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'ENOMICA Ò LO STUDIO DEL GENOMA CIOÒ DELLA SEQUENZA COMPLETA DEL $.! DI UNA CELLULA COMPRENDENTE LINTERA INFORMAZIONE GENETICA DI UN ORGANISMO 4RASCRITTOMICA Ò LO STUDIO DEL TRASCRITTOMA COSTITUITO DALLINSIEME DEI TRASCRITTI DEI GENI SOPRATTUTTO DELLE MOLECOLE DI 2.! MESSAGGERO M2.! 0ROTEOMICA Ò LO STUDIO DEL PROTEOMA RAPPRESENTATO DALLINSIEME DELLE PROTEINE SPECIlCATE DAI GENI &INO A POCHI ANNI FA ERA POSSIBILE STUDIARE CONTEMPORANEAMENTE SOLO POCHE VARIABILI CORRELATE AL CANCRO SE NON UNA SOLTANTO CERCANDO DI RICOSTRUIRE IL QUADRO GENERALE DA UN INSIEME DI OSSERVAZIONI LIMITATE OTTENUTE DA RICERCATORI VARI SPESSO IN CONDIZIONI SPERI MENTALI DIVERSE #IÛ CHE MANCAVA ERA LA POSSIBILITË DI AVERE LA VISIONE GLOBALE hTHE BIG PICTUREv DEI PROCESSI IN ATTO NELLA CELLULA CIOÒ DI ESAMINARE IL FUNZIONAMENTO TOTALE DEL GENOMA ATTRAVERSO LESPRESSIONE GLOBALE DEI GENI E DELLE PROTEINE NELLE CELLULE NORMALI ED IN QUELLE NEOPLASTICHE CORRELANDO SPECIlCI QUADRI ESPRESSIVI AL COMPORTAMENTO BIO LOGICO DEI TUMORI 'LI AVANZAMENTI TECNOLOGICI DEGLI ULTIMI ANNI HANNO RESO DISPONIBILI METODI ANALITICI AUTOMATIZZATI E AD ALTA RESA CONSENTENDO LO STUDIO DI COMPLESSE MODALITË DI ESPRESSIONE DEI GENI E DELLE PROTEINE DESTINATE A CAMBIARE SIGNIlCATIVAMENTE LINTER PRETAZIONE LA CLASSIlCAZIONE E LA TERAPIA DEI TUMORI ,A GENOMICA LA TRASCRITTOMICA E LA PROTEOMICA SONO ALCUNE hOMICHEv CHE IN ONCOLOGIA POTRANNO OFFRIRE SIA AL RICERCATORE DI BASE CHE A QUELLO CLINICO OPPORTUNITË INIMMAGINABILI lNO A POCO TEMPO FA PARAGONABILI A QUELLE FORNITE IN ALTRO CAMPO DAI SATELLITI ED ALTRI VEI COLI SPAZIALI ,A RICOSTRUZIONE DELLE CARATTERISTICHE DEL NOSTRO PIANETA Ò STATA INIZIALMENTE OTTENUTA METTENDO INSIEME UNA MIRIADE DI SINGOLE OSSERVAZIONI FATTE DA ESPLORATORI SULLA SUPERlCIE TERRESTRE .EGLI ULTIMI ANNI CON LUSO DI TECNOLOGIE MOLTO AVANZATE Ò POSSIBILE OSSERVARE LA 4ERRA DA UN PUNTO DI VISTA MOLTO PIá FAVOREVOLE CHE CONSENTE DI STUDIARE VARI FENOMENI QUALI IL CLIMA SU SCALA GLOBALE 3IMILMENTE LE MOLTEPLICI ATTIVITË DELLA CELLULA NEOPLASTICA POTRANNO ESSERE OSSERVATE NELLA LORO GLOBALITË GRAZIE AGLI AVANZAMENTI IN CAMPO BIOTECNOLOGICO 'ENOMICA E TRASCRITTOMICA ) )L GENOMA UMANO ! /RGANIZZAZIONE E DIMENSIONI DEL GENOMA )L GENOMA UMANO APLOIDE N Ò SUDDIVISO IN CROMOSOMI DIVERSI CHE COMPRENDONO AUTOSOMI NUMERATI DA A E I CROMOSOMI SESSUALI 8 E 9 ,E CELLULE ADULTE SONO DIPLOIDI CIOÒ CONTENGONO COPPIE OMOLOGHE DI AUTOSOMI OGNI COPPIA CONTIENE LA STESSA INFORMAZIONE GENETICA ED UNA COPPIA DI CROMOSOMI SESSUALI FEM MINE 88 MASCHI 89 ,INFORMAZIONE GENETICA CONTENUTA NEL $.! VIENE TRASMESSA ALLE CELLULE lGLIE IN DUE DIVERSE CIRCOSTANZE UNA Ò ALLORCHÏ UNA CELLULA SOMATICA CIOÒ NON GERMINALE SI DIVIDE MITOSI E TRASMETTE COPIE IDENTICHE DELLO STESSO GENE AD OGNUNA DELLE DUE CELLULE lGLIE #ON QUESTO
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MECCANISMO VIENE MANTENUTA LUNIFORMITË GENETICA IN TUTTE LE CELLULE DI UN SINGOLO INDIVIDUO ,ALTRA CIRCOSTANZA SI VERIlCA ALLORCHÏ LINFORMAZIONE GENETICA DEVE ESSERE TRASMESSA DA UN INDIVIDUO AI SUOI DISCENDENTI )N TAL CASO IL PROCESSO Ò CHIAMATO MEIOSI E PRODUCE CELLULE GERMINALI CIOÒ OVULI E SPERMATOZOI CHE CONTENGONO SOLO UNA COPIA DI OGNI CROMOSOMA PARENTALE CIOÒ CROMOSOMI COMPLESSIVI CONTENUTO APLOIDE IN MODO CHE IL NUMERO NORMALE POSSA RICOSTITUIRSI ALLORCHÏ IN OCCASIONE DELLA FECONDAZIONE UOVO E SPERMATOZOO SI FONDONO )L NUMERO DEI GENI DEL GENOMA UMANO Ò DI CIRCA DISTRIBUITI NEI CROMOSOMI .EL PASSATO SI RITENEVA CHE FOSSERO OLTRE CONSIDERATO IL NUMERO DELLE PROTEINE ED IL FATTO CHE SI RITENEVA CHE OGNI GENE CODIlCASSE UNA SINGOLA PROTEINA /GGI LE STIME VANNO DA UN MINIMO DI AD UNA MASSIMO DI 5N GENE Ò UN SEGMENTO DI $.! CHE CONTIENE LINFORMAZIONE PER LA SINTESI DI MOLECOLE PROTEICHE 4UTTAVIA NON Ò UNUNITË IN SENSO STRETTO POICHÏ Ò COSTITUITO DA UN INSIEME DI ELEMENTI CON FUNZIONI DIVERSE )L GENOMA UMANO APLOIDE CONTIENE CIRCA MILIARDI DI COPPIE DI BASI BASE PAIRS BP UN NUMERO EQUIVALENTE A QUELLO DELLE PERSONE PRESENTI IN ELENCHI TELEFONICI DI CITTË GRANDI QUANTO .EW 9ORK ,A LUNGHEZZA DEL $.! Ò MISURATA IN UNITË DI BP KILOBASI KB O DI BP MEGABASI -" 0ERTANTO IL GENOMA Ò COSTITUITO DA MILIONI DI KB E -B )N OGNI CROMOSOMA Ò CONTENUTA UNA SINGOLA MOLECOLA LINEARE DI $.! A DOPPIA ELICA DI DIMENSIONE DIVERSA NEI VARI CROMOSOMI )L CROMOSOMA CONTIENE LA PIá LUNGA MOLECOLA DI $.! § BP MENTRE LA PIá PICCOLA SI TROVA NEL CROMOSOMA § BP ) CROMOSOMI SONO VISIBILI DURANTE LA METAFASE DEL CICLO CELLULARE &IG .ELLE CELLULE QUIESCENTI INTERFASE IL CROMOSOMA SI TROVA DISTRIBUITO SOTTO FORMA DI CROMATINA IN TUTTO IL NUCLEO ,A CROMATINA Ò COSTITUITA DA $.! 2.! E PROTEINE $I FATTO IL $.! CELLULARE NON Ò PRESENTE IN FORMA LIBERA MA COMPLESSATO CON SPECIlCHE PROTEINE BASICHE ISTONI CHE FORMANO AGGREGATI DI TIPO ELLISSOIDALE NUCLEO ISTONICO INTORNO AI QUALI IL $.! SI SUPERAVVOLGE PER FORMARE I NUCLEOSOMI 3E VENISSE DISTESO IL $.! DI UNA SINGOLA CELLULA SAREBBE LUNGO CIRCA METRI ) NUCLEOSOMI &IG SI RISCONTRANO CIRCA OGNI BP DELLE QUALI CIRCA SONO AVVOLTE ATTORNO AD MOLECOLE DI SPECIlCI TIPI DI ISTONI DUE MOLECOLE PER OGNI TIPO DI ISTO NE (! (" ( E ( )L SEGMENTO DI $.! CHE TIENE TRA DI LORO LEGATI I NUCLEOSOMI Ò ASSOCIATO AD UNA MOLECOLA DI ISTONE ( &IG ,A lBRA DI NUCLEOSOMI CHE SI FORMA CONFERISCE ALLA CROMATINA UN ASPETTO SIMILE A PERLE LEGATE SU UN lLO hBEADS ON A STRINGv ) NUCLEOSOMI FORMANO lLAMENTI DI NM DETTI SOLENOIDI CONTENENTI NUCLEOSOMI PER GIRO ) SOLENOIDI A LORO VOLTA FORMANO ANSE RADIALI CONTENENTI CIRCA BP DI $.! 5NULTERIORE CONDENSAZIONE DEL $.! SI OTTIENE MEDIANTE LA CONVERGENZA DI PIá ANSE ATTORNO AD UN CENTRO " 3TRUTTURA DEL $.! 4UTTE LE INFORMAZIONI EREDITARIE SONO TRASMESSE DALLA CELLULA MADRE ALLE CELLULE lGLIE ATTRAVERSO IL $.! ACIDO DEOSSIRIBONUCLEICO )L $.! Ò UN POLIMERO LINEARE COSTITUITO DA DIFFERENTI UNITË MONOMERICHE DETTE DEOSSIRIBONUCLEOTIDI O SEMPLICEMENTE NUCLEOTIDI ,A STRUTTURA MOLE COLARE Ò A DOPPIA ELICA &IG ) SINGOLI lLAMENTI DELLELICA SONO ORIENTATI IN DIREZIONI OPPOSTE CIOÒ SONO ANTIPARALLELI ,O SCHELETRO &IG DI UN
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&IG 3TRUTTURA DEI CROMOSOMI E DELLA CROMATINA ) CROMOSOMI ASSU MONO IL LORO ASPETTO CARATTERISTICO CON I BRACCI CORTI P E I BRACCI LUNGHI G DURANTE LA METAFASE DEL CICLO CELLULARE ,A CROMATINA Ò COSTITUITA DA $.! A DOPPIA ELICA AVVOLTO ATTORNO AD UN NUCLEO ISTONI CO PER FORMARE IL NUCLEOSOMA
&IG #OMPATTAMENTO DEL $.! ! 3TRUTTURA DEL NUCLEOSOMA ) NUCLEOSOMI SONO COSTITUITI DA SEGMENTI DI $.! SUPERAVVOLTI NEGATIVAMENTE IN FORMA SINISTRORSA PER DUE VOLTE INTORNO A UN NUCLEO ISTONICO OTTAMERICO " ,OTTAMERO ISTONICO DEL NUCLEOSOMA Ò FORMATO DA DUE MOLECOLE DI OGNUNO DEGLI ISTONI (! (" ( E ( # ,IVELLI PROGRESSIVI DI COMPATTAMENTO DEL $.!
&IG 3TRUTTURA DEL $.! A DOPPIA ELICA
&IG 3TRUTTURA DI UN lLAMENTO DI $.!
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lLAMENTO Ò COSTITUITO DA UNA SEQUENZA ZUCCHERO FOSTATO ZUCCHERO FOSFATO DOVE LO ZUCCHERO Ò RAPPRESENTATO DAL DEOSSIRIBOSIO LEGATO AI FOSFATI CON LEGAMI FOSFODIESTERICI IN CORRISPONDENZA DEI GRUPPI OSSIDRILICI E ,A STRUTTURA ZUCCHERO FOSFATO IDROlLA SI TROVA ALLESTERNO DELLELICA )N POSIZIONE DELLO ZUCCHERO Ò LEGATA UNA BASE $UE DI QUESTE ADENINA ! E GUANINA ' SONO PURINE MENTRE LE ALTRE DUE CITOSINA # E TIMINA 4 SONO PIRIMIDINE ,A SEQUENZA LINEARE DELLE BASI LUNGO LIMPALCATURA ZUCCHERO FOSFATO RAPPRESENTA LA STRUTTURA PRIMARIA DEL $.! ,E BASI IDROFOBICHE SI TROVANO ALLINTERNO DELLELICA IN POSIZIONE PIATTA RACCOLTE COME UNA PILA DI MONETE ,A DOPPIA ELICA Ò MANTENUTA DA LEGAMI IDROGENO &IG CHE SI FORMANO TRA ! E 4 E TRA ' E # OGNUNA DELLE QUALI Ò DETTA hCOPPIA DI BASIv BP 0ERTANTO I DUE lLAMENTI DI $.! SONO hCOMPLEMENTARIv PER ES !4'##!' E 4!#''4# ) DUE lLAMENTI SONO SEPARATI DA DISTANZE VARIABILI DETER MINANDO COSÖ UN SOLCO MAGGIORE ED UN SOLCO MINORE NELLA CONFORMAZIONE SPAZIALE DEL $.! &IG )L SOLCO MINORE SI TROVA TRA LE COPPIE DI BASI COMPLEMENTARI MENTRE IL SOLCO MAGGIORE GIACE TRA LE COPPIE DI BASI NON COMPLEMENTARI ) DUE SOLCHI SONO IMPORTANTI PER QUANTO RIGUARDA IL LEGAME DI MOLECOLE AL $.! 0ER ESEMPIO LE SEQUENZE RICCHE DI !4 FAVORISCONO IL LEGAME AL SOLCO MINORE DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE NELLA REGIONE DEI GENI ED ALCUNI FARMACI ANTITUMORALI ALCHILANTI DEL SOLCO MINORE TRABECTEDINA SI LEGANO SPECIlCAMENTE PROPRIO AL SOLCO MINORE /LTRE ALLA STRUTTURA PRIMARIA NEL $.! SI PUÛ RICONOSCERE UNA STRUTTURA SECONDARIA RAPPRESENTATA DAL DOPPIO lLAMENTO AVVOLTO UNA STRUTTURA TER ZIARIA COSTITUITA DALLA CONFORMAZIONE SPAZIALE ASSUNTA DALLA DOPPIA ELICA IN
&IG #OMPLEMENTARIETË DELLE BASI SECONDO IL MODELLO DI 7ATSON #RICK
ASSENZA DI LEGAME ALLE PROTEINE E DA UNA STRUTTURA QUATERNARIA CHE RAPPRESENTA LA CONFORMAZIONE DELLA DOPPIA ELICA ATTORNO ALLE PROTEINE ISTONICHE PER FORMARE I NUCLEOSOMI &IG -EDIANTE CRISTALLOGRAlA A RAGGI 8 SONO STATE IDENTIlCATE TRE FORME DI $.! &IG A " $.! Ò LA FORMA PIá IMPORTANTE NELLE CELLU LE ED Ò COSTITUITA DA UNA DOPPIA ELICA DESTRORSA 7ATSON #RICK CONTENENTE BP PER OGNI GIRO DELLELICA B ! $.! Ò LA FORMA DISIDRATATA DELLA DOPPIA ELICA DE STRORSA SI PRODUCE IN LABORATORIO IN CONDIZIONI DI BASSA UMIDITË E RISPETTO ALLA PRECEDENTE HA CIRCA BP PER GIRO : $.! Ò UNA DOPPIA ELICA SINISTRORSA CHE PUÛ RISCONTRARSI IN SEGMENTI DI $.! CHE CONTENGONO PURINE ALTERNATE A PIRIMIDINE '#'# x E DEVE IL SUO NOME AL FATTO CHE IL SUO SCHELETRO ZUCCHERO FOSFATO HA UNA STRUTTURA A ZIG ZAG #ONTIENE BP PER GIRO ,A STRUTTURA DEL $.! CONFERISCE VARIE PREROGATIVE ALLA MOLECOLA A FORNISCE UN MEZZO PER DEPOSITARE E CODIlCARE UNENORME QUANTITË DI
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&IG 3TRUTTURA DEL $.! ! 0RIMARIA " 3ECONDARIA # 4ERZIARIA $ 1UATERNARIA
INFORMAZIONI BASATE SULLA SEQUENZA DEL LA BASI PRESENTI NEL lLAMENTO DEL $.! 3E UNA MOLECOLA HA . BASI LE POSSIBILI SEQUENZE SONO . B OGNI lLAMENTO CON TIENE TUTTE LE INFORMAZIONI DELLA MOLECOLA DI $.! E PUÛ SERVIRE COME STAMPO PER LA SINTESI DI UN NUOVO lLAMENTO COMPLE MENTARE DI $.! 1UESTA MODALITË DI REPLICAZIONE Ò DETTA hSEMICONSERVATIVAv POICHÏ OGNI MOLECOLA NUOVA DI $.! CON TIENE UN lLAMENTO hVECCHIOv ED UNO DI
&IG 3TRUTTURA CRISTALLOGRAlCA DELLE TRE FORME DI $.! ! DISIDRATATA " DESTRORSA : SINI STRORSA
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NUOVA SINTESI C LA COMPLEMENTARIETË DELLA STRUTTURA CONSENTE AI lLAMENTI DI RITROVARSI TRA DI LORO IN UN MISCUGLIO COMPLESSO DI MOLECOLE RIALLINEAMENTO O IBRIDIZZAZIONE # 4RASCRIZIONE DEL $.! !FlNCHÏ LINFORMAZIONE GENETICA CONTENUTA NEL $.! SIA TRASFERITA IN UNA PROTEINA Ò NECESSARIO TRASPORTARLA DAL NUCLEO AL CITOPLA SMA ! TAL lNE VIENE UTILIZZATO L2.! ACIDO RIBONUCLEICO CHE DIFFERISCE DAL $.! SOTTO TRE ASPETTI A Ò UNA MOLECOLA A CATENA SINGOLA B CONTIENE IL RIBOSIO AL POSTO DEL DEOSSIRIBOSIO C LA TIMINA Ò SOSTITUITA DALLURACILE 5 ,A CATENA SINGOLA DI 2.! CHE VIENE GENERATA HA UNA SEQUENZA IDENTICA A QUELLA DI UNA DELLE CATENE DEL $.! )L lLAMENTO DI $.! CHE HA LA STESSA SEQUENZA CON 4 AL POSTO DI 5 DELL2.! MESSAGGERO M2.! GENERATO RAPPRESENTA IL lLAMENTO CODIlCANTE O POSITIVO IL lLAMENTO ANTIPARALLELO INVECE Ò IL lLAMENTO ANTICODIlCANTE O NEGATIVO %SISTONO VARI TIPI DI 2.! CON DIFFERENTI FUNZIONI A R2.! 2.! RIBOSOMIALE FA PARTE DEI POLIRIBOSOMI QUINDI CONTRIBUISCE A DECODIlCARE LINFORMAZIONE CONTENUTA NELLM2.! ED Ò SINTETIZZATO NEL NUCLEOLO B T2.! 2.! TRANSFER IMPORTANTE PER IL TRASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE GENETICA NELLE PROTEINE POICHÏ LEGGE LE TRI PLETTE SULLM2.! ASSICURANDO LA CORRISPONDENZA CON LAMINO ACIDO CORRETTO )L T2.! CONTIENE BASI SPECIlCHE NON RINVENIBILI NEGLI ALTRI 2.! INOSINA PSEUDOURIDINA E DIIDROURIDINA C M2.! RAPPRESENTA LA CONNESSIONE ESSEN ZIALE TRA LINFORMAZIONE CONTENUTA NEL GENE E IL PRODOTTO lNALE QUALE UNA SPECIlCA SEQUENZA DI AMINOACIDI DI UNA PROTEINA ,A DIREZIONE ATTRAVERSO CUI mUISCE LINFORMAZIONE GENETICA CONTENUTA NEL $.! Ò STATA DElNITA DOGMA CENTRALE 4RASCRIZIONE 4RADUZIONE 2EPLICAZIONE $.! 2.! 0ROTEINE )L $.! FUNGE DA STAMPO PER LA PROPRIA SINTESI REPLICAZIONE TUTTE LE MOLECOLE DI 2.! DELLA CELLULA SONO PRODOTTE hTRASCRITTEv SU STAMPI DI $.! TUTTE LE PROTEINE SONO DETERMINATE hTRADOTTEv O hTRASLATEv DA STAMPI DI M2.! 3EBBENE CIÛ SI VERIlCHI NELLA MAGGIOR PARTE DEGLI ORGANISMI ESISTONO ALCUNI VIRUS QUALI I RETROVIRUS E IL VIRUS DELL!)$3 IN CUI LINFORMAZIONE VIENE TRASMESSA DALL2.! AL $.! ATTRAVERSO LAZIONE DI UN ENZIMA DENOMINATO TRASCRITTASI INVERSA .EL NUCLEO LA SINTESI DELLM2.! DA UN lLAMENTO SINGOLO DI $.! CHE FUNGE DA STAMPO TRASCRIZIONE DEL $.! AVVIENE IN DIREZIONE o CIOÒ NUOVI RIBONUCLEOTIDI VENGONO AGGIUNTI AD OPERA DELLA 2.! POLIMERASI )) ALLESTREMO DEL lLAMENTO IN FORMAZIONE IN ACCORDO CON LE ISTRUZIONI DEL $.! ,E POLIMERASI SONO ENZIMI CHE SINTETIZZANO ACIDI NUCLEICI ,A 2.! POLIMERASI SINTETIZZA 2.! MENTRE LA $.! POLIMERASI SINTETIZZA $.! 4UTTE LE POLIMERASI HANNO BISOGNO DI UNO STAMPO COSTITUITO DA UN lLAMENTO DI ACIDO NUCLEICO CHE Ò COMPLEMENTARE AL lLAMENTO CHE DEVE ESSERE SINTETIZZATO %SSE NECESSITANO ALTRESÖ DI UN INNESCO PRIMER CHE Ò UNA BREVE SEQUENZA OLIGO NUCLEOTIDE COMPLEMENTARE ALLESTREMITË DELLO STAMPO LA QUALE FORNISCE UNESTREMITË LIBERA /( IN CORRISPONDENZA DELLA QUALE LA POLIMERASI INIZIA A SINTETIZZARE LA NUOVA CATENA .ELLE CELLULE EUCARIOTICHE SI TROVANO TRE TIPI DI GENI DIFFERENZIATI TRA DI LORO DAL TIPO DI 2.! POLIMERASI CHE TRASCRIVE IL GENE 2.! POLIMERASI ) )) E )))
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!FlNCHÏ IL PROCESSO DI TRASCRIZIONE AVVENGA CORRETTAMENTE Ò NECESSARIO CHE NEL $.! SIANO PRESENTI ALCUNI SEGNALI INDICANTI DOVE DEVE INIZIARE E DOVE DEVE lNIRE LA TRASCRIZIONE /GNI GENE &IG CONTIENE VARIE COMPONENTI FUNZIO NALI COINVOLTE IN FASI DIVERSE DELLESPRESSIONE DEL GENE 3CHEMATICAMENTE CI SONO DUE IMPORTANTI UNITË FUNZIONALI LA REGIONE REGOLATORIA PROMOTER E LA REGIONE CODIlCANTE )L PROMOTER Ò UNA REGIONE DEL $.! CUI SI LEGA LA 2.! POLIMERASI INSIEME AD ALTRI FATTORI PER INIZIARE LA TRASCRIZIONE ,E SEQUENZE NUCLEOTIDICHE SPECIlCHE SITUATE NEL PROMOTER SONO DETTE CIS ACTING SITES PERCHÏ SI TROVANO SULLA STESSA MOLECOLA DEL $.! DOVE SI TROVA IL GENE ) PROMOTER DELLA 2.! POLIMERASI ) E )) SONO LOCALIZZATI A MONTE RISPETTO AL SITO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE MENTRE QUELLI DELLA 2.! POLIMERASI ))) SI TROVANO A VALLE ,A REGOLAZIONE DELLESPRESSIONE DEL GENE AVVIENE ESSENZIALMENTE MEDIANTE I FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE SONO TRANS ACTING FACTORS PERCHÏ SI TROVANO NEL NUCLEO DELLA CELLULA SEPARATI DAL $.! SUL QUALE SI TROVA IL GENE CHE RICONOSCONO
&IG 4RASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE GENETICA6ARI FATTORI EXTRACELLULARI ATTIVANO NUMEROSE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI CHE REGOLANO LESPRESSIONE DEI GENI ATTRAVERSO LINTERAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE CON LE REGIONI REGOLATORIE DEI GENI )L $.! Ò TRASCRITTO IN 2.! CHE Ò hPROCESSATOv IN M2.! MEDIANTE ELIMINAZIONE DEGLI INTRONI SPLICING ,M2.! Ò TRADOTTO IN UNA CATENA POLIPEPTIDICA PER FORMARE UNA PROTEINA MATURA IN SEGUITO A MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALI )N GENERE IL PRODOTTO DI UN GENE Ò UNA PROTEINA 4ALORA PERÛ PUÛ ESSERE UN 2.! CHE NON VIENE TRADOTTO ) NUMERI INDICANO GLI ESONI SEPARATI DA TRATTI BIANCHI RAPPRESENTANTI GLI INTRONI (!4 ISTONE ACETIL TRANSFERASI #"0 #2%" BINDING PROTEIN #2%" CYCLIC !-0 RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN #2% CYCLIC !-0 RESPONSE ELEMENT #O! COATTIVATORE 4!& 4"0 ASSOCIATED FACTOR '&4 GENERAL TRANSCRIPTION FACTORS 4"0 4!4! BINDING PROTEIN 4!4! 4!4! BOX 2% RESPONSE ELEMENT
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SPECIlCI CIS ACTING SITES NEL PROMOTER ,ESPRESSIONE DEL GENE Ò TUTTAVIA ANCHE INmUENZATA DA EVENTI EPIGENETICI QUALI LIMPRINTING E LINATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA 8 PROCESSI IN CUI LA METILAZIONE DEL $.! COMPORTA LA SOP PRESSIONE SILENCING DELLESPRESSIONE DEL GENE ) PROMOTER SONO CARATTERIZZATI DA BREVI SEQUENZE DENOMINATE BOX )L 4!4! BOX Ò IN GENERE LOCALIZZATO CIRCA BP A MONTE DEL SITO DI INIZIO DELLA TRASCRI ZIONE ED Ò COSTITUITO DA UNA SEQUENZA DI COPPIE DI BASI !4 ES 4!4!!!! IMPORTANTE PER IL CORRETTO POSIZIONAMENTO DELLA 2.! POLIMERASI )) INSIEME AD ALTRI FATTORI NEL PUNTO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE )L #!!4 BOX PRONUNCIA hCAT BOXv CONTIENE LA SEQUENZA ''##!!4#4 ED Ò SITUATO CIRCA BP A MONTE DEL PUNTO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE ED Ò IMPORTANTE PER MODULARE LA FREQUENZA O LA VELOCITË DELLE TRASCRIZIONI )L '# BOX Ò COSTITUITO DALLA SEQUENZA '''#'' E SI TROVA IN COPIE MULTIPLE IN OGNUNA DELLE DUE DIREZIONI ,E SEQUENZE NOTE COME ENHANCER FACILITANO LINIZIO DELLA TRASCRIZIONE MA POSSONO ESSERE SITUATE A NOTEVOLE DISTANZA DAL PUNTO DI INIZIO SIA A MONTE CHE A VALLE 4ALORA SI TROVANO NEGLI INTRONI !LCUNI FATTORI DI TRASCRIZIONE POSSONO LEGARSI SIA AI PROMOTER CHE AGLI ENHANCER ) COSIDDETTI RESPONSE ELEMENTS SONO SEQUENZE CHE CONSENTONO A FATTORI DI TRASCRIZIONE SPECIlCI DI COORDINARE LA TRASCRIZIONE DI UN INSIEME DI GENI CHE HANNO LE STESSE SEQUENZE 0ER ESEMPIO IL TUMOR PROMOTING ELEMENT 42% Ò UN ELEMENTO DI RISPOSTA AL 40! AGENTE CHE PROMUOVE LA CARCINOGENESI )N RISPOSTA AL 40! I FATTORI DI TRASCRIZIONE !0 UNA FAMIGLIA COMPRENDENTE *UN E &OS SI LEGANO A 42% ,A MAGGIOR PARTE DEI GENI CONTIENE ALMENO ELEMENTI REGOLATORI NELLAM BITO DI BP DAL SITO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE CHE RAPPRESENTANO LE SEDI DI LEGAME PER MOLTEPLICI FATTORI DI TRASCRIZIONE 1UESTI FATTORI DI TRASCRIZIONE IN GENERE NON AGISCONO DA SOLI POICHÏ ALTRE PROTEINE DENOMINATE COATTIVATORI E COREPRESSORI INTERAGISCONO CON ESSI PER FORMARE GRANDI COMPLESSI REGOLA TORI 1UESTI COMPLESSI SONO CONTROLLATI DA NUMEROSE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI CHE UTILIZZANO PROCESSI DI FOSFORILAZIONE E DI ACETILAZIONE )NlNE I FATTORI DI TRASCRIZIONE INTERAGISCONO COL COMPLESSO DI TRASCRIZIONE CHE SI FORMA IN CORRISPONDENZA DEL 4!4! BOX E DELLA REGIONE DI INIZIO COSTITUITO DA PIá DI PROTEINE DIVERSE ,A TRASCRIZIONE DEL GENE SI VERIlCA ALLORCHÏ LA 2.! POLIMERASI COMINCIA A SINTETIZZARE 2.! DA UNO STAMPO DI $.! ) SEGNALI CHE INDICANO IL TERMINE DELLA TRASCRIZIONE SI TROVANO A VALLE DEL GENE ,ATTIVAZIONE DELLA TRASCRIZIONE PUÛ AVVENIRE SECONDO TRE MODALITË PRINCIPALI A MODIlCAZIONE DELLA STRUTTURA DELLA CROMATINA FACILITANTE LACCESSO DEI FATTORI DI CRESCITA AL $.! PER ES LACETILAZIONE DEGLI ISTONI APRE LA CROMATINA E FACILITA LATTIVAZIONE DELLA TRASCRIZIONE B MODIlCAZIONE POST TRASLAZIONALE DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE PER ES FOSFORILAZIONE CON FORMAZIONE DI COMPLESSI TRASCRIZIONALI C ATTIVATORI DELLA TRASCRIZIONE CHE SI SOSTITUISCONO A PROTEINE CON FUNZIONE DI REPRESSORI ,A REPRESSIONE DELLA TRASCRIZIONE NON Ò STATA STUDIATA COME LATTIVAZIONE MA ALCUNI MECCANISMI SONO I SEGUENTI A DEACETILAZIONE DEGLI ISTONI B DEFOSFORILAZIONE DELLE PROTEINE C ALTERATA ESPRESSIONE DI REPRESSORI PER ES TRASLOCAZIONE T NELLA LEUCEMIA PROMIELOCITICA D METILAZIONE DEL GENE ,E REGIONI CODIlCANTI ESONI SONO SEPARATE DA REGIONI NON CODIlCANTI IN TRONI O INTERVENING SEQUENCES ,E REGIONI CODIlCANTI CONTENGONO LE BASI CHE SPECIlCANO LA SEQUENZA DEGLI AMINOACIDI DI UNA CATENA POLIPEPTIDICA
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'LI INTRONI SONO COSTITUITI DA BASI CHE FUNGONO DA SPAZIATORI TRA LE REGIONI CODIlCANTI ESSI NON SONO TRASLATI NELLE PROTEINE )L PRIMO TRASCRITTO M2.! PRECURSORE CONTIENE LINTERA SEQUENZA DEL GENE ESONI E INTRONI 0RIMA DI LASCIARE IL NUCLEO ESSO VIENE MODIlCATO UNENDO INSIEME GLI ESONI E QUINDI ELIMINANDO GLI INTRONI SPLICING )NOLTRE ALLESTREMITË VIENE AGGIUNTA UNA CODA POLIADENILATA SEQUENZA DI MOLECOLE DI ADENOSINA CHE SERVE PER CONSENTIRE IL TRASPORTO DELLM2.! FUORI DAL NUCLEO E A DISTINGUERLO DALL2.! RIBOSOMIALE R2.! !LLESTREMITË INVECE Ò AGGIUNTA UNA GUANOSINA METILATA CAP CHE SERVE PER DETERMINARE CORRETTAMENTE LINIZIO DELLA SINTESI PROTEICA ED Ò QUINDI ESSENZIALE PER LA TRADUZIONE /LTRE AL TIPO DI SPLICING DESCRITTO RIMOZIONE DEGLI INTRONI DALL2.! PRECURSORE PER FOR MARE 2.! MATURO ESISTE ANCHE UNO SPLICING ALTERNATIVO RAPPRESENTATO DALLA POSSIBILITË DI VARIARE IL MODO IN CUI GLI ESONI VENGONO RIUNITI PER PRODURRE UNA SEQUENZA LINEARE CONTINUA CHE POSSA SERVIRE DA STAMPO PER FORMARE UNA CATENA POLIPEPTIDICA #OSÖ UN GENE DI GRANDI DIMENSIONI CON MOLTI ESONI ED INTRONI PUÛ RICORRERE ALLO SPLICING ALTERNATIVO PER CODIlCARE PROTEINE DIVERSE PRODOTTE DA VARIE COMBINAZIONI DI ESONI 0ER ESEMPIO NEL CASO DI SINTESI DI PROTEINE STRUTTURALI QUALI COLLAGENO E lBRONECTINE UN SINGOLO GENE PUÛ PRODURRE VARIE ISOFORME USANDO SEQUENZE DIVERSE COMPRESE TRA GLI ESTREMI START E STOP $ 4RADUZIONE DELLM2.! 5NA VOLTA GIUNTO NEL CITOPLASMA LM2.! SI AS SOCIA AI RIBOSOMI COMPLESSI COSTITUITI DA DUE SUBUNITË DI 2.! RIBOSOMIALE E ALTRE PROTEINE LA CUI FUNZIONE Ò QUELLA DI SERVIRE COME SEDI DI ANCORAGGIO PER MOLECOLE ADATTATRICI QUALI IL T2.! DOVE SERVE COME STAMPO PER LA SIN TESI DELLE PROTEINE TRADUZIONE DELL2.! ,M2.! VIENE hLETTOv IN CODONI COSTITUITI DA UNA SEQUENZA DI TRE BASI TRIPLETTE CHE CORRISPONDONO AI CODONI DEL $.! /GNI CODONE CODIlCA UN SINGOLO AMINOACIDO 0OICHÏ IL NUMERO DI TRIPLETTE CHE PUÛ ESSERE FORMATO DA BASI Ò MENTRE IL NUMERO DI AMINOACIDI Ò IL CODICE GENETICO CIOÒ LINSIEME DELLE TRIPLETTE DI $.! E 2.! E GLI AMINOACIDI DA ESSE SPECIlCATI Ò hDEGENERATOv NEL SENSO CHE ALCUNI AMINOACIDI SONO CODIlCATI DA PIá TRIPLETTE 4ABELLA 4RE CODONI 5!! 5!' 5'! NON CODIlCANO AMINOACIDI MA SERVONO PER PORRE TERMINE AL PROCESSO DI TRADUZIONE STOP CODONS O NONSENSE CODONS O TERMINATION CODONS 0OICHÏ IL CODONE Ò COSTITUITO DA TRE BASI OGNI STRISCIA DI M2.! CONTIENE TRE SEQUENZE POTENZIALI DA LEGGERE CIOÒ TRE CORNICI DI LETTURA O READING FRAMES .ELLE CELLULE UMANE SOLO UNA DI QUESTE CORNICI HA SENSO GLI STOP CODONS RENDONO NON TRASCRIVIBILI LE ALTRE SEQUENZE CIOÒ LE OUT OF FRAME SEQUENCES &IG 5NA OPEN READING FRAME /2& CORNICE DI LETTURA APERTA DI UN GENE Ò COSTITUITA DA UNA SEQUENZA DI CODONI CON ALLESTREMITË UN CODONE DI INIZIO ED ALLESTRE MITË UN CODONE DI lNE &IG 3CHEMATICAMENTE IN UN GENE CHE STA PER ESSERE TRASCRITTO DA UN COMPLESSO DI TRASCRIZIONE MULTIPROTEICO SI POSSONO DISTINGUERE A IL SITO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE DEL GENE TRANSCRIPTION START SITE B IL SITO DI INIZIO DELLA TRASLAZIONE DELLM2.! TRANSLATION START SITE CHE Ò CONTRASSEGNATO DA !4' SUL lLAMENTO SENSO DI $.! E CORRISPONDE A UN CODONE !5' DELLM2.! CHE INDICA LA METIONINA ,A TRIPLETTA !4' CON TRASSEGNA LINIZIO DELLA REGIONE CHE CODIlCA GLI AMINO ACIDI CIOÒ DELLA /2& DEL GENE C IL SEGNALE DI TERMINAZIONE DELLA TRASCRIZIONE COSTITUITO DA UNA SEQUENZA RICCA DI !4 D LE SEQUENZE NON TRASLATE UNTRANSLATED SEQUENCES
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4ABELLA )L CODICE GENETICO
&IG 2EADING FRAMES DI UNA SEQUENZA NUCLEOTIDICA $ELLE TRE READING FRAMES DUE NON SONO TRASCRIVIBILI PER LA PRESENZA DI STOP CODONS
&IG -APPA SCHEMATICA DI UN GENE CHE STA PER ESSERE TRASCRITTO 542 REGIONE NON TRASLATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
542 CIOÒ REGIONI DI $.! DI LUNGHEZZA VARIABILE SU ENTRAMBI I LATI DELLA /2& CHE SONO TRASCRITTE MA NON TRADOTTE ,A SEQUENZA DI LETTURA PUÛ ESSERE CAMBIATA SPOSTANDO IL PUNTO DI INIZIO DI BASI A DESTRA O A SINISTRA ,E MUTAZIONI CHE COMPORTANO LA DELEZIONE O LINSERZIONE DI UNA BASE IN UN ESONE SONO DENOMINATE FRAMESHIFT MUTATIONS POICHÏ SPOSTANO LA SEQUENZA DI LETTURA DEI NUCLEOTIDI 1UESTE MUTAZIONI POSSONO COMPORTARE GRAVI CONSEGUENZE DA UN PUNTO DI VISTA TRASCRIZIONALE POICHÏ DANNO ORIGINE A STOP CODONS NON PREVISTI ,A TRADUZIONE COMINCIA COL RICONOSCIMENTO DEL CODONE DI INIZIO !5' START CODON AL SITO DI INIZIO !4' $I FATTO LAMINOACIDO METIONINA !5' INIZIA TUTTE LE CATENE POLIPEPTIDICHE /GNUNO DEI AMINOACIDI Ò LEGATO NEL CITOPLA SMA AD UNA MOLECOLA DI T2.! /GNI MOLECOLA DI T2.! CONTIENE UNA TRIPLETTA ANTICODONE CHE Ò COMPLEMENTARE AD UN CODONE SPECIlCO DELLM2.! ,E MOLECOLE DI T2.! CON I LORO AMINOACIDI VENGONO ALLINEATE NELLORDINE PRECISO DETTATO DALLA SEQUENZA NELLM2.! 3OTTO LAZIONE DI ENZIMI CITOPLASMATICI INITIATION FACTORS ELONGATION FACTORS TERMINATION FACTORS SI FORMANO LEGAMI PEPTIDICI TRA GLI AMINOACIDI ADIACENTI GLI AMINOACIDI VENGONO POI RILASCIATI DAL T2.! 3I VIENE COSÖ A FORMARE UNA CATENA POLIPEPTIDICA CHE CORRISPONDE AD UNA SPECIlCA SEQUENZA NUCLEOTIDICA CONTENUTA NEL $.! !LLM2.! SI POSSONO LEGARE MOLTI RIBOSOMI E DA UNA MOLECOLA DI M2.! POSSONO PRENDERE LAVVIO MOLTE CATENE PEPTIDICHE ,A TRADUZIONE PROCEDE lNO A CHE NON SI IN CONTRA UNO DEI TRE hSTOP CODONSv A TAL PUNTO IL COMPLESSO RIBOSOMAM2.! SI DISASSEMBLA 5LTERIORI MODIlCAZIONI DELLE CATENE POLIPEPTIDICHE RIPIEGA MENTO FORMAZIONE DI LEGAMI DISOLFURO GLICOSILAZIONE NEL CITOPLASMA O NEL RETICOLO ENDOPLASMATICO DETERMINERANNO LA STRUTTURA lNALE DELLA PROTEINA E QUINDI LA SUA FUNZIONE &IG % -UTAZIONI )L MATERIALE GENETICO NORMALE Ò DENOMINATO NATIVO SELVATICO WILD TIPE WT E PUÛ ANDARE INCONTRO A VARIAZIONI DELLA SEQUENZA DETTE MUTA ZIONI .ELLA FORMA PIá SEMPLICE PUÛ ESSERE CAMBIATA UNA SOLA hLETTERAv DEL CODICE GENETICO DANDO ORIGINE A VARIANTI NOTE COME MUTAZIONI PUNTIFORMI 1UESTE POSSONO AVVENIRE TRA DUE PURINE ! l ' O DUE PIRIMIDINE # l 4 ED ALLORA SONO DETTE TRANSIZIONI -ENO FREQUENTI MA FUNZIONALMENTE PIá GRAVI SONO LE TRASVERSIONI CHE IMPLICANO IL CAMBIAMENTO PURINA PIRIMIDINA
&IG 4RASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE CONTENUTA NEL $.! IN UNA MOLECOLA PROTEICA
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
0ERDITE DI MATERIALE GENETICO DI DIMENSIONI PIá O MENO GRANDI CORRISPONDONO A DELEZIONI MENTRE LAGGIUNTA DI NUOVO INAPPROPRIATO MATERIALE GENETICO DË ORIGINE AD INSERZIONI 5NA MUTAZIONE NONSENSE DETERMINA LARRESTO PREMATURO DELLA TRASCRIZIONE DANDO ORIGINE AD UNA PROTEINA TRONCATA 5NA MUTAZIONE MISSENSE INVECE CODIlCA UN AMINOACIDO ABNORME CON EVENTUALI CONSEGUENZE FENOTIPICHE 5NA MUTAZIONE CON PERDITA DI FUNZIONE LOSS OF FUNCTION MUTA TION RIDUCE LEFFETTO NORMALE DEL GENE E SE CIÛ AVVIENE IN FORMA GRAVE Ò DENOMINATA NULL MUTATION 3E INVECE UNA MUTAZIONE ATTIVA COSTITUTIVAMENTE UN GENE O COMUNQUE NE AUMENTA LA FUNZIONE NORMALE Ò DETTA MUTAZIONE CON GUADAGNO DI FUNZIONE GAIN OF FUNCTION MUTATION ,E MUTAZIONI DELLA LINEA GERMINALE GERMILINE MUTATIONS RESPONSABILI DEI TUMORI EREDITARI VANNO DISTINTE DALLE MUTAZIONI SOMATICHE SOMATIC MUTATIONS CHE STANNO ALLA BASE DEI TUMORI ACQUISITI DURANTE LA VITA CIOÒ SPORADICI !LCUNE VARIAZIONI DELLA SEQUENZA DEL $.! DENOMINATE POLIMORlSMI GENETI CI SONO IN GENERE COSTITUITI DA CAMBIAMENTI DI SINGOLE BASI CHE SI DIFFERENZIANO DALLE MUTAZIONI PERCHÏ APPARENTEMENTE SONO PRIVE DI EFFETTO )) 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO ,A PRIMA IDEA DI SEQUENZIARE LINTERO GENOMA UMANO FU LANCIATA DA 2ENATO $ULBECCO NEL ED ACCOLTA CON GRANDE SCETTICISMO #IÛ NONOSTANTE NEL LO STESSO $ULBECCO PUBBLICÛ UN ARTICOLO SU 3CIENCE CHE RICHIAMÛ LATTENZIONE DEL $IPARTIMENTO DELL%NERGIA DEGLI 3TATI 5NITI DA ANNI INTERESSATO A STUDIARE I DANNI CAUSATI ALLORGANISMO DALLE RADIAZIONI NUCLEARI )L PRIMO PROGETTO DESTINATO AL GENOMA UMANO INIZIÛ AL $IPARTIMENTO DELL%NERGIA NEL CON LOBIETTIVO INIZIALE DI MIGLIORARE LA TECNOLOGIA PER LA RICERCA DEI GENI FORMANDO MAPPE DEL GENOMA ATTRAVERSO LINDIVIDUAZIONE DI PUNTI DElNITI DENOMINATI MARCATORI -ARCATORI IMPORTANTI SONO RAPPRESENTATI DAI MICROSATELLITI CIOÒ DA BREVI SEQUENZE RIPETUTE IN GENERE DI SOLE DUE BASI PER ES #!#!#! DI LUNGHEZZA MOLTO VARIABILE IN INDIVIDUI DIVERSI MA COSTANTI NEL SINGOLO INDIVIDUO ,A LORO SEDE PUÛ ESSERE INDIVIDUATA NEL $.! RICERCANDO LE SEQUENZE CIRCOSTANTI A MONTE E A VALLE CHE SONO COSTANTI ! &RAMMENTAZIONE DEL $.! 0ER ESAMINARE IL $.! ESSENDO LA MOLECOLA MOLTO LUNGA BISOGNA FRAMMENTARLA ! TAL lNE GENERALMENTE SI Ò FATTO RI CORSO AD ENZIMI DENOMINATI NUCLEASI CHE TAGLIANO I LEGAMI FOSFODIESTERICI DELLE CATENE POLINUCLEOTIDICHE ,E ENDONUCLEASI SONO ENZIMI CHE ROMPONO PREFERENZIALMENTE I LEGAMI INTERNI MENTRE QUELLI CHE RIMUOVONO NUCLEOTIDI TERMINALI SONO DETTI ESONUCLEASI .ELLE CELLULE PROCARIOTICHE MA NON IN QUELLE EUCARIOTICHE SONO PRESENTI ENDONUCLEASI CHE TAGLIANO SOLAMENTE SEQUENZE NUCLEOTIDICHE SPECIlCHE DENOMINATE PALINDROMI 5N PALINDROMO Ò UNA PAROLA UNA FRASE O UN NUMERO CHE POSSONO ESSERE LETTI CON LO STESSO SIGNIlCATO SIA DA SINISTRA CHE DA DESTRA PER ES OTTO RADAR .EL $.! SI RISCONTRA UN PALINDROMO ALLORCHÏ LA SEQUENZA SU UN lLAMENTO DA A Ò IDENTICA A QUELLA DEL SUO lLAMENTO COMPLEMENTARE DA A PER ESEMPIO ''## ##'' 1UESTE NUCLEASI SPECIlCHE SONO CHIAMATE ENZIMI DI RESTRIZIONE PER LA LORO CAPACITË DI ROMPERE hRESTRINGEREv IL $.! ESTRANEO SENZA TOCCARE QUELLO NATIVO #IÛ PERCHÏ VEROSIMILMENTE HANNO LA FUNZIONE DI DISTRUGGERE SEGMENTI DI $.! ESTRANEO PRIMA CHE QUESTI POSSANO RICOM BINARSI COL $.! DELLA CELLULA OSPITE 1UESTULTIMO Ò PROTETTO DALLAZIONE DEGLI ENZIMI DI RESTRIZIONE AD OPERA DI ALTRI ENZIMI DENOMINATI METILASI CHE AGGIUNGONO GRUPPI METILICI DONATI DALLA 3 ADENOSIL METIONINA A SPECIlCI RESIDUI DI ADENINA O CITOSINA ALLINTERNO DEI LORO SITI DI RICONOSCIMENTO 0ER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA PROTEZIONE DAL TAGLIO Ò SUFlCIENTE METILARE SOLO UNO EMIMETILAZIONE DEI DUE lLAMENTI COMPLEMENTARI DEL $.! " #LONAGGIO DEL $.! 0ER POTER STUDIARE IL $.! Ò ANCHE NECESSARIO IL CLONAG GIO DUPLICAZIONE DELLA MOLECOLA AL lNE DI POTER DISPORRE DI GRANDI QUANTITË DI MOLECOLE IDENTICHE CLONI COSA OTTENIBILE INTRODUCENDO I FRAMMENTI DI RESTRIZIONE IN CELLULE GENERALMENTE BATTERI IN GRADO DI MOLTIPLICARSI INDElNI TAMENTE 0ER INTRODURRE I FRAMMENTI DEL $.! NELLE CELLULE DEVONO ESSERE USATI DEI VETTORI CHE SONO MOLECOLE DI $.! PER ES PLASMIDI O VIRUS IN GRADO DI REPLICARSI INDIPENDENTEMENTE DAL $.! CROMOSOMICO DELLOSPITE E POSSONO VEICOLARE SEGMENTI DI $.! NELLE CELLULE OSPITE 3PESSO SONO USATI I PLASMI DI ) PLASMIDI SONO PICCOLE MOLECOLE DI $.! CIRCOLARE EXTRACROMOSOMICO POSSEDUTE DA ALCUNI BATTERI IN GRADO DI AUTOREPLICARSI %SSI NON CODIlCANO FUNZIONI ESSENZIALI COME IL CROMOSOMA CIRCOLARE PRINCIPALE PER CUI I BATTERI CHE NE SONO PROVVISTI SI MOLTIPLICANO NORMALMENTE $I FATTO COSTITUISCONO FONTI ACCESSORIE DI $.! CHE FORNISCONO AI BATTERI FUNZIONI SPECIlCHE 3E DUE $.! DIVERSI PER ES QUELLO UMANO E QUELLO DI UN PLASMIDE BATTERICO SONO TRATTATI CON LO STESSO ENZIMA DI RESTRIZIONE IN GRADO DI PRODURRE TAGLI CHE DANNO ORIGINE AD ESTREMITË COMPLEMENTARI COESIVE LE ESTREMITË DEL $.! UMANO POSSONO COMBINARSI CON LE ESTREMITË COMPLEMENTARI DEL $.! PLASMIDICO 6ENGONO COSÖ FORMATE MOLECOLE DI $.! RICOMBINANTE )N QUESTO MODO PUÛ ESSERE COSTITUITA UNA LIBRERIA DI $.! FORMATA DA FRAMMENTI DISCRETI DI $.! GENERATI DA ENZIMI DI RESTRIZIONE INSERITI IN MIGLIAIA DI VETTORI PLA SMIDICI 0ER ESEMPIO TUTTI I FRAMMENTI DI RESTRIZIONE DERIVATI DAL GENOMA DEL LIEVITO COSTITUITO DA CIRCA MILIONI DI COPPIE DI BASI POSSONO ESSERE INSERITI IN DIFFERENTI PLASMIDI DI %COLI ,A SUCCESSIVA MOLTIPLICAZIONE DI QUESTI SINGOLI VETTORI COSTITUIRË UNA LIBRERIA GENICA O GENOTECA IN GRADO DI FORNIRE TUTTI I $.! PURIlCATI NECESSARI PER UNA CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE ,IDENTIlCAZIONE DI UN DETERMINATO GENE CONTENUTO IN UNA LIBRERIA DI $.! PUÛ AVVENIRE RICORRENDO ALLA IBRIDAZIONE CON SPECIlCHE MOLECOLE DI M2.! DI CUI SI CONOSCE IL PRODOTTO PROTEICO 0ER ES UNA SONDA RADIOATTIVA PRODOTTA CON LM2.! DI UN ISTONE VIENE MESSA A CONTATTO CON LE COLONIE BATTERICHE CONTENENTI SEGMENTI DIVERSI DI $.! ,A SONDA IBRIDIZZERË CON LA COLONIA CHE PORTA IL $.! DELLISTONE LA QUALE SARË INDIVIDUATA MEDIANTE AUTORADIOGRAlA VEDI CAP /LTRE AD UNA GENOTECA DI $.! PUÛ ESSERE COSTITUITA ANCHE UNA LIBRERIA DI C$.! CIOÒ DI lLAMENTI DI $.! COMPLEMENTARE )N QUESTO CASO VENGONO ESTRATTE LE MOLECOLE DI M2.! PRESENTI NELLE CELLULE DI UN DETERMINATO TESSUTO 0ER ESEMPIO QUELLE PRESENTI NEL TESSUTO CEREBRALE RAPPRESENTANO LESPRESSIONE DELLATTIVITË DI UN GRANDE NUMERO DI GENI ATTIVI IN UN DETERMINATO MOMENTO IN QUEL TESSUTO )L TESSUTO DI ORIGINE DEGLI M2.! Ò UTILE PER POTER RISALIRE A DETERMINATI GENI #OSÖ SE INTERESSA IL GENE DELLINSULINA SI RICORRERË AGLI M2.! ESTRATTI DAL PANCREAS ,INFORMAZIONE CONTENUTA NELLM2.! VIENE COPIATA USANDO LA TRASCRITTASI IN VERSA PER LA SINTESI DI UNA CATENA DI $.! A SINGOLO lLAMENTO COMPLEMENTARE C$.! COMPLETATA IN C$.! A DOPPIO lLAMENTO DALLA $.! POLIMERASI ) )L C$.! A DOPPIO lLAMENTO VIENE INSERITO IN UN PLASMIDE ) PLASMIDI CONTENENTI I C$.! SI INTRODUCONO IN %COLI E CON LA MOLTIPLICAZIONE DEL BATTERIO SONO AMPLIlCATI 6IENE COSÖ COSTITUITA UNA LIBRERIA GENICA NEL CASO UNA LIBRERIA DI C$.! O GENOTECA DI C$.! ,A CARATTERISTICA DI QUESTE LIBRERIE Ò CHE CONSENTO
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
NO DI RISALIRE AI SEGMENTI GENICI CODIlCANTI ESONI POICHÏ GLI INTRONI SEGMENTI NON CODIlCANTI DEL GENE SONO STATI ELIMINATI NEL PROCESSO DI SPLICING %SSE INOLTRE CONTENGONO IN MAGGIOR NUMERO I GENI CHE RAPPRESENTANO LE CLASSI PIá ABBONDANTI DI M2.! PRESENTI NELLE CELLULE DI DERIVAZIONE ) SEGMENTI DI $.! CHE SI COMBINANO CON I VETTORI SONO DENOMINATI INSERTI !LLINIZIO DEL 0ROGETTO 'ENOMA SI DISPONEVA DI VETTORI CAPACI DI TRASPORTARE SOLO PICCOLI FRAMMENTI DI $.! IN GENERE lNO A POCHE DECINE DI MIGLIAIA DI BASI )N QUALCHE ANNO FURONO POI SVILUPPATI VETTORI CHE POTEVANO TRASPOR TARE SEGMENTI CONTENENTI lNO A UN MILIONE DI BASI E COMINCIARONO AD ESSERE STUDIATI GENOMI DI VARIE SPECIE )NOLTRE I DUE LABORATORI STATALI AMERICANI PIá IMPORTANTI QUELLO DEL $IPARTIMENTO DELL%NERGIA E QUELLO DEGLI .)( .ATIONAL )NSTITUTES OF (EALTH UNIRONO I LORO SFORZI 5NA SPINTA DECISIVA AL 0ROGETTO 'ENOMA DERIVÛ PERÛ DALLATTIVAZIONE DI UN PROGETTO PRIVATO DA PARTE DELLA #ELERA 'ENOMICS CHE RIUSCÖ A DISPORRE DI INGENTI CAPITALI COSTRUENDO ENORMI LABORATORI CON ATTREZZATURE AUTOMATIZZATE MOLTO POTENTI E SOlSTICATE 6ARI LABORATORI PERTANTO FORMARONO UN CONSORZIO INTERNAZIONALE )NTERNATIONAL (UMAN 'ENOME 3EQUENCING #ONSORTIUM PER POTER COMPETERE CON LA #ELERA ,OBIETTIVO ERA QUELLO DI OTTENERE LA SEQUENZA COMPLETA DI VARI GENOMI SOPRATTUTTO DI QUELLO UMANO 5FlCIALMENTE QUESTO PROGETTO DENOMINATO 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO INIZIÛ NEL # 3EQUENZIAMENTO DEL $.! VEDI CAP )L SEQUENZIAMENTO Ò IL PROCESSO ATTRAVERSO CUI SI DETERMINA LORDINE ESATTO DELLE QUATTRO BASI LUNGO UN DATO FRAMMENTO DI $.! %SSO PERTANTO CONSENTE DI LEGGERE IL MESSAGGIO CONTE NUTO NEL $.! )L METODO DI SEQUENZIAMENTO DI -AXAM E 'ILBERT METODO DELLA DEGRADAZIONE CHIMICA PREVEDE LA MARCATURA DEI lLAMENTI DI $.! CON MATERIALE RADIOATTIVO AD UNA ESTREMITË DI SOLITO E LA SEPARAZIONE DEI DUE lLAMENTI POICHÏ SOLO UNO SARË SEQUENZIATO )L METODO DI 3ANGER METODO DEI DIDEOSSI PIá USATO Ò UN METODO ENZIMATICO CHE UTILIZZA $.! A SINGOLO lLAMENTO COME STAMPO PER LA SINTESI DI $.! COMPLETAMENTE AD OPERA DELLA $.! POLIMERASI ) ,ACCELERAZIONE NOTEVOLE DEI TEMPI DI ATTUAZIONE DEL 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO SI OTTENNE ALLORCHÏ LA #ELERA 'ENOMICS COMINCIÛ AD UTILIZZARE UN NUOVO METODO DI FRAMMENTAZIONE DEL $.! DENOMINATO SHOTGUN SEQUENCING SEQUENZIAMENTO A COLPI DI FUCILE $ 3EQUENZE RIPETITIVE DI $.! ,ESAME DELLORGANIZZAZIONE DELLE SEQUENZE DEL GENOMA UMANO HA EVIDENZIATO CHE SOLO CIRCA IL DI ESSE RAPPRESENTA GENI CHE CODIlCANO PROTEINE 4UTTO IL RESTO DEL $.! VA INCONTRO A REPLICAZIONE MA NON VIENE TRASCRITTO $.! NON CODIlCANTE )N SENSO STRETTO GLI INTRONI E LE SEQUENZE REGOLATORIE DEL GENE FANNO PARTE DEL $.! NON CODIlCANTE 4UTTAVIA LA MAGGIOR PARTE DI QUESTO TIPO DI $.! Ò RAPPRESENTATO DA SEQUENZE RIPETUTE PIá DI VOLTE NEL GENOMA DENOMINATE h$.! SPAZZATURAv JUNK $.! PERCHÏ INIZIALMENTE RITENUTE NON AVERE ALCUN RUOLO MENTRE OGGI SI RICONOSCE CHE AD ESSE SONO CORRELATE ALCUNE FUNZIONI COME LA POSSIBILITË DI DUPLICARE IL $.! A LIVELLO DEI TELOMERI ,E SEQUENZE RIPETITIVE POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN DUE GRUPPI 2IPETIZIONI TANDEM O SATELLITI 3I TRATTA DI BREVI SEQUENZE RIPETUTE UNA DIETRO LALTRA UN NUMERO ELEVATO DI VOLTE &ANNO PARTE DI QUESTO GRUPPO A LE SEQUENZE !#!!!#4 N CHE COSTITUISCONO IL DEL GENOMA UMANO B I MICROSATELLITI BP COSTITUITI DA RIPETIZIONI SPESSO DI DUE SOLE BASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER ES #! #' '4 !4 RISCONTRABILI IN NUMERO DIVERSO IN INDIVIDUI DIVERSI MA COSTANTI NEL SINGOLO INDIVIDUO PER CUI SONO USATI COME MAR CATORI GENETICI C I MINISATELLITI BP O 6.42 VARIABLE NUMBER OF TANDEM REPEATS 4RA I VARI INDIVIDUI ESISTE UNA SOSTANZIALE VARIAZIONE RISPETTO AL NUMERO DI VOLTE IN CUI UNA SEQUENZA 6.42 Ò RIPETUTA #IÛ FORMA LA BASE DEL TEST DEL $.! $.! lNGERPRINT TEST 2IPETIZIONI SPARSE INTERSPERSED REPEATS TRANSPOSABLE ELEMENTS 3ONO RIPETIZIONI SPARSE NEL GENOMA MODERATAMENTE RIPETITIVE COSTITUENTI CIRCA IL DEL GENOMA UMANO $I ESSE FANNO PARTE A 3).% SHORT INTERSPER SED ELEMENTS COSTITUITE DA BP COME LE SEQUENZE !LU B ,).% LONG INTERSPERSED ELEMENTS FORMATE DA KB QUALI GLI ELEMENTI , E LE SEQUENZE +PN ))) /LTRE IL GENOMA )L TRASCRITTOMA #OME HA AFFERMATO * #RAIG 6ENTER DIRETTORE DEL PROGETTO DELLA #ELERA 'ENOMICS hLA SEQUENZA NON Ò CHE LINIZIOv )N REALTË LA CONOSCENZA DELLA SEQUENZA DEL GENOMA NON Ò CHE IL PRIMO PASSO Ò COME SE NOI AVESSIMO STAMPATO LINFORMAZIONE CONTENUTA NEI GENI CHE ORA DOBBIAMO LEGGERE ED INTERPRETARE 0OICHÏ UN GENE PUÛ DETERMINARE LA FORMAZIONE DI PIá DI UNA PROTEINA ED I GENI SONO CIRCA POSSONO OTTENERSI PIá DI PROTEINE DIFFERENTI COSA CHE PUÛ SPIEGARE LENORME NUMERO DI ATTIVITË DIVERSE CHE LORGANISMO PUÛ ESPLETARE ,INSIEME DEI TRASCRITTI DEI GENI TRASCRITTOMA PERTANTO RAPPRESENTA UN NUMERO ELEVATO )NIZIALMENTE SI PENSAVA CHE OGNI GENE LAVORASSE IN MANIERA INDIPENDENTE CIASCUNO SVOLGENDO LA SUA FUNZIONE IN ACCORDO CON UN PIANO CHE LI COMPRENDEVA TUTTI )L 0ROGETTO 'ENOMA IN REALTË HA EVIDENZIATO CHE I GENI FUNZIONANO IN GRUP PI SPESSO MOLTO NUMEROSI 0ERTANTO SONO CENTINAIA O MIGLIAIA DI GENI AD ESSERE TRASCRITTI INSIEME IN UNA CELLULA E I MESSAGGI CHE NE DERIVANO FORMANO ANCHESSI UN INSIEME AGENDO SIMULTANEAMENTE ,O STUDIO DEL TRASCRITTOMA MIRA AD EVIDENZIARE LE MODALITË E LE lNALITË DELLA COO PERAZIONE TRA TRASCRITTI IN MODO DA AVERE UNA VISIONE GLOBALE E NON INDIVIDUALE DELLATTIVITË DEI GENI 5NA VISIONE GLOBALE DELLATTIVITË DEI GENI Ò ATTUALMENTE OTTENIBILE MEDIANTE I MICROARRAYS CHE UTILIZZANO GLI M2.! ESTRATTI DAL TESSUTO IN ESAME ! $.! MICROARRAYS VEDI CAP ) MICROARRAYS SONO CENTINAIA MIGLIAIA O DECINE DI MIGLIAIA DI SAGGI MINIATURIZZATI PER ESAMINARE BIOMOLECOLE QUALI $.! 2.! E PROTEINE %SISTONO DUE VARIETË DI $.! MICROARRAYS SPOTTED OR C$.! MICROARRAYS E OLIGINUCLEOTIDE MICROARRAYS .EL PRIMO I C$.! DI INTERESSE IN GENERE UN PO PIá LUNGHI DI BP SONO PRESI DA UNA LIBRERIA DI C$.! PURIlCATI E AMPLIlCATI CON 0#2 3I USA QUINDI UNA PROCEDURA DERIVATA DAI METODI UTILIZZATI PER LA COSTRUZIONE DEI COMPUTER 3U UN VETRINO CM DETTO CHIP DI VETRO O BIOCHIP VENGONO POSTI I C$.! LUNGO LINEE E COLONNE REGOLARI IN MODO CHE OGNI C$.! VIENE ESATTAMENTE INDIVIDUATO NELLA SUA POSIZIONE $A CIÛ IL NOME DI ARRAYS CIOÒ LINEE ORDINATE )NIZIALMENTE VENIVANO DEPOSITATE GOCCE CONTENENTI I C$.! DI DIMENSIONI PIUTTOSTO GRANDI PER CUI SU UN CHIP SI POTEVANO POSARE SOLO POCHE GOCCE 0OI CON LUSO DI ROBOT AUTOMATIZZATI Ò STATO POSSIBILE DEPOSITARE SU UN CHIP ANCHE VARIE MIGLIAIA DI GOCCE CORRISPONDENTI AD ALTRETTANTI C$.! DIVERSI 'LI ARRAYS SONO COSÖ DIVENTATI MICROARRAYS !L POSTO DEI C$.! SI POSSONO METTERE OLIGONUCLEOTIDI DI BP MEDIANTE SISTEMI MINIATURIZZATI SIMILI ALLE STAMPANTI A GETTO DI INCHIOSTRO O MEDIANTE
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
FOTOLITOGRAlA CHE Ò IL SISTEMA USATO PER FARE I CHIP DEI COMPUTER )N QUESTO CASO SI POSSONO METTERE ANCHE SEQUENZE PER CHIP OGNUNA COSTITUITA DA BP 6IENE ESTRATTO LM2.! DAL TESSUTO IN ESAME PER ES TUMORE E DA QUELLO DI RIFERIMENTO PER ES TESSUTO SANO PER ESSERE CONVERTITO IN C$.! MEDIANTE TRASCRITTASI INVERSA #IÛ Ò UTILE PERCHÏ IL C$.! Ò MENO SUSCETTIBILE DIVERSA MENTE DALL2.! ALLA DEGRADAZIONE E INOLTRE PUÛ ESSERE AMPLIlCATO MEDIANTE 0#2 NEL CASO DI CAMPIONI MOLTO PICCOLI .ELLO STESSO TEMPO SI PROCEDE ALLA MARCATURA CON UNA SOSTANZA mUORESCENTE IN GENERE I mUOROFORI #Y E #Y ,E DUE SOSTANZE MARCATE VENGONO MISCELATE INSIEME E DEPOSITATE SUL VETRINO IN MODO DA POTER IBRIDIZZARE CON I CLONI DEPOSITATI PRECEDENTEMENTE 3I PROCEDE QUINDI AD ECCITARE LE SOSTANZE mUORESCENTI CON LUCE LASER APPROPRIATA IN MODO DA POTER ESSERE VISUALIZZATE COME COLOR ROSSO #Y O VERDE #Y ,INTENSITË DEL SEGNALE RISULTANTE Ò PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI M2.! ORIGINARIO CHE HA IBRIDIZZATO INDICANDO CHE NEL MOMENTO IN CUI Ò STATO ESTRATTO IL CORRISPONDENTE GENE ERA ATTIVO )N QUESTO MODO SI PUÛ CONOSCERE SE E QUANTI GENI SPECIlCI ERANO TRASCRITTI IN UN DETERMINATO TESSUTO )L LIVELLO DI ESPRESSIONE DI UN GRAN NUMERO DI GENI Ò OPERATIVAMENTE DENOMINATO hEX PRESSION SIGNATUREv 1UESTA PUÛ ESSERE DElNITA IN BASE AL TIPO CELLULARE IN CUI I GENI CHE LA COMPONGONO SONO ESPRESSI PER ES 4 CELL SIGNATURE O IN BASE AL PROCESSO BIOLOGICO IN CUI I GENI ESPRESSI SVOLGONO LA LORO FUNZIONE PER ES PROLIFERATION SIGNATURE " $.! MICROARRAYS IN ONCOLOGIA ) MICROARRAYS HANNO EVIDENZIATO CHE MOLTI GENI SONO ATTIVI CONTEMPORANEAMENTE E CORRELATI TRA DI LORO .ESSUN GENE AGISCE INDIVIDUALMENTE #ON IL METODO DEI CLUSTERS CIOÒ DEI GRUPPI PROGRAMMI INFORMATICI SPECIALIZZATI CONSENTONO DI IDENTIlCARE GRUPPI DI GENI CHE LAVORANO INSIEME PER PRODURRE UNA RISPOSTA COMUNE ,OBIETTIVO FUTURO Ò QUELLO DI PREPARARE CHIP CON TUTTI I GENI DEL GENOMA UMANO 3E SI ANALIZZA IL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA DEI SINGOLI TUMORI UMANI SI PUÛ FARE LA DIAGNOSI SPECIlCA DI NEOPLASIA 0ER ESEMPIO SONO STATI ESAMINATI I PROlLI DELLESPRESSIONE GENICA DELLEPITELIO NORMALE DEL COLON DEGLI ADE NOMI DEL COLON E DEL CARCINOMA DEL COLON 1UESTI PROlLI HANNO CONSENTITO DI CLASSIlCARE I CAMPIONI COME NORMALI ADENOMATOSI E NEOPLASTICI IN ACCORDO CON LA DIAGNOSI ISTOLOGICA ) MICROARRAYS CI CONSENTONO ANCHE DI IDENTIlCARE SOTTOGRUPPI CON CARATTE RISTICHE CLINICHE DIVERSE NELLAMBITO DI PAZIENTI CON TUMORI INDISTINGUIBILI ISTOLOGICAMENTE IDENTIlCAZIONE DI BIOMARCATORI PREDITTIVI O PROGNOSTICI ,E DIVERSITË POSSONO ESSERE RELATIVE ALLA PROGNOSI ALLA DIFFERENTE RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA AL PRESUMIBILE INTERESSAMENTO LINFONODALE 0ER ES NEI TUMORI DELLA MAMMELLA IN BASE AL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA SI POSSONO SEPARARE %2 DA %2 VARI TIPI CELLULARI E DECORSI CLINICI DIVERSI 5N ULTERIORE USO DEI MICROARRAYS Ò NELLA TERAPIA DEI TUMORI ) GENI ESPRESSI IN UN DETERMINATO TUMORE POSSONO COSTITUIRE UN BERSAGLIO TERAPEUTICO COME ANCHE I LORO PRODOTTI 0ER ES LA RISPOSTA AGLI ORMONI Ò CORRELATA ALLA ESPRES SIONE DEI RECETTORI ORMONALI ,O STATO RECETTORIALE Ò DOVUTO ALLATTIVAZIONE O INATTIVAZIONE DI VARI GENI ,USO DEL C$.! CONSENTE LIDENTIlCAZIONE DI GENI SPECIlCI CHE SONO TRASCRITTI IN MANIERA DIVERSA A SECONDA DELLO STATO RECET TORIALE E I LORO PRODOTTI PROTEICI POSSONO RAPPRESENTARE BERSAGLI TERAPEUTICI AGGIUNTIVI O ALTERNATIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NlNE PUÛ ESSERE STUDIATA LA SEQUENZA DEL $.! GENOMICO RICORRENDO ALLUSO DI OLIGONUCLEOTIDI 6ARIAZIONI NELLA SEQUENZA DEI NUCLEOTIDI POSSONO MODIl CARE LA FUNZIONE DI UNA PROTEINA 4ALORA QUESTE VARIAZIONI INTERESSANO SINGOLI NUCLEOTIDI E SONO DETTE SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS 3.0S PRONUNCIATO hSNIPSv !LCUNI 3.0S COMPORTANO UNA MODIlCAZIONE DELLE PROTEINE ALTRI INVECE NON ALTERANO DIRETTAMENTE LA PROTEINA MA SONO CORRELATI AD UNALTRA VARIAZIONE DI SEQUENZA CHE Ò RILEVANTE DA UN PUNTO DI VISTA FUNZIONALE )N TAL CASO GLI 3.0S SERVONO COME MARCATORI DI QUESTA SEQUENZA ALTERATA ) MICROARRAYS CON OLIGONUCLEOTIDI DISEGNATI PER RICONOSCERE 3.0S DI VARI GENI SONO DETTI hSNIP CHIPSv 1UELLI INVECE DISEGNATI PER EVIDENZIARE LA MAGGIOR PARTE O TUTTE LE POSSIBILI VARIAZIONI DI SEQUENZA DI UN GENE SONO DENOMINATI SEQUENCING OR RESEQUENCING MICROARRAYS 0Iá APPROPRIATO Ò IL SECONDO TERMINE POICHÏ I MICROARRAYS POSSONO ESSERE DISEGNATI SOLO DOPO CHE LA SEQUENZA DEL GENE Ò STATA GIË DETERMINATA COI METODI CONVENZIONALI %SEMPI POSSONO ESSERE IDENTIlCAZIONE DI MUTAZIONI A CARICO DELLESONE DEL GENE +)4 PER PREDIRE LA RISPOSTA ALLIMATINIB NEI ')34 IDENTIlCAZIONE DI MUTAZIONI A CARICO DEL GENE !4- CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN TUMORE SPECIALMENTE DELLA MAMMELLA IDENTIlCAZIONE DI EVENTI GENETICI DETERMINANTI NELLE FASI PRECOCI DELLA CANCEROGENESI INIZIAZIONE PROMOZIONE PROGRESSIONE CON SVILUPPO DI AGENTI CHEMIOPREVENTIVI UNIVERSALI O SPECIlCI PER SINGOLE NEOPLASIE )6 /LTRE IL GENOMA )L PROTEOMA )L $.! CONTIENE SOLO INFORMAZIONE 1UESTA VIENE TRASFERITA ALLM2.! MA LO STUDIO DEI TRASCRITTI NON CONSENTE DI PREVEDERE CON ESAT TEZZA QUALI PROTEINE E IN CHE QUANTITË E FORMA SONO ESPRESSE 1UESTO PERCHÏ ESISTONO MECCANISMI DI SPLICING ALTERNATIVI O DIFFERENZIALI E MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALI DELLE PROTEINE NE SONO NOTE PIá DI COME FOSFORILAZIONE O GLICOSILAZIONE IM PORTANTI PER DETERMINARE LA FUNZIONE DELLE PROTEINE 0OICHÏ OGNI MALATTIA NON Ò ALTRO CHE LESPRESSIONE DEL FUNZIONAMENTO ANOMALO DI PROTEINE LA PROTEOMICA STUDIO DELLE PROTEINE ESPRESSE Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE NELLA RICERCA BIOMEDICA VEDI CAP ,USO DI APPROPRIATA TECNOLOGIA CONSENTE DI IDENTIlCARE IL PROlLO DELLESPRESSIONE PROTEICA EXPRESSION PROTEOMICS CIOÒ LANALISI QUANTITATIVA DEI LIVELLI DI PROTEINE NELLE CELLULE E NEI TESSUTI LA VALUTAZIONE DELLE MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALI DELLE PROTEINE E LA DETERMINAZIONE DELLA DISTRIBUZIONE DELLE PROTEINE A LIVELLO SUBCELLULARE PER ES IN SINGOLI COMPARTIMENTI SUBCELLULARI QUALI LA SUPERlCIE DELLA CELLULA 3EBBENE IL PROlLO DELLESPRESSIONE PROTEICA ABBIA RILEVANZA FUNZIONALE PERCHÏ EVIDENZIA ALTERAZIONI DELLA CONCENTRAZIONE O DELLE MODIlCAZIONI POST TRA SLAZIONALI ALTRA TECNOLOGIA Ò NECESSARIA PER LANALISI FUNZIONALE DIRETTA FUNCTIONAL PROTEOMICS COMPRENDENTE LO STUDIO DELLE INTERAZIONI PROTEINA PROTEINA PER ES LANALISI DI COMPLESSI PROTEICI E LA LORO ALTERAZIONE NELLE MALATTIE LA VALUTAZIONE DELLATTIVITË DELLE PROTEINE CHE PUÛ ESSERE ALTERATA IN UNA DETERMINATA NEOPLASIA E LE MODIlCAZIONI DELLA CONCENTRAZIONE E DELLATTIVITË DI SINGOLE PROTEINE PER DETERMINARE LA FUNZIONE E QUINDI IL RUOLO IN PROCESSI BIOLOGICI DIVERSI E IN VARIE MALATTIE ! 3INTESI DELLE PROTEINE ,APPARATO DEPUTATO ALLA SINTESI DELLE PROTEINE Ò RAP PRESENTATO DAI RIBOSOMI ORGANULI CELLULARI COSTITUITI DA UNA SUBUNITË PICCOLA 3 ED UNA GRANDE 3 CONTENENTI RISPETTIVAMENTE R2.! LEGGERI 3 E PESANTI 3 OLTRE AD ALMENO PROTEINE DIVERSE 0RIMA DELLA SINTESI PROTEICA GLI AMINO ACIDI SONO ATTIVATI ATTRAVERSO LA FORMAZIONE DI UN LEGAME COVALENTE RICCO DI ENERGIA CON LA CORRISPONDENTE MOLECOLA DI T2.! 1UESTA MOLECOLA &IG HA UNA STRUTTURA A TRIFOGLIO
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
&IG 3TRUTTURA DI UNA MOLECOLA DI T2.! µ RAPPRESENTATA LA MOLECOLA DI T2.! PER LA METIONINA T2.!-ET RESPONSABILE DELLINIZIO DELLA FORMAZIONE DELLA CATENA POLIPEPTIDICA
E CONTIENE TRE ANSE $ LOOP PER DIIDROURIDINA ANTICODON LOOP 4 LOOP PER RIBOTIMIDINA 6I SONO ANCHE STRUTTURE A FORMA DI STELO CHE SONO PORZIONI DELLA MOLECOLA LEGATE MEDIANTE IDROGENO 'LI ENZIMI CHE CATALIZZANO LATTIVAZIONE DEGLI AMINO ACIDI SONO LE AMINO ACIL T2.! SINTETASI %SISTE UN ENZIMA PER OGNUNO DEI AMINO ACIDI CHE PROVVEDE A LEGARE LAMINO ACIDO A QUEL PARTICOLARE T2.! CHE POSSIEDE LANTICODONE CORRI SPONDENTE AL CODONE DELLM2.! CHE IDENTIlCA QUELLO SPECIlCO AMINO ACIDO $URANTE LA SINTESI PROTEICA I RIBOSOMI SI ALLINEANO LUNGO UN TRASCRITTO DI M2.! PER FORMARE UN POLIRIBOSOMA O POLISOMA &IG ,A TRADUZIONE
&IG 4RADUZIONE DELLM2.! )L T2.!-ET DË LAVVIO ALLA TRADUZIONE DELLM2.! 5NA SERIE DI RIBOSOMI SI ALLINEA LUNGO UN SINGOLO lLAMENTO DI M2.! NELLORDINE DETTATO DALLA SEQUENZA DEI CODONI )N TAL MODO SINGOLI AMINO ACIDI VENGONO AGGIUNTI IN MANIERA ORDINATA ALLA CATENA POLIPEPTIDICA IN FORMAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLM2.! RICHIEDE LINTERVENTO DI UNA BATTERIA DI MOLECOLE PER INIZIARE SINTETIZZARE E TERMINARE LA CATENA POLIPEPTIDICA VIA VIA CHE SCORRE LUNGO IL POLIRIBOSOMA ,A PROTEINA SI STACCA DAL RIBOSOMA SOLO QUANDO Ò AGGIUNTA UNESTREMITË CARBOSSI TERMINALE ) FATTORI IMPLICATI NELLA SINTESI PROTEICA SONO TRE A INITIATION FACTORS E)& RAPPRESENTATI DA UNA FAMIGLIA DI FATTORI CHE DANNO LAVVIO ALLA SINTESI PROTEICA B ELONGATION FACTORS %& COSTITUITI DA UNA FAMIGLIA DI MOLECOLE CHE RALLENTANO A TEMPO LA SINTESI IN MODO DA FAVORIRE CON DELLE PAUSE IL RICONOSCIMENTO DEI CODONI DA PARTE DEGLI ANTICODONI C TERMINATION FACTORS LA lNE DELLA TRADUZIONE Ò SEGNALATA DA UN MOTIVO POLI ! SUL $.! TRASCRITTO IN POLI 5 CHE DË ORIGINE ALLA FORMAZIONE DI M2.! A FORCINA M2.! HAIRPIN CHE Ò UN SEGNALE MECCANICO DI STOP MEDIATO DALLE INTERAZIONI 2.! PROTEINE 1UESTE INTERAZIONI SONO SPESSO MEDIATE DA 2.! ELICASI DETTE $%!$ BOX PROTEINS CARATTERIZZATE DAL MOTIVO $%!$ !SP 'LU !LA !SP " 3TRUTTURA DELLE PROTEINE ,E PROTEINE SONO COSTITUITE DA POLIMERI DI AMINO ACIDI INIZIALMENTE A STRUTTURA LINEARE SINTETIZZATI DAI RIBOSOMI )N UNA CATENA POLIPEPTIDICA IN CRESCITA POSSONO ESSERE INCORPORATI lNO A AMINOACIDI AL SECONDO PER CUI UNA PROTEINA DI MEDIE DIMENSIONI CIRCA AMINO ACIDI Ò SINTETIZZATA IN MENO DI UN MINUTO )N GENERE LE PROTEINE CON MENO DI AMINO ACIDI SONO DETTE PEPTIDI LE ALTRE POLIPEPTIDI 5NA PROTEINA CONTIENE VARI TIPI DI AMINO ACIDI LE CUI CATENE LATERALI POSSONO ESSERE IDROFOBICHE PER ES VALINA LEUCINA TRIPTOFANO O IDROlLE PER ES LISINA ARGININA ACIDO GLUTAMICO ) RESIDUI IDROFOBICI SI POSIZIONANO ALLINTERNO DELLA MOLECOLA PROTEICA NELLA CONFORMAZIONE TRIDIMENSIONALE ) RESIDUI IDROlLI SI TROVANO INVECE ALLESTERNO DOVE FORNISCONO SITI DI INTERAZIONE CON ALTRE MOLECOLE ,A SEQUENZA LINEARE DEGLI AMINO ACIDI RAPPRESENTA LA STRUTTURA PRIMARIA DELLA PROTEINA ,A STRUTTURA SECONDARIA RIPIEGAMENTO DI BREVI TRATTI POLIPEPTIDICI IN UNITË GEOMETRICAMENTE ORDINATE Ò DETERMINATA DALLA SEQUENZA POICHÏ LE ESTREMITË POLARI #// E n .( DEGLI AMINO ACIDI ALLORCHÏ SI RIPIEGANO NEL CORE CENTRALE IDROFOBICO DELLA PROTEI NA DEVONO ESSERE NEUTRALIZZATE CON LEGAMI IDROGENO CHE PROV VEDONO AD APPAIARLE IN STRUTTURE RIPETITIVE ) DUE TIPI PIá COMUNI DI STRUTTURA SECONDARIA SONO D ELICA E E SHEET &IG ,A PRIMA Ò PRESENTE PIá FREQUENTE MENTE ALLESTERNO DELLE PROTEINE )N QUESTE ELICHE I RESIDUI IDRO FOBICI TENDONO A POSIZIONARSI NEL
&IG 3TRUTTURE SECONDARIE DELLE PROTEINE
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
&IG 0ROGRESSIVO RIPIEGAMENTO DI UN POLIPEPTIDE DALLA STRUTTURA LINEARE INIZIALE ALLA STRUTTURA TERZIARIA DELLA PROTEINA MATURA
CORE PROTEICO DANDO ORIGINE AD UNA CONFOR MAZIONE INTERDIGITATA ,A SECONDA PERCIÛ Ò DETTA hBETAv Ò COSTITUITA DA lLAMENTI E LEGATI ORIZZONTALMENTE CON ASPETTO PIEGHETTATO ,A STRUTTURA TERZIARIA DELLE PROTEINE Ò CO STITUITA DALLASSEMBLAGGIO TRIDIMENSIONALE DI UNITË DI STRUTTURA SECONDARIA PER FORMARE UNITË FUNZIONALI DI DIMENSIONI MAGGIORI CIOÒ IL POLIPEPTIDE MATURO CON I SUOI DOMINI &IG )NlNE LA STRUTTURA QUATERNARIA Ò RAPPRESENTATA DAL NUMERO E DAI TIPI DI UNITË POLIPEPTIDICHE DI PROTEINE OLIGOMERICHE E DAL LORO ARRANGIAMENTO SPAZIALE ,A NATURA NON Ò AMBIDESTRA 0ERTANTO COME AVVIENE PER LA DOPPIA ELICA DELLA FORMA " DEL $.! LE D ELICHE SONO SEMPRE DESTRORSE IN CIÛ RImETTENDO LA STRUTTURA SINISTRORSA DEGLI AMINOACIDI CHE LE COSTITUISCONO # &UNZIONE DELLE PROTEINE ,A SOMIGLIANZA STRUTTURALE TRA MOLECOLE Ò DENOMI NATA OMOLOGIA 5N GRADO ELEVATO DI OMOLOGIA INDICA UNORIGINE COMUNE NEL CORSO DELLEVOLUZIONE ,OMOLOGIA Ò QUANTIlCATA CONFRONTANDO LE SEQUENZE E VARIA DA UN MINIMO DEL UN VALORE ARBITRARIO PER DISTINGUERE LOMOLOGIA DALLA SOMIGLIANZA CASUALE AL CIOÒ IDENTITË !LLORCHÏ LOMOLOGIA PER ES NELLA SEQUENZA DI REGIONI DI GENI SUPERA IN GENERE IL SI DICE CHE LE MOLECOLE APPARTENGONO ALLA STESSA FAMIGLIA 0OSSONO ANCHE RISCONTRARSI GRUPPI DI GENI CHE PRESENTANO LIVELLI MENO ELEVATI DI OMOLOGIA E SONO ALLORA ACCOMUNATI IN UNA SUPERFAMIGLIA UNUNIONE MENO STRETTA $A UN PUNTO DI VISTA EVOLUZIONISTICO I MECCANISMI IN CAUSA SONO LA DUPLICAZIONE DEI GENI E LE VARIAZIONI DI SINGOLI NUCLEOTIDI MUTAZIONI E POLIMORlSMI ,A DUPLICAZIONE DEI GENI CONSISTE NEL FATTO CHE UN GENE Ò RIPORTATO PIá VOLTE IN PARTE O PER INTERO NEL GENOMA 3I RITIENE CHE NORMALMENTE LA DUPLICAZIONE DI UN DETERMINATO GENE AVVENGA UNA VOLTA OGNI MILIONI DI ANNI ED Ò BILANCIATA DALLA REPRESSIONE DEI GENI RIDONDANTI ,E SUPERFAMIGLIE DI GENI E PROTEINE SI FORMANO VIA VIA CHE IL PROCESSO DI DUPLICAZIONE CONTINUA NEL TEMPO &IG ,A FUNZIONE DELLE PROTEINE PUÛ ESSERE MODIlCATA DA VARI EVENTI )N ALCUNI CASI LE MOLECOLE POSSONO ALTERNARSI TRA DUE CONFORMAZIONI STABILI DENO MINATE ALLOSTERICHE CIOÒ ORGANIZZAZIONI SPAZIALI QUATERNARIE STERICHE ALTERNATIVE ALLO )N ALTRI CASI PRECURSORI PROTEICI SONO ATTIVATI DA ENZIMI PROTEOLITICI DENOMINATI PROTEASI O PROTEINASI MEDIANTE CLIVAGGIO DI UNA PARTE DELLA MOLECOLA ,E MODIlCAZIONI PROTEICHE POST TRASLAZIONALI TUTTAVIA SONO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ATERIALE GENETICO 0ROTEINA
!
$UPLICAZIONE DEL GENE
"
3UPERFAMIGLIA DELLA PROTEINA 8
&IG 3VILUPPO GENETICO DI SUPERFAMIGLIE MOLECOLARI )L GENE 8 INIZIALMENTE PRESENTE IN UNICA COPIA ! VA INCONTRO A DUPLICAZIONE IN PIá PARTI DEL GENOMA LEGANDOSI AD ALTRI GENI 9 : D PER FORMARE UNA FAMIGLIA DI GENI CONTENENTI 8
NUMEROSE POICHÏ NE SONO STATE DESCRITTE PIá DI 4RA LE PIá IMPORTANTI SONO A FOSFORILAZIONE AGGIUNTA DI UN GRUPPO FOSFATO AD UN AMINOACIDO IDROSSILATO B GLICOSILAZIONE AGGIUNTA DI UNO ZUCCHERO AD UNA PROTEINA PER FORMARE GLICOPROTEINE C PRENILAZIONE AGGIUNTA DI RESIDUI GRASSI AD UNA REGIONE PROTEICA D UBIQUITINAZIONE AGGIUNTA DI UBIQUITINA CHE PROMUOVE LA DEGRADAZIONE DELLA PROTEINA
"IBLIOGRAlA )NTERNATIONAL (UMAN 'ENOME 3EQUENCING #ONSORTIUM )NITIAL SEQUENCING AND ANALYSIS OF THE HUMAN GENOME .ATURE -ACOSKA *! 4HE PROGRESSING CLINICAL UTILITY OF $.! MICROARRAYS #! #ANCER * #LIN -OHR 3 ,EIKAUF '$ +EITH ' ET AL -ICROARRAYS AS CANCER KEYS !N ARRAY OF POSSIBILITIES * #LIN /NCOL -URRAY 2+ 'RANNER $+ -AYES 0! 2ODWELL 67 (ARPERS )LLUSTRATED "IOCHEMISTRY .EW 9ORK -C 'RAW (ILL 0USZTAI , (ESS +2 $ESIGN AND INTEGRATION OF TRANSCRIPTIONAL PROlLING STUDIES INTO CLINICAL TRIALS !3#/ %DUCATIONAL "OOK 3IMON 2 2ADMACHER -$ $OBBIN + ET AL 0ITFALLS IN THE USE OF $.! MICROARRAYS DATA FOR DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC CLASSIlCATION * .ATL #ANCER )NST 7ATSON *$ (OPKINS .( 2OBERTS *7 !RGETSINGER 3TEITZ * 7EINER !- "IOLOGIA MOLECOLARE "OLOGNA :ANICHELLI
&,72*(1(7,&$
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,A CITOGENETICA UMANA Ò SOLITAMENTE CONSIDERATA NASCERE NEL ANNO IN CUI FU DE lNITO LESATTO NUMERO DEI CROMOSOMI UMANI )N REALTË QUESTA SCOPERTA FU PRECEDUTA DA QUASI UN SECOLO DI RICERCHE E DI SALTUARIE ACQUISIZIONI CHE SOLO PROGRESSIVI SVILUPPI DI TECNICHE DI LABORATORIO DI MICROSCOPIA E DI BIOLOGIA RICONDUSSERO GRADUALMENTE AD UNA VISIONE DASSIEME ) MECCANISMI DI BASE DELLA MITOSI FURONO STUDIATI DA UN BIOLOGO VEGETALE 3TRASBURGER MA LA DENOMINAZIONE hMITOSIv Ò POSTERIORE &LEMMING .ELLO STESSO ANNO NACQUERO I TERMINI hCROMATINAv E hCROMOSOMAv 7ALDEYER -A GIË NEL !RNOLD AVEVA PUBBLICATO LA PRIMA IMMAGINE DI MITOSI UMANE ED Ò INTERESSANTE NOTARE CHE I SUOI STUDI ERANO CONDOTTI SU CELLULE TUMORALI ! CAUSA DELLE DIFlCOLTË DI OSSERVAZIONE DI MITOSI IN CELLULE UMANE NORMALI E DEL CONSE GUENTE UTILIZZO PREFERENZIALE DI CELLULE TUMORALI O SPERMATICHE ED INOLTRE DELLA DIFlCOLTË A CONTARE I CROMOSOMI NEI PREPARATI CITOLOGICI ALLEPOCA OTTENUTI SOLO PER SCHIACCIAMENTO DA TESSUTI SOLIDI IL NUMERO DEI CROMOSOMI FU LUNGAMENTE DIBATTUTO A PARTIRE DA UN LAVORO DI &LEMMING CHE NE CONTÛ DA A IN CELLULE DI CORNEA ,A DISPUTA TROVÛ LESTREMO INFERIORE NEL NUMERO DI "ARDELEBEN ED IL SUPERIORE IN %VANS 0AINTER $ARLINGTON .EL FRATTEMPO ERANO STATE PROPOSTE LA TEORIA CROMOSOMICA DELLEREDITË 3UTTON E "OVERI REINTERPRETANDO IN CHIAVE MITOTICA LE RICERCHE DI -ENDEL E LA TEORIA CROMOSOMICA DELLA DETERMINAZIONE SESSUALE 3TEVENS E 7ILSON ANCHE SE LA IDENTIlCAZIONE DEI CROMOSOMI SESSUALI UMANI RIMASE A LUNGO CONTROVERSA A PARTIRE DAL PRIMO LAVORO DI 'UYER %RANO ANCHE STATI INTRODOTTI I TERMINI FONDAMENTALI DELLA GENETICA DA hGENETICAv "ATESON A hGENOTIPOv E hFENOTIPOv *OHANSEN 2ITORNANDO ALLA STORIA DELLA CITOGENETICA UMANA ED IN PARTICOLARE DELLA CITOGENETICA ONCOLOGICA Ò POSSIBILE RINTRACCIARE ANCHE IN LAVORI MOLTO ANTICHI IL CONVINCIMENTO DEGLI !UTORI CHE IL NUMERO DEI CROMOSOMI FOSSE SOSTANZIALMENTE ALTERATO NELLE CELLULE TUMORALI RISPETTO A QUELLE NORMALI VON (ANSEMANN ,A TEORIA CHE ANOMALIE CROMOSOMI CHE FOSSERO COINVOLTE NEL CANCRO CHE QUINDI MUTAZIONI SOMATICHE GIOCASSERO UN RUOLO ESSENZIALE NELLONCOGENESI FU FORMULATA PER PRIMO DA "OVERI CHE BASÛ LA SUA IPOTESI SU OSSERVAZIONI FATTE SUI RICCI DI MARE IN CUI ANOMALIE MITOTICHE CHE PORTAVANO AD UNA INEGUALE DISTRIBUZIONE DEI CROMOSOMI NELLE CELLULE lGLIE RISULTAVANO IN GROSSOLANE ANOMALIE DI SVILUPPO ! PARTIRE DAL !NDRES E ÇIVAGO CITOLOGI RUSSI PUBBLICARONO INTERESSANTI STUDI SUI CROMOSOMI IN TUMORI PRIMARI E METASTATICI IN CELLULE LEUCEMICHE IN CARCINOMI GASTRICI 1UESTA SCUOLA ERA DAVVERO PROMETTENTE AVENDO PUBBLICATO ANCHE IL PRIMO ORIGINALE ME TODO DI COLTURA DEI LEUCOCITI UMANI #HRUSTSCHOFF LA PRIMA ORIGINALE OSSERVAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SUGLI EFFETTI DI SOLUZIONI IPOTONICHE SU CELLULE MITOTICHE ÇIVAGO ED IL PRIMO STUDIO MORFOLOGICO DI CROMOSOMI UMANI !NDRES MA OGNI PRODUZIONE SCIENTIlCA DI QUESTA SCUOLA CESSÛ NEL PER I BEN NOTI MOTIVI STORICO POLITICI !NCHE FRA LE POCHE PUBBLICAZIONI EDITE DURANTE LA SECONDA GUERRA MONDIALE SE NE TROVANO ALCUNE CHE HANNO AD OGGETTO LA CITOGENETICA ONCOLOGICA UMANA PER ES ,UDFORD MENTRE DELLA lNE DEGLI ANNI SONO NUOVE IMPORTANTI ACQUISIZIONI COME LUSO DELLA l TOEMOAGGLUTININA ,I E LA IDENTIlCAZIONE DELLA CROMATINA SESSUALE "ARR ,O SVILUPPO DI METODI DI COLTURA DEI LINFOCITI LUTILIZZO DI COLCHICINA E DI ALTRI INIBITORI MITOTICI PER AUMENTARE IL NUMERO DI CELLULE IN METAFASE %IGSTI E SOPRATTUTTO LAP PLICAZIONE DEL TRATTAMENTO IPOTONICO AI PREPARATI CITOGENETICI (SU PER FACILITARE LA SEPARAZIONE DEI CROMOSOMI CONDUSSERO RAPIDAMENTE ALLA CORRETTA DElNIZIONE DEL NUMERO DIPLOIDE DEI CROMOSOMI UMANI IN 4IJO E ,EVAN 1UESTA PUBBLICAZIO NE COSTITUISCE UNA PIETRA MILIARE NELLO SVILUPPO NON SOLO DELLA CITOGENETICA UMANA MA DELLA GENETICA MEDICA STESSA IN QUANTO SEGUIRONO RAPIDAMENTE STUDI CHE DElNIRONO LE BASI CROMOSOMICHE DI ALCUNE PATOLOGIE UMANE CONGENITE PRIMA FRA TUTTE LA SINDROME DI $OWN ,EJEUNE LA CUI ORIGINE CROMOSOMICA ERA STATA COMUNQUE IPOTIZZATA lN DAL DA 7AARDENBERG ,A PRIMA OSSERVAZIONE DI UNA ABERRAZIONE CROMOSOMICA SIGNIlCATIVAMENTE ASSOCIATA AD UNA SPECIlCA NEOPLASIA IL CROMOSOMA 0HILADELPHIA PRESENTE NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA .OWELL COSTITUÖ LINIZIO DI UN lLONE DI RICERCA CHE AVREBBE CONDOTTO ALLA DElNIZIONE DEL SIGNIlCATO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DI NUMEROSE ABERRAZIONI CRO MOSOMICHE NON CASUALI IN SPECIlCHE NEOPLASIE $OPO ALCUNI ANNI DI RELATIVA STASI UN NUOVO AVANZAMENTO DELLE TECNICHE DI CITOGENETICA COSTITUITO DALLAVVENTO DELLE TECNICHE DI BANDEGGIO #ASPERSSON PERMISE DI IDEN TIlCARE NUOVE PATOLOGIE UMANE E DI DElNIRE MEGLIO ALCUNE GIË NOTE )N CAMPO ONCOLOGICO IL CROMOSOMA 0HILADELPHIA INIZIALMENTE CONSIDERATO UNA DELEZIONE DI UN CROMOSOMA DEL GRUPPO ' VENNE PRIMA IDENTIlCATO QUALE CROMOSOMA E POI RIVELÛ ESSERE IL DERIVATO DI UNA TRASLOCAZIONE TRA UN CROMOSOMA ED UN CROMOSOMA 2OWLEY #OSÖ IL CROMOSOMA MARCATORE DEL LINFOMA DI "URKITT IN QUANTO PIá GROSSO DEL SUO OMOLOGO SI RIVELÛ QUALE DERIVATO DA TRASLOCAZIONE $EGLI ANNI @ Ò POI LAVVENTO DI TECNICHE BIOCHIMICHE APPLICATE ALLO STUDIO DEGLI ACIDI NUCLEICI DENOMINATE INIZIALMENTE DI hINGEGNERIA GENETICA hE POI DI hBIOLOGIA MOLE COLAREv #IÛ RESE POSSIBILE DARE UN SIGNIlCATO FUNZIONALE IN SENSO PATOGENETICO ALLE EVIDENZE CITOGENETICHE IDENTIlCANDO IL RUOLO DI ONCOGENI E DI GENI ONCOSOPPRESSORI NELLA PATOGENESI DEL CANCRO #OSÖ LA TRASLOCAZIONE CHE DË ORIGINE AL CROMOSOMA 0HILADELPHIA FU RIVISTA IN CHIAVE MOLECOLARE DI ATTIVAZIONE DI UN ONCOGENE DE +LEIN E POI FRA LE PRIME FURONO REINTERPRETATE LE TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE ASSOCIATE AL LINFOMA DI "URKITT %RIKSON .EL CAMPO DEI TUMORI SOLIDI I PRIMI AD ESSERE STUDIATI FURONO ALCUNI TUMORI EREDITARI IL TUMORE DI 7ILMS NEFROBLASTOMA ASSOCIATO AD ANIRIDIA E AD ANOMALIE CROMOSOMICHE COINVOLGENTI IL CROMOSOMA ED IL RETINOBLASTOMA IN CUI ANOMALIE DEL CROMOSOMA 3TRONG E STUDI DI LINKAGE A GENI GIË NOTI 3PARKES CONDUSSERO ALLIDENTI lCAZIONE DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE -URPHREE OGGI NOTO COME COINVOLTO IN MOLTI CANCRI UMANI ! CHI DOVESSE OGGI RITENERE LINTERESSE PER LA CITOGENETICA ONCOLOGICA CONlNATO AI LABORA TORI O MAGARI SUPERATO DALLA FACILITË DI APPLICAZIONE DELLE METODICHE MOLECOLARI OCCORRE RICORDARE CHE LA CITOGENETICA HA CONSENTITO NELLE LEUCEMIE E NEI LINFOMI n E CONTINUERË A CONSENTIRE IN QUESTI E SOPRATTUTTO NEI TUMORI SOLIDI NON ANCORA SUFlCIENTEMENTE STUDIATI
&,72*(1(7,&$
n DI FOCALIZZARE LATTENZIONE SUI GENI PRESENTI SU DETERMINATI SEGMENTI CROMOSOMICI PIUTTOSTO CHE SULLINTERO GENOMA FACILITANDO LA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI BIOLOGICI E PATOGENETICI DEL CANCRO lNO AGLI INTERESSANTI RISVOLTI TERAPEUTICI QUALI LUSO DELLIMATINIB NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA E DEL TRASTUZUMAB NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E LE POSSIBILITË DI TERAPIA GENICA AD ESEMPIO NEI TUMORI CEREBRALI !NALISI CITOGENETICA ,INDAGINE CITOGENETICA Ò lNALIZZATA ALLO STUDIO DELLASSETTO CROMOSOMICO CARIOTIPO DI UN ESSERE VIVENTE CHE Ò CARATTERISTICO DELLA SPECIE CUI LINDIVIDUO APPARTIENE PER NUMERO MORFOLOGIA E STRUTTURA DEI CROMOSOMI )L CARIOTIPO COSTITUZIONALE PUÛ SUBIRE MODIl CAZIONI NEL NUMERO EO NELLA STRUTTURA DEI CROMOSOMI AD OPERA DI AGENTI CHIMICI O lSICI MUTAGENI AMBIENTALI DANDO LUOGO AD ANOMALIE CROMOSOMICHE ACQUISITE CHE SE LEGATE ALLA CANCEROGENESI COSTITUISCONO OGGETTO DI STUDIO DELLA CITOGENETICA ONCOLOGICA ,ANALISI CITOGENETICA CONSISTE NELLA VALUTAZIONE DEL NUMERO DI CROMOSOMI PER META FASE E NELLANALISI MORFOLOGICA DEI SINGOLI CROMOSOMI AL MICROSCOPIO O SU IMMAGINI ACQUISITE CON SISTEMA FOTOGRAlCO O COMPUTERIZZATO PER RAFFRONTO FRA GLI OMOLOGHI E CON UNO STANDARD INTERNAZIONALE µ UNA DIAGNOSTICA CHE RICHIEDE ESPERIENZA E COMPETENZA SPECIlCHE NON RAPIDAMENTE OTTENIBILI E CONTINUO AGGIORNAMENTO Ò ANCOR OGGI SOLO PARZIALMENTE AUTOMATIZZABILE ) 4ECNICHE DI COLTURA 0ER LANALISI CITOGENETICA Ò NECESSARIO DISPORRE DI CELLULE VIVENTI E BLOCCARNE LA DIVISIONE NELLA FASE IN CUI I CROMOSOMI SONO INDIVIDUABILI AL MICROSCOPIO #AMPIONI CONGELATI O lSSATI NON SONO PERTANTO UTILIZZABILI 3ANGUE PERIFERICO E MIDOLLARE VANNO ANTICOAGULATI ESCLUSIVAMENTE CON EPARINA IN QUANTITË MINIMA SUFlCIENTE 3TERILITË E ASSENZA DI EMOLISI SONO INDISPENSABILI PER LA RIUSCITA DELLA COLTURA CELLULARE -IDOLLO OSSEO E CELLULE TUMORALI SONO SPONTANEAMENTE IN ATTIVA PROLIFERAZIONE Ò QUINDI POSSIBILE ANALIZZARE QUESTI TESSUTI DIRETTAMENTE O DOPO UN BREVE PERIODO DI COLTURA )L CARIOTIPO COSTITUZIONALE Ò INVECE IN GENERE STUDIATO SU LINFOCITI DA SANGUE PERIFERICO CHE ESSENDO CELLULE QUIESCENTI VANNO STIMOLATI ALLA DIVISIONE CELLULARE MEDIANTE LUSO DI SOSTANZE BLASTIZZANTI MITO GENI QUALE LA lTOEMOAGGLUTININA 0(! !LTRI MITOGENI TROVANO APPLICAZIONE NELLA BLASTIZZAZIONE DEI LINFOCITI PER LO STUDIO DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE QUALI IL LIPOPOLISACCARIDE ,03 LA CONCANAVALINA ! #ON! E IL POKEWEED 07- ,E COLTURE VANNO ALLESTITE IN CAMERA STERILE SOTTO UNA CAPPA A mUSSO LAMINARE PER GARANTIRE LA STERILITË E POSTE IN TERMOSTATO A # IN TERRENI DI COLTURA CON TENENTI ELEMENTI NUTRITIVI FATTORI DI CRESCITA E SISTEMI TAMPONE 3I UTILIZZANO CONTENITORI STERILI CHE GARANTISCANO UNAMPIA SUPERlCIE DI SCAMBIO GASSOSO ,A CRESCITA DELLE CELLULE IN COLTURA PUÛ AVVENIRE IN SOSPENSIONE NEL LIQUIDO DI COLTURA LINFOCITI E CELLULE MIDOLLARI O IN MONOSTRATO CELLULE DERIVATE DA TESSUTI SOLIDI ) TESSUTI SOLIDI NECESSITANO DI TRATTAMENTI PRELIMINARI MECCANICI O ENZIMATICI ATTI A LIBERARE LE CELLULE DALLO STROMA E DI INCUBATORI IN ATMOSFERA AL DI #/ .EL CORSO DELLA COLTURA I TERRENI VANNO SOSTITUITI OGNI GIORNI EVENTUALMENTE VENGONO ALLESTITE SUBCULTURE STACCANDO LE CELLULE DALLA SUPERlCIE DEL CONTENITORE CUI SONO ADESE MEDIANTE USO DELLENZIMA PROTEOLITICO TRIPSINA TRIPSINIZZAZIONE E SUDDIVIDENDOLE IN NUOVI CONTENITORI 1UALUNQUE SIA IL TESSUTO DESTINATO ALLANALISI AL TERMINE DELLA COLTURA SI PROCEDE ALLA RACCOLTA DELLE CELLULE PER LANALISI CITOGENETICA UTILIZZANDO UNA SOLUZIONE DI COLCHICINA CHE INIBISCE LA FORMAZIONE DELLE lBRE DEL FUSO MITOTICO E PERTANTO CONSENTE DI BLOCCARE LE CELLULE IN DIVISIONE ALLO STADIO DI METAFASE IN CUI I CRO MOSOMI PRESENTANO IL GRADO DI CONDENSAZIONE OTTIMALE PER LO STUDIO ,USO DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SOLUZIONE IPOTONICA +#L - CONSENTE IL RIGONlAMENTO DELLE CELLULE E LA CONSEGUENTE DISPERSIONE CONTROLLATA DEI CROMOSOMICI METAFASICI CHE NE MIGLIO RA LA VISIBILITË )L SUCCESSIVO TRATTAMENTO CON lSSATIVO METANOLOACIDO ACETICO GLACIALE BLOCCA I PROCESSI DEGENERATIVI E RIMUOVE DETRITI DAL PREPARATO ED ALCUNE PROTEINE DAI CROMOSOMI MIGLIORANDONE LE POSSIBILITË DI BANDEGGIO #ON LA SOSPENSIONE CELLULARE COSÖ OTTENUTA SI PREPARANO VETRINI CHE POSSONO ESSERE ESAMINATI AL MICROSCOPIO IN CONTRASTO DI FASE PER VALUTARE LA QUALITË DEL PREPARA TO E POI SOTTOPOSTI A METODI DI BANDEGGIO E IDONEE COLORAZIONI CHE RENDERANNO POSSIBILE LO STUDIO DEL CARIOTIPO )) -ETODI DI IDENTIlCAZIONE DEI CROMOSOMI ! 4ECNICHE DI BANDEGGIO 6ARIE TECNICHE DI BANDEGGIO SONO STATE INTRODOTTE A PARTIRE DAL CONSENTENDO IL RICONOSCIMENTO NON SOLO DEI SINGOLI CROMO SOMI ALTRIMENTI POSSIBILE CON CERTEZZA SOLO PER I CROMOSOMI E MA ANCHE DI LORO ANOMALIE STRUTTURALI NEI LIMITI DI RISOLUZIONE DEL MICROSCOPIO OTTICO 3I TRATTA DI TECNICHE CHE USANDO AGENTI lSICI EO CHIMICI PRODUCONO LUNGO CIASCUN CROMOSOMA UNA SERIE DI BANDE TRASVERSALI DISTINGUIBILI PER COLORAZIONE E DIMENSIONI SECONDO UN MODELLO RIPRODUCIBILE E COSTANTE IN ANALOGIA AL CODICE A BARRE AD USO DEI LETTORI OTTICI DI CUI ABBIAMO ESPERIENZA NELLA VITA DI TUTTI I GIORNI )L PATTERN DI BANDE RISPECCHIA LORGANIZZAZIONE DEL $.! IN CUI SI SUSSEGUONO ZONE RICCHE IN COPPIE #' CITOSINA GUANINA E ZONE IN CUI LE COPPIE !4 ADENINA TIMINA SONO PIá FREQUENTI BANDE STRUTTURALI SEGMENTI A REPLICAZIONE PRECOCE E SEGMENTI A REPLICAZIONE TARDIVA BANDE DI REPLICAZIONE "ANDE 1 OTTENUTE MEDIANTE COLORAZIONE CON 1UINACRINA mUORESCENTE E BANDE ' OTTENIBILI MEDIANTE TRATTAMENTO DEI CROMOSOMI CON UN ENZIMA PROTEOLITICO LA TRIPSINA CHE DIGERISCE LE PROTEINE ISTONICHE E SUCCESSIVA COLORAZIONE CON 'IEMSA PRESENTANO UN PATTERN SOVRAPPONIBILE &IG A !LTRI METODI DI BANDEGGIO PRODUCONO UN PATTERN DI BANDE CHE Ò LOPPOSTO 2EVERSE E VENGONO PERTANTO DENOMINATE BANDE 2 ,E BANDE 1 E ' CORRI SPONDONO A ZONE ETEROCROMATICHE E RICCHE IN SEQUENZE !4 MENTRE LE BANDE 2 CORRISPONDONO A ZONE ATTIVE DAL PUNTO DI VISTA TRASCRIZIONALE E A REPLICA ZIONE PRECOCE ,E BANDE 2 HANNO IL VANTAGGIO NELLE INDAGINI DI ROUTINE DI EVIDENZIARE LE ESTREMITË DEI CROMOSOMI POSSONO ESSERE OTTENUTE MEDIANTE DENATURAZIONE AL CALORE BANDEGGIO 2(' OPPURE MEDIANTE INCORPORAZIONE DI "RD5 BROMO DEOSSIURIDINA NEL $.! BANDEGGIO 2"! ,A "RD5 INFATTI Ò UN ANALOGO DELLA TIMINA PERTANTO COMPETE CON QUESTA BASE AZOTATA DURANTE LA REPLICAZIONE DEL $.! 1UESTI BANDEGGI PRENDONO IL NOME DI BANDEGGI hAD ALTA RISOLUZIONEv SE APPLICATI A CROMOSOMI PIá DESPIRALIZZATI PROMETAFASICI NEI QUALI Ò POSSIBILE INDIVIDUARE UN MAGGIOR NUMERO DI BANDE #ROMOSOMI PROMETAFASICI SONO PRESENTI IN NORMALI COLTURE IN NUMERO TROPPO SCARSO PER CONSENTIRNE LO STU DIO PERTANTO SONO STATE MESSE A PUNTO TECNICHE DI COLTURA CELLULARE VOLTE AD OTTENERE BANDEGGI AD ALTA RISOLUZIONE MEDIANTE SINCRONIZZAZIONE DEL CICLO CELLULARE /LTRE A QUESTI BANDEGGI CHE CONSENTONO LIDENTIlCAZIONE CONTEMPORANEA DI OGNI CROMOSOMA O PARTI DI ESSI ESISTONO TECNICHE PARTICOLARI VOLTE AD EVIDEN ZIARE PARTICOLARI TRATTI COMUNI AD ALCUNI CROMOSOMI MA CHE NON CONSENTONO LA COMPOSIZIONE DELLINTERO CARIOTIPO QUALI A IL BANDEGGIO # USATO PER LE ZONE ETEROCROMATICHE COSTITUITE DA SEQUENZE RIPETUTE DI $.! IN PARTICOLARE
&,72*(1(7,&$
"
!
$
#
&IG 4RASLOCAZIONE IN ,-# ! METAFASE IN BANDEGGIO '4' " STESSA METAFASE IN 3+9 # CARIOTIPO IN 3+9 !3) n )SRAELE $ DIAGRAMMA DELLA TRASLOCAZIONE
LETEROCROMATINA PERICENTROMERICA DEI CROMOSOMI E NONCHÏ LA ZONA ETEROCROMATICA SUL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA 9 QUESTE AREE POSSONO PRESENTARE LUNGHEZZA VARIABILE NEL CARIOTIPO NORMALE E PRENDONO PERTANTO IL NOME DI hVARIANTI NORMALIv O hVARIANTI ETEROCROMATICHE B IL BANDEGGIO ./2 VOLTO AD EVIDENZIARE PARTICOLARI STRUTTURE I SATELLITI COMUNI AI CRO MOSOMI DEI GRUPPI $ E ' C IL BANDEGGIO 4 USATO PER EVIDENZIARE LE ZONE TERMINALI DEI CROMOSOMI TELOMERI D IL BANDEGGIO $! $!0) VOLTO AD EVIDENZIARE IN PARTICOLARE IL CROMOSOMA )NOLTRE VA MENZIONATO IL BANDEGGIO 3#% 3ISTER #HROMATIDE %XCHANGES VOLTO AD EVIDENZIARE LA FREQUENZA DI SCAMBI CROMATIDICI SI OTTIENE MEDIANTE INCORPORAZIONE CONTROLLATA DI "RD5 CHE CAUSA UNA DIFFERENTE COLORAZIONE DEI DUE CROMATIDI FRATELLI E CONSENTE QUINDI DI RICONOSCERE E CONTARE GLI EVENTUALI SCAMBI " 4ECNICHE DI CITOGENETICA MOLECOLARE ) LIMITI DI RISOLUZIONE DEL MICROSCOPIO OTTICO POSSONO OGGI ESSERE SUPERATI UTILIZZANDO TECNICHE DI GENETICA MOLE COLARE GRAZIE ALLA CAPACITË DI SEQUENZE NUCLEOTIDICHE DI LEGARSI A SEQUENZE COMPLEMENTARI IBRIDAZIONE )N DIAGNOSTICA ONCOLOGICA LE TECNICHE DI CITOGENETICA MOLECOLARE HANNO APPLICAZIONI NELLANALISI DI TUMORI SOLIDI E DI NEOPLASIE EMATOLOGICHE PER LA DElNIZIONE DI RIARRANGIAMENTI COMPLESSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
O CRIPTICI PER LA DETERMINAZIONE DELLORIGINE DI CROMOSOMI MARKER E NEL FOLLOW UP DEL TRAPIANTO DI MIDOLLO CONSENTENDO ALTRESÖ CARATTERIZZAZIONI DI AMPLIlCAZIONI GENICHE DI PERDITE GENICHE E DI NUOVI GENI DI FUSIONE )N GENERE VA PRIMA VALUTATO IL CARIOTIPO STANDARD DEL CAMPIONE E POI SCELTA LA METODICA DA APPLICARE PER LA SOLUZIONE DELLO SPECIlCO PROBLEMA &)3( &LUORESCENT IN 3ITU (YBRIDIZATION )N PREPARATI lSSATI SU VETRINO IBRIDAZIONE IN SITU SIA SU CROMOSOMI METAFASICI CHE SULLA CROMATINA DISPERSA IN INTERFASE Ò POSSIBILE LOCALIZZARE SPECIlCHE SEQUENZE DI $.! O VERIlCARNE LASSENZA CONSENTENDO ALTRESÖ DI DISTINGUERE IN BASE AL CON TENUTO NUCLEOTIDICO SPECIlCO QUEI SEGMENTI CROMOSOMICI CHE PRESENTINO UN PATTERN DI BANDEGGIO MOLTO SIMILE ,A POSSIBILITË DI UTILIZZARE LA TECNICA SU NUCLEI IN INTERFASE NE AMPLIA IL CAMPO DI APPLICAZIONE RENDENDO POS SIBILI ANALISI MIRATE ANCHE IN CASI IN CUI NON SIANO DISPONIBILI METAFASI DI IDONEA QUALITË E QUANTITË E PERlNO SU SEZIONI DI TESSUTI GIË lSSATI 1UINDI LA &)3( Ò UTILE PER INTEGRARE LE METODICHE STANDARD O PER UNA VALUTAZIONE RAPIDA NEI NUCLEI IN INTERFASE #ONSENTE DI DISCERNERE TRA ARTEFATTI COLTURALI ED ABERRAZIONI REALMENTE PRESENTI Ò MOLTO UTILE PER LA VALUTAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA !FlNCHÏ SI POSSA EVIDENZIARE LAVVENUTA IBRIDAZIONE LA SEQUENZA NU CLEOTIDICA USATA COME SONDA PROBE Ò MARCATA CON mUOROCROMI QUALE LA mUORESCEINA O CON APTENI COME LA BIOTINA E LA DIGOSSIGENINA EVIDENZIABILI MEDIANTE SUCCESSIVO LEGAME CON MOLECOLE mUORESCENTI )L $.! BERSAGLIO E LA SONDA OPPORTUNAMENTE SELEZIONATA SONO DENATURATI AD ALTA TEMPERATURA IN MODO DA SEPARARE I DUE lLAMENTI DELLA DOPPIA ELICA DEL $.! E CONSENTIRE IL RICONOSCIMENTO DELLE SEQUENZE COMPLEMENTARI TRA SONDA E SEQUENZA BERSAGLIO )L PRETRATTAMENTO DEL VETRINO CON 2.!ASI E PEPSINA O PROTEINASI + PERMETTE DI ELIMINARE 2.! E PROTEINE 3I APPLICA LA SONDA SUL VETRINO SI ALLONTANA LECCESSO DI SONDA NON LEGATA E SI STABI LIZZANO GLI IBRIDI NEOFORMATI 0ER EVIDENZIARE SEQUENZE BREVI IL SEGNALE AL SITO DI IBRIDAZIONE PUÛ ESSERE AMPLIlCATO -OLTE SONDE SONO ATTUALMENTE DISPONIBILI IN COMMERCIO PER ESEGUIRE LA &)3( SU CELLULE TUMORALI SONDE PER LE REGIONI CENTROMERICHE SONDE ALFOI DI PER LE REGIONI TELOMERICHE PER UN INTERO CROMOSOMA SONDE MOLECOLARI PAINTING PER IL SOLO BRACCIO CORTO O LUNGO SONDE LOCUS SPECIlCHE E SONDE PER SINGOLI GENI NOTI ,E SONDE POSSONO ESSERE CLONATE IN VETTORI COME I COSMIDI CROMOSOMI ARTIlCIALI DERIVATI DA 0 0!# BATTERICI "!# O DI LIEVITO 9!# DIVERSI A SECONDA DELLE DIMENSIONI DELLA SEQUENZA DI $.! DA CLONARE -ULTICOLOR &)3( A COLORI E 3+9 3PECTRAL +ARYOTYPING 4ECNICHE DI CARIOTIPIZZAZIONE BASATE SULLA CONTEMPORANEA COLORAZIONE DIFFERENZIALE DI CIASCUNA COPPIA DI CROMOSOMI OMOLOGHI E DEI CROMOSOMI SESSUALI CON PSEUDO COLORI GENERATI DAL COMPUTER &IG B C #ONSENTONO CON UN UNICO TEST DI RISOLVERE LA MAGGIOR PARTE DEI PROBLEMI DI CITOGENETICA COME LIDENTIlCAZIONE DI RIARRANGIAMENTI COMPLESSI O CRIPTICI E DI CROMOSOMI MARCATORI "ASANDOSI SU TECNICHE DI PAINTING NON CONSENTONO PERÛ DI EVI DENZIARE TALUNE ANOMALIE STRUTTURALI DELEZIONI DUPLICAZIONI INVERSIONI )L LORO IMPIEGO Ò RITENUTO IL PIá ADATTO PER LA CITOGENETICA DEI TUMORI SOLIDI -ICRO &)3( ,A MICRO &)3( O &)3( DOPO MICRODISSEZIONE DEI CRO MOSOMI Ò UN TIPO DI &)3( AD IBRIDAZIONE INVERSA IN CUI CIOÒ IL $.! DA
&,72*(1(7,&$
STUDIARE Ò USATO COME SONDA ,A MICRODISSEZIONE DI UN CROMOSOMA O DI UN SEGMENTO CROMOSOMICO DAL PREPARATO CITOGENETICO IN ESAME MEDIANTE MICROMANIPOLATORE CONSENTE DI AMPLIlCARE E MARCARE IL $.! PRELEVATO ED USARLO COME SONDA SU UN PREPARATO NORMALE 3E IL $.! DERIVA DA UNA REGIONE SCONOSCIUTA (32 DOUBLE MINUTES MARKER LEGANDOSI COME SONDA ALLA REGIONE COMPLEMENTARE DEL PREPARATO NORMALE RIVELERË LA PROPRIA IDENTITË 02).3 0RIMED IN SITU LABELLING 4ECNICA IN CUI LE SEQUENZE CROMOSOMI CHE IN STUDIO SONO AMPLIlCATE MEDIANTE 0#2 SU UN VETRINO OTTENENDONE POI LA VISUALIZZAZIONE AL MICROSCOPIO CON LINCORPORAZIONE DI NUCLEOTIDI MARCATI CON mUOROCROMI #ON LA 02).3 Ò POSSIBILE AD ESEMPIO DISTINGUERE LE SEQUENZE D SATELLITI DEI CROMOSOMI E PER LA SPECIlCITË DEL PRIMER USATO NELLA REAZIONE DI 0#2 MENTRE UNA &)3( STANDARD NON DISTINGUE QUESTE DUE REGIONI &)#4)/. &LUORESCENCE )MMUNOPHENOTYPING AND INTERPHASE #YTOGE NETICS AS A 4OOL FOR )NVESTIGATION /F .EOPLASMS 4ECNICA CHE APPLICA IMMUNOFENOTIPIZZAZIONE IDENTIlCAZIONE DI CELLULE CON LIMPIEGO DI AN TICORPI DIRETTI CONTRO MARCATORI DI SUPERlCIE E &)3( SU UNA STESSA CELLULA SU SEZIONI DI TESSUTO INCLUSE IN PARAFlNA O CONGELATE Ò PARTICOLARMENTE UTILE IN PATOLOGIE QUALE IL LINFOMA DI (ODGKIN IN CUI LE CELLULE NEOPLA STICHE CELLULE DI 2EED 3TERNBERG SONO RARE )N QUESTO MODO Ò POSSIBILE ASSEGNARE UNA ANOMALIA CROMOSOMICA AD UNA SPECIlCA LINEA CELLULARE 2X &)3( #ROSS 3PECIES #OLOR "ANDING µ UNAPPLICAZIONE DELLA &)3( PER LA CARATTERIZZAZIONE DI RIARRANGIAMENTI COMPLESSI CON UN UNICO TEST DI IBRIDAZIONE 0ERMETTE DI OTTENERE UN PATTERN DI BANDEGGIO COLORATO DEI CROMOSOMI UMANI IN METAFASE MEDIANTE LUSO DI SONDE OTTENUTE DAI CROMOSOMI DI GIBBONE )NFATTI IL GENOMA DEL GIBBONE Ò MOLTO SIMILE A QUELLO DELLUOMO MA Ò DISTRIBUITO DIVERSAMENTE NEI CROMOSOMI PERCHÏ NELLEVOLUZIONE TRA LE DUE SPECIE SONO AVVENUTI NUMEROSI RIARRANGIAMENTI AD ESEMPIO IL CROMOSOMA DEL GIBBONE IBRIDIZZA REGIONI DI CINQUE DIVERSI CROMOSOMI UMANI 0ERTANTO USANDO COME SONDA I CROMOSOMI DEL GIBBONE COLORATI CIASCUNO IN MODO DIVERSO SI OTTIENE CON UNA SINGOLA IBRIDAZIONE IL BANDEGGIO MULTICOLORE DI TUTTI I CROMOSOMI UMANI SECONDO UN PATTERN CARATTERISTICO #'( #OMPARATIVE 'ENOMIC (YBRIDIZATION !NCHE QUESTA TECNICA USA LIBRIDAZIONE INVERSA E SI USA PREVALENTEMENTE PER LANALISI DI TESSUTI TUMORALI )L $.! DEL TESSUTO IN STUDIO VIENE MARCATO CON UN mUOROCROMO ED UNA UGUALE QUANTITË DI $.! NORMALE DELLO STESSO SESSO VIENE MARCATO CON UN mUOROCROMO DI DIVERSO COLORE ,E DUE SONDE VENGONO IBRIDIZZATE CONTEMPORANEAMENTE SU UN PREPARATO NORMALE DELLO STESSO SESSO 3E IL $.! TUMORALE HA UN CARIOTIPO NORMALE LA mUORESCENZA EMESSA DALLE DUE SONDE Ò DELLA STESSA INTENSITË ED I DUE COLORI SI COMBINERANNO A FORMARE UN COLORE INTERMEDIO O IL COMPUTER CHE RILEVA IL RAPPORTO RECI PROCO LI ANNULLERË 3E INVECE IL TESSUTO NEOPLASTICO CONTIENE UN ECCESSO O UN DIFETTO DI MATERIALE CROMOSOMICO PREVARRË UNO DEI DUE COLORI NELLO SPECIlCO SEGMENTO CROMOSOMICO )L RAPPORTO DELLINTENSITË DI CIASCUN mUOROCROMO VIENE PERTANTO MISURATO LUNGO CIASCUN CROMOSOMA CON OPPORTUNI SISTEMI DI ANALISI DI IMMAGINE &IG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!
"
&IG #'( .IKON )NSTR ! METAFASE " COPPIE DI CROMOSOMI DA CINQUE DIVERSE METAFASI # RELATIVO PROlLO
# %SSENDO UN METODO QUANTITATIVO NON EVIDENZIA TRASLOCAZIONI BILANCIATE ED INVERSIONI # 3TRATEGIE DI ANALISI IN CITOGENETICA ONCOLOGICA ,ANALISI CITOGENETICA IN ONCOLOGIA VA IMPOSTATA E CONDOTTA IN FUNZIONE DEI TESSUTI DISPONIBILI E TENENDO IN ATTENTA CONSIDERAZIONE LA DIAGNOSI PRESUNTA O ACCERTATA ,ANALISI VA SVOLTA SE POSSIBILE SU ALMENO MITOSI DI DIVERSA QUALITË IN QUANTO MITOSI DI CLONI NEOPLASTICI CHE PRESENTANO ABERRAZIONI CROMOSOMICHE MOSTRANO TALVOLTA UNA QUALITË MORFOLOGICA SCADENTE A DIFFERENZA DI QUELLE A CARIOTIPO NORMALE 3I DElNISCE LESISTENZA DI UN CLONE SE SONO PRESENTI ALMENO DUE CELLULE CON LA STESSA ABERRAZIONE STRUTTURALE O LA STESSA ANEUPLOIDIA SE IN ECCESSO TRISOMIE POLISOMIE OCCORRE INVECE REPERTARE ALMENO TRE CELLULE PER POTER DElNIRE UN CLONE ANEUPLOIDE IN DIFETTO MONOSOMIE µ OPPORTUNO SEGNALARE ANCHE ANOMALIE NON DElNIBILI COME CLONALI PERCHÏ NON RISPONDENTI AI REQUISITI ENUNCIATI SE DI PROBABILE SIGNIlCATO DIAGNOSTICO O PROGNOSTICO O COMUNQUE TENERNE CONTO IN SUCCESSIVE ANALISI )NFATTI SPESSO IL DECORSO DI UNA NEOPLASIA SI ACCOMPAGNA A MODIlCHE DEL CARIOTIPO PRE SENTANDO LEVOLUZIONE DI CLONI DERIVATI IN SUCCESSIONE OPPURE INDIPENDENTI CARATTERIZZATI DA ANOMALIE CROMOSOMICHE DIVERSE .EOPLASIE EMATOLOGICHE 0REPARATI DIRETTI DA MIDOLLO OSSEO E COLTURE A E ORE VANNO ALLESTITI IN TUTTE LE NEOPLASIE EMATOLOGICHE AD ESSI SI AGGIUNGONO PER TALUNE PATOLOGIE COLTURE DI SANGUE PERIFERICO DA STIMOLARE
&,72*(1(7,&$
CON SPECIlCI MITOGENI SOLO IN CASI PARTICOLARI ,ADDOVE SI RISCONTRINO ANO MALIE POSSIBILMENTE COSTITUZIONALI VA STUDIATO IL CARIOTIPO COSTITUZIONALE SU LINFOCITI DA SANGUE PERIFERICO STIMOLATI CON MITOGENO 4UMORI SOLIDI ,ANALISI VA CONDOTTA SUL MAGGIOR NUMERO POSSIBILE DI METAFASI PROVENIENTI DAL TESSUTO CANCEROSO E NON DAL TESSUTO SANO CIR COSTANTE DA QUESTULTIMO POSSONO ESSERE ALLESTITE COLTURE DI CONTROLLO µ INDISPENSABILE POTER DISPORRE DELLANALISI ISTOLOGICA E UTILE DISPORRE DI CARATTERIZZAZIONI IMMUNOISTOCHIMICHE DEL TESSUTO CRESCIUTO IN COLTURA ,E ABERRAZIONI RISCONTRATE VANNO CONSIDERATE CLONALI SE PRESENTI IN DUE DIVERSE COLTURE PRIMARIE SE SI TRATTA DI COLTURE IN SOSPENSIONE O IN DUE DIVERSE COLONIE SE SI TRATTA DI COLTURE hIN SITUv 6A SEMPRE STUDIATO IN PARALLELO IL CARIOTIPO COSTITUZIONALE SU LINFOCITI DA SANGUE PERIFERICO )L CARIOTIPO UMANO ) 3TRUTTURA E FUNZIONE DEI CROMOSOMI ! ,A MITOSI )L CICLO VITALE DI UNA CELLULA CONSTA DELLALTERNANZA TRA INTERFASE E DIVISIONE CELLULARE MITOSI µ UN PROCESSO LA CUI DURATA DIPENDE DAL TIPO CELLULARE E DALLE ESIGENZE DELLORGANISMO CUI LA CELLULA STESSA APPARTIENE ,INTERFASE HA LO SCOPO DI PREPARARE LA CELLULA ALLA MITOSI Ò NECESSARIA QUIN DI LA DUPLICAZIONE DI TUTTI I COMPONENTI CELLULARI E LA SINTESI DELLE STRUTTURE NECESSARIE ALLA REALIZZAZIONE DELLA MITOSI ,INTERFASE INIZIA CON LA FASE ' IN CUI SI REALIZZANO UNATTIVA SINTESI PROTEICA E LA FORMAZIONE DEGLI ORGANULI CITOPLASMATICI 3EGUE LA FASE 3 IN CUI AVVIENE LA SINTESI PER DUPLICAZIONE DEL $.! PERTANTO IL CORREDO CROMOSOMICO SI RADDOPPIA E CIASCUN CROMOSOMA RISULTA COSTITUITO DA DUE CROMATIDI IDENTICI 3EGUE LA FASE ' IN CUI VENGONO SINTETIZZATE TUTTE LE STRUTTURE NECESSARIE ALLA MITOSI )NTERFASE E MITOSI SONO SEPARATE DA UN PERIODO DI QUIESCENZA DELLA CELLULA LA FASE ' ,A MITOSI Ò UN PROCESSO CONTINUO IN CUI CONVENZIONALMENTE SI IDENTIlCANO DELLE FASI SUCCESSIVE ,A PRIMA FASE PROFASE SI RIVELA COL PRIMO APPARIRE DEI CROMOSOMI COME lLAMENTI DISTINGUIBILI A SEGUITO DI UNA INIZIALE CONDENSA ZIONE DELLA CROMATINA CHE PROSEGUE DURANTE TUTTA LA PROFASE #ONTEMPORA NEAMENTE I MICROTUBULI DEL CITOSCHELETRO SI DISAGGREGANO PER RIAGGREGARSI A FORMARE IL FUSO MITOTICO UNA STRUTTURA lBRILLARE CHE STABILISCE UNA POLARITË NELLA CELLULA E PERMETTERË SUCCESSIVAMENTE AI CROMATIDI FRATELLI LA MIGRAZIO NE VERSO DUE POLI OPPOSTI DELLA CELLULA INDIVIDUATI DAI CENTRIOLI )L NUCLEOLO SCOMPARE E CON LA DISSOLUZIONE DELLA MEMBRANA NUCLEARE SI RITIENE CONCLUSA LA PROFASE !TTRAVERSO LA PROMETAFASE SI GIUNGE NELLA METAFASE ALLA SPIRA LIZZAZIONE MASSIMA DEI CROMOSOMI E ALLA LORO MIGLIORE EVIDENZIAZIONE QUALI ELEMENTI SEPARATI LUNO DALLALTRO ANCORA COSTITUITI DA DUE CROMATIDI hFRATELLIv CONGIUNTI IN UN PUNTO IL CENTROMERO MENTRE LA MEMBRANA NUCLEARE SI DISSOL VE I CROMOSOMI SI DISPONGONO A METË STRADA TRA I DUE POLI DELLA CELLULA E SI CONNETTONO CON LE lBRE DEL FUSO 1UESTO FENOMENO IDENTIlCA LA METAFASE ,ANAFASE INIZIA CON LA DIVISIONE DEI CENTROMERI E LA MIGRAZIONE DEI CROMATIDI DI CIASCUN CROMOSOMA VERSO I DUE POLI OPPOSTI DELLA CELLULA 1UANDO HANNO RAGGIUNTO I POLI I CROMATIDI SONO ORMAI I CROMOSOMI DELLE FUTURE CELLULE l GLIE ,E lBRE DEL FUSO SVANISCONO E SI PASSA QUINDI ALLA TELOFASE ) CROMOSOMI COMINCIANO A DESPIRALIZZARSI INTORNO A CIASCUNO DEI GRUPPI DI CROMOSOMI SI RIFORMA LA MEMBRANA NUCLEARE E DIVENTANO NUOVAMENTE VISIBILI I NUCLEOLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ENTRE Ò ANCORA IN CORSO LA TELOFASE COMINCIA LA DIVISIONE DEL CITOPLASMA CITODIERESI PER INVAGINAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA lNO ALLA COMPLETA SEPARAZIONE DELLE DUE CELLULE lGLIE " ) CROMOSOMI MITOTICI ) CROMOSOMI SONO COSTITUITI DA CROMATINA $.! E PROTEINE E SONO RESPONSABILI DELLA TRASMISSIONE DELLA MAGGIOR PARTE DEI CARATTERI EREDITARI ,A CROMATINA SI PRESENTA IN DUE FORME MORFOLOGICAMENTE E FUNZIONALMENTE DISTINTE LEUCROMATINA PIá DISPERSA E COSTITUITA DA GENI CHE A SECONDA DEL TIPO CELLULARE E DEL MOMENTO POSSONO ESSERE ESPRESSI O MENO LETEROCROMATINA PIá COMPATTA ED INATTIVA DAL PUNTO DI VISTA TRASCRI ZIONALE 1UANDO I CROMOSOMI RISULTANO VISIBILI AL MICROSCOPIO OTTICO IL GENOMA Ò IN UNA FASE PRESSOCHÏ INATTIVA E I CROMOSOMI SONO CONDENSATI PRONTI PER IL COMPLETAMENTO DELLA DIVISIONE CELLULARE .ELLINTERFASE INVECE IL CROMOSOMA Ò ATTIVO ED HA UNA STRUTTURA LASSA DAI CONTORNI NON BEN DElNITI ,A STRUTTURA DINAMICA DEI CROMOSOMI Ò FUNZIONALE AL LORO COMPITO CHE Ò DUPLICE )NNANZITUTTO PORTANDO LINFORMAZIONE GENETICA CHE DIRIGE TUTTE LE FUNZIONI DELLA CELLULA E QUINDI DELLINTERO ORGANISMO DEVONO RENDERE DISPONIBILE QUESTO MESSAGGIO ALLA TRASCRIZIONE IN 2.! E ALLA TRADUZIONE IN PROTEINE )NOLTRE I CROMOSOMI SONO RESPONSABILI DELLA TRASMISSIONE FEDELE DELLINFORMAZIONE GENETICA ALLE CELLULE lGLIE ED ALLA PROGENIE DELLINDIVIDUO TEORIA CROMOSOMICA DELLEREDITARIETË ) CROMOSOMI SONO QUINDI DEPOSITARI E VETTORI DEL MATERIALE GENETICO SONO ALTRESÖ IL LUOGO DELLA SUA ESPRESSIONE PRIMARIA 3EBBENE POSSANO PRESENTARE FORME MOLTO DIVERSE NELLAMBITO DELLA STESSA SPECIE E FRA SPECIE DIVERSE I CROMOSOMI MANTENGONO UNUNITË DI ORGANIZZAZIONE E FUNZIONE COMUNE A TUTTI GLI ORGANISMI PLURICELLULARI SIA ANIMALI CHE VEGETALI EUCARIOTI # 3TRUTTURA DEL CROMOSOMA ,A DOPPIA ELICA DI $.! HA UNO SPESSORE DI NM ED Ò SOGGETTA A DIVERSI LIVELLI DI AVVOLGIMENTO &IG )L PRIMO LIVELLO Ò IL NUCLEOSOMA COSTITUITO DA UN COMPLESSO PROTEICO CENTRALE DI OTTO ISTONI PICCOLE PROTEINE BASICHE DI AA ATTORNO AI QUALI SI AVVOLGONO NUCLEOTIDI DI $.! COMPIENDO GIRI /GNI NUCLEOSOMA Ò COSTITUITO DA DUE MOLECOLE DI CIASCUNO DEGLI ISTONI (! (" ( E ( ) NUCLEOSOMI ADIACENTI SONO CONNESSI DA UN PICCOLO TRATTO DI $.! SPAZIATORE CHE AL MI CROSCOPIO ELETTRONICO CONFERISCE ALLA STRUTTURA UN ASPETTO A hlLO DI PERLEv CON UN DIAMETRO DI NM 1UESTO hlLO DI PERLEv SI AVVOLGE A FORMARE UN lBRA CROMATINICA CHE HA UN DIAMETRO DI NM )L CROMOSOMA INTERFASICO Ò COSTITUITO DA QUESTE lBRE CROMATINICHE ORGANIZZATE IN ANSE NM NM
NM NM NM
$OPPIA ELICA
.UCLEOSOMI
&IBRA DI CROMATINA
&IG 6ARI LIVELLI STRUTTURALI DEL CROMOSOMA EUCARIOTICO
!NSE DI CROMATINA E IMPALCATURE
#ROMOSOMA MITOTICO
&,72*(1(7,&$
,E ANSE DELLA lBRA CROMATINICA COSTITUITE DA KB DI $.! PER ANSA SONO ATTACCATE A UNIMPALCATURA CENTRALE DI PROTEINE ACIDE FRA CUI LA TOPOISOMERASI )) ENZIMA CHE PERMETTE LO SROTOLAMENTO DEI DUE lLAMENTI DI CIASCUNA DOPPIA ELICA DI $.! ,A CONlGURAZIONE RICORDA UNA PANNOCCHIA DI MAIS IN CUI I GRANI SONO COSTITUITI DALLE ANSE ,A TOPOISOMERASI )) E LE ALTRE PROTEINE DELLA CROMATINA SI LEGANO A TRATTI DEL $.! PARTICOLARMENTE RICCHI IN !4 PERTANTO ATTRAVERSO QUESTE REGIONI DI ATTACCO ALLIMPALCATURA 3!2 SCAFFOLD ATTACHMENT REGIONS LE ANSE VENGONO MANTENUTE INSIEME ,IMPALCATURA E LE ANSE VENGONO ULTERIORMENTE COMPATTATE A DETERMINARE LA STRUTTURA DEL CRO MOSOMA METAFASICO )L PIá GRANDE CROMOSOMA UMANO HA CIRCA QUATTROMILA ANSE SU CIASCUN CROMATIDIO 1UESTO TIPO DI STRUTTURA CONSENTE CHE LORDINE LINEARE DEI COSTITUENTI DI CIA SCUN CROMOSOMA SIA BEN CONSERVATO SIA NELLO STATO DISPERSO CHE IN QUELLO CONDENSATO IN CUI LA GIGANTESCA MOLECOLA DI $.! Ò RIDOTTA NEL VOLUME DI CROMOSOMI DI LUNGHEZZA MIGLIAIA DI VOLTE INFERIORE /LTRE IL $.! COSTITUENTE PRIMARIO E FONDAMENTALE E LE PROTEINE ISTONICHE IL CUI RUOLO Ò ARCHITETTONICO E PLASTICO ALTRE MOLECOLE CONTRIBUISCONO A STRUTTU RARE I CROMOSOMI IN MODO TRANSITORIO E REVERSIBILE QUALI I TRASCRITTI DI 2.! DURANTE LA LORO GENESI E LE VARIE PROTEINE AVENTI RUOLO NELLA REPLICAZIONE NELLA TRASCRIZIONE E ANCORA NEI PROCESSI DI CONDENSAZIONE E DECONDENSAZIONE DELLA CROMATINA ) CROMOSOMI RISULTANO PERTANTO ESSERE ELEMENTI CELLULARI A CARATTERE DINAMICO ) CROMOSOMI EUCARIOTICI PRESENTANO TRE ELEMENTI ESSENZIALI DAL PUNTO DI VISTA FUNZIONALE LE ORIGINI DI REPLICAZIONE I TELOMERI E I CENTROMERI .ELLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE DIPLOIDI IL $.! SI REPLICA UNA SOLA VOLTA PER OGNI CICLO CELLULARE ,INIZIO DELLA REPLICAZIONE Ò CONTROLLATO DA SEQUENZE ORIGINI DI REPLICAZIONE LOCALIZZATE NELLE IMMEDIATE VICINANZE DEI PUNTI DA CUI PRENDE IL VIA LA SINTESI DEL $.! 3I TRATTA PROBABILMENTE DI SITI A CUI SI LEGANO PROTEINE ,A REPLICAZIONE INIZIA IN PIá SITI CONTEMPORANEAMENTE ) TELOMERI SONO STRUTTURE SPECIALIZZATE POSTE ALLESTREMITË DEI CROMOSOMI CONTENENTI SEQUENZE DI $.! RIPETITIVO 44!''' ,A FUNZIONE PRINCIPALE Ò IL MANTENIMENTO DELLINTEGRITË DEI CROMOSOMI INFATTI SE VIENE PERSO UN TELO MERO LESTREMITË DEL CROMOSOMA RISULTA INSTABILE E PROPENSA A RIARRANGIARSI ) TELOMERI INOLTRE HANNO LIMPORTANTE FUNZIONE DI ASSICURARE LA REPLICAZIONE COMPLETA DELLE ESTREMITË DEI CROMOSOMI )L CENTROMERO APPARE AL MICROSCOPIO OTTICO COME UNA COSTRIZIONE DEL CROMO SOMA CHE TIENE INSIEME I DUE CROMATIDI FRATELLI µ UNA STRUTTURA FONDAMENTALE PER LA SEGREGAZIONE DEI CROMOSOMI INFATTI I FRAMMENTI CROMOSOMICI PRIVI DI CENTROMERO ACENTRICI VENGONO PERSI DURANTE LA DIVISIONE CELLULARE PERCHÏ NON POSSONO AGGANCIARSI ALLE lBRE DEL FUSO !LLA PROFASE MITOTICA A LIVELLO DEL CENTROMERO SI FORMANO DUE CINETOCORI CENTRI DI ORGANIZZAZIONE DEI MICROTUBULI UNO PER CIASCUN CROMATIDIO CHE COLLEGANO OGNI CROMOSOMA AI DUE POLI DEL FUSO MITOTICO .EI MAMMIFERI I CENTROMERI SONO COSTITUITI DA ALCUNE CENTINAIA DI KB DI $.! RIPETITIVO CON SOLO ALCUNE ZONE CROMOSOMA SPECIlCHE )L CENTROMERO DIVIDE IL CROMOSOMA IN BRACCI PIá CORTI DENOMINATI hPv DAL FRANCESE PETIT DISPOSTI CONVENZIONALMENTE VERSO LALTO E BRACCI LUNGHI hQv ,A POSIZIONE DEL CENTROMERO IDENTIlCA TRE TIPI DI CROMOSOMI UMANI METACENTRICI IN CUI IL CENTROMERO SI TROVA QUASI A METË DELLA LUNGHEZZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL CROMOSOMA SUB METACENTRICI QUANDO SONO CHIARAMENTE DISTINGUIBILI BRACCI CORTI E LUNGHI ACROCENTRICI QUANDO IL CENTROMERO Ò SPOSTATO VERSO UNA ESTREMITË E I BRACCI CORTI SONO ESTREMAMENTE RIDOTTI &IG )) )L CARIOTIPO UMANO NORMALE ) CROMOSOMI UMANI SONO PRESENTI IN NUMERO DI NUMERO DIPLOIDE NELLE CELLULE SOMATICHE NUCLEATE E DI NUMERO APLOIDE NELLE CELLULE GERMINALI MATURE )L CORREDO DIPLOIDE Ò COSTITUITO DA COPPIE AUTOSOMI CHE VENGONO DESIGNATE CON LA NUMERAZIONE PROGRESSIVA DA A LA A COPPIA Ò COSTITUITA DAI CROMOSOMI SESSUALI INDICATI CON LE LETTERE 8 E 9 88 NELLA FEMMINA 89 NEL MASCHIO &IG ,E COPPIE DI AUTOSOMI VENGONO RAGGRUPPATE IN GRUPPI DESIGNATI CON LE LETTERE DELLALFABETO DA ! A ' .EL CARIOTIPO I CROMOSOMI VENGONO ORDINATI IN BASE AI DUE SEGUENTI CRITERI A LUNGHEZZA DEL CROMOSOMA CHE DECRESCE GRADUALMENTE DALLA COPPIA ALLA COP PIA ,E COPPIE DEL GRUPPO ' SEGUONO INVECE UN ORDINE CRESCENTE IN QUANTO I CROMOSOMI SONO PIá PICCOLI DEI PER UN INIZIALE ERRORE CHE SI Ò PREFERITO NON CORREGGERE B POSIZIONE DEL CENTROMERO IN QUANTO NELLAMBITO DI CIASCUN GRUPPO I CROMOSOMI METACENTRICI HANNO LA PRECEDENZA SEGUITI DAI SUBMETACEN
&IG 4IPOLOGIA DEI CROMOSOMI UMANI /GNI CROMOSOMA IN BANDEGGIO 2"! SULLA SINISTRA Ò AFlANCATO AL RISPETTIVO IDEOGRAMMA A DESTRA
&IG #ARIOTIPO MASCHILE NORMALE "ANDEGGIO 2"!
