancomycin 834 VAN-DER-WAALSSpannung 103, 104 Wechselwirkungen 21, 29, 31, 186, 919 in Proteinen 839 Nachweis durch NMR 507

Vanillin 310 Variaminblau 728 Vaseline 33 Vasopressin 828 Verbenol 946 Verbenon 946 Verbrennung Mechanismus 37 von Alkanen 37, 38

Verbrennungswärmen der Cycloalkane 108

verdeckt (ekliptisch) 31 Verdünnungsprinzip RUGGLI-ZIEGLER- 115, 233

Veresterung(en) 222 säurekatalysierte Mechanismus 254

Verküpung 748 Vernetzung von Polymeren 762

Verschiebung, chemische NMR 501

Verschiebungen sigmatrope [1,3]- 470, 476 [1,5]- 456, 470 [3,3]- 117, 456, 470, 603 symmetrie-erlaubte 472 symmetrie-verbotene 472 WOODWARD-HOFFMANNRegeln 471

VerschiebungsInkremente (NMR) 511, 538 Reagenzien (NMR) 526

Verseifung 222, 261 von Triglyceriden (Fetten) 924

Verseifungszahl 925 Verzweigung von Polymeren 769

Vesikel 920, 932 Viagra (Sildenafil) 652 Vierring-Synthesen 110, 463 Vierzentren-Reaktionen 81

VILSMEIER-Formylierung 316 Vincamin 846 Vinylalkohol 93 Vinylchlorid Siehe Chlorethen Vinylester 94 Vinylether 94 Siehe Alkenylether Vinyl-Gruppe 54 Vinylierungen 94 Vinylogie 680, 706, 718 Vinylsulfone zur Reaktiv-Färbung 730

Virostatika (Virustatika) 910 Viscose-Seide 891 Vitamine A 949 Synthese 961 B 715 B12 754 C 885 D2 966 E 956 H 634 K1, K2 956

Vogelkäfig (Polycycloalkan) 118 Vollentsalzung des Wassers 777

VORBRÜGGENN-Glycosidierung 910

Vulkanisation 763 W Wachse 917, 928 Wachstumsregulatoren 947 WAGNER-MEERWEINUmlagerungen 75, 224, 448 WALDEN-Umkehr 201, 261, 287, 289 WALLACH-Umlagerung 456 WALSH-Modell des Cyclobutans 101 des Cyclopropans 100

Wannen-Konformer des Cyclohexans 102

Wärmedämmung 781 Wasser Molekülgeometrie 18

Wasserenthärtung 800, 924 Wasserstoffbrücken 21 der Alkohole 212 der Amine 370 der Carbonsäuren 243 der Nucleobasen 901 der Phenole 349 in Proteinen 838

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1024

Wasserstoffbrücken inter- und intramolekulare 496, 507 Nachweis durch IR 496 Nachweis durch NMR 507

Wasserstoff-MetallAustausch 612

Wasserstoff-Molekül 6 WATSON-CRICK-Modell der DNA 902

Watte 891 Wechselwirkungen 1,3-diaxiale 104 Dipol-Dipol- 20, 186 elektrostatische in Proteinen 839 interionische 20 Ionen-Dipol- 21 sterische Nachweis 485 VAN-DER-WAALS- 21, 29, 31, 186, 919

Weichmacher 781 Weihrauch 953 Weine 214 Weinsäure 293 (+)- und (−)- 275 zur Racemattrennung 283 D-, L-, DL- 275, 277, 278, 302 Ester, Enantiomere zur SHARPLESSEpoxidation 291 Konfiguration, absolute Bestimmung 275 Konformere 277 meso- 277, 278

WEISS-Synthese (Reaktion) 332 Wellenfunktionen 2 Linearkombination 6

Wellenlänge Einheit 479

Wellenzahl 487 Wermut 948 Whisky 214 WILKINSON-Katalysator 62, 632 WILLGERODT-KINDLERReaktion 341

WILLGERODT-Reaktion 341

Sachregister

WILLIAMSON-Synthese der Ether 232, 637 der Thioether 417

Winkelspannung 99, 101 Wirkstoffbibliotheken kombinatorische 822

WITTIG-Alkenylierung 60, 330, 961, 962 WITTIG-Umlagerung 238, 453 Wodka 214 Wofatite 776 WOHL-Abbau der Kohlenhydrate 884

WÖHLER-Synthese des Harnstoffs 438

WOHL-ZIEGLER-Bromierung 189, 270, 296 WOLFF-KISHNER-Reduktion 141, 343, 975 WOLFF-Umlagerung 249, 399, 449 Wolfsmilch-Gewächse 849 Wollfett 953 WOODWARD-HOFFMANN-Regeln Cycloadditionen 466 elektrocyclische Reaktionen 464 sigmatrope Verschiebungen 472

WURTZ-FITTIG-Synthese der Alkylbenzene 142, 153

WURTZ-Reaktion 35, 610 X Xanthen-Farbstoffe 739 Xanthin 714 9-Methyl-8-nitro- 718

Xanthogenate 444, 891 Xanthogensäure 444 Xanthommatin 741 Xanthophyll 955 Xylane 894 Xylen, o-, m-, p- 128, 140 Xylopyranose α- und β-D- 886

Xylose 859 D- 861

Xylulose 860

Y Ylen Metall- 626 Phosphor- 330 Schwefel- 443, 660

Ylid Metall- 626 Phosphor- 330 Schwefel- 443, 660 Stickstoff- 453

Ylid-YlenMesomerie 330, 443, 626, 660

Yohimbin 846 Y-Stabilisierung 440 Z Zauberpilz mexikanischer 845

ZEISE-Salz 621 Zellstoff, Zellwolle 891 Zellteilung 908 Zephirol 938 ZEREWITINOFF-Verfahren 613 Zerlegung retrosynthetische 961

ZIEGLER-NATTAVerfahren (Katalyse) 759

Zimtsäure cis-

4-Methoxy- 563 ethylester Dibromdihydro, threo1H-NMR 518 trans- 299 trans- 242 Darstellung 250, 338 -pyrrolid, 3-Methoxy- 843

ZINCKE-Aldehyd 586 Zingiberen 948 Zitronensäure Siehe Citronensäure Zucker Siehe Kohlenhydrate rohr, -rübe 888

Zuckeralkohole Siehe Polyole Zuckersäuren Siehe Arsäuren Zwiebel-Geruch 412, 419 Zwischenstufen, reaktive 17

Verzeichnis der Reaktionen

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Verzeichnis der Reaktionen

1025

Verzeichnis der Reaktionen nach NAMEN- und Begriffen Unter mehreren Seitenangaben verweist die fett gedruckte Seitenzahl auf eine genauere Beschreibung der Reaktion.

B BAEYER-VILLIGER-Oxidation 341, 452

A Acyloin-Kondensation 115, 264

von Ketonen mit Peroxycarbonsäuren zu Carbonsäureestern

von (Di-) Carbonsäureestern durch reduktive Kupplung mit Natrium zu (cyclischen) α-Hydroxyketonen (Acyloinen) O 2 R C OR'

NaO

ONa C C R R

+ 4 Na − 2 NaOR'

HO

+ 2 H2O

H

− 2 NaOH

O

O C C

R

Aldol-Reaktion 331, 340, 961

R

H C C

+

H C

O

OH

C O

R

−

H C

C C OH

R

O C

O

O

O

H

R

− R'CO2H

O R

von Aryldiazoniumtetrafluorboraten zu Fluorarenen Ar

R C O

N 2 [BF4]

Ar

von Tosylhydrazonen zu Alkenen H

AMADORI-Umlagerung 878

Base

C C

H

H O NHR

H

OH

H

HO HO

NHR H

H

H OH

OH

O

+ [H ] HO

o

HO H

H

OH H

sekundärer Alkohole zu Ketonen mit N-Bromsuccinimid

H

+

X CH2 R´

− RX

OR

RO P CH2 R´

− HBr

O

C O

+

R1

N H O

BARTON-Reaktion 561

OR

von Alkylnitriten zu γ-Nitrosoalkanolen N

von Carbonsäuren über Ketene, die durch WOLFFUmlagerung aus den Diazoketonen entstehen

Cl

N Br

H

ARNDT-EISTERT-Homologisierung 249, 399

O

O R2

+

O

OR

R C

O

R2

von Trialkylphosphiten zu Alkylphosphonaten RO P

H

BARAKAT-Dehydrierung 270, 318 NHR

R1 C OH

ARBUZOV-MICHAELIS-Reaktion 331

+ HO2S Ar + N 2

C C

N NH SO2 Ar

von Aldopyranosylaminen (α-Hydroxyiminen) in 1-Amino1-desoxketosen H

F + BF3 + N 2

BAMFORD-STEVENS-Reaktion 343

gerichtete 333

HO HO

C

BALZ-SCHIEMANN-Reaktion 152, 405

von zwei Äquivalenten eines Aldehyds oder Ketons zu βHydroxyaldehyden (Aldolen) bzw. β-Hydroxyketonen R

C

R

R

+ R'

+ CH2N2 − HCl

O

O OH O N

hν

H

R

R

O R C CH N2 _

− N2

R

CH C O

Y = −OH Y = −OR' Y = −NR'2 Y = −SR'

: Carbonsäuren : Carbonsäureester : Carbonsäureamide : Thiolsäureester

BAYLIS-HILLMAN-Hydroxyalkylierung 339 elektronenarmer Alkene zu Hydroxyalkylalkenen