&,72*(1(7,&$
TRICI A LORO VOLTA SEGUITI DAGLI ACROCENTRICI , INDICE CENTROMERICO RAPPORTO TRA LUNGHEZZA DEL BRACCIO CORTO E LUNGHEZZA TOTALE DEL CROMOSOMA Ò QUINDI DECRESCENTE ALLINTERNO DI CIASCUN GRUPPO )L GRUPPO ! PERTANTO COMPRENDE I CROMOSOMI IL PIá GRANDE METACENTRICO IL PIá GRANDE SUBMETACENTRICO E METACENTRICO IL GRUPPO " COMPRENDE I CROMOSOMI E SUBMETACENTRICI IL GRUPPO # COMPRENDE I CROMOSOMI DA A SUBMETACENTRICI IL GRUPPO $ COMPRENDE GLI ACROCENTRICI DA A IL GRUPPO % COMPRENDE I CROMOSOMI DA A IL GRUPPO & COMPRENDE I CROMO SOMI E IL GRUPPO ' COMPRENDE GLI ACROCENTRICI E $EI CROMOSOMI SESSUALI IL CROMOSOMA 8 Ò SIMILE A UN CROMOSOMA IL CRO MOSOMA 9 Ò SIMILE A QUELLI DEL GRUPPO ' CONTIENE POCHI GENI ATTIVI E PRESENTA GRANDE VARIABILITË INTERINDIVIDUALE NELLA LUNGHEZZA DEI BRACCI LUNGHI POLIMORl SMO )L TRATTO DISTALE DEL BRACCIO LUNGO Ò COSTITUITO DA ETEROCROMATINA COSTITUTIVA GENETICAMENTE INATTIVA RICONOSCIBILE NEI NUCLEI IN INTERFASE h9 BODYv ,A PARTE DISTALE DEI BRACCI CORTI P TER OSPITA SEQUENZE GENICHE OMOLOGHE A SEQUENZE DEL CROMOSOMA 8 ,E TECNICHE DI BANDEGGIO CONSENTONO DI IDENTIlCARE CIASCUN CROMOSOMA IN MODO UNIVOCO IN BASE AD UNA SUCCESSIONE DI BANDE TRASVERSALI CHIARAMENTE DISTINGUI BILI LUNA DALLALTRA PER LA DIVERSA COLORAZIONE E PER LE DIMENSIONI SECONDO UNO STANDARD INTERNAZIONALE ) CROMOSOMI UMANI POSSONO PRESENTARE VARIAZIONI NELLA MORFOLOGIA VARIANTI ETE ROMORlCHE DOVUTE A VARIAZIONI QUANTITATIVE DELLETEROCROMATINA CENTROMERICA PERICENTROMERICA E DEI BRACCI CORTI DEI CROMOSOMI ACROCENTRICI CHE PRESENTANO STRUTTURE DISTALI n I SATELLITI n VARIABILI PER GRANDEZZA E NUMERO #ON BANDEGGI IN mUORESCENZA INOLTRE I CROMOSOMI POSSONO PRESENTARE VARIANTI DOVUTE A DIVERSA INTENSITË DI mUORESCENZA DI TALUNE BANDE ) SITI FRAGILI CHE SI EREDITANO COME CARATTERI MENDELIANI SEMPLICI SONO ZONE DEL CROMOSOMA CHE PRESENTANO ROTTURE NELLE COLTURE STANDARD O IN PARTICOLARI CONDIZIONI COLTURALI ))) !BERRAZIONI CROMOSOMICHE )L CARIOTIPO UMANO PUÛ PRESENTARE ANOMALIE DI VARIO TIPO ,E ANOMALIE PRESENTI NEL CARIOTIPO COSTITUZIONALE ANOMALIE COSTITUZIONALI POSSONO ESSERE ASSOCIATE A PATOLOGIE MA IN ALCUNI CASI SONO COMPATIBILI CON UN FENOTIPO NORMALE 0OSSONO ESSERE PRESENTI SOLO IN ALCUNI TESSUTI MOSAICISMO IN TAL CASO LANOMALIA Ò ORIGINATA NELLO ZIGOTE ,E ANOMALIE ACQUISITE A SEGUITO DI EVENTI MUTAGENI CHE COLPISCONO CELLULE SO MATICHE SONO IN GENERE CONlNATE AD UN TESSUTO #OSTITUISCONO OGGETTO DI STUDI DI MUTAGENESI E SE LEGATE ALLA CANCEROGENESI OGGETTO DI STUDIO DELLA CITOGENETICA ONCOLOGICA ,E ANOMALIE CROMOSOMICHE SIA COSTITUZIONALI CHE ACQUISITE POSSONO RIGUARDARE IL NUMERO DEI CROMOSOMI ABERRAZIONI NUMERICHE O LA STRUTTURA DI UNO O PIá CROMOSOMI ABERRAZIONI STRUTTURALI ! !BERRAZIONI NUMERICHE !NEUPLOIDIE VARIAZIONI NEL NUMERO DEI CROMO SOMI SIA PER DIFETTO CHE PER ECCESSO HANNO EFFETTI PATOLOGICI SUL FENOTIPO ,ASSENZA DI UNO DEGLI OMOLOGHI DI UNA COPPIA SI DElNISCE MONOSOMIA LASSENZA DI ENTRAMBI GLI OMOLOGHI NULLISOMIA ,A PRESENZA DI UNO DUE O PIá CROMOSOMI SOVRANNUMERARI Ò DElNITA RISPETTIVAMENTE TRISOMIA TETRASOMIA POLISOMIA ,A PRESENZA DI UN INTERO CORREDO APLOIDE CROMOSOMI IN PIá O DI SUOI MULTIPLI Ò DElNITA RISPETTIVAMENTE TRIPLOIDIA CROMOSOMI E POLIPLOIDIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,E ANOMALIE NUMERICHE COSTITUZIONALI NON SONO VITALI CON POCHE ECCEZIONI MONOSOMIA DEL CROMOSOMA 8 SINDROME DI 4URNER POLISOMIE DEI CROMO SOMI SESSUALI TRISOMIA DEL CROMOSOMA SINDROME DI $OWN TRISOMIA DEL CROMOSOMA " !BERRAZIONI STRUTTURALI ,E ABERRAZIONI CROMOSOMICHE STRUTTURALI DERIVANO DA ROTTURE DEI CROMOSOMI CHE POSSONO ESSERE CAUSATE DA AGENTI CHIMICI O lSICI SEGUITE DA RIARRANGIAMENTI ERRATI OPERATI DAI SISTEMI CELLULARI DI RIPARO &IG 5NA SINGOLA ROTTURA NEL BRACCIO CORTO O LUNGO DI UN CROMOSOMA PUÛ DAR LUOGO A DELEZIONE TERMINALE PERDITA DEL SEGMENTO PRIVO DEL CENTROMERO ,A ROTTURA DI UN CROMOSOMA IN DUE PUNTI PUÛ DAR LUOGO AD UNA INVERSIONE SE IL FRAMMENTO SI RICONGIUNGE NEI PUNTI DI ROTTURA DOPO UNA ROTAZIONE DI RISPETTO ALLASSE DEL CROMOSOMA ,INVERSIONE SI DElNISCE PERICENTRI CA SE IL FRAMMENTO RUOTATO INCLUDE IL CENTROMERO ALTRIMENTI PARACENTRICA 3I DElNISCE TRASLOCAZIONE RECIPROCA LO SCAMBIO DI SEGMENTI FRA DUE O PIá CROMOSOMI LA TRASLOCAZIONE Ò BILANCIATA SE NELLO SCAMBIO NON SI Ò AVUTA PERDITA DI MATERIALE ,INSERZIONE PRESUPPONE COME LA TRASLOCAZIONE ROTTURA DI DUE CROMOSOMI MA IN QUESTO CASO IL FRAMMENTO GENERATO DALLA ROTTURA DI UN CROMOSOMA SI INTERPORRË FRA LALTRO CROMOSOMA E IL FRAMMENTO DI QUESTULTIMO )L CROMOSOMA AD ANELLO RING DERIVA DA CONGIUNZIONE DELLE DUE ESTREMITË DI UN CROMOSOMA CON PERDITA VARIABILE DI MATERIALE Ò UNA STRUTTURA SPESSO INSTABILE !LTRA ORIGINE HANNO LA DELEZIONE INTERSTIZIALE E LA DUPLICAZIONE DI UNA O PIá BANDE CROMOSOMICHE DOVUTE AD ERRORI NELLAPPAIAMENTO DEGLI OMO LOGHI DURANTE LA MEIOSI E NELLA SUCCESSIVA RICOMBINAZIONE ,ISOCROMOSOMA INlNE DERIVA DA ERRATA DIVISIONE DEL CENTROMERO SE QUESTA INFATTI AVVIENE IN SENSO TRASVERSALE INVECE CHE LONGITUDINALE COME DI NORMA NE DERIVERANNO ISOCROMOSOMI RISPETTIVAMENTE DEI BRACCI CORTI O DEI BRACCI LUNGHI ,E ABERRAZIONI STRUTTURALI COSTITUZIONALI SI ACCOMPAGNANO A VARIA PATOLOGIA SOLO LE INVERSIONI E LE TRASLOCAZIONI BILANCIATE NON HANNO IN GENERE EFFETTI
&IG !BERRAZIONI STRUTTURALI DEI CROMOSOMI
&,72*(1(7,&$
PATOLOGICI SUL FENOTIPO DEL PORTATORE MA POSSONO AVERNE SUI SUOI CONCEPI MENTI # )NSTABILITË CROMOSOMICA )N COLTURE STANDARD O IN PARTICOLARI CONDIZIONI COL TURALI PUÛ ESSERE EVIDENZIATO UNO STATO DI INSTABILITË CROMOSOMICA CONSISTENTE IN ABNORME FREQUENZA DI ROTTURE CROMOSOMICHE ASPECIlCHE E DI RIARRANGIA MENTI VARIABILI NON UTILI AD IDENTIlCARE SPECIlCI CLONI CELLULARI EO IN UNALTA FREQUENZA DI SCAMBI FRA CROMATIDI FRATELLI DI SEGMENTI IDENTIlCABILI AL LIVELLO DI RISOLUZIONE DEL MICROSCOPIO OTTICO 5N REPERTO DI INSTABILITË CROMOSOMICA PUÛ RISCONTRARSI IN INDIVIDUI PORTATORI DI TALUNE SINDROMI GENETICHE VEDI OLTRE IN SOGGETTI ESPOSTI A FORTI AGENTI MUTAGENI lSICI O CHIMICI RADIAZIONI CANCEROGENI CHIMICI CHEMIOTERAPICI IN TESSUTI NEOPLASTICI )6 3ISTEMA DI NOMENCLATURA INTERNAZIONALE 0OCO DOPO LA DElNIZIONE DELLESATTO NUMERO DEI CROMOSOMI UMANI SI AVVERTÖ LA NECESSITË DI UN SISTEMA DI NOMEN CLATURA UNIVERSALE ED UNICO CHE EVITASSE CONFUSIONI ED OTTIMIZZASSE GLI SCAMBI DI CONOSCENZE E DI ACQUISIZIONI IN CITOGENETICA UMANA #OSÖ NEL SI RIUNIRONO A $ENVER #OLORADO I RAPPRESENTANTI DEI LABORATORI CHE lNO A QUEL MOMENTO AVEVANO PUBBLICATO CARIOTIPI UMANI E CONCORDARONO UN SISTEMA DI NOMENCLATURA )3#. )NTERNATIONAL 3YSTEM FOR #YTOGENETIC .O MENCLATURE POI RIVISTO E AGGIORNATO RIPETUTAMENTE IN SUCCESSIVI MEETING lNCHÏ A SEGUITO DELLA PUBBLICAZIONE DELLE TECNICHE DI BANDEGGIO E DELLA CONSEGUENTE POSSIBILITË DI IDENTIlCARE LE DIVERSE REGIONI DI CIASCUN CROMOSOMA FU PROPOSTA LA COSTITUZIONE DI UN GRUPPO DI LAVORO PERMANENTE CHE DElNISSE UN SISTEMA DI DESCRIZIONE DEI CROMOSOMI E DELLE LORO ANOMALIE AGGIORNANDOLO PERIODICAMENTE IN RELAZIONE ALLEVOLUZIONE DELLE TECNICHE CITOGENETICHE )N PARTICOLARE NEL A "ERLINO IN OCCASIONE DEL #ONGRESSO DI 'ENETICA 5MANA SI RAVVISÛ LA NECESSITË DI ADEGUARE LA TERMINOLOGIA DESCRITTIVA ALLE PECULIARITË PRESENTATE DALLA CITOGENE TICA ONCOLOGICA A CAUSA DELLA COMPLESSITË E VARIETË DEI DATI GIË DISPONIBILI PER I QUALI LA NOMENCLATURA IN USO SI RIVELAVA INSUFlCIENTE ! #ROMOSOMI REGIONI BANDE .EL SISTEMA DI NOMENCLATURA INTERNAZIONALE GLI AUTOSOMI SONO IDENTIlCATI CON UN NUMERO DA A ) CROMOSOMI SESSUALI SONO IDENTIlCATI DALLE LETTERE 8 O 9 /GNI CROMOSOMA Ò SUDDIVISO IN REGIONI DELIMITATE DA STRUTTURE IMPORTANTI DEL CROMOSOMA LANDMARKS QUALI IL CENTROMERO E I TELOMERI ,E BANDE SONO PARTI DEL CROMOSOMA CHIARAMENTE DISTINGUIBILI DALLE ADIACENTI IN BASE ALLA COLORAZIONE 2EGIONI E BANDE SONO NUMERATE CONSECUTIVAMENTE A PARTIRE DAL CENTROMERO CEN IN SENSO CENTRIFUGO SU CIASCUN BRACCIO CORTO P O LUNGO Q PER CONVENZIONE AL CENTRO DI CIASCUNA BANDA O REGIONE E NON SUI MARGINI #IASCUNA BANDA Ò PERTANTO DElNITA DAL NUMERO DEL CROMOSOMA SEGUITO SENZA PUNTEGGIATURA DALLA LETTERA P O Q E NELLORDINE DAL NUMERO DELLA REGIONE DI APPARTENENZA E DAL NUMERO DELLA BANDA STESSA 0ER ESEMPIO Q INDICA LA BANDA DISTALE DELLA REGIONE DEL BRACCIO LUNGO Q DEL CROMOSOMA ,E BANDE POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN SOTTOBANDE BANDEGGIO AD ALTA RISOLU ZIONE )N TAL CASO IL NUMERO ASSEGNATO ALLA SOTTOBANDA SEGUE IL NUMERO DELLA BANDA DA CUI Ò DIVISA DA UN PUNTO 5LTERIORI SUDDIVISIONI DELLA SOTTOBANDA SEGUONO SENZA PUNTEGGIATURA PER ES Q 0ER DESCRIVERE LE TECNICHE DI BANDEGGIO SI USANO LETTERE MAIUSCOLE LA PRIMA DELLE QUALI INDICA IL TIPO DI BANDEGGIO LA SECONDA LA TECNICA UTILIZZATA E LA TERZA IL COLORANTE USATO 0ER ESEMPIO '4' BANDEGGIO ' OTTENUTO MEDIANTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4RIPSINA E COLORAZIONE CON 'IEMSA BANDE STRUTTURALI 2(' BANDEGGIO 2 OTTENUTO MEDIANTE DENATURAZIONE AL CALORE (EAT E COLORAZIONE CON 'IEMSA BANDE STRUTTURALI 2"! BANDEGGIO 2 OTTENUTO MEDIANTE INCORPORAZIONE DI "RD5 E COLORAZIONE CON ARANCIO DI !CRIDINA BANDE DI REPLICAZIONE " !BERRAZIONI CROMOSOMICHE !BERRAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE ) SEGNI n E PRIMA DEL NUMERO DI UN CROMOSOMA INDICANO RISPETTIVAMENTE LA PERDITA DEL CROMOSOMA O LA PRESENZA DI UN CROMOSOMA SOVRANNUMERARIO PER ES 88 TRISOMIA DEL CROMOSOMA &ANNO ECCEZIONE LE ABERRAZIONI NUMERICHE COSTITUZIONALI DEI CROMOSOMI SESSUALI PER I QUALI LA LETTERA CHE LI SIMBO LEGGIA Ò RIPETUTA TANTE VOLTE QUANTE SONO LE COPIE DEL CROMOSOMA PRESENTI NEL CARIOTIPO PER ES 8 MONOSOMIA DEL CROMOSOMA 8 888 TRISOMIA DEL CROMOSOMA 8 ,E ANOMALIE NUMERICHE DEI CROMOSOMI SESSUALI SE ACQUISITE n NEL CARIOTIPO TUMORALE QUINDI n SEGUONO INVECE LA REGOLA GENERALE PER ES 8 8 MONOSOMIA DEL CROMOSOMA 8 8 9 ASSENZA DEL CROMOSOMA 9 !BERRAZIONI CROMOSOMICHE STRUTTURALI ,E ABERRAZIONI CROMOSOMICHE STRUTTURALI VENGONO DESCRITTE UTILIZZANDO SIMBOLI ED ABBREVIAZIONI 4ABELLA ) CROMOSOMI IMPLICATI IN ABERRAZIONI STRUTTURALI VENGONO RACCHIUSI IN PARENTESI TONDA SE PIá DI UN CROMOSOMA Ò COINVOLTO NELLA STESSA ABER RAZIONE STRUTTURALE ESSI VENGONO ELENCATI IN ORDINE NUMERICO CRESCENTE E SEPARATI DA UN PUNTO E VIRGOLA IN TUTTI I CASI SEGUIRË UNA PARENTESI TONDA IN CUI SONO DESCRITTI I PUNTI DI ROTTURA CON GLI STESSI CRITERI 0ER ESEMPIO T QQ TRASLOCAZIONE APPARENTEMENTE BILANCIATA IN CUI I CRO MOSOMI E SI SONO SCAMBIATI I SEGMENTI COSTITUITI RISPETTIVAMENTE DALLE BANDE DA Q AL TERMINE DEL BRACCIO LUNGO DI UN CROMOSOMA E DA Q AL TERMINE DEL BRACCIO LUNGO DI UN CROMOSOMA 5NECCEZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLINSERZIONE IN CUI IL CROMOSOMA RI CEVENTE Ò INDICATO PER PRIMO 0ER ESEMPIO INS INSERZIONE DI UN SEGMENTO DEL CROMOSOMA NEL CROMOSOMA # #ARIOTIPO ,A DESCRIZIONE DEL CARIOTIPO INCLUDE NELLORDINE IL NUMERO TOTALE DEI CROMOSOMI COMPRESI I CROMOSOMI SESSUALI SEGUITO DA UNA VIRGOLA POI IL COMPLEMENTO SESSUALE PER ES 88 CARIOTIPO FEMMINILE NORMALE 89 CARIOTIPO MASCHILE NORMALE SEGUITO EVENTUALMENTE DA UNA VIRGOLA E DALLA DESCRIZIONE DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE 3E PRESENTI VENGONO DESCRITTE PRIMA LE ANOMALIE DEI CROMOSOMI SESSUALI POI QUELLE DEGLI AUTOSOMI IN ORDINE NUMERICO CRESCENTE 3E SONO COINVOLTI ENTRAMBI GLI OMOLOGHI DI UNA COPPIA VENGONO DISTINTI SOTTOLINEANDONE UNO &IG 3E UNO STESSO CROMOSOMA PRESENTA PIá ANOMALIE VENGONO ELENCATE PRIMA LE NUMERICHE POI LE STRUTTURALI IN ORDINE ALFABETICO 0ER ESEMPIO INV T UN CROMOSOMA PRESENTA UNINVERSIONE MENTRE LALTRO Ò IMPLICATO IN UNA TRASLOCAZIONE ,E FORMULE RELATIVE A DIVERSI CLONI CELLULARI VENGONO SEPARATE DAL SIMBOLO CIASCUNA FORMULA Ò SEGUITA DA UNA PARENTESI QUADRA IN CUI Ò SPECIlCATA LA SUA ENTITË NUMERICA ESPRESSA COME NUMERO ASSOLUTO DI CELLULE E NON COME PERCENTUALE %SSI VENGONO ELENCATI IN ORDINE DECRESCENTE DI DIMENSIONE .EL CASO DI CLONI NEOPLASTICI CORRELATI LADDOVE SIA POSSIBILE IPOTIZZARE UNA PRO GRESSIONE TUMORALE ESSI VERRANNO ELENCATI PER PRIMI IN ORDINE CRESCENTE DI
&,72*(1(7,&$
4ABELLA !BBREVIAZIONI E SIMBOLI PIá FREQUENTI PER LA DESCRIZIONE DELLE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE STRUTTURALI )3#. ADD C CEN CP DEL DE NOVO DER DIC DMIN DUP H HSR I INC INS INV MAR MAT MOS OR P PAT 0H Q R S T TER
MATERIALE AGGIUNTIVO DI PROVENIENZA NON CHIARITA ALLESTREMITË DI UN CROMOSOMA COSTITUZIONALE RIFERITO AD ANOMALIA O A CARIOTIPO CENTROMERO CARIOTIPO COMPOSITO DELEZIONE ANOMALIA NUMERICA O STRUTTURALE NON RISCONTRATA NEI GENITORI DERIVATIVE CROMOSOMA STRUTTURALMENTE RIARRANGIATO CROMOSOMA DI CENTRICO DOUBLE MINUTES FRAMMENTI ACENTRICI CHE NON RIENTRANO NEL NUMERO DEI CROMOSOMI DUPLICAZIONE ETEROCROMATINA COSTITUTIVA REGIONE ETEROMORlCA HOMOGENEOUSLY STAINING REGION REGIONE DI UN CROMOSOMA OMOGENEAMENTE COLORATA ISOCROMOSOMA CARIOTIPO INCOMPLETO CONTENENTE ANOMALIE NON IDENTIlCATE INSERZIONE INVERSIONE MARCATORI CROMOSOMA ANOMALO NON IDENTIlCABILE ORIGINE MATERNA MOSAICO SEPARA INTERPRETAZIONI ALTERNATIVE DI UNO STESSO CARIOTIPO BRACCIO CORTO ORIGINE PATERNA 0HILADELPHIA CROMOSOMA DERIVANTE DA T QQ BRACCIO LUNGO CROMOSOMA AD ANELLO SATELLITE TRASLOCAZIONE TERMINALE
&IG !BERRAZIONI NUMERICHE E STRUTTURALI IN UN CASO DI MENINGIOMA lBROBLASTICO #ARIOTIPO 89 T PQ "ANDEGGIO 2('
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COMPLESSITË INDIPENDENTEMENTE DALLENTITË NUMERICA DEI CLONI )L CARIOTIPO NORMALE SE PRESENTE CHIUDE LELENCAZIONE 1UANDO LETEROGENEITË DEL CARIOTIPO Ò ELEVATA AL PUNTO DA NON POTER IDENTIl CARE DEI CLONI MA TALUNE ANOMALIE SONO CONDIVISE DA PIá CELLULE PUÛ ESSERE DElNITO UN CARIOTIPO COMPOSITO FORMULAZIONE ARTIlCIOSA CHE RIPORTA IL RANGE DI NUMERO DI CROMOSOMI NELLE CELLULE PRESE IN CONSIDERAZIONE E LE ANOMALIE LA CUI FREQUENZA RISPETTI LA DElNIZIONE DI CLONALITË CITOGENETICA,A NOMENCLATURA CITOGENETICA Ò VERAMENTE COMPLESSA TENENDO CONTO DI TUTTE LE POSSIBILI SITUA ZIONI CHE SI POSSONO RISCONTRARE CHE NON SAREBBE UTILE DETTAGLIARE IN QUESTO CONTESTO 0ERTANTO Ò BUONA NORMA CHE IL CITOGENETISTA NEL REFERTO ESPRIMA IL CARIOTIPO SECONDO L)3#. MA INCLUDA UNESPLICAZIONE SINTETICA CHE TRADUCA LE FORMULE IN LINGUAGGIO CORRENTE $ )BRIDAZIONE IN SITU 'LI AVANZAMENTI NELLA RISOLUZIONE CITOGENETICA DO VUTI ALLE TECNICHE DI IBRIDAZIONE IN SITU CHE HANNO RIDOTTO LA DISTANZA FRA MICROSCOPIO E GENE HANNO RICHIESTO UNA SPECIlCA NOMENCLATURA IN USO NON SENZA DIFlCOLTË APPLICATIVE E CONSEGUENTI CRITICHE DAL 4ABELLA ) RISULTATI DELLIBRIDAZIONE SU NUCLEI IN INTERFASE SI ESPRIMERANNO CON NUC ISH SEGUITO DALLA DElNIZIONE DELLA BANDA CROMOSOMICA IN CUI IL SEGNALE Ò ALLO CATO E POI n IN PARENTESI n LA DESIGNAZIONE DEL LOCUS ED IL NUMERO DI SEGNALI OSSERVATI PRECEDUTO DAL SEGNO X ) RISULTATI DELLIBRIDAZIONE SU CROMOSOMI METAFASICI O PROMETAFASICI SEGUO NO NELLA FORMULA I RISULTATI CITOGENETICI DA CUI SONO SEPARATI DA UN PUNTO 3EGUE LABBREVIAZIONE ISH POI COME SOPRA 0ER ESEMPIO UN CARIOTIPO MASCHILE CON TRASLOCAZIONE IN CUI MEDIANTE IBRIDAZIONE IN SITU SUI CROMOSOMI METAFASICI SI Ò CONSTATATA LASSENZA DI !", SUL CROMOSOMA TRASLOCATO E LA SUA PRESENZA SUL CROMOSOMA DERIVATO DISTALMENTE AL LOCUS "#2 SI ESPRIMERË COME SEGUE 89 T QQ ISH T !", "#2 !",
4ABELLA )BRIDAZIONE IN SITU 3IMBOLI ED ABBREVIAZIONI )3#. X AMP DIM ENH lB ISH lSH ISH NUC ISH PCP REV ISH SEP SP WCP
ASSENZA DI SEGNALE SU UNO SPECIlCO CROMOSOMA PRESENZA DI SEGNALE SU UNO SPECIlCO CROMOSOMA DUPLICAZIONE DI SEGNALE SU UNO SPECIlCO CROMOSOMA PRECEDE IL NUMERO DI SEGNALI OSSERVATI SEPARA LE OSSERVAZIONI CITOGENETICHE DAI RISULTATI DELLIBRIDAZIONE IN SITU SEPARA LE SONDE SU DIFFERENTI CROMOSOMI AMPLIlCAZIONE DEL SEGNALE DIMINUZIONE DI INTENSITË DEL SEGNALE AUMENTO DI INTENSITË DEL SEGNALE IBRIDAZIONE IN SITU SU CROMATINA LASSA $.! lBERS DA NUCLEI IN INTERFASE IBRIDAZIONE IN SITU mUORESCENTE IBRIDAZIONE IN SITU SU CROMOSOMI METAFASICI O PROMETAFASICI IBRIDAZIONE IN SITU SU NUCLEI IN INTERFASE COLORAZIONE PARZIALE DEL CROMOSOMA REVERSE IN SITU HYBRIDIZATION SEGNALI SEPARATI SPLIT SIGNAL UN PROBE MAPPA SU PIá LOCI WHOLE CHROMOSOME PAINT COLORAZIONE DI UN INTERO CROMOSOMA
&,72*(1(7,&$
!LTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI !BERRAZIONI CROMOSOMICHE SONO STATE RISCONTRATE IN TUTTI I TIPI DI CANCRO RISULTANDO TALORA RICORRENTI PER UN DETERMINATO TIPO DI NEOPLASIA E ASSUMENDO UN VALORE PREDITTIVO SE CORRE LABILI A SPECIlCHE OSSERVAZIONI CLINICHE )N MOLTI CASI SI Ò POTUTO INTERPRETARE IL LORO RUOLO NELLA CANCEROGENESI COSTITUENDO ESSE GLI AGENTI CAUSALI DELLATTIVAZIONE DI PROTOONCOGENI O DELLINATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI )NOLTRE PROVA INDIRETTA DELLESSENZIALITË DEL LORO RUOLO DERIVA DALLA CONOSCENZA CHE MOLTE PATOLOGIE GENETICHE CHE PRESENTANO SIGNIlCATIVA PREDISPOSIZIONE AL CANCRO SONO CARATTERIZZATE DA INSTABILITË CROMOSOMICA 1UESTULTIMA Ò ALTRESÖ CONSIDERATA UN FATTORE PROGNOSTICO DI PREDISPOSIZIONE AL CANCRO NEGLI INDIVIDUI ESPOSTI AD AGENTI MUTAGENI CHIMICI O lSICI ESPOSIZIONE PROFESSIONALE A CANCEROGENI CHIMICI ESPOSIZIONE ACCIDENTALE A RADIAZIONI ,E ABERRAZIONI CROMOSOMICHE CONSENTONO DI MONITORARE LEVOLUZIONE CLONALE DELLE NEO PLASIE MARCANDONE TALORA IL PASSAGGIO DA PROLIFERAZIONE A TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA AD INVASIVITË METASTATICA CONSENTONO ALTRESÖ LA VALUTAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA )NlNE NON SOLO I TUMORI MALIGNI MA ANCHE TALUNI BENIGNI SONO CARATTERIZZATI DA SPECIlCHE ANOMALIE CITOGENETICHE E QUESTE POSSONO ASSUMERE VALORE DIAGNOSTICO DIFFERENZIALE ,O STUDIO DELLE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE RICORRENTI HA CONSENTITO IN MOLTI CASI LIDEN TIlCAZIONE DI GENI COINVOLTI NELLA CANCEROGENESI SEBBENE LE ALTERAZIONI CITOGENETICHE NON SIANO SEMPRE UNO SPECCHIO UNIVOCO DELLE ALTERAZIONI A LIVELLO MOLECOLARE COME PROVA LESISTENZA DI NEOPLASIE IN CUI IL CARIOTIPO APPARE NORMALE )N GENERE ALTERAZIONI QUANTITATIVE DEL CARIOTIPO IN ECCESSO O IN DIFETTO ABERRAZIONI NUMERICHE E ABERRAZIONI STRUTTURALI DEL TIPO DUPLICAZIONEDELEZIONE PORTANO RISPETTIVAMENTE AD AMPLIlCAZIONE DEL MESSAGGIO GENETICO O A PERDITA DI ETEROZIGOSI !BERRAZIONI STRUTTURALI DI CUI IL TIPO DI PIá FREQUENTE RISCONTRO Ò LA TRASLOCAZIONE GIUSTAPPONENDO SEQUENZE GENICHE CHE NORMAL MENTE NON SONO GIUSTAPPOSTE &IG D HANNO COME CONSEGUENZA LA TRASCRIZIONE DI UN PRODOTTO GENICO DI FUSIONE O PROTEINA CHIMERICA OPPURE ALTERAZIONI NELLA REGOLAZIONE TRASCRIZIONALE .EL PRIMO CASO LESPRESSIONE GENICA RISULTERË ALTERATA IN SENSO QUALITATIVO PER ES LA PROTEINA CHIMERICA RISULTANTE DALLA TRASLOCAZIONE NELLA ,-# NEL SECONDO CASO IN SENSO QUANTITATIVO TRASLOCAZIONI CON BREAKPOINT IN Q LOCUS DEL GENE PER LE CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE NELLE MALATTIE " LINFOPROLIFERATIVE ,E MAGGIORI ACQUISIZIONI IN QUESTO CAMPO SI SONO REALIZZATE NELLO STUDIO DELLE LEUCEMIE DEI LINFOMI E DEI SARCOMI 4ABELLA #IÛ Ò IN MASSIMA PARTE DOVUTO ALLA MAGGIORE FACI LITË DI OTTENIMENTO DI CAMPIONI SANGUE MIDOLLARE NEL CASO DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE E DI MITOSI STUDIABILI SU PREPARATI DIRETTI O DA COLTURE CELLULARI A BREVE TERMINE .EL CASO DEI TUMORI SOLIDI LA RICERCA E LE CONSEGUENTI ACQUISIZIONI HANNO SUBITO I RITARDI DOVUTI ALLA POSSIBILITË DI LAVORARE SOLO SU CAMPIONI BIOPTICI O PIUTTOSTO SU PEZZI CHIRUR GICI OTTENENDO MITOSI SOLO IN UNA PERCENTUALE DI CASI CIÛ SOMMANDOSI ALLA CONSUETA INDAGINOSITË DELLANALISI CITOGENETICA HA SCORAGGIATO LINTERESSE DELLA MAGGIOR PARTE DEI GENETISTI 3I SPIEGA COSÖ PERCHÏ SIA POSSIBILE INCONTRARE EMATOLOGI CITOGENETISTI MENTRE LO STUDIO CITOGENETICO DEI TUMORI SOLIDI Ò CONlNATO NEI LABORATORI DI POCHI GENETISTI %PPURE I TUMORI SOLIDI PRESENTANO NON POCHI MOTIVI DI INTERESSE E PECULIARITË QUALI AD ESEMPIO LA PRESENZA DI DOUBLE MINUTES E DI HOMOGENEOUSLY STAINING REGIONS (32S ALTRIMENTI DI 4ABELLA .UMERO DI TRASLOCAZIONI BILANCIATE RICORRENTI CATALOGATE NEL #ANCER #HROMOSOME !BERRATION 0ROJECT .#) n 53! .EOPLASIE EMATOLOGICHE 4UMORI MESENCHIMALI 4UMORI EPITELIALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RARISSIMO RISCONTRO MANIFESTAZIONI CITOGENETICHE DELLAMPLIlCAZIONE DI GENI CHE CONFE RISCONO CHEMIORESISTENZA O DI ONCOGENI CHE DANNO UN VANTAGGIO SELETTIVO DI CRESCITA .EI SUCCESSIVI PARAGRAl NON SI PROCEDERË ALLELENCAZIONE DI TUTTE LE ABERRAZIONI RISCON TRATE lNO AD OGGI NEI TUMORI PER QUESTO ESISTONO SPECIlCI CATALOGHI E DATABASE NÏ DI TUTTE QUELLE A CARATTERE DIAGNOSTICO O PROGNOSTICO UNA SIMILE ELENCAZIONE RISULTEREBBE COMUNQUE NON ESAUSTIVA IN BREVE TEMPO 3I PRIVILEGERË PERTANTO LA DESCRIZIONE DELLE ABERRAZIONI PIá FREQUENTI CORRELABILI A CARATTERISTICHE CLINICHE O CHE SERVANO A CHIARIRE CONCETTI E PRINCIPI GENERALI RINVIANDO AI RISPETTIVI CAPITOLI PER ULTERIORI NOTIZIE SULLA CITOGENETICA DI CIASCUNA PATOLOGIA NEOPLASTICA ) .EOPLASIE EMATOLOGICHE ! 0ATOLOGIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE $AL PUNTO DI VISTA CITOGENETICO LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DEL CROMOSOMA 0H DERIVATO DA T QQ DAL PUNTO DI VISTA MOLECOLARE DALLA FUSIONE DEL PROTO ONCOGENE !", LOCUS IN Q COL GENE "#2 BREAKPOINT CLUSTER REGION LOCUS IN Q E DALLA PRODUZIONE DI PROTEINE CHIMERICHE DIVERSE CORRELABILI A FORME CLINICHE DIFFERENTI )L CROMOSOMA 0H PUÛ RISULTARE MASCHERATO DA TRASLOCAZIONI VARIANTI CHE COINVOLGONO UNO O PIá CROMOSOMI OLTRE IL E IL IN TAL CASO LA PRESENZA DEL GENE DI FUSIONE BCRABL O DEL SUO PRODOTTO PUÛ ESSERE EVIDENZIATA MEDIANTE METODICHE MOLECOLARI !BERRAZIONI CROMOSOMICHE ULTERIORI PER ES IQ 8 9 0H ACCOMPAGNANO LA CRISI BLASTICA ED HANNO VALORE PROGNOSTICO NEGATIVO POTENDO PRECEDERE ANCHE DI MESI LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA DI ESSE IL 0H SO PRANNUMERARIO Ò CARATTERISTICO DELLA CRISI BLASTICA LINFOIDE ,ACCORCIAMENTO DEI TELOMERI EVIDENZIABILE MEDIANTE &)3( Ò ASSOCIATO A PROGRESSIONE NEOPLASTICA COME ANCHE DELEZIONI NEI BREAKPOINTS DELLA T CHE SE AMPIE SI ASSOCIANO A LUNGHEZZA MINORE DELLA FASE CRONICA E DELLA SOPRAVVIVENZA COMPLESSIVA .ELLA POLICITEMIA VERA LE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE Q Q ANOMALIE STRUTTURALI DEL CROMOSOMA PRECEDONO SPESSO LEVOLUZIONE IN MIELOlBROSI O IN LEUCEMIA ACUTA 4RISOMIE DEI CROMOSOMI E POSSONO COESISTERE CON UNO STATO STAZIONARIO DELLA MALATTIA ANCHE lNO A ANNI -ONOSOMIE DEL CROMOSOMA E DEL Q INSIEME AD ALTRE ANOMALIE SONO INVECE FATTORI PRO GNOSTICI NEGATIVI ,A MIELOlBROSI CON METAPLASIA MIELOIDE Ò CARATTERIZZATA NEL DEI PAZIENTI DA MONOSOMIA DEL CROMOSOMA TRISOMIA DEL CROMOSOMA ABERRAZIONI STRUTTURALI DEL CROMOSOMA ED ALTRE QUALI Q Q Q ,E ABERRAZIONI CROMOSOMICHE NEL MIDOLLO OSSEO COSTITUISCONO ALTRESÖ UN IM PORTANTE FATTORE DI VALUTAZIONE DELLA PROGNOSI NELLE SINDROMI MIELODISPLA STICHE -$3 PER LA LORO EVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA ,!- &REQUENTI SONO ABERRAZIONI QUALI n Q Q LA DEL Q ED IN GENERE LINSORGENZA DI ABERRAZIONI IN UN PAZIENTE A CARIOTIPO NORMALE IN PRECEDENZA O LINSTAURARSI DI UN NUOVO CLONE HANNO SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO LE DELEZIONI INTERSTIZIALI Q DA SOLE CORRELANO IN GENERE CON LUNGA SOPRAVVIVENZA -$3 E ,!- SE IATROGENE CIOÒ INDOTTE DA RADIOTERAPIA EO CHEMIOTERAPIA SONO CARATTERIZZATE NELL DEI CASI DA ABERRAZIONI CROMOSOMICHE DIVERSE DA QUELLE TIPICHE O LE POSSEGGONO IN PERCENTUALI SIGNIlCATIVAMENTE DIVERSE ,E ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO SONO IN GENERE CORRELATE A PIá BREVE SOPRAVVIVENZA " 0ATOLOGIE MIELOPROLIFERATIVE ACUTE ,O STUDIO DEL CARIOTIPO NELLA LEUCE MIA ACUTA MIELOIDE Ò DI NOTEVOLE INTERESSE ,A PRESENZA DI UNANOMALIA CROMOSOMICA CONSENTE SPESSO UN PIá PRECISO INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO
&,72*(1(7,&$
)NFATTI VARIE FORME SONO CARATTERIZZATE DA SPECIFICHE ABERRAZIONI QUALI T QQ CHE CARATTERIZZA LA - &IG T QQ NELLA - INV PQ O T PQ NELLA - AD EOSINOlLI 1UESTE ABERRAZIONI HANNO SIGNIlCATO PROGNOSTICO FAVOREVOLE MENTRE IN GENERALE LE ANOMALIE DEL CARIOTIPO SONO UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO E LA NEGATIVITË DELLA PROGNOSI CORRELA CON LA LORO COMPLESSITË # 0ATOLOGIE LINFOPROLIFERATIVE .ELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA NON Ò ANCORA STATO DESCRITTO ALCUN DIFETTO MOLECOLARE CIÛ NONOSTANTE SIA POSSIBILE DElNIRE VARIE CATEGORIE PROGNOSTICHE SULLA BASE DELLA CITOGENETICA MIDOLLARE P SI ASSOCIA AD UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI Q A MESI UN CARIOTIPO NORMALE A MESI LA TRISOMIA Q A MESI Q A MESI ,A TRISOMIA Ò DA CONSIDERARE UN EVENTO TARDIVO RISULTANDO CONlNATA A PARTE DELLE CELLULE PRODUTTRICI DI CATENE LEGGERE DELLE IMMUNOGLOBULINE .ELLA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA COSTITUISCONO IN GENERE FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO LE ANOMALIE DEL CARIOTIPO QUALI LA T QQ PRESENTE IN , O , LA T QQ IN , LA T QP NELLE ,!, PRE " IL CROMOSOMA 0H &ANNO ECCEZIONE LA IPERDIPLOIDIA PRESENZA DI CRO MOSOMI SIA NELLADULTO CHE NEL BAMBINO E LA T PQ NELLE ,!, PRE " DELLINFANZIA 1UESTULTIMA TRASLOCAZIONE NON Ò VISIBILE CON LE NORMALI TECNICHE DI BANDEGGIO PER LE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DELLE BANDE COIN VOLTE Ò PERTANTO EVIDENZIABILE SOLO CON LA &)3( )L LINFOMA DI "URKITT Ò CARATTERIZZATO DA TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI LA BANDA Q LOCUS DELLONCOGENE MYC E GENI DELLE IMMUNOGLOBULINE T QQ NELL DEI CASI T QQ NEL T PQ NEL CIRCA
&IG 4RASLOCAZIONE IN ,!- - #ARIOTIPO 89 T QQ "ANDEGGIO 2(
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ECNICHE SOlSTICATE HANNO DIMOSTRATO CHE NEL LINFOMA DI (ODGKIN LE CELLULE DI (ODGKIN 2EED 3TERNBERG SEBBENE RARE COSTITUISCONO IL CLONE MALIGNO CARATTERIZZATO DA CARIOTIPO IPERPLOIDE .EI LINFOMI NON (ODGKIN SI POSSONO TROVARE ANOMALIE STRUTTURALI DI DIVERSO TIPO IL LORO REPERTO DI FREQUENTE CORRELA COL FENOTIPO ISTOLOGICO ED IMMUNO LOGICO !BERRAZIONI STRUTTURALI DEI CROMOSOMI E E LA T QQ COMPORTANO PROGNOSI NEGATIVA )N ALTRI LINFOMI A CELLULE " UNA TRASLOCAZIONE PUÛ PORTARE UN ONCOGENE A CONTATTO COL PROMOTORE DEL GENE PER LE CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE CHE QUINDI LO ATTIVERË SI TRATTA DI BCL NEI LINFOMI FOLLICOLARI CARATTERIZZATI DA T QQ DI BCL NEI LINFOMI MANTELLARI CARATTERIZZATI DA T QQ DI "#, NEI LINFOMI DIFFUSI A GRANDI CELLULE CARATTERIZZATI DA T QQ )NlNE IL MIELOMA MULTIPLO MOSTRA UNA NOTEVOLE ETEROGENEITË DEL CARIOTIPO !D OGGI Ò POSSIBILE ATTRIBUIRE SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO ALLE DELEZIONI Q E Q E AI RIARRANGIAMENTI COINVOLGENTI Q E P )) 4UMORI SOLIDI ! 3ARCOMI .ELLAMBITO DEI TUMORI SOLIDI I SARCOMI COSTITUISCONO UNOASI PRIVILEGIATA DAL PUNTO DI VISTA CITOGENETICO PER LA RESA RELATIVAMENTE BUONA DELLE COLTURE CELLULARI E PER LA PRESENZA NEL LORO CARIOTIPO DI POCHE ANOMALIE IN GENERE UNA TRASLOCAZIONE CUI ATTRIBUIRE UN RUOLO CAUSALE DELLA NEOPLASIA 3E PRESENTA ULTERIORI ABERRAZIONI IL TUMORE Ò DI SOLITO PIá AGGRESSIVO 3ONO STATI INDIVIDUATI MOLTI GENI COINVOLTI NEI BREAKPOINT RENDENDO COSÖ POSSIBILE LINDAGINE MOLECOLARE QUANDO NON Ò POSSIBILE LA COLTURA TISSUTALE ,O STUDIO DEI PRODOTTI DI FUSIONE NE HA RIVELATO LA VARIABILITË DOVUTA ALLA DIVERSA POSIZIONE DEL BREAKPOINT NELLAMBITO DEL GENE .EL CASO DEL SARCOMA DI %WING IL CROMOSOMA Ò COINVOLTO IN VARIE TRASLOCAZIONI )N PARTICOLARE LA TRASLOCAZIONE PRODUCE VARIE PROTEINE CHIMERICHE %73 &,) IN FUNZIONE DEI DIVERSI PUNTI DI ROTTURA RISCONTRATI IN ENTRAMBI I GENI COINVOLTI %73 SUL CROMOSOMA 0,) SUL CROMOSOMA ,A DIVERSITË DEI PRODOTTI DI FUSIONE CORRELA CON LETEROGENEITË CLINICA DELLA MALATTIA ASSUMENDO SIGNIlCATO PROGNOSTICO !LCUNI SARCOMI HANNO POI RIVELATO UNA COMUNE ORIGINE GENETICA CON TUMORI A LOCALIZZAZIONE ANATOMICA DIVERSA MOSTRANDO UNA COMUNE ABERRAZIONE CROMOSOMICA )NFATTI LA TRASLOCAZIONE PQ ACCOMUNA IL lBRO SARCOMA INFANTILE E IL NEFROMA MESOBLASTICO CONGENITO ,A TRASLOCAZIONE 8 PQ PRODUCE UN IDENTICO GENE DI FUSIONE NEL SARCOMA ALVEOLARE DEI TESSUTI MOLLI ED IN ALCUNI CARCINOMI RENALI PAPILLARI )NTERESSANTE Ò IL CASO IN CUI LANALISI CITOGENETICA IN 3+9 HA CONSENTITO DI DIAGNOSTICARE COME SARCOMA SINOVIALE GRAZIE ALLA PRESENZA DELLA TRASLOCA ZIONE 8 PQ UN CASO PRECEDENTEMENTE CLASSIlCATO QUALE VARIANTE NEUROECTODERMICA DEL SARCOMA DI %WING SULLA BASE DEGLI STUDI ISTOPATOLOGICI ED IMMUNOISTOCHIMICI 'LI OSTEOSARCOMI PRESENTANO IN GENERE CARIOTIPI COMPLESSI VARIAMENTE ANEUPLOIDI CROMOSOMI RING DOUBLE MINUTES E (32S " 4UMORI DELLA MAMMELLA ,E ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NON CASUALI NEL CANCRO DELLA MAMMELLA SONO MOLTEPLICI E A SIGNIlCATO ANCORA INCERTO #IÛ NONDIMENO CITOGENETICA E GENETICA HANNO GIË FORNITO NUOVE ARMI TERAPEU TICHE INFATTI DAL RISCONTRO DI ANOMALIE IN Q SI Ò PERVENUTI ALLUSO DELLER CEPTINA
&,72*(1(7,&$
!DENOCARCINOMI E TUMORI BENIGNI DELLA MAMMELLA HANNO IN COMUNE ABER RAZIONI DI Q P Q TRISOMIE E $I ESSE RIARRANGIAMENTI COINVOLGENTI P SONO FREQUENTI NEI TESSUTI DA MASTECTOMIE PROlLATTICHE PER FAMILIARITË A QUESTA PATOLOGIA E RIGUARDANO &()4 GENE ONCOSOPPRESSORE COINVOLTO IN VARI TIPI DI TUMORI SOLIDI $ELEZIONI Q E P ED INVERSIONI Q PROBABILMENTE SONO EVENTI PRECOCI NELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA 2IARRANGIAMENTI ED ANEUPLOIDIE IN ECCESSO DI Q RESPONSABILI DI AMPLIlCAZIONI DEL GENE MYC SONO RICORRENTI IN TUMORI SIA BENIGNI CHE MALIGNI 2IARRANGIAMENTI P SONO FREQUENTI IN CANCRI FAMILIARI CON MUTAZIONI DEL GENE "2#! .EL COMPLESSO IL NUMERO DI ABERRAZIONI CORRELA CON IL GRADO DI INVASIVITË RISULTANDO SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE IN PAZIENTI CON LINFONODI NEGATIVI E RECIDIVA RISPETTO A PAZIENTI CON CINQUE ANNI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA RICADUTE !MPLIlCAZIONI DELLA REGIONE Q DI Q E DI Q E PERDITE DELLA REGIONE Q IDENTIlCABILI MEDIANTE #'( CORRELANO CON MAGGIORE AGGRESSIVITË DEL TUMORE E MINORE SOPRAVVIVENZA 0ERDITE IN Q CORRELANO CON METASTATIZZAZIONE LINFONODALE 0ERDITE IN Q CORRELANO INVECE CON MINORE INVASIVITË E COSTITUISCONO QUINDI UN MARCATORE PROGNOSTICO POSITIVO )L PROlLO IN #'( DEL CROMOSOMA INlNE RIVELA SPESSO PERDITE QUELLE IN Q LOCUS DEL GENE !4- SI ASSOCIANO AD UN AUMENTO DI CINQUE VOLTE DEL RISCHIO DI CANCRO AL SENO # 4UMORI DELLOVAIO )L DEI CANCRI OVARICI INVASIVI MOSTRA ABERRAZIONI CROMOSOMICHE CLONALI CONTRO IL DEI CANCRI A BASSO GRADO DI MALIGNITË $ELEZIONI IN Q SONO COMUNI AD ENTRAMBI I TIPI E PERTANTO SONO CONSIDERATE EVENTI PRECOCI NELLA PROGRESSIONE DI QUESTO TIPO DI TUMORE IL GENE 2.!3%0, IVI LOCALIZZATO Ò CONSIDERATO UN GENE ONCOSOPPRESSORE ED INDUTTORE DI SENE SCENZA CELLULARE %VENTI PRECOCI SONO CONSIDERATI ANCHE I BREAKPOINT IN P E P CHE COMUNQUE SONO MARCATORI DI PROGNOSI NEGATIVA $ELLE MOLTEPLICI ABERRAZIONI CROMOSOMICHE NON CASUALI RIFERITE ALCUNE ASSU MONO UN RUOLO MAGGIORMENTE SIGNIlCATIVO !NALISI DI REGRESSIONE HANNO IN PARTICOLARE CORRELATO BREAKPOINT IN P E P A PROGNOSI NEGATIVA E METASTA TIZZAZIONE FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI SONO ALTRESÖ DA CONSIDERARE BREAKPOINT IN ALTRE REGIONI CROMOSOMICHE P Q P P Q Q P SE ASSOCIATI AD UN BREAKPOINT IN UNA DI ALTRE BANDE IDENTIlCATE COME NON RANDOM !NCHE LIPERESPRESSIONE DI (%2 LOCALIZZATO IN Q O DI +,+ LOCALIZ ZATO IN Q COSTITUISCE FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO $ELEZIONI IN Q E PERDITE DEL CROMOSOMA CARATTERIZZANO TUMORI AD ALTA MALIGNITË MENTRE AMPLIlCAZIONI DI Q QTER Q QTER Q QTER SI ASSOCIANO A BASSO GRADO DI MALIGNITË ) CANCRI OVARICI SONO EREDITARI NEL DEI CASI 0AZIENTI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI "2#! MOSTRANO PREFERENZIALMENTE ABERRAZIONI DEI CROMOSOMI E -OLTI TUMORI OVARICI FAMILIARI INOLTRE PRESENTANO ABERRAZIONI PECULIARI FRA CUI LE DELEZIONI Q INDICANO IL POSSIBILE COINVOLGIMENTO DI 2!$ O DI ALTRI GENI ONCOSOPPRESSORI ,E (32S MANIFESTAZIONI CITOGENETICHE DI AMPLIlCAZIONE GENICA SI RILEVANO NEL CIRCA DEI CANCRI OVARICI E SONO CORRELABILI A CHEMIORESISTENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 4UMORI DEL POLMONE 4UTTI I TIPI ISTOLOGICI MOSTRANO NUMEROSE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE E STRUTTURALI INDICATIVE DELLACCUMULARSI DI MOL TEPLICI EVENTI GENETICI ED EPIGENETICI FAVORENTI LINSTAURARSI DELLA NEOPLASIA $OUBLE MINUTES E (32S MOSTRANO SPESSO AMPLIlCAZIONI DI ONCOGENI DELLA FAMIGLIA MYC E SONO MARCATORI DI PROGNOSI NEGATIVA !NALISI IN #'( HANNO RIVELATO CHE TRA LE MOLTE ABERRAZIONI DI PIá FREQUENTE RISCONTRO AMPLIlCAZIONI DI Q E PERDITE DI Q SI ASSOCIANO AGLI ADENOCAR CINOMI MENTRE PERDITE DI Q E AMPLIlCAZIONI DI Q SONO CARATTERISTICHE DELLA DIFFERENZIAZIONE SQUAMOSA !MPLIlCAZIONI DI Q E Q SONO ALTRESÖ MARCATORI DI STADI PIá AVANZATI E QUINDI DI MAGGIORE MALIGNITË ,A FREQUENZA DI PERDITE CITOGENETICHE E MOLECOLARI IN P FA IPOTIZZARE FORTEMENTE LESISTENZA DI GENI ONCOSOPPRESSORI SPECIlCI DEL CANCRO AL POLMONE % 4UMORI DELLAPPARATO URO GENITALE ) DIVERSI TIPI ISTOLOGICI DI TUMORE DEL RENE MOSTRANO ANOMALIE CITOGENETICHE E MOLECOLARI DIFFERENTI SEBBENE NON CARATTERIZZANTI IN MODO UNIVOCO 0IUTTOSTO COMUNI SONO TRASLOCAZIONI COINVOL GENTI IL CROMOSOMA 8 LA PIá FREQUENTE DELLE QUALI Ò LA T8 PQ PRESENTE IN PARTICOLARE NEI TIPI PAPILLARE E TUBULOPAPILLARE MA RIFERITA ANCHE IN ALCUNI CASI DI TUMORE NON PAPILLARE ,A TRASLOCAZIONE DË LUOGO ALLA FORMA ZIONE DI UN GENE CHIMERICO COMUNE ANCHE A SARCOMI E LEUCEMIE ,O STESSO BREAKPOINT SUL CROMOSOMA 8 Ò COINVOLTO NELLA T8 PQ COMUNE A TUMORI RENALI E TUMORI ALVEOLARI DEI TESSUTI MOLLI ) TUMORI RENALI NON PAPILLARI SI DIFFERENZIANO DAI PAPILLARI IN QUANTO PRESENTANO SPESSO PERDITE NELLA REGIONE P PTER SUGGERENDO LESISTENZA DI UNO O PIá GENI ONCOSOPPRESSORI ED INOLTRE DELEZIONE P E DELEZIONE P QUALE EVENTO TARDO ED INDIPENDENTE ) PAPILLARI COME GLI ADENOMI PRESENTANO SPESSO TRISOMIA DEI CROMOSOMI E ED ASSENZA DEL CROMOSOMA 9 NEI MASCHI )L TUMORE DI 7ILMS Ò CARATTERIZZATO DA DELEZIONE DELLA REGIONE P LOCUS DEL GENE 74 ALTRI DUE GENI 74 E 74 SONO STATI MAPPATI RISPETTIVAMENTE IN P E Q )L TUMORE RABDOIDE ALTRO TUMORE RENALE DELLINFANZIA PRESENTA DELEZIONI Q COME LANALOGO TUMORE CEREBRALE QUALE CARATTERE DISTINTIVO /NCOCITOMI PRESENTANO RIARRANGIAMENTI DELLA REGIONE Q O PERDITE DEL CROMOSOMA E DI UN CROMOSOMA SESSUALE )NlNE IL TESSUTO RENALE NORMALE IN PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE RENALE PUÛ PRESENTARE TRISOMIA DEI CROMOSOMI E E ASSENZA DEL CROMOSOMA 9 )L SIGNIlCATO DI TALI ANEUPLOIDIE NEL TESSUTO SANO Ò CONTROVERSO POTENDO RAPPRESENTARE UNO STATO DI PRECANCEROSI 3ULLA BASE DELLE OSSERVAZIONI CITOGENETICHE E MOLECOLARI SONO STATI PROPOSTI DIVERSI SCHEMI DI PROGRESSIONE DEL CANCRO DELLA VESCICA NESSUNO DEI QUALI CONFERMATO AD OGGI )N GENERE NEL CANCRO DELLA VESCICA SONO RIPORTATE PERDITE DI P Q E P ED ANEUPLOIDIE IN ECCESSO DEL CROMOSOMA INOLTRE QUALI EVENTI CONSECUTIVI A QUESTULTIMO E A VALORE PROGNOSTICO NEGATIVO ANEUPLOI DIE IN ECCESSO DI P E Q E IN DIFETTO DI P ) TUMORI 4 SONO PRECOCEMENTE CARATTERIZZATI DA DELEZIONI DI P Q E P MENTRE DUPLICAZIONI DI P P 8Q E DELEZIONI DI Q Q Q SONO PIá FREQUENTI NEI TUMORI 4 -EDIANTE &)3( Ò POSSIBILE EVIDENZIARE ANOMALIE CROMOSOMICHE ANCHE SU CELLULE OTTENUTE DA URINE O DA LAVAGGI VESCICALI PER LA DETERMINAZIONE PRECOCE DI TUMORI O DI RICADUTE .EL CANCRO DELLA PROSTATA SONO RIPORTATE ABERRAZIONI DI NUMEROSI CROMOSO MI CHE NELLASSIEME SEMBRANO DEPORRE PER UN PATHWAY ONCOGENETICO COM
&,72*(1(7,&$
PLESSO COINVOLGENTE PREFERENZIALMENTE GENI ONCOSOPPRESSORI &RA LE TANTE SONO ASSOCIATE ALLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA DUPLICAZIONI DEI CROMOSOMI E DELEZIONI ED AMPLIlCAZIONI Q DELEZIONI P P E AMPLIlCAZIONI Q $ELEZIONI P ED AMPLIlCAZIONI 8Q SONO INVECE ASSOCIATE ALLA METASTATIZZAZIONE & 4UMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ,A DISPONIBILITË DI TESSUTO NEOPLASTICO Ò IL MAGGIOR FATTORE LIMITANTE IN QUESTO TIPO DI TUMORE .EGLI ASTROCITOMI SONO FREQUENTI LE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE IN PARTICOLARE ANEUPLOIDIE IN ECCESSO DEL CROMOSOMA SU CUI Ò IL LOCUS DEL FATTORE DI CRESCITA 0$'&! CHE INFATTI RISULTA AMPLIlCATO IN QUESTI TUMORI &IG E IN DIFETTO DEI CROMOSOMI SESSUALI SONO RIPORTATE INOLTRE AMPLIlCAZIO NI DI Q E PERDITE DI Q !BERRAZIONI STRUTTURALI SONO RARE POSSONO ESSERE CONSIDERATE NON RANDOM QUELLE COINVOLGENTI P E P 0ERDITE ALLELICHE IN P COINVOLGENTI IL GENE 40 SONO DA CONSIDERARE EVENTI PRECOCI NELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA INTERESSANDO IL ALMENO DEGLI ASTROCITOMI 'LI ASTROCITOMI ANAPLASTICI MOSTRANO QUALI ANOMALIE ULTERIORI ANEUPLOIDIE IN ECCESSO DEI CROMOSOMI E ED IN DIFETTO DEI CROMOSOMI E LE ABERRAZIONI STRUTTURALI SONO PIá FREQUENTI CON BREAKPOINTS IN P P Q Q P 3ONO STATE TENTATE CORRELAZIONI CON LETË E LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI 0ERDITE ALLELICHE IN P P Q E Q SONO CONSIDERATE MARCATORI DI TRAN SIZIONE AD ASTROCITOMA ANAPLASTICO Ò DA NOTARE CHE INTERESSANO LOCI DI GENI COINVOLTI NEL CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE
&IG 4ETRASOMIA DEL CROMOSOMA IN ASTROCITOMA #ARIOTIPO 88 X "ANDEGGIO 2"!
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L PIá MALIGNO DEI TUMORI ASTROCITARI IL GLIOBLASTOMA MULTIFORME MOSTRA LE STESSE ANEUPLOIDIE DEGLI ASTROCITOMI ANAPLASTICI ED INOLTRE PERDITE DEI CROMO SOMI Q P E OLTRE A NUMEROSE ABERRAZIONI NON RANDOM E SOTTOPOPO LAZIONI CLONALI LA CUI COMPLESSITË CORRELA CON LA PROGRESSIONE TUMORALE .EL DEGLI OLIGODENDROGLIOMI Ò RILEVABILE LA CONTEMPORANEA PERDITA ALLELICA DI P E Q PRESENTE SOLO NELL DEGLI ASTROCITOMI CHE CORRELA CON UNA MIGLIORE RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA $ELEZIONI P SEMBRANO CORRE LARE IN QUESTO TIPO DI TUMORI A MAGGIORE SOPRAVVIVENZA SENZA RICADUTE DOPO CHEMIO O RADIOTERAPIA #ORRELANO INVECE A PIá BREVE SOPRAVVIVENZA E PEGGIORE RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PERDITE DI Q ED AMPLIlCAZIONI DI %'&2 ) MENINGIOMI SONO CARATTERIZZATI DA MONOSOMIA DEL CROMOSOMA O DELE ZIONE Q CUI SI AGGIUNGONO ALTRE ABERRAZIONI NUMERICHE E STRUTTURALI NELLE FORME TRANSIZIONALI &IGG ' 4UMORI GASTRO INTESTINALI 3EBBENE ISTOLOGICAMENTE ETEROGENEI I TUMORI GASTRO INTESTINALI SIA BENIGNI CHE MALIGNI HANNO IN COMUNE MONOSOMIE O DELEZIONI Q DEI CROMOSOMI E CONSIDERATE PERTANTO EVENTI PRECOCI NEL PATHWAY DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA CUI POSSONO ASSOCIARSI NEGLI STADI SUCCESSIVI DELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA ALTRE ABERRAZIONI QUALI DELEZIONI DEI CROMOSOMI E MONOSOMIA DEL CROMOSOMA E DUPLICAZIONI O TRA SLOCAZIONI DEL CROMOSOMA &)3( E #'( HANNO CONFERMATO LE EVIDENZE CITOGENETICHE DIMOSTRANDO IL COINVOLGIMENTO DEL CROMOSOMA E PIá PRECISAMENTE DELLA REGIONE Q NEL CIRCA DEI TUMORI ESAMINATI CONSENTENDO COSÖ DI IPOTIZZARE LESISTENZA DI GENI ONCOSOPPRESSORI IN TALE REGIONE E NELLA REGIONE Q ALTRESÖ CONSIDERATA CRITICA PER LO SVILUPPO DI TUMORI GASTRO INTESTINALI !BERRAZIONI DEI CROMOSOMI E SONO ESCLUSIVE DEI TUMORI MALIGNI COME ANCHE TRISOMIA DEL CROMOSOMA E MONOSOMIA DEL
&IG !BERRAZIONI NUMERICHE IN UN CASO DI MENINGIOMA TRANSIZIONALE ATIPICO #ARIOTIPO 89 "ANDEGGIO 2('
&,72*(1(7,&$
&IG 4RASLOCAZIONI APPARENTEMENTE BILANCIATE IN MENINGIOMA ATIPICO #ARIOTIPO 88 T QQ T QQ "ANDEGGIO 2('
E DEL $UPLICAZIONI E AMPLIlCAZIONI Q Q E Q E DELEZIONI P E Q SONO ASSOCIATE A METASTATIZZAZIONE ))) 3INDROMI DA INSTABILITË CROMOSOMICA ,E SINDROMI DA INSTABILITË CROMOSOMICA SONO MALATTIE GENETICHE RARE A EREDITARIETË AUTOSOMICA RECESSIVA CARATTERIZZATE DA UN AUMENTO SPONTANEO O INDOTTO DA SPECIlCI AGENTI CHIMICI O lSICI DI ROTTURE E RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI ED INOLTRE DA UNA SIGNIlCATIVA PREDISPOSIZIONE AL CANCRO 0ER LA LORO RARITË E LE PECULIARITË DEI TEST CITOGENETICI INDISPENSABILI ALLA DIAGNOSI ESSE SONO TALVOLTA MISDIAGNOSTICATE E NON SONO RARI I CASI DI PAZIENTI CORRETTAMENTE DIAGNOSTICATI SOLO DOPO LINSORGENZA DI UNO O PIá TUMORI 0ER I SUDDETTI MOTIVI Ò ALTRESÖ CONSIGLIABILE CHE I TEST DIAGNOSTICI VENGANO CONCENTRATI IN LABORATORI DI COMPROVATA ESPERIENZA SPECIlCA )N TUTTI I CASI I TEST SONO CONDOTTI SU SANGUE PERIFERICO PUÛ ESSERE NECESSARIO RICORRERE ALLO STUDIO DEI lBROBLASTI CUTANEI O DI LINEE LINFOBLASTOIDI OTTENUTE PER IMMORTALIZZAZIONE DEI LINFOCITI PERIFERICI ONDE OVVIARE ALLA FREQUENTE SCARSEZZA DI MATERIALE ,INSTABILITË CROMOSOMICA VA COMUNQUE STUDIATA SU PREPARATI BAN DEGGIATI IN MODO DA VALUTARE ANCHE RIARRANGIAMENTI STRUTTURALI CHE ALTRIMENTI POTREBBERO NON VENIRE INDIVIDUATI ,E SINDROMI DA INSTABILITË CROMOSOMICA COSTITUISCONO UN UTILE MODELLO DI STUDIO ED UN INSOSTITUIBILE STRUMENTO DI RICERCA NEL CAMPO DEI MECCANISMI DI GENESI E PROGRESSIONE NEOPLASTICA E DELLE INTERAZIONI GENOTIPO AMBIENTE ! 3INDROME DI "LOOM 3UL PIANO CLINICO Ò CARATTERIZZATA DA RITARDO DI ACCRESCI MENTO PRE E POST NATALE ERITEMA TELEANGECTASICO DEL VOLTO hERITEMA A FARFALLAv SU GUANCE E PONTE NASALE CHE IN GENERE INSORGE DOPO LE PRIME ESPOSIZIONI ALLA LUCE SOLARE ,INCIDENZA DI CANCRO Ò ALTISSIMA COME ATTESTATO DAI DATI DEL 2EGISTRO )NTERNAZIONALE ,A PATOLOGIA Ò DOVUTA A MUTAZIONI DEL GENE ",- CHE CODIlCA LELICASI 2EC1, ED Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA ,A DIAGNOSI CITOGENETICA CONSTA DI DUE FASI A STUDIO DELLA INSTABILITË CROMOSO MICA SPONTANEA CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI
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!
"
&IG 3INDROME DI "LOOM ! -ETAFASE IN BANDEGGIO 2"! " -ETAFASE IN BANDEGGIO 3#% ,E FRECCE INDICANO QUADRIRADI SIMMETRICI
CARATTERISTICI lGURE QUADRIRADIALI SIMMETRICHE CIOÒ GENERATE DA CROMOSOMI OMOLOGHI lGURE TRIRADIALI ED INOLTRE CROMOSOMI DICENTRICI E FRAMMENTI ACENTRICI &IG A B STUDIO DEGLI 3#% SCAMBI INTERCROMATIDICI CHE MOSTRANO UNA FREQUENZA SIGNIlCATIVAMENTE ELEVATA NELLE CELLULE DEI PAZIENTI AFFETTI DA QUESTA PATOLOGIA &IG B " !NEMIA DI &ANCONI $A NON CONFONDERE CON LA SINDROME DI &ANCONI PA TOLOGIA RENOTUBULARE Ò CARATTERIZZATA DA PANCITOPENIA PROGRESSIVA PUÛ ASSOCIARSI A RITARDO DI ACCRESCIMENTO MALFORMAZIONI SCHELETRICHE E RENALI DISCROMIE CUTANEE E PRESENTARE NEL TEMPO LEUCEMIA MIELOIDE E TUMORI SOLIDI ,INSTABILITË CROMOSOMICA Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI QUADRIRADI ASIMMETRICI lGURE DI RIARRANGIAMENTO COSTITUITE DA CROMOSOMI NON OMO LOGHI DI TRIRADI DI FRAMMENTI ACENTRICI CROMOSOMI DICENTRICI E RING &IG 3E NON PRESENTE SPONTANEAMENTE VIENE EVIDENZIATA DALLUSO DI AGENTI CLASTOGENI IL PIá SPECIlCO DEI QUALI Ò IL $%" DIEPOSSIBUTANO CHE PERTANTO Ò USATO NEL TEST DI RIFERIMENTO INTERNAZIONALE PER LA DIAGNOSTICA .ELLANALISI DEI RISULTATI SI CONFRONTANO LINSTABILITË SPONTANEA E QUELLA INDOTTA IN TERMINI DI PERCENTUALE DI CELLULE CON ROTTURE ROTTURE PER CELLULA ROTTURE PER CELLULA CON ALTERAZIONI PERCENTUALE DI CELLULE CON RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI ,E DIFlCOLTË TECNICHE ED INTERPRETATIVE DEL TEST AL $%" INSIEME ALLA VARIABILITË DI PRESENTAZIONE E DI EVOLUZIONE CLINICA DELLA MALATTIA RENDONO LA DIAGNOSI DIFlCILE ,ETEROGENEITË GENETICA Ò ELEVATA ESSENDO AD OGGI NOTI ALMENO OTTO GENI DIVERSI CHE COOPERANO LUNGO UN PATHWAY METABOLICO PRIMA IGNOTO .EL PATHWAY LE hPROTEINE &ANCONIv SONO FUNZIONALMENTE CORRELATE ALLE PROTEINE !4- ED INOLTRE AI GENI DEL CANCRO DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO "2#! E "2#! &IG ,ATTUALE CONOSCENZA DI ALCUNE DELLE hPROTEINE &ANCONIv HA PERMESSO LO SVILUPPO DI UN TEST MOLECOLARE BASATO SULLANALISI DELLA PROTEINA &ANCONI $ CHE SE PRESENTE NELLA SUA FORMA MONOUBIQUITINATA ASSICURA LA PRESENZA ED IL CORRETTO FUNZIONAMENTO DI ALTRE SEI hPROTEINE &ANCONIv CHE AGISCONO A MONTE &!.#! &!.## &!.#% &!.#& &!.#' &!.#,
&,72*(1(7,&$
&IG )NSTABILITË CROMOSOMICA NELLANE MIA DI &ANCONI
&IG 0ATHWAY DELLE PROTEINE h&ANCONIv 0 FOSFORILAZIONE 5B UBIQUITINIZZAZIONE 2AD PROTEINA IMPLICATA NEL REPAIR DEL $.!
# !TASSIA TELEANGIECTASIA 0RESENTA ATASSIA CEREBELLARE PROGRESSIVA TELEAN GIECTASIE CUTANEE ED OCULARI APRASSIA OCULOMOTORIA GRAVE DElCIT IMMUNITARIO )L CANCRO NEOPLASIE LINFORETICOLARI E TUMORI SOLIDI Ò LA SECONDA CAUSA DI MORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
E PRESENTA INCIDENZA SIGNIlCATIVAMENTE AUMENTATA ANCHE FRA GLI ETEROZIGOTI PARENTI DI PRIMO GRADO PORTATORI SANI DEL GENE !4- MUTATO ,E CELLULE DEI PAZIENTI MOSTRANO NOTEVOLE SENSIBILITË A RADIAZIONI IONIZZANTI E RADIOMIMETICI CHIMICI CHE INDUCONO IN COLTURA ROTTURE CROMOSOMICHE E PRODUZIONE DI CLONI CARATTERIZZATI DA TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI IL CROMOSOMA 3U CIÛ SI BASA IL TEST CITOGENETICO DIAGNOSTICO TEST ALLA BLEOMICINA ED INOLTRE SULLA RESISTENZA ALLINIBIZIONE DELLA SINTESI DI $.! DOPO ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI $ 3INDROME DI .IJMEGEN 0RESENTA FENOTIPO CELLULARE SOVRAPPONIBILE A QUELLO DELLA ATASSIA TELEANGIECTASIA MA FENOTIPO CLINICO ASSOLUTAMENTE DIFFERENTE )NFATTI MANCANO LE MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE CUTANEE ED OCULARI TIPICHE DELLATASSIA TELEANGIECTASIA I PAZIENTI SONO CARATTERIZZATI DA MICROCEFALIA FACIES TRIANGOLARE E PECULIARE RITARDO MENTALE E DI ACCRESCIMENTO DElCIT IMMUNITARIO ,INDAGINE CITOGENETICA Ò RESA DIFlCILE DALLA SCARSA RISPOSTA DEI LINFOCITI AI MITOGENI QUANDO STUDIABILI I CROMOSOMI PRESENTANO UN QUADRO SOVRAPPONIBILE A QUELLO DELLATASSIA TELEANGIECTASIA ,INCIDENZA DI NEOPLASIE IN PARTICOLARE LINFOMI Ò NOTEVOLE E LETË DI IN SORGENZA Ò SIGNIlCATIVAMENTE ANTICIPATA )L GENE ."3 Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA % 8ERODERMA PIGMENTOSUM )N QUESTA SINDROME GENETICAMENTE ETEROGENEA DElCIT NEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO AL $.! INDOTTO DAI RAGGI 56 PRECISAMENTE NEI MECCANISMI DI ESCISSIONE DEI NUCLEOTIDI DANNEGGIATI CAUSANO ALTA INCIDENZA DI MELANOMI E CARCINOMI CUTANEI OLTRE A SINTOMATO LOGIA NEUROLOGICA ,E CELLULE DEI PAZIENTI OMOZIGOTI RECESSIVI E IN MINOR MISURA DEGLI ETEROZIGOTI MOSTRANO INSTABILITË CROMOSOMICA DOPO ESPOSIZIONE A RAGGI 56 & 3INDROME DI 7ERNER 2ARA PROGERIA DELLADULTO Ò CARATTERIZZATA DA INSTABILITË CROMOSOMICA EVIDENZIABILE COME ANOMALIE NUMERICHE E STRUTTURALI MULTIPLE E NON SPECIlCHE TALVOLTA CLONALI hMOSAICISMO VARIEGATOv IN COLTURE DI LINFOCITI O DI lBROBLASTI &IG Ò DOVUTA A MUTAZIONI DEL GENE 72. CHE CODIlCA LELICASI 2EC1, ED Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA #ITOGENETICA MOLECOLARE ,A CITOGENETICA Ò BEN LUNGI DALLAVER ESAURITO IL SUO COMPITO IN ONCOLOGIA ,A CITOGENE TICA MOLECOLARE SUPERANDO I LIMITI DI RISOLUZIONE DELLA CITOGENETICA CLASSICA HA APERTO NUOVI ORIZZONTI PRESSOCHÏ INlNITI GRAZIE AL PROLIFERARE DI NUOVE TECNICHE CHE CONSENTONO DI ADDENTRARSI SEMPRE PIá INTIMAMENTE NELLA CONOSCENZA ANATOMICA E FUNZIONALE DEL GENOMA UMANO 0ROMETTENTE Ò LA TECNOLOGIA DEI MICROARRAYS IN TUTTE LE SUE VARIANTI CHE ALLALTO POTERE RISOLUTIVO ASSOCIA IL VANTAGGIO DELLAUTOMAZIONE NELLANALISI DI SBILANCIAMENTI DI GENI O DI LORO PRODOTTI 1UESTE TECNICHE NON UTILIZZANO CROMOSOMI MA FRAMMENTI TESSUTALI O DI $.! CLONATI IN VETTORI VARI E POSIZIONATI SU UN SUPPORTO lSSO IN UNA SEQUENZA NOTA E RIPRODUCIBILE ARRAY CHE CONSENTONO MEDIANTE SIMULTANEA IBRIDIZZAZIONE LANALISI CONTEMPORANEA DEL PROlLO DI ESPRESSIONE DI MIGLIAIA DI GENI E QUINDI DI EVIDENZIARE MICRODELEZIONI ED AMPLIlCAZIONI ALTRIMENTI NON IDENTIlCABILI ,A TECNOLOGIA POTRË RIVE LARSI UTILE NEL COLMARE IL GAP DI CONOSCENZE FRA NEOPLASIE EMATOLOGICHE E TUMORI SOLIDI ELIMINANDO LE DIFlCOLTË INERENTI LE COLTURE DI QUESTI ULTIMI CHE COSTITUISCONO UN DETERRENTE ALLAVANZAMENTO DEL SAPERE IN QUESTO CAMPO
&,72*(1(7,&$
&IG )NSTABILITË CROMOSOMICA NELLA SINDROME DI 7ERNER 4RASLOCAZIONE PQ CLONALE E FRATTURA IN Q "ANDEGGIO 2"!
.UOVI GENI VERRANNO INDIVIDUATI E IL LORO STUDIO MIGLIORERË LE CONOSCENZE NON SOLO DELLA BIOLOGIA DEL CANCRO E DELLE SINGOLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE MA ANCHE DELLE PATOLOGIE GENETICHE E DELLA lSIOLOGIA GENOMICA UMANA CHE PRESENTA ANCORA TANTO DA SCOPRIRE IN PARTICOLARE NEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE GENICA NELLE INTERRELAZIONI TRA GENI E TRA I LORO PRODOTTI CHE COSTITUISCONO NEL LORO ASSIEME UN COMPLESSO NETWORK ,E BANCHE DATI IN RETE TELEMATICA GIË CONTRIBUISCONO NOTEVOLMENTE A QUESTO SCOPO CONSEN TENDO SCAMBI DI CONOSCENZA DI MOLE E RAPIDITË INIMMAGINABILI lNO A POCHI ANNI OR SONO #OMPRENDERE LE MODIlCHE FUNZIONALI INDOTTE DA MUTAZIONI GENETICHE POTRË CONDURRE NON SOLO A POSSIBILITË DIAGNOSTICHE PIá PRECISE E PRECOCI MA ALLELABORAZIONE DI NUOVI FARMACI MIRATI A SPECIlCHE TIPOLOGIE NEOPLASTICHE E DI STRATEGIE TERAPEUTICHE INDIVIDUA LIZZATE RIDUCENDO LA TOSSICITË ED AUMENTANDO LEFlCACIA ATTRAVERSO LA PERSONALIZZAZIONE E PERlNO A MISURE DI CHEMIOPREVENZIONE IN POPOLAZIONI A RISCHIO INDIVIDUATE DA SPECIlCI DIFETTI MOLECOLARI
"IBLIOGRAlA ,IMA DE &ARIA ! /NE HUNDRED YEARS OF CHROMOSOME RESEARCH AND WHAT REMAINS TO BE LEARNED $ORDRECHT +LUWER ,IONIELLO ! #ALZONE 2 :ATTERALE ! ET AL !NALISI CITOGENETICA DEI TUMORI DEL 3.# I GLIOMI 2IV .EU ROBIOLOGIA -ASERATI % :ATTERALE ! 0ASQUALI & ET AL 4RISOMY OF MYELODYSPLASIA AND ACUTE LEUKAEMIA IS CONSTITU TIONAL IN OF THE CASES 'ENES #HROM #ANCER -ITELMAN & 'UIDELINES FOR CANCER CYTOGENETICS n )3#. "ASEL +ARGER 2OWLEY *$ #YTOGENETIC ANALYSIS IN LEUKEMIA AND LYMPHOMA AN INTRODUCTION 3EMIN (EMATOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OBTI 2# /BE ' 3OME ASPECTS OF CHROMOSOME STRUCTURE AND FUNCTION $ORDRECHT +LUWER :ATTERALE ! +ELLY &* +ORKINA ,' ET AL /XIDATIVE STRESS IN CANCER PRONE GENETIC DISEASES A REVIEW !NN )ST 3UPER 3ANITË
3ITI WEB !TLAS OF 'ENETICS AND #YTOGENETICS IN /NCOLOGY AND (AEMATOLOGY HTTPWWWINFOBIOGENFRSERVICESCHROMCANCER (UMAN #YTOGENETICS &ORUM HTTP(#&ORUMIMAGFR )NTERNATIONAL 3YSTEM FOR (UMAN #YTOGENETICS .OMENCLATURE HTTPWWWISCNORG .OMENCLATURE 'UIDELINES HTTPWWWGENEUCLACUK 4HE #ANCER 'ENOME !NATOMY 0ROJECT #'!0 HTTPCGAPNCINIHGOV 5+ #ANCER #YTOGENETICS 'ROUP WWWUKCCGORGUK
21&2*(1,
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>ÃÃÊ «iâ
,A SCOPERTA DEGLI ONCOGENI 3EBBENE IL CONCETTO CHE IL CANCRO FOSSE UNA MALATTIA GENETICA CAUSATA DA ALTERAZIONI IN GENI DEPUTATI AL CONTROLLO DELLA CRESCITA E DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE FOSSE QUELLO PREDOMINANTE NELLA RICERCA ONCOLOGICA NEGLI ANNI NON ERANO DISPONIBILI MEZZI AP PROPRIATI PER ANDARE A RICERCARE SINGOLI GENI ALTERATI NELLE CELLULE NEOPLASTICHE 0ERTANTO LA DIMOSTRAZIONE DELLESISTENZA DI QUESTI GENI POTEVA ESSERE OTTENUTA SOLO IN VIA INDIRETTA 3TUDI INIZIALI SUL VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS 236 UN RETROVIRUS AVEVANO EVIDENZIATO CHE LINFORMAZIONE RELATIVA ALLE PROPRIETË ONCOGENE DEL VIRUS NEI POLLI ERANO CONTENUTE IN UN SINGOLO GENE DENOMINATO SRC 2OUS SARCOMA VIRUS PRONUNCIA SARK DEL GENOMA VIRALE .EGLI ANNI 6ARMUS E "ISHOP INIZIARONO UN PROGRAMMA DI RICERCA PER INDIVIDUARE LE ORIGINI DEL GENE SRC 'ENERALMENTE SI RITENEVA CHE I VIRUS E QUINDI I LORO GENI FOSSERO ORIGINATI CENTINAIA DI MILIONI DI ANNI FA DA MATERIALE GENETICO PROVENIENTE DALLE CELLULE DI CUI DIVENNERO POI PARASSITI .EL CASO DEL GENE SRC SEMBRAVA CHE LE COSE NON STESSERO COSÖ E CHE INVECE LACQUISIZIONE DI QUESTO GENE DA PARTE DEL VIRUS FOSSE UN EVENTO PIá RECENTE )NFATTI MOLTI RETROVIRUS SIMILI A 236 ERANO IN GRADO DI MOLTIPLICARSI NEI POLLI MA NON DI TRASFORMARNE LE CELLULE NORMALI IN TUMORALI )L GRUPPO DI 6ARMUS E "ISHOP RIUSCÖ AD EVIDENZIARE NEL GENOMA DELLE CELLULE NORMALI DEI POLLI E QUINDI DEI VERTEBRATI IN GENERE UN GENE STRETTAMENTE CORRELATO A SRC CHE DE NOMINÛ C SRC SRC CELLULARE PER DISTINGUERLO DA QUELLO VIRALE DETTO V SRC SRC VIRALE 3I PENSÛ PERTANTO CHE IL PROGENITORE DI 236 NON CONTENESSE V SRC ED ERA IN GRADO COME GLI ALTRI VIRUS SIMILI SOLO DI PROLIFERARE NELLE CELLULE DEI POLLI SENZA TRASFORMARLE .EL CORSO DI UNA DELLE SUE INCURSIONI IN QUESTE CELLULE ESSO HA PERÛ CATTURATO UNA COPIA DEL GENE C SRC INCORPORANDOLA LEGGERMENTE MODIlCATA NEL PROPRIO GENOMA 1UESTO NUOVO GENE VIRALE DIVENUTO V SRC HA CONSENTITO A 236 DI TRASFORMARE LE CELLULE PARASSITATE IN SUCCESSIVE INCURSIONI ,IMPORTANZA DI QUESTO SEMPLICE MODELLO TEORICO Ò ENORME ED INTUITIVA LA CELLULA NORMALE CONTIENE UN GENE C SRC CHE HA LA CAPACITË LATENTE DI INDURRE IL CANCRO )L GENE NORMALE C SRC FU DENOMINATO PROTO ONCOGENE PER INDICARE IL FATTO CHE AVEVA LA CAPACITË POTENZIALE DI ESSERE ATTIVATO IN ONCOGÏNE IN GRADO DI TRASFORMARE UNA CELLULA NORMALE IN UNA CELLULA NEOPLASTICA TUTTI GLI ONCOGENI SONO IDENTIlCATI CON TRE LETTERE PRECEDUTE EVENTUALMENTE DAI PRElSSI C E V PER INDICARNE LORIGINE RISPETTIVAMENTE CELLULARE E VIRALE .EL CORSO DEGLI ANNI SUCCESSIVI ONCOGENI SONO STATI DIMOSTRATI IN VARI ALTRI RETROVIRUS EVIDENZIANDO CHE CONSEGUENTEMENTE NEL GENOMA NORMALE DEI VERTEBRATI SONO PRESENTI NUMEROSI PROTO ONCOGENI .EI TUMORI UMANI TUTTAVIA I RETROVIRUS SONO RISULTATI VIR TUALMENTE SEMPRE ASSENTI PER CUI ERA NECESSARIO VERIlCARE SE UN GENE NORMALE CAPACE DI DIVENTARE ONCOGENO ALLORCHÏ RIMOSSO DAL GENOMA DI APPARTENENZA PER ANDARE A FAR PARTE DEL GENOMA DI UN VIRUS POTEVA ACQUISIRE LA PROPRIETË DI INDURRE UN TUMORE SENZA LINTERVENTO DI UN RETROVIRUS RESTANDO NELLA PROPRIA SEDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
/VVIAMENTE POTENDO UNA MUTAZIONE ALTERARE LA FUNZIONE DI UN GENE SENZA VARIARNE LA POSIZIONE NEL CROMOSOMA SI PENSÛ CHE ERANO PROPRIO EVENTI MUTAZIONALI QUALI QUELLI INDOTTI DA CARCINOGENI CHIMICI O lSICI A MODIlCARE LA FUNZIONE DEI PROTO ONCOGENI 2E STAVA COMUNQUE ANCHE DA DIMOSTRARE SE QUESTE MUTAZIONI SI VERIlCAVANO A CARICO DEGLI STESSI PROTO ONCOGENI CHE ERANO STATI NEL PASSATO CATTURATI DAI RETROVIRUS 0ER CHIARIRE QUESTI PUNTI NEL E NEL SI FECE RICORSO AL TRASFERIMENTO DI GENI PROCEDIMENTO NOTO COME TRANSFEZIONE DA CELLULE TUMORALI A CELLULE NORMALI PER VEDERE SE IL MATERIALE GENETICO TUMORALE TRASFERITO ERA IN GRADO DI DETERMINARE LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLA CELLULA NORMALE TRANSFETTATA )N CASO DI SUCCESSO CIÛ AVREBBE DIMO STRATO CHE IL GENE O I GENI TRASFERITI ERANO QUELLI CHE ORIGINARIAMENTE AVEVANO INDOTTO LA TRASFORMAZIONE DELLA CELLULA TUMORALE DA CUI PROVENIVANO $I FATTO IL $.! ESTRATTO DA lBROBLASTI MURINI TRASFORMATI DA CANCEROGENI CHIMICI RISULTÛ IN GRADO DI TRASFORMARE lBROBLASTI MURINI NORMALI CHIARAMENTE IN ASSENZA DI RETROVIRUS ) GENI TRASFERITI CHE AGIVANO COME ONCOGENI SI DIMOSTRARONO APPARTENERE ALLA FAMIGLIA RAS CIOÒ AD UN GRUPPO DI ONCOGENI INIZIALMENTE RISULTATI ASSOCIATI AI VIRUS DEL SARCOMA DEI RODITORI RAT SARCOMAS 1UESTI RETROVIRUS PERTANTO AVEVANO RUBATO I PROTO ONCOGENI RAS ALLE CELLULE NORMALI DI RODITORI COSÖ COME 236 SI ERA IMPOSSESSATO DEL PROTO ONCOGENE SRC PRESENTE NELLE CELLULE NORMALI DEI POLLI "EN PRESTO FU DIMOSTRATO CHE LONCOGENE RAS ERA MOLTO SIMILE E VIRTUALMENTE INDISTINGUIBILE DA UN PROTO ONCOGENE RAS NORMALE PRESENTE IN TUTTI I VERTEBRATI #IÛ NONOSTANTE AVENDO POTERE ONCOGENO ESSO TRASPORTAVA UNINFORMAZIONE DIVERSA DAL CORRISPONDENTE PROTO ONCOGENE CHE INVECE NON AVEVA TALE POTERE 4UTTO DIVENNE CHIARO NEL ALLORCHÏ FU EVIDENZIATO CHE UN ONCOGENE ( RAS CLONATO DA UN CARCINOMA VESCICALE UMANO PRESENTAVA UNA MUTAZIONE PUNTIFORME CHE LO DISTINGUEVA DAL CORRISPONDENTE PROTO ONCOGENE E LO ATTIVAVA CONFERENDOGLI PROPRIETË TRASFORMANTI .ELLARCO DI POCO TEMPO FURONO DIMOSTRATI VARI ALTRI ONCOGENI ATTIVATI IN TUMORI UMANI USANDO SONDE DI $.! PREPARATE DA VARI ONCOGENI ASSOCIATI A RETROVIRUS .EL CASO DELLON COGENE MYC ASSOCIATO AL VIRUS DELLA MIELOCITOMATOSI AVIARIA FU POSSIBILE DIMOSTRARE CHE TALORA ERA PRESENTE IN UN MAGGIOR NUMERO DI COPIE CIOÒ AMPLIlCATO TALORA ERA ATTIVATO ATTRAVERSO UNA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA CHE LO PONEVA SOTTO IL CONTROLLO DI ELEMENTI DIVERSI DA QUELLI SUOI PROPRI /NCOGENI NELLE NEOPLASIE UMANE 6IRTUALMENTE TUTTI GLI ONCOGÏNI RETROVIRALI HANNO I CORRISPETTIVI UMANI NORMALI I PROTO ONCOGENI I QUALI lSIOLOGICAMENTE SONO IMPORTANTI REGOLATORI DI VARI ASPETTI DELLA CRESCITA CELLULARE -OLTI PROTO ONCOGENI INFATTI CODIlCANO PROTEINE CHE FANNO PARTE DELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI CHE REGOLANO LA RISPOSTA CELLULARE A STIMOLI MITOGENI 3I TRATTA DI FATTORI DI CRESCITA ES 4'&D DI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA ES %'&2 DI MOLECOLE IMPLICATE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI ASSOCIATE AI RECETTORI ES PROTEINE CHE LEGANO '40 QUALI LE PROTEINE 2AS CHINASI NON RECETTORIALI ES !BL 2AF 3RC SUBUNITË CHE REGOLANO LE CHINASI DEL CICLO CELLULARE ES ##.$ FOSFATASI MOLECOLE ANTIAPOPTOTICHE ES BCL FATTORI DI TRASCRIZIONE MYC FOS JUN ) NORMALI PROTO ONCOGENI POSSONO ESSERE ATTIVATI DIVENTANDO OPERATIVAMENTE ONCOGÏNI DA RETROVIRUS IN GENERE NEGLI ANIMALI O DA MUTAZIONI SOMATICHE ,E MUTAZIONI SONO MODIlCAZIONI DELLA SEQUENZA DELLE BASI DEL $.! DERIVANTI DA ERRORI CASUALI DURANTE LA REPLICAZIONE DEL $.! DA ESPOSIZIONE A SOSTANZE CANCEROGENE ES AGENTI ALCHILANTI CANCEROGENI lSICI O DA PROCESSI DIFETTOSI DI RIPARAZIONE DEL $.! 0UÛ ANCHE ESSERE PRESENTE UNAMPLIlCAZIONE DEL NUMERO DELLE COPIE DEL GENE O UNA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA CON RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI DI VARIO TIPO !LCUNI ONCOGENI RISCONTRABILI IN NEOPLASIE UMANE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA
21&2*(1,
4ABELLA /NCOGÏNI NELLE NEOPLASIE UMANE /NCOGÏNE
&UNZIONE
!TTIVAZIONE
.EOPLASIE UMANE
&ATTORI DI CRESCITA ).4 ).4
0ROTEINE DELLA MATRICE &IBROBLAST GROWTH FACTOR RELATED PROTEIN
3)3
0LATELET DERIVED GROWTH FACTOR
!
#ARCINOMA SQUAMOSO MAMMARIO VESCICALE
!
#ARCINOMA SQUAMOSO GLIOBLASTOMA
2ECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA TIROSIN CHINASI %'&2 +)4 -%4 (%2
%PIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 3TEM CELL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EPATIC GROWTH FACTOR RECEPTOR (EREGULIN RECEPTOR
2%4 4!+!
'LIAL CELL DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR RECEPTOR .ERVE GROWTH FACTOR RECEPTOR
0ROTEINE ' ( 2AS
0ROTEINA '
0
+ 2AS . 2AS
0ROTEINA ' 0ROTEINA '
0 0
,EUCEMIA CARCINOMA ORALE E TI ROIDEO #ARCINOMA DEL PANCREAS E DEL COLON .EUROBLASTOMA LEUCEMIA ACUTA
4
,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
!
,INFOMA A CELLULE "
!
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA LINFOMA
!
#ARCINOMA DEL COLON LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE #ARCINOMA DEL COLON MAMMELLA STOMACO LEUCEMIA .EUROBLASTOMA CARCINOMA POLMONA RE A PICCOLE CELLULE RETINOBLASTOMA ,EUCEMIA 3ARCOMI
0ROTEINE CITOPLASMATICHE "#2 !", 4IROSIN CHINASI 9%3 4IROSIN CHINASI 2!& 3ERIN TREONIN CHINASI -/& 3ERIN TREONIN CHINASI "#, !NTIAPOPTOSI
! ! 0 4 4
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA PROSTATA VESCICA STOMACO #ARCINOMA TIROIDEO MIDOLLARE E PAPILLARE -%. #ARCINOMA TIROIDEO PAPILLARE
0ROTEINE NUCLEARI %2" ! %43 &/3 -9"
4HYROID HORMONE RECEPTOR &ATTORE DI TRASCRIZIONE &ATTORE DI TRASCRIZIONE &ATTORE DI TRASCRIZIONE
*5. , -9#
&ATTORE DI TRASCRIZIONE &ATTORE DI TRASCRIZIONE
!
# -9#
&ATTORE DI TRASCRIZIONE
!
. -9#
&ATTORE DI TRASCRIZIONE
!
,9, -$-
&ATTORE DI TRASCRIZIONE
4 !
) 'ENI 2AS /GNI CELLULA DI MAMMIFERO CONTIENE ALMENO TRE DISTINTI PROTO ONCOGENI RAS ( RAS + RAS . RAS CHE CODIlCANO PROTEINE MONOMERICHE DI K$ DENOMINATE P E 2AS ( RAS . RAS E + RAS SUDDIVISA IN +! E +" STRETTAMENTE CORRELATE MA DISTINTE LOCALIZZATE SULLA SUPERlCIE INTERNA DELLA MEMBRANA CELLULARE ,EVIDENZA INIZIALE DEL COINVOLGIMENTO DI RAS NEI TUMORI UMANI DERIVÛ DALLA SCOPERTA DI DUE RETROVIRUS TRASFORMANTI I VIRUS DEI SARCOMI MURINI DI (ARVEY E DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
+IRSTEN CHE CONTENEVANO RISPETTIVAMENTE GLI ONCOGENI ( RAS E + RAS CATTURATI DALLA CELLULA OSPITE 3UCCESSIVAMENTE ALLORCHÏ IL $.! DI TUMORI UMANI FU USATO PER TRASFORMARE CELLULE MURINE CIOÒ PER CONFERIRE AD ESSE ALCUNE PROPRIETË DELLE CELLULE NEOPLASTICHE FORME MUTATE DEI GENI RAS FURONO RIPETUTAMENTE ISOLATE DA VARI TUMORI UMANI ,A PROTEINA 2AS Ò UNA PROTEINA ' CIOÒ UNA PROTEINA CAPACE DI LEGARE I GUANIN NUCLEOTIDI '$0 E '40 CHE AGISCE COME hINTERRUTTORE MOLECOLAREv MOLECULAR SWITCH TRASFERENDO I SEGNALI PROVENIENTI DALLATTIVAZIONE DI TIROSINCHINASI RECET TORIALI E NON RECETTORIALI AL NUCLEO 1UESTI SEGNALI CHIMICI STIMOLANO LA SINTESI DI PROTEINE E REGOLANO LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LA CRESCITA CELLULARE ! 0RENILAZIONE 5NIMPORTANTE MODIlCAZIONE POST TRASLAZIONALE DELLE PROTEINE Ò COSTITUITA DALLAGGIUNTA DI UN GRUPPO FARNESILICO ATOMI DI # O DI UN GRUPPO GERANILGERANILICO ATOMI DI # A CERTE PROTEINE ,AGGIUNTA DI UNO DI QUESTI COMPOSTI ISOPRENOIDI Ò DETTA PRENILAZIONE &IG ED Ò RICHIESTA PER CONSENTIRE LINTERAZIONE CON LA MEMBRANA DI VARIE PICCOLE MOLECOLE PROTEICHE IDROlLE TRA CUI LA PROTEINA 2AS COINVOLTE NELLA TRADUZIONE DEI SEGNALI ) GRUPPI ISOPRENOIDI SONO LEGATI A RESIDUI CISTEINICI MEDIANTE UN LEGAME CO VALENTE TIOTERE # 3 # IN REAZIONI CATALIZZATE DA DUE ENZIMI DIVERSI FARNESIL PROTEIN TRANSFERASI &4 E GERANILGERANIL PROTEIN TRANSFERASI ''4 )L RESIDUO CISTEINICO INTERESSATO Ò POSTO ESATTAMENTE IN QUARTA POSIZIONE DALLESTREMITË CARBOSSI TERMINALE ,A SEQUENZA TERMINALE DI UNA PROTEINA CHE Ò O PUÛ ESSERE PRENILATA Ò NOTA COME #!!8 #!!8 BOX # SI RIFERISCE A CISTEINA ! AD UN AMINOACIDO ALIFATICO LEUCINA ISOLEUCINA O VALINA E 8 A QUALSIASI RESIDUO TERMINALE ,A SPECIlCITË DEI DUE ENZIMI DIPENDE DAL RESIDUO 8 NEL #!!8 BOX
&IG 0RENILAZIONE DELLE PROTEINE ,A MODIlCAZIONE POST TRASLAZIONALE DEL #!!8 BOX ALLESTREMITË CARBOSSI TERMINALE DEI POLIPETIDI COMPRENDE FARNESILAZIONE PROTEOLISI METILAZIONE ,A MODIlCAZIONE DELLE PROTEINE DA PARTE DEL GERANILGERANIL PIROFOSFATO SEGUE LE STESSE TAPPE
21&2*(1,
,E PROTEINE CHE TERMINANO CON LEUCINA SONO BUONI SUBSTRATI PER ''4 MENTRE QUELLE CHE TERMINANO CON METIONINA O SERINA SONO BUONI SUBSTRATI PER &4 $OPO LA PRENILAZIONE I TRE AMINOACIDI DISTALI !!8 SONO ELIMINATI AD OPERA DI UNENDOPROTEASI SPECIlCA 1UINDI IL GRUPPO CARBOSSILICO DELLA CISTEINA Ò METILATO PER FORMARE UN ESTERE )L DONATORE DEL GRUPPO METILICO Ò LA 3 ADENOSILMETIONINA !LCUNI RESIDUI CISTEINICI VICINI POSSONO FORMARE UN LEGAME COVALENTE COL PALMITATO FORNITO DAL PALMITIL #O! ,A PALMITILAZIONE DEI RESIDUI CISTEINICI # TERMINALI AVVIENE PRIMA DELLA LOCALIZZAZIONE DELLA PROTEINA SULLA MEMBRANA ) PROCESSI DI PRENILAZIONE METILAZIONE E PALMITI LAZIONE RENDONO LA PROTEINA PIá IDROFOBICA FAVORENDONE LINTERAZIONE CON LA MEMBRANA CELLULARE ,A PRENILAZIONE DELLE PROTEINE Ò IMPORTANTE PERCHÏ Ò UN PREREQUISITO PER LASSOCIAZIONE ALLA MEMBRANA INDISPENSABILE PERCHÏ POSSA ESSERE ESPLETATA LA SPECIlCA FUNZIONE 3OTTO QUESTO ASPETTO LA PROTEINA 2AS DEVE ANDARE INCONTRO AD UN PROCESSO DI FARNESILAZIONE &IG " !TTIVAZIONE DELLA PROTEINA 2AS 3IMILMENTE AD ALTRE PROTEINE ' LA PROTEINA 2AS ESISTE IN UNA FORMA INATTIVA IN CUI Ò LEGATA A '$0 2AS '$0 )N SEGUITO ALLINTERAZIONE DI UN FATTORE DI CRESCITA CON IL PROPRIO RECETTORE &IG IL RECETTORE VA INCONTRO A DIMERIZZAZIONE CON ATTIVAZIONE DELLA PROTEINCHINASI RECETTORIALE INTRINSECA ! CIÛ FA SEGUITO LAUTOFOSFORILAZIONE DI RESIDUI TIROSINICI SPECIlCI SULLA PORZIONE INTRACELLULARE DEL RECETTORE 1UESTI RESIDUI TIROSINICI SPECIlCI FOSFORILATI SI LEGANO QUINDI A MOTIVI SPECIlCI DI UNA PROTEINA ADATTA TRICE QUALE 'RB GROWTH FACTOR RECEPTOR BINDING PROTEIN LA QUALE CONTIENE ANCHE DOMINI SPECIlCI CHE LEGANO MOTIVI RICCHI DI PROLINA DI ALTRE PROTEINE QUALI 3/3 SON OF SEVENLESS CHE Ò UNO STIMOLATORE DELLA DISSOCIAZIONE DELLA GUANINA '$3 GUANINE DISSOCIATION STIMULATOR )L LEGAME DI 3/3 A 2AS DE TERMINA UN MUTAMENTO CONFORMAZIONALE DI 2AS CON CONSEGUENTE DISSOCIAZIONE
&IG &ARNESILAZIONE DELLA PROTEINA 2AS
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG !TTIVAZIONE DELLA PROTEINA 2AS 6EDI TESTO
DI '$0 E SUCCESSIVO LEGAME DI '40 CHE ATTIVA LA PROTEINA ,E MOLECOLE TIPO 3/3 #' E #$# SONO ANCHE DENOMINATE '.%& GUANINE NUCLEOTIDE EXCHANGE FACTORS O '$3 GUANINE NUCLEOTIDE DISSOCIATION STIMULATORS ,A PROTEINA 2AS ATTIVATA ATTIVA A SUA VOLTA VARI EFFETTORI QUALI LA SERIN TREONIN CHINASI 2AF LA FOSFOINOSITIDE CHINASI 0) + E LA 2AL '$3 I QUALI ATTIVANO VARIE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI COL RISULTATO lNALE DI ATTIVARE DETERMINATI GENI PER ES QUELLI CHE CODIlCANO FATTORI DI CRESCITA TRANSFORMING GROWTH FACTOR D VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR O 6%'& O LA PROTEINA 2HO MODIlCAZIONE DEL CITOSCHELETRO $ELLE VARIE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI QUELLA MEGLIO STUDIATA Ò LA CASCATA DELLE -!0 CHINASI -!0+ PATHWAY CHE COMPORTA LATTIVAZIONE SEQUENZIA LE DI TRE SERIN TREONIN CHINASI DI CUI LA PRIMA Ò LA PROTEINA 2AF &IG 5NA VOLTA ATTIVATA 2AF PUÛ FOSFORILARE -%+ MITOGENEXTRACELLULAR SIGNAL REGULATED KINASE KINASE NOTA ANCHE COME -!0++ E -++ -!0 KINASE KINASE LA QUALE A SUA VOLTA ATTIVA LA -!0 CHINASI -!0+ DETTA ANCHE %2+ EXTRACELLULAR SIGNAL REGULATED KINASE 1UESTULTIMO ENZIMA Ò IN GRADO DI FOSFORILARE ED ATTIVARE VARI FATTORI DI TRASCRIZIONE C FOS C JUN C MYC CHE INDUCONO LA TRASCRIZIONE DEL GENE E IN DElNITIVA LA RISPOSTA CELLULARE PER ES DIVISIONE DELLA CELLULA .ORMALMENTE LA PROTEINA 2AS PERMANE NELLA FORMA ATTIVA &IG SOLO TEM PORANEAMENTE POICHÏ VIENE TRASFORMATA RAPIDAMENTE NELLA FORMA INATTIVA IN SEGUITO AD IDROLISI DEL LEGAME CON '40 AD OPERA DI ENZIMI CITOPLASMATICI DENO MINATI '!0 '40ASE ACTIVATING PROTEINS !LLORCHÏ LA PROTEINA 2AS Ò MUTATA VIENE ABOLITA COMPLETAMENTE LATTIVAZIONE DELLA '40 ASI INDOTTA DAGLI ENZIMI '!0 0ERTANTO A DIFFERENZA DELLA PROTEINA 2AS NORMALE QUELLA MUTATA PERMANE COSTITUTIVAMENTE NELLA FORMA ATTIVA 2AS '40 ED ATTIVA PERMANENTEMENTE GLI EFFETTORI A VALLE MANTENENDO COSTANTE LA PROLIFERAZIONE DELLA CELLULA # -UTAZIONI DI RAS NEI TUMORI UMANI -UTAZIONI DEI GENI RAS SONO STATE RISCONTRATE IN VARI TUMORI UMANI )N GENERE SI TRATTA DI MUTAZIONI PUNTIFORMI LIMITATE AD UN PICCOLO NUMERO DI SITI AMINO ACIDI E E TUTTE CARATTERIZZATE DALLABOLIZIONE DELLIDROLISI DI '40 '!0 INDOTTA DELLE PROTEINE 2AS 1UESTE MUTAZIONI FREQUENTEMENTE INTERESSANO SOLO UNO DEI GENI RAS E
21&2*(1,
&IG -!0+ PATHWAY ) FATTORI DI CRESCITA SI LEGANO AI PROPRI RECETTORI DI MEMBRANA CON CONSEGUENTE FOSFORILAZIONE DEI RESIDUI TIROSINICI DEI RECETTORI ,A PROTEINA 'RB SI LEGA QUINDI AL RECETTORE E FORMA POI UN COMPLESSO CON LA PROTEINA ADATTATRICE 3/3 IN CORRISPONDENZA DELLA MEMBRANA CELLULARE .ELLA SUA FORMA ATTIVATA 3/3 ATTIVA 2AS UNA PROTEINA ' MONOMERICA 2AS ESPLICA I SUOI EFFETTI MEDIANTE NUMEROSE VIE EFFETTRICI ,A VIA MEGLIO STUDIATA COMPORTA LATTIVAZIONE SEQUENZIALE DI TRE SERIN TREONIN CHINASI DI CUI LA PRIMA Ò LA PROTEINA 2AF 5NA VOLTA ATTIVATA 2AF PUÛ FOSFORILARE -%+ MITOGENEXTRACELLULAR SIGNAL REGULATED KINASE KINASE NOTA ANCHE COME -!0 KINASE KINASE -!0++ O -++ LA QUALE A SUA VOLTA ATTIVA LA -!0 CHINASI -!0+ O EXTRACELLULAR SIGNAL REGULATED KINASE %2+ 1UESTULTIMO ENZIMA Ò IN GRADO DI FOSFORILARE ED ATTIVARE VARI FATTORI DI TRASCRIZIONE 4& CHE INDUCONO LA TRASCRIZIONE DEL GENE
LA FREQUENZA DIPENDE DAL TIPO DI TUMORE 4ABELLA #OMPLESSIVAMENTE MUTAZIONI SONO PRESENTI IN CIRCA IL DEI TUMORI UMANI 0Iá FREQUENTEMENTE Ò INTERESSATO IL GENE + RAS SOPRATTUTTO NELLADENOCARCINOMA DEL PANCREAS DEL COLON RETTO E NEI TUMORI DELLA TIROIDE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI PER ES CARCINOMA DEL PANCREAS LE MUTAZIONI MODIlCANO IL CODONE SOSTITUENDO LA GLICINA CON ASPARTATO O VALINA .EI TUMORI DEL COLON RETTO INVECE Ò STATO RIPORTATO UN PIá LARGO SPETTRO DI MUTAZIONI )) 'ENE -9# )L GENE MYC Ò STATO INIZIALMENTE IDENTIlCATO NEL GENOMA DI UN RE TROVIRUS AVIARIO CAPACE DI INDURRE UNA LEUCEMIA PROMIELOCITICA PROMYELOCYTIC LEUKEMIA %SSO RISULTA IPERESPRESSO NEL LINFOMA DI "URKITT E NEL PLASMOCITOMA IN SEGUITO AD UNA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA T IN CUI SEQUENZE DEL GENE PER LE CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE SUL CROMOSOMA SONO UNITE A SEQUENZE DI MYC SUL CROMOSOMA -YC CODIlCA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE CHE Ò RAPIDAMENTE ATTIVATO IN SEGUITO A STIMOLI MITOGENI ED Ò RICHIESTO PER INDURRE LA CELLULA AD ENTRARE NEL CICLO -YC INOLTRE PUÛ TRANSATTIVARE VARI ALTRI GENI CELLULARI DETERMINANDO UN VASTO SPETTRO DI EFFETTI MOLECOLARI MOTIVO PER CUI RISULTA ATTIVATO IN NUMEROSI TIPI DI TUMORE ))) 'ENE (%2 .EL CASO DELLONCOGENE (%2 NOTO ANCHE COME GENE (ER NEU O C ERB" LATTIVAZIONE Ò SPESSO IN RAPPORTO AD AMPLIlCAZIONE DEL GENE NORMALE E SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI TUMORI DELLA MAMMELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
7DEHOOD0XWD]LRQLGHLJHQLUDVQHLWXPRULXPDQL 4UMORE
&REQUENZA DELLA MUTAZIONE
)SOFORMA RAS
0REDOMINANTE
+ + +
( + . ( + .
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE ADC #OLON RETTO 0ANCREAS 4IROIDE &OLLICOLARE 0APILLARE INDIFFERENZIATO 0APILLARE 3EMINOMA -ELANOMA 6ESCICA &EGATO 2ENE 3INDROME MIELODISPLASTICA ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
+ . . ( . ( . + .
. .LUVWHQ + +DUYH\ 1 1HXUREODVWRPD
,A PROTEINA CODIlCATA Ò UNA TIROSINCHINASI RECETTORIALE CUI SI LEGA IL FATTORE DI CRESCITA ,A SUA IPERESPRESSIONE DETERMINA UNATTIVAZIONE COSTITUTIVA DELLATTIVITË TIROSINCHI NASICA CHE SI TRADUCE IN UN AUMENTO DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE MAMMARIE )6 'ENE "#, )L GENE BCL ATTIVATO IN " CELL LYMPHOMAS VA INCONTRO AD AT TIVAZIONE IN SEGUITO AD UNA TRASLOCAZIONE IN CUI SEQUENZE DEL GENE SONO POSTE VICINO A POTENTI ELEMENTI REGOLATORI PRESENTI NEL LOCUS DELLE CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE ,A PROTEINA CODIlCATA CONSENTE UN PROLUNGAMENTO DELLA VITA DELLA CELLULA PREVENENDO LINIZIO DELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA FUNZIONE ANTI APOPTOTICA %SSA INFATTI REGOLA LA PERMEABILITË DELLA MEMBRANA DEI MITOCONDRI )L DANNO MITOCONDRIALE E LA FUORIUSCITA NEL CITOPLASMA DEI COMPONENTI DEI MITO CONDRI COSTITUISCONO UN IMPORTANTE SEGNALE CHE INDUCE LA CELLULA VERSO LAPOPTOSI -ANTENENDO CHIUSI I PORI DI MEMBRANA LA PROTEINA BCL PREVIENE LA DISPERSIONE DEL CONTENUTO MITOCONDRIALE E CONSENTE DI SOPRAVVIVERE AD UNA CELLULA ALTRIMENTI DESTINATA AD ESSERE ELIMINATA ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI UN PROCESSO lSIOLOGICO
"IBLIOGRAlA !DJEI !! "LOCKING ONCOGENIC 2!3 SIGNALING FOR CANCER THERAPY * .ATL #ANCER )NST !OKI - 6OGT 0+ 2ETROVIRAL ONCOGENES AND 4/2 #URR 4OP -ICROBIOL )MMUNOL "ISHOP *- (OW TO WIN THE .OBEL 0RIZE AN UNEXPECTED LIFE IN SCIENCE (ARVARD 5NIVERSITY 0RESS ,ONDON 0ARK - /NCOGENES )N 6OGELSTEIN " +INZLER +7 EDS 4HE 'ENETIC "ASIS OF (UMAN #ANCER ED .EW 9ORK -C'RAW (ILL PP 2OSKOSKI 2 *R "IOCHEMISTRY 0HILADELPHIA 7" 3AUNDERS 2OWINSKY %+ 7INDLE ** 6ON (OFF $$ 2AS PROTEIN FARNESYLTRANSFERASE ! STRATEGIC TARGET FOR ANTICANCER THERAPEUTIC DEVELOPMENT * #LIN /NCOL 6ARMUS (% 6IRUSES 'ENES AND #ANCER ) 4HE DISCOVERY OF CELLULAR ONCOGENES AND THEIR ROLE IN NEOPLASIA #ANCER
*(1,21&262335(6625,
{
iÊVë«ÀiÃÃÀ
>ÃÃÊ «iâ
,A SCOPERTA DEI GENI ONCOSOPPRESSORI )N SEGUITO ALLA SCOPERTA DEGLI ONCOGENI ED IN CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE LA CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE SI IPOTIZZÛ CHE OGNI CELLULA TUMORALE CONTENESSE DUE O PIá ONCOGENI ATTIVATI DA MUTAZIONI SOMATICHE VERIlCATESI NEL CORSO DELLO SVILUPPO DEL TUMORE 4UTTAVIA NEL GENOMA DI CELLULE TUMORALI UMANE DIFlCILMENTE SI RISCONTRAVANO DUE ONCOGENI MUTATI #IÛ POTEVA SIGNIlCARE CHE IN REALTË ERANO MUTATI ALTRI TIPI DI GENI %RANO NOTI ALCUNI GENI CHE SVOLGEVANO UNA FUNZIONE DEL TUTTO OPPOSTA A QUELLA DEGLI ONCO GENI IN QUANTO SEMBRAVANO PREVENIRE PIUTTOSTO CHE FAVORIRE LINSORGENZA DEL CANCRO ,A PRIMA INDICAZIONE DELLESISTENZA DI QUESTI GENI RISALE AL ALLORCHÏ (ENRY (ARRIS IN ESPERIMENTI DI IBRIDIZZAZIONE CELLULARE FUSIONE lSICA DI DUE DISTINTI TIPI CELLULARI PROVÛ A FONDERE UNA CELLULA TUMORALE CON UNA NORMALE PER VEDERE QUALE DEI DUE GENOMI PRENDESSE IL SOPRAVVENTO #ONTRO OGNI ASPETTATIVA LE CELLULE IBRIDE NON ASSUMEVANO UN FENOTIPO NEO PLASTICO INDICANDO CHE A DOMINARE ERA STATO IL GENOMA DELLA CELLULA NORMALE CIOÒ GLI ALLELI NORMALI ERANO DOMINANTI E QUELLI DELLA CELLULA TUMORALE RECESSIVI #IÛ POTEVA SIGNIlCARE CHE LE CELLULE NORMALI CONTENEVANO GENI DEPUTATI AL CONTROLLO DELLA CRESCITA LA CUI FUNZIONE ERA ANDATA PERDUTA NELLA CELLULA NEOPLASTICA PROBABILMENTE IN SEGUITO AD UNA MUTAZIONE !LLORCHÏ QUESTI GENI NORMALI VENIVANO INTRODOTTI MEDIANTE FUSIONE CELLULARE NELLA CELLULA CANCEROSA ESPLICAVANO LA LORO FUNZIONE RIPRISTINANDO IL COMPORTAMENTO NORMALE DELLA CELLULA E DI FATTO SOPPRIMEVANO IL FENOTIPO TUMORALE &URONO PERTANTO CHIAMATI GENI ONCOSOPPRES SORI TUMOR SUPPRESSOR GENES !LLELI INATTIVI O NULLI DI GENI ONCOSOPPRESSORI FURONO POI RISCONTRATI NEI GENOMI DI VARIE CELLULE NEOPLASTICHE AL CONTRARIO DI QUANTO SI ERA VERIlCATO PER I PROTO ONCOGENI DEI QUALI ERANO RINVENIBILI ALLELI IPERATTIVI CIOÒ ONCOGÏNI ,IPOTESI DI (ARRIS SULLESISTENZA DI GENI SOPPRESSORI DELLA CRESCITA TUMORALE FU CONFERMATA DAGLI STUDI DI !LFRED +NUDSON CHE ALLINIZIO DEGLI ANNI ERA INTERESSATO ALLO STUDIO DELLE GENETICA DEL RETINOBLASTOMA E CONFRONTÛ IL COMPORTAMENTO DELLE DUE FORME DI QUE STO RARO TUMORE UNA SPORADICA CHE SEMBRAVA ESSERE DOVUTA A DUE MUTAZIONI SOMATICHE A CARICO DELLE CELLULE RETINICHE ED UNA FAMILIARE CORRELATA ALLA TRASMISSIONE DI UN GENE MUTATO NELLA LINEA GERMINALE ED ALLA COMPARSA SUCCESSIVA DI UNA SECONDA MUTAZIONE QUESTA VOLTA DI NATURA SOMATICA )L PUNTO FONDAMENTALE DELLIPOTESI DI +NUDSON ERA COSTITUITO DAL FATTO CHE NELLA CELLULA RETINICA DOVEVANO ESSERE PRESENTI DUE GENI MUTATI TWO HIT HYPOTHESIS PERCHÏ POTESSE AVVENIRE LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA .ON SI SAPEVA PERÛ QUALI QUESTI GENI FOSSERO ED INCONTRO A QUALE TIPO DI ALTERAZIONE ANDASSERO INCONTRO .EL FU EVIDENZIATA NEL CARIOTIPO DI UN RETINOBLASTOMA UNA DELEZIONE IN Q CHE SI RIVELÛ POI COMPORTARE LA PERDITA DI UN GENE DENOMINATO 2" 0ERTANTO UNO DEI DUE EVENTI RICHIESTI PER LINSORGEN ZA DI UN RETINOBLASTOMA ERA COSTITUITO DALLINATTIVAZIONE DI UNA COPIA DEL GENE 2" .EL FU EVIDENZIATO CHE IL SECONDO EVENTO COMPORTAVA LA PERDITA DELLA SECONDA COPIA DEL GENE 2" EREDITATA INTATTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A RICOSTRUZIONE CONCETTUALE DEGLI EVENTI FU CHE LA PRIMA MUTAZIONE AVEVA LASCIATO UNA COPIA INTATTA DEL GENE IN GRADO DI MANTENERE IL CONTROLLO DELLA CRESCITA CELLULARE 3OLO IN SEGUITO ALLA PERDITA DEL SECONDO GENE POTEVA INIZIARE UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN CONTROLLATA 0ERTANTO LE MUTAZIONI CHE INATTIVANO IL GENE 2" DANNO ORIGINE AD ALLELI CHE AGISCONO IN MANIERA RECESSIVA ED Ò NECESSARIO CHE VADA PERDUTA LA FUNZIONE DI ENTRAMBI GLI ALLELI DOMINANTI SELVATICI PERCHÏ SI INSTAURI UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE ABNORME ,A RICERCA DI GENI ONCOSOPPRESSORI NON Ò STATA FACILE POICHÏ ESSI MANIFESTANO LA LORO ESISTENZA ALLORCHÏ SONO ASSENTI 4UTTAVIA ESSA Ò STATA FAVORITA DAL MECCANISMO GENETICO IMPLICATO NELLA PERDITA DELLA SECONDA COPIA DEL GENE !LLORCHÏ Ò EREDITATA UNA COPIA MUTATA DEL GENE LA PROBABILITË CHE INSORGA UN TUMORE IN SEGUITO AD UNA MUTAZIONE SOMATICA Ò MOLTO MAGGIORE RISPETTO A CIÛ CHE SI VERIlCA ALLORCHÏ SONO NECESSARIE DUE MUTAZIONI SOMATICHE SUCCESSIVE 0ER ESEMPIO NEL CASO DI TRASMISSIONE DI UN GENE 2" MUTATO VI Ò UNA PROBABILITË SUPERIORE AL CHE COMPAIA UN RETINOBLASTOMA PRECOCEMENTE NEL CORSO DELLA VITA ,E MUTAZIONI SOMATICHE SI VERIlCANO CON UNA PROBABILITË BASSA STIMATA INTORNO A PER OGNI DIVISIONE CELLULARE ,A PROBABILITË DI DUE MUTAZIONI Ò PERTANTO DI CIRCA PER OGNI DIVISIONE CELLU LARE E CIÛ PRECLUDE DI FATTO LA POSSIBILITË CHE LEVENTO DOPPIO POSSA VERIlCARSI NEL CORSO DEL PROCESSO DI SVILUPPO DELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI 4UTTAVIA LE CELLULE IN EVOLUZIONE VERSO LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA POSSONO METTERE IN OPERA UN ALTRO MECCANISMO GENETICO PER ELIMINARE LA SECONDA COPIA NORMALE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE !TTRAVERSO UNO SCAMBIO DI MATERIALE GENETICO TRA CROMOSOMI OMOLOGHI ELIMINANO LA REGIONE CROMOSOMICA CONTENENTE LALLELE NORMALE SOSTITUENDOLA CON UNA COPIA DELLA REGIONE CROMOSOMICA CONTENENTE LALLELE MUTATO CIOÒ LA COPIA INATTIVA DEL GENE ONCOSOPPRESSORE 0ERTANTO IL GENE ONCOSOPPRESSORE PASSA DA UNO STATO DI ETEROZIGOSI UN ALLELE MUTATO ED UNO NATIVO DEL GENE AD UNO STATO DI OMOZIGOSI DUE COPIE DEL GENE MUTATO 1UESTO PROCESSO Ò CHIAMATO PERDITA DI ETEROZIGOSI LOSS OF HETEROZYGOSITY ,/( ED HA INDOTTO MOLTI RICERCATORI AD ANALIZZARE IL GENOMA DELLE CELLULE TUMORALI PER CERCARE DI EVIDENZIARLA %SSA INFATTI INDICA LA PRESENZA DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE LA CUI SECONDA COPIA Ò IN VIA DI ELIMINAZIONE ATTRAVERSO ,/( 5NA VOLTA INDIVIDUATA LA REGIONE CROMOSOMICA CHE LA CONTIENE CON APPROPRIATE TECNICHE DI GENETICA MOLECOLARE Ò POSSIBILE INDIVIDUARE ED ISOLARE IL GENE ! GIUDICARE DALLA FREQUENZA CON CUI UNA ,/( Ò STATA RISCONTRATA NELLE CELLULE TUMORALI ESISTONO VARIE DECINE DI GENI ONCOSOPPRESSORI CHE ASPETTANO DI ESSERE IDENTIlCATI MA GIË UN CERTO NUMERO Ò STATO ISOLATO 'ENI ONCOSOPPRESSORI NELLE NEOPLASIE UMANE )L MODELLO DI +NUDSON HA CONDOTTO AD UNA CONCLUSIONE PARADOSSALE MENTRE IL RETINOBLASTOMA Ò EREDITATO COME TRATTO DOMINANTE IL MECCANISMO GENETICO A LIVELLO CELLULARE Ò RECESSIVO POICHÏ IL TUMORE SI SVILUPPA SOLO QUANDO ENTRAMBE LE COPIE DEL GENE 2" SONO INATTIVATE 0ER TALE MOTIVO I GENI ONCOSOPPRESSORI SONO STATI ANCHE DENOMINATI ONCOGÏNI RECESSIVI ,INATTIVAZIONE DEI GENI ONCOSOPPRESSORI PUÛ AVVENIRE IN VARIO MODO A PERDITA DEGLI ALLELI SPESSO ATTRAVERSO LA PERDITA DI INTERI SEGMENTI DI CROMOSOMI COMPRENDENTI DECINE DI ALTRI GENI B PICCOLE DELEZIONI O INSERZIONI CHE ALTERANO LA LETTURA DEL GENE C ASSENZA DI TRASCRIZIONE TRANSCRIPTIONAL SILENCING PER ALTERAZIONE DEL PROMOTER D MUTAZIONI PUNTIFORMI INTERESSANTI BASI INDISPENSABILI PER LATTIVITË DELLA PROTEINA CODIlCATA ) GENI ONCOSOPPRESSORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN DUE GRUPPI PRINCIPALI )L PRIMO Ò COSTITUITO DAI GENI hGATEKEEPERSv COSÖ DENOMINATI PERCHÏ I LORO PRODOTTI CONTROLLANO LE PORTE DINGRESSO GATES DELLE VIE CHE CONDUCONO ALLA PROLIFERAZIONE CELLULARE 1UESTI GENI SONO TIPICAMENTE REGOLATORI NEGATIVI DEL CICLO CELLULARE POICHÏ AGISCONO COME hFRENIv NEL CONTROLLO DELLA DIVISIONE CELLULARE ) GENI DEL SECONDO GRUPPO SONO DETTI hCARETAKERSv POICHÏ LA LORO FUNZIONE PRINCIPALE NON Ò QUELLA DI CONTROLLARE LA VELOCITË O I TEMPI DEL
*(1,21&262335(6625,
CICLO CELLULARE MA PIUTTOSTO LA SUA ACCURATEZZA )N GENERE QUESTI GENI SONO DEPUTATI ALLA RIPARAZIONE DEL DANNO AL $.! ED AL CONTROLLO DELLA STABILITË DEL GENOMA ,A LORO INATTIVA ZIONE NON HA RIPERCUSSIONI DIRETTE SULLA PROLIFERAZIONE CELLULARE MA CONSENTE ALLA CELLULA DI ACQUISIRE RAPIDAMENTE ULTERIORI MUTAZIONI !LCUNI TRA I PIá IMPORTANTI GENI ONCOSOPPRESSORI COINVOLTI NELLA GENESI DI NEOPLASIE UMANE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 4ABELLA 'ENI ONCOSOPPRESSORI 'ENE
&UNZIONE DELLA PROTEINA
3INDROME NEOPLASTICA EREDITARIA
4UMORI CON MUTAZIONI SOMATICHE
2"
2EGOLAZIONE DEL CICLO CEL 2ETINOBLASTOMA FAMILIARE LULARE E DELLA TRASCRIZIONE
!0#
2EGOLAZIONE DEI LIVELLI 0OLIPOSI ADENOMATOSA FA #OLON RETTO TUMORI DE DI E CATENINA LEGAME AI MILIARE DEL COLON &!0 S SMOIDI MICROTUBULI DI 'ARDNER S DI 4URCOT
P
&ATTORE DI TRASCRIZIONE 3 DI ,I &RAUMENI REGOLA IL CICLO CELLULARE E LAPOPTOSI
-%.
&ATTORE DI TRASCRIZIONE
P
)NIBITORE DELLE CHINASI -ELANOMA FAMILIARE CARCI -AMMELLA POLMONE PAN CICLINA DIPENDENTI #$+ NOMA PANCREATICO FAMILIARE CREAS VESCICA ALTRI E #$+
"2#!
2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMA EREDITARIO DELLA /VAIO MAMMELLA AL $.! MAMMELLA E DELLOVAIO
"2#!