+ YH

O

O O R

CH 2

R1

C Y

R2 +

OR

NR' 3

OH R1 R2

O OR

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1026

Verzeichnis der Reaktionen

BLANC-Chlormethylierung 132

BECKMANN-Umlagerung 380, 451

von Arenen mit Formaldehyd und Chlorwasserstoff

von Ketoximen in N-Alkylcarbonsäureamide R

O

[H+]

o

R C

Ar

R C

N OH

ZnCl2

H + CH 2O + HCl

Ar CH2Cl + H 2O

NH R

BÖSEKEN-Reaktion 886 von cis-Diolen mit Borsäure zu saueren Cycloboraten

Benzidin-Umlagerung 382, 455 von Hydrazobenzenen (1,2-Diphenylhydrazinen) in 4,4´Diaminobiphenyle (Benzidine), säurekatalysiert +

[H3O ]

o

NH NH

H2N

BREDERECK-GOMPPER-Synthese 690

von Benzil (1,2-Diketon) zu Benzilsäure durch 1,2anionotrope Phenyl-Verschiebung, basenkatalysiert Ar

+ OH

o

C C O

_ IO _

−

Ar

von Pyrimidinen aus Enaminocarbonyl-Verb. u. Amidinen R R R

O

OH

NH 2

HN

C

− H 2O , − NH 3

X

N

R

N

X

von Imidazolen aus Acyloinen und Formamid

von Arenaldehyden zu Benzoinen (Aryl-substituierte αHydroxycarbonyl-Verb.), Cyanid-katalysiert C O

H

CHO R1

O

O

H

BERGMAN-Cyclisierung 95 von Endiinen zu Benzenen über benzoide 1,4-Diradikale +

R R

− HCO2H

N

R2

N H

−

NH 2 (NH4)2SO3, H2O

BUCHERER-Synthese 793 von Aminosäuren über Hydantoine H H R C O

R

von Arenen mit Natrium (Reduktionsmittel) in flüss. Ammoniak zu nicht konjugierten Dihydro-Derivaten

N

R

(NH 4)2CO3 , NaCN

O

NH 3

H 2O

R

NH O

von Arylhalogeniden oder Triflaten mit primären (R2 = H) und sekundären Aminen zu Arylaminen in Ggw. v. Palladium(II)-Komplexen als Katalysatoren und Basen R1

R

X

+

[L2PdCl 2] Base

HN

R1

R

N

R2

H

CH CO2

BUCHWALD-HARTWIG-Reaktion 373, 625

H

Na , NH3

H

NH CHO

R2

OH

R

BIRCH-Reduktion 112, 180, 588 H

− 2 H 2O

R1

von Naphtholen zu Naphthylaminen und umgekehrt

zur Herstellung von Kohlenwasserstoffen durch katalytische Hochdruck-Hydrierung von Braunkohle

R

NH 2

OH

NH

BUCHERER-Reaktion 352, 360

BERGIUS-Verfahren 32

Hitze

R1

O + 2H C

R2

H C Ar

Ar KCN

R

+

BREDERECK-Synthese 662

Benzoin -Reaktion 335

2 Ar

R R

NH2

O

C C Ar

O

H C O

O O H3O (HO)2B

NH 2

Benzil-Benzilsäure-Umlagerung 449

Ar

O

O OH OH + B(OH) 3

+

HX

R2

R = o-, m-, p-Alkyl, Alkoxy-, Amino- ; X = Br, I, OSO2CF3 L = P(C6H5)3 und andere Triarylphosphane

BISCHLER-NAPIERALSKI-Synthese 694, 857 von Isochinolinen aus N-Acylphenylethylaminen

C CANNIZZARO-Disproportionierung 329

NH 2 R

NH O

von Arenaldehyden zu Carboxylaten und prim. Alkoholen

COCl

R

PCl 5

Oxidationsmittel

N R

N R

2 Ar

O + C H

OH

Ar CO2

+

Ar CH2 OH

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Verzeichnis der Reaktionen

1027

COREY-WINTER-Fragmentierung 443

CARROLL-Reaktion 957, 962 von Allylacetoacetaten zu γ,δ-ungesättigten Ketonen

cyclischer Thionocarbonate zu (cis-)Alkenen OH

O

− CO2

O

O

Cl 2 C=S

S

O

P(OR)3

+ S=P(OR)3 + CO2

O

OH O

CRIEGEE-Spaltung 227

CLAISEN-Esterkondensation 267

von 1,2-Diolen in Carbonyl-Verbindungen

α-CH-acider Ester zu β-Ketoestern OR' R CH2 C

O CH2

+

C

R

O

R' R" R CH 2 C CH CO2R'

− R-OH

OR'

R'

HIO4 oder (CH3 CO2 )4 Pb

R C C R*

R'O

R

HO OH

C

R" +

O

O

C

R*

O R

CURTIUS-Umlagerung (Abbau) 379, 450, 601 von Carbonsäureaziden in Isocyanate über Acylnitrene

CLAISEN-Umlagerung 237, 457, 470 von Allylphenylethern in o-Allylphenole OH

O

O C N3

R

o

R

O R C _

− N2

o

O

C N

N_

Cyanhydrin-Reaktion 333 von Aldehyden oder Ketonen mit Blausäure zu αHydroxynitrilen (Cyanhydrinen)

CLEMMENSEN-Reduktion 141, 183, 342 von Ketonen (Phenonen) zu Methylen-Verbindungen Ar

R

C

Ar

Zn(Hg) , HCl

H

O

R

C

_ C OI

_ C OI _

+

H

IC NI

C OH CN

H

COPE-Eliminierung 391 von Amin-N-oxiden in Alkene und Hydroxylamine C

Hitze

C

C C

+

N

OH

N _ H _ OI

COPE-Umlagerung 113, 117, 395, 457 [3,3]-sigmatrope Verschiebung (der Doppelbindungen) von 1,5-Dienen

von Carbonyl-Verb. mit α-Halogencarbonsäureestern zu Oxirancarbonsäureestern R1

R2

+

O

Cl CH 2 CO2R

R2

RO

R1

− HCl

H O

CO2R

DELÉPINE-Reaktion 372

R

R

D DARZENS-Reaktion 636

von Halogenalkanen zu primären Aminen mit Urotropin

o

N

Diaza- 667 Reaktionsschritt der FISCHER-Synthese des Indols R3

H

R2

R1

N H

NH

o R1

N

R CH2

X

N N

R CH2 NH2

X = Cl, Br

R3 R2 NH NH

entartete 457 Edukt und Produkt sind identisch (Fluktuation)

DEMJANOW-TIFFENEAU-Umlagerung 117 von α-Aminomethylcycloalkanolen zu expandierten Cycloalkanonen CH 2 NH2

HNO2 o

OH

O

DEMJANOW-Umlagerung 116, 449 Oxa- 457 von Allylvinylethern in γ,δ-ungesättigte Carbonyl-Verb. R

R O

Hitze

o

Deaminierung primärer Amine zu umgelagerten Alkoholen (mit expandierten oder kontrahierten Ringen) CH 2 NH2

OH HNO2 o

NH2

HNO2 o

O

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CH2 OH

1028

Verzeichnis der Reaktionen

ELBS-Reaktion 183

DIECKMANN-Esterkondensation 111, 268 von Dicarbonsäurediestern zu 2-Alkoxycarbonylcycloalkanonen

von o-Methylphenonen zu kondensierten Arenen H3C

> 400 °C Zn oder Cu

CH 3

CO2R CH 2 OR C O

− 2 H2O, − H2

CO2R

NaOR

O

− ROH

O

En-Reaktion 68, 270, 476, 477 von Alkenen mit H-Atom in Allyl-Stellung ("Ene") mit Alkenen oder Heteroalkenen ("Enophile") zu verlängerten Alkenen mit terminaler Doppelbindung

DIELS-ALDER-Reaktionen 88, 111, 173, 465 [4+2]-Cycloaddition von 1,3-Dienen ("Diene") und Alkenen ("Dienophile") zu Cyclohexenen

H

DIELS-ALDER-Reaktion

+ 4π -

O

2π -

H +

Retro-DIELS-ALDER-Reaktion

Elektronen

ERLENMEYER-Synthese 793

enantioselektive 292 Hetero-, intramolekulare 960 mit Chinonen 364, 975 mit inversem Elektronenbedarf 112, 469 mit Maleinsäure-Derivaten 270 neutrale, normale 468 Retro- 470, 549 Stereospezifität 289, 468

von Aminosäuren durch Alkylierung von Glycin-Derivaten mit Carbonyl-Verb. (Aldehyden) H C

O

+ H2 / Kat.

Ar

+ H2 O

CH 2 CH C

X

N

N

− HX

X

Ar

CH 2 CH CO2 N

H

Kat.

O

H Ar

C

+ H 2C

O

Dienon-Phenol-Umlagerung 352, 450 von 4,4-Dialkylcyclohexa-2,5-dienonen zu 3,4Dialkylphenolen in Ggw. v. Säuren

X

N

ETARD-Oxidation 312 von Methylarenen zu Arenaldehyden durch Chrom(VI)Verb.

OH

O

O

C

Ar

[H +]

o

R R R

CrO2Cl2

Ar CH3

R

Ar CH=O

Di-π-Methan-Umlagerung 563 Photoisomerisierung von 3,3-Dialkyl-1,4-dienen zu Vinylcyclopropanen

F FAVORSKII-Umlagerung 452 von α-Halogenketonen zu Carbonsäureestern

hν

R

DÖTZ-Reaktion 183, 627

R

Benzoanellierung von Aren-Chrom-Carben-Komplexen mit Alkinen CO OC

Cr

OC

C

CO CO OCH 3

+

H R C

R 1 C C R2

− CO

C

C

O

R

R'O

R

o

Cl

R

R

− HCl

R

R

+ R'OH

o

R C H

O

R C R CO2R'

FEHLING-Reaktion 341 von Aldehyden mit Kupfer(II) in alkalischer Lösung zu Carboxylaten und Kupfer(I)oxid (rotbrauner Niederschlag, Nachweis v. Aldehyden)

OCH3 R1 Cr(CO)3 R2

H

OH

+ 2 Cu2

R C

+ Na + 5 OH

R CO2 Na + 3 H 2O + Cu 2O

O

E EDMAN-Abbau 826

FEIST-BENARY-Synthese 662 von Furanen aus α-Halogenketonen und 1,3-DicarbonylVerb.

von Peptiden mit Phenylisothiocyanat zu 3-Phenyl-2thiohydantoinen der N-terminalen Aminosäuren R1 N Ph

C

S + H 2N

CH

S

R2 C O

NH

CH

C

Ph N

R1

O

H

O

R1

+

NH

R2

H

Cl

H O

COR3 R4

COR 3

R1 Base − HCl , − H 2O

R2

O

R4

O

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Verzeichnis der Reaktionen

1029

FINKELSTEIN-Reaktion 191

FRIEDLÄNDER-Synthese 325, 694 von Chinolinen aus o-Aminophenonen und α-MethylenCarbonyl-Verb.

von Brom- und Chloralkanen mit Iodid zu Iodalkanen (SN) R X

+

R

I

+

I

X

( X = Cl, Br )

R1

FISCHER-HEPP-Umlagerung 455 von sekundären Arylnitrosaminen zu p-Nitrosoarylaminen R N

[ H +]

O

N

o

O

+

NH 2

R

N

R1 O

R2

H 2C O

− 2 H2O

R3

O

C

R

OH

LEWIS-Säure

o

der Glycoside aus Aldosen und Alkoholen in Gegenwart von Chlorwasserstoff 875 − H2O

HOH 2C HO O HO HO

und

HOH 2C HO O HO HO

OCH 3

OCH 3

R3 N H

R1

H2C

NH2 +

C

H2C

R2 − H2O

O

N H

R1

C N

R1

INI

O H

+

Ar

− HX

R

+

Ar

− HX

+

OH

RO

+ HCl

H Cl H 3N

N − H2O, − NH4Cl

HO

O

GLASER-Kupplung 97, 114, 149, 591 terminaler Alkine zu α,γ-Diinen 2 R C C H

O

C H

+

[H ] , ∆

O R

von Phenoxazinen aus o-Aminophenolen NH2

+

O

AlCl3 , CuCl

C

GILMAN-MOORE-Synthese 699

OH

− 2 ROH

Cl

H

R

von Cumarinen aus Phenolen und Malonsäurediestern RO

O C H

RO

Alkyl-substituierter Arene mit Kohlenmonoxid und Chlorwasserstoff

OH

+

+ H2O − NH4Cl

GATTERMANN-KOCH-Formylierung 317

R

FRIEDLÄNDER-PECHMANN-Synthese 697 O

NH2 Cl C H

RO

O

R

LEWIS-Säure

X R

+ H2N R CO2H

HCl + CO

von Arenen zu Alkylarenen mit Halogenalkanen in Ggw. v. LEWIS-Säuren H

+ HCN , + HCl ZnCl2

RO

C

FRIEDEL-CRAFTS-Alkylierungen 138, 140, 146, 147, 158, 349

Ar

CO2H

+ 2 H2 O

O

O

LEWIS-Säure

X C

N R

− KX

Donor-substituierter Arene mit Blausäure und Chlorwasserstoff

von Arenen zu Phenonen mit Carbonsäure-Derivaten in Ggw. v. LEWIS-Säuren Ar

X

GATTERMANN-Formylierung 317

FISCHER-TROPSCH-Verfahren 32

FRIEDEL-CRAFTS-Acylierungen 141, 158, 159, 182, 246, 261, 317, 320

O

O +R K

O

N H

katalytische Niederdruck-Hydrierung von Kohlenmonoxid zu Kohlenwasserstoffen, Alkoholen u.Carbonyl-Verb.

R

O

R2 − NH 3

C

O

primärer Amine aus Kaliumphthalimid und Halogenalkanen

R3 R2

C

G GABRIEL-Synthese 269

des Indols aus Phenylhydrazin und α-Methylen-CarbonylVerbindungen 667, 732, 796, 856 R3

OH sowie

R

O

OH

R3

von Phenolestern in p- und o-Acylphenole

N

+ CH3 OH [H+]

N

FRIES-Umlagerung (Verschiebung) 356, 454

H

FISCHER-Synthese

HOH 2C HO O HO HO

R2

+

[H ]

O

CuCl, Base +

−

− 2 [H ] , − 2 e0

R C C

C C R

GOMBERG-BACHMANN-Reaktion 403 von Aryldiazonium-Salzen mit Arenen zu Biarylen Ar

N2 X

X = Cl , Br

+ H Ar´

HO

−

− HX

Ar

Ar´ + N 2

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1030

Verzeichnis der Reaktionen

HANTZSCH-Synthese

GRAEBE-ULLMANN-Synthese 669 von Carbazolen durch Photo-Dediazotierung von Benzotriazolen R1

R1

R1

NH 2

R2

NH

von (1,4-Dihydro-) Pyridinen aus 1,3-Carbonyl-Verb., Aldehyden und Ammoniak 687

+ HNO2

N

− 2 H 2O

N

N

R3

R2

hν

R 2O2C

− N2

N H

R1

C

CH + H C

O + H 2C

OH + NH 3 + O

C

H

CO2R 2 − 3 H2O

R1

R3

R 2O2C

CO2R 2

R1

N

R1

H

R2

− 2 [H +] , − 2 e 0−

HNO3 R3 R 2O2C

GRIGNARD-Reaktion von Halogenalkanen mit Magnesium zu Alkylmagnesiumhalogeniden (GRIGNARD-Verbindungen), die sich im SCHLENK-Gleichgewicht mit DialkylmagnesiumVerbindungen befinden 34, 153, 195, 609 δ+ δ−

δ− δ++

Ether

2 R X + 2 Mg

δ−

δ−

H2 O

C O MgX R

C

C

Y

X

CO2R 3

R1

H

O

R4

+ NH3

− H 2O

H

Cl

− H 2O , − HCl

R4

H 2N

O

CO2R 3

R1

CO2R 3

+

R2

R4

N H

HARTWIG-SCHÖLLKOPF-Synthese 796

von 3-Hydroxytosylaten bzw. Halogeniden zu CarbonylVerb., Alkenen und Tosylat- bzw. Halogenid-Anion in Ggw. v. Basen C

R1

R

GROB-Fragmentierung 114

Y

H H

R2

C OH

N

von Pyrrolen aus α-Chlormethylketonen, β-Ketoestern und Ammoniak oder primären Aminen 662

R Mg R + MgX2

sowie die nucleophile Addition der Alkylmagnesiumhalogenide an Carbonyl-Verb. u. andere Elektrophile 34, 263, 618 C O + RMgX

R1

δ− δ++ δ−

2 R Mg X

CO2R 2

C

+

C

C

enantiomerenreiner Aminosäuren durch diastereoselektive Alkylierung des Bislactimethers aus Glycin und L- bzw. D-Valin OCH3

+

X

N

OCH3

1.) + Base 2.) + R−X , − HX

N

+ 3 H 2O (H 3O+)

N N

CH 2 OCH3

− 2 CH3OH − L-Valin

R

NH3 O2C

OCH3

H

Y = OH, NR2 ; X = OTs, Cl, Br, I

HAWORTH-Synthese 183

GUARESCHI-Synthese 687 von 2-Pyridonen (Pyridinen) aus 1,3-Dicarbonyl-Verb. (Enol-Form) und Cyanacetamid R

R O

R

kondensierter Aromaten durch Anellierung mit Bernsteinsäureanhydrid

OH

+

H2C H 2N

CN O

+

N

R

O

CO2H

AlCl3

O O

H

HECK-Reaktion 68, 623

GUSTAFSON-Synthese 109 von Cyclopropan(en) aus 1,3-Dihalogenalkanen mit Zink H2C

O

O

CN

− 2 H 2O

CH2Br

+ Zn

BrH2C

CH2Cl

− ZnBrCl

BrH2C

C

CH 2Br

+ 2 Zn

CH 2Br

− 2 ZnBr2

Pd-katalysierte Alkenylierung oder Arylierung von Alkenen mit Halogenalkenen bzw. Halogenarenen H R X

+

R

[ Pd ]

C C

C C

− HX

R = Alkenyl , Aryl , Benzyl , X = I , Br , OSO2CF3

enantioselektive, intramolekulare, mehrfache 624

H Haloform-Reaktion 193

HELFFERICH-Synthese 876

von Methylketonen mit Halogen zu Carboxylat und Trihalogenmethan (Haloform) O R C CH3