2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMA EREDITARIO DELLA -AMMELLA E PANCREAS AL $.! MAMMELLA FEMMINILE E MASCHILE E DEL PANCREAS
-3( -,( 0-3 0-3
$.! MISMATCH REPAIR
#ARCINOMA COLORETTALE ERE #OLON RETTO STOMACO ENDO DITARIO NON POLIPOSICO METRIO OVAIO TUMORI UROGE (.0## NITALI E EPATOBILIARI
74
&ATTORE DI TRASCRIZIONE
4UMORE DI 7ILMS S DI 4UMORE DI 7ILMS $ENYS $RASH
.&
!TTIVAZIONE 2!3 '04ASI
.EUROlBROMATOSI DI TIPO )
.&
/RGANIZZAZIONE DELLACTINA .EUROlBROMATOSI DI TIPO )) 3CHWANNOMA MENINGIOMA E DEL CITOSCHELETRO EPENDIMOMA
6(,
2EGOLAZIONE TRASCRIZIONE 3 DI VON (IPPEL ,INDAU AD OPERA DELLA 2.! PO LIMERASI ))
% #!$
-OLECOLA DI ADESIONE
#ARCINOMA GASTRICO FAMI 3TOMACO TIPO DIFFUSO MAM LIARE DI TIPO DIFFUSO MELLA LOBULARE
,+"34+
3ERIN TREONIN PROTEIN CHINASI
3 DI 0EUTZ *EGHERS
$0#
&ATTORE DI TRASCRIZIONE
0OLIPOSI FAMILIARE GIO 0ANCREAS COLON RETTO VANILE
2ETINOBLASTOMA OSTEOSAR COMA MAMMELLA PROSTATA VESCICA PANCREAS ESOFAGO 3#,# ALTRI
3ARCOMI MAMMELLA CERVEL LO LEUCEMIA ALTRI
.EOPLASIA ENDOCRINA MUL !DENOMA DELLE PARATIROIDI E TIPLA TIPO ) DELLIPOlSI TUMORI ENDOCRI NI DEL PANCREAS
-ELANOMA NEUROBLASTOMA
2ENE CELLULE CHIARE EMAN GIOBLASTOMA
#OLON RETTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&ARMACI TOSSICI #ITOCHINE
2AGGI 56 2AGGI 8 2AGGI J )POSSIA
$EPLEZIONE DI RIBONUCLEOTIDI $EPLEZIONE DI MICROTUBULI $EPLEZIONE DI FATTORI DI CRESCITA
6ARIAZIONI REDOX
3ENESCENZA
4EMPERATURA !TTIVAZIONE O ACCUMULO DELLA PROTEINA P ,EGAME ALLE PROTEINE INTERAGENTI CON P
P
)NDUZIONE DI GENI BERSAGLIO DI P
P
&IG 6ARI TIPI DI STRESS BIOLOGICI IN GRADO DI INDURRE UNA RISPOSTA MEDIATA DA P
-OLTE SINDROMI TUMORALI FAMILIARI SONO EREDITATE IN MANIERA RECESSIVA E SONO DOVUTE AL LINATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE 0ER CITARE SOLO ALCUNI ESEMPI NELLA POLIPOSI ADENOMATOSA DEL COLON Ò ALTERATO IL GENE !0# NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA EREDITARIO SONO COINVOLTI I GENI "#2! E "#2! NEL CASO DEL TUMORE DI 7ILMS EREDITARIO IL GENE 74 INTERESSATO CODIlCA UNA PROTEINA ESSENZIALE PER LA CORRETTA DIFFERENZIAZIONE DEL NEFRONE E PERTANTO NON SI RISCONTRANO CONTEMPORANEI TUMORI IN ALTRE SEDI 6ARI GENI ONCOSOPPRESSORI ASSOCIATI A SINDROMI TUMORALI FAMILIARI SONO PERÛ MUTATI IN PERCENTUALI VARIABILI ANCHE IN VARIE FORME DI TUMORI SPORADICI 'LI ESEMPI PIá SIGNIlCATIVI SONO IL GENE P IL GUARDIANO DEL GENOMA ED IL GENE ).+! ) 'ENE P )L GENE P CODIlCA UNA FOSFOPROTEINA DI K$ CHE SI ACCUMULA NEL NUCLEO IN RISPOSTA A VARI TIPI DI STRESS SOPRATTUTTO SE VIENE ARRECATO UN DANNO AL $.! &IG ,AZIONE DI P CONSISTE IN UNA REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE AUMENTANDO O DIMINUENDO LESPRESSIONE DI NUMEROSI GENI COINVOLTI NEL CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE NELLINDUZIONE DELLAPOPTOSI NELLA RIPARAZIONE DEL DANNO AL $.! E NEL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE #OMPLESSIVAMENTE QUESTI GENI ESERCITANO EFFETTI ANTI PROLIFERATIVI &IG )N PARTICOLARE ALLORCHÒ IL DANNO AL $.! Ò TALE DA POTER ESSERE RIPARATO LATTIVAZIONE DI P DETERMINA UN ARRESTO DEL CICLO CELLULARE TOGLIENDO TEMPORANEAMENTE LA CELLULA DAL POOL DI CELLULE PROLIFE RANTI 1UANDO INVECE IL DANNO Ò GRAVE P INDURRË LA CELLULA VERSO LAPOPTOSI ELIMINANDO COSÖ LE CELLULE CHE POTREBBERO AVVIARSI VERSO UNA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA 3E LA FUNZIONE DI P Ò PERDUTA IN SEGUITO A MUTAZIONE COME SI VERIlCA DURANTE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI LE CELLULE CON DANNO AL $.! CONTINUERANNO A PROLIFERARE TRASMETTENDO ALLE CELLULE lGLIE IL DANNO GENOMICO DESTINATO AD AUMENTARE PROGRESSIVAMENTE ,INATTIVAZIONE DI P Ò COMUNEMENTE DOVUTA A MUTAZIONI PUNTIFORMI IN CORRI SPONDENZA ALLA PORZIONE DEL GENE CHE CODIlCA IL DOMINIO DELLA PROTEINA CHE SI LEGA AL $.! &IG LE QUALI IMPEDISCONO UN RIPIEGAMENTO CORRETTO DI QUESTO DOMINIO ALTERANDO LINTERAZIONE CON I SITI SPECIlCI DI LEGAME AL $.! )N ALCUNE CIRCOSTANZE IL MECCANISMO INATTIVANTE DI P Ò DIVERSO .EL CARCINOMA DELLA
*(1,21&262335(6625,
&IG 6ARIETË DI RISPOSTE INDOTTE DALLACCUMULO DI P NEL NUCLEO
CERVICE UTERINA LE MUTAZIONI DI P SONO INFREQUENTI E LA PROTEINA Ò INATTIVATA DAL LEGAME CON LA PROTEINA % PRODOTTA DAL PAPILLOMAVIRUS UMANO CHE PORTA ALLA RAPIDA DEGRADAZIONE DI P .ELLE CELLULE NORMALI INVECE LA DEGRADAZIONE DI P Ò REGOLATA DALLA PROTEINA -DM MURINE DOUBLE MINUTE GENE IDENTIlCATA ORIGINARIAMENTE NEL TOPO QUALE PRODOTTO DI UN GENE AMPLIlCATO IN FRAMMENTI ABERRANTI DI CROMOSOMA DENOMINATI hDOUBLE MINUTE CHROMOSOMESv 5NAMPLI
&IG -ODELLO MOLECOLARE DEL DOMINIO LEGANTE IL $.! DELLA PROTEINA P EVIDENZIANTE LA SUA INTERA ZIONE COL $.! 'LI AMINOACIDI INDICATI SONO IMPORTANTI PER IL MANTENIMENTO DELLATTIVITË BIOLOGICA E SONO PARTICOLARMENTE SUSCETTIBILI AD ANDARE INCONTRO A MUTAZIONI ,ATOMO DI ZINCO Ò NECESSARIO PER STABILIZZARE LA STRUTTURA TRIDIMENSIONALE DI P
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
lCAZIONE DEL GENE -DM SI OSSERVA NEGLI OSTEOSARCOMI E TALORA IN CARCINOMI E TUMORI CEREBRALI )) 'ENE ).+! )L GENE ).+! INHIBITOR OF KINASE ! Ò DETTO ANCHE #$+.! CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITOR O -43 MULTIPLE TUMOR SUPPRESSOR ED Ò LOCALIZZATO ALLESTREMITË DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA LA LETTERA h!v SERVE PER DISTINGUERLO DAL GENE #$+." CHE Ò LOCALIZZATO SOLO KB OLTRE 3I TRATTA DI UN GENE CHE HA LA CARATTERISTICA DI POTER ESSERE LETTO IN DUE MODI DI VERSI CON DUE PROMOTER DISTINTI COSICCHÒ LO STESSO $.! Ò USATO PER SINTETIZZARE DUE PROTEINE COMPLETAMENTE DIVERSE TRA DI LORO 5N TIPO DI LETTURA CODIlCA LA PROTEINA P UN INIBITORE DI #$+ E #$+ )L SECONDO TIPO DENOMINATO P!2& ALTERNATIVE READING FRAME O P!2& COME LOMOLOGO MURINO DË ORIGINE AD UNA PROTEINA DIVERSA CHE CONTROLLA -DM CHE A SUA VOLTA REGOLA LA STABILITË DELLA PROTEINA P 0ERTANTO LATTIVAZIONE DI P!2& BLOCCA -DM E QUINDI DETERMINA LACCUMULO E LATTIVAZIONE DI P )L LOCUS ).+! Ò SPESSO ALTERATO PER PERDITA DI ALLELI CHE RIMUOVONO SIA P CHE P!2& PER MUTAZIONI E PER IPERMETILAZIONE ,A PERDITA DI ESPRESSIONE DOVUTA A IPERMETILAZIONE PUÛ ESSERE IL MECCANISMO PIá FREQUENTEMENTE IN CAUSA PER ALTERARE IL LOCUS ).+! SOPRATTUTTO NEI CARCINOMI
"IBLIOGRAlA &EARON %2 4UMOR SUPPRESSOR GENES )N 6OGELSTEIN " +INTZLER + EDS 4HE GENETIC BASIS OF HUMAN CANCER "ALTIMORE -C 'RAW (ILL PP 'ALLAGHER 7- "ROWN 2 P /RIENTED CANCER THERAPIES #URRENT PROGRESS !NN /NCOL -URPHY - ,EVINE !* 4UMOR SUPPRESSOR GENES )N -ENDELSHON * (OWLEY 0- )SRAEL -! ,IOTTA ,! EDS 4HE MOLECULAR BASES OF CANCER ED 0HILADELPHIA 7" 3AUNDERS #OMPANY PP 0ARK "( 6OGELSTEIN " 4UMOR 3UPPRESSOR 'ENES )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI ))) % EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# $ECKER PP
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
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) FATTORI DI CRESCITA SONO POLIPEPTIDI CHE REGOLANO LA CRESCITA E LA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE INTERAGENDO CON RECETTORI SPECIlCI SITUATI SULLA MEMBRANA CELLULARE !LTERAZIONI DELLA PRODUZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA DELLESPRESSIONE DEI LORO RECETTORI O DELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTRACELLULARI DA LORO ATTIVATE SONO RITENUTE DI IMPORTANZA FONDAMENTALE NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI 6ARI ONCOGENI CODIlCANO FORME MUTATE DI FATTORI DI CRESCITA RECETTORI O MOLECOLE PROTEICHE COINVOLTE NELLE VIE DI TRASMISSIONE DEI SEGNALI ATTIVATE DAI FATTORI DI CRESCITA ,A TRASDUZIONE DEI SEGNALI Ò RAPPRESENTATA DA UNA SERIE DI EVENTI BIOCHIMICI ATTRAVERSO I QUALI UNA CELLULA COMUNICA COL SUO AMBIENTE EXTRACELLULARE ,E CELLULE RICEVONO SEGNALI DAL MICROAMBIENTE CHE LE CIRCONDA MEDIANTE PROTEINE EXTRACELLULARI CHE SI LEGANO A RECET TORI SPECIlCI DI MEMBRANA !LTERNATIVAMENTE UNA CELLULA PUÛ COMUNICARE CON UNALTRA MEDIANTE CONTATTO DIRETTO ATTRAVERSO LINTERAZIONE TRA DUE PROTEINE COMPLEMENTARI SITUATE SULLE MEMBRANE PLASMATICHE DI ENTRAMBE LE CELLULE 1UALUNQUE SIA IL MODO ATTRAVERSO CUI LA CELLULA RICEVE IL SEGNALE MEDIANTE UNA PROTEINA SOLUBILE O PER INTERAZIONE DIRETTA TRA CELLULA E CELLULA IL RISULTATO Ò LATTIVAZIONE DEL PROCESSO DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY #IÛ COMPORTA LATTIVAZIONE DI VARIE PROTEINE E INlNE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE IMPLICATI NELLA TRANSATTIVAZIONE DEGLI ELEMENTI REGOLATORI DI GENI BERSAGLIO LA CUI TRASCRIZIONE PUÛ COSÖ ESSERE MODULATA ,A CONSEGUENZA Ò UN AUMENTO O UNA DIMINUZIONE DELLA SINTESI DI PROTEINE SPECIlCHE CON MODIlCAZIONE DEL COMPORTAMENTO CELLULARE PER ES PROLIFERAZIONE ,E VIE DI TRASMISSIONE DEI SEGNALI ATTIVATE NELLE CELLULE UMANE DALLINTERAZIONE DI UNA MOLECOLA EXTRACELLULARE COL SUO RECETTORE SONO FONDAMENTALMENTE QUATTRO &IG A ATTIVAZIONE DELLADENILATO CICLASI UN ENZIMA LEGATO ALLA MEMBRANA CELLULARE CHE DETERMINA LA FORMAZIONE DI ADENOSIN MONOFOSFATO CICLICO B ATTIVAZIONE DELLA GUANILATO CICLASI CHE CATALIZZA LA FORMAZIONE DI GUANOSIN MONOFOSFATO CICLICO C ATTIVAZIONE DI FOSFOLIPASI CHE GENERANO INOSITOLO TRIFOSFATO CHE DETERMINA UN AUMENTO INTRACELLULARE DI #A D ATTIVAZIONE DI PROTEINCHINASI ,E PROTEINCHINASI SONO ENZIMI CHE CATALIZZANO LA FOSFORILAZIONE DI ALTRE PROTEINE SECONDO LA SEGUENTE REAZIONE GENERALE !40 PROTEINA l FOSFOPROTEINA !$0 3I RITIENE CHE L DEL GENOMA UMANO SIA COSTITUITO DA GENI CHE CODIlCANO LE PRO TEINCHINASI ,A FOSFORILAZIONE RAPPRESENTA UN MECCANISMO MOLECOLARE FONDAMENTALE ATTRAVERSO IL QUALE VIENE MODIlCATA LATTIVITË DELLA PROTEINA SUBSTRATO ACQUISIZIONE O PERDITA DI ATTIVITË ENZIMATICA SUSCETTIBILITË ALLA DEGRADAZIONE CAPACITË DI LEGARSI AD ALTRE MACROMOLECOLE CONSENTENDO TRA LALTRO LA TRASMISSIONE E LA MODULAZIONE DEI SEGNALI ,A SEDE DELLA PROTEINA CHE VIENE FOSFORILATA Ò IN GENERE COSTITUITA DA UN AMINOACIDO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 6IE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI
0Iá FREQUENTEMENTE SI TRATTA DELLA SERINA O DELLA TREONINA CIOÒ SERIN TREONIN CHINASI ,A TIROSINA Ò MENO FREQUENTEMENTE FOSFORILATA MA LA SUA IMPORTANZA Ò NOTEVOLE POICHÏ I RE CETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA E DELLE CITOCHINE HANNO USUALMENTE UNATTIVITË TIROSINCHINASICA INTRINSECA RECEPTOR TYROSINE KINASES 24+ CON LECCEZIONE DEL 4'& E TRANSFORMING GROWTH FACTOR E CHE Ò UNA SERIN TREONIN CHINASI ,ATTIVITË DELLA PROTEINA FOSFORILATA PUÛ ESSERE INTERROTTA MEDIANTE LAZIONE DI FOSFATASI SPECIlCHE CAPACI DI RIMUOVERE GRUPPI FOSFATO 1UESTE FOSFATASI SONO SPESSO SITUATE IN TUTTA PROSSIMITË DELLE PROTEINCHINASI DI CUI MODULANO LAZIONE ) 3TRUTTURA E FUNZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA E DEI RECETTORI ! 2ECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA ,A MAGGIOR PARTE DEI FATTORI DI CRESCITA AGISCE LEGANDOSI A RECETTORI DOTATI DI ATTIVITË TIROSINCHINASICA INTRINSECA TI ROSINCHINASI RECETTORIALI 1UESTI RECETTORI SONO COSTITUITI DA GLICOPROTEINE TRANS MEMBRANARIE AVENTI TRE DOMINI UNO EXTRACELLULARE CHE LEGA IL LIGANDO UNO TRANS MEMBRANARIO ED UNO INTRACELLULARE CONTENENTE LATTIVITË TIROSINCHI NASICA DENOMINATO ANCHE DOMINIO 3( ;3RC HOMOLOGY = IN CORRISPONDENZA DELLESTREMITË # TERMINALE .ELLA &IG SONO SCHEMATICAMENTE RIPORTATE CLASSI DI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA ,A PORZIONE EXTRACELLULARE PUÛ ESSERE COSTITUITA DA DOMINI IMMUNOGLOBULINO )G SIMILI NEI QUALI UNA SERIE DI ANSE Ò FORMATA MEDIANTE PONTI DISOLFURO TRA CISTEINE O DA DOMINI RICCHI DI CISTEINA IN CUI UNA STRUTTURA TERZIARIA COMPLESSA Ò FORMATA DA PONTI DISOLFURO RAVVICINATI )N OGNI CASO VENGONO CREATE DELLE TASCHE NELLE QUALI I FATTORI DI CRESCITA POSSONO LEGARSI CON ELEVATA AFlNITË )L RECETTORE PER L)'& INSULIN LIKE GROWTH FACTOR Ò STRUTTURALMENTE UN OMODIMERO 'LI ALTRI RECETTORI VANNO INCONTRO A DIMERIZ ZAZIONE IN SEGUITO ALLINTERAZIONE COL FATTORE DI CRESCITA ,A DIMERIZZAZIONE IN PRESENZA DEL FATTORE DI CRESCITA DETERMINA LATTIVAZIONE DEL RECETTORE OTTENUTA MEDIANTE AUTOFOSFORILAZIONE DI RESIDUI TIROSINICI SPECIlCI SITUATI SULLA PORZIONE CITOPLASMATICA ) SITI TIROSINICI FOSFORILATI HANNO COME FUNZIONE PIá IMPORTANTE QUELLA DI REGOLARE LACCESSO AL DOMINIO CATALITICO MA SERVONO ANCHE COME SITI DI ANCORAGGIO DI MOLECOLE COINVOLTE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI " 3UBSTRATI DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI ) SUBSTRATI &IG SI LEGANO AI RE CETTORI ATTIVATI MEDIANTE I LORO DOMINI 3( CHE RICONOSCONO I SITI DI ANCORAGGIO
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VARIE CLASSI DI TIROSINCHINASI RECETTORIALI /GNI FAMIGLIA DI RECETTORI Ò DENOMINATA IN BASE AL PROTOTIPO DEL LIGANDO ,E ANSE RAPPRESENTANO I DOMINI )G SIMILI I RETTANGOLI TRATTEGGIATI I DOMINI RICCHI DI CISTEINA QUELLI CHIARI I DOMINI TIROSINCHINASICI CITOPLASMATICI
COSTITUITI DA UN RESIDUO TIROSINICO FOSFORILATO PIá PARTICOLARI SEQUENZE DI AMINO ACIDI POSTE NELLE IMMEDIATE VICINANZE DEL RESIDUO SUL RECETTORE ! CIÛ SEGUE LA FOSFORILAZIONE DI RESIDUI TIROSINICI DEL SUBSTRATO O UNA SERIE DI INTERAZIONI TRA PROTEINE VARIE ATTRAVERSO I DOMINI 3( E 3( DEL SUBSTRATO #IÛ COMPORTA LA TRASMISSIONE DEL SEGNALE DAL RECETTORE ALLE MOLECOLE CITOPLASMATICHE ) DOMINI 3( SONO COSTITUITI DA CIRCA AMINO ACIDI CONTENENTI TASCHE PER IL LEGAME DI SEGMENTI DI AMINO ACIDI AVENTI UNA TIROSINA FOSFORILATA ,E PROTEINE DOTATE DI DOMINI 3( COMPRENDONO 0) + 0,#J SRC SHC 'RB 'RB 2AS
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DI UNA PROTEINA SUBSTRATO COINVOLTA NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI )L DOMINIO 3( RICONOSCE RESIDUI TIROSINICI IL DOMINIO 3( RESIDUI RICCHI DI PROLINA MENTRE IL DOMINIO 0( INTERAGISCE COI LIPIDI DELLA MEMBRANA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) DOMINI 3( COMPRENDONO AMINO ACIDI COINVOLTI NELLE INTERAZIONI PROTEINA PROTEINA ) SITI DI LEGAME PER TALI DOMINI SONO COSTITUITI DA SEGMENTI RICCHI DI PROLINA DI CIRCA AMINO ACIDI ) DOMINI 3( PRESENTI SU PROTEINE ADATTATRICI CONTENENTI ANCHE I DOMINI 3( CONSENTONO DI LEGARE I RECETTORI ATTIVATI AD EFFETTORI A VALLE COINVOLTI NELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI ) DOMINI 0( PLECKSTRIN HOMOLOGY DELLE PROTEINE POSSONO ATTIVARE ALTRE PROTEINE SULLA MEMBRANA CELLULARE FACILITANDO LE INTERAZIONI PROTEINA LIPIDI # #OMPLESSI FATTORE DI CRESCITA RECETTORE )N SEGUITO ALLINTERAZIONE DEL FATTORE DI CRESCITA COL PROPRIO RECETTORE LATTIVAZIONE DI MOLECOLE COINVOLTE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI AVVIENE IN POCHI SECONDI )L COMPLESSO FATTORE DI CRESCITA RECETTORE IN GENERE VIENE INTERNALIZZATO IN MENO DI H IN ENDO SOMI DOVE VIENE LIBERATO IL LIGANDO )L RECETTORE LIBERO PUÛ ESSERE TRASPORTATO SULLA SUPERlCIE CELLULARE ED ESSERE RIUTILIZZATO !LTERNATIVAMENTE RECETTORE E LIGANDO POSSONO ESSERE TRASPORTATI NEI LISOSOMI PER ESSERE CATABOLIZZATI )N GENERE LA DEGRADAZIONE DEL RECETTORE AVVIENE IN MENO DI H 0ERTANTO PER MANTENERE ATTIVA PER PIá DI QUALCHE ORA UNA VIA DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI Ò NECESSARIO SINTETIZZARE NUOVI RECETTORI TRASPORTARLI SULLA MEMBRANA CELLULARE ED AVERE NUOVE MOLECOLE DI FATTORI DI CRESCITA PER ATTIVARLI $ &ATTORI DI CRESCITA 0RODUZIONE ) FATTORI DI CRESCITA SONO PRODOTTI DA CELLULE DI TUTTI I TESSUTI DELLORGANISMO 3PESSO SONO SINTETIZZATI COME PRECURSORI CIOÒ SOTTO FORMA DI MOLECOLE PIá GRANDI CHE HANNO SEQUENZE IDROFOBICHE IN GRADO DI LEGARLI ALLA MEMBRANA PLASMATICA 1UESTE MOLECOLE DOPO LA SINTESI SONO TRASPORTATE NEL RETICOLO ENDOPLASMATICO E NELLAPPARATO DI 'OLGI E QUINDI ESPRESSE SULLA SUPERlCIE CELLULARE DOVE IL FATTORE DI CRESCITA SOLUBILE ME DIANTE CLIVAGGIO PROTEOLITICO Ò RILASCIATO NELLAMBIENTE EXTRACELLULARE !LLORCHÏ IL FATTORE DI CRESCITA Ò PRODOTTO DA UNA CELLULA SITUATA NELLE IMMEDIATE VICINANZE DELLA CELLULA SU CUI AGISCE LINTERAZIONE Ò DETTA PARACRINA &IG 3E AD AGIRE INVECE DELLA FORMA SOLUBILE Ò LA FORMA
&IG 4IPI DI INTERAZIONE TRA CELLULE CHE PRODUCONO FATTORI DI CRESCITA E RECETTORI DI CRESCITA SOLUBILE PRECURSORE DEL FATTORE DI CRESCITA
RECETTORE FATTORE
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
NON CLIVATA LEGATA ALLA MEMBRANA COME AVVIENE NEL CASO DI 4'&D TRAN SFORMING GROWTH FACTOR D LINTERAZIONE Ò DENOMINATA IUXTACRINA .EL CASO DI UNA PRODUZIONE DEL FATTORE DI CRESCITA DA PARTE DELLA STESSA CELLULA SU CUI AGISCE AUTOREGOLAZIONE LINTERAZIONE Ò DETTA AUTOCRINA 0OICHÏ LA STESSA CELLULA PUÛ PRODURRE IL FATTORE DI CRESCITA E IL RELATIVO RECETTORE NON Ò DA ESCLUDERSI CHE LINTERAZIONE TRA I DUE AVVENGA ALLINTERNO DELLA CELLULA PRIMA DELLESPRESSIONE DELLE MOLECOLE SULLA SUPERlCIE CELLULARE INTERAZIONE INTRACRINA ANCHE SE CIÛ NON RAPPRESENTA IL MECCANISMO PIá IMPORTANTE UTILIZZATO DALLA CELLULA &ATTORI DI CRESCITA E CICLO CELLULARE ) FATTORI DI CRESCITA RAPPRESENTANO UNO STIMOLO MITOGENO CHE INDUCE LE CELLULE QUIESCENTI AD ENTRARE NEL CICLO CELLU LARE PER DIVIDERSI ,E CELLULE ENTRANO PRIMA IN FASE ' AD OPERA DI COSIDDETTI FATTORI DI COMPETENZA %'& &'& 0$'& E DOPO AVERNE ATTRAVERSATO UNA PORZIONE SONO COMMISSIONATE A SINTETIZZARE $.! PER MEZZO DEI FATTORI DI PROGRESSIONE INSULINA )'& )L PASSAGGIO ATTRAVERSO LINTERA FASE ' RICHIEDE UNO STIMOLO PROTRATTO PER VARIE ORE 3E IL SEGNALE Ò INTERROTTO DOPO UN BREVE PERIODO LA CELLULA RITORNA IN ' 3E INVECE Ò RAGGIUNTO NEL CICLO CELLULARE UN PUNTO CRITICO DENOMINATO RESTRICTION POINT LA CELLULA Ò COMMISSIONATA AD ENTRARE IN FASE 3 1UESTO PUNTO DI RESTRIZIONE COINCIDE COL ' CHECKPOINT CHE Ò CONTROLLATO DAL LIVELLO DI FOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA 2" &ATTORI DI CRESCITA E SOPRAVVIVENZA CELLULARE !LCUNI FATTORI DI CRESCITA )'& %'& 0$'& ), PROMUOVONO LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI 0) + DI CUI Ò BERSAGLIO LA PROTEINA !KT CHE AGISCE SU "AD E QUINDI CORRELA GLI EFFETTI DEI FATTORI DI CRESCITA SULLA SOPRAVVIVENZA CELLULARE ALLA FAMIGLIA BCL )) &ATTORI DI CRESCITA E RECETTORI IMPORTANTI NELLE NEOPLASIE ! &AMIGLIA DELL%PIDERMAL 'ROWTH &ACTOR )L RECETTORE %'& %'&2 ,%'&2 UMANO Ò IL CAPOSTIPITE DI UNA FAMIGLIA DI RECETTORI STRUTTURALMENTE CORRELATI NOTI COME FAMIGLIA ERB " 1UESTO NOME DERIVA DALLA PRESENZA DI OMOLOGIA TRA LA SEQUENZA DEL GENE CHE CO DIlCA L%'&2 E QUELLA DELLONCOGENE V ERB " DEL VIRUS DELLERITROBLASTOSI AVIARIA ) RECETTORI DI QUESTA FAMIGLIA SONO SPESSO ANCHE INDICATI COME (%2 PER LA LORO OMOLOGIA CON LHUMAN %'& RECEPTOR E COMPRENDONO %'&2(%2 C ERB " (%2 C ERB " (%2 C ERB " E (%2 C ERB " ,A FAMIGLIA ERB " Ò SPESSO ANCHE INDICATA COME FAMIGLIA DEI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA TIPO ) O CLASSE ) &IG 1UESTI RECETTORI ESPRESSI COME MONOMERI ESPLICANO LA LORO FUNZIONE COME OMODIMERI O PREFERENZIALMENTE COME ETERODIMERI QUANDO SULLA CELLULA SONO PRESENTI PIá MEMBRI DELLA STESSA FAMIGLIA ,A ETERODIMERIZZAZIONE FREQUENTEMENTE COINVOLGE IL RECETTORE (%2 DI CUI lNORA NON SI CONO SCONO LIGANDI SPECIlCI #OSÖ IL RECETTORE (%2 Ò SPESSO TRANSATTIVATO CON FORMAZIONE DI ETERODIMERI (%2(%2 DAI LIGANDI DI %'&2 CHE COSTITUISCONO LA FAMIGLIA DELLEPIDERMAL GROWTH FACTOR RAPPRESENTATI SO PRATTUTTO DA %'& 4'&D !2 AMPHIREGULIN "4# BETACELLULIN %02 EPIREGULIN (" %'& HEPARIN BINDING %'& 66'& VACCINIA VIRUS GROWTH FACTOR !NCHE NEL CASO DEL LIGANDO PER (%2 E (%2 DENOMINATO NEU DIFFERENTIATION FACTOR .$& O HEREGULIN (2' O NEUREGULIN .2' IL LEGAME AVVIENE CON MAGGIORE AFlNITË CON LETERODIMERO (%2(%2 CHE CON LOMODIMERO (%2(%2
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) RECETTORI %'& SONO ESPRESSI SULLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE EPITELIALI E MESENCHIMALI MA NON SULLE CELLULE EMOPOIETICHE MATURE ) LIGANDI PER L%'&2 PIá COMUNI SONO %'& E 4'&D ) RECETTORI DELL%'& HANNO LA CAPACITË DI DIVERSIlCARE ENORMEMENTE LA TRASMISSIONE DEI SEGNALI ATTRAVERSO INTERAZIONI CHE SI VERIlCANO ALMENO A LIVELLI DIVERSI SELEZIONE DEL LIGANDO OMO E ETERO DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE SEQUENZE DIFFERENTI DEGLI AMINO ACIDI # TERMINALI CON CONSE GUENTI SITI DI LEGAME DIVERSI PER I DOMINI 3( SPECIlCITË DEL SITO CATALITICO DELLE CHINASI PER IL SUBSTRATO ,E VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI PIá FREQUENTEMENTE ATTIVATE DALLA FAMI GLIA ERB " SONO 2AS-!0 CHINASI E 0) +!KT ENTRAMBE COINVOLTE NELLA PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE 5NELEVATA ESPRESSIONE DI %'&2 SI RISCONTRA IN VARI TUMORI EPITELIALI 4ABEL LA 3PESSO SI OSSERVA UNAUMENTATA PRODUZIONE DI 4'&D DA PARTE DELLE STESSE CELLULE TUMORALI SUGGERENDO CHE LATTIVAZIONE DEL RECETTORE AVVIENE CON MECCANISMO DI TIPO AUTOCRINO )N GENERE UNELEVATA ESPRESSIONE DI %'&2 COSTITUISCE UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO POICHÏ SI ASSOCIA AD UNA MALATTIA IN FASE AVANZATA CON TENDENZA ALLINVASIONE E ALLE METASTASI DIMINUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA E RESISTENZA ALLA CHEMIOTERAPIA ED ALLA TERAPIA ORMONALE )L RECETTORE (%2 µ UNA GLICOPROTEINA TRANS MEMBRANARIA DI K$ P(%2 CODIlCATA DAL PROTO ONCOGENE (%2C ERB " A )L GENE (%2 )L GENE (%2 DETTO ANCHE (%2NEU IL GENE NEU Ò LEQUIVALENTE DEL GENE (%2 NEI RODITORI Ò STATO INIZIALMENTE IDENTIl CATO CON SONDE PER LONCOGENE V ERB " ED Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q ,E CELLULE EPITELIALI NORMALI CONTENGONO COPIE DEL GENE (%2 IL QUALE Ò ESPRESSO IN UN GRAN NUMERO DI TESSUTI NORMALI 5NIPERESPRESSIONE DI (%2 Ò STATA EVIDENZIATA IN VARIE NEOPLASIE UMANE 5SUALMENTE LIPERESPRESSIONE DEL RECETTORE (%2 Ò LEGATA AD UNINIZIALE AMPLIl CAZIONE GENICA 0ER MOTIVI NON ANCORA COMPLETAMENTE NOTI SI HA UNA REPLICAZIONE ABERRANTE DEL $.! CHE GENERA UN NUMERO MAGGIORE DELLE NORMALI DUE COPIE DEL GENE $A UN PUNTO DI VISTA PRATICO LAMPLIlCA ZIONE GENICA VIENE DElNITA COME UN NUMERO t COPIE DEL GENE MA USUALMENTE SONO PRESENTI COPIE DEL GENE ,AMPLIlCAZIONE GENICA COMPORTA UN AUMENTO DELLA TRASCRIZIONE DEL GENE CON AUMENTATI LIVELLI DI M2.! (%2 ED INCREMENTO DELLA SINTESI DELLA PROTEINA (%2 1UE 4ABELLA 4UMORI CON ELEVATA ESPRESSIONE DI %'&2 .3#,# 0ROSTATA 4ESTA COLLO 3TOMACO -AMMELLA #OLON RETTO 0ANCREAS /VAIO 6ESCICA 'LIOBLASTOMA .3#,# TUMORE POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
STA PERTANTO Ò IPERESPRESSA SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA NEOPLASTICA ,IPERESPRESSIONE PROBABILMENTE COMPORTA UNATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEI RECETTORI (%2 SENZA LA NECESSITË DEL LEGAME COL LIGANDO SPECIlCO ,A CONSEGUENZA Ò UNA STIMOLAZIONE CONTINUA CON DISREGOLAZIONE DELLA CRESCITA CELLULARE CHE PUÛ CONDURRE ALLO SVILUPPO CANCEROGENESI O ALLA PROGRESSIONE DI UN TUMORE ,A PROTEINA (%2 IPERESPRESSA HA UNA STRUTTURA NORMALE UGUALE A QUELLA EVIDENZIABILE NELLE CELLULE NORMALI POICHÏ RAPPRESENTA IL PRODOTTO NORMALE DI UN GENE AMPLIlCATO )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI TUMORI TUTTAVIA CHE IPERESPRIMONO LM2.! (%2 O LA PROTEINA (%2 IL GENE (%2 NON Ò AMPLIlCATO )N QUESTI CASI SI RITIENE CHE LA IPERESPRESSIONE DELLA PROTEINA (%2 SIA IL RISULTATO DI DISREGOLAZIONE A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRI ZIONALE B 6ALUTAZIONE DELLO STATO (%2 ) METODI USATI PER VALUTARE LO STATO (%2 SONO NUMEROSI E MISURANO LAMPLIlCAZIONE DEL GENE (%2 &)3( 3OUTHERN BLOT SLOT BLOT 0#2 LM2.! .ORTHERN BLOT DOT BLOT 24 0#2 LA PROTEINA ESPRESSA SULLA SUPERlCIE CELLULARE )(# 7ESTERN BLOT E LA PROTEINA RECETTORIALE CIRCOLANTE %,)3! %)! $I VERSO Ò ANCHE IL MATERIALE CHE PUÛ ESSERE USATO PER LA DETERMINAZIONE TESSUTO TUMORALE FRESCO CONGELATO )(# 0#2 %,)3! %)! 3OUTHERN .ORTHERN E 7ESTERN BLOT TESSUTO TUMORALE PARAFlNATO )(# &)3( 0#2 SIERO %,)3! %)! 'ENERALMENTE I METODI PIá USATI SONO )(# E &)3( )(# .ELLA MAMMELLA IL RECETTORE Ò PRESENTE IN TUTTE LE CELLULE EPITELIALI NORMALI E MOLTI TUMORI DELLA MAMMELLA ESPRIMONO LA PROTEINA A LIVELLI NORMALI .EI CARCINOMI MAMMARI IN CUI IL GENE (%2 Ò AMPLIlCATO LESPRESSIONE DELLA PROTEINA (%2 Ò NOTE VOLMENTE AUMENTATA )L METODO IMMUNOISTOCHIMICO )(# RIVELA LA PROTEINA (%2 USANDO ANTICORPI MONOCLONALI O POLICLONALI ANTI (%2 3U SEZIONI PARAFlNATE LA COLORAZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE Ò MOLTO PIá INTENSA SE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE Ò PRESENTE UNAMPLIlCAZIONE GENICA RISPETTO ALLA CONDIZIONE IN CUI ESISTE UN NUMERO NORMALE DI COPIE DEL GENE 1UESTO METODO PERTANTO Ò IN GRADO DI DIFFE RENZIARE LIVELLI ELEVATI DI ESPRESSIONE DELLA PROTEINA CORRELATI AD AMPLIlCAZIONE GENICA DA LIVELLI NORMALI DELLA PROTEINA (%2 )NOLTRE ESSENDO CONSERVATA LARCHITETTURA DEL TESSUTO Ò POSSIBILE LOCALIZZARE LIPERESPRESSIONE DEL RECETTORE (%2 DISTINGUENDO IL TESSUTO NORMALE DA QUELLO NEOPLASTICO 3EBBENE POSSA ESSERCI UNA CERTA VARIABILITË DEI RISULTATI IN RAPPORTO AL TIPO DI PREPARATO ANTICORPALE E AL SISTEMA DI VALUTAZIONE DEL GRADO DI POSITIVITË USATI IL METODO )(# Ò QUELLO DI USO PIá DIFFU SO NELLA PRATICA CLINICA 3PESSO SI FA RIFERIMENTO ALL(ERCEP4EST USANDO IL QUALE SI ASSEGNA UNO SCORE CHE RImETTE LINTENSITË DELLA COLORAZIONE PRESENTE IN DELLE CELLULE TUMORALI NORMA LE NEGATIVO NORMALE NEGATIVO ANORMALE DEBOLMENTE POSITIVO ANORMALE FORTEMENTE POSITIVO &)3( )L METODO &)3( mUORESCENCE IN SITU HYBRIDIZATION Ò UNA TECNICA ALTAMENTE SENSIBILE E RIPRODUCIBILE CHE MISURA LAMPLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
lCAZIONE DEL GENE (%2 ) RISULTATI SONO RIPORTATI COME NUMERO ASSOLUTO O NUMERO MEDIO DI COPIE DI GENI O COME RAPPORTO TRA NUMERO DI COPIE DI GENE (%2 E NUMERO DI COPIE DI CROMOSOMA 1UESTULTIMA METODICA 6YSIS 0ATH 6YSION SEMBRA ESSERE DI USO CRESCENTE PER LA SUA AFlDABILITË E RIPRODUCIBILITË E CONSIDERA COME CUT OFF DI POSITIVITË UN RAPPORTO t #IÛ PERCHÏ IL GENE Ò CONSIDERATO AMPLIlCATO SE NE ESISTONO t COPIE PER CELLULA MENTRE UN AUMENTO DEL NUMERO DI COPIE DEL GENE (%2 DOVUTO AD ANEU PLOIDIA NON PUÛ AVERE LO STESSO SIGNIlCATO DELLAMPLIlCAZIONE GENICA )L METODO &)3( COMPORTA UNA PERDITA DELLARCHITETTURA DEL TESSUTO CON IMPOSSIBILITË DI CORRELARE LALTERAZIONE ALLE CELLULE TUMORALI E RICHIEDE UN MAGGIORE IMPIEGO DI TEMPO ED APPAREC CHIATURE SPECIALIZZATE PER VISUALIZZARE IL SEGNALE mUORESCENTE )L SUO USO TUTTAVIA Ò IN PROGRESSIVO AUMENTO SIA PER DETERMINARE LO STATO (%2 CHE PER VALIDARE ALTRI TEST %,)3! ENZYME LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY #ON QUESTO METODO SI POSSONO MISURARE I LIVELLI SIERICI DEL DOMINIO EXTRACELLULARE DEL RECETTORE (%2 EXTRACELLULAR DOMAIN OF (%2 RECEPTOR %#$(%2 UNA PROTEINA DI K$ RILASCIATA NEL PLASMA DA ALCUNI TUMORI CHE IPERESPRIMONO (%2 )L CLIVAGGIO DI %#$(%2 Ò UN PROCESSO REGOLATO DA SPECIlCHE METALLOPROTEINASI E PERTANTO PUÛ NON ESSERCI CORRELAZIONE TRA I LIVELLI PLASMATICI DI %#$(%2 E IPERESPRESSIONE DI (%2 NEL TUMORE )NOLTRE I LIVELLI DI %#$(%2 RISULTANO ESSERE CORRELATI ALLA MASSA TUMORALE PIUTTOSTO CHE AL GRADO DI IPERESPRESSIONE DI (%2 0#2 POLYMERASE CHAIN REACTION µ UNA METODICA OGGETTO DI ATTIVA RICERCA PER POTER ESSERE USATA CONVENIENTEMENTE PER LA DE TERMINAZIONE DELLO STATO (%2 E PER SELEZIONARE LA PROCEDURA PIá APPROPRIATA TRA QUELLE DISPONIBILI 0#2 DIFFERENZIALE COMPETITIVA REAL TIME 6ALUTAZIONE DELLO STATO (%2 NELLA PRATICA CLINICA ,A VARIETË DEI METODI USATI PER LA DETERMINAZIONE DELLO STATO (%2 PUÛ SPIE GARE ALCUNE DISCREPANZE RIPORTATE IN LETTERATURA RELATIVE AL RUOLO DI (%2 COME FATTORE PREDITTIVO O PROGNOSTICO %SISTE PERTANTO LA NECESSITË DI UNA STANDARDIZZAZIONE DEI METODI ,&$! HA APPRO VATO IL METODO &)3( PER MISURARE LAMPLIlCAZIONE GENICA AI lNI PROGNOSTICI IN PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA CON LINFONODI ASCELLARI NEGATIVI E IL METODO )(# PER LA DETERMINAZIONE ROUTINARIA AI lNI DELLA SCELTA DEL TRATTAMENTO NELLE PAZIENTI (%2 POSITIVE .UMEROSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE LA CONCORDANZA TRA VARI TEST )(# E &)3( VA DALL A MAGGIORE QUANTO PIá ELEVATO Ò IL LIVELLO DI IPERESPRESSIONE DELLA PROTEINA (%2 #IÛ Ò IN ACCORDO COL FATTO CHE I TUMORI CON IPERESPRESSIONE DI (%2 HANNO GENE RALMENTE ANCHE UNAMPLIlCAZIONE GENICA $A UN PUNTO DI VISTA CLINICO Ò IMPORTANTE DISCRIMINARE TRA UNA POSITIVITË )(# E ESSENDO LA RISPOSTA TERAPEUTICA AL TRASTUZUMAB DIRETTAMENTE CORRELATA AL LIVELLO DI ESPRESSIONE DI (%2 0ERTANTO MENTRE LA TERAPIA CON QUESTO ANTICORPO MONOCLONALE TROVA INDICAZIONE NELLE PAZIENTI CON TUMORI &)3( O )(# Ò OPPORTUNO RI TESTARE I CASI
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
)(# COL METODO &)3( RISERVANDO LA TERAPIA A QUELLI RISULTATI POSITIVI CON QUESTULTIMA METODICA CHE SEMBRA ESSERE PIá APPRO PRIATA NEL PREDIRE LA RISPOSTA AL TRASTUZUMAB $I RECENTE L&$! HA ANCHE APPROVATO UN TEST %,)3! PER %#$(%2 (%2NEU %,)3! PER IL FOLLOW UP E IL MONITORAGGIO DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO µ TUTTAVIA ESCLUSO LUSO DI QUESTO TEST COME INDICATORE PROGNOSTICO DI RICADUTA DELLA MALATTIA E PER SELEZIONARE LE PAZIENTI DA SOTTOPORRE A TERAPIA BIOLOGICA COMPRESO IL TRATTAMENTO CON TRASTUZUMAB C (%2 COME FATTORE PROGNOSTICO 6ARI STUDI HANNO RIPORTATO CHE UNA POSITIVITË PER (%2 Ò INDICATIVA DI PROGNOSI CATTIVA IN NUMEROSI TUMORI QUALI QUELLI DI MAMMELLA OVAIO ENDOMETRIO POLMONE NON A PICCOLE CELLULE PANCREAS STOMACO COLON RETTO VESCICA GHIANDOLE SALIVARI )L TUMORE MEGLIO STUDIATO Ò TUTTAVIA IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NEL QUALE LAMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONE DI (%2 RAPPRESENTA UN EVENTO MOLECOLARE PRECOCE NELLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA 5NA POSITIVITË PER (%2 SI RISCONTRA lNO AL DEI CASI DI CARCINOMA DUTTALE IN SITU $#)3 E NEL DEI CARCINOMI INVASIVI 5SUALMENTE LO STATO (%2 DEI CARCINOMI MAMMARI PRIMITIVI NON Ò DIVERSO DA QUELLO DELLE METASTASI E RESTA INVARIATO NEL CORSO DEL TEMPO .ELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO . Ò GENERALMENTE ACCET TATA LESISTENZA DI UNA DIRETTA CORRELAZIONE TRA UNO STATO (%2 E UNA PROGNOSI CATTIVA .ELLE PAZIENTI . I RISULTATI SONO CONTRASTANTI MA UNA VALUTAZIONE COMPLESSIVA DEGLI STUDI INDUCE A RITENERE CHE ESISTE UNASSOCIAZIONE TRA AMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONE DI (%2 ED UN AUMENTATO RISCHIO DI RICADUTA DELLA MALATTIA 5SANDO IL METODO )(# UNO STATO (%2 Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE CORRELATO CON VARIE ALTRE CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE SFAVOREVOLI DEL $#)3 QUALI ALTO GRADO TIPO COMEDONICO STATO RECETTORIALE NEGATIVO ELEVATO INDICE PROLIFERATIVO ANEUPLODIA IPERESPRESSIONE DI P E PRE SENZA DI COMPONENTE MICRO INVASIVA ,A DETERMINAZIONE DEI (%2 PUÛ ESSERE UTILE PERTANTO PER VALUTARE IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE E DI PROGRESSIONE VERSO UNA FORMA INVASIVA CONSENTENDO DI SCEGLIERE MEGLIO IL TRATTAMENTO PIá APPROPRIATO MASTECTOMIA VS CHIRURGIA CON SERVATIVA D (%2 COME FATTORE PREDITTIVO DI RISPOSTA ALLA TERAPIA .UMEROSI STUDI HANNO VALUTATO LA CORRELAZIONE TRA STATO (%2 E RISPOSTA ALLA TERAPIA SOPRATTUTTO NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA (%2 E TERAPIA ORMONALE 3EBBENE VARI STUDI ABBIANO EVIDEN ZIATO CHE I TUMORI MAMMARI METASTATICI CHE IPERESPRIMONO (%2 SONO RESISTENTI ALLA TERAPIA ORMONALE IN PARTICOLARE AL TAMOXIFENE NON TUTTI GLI STUDI SONO PERVENUTI AGLI STESSI RISULTATI ) DATI IN FAVORE DI UNA REALE CORRELAZIONE TRA STATO (%2 ED ORMONO RESISTENZA SONO TUTTAVIA IN AUMENTO COME EVIDENZIATO DA UNA RECENTE META ANALISI RELATIVA A STUDI DI ORMONOTERAPIA IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO E DALLA OSSERVAZIONE CHE IN TUTTI GLI STUDI DI TERAPIA ORMONALE DI PRIMA LINEA NELLE PAZIENTI (%2 Ò STATO RIPORTATO UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE MESI .ELLE PA ZIENTI (%2 %2 RAPPRESENTANTI CIRCA IL DI TUTTE LE PAZIENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
(%2 LA RESISTENZA AL TAMOXIFENE Ò DI FACILE SPIEGAZIONE 0Iá DIFlCILE INVECE Ò INTERPRETARE LA RESISTENZA AL TAMOXIFENE NELLE PAZIENTI (%2 %2 LE QUALI POSSONO RISPONDERE AD ALTRE FORME DI MANIPOLAZIONE ORMONALE )N UNO STUDIO RECENTE SONO STATI MESSI A CONFRONTO IL TAMOXIFENE E IL LETROZOLO COME ORMONOTERAPIA PRI MARIA IN PAZIENTI IN POST MENOPAUSA CON TUMORI %2 EO 0G2 )N TERMINI DI RISPOSTE OGGETTIVE IL LETROZOLO Ò RISULTATO SUPERIORE AL TAMOXIFENE SOPRATTUTTO NELLE PAZIENTI (%2 EO (%2 MENTRE NESSUNA DIFFERENZA Ò STATA EVIDENZIATA NEL CASO DI TUMORI (%2 EO (%2 #IÛ POTREBBE ESSERE SPIEGATO DAL FATTO CHE I TUMORI (%2 %2 SONO ESTROGENO DIPENDENTI E CHE (%2 E (%2 POSSONO ATTIVARE %2 E STIMOLARE LE PROPRIETË AGONISTE DEL TAMOXIFENE )L LETROZOLO PUÛ SUPERARE LA RESISTENZA AL TAMO XIFENE ELIMINANDO GLI ESTROGENI E PERTANTO FAVORENDO LA FORMA MONOMERICA DI %2 CHE Ò INCAPACE DI LEGARSI AL $.! E QUINDI NON COSTITUISCE UN UTILE BERSAGLIO PER LATTIVITË PROTEINCHINASICA DI (%2 E (%2 3E QUESTA IPOTESI Ò CORRETTA LASSOCIAZIONE DI LETROZOLO E TRASTUZUMAB ENTRAMBI SINGOLARMENTE ATTIVI NELLE PAZIENTI (%2 %2 DOVREBBE RISULTARE PIá EFlCACE DI OGNUNO DEI DUE AGENTI USATI DA SOLI IN QUESTO SOTTOTIPO DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE ALLO STATO ATTUALE NON ESISTE ANCORA EVIDENZA SUFlCIENTE A NON INTRAPRENDERE UNA TERAPIA CON TAMOXI FENE NELLE PAZIENTI (%2 (%2 E CHEMIOTERAPIA CON ANTRACICLINE 6ARI PICCOLI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE (%2 NON HA ALCUN VALORE COME FATTORE PREDITTIVO DI RISPOSTA ALLE ANTRACICLINE !LTRI STUDI INVECE HANNO MESSO IN EVIDENZA CHE UNO STATO (%2 SI ACCOMPAGNA AD UNA MAGGIORE CHEMIOSENSIBILITË ALLE ANTRACICLINE IN ADIUVANTE 3ONO STUDI CHE HANNO MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI MA NON FORNISCONO RISULTATI DElNITIVI PERCHÏ DISEGNATI CON ALTRI OBIETTIVI CHE HANNO IMPLICATO IL RICORSO A TECNICHE STATISTICHE COMPLICATE )N UN RECENTE STUDIO DI CHEMIOTERAPIA PRIMARIA DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDE VS DOXORUBICINA PACLITAXEL LO STATO (%2 SI Ò ACCOMPAGNATO AD UNA SIGNIlCATIVA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE 0ERCHÏ UNIPERESPRESSIONE DI (%2 DEBBA COMPORTARE UNA MAGGIORE SENSIBILITË ALLE ANTRACICLINE NON Ò CHIARO 5NIPOTESI INTERESSANTE Ò CHE IL GENE (%2 SIA ALTERATO IN MODO COORDINATO CON INCREMENTO DEL NUMERO DELLE COPIE DEL GENE PER LA 4/0/ )) CHE Ò LA PROTEINA BERSAGLIO DELLE ANTRACICLINE IL QUALE SI TROVA NELLO STESSO SITO CROMOSOMICO DEL GENE (%2 (%2 E CHEMIOTERAPIA NON CONTENENTE ANTRACICLINE !LCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE LIPERESPRESSIONE DI (%2 Ò COR RELATA A UN RIDOTTO BENElCIO DELLA TERAPIA ADIUVANTE CON #-& %VIDENZE PRECLINICHE E QUALCHE STUDIO CLINICO SUGGERISCONO CHE UNO STATO (%2 CONFERISCE UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE IN PAZIENTI TRATTATE CON PACLITAXEL O CON PACLITAXEL E DOXORUBICINA #OMPLESSIVAMENTE QUESTI RISULTATI NON POSSONO ESSERE CONSIDERATI DElNITIVI
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
) RECETTORI (%2 E (%2 A (%2 3INGOLARMENTE HA SCARSA ATTIVITË TIROSINCHINASICA NONOSTANTE LANALOGIA CON GLI ALTRI RECETTORI DELLA FAMIGLIA A CAUSA DELLA PRESENZA DI RESIDUI DI (IS E !SN CHE SOSTITUISCONO GLUTAMATO E ASPARTATO DI ALTRE CHINASI 4UTTAVIA Ò IN GRADO DI FORMARE ETERODIMERI MOLTO ATTIVI CON (%2 E (%2 E PROBABILMENTE CON (%2 (%2 RISULTA IPERE SPRESSO IN TUMORI DELLA MAMMELLA DELLA CERVICE UTERINA DELLOVAIO DEL PANCREAS DELLO STOMACO DEL COLON DELLA PROSTATA E DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE B (%2 µ UNA PROTEINA TRANSMEMBRANARIA DI K$ ATTIVATA DA .$& "4# E (" %'& )L SUO RUOLO NEI TUMORI UMANI NON Ò NOTO %PIDERMAL 'ROWTH &ACTOR ,%'& O UROGASTRONE Ò UN PEPTIDE DI AMINO ACIDI SINTETIZZATO SOPRATTUTTO NELLE GHIANDOLE SALIVARI SOTTOMASCELLARI NELLE GHIANDOLE DI "RUNNER DELLINTESTINO TENUE E NEL RENE ,A MOLECOLA INIZIALE CONTIENE AMINO ACIDI E UN DOMINIO TRANS MEMBRANARIO IDROFOBICO %'& Ò RILASCIATO MEDIANTE CLIVAGGIO ENDOPROTEOLITICO 4RANSFORMING 'ROWTH &ACTOR D 4'&D µ UN POLIPEPTIDE CONTENENTE AMINO ACIDI SINTETIZZATO DA VARI TIPI DI CELLULE COME MOLECOLA DI AMINO ACIDI LEGATA ALLA MEMBRANA PRO 4'&D CHE RILASCIA LA FRAZIONE SOLUBILE DEL FATTORE DI CRESCITA ATTRAVERSO DUE CLIVAGGI SEQUENZIALI ENDO PROTEOLITICI )L 4'&D Ò STATO INIZIALMENTE ISOLATO DAL MEZZO DI COLTURA DI LINEE CELLULARI TRASFORMATE ED Ò STATO DIRETTAMENTE IMPLICATO NELLA GENESI DI TUMORI MURINI MAMMARI " &AMIGLIA DEL 0LATELET $ERIVED 'ROWTH &ACTOR 0$'& &ANNO PARTE DI QUESTA FAMIGLIA PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR 0$'& COLONY STIMULATING FACTOR #3& O MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR - #3& STEM CELL FACTOR 3#& O KIT LIGAND &,4 LIGAND ,E MOLECOLE DI 0$'& SONO DIMERI DI K$ COSTITUITI DA DUE POLIPEPTIDI LEGATI DA PONTI DISOLFURO DENOMINATI ! E " ,E TRE ISOFORME ESISTENTI !! !" "" SONO TUTTE ATTIVE E AGISCONO COME MITOGENI DELLE CELLULE DI DERIVAZIONE MESENCHIMALE 3ONO NOTI DUE DISTINTI RECETTORI DI 0$'& D E E %SSI SONO ESPRESSI SU CELLULE DI TESSUTO CONNETTIVO MUSCOLATURA LISCIA ED ENDOTELIO VASALE MA NON SU CELLULE EPITELIALI NORMALI 'LI EFFETTI BIOLOGICI DI 0$'& SONO NUMEROSI E COMPRENDONO VARIE ATTIVITË CELLULARI QUALI MIGRAZIONE CONTRAZIONE PROLIFERAZIONE SINTESI DELLA MATRICE PRODUZIONE DI CITOCHINE 0$'& Ò UN FATTORE DI COMPETENZA PER CUI LE CELLULE DA ESSO STIMOLATE HANNO BISOGNO DELLAZIONE DI ULTERIORI FATTORI DI PROGRESSIONE PER ATTRAVERSARE IL CICLO CELLULARE 0$'& E 0$'&2 SONO ESPRESSI IN VARI TUMORI UMANI E POSSONO STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE ENDOTELIALI NEL TESSUTO DELLOSPITE FACILITANDO LA VASCOLARIZZAZIONE DEL TUMORE # &AMIGLIA DELL)NSULIN LIKE 'ROWTH &ACTOR )'& 1UESTA FAMIGLIA COMPRENDE UN ORMONE LINSULINA E DUE FATTORI DI CRESCITA )'& ) E )'& )) 1UESTI ULTIMI HANNO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA CRESCITA E DELLA DIFFEREN ZIAZIONE CELLULARE IN QUASI TUTTI I TESSUTI CORPOREI E SONO COSTITUITI DA SINGOLE CATENE POLIPEPTIDICHE DI PICCOLE DIMENSIONI SINTETIZZATE COME PRO MOLECOLE IN MODO SIMILE ALLINSULINA )L RECETTORE DELLINSULINA E QUELLO DELL)'& ) )'& )2 SONO STRUTTURALMENTE OMOLOGHI E POSSIEDONO ATTIVITË TIROSINCHINASICA )L PRIMO TUTTAVIA Ò ESPRESSO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SU CELLULE DIFFERENZIATE NON PROLIFERANTI PER ES EPATOCITI E ADIPOCITI MENTRE IL SECONDO Ò SOPRATTUTTO ATTIVO IN CELLULE PROLIFERANTI ,)'& ))2 Ò STRUTTURAL MENTE DIVERSO DAGLI ALTRI RECETTORI DELLA FAMIGLIA ,INSULINA SI LEGA AL PROPRIO RECETTORE E CON MINORE AFlNITË ANCHE ALL)'& )2 )'& ) E )'& )) SI LEGANO AI PROPRI RECETTORI E DEBOLMENTE AL RECETTORE DELLINSULINA #IÛ COMPORTA LATTIVAZIONE DI !KT 0) + -!0+ E CATENINA ED ALTRE MOLECOLE CHE STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE LA SOPRAVVIVENZA E LA MIGRAZIONE DELLE CELLULE 'LI )'& SONO FATTORI DI PROGRESSIONE E QUINDI RICHIEDONO LA PREVENTIVA AZIONE DI UNO O PIá FATTORI DI COMPETENZA QUALI 0$'& O &'& PER CONSENTIRE ALLA CELLULA DI ENTRARE IN ' %SSI CIRCOLANO IN GRAN PARTE LEGATI AD UNA FAMIGLIA DI ALMENO MEMBRI DI PROTEINE DENOMINATE )'&"0 )'& BINDING PROTEINS LE QUALI LIBERANO LENTAMENTE IL FATTORE DI CRESCITA PER CONSENTIRNE IL LEGAME COL RECETTORE SPECIlCO ,A IPERESPRESSIONE DI )'& ) O )'& )) DETERMINA LA FORMAZIONE DI TUMORI SPONTANEI NEI TOPI TRANSGENICI #EL LULE TUMORALI CON RIDOTTA ESPRESSIONE DI )'& )2 OTTENUTA CON OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO VANNO INCONTRO AD APOPTOSI ALLORCHÏ TRAPIANTATE IN RATTI ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI UMANI ESPRIME )'& )2 E LA LORO CRESCITA DIPENDE DA )'& ) O )'& )) AUTOCRINI O PARACRINI )NSULINA )'& ) E )'& )) POSSONO PREVENIRE LAPOPTOSI INDOTTA DA VARI AGENTI CHEMIOTERAPICI PER ES mUOROURACILE METHOTREXATE ETOPOSIDE CAMPTOTECINE TAMOXIFENE ,AUMENTATA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE NON Ò IN RAPPORTO AD UNAUMENTATA ATTIVITË PROLIFERATIVA MA AD UNA INIBIZIONE DELLAPOPTOSI )N EFFETTI )'& )2 POSSIEDE DOMINI PER LATTIVITË ANTI APOPTOTICA DISTINTI DA QUELLI PER LE FUNZIONI PROLIFERATIVA E TRASFORMANTE 0ER TALI MOTIVI )'& )2 PUÛ ESSERE UN IMPORTANTE BERSAGLIO A SCOPO TERAPEUTICO 5N APPROCCIO Ò STATO COSTITUITO DALLUSO DI )'&"0 RICOMBINANTE PER RIDURRE LATTIVAZIONE DI )'& )2 µ STATO ANCHE RIPORTATO CHE SI PUÛ INDURRE LAPOPTOSI DELLA CELLULA MEDIANTE )'&"0 RICOMBINANTE $ &AMIGLIA DEL &IBROBLAST 'ROWTH &ACTOR ,E PROTEINE APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA DEL lBROBLAST GROWTH FACTOR &'& POSSONO LEGARSI ALLEPARINA E SONO PERTANTO ANCHE DENOMINATE HEPARIN BINDING GROWTH FACTORS ("'& !PPARTENGONO A QUESTA FAMIGLIA &'& ACIDO A&'& &'& &'& BASICO B&'& &'& INT &'& HST+3 &'& &'& &'& KERATINOCYTE GROWTH FACTOR &'& ANDROGEN INDUCED GROWTH FACTOR !)'& &'& GLIA ACTIVATING FACTOR '!& &'& .EGLI ULTIMI TEMPI SONO STATE ISOLATE ALTRE MOLECOLE PER CUI LA FAMIGLIA DELL&'& COMPRENDE ALMENO FATTORI DI CRESCITA B&'& E A&'& SONO COSTITUITI DA UNA SINGOLA CATENA POLIPEPTIDICA DI K$ CON UNOMOLOGIA DEL NELLA SEQUENZA AMINOACIDICA )L RECETTORE PER &'& &'&2 SOMIGLIA AL 0$'&2 &IG MA CONTIENE UN DOMINIO EXTRACELLULARE COSTITUITO DA MOTIVI )G SIMILI INVECE DI E INOLTRE LINSERTO CHINASICO NEL DOMINIO INTRACELLULARE Ò PIá BREVE AMINO ACIDI RISPETTO A QUELLO DEI MEMBRI DELLA FAMIGLIA 0$'&2 ,E MOLECOLE DI &'& ESERCITANO UNATTIVITË MITOGENA SU UNA GRANDE VARIETË DI CELLULE MESENCHIMALI EPITELIALI E NERVOSE )L PRIMO FATTORE AD ESSERE RICO NOSCIUTO Ò STATO B&'& ISOLATO IN PREPARAZIONI DI ORMONI PER LA SUA ATTIVITË MITOGENA SU lBROBLASTI E CONDROCITI 3UCCESSIVAMENTE Ò STATO ISOLATO A&'& DA ESTRATTI ACIDI DI CERVELLO BOVINO %NTRAMBI I FATTORI HANNO IN VIVO UNATTIVITË ANGIOGENETICA E SI RITIENE AGISCANO DURANTE LEMBRIOGENESI % &AMIGLIA DEL 6ASCULAR %NDOTHELIAL 'ROWTH &ACTOR 6%'& 6EDI CAP
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
))) 6IE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI MEDIATE DA TIROSINCHINASI RECETTORIALI ,A CONO SCENZA DEGLI EVENTI BIOCHIMICI CHE FANNO SEGUITO ALLATTIVAZIONE DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI 24+ Ò NOTEVOLMENTE AUMENTATA NEGLI ULTIMI ANNI ED HA STIMOLATO NUMEROSE LINEE DI RICERCA MIRANTI AD INTERAGIRE A VARI LIVELLI LUNGO IL PERCORSO DELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI PER ARRESTARE LA CRESCITA NEOPLASTICA ,ATTIVAZIONE DELLE 24+ PRENDENDO COME MODELLO %'&2 CHE Ò QUELLO PIá STUDIA TO lSIOLOGICAMENTE AVVIENE ATTRAVERSO IL LEGAME DEL LIGANDO O DEI LIGANDI NATURALI CHE INDUCONO LA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE .ELLE CELLULE TUMORALI TUTTAVIA VI POSSONO ESSERE VARI ALTRI MECCANISMI QUALI LIPERESPRESSIONE O LA MUTAZIONE DEL RECETTORE CHE COMPORTANO LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE INDIPENDENTE DAL LIGANDO E LA PRODUZIONE AUTOCRINA DEL LIGANDO )N SEGUITO ALLA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE SI OSSERVA LATTIVAZIONE DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA INTRINSECA DELLA PROTEINA RECETTORIALE CON AUTOFOSFORILAZIONE DELLA TIROSINA #IÛ SI TRADUCE IN UNA SERIE DI EVENTI BIOCHIMICI SUCCESSIVI CHE COMPORTANO LATTIVAZIONE DI NUMEROSI SUBSTRATI INTRACELLULARI OLTRE AL LEGAME DI MOLECOLE ADATTATRICI E DI ANCORAGGIO A SPECIlCI SITI FOSFOTIROSINICI RECETTORIALI 0ERTANTO IL RUOLO DELLA REGIONE CON ATTIVITË CHINASICA Ò QUELLO DI MEDIARE LINTERAZIONE DEL RECETTORE CON SECONDI MESSAGGERI UN SECONDO MESSAGGERO Ò UNA MOLECOLA CITOPLASMATICA CHE TRASFERISCE IL SEGNALE GENERATO DALLATTIVAZIONE DEL RECETTORE ,E MOLECOLE ADATTATRICI HANNO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA TRASMISSIONE DEI SEGNALI SIA PERCHÏ RACCOLGONO VARIE PROTEINE IN SEDI CELLULARI SPECIlCHE E SIA PERCHÏ ASSEMBLANO IN CIRCUITI PARTICOLARI LE PROTEINE COINVOLTE IN UNA CASCATA DI EVENTI ,E PROTEINE ADATTATRICI ADAPTOR PROTEINS ATTRAVERSO INTERAZIONI PROTEINA PRO TEINA STABILISCONO UN LEGAME TRA LE MOLECOLE CHE FANNO PARTE DI UNA CASCATA E LE 24+ 0ER ESEMPIO LA PROTEINA 'RB Ò IMPORTANTE NELLATTIVAZIONE DI 2AS VEDI CAP 1UESTE PROTEINE IN GENERE POSSIEDONO VARI DOMINI CHE CONSENTONO LE INTERAZIONI PROTEINA PROTEINA #OSÖ NEL CASO DI 'RB CHE CONTIENE SIA LE SEQUEN ZE 3( CHE QUELLE 3( LA PROTEINA ADATTATRICE PUÛ INTERAGIRE CON UNA PROTEINA CITOPLASMATICA ATTRAVERSO IL DOMINIO 3( PER PORTARLA AD UNA 24+ ATTIVATA CON LA QUALE INTERAGISCE COL DOMINIO 3( CHE RICONOSCE I RESIDUI TIROSINICI FOSFORI LATI 5NALTRA PROTEINA ADATTATRICE DOCKING PROTEIN Ò MUNITA DI SITI DI LEGAME MULTIPLI AI QUALI POSSONO AGGANCIARSI VARIE MOLECOLE EFFETTRICI AMPLIANDO COSÖ LA RISPOSTA INIZIATA DALLATTIVAZIONE DI UNA 24+ 0ER ESEMPIO LA PROTEINA )23 CHE Ò UN SUBSTRATO DEL RECETTORE PER LINSULINA )2 HA SITI TIROSINICI CHE POSSONO ESSERE FOSFORILATI OLTRE AD UN DOMINIO 0( COL QUALE SI LEGA ALLA MEMBRANA E UN DOMINIO 04" PHOSPHOTYROSINE BINDING COL QUALE SI LEGA AD UNA FOSFOTIROSINA DI )2 !LTRE PROTEINE IMPORTANTI NELLA TRASMISSIONE DEI SEGNALI SONO LE COSIDDETTE SCAFFOL DING PROTEINS CHE CONSENTONO LA FORMAZIONE DI COMPLESSI MULTIENZIMATICI COINVOLTI IN UN DETERMINATO PATHWAY ,IMPORTANZA RISIEDE NEL FATTO CHE TRATTANDOSI DI REAZIONI MOLTO RAPIDE Ò NECESSARIO CHE TUTTI GLI ELEMENTI COINVOLTI NELLA REAZIONE SIANO TRA DI LORO VICINI )NOLTRE VARI ENZIMI DI UNA CASCATA DI SEGNALI POSSONO ESSERE CONDIVISI ANCHE SE I SUBSTRATI SONO DIVERSI 0ERTANTO LE SCAFFOLDING PROTEINS ASSICURANO IL CORRETTO PERCORSO DEL SEGNALE EVITANDO UN CROSS TALK INAPPROPRIATO TRA I VARI PATHWAYS ! 3EGNALI ATTRAVERSO LIPIDI 3EBBENE I LIPIDI SIANO IN GENERE CONSIDERATI COMPOSTI INERTI SONO DI FATTO POTENTI MEDIATORI DI SEGNALI ALLINTERNO DELLA CELLULA 'LI ENZIMI PIá IMPORTANTI COINVOLTI NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI SONO LA FOSFOLIPASI #J E LA FOSFATIDILINOSITOLO CHINASI &IG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 6IE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI ATTIVATE DA %'&2
&OSFOLIPASI #J ,A FOSFOLIPASI #J 0,#J UN ENZIMA IN GRADO DI CLIVARE I LIPIDI IN SEGUITO ALLATTIVAZIONE DA PARTE DI UN FATTORE DI CRESCITA DË ORIGINE A DUE SECONDI MESSAGGERI INOSITOLTRIFOSFATO )0 E DIACILGLICEROLO $!' I QUALI DETERMINANO LA MOBILIZZAZIONE DEI DEPOSITI DI CALCIO NEL RETICOLO ENDOPLASMATICO E LATTIVAZIONE DELLA PROTEINCHINASI # 0+# RISPETTIVAMENTE 1UESTULTIMA UNA VOLTA ATTIVATA SI LOCALIZZA A LIVELLO DELLA MEMBRANA ,E CONSEGUENZE DELLATTIVAZIONE DI 0+# CHE Ò UNA SE RIN TREONINCHINASI SONO NUMEROSE ED UNA DELLE PIá IMPORTANTI CONSISTE NELLATTIVAZIONE DI UN COMPLESSO CHINASICO IMPLICATO NELLA REGOLAZIONE DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE DELLA FAMIGLIA .&K" 1UESTE PROTEINE SONO COSTITUITE DA UN COMPLESSO INIZIALE FORMATO DA UN COMPONENTE DI K$ .&K" ED UN COMPONENTE DI K$ 2EL! ) MAMMIFERI CONTENGONO ANCHE ALTRI COMPONENTI 2EL" C REL E .&K" ) MEMBRI DELLA FAMIGLIA .&K" REGOLANO LESPRESSIONE DI VARI GENI GENI DI CITOCHINE GENI COINVOLTI NEL CONTROLLO DELLA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE GENI CHE PROTEGGONO LA CELLULA DALLAPOPTOSI PER ES INATTIVAZIONE DELLA PROTEINA PROAPOPTOTICA "!$ E GENI COINVOLTI NEI PROCESSI DI ADESIONE E MIGRAZIONE CELLULARE %SSI INOLTRE SONO FREQUENTEMENTE AMPLIlCATI NEI TUMORI E LE CELLULE TRASFORMATE SPESSO CONTENGONO COMPLESSI TRASCRIZIONALI .&K" ATTIVATI &OSFATIDILINOSITOLO CHINASI 0)+ 1UESTA CHINASI LIPIDICA Ò COSTI TUITA DA UN DOMINIO DI K$ P CONTENENTE DUE GRUPPI 3( E DA UN DOMINIO DI K$ P CON FUNZIONE CATALITICA ,ATTIVAZIONE DI 0)+ AVVIENE DOPO LEGAME CON I RESIDUI TIROSINICI FOSFORILATI DI 24+ QUALI %'&2 0$'&2 E B&'&2 $OPO ESSERSI LEGATO ALLA MEMBRANA DOVE SI TROVANO VARI LIPIDI PER ES 0)0 FOSFATIDILINOSITOLO FOSFATIDILCOLINA DAI QUALI SI POSSONO FORMARE SECONDI MESSAGGERI LENZIMA CATALIZZA LA PRO
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
DUZIONE DI FOSFATIDILINOSITOLO TRIFOSFATO 0)0 DAL PRECURSORE DIFOSFATO 0)0 MEDIANTE TRASFERIMENTO DEL GRUPPO FOSFATO J DELL!40 0)0 ATTIVA LA PROTEINCHINASI " 0+" O !KT UN ENZIMA CHE FAVORISCE LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA FOSFORILANDO "!$ UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA PROAPOPTOTICA "CL !LLORCHÏ "!$ NON Ò FOSFORILATO FORMA UN ETERODIMERO CON "CL 8, UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA ANTI APOPTOTICA "CL )N SEGUITO A FOSFORILAZIONE "!$ AUMENTA LA SUA AFlNITË CON LA PROTEINA CITOSOLICA LIBERANDO "CL 8, CHE PERTANTO PUÛ PROTEGGERE LA CELLULA DALLAPOPTOSI !KT FOSFO RILA ANCHE &+(2 &ORK HEAD RELATED TRANSCRIPTION FACTOR INDUCENDO UN SITO DI LEGAME PER CHE TRATTIENE &+(2 NEL CITOPLASMA ED INIBISCE I SUOI GENI BERSAGLIO E QUINDI LA FORMAZIONE DI PROTEINE PROAPOPTOTICHE QUALI ")- E &AS LIGAND 6I Ò ANCHE EVIDENZA CHE !KT ESERCITA UN EFFETTO POSITIVO SULLA PROLIFERAZIONE CELLULARE INIBENDO LA FOSFORILAZIONE DELLA PRO TEINA '3+ CHE DI NORMA INDUCE LA DEGRADAZIONE DELLA CICLINA $ ,O STESSO EFFETTO SI OTTIENE INOLTRE MEDIANTE ATTIVAZIONE DI M4/2 0ERTANTO LE FUNZIONI DELLA CHINASI 0) SONO MOLTEPLICI E SI TRADUCONO IN UN EFFETTO ANTI APOPTOTICO CHE FAVORISCE LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA INDUCENDOLA ANCHE A PROLIFERARE )L PATHWAY 0)+!KT Ò IMPLICATO NELLO SVILUPPO DI TUMORI )L GENE ONCO SOPPRESSORE 04%. Ò INATTIVATO DA MUTAZIONI IN VARIE NEOPLASIE ,A PROTEINA 04%. UNA FOSFATASI DI AMINO ACIDI Ò IN GRADO DI DEFOSFORILARE 0)0 E QUINDI CONTRASTA LATTIVITË DI 0)+ LA CUI AZIONE Ò PROPRIO QUELLA DI GENERARE 0)0 ,E MUTAZIONI DI 04%. RISCONTRATE NEI TUMORI UMANI ABOLISCONO LA SUA ATTIVITË DI FOSFATASI LIPIDICA DETERMINANO QUINDI LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI 0)+!KT E ASSUMONO POTERE ONCOGENO STIMOLANDO LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA E LA SUA PROGRESSIONE NEL CICLO CELLULARE ,A PROTEINA 2AC CONTROLLA LA SINTESI DI 0)0 0ERTANTO ESSA Ò ATTIVATA DA 0)+ CONSIDERATO CHE QUESTO ENZIMA RIDUCE I LIVELLI DI 0)0 TRASFORMANDOLO IN 0)0 ,ATTIVAZIONE DI 2AC Ò STATA CHIAMATA IN CAUSA NELLA DIFFUSIONE DEI TUMORI POICHÏ COMPORTA UNALTERAZIONE DELLA STRUTTURA DELLACTINA UN INCREMENTO DELLA MOBILITË CELLULARE E DELLINVASIONE DEI TESSUTI 2AC PUÛ ESSERE ANCHE ATTIVATA DA 2AS CONSIDERATO CHE QUESTA PROTEINA PUÛ LEGARSI A 0)+ " 4RASMISSIONE DEI SEGNALI ATTRAVERSO 2!3 .UMEROSE PROTEINE SONO IN GRADO DI LEGARSI A 2AS QUALI 2AF -%++ 0)+ ECC ,A VIA DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI PIá STUDIATA Ò QUELLA RELATIVA ALLATTIVAZIONE DI 2AF &IG UNA SERIN TREONINCHINASI DI CUI ESISTONO TRE ISOFORME ! " # O 2AF CHE Ò LA PIá RAPPRESENTATA NEI TESSUTI 5NA VOLTA ATTIVATA 2AF PUÛ FOSFORILARE -%+ NOTA ANCHE COME -++ -!0 +INASE +INASE DI CUI ESISTONO VARIE ISOFORME -%+ A SUA VOLTA ATTIVA LA -!0 CHINASI DETTA ANCHE %2+ DI CUI ESISTONO DUE ISOFORME %2+ E %2+ ,E --+ POSSONO ESSERE ATTIVATE ANCHE DA UNA SERIE DI PROTEINCHINASI DENOMINATE -%++ #OMPLESSIVAMENTE DOPO IL SEGNALE INIZIALE SI OSSERVA LATTIVAZIONE DI UNA CHINASI CHE HA LA CAPACITË DI ATTIVARE ALTRE CHINASI DELLA STESSA FAMIGLIA LE -!0+ CHINASI O --+ CHE A LORO VOLTA ATTIVANO LE CHINASI %2+ *.+ E P 1UESTE ULTIME PERVENUTE NEL NUCLEO FOSFORILANO FATTORI DI TRASCRIZIONE REGOLANDO PERTANTO LESPRESSIONE DEI GENI 4UTTE LE CHINASI COINVOLTE NELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI DESCRITTE SONO RAGGRUPPATE COL TERMINE MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASES -!0+ E LA VIA DI TRASMISSIONE DEI SEGNALI Ò DETTA -!0+ PATHWAY VEDI CAP
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA "AlCO ! !ARONSON 3! 'ROWTH FACTORS AND SIGNAL TRANSDUCTION IN CANCER )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI ))) % EDS #ANCER -EDICINE ED (AM ILTON "# "ECKER PP %PSTEIN 2* (UMAN -OLECULAR "IOLOGY !N )NTRODUCTION TO THE -OLECULAR "ASIS OF (EALTH AND $ISEASE #AMBRIDGE #AMBRIDGE 5NIVERSITY 0RESS (ASSAN !" -ACAULAY 6- 4HE INSULIN LIKE GROWTH FACTOR SYSTEM AS A THERAPEUTIC TARGET IN COLORECTAL CANCER !NN /NCOL )HLE *. )NTRACELLULAR SIGNALLING )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ .IEDERHUBER *% +ASTAN -" -C+ENNA 7' EDS #LINICAL /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA %LSEVIER #HURCHILL ,IVINGSTONE PP -ENDELSOHN * "ASELGA * 3TATUS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS IN THE BIOLOGY AND TREAT MENT OF CANCER * #LIN /NCOL 6INANCO ) 3AWYERS #, 4HE PHOSPHATIDYLINOSITOL +INASE !KT PATHWAY IN HUMAN CANCER .AT 2EV #ANCER
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
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5NO DEI MECCANISMI ATTRAVERSO CUI PIá DI FREQUENTE GLI ONCOGENI E I GENI ONCO SOPPRESSORI CONTRIBUISCONO ALLO SVILUPPO DEL CANCRO Ò LA DEREGOLAZIONE DEL NORMALE CICLO CELLULARE )L CICLO CELLULARE DEGLI EUCARIOTI Ò DIVISO IN QUATTRO FASI DISTINTE &IG $OPO LA DIVISIONE CELLULARE LE CELLULE lGLIE VANNO INCONTRO ALLA FASE ' DURANTE LA QUALE LE LORO DIMENSIONI AUMENTANO ,A SINTESI DEL $.! E DEGLI ISTONI SI VERIlCA DURANTE LA FASE 3 )N CORSO DI ' LA CELLULA SI PREPARA NUOVAMENTE ALLA MITOSI FASE - AUMENTANDO ULTERIORMENTE IL SUO VOLUME .ON TUTTE LE CELLULE DELLORGANISMO SONO PERÛ IN DIVISIONE ATTIVA IN ALCUNI CASI SONO TEMPORANEAMENTE ARRESTATE IN UNO STATO DI QUIESCENZA CHIAMATO ' 3OTTO LAZIONE DI SPECIlCI MITOGENI QUESTE CELLULE POSSONO RIENTRARE NEL CICLO IN ' 2EGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE ) 2EGOLATORI POSITIVI $UE SONO LE FAMIGLIE DI PROTEINE CHE SI UNISCONO IN UN UNICO COMPLESSO REGOLANDO IN SENSO POSITIVO IL CICLO CELLULARE LE CICLINE E LE CHINASI CICLINA DIPENDENTI CDK 4ABELLA ,E CICLINE SI LEGANO SPECIlCAMENTE ALLA LORO CDK E NE PROMUOVONO L ATTIVITË CHINASICA )N REALTË QUESTO TIPO DI INTERAZIONE PUÛ ESSERE CONSIDERATA hPROMISCUAv POICHÏ OGNI CDK PUÛ INTERAGIRE CON DIVERSE CICLINE E VICEVERSA ) COMPLESSI CICLINACDK ATTIVATI PROMUOVONO IL PASSAGGIO
&IG 2APPRESENTAZIONE DELLE VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE E INTERAZIONE DELLE CICLINE CON I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEL RE TINOBLASTOMA P2B P2BP P
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 2EGOLATORI POSITIVI DEL CICLO CELLULARE LE CICLINE E LE CHINASI CICLINA DIPENDENTI CDK #ICLINA $
CDK ASSOCIATA
&ASE DEL CICLO
CDK
'
,INFOMA MAMMELLA ESOFAGO POLMONI PARATIROIDI RENE LARINGE OVAIO 4ESTICOLO LEUCEMIA LINFATICA CRONICA COLON 2ETINOBLASTOMA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA LINFOMA
%
CDK
!
CDC CDK
"
0OTENZIALI NEOPLASIE
CDC
' INIZIO 3 -AMMELLA OVAIO STOMACO LEUCEMIA PROLINFOCITICA RENE COLON PROSTATA 3 ' ' -
&EGATO LINFOMA NON (ODGKIN RENE PANCREAS PROSTATA COLON SARCOMA #ARCINOMA SQUAMOSO DEL CAVO ORALE
CDC CELL DIVISION CYCLE
DELLA CELLULA ATTRAVERSO LE DIVERSE FASI DEL CICLO CELLULARE LE FASI PREPARATORIE ' E ' LA SINTESI DEL $.! 3 E LA MITOSI - ,E CDK SONO COSTITUTIVAMENTE ESPRESSE DURANTE LE VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE A DIFFERENZA DELLE CICLINE LA CUI ESPRESSIONE OSCILLA 1UESTA VARIABILITË NEI LIVELLI DELLE CICLINE Ò PRINCIPALMENTE REGOLATA A LIVELLO TRASCRIZIONALE MA COINVOLGE ANCHE ALTRI MECCANISMI COME QUELLO DI DEGRADAZIONE PROTEOSOMICA &INO AD OGGI SONO STATE IDENTIlCATE ALLINCIRCA UNA DOZZINA DI CICLINE NELLE CELLULE DI MAMMIFERO ,E PRIME DESCRITTE FURONO LE CICLINE " E " ISOLATE DA INVERTEBRATI MARINI INIZIALMENTE E DA UOVA DI 8ENOPUS LAEVIS SUCCESSIVAMENTE ,E CICLINE " REGOLANO IL PASSAGGIO DELLA CELLULA IN FASE - LA CICLINA ! IL PASSAGGIO DALLA FASE 3 ALLA ' ,E CICLINE CHE REGOLANO IL PASSAGGIO DALLA FASE ' ALLA 3 SONO LA CICLINA $ $ E $ E LE CICLINE % & ' ,E CICLINE $ HANNO LA PARTICOLARITË DI ESSERE MODULATE DA FATTORI DI CRESCITA ESOGENI AD ESEMPIO LA LORO ESPRESSIONE Ò INDOTTA DAL COLONY STIMULATING FACTOR #3& E DIMINUITA DAL TRANSFORMING GROWTH FACTOR 4'& ª ,ATTIVITË DELLA CICLINA % SI SOVRAPPONE A QUELLA DELLA CICLINA $ ESTENDENDOSI PERÛ lNO ALLA FASE 3 SUGGERENDO COSÖ CHE LA SUA FUNZIONE NON SIA ESCLUSIVAMENTE QUELLA DI SPINGERE LA CELLULA ALLA DIVISIONE MA ANCHE QUELLA DI GUIDARLA DURANTE TALE PROCESSO ,E CDK lNORA IDENTIlCATE SONO DIECI LE CDK SONO IN GRADO DI INTERAGIRE CON LE CICLINE SOPRA ELENCATE CDK 0)4!,2% SI LEGA ALLA CICLINA 4 MENTRE IL REGOLATORE POSITIVO DI CDK0)33!,2% NON Ò STATO ANCORA IDENTIlCATO ,E CHINASI CDK E CDK NON SEMBRANO ATTUALMENTE IMPLICATE NELLA CANCEROGENESI MA SOLO NEL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE )) 2EGOLATORI NEGATIVI 0ER MANTENERE LA PROPRIA OMEOSTASI LE CELLULE DEVONO POS SEDERE MECCANISMI DI REGOLAZIONE NEGATIVA IN MODO DA CONTROLLARE LA CRESCITA E LA PROLIFERAZIONE CELLULARE .EGLI ULTIMI ANNI SONO STATE IDENTIlCATE UNA SERIE DI PROTEINE CODIlCATE DA GENI ONCO SOPPRESSORI IN GRADO DI INIBIRE LE CHINASI CICLINA DIPENDENTI O I COMPLESSI CICLINA CDK 4ABELLA 'LI INIBITORI SONO FONDAMENTALMENTE DIVISI IN DUE CATEGORIE PRINCIPALI ).+! ).+" ).+# ).+$ P P E P CHE SI ! &AMIGLIA ).+ #OMPRENDE P LEGANO E INIBISCONO LE CDK E IMPEDENDO IN TAL MODO LINTERAZIONE CON ).+! Ò UN INIBITORE DELLATTIVITË DEL COMPLESSO CICLINA LA CICLINA $ P
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
$ CDK )L GENE CHE LO CODIlCA CHIAMATO -43 MULTIPLE TUMOR SUPPRES SOR Ò MUTATO IN DIVERSI TUMORI PRIMARI E LINEE CELLULARI P P E P SONO TRE PROTEINE CHE HANNO STRETTA OMOLOGIA CON P E LA STESSA CAPACITË DI BLOCCARE I COMPLESSI CICLINA $ CDK O CDK MA SOLO LESPRESSIONE DI P Ò FREQUENTEMENTE PERSA NEI TUMORI UMANI )L GENE -43 Ò ADIACENTE A -43 E CODIlCA P).+" ,ESPRESSIONE DI P COME QUELLA DI P Ò MODULATA DA 4'&ª CHE INDUCE IN MODO DIRETTO LESPRESSIONE DI P SPIAZZANDO P DAL COMPLESSO CICLINA $ CDK RENDENDOLA IN TAL MODO LIBERA PER IL LEGAME COL COMPLESSO CICLINA % CDK 4UTTI QUESTI INIBITORI HANNO PERTANTO LA CAPACITË DI BLOCCARE LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE ATTRAVERSO LA FASE ' IMPEDENDO LA FOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA DEL 2ETINOBLASTOMA P2B E QUINDI IL RILASCIO DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE ASSOCIATI A P2B NECESSARI PER INIZIARE LA REPLICAZIONE DEL $.! P).+" Ò INDOTTA NELLE CELLULE EPITELIALI UMANE DA 4'&ª ED Ò ESPRESSA UBIQUITARIAMENTE P).+#E P).+$ SONO ANCHESSI ESPRESSI IN DIVERSE LINEE CELLULARI E IN TESSUTI MURINI NORMALI E NECESSITANO DELLA PRESENZA DI P2B FUNZIONALMENTE ATTIVA PER POTER ARRESTARE IL CICLO CELLULARE .ONOSTANTE POSSIE DANO PROPRIETË BIOCHIMICHE SIMILI I MEMBRI DELLA FAMIGLIA ).+ RISPONDONO CIASCUNO IN MANIERA DIFFERENTE AI SEGNALI ANTIPROLIFERATIVI DIMOSTRANDO UNA ESPRESSIONE SPECIlCA IN BASE AL TIPO CELLULARE E ALLO STADIO DI DIFFERENZIAZIONE ) GENI ).+! E ).+" SI TROVANO SULLA REGIONE CROMOSOMICA P UNAREA FREQUENTEMENTE AFFETTA DA MUTAZIONI $ELEZIONI E MUTAZIONI DI ).+! SI VERIlCANO IN DIVERSI TUMORI UMANI $ELEZIONI E IPERMETILAZIONE DI ).+! E ).+" SONO ALLA BASE DELLO SVILUPPO DI ALCUNI TUMORI ) LOCI DI ).+# E ).+$ MAPPANO SUL CROMOSOMA P E IL P E NON CI SONO TUTTORA EVIDENZE CERTE CHE IL PRODOTTO DI QUESTI GENI AGISCA COME SOPPRESSORE TUMORALE " &AMIGLIA #IP+IP )NCLUDE PWAm PKIP E PKIP 4UTTE E TRE QUESTE PROTEINE SONO IN GRADO DI INIBIRE UN VASTO NUMERO DI CDK LEGANDOSI AI COMPLESSI CICLINA CDK E SE SOVRAESPRESSE IN CELLULE TRANSFETTATE SONO IN GRADO DI DETERMINARE LARRESTO DELLA CELLULA IN FASE ' )N PARTICOLARE PWAm SI LEGA A DIVERSE CDK BLOCCANDO LATTIVAZIONE DEI COMPLESSI CICLINA CDK IMPEDENDO PERTANTO LA FOSFORILAZIONE DEI LORO SUBSTRATI TRA I QUALI I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEL RETINO BLASTOMA 2B ,A PERDITA DELLESPRESSIONE DI P IN DIVERSI SISTEMI CELLULARI PER ES lBROBLASTI Ò ACCOMPAGNATA DALLA PERDITA DI P A DIMOSTRAZIONE DEL FATTO CHE QUESTO INIBITORE Ò REGOLATO DA P P PUÛ ESSERE PERTANTO CONSIDERATO IL MEDIATORE CENTRALE DELLARRESTO DEL CICLO CELLULARE INDOTTO DA P IN FASE ' E DEL LEGAME TRA LATTIVITË SOPPRESSORIA DI P E QUELLA DI P2B )N REALTË P PUÛ ANCHE ESSERE INDOTTO IN MANIERA P INDIPENDENTE IN UNA GRANDE VARIETË DI CONDIZIONI COME IN CELLULE POST MITOTICHE DIFFERENZIATE IN MODO TERMINALE O SENESCENTI PWAF ,IPERESPRESSIONE DI P CONDUCE ALLARRESTO DELLA CRESCITA NELLA FASE ' E ' DEL CICLO CELLULARE ED Ò ACCOMPAGNATA DALLESPRESSIONE DI MARCATORI DELLA SENESCENZA IN MOLTE CELLULE )N MODO SIMILE GLI AUMENTI DELLESPRESSIONE DI P SONO ASSOCIATI CON CONDIZIONI DI ARRESTO DELLA PROLIFERAZIONE COME LINIBIZIONE DELLA CRESCITA CELLULARE INDOTTA DAL 4'&E 4UTTAVIA STUDI RECENTI HANNO STABILITO CHE Ò IL RAPPORTO STECHIOMETRICO TRA P E LE CHINASI A DElNIRE IL RUOLO DI P 1UANDO QUESTO RAPPORTO Ò BASSO P FACILITA LASSEMBLAGGIO DEI COMPLESSI CHINASICI DETERMINANDO LA LORO ATTIVAZIONE 1UANDO INVECE IL RAPPORTO Ò ALTO P AGISCE DA INIBITORE DELLE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHINASI E BLOCCA LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE 0ER CONTRO LASSO CIAZIONE DI P CON LE CHINASI DETERMINA SEMPRE UNA RIDUZIONE DELLA LORO ATTIVITË E QUINDI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE A PRESCINDERE DAL RAPPORTO STECHIOMETRICO .ONOSTANTE P NON SIA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE VERO E PROPRIO ALCUNE SUE FUNZIONI POSSONO ESSERE DOVUTE AD EFFETTI INDIRETTI SULLESPRESSIONE GENICA !D ESEMPIO LINIBIZIONE DELLE CDK DA PARTE DI P DETERMINA LA DEFOSFORILAZIONE DI P2B E LINIBIZIONE DEGLI %& FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE REGOLANO MOLTI GENI COINVOLTI NELLA REPLICAZIONE DEL $.! E NELLA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE P INTERAGISCE ANCHE CON UNA SERIE DI ALTRE PROTEINE CHE HANNO UN POTENZIALE EFFETTO SULLESPRESSIO NE GENICA COME C JUN !3+ APOPTOSIS SIGNAL REGULATING KINASE E '!$$ ,ARRESTO DEL CICLO CELLULARE CAUSATO DALLESPRESSIONE DI P NON INDUCE APOPTOSI E DALTRONDE LAPOPTOSI P DIPENDENTE NON RICHIEDE LARRESTO DELLA CELLULA IN ' INDOTTA DA P PKIP .ONOSTANTE LATTIVAZIONE DI P POSSA ESSERE CONSIDERATA RISPOSTA DELLA CELLULA MEDIATA DA P AL DANNO AL $.! E ALLO STRESS OSSIDATIVO ALTRI INIBITORI DEL CICLO COME PKIP SONO INDOTTI DA FATTORI DIVERSI COME IL 4'&E P SEMBRA INOLTRE RIVESTIRE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA CRESCITA CELLULARE E NELLA DIFFERENZIAZIONE PERCHÏ LA SUA IPERESPRESSIONE INDUCE IL DIFFERENZIAMENTO IN DIVERSE LINEE CELLULARI PKIP FU INIZIALMENTE IDENTIl CATO COME UN INIBITORE DEL COMPLESSO CICLINA % #$+ ,IPERESPRESSIONE DI P IN CELLULE IN CULTURA ARRESTA IL CICLO CELLULARE )N GENERALE LESPRES SIONE DI P Ò MAGGIORE IN CELLULE QUIESCENTI E DIMINUISCE MAN MANO CHE LE CELLULE RIENTRANO NEL CICLO CELLULARE -OLTI SEGNALI ANTIPROLIFERATIVI COME LINIBIZIONE DA CONTATTO E LAZIONE DI AGENTI COME L!-0 CICLICO E LA RAPAMICINA DETERMINANO UN INCREMENTO DEI LIVELLI DI P )L RUOLO CHIAVE DI P NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE Ò DIMOSTRATO DAL SUO TOPO KNOCKOUT P CHE Ò AFFETTO DA GIGANTISMO STERILITË E AUMENTATA TUMORIGENESI $IVERSI MECCANISMI POST TRASCRIZIONALI REGOLANO I LIVELLI DI P CHE PUÛ ESSERE DEGRADATA DAL SISTEMA UBIQUITINA PROTEASOMA O ATTRAVERSO UN CONTROLLO TRASLAZIONALE !UMENTATI LIVELLI DI P SI RITROVANO IN CELLULE QUIESCENTI ' E CIÛ PUÛ ESSERE IL RISULTATO DI UNAUMENTATA ASSOCIAZIONE TRA LM2.! DI P ED I POLIRIBOSOMI ,A FOSFORILAZIONE DI P DA PARTE DEL COMPLESSO CICLINA % CDK PORTA ALLA SUA DEGRADAZIONE )L RELATIVO CONTRIBUTO DI CIASCUNO DI QUESTI FENOMENI NEL REGOLARE P lSIOLOGICAMENTE RIMANE SCONOSCIUTO ,A FUNZIONE E LESPRESSIONE DI P POSSONO ANCHE ESSERE INmUENZATE DA VARI ONCOGENI ,A IPERESPRESSIONE DI C MYC Ò IN GRADO DI CONTRASTARE LARRESTO DEL CICLO CELLULARE INDOTTO DA P !NCHE 2AS DA SOLO O INSIEME A C MYC Ò IN GRADO DI DIMINUIRE I LIVELLI DI P !NCHE LA PROTEINA DELLADENOVIRUS %! PUÛ INATTIVARE P 4UTTAVIA IL MECCANISMO PIá DI RECENTE PROPOSTO SULLA REGOLAZIONE DI P RIGUARDA LA SUA COMPARTIMENTALIZZAZIONE SUBCELLULARE P INTERAGISCE CON I SUOI BERSAGLI ALLINTERNO DEL NUCLEO E LA SUA DISLOCAZIONE NEL CITOPLASMA PO TREBBE INATTIVARLO ALLONTANANDOLO DA BERSAGLI CELLULARI DI MAGGIOR RILIEVO ! CONFERMA DI CIÛ LA DISLOCAZIONE CITOPLASMATICA DI P Ò STATA RIPORTATA IN TUMORI E LINEE CELLULARI UMANE PKIP ,A PROTEINA PKIP PUÛ INIBIRE LATTIVITË CHINASICA DEI COMPLESSI CICLINA $ CDK $ CDK % CDK % CDK E ! CDK IN VITRO E QUANDO TRANSFETTATA NELLA LINEA DI OSTEOSARCOMA 3A/3 DIFETTIVA PER P E P2B
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
PROVOCA LARRESTO NELLA FASE ' DEL CICLO 2ISPETTO ALLESPRESSIONE DEGLI ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA QUELLA DI P Ò TESSUTO SPECIlCA µ INFATTI ALTAMENTE ESPRESSA DURANTE LO SVILUPPO EMBRIONALE MURINO SPECIALMENTE IN TESSUTI CHE NON PROLIFERANO ATTIVAMENTE P Ò LOCALIZZATA IN UNA RE GIONE CROMOSOMICA P CHE Ò SOGGETTA FREQUENTEMENTE A DELEZIONI O RIARRANGIAMENTI IN MOLTI TIPI DI TUMORE COME IL TUMORE DI 7ILMS 0ER TALE MOTIVO P VIENE CONSIDERATO UN POTENZIALE GENE ONCOSOPPRESSORE ,ESPRESSIONE DELLE CICLINE E DEGLI INIBITORI DELLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI #+) Ò REGOLATA A VARI LIVELLI ,A DEGRADAZIONE DI ALCUNE CICLINE E #+) COME PKIP PWAF PKIP E P).+$ AVVIENE PER MEZZO DEL SISTEMA UBIQUITINA PROTEASOMA CHE RAPPRESENTA PERTANTO UN NUOVO MECCANISMO ATTRAVERSO IL QUALE LA CELLULA REGOLA I SEGNALI MITOGENI E ANTIMITOGENI ))) ,A FAMIGLIA DEL RETINOBLASTOMA ) TRE MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEL RETINOBLASTOMA P2B P2BP E P RAPPRESENTANO UNO DEI PIá COMUNI BERSAGLI DELLAZIONE DEI COMPLESSI CICLINACDK 4UTTI E TRE I MEMBRI SONO FOSFOPROTEINE NUCLEARI CHE REGOLANO LA PROGRESSIONE DURANTE LA FASE ' DEL CICLO CELLULARE E SONO IMPLICATE IN VARI PROCESSI DI DIFFERENZIAZIONE OLTRE A COSTITUIRE UN BERSAGLIO CRITICO PER LATTIVITË TRASFORMANTE DEI VIRUS A $.! ,ATTIVITË DI CIASCUNA DI QUESTE TRE PROTEINE CHE Ò REGOLATA DALLA FOSFORILAZIONE CONSISTE ESSENZIALMENTE NELLARRESTARE SPECIl CAMENTE LA CRESCITA DI ALCUNE LINEE CELLULARI ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLATTIVITË DI DIFFERENTI FATTORI DI TRASCRIZIONE %& LA CUI ESPRESSIONE Ò NECESSARIA PER LA PROGRESSIONE DEL CICLO IN FASE 3 ! P2B .ELLA SUA FORMA IPOFOSFORILATA Ò IL PRINCIPALE RESPONSABILE DEL CONTROLLO DEL PASSAGGIO RESTRICTION POINT DALLA FASE ' ALLA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE ED Ò IL PROTOTIPO DEL SOPPRESSORE TUMORALE ,A SUA PROTEINA Ò ATTIVA NELLA FASE ' DEL CICLO CELLULARE QUANDO Ò IPOFOSFORILATA E DIVIENE PROGRESSIVAMENTE FOSFORILATA DURANTE LA PROGRESSIONE IN FASE ' DEL CICLO ,IPERFOSFORILAZIONE DETERMINA LINATTIVAZIONE DI P2B IMPEDENDO IL SUO LEGAME CON I FATTORI DI TRASCRIZIONE %& 'LI %& LIBERI POSSONO COSÖ ATTIVARE LA TRASCRIZIONE DI GENI RICHIESTI PER LA PROGRESSIONE ATTRAVERSO LA FASE 3 DEL CICLO ) COMPLESSI CICLI NA $CDK FOSFORILANO 2B E SONO A LORO VOLTA INIBITI DALLE #+) $IVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO NEI TUMORI UMANI LAMPLIlCAZIONE DELLA CICLINA $ O MUTAZIONE DELLE #+) 5NALTRA DELLE FUNZIONI DI P2B Ò QUELLA DI INIBIRE LA SINTESI DEL $.! P Ò UN FATTORE DI TRASCRIZIONE CHE IN RISPOSTA AL DANNO DEL $.! ATTIVA PWAFCIP P Ò NECESSARIO PER LA FORMAZIONE DI COMPLESSI ATTIVI CICLINA $CDK )N SUPPORTO DELLA TEORIA DELLESISTENZA DI UNINTERAZIONE A CATENA P P P2B %& CI SONO DIVERSI STUDI CHE DIMOSTRANO CHE UN EC CESSO DI P2B PUÛ ARRESTARE LAPOPTOSI MEDIATA DA P E CHE ALLARRESTO DELLA CRESCITA MEDIATO DA P PUÛ SEGUIRE LAPOPTOSI OVERESPRIMENDO %& 3TUDI RECENTI HANNO RIVELATO ALTERAZIONI GENETICHE NEI TUMORI UMANI A CARICO DELLE DIVERSE COMPONENTI DELLA CATENA 2BCICLINA $CDKP CARATTERIZ ZATE DALLO STESSO RISULTATO lNALE IN TERMINI DI CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE !D ESEMPIO ALLIRREGOLARE ATTIVAZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA %& SI POSSONO SOSTITUIRE ALTRI EVENTI COME LIPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ O DI CDK O LINATTIVAZIONE FUNZIONALE DI P2B O P /GNUNA DI QUESTE ALTERAZIONI PUÛ ESSERE DOVUTA A DIFFERENTI MECCANISMI CHE INTERESSANO A DIRETTAMENTE IL GENE COME LA DELEZIONE E LA MUTAZIONE DI P O P2B O IL RIARRANGIAMENTO CROMOSOMICO DELLA CICLINA $ E DI CDK B LESPRESSIONE DEL GENE COME NEL CASO DELLA IPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ DOVUTA ALLA SUA ATTIVAZIONE DA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PARTE DI SPECIlCI FATTORI DI CRESCITA $I RECENTE P2B Ò STATO ANCHE IMPLICATO NELLINDUZIONE DELLA SENESCENZA ATTRAVERSO LACCUMULO POST TRASCRIZIONALE DI P E LA CONSEGUENTE INIBIZIONE DEL COMPLESSO CICLINA %CDK 1UESTA CAPACITË DI P2B DI INDURRE SENESCENZA E ARRESTO DELLA CRESCITA Ò COMPLETAMENTE ABOLITA DALLASSENZA DI P SUGGERENDO CHE LATTIVITË INIBITORIA DI P Ò CRITICA PER QUESTE SUE SPECIlCHE FUNZIONI " P2BP E P )NIBISCONO LATTIVITË DEL COMPLESSO CICLINA %CDK SENZA CAUSARE LACCUMULO DI P SONO INOLTRE IN GRADO DI LEGARE STABILMENTE IL COMPLESSO CICLINA !CDK 2BP SI ASSOCIA AGLI %& DURANTE LA FASE DI QUIESCENZA DEL CICLO ' E CONTRIBUISCE A MANTENERE LO STATO DI SILENZIO TRASCRIZIONALE ) LIVELLI DI P2BP SONO REGOLATI ESSENZIALMENTE A LIVELLO DI DEGRADAZIONE PROTEASOMICA $I RECENTE ABBIAMO DIMOSTRATO CHE LINDUZIONE DELLESPRESSIONE DI P2BP Ò IN GRADO DI INIBIRE SPECIlCAMENTE LATTIVITË CHINASICA ASSOCIATA ALLA CICLINE ! ED % INDUCENDO IN TAL MODO I LIVELLI DI P LA CUI DEGRADAZIONE Ò A SUA VOLTA REGOLATA DALLA FOSFORILAZIONE DA PARTE DEI COMPLESSI CICLINA %CDK #IÛ SUGGERISCE CHE P2BP E P POSSANO COOPERARE NEL REGOLARE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE ED Ò IN ACCORDO CON UN ALTRO STUDIO IN CUI LARRESTO DELLA CRESCITA DELLE CELLULE #!/6 INDOTTA DALLACIDO RETINICO SI RImETTE IN UN AUMENTO DI ENTRAMBI I COMPLESSI PCICLINA % E P2BP%& -ECCANISMI DI TUMORIGENESI ,A PRIMA DIRETTA EVIDENZA DEL LEGAME TRA CICLO CELLULARE E TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA VENNE DALLOSSERVAZIONE CHE LE PROTEINE ADENOVIRALI %! PRODOTTE DALLA CELLULA OSPITE DOPO LINFEZIONE DA ADENOVIRUS SI LEGAVANO AL COMPLESSO CICLINA !CDK ,E ONCOPROTEINE %! HANNO LA CAPACITË DI IMMORTALIZZARE CELLULE PRIMARIE E IN COOPERAZIONE CON ALTRI ONCOGENI PER ES RAS O %" DI TRASFORMARE LE CELLULE DI CUI SONO OSPITI !LTRE MOLECOLE COINVOLTE NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE COME P2B P2BP P E P SONO BERSAGLI CELLULARI DELLE %! ) MAGGIORI EVENTI CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE E LA DIFFERENZIAZIONE SI VERIlCANO DURANTE LA FASE ' DEL CICLO CELLULARE ,E PIá IMPORTANTI ALTERAZIONI DURANTE LA TUMORIGENESI SI VERIlCANO A CARICO DELLE MOLECOLE CHE REGOLANO POSITIVAMENTE E NEGATIVAMENTE QUESTA FASE DEL CICLO ) !LTERATA REGOLAZIONE DELLE CICLINE DI FASE ' ,ALTERATA ESPRESSIONE DELLE CICLINE DURANTE LE FASI DEL CICLO CELLULARE HA UN RUOLO DETERMINANTE NELLA PATOGENESI DI VARIE NEOPLASIE DI ORIGINE EPITELIALE ED EMATICA 4ABELLA ,A CICLINA $ FU INIZIALMENTE IDENTIlCATA COME ONCOGENE 02!$ CHE Ò RIARRANGIATO E IPERE SPRESSO NEGLI ADENOMI DELLA PARATIROIDE 3UCCESSIVAMENTE LA TRASLOCAZIONE O IL RIARRANGIAMENTO DEL GENE DELLA CICLINA $ CON CONSEGUENTE IPERESPRESSIONE DELLA PROTEINA SONO STATI RISCONTRATI NEI LINFOMI CENTROCITICI MENTRE LA SUA AMPLIlCAZIONE Ò STATA IDENTIlCATA NEL DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA E DELLA LARINGE E IN CIRCA UN TERZO DEI CARCINOMI DELLESOFAGO COSÖ COME NEL CARCINOMA RENALE E IN QUELLO POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .EI TUMORI DELLA MAMMELLA ESOFAGO E LARINGE LAMPLIlCAZIONE E LIPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ CORRELA CON UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE )L GENE DELLA CICLINA $ Ò SITUATO IN UNA REGIONE ALTERATA NEI TUMORI A CELLULE GERMINALI ED Ò AMPLIlCATO NELLE LEUCEMIE LINFATICHE CRONICHE !LTERAZIONI DELLA CICLINA $ SONO PRESENTI NEL DEI CASI DI RETINOBLASTOMA LINFOMA E LEUCEMIA LINFATICA ACUTA ,ALTERATA ESPRESSIONE DELLA CICLINA % Ò STATA RISCONTRATA NELLA MAGGIORANZA DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA E LA SUA AMPLIlCA ZIONE IN TUTTE LE LINEE DI CARCINOMA MAMMARIO UMANO TESTATE SUGGERENDO CHE LA
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
SUA DEREGOLAZIONE POSSA INDURRE TRASFORMAZIONE TUMORALE ,ALTERATA ESPRESSIONE DELLA CICLINA % CORRELA DIRETTAMENTE CON LAGGRESSIVITË TUMORALE NEI CARCINOMI MAMMARI E APPARE CONlNATA AL TESSUTO TUMORALE NON COINVOLGENDO IL CORRISPON DENTE TESSUTO NORMALE ADIACENTE 0ERTANTO LA CICLINA % PUÛ ESSERE CONSIDERATA A TUTTI GLI EFFETTI UN FATTORE PROGNOSTICO NEI TUMORI MAMMARI ,A SUA ESPRESSIONE POTREBBE RAPPRESENTARE UN MARKER PER LIDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI PRECANCEROSE FAVORENDO LA SELEZIONE DI UNA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCI NOMA DA SOTTOPORRE EVENTUALMENTE A CHEMIOPREVENZIONE !MPLIlCAZIONI DELLA CICLINA % SONO STATE ANCHE RISCONTRATE IN ALCUNE FORME AGGRESSIVE DI LEUCEMIA PROLINFOCITICA COSÖ COME NEL CARCINOMA DEL POLMONE STOMACO RENE PROSTATA E COLON ,A IPERESPRESSIONE DELLE CDK SEMBRA LEGATA A CERTI TIPI TUMORALI )NFATTI LAUMENTATA ESPRESSIONE DI CDK E CDK Ò FREQUENTEMENTE PRESENTE NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E NEI GLIOMI ,AMPLIlCAZIONE DI CDK Ò STATA INVECE RIPORTATA NELLE NEOPLASIE DEL COLON ,IDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI A CARICO DELLE CICLINE O DELLE LORO CHINASI PUÛ FORNIRE UTILI INFORMAZIONI AI lNI DELLA DIAGNOSI E DELLA PROGNOSI DELLE NEOPLASIE OLTRE A RAPPRESENTARE UN BERSAGLIO MOLECOLARE PER LA PREVENZIONE FARMACI CHE MIOPREVENTIVI E LA TERAPIA TERAPIA GENICA )) !LTERAZIONE DEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE NEGATIVA 0OICHÏ GLI INIBITORI DELLE CDK FUNZIONANO FONDALMENTE COME GENI ONCO SOPPRESSORI LA LORO PERDITA GIOCA UN RUOLO IMPORTANTE NELLINSORGENZA DEI TUMORI UMANI 4ABELLA ,A PERDITA DI P P E P DOVUTA A MUTAZIONE DELEZIONE O METILAZIONE DEL GENE Ò STATA OSSERVATA IN UNA GRANDE VARIETË DI TUMORI P MAPPA SUL CROMOSOMA P UNA REGIONE CHE VA FREQUENTEMENTE INCONTRO A DELEZIONE GENICA POICHÏ -43 Ò ADIACENTE A -43 LA MAGGIORANZA DELLE DELEZIONI OMOZIGOTI CHE RIMUOVONO P lNISCONO ANCHE PER RIMUOVERE P NELLE CELLULE TUMORALI ,A DELEZIONE DI P Ò STATA RIPORTATA NEL MELANOMA FAMILIARE NEL CANCRO DEL POLMONE DELLESOFAGO DEL PANCREAS DEL RENE DELLA PROSTATA E DELLOVAIO ,E DELEZIONI OMOZIGOTI DI P RAPPRESENTANO UN FATTORE DI RISCHIO PER LA RECIDIVA E LA SOPRAVVIVENZA NELLA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA !NCHE LA FREQUENZA DI MUTAZIONI DI P Ò SECONDA PER INCIDENZA SOLO A QUELLA DI P ,A PERDITA DI FUNZIONE DI P INCREMENTA LA FOSFORILAZIONE DI P2B DETERMINANDO LO STESSO EFFETTO CAUSATO DALLA IPERESPRES SIONE DELLA CICLINA $ O DELLA CDK 4ALE EVENTO SI VERIlCA ANCHE DI FREQUENTE IN ALCUNI TUMORI DOVE SI RITROVANO ALTERNATIVAMENTE LA PERDITA DI P O DI P2B ,A IPERESPRESSIONE DI P).+! PREVIENE LA PROLIFERAZIONE NELLE CELLULE P2B POSITIVE MA Ò INEFlCACE NELLE CELLULE P2B NEGATIVE INCLUSE LE CELLULE EMBRIOlBROBLASTI 4ABELLA )NIBITORI DELLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI CDK )NIBITORE ).+!
P
).+"
P
WAFCIP
P
KIP
P
'ENE
-ECCANISMO
0OTENZIALI NEOPLASIE
P -43
)NIBISCE IL COMPLESSO CICLINACDK
-ELANOMA GLIOMA LEUCEMIA PAN CREAS ESOFAGO PROSTATA OVAIO
P -43
,EGA E SEQUESTRA CDK E CDK
-ELANOMA LEUCEMIA TESTA E COLLO POLMONE
P
)NIBISCE I COMPLESSI CICLINACDK 6ASTO NUMERO DELLA FASE ' ED 3
P
)NIBISCE IL COMPLESSO CICLINA 0ROSTATA MAMMELLA OVAIO ASTROCI %CDK TOMI POLMONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHE DI TOPO -%& NULLIZIGOTI PER 2B ,A IPERESPRESSIONE DI P).+! Ò ANCHE IN GRADO DI INDURRE LARRESTO IN ' IN VARIE LINEE TUMORALI 4UTTAVIA LA SUA ATTIVITË Ò STRETTAMENTE DIPENDENTE DALLA PRESENZA DI UN P2B FUNZIONALE P).+! NON Ò SOLO UN INIBITORE DEL COMPLESSO CICLINA $CDK MA PUÛ ANCHE INTERFERIRE CON IL SUO ASSEMBLAGGIO SOSTITUENDOSI ALLA CICLINA $ ALLINTERNO DEL COMPLESSO QUANDO Ò IPERESPRESSO ,A P Ò TRASCRIZIONALMENTE INDOTTA DA P LA CUI FUNZIONE Ò ASSENTE IN UNA VASTA SERIE DI NEOPLASIE .EI TUMORI CHE HANNO PERSO P SPESSO ANCHE P Ò ASSENTE O RIDOTTA 3TUDI DI IMMUNOISTOCHIMICA HANNO DIMOSTRATO CHE LESPRESSIONE DI P DIMINUISCE NEL TESSUTO TUMORALE RISPETTO AL CORRISPONDENTE TESSUTO NORMALE ,ESPRESSIONE DI P CORRELA CON LINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL RENE 0Iá DI RECENTE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LA PERDITA DI ESPRESSIONE DI P Ò ASSOCIATA AD UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLOVAIO DELLA PROSTATA DEL COLON E DEL POLMONE ,A PERDITA DI P Ò DOVUTA AD UN AUMENTO DELLA SUA DEGRADAZIONE PRO TEASOMICA SIA NEI TUMORI DEL COLON CHE DEL POLMONE )N ALCUNE LINEE CELLULARI DI CANCRO IL LIVELLO DI ESPRESSIONE DI P Ò AUMENTATO E RISULTA CORRELATO CON I LIVELLI DI CICLINA $ E CICLINA % 1UESTO INCREMENTO SEMBRA SIA DOVUTO ALLESISTENZA DI UN MECCANISMO DI OMEOSTASI ATTRAVERSO IL QUALE LA CELLULA CERCA DI OVVIARE AGLI EFFETTI DI PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA CAUSATI DALLA IPERESPRESSIONE DELLE CICLINE ) GENI CHE INIBISCONO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE SONO ECCELLENTI CANDIDATI COME GENI ONCOSOPPRESSORI )NOLTRE Ò STATO DIMOSTRATO CHE P Ò APLO INSUFlCIENTE PER LA SOPPRESSIONE TUMORALE E MENTRE LA SUA INATTIVAZIONE OMOZIGOTE Ò ESTREMA MENTE RARA LA SINGOLA PERDITA ALLELICA Ò STATA FREQUENTEMENTE OSSERVATA IN TUMORI PRIMITIVI UMANI ,A COMPLESSA REGOLAZIONE POST TRASCRIZIONALE DI P SUGGERISCE CHE NELLA SUA REGOLAZIONE SIANO IMPLICATI MECCANISMI DIVERSI DALLA MUTAZIONE %VIDENZE DEL COINVOLGIMENTO DI P NELLA PROGRESSIONE DEI TUMORI UMANI VENGONO DA UNA SERIE DI STUDI IN CUI Ò STATO DIRETTAMENTE MISURATA LESPRESSIONE DI P IN CAMPIONI DI TUMORE TRAMITE IMMUNOISTOCHIMICA )L NUMERO DI TUMORI ANALIZZATI IN QUESTI ULTIMI ANNI Ò ESTREMAMENTE AUMENTATO E HA RINFORZATO IL RUOLO DI P COME MARCATORE PROGNOSTICO NEI TUMORI UMANI P2B Ò STATO IL PRIMO GENE ONCOSOPPRESSORE AD ESSERE CLONATO 2B MAPPA SUL CRO MOSOMA Q ,INATTIVAZIONE OMOZIGOTE DI P2B Ò STATA RISCONTRATA IN DIVERSI TUMORI E LA SUA FUNZIONE RISULTA ALTERATA IN UNALTA PERCENTUALE DI TUMORI UMANI .EGLI ULTIMI ANNI UN VASTO NUMERO DI STUDI HA ESAMINATO IL SIGNIlCATO PROGNO STICO E DIAGNOSTICO DI P2B NEI TUMORI UMANI ,ESPRESSIONE DI P2B Ò UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE IN DIVERSE NEOPLASIE COMPRESA LA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA IL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE IL CARCINOMA PAPILLARE DELLA TIROIDE DEL RENE DELLA PROSTATA E NEL CARCINOMA OVARICO P2BP MAPPA SUL CROMOSOMA Q UNAREA IN CUI DELEZIONI SONO STATE RISCONTRATE IN DIVERSI TUMORI INCLUSO IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLOVAIO DEL FEGATO E DELLA PROSTATA ,A RIDOTTA ESPRESSIONE DI P2BP Ò ASSOCIATA AD UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA NEL MELANOMA DELLA COROIDE NEL CARCINOMA DELLENDOME TRIO DEL POLMONE E DELLA PROSTATA -UTAZIONI DEL SUO GENE SONO STATE RISCONTRATE IN DIVERSE LINEE CELLULARI E TUMORI PRIMITIVI TRA CUI CARCINOMI DEL POLMONE DEL LENDOMETRIO DEL NASOFARINGE E NEL LINFOMA DI "URKITT !LLO SCOPO DI INDAGARE LATTIVITË DI SOPPRESSIONE DI P2BP ABBIAMO CREATO UN SISTEMA DI ESPRESSIONE GENICA REGOLATO DALLA TETRACICLINA CON IL QUALE POTER CONTROLLARE LESPRESSIONE DI P2BP IN CELLULE DI TUMORE CEREBRALE DI HAMSTER INDOTTO DA *# VIRUS
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
&IG ,INDUZIONE DI P2BP INIBISCE LA CRESCITA TUMORALE IN VIVO 4OPI NUDI IN CUI SONO STATE INIETTATE LE CELLULE DI CONTROLLO CON LA TETRACICLINA ! LE CELLULE DI CONTROLLO SENZA TETRACICLINA " LE (*# IN ASSENZA DI INDUZIONE DI P2BP # E LE (*# IN CUI P2BP Ò INDOTTO
,INDUZIONE DI P2BP HA DETERMINATO UNA RIDUZIONE DEL DELLA MASSA TUMORALE ED Ò STATA IN GRADO DI OPPORSI ALLA TRASFORMAZIONE MEDIATA DA *#V &IG ,A SOMMINISTRAZIONE MEDIANTE RETROVIRUS DI P2BP NELLA LINEA TUMORALE DI POLMONE ( HA INIBITO POTENTEMENTE LA TUMORIGENESI SIA IN VIVO CHE IN VITRO ED IL TUMORE Ò DIMINUITO DI DIMENSIONE IN MANIERA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA IN RAPPORTO AI CONTROLLI 1UESTI DATI SEBBENE PRELIMINARI SUPPORTANO FORTEMENTE UN RUOLO DI ONCOSOPPRESSORE PER P2BP
"IBLIOGRAlA -AC,ACHLAN 4+ 3ANG . 'IORDANO ! #YCLINS CYCLIN DEPENDENT KINASES AND CDK INHIBITORS IMPLICATIONS IN CELL CYCLE CONTROL AND CANCER #RIT 2EV %UKARYOT 'ENE %XPR -ASCIULLO 6 'IORDANO ! 2OLE OF THE 2ETINOBLASTOMA FAMILY IN CELL CYCLE PROGRESSION AND GROWTH CONTROL )N #ELL CYCLE AND GROWTH CONTROL "IOLOGICAL REGULATION AND CANCER ED .EW 9ORK 7ILEY ,ISS -URAKAMI 3- 6ANDEN 6OUDE '& 2EGULATION OF THE CELL CYCLE )N -ENDELSOHN * (OWLEY 0- )SRAEL -! ,IOTTA , EDS 4HE MOLECULAR BASIS OF CANCER ED 0HILADELPHIA 3AUNDERS
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!POPTOSI 5NO DEI MECCANISMI ATTRAVERSO CUI VIENE MANTENUTA LOMEOSTASI CELLULARE Ò COSTITUITO DALLA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA O APOPTOSI 5N PROGRAMMA APOPTOTICO Ò PRESENTE IN FORMA LATENTE IN OGNI CELLULA DELLORGANISMO 5NA VOLTA ATTIVATO COMPORTA LA MORTE DELLA CELLULA ATTRAVERSO VARIE TAPPE CHE DURANO MINUTI E LA COMPLETA DEGRADAZIONE E RIMOZIONE DEI CORPI APOPTOTICI &IG ENTRO ORE SENZA INDUZIONE DI UNA REAZIONE INlAMMATORIA A DIFFERENZA DI QUANTO SI VERIlCA NELLA MORTE CELLULARE MEDIANTE NECROSI VEDI CAP ) !PPARATO APOPTOTICO µ COSTITUITO DA DUE COMPONENTI CHE RAPPRESENTANO SENSORI ED EFFETTORI ) SENSORI DEPUTATI A CONTROLLARE LAMBIENTE INTERNO ED ESTERNO DELLA CELLULA PER VALUTARE SE LE CONDIZIONI ESISTENTI SONO TALI DA MANTENERLA IN VITA O INDURLA A MORTE SONO RECETTORI DI SUPERlCIE CHE LEGANO FATTORI DI SOPRAVVIVENZA CIOÒ FATTORI CHE TRASPORTANO SEGNALI DI SOPRAVVIVENZA QUALI )'& ) E )'& )) CHE SI LEGANO A )'& )2 E ), CHE SI LEGA A ), 2 O FATTORI DI MORTE CIOÒ FATTORI CHE TRASPORTANO SEGNALI CHE INDUCONO LAPOPTOSI CELLULARE QUALI &AS LIGAND CHE SI LEGA AL RECETTORE &AS E 4.&D CHE SI LEGA AL RECETTORE 4.& 2 OPPURE LEGANO MOLECOLE INTRACELLULARI CHE ATTIVANO IL PROGRAMMA APOPTOTICO IN RISPOSTA A STRESS O ALLA PRESENZA DI ALTERAZIONI QUALI PER ESEMPIO DANNO IRREPARABILE AL $.! 'LI EFFETTORI TERMINALI DELLAPOPTOSI SONO UNA SERIE DI PROTEINE INTRACELLULARI DENOMINATE CASPASI CYSTEINE ASPARTATE PROTEASES CASPASES ) GENI INTERESSATI NELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA SONO STATI INDIVIDUATI NEL NEMATODE #AENORHARBTIDIS ELEGANS E SONO DETTI GENI CED # ELEGANS DEATH $UE GENI CED E CED INDUCONO LAPOPTOSI IN TUTTE LE CELLULE SOMATICHE MENTRE IL GENE CED LA INIBISCE )L GENE CED CODIlCA UNA CISTEINA PROTEASI IN GRADO DI CLIVARE I SUBSTRATI DOPO LACIDO ASPARTICO CISTEINA PROTEASI CON SPECIlCITË PER LASPARTATO CIOÒ CASPASI .EI MAMMIFERI ESISTONO ALMENO GENI ANALOGHI A
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI ASPETTI MORFOLOGICI DELLAPOPTOSI ! #ELLULA NORMALE " #ONDENSAZIONE DELLA CROMATINA E FRAMMENTAZIONE DEL NUCLEO # 0LICATURE DELLA MEMBRANA CELLULARE $ #ORPI APOPTOTICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CED CHE CODIlCANO LE CASPASI 1UESTE PROTEASI ESISTONO IN FORMA INATTIVA PRO CASPASI IN TUTTE LE CELLULE MA POSSONO ESSERE ATTIVATE MEDIANTE CLIVAGGIO PROTEOLITICO A LIVELLO DEI RESIDUI DI ASPARAGINA ,E PRIME CASPASI AD ESSERE ATTIVATE SONO LE CASPASI E CHE INIZIANO UNA CASCATA DI EVENTI BIOCHIMICI ALLA lNE DEI QUALI CÒ LATTIVAZIONE DELLA CASPASI CHE AGISCE SU VARIE PROTEINE SUBSTRATO LA CUI ALTERAZIONE DETERMINA LE MODIlCAZIONI MORFOLOGICHE RISCONTRABILI NELLAPOP TOSI ) SEGNALI CHE ATTIVANO LE CASPASI SEGUONO DUE VIE PRINCIPALI A VIA ESTRINSECA MEDIATA DA RECETTORI DI SUPERlCIE B VIA INTRINSECA ATTRAVERSO I MITOCONDRI 3EB BENE QUESTI DUE PATHWAYS SIANO SPESSO CONSIDERATI SEPARATAMENTE ESISTE TRA DI LORO UN AMPIO CROSS TALK ! 6IA ESTRINSECA 1UESTA VIA UTILIZZA I RECETTORI DI SUPERlCIE DEATH RECEPTORS APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA 4.&2 I PIá NOTI DEI QUALI SONO 4.&2 E &AS &IG 1UESTI RECETTORI SONO TRIMERI ATTIVATI DALLINTERAZIONE RISPETTIVAMENTE DI 4.& E &AS LIGAND &AS, E CONTENGONO UN DOMINIO INTRACELLULARE DEATH DOMAIN CHE IN SEGUITO ALLATTIVAZIONE DEL RECETTORE LEGA IL COMPLESSO $)3# $EATH )NDUCING 3IGNALING #OMPLEX CON CONSEGUENTE ATTIVAZIONE DI UNA CASCATA DI CASPASI )L DEATH DOMAIN DI &AS LEGA LA PROTEINA ADATTATRICE &!$$ &AS ASSOCIATED DEATH DOMAIN CHE RICHIAMA LA CASPASI DETERMINANDONE IL CLIVAGGIO E LATTIVAZIONE .EL CASO DI 4.&2 INVECE VIENE LEGATA LA PROTEINA ADATTATRICE 42!$$4.& RECEPTOR ASSOCIATED DEATH DOMAIN CHE A SUA VOLTA INTERAGISCE CON &!$$ CON ATTIVAZIONE DELLA CASPASI ED APOPTOSI COME AVVIENE CON &!3 42!$$
&IG 6IA ESTRINSECA DELLAPOPTOSI MEDIATA DA 4.&2 ,E CONSEGUENZE DELLINTERAZIONE TRA 4.&2 ED IL SUO LIGANDO DIPENDONO DALLA SITUAZIONE SPECIlCA IN CUI SI TROVA LA CELLULA )L DEATH DOMAIN DEL RECETTORE LEGA LA PROTEINA ADATTATRICE 42!$$ CHE PUÛ INTERAGIRE CON &!$$ ATTIVANDO LA CASPASI CHE INIZIA LA CASCATA APOPTOTICA 1UESTO PROCESSO Ò INIBITO DA )!0 !LTERNATIVAMENTE 42!$$ PUÛ RECLUTARE 2)0 E )++ )K" KINASE CON RILASCIO DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE .&K" DAL SUO INIBITORE )K" .&K" Ò TRASLOCATO NEL NUCLEO ED ATTIVA LA TRASCRIZIONE DEI GENI CHE CODIlCANO PROTEINE DI SOPRAVVIVENZA PER ES )!0 ANTAGONIZZANDO IN TAL MODO LAZIONE DEI FATTORI PROAPOPTOTICI
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DALTRA PARTE PUÛ ANCHE LEGARE 42!& 4.& 2ECEPTOR !SSOCIATED &ACTOR CHE PUÛ RICHIAMARE LE PROTEINE )!0 INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEINS LE QUALI SI LEGANO A $)3# ED INIBISCONO LATTIVAZIONE DELLA CASPASI 42!& PUÛ ANCHE INTERAGIRE CON COMPONENTI DELLA CASCATA DELLE -!0 CHINASI DETERMINANDO LATTIVAZIONE DI *.+ *UN . TERMINAL KINASE E DI C JUN )NlNE 42!$$ PUÛ LEGARSI A 2)0 RECEPTOR INTERACTING PROTEIN CON ATTIVAZIONE DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE .&K" CHE ANTAGONIZZA IL PROGRAMMA APOPTOTICO ATTIVANDO LESPRESSIONE DI MOLECOLE CHE FAVORISCONO LA SOPRAVVIVENZA QUALI )!0 E C &,)0 CHE Ò UN INIBITORE DIRETTO DELLATTIVAZIONE DELLA CASPASI )MPLICATI NEL PROCESSO APOPTOTICO SONO ANCHE 42!), 4.& RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND E I SUOI RECETTORI 42!), 2 E 42!), 2 ,A CASCATA DEI SEGNALI INTRACELLULARI INDOTTA DA 42!), Ò SIMILE A QUELLA DI 4.&2 " 6IA INTRINSECA )N SEGUITO A STRESS CELLULARE LE PROTEINE PROAPOPTOTICHE "AX EO "AK INDUCONO IL RILASCIO NEL CITOPLASMA DEL CONTENUTO DELLA MEMBRANA MITOCONDRIALE INCLUSO IL CITOCROMO # &IG )L CITOCROMO # FORMA UN
&IG 6IA INTRINSECA DELLAPOPTOSI )N CONDIZIONI DI STRESS CELLULARE LE MOLECOLE PROAPOPTOTICHE "AX EO "AK INDUCONO IL RILASCIO DEL CONTENUTO INTERMEMBRANARIO MITOCONDRIALE PER ES CITOCROMO # $)!",/ !)& (TRA )L CITOCROMO # SI LEGA AD !0!& ED INSIEME AD !40 FORMA LAPOPTOSOMA 1UESTO ATTIVA LA CASPASI CHE A SUA VOLTA DË LAVVIO ALLA CASCATA APOPTOTICA CHE CULMINA CON LA MORTE CELLULARE ,A PROTEINA $)!",/ PARTECIPA AL PROCESSO INIBENDO LE PROTEINE INIBITRICI DELLAPOPTOSI E QUINDI RIMUOVENDO LINI BIZIONE DI QUESTE SULLA CASPASI )L PROCESSO APOPTOTICO PUÛ ESSERE ATTIVATO ANCHE DAL DANNO AL $.! CHE INDUCE LATTIVAZIONE DI P CHE TRA LALTRO PROMUOVE LA TRASCRIZIONE DELLE MOLECOLE PROAPOPTOTICHE .OXA E 05-! )L PROGRAMMA APOPTOTICO Ò ANTAGONIZZANO DA "CL CHE PUÛ BLOCCARE IL RILASCIO DI CITOCROMO # ) FATTORI DI CRESCITA POSSONO ANTAGONIZZARE LAPOPTOSI IN PARTE ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI FATTORI DI SOPRAV VIVENZA QUALI !KT CHE PUÛ FOSFORILARE ED INATTIVARE MOLECOLE PROAPOPTOTICHE QUALI "AD
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COMPLESSO CON LA PROTEINA ADATTATRICE !PAF APOPTOTIC PROTEASE ACTIVATING FACTOR ED !40 1UESTO COMPLESSO NOTO COME APOPTOSOMA SI LEGA ALLA PRO CASPASI ATTIVANDOLA )NIZIA COSÖ LA CASCATA APOPTOTICA CHE CONDUCE ALLATTIVAZIONE DELLA CASPASI E MORTE DELLA CELLULA 1UESTO PROCESSO PUÛ ESSERE STIMOLATO DA UN DANNO AL $.! CON ATTIVAZIONE DI P 0ARTECIPANO AL PROCESSO APOPTOTICO VARI ALTRI FATTORI RILASCIATI DAI MITOCONDRI TRA CUI LA PROTEINA $)!",/ LA QUALE INIBISCE GLI INIBITORI DELLAPOPTOSI PER ES )!0 CONSENTENDO CHE QUESTA POSSA PROCEDERE )) ,A &AMIGLIA "CL )N CONDIZIONI lSIOLOGICHE ESISTE UN EQUILIBRIO TRA FATTORI PROA POPTOTICI E FATTORI ANTIAPOPTOTICI 4ABELLA !LLA FAMIGLIA "CL APPARTENGONO MEMBRI CON ENTRAMBE LE FUNZIONI "CL IL PRIMO MEMBRO DELLA FAMIGLIA AD ESSERE IDENTIlCATO "CL 8, E -CL HANNO FUNZIONI ANTIAPOPTOTICHE MENTRE "AX E "AK ANTAGONIZZANO TALE FUNZIONE 4UTTI QUESTI MEMBRI DELLA FAMIGLIA HANNO DOMINI MULTIPLI DENOMINATI "( "CL (OMOLOGY DOMAINS !D UN TERZO GRUPPO INVECE APPARTENGONO MOLECOLE QUALI "AD E "IM CHE HANNO UN SINGOLO DOMINIO "( PER CUI SONO DENOMINATE "( ONLY MOLECULES E SVOLGONO FUNZIONI IMPORTANTI NEL PROMUOVERE LAPOPTOSI "CL E "CL 8, SI RITIENE AGISCANO LOCALIZZANDOSI SUI MITOCONDRI E MANTENENDONE LINTEGRITË PER CUI NON VIENE RILASCIATO CITOCROMO E ALTRI COMPONENTI INTRAMEM BRANARI !LTERNATIVAMENTE POTREBBERO AGIRE INIBENDO LA FUNZIONE DEI MEMBRI PROAPOPTOTICI DELLA FAMIGLIA "AX E "AK SONO COINVOLTI NELLAPOPTOSI INIZIATA DAI MITOCONDRI ,E MOLECOLE "( ONLY INVECE HANNO UN RUOLO NELLA TRASMISSIONE DEI SEGNALI &IG 6ARI STIMOLI 4ABELLA -OLECOLE ANTIAPOPTOTICHE E PROAPOPTOTICHE !NTIAPOPTOTICHE
0ROAPOPTOTICHE
&AMIGLIA "CL
"CL "CL 8, -CL
"AX "AK "CL 83 "IM "ID "AD "CL FOSFORILATO "CL CLIVATO DA CASPASI
#ASPASI
#ASPASI 3 B #ASPASI NITROSILATA #ASPASI FOSFORILATA
#ASPASI , #ASPASI
(EAT SHOCK PROTEINS
(SP (SP
(SP (SP
#)07!&
P
+IP
P
#ICLO CELLULARE
P
#HINASI
0)+ !KT 0+" 0+# -!0+
*.+ C *UN . TERMINAL KINASE
,IPIDI
#ERAMIDE
$IACILGLICEROLO
!LTRI
)!0 &,)0 .&K"
$EATH RECEPTORS &AS 42!),
0)+ FOSFATIDIL INOSITOLO CHINASI 0+# PROTEINCHINASI # )!0 INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEINS &,)0 &,)#% INHIBITORY PROTEIN .&K" NUCLEAR FACTOR KAPPA " *.+ C *UN . TERMINAL KINASE 42!), 4.& RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(
&IG )NTERAZIONI TRA PROTEINE DELLA FAMIGLIA "CL
APOPTOTICI POSSONO INDURRE LATTIVAZIONE DI QUESTE MOLECOLE CHE SI TRASFERISCONO NEI MITOCONDRI ED INIZIANO LAPOPTOSI DIPENDENTE DA "AX"AK ,E MOLECOLE "( ONLY POTREBBERO AGIRE ATTIVANDO "AX E "AK O INIBENDO "CL E "CL 8, 5N ESEMPIO DI COME LE MOLECOLE COINVOLTE NELLA VIA INTRINSECA ED IN QUELLA ESTRIN SECA DELLAPOPTOSI POSSANO COLLOQUIARE TRA DI LORO Ò RAPPRESENTATO DA "ID &IG 1UESTO Ò UN BERSAGLIO DELLA CASPASI ATTIVATO NELLA VIA ESTRINSECA CHE PROVVEDE AL SUO CLIVAGGIO ,A RISULTANTE FORMA TRONCATA T "ID PUÛ TRASLOCARE NEI MITOCONDRI DOVE STIMOLA LA OLIGOMERIZZAZIONE DI "AX E "AK CON RILASCIO DEL CITOCROMO # !LTRE PROTEINE PER ES "AD POSSONO CONTRIBUIRE AL PROCESSO APOPTOTICO INIBENDO "LC ))) 4RASDUZIONE DEI SEGNALI ED ALTERAZIONE DELLA REGOLARIZZAZIONE DELLAPOPTOSI NEI TUMORI /LTRE AD ALTERAZIONI A CARICO DI GENI CHE CODIlCANO COMPONENTI ESSENZIALI DEL PROCESSO APOPTOTICO NEI TUMORI SONO STATE IDENTIlCATE ALTERAZIONI ANCHE DI GENI CHE HANNO IMPORTANZA NELLA REGOLAZIONE DELLESPRESSIONE DI GENI IMPLICATI NELLAPOPTOSI O DELLE PROTEINE DA ESSI CODIlCATE 3I TRATTA DI NUMEROSI FATTORI DI TRASCRIZIONE E DI RECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA $UE PATHWAYS IMPORTANTI ATTRAVERSO I QUALI VIENE SOPPRESSA LAPOPTOSI SONO QUELLI RELATIVI A .&K" E !KT ! .&K" ) FATTORI DI TRASCRIZIONE DELLA FAMIGLIA .&K" INDUCONO LESPRESSIONE DI MOLTI GENI ANTIAPOPTOTICI &IG CHE COMPRENDONO MEMBRI DELLA FA MIGLIA "CL "CL 8, "m MEMBRI DELLA FAMIGLIA )!0 C)!0 E &,)0 UN ANTAGONISTA DELLA CASPASI .&K" PUÛ ANCHE INIBIRE LESPRESSIONE DEL GENE "AX !LLORCHÏ )K" Ò FOSFORILATA DALLA )K" CHINASI )++ VA INCONTRO AD UBIQUITINAZIONE CON CONSEGUENTE DEGRADAZIONE DA PARTE DEL PROTEASOMA #IÛ RIMUOVE LINIBIZIONE OPERATA DA )K" SU .&K" CHE VIENE ATTIVATO 'LI INIBITORI DEL PROTEOSOMA POSSONO PERTANTO INTERFERIRE CON LATTIVAZIONE DI .&K" NELLE CELLULE TUMORALI E COSÖ ANCHE FARMACI CHE INIBISCONO LE )++ " !KT ,A PROTEINCHINASI !KT Ò ATTIVATA AD OPERA DI SECONDI MESSAGGERI PRO DOTTI DA 0)+ UNA CHINASI LIPIDICA ATTIVATA DA VARI RECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA O ONCOPROTEINE !KT PUÛ INTERFERIRE CON LAPOPTOSI IN VARIO MODO FOSFORILANDO PROTEINE DIVERSE &IG ,A FOSFORILAZIONE DI "AD IMPEDISCE LA DIMERIZZAZIONE CON "CL 8, MENTRE QUELLA DELLA PRO CASPASI SOPPRIME LATTIVAZIONE DI QUESTA E RIDUCE LATTIVITË DELLA CASPASI ATTIVA PROCESSATA !KT PUÛ DETERMINARE ANCHE LA FOSFORILAZOINE DI &+($ UNA FAMIGLIA DI FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE COSÖ RESTANO SEQUESTRATI NEL CITOSOL IMPEDENDO LINDUZIONE DELLA TRASCRIZIONE DI GENI PROAPTOTICI COME &AS , !KT PUÛ ANCHE FAVORIRE LATTIVITË DI .&K" INIBIRE LATTIVAZIONE DI !SK UNA PROTEINCHINASI IMPLICATA NELLAPOPTOSI SOPPRIMERE .UR 42 UN FATTORE DI TRASCRIZIONE IMPLICATO NELLINDUZIONE DELLAPOPTOSI FOSFORILARE -DM
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3OPPRESSIONE DELLAPOPTOSI DA PARTE DI .&K" PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
&IG 3OPPRESSIONE DELLAPOPTOSI DA PARTE DI !KT
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CHE ENTRATO NEL NUCLEO SI LEGA A P INDUCENDONE LUBIQUITINAZIONE E LA DEGRADAZIONE DA PARTE DEL PROTEASOMA 5NIPERATTIVITË DI !KT Ò OSSERVABILE IN VARI TUMORI 5N MECCANISMO ATTRAVERSO CUI CIÛ SI VERIlCA Ò COSTITUITO DA DELEZIONI O MUTAZIONI PUNTIFORMI CHE INAT TIVANO 04%. 1UESTA Ò UNA FOSFATASI LIPIDICA CHE NORMALMENTE DISTRUGGE I FOSFOLIPIDI SECONDI MESSAGGERI CHE SONO PRODOTTI DA 0)+ ED ATTIVANO !KT 5N ALTRO MECCANISMO Ò COSTITUITO DALLAMPLIlCAZIONE DEL GENE !+4 OSSERVATA NEI TUMORI DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO !KT Ò PERTANTO UN BERSAGLIO IMPORTANTE PER LO SVILUPPO DI FARMACI CHE POS SANO OCCUPARE IL SITO DI LEGAME DELL!40 DELLA CHINASI INIBENDONE LATTIVITË CATALITICA 3ENESCENZA CELLULARE $URANTE LA REPLICAZIONE DEL $.! OGNI lLAMENTO Ò DUPLICATO SEPARATAMENTE IN DIREZIONE o &IG 4ALE DIREZIONE Ò OBBLIGATA PERCHÏ LA $.! POLIMERASI CATALIZZA UNA REAZIONE CHE CONSENTE AD UN NUCLEOTIDE DI REAGIRE SOLTANTO CON LESTREMITË /( 0OICHÏ I lLAMENTI DELLA DOPPIA ELICA SONO ORIENTATI IN DIREZIONI OPPOSTE LA REPLICAZIONE DEL $.! Ò UN PROCESSO BIDIREZIONALE CHE INIZIA SU PIá PUNTI IN ENTRAMBI I lLAMENTI UN lLAMENTO VIENE COPIATO IN MANIERA CONTINUA lLAMENTO GUIDA O LEADING STRAND IN DIREZIONE o E LALTRO IN MANIERA DISCONTINUA lLAMENTO COPIA O LAGGING STRAND 0OICHÏ LA DIREZIONE lNALE DI CRESCITA DI QUESTUL TIMO Ò o LALLUNGAMENTO DI FATTO AVVIENE PER UNIONE DI lLAMENTI PIá CORTI DENOMINA TI FRAMMENTI DI /KAZAKI DAL NOME DEL LORO SCOPRITORE OGNUNO DEI QUALI CRESCE NELLA DIREZIONE ABITUALE o ,A SINTESI DI QUESTO lLAMENTO INOLTRE PROCEDE CON UN CERTO RITARDO RISPETTO A QUELLA DEL FILAMENTO GUIDA DA CIÛ IL NOME DI hLAGGINGv
&IG -ECCANICA DELLA REPLICA ZIONE BIDIREZIONALE DEL $.! ! ,A ELICASI ENZIMA CON ATTIVITË !40A SICA CHE APRE LELICA IN CORRISPON DENZA DELLA FORCA DI REPLICAZIONE SI AGGANCIA A VALLE DELLORIGINE DELLA REPLICAZIONE " ,A BOLLA DI REPLI CAZIONE Ò FORMATA DAL MOVIMENTO IN AVANTI DELLA $.! POLIMERASI # ,A REPLICAZIONE DISCONTINUA DEL lLAMENTO COPIA Ò EFFETTUATA DALLA $.! POLIMERASI D ESISTONO ALME NO SOTTOTIPI DI $.! POLIMERASI D E J G H ] K L N
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A REPLICAZIONE DI OGNI lLAMENTO Ò INIZIATA DA UNA COMPLESSO DI PROTEINE DETTO REPLISOMA CHE DË ORIGINE AD UNA BOLLA DI REPLICAZIONE CHE SPINGE IN AVANTI LUNGO LELICA UNA FORCA DI REPLICAZIONE SIMILE AD UNA ZIP 0ER INIZIARE LA SUA FUNZIONE REPLICATIVA LA $.! POLIMERASI D NECESSITA DI 2.! INNESCO 2.! PRIMER COSTITUITO DA BREVI BP SEQUENZE DI 2.! CODIlCATO DA UNA 2.! POLIMERASI SPECIALIZZATA DETTA PRIMASI ,A DEGRADAZIONE DELL2.! PRIMER DOPO LA REPLICAZIONE LASCIA UN hGAPv CHE COMPORTA IL PROBLEMA DI COMPLETARE IL TRATTO ESTREMO DEL $.! ALTRIMENTI LESTREMITË DEL lLAMENTO COPIA SAREBBE PIá BREVE DELLESTREMITË DEL lLAMENTO GUIDA )NOLTRE CON LAUMENTARE DEL NUMERO DELLE REPLICAZIONI DEL $.! UNA QUANTITË CRESCENTE DI $.! ANDREBBE PERDUTA CON CONSEGUENTE POSSIBILE MORTE DELLA CELLULA 0ER RISOLVERE TALE PROBLEMA NEGLI ORGANISMI EUCARIOTICI SI SONO SVILUPPATI I TELOMERI CHE SONO COMPLESSI DI $.! PROTEINE CHE AVVOLGONO LE PARTI TERMINALI DEI CROMOSOMI PER PROTEGGERE LE ESTREMITË DEL $.! ) TELOMERI SONO COSTITUITI DA RIPETIZIONI DI UNA BREVE SEQUENZA CHE NELLUOMO Ò 44!''' !LLE ESTREMITË DI OGNI CROMOSOMA UMANO CI SONO CIRCA DI TALI UNITË RIPETITIVE 0ROTEINE SPECIlCHE SI LEGANO A QUESTE SEQUENZE TELOMERICHE DEL $.! PER MANTENERE LA STABILITË DEL TELOMERO E REGOLARNE LA LUNGHEZZA .ELLUOMO LA SEQUENZA RIPETITIVA 44!''' Ò SPECIlCATAMENTE RICONOSCIUTA DA DUE PROTEINE 42& E 42& DI CUI LA PRIMA REGOLA LA LUNGHEZZA DEL TELOMERO MENTRE LA SECONDA STABILIZZA LE ESTREMITË DEI CROMOSOMI IMPEDENDONE LA FUSIONE TRA DI LORO )L $.! DEI TELOMERI Ò SINTETIZZATO DA UNA TRASCRITTASI INVERSA DENOMINATA TELOMERASI TELOMERE TERMINAL TRANSFERASE 1UESTO ENZIMA Ò COMPOSTO DA UNA SUBUNITË DI 2.! CHE SERVE DA STAMPO E DA UNA SUBUNITË PROTEICA CHE CATALIZZA LA REAZIONE DI SINTESI DEL TELOMERO &IG .ELLUOMO QUESTE SUBUNITË SONO RISPETTIVAMENTE NOTE COME H42 HUMAN 4ELOMERASE 2.! E H4%24 HUMAN 4ELOMERASE 2EVERSE 4RANSCRIPTASE ,A
&IG 4ELOMERI E TELOMERASI ,A TELOMERASI SI LEGA A SEQUENZE COMPLEMENTARI ALLESTREMITË DEI CROMOSOMI SINTETIZZANDO lLAMENTI SINGOLI DI UNITË RIPETITIVE 44!'''
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(
TELOMERASI UMANA CATALIZZA LA SINTESI DI lLAMENTI SINGOLI DI UNITË RIPETITIVE ALLESTREMITË DEL CROMOSOMA UTILIZZANDO LA SUBUNITË H42 CHE CONTIENE UNITË RIPETITIVE DELLO STAMPO COMPLEMENTARE DELLA SEQUENZA TELOMERICA !!5### ) TELOMERI E LA TELOMERASI SONO STATI CORRELATI ALLA DURATA DELLA VITA DELLE CELLULE ,E CELLULE SOMATICHE UMANE NORMALI IN COLTURA HANNO IN GENERE UNA DURATA DI VITA LIMITATA DOPO UN CERTO NUMERO DI DIVISIONI LA CRESCITA SI ARRESTA FATTO NOTO COME SENESCENZA CELLULARE 3I Ò CERCATO PERTANTO DI VEDERE SE NELLA CELLULA ESISTEVA UN hOROLOGIO MITOTICOv CHE CONTASSE IL NUMERO DELLE DIVISIONI CELLULARI ,ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLACCORCIAMENTO DEI TELOMERI PER VARI MOTIVI LE CELLULE SOMATICHE DI UN INDIVIDUO HANNO TELOMERI PIá CORTI DELLE CELLULE GERMINALI DELLO STESSO INDIVIDUO LA LUNGHEZZA DEI TELOMERI Ò MINORE NELLE CELLULE SOMATICHE DI SOGGETTI ANZIANI RISPETTO A QUELLI DELLE STESSE CELLULE IN SOGGETTI PIá GIOVANI I TELOMERI SI ACCORCIANO NEL PASSAGGIO DELLE CELLULE IN COLTURA µ STATA COSÖ FORMULATA LIPOTESI &IG SECONDO CUI LE CELLULE SOMATICHE MANTENGONO LA TELOMERASI INATTIVA E VANNO INCONTRO AD ACCORCIAMENTO DEI TELOMERI CESSANDO LA REPLI CAZIONE ALLORCHÏ Ò RAGGIUNTO UN PUNTO DI CONTROLLO DETTO - STADIO - MORTALITY STAGE CHE RAPPRESENTA LA SENESCENZA ,E CELLULE ANDATE INCONTRO A TRASFORMAZIONE E PRIVE DI
&IG 4ELOMERI E MORTALITË DELLA CELLULA ! ,UNGHEZZA RELATIVA DEI TELOMERI NEL CORSO DELLA VITA " 3ENESCENZA CELLULARE SUPERAMENTO DELLA CRISI E SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ATTIVITË TELOMERASICA POSONO SUPERARE LA SENESCENZA E RAGGIUNGERE UN SECONDO PUNTO DI CONTROLLO DELLA CRESCITA - DOPO CIRCA ULTERIORI DIVISIONI 2AGGIUNTO QUESTO SECONDO CHECKPOINT VIENE ATTIVATA LA COSIDDETTA CRISI MOLTI CLONI CELLULARI ANDRANNO INCONTRO A MORTE MA ALCUNI CLONI GENETICAMENTE INSTABILI ATTIVANO LA TELOMERASI SUPERANO LA CRISI ALLUNGANO I TELOMERI E CONTINUANO A PROLIFERARE TRASFORMANDOSI IN CELLULE NEOPLASTICHE IMMORTALI )L MECCANISMO DELLATTIVAZIONE DELLA TELOMERASI Ò STATO CHIARITO DALLA CLONAZIONE DELLE DUE SUBUNITË DELLENZIMA -ENTRE LA SUBUNITË CONTENENTE 2.! H42 Ò ESPRESSA SIA NEI TESSUTI TELOMERASI POSITIVI CHE TELOMERASI NEGATIVI LESPRESSIONE DEL GENE H4%24 SUBU NITË CATALITICA Ò LIMITATA ALLE CELLULE IMMORTALI TELOMERASI POSITIVE MA NON Ò PRESENTE IN QUELLE MORTALI TELOMERASI NEGATIVE )NOLTRE LIMMORTALIZZAZIONE DI UNA CELLULA AVVIENE PREVIA INDUZIONE DELLESPRESSIONE DI H4%24 4UTTAVIA LATTIVITË DELLA TELOMERASI NON Ò SEMPRE NECESSARIA PER LIMMORTALIZZAZIONE DELLA CELLULA 3IA NEI TUMORI UMANI CHE IN LINEE CELLULARI NON NEOPLASTICHE IMMORTALIZZATE SONO STATE OSSERVATE DUE SOTTOPOPOLAZIONI CELLULARI UNA CON PRESENZA DI ATTIVITË TELOMERASICA ED UNA TELOMERASI n NEGATIVA NELLA QUALE I TELOMERI SONO MANTENUTI DA UN MECCANISMO INDIPENDENTE DALLE TELOMERASI NOTO COME hALLUNGAMENTO ALTERNATIVO DEI TELOMERIv ALTERNATIVE LENGTHENING OF TELOMERS )N GENERALE UNATTIVITË TELOMERASICA Ò PRESENTE CON ELEVATA FREQUENZA NEI TUMORI UMANI MA Ò ANCHE RISCONTRABILE IN NUMEROSI TESSUTI NORMALI IN RIGENERAZIONE OLTRE CHE NELLE CELLULE GERMINALI #IÛ RAPPRESENTA UN LIMITE ALLUSO DELLA RICERCA DELLATTIVITË TELOMERASICA NELLA DIAGNOSI DELLE NEOPLASIE ANCHE SE QUESTA Ò UNAREA DI ATTIVA RICERCA ,A TELOMERASI Ò STATA ANCHE CONSIDERATA COME BERSAGLIO TERAPEUTICO NEI TUMORI UMANI !LLORCHÏ Ò INIBITA LA SUBUNITË 2.! MEDIANTE OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO SI OSSERVA UN ARRESTO DELLA PROLI FERAZIONE CON MORTE DELLA CELLULA MA LATTIVITË TELOMERASICA NON Ò DEL TUTTO SOPPRESSA 3E INVECE SI INATTIVA LA SUBUNITË CATALITICA MEDIANTE ESPRESSIONE DI MUTANTI DOMINANTI NEGATIVI PER H4%24 LATTIVITË TELOMERASICA Ò COMPLETAMENTE INIBITA CON PROGRESSIVO ACCORCIAMENTO DEI TELOMERI E MORTE DELLA CELLULA 1UESTO TIPO DI APPROCCIO TERAPEUTICO HA DUE IMPORTANTI LIMITAZIONI ,A PRIMA Ò COSTITUITA DAL FATTO CHE I TELOMERI DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DEVONO ACCORCIARSI NOTEVOLMENTE PRIMA DI CONDURRE A MORTE LA CELLULA #IÛ PUÛ RICHIEDERE NUMEROSE DIVISIONI CELLULARI FORSE PIá NUMEROSE DI QUELLE NECESSARIE PERCHÏ IL TUMORE CONDUCA A MORTE LOSPITE ,A SECONDA LIMITAZIONE Ò CHE LINIBIZIONE DELLATTIVITË TELOMERASICA Ò TOSSICA PER LE CELLULE NORMALI IN PROLIFERAZIONE 4UTTAVIA ANCHE IN QUESTO SETTORE LA RICERCA Ò MOLTO ATTIVA ED ORIENTATA VERSO LO SVILUPPO DI INIBITORI DELLA TELOMERASI CON CARATTERISTICHE DIVERSE DA QUELLE DEGLI INIBITORI ATTUALMENTE DISPONIBILI
"IBLIOGRAlA (AHN 7# 2OLE OF TELOMERES AND TELOMERASE IN THE PATHOGENESIS OF HUMAN CANCER * #LIN /NCOL -EYERSON - 2OLE OF TELOMERASE IN NORMAL AND CANCER CELLS * #LIN /NCOL /KADA ( -AK 47 0ATHWAYS OF APOPTOTIC AND NON APOPTOTIC DEATH IN TUMOR CELLS .AT 2EV #ANCER 2EED *# $YSREGULATION OF APOPTOSIS IN CANCER * #LIN /NCOL 3HARPLESS .% $E0INHO 2! 4ELOMERES STEM CELLS SENESCENCE AND CANCER * #LIN )NVEST 3UN 39 (AIL . *R ,OTAN 2 !POPTOSIS AS A NOVEL TARGET FOR CANCER CHEMOPREVENTION * .ATL #ANCER )NST
,19$6,21((0(7$67$6,
n
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)L PROCESSO METASTATICO ,A DIAGNOSI DI UN TUMORE AVVIENE SPESSO TROPPO TARDI PER PERMETTERE UNA TERAPIA EFlCACE E MOLTI PAZIENTI SI PRESENTANO CON METASTASI GIË AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI CANCRO #IRCA DEI PAZIENTI SONO DIAGNOSTICATI CON METASTASI MENTRE UN ALTRO SONO APPARENTEMENTE LIBERI DA MALATTIA MA NASCONDONO METASTASI CHE SI MANIFESTERANNO IN SEGUITO ANCHE A DISTANZA DI MOLTI ANNI ,E METASTASI POSSONO ESSERE CLASSIlCATE IN RAPPORTO AL TEMPO DI COMPARSA IN SINCRONE QUANDO SONO DIAGNOSTICATE CONTESTUALMENTE AL TUMORE PRIMITIVO E METACRONE QUANDO VENGONO DIAGNOSTICATE A DISTANZA DI TEMPO DOPO LASPORTAZIONE DEL TUMORE PRIMARIO 0UR TROPPO PER UN PAZIENTE CON IL CANCRO LA PRESENZA DI METASTASI NE RIDUCE SIGNIlCATIVAMENTE LA POSSIBILITË DI CURA CON LE STRATEGIE TERAPEUTICHE ATTUALMENTE A NOSTRA DISPOSIZIONE ,A DISSEMINAZIONE METASTATICA Ò IL CULMINE DI UN PROCESSO CHE EVOLVE PER UN PERIODO LUNGO 3APPIAMO CHE PER MOLTI TIPI DI TUMORI SOLIDI LESIONI TUMORALI MICROSCOPICHE PROGREDISCONO ATTRAVERSO UNA SERIE DI STATI IPERPROLIFERATIVI E PREMALIGNI VERSO UN CARCINOMA IN SITU DA CUI EMERGONO I CARCINOMI MICROINVASIVI 5NO DEI PRINCIPALI OBIETTIVI DELLA CHEMIOPREVENZIONE ONCOLOGICA Ò PREVENIRE LA TRANSIZIONE DALLA LESIONE PRE MALIGNA AL CARCINOMA INVASIVO E METASTATICO .EL CORSO DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI SVILUPPA METASTASI IN DIVERSE SEDI NON SEMPRE SINCRONE )NOLTRE LE METASTASI HANNO LA POTENZIALITË DI METASTATIZZARE ULTERIORMENTE METASTASI DI METASTASI SPESSO LA PRESENZA DI UNA METASTASI GRANDE Ï ACCOMPAGNATA DA UN ELEVATO NUMERO DI PICCOLE METASTASI ,E METASTASI SI SVILUPPANO PREFERIBILMENTE IN CERTI ORGANI PER ESEMPIO I TUMORI DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA SPESSO METASTATIZZANO ALLE OSSA E QUESTO ANCHE ALCUNI DECENNI DOPO UN TRATTAMENTO PRIMARIO DI SUCCESSO ) TUMORI POSSONO DISSEMINARE PER VIA EMATICA TIPICO DEL SARCOMA O PER VIA LINFATICA TIPICO DEL CARCINOMA O PER CONTIGUITË TIPICO DEL TUMORE ESOFAGEO O DISSEMINARE NELLE CAVITË ESEMPIO IL CARCINOMA OVARICO )L SISTEMA VENOSO E LINFATICO SONO SPESSO INTERCONNESSI PERMETTENDO AL TUMORE METASTATICO DI PASSARE DA UN SISTEMA ALLALTRO ,ANATOMIA PERÛ NON SEMPRE SPIEGA LA DISTRIBUZIONE DELLE METASTASI IN CERTI ORGANI SPESSO LA CRESCITA SEMBRA ESSERE REGOLATA DALLA COMPLESSA INTERAZIONE TRA LE PROPRIETË DI CRESCITA INTRINSECHE DELLE CELLULE TUMORALI E LE CARATTERISTICHE DELLORGANO BERSAGLIO 3I DEVE IMPARARE ANCORA MOLTO SULLA BIOLOGIA DELLE METASTASI 'RAZIE ALLE NUOVE TECNOLOGIE DANALISI GENICA SONO STATI IDENTIlCATI MOLTI FATTORI MOLECOLARI CHE CONTRIBUISCONO ALLA FORMAZIONE DELLE METASTASI E MOLTI NUOVI FATTORI SARANNO RAPIDAMENTE IDENTIlCATI ,A METASTATIZZAZIONE DI UN TUMORE Ò UN PROCESSO COMPLESSO CHE COINVOLGE LA DEREGO LAZIONE DI GENI E PROTEINE CHE INTERAGENDO TRA DI LORO SONO RESPONSABILI DELLINVASIONE ANGIOGENESI CIRCOLAZIONE DELLE CELLULE COLONIZZAZIONE DEGLI ORGANI SECONDARI E NON DA ULTIMO EVASIONE DALLE DIFESE DELLOSPITE &IG 6ISTA LA COMPLESSITË DELLA PROGRESSIONE TUMORALE APPARE EVIDENTE CHE MOLTEPLICI CAMBIAMENTI CONTRIBUISCONO ALLA SUA MALIGNITË
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&IG 0ROGRESSIONE METASTATICA ,E METASTASI RAPPRESENTANO LA FORMAZIONE DI NUOVI TUMORI IN ALTRE SEDI COME CONSEGUENZA DELLA DISSEMINAZIONE DI UN CANCRO DA UNA SEDE PRIMARIA 1UESTO PROCESSO INIZIA CON IL DISTACCO DELLE CELLULE TUMORALI DAL TUMORE PRIMARIO E LINVASIONE DELLO STROMA CIRCOSTANTE DA PARTE DI CELLULE SINGOLE O GRUPPI DI CELLULE DOTATE DI AUMENTATA MOTILITË E ATTIVITË LITICA ENZIMATICA UNA VOLTA PENETRATO IL LETTO VASCOLARE O LINFATICO ESSE SONO TRASPORTATE NEL SISTEMA CIRCOLATORIO 1UI GLI EMBOLI TUMORALI DEVONO SOPRAVVIVERE ALLE DIFESE DELLOSPITE E ALLE TURBOLENZE DELLA CIRCOLAZIONE )L RAGGIUNGIMENTO DEL LETTO CAPILLARE DELLORGANO SECONDARIO LARRESTO LA FUORIUSCITA DAL VASO NEL PARENCHIMA E LA CRESCITA NELLORGANO COLONIZZATO COMPLETANO IL PROCESSO ,A CRESCITA DI QUESTE PICCOLE LESIONI MICRO METASTASI NECESSITA DELLO SVILUPPO DI UNA NEOVASCOLARIZZAZIONE ANGIOGENESI -ODIlCATA DA "ANI -2 E 'IAVAZZI 2 0RINCIPLES OF -OLECULAR /NCOLOGY
$A UN LATO LINSTABILITË GENOMICA GENERA ETEREOGENEITË RISULTANDO IN POPOLAZIONI CELLULARI CON NUOVI FENOTIPI DALLALTRO hPRESSIONI MICRO EVOLUZIONARIE SCONOSCIUTEv FAVORISCONO LA PROGRESSIONE SELETTIVA DI QUELLE CELLULE CON UN FENOTIPO hMALIGNOv µ EVIDENTE CHE LIN SORGENZA DI POPOLAZIONI CELLULARI CAPACI DI INVADERE E FORMARE METASTASI SONO LOSTACOLO MAGGIORE ALLA TERAPIA )L PROCESSO METASTATICO Ò STATO RIPRODOTTO SPERIMENTALMENTE IN ANIMALI DA LABORATORIO IN GENERE TOPO E RATTO )N QUESTI MODELLI LE CELLULE TUMORALI SONO INOCULATE NELLA SEDE DOVE IL TUMORE NORMALMENTE SI SVILUPPA MODELLO ORTOTOPICO ALLA CUI CRESCITA SEGUE LA FORMAZIONE DI METASTASI A DISTANZA METASTASI SPONTANEE O DIRETTAMENTE NEL TORRENTE CIRCOLATORIO PER ES NELLA VENA DELLA CODA PER RIPRODURRE ALCUNE FASI DEL PROCESSO ME TASTASI ARTIlCIALI 1UESTI MODELLI PERMETTONO DI STUDIARE LA FORMAZIONE DI METASTASI E SONO UTILI PER STUDIARE MODALITË TERAPEUTICHE &ENOTIPO METASTATICO ,A PROTEOLISI LA MOTILITË E LADESIONE CELLULARE LOCALE SONO CONVENZIONALMENTE CONSI DERATE LA TRIADE DI FUNZIONI NECESSARIA ALLA CELLULA TUMORALE PER METASTATIZZARE 1UESTE FUNZIONI SONO ALLA BASE DEL TRASPORTO DELLA CELLULA TUMORALE ATTRAVERSO I TESSUTI E LE BARRIERE DELLOSPITE 3ONO REGOLATE DALLINTERAZIONE DI UNA SERIE DI PROTEINE CHE DALLINTERNO DELLA
,19$6,21((0(7$67$6,
CELLULA INVIANO SEGNALI ALLA SUPERlCIE E AL COMPARTIMENTO CELLULARE ED EXTRACELLULARE DELLOSPITE 5NA CASCATA DI CITOCHINE FATTORI DI MOTILITË RECETTORI ENZIMI E INIBITORI DI ENZIMI MOLECOLE DI ADESIONE SIMULTANEAMENTE REGOLANO IL CROSS TALK TRA I MECCANISMI DI SEGNALE AL FRONTE INVASIVO )L RIMODELLAMENTO DELLA MATRICE CELLULARE Ò COMMENSURATO CON LINVASIONE ,A SCOPERTA DI MOLECOLE COINVOLTE NEL CROSS TALK EXTRACELLULARE SUL FRONTE INVASIVO PUÛ RAPPRESENTARE UNA STRATEGIA PER UN NUOVO CONCETTO DI TERAPIA IL CUI BERSAGLIO Ò LINTERFACCIA TRA IL TUMORE E LOSPITE CIOÒ LO STROMA ) !DESIONE ,INIZIO DEL PROCESSO METASTATICO Ò IL DISTACCO DELLE CELLULE DAL TUMORE PRIMARIO NEI TUMORI MALIGNI LA PERDITA DI COESIVITË RENDE LE CELLULE FACILMENTE STACCABILI DAL TUMORE PRIMARIO 0ER ESEMPIO LA CADERINA % Ò UNA MOLECOLA CHE NORMALMENTE MEDIA LADESIONE CELLULA CELLULA NEI TUMORI EPITELIALI 3TUDI DI IMMUNOISTOCHIMICA MOSTRANO CHE LA PERDITA EO RIDUZIONE DELLA CADERINA % Ò ASSOCIATA A UNO STADIO AVANZATO DI MALIGNITË IN MOLTI TIPI DI TUMORE ,A PARTE EXTRACELLULARE DI QUESTA MOLECOLA Ò RESPONSABILE DELLINTERAZIONE OMOTIPICA CON LE CELLULE VICINE MENTRE LA PARTE CITOPLASMATICA SI CONNETTE CON LAMBIENTE INTRA CELLULARE ATTRAVERSO ALTRE MOLECOLE LE CATENINE CHE INTERAGISCONO CON I FATTORI DI TRASCRIZIONE E MEDIANO IL SEGNALE AL NUCLEO ,ADESIONE PERCIÛ NON VUOLE DIRE SOLO ANCORAGGIO ALLA MATRICE EXTRACELLULARE MA Ò UN SISTEMA DINAMICO DI TRADUZIONE DEL SEGNALE ,ATTACCAMENTO A GLICOPROTEINE SPECIlCHE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE %#- Ò MEDIATO DA RECETTORI 4RA QUESTI LE INTEGRINE SONO UNA GRANDE FAMIGLIA DI RECETTORI ETERODIMERI SE NE CONOSCONO ALMENO FORMATI DA SUBUNITË DEE CON AMPIO SPETTRO DI SPECIlCITË E UNA GRANDE RILEVANZA NELLE INTERAZIONI CELLULAnSUBSTRATO ,A SPECIlCITË DEL LEGAME Ò DETERMINATA DALLA COMPOSIZIONE DELLE UNITË DE ANCHE SE UNA CARATTERISTICA DI QUESTE MOLECOLE Ò CHE LO STESSO LIGANDO PUÛ LEGARE PIá DI UNINTEGRINA E LO STESSO RECETTORE PUÛ LEGARE PIá DI UN LIGANDO 3PESSO ALCUNE INTEGRINE SONO MENO ESPRESSE NELLO STADIO AVANZATO DEI TUMORI PER ESEMPIO LA DIMINUITA ESPRESSIONE DELLE INTEGRINE DDEE Ò COINVOLTA NELLA PERDITA DI ADESIONE ALLA MATRICE FAVORENDO COSÖ LA METASTATIZZAZIONE DEL MELANOMA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DEL COLON E DEL POLMONE $I CONTRO LESPRESSIONE DI ALCUNE INTEGRINE Ò ASSOCIATA AL FENOTIPO METASTATICO 0ER ESEMPIO LESPRESSIONE DELLINTEGRINA DE Ò UN INDICE PROGNOSTICO NEGATIVO NEL MELANOMA CUTANEO E LINTEGRINA DVE Ò ESPRESSA NEL FRONTE INVASIVO DEL MELANOMA MA NON NELLE LESIONI PRENEOPLASTICHE ,E INTEGRINE GIOCANO UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA PROGRESSIONE PER LA LORO ABILITË DI MEDIARE LINTERAZIONE lSICA CON L%#- E REGOLARE LE VIE DI SEGNALE CHE CONTROLLANO LA DINAMICA DELLACTINA E IL MOVIMENTO CELLULARE ! LIVELLO MOLECOLARE LADESIONEDE ADESIONE E IL RIMODELLAMENTO DEL CITOSCHELETRO ATTRAVERSO LE INTEGRINE SONO LEGATI ALLA PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA CELLULARE 0ER ESEMPIO &!+ FOCAL ADHESION KINASE LA CUI FOSFORILAZIONE Ò NECESSARIA PER I SEGNALI DI MIGRAZIONE E SOPRAVVIVENZA COLLEGA IL SEGNALE MEDIATO DALLE INTEGRINE CON 2AS 2AF E -!0+ %2+ 3I PARLA DI CROSS TALK BIDIREZIONALE E RIDONDANZA TRA LE VIE DI SEGNALE MEDIATE DA QUESTE MOLECOLE DI ADESIONE CHE PORTANO A PROLIFE RAZIONE SOPRAVVIVENZA E MOTILITË OUTSIDE IN SIGNALING EFFETTI CHE IN RITORNO SI RIPERCUOTONO SULLESPRESSIONE E FUNZIONE DELLE MOLECOLE DI SUPERlCIE INSIDE OUT SIGNALING -OLTE ALTRE INTERAZIONI ETEROTIPICHE CELLULAnCELLULA SONO IMPLICATE NELLA DISSEMI NAZIONE METASTATICA 1UESTE COMPRENDONO MOLECOLE DI ADESIONE #!- QUALI )#!- INTRACELLULAR ADHESION MOLECULES SEGNALATO COME UN MARCATORE DI PRO GRESSIONE NEL MELANOMA IL CUI LIGANDO PER ECCELLENZA Ò LINTEGRINA E ESPRESSA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SUI LEUCOCITI CIRCOLANTI 6#!- VASCULAR CELL ADHESION MOLECULES IL LIGANDO PER CELLULE CHE ESPRIMONO DE ANCHE RESPONSABILI DELLINTERAZIONE DEL MELANOMA CON LENDOTELIO VASCOLARE E .#!- NEURAL CELL ADHESION MOLECULES ,E SELETTINE , % 0 INVECE LEGANO UN CARBOIDRATO E SIALYL ,EWISX E SIALYL ,EWISA PRESENTI SULLE CELLULE DEL CARCINOMA CONTRIBUISCONO ALLARRESTO DELLE CELLULE TUMORALI IN ORGANI SECONDARI E QUINDI ALLA FORMAZIONE DI METASTASI )) )NVASIONE ,A MODIlCAZIONE PROTEOLITICA DELLA MATRICE EXTRACELLULARE Ò UNA COMPONENTE ESSENZIALE DELLINVASIONE NEOPLASTICA ) PRINCIPALI ENZIMI CHE DE GRADANO L%#- NEI TUMORI SONO A LE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE --0 B LE !$!- LISINE C LE SERIN PROTEINASI QUALI LATTIVATORE DEL PLASMINOGENO E LA PLASMINA D LE CISTEIN PROTEINASI CON LE CATEPSINE E LEPARANASE ) PRINCIPALI SUBSTRATI DELLA %#- SONO I COLLAGENI TRA CUI IL COLLAGENE ) E ))) PREFERENZIALMENTE LOCALIZZATI NELLO STROMA E I COLLAGENI )6 E 6 PRESENTI PRINCIPALMENTE NELLA MEM BRANA BASALE ALTRI SUBSTRATI SONO I PROTEOGLICANI LA LAMININA LA lBRONETTINA E LA VITRONETTINA %SISTE UNAMPIA LETTERATURA CHE CORRELA LATTIVITË ENZIMATICA DEGRADATIVA DELLA %#- CON LINVASIONE E LA METASTATIZZAZIONE DEI TUMORI ,ESPRESSIONE DEGLI ENZIMI SOPRA CITATI Ò STATA CORRELATA ALLE PROPRIETË INVASIVE E ALLA CATTIVA PROGNOSI IN DIVERSI TIPI DI TUMORI ,E METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE SONO UNA FAMIGLIA DI PROTEASI SECRETE EO ANCO RATE ALLA MEMBRANA CELLULARE -4 --0 ! SECONDA DEI SUBSTRATI CHE DEGRADANO SI DIVIDONO IN TRE CLASSI PRINCIPALI QUALI COLLAGENASI INTERSTIZIALE STROMELISINE E GELATINASI ,E --0 SONO SECRETE COME ZIMOGENO NON ATTIVO PRO--0 E RICHIEDONO ATTIVAZIONE EXTRACELLULARE )L GRUPPO PIá STUDIATO IN ASSOCIAZIONE AL FENOTIPO METASTATICO Ò QUELLO DELLE GELATINASI CON LA --0 E LA --0 LA CUI ESPRESSIONE Ò STATA SPESSO ASSOCIATA AL FENOTIPO MALIGNO ,A MAGGIOR PARTE DELLE --0 SONO FORNITE DALLE CELLULE DELLO STROMA E NON DALLE CELLULE TUMORALI INVASIVE ,A LORO ESPRESSIONE Ò REGOLATA DALLE CELLULE TUMORALI ATTRAVERSO CITOCHINE FATTORI DI CRESCITA E DALLA MATRICE STESSA 'LI INIBITORI TISSUTALI DELLE METALLOPROTEINASI 4)-0 SE NE CONOSCONO QUATTRO FORMANO UN COMPLESSO CON LE --0 INIBI BENDONE LATTIVITË )N MODELLI SPERIMENTALI LINIBIZIONE DI --0 CON 4)-0 DETERMINA UNA RIDUZIONE DELLINVASIONE E METASTATIZZAZIONE )N REALTË ESISTE UN EQUILIBRIO DELICATO TRA 4)-0 E --0 CHE PUÛ REGOLARE IN MODO POSITIVO O NE GATIVO LA MORFOLOGIA VASCOLARE E LINVASIONE 5NO DEI PARADOSSI Ò PROPRIO CHE 4)-0 FUNZIONA COME UN ADATTATORE RICHIESTO PER LATTIVAZIONE DELLA PRO--0 A LIVELLO DELLA SUPERlCIE CELLULARE DOVE SI FORMA UN COMPLESSO CON -4 --0 UNA METALLOPROTEINASI ANCORATA ALLA MEMBRANA 1UESTO MECCANISMO SPIEGA LA RILEVANZA DEL COMPLESSO -4 --04)-0 --0 COME POTENZIALE BERSAGLIO DA ANTAGONIZZARE PER INIBIRE LA PROGRESSIONE TUMORALE 0ER IL LETTORE Ò UTILE TENERE PRESENTE CHE LE --0 OLTRE A ESERCITARE IL LORO EFFETTO SULLA %#- AGISCONO SU ALTRI hSUBSTRATIv PER ES FATTORI DI CRESCITA RECETTORI MOLECOLE ADESIVE CHE INmUENZANO LA CRESCITA E SOPRAVVIVENZA OLTRE CHE LINVASIONE E LANGIOGENESI MA ANCHE LINlAMMAZIONE E LA SORVEGLIANZA IMMUNITARIA ,E !$!- SONO METALLOPROTEINASI DI MEMBRANA CHE CONTENGONO DOMINI DELLE DISINTEGRINE E METALLOPROTEINASI A PROVA DELLA LORO ATTIVITË DI ADESIONE E PROTEA SICA 3ONO SPESSO RESPONSABILI DEL TAGLIO ENZIMATICO E RILASCIO SHED DI PROTEINE DI MEMBRANA )N PARTICOLARE !$!- O 4!#% Ò STATA AMPIAMENTE STUDIATA PER LE PROPRIETË DI CAUSARE IL RILASCIO DI 4.&D DALLA MEMBRANA ,E !$!-4
,19$6,21((0(7$67$6,
APPARTENGONO ALLA STESSA FAMIGLIA MA SONO CARATTERIZZATE DA UNA STRUTTURA CHE CONTIENE DOMINI DELLA TROMBOSPONDINA E SONO SECRETE 1UESTE CARATTERISTICHE SONO ALLA BASE DELLE PROPRIETË ANTI ANGIOGENETICHE DELLE DUE !$!-4 PIá NOTE -ETH E -ETH ,UROCHINASI U0! LEGANDOSI AL SUO RECETTORE U0!2 ATTIVA IL SISTEMA CAPACE DI CATALIZZARE LA CONVERSIONE DEL PLASMINOGENO IN PLASMINA LA PLASMINA PUÛ SIA DEGRADARE DIRETTAMENTE LE PROTEINE DELLA MATRICE O ATTIVARE LE PRO--0 )L SISTEMA U0!U0!2 PLASMINA Ò RESPONSABILE DI DIVERSE FUNZIONI LEGATE ALLA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE DELLA MATRICE ,ATTIVITË DI U0! Ò INIBITA DAGLI INIBITORI DELLATTIVATORE DEL PLASMINOGENO 0!) E 0!) ,AUMENTO DI ESPRESSIONE DEI COMPONENTI DEL SISTEMA DI U0!U0!2 Ò STATO RISCONTRATO IN DIVERSI TIPI DI TUMORE E PROPOSTO COME INDICATORE PROGNOSTICO DI INVASIVITË E METASTASI .EL CARCINOMA DELLA MAMMELLA U0! Ò ESPRESSO NEI MIOlBROBLASTI IN CORRISPONDENZA DEL FRONTE INVASIVO )NlNE I LIVELLI DEL RECETTORE U0!2 SOLUBILI NEL SANGUE DEI PAZIENTI CON TUMORE SONO STATI PROPOSTI COME INDICE PROGNOSTICO NEGATIVO 3UBSTRATI PER LEPARANASE SONO I PROTEOGLICANI EPARAN SULFATI CHE SONO TRA I PRINCI PALI COMPONENTI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE ,AUMENTO DELLATTIVITË EPARANASICA Ò STATA ASSOCIATA ALLAGGRESSIVITË DEI TUMORI )N MODELLI SPERIMENTALI LAUMENTATA ESPRESSIONE DI C$.! PER LEPARANASE CONFERISCE UN FENOTIPO METASTATICO A TUMORI POCO METASTATICI E IL TRATTAMENTO CON INIBITORI ES 0) INIBISCE LA FORMAZIONE DI METASTASI ))) -OTILITË ,E CELLULE TUMORALI SONO CAPACI DI MOVIMENTI ATTIVI ATTRAVERSO I TESSUTI DOVE SI TROVANO COME CELLULE SINGOLE O IN PICCOLI AGGREGATI ) SEGNALI CHE REGOLANO LA MOTILITË DELLA CELLULA TUMORALE SONO MEDIATI DA COMPONENTI DELLA MATRICE EXTRA CELLULARE TIPICAMENTE RICONOSCIUTI DALLE INTEGRINE O DA FATTORI SECRETI DALLOSPITE O DAL TUMORE STESSO E RICONOSCIUTI DAI RECETTORI SPECIlCI ESPRESSI SULLA CELLULA TUMORALE 4RA QUESTI LHEPATOCYTE GROWTH FACTORSCATTER FACTOR CHE SI LEGA AL RE CETTORE -ET -ET 3&('& ,E SUE FUNZIONI SONO MOLTEPLICI NON SOLO STIMOLA DIRETTAMENTE LA MOTILITË CELLULARE MA ANCHE ALTERA LA FOSFORILAZIONE DELLA TIROSINA DELLA CATENINA E ASSOCIATA ALLA CADERINA E QUINDI NE ALTERA LE FUNZIONI ADESIVE INOLTRE ('&3& MEDIA LA PROTEOLISI AUMENTANDO LESPRESSIONE DI U0!U0!2 E DELLE --0 ,E PROTEINE DELLA %#- SONO IL PRIMO ESEMPIO DI FATTORI DI MOTILITË NELLAMBIENTE DEL TUMORE 3ONO TAGLIATE E RESE DISPONIBILI DAGLI ENZIMI PROTEOLITICI PRODOTTI DAL TUMORE 1UINDI LA DEGRADAZIONE DELLA MATRICE IN CONCERTO CON LA MOTILITË INDOTTA DALLE PROTEINE DELLA MATRICE Ï UNA COMPONENTE IMPORTANTE DEL PROCESSO METASTA TICO ,E PROTEINE DELLA MATRICE NOTE PER INDURRE MOTILITË SONO LA VITRONETTINA LA lBRONETTINA LA LAMININA I COLLAGENI DI TIPO ) E )6 1UESTE STIMOLANO LA CHEMIOTASSI MOTILITË VERSO UN GRADIENTE SOLUBILE O LAPOTASSI MOTILITË VERSO UN ATTRAENTE IMMOBILIZZATO A UN SUBSTRATO -OLTI FATTORI DI CRESCITA SECRETI DALLOSPITE PER ES )'& SI COMPORTANO COME INDUTTORI DI MOTILITË 5N ESEMPIO DI FATTORE DI MOTILITË PRODOTTO DAL TUMORE Ò LAUTOTASSINA !48 CHE Ò UN FATTORE ISOLATO DAL MELANOMA CHE STIMOLA LA MOTILITË DI DIVERSI TIPI DI TUMORE 2ECENTEMENTE Ò STATO PROPOSTO CHE RECETTORI PER CHEMIOCHINE ESPRESSI SULLE CELLULE TUMORALI CONTRIBUISCONO ALLA LORO MIGRAZIONE 0ER ESEMPIO IN MODELLI SPERIMENTALI IL RECETTORE #82 MOLTO ESPRESSO SULLE CELLULE DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA PARE ESSERE RESPONSABILE DELLA METASTATIZZAZIONE IN CERTI ORGANI PER ES POLMONE E LINFONODI CHE ESPRIMONO LIVELLI ELEVATI DEL LIGANDO PER QUEL RECETTORE VEDI POI hHOMINGv DELLE METASTASI
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!NGIOGENESI E LINFOANGIOGENESI 3I RITIENE CHE LA CRESCITA DI UN TUMORE OLTRE LA MISURA DI POCHI MILLIMETRI NECESSITI DELLA FORMAZIONE DI NUOVI VASI SANGUIGNI DERIVATI DA CAPILLARI E VENE PRE ESISTENTI PROCESSO DANGIOGENESI O NEOVASCOLARIZZAZIONE NECESSARI PER LAPPORTO DI NUTRIENTI E OSSIGENO AL TUMORE 5NA SERIE DI EVIDENZE SPERIMENTALI COLLEGANO LA MALIGNITË DEI TUMORI CON LANGIOGENESI A LA PROPENSITË DELLE CELLULE TUMORALI AD ENTRARE IN CIRCOLO CORRELA CON LA VASCOLARIZZAZIONE DEL TUMORE B LE CELLULE TUMORALI ENTRANO IN CIRCOLO ATTRAVERSO PUNTI DI INTERRUZIONE DEI VASI PROLIFERANTI CHE CONTENGONO FRAMMENTI DI MEMBRANA BASALE C LO SVILUPPO DI METASTASI APPARE CONTROLLATO DAL BILANCIAMENTO DI FATTORI CHE STIMOLANO E INIBISCONO LANGIOGENESI )NlNE STUDI BASATI SULLA CONTA DEI VASI SU SEZIONI ISTOLOGICHE DI DIVERSI TUMORI MA SOPRATTUTTO DELLA MAMMELLA HANNO PROVATO CHE IL NUMERO DEI VASI Ò UN INDICATORE PREDITTIVO DI PROBABILITË DI METASTASI E CATTIVA PROGNOSI NEI PAZIENTI ,A DISSEMINAZIONE DI METASTASI AI LINFONODI REGIONALI Ò UN PROCESSO CRITICO NELLA PROGRES SIONE TUMORALE %VIDENZE CLINICO PATOLOGICHE INDICANO CHE IL SISTEMA LINFATICO Ò LA VIA DA CUI INIZIA LA DISSEMINAZIONE DEI TUMORI SOLIDI IL COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI REGIONALI ADIACENTI AL TUMORE Ò CONSIDERATO UN INDICE PRECOCE DI TUMORE METASTATICO )NFATTI PER MOLTI TUMORI PER ES MAMMELLA E MELANOMA LA BIOPSIA DI LINFONODI h SENTINELLAv Ï USATA COME STRUMENTO DI STADIAZIONE E PROGNOSI NELLA PRATICA CLINICA E COME GUIDA ALLA SCELTA DELLA TERAPIA )L MECCANISMO CHE GUIDA LA DISSEMINAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI NEI VASI LINFATICI Ò ANCORA IN PARTE OSCURO 0ER LUNGO TEMPO SI Ò PENSATO CHE I LINFATICI FOSSERO COLLASSATI O NON POTESSERO PENETRARE NEL TESSUTO TUMORALE A CAUSA DELLALTA PRESSIONE INTERSTIZIALE 2ECENTEMENTE Ò STATO SCOPERTO CHE LA PROLIFERAZIONE DEI VASI LINFATICI Ò CONTROLLATA AL MENO IN PARTE DA DUE MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEL 6%'& 6ASCULAR %NDOTHELIAL 'ROWTH &ACTOR QUALI IL 6%'&# E 6%'&$ 1UESTI FATTORI UNA VOLTA SECRETI SONO ATTIVATI DA UN MECCANISMO DI PROTEOLISI E FORMANO UN LEGAME AD ALTA AFlNITË CON IL RECETTORE DI TIPO 6%'&2 ESPRESSO SULLENDOTELIO LINFATICO 3TUDI SPERIMENTALI HANNO CONFERMATO CHE 6%'&# E 6%'&$ PROMUOVONO LA LINFOANGIOGENESI NEI TUMORI E DIRIGONO LE CELLULE TUMORALI AI VASI LINFATICI E QUINDI AI LINFONODI ) h(OMINGv DELLE METASTASI ,E METASTASI POSSONO DIFFONDERSI A CERTE SEDI DI RETTAMENTE ATTRAVERSO I VASI SANGUIGNI CHE ESCONO DA UN DETERMINATO TERRITORIO E VANNO AD UN ALTRO PER ES DALLINTESTINO AL FEGATO E POI DAL FEGATO AI POLMONI E INDIRETTAMENTE ATTRAVERSO I VASI LINFATICI AI LINFONODI E DA QUESTI AD ORGANI DISTANTI PER ES DALLA MAMMELLA AI LINFONODI DRENANTI E POI ALLE OSSA FEGATO POLMONE .EL SANGUE O NELLA LINFA LE CELLULE MALIGNE POSSONO DISTRIBUIRSI DAPPERTUTTO SEBBENE LUNGO IL PERCORSO INCONTRINO DEGLI ORGANI hOBBLIGATIv CHE SONO PUNTO DI ARRESTO PIá PROBABILE DI ALTRI FEGATO POLMONE OSSA 4ABELLA QUESTI SONO ANCHE ORGANI MOLTO VASCOLARIZZATI CHE FUNZIONANO DA lLTRO 4IPICO ESEMPIO SONO LE CELLULE CHE PROVENGONO DAL CANCRO AL COLON RETTO CHE ATTRAVERSO IL SISTEMA POR TALE SONO CONVOGLIATE INNANZITUTTO AL FEGATO µ PERÛ NOTO CHE CERTI TIPI DI TUMORE METASTATIZZANO PREFERENZIALMENTE IN DETERMINATI ORGANI INDIPENDENTEMENTE DALLA DISTRIBUZIONE MECCANICAANATOMICA .EL 3TEPHEN 0AGET PUBBLICÛ UN ARTICOLO SU ,ANCET CHE DESCRIVEVA LA PROPEN SITË PER CERTI TIPI DI CANCRO A FORMARE METASTASI IN ORGANI SPECIlCI E PROPOSE CHE QUESTO DIPENDEVA DALLE CARATTERISTICHE DEL hSEEDv IL SEME LA CELLULA TUMORALE E DEL hSOILv IL TERRENO LORGANO DARRESTO 1UESTA IDEA FU POI CONTRADDETTA NEL DA *AMES %WING CHE SUGGERIVA CHE IL TIPO DI CIRCOLAZIONE TRA IL TUMORE PRI MARIO E LE METASTASI ERA SUFlCIENTE A DETERMINARNE LA SPECIlCITË DI ORGANO 1UESTE DUE TEORIE NON SI ESCLUDONO E AI GIORNI NOSTRI Ò RIPORTATA UNA SERIE DEVIDENZE
,19$6,21((0(7$67$6,
4ABELLA 0RINCIPALI TUMORI E SEDI DI METASTASI 4UMORE PRIMARIO
&REQUENZA DI METASTASI AI LINFONODI
3EDI PRINCIPALI DI METASTASI A DISTANZA
-AMMELLA
/SSO POLMONE FEGATO
0OLMONE
%NCEFALO OSSO FEGATO SURRENE
)NTESTINO CARCINOMA COLORETTALE
&EGATO POLMONE OSSO
0ROSTATA
/SSO POLMONE FEGATO
-ELANOMA
#UTE POLMONE FEGATO ENCEFALO OSSO
3TOMACO
&EGATO CAVITË ADDOMINALE
%NDOMETRIO
0OLMONE FEGATO
/VAIO
#AVITË ADDOMINALE
0ANCREAS
&EGATO CAVITË ADDOMINALE POLMONE
CLINICHE E SPERIMENTALI A SOSTEGNO DI ENTRAMBE 3I RITIENE CHE SOLO IN UN DEI CASI LA METASTATIZZAZIONE Ò SPIEGATA DAL TIPO DI CIRCOLAZIONE IL RESTANTE DA INTERAZIONI CON LAMBIENTE DELLORGANO COLONIZZATO 6I Ò UNA SERIE DI EVIDENZE SPERIMENTALI CHE INDICANO CHE FATTORI MOLECOLARI PRE SENTI IN CERTI ORGANI O PRODOTTI DALLA CELLULA TUMORALE STESSA INmUENZANO O MENO LA CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI IN QUELLA SEDE 0ER ESEMPIO IL 4'&E PRESENTE A LIVELLO DELLOSSO E DEL FEGATO Ò INDICATO COME UNO DEI FATTORI RESPONSABILI DELLA CRESCITA IN QUESTI ORGANI $I GRANDE INTERESSE SONO GLI STUDI SUL CONTRIBUTO DEI RECETTORI DELLE CHEMIOCHINE ALLA CRESCITA DELLE METASTASI IN ORGANI SPECIlCI 0ER ESEMPIO Ò STATO DESCRITTO CHE LE CELLULE DEL CARCINOMA ALLA MAMMELLA CHE ME TASTATIZZANO AL POLMONE ESPRIMONO LIVELLI ELEVATI DEL RECETTORE #8#2 MENTRE CELLULE DI MELANOMA CHE ESPRIMONO ##2 METASTATIZZANO ALLA CUTE 1UINDI LE CELLULE DEL TUMORE DELLA MAMMELLA PORTATE IN CIRCOLO SI FERMERANNO AL POLMONE CHE PRODUCE LIVELLI ELEVATI DI #8#, IL LIGANDO SOLUBILE PER #8#2 MENTRE LE CELLULE DI MELANOMA CHE DISSEMINANO ALLA CUTE INCONTRERANNO ##, IL LIGANDO SOLUBILE DI ##2 ESPRESSO A LIVELLO DEL TESSUTO CUTANEO 3I PENSA CHE LINTE RAZIONE TRA CITOCHINA E RECETTORE GIOCHI UN RUOLO IMPORTANTE NON SOLO PER LA MIGRAZIONEARRESTO IN CERTI ORGANI MA ANCHE NELLINIZIARE QUEI SEGNALI CHE PORTANO AD UNA SERIE DI FUNZIONI ASSOCIATE AL FENOTIPO METASTATICO TRA CUI ATTIVAZIONE DI 2!3-!0+MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE POLIMERIZZAZIONE DELLACTINA INTRACELLULARE E CAMBIAMENTI DEL CITOSCHELETRO FORMAZIONE DI PSEUDOPODI MI GRAZIONE E INVASIONE ,OSSO Ò UNO DEI SITI PIá COMUNE DELLE METASTASI ,E CELLULE TUMORALI CHE META STATIZZANO ALLOSSO HANNO EFFETTO SUGLI OSTEOBLASTI CHE SONO STIMOLATI A FORMARE NUOVO TESSUTO OSSEO O SUGLI OSTEOCLASTI CHE CAUSANO RIASSORBIMENTO DELLOSSO .EL TUMORE DELLA MAMMELLA LE METASTASI ALLOSSO SONO PRINCIPALMENTE DEL SECONDO TIPO OSTEOLITICHE E IL PRINCIPALE MEDIATORE Ò IL PEPTIDE ASSOCIATO ALLORMONE PARATIROIDEO 04(R0 .EL TUMORE DELLA PROSTATA LE METASTASI OSSEE SONO FREQUEN TEMENTE DEL PRIMO TIPO OSTEOBLASTICHE I CUI MEDIATORI COMPRENDONO 4'&E )'& &'& 0$'&
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) h$ORMANCYv DELLE METASTASI ,E METASTASI SPESSO SI MANIFESTANO MOLTI ANNI DOPO LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL TUMORE PRIMARIO 3I PENSA CHE LA hDORMIENZAv DELLE METASTASI SIA DOVUTA A CELLULE TUMORALI CHE PERSISTONO PER UN LUNGO TEMPO IN UNO STATO DI QUIESCENZA PROBABILMENTE IN ASSENZA DI UN ADEGUATO STIMOLO DI CRESCITA O INIBITE DA FATTORI PRESENTI NEL NUOVO AMBIENTE O CONTROLLATE DALLA RISPOSTA DELLOSPITE ! QUESTO PROPOSITO *UDAH &OLKMAN INTORNO AGLI ANNI PROPOSE LESISTENZA DI METASTASI PRE ANGIOGENICHE CHE SAREBBERO LA CAUSA DELLA DORMIENZA DEL TUMORE )N QUESTE LESIONI LE CELLULE SI DIVIDONO MA CON UN RAP PORTO CHE Ò BILANCIATO DALLA LORO APOPTOSI IMPEDENDO ALLE METASTASI DI DIVENIRE VASCOLARIZZATE E QUINDI ESPANDERSI STATO DORMIENTE ACQUISTANDO LA CAPACITË DI DIVENTARE VASCOLARIZZATE INIZIANO A CRESCERE 0RESCINDENDO DALLE CAUSE DELLA DORMIENZA IL RISULTATO Ò UNA MANCATA PROLIFERAZIONE DEL TUMORE CHE DETERMINA RESISTENZA ALLA MAGGIOR PARTE DELLE TERAPIE AL MOMENTO DISPONIBILI CHE AGISCONO PREFERENZIALMENTE SU CELLULE CHE SI DIVIDONO RAPIDAMENTE 0ROGRESSIONE METASTATICA ,ORIGINE DELLA PROGRESSIONE METASTATICA DI UN TUMORE SOLIDO Ò A TUTTOGGI OGGETTO DI DI SCUSSIONI )N GENERALE SI RITIENE CHE LE METASTASI SIANO IL RISULTATO DI CAMBIAMENTI GENETICI SUCCESSIVI NECESSARI PER INIZIARE LINVASIONE PROSEGUIRE CON LA DISSEMINAZIONE E TERMINARE CON LA CRESCITA NELLORGANO SECONDARIO PROGRESSIONE CLONALE )SAIAH * &IDLER E COLLABORATORI NEGLI ANNI DISEGNARONO I PRIMI ESPERIMENTI CHE HANNO CONTRIBUITO ALLINTERPRETAZIONE CORRENTE DEL PROCESSO METASTATICO %SSI MOSTRARONO CHE SOLO LO DELLE CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI Ò IN GRADO DI FORMARE METASTASI 3UCCESSIVAMENTE DIMOSTRARONO CHE QUESTE CELLULE METASTATICHE SONO PRESENTI NELLA POPOLAZIONE TUMORALE PRIMARIA µ FAMOSO LO STUDIO CHE HA PORTATO ALLA SELEZIONE DI VARIANTI METASTATICHE PRE ESISTENTI DAL MELANOMA " ATTRAVER SO PASSAGGI SUCCESSIVI NEL POLMONE DEL TOPO SINGENICO $IVERSI ANNI DOPO "ERT 6OGELSTEIN E COLLABORATORI MOSTRARONO CHE DURANTE LO SVILUPPO DEL CANCRO DEL COLON RETTO LACCUMULO E LA SELEZIONE DI CAMBIAMENTI GENETICI SONO RESPONSABILI DELLA TRANSIZIONE DA ADENOMA A CARCINOMA MALIGNO ) MODELLI DI &IDLER E 6OGELSTEIN SUGGERISCONO QUINDI CHE VARIANTI CELLULARI ACQUISISCONO ULTERIORI CAMBIAMENTI GENETICI EO EPIGENETICI CHE PERMET TONO LORO DI DISSEMINARE E METASTATIZZARE ,E METASTASI PERTANTO ORIGINANO DA CELLULE RARE CHE ACQUISISCONO LA CAPACITË DI METASTATIZZARE E SONO REGOLATE DA EVENTI STOCASTICI 4ALE TEORIA Ò STATA MESSA IN DISCUSSIONE DA STUDI RECENTI SECONDO CUI LE METASTASI PRE ESISTONO NEL TUMORE PRIMARIO CLONI DOMINANTI CON UN FENOTIPO METASTATICO #ONSEGUENTEMENTE ANCHE TUMORI PIUTTOSTO PICCOLI POTREBBERO ESSERE IN GRADO DI METASTATIZZARE 5SANDO TECNICHE DI hMICROARRAY ANALYSISv CHE PERMETTONO LANALISI GENICA SU LARGA SCALA Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL PROlLO GENICO DELLE METASTASI DI UN INDIVIDUO Ò SIMILE AL CORRISPONDENTE TUMORE PRIMARIO )NOLTRE Ò STATO POSSIBILE DElNIRE IL PROlLO DI ESPRESSIONE GENICA GENE EXPRESSION SIGNATURE DEL TUMORE ALLA DIAGNOSI PER ES IN UN SOTTOGRUPPO DI TUMORI ALLA MAMMELLA CHE CORRELA CON LA PROGNOSI E LA FORMAZIONE DI METASTASI ,A MAGGIOR PARTE DEI RICERCATORI Ò DACCORDO NELLAFFERMARE CHE A LA PROGRESSIONE DEL CANCRO COMPORTA LA SELEZIONE DI CELLULE CON MUTAZIONI CHE CONFERISCONO LORO VANTAGGI NEI CONFRONTI DI ALTRE CELLULE VICINE B IL RAPPORTO DI MUTAZIONE NEL TUMORE Ò MAGGIORE CHE NELLE SUA CONTROPARTE NORMALE INSTABILITË GENETICA 1UESTO SI RImETTE NELLINTERPRETAZIONE CHE I TUMORI SOLIDI SONO GENETICAMENTE E FENOTIPICAMENTE ETEROGENEI µ NOTO CHE LINSTABILITË GENETICA E LETEROGENEITË RAPPRESENTANO GLI OSTACOLI PRINCIPALI PER UN RISULTATO TERAPEUTICO EFlCACE ,E ALTERAZIONI GENETICHE SONO ATTRIBUITE A DUE CLASSI DI GENI GLI ONCOGENI LA CUI AZIONE Ò DOMINANTE POICHÏ SE ATTIVATI AGISCONO NONOSTANTE LA PRESENZA DELLALLELE NORMALE E I GENI SOPPRESSORI CHE NECESSITANO CHE ENTRAMBI GLI ALLELI SIANO INATTIVATI
,19$6,21((0(7$67$6,
,A TRANSFEZIONE DI ONCOGENI PER ES RAS SRC CAPACI DI INDURRE METASTASI IN MODELLI CELLULARI TUMORALI INDICA CHE LE METASTASI HANNO UNA BASE GENETICA QUESTI STUDI PERÛ HANNO FALLITO NEL DIMOSTRARE UN GENE SPECIlCO PER LE METASTASI SUGGERENDO ANCORA UNA VOLTA CHE UNA MOLTITUDINE DI SEGNALI MOLECOLARI CONTRIBUISCE AL FENOTIPO METASTATICO DELLE CELLULE TUMORALI .ELLULTIMO VENTENNIO HA PRESO PIEDE LIPOTESI CHE LE METASTASI SIANO LA CONSEGUENZA DELLA PERDITA DI FUNZIONI GENICHE )L PRIMO GENE SOPPRESSORE COINVOLTO NEL FENOTIPO METASTATICO .- Ò STATO IDENTIlCATO NEL CONFRONTANDO LIBRERIE DI C$.! ORIGINATE DA DUE CLONI UNO METASTATICO E UNO NO ISOLATI DA UN MELANOMA DI TOPO .- ERA ALTAMENTE ESPRESSO NEL CLONE NON METASTATICO 3UCCESSIVAMENTE LA RILEVANZA CLINICA DI QUESTA SCOPERTA Ò STATA CONFERMATA IN UNA CASISTICA DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN CUI LA BASSA ESPRESSIONE DELLA PROTEINA .- CORRELAVA CON LA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI $A ALLORA CON TECNICHE SIMILI GENI SOPPRESSORI DELLE METASTASI SONO STATI IDENTIlCATI IN DIVERSI MODELLI MURINI ) PRINCIPALI SONO DESCRITTI NELLA 4ABELLA )N GENERE LA RI ESPRES SIONE DEL GENE SOPPRESSORE NELLE CELLULE TUMORALI NE INIBISCE LE PROPRIETË METASTATICHE IN MODELLI SPERIMENTALI IN VIVO SENZA INTERFERIRE SULLA TUMORIGENICITË ) GENI SOPPRESSORI DELLE METASTASI AGISCONO A LIVELLO DELLE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE INTRACELLULARE CHE INmUENZANO LINVASIONE I SEGNALI MEDIATI DAI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA LE VIE DI ATTIVAZIONI DELLE CHINASI ASSOCIATE ALLA RISPOSTA MITOGENA LE COMUNICAZIONI CELLULA CELLULA I FATTORI TRASCRIZIONALI 1UESTO COMPORTA CHE LA PERDITA DELLA SOPPRESSIONE NELLE LESIONI METASTATICHE Ò INDICE DI COMPROMISSIONE DI MECCANISMI DI SEGNALE IN CONFRONTO ALLE CELLULE NON METASTATICHE ) PRODOTTI DEI MECCANISMI DI SEGNALE CHE CONFERISCONO CAPACITË METASTATICA SONO ASPETTI DELLA PROGRESSIONE TUMORALE NON ANCORA STUDIATI ADEGUATAMENTE LE DIFFERENZE DI SEGNALE NELLE CELLULE TUMORALI CHE COLONIZZANO LE SEDI METASTATICHE POSSONO DIVENTARE UN ASPETTO IMPORTANTE PER VALUTARE LEFlCACIA DI UNA TERAPIA 4ABELLA 'ENI SOPPRESSORI DELLE METASTASI 'ENE
4IPO DI CANCRO CON ATTIVITË SOPPRESSIVA
&UNZIONE
.-
-ELANOMA -AMMELLA #OLON #AVO ORALE
)STIDINA CHINASI FOSFORICA +32
-++
0ROSTATA /VARICO
-!0++ FOSFORILAATTIVA P E *.+
+!)
0ROSTATA -AMMELLA
)NTERAZIONE CON INTEGRINE DESENSIBILIZZA %'&2
"2-3
-AMMELLA -ELANOMA
#OMUNICAZIONE VIA GIUNZIONI '!0
+I33
-ELANOMA -AMMELLA
,IGANDO DEL RECETTORE ACCOPPIATO ALLA PROTEINA '
2(/'$)
6ESCICA
2EGOLA LE FUNZIONI DI 2(/ E 2!#
#230
-ELANOMA
#OATTIVATORE DI FATTORI TRASCRIZIONALI
6$50
-ELANOMA
)NIBITORE DELLA TIOREDOSSINA
-ODIlCATA DA 3TEEG 03 .AT 2EV #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,INSTAURARSI DEL GENE SOPPRESSORE NELLE CELLULE METASTATICHE POTREBBE INTERROM PERE UNO O PIá ANELLI DELLA CATENA NECESSARIA A COMPLETARE IL PROCESSO METASTATICO 5N ALTRO ASPETTO DA CONSIDERARE Ò CHE COME SI Ò VISTO PER ESEMPIO PER I GENI .- E +!) QUESTI SONO SPENTI E NON MUTATI #IÛ COMPORTA CHE PROBABILMENTE SOLO LA RI ESPRESSIONE NORMALE DEL GENE E NON ALTRI CAMBIAMENTI NELLA STRUTTURA DEL $.! SONO RICHIESTI PER INIBIRE IL PROCESSO ,IDENTIlCAZIONE DI STRUMENTI IN GRADO DI AUMENTARE LESPRESSIONE DEL GENE SOPPRESSORE IN MODO SELETTIVO Ò CERTO UNO DEGLI OSTACOLI MAGGIORI MA RAPPRESENTA PROSPETTIVE INTERESSANTI PROIETTATE ALLAPPLICAZIONE CLINICA DI QUESTA RICERCA )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE &RPHXWLOL]]DUHOHFRQRVFHQ]HPROHFRODULFKHUHJRODQRODSURJUHVVLRQHPHWDVWDWLFDSHUXQD VWUDWHJLDWHUDSHXWLFDDGHJXDWD"4XDOHIDVHGHOSURFHVVRPHWDVWDWLFRqXQEXRQEHUVDJOLR SHUXQDWHUDSLDDQWLPHWDVWDWLFD",QWHRULDTXDOXQTXHIDVHGHOSURFHVVRGDOULODVFLRGHOOH FHOOXOHWXPRUDOLGDOODVHGHSULPDULD¿QRDOODFUHVFLWDQHOO¶RUJDQRVHFRQGDULRRIIUHXQ EHUVDJOLRWHUDSHXWLFR,QSUDWLFDLOVXFFHVVRGLTXHVWLDSSURFFLqOLPLWDWRGDOO¶DFFHVVLEL OLWjHGDOODERQWjGHOEHUVDJOLRELRORJLFR,QFOLQLFDTXDQGRLOWXPRUHqGLDJQRVWLFDWR VSHVVR KD JLj PHWDVWDWL]]DWR TXLQGL DWWDFFDUH OH SULPH IDVL GHO SURFHVVR PHWDVWDWLFR SRWUHEEHHVVHUHLQXWLOH7HUDSLHFKHSUHYHQJRQRODSURJUHVVLRQHGHOOHPHWDVWDVLYHUVR WXPRULFOLQLFDPHQWHSHULFRORVLVRQRWXWWHSRWHQ]LDOPHQWHXWLOLSHUODFXUDGHOSD]LHQWH /HWHUDSLHDQWLDQJLRJHQHWLFKHDQWLYDVFRODULSHUHVHPSLRVRQRDFFHVVLELOLFOLQLFDPHQWHH ELRORJLFDPHQWHULOHYDQWL4XHVWHGRYUHEEHURHVVHUHLQJUDGRGLSUHYHQLUHODSURJUHVVLRQH GHOOHPLFURPHWDVWDVL³SUHDQJLRJHQLFKH´DGXQRVWDWRYDVFRODUL]]DWRHFRVuLQLELUHOD FUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL4XHVWRVWDWRGLFUHVFLWDqDQFKHLOEHUVDJOLRSHUWHUDSLHDQWLSUR OLIHUDWLYHFRQFKHPLRWHUDSLFLFLWRWRVVLFLHSHUWHUDSLHVHOHWWLYHULYROWHDEHUVDJOLVSHFL¿FL FKHUHJRODQRODFUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL3RFRVLFRQRVFHVXFRPHSUHYHQLUHODFUHVFLWD GHOOHFHOOXOHVROLWDULHRO¶HVSDQVLRQHGHOOHPLFURPHWDVWDVLLQIDVHGRUPLHQWHOHTXDOLVRQR FHUWDPHQWHXQEHUVDJOLRLPSRUWDQWHHTXHVWRULFKLHGHUjXOWHULRULVWXGL,Q¿QHODULFHUFDGL WHUDSLHDQWLPHWDVWDWLFKHGRYUHEEHFRQVLGHUDUHFRPHSRVVLELOHEHUVDJOLRDQFKHO¶RUJDQR GRYHODFHOOXODWXPRUDOHSUHIHUHQ]LDOPHQWHPHWDVWDWL]]D/DFRPSDWLELOLWjGHOODFHOOXOD WXPRUDOHFRQO¶RUJDQRFRORQL]]DWRFKHSURPXRYHODFUHVFLWDPHWDVWDWLFDGLFHUWLWLSLGL FDQFURqGLSHUVpXQEHUVDJOLRWHUDSHXWLFRPDGREELDPRDQFRUDLGHQWL¿FDUHLOPRGRLQ FXLO¶DPELHQWHGLTXHOODVHGHGHWHUPLQDO¶LQWHUD]LRQHFRQODFHOOXODWXPRUDOH "IBLIOGRAlA "ANI -2 'IAVAZZI 2 )NVASION AND -ETASTASIS )N "RONCHUD -( &OOTE -! 'IACCONE ' /LOPADE / 7ORKMAN 0 EDS 0RINCIPLES OF -OLECULAR /NCOLOGY ED (UMANA 0RESS )NC 4OTOWA .* PP #HAMBERS !& 'ROOM !# -AC$ONALD )# $ISSEMINATION AND GROWTH OF CANCER CELLS IN METASTATIC SITES .AT 2EV #ANCER %GEBLAD - 7ERB : .EW FUNCTIONS FOR THE MATRIX METALLOPROTEINASES IN CANCER PROGRESSION .AT 2EV #ANCER &IDLER )* 4HE PATHOGENESIS OF CANCER METASTASIS THE hSEED AND SOILv HYPOTHESIS REVISITED .AT 2EV #ANCER (ARSTRICK ! +LAASSEN 5 %BERHARDT 7 ET AL 2OLE OF CHEMOTHERAPY AGAINST MICROMETASTATIC CANCER #ANCER -ETASTASIS 2EV
,19$6,21((0(7$67$6,
(YNES 2/ -ETASTATIC POTENTIAL GENERIC PREDISPOSITION OF THE PRIMARY TUMOR OR RARE METASTATIC VARIANTS
OR BOTH #ELL +LEIN #! 4HE SYSTEMIC PROGRESSION OF HUMAN CANCER ! FOCUS ON THE INDIVIDUAL DISSEMINATED CANCER #ELL
4HE UNIT OF SELECTION !DV #ANCER 2ES -àLLER ! (OMEY " 3OTO ( ET AL )NVOLVEMENT OF CHEMOKINE RECEPTORS IN BREAST CANCER METASTASIS .ATURE -UNDY '2 -ETASTASIS TO BONE CAUSES CONSEQUENCES AND THERAPEUTIC OPPORTUNITIES .AT 2EV #ANCER 2AMASWAMY 2 2OSS +. ,ANDER % ET AL ! MOLECULAR SIGNATURE OF METASTASIS IN PRIMARY SOLID TUMORS .AT 'EN 3TACKER 3! !CHEN -' *USSILA , ET AL ,YMPHANGIOGENESIS AND CANCER METASTASIS .AT 2EV #ANCER 3TEEG 03 -ETASTASIS SUPPRESSORS ALTER THE SIGNAL TRANSDUCTION OF CANCER CELLS .AT 2EV #ANCER 3UBARSKY 0 (ILL 204HE HYPOXIC TUMOUR MICROENVIRONMENT AND METASTATIC PROGRESSION #LIN %XP -ETASTASIS VAN DE 6IJVER -* (E 9$ 6ANT 6EER ,* ET AL ! GENE EXPRESSION SIGNATURE AS A PREDICTOR OF SURVIVAL IN BREAST CANCER . %NGL * -ED
$1*,2*(1(6,
}}iiÃ
*iÀÊ*>Ê >Õ`]ÊÌÊÀ`>
,A CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE NELLE QUALI LA CELLULA NEOPLASTICA ACQUISISCE UNA SEMPRE CRESCENTE MALIGNITË ATTRAVERSO MUTAZIONI SOMATICHE CHE DANNO UN VANTAGGIO SELETTIVO DI CRESCITA SPESSO IN RELAZIONE AD UNALTERATA INTERAZIONE CON LAMBIENTE TISSUTALE IN CUI IL TUMORE SI SVILUPPA ,A FORMAZIONE DI NUOVI VASI ALLINTERNO DEL TUMORE ANGIOGENESI GARANTISCE LAPPORTO DI OSSIGENO E DI NUTRIENTI SENZA I QUALI LA CRESCITA TUMORALE SAREBBE BILANCIATA DALLA NECROSI ALLINTERNO DEL TUMORE ) VASI TUMORALI FORMATI COSTITUISCONO INOLTRE LA VIA PRINCIPALE PER LA DISSEMINAZIONE DI CELLULE METASTA TICHE ,A CAPACITË DI STIMOLARE LA CRESCITA DI NUOVI VASI AL SUO INTERNO VIENE ACQUISITA DAL TUMORE IN UNO STADIO PRECOCE DELLA SUA EVOLUZIONE COSTITUENDO UN EVENTO CHIAVE NELLO SVILUPPO DEL FENOTIPO MALIGNO ,ANGIOGENESI CHE Ò LA FORMAZIONE DI NUOVI VASI CAPILLARI DA UN LETTO VASCOLARE PREESISTENTE COL RISULTATO DI UN INCREMENTO DELLA DENSITË CAPILLARE NON DEVE ESSERE CONFUSA CON LA VASCULOGENESI ,A VASCULOGENESI Ò LA DIFFERENZIAZIONE DI CELLULE MESODERMICHE IN ANGIOBLASTI CON LORGANIZZAZIONE DI UN SISTEMA VASCOLARE PRIMA INESISTENTE ,A VASCULOGENESI SI VERIlCA DURANTE LO SVILUPPO EMBRIONALE IN SITI BEN DElNITI MENTRE LANGIOGENESI LA FORMAZIONE DI CAPILLARI PER hGEMMAZIONEv DA VASI SANGUIGNI PREESISTENTI AVVIENE IN NUMEROSE SITUAZIONI SIA DURANTE LO SVILUPPO EMBRIONALE SIA NELLINDIVIDUO IN CONDIZIONI lSIOLOGICHE E PATOLOGICHE !NGIOGENESI NORMALE E NEOPLASTICA /¶DQJLRJHQHVLqXQPHFFDQLVPRFUXFLDOHFRLQYROWRQHOODUHJROD]LRQHGLXQDVHULHGLHYHQWL ¿VLRORJLFLHSDWRORJLFL,QFRQGL]LRQL¿VLRORJLFKHO¶DQJLRJHQHVLqXQIHQRPHQR¿QHPHQWH UHJRODWRFKHDYYLHQHGXUDQWHORVYLOXSSRHPEULRQDOHODFLFDWUL]]D]LRQHGLIHULWHHGLOFLFOR PHVWUXDOH4XHVWRSURFHVVRqIUXWWRGLXQELODQFLRIUDXQDVHULHGLIDWWRULSURPXRYHQWL IDWWRULSURDQJLRJHQHWLFL HGLIDWWRULLQLEHQWLO¶DQJLRJHQHVL IDWWRULDQWLDQJLRJHQHWLFL ,QFRQGL]LRQL¿VLRORJLFKHOHFHOOXOHVLVLWXDQRIUDLHPGLGLVWDQ]DGDLYDVL VDQJXLJQLFKHFRVWLWXLVFRQRODORURVRUJHQWHGLRVVLJHQR'XUDQWHODQRUPDOHFUHVFLWD GLXQRUJDQLVPRPXOWLFHOOXODUHOHFHOOXOHVWHVVHVWLPRODQRLSURFHVVLDQJLRJHQHWLFLH YDVFXORJHQHWLFLFKHVHUYLUDQQRDGDXPHQWDUHODTXDQWLWjGLÀXVVRVDQJXLJQR$OORVWHV VRPRGRGXUDQWHFRQGL]LRQLSDWRORJLFKHTXDOLLOFDQFURO¶DQJLRJHQHVLUDSSUHVHQWDXQ SURFHVVRELRORJLFRIRQGDPHQWDOHSHUODVRSUDYYLYHQ]DHODSUROLIHUD]LRQHGHOOHFHOOXOH WXPRUDOL,OPLFURDPELHQWHGHLWXPRULVROLGLXPDQLqFDUDWWHUL]]DWRGDXQ¶HWHURJHQHLWj QHOODGLVWULEX]LRQHGHOO¶RVVLJHQD]LRQH/DSUROLIHUD]LRQHGLXQDUHWHGLYDVLVDQJXLJQLFKH SHQHWUDQHOWXPRUHIRUQLVFHGDXQODWRO¶RVVLJHQRHGLQXWULHQWLQHFHVVDULDOODVXDFUHVFLWD HGDOO¶DOWURULPXRYHOHVFRULHPHWDEROLFKHGDOVLWRWXPRUDOH/DIRUPD]LRQHGLWXPRUL VROLGLULFKLHGHXQ¿QHFRRUGLQDPHQWRGHOO¶DQJLRJHQHVLFRQODFRQWLQXDSUROLIHUD]LRQHGHOOH FHOOXOHWXPRUDOL,QRJQLPRGRQRQRVWDQWHLIHQRPHQLDQJLRJHQHWLFLQHLWXPRULVROLGLDO PRPHQWRGHOODORURGLDJQRVLYHQJRQRULVFRQWUDWLIUHTXHQWHPHQWHIHQRPHQLLSRVVLFLSRLFKp OHFHOOXOHWXPRUDOLVSHVVRSUROLIHUDQRWDQWRUDSLGDPHQWHGDVXSHUDUHODFDSDFLWjGHOOD
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
YDVFRODWXUDGHOO¶RVSLWHDSRUWDUHLQXWULPHQWL&HOOXOHWXPRUDOLVLWXDWHDSLGLP GDLYDVLVDQJXLJQLVXELVFRQRXQDVHULHGLVWUHVVGLWLSRLSRVVLFR0ROWHGLTXHVWHFHOOXOH VDUDQQRGHVWLQDWHDGHVVHUHHOLPLQDWHDWWUDYHUVRO¶DWWLYD]LRQHGLSDWKZD\VDSRSWRWLFLPD DOFXQLFORQLFHOOXODULULHVFRQRDVRSUDYYLYHUHDOO¶LSRVVLDJHQHUDWDJUD]LHDOO¶DWWLYD]LRQH GLSDWKZD\VDQJLRJHQHWLFL/DQHRYDVFRODUL]]D]LRQHWXWWDYLDDSSDUHQHFHVVDULDPDQRQ VXI¿FLHQWHSHUO¶HVSDQVLRQHGHOWXPRUHHODVXDDVVHQ]DLQEDVHDJOLVWXGLGL)RONPDQ FRPSRUWDODSHUPDQHQ]DGHOWXPRUHHQWURGLPHQVLRQLWDOL PP GDFRQVHQWLUHOD VRSUDYYLYHQ]DGHOOHFHOOXOHVHQ]DYDVLHPDWLFLFRPHDYYLHQHSHUHVHPSLRQHLFDUFLQRPL LQVLWX4XHVWLFORQLSRVVRQRULPDQHUH³GRUPLHQWL´SHUPHVLRDQQLSULPDGLVXELUHXQ FDPELDPHQWR YHUVR LO IHQRWLSR DQJLRJHQHWLFR ,O UHFOXWDPHQWR GL QXRYL YDVL DYYLHQH DOODSHULIHULDGHOWXPRUHFKHHVSDQGHQGRVLJUDGXDOPHQWHFDXVDXQDSURJUHVVLYDLSRVVLD FHQWUDOH/¶LSRVVLDJHQHUDWDLQGXFHO¶HVSUHVVLRQHGLIDWWRULSURDQJLRJHQHWLFLDWWUDYHUVR O¶K\SR[LDLQGXFLEOHIDFWRUD +,)D HDOORUFKpTXHVWLVRQRLQHFFHVVRULVSHWWRDTXHOOL DQWLDQJLRJHQHWLFL SXz GHWHUPLQDUVL LO FDPELDPHQWR YHUVR LO IHQRWLSR DQJLRJHQHWLFR /DSUHVHQ]DQHOWXPRUHGLFHOOXOHLSRVVLFKHDQFRUDYLWDOLqLOVHJQDOHGHOO¶HYHQWXDOHVYL OXSSRGLXQDWROOHUDQ]DDOO¶LSRVVLDFKHULVXOWDQHOODPRGXOD]LRQHGHLIHQRPHQLGLPRUWH FHOOXODUHQHOPLFURDPELHQWHFKHVLqFUHDWR4XHVWRIHQRWLSRDFTXLVLWRqVWDWRVSLHJDWR VXOODEDVHGHLIHQRPHQLGLVHOH]LRQHFORQDOHFKHDYYHQJRQRGXUDQWHODFUHVFLWDGLXQ WXPRUH,OPLFURDPELHQWHLSRVVLFRVHOH]LRQDFHOOXOHFDSDFLGLVRSUDYYLYHUHLQDVVHQ]D GLXQDQRUPDOHGLVSRQLELOLWjGLRVVLJHQRPDqVWDWRDQFKHVXJJHULWRFKHPLFURUHJLRQL VWDELOLGLLSRVVLDSRVVDQRJLRFDUHXQUXRORSRVLWLYRGXUDQWHODFUHVFLWDWXPRUDOH6HE EHQHO¶LSRVVLDLQLELVFDODFUHVFLWDWXPRUDOHHGHYHQWXDOPHQWHODPRUWHFHOOXODUHHVVD IRUQLVFHDQFKHVHJQDOLDQJLRJHQHWLFLHSURPHWDVWDWLFLSHUPHWWHQGRXQDVRSUDYYLYHQ]D FHOOXODUHSUROXQJDWDLQPDQFDQ]DGLRVVLJHQRHODFRQVHJXHQWHJHQHUD]LRQHGLVHJQDOL DQJLRJHQHWLFLSLSHUVLVWHQWL )L PRIMO INTERESSE VERSO I FENOMENI ANGIOGENETICI CORRELATI AL CANCRO RISALE AL QUANDO SI EVIDENZIÛ CHE I TUMORI SECERNONO UNA SOSTANZA DIFFUSIBILE CHE STIMOLA LANGIOGENESI $A ALLORA SONO STATI STUDIATI DIVERSI FATTORI PROANGIOGENETICI CHE LE CELLULE TUMORALI DIFFONDONO QUANDO LA MASSA HA RAGGIUNTO LE DIMENSIONI LIMITATE DI UN TUMORE IN FASE INIZIALE 3TUDI PIONIERISTICI EFFETTUATI DA *UDHA &OLKMAN NEL HANNO PROSPETTATO TERAPIE ANTITUMORALI INNOVATIVE BASATE SUL CONCETTO DI hAFFAMARE I TUMORIv ,INTUIZIONE DI &OLKMAN CHE LA CRESCITA DEI TUMORI E DELLE METASTASI DIPENDE STRETTAMENTE DALLANGIOGENESI HA CONDOTTO ALLIDEA CHE LA PRIVAZIONE DEL NUTRIMENTO SANGUIGNO POTREBBE ESSERE UNA DELLE STRADE DA PERCORRERE PER ARRESTARE LEVOLUZIONE DEL TUMORE $IVERSI PROCESSI SEQUENZIALI POSSONO ESSERE EVIDENZIATI DURANTE LANGIOGENESI TUMORALE &IG )N CAPILLARI MATURI LA PARETE DEL VASO Ò COMPOSTA DA UN RIVESTIMENTO ENDO TELIALE UNA MEMBRANA BASALE ED UNO STRATO DI CELLULE CHIAMATO PERICITI CHE SI ALLINEANO PARZIALMENTE INTORNO ALLENDOTELIO ) PERICITI SONO CONTENUTI ENTRO LA STESSA MEMBRANA BASALE DELLE CELLULE ENDOTELIALI E SONO OCCASIONALMENTE IN CONTATTO CON QUESTE ) FATTORI ANGIOGENETICI PRODOTTI DALLE CELLULE TUMORALI SI LEGANO AI RECETTORI PRESENTI SULLE CELLULE ENDOTELIALI ED INIZIANO LA CASCATA DI EVENTI LEGATI AI PROCESSI ANGIOGENETICI 1UANDO LE CELLULE ENDOTELIALI SONO STIMOLATE A CRESCERE SECERNONO PROTEASI EPARINASI E ALTRI ENZIMI CHE DIGERISCONO LA MEMBRANA BASALE INTORNO AI VASI ,A DEGRADAZIONE DELLA MEMBRANA BASALE E DELLA MATRICE EXTRACELLULARE CHE SI TROVA INTORNO AI CAPILLARI PREESISTENTI AVVIENE AD OPERA DELLE METALLOPROTEINASI --0 UNA FAMIGLIA DI METALLO ENDOPEPTIDASI SECRETA SIA DALLE CELLULE TUMORALI CHE DALLE CELLULE DI SUPPORTO ,A DISSOLUZIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE PERMETTE ANCHE IL RILASCIO DI FATTORI PROANGIOGE NETICI DALLA MATRICE )N SEGUITO ALLALTERAZIONE DELLA CONNESSIONE TRA LE CELLULE ENDOTELIALI
$1*,2*(1(6,
&IG !NGIOGENESI TUMORALE ! ,E CELLULE TUMORALI SECERNONO CITOCHINE E MOLECOLE ANGIOGENETICHE CHE POSSONO ALTERARE LESPRESSIONE SIA DELLE MOLECOLE DI ADESIONE SIA DI DIFFERENTI MARCATORI DI SUPERlCIE DELLENDOTELIO TUMORALE IN CRESCITA " ,E CELLULE ENDOTELIALI SECERNONO ANCHE FATTORI DI CRESCITA CHE MANTENGONO IL LORO STATO ATTIVATO E FACILITANO LA LORO CAPACITË DI MIGRAZIONE ED INVASIONE NONCHÏ LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI STESSE # ,A PARETE DI UN CAPILLARE MATURO Ò COMPOSTA DI UN RIVESTIMENTO ENDOTELIALE UNA MEMBRANA BASALE ED UNO STRATO DI CELLULE CHIAMATO PERICITI CHE SI ALLINEANO PARZIALMENTE INTORNO ALLENDOTELIO 1UANDO LE CELLULE ENDOTELIALI SONO STIMOLATE A CRESCERE SECERNONO PROTEASI EPARINASI E ALTRI ENZIMI CHE DIGERISCONO LA MEMBRANA BASALE INTORNO AI VASI 0ROIEZIONI DI CELLULE ENDOTELIALI PASSANO FRA GLI SPAZI CREATI E NUOVI GETTONI VASCOLARI CRESCONO VERSO LA SORGENTE DELLO STIMOLO $ ,E CELLULE ENDOTELIALI INVADONO QUINDI LA MATRICE ED INIZIANO A MIGRARE E PROLIFERARE NELLA MASSA TUMORALE )N QUESTA SEDE LE NUOVE CELLULE ENDOTELIALI SI ORGANIZZERANNO IN TUBI CREANDO NUOVE MEMBRANE BASALI UTILI ALLA STABILITË DEL VASO NEOFORMATO
PROIEZIONI ENDOTELIALI PASSANO FRA GLI SPAZI CREATI E NUOVI GETTONI VASCOLARI CRESCONO VERSO LA SORGENTE DELLO STIMOLO ,E CELLULE ENDOTELIALI INVADONO QUINDI LA MATRICE ED INIZIANO A MIGRARE E PROLIFERARE NELLA MASSA TUMORALE )N QUESTA SEDE LE NUOVE CELLULE ENDOTELIALI SI ORGANIZZANO IN TUBI E CREANO NUOVE MEMBRANE BASALI UTILI ALLA STABILITË DEL VASO NEOFOR MATO ,A FORMAZIONE DEL LUME DURANTE IL PROCESSO DI CANALIZZAZIONE DEI VASI NEOFORMATI Ò GUIDATA DA IMPORTANTI INTERAZIONI FRA LE PROTEINE ASSOCIATE ALLA SUPERlCIE ENDOTELIALE E DALLA MATRICE EXTRACELLULARE !LCUNE DELLE PROTEINE DI SUPERlCIE IDENTIlCATE IN QUESTA INTERAZIONE SONO GLI OLIGOSACCARIDI IBRIDI LA GALECTINA IL 0%#!- E LA 6% CADERINA $IFFERENTI SITUAZIONI POSSONO PROVOCARE UNO SBILANCIAMENTO A FAVORE DEI FATTORI PROAN GIOGENETICI COME PER ESEMPIO GLI STRESS MECCANICI E METABOLICI LIPOSSIA E LE MUTAZIONI GENETICHE OPPURE UNALTERATA ESPRESSIONE DEGLI ONCOGENI O DEI GENI SOPPRESSORI DELLA CRESCITA CHE POSSONO RISPETTIVAMENTE STIMOLARE O INIBIRE LA CRESCITA DEI VASI SANGUIGNI ANCHE SE IL COMPLESSO MECCANISMO ANGIOGENETICO NON Ò ANCORA NOTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3TRUTTURA DELLA VASCOLATURA TUMORALE .EI TUMORI LA NORMALE CONlGURAZIONE DEI VASI SANGUIGNI Ò GENERALMENTE SCONVOLTA ) VASI SANGUIGNI PRESENTI IN UN TUMORE TENDONO A ROMPERE TUTTE LE REGOLE DELLA MICROVA SCOLATURA CONVENZIONALE DIFFONDENDO ATTRAVERSO PERCORSI TORTUOSI E CAMBIANDO DIAMETRO SENZA NESSUNA ORGANIZZAZIONE ) VASI TUMORALI DI GROSSO CALIBRO POSSONO AVERE PARETI SOTTILI TIPICHE DEI CAPILLARI O ANCHE UNA MEMBRANA BASALE INCOMPLETA E UN RIVESTIMENTO DI PERICITI INCOMPLETO ,A CAUSA PRINCIPALE DELLA STRUTTURA CAOTICA DEL LETTO VASALE TUMO RALE RISIEDE NELLO SBILANCIAMENTO DEI FATTORI ANGIOGENETICI QUALI IL VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'& E LANGIOPOIETINA ) VASI DA CUI NUOVI CAPILLARI ORIGINANO SONO CARATTERIZZATI ISTOLOGICAMENTE DA DEGRADAZIONE DELLA MEMBRANA BASALE DIMINUITO NUMERO DI PERICITI E DA UNO STRATO ASSOTTIGLIATO DI CELLULE ENDOTELIALI ) VASI TUMORALI MOSTRANO UNA CERTA IPERPERMEABILITË DOVUTA ALLA PERDITA DELLE ADERENZE FRA LE GIUNZIONI ENDOTELIALI ED ALLA PRESENZA DI UNA MEMBRANA BASALE DISCONTINUA ,INDUZIONE DELLA PERMEABILITË VASALE Ò MEDIATA DAGLI ORGANELLI VESCICULO VACUOLARI E DALLA RIDISTRIBUZIONE DI MOLECOLE DI ADESIONE QUALI 0%#!- E 6% CADERINA !LCUNI HANNO RECENTEMENTE DESCRITTO IL COINVOLGIMENTO DELLA CHINASI 3RC IN QUESTO PROCESSO ,A PERMEABILITË VASALE PERMETTE IL PASSAGGIO DELLE PROTEINE PLASMATICHE CHE COSTITUISCONO UNIMPALCATURA TEMPORANEA PER LE CELLULE ENDOTELIALI IN MIGRAZIONE 5NALTRA CARATTERISTICA COMUNE AI VASI SANGUIGNI TUMORALI Ò LA PRESENZA DI EMORRAGIE FOCALI CHE AVVENGONO SPONTANEAMENTE SOPRATTUTTO SE LE CELLULE TUMORALI ESPRIMONO 6%'& OPPURE 6%'& ,E ALTERAZIONI STRUTTURALI DESCRITTE lNO AD ORA NEI VASI TUMORALI TROVANO UN CORRISPETTIVO NEI DISORDINI FUNZIONALI E MOLECOLARI QUALI LIPERESPRESSIONE DI FATTORI DI CRESCITA E DI INTEGRINE &ATTORI PROANGIOGENETICI ED ANTIANGIOGENETICI ,A CONOSCENZA DEI MEDIATORI MOLECOLARI DELLANGIOGENESI Ò FONDAMENTALE PER CAPIRE I MECCANISMI CHE LA CONTROLLANO E CHE POTREBBERO ESSERE UTILI PER LO SVILUPPO DI TERAPIE EFlCACI NEL CASO DI MALATTIE DIPENDENTI DALLANGIOGENESI ) MODULATORI DELLANGIOGENESI SONO SECRETI DALLE CELLULE ENDOTELIALI DA QUELLE TUMORALI E DALLO STROMA INTORNO A QUESTE 5N ELENCO DELLE MOLECOLE COINVOLTE NELLANGIOGENESI Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA %FFETTI OPPOSTI SULLE MOLECOLE DI ADESIONE SONO PRODOTTI DA 6%'& E 4.&D CHE AUMENTANO LA LORO ESPRESSIONE MENTRE IL FATTORE DI CRESCITA DEI lBROBLASTI B&'& ED IL TRANSFORMING GROWTH FACTOR E 4'& E LA DIMINUISCONO 1UESTI FATTORI AGISCONO SIA DA FATTORI DI CRESCITA AUTOCRINI CHE PARACRINI NELLINDURRE LANGIOGENESI ) &ATTORI PROANGIOGENETICI µ NOTO CHE DIVERSE PROTEINE ATTIVANO LA CRESCITA DELLE CELLULE ENDOTELIALI ED IL LORO MOVIMENTO QUALI ANGIOGENINA FATTORE DI CRESCITA EPIDERMICO ESTROGENI INTERLEUCHINA PROSTAGLANDINE % ED % 4.&D 6%'& E ' #3& )NOLTRE ANCHE MOLTI ALTRI PRODOTTI GENICI FRA CUI ALCUNI FATTORI DI TRASCRI ZIONE ED I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI .OTCH SONO ESSENZIALI DURANTE LA FORMAZIONE DI NUOVI VASI ! 6%'& 5NA DELLE MOLECOLE CHE GIOCANO UN RUOLO ESSENZIALE NELLA FORMA ZIONE DEI VASI Ò IL 6%'& TRA LE PIá POTENTI CITOCHINE ANGIOGENETICHE %SSO Ò STATO CARATTERIZZATO PERCHÏ IN GRADO DI INDURRE LA PERMEABILITË VASALE E DI PROMUOVERE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI $IVERSI STUDI NEI TOPI HANNO EVIDENZIATO LA GRANDE IMPORTANZA BIOLOGICA DI 6%'& ,INATTIVAZIONE DI UNO DEI SUOI ALLELI NEL TOPO PROVOCA ANOMALIE VASCOLARI MORTALI MENTRE LA DISTRUZIONE DI ENTRAMBI GLI ALLELI RISULTA NELLA QUASI COMPLETA ASSENZA DI VASCOLATURA E QUINDI IN MORTE EMBRIONALE PRECOCE 3I RITIENE CHE LIPOSSIA STIMOLI LESPRESSIONE DI 6%'& SIA NELLE CELLULE NORMALI CHE IN QUELLE NEOPLASTICHE ATTRAVERSO UN AUMENTO DELLA SUA TRASCRIZIONE E
$1*,2*(1(6,
4ABELLA &ATTORI ANGIOGENETICI CONOSCIUTI !DENOSINA
)NTERLEUCHINA ),
!NGIOGENINA
,AMININA
!NGIOPOIETINA !NG
,EPTINA
"UTYRYL GLYCEROL
-IDKINA
#OLLAGENE
.ICOTINAMIDE
$EL
0ERLECAN
%NTACTINA
0LACENTAL GROWTH FACTOR
%PIDERMAL GROWTH FACTOR %'&
0LATELET DERIVED ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 0$'&
%FRINE
0LEIOTROPINA
&IBROBLAST GROWTH FACTOR ACID A&'& E 0ROLIFERINA BASIC B&'& &IBRONECTINA
0ROSTAGLANDINE % ED %
&OLLISTATINA
3CATTER FACTOR 3&
&OSFOLIPIDI 300 ,0!
4RANSFORMING GROWTH FACTOR ALPHA 4'&D E BETA 4'&E
'RANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR ' #3& 4UMOR NECROSIS FACTOR ALPHA 4.&E (EPARINHEPARAN SULFATE
6ASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'&
(EPATOCYTE GROWTH FACTOR ('&
DELLA STABILITË DEL SUO M2.! )NOLTRE LESPRESSIONE DI 6%'& VIENE INDOTTA DA FATTORI DI CRESCITA E CITOCHINE QUALI 0$'& %'& 4.& D 4'& E E ), ,A FUNZIONE DI 6%'& Ò FONDAMENTALE NELLINIZIO DELLA FORMAZIONE DI NUOVI VASI ATTRAVERSO LA GEMMAZIONE VASCULOGENICA IL PROCESSO SECONDO IL QUALE VASI VENGONO FORMATI DE NOVO ATTRAVERSO LASSEMBLAGGIO DI ANGIOBLASTI DI ORIGINE MESODERMICA 3EI MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI 6%'& SONO NOTI lNO AD OGGI 6%'& FATTORE DI CRESCITA PLACENTARE 6%'& " 6%'& # 6%'& $ E 6%'& % 4UTTI I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI 6%'& HANNO CAPACITË IN PARTE SOVRAPPOSTE DI INTERAGIRE CON DIFFERENTI RECETTORI ESPRESSI PRINCIPALMENTE SUL LENDOTELIO VASCOLARE 1UESTI FATTORI DI CRESCITA VENGONO SECRETI INIZIALMENTE COME GLICOPROTEINE DIMERIZZATE CONTENENTI UN MOTIVO COSTITUITO DA UN NODO CISTEINICO COMPOSTO DA OTTO RESIDUI CISTEINICI REGOLARMENTE SPAZIATI FRA LORO ) RECETTORI PER IL 6%'& MEGLIO STUDIATI SONO 6%'&2 < 6%'&2 +$2&LK E 6%'&2 < )L NEUROPILIN LIKE 6%'&2 NEUROPILIN Ò STATO DESCRITTO COME UN RECETTORE ACCESSORIO CHE SEMBRA ESSERE COINVOLTO NEL MODULARE IL LEGAME AL RECETTORE PRINCIPALE ) SEGNALI INDOTTI DA 6%'& &IG CHE RISULTANO NELLATTIVAZIONE DI %2+ -!0+ P P&!+ E NELLIN DUZIONE DELLA PROGRESSIONE CELLULARE SONO PER LO PIá MEDIATI DA 6%'&2 6%'& E B&'& AGISCONO ANCHE COME FATTORI ANTIAPOPTOTICI PER I NUOVI VASI FORMATI POICHÏ INDUCONO LESPRESSIONE DI MOLECOLE ANTI APOPTOTICHE QUALI BCL CHE PROMUOVONO LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE ENDOTELIALI " !NGIOPOIETINA ED EFRINE ,ANGIOPOIETINA !NG E LANGIOPOIETINA !NG SONO STATE SCOPERTE NEL ,!NG PROMUOVE LA SOPRAVVIVENZA ATTRAVERSO LA FOSFORILAZIONE DEL RECETTORE DI 4IE ED IL PATHWAY DI TRASDU
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 4RASDUZIONE DEL SEGNALE ATTRAVERSO I RECETTORI DI 6%'& 3EBBENE STUDI PIONERISTICI EFFETTUATI SU CELLULE ENDOTELIALI ESPRIMENTI IN MANIERA COSTITUTIVA CIASCUNO DEI DUE RECETTORI DI 6%'& ABBIANO PORTATO ALLA CONCLUSIONE CHE SOLO IL RECETTORE 6%'&2 MEDIASSE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE LA MIGRAZIONE E LA RIORGANIZZAZIONE DELLACTINA Ò STATO INVECE ENFATIZZATO ULTIMAMENTE CHE LESPRESSIONE DEL 6%'&2 MEDIA LA MIGRAZIONE CELLULARE %NTRAMBI I RECETTORI DI 6%'& SONO FOSFORILATI IN TIROSINA IN VITRO MA SEMBRA CHE LA FOSFORILAZIONE DEL RECETTORE 6%'&2 NON SIA NECESSARIA PER LA SUA FUNZIONE IN VIVO )NOLTRE LA DELEZIONE DEL DOMINIO TIROSIN CHINASICO DI 6%'&2 NON IMPEDISCE LA FORMAZIONE DEI VASI SANGUIGNI IN TOPI OMOZIGOTI %NTRAMBI I RECETTORI HANNO LA CAPACITË DI TRASMETTERE IL SEGNALE ATTRAVERSO LA PROTEINA 0,#J MEDIANTE I RESIDUI DI FOSFOTIROSINA SITUATI NELLA CODA CARBOSSILICA DELLA PROTEINA #ON LUSO DI SISTEMI IBRIDI CELLULARI Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL 6%'&2 SI LEGA ALLA CHINASI 0) ANCHE SE QUESTA ASSOCIAZIONE NON Ò STATA RISCONTRATA IN CELLULE ENDOTELIALI -OLTEPLICI ADATTATORI DELLA FAMIGLIA 3RC QUALI &YN E 9ES SONO FOSFORILATI IN RISPOSTA ALLINTERAZIONE FRA 6%'& E 6%'&2 MA NON A QUELLA FRA 6%'& E 6%'&2 ,A FOSFORILAZIONE DEL 6%'&2 Ò DI PER SÏ LEGATA A 3HC 'RB E .CK MA ANCHE ALLA FOSFATASI 3(0 E 3(0 CHE RISULTANO NELLATTIVAZIONE DELLA FOSFORILAZIONE DELLA CASCATA DELLE -!0 CHINASI -!0+ ATTRAVERSO LA STIMOLAZIONE DI 2AF 6%'& INDUCE ANCHE IL RECLUTAMENTO DELLE CHINASI DI ADESIONE FOCALE E DELLA PAXILLINA 3EBBENE IL MECCANISMO DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ALTRI LIGANDI DEL RECETTORE DI 6%'& NON SIA ANCORA DEL TUTTO NOTA SEMBRA CHE LA PROTEINA VIRALE TAT DI ()6 SIA IN GRADO DI MIMARE LAZIONE DI 6%'& NELLINDURRE LA FOSFORILAZIONE DEL RECETTORE 6%'&2 DELLE -!0+ DELLA PAXILLINA IN CELLULE DERIVATE DA UN SARCOMA DI +APOSI
ZIONE DEL SEGNALE MEDIATO DALLA CHINASI DEL FOSFATIDILINOSITOLO E !KT ,O SVILUPPO CHE SEGUE DOPO LA FORMAZIONE DEI VASI IMMATURI Ò DOVUTO PER LO PIá AD !NG ED ALLA EFRINA " ,A PROTEINA !NG Ò DESTINATA SOPRATTUTTO AL MANTENIMENTO DEI VASI MATURI ED ALTERAZIONI DELLA SUA ATTIVITË SONO COINVOLTE SIA NELLA NEOVASCOLARIZZAZIONE lSIOLOGICA CHE PATOLOGICA ,E EFRINE " E " GIOCANO UN RUOLO IMPORTANTE DURANTE LINIZIALE INDIRIZZAMENTO DI UN VASO VERSO LA COMPONENTE ARTERIOSA O QUELLA VENOSA ,EFRINA " Ò DISTRIBUITA NELLENDOTELIO DEI VASI ARTERIOSI PRIMORDIALI MENTRE LEFRINA " SI TROVA IN QUELLI PRIMORDIALI DI TIPO VENOSO )NTERESSANTI STUDI CONDOTTI IN TOPI KNOCKOUT
$1*,2*(1(6,
SULLE EFRINE " E " HANNO EVIDENZIATO DIFETTI PRECOCI DEL RIMODELLAMENTO ANGIOGENETICO SIMILI A QUELLI EVIDENZIATI IN TOPI KNOCKOUT PER !NG O 4IE ,ESPRESSIONE DELLEFRINA " CONTINUA AD ESSERE RITROVATA NELLE ARTERIE ANCHE IN FASI PIá TARDIVE DELLO SVILUPPO EMBRIONALE E NELLADULTO INDICANDO CHE ESSA POTREBBE ESSERE COINVOLTA NEL REGOLARE LE INTERAZIONI FRA LENDOTELIO E LE CELLULE MUSCOLARI LISCE IMPLICATE NELLA FORMAZIONE DELLA PARETE VASALE ARTERIOSA # "ASIC &'& ,A FAMIGLIA &'& CONSISTE IN NOVE DISTINTI MEMBRI MENTRE LA FAMIGLIA DEI RECETTORI DELL&'& Ò COSTITUITA DA QUATTRO RECETTORI TIRONCHINA SICI TRANSMEMBRANARI &'& ACIDO E &'& BASICO SONO STATI DESCRITTI COME INDUTTORI DELLANGIOGENESI !L MOMENTO NON Ò MOLTO CHIARO COME LA CASCATA DEI SEGNALI GENERATI DALLINTERAZIONE DI &'& COL RECETTORE PORTI AL DIFFERENZIAMENTO DELLE CELLULE ENDOTELIALI -OLTI MEMBRI DELLA FAMIGLIA &'& CONTENGONO SEGNALI PEPTIDICI CHE REGOLANO LA LORO SECREZIONE NELLAMBIENTE EXTRACELLULARE DOVE ESSI POSSONO LEGARSI AGLI HEPARIN LIKE GLYCOSAMINOGLYCANS (,'!' PRESENTI NELLA MATRICE EXTRACELLULARE $A QUESTO SERBATOIO GLI &'& POSSONO AGIRE DIRETTAMENTE SULLE CELLULE BERSAGLIO OPPURE POSSONO ESSERE RILASCIATI ATTRAVERSO LA DIGESTIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE O ANCHE ATTRA VERSO LATTIVITË DI UNA PROTEINA CARRIER LEGATA A SUA VOLTA ALL&'& !LCUNI &'& AGISCONO DA POTENTI FATTORI ANGIOGENETICI E MOLTI DI QUESTI GIOCANO RUOLI IMPORTANTI NELLO SVILUPPO EMBRIONALE E NELLA CICATRIZZAZIONE DELLE FERITE ) SEGNALI DELL&'& POSSONO ESSERE COINVOLTI ANCHE NELLA CRESCITA TUMORALE E NELLANGIOGENESI COSI COME SEGNALI AUTOCRINI DELL&'& POTREBBERO RICOPRIRE UN RUOLO PARTICOLARMENTE IMPORTANTE NELLA PROGRESSIONE DEI TUMORI DA UNO STATO DI ORMONODIPENDENZA AD UNO DI ORMONOINDIPENDENZA $ !LTRE MOLECOLE PROANGIOGENETICHE !LTRE MOLECOLE FONDAMENTALI CONSIDERA TE REGOLATORI POSITIVI DELLANGIOGENESI SONO ANGIOSTATINA ENDOSTATINA 0$'& 4'&D 4'&E 4ABELLA $IVERSI STUDI HANNO RIPORTATO UN RUOLO CONTROVERSO RIGUARDO UNALTRA IMPOR TANTE MOLECOLA COINVOLTA NELLANGIOGENESI 430 TROMBOSPONDINA UNA GLICOPROTEINA TRIMERICA DI K$ CHE PUÛ INTERAGIRE CON DIVERSE COMPONENTI DELLA MATRICE CON RECETTORI CELLULARI ENZIMI PROTEOLITICI E FATTORI DI CRESCITA SOLUBILI )L SUO COINVOLGIMENTO Ò STATO OSSERVATO NELLEMBRIOGENESI COSÖ COME NELLANGIOGENESI E TUMORIGENESI 2IGUARDO LA SUA ATTIVITË SONO STATE RIPORTATE SIA CAPACITË INIBITORIE CHE PROMUOVENTI LANGIOGENESI IN MANIERA DIPENDENTE DALLO STATO FUNZIONALE DEI DOMINI E FRAMMENTI DI 430 $IVERSI ENZIMI PROTEOLITICI QUALI ELASTASI NEUTROlLA TROMBINA TRIPSINA E CATEPSINA ' GENERANO DUE FRAMMENTI DALLA DIGESTIONE ENZIMATICA DI 430 UNO DI K$ E LALTRO DI K$ ,A MAGGIOR PARTE DELLATTIVITË ANTIANGIOGENETICA DI 430 Ò STATA IDENTIlCATA NEL FRAMMENTO # TERMINALE DI K$ 5N EFFETTO POSITIVO SULLANGIOGENESI Ò STATO RILEVATO ANCHE DA PARTE DI UN ALTRO FRAMMENTO DI 430 DI K$ RESPONSABILE DEL LEGAME CON LEPARINA ,E CELLULE TUMORALI SECERNONO CITOCHINE E MOLECOLE ANGIOGENETICHE CHE POSSO NO ALTERARE LESPRESSIONE SIA DELLE MOLECOLE DI ADESIONE SIA DI DIFFERENTI MAR CATORI DI SUPERlCIE DELLENDOTELIO TUMORALE IN CRESCITA $URANTE LANGIOGENESI TUMORALE Ò STATA DIMOSTRATA LESPRESSIONE SELETTIVA DEL RECETTORE DI ADESIONE DELLINTEGRINA DVE ,A SOPRAVVIVENZA DELLENDOTELIO NEOFORMATO AUMENTA DOPO IL RICONOSCIMENTO DI UNO SPECIlCO SEGNALE CHE SEGUE IL RICONOSCIMENTO DELLINTEGRINA DVE DA PARTE DEL SUO RECETTORE ,E CELLULE ENDOTELIALI ATTIVATE SECERNONO ANCHE FATTORI DI CRESCITA CHE MANTENGONO IL LORO STATO ATTIVATO E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FACILITANO LA LORO CAPACITË DI MIGRAZIONE ED INVASIONE NONCHÏ LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI STESSE .UOVE EVIDENZE HANNO MOSTRATO CHE LO hSWITCHv ANGIOGENETICO PUÛ ESSERE GOVERNATO ALMENO IN PARTE DAGLI ONCOGENI E DAI GENI SOPPRESSORI DELLA CRESCITA µ NOTO DA ANNI CHE QUANDO UN ONCOGENE Ò ESPRESSO IN MANIERA ANORMALE DALLE CELLULE TUMORALI QUESTE SOPRAVVIVONO PIá A LUNGO DIVENTANDO REFRATTARIE ALLAPOPTOSI SOPRATTUTTO QUELLA MEDIATA DA CHEMIOTERAPIA CITOTOS SICA ,ONCOGENE BCL PER ESEMPIO DIMINUISCE LAPOPTOSI IN VITRO ED ALLO STESSO MOMENTO STIMOLA UN POTENTE FATTORE PROANGIOGENETICO IL 6%'& !L CONTRARIO DUE GENI SOPPRESSORI DELLA CRESCITA IL GUARDIANO DEL GENOMA P E 2"P UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA DEL RETINOBLASTOMA DIMINUISCONO LE CAPACITË ANGIOGENETICHE TUMORALI IN VITRO ED IN VIVO INIBENDO DIRETTAMENTE LESPRESSIONE DI 6%'& !LCUNI ONCOGENI AGISCONO DIRETTAMENTE COME STIMOLI ANGIOGENETICI 0ER ESEM PIO ( 2AS E V SRC STIMOLANO LESPRESSIONE DI 6%'& NEI lBROBLASTI E NELLE CELLULE EPITELIALI )N MANIERA SIMILARE ANCHE LESPRESSIONE DELLINSULIN LIKE GROWTH FACTOR E DEL PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR " Ò INDOTTA DA UNAMPIA VARIETË DI ONCOGENI )NOLTRE ALCUNI ONCOGENI HANNO ANCHE UN EFFETTO INIBITORIO SUI FATTORI ANTIANGIOGENETICI )) &ATTORI ANTIANGIOGENETICI #OME DETTO IN PRECEDENZA LESPRESSIONE DI FATTORI ANGIOGENETICI NON Ò SUFlCIENTE AD INIZIARE LA CRESCITA DI NUOVI VASI ,INmUENZA DEI FATTORI PROANGIOGENETICI Ò CONTROBILANCIATA DA VARI AGENTI INIBITORI )L RISUL TATO NETTO DI QUESTI FATTORI IN OPPOSIZIONE SULLE CELLULE ENDOTELIALI DETERMINA IL RISULTATO DELLOMEOSTASI ANGIOGENETICA 5N ELENCO DEI DIVERSI FATTORI INIBITORI DELLANGIOGENESI CONOSCIUTI Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA 4UMORI IN UNO STATO DI CRESCITA INIBITA E QUINDI DORMIENTE SECERNONO FATTORI INI BITORI QUALI ENDOSTATINA ANGIOSTATINA TROMBOSPONDINA 430 ED INIBITORI TISSUTALI DELLE METALLOPROTEINASI CHE IMPEDISCONO AI TUMORI STESSI DI AUMENTARE LE LORO DIMENSIONI -OLTI RICERCATORI HANNO ENFATIZZATO IL FATTO CHE DIFFERENTI INIBITORI DELLANGIOGENESI COME 430 ANGIOSTATINA E ENDOSTATINA INDUCONO APOPTOSI IN CELLULE ENDOTELIALI IN COLTURA )NOLTRE Ò STATO DIMOSTRATO CHE 430 MEDIA LAPOPTOSI DELLE CELLULE ENDOTELIALI INIBENDO LANGIOGENESI CON UN MECCANISMO DIPENDENTE DALLAUMENTATA ESPRESSIONE DEL FATTORE PROAPOPTOTICO BAX INSIEME AD UNA DIMINUITA ESPRESSIONE DI BCL ED ALLATTIVAZIONE DELLA CASPASI 430 RIDUCE E CONTRASTA ANCHE LESPRESSIONE DI BCL MEDIATA DA 6%'& IN VITRO E LANGIOGENESI IN VIVO ! 430 430 Ò STATO CONSIDERATO DA MOLTI UN FATTORE ANTIANGIOGENETICO )L SUO FRAMMENTO DI K$ HA EFFETTI ANTIANGIOGENETICI MEDIATI DALLA SUA INTERAZIONE CON #$ UN RECETTORE ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI ,INTERAZIONE DI 430 CON IL SUO RECETTORE ATTIVA UNA CASCATA DI EVENTI CHE DETERMINA LA MORTE DELLE CELLULE ENDOTELIALI PER APOPTOSI INIBENDO QUINDI LANGIOGENESI &RA I TANTI MECCANISMI FUNZIONALI DI 430 MOLTI DEI QUALI ANCORA NON DEL TUTTO IDENTIlCATI VI Ò LINDUZIONE DELLA PROTEINCHINASI P CHE MEDIA IL SUO EFFETTO BIOLOGICO ANTIANGIOGENETICO " %NDOSTATINA ,ENDOSTATINA VIENE GENERATA DAL CLIVAGGIO DI UN FRAMMEN TO DI K$ IN CORRISPONDENZA DEL # TERMINALE DEL COLLAGENO 86))) UN PROTEOGLICANOCOLLAGENE RISCONTRABILE NELLE PARETI DEI VASI E NELLA MEMBRANA BASALE ,ENDOSTATINA CONTIENE UNA REGIONE PARTICOLARMENTE RICCA IN RESIDUI DI ARGININA CHE AGISCONO DA EPITOPI LEGANTI LEPARINA %SSA Ò UNA POTENTE MO
$1*,2*(1(6,
4ABELLA &ATTORI ANTIANGIOGENETICI CONOSCIUTI !$!-43
-ASPINA
!NGIOPOIETINA
-%4(
!NGIOSTATINA
-ETOSSI ESTRADIOLO
!NTITROMBINA ))) ANTIANGIOGENETICA
0%$&
#ALRETICULINA
0EX
#ANSTATINA
0IGMENT EPITHELIUM DERIVED FACTOR
#ARTILAGE DERIVED INHIBITOR #$)
0LACENTAL RIBONUCLEASE INHIBITOR
$ECORINA
0LASMINOGEN FRAGMENT +RINGLE
$IIDROSSIVITAMINA $
0LATELET FACTOR 0&
%NDOSTATINA
0ROLACTIN K$ FRAGMENT
%PARINASI
0ROLIFERIN RELATED PROTEIN 020
&IBRONECTIN FRAGMENT
2ETINOIDI
&RAMMENTO #$ DEL COMPLEMENTO
2ECETTORE SOLUBILE DI 6%'&
'RO E
4ETRAIDROCORTISOLO 3
'ONADOTROPINA CORIONICA UMANA (#'
4ROMBOSPONDINA 430 E 430
(EPARIN HEXASACCHARIDE FRAGMENT
4ISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASES 4)-0
)NIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI 4)-0
4ISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASES 4)-0
)NTERFERONI D E J
4ISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASES 4)-0
)NTERFERON INDUCIBLE PROTEIN )0
6ASCURAL ENDOTHELIAL GROWTH INHIBITORS 6%')
)NTERLEUCHINA ), ), ),
6ASCULOSTATINA
,IGANDI DI 00!2J
6ASOSTATINA
LECOLA ANTIANGIOGENETICA CHE INIBISCE LA MIGRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI INDUCE LA LORO APOPTOSI E LARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN VITRO ,ENDOSTATINA DIMINUISCE LA QUANTITË DELLA FORMA IPERFOSFORILATA ED INATTIVA DEL PRODOTTO DEL GENE DEL RETINOBLASTOMA 2"P E DOWNREGOLA LA CICLINA $ A LIVELLO TRASCRIZIONALE E TRADUZIONALE $I INTERESSE INFATTI IL DATO SPERIMENTALE CHE DIMOSTRA COME LENDOSTATINA SIA INCAPACE DI ARRESTARE LE CELLULE ENDOTELIALI CHE IPERESPRIMONO LA CICLINA $ SUGGERENDO CHE QUESTA Ò UN BERSAGLIO CRITICO PER LAZIONE DELLENDOSTATINA STESSA µ STATO ANCHE RIPORTATO CHE LENDOSTATINA LEGA DIRETTAMENTE IL RECETTORE +2$ &LK INTERFERENDO CON I SEGNALI DI 6%'& 4UTTAVIA IL MECCANISMO CON CUI LENDOSTATINA INIBISCE LA PROLIFERAZIONE E LA MIGRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI NON Ò NOTO ,A SUA CAPACITË INIBITORIA SUI TUMORI Ò MEDIATA DALLINTERAZIONE CON LA TROPOMIOSINA CHE DETERMINA LA DISORGANIZZAZIONE DEI MICROlLAMENTI #IÛ PORTA ALLINIBIZIONE DELLA MOTILITË CELLULARE ALLINDUZIONE DELLAPOPTOSI E INlNE ALLINIBIZIONE DELLA CRESCITA TUMORALE ,ENDOSTATINA RIDUCE IN MA NIERA SIGNIlCATIVA LINVASIONE DELLE CELLULE TUMORALI E DI QUELLE ENDOTELIALI NELLE MEMBRANE BASALI RICOSTITUITE IN VITRO )NFATTI Ò STATO DIMOSTRATO CHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LENDOSTATINA INIBISCE LATTIVAZIONE DELLA PROMATRIX METALLOPROTEINASE PRO--0 1UESTO DATO SPERIMENTALE POTREBBE PARZIALMENTE SPIEGARE IL POTENTE MECCANISMO ANTIANGIOGENETICO ED ANTITUMORALE DELLENDOSTATINA # !NGIOSTATINA ,ANGIOSTATINA NOTA PER LE SUE CAPACITË DI INIBIRE LANGIOGE NESI Ò STATA SCOPERTA IN SEGUITO ALLOSSERVAZIONE CLINICA E SPERIMENTALE CHE I TUMORI PRIMARI INIBISCONO LA CRESCITA DELLE PROPRIE METASTASI )NFATTI DOPO RIMOZIONE DEL TUMORE PRIMARIO LE METASTASI SUBISCONO UN PROCESSO DI NEO VASCOLARIZZAZIONE E VENGONO STIMOLATE A CRESCERE ,A PRESENZA DEL TUMORE PRIMARIO DI FATTO INIBISCE LA CRESCITA DELLE METASTASI PER EFFETTO DI UN INIBI TORE DELLANGIOGENESI SECRETO E CIRCOLANTE NEL LETTO SANGUIGNO CHE Ò APPUNTO LANGIOSTATINA 1UESTA Ò STATA PURIlCATA DALLE URINE DI TOPI NEI QUALI ERANO STATI IMPIANTATI E CRESCIUTI TUMORI ED Ò UN POLIPEPTIDE DI K$ DERIVATO DAL PLASMINOGENO 5N FRAMMENTO DEL PLASMINOGENO Ò STATO IDENTIlCATO ANCHE NELLUOMO ED HA ATTIVITË ANTIANGIOGENETICHE SIMILARI ,A SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA DELLANGIOSTATINA MA NON DELLINTERO PLASMINOGENO HA MOSTRATO DI BLOCCARE POTENTEMENTE LA NEOVASCOLARIZZAZIONE E LA CRESCITA METASTATICA IN VIVO ,ANGIOSTATINA HA LA FUNZIONE DI INIBIRE LATTIVAZIONE DEL PLASMINOGENO CATALIZZATA DA T 0! E SOSTENUTA DALLA MATRICE EXTRACELLULARE )L T 0! SEMBRA AVERE UN SITO DI LEGAME SIA PER LANGIOSTATINA CHE PER IL SUO SUBSTRATO IL PLASMINOGENO CHE QUANDO VIENE OCCUPATO PREVIENE LA FORMAZIONE DEL COM PLESSO TERNARIO FRA T 0! PLASMINOGENO E PROTEINE DELLA MATRICE ,INIBIZIONE DELLATTIVAZIONE DEL PLASMINOGENO POTENZIATA DALLA MATRICE CONDUCE AD UNA RIDOTTA INVASIVITË SUGGERENDO UN COINVOLGIMENTO CRUCIALE DELLANGIOSTATINA NELLA MIGRAZIONE CELLULARE E NELLINVASIONE !NGIOSTATINA ED ENDOSTATINA HANNO UN RUOLO ANTITUMORALE SINERGICO COME Ò STATO DIMOSTRATO ATTRAVERSO LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI QUESTI DUE INIBITORI DELLANGIOGENESI MEDIANTE TRASFERIMENTO GENETICO RETROVIRALE $ #ALRETICULINA ,A CALRETICULINA Ò UNA MOLECOLA CHAPERONICA LEGANTE IL CALCIO ESPRESSA PER LO PIá NEL LUME DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO 0UÛ LOCALIZZARSI ANCHE NEL CITOPLASMA ADIACENTE ALLA MEMBRANA CELLULARE DOVE SI LEGA ALLE INTEGRINE OPPURE NEL NUCLEO ,A CALRETICULINA Ò ESSENZIALE PER LO SVILUPPO CARDIACO E NERVOSO NEI TOPI MA IL SUO MECCANISMO FUNZIONALE NEL DIFFEREN ZIAMENTO CELLULARE NON Ò STATO ANCORA BEN DETERMINATO ,A PORZIONE .( TERMINALE DELLA CALRETICULINA COSTITUITA DA AMINOACIDI Ò LA VASOSTATINA CHE INIBISCE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI E QUINDI LANGIOGENESI E LA CRESCITA TUMORALE ,A VASOSTATINA LEGA LA LAMININA INIBENDO LE CAPACITË DI ADESIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI E LA LORO CRESCITA STIMOLATA DA B&'& ,E SUE CAPACITË ANTIANGIOGENETICHE CHE DERIVANO DALLA INTERFERENZA DELLA CAPACITË DI ADESIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI AI COMPONENTI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE FA DI QUESTA MOLECOLA RECENTEMENTE SCOPERTA UN NUOVO STRUMENTO NELLA TERAPIA DEL CANCRO % )NTERLEUCHINA ED INTERFERONE 0ER POTER MEGLIO COMPRENDERE I MECCANISMI DELLA NEOVASCOLARIZZAZIONE CHE ACCOMPAGNANO ALCUNE MALATTIE IMMUNITARIE ED INlAMMATORIE CRONICHE RECENTEMENTE SONO STATI STUDIATI GLI EFFETTI DELLINTER FERONE )&. SULLA CRESCITA DELLE CELLULE ENDOTELIALI IN VITRO E SULLANGIOGENESI IN VIVO ,E MOLECOLE DI INTERFERONE POSSIEDONO AZIONI ANTITUMORALI BEN NOTE E ANCHE ANTIANGIOGENETICHE MA I MECCANISMI RESPONSABILI SONO SPECIE SPECIlCI E NON DEL TUTTO CHIARI ,INTERFERONE ALFA )&. D HA LA CAPACITË DI DIMINUIRE LESPRESSIONE DEL TRASCRITTO DI 6%'& IN VITRO ATTRAVERSO LINIBIZIONE DIRETTA
$1*,2*(1(6,
DEL PROMOTORE DEL SUO MEDIATA DAI SITI 3P E 3P 3TUDI IN VIVO HANNO DI MOSTRATO CHE LEFFETTO ANTITUMORALE DELLINTERFERONE BETA )&. E PUÛ ESSERE MEDIATO PER LO MENO IN PARTE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLANGIOGENESI PIá CHE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE E CHE )&. D E ACIDO RETINOICO ESERCITANO EFFETTI ANTIANGIOGENETICI SINERGICI CAPACI DI INIBIRE SIA LA CRESCITA CHE LA NEO VASCOLARIZZAZIONE DI CARCINOMI SQUAMOCELLULARI DELLA REGIONE TESTA COLLO INIETTATI NEL PAVIMENTO DELLA BOCCA DI TOPI NUDI !LTRI STUDI IN VIVO CONDOTTI IN MODELLI ANIMALI DI TOPO HANNO EVIDENZIATO CHE UN ANTICORPO PRODOTTO NEL RATTO CONTRO LINTERFERONE GAMMA )&. J MURINO Ò CAPACE DI NEUTRALIZZARE LEFFETTO ANTIANGIOGENETICO DELL), 1UESTO FENOMENO INDICA CHE )&. J Ò UN MEDIATORE DEGLI EFFETTI ANTIANGIOGENETICI DELL), E CHE IL MECCANISMO ANTITUMORALE DELL), POTREBBE DIPENDERE NON SOLO DALLATTIVITË IMMUNO STIMOLATORIA DI QUESTA CITOCHINA MA ANCHE DAI SUOI EFFETTI SULLANGIOGENESI INDOTTA DALLE CELLULE TUMORALI 3IGNIlCATO PROGNOSTICO DELLANGIOGENESI NEOPLASTICA ,ANGIOGENESI GIOCA UN RUOLO CHIAVE NEL PROCESSO DELLA PROGRESSIONE TUMORALE E DELLE META STASI ,A DETERMINAZIONE DELLATTIVITË ANGIOGENETICA DI UN TUMORE STA DIVENTANDO UN IMPOR TANTE MARCATORE PROGNOSTICO IN MOLTI TIPI DI CANCRO ,ATTIVITË ANGIOGENETICA DEI TUMORI SOLIDI Ò STATA lNORA DETERMINATA ATTRAVERSO METODI IMMUNOISTOCHIMICI USANDO SPECIlCI ANTICORPI CONTRO PROTEINE PRESENTI ESCLUSIVAMENTE IN CELLULE ENDOTELIALI 3EBBENE CON QUESTA METODICA SIANO STATI OTTENUTI MOLTI RISULTATI BIOLOGICI E CLINICI UN METODO OTTIMALE PER VALUTARE LATTIVITË ANGIOGENETICA NELLE PATOLOGIE UMANE DI TIPO NEOPLASTICO NON Ò STATO ANCORA DETERMINATO $IVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO IL SIGNIlCATIVO IMPATTO PROGNOSTICO DELLA MISURAZIONE DELLA DENSITË MICROVASCOLARE TUMORALE E DELLESPRESSIONE TUMORALE DEI FATTORI ANGIOGENETICI IN PARTICOLARE DI 6%'& IN VARI TIPI DI CANCRO !LCUNI STUDI HANNO ANCHE SUGGERITO CHE I LIVELLI DI 6%'& CIRCOLANTE POTREBBERO SERVIRE DA MARCATORE PROGNOSTICO #OME PRECEDENTEMENTE DETTO LO SVILUPPO DI NUOVI VASI IN UN TUMORE Ò UN PROCESSO MUL TIFASICO )NIZIALMENTE LE CELLULE TUMORALI RILASCIANO FATTORI ANGIOGENETICI I QUALI LEGANO RECETTORI SPECIlCI PRESENTI SULLE CELLULE ENDOTELIALI DI VASI SANGUIGNI PREESISTENTI ED ATTIVANO LE CELLULE ENDOTELIALI CHE A LORO VOLTA SECERNONO ENZIMI CAPACI DI DEGRADARE LA MEMBRANA BASALE SOTTOSTANTE !LTRE PROTEINASI QUALI LE METALLOPROTEINASI E GLI ATTIVATORI DEL PLASMI NOGENO SONO SECRETE DALLE CELLULE TUMORALI PER DISSOLVERE LA MATRICE EXTRACELLULARE CHE SI TROVA INTORNO AL VASO IN CRESCITA ,E CELLULE ENDOTELIALI ATTIVATE PROLIFERANO MIGRANO E SI ASSEMBLANO IN NUOVI CAPILLARI 5NA NUOVA MEMBRANA BASALE VIENE POI SINTETIZZATA ED I VASI NEOFORMATI DANNO ORIGINE A VASI MATURI CON LA FORMAZIONE DI UN LUME VASCOLARE $URANTE QUESTO PROCESSO LE MOLECOLE DI ADESIONE PRESENTI SULLE CELLULE ENDOTELIALI QUALI INTEGRINA DVE E % CADERINA SONO NECESSARIE PER LA CONNESSIONE DEI NUOVI VASI A QUELLI PREESISTENTI AL lNE DI COSTITUIRE UNA RETE VASCOLARE INTRATUMORALE .EL Ò STATO RIPORTATO PER LA PRIMA VOLTA IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLANGIOGENESI TUMORALE IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMI DELLA MAMMELLA QUANTIlCANDO LA NEOVASCOLARIZZAZIONE TUMORALE PER VIA IMMUNOISTOCHIMICA USANDO MARCATORI ENDOTELIALI PER LA COLORAZIONE DEI MICROVASI CHE NON POSSONO ESSERE VISTI AL MICROSCOPIO DURANTE UN CONVENZIONALE ESAME ISTOLOGICO )N GENERALE LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI CONDOTTI lNO AD OGGI HA MOSTRATO CHE IL GRADO DI NEOVASCOLARIZZAZIONE IN VARI TIPI DI TUMORE Ò UN INDICATORE PROGNOSTICO ,A PROBLEMATICA PIá IMPORTANTE DEL SAGGIO DELLA MICRODENSITË VASALE Ò LA MANCANZA DI UNA METODICA STANDARDIZZATA NELLA QUANTIlCAZIONE DEL LETTO VASCOLARE TUMORALE ,A CONTA DEI MICROVASI IN PUNTI SELEZIONATI DEL TUMORE DURANTE LESAME AL MICROSCOPIO POTREBBE ESSERE ASSOCIATA AD UN BIAS SOGGETTIVO ED A VARIAZIONI FRA GLI OSSERVATORI ED Ò ULTERIORMENTE INlCIATA DALLA
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MANCANZA DI STANDARDIZZAZIONE NELLA SCELTA DEL CAMPIONAMENTO TUMORALE IN STUDI RETRO SPETTIVI ,USO DI MARCATORI ENDOTELIALI DIVERSI NEI VARI STUDI HA ANCHE CONTRIBUITO ALLA POTENZIALE VARIABILITË DEI RISULTATI $IVERSE MODIlCHE DEL METODO ORIGINALE DI 7EIDNER SONO STATE PROPOSTE PER MIGLIORARE LA TECNICA 5N VALORE PIá ALTO DI MICRODENSITË VASALE Ò USUALMENTE OSSERVATO ALLA PERIFERIA DEL TUMORE LA PORZIONE IN ATTIVA CRESCITA PER CUI Ò STATO SUGGERITO CHE IL CAMPIONAMENTO PER LA VALUTAZIONE DELLA MICRODENSITË VASALE TUMORALE DEBBA ESSERE EFFETTUATO IN QUESTA ZONA ,AVVENTO DI ANALISI AUTOMATIZZATE ASSISTITE DA COMPUTER PER LA QUANTIlCAZIONE DELLA MICRODENSITË VASALE POTREBBE RIDURRE LENTITË DEL BIAS SOGGETTIVO INTRODOTTO DURANTE LA PROCEDURA DELLA CONTA VASALE AL MICROSCOPIO ,A VALUTAZIONE DELLESPRESSIONE DEI FATTORI ANGIOGENETICI NEI CAMPIONI TUMORALI COSTI TUISCE UNALTERNATIVA AL SAGGIO DELLA MICRODENSITË VASALE NEL DETERMINARE LO STATO ANGIOGE NETICO DEI TUMORI 1UESTA METODICA POTREBBE POTENZIALMENTE ELIMINARE IL BIAS ASSOCIATO ALLA SELEZIONE DI ALCUNE ZONE E NON DI ALTRE DURANTE LA VALUTAZIONE DELLA MICRODENSITË VASALE E POTREBBE FORNIRE INFORMAZIONI FUNZIONALI IN PIá SULLATTIVITË ANGIOGENETICA DI UN DATO TUMORE RISPETTO AL CAMPIONAMENTO DELLA MICRODENSITË VASALE ! CAUSA DELLA POTENZA E SPECIlCITË DELLEFFETTO ANGIOGENETICO ESERCITATO 6%'& Ò IL FATTORE ANGIOGENETICO PIá STUDIATO DA UN PUNTO DI VISTA PROGNOSTICO !LCUNI AUTORI HANNO RIPOR TATO UNA CORRELAZIONE POSITIVA FRA ESPRESSIONE DI 6%'& E INVASIONE VASCOLARE METASTASI LINFONODALI E STADIO TUMORALE !LTRI HANNO DIMOSTRATO UN MIGLIOR VALORE PROGNOSTICO DI 6%'& SE COMBINATO AD ALTRI MARCATORI MOLECOLARI QUALI LESPRESSIONE DI P E LA QUAN TIlCAZIONE DELLA FRAZIONE DELLE CELLULE IN FASE 3 /LTRE A 6%'& ! STUDI RECENTI HANNO VALUTATO IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DI ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI 6%'& QUALI 6%'& # E 6%'& $ ENTRAMBI COINVOLTI NELLA LINFANGIOGE NESI OLTRE CHE NELLANGIOGENESI )N PARTICOLARE IN UNO STUDIO EFFETTUATO IN CANCRI ESOFAGEI LESPRESSIONE DI 6%'& # CORRELAVA CON LA PROFONDITË DELLINVASIONE TUMORALE INVASIONE VENOSA METASTASI LINFONODALI E MICRODENSITË VASALE )N TUMORI GASTRICI PER ESEMPIO LESPRESSIONE DI 6%'& # Ò RISULTATA CORRELATA ALLINVASIONE LINFATICA E VENOSA CON IMPATTO SIGNIlCATIVO SULLA PROGNOSI DEI PAZIENTI IL CUI IL TUMORE ERA RISULTATO INVECE NEGATIVO ALLA COLORAZIONE IMMUNOISTOCHIMICA ,IPERESPRESSIONE DI B&'& NEL TUMORE PRIMARIO Ò STATA CORRELATA A PROGNOSI AVVERSA NEI CARCINOMI COLORETTALI E PANCREATICI !LTRE EVIDENZE HANNO MOSTRATO UN COINVOLGIMENTO DEL B&'& INSIEME ALLA MICRODENSITË VASALE ED ALLINVASIVITË TUMORALE NELLEPATOCARCINOMA 2ECENTI STUDI HANNO MOSTRATO CHE LESPRESSIONE DI #OX UN ALTRO FATTORE PROANGIOGENE TICO Ò ASSOCIATA SIGNIlCATIVAMENTE ALLANGIOGENESI NEL CARCINOMA COLORETTALE GASTRICO ED EPATICO ,A SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON TALI NEOPLASIE APPARE RIDOTTA QUANDO LA PROTEINA #OX Ò ESPRESSA RISPETTO AI CASI NEGATIVI % STATA ANCHE EVIDENZIATA UNA CORRE LAZIONE SIGNIlCATIVA FRA LESPRESSIONE DI #OX E LA MICRODENSITË VASALE PER LESISTENZA DI UN AUMENTATO NUMERO DI MICROVASI CONCENTRATI INTORNO ALLAREA DOVE #OX Ò ESPRES SA SUGGERENDO CHE IL DATO PROGNOSTICO NEGATIVO DI #OX POSSA ESSERE CORRELATO AL SUO EFFETTO ANGIOGENETICO #OME RICORDATO LANGIOGENESI TUMORALE NON Ò SOLO REGOLATA DA FATTORI PROANGIOGENETICI MA ANCHE DA QUELLI ANTIANGIOGENETICI ,ESPRESSIONE DELLA TROMBOSPONDINA 430 Ò STATA CORRELATA INVERSAMENTE CON LA VASCOLARIZZAZIONE TUMORALE E LE METASTASI IN VARI TIPI DI CANCRO FRA CUI ANCHE QUELLI DEL COLON RETTO 0URTROPPO NELLA MAGGIORANZA DEGLI STUDI EFFETTUATI LESPRESSIONE DEI FATTORI ANGIOGENETICI Ò STATA STUDIATA SOLO CON METODICHE IMMUNOISTOCHIMICHE 5NA VALIDAZIONE DELLA SIGNIl CATIVITË CLINICA DEI FATTORI ANGIOGENETICI RICHIEDEREBBE LO STUDIO PROSPETTICO DI CAMPIONI FRESCHI MEDIANTE LA MISURAZIONE DELLESPRESSIONE DEI FATTORI ANGIOGENETICI USANDO TECNICHE
$1*,2*(1(6,
MOLECOLARI DIVERSE QUALI .ORTHERN BLOT 24 #2 QUANTITATIVA E %,)3! )NOLTRE POICHÏ LANGIOGENESI Ò IL RISULTATO NETTO DELLAZIONE DI DIVERSI FATTORI ANGIOGENETICI ED ANTIANGIOGE NETICI UNO STUDIO COMPARATO DI QUESTI POTREBBE AVERE UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO NOTEVOLE !TTUALMENTE LA DISPONIBILITË DI NUOVE TECNICHE PER ES MICROARRAY CHE CONSENTONO LO STUDIO DELLESPRESSIONE DI MOLTEPLICI GENI IN CONTEMPORANEA RENDERË POSSIBILE OTTENERE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE MIGLIORI RISPETTO A QUELLE FORNITE DALLA VALUTAZIONE DEI SINGOLI FATTORI ANGIOGENETICI ED ANTIANGIOGENETICI )MPLICAZIONI NELLA TERAPIA DEL CANCRO ,A CAPACITË DI SVILUPPARE UNA RISPOSTA ANGIOGENETICA Ò DI FATTO UNA PROPRIETË COMUNE A TUTTI I TESSUTI .ELLA VALUTAZIONE DELLANGIOGENESI TUMORALE I CAMPIONI BIOPTICI POTREBBERO ESSERE UNO STRUMENTO UTILE PER LA SELEZIONE DI PAZIENTI DA ARRUOLARE IN STUDI CLINICI DI TERAPIE ADIUVANTI O NEOADIUVANTI QUALI QUELLE ANTIANGIOGENETICHE $UE RECENTI STUDI HANNO SUGGERITO CHE IL COLORDOPPLER PUÛ FORNIRE UNAFlDABILE QUANTI lCAZIONE DELLANGIOGENESI TUMORALE E QUINDI DELLA PROGNOSI IN SVARIATI TIPI DI CANCRO 5N NUOVO METODO NON INVASIVO IN VIA DI SVILUPPO IN GRADO DI VALUTARE LANGIOGENESI TUMORALE PREVEDE LUSO DI TECNICHE DI RISONANZA MAGNETICA DOPO INIEZIONE DI ANTICORPI BIOTINILATI CONTRO LINTEGRINA DVE OPPURE LA TOMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI CON GLICOPEPTIDI SPECIlCI MARCATI PER DETERMINARE LO STATO DELLE INTEGRINE DVE NEI TUMORI ESAMINATI 1UESTE METODICHE NON INVASIVE PER LA DETERMINAZIONE DELLO STATO ANGIOGENETICO DEI TUMORI POTREBBERO NON SOLO FORNIRE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE MA ANCHE RAPPRESENTARE STRUMENTI UTILI PER MONITORARE CAMBIAMENTI NELLA MICROVASCOLATURA TUMORALE IN RISPOSTA ALLE TERAPIE EFFETTUATE 5NO DEI PROBLEMI MAGGIORI NEL CONFRONTARE I DIVERSI STUDI CLINICI CHE HANNO USATO TERAPIE ANTIANGIOGENETICHE Ò LA MANCANZA DI MARCATORI AFlDABILI PER LA VALUTAZIONE DELLATTIVITË ANTIANGIOGENETICA DEI FARMACI UTILIZZATI ,A RISPOSTA TUMORALE A QUESTI FARMACI SOTTO FOR MA DI RIDUZIONE DELLA MASSA TUMORALE DA SOLA POTREBBE NON ESSERE UN INDICE APPROPRIATO DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO PER LA NATURA CITOSTATICA DEL TRATTAMENTO STESSO ,A CAPACITË DI UN FARMACO ANTIANGIOGENETICO DI INDURRE UNA PROLUNGATA STABILIZZAZIONE DELLA MALATTIA ED UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI PIá SIGNIlCATIVI NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A TERAPIE ANTIANGIOGENETICHE 1UESTE STANNO SUSCITANDO PARTICOLARE INTERESSE POICHÏ POTREBBERO ESSERE UTILI PER INIBIRE LA CRESCITA DEGLI EVENTUALI RESIDUI TUMORALI MICROSCOPICI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA 4UTTAVIA ESSENDO LE ATTUALI TERAPIE ANTIANGIOGENETICHE PER LO PIá DI TIPO CITOSTATICO POTREBBERO RISULTARE PIá UTILI IN COMBINAZIONE CON ALTRI FARMACI ANTITUMORALI ,A DETERMINAZIONE DELLE DOSI E DEI TEMPI OTTIMALI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ANTIANGIOGENETICI LO SVILUPPO DI SAGGI BIOLO GICI RIPRODUCIBILI E DI METODICHE DI RAPPRESENTAZIONE ATTRAVERSO IMMAGINI DELLATTIVITË ANGIOGENETICA TUMORALE LIDENTIlCAZIONE DI COMBINAZIONI SINERGICHE E LA DElNIZIONE DEL LORO RUOLO NELLA GESTIONE DEI PAZIENTI NEOPLASTICI COSTITUISCONO LA SlDA DA AFFRONTARE NELLAMBITO DELLE RICERCHE CLINICHE NEL CAMPO DELLA TERAPIA ANTIANGIOGENETICA !D OGNI MODO PER LA PRESENZA DI UNINTRICATA MOLTITUDINE DI SEGNALI ANGIOGENETICI CHE ORIGINANO DALLE CELLULE TUMORALI MOLTI DEI QUALI ANCORA SCONOSCIUTI SEMBRA ALLO STATO ATTUALE ANCORA PREMATURO PROPORRE LINIBIZIONE DIRETTA DELLANGIOGENESI QUALE APPROCCIO ESCLUSIVO ALLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA 3EBBENE MOLTI STUDI IN MODELLI ANIMALI COSÖ COME ALCUNI STUDI CLINICI ABBIANO DIMOSTRATO CHE LINIBIZIONE DI UN SINGOLO FATTORE NELLA CASCATA ANGIOGENETICA PUÛ ESSERE CAPACE DI SOPPRIMERE PARZIALMENTE LANGIOGENESI SIAMO ANCORA LONTANI DALLA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI CHE POTREBBERO PORTARE ALLA REALIZZAZIONE DI UNINIBIZIONE DELLANGIOGENESI DI PARTICOLARE UTILITË IN CLINICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA &OLKMAN * !NGIOGENESIS AND APOPTOSIS 3EMIN #ANCER "IOL &OLKMAN * !NGIOGENESIS AND PROTEINS OF THE HEMOSTATIC SYSTEM * 4HROMB (AEMOST &OLKMAN * !NGIOGENESIS INHIBITORS A NEW CLASS OF DRUGS #ANCER "IOL 4HER &OLKMAN * &UNDAMENTAL CONCEPTS OF THE ANGIOGENIC PROCESS #URR -OL -ED (LATKY , (AHNFELDT 0 &OLKMAN * #LINICAL APPLICATION OF ANTIANGIOGENIC THERAPY MICROVESSEL DENSITY WHAT IT DOES AND DOESNT TELL US * .ATL #ANCER )NST )ERVOLINO ! 4RISCIUOGLIO $ 2IBATTI $ ET AL "CL OVEREXPRESSION IN HUMAN MELANOMA CELLS INCREASES ANGIOGENESIS THROUGH 6%'& M2.! STABILIZATION AND ()& MEDIATED TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY &ASEB * +IERAN -7 &OLKMAN * (EYMACH * !NGIOGENESIS INHIBITORS AND HYPOXIA .AT -ED 0OON 24 &AN 34 7ONG * #LINICAL IMPLICATIONS OF CIRCULATING ANGIOGENIC FACTORS IN CANCER PATIENTS * #LIN /NCOL 0OON 24 &AN 34 7ONG * #LINICAL SIGNIlCANCE OF ANGIOGENESIS IN GASTROINTESTINAL CANCERS A TARGET FOR NOVEL PROGNOSTIC AND THERAPEUTIC APPROACHES !NN 3URG 4ONINI 4 2OSSI & #LAUDIO 00 -OLECULAR BASIS OF ANGIOGENESIS AND CANCER /NCOGENE
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
£ä ÀiÃVÌ>ÊiÊÀi}ÀiÃÃiÊ`iÊÌÕÀ >ÃÃÊ «iâ
)L CANCRO Ò UNA MALATTIA CLONALE 5NA SINGOLA CELLULA A SEGUITO DI UNA O PIá MUTAZIONI E DEL FALLIMENTO DEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE ATTI A MANTENERE LOMEOSTASI DEL NUMERO DELLE CELLULE DELLORGANISMO VA INCONTRO A PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA ILLIMITATA CHE CONDUCE ALLA FORMAZIONE DI UN TUMORE ED ALLA DISSEMINAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE CHE SE NON COMPLETAMENTE ELIMINATE PORTANO A MORTE LOSPITE ,A CELLULA NEOPLASTICA TUTTAVIA Ò MOLTO SIMILE DA UN PUNTO DI VISTA METABOLICO A QUELLA NORMALE PER CUI NEL TEMPO SI Ò DOVUTO FAR RICORSO A DIFFERENZE MINIME CHE CONSENTISSERO AI FARMACI UNAZIONE SELETTIVA ,A PIá IMPORTANTE DI QUESTE DIFFERENZE RIGUARDA LA CINETICA DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE CITOCINETICA ,E VARIAZIONI NUMERICHE NEL TEMPO DELLE CELLULE DI UN TUMORE SONO DESCRITTE DA FUNZIONI MATEMATICHE DETTE CURVE DI CRESCITA µ INTUITIVO CHE LOBIETTIVO PRINCIPALE DEL TRATTAMENTO MEDICO DI UN TUMORE Ò MODIlCARNE LA CURVA DI CRESCITA IN MODO DA OTTENERNE LA REGRESSIONE ,A CONOSCENZA DELLE MODALITË DI CRESCITA E DI REGRESSIONE DI UN TUMORE Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE PER INDIVIDUARE TRATTAMENTI PIá EFlCACI %SSA DERIVA DALLO STUDIO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN SENSO NUMERICO QUANTE CELLULE SI DIVIDONO E CON QUALE VELOCITË E DALLANALISI DELLE CURVE DI CRESCITA EFFETTUATA ATTRAVERSO VARI MODELLI CONCETTUALI 0ROLIFERAZIONE CELLULARE ) 0ROLIFERAZIONE CELLULARE NORMALE ,ORGANISMO UMANO ADULTO Ò COSTITUITO DA CIRCA CELLULE -OLTE DI QUESTE CELLULE NON SONO PROLIFERANTI PERCHÏ IRREVER SIBILMENTE DIFFERENZIATE PER ES NEURONI E lBROCELLULE MUSCOLARI ALTRE POSSONO RIACQUISTARE CAPACITË PROLIFERATIVE IN SITUAZIONI PARTICOLARI PER ES EPATOCITI DOPO EPATECTOMIA PARZIALE ALTRE INlNE SI RINNOVANO CONTINUAMENTE PER ES CELLULE EMOPOIETICHE CELLULE EPITELIALI INTESTINALI CELLULE GERMINALI CELLULE DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI 0ER QUESTO MOTIVO SI RITIENE CHE NEL CORSO DELLA VITA SIANO PRODOTTE CIRCA CELLULE 5N ESEMPIO DI PROLIFERAZIONE CELLULARE CONTINUA NORMALE Ò RAPPRESENTATO DALLA MIELOPOIESI &IG .EL 4ILL E -C #ULLOCH EVI DENZIARONO CHE SINGOLE CELLULE EMOPOIETICHE ERANO IN GRADO DI FORMARE NODULI MACROSCOPICI EMOPOIETICI NELLE MILZE DI TOPI IRRADIATI &U INTRODOTTO ALLORA IL CONCETTO DI COLONY FORMING UNITS #&5 CHE PORTÛ SUCCESSIVAMENTE ALLA DIMO STRAZIONE DELLESISTENZA DI CELLULE STAMINALI #&5 3 PLURIPOTENTI ,A CELLULA STAMINALE PLURIPOTENTE PUÛ ESSERE OPERATIVAMENTE DElNITA COME LA CELLULA CAPACE DI RIPOPOLARE TUTTE LE LINEE CELLULARI EMOPOIETICHE ALLORCHÏ INFUSA IN UN SOGGETTO PRIVATO DEL MIDOLLO OSSEO %SSA SI TROVA NEL MIDOLLO OSSEO MA CIRCOLA ANCHE NEL SANGUE PERIFERICO )L COMPARTIMENTO DELLE CELLULE STAMINALI &IG Ò COSTITUITO DA CELLULE CHE RAPPRESENTANO DELLINTERA POPOLAZIONE CELLULARE MIDOLLARE .ORMALMENTE LA MAGGIOR PARTE DI QUESTE CELLULE NON Ò PROLIFERANTE ' PER CUI SI TRATTA DI UN COMPARTIMENTO A LENTA PROLIFERAZIONE 1UESTO COM
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3UDDIVISIONE IN COMPARTIMENTI DELLE CELLULE INTERESSATE NELLA MIELOPOIESI
PARTIMENTO NON VIENE RIFORNITO DI CELLULE DA ALTRI DISTRETTI DELLORGANISMO PER CUI UNA SUA DISTRUZIONE COMPLETA OPERATA PER ESEMPIO DA UNA TERAPIA CITOTOSSICA CONDUCE NECESSARIAMENTE ALLA MORTE ,A CELLULA STAMINALE A SECONDA DELLE ESIGENZE PUÛ MOLTIPLICARSI PER DARE ORIGINE A DUE CELLULE STAMINALI EVITANDO IL DEPAUPERAMENTO DEL COMPARTIMENTO O PER DIFFERENZIARSI NELLE VARIE LINEE CELLULARI MIDOLLARI LA DECISIONE VERSO LA AUTOMOLTIPLICAZIONE O VERSO LA DIFFERENZIAZIONE Ò PROBABILMENTE DI NATURA STOCASTICA 1UESTULTIMO PROCESSO Ò IRREVERSIBILE E LA CELLULA Ò DESTINATA hCOMMITTEDv A MOLTIPLICARSI E DIFFERENZIARSI PASSANDO IN UN COMPARTIMENTO PROLIFERATIVO PROLIFERAZIONE RAPIDA E MATURAZIONE E QUINDI IN UN COMPARTIMENTO MATURATIVO CHE CONDUCE ALLA FORMAZIONE DI CELLULE MATURE lNALI COMPARTIMENTO FUNZIONALE ,A PROLIFERAZIONE CELLULARE NORMALE E ANOR MALE Ò SOTTO IL CONTROLLO DI FATTORI DI CRESCITA CHE AGISCONO COME MESSAGGERI INTERCELLULARI 1UESTI FATTORI DI CRESCITA DOPO AVER INTERAGITO CON RECETTORI SPECIlCI POSSONO AGIRE SECONDO TRE MECCANISMI A ALCUNI FATTORI DI CRESCITA SONO RILASCIATI NEL CIRCOLO E AGISCONO A DISTANZA NELLA STESSA GUISA DEGLI ORMONI 3I PARLA DI AZIONE DI TIPO ENDOCRINO ED UN ESEMPIO Ò RAPPRESENTATO DALLERITROPOIETINA B IL SECONDO MECCANISMO Ò DETTO PARACRINO ED Ò IL PIá COMUNE )L FATTORE DI CRESCITA Ò RILASCIATO NEL PROPRIO MICROAMBIENTE ED AGISCE SULLE CELLULE ADIACENTI C IL TERZO MECCANISMO Ò DENOMINATO AUTOCRINO UNA CELLULA RISPONDE AD UN FATTORE CHE ESSA STESSA PRODUCE ,A MOLTIPLICAZIONE LA MATURAZIONE E LATTIVITË DELLE CELLULE EMOPOIETICHE Ò CONTROLLATA DA UNA SERIE DI PROTEINE DENOMINATE FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI 6ARI FATTORI SONO IN GRADO DI AGIRE SULLA CELLULA STAMINALE ), ), ), INDUCENDOLA A PROLIFERARE E PILOTANDONE LA DIFFERENZIAZIONE ), E '- #3& STIMOLANO LA CELLULA STAMINALE A FORMARE UNA SERIE DI CELLULE CHE PRODUCONO LE COSIDDETTE hBURST FORMING UNITSv "&5 E #&5 PER OGNUNA DELLE LINEE CELLULARI PIá IMPORTANTI #&5 '%-- GRANULOCYTE ERYTHROCYTE MONOCYTE MEGAKARYOCYTE "&5 % ERYTHROID #&5 '- GRANULOCYTE MACROPHAGE $OPO VARIE MOLTIPLICAZIONI LULTERIORE DIFFERENZIAZIONE Ò INDOTTA DALLE INTERAZIONI SI
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
NERGICHE CON FATTORI DI CRESCITA SPECIlCI DELLE LINEE CELLULARI PIá IMPORTANTI )N CONDIZIONI NORMALI OGNI GIORNO VENGONO PRODOTTE PIá DI MILIARDI § DI CELLULE EMOPOIETICHE E TALE NUMERO PUÛ AUMENTARE NOTEVOLMENTE IN CASO DI NECESSITË "&5 E #&5 ANCHE SE NON SONO MORFOLOGICAMENTE RICONOSCIBILI COME PRECURSORI DI UNA LINEA CELLULARE SPECIlCA POSSONO PROLIFERARE E DIFFERENZIARSI AUMENTANDO IL LORO NUMERO DI CIRCA VOLTE ,E CELLULE SUCCESSIVE ORMAI BEN DISTINTE MORFOLOGICAMENTE POSSONO ULTERIORMENTE ESPANDERSI DI CIRCA VOLTE !LLA lNE DEL PROCESSO PIá DI CELLULE MATURE SONO PRODOTTE DA OGNI CELLULA COMMISSIONATA hCOMMITTEDv 4UTTE LE CELLULE PROLIFERANTI SONO MOLTO SUSCETTIBILI ALLAZIONE DEI FARMACI ANTITU MORALI 5N INTENSO E BREVE CICLO DI CHEMIOTERAPIA UCCIDERË UN GRAN NUMERO DI CELLULE DEL COMPARTIMENTO MOLTIPLICATIVO CON CONSEGUENTE RAPIDA DEPLEZIONE DELLE CELLULE FUNZIONALI TERMINALI 0ER RIPRISTINARE QUESTE Ò NECESSARIO CHE SI MOLTI PLICHINO ATTIVAMENTE LE CELLULE STAMINALI CHE DIVERRANNO PERCIÛ PIá SUSCETTIBILI ALLAZIONE TOSSICA DEI FARMACI µ IMPORTANTE PERTANTO CONSIDERARE ATTENTAMENTE I TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI PER EVITARE DI UCCIDERE UN GRAN NUMERO DI CELLULE STAMINALI )L TENTATIVO DI UCCIDERE IL MAGGIOR NUMERO DI CELLULE NEO PLASTICHE E IL MINOR NUMERO POSSIBILE DI CELLULE NORMALI Ò DETTO OTTIMIZZAZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI )) 3TUDIO DELLA DINAMICA DEL CICLO CELLULARE )L PROCESSO BIOLOGICO DI BASE ATTRAVERSO CUI SI DETERMINA UN AUMENTO NUMERICO DELLE CELLULE SOMATICHE Ò COSTITUITO DAL CICLO CELLULARE /GNI CELLULA PROLIFERANTE VA INCONTRO AD UN CICLO DI EVENTI BIOCHIMICI CHE CULMINANO NELLA MITOSI VEDI CAP ,A CELLULA ENTRA NEL CICLO DA UNA FASE DI QUIESCENZA ' E ATTRAVERSA UN hGAPv ' PRIMA DI INIZIARE LA SINTESI DEL $.! NELLA FASE 3 1UESTA Ò SEGUITA DA UN ALTRO hGAPv ' CHE CONDUCE ALLA MITOSI O FASE - )L CICLO PUÛ RICOMINCIARE NELLE CELLULE lGLIE O LA CELLULA PUÛ RIENTRARE NELLA FASE ' DURANTE LA QUALE PUÛ SVOLGERE SPECIlCHE FUNZIONI DIFFERENZIAZIONE !LCUNE CELLULE NORMALI PER ES LEUCOCITI SI DIFFERENZIANO IRREVERSIBILMENTE E NON SONO PIá CAPACI DI MOLTIPLICARSI !NCHE LE CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO ENTRARE IN FASE ' DALLA QUALE PERÛ POSSONO USCIRE PER RICOMINCIARE A MOLTIPLICARSI ! )NDICE DI MARCATURA CON TIMIDINA THYMIDINE LABELING INDEX 4,) ,E CELLULE SONO ESPOSTE IN VITRO PER BREVE TEMPO A TIMIDINA MARCATA IN GENERE CON TRITIO ( CHE VIENE SUCCESSIVAMENTE INCORPORATA NEL $.! ,A PERCEN TUALE DI CELLULE NEOPLASTICHE CHE ALLAUTORADIOGRAlA CONTIENE UNA MARCATURA NUCLEARE RAPPRESENTA UNA STIMA DELLA FRAZIONE DI CELLULE IN FASE 3 DURANTE IL PERIODO DI ESPOSIZIONE ALLA TIMIDINA " 0ERCENTUALE DI MITOSI MARCATE PERCENTAGE OF LABELED MITOSES 0,- µ UNESTENSIONE DEL 4,) CHE CONSIDERA IL NUMERO DI MITOSI MARCATE IN FUNZIONE DEL TEMPO DOPO LESPOSIZIONE µ PERTANTO UNA MISURA DELLE CELLULE CHE SI TROVANO IN FASE - E CHE ERANO IN FASE 3 DURANTE IL PERIODO DI ESPOSIZIONE )L METODO 0,- CONSENTE DI VALUTARE DIRETTAMENTE LA DURATA DELLE FASI DEL CICLO CELLULARE # #ITOMETRIA A mUSSO µ IL METODO PIá DIFFUSAMENTE USATO PER VALUTAZIONI CITOCINETICHE #ONSISTE NEL PREPARARE UNA SOSPENSIONE DI CELLULE SINGOLE PROVENIENTI DA UN CAMPIONE FRESCO O INCLUSO IN PARAFlNA CHE SONO ESPOSTE AD UN COLORANTE mUORESCENTE IL CUI LEGAME CON LA CELLULA Ò PROPORZIONALE AL CONTENUTO DI $.! ,E CELLULE QUINDI VENGONO SINGOLARMENTE FATTE PASSARE ATTRAVERSO UN RAGGIO LASER CHE ECCITA IL COLORANTE LA mUORESCENZA Ò RACCOLTA E DË UNA MISURA DELLA DISTRIBUZIONE DEL CONTENUTO DI $.! ISTOGRAMMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL CAMPIONE ESAMINATO ,ISTOGRAMMA Ò UNA RAPPRESENTAZIONE GRAlCA DELLE PERCENTUALI RELATIVE DI CELLULE CON CONTENUTO DI $.! . CELLULE DIPLOIDI IN ' ' . CELLULE TETRAPLOIDI IN ' - E TRA . E . FRAZIONE DI CELLULE IN FASE 3 ,A CITOMETRIA A mUSSO CONSENTE ANCHE DI EVIDENZIARE CELLULE CON QUANTITË ANORMALE DI $.! IN CORRISPONDENZA DEL PICCO ' ' DENOMINATE ANEUPLOIDI QUASI DIPLOIDI . IPODIPLOIDI . IPERDIPLOIDI TRA . E . TETRAPLOIDI . QUASI TETRAPLOIDI . IPERTETRAPLOIDI . MULTIPLOIDI COMBINAZIONI DEI PRECEDENTI )N GENERE LE CELLULE NORMALI SONO DIPLOIDI MENTRE CIRCA IL DEI TUMORI Ò ANEUPLOIDE 4,) ANEUPLOIDIA E FRAZIONE DI CELLULE IN FASE 3 SONO STATI VALUTATI COME FATTORI PROGNOSTICI )N GENERE LA PRESENZA DI ANEUPLOIDIA E DI UNELEVATA FRAZIONE DI CELLULE IN FASE 3 SONO ESPRESSIONE DI UNA CRESCITA NEOPLASTICA PIá RAPIDA E DI UN COM PORTAMENTO BIOLOGICO PIá AGGRESSIVO 4UTTAVIA LA CARATTERISTICA DELLE CELLULE TUMORALI NON Ò QUELLA DI AVERE SEMPRE UN RITMO PROLIFERATIVO ELEVATO MA DI TROVARSI SEMPRE IN FASE PROLIFERATIVA ALMENO UNA FRAZIONE DI ESSE .ELLA 4ABELLA Ò RIPORTATO IL 4,) DI VARIE NEOPLASIE UMANE 0ER ALCUNI TUMORI ESSO Ò INFERIORE A QUELLO DEI TESSUTI A RAPIDA PROLIFERAZIONE MIDOLLO OSSEO MUCOSA GASTROINTESTINALE OVAIO TESTICOLO FOLLICOLI PILIFERI NEI QUALI Ò NEL TOPO E SIMILE A QUELLO DI TESSUTI A LENTA PROLIFERAZIONE POLMONE FEGATO RENE GHIANDOLE ENDOCRINE ENDOTELIO VASCOLARE NEI QUALI Ò ^ NEL TOPO ))) 0ROLIFERAZIONE CELLULARE NEOPLASTICA ,A CINETICA PROLIFERATIVA DI UNA POPOLAZIONE CELLULARE NEOPLASTICA NON Ò DISSIMILE SOTTO VARI ASPETTI DA QUELLA DI UNA POPOLA ZIONE CELLULARE NORMALE )N GENERALE DOPO LA MITOSI UNA CELLULA HA DI FRONTE A SÏ TRE POSSIBILITË &IG A PUÛ ENTRARE IN FASE ' PER DIVIDERSI ULTERIORMENTE CELLULE PROLIFERANTI B PUÛ ENTRARE IN FASE ' CELLULE QUIESCENTI C PUÛ ANDARE INCONTRO A MORTE PERDITA CELLULARE ,A CRESCITA DI UN TUMORE Ò IN RAPPORTO A VARI FATTORI IN GRAN PARTE CORRELATI AL DESTINO DELLE CELLULE lGLIE ! $URATA DEL CICLO CELLULARE 5N PRIMO PARAMETRO DA CONSIDERARE NELLA PRO LIFERAZIONE CELLULARE Ò LA DURATA DEL CICLO CELLULARE 4C %SSA RAPPRESENTA IL TEMPO MEDIO RICHIESTO AD UNA CELLULA PER PASSARE DALLA DIVISIONE DELLA CELLULA PROGENITRICE ALLA lNE DELLA PROPRIA DIVISIONE 0Iá BREVE Ò LA DURATA DI 4C PIá RAPIDA Ò LA PROLIFERAZIONE 0OICHÏ IN NATURA GLI EVENTI BIOCHIMICI SONO STATISTICAMENTE DISTRIBUITI NEL TEMPO 4C VARIA DA TUMORE A TUMORE MA PUÛ VARIARE CONSIDEREVOLMENTE ANCHE NELLAMBITO DI CELLULE DIFFERENTI DI UNO STESSO TUMORE DANDO COSÖ ORIGINE AD UNA ETEROGENEITË CINETICA 4ABELLA )NDICE DI MARCATURA 4,) DI VARIE NEOPLASIE UMANE 4IPO DI TUMORE ,INFOMA DI "URKITT
4,)
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
#ARCINOMA SQUAMOSO DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE
#ARCINOMA SQUAMOSO DEL POLMONE
!DENOCARCINOMA DEL POLMONE
!DENOCARCINOMA DEL COLON
!DENOCARCINOMA DELLA MAMMELLA
-IELOMA
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
&IG 0OSSIBILE DESTINO DI UNA CELLULA lGLIA
" &RAZIONE DI CRESCITA 5N TUMORE Ò COSTITUITO DA UNA POPOLAZIONE ETEROGENEA DI CELLULE RAPPRESENTATE DALLO STROMA E DAL PARENCHIMA 3ULLE CELLULE DELLO STRO MA SI SA POCO POSSONO PROLIFERARE SOTTO LA DIREZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE E DALTRO CANTO POSSONO INmUENZARE LA CRESCITA DEL TUMORE VEDI CAP ,E CELLULE TUMORALI COME QUELLE NORMALI POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN VARI COMPARTIMENTI &ONDAMEN TALMENTE ESISTE UN COMPARTIMENTO DI CELLULE PROLIFERANTI 0 ED UNO DI CELLULE NON PROLIFERANTI O QUIESCENTI 1 5N SECONDO PARAMETRO IMPOR TANTE NELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE DI UN TUMORE Ò LA FRAZIONE DI CRESCI TA '& CIOÒ LA FRAZIONE DI CELLULE PROLIFERANTI 0 CHE DIRETTAMENTE DETERMINA LAUMENTO DI VOLUME DEL TUMORE #ELLULE PROLIFERANTI )L DE STINO DELLE CELLULE PROLIFERANTI &IG Ò VARIO A POSSONO DARE ORI GINE A CELLULE DIFFERENZIATE )N VARI TUMORI SONO IDENTIlCABILI CELLULE MORFOLOGICAMENTE DIFFERENZIATE CHE NON INCORPORANO LA TIMIDINA TRITIATA ,E CELLULE GANGLIARI MATU RE NEL GANGLIONEUROBLASTOMA E LE &IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEI COMPARTIMENTI CELLULE DI CARCINOMA SQUAMOSO CHE CELLULARI DI UNA NEOPLASIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PRODUCONO CHERATINA POSSONO ESSERE UGUALI ALLE CORRISPETTIVE NORMALI ED HANNO PERSO LA CAPACITË DI PROLIFERARE B POSSONO ENTRARE IN FASE ' C POSSONO DARE ORIGINE A METASTASI LE QUALI POSSONO RIPOPOLARE IL TUMORE PRIMITIVO D POSSONO ANDARE INCONTRO AD ESFOLIAZIONE 1UANDO CIÛ SI VERIlCA A CARICO DELLA CUTE DELLINTESTINO O DEL TRATTO GENITOURINARIO LE CELLULE SONO PERSE DElNITIVAMENTE 3E LESFOLIAZIONE AVVIENE INVECE IN CAVITË SIEROSE SI PUÛ AVERE LIMPIANTO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE CHE POI POSSONO ANCHE RIPOPOLARE IL TUMORE PRIMITIVO #ELLULE NON PROLIFERANTI ,A FRAZIONE NON PROLIFERANTE &IG Ò CO STITUITA OLTRE CHE DALLE CELLULE DIFFERENZIATE O IN ' DA CELLULE CHE HANNO UN APPORTO NUTRITIVO LIMITATO O IN STATO DI IPOSSIA ,A CRESCITA DI UN TU MORE SOLIDO Ò DIPENDENTE DALLA CAPACITË DI GENERARE UN ADEGUATO APPORTO EMATICO 3E LAPPORTO DI SOSTANZE NUTRITIVE O DI OSSIGENO Ò LIMITATO LA PROLIFERAZIONE SI ARRESTA E SE LA PRIVAZIONE CONTINUA NEL TEMPO LA CELLULA PUÛ ANDARE INCONTRO A MORTE # 0ERDITA CELLULARE $A QUANTO DETTO SI COMPRENDE COME UN TUMORE PERDA CONTINUAMENTE UNA CERTA QUANTITË DI CELLULE LISI ESFOLIAZIONE METASTASI 1UESTA PERDITA DEVE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE IN OGNI VALUTAZIONE DELLA CRESCITA DI UN TUMORE POTENDO ESSERE DI ENTITË RILEVANTE O PIá 0URTROPPO NON SONO DISPONIBILI TECNICHE PER QUANTIlCARE I MOVIMENTI DELLE CELLULE NEI DIVERSI COMPARTIMENTI NÏ PER DElNIRE LA CONDIZIONE DI UNA CEL LULA QUIESCENTE ' DElNITIVO ' PROTRATTO DESTINATA A MORIRE ECC )L TERZO PARAMETRO IMPORTANTE NELLA PROLIFERAZIONE DI UN TUMORE LA PERDITA CELLULARE CELL LOSS Ò PERTANTO DElNITO OPERATIVAMENTE COME IL RAPPORTO TRA IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO REALE DEL TUMORE ACTUAL DOUBLING TIME 4D TEMPO DI FATTO IMPIEGATO DA UN TUMORE PER RADDOPPIARE IL SUO NUMERO DI CELLULE E IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO POTENZIALE VEDI DOPO )N DElNITIVA I FATTORI CHE INmUENZANO LA CRESCITA DI UN TUMORE SONO TRE LA DURATA DEL CICLO CELLULARE LA FRAZIONE DI CRESCITA E LA PERDITA CELLULARE ,A RISULTANTE DI QUESTI TRE FATTORI Ò IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO 4D DEL TUMORE -ODALITË DI CRESCITA DI UN TUMORE ,A MODALITË DI CRESCITA DI UN TUMORE PUÛ ESSERE FONDAMENTALMENTE DI DUE TIPI ESPONEN ZIALE CRESCITA LOGARITMICA O GOMPERTZIANA ) #RESCITA ESPONENZIALE ,A CRESCITA DI TIPO ESPONENZIALE SI VERIlCA ALLORCHÏ '& Ò COSTANTE 4C Ò COSTANTE E NON VI Ò PERDITA CELLULARE #IÛ SIGNIlCA CHE SE UNA SINGOLA CELLULA SI DIVIDE IN GIORNO 4C DARË ORIGINE A CELLULE 0 IN GIOR NO A CELLULE 0 IN GIORNI A CELLULE 0 IN GIORNI E COSÖ VIA )N QUESTO CASO '& ,E COSE NON CAMBIANO SE '& PURCHÏ RIMANGA COSTANTE E NON VI SIA PERDITA CELLULARE ,ASPETTO DI UNA CURVA DI CRESCITA DI TIPO ESPONENZIALE SU SCALA SEMILOGARITMICA LOGARITMO DEL NUMERO DELLE CELLULE E SCALA ARITMETICA DEL TEMPO Ò RIPORTATO NELLA &IG .EL CASO DI UNA CRESCITA ESPONENZIALE PERTANTO LA POPOLAZIONE CELLULARE SI RADDOPPIA AD OGNI INTERVALLO COSTANTE DI TEMPO DENOMINATO TEMPO DI RADDOPPIAMENTO POTENZIALE 4POT 1UESTO TIPO DI CRESCITA SI OSSERVA IN VARI TUMORI SPERIMENTALI LEUCEMIE MURINE )N CAMPO UMANO PUÛ ESSERE OSSERVATO IN ALCUNE LEUCEMIE E IN UNA PARTE DELLA CRESCITA DI ALCUNI NODULI POLMONARI O DI ALTRI TUMORI SOLIDI )) #RESCITA GOMPERTZIANA .EI TUMORI SOLIDI I TRE PARAMETRI 4C '& E PERDITA CELLULARE CHE DETERMINANO 4D CAMBIANO COL VARIARE DEL NUMERO TOTALE DELLE
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
CELLULE IN UNA NEOPLASIA IN CRESCITA O IN REGRESSIONE 4D PUÛ AUMENTARE PER UN INCREMENTO DI 4C UN AUMENTO DELLA PERDITA CELLULARE O UNA DIMINU ZIONE DI '& )N GENERE 4C TENDE AD AUMENTARE VIA VIA CHE AUMENTANO LE DIMENSIONI DEL TUMORE ,A CRESCITA DEL TUMORE PERTANTO DIMINUISCE PROGRESSIVAMENTE E VIENE DETTA DI TIPO GOMPERTZIANO DAL MATEMATICO INGLESE "ENJAMIN 'OMPERTZ CHE PER PRIMO LA DESCRISSE NEL 4ALE CURVA Ò COMU NE A VARI FENOMENI BIOLOGICI NORMALI .EL FETO MOLTE CELLULE SONO IN ATTIVA PROLIFERAZIONE E SI OSSERVA SU SCALA LOGARITMICA UNA CRESCITA RAPIDA CHE INIZIALMENTE Ò CHIARAMENTE ESPONEN &IG #URVA DI CRESCITA ESPONENZIALE ZIALE CON UNELEVATA FRAZIONE DI CRE SCITA E UN BREVE TEMPO DI RADDOPPIAMENTO #OL PASSAR DEL TEMPO 4D AUMENTA E '& DIMINUISCE SICCHÏ NEL PERIODO POST NATALE LA CRESCITA AVVIENE PIá LENTAMENTE lNCHÏ NON SI RAGGIUNGE NELLADULTO UN PLATEAU A SEGUITO DELLINIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE AD OPERA DEI MECCANISMI DI CONTROLLO #ONSEGUENTEMEN TE LA CURVA DI CRESCITA DIVIENE MENO RIPIDA E SI APPIATTISCE PROGRESSIVAMENTE 3U SCALA ARITMETICA &IG ! UNA CURVA DI TIPO GOMPERTZIANO HA UN ANDAMENTO SIGMOIDE CON UNA PARTE INIZIALE CHE SOMIGLIA AD UNA CURVA ESPONENZIALE UNA
!