−

+ 3 OH , + 3 X2 −

− 3 H2O , − 3 X

O

+ NaOH

R CO2 Na

R C CX3

+ HCX3 X = Cl, Br, I

β-Glycosylierung von Peracetylhexosen mit Alkoholen und Phenolen in Ggw. v. Zinkchlorid AcO AcO

CH2OAc O

+ R'OH ZnCl2

OAc OAc

− CH3CO2H

AcO AcO

CH2OAc O OR' OAc

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R

Verzeichnis der Reaktionen

1031

HOFMANN-MARTIUS-Umlagerung 455

HELL-VOLHARD-ZELINSKII-Halogenierung 295 von α-Methylencarbonsäuren zu α-Halogencarbonsäuren R CH2 CO2H

+

PX3 oder P

X2

R CH CO2H

+

von N-Alkylanilinen zu p-Alkylanilinen R

HX

N

X

X = Cl , Br

NH2

[ H +]

H

o

R

HENRY-Reaktion 333 HOOKER-Oxidation 365

von Aldehyden (R2 = H) oder Ketonen mit α-CH-aciden Nitroalkanen zu Nitroaldolen oder Nitroketolen, die zu Nitroalkenen dehydratisieren können H

R2

+ H C NO2

R1 C O

Base

R2 H HO R 3

R3

O

R2

+

R 1 C C NO2

von Alkyl-1,4-naphthochinonen unter Umlagerung und Verkürzung der Seitenkette

[H 3O ] − H 2O

R3

O

H2 SO4 , CuSO4 oder KMnO4 , O2 + 3/2 O2, − CO2, − H2O

OH

NO2

R1

R

CH2 R

OH

O

HINSBERG-Synthese 661

HORNER-EMMONS-WADSWORTH-Alkenylierung 331

von Thiophen-2,6-dicarbonsäureestern aus α-Diketonen und 3-Thiaglutarsäurediestern R1 O

R3O2C

R'

+ NaH

R''

− H2

(C 2H 5O)2 P CH 2 R + O C

Base − 2 H2O

CH2 CO2R3

S

R2

R1

O

+

von Aldehyden oder Ketonen mit Phosphonsäurediestern O

R2

R3 O2C H 2C

O

R' C C

H

CO2R3

S

R

O + (C 2H 5O)2 P O−Na+

R''

HOUBEN-HOESCH-Reaktion 321 von Phenolen oder Phenolethern mit Nitrilen, Zinkchlorid und Chlorwasserstoff zu Acylphenolen

HINSBERG-Trennung 388, 431 primärer und sekundärer Amine über die NAlkylsulfonamide

+ RCN , + HCl ZnCl 2

HO

NH 2 Cl + H O 2 C − NH4Cl R

HO

HOCK-Synthese 349, 451 des Acetons und Phenols aus Cumen durch Umlagerung (1,2-Anionotropie der Phenyl-Gruppe) des Cumenhydroperoxids zum Halbketal der Produkte

HUNSDIECKER-Decarboxylierung 193, 258 von Silbercarboxylaten mit Brom zu Bromalkanen R CO2 Ag

+

+ O2

[H ]

OH H 3C C O

H 3C C H

o

H3C

C

H3C

O O

H3C

H

C

O

+

O

H

[3,3]sigmatrope Umlagerung der t-Butyldimethylsilylether von Carbonsäureallylestern in γ,δ-ungesättigte Carbonsäuren

von Carbonsäureamiden zu primären Aminen mit Brom in alkalischer Lösung über Acylnitrene und Isocyanate (1,2-Anionotropie) O R C N Br H

Br2 − HBr

OH

−

− HBr

R

O C_ N _

O C N + H2O

C

+ H

α

C

Hitze

β

C

α

C

+ H2O + NR3

O

− HCl

OSiR3 o

OH + H2O

O

− R3SiOH

NH2

von Trialkylaminen über Tetraalkylamnonium-Salze und Hydroxide unter Bildung von Alkenen β

OSiR 3

Base + R3SiCl

O

− CO2

HOFMANN-Eliminierung 390

_ H OI _

O

R

o

R

NR3

R Br + CO2 + AgBr

I IRELAND-CLAISEN-Umlagerung 251, 603

HOFMANN-Abbau 378, 450

O R C NH2

CCl 4 , Hitze

+ Br2

CH 3

CH3

CH3

O C R

HO

J JACOBSEN-Umlagerung 141, 454 von Polymethylbenzenen bei der elektrophilen Sulfonierung SO3H H 3C

CH 3

H 3C

CH 3

CH 3

+ SO3 o H 3C

CH 3 CH 3

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O

1032

Verzeichnis der Reaktionen

JAPP-KLINGEMANN-Reaktion 409

KOLBE-SCHMITT-Synthese 246

von Diazonium-Salzen mit 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen zu Arylhydrazonen CO2C2H5

Ar +

N _ N _

N N H

E E = CO2 C2 H5 , COCH3 , CN

Cl

_ IOl

Ar

−

OH

H C R

von Aren-o-hydroxycarbonsäuren (Salicylsäure) durch elektrophile Carboxylierung der Phenolate

+ C O2

R

O

CN

O

HO C H

+ HCN

H C OH HO C H

von β-Glycosiden aus peracetylierten α-Glycosylhalogeniden und Alkoholen oder Phenolen in Ggw. v. Silber-Salzen (übertragbar auf N-Glycoside)

+ 2 H2 O − NH3

CH 2OAc O

AcO AcO

OH C

O

H C OH HO C H

H C

−

+ 2 [H+] , + 2 e0 Nax Hg

O

+ AgOH (oder Ag-Salz) − AgBr, − H2O

H

+

H 2C

Base

OR OAc

primärer Halogenalkane zu Aldehyden über NAlkylpyridinium-Halogenide, die mit p-Nitroso-N,Ndimethylanilin Nitrone als Aldehyd-Vorstufen ergeben N(CH3) 2

N(CH 3)2

+

CO2R

+

C C

− H2O E E = CO2 R' , COCH3 , CN , Aryl

CH 2OAc O

KRÖHNKE-Reaktion 313

von Aldehyden oder Ketonen mit CH-aciden MethylenVerbindungen C O

AcO AcO

O

H C OH HO C H

R + O

O Br

H 3C

KNOEVENAGEL-Alkenylierung 60, 250, 266, 305, 338, 345, 423, 426, 706, 711, 975

CO2R

CO2H

− NaOH

KÖNIGS-KNORR-Synthese 876, 909

der Kohlenhydrate durch Cyanhydrin-Reaktion von Aldosen, Hydrolyse der Cyanhydrine zu Lactonen und Reduktion der Lactone zu homologisierten Aldosen

C

OH

H3O+ + H2O

CO2 Na

K KILIANI-Synthese 334, 871

H

OH

Na

C E

E

R CH2

X

N

R

O

N X CH 2

O

N − HX

R = Aryl, Alkenyl, Acyl

R

N C

H3 O

H

O

+

R

C

KNORR-Synthese 664 von Pyrrolen aus (in situ hergestellten) α-Aminoketonen und α-Methylen-Carbonyl-Verbindungen O + HNO2 R 2 O2C

L LADENBURG-Synthese 856

R1

R1 CH 2

− H2O

O R 2 O2C

N

des racemischen Coniins aus α-Picolin und Acetaldehyd

OH −

+ 4 [H+] , + 4 e0 , − H2O

Zn, CH3 CO2 H

H R 2 O2C

CO2R 2

N

O + H 2C NH 2

O

− 2 H2O

R 2 O2C

R R

+

N H

von Nitrilen aus Halogenalkanen und Cyanid (nucleophile Substitution von Halogenid durch Cyanid) +

C N

X = Cl , Br , I

N

N

LEUCKART-WALLACH-Reaktion 378 von Aldehyden oder Ketonen mit Ammonium-formiaten zu alkylierten Aminen (reduktive Alkylierung) R

O C

+ HCO2

R C N + X

+ CO2 + H2 O

C N

NH2RR'

2 CO2

KOLBE-Synthese 248

R X

− H2O

R1

anodische Oxidation von Carboxylaten zu symmetrischen Alkanen über Alkyl-Radikale 2 R CO2

CH3

H R1

KOLBE-Elektrolyse 36 Anode

CH 3 + O

+ H2 (Kat.)