" &IG #RESCITA DI TIPO GOMPERTZIANO ! SU SCALA ARITMETICA " SU SCALA SIMILOGARITMICA
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PARTE INTERMEDIA LINEARE ED UNA PARTE lNALE CHE SI AVVICINA AD UN PLATEAU CIOÒ ASSENZA DI CRESCITA ,A CURVA DI TIPO GOMPERTZIANO SU SCALA SEMILOGARITMICA &IG " HA UNA PRIMA PORZIONE DI TIPO ESPONENZIALE E VA SUCCESSIVAMENTE APPIATTENDOSI NEL TEMPO ,E RAGIONI DEL RALLENTAMENTO DELLA CRESCITA DEL TUMORE NON SONO DEL TUTTO NOTE MA UN FATTORE IMPORTANTE Ò DI CERTO LAPPORTO EMATICO $ALTRA PARTE UNA RIDUZIONE DI VOLUME DEL TUMORE AD OPERA DI CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA RIDUCE LE AREE ANOSSICHE E INDUCE MOLTE CELLULE AD ENTRARE IN CICLO AUMENTANDO '& CON RITORNO AD UNA CRESCITA PIá RAPIDA PROPRIA DEGLI STADI INIZIALI IN CUI LA CRESCITA SOMIGLIA A QUELLA DI TIPO ESPONENZIALE ))) )MPLICAZIONI CLINICHE ! 3TORIA NATURALE DELLA NEOPLASIA 6ALUTANDO LE CURVE DI CRESCITA DI UN TUMORE SI PUÛ RISALIRE AL MOMENTO DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ED AVERE UNIDEA DELLA DURATA DELLA CRESCITA TUMORALE E DEL LUNGO PERIODO SILENTE INTERCORRENTE TRA LA CANCEROGENESI E LA PRIMA EVIDENZA DI UNA MASSA NEOPLASTICA DIAGNOSTI CABILE 4ABELLA )NOLTRE SE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL TUMORE Ò DI GIORNO LINFOMA DI "URKITT DALLA DIAGNOSI CM ALLA MORTE DEL PAZIENTE INTERCORRONO SOLO GIORNI 3E IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO Ò DI GIORNI CANCRO DELLA MAMMELLA IL PERIODO INTERCORRENTE Ò DI GIORNI CIOÒ CIRCA ANNI 4ALE PERIODO Ò MOLTO PIá BREVE DI QUELLO INTERCORRENTE TRA LA PRIMA DIVISIONE CELLULARE E LA FORMAZIONE DI UN NODULO DI CM A SIGNIlCARE CHE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI UN TUMORE HA GIË PERCORSO GRAN PARTE DELLA SUA STORIA NATURALE )N TERMINI DI NUMEROSITË CELLULARE &IG SE SI ASSUME CHE UNA CELLULA HA UN DIAMETRO MEDIO DI SONO NECESSARIE CELLULE PER FORMARE UN NODULO CHE CORRISPONDA AL PESO DI G 3E NON VI Ò PERDITA CELLULARE SONO NECESSARIE DIVISIONI PER RAGGIUNGERE TALE NUMERO 3ONO NECESSARIE SOLO ALTRE DIVISIONI CELLULARI PER GIUNGERE A CELLULE KG UN NUMERO IN GRADO DI PORTARE A MORTE IL PAZIENTE " /BIETTIVO DELLA CHEMIOTERAPIA ,O SCOPO DELLA CHEMIOTERAPIA Ò QUELLO DI PERTURBARE LA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA AUSPICABILMENTE UCCIDENDO TUTTE LE CELLULE NEOPLASTICHE REQUISITO INDISPENSABILE PER OTTENERE LA GUARIGIONE .EL LAMBITO DI QUESTE SONO DETTE CELLULE CLONOGENICHE O STAMINALI QUELLE CHE HANNO UNA CAPACITË PROLIFERATIVA ILLIMITATA UNA SOLA DI QUESTE CELLULE Ò IN GRADO DI RICOSTITUIRE IL TUMORE .ON TUTTE LE CELLULE CLONOGENICHE SONO PROLIFERANTI ALCUNE SONO TEMPORANEAMENTE QUIESCENTI ' E POSSONO RIENTRARE IN CICLO IN UN QUALCHE TEMPO SUCCESSIVO $ALTRA PARTE NON TUTTE LE CELLULE PROLIFERANTI 4ABELLA $URATA DELLA CRESCITA TUMORALE 4UMORE
4D GIORNI
4EMPO PER RAGGIUNGERE UNA MASSA DI CM
,INFOMA DI "URKITT
#ARCINOMA DEL TESTICOLO
GIORNI ANNI
,INFOMA DIFFUSO
ANNI
#ARCINOMA DEL POLMONE
ANNI
#ARCINOMA DEL COLON
ANNI
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
ANNI
-ODIlCATA DA 3TEEL '' 'ROWTH KINETICS OF TUMORS #ELL POPULATION KINETICS IN RELATION TO THE GROWTH AND TREATMENT OF CANCER
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEL CICLO VITALE DI UNA NEOPLASIA UMANA
SONO CLONOGENICHE ALCUNE POSSONO ESSERE CAPACI SOLO DI POCHE DIVISIONI COME SI VERIlCA PER ALCUNE CELLULE NORMALI ,OBIETTIVO DELLA CHEMIOTERAPIA PERTANTO Ò QUELLO DI UCCIDERE TUTTE LE CELLULE NEOPLASTICHE STAMINALI PROLIFE RANTI E NON PROLIFERANTI 0URTROPPO A DIFFERENZA DI QUANTO VERIlCATOSI CON GLI ANTIBIOTICI NON Ò STATO POSSIBILE SCOPRIRE FARMACI VERAMENTE SPECIlCI PER LE CELLULE TUMORALI 4ABELLA ,AZIONE SELETTIVA DEI FARMACI ANTITUMORALI SI BASA PIá SU DIFFERENZE QUANTITATIVE CHE QUALITATIVE TRA CELLULE NEOPLASTICHE E CELLULE NORMALI )N ALCUNI CASI LE CELLULE TUMORALI PROLIFERANO PIá RAPIDAMENTE DI QUELLE NORMALI E QUESTA DIFFERENZA ANCORCHÏ PICCOLA PUÛ ESSERE SFRUTTATA TERAPEUTICAMENTE PERCHÏ I FARMACI ANTITUMORALI AGISCONO DI PIá SULLE CELLULE IN ATTIVA PROLIFERAZIONE )N ALTRI CASI I FARMACI ANTITUMORALI AGISCONO SU ENZIMI SPECIlCI DI DETERMINATE VIE METABOLICHE #OSI NEL COSIDDETTO BLOCCO BIOCHIMICO SEQUENZIALE VIENE INIBITA LAZIONE DI DUE ENZIMI IN SEQUENZA PER OTTENERE UN EFFETTO ADDITIVO O SINERGICO 3E PER ESEMPIO SI CONSIDERA LA BIOSINTESI DELLE PURINE SI PUÛ IPO TIZZARE DI SOMMINISTRARE IDROSSIUREA E CITARABINA O GEMCITABINA PER IMPEDIRE LINCORPORAZIONE DI D#40 NEL $.! 1UESTO TIPO DI APPROCCIO TUTTAVIA NON PUÛ CONSIDERARSI SPECIlCO PER LA CELLULA TUMORALE PERCHÏ Ò INIBITA UNA VIA BIOSINTETICA COMUNE A TUTTE LE CELLULE CHE INOLTRE PUÛ NON ESSERE IMPORTANTE PER LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA NEOPLASTICA ,O STESSO PUÛ DIRSI PER ALTRI TIPI DI APPROCCIO SCHEDULE PARTICOLARI USO DI PROFARMACI USATI PER CERCARE DI SVI LUPPARE AL MASSIMO LA POTENZIALE AZIONE SELETTIVA DEI FARMACI ANTITUMORALI !LCUNI FARMACI HANNO UNA TOSSICITË SELETTIVA PER LE CELLULE CHE SI TROVANO IN UNA FASE SPECIlCA IN GENERE LA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE E SONO DETTI FARMACI 4ABELLA !ZIONE SELETTIVA DEI FARMACI ANTITUMORALI $IFFERENZE NELLA VELOCITË DI PROLIFERAZIONE TRA CELLULE TUMORALI E CELLULE NORMALI !ZIONE SU VIE METABOLICHE SELEZIONATE 4OSSICITË SELETTIVA IN RAPPORTO ALLE VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE 3CHEDULE DI COMBINAZIONE DEI FARMACI IN GRADO DI POTENZIARE AL MASSIMO LINTENSITË DEL TRATTAMENTO 5SO DI PROFARMACI NON CITOTOSSICI lNO A CHE NON SIANO STATI ATTIVATI DA UN ENZIMA ALLINTERNO DELLA CELLULA TUMORALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FASE SPECIlCI PER ES METHOTREXATE CITARABINA %SSI SONO CARATTERIZZATI DA CURVE DOSE SOPRAVVIVENZA A TIPO PLATEAU &IG $OPO UNA SINGOLA ESPOSIZIONE AD UN FARMACO FASE 3 SPECIlCO SARANNO UCCISE SOLO LE CELLULE IN FASE 3 0ER RENDERE OTTIMALE LEFFETTO TERAPEUTICO NON Ò TANTO NECESSARIO UN INCREMENTO DELLA DOSE OLTRE UN CERTO LIVELLO QUANTO UN AUMENTO DEL TEMPO DI ESPOSIZIONE IN MODO DA CONSENTIRE ALLE CELLULE PROLIFERANTI DI ENTRARE NELLA FASE DEL CICLO CELLULARE SENSIBILE AL FARMACO #IÛ PUÛ ESSERE OTTENUTO O FRA ZIONANDO LA DOSE O SOMMINISTRANDO IL FARMACO PER INFUSIONE CONTINUA !LTRI FARMACI INVECE SONO CARATTERIZZATI DA CURVE DOSE SOPRAVVIVENZA DI TIPO ESPONENZIALE &IG %SSI AGISCONO SULLE CELLULE PROLIFERANTI IN TUTTE LE FASI DEL CICLO CELLULARE MENTRE SONO RELATIVAMENTE INEFlCACI SULLE CELLULE AL DI FUORI DEL CICLO 1UESTI AGENTI SONO DETTI FARMACI CICLO SPECIlCI PER ES AGENTI ALCHILANTI POICHÏ NEGLI STUDI INIZIALI FU NOTATA UNA CITOTOSSICITË DIFFERENTE TRA CELLULE LEUCEMICHE PROLIFERANTI E CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE NORMALI 1UESTE &IG TROVANDOSI PER LA MAGGIOR PARTE IN FASE ' SONO MOLTO MENO SENSIBILI A QUESTA CLASSE DI AGENTI RISPETTO ALLE CELLULE ATTIVAMENTE PROLIFERANTI MA NON APPENA ENTRANO NEL CICLO CELLULARE ACQUISTANO LA STESSA SENSIBILITË AI FARMACI DELLE CELLULE PROLIFERANTI 0ERTANTO IL MIGLIOR USO DEI FARMACI CICLO SPECIlCI DOVREBBE CONSISTERE NEL SOMMINISTRARE DOSI SINGOLE ELEVATE IN MODO DA SFRUTTARE AL MASSIMO LEFFETTO DOSE RISPOSTA RIPETENDOLE AD INTERVALLI CHE CONSENTANO IL RECUPERO DELLE CELLULE NORMALI DAGLI EFFETTI TOSSICI ) MODELLI CONCETTUALI ) MODELLI ANIMALI FURONO I PRIMI A FORNIRE LE BASI CONCETTUALI DELLA MODERNA CHEMIOTERAPIA DEL CANCRO !D ESSI SEGUIRONO VARI MODELLI MATEMATICI INTESI A SPIEGARE PERCHÏ ALCUNI TUMORI REGREDISCONO IN RISPOSTA AI FARMACI ED ALTRI NO E AD INDIVIDUARE APPROCCI TERAPEUTICI IN GRADO CONCETTUALMENTE DI UCCIDERE LULTIMA CELLULA NEOPLASTICA
&IG #URVA DOSE RISPOSTA PER FARMACI FASE SPECIlCI 3OPRAVVIVENZA DI CELLULE PROLIFERANTI ! DOPO UNA SINGOLA ESPOSIZIONE AL FARMACO E " DOPO RIPETUTE ESPOSIZIONI PER UN PERIODO DI TEMPO MAGGIORE DELLA DURATA MEDIA DEL CICLO CELLULARE ) CERCHI PIENI INDICANO LE CELLULE UCCISE DAL FARMACO
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
&IG #URVA DOSE RISPOSTA PER FARMACI CICLO SPECIlCI µ EVIDENZIATA LA SENSIBILITË DIFFERENTE DELLE CELLULE PROLIFERANTI RISPETTO A QUELLE NON PROLIFERANTI ) CERCHI PIENI INDICANO LE CELLULE UCCISE DAL FARMACO
) )L MODELLO DI 3KIPPER 3CHABEL )L PRIMO MODELLO CONCETTUALE RIGUARDANTE LA CRESCITA E LA REGRESSIONE TERAPEUTICA DI UN TUMORE RISALE AGLI ANNI SESSANTA E FU SVILUPPATO DA 3KIPPER E 3CHABEL SULLA LEUCEMIA MURINA , ,E CELLULE DI QUESTA LEUCEMIA HANNO UNA CRESCITA DI TIPO ESPONENZIALE DALLINOCULO lNO A CELLULE ALLA MORTE DEL TOPO A CIRCA CELLULE TUTTE LE CELLULE SI TROVANO IN CICLO '& NON VI Ò PERDITA CELLULARE E IL 4C Ò ABBASTANZA COSTANTE DA DETERMINARE UN TEMPO DI RADDOPPIAMENTO COSTANTE 4D H INDIPENDENTEMENTE DALLE DIMENSIONI INIZIALI DELLA NEOPLASIA #IOÒ SE PER PASSARE DA CELLULE A CELLULE SONO NECESSARIE H PER PASSARE DA CELLULE A CELLULE SONO NECESSARIE H CRESCITA FRAZIONATA COSTANTE 3E UN TUMORE CHE HA QUESTA CURVA DI CRESCITA Ò TRATTATO CON FARMACI ANTIPROLIFERATIVI LA FRAZIONE DI CELLULE CHE VIENE UCCISA Ò SEMPRE LA STESSA DISTRUZIONE FRAZIONATA COSTANTE INDIPENDENTEMENTE DALLE DIMENSIONI INIZIALI DELLA NEOPLASIA #IOÒ SE UNA DATA DOSE DI UN CERTO FARMACO RIDUCE LE CELLULE DA A LO STESSO TRATTAMENTO APPLICATO A CELLULE RIDURRË QUESTE A ,A DISTRUZIONE DELLE CELLULE TUMORALI PERTANTO AVVIENE SECONDO UNA CINETICA DI ORDINE UNA DETERMINATA DOSE DI UN FARMACO UCCIDERË LA STESSA PERCENTUALE E NON LO STESSO NUMERO DI CELLULE SENSIBILI INDIPENDENTEMENTE DALLE DIMENSIONI DELLA MASSA TUMOR BURDEN TOTALE DI CELLULE NEOPLASTICHE 1UESTO CONCETTO Ò DERIVATO DALLOSSERVAZIONE CHE DOPO TRATTAMENTO CON UNA DOSE ED UNA SCHEDULA lSSE DI CHEMIOTERAPIA SI OTTENEVA NEL TOPO UN CERTO PROLUNGAMENTO lSSO DELLA SOPRAVVIVENZA INDIPENDENTEMENTE DAL NUMERO DI CELLULE ESISTENTI ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO #IÛ POTEVA SPIEGARSI SOLO AMMETTENDO CHE LA TERAPIA UCCIDEVA UNA PERCENTUALE lSSA E NON UN NUMERO lSSO DI CELLULE .EL TOPO UN INCREMENTO DI GIORNI DELLA SOPRAVVIVENZA PER ES EQUIVALE ALLA DISTRUZIONE DEL DELLE CELLULE NEOPLASTICHE O AD UNA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE CELLULE DA A CIOÒ DI UN LOGARITMO LOG KILL DONDE hLOG KILL MODELv CON CUI IL MODELLO Ò ANCHE NOTO 0ER MOLTI FARMACI VI Ò UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA LA DOSE SOMMINISTRATA E
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LA PERCENTUALE DI CELLULE LEUCEMICHE UCCISE EFFETTO DOSE RISPOSTA E INOLTRE SE Ò USATA UNASSOCIAZIONE DI PIá FARMACI LEFFETTO Ò MOLTIPLICATIVO 0ER ES SE UNA CERTA DOSE DEL FARMACO ! UCCIDE IL DELLE CELLULE LOG KILL ED UNA CERTA DOSE DEL FARMACO " UCCIDE ANCHE IL DI ESSE ! " UCCIDERANNO IL DEL O IL LOG KILL DELLE CELLULE PER ES RIDURRANNO CELLULE A 0ERTANTO UN TRATTAMENTO IN GRADO DI UCCIDERE IL LOG KILL DELLE CELLULE NEOPLASTICHE RIDURRË UNA POPOLAZIONE CELLULARE DI A CELLULE CIOÒ UNA CELLULA PER ANIMALE CON IL DI ESSI AVENTI CELLULE LEGGE DI DISTRIBUZIONE DI 0OISSON MA RIDURRË UNA POPOLAZIONE DI CELLULE AD UNA MEDIA DI CELLULE PER ANIMALE SENZA GUA RIRNE ALCUNO 0OICHÏ PER GUARIRE UNA NEOPLASIA BISOGNA UCCIDERE TUTTE LE CELLULE NEOPLASTICHE Ò NECESSARIO O AUMENTARE LA DOSE DEL FARMACO O DEI FARMACI lNO AL MASSIMO LIMITE DI TOLLERABILITË DELLOSPITE SOPRATTUTTO QUANDO LA MASSA TUMORALE AUMENTA O INIZIARE IL TRATTAMENTO PRECOCEMENTE QUANDO IL TUMORE HA UN VOLUME PICCOLO IN MODO CHE IL NUMERO LIMITATO DI CELLULE PRESENTI POSSA ESSERE DISTRUTTO DA DOSI DI FARMACI TOLLERATE DALLORGANISMO %SISTE UNA COSTANTE RELAZIONE INVERSA hINVERSE RULEv TRA NUMERO DI CELLULE NEOPLASTICHE E GUARIBILITË DELLA NEOPLASIA )NOLTRE I TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI HANNO UNA PIá ELEVATA PERCENTUALE DI CELLULE IN ATTIVA PROLIFERAZIONE RISPETTO A QUELLI DI MAGGIORI DIMENSIONI E DOVREBBERO ESSERE PIá FACILMENTE GUARIBILI ANCHE PERCHÏ PIá SENSIBILI AI FARMACI 0URTROPPO LESPERIENZA NON HA CONFERMATO DEL TUTTO QUESTE OTTIMISTICHE PREVISIONI ,A CHE MIOTERAPIA ADIUVANTE PER ES SI Ò DIMOSTRATA SOLO SCARSAMENTE EFlCACE NONOSTANTE VENGA EFFETTUATA ALLORCHÏ LA MASSA NEOPLASTICA Ò MOLTO PICCOLA .EL MODELLO DI 3KIPPER 3CHABEL CIÛ Ò SPIEGATO IPOTIZZANDO CHE ESISTANO CELLULE CON RESISTENZA ASSOLUTA ACQUISITA AI FARMACI IN GRADO DI PRENDERE IL SOPRAVVENTO SULLE CELLULE CHEMIOSENSIBILI ,A GUARIGIONE PERTANTO PUÛ OTTENERSI SOLO IN ASSENZA DI CELLULE RESISTENTI COSA POSSIBILE SOLTANTO SE SI INIZIA LA TERAPIA ALLORCHÏ IL TUMORE Ò COSÖ PICCOLO CHE TUTTE LE CELLULE SONO CHEMIOSENSIBILI FORSE ALLORCHÏ ESSO Ò COSTI TUITO DA POCHISSIME CELLULE SUBITO DOPO LINIZIALE TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA )N DElNITIVA SECONDO IL MODELLO DI 3KIPPER 3CHABEL LA MANCATA GUARIGIONE DI UNA NEOPLASIA Ò LA CONSEGUENZA O DELLA PRESENZA DI CELLULE DOTATE DI RESISTENZA BIOCHIMICA ASSOLUTA O DELLUSO DI UNINSUFlCIENTE DOSE DI FARMACI )) )L MODELLO DI $ELBRUCK ,URIA )L FENOMENO DELLA FARMACORESISTENZA FU INIZIAL MENTE RICONOSCIUTO IN BATTERIOLOGIA .EL $ELBRUCK E ,URIA EVIDENZIARONO CHE COLTURE BATTERICHE NEL CORSO DELLA LORO CRESCITA SVILUPPAVANO RESISTENZA A CASO TEMPI DIFFERENTI NEI CONFRONTI DEL BATTERIOFAGO SOVENTE MOLTO TEMPO PRIMA DI ESSERE ESPOSTI AL VIRUS #IÛ FU ATTRIBUITO A MUTAZIONI SOMATICHE SPONTANEE IN GRADO DI DETERMINARE UN NUMERO TANTO PIá ELEVATO DI BATTERI RESISTENTI QUANTO PIá PRECOCE ERA STATA LA LORO INSORGENZA #IRCA ANNI DOPO LA STESSA INTERPRETAZIONE FU DATA ALLEMERGENZA DI RESISTENZA AL METHOTREXATE NELLE CELLULE DELLA LEUCEMIA , ))) )L MODELLO DI 'OLDIE #OLDMAN )L MODELLO DI $ELBRUCK ,URIA FU APPLICATO ALLE NEOPLASIE UMANE DA 'OLDIE E #OLDMAN NEL %SSO PREVEDE CHE LINSORGENZA DI FARMACORESISTENZA ASSOLUTA SIA IN RAPPORTO AD UNA MUTAZIONE SPONTANEA DOVUTA AD INSTABILITË GENETICA DELLA NEOPLASIA CHE SI VERIlCA CON UNA PROBABILITË MEDIA DI CIOÒ AD OGNI DIVISIONE LA CELLULA HA UNA PROBABILITË DI DI ANDARE INCONTRO AD UNA MUTAZIONE CASUALE DIVENENDO RESISTENTE AD UN PARTICOLARE FARMACO ,A PROBABILITË CHE UN TUMORE CONTENGA CELLULE RESISTENTI Ò PERTANTO FUNZIONE DELLA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI E DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE ESSENDO LE MUTAZIONI CORRELATE AL NUMERO DELLE DIVISIONI CELLULARI )N GENERE LA PROBABILITË
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DI NON AVERE CELLULE RESISTENTI IN UN TUMORE COSTITUITO DA CELLULE Ò RELATIVAMENTE ALTA MENTRE IN UN TUMORE DI CELLULE Ò MOLTO BASSA #IÛ SIGNIlCA CHE NEL PRIMO CASO ESISTE UNA PROBABILITË DEL DI GUARIRE LA NEOPLASIA MENTRE NEL SECONDO CASO NESSUN AGENTE SINGOLO POTRË GUARIRE IL TUMORE %PPURE QUE STO Ò ANCORA COSTITUITO DA UN NUMERO DI CELLULE INFERIORE A QUELLO CHE DË ORIGINE AD UNA MASSA CLINICAMENTE EVIDENTE CELLULE CM 5N TUMORE DI QUESTULTIME DIMENSIONI CM PERTANTO CONTIENE DI CERTO CELLULE RESISTENTI MA IL LORO NUMERO ASSOLUTO Ò RELATIVAMENTE PICCOLO PER CUI ESSO DOVREBBE INIZIAL MENTE RISPONDERE ALLA CHEMIOTERAPIA MA ANDARE INCONTRO A RICADUTA NON APPENA LE CELLULE RESISTENTI SI SIANO SUFlCIENTEMENTE ESPANSE DA RICOSTITUIRE UNA MASSA CLINICAMENTE EVIDENZIABILE 1UESTO COMPORTAMENTO Ò DI FREQUENTE OSSERVAZIONE IN CLINICA ,IPOTESI DI 'OLDIE #OLDMAN PREVEDE CHE LA MIGLIORE STRATEGIA TERA PEUTICA SIA TRATTARE UN TUMORE DI DIMENSIONI QUANTO PIá POSSIBILE PICCOLE IL PIá PRESTO POSSIBILE CIOÒ PERIOPERATORIAMENTE O PREOPERATORIAMENTE IN MODO DA RIDURRE AL MINIMO LA PROBABILITË DI COMPARSA DI RESISTENZA PRIMA DELLINIZIO DEL TRATTAMENTO )NOLTRE BISOGNEREBBE USARE IL MAGGIOR NUMERO DI FARMACI POSSIBILE IL PIá PRECOCEMENTE POSSIBILE PER EVITARE CHE LE CELLULE RESISTENTI AD UN FARMACO LO DIVENTINO ANCHE AD ALTRI FARMACI DURANTE IL TRATTAMENTO 3E PIá FARMACI NON POSSONO ESSERE USATI CONTEMPORANEAMENTE A DOSI APPROPRIATE PER ES PER TOSSICITË SOVRAPPONIBILE INTERFERENZA ECC DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATI CON SEQUENZA ALTERNANTE SCEGLIENDO REGIMI NON CROSS RESISTENTI INVECE CHE SECONDO LABITUALE STRATEGIA SEQUENZIALE LA QUALE PREVEDE LUSO INIZIALE DEL REGIME PO TENZIALMENTE PIá EFlCACE PER TUTTO IL TEMPO IN CUI CON ESSO SI RIESCE A CONTROLLARE IL TUMORE RICORRENDO AD ALTRI REGIMI QUANDO LA NEOPLASIA Ò SFUGGITA AL CONTROLLO 0URTROPPO LESPERIENZA CLINICA NON HA CONFERMATO LA TEORIA DI 'OLDIE #OLDMAN 0ER ESEMPIO Ò DISCUTIBILE CHE A IL FALLIMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA Ò DOVUTO ALLA PRESENZA DI FARMACORESISTENZA ASSOLUTA LINFOMI E CARCINOMI DELLA MAMMELLA SPESSO RISPONDONO ALLA STESSA CHEMIOTERAPIA AL MOMENTO DELLA RICADUTA DOPO OTTENIMENTO DI RISPOSTA COMPLETA B TUMORI DI DIMENSIONI CM NON POSSONO ESSERE GUARITI DAGLI AGENTI SINGOLI IL CORIONCARCINOMA ED IL LINFOMA DI "URKITT SONO GUARITI DALLA MONOCHEMIOTERAPIA ANCHE IN FASE AVANZATA C LA CHEMIOTERA PIA DEVE ESSERE INIZIATA IL PIá PRESTO POSSIBILE DOPO LA DIAGNOSI NEL CANCRO DELLA MAMMELLA LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE HA LA STESSA EFlCACIA SE INIZIATA H O SETTIMANE DOPO LA CHIRURGIA D I TRATTAMENTI ALTERNANTI SONO PIá EFlCACI NESSUNO STUDIO Ò STATO IN GRADO DI DIMOSTRARLO INEQUIVOCABILMENTE )6 )L MODELLO DI .ORTON 3IMON )L MODELLO DI 'OLDIE #OLDMAN Ò STATO SVILUPPATO SULLA BASE DI QUELLO DI 3KIPPER 3CHABEL #IOÒ ESAMINARE IL PROBLEMA DELLA FAR MACORESISTENZA ASSOLUTA COME IMPEDIMENTO ALLA GUARIGIONE DEI TUMORI FACENDO RIFERIMENTO AD UNA CRESCITA E AD UNA REGRESSIONE DEI TUMORI DI TIPO ESPONENZIALE 4UTTAVIA LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI UMANI SE NON TUTTI NON CRESCE IN MANIERA ESPONENZIALE CON TEMPI DI RADDOPPIAMENTO COSTANTI ,A LORO CRESCITA Ò DI TIPO GOMPERTZIANO E PERTANTO I TEMPI DI RADDOPPIAMENTO AUMENTANO PROGRESSIVAMENTE VIA VIA CHE IL TUMORE AUMENTA LE SUE DIMENSIONI .ELLA CRESCITA ESPONENZIALE LA VELOCITË DI CRESCITA Ò SEMPRE PROPORZIONALE ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE SE UN TUMORE DI CM CRESCE ALLA VELOCITË X UN TUMORE DI CM CRESCERË ALLA VELOCITË X E COSÖ LA VELOCITË DI REGRESSIONE SE UN TUMORE DI CM DIMEZZA LE DUE DI MENSIONI IN UNA SETTIMANA UN TUMORE DI CM TRATTATO CON LA STESSA CHEMIOTERAPIA DIMEZZERË ANCHESSO LE SUE DIMENSIONI IN UNA SETTIMANA SEBBENE LA DIMINUZIONE ASSOLUTA DI VOLUME SIA DIVERSA CM NEL PRIMO CASO CM NEL SECONDO .ELLA
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CRESCITA GOMPERTZIANA INVECE LA VELOCITË DI CRESCITA CAMBIA IN CONTINUAZIONE POICHÏ CAMBIA IN FUNZIONE DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE 0ER ES IN UN CARCINO MA MAMMARIO I TEMPI MEDI NECESSARI PER PASSARE DA A DA A DA A E DA A CELLULE SONO RISPETTIVAMENTE DI E MESI !NALOGAMENTE LA VELOCITË DI REGRESSIONE DI UN TUMORE A LENTA CRESCITA Ò MINORE RISPETTO A QUELLA DI UN TUMORE A RAPIDA CRESCITA A PARITË DI FARMACORESISTENZA E DI CONCENTRAZIONE DI FARMACO UNICAMENTE PER MOTIVI DI CINETICA CELLULARE .EL .ORTON E 3IMON IPOTIZZARONO CHE LA REGRESSIONE DI UN TUMORE A CRESCITA GOMPERTZIANA FOSSE DIRETTAMENE CORRELATA ALLA VELOCITË DI CRESCITA DEL TUMORE AL MOMENTO DEL TRATTAMENTO ED ALLA DOSE DI FARMACO SOMMINISTRATA 0ERTANTO IN RISPOSTA ALLA STESSA CHEMIOTERAPIA UN TUMORE DELLA MAMMELLA DI CELLULE REGREDIRË PIá LENTAMENTE DI UN TUMORE DI CELLULE )N TERMINI DI DISTRUZIONE CEL LULARE FRAZIONATA SE CICLI DI TERAPIA APPLICATI A CELLULE MALATTIA METASTATICA DETERMINANO LOG KILL CELLULE LA STESSA TERAPIA APPLICATA A CELLULE FASE ADIUVANTE DETERMINERË UNA REGRESSIONE DI QUASI LOG CELLULE 4UTTAVIA IL TEMPO NECESSARIO PERCHÏ IN ENTRAMBE LE SITUAZIONI CON LA CRESCITA DEL TUMORE SI GIUNGA AL NUMERO LETALE DI CELLULE Ò UGUALE )N FASE ADIUVANTE LA DISTRUZIONE FRAZIONATA Ò MAGGIORE PERCHÏ IL TUMORE Ò PIá PICCOLO MA Ò CONTROBILANCIATA DA UNA CRESCITA FRAZIONATA PIá RAPIDA PERCHÏ SI PARTE DA UN MINOR NUMERO DI CELLULE ,A CONSEGUENZA ULTIMA DI QUESTO FENOMENO Ò CHE IL VOLUME DEL TUMORE PASSATO LEFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE LO STESSO PRESCINDENDO DAL FATTO CHE IL TRATTAMENTO SIA STATO APPLICATO AD UN TUMORE DI DIMENSIONI MODERATE PICCOLE O MOLTO PICCOLE 0ERTANTO UNA TERAPIA IN GRADO DI PRODURRE UNELEVATA PERCENTUALE DI RISPOSTE NELLA MALATTIA AVANZATA NON NECESSARIAMENTE SARË IN GRADO DI GUARIRE UNA MALATTIA MICROSCOPICA 4UTTAVIA LA REGRESSIONE DEL TUMORE Ò ANCHE IN RAPPORTO ALLA DOSE DEI FARMACI PER CUI SI PUÛ IPOTIZZARE DI MIGLIORARE I RISULTATI USANDO REGIMI PIá INTENSIVI NEI TUMORI PIá PICCOLI #IÛ PUÛ ESSERE OTTENUTO IN DUE MODI )L PRIMO CONSISTE NELLUSARE UN CERTO REGIME COME INDUZIONE AUMENTANDONE SUCCESSIVAMENTE LA DOSE #IÛ Ò DETTO INTENSIlCAZIONE )L SECONDO PREVEDE DI ABBANDONARE IL REGIME INIZIALE UNA VOLTA OTTENUTA LA RISPOSTA PER PASSARE AD UNA NUOVA ASSOCIAZIONE AGGRESSIVA #IÛ Ò DETTO INTENSIlCAZIONE CROSS OVER 1UESTO APPROCCIO SEQUENZIALE Ò CONCETTUALMENTE VALIDO SIA IN ASSENZA CHE IN PRESENZA DI CELLULE RESISTENTI 0IUTTOSTO CHE ASSOLUTA COME IPOTIZZATO DAI MODELLI DI 3KIPPER 3CHABEL E 'OLDIE #OLDMAN LA RESISTENZA FARMACOLOGICA Ò PIá FREQUENTEMENTE RELATIVA #IÛ Ò DIMOSTRATO DA VARI DATI CLINICI E DI LABORATORIO MA RISULTA CON CETTUALMENTE LOGICO SE SI PENSA CHE ANCHE DOPO UNA RISPOSTA COMPLETA SOVENTE LA NEOPLASIA RICADE !L MOMENTO DELLA RICADUTA ALCUNI TUMORI RISPONDONO ALLA STESSA CHEMIOTERAPIA ALTRI NO 3E IL TUMORE RISPONDE EVIDENTEMENTE ERANO RESI DUATE CELLULE SENSIBILI E SE CELLULE SENSIBILI SONO SFUGGITE ALLAZIONE DEI FARMACI DOVEVANO ESSERE PARZIALMENTE RESISTENTI AL TRATTAMENTO 3E LA CELLULA Ò DOTATA DI RESISTENZA ASSOLUTA AD UNA FARMACO NON POTRË ESSERE UCCISA DA QUALSIASI LIVELLO DI DOSE VENGA USATO 3E LA CELLULA Ò DOTATA DI RESISTENZA RELATIVA UN INCREMENTO DI DOSE PUÛ RISULTARE EFlCACE $I FATTO I MODELLI ESAMINATI PREVEDONO UN INCREMENTO DEL LOG KILL IN RAPPORTO ALLINCREMENTO DI DOSE ,APPROCCIO SEQUENZIALE Ò ANCHE VALIDO ALLORCHÏ LA POPO LAZIONE NEOPLASTICA Ò ETEROGENEA NELLA SENSIBILITË AI FARMACI &IG PERCHÏ COSTITUITA DA CLONI CELLULARI A RAPIDA CRESCITA E A LENTA CRESCITA QUESTULTIMI PIá RESISTENTI PER MOTIVI DI NATURA CINETICA E OVVIAMENTE MINORITARI )L MIGLIOR MODO DI TRATTARE UNA SIFFATTA POPOLAZIONE CONSISTE NEL TRATTARE INIZIALMENTE NELLA MANIERA
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&IG )L TUMORE Ò COSTITUITO DA DUE SOTTOPOPOLAZIONI CELLULARI ETEROGENEE NELLA SENSIBILITË AI FARMACI ,A TERAPIA ALTERNANTE ANCHE SE SOMMINISTRATA CON BREVE INTERVALLO TRA I CICLI DI FATTO SOMMINISTRA DOSI CONVENZIONALI DI FARMACO AD OGNI SOTTOPOPOLAZIONE CELLULARE NON ERADICANDONE ALCUNA ,A TERAPIA SEQUENZIALE INVECE EROGA LA MASSIMA INTENSITË DI DOSE AD OGNUNA DELLE DUE SOTTOPOPOLAZIONI ERADICANDOLE ENTRAMBE
PIá EFlCACE POSSIBILE IL CLONE DOMINANTE A RAPIDA CRESCITA E QUINDI IN MANIERA ALTRETTANTO EFlCACE IL CLONE NUMERICAMENTE MINORE A LENTA CRESCITA #IÛ PUÛ ESSERE OTTENUTO SOMMINISTRANDO LA MASSIMA INTENSITË DI DOSE COSA FATTIBILE MEGLIO CON LA STRATEGIA SEQUENZIALE CHE CON QUELLA ALTERNANTE )N CLINICA UN ESEMPIO POTREBBE ESSERE COSTITUITO DALLO STUDIO DI -ILANO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA DOXORUBICINA ! ALTERNATA A #-& " CONTRO DOXORUBICINA SEGUITA DA #-& )L REGIME ALTERNANTE ""!""!""!""! Ò RISULTATO INFERIORE A QUELLO SEQUENZIALE !!!!"""""""" VEROSIMILMENTE PERCHÏ IN QUESTULTIMO LINTENSITË DI DOSE DELLA DOXORUBICINA Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORATA 6 4HE WORST DRUG RULE ,A RACCOMANDAZIONE DI 'OLDIE #OLDMAN DI USARE REGIMI TERAPEUTICI ALTERNANTI SI BASA SU ALCUNE OSSERVAZIONI DERIVANTI DAL CONCETTO MATE MATICO DI SIMMETRIA E CHE NEL CASO PARTICOLARE SI RIFERISCONO ALLA SENSIBILITË E ALLA RESISTENZA AI FARMACI ALLA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI ED ALLE MODALITË DI CRESCITA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE #IOÒ NEL CASO DI DUE POPOLAZIONI CELLULARI LE CELLULE SENSIBILI ALLA TERAPIA ! E RESISTENTI ALLA TERAPIA " SONO COSÖ SENSIBILI AD ! QUANTO LE CELLULE SENSIBILI A " E RESISTENTI AD ! SONO SENSIBILI ALLA TERAPIA " LA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI VERSO LA RESISTENZA Ò COSTANTE IN ENTRAMBE LE LINEE CELLULARI LE MODALITË DI CRESCITA DELLE DUE POPOLAZIONI CELLULARI SONO EQUIVALENTI .EL 2OGER $AY RIESAMINÛ LIPOTESI DI 'OLDIE #OLDMAN ELIMINANDO IL REQUISITO DELLA SIMMETRIA ,OBIETTIVO ERA QUELLO DI TROVARE USANDO SIMULAZIONI MATEMATICHE QUALI FOSSERO I LIMITI DELLE CONCLUSIONI DI 'OLDIE #OLDMAN E DI INDIVIDUARE IL MIGLIOR MODO DI SOMMINISTRARE DUE REGIMI TERAPEUTICI O DUE AGENTI SINGOLI ATTIVI MA IN MISURA DISUGUALE CIOÒ OGNUNO DOTATO DI UN LOG KILL DIVERSO .ELLA PRATICA CLINICA INFATTI Ò PIá COMUNE TROVARE CONDIZIONI DI ASIMMETRIA PERCHÏ NON Ò FREQUENTE POTER DISPORRE DI TRATTAMENTI PERFETTAMENTE NON CROSS RESISTENTI E DOTATI DELLA STESSA CAPACITË DISTRUTTIVA SULLE CELLULE TUMORALI LA SIMMETRIA PRE VISTA DA 'OLDIE #OLDMAN $AY IPOTIZZÛ LA SUPERIORITË DELLA hWORST DRUG RULEv
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IN BASE ALLA QUALE DISPONENDO DI DUE TRATTAMENTI LA TERAPIA CON MINORE LOG KILL PER CICLO IL FARMACO PEGGIORE vTHE WORST DRUGv DEVE ESSERE USATA PER PRIMA O SE USATA PER SECONDA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA PER UN PERIODO DI TEMPO PIá LUNGO 3EBBENE CIÛ NON SIA DEL TUTTO INTUITIVO SEMBRANDO PIá RAZIONALE USARE PER PRIMA LA TERAPIA PIá EFlCACE LINTRINSECA VALIDITË CONCETTUALE DELLA hWORST DRUG RULEv NON RAPPRESENTA UN MISTERO 3I IPOTIZZA CHE IL FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO SIA DOVUTO ALLEMERGENZA DI CELLULE RESISTENTI IPOTESI DI 'OLDIE #OLDMAN 3E IL FARMACO " Ò PIá EFlCACE DEL FARMACO ! LOBIETTIVO PRIMARIO DEVE ESSERE QUELLO DI ELIMINARE LE CELLULE RESISTENTI A " 1UESTE POSSONO ESSERE ELIMINATE SOLO DAL FARMACO ! CHE NON ESSENDO UN FARMACO PARTICOLARMENTE EFlCACE DEVE ESSERE USATO AL MEGLIO #IOÒ COME FARMACO INIZIALE PER EVITARE CHE COL TEMPO LE CELLULE RESISTENTI A " SI ESPANDONO AL PUNTO DA NON ESSERE PIá ELIMINABILI COME FARMACO SUCCESSIVO PER UN TEMPO PIá LUNGO PER SFRUTTARE LEFFETTO DELLINCREMENTO DELLA DOSE CUMULATIVA )N CLINICA UN ESEMPIO POTREBBE ESSERE COSTITUITO DALLO STUDIO DI -ILANO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA ,A SUPERIORITË DEL REGIME SEQUENZIALE RISPETTO A QUELLO ALTERNANTE Ò IN ACCORDO CON LIPOTESI DI $AY SE SI AMMETTE CHE LA DOXORUBICINA Ò MENO EFlCACE DEL #-& IN TERMINI DI LOG KILL PER SINGOLO CICLO 1UESTA SPIEGAZIONE CONSIDERA LA FARMACORESISTENZA MENTRE QUELLA DI .ORTONn3IMON FA RIFERIMENTO ALLA CINETICA DELLA RISPOSTA DEL TUMORE 6) ,IPOTESI DELLA MITOTOSSICITË 3IA LA REGRESSIONE ESPONENZIALE CHE QUELLA GOM PERTZIANA PREVEDONO CHE LA RISPOSTA SIA IN RAPPORTO ALLA VELOCITË DI CRESCITA DEL TUMORE 3EMBRA LOGICO IMMAGINARE DI OSSERVARE UNA REGRESSIONE PIá RAPIDA ALLORCHÏ MOLTE CELLULE SONO IN MITOSI PERCHÏ PIá SENSIBILI ALLAZIONE CITOTOSSICA DEI FARMACI MITOTOSSICITË 4UTTAVIA ALCUNE CONSIDERAZIONI SUGGERISCONO CHE LA MITOTOSSICITË NON PUÛ ESSERE LUNICA SPIEGAZIONE 3E IN UN TUMORE DELLA MAMMELLA MEDIAMENTE SOLO IL CIRCA DELLE CELLULE SI TROVA IN FASE 3 UN CICLO DI TERAPIA RIDURRË LA MASSA NEOPLASTICA DEL 0ER AVERE LOG KILL REGRESSIONE DEL BISOGNEREBBE SOMMINISTRARE DA A CICLI DI TERAPIA ,E OSSERVAZIONI CLINICHE SUGGERISCONO CHE CIÛ NON Ò REALISTICO POICHÏ POSSONO OSSERVARSI REGRES SIONI MAGGIORI DI LOG ANCHE DOPO UNA SINGOLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI 4RA LE IPOTESI ALTERNATIVE FORMULATE OLTRE ALLA POSSIBILITË DI UN DANNO ALLE CELLULE IN ' ED ALLALTERAZIONE DI FATTORI DI CRESCITA EO DEI LORO RECETTORI LATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA SOPRATTUTTO ALLINDUZIONE DELLAPOPTOSI -OLTI FARMACI ANTITUMORALI DETERMINANO UN DANNO AL $.! ! QUESTO FA SEGUITO UN AUMENTO DELLA PROTEINA P CHE NELLA SUA FUNZIONE DI hGUARDIANO DEL CICLO CELLULAREv PUÛ INDIRIZZARE LA CELLULA VERSO DUE DIREZIONI ,A PRIMA CONSISTE NELLARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN CORRISPONDENZA DEI CHECKPOINTS PASSAGGIO '3 E '- PER CONSENTIRE ALLA CELLULA DI RIPARARE IL DANNO AL $.! ED EVITARE QUINDI CHE QUESTO VENGA REPLICATO FASE 3 E TRASMESSO ALLE CELLULE lGLIE FASE - ,A SECONDA Ò CARATTERIZZATA DAL LINDUZIONE DI COMPLESSI PROCESSI CELLULARI CHE PORTANO ALLA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA NEL CASO IN CUI IL DANNO AL $.! NON SIA RIPARABILE /GGI SI RITIENE CHE MOLTI FARMACI ANTITUMORALI DETERMININO LA DISTRUZIONE CELLULARE INDUCENDO LAPOPTOSI ED ATTIVANDO LE CASPASI NELLE CELLULE TUMORALI )L CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA 3EBBENE I MODELLI MATEMATICI ABBIANO FORNITO UN IMPORTANTE SUPPORTO PER CONCETTUALIZZARE LE MODALITË DI CRESCITA E DI REGRESSIONE DEI TUMORI ED INDIVIDUARE APPROCCI TERAPEUTICI TEORICAMENTE IN GRADO DI DISTRUGGERE TUTTE LE CELLULE NEOPLASTICHE LESPERIENZA CLINICA NON HA DI FATTO DIMOSTRATO CHE TALI MODELLI POSSONO ESSERE APPLICATI ALLA GENERALITË DEI TUMORI
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!NCHE QUANDO LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE SONO STATE CONDOTTE CERCANDO DI RISPETTARE AL MASSIMO LE CONDIZIONI PREVISTE DAI SINGOLI MODELLI I RISULTATI TERAPEUTICI SPESSO NON SONO STATI QUELLI ATTESI 0ER CITARE ALCUNI ESEMPI A LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò RISULTATA UTILE SOLO IN POCHI TUMORI B LINIZIO PRECOCE DEL TRATTAMENTO COME NEL CASO DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NON HA MIGLIORATO LA SOPRAVVIVENZA C LA CHEMIOTERAPIA SPESSO FALLISCE ANCHE QUANDO SONO TRATTATE MASSE NEOPLASTICHE DI PICCOLE DIMENSIONI D LE ALTE DOSI DI FARMACI SONO RISULTATE INEFlCACI IN MOLTI TUMORI E LUSO DI ASSOCIAZIONI DI FARMACI ANCHE MOLTO COMPLESSE SPESSO HA AUMENTATO SOLO LA TOSSICITË SENZA MIGLIORARE I RISULTATI RISPETTO A REGIMI CHEMIOTERAPICI PIá SEMPLICI E CON MINOR NUMERO DI FARMACI F LA CHEMIOTERAPIA SEQUENZIALE NON Ò RISULTATA SUPERIORE AL TRATTAMENTO CON CICLI RIPETUTI DI UNO STESSO REGIME CHEMIOTERAPICO PER ES NEL CASO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO $ALTRA PARTE Ò ANCHE DA CONSIDERARE CHE VARI TUMORI IN FASE AVANZATA SONO STATI GUARITI IN ALCUNI CASI ANCHE CON LUSO DI AGENTI SINGOLI SENZA RICORRERE AD ALCUN MODELLO CONCETTUALE O PRIMA CHE QUALSIASI MODELLO FOSSE DISPONIBILE %SEMPI SONO COSTITUITI DAL CORIONCARCI NOMA METHOTREXATE DAL LINFOMA DI "URKITT CICLOFOSFAMIDE DAL LINFOMA DI (ODGKIN -/00 !"6$ DAI TUMORI DEL TESTICOLO 0%" DALLA LEUCEMIA ACUTA !NCHE SE QUESTI SUCCESSI RAPPRESENTANO UN CONTRIBUTO NOTEVOLE DELLA CHEMIOTERAPIA AL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE SOLO UNA PERCENTUALE DI PAZIENTI PORTATORI DI UN PICCOLO NUMERO DI TUMORI PUÛ OGGI ESSERE GUARITO DA QUESTA MODALITË TERAPEUTICA #OMUNI A QUESTI TUMORI SONO IN GENERE ALCUNE CARATTERISTICHE CRESCITA SIMIL ESPONENZIALE RELATIVA SEMPLICITË GENETICA BASSA PERCENTUALE DI MUTAZIONI ELEVATA SENSIBILITË AI FARMACI SCARSA TENDENZA A SVILUPPARE FARMACORESISTENZA CHE USUALMENTE NON SI RISCONTRANO NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI SOLIDI DELLADULTO E DEL BAMBINO )N REALTË LAPPROCCIO TRADIZIONALE MIRANTE ESSENZIALMENTE AD OTTENERE LA MASSIMA CITORI DUZIONE CERCANDO DI RIDURRE AL MINIMO LO SVILUPPO DELLA FARMACORESISTENZA HA LIMITAZIONI INTRINSECHE CONSISTENTI NEL FATTO CHE NON Ò ESENTE DA UN CERTO GRADO DI EMPIRISMO NONO STANTE GLI SFORZI A LIVELLO CONCETTUALE PER TROVARE LE BASI RAZIONALI DELLA CHEMIOTERAPIA ) FARMACI ANTITUMORALI SONO STATI IN GENERE SELEZIONATI ATTRAVERSO PROGRAMMI DI SCREENING EMPIRICI BASATI SULLEFFETTO ANTIPROLIFERATIVO IN VITRO SU LINEE CELLULARI DI UNA SERIE DI NEOPLASIE E SULLATTIVITË IN VIVO IN MODELLI ANIMALI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI QUELLI ATTIVI AVEVANO COME BERSAGLIO GRANDI MOLECOLE PER ES $.! MICROTUBULI CHE SONO ESPRESSIONE DEI PROCESSI VITALI DELLA CELLULA E QUINDI SONO COMUNI A TUTTE LE CELLULE 1UESTI FARMACI PERTANTO NONOSTANTE SI SIA CERCATO IN VARIO MODO DI RENDERNE SELETTIVA LAZIONE AGISCONO IN MANIERA ASPECIlCA COLPENDO INDISCRIMINATAMENTE TUTTE LE CELLULE IN PROLIFERAZIONE FATTO CHE SPIEGA DA UNA PARTE IL LORO LARGO SPETTRO DAZIONE E DALLALTRA LA LORO RILEVANTE TOSSICITË µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE DIFlCILMENTE SAREBBE STATO POSSIBILE SVILUPPARE FARMACI ATTIVI IN MANIERA SPECIlCA ESCLUSIVAMENTE SULLE CELLULE TUMORALI POICHÏ LA RICERCA DI BASE NON ERA RIUSCITA AD INDIVIDUARE CARATTERISTICHE PECULIARI DELLA CELLULA NEOPLASTICA CHE LA DIFFERENZIASSERO DALLA CELLULA NORMALE ,O SCENARIO SI ACCINGE ATTUALMENTE A CAMBIARE GRAZIE ALLENORME MOLE DI INFORMAZIONI ACQUISITE SULLA BIOLOGIA DELLA CELLULA NEOPLASTICA E SULLE LESIONI GENETICHE CHE ALTERANDO LA FUNZIONE DI ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI INDUCONO LA TRASFORMAZIONE DELLA CELLULA ,ORGANISMO UMANO Ò DOTATO DI MECCANISMI APPROPRIATI DEPUTATI A MANTENERNE LINTEGRITË IMPEDENDO CHE IN ESSO ALBERGHI TUTTO CIÛ CHE PUÛ ESSERE CONSIDERATO NON SELF 3OTTO QUESTO ASPETTO ESISTONO NUMEROSE BARRIERE DIFENSIVE MIRANTI AD IMPEDIRE CHE SINGOLE CELLULE POSSANO SFUGGIRE AI CONTROLLI GENERALI PREPOSTI A SALVAGUARDARE LOMEOSTASI DELLORGA NISMO #IÛ SPIEGA PERCHÏ IL CANCRO SIA COMPLESSIVAMENTE UNA MALATTIA RELATIVAMENTE RARA NEL CORSO DELLA VITA UMANA 0ERCHÏ POSSA DIVENTARE NEOPLASTICA UNA CELLULA NORMALE
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DEVE ACQUISIRE NUOVE CAPACITË RICONDUCIBILI A SEI ALTERAZIONI ESSENZIALI DELLA lSIOLOGIA CELLULARE A AUTO SUFlCIENZA DEI SEGNALI DI CRESCITA B INSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA C ELUSIONE DELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA APOPTOSI D POTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO E NEOANGIOGENESI F INVASIONE E METASTASI ,ATTUAZIONE DI TUTTE QUESTE CAPACITË ACQUISITE DELLA CELLULA TUMORALE AVVIENE ATTRAVERSO MESSAGGI RICEVUTI E TRASMESSI DA VARIE MOLECOLE LUNGO UNA COMPLESSA RETE DI TRASMISSIONE CHE COSTITUISCE UN CIRCUITO SIMILE AI CIRCUITI ELETTRONICI INTEGRATI IN CUI I TRANSISTOR SONO SOSTITUITI DA PROTEINE PER ES CHINASI E FOSFATASI E GLI ELETTRONI DA FOSFATI LIPIDI O ALTRO (ANAHAN E 7EINBERG NEL DESCRIVERE QUESTO CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA VEDI CAP IN CUI VIAGGIANO SEGNALI DI CRESCITA DI SOPRAVVIVENZA E DI MORTE IPOTIZZANO QUALE POTRË ESSERE LO SCENARIO FUTURO DELLONCOLOGIA 3EBBENE TUTTI I TUMORI VEROSIMILMENTE ACQUISISCANO LE STESSE SEI CAPACITË CONSIDERATE DISTINTIVE DELLA CELLULA NEOPLASTICA I TEMPI E LA SEQUENZA DI ACQUISIZIONE POSSONO VARIARE NOTEVOLMENTE TRA TUMORI DI TIPO DIVERSO ED ANCHE TRA TUMORI DELLO STESSO TIPO )NOLTRE IN ALCUNI TUMORI LA STESSA ALTERAZIONE GENETICA PUÛ CONTRIBUIRE ALLA ACQUISIZIONE DI PIá CA RATTERISTICHE PECULIARI MENTRE IN ALTRI SONO NECESSARIE DUE O PIá ALTERAZIONI PER ACQUISIRE UNA SINGOLA CAPACITË AUMENTANDO IL NUMERO COMPLESSIVO DI EVENTI NECESSARIO PER POTER PORTARE A TERMINE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI !TTUALMENTE NON Ò ANCORA POSSIBILE DISPORRE DELLA DESCRIZIONE DI OGNI LESIONE GENETICA PRESENTE IN UN TUMORE DIAGNOSTICATO DI RECENTE MA NEL FUTURO CIÛ DIVENTERË GRAZIE AI PROGRESSI TECNOLOGICI UN ATTO ROUTINARIO COSÖ COME OGNUNO DI NOI POTRË CONOSCERE IL PROPRIO PROlLO GENETICO CON LA STESSA FACILITË CON CUI OGGI PUÛ VENIRE A CONOSCENZA DELLA PROPRIA GLICEMIA .ELLO STESSO TEMPO SARANNO STATE ACQUISITE TUTTE LE INFORMAZIONI NECESSARIE PER COMPLETARE IL DIAGRAMMA DELLA lTTA RETE DI SEGNALI UTILIZZATI DALLA CELLULA 2ICORRENDO A MODELLI MATEMATICI SARË ANCHE POSSIBILE CHIARIRE IN QUALE MODO ALTERAZIONI GENETICHE SPECIlCHE RIPROGRAMMANO IL CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA PER GENERARE UN TUMORE ED INTERVENIRE APPROPRIATAMENTE PER INTERROMPERE TEMPESTIVAMENTE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI 0OTRANNO ESSERE SVILUPPATI FARMACI CAPACI DI INTERFERIRE CON QUALSIASI MECCANISMO MOLECOLARE DETERMINANTE E SCEGLIERE SE USARE UN AGENTE SINGOLO O UNA COMBINAZIONE DI PIá FARMACI 1UESTE CONOSCENZE SONO DESTINATE A CAMBIARE RADICALMENTE A LIVELLO CONCETTUALE IL MODO DI CONSIDERARE LA BIOLOGIA DEL CANCRO E RIDElNIRE LA PROGNOSI E LA TERAPIA DEI TUMORI ,ONCOLOGIA A DIFFERENZA DI CIÛ CHE Ò ATTUALMENTE UN MISTO DI BIOLOGIA GENETICA ISTO PATOLOGIA BIOCHIMICA IMMUNOLOGIA E FARMACOLOGIA Ò DESTINATA A DIVENIRE UNA SCIENZA RAZIONALE CON UNA STRUTTURA CONCETTUALE E LOGICA CHE POTRË RIVALEGGIARE CON QUELLA DELLA CHIMICA E DELLA lSICA
"IBLIOGRAlA (ANAHAN $ 7EINBERG 2! 4HE HALLMARKS OF CANCER #ELL .ORTON , -ATHEMATICAL INTERPRETATION OF TUMOR GROWTH KINETICS )N 'REENSPAN %- #LINICAL INTERPRETATION AND PRACTICE OF CANCER CHEMOTHERAPY .EW 9ORK 2AVEN PP 3LINGERLAND *- 4ANNOCK )& #ELL 0ROLIFERATION AND CELL DEATH )N 4ANNOCK )& (ILL 20 EDS 4HE BASIC SCIENCE OF ONCOLOGY RD ED .EW 9ORK -C'RAW (ILL PP 3TEWART "7 +LEIHUES 0 7ORD #ANCER 2EPORT ,ION )!2# 0RESS 0ERRY -# !NDERSON #- $ONEHOWER 2# #HEMOTHERAPY )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ .IEDERHUBER *% +A STAN -" -C+ENNA 7' EDS #LINICAL /NCOLOGY RD ED 0HILADELPHIA %LSEVIER PP
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££ Ì}>Ê`iÊV>VÀ >ÃÃÊ «iâ
!GENTI INFETTIVI #HE IL CANCRO POSSA ESSERE CAUSATO DA AGENTI INFETTIVI Ò COSA ORMAI NOTA DA MOLTO TEMPO POICHÏ RISALE AI PRIMI ANNI DEL SECOLO SCORSO LA DIMOSTRAZIONE DA PARTE DI 0EYTON 2OUS CHE UN AGENTE INFETTIVO SUCCESSIVAMENTE IDENTIlCATO QUALE VIRUS POTESSE DETERMINARE SARCOMI NEI POLLI /GGI LE EVIDENZE SPERIMENTALI ED EPIDEMIOLOGICHE INDICANO CHE AI FATTORI INFETTIVI PUÛ ESSERE ATTRIBUITO CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI CHE ANNUALMENTE SONO DIAGNOSTICATI NEL MONDO , &DQFHURJHQHVLYLUDOH/HSLLPSRUWDQWLDFTXLVL]LRQLVXOODJHQHVLGHLWXPRUL GHULYDQRSUREDELOPHQWHGDOORVWXGLRGHOO¶RQFRJHQHVLYLUDOH3RVVRQRHVVHUHDV VRFLDWLDGDOFXQLWXPRULDQLPDOLHGXPDQLVLDLYLUXVD'1$FKHTXHOOLD51$ ,YLUXVVRQRSDUDVVLWLLQWUDFHOOXODULREEOLJDWLSRLFKpHVVHQGRFRVWLWXLWLGDDFLGR QXFOHLFRFLUFRQGDWRGDXQDRSLSURWHLQHHQRQGLVSRQHQGRGLULERVRPLRHQ]LPL SHUJHQHUDUHHQHUJLDHGHVSOHWDUHLOPHWDEROLVPRLQWHUPHGLRKDQQRODQHFHVVLWj GLLQWHJUDUHLOORURJHQRPDQHO'1$GHOODFHOOXODRVSLWHSHUSRWHUVLUHSOLFDUH .EI VIRUS A 2.! LINFORMAZIONE GENETICA Ò CONTENUTA NELL2.! INVECE CHE NEL $.! E AD OPERA DI UNA $.! POLIMERASI 2.! DIPENDENTE TRASCRITTASI INVERSA VIENE UTILIZZATA PER LA SINTESI DEL GENOMA VIRALE IN FORMA DI $.! DOPO CHE IL VIRUS HA INFETTATO LA CELLULA OSPITE 1UESTI VIRUS SONO DENOMINATI RETROVIRUS POICHÏ LINFORMAZIONE VIENE TRASCRITTA DALL2.! AL $.! SEGUENDO LA VIA INVERSA RISPETTO A QUELLA POSTULATA DAL DOGMA CENTRALE DELLA BIOLOGIA MOLECOLARE SECONDO CUI LINFORMAZIONE PASSA IN MANIERA UNIDIREZIONALE DAL $.! ALL2.! ALLE PROTEINE 'LI STUDI DI ONCOGENESI VIRALE HANNO CHIARAMENTE MESSO IN EVIDENZA CHE I VIRUS POSSONO TRASFORMARE LE CELLULE INDUCENDO IL FENOTIPO MALIGNO ) RETROVIRUS TRASFORMANTI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN TRE GRUPPI FONDAMENTALI 4ABELLA )L PRIMO GRUPPO Ò RAPPRESENTATO DAI RETROVIRUS A TRASFORMAZIONE 4ABELLA #ATEGORIE DI RETROVIRUS TRASFORMANTI 6IRUS
4UMORE
6IRUS CHE TRASDUCONO UN PROTO ONCOGENE CELLULARE PER 4UMORI MALIGNI AD INSORGENZA RAPIDA ES VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS DEI POLLI
6IRUS CHE ATTIVANO LESPRESSIONE DI UN PROTO ONCOGENE 4UMORI A LENTA INSORGENZA CON UN LUNGO MEDIANTE MUTAGENESI INSERZIONALE VIRUS DEL CARCINOMA PERIODO DI LATENZA MAMMARIO DEL TOPO
6IRUS CHE DETERMINANO IMMUNOSOPPRESSIONE E TRANSATTIVA 4UMORI CON PERIODO DI LATENZA RELATI NO GENI CELLULARI MEDIANTE LESPRESSIONE DI UNA SPECIlCA VAMENTE LUNGO MA CON PROGRESSIONE PROTEINA VIRALE PER ES VIRUS LINFOTROPI UMANI (4,6 E RAPIDA DOPO LINSORGENZA VIRUS DELL!)$3 ()6 E ()6
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RAPIDA O ACUTA ACUTELY TRANSFORMING RETROVIRUSES IL CUI PROTOTIPO Ò COSTITUITO DAL VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS DEI POLLI %SSI CONTENGONO UN GENE CHE Ò STATO ACCIDENTALMENTE CATTURATO AD OPERA DEL VIRUS DALLA CELLULA OSPITE MA CHE Ò MUTATO RISPETTO ALLA FORMA ORIGINARIA )N EFFETTI QUESTE COPIE ALTERATE DEI GENI ORIGINARI RISCONTRABILI NELLOSPITE NON CONTENGONO INTRONI ED HANNO MUTAZIONI VERIlCATESI POICHÏ I PROCESSI REPLICATIVI DEL GENOMA VIRALE AVVENGONO CON UNA ACCURATEZZA RELATIVAMENTE BASSA CHE CONFERISCONO UNATTIVITË MAGGIORE ACQUISTO DI FUNZIONE RISPETTO ALLA CONTROPARTE NORMALE DELLOSPITE LA CUI AZIONE Ò QUELLA DI PROMUOVERE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE !LLORCHÏ I RETROVIRUS ONCØGENI INFETTANO LE CELLULE ESPRIMONO IN GRADO ELEVATO IL GENE MUTATO CON CONSEGUENTE STIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE 1UESTI GENI VIRALI SONO CHIAMATI ONCOGÏNI ED AGISCONO IN MANIERA POSITIVA PROMUOVENDO LA TUMORIGENESI ) LORO CORRISPONDENTI NORMALI SONO DElNITI PROTO ONCOGÏNI ) TUMORI UMANI IN GENERE NON SONO CAUSATI DA VIRUS ONCØGENI MA DA UNA MU TAZIONE DEI NORMALI PROTO ONCOGÏNI CHE DË ORIGINE A VARIANTI ONCØGENE 1UESTI ALLELI ONCØGENI HANNO PERTANTO UNA MUTAZIONE CON ACQUISTO DI FUNZIONE )L SECONDO GRUPPO PIá COMUNE DI RETROVIRUS TRASFORMANTI Ò COSTITUITO DAI RETRO VIRUS A TRASFORMAZIONE LENTA O CRONICA CHRONIC TUMOR VIRUSES IL CUI PROTOTIPO Ò IL VIRUS DEL CARCINOMA MAMMARIO DEL TOPO )L LORO EFFETTO TRASFORMANTE Ò PIá DEBOLE RISPETTO AI PRECEDENTI POICHÏ A DIFFERENZA DI QUESTI NON CONTENGONO NEL LORO GENOMA UN ONCOGENE MA AGISCONO MEDIANTE MUTAGENESI INSERZIONALE CIOÒ INSERENDO IL LORO PROVIRUS CIOÒ IL GENOMA RETROVIRALE IN FORMA DI $.! NEL GENOMA DELLOSPITE CON CONSEGUENTE IPER REGOLAZIONE DI PROTO ONCOGÏNI VICINI )NlNE ALTRI RETROVIRUS HANNO UN MECCANISMO TRASFORMANTE PARTICOLARE ANCHE SE NON DEL TUTTO NOTO ) VIRUS LINFOTROPI UMANI (4,6 E (4,6 SI RITIENE POSSANO TRASFORMARE I LINFOCITI 4 MEDIANTE UN GENE VIRALE TAX CHE CODIlCA UNA PROTEINA DI K$ CHE NON SI LEGA AL $.! MA INDUCE LA FORMAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE PER ES .& K" E #2%" CHE ATTIVANO NELLOSPITE LESPRESSIONE DI VARI GENI DI FATTORI DI CRESCITA E CITOCHINE PER ES 0$'& '- #3& C FOS ), R), ,INFEZIONE DA (4,6 SI VERIlCA ESSENZIALMENTE IN 'IAPPONE !FRICA #ARAIBI #OLOMBIA E -ELANESIA ED Ò CONSIDERATA IL FATTORE ETIOLOGICO PIá IMPORTANTE DELLA LEUCEMIALINFOMA A CELLULE 4 DELLADULTO MALATTIA RISCONTRABILE QUASI ESCLUSIVA MENTE NELLE AREE GEOGRAlCHE DOVE LINFEZIONE DA (4,6 Ò ENDEMICA ) VIRUS DELL!)$3 ()6 E ()6 SEMBRANO ESPLICARE LA LORO AZIONE ONCOGENA SARCOMA DI +APOSI LINFOMI NON (ODGKIN DI TIPO " ATTRAVERSO UNA GRAVE SOPPRESSIONE DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA CON RIDOTTA SORVEGLIANZA SULLO SVILUPPO DI CELLULE NEOPLASTICHE E LEFFETTO DI ALCUNI GENI VIRALI QUALI IL GENE TAT IL CUI PRODOTTO Ò UN POTENTE TRANSATTIVATORE DEL PROMOTORE DI ()6 E ()6 E PUÛ ANCHE ATTIVARE LESPRESSIONE DI GENI CELLULARI CODIlCANTI CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA 4UTTI I RETROVIRUS UMANI lNORA IDENTIlCATI SONO ESOGENI CIOÒ ACQUISITI IN SEGUITO AD INFEZIONE CON UN VIRIONE IN GRADO DI REPLICARSI E NON HANNO CAPACITË TRASFORMANTI RAPIDE CIOÒ NON POSSIEDONO ONCOGÏNI TRASFORMANTI ,INFEZIONE DA ()6 AUMENTA IL RISCHIO DI SARCOMA DI +APOSI LINFOMA DI (ODGKIN LINFOMI NON (ODGKIN E DI CARCINOMI DELLANO DELLA CERVICE UTERINA E DELLA CONGIUNTIVA 6IRTUALMENTE OGNI GRUPPO DI VIRUS A $.! Ò STATO ASSOCIATO A TUMORI ANIMALI ,EFFETTO ONCOGENO IN GENERE SI VERIlCA DOPO INTEGRAZIONE DEL VIRUS NEL GENOMA DELLOSPITE ATTRAVERSO LA PRODUZIONE DI PROTEINE VIRALI CHE INATTIVANO PROTEINE CELLULARI CHE NORMALMENTE AGISCONO REGOLANDO NEGATIVAMENTE IL CICLO CELLULARE )L VIRUS 36 SIMIAN VIRUS APPARTENENTE AI PAPOVAVIRUS Ò QUELLO CHE HA
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FORNITO LE MAGGIORI INFORMAZIONI SULLONCOGENESI VIRALE 1UESTO VIRUS Ò STATO RISCONTRATO IN ALCUNI TUMORI UMANI QUALI I MESOTELIOMI E GLI OSTEOSARCOMI !L LORCHÏ INIETTATO NEI RODITORI ESSO CAUSA VARIE NEOPLASIE TRA CUI TUMORI CEREBRALI E TUMORI ENDOCRINI PANCREATICI ,A TRASFORMAZIONE DELLA CELLULA AVVIENE MEDIANTE LA PRODUZIONE DI UNA PROTEINA CHE SI LEGA INATTIVANDOLE A DUE PROTEINE IMPORTANTI NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE 2" E P ) PAPILLOMAVIRUS (06 E GLI ADENOVIRUS UMANI SONO ANCHE ONCØGENI ED AGISCONO IN MANIERA SIMILE AL VIRUS 36 .EL CASO DEGLI ADENOVIRUS ALCUNI CEPPI DEI QUALI SONO ONCØGENI NEI RODITORI LE CELLULE TRASFORMATE CONTENGONO IL VIRUS INTEGRATO ED ESPRIMONO LE PROTEINE %! ED %" CHE RISPETTIVAMENTE INATTIVANO 2" E P !LCUNI CEPPI DI (06 SONO ONCØGENI NELLUOMO I CEPPI E SI RISCONTRANO IN CIRCA IL DEI TUMORI DELLA CERVICE UTERINA 4UTTAVIA SOLO UNA PICCOLA PERCENTUALE DELLE DONNE CON INFEZIONE DA (06 SVILUPPA UN CARCINOMA DELLA CERVICE ,AZIONE TRASFORMANTE DEL VIRUS Ò CORRELATA ALLINTEGRAZIONE ED ESPRESSIONE DELLE PROTEINE % E % CHE INATTIVANO P E 2" RISPETTIVAMENTE ) VIRUS (06 SONO ANCHE RITENUTI CAUSA DI CIRCA L DEI CARCINOMI DELLANO ED IL DEI CARCINOMI DELLA VULVA DELLA VAGINA DEL PENE E DELLOROFARINGE )L VIRUS DI %PSTEIN "ARR %"6 Ò SOPRATTUTTO ASSOCIATO AL CARCINOMA NASOFARINGEO ED AL LINFOMA DI "URKITT MA ANCHE AD ALTRI TUMORI QUALI IL LINFOMA DI (ODGKIN IL LINFOMA SENONASALE ANGIOCENTRICO A CELLULE 4 E I LINFOMI NON (ODGKIN IN PAZIENTI CON IMMUNODElCIENZA CONGENITA O ACQUISITA %SSO INDUCE LA TRASFORMAZIONE AT TRAVERSO LESPRESSIONE DELLA PROTEINA ,-0 IN GRADO DI INDURRE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE INTERAGENDO CON TIROSINCHINASI CITOPLASMATICHE 0ER QUANTO RIGUARDA ALTRI VIRUS SI STIMA CHE AL VIRUS DELLEPATITE " ("6 E DELLEPATITE # (#6 POSSANO ESSERE ATTRIBUITI RISPETTIVAMENTE CIRCA IL ED IL DEI TUMORI PRIMITIVI EPATICI ANNUALMENTE DIAGNOSTICATI NEL MONDO ,INFEZIONE DA VIRUS ERPETICO UMANO ((6 Ò COMUNE IN !FRICA ED IN ALCUNI PAESI MEDITERRANEI )L $.! DI QUESTO VIRUS SI RISCONTRA IN PIá DEL DEI PAZIENTI CON SARCOMA DI +APOSI ,EVIDENZA DI UNASSOCIAZIONE TRA ((6 E LA MALATTIA DI #ASTLEMAN Ò INVECE MOLTO LIMITATA )) !LTRI AGENTI INFETTIVI ,INFEZIONE DA (ELICOBACTER PILORI Ò MOLTO DIFFUSA IN TUTTO IL MONDO ED Ò LA CAUSA PIá IMPORTANTE DI GASTRITI E ULCERA PEPTICA )N ASSENZA DI TRATTAMENTO ANTIBIOTICO LINFEZIONE PERMANE PER TUTTA LA VITA ,A GASTRITE E LATROlA DELLA MUCOSA UNITAMENTE ALLELEVATO P( GASTRICO MODIlCANO LA mORA BATTERICA NELLO STOMACO CHE VIENE COLONIZZATO DA BATTERI ANAEROBI I QUALI PRODUCONO ELEVATE QUANTITË DI RIDUTTASI CHE TRASFORMANO I NITRATI PRESENTI NEL CIBO IN NITRITI 1UESTI POSSONO REAGIRE CON AMINE AMIDI ED UREA PER GENERARE . NITROSO COMPOSTI CAN CEROGENI ,INFEZIONE CRONICA DA ( PILORI Ò STATA ASSOCIATA AL CANCRO ED AL LINFOMA GASTRICO $UE PARASSITI /PISTHORCHIS VIVERRINI E #LONORCHIS SINENSIS SONO STATI ASSOCIATI AL COLANGIOCARCINOMA IN ALCUNE PARTI DELL!SIA 'LI SCHISTOSOMI SONO VERMI TRE MATODI 3CHISTOSOMA HAEMATOBIUM PUÛ ESSERE CAUSA DI CANCRO DELLA VESCICA IN !FRICA E -EDIO /RIENTE MENTRE 3CHISTOSOMA JAPONICUM Ò STATO ASSOCIATO CON SCARSA EVIDENZA A TUMORI DEL FEGATO DELLO STOMACO E DEL COLON RETTO IN 'IAPPONE E #INA 1UESTI PARASSITI IN GENERE AGISCONO DETERMINANDO PROCESSI INlAMMATORI CRONICI CHE ALTERANO PROGRESSIVAMENTE LE CELLULE lNO TALORA ALLA TRASFORMAZIONE NEOPLA STICA !LTERNATIVAMENTE POSSONO CAUSARE IMMUNODEPRESSIONE CON ATTIVAZIONE DI VIRUS LATENTI CON CAPACITË ONCOGENE
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#ANCEROGENESI CHIMICA E lSICA ) !TTIVAZIONE DEI CARCINOGENI ,E SOSTANZE CANCEROGENE DI NATURA CHIMICA SONO MOLTO NUMEROSE E POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN DUE CLASSI GENOTOSSICHE E NON GENOTOSSICHE ) CARCINOGENI GENOTOSSICI ALTERANO LA STRUTTURA DEL $.! LEGANDOSI COVALENTEMENTE A SITI NUCLEOlLI 1UESTE LESIONI CIOÒ LENTITË CHIMICA COSTITUITA DALLA SOSTANZA CANCEROGENA LEGATA AL $.! SONO DETTE ADDOTTI DEL $.! !LLORCHÏ IL $.! CONTENENTE ADDOTTI VA INCONTRO A REPLICAZIONE POSSONO VERIlCARSI VARIA ZIONI DI SEQUENZA MUTAZIONI NEI NUOVI lLAMENTI O RIARRANGIAMENTI EVIDENZIATI DA ABERRAZIONI CROMOSOMICHE CON ALTERAZIONI O PERDITE DELLINFORMAZIONE GENICA #IÛ PUÛ RAPPRESENTARE LINIZIO DELLA ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE ED Ò DENOMINATO INIZIAZIONE DEL PROCESSO CANCEROGENETICO 3EBBENE TALORA SIANO IN GRADO DI AGIRE DIRETTAMENTE GLI AGENTI CHIMICI IN GENERE SI COMPORTANO COME PROCARCINOGENI E RICHIEDONO UNATTIVAZIONE METABOLICA PER POTER DIVENTARE CARCINOGENI IN SENSO STRETTO #IÛ SI VERIlCA NEL CORSO DEL METABO LISMO &IG CHE CONDUCE ALLELIMINAZIONE DELLA SOSTANZA DURANTE IL QUALE SI FORMANO PRODOTTI INTERMEDI REATTIVI CHE ALTERANO LE MACROMOLECOLE CELLULARI ACIDI
&IG 0ROCESSO DI INIZIAZIONE AD OPERA DI AGENTI GENOTOSSICI
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NUCLEICI E PROTEINE 4UTTAVIA NON TUTTI GLI AGENTI CHIMICI NOTI COME CANCEROGENI SI LEGANO AL $.! E PERTANTO NON POSSONO ESSERE CLASSIlCATI COME GENOTOSSICI 'LI ENZIMI DEPUTATI ALLA BIOTRASFORMAZIONE DELLE SOSTANZE CHIMICHE SONO FONDA MENTALMENTE COSTITUITI DAL CITOCROMO 0 UNA FAMIGLIA DI MONO OSSIGENASI E DA UNA SERIE DI ALTRI ENZIMI COMPRENDENTI EPOSSIDO IDROLASI GLUTATION 3 TRANSFE RASI . ACETILTRANSFERASI E SOLFOTRANSFERASI ) PRODOTTI DI OSSIDAZIONE DEGLI ENZIMI DEL CITOCROMO 0 ENZIMI DI FASE ) COSTITUISCONO IL SUBSTRATO DI ALTRI ENZIMI TRANSFERASI ENZIMI DI FASE )) CHE LEGANO IL CARCINOGENO A GLUTATIONE ACETILE GLICURONIDE O SOLFATO FORMANDO CONIUGATI IDROlLI FACILMENTE ELIMINABILI ) GENI CHE CODIlCANO QUESTI ENZIMI POSSONO ESSERE POLIMORl POLIMORlSMO GENETICO E POSSONO CONTRIBUIRE AD AUMENTARE IL RISCHIO DI CANCEROGENICITË DI UNA SOSTANZA 0ER ESEMPIO UNO DEI GENI 0 DENOMINATO #90! IL CUI PRODOTTO METABOLIZZA GLI IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI Ò POLIMORFO IN CIRCA IL DELLA POPOLAZIONE E PUÛ CODIlCARE ENZIMI PIá FACILMENTE INDUCIBILI O CON AUMENTATA ATTIVITË CATALITICA #IÛ SI ASSOCIA AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CANCRO DEL POLMONE NEI FUMATORI /LTRE A FATTORI INTRINSECI VARI FATTORI ESTRINSECI POSSONO INmUENZARE LE VIE META BOLICHE DI BIOTRASFORMAZIONE DELLE SOSTANZE CHIMICHE DANDO COSÖ RAGIONE DELLA DIFFERENTE SUSCETTIBILITË AI CARCINOGENI RISCONTRABILE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO E DA ORGANO AD ORGANO )) 2IPARAZIONE DEL $.! )L $.! DI OGNI SINGOLA CELLULA Ò COSTITUITO DA § NUCLEOTIDI CHE SONO COSTANTEMENTE ESPOSTI ALLAZIONE POTENZIALMENTE DANNOSA DI NUMEROSI AGENTI ESOGENI PER ES FUMO DI SIGARETTA RAGGI 56 ED ENDOGENI PER ES RADICALI LIBERI OLTRE AL FATTO CHE ERRORI POSSONO VERIlCARSI NEL CORSO DELLA REPLICAZIONE NORMALE DEL $.! 1UESTO SCENARIO RICHIEDE UNA COSTANTE SORVEGLIANZA IN MODO DA RIPARARE IL DANNO EVENTUALMENTE PRESENTE SUL $.! ! TAL lNE LA CELLULA DISPONE DI VARI MECCANISMI ! %SCISSIONE DI BASI E NUCLEOTIDI EXCISION REPAIR ,ESCISSIONE DI BASI GENERALMENTE RIMUOVE ALTERAZIONI PROCURATE DA FATTORI ENDOGENI MENTRE LESCISSIONE DI NUCLEOTIDI ELIMINA LESIONI CAUSATE DA FATTORI AMBIENTALI )L PIá COMUNE DI QUESTI ULTIMI Ò PROBABILMENTE LA RADIAZIONE 56 MA ESISTONO VARI ALTRI AGENTI CON PROPRIETË MUTAGENE CHE SPESSO AGISCONO SUL GENE P 4ABELLA .EI PAZIENTI AFFETTI DA XERODERMA PIGMENTOSUM 80 MANCA 4ABELLA -UTAZIONI DI P CAUSATE DA FATTORI AMBIENTALI ED ENDOGENI !GENTE
(OTSPOTS
"ENZO;A=PIRENE FUMO DI TABACCO
#ODONI 4RASVERSIONI ' 4
4IPO DI MUTAZIONE
4UMORI 0OLMONE LARINGE
!MINOFENILE COLORANTI AROMATICI FUMO DI TABACCO
#ODONI
4RASVERSIONI ' # 4RANSIZIONI ' !
6ESCICA
!mATOSSINA "
#ODONE
!'# !'4 ARGININA SERINA
%PATOCARCINOMA
2AGGI 56
#ODONI
4RANSIZIONI # 4 4RANSIZIONI ## 44
4UMORI CUTANEI NON MELANOMA
#LORURO DI VINILE
6ARI CODONI
4RASVERSIONI ! 4
!NGIOSARCOMA EPATICO
&ATTORI ENDOGENI #ODONI 4RANSIZIONI # 4 NEI DINU #OLON STOMACO CERVELLO FAVORITI DA OSSIDO DI AZOTO CLEOTIDI #P'
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UN ENZIMA DEPUTATO ALLA ESCISSIONE DEI NUCLEOTIDI CON CONSEGUENTE INCREMENTO DELLA CANCEROGENESI INDOTTA DAI RAGGI 56 ) GENI COINVOLTI SONO STATI ISOLATI CARATTERIZZATI E DENOMINATI 80! 80" ECC " 2IPARAZIONE DIRETTA .EL PROCESSO DI RIPARAZIONE DIRETTA LADDOTTO Ò RIMOSSO ENZIMATICAMENTE DAL NUCLEOTIDE RIPORTANDO ALLA NORMALITË IL lLAMENTO DI $.! 6ARI AGENTI METILANTI QUALI I DERIVATI DI DACARBAZINA E TEMOZOLOMIDE POSSONO ALCHILARE IL $.! INTERAGENDO SOPRATTUTTO CON LE POSIZIONI / E . DELLA GUANI NA )L DERIVATO GUANINICO / METILATO PUÛ ERRONEAMENTE FORMARE COPPIA CON LA TIMINA INVECE CHE CON LA CITOSINA DANDO ORIGINE AD UNA LETTURA ERRONEA DEL CODICE GENETICO MISCODING ,A / METILGUANINA VIENE DIRETTAMENTE RIPARATA DALLA / ALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI !'!4 UN ENZIMA CHE SE DElCITARIO PUÛ ANCHE ESSERE RESPONSABILE DELLA RESISTENZA AL FARMACO !'!4 CATALIZZA IL TRASFERIMENTO DI UN GRUPPO METILICO DALLA GUANINA AD UN RESIDUO CISTEINICO LOCALIZZATO NEL SITO ATTIVO DELLENZIMA &IG ,A REAZIONE COMPORTA LINATTIVAZIONE DELLENZIMA 0ERTANTO IL PROCESSO DI RIPA RAZIONE PUÛ ESSERE SATURATO ALLORCHÏ LE CELLULE SONO ESPOSTE AD ALTE DOSI DI AGENTI ALCHILANTI POICHÏ Ò NECESSARIA LA SINTESI DI NUOVE MOLECOLE ENZIMATICHE PRIMA CHE LA RIPARAZIONE DEL $.! POSSA CONTINUARE # -ISMATCH REPAIR ) SISTEMI DI RIPARAZIONE DENOMINATI MISMATCH REPAIR RIPARANO MISAPPAIAMENTI DI SINGOLE BASI O PICCOLE INSERZIONI DELEZIONI ORIGINATI DA ERRORI NELLA REPLICAZIONE DEL $.! .ELLUOMO TALI SISTEMI COINVOLGONO OMOLOGHI DEI GENI BATTERICI -543 E -54, QUALI H-3( H-,( H0-3 E H0-3 &IG "ASI MISAPPAIATE QUALI ' 4 INVECE DI ' # SONO RICONOSCIUTE DA H-UT3D UN ETERODIMERO DI H-3( E H-3( 0ICCOLE INSERZIONI O DELEZIONI NEI MI CROSATELLITI POSSONO ESSERE RICONOSCIUTE DA H-UT3D O H-UT3EUN ETERODIMERO DI H-3( E H-3( )L SUCCESSIVO INTERVENTO DI H-UT,D UN ETERODIMERO DI H-,( E H0-3 PROVVEDE ALLA RIPARAZIONE CHE RICHIEDE ESCISSIONE RISINTESI E LEGAME 1UESTI PROCESSI DI RIPARAZIONE SONO IN GRADO DI DISTINGUERE LA BASE CORRETTA DA QUELLA NON CORRETTA NEL MISAPPAIAMENTO 0OICHÏ ENTRAMBE LE BASI SONO COSTITUENTI NORMALI DEL $.! CIÛ NON PUÛ ESSERE OTTENUTO DA UN ENZIMA CHE CONTROLLA IL $.! PER RICONOSCERE ALTERAZIONI CHE NON RAPPRESENTANO COSTI TUENTI NORMALI DEL $.! $ALTRA PARTE I SISTEMI DI MISMATCH REPAIR NON SONO EFlCACI NEL RIPARARE IL DANNO DA CARCINOGENI POICHÏ RIMUOVONO LA BASE MISAPPAIATA E NON LA BASE CUI Ò LEGATO LADDOTTO !LTERAZIONI IN ALMENO GENI DEL MISMATCH REPAIR H-3( H-,( H0-3 H0-3 SONO ALLA BASE DELL(.0## HEREDITARY NONPOLYPOSIS CO LORECTAL CANCER ,E PROTEINE ALTERATE PRODOTTE DETERMINANO UNA INSTABILITË IN SEQUENZE RI PETITIVE DI MONO DI E TRINU CLEOTIDI CHE SONO COMUNI NEL GENOMA UMANO 1UESTA IN &IG 2IPARAZIONE DELLA / METILGUANINA AD OPERA DELLA STABILITË GENOMICA Ò UNA CA /nALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI !'!4 RATTERISTICA FONDAMENTALE DELLA
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&IG -ISMATCH REPAIR $OPO LA SINTESI DEL $.! ERRORI NELLAPPAIAMENTO DELLE BASI SFUGGITI ALLA FUNZIONE DI EDITING DELLA $.! POLIMERASI SONO RICONOSCIUTI DALLE PROTEINE DEL MISMATCH REPAIR E CORRETTI
CELLULA NEOPLASTICA 5NA RAPPRESENTAZIONE SINTETICA DI COMUNI AGENTI IN GRADO DI DANNEGGIARE IL $.! E DEI PIá IMPORTANTI MECCANISMI DI RIPARAZIONE MESSI IN OPERA DALLA CELLULA Ò RIPORTATA NELLA &IG
&IG #OMUNI AGENTI LESIVI DEL $.! ESEMPI DI LESIONI E MECCANISMI DI RIPARAZIONE
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))) #ANCEROGENESI A TAPPE MULTIPLE 3TORICAMENTE LA SCOPERTA NEI TUMORI UMANI DI ONCOGENI MUTATI INDUSSE A FORMULARE UN MODELLO SEMPLICE DI CANCEROGENESI LE SOSTANZE CANCEROGENE ENTRATE NELLA CELLULA DETERMINAVANO LA MUTAZIONE DI UN PROTO ONCOGENE TRASFORMANDOLO IN UN ONCOGENE CHE INDIRIZZAVA LA CELLULA VERSO LA CRESCITA NEOPLASTICA 1UESTA CONCEZIONE TUTTAVIA ERA IN DISACCORDO CON QUANTO I PATOLOGI AVEVANO DIMOSTRATO NEL CORSO DEGLI ANNI E CIOÒ CHE LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ERA UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE CONSIDERATO CHE MORFOLOGICAMENTE DALLA CELLULA NORMALE SI PASSAVA A QUELLA TUMORALE ATTRAVERSO UNA SERIE DI STADI INTERMEDI CON ACQUISIZIONE DI ULTERIORI ALTERAZIONI AD OGNI STADIO SUCCESSIVO 6EROSIMILMENTE OGNI SUCCESSIVO CAMBIAMENTO FENOTIPICO DELLA CELLULA ERA LESPRESSIONE DI UN CAMBIAMENTO VERIlCATOSI A LIVELLO GENETICO 5NA POSSIBILE SOLUZIONE DEL PROBLEMA DERIVÛ DA ALCUNI ESPERIMENTI ESEGUITI NEL I QUALI DIMOSTRARONO CHE MENTRE LINTRODUZIONE DI UN SINGOLO ONCOGENE PER ES RAS IN CELLULE MURINE NORMALI NON ERA SUFlCIENTE A TRASFORMARLE IN CELLULE NEOPLASTICHE CIÛ POTEVA ESSERE OTTENUTO INTRODUCENDO DUE O PIá ONCOGENI PER ES RAS E MYC SUGGERENDO CHE PIá ONCOGENI POTEVANO COLLABORARE TRA DI LORO PER GENERARE CELLULE NEOPLASTICHE IN VARIE ESPRESSIONI FENOTIPICHE 3I PENSÛ PERTANTO CHE LA CANCEROGENESI A TAPPE MULTIPLE ERA UN PROCESSO IN CUI OGNI SUCCESSIVA AL TERAZIONE ISTOLOGICA DA UNO STATO DI PREMALIGNITË AD UNA CONDIZIONE FRANCAMENTE MALIGNA ERA SOSTENUTA DA UNA NUOVA MUTAZIONE INTERVENUTA NEL GENOMA DELLA CELLULA )N ALTRI TERMINI LO SVILUPPO DI UN TUMORE PROCEDEVA FORMALMENTE IN MODO SIMILE ALLEVOLUZIONE DARWINIANA ATTRAVERSO UNA SERIE SUCCESSIVA DI MUTAZIONI OGNUNA DELLE QUALI ERA IN GRADO DI CONFERIRE UN VANTAGGIO IN TERMINI DI PROLIFE RAZIONE lNO A TRASFORMARE LA CELLULA NORMALE IN CELLULA NEOPLASTICA !L LIMITE IL PROCESSO DI CANCERIZZAZIONE POTEVA ESSERE VISTO COME UNA TRASFORMAZIONE CELLULARE lNALISTICAMENTE RIVOLTA VERSO LA SOPRAVVIVENZA ILLIMITATA O IMMORTALITË 1UESTO MODELLO FU INIZIALMENTE CONVALIDATO CREANDO TOPI TRANSGENICI CIOÒ TOPI IN CUI COPIE CLONATE DI ONCOGENI MUTATI VENIVANO INTRODOTTI IN CELLULE DELLA LINEA GERMINALE 1UESTI TRANSGENI ERANO STRUTTURATI IN MODO TALE DA RISULTARE ESPRESSI IN UN TESSUTO SPECIlCO O IN UNA DETERMINATA FASE DELLO SVILUPPO #OSÖ IN TOPI IN CUI RAS O MYC ERANO STATI PROGRAMMATI PER ESPRIMERSI NEL TESSUTO MAMMARIO SI OSSERVÛ UNELEVATA PERCENTUALE DI CANCRI DELLA MAMMELLA 1UESTI TUMORI TUTTAVIA NON COMPARVERO SUBITO MA DOPO VARI MESI DAL TRASFERIMENTO DELLONCOGENE NELLA CELLULA SUGGERENDO CHE IN TALE PERIODO SI ERANO DOVUTE VERIlCARE ALTRE MUTAZIONI PER GENERARE IL FENOTIPO MALIGNO 4ABELLA 4ABELLA %VIDENZE CHE LA CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE )STOLOGICAMENTE POSSONO ESSERE EVIDENZIATE ALTERAZIONI IN VARI ORGANI CHE RAPPRESENTANO TAPPE MORFOLOGICHE INTERMEDIE NEL PROCESSO CHE PROGRESSIVAMENTE CONDUCE ALLA TRASFORMAZIONE DI UNA CELLULA NORMALE IN NEOPLASTICA 0ER MOLTI TIPI DI CANCRO LINCIDENZA AUMENTA CON LAUMENTARE DELLETË #IÛ SIGNIlCA CHE SONO NECESSARI PIá EVENTI DI NATURA STOCASTICA PER GENERARE UNA NEOPLASIA .EL GENOMA DELLE CELLULE TUMORALI SONO RINVENIBILI IN GENERE ALTERAZIONI MULTIPLE CHE VANNO DA MUTAZIONI PUNTIFORME A GROSSOLANE PERDITE CROMOSOMICHE ,A TRASFORMAZIONE DI CELLULE DI RODITORI IN COLTURA RICHIEDE ALMENO LINTRODUZIONE DI DUE MODIlCAZIONI GENETICHE PER ACQUISTARE POTENZIALE MALIGNO )N MODELLI TRANSGENICI MURINI IL PROCESSO DI CANCEROGENESI APPARE COSTITUITO DA EVENTI GENETICI MULTIPLI
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,E SOSTANZE CHIMICHE CHE NEGLI ANIMALI CAUSANO UN CANCRO DIRETTAMENTE SENZA LA NECESSITË DELLINTERVENTO DI ALTRI FATTORI SONO TALORA DENOMINATE hCARCINOGENI COMPLETIv ANCHE SE IL TERMINE hCARCINOGENOv APPARE ESSERE APPROPRIATO %SSI CAUSANO UN DANNO GENETICO E SONO PERTANTO AGENTI GENOTOSSICI .ON TUTTI GLI AGENTI GENOTOSSICI SONO TUTTAVIA CARCINOGENI COMPLETI POICHÏ ALCUNI POSSONO AGIRE COME hAGENTI INIZIANTIv NEL SENSO CHE DOPO UN SINGOLO TRATTAMENTO CON UNO DI QUESTI AGENTI LA CRESCITA NEOPLASTICA PUÛ ESSERE FACILITATA DA SOSTANZE CHIMICHE O TRATTAMENTI CHE STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE TALORA SEMPLICEMENTE INDUCENDO UN LIEVE DANNO TOSSICO AI TESSUTI 1UESTI AGENTI SONO DETTI PROMOTORI !LTRI PROMOTORI NON SONO INVECE GENOTOSSICI E POSSONO AGIRE IN VARIO MODO ALTERAZIONE DEI RECETTORI DI SUPERlCIE STIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE INIBIZIONE DELLAPOPTOSI ATTIVAZIONE O INIBIZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE &REQUENTEMENTE &IG IL PROCESSO DI CANCEROGENESI Ò INIZIATO DA UNA MUTA ZIONE IN UNA SINGOLA CELLULA INIZIAZIONE CON MODIlCAZIONE DEL SUO POTENZIALE PROLIFERATIVO 1UESTO DANNO GENETICO Ò IN GENERE CAUSATO DA SOSTANZE CHIMICHE RADIAZIONI O VIRUS 4UTTAVIA POSSONO AGIRE ANCHE PROCESSI NATURALI ENDOGENI QUALI LA PRODUZIONE DI SPECIE REATTIVE DELLOSSIGENO E LA DEAMINAZIONE SPONTANEA DELLA METILCITOSINA PRESENTE lSIOLOGICAMENTE NEL $.! )NOLTRE ALTERAZIONI EREDITA BILI POSSONO ESSERE IL RISULTATO DI PROCESSI NON GENETICI QUALI LA MODULAZIONE DELLESPRESSIONE DEI GENI DOVUTA A IPERMETILAZIONE PROCESSI EPIGENETICI ,E CELLULE INIZIATE VANNO INCONTRO AD ESPANSIONE CLONALE FORMANDO LESIONI PRE CANCEROSE O ANCHE TUMORI BENIGNI ES ADENOMA O ANCORA FOCOLAI CELLULARI IPERPLASTICI O DISPLASTICI 6ARI AGENTI POSSONO FAVORIRE QUESTA TAPPA CHE Ò DENO MINATA PROMOZIONE 4ALORA INFATTI LA PROMOZIONE Ò IN RAPPORTO A FATTORI ESOGENI ES FUMO DI SIGARETTA INFEZIONI VIRALI TALALTRA INVECE Ò CONSEGUENZA DI FATTORI ENDOGENI ES ORMONI SALI BILIARI ,E LESIONI PRECANCEROSE IN SEGUITO AL ULTERIORI ALTERAZIONI GENETICHE E MOLTEPLICI DIVISIONI CELLULARI SONO CONVERTITE IN CELLULE FRANCAMENTE MALIGNE CONVERSIONE
&IG ,A CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE IN CUI INTERVENGONO EVENTI GENETICI ED EPIGENETICI MULTIPLI
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DOPO UN PERIODO DI LATENZA CHE IN GENERE OSCILLA TRA I E I ANNI ,A NEOPLASIA COSÖ FORMATA SI MANIFESTA CLINICAMENTE E SI DIFFONDE GENERANDO COLONIZZAZIONI NEOPLASTICHE MULTIPLE DENOMINATE METASTASI .EL CORSO DI QUESTE TAPPE MOLTEPLICI CHE CONDUCONO ALLA FORMAZIONE DEL FE NOTIPO MALIGNO LA CELLULA ACQUISISCE NUOVE CAPACITË CORRELATE A ALTERAZIONI FONDAMENTALI DELLA lSIOLOGIA CELLULARE A AUTO SUFlCIENZA DEI SEGNALI DI CRESCITA B INSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA C ELUSIONE DELLAPOPTOSI D POTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO E NEOANGIOGENESI F INVASIONE E METASTASI ! LIVELLO MOLECOLARE I MECCANISMI COINVOLTI SONO SOPRATTUTTO A ATTIVAZIONE DI PROTO ONCOGENI B INATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI C INATTIVAZIONE DEI GENI CHE MANTENGONO LA STABILITË GENOMICA )6 3OSTANZE CHIMICHE SELEZIONATE ,ESPOSIZIONE AGLI IDROCARBURI AROMATICI PO LICICLICI PUÛ DERIVARE DA OCCUPAZIONE FUMO DIETA E ARIA ,A CARNE E IL PESCE ARROSTITI SUL CARBONE O AFFUMICATI CONTENGONO CONCENTRAZIONI RELATIVAMENTE ALTE DI BENZENE ) TUMORI PIá FREQUENTEMENTE CORRELATI ALLESPOSIZIONE LAVORATIVA AD IDROCARBURI POLICICLICI AROMATICI SONO IL CARCINOMA DELLA CUTE E QUELLO DEL POLMONE ,ESPO SIZIONE CUTANEA SI VERIlCA IN GENERE PER MEZZO DI OLI LUBRIlCANTI NON RAFlNATI NEI LAVORATORI DELLINDUSTRIA TESSILE O CHE ESEGUONO LAVORAZIONI A MACCHINA .EL CASO DEL CANCRO DEL POLMONE LESPOSIZIONE AVVIENE PER VIA INALATORIA NEL CORSO DI VARIE ATTIVITË LAVORATIVE PAVIMENTAZIONI FORNI A CARBONE PRODUZIONE DI ALLUMINIO MANIFATTURA DI ACCIAIO E FERRO 4UTTAVIA ESISTE EVIDENZA DI UN RISCHIO AUMENTATO IN SEGUITO AD INALAZIONE ANCHE PER ALTRI TUMORI QUALI I CARCINOMI DELLA VESCICA DEL PANCREAS E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE ,E AMINE AROMATICHE SONO SOPRATTUTTO CHIAMATE IN CAUSA NELLA GENESI DEL CARCINO MA DELLA VESCICA IN LAVORATORI DELLINDUSTRIA DI COLORANTI NAFTILAMINA BENZIDINA AURAMINA MAGENTA ,ESPOSIZIONE AL BENZENE PRODOTTI PETROLIFERI LAVORAZIONE DELLA GOMMA CON USO DI SOLVENTI CONTENENTI BENZENE Ò ORMAI DA TEMPO RICONOSCIUTA AUMENTARE IL RISCHIO DI LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,E AFLATOSSINE SONO PRODOTTE DA ALCUNI MICETI QUALI !SPERGILLUS FLAVUS E !PARACITICUS CHE POSSONO CONTAMINARE ALCUNI ALIMENTI GRANO RISO ECC %SSE DETERMINANO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA EPATICO SOPRATTUTTO NEI SOGGETTI ("6 POSITIVI ,E SOSTANZE CHIMICHE CONTENUTE NEL TABACCO CAUSANO PIá DECESSI PER CANCRO DI QUALSIASI ATTIVITË UMANA )L FUMO DI SIGARETTA Ò INFATTI ASSOCIATO A TUMORI IN VARIE SEDI POLMONE CAVITË ORALE FARINGE LARINGE ESOFAGO VESCICA PELVI RENALE E PANCREAS $URANTE LA COMBUSTIONE DEL TABACCO SI PRODUCONO PIá DI SOSTANZE CHIMICHE DI CUI ALMENO SONO RITENUTE CANCEROGENE 'LI AGENTI CANCEROGENI PIá IMPORTANTI SONO COSTITUITI DA NITROSAMINE IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI RADICALI LIBERI ALDEIDI ED ALCUNI METALLI CROMO CADMIO NICHEL !LTRI AGENTI QUALI I FENOLI AGISCONO IN QUALITË DI PROMOTORI ,E PROPRIETË CANCEROGENE DEGLI AGENTI CHEMIOTERAPICI USATI NELLA TERAPIA DEL CANCRO SONO STATI EVIDENZIATI GIË NEGLI ANNI QUARANTA 5N SICURO EFFETTO ONCOGENO Ò STATO ATTRIBUITO AD ALCHILANTI NITROSOUREE PROCARBAZINA DACARBAZINA E RECENTEMENTE ANTRACICLINE ED EPIPODOlLLOTOSSINE ,A NEOPLASIA PIá FREQUENTEMENTE RISCONTRATA Ò LA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA 6 -ETALLI 6ARI METALLI SONO CORRELATI ALLINSORGENZA DI TUMORI ,ESPOSIZIONE AL LARSENICO INORGANICO COMPORTA UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CANCRO DEL POLMONE
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E DELLA CUTE %SSA SI VERIlCA NEI LAVORATORI IN ALCUNE MINIERE DI ORO O ADDETTI ALLA FUSIONE DEL RAME 0UÛ ANCHE AVVENIRE NEL CORSO DELLA MANIFATTURA O DELLUSO DI PESTICIDI A BASE DI ARSENICO 5N AUMENTO DEL RISCHIO DI TUMORE DEI SENI PARANA SALI E DEL POLMONE Ò RIPORTATO NEI LAVORATORI DELLE RAFlNERIE DI NICHEL MENTRE LESPOSIZIONE AL CADMIO FUSIONE PRODUZIONE DI BATTERIE FUMO DI SIGARETTA Ò STATA CORRELATA AD UN INCREMENTO DI TUMORI DEL POLMONE E DELLA PROSTATA !NCHE LESPOSIZIONE A COMPOSTI A BASE DI CROMO PRODUZIONE DI CROMATI MANIFATTURA DI PIGMENTI CONTENENTI CROMATI PLACCATURA DEL CROMO COMPORTA UN AUMENTATO RISCHIO DI CANCRO DEL POLMONE 6) &IBRE E POLVERI $I PARTICOLARE IMPORTANZA Ò LESPOSIZIONE ALLASBESTO IN GRADO DI AUMENTARE IL RISCHIO DI TUMORI DEL POLMONE DELLA PLEURA DEL PERITONEO DELLA LARINGE E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE ,ESPOSIZIONE A POLVERI DI SILICIO FONDERIE LAVORATORI DELLA CERAMICA MINIERE CAVE INCREMENTA IL RISCHIO DI CANCRO DEL POL MONE MENTRE QUELLA A POLVERI DEL LEGNO MOBILIlCI CARPENTIERI LAVORATORI DEL LEGNO BOSCAIOLI LAVORATORI IN SEGHERIE LAVORATORI DELLA CARTA AUMENTA IL RISCHIO DI TUMORI DELLE CAVITË NASALI E DEI SENI PARANASALI 6)) $IETA 3EBBENE I CARCINOGENI OCCUPAZIONALI E IATROGENI SIANO NUMEROSI COMPLES SIVAMENTE ESSI RAPPRESENTANO SOLO UNA PICCOLA PERCENTUALE DEI FATTORI DI RISCHIO PERALTRO IN COORTI DI SOGGETTI BEN DElNITE ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI INVECE Ò VEROSIMILMENTE IL RISULTATO DI INTERAZIONI TRA VARIE SOSTANZE CANCEROGENE NESSUNA DELLE QUALI Ò SINGOLARMENTE FACILMENTE IDENTIlCABILE )L PROCESSO CANCEROGENE TICO Ò INOLTRE INmUENZATO DA VARI ALTRI FATTORI IN GRADO DI MODIlCARE IL RISCHIO IN MANIERA RILEVANTE 1UESTI FATTORI POSSONO ESSERE COSTITUZIONALI ETË SESSO STATO IMMUNITARIO PREDISPOSIZIONE GENETICA O EXTRACOSTITUZIONALI DIETA STILI DI VITA QUALI ABITUDINE AL FUMO O ALLALCOL )L RUOLO DELLA DIETA NELLETIOLOGIA DEI TUMORI PER QUANTO IMPORTANTE Ò DI DIFlCILE VALUTAZIONE 6ARI COMPONENTI DELLA DIETA POSSONO CONTRIBUIRE ALLA CANCEROGENESI 5NA DIETA RICCA DI GRASSI Ò STATA ASSOCIATA A TUMORI ORMONO DIPENDENTI MAMMELLA OVAIO ENDOMETRIO PROSTATA E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE COLECISTI COLON RETTO .ON Ò NOTO TUTTAVIA SE QUESTA CORRELAZIONE Ò CAUSALE E SE Ò IN RAPPORTO AL TIPO DI GRASSI SATURI INSATURI POLINSATURI O AL CONTENUTO CALORICO GLOBALE DELLA DIETA 5NA DIETA AD ALTO CONTENUTO CALORICO INFATTI FAVORISCE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI 0ER CONTRO UNA DIETA CON CONTENUTO RIDOTTO DI GRASSI O BASSO CONTENUTO DI CALORIE PUÛ ESERCITARE UN EFFETTO PROTETTIVO !LTRI COMPONENTI DELLA DIETA POSSONO AGIRE COME CARCINOGENI VARIE SOSTANZE NATURALI MUTAGENE O ANTI CARCINOGENI VITAMINE MINERALI ANTI OSSIDANTI #OMPLESSIVAMENTE VARI STUDI EPIDEMIOLOGICI INDICANO CHE UN AUMENTO DEL CONSUMO DI CEREALI RICCHI DI lBRE DI FRUTTA E DI VEGETALI ED UNA RIDUZIONE DEL CONSUMO DI CIBI RICCHI DI GRASSI E DELLUSO ECCESSIVO DI ALCOL Ò UTILE NEL RIDURRE IL RISCHIO GENERALE DI CANCRO $I CERTO UNA MIGLIORE CONOSCENZA DEL RUOLO DEI FATTORI DIETETICI NELLA GENESI DEI TUMORI POTRË ESSERE DI NOTEVOLE IMPORTANZA NEL RIDURRE LINCIDENZA DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE 6))) 2ADIAZIONI 3ORGENTI NATURALI ED ARTIlCIALI POSSONO GENERARE ENERGIA RADIANTE SOTTO FORMA DI ONDE ELETTROMAGNETICHE ! 3PETTRO ELETTROMAGNETICO ,O SPETTRO ELETTROMAGNETICO &IG COMPREN DE RAGGI 8 RAGGI ULTRAVIOLETTI 56 LUCE VISIBILE RAGGI INFRAROSSI MICROONDE RADIOFREQUENZE E CAMPI MAGNETICI DA SISTEMI ELETTRICI ,E VARIE PARTI DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO SONO CARATTERIZZATE DALLA LORO FREQUENZA E LUNGHEZZA DONDA 1UESTE SONO TRA DI LORO CORRELATE E VIA VIA CHE LA FREQUENZA AUMENTA
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&IG ,O SPETTRO ELETTROMAGNETICO
DIMINUISCE LA LUNGHEZZA DONDA ,A FREQUENZA RAPPRESENTA LA VELOCITË ALLA QUALE IL CAMPO ELETTROMAGNETICO COMPIE UNOSCILLAZIONE COMPLETA CICLO E VIENE MISURATA IN (ERTZ (Z DOVE (Z RAPPRESENTA CICLO PER SECONDO )N GENERALE LE SORGENTI ELETTROMAGNETICHE PRODUCONO SIA ENERGIA RADIANTE RADIAZIONI CHE CAMPI NON RADIANTI ,A RADIAZIONE EMESSA DALLA SORGENTE VIAGGIA NELLO SPAZIO E CONTINUA AD ESISTERE ANCHE QUANDO LA SORGENTE Ò SPENTA )NVECE ALCUNI CAMPI ELETTRICI E MAGNETICI ESISTONO SOLO IN PROSSIMITË DELLA SORGENTE ELETTROMAGNETICA NON SONO PROIETTATI NELLO SPAZIO E CESSANO DI ESISTERE ALLORCHÏ LA SORGENTE DI ENERGIA Ò SPENTA ,INTERAZIONE DELLA MATERIA CON UNA SORGENTE ELETTROMAGNETICA DIPENDE DALLA FREQUENZA DELLA SORGENTE 'ENERALMENTE SI FA RIFERIMENTO AD ONDE DI ENERGIA MA LENERGIA ELETTROMAGNETICA PUÛ AGIRE ANCHE SOTTO FORMA DI PARTICELLE DENOMINATE FOTONI CIOÒ PARTICELLE SENZA MASSA E SENZA CARICA ELETTRICA RAPPRESENTANTI UN QUANTO DI ENERGIA ELETTROMAGNETICA ! FREQUENZE MOLTO ELEVATE CARATTERISTICHE DI UNA PARTE DELLA RADIAZIONE 56 E DEI RAGGI 8 NM I FOTONI HANNO UNENERGIA SUFlCIENTE A DETERMINARE LA ROTTURA DI LEGAMI CHIMICI 1UESTA ROTTURA DEI LEGAMI Ò DETTA IONIZZAZIONE PER CUI LA PARTE DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO CHE LA PRODUCE Ò DENOMINATA IONIZZANTE ,EFFETTO BIOLOGICO DEI RAGGI 8 Ò LEGATO ALLA IONIZZAZIONE DELLE MOLECOLE ! FREQUENZE PIá BASSE LUCE VISIBILE MICROONDE E RADIOFREQUENZE LENER GIA DEI FOTONI Ò MOLTO AL DI SOTTO DI QUELLA NECESSARIA PER ROMPERE I LEGAMI CHIMICI 0ERTANTO QUESTA PARTE DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO Ò DETTA NON IONIZZANTE E PUÛ DETERMINARE EFFETTI BIOLOGICI ATTRAVERSO MECCANISMI DIVERSI 6ARI EFFETTI BIOLOGICI DELLA RADIAZIONE 56 VISIBILE E INFRAROSSA SONO DOVUTI AD ECCITAZIONE DI ELETTRONI PIUTTOSTO CHE A IONIZZAZIONE E NON SI VERIlCANO CON
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FREQUENZE AL DI SOTTO DI QUELLE INFRAROSSE ,E RADIOFREQUENZE E LE MICROONDE POSSONO CAUSARE I LORO EFFETTI INDUCENDO NEI TESSUTI CORRENTI ELETTRICHE CHE SVILUPPANO CALORE ! FREQUENZE INFERIORI A QUELLE DELLE RADIOONDE !- LE SORGENTI ELETTROMAGNETICHE HANNO UNO SCARSO IMPATTO COL CORPO DI SOGGETTI UMANI E DI ANIMALI E PERTANTO NON HANNO PRATICAMENTE LA CAPACITË DI INDURRE CORRENTI ELETTRICHE E DI CAUSARE CALORE #ON RIFERIMENTO AI POTENZIALI EFFETTI BIOLOGICI LO SPETTRO ELETTROMAGNETICO PUÛ ESSERE SUDDIVISO IN QUATTRO PARTI &IG 2ADIAZIONI IONIZZANTI RAGGI 8 RAGGI 56 hVACUUMv 3ONO IN GRADO DI DETERMINARE UN DANNO CHIMICO DIRETTO 2ADIAZIONI NON IONIZZANTI 3UDDIVISIBILI IN A RADIAZIONI OTTICHE RAGGI 56 LUCE VISIBILE RAGGI INFRAROSSI IN GRADO DI DETERMINARE UNECCITAZIONE DI ELETTRONI B RADIAZIONI CON LUNGHEZZA DONDA PIá PICCOLA DEL CORPO MICROONDE E RADIOONDE AD ALTA FREQUENZA CAPACI DI INDURRE CORRENTI ELETTRICHE E DI GENERARE CALORE C RADIAZIONI CON LUNGHEZZA DONDA MOLTO MAGGIORE DEL CORPO RADIOONDE A BASSA FREQUENZA CAMPI ELETTROMAGNE TICI A FREQUENZA ESTREMAMENTE BASSA n%,& CAMPI STATICI CAPACI SOLO RARAMENTE DI INDURRE CORRENTI ELETTRICHE GENERANDO CALORE ,A CONOSCENZA DELLA SUDDIVISIONE DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO Ò IMPOR TANTE AL lNE DI COMPRENDERE MEGLIO LA CORRELAZIONE TRA ESSO E LA POSSIBILE INSORGENZA DI TUMORI " %FFETTI BIOLOGICI DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO ) CAMPI ELETTROMAGNETICI %,& HANNO UNA FREQUENZA COMPRESA TRA (Z %UROPA E (Z 53! ) CAM PI ELETTRICI ASSOCIATI A TALI SORGENTI ESISTONO ALLORCHÏ Ò PRESENTE UN VOLTAGGIO INDIPENDENTEMENTE DAL PASSAGGIO DI CORRENTE 1UESTI CAMPI ELETTRICI HANNO UNA CAPACITË MOLTO BASSA DI PENETRARE NELLE ABITAZIONI O NEL CORPO UMANO )NVECE I CAMPI MAGNETICI CORRELATI ALLE SORGENTI %,& ESISTONO SOLO QUANDO CÒ PASSAGGIO DI CORRENTE E POSSONO FACILMENTE PENETRARE NELLE ABITAZIONI E NEL CORPO UMANO µ OPINIONE COMUNE PERTANTO CHE OGNI EFFETTO CORRELATO ALLESPOSIZIONE A SORGENTI %,& DERIVI DALLA COMPONENTE MAGNETICA DEL CAMPO O DAI CAMPI ELETTRICI E DALLE CORRENTI CHE QUESTI CAMPI MAGNETICI INDUCONO NEL CORPO )L PRINCIPALE MECCANISMO ATTRAVERSO CUI LE RADIOFREQUENZE E LE MICROONDE DETERMINANO EFFETTI BIOLOGICI Ò ATTRAVERSO IL CALORE EFFETTO TERMICO )L CALORE PUÛ DETERMINARE MORTE DELLE CELLULE CAUSANDO USTIONI ,E CELLULE NON UCCISE DAL CALORE GRADUALMENTE RITORNANO ALLA NORMALITË .ON SONO NOTI DANNI CELLU LARI NON LETALI PERMANENTI DA CALORE .EGLI ULTIMI ANNI CÒ STATO UN NOTEVOLE INCREMENTO DEL NUMERO E DEI TIPI DI CAMPI ELETTROMAGNETICI SOPRATTUTTO DI QUELLI %,& E A RADIOFREQUENZA 1UESTE SORGENTI SONO COSTITUITE DA APPAREC CHIATURE CHE USANO LELETTRICITË TELEVISIONE RADIO COMPUTER TELEFONI MOBILI FORNI A MICROONDE RADAR APPARECCHI DI CONTROLLO NEI GRANDI MAGAZZINI ED APPARECCHIATURE USATE NELLINDUSTRIA IN MEDICINA E NEL COMMERCIO ) CAMPI STATICI E QUELLI %,& ORIGINANO DA SORGENTI NATURALI DALLA PRODUZIONE E CONDUZIONE DELLELETTRICITË E DA UN GRAN NUMERO DI APPARECCHIATURE INDUSTRIALI E ARTICOLI DOMESTICI ,ESPOSIZIONE AI CAMPI %,& DERIVA SOPRATTUTTO DALLA PRODUZIONE E USO DELLELETTRICITË ,ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE SI VERIlCA NELLINDUSTRIA DI MATERIALI ELETTRICI ED ELETTRONICI NEL LAVORO DI SALDATURA E NELLUSO E NELLA RIPARAZIONE DI MOTORI ELETTRICI ,ESPOSIZIONE AMBIENTALE OCCORRE NELLE SEDI RESIDENZIALI VICINE A LINEE DI TRASMISSIONE ELETTRICA ED AL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LUSO DI APPARECCHIATURE ELETTRICHE I LIVELLI DI ESPOSIZIONE SONO TIPICAMENTE BASSI ,ESPOSIZIONE A RADIOFREQUENZE PUÛ VERIlCARSI IN VARIO MODO ESPOSIZIONE SOLARE RADIO TELEVISIONE TELECOMUNICAZIONI FORNI A MICROONDE ALLARMI TELEFONI MOBILI QUESTI ULTIMI ESSENDO LA MAGGIOR SORGENTE DI ESPOSIZIONE ,ESPOSIZIONE PROFESSIONALE OCCORRE IN PERSONE CHE LAVORANO VICINO A SISTE MI CHE EMETTONO RADIOFREQUENZE RADIO TELEVISIONE INDUSTRIE DI TRASPORTO E COMUNICAZIONE RIPARAZIONE DI ANTENNE PERSONALE ADDETTO AI RADAR PROCESSI INDUSTRIALI VARI RISCALDATORI DIELETTRICI FORNI A MICROONDE APPARECCHIATURE DIATERMICHE MEDICHE STRUMENTI ELETTROCHIRURGICI 5NA REVISIONE DEI DATI SCIENTIlCI DISPONIBILI SULLE CORRELAZIONI TRA ESPOSIZIO NE A CAMPI %,& E INSORGENZA DI TUMORI HA EVIDENZIATO CHE PUÛ ESSERCI UN RAPPORTO CON LA LEUCEMIA ACUTA DEI BAMBINI .ELLADULTO LEVIDENZA Ò MOLTO MENO CHIARA E NON CI SONO DATI SPERIMENTALI CONVINCENTI CHE QUESTI CAMPI POSSONO CAUSARE MUTAZIONI NELLE CELLULE ,EVIDENZA DELLA CANCEROGENICITË DELLE RADIOFREQUENZE Ò ANCORA MINORE !L CUNI STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO RIPORTATO UN POSSIBILE AUMENTO DEL RISCHIO DI LEUCEMIA E DI TUMORI CEREBRALI IN SEGUITO AD ESPOSIZIONE PROFESSIONALE MA ALTRI STUDI HANNO INDICATO CHE IL RISCHIO PUÛ ESSERE INVECE RIDOTTO !NCHE LEVIDENZA SPERIMENTALE Ò LIMITATA MA INDICA CHE LE RADIOFREQUENZE NON POSSONO CAUSARE MUTAZIONI DEL $.! ,ESPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE SOLARE Ò CONSIDERATA IL FATTORE CANCEROGENO PIá IMPORTANTE DELLAMBIENTE IN CUI VIVIAMO E LA CAUSA PRINCIPALE DI TUMORI CUTANEI NELLUOMO ,EFFETTO CANCEROGENO Ò LEGATO ALLA RADIAZIONE ULTRAVIO LETTA 56 SOPRATTUTTO NELLA BANDA DA A NM 56" ,INCIDENZA DEI TUMORI CUTANEI DIVERSI DAL MELANOMA CARCINOMA SQUAMOSO E BASOCELLULARE AUMENTA DEL ALLANNO NEI SOGGETTI CON CUTE CHIARA IL CARCINOMA BASO CELULLARE ESSENDO QUELLO PIá FREQUENTE RAPPORTO 1UESTO INCREMENTO Ò STATO SOPRATTUTTO ATTRIBUITO AI CAMBIAMENTI DI STILE DI VITA E DI ABITUDINI RICREATIVE NEGLI ULTIMI QUATTRO DECENNI CHE HANNO COMPORTATO UNA MAGGIORE ESPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE SOLARE ,A CORRELAZIONE TRA I RAGGI 56 E I TUMORI CUTANEI NON MELANOMA Ò STATA DIMOSTRATA DA DATI DI INCIDENZA POICHÏ QUESTA AUMENTA COL DIMINUIRE DELLA LATITUDINE IN SOGGETTI CON FOTOTIPO SIMILE 1UESTI TUMORI INOLTRE SONO CORRELATI ALLESPOSIZIONE 56 CUMULATIVA NEL CORSO DELLA VITA ED HANNO UNA DISTRIBUZIONE ANATOMICA VISO ORECCHIE COLLO MANI CHE BEN SI ACCORDA CON UNA MAGGIORE AZIONE DELLA RADIAZIONE SOLARE )L MECCA NISMO DAZIONE A LIVELLO MOLECOLARE Ò RIPORTATO NELLA &IG ED EVIDENZIA ANCHE LA CONVERSIONE DELLACIDO TRANS UROCANICO IN ACIDO CIS UROCANICO CHE DETERMINA UN DANNO CELLULARE FAVORENTE LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ,OZONO ATMOSFERICO Ò IN GRADO DI ASSORBIRE EFlCIENTEMENTE LA RADIAZIONE 56" CON LUNGHEZZA DONDA NM E PERTANTO LA SUA DIMINUZIONE CAUSATA DALLA IMMISSIONE NELLAMBIENTE DI CLOROmUOROCARBURI Ò STATA CHIAMATA IN CAUSA COME POSSIBILE FATTORE CAPACE DI AUMENTARE IL RISCHIO DI SVILUPPARE LA NEOPLASIA !NCHE LINCIDENZA DEL MELANOMA CUTANEO Ò IN RAPIDO AUMENTO IN OGNI PARTE DEL MONDO ED UNA SERIE DI OSSERVAZIONI SUGGERISCE CHE LESPOSIZIONE AI RAGGI 56 Ò UN FATTORE IMPORTANTE PER IL SUO SVILUPPO VEDI CAP ,ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI Ò INEVITABILE ED OGNI PERSONA Ò ESPO STA SIA AI RAGGI 8 CHE AI RAGGI J PROVENIENTI DA SORGENTI NATURALI RADIAZIONE
(7,2/2*,$'(/&$1&52
&IG )NDUZIONE DI TUMORI CUTANEI NON MELANOMA DA PARTE DELLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA 5#! ACIDO UROCANICO
COSMICA RADIOATTIVITË PRESENTE NELLE ROCCE E NEL SUOLO E MENO DA SORGENTI ARTIlCIALI &IG ,A MAGGIORE ESPOSIZIONE PROVIENE DALLUSO DI RADIAZIONI IONIZZANTI IN MEDICINA SOPRATTUTTO A lNI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI ,ESPOSI ZIONE PER MOTIVI PROFESSIONALI SI VERIlCA SOPRATTUTTO NELLINDUSTRIA NUCLEARE
&IG $OSE ANNUALE STIMATA DI RADIAZIONI IONIZZANTI RICEVUTA DA UN INDIVIDUO DELLA POPOLAZIONE GENERALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
E IN MEDICINA 0ILOTI E PERSONALE DI VOLO NEGLI AEREI SONO ESPOSTI ALLA RADIA ZIONE COSMICA ,E RACCOMANDAZIONI ATTUALI DELLA )NTERNATIONAL #OMMISSION FOR 2ADIOLOGICAL 0ROTECTION INDICANO DI LIMITARE LESPOSIZIONE DEL PUBBLICO GENERALE AD M3V PER ANNO E DI NON SUPERARE M3V IN ANNI NEL CASO DI ESPOSIZIONE PER MOTIVI PROFESSIONALI 3IEVERT JOULEKG ,E RADIAZIONI IONIZZANTI AUMENTANO IL RISCHIO DI SVILUPPARE VARI TIPI DI TUMORI E IN GENERE TALE RISCHIO Ò IN RAPPORTO AL TIPO DI RADIAZIONI E DI ESPOSIZIONE 4ABELLA %SSE DETERMINANO IL LORO EFFETTO BIOLOGICO MEDIANTE LEIEZIONE DI ELETTRONI DURANTE LINTERAZIONE CON LA MATERIA COL RISULTATO DI PRODURRE UNA IONIZZAZIONE O UNECCITAZIONE DEGLI ATOMI E DELLE MOLECOLE ,A MOLECOLA DI MAGGIOR INTERESSE Ò IL $.! CHE PUÛ RICEVERE UN DANNO SIA DIRETTAMENTE CHE INDIRETTAMENTE ATTRAVERSO I RADICALI LIBERI PRODOTTI NELLACQUA IN PROSSIMITË DI ESSO ) RADICALI LIBERI SONO MOLECOLE CON ELETTRONI SPAIATI IN UNA DELLE ORBITE PE RIFERICHE CHE POSSONO ACQUISTARE STABILITË O CON UN LEGAME COVALENTE CON UNALTRA MOLECOLA CON CUI CONDIVIDONO LELETTRONE O SOTTRAENDO UN ELETTRONE AD UNALTRA MOLECOLA CHE DIVENTA A SUA VOLTA UN RADICALE LIBERO REAZIONE A 4ABELLA %SEMPI DI TUMORI RADIO INDOTTI 3ORGENTI DI RADIAZIONI
4IPO DI ESPOSIZIONE
4UMORI INDOTTI
!RMI NUCLEARI %SPOSIZIONE
3OPRAVVISSUTI AL BOMBARDA %NTRO POCHI ANNI LEUCEMIA MENTO ATOMICO DI (IROSHIMA E $OPO ANNI MAMMELLA TIROIDE .AGASAKI POLMONE STOMACO COLON ESOFAGO OVAIO MIELOMA MULTIPLO
&ALLOUT
0OPOLAZIONI ESPOSTE IN SEGUITO AD 4IROIDE ESPERIMENTI NELLATMOSFERA
0ROCEDURE DIAGNOSTICHE 2AGGI 8
&ETI ESPOSTI NELLUTERO
,EUCEMIA
4HOROTRAST
!NGIOGRAlE ESAME VIE BILIARI
&EGATO
&LUOROSCOPIA
%SAME DEI POLMONI IN PAZIENTI -AMMELLA CON TUBERCOLOSI
0ROCEDURE TERAPEUTICHE 2AGGI 8
-ASTITE POST PARTUM 3PONDILITE ANCHILOSANTE 4ERAPIA DI LESIONI BENIGNE DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO
-AMMELLA ,EUCEMIA POLMONE STOMACO ESOFAGO 4IROIDE CUTE 3.#
#OBALTO
4ERAPIA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA
,EUCEMIA STOMACO RETTO VESCICA VAGI NA GENITALI FEMMINILI POLMONE CAVITË ORALE RINOFARINGE ESOFAGO
2ADIO
3PONDILITE ANCHILOSANTE TUBER 3ARCOMI DELLOSSO COLOSI OSSEA
%SPOSIZIONE PROFESSIONALE 2AGGI 8
2ADIOLOGI
#UTE LEUCEMIA
2ADON
5RANIO MINATORI
0OLMONE
2AGGI 8 RAGGI J NEUTRONI
)NDUSTRIA NUCLEARE
-IELOMA MULTIPLO
(7,2/2*,$'(/&$1&52
CATENA 2ADICALI LIBERI COMUNI SONO LANIONE SUPEROSSIDO / q IL RADICALE IDROSSILE /( q E LOSSIGENO SINGOLETTO / .EL CASO DEL $.! SI FORMA IL RADICALE $.! $.! q CHE PUÛ AVERE UN DUPLICE DESTINO )N PRESENZA DI TIOLI MOLECOLE CONTENENTI GRUPPI n3( CHE AGISCONO COME MOLECOLE SPAZZINE FREE RADICAL SCAVENGERS IL RADICALE LI BERO VIENE NEUTRALIZZATO E SI RIPRISTINA IL $.! INTATTO !LTERNATIVAMENTE IL RADICALE $.! PUÛ REAGIRE CON LOSSIGENO CHE CONTIENE ELETTRONI SPAIATI PER FORMARE IL RADICALE PEROSSI $.! CHE PUÛ ESSERE RIPARATO DA ENZIMI SPECIlCI O PROCURARE DANNI ALLA MOLECOLA )L RADON UN GAS CHE SI RISCONTRA SOPRATTUTTO NELLE MINIERE DI FERRO STAGNO mUORITE E URANIO PRODUCE PARTICELLE D 1UESTO GAS TUTTAVIA IN ALCUNE REGIONI DEGLI 3TATI 5NITI E DELL%UROPA VIENE ANCHE RILASCIATO DA MATERIALE GRANITICO O SCISTOSO O DA ARENARIE DEL SOTTOSUOLO E PUÛ ACCUMULARSI NELLE ABITAZIONI SOPRATTUTTO NEI PIANI INFERIORI µ STATA PERTANTO CONSIDERATA LA POSSIBILITË DI INSORGENZA DI TUMORI DEL POLMONE IN RAPPORTO A TALE TIPO DI ESPOSIZIONE 'LI STUDI AL RIGUARDO HANNO EVIDENZIATO UN SINERGISMO DAZIONE TRA FUMO DI SIGARETTA ED ESPOSIZIONE AL RADON )L CONTRIBUTO DI QUESTO TIPO DI RADIAZIONE NELLO SVILUPPO DEL CANCRO DEL POLMONE NEI NON FUMATORI RESTA ANCORA DA DIMOSTRARE )L CANCRO COME MALATTIA GENETICA 3EBBENE OGGI SIA A TUTTI FAMILIARE IL CONCETTO CHE IL CANCRO Ò UNA MALATTIA CAUSATA DA ALTERAZIONI DI GENI SONO STATI NECESSARI DECENNI DI INTENSA RICERCA PER GIUNGERE A QUESTA CONCLUSIONE #IRCA ANNI FA ESISTEVANO ALMENO TRE MODELLI INTERPRETATIVI DELLE ORIGINI DEL CANCRO 3ECONDO IL MODELLO EPIGENETICO IL CANCRO ERA UNA MALATTIA DA ALTERATA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE DURANTE IL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE LA CELLULA FACEVA SCELTE INAPPROPRIATE CHE LA TRASFORMAVANO IN UNA CELLULA TUMORALE 1UESTO MODO DI PENSARE SUGGERIVA CHE IL COMPORTAMENTO DELLA CELLULA VENIVA MODIlCATO DA FATTORI CHE NON COMPORTAVANO UN CONTEMPORANEO MUTAMENTO A LIVELLO GENETICO )L MODELLO VIRALE POSTULAVA LESISTENZA DI VIRUS ONCOGENI UMANI A SOMIGLIANZA DI QUELLI ESISTENTI NELLANIMALE ES VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS VIRUS DEL PAPILLOMA DI 3HOPE 36 VIRUS DEL POLIOMA QUESTI VIRUS SAREBBERO STATI IN GRADO DI PENETRARE NELLA CELLULA NORMALE TRASFORMANDOLA IN TUMORALE ,A TERZA INTERPRETAZIONE DELLE ORIGINI DEL CANCRO FACEVA RIFERIMENTO AD UN MODELLO GE NETICO DERIVATO DA OSSERVAZIONI SPERIMENTALI SULLE CORRELAZIONI TRA ATTIVITË MUTAGENA ED ATTIVITË CANCEROGENA DI VARIE SOSTANZE CHIMICHE 6ERSO LA METË DEGLI ANNI "RUCE !MES AVEVA EVIDENZIATO COME LA CAPACITË DI INDURRE LA FORMAZIONE DI TUMORI DI VARIE SOSTANZE CHIMICHE NELLANIMALE DA ESPERIMENTO ERA CORRELATA ALLE PROPRIETË MUTAGENE DI QUESTE SOSTANZE LASCIANDO IPOTIZZARE CHE ALLA BASE DEL PROCESSO CANCEROGENETICO CI FOSSE UN DANNO AI GENI E CHE DI FATTO LE CELLULE NEOPLASTICHE ALTRO NON FOSSERO CHE CELLULE MUTATE CONTENENTI GENI MUTATI CHE CONFERIVANO AD ESSE UNA CAPACITË PROLIFERATIVA ABNORME .EL CORSO DEGLI ANNI MENTRE IL MODELLO GENETICO SI Ò ANDATO SEMPRE PIá AFFERMANDO GLI ALTRI DUE HANNO RICHIAMATO UNA PROGRESSIVA MINORE ATTENZIONE DA PARTE DEI RICERCATORI 3OLO POCHI VIRUS INFATTI SONO STATI ASSOCIATI AI TUMORI UMANI ES %"6 NEL LINFOMA DI "URKITT E NEL CARCINOMA NASOFARINGEO (06 NEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA VIRUS DELLEPATITE " NEL CARCINOMA EPATOCELLULARE E RITENUTI COINVOLTI COMPLESSIVAMENTE IN NON PIá DEL DEI TUMORI IN TUTTO IL MONDO 1UESTI VIRUS HANNO UN RUOLO SOPRATTUTTO IN !FRICA ED IN /RIENTE MA PER LA GRAN PARTE DEI TUMORI NEL MONDO OCCIDENTALE NON Ò STATO POSSIBILE EVIDENZIARE UNASSOCIAZIONE CON AGENTI VIRALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -ODELLO ORIGINALE DI 6OGELSTEIN RELATIVO ALLEVOLUZIONE GENETICA ED ISTOLOGICA DEL CARCINOMA DEL COLON
)L MODELLO EPIGENETICO HA PERSO CREDIBILITË IN SEGUITO ALLA SCOPERTA DI NUMEROSE MUTA ZIONI NEL GENOMA DELLA CELLULA NEOPLASTICA IN GRADO DI ALTERARE LA FUNZIONE DI CONTROLLO SULLA PROLIFERAZIONE CELLULARE SIA DI ONCOGENI CHE DI GENI ONCOSOPPRESSORI )N GENERE IN ACCORDO COL MODELLO DI CANCEROGENESI A TAPPE MULTIPLE CHE PRESUPPONE LESISTENZA DI PIá GENI MUTATI SONO NECESSARIE ALTERAZIONI DI ENTRAMBE LE CATEGORIE DI GENI SOPRA RIPORTATE E NON SOLTANTO DEGLI ONCOGENI COME INIZIALMENTE SI ERA RITENUTO !NZI NEI MODELLI DI CANCEROGENESI lNORA STUDIATI TIPICAMENTE QUELLO DI 6OGELSTEIN RELATIVO AL CARCINOMA DEL COLON &IG LA MUTAZIONE DI UN ONCOGENE Ò ACCOMPAGNATA DALLA MUTAZIONE DI PIá GENI ONCOSOPPRESSORI A SIGNIlCARE CHE QUESTI ULTIMI SONO PROBABILMENTE PIá IMPORTANTI DEL PRIMO )L PROCESSO A LIVELLO GENETICO Ò TUTTAVIA PIá COMPLESSO PERCHÏ ALTRI GENI SONO COINVOLTI NELLO SVILUPPO E NELLA PROGRESSIONE DI UNA NEOPLASIA QUELLI CHE CONTROLLANO LANGIOGE NESI LINVASIONE LIMMORTALITË DELLA CELLULA TUMORALE E LA SUA CAPACITË DI COLONIZZARE A DISTANZA !PPARE PERTANTO EVIDENTE CHE DIFlCILMENTE POTREBBE INSORGERE UN CANCRO SE NON SI CREASSERO ANCHE LE CONDIZIONI CHE FACILITANO LINSORGENZA DI MUTAZIONI )NFATTI LE MUTAZIONI SOMATICHE DEI GENI SONO EVENTI PIUTTOSTO RARI NEL CORSO DELLA VITA DI UNA CELLULA POICHÏ SI VERIlCANO CON UNA PROBABILITË DI PER OGNI DIVISIONE CELLULARE .EL CASO IN CUI UN GENE MUTATO CHE CONTROLLA LA CRESCITA CELLULARE VIENE EREDITATO LA PROBABI LITË DI INSORGENZA DI UN TUMORE AUMENTA POICHÏ Ò NECESSARIA SOLO UNALTRA MUTAZIONE PER TRASFORMARE IN NEOPLASTICA UNA CELLULA PRENEOPLASTICA -A UN ALTRO MECCANISMO ATTRAVERSO CUI VIENE ACCELERATO IL PROCESSO DI CANCEROGENESI Ò LAUMENTO DEL NUMERO DI MUTAZIONI PER DIVISIONE CELLULARE ,ESEMPIO PIá RAPPRESENTATIVO AL RIGUARDO Ò RAPPRESENTATO DA UNA SINDROME EREDITARIA XERODERMA PIGMENTOSUM 80 CARATTERIZZATA DA UNAUMENTATA SENSIBILITË ALLE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE CHE COMPORTA UNA ELEVATA INCIDENZA DI TUMORI CUTANEI CARCINOMI E MELANOMI .ORMALMENTE LE MUTAZIONI INDOTTE DAI RAGGI 56 NELLE CELLULE CUTANEE SONO RAPIDAMENTE RIPARATE MEDIANTE ESCISSIONE DEI DIMERI PIRIMIDINICI PRODOTTI .EI PAZIENTI CON 80 SONO ASSENTI O DIFETTOSI I MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL $.! PER CUI AUMENTA NOTEVOLMENTE IL NUMERO DELLE MUTAZIONI NON RIPARATE %SISTONO VARIE ALTRE SINDROMI IN CUI SONO DIFETTOSI I MECCANISMI DEPUTATI A MANTENERE LINTEGRITË DEL GENOMA UMANO MECCANISMI CHE DI NORMA SONO IN OPERA CONTINUAMENTE CONSIDERATO CHE ALCUNE MUTAZIONI SI VERIlCANO PER ERRORI NEL PROCESSO DI REPLICAZIONE DEL $.! CIOÒ DURANTE LO SVOLGIMENTO DI NORMALI PROCESSI CELLULARI ENDOGENI E NON GIË PER STIMOLO ESTERNO COME NEL CASO DELLO 80 ,A SINDROME ATASSIA TELEANGECTASIA
(7,2/2*,$'(/&$1&52
Ò ANCHESSA DOVUTA AD ALTERAZIONE DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL $.! ,(.0## HEREDITARY NONPOLYOPOSIS COLON CANCER Ò CARATTERIZZATO DA UNALTERAZIONE DELLAPPARATO CHE RICONOSCE GLI ERRORI DI REPLICAZIONE DEL $.! MISMATCH REPAIR CON CONSEGUENTE DIFFUSA INSTABILITË GENOMICA #OSÖ TUTTI I GENI RISULTANO PIá FREQUENTEMENTE DANNEGGIATI E TRA DI ESSI ANCHE I PROTO ONCOGENI E I GENI ONCOSOPPRESSORI COINVOLTI NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI A TAPPE MULTIPLE RELATIVO AI TUMORI DEL COLON 0ERCHÏ CIÛ SI VERIlCHI PER I TUMORI DEL COLON E NON PER ALTRI TUMORI NON Ò ANCORA NOTO )N DElNITIVA IL CANCRO Ò UNA MALATTIA MONOCLONALE NEL SENSO CHE OGNI TUMORE DERIVA DA UNA SINGOLA CELLULA CHE VA INCONTRO A SUCCESSIVE MODIlCAZIONI EVOLUTIVE VERSO IL FENOTIPO NEOPLASTICO CORRELATE ALLINSORGENZA DI UNA SERIE DI MUTAZIONI A CARICO DI VARI GENI 1UESTO MODELLO INTERPRETATIVO HA CONSENTITO DI CONOSCERE IN GRANDE DETTAGLIO LE ATTIVITË DELLA CELLULA TUMORALE ) GENI CODIlCANO PROTEINE E LO STUDIO DI QUESTE PROTEINE HA EVIDENZIATO LA PRESENZA NELLA CELLULA DI COMPLESSI CIRCUITI DI TRASMISSIONE DI SEGNALI CHE NE CONTROLLANO LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LA MORTE µ STATO POSSIBILE PER ALCUNI TUMORI TRACCIARE IN DETTAGLIO IL PERCORSO COMPRESO TRA LINIZIAZIONE DELLA CELLULA E LA COMPARSA DI UNA CELLULA FRANCAMENTE MALIGNA ,E MOLTEPLICI INFORMAZIONI PROVENIENTI DALLA RICERCA DI BASE COMINCIANO AD ESSERE TRASFERITE NELLA PRATICA CLINICA µ PREVEDIBILE CHE CON LULTERIORE AUMENTO DELLE CONOSCENZE SUI MECCANISMI GENETICI CHE STANNO ALLA BASE DELLA PATOGENESI DEL CANCRO ENORMI CAMBIAMENTI SI VERIlCHERANNO NELLA PREVENZIONE DIAGNOSI E TERAPIA DI QUESTA MALATTIA
"IBLIOGRAlA "ERNHARDT *( -ATTHES 2 2EPACHOLI - 3TATIC AND EXTREMELY LOW FREQUENCY ELECTRIC AND MAGNETIC lELDS )NTERNATIONAL #OMMISSION ON .ON LONIZING 2ADIATION 0ROTECTION 7(/ 'ENEVA 7ORLD (EALTH /RGANIZATION %VAN ') 6OUSDEN +( 0ROLIFERATION CELL CYCLE AND APOPTOSIS IN CANCER .ATURE )!2# &RUIT AND 6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION VOL ,YON )!2# 0RESS )!2# 3OME TRADITIONAL HERBAL MEDICINES SOME MYCOTOXINS NAPHTHALENE AND STYRENE )!2# -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMAN VOL ,YON )!2# 0RESS ,OEB ,! ! MUTATOR PHENOTYPE IN CANCER #ANCER 2ES 0EDRONI - 3ALA % 3CARSELLI ! ET AL -ICROSATELLITE INSTABILITY AND MISMATCH REPAIR PROTEIN EXPRESSION IN HEREDITARY AND SPORADIC COLORECTAL CARCINOGENESIS #ANCER 2ES 0IOT 0 "ARTOS - 'HYS 0$ ET AL 4HE GLOBAL IMPACT OF ()6!)$3 .ATURE 2OYAL 3OCIETY OF #ANADA ! REWIEW OF THE POTENTIAL HEALTH RISKS OF RADIOFREQUENCY lELDS FROM WIRELESS TELECOMMUNICATION DEVICES 23#%02 /TTAWA 2OYAL 3OCIETY OF #ANADA 3HAHIN - 3MITH ", 0RAKASH !3 "RACKEN CARCINOGENS IN THE HUMAN DIET -UTAT 2ES 53 .ATIONAL )NSTITUTE FOR %NVIRONMENTAL (EALTH 3CIENCES 2EPORT OF THE %-& 2APID 0ROGRAMME .)%(3 :UR (AUSEN ( 6IRUSES IN HUMAN CANCERS %UR * #ANCER
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
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)NTRODUZIONE E DElNIZIONI ,EPIDEMIOLOGIA Ò LA DISCIPLINA CHE STUDIA LA DISTRIBUZIONE E I DETERMINANTI DELLE MALATTIE NELLA POPOLAZIONE E COMPRENDE LAPPLICAZIONE DI QUESTE CONOSCENZE ALLA PREVENZIONE DELLE MALATTIE E DELLE LORO CAUSE )N QUANTO BRANCA DELLEPIDEMIOLOGIA LEPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI SI CONCENTRA SULLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE MA INCLUDE A QUESTO lNE ANCHE LO STUDIO DELLA DISTRIBUZIONE DELLE CONDIZIONI PRE NEOPLASTICHE E DELLE POSSIBILI CAUSE SPESSO CHIAMATE FATTORI DI RISCHIO DEI TUMORI )N QUESTO SENSO IN GERGO GIORNALISTICO SI PUÛ DIRE CHE LEPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI RISPONDE NON SOLO ALLE DOMANDE #HI $OVE E 1UANDO MA ANCHE AL QUESITO 0ERCHÏ ,EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Ò UNA SCIENZA CHE Ò MATURATA IN TEMPI RELATIVAMENTE RECENTI ESSENZIALMENTE NELLA SECONDA METË DEL @ CON ALCUNI STUDI CLASSICI CHE HANNO PORTATO ALLIDENTIlCAZIONE DI ALCUNE DELLE PIá IMPORTANTI CAUSE DI TUMORE NELLUOMO PER ES FUMO DI TABACCO ALCOL ASBESTO AGENTI INFETTIVI QUALI I VIRUS DELLEPATITE " E # ED IL PA PILLOMAVIRUS )N QUEI DECENNI SI SONO ANCHE STABILITE LE METODOLOGIE PRINCIPALI DI QUESTA DISCIPLINA CHE SI BASA IL PIá DELLE VOLTE SULLA COMPARAZIONE DI POPOLAZIONI DIVERSE 'LI STUDI EPIDEMIOLOGICI POSSONO ESSERE DI TIPO SPERIMENTALE E FANNO IN QUESTO CASO USO DI METODI MOLTO ANALOGHI A QUELLI USATI NELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE CONTROLLATE PUR MIRANDO DI SOLITO A VALUTARE LEFlCACIA NON DI TERAPIE MA DI INTERVENTI DI PREVENZIONE PRIMARIA O SECONDARIA ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI SONO TUTTAVIA DI TIPO OSSERVA ZIONALE 3I TRATTA CIOÒ DI TENTATIVI DI SFRUTTARE GLI hESPERIMENTI NATURALIv RAPPRESENTATI DALLA GRANDE VARIETË NELLO STILE DI VITA E DELLE ESPOSIZIONI AMBIENTALI NELLE DIVERSE POPOLAZIONI E LA CORRISPONDENTE ENORME VARIAZIONE NELLA FREQUENZA DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE ,A FREQUENZA DEI TUMORI Ò OGGETTO DI VALUTAZIONE DA PARTE DELLEPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA 1UESTA UTILIZZA ALCUNI INDICATORI PRINCIPALI CHE A LORO VOLTA PRESUPPONGONO UNA RIGOROSA DElNI ZIONE DEL NUMERATORE CIOÒ NUMERO DI CASI DELLA PATOLOGIA IN ESAME E DEL DENOMINATORE CIOÒ POPOLAZIONE A RISCHIO PER QUELLA PATOLOGIA )L TERZO INGREDIENTE ESSENZIALE Ò LA VARIABILE hTEMPOv IN QUANTO LA STRAGRANDE MAGGIORANZA DEGLI EVENTI SANITARI NON SONO COSTANTI NEL TEMPO 'LI INDICATORI PIá UTILIZZATI NELLEPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI SONO . DI CASI DI UNA CERTA PATOLOGIA PRESENTI IN UNA POPOLAZIONE IN CERTO MOMENTO 0REVALENZA . DI INDIVIDUI PRESENTI NELLA STESSA POPOLAZIONE NELLO STESSO MOMENTO . DI NUOVI CASI DI UNA CERTA PATOLOGIA IN UN CERTO PERIODO PER ES UN ANNO )NCIDENZA . DI PERSONE ANNO A RISCHIO PER QUELLA PATOLOGIA NELLO STESSO PERIODO . DI DECESSI PER UNA CERTA PATOLOGIA IN UN CERTO PERIODO PER ES UN ANNO -ORTALITË . DI PERSONE ANNO A RISCHIO PER QUELLA PATOLOGIA NELLO STESSO PERIODO . DI CASI DECEDUTI PER UNA CERTA MALATTIA DOPO UN CERTO NUMERO DI ANNI DI SOLITO 3OPRAVVIVENZA . DI CASI DI UNA CERTA MALATTIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3I NOTI CHE MENTRE LA PREVALENZA Ò UNA PROPORZIONE LINCIDENZA E LA MORTALITË SONO DEI TASSI IN QUANTO RICHIEDONO LA SPECIlCA DELLUNITË DI TEMPO SOLITAMENTE UN ANNO ,A PREVALENZA DIPENDE DALLINCIDENZA E DALLA DURATA DI UNA MALATTIA SECONDO UNA FOR MULA CHE QUANDO SIA LINCIDENZA CHE LA PREVALENZA SONO STABILI E LA PREVALENZA BASSA CORRISPONDE A 0REVALENZA TASSO DI INCIDENZA PER DURATA MEDIA DELLA MALATTIA
,A PREVALENZA Ò SPECIALMENTE IMPORTANTE PER LA VALUTAZIONE DEL CARICO DELLA PATOLOGIA TUMORALE IN UNA CERTA POPOLAZIONE ED Ò QUINDI IMPORTANTE PER LA PROGRAMMAZIONE E GESTIONE DI SERVIZI SANITARI ADEGUATI ) TASSI DI INCIDENZA E DI MORTALITË SONO INVECE TIPICAMENTE UTILI PER IDENTIlCARE VARIAZIONI GEOGRAlCHE O TEMPORALI NELLA FREQUENZA DI TUTTI O DI PARTICOLARI TUMORI 4RA LE DUE MISURE LINCIDENZA FORNISCE INFORMAZIONI PIá RAPIDE SU EVENTUALI CAMBIAMENTI NELLA FREQUENZA DI UN TUMORE MA Ò DISPONIBILE SOLO IN POPOLAZIONI DOVE SIANO ATTIVI ACCURATI 2EGISTRI DEI 4UMORI )NOLTRE LINCIDENZA Ò MOLTO INmUENZATA NON SOLO DA REALI VARIAZIONI NELLA FREQUENZA DI UNA MALATTIA MA ANCHE DA MIGLIORAMENTI PIá O MENO RAPIDI NELLA QUALITË DELLA DIAGNOSI ,A MORTALITË PER CONTRO Ò DI SOLITO DISPONIBILE PER LINTERA POPOLAZIONE ALMENO NEI 0AESI AVANZATI ED Ò MENO SUSCETTIBILE A CAMBIAMENTI NEGLI STANDARD DIAGNOSTICI )NOLTRE LA MORTALITË RImETTE LA QUOTA DI TUMORI PIá GRAVI VERSO CUI Ò ESSENZIALE RIVOLGERE I MAGGIORI SFORZI DI PREVENZIONE E CURA 0ER QUALUNQUE CONFRONTO NEL TEMPO O GEOGRAlCO SONO PERÛ INDISPENSABILI NON TASSI GREZZI MA TASSI DINCIDENZA O DI MORTALITË STANDARDIZZATI PER ETË #IÛ Ò ESSENZIALE PER TENERE CONTO DEL FATTO CHE A LA PROBABILITË DI SVILUPPARE UN TUMORE AUMENTA ENORMEMENTE CON LETË B POPOLAZIONI E PERIODI DI TEMPO DIVERSO MOSTRANO SPESSO DISTRIBUZIONI PER ETË ESTREMAMENTE DIFFERENTI 5N ALTRO IMPORTANTE DETERMINANTE DEL RISCHIO DI MALATTIA Ò IL SESSO NONOSTANTE IL RAPPORTO TRA MASCHI E FEMMINE SIA RELATIVAMENTE COSTANTE NELLE VARIE POPOLAZIONI SI USA DI SOLITO NON MESCOLARE UOMINI E DONNE DEL CALCOLO DEI TASSI DI INCIDENZA O MORTALITË PER TUMORI 1UALORA SIA NECESSARIO FARLO SI PREFERISCE AGGIUSTARE ANCHE PER SESSO OLTRE CHE PER ETË -ENTRE LA DESCRIZIONE DEI METODI PER EFFETTUARE LA STANDARDIZZAZIONE DIRETTA O INDIRETTA PER ETË ESULA DAGLI SCOPI DI QUESTO CAPITOLO NON SI INSISTERË MAI ABBASTANZA SU COME NESSUN CONFRONTO DELLA FREQUENZA DEI TUMORI SIA CREDIBILE SE NON Ò ADEGUATAMENTE STANDARDIZZATO PER ETË ,USO DI STATISTICHE DI SOPRAVVIVENZA Ò IN GRANDE ESPANSIONE IN ONCOLOGIA ED Ò FAVORITO DALLA CRESCENTE DISPONIBILITË DI BASI COMPUTERIZZATE PER QUANTO RIGUARDA I RICOVERI OSPEDALIERI E LE CERTIlCAZIONI DI MORTE µ ANCHE SPINTO DALLESIGENZA DI MONITORARE LIMPATTO DEI CRESCENTI INVESTIMENTI NELLA DIAGNOSI E NELLA CURA DEI TUMORI 6ALE LA PENA ALMENO DI RICORDARE CHE COME LINCIDENZA LA SOPRAVVIVENZA PUÛ ESSERE SOVRASTIMATA IN PRESENZA DI SOSTANZIALI MIGLIORAMENTI O ANTICIPAZIONI DIAGNOSTICHE 3I INCONTRANO INOLTRE IN DIVERSE PUBBLICAZIONI DIVERSI TIPI DI CALCOLO DELLA SOPRAVVIVENZA DA TUMORE LA SOPRAVVIVENZA CAUSA SPECIlCA AL CUI NUMERATORE SI CERCA DI INCLUDERE SOLO I DECESSI SICURAMENTE ATTRIBUIBILI ALLA NEOPLASIA IN ESAME LA SOPRAVVIVENZA TOTALE INDIPENDENTE DALLA CAUSA DI MORTE E LA SOPRAVVIVENZA RELATIVA )N QUESTULTIMA PER OVVIARE ALLA DIFlCOLTË DI ACCERTARE ACCURATAMENTE LA CAUSA DI MORTE SI SOTTRAE ALLA SOPRAVVIVENZA OSSERVATA TRA I SOGGETTI CON TUMORE QUELLA ATTESA NELLA POPOLAZIONE GENERALE DELLA STESSA ETË E SESSO ,A DIFFERENZA RAPPRESENTA UNA BUONA APPROSSIMAZIONE DELLA QUOTA DI DECESSI ATTRIBUIBILE AL TUMORE IN STUDIO !L DI FUORI DEGLI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA CUI SI Ò ACCENNATO I TIPI DI INDAGINI PIá FREQUENTI NELLEPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI SONO GLI STUDI CASO CONTROLLO E GLI STUDI PROSPETTICI ) PRIMI SI BASANO SUL CONFRONTO DELLE CARATTERISTICHE ED ESPOSIZIONI FATTORI DI RISCHIO IN SOGGETTI CON TUMORE E QUELLE IN SOGGETTI SANI DIVERSAMENTE IDENTIlCATI PER LO PIá CONTROLLI OSPEDALIERI O DI POPOLAZIONE
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%NTRAMBI QUESTI TIPI DI STUDI SONO STATI CONCEPITI ESSENZIALMENTE PER LA VALUTAZIONE DELLETIO LOGIA DEI TUMORI MA SI PRESTANO ANCHE A VALUTARE LIMPATTO DI VARI INTERVENTI DIAGNOSTICI O TERAPEUTICI A LIVELLO DI POPOLAZIONE %SSI POSSONO AVVALERSI SIA DI INFORMAZIONI RACCOLTE MEDIANTE QUESTIONARI AD HOC CHE DI INFORMAZIONI OTTENUTE DA BASI DI DATI COMPUTERIZZATE PER ES PRESCRIZIONI FARMACEUTICHE 3EMPRE DI PIá PERÛ QUESTI STUDI EPIDEMIOLOGICI SI AVVALGONO ANCHE DELLA RACCOLTA DI MATERIALE BIOLOGICO PER ES CAMPIONI DI SANGUE O DI URINE BIOPSIE TUMORALI ECC CHE PERMETTONO DI CARATTERIZZARE MEGLIO LA NEOPLASIA PER ES LA ORMONO DIPENDENZA DI UN TUMORE MAMMARIO O DI APPURARE LA PRESENZA DI CARATTERISTICHE PER ES CORREDO GENETICO MARCATORI DI INFEZIONI CRONICHE ASINTOMATICHE CHE SAREBBE STATO IMPOSSIBILE VALUTARE MEDIANTE QUESTIONARI 'LI STUDI CASO CONTROLLO SI DElNISCONO ANCHE STUDI RETROSPETTIVI PER INDICARE CHE PARTONO DALLIDENTIlCAZIONE DELLA PRESENZA O ASSENZA DEL TUMORE ED ESPLORANO I FATTORI DI RISCHIO IN MANIERA RETROSPETTIVA O ANAMNESTICA 1UESTO LI DIFFERENZIA DAGLI STUDI DI COORTE ANCHE DETTI PROSPETTICI CHE PARTONO INVECE CON LIDENTIlCAZIONE DI SOGGETTI SANI CHE SONO SEGUITI NEL TEMPO PER QUANTO RIGUARDA IL RISCHIO INCIDENZA DI TUMORI IN RELAZIONE ALLE LORO CARATTERISTICHE ED ESPOSIZIONI ALLINGRESSO E DURANTE IL FOLLOW UP 3IA GLI STUDI CASO CONTROLLO CHE GLI STUDI DI COORTE ESPRIMONO LA FORZA DELLASSOCIAZIONE TRA LA MALATTIA IN ESAME ED I FATTORI DI RISCHIO VALUTATI IN TERMINI DI RISCHIO RELATIVO 1UESTO Ò SUPERIORE A IN PRESENZA DI CARATTERISTICHE O ESPOSIZIONI CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI MALATTIA O INFERIORE IN PRESENZA DI FATTORI PROTETTIVI 'LI STUDI DI COORTE CONSENTONO ANCHE LA STIMA DEL RISCHIO ASSOLUTO INCIDENZA DI UNA PATOLOGIA ,A GRANDE VARIETË DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI INCORAGGIA OVVIAMENTE IL CONFRONTO DEI PRO E DEI CONTRO DELLE DIVERSE METODOLOGIE IMPIEGATE !D ESEMPIO GLI STUDI PROSPETTICI EVITANO ALCUNI DEI PROBLEMI BIAS PROPRI DEGLI STUDI CASO CONTROLLO SOPRATTUTTO LA POSSIBILITË CHE LA PRESENZA DI UN TUMORE ABBIA INmUENZATO LACCURATEZZA CON CUI IL CASO RIFERISCE LA SUA ANAMNESI O ABBIA ALTERATO I MARCATORI BIOLOGICI 'LI STUDI DI COORTE RICHIEDONO PERÛ MOLTO PIá TEMPO E DENARO DEGLI STUDI CASO CONTROLLO E SONO DIFlCILMENTE APPLICABILI ALLO STUDIO DI TUMORI RARI E RELATIVAMENTE RARI )N GENERALE Ò IMPORTANTE RICORDARE CHE LE CONOSCENZE PIá FONDAMENTALI PER LA PREVENZIONE DEI TUMORI SONO SCATURITE DALLA COMBINAZIONE E DALLA COERENZA DEI RISULTATI DI DIVERSI TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI .EL CASO DEL FUMO DI TABACCO AD ESEMPIO Ò STATO LINSIEME DI STUDI DESCRITTIVI CHE HANNO SEGNALATO LEPIDEMIA DI CANCRO DEL POLMONE NEGLI ANNI E DI STUDI CASO CONTROLLO E PROSPETTICI CHE HANNO PERMESSO DI DElNIRE IL RISCHIO RELATIVO DI TUMORE NEI FUMATORI E DI ACCERTARE IL TABACCO COME LA PIá IMPORTANTE CAUSA PREVENIBILE DI TUMORE A LIVELLO MONDIALE ,ATTIVAZIONE DI MISURE INDIVIDUALI E POLITICHE DI GRANDE ANCHE SE LENTA EFlCACIA NON SAREBBE STATA POSSIBILE SENZA UNA ACCURATA QUANTIlCAZIONE DEL PROBLEMA !NDAMENTO DEI TUMORI .EGLI ULTIMI DECENNI SI SONO RISCONTRATI ALCUNI SOSTANZIALI CAMBIAMENTI NELLANDAMENTO DEI PRINCIPALI TUMORI CHE HANNO PRODOTTO UNA TENDENZA GLOBALE ALLA DIMINUZIONE DELLA MOR TALITË NEOPLASTICA NELL5NIONE %UROPEA 5% )TALIA COMPRESA 1UESTI CAMBIAMENTI HANNO INCLUSO UN CALO DELLA MORTALITË PER TUMORE DEL POLMONE UN LIVELLAMENTO DEGLI AUMENTI CHE ERANO STATI RISCONTRATI IN PASSATO PER I TUMORI DEL COLON RETTO DEL PANCREAS DELLA PROSTATA E DELLA VESCICA &IG ,A DIMINUZIONE DELLA MORTALITË PER CARCINOMA DELLO STOMACO Ò CONTINUATA NONOSTANTE QUESTO TUMORE RAPPRESENTI ANCORA PER NUMERO DI DECESSI IL QUARTO PIá IMPORTANTE A LIVELLO DELL5% ) TUMORI DELLA TESTA E COLLO E QUELLO DELLESOFAGO SONO AUMENTATI lNO ALLA lNE DEGLI ANNI /TTANTA PER POI STABILIZZARSI NEGLI ULTIMI ANNI .ELLE DONNE &IG LAUMENTO DELLA MORTALITË PER CARCINOMA DEL POLMONE Ò CONTINUA TA lNO A RAGGIUNGERE ALLA lNE DEGLI ANNI .OVANTA PER ) TASSI PER QUESTO TUMORE NELLA 5% RESTANO PERÛ RELATIVAMENTE BASSI RISPETTO A QUELLI RAGGIUNTI DALLE DONNE
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&IG !NDAMENTI NEI TASSI DI MORTALITË STANDARDIZZATI PER ETË PER I SETTE PRINCIPALI TUMORI NEI MASCHI NELL5NIONE %UROPEA
NEGLI 3TATI 5NITI 4ENDENZE FAVOREVOLI SI SONO REGISTRATE PER LE DONNE NELLA MORTALITË PER CARCINOMA DELLA MAMMELLA E PER CARCINOMA DEL COLON RETTO ,A MORTALITË Ò STATA INVECE SOSTANZIALMENTE STABILE PER I CARCINOMI DELLOVAIO MENTRE IL DECLINO DEL CARCINOMA DEL COLLO DELLUTERO CONTINUA DA DECENNI ,A MORTALITË PER LEUCEMIA Ò IN DIMINUZIONE IN EN TRAMBI I SESSI DAI PRIMI ANNI 3ETTANTA A RIPROVA DEI MIGLIORAMENTI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI CHE HANNO AVUTO LUOGO NELLO STESSO PERIODO 6ALE LA PENA DI CONSIDERARE I MAGGIORI DETERMINANTI DEI CAMBIAMENTI SUCCITATI SOPRATTUTTO ALLA LUCE DELLE PROSPETTIVE DI RICERCA E DI PREVENZIONE CHE ESSI POSSONO APRIRE 4ABACCO ALCOL E LORO INTERAZIONE ) 4ABACCO .EI 0AESI 3VILUPPATI TRA E DEI TUMORI POLMONARI NEGLI UOMINI E TRA IL E L NELLE DONNE Ò ATTRIBUIBILE AL FUMO !NCHE IL DEI TUMORI
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&IG !NDAMENTI NEI TASSI DI MORTALITË STANDARDIZZATI PER ETË PER I SETTE PRINCIPALI TUMORI NELLE DONNE NELL5NIONE %UROPEA
DI CAVO ORALE FARINGE LARINGE ED ESOFAGO Ò RICONDUCIBILE AL FUMO DI TABACCO DA SOLO O IN COMBINAZIONE CON CONSUMI ELEVATI DI BEVANDE ALCOLICHE !LTRI TUMORI ORMAI RICONOSCIUTI COME ASSOCIATI CON IL FUMO INCLUDONO QUELLI DELLA VESCICA DEL PANCREAS DELLO STOMACO DELLINTESTINO DEL FEGATO DEL RENE DEL COLLO DELLUTERO E LA LEUCEMIA MIELOIDE 0ER CONTRO UNASSOCIAZIONE TRA FUMO E CARCINOMI DELLA PROSTATA E DEL COLON RETTO Ò ANCORA NON DEL TUTTO ACCERTATA 'LOBALMENTE TRA IL ED IL DEI DECESSI DA NEOPLASIA IN %UROPA Ò DOVUTO AL FUMO DI SIGARETTE ! CAUSA DEL LUNGO PERIODO DI LATENZA DEGLI EFFETTI CANCEROGENI DEL FUMO PERÛ I TUMORI LEGATI AL TABACCO CHE SI OSSERVANO OGGI IN %UROPA SONO PRINCIPALMENTE SPIEGATI DALLE ABITUDINI DI DIVERSE DECINE DI ANNI OR SONO PIá CHE DA QUELLE ATTUALI !I DANNI DEL FUMO ATTIVO DEVONO INOLTRE ESSERE AGGIUNTI QUELLI DEL FUMO PASSIVO ,%NVIRONMENTAL 0ROTECTION !GENCY %0! DEGLI 3TATI
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5NITI E L)NTERNATIONAL !GENCY FOR 2ESEARCH ON #ANCER )!2# DI ,IONE HANNO CLASSIlCATO IL FUMO PASSIVO COME COMPROVATO CANCEROGENO #I SONO STATI ANCHE NOTEVOLI CAMBIAMENTI NELLINCIDENZA DEI DIVERSI TIPI ISTOLO GICI DI CARCINOMA DEL POLMONE PRINCIPALMENTE IL CARCINOMA SQUAMO CELLULARE E QUELLO DI TIPO ADENOCARCINOMA 5NO STUDIO ESEGUITO IN 3VIZZERA AD ESEMPIO HA MOSTRATO CHE LADENOCARCINOMA DEL POLMONE ERA AUMENTATO DAL AL NEI MASCHI DA A PER ED ERA ANCORA IN CRESCITA NELLE FEMMINE DA NEL A PER NEL 1UESTI ANDAMENTI SONO PRINCIPALMENTE ATTRIBUIBILI ALLE MODIlCHE QUALITATIVE NELLABITUDINE AL FUMO SOPRATTUTTO ALLA DIFFUSIONE DELLE SIGARETTE CON lLTRO E A BASSO CONTENUTO DI PARTICOLATO CATRAME E NICOTINA ,ANDAMENTO DEI SPECIlCI TIPI ISTOLOGICI DEL CARCINOMA DEL POLMONE CONFERMA CHE A PARITË DI ABITUDINI LE CONSEGUENZE DEL FUMO SUI TUMORI POLMONARI SONO SIMILI NEI DUE SESSI !LTRI ASPETTI IMPORTANTI DELLA CANGEROGENESI DA FUMO IN %UROPA SONO RAPPRESEN TATI DAL RITARDO DELLEPIDEMIA DEL CARCINOMA DEL POLMONE NELLE DONNE EUROPEE RISPETTO A QUELLE DEGLI 3TATI 5NITI CON LE ECCEZIONI DELLA $ANIMARCA E DELLA 'RAN "RETAGNA E LA MAGGIORE IMPORTANZA DELLINTERAZIONE TRA TABACCO E CONSUMO DI ALCOL CHE Ò RESPONSABILE DEI TASSI DI MORTALITË PER I TUMORI DELLE VIE AERO DIGESTIVE SUPERIORI PARTICOLARMENTE ELEVATI NEL .ORD %ST D)TALIA IN &RANCIA E IN MOLTI 0AESI DELL%UROPA ORIENTALE .EGLI ULTIMI ANNI LA MORTALITË PER CARCINOMA DEL POLMONE NEI MASCHI IN 5NGHERIA ED IN 0OLONIA HA RAGGIUNTO I LIVELLI PIá ELEVATI MAI REGISTRATI IN %UROPA E NEL MONDO INTERO !NCHE NEI MASCHI IL TUMORE DEL POLMONE Ò PERALTRO ANCORA IN SALITA IN TUTTI I 0AESI DELL%UROPA ORIENTALE NONCHÏ IN &RANCIA 3PAGNA E 'RECIA SEBBENE NON PIá IN )TALIA )N %UROPA ATTUALMENTE CIRCA UN UOMO SU TRE E UNA DONNA SU QUATTRO SONO FUMATORI ,A PREVALENZA DEL FUMO IN %UROPA MERIDIONALE E ORIENTALE Ò ANCORA ELEVATA ANCHE NEI GIOVANI ADULTI ANNI E SEMBRA IMPROBABILE CHE ANDAMENTI FAVOREVOLI POSSANO VERIlCARSI RAPIDAMENTE IN ASSENZA DI UNA POLITICA EUROPEA INTEGRATA DI LOTTA CONTRO IL TABAGISMO 1UESTA DOVREBBE CONCENTRARSI CONTEMPORANEAMENTE SUL TENTATIVO DI RIDURRE LADOZIONE DELLABITUDINE NEI GIOVANI E SULLINCORAGGIAMENTO DELLA CESSAZIONE DEL FUMO A TUTTE LE ETË ,A POTENZIALITË DI INTERVENTI ADEGUATI CONTRO IL FUMO Ò BEN ESEMPLIlCATA DAI BASSI TASSI DI MORTALITË PER CARCINOMA DEL POLMONE NEI 0AESI 3CANDINAVI DOVE DALLINIZIO DEGLI ANNI 3ETTANTA SONO STATE ADOTTATE MISURE INTEGRATE CENTRALI E LOCALI DI REGOLAMENTAZIONE DEL FUMO E DI AUMENTO NELLE TASSE SUL TABACCO )N 'RAN "RETAGNA IL CONSUMO DI TABACCO Ò DI MINUITO DI PIá DEL DAL )N &RANCIA TRA IL ED IL LA RIDUZIONE Ò STATA SOLO DEL )) !LCOL ,ALCOL NON Ò DA SOLO CANCEROGENO NEGLI ANIMALI MA AUMENTA IL RISCHIO DEI TUMORI DELLE VIE AERO DIGESTIVE SUPERIORI E DEL FEGATO NELLUOMO 4UTTE LE BEVANDE ALCOLICHE SONO CANCEROGENE E LAUMENTO DEL RISCHIO Ò PROPORZIONALE ALLINTROITO GLOBALE DI ETANOLO .ONOSTANTE SIA STATO SUGGERITO CHE LE BEVANDE A MAGGIOR CONCENTRAZIONE DI ETANOLO SUPERALCOLICI SIANO PIá NOCIVE DEL VINO O DELLA BIRRA GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI MOSTRANO CHE IN CIASCUN 0AESE IL TIPO DI ALCOLICO PIá CONSUMATO ED IN GENERE IL TIPO PIá A BUON MERCATO SIA IL PRINCIPALE RESPONSABILE DEL RISCHIO NEPLASTICO NELLA POPOLAZIONE CORRISPONDENTE .ON Ò ANCORA CHIARO SE ESISTA UNA SOGLIA DI CONSUMO DI ALCOL PER IL RISCHIO NEOPLASTICO ,EFFETTO CANCEROGENO DELLALCOL A LIVELLO DEI TUMORI DELLE VIE AERO DIGESTIVE SUPE RIORI PUR RISCONTRATO ANCHE NEI NON FUMATORI Ò POTENZIATO DAL CONSUMO CONGIUNTO
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DI SIGARETTE CON UN EFFETTO MOLTIPLICATIVO )L RISCHIO RELATIVO DEI TUMORI DELLE VIE AEREE E DIGESTIVE SUPERIORE RAGGIUNGE NEI SOGGETTI CHE RIPORTANO FORTI CONSUMI SIA DI BEVANDE ALCOLICHE CHE DI TABACCO 3ENZA QUESTE DUE ESPOSIZIONI I TUMORI DELLE VIE AERO DIGESTIVE SUPERIORI SAREBBERO RARISSIMI IN %UROPA )L CONSUMO DI BEVANDE ALCOLICHE Ò STATO ANCHE MESSO IN RELAZIONE CON IL RISCHIO DI TUMORI DEL COLON RETTO IN AMBEDUE I SESSI E SOPRATTUTTO DI CARCINOMA MAMMARIO NELLE DONNE .ONOSTANTE LASSOCIAZIONE CON QUESTULTIMO SIA MODESTA ESSA Ò EMERSA IN STUDI ESEGUITI IN POPOLAZIONI MOLTO DIVERSE E SEMBRA PRESENTE ANCHE A LIVELLI DI CONSUMO MOLTO MODESTI ! CAUSA DELLELEVATA FREQUENZA DEL CARCINOMA MAMMARIO LASSOCIAZIONE DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA CON LALCOL HA PERCIÛ ENORMI IMPLICAZIONI A LIVELLO DELLA SALUTE PUBBLICA E COMPORTA UNA SOSTANZIALE DIFFERENZA NEL RAPPORTO RISCHIOBENElCIO DEL CONSUMO DI ALCOL NEI DUE SESSI )NFATTI NELLE DONNE IL RISCHIO DI PATOLOGIE CARDIO VASCOLARI SU CUI MODERATI CONSUMI DI ALCOL MOSTRANO UN INmUSSO FAVOREVOLE Ò MOLTO INFERIORE CHE NEGLI UOMINI #OME PER IL TABACCO IL PROBLEMA DEGLI ELEVATI CONSUMI DI BEVANDE ALCOLICHE Ò PARTICOLARMENTE GRAVE NEI 0AESI DELL%UROPA ORIENTALE IN PARTICOLARE IN 5NGHERIA NELLA 2EPUBBLICA #ECA ED IN 0OLONIA /BESITË E ABITUDINI ALIMENTARI 4RA I VARI ASPETTI DELLALIMENTAZIONE LA PRESENZA DI UN ECCESSO DI PESO Ò QUELLO IL CUI NESSO CON IL RISCHIO TUMORALE Ò MEGLIO ACCERTATO 5N ECCESSO DI PESO Ò ASSOCIATO CON LETIOLOGIA DI DIVERSI TUMORI IMPORTANTI I CARCINOMI DEL COLON DELLENDOMETRIO E DELLA COLECISTI LADENOCARCINOMA DELLESOFAGO CARCINOMA RENALE TUMORE DELLA MAMMELLA NELLE DONNE IN POST MENOPAUSA ) RISCHI RELATIVI PIá MARCATI DI O PER I SOGGETTI PIá GRAVEMENTE OBESI SI RISCONTRANO PER LA COLECISTI E LENDOMETRIO MA GLI AUMENTI DEL OSSERVATI PER I TUMORI DI COLON RETTO IN ENTRAMBI E DELLA MAMMELLA NELLE DONNE IN MENOPAUSA SONO PARTICOLARMENTE IMPORTANTI PERCHÏ SI APPLICANO A TUMORI MOLTO COMUNI IN %UROPA ,ASSOCIAZIONE TRA ECCESSO DI PESO E RISCHIO DI TUMORE Ò RESA PIá ALLARMANTE DAL FATTO CHE DAPPRIMA NEGLI 3TATI 5NITI E ORMAI ANCHE IN %UROPA E NEI 0AESI IN VIA DI SVILUPPO LA PERCENTUALE DI SOGGETTI SOVRAPPESO E FRANCAMENTE OBESI TENDE AD AUMENTARE IN RELAZIONE SOPRATTUTTO ALLA SEDENTARIETË NELLA VITA MODERNA -EDIATO DA FATTORI ORMONALI PER ES AUMENTO DEGLI ESTROGENI CIRCOLANTI NELLA DONNA IN POST MENOPAUSA O DA ALTRI FATTORI METABOLICI PER ES AUMENTO DI INSULIN LIKE GROWTH FACTORS )'& LOBESITË RAPPRESENTA PERCIÛ ORMAI UNA DELLE GRANDI CAUSE DI TUMORE PO TENZIALMENTE PREVENIBILI ADDIRITTURA LA PRINCIPALE TRA IN NON FUMATORI DI NUMEROSI 0AESI 3I CALCOLA CHE NEGLI 3TATI 5NITI AD ESEMPIO CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI ED IL DI QUELLI NEI SOGGETTI NON FUMATORI SIANO ATTRIBUIBILI ALLECCESSO DI PESO )N %UROPA TALE QUOTA Ò INFERIORE MA CON CHIARI SEGNALI DI INCREMENTO NELLULTIMO DECENNIO #IÛ SOTTOLINEA LIMPORTANZA CHE GLI ONCOLOGI ED I MEDICI INGENERALE INCORAGGINO IL MANTENIMENTO DEL PESO FORMA E DI UN CERTO LIVELLO DI ATTIVITË lSICA A TUTTE LE ETË !L DI LË DELLAUMENTO DEL RISCHIO DERIVANTE DA UN ECCESSIVO INTROITO CALORICO E DAL COR RISPONDENTE AUMENTO PONDERALE LA QUOTA DI TUMORI ATTRIBUIBILI ALLALIMENTAZIONE ED I SPECIlCI ASPETTI DI ESSA MAGGIORMENTE COINVOLTI RESTANO OGGETTO DI DISCUSSIONE ,EVIDENZA PIá COERENTE CHE EMERGE DA NUMEROSISSIMI STUDI EPIDEMIOLOGICI RIGUARDA IL RUOLO BENElCO DI ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA 1UESTI SEMBRANO ESERCITARE UN EFFETTO PROTETTIVO SOPRATTUTTO A LIVELLO DEI TUMORI DELLE VIE DIGERENTI E RESPIRATORIE CON RISCHI RELATIVI TRA E A LIVELLO DEI TERZILI DI CONSUMO PIá ELEVATO MA UN CERTO BENElCIO SEMBRA RISCONTRARSI A LIVELLO DELLA TOTALITË DEI TUMORI QUANTOMENO DI ORIGINE EPITELIALE &IGG E .ONOSTANTE I FORTI CONSUMATORI DI FRUTTA E VERDURA MOSTRINO
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&IG 2ISCHIO RELATIVO ED INTERVALLI DI CONlDENZA DEL RISCHIO DI ALCUNI TUMORI SELEZIONATI IN RELAZIONE AL CONSUMO DI VERDURE
)LJ5LVFKLRUHODWLYRHGLQWHUYDOOLGLFRQ¿GHQ]DGHOULVFKLRGLDOFXQLWXPRULVHOH]LRQDWLLQUHOD]LRQH DOFRQVXPRGLIUXWWD DOWRYHUVREDVVRWHU]LOHGHOODGLVWULEX]LRQHGHLFRQVXPLVHWWLPDQDOLQHOJUXSSRGL FRQWUROOR 0LODQR ALTO VERSO BASSO TERZILE DELLA DISTRIBUZIONE DEI CONSUMI SETTIMANALI NEL GRUPPO DI CONTROLLO -ILANO
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IN MOLTE POPOLAZIONI EUROPEE ALTRE CARATTERISTICHE FAVOREVOLI CHE POTREBBERO CONTRIBUIRE A DIMINUIRE IL LORO TASSO DI NEOPLASIA PER ES MINORI CONSUMI DI TABACCO E DI ALCOL PER CENTUALE INFERIORE DI SOGGETTI OBESI ECC Ò IMPROBABILE CHE GLI EFFETTI FAVOREVOLI DI FRUTTA E VERDURA SIANO INTERAMENTE DOVUTI ALLEFFETTO DI CONFONDIMENTO DI ALTRE CARATTERISTICHE 3TUDI RECENTI ANCHE IN )TALIA HANNO INFATTI TENUTO ACCURATAMENTE CONTO DI QUESTI POSSIBILI FATTORI NELLANALISI STATISTICA ,E CORRELAZIONI TRA LE DIVERSE ABITUDINI ALIMENTARI SONO ANCHE DA CONSIDERARE ATTENTAMENTE NELLINTERPRETAZIONE DEGLI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA NUTRIZIONALE 3OPRATTUTTO IN )TALIA E NELLE ALTRE POPOLAZIONI DEL 3UD D%UROPA ELEVATI CONSUMI DI VERDURA VANNO DI PARI PASSO CON CONSUMI SOSTENUTI DI OLI VEGETALI SOPRATTUTTO OLIO DI OLIVA )NDAGINI CASO CONTROLLO SO PRATTUTTO IN )TALIA 3PAGNA E 'RECIA HANNO DIMOSTRATO CHE I SOGGETTI CHE CONSUMANO PIá GRASSI DI ORIGINE VEGETALE CHE ANIMALE PER ES BURRO MOSTRANO RISCHI RIDOTTI PER NUMEROSI TUMORI EPITELIALI $UNQUE NONOSTANTE IL COMPLESSO DEGLI STUDI SULLA RELAZIONE TRA GRASSI E RISCHIO DI TUMORE SIA ESSENZIALMENTE NEGATIVO EMERGE CHIARAMENTE UN VANTAGGIO NELLA SOSTITUZIONE DI GRASSI ANIMALI CON GRASSI VEGETALI 5N ALTRO ASPETTO EMERSO RECENTEMENTE SOPRATTUTTO DA STUDI EPIDEMIOLOGICI ITALIANI CONSISTE NEL FATTO CHE ELEVATI CONSUMI DI PANE E PASTA ABBIANO UNO SPECIlCO EFFETTO SFAVOREVOLE SUL RISCHIO NEOPLASTICO ) CARBOIDRATI RAFlNATI SONO INFATTI UNA IMPORTANTE FONTE DI CALORIE MA CONTENGONO POCHE lBRE E MODESTE QUANTITË DI VITAMINE !NALOGAMENTE ALLO ZUCCHERO POI IL PANE BIANCO CAUSA RAPIDI INCREMENTI NELLA GLICEMIA E PUÛ AVERE COME CONSEGUENZA UN AUMENTO DELLA RESISTENZA ALLINSULINA E DEI LIVELLI ELEVATI DI FATTORI DI CRESCITA QUALI )'& CAPACI ALLA LUNGA DI STIMOLARE LA CRESCITA NEOPLASTICA 0ER CONTRO CARBOIDRATI INTE GRALI A LENTO ASSORBIMENTO CONTRASTANO QUESTI EFFETTI E RISULTANO INVERSAMENTE ASSOCIATI AL RISCHIO DI ALCUNE NEOPLASIE SOPRATTUTTO DEL COLON RETTO E DELLA MAMMELLA E SONO ANCHE ACCOMPAGNATI DA RISCHI RIDOTTI DI DIABETE E PATOLOGIE CARDIO VASCOLARI .ON Ò ANCORA CHIARO QUALI DELLE NUMEROSE SOSTANZE CONTENUTE NELLA FRUTTA E NELLA VERDURA POSSANO SPIEGARE LEFFETTO FAVOREVOLE SUL RISCHIO TUMORALE !LCUNE VITAMINE E MICRO NU TRIENTI SU CUI SI ERANO RIPOSTE LE SPERANZE DEI NUTRIZIONISTI PER ES VITAMINE # % BETA CAROTENE SELENIO ECC HANNO PER ORA DATO RISULTATI DELUDENTI QUANDO VALUTATI NELLAMBITO DI STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIO PREVENZIONE ALMENO IN POPOLAZIONI BEN NUTRITE COME QUELLE EUROPEE 3EMBRA PERCIÛ PRUDENTE IN TERMINI DI RACCOMANDAZIONI NUTRIZIONALI LIMITARSI AD INCORAGGIARE ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA PER ES ALMENO CINQUE PORZIONI AL GIORNO COME RACCOMANDATO DALL!MERICAN #ANCER 3OCIETY !GENTI INFETTIVI 5NA DELLE MAGGIORI SCOPERTE DELLEPIDEMIOLOGIA DEGLI ULTIMI DUE O TRE DECENNI Ò CHE ALCUNI AGENTI INFETTIVI HANNO UN RUOLO IMPORTANTE DEGLI NELLA CANCEROGENESI UMANA 4ALE AVANZAMENTO Ò STATO RESO POSSIBILE DAL MIGLIORAMENTO DELLA POSSIBILITË DI DIAGNOSTICARE LO STATO DI PORTATORE CRONICO DI DIVERSE INFEZIONI #IRCA UN TUMORE SU DIECI NEI 0AESI RICCHI E UNO SU QUATTRO IN QUELLI IN VIA DI SVILUPPO Ò OGGI ATTRIBUITO AD AGENTI INFETTIVI NOTI 4RA I TUMORI AD ETIOLOGIA INFETTIVA SI CONTANO QUELLI DEL COLLO DELLUTERO DEL FEGATO DELLO STOMACO ED ALCUNE NEOPLASIE DELLAPPARATO EMO LINFOPOIETICO /GNI ANNO CIRCA DONNE NELL5% E IN )TALIA SVILUPPANO UN CARCINOMA DEL COLLO DELLUTERO 5NA QUINDICINA DI TIPI DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (06 DETTI AD ALTO RISCHIO SONO STATI IDENTIlCATI NEL DELLE BIOPSIE DI CARCINOMA DEL COLLO DELLUTERO PROVENIENTI DA TUTTO IL MONDO ,A PREVALENZA DELLINFEZIONE DA (06 NELLE DONNE SANE Ò CIRCA VOLTE MENO FREQUENTE CHE IN QUELLE CON NEOPLASIA UTERINA .ON ESISTONO A TUTTOGGI TERAPIE EFlCACI CONTRO L(06 MA LIDENTIlCAZIONE DELL(06 COME CAUSA PRA
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TICAMENTE NECESSARIA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE APRE PROSPETTIVE NUOVE DI PREVENZIONE PRIMARIA E SECONDARIA 6ACCINI IN GRADO DI PREVENIRE LINFEZIONE DA (06 SONO DISPONIBILI E SONO ATTUALMENTE OGGETTO DI STUDI RANDOMIZZATI SU DECINE DI MIGLIAIA DI GIOVANI DONNE 0OICHÏ SEMBRA CHE LA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO L(06 SIA TIPO SPECIlCA PER PREVENIRE IL DEI TUMORI DEL COLLO DELLUTERO A LIVELLO MONDIALE UN VACCINO PREVENTIVO DOVREBBE INCLUDERE ALMENO I O TIPI PIá COMUNI (06 E $ALTRA PARTE MENTRE STRATEGIE VACCINALI OFFRONO SPECIALI OPPORTUNITË PER LA PREVENZIONE DI QUESTO TUMORE NEI PAESI PIá POVERI PROGRAMMI DI SCREENING HANNO GIË DI MOLTO DIMINUITO LA FREQUENZA DI QUESTO TUMORE IN %UROPA ,AGGIUNTA DI TEST PER L(06 AL 0AP TEST O LA SUA SOSTITUZIONE POTREBBE ANCHE MIGLIORARE LA SENSIBILITË E LEFlCIENZA DEGLI ATTUALI PROGRAMMI DI SCREENING SOPRATTUTTO PER QUANTO RIGUARDA IL CARCINOMA DELLA CERVICE DI TIPO ADENOCARCINOMA CHE Ò IN AUMENTO E SPESSO SFUGGE ALLA DIAGNOSI CITOLOGICA 5NALTRO IMPORTANTE TUMORE A CAUSATO DA VIRUS Ò RAPPRESENTATO DAL CARCINOMA PRIMITIVO DEL FEGATO .ELL5% SI CONTANO OGNI ANNO CIRCA NUOVI CASI DI QUESTO TUMORE IN )TALIA !UMENTI PREOCCUPANTI NEGLI ULTIMI VENTANNI SI SONO REGISTRATI IN )TALIA &RANCIA E 'ERMANIA OLTRE CHE NEGLI 3TATI 5NITI ,INFEZIONE CRONICA DA VIRUS DELLEPATITE " ("6 E # (#6 Ò ALLA BASE DELLA GRANDE MAGGIORANZA DEI TUMORI EPATICI )N UNA GRANDE SERIE DI TUMORI EPATICI IN SEI CENTRI EUROPEI PIá DEL DEI CAMPIONI ISTOLOGICI CONTENEVA MARCATORI CHE INDICANO LA PRESENZA DI QUESTI DUE VIRUS EPATICI ,(ELICOBACTER PYLORI (P Ò ASSOCIATO CON UN RISCHIO RELATIVO DI CARCINOMA DELLO STOMACO DI CIRCA $EI CIRCA CASI DI QUESTO TUMORE CHE SI VERIlCANO OGNI ANNO NELL5% CIRCA IN )TALIA UNA QUOTA INTORNO AL Ò PROBABILMENTE DOVUTA ALL(P ASSU MENDO UNA PREVALENZA DEL NELLA POPOLAZIONE 0ER CONTRO IL CARCINOMA GASTRICO CHE ORIGINA DAL CARDIAS NON SEMBRA ASSOCIATO CON LINFEZIONE DA (P 5N ULTERIORE GRUPPO DI NEOPLASIE ALMENO PARZIALMENTE AD ORIGINE INFETTIVA Ò COSTITUITO DAI TUMORI EMO LINFOPOIETICI CHE SONO COMPLESSIVAMENTE CIRCA NUOVI CASI ALLANNO NELL5% !LCUNI VIRUS PER ES IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR ("6 IL VIRUS DELLIMMUNODEl CIENZA ()6 IL VIRUS DELLE ,EUCEMIE,INFOMI A CELLULE 4 (4,6 IL VIRUS HERPES SIMPLEX (36 E L(#6 NONCHÏ TRA I BATTERI L(P SONO ALLA BASE DI UNA QUOTA SEPPUR NON BEN DElNITA DI LINFOMI NON (ODGKIN E DI (ODGKIN !NCHE LE LEUCEMIE INFANTILI MOSTRANO CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE CHE FANNO PROPENDERE PER IL COINVOLGIMENTO DI UN AGENTE INFETTIVO NON ANCORA TUTTAVIA IDENTIlCATO )N CONCLUSIONE Ò ORMAI CHIARO CHE TRATTAMENTI ANTI BATTERICI E ANTI VIRALI E NEL CASO DI ("6 E (06 STRATEGIE VACCINALI HANNO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA PREVENZIONE E NEL CON TROLLO DI NUMEROSE NEOPLASIE ! CAUSA DEI COSTI ENORMI DELLO SVILUPPO DI NUOVI VACCINI PER ES CONTRO (#6 (P E ()6 STRETTE COLLABORAZIONI TRA IL SETTORE PUBBLICO E PRIVATO SONO ESSENZIALI PER PREVENIRE UNA QUOTA NOTEVOLE DI TUMORI SOPRATTUTTO NEI 0AESI E NELLE CLASSI SOCIALI PIá POVERE /RMONI #ENTINAIA DI MILIONI DI DONNE ASSUMONO ESTROGENI EO PROGESTINICI SOPRATTUTTO SOTTO FORMA DI CONTRACCETTIVI ORALI #/ E TERAPIA SOSTITUTIVA IN MENOPAUSA 5NESTESA LETTERATURA EPI DEMIOLOGICA COMPRENDENTE CENTINAIA DI STUDI CASO CONTROLLO DECINE DI STUDI PROSPETTICI E ALCUNI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI HANNO FORNITO STIME ABBASTANZA PRECISE DELLIMPATTO DELLASSUNZIONE DI ORMONI ESOGENI SUL RISCHIO DI TUMORE 0ER QUANTO CONCERNE I #/ LE UTILIZZATRICI CORRENTI MOSTRANO UN MODESTO AUMENTO DI TUMORI DELLA MAMMELLA RISCHIO RELATIVO CIRCA E DEL COLLO DELLUTERO CIRCA CHE TUTTAVIA SCOMPARE DOPO ANNI DALLA SOSPENSIONE DELLASSUNZIONE ,EFFETTO PROTETTIVO
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DEI #/ RISPETTO AI CARCINOMI DELLOVAIO E DELLENDOMETRIO SEMBRA PERSISTERE INVECE PER ALMENO ANNI DALLA SOSPENSIONE 5N CERTO ECCESSO DI RISCHIO NELLE ASSUNTRICI DI #/ Ò STATO RISCONTRATO ANCHE PER IL CARCINOMA PRIMITIVO DEL FEGATO MENTRE UNA MODESTA PROTEZIONE SEMBRA ESSERE PRESENTE PER IL CARCINOMA DEL COLON RETTO 2ISPETTO ALLA TERAPIA SOSTITUTIVA IN MENOPAUSA IL RISCHIO DI CARCINOMA DELLENDOMETRIO Ò FORTEMENTE AUMENTATO NELLE UTILIZZATRICI DI SOLI ESTROGENI MA NON NELLE UTILIZZATRICI DI ESTROGENI E PROGESTINICI )L CARCINOMA MAMMARIO AUMENTA DI CIRCA IL PER OGNI ANNO DI UTILIZZO MA COME PER I #/ LEFFETTO SPARISCE ALCUNI ANNI DOPO LA CESSAZIONE DELLUSO ,ASSOCIAZIONE CON IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA Ò PIá MARCATA QUANDO PROGESTINICI SONO AGGIUNTI IN MODO CICLICO AGLI ESTROGENI $ATI PIá RECENTI SUGGERISCONO ANCHE CHE LE TERAPIA SOSTITUTIVA IN MENOPAUSA PRODUCA UN AUMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA OVARICO MA UNA DIMINUZIONE DI QUELLO DI CARCINOMA COLON RETTALE )N CONCLUSIONE MENTRE IL BILANCIO COMPLESSIVO DELLIMPATTO DEI #/ SUL RISCHIO TUMORALE Ò SOSTANZIALMENTE TRANQUILLIZZANTE SOPRATTUTTO NELLE POPOLAZIONI DOVE ESISTONO PROGRAMMI DI SCREENING PER I TUMORI DI MAMMELLA E COLLO DELLUTERO LECCESSO PUR MODESTO DI CAR CINOMA DELLA MAMMELLA ASSOCIATO CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE Ò MOLTO PREOCCUPANTE POICHÏ QUESTO TUMORE Ò MOLTO PIá FREQUENTE ALLETË DELLA MENOPAUSA )L RAPPORTO RISCHIBENElCI DI UNA TERAPIA SOSTITUTIVA PROLUNGATA Ò DEL RESTO DA RICONSIDERARE A SEGUITO DELLA SMENTITA DA PARTE DI STUDI CLINICI CONTROLLATI DEI SUPPOSTI BENElCI DI TALE TERAPIA NELLA PROTEZIONE VERSO EVENTI CARDIOVASCOLARI 2ADIAZIONI ,E RADIAZIONI IONIZZANTI AD ALTE DOSI SONO UNA CAUSA RICONOSCIUTA DI DIVERSI TUMORI NEL LUOMO SOPRATTUTTO LEUCEMIE CARCINOMI DELLA TIROIDE E DELLA MAMMELLA .ORMALMENTE LA PRINCIPALE SORGENTE DI RADIAZIONI Ò COSTITUITA DALLE RADIAZIONI COSMICHE .ONOSTANTE I GIË NOTEVOLI MIGLIORAMENTI TECNOLOGICI OGNI SFORZO DEVE ESSERE FATTO PER CONTENERE LUSO DI RADIAZIONI A SCOPO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO IN MEDICINA AI MINIMI LIVELLI EFlCACI )L RADON Ò UN GAS NATURALE INERTE CHE DERIVA DAL DECADIMENTO DELLURANIO DELLA CROSTA TERRESTRE E TENDE AD ACCUMULARSI IN AMBIENTI POCO AREATI SOPRATTUTTO NEI PIANI PIá BASSI DELLE ABITAZIONI ,INALAZIONE DEL RADON COMPORTA LESPOSIZIONE DELLE CELLULE BRONCHIALI A LIVELLI ANCHE ELEVATI DI RADIAZIONI IONIZZANTI SOPRATTUTTO PARTICELLE ALFA %STRAPOLAZIONI DA STUDI SU MINATORI E INDAGINI DI POPOLAZIONE SUGGERISCONO CHE IL RADON SIA LA SECONDA CAUSA PIá IMPORTANTE DI TUMORE DEL POLMONE DOPO IL FUMO DI TABACCO 3EMPLICI MISURE DI VENTILAZIONE O ISOLAMENTO DEL SUOLO PERMETTONO DI RIDURRE LA PRESENZA DI RADON IN AMBIENTI CHIUSI A LIVELLI ACCETTABILI 4RA LE RADIAZIONI NON IONIZZANTI LE PIá IMPORTANTI SONO RAPPRESENTATE DALLIRRADIAZIONE SOLARE E DA ALTRE SORGENTI DI RAGGI ULTRA VIOLETTI PER ES LETTINI ABBRONZANTI 1UESTE SONO RESPONSABILI DI CIRCA L DEI DECESSI PER TUMORE IN %UROPA PRINCIPALMENTE TUMORI DELLA PELLE EPITELIALI E MELANOMI CIRCA MORTI ALLANNO IN )TALIA ,E RADIAZIONI NON IONIZZANTI DERIVANTI DALLE LINEE E DALLE APPARECCHIATURE ELETTRICHE HANNO SUSCITATO DI RECENTE NOTEVOLI PREOCCUPAZIONI PER POSSIBILI DANNI CANCEROGENI .UMEROSI STUDI E META ANALISI NON MOSTRANO ECCESSI NEL RISCHIO DI TUMORE PER ESPOSIZIONI A CAMPI ELETTRO MAGNETICI A FREQUENZA ESTREMAMENTE BASSA INFERIORI A MICRO4ESLA !L DI SOPRA DI QUESTI LIVELLI SI Ò TUTTAVIA EVIDENZIATO UN RISCHIO RELATIVO DI CIRCA PER QUANTO RIGUARDA LE LEUCEMIE INFANTILI 0ERSISTONO DUBBI CHE QUESTA MODESTA ASSOCIAZIONE SIA ATTRIBUIBILE A BIAS DI SELEZIONE E FATTORI DI CONFONDIMENTO ANCHE PERCHÒ NON ESISTONO SPIEGAZIONI BIOLOGICHE NÏ MODELLI ANIMALI CHE CONFERMINO LA PERICOLOSITË DEI CAMPI ELETTRO MAGNETICI #ONSIDERANDO CHE LA MAGGIORANZA DELLA POPOLAZIONE Ò ESPOSTA A LIVELLI MOLTO INFERIORI TIPICAMENTE MICRO4ESLA A QUELLI IPOTIZZATI ESSERE ASSOCIATI CON LE LEUCEMIE
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INFANTILI I TIMORI SUSCITATI DA QUESTI DATI SEMBRANO ESAGERATI ED IL RISCHIO ASSOCIATO ALLE RARE ESPOSIZIONI MOLTO ELEVATE RAPPRESENTA ANCORA UN SOGGETTO PER ULTERIORI STUDI PIá CHE PER INTERVENTI DI REGOLAMENTAZIONE 0ER QUANTO CONCERNE INlNE LE RADIO FREQUENZE COMPRESE QUELLE PRODOTTE DAI TELEFONI MOBILI I DATI DISPONIBILI NON DIMOSTRANO ALCUN ECCESSO DI RISCHIO TUMORALE IN PARTICOLARE DEL CERVELLO 'ENETICA 4UTTI I TUMORI HANNO UNA ORIGINE GENETICA POICHÏ DERIVANO DA UN ACCUMULO DI MUTAZIONI GENETICHE IN UN CLONE DI CELLULE .EI TUMORI COSIDDETTI hSPORADICIv CHE SONO LA GRANDE MAGGIORANZA LE MUTAZIONI SONO SOMATICHE SI TROVANO SOLAMENTE NELLE CELLULE DEL TUMORE E NON SONO TRASMISSIBILI ALLE GENERAZIONI FUTURE 3E INVECE UNA MUTAZIONE AVVIENE A LIVELLO DI CELLULE GERMINALI CIOÒ LE CELLULE RIPRODUTTIVE ALLORA ESSA Ò EREDITABILE E VIENE QUINDI TRASMESSA DI GENERAZIONE IN GENERAZIONE )NOLTRE UNA TALE MUTAZIONE Ò PRESENTE IN TUTTE LE CELLULE DEL CORPO E NON SOLO IN UN CLONE % NOTO DA TEMPO CHE CHI HA UN PARENTE AFFETTO DA UN TUMORE HA UN RISCHIO PIá ELEVATO DI SVILUPPARE UN TUMORE DELLO STESSO ORGANO RISPETTO A CHI NON HA PARENTI AFFETTI 1UESTO FENOMENO NON Ò NECESSARIAMENTE DOVUTO A UNA SUSCETTIBILITË GENETICA COMUNE MA PUÛ DIPENDERE ANCHE DALLA SOMIGLIANZA NELLO STILE DI VITA ALLINTERNO DELLE FAMIGLIE 4UTTAVIA VI SONO INDICAZIONI SOPRATTUTTO DA STUDI SUI GEMELLI IDENTICI CHE VI SIA UNA VARIABILITË INDIVIDUALE EREDITARIA NELLA SUSCETTIBILITË AI TUMORI -OLTO GROSSOLANAMENTE SI PUÛ DISTIN GUERE UNA PREDISPOSIZIONE EREDITARIA hFORTEv E UNA PREDISPOSIZIONE hDEBOLEv 6I SONO FAMIGLIE I CUI MEMBRI HANNO UNA FORTE PREDISPOSIZIONE A SVILUPPARE TUMORI DELLO STESSO ORGANO O DI UN LIMITATO NUMERO DI ORGANI ,O STUDIO DEL CORREDO GENETICO DI QUESTE FAMIGLIE MEDIANTE STUDI DI LINKAGE HA PORTATO ALLIDENTIlCAZIONE DI ALCUNI GENI LE CUI MUTAZIONI CONFERISCONO UNA ALTA PROBABILITË DI SVILUPPARE UN CERTO TIPO DI TUMORE A CHI NE Ò PORTATORE ) GENI "2#! E "2#! SONO RESPONSABILI DELLA MAGGIOR PARTE DELLE FORTI AGGREGAZIONI FAMILIARI DI TUMORI DELLA MAMMELLA ,E DONNE CHE HANNO MUTAZIONI A "2#! O "2#! HANNO UNA PROBABILITË ANCHE DEL DI SVILUPPARE UN TUMORE DELLA MAMMELLA NEL CORSO DELLA VITA E NEL CASO DEL "2#! ANCHE TUMORE DELLOVAIO !NCHE GLI UOMINI CON MUTAZIONI DI "2#! HANNO UNALTA PROBABILITË DI SVILUPPARE TUMORI DELLA MAMMELLA )NOLTRE I PORTATORI DI MUTAZIONI A "2#! E "2#! HANNO UN RISCHIO PIá ELEVATO RISPET TO ALLA POPOLAZIONE GENERALE DI SVILUPPARE ANCHE ALTRI TIPI DI TUMORE QUALI TUMORI DEL COLON O DELLA PROSTATA &ATTA ECCEZIONE PER ALCUNE POPOLAZIONI PARTICOLARI QUALI GLI EBREI !SHKENAZI DOVE INDIVIDUO SU Ò PORTATORE DELLA MUTAZIONE LA FREQUENZA DI PORTATORI DI MUTAZIONI EREDITARIE AL GENE "2#! NELLA POPOLAZIONE GENERALE Ò CIRCA SU E LE MUTAZIONI DI "2#! SONO ANCORA PIá RARE "2#! E "2#! SONO RESPONSABILI DELLA GRANDE MAGGIORANZA DI FAMIGLIE CON NUMEROSI MEMBRI AFFETTI DA CANCRO DELLA MAMMELLA E OVAIO MA SOLO DI CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA NELLA POPOLAZIONE E POCO DI PIá PER LOVAIO ,A GRANDE MAGGIORANZA DI TALI TUMORI INSORGE QUINDI IN DONNE CHE NON HANNO MUTAZIONI EREDITARIE DI "2#! E "2#! ,A POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 &AMILIAL !DENOMATOUS 0OLYPOSIS Ò UNA SIN DROME EREDITARIA IN CUI I SOGGETTI AFFETTI SVILUPPANO CENTINAIA DI POLIPI ADENOMATOSI NEL GROSSO INTESTINO lN DALLADOLESCENZA E PRATICAMENTE TUTTI PRESENTANO UNO O PIá TUMORI DEL COLON RETTO PRIMA DEI ANNI DI ETË 5N GENE DENOMINATO !0# Ò RESPONSABILE DI QUESTA SINDROME FAMIGLIARE .ONOSTANTE LE MUTAZIONI EREDITARIE DEL GENE !0# SIANO MOLTO RARE DELLORDINE DI SU SI Ò SCOPERTO CHE ESSO Ò MUTATO SOMATICAMENTE NEL DEI TUMORI SPORADICI DEL COLON RETTO 1UESTO Ò UN ESEMPIO DI COME LO STUDIO DI UNA RARA
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SINDROME EREDITARIA ABBIA FORNITO IMPORTANTI INFORMAZIONI SULLA GENETICA DI UN TUMORE MOLTO FREQUENTE 0Iá FREQUENTE Ò LA FORMA FAMILIARE DI TUMORE DEL COLON RETTO IN ASSENZA DI POLIPOSI INTESTI NALE DIFFUSA 4ALE SINDROME VIENE DElNITA (.0## HEREDITARY NON POLYPOSIS COLORECTAL CANCER -OLTE FAMIGLIE AFFETTE DA QUESTA FORMA FAMILIARE DI TUMORI DEL COLON RETTO PRESENTANO ANCHE UNA PROPENSIONE A SVILUPPARE ANCHE ALTRI TIPI DI TUMORI SOPRATTUTTO DELLENDOMETRIO COLLO DELLUTERO 3ONO STATI IDENTIlCATI ALMENO GENI DIVERSI LE CUI MUTAZIONI PORTANO A (.0## 4ALI GENI SONO TUTTI GENI ASSOCIATI ALLA RIPARAZIONE DEL $.! OVVERO SONO GENI CHE CONTROLLANO CHE NON INCORRANO ERRORI DI hCOPIATURAv DEL $.! DELLA CELLULA QUANDO QUESTA SI RIPRODUCE 3E QUESTI GENI VENGONO INATTIVATI LE MUTAZIONI SPONTANEE CHE INSORGONO DURANTE IL DELICATO MECCANISMO DI RIPRODUZIONE CELLULARE NON VENGONO CORRETTE E SI PERPETRANO NELLA PROGENIE DELLA CELLULA MUTATA "ASTA UNA SOLA COPIA FUNZIONANTE DI QUESTI GENI PERCHÏ IL MECCANISMO DI RIPARO FUNZIONI #HI PERÛ EREDITA DA UN GENITORE UNA COPIA INATTIVATA DI UNO DI QUESTI GENI HA SOLO LALTRA FUNZIONANTE 3E IN UNA CELLULA A CAUSA DI UNA MUTAZIONE CASUALE ANCHE LALTRA COPIA VIENE INATTIVATA LA PROGENIE DI QUESTA CELLULA ACCUMULA VIA VIA NUOVE MUTAZIONI CHE POSSONO PORTARE ALLO SVILUPPO DI UN TUMORE 0ERCHÏ IL GROSSO INTESTINO SIA LA SEDE PRINCIPALE DI INSORGENZA DI QUESTI TUMORI QUANDO UNO DI QUESTI GENI Ò MUTATO NON Ò ANCORA DEL TUTTO CHIARO .ELLA POPOLAZIONE GENERALE LA FREQUENZA DI INDIVIDUI CON MUTAZIONI EREDITARIE DI QUESTI GENI Ò DI CIRCA SU #OMPLESSIVAMENTE CIRCA L DEI TUMORI INSORGE IN INDIVIDUI CHE HANNO UNA FORTE PREDISPOSIZIONE EREDITARIA )N AGGIUNTA ALLE SINDROMI EREDITARIE DI CUI SOPRA ESISTONO PROBABILMENTE GENI DI SUSCETTI BILITË AI TUMORI CHE CONFERISCONO UN RISCHIO ASSOLUTO MINORE MA CHE SE MOLTO FREQUENTI NELLA POPOLAZIONE POSSONO ESSERE RESPONSABILI DI UN ELEVATO NUMERO DI TUMORI !LCUNI GENI SONO UGUALI PER TUTTI GLI INDIVIDUI TRANNE CHE PER RARE FORME MUTATE !LTRI INVECE PRESENTANO VARIANTI DIVERSE 3E ESISTONO ALMENO DUE FORME DIFFERENTI DELLO STESSO GENE CHE SONO FREQUENTI NELLA POPOLAZIONE PIá DELL SI PARLA DI POLIMORlSMO GENETICO -OLTI GENI SONO POLIMORlCI E RENDONO DIVERSO UN INDIVIDUO DALLALTRO 4RA QUESTI NE POSSONO ESISTERE ALCUNI IN CUI UNA VARIANTE CONFERISCE UNA PREDISPOSIZIONE A SVILUPPARE UN CERTO TIPO DI TUMORE MOLTO PIá ELEVATA DI UNALTRA ANCHE SE IL RISCHIO ASSOLUTO RESTA LIMITATO ANCHE NEI PORTATORI DELLA VARIANTE PIá SFAVOREVOLE ! CAUSA DI QUESTO RISCHIO ASSOLUTO LIMITATO TALI GENI NON DANNO IN GENERALE LUOGO A AGGREGAZIONI FAMILIARI IMPRESSIONANTI COME NELLE SINDROMI DI CUI SI Ò PARLATO PRIMA ,O STUDIO DELLE FAMIGLIE CON FORTI AGGREGAZIONI DI TUMORI NON PUÛ ESSERE DI AIUTO PER LIDENTIlCAZIONE DI TALI GENI )NOLTRE MOLTI PORTATORI DELLA VARIANTE hCATTIVAv NON SVILUPPANO IL TUMORE E QUINDI Ò MOLTO DIFlCILE IDENTIlCARE I SUSCETTIBILI 3E QUESTI POTESSERO PERÛ ESSERE IDENTIlCATI DA QUALCHE TRATTO PARTICOLARE O DA QUALCHE MARCATORE MOLECOLARE LA IDENTIlCAZIONE DEL GENE IN QUESTIONE SAREBBE PIá FACILE )NFATTI CI DOVREBBE ESSERE UNA ASSOCIAZIONE TRA LA PROPENSITË A SVILUPPARE UN TUMORE E UN TRATTO ESTERIORE O UN MARKER MOLECOLARE E SI POTREBBE POI RISALIRE DAL MARCATORE AL GENE RESPONSABILE 0REVENZIONE 'RAZIE ALLA PREVENZIONE IL TASSO DI MORTALITË PER TUMORE IN %UROPA Ò DIMINUITO IN MEDIA DEL NEGLI ULTIMI ANNI 3OLO NELLANNO SONO STATE EVITATE MORTI PER TUMORE 1UESTA TENDENZA CONTINUERË PERMETTENDO UNA DIMINUZIONE DI CIRCA IL OGNI ANNO DEL NUMERO DI DECESSI PER CANCRO DAL AL 3E QUINDI DA UN LATO IL RISCHIO INDIVIDUALE DI UN CITTADINO EUROPEO DI MORIRE DI CANCRO Ò DIMINUITO RISPETTO AGLI ANNI @ E CONTINUERË A DIMINUIRE DALLALTRO IL NUMERO ASSOLUTO DI DECESSI AUMENTERË PERCHÏ UN SEMPRE MAGGIOR NUMERO DI PERSONE ARRIVERË ALLA TERZA ETË CHE Ò LETË PIá A RISCHIO DI
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4ABELLA )L #ODICE %UROPEO CONTRO IL #ANCRO .ON FUMARE SE FUMI SMETTI 3E NON RIESCI A SMETTERE NON FUMARE IN PRESENZA DI NON FUMATORI %VITA LOBESITË &AI OGNI GIORNO ATTIVITË lSICA -ANGIA OGNI GIORNO FRUTTA E VERDURA ALMENO CINQUE PORZIONI ,IMITA IL CONSUMO DI ALIMENTI CONTENENTI GRASSI DI ORIGINE ANIMALE 3E BEVI ALCOLICI CHE SIANO BIRRA VINO O LIQUORI MODERA IL LORO CONSUMO A DUE BICCHIERI AL GIORNO SE SEI UOMO AD UNO SE SEI DONNA 0RESTA ATTENZIONE ALLECCESSIVA ESPOSIZIONE AL SOLE µ DI IMPORTANZA FONDAMENTALE PROTEGGERE BAMBINI ED ADOLESCENTI 'LI INDIVIDUI CHE HANNO LA TENDENZA A SCOTTARSI AL SOLE DEVONO PROTEGGERSI PER TUTTA LA VITA DALLECCESSIVA ESPOSIZIONE /SSERVA SCRUPOLOSAMENTE LE RACCOMANDAZIONI PER PREVENIRE LESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE O AMBIENTALE AD AGENTI CANCEROGENI NOTI INCLUSE LE RADIAZIONI IONIZZANTI ,E DONNE DAI ANNI IN SU DOVREBBERO ESSERE COINVOLTE IN SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA CON LA POSSIBILITË DI SOTTOPORSI PERIODICAMENTE A STRISCI CERVICALI 1UESTO DEVE ESSERE FATTO ALLINTERNO DI PROGRAMMI ORGANIZZATI SOTTOPOSTI A CONTROLLO DI QUALITË ,E DONNE SOPRA I ANNI DOVREBBERO ESSERE COINVOLTE IN SCREENING PER IL CARCINOMA MAMMARIO CON LA POSSIBILITË DI SOTTOPORSI A MAMMOGRAlA 1UESTO DEVE ESSERE FATTO ALLINTERNO DI PROGRAMMI ORGANIZZATI SOTTOPOSTI A CONTROLLO DI QUALITË )NDIVIDUI CON PIá DI ANNI DOVREBBERO ESSERE COINVOLTI IN SCREENING PER IL CANCRO COLORETTALE 1UESTO DEVE ESSERE FATTO ALLINTERNO DI PROGRAMMI ORGANIZZATI SOTTOPOSTI A CONTROLLO DI QUALITË 0ARTECIPA AI PROGRAMMI DI VACCINAZIONE CONTRO LEPATITE "
MALATTIA µ NOTO TUTTAVIA CHE IL CANCRO Ò UNA MALATTIA CHE COLPISCE SOPRATTUTTO GLI ANZIANI E CHE NEL AD ESEMPIO LA POPOLAZIONE DEGLI ULTRAOTTANTENNI SARË AUMENTATA DEL RISPETTO AD OGGI 3E DUNQUE APPLICHIAMO I TASSI DI MORTALITË ATTUALI NEL AVREMO IN %UROPA MORTI PER TUMORE CIOÒ IN PIá RISPETTO AL )L NUOVO #ODICE %UROPEO SPIEGA COME EVITARE QUESTO NUOVO AUMENTO DELLA MORTALITË /GGI LE NOSTRE CONOSCENZE SU QUASI TUTTI I TUMORI SONO MIGLIORATE E ALLE RACCOMANDAZIONI DA SEMPRE PIá IMPORTANTI SOPRATTUTTO NON FUMARE SE NE POSSONO AGGIUNGERE DI NUOVE EVITARE LOBESITË E LA VITA SEDENTARIA ADERIRE AD UN NUMERO CRESCENTE DI PROGRAMMI DI SCREENING ORGANIZZATO PREVENIRE CON VACCINAZIONI ALCUNI TUMORI COME QUELLO DEL FEGATO CAUSATI DA INFEZIONI ,A PREVENZIONE E LA CURA DEL CANCRO NON SONO PERÛ SOLO IN MANO ALLA RICERCA MA ANCHE ALLA POLITICA DI SANITË PUBBLICA E SOPRATTUTTO AI CITTADINI #ON LOBIETTIVO DI RIDURRE DEL LA MORTALITË PER CANCRO IN %UROPA ENTRO IL VALE A DIRE SALVARE VITE OGNI ANNO LA #OMMISSIONE %UROPEA HA LANCIATO NEL GIUGNO IL NUOVO #ODICE %UROPEO CONTRO IL #ANCRO 6I SONO INCLUSE 4ABELLA LE RACCOMANDA ZIONI ALLA POPOLAZIONE PER PREVENIRE I TUMORI PIá DIFFUSI ELABORATE DA ESPERTI EUROPEI SULLA BASE DELLE PIá SOLIDE ED AGGIORNATE CONOSCENZE SCIENTIlCHE IN AMBITO ONCOLOGICO )L #ODICE LANCIA MESSAGGI MOLTO CHIARI PER LA POPOLAZIONE ANCHE SE DIETRO LE POCHE PA ROLE LE PROVE SCIENTIlCHE SONO AMPIE E COMPLESSE A CERTI TUMORI POSSONO ESSERE EVITATI ADOTTANDO DETERMINATE ABITUDINI DI VITA B I TUMORI POSSONO ESSERE CURATI O LE PROSPETTIVE DI CURA POSSONO ESSERE MOLTO MIGLIORI SE LA DIAGNOSI Ò POSTA PER TEMPO )N TERMINI PRA TICI BANDO TOTALE AL FUMO OBESITË DA EVITARE ATTIVITË lSICA REGOLARE DIETA VARIATA RICCA DI FRUTTA E VERDURA E POVERA DI GRASSI DI ORIGINE ANIMALE MODERAZIONE DEL CONSUMO DI
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
BEVANDE ALCOLICHE DI OGNI TIPO ATTENZIONE ALLECCESSO DI SOLE SOPRATTUTTO NELLINFANZIA E ADOLESCENZA E ATTENZIONE ALLESPOSIZIONE A SOSTANZE RICONOSCIUTE COME CANCEROGENE ,A SECONDA GRANDE RACCOMANDAZIONE Ò LA DIAGNOSI PRECOCE "ISOGNA PARTECIPARE AI PROGRAMMI DI SCREENING PER I TUMORI DEL SENO DEL COLLO DELLUTERO E DEL COLON E BISOGNA ASCOLTARE I SEGNALI DALLARME CHE IL NOSTRO ORGANISMO CI POTREBBE INVIARE UN NEO CHE CAMBIA FORMA O COLORE UN CAMBIAMENTO NELLE ABITUDINI DI INTESTINO O VESCICA UN SINTOMO PERSISTENTE COME LA TOSSE ECC )N QUESTI CASI BISOGNA CONSULTARE IL PROPRIO MEDICO ED EVENTUALMENTE CON LUI CONCORDARE UN ITER DIAGNOSTICO APPROPRIATO
"IBLIOGRAlA "AGNARDI 6 "LANGIARDO - ,A 6ECCHIA # ET AL ! META ANALYSIS OF ALCOHOL DRINKING AND CANCER RISK "R * #ANCER "ERRINO & #APOCACCIA 2 %STÒVE * ET AL EDS 3URVIVAL OF CANCER PATIENTS IN %UROPE THE %52/#!2% 3TUDY )!2# 3CIENTIlC 0UBLICATIONS .O )!2#0RESS ,YON "OYLE 0 !UTIER 0 "ARTELINK ( ET AL %UROPEAN #ODE !GAINST #ANCER AND SCIENTIlC JUSTIlCATION 4HIRD VERSION !NN /NCOL $OLL 2 0ETO 2 4HE CAUSES OF CANCER QUANTITATIVE ESTIMATES OF AVOIDABLE RISKS OF CANCER IN THE 5NITED 3TATES TODAY *.#) $OS 3ANTOS 3ILVA ) #ANCER %PIDEMIOLOGY 0RINCIPLES AND -ETHODS )!2#0RESS ,YON &RANCESCHI 3 3TRATEGIES TO REDUCE THE RISK OF VIRUS RELATED CANCERS !NN /NCOL &RANCESCHI 3 $AL -ASO , !UGUSTIN , ET AL $IETARY GLYCEMIC LOAD AND COLORECTAL CANCER RISK !NN /NCOL 'ALLOWAY $! 0APILLOMAVIRUS VACCINES IN CLINICAL TRIALS ,ANCET )NFECT $IS )!2# (ORMONAL #ONTRACEPTION AND 0OST MENOPAUSAL (ORMONAL 4HERAPY -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS 6OLUME )!2#0RESS ,YON )!2# )ONIZING 2ADIATION 0ART 3OME )NTERNALLY $EPOSITED 2ADIONUCLIDES -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS 6OLUME )!2#0RESS ,YON )!2# .ON )ONIZING RADIATION 0ART 3TATIC AND %XTREMELY ,OW &REQUENCY %,& %LECTRIC AND -AGNETIC &IELDS -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS 6OLUME )!2#0RESS ,YON )!2# 4OBACCO 3MOKE AND )NVOLUNTARY 3MOKING -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS 6OLUME )!2#0RESS ,YON IN PRESS )!2# 7EIGHT #ONTROL AND 0HYSICAL !CTIVITY )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION 6OLUME )!2 #0RESS ,YON )!2# &RUIT AND 6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION 6OLUME )!2#0RESS ,YON ,A 6ECCHIA # !LTIERI ! 4AVANI ! 6EGETABLES FRUIT ANTIOXIDANTS AND CANCER A REVIEW OF )TALIAN STUDIES %UR * .UTR ,A 6ECCHIA # &RANCESCHI 3 ,EVI & %PIDEMIOLOGICAL RESEARCH ON CANCER WITH A FOCUS ON %UROPE %UR * #ANCER 0REV ,EVI & &RANCESCHI 3 ,A 6ECCHIA # ET AL ,UNG CARCINOMA TRENDS BY HISTOLOGIC TYPE IN 6AUD AND .EUCHÉTEL 3WITZERLAND #ANCER
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52
£Î *ÀiÛiâiÊiÊÃVÀii}Ê`iÊV>VÀ >ÃÃÊ «iâ
,A PREVENZIONE DEI TUMORI RAPPRESENTA LARMA PIá EFlCACE PER COMBATTERE LINSORGENZA DEL CANCRO E RIDURRE LA MORTALITË AD ESSO DOVUTA )N TUTTI I PAESI PERÛ LE RISORSE UTILIZZATE NELLE ATTIVITË DI PREVENZIONE RAPPRESENTANO PURTROPPO UNA QUOTA LIMITATA RISPETTO ALLA SPESA SANITARIA DESTINATA ALLA CURA DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE ANCHE SE NEGLI ULTIMI ANNI LATTENZIONE NEI CONFRONTI DELLE ATTIVITË PREVENTIVE Ò CRESCIUTA E SI DECIDE SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE DI DESTINARE MAGGIORE IMPEGNO E RISORSE ECONOMICHE ALLA PREVENZIONE DEL CANCRO ESSENDO ORMAI ACCERTATI I VANTAGGI CHE SI OTTENGONO DALLA REALIZZAZIONE DI PROGRAMMI DI SCREENING ANTITUMORALI SIA SUL LIVELLO DELLA POPOLAZIONE IN GENERALE CHE SU PARTICOLARI GRUPPI DI PERSONE ) 4IPI DI PREVENZIONE ,A TIPOLOGIA DELLE MISURE DI PREVENZIONE CHE POSSONO ES SERE MESSE IN OPERA Ò STRETTAMENTE CORRELATA ALLA STORIA NATURALE DEL CANCRO CHE Ò SCHEMATIZZATA NELLA &IG )L PUNTO ! INDICA LINIZIO BIOLOGICO DELLA NEOPLASIA E LINIZIO DELLA FASE PRE CLINICA QUALE RISULTATO DI EVENTI GENETICI MULTIPLI IRREVER SIBILI #OL TEMPO LA MALATTIA PROGREDISCE lNO ALLINSORGENZA DI SEGNI EO SINTOMI CHE RICHIAMANO LATTENZIONE DEL PAZIENTE CON CONSEGUENTE DIAGNOSI AL PUNTO # 1UESTO RAPPRESENTA LA lNE DELLA FASE PRE CLINICA CHE Ò IL PERIODO COMPRESO TRA ! E # E LINIZIO DELLA FASE CLINICA ,A NEOPLASIA PUÛ QUINDI ANDARE INCONTRO A GUARIGIONE $ O RAPPRESENTARE UNA MALATTIA PERSISTENTE $ O CONDURRE A MORTE IL PAZIENTE $ ,OBIETTIVO DELLA PREVENZIONE Ò INTERROMPERE QUESTA PROGRESSIONE COSA CHE PUÛ ESSERE FATTA A TRE LIVELLI 4ABELLA ! 0REVENZIONE PRIMARIA µ RIVOLTA A SOGGETTI ASINTOMATICI E CONSISTE NELLELIMI NAZIONE O RIDUZIONE DELLESPOSIZIONE A SOSTANZE CANCEROGENE NOTE ,OBIETTIVO Ò PERTANTO QUELLO DI RIDURRE LINCIDENZA DEL CANCRO CIOÒ DI EVITARE CHE SI VERI
&IG 3TORIA NATURALE DEL CANCRO E LIVELLI DI PREVENZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA ,IVELLI DI PREVENZIONE DEL CANCRO 4IPO DI PREVENZIONE
$ElNIZIONE
%SEMPIO
0RIMARIA
%LIMINAZIONE O RIDUZIONE DELLA #ESSAZIONE DELLABITUDINE AL FUMO ESPOSIZIONE A FATTORI DI RISCHIO -ODIlCAZIONE DELLA DIETA #HEMIOPREVENZIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA
3ECONDARIA
$IAGNOSI PRECOCE DI LESIONI 3CREENING PRENEOPLASTICHE O DI TUMORI IN FASE 2EGRESSIONE DI LESIONI PRENEOPLASTICHE ES PRECLINICA LEUCOPLACHIA MEDIANTE CHEMIOPREVENZIONE
4ERZIARIA
2IDUZIONE DELLA MORBILITË DI UNA #HEMIOTERAPIE MENO TOSSICHE PER NEOPLASIE NEOPLASIA GIË PRESENTE GUARIBILI #HEMIOPREVENZIONE DI UN SECONDO TUMOR
lCHI LEVENTO ! NELLA &IG 5N ESEMPIO CLASSICO DI PREVENZIONE PRIMARIA Ò LINTERRUZIONE DELLABITUDINE AL FUMO ) CARCINOGENI PRESENTI NELLAMBIENTE TUTTAVIA SONO NUMEROSI ED IL PRIMO PROBLEMA CONSISTE NELLIDENTIlCARLI #IÛ PUÛ AVVENIRE FONDAMENTALMENTE IN DUE MODI )N ALCUNI CASI PER ES AMINE AROMATICHE BENZENE LE SOSTANZE CANCEROGENE SONO STATE SCOPERTE IN SEGUITO AL SOSPETTO CHE POTEVANO ESSERE COINVOLTE NELLA GENESI DI ALCUNE NEOPLASIE UMANE 'ENERALMENTE TUTTAVIA I COMPOSTI CANCEROGENI SONO IDENTIlCATI IN STUDI DI TOSSICOLOGIA A LUNGO TERMINE NEGLI ANIMALI 3EBBENE VALIDO QUESTO APPROCCIO TROVA UNA LIMITAZIONE NEL FATTO DI ESSERE MOLTO COSTOSO E DI RICHIE DERE MOLTO TEMPO IN MEDIA ANNI 3ONO PERTANTO USATI TEST DI GENOTOSSICITË MUTAZIONI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RIPARAZIONE DEL $.! PER VALUTARE IL POTENZIALE CANCEROGENO DI SOSTANZE CHIMICHE )N TEST A BREVE TERMINE SONO ANCHE STUDIATI FATTORI MODIlCATORI QUALI PROMOTORI CO CANCEROGENI E ANTI CARCINOGENI 5N PROBLEMA CONNESSO ALLA VALUTAZIONE DELLA CANCEROGENICITË DI UN COMPOSTO NELLANIMALE DA ESPERIMENTO Ò LA VALUTAZIONE DEL RISCHIO NEI SOGGETTI UMANI 3EBBENE I DATI PROVENIENTI DA MODELLI SPERIMENTALI NON SEMPRE SIANO TRASFERIBILI ALLUOMO SI ASSUME CHE TUTTE LE SOSTANZE DIMOSTRATESI CANCEROGENE NELLANIMALE SIANO POTENZIALI CARCINOGENI NELLUOMO ,A PREVENZIONE PRIMARIA DEI TUMORI Ò DI DIFlCILE ATTUAZIONE MA Ò DI ENORME IMPORTANZA POICHÏ Ò STATO STIMATO CHE LELIMINAZIONE DEI FATTORI CANCEROGENI NOTI CONSENTIREBBE DI PREVENIRE IL DI TUTTI I TUMORI UMANI " 0REVENZIONE SECONDARIA ,OBIETTIVO Ò QUELLO DI EFFETTUARE UNA DIAGNOSI PRECOCE IN MODO DA POTER INTERVENIRE PRIMA CHE LA NEOPLASIA SI MANIFESTI CLINICAMENTE 3PESSO LE STRATEGIE PREVENTIVE SECONDARIE HANNO COME OBIETTIVO LINDIVIDUAZIONE PRECOCE DI LESIONI GIË INVASIVE E PERTANTO NON SONO IN GRADO DI RIDURRE LINCIDENZA DELLA NEOPLASIA NÏ SEMPRE SI TRADUCONO IN UNA DIMI NUZIONE DELLA MORTALITË ANCHE SE GENERALMENTE IL SUCCESSO DEL TRATTAMENTO Ò LARGAMENTE DETERMINATO DALLESTENSIONE DELLA MALATTIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI CON LECCEZIONE DELLE LEUCEMIE E DEI LINFOMI 0Iá APPROPRIATAMENTE IL TERMINE DI PREVENZIONE SECONDARIA DOVREBBE ESSERE RIFERITO ALLA DIAGNOSI PRECOCE DI LESIONI PRENEOPLASTICHE O PREINVASIVE QUALI LEUCOPLACHIA CHERA TOSI ATTINICA POLIPI ADENOMATOSI DISPLASIA E CARCINOMA IN SITU DELLA CERVICE UTERINA 1UESTO TIPO DI APPROCCIO Ò POTENZIALMENTE IN GRADO DI ABROGARE IL PROCESSO NEOPLASTICO PRECOCEMENTE RIDUCENDO LINCIDENZA DEI TUMORI
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# 0REVENZIONE TERZIARIA #ON QUESTO TERMINE SI FA RIFERIMENTO ALLE MISURE ATTE A RIDURRE LA MORBILITË DI UNA NEOPLASIA IN ATTO EVITANDO LO SVILUPPO DI COMPLICAZIONI E SECONDI TUMORI O DI RICADUTE DOPO IL TRATTAMENTO INIZIALE DELLA MALATTIA 1UESTO TIPO DI INTERVENTO Ò DESTINATO AD ASSUMERE UNA MAGGIORE IMPORTANZA VIA VIA CHE AUMENTA IL NUMERO DI TUMORI POTENZIALMENTE GUARIBILI 5N ESEMPIO Ò RAPPRESENTATO DALLO SVILUPPO DI NUOVI TRATTAMENTI NELLA MALATTIA DI (ODGKIN ATTI A RIDURRE LE COMPLICAZIONI TARDIVE E LINCIDENZA DI SECONDI TUMORI RISCONTRABILI CON LE TERAPIE ATTUALI 5N ALTRO ESEMPIO Ò COSTITUITO DALLA CHEMIOPREVENZIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA IN PAZIENTI CHE HANNO GIË AVUTO QUESTA NEOPLASIA $ #HEMIOPREVENZIONE % STATO DETTO CHE LA VERA MALATTIA DA CURARE NON Ò IL CANCRO MA LA CANCEROGENESI )N REALTË ALLORCHÏ VIENE FATTA DIAGNOSI CLINICA DI NEOPLASIA QUESTA HA GIË PERCORSO CIRCA IL DELLA SUA STORIA NATURALE E LE MIGLIORI OPPORTUNITË DI INTERVENIRE EFlCACEMENTE SUL PROCESSO NEOPLASTICO SONO STATE PROBABILMENTE ORMAI PERDUTE )L NOTEVOLE PROGRESSO SULLE CONOSCEN ZE DELLEVOLUZIONE DELLA CANCEROGENESI A LIVELLO MOLECOLARE HA CONSENTITO DI INDIVIDUARE NUOVE STRATEGIE PREVENTIVE MIRANTI A BLOCCARE O A FAR REGREDIRE LE ALTERAZIONI INIZIALI CHE POSSONO EVENTUALMENTE CONDURRE AD UN CARCINOMA INVASIVO E METASTATICO ,A CHEMIOPREVENZIONE CONSISTE NELLINTERRUZIONE DEL PROCESSO DI CANCERO GENESI MEDIANTE COMPOSTI CHIMICI SINTETICI O SOSTANZE PRESENTI NELLA DIETA 1UESTA MODALITË HA LA POSSIBILITË DI DIVENIRE UNA DELLE NUOVE FORME PIá EFlCACI DI CONTROLLO DEL CANCRO ESSENDO POSSIBILE INDIVIDUARE COMPOSTI IN GRADO DI AGIRE AD OGNI TAPPA DEL PROCESSO CANCEROGENETICO )) 0REVENZIONE PRIMARIA ,OBIETTIVO DELLA PREVENZIONE PRIMARIA Ò QUELLO DI RIDURRE LINCIDENZA DEL CANCRO CONTROLLANDO LESPOSIZIONE A FATTORI DI RISCHIO O AUMENTANDO LA RESISTENZA DEGLI INDIVIDUI ALLA LORO AZIONE PER ES VACCINAZIONE O CHEMIOPREVENZIONE $I SEGUITO SONO RIPORTATE LE AREE DI MAGGIOR INTERVENTO ATTUALE ! #ONTROLLO DELLUSO DEL TABACCO ,E ULTIME STIME DELLA 7(/ INDICANO CHE IL NUMERO ANNUALE DI MORTI CORRELATE ALLABITUDINE AL FUMO Ò ATTUALMENTE SUPERIORE A MILIONI )N ASSENZA DI MODIlCAZIONI DELLE ABITUDINI ATTUALI QUESTO NUMERO NEL SARË MAGGIORE DI MILIONI 0ER QUESTI MOTIVI SI RITIENE CHE IL FUMO SIA TRA LE CAUSE DI MORTE QUELLA PIá PREVENIBILE ,E MALATTIE ASSOCIATE ALLUSO DI TABACCO SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA ) BENElCI PER LA SALUTE DELLA CES SAZIONE DELLABITUDINE AL FUMO SONO INDISCUTIBILI ANCHE IN TERMINI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO DI MALATTIE NEOPLASTICHE ,ESEMPIO PIá DIMOSTRATIVO Ò QUELLO DELLA CAMPAGNA ANTI FUMO EFFETTUATA IN #ALIFORNIA CHE HA PRODOTTO UNA DIMINUZIONE DELLE PERCENTUALI DI FUMATORI DUE VOLTE PIá RAPIDA CHE NEL RESTO DEGLI 3TATI UNITI #IÛ HA COMPORTATO NEL PERIODO PERCENTUALI DI INCIDENZA DEL CANCRO DEL POLMONE IN #ALIFORNIA SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORI IN CONFRONTO A QUELLE STAZIONARIE OSSERVATE IN ALTRE PARTI DEGLI 53! &IG 3IGNIlCATIVO Ò IL FATTO CHE LA #ALIFORNIA Ò UNA DELLE POCHE REGIONI DEL MONDO SVILUPPATO IN CUI Ò IN DECLINO LA MORTALITË PER CANCRO DEL POLMONE NEL SESSO FEMMINILE " 2IDUZIONE DELLESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE ED AMBIENTALE 1UESTO TIPO DI PREVENZIONE PUÛ ESSERE EFFETTUATO ESSENZIALMENTE ATTRAVERSO APPROPRIATE MISURE LEGISLATIVE QUALI SOSTITUZIONE DEI CARCINOGENI CON SOSTANZE CHIMICHE ALTERNATIVE MIGLIORAMENTO DELLA VENTILAZIONE MODIlCAZIONE DEI PROCESSI DI MANIFATTURA USO DI VESTI ED EQUIPAGGIAMENTI PROTETTIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA -ALATTIE ASSOCIATE ALLUSO DI TABACCO -ALATTIE NEOPLASTICHE
#ANCRO DEL POLMONE #ANCRO DELLA CAVITË ORALE #ANCRO DEL LARINGE #ANCRO DEL FARINGE #ANCRO DELLESOFAGO #ANCRO DELLO STOMACO #ANCRO DEL PANCREAS #ANCRO DELLA VESCICA #ANCRO DEL RENE !LCUNE LEUCEMIE #ANCRO DEL FEGATO
-ALATTIE VASCOLARI
)SCHEMIA CARDIACA #UORE POLMONARE $EGENERAZIONE MIOCARDICA !NEURISMA AORTICO -ALATTIE VASCOLARI PERIFERICHE -ALATTIE VASCOLARI CEREBRALI
-ALATTIE RESPIRATORIE
"RONCOPNEUMOPATIA OSTRUTTIVA 4UBERCOLOSI POLMONARE 0OLMONITE !SMA !LTRE MALATTIE RESPIRATORIE
!LTRE
5LCERA PEPTICA
#ALIFORNIA 53! ESCLUSA #ALIFORNIA
-ASCHI
&EMMINE 4OTALE
&IG 6ARIAZIONI PERCENTUALI ANNUALI DELLINCIDENZA DI CANCRO DEL POLMONE EVIDENZIANTI UNA DIMINUZIONE IN #ALIFORNIA RISPETTO AD ALTRE PARTI DEGLI 53! #ENTER FOR $ISEASE #ONTROL AND 0REVENTION -ORTALITY AND -ORBIDITY 7EEKLY 2EPORT
# 2IDUZIONE DELLESPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA ,A MODIlCAZIONE DEL COMPORTAMENTO INDIVIDUALE INTESO A METTERE IN ATTO MISURE PROTETTIVE NEI CONFRONTI DELLIRRADIAZIONE SOLARE Ò IL MODO PIá EFlCACE PER RIDURRE
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52
LINCIDENZA DEI TUMORI CUTANEI SOPRATTUTTO NELLA POPOLAZIONE BIANCA ALTAMENTE SUSCETTIBILE E NEI BAMBINI 4ALI MISURE CONSISTONO NELLO STARE ALLOMBRA USARE ABBIGLIAMENTO PROTETTIVO E CREME SOLARI )NDICATIVI AL RI GUARDO SONO I RISULTATI OTTENUTI IN !USTRALIA DOVE LINCIDENZA DI CARCINOMA BASOCELLULARE E MELANOMA NEI SOGGETTI PIá GIOVANI SOPRATTUTTO DI SESSO FEMMINILE NON Ò PIá IN AUMENTO E IN ALCUNI GRUPPI DI ETË HA COMINCIATO A DIMINUIRE $ 6ACCINAZIONE CONTRO LEPATITE " ) SOGGETTI CON INFEZIONE CRONICA DA EPATITE " SONO E RISCHIO ELEVATO DI SVILUPPARE UNEPATOPATIA CRONICA CIRROSI ED UN CARCINOMA EPATOCELLULARE ,A PROBABILITË DI INFEZIONE Ò MAGGIORE NELLIN FANZIA E DIMINUISCE CON LETË ,A VACCINAZIONE PRECOCE CONTRO LEPATITE " HA DIMOSTRATO DI ESSERE EFlCACE NEL PREVENIRE LA MORBILITË NELLADULTO E LA CONDIZIONE DI PORTATORE CRONICO IN DEI BAMBINI VACCINATI $I FATTO IL VACCINO CONTRO LEPATITE " Ò ATTUALMENTE IL PRIMO E UNICO VACCINO CON ATTIVITË PREVENTIVA NEI CONFRONTI DEL CANCRO ED HA GIË DIMOSTRATO DI ESSERE IN GRADO DI RIDURRE IL RISCHIO DI CARCINOMA EPATOCELLULARE IN ALCUNE AREE AD ELEVATA INCIDENZA % 6ACCINAZIONE CONTRO IL PAPILLOMAVIRUS UMANO ,INFEZIONE DA PAPILLO MAVIRUS Ò FREQUENTE CAUSA ALCUNE LESIONI BENIGNE E ANCHE IL CANCRO DELLA CERVICE UTERINA E DI ALTRE SEDI ) VACCINI CONTRO QUESTO VIRUS POSSONO ESSERE PREVENTIVI EO TERAPEUTICI E RAPPRESENTANO UN MEZZO POTENZIALMENTE SICURO ED EFlCACE PER LA PREVENZIONE ED IL CONTROLLO DI QUESTE MALATTIE %SISTONO ANCORA DIFlCOLTË TECNICHE PER LA PREPARAZIONE DI QUESTI VACCINI MA VARI STUDI DI FASE ) )) E ))) SONO ATTUALMENTE IN CORSO & $IETA #OMUNEMENTE SI RITIENE CHE LALIMENTAZIONE POSSA ESSERE IMPLICATA IN CIRCA UN TERZO DI TUTTE LE MORTI PER CANCRO NEI PAESI SVILUPPATI CON OSCILLAZIONI TRA IL ED IL IN RAPPORTO A DIFFERENZE GEOGRAlCHE #HE LA DIETA ABBIA UN SICURO RUOLO NELLA GENESI DEI TUMORI PUÛ DALTRA PARTE ESSERE DEDOTTO DA UNA SEMPLICE OSSERVAZIONE .EL CORSO DELLEVOLUZIONE UMANA LA DIETA Ò ANDATA INCONTRO A NOTEVOLI MODIlCAZIONI ,HOMO SAPIENS MILIONI DI ANNI FA PER NUTRIRSI DOVEVA AC CONTENTARSI DI CIÛ CHE AVEVA A PORTATA DI MANO UTILIZZAVA I CIBI CHE LA TERRA SPONTANEAMENTE PRODUCEVA ED ERA DEDITO ALLA CACCIA ,A DIETA ERA MOLTO NATURALE E LE MALATTIE NUTRIZIONALI RARE 3UCCESSIVAMENTE COLTIVANDO LE PIANTE E ALLEVANDO GLI ANIMALI LUOMO INIZIÛ A PRODURRE IL CIBO E CON LINTRODUZIONE DELLAGRICOLTURA LA DIETA UMANA DIVENNE MENO RICCA DI PROTEINE E GRASSI E PIá RICCA DI ZUCCHERI )NOLTRE PROBABILMENTE DIMINUÖ ANCHE IL CONTENUTO DIETETICO DI CALCIO E VITAMINE DEL GRUPPO " #IRCA DUE SECOLI FA CON LINIZIO DELLERA INDUSTRIALE SI Ò RESA DISPONIBILE UNA GRANDE VARIETË DI CIBI DESIDERABILI DA UN PUNTO DI VISTA NUTRIZIONALE O SE NON TALI DI CERTO GRADITI AL PALATO #IÛ HA CONTRIBUITO AD AUMENTARE LA DURATA DELLA VITA MEDIA MA NELLO STESSO TEMPO SI Ò OSSERVATO UN INCREMENTO DELLE MALATTIE CRONICHE TRA CUI IL CANCRO )N REALTË PUR ESISTENDO ANCORA CARENZE NUTRIZIONALI ANCHE IN ALCUNI GRUPPI DI NAZIONI INDUSTRIALIZZATE POVERI ANZIANI ALCOLIZZATI ECC LINCREMENTO DELLE MALAT TIE CRONICHE PUÛ ESSERE CORRELATO A CERTI TIPI DI DIETA O ALLUSO DI SPECIlCHE SOSTANZE NUTRITIVE ,O STUDIO DEL RUOLO DELLALIMENTAZIONE NELLETIOLOGIA DEL CANCRO Ò RESO COM PLESSO DA UNA SERIE DI FATTORI CHE INTERAGISCONO VARIAMENTE SUL RISCHIO DI OGNI TIPO DIVERSO DI TUMORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A DIETA INFATTI NON Ò SOLTANTO FONTE DI SOSTANZE NUTRITIVE MA SERVE ANCHE COME VEICOLO DI VARIE ALTRE SOSTANZE CHE POSSONO AVERE UNAZIONE FAVOREVOLE O INIBENTE SUL PROCESSO DI CANCEROGENESI !LCUNE DI QUESTE SONO ADDITIVI COLORANTI DOLCIlCANTI CONSERVANTI ED HANNO UNIMPORTANZA PROBABILMENTE MINORE RISPETTO A QUANTO SI Ò PORTATI AD IMMAGINARE IN CONSIDERAZIONE DELLECO CHE HANNO AVUTO SULLA STAMPA !LTRE SONO CONTAMINANTI ARTIlCIALI PESTICIDI ERBICIDI SCARICHI INDUSTRIALI POTENZIALMENTE CANCEROGENI %SISTONO POI SOSTANZE CANCEROGENE NATURALI PRODOTTE DA PIANTE O FUNGHI PER ESEMPIO AmATOSSINE O GENERATE DURANTE IL PROCESSO DI COTTURA DEI CIBI 0ER CONTRO NEI CIBI SONO STATE IDENTIlCATE ANCHE SOSTANZE ANTI CANCEROGENE NATURALI CHE NON HANNO VALORE NUTRITIVO MA POSSONO ESSERE CANDIDATE PER LUSO NEI PROGRAMMI DI CHEMIOPREVENZIONE ) NUTRIENTI SONO CLASSIlCATI IN SEI GRUPPI PROTEINE ZUCCHERI O CARBOIDRATI GRASSI VITAMINE MINERALI E ACQUA 3OLO I PRIMI TRE FORNISCONO ENERGIA MENTRE LE VITAMINE E I MINERALI POSSONO ESSERE COMPONENTI STRUTTURALI DELLA MATERIA VIVENTE O PARTECIPARE A VARI PROCESSI METABOLICI VITALI .EI RAPPORTI TRA DIETA E CANCRO UN PRIMO ASPETTO DA CONSIDERARE Ò IL BILANCIO ENERGETICO RAPPORTO TRA ENTRATE ED USCITE IN TERMINI DI CALORIE ,AUMENTO DEL PESO CORPOREO E LOBESITË BILANCIO CALORICO IN FAVORE DELLE ENTRATE SONO STATI ASSOCIATI AD ALMENO TRE TUMORI UMANI IL CARCINOMA DELLENDOMETRIO IL CANCRO DELLE VIE BILIARI E QUELLO DELLA MAMMELLA IN POST MENOPAUSA ! PARTE LA QUANTITË ALTRI ASPETTI DA CONSIDERARE SONO LA COMPOSIZIONE E IL TIPO DI ALIMENTI CONSUMATI 3UI RAPPORTI TRA CONSUMO DI CARBOIDRATI E CANCRO NON ESISTONO DATI SUFlCIENTI AL CONTRARIO DI QUANTO SI VERIlCA PER LUSO DEI GRASSI 5NA FORTE CORRELAZIONE Ò RIPORTATA TRA CONSUMO DI GRASSI E INCIDENZA E MORTALITË PER NEOPLASIE IN VARIE SEDI COLON RETTO MAMMELLA ENDOMETRIO OVAIO E PROSTATA 3I DISCUTE SE CIÛ SIA DOVUTO ALLA QUANTITË TOTALE DI GRASSI AL TIPO PARTICOLARE DI GRASSI SATURI INSATURI O POLINSATURI ALLE CALORIE APPORTATE DAI GRASSI O A QUALCHE ALTRO FATTORE ASSOCIATO ALLUSO DI CIBI RICCHI DI GRASSI 6EROSIMILMENTE UNA QUALCHE IMPORTANZA HA IL TIPO DI GRASSO CONSUMATO )N )TALIA INFATTI NELLE REGIONI DEL NORD DOVE I TUMORI DELLA MAMMELLA E DEL COLON RETTO SONO MOLTO PIá FREQUENTI SI USANO SOPRATTUTTO BURRO E GRASSI SATURI ANIMALI MENTRE NELLE REGIONI MERIDIONALI Ò DI USO COMUNE LOLIO DOLIVA GRASSI INSATURI )N UNA SERIE DI STUDI EPIDEMIOLOGICI ITALIANI SUI TUMORI DELLA MAMMELLA ENDOMETRIO E OVAIO IL RISCHIO RELATIVO RISPETTO ALLE DONNE CHE RIFERIVANO MINORI CONSUMI DI GRASSI Ò RISULTATO SUPERIORE DEL PER CONSUMI INTERMEDI E DI OLTRE IL PER CONSUMI ELEVATI 0OICHÏ UN GRAMMO DI GRASSO FORNISCE PIá DEL DOPPIO DELLE CALORIE CONTENUTE IN UN GRAMMO DI PROTEINE O CARBOIDRATI CONTRO KCALGRAMMO Ò DIFlCILE DISTINGUERE GLI EFFETTI DEL GRASSO IN SÏ DAGLI EFFETTI DELLE CALORIE DA ESSO FORNITE )NOLTRE IL CONSUMO DI GRASSI Ò ANCHE CORRELATO AL CONSUMO DI CARNE ,A DIETA OCCIDENTALE HA TIPICAMENTE UN ECCESSO DI PROTEINE SOPRATTUTTO DI ORIGINE ANIMALE 3EBBENE LA CARNE CONTENGA PROTEINE DI ALTA QUALITË OLTRE CHE VITAMINE E MINERALI IL CONSUMO DI CARNE SOPRATTUTTO CARNI ROSSE QUALI MANZO MAIALE E AGNELLO Ò STATO MESSO IN RAPPORTO CON UN AUMENTO DELLINCIDENZA DEL CARCINOMA DEL COLON E DELLA PROSTATA ) CIBI DI ORIGINE ANIMALE TUTTAVIA SONO LA PARTE PIá IMPORTANTE DI GRASSI SATURI DELLA DIETA PER CUI Ò DIFlCILE DIFFERENZIARE IL CONTRI BUTO DI QUESTI DA QUELLO DI ALTRI FATTORI PRESENTI NEL CIBO 0ER ESEMPIO ALLORCHÏ
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LE PROTEINE SONO CUCINATE A TEMPERATURA ELEVATA SI FORMANO AMINE ETEROCICLICHE CHE SONO SOSTANZE MUTAGENE IN GRADO DI CONTRIBUIRE ALLA GENESI DEI TUMORI .EL FU RESA MOLTO POPOLARE LIPOTESI CHE UNA SCARSA INTRODUZIONE DI lBRE CON LA DIETA RAPPRESENTAVA UN FATTORE IMPORTANTE NEL FAVORIRE LINSORGENZA DEL CANCRO DEL COLON 0ER lBRE IN GENERE SI INTENDONO I COMPONENTI INDIGERIBILI DI PRODOTTI DI ORIGINE VEGETALE MA IL TERMINE POTREBBE ESSERE ESTESO ANCHE A VARIE SOSTANZE UGUALMENTE INDIGERIBILI DI ORIGINE ANIMALE #HIMICAMENTE QUESTE SOSTANZE SONO MOLTO COMPLESSE ED ESERCITANO AZIONI lSICHE E CHIMICHE MOLTO DISPARATE CHE RENDONO DIFlCILE LINDIVIDUAZIONE DI UN PRECISO RUOLO NELLA GENESI DEI TUMORI -OLTI STUDI CONDOTTI SU POPOLAZIONI CHE CONSUMAVANO DIETE SIMILI RELATIVAMENTE AL CONTENUTO DI GRASSI MA CON CONTENUTO DI lBRE DIVERSO HANNO DATO RISULTATI CONTRASTANTI 4UTTAVIA LOPINIONE PREVALENTE Ò CHE I CIBI RICCHI DI lBRE POSSONO AVERE UN RUOLO PROTETTIVO ANCHE SE OGNI TIPO DI lBRA PUÛ MODULARE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI CON MECCANISMI DIVERSI 0ER ESEMPIO UN RECENTE STUDIO HA EVIDENZIATO CHE UN SUPPLEMENTO DIETETICO QUOTIDIANO DI G DI CRUSCA Ò STATO IN GRADO DI RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE IL NUMERO DI POLIPI ADENOMATOSI LESIONI CHE POSSONO TRASFORMARSI IN CANCRO COLO RETTALI IN SOGGETTI CON POLIPOSI FAMILIARE 5NA VASTA LETTERATURA SCIENTIlCA ESISTE SULLE RELAZIONI TRA CONSUMO DI FRUTTA E VERDURA E RISCHIO DI VARIE NEOPLASIE ) RISULTATI CONCORDANO NELLATTRIBUIRE UN RUOLO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DEL RISCHIO DI CANCRO AD ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA )L CONSUMO DI CAROTE E VEGETALI VERDI Ò PARTICOLARMENTE PROTETTIVO PER I TUMORI DEL POLMONE ,E CRUCIFERE PER ESEMPIO CAVOLI E LE CAROTE HANNO ALTRESÖ UN EFFETTO FAVOREVOLE NEL RIDURRE IL RISCHIO DI TUMORI DELLAPPARATO GASTRO INTESTINALE )L CONSUMO DI FRUTTA SEMBRA OSTACOLARE PAR TICOLARMENTE LINSORGENZA DI TUMORI DEL CAVO ORALE DELLA LARINGE DELLESOFAGO E DELLO STOMACO #OMPLESSIVAMENTE SI PUÛ DIRE CHE I MAGGIORI CONSUMATORI DI FRUTTA E VERDURA SEMBRANO AVERE UN RISCHIO DI TUMORE MINORE DI CIRCA IL RISPETTO AI SOGGETTI CHE NE CONSUMANO QUANTITË INFERIORI 1UESTA AZIONE BENElCA GENERALE DI FRUTTA E VERDURA APPARE DEL TUTTO COM PRENSIBILE SE SI PENSA COME RICORDATO ALLINIZIO CHE I NOSTRI PROGENITORI NEL CORSO DI MIGLIAIA E MIGLIAIA DI ANNI SI SONO ADATTATI AD UNA ALIMENTAZIONE MOLTO VARIA COSTITUITA PREVALENTEMENTE DA PRODOTTI DI ORIGINE VEGETALE !TTUALMENTE NON Ò NOTO QUALI SIANO I COMPONENTI DI VEGETALI E FRUTTA DOTATI DEL MAGGIOR EFFETTO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DEI TUMORI )N QUESTI CIBI NA TURALI SONO CONTENUTE PIá DI SOSTANZE POTENZIALMENTE BENElCHE QUALI VITAMINE MINERALI lBRE CAROTENOIDI mAVONOIDI TERPENI STEROLI INDOLI E FENOLI 4UTTAVIA I TENTATIVI DI ISOLARE NUTRIENTI SPECIlCI E DI SOMMINISTRARLI A DOSI FARMACOLOGICHE PER PREVENIRE IL CANCRO IN SOGGETTI A RISCHIO NON HANNO lNORA AVUTO SUCCESSO 5N ESEMPIO TIPICO RIGUARDA GLI STUDI RANDOMIZZATI EFFETTUATI CON BETA CAROTENE PER PREVENIRE IL CANCRO DEL POLMONE $UE DI ESSI HANNO EVIDENZIATO UN MAGGIOR RISCHIO DI SVILUPPARE UN CANCRO DEL POLMONE NEI FUMATORI CHE ASSUMONO ALTE DOSI DI BETA CAROTENE RISPETTO A QUELLI CHE ASSUMONO UN PLACEBO #IÛ PUÛ SIGNIlCARE CHE UN SINGOLO NUTRIENTE SVOLGE LA SUA AZIONE IN ARMONIA CON GLI ALTRI PRESENTI NEI CIBI E CHE LASSUNZIONE DI UNO DI ESSI IN DOSI ELEVATE PUÛ DI CONSEGUENZA ESSERE PERICOLOSA 0ERTANTO lNO A CHE NON SI AVRANNO INFORMAZIONI PIá DETTAGLIATE SUI SINGOLI COMPONENTI DEL CIBO Ò OPPORTUNO CONSUMARE VARI TIPI DI VEGETALI E FRUTTA IN FORME DIVERSE FRESCHI CONGELATI CONSERVATI IN SCATOLA SECCHI E COME SUCCHI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A FRUTTA E LA VERDURA COSTITUISCONO UN IMPORTANTE VEICOLO DI VITAMINE 'E NERALMENTE UN SUPPLEMENTO DI VITAMINE VIENE PERCEPITO COME UN FATTORE IMPORTANTE NELLA PREVENZIONE E NELLA TERAPIA DI VARIE MALATTIE COMPRESO IL CANCRO ,ASSUNZIONE QUOTIDIANA DI VITAMINE APPARE POCO COSTOSA SEMPLICE RELATIVAMENTE PRIVA DI EFFETTI COLLATERALI E NON NECESSITA DI PRESCRIZIONE MEDICA )NOLTRE Ò DIFFUSA LOPINIONE CHE QUESTE SOSTANZE POSSONO CONTRASTARE GLI EFFETTI AVVERSI DELLA DIETA O DELLE ABITUDINI DI VITA CHE Ò PIá DIFlCILE MODIlCARE ,E VITAMINE SONO CERTAMENTE INDISPENSABILI NELLA DIETA MA BISOGNA RICORDARE CHE LE MAGGIORI ORGANIZZAZIONI SCIENTIlCHE SOTTOLINEANO LIMPORTANZA DI PROVVEDERE AD UN APPROPRIATO APPORTO VITAMINICO ATTRAVERSO IL CONSUMO DI CIBI RICCHI DI VITAMINE PIUTTOSTO CHE CON LUSO DI PRODOTTI DEL COMMERCIO 0ERTANTO LASSUNZIONE SUPPLEMENTARE DI VITAMINE NON Ò NECESSARIA SE LALI MENTAZIONE Ò CORRETTA )L RUOLO DELLA VITAMINA ! NELLA CRESCITA E NELLO SVILUPPO NORMALE DI TESSUTI EPITELIALI Ò NOTO DA MOLTI DECENNI $I RECENTE MOLTI STUDI HANNO SUGGERITO CHE IL CONSUMO DI CIBI RICCHI DI VITAMINA ! LATTE VEGETALI VERDI HA UN EFFETTO PROTETTIVO SULLINSORGENZA DEI TUMORI 4UTTAVIA NON Ò ANCORA CHIARO SE UN SUPPLEMENTO DI TALE VITAMINA NELLA DIETA CONFERISCA UNULTERIORE PROTEZIONE ,O STESSO SI PUÛ DIRE PER LE VITAMINE $ % E PER LACIDO FOLICO .ELLULTIMO DECENNIO MOLTE PUBBLICAZIONI HANNO RIGUARDATO IL RUOLO DELLA VITAMINA # NELLETIOLOGIA DEL CANCRO !LCUNE HANNO SOTTOLINEATO LA CAPACITË DELLA VITAMINA DI INIBIRE LA FORMAZIONE DI NITROSAMINE IMPLICATE NELLA GENESI DEL CANCRO DELLO STOMACO )N VERITË NON ESISTONO PROVE CERTE CHE UN CONSUMO DI VITAMINA # SUPERIORE A QUELLO CHE PUÛ ESSERE OTTENUTO CON UNA DIETA BEN BILANCIATA CONTENENTE FRUTTA FRESCA E VEGETALI SIA UTILE NELLA PREVENZIONE E NELLA TERAPIA DEL CANCRO !NCHE I MINERALI SONO ELEMENTI ESSENZIALI DELLA DIETA 1UELLI NECESSARI IN GRANDI QUANTITË CALCIO FOSFORO MAGNESIO SONO CHIAMATI MACROELEMENTI !LTRI SONO NECESSARI IN TRACCE ZINCO SELENIO mUORO FERRO RAME IODIO MAN GANESE MOLIBDENO E SONO DETTI MICROELEMENTI )L LORO RUOLO NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI NON Ò NOTO PER CUI SPECIlCHE RACCOMANDAZIONI PER UNASSUN ZIONE SUPPLEMENTARE DOVREBBERO ESSERE EVITATE 2ECENTI STUDI SUGGERISCONO CHE IL CALCIO PUÛ AVERE UN RUOLO PROTETTIVO NELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLEPITELIO DEL COLON !LTRI STUDI HANNO RIPORTATO CONCENTRAZIONI EMATICHE DI SELENIO PIá BASSE NEI PAZIENTI CON CANCRO MA GLOBALMENTE LE EVIDENZE SEMBRANO INCONSISTENTI #OMPLESSIVAMENTE LA DIETA Ò DIFlCILMENTE STANDARDIZZABILE 3I POSSONO AVERE VARIAZIONI TRA LE DIVERSE CLASSI SOCIALI E POSSONO CON ESSA INTERFERIRE TABACCO E ALCOL 5N ELEVATO CONSUMO DI ALCOL Ò PIá FREQUENTE NELLE CLASSI SOCIALI INFE RIORI E CONTRIBUISCE ALLAPPORTO CALORICO GLOBALE PERCHÏ ESSO STESSO FORNISCE CALORIE 3EBBENE LALCOL DI PER SÏ NON SIA CANCEROGENO NELLANIMALE DA ESPERIMENTO ESISTONO VARI STUDI EPIDEMIOLOGICI EVIDENZIANTI CHE IL CONSUMO DI BEVANDE ALCOLICHE AUMENTA IL RISCHIO DI TUMORI DELLA CAVITË ORALE DELLA FARINGE DELLA LARINGE E DELLESOFAGO 5NA CONSIDERAZIONE IMPORTANTE Ò CHE IL RISCHIO DI TUMO RI DELLE PRIME VIE AEREO DIGESTIVE AUMENTA NOTEVOLMENTE ALLORCHÏ ALLALCOL SI ASSOCIA IL FUMO )N REALTË LALCOL NON POTENZIA SOLTANTO LEFFETTO CANCEROGENO DEL FUMO MA ANCHE QUELLO DI ALTRI AGENTI CANCEROGENI CHE AGISCONO SULLE PRIME VIE AEREO DIGESTIVE E CHE SONO CONTENUTI NELLA DIETA )L RISCHIO Ò SOPRAT
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52
TUTTO DOVUTO AL CONTENUTO DI ETANOLO ED AUMENTA CON LAUMENTARE DI QUESTO 0ERTANTO SEBBENE LE BEVANDE ALCOLICHE hFORTIv SIANO QUELLE MAGGIORMENTE INCRIMINATE LE DIFFERENZE TRA I VARI TIPI DI BEVANDE TENDONO A SCOMPARIRE ALLORCHÏ SI CONSIDERANO QUANTITË SIMILI DI ALCOL !PPARE EVIDENTE PERTANTO CHE TRE DEI PRINCIPALI DETERMINANTI DEL RISCHIO DI CANCRO FUMO DI SIGARETTA ALCOOL LIVELLO SOCIO ECONOMICO RISULTANO STRETTAMENTE CORRELATI ALLE ABITUDINI DIETETICHE E POSSONO QUINDI MODIlCARE LASSOCIAZIONE TRA DIETA E CANCRO !PPARE ANCHE EVIDENTE COME LA COMPLES SITË DELLE INTER RELAZIONI TRA I VARI FATTORI ESAMINATI RENDA DIFlCILE SE NON ADDIRITTURA IMPOSSIBILE LIDENTIlCAZIONE DI UNA SPECIlCA DIETA ANTI CANCRO 4UTTAVIA SULLA BASE DI QUANTO SOPRA RIPORTATO ALCUNE LINEE GUIDA POSSONO ESSERE TRACCIATE 5NA DIETA A RISCHIO PER TUMORI Ò QUELLA CHE OGGI VIENE TEN DENZIALMENTE SEGUITA NEI PAESI NORD EUROPEI E NORD AMERICANI $I CONSUMO ECCESSIVO DI CARNE DI GRASSI ANIMALI DIRETTAMENTE INTRODOTTI CON GLI ALIMENTI O UTILIZZATI PER LA COTTURA E DI DOLCI UNITAMENTE AD UN ELEVATO USO DI ALCOLICI E SUPERALCOLOCI Ò PREVALENTEMENTE COSTITUITA LALIMENTAZIONE DEI PAESI CHE I MEDIA CI PROPONGONO COME I PIá AVANZATI 1UESTO MODELLO ALIMENTARE ANCHE SE ERRATO CI VIENE OGGI PROPOSTO SIA PURE INDIRETTAMENTE IN MANIERA COSÖ FORTE E PERSUASIVA CHE RISCHIAMO DI MODIlCARE LA NOSTRA ALIMENTAZIONE TRADIZIONALE ATTUALMENTE RICONOSCIUTA COME QUELLA PIá EFlCACE PER CONTRASTARE I TUMORI LALIMENTAZIONE MEDITERRANEA )L CONCETTO DI DIETA MEDITERRANEA NON Ò NUOVO 'IË NEL 86)) SECOLO 'IACOMO #ASTELVETRO PUBBLICÛ UN LIBRO CHE DESCRIVEVA I TRATTI SALIENTI DELLALIMENTAZIONE ITALIANA RICCA DI FRUTTA E VERDURA ALIMENTI CHE VENIVANO CONSUMATI POCHISSIMO IN )NGHILTERRA PAESE DOVE SI ERA RIFUGIATO PERCHÏ PERSEGUITATO DALLA 3ANTA )NQUISIZIONE $OPO AVER VISSUTO PER ALCUNI ANNI IN )NGHILTERRA #ASTELVETRO CERCÛ DI CONVINCERE GLI INGLESI A MODIlCARE LE PROPRIE ABITUDINI ALIMENTARI PERCHÏ POCO SALUTARI E POCO GRADEVOLI DAL PUNTO DI VISTA ORGANOLETTICO E DI ADOTTARE IL REGIME ALIMENTARE TIPICO ITALIANO RICCO DI ALIMENTI VEGETALI E DI PRELIBATEZZE CULINARIE -OLTO PIá RECENTEMENTE LA DIETA MEDITERRANEA Ò STATA UTILIZZATA COME MODELLO PER STABILIRE UN REGIME ALIMENTARE CHE POTESSE PREVENIRE LE PIá IMPORTANTI MALATTIE CRONICO DEGENERATIVE DALLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI AI TUMORI .EL LA #ONFERENZA )NTERNAZIONALE DI "OSTON SULLE $IETE DEL -EDITERRANEO AVEVA EVIDENZIATO ALCUNE CARATTERISTICHE COMUNI DEGLI ABITANTI DEL BACINO DEL MEDITERRANEO LASPETTATIVA DI VITA CHE ERA UNA DELLE PIá ALTE AL MONDO E LA BASSA INCIDENZA DI ALCUNE PATOLOGIE CRONICHE COME MALATTIE CARDIOVASCOLARI ED ALCUNI TUMORI ,A DIETA MEDITERRANEA COSÖ COME ERA STATA RILEVATA ERA CARATTERIZZATA DA A CONSUMO ABBONDANTE DI ALIMENTI DI ORIGINE VEGETALE FRUTTA VERDURA LEGUMI CEREALI E DERIVATI PATATE NOCI E SEMI B UTILIZZO DI OLIO DI OLIVA COME CONDI MENTO E DI ALIMENTI DERIVATI DAL LATTE YOGURT FORMAGGI FRESCHI C CONSUMO MODERATO DI PESCE POLLAME E UOVA D CONSUMO SALTUARIO DI CARNE ROSSA E CONSUMO MODERATO DI VINO DURANTE I PASTI !TTUALMENTE I RISULTATI DEI PIá IMPORTANTI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA NUTRI ZIONALE NON SOLO IN )TALIA HANNO EVIDENZIATO COME QUESTO STILE DI VITA ALIMENTARE RISPECCHI LA MAGGIOR PARTE DELLE INDICAZIONI NUTRIZIONALI NEL CAMPO DELLA PREVENZIONE DELLE MALATTIE CRONICO DEGENERATIVE SOPRATTUTTO DEI TUMORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A CARATTERISTICA TIPICA DI QUESTA DIETA Ò IL BASSO CONTENUTO CALORICO DETERMINATO DALLASSUNZIONE PREVALENTE DI ALIMENTI POVERI DI CALORIE FRUTTA E VERDURA AL POSTO DI ALIMENTI RICCHI DI CALORIE 3ECONDO IL MODELLO ALIMENTARE MEDITERRANEO ALLA BASE DELLALIMENTAZIONE DI UN INDIVIDUO SANO DOVREBBERO ESSERE GLI ALIMENTI APPARTENENTI ALLA CATEGORIA DEI CEREALI E LORO DERIVATI PANE E PASTA DAI QUALI DEVE PROVENIRE LA QUOTA MAGGIORE DELLAPPORTO CALORICO GIORNALIERO ) CEREALI CONTENGONO VITAMINE SOPRATTUTTO DEL GRUPPO " lBRE E SALI MINERALI !CCANTO AI CEREALI POSSIAMO COLLOCARE GLI ALTRI ALIMENTI DI ORIGINE VEGETALE QUALI FRUTTA E VERDURA )L LORO APPORTO CALORICO E PROTEICO CON LECCEZIONE DEI LEGUMI Ò PERÛ SCARSO E NON CONSENTE DI DElNIRE COMPLETA UNALIMENTAZIONE A BASE DI SOLI CEREALI SOPRATTUTTO NEL PERIODO DELLA CRESCITA µ NECESSARIO QUINDI LAPPORTO DI PROTEINE FORNITE DAI PRODOTTI DI ORIGINE ANIMALE ,A SOSTITUZIONE TOTALE DELLA CARNE NON Ò UN BUON CONSIGLIO NUTRIZIONALE SPECIE NEL CASO DI PERIODI PARTICOLARI COME LACCRESCIMENTO ,A CARNE ROSSA PERÛ DOVREBBE IN GRAN PARTE ESSERE SOSTITUITA CON CARNI BIANCHE E CON ALTRI TIPI DI ALIMENTI PROTEICI SPECIE IL PESCE MA ANCHE LE UOVA E I LATTICINI ,A CORRETTA ALIMENTAZIONE MEDITERRANEA COMPRENDE PERCIÛ UNA VARIETË DI ALIMENTI MOLTO AMPIA %LIMINARE TOTALMENTE UNA O LALTRA DELLE CATEGORIE ALI MENTARI AD ECCEZIONE DELLE BEVANDE ALCOLICHE NON Ò UNA INDICAZIONE CORRETTA ANZI PUÛ ESSERE DISEDUCATIVA NEI CONFRONTI DELLE GENERAZIONI PIá GIOVANI ,E INDICAZIONI GENERALI CHE SI POSSONO RICAVARE SONO PERCIÛ MOLTO SEMPLICI E FACILMENTE RIASSUMIBILI .ELLA DIETA DI TUTTI I GIORNI Ò PREFERIBILE COMPAIANO PREVALENTEMENTE CEREALI FRUTTA E VERDURA FRESCHI ASSOCIATI AD UN CONSUMO MODERATO DI ALIMENTI DI ORIGINE ANIMALE 5NA PARTICOLARE ATTENZIONE VA POSTA NELLA SCELTA DEI GRASSI UTILIZZATI COME CONDIMENTO .ELLA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI INFATTI SEGNO DISTINTIVO DI UNA CORRETTA ALIMENTAZIONE Ò LUSO DELLOLIO DI OLIVA AL POSTO DEI GRASSI DI ORIGINE ANIMALE 'LI STUDI COMPIUTI IN 'RECIA IN 3PAGNA E IN )TALIA HANNO CONFERMATO IL RUOLO FAVOREVOLE SVOLTO DAI GRASSI DI ORIGINE VEGETALE NELLA PREVENZIONE DEL TUMORE DELLA MAMMELLA ,OLIO DOLIVA OLTRE A FORNIRE QUANTITË ELEVATE DI VITAMINE ! ED % Ò FONTE DI SOSTANZE ANTIOSSIDANTI E QUINDI DETOSSIlCANTI )NOLTRE NELLALIMENTAZIONE DI TIPO MEDITERRANEO IL CONSUMO DI OLIO DOLIVA SI ASSOCIA AL CONSUMO DI VERDURE COTTE E CRUDE CHE RAPPRESENTANO A LORO VOLTA UN FATTORE DI PROTEZIONE PER VIARIE NEOPLASIE QUALI I TUMORI DEL COLON RETTO DELLA MAMMELLA E DELLE PRIME VIE AEREO DIGESTIVE $ATI EPIDEMIOLOGICI ITALIANI SUGGERISCONO COMPLESSIVAMENTE CHE LASSOCIAZIO NE PROTETTIVA DI FRUTTA E VERDURA PER I TUMORI DELLA MAMMELLA E DELLAPPARATO DIGERENTE POTREBBE ESSERE ULTERIORMENTE AUMENTATA SE RENDESSIMO CON QUALCHE VEGETALE IN PIá LA NOSTRA DIETA MENO IPERCALORICA COSA CHE ATTUALMENTE AVVIENE PER LA QUANTITË ECCESSIVA DI PANE E PASTA DA NOI CONSUMATA ,A DIMINUZIONE DELLAPPORTO CALORICO PUÛ ESSERE OTTENUTA SOSTITUENDO UNA O PIá PORZIONI DI PASTA SETTIMANALI CON ALTRETTANTE PORZIONI DI VERDURA RAGGIUNGENDO COSÖ IL DUPLICE SCOPO DI ABBASSARE LINTROITO CALORICO ED AUMENTARE LASSUNZIONE DI VITAMINE lBRE E SOSTANZE ANTIOSSIDANTI ))) #HEMIOPREVENZIONE ) POTENZIALI AGENTI CON ATTIVITË CHEMIOPREVENTIVA SONO MOLTO NUMEROSI E GIË OGGETTO DI STUDIO SONO STATI SOPRATTUTTO RETINOIDI ACIDO CIS RETINOICO FENRETINIDE ANTIOSSIDANTI VITAMINA % ACIDO ASCORBICO E CAROTENE . ACETIL CISTEINA SOSTANZE ORMONALI TAMOXIFENE RALOXIFENE lNASTERIDE INIBITORI DELLAROMATASI ANTI INlAMMATORI NON STEROIDEI &!.3 TRADIZIONALI ASPIRINA
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SULINDAC E INIBITORI DELLA CICLOOSSIGENASI #/8 3ARANNO QUI CONSIDERATI SOLO GLI ULTIMI DUE GRUPPI ESSENDO GLI ALTRI RIPORTATI ALTROVE NEL LIBRO .UMEROSI STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO EVIDENZIATO CHE LUSO DI ASPIRINA O ALTRI &!.3 TRADIZIONALI DETERMINA UNA RIDUZIONE DEL DEL RISCHIO DI POLIPI ADENOMATOSI E CARCINOMI DEL COLON RETTO RISPETTO AI SOGGETTI CHE NON FANNO USO DI QUESTI FARMACI IL CUI MECCANISMO DAZIONE Ò QUELLO DI INIBIRE LE #/8 ENZIMI CHE CATALIZZANO LA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE 0' DALLACIDO ARACHIDONICO ,ACIDO ARACHIDONICO Ò UN ACIDO GRASSO POLINSATURO A ATOMI DI CARBONIO RINVENIBILE PRESSOCHÏ ESCLUSIVAMENTE COME ESTERE DEI FOSFOLIPIDI DELLA MEMBRANA 0ERTANTO LA PRIMA TAPPA DELLA SINTESI DELLE 0' Ò LIDROLISI DEI FOSFOLIPIDI PER PRODURRE ACIDO ARACHIDONICO LIBERO IN UNA REAZIONE CATALIZZATA DALLA FOSFOLIPASI ! &IG ,A TAPPA SUCCESSIVA Ò CATABOLIZZATA DA #/8 CHE INSERISCONO OSSIGENO OSSIDAZIONE MOLECOLARE NELLACIDO ARACHIDONICO PRODUCENDO UN COMPOSTO INSTABILE 0'' CONVERTITO IN 0'( DALLATTIVITË PEROSSIDASICA PER OSSIDAZIONE DELLE #/8 ES SENDO QUESTI ENZIMI BIFUNZIONALI 0'( Ò IL PRECURSORE COMUNE DI TUTTI GLI ALTRI DERIVATI DELLACIDO ARACHIDONICO COMPLESSIVAMENTE DENOMINATI PROSTANOIDI QUALI 0' TROMBOXANI E PROSTACICLINE ,A SINTESI DEI SINGOLI PROSTANOIDI Ò CATALIZZATA DA SINTETASI SPECIlCHE LA CUI ESPRESSIONE VARIA NEI DIVERSI TIPI DI CELLULE ,E CELLULE CONTENGONO GENI DISTINTI CHE CODIlCANO LE DUE ISOFORME DI #/8 #/8 E #/8 4ABELLA SITUATI RISPETTIVAMENTE SUI CROMOSOMI E ,M2.! DI #/8 Ò INSTABILE COME Ò TIPICO DEI GENI COINVOLTI NELLE RISPOSTE PRECOCI #/8 CONTIENE UN 4!4! BOX ASSENTE NEL GENE #/8 FATTO TIPICO DEI
&IG 3INTESI DELLE PROSTAGLANDINE #/8 CICLOOSSIGENASI 0' PROSTAGLANDINE 48! TROMBOXANE !
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #ONFRONTO TRA LE CARATTERISTICHE DI #/8 E #/8 #ARATTERISTICA
#/8
#/8
2EGOLAZIONE
#OSTITUTIVA
)NDUCIBILE
2ANGE DI ESPRESSIONE
0UÛ AUMENTARE DI VOLTE
0UÛ AUMENTARE DI VOLTE
$IMENSIONI DELLA PROTEINA
3INGOLA K$
$OPPIA K$ E K$
$IMENSIONI DEL GENE
KB
KB
#ROMOSOMA
$IMENSIONI DELLM2.!