Base

H R1

CO2R 2

R1

H

R'

LOBRY-DE-BRUYN-VAN-EKENSTEIN-Umlagerung 878 von Aldosen zu Ketosen in alkalischer Lösung H

C

O

H C OH CH 2OH

H H 2C OH

C C

OH OH

CH 2OH C O CH 2OH

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H

Verzeichnis der Reaktionen

1033

MCDONNALD-H.O.L. FISCHER-Abbau 884

LOSSEN-Abbau 378, 450

von Aldohexosen zu Aldopentosen über Diethylmercaptale und Disulfone

von Hydroxamsäuren über Acylnitrene und Isocyanate zu primären Aminen (1,2-Anionotropie) O

R

O

R C NH OH

o

R C _ N _

− H2O

O C N

+ H2O

R

− CO2

NH 2

H

C

H C S C2H 5

(1)

H C OH

C

H C SO2 C 2H5

(2)

H C OH

R H

SO2 C 2H5

S C2H 5

O

H C O H R

R O

(3)

SO2 C 2H 5 + H2C SO2 C2H 5

R

+

(1) C2 H5 SH [H ] ; (2) C2 H5 CO3 H ; (3) NH3 , H2 O

M MADELUNG-Synthese 667

MCMURRY-Reaktion 60, 342, 752, 963

von Indolen aus o-Alkyl-N-acylanilinen Base + RCOX

CH3

CH3 O

− HX

NH2

reduktive Kupplung von Aldehyden oder Ketonen zu Alkenen mit niedervalentem Titan

Base

N H

R

− H2O

R

N H

von 1,2-Diolen in Carbonyl-Verbindungen mit Periodsäure R'

HIO4 −

+

− 2 [H ] , − 2 e0

HO OH

C

R

R" +

O

O

C

Aminoalkylierung CH-acider Carbonyl-Verbindungen mit Formaldehyd und Ammoniak, prim. oder sek. Aminen NH

+

C

+

O

CH C O

N CH2

− H2O

R

von Ketonen mit 2-Propanol und Aluminium-2-propanolat zu sekundären Alkoholen C

CH 3

R

R

Al[OCH(CH3)2]3

+ H C CH3

R C H

NH2

Pol O

C C

O

NHBoc O

O

R

H +

+ X

von Dipyrrylmethandialdehyd und Dipyrrylmethan zu Porphyrinen in Gegenwart eines Chinons als Oxidationsmittel H

R

N

+ O

R

nächste Boc-Aminosäure

NH2

Kupplung

H H

N N

Oxidationsmittel − 2 H2 O

− 2 [H+] , − 2 e0

NHBoc O

1.) CF3CO2H ; 2.) N(C2H5)3

Pol−T r i p e p t i d

O

von Alkenen in Ggw. v. Übergangsmetall-Katalysatoren (Oxide oder Carben-Komplexe) zu umsubstituierten Alkenen (Kreuzmetathese mit zwei verschiedenen Alkenen, Selbstmetathese mit einem Alken) 68 +

Kat.

+

Ringöffnungs-Metathese zur Polymerisation 761

O H H

N

R

Metathese(-Reaktion) 68, 628

MCDONALD-Cyclisierung 752

N

R

H

Pol O

H N

Pol O

Kupplung

R

O

der Radikal-Kationen von CC-Doppelbindungen und Heteroanaloga mit γ-ständigem H-Atom in Alken und und (Enol-)Radikal-Kation (MS-Fragmentierung) + X

CH3

O

R HO

O

MCLAFFERTY-Umlagerung 549

H

C

von Peptiden durch Ester-Bindung der C-terminalen Aminosäure an ein Träger-Polymer Pol und repetitive Knüpfung der Peptid-Bindungen an diesem Träger mit N-geschützten Aminosäuren (Boc-Aminosäuren)

Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit

R

H3C

+

OH

OH

O

R

R

H

R

MERRIFIELD-Festphasen-Synthese 780, 820 R*

MANNICH-Reaktion 338, 795, 856

H

R

R C C

− 2 TiO

MEERWEIN-PONNDORF-VERLEY-Reduktion 328

R

MALAPRADE-Spaltung 227

R

+ 2 Ti (0) [TiCl 3 , LiAlH4 ]

O C

R

von Amino-Gruppen in Peptiden und Proteinen mit glycosidischen Hydroxy-Funktionen der Zucker unter Bildung brauner Polymerer beim Backvorgang

R' R"

R +

C O

MAILLARD-Reaktion 879

R C C R*

R

−

N N

H

H

N

Ringschluß-Metathese 114, 636

N

Alkin- 778

H

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1034

Verzeichnis der Reaktionen

MICHAEL-Addition 266, 305, 340, 345, 374, 641, 665, 707, 731, 779

N NAZAROW-Cyclisierung 340 von Dialkenylketonen zu 2-Cyclopentenonen

von C-Nucleophilen (α-CH-acide Carbonyl- und NitroVerb., Nitrile, Sulfoxide, Sulfone) an elektrophile Alkene (α,β-ungesättigte Carbonyl- und Nitro-Verb., Nitrile, Sulfoxide, Sulfone)

R

+

O

H H

DEAD, (C6H5)3P

+ R3 CO2 H

R1

R2

DEAD, (C6H5)3P

+

R'

− 78 °C

OSi(CH 3)3

R

R'

OH

+ H2O − TMSOH R

− 78 °C

− HNO

R2

+ HgCl2

− TMSOH

O

C

H

H

C

.

C

+

O C

C

O + H

C

H

Hg Cl

O

2 (H3C)2SiCl2

(H3C)3SiCl

+

C

C

Typ 2: intramolekulare Verschiebung eines γ-ständigen HAtoms in Carbonyl-Verb. über Biradikale zu Enolen und Alkenen (oder Cyclobutanolen) O

H

hν

O R

R

.

H

.

O

R

(Cu-Pulver, 300 - 400 °C)

− CuCl2 − N2

− CO

H3CSiCl3

H +

R

von Halogensilanen aus Chlormethan und Silicium 2 Si

R2

.C

O

hν

OH

+

C

+ Cu

N2 [ HgCl3 ]

C

R'

MÜLLER-ROCHOW-Synthese 597 4 CH3Cl

R1

Typ 1: homolytische Spaltung von Carbonyl-Verb. zu Ketenen und Alkanen

R

TiCl4, CH2Cl 2 + H2O

OSi(CH3)3

O

O

N

NORRISH-Reaktionen 562

H NHCOR 2

von Silylenolethern als C-Nucleophile an elektrophile Alkene (α,β-ungesättigte Carbonyl-Verb.) zu 1,5Dicarbonyl-Verb. R

R2 O

NH2

O

R1 C R2 = H , Alkyl

N2 Cl

MUKAIYAMA-MICHAEL-Addition 603

+

OH

Base , H2O

O

O

TiCl 4, CH2Cl 2

2

1

C

von Aryldiazonium-Salzen mit Quecksilber(II)chlorid in Ggw. v. Kupfer-Pulver zu Arylquecksilberchloriden

von Aldehyden mit Silylenolethern zu β-Hydroxyketonen OSi(CH 3)3

CH

N2

C NO2

MUKAIYAMA-Aldol-Reaktion 602 +

R1

CO2H R1 CH2 C

NHCOR 2

H

+ H2O

R2

1

NESMEJANOW-Reaktion 403

chiraler Kat., 1 bar, Raumtemp. Ethanol

H2

R1

zur Monosaccharid-Synthese 872

zur Herstellung von (S)-Dihydroxyphenylalanin = 3,4Dihydroxyphenyl) durch katalytische Hydrierung mit chiralem Katalysator CO2H

−

RO o − TosOH

O

R2

(CH2)n O

− H2O

R2

H R1

(R1

O

R'

von Nitroalkanen zu Aldehyden bzw. Ketonen

O

MONSANTO-Prozeß 796

R

R

NEF-Reaktion 313

n=2-6

R1

R'

SO2C6H4CH3

von Alkoholen (Diolen), Dialkylazodicarboxylaten (DEAD) sowie Triphenylphosphan zu (cyclischen) Ethern 637 HO (CH2)n OH

1

C N2

H O

− H2O

C

R1

R3

H

R

von Ketoximtosylaten zu α-Aminoketonen über Azirene

von Alkoholen mit Carbonsäuren und Dialkylazodicarboxylaten (DEAD) sowie Triphenylphosphan zu Estern nach SN2, daher WALDEN-Umkehr der abs. Konfiguration 301, 401

R2

R'

NEBER-Umlagerung 451

E

E

MITSUNOBU-Reaktion

R1

sowie

Base

E = CO2R' , COCH3 , CN , Aryl

HO H

O

[H+]

CO2R

CO2R

O

O

O

NOYORI-Hydrierung 290 prochiraler Alkene und Carbonyl-Verbindungen mit koordinationsfähigen funktionellen Gruppen in Ggw. von (aR)- oder (aS)-BINAP-Ru(II)-Komplexen

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Verzeichnis der Reaktionen

1035

PATERNO-BÜCHI-Reaktion 567, 638

NYLANDER-Reaktion 341

von Alkenen und Carbonyl-Verb. zu Oxetanen durch [2+2]-Photocycloaddition

von Aldehyden mit Bismut(III)-Salzen in alkalischer Lösung zu Carboxylaten und Bismut (schwarzer Niederschlag, Nachweis v. Aldehyden) H + 2 Bi3

3R C

hν

+ + 9 OH

3 R CO2

O

O

+ 6 H 2O + 2 Bi

O

PAUSON-KHAND-Reaktion 95 von Alkenen, Alkinen und Kohlenmonoxid aus Metallcarbonylen zu 2-Cyclopentenonen durch [2+2+1]-Cycloaddition

O OPPENAUER-Oxidation 318, 328

O

von sekundären Alkoholen zu Ketonen mit Aceton und Aluminiumalkoholaten R R C OH

CH3 O C CH3

+

H

CH3

R

Al [OC(CH3 )3 ]3

C O

+

HO C CH3 H

R

PERKIN-Reaktion 250, 338 von Arenaldehyden mit Acetanhydrid zu α,βungesättigten Carbonsäuren (Zimtsäuren) als Folge einer Aldol-Reaktion

Ozonolyse (HARRIS-Ozonolyse) 66, 97, 315, 927 von Alkenen über Ozonide, die unter reduzierenden Bedingungen zu Carbonyl-Verbindungen hydrolysiert werden; das Substitutionsmuster des Alkens bestimmt die Konstitution der Carbonyl-Verb. (Aldehyde oder Ketone) O R1

O +

O R3

R1

C C R2

R2

R4

+ H2O

O O C

C

O

+

(Zn, H3O )

R3 R4

− Co2 (CO)6 , − CO

+ Co2(CO)8 +

− H2O2

R3

R1 C O +

H O H + CH2 C C O O H 3C C O

Ar

H Ar

O CO2H H CH 2 C C C − CH3CO2H O Ar H OH H3C C O C

PETERSON-Alkenylierung 605 von Aldehyden oder Ketonen mit α-CH-aciden Silanen über Silyl-Carbanionen

O C R4

R2

Base

R3 R4 C H Si(CH 3)3 + C4H9Li

P PAAL-KNORR-Synthese 660

R4

von Fünfring-Heteroaromaten aus 1,4-Dicarbonyl-Verb.