KB
KB
3EDE
2ETICOLO ENDOPLASMATICO MEM 2ETICOLO ENDOPLASMATICO MEMBRANA BRANA NUCLEARE NUCLEARE
3TIMOLI
&ISIOLOGICI
%SPRESSIONE
0IASTRINE STOMACO RENE COLON -ACROFAGI ATTIVATI LEUCOCITI CELLULE VARI ALTRI TESSUTI SINOVIALI DURANTE LINFIAMMAZIONE CERVELLO RENE CELLULE NEOPLASTICHE
#ITOCHINE FATTORI DI CRESCITA ONCOGENI PROMOTORI
GENI HOUSEKEEPING )NOLTRE IL GENE #/8 CONTIENE NUMEROSI CIS ACTING ELEMENTS QUALI .&K" .& ), E #2% IMPORTANTI PER LESPRESSIONE DEL GENE #/8 Ò ESPRESSO COSTITUTIVAMENTE NELLA MAGGIOR PARTE DEI TESSUTI ED Ò RESPON SABILE DELLA PRODUZIONE DI 0' CHE MEDIANO FUNZIONI lSIOLOGICHE QUALI IL MANTE NIMENTO DELLINTEGRITË DELLA MUCOSA GASTRICA E LA REGOLAZIONE DEL mUSSO EMATICO RENALE #/8 INVECE NON Ò EVIDENZIABILE NELLA MAGGIOR PARTE DEI TESSUTI NORMALI ED Ò INDOTTO DA CITOCHINE FATTORI DI CRESCITA ONCOGENI E PROMOTORI %SSA PERTANTO Ò ESPRESSA PER SINTETIZZARE 0' NEI TESSUTI SEDE DI UN PROCESSO INlAMMATORIO O NEOPLASTICO 5NA IPERESPRESSIONE DI #/8 Ò STATA EVIDENZIATA IN VARIE LESIONI PRENEOPLASTI CHE E NEOPLASTICHE ED ESISTONO NUMEROSI DATI EVIDENZIANTI CHE Ò IMPLICATA NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLAPOPTOSI LA PROMOZIONE DELLANGIOGENESI E LIMMUNOSOPPRESSIONE 0OICHÏ I &!.3 TRADIZIONALI SONO INIBITORI SIA DI #/8 CHE DI #/8 SI COMPRENDE COME GLI EFFETTI COLLATERALI PER ES ULCERE GASTRICHE CORRELATI AL LORO USO SIANO FONDAMENTALMENTE DOVUTI ALLINIBIZIONE DELLATTIVITË DI #/8 DEPUTATA AL MANTENIMENTO DELLINTEGRITË DELLA MUCOSA GASTRICA #IÛ HA INDOTTO A RICERCARE INIBITORI SELETTIVI DI #/8 PER AVERE COMPOSTI CON UN PROlLO TOSSICOLOGICO PIá FAVOREVOLE DA POTER USARE CON SICUREZZA PER LUNGHI PERIODI DI TEMPO ANCHE IN CAMPO ONCOLOGICO 'LI INIBITORI SELETTIVI DI #/8 PER ES CELECOXIB SI SONO DIMOSTRATI IN GRADO DI RIDURRE LA FORMAZIONE DI TUMORI NELLANIMALE DA ESPERIMENTO E DI POSSEDERE ANCHE UN EFFETTO SULLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE FRANCAMENTE NEOPLASTICHE )N QUESTO CASO TUTTAVIA PIá CHE RIDURRE LE DIMENSIONI DEL TUMORE NE RALLENTANO LA VELOCITË DI CRESCITA 3E PERTANTO SONO IMPIEGATI A SCOPO TERAPEUTICO IL LORO USO MIGLIORE DOVREBBE ESSERE IN COMBINAZIONE ALLA TERAPIA STANDARD !TTUALMENTE IL CELECOXIB Ò STATO APPROVATO DALL&$! PER RIDURRE IL NUMERO DI POLIPI ADENOMATOSI COLORETTALI IN PAZIENTI CON &!0 MA GLI INIBITORI SELETTIVI DI #/8 SONO OGGETTO DI STUDIO SIA A SCOPO PREVENTIVO CHE TERAPEUTICO IN VARI TUMORI QUALI CARCINOMA DEL COLON RETTO DELLA MAMMELLA DEL POLMONE DEL DI STRETTO CERVICO CEFALICO E MELANOMA
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4ABELLA 2ACCOMANDAZIONI DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO IN SOGGETTI ASINTOMATICI A RISCHIO MEDIO 3EDE DEL TUMORE
0OPOLAZIONE 4EST O PROCEDURA
-AMMELLA $ONNE ETË
!UTOESAME DEL SENO %SAME CLINICO DELLA MAM MELLA -AMMOGRAlA
#ERVICE UTERINA
0AP TEST
#OLON RETTO
0ROSTATA
#HECKUP PER TUMORI
$ONNE
&REQUENZA -ENSILMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI /GNI ANNI ETË ANNUALMENTE INI ZIANDO ALLETË DI ANNI !NNUALMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI
,O SCREENING DOVREBBE INIZIARE CIRCA ANNI DOPO LINIZIO DELLE MESTRUAZIONI MA NON DOPO I ANNI DI ETË )L 0AP TEST VA ESEGUITO ANNUALMENTE $AI ANNI IN POI DOPO ESAMI ANNUALI CONSECUTIVI NORMALI IL 0AP TEST PUÛ ESSERE ESEGUITO OGNI ANNI $AI ANNI IN POI LE DONNE CON O PIá 0AP TEST NORMALI E NESSUN 0AP TEST ANORMALE NEGLI ULTIMI ANNI E LE DONNE SOTTOPOSTE AD ISTERECTOMIA TOTALE POSSONO SCEGLIERE DI NON CONTINUARE PIá LO SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA 5OMINI E 2ICERCA DEL SANGUE OCCULTO !NNUALMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI DONNE ETË NELLE FECI OPPURE 2ETTOSIGMOIDOSCOPIA /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI OPPURE 2ICERCA DEL SANGUE OCCULTO ,A RICERCA ANNUALE DEL SANGUE OCCULTO NEL NELLE FECI LE FECI INSIEME ALLA RETTOSIGMOIDOSCOPIA E RETTOSIGMOIDOSCOPIA OGNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI Ò PREFERIBILE AD OGNUNA DELLE DUE PROCEDURE USATA DA SOLA OPPURE #LISMA OPACO CON DOPPIO /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI MEZZO DI CONTRASTO OPPURE #OLONSCOPIA /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI 5OMINI ETË %SPLORAZIONE RETTALE E 03! !NNUALMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI NEI CASI IN CUI LASPETTATIVA DI VITA Ò DI ALMENO ANNI 5OMINI E DONNE ETË
)N OCCASIONE DI PERIODICI CONTROLLI MEDICI IL CHECKUP DOVREBBE COMPRENDERE UNA VISITA MEDICA ORIENTATA VERSO LA RICERCA DI TUMORI DELLA CAVITË ORALE DELLA TIROIDE DEI LINFONODI DELLE OVAIE DEI TESTICOLI E DELLA CUTE NONCHÏ RACCOMANDAZIONI SU TABACCO ESPOSIZIONE SOLARE DIETA FATTORI DI RISCHIO PRATICHE SESSUALI ED ESPOSIZIONE A FATTORI AMBIENTALI ED OCCUPAZIONALI
)6 3CREENING 'LI INTERVENTI DI SCREENING RIGUARDANO SOGGETTI ASINTOMATICI E COM PLESSIVAMENTE DOVREBBERO POSSEDERE I SEGUENTI REQUISITI PER POTER AFFERMARE CHE SONO DI REALE UTILITË A DEVE ESSERE DISPONIBILE UN TEST IN GRADO DI FAR DIAGNOSTICARE UN TUMORE PIá PRECOCEMENTE RISPETTO AGLI ESAMI DI ROUTINE B DEVONO ESISTERE
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SUFlCIENTI DATI CHE DIMOSTRINO CHE IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA AD UNO STADIO PIá PRECOCE SI TRADUCE IN UN MIGLIORAMENTO DELLEVOLUZIONE C DEVE ESSERCI LEVI DENZA DI UN BENElCIO GLOBALE PER LA SALUTE .ON SEMPRE QUESTI REQUISITI SONO ADEGUATAMENTE SODDISFATTI 0ER ALCUNI TEST ESISTONO ORMAI SUFlCIENTI EVIDENZE PER CONSIGLIARNE LUSO ROUTINARIO PER ES MAMMOGRAlA 0ER ALTRI INVECE ESISTONO EVIDENZE PER SCONSIGLIARNE LUSO PER ES 2X TORACE PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO DEL POLMONE 'LI INTERVENTI DI SCREENING SONO ATTUALMENTE LIMITATI A POCHE NEOPLASIE MAMMELLA CERVICE UTERINA COLON RETTO PROSTATA CUTE CHE PERÛ NEL LORO INSIEME RAPPRESEN TANO UNELEVATA PERCENTUALE DEI TUMORI RISCONTRABILI NELLA POPOLAZIONE SI INVITA IL LETTORE A CONSULTARE I CAPITOLI DEL LIBRO DEDICATI ALLE SINGOLE NEOPLASIE ELENCATE ,!MERICAN #ANCER 3OCIETY PUBBLICA ALLINIZIO DI OGNI ANNO LE RACCOMANDAZIONI AGGIORNATE RELATIVE ALLE MISURE PREVENTIVE UTILI PER EVIDENZIARE PRECOCEMENTE LA PRESENZA DELLE NEOPLASIE OGGETTO DI SCREENING 4ABELLA -OLTE ASPETTATIVE SONO RIPOSTE NELLA DIAGNOSI MOLECOLARE DI CANCRO IN PROCEDURE DI SCREENING MA ATTUALMENTE NON ESISTONO ANCORA DATI A SUFlCIENZA PER CONSIGLIARNE LUSO NELLA PRATICA QUOTIDIANA
"IBLIOGRAlA 'REENWALD 0 #ANCER PREVENTION CLINICAL TRIAS * #LIN /NCOL -C#ASKILL 3TEVENS 7 (AWK %4 &LYNN 0* ET AL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE SUPPORTER CANCER CHEMOPRE VENTION RESEARCH COMING OF AGE * #LIN /NCOL $ANNENBERG !* !LTORKI .+ "OYLE */ ET AL #YCLO OXIGENASE A PHARMACOLOGICAL TARGET FOR THE PRE VENTION OF CANCER ,ANCET /NCOL $AVIES ' -ARTIN , ! 3ACKS . ET AL #YCLOOXYGENASE #/8 AROMATASE AND BREAST CANCER A POSSIBLE ROLE FOR #/8 INHIBITORS IN BREAST CANCER CHEMOPREVENTION !NN /NCOL
,EVIN " "ROOKS $ 3MITH 2! ET AL %MERGING TECHNOLOGIES IN SCREENING FOR COLORECTAL CANCER #! #ANCER * #LIN 3MITH 2! #OKKINIDES 6 %YRE (* !MERICAN CANCER SOCIETY GUIDELINES FOR EARLY DETECTION OF CANCER #! #ANCER * #LIN 3OME 4RADITIONAL (ERBAL -EDICINES 3OME -YCOTOXINS .APHTHALENE AND 3TYRENE )!2# -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISKS TO (UMAN VOLUME ,YON )!2#0RESS 6AINIO ( "IANCHINI & EDS &RUIT AND 6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION VOLUME ,YON )!2#0RESS
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.EGLI ULTIMI ANNI LE CONOSCENZE OTTENUTE DAGLI STUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO CO MINCIATO AD ESSERE UTILIZZATE NELLA ATTIVITË QUOTIDIANA DANDO LUOGO ALLA NASCITA ORMAI ACCETTATA DA TUTTI DELLA MEDICINA MOLECOLARE 0ER QUANTO RIGUARDA LONCOLOGIA LA BIOLOGIA MOLECOLARE NE PERVADE TUTTI I SETTORI ANZI HA CONTRIBUITO IN MODO SOSTANZIALE AL LORO SVILUPPO LA A IDENTIlCAZIONE DI SOGGETTI A RISCHIO DI MALATTIA PRINCIPALMENTE IL RISCHIO EREDITARIO B DIAGNOSI PRECOCE DI NEOPLASIA C CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE DEI TUMORI D RICERCA DI CELLULE NEOPLASTICHE NEI LINFONODI NEL MIDOLLO OSSEO E NEL SANGUE E SCELTA DI FARMACI PER hBERSAGLI MOLECOLARIv F PREDI ZIONE DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NEL SINGOLO PAZIENTE )MPORTANTI SONO I MUTAMENTI AI QUALI Ò ANDATA E STA ANDANDO INCONTRO ANCHE LANATOMIA PATOLOGICA /RMAI PATOLOGIA MOLECOLARE E DIAGNOSTICA MOLECOLARE SONO TERMINI CONSO LIDATI $EL TUTTO STERILI SONO LE DISCUSSIONI CHE CONTRAPPONGONO MORFOLOGIA E BIOLOGIA MOLECOLARE 1UALUNQUE APPROCCIO Ò GIUSTIlCATO QUANDO DË UN APPORTO RILEVANTE ALLA RISOLUZIONE DI UN PROBLEMA E COMUNQUE IL SEMPLICE STUDIO DELLA STRUTTURA DI CELLULE E TESSUTI ANCORA RAPPRESENTA UN UTILISSIMO E SEMPLICE MEZZO DI DIAGNOSI $ALTRA PARTE LA BIOLOGIA MOLECOLARE APRE ALLANATOMO PATOLOGO CAMPI CHE lNO A POCO TEMPO FA GLI ERANO PRECLUSI COME IL POTER FORNIRE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE E TERAPEUTICHE DI UTILITË NON GENERICA MA PER IL SINGOLO PAZIENTE ,APPROCCIO BIO MORFOLOGICO INIZIÛ CIRCA ANNI FA CON LINTRODUZIONE DELLA IMMUNOISTO CHIMICA CAPACE DI FORNIRE DATI SULLA ESPRESSIONE DI SPECIlCHE PROTEINE ,A MODERNA BIO LOGIA MOLECOLARE SPOSTA LACCENTO SEMPRE PIá SUL hBIOv 1UESTO CAPITOLO SI LIMITA A FORNIRE INFORMAZIONI METODOLOGICHE E TECNICHE SULLATTUALE APPROCCIO DELLANATOMIA PATOLOGICA ALLO STUDIO DELLE NEOPLASIE SU ENTRAMBI I VERSANTI SIA MORFOLOGICO CHE BIOLOGICO -ORFOLOGIA ) )L MATERIALE ANATOMO PATOLOGICO 4ESSUTI E CELLULE RAPPRESENTANO LOGGETTO DELLO STUDIO .ONOSTANTE SIANO ENTRAMBI UTILI STRUMENTI PER GIUNGERE AD UN GIUDIZIO DIA GNOSTICO IN SENSO LATO Ò COMUNE DISTINGUERE LANATOMIA PATOLOGICA IN DUE SETTORI SULLA BASE DI ALCUNE CARATTERISTICHE METODOLOGICHE E CONCETTUALI LISTOPATOLOGIA E LA CITOPATOLOGIA ! )STOPATOLOGIA ) CAMPIONI PRELEVATI A SCOPO DIAGNOSTICO POSSONO CONSISTERE IN BIOPSIE ED IN PEZZI CHIRURGICI DI VARIA DIMENSIONE ,A BIOPSIA PERMETTE DI PORRE LA DIAGNOSI ISTOPATOLOGICA CHIARENDO UNA PATOLOGIA DI INTERPRETAZIONE NON UNIVOCA 3ONO SOLITAMENTE PICCOLI FRAMMENTI DI FORMA CILINDRICA NEL CASO DI AGO BIOPSIE E RAPPRESENTANO SOLO UNA PARTE DELLA LESIONE O DELLORGANO -OLTO COMUNI SONO LE BIOPSIE DEL FEGATO DEL RENE DELLA PROSTATA DELLUTERO DELLO STOMACO DELLINTESTINO ANCHE SE LA TECNOLOGIA A DISPOSIZIONE CONSENTE DI PRELEVARE ORMAI FRAMMENTI DA QUALSIASI SEDE ) PEZZI CHIRURGICI SONO DI
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DIMENSIONI MAGGIORI SINO A COMPRENDERE ORGANI INTERI CONTENENTI LINTERA LESIONE )N QUESTO CASO Ò POSSIBILE UNO STUDIO ANATOMO PATOLOGICO COMPLETO CHE CONSENTE DI CONFERMARE LA PRECEDENTE DIAGNOSI BIOPTICA DI STABILIRE LA STADIAZIONE 4.- DI DElNIRE LA PROGNOSI E DI PIANIlCARE LA SUCCESSIVA STRATEGIA TERAPEUTICA " #ITOPATOLOGIA µ LA BRANCA DELLANATOMIA PATOLOGICA CHE STUDIA LE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE DI CELLULE ISOLATE CHE ESFOLIANO DAI TESSUTI SPONTANEAMENTE O MEDIANTE MANOVRE MEDICHE O CHE VENGONO RACCOLTE MEDIANTE UNA PUNTURA CON AGO SOTTILE RENDENDO POSSIBILE ANCHE IL PRELIEVO DA ORGANI PROFONDI ! SECONDA QUINDI DELLA MODALITË DI PRELIEVO SI PARLA DI CITOLOGIA ESFOLIATIVA E DI CITOLOGIA PER ASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE #ITOLOGIA ESFOLIATIVA 6ALUTA LE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DELLE CELLULE CHE SVOLGONO UNA FUNZIONE DI RIVESTIMENTO E CHE POSSONO ESSERE OTTE NUTE MEDIANTE SCARIlCAZIONE CERVICE UTERINA SPAZZOLAMENTO MUCOSA BRONCHIALE ISOLANDOLE DAI mUIDI CHE LE CONTENGONO ESPETTORATO URINA RACCOGLIENDOLE CON LIQUIDI USATI PER IL LAVAGGIO DI CAVITË LUME BRONCHIALE CAVITË SIEROSE #ITOLOGIA PER ASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE &.! lNE NEEDLE ASPIRATION 3TUDIA LE CELLULE PRELEVATE TRAMITE UN AGO CON DIAMETRO DI MM CONNESSO AD UN SISTEMA DI VUOTO CHE PERMETTE LASPIRAZIONE LA METODICA Ò APPLICABILE A QUALSIASI LESIONE SUPERlCIALE E PROFONDA GLI ORGANI PIá STUDIATI CON QUESTA TECNICA SONO LA MAMMELLA LA TIROIDE IL FEGATO IL POLMONE LA PROSTATA I TESSUTI MOLLI )) !LLESTIMENTO DEI PREPARATI ISTOLOGICI )L hPREPARATOv ISTOLOGICO CIOÒ IL MATERIALE ULTIMO SU CUI SI FORMULA LA DIAGNOSI Ò IL COSIDDETTO hVETRINOv )L SUO ALLESTIMENTO IMPLICA UNA COMPLESSA SERIE DI OPERAZIONI A ESAME MACROSCOPICO DEL TESSUTO CON IL PRELIEVO DI FRAMMENTI RAPPRESENTATIVI B lSSAZIONE C INCLUSIONE IN UNA SOSTANZA CHE NE CONSENTA IL TAGLIO IN SEZIONI SOTTILISSIME D LA COLORAZIONE DELLE SEZIONI PER METTERE IN RISALTO I SINGOLI COMPONENTI STRUTTURALI ! %SAME MACROSCOPICO ,O STUDIO MACROSCOPICO DEI CAMPIONI BIOPSIE E PEZZI OPERATORI CHIAMATO ANCHE CAMPIONAMENTO COSTITUISCE UN MOMENTO FONDAMENTALE DELLATTIVITË DIAGNOSTICA IN QUANTO PERMETTE DI DESCRIVERE IL TIPO DI MATERIALE INVIATO LE SUE DIMENSIONI LE LESIONI PRESENTI E DI SELEZIONARE ACCURATAMENTE LE AREE DA ANALIZZARE AL MICROSCOPIO ,E PROCEDURE DI CAMPIO NAMENTO SONO ORMAI STANDARDIZZATE PER OGNI TIPO DI ORGANO E DI NEOPLASIA " &ISSAZIONE ) LIQUIDI lSSATIVI hUCCIDONOv LE CELLULE IN MODO MOLTO RAPIDO IMPEDENDO LINSORGENZA DI PROCESSI DEGRADATIVI IN QUESTO MODO LO STATO DELLA CELLULA AL MOMENTO DELLA lSSAZIONE RIMANE INALTERATO SIA COME ARCHI TETTURA CHE COME COMPOSIZIONE MOLECOLARE ) lSSATIVI APPARTENGONO A DUE GRANDI GRUPPI lSSATIVI lSICI E lSSATIVI CHIMICI .EL PRIMO GRUPPO RIENTRA LA lSSAZIONE PER CONGELAMENTO CHE TROVA IMPORTANTE APPLICAZIONE PER LA DIAGNOSTICA INTRAOPERATORIA E PER GLI STUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE ) lSSATIVI CHIMICI RENDONO LE PROTEINE TISSUTALI INSOLUBILI E REFRATTARIE AI PROCESSI DI AUTOLISI ,A SOSTANZA PIá UTILIZZATA Ò LA FORMALINA DILUITA AL E TAMPONATA AD UN P( PER EVITARE LA FORMAZIONE DI PIGMENTI INDESIDERATI !LTRI lSSATIVI MENO UTILIZZATI SONO LE SOLUZIONI DI ACIDO ACETICO DI MERCURIO DI ALCOOL E DI OSMIO # )NCLUSIONE ,INCLUSIONE CONSISTE NEL LASCIAR PERMEARE IL TESSUTO lSSATO DA UNA SOSTANZA CHE SOLIDIlCA A TEMPERATURA AMBIENTE %SSA Ò GENERALMENTE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
RAPPRESENTATA DALLA PARAFlNA 4RATTANDOSI DI SOSTANZA IDROFOBICA LA SUA PENETRAZIONE RICHIEDE CHE IL TESSUTO VENGA DISIDRATATO MEDIANTE UNA SERIE DI SOLUZIONI DI ALCOL ETILICO A GRADAZIONE CRESCENTE lNO ALLALCOL ASSOLUTO )L TESSUTO VIENE SUCCESSIVAMENTE IMMERSO IN XILOLO CHE FAVORISCE LA PENETRA ZIONE DELLA PARAFlNA E POI IN PARAFlNA LIQUIDA IL CUI PUNTO DI FUSIONE VARIA TRA # E # )L FRAMMENTO UNA VOLTA BEN IMBEVUTO DI PARAFlNA VIENE IMMERSO IN UNA VASCHETTA DI ACCIAIO PIENA DI PARAFlNA LIQUIDA ED IL TUTTO VIENE RAFFREDDATO RAPIDAMENTE )L RISULTATO Ò UN BLOCCHETTO SOLIDO DI PARAFlNA AL CUI INTERNO Ò CONTENUTO IL FRAMMENTO DA ESAMINARE $ 3EZIONAMENTO $AL TESSUTO INCLUSO MEDIANTE UN MICROTOMO A LAMA DACCIAIO SI POSSONO OTTENERE SEZIONI MOLTO SOTTILI DI MICRON 0ER IL TESSUTO CON GELATO SI USA UN MICROTOMO COLLOCATO IN UNA CAMERA RAFFREDDATA CRIOSTATO ,E FETTE COSÖ OTTENUTE VENGONO DISPOSTE SU VETRINI PER ESSERE COLORATE 0OICHÏ LA MAGGIOR PARTE DEI COLORANTI UTILIZZATI NON Ò SOLUBILE IN PARAFlNA I TESSUTI PRIMA DI ESSERE COLORATI DEVONO ESSERE SPARAFlNATI IN XILOLO E POI REIDRATA TI % #OLORAZIONE ) COLORANTI DELLISTOLOGIA CLASSICA SONO DISTINTI IN NATURALI DI ORIGINE ANIMALE O VEGETALE E SINTETICI ! SECONDA POI DELLE INTERAZIONI ELET TROSTATICHE CON I COSTITUENTI TISSUTALI SI DISTINGUONO TRE GRUPPI DI COLORANTI BASICI ACIDI E NEUTRI ) COLORANTI BASICI POSSIEDONO GRUPPI CATIONICI CHE CON FERISCONO AL COLORANTE UNA CARICA BASICA 4ALI SOSTANZE SONO INDICATE PER CO LORARE STRUTTURE ACIDE PRINCIPALMENTE GLI ACIDI NUCLEICI )L PRINCIPALE ESEMPIO DI QUESTO TIPO DI COLORANTE Ò LEMATOSSILINA ) COLORANTI ACIDI AL CONTRARIO DEI PRECEDENTI POSSIEDONO GRUPPI ANIONICI CHE COLORANO LE STRUTTURE BASICHE IN GENERE LOCALIZZATE NEL CITOPLASMA ) COLORANTI PIá IMPORTANTI DI QUESTO GRUPPO SONO LEOSINA LORANGE ' E LA FUCSINA ) COLORANTI NEUTRI SONO DI NATURA SALINA E LESEMPIO PIá COMUNE Ò DATO DA QUELLI USATI PER LA COLORAZIONE DI 'IEMSA ,E COLORAZIONI PIá DI FREQUENTE IMPIEGATE IN ISTOPATOLOGIA COMPRENDONO LE SEGUENTI %MATOSSILINA EOSINA 2APPRESENTA LA COLORAZIONE DI ROUTINE DELL ISTOLO GIA ,EOSINA CHE Ò UN DERIVATO DELLANILINA COLORA IN ROSA LE STRUTTURE CITOPLASMATICHE E IN GENERALE TUTTE LE SOSTANZE BASICHE QUINDI ACIDOlLE ,EMATOSSILINA Ò UNA SOSTANZA VEGETALE CHE VIENE ESTRATTA DAL LEGNO DI CAMPEGGIO (AEMATOXYLON CAMPECHIANUM 4RATTANDOSI DI UN COLORANTE BASICO HA AFlNITË PER LE SOSTANZE ACIDE CIOÒ BASOlLE E COLORA IN BLU I NUCLEI LA MUCINA E LE SOSTANZE FONDAMENTALI DEI CONNETTIVI #OLORAZIONE DI VAN 'IESON PER IL COLLAGENE )L COLORANTE Ò COMPOSTO DI FUCSINA ACIDA ACIDO PICRICO ED EMATOSSILINA ,A FUCSINA CONFERISCE ALLE SOLE lBRE COLLAGENE UNA TONALITË ROSSA MENTRE A TUTTE LE ALTRE STRUTTURE LACIDO PICRICO APPORTA UNA TONALITË GIALLA , EMATOSSILINA COLORA IN BLU I NUCLEI CELLULARI 4RICROMICA DI -ASSON 1UESTO METODO COMPRENDE TRE DIVERSI COLORANTI LEMATOSSILINA CHE CONFERISCE AI NUCLEI UNA TONALITË QUASI NERASTRA LA FUCSINA CHE COLORA IL CITOPLASMA IN ROSSO PIá O MENO VIVO IL BLU DI ANILINA CHE DONA ALLE lBRE COLLAGENE ED AL MUCO UNA COLORAZIONE AZZURRA -ETODO DI 7EIGERT PER LE lBRE RETICOLARI ,A COLORAZIONE COMPRENDE LA RESORCINA FUCSINA BASICA DI 7EIGERT CHE CONFERISCE ALLE lBRE ELASTICHE UN COLORITO BLU SCURO QUASI NERO LE RESTANTI STRUTTURE SI RIVELANO GRIGIO CHIARE QUASI INCOLORI
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))) !LLESTIMENTO DEI PREPARATI CITOLOGICI )L MATERIALE PUÛ ESSERE APPLICATO SULLA SUPERlCIE DEI VETRINI CON VARIE MODALITË STRISCIO APPOSIZIONE CITOCENTRIFUGA STRATO SOTTILE ! 3TRISCIO 5NA MODALITË Ò QUELLA USATA PER LESAME CITOLOGICO DEL COLLO DEL LUTERO 0!0 TEST IN CUI IL MATERIALE VIENE PRELEVATO MEDIANTE UNA SPATOLA E STRISCIATO SU UN VETRINO PORTA OGGETTO 5NA MODALITË DIVERSA Ò QUELLA USATA PER GLI AGOASPIRATI E PER IL SANGUE IL MATERIALE VIENE SPRUZZATO SUL VETRINO PRESSO UNO DEI LATI CORTI QUINDI CON IL BORDO DI UN SECONDO VETRINO VIENE STRISCIATO lNO ALLA ESTREMITË OPPOSTA CON PRESSIONE UNIFORME LIEVE COMUNQUE PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI MATERIALE PRESENTE " !PPOSIZIONE 5SATA SOPRATTUTTO PER ESAME INTRAOPERATORIO )L TESSUTO FRESCO VIENE DELICATAMENTE APPOGGIATO SULLA SUPERlCIE DEL VETRINO IN MODO CHE UNA SUFlCIENTE QUANTITË DI CELLULE VI RESTI ADESA # #ENTRIFUGAZIONE E CITOCENTRIFUGAZIONE ) CAMPIONI PROVENIENTI DA LIQUIDI DI VERSAMENTO LIQUIDI DI LAVAGGIO LIQUIDI DI DERIVAZIONE BRONCO ALVEOLARE URINE RARAMENTE PRESENTANO UN SEDIMENTO CELLULARE SPONTANEO COSÖ ABBON DANTE DA PERMETTERE LALLESTIMENTO DIRETTO DI STRISCI RAPPRESENTATIVI µ NECES SARIO IN QUESTI CASI SOTTOPORRE IL CAMPIONE AD ARRICCHIMENTO CELLULARE CIOÒ CONCENTRARE CON VARI METODI LA DENSITË DELLE CELLULE ,A CENTRIFUGAZIONE VIENE UTILIZZATA SU LIQUIDI CON CELLULARITË SUFlCIENTE A CREARE UN SEDIMENTO VISIBILE NELLA PROVETTA )L MATERIALE OTTENUTO VIENE POSTO SU VETRINO E STRISCIA TO ,IMMEDIATEZZA DELLA lSSAZIONE Ò FONDAMENTALE PER LA BUONA RIUSCITA DI SUCCESSIVE EVENTUALI INDAGINI IMMUNOCITOCHIMICHE ,A CITOCENTRIFUGAZIONE UTILIZZATA QUANDO IL CAMPIONE Ò LIMPIDO CIOÒ CON SCARSA QUANTITË DI CELLULE CONSENTE DI APPORRE DIRETTAMENTE SUL VETRINO MONOSTRATI DI CELLULE IN GENERE SOTTO FORMA DI UNAREA CIRCOLARE DEL DIAMETRO DI MILLIMETRI )L VETRINO COMUNQUE OTTENUTO VIENE lSSATO IN ALCOL A PER ALCUNI MINUTI E SUCCESSIVAMENTE COLORATO CON LA METODICA DI 0APANICOLAOU O DI 'IEMSA ,A COLORAZIONE CON EMATOSSILINA EOSINA Ò SPESSO USATA NEGLI ESAMI INTRAOPERATORI PER APPOSIZIONE )6 #OLORAZIONI ! -ETODICA DI 0APANICOLAOU µ LA COLORAZIONE ELETTIVA PER LA CITOLOGIA VAGI NALE 3I BASA SULLUSO DI TRE COLORANTI A UN COLORANTE NUCLEARE EMATOSSILINA DI (ARRIS B DUE COLORANTI CITOPLASMATICI /' ORANGE ' %! QUESTO ULTIMO Ò UN COLORANTE MULTIPLO COMPOSTO DA EOSINA VERDE LUCE E BRUNO DI "ISMARCK 0OICHÏ IL CITOPLASMA DELLE CELLULE DELLEPITELIO VAGINALE E DELLA PORTIO HA UNA DIVERSA TINGIBILITË IN FUNZIONE NON SOLO DEL CICLO MESTRUALE MA ANCHE DELLO STRATO DA CUI PROVENGONO SI HA LA POSSIBILITË DI DIFFERENZIARE LE CELLULE DELLO STRATO SUPERlCIALE ACIDOlLE EOSINOlLE SI COLORANO IN ROSA MENO ATTIVE E CON METABOLISMO SILENTE E LE CELLULE DELLO STRATO PROFONDO BASOlLE SI COLORANO IN VERDE AZZURRO CHE SONO CELLULE CON METABOLISMO AUMENTATO IN ATTIVA SINTESI " -ETODICA DI 'IEMSA O -AY 'RUNWALD 'IEMSA Ò UNA COLORAZIONE SPECIlCA PER I NUCLEI LA CROMATINA ED I SUOI DERIVATI ) COLORANTI BASE SONO AZZURRO EOSINA BLU DI METILENE # #OLORAZIONI ISTOCHIMICHE ,E COLORAZIONI ISTOCHIMICHE PERMETTONO DI EVI DENZIARE COMPONENTI CHIMICI ALLINTERNO DI TESSUTI NORMALI E PATOLOGICI QUALI I LIPIDI I GLICIDI IL RAME IL FERRO ) COLORANTI PER LA DIMOSTRAZIONE DEI LIPIDI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
COMPRENDONO IL 3UDAN ))) CHE CONFERISCE AI GRASSI NEUTRI UNA TINTA ARANCIONE E IL 3UDAN NERO " CHE COLORA IN BLU SCURO O IN NERO PRATICAMENTE TUTTI I LIPIDI ANCHE QUELLI COMPLESSI ,A COLORAZIONE DI ELEZIONE PER LA EVIDENZIAZIONE DEI GLICIDI Ò QUELLA DI 0!3 O !CIDO 0ERIODICO 3CHIFF CHE CONFERISCE AL GLICOGENO E AI POLISACCARIDI UNA INTENSA COLORAZIONE ROSSA ,A REAZIONE DEL 0!3 VIENE PARTICOLARMENTE APPLICATA PER RIVELARE LA PRESENZA DI GLICOGENO ALLINTERNO DELLE CELLULE O DI COMPONENTI POLISACCARIDICI DELLA SOSTANZA FONDAMENTALE DEI CONNETTIVI COMPRESE LE MEMBRANE BASALI )L METODO PIá NOTO PER EVIDENZIARE ELEMENTI FERROSI NEI TESSUTI QUALI L EMOSIDERINA Ò QUELLO DEL BLU DI 0RUSSIA SECONDO 0ERLS CHE CONSISTE NEL FAR REAGIRE IN AMBIENTE ACIDO LO IONE FERRICO CON DEL FERROCIANURO DI POTASSIO 3I FORMA COSÖ DEL FERROCIANURO FERRICO DALLA INTENSA TINTA AZZURRA ,A DIMOSTRAZIONE DEL RAME SI AVVALE DI VARI METODI FRA I QUALI VA MENZIONATO QUELLO DI /KAMOTO E 5TAMURA ALLACIDO RUBEANICO %SSO CONSISTE NEL FAR REAGIRE LE SEZIONI DI TESSUTO CONTENENTI RAME CON ACIDO RUBEANICO IN PRESENZA DI AMMONIACA 3I FORMA COSÖ UN PRECIPITATO VERDE NERO DI RUBEANATO DI RAME $ )MMUNO ISTOCHIMICA ,IMMUNOISTOCHIMICA Ò UNA METODICA DI INDAGINE DIFFUSAMENTE UTILIZZATA NEL LABORATORIO DI ANATOMIA PATOLOGICA CHE PERMETTE LINDIVIDUAZIONE NEL CONTESTO DELLE CELLULE E DEI TESSUTI DI MOLECOLE ANTI GENICHE MEDIANTE LIMPIEGO DI ANTICORPI SPECIlCI 'LI ANTICORPI UTILIZZATI POSSONO ESSERE MONOCLONALI O POLICLONALI E GLI ANTIGENI DA ESSI RICONOSCIUTI SONO SINGOLI EPITOPI LOCALIZZATI SULLA SUPERlCIE NEL CITOPLASMA O NEL NUCLEO DELLE CELLULE ,INDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA PUÛ ESSERE APPLICATA SU SEZIONI DI TESSUTI lSSATI IN FORMALINA ED INCLUSI IN PARAFlNA SU SEZIONI CONGELATE E SU PREPARATI CITOLOGICI ,AVVENUTA REAZIONE FRA LANTIGENE RICERCATO E LANTICORPO SPECIlCO VIENE EVIDENZIATA MEDIANTE VARI SISTEMI DI RIVELAZIONE >PEROSSIDASI ANTI PEROSSIDASI 0!0 FOSFATASI ALCALINA ANTI FOSFATASI ALCALINA !0!!0 COMPLESSO AVIDINA BIOTINA PEROSSIDASI !"# @ E OPPORTUNI CROMOGENI COME LA DIAMINOBENZIDINA ,A METODICA Ò ALTAMENTE SPECIlCA IN QUANTO SI BASA SU UNA DELLE PIá POTENTI E AFlDABILI REAZIONI CHE AVVENGONO IN NATURA QUELLA FRA ANTIGENE E ANTICORPO #OMUNQUE COME TUTTE LE METODICHE PRESENTA DEI FALSI NEGATIVI E FALSI POSITIVI ) FALSI NEGATIVI SONO DOVUTI ALLA PERDITA DEL LANTIGENE PER PROCESSI DI AUTOLISI O IN CONSEGUENZA DELLA lSSAZIONE AD UNA CONCENTRAZIONE DELLANTIGENE TROPPO BASSA AD UN ANTICORPO DENATURATO O USATO A CONCENTRAZIONI NON ADEGUATE ) FALSI POSITIVI POSSONO ESSERE DOVUTI ALLA PRESENZA NEL TESSUTO DI ANTIGENI CHE CROSS REAGISCONO CON L ANTICORPO ALLA PRESENZA DI PEROSSIDASI ENDOGENE IN ALCUNE CELLULE ALLINTRAPPOLAMENTO DI CELLULE NORMALI NEL TESSUTO TUMORALE 0ER QUESTI MOTIVI IN OGNI INDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA DEVONO ESSERE UTILIZZATI OPPORTUNI CONTROLLI POSITIVI E NEGATIVI ,INDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA TROVA UTILE APPLICAZIONE NELLA DIA GNOSTICA DIFFERENZIALE DEI TUMORI IN PARTICOLARE NELLE FORME ANAPLASTICHE 0ERMETTE QUINDI DI DIFFERENZIARE TUMORI DELLA LINEA EPITELIALE MELANOCITARIA LINFOIDE SARCOMATOIDE O NEUROENDOCRINA UTILIZZANDO APPROPRIATI ANTICORPI QUALI QUELLI CONTRO CITOCHERATINE 3 ANTIGENE LEUCOCITARIO COMUNE VI MENTINA E CROMOGRANINA -EDIANTE L IMPIEGO DELL IMMUNOISTOCHIMICA Ò POSSIBILE ANCHE STABILIRE L ORIGINE DI UNA METASTASI EPITELIALE UTILIZZANDO MARCATORI QUALI 03! PROSTATA 44& POLMONE E TIROIDE TIREOGLOBULINA TIROIDE O COCKTAIL DI CITOCHERATINE PER ESEMPIO CITOCHERATINA POSITIVA E CITOCHERATINA NEGATIVA PER IL CARCINOMA INTESTINALE .ELLAMBITO DEI TUMORI
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LINFOIDI LIMMUNOISTOCHIMICA PERMETTE DI STABILIRE SE LA NEOPLASIA APPARTIENE ALLA LINEA LINFOCITARIA " O 4 UTILIZZANDO OPPORTUNI ANTICORPI DIRETTI CONTRO ANTIGENI DI SUPERlCIE O CITOPLASMATICI DElNITI #$ CLUSTER DIFFERENTIATION ,A METODICA OFFRE IMPORTANTI INFORMAZIONI PROGNOSTICHE LATTIVITË PROLIFERATIVI DELLA POPOLAZIONE NEOPLASTICA STUDIATA MEDIANTE LANTICORPO -)" LA PRESEN ZA DI MUTAZIONI DEL GENE P MEDIANTE ANTICORPI CONTRO LA RELATIVA PROTEINA LA PRESENZA E LA ENTITË DI UNA NEOANGIOGENESI MEDIANTE ANTICORPI CONTRO GLI ENDOTELI .EL CARCINOMA MAMMARIO LA VALUTAZIONE IMMUNOISTOCHIMICA DEI RECETTORI ORMONALI E DELLA PROTEINA (%2 OFFRE IMPORTANTI INFORMAZIONI NELLA PIANIlCAZIONE DI STRATEGIE TERAPEUTICHE 6 ,ETTURA DEL VETRINO )L VETRINO CON LE SEZIONI O LE CELLULE COLORATE VIENE OS SERVATO AL MICROSCOPIO A LUCE .EL CASO DELLE NEOPLASIE IL PATOLOGO OFFRIRË AL CLINICO NUMEROSE INFORMAZIONI IMPORTANTI QUALI LISTOTIPO IL GRADO DI MALIGNITË LE CARATTERISTICHE DI CRESCITA IN RELAZIONE ALLE STRUTTURE CONTIGUE $ALL ESAME DEL VETRINO POI IL PATOLOGO POTRË VALUTARE SU QUALI SEZIONI EFFETTUARE EVENTUALI STUDI DI IMMUNOISTOCHIMICA O DI BIOLOGIA MOLECOLARE ,A CORRETTA DElNIZIONE DELL ISTOTIPO FORNISCE IMPORTANTI INFORMAZIONI PER LA DElNIZIONE DELLA PROGNOSI E PER LE DECISIONI TERAPEUTICHE PER UN PAZIENTE AFFETTO DA UN CARCINOMA A PICCOLE CEL LULE DEL POLMONE AD ESEMPIO NON Ò INDICATA IN GENERE LA TERAPIA CHIRURGICA CHE INVECE Ò PRATICATA COMUNEMENTE NEI CARCINOMI NON A PICCOLE CELLULE )L GRADO ISTOLOGICO CONSENTE DI DElNIRE CON MAGGIORE ACCURATEZZA IL POTENZIALE DI MALIGNITË DEL TUMORE VALUTANDO QUANTO SIA DIFFERENZIATA LA POPOLAZIONE NEOPLASTICA CIOÒ QUANTO RIPRODUCE LE CARATTERISTICHE ARCHITETTURALI PROPRIE DEL TESSUTO NORMALE IN CUI Ò INSORTA LA NEOPLASIA LENTITË DELLATTIVITË MITOTICA LE ATIPIE NUCLEARI CIOÒ LE VARIAZIONI DI DIMENSIONI DI FORMA E DI COLORABILITË DEI NUCLEI LA PRESENZA E LESTENSIONE DELLA NECROSI ) SISTEMI A TRE GRADI SONO QUELLI PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATI ED UN ESEMPIO Ò QUELLO UTILIZZATO NEI CARCINOMI INVASIVI DELLA MAMMELLA ) PARAMETRI UTILIZZATI IN QUESTO CASO SONO A LENTITË DEL DIFFERENZIAMENTO IN SENSO TUBULARE QUANTITË DI STRUTTURE TUBULARI PRESENTI B IL GRADO DI ATIPIA NUCLEARE C IL NUMERO DELLE MITOSI !D OGNUNO DI QUESTI VIENE ASSEGNATO UN PUNTEGGIO A TUBULI O PUNTI SECONDO CHE LA LORO QUANTITË RAPPRESENTI IL O PIá DELLA MASSA TUMORALE FRA IL E IL MENO DEL B NUCLEI O PUNTI SECONDO CHE IL GRADO DI VARIABILITË DI FORMA E DI DIMENSIONE SIA LIEVE NUCLEI PICCOLI ED UNIFORMI MODERATO O MARCATO C MITOSI O PUNTI SECONDO CHE IL NUMERO DELLE MITOSI SI PONGA TRA E FRA E OLTRE LE MITOSI VENGONO CONTATE IN (0& (IGH 0OWER &IELDS CAMPI AD ALTO INGRANDIMENTO A INGRANDIMENTI TOTALI )L TUMORE SARË DElNITO DI GRADO ) )) O ))) SECONDO CHE LA SOMMA DEI PUNTI ASSE GNATI A CIASCUNO DEI TRE PARAMETRI SIA FRA E FRA E OLTRE 0ER EFFETTUARE UNA GRADAZIONE CORRETTA I PREPARATI ISTOLOGICI DEVONO ESSERE DI OTTIMA QUALITË )L GRADO ISTOLOGICO Ò DI DIFlCILE VALUTAZIONE NELLE PICCOLE BIOPSIE IN QUANTO NON POSSONO ESSERE CONSIDERATE RAPPRESENTATIVE DELLINTERA LESIONE 6) %SAME ISTOPATOLOGICO INTRAOPERATORIO ,ESAME ISTOPATOLOGICO INTRAOPERATORIO COMUNEMENTE CHIAMATO hESTEMPORANEAv Ò UN ESAME ISTOLOGICO CHE VIENE EFFET TUATO IN TEMPI BREVI DURANTE UN INTERVENTO CHIRURGICO ,ESITO DELLESAME DARË AL CHIRURGO IMPORTANTI INFORMAZIONI QUALI LA CONFERMA DI UNA LESIONE CLINICAMENTE DIAGNOSTICATA LA NATURA DELLA LESIONE BENIGNA O MALIGNA L ADEGUATEZZA DEL MATERIALE PRELEVATO LA NATURA DEI MARGINI DI EXERESI CHIRURGICA µ CERTAMENTE UN ESAME MOLTO UTILE MA PRESENTA ANCHE DEI LIMITI CHE DEVONO ESSERE BEN NOTI
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AL CHIRURGO )N PARTICOLARE LAFlDABILITË DELLESAME PUR ESSENDO MOLTO ELEVATA Ò COMUNQUE CONDIZIONATA DA ALCUNI FATTORI LORGANO DA CUI Ò STATO PRELEVATO IL TESSUTO DA ESAMINARE LE DIMENSIONI DELLA LESIONE LA DIFlCOLTË DI CAMPIONAMENTO LA COMPLESSITË DIAGNOSTICA DELLE LESIONI OSSERVATE L ESPERIENZA DEL PATOLOGO ) FALSI NEGATIVI SECONDO LE VARIE CASISTICHE VARIANO DALLO AL MENTRE NON DOVREBBERO ESSERE RIPORTATI CASI FALSI POSITIVI PER LA PRUDENZA CHE IL PATOLOGO Ò TENUTO A MANTENERE NEI CASI CON DUBBIO DIAGNOSTICO ,ESAME INTRAOPERATORIO Ò UN ESAME DA EFFETTUARE IN TEMPI MOLTO BREVI E COMPRENDE VARIE FASI QUALI IL PRELIEVO MIRATO SUL PEZZO OPERATORIO INVIATO A FRESCO IL CONGELAMENTO DEL TESSU TO IL TAGLIO E MONTAGGIO DELLE SEZIONI LA COLORAZIONE E LA LETTURA DEL VETRINO )N TUTTE QUESTE FASI LA COOPERAZIONE FRA PATOLOGO E TECNICO DI LABORATORIO SVOLGE UN RUOLO FONDAMENTALE PER EVITARE QUEGLI ERRORI TECNICI CHE IN UN ESAME COSÖ RAPIDO POTREBBERO ALTERARE L ESITO DELLA RISPOSTA 6)) 3TADIAZIONE )L SISTEMA 4.- Ò IL PRINCIPALE METODO PER DElNIRE LO STADIO DELLA MALATTIA IN UN PAZIENTE NEOPLASTICO ) PARAMETRI CHE VENGONO PRESI IN CONSIDERAZIO NE SONO ESSENZIALMENTE A LE DIMENSIONI DEL TUMORE E LA SUA CAPACITË INlLTRATIVA B LENTITË DELLA DIFFUSIONE NEOPLASTICA AI LINFONODI REGIONALI C LA PRESENZA O ASSENZA DI METASTASI PER VIA EMATICA )L SISTEMA 4.- OLTRE A FORNIRE INDICAZIONI PROGNOSTICHE E TERAPEUTICHE RENDE PIá hQUANTIlCABILIv LE INFORMAZIONI CLINICHE FACILITANDO LO SCAMBIO DI INFORMAZIONI SIA PER lNALITË CLINICHE CHE SCIENTIlCHE SOPRATTUTTO SE VIENE INTEGRATO CON INFORMAZIONI RIGUARDANTI IL TIPO ISTOLOGICO DELLA NEOPLASIA ISTOTIPO ED IL SUO GRADO ISTOLOGICO DI MALIGNITË %SISTONO IN REALTË DUE CLASSIlCAZIONI 4.- UNA PATOLOGICA P4.- BASATA SUL RISCONTRO ANATOMO PATOLOGICO DELLE LESIONI ED UNA CLINICA C4.- BASATA SUI DATI OTTENUTI DALLESAME CLINICO E DALLE INDAGINI RADIOLOGICHE ENDOSCOPICHE E BIOPTICHE ,E CATEGORIE 4.- INlNE POSSONO ESSERE RAGGRUPPATE IN OPPORTUNE COMBINAZIONI CONSENTENDO DI DElNIRE APPROPRIATI STADI CLINICI E PATOLOGICI PER ESEMPIO I CARCINOMI IN SITU RIENTRANO NELLO STADIO MENTRE I TUMORI CON METASTASI A DISTANZA NELLO STADIO )6 )L SISTEMA 4.- SI Ò DIMOSTRATO UTILE PER LA STADIAZIONE DI GRAN PARTE DEI TUMORI MALIGNI UMANI ED Ò RITENUTO PARTICOLARMENTE VALIDO PER I TUMORI DELLA MAMMELLA DEL TRATTO GASTROENTERICO DEL POLMONE DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE 0ER NEOPLASIE QUALI LINFOMI E LEUCEMIE NON VIENE UTILIZZATO IN QUANTO DI DIFlCILE APPLICAZIONE 0ER ALTRI TUMORI QUALI QUELLI DELLOVAIO ED IL NEUROBLASTOMA SPESSO VENGONO UTILIZZATE ALTRE CLASSIlCAZIONI CONSIDERATE DAL CLINICO DI PARTICOLARE UTILITË VEDI ANCHE CAP "IOLOGIA MOLECOLARE ) -ETODI PER LANALISI DELLE DIMENSIONI DEGLI ACIDI NUCLEICI E DELLE PROTEINE #IA SCUN GENE O FRAMMENTO DI $.! GENERALMENTE RAPPRESENTA SOLO UNA PICCOLISSIMA FRAZIONE DEL $.! TOTALE DI UNA CELLULA AD ESEMPIO IL GENE DELLA BETA GLOBINA CORRISPONDE A CIRCA DELLE MEGABASI DEL $.! GENOMICO UMANO 0ER POTER STUDIARE UNA SPECIlCA SEQUENZA DI $.! ALLINTERNO DI UNA POPOLAZIONE COMPLESSA DI MOLECOLE DI $.! VENGONO APPLICATI SOSTANZIALMENTE DUE METODI DIFFERENTI A IL FRAMMENTO DELLACIDO NUCLEICO DESIDERATO VIENE AMPLIlCATO SELETTIVAMENTE IN MODO TALE DA POTERNE STUDIARE LA STRUTTURA LESPRESSIONE E LA FUNZIONE B IL FRAMMENTO DINTERESSE NON VIENE AMPLIlCATO MA INDIVIDUATO IN MODO SPECIlCO ALLINTERNO DI UNA COMPLESSA MISCELA DI MOLTE SEQUENZE DIFFERENTI IBRIDAZIONE MOLECOLARE IN QUESTO MODO SI POSSONO VALUTARE AD ESEMPIO LA
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LOCALIZZAZIONE CROMOSOMICA E GROSSI RIARRANGIAMENTI E SE ESPRESSA LA SEQUENZA DINTERESSE PUÛ ESSERE INDIVIDUATA ALLINTERNO DI UNA POPOLAZIONE COMPOSTA DI 2.! O C$.! PERMETTENDO UNANALISI DI ESPRESSIONE 0ER AMPLIlCAZIONE SELETTIVA SINTENDE LA PRODUZIONE DI UN ELEVATO NUMERO DI COPIE DI UN FRAMMENTO DI $.! O DI 2.! IN UN SISTEMA CELLULARE VEDI PARAGRAFO SULLA 4ECNOLOGIA DEL $.! RICOMBINANTE O IN VITRO VEDI PARAGRAFO SULLA REAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE A CATENA 0#2 )NDIVIDUARE IN MODO SPECIlCO SEQUENZE DI ACIDI NUCLEICI RICHIEDE LIMPIEGO DELLA TECNICA DI IBRIDAZIONE STRUMENTO FONDAMENTALE IN GENETICA MOLECOLARE ESSA SFRUTTA LA CAPACITË DELLE MOLECOLE DI ACIDO NUCLEICO A SINGOLO lLAMENTO DI FORMARE MOLECOLE A DOPPIO lLAMENTO 0ERCHÏ QUESTO AVVENGA LE MOLECOLE A SINGOLO lLAMENTO DEVONO AVERE UN GRADO SUFlCIENTE DI COMPLEMENTARIETË DELLE BASI ,INDIVIDUAZIONE DI SEQUENZE BERSAGLIO SPECIlCHE RICHIEDE LA CREAZIONE DI SONDE ,A SONDA NON Ò ALTRO CHE UN FRAMMENTO DI $.! O DI 2.! SINTETIZZATO IN VITRO CON STRUTTURA COMPLEMENTARE AD UNA PARTE DELLA SEQUENZA BERSAGLIO E hMARCATAv AD ESEMPIO CON ISOTOPI RADIOATTIVI ,A TECNICA DELLA IBRIDAZIONE TROVA LE SUE APPLICAZIONI IN VARIE METODOLOGIE DIN DAGINE 3OUTHERN .ORTHERN 7ESTERN &ISH -ICROARRAY ECC ! 0RINCIPI DELLELETTROFORESI !LLA BASE DELLO STUDIO SIA DEGLI ACIDI NUCLEICI CHE DELLE PROTEINE VI Ò LA SEPARAZIONE DELLE MOLECOLE $.! 2.! PROTEINE CHE SI OTTIENE MEDIANTE ELETTROFORESI SU MATRICI CONDUTTIVE QUALI GEL DAGAROSIO E GEL DI ACRILAMIDE ,A TECNICA Ò SEMPLICE RAPIDA E CAPACE DI RISOLVERE FRAM MENTI CHE NON POSSONO ESSERE SEPARATI ADEGUATAMENTE DA ALTRE PROCEDURE )L CONCETTO SU CUI SI BASA LELETTROFORESI Ò LA MIGRAZIONE IN UN CAMPO ELETTRICO DELLE MOLECOLE CHE PER LA PRESENZA DI GRUPPI CARICHI AD ESEMPIO I GRUPPI FOSFATO NELLE BASI DEL $.! E DELL2.! TENDONO A MUOVERSI SEGUENDO LA DIREZIONE DELLA CARICA ELETTRICA ,E MATRICI DI SEPARAZIONE GEL POSSONO ESSERE DI FORMA E CARATTERISTICHE ESTREMAMENTE DIFFERENTI A SECONDA DELLA TIPOLOGIA DINDAGINE 3I PARLA DI ELETTROFORESI ORIZZONTALE VERTICALE CAPILLARE A SECONDA DELLAPPARATO DI MI GRAZIONE UTILIZZATO &IG LELETTROFORESI Ò DElNITA MONODIMENSIONALE QUANDO LE MOLECOLE SONO SEPARATE IN BASE ALLE LORO DIMENSIONI E CONFORMA ZIONE E BIDIMENSIONALE PROTEINE QUANDO LE MOLECOLE SONO SEPARATE IN BASE A DUE GRADIENTI CARICA E MASSA ,E MATRICI DI SEPARAZIONE PIá COMUNI SONO PREPARATE POLIMERIZZATE IN CONTENITORI OPPORTUNI VASCHETTE DI ELETTROFO RESI CON POZZETTI DI SEPARAZIONE E COLLOCATE NELLAPPARATO ELETTROFORETICO CONTENENTE IL TAMPONE DI CORSA A CUI VIENE APPLICATO UN VOLTAGGIO )L GEL VIENE PREPARATO UTILIZZANDO LO STESSO TAMPONE CON LAGGIUNTA DI UN AGENTE INTERCALANTE SENSIBILE AI RAGGI 56 AD ESEMPIO BROMURIO DI ETIDIO NECESSARIO PER LA VISUALIZZAZIONE DELLE BANDE DI ACIDO NUCLEICO &IG ) GEL DI POLICRILAMIDE SONO CAPACI DI SEPARARE PICCOLI FRAMMENTI DI $.! O 2.! TRA E PAIA DI BASI BP BASE PAIR E PROTEINE )L LORO POTERE RISOLUTIVO Ò ESTREMAMENTE ALTO E FRAMMENTI DI $.! CHE DIFFERISCONO ANCHE DI UNA SOLA BASE POSSONO ESSERE SEPARATI DAGLI ALTRI )L GEL DI POLIACRILAMIDE CONSISTE DI CATENE DI ACRILAMIDE #( #( #/ .( LEGATE DA UNITË DI . . METILENEBISACRILAMIDE PIá COMUNEMENTE CHIAMATO hBISv ,A LARGHEZZA DEI PORI Ò DETERMINATA SIA DALLA CONCENTRAZIONE DEI MONOMERI ACRILAMIDE E BIS SIA DAL LORO RAPPORTO 0ICCOLI FRAMMENTI DI $.! BP SONO RISOLTI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
B
A
&IG !PPARATATI PER ELETTROFORESI ORIZZONTALE A E VERTICALI B C
C
MEGLIO IN UN GEL DAGAROSIO ORIZZONTALE CON UN CAMPO ELETTRICO COSTANTE IN QUESTE CONDIZIONI LA VELOCITË DI MIGRAZIONE DEI FRAMMENTI DI $.! DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA LORO LUNGHEZZA 0Iá GRANDE Ò LA LARGHEZZA DEI PORI
%STRAZIONE DELLACIDO NUCLEICO 0REPARAZIONE DEL CAMPIONE #ORSA ELETTROFORETICA 2IVELAZIONE DEL SEGNALE
&IG 6ISUALIZZAZIONE DELLE BANDE DI ACIDO NUCLEICO MEDIANTE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MAGGIORE Ò LA GRANDEZZA DI $.! CHE PUÛ ESSERE RISOLTO #OSÖ GEL CON UNA BASSA CONCENTRAZIONE DI AGAROSIO PV SONO CAPACI DI RISOLVERE MOLECOLE DI $.! ESTREMAMENTE LARGHE ,AGAROSIO Ò UN POLIMERO LINEARE COMPOSTO ALTERNATIVAMENTE DA RESIDUI DI $ E , GALATTOSIO UNITI DA LEGAMI GLICOSIDICI IL RESIDUO DI , GALATTOSIO HA UN RESIDUO ANIDRO TRA LE POSIZIONI E )L mUSSO DI MIGRAZIONE DEL $.! ATTRAVERSO IL GEL DAGAROSIO DIPENDE DA VARI FATTORI A DALLA DIMENSIONE DELLE MOLECOLE DI $.! MOLECOLE A DOPPIA ELICA DI $.! MIGRANO ATTRAVERSO LA MATRICE DEL GEL A UN mUSSO CHE Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE AL LOG DEL NUMERO DI BP B DALLA CONFORMAZIONE DEL $.! LA SUPERELICA CIRCOLARE LA FORMA CIRCOLARE TAGLIATA E LA FORMA LINEARE MIGRANO ATTRAVERSO IL GEL DAGAROSIO IN MANIERA DIFFERENTE C DALLA CONCENTRAZIONE UN FRAMMENTO DI $.! LINEARE DI UN DATO PESO MIGRA A DIFFERENTI VELOCITË ATTRAVERSO GEL CONTENENTI DIFFERENTI CONCENTRAZIONI DI AGAROSIO D DAL VOLTAGGIO APPLICATO A BASSI VOLTAGGI IL mUSSO DI MIGRAZIONE DEI FRAMMENTI DI $.! LINEARE Ò PROPORZIONALE AI VOLTAGGI APPLICATI E DAL TIPO DI AGAROSIO LE DUE MAGGIORI CLASSI DI AGAROSIO SONO QUELLO STANDARD E QUELLO A BASSA TEMPERATURE DI FUSIONE MELTING F DAL TAMPONE DI ELETTROFORESI LA MOBILITË ELETTROFORETICA DEL $.! Ò INmUENZATA DALLA COMPOSIZIONE E DALLA FORZA IONICA DEL TAMPONE DI CORSA )N ASSENZA DI IONI LA CONDUTTIVITË ELETTRICA Ò MINIMA E IL $.! MIGRA LENTAMENTE )N UN TAMPONE AD ALTA FORZA IONICA LA CONDUTTANZA ELETTRICA Ò MOLTO EFlCIENTE ED UNA QUANTITË SIGNIlCATIVA DI CALORE VIENE GENERATO " )BRIDAZIONE MOLECOLARE 0RINCIPI GENERALI ,IBRIDAZIONE MOLECOLARE CONSISTE NEL METTERE A CON TATTO ACIDI NUCLEICI A SINGOLO lLAMENTO PROVENIENTI DA DUE FONTI DIFFERENTI UN FRAMMENTO MARCATO SONDA E UN FRAMMENTO BERSAGLIO NON MARCATO TARGET 0ER UNA SONDA DI $.! A DOPPIO lLAMENTO SI DEVONO SEPARARE LE DUE CATENE DENATURAZIONE O FUSIONE DEL $.! COSI COME DEVE ESSERE DENATURATO IL $.! BERSAGLIO A DOPPIO lLAMENTO DI SOLITO CON UN TRATTAMENTO TERMICO O ALCALINO IN GRADO DI ROMPERE I LEGAMI IDROGENO CHE NE TENGONO UNITI I DUE lLAMENTI COMPLEMENTARI ,ENERGIA RICHIESTA PER SEPARARE DUE lLAMENTI DI $.! PERFETTAMENTE COMPLEMENTARI DIPENDE DA NUMEROSI FATTORI LA LUNGHEZZA DEL lLAMENTO LA COMPOSIZIONE IN BASI LE COPPIE DI BASI '# HANNO UN LEGAME IDROGENO IN PIá RISPETTO ALLE COPPIE DI BASI !4 LAM BIENTE CHIMICO LA PRESENZA DI CATIONI MONOVALENTI COME .A STABILIZZA LA DOPPIA ELICA MENTRE I DENATURANTI CHIMICI COME FORMAMIDE E UREA LA DESTABILIZZANO DISTRUGGENDO CHIMICAMENTE I LEGAMI IDROGENO $OPO AVER MESCOLATO I lLAMENTI SINGOLI DELLA SONDA DI $.! CON I lLAMENTI SINGOLI DEL $.! BERSAGLIO SI LASCIA CHE I lLAMENTI DI $.! CON SEQUENZE DI BASI COMPLEMENTARI SI RIASSOCINO RINATURAZIONE O ANNEALING DEL $.! ) lLAMENTI COMPLEMENTARI DEL $.! DELLA SONDA POSSONO RIAPPAIARSI TRA LORO FORMANDO DEGLI OMODUPLEX ESATTAMENTE COME POSSONO FARE ANCHE I lLAMENTI DEL $.! BERSAGLIO µ PERÛ LAPPAIAMENTO DI UN lLAMENTO DI $.! DELLA SONDA CON UN lLAMENTO COMPLEMENTARE DEL $.! BERSAGLIO CON FORMAZIONE DI UN ETERODUPLEX MARCATO CHE DETERMINA LUTILITË DI UN SAGGIO DI IBRIDAZIONE MOLECOLARE &IG ,A STABILITË DI UNA DOPPIA ELICA DI ACIDO NUCLEICO VIENE DElNITA COME LA TEMPERATURA DI FUSIONE 4M MELTING TEMPERATURE OSSIA LA TEMPERATURA
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
3ONDA MARCATA $.! BERSAGLIO
DENATURAZIONE RIAPPAIAMENTO
OMODUPLEX
ETERODUPLEX
OMODUPLEX
&IG 3AGGIO DI IBRIDAZIONE DEL $.!
CORRISPONDENTE AL PUNTO DI MEZZO NELLA TRANSIZIONE CHE SI OSSERVA DALLA FORMA A DOPPIO lLAMENTO A QUELLA A SINGOLO lLAMENTO &IG )L $.! DI MAMMIFERO COMPOSIZIONE IN BASI '# PARI AL SI DENATURA A UNA 4M INTORNO AGLI # IN CONDIZIONI lSIOLOGICHE ,A 4M DI IBRIDI PERFETTAMENTE APPAIATI FORMATI DA SONDE DI $.! 2.! O OLIGONUCLEOTIDI PUÛ ESSERE DETERMINATA SECONDO LE FORMULE RIPORTATE NELLA 4ABELLA
&IG $ETERMINAZIONE DELLA TEMPERATURA DI MELTING 4ABELLA $ETERMINAZIONE DELLA TEMPERATURA DI FUSIONE DI IBRIDI DI $.! 2.! E OLIGONUCLEOTIDI )BRIDI
4M #
$.! $.!
LOG;.A = '# n ,
$.! 2.! O 2.! 2.!
LOG;.A = '# '# n ,
/LIGO $.! O /LIGO 2.!
0ER NUCLEOTIDI ;N DI ' # N DI ! 4 = 0ER NUCLEOTIDI ;N DI ' # N DI ! 4 =
, LUNGHEZZA DELLA DOPPIA ELICA IN COPPIE DI BASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
1UANDO SI DENATURA UN $.! A DOPPIO lLAMENTO AD ES CON IL CALORE E POI SI LASCIA CHE I SINGOLI lLAMENTI COMPLEMENTARI SI RIASSOCINO E RIFORMINO IL $.! A DOPPIO lLAMENTO LA VELOCITË CON CUI I lLAMENTI COMPLEMENTARI SI RIAPPAIANO DIPENDERË DALLA CONCENTRAZIONE DI PARTENZA DEL $.! 3E LE SEQUENZE DI $.! COMPLEMENTARI SONO PRESENTI IN CONCENTRAZIONE ELEVATA IL TEMPO NECESSARIO AFlNCHÒ CIASCUNA MOLECOLA DI $.! A SINGOLO lLAMENTO TROVI UN lLAMENTO COMPLEMENTARE E FORMI UNA STRUTTURA A DOPPIO lLAMENTO SARË MINORE ! SECONDA DELLA METODOLOGIA UTILIZZATA LIBRIDAZIONE MOLECOLARE PUÛ AVVE NIRE IN FASE LIQUIDA O SU UN SUPPORTO SOLIDO AD ESEMPIO UNA MEMBRANA DI NITROCELLULOSA O DI NYLON O MATRICE SECONDO IL PARAGRAFO SUI MICROARRAY 3ONDE MOLECLARI 'LI ACIDI NUCLEICI DA UTILIZZARE COME SONDE MOLECOLARI PROBES POSSONO ESSERE DI $.! O DI 2.! E NORMALMENTE SI OTTENGONO MEDIANTE CLONAGGIO PER AMPLIlCAZIONE IN VITRO 0#2 O PER SINTESI CHI MICA 4ABELLA ,E SONDE A $.! POSSONO ESSERE OTTENUTE MEDIANTE LA TECNOLOGIA DEL $.! RICOMBINANTE O MEDIANTE LA REAZIONE DI AMPLIlCAZIONE IN VITRO 0#2 CHE VERRË TRATTATA NEI PARAGRAl SUCCESSIVI ,E SONDE SINTETIZZATE CHIMICAMENTE SONO DElNITE OLIGONUCLEOTIDICHE E SONO CORTI SEGMENTI DI $.! BP A SINGOLO lLAMENTO .EL CASO DI SONDE AD 2.! QUESTE POSSONO ESSERE FACILMENTE OTTENUTE PER TRASCRIZIONE DA $.! CLONATO IN UN OPPORTUNO VETTORE PLASMIDICO CON LA SE QUENZA DI UN PROMOTORE FAGICO IMMEDIATAMENTE ADIACENTE AD UN SITO MULTIPLO DI CLONAGGIO &IG 5SANDO UNA 2.! POLIMERASI FAGICA ADEGUATA 4 3P 4 Ò POSSIBILE OTTENERE SPECIlCI TRASCRITTI DI 2.! ,E 2.! POLIMERASI SONO ENZIMI CHE CATALIZZANO LA SINTESI DI 2.! A PARTIRE DA UN $.! A DOPPIA ELICA CHE CONTENGA IL PROMOTORE SPECIlCO AD ESSI CORRISPONDENTE &IG .E ESISTONO DI DIVERSI TIPI MA QUELLE UTILIZZATE IN BIOLOGIA MOLECOLARE SONO ESSENZIALMENTE TRE A 2.! POLIMERASI 3P ESTRATTA DA 3ALMONELLA TYPHIMU RIUM ,4 B 2.! POLIMERASI 4 ESTRATTA DA %COLI INFETTATO DAL FAGO 4 C 2.! POLIMERASI 4 ESTRATTA DA %COLI INFETTATO DAL FAGO 4 3ONO UTILIZZATE PER SINTETIZZARE SONDE A 2.! FORTEMENTE MARCATE E PER ESPRIMERE GENI CLONATI NEI BATTERI O NEI LIEVITI 'RAZIE A QUESTI ENZIMI Ò POSSIBILE OTTENERE A PARTIRE DA UN GENE CLONATO QUANTITË DI 2.! SUFlCIENTI PER LO STUDIO DELLA SUA STRUTTURA DELLE SUE REGOLAZIONI E DELLE SUE INTERAZIONI ,E SONDE MOLECOLARI POSSONO ESSERE OPPORTUNAMENTE MARCATE IN VITRO FACENDO LORO INCORPORARE NUCLEOTIDI .40 O COMPONENTI NUCLEOTIDICI CON UN ATOMO OD UN GRUPPO CHIMICO MARCATO PER MEZZO DI ENZIMI ADATTI 3ONDA .40 MARCATO SONDA MARCATA ENZIMA 4ABELLA 3ONDE UTILIZZATE NELLA IBRIDAZIONE MOLECOLARE 3ONDE PER IBRIDAZIONE $.!
2.!
/LIGONUCLEOTIDICHE
#LONAGGIO 0#2
4RASCRIZIONE DA $.! CLONATO IN VETTORI ADATTI
3INTESI CHIMICA
$OPPIO lLAMENTO
SINGOLO lLAMENTO
SINGOLO lLAMENTO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 6ETTORE SPECIlCO PER OTTENERE SONDE AD 2.! IN BLU VIENE INDICATO IL SITO DI INSERIMENTO O CLONAGGIO DEL FRAMMENTO DI $.! IN ROSSO SONO INDICATE LE SEQUENZE NEL VETTORE RICONOSCIUTE DA 2.! POLIMERASI 0ROMOTORE
$.! STAMPO
2.! POLIMERASI
0ROMOTORE
2.! NEOSINTETIZZATO
&IG 3CHEMA DI AZIONE DELLE 2.! POLIMERASI
A .UCLEOTIDI MARCATI RADIOATTIVAMENTE ) NUCLEOTIDI MARCATI RADIOATTI VAMENTE SONO NUCLEOTIDI IN CUI Ò STATO INSERITO UN RADIOISOTOPO 0 3 ( ETC 4ABELLA CHE PUÛ ESSERE INDIVIDUATO PER ESPOSIZIONE SU UN PREPARATO SOLIDO AUTORADIOGRAlA ,AUTORADIOGRAlA Ò UNA TECNICA CHE CONSENTE DI RILEVARE LA POSIZIONE DI UN RADIOISOTOPO IN UN TESSUTO IN UNA CELLULA O IN UN INSIEME DI MOLECOLE )L CAMPIONE RADIOATTIVO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 2ADIOISOTOPI PIá COMUNI UTILIZZATI NELLA MARCATURA RADIOATTIVA 2ADIOISOTOPO
EMIVITA
EMISSIONE
ANNI
BETA
(
GIORNI
BETA
0
GIORNI
BETA
3
GIORNI
BETA
0
VIENE POSTO A CONTATTO CON UNA EMULSIONE FOTOGRAlCA E LEMISSIONE DI PARTICELLE ENERGETICHE SOLITAMENTE PARTICELLE BETA PROVOCA NEL LEMULSIONE QUANDO IL lLM VIENE SVILUPPATO LA RIDUZIONE DEI GRANULI DI ARGENTO AD ARGENTO METALLICO CHE PRECIPITANO ) NUCLEOTIDI MARCATI CON 0 E 0 USATI NELLA SINTESI DEI lLAMENTI DI $.! HANNO IL RADIOISO TOPO NEL FOSFATO IN POSIZIONE ALFA PERCHÏ I GRUPPI FOSFATO IN BETA ED IN GAMMA DEGLI .40 PRECURSORI NON VENGONO INCORPORATI NELLA CATENA DEL $.! IN CRESCITA AL CONTRARIO NELLA MARCATURA TERMINALE SI UTILIZZA IL GAMMA 0 !40 .EL CASO DEI NUCLEOTIDI MARCATI CON 3 CHE VENGONO INCORPORATI DURANTE LA SINTESI DEI lLAMENTI DI $.! O DI 2.! I .40 O I D.40 CONTENGONO UN ISOTOPO CON 3 AL POSTO DELLOSSIGENO DEL GRUPPO FOSFATO IN POSIZIONE ALFA &IG B .UCLEOTIDI MARCATI IN MODO NON RADIOATTIVO ) NUCLEOTIDI MARCATI IN MODO NON RADIOATTIVO POSSONO ESSERE ASSOCIAZIONI TRA UN NUCLEOTIDE PRECURSORE ED UNA MOLECOLA INDICATRICE MODIlCATA 1UANDO VENGONO INCORPORATI NEL $.! I GRUPPI INDICATORI POSSONO ASSOCIARSI IN MODO SPECIlCO CON UNA PROTEINA ALTAMENTE AFlNE CHE A SUA VOLTA PUÛ LEGARSI AD UN SISTEMA DI RIVELAZIONE DEL SEGNALE $.! .40 MOLECOLA INDICATRICE PROTEINA RIVELATORE o$.!.40 MOLECOLA INDICATRICEPROTEINA RIVELATORE
C %NZIMI UTILIZZATI PER LA MARCATURA DELLE SONDE 0ER MARCARE LE SONDE MOLECOLARI VENGONO UTILIZZATE SVARIATE TECNICHE CIASCUNA DELLE QUALI RICHIEDE LIMPIEGO DI SPECIlCI ENZIMI COME RIPORTATO IN 4ABELLA
&IG 3TRUTTURA DI UN NUCLEOTIDE TRIFOSFATO CON LE POSIZIONI DEI GRUPPI FOSFATO D E J
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
4ABELLA $IFFERENTI TIPI DI SONDE ED ENZIMI UTILIZZATI NELLA MARCATURA -ARCATURA SONDE PER IBRIDAZIONE 4IPOLOGIA SONDE
$.!
OLIGONUCLEOTIDI
2.!
%NZIMA
$.! POLIMERASI
4 POLINUCLEOTIDE CHINASI
2.! POLIMERASI
4ECNICA SPERIMENTALE
.ICK TRANSLATION 2ANDOM PRIMING
-ARCATURA TERMINALE
2IBOPROBE
$.! POLIMERASI $.! POLIMERASI ) OLOENZIMA &RAMMENTO DI +LENOW DELLA $.! POLIMERASI ) $.! POLIMERASI 4 $.! POLIMERASI 4 LA MAGGIOR PARTE DI QUESTI ENZIMI RICHIEDE UNO STAMPO DA COPIARE E SINTETIZZA UN PRODOTTO LA CUI SEQUENZA Ò COMPLEMENTARE A QUELLA DELLO STAMPO
-ARCATURA DEL $.! MEDIANTE LA TECNICA hNICK TRANSLATIONv 3I BASA SULLINTRODUZIONE DI ROTTURE NICKS IN UN SINGOLO lLAMENTO DI $.! AD OPERA DI UNA $.!SI DESOSSIRIBONUCLEASI ) CHE LASCIA ESPOSTE LE ESTREMITË OSSIDRILICHE /( IN E I GRUPPI FOSFATO IN ,A ROTTURA FORMATA SERVE COME PUNTO DINIZIO PER INTRODURRE NUOVI NUCLEOTIDI hMARCATIv IN MEDIANTE LATTIVITË DELLA $.! POLIMERASI E LA RIMOZIONE DEI NUCLEOTIDI IN SEMPRE AD OPERA DELLA POLIMERASI MEDIANTE LA SUA ATTIVITË ESONUCLEASICA #OME RISULTATO SI AVRË UNA NUOVA CATENA IN DIREZIONE o CONTENENTE I NUCLEOTIDI MARCATI -ARCATURA DEL $.! MEDIANTE LA TECNICA h2ANDOM 0RIMINGv )L FRAMMENTO DI $.! CHE SI DESIDERA ANALIZZARE VIENE DENATURATO ALLINIZIO DELLA REAZIONE 6IENE POI AGGIUNTA UNA MISCELA DI ESA NUCLEOTIDI CON SEQUENZA DI BASI CASUALE RANDOM IN MODO TALE CHE POSSANO LEGARSI ALLE SEQUENZE COMPLEMENTARI DEL $.! E DARE INIZIO ALLA SINTESI IN VITRO DI UNA NUOVA CATENA )NlNE LAGGIUNTA DELLENZIMA $.! POLIMERASI FRAMMENTO KLENOW IN PRESENZA DI D.40 NON MARCATI E UN D.40 RADIATTIVO CATALIZZA LA SINTESI DEL $.! MARCATO -ARCATURA TERMINALE DEL $.! 0REVEDE LINTERVENTO DELLENZIMA POLINUCLEOTIDE CHINASI CHE HA LA CAPACITË DI SOSTITUIRE IL GRUPPO FOSFATO TERMINALE IN DI UN $.! CON UN GRUPPO FOSFATO GAMMA TERMINALE DELL!40 MARCATO GENERALMENTE SI UTILIZZA GAMMA 0 1UESTO TIPO DI REAZIONE SI USA PREVALENTEMENTE PER MARCARE LE SONDE OLIGONUCLEOTIDICHE -ARCATURA DELL2.! ,A PREPARAZIONE DI SONDE MOLECOLARI DI 2.! MARCATO RIBOSONDE SI OTTIENE MEDIANTE LA TRASCRIZIONE IN VITRO DI UN VETTORE PLASMIDICO )L VETTORE Ò STRUTTURATO IN MODO TALE CHE ADIACENTE AL SITO DOVE Ò STATO CLONATO IL FRAMMENTO DI $.! NON MARCATO CI SIA UN SITO DI RICONOSCIMENTO PER UN PROMOTORE FAGICO 4ALE SITO VIENE RICONOSCIUTO DA UNA 2.! POLIMERASI FAGICA CHE IN PRESENZA DI UNA MISCELA DI .40 DI CUI UNO ALMENO MAR CATO PUÛ TRASCRIVERE IL FRAMMENTO DI $.! CLONATO E DARE ORIGINE ALLA SONDA AD 2.! MARCATA 3I PUÛ CREARE UNA SONDA MARCATA IN DIREZIONE SENSO O IN DIREZIONE ANTISENSO E CIÛ RISULTA MOLTO UTILE PER STUDI A CARATTERE FUNZIONALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%NDONUCLEASI DI RESTRIZIONE ,A METODICA DI BASE PER STUDIARE COME I GENI SI ORGANIZZANO DENTRO IL GENOMA Ò QUELLA DI 3OUTHERN NELLA QUALE IL $.! BERSAGLIO VIENE DIGERITO CON UNA O PIá NUCLEASI DI RESTRIZIONE SUDDIVISO IN BASE ALLE DIMENSIONI CON UNELETTROFORESI SU GEL DI AGAROSIO DENATURATO E POI TRASFERITO SU UNA MEMBRANA DI NITROCELLULOSA O DI NYLON PER ESSERE SOTTOPOSTO AD IBRIDAZIONE )L PUNTO CARDINE DELLA TECNICA Ò LA DIGESTIONE CON ENZIMI ENDONUCLEASI DI RESTRIZIONE CHE HA BISOGNO DI UNA QUANTITË SUFlCIENTE DI $.! GENOMICO E DEVE AVVENIRE IN MANIERA COMPLETA ,E ENDONUCLEASI DI RESTRIZIONE SONO ENZIMI MOLTO UTILIZZATI IN BIOLOGIA MOLECOLARE E PERMETTONO DI MANIPOLARE IN VITRO GLI ACIDI NUCLEICI PER POTERNE STUDIARE IN MODO APPROFONDITO LA STRUTTURA 3ONO DI ORIGINE BAT TERICA CAPACI DI LEGARE IL $.! A DOPPIA ELICA E DI TAGLIARLO ALLINTERNO O IN PROSSIMITË DI SEQUENZE SPECIlCHE DETTE SITI DI RICONOSCIMENTO 0ER I BATTERI COSTITUISCONO UN MECCANISMO DI DIFESA DALLATTACCO DEI FAGI POICHÏ DISTRUGGONO COMPLETAMENTE IL $.! FAGICO AL MOMENTO DELLA SUA ENTRATA TAGLIANDOLO IN CORRISPONDENZA DEI SITI DI RICONOSCIMENTO )L $.! BATTERI CO INVECE Ò PROTETTO DA QUESTA DISTRUZIONE DALLATTIVITË METILASICA DEGLI STESSI ENZIMI DI RESTRIZIONE CON CUI MODIlCANO LE SEQUENZE BATTERICHE PER RENDERLE IRRICONOSCIBILI E RESISTENTI AL TAGLIO !D OGGI NE SONO STATI ISOLATI PIá DI E IL LORO NOME DERIVA DALLA SPECIE BATTERICA DA CUI SONO STATI ESTRATTI 'LI ENZIMI DI RESTRIZIONE APPARTENGONO A TRE CLASSI FONDAMENTALI TIPO ) CHE RICONOSCONO LA SEQUENZA DI LEGAME SI SPOSTANO SUL $.! SI ARRESTANO IN MANIERA CASUALE BP PIá AVANTI E LIBERANO QUALCHE DECINA DI NUCLEOTIDI TIPO )) CHE RICONOSCONO LA SEQUENZA E TAGLIANO IL $.! A LIVELLO DELLA STESSA SONO I SOLI UTILIZZATI IN LABORATORIO TIPO ))) CHE RICONOSCONO LA SEQUENZA E TAGLIANO UNA VENTINA DI NUCLEOTIDI PIá LONTANO ,E SEQUENZE RICONOSCIUTE DAGLI ENZIMI DI RESTRIZIONE VARIANO IN LUNGHEZZA TRA LE E LE PAIA DI BASI TRANNE RARE ECCEZIONI DI SEQUENZE PIá LUNGHE O DEGENERATE E SONO SEMPRE PALINDROMICHE CIOÒ IDENTICHE SU ENTRAMBE LE CATENE SIA LETTE IN SENSO o CHE IN SENSO o )L TAGLIO Ò EFFETTUATO SU ENTRAMBE LE CATENE DI $.! E PRODUCE ESTREMITË NETTE BLUNT ENDS SE LENZIMA TAGLIA ESATTAMENTE LUNGO LASSE DI SIMMETRIA SU TUTTE E DUE LE CATENE MENTRE DË ORIGINE AD ESTREMITË COESIVE hSTICKY ENDSv SE TAGLIA NELLO STESSO PUNTO MA DALLA PARTE OPPOSTA PER OGNI CATENA RISPETTO ALLASSE DI SIMMETRIA &IG .EL CASO DEL TAGLIO SFALSATO FRAMMENTI DI $.! DIVERSI TAGLIATI CON LO STESSO ENZIMA DI RESTRIZIONE VENGONO AD AVERE ESTREMITË COESIVE IDENTICHE E POSSONO ESSERE LEGATI TRA LORO SE MESCOLATI IN CONDIZIONI TALI DA PERMETTERE ALLE ESTENSIONI COMPLEMENTARI DI APPAIARSI ) LEGAMI AD IDROGENO DELLE COPPIE DI BASI NON SONO ABBASTANZA FORTI DA MANTENERE UNITE LE MOLECOLE DI $.! A LUNGO MA QUESTO Ò RESO POSSIBILE DAL RIPRISTINO DEI LEGAMI FOSFODIESTERICI TRA I GRUPPI FOSFATO E OSSIDRILE CHE VENGONO IN TAL MODO A TROVARSI VICINI 1UESTO FENOMENO SI Ò RIVELATO MOLTO UTILE PER LA COSTRUZIONE DI MOLECOLE RICOMBINANTI DA UTILIZZARE PER LA CLONAZIONE &IG !NCHE LE ESTREMITË DI TIPO NETTO POSSONO ESSERE SALDATE TRA LORO MA IN QUESTO CASO LEFlCIENZA DELLA REAZIONE Ò MOLTO PIá BASSA )L VANTAGGIO DELLE ESTREMITË NETTE PERÛ Ò QUELLO DI ESSERE UNIVERSALI CIOÒ DI PERMETTERE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG %SEMPI DI TAGLIO CON ENZIMI DI RESTRIZIONE DIVERSI
&IG !PPAIAMENTO DELLE BASI DI ESTENSIONI COMPLEMENTARI ESTREMITË COESIVE DI DIFFERENTI MOLECOLE DI $.! DOPO IL TAGLIO CON LO STESSO ENZIMA DI RESTRIZIONE
LUNIONE ANCHE DI FRAMMENTI PRODOTTI DA ENZIMI DIVERSI %SISTE INlNE LA POSSIBILITË DI UNIRE FRAMMENTI GENERATI DA ENZIMI CHE PRODUCONO ESTREMITË COESIVE DIVERSE 5NUNITË DI UN ENZIMA DI RESTRIZIONE Ò DElNITA COME LA QUANTITË DENZIMA NECESSARIA PER DIGERIRE COMPLETAMENTE IN UNORA G DI $.! NELLAPPRO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PRIATO TAMPONE E ALLA GIUSTA TEMPERATURA DI REAZIONE NORMALMENTE # /GNI ENZIMA PER LAVORARE AL MEGLIO RICHIEDE UNA PRECISA CONCENTRAZIONE DI .A#L ,E ENDONUCLEASI DI RESTRIZIONE SONO UTILIZZATE OLTRE CHE PER LA CREAZIONE DI MOLECOLE RICOMBINANTI PER COSTRUIRE LE COSIDDETTE MAPPE DI RESTRIZIONE 1UESTE SERVONO AD INDICARE LE POSIZIONI RELATIVE DEI SITI DI RESTRI ZIONE ALLINTERNO DI UNA DATA SEQUENZA DI $.! 5NA TALE INFORMAZIONE PUÛ ESSERE UTILE AD ESEMPIO PER CONFRONTARE GENI OMOLOGHI DI SPECIE DIVERSE PER ANALIZZARE LORGANIZZAZIONE DEGLI INTRONI O PER PIANIlCARE ESPERIMENTI DI CLONAZIONE DI PARTI DI UN GENE IN UN VETTORE ,E MAPPE DI RESTRIZIONE SI COSTRUISCONO TAGLIANDO LE SEQUENZE DINTERESSE CON DUE O PIá ENZIMI DI RESTRIZIONE SEPARANDO I FRAMMENTI DI $.! OTTENUTI MEDIANTE ELETTROFORESI SU GEL E INlNE RIORDINANDO QUESTI STESSI FRAMMENTI GLI UNI RISPETTO AGLI ALTRI IN BASE ALLA LUNGHEZZA ,E MAPPE DI RESTRIZIONE HANNO COSTITUITO IL PRIMO STRUMENTO PER CONOSCERE LA STRUTTURA DI UN FRAMMENTO DI $.! PRIMA DELLINTRODUZIONE DELLE METODICHE DI SEQUENZIAMENTO &IG 4ECNICHE DI IBRIDAZIONE A 3OUTHERN .ELLA TECNICA DEL 3OUTHERN DAL NOME DELLAUTORE CIASCUN CAMPIONE DI $.! DIGERITO PRIMA CON SPECIlCI ENZIMI DI RESTRIZIONE VIENE SOTTOPOSTO AD ELETTROFORESI ) FRAMMENTI DI $.! PIá PICCOLI SI MUOVONO PIá IN FRETTA MENTRE PER FRAMMENTI DA A KB LA VELOCITË DI MIGRAZIONE DIPENDE DALLA LUNGHEZZA DEL FRAMMENTO E QUASI PER NIENTE
&IG %SEMPIO DI MAPPA DI RESTRIZIONE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
MARKER
$.! DIGERITO
CARTA ASSORBENTE MEMBRANA DI NYLON
'EL
'%,
MEMBRANA DI NYLON
&IG ,A TECNICA DEL 3OUTHERN BLOT
DALLA COMPOSIZIONE IN BASI ,ELETTROFORESI VIENE FATTA AVVENIRE MOLTO LENTAMENTE M6CM PER GARANTIRE UNA BUONA DISTRIBUZIONE DEI FRAM MENTI LUNGO LA MATRICE GEL %FFETTUATA LELETTROFORESI PREVIA VERIlCA DELLA DIGESTIONE IL GEL $.! VIENE DENATURATO DI SOLITO METTENDOLO IN UNA SOLUZIONE ALCALINA ) FRAMMENTI DI $.! SONO POI TRASFERITI SU SUPPORTO SOLIDO PRINCIPALMENTE PER CAPILLARITË NITROCELLULOSA O NYLON &IG )L mUSSO DI TRASFERIMENTO DEL $.! DIPENDE DALLA GRANDEZZA DEI FRAMMENTI E DALLA CONCENTRAZIONE DEL GEL ) SINGOLI FRAMMENTI DI $.! VENGONO IMMOBILIZZATI SULLA MEMBRANA IN POSIZIONI CHE SONO UNA REGISTRAZIONE FEDELE DELLA SEPARAZIONE PER DIMENSIONI OTTENUTA CON LELETTROFORESI SU GEL $OPO IL TRASFERIMENTO DEI FRAMMENTI DI $.! DAL GEL ALLA MEM BRANA GLI ACIDI NUCLEICI VENGONO STABILIZZATI AD ESEMPIO CON IL CALORE OPPURE CON RADIAZIONI 56 )L lLTRO CON IL $.! BERSAGLIO VIENE MESSO A CONTATTO CON LA SONDA MARCATA E INCUBATO AD UNA TEMPERATURA SPECI lCA ,A RIVELAZIONE DEL SEGNALE DI IBRIDAZIONE AVVIENE A SECONDA DELLA MARCATURA UTILIZZATA PER LA SONDA .ELLE MIGLIORI CONDIZIONI IL METODO HA UNA SENSIBILITË IN GRADO DI RIVELARE PG DI $.! COMPLEMENTARE AL PROBE MARCATO CON 0 AD ALTA ATTIVITË SPECIlCA CPMG ,IBRIDAZIONE PER 3OUTHERN BLOT Ò STATA AMPIAMENTE USATA NEGLI STUDI DI GENETICA MOLECOLARE COME STRUMENTO PER IL MAPPAGGIO DI RESTRIZIONE GENOMICO #ERTE PATOLOGIE SONO ASSOCIATE AD UNA ELEVATA FREQUENZA DI DELEZIONI CHE POSSONO RIGUARDARE UN INTERO GENE O UNA SUA PARTE 3E PER IL GENE IN OGGETTO Ò STATA STABILITA UNA PARZIALE MAPPA DI RESTRIZIONE LE DELEZIONI SONO IDENTIlCABILI CON UN 3OUTHERN BLOT DOVE SI UTILIZZI UNA APPROPRIATA SONDA DI $.! INTRAGENICA 3E SI TRATTA DI UNA PICCOLA DELEZIONE AD ESEMPIO POCHE CENTINAIA DI BASI SPESSO ESSA Ò VISIBILE COME UNA RELATIVA RIDUZIONE NELLE DIMENSIONI DEI NORMALI FRAMMENTI DI RESTRIZIONE DEL GENE 5N INDIVIDUO CHE SIA OMOZIGOTE PER QUESTA MUTAZIONE O CHE SIA ETEROZIGOTE CON UNALLELE NORMALE E LALTRO CON UNA PICCOLA DELEZIONE PUÛ FACILMENTE ESSERE IDENTIlCATO SCOPRENDO FRAMMENTI DI RESTRIZIONE DI MISURA ANOMALA &IG ,E GROSSE DELEZIONI PORTERANNO ALLASSENZA DI SPECIlCI FRAMMENTI DI RESTRIZIONE ,A DELEZIONE IN OMOZIGOSI DI GROSSI SEGMENTI DI $.! PUÛ ESSERE IN DIVIDUATA FACILMENTE COME LA COMPLETA ASSENZA DEI RELATIVI FRAMMENTI DI RESTRIZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %SEMPIO DI UN ESPERIMENTO DI SOUTHERN BLOT CAMPIONE NON DIGERITO CAMPIONI NORMALI CAMPIONI ALTERATI
B $OT BLOT E 3LOT BLOT )N QUESTE TECNICHE ALCUNE GOCCE DI $.! BERSAGLIO IN SOLUZIONE ACQUOSA AD ES $.! GENOMICO TOTALE VENGONO SEMPLICE MENTE POGGIATE SU UNA MEMBRANA DI NITROCELLULOSA O DI NYLON E LASCIATE ASCIUGARE DOT BLOT OPPURE VENGONO APPLICATE ATTRAVERSO UNA PICCOLA FESSURA DI UN SUPPORTO DI PLASTICA SLOT BLOT ,E SEQUENZE DI $.! BERSAGLIO VENGONO POI DENATURATE E POSTE A CONTATTO CON UNA SOLUZIONE CONTENETE SEQUENZE A SINGOLO lLAMENTO DELLA SONDA MARCATA 4RASCORSO UN TEMPO SUFlCIENTE PER LA FORMAZIONE DEGLI ETERODUPLEX SONDA BERSA GLIO IL SEGNALE DI REAZIONE VIENE RIVELATO MEDIANTE AUTORADIOGRAlA 5NUTILE APPLICAZIONE DELLA TECNICA DEL DOT BLOT Ò L!3/ OLIGONU CLEOTIDE ALLELE SPECIFICO CHE PERMETTE DI DISCRIMINARE TRA ALLELI CHE DIFFERISCONO ANCHE PER UN UNICO NUCLEOTIDE 0ER FAR QUESTO SI PREPARANO SONDE OLIGONUCLEOTIDICHE ALLELE SPECIlCHE DA SEQUENZE CHE COMPRENDONO IL SITO CON IL NUCLEOTIDE VARIANTE ,E SONDE !3/ SOLITAMENTE SONO LUNGHE NUCLEOTIDI E NORMALMENTE VENGONO IMPIEGATE IN CONDIZIONI DI IBRIDAZIONE IN CUI LA DOPPIA ELICA DI $.! TRA SONDA E BERSAGLIO ETERODUPLEX Ò STABILE SOLO SE ESISTE TRA LORO UNA PERFETTA COMPLEMENTARITË DI BASI UN UNICO ACCOPPIAMENTO ERRATO TRA LA SONDA E LA SEQUENZA BERSAGLIO Ò SUFlCIENTE A RENDERE INSTABILE IL CORTO ETERODUPLEX 3OLITAMENTE CIÛ IMPLICA CHE GLI OLIGONUCLEOTIDI DEBBANO ESSERE COSTRUITI IN MODO CHE LUNICO NUCLEOTIDE DIVERSO NEI DUE ALLELI SI TROVI NELLA POSIZIONE CENTRALE DELLA SEQUENZA OLIGONUCLEOTIDICA IL CHE RENDE MASSIMA LINSTABILITË TERMODINAMICA DI UNA DOPPIA ELICA CON APPAIAMENTO ERRATO 1UESTO TIPO DI DISCRIMINAZIONE PUÛ ESSERE UTILE PER DIVERSI SCOPI DI RICERCA E DI DIAGNOSI 5N ESEMPIO DI UTILIZZO DELLA METODICA !3/ Ò LO SCREENING MUTAZIONALE DI UNA SERIE DI CAMPIONI PER UNA DETERMINATA MUTAZIONE GENICA 3I POSSONO VERIlCARE TRE SITUAZIONI DIVERSE A IL PROBE NORMALE SI LEGA AL CAMPIONE AMPLIlCATO MENTRE NON VI SI LEGA IL PROBE MUTATO B AL CAMPIONE AMPLIlCATO SI LEGA SIA IL PROBE NORMALE CHE IL PROBE MUTATO C IL PROBE MUTATO SI LEGA AL CAMPIONE MA NON AL PROBE NORMALE #IASCUNA DI QUESTE SITUAZIONI INDICA CHE NEL PRIMO CASO IL CAMPIONE TESTATO Ò OMOZIGOTE PER LALLELE NORMALE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
NEL SECONDO CASO Ò ETEROZIGOTE MENTRE NEL TERZO CASO Ò OMOZIGOTE PER LALLELE MUTATO C -ICROCHIPS ,A TECNOLOGIA DEL hCHIPv GENOMICO O DEL hGENE CHIPv Ò STATA SVILUPPATA SOLTANTO A PARTIRE DAL MA HA GIË PERMESSO DI RAG GIUNGERE OBIETTIVI RITENUTI IMPENSABILI lNO A POCHI ANNI FA )N PRATICA CON QUESTO TERMINE SI INTENDE UN SUPPORTO SOLIDO IN GENERE SILICIO PLASTICA O VETRO SUL QUALE VENGONO IMMOBILIZZATE DIVERSE CENTINAIA O MIGLIAIA DI MOLECOLE ORGANICHE DI VARIA NATURA SPESSO OLIGONUCLEOTIDI DI $.! O 2.! COMPLEMENTARE CHIAMATE SONDE 1UESTE VENGONO A LORO VOLTA RICONOSCIUTE MEDIANTE IBRIDAZIONE SELETTIVA COMPLEMEN TARITË TRA SEQUENZE DI $.!$.! $.!2.! 2.!2.! IN MA NIERA TECNOLOGICAMENTE AVANZATA ATTRAVERSO LA MINIATURIZZAZIONE E LA CIBERNETICA Ò POSSIBILE lSSARE SU UN SUPPORTO DI APPENA CM PER LATO MOLECOLE DIVERSE CORRISPONDENTI A SEQUENZE VIRALI BATTERICHE O UMANE CONTENENTI MUTAZIONI O POLIMORlSMI 0OICHÏ LA COMPOSIZIONE DELLE MOLECOLE lSSATE AL SUPPORTO Ò NOTA NE DERIVA CHE IL RILEVAMENTO MEDIANTE mUORESCENZA DEL SEGNALE INDICHERË UNA CARATTERISTICA PECULIARE DEL CAMPIONE IN ESAME ,ANALISI SIMULTANEA DI MIGLIAIA DI SEGNALI DI IBRIDAZIONE PERMETTE LA COSTRUZIONE DEL PROlLO GENETICO DELLINDIVIDUO )N TAL MODO Ò POSSIBILE IDENTIlCARE AD ESEMPIO PAZIENTI PORTATORI DI MUTAZIONI A CARICO DI UNO O PIá GENI CONTEMPORANEAMENTE OPPURE OSSERVARE QUALI E QUANTI GENI A POTENZIALE ATTIVITË ONCOGENA SONO ALTERATI NELLE CELLULE TUMORALI DI UN PAZIENTE RISPETTO AD UN ALTRO O RISPETTO AL TESSUTO NORMALE DI RIFERIMENTO )) -ETODI PER SELEZIONARE E PRODURRE SPECIlCHE MOLECOLE DI $.! ! $.! RICOMBINANTE ,A TECNOLOGIA DELLINGEGNERIA GENETICA PERMETTE DI SELEZIONARE $.! CORRISPONDENTE A QUALUNQUE GENE SPECIlCO E SI BASA SULLA CAPACITË DI AMPLIlCARE SINGOLE SEQUENZE DI $.! CLONAGGIO O 0#2 ,A TEC NICA DEL CLONAGGIO IMPLICA LA COSTRUZIONE DI NUOVE MOLECOLE DI $.! ANCHE A PARTIRE DA 2.! CONGIUNGENDO SEQUENZE CHE DERIVANO DA FONTI DIVERSE $.! GENOMICO E VETTORE DI CLONAGGIO PLASMIDICO O FAGICO IN GRADO DI REPLICARSI ENTRO UN OSPITE BATTERICO )L PRODOTTO VIENE INDICATO COME $.! RICOMBINANTE PRODOTTO CHIMERICO 0ER CLONARE UN DETERMINATO GENE Ò NECESSARIO IDENTI lCARE O CARATTERIZZARE PARTICOLARI REGIONI SEQUENZE DEL GENOMA )N PRATICA OCCORRE AVERE UNA SONDA PROBE CAPACE DI REAGIRE CON IL $.! BERSAGLIO 3E IL GENE CODIlCA UN PRODOTTO NOTO Ò POSSIBILE ESTRARRE L2.! MESSAGGERO E UTILIZZARLO COME SONDA DA CLONARE PER OTTENERE UNA QUANTITË DI MATERIALE SUFlCIENTE A CONDURRE TEST DI CARATTERIZZAZIONE ,E SEQUENZE RAPPRESENTATE DA 2.! POSSONO ESSERE CLONATE UTILIZZANDO LA TRASCRITTASI INVERSA CHE PRODUCE UNA COPIA IN C$.! CONVERTITA POI IN UN $.! DUPLEX ,A TRASCRITTASI INVERSA Ò UNA POLIMERASI CODIlCATA DAL GENE POL DEI RETROVIRUS CHE PERMETTE LORO DI REPLICARE IL PROPRIO 2.! GENOMICO .E ESISTONO DUE FORME UNA OTTENUTA DA CELLULE INFETTATE CON !-6 !VIAN -YELOBLASTOSIS 6IRUS LALTRA DA CELLULE IN FETTATE CON IL VIRUS DELLA LEUCEMIA MURINA DI -OLONEY --,6 /LTRE ALLATTIVITË POLIMERASICA ENTRAMBE LE FORME POSSIEDONO UNATTIVITË ESONUCLEASICA o E DI 2.!SI ( ,A FORMA DA --,6 COME 2.!SI ( Ò PIá DEBOLE E QUESTO LA RENDE VANTAGGIOSA PER LA SINTESI DI FRAMMENTI DI C$.! MOLTO LUNGHI MENTRE QUELLA DA !-6 RISULTA MIGLIORE PER COPIARE GLI 2.! PARTICOLARMENTE RICCHI DI STRUTTURE SECONDARIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3E IL PRODOTTO GENICO NON Ò NOTO COME ACCADE AD ESEMPIO PER MOLTE MALATTIE EREDITARIE SI PROCEDE MEDIANTE LANALISI GENETICA PER IDENTIlCARE IL CROMO SOMA CHE PORTA IL CARATTERE IN QUESTIONE IL GENE ASSOCIATO ALLA MALATTIA POI ATTRAVERSO LA CARATTERIZZAZIONE DI INDIVIDUI AFFETTI DALLA MALATTIA SI PROCEDE A LOCALIZZARE IL GENE IN UNA PARTICOLARE REGIONE PIá RISTRETTA DEL GENOMA lNO AD IDENTIlCARE UN LOCUS SPECIlCO IN CUI Ò PRESENTE IL GENE COLLEGABILE ALLA MALATTIA CHROMOSOME WALKING )N PRATICA COME ACCENNATO IN PRECEDENZA IL $.! GENOMICO SONDA VIENE PREPARATO PER IL SUO INSERIMENTO NEL VETTORE TAGLIANDOLO CON SPECIlCI ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE GENERANO ESTREMITË COESIVE AGGIUNGENDO CODE DI POLI! O POLI4 MEDIANTE SALDATURA DI ESTREMITË NETTE O CON LUSO DI LINKER OTTENUTI PER SINTESI CHIMICA QUESTE MOLECOLE DI $.! RICOMBINANTE SONO TRASFERITE IN CELLULE OSPITI IN CUI POSSANO REPLICARSI INDIPENDENTEMENTE DAI CROMOSOMI DELLA CELLULA STESSA TRASFORMAZIONE TALI CELLULE VENGONO FATTE CRESCERE IN TERRENO SELETTIVO PROPAGAZIONE SELETTIVA PER POI ISOLARE I CLONI CONTENENTI IL $.! RICOMBINANTE DAL $.! CHIMERICO COSÖ OTTENUTO IN ELEVATA QUANTITË SEPARATO DA QUELLO DELLE CELLULE OSPITI VIENE ESTRATTA LA SONDA " 6ETTORI DI CLONAGGIO %SISTONO NUMEROSI SISTEMI UTILIZZABILI COME VETTORI DI CLONAGGIO CHE VENGONO SELEZIONATI IN BASE ALLE PROPRIETË DELLA SONDA O DELLE CELLULE OSPITI PLASMIDI FAGI COSMIDI LEVITO 4RA LE CARATTERISTICHE ESSENZIALI CHE OGNI VETTORE DI CLONAGGIO DEVE POSSEDERE VI Ò LA PRESENZA DI UNO O PIá SITI SITO DI CLONAGGIO IN CUI SIA POSSIBILE INSERIRE IL $.! ESTRANEO SENZA CHE CIÛ ALTERI ALCUNA FUNZIONE ESSENZIALE DEL VETTORE ,APPROCCIO PIá SEMPLICE CONSISTE NELLUTILIZZARE UN ENZIMA DI RESTRIZIONE CHE ABBIA UN SOLO BERSAGLIO IN UNA REGIONE NON ESSENZIALE DEL VETTORE )L GENOMA DEI PLASMIDI Ò CIRCOLARE PERCIÛ UN SINGOLO TAGLIO CONVERTE IL $.! IN MOLECOLA LINEARE &IG ,E DUE ESTREMITË POSSONO ESSERE CONGIUNTE A QUELLE DI UN $.! SONDA RICOSTRUENDO UN PLASMIDE CIRCOLARE CHIMERICO -OLTI PLASMIDI PORTANO GENI PER LA RESISTENZA A QUALCHE ANTIBIOTICO GENE RALMENTE DUE UTILI PER SELEZIONARE I BATTERI CHE CONTENGONO I PLASMIDI E PER IDENTIlCARE QUELLI PARENTALI DAI CHIMERICI 5NO DEI VETTORI DI CLONAGGIO PIá USATI Ò P"2 DERIVATO DAI PRIMI VETTORI MEDIANTE UNA SERIE DI ALTERAZIONI SUCCESSIVE 3I TRATTA DI UN PLASMIDE A COPIA MULTIPLA CHE PORTA I GENI PER LA RESISTENZA ALLA TETRACICLINA E ALLAMPICILLINA SUL VETTORE SONO PRESENTI SITI DI TAGLIO PER VARI ENZIMI DI RESTRIZIONE 5NALTRO TIPO DI SISTEMA VETTORIALE Ò BASATO SUI FAGI IN GENERE IL GENOMA CONSISTE IN UNA MOLECOLA DI $.! LINEARE QUINDI UN TAGLIO UNICO PRODUCE DUE FRAMMENTI CHE VENGONO LEGATI AL $.! SONDA IN MODO DA GENERARE UN FAGO CHIMERICO ) GENOMI FAGICI IBRIDI POSSONO ESSERE FACILMENTE ISO LATI QUANDO SI CONSENTE AL FAGO DI INTRAPRENDERE IL CICLO LITICO E QUIDI DI PRODURRE UNA PROGENIE DI PARTICELLE )L PIá COMUNE Ò IL FAGO LAMBDA FAGO MODIlCATO )L TENTATIVO DI COMBINARE ALCUNE PROPRIETË VANTAGGIOSE DEI PLASMIDI E DEI FAGI HA PORTATO ALLA COSTRUZIONE DEI COSMIDI OVVERO PLASMIDI IN CUI SONO STATE INSERITE PARTICOLARI SEQUENZE DI $.! I SITI COS NECESSARIE PER LIMPACCHET TAMENTO DEL $.! DI LAMBDA NELLA PARTICELLA FAGICA 1UESTI VETTORI SONO IN GRADO DI CONTENERE SONDE lNO A +B E SI PROPAGANO ENTRO I BATTERI IN FORMA DI PLASMIDI MA VENGONO PURIlCATI GRAZIE ALLIMPACCHETTAMENTO IN VITRO IN PARTICELLE FAGICHE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 4AGLIO CON ENZIMA DI RESTRIZIONE DI UN PLASMIDE
%SISTONO INOLTRE VETTORI DI CLONAGGIO AMPLIlCABILI NON IN CELLULE BATTERICHE MA IN CELLULE EUCARIOTICHE AD ESEMPIO IL PLASMIDE U DEL LIEVITO ED IL VETTORE "06 )NlNE QUANDO SI OPERA SU GENOMI DI EUCARIOTI SUPERIORI SPESSO Ò NECESSARIO LAVORARE CON FRAMMENTI DI $.! MOLTO GRANDI DEL TIPO 9!# YEAST ARTIl CIAL CHROMOSOME CHE CONSENTONO LA PROPAGAZIONE IN CELLULE DI LIEVITO DI FRAMMENTI DI $.! LUNGHI CIRCA +B 'LI 9!# SONO VETTORI DI CLONAGGIO MOLTO UTILI PER LA COSTRUZIONE DI MAPPE lSICHE AD ALTA RISOLUZIONE 'LI 9!# PERMETTONO INFATTI DI CLONARE LARGHE REGIONI DI $.! DA +B A PIá DI +B RISULTANDO UNO STRUMENTO UTILISSIMO PER OTTENERE CONTIGUI DI UNA DATA REGIONE CROMOSOMICA 0Iá CHE VETTORI VERI E PROPRI GLI 9!# SONO DEI CROMOSOMI ARTIlCIALI INSERITI IN UNA CELLULA OSPITE DI LIEVITO 0ER POTERSI REPLICARE UN CROMOSOMA HA BISOGNO DI STRUTTURE FONDAMENTALI UNA O PIá ORIGINI DI REPLICAZIONE PER PERMETTERE LA DUPLICAZIONE DEL $.! CHE CONTIENE STRUTTURE TERMINALI DETTE TELOMERI CHE ASSICURANO LA COMPLETA REPLICAZIONE DEL $.! lNO ALLESTREMITË DI UN CROMOSOMA LINEARE #ROMOSOMI PRIVI DI TELOMERI SI ACCORCIANO LEGGERMENTE MA COSTANTEMENTE AD OGNI CICLO DI RE PLICAZIONE CELLULARE E TENDONO A ROMPERSI ALLE ESTREMITË PER SALDARSI AD ALTRI CROMOSOMI !NALIZZANDO QUESTI REQUISITI SI Ò PENSATO DI POTER COSTRUIRE UN CROMOSOMA CONDENSATO OSSIA UNA MOLECOLA LINEARE CONTENENTE UNORIGINE DI REPLICAZIONE UN CENTROMERO NECESSARIO PER LA CORRETTA SEGREGAZIONE DEI CROMOSOMI E DUE TELOMERI AGLI ESTREMI 4ALE MINICROMOSOMA PUÛ REPLICARSI E RESTARE COME MOLECOLA LINEARE ALLINTERNO DEL NUCLEO DI UNA CELLULA EUCARIOTA 'LI 9!# SONO INSERITI IN CELLULE DI LIEVITO POICHÏ CONTENGONO LE SEQUENZE !23 DI LIEVITO CAPACI DI REPLICARSI AUTONOMAMENTE 4ALI CROMOSOMI POSSONO OSPITARE AL LORO INTERNO FRAMMENTI DI $.! GRANDI lNO A -B 0ER LE GRANDI DIMENSIONI DEGLI INSERTI CLONATI UN NUMERO RIDOTTO DI CLONI SARË NECESSARIO PER COPRIRE LINTERO GENOMA # #OSTRUZIONE DEL $.! CHIMERICO 0ER UNIRE UN FRAMMENTO DI $.! ESTRANEO SONDA AD UN VETTORE DI CLONAGGIO Ò NECESSARIO CHE LE ESTREMITË DEL FRAM
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MENTO REAGISCANO CON QUELLE DEL VETTORE )L METODO PIá COMUNE CONSISTE NELLUTILIZZARE ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE INTRODUCONO NEL $.! TAGLI SFALSATI IN MODO DA GENERARE BREVI ESTREMITË COESIVE A SINGOLO lLAMENTO E TRA LORO COMPLEMENTARI %SSENDO COMPLEMENTARI LE ESTREMITË COESIVE DEI $.! SONDA E VETTORE POSSONO RIASSOCIARSI PER APPAIAMENTO DELLE BASI I LEGAMI COVALENTI VENGONO RISTABILITI DALLAZIONE ENZIMATICA DELLA $.! LIGASI &IG ,E LIGASI SONO ENZIMI CAPACI DI SALDARE TRA LORO DUE NUCLEOTIDI INCORPORATI IN DUE ACIDI NUCLEICI CREANDO UN LEGAME FOSFODIESTERICO TRA UNESTREMITË /( ED UNA FOSFATO &IG 1UELLA PIá COMUNEMENTE UTILIZZATA Ò LA $.! LIGASI 4 ESTRATTA DA BATTERI INFETTATI CON IL FAGO 4 %SSA UTILIZZA COME COFATTORE !40 IDROLIZZATO AD !-0 E PIROFOSFATO ED Ò IN GRADO DI UNIRE FRAMMENTI SIA CON ESTREMITË COESIVE CHE NETTE $ 2EAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE A CATENA IN VITRO 0#2 5NA TECNICA MOLTO POTENTE PER LAMPLIlCAZIONE DIRETTA DI SEGMENTI DEL GENOMA CONSISTE NELLA REAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE A CATENA IN VITRO 0#2 ,A REAZIONE RICHIEDE CHE SIANO NOTE LA SEQUENZE SU ENTRAMBI I LATI DELLA REGIONE BERSAGLIO E QUINDI PERMETTE DI AMPLIlCARE LA REGIONE COMPRESA TRA DUE SITI DElNITI µ UNA TECNICA CON UN ENORME VERSATILITË PER LA MANIPOLAZIONE E ANALISI DI $.! E PUÛ ES SERE USATA PER UNA VASTA GAMMA DI APPLICAZIONI ANALIZZARE LA SUA SEQUENZA EFFETTUARE CLONAZIONI O PROCEDIMENTI DI MUTAGENESI STABILIRE TEST DIAGNOSTICI CHE RIVELANO LA PRESENZA DI FORME MUTATE DEL GENE $INAMICA DELLA REAZIONE )N UNA CELLULA VIVENTE LA REPLICAZIONE DEL $.! Ò UN PROCESSO MOLTO SOlSTICATO E COMPLESSO CHE COINVOLGE MOLTISSIME PROTEINE /GNI lLAMENTO DEL $.! PARENTALE SEQUENZA BERSAGLIO Ò USATO DALLA $.! POLIMERASI COME STAMPO PER SINTETIZZARE POLIMERIZZARE UN
&IG ,INEARIZZAZIONE DI UN PLASMIDE E INSERZIONE DI UN FRAMMENTO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 2EAZIONE CATALIZZATA DALLENZIMA $.! LIGASI
lLAMENTO COMPLEMENTARE 1UESTO PROCESSO DI POLIMERIZZAZIONE SI BASA SULLA CAPACITË DEI NUCLEOTIDI DI APPAIARSI SECONDO LE REGOLE DI 7ATSON E #RICK ! SI APPAIA SEMPRE CON 4 E ' SI APPAIA SEMPRE CON # &IG )L $.! STAMPO hTEMPLATOv REGOLA QUINDI IN MANIERA SPECIlCA LA SE QUENZA DEL NUOVO lLAMENTO DI $.! ,A REAZIONE DELLA 0#2 RIPRODUCE IN VITRO IL PROCESSO DI REPLICAZIONE USANDO SOLO I COMPONENTI BASILARI E COPIA FRAMMENTI RELATIVAMENTE CORTI DI $.! ,A &IG RIASSUME QUESTA PROCEDURA IL $.! GENOMICO A DOPPIA ELICA CHE CONTIENE LA SEQUENZA STAMPO A DOPPIO lLAMENTO CHE DEVE ESSERE AMPLIlCATA VIENE DENATURATO
&IG 3CHEMA DEL PROCESSO DI POLIMERIZZAZIONE IN VITRO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2EAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE A CATENA IN VITRO 0#2
RISCALDANDOLO A TEMPERATURE VICINE A QUELLA DI EBOLLIZIONE q# DENA TURAZIONE LA SEQUENZA STAMPO A SINGOLO lLAMENTO ENTRAMBI I lLAMENTI DI $.! POSSONO SERVIRE DA STAMPO VIENE INDIVIDUATA DA CORTI SEGMENTI DI $.! DI CIRCA PAIA DI BASI PRIMERS SINTETIZZATI CHIMICAMENTE E COMPLEMENTARI A SEQUENZE LOCALIZZATE SUI lLAMENTI OPPOSTI E SU ENTRAMBI I LATI DELLA REGIONE BERSAGLIO SENSO ED ANTISENSO CIÛ VIENE RESO POSSIBILE DIMINUENDO LA TEMPERATUA DI REAZIONE A CIRCA q# ANNEALING LA SINTESI DEL $.! STAMPO VIENE RESA POSSIBILE GRAZIE ALLUTILIZZO DELLA $.! POLIMERASI A PARTIRE DALLESTREMITË /( DI CIASCUN PRIMER DINNESCO LA TEMPERATURA VIENE RESA OTTIMALE PER LATTIVITË DELLA $.! POLIMERASI ESTENSIONE ,A 0#2 SI BASA QUINDI SULLUSO DI DIVERSE TEMPERATURE PER I TRE PASSAGGI DELLA REAZIONE DENATURAZIONE ANNEALING ESTENSIONE &IG 0ER AMPLIlCARE IL $.! BERSAGLIO Ò NECESSARIO RIPETERE QUESTO CICLO DI TEMPERATURE DIVERSE DALLE ALLE VOLTE QUESTO VIENE ATTUATO GRAZIE ALLUSO DI UNO STRUMENTO PROGRAMMABILE TERMOCICLATORE CAPACE DI CAMBIARE LA TEMPERATURA MOLTO VELOCEMENTE E MANTENERLA COSTANTE PER UN DETERMINATO PERIODO DI TEMPO .EL PRIMO CICLO OGNI $.! STAMPO PRODUCE UN NUOVA MOLECOLA DI $.! DUPLEX RADDOPPIANDO IL NUMERO DI COPIE DELLA REGIONE BERSAGLIO #ONSE GUENTEMENTE AD OGNI CICLO CÒ UN RADDOPPIAMENTO TEORICO DEL NUMERO DI COPIE DI $.! BERSAGLIO SE LA 0#2 RAGGIUNGE UNA EFlCIENZA DEL AL VENTESIMO CICLO SI DOVREBBE PRODURRE UN MILIONE DI COPIE DEL $.!
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG #ICLI DI 0#2 CON TRE DIFFERENTI TEMPERATURE
BERSAGLIO !NCHE SE LA 0#2 NON AGISCE CON UNA EFlCIENZA DEL LA ZONA DI $.! INTERESSATA $.! STAMPO VIENE IN MEDIA AMPLIlCATA ALMENO VOLTE TALI MOLECOLE SONO LE COPIE DELLA SEQUENZA DI $.! COMPRESA FRA I DUE PRIMERS ,A REAZIONE DI 0#2 RAGGIUNGE UN PLATEAU POICHÒ SI ACCUMULANO PIá MOLECOLE DI PRIMER STAMPO DI QUANTE LENZIMA NE POSSA ESTENDERE DURANTE IL CICLO E QUINDI LINCREMENTO DELLA QUANTITË DI $.! BERSAGLIO DIVENTA LINEARE #OME FA LA $.! POLIMERASI A SAPERE DOVE SMETTERE DI COPIARE IL $.! STAM PO UNA VOLTA INIZIATA LA REAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE GRAZIE AL PRIMER DI INNESCO )N REALTË NEL CASO DI LUNGHI TEMPLATI COME IL $.! GENOMICO NON SI FERMA MA CONTINUA A SINTETIZZARE NUOVO $.! $OPO IL PRIMO CICLO SONO PRESENTI I lLAMENTI DI $.! STAMPO ORIGINARI E DUE NUOVI lLAMENTI MOLTO PIá CORTI DEI lLAMENTI ORIGINARI DI $.! GENOMICO MA COMUNQUE SEMPRE DI UNA LUNGHEZZA MAGGIORE DELLA REGIONE DA AMPLIlCARE /VVIAMENTE LE PARTI TERMINALI DI OGNI NUOVO lLAMENTO CORRISPONDONO ALLA SEQUENZA DEI PRIMER UTILIZZATI PER INDIVIDUARE LA SEQUENZA BERSAGLIO .EL SECONDO CICLO I PRIMER DI NUOVO SI RIAPPAIONO AL $.! STAMPO ORIGINARIO MA ANCHE AI NUOVI lLAMENTI SINTETIZZATI DURANTE IL PRIMO CICLO ,A POLIMERASI SINTETIZZERË A PARTIRE DAI PRIMER E IL $.! STAMPO ORIGINARIO PRODURRË ANCORA NUOVI lLAMENTI DI LUNGHEZZA INDElNITA 4UTTAVIA SUI lLAMENTI SINTETIZZATI NEL PRIMO CICLO LENZIMA NON TROVERË PIá $.! STAMPO UNA VOLTA RAGGIUNTA LA lNE DEI PRIMER 1UINDI ALLA lNE DEL SECONDO CICLO SI SARANNO PRODOTTI DUE lLAMENTI CHE CORRISPONDERANNO ALLA REGIONE SPECIlCA DA AMPLIlCARE 2EAGENTI ) PROGRESSI TECNICI PIá CRUCIALI CHE HANNO PERMESSO ALLA 0#2 DI DIVENTARE UNA METODICA COSÖ UNIVERSALE E DI ROUTINE SONO DUE A DISPONI BILITË DI UNA $.! POLIMERASI TERMOSTABILE B AUTOMAZIONE DEL PROCESSO CICLICO DI AUMENTO E ABBASSAMENTO DELLA TEMPERATURA ) REAGENTI UTILIZZATI IN UNA 0#2 SONO PRINCIPALMENTE SEI A TAMPONE DI REAZIONE BUFFER B MAGNESIO C NUCLEOTIDI D.40 D OLIGOPRIMER E $.! POLIMERASI F $.! STAMPO A "UFFER µ COSTITUITO DA 4RIS (#L E MANTIENE IL P( TRA E AL VA RIARE DELLA TEMPERATURA DURANTE LA REAZIONE )N ALTRI CASI ANCHE IL +#L PUÛ AIUTARE LA REAZIONE DI ANNEALING FRA PRIMER E $.! STAMPO MA AD ALTE CONCENTRAZIONI PUÛ FAVORIRE LA PRODUZIONE DI FRAMMENTI ANOMALI DOVUTI ALLAPPAIAMENTO DEI PRIMERS A SITI ASPECIlCI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B -AGNESIO )L MAGNESIO Ò UNO DEI COMPONENTI PIá CRITICI NELLA REAZIONE DI 0#2 ,A SUA CONCENTRAZIONE INmUENZA LA SPECIlCITË E L EFlCIENZA ,A $.! POLIMERASI 4AQ Ò DIPENDENTE DALLA PRESENZA DI MAGNESIO E MOSTRA LA SUA PIá ALTA ATTIVITË INTORNO AD UNA CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO LIBERO DI M- ,A CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO LIBERO Ò TUTTAVIA INmUENZATA DALLA CONCENTRAZIONE DI NUCLEOTIDI ESISTE INFATTI UN LEGA ME EQUIMOLARE TRA MAGNESIO E D.40 ,A CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO PUÛ ANCHE INmUENZARE LA FEDELTË TASSO DI ERRORE DELLA POLIMERASI !D ALTE CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO LA POLIMERASI TENDE AD INCORPORARE NUCLEOTIDI SBAGLIATI C .UCLEOTIDI D.40 ,E SOLUZIONI DI D.40 CONTENGONO LE QUATTRO BASI CHE COSTITUISCONO IL $.! LE DUE BASI PURINICHE ADENINA E GUANINA E LE DUE BASI PIRIMIDINICHE TIMINA E CITOSINA µ MOLTO IMPORTANTE PER UNA BUONA EFlCIENZA DELLA 0#2 CHE I NUCLEOTIDI SIANO PRESENTI IN CONCENTRAZIONI EQUIMOLARI ALTRIMENTI SI PUÛ DISTURBARE LA FEDELTË DELLA POLIMERASI ,A CONCENTRAZIONE OTTIMALE Ò INTORNO AI P- ) NUCLEOTIDI IN BASE ALLE NECESSITË DELLO SPERIMENTATORE POSSONO ESSERE MODIlCATI AD ESEMPIO IL DEAZA D'40 VIENE USATO PER RISOLVERE LE STRUTTURE SECONDARIE CHE SI CREANO NELLE REGIONI RICCHE DI ' IL D440 VIENE SOSTITUITO DA D540 PER FORNIRE UN SUBSTRATO ALLURACIL . GLICOSI LASI CHE DISTRUGGE QUALSIASI PRODOTTO DI 0#2 CHE SIA STATO AMPLIlCATO IN PRECEDENZA PER OTTENERE PRODOTTI DI 0#2 MARCATI SI POSSONO USARE NUCLEOTIDI RADIOATTIVI ;A0=D.40 ;A0=D.40 E ;A3=D.40 COME ANCHE NUCLEOTIDI MARCATI CON mUORESCENZA QUALI ;4!-2!=D.40 ;2=D.40 E ;2'=D.40 &IG IL SEQUENZIAMENTO DEL $.! RICHIEDE DD.40 COME TERMINATORI DI REAZIONE PER REAZIONI DI MUTAGENESI VIENE USATO IL D040 E OXO D'40 D 0RIMERS 6ENGONO USATI DUE PRIMERS DI SEQUENZA DIVERSA CHE SI APPAIA NO CON I lLAMENTI COMPLEMENTARI DEL $.! STAMPO 3E LA SEQUENZA DEL $.! STAMPO Ò CONOSCIUTA RISULTA PIUTTOSTO FACILE DISEGNARE DEI PRIMERS
&IG D.40 RESI mUORESCENTI MEDIANTE LATTACCO DI mUOROFORI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
ADATTI PER LAMPLIlCAZIONE DELLA REGIONE DI INTERESSE µ IMPORTANTE CHE GLI OLIGO DI INNESCO DELLA REAZIONE ABBIANO UNA STRUTTURA OTTIMALE IN MODO TALE DA GARANTIRE UNA BUONA SPECIlCITË PER LA SEQUENZA TARGET ,A LUNGHEZZA DEI PRIMER SENSO ED ANTISENSO DEVE ESSERE SIMILE E DI CIRCA NUCLEOTIDI )L PRIMER NON DEVE CONTENERE SEQUENZE RIPETUTE O lLE DI UNO STESSO NUCLEOTIDE NÒ RIPETIZIONI DI ' E # ALLESTREMITË NÒ SEQUENZE PALINDROMICHE ALLINTERNO DEL PRIMER NÒ SEQUENZE COMPLEMENTARI ALLALTRO INlNE I PRIMER DEVONO AVERE DUE TEMPERATURE DI MELTING MOLTO VICINE ,A TEMPERATURA DI MELTING DI UN PRIMER 4M DESCRIVE LA TEMPERATURA ALLA QUALE METË DEI PRIMER SONO APPAIATI ALLA SEQUENZA TARGET #I SONO DIVERSI METODI PER CALCOLARE LA 4M DI UN PRIMER E IL PIá SEMPLICE Ò 4M ;NUMERO DI ' # Xq# NUMERO DI ! 4 Xq#= 1UESTA FORMULA RImETTE IL FATTO CHE LA COPPIA '# Ò PIá STABILE DELLA COPPIA !4 PER IL MAGGIOR NUMERO DI LEGAMI AD IDROGENO 'ENERALMENTE I DUE PRIMER DEVONO ESSERE USATI IN QUANTITË EQUIMOLARI ,A CONCENTRAZIONE DEI PRIMER Ò IN ECCESSO RISPETTO AL $.! STAMPO E RIMANE COSÖ PER TUTTA LA REAZIONE DI 0#2 PERCHÏ IL DEI PRIMERS NON VIENE USATA DOPO CICLI DI REAZIONE 4UTTAVIA USARE CONCENTRAZIONI TROPPO ELEVATE PUÛ PORTARE AD ARTEFATTI CON UN AUMENTO DELLE PROBABILITË DI FORMAZIONE DI DIMERI O DI APPAIAMENTO SCORRETTO E $.! POLIMERASI $UE TIPI DI POLIMERASI VENGONO COMUNEMENTE USATI A SECONDA DEL $.! STAMPO UTILIZZATO A $.! POLIMERASI $.! DIPEN DENTE B $.! POLIMERASI 2.! DIPENDENTE CHIAMATA ANCHE TRASCRITTASI INVERSA ,ENZIMA PIá COMUNEMENTE UTILIZZATO Ò LA 4AQ POLIMERASI µ UNA $.! POLIMERASI TERMOSTABILE PURIlCATA ORIGINARIAMENTE DAL BATTERIO 4HERMUS AQUATICUS CHE VIVE IN CONDIZIONI ESTREME DI ALTA TEMPERATURA /GGI VIENE PRODOTTA IN FORMA RICOMBINANTE NELLE CELLULE DI % COLI E LAVORA CON LA MASSIMA EFlCIENZA A P( TRA I # E I # /LTRE ALLA 4AQ POLIMERASI UNALTRA $.! POLIMERASI TERMOSTABILE Ò LA 0WO $.! POLIMERASI ORIGINARIAMENTE ISOLATA DALLARCHEOBATTERIO 0YROCOCCUS WOESEI 1UESTENZIMA OLTRE ALLATTIVITË POLIMERASICA IN DIREZIONE o POSSIEDE ATTIVITË ESONUCLEASICA IN DIREZIONE o NOTA ANCHE COME ATTIVITË PROOF READING CHE LA RENDE DIECI VOLTE PIá FEDELE NELLA SINTESI DEL $.! RISPETTO ALLA 4AQ POLIMERASI 0ER QUESTO MOTIVO Ò PIá INDICATA PER LAMPLIlCAZIONE DI PRODOTTI DESTINATI AL CLONAGGIO PER LA CARATTE RIZZAZIONE DI MUTAZIONI RARE NEI TESSUTI PER LO STUDIO DI POLIMORlSMI ALLELICI NEI SINGOLI TRASCRITTI DI 2.! E PER LA CARATTERIZZAZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI CELLULE IN COLTURA 0WO POLIMERASI HA ANCHE UNA MAG GIORE STABILITË TERMICA RISPETTO ALLA 4AQ POLIMERASI AVENDO UNEMIVITA A # DI PIá DI ORE ANZICHÏ DI SOLI MINUTI %SISTONO ANCHE $.! POLIMERASI CON ATTIVITË DI TRANSCRITTASI INVERSA COME LA 4TH POLIMERASI ESTRATTA DA 4HERMUS THERMOPHILUS 1UESTO ENZIMA NON POSSIEDE ATTI VITË PROOF READING QUINDI HA UNA FEDELTË SIMILE ALLA 4AQ MA POSSIEDE UNA BUONA ATTIVITË DI TRANSCRITTASI INVERSA 24 CHE LA RENDE MOLTO UTILE NELLA 24 0#2 .ELLA REAZIONE DI 24 0#2 I TRASCRITTI DI M2.! VENGONO TRASFORMATI IN C$.! E POI AMPLIlCATI PER APPLICAZIONI QUALI LANALISI DI ESPRESSIONE GENICA LA COSTRUZIONE DI LIBRERIE DI C$.! DA PICCOLE QUANTITË DI TESSUTO OPPURE LA RIVELAZIONE DI QUANTITË MINIME DI UN TRANSCRITTO IN UNO SPECIlCO CAMPIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,ADDER
0RODOTTO DI 0#2
&IG %SEMPIO DI VISUALIZZAZIONE DI UN RISULTATO DI 0#2 ELETTROFORESI SU GEL DI AGAROSIO O POLIACRI LAMIDE COLORAZIONE CON BROMURO DI ETIDIO RIVELAZIONE CON RAGGI 56
F $.! STAMPO 5NA VASTA GAMMA DI CAMPIONI DI $.! O 2.! PUÛ ESSERE USATA PER LA 0#2 QUALI $.! GENOMICO M2.! C$.! LIBRE RIE PLASMIDI FAGI COSMIDI CLONI "AC E 9AC CAMPIONI PATOLOGICI E FORENSI CAMPIONI ARCHEOLOGICI ,A QUANTITË DI $.! STAMPO RICHIESTA VARIA A SECONDA DELLE ESIGENZE E SITUAZIONI MA GENERALMENTE SI VA DA UN NANOGRAMMO DI $.! ESTRATTO DA CLONI lNO AD UN MICROGRAMMO DI $.! GENOMICO )N GENERE LA 0#2 FUNZIONA IN MANIERA OTTIMALE QUANDO IL $.! Ò ESTREMAMENTE PULITO E PURO )L PRODOTTO lNALE DI UNA REAZIONE DI 0#2 PUÛ ESSERE VISUALIZZATO MEDIANTE ELETTROFORESI SU MATRICE DI AGAROSIO &IG O MEDIANTE ELETTROFORESI CAPILLARE DOVE IL PRODOTTO DI 0#2 Ò STATO AMPLIlCATO USAN DO PRIMERS mUORESCENTI &IG $URANTE LELETTROFORESI UN MONITOR INDIVIDUA E REGISTRA IL SEGNALE mUORESCENTE UNA VOLTA CHE IL FRAMMENTO DI $.! PASSA ATTRAVERSO UN DETERMINATO PUNTO DEL CAPILLARE ))) -APPAGGIO DEL GENOMA ,A GENOMICA CIOÒ LO STUDIO DI TUTTI I GENI PRESENTI IN UN ORGANISMO RAPPRESENTA LO STRUMENTO FONDAMENTALE PER IDENTIlCARE LA STRUTTURA GENETICA DELLUOMO AL lNE DI COMPRENDERE LE FUNZIONI DI SINGOLI GENI O GRUPPI DI GENI SCOPRIRE DElCIT GENETICI EREDITARI O ACQUISITI E REALIZZARE PRODOTTI PER NUOVE TERAPIE )L 0ROGETTO 'ENOMA FU AVVIATO INFATTI CON OBIETTIVI PRECISI LO STUDIO DELLE MALATTIE EREDITARIE E NEOPLASTICHE .EGLI ULTIMI ANNI SONO STATI INDIVIDUATI I GENI RESPONSABILI DI MALATTIE EREDITARIE MOLTO IMPORTANTI COME LA lBROSI CISTICA LA SINDROME DELL8 FRAGILE LA COREA DI (UNTINGTON CAUSATE DALLANOMALIA DI UN SINGOLO GENE MALATTIE MONOGENICHE E DI ALCUNE RARE FORME EREDITARIE DI MA LATTIE NEURODEGENERATIVE COME IL MORBO DI !LZHEIMER E IL MORBO DI 0ARKINSON MALATTIE MULTIFATTORIALI DOVUTE A FATTORI GENICI E AMBIENTALI 0ER QUANTO RIGUARDA
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 2ISULTATO DI UNA 0#2 OTTENUTA MEDIANTE ELETTROFORESI CAPILLARE
LE MALATTIE NEOPLASTICHE SONO STATI SCOPERTI AD ESEMPIO I GENI RESPONSABILI DI FORME EREDITARIE DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO DEL RETINOBLASTINOMA DEL TUMORE DI 7ILMS DELLA NEUROlBROMATOSI E DEL CARCINOMA DEL COLON ,ASPETTO TECNICO DEL 0ROGETTO 'ENOMA RIGUARDA QUINDI LIDENTIlCAZIONE DEI GENI TIPO DI GENE IL MAPPAGGIO POSIZIONE DEL GENE SUI CROMOSOMI E IL SEQUENZIA MENTO BASI CHE COMPONGONO IL GENE CON LOBIETTIVO lNALE DI IDENTIlCARE I GENI RESPONSABILI CON IL LORO MALFUNZIONAMENTO DI EVENTUALI MALATTIE %SAMINANDO LORGANIZZAZIONE DELLE SEQUENZE DI $.! NEL GENOMA UMANO SI Ò STIMATO CHE CIRCA L DELLE § PAIA DI BASI BP CHE COSTITUISCONO IL PATRI MONIO GENETICO APLOIDE CODIlCA PROTEINE 5NA META PRIMARIA PER INCOMINCIARE A COMPRENDERE LORGANIZZAZIONE DEL GENOMA CONSISTE NELLOTTENERE UNA SERIE DI DIAGRAMMI DI MAPPA DESCRITTIVI DI CIASCUN CROMOSOMA UMANO A UNA RISOLUZIONE SEMPRE PIá lNE &IG -APPARE SIGNIlCA DETERMINARE SU QUALE CROMOSOMA SONO SITUATI I GENI E CAPIRNE LA RECIPROCA POSIZIONE SUL CROMOSOMA STESSO )L MAPPAGGIO DEI GENI PUÛ AVVE NIRE CON UNA TECNICA DIRETTA COME LIBRIDAZIONE IN SITU IN CUI LA POSIZIONE DEL GENE Ò VISUALIZZATA AL MICROSCOPIO O CON TECNICHE INDIRETTE CHE UTILIZZANO IBRIDI CELLULARI CELLULE CON MATERIALE GENETICO DI DUE SPECIE DIVERSE CONTENENETI UNO O PIá CROMOSOMI UMANI )L GENE DA MAPPARE Ò PRESENTE SOLO NEGLI IBRIDI CHE CONTENGONO QUEL CROMOSOMA 5NA MAPPA DI QUESTO GENERE Ò CHIAMATA MAPPA CITOGENETICA 0ER UN MAPPAGGIO PIá PRECISO CI SI DEVE BASARE SULLA RICOSTRUZIONE IN PROVETTA DI UNA REGIONE CROMOSOMICA SI SUDDIVIDE IL GENOMA IN FRAMMENTI CHE POI VENGONO RICOMPOSTI UNO VICINO ALLALTRO PER FORMARE UN hCONTIGUOv CLONI PARZIALMENTE SOVRAPPOSTI CHE COMPRENDE TUTTA LA REGIONE DA STUDIARE IL GENE DA ANALIZZARE SARË COSÖ CONTENUTO IN UNO O PIá FRAMMENTI ,A MAPPA OTTENUTA CONSISTE IN UNA SERIE ORDINATA DI FRAMMENTI DI $.! SU CUI APPARE LA LOCALIZZAZIONE DI TUTTI I GENI E LE RECIPROCHE DISTANZE 1UESTO TIPO DI MAPPA Ò DETTA MAPPA lSICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -APPA CITOGENETICA GENETICA E lSICA
#Ò UN ALTRO TIPO DI MAPPA GENETICA DENOMINATA DI LINKAGE 1UESTA MAPPA PRE SUPPONE LESISTENZA DI POLIMORlSMI CIOÒ DI PICCOLE DIVERSITË NELLA POPOLAZIONE GENERALE #IÛ PERMETTE DI DISTINGUERE IL CROMOSOMA DI ORIGINE PATERNA DA QUELLO DI ORIGINE MATERNA ,A PRIMA LIMITATA MAPPA DELLINTERO GENOMA MAPPA DI LINKAGE FU PRESENTATA NEL E COMPRENDEVA POLIMORlSMI 5NALTRA FU FORMULATA NEL lNO AD ARRIVARE AL QUANDO I POLIMORlSMI ERANO DIVENTATI ,A MAPPA DI LINKAGE IMPORTANTE PER LOCALIZZARE LE MALATTIE EREDITARIE DEVE INTEGRARSI CON LE MAPPE lSICHE CHE SONO COLLEZIONI ORDINATE DI CLONI CHE COPRONO UNINTERA REGIONE ,UNIONE DELLE DUE MAPPE CONSENTE DI AVERE A DISPOSIZIONE PEZZI DI $.! DA SEQUENZIARE IN QUESTO MODO I GENI POSSONO VENIR DElNITI E LE MUTAZIONI RESPONSABILI DI MALATTIE IDENTIlCATE )N SEGUITO Ò STATA PUBBLICATA UNA MAPPA DEL GENOMA IN 9!# CLONAZIONE DI $.! IN VETTORI 0ER COSTRUIRE UNA MAPPA GENOMICA Ò NECESSARIO AVERE A DISPOSIZIONE FRAMMENTI DI $.! PRECEDENTEMENTE ISOLATI E INSERITI IN VETTORI DI CLONAGGIO ) CLONI RICOM BINANTI SONO SUCCESSIVAMENTE ORDINATI NELLE LORO RISPETTIVE LOCALIZZAZIONI SUL CROMOSOMA $OPO IL COMPLETAMENTO DELLA MAPPATURA IL PASSAGGIO SUCCESSIVO Ò QUELLO DI DETERMINARE LA SEQUENZA DI BASI DI CIASCUN FRAMMENTO ORDINATO 5NA MAPPA GENOMICA DESCRIVE LORDINE DI LOCUS GENETICI O DI MARCATORI E LA DISTANZA COMPRESA TRA LORO SU CIASCUN CROMOSOMA ! -APPA DI LINKAGE ,E MAPPE GENETICHE PER LINKAGE SONO MAPPE COSTRUITE MEDIANTE ASSOCIAZIONE GENETICA DETERMINANDO LA FREQUENZA CON CUI DUE MARCATORI SINTENICI OSSIA ASSOCIATI E QUINDI LOCALIZZATI SULLO STESSO CRO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
MOSOMA SONO EREDITATI INSIEME .ELLE MAPPE GENETICHE NON Ò NECESSARIO CONOSCERE LA LOCALIZZAZIONE SUL CROMOSOMA DEI MARCATORI STUDIATI IN QUANTO NELLA COSTRUZIONE DI QUESTE MAPPE SI CERCA DI SVELARE LASSOCIAZIONE TRA DUE O PIá LOCUS ,OCI CHE SONO MOLTO VICINI SUL CROMOSOMA HANNO UNA PROBABILITË MAGGIORE DI ESSERE EREDITATI INSIEME RISPETTO A LOCI DISTANTI 3TUDI GENETICI SU FAMIGLIE PER DETERMINARE QUANTO FREQUENTEMENTE DUE O PIá COPPIE DI ALLELI SONO EREDITATE INSIEME PERMETTONO LA COSTRUZIONE DI MAPPE GENETICHE IN CUI LA DISTANZA TRA DUE GENI Ò MISURATA IN CENTIMORGAN C- IN ONORE AL GENETISTA AMERICANO 4HOMAS (UNT -ORGAN 5N C- O UNITË DI MAPPA GENETICA Ò DElNITO COME LA DISTANZA TRA DUE GENI PER I QUALI UN PRODOTTO DELLA MEIOSI SU CENTO Ò RICOMBINANTE 0ONENDO IN UN GRAlCO LA DISTANZA TRA DUE LOCI IN FUNZIONE DELLA FREQUENZA DI RICOMBINAZIONE SI OSSERVA UNA DEVIAZIONE DALLA PROPORZIONALITË DIRETTA PER DISTANZE TRA DUE LOCI MAGGIORI DI C- $UE FATTORI POSSONO ESSERE CAUSA DELLA RELAZIONE NON LINEARE TRA FREQUENZA DI RICOMBINAZIONE E DISTANZA DI MAPPA GENETICA I CROSSING OVER MULTIPLI CHE POSSONO AVVENIRE TRA DUE LOCI E LINTERFERENZA ,INTERFERENZA POSITIVA INDICA LEFFETTO PER CUI UN CROSSING OVER PUÛ RIDURRE LA PROBABILITË DI UN SECONDO CROSSING OVER NELLE SUE VICINANZE 1UESTA INTERFERENZA SEMBRA ESSERE LIMITATA A CROSSING OVER CHE AVVENGONO SULLO STESSO BRACCIO DI UN CROMOSOMA !FlNCHÏ UN MARCATORE POSSA ESSERE USATO PER COSTRUIRE MAPPE GENETICHE ESSO DEVE ESSERE POLIMORlCO 1UALSIASI CARATTERISTICA lSICA O MOLECOLARE EREDITATA NELLA PROGENIE E CHE DIFFERISCE TRA GLI INDIVIDUI DI UNA POPOLAZIONE E CHE ABBIA UNA FREQUENZA SUPERIORE ALL Ò UN POTENZIALE MARCATORE GENETICO ) MARCATORI POSSONO ESSERE O REGIONI DI $.! ESPRIMIBILI O SEGMENTI DI $.! ANONIMI DEI QUALI SI CONOSCE SOLTANTO CHE SONO POLIMORlCI 3ONO ESEMPI DI POLIMORlSMO PER SEQUENZE DI $.! CODIlCANTE IL CUI PATTERN EREDITARIO PUÛ ESSERE FACILMENTE SEGUITO I NUMEROSI ALLELI PER MOLECOLE -(# DI CLASSE ) E )) GLI ANTIGENI DEL GRUPPO SANGUIGNO !"/ UN INDIVIDUO PUÛ ESSERE DI GRUPPO SANGUIGNO ! " !" LA PRESENZA DI VARIANTI ENZIMATICHE PER ES FORMA ! E " DI ' 0I $( DISTINGUIBILI SU GEL DI POLIACRILAMIDE PER DIVERSO PESO MOLECOLARE E MOBILITË ELETTROFORETICA !LTRI MARCATORI INVECE SONO IN GRADO DI DElNIRE UN POLIMORlSMO NEUTRALE OSSIA VARIAZIONI ALLINTERNO DI $.! NON ASSOCIATE A EFFETTI FENOTIPICI TRA GLI INDIVIDUI DI UNA POPOLAZIONE POICHÏ SPESSO LE MUTAZIONI CADONO ALLIN TERNO DI INTRONI O SONO MUTAZIONI SILENTI %SEMPI DI QUESTULTIMA CATEGORIA DI MARCATORI SONO I 6.42 6ARIABLE .UMBER OF 4ANDEM 2EPEATS BASATI SUGLI 2&,0 2ESTRICTION &RAGMENT ,ENGHT 0OLYMORPHISMS ) 6.42 SONO SEQUENZE NUCLEOTIDICHE NOTE RIPETUTE IN TANDEM UN NUMERO VARIABILE DI VOLTE PRECEDUTE E SEGUITE DA SEQUENZE DI $.! A SINGOLA COPIA $IGERENDO IL $.! GENOMICO DI DIVERSI INDIVIDUI CON ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE TAGLIANO ALLINTERNO DELLE SEQUENZE UNICHE CHE lANCHEGGIANO UN LOCUS 6.42 DOPO CORSA ELETTROFORETICA DEL PRODOTTO DI DIGESTIONE SI EVIDENZIERANNO FRAMMENTI DI LUNGHEZZA DIVERSI A SECONDA DEL NUMERO DI RIPETIZIONI 0OLIMORlSMI DI LUNGHEZZA DEGLI ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE SONO ALLA BASE DEGLI 2&,0 POSSONO ESSERE DOVUTI ANCHE ALLA PRESENZAASSENZA NEL GENOMA DI UN INDIVIDUO DI SITI DI TAGLIO PER ENZIMI DI RESTRIZIONE -UTAZIONI PUNTIFORMI ALLINTERNO DELLA SEQUENZA RICONOSCIUTA DA UN ENZIMA DI RESTRIZIONE HANNO SPESSO COME UNICO EFFETTO LA MANCATA DIGESTIONE DEL $.! DA PARTE DI QUELLENZIMA EVIDENZIABILE DALLA DIVERSA DIMENSIONE DEI FRAMMENTI DOPO CORSA ELETTROFORETICA )N OGNI CASO QUESTE VARIAZIONI TRA GLI INDIVIDUI POSSONO ESSERE USATE COME MARCATORI PER COSTRUIRE MAPPE GENETICHE DI LINKAGE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5SANDO COME MARCATORI DEI MICROSATELLITI OSSIA SEQUENZE DA A PAIA DI BASI RIPETUTE IN TANDEM UN NUMERO VARIABILE DI VOLTE E INTERSPERSE NEL GE NOMA Ò STATA COSTRUITA UNA NUOVA MAPPA GENETICA 3ONO STATI MAPPATI DINUCLEOTIDI !# N OTTENENDO INTERVALLI PER UNA DISTANZA DI C- ,A DISTANZA MEDIA TRA I MARCATORI Ò DI C- MA IL Ò AD UNA DISTANZA DI C- 1UESTE MAPPE POSSONO ESSERE USATE PER LOCALIZZARE PARTICOLARE GENI RESPONSABILI DI MALATTIE MONOGENICHE 2ECENTI MAPPE CONSENSUS DI ALCUNI CROMOSOMI HANNO UNA DISTANZA TRA I MARCATORI DI CIRCA C- )NIZIALMENTE I MARCATORI SONO STATI ISOLATI IN MANIERA CASUALE DA LIBRERIE GENOMICHE E SUCCESSIVAMENTE MAPPATI SU UN DATO CROMOSOMA /GGI NUOVE TECNICHE PERMETTONO DI ISOLARE MARCATORI $.! CROMOSOMA SPECIlCI PARTENDO DA LIBRERIE CROMOSOMA SPECIlCHE 1UESTE POSSONO ESSERE REALIZZATE MEDIANTE LUSO DI UNO STRUMENTO CHIAMATO &!#3 &LUORESCENCE !CTIVED #ELL 3ORTER CHE PERMETTE DI SEPARARE I VARI CROMOSOMI DI UNA SOSPENSIONE COLORATA CON mUOROCROMI IN BASE ALLA INTENSITË DI mUORESCENZA CHE A SUA VOLTA Ò DIRETTA MENTE PROPORZIONALE ALLA GRANDEZZA DEL CROMOSOMA )L CROMOSOMA ISOLATO Ò DIGERITO CON ENZIMI DI RESTRIZIONE E I FRAMMENTI SONO CLONATI IN SPECIlCI VETTORI 3EMPRE PER OTTENERE MARCATORI PER UNA REGIONE SUBCROMOSOMICA SPECIlCA AD ES UNA BANDA CROMOSOMICA SI PUÛ USARE LA TECNICA DELLA MICRODISSEZIONE 5N MICROMANIPOLATORE DOTATO DI AGHI MOLTO SOTTILI Ò USATO PER TAGLIARE UNA PARTICOLARE BANDA DA UN PREPARATO METAFASICO COLORATO CON TECNICHE DI COLORAZIONE DIFFERENZIALE E OSSERVATO AL MICROSCOPIO ,A REGIONE DI INTERESSE Ò COSÖ ISOLATA E CLONATA MEDIANTE 0#2 )L $.! OTTENUTO PUÛ ESSERE USATO COME SONDA PER LIBRIDAZIONE E PER IDENTIlCARE GRANDI INSERTI DI $.! PRESENTI NELLE LIBRERIE GENOMICHE " -APPA lSICA $IFFERENTI TIPI DI MAPPA lSICA CHE DESCRIVONO LORDINE E LA DISTANZA TRA DUE MARCATORI MISURATA IN NUMERO DI NUCLEOTIDI BP VARIANO NEL LORO GRADO DI RISOLUZIONE OSSIA NELLA PRECISIONE DELLA LOCALIZZAZIONE DI UNA SONDA ) METODI USATI NELLA MAPPATURA lSICA SI POSSONO DIVIDERE IN DUE CATEGORIE A A BASSA RISOLUZIONE B AD ALTA RISOLUZIONE -APPA lSICA A BASSA RISOLUZIONE ) SISTEMI PIá USATI UTILIZZANO GLI IBRIDI CELLULARI O LA TECNICA DELLA IBRIDAZIONE IN SITU A -APPATURA MEDIANTE IBRIDI CELLULARI #ELLULE SOMATICHE IBRIDE INTERSPECIlCHE DERIVANO DALLA FUSIONE DI CELLULE PROVENIENTI DA SPECIE DIFFERENTI 'LI IBRIDI PIá USATI PER LA MAPPATURA DERIVANO DALLA FUSIONE DI CELLULE UMANE E DI RODITORE COMUNEMENTE TOPO O HAMSTER INDOTTA DA SOSTANZE CHIMICHE ,E CELLULE IBRIDE INIZIALMENTE TENDONO A PER DERE IN MANIERA CASUALE E PROGRESSIVA CROMOSOMI UMANI IN SEGUITO SI STABILIZZANO lNO A CONTENERE IL SET CROMOSOMICO DEL RODITORE E IL CROMOSOMA UMANO CHE ASSICURA UN VANTAGGIO SELETTIVO ALLIBRIDO INSIEME A CROMOSOMI RITENUTI CASUALMENTE $OPO AVER SELEZIONATO LE CELLULE IBRIDE E AVERLE CARATTERIZZATE DAL PUNTO DI VISTA CARIOTIPICO SI ALLESTISCE UN PANNELLO DI IBRIDI DATO DALLINSIEME DELLE CELLULE IBRIDE IL CUI CONTENUTO CROMOSOMICO UMANO NEL COMPLESSO CORRISPONDE AL LINTERO SET CROMOSOMICO DELLUOMO 4ALE PANNELLO Ò USATO PER STUDI DI MAPPATURA 'LI IBRIDI CELLULARI SONO STATI UTILIZZATI INIZIALMENTE PER MAPPARE GENI DI CUI SI CONOSCEVA IL PRODOTTO PROTEINE ENZIMATICHE O STRUTTURALI 3UGLI ESTRATTI PROTEICI DELLE CELLULE IBRIDE SI ESEGUE UNA CORSA ELETTROFORETICA SU GEL )L GEL SI USA IN SEGUITO O PER FAR AVVENIRE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
UNA REAZIONE ENZIMATICA CATALIZZATA DALLENZIMA IL CUI GENE SI VUOLE MAPPARE IN PRESENZA DI UN CROMOGENO O PER FAR AVVENIRE IN CASO DI PROTEINE NON ENZIMATICHE UNA REAZIONE DI PRECIPITAZIONE USANDO ANTICORPI CONTRO LA PROTEINA STESSA 3E LA CELLULA IBRIDA NON HA RITENUTO IL CROMOSOMA SU CUI MAPPA IL GENE CODIlCANTE NON SI AVRË ALCUNA REAZIONE COLORIMETRICA O DI PRECIPITAZIONE 5N LIMITE DI QUESTA AP PLICAZIONE Ò DATO DAL FATTO CHE ESSENDO IL TOPO O LHAMSTER E LUOMO DUE SPECIE AFlNI POTREBBERO ESSERCI PROBLEMI NEL DISCRIMINARE TRA LA REAZIONE COLORIMETRICA O DI PRECIPITAZIONE DOVUTA A PROTEINE UMANE E QUELLA RELATIVA A PROTEINE MURINE 'RAZIE ALLAVVENTO DELLE TECNICHE DI $.! RICOMBINANTE Ò POSSIBILE MAPPARE QUALSIASI SEGMENTO CLONATO INDIPENDENTEMENTE DALLA SUA ESPRESSIONE $IGERENDO IL $.! ESTRATTO DAI CLONI IBRIDI CON ENZIMI DI RESTRIZIONE ESEGUENDO UN BLOTTING E IBRIDANDO CON LA SONDA A DISPOSIZIONE Ò POSSIBILE LOCALIZZARLA SU UN DATO CROMOSOMA CALCOLANDO LINDICE DI CONCORDANZA OSSIA IL RAPPORTO PERCENTUALE TRA GLI IBRIDI POSITIVI PER LA SONDA IN ESAME E GLI IBRIDI TOTALI 5SANDO UN ENZIMA IN GRADO DI DISCRIMINARE TRA LA BANDA DI IBRIDAZIONE UMANA E MURINA SI PUÛ RICONOSCERE LEVENTUALE SEGNALE DI IBRIDAZIO NE PROVENIENTE DALLE CELLULE DI RODITORE 5N LIMITE DELLA MAPPATURA MEDIANTE IBRIDI CHE CONTENGONO SOLO CROMOSOMI UMANI INTERI Ò CHE NON SI PUÛ DElNIRE LA POSIZIONE SUBCROMOSOMICA 1UESTO LIMITE PUÛ ESSERE SUPERATO UTILIZZANDO IBRIDI CHE CONTENGONO FRAMMENTI DI UN DATO CROMOSOMA OTTENUTI DALLA FUSIONE DI CELLULE DI RODITORE E CELLULE IBRIDE CONTENENTI UN SOLO CROMOSOMA UMANO E IRRADIATE O IBRIDI OTTENUTI DA CELLULE PARENTALI UMANE PROVENIENTI DA PAZIENTI CON RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI B )BRIDAZIONE IN SITU mUORESCENTE &)3( ,A &)3( &LUORESCENCE )N 3ITU (YBRIDIZATION Ò UNA TECNICA CHE COMBINA LA MICROSCOPIA A mUORESCENZA TRADIZIONALE CON METODICHE MOLECOLARI DI IBRIDAZIONE IN SITU ,IBRIDAZIONE IN SITU NON RADIOATTIVA PERMETTE DI LOCALIZZARE DIRETTAMENTE UNA SONDA MARCATA IN MODO NON RADIOATTIVO SULLA COR RISPONDENTE REGIONE CROMOSOMICA &INORA ANCHE LA MIGLIORE MAPPA CROMOSOMICA PUÛ ESSERE USATA SOLO PER LOCALIZZARE FRAMMENTI DI $.! IN UNA REGIONE DI CIRCA -B LA MISURA DI UNA TIPICA BANDA VISTA SU UN CROMOSOMA 4ECNICHE AD ALTA RISOLUZIONE LE QUALI PERMETTONO DI OTTE NERE CROMOSOMI IN PROMETAFASE POSSONO INCREMENTARE LA RISOLUZIONE DI MAPPA DI CIRCA -B ,E SONDE CLONATE IN PLASMIDI FAGI COSMIDI O 9!# POSSONO ESSERE FACILMENTE ASSOCIATE CON PARTICOLARI BANDE IDEN TIlCABILI ATTRAVERSO COLORAZIONI CITOGENETICHE OTTENENDO UNA MAPPA DETTA CITOGENETICA O CROMOSOMICA )L NUMERO DI PAIA DI BASI CONTENUTE IN UNA BANDA PUÛ ESSERE SOLO STIMATO ,A SONDA Ò CARATTERIZZATA DA UN FRAMMENTO DI $.! CONOSCIUTO MARCATO INSERENDO DIRETTAMENTE NELLA CATENA UN GRUPPO mUORESCENTE &)4# lCOERITRINA ECC OPPURE UN GRUPPO CHIMICO CHE POTRË ESSERE SUCCESSIVAMENTE RICONOSCIUTO DA UN SISTEMA DI RIVELAZIONE DEL TIPO ANTIGENEnANTICORPO mUORESCENTE BIOTINA DIGOSSIGENINA ECC ,A LUNGHEZZA E LA COMPOSIZIONE DELLE SONDE SONO VARIABILI A SECONDA DEL BERSAGLIO ,E SONDE ALFOIDI SONO COSTITUITE DA SEQUENZE ALTAMENTE RIPETUTE PRESENTI NEI CENTROMERI DEI CROMOSOMI E NELLETEROCROMATINA COSTITUTIVA HANNO UN ORDINE DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GRANDEZZA INTORNO ALLE +B E VENGONO NORMALMENTE UTILIZZATE PER RICONOSCERE EO E NUMERARE UNO SPECIlCO CROMOSOMA 0OICHÏ LALTA RIPETITIVITË CONSENTE LEGAMI ANCHE NON ALTAMENTE SPECIlCI QUESTE SONDE HANNO UNALTA EFlCIENZA DI IBRIDAZIONE 6ENGONO SPESSO USATE IN DIA GNOSTICA PRENATALE PER LENUMERAZIONE DEI CROMOSOMI 8 9 SU AMNIOCITI NON COLTIVATI DIAGNOSI PRECOCE O IN EMATOLOGIA PER LA DIAGNOSI DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA 3I RICORDA CHE ALCUNI CROMO SOMI ACROCENTRICI HANNO SEQUENZE OMOLOGHE E PERTANTO ALCUNE SONDE SONO DA CONSIDERARSI DEGENERATE #H E #H E ,E SONDE PAINTING SONO SEQUENZE DI UN INTERO CROMOSOMA O DI GROSSE PORZIONI DI UN CROMOSOMA PER ESEMPIO BRACCIO CORTO O BRACCIO LUNGO E SONO UTILI PER LO STUDIO E LIDENTIlCAZIONE DI RIMANEGGIAMENTI CROMOSOMICI COMPLESSI ,E SONDE A SEQUENZA UNICA SONO LE PIá INTERESSANTI IN QUANTO CONSENTONO DI STUDIARE LE MODIlCAZIONI DI UN LOCUS SPECIlCO DELEZIONI AMPLIlCAZIONI TRASLOCAZIONI E POSSONO ESSERE DIRETTAMENTE UTILIZZATE COME MARCATORI DI MALATTIA ,A LORO GRANDEZZA Ò DA BP A CENTINAIA DI +B UNA SONDA MEDIA COMMERCIALE Ò DELLORDINE DELLE +B 0OICHÏ HANNO UNA SEQUENZA ALTAMENTE SPECIlCA PER IL SITO DI IBRIDAZIONE LA LORO EFlCIENZA DI REAZIONE VA ESALTATA DA CONDIZIONI DI REAZIONE FAVOREVOLI ,E SONDE TELOMERICHE SONO SPECIlCHE PER LE SEQUENZE CROMOSOMICHE TERMINALI E LA LORO LUNGHEZZA Ò INFERIORE AL CENTINAIO DI +B )L LORO INTERESSE Ò AUMENTATO IN CITOGENETICA COSTITUTIVA PER LASSOCIAZIONE DI MOLTI RITARDI MENTALI NON MEGLIO IDENTIlCATI CON LA PERDITA DI QUESTE PORZIONI DI $.! ,O SCOPO PRIMARIO DELLA &)3( Ò LA VISUALIZZAZIONE INDIRETTA MEDIANTE mUOROCROMI DI SEQUENZE SPECIlCHE BERSAGLI DI $.! ED IL PRINCIPIO BASE SUL QUALE TALE TECNICA SI FONDA Ò ILLUSTRATO BREVEMENTE NELLA lGURA ,A SONDA UNA VOLTA CONIUGATA
&IG 0RINCIPI DI BASE SU CUI SI FONDA LA TECNICA &)3( IBRIDAZIONE IN SITU mUORESCENTE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
CON mUOROCROMI PUÛ ESSERE APPLICATA SU UNAMPIA VARIETË DI BERSAGLI QUALI lLAMENTI DI $.! &IBER &ISH PER IL MAPPAGGIO DI SEQUENZE GENOMICHE CROMOSOMI INTERI OTTENUTI DA METAFASI PER LIDENTIlCAZIONE DI CROMOSOMI DERIVATI MICRODELEZIONI TRASLOCAZIONI ETC E SU NUCLEI IN INTERFASE SIA SU PREPARATI CITOLOGICI CHE ISTOLOGICI $ELEZIONI TRASLOCAZIONI ED AMPLIlCAZIONI COSTITUISCONO LE PRINCIPALI ALTERAZIONI MOLECOLARI CHE POSSONO ESSERE VISUALIZZATE CON LA TECNICA &)3( -APPA lSICA AD ALTA RISOLUZIONE #ON DETERMINATE TECNICHE Ò POSSIBILE MAPPARE SEQUENZE DI $.! CON UNA RISOLUZIONE DA BP A MOLTE -B ,E MAPPE lSICHE AD ALTA RISOLUZIONE SONO BASATE ESSENZIALMENTE SU DUE APPROCCI A COLLEZIONE DI FRAMMENTI CLONATI DI $.! PROVENIENTI DA UN INTERO CROMOSOMA O PARTI DI ESSO GENOTECHE TOTALI O PARZIALI ,E MAPPE POSSONO ESSERE PRODOTTE IDENTIlCANDO CLONI CHE HANNO INSERTI DI $.! CHE SI SOVRAPPONGONO 3I CERCA COSÖ DI OTTENERE UN CONTIGUO OSSIA UNA SERIE DI CLONI SOVRAPPOSTI CHE COPRANO UNA INTERA REGIONE CROMOSOMICA 1UESTI CLONI RAPPRESENTANO LA BASE DI PARTENZA PER ANALISI PIá DETTAGLIATE lNO A LIVELLO DI SEQUENZA B ANALISI PER ELETTROFORESI DI FRAMMENTI DI $.! OTTENUTI MEDIANTE DIGESTIONE CON ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE PRODUCONO MACROFRAMMENTI 0ER FRAZIONARE GROSSI FRAMMENTI DI RESTRIZIONE Ò NECESSARIO UTILIZZARE UNA PARTICOLARE TECNICA DI ELETTROFORESI IN CAMPI PULSATI E DIVERSAMENTE ORIENTATI 0&'% 0ULSED &IELD 'EL %LECTROPHORESIS )L RISULTATO DI QUESTA TECNICA Ò DATO DALLORDINE DEI SITI TAGLIATI DA SUDDETTI ENZIMI E DALLA LORO DISTANZA 1UESTO APPROCCIO PRODUCE MAPPE CON MAGGIORE CONTINUITË E POCHI INTERVALLI TRA I FRAMMENTI RISPETTO ALLE MAPPE COSTRUITE USANDO CONTIGUI LA RISOLUZIONE PERÛ Ò PIá BASSA 0ER LA MAPPATURA lSICA SU LARGA SCALA Ò NECESSARIO ORGANIZZARE CONTIGUI CHE COPRANO ESTESE REGIONI CROMOSOMICHE 4ALE OBIETTIVO RISULTA TANTO PIá FACILMENTE REALIZZABILE QUANTO PIá GRANDI SONO I FRAMMENTI CLONATI ,O SVILUPPO DEI CROMOSOMI ARTIlCIALI DI LIEVITO 9!# COME VETTORI DI CLONAGGIO MEDIANTE I QUALI Ò POSSIBILE ISOLARE FRAMMENTI DI $.! DELLORDINE DI GRANDEZZA DI -B HA DATO UN NOTEVOLE CONTRIBUTO ALLA SOLUZIONE DI QUESTO PROBLEMA 0ER IDENTIlCARE 9!# DI UNA DATA REGIONE CROMOSOMICA IN MODO DA COSTRUIRE UN CONTIGUO SI POSSONO USARE SEQUENZE NUCLEOTIDICHE NOTE DETTE 343 3EQUENCE 4AGGED 3ITE LUNGHE DA A PB DISTRIBUITE SU TUTTA UNA REGIONE GENOMICA O SU TUTTO IL GENOMA µ STATA COSTRUITA UNA MAPPA MOSTRANDO LORDINE E LA DISTANZA DEGLI 343 CHE PUÛ ESSERE RAPPRESENTATA ELETTRONICAMENTE E CONSERVATA IN UNA BANCA DATI FACILMENTE ACCESSIBILE 5N 343 IDENTIlCA IN MANIERA UNIVOCA UN QUALSIASI TRATTO DI $.! E PERTANTO UN LABORATORIO CHE VOGLIA CLONARE UNO SPECIlCO FRAMMENTO GENOMICO DOVRË SEMPLICE MENTE CONSULTARE UN COMPUTER PER CONOSCERE LE DUE SEQUENZE 343 CHE DELIMITANO QUESTO FRAMMENTO 0OICHÏ OGNI ELEMENTO MAPPATO CLONI CONTIGUO SEQUENZA Ò DElNITO DA UN UNICO 343 LA MAPPE CON GLI 343 SONO MOLTO UTILI PER IDENTIlCARE E COMBINARE DATI DI MAPPATURA OTTENUTI DA DIFFERENTI STRATEGIE 0ER IDENTIlCARE TRA LE SEQUENZE DI $.! UMANO QUELLE CORRISPONDENTI A GENI VENGONO USATI PARTICOLARI 343 CHIAMATI %34 %XPRESSED 3E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
QUENCE 4AGS OTTENUTI ESAMINANDO LIBRERIE DI C$.! CHE RICONOSCONO SEQUENZE TRASCRITTE 5NA APPLICAZIONE DEGLI %34 INCLUDE LA LOCALIZZAZIO NE DI GENI LUNGO I CROMOSOMI E LIDENTIlCAZIONE DI REGIONI CODIlCANTI NEL GENOMA UMANO # 2ELAZIONE TRA MAPPA GENETICA E MAPPA lSICA ,A DISTANZA DELLA MAPPA GENETICA PER LE -B DEL GENOMA UMANO Ò DI CIRCA C- E PERTANTO C- CORRISPONDE APPROSSIMATIVAMENTE A UNA DISTANZA DI MAPPA lSICA DI -B )N REALTË I RAPPORTI DELLE DISTANZE DI MAPPA GENETICA E lSICA SUI SEGMENTI CROMOSOMICI SPESSO DEVIANO DA QUESTO VALORE MEDIO A CAUSA DELLA LOCALIZZA ZIONE NON CASUALE DEI CHIASMI ) SEGMENTI CROMOSOMICI CONTENENTI GLI hHOT SPOTSv DI RICOMBINAZIONE MOSTRANO UNA PIá ALTA FREQUENZA DI RICOMBINAZIONE E PER TANTO MARCATORI LOCALIZZATI IN QUESTA ZONA SEMBRANO PIá DISTANTI DEL REALE )N GENERALE CÒ UNA FREQUENZA DI CROSSING OVER PIá ALTA IN CORRISPONDENZA DELLE REGIONI SUBTELOMERICHE RISPETTO A QUELLE CENTROMERICHE )6 -ETODI PER LANALISI DELLE SEQUENZE DEGLI ACIDI NUCLEICI E DELLE PROTEINE ! 3EQUENZIAMENTO DIRETTO 3EQUENZIARE UN GENE SIGNIlCA DETERMINARE LA SUC CESSIONE DELLE BASI CHE LO COMPONGONO ,A SEQUENZA DELLA REGIONE CODIlCANTE DI UN GENE Ò DI SOLITO BREVE NUCLEOTIDI MENTRE LA PRESENZA DEGLI INTRONI RENDE PIá COMPLESSA LA DETERMINAZIONE DELLINTERA REGIONE GENOMICA UMANA )L SEQUENZIAMENTO DEL $.! DI SOLITO COMPORTA LA SINTESI ENZIMATICA DEL $.! IN PRESENZA DI SPECIlCI DIDEOSSINUCLEOTIDI TERMINATORI DI CATENA -ETODO DI -AXAM E 'ILBERT )N PASSATO VENIVANO IMPIEGATI METODI CHIMICI DI SEQUENZIAMENTO METODO DI -AXAM E 'ILBERT CHE UTILIZZAVANO UNA MODIlCAZIONE CHIMICA BASE SPECIlCA E IL SUCCESSIVO TAGLIO DEL $.! )N PARTICOLARE UN FRAMMENTO DI $.! A DOPPIA ELICA VENIVA MARCATO CON RADIOATTIVO AD UNA DELLE DUE ESTREMITË ENTRAMBI I lLAMENTI VENIVANO MARCATI POI IL TAGLIO CON UN ENZIMA DI RESTRIZIONE DAVA LUOGO A DUE O PIá FRAMMENTI CHE VENIVANO ISOLATI E PURIlCATI IN MODO DA OTTENERE ALLA lNE UN SOLO lLAMENTO &IG 5NA VOLTA CHE IL lLAMENTO DI $.! MAR CATO ERA ISOLATO VENIVA SUDDIVISO IN PROVETTE DIVERSE IN CIASCUNA DELLE QUALI SUBIVA UNA MODIlCAZIONE CHIMICA DIVERSA SPECIlCA PER OGNI BASE ! # 4 ' ,A REAZIONE ERA hLIMITANTEv OSSIA SI CREAVA UNA MODIlCAZIONE DI UNA BASE SOLA PER MOLECOLA LA FASE SUCCESSIVA ERA UNA REAZIONE DI TAGLIO CLEAVAGE REACTION IN OGNUNA DELLE PROVETTE CONTENENTI LA MISCELA DI
&IG -ARCATURA DIGESTIONE E SEPARAZIONE DI FRAMMENTI DI $.!