R3 R1 R4 C C R2 (H 3C)3Si Li O

R1 + O C R2

+ H2O (H3O+) − LiOH − (H3C)3SiOH

R3

R1 C C

R4

R2

von prim. und sek. Alkoholen zu Aldehyden bzw. Ketonen mit Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) über Alkoxysulfonium-Ionen

R

[H+]

R3 Li

PFITZNER-MOFFATT-Oxidation 424, 881 N

O O

C

Si(CH 3)3

R NH2

P4S7 S

− C4H10

H

O O

Umkehrung 678

(H3C)2SO, DCC

S(CH3)2 O

CHR1R2

CR 1R 2

R1 − [H+]

O C

+ S(CH3)2 R2

H

PASSERINI-Reaktion 336 von Carbonsäuren mit Isocyaniden und Aldehyden (oder Ketonen) zu α-Hydroxycarbonsäureamiden O R1

O H C O +C N R2

O C R3 H

O C

O

HO

C

R1

C

R3 H

N R2

C R1

O R3 C H O C N R2 H − R1−CO2H

+ H2O HO

C O C

PICTET-SPENGLER-Synthese 695, 857 von Tetrahydroisochinolinen (und Isochinolinen) aus βPhenylethylaminen und Aldehyden durch Cyclisierung der intermediären Imine NH 2

+

H

O R

[H+] N

− H2O

R

R3 H

N R2 H

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NH R

1036

Verzeichnis der Reaktionen

PUMMERER-Umlagerung 424

Pinakol-Reaktion 220

von Sulfoxiden zu α-Acyloxythioethern in Ggw. v. Acetanhydrid

von Carbonyl-Verbindungen zu α,β-Diolen durch reduktive Kupplung mit Magnesium R

C

R

R' + Mg +

O

C

R'

in Benzen

R'

O

R

R

C C O

Mg

R'

R R

+ 2 H2O

O

R

R' C C R'

− Mg(OH) 2

HO OH

S

+ (CH3CO)2O

CH 2 R'

− CH3COOH

R

S

CH

R'

R

von α,β-Diolen in Aldehyde oder Ketone in Ggw. v. Säuren (1,2-Anionotropie) o

C C

− H2 O

OH

R

R

+ [H+]

C C

H

− [H ]

O

R1

O

[H ] R

− 2 C2H5OH

R2

N − H2O

2 NH3

C

O

C

R

C C

O

H

O O

X

H

R

C

O

C

CH2

O O + H

C

R

O

Base

SO2 CH R'

− HX

+

H

C

+ [H+]

H

R C CH 2 CH 2OH H

+ H2O +

− [H ]

OH R C CH 2 CH 2OH H

Cl N2

Hitze

_ Ol _ Na

360 °C , 300 bar , Cu

+ NaCl + H 2O

von Aldehyden oder Ketonen mit in situ aus α-Halogencarbonsäureestern hergestellten Alkoxycarbonylalkylzinkhalogeniden zu β-Hydroxyestern Zn + Br

C CO2R H O

+ H2O

C O + Br Zn C CO2R H

C BrZnO

C CO2R

C

−

− OH 2+ − Zn − − Br

H

−

(OH ) − HCl , − N2

R CH CH R' (E) + (Z)

− SO2

REFORMATSKY-Reaktion 299, 617

PSCHORR-Variante 404 der GOMBERG-BACHMANN-Reaktion zur Synthese kondensierter Aromaten aus DiazoniumSalzen (intramolekulare G.-B.-Reaktion)

H H R C C R' S O O

industrielle Herstellung von Phenol durch Hydrolyse des Chlorbenzens Cl + 2 NaOH

von Formaldehyd mit Alkenen zu 1,3-Diolen (auch Allylalkoholen und 1,3-Dioxanen) in Ggw. v. Säuren O

R3

N H

RASCHIG-Prozeß 351

PRINS-Reaktion 65

R

R2

von α-Halogensulfonen zu Alkenen über Episulfone R

C

− 3 H2O

R3

O

von Alkenen mit Peroxycarbonsäuren (meist mChlorperoxybenzoesäure) O

N

+ O

RAMBERG-BÄCKLUND-Reaktion 426

N

PRILEZHAEV-Epoxidation 235, 638

+

R1

H +

O

+

R

C

R'

von Imidazolen aus 1,2-Dicarbonyl-Verb., Ammoniak und Aldehyden H

H

CH

R RADZISZEWSKI-Synthese 661

OC 2H5

R

S

O

von Isochinolinen aus Arenaldehyden und α-Aminoacetalen H

CH 3CO2

C C

+

POMERANZ-FRITSCH-Synthese 695

O + H2N

R'

R

C C

OH

OC 2H 5

CH

S

OCOCH 3

Pinakol-Umlagerung 228, 448

R OH

R

O

HO

C C OR

H

REIMER-TIEMANN-Formylierung 318, 678 von Donor-substituierten Aromaten (meist Phenolen) CHCl3 + OH O

− H2 O ,

− Cl

−

O

OH CHCl2

+ R

ICCl2

− 2 HCl R

O C

+ H3 O+

R

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H

Verzeichnis der Reaktionen

1037

REPPE-Synthesen 94

S SAKURAI-Reaktion 604

Ethinylierungen, Vinylierungen, Carbonylierungen und Cyclooligomerisierungen mit Ethin

von Allylsilanen (Nucleophile) an Enone (Elektrophile) zu δ,ε-ungesättigten Ketonen in Ggw. v. LEWIS-Säuren

RILEY-Oxidation 313, 319

+ TiCl4

von α-Methylen-Carbonyl-Verbindungen zu α,βDicarbonyl-Verbindungen O

O

C

C

CH 3

1,4-Dioxan

+ SeO2

C

TiCl4

O

O

Si(CH3)3

Si(CH3)3

O

+ 3 H2O

+

− TiO2, − HOSi(CH3)3, − 4 HCl

H + Se + H 2O

O

SANDMEYER-Reaktion 152, 171, 402 von Aryldiazonium-Salzen mit Kupfer(I)-halogeniden zu Halogenarenen über Aryl-Radikale

ROBINSON-Anellierung 340 von Cycloalkanonen durch Methylvinylketone in Ggw. v. Basen durch MICHAEL-Addition und Aldol-Reaktion + O

Ar

O

O

O

OH

H

O O

pH = 5-6

+ H2N CH3 +

O

N

− 2 CO2

H 3CO

OH

+

O

CH 3

− 2 H2 O

H3CO

Cl

OCH3

R

OH

ROSENMUND-Reduktion 260, 314 von Carbonsäurehalogeniden, deren katalytische Hydrierung mit durch Bariumsulfat "gebremstem" Palladium als Katalysator O

+ Pd (BaSO4 )

Cl

PdCl

R

R C

− Pd , − HCl

H2O

δ− δ++ δ−

SCHLENK-

R Mg R

+

MgX2

R 1 O C2 NI H

− H2 O , − N2

1

o

2

R

O C N H

+ H2O − CO2

H3N

R

der Ketone mit Stickstoffwasserstoffsäure über Dialkylnitrenium-Ionen zu N-Alkylcarbonsäureamiden 380, 451

O

+ H2

R C

+

Gleichgewicht

+ HN3 , + [H+]

O C

O

O

der Carbonsäuren mit Stickstoffwasserstoffsäure über protonierte Acylnitrene zu primären Aminen 379, 450

O

OCH 3

R C

C

SCHMIDT (K.F.)-Reaktion

OCH3

+ HCl

C

N

δ−

2 R Mg X ( X = Cl , Br , I )

OCH3

OCH 3

V2 O5 , MoO3

+ O2

von Alkylmagnesiumhalogeniden mit DialkylmagnesiumVerb. (bei GRIGNARD-Reaktionen) δ− δ++

H H2C

N2

SCHLENK-Gleichgewicht 196

O

von Flavylium-Salzen aus Salicylaldehyden und αMethoxyacetophenonen O

+

H3C N

ROBINSON-Synthese 698

H 3CO

X

H

− 2 H2O

CO2H

H

Ar

von Methylaromaten oder Methylheteroaromaten zu Aldehyden mit Sauerstoff in Ggw. v. MetalloxidKatalysatoren

von Tropan-3-on aus Succindialdehyd, Methylamin und Acetondicarbonsäure durch doppelte MANNICHReaktion CO2H