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
FRAMMENTI DI $.! MODIlCATA VENIVA AGGIUNTA PIPERIDINA IN PRESENZA DI CALORE )L FRAMMENTO DI $.! SUBIVA UN TAGLIO OVUNQUE CI FOSSE UNA BASE MODIlCATA 5NA VOLTA TRATTATI CON PIPERIDINA SOTTOPOSTI AD ELETTROFORESI SU GEL DI ACRILAMIDE OGNI MOLECOLA FORMAVA UNA BANDA RADIOATTIVA LA CUI LUNGHEZZA DIPENDEVA DALLA DISTANZA ESISTENTE FRA LESTREMITË MARCATA E IL SITO DI TAGLIO DELLA BASE MODIlCATA -ETODO DI 3ANGER !TTUALMENTE IL SEQUENZIAMENTO DEL $.! SI EFFETTUA PER LO PIá CON UN METODO ENZIMATICO DENOMINATO METODO DI 3ANGER )L $.! DA SEQUENZIARE VIENE FORNITO SOTTO FORMA DI STAMPO A SINGOLO lLAMENTO DA UTILIZZARE PER LA SINTESI DI NUOVI lLAMENTI MEDIATA DA UNA $.! POLIMERASI /LTRE AI NORMALI NUCLEOTIDI PRECURSORI LA SINTESI SI EFFETTUA IN PRESENZA DI DIDEOSSINUCLEOTIDI DD.40 CON BASI SPECIlCHE &IG 5N DD.40 VIENE INCORPORATO IN UNA CATENA DI $.! NASCENTE MEDIANTE FORMAZIONE DI UN LEGAME FOSFODIESTERICO TRA IL SUO ATOMO DI CARBONIO IN ED IL CARBONIO IN DEL NUCLEOTIDE PRECEDENTEMENTE INCORPORATO 4UTTAVIA POICHÏ I DD.40 SONO PRIVI DEL GRUPPO OSSIDRILICO IN QUALSIASI DD.40 INCORPORATO NELLA CATENA DI $.! DI NUOVA SINTESI NON PUÛ FORMARE IL LEGAME FOSFODIESTERICO CON IL SUO ATOMO DI CARBONIO BLOCCANDO LA SINTESI DELLA CATENA DEL $.! 1UATTRO REAZIONI BASE SPECIlCHE SONO CONDOTTE USANDO UNA MISCELA DI TUTTI E QUATTRO I D.40 E UNA PICCOLA PORZIONE DI UNO DEI QUATTRO DD.40 LINTERRUZIONE DELLA SINTESI AVVIENE A CASO IN UNA DELLE TANTE POSIZIONI CHE ACCETTA LA BASE IN QUESTIONE &IG )L FATTO CHE SI CREI FRA I DD.40 E GLI ANALOGHI D.40 UNA COMPETIZIONE PER LINCORPORAZIONE NEL NUOVO lLAMENTO IN VIA DI SINTESI COMPORTA LA GENERAZIONE DI UNA SERIE DI FRAM MENTI DI LUNGHEZZE DIVERSE 1UESTI FRAMMENTI AVRANNO LA PORZIONE IN COMUNE DElNITA DAL PRIMER USATO PER IL SEQUENZIAMENTO E LA PORZIONE DI LUNGHEZZA VARIABILE IN FUNZIONE DELLA POSIZIONE DOVE IL DD.40 Ò STATO INSERITO &RAMMENTI CHE DIFFERISCONO ANCHE SOLO DI UNA BASE POSSONO ESSERE SEPARATI SU UN GEL DENATURANTE DI POLIACRILAMIDE ) FRAMMENTI DI
&IG -ANCANZA DEL GRUPPO /( IN POSIZIONE DI UN DD.40
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG
LUNGHEZZE DIVERSE POSSONO ESSERE RILEVATI USANDO O PRIMER MARCATI AL LORO O TRAMITE LINCORPORAZIONE DI NUCLEOTIDI MARCATI ,A MISCELA DI MOLECOLE DI DIVERSA LUNGHEZZA SPECIlCHE PER ! &IG VIENE CARICATA IN UNA CORSIA DEL GEL MENTRE LE ALTRE TRE MISCELE SPECIlCHE PER LA ' # E 4 VEN GONO CARICATE NELLE TRE CORSIE ADIACENTI $OPO LELETTROFORESI LA SEQUENZA PUÛ ESSERE LETTA PARTENDO DAL BASSO DEL GEL VERSO LALTO IN UNA DIREZIONE CHE CI DË LA SEQUENZA o DEL lLAMENTO COMPLEMENTARE AL lLAMENTO STAMPO &IG ,A BANDA CHE Ò MIGRATA PIá LONTANA RAPPRESENTA IL PEZZO PIá PICCOLO CHE SI Ò FORMATO QUANDO IL DD.40 INSERENDOSI NELLA PRIMA POSIZIONE DELLO STAMPO HA CAUSATO LINTERRUZIONE DELLA CATENA IN VIA DI SINTESI ) METODI TRADIZIONALI DI SEQUENZIAMENTO CON I DD.40 IMPIEGAVANO LA MARCATURA CON RADIOISOTOPI 0 3 E 0 ,A MISCELA DI D.40 NORMALI CONTENEVA UNA PROPORZIONE DI NUCLEOTIDI MARCATI CHE VENIVANO INCORPORATI DENTRO LE CATENE DI $.! IN CRESCITA $OPO LELETTROFORESI SU GEL DENATU RANTE DI POLIACRILAMIDE IL SEGNALE DI CORSA VENIVA EVIDENZIATO MEDIANTE AUTORADIOGRAlA &IG .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò CERCATO DI MIGLIORARE LEFlCIENZA DELLE METODICHE DI SEQUENZIAMENTO GRAZIE ALLINTRODUZIONE DI PROCESSI AUTOMATIZZATI CHE SFRUTTANO LA mUORESCENZA 1UESTE PROCEDURE USANO PRIMERS O DD.40 AI QUALI SONO ATTACCATI DEI mUOROFORI &IG )L mUOROFORO Ò UN GRUPPO CHIMICO CHE EMETTE mUORESCENZA QUANDO Ò SOTTOPOSTO AD UNA SPECIlCA
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 3EQUENZIAMENTO AUTOMATICO CON MARCATORI mUORESCENTI
LUNGHEZZA DONDA $URANTE LELETTROFORESI UN MONITOR INDIVIDUA E REGISTRA IL SEGNALE mUORESCENTE UNA VOLTA CHE IL FRAMMENTO DI $.! PASSA ATTRAVERSO UN DETERMINATO PUNTO DEL GEL &IG 6ENGONO USATI DIVERSI mUORO FORI PER OGNUNA DELLE QUATTRO BASI PERMETTENDO COSÖ IL CARICAMENTO DELLA REAZIONE IN UNUNICA PROVETTA E IN UN UNICO POZZETTO SUL GEL )L RISULTATO Ò UNA SERIE DI SEGNALI PER OGNUNO DEI DIVERSI mUOROFORI COLORATI &IG E LINFORMAZIONE VIENE IMMAGAZZINATA ELETTRONICAMENTE ) PROGRESSI DELLA TECNOLOGIA HANNO RESO QUESTI METODI AUTOMATIZZATI DI SEQUENZIAMENTO MOLTO ACCURATI ,A SCOPERTA DI UNA $.! POLIMERSI TERMOSTABILE CHE HA PORTATO ALLO SVILLUPPO DELLA 0#2 HA ANCHE PORTATO A CREARE NUOVE METODICHE PER IL SEQUENZIAMENTO CON DD.40 ,A PARTICOLARE INNOVAZIONE SI CHIAMA hCYCLE SEQUENCINGv O SEQUENZIAMENTO A CICLI 1UESTA METODICA HA DUE VANTAGGI UTILIZZA $.! A DOPPIO lLAMENTO E SONO NECESSARIE PICCOLE QUANTITË DI $.! DA SEQUENZIARE ,A PROCEDURA DEL CYCLE SEQUENCING CONSISTE IN UNA AMPLIlCAZIONE LINEARE MOLTO SIMILE AD UNA NORMALE 0#2 &IG ,UNICA DIFFERENZA RISPETTO ALLA 0#2 TRADIZIONALE Ò CHE IN QUESTO CASO VIENE USATO UN SOLO PRIMER DETERMINANDO UNA AUMENTO LINEARE DEL PRO DOTTO ANZICHÏ ESPONENZIALE .ELLA REAZIONE Ò INCLUSO ANCHE UN DD.40 .EL CASO VENGANO UTILIZZATI DD.40 MARCATI CON mUORESCENZE DIVERSE TUTTI I DD.40 VENGONO AGGIUNTI ALLA STESSA 0#2 -ETODOLOGIE ALTERNATIVE DI SEQUENZIAMENTO DIRETTO .ONOSTANTE LO SVILUPPO DI TECNICHE AUTOMATIZZATE LE METODICHE CONVENZIONALI DI SE QUENZIAMENTO NON PERMETTONO DI SEQUENZIARE FRAMMENTI DI LUNGHEZZA SUPERIORE A QUALCHE CENTINAIO DI PAIA DI BASI NELLO STESSO ESPERIMENTO #I SONO STATI DIVERSI TENTATIVI DI RENDERE IL SEQUENZIAMENTO PIá RAPIDO COME AD ESEMPIO IL PYROSEQUENCING E I MICROARRAY A 0YROSEQUENCING µ UNA METODICA CHE NON RICHIEDE ELETTROFORESI E NEMMENO ALCUN TIPO DI SEPARAZIONE DEI FRAMMENTI )N QUESTO TIPO DI
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&IG #YCLE SEQUENCING PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
SEQUENZIAMENTO IL NUOVO lLAMENTO VIENE LETTO DIRETTAMENTE MENTRE VIENE PRODOTTO ,INCORPORAZIONE DI OGNI NUOVO NUCLEOTIDE VIENE RILEVATA DAL RILASCIO DI UNA MOLECOLA DI PIROFOSFATO CHE VIENE CONVERTITA DALLEN ZIMA SOLFORILASI IN UN RAGGIO CHEMIOLUMINESCENTE 3E TUTTI E QUATTRO I NUCLEOTIDI FOSSERO AGGIUNTI INSIEME IL RAGGIO SI VEDREBBE IN CONTINUA ZIONE SENZA DARE NESSUNA INFORMAZIONE /GNI NUCLEOTIDE PERCIÛ VIENE AGGIUNTO SEPARATAMENTE INSIEME AD UNA NUCLEOTIDASI CHE DISTRUGGE IL NUCLEOTIDE NEL CASO IN CUI NON SIA INCORPORATO &IG B -ICROARRAY ,A TECNOLOGIA DEI MICROARRAY SI BASA SUL SEQUENZIAMENO DEL $.! MEDIANTE LIBRIDAZIONE DEL $.! TARGET AD UNA SERIE DI OLIGO NUCLEOTIDI DI SEQUENZA NOTA LUNGHI CIRCA NUCLEOTIDI DISPOSTI SU DI UNA SUPERlCE DI VETRO CHIP )L CHIP CONTIENE UNA lLA DI OGNI POSSIBILE OLIGONUCLEOTIDE DI OTTO BASI )L $.! CHE DEVE ESSERE SEQUENZIATO Ò MARCATO CON mUORESCENZA E IBRIDIZZATO SUL CHIP /GNI PRIMER CONTIENE RAPPRESENTATA UNA SEQUENZA DI BASI PRESENTE NEL $.! DA TESTARE 3E LE CONDIZIONI DI IBRIDAZIONE SONO STRINGENTI E SPECIlCHE Ò POSSIBILE ALLORA CONTROLLARE QUALI OLIGO SONO POSITIVI PER LIBRIDAZIONE E USARE DEI PROGRAMMI COMPUTERIZZATI CHE ANALIZZANO LE SOVRAPPOSIZIONI DI SEQUENZA E INDIVIDUANO QUELLA GIUSTA &IG )L LATO NEGATIVO DI QUESTA TECNOLOGIA Ò CHE LA LUNGHEZZA MASSIMA DELLA MOLECOLA CHE PUÛ ESSERE SEQUENZIATA DIPENDE DAL NUMERO DI OLIGONUCLEOTIDI CHE SI POSSO NO ATTACCARE SUL CHIP INFATTI COMBINAZIONI DI OLIGO DI BASI SAREBBERO SUFlCIENTI PER LEGGERE SOLO +B DI $.! 0ER SEQUENZIARE UN FRAMMENTO DI -B IL CHIP DOVREBBE PORTARE § COMBINAZIONI DI OLIGO DI BASI CIASCUNO ) PROGRESSI NELLA MINIATURIZZAZIONE INSIEME CON LA POSSIBILITË DI RILEVAZIONE ELETTRICA INVECE CHE VISIVA POSSONO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 0YROSEQUENCING IL NUOVO lLAMENTO VIENE LETTO DIRETTAMENTE MENTRE VIENE PRODOTTO
&IG )BRIDAZIONE ED INDIVIDUAZIONE DELLE SEQUENZE CORRETTE MEDIANTE MICROARRAY
PORTARE ALLA REALIZZAZIONE DI TALI CHIP IN TEMPI NON MOLTO LUNGHI ,IM PORTANZA DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY STA AUMENTANDO IN MANIERA CONSISTENTE SOPRATTUTTO NEL CAMPO DELLA ANALISI MUTAZIONALE E NELLA DIAGNOSTICA CLINICA
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" -ETODOLOGIE INDIRETTE DI ANALISI DELLE SEQUENZE %SISTONO NUMEROSI ME TODI PER VALUTARE LA PRESENZA DI ALTERAZIONI ALLINTERNO DI REGIONI GENOMICHE DISTINTE CHE RISULTANO MOLTO UTILI NEL LAVORO DI DIAGNOSTICA 'LI APPROCCI PER LO SCREENING GENERALE DELLE MUTAZIONI DIVERSI DAL SEMPLICE SEQUENZIAMENTO DI SOLITO VALUTANO LE DIFFERENZE TRA LA SEQUENZA IN ESAME E ALCUNE SEQUENZE STANDARD -OLTE DELLE MUTAZIONI DEL $.! CHE SONO LA CAUSA DI MALATTIE O CHE DETERMINANO LA PREDISPOSIZIONE AD ESSERE COLPITI DA UN INFARTO O DA UN DATO TUMORE SONO RAPPRESENTATE DALLA MODIlCA DI UN SOLO NUCLEOTIDE 3INGLE .UCLEOTIDE 0OLYMORPHISM 3.0 2IPORTIAMO ALCUNI ESEMPI DI METODICHE EFlCIENTI NELLA RICERCA DI ALTERAZIONI IN SEQUENZE NOTE 33#0 ,ANALISI DEI POLIMORlSMI CONFORMAZIONALI DEI SINGOLI lLAMENTI 33#0 PREVEDE LELETTROFORESI SU GEL DI POLIACRILAMIDE NON DENATURANTE DI UNA MOLECOLA DI $.! DENATURATA PER CUI LA SUA MIGRAZIONE DIPENDE DALLA DIMENSIONE E DALLA STRUTTURA TERZIARIA ,A STRUTTURA TERZIARIA DI UNA MOLECOLA DI $.! A SINGOLO lLAMENTO DIPENDE DALLA SEQUENZA DELLINTERO FRAMMENTO 3E ESISTE UNA MUTAZIONE LA NORMALE CONlGURAZIONE TERZIA RIA RISULTA ESSERE ALTERATA E QUINDI ANCHE LA SUA MIGRAZIONE SU GEL &IG ,E CONDIZIONI DEL GEL PERMETTONO ANCHE LA RINATURAZIONE COMPLETA DELLA MOLECOLA INFATTI SUL GEL Ò POSSIBILE INDIVIDUARE ANCHE LA BANDA CHE CORRISPONDE AL lLAMENTO DOPPIO RINATURATO ETERODUPLEX 1UESTA CON FORMAZIONE AIUTA NELLINTERPRETAZIONE DEI DATI POICHÒ SE LA MUTAZIONE Ò PRESENTE E POSSIBILE VEDERE LA FORMAZIONE DI UN ETERODUPLEX CON UN LIVELLO DI MIGRAZIONE LEGGERMENTE RITARDATO &IG $''% ,ELETTROFORESI SU GEL CON GRADIENTE DI DENATURAZIONE $''% Ò UN ULTERIORE TECNICA DI RICERCA DI MUTAZIONI PER CUI LE DOPPIE ELICHE DI $.! VENGONO FORZATE A MIGRARE IN UN GEL ELETTROFORETICO IN CUI Ò STATO CREATO UN GRADIENTE CRESCENTE DENATURANTE ,A MIGRAZIONE CONTINUA lNCHÒ I lLAMENTI DEL $.! SI SEPARANO E IL $.! DENATURATO FERMA LA SUA MIGRAZIONE BASTA UNA BASE NUCLEOTIDICA DIFFERENTE PER ALTERARE IL PERCORSO DI MIGRAZIONE $(0,# µ UNA RECENTE METODOLOGIA CHE PUÛ ESSERE IMPIEGATA COME TECNICA PER LA RILEVAZIONE DI NUOVE MUTAZIONI 3.0S INSERZIONI DELEZIONI E TANDEM REPEAT O PER LO SCREENING SU POPOLAZIONI PER LA RICERCA DI UNA
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA METODICA 33#0
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 2ISULTATO DI UNA CORSA ELETTROFO RETICA CON LA METODICA 33#0
SPECIlCA MUTAZIONE 1UESTA TECNICA CROMATOGRAlCA Ò COMPLETAMENTE AU TOMATIZZABILE ED HA UNA SENSIBILITË SUPERIORE AL AFFERMANDOSI ANCHE COME STRUMENTO UTILE NON SOLO A LIVELLO DIAGNOSTICO CIOÒ PER LA RICERCA DI UNA O PIá MUTAZIONI NOTE IN UNA SEQUENZA MA ANCHE E SOPRATTUTTO PER LA RICERCA DI NUOVE MUTAZIONI ,A $(0,# SI BASA SULLA DIFFERENTE VELOCITË DI MIGRAZIONE IN UN MEZZO SIMILE AD UN GEL QUALE Ò LA COLONNA (0,# PER GLI ETERODUPLEX E OMODUPLEX ) DUPLEX SI FORMANO QUANDO UN FRAMMENTO AMPLIlCATO DI $.! MUTATO ED UNO NON MUTATO VENGONO DE NATURATI TERMICAMENTE E LASCIATI RICOMBINARE 5NA QUALSIASI VARIAZIONE TRA LA MOLECOLA ORIGINALE WILD TYPE E QUELLA MUTATA PORTA ALLA FORMAZIONE DI UN ETERODUPLEX COMBINAZIONE DI DUE CATENE DI $.! A SINGOLA CATENA NON PERFETTAMENTE CORRISPONDENTI CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI UNA hBOLLAv DOVE CÒ LA MUTAZIONE ,ETERODUPLEX SI COMPORTA CROMATOGRAlCAMENTE IN MODO DIFFERENTE DALLOMODUPLEX NON MUTATO ) TEMPI DI RITENZIONE SONO DIFFERENTI IN PARTICOLARE LETERODUPLEX Ò SOLITAMENTE PIá VELOCE MENO TRATTENUTO DELLOMODUPLEX E DA CIÛ SI PUÛ CARATTERIZZARE LA PRESENZA DI UNA MUTAZIONE IN UN CAMPIONE ,A $(0,# RILEVA LA DIFFERENZA TRA LA MO LECOLA DELLOMODUPLEX CHE AD UNA DETERMINATA TEMPERATURA Ò ANCORA SOTTO FORMA DI DOPPIA ELICA E QUELLA DELLETERODUPLEX CHE ALLA STESSA TEMPERATURA MOSTRA UNA PARZIALE DENATURAZIONE IN CORRISPONDENZA DEL SITO DOVE SI Ò VERIlCATO UN APPAIAMENTO ERRATO 4ALE TEMPERATURA Ò DETTA TEMPERATURA DI hQUASI DENATURAZIONEv ,A PRESENZA DI UNA MUTAZIONE SI EVIDENZIA SOTTO FORMA DI PICCHI ULTERIORI RISPETTO AL hWILD TYPEv /LTRE CHE PER LA RICERCA DI MUTAZIONI PUNTIFORMI INSERZIONI DELEZIONI E TANDEM REPEAT DEL $.! LA $(0,# PUÛ ESSERE IMPIEGATA PER LA SEPARAZIONE DI FRAMMENTI DI $.! SULLA BASE DELLE DIMENSIONI 0ER ESEMPIO SI PUÛ VALUTARE LA QUALITË E LA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PUREZZA DEL PRODOTTO AMPLIlCATO CON 0#2 PRIMA DI IMPIEGARLO LA PUREZZA DELLAMPLIlCATO Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA PER EVITARE PROBLEMI SUC CESSIVAMENTE .EL SETTORE BIOLOGICO VA POI RICORDATO LUSO DELLA $(0,# PER LA PURIlCAZIONE DI PROTEINE E PEPTIDI 044 0ROTEIN 4RUNCATION 4EST µ UN TEST SPECIFICO PER LA RICERCA DI ALTERAZIONI DI SEQUENZA DOVUTE A SLITTAMENTO DEL MODULO DI LETTURA ALLE NONSENSO CHE DETERMINANO LA FORMAZIONE DI UN SEGNALE DI STOP ANOMALO %SSO CONSISTE IN UN SISTEMA DI TRASLAZIONE E TRADUZIONE IN VITRO DI FRAM MENTI PREVENTIVAMENTE AMPLIlCATI ,ANALISI PER 044 VIENE CONDOTTA AMPLIlCANDO LA SEQUENZA CHE SI VUOLE STUDIARE $.! O C$.! CON PRIMERS CHIMERICI CHE OLTRE ALLA SEQUENZA SPECIlCA TARGET CONTENGO NO REGIONI DI RICONOSCIMENTO PER UNA 2.! POLIMERASI VIRALE 4 ED I SEGNALI DI TRANSLAZIONE PER UN SISTEMA IN VITRO DI RETICOLOCITI DI CONIGLIO )L PRODOTTO DELLA 0#2 4 0#2 VIENE AGGIUNTO AD UN SISTEMA IN VITRO CAPACE DI SINTETIZZARE LA PROTEINA 4N44 0ROMEGA IN PRESENZA DI UN AMINOACIDO MARCATO RADIOATTIVAMENTE METIONINA 3 #ON UNA SEMPLICE CORSA 3$3 0!'% SODIO DODECIL SOLFATO POLIACRILAMIDE GEL ELETTROFORESI SI PUÛ EVIDENZIARE LA PROTEINA DI DIMENSIONI NORMALI ED EVENTUALMENTE LA PRESENZA DI UNA PROTEINA PIá CORTA SUGGERENDO LA PRESENZA DI MUTAZIONI GENOMICHEvTRONCANTIv &IG 6 -ETODI DI ANALISI DELLESPRESSIONE GENICA ! !NALISI DELLESPRESSIONE DEI TRASCRITTI GENICI 0ER STUDIARE LE MODALITË DI ESPRESSIONE DI UN GENE SPESSO VENGONO CREATE SONDE SPECIlCHE O SONDE OLI GONUCLEOTIDICHE ) METODI PIá COMUNEMENTE UTILIZZATI SONO LIBRIDAZIONE .ORTHERN BLOT L2.ASE 0ROTECTION !SSAY 20! LIBRIDAZIONE IN SITU SU TESSUTI LA TRASCRIZIONE INVERSA 24 E LA 2EAL 4IME 0#2 .ORTHERN BLOT µ UN METODO PER TRASFERIRE AD UN SUPPORTO SOLIDO MEDIANTE DIFFUSIONE PASSIVA 2.! SEPARATI ELETTROFORETICAMENTE IN BASE ALLE DIMEN SIONI DA UNA MATRICE DI GEL DENATURANTE ) PRINCIPI SU CUI SI BASA TALE TECNICA SONO SOSTANZIALMENTE IDENTICI A QUELLI DEL 3OUTHERN BLOT )L RISULTATO APPARE COME UNA REPLICA DEL GEL LE MOLECOLE DI 2.! VENGONO FATTE POI IBRIDARE CON SONDE SPECIlCHE )L MECCANISMO DEL LEGAME DELLACIDO NUCLEICO ALLA MEMBRANA NON Ò NOTO MA SI SUPPONE NON SIA COVALENTE ) SUPPORTI PIá UTILIZZATI SONO NITROCELLULOSA E NYLON IL SEGNALE DI IBRIDAZIONE VIENE RIVELATO MEDIANTE AUTORADIOGRAlA
&IG 0ROTEIN 4RUNCATION 4EST PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
2.ASE 0ROTECTION !SSAY 20! ,20! Ï UN METODO ANALOGO ALLA TECNICA DEL .ORTHERN BLOT MA SI DIFFERENZIA DA ESSO PER MOLTI ASPETTI .ELLA PRIMA FASE DEL LAVORO SI SINTETIZZA UNA SONDA 2.! MARCATA CON 0 COMPLEMEN TARE ALL2.! DI INTERESSE ,A PROCEDURA PER SINTETIZZARE LA SONDA DI 2.! NON RICHIEDE LUSO DI OLIGONUCLEODITI DINNESCO LAVVIO DELLA REAZIONE VIENE DATO AUTOMATICAMENTE DALLAGGIUNTA DELLA 2.! POLIMERASI FAGICA SPECIlCA E LA REAZIONE DI TRASCRIZIONE PRODUCE IN CICLI SUCCESSIVI QUANTITË ILLIMITATE DI SONDA ,A FASE SUCCESSIVA CONSISTE NELLA IBRIDAZIONE CHE A DIFFERENZA DEL .ORTHERN BLOT AVVIENE IN FASE LIQUIDA E PRESENTA DIVERSI VANTAGGI SUL PIANO DELLA PRATICITË SENSIBILITË E SPECIlCITË ,A SONDA NON IBRIDATA E LE REGIONI DI 2.! A SINGOLO lLAMENTO VENGONO ELIMINATE DALLA DIGESTIONE CON 2.ASI %VENTUALI STRUTTURE SECONDARIE PRESENTI NELL2.! DA ANALIZZARE NON SARANNO PIá STABILI NELLIBRIDO FORMATO TRA I DUE 2.! QUELLO CELLULARE E LA SONDA ,EFlCIENZA DELL2.ASI Ò TALE CHE SI POSSONO TROVARE DELLE CONDIZIONI IN CUI LA PRESENZA DI UN SOLO NUCLEOTIDE DIVERSO TRA LA SEQUENZA DELLA SONDA E DELL2.! CELLULARE PUÛ ESSERE MESSA IN EVIDENZA MEDIANTE UN TAGLIO NUCLEOTIDICO 1UESTA SPECIlCITË PUÛ ESSERE DI GRANDE AIUTO NELLO STUDIO DEI TRASCRITTI DI UN GENE APPARTENENTE AD UNA FAMIGLIA GENICA 3I PUÛ INFATTI DISCRIMINARE SENZA AMBIGUITË LESPRESSIONE DI UN GENE DA QUELLA DI UN SUO OMOLOGO ANCHE IN PRESENZA DI TRASCRITTI RARI .ELLA FASE lNALE LA SONDA hPROTETTAv VIENE ANALIZZATA E QUANTIlCATA SU UN GEL DENATURANTE DI POLIACRILAMIDE E IL SEGNALE VIENE RIVELATO MEDIANTE AUTORADIOGRAlA )BRIDAZIONE IN SITU 3OTTILI SEZIONI DI TESSUTO SONO TAGLIATE E lSSATE SU UN VETRINO POI ESPOSTE A UNA SOLUZIONE CONTENENTE UNA SONDA GENICA MARCATA $OPO LAVAGGI IL VETRINO VIENE SOTTOPOSTO AD AUTORADIOGRAlA O A mUOROGRAlA 3OLITAMENTE LA SONDA MARCATA Ò UNA RIBOSONDA ANTI SENSO O UNA SONDA NUCLEOTIDICA ,IBRIDAZIONE IN SITU Ò IL PRINCIPIO SU CUI SI BASA LA METODICA &)3( 2ETRO TRASCRIZIONE O TRASCRIZIONE INVERSA 24 ,A 24 Ò LA REAZIONE CHE PERMETTE DI SINTETIZZARE $.! A SINGOLO lLAMENTO COMPLEMENTARE ALLA SEQUENZA DELL2.! C$.! ,A REAZIONE RICHIEDE UNA SEQUENZA DI 2.! SPECIlCA UN PRIMER COMPLEMENTARE PER INIZIARE LA SINTESI LENZI MA TRASCRITTASI INVERSA E DEOSSIRIBONUCLEOTIDI TRIFOSFATO )N GENERALE LA RESA DELLA TRASCRIZIONE INVERSA DIPENDE DA DIVERSI FATTORI QUALI LA QUALITË DELLENZIMA LA LUNGHEZZA DELL2.! MESSAGGERO DA COPIARE E NEL CASO SI UTILIZZINO OLIGOD4 DIPENDE ANCHE DA QUANTO LE STRUTTURE SECONDARIE DELL2.! MESSAGGERO INTERFERISCONO CON IL PRIMER OLIGOD4 2EAL TIME 0#2 ,A QUANTIlCAZIONE DELLESPRESSIONE GENICA IN CELLULE NEO PLASTICHE Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA PER STUDIARE I GENI COINVOLTI NELLO SVILUPPO PROGRESSIONE E RISPOSTA O RESISTENZA AL TRATTAMENTO DEL CANCRO ,E TECNICHE BASATE SULLA 0#2 HANNO PERMESSO DI OTTENERE INFORMAZIONI SUI GENI ATTRAVERSO LAMPLIlCAZIONE SPECIlCA DI SEQUENZE NUCLEOTIDICHE A PARTIRE DA UN BASSO NUMERO DI COPIE DELLA SEQUENZA BERSAGLIO -OLTE APPLICAZIONI IN MEDICINA E IN RICERCA RICHIEDONO LA QUANTIlCAZIONE DEL NUMERO DI BERSAGLI SPECIlCI NEI CAMPIONI SIA PER STUDIARE LA REAZIONE DELLA SINGOLA CELLULA O DI POPOLAZIONI DI CELLULE AD UNO STIMOLO SIA PER PARAGONARE IL PROlLO GENICO DI DIFFERENTI CAMPIONI ,IMPORTANZA FONDA MENTALE DEI METODI DI QUANTIlCAZIONE DELLESPRESSIONE GENICA NELLA RICERCA
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DI BASE FARMACOGENOMICA E DIAGNOSTICA MOLECOLARE TENDE A MIGLIORARE LE ATTUALI METODOLOGIE E SVILUPPARE NUOVE TECNOLOGIE ,A TECNICA DELLA 0#2 QUANTITATIVA APPLICATA ALLO STUDIO DI ESPRESSIONE GENICA CONSISTE DI DUE FASI LA SINTESI DI C$.! $.! COMPLEMENTARE A PARTIRE DA 2.! RETROTRASCRIZIONE 24 E LAMPLIlCAZIONE DI UN FRAMMENTO SPECIlCO MEDIANTE 0#2 24 0#2 )L METODO RICHIEDE POCO 2.! E NON NECESSARIAMENTE INTEGRO BASTA CHE SIA INTATTA LA REGIONE DI INTERESSE &RA LE PIá PROMETTENTI INNOVAZIONI APPLICATE ALLA 24 0#2 CONVENZIONALE Ò LA 0#2 QUANTITATIVA IN TEMPO REALE 1UANTITATIVE 2EAL 4IME 0#2 124 0#2 1UESTA TECNOLOGIA HA DUE GROSSI VANTAGGI LUSO DI CURVE STANDARD CHE PERMETTONO IL CONFRONTO FRA ESPERIMENTI DIVERSI E LUSO DI STANDARD INTERNI RIVOLTI AL PROBLEMA DELLE VARIAZIONI DELLE QUANTITË DI PARTENZA NEL CAMPIONE O A ERRORI DOVUTI ALLA MANIPOLAZIONE DELLOPERATORE )L CONCETTO DELLA 2EAL 4IME 0#2 CONSISTE NELLINDAGINE DEI PRODOTTI DI 0#2 DURANTE LA LORO SINTESI ) SISTEMI DI 2EAL 4IME 0#2 SONO BASATI SU UN SET DI PRIMERS COMPLEMENTARI ALLA SEQUENZA DI INTERESSE COME NELLA CLASSICA 0#2 E SU UNA SONDA CHE SI TROVA ALLINTERNO DELLA REGIONE DI AMPLIlCAZIONE ,A SONDA Ò UN OLIGONUCLEOTIDE GENERALMENTE MARCATO CON mUOROCROMI ALLESTREMITË E E IL SEGNALE mUORESCENTE AUMENTA IN CIASCUN CICLO DI AMPLIlCAZIONE ,A mUORESCENZA AL Ò DETTA hREPORTERv 2 E QUELLA AL Ò DETTA hQUENCHERv 1 $URANTE LA FASE DI POLIMERIZZAZIONE DELLAMPLIlCATO IL QUENCHER SILENZIA LA mUORESCENZA DEL REPORTER POICHÏ I DUE mUOROCROMI SONO VICINI 1UANDO SUCCESSIVAMENTE LA 4AQ POLIMERASI RAGGIUNGE LA SONDA QUESTA VIENE DEGRA DATA DALLATTIVITË ESONUCLEASICA E IL REPORTER PUÛ EMETTERE LA mUORESCENZA A CAUSA DELLALLONTANAMENTO DEL QUENCHER ,A mUORESCENZA EMESSA Ò RILEVATA DA UN LASER INTEGRATO NEL SISTEMA )L NUMERO DI CICLI A CUI LA mUORESCENZA RAGGIUNGE UN VALORE SOGLIA DI VOLTE LA DEVIAZIONE STANDARD DELLEMISSIONE mUORESCENTE DI BASE Ò USATO PER LA MISURA QUANTITATIVA 1UESTO NUMERO DI CICLI Ò DETTO CICLO SOGLIA #T ED Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI PARTENZA DEL MATERIALE GENETICO BERSAGLIO &IG 3EBBENE LANALISI DI 0#2 QUANTITATIVA SIA TALVOLTA RIPORTATA COME QUANTIl CAZIONE ASSOLUTA QUESTO TERMINE NON Ò CORRETTO )NFATTI NON CÒ POSSIBILITË DI SAPERE ESATTAMENTE QUANTE COPIE DI UNO STAMPO ESISTONO NELLA PROVETTA DI UN CAMPIONE 5N TERMINE PIá APPROPRIATO PER QUESTO METODO SAREBBE hQUANTIlCAZIONE BASATA SU CURVA STANDARDv DOVE PER CURVA STANDARD SI INTENDE UNA QUANTITË CALCOLATA PER UN DATO GENE USATO PER QUANTIlCARNE LA QUANTITË IN UN CAMPIONE DI INTERESSE 0OICHÏ SIA LA QUANTITË DI MATERIALE GENETICO AGGIUNTO A CIASCUNA REAZIONE DI RETROTRASCRIZIONE CHE LA SUA QUALITË NON SONO PARAMETRI ATTENDIBILI PER MISURARE IL MATERIALE DI PARTENZA ANCHE IL NUMERO DI COPIE DI UN GENE ENDOGENO DI CONTROLLO DETTO GENE HOU SEKEEPING DEVE ESSERE QUANTIlCATO 0ER CIASCUN CAMPIONE SPERIMENTALE IL VALORE DEL GENE BERSAGLIO E DEL GENE DI CONTROLLO SONO ESTRAPOLATI DALLE RISPETTIVE CURVE STANDARD )L VALORE DEL BERSAGLIO Ò POI DIVISO PER IL VALORE DEL RIFERIMENTO ENDOGENO PER OTTENERE UN VALORE DEL BERSAGLIO NORMALIZ ZATO INDIPENDENTE DALLA QUANTITË DI MATERIALE DI PARTENZA 3I ASSUME CHE IL GENE DI RIFERIMENTO NON VARI IN NUMERO DI COPIE O LIVELLO DI ESPRESSIONE IN DIFFERENTI CONDIZIONI SPERIMENTALI SE QUESTO Ò VERO ALLORA CAMPIONI MULTIPLI SARANNO COMPARABILI 1UESTA FASE DI CONFRONTO CON UN GENE DI RIFERIMENTO SI CHIAMA hNORMALIZZAZIONE DEI RISULTATIv
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 0RINCIPIO DELLA 2EAL 4IME 0#2 E RAPPRESENTAZIONE GRAlCA DEI RISULTATI PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
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) GENI HOUSEKEEPING PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATI SONO IL '!0$( GLICERAL DEIDE FOSFATO DEIDROGENASI LA E ACTINA E L2.! RIBOSOMIALE ,UTILIZZO DI QUESTI GENI DI CONTROLLO HA COMUNQUE DELLE RISERVE IN QUANTO I LIVELLI DI '!0$( NON SONO SEMPRE COSTANTI ANCHE SOTTO LE STESSE CONDIZIONI PATOLOGICHE LA E ACTINA HA IL PROBLEMA DELLESISTENZA DI PSEUDOGENI LR2.! Ò TRASCRITTO DA DIFFERENTI 2.! POLIMERASI E CI SONO POSSIBILI SQUILIBRI NELLE FRAZIONI DI R2.! E M2.! FRA DIFFERENTI CAMPIONI 0ER MINIMIZZARE LE POTENZIALI VARIABILITË DOVUTE ALLE CARATTERISTICHE DI CIASCUN GENE HOUSEKEEPING ALCUNI RICERCATORI HANNO RECENTEMENTE PROPOSTO LA NORMALIZZAZIONE DEI DATI DI 124 0#2 MEDIANTE MEDIA GEOMETRICA DI UN SET DI GENI DI RIFERIMENTO 4RA LE APPLICAZIONI DELLA 2EAL 4IME 0#2 COME METODO DI ANALISI PER LESPRESSIONE GENICA VI Ò LA VALIDAZIONE DEI RISULTATI OTTENUTI MEDIANTE ESPERIMENTI DI MICROARRAY CONCENTRANDO LATTENZIONE SUI GENI INDIVIDUATI )N ONCOLOGIA UNA DELLE PRINCIPALI APPLICAZIONI Ò LO STUDIO DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE USANDO TECNICHE MOLECOLARI PIá SENSIBILI CHE VANNO AL DI SOTTO DELLA SOGLIA DI RISOLUZIONE DELLA PATOLOGIA CONVENZIONALE ,APPLICAZIONE NEI TUMORI SOLIDI Ò PIá LIMITATA )NFATTI SOLO POCHI TUMORI SONO CARATTERIZZATI DA SPECIlCHE TRASLOCAZIONI 5NALTRA APPLICAZIONE Ò QUELLA RIVOLTA ALLA RICERCA E ALLA QUANTIlCAZIONE DI CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI E NEI LINFONODI SENTINELLA 0ER QUESTE ULTIME APPLICAZIONI STUDI PROSPETTICI PIá AMPI SONO NECESSARI PER DIMOSTRARE DElNITIVAMENTE LA CORRELAZIONE TRA PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE IN CIRCOLO O NEI LINFONODI E DECORSO CLINICO DEL PAZIENTE !LTRE METODICHE 4RA LE ALTRE TECNICHE UTILIZZATE PER IDENTIlCARE GENI DIFFERENTEMENTE ESPRESSI IN POPOLAZIONI CELLULARI O TESSUTI VI SONO IL $IF FERENTIAL $ISPLAY E L)BRIDAZIONE 3OTTRATTIVA SIA SEMPLICI CHE ASSOCIATE ALLA 0#2 PER RENDERE LA METODICA PIá SENSIBILE 0ER STUDI PIá APPROFONDITI A LIVELLO DI GENOMICA FUNZIONALE SONO STATE UTILIZZATE METODICHE SERIALI QUALI LA 3!'% 3ERIAL !NALYSIS OF 'ENE %XPRESSION 1UESTULTIMA CONSENTE UNANALISI CONTEMPORANEA DI CENTINAIA O MIGLIAIA DI M2.! #ON QUESTO TIPO DI APPROCCIO ACCANTO ALLESPRESSIONE DI GENI GIË NOTI SI IDENTIlCANO ED ANALIZZANO ALTRI GENI CHE CONTRIBUISCONO AL PATTERN DI ESPRESSIONE DELLA CELLULA IN ESAME " 4ECNOLOGIA DEI $.! MICROARRAY )L PROGETTO GENOMA HA PERMESSO CONTEM PORANEAMENTE LO SCREENING E LANALISI DEI GENI IN LARGA SCALA ,O STUDIO DEI PROlLI DESPRESSIONE GENICA Ò DIVENTATO UN MEZZO MOLTO POTENTE PER INVESTI GARE LO STATO TRASCRIZIONALE DI TESSUTI CELLULE E SOTTO FRAZIONI CELLULARI 1UESTA TECNICA ANCHE SE RELATIVAMENTE NUOVA HA GIË AVUTO UN ENORME IMPATTO NEL CAMPO DELLONCOLOGIA DELLA BIOLOGIA DELLO SVILUPPO DELLA BIOLOGIA CELLULARE E DELLA FARMACOLOGIA ,USO DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY HA PERMESSO DI INTRAPRENDERE STUDI DESPRESSIONE GENICA SU LARGA SCALA IN DIVERSE PATOLOGIE CON MAGGIORI CHIARIMENTI SU COMPLESSI PROCESSI BIOCHIMICI 5N MICROARRAY Ò UN SUPPORTO SOLIDO SU CUI SONO lSSATE AD ALTA DENSITË SERIE ORDINATE DI MOLECOLE DI $.! DI SEQUENZA NOTA )NIZIALMENTE GLI ESPERIMENTI DI IBRIDAZIONE SONO STATI CONDOTTI SU ARRAY CON UNALTA DENSITË DI CLONI DI $.! GENI SU MEMBRANE DI NYLON 4UTTAVIA QUESTA TECNOLOGIA ERA LIMITATA DALLA NATURA DELLA MATRICE SULLA QUALE ERANO lSSATI I CLONI 0ER PERMETTERE UNANALISI GENOMICA GLOBALE CHE COMPORTASSE UNO SCREENING SIMULTANEO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
DI MIGLIAIA DI GENI LA TECNOLOGIA Ò DOVUTA RICORRERE A NUOVE SOLUZIONI $UE INNOVAZIONI RECENTI HANNO RESO POSSIBILE LO SVILUPPO DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY 5NA PRIMA INNOVAZIONE Ò STATA LUSO DI SUPPORTI NON POROSI COME IL VETRO CHE SI ADATTA MOLTO MEGLIO ALLA MINIATURIZZAZIONE E ALLUSO DELLA mUORESCENZA ) PROTOCOLLI SVILUPPATI DAL PROFESSORE 0AT "ROWN E DAI SUOI COLLEGHI ALLA 3TANFORD 5NIVERSITY HANNO PERMESSO DI lSSARE MIGLIAIA DI CLONI DI $.! SU VETRINI DA MICROSCOPIO E LA LORO IBRIDAZIONE CON SONDE MARCATE CON DUE mUOROFORI DIVERSI ,A PRODUZIONE DI UN MICROARRAY CONSI STE DI DUE FASI LA PRIMA PREVEDE LA PREPARAZIONE DI MINIPIASTRE CONTENENTI CLONI DI C$.! DENATURATI O LUNGHI OLIGONUCLEOTIDI SINTETICI MER CHE IDENTIlCANO LE REGIONI GENICHE DI INTERESSE LA SECONDA FASE CONSISTE NEL TRASFERIMENTO DEI FRAMMENTI GENICI MEDIANTE ROBOT SU VETRINI MEMBRANE DI NYLON O MENO COMUNEMENTE MEMBRANE DI PLASTICA ,A SECONDA INNOVA ZIONE Ò STATA LA SINTESI DI MIGLIAIA DI OLIGONUCLEOTIDI SU hWAFERSv DI VETRO MEDIANTE LA TECNOLOGIA DELLA FOTOLITOGRAlA USATA NELLINDUSTRIA DEI COMPUTER CHIPS )N QUESTO CASO OGNI GENE Ò RAPPRESENTATO DA PIá FRAMMENTI O SPOT PER COMPENSARE LA LUNGHEZZA LIMITATA DEGLI OLIGONUCLEOTIDI MER .EL L!FFYMETRIX Ò DIVENTATA LA COMPAGNIA LEADER NELLA PRODUZIONE DI TALI ARRAY CONTENENTI PIá DI OLIGONUCLEOTIDI IN UNO SPAZIO DI § CM E TALVOLTA IN VERSIONE SPERIMENTALE CONTENENTI lNO A UN MILIONE DI SONDE PER ARRAY ,USO DI OLIGONUCLEOTIDI SEMBRA PIá FAVOREVOLE PERCHÏ PIá VERSATILE NELLE SUE APPLICAZIONI E PERCHÏ HA IL VANTAGGIO DI POTER SINTETIZZARE GLI OLIGO A PIACIMENTO E DIRETTAMENTE SEGUENDO LE INFORMAZIONI DELLE SEQUENZE GENICHE OTTENIBILI DA INTERNET !MPLIlCAZIONE DELL2.! 'LI ESPERIMENTI CON MICROARRAY RICHIEDONO UNA GROSSA QUANTITË DI 2.! TOTALE COSÖ DA AVERE ABBASTANZA M2.! PER LIBRIDAZIONE 5NA CELLULA ANIMALE CONTIENE PG DI 2.! TOTALE ,A MAGGIOR PARTE SONO MOLECOLE DI T2.! E R2.! ,M2.! RAPPRESENTA SOLO DELL2.! TOTALE #IRCA MOLECOLE DI M2.! SONO PRESENTI IN UNA SINGOLA CELLULA FORMATE DA TRASCRITTI DIVERSI CON UNA LUNGHEZZA TIPICA DI +B !LCUNE MOLECOLE DI M2.! RAPPRESENTANO SOLO LO DELLM2.! TOTALE )L BISOGNO QUINDI DI GROSSE QUANTITË DI M2.! Ò UN FATTORE LIMITANTE SPECIALMENTE PER QUEI CAMPIONI DI NOTEVOLE IMPORTANZA CLINICA PER ES AGOASPIRATI E TESSUTI MICRODESSICATI )NFATTI LA QUANTITË DI MATERIALE NORMALMENTE DISPONIBILE DOPO MICRODISSEZIONE LASER ,#- Ò LIMITATA A PICOGRAMMI O NANOGRAMMI DI 2.! TOTALE ,A REAZIONE DI 0#2 USANDO PRIMER SPECIlCI Ò UN MODO ECCELLENTE PER LAMPLIlCAZIONE DEL TRASCRITTO 4UTTAVIA NON PUÛ ESSERE APPLICATA A MIGLIAIA DI GENI SENZA IM BATTERSI NEL PROBLEMA DI ALTERARE LE QUANTITË RELATIVE DEL LIVELLO DEI TRASCRITTI PER OGNI GENE ) PROTOCOLLI STANDARD PER QUESTI STUDI RICHIEDONO G DI M2.! MARCATO PER MICROARRAY E QUESTO RISULTA ESSERE MOLTO DIFlCILE DA OTTENERE IN ALCUNI ESPERIMENTI E A VOLTE IMPOSSIBILE IN ALTRI 0ERCIÛ MOLTI STUDI SI SONO INTERESSATI NEGLI ULTIMI DIECI ANNI A SVILUPPARE METODI DAMPLIlCAZIONE LINEARE DELL2.! ,A PROCEDURA DI AMPLIlCAZIONE BASATA SU UNA 4 2.! POLIMERASI A PARTIRE DA QUANTITË INIZIALI DI 2.! TOTALE DI G Ò STATA PER LA PRIMA VOLTA DESCRITTA DA 6AN 'ELDER ET AL NEL ,O STESSO GRUPPO NEL Ò STATO CAPACE CON DUE CICLI DI AMPLIlCAZIONE DI VALUTARE IL PROlLO COMPLESSIVO DI ESPRESSIONE GENICA IN SINGOLI NEURONI 1UESTA METODICA CHIAMATA hMETODO %BERWINEv Ò DIVENTATA QUINDI UNA
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PROCEDURA STANDARD ED Ò AL MOMENTO LA PIá USATA PERCHÏ LATTIVITË DELLA 2.! POLIMERASI NON Ò INmUENZATA NÏ DALLE CONCENTRAZIONI DEI TRASCRITTI ETEROGENEI NÏ DALLA LORO SEQUENZA )N BREVE IL hMETODO %BERWINEv SI AVVALE DELLAPPAIAMENTO TRA LA CODA DI POLY! DELLM2.! E UN OLIGO SINTETICO MODIlCATO CONTENENTE IL PROMOTER 4 DELLA 2.! POLIMERASI D4 4 $OPO LA SINTESI DI C$.! A DOPPIO lLAMENTO L2.! VIENE SINTETIZZATO GRAZIE ALLAGGIUNTA DI UNA 2.! POLIMERASI 4 DIPENDENTE ) RISULTATI OTTE NUTI DOPO ALCUNI CICLI DI AMPLIlCAZIONE SONO NOTEVOLMENTE RIPRODUCIBILI MA LA TECNICA Ò COMUNQUE MOLTO IMPEGNATIVA E SI APPLICA DIFlCILMENTE A NUMERI ELEVATI DI CAMPIONI ,A METODICA DI %BERWINE RESTA COMUNQUE LA PIá USATA NEGLI ESPERIMENTI CON MICROARRAY ,E CARATTERISTICHE IDEALI DI UN METODO DI AMPLIlCAZIONE SONO LE SEGUENTI LA CAPACITË DI AMPLIlCARE A PARTIRE DA QUANTITË PICCOLISSIME DI MATERIALE UNALTA RIPRODUCIBILITË LA CAPACITË DI ARCHIVIARE IL MATERIALE PER LUNGHI PERIODI TEMPI RIDOTTI E LA CAPACITË DI PRODURRE ENTRAMBI I lLAMENTI DI 2.! SIA SENSO CHE ANTISENSO IN MODO TALE DA RENDERE PIá VERSATILE LUTILIZZO DI OLIGO ARRAY E C$.! ARRAY .ELLA METODICA DI %BERWINE SI PRODUCE SEMPRE UN lLAMENTO DI M2.! ANTISENSO &IG $URANTE QUESTO PROCEDIMENTO SI PRODUCONO COPIE MULTIPLE DI OGNI TRASCRITTO RISPETTANDO LE QUANTITË ORIGINARIE PRESENTI NEL CAMPIONE ,E MOLECOLE DI M2.! AMPLIlCATO OTTENUTE SONO QUINDI MOLECOLE ANTISENSO CHE SI POSSONO IBRIDARE CON I lLAMENTI SENSO lSSATI SUGLI ARRAY .EL CASO DEI C$.! ARRAY DOVE SI TRATTA DI MOLECOLE DI $.! A DOPPIO lLAMENTO IL CAMPIONE IBRIDA SOLO CON UNO DEI DUE lLAMENTI
&IG !MPLIlCAZIONE DELLM2.!
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
-ARCATURA DEL CAMPIONE ,M2.! UNA VOLTA AMPLIlCATO VIENE MAR CATO CON ISOTOPI RADIOATTIVI MEMBRANE DI NYLON COLORANTI mUORESCENTI VETRINI BIOTINA !FlMETRIX 'ENE#HIP ,A MARCATURA PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATA Ò QUELLA CON mUOROFORI DIVERSI QUALI #Y E #Y 1UESTO TIPO DI MARCATURA PUÛ ESSERE DI TIPO DIRETTO O INDIRETTO ,A MARCATURA DIRETTA CONSISTE NELLINTRODURRE NELLA MISCELA DI REAZIONE DURANTE LA TRASCRIZIONE IN VITRO )64 NUCLEOTIDI GIË MARCATI .ELLA MARCATURA INDIRETTA INVECE I NUCLEOTIDI INTRODOTTI NELLA MISCELA DI REAZIONE )64 SONO MODIlCATI CON UN GRUPPO AMINOALLILICO CHE IN UN SECONDO PASSAGGIO SI LEGHERË AL #Y O #Y CON UN LEGAME DIESTERICO ,A MARCATURA INDIRETTA HA MOSTRATO lNORA PIá VANTAGGI RISPETTO ALLA DIRETTA MINORE INTRODUZIONE DARTEFATTI ED UNALTA RIPRODUCIBILITË )NOLTRE LINTRODUZIONE NELLA REAZIONE DI TRASCRIZIONE IN VITRO DI NUCLEOTIDI MODIlCATI MA NON MARCATI PERMETTE LARCHIVIAZIONE DELLAMPLIlCATO PER TEMPI MOLTO LUNGHI )BRIDAZIONE $URANTE LIBRIDAZIONE I TRASCRITTI MARCATI IBRIDANO CON LE LORO PORZIONI COMPLEMENTARI IMMOBILIZZATE SULLARRAY E POSSONO ESSERE MESSE IN EVIDENZA CON IL PHOSPHO IMAGER SE SI TRATTA DI ISOTOPI RADIOATTIVI O CON IL LASER NEL CASO DI MARCATURA mUORESCENTE ) CAMPIONI MARCATI CON BIOTINA CHE IBRIDANO SUI CHIP DELL!FFYMETRIX VENGONO INDIVIDUATI CON LENZIMA STREPTAVIDINA E I CORRISPONDENTI SUBSTRATI CHEMIOLUMINESCENTI !NALISI DELLIMMAGINE ) SEGNALI CHE RISULTANO DALLIBRIDAZIONE DELLARRAY VENGONO ANALIZZATI E QUANTIlCATI E SERVONO COME UNA MISURA DELLATTIVITË BIOLOGICA DEL CORRISPONDENTE GENE NEL CAMPIONE STUDIATO 'LI ESPERIMENTI DI IBRIDAZIONE CONDOTTI SU ARRAY CHE CONTENGONO PER OGNI SPOT UN GENE SIA A C$.! CHE A OLIGO E CON CAMPIONI MARCATI CON I mUOROFORI DIVERSI COMPORTANO IL CONFRONTO DI DUE CAMPIONI SU UNO STESSO ARRAY MENTRE NEL CASO DI CHIP CON PIá DI UN SPOT PER GENE !FFYMETRIX E ANCHE NEL CASO DI MICROARRAY DOVE LA MARCATURA DEL CAMPIONE Ò SINGOLA BIOTINA VIENE ANALIZZATO UN SOLO CAMPIONE PER ARRAY 5NA VOLTA CHE LESPERIMENTO DI IBRI DAZIONE Ò COMPLETATO I SEGNALI PROVENIENTI DALLARRAY VENGONO ANALIZZATI DA PROGRAMMI COMPUTERIZZATI ) PASSAGGI PRINCIPALI DI OGNI ANALISI SONO LA SCANSIONE DELLIMMAGINE RACCOLTA DEL SEGNALE LA NORMALIZZAZZIONE DELLE INTENSITË DI SEGNALE LA PULIZIA DELLIMMAGINE GRAFl POLVERE BOLLE IL CARICAMENTO DEL GENE ARRAY LIST '!, CARICAMENTO DELLA LISTA DEI GENI AI QUALI CORRISPONDE OGNI SPOT E INlNE LANALISI DELLIMMAGINE RACCOLTA DEI VALORI NUMERICI DEI SEGNALI !PPLICAZIONI E ANALISI DEI DATI 5NA VOLTA OTTENUTI I VALORI CORRISPONDENTI AD OGNI GENE E AD OGNI CAMPIONE SI PUÛ PROCEDERE IN DIVERSE DIREZIONI ,APPLICAZIONE DEI MICROARRAY INCLUDE LANALISI GENOMICA COMPARATIVA #'( PER LIDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE LANALISI DEGLI 3.0S PER LINDIVIDUAZIONE DI MUTAZIONI E POLIMORlSMI GENETICI LANA LISI PROTEOMICA USA ARRAY CON PEPTIDI E ANTICORPI E LANALISI DEI PROlLI DI ESPRESSIONE GENICA CHE PERMETTE DI INVESTIGARE SIMULTANEAMENTE LA QUANTITË DI TRASCRITTI DI MIGLIAIA DI GENI IN UN SINGOLO ESPERIMENTO 6I SONO QUINDI MOLTISSIME APPLICAZIONI DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY MA LE PIá CONSOLIDATE RIGUARDANO LO SCREENING DEI PROlLI DI ESPRESSIONE GENICA A LIVELLO DELL2.! E DELLE VARIAZIONI GENICHE COME MUTAZIONI E POLIMORlSMI A LIVELLO DEL $.! ,O SCREENING DEI PROlLI DI ESPRESSIONE GENICA SI BASA SULLUSO DI C$.! MICROARRAY O OLIGO GENE SPECIlCO ARRAY
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MENTRE LO SCREENING DELLE VARIAZIONI GENICHE RICHIEDE LUSO UNICAMENTE DEGLI OLIGO ARRAY 1UESTO TIPO DI TECNOLOGIA PER LINDIVIDUAZIONE DI VA RIAZIONI GENICHE E LA SUA APPLICAZIONE PER LANALISI MUTAZIONALE TROVA LA SUA MAGGIORE APPLICAZIONE NELLA DIAGNOSTICA .ELLO STUDIO DI ALTERAZIONI NEOPLASTICHE I $.! ARRAY SONO IL MEZZO IDEALE PER VALUTARE TUTTI I MOLTE PLICI CAMBIAMENTI GENETICI CHE SONO ASSOCIATI ALLA TRASFORMAZIONE MALIGNA DI UNA CELLULA NORMALE ,ANALISI DEI DATI OTTENUTI DAGLI ESPERIMENTI CON MICROARRAY SI PUÛ DIVIDERE IN TRE CATEGORIE PRINCIPALI LA SELEZIONE DI GENI CANDIDATI LA SCOPERTA DI NUOVE CLASSI DI GENI E LA LORO CLASSIlCAZIONE GENE SELECTION CLASS DISCOVERY CLASS PREDICTION .EL PRIMO CASO SI DISTINGUONO GENI INDIVIDUALI CHE POSSONO ESSERE PER ESEMPIO NUOVI GENI COINVOLTI IN UNO SPECIlCO PROCESSO lSIOLOGICO O BIOCHIMICO OPPURE TARGET DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI .EL SECONDO CASO LANALISI COMPLESSA DI VIE DI ESPRESSIONE O VARIAZIONE GENICA DI CENTINAIA DI GENI PUÛ INDIVIDUARE NUOVI SOTTOTIPI O CLASSI CHE NON ERANO STATI DETERMINATI IN PRECEDENZA )L TERZO TIPO DANALISI SI AVVALE DI ALGORITMI CAPACI DI ANALIZZARE UN CAMPIONE E SULLA BASE DEL SUO PATTERN DI ESPRESSIONE GENICA ASSEGNARLO CON UNA CERTA PROBABILITË AD UN GRUPPO GIË PREDETERMINATO IN PARTENZA 1UESTO TIPO DANALISI RISULTA ESSERE MOLTO UTILE E PROMETTENTE NELLA DIAGNOSI E PROGNOSI DI CAMPIONI CHE SONO DIFlCILMENTE CLASSIlCABILI CON LE NORMALI PROCEDURE DIAGNOSTICHE &IG ) VALORI OTTENUTI DA UN ESPERIMENTO CON ARRAY POSSONO ESSERE GESTITI IN MODI DIVERSI A SCOPERTA DI GENI SINGOLI INDIVIDUAZIONE DI OUTLIERS ANALISI SCATTER PLOT lLTRAGGIO DEI GENI TEST DI !NOVA B IDENTIlCAZIONE DI PATTERN DI ESPRESSIONE CLASS DISCOVERY O CLASS PREDICTION #LUSTERING (IERARCHICAL 3ELF /RGANIZING -AP 0RINCIPAL #OMPONENT !NALYSIS )L CLUSTERING Ò UN PROCEDIMENTO MOLTO USATO NEL CERCARE DI INDIVIDUARE GENI SINGOLI MA PER LO PIá VIENE UTILIZZATO NELLA SCOPERTA DI PATTERN DI ESPRES SIONE DI NUOVE CLASSI E ANCHE NELLA CLASSIlCAZIONE PREDITTIVA ) PROGRAMMI DI CLUSTERING RAGGRUPPANO I DATI ANCHE SE SONO COMPLETAMENTE RANDOM E LESAMINATORE DOVRË ANALIZZARE IL LORO SENSO BIOLOGICO 3E IL CLUSTERING Ò
&IG !PPLICAZIONI CLINICHE DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
STATO FATTO IN BASE AI GENI ALLORA CI SI CHIEDERË SE I GENI NELLO STESSO CLUSTER SIANO BIOLOGICAMENTE CORRELATI O SIANO NELLO STESSO PATHWAY 3E IL CLUSTE RING Ò STATO FATTO IN BASE AI CAMPIONI O PER ARRAY ALLORA CI SI CHIEDERË COSA HANNO I CAMPIONI IN COMUNE TESSUTO MALATTIA O TRATTAMENTO )L CLUSTERING Ò UN ALGORITMO CHE RIESCE UNA VOLTA OTTENUTO UN INSIEME DI DATI A TROVARE UNA STRUTTURA E ORGANIZZARLI IN GRUPPI CHE ABBIANO UN SENSO SENZA LINTER VENTO UMANO UNSUPERVISED ) DATI ALLINTERNO DI UNO STESSO GRUPPO SONO SIMILI E LO SCOPO Ò QUELLO DI CREARE DEI GRUPPI DISTINTI FRA LORO 1UESTO TIPO DI CLUSTERING PERMETTE DI VISUALIZZARE UN GRUPPO DI DATI ORGANIZZANDOLI IN UNA SPECIE DI ALBERO lLOGENETICO CHIAMATO DENDOGRAMMA )N QUESTI ALBERI CAMPIONI O GENI CON VIE DI ESPRESSIONE SIMILI SONO RAGGRUPPATI INSIEME 0Iá CI SI SPOSTA LUNGO LE RAMIlCAZIONI DA UN SOTTOGRUPPO AD UN ALTRO PIá CORRELATI SONO I CAMPIONI O GENI CONSIDERATI )N QUESTO MODO SI POSSONO VEDERE NELLE CELLULE PER ESEMPIO GLI EFFETTI PROVOCATI DAL TRATTAMENTO CON UNO SPECIlCO LIGANDO O FARMACO 5NA RAPPRESENTAZIONE MOLTO COMUNE DEI DATI OTTENUTI FACENDO UN CLUSTERING Ò LA MATRICE &IG CHE SPESSO PUÛ ESSERE CONFUSA CON LIMMAGINE DELLARRAY STESSO ) VALORI NUMERICI DI OGNI SINGOLO SPOT VENGONO VISUALIZZATI CON COLORI CON SFUMATURE DIVERSE A SECONDA DEL NUMEROALTO O BASSO E VENGONO DISTRIBUITI COME UNA SERIE DI PICCOLI QUADRATI ORGANIZZATI IN UNA MATRICE I GENI SONO DISTRIBUITI IN RIGHE E I CAMPIONI IN lLE )N QUESTO MODO SI HA UNA PERCEZIONE VISIVA ANCHE MIGLIORE DELLANDAMENTO DELLESPERIMENTO # !NALISI DELLESPRESSIONE DELLE PROTEINE )L 7ESTERN BLOT Ò UNA TECNICA CHE PERMETTE DI VALUTARE QUANTO Ò ESPRESSA UNA PROTEINA E DOVE Ò LOCALIZZATA
#AMPIONE
#AMPIONE #AMPIONE .
'ENE
s s s s 'ENE .
%XPRESSION PROFILE
&IG %SEMPIO DI MATRICE
%XPRESSION SIGNATURE
'ENE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3IMILMENTE A .ORTHERN E 3OUTHERN SFRUTTA PRIMA UNA ELETTROFORESI DENATU RANTE 3$3 0AGE PER FAR SEPARARE LE VARIE PROTEINE IN FUNZIONE DELLA MASSA ANNULLANDO LE CARICHE DEGLI AMMINOACIDI CHE INmUENZEREBBERO LA MIGRAZIONE ,A PROTEINA DI INTERESSE VIENE POI VISUALIZZATA ATTRAVERSO ANTICORPI SPECIlCI &IGG E 3PESSO SI USANO PIá ANTICORPI LANTICORPO PRIMARIO CHE Ò RIFERITO E DIRETTO ALLA PROTEINA DI INTERESSE E UNO O PIá ANTICORPI SECONDARI CHE SI LEGANO A QUELLO PRIMARIO PERCHÏ DI ORIGINE DIVERSA PRODOTTO DA UN ANIMALE DI SPECIE DIVERSA COME TOPO E CONIGLIO IN QUESTO MODO SI RIESCE AD AMPLIlCARE IL SEGNALE 6 'ENOMICA PROTEOMICA ! )L 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO ,A CARATTERIZZAZIONE DELLINTERO GENOMA UNA COMBINAZIONE DI ANALISI SPERIMENTALI E INFORMATICHE PER LOCALIZZARE I GENI E
&IG 3$3 0!'% 4RASFERIMENTO DELLE PROTEINE SU NITROCELLULOSA -ARCATURA CON ANTICORPO SPECIlCO 2IVELAZIONE CON ANTICORPO DELLA PROTEINA DI INTERESSE
$$!/ FOSFATO $$!/
FOSFATASI ALCALINA ANTICORPO SECONDARIO
ANTICORPO PRIMARIO PROTEINA -EMBRANA &IG $ETTAGLIO DELLA REAZIONE TRA PROTEINA E ANTICORPO PRIMARIO E SECONDARIO E RIVELAZIONE DEL SEGNALE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
LE LORO REGIONI DI CONTROLLO RAPPRESENTA IL PUNTO DI PARTENZA PER LA COMPREN SIONE E IL FUNZIONAMENTO DEL PATRIMONIO GENETICO ,A CARATTERISTICA PECULIARE DI UNA MOLECOLA DI $.! Ò LA SUA SEQUENZA NUCLEOTIDICA 3E LA SEQUENZA DI UNA MOLECOLA DI $.! Ò CONOSCIUTA ALLORA I GENI CONTENUTI POSSONO ESSERE IDENTIlCATI E LE LORO ATTIVITË STUDIATE IN DETTAGLIO )L 0ROGETTO 'ENOMA 5MA NO Ò INIZIATO NEL CON LO SCOPO PRINCIPALE DI DETERMINARE LA SEQUENZA NUCLEOTIDICA DELLINTERO GENOMA NUCLEARE UMANO )L PIá PICCOLO GENOMA MITOCONDRIALE ERA STATO SEQUENZIATO NEI PRIMI ANNI )L PROGETTO Ò STATO lNANZIATO DA 'OVERNI E )STITUZIONI DI TUTTO IL MONDO ED Ò STATA LA PIá GRANDE E COMPLESSA COLLABORAZIONE INTERNAZIONALE NEL CAMPO SCIENTIlCO 5N SECONDO PROGETTO GENOMA UMANO Ò STATO AVVIATO DA UNA COMPAGNIA PRIVATA LA #ELERA 'ENOMICS -ARYLAND 53! NEL %NTRAMBI I PROGETTI HANNO COMPLETATO UNA BOZZA DELLA SEQUENZA GENOMICA UMANA NEL E I RISULTATI SONO STATI PUBBLICATI SULLE RIVISTE SCIENTIlCHE .ATURE E 3CIENCE NEL FEBBRAIO DELLO STESSO ANNO 1UESTE BOZZE NON SONO COMPLETE MA RAPPRESENTANO SOLTANTO L DELLINTERO GENOMA SI PENSA PERÛ CHE COPRANO LE PARTI PIá IMPORTANTI DEL GENOMA ESSENDO IL MANCANTE RAPPRESENTATO DALLE SEQUENZE DEI TE LOMERI E DEI CENTROMERI #IASCUNO DEI PROGETTI GENOMA HA SEQUENZIATO CIRCA MILIARDI DI BASI 1UESTO NUMERO Ò DIFlCILE DA COMPRENDERE SE NON SI FANNO DELLE ANALOGIE SE STAMPATA LA SEQUENZA DEL GENOMA UMANO SAREBBE LUNGA KM ,A COMPLESSITË DELLO STUDIO DERIVA ANCHE DALLE DIFFERENZE TRA GENOMI INDIVIDUALI DOVUTE IN GRAN PARTE AI POLIMORlSMI A SINGOLO NUCLEO TIDE 3.0S CIOÒ A POSIZIONI NEL GENOMA IN CUI ALCUNI INDIVIDUI HANNO UN NUCLEOTIDE E ALTRI HANNO UN NUCLEOTIDE DIFFERENTE 3ONO STATI IDENTIlCATI OLTRE MILIONI DI 3.0S UNA MEDIA DI UNO OGNI BASI DI SEQUENZA )NOLTRE OGNI NUCLEOTIDI SI RITROVANO DELLE SEQUENZE BREVI RIPETUTE DETTE MICRO SATELLITI /GNI INDIVIDUO POSSIEDE UN NUMERO DI RIPETIZIONI VARIABILE -OLTI DEI MICROSATELLITI E 3.0S NON HANNO EFFETTO SULLE FUNZIONI DEL GENOMA MA ALTRI LO HANNO 0ER ESEMPIO CIRCA 3.0S GIACCIONO ALLINTERNO DI GENI E ALMENO ALCUNI HANNO INmUENZA SULLATTIVITË DI QUESTI DETERMINANDO VARIAZIONI CHE CONFERISCONO A CIASCUNO DI NOI LE PROPRIE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI )L NUMERO DI GENI UMANI STIMATO GRAZIE AL PROGETTO GENOMA RISULTA DI CIRCA NUMERO NETTAMENTE INFERIORE A QUELLO ATTESO lNO A POCHI MESI PRIMA DELLA PUBBLICAZIONE DELLA SEQUENZA DEL GENOMA UMANO SI PENSAVA CHE I GENI FOSSERO CIRCA BASANDOSI SULLA SUPPOSIZIONE CHE UN GENE ESPRIMESSE UN SOLO M2.! E UNA SOLA PROTEINA ,A SCOPERTA CHE IL NUMERO DI GENI Ò INFERIORE AL NUMERO DI PROTEINE POTREBBE INDICARE CHE IL FENOMENO DELLO SPLICING RIARRANGIAMENTO DEGLI ESONI NEL TRASCRITTO Ò ESTREMAMENTE FREQUENTE 1UINDI IL LEGAME TRA 2.! E PROTEINE Ò DECISAMENTE COMPLESSO )L SEQUENZIAMENTO DEL $.! SU LARGA SCALA HA RAPIDAMENTE TRASFORMATO LAP PROCCIO BIOMEDICO IN PARTICOLARE NELLA RICERCA DELLE POSSIBILI ALTERAZIONI GENETICHE RESPONSABILI DELLO SVILUPPO DEL CANCRO ,O SVILUPPO CONTEMPORANEO DELLA GENOMICA E DELLA PROTEOMICA GIOCANO UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA COMPRENSIONE DIAGNOSI PROGNOSI E POTENZIALMENTE ANCHE NEL TRATTAMENTO DEL CANCRO ,A GENOMICA FORNISCE LO STATO DEL PATRIMONIO GENETICO E LA PROTEOMICA CHIARISCE COME VARIA IL CORREDO PROTEICO DI UN ORGANISMO ) RISULTATI OTTENUTI DALLA GENOMICA DAL LIEVITO ALLUOMO STANNO GENERANDO NUOVI PROBLEMI DI GESTIONE E UTILIZZAZIONE DI UNIMPRESSIONANTE MOLE DI DATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" 0ROTEOMICA ,A PROTEOMICA Ò LO STUDIO SU LARGA SCALA DELLE PROTEINE GENERAL MENTE CON METODI BIOCHIMICI ,A PAROLA PROTEOMA Ò STATA CONIATA NEL DA -ARK 7ILKINS DElNENDO COSÖ IL SET COMPLETO DI PROTEINE CHE Ò ESPRESSO E MODIlCATO DURANTE LA VITA DI UNA CELLULA O TESSUTO ,A PROTEOMICA UTILIZZA TECNOLOGIE DI SEPARAZIONE IDENTIlCAZIONE E QUANTIlCAZIONE DELLE PROTEINE ED Ò ASSOCIATA TRADIZIONALMENTE CON LA RIVELAZIONE DI UN GRAN NUMERO DI PROTEINE DA UNA LINEA CELLULARE O ORGANISMO SU GEL DI POLIACRILAMIDE BIDIMENSIONALE GEL $ ,A PROTEOMICA RISALE AGLI ANNI CON IL TENTATIVO DI COSTRUIRE UN DATABASE PROTEICO MEDIANTE ELETTROFORESI BIDIMENSIONALE ,A DIFlCOLTË CONSISTEVA NEL DETERMINARE LIDENTITË DELLE PROTEINE A CAUSA DELLA MANCANZA DI METODI ANALITICI RAPIDI E SENSIBILI COME AD ESEMPIO LA 0#2 E IL SEQUEN ZIATORE AUTOMATICO PER IL $.! .EGLI ANNI LA SPETTROMETRIA DI MASSA -3 EMERSE COME UN POTENTE METODO ANALITICO TALE DA ELIMINARE LA MAGGIOR PARTE DELLE LIMITAZIONI PER LANALISI PROTEICA 1UESTO SVILUPPO TECNOLOGICO ASSIEME ALLA DISPONIBILITË DELLA SEQUENZA CODIlCANTE UMANA NEI DATABASE PUBBLICI SEGNA LINIZIO DI UNA NUOVA ERA /GGI IL TERMINE PROTEOMICA COPRE LA MAGGIOR PARTE DELLANALISI FUNZIONALE DEI PRODOTTI GENICI O GENOMICA FUNZIONALE INCLUDENDO STUDI DI IDENTIlCA ZIONE LOCALIZZAZIONE E INTERAZIONE SU LARGA SCALA DI PROTEINE 0ER GENOMICA STRUTTURALE SI INTENDE INVECE LO STUDIO SU LARGA SCALA DELLA STRUTTURA DELLE PROTEINE &IG 0ERCHÏ Ò NECESSARIA LA PROTEOMICA ,ACCUMULO DI UNA ENORME QUANTITË DI SEQUENZE DI $.! NEI DATABASE NON Ò SUFlCIENTE PER CAPIRE LE FUNZIONI BIOLOGICHE 5NA CELLULA DIPENDE DA NUMEROSE VIE METABOLICHE E REGOLATORIE PER LA SUA SOPRAVVIVENZA .ON CÒ RELAZIONE LINEARE TRA GENI E PROTEOMA DI UNA CELLULA )L PRINCIPIO PER CUI AD UN GENE CORRISPONDE UNA PROTEINA NON Ò PIá REALISTICO 1UINDI AD UN GENOMA POSSONO CORRISPONDERE DIVERSI
3%0!2!:)/.% 02/4%)#!
'%, $
#ROMATOGRAlA MULTIDIMENSIONALE
!NALISI COMPUTERIZZATA
)$%.4)&)#!:)/.% E #!2!44%2)::!:)/.%
")/).&/2-!4)#!
3PETTROMETRIA DI MASSA -!,$) 4/& -3-3 TANDEM -3
3/&47!2% E $!4!"!3%
&IG &ASI COINVOLTE NELLO STUDIO DEL PROTEOMA
-3-3
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
PROTEOMI ,ESEMPIO CLASSICO Ò QUELLO DEL BRUCO E DELLA FARFALLA NELLARCO DI UNA VITA UNO STESSO GENOMA ESPRIME PROTEOMI NETTAMENTE DIFFERENTI ,ESISTENZA DI UNA /2& /PEN 2EADING &RAME CORNICE DI LETTURA APERTA NEI DATABASE GENOMICI NON NECESSARIAMENTE IMPLICA LESISTENZA DI UN GENE FUNZIONALE -ALGRADO GLI SVILUPPI NELLA BIOINFORMATICA Ò ANCORA DIFlCILE PREDIRE ACCURATAMENTE GENI DAI DATI GENOMICI 3EBBENE IL SEQUENZIAMENTO DI ORGANISMI CORRELATI FACILITERË LA SOLUZIONE DEL PROBLEMA ATTRAVERSO LA GENOMICA COMPARATIVA IL TASSO DI SUCCESSO PER LA CORRETTA PREDIZIONE DELLA STRUTTURA PRIMARIA Ò ANCORA BASSO 1UESTO Ò PARTICOLARMENTE VERO NEL CASO DI PICCOLI GENI CHE POSSONO ESSERE PERSI INTERAMENTE O GENI CON BASSA O NESSUNA OMOLOGIA CON ALTRI GENI CONOSCIUTI ,A VERIlCA DI UN PRODOTTO GENICO MEDIANTE PROTEOMICA Ò LIMPORTANTE PRIMO PASSAGGIO PER DESCRIVERE UN GENOMA ,E MODIlCAZIONI DELLE PROTEINE CHE NON APPAIONO DALLA SEQUENZA DI $.! COME ISOFORME E MODIlCAZIONI POST TRADUZIONALI POSSONO ESSERE DETERMINATE SOLTANTO CON METODI DI PRO TEOMICA )NOLTRE PUÛ ESSERE NECESSARIO DETERMINARE I LIVELLI DI ESPRESSIONE PROTEICA DIRETTAMENTE POICHÏ I LIVELLI DI M2.! POSSONO O NON POSSONO CORRELARE CON IL LIVELLO PROTEICO ,A LOCALIZZAZIONE DI PRODOTTI GENICI CHE Ò SPESSO DIFlCILE DA PREDIRE DALLA SEQUENZA PUÛ ESSERE DETERMINATA SPE RIMENTALMENTE -ECCANISMI QUALI LA REGOLAZIONE DELLA FUNZIONE PROTEICA MEDIANTE PROTEOLISI RICICLAGGIO E SEQUESTRO IN COMPARTIMENTI CELLULARI INmUENZANO I PRODOTTI GENICI E NON I GENI )NlNE LE INTERAZIONI PROTEINA PROTEINA E LA COMPOSIZIONE DI STRUTTURE CELLULARI QUALI GLI ORGANELLI PUÛ ESSERE DETERMINATA SOLO A LIVELLO PROTEICO )DENTIlCAZIONE E ANALISI DELLE PROTEINE A -ETODI DI PREPARAZIONE PROTEICA 5NO DEI PASSAGGI CRUCIALI IN PROTEOMICA Ò QUELLO DI OTTENERE E MANEGGIARE UN CAMPIONE PROTEICO $ELLINTERO GENOMA UNA CELLULA PUÛ ESPRIMERE SOLO UNA PARTE DEI GENI $OPO AVER OTTENUTO LA FRAZIONE PROTEICA IL METODO DI SCELTA PER GLI STUDI DI PROTEOMICA GENERALMENTE Ò LELETTROFORESI BIDIMENSIONALE $ ,ELETTROFORESI BIDIMENSIONALE Ò UNA TECNICA ANALITICA RELATIVA MENTE SEMPLICE E POCO COSTOSA CHE SEPARA LE PROTEINE DI UNA MISCELA COMPLESSA QUALE PUÛ ESSERE UN ESTRATTO CELLULARE DI TESSUTO SFRUTTANDO DUE PARAMETRI CARICA E MASSA ,E PROTEINE SONO SEPARATE PRIMA IN BASE ALLA LORO CARICA APPLICANDO UN CAMPO ELETTRICO FOCALIZZAZIONE ISOELETTRICA E SUCCESSIVAMENTE IN UNALTRA DIREZIONE SULLA BASE DELLA LORO MASSA MOLECOLARE USANDO LA TECNICA 3$3 0!'% 3ODIO $ODECIL 3OLFATO 0OLIACRILAMIDE 'EL %LETTROFORESI 5N GEL $ PUÛ SEPARARE SPOT PROTEICI IN QUESTO MODO )L GEL OTTIMALE PUÛ SEPARARE lNO A SPOT PROTEICI ,E PROTEINE COSÖ SEPARATE SU GEL SONO EVIDENZIA TE USANDO ARGENTO mUORESCENZA O RADIOATTIVITË E POI QUANTIlCATE CON TECNICHE RADIOGRAlCHE O SPETTROSCOPICHE 0ROTEINE PRESENTI IN MENO DI NG NON POSSONO ESSERE QUANTIlCATE 3EBBENE $ ABBIA LA PIá ALTA RISOLUZIONE FRA TUTTI I METODI DISPONIBILI Ò RISAPUTO CHE Ò DIFlCILE DA ESEGUIRE E NON PUÛ EVIDENZIARE ALCUNE DELLE PIá INTERESSANTI PROTEINE DELLA CELLULA 0ER ESEMPIO LE PROTEINE IDROFOBICHE COME I RECETTORI DI MEMBRANA CHE SONO INTERESSANTI BERSAGLI PER I FARMACI E LE PROTEINE CON UNA MASSA MOLECOLARE MOLTO ALTA NON SI DISSOLVONO NEI SOLVENTI UTILIZZATI PER I GEL $ ,E PROTEINE POCO ABBONDANTI CHE TENDONO A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SVOLGERE I COMPITI PIá INTERESSANTI IN UNA CELLULA SONO NASCOSTE DALLE PROTEINE HOUSE KEEPING ALTAMENTE RAPPRESENTATE )NOLTRE PER AIUTARE A SUPERARE QUESTE DIFFERENZE DI CONCENTRAZIONE NON ESISTONO METODI DI AMPLIlCAZIONE ANALOGHI AL METODO DELLA 0#2 PER AMPLIlCARE GENI ,A SOLUZIONE IDEALE PER RIDURRE COMPLESSITË E DIFFERENZE IN ABBONDANZA Ò DI USARE STRATEGIE DI PURIlCAZIONE BASATE SULLAFlNITË USANDO LINTERO COMPLEMENTO PROTEICO )L RECETTORE PER LERITROPOIETINA AD ESEMPIO Ò MEDIAMENTE ABBONDANTE COPIE PER CELLULA PMOL NG PER , DI CELLULE IN COLTURA E NON POTREBBE ESSERE VISUALIZZATO DAGLI ESTRATTI INTERI PUÛ PERÛ ESSERE FACILMENTE ARRICCHITO MEDIANTE PURIlCAZIONE DI AFlNITË BASATA SUGLI ANTICORPI PER OTTENERE UNA BANDA COLORATA CON LARGENTO 2ECENTI SVILUPPI HANNO PORTATO ALLINTRODUZIONE DI VARIAZIONI SUL TRADI ZIONALE GEL $ $)'% $IFFERENTIAL 'EL %LECTROPHORESIS FORNISCE UNA METODOLOGIA CHE MIGLIORA LA RIPRODUCIBILITË LA SENSIBILITË E LASPETTO QUANTITATIVO DELLANALISI $ 'LI ESTRATTI PROTEICI CELLULARI DI DIFFERENTI CAMPIONI SONO MARCATI DIFFERENZIALMENTE CON mUORESCENZA POI MESCO LATI E CORSI SU UN SINGOLO GEL $ )L GEL Ò ANALIZZATO CON UNO SCANNER PER GENERARE UNA MAPPA CORRISPONDENTE A CIASCUN POOL E LE IMMAGINI POSSONO ESSERE PARAGONATE PER DIFFERENZE IN INTENSITË DELLA mUORESCEN ZA FRA MARCATUREE DI UN DATO SPOT 1UESTA TECNICA Ò STATA RENTEMENTE USATA PER IDENTIlCARE PROTEINE ESPRESSE DIFFERENZIALMENTE IN TUMORI A CELLULE SQUAMOSE DELLESOFAGO E TESSUTO NORMALE ESOFAGEO )L QUADRO DI SEPARAZIONE Ò ALTAMENTE SPECIlCO E RIPRODUCIBILE E PUÛ CONSENTIRE DI METTERE IN EVIDENZA IN MODO RAPIDO ALTERAZIONI PATOLOGICHE )NOLTRE ESISTONO BANCHE DATI DI QUADRI DI SEPARAZIONE ELETTROFORETICA DI TESSUTI CHE POSSONO ESSERE USATI COME RIFERIMENTO 3I POSSONO OTTENERE IN QUESTO MODO LE hIMPRONTE DIGITALIv PER UN DETERMINATO TESSUTO O CELLULA &IG B )DENTIlCAZIONE DELLE PROTEINE CON LA SPETTROMETRIA DI MASSA -3 )L PIá SIGNIlCATIVO RISULTATO IN PROTEOMICA Ò STATA LIDENTIlCAZIONE CON LA -3 DI PROTEINE SEPARATE SU GEL CHE ESTENDE LANALISI MOLTO OLTRE LA MERA VISIONE DELLE PROTEINE -3 SI BASA SULLA DIGESTIONE DI PROTEINE SEPARATE SU GEL IN PEPTIDI DA PARTE DI PROTEASI COME LA TRIPSINA ,A RAGIONE PER CUI SI ANALIZZANO PEPTIDI E NON PROTEINE Ò CHE QUESTE ULTIME SONO DIFlCILI DA ELUIRE ED ANALIZZARE CON -3 E CHE IL PESO MOLECOLARE DELLE PROTEINE GENERALMENTE NON Ò SUFlCIENTE PER LIDENTIlCAZIONE SU DATABASE !L CONTRARIO I PEPTIDI SONO FACILMENTE ELUITI DAL GEL E ANCHE UN PICCOLO SET DI PEPTIDI FORNISCE INFORMAZIONI SUFlCIENTI PER LIDENTIlCAZIONE #I SONO DUE APPROCCI PRINCIPALI ALLIDENTIlCAZIONE DELLA PROTEINA CON -3 .ELLAPPROCCIO DEL MAPPAGGIO DELLA MASSA PEPTIDICA LO SPETTRO DI MASSA DELLA MISTURA PEPTIDICA ELUITA VIENE ACQUISITO E RISULTA IN UNIMPRONTA DELLA PROTEINA IN STUDIO ,O SPETTRO VIENE OTTENUTO CON UN METODO RELATIVAMENTE SEMPLICE DETTO -!,$) 4/& -ATRIX !SSISTED ,ASER $ESORPTION)ONIZATION 4IME /F &LIGHT DEASSORBIMENTOIONIZZAZIONE INDOTTI DA FASCI DI LUCE LASER DELLA PRO TEINA COCRISTALLIZATA CON MATRICI ORGANICHE IDONEE CHE RISULTA IN UNA DISTRIBUZIONE DEI TEMPI DI VOLO DEI PEPTIDI CHE COMPONGONO LA MISCELA 0ASSI AVANTI SONO STATI FATTI NELLAUTOMAZIONE DELLA PROCEDURA DI IDEN
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
3EPARAZIONE SECONDO LA CARICA
"ASSO PESO MOLECOLARE
3EPARAZIONE SECONDO IL PESO MOLECOLARE
!LTO PESO MOLECOLARE
&IG 6ISUALIZZAZIONE DI UN GEL $ DOPO COLORAZIONE CON ARGENTO
TIlCAZIONE -!,$) PER CUI CENTINAIA DI SPOT PROTEICI POSSONO ESSERE ESCISSI DIGERITI ENZIMATICAMENTE E I LORO SPETTRI DI MASSA OTTENUTI E AUTOMATICAMENTE RICERCATI NEI DATABASE 'RAZIE AL SEQUENZIAMENTO DEL GENOMA IL TASSO DI SUCCESSO DELLIDENTIlCAZIONE MEDIANTE -!,$) AU MENTERË ULTERIORMENTE .ELLA PROCEDURA A DUE STEP PER LIDENTIlCAZIONE RAPIDA E INEQUIVOCABILE LIMPRONTA -!,$) Ò IL PRIMO PASSAGGIO )L SECONDO METODO Ò LA FRAMMENTAZIONE DI PEPTIDI SINGOLI NELLA MI SCELA PER GUADAGNARE INFORMAZIONI DI SEQUENZA #ON QUESTO METODO I PEPTIDI SONO IONIZZATI MEDIANTE ELETTROSPRAY DIRETTAMENTE DALLA FASE LIQUIDA 'LI IONI PEPTIDICI SONO SPRUZZATI IN UN TANDEM -3 CHE HA LA CAPACITË DI RISOLVERE PEPTIDI IN UNA MISCELA ISOLARE UNA SPECIE A UN TEMPO E DISSOCIARLA IN FRAMMENTI AMINO O CARBOSSI TERMINALI )L METODO TANDEM -3 Ò TECNICAMENTE PIá COMPLESSO DELLIMPRONTA -!,$) )L SUO VANTAGGIO PRINCIPALE Ò CHE LE INFORMAZIONI DI SEQUENZA DERIVATE DA PARECCHI PEPTIDI SONO MOLTO PIá SPECIlCHE PER LIDENTIlCAZIONE DI UNA PROTEINA CHE UNA LISTA DI MASSE DI PEPTIDI ) DATI DI FRAMMENTAZIONE POSSONO NON SOLO ESSERE USATI PER LA RICERCA NEI DATABASE PROTEICI MA ANCHE IN QUELLI NUCLEOTIDICI COME AD ESEMPIO LE %34 &IG 4ECNOLOGIE PIá NUOVE COME LA SPETTROMETRIA DI MASSA PER IMMAGINI E IL MULTIPLO TANDEM SEPARAZIONE CROMATOGRAlA LIQUIDA IN LINEA ACCOPPIATA ALLANALISI -3 ALTRIMENTI CONOSCIUTA COME TECNOLOGIA DI IDENTIlCAZIONE PROTEICA MULTIDIMENSIONALE -UD0)4 HANNO PERMESSO AI RICERCATORI DI SCOPRIRE PROTEINE POCO ABBONDANTI NEL PROTEOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 0ROCEDURA PER LIDENTIlCAZIONE DI UNA PROTEINA
C -ODIlCAZIONI POST TRADUZIONALI 5NA DELLE CARATTERISTICHE UNICHE DEGLI STUDI DI PROTEOMICA Ò LA CAPACITË DI ANALIZZARE LE MODIlCAZIONI POST TRADUZIONALI POST TRASLAZIONALI DELLE PROTEINE &OSFORILAZIONE GLICOSILAZIONE SOLFATAZIONE SONO ESTREMAMENTE IMPORTANTI PER LA FUNZIONE PROTEICA VISTO CHE NE DETERMINANO LATTIVITË LA STABILITË LA LOCALIZZAZIONE E IL TURNOVER 1UESTE MODIlCAZIONI NON SONO EVIDENTI DALLA SEQUENZA GENOMICA O DAI DATI DI ESPRESSIONE DELLM2.! ,A -3 Ò IL METODO DI SCELTA PER DETERMINARE LE MODIlCAZIONI PROTEICHE MA QUESTO COMPITO Ò PIá COMPLICATO DELLA IDENTIlCAZIONE DI UNA PROTEINA 0ER OTTENERE LA NATURA E LA LOCALIZZAZIONE DI MODIlCAZIONI POST TRA DUZIONALI TUTTI I PEPTIDI CHE NON HANNO LA MASSA MOLECOLARE ATTESA NECESSITANO DI ULTERIORI ANALISI ! CAUSA DI QUESTO E ALTRE RAGIONI MOLTO PIá MATERIALE Ò NECESSARIO PER QUESTO STUDIO %VENTI DI FOSFORILAZIONE POSSONO ESSERE STUDIATI CON STRATEGIE GENERICHE IN QUANTO I FOSFOPEPTIDI SONO $ PIá PESANTI DELLA LORO CONTROPARTE NON MODIlCATA E DANNO ORIGINE AD UNO SPECIlCO FRAMMENTO CHE SI LEGA A RESINE METALLICHE E PUÛ ESSERE RICONOSCIUTO DA SPECIlCI ANTICORPI MENTRE I GRUPPI FOSFATO POSSONO ESSERE RIMOSSI DA FOSFATASI D )NTERAZIONI PROTEINA PROTEINA E PURIlCAZIONE DI COMPLESSI PROTEICI 5NA QUESTIONE CHIAVE RIGUARDANTE LE PROTEINE OLTRE A QUANDO E DOVE Ò ESPRESSA Ò CON QUALI ALTRE PROTEINE INTERAGISCE ) PARTNER DI INTERA ZIONE SONO UNIMMEDIATA GUIDA NELLA FUNZIONE BIOLOGICA E POSSONO POTENZIALMENTE ESSERE SFRUTTATI PER SCOPI TERAPEUTICI ,A CREAZIONE DI UNA MAPPA DI INTERAZIONE PROTEINA PROTEINA DI UNA CELLULA SAREBBE DI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
IMMENSO VALORE PER CAPIRE LA BIOLOGIA DELLA CELLULA ,A PROTEOMICA PUÛ DARE UN CONTRIBUTO CHIAVE ALLO STUDIO DI INTERAZIONI PROTEINA PRO TEINA 5N MODO INTERESSANTE PER STUDIARE QUESTO ASPETTO Ò DI PURIlCARE LINTERO COMPLESSO MULTIPROTEICO MEDIANTE METODI DI AFlNITË 1UESTO PUÛ ESSERE OTTENUTO IN VARI MODI COME AD ESEMPIO USANDO PROTEINE DI FUSIONE '34 ANTICORPI PEPTICI $.! O 2.! O PICCOLE MOLECOLE CHE SI LEGANO SPECIlCAMENTE A UN BERSAGLIO CELLULARE 5NO DEI MODI GENERICI DI IDENTIlCARE PARTNER DI INTERAZIONE DI UNA NUOVA PROTEINA Ò DI ATTACCARVI UN EPITOPO 1UESTA PROTEINA PUÛ ESSERE IPERESPRESSA IN CELLULE E INSIEME CON I SUOI PARTNER DI INTERAZIONE IMMUNOPRECIPITATA DA UN ANTICORPO CONTRO LEPITOPO 5NA VOLTA CHE MEMBRI DI UN COMPLES SO MULTIPROTEICO SONO STATI IDENTIlCATI MEDIANTE -3 LA LORO FUNZIONE VIENE STUDIATA CON SAGGI APPROPRIATI ! QUESTO STADIO LA PROTEOMICA PUÛ ESSERE UTILIZZATA IN MANIERA INTERATTIVA PER DElNIRE SIA I PARTNER DI INTERAZIONE DI UNA NUOVA PROTEINA NEL COMPLESSO EO CONNETTERE AD ALTRI COMPLESSI NELLA CELLULA E 0ROTEOMICA DIFFERENZIALE .ELLE APPLICAZIONI BIOMEDICHE LOBIETTIVO Ò GENERALMENTE QUELLO DI IDENTIlCARE PROTEINE PIá O MENO ESPRESSE IN UNA PATOLOGIA PER UN LORO EVENTUALE UTILIZZO COME MARKER DIAGNOSTICI O BERSAGLI TERAPEUTICI #I SONO PARECCHIE SlDE TECNICHE IN QUESTO TIPO DI ESPERIMENTI LE PROTEINE GRANDI E IDROFOBICHE GENERALMENTE NON ENTRANO NELLA SECONDA DIMENSIONE LE PROTEINE PIá ABBONDANTI SONO PIá FACILMENTE VISUALIZZABILI NEI mUIDI CORPOREI QUALI IL SIERO E IL mUIDO CEREBROSPINALE PIá DEL DELLE PROTEINE Ò COSTITUITO DA ALBUMINE E GLOBULINA INlNE A CAUSA DELLA VARIAZIONE BIOLOGICA IN QUESTI CAMPIONI Ò DIFlCILE DElNIRE IL PATTERN DI ESPRESSIONE PROTEICA CHE PUÛ ESSERE PARAGONATO ALLO STATO DI MALATTIA -ALGRADO QUESTE DIFlCOLTË DIVERSE APPLICAZIONI SONO STATE CARATTERIZZATE 0ER ESEMPIO /STERGAARD ET AL NEL HANNO TROVATO UN PROBABILE MARCATORE URINARIO LA PSORIASINA CHE PUÛ ESSERE USATO PER IL FOLLOW UP DEI PAZIENTI CON CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE DELLA VESCICA 1UESTO MARCATORE Ò STATO IDENTIlCATO COMPA RANDO IL PROlLO DELLE PROTEINE SECRETE DAL TESSUTO NORMALE CON QUELLO DELLE CELLULE TUMORALI 5N SIMILE STUDIO PARAGONAVA IL PROTEOMA DELLE CELLULE LUMINALI NORMALI UMANE E DELLE CELLULE DI MAMMELLA MIOEPITE LIALI USANDO POPOLAZIONI CELLULARI IMMUNOPURIlCATE 4ALE STUDIO MISE IN EVIDENZA SPOT PROTEICI CHE ERANO DUE VOLTE DIFFERENZIALMENTE ESPRESSI E DI CUI SONO STATI IDENTIlCATI #OMUNQUE LA MAGGIOR PARTE DI QUESTE PROTEINE ERA COSTITUITO DA PROTEINE CITOSCHELETRICHE ABBONDANTI COME LACTINA E LE CHERATINA )L PRIMO STUDIO CHE SOTTOLINEA LO SVILUPPO DI UN NUOVO MODELLO PER LA DIAGNOSI DI MALATTIA SI BASA SULLUSO DI NUOVI ALGORITMI PER IL RICONO SCIMENTO DI PATTERN PROTEICI ACCOPPIATI CON LA SPETTROMETRIA DI MASSA 4ALE MODELLO Ò STATO APPLICATO ALLA DIAGNOSI DI CARCINOMI OVARICI ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI OVARICI Ò DIAGNOSTICATA IN STADIO AVANZATO E METASTATICO E LA TERAPIA FARMACOLOGIA HA LIMITATA EFlCACIA !L CONTRA RIO QUANDO I TUMORI OVARICI SONO DIAGNOSTICATI IN STADIO ) CONlNATI ALLOVAIO IL TASSO DI SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL .ELLO STUDIO DI 0ETRICOIN Ò STATO POSSIBILE INDIVIDUARE UN PATTERN PROTEICO SIERICO CHE DISCRIMINASSE LE DONNE AFFETTE DA CARCINOMA DA QUELLE SANE 4ALE PROlLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
Ò STATO POI APPLICATO A UN GRUPPO DI CAMPIONI COSTITUITO DA DONNE AFFETTE E NON ,ALGORITMO HA CORRETTAMENTE IDENTIlCATO IL DEI TUMORI OVARICI COMPRESI QUELLI IN STADIO ) E HA INDIVIDUATO CORRETTAMENTE IL DEI CONTROLLI SANI E BENIGNI ! RAFFORZARE QUESTO MODELLO Ò STATO IL TEST SUL SIERO DI INDIVIDUI AFFETTI DA ALTRI TIPI DI CARCINOMI INFATTI TALE MODELLO NON CLASSIlCA CORRETTAMENTE I PAZIENTI INDICANDO CHE Ò MALATTIA SPECIlCO ,A SPERANZA Ò CHE DOPO ULTERIORE VALIDAZIONE SIA POSSIBILE APPLICARE I PATTERN PROTEICI SIERICI AGLI SCREENING CLINICI 3TUDI DI TOSSICOLOGIA FREQUENTEMENTE USANO LA PROTEOMICA PER CAPIRE IL MECCANISMO DAZIONE DI UN FARMACO E PER IDENTIlCARE IL SUO BERSA GLIO ,ANALISI DI ESPRESSIONE DELLE PROTEINE SARË UTILE IN AREE BEN DElNITE ANALISI DI CAMPIONI CHE NON CONTENGONO M2.! QUALI I mUIDI CORPOREI CASI IN CUI LA QUANTITË DI PROTEINA NON CORRRELA CON LA QUANTITË DI M2.! CASI IN CUI CAMBIAMENTI CRITICI COINVOLGONO MODIlCAZIONI POST TRADU ZIONALI DI PROTEINE QUALI GLICOSILAZIONEE FOSFORILAZIONE PIUTTOSTO CHE CAMBIAMENTI IN CONCENTRAZIONE CASI IN CUI UNA SINTESI DELLE PROTEINE PIá ABBONDANTI IN UNA SPECIlCA SORGENTE Ò ESSA STESSA DI IMPORTANZA F 0ROTEIN CHIP !NALOGAMENTE ALLANALISI DELLESPRESSIONE GENICA ME DIANTE MICROARRAY ANCHE PER LA PROTEOMICA SONO IN CORSO DI SVILUPPO TECNOLOGIE AUTOMATIZZATE BASATE SU CHIP PER LANALISI DI MIGLIAIA DI PROTEINE SIMULTANEAMENTE 3I DISTINGUONO PRINCIPALMENTE DUE TIPI DI MICROARRAY PROTEICI FUNZIONALE E ANALITICO .EL PRIMO TIPO PROTEINE NATIVE O PEPTIDI SONO PURIlCATI O SINTETIZZATI E lSSATI SU UNA SUPERlCIE ADATTA PER FORMARE I MICROARRAY PROTEICI FUNZIONALI 1UESTI CHIP SONO USATI PER ANALIZZARE LATTIVITË DELLE PROTEINE LE PROPRIETË DI LEGAME E LE MODIlCAZIONI POST TRADUZIONALI #ON ADATTI METODI DI INDAGINE I MICROARRAY PROTEICI FUNZIONALI POSSONO ESSERE USATI PER ESEMPIO PER IDENTIlCARE I SUBSTRATI DI ENZIMI DI INTERESSE $I CONSEGUENZA QUESTA CLASSE DI CHIP Ò PARTICOLARMENTE UTILE NELLIDENTIlCAZIONE DI FARMACI E BERSAGLI E NEL COSTRUIRE SISTEMI BIOLOGICI .EL SECONDO TIPO DI ARRAY DIFFERENTI TIPI DI LIGANDI INCLUSI ANTICORPI ANTIGENI $.! O 2.! CARBOIDRATI O PICCOLE MOLECOLE CON ALTA AFlNITË E SPECIlCITË SONO hSPOTTATIv SU UN VETRINO 1UESTI CHIP POSSONO ESSERE USATI PER MONITORARE IL LIVELLO DI ESPRESSIONE GENICA IL PROlLO PROTEICO E NELLA DIAGNOSTICA CLINICA 3IMILMENTE ALLE PROCEDURE NEGLI ESPERIMENTI DI $.! ARRAY CAMPIONI PROTEICI DA DUE DIFFERENTI STATI BIOLOGICI DA CONFRONTARE SONO MARCATI SEPARATAMENTE CON mUORESCENZA ROSSA E VERDE MESCOLATE E INCUBATE CON I CHIP 0UNTI IN ROSSO O VERDE IDENTIlCANO UN ECCESSO DI PROTEINE IN UNO STATO O NELLALTRO 'ENERALMENTE LUTILIZZO DEI PROTEIN CHIP Ò ASSOCIATO ALLA TECNOLOGIA -3 3%,$) 4/& CHE HA VANTAGGI SIGNIlCATIVI SULLE ALTRE TECNOLOGIE DI PROTEOMICA POICHÏ LA QUANTITË DI MATERIALE RICHIESTO PER LANALISI Ò MINIMA SE PARAGONATA A QUELLA DEL TRADIZIONALE $ )NOLTRE LANALISI 3%,$) Ò ANCHE MOLTO PRODUTTIVA IN TERMINI DI TEMPO E DI NUMERI POICHÏ I DATI POSSONO ESSERE GENERATI IN MINUTI O ORE PER AMPI STUDI IN CONFRONTO AI GIORNI NECESSARI PER LANALISI $ &IG 5SANDO UN PROCESSOREDISPENSATORE PER CAMPIONI AUTOMATICO PER AUMENTARE LA RIPRODUCIBILITË ACCURATEZZA E VELOCITË UN MICROLITRO DI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
,E PROTEINE PIá PICCOLE SONO LE PIá VELOCI
,ASER
0IASTRA DI RIVELAZIONE
)NTENSITË
6ISUALIZZAZIONE DEL GEL
#ROMATOGRAMMA DI MASSA
&IG 4ECNOLOGIA PROTEIN CHIP E 3%,$) 4/& PER LANALISI $ -ODIlCATA DA 7ULFKUHLE ET AL .AT 2EV
SIERO GREZZO NON FRAZIONATO PUÛ ESSERE APPLICATO ALLA SUPERlCIE DI UN CHIP PROTEICO $IPENDENDO DAL TIPO DI MATRICE CROMATOGRAlA USATA CIOÒ DEBOLMENTE CATIONICA FORTEMENTE ANIONICA O AFlNITË DI METALLO IMMOBILIZZATA UN SOTTOGRUPPO DI PROTEINE NEL CAMPIONE SI LEGHERË ALLA SUPERlCIE DEL VETRINO 1UESTA INTERAZIONE Ò SPECIlCA DATO CHE IL LEGAME CROMATOGRAlCO Ò BASATO SU SEQUENZE AMINOACIDICHE DI UNA DATA PROTEINA PH CONCENTRAZIONE DI DETERGENTE E 3ALI NEL TAMPONE DI REAZIONE DI LEGAME $IMINUENDO LA QUANTITË DI TEMPO PERMESSA PER LINCUBAZIONE SI PERMETTE DI MINIMIZZARE I LEGAMI NON SPECIlCI DAL MOMENTO CHE INTERAZIONI CON ALTA AFlNITË AVVENGONO PIá VELOCEMENTE DI QUELLE A BASSA AFlNITË )L CHIP Ò LAVATO PER RIMUOVERE LE PROTEINE NON LEGATE E LE PROTEINE LEGATE SONO TRATTATE CON UNA MATRICE CHE Ò UN ACIDO ORGANICO USATO PER ASSORBIRE LENERGIA LASER E TRASFERIRELA ALLE BIOMOLECOLE PRESENTI NEL CAMPIONE DIVENTANDO PROTONATE O IONIZZATE )L CHIP CONTENENTE CAMPIONI DI MOLTI PAZIENTI Ò INSERITO IN UNA CAMERA SOTTOVUOTO DOVE VIENE IRRADIATO CON UN LASER )L LASER DESORBE LE PROTEINE ADERENTI CHE VENGONO LANCIATE COME IONI CARICHI E PROTONATI )L TEMPO DI VOLO 4/& PRIMA DI ESSERE RILEVATO DA UN ELETTRODO VIENE MISURATO COME RAPPORTO MASSACARICA MZ DELLO IONE ,O SPETTRO IONICO PUÛ ESSERE ANALIZZATO PER MEZZO DI STRUMENTI INFORMATICI PER CLASSIlCARE UN SOTTOGRUPPO DI SPETTRI MEDIANTE IL LORO CARATTERISTICO PATTERN DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INTENSITË RELATIVE 5SANDO QUESTO METODO Ò POSSIBILE CREARE UNA lRMA PROTEOMICA DEL SIERO G 0ROSPETTIVE FUTURE ,A PROTEOMICA VALORIZZA LUSO DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE E INTRODUCE NUOVI ELEMENTI CONCETTUALI QUALI AD ESEMPIO UN MINORE INTERESSE VERSO LA SINGOLA PROTEINA CHE SI SPOSTA SULLUTILIZZO DI PANNELLI DI PROTEINE ANCHE NON IDENTIlCATE )NOLTRE PREVEDE LUSO ESTENSIVO DI NUOVE TECNOLOGIE SEPARATIVE E UNA LARGA APPLICAZIONE DELLA -3 $ATA LENORME MOLE DI RISULTATI POTENZIALMENTE OTTENIBILE RISULTA FONDAMENTALE UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE E LA CONDIVISIONE DI COSTOSE TECNOLOGIE )NFATTI Ò IMPORTANTE CHE GLI SFORZI DI PROTEOMICA SIANO COORDINATI SIA PER EVITARE DOPPIONI SIA PER FORNIRE UN FORTE RAZIO NALE PER LE ORGANIZZAZIONI CHE FORNISCONO FONDI ,A (50/ (UMAN 0ROTEOME /RGANIZATION WWWHUPOIT SVOLGE UN RUOLO IMPORTANTE DI COORDINAMENTO E HA STABILITO SCOPI INIZIALI PER LA RICERCA PROTEOMICA NEL MONDO A DElNIZIONE DEL PROTEOMA DEL PLASMA B PROPOSTA PER DElNIRE PROTEOMI DI TIPI CELLULARI SPECIlCI C FORMAZIONE DI UN CONSOR ZIO PER GENERARE ANTICORPI PER TUTTE LE PROTEINE UMANE D LO SVILUPPO DI NUOVE TECNOLOGIE E LA FORMAZIONE DI UNA INFRASTRUTTURA INFORMATICA ! QUESTA LISTA ANDREBBE AGGIUNTO LA POSSIBILITË DI CATALOGARE LA STRUTTURA PRIMARIA DI TUTTE LE PROTEINE IL MAPPAGGIO DI TUTTI GLI ORGANULI CHE POSSONO ESSERE PURIlCATI E LA GENERAZIONE DI MAPPE DI INTERAZIONE PROTEICA DI ORGANISMI MODELLO SIA PER LA PROTEOMICA COMPARATIVA CHE PER LINTEGRAZIONE CON PROGETTI DI GENOMICA FUNZIONALE IN CORSO
"IBLIOGRAlA !EBERSOLD 2 -ANN - -ASS SPECTROMETRY BASED PROTEOMICS .ATURE "ROWN 4! 'ENOMES ")/3 3CIENTIlC 0UBLISHERS ,TD ND ED /XFORD 5+ %BERWINE * !MPLIlCATION OF M2.! POPULATIONS USING A 2.! GENERATED FROM IMMOBILIZED OLIGOD4 4 PRIMED C$.! "IOTECHNIQUES &ELDMAN !, #OSTOUROS .' 7ANG % ET AL !DVANTAGES OF M2.! AMPLIlCATION FOR MICROARRAY ANALYSIS "IOTECHNIQUES &IELDS 3 0ROTEOMICS IN GENOMELAND 3CIENCE 'RIFlTHS ! -ODERN 'ENETIC !NALYSIS ST %D .EW 9ORK 7 ( &REEMAN #O 'RIFlTHS ! )NTRODUCTION TO 'ENETIC !NALYSIS 7( &REEMAN #O TH ED .EW 9ORK (ACIA *' 2ESEQUENCING AND MUTATIONAL ANALYSIS USING OLIGONUCLEOTIDE MICROARRAYS .ATURE 'ENETICS (ANASH 3 $ISEASE PROTEOMICS .ATURE *OYCE # 1UANTITATIVE 24 0#2 )N /#ONNELL * -ETHODS IN -OLECULAR "IOLOGY 24 0#2 PROTOCOLS 4OTOWA .9 (UMANA 0RESS PP ,IPSCHUTZ 2* (IGH DENSITY SYNTHETIC OLIGONUCLEOTIDE ARRAYS .ATURE 'ENETICS -ARTE " 0ROTEOMICS .ATURE -C0HERSON -* 0#2 "ASICS &ROM "ACKGROUND TO "ENCH ")/3 3CIENTIlC 0UBLISHERS ,TD ND ED /XFORD 5+ "IOS %DITION
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
-OCELLIN 3 2OSSI #2 -ARINCOLA &- ET AL 1UANTITATIVE REAL TIME 0#2 IN CANCER RESEARCH !RCH )MMUNOL 4HER %XP 7ARSZ 0ANDEY ! -ANN - 0ROTEOMICS TO STUDY GENES AND GENOMES .ATURE 0ETRICOIN % !RDEKANI !- (ITT "! ET AL 5SE OF PROTEOMIC PATTERNS IN SERUM TO IDENTIFY OVARIAN CANCER ,ANCET 0HIZICKY % "ASTIAENS 0) :HU ( ET AL 0ROTEIN ANALYSIS ON A PROTEOMIC SCALE .ATURE 3ALI ! 'LAESER 2 %ARNEST 4 ET AL &ROM WORDS TO LITERATURE IN STRUCTURAL PROTEOMICS .ATURE 3AMBROOK * 2USSELL 2 -OLECULAR #LONING A LABORATORY MANUAL #3(, 0RESS RD %D .EW 9ORK 3CHENA - (ELLER 2! 4HERIAULT 40 ET AL -ICROARRAYS BIOTECHNOLOGYS DISCOVERY PLATFORM FOR FUNCTIONAL GENOMICS 4RENDS "IOTECHNOL 3TANTA ' 1UANTITATIVE 24 0#2 FROM lXED PARAFlN EMBEDDED TISSUES BY CAPILLARY ELECTROPHORESIS )N -ITCHELSON +2 #HENG * EDS -ETHODS IN MOLECULAR BIOLOGY #APILLARY ELECTROPHORESIS OF .UCLEIC !CIDS 6OL 4OTOWA .9 (UMANA 0RESS PP 3TANTA ' 2.! QUANTITATIVE ANALYSIS FROM lXED AND PARAFlN EMBEDDED TISSUES )N 2APLEY 2 -ANNING $, EDS -ETHODS IN MOLECULAR BIOLOGY 2.! ISOLATION AND CHARACTERIZATION PROTOCOLS 6OL 4OTOWA .9 (UMANA 0RESS PP 3TRACHAN 4 2EAD ! (UMAN -OLECULAR 'ENETICS 'ARLAND 3CIENCE RD %D /XFORD 5+ "IOS %DITION 4YERS - -ANN - &ROM GENOMICS TO PROTEOMICS .ATURE 7ANG % -ILLER ,$ /HNMACHT '! ET AL (IGH lDELITY M2.! AMPLIlCATION FOR GENE PROlLING .AT "IOTECHNOL 7EISSMAN 3- -ETHODS IN %NZIMOLOGY 6OL C$.! PREPARATION AND CHARACTERIZATION !CADEMIC 0RESS 7ULFKUHLE * ,IOTTA ,! 0ETRICOIN %& ET AL 0ROTEOMIC APPLICATION FOR THE EARLY DETECTION OF CANCER .AT 2EV #ANCER :HOU ' ,I ( $E#AMP $ ET AL $ DIFFERENTIAL IN GEL ELECTROPHORESIS FOR THE IDENTIlCATION OF ESOPHAGEAL SCANS CELL CANCER SPECIlC PROTEIN MARKERS -OL #ELL 0ROTEOMICS
3ITI 7EB 4HE .ATIONAL #ENTER FOR "IOTECHNOLOGY )NFORMATION KWWS ZZZQFELQOPQLKJRY 5+ (UMAN 'ENOME -APPING 0ROJECT 2ESOURCE #ENTRE KWWS ZZZKJPSPUFDFXN 53 (UMAN 'ENOME -APPING 0ROJECT KWWS ZZZRUQOJRYKJPLV 'ENOME $ATABASE KWWS ZZZJGERUJ
2).'2!:)!-%.4) 'RAZIE ALLE $OTT 3ILVIA 0ELLEGRINI %LISA 3ENSI E -ARIELLA 4ANCREDI PER I PREZIOSI SUG GERIMENTI
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
£x *ÀV«Ê`Ê`>}ÃÌV>Ê«iÀÊ>} ÕÃi««iÊ*>âÀ]Ê >À>Ê iÊ6>À}>ÃÊ >VVÕVV>
.EGLI ULTIMI ANNI LEVOLUZIONE TECNOLOGICA LIMPIEGO DELLINFORMATICA LA DIGITALIZZAZIONE DELLIMMAGINE LUTILIZZAZIONE CLINICA DI DIVERSE METODICHE HANNO NOTEVOLMENTE AMPLIATO LE POSSIBILITË DELLIMAGING ,ADOZIONE DI ADEGUATI PROTOCOLLI CON LA lNALITË DI AVERE UNA DIAGNOSI CORRETTA NEL PIá BREVE TEMPO POSSIBILE RISULTA INDISPENSABILE SIA PER UNA APPROPRIATA VALUTAZIONE DELLO STATO DI MALATTIA SIA PER UN RISPARMIO ECONOMICO NON SOLO PER LE AZIENDE SANITARIE MA PER LINTERA COMUNITË ,E APPLICAZIONI DELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI IN CAMPO ONCOLOGICO SONO RAPPRESENTATE DALLO SCREENING DALLA DIAGNOSI DALLA STADIAZIONE E DAL FOLLOW UP DEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO µ INOLTRE POSSIBILE ESEGUIRE ESAMI BIOPTICI O AGOASPIRATI MIRATI SOTTO GUIDA ECOGRA lCA O 4# ED IN RARI CASI SOTTO GUIDA 2- AD ES LESIONI DELLA BASE CRANICA ,E TECNOLOGIE SEMPRE PIá AVANZATE APPLICATE ALLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI COME LA SPETTROSCOPIA A 2- LA 2- FUNZIONALE LA 0%4 E LA 4# 0%4 CONSENTONO INOLTRE VALUTAZIONI DI TIPO FUNZIONALE CHE APPLICATE ALLONCOLOGIA POSSONO RISULTARE MOLTO UTILI SPECIE NEL CONTROLLO DEGLI EFFETTI DELLE TERAPIE ,A RADIOLOGIA INTERVENTISTICA PERMETTE INlNE IL TRATTAMENTO PALLIATIVO O CURATIVO DI PATOLOGIE VASCOLARI E NON VASCOLARI ,E METODICHE RADIOLOGICHE DISPONIBILI SONO NUMEROSE E COMPLEMENTARI TRA LORO E LA DIA GNOSI SPESSO RICHIEDE UNA INTEGRAZIONE FRA PIá ESAMI µ QUINDI INDISPENSABILE STABILIRE DEI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI CHE SEGUANO LINEE GUIDA IN CONTINUO AGGIORNAMENTO TENENDO CONTO DEI PROGRESSI TECNOLOGICI E SCIENTIlCI -ETODICHE RADIOLOGICHE ) 2ADIOLOGIA CONVENZIONALE 2ISULTA ANCORA UNA METODICA DIAGNOSTICA ATTUALE IN ONCOLOGIA SOPRATTUTTO NELLO STUDIO DELLAPPARATO SCHELETRICO E IN MANIERA COM PLEMENTARE AGLI ESAMI ENDOSCOPICI NELLA VALUTAZIONE DEL TRATTO GASTROENTERICO MA RICHIEDE NECESSARIAMENTE LAUSILIO DELLA 2- DELLA 4# E DELLECOGRAlA PER IL COM PLETAMENTO DIAGNOSTICO 'LI ESAMI RADIOLOGICI SONO INOLTRE SPESSO ESSENZIALI NELLA VALUTAZIONE POSTOPERATORIA SPECIE PER QUANTO RIGUARDA IL TRATTO GASTROENTERICO IN QUANTO PERMETTONO VALUTAZIONI DINAMICHE DI QUESTO APPARATO .EGLI ULTIMI ANNI LE APPARECCHIATURE PER LA RADIOLOGIA CONVENZIONALE SONO STATE IN PARTE SOSTITUITE DA APPARECCHIATURE DIGITALI &IG CHE GRAZIE ALLUTILIZZO DI SISTEMI DI RILEVAZIONI A FOSFORI TRASFORMANO IN IMPULSO DIGITALE LA QUANTITA DI RADIAZIONE ASSORBITA PER AVERE DELLE IMMAGINI CON MAGGIORE RISOLUZIONE SPAZIALE E MINORE QUANTITË DI DOSE SOMMINISTRATA OLTRE A RIDUZIONE DEI COSTI PER LELIMINAZIONE DEL MATERIALE FOTOGRAlCO ,A DIGITALIZZAZIONE DELLA RADIOLOGIA INOLTRE CONSENTE DI ARCHIVIARE PIá FACILMENTE E IN MINOR SPAZIO LE IMMAGINI IN UN PROSSIMO FUTURO SARË INOLTRE POSSIBILE AVERE IN UN SINGOLO #$ TUTTI GLI ESAMI DIAGNOSTICI 2X %#/ 4# 2- DI OGNI SINGOLO PAZIENTE CON IN MEMORIA SIA I REFERTI CHE LE IMMAGINI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2X CLISMA A DOPPIO CONTRASTO CON APPARECCHIATURA DIGITALE IN ORTOSTA TISMO 0RESENZA DI DOLICOSIGMA REGOLARI LA DISPOSIZIONE DELLA CORNICE COLICA IL CALIBRO DEI SEGMENTI COLICI E LA DISTRIBU ZIONE DEL MDC
)) -AMMOGRAlA µ LA PRINCIPALE METODICA UTILIZZATA NELLO SCREENING E NELLA DIA GNOSI DELLE NEOPLASIE DELLA MAMMELLA ,A SUA DIFFUSIONE Ò CONSENTITA DALLUTILIZZO DI TECNICHE A BASSO DOSAGGIO LOW DOSE CHE LIMITANO IL RISCHIO DI ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI 1UESTO ESAME VIENE ESEGUITO SOLITAMENTE CON TRE PROIEZIONI PER CIASCUNA MAMMELLA ASSIALE LATERALE ED OBLIQUA PER LA VALUTAZIONE DELLINTERA GHIANDOLA E DEI CAVI ASCELLARI E CONSENTE IL RICONOSCIMENTO DI DISTORSIONI STRUT TURALI MICROCALCIlCAZIONI O FORMAZIONI NODULARI CHE RICHIEDONO UN APPROFONDI MENTO ECOGRAlCO ,ESAME MAMMOGRAlCO PUÛ INOLTRE ESSERE COMPLETATO QUANDO NECESSARIO CON INGRANDIMENTI IN PRESENZA DI MICROCALCIlCAZIONI E COMPRESSIONI MIRATE PER DISSOCIARE EVENTUALI DISTORSIONI O ADDENSAMENTI GHIANDOLARI .EL PROSSIMO FUTURO LA MAGGIORE DIFFUSIONE DELLA MAMMOGRAFA DIGITALE RIDURRË UL TERIORMENTE IL QUANTITATIVO DI DOSE SOMMINISTRATA CON UNA MIGLIORE DElNIZIONE ,A MAMMOGRAlA DIGITALE INFATTI CONSENTE DI OTTENERE INDIPENDENTEMENTE LA ACQUISIZIONE REGISTRAZIONE E VISUALIZZAZIONE DELLE IMMAGINI CHE POSSONO ESSERE SINGOLARMENTE OTTIMIZZATE ,A DOSE SOMMINISTRATA Ò RIDOTTA IL RUMORE DI FONDO Ò RIDOTTO E SI EVITANO SOPRATTUTTO GLI ESAMI TECNICAMENTE POCO DIAGNOSTICI INOLTRE VIENE SEMPLIlCATA LARCHIVIAZIONE E LA CONSULTAZIONE DELLE IMMAGINI ! DIFFE RENZA DELLA TECNICA CONVENZIONALE IN CUI LA SOVRA E SOTTOESPOSIZIONE RICHIEDONO LA RIPETIZIONE DELLESAME LA TECNICA DIGITALE OFFRE LA POSSIBILITË CON OPPORTUNA ELABORAZIONE DI OTTIMIZZARE LIMMAGINE ACQUISITA UNA SOLA VOLTA )NOLTRE Ò UTILE NELLE MAMMELLE DENSE IN QUANTO CONSENTE DI AUMENTARE LA LATITUDINE DI VISUA LIZZAZIONE E DI EFFETTUARE GLI INGRANDIMENTI SENZA ULTERIORE SOMMINISTRAZIONE DI RAGGI 8 ,A METODICA SI AVVALE DI RIVELATORI DIGITALI CHE PERMETTONO LA TRASFORMAZIONE DEI RAGGI 8 IN SEGNALE ELETTRONICO ATTRAVERSO UNO SCINTILLATORE SOLITAMENTE DI IODURIO DI
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
CESIO ATTIVATO AL TALLIO I CUI CRISTALLI DI CIRCA PM UNA VOLTA STIMOLATI PRODUCONO UNA LUCE CHE ATTRAVERSO I FOTODIODI VIENE TRASFORMATA IN SEGNALE ELETTRONICO ,A RISOLUZIONE SPAZIALE DEL SISTEMA DIPENDE DALLA DIMENSIONE DEL PIXEL TANTO MINORE Ò LA DIMENSIONE DEL PIXEL TANTO MAGGIORE Ò LA RISOLUZIONE 5N ULTERIORE SVILUPPO DELLA MAMMOGRAlA DIGITALE Ò RAPPRESENTATO DALLIMPIEGO DI TECNICHE A DOPPIA ENERGIA CHE CONSENTONO DI AUMENTARE LA RILEVABILITË DELLE MICROCALCIlCAZIONI MINIMIZZANDO IL CONTRASTO PRODOTTO DAL TESSUTO GHIANDOLARE E DAL TESSUTO ADIPOSO ))) #OLANGIOPANCREATOGRAlA RETROGRADA PER VIA ENDOSCOPICA #02% )NTRODOTTA DAPPRIMA A SCOPO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI MALATTIE DEL DISTRETTO EPATO BILIO PANCREATICO CON LINTRODUZIONE DELLE NUOVE METODICHE DI IMMAGINE 4# E 2- HA ASSUNTO UN RUOLO DI TIPO PREVALENTEMENTE OPERATIVO %SSA CONSENTE INFATTI DI RISOLVERE SITUAZIONI LEGATE A PATOLOGIE NEOPLASTICHE EO OSTRUTTIVE DELLA REGIONE DUODENO CEFALO PANCREATICA CHE DETERMINANO ITTERO )L SUO RUOLO ATTUALMENTE RI SULTA LIMITATO ALLE SITUAZIONI DI OSTRUZIONE DELLE VIE BILIARI O DEL DOTTO PANCREATICO PRINCIPALE CON LA POSSIBILITË DI ESEGUIRE TRATTAMENTI PALLIATIVI O CURATIVI POSIZIO NAMENTO DI STENT BILIARI POSIZIONAMENTO DI SONDINO NASO BILIARE SlNTEROTOMIA RIMOZIONE DI CALCOLI E PERMETTE DI ESEGUIRE BIOPSIE MIRATE ATTRAVERSO IL BRUSHING O PRELIEVO DI MATERIALE DI LAVAGGIO PER LA RICERCA DI CELLULE NEOPLASTICHE 3IA LA #02% CHE LA COLANGIOGRAlA TRANSEPATICA PERCUTANEA 04# CONSENTONO LA COMPLETA VISUALIZZAZIONE DELLALBERO BILIARE MA QUESTULTIMA MAGGIORMENTE INVASIVA VIENE ESEGUITA PREVALENTEMENTE IN PRESENZA DI OSTRUZIONI hALTEv DELLE VIE BILIARI O IN CASO DI INSUCCESSO DELLA #02% NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE STENOSI NEOPLASTICHE )6 !NGIOGRAlA (A ASSUNTO UN RUOLO PREVALENTEMENTE INTERVENTISTICO E VIENE UTILIZ ZATA SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI NEOPLASTICI PER CONTROLLARE EVENTUALI SANGUINAMENTI NELLE CHEMIOEBOLIZZAZIONI 6 %COGRAlA #ON LIMPIEGO DI SONDE SUPERlCIALI PROFONDE ED ENDOCAVITARIE LECO GRAlA RAPPRESENTA UNO STRUMENTO DIAGNOSTICO LARGAMENTE DIFFUSO CHE GRAZIE ALLA SUA FACILE APPLICABILITË AL BASSO COSTO E ALLA SEMPRE MAGGIORE RISOLUZIONE SPAZIALE E AL CONTRASTO TISSUTALE PERMETTE LA VALUTAZIONE DI NUMEROSI ORGANI E TESSUTI 1UESTA METODICA UTILIZZA ULTRASUONI CON FREQUENZE DI MILIONI DI (ERTZ -(: COMPRESE TRA I ED I -(: SFRUTTANDO IL FENOMENO DELLA RImESSIONE CHE SI REALIZZA NELLINTERFACCIA TRA TESSUTI CON DIVERSA IMPEDENZA ACUSTICA !T TRAVERSO UNA SONDA GLI ULTRASUONI VENGONO TRASMESSI ALLA REGIONE IN ESAME E GLI ECHI DI RITORNO VENGONO CAPTATI DALLA SONDA STESSA E TRASFORMATI IN IMMAGINI LUMINOSE BIDIMENSIONALI ,ENERGIA DISSIPATA DAGLI ULTRASUONI A LIVELLO MOLECOLARE NON INDUCE MODIlCAZIONI GENETICHE E PERTANTO QUESTA METODICA NON PRESENTA CONTROINDICAZIONI ,A SENSIBILITË DELLECOGRAlA DIPENDE DAL PARTICOLARE HABITUS COSTITUZIONALE DEL PAZIENTE LOBESITË ED IL METEORISMO INTESTINALE SONO FATTORI CHE RIDUCONO NOTEVOLMENTE LE CAPACITË DIAGNOSTICHE DELLA METODICA &IGG E DAL DISTRETTO ANATOMICO ESAMINATO )NFATTI GLI ORGANI SUPERlCIALI COME TIROIDE &IG COLLO MAMMELLA STRUTTURE MUSCOLARI PROSTATA E GLI ORGANI PELVICI CON LE SONDE ENDOCAVITARIE RAPPRESENTANO UN ELETTIVO CAMPO DI APPLICAZIONE ,E LESIONI RISPETTO ALLA STRUTTURA IN CUI SONO LOCALIZZATE SONO DElNITE IPOECOGENE ISOECOGENE IPERECOGENE SE SONO SOLIDE TRANSONICHE O ANECOGENE CON RINFORZO DI PARETE POSTERIORE SE SONO A CONTENUTO LIQUIDO !LLORCHÏ LA LESIONE ALLESAME CON GLI ULTRASUONI Ò DI TIPO MISTO IN PARTE SOLIDA E IN PARTE LIQUIDA AREE DI COL LIQUAZIONE NECROSI PUÛ DElNIRSI COME hCOMPLEX MASSv CON PREVALENZA DELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %COGRAlA DEL FEGATO 3CANSIONE SAGITTALE A LIVELLO DELLILO IL FEGATO PRESENTA ECO STRUTTURA ISOECOGENA OMOGENEA PROlLI REGOLARI LA COLECISTI APPARE TRANSONICA FRECCIA ALITIASICA VENA PORTA CON CALIBRO NORMALE VN MM FRECCIA
&IG %COGRAlA DELLA MILZA 3CANSIONE ASSIALE ECOSTRUTTURA OMOGENEAMENTE IPOECOGENA CON DIMENSIONI NEI LIMITI DELLA NORMA DIAMETRO MASSIMO CM
COMPONENTE SOLIDA O mUIDA #ON LECOGRAlA SONO INOLTRE VALUTABILI I PROlLI DELLE LESIONI I RAPPORTI CON LE STRUTTURE CIRCOSTANTI LA PRESENZA DI EVENTUALI CALCIlCA ZIONI CHE APPAIONO IPERECOGENE CON SBARRAMENTO DEL FASCIO ULTRASONORO O CONO DOMBRA POSTERIORE ,ESAME ECOGRAlCO CONSENTE ANCHE UNA BUONA DElNIZIONE DEL NUMERO E DELLE DIMENSIONI DELLE LESIONI E PUÛ ESSERE USATO NEL FOLLOW UP ANCHE PER LA SUA SEMPLICITË DI ESECUZIONE E RIPRODUCIBILITË
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG %COGRAlA DEL PANCREAS 3CANSIONE ASSIALE ECOSTRUTTURA OMOGENEAMENTE IPERECOGENA CON PROlLI REGOLARI BEN RICONOSCIBILE LASSE SPLENO PORTALE TRANSONICO POSTERIORMENTE AL PANCREAS
&IG %COGRAlA DEL RENE 3CANSIONE SAGITTALE DESTRA NOR MALI DIMENSIONI CIRCA CM E RAPPRESENTAZIONE DELLO SPESSORE CORTICO MIDOLLARE IPOECOGENO E DEL SENO RENALE IPERECOGENO
,ECO COLOR E POWER DOPPLER SONO METODICHE ESSENZIALI PER LA VALUTAZIONE DEL SISTEMA VASCOLARE MA RISULTANO ANCHE INDISPENSABILI PER COMPLETARE ESAMI ECOGRA lCI DI ORGANI PARENCHIMATOSI CONSENTENDO LA VALUTAZIONE DELLA VASCOLARIZZAZIONE TISSUTALE E DEI RAPPORTI CON LE STRUTTURE VASCOLARI 1UESTE METODICHE SFRUTTANO IL FENOMENO lSICO PER CUI LONDA SONORA RImESSA DA UNA STRUTTURA IN MOVIMENTO HA FREQUENZA MAGGIORE O MINORE RISPETTO A QUELLA DELLONDA INCIDENTE A SECONDA CHE LA STRUTTURA STESSA SI MUOVA IN AVVICINAMENTO O IN ALLONTANAMENTO DALLA SONDA ,A
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!
" &IG %COGRAlA TIROIDEA ! 3CANSIONE ASSIALE A LIVELLO DEL LOBO DESTRO A SINISTRA LA TRACHEA E A DESTRA LA CAROTIDE COMUNE OMOLATERALE " 3CANSIONE LONGITUDINALE
LORO SENSIBILITË NELLA VALUTAZIONE DEL CALIBRO DEI VASI DELLA LORO PERVIETË E DELLE ALTERAZIONI DELLA PARETE RISULTA ELEVATISSIMA SOPRATTUTTO NEI DISTRETTI FACILMENTE ESPLORABILI COME IL COLLO E GLI ARTI RENDENDO GLI ULTRASUONI UNA METODICA DI ELEZIONE NELLO STUDIO DEL COINVOLGIMENTO VASCOLARE DA PARTE DI LESIONI DELLE ESTREMITË ,A DIFFUSIONE DELLUTILIZZO DEI MEZZI DI CONTRASTO ENDOVENOSI PER USO ECOGRAlCO HA INCREMENTATO LE APPLICAZIONI DI QUESTA METODICA PERMETTENDO STUDI VASCOLARI NON INVASIVI E LA RICERCA DI RECIDIVE NEOPLASTICHE NEI PARENCHIMI SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI TRATTATI CON METODICHE DI ALCOLIZZAZIONE TERMOABLAZIONE O CRIOABLAZIONE &IG 6) 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA RISONANZA MAGNETICA TOMOGRAlA E EMISSIONE DI POSITRONI ,A 4# LA 2- E LA 0%4 OFFRONO IMMAGINI BIDIMENSIONALI DI SEZIONI DEL CORPO UMANO SECONDO PIANI DIFFERENTI 'RAZIE A TECNOLOGIE RECENTI Ò INOLTRE POSSIBILE OTTENERE RICOSTRUZIONI TRIDIMENSIONALI CHE MIGLIORANO LA VALUTAZIONE DI MOLTI ORGANI DELLE STRUTTURE VASCOLARI E DEGLI ORGANI CAVI
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG %COGRAlA EPATICA CON -$# ECOGRAFICO 3ONOVUE MICROBOLLE DI ESAmUORURO DI ZOLFO PER EV IN PAZIENTE SOTTOPOSTO A TERMOABLAZIONE DI LESIONE PRIMITIVA (## 0RESENZA DI TESSUTO NEOFORMATO NEL CONTESTO DEL CAVO RESI DUO DELLA PREGRESSA TERMOABLAZIONE CON POTENZIAMENTO DOPO MDC
! 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA µ UNA METODICA DIGITALIZZATA CHE SI AVVALE DI UNA SORGENTE ESTERNA DI RADIAZIONI E DI UNO O PIá DETETTORI CHE RUOTANO SU UN SINGOLO SUPPORTO LINEARE 4# ONESLICE O PIU SUPPORTI LINEARI 4# MULTISLICE CONTRAPPOSTI TRA LORO SECONDO UNA TRAIETTORIA CIRCOLARE ATTORNO AL PAZIENTE I DETETTORI RILEVANO LE DIFFERENTI DENSITË CHE CORRISPONDONO ALLA QUANTITË DI RADIAZIONI ASSORBITE DAI TESSUTI IN UNA UNITË DI VOLUME CORPOREO VOXEL PRE SENTE NELLA SEZIONE DI STRATO ESAMINATA IL VALORE DI DENSITË RILEVATO ATTRAVERSO IL COMPUTER VIENE TRAMUTATO IN DIFFERENTI TONALITË DI GRIGIO SECONDO LA SCALA DENSITOMETRICA DI (OUNSlELD CHE CONSIDERA LARIA PRIVA DI DENSITË NERA E LOSSO COMPATTO AD ELEVATISSIMA DENSITË BIANCO ,A MATRICE DELLIMMAGINE Ò RICOSTRUITA SU SINGOLE UNITË DI MATRICE O PIXEL CIASCUNO DEI QUALI CORRISPONDE ALLA MEDIA DELLE DENSITË DI UN VOXEL 4ANTO PIá PICCOLI SARANNO I PIXEL TANTO PIá SOTTILE SARË LO STRATO E TANTO MAGGIORE SARË LA DElNIZIONE DELLIMMAGINE ,E DENSITË DEGLI ORGANI SONO PARAGONATE ALLA DENSITË DELLE STRUTTURE MUSCOLARI E SONO DElNITE IPERDENSE IPODENSE O ISODENSE ,E LESIONI FOCALI SONO ANCHESSE DElNITE CON I TERMINI DI IPER IPO E ISODENSITË RIFERITI AL TESSUTO IN CUI SONO SITUATE -EDIANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI MEZZI DI CONTRASTO MDC IODATI PER VIA ENDOVENOSA Ò POSSIBILE INOLTRE VALUTARE LINCREMENTO DELLA DENSITË DEI TESSUTI IN SENSO QUALITATIVO E QUANTITATIVO&IGG ! SECONDA DELLE INDICAZIONI ALTRI MEZZI DI CONTRASTO POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI PER VIA ORALE O RETTALE ALLO SCOPO DI DISTENDERE E RENDERE MAGGIORMENTE IDENTIlCABI LI I DIVERSI TRATTI DELLAPPARATO GASTROENTERICO ,A TECNICA SPIRALE ONESLICE MULTISLICE GRAZIE AL SISTEMA COMBINATO DI ROTAZIONE CONTINUA DEL TUBO E DI AVANZAMENTO DEL LETTINO PORTA PAZIENTI PERMETTE LACQUISIZIONE DI VOLUMI ANATOMICI ANZICHÏ DI SINGOLI STRATI SENZA IL RISCHIO DI hPERDEREv PARTI DEL VOLUME ESPLORATO TRA UNO STRATO E LALTRO IN TEMPI ESTREMAMENTE RIDOTTI CON LA 4# MULTISTRATO UNA ACQUISIZIONE DI TORACE ADDOME E PELVI PUÛ AVVENIRE IN UN SOLO RESPIRO DEL PAZIENTE CIÛ HA CONSENTITO DI ESEGUIRE STUDI VASCOLARI DURANTE LINIEZIONE DEL MEZZO DI CONTRASTO PER VIA ENDOVENOSA ,IMPIEGO DI NUOVE APPARECCHIATURE MULTISTRATO CON BANDE DI DETETTORI CONSENTE LO STUDIO DI ORGANI IN MOVIMENTO COME IL CUORE O ATTRAVERSO IL BOLUS TEST LA
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!
" &IG 4# SPIRALE DEL TORACE ! 3CANSIONE ASSIALE lNESTRA POLMONARE A LIVELLO DELLA CARENA BRONCHI PRINCIPALI DI DESTRA FRECCIA E DI SINISTRA FRECCIA INTERSTIZIO POLMONARE GRANDE SCISSURA DI DESTRA E SCISSURA DI SINISTRA COME AREE DI RAREFAZIONE DELLA VASCOLARIZZAZIONE " 4# SPIRALE DEL TORACE CON lNESTRA PER IL MEDIASTINO A LIVELLO DELLA CARENA !RTERIE POLMONARI FRECCIA AORTA ASCENDENTE E DISCENDENTE FRECCE E PARETE TORACICA
POSSIBILITË DI ESEGUIRE STUDI DEI PARENCHIMI NELLE VARIE FASI VASCOLARI ARTERIOSA VENOSA E TARDIVA CON LIMPIEGO DI MINOR QUANTITË DI MDC ,E TECNICHE DI RICOSTRUZIONE $ LA RICOSTRUZIONE SUPERlCIALE SURFACE REN DERING E LA RICOSTRUZIONE VOLUMETRICA VOLUME RENDERING CONSENTONO DI AUMENTARE LA CAPACITË DI RISOLUZIONE SPAZIALE DELLE LESIONI CON UN MAGGIORE DETTAGLIO ANATOMICO UTILE SOPRATTUTTO PER UN PIá FACILE ACCESSO CHIRURGICO E INOLTRE PERMETTONO UN STUDIO DEGLI ORGANI CAVI IMPIEGANDO SOFTWARE DI NAVIGAZIONE ENDOLUMINALE CHE CONSENTONO DI AVERE IMMAGINI SIMILI ALLA VI SIONE ENDOSCOPICA BRONCOSCOPIA E COLONSCOPIA VIRTUALE ECC &IG ,IMPIEGO DI TALI TECNICHE Ò IN FASE DI STUDIO NELLA PATOLOGIA COLO RETTALE SIA NELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW UP CHE PER I PROGRAMMI DI SCREENING ,E CON TROINDICAZIONI ALLA 4# SONO RAPPRESENTATE DALLA GRAVIDANZA E DA ALLERGIA AL MEZZO DI CONTRASTO ,E INFORMAZIONI MORFOLOGICHE OFFERTE DALLA 4# POSSONO RICHIEDERE LAPPROFON DIMENTO CON ESAMI DI MEDICINA NUCLEARE PER OTTENERE UN IMAGING INTEGRATO
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
!
" &IG 4# SPIRALE DELLADDOME SUPERIORE IN FASE PORTALE )L FEGATO FRECCIA A DENSITË OMOGENEA CON I RAMI PORTALI PRINCIPALI E LE DIRAMAZIONI DELLE VENE SOVRAEPATICHE LA MILZA FRECCIA ISODENSA RISPETTO AL FEGATO ED OMOGENEA IL RENE DI SINISTRA FRECCIA CON LA COMPONENTE CORTICO MIDOLLARE IPERDENSA E IL SENO RENALE IPODENSO " 4# SPIRALE DELLADDOME SUPERIORE CON MDC 3CANSIONE A LIVELLO DEI RENI FRECCE BIANCHE A E B LIMITE INFERIORE EPATICO CON LA COLECISTI ENTRAMBI I RENI CON INIZIALE VISUALIZZAZIONE DELLE VIE ESCRETRICI DI DESTRA TESTA DEL PANCREAS FRECCIA BIANCA AORTA FRECCIA NERA E VENA CAVA FRECCIA NERA ALCUNE ANSE INTESTINALI DISTESE DA ARIA E MDC PER OS
FUNZIONALE MORFOSTRUTTURALE SPECIE IN CAMPO ONCOLOGICO )N QUESTO SETTORE TROVANO APPLICAZIONE LE NUOVE APPARECCHIATURE 4# 0%4 CHE UNISCONO LELE VATA RISOLUZIONE ANATOMICA DELLA 4# ALLE INFORMAZIONI FUNZIONALI DELLA 0%4 &IG MEDIANTE LIMPIEGO DI RADIOTRACCIANTI COME IL mUORO DESOSSI GLUCOSIO &$' CHE VIENE CAPTATO DALLE CELLULE AD ELEVATA ATTIVITË METABOLICA CON GRANDISSIMA POTENZIALITË E SELETTIVITË NELLINDIVIDUARE TESSUTI NEOFORMATI CREANDO I PRESUPPOSTI PER UNA DIAGNOSI CHE TALVOLTA PUÛ ESSERE MOLTO PRECOCE IN QUANTO LALTERAZIONE FUNZIONALE PRECEDE LE ALTERAZIONI MORFO STRUTTURALI ) COMPONENTI DELLAPPARECCHIATURA 4# E DELLA 0%4 SONO MONTATI SU UN UNICO SUPPORTO ROTANTE GANTRY E LO STUDIO CONSTA DI UNA ACQUISIZIONE 4# E SUC
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&IG 4# SPIRALE DEL LADDOME INFERIORE CON MDC !CQUISIZIONE TARDIVA ANSE INTESTINALI FRECCIA VESCICA PARZIALMENTE DISTESA CON MDC FRECCIA UTERO FRECCIA E AMPOLLA RETTALE FRECCIA
! "
#
$
&IG #OLONSCOPIA VIRTUALE 4# ! 3CANSIONE ASSIALE .EOFORMAZIONE VEGETANTE NEL LUME DEL SIGMA " 2ICOSTRUZIONE $ SAGITTALE # 2ICOSTRUZIONE $ CORONALE $ 2ICOSTRUZIONE $ DI ENDOSCOPIA VIRTUALE
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 4# 0%4 2IFORMATTAZIONE CORONALE A LIVELLO DELLA REGIONE INGUINALE OVE SI OSSERVA A SINISTRA LA PRESENZA DI UNAREA DI IPERCAPTAZIONE DA RIFERIRE A LINFONODO METASTATICO
CESSIVAMENTE 0%4 IN TEMPI RIDOTTI MINUTI ,E IMMAGINI ACQUISITE POSSONO ESSERE RICOSTRUITE E ANALIZZATE SEPARATAMENTE O SOVRAPPONENDO LE IMMAGINI 0%4 A COLORI ALLE SCANSIONI 4# SECONDO LA SCALA DI GRIGI SECONDO VARI PIANI ED Ò INOLTRE POSSIBILE LO STUDIO DELLINTERO CORPO WHOLE BODY &$' 0%4 SCANNING ,A 4# 0%4 Ò INDICATA NELLA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE LOCO REGIONALE E A DISTANZA NELLA LOCALIZZAZIONE DI TESSUTI SOSPETTI PER ELEVATA ATTIVITË METABOLICA DA SOTTOPORRE A PRELIEVI BIOPTICI NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA RECIDIVA E ALTERAZIONI POST OPERATORIE NEL FOLLOW UP E NELLA PIANIlCAZIONE DELLA RADIO TERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA 0ER ULTERIORE TRATTAZIONE DELLA 0%4 SI RINVIA AL CAP " 2ISONANZA MAGNETICA µ UNA METODICA MULTIPARAMETRICA AD ELEVATA CARATTE RIZZAZIONE TISSUTALE CHE PERMETTE LA FORMAZIONE DI IMMAGINI DI STRATI CORPOREI SU PIANI ASSIALI SAGITTALI CORONALI E OBLIQUI &IG ATTRAVERSO LANALISI DEL SEGNALE ELETTROMAGNETICO EMESSO DAI NUCLEI DI IDROGENO DEI TESSUTI IN PRESENZA DI CAMPI MAGNETICI STATICI PRODOTTI DAL MAGNETE E VARIABILI DOPO ECCITAZIONE CON IMPULSI DI RADIOFREQUENZA ,A QUALITË DELLE IMMAGINI DIPENDE DAI CAMPI MAGNETICI APPLICATI TANTO MAGGIORE Ò IL CAMPO MAGNETICO UTILIZZATO TANTO MAGGIORE RISULTA LOMOGENEITË DEL CAMPO STESSO CON UNA MIGLIORE DEl NIZIONE ANCHE UNA MAGGIORE VELOCITË DI IMPULSO DI RADIOFREQUENZA FAVORISCE UNA MIGLIORE RISOLUZIONE 0ERTANTO ALTI CAMPI CON RAPIDI IMPULSI SONO INDICATI SOPRATTUTTO NELLA PATOLOGIA NEUROLOGICA E NELLO STUDIO DELLADDOME DOVE LA POSSIBILITË DI ESEGUIRE STUDI DINAMICI APPARE INDISPENSABILE BASSI CAMPI TROVANO MAGGIORE IMPIEGO NELLO STUDIO DELLA PATOLOGIA OSTEOARTICOLARE ) SEGNALI 2- EMESSI DALLECCITAZIONE DEGLI ATOMI DI IDROGENO VENGONO RICEVUTI DALLE STESSE BOBINE CHE LI HANNO TRASMESSI E VENGONO INVIATI AL COMPUTER CHE TRASFORMA TALI SEGNALI IN VALORI NUMERICI LI ELABORA E LI CONVERTE IN GRADAZIONI DI GRIGIO CHE VENGONO DElNITE INTENSITË DI SEGNALE %SISTONO DIVERSI TIPI DI BOBINA QUELLE BODY CARATTERIZZATE DA UN AMPIO CAMPO DI VISTA CON UNA BASSA RISOLUZIONE SPAZIALE QUELLE DI SUPERlCIE CON UNA RISOLUZIONE MAGGIORE DE DICATE ALLO STUDIO DI SPECIlCHE PARTI CORPOREE GINOCCHIO SPALLA ENDORETTALI
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! &IG 2- DELLADDOME SUPERIORE ! 3EQUENZA 4 PESATA SU PIANO ASSIALE FEGATO MILZA PANCREAS AORTA " 3EQUENZA 4 PESATA SU PIANO CORONALE RENE DESTRO RENE SINISTRO OVAIO DESTRO OVAIO SINISTRO UTERO
"
ECC E QUELLE PHASED ARRAY CHE RAPPRESENTANO UN COMPROMESSO TRA LE PRIME DUE IN QUANTO SONO COSTITUITE DA BOBINE DI SUPERlCIE POSTE IN SERIE CHE GARAN TISCONO UN AMPIO CAMPO DI VISTA CON UNA RISOLUZIONE SPAZIALE MAGGIORE ,A 2- PRESENTA ELEVATA SENSIBILITË PER IL mUSSI BASATA SUL FATTO CHE LO SPOSTAMENTO DEI PROTONI DOVUTO AL mUSSO ARTERIOSO VENOSO O DEL LIQUIDO CEFALORACHIDIANO DURANTE LE ACQUISIZIONI 2- DETERMINA UN CAMBIAMENTO DI SEGNALE 1UESTO FA SÖ CHE LA 2- NON NECESSITI DI MDC ENDOVENOSI PER DIMOSTRARE LE STRUTTURE VASCOLARI 'LI STUDI ANGIO2- PERMETTONO LACCURATA VALUTAZIONE DEL CIRCOLO INTRACRANICO DELLAORTA E DELLE SUE PRINCIPALI DIRAMAZIONI DELLA VENA CAVA E DELLA VENA PORTA E DEL CIRCOLO VENOSO E ARTERIOSO PERIFERICO ) MDC ENDOVENOSI UTILIZZATI IN 2- DElNITI PARAMAGNETICI SONO INVECE ESSENZIALI PER DIMOSTRARE VASCOLARIZZAZIONI PATOLOGICHE DI LESIONI FOCALI A CARICO DEGLI ORGANI PAREN CHIMATOSI PRESENZA DI DANNO DELLA BARRIERA EMATO ENCEFALICA ECC QUESTI MDC NON SONO VISUALIZZATI DIRETTAMENTE COME IN 4# MA IN RAPPORTO ALLA MODIlCAZIONE DELLE PROPRIETË MAGNETICHE DEI TESSUTI CON CUI INTERAGISCONO ED IN PARTICOLARE MODIlCANO I TEMPI DI RILASSAMENTO E QUINDI LECCITAZIONE DEGLI ATOMI DI IDROGENO DEI TESSUTI ESISTONO MEZZI DI CONTRASTO ENDOVENOSI DElNITI hORGANO SPECIlCIv IN QUANTO MODIlCANO I TEMPI DI RILASSAMENTO SOLO DI ALCUNI TESSUTI ) MDC PARAMAGNETICI RISPETTO A QUELLI IODATI UTILIZZATI IN 4# HANNO IL VANTAGGIO DI POTER ESSERE SOMMINISTRATI IN RIDOTTA QUANTITË M, VERSO M, DELLA 4# INOLTRE LA LORO SOMMINISTRAZIONE PRESENTA UN RISCHIO MOLTO RIDOTTO DI REAZIONI ALLERGICHE !NCHE PER LA 2- SONO DISPONIBILI MEZZI DI CONTRASTO SOMMINISTRABILI PER VIA ORALE O TRANSRETTALE ,E IMMAGINI 2- SONO PRODOTTE UTILIZZANDO SOLO ONDE ELETTROMAGNETICHE E ONDE RADIO E QUESTO RAPPRESENTA UN VANTAGGIO RISPETTO AD ALTRI STUDI CHE RICHIEDONO LUTILIZZO DI RADIAZIONI IONIZZANTI 4UTTAVIA QUESTA METODICA A CAUSA DELLA SCARSA SENSIBILITË NEL RILEVARE LA PRESENZA DI COMPONENTI CALCIlCHE TISSUTALI O DI ALTO CONTENUTO PROTEICO NEL SANGUE TIPICO DELLE EMORRAGIE ACUTE RISULTA INFERIORE ALLA 4# IN ALCUNI CASI ,E CONTROINDICAZIONI ALLA 2- SONO NUMEROSE IN QUANTO QUALSIASI OGGETTO METALLICO O DISPOSITIVO ELETTROMAGNETICO INSERITO
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
IN UN MAGNETE PUÛ SUBIRE DELLE MODIlCAZIONI 4RA LE PRINCIPALI CONTROINDICA ZIONI BISOGNA RICORDARE LA PRESENZA DI PACE MAKER O DElBRILLATORI CARDIACI IMPIANTI COCLEARI NEUROSTIMOLATORI POMPE AD INFUSIONE ELETTRONICHE CLIPS VASCOLARI O PROTESI METALLICHE FERROMAGNETICHE ECC )NOLTRE LA PRESENZA DI MATERIALE METALLICO ANCHE NON FERROMAGNETICO DETERMINA ARTEFATTI CHE POS SONO LIMITARE LA QUALITË DIAGNOSTICA DELLE IMMAGINI OTTENUTE CON 2- 3EBBENE SIANO PRESENTI ANCORA POCHI STUDI SUI POTENZIALI DANNI INDOTTI DALLA 2- ESSA RISULTA COMUNQUE LA METODICA DI SCELTA RISPETTO ALLA 4# IN ETË PEDIATRICA E IN GRAVIDANZA # 2ISONANZA MAGNETICA CON SEQUENZE PESATE IN DIFFUSIONE ) MIGLIORAMENTI TECNOLOGICI IMPIEGATI NELLA 2- I NUOVI HARDWARE MAGNETI GRADIENTI BOBINE E SOFTWARE SEQUENZE DI ACQUISIZIONE E ELABORAZIONE CONSENTONO DI FORNIRE NON SOLO INFORMAZIONI DI TIPO MORFOLOGICO MA STUDI METABOLICI FUNZIONALI CON IMPORTANTI RISVOLTI DIAGNOSTICI E CLINICI )N PARTICOLARE LE NUOVE SEQUENZE PESATE IN DIFFUSIONE CHE SI BASANO PREVALENTEMENTE SULLA COMPONENTE IDRICA EXTRACELLULARE RISULTANO MOLTO SENSIBILI NELLINDIVIDUARE PRECOCEMENTE LA PATOLOGIA ISCHEMICA ACUTA O A DISTINGUERE LA PATOLOGIA TUMORALE DALLA PA TOLOGIA VASCOLARE TRAUMATICA E INlAMMATORIA )L FENOMENO DELLA DIFFUSIONE RAPPRESENTA PREVALENTEMENTE IL MOVIMENTO BROWNIANO DEI PROTONI DELLACQUA NEGLI SPAZI EXTRACELLULARI DEI TESSUTI BIOLOGICI SU PICCOLE DISTANZE ,A PRINCIPALE APPLICAZIONE DELLE SEQUENZE DI DIFFUSIONE Ò IL RILEVAMENTO DELLE LESIONI ISCHEMICHE ACUTE IPERACUTE PRIMA CHE IL DANNO SIA EVIDENTE CON LE SEQUENZE CONVENZIONALI ,E TECNICHE DI 2- DI PERFUSIONE BASATE SULLA SUSCET TIBILITË MAGNETICA STUDIANO LEMODINAMICA MICROVASCOLARE E PERMETTONO IL RILIEVO DELLA RIDUZIONE DI mUSSO CEREBRALE REGIONALE SECONDARIA ALLOSTRUZIONE ARTERIOSA $ 3PETTROSCOPIA A RISONANZA MAGNETICA ,A SPETTROSCOPIA A RISONANZA MA GNETICA Ò UNA METODICA CHE CONSENTE DI ASSOCIARE INFORMAZIONI BIOCHIMICHE SULLE DIFFERENTI COMPONENTI DEI TESSUTI ALLE INFORMAZIONI FORNITE DALLIMAGING TRADIZIONALE ,A CONCENTRAZIONE DI OGNI METABOLITA Ò INFATTI INDICE DELLA FUNZIONALITË DI UNA SPECIlCA CATENA METABOLICA IN QUEL DETERMINATO TESSUTO ,ASSOCIAZIONE TRA SPETTROSCOPIA E 2- HA IL lNE DI LOCALIZZARE ANATOMICA MENTE PARTICOLARI METABOLISMI CHIMICAMENTE RILEVATI .ON TUTTI I METABOLITI SONO RILVABILI CON LA 2- E QUELLI PIá FREQUENTEMENTE STUDIATI SONO LA COLINA LA CREATINA FOSFOCREATINA IL CITRATO I LIPIDI LA LISINA ECC ) CAMPI DI APPLICAZIONE SINORA ESPLORATI PER QUESTO TIPO DI ESAME SONO RAPPRE SENTATI SPECIALMENTE DALLO STUDIO DELLENCEFALO NELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW UP DELLE ISCHEMIE CEREBRALI E DEI TUMORI CEREBRALI E DALLA DIAGNOSI DI NEOPLASIE DELLA PROSTATA DELLA MAMMELLA DI LESIONI FOCALI EPATICHE E DI TUMORI OSSEI 2ADIODIAGNOSTICA DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE ) 4ESTA #OLLO )N PASSATO LA METODICA DI SCELTA PER LO STUDIO DELLA PATOLOGIA NEO PLASTICA