Cu X

SAUERMILCH-Oxidation 312, 707

ROBINSON-SCHÖPF-Synthese 856

H

N2 X X = Cl , Br

− H2O

Base

R C

H

O

+ HN3 , + [H+]

1

R o

R C

− H2 O , − N2

2

N

+ 2 H2 O

1

R C

− H3 O

2

N R

+

O

1

R C

2

N R H

ROTHEMUND-TREIBS-Cyclisierung 751 von 2,5-unsubstituierten Pyrrolen und Arenaldehyden zu Porphyrinen in Ggw. v. Oxidationsmitteln

SCHMIDT (R.R.)-Synthese 876 von β-Glycosiden aus Trichloracetimidaten

Ar

Ar 4

N H

+ 4

H

Oxidationsmittel O

− 4 H2O +

− 4 [H ] − 4 e0

N Ar N

H

RO RO

N H

Ar N

CH 2OR O ORO

NH

CH2 Cl 2 ,

R'

BF 3 . O(C2 H5 )2

H

− 40 ° C

+ O

RO RO

CH 2OR O OR

CCl3

−

Ar

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OR' +

O

NH 2 CCl3

1038

Verzeichnis der Reaktionen

SCHOTTEN-BAUMANN-Benzoylierung 259

SKRAUP-Synthese 693

primärer und sekundärer Amine (und Alkohole) mit Benzoylchlorid in Ggw. v. Basen R

O C

+ Cl

O C N R R'

Pyridin

H N

− HCl

R'

von Chinolinen aus Anilinen und Enonen in Ggw. v. LEWIS-Säuren und Oxidationsmitteln (unsubst. Chinolin aus Anilin und Glycerol über Acrolein) R3

R3 R2

O

+ NH2

SHAPIRO-Reaktion 344

− H2 O

R1

+ 2 RLi

C C

− 2 RH

N NH SO2 Ar

Li

−

− Ar−SO2 Li + − N2

H

N

C

Re

H

+ [O]

Si

von quartären Benzylammonium-Ionen zu o-Alkyl-N,Ndialkylbenzylaminen in Ggw. v. Basen −

CH 2

+ H2 N o − NH3

NR 2

R C C H

[1,5]- 456 benachbarter Einfach- und Doppelbindungen von Dienen in einer Einschritt-Reaktion o

1 3

1

CH3

2

CH3

CN H 5C6 CI OH

[3,3]siehe COPE-Umlagerungen

Ether

H

C

+ H2C R

R

ZnI Ι

H

C C

H

ZnI

R

I

H

CH2 R

CH2

C

CH 3

O + OH

HO

C O

C O

R

R

+ ZnI2

2

E

CH2

E = R

von Flavonen aus Phenolen und Benzoylessigsäureestern (Enol-Tautomer) O H

CH3

CH2

1

E

N R

CH _

1

N R

o

E

2

CH

2

R

1

N _ R

R

R

O

SIMONIS-Synthese 698

C

CH 2

O

R

H5C2O

C O

von quartären Ammonium-Ionen über Stickstoff-Ylide zu tertiären Aminen unter kationotroper 1,2-AlkylVerschiebung

H

R

−

− CN

STEVENS-Umlagerung 453, 454

CH2I2 + Zn (Cu) H

C

H H 5C6

C

CH 2 H

+ CN

SIMMONS-SMITH-Reaktion 109, 615

R

H 5C6 +

−

von Alkenen mit Diiodmethan in Ggw. v. Zink und Kupfer zu Cyclopropanen (stereospezifisch)

R C C

− HX

von Arenaldehyden mit Enonen in Ggw. von Cyanid zu 1,4-Diketonen

5

Hitze

H

Pd(0) , CuI , Base

X

+

STETTER-Reaktion 335

H 5

CH 2 NR 2

terminaler Alkine mit Halogeniden (Alkenyl- und Aryl) in Ggw. v. Palladium(0), Kupfer(I)iodid und Basen

sigmatrope Verschiebungen 111, 117, 470

4

H CH 2 NR 2

SONOGASHIRA-Kupplung 96, 624

R (S)-

R = CH2OH

CH 3

CH 2

O

H

H R

R1

SOMMELET-HAUSER-Umlagerung 455

CH 3

R (R)-

−

R2

C C

− LiOH

von Allylalkoholen mit t-Butylhydroperoxid in Ggw. v. (+)bzw. (−)-Diethyltartrat und Titan(IV)-isopropylat zu Enantiomeren der Oxirane (ee > 90 %) + [O]

+

− 2 [H ] , − 2 e0

R3

SHARPLESS-Epoxidation 291

O

H FeCl 3 oder C6 H5 NO2

+ H2O

C C

R1

N

R1 = R2 = R3 = H , Alkyl , Aryl

von Tosylhydrazonen mit Alkyllithium zu Alkenen H

R2

ZnCl 2 / FeCl 3

P2O5 − H2 O , − C2 H5 OH

O

C , RO2C− , N

C−

R = −CH2−CH=CH2 (Allyl) , −CH2−C6H5 (Benzyl) , −CH(C6H5)2 (Benzhydryl)

STILLE-Kuppplung 197, 624 von Halogeniden (Allyl-, Alkenyl-, Aryl-, Benzyl-) mit Alkyl-, Alkenyl-, Allyl-, Alkinyl-, Benzyl- und Arylstannanen in Ggw. v. Palladium (0)-Komplexen R1

X

+

R2 SnR3

Pd(0)-Komplex

R1 R 2

+

XSnR3

X = I , Br , OSO2CF3 R2 = Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-

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Verzeichnis der Reaktionen

1039

TODD-Synthese 714

STORK-Enamin-Alkylierung 327

von Adenin aus Formamidin und Phenylazomalodinitril über 4,5,6-Triaminopyrimidin

mit Halogenalkanen über Immonium-Salze zu α-AlkylCarbonyl-Verb. C C

R

δ+ δ−

+

R X

NR' _ 2

R

+ H2 O

C C

−

− R2 NH+ X

NR'2 X

N

C C O

+

NH H

C

C

H C

NH2 N

N

C6H5

−

C4 H9 O

C

N

NH2 N

STRECKER-Synthese 792

+ H2 / Ni

von Aminosäuren durch Cyanhydrin-Reaktion von Aldiminen und Hydrolyse der α-Aminonitrile H R C O

H

H + HCN R C NH

+ NH3 − H2O

R C CN

+ 2 H2 O − NH3

NH2

+

R C CO2 NH3

+

− 2 [H ] , − 2 e0

R1 R2

+

XB(OH)2

C O R

NH H2N

C

C

− H2O − 3 NH3

− ClAl(CH3 )2

+ O

Cp2 Ti

+

C

NaOC2 H5 − C2 H5 OH

NH 2 N

O

O

H2N

NH 2

N

NO

HN

+ [NO+] , − [H+]

H2N

O

+ 4 [H+] , + 4 e0

H2N

H2C C

N

(CH3 CO)2 O

N H

− 2 H2 O

− 4 H2 O

O

+ HCO2 H

N

NH 2

N

NH4 SH oder Na2 S2 O4

OR'

R − Cp2 Ti

NH4 + 2 Ag

NaNO2

HN

HN

C

CH 2

in situ

Cl

R CO2

O CH 2

OR'

H Al(CH 3) 2

Cp2Ti

+ 2 OH

O H 5C 2O

von Carbonyl-Verb. einschl. Estern zu terminalen Alkenen mit Titan-Carben-π-Komplexen C

+ 2 [Ag(NH3)2]

R C

des Guanins aus Guanidin und Cyanessigsäureethylester über 2,4-Diamino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin und 6Oxo-2,4,5-triamino-1,6-dihydropyrimidin nach Nitrosierung und Reduktion

T TEBBE-Alkenylierung 331, 628

H

N H

N

TRAUBE-Synthese 714

R

−

− NaSH − H2 S

von Aldehyden und Aldosen mit ammoniakalischer Silbersalz-Lösung zu Ammoniumcarboxylaten und Silber (Nachweis v. Aldehyden durch Silberspiegel)

O

(CH3)2SO, (COCl)2

N

N

TOLLENS-Reaktion 340

von sekundären Alkoholen zu Ketonen mit Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid CH OH

NH2

C S Na

NH2

N

SWERN-Oxidation 221, 424

R

S + H

NH2

H

X = I , Br , OSO2CF3

R

NH2

H

Pd(0)-Komplex

R 2 B(OH)2

C6H5

NH2

von Halogeniden (Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-) mit Alkyl-, Alkenyl- und Arylboronsäuren X

N

− C6 H5 NH2

N

SUZUKI-Kupplung 197, 624

R1

N

N

NH 2

HN H2N

N

NH 2

R

Cp =

TSCHITSCHIBABIN-Reaktion 703 von Pyridin mit Natriumamid zu 2-Aminopyridin

THORPE-ZIEGLER-Cyclisierung 115 von α,ω-Dinitrilen in Ggw. starker Basen zu cyclischen Iminonitrilen, aus denen über Cyclanon-2carbonsäuren Cyclanone zugänglich sind CH C N (CH2) n C NH CH2

+ H2 O (H3 O+) − NH3

CH C N (CH 2) n C O CH2

+ 2 H2 O (H3 O+) − 2 NH3

CH CO2H (CH 2) n C O CH2

CH2

(CH2) n

(CH 2) n C O

CH2 C N

N

CH2

NH2

− H2

+ H2 O

H

N

NH Na

− NaOH

von aliphatischen Aldehyden zu Carbonsäureestern in Ggw. starker Basen O 2 R C H

Al(OC2 H5 )3

O

C

+ R−I

C O

C

S

− NaI

H C

100 - 250 °C

C O

S Na

C

S

O

− C C

C

SH

SR

SR +

TWITCHELL-Verfahren 924 zur industriellen Verseifung von Triglyceriden mit Schwefelsäure

R C O CH 2 R

NH2

von Natriumxanthogenaten mit Iodalkanen über Alkylxanthogenate zu Alkenen

O C S

TISCHTSCHENKO-Disproportionierung 329

N

TSCHUGAJEFF-Reaktion 414

H

− CO2 (Hitze)

starke Base in Ether CH2 C N

+ Na

R = Alkyl

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R SH

−

1040

Verzeichnis der Reaktionen

VORBRÜGGEN-N-Glycosidierung 910

U UGI-Reaktion 337 von Carbonsäuren mit in situ erzeugten Iminen aus Aldehyden oder Ketonen und primären Aminen (oder Ammoniak) und Isocyaniden zu Bisamiden (VierKomponenten-Kondensation, engl. abgek. „4CC“) H

H

O R1

N

R4

R4

O

C

C R3 OH + C

H

H

O C

R1

− H2O

O C R1

N C R3

O + C

HO

H

N

N

R2

R2 O C R1

von peracetylierten Furanosen oder Pyranosen mit silylierten Nucleobasen in Ggw. v. LEWIS-Säuren

AcO

C

O

N

OAc

R3 C H O C N R2 H

W WAGNER-MEERWEIN-Umlagerungen 75, 224, 448 von weniger stabilen in stabilere (höher alkylierte) Carbenium-Ionen durch 1,2-Anionotropie von AlkylGruppen; Folgereaktionen sind Substitutionen oder βEliminierungen zu den Umlagerungsprodukten R1

+

R1 R3

+ HS

− H2 O

SH

S

C

R

S _ S C R

S

S

S

S

R

R N N

C

X

+ H2O

H3C

C

X

Nu

C

X

C

Nu

+ X

von Azoxybenzenen in p-Hydroxyazobenzene in Ggw. v. Säuren _ OI _ N N Ar

H 3 O+

o

N

HO

N Ar

N 2 + HX + R OH

WEISS-Synthese (Reaktion) 332

O N CH3

umgelagertes Alken

WALLACH-Umlagerung 456

von Donor-substituierten Aromaten mit Formamiden in Ggw. v. Phosphorylchlorid o- und oder p- zum Donor H C

R3

R3

umgelagerter Alkohol

+

Nu

von α,β-Dicarbonyl-Verb. mit 3-Oxoglutarsäurediester zu Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dionen in wäßrig saurem Puffer durch doppelte Aldol-Reaktion und doppelte MICHAEL-Addition

VILSMEIER-Formylierung 316

+

C

S Li

R

der Aminosäuren 803 des Harnstoffs 438

H3CO

C C

der absoluten Konfiguration bei bimolekularen nucleophilen Substitutionen (SN2)

primärer aliphatischer Amine 385 mit salpetriger Säure über instabile Diazonium-Salze in Stickstoff und Alkohole sowie deren Oxidationsprodukte R NH2

OH R 1 C C C R2

WALDEN-Umkehr 201, 261, 287, 289

V VAN SLYKE-Reaktion

+ H NO2 , + HX

R 1 OH R3

− [H+]

R1

C C C R2

− RH

C

R2 = H

− [H+]

+ H2 O

H

+ RLi

β-Eliminierung

Substitution

des Aldehyd-C-Atoms vom Elektrophil zum Nucleophil durch Thioacetalisierung der Aldehyde mit Propan1,3-dithiol und Deprotonierung der 1,3-Dithiane H

C C C R2

R3

Umpolung (nach COREY-SEEBACH) 324, 642

C

o

C C C R2

− H2 O

O2N

R

OH

R4

+ 2 CuI

O

HO

N

NO2 + 2 Cu

O

O

− 2 (H3C)3SiOH OSi(CH3)3 − 4 H C−CO H 3 2

C N R2

+ [H ]

I

N

H

von Aryliodiden zu Biphenylen in Ggw. v. Kupfer 2

NH 1.) LEWIS-Säure HO 2.) + 6 H2 O

N

+

AcO

R3

ULLMANN-Reaktion 153 NO2

OAc H 3C

R4 N

O

H 3C OSi(CH 3)3

(POCl 3)

H 3CO

O H C + N CH 3 H H 3C

R R

C C

H 2C + 2

O

R'O2 C

CO2 R'

O

C O H 2C CO2 R'

− 2 H2O

R

O R'O2 C

CO2 R' O

R

CO2 R'

R

(H3O+)

+ 4 H2O

O

− 4 R'OH − 4 CO2

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O R

Verzeichnis der Reaktionen

1041

WOHL-ZIEGLER-Bromierung 189, 270, 296

WILLGERODT-Reaktion 341 von Alkylarylketonen zu ω-Arylalkancarbonsäureamiden mit Ammoniumpolysulfid O Ar

Ar

− 2 H2 Sx

(CH 2)n CH 3

(CH 2)n+1 C

sowie Ar

CH2

O

Ar

HS

+ R2 NH , + S

OH

− H2 O

S

NR 2

C

+

Ar

Ar

O R

C

N

+ H2 N NH2

R'

R

− H2 O

C

X R'

R O R'

+

Na X

R

der Thioether 417 aus Thiolaten bzw. Thiophenolaten und Halogenalkanen +

X R'

R S R'

_ C CH

+

Na X

R

− N2

N NI

von Aldehyden oder Ketonen mit Alkylidenphosphoranen (Phosphonium-Yliden) R

R´ +

C O

(C 6 H 5)3P C

R´ C C

− (C6 H5 )3 P=O

R´

R

2

1

Base , − [H+]

1

o

_ CH O

R

2

R' R = Alkenyl oder Aryl

R

R'

_1 2 CH OI _ R'

C

H (1)

H

C

C

N

NOH (2)

H C OH

R

C H C OCOCH3 R

R CH(NHCOCH3)2

(4)

O

H C OCOCH3

R

R

o

O C C H

+ Br R

Na

R

− NaBr

von Halogenalkanen R−X mit Natrium über Alkylnatrium zu symmetrischen Alkanen +

2 Na

R Na + NaX

+ R X

R R

+ NaX

zur quantitativen Bestimmung von "aktivem" Wasserstoff durch Reaktion mit Methylmagnesiumiodid zu Methan und dessen gasvolumetrische Messung R XMg I + CH4

X = O , S , NH , NR

von Aldo-(x)-osen zu Aldo-(x−1)-osen H C OH

_ C CH

− NaBr

R XH + CH3 Mg I

O

R'

X,Y,Z ZEREWITINOFF-Verfahren 613

WOHL-Abbau 884 H

CH 2

WURTZ-Reaktion 35, 610

R Na

von Ethern zu Alkoholaten in Ggw. starker Basen (kationotrope 1,2-Verschiebung) CH 2 O

R

von Alkylbenzenen aus Halogenbenzenen mit Natrium

R X

R´

WITTIG-Umlagerung 238, 453

R

− N2

WURTZ-FITTIG-Synthese 142, 153 Br + 2 Na

WITTIG-Alkenylierung 60, 330, 961, 962

R

−

(OH )

R'

O

X = Cl , Br , I , O-SO2 -OR'

R

NH2

von Diazoketonen über Acylcarbene durch 1,2-Anionotropie zu Ketenen (Schlüsselschritt der ARNDTEISTERT-Homologisierung v. Carbonsäuren) O

Na

N H O

WOLFF-Umlagerung 249, 399, 449

X = Cl , Br , I , O-SO2 -OR'

_ R SI _

+

H

von Aldehyden bzw.Ketonen über Hydrazone zu Methylbzw. Methylen-Gruppen

der Ether 232, 637 aus Alkoholaten bzw. Phenolaten und Halogenalkanen Na

N Br

Br

WOLFF-KISHNER-Reduktion 141, 343, 975

NR2

WILLIAMSON-Synthese

_ R OI _

O CCl4 , Rückfluß

O

von Alkylarylketonen zu ω-Arylalkancarbonsäure-N,N-dialkylthioamiden mit sekundären Aminen und Schwefel CH 3

CH 2 +

(CH 2)n+1 CO2 NH 4

NH 2

WILLGERODT-KINDLER-Reaktion 341

Ar

O

O

+ (NH4 )2 Sx

C

in Allyl- oder Benzyl-Stellung mit N-Bromsuccinmid

ZIEGLER-NATTA-Verfahren (Katalyse) 759 zur koordinativen Polymerisation (Polyinsertion) von Alkenen über Titan-σ-Komplexe mit alternierenden Koordinationsstellen in aufeinanderfolgenden Schritten zu (isotaktischen) Polyalkenen

(3)

R

Ti

CH 2

CH 3

(1) NH2OH ; (2) (CH3CO) 2O , Pyridin ; (3) AgOH, NH3 , CH3CO2H ; (4) H3O+

WÖHLER-Synthese 438 von Harnstoff (organisch) durch thermische Umlagerung des Ammonium-isocyanats (anorganisch) _ _ O C N

NH 4

Hitze

+ Ti

C2H5

Ti

NH 2 O C NH 2

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C2H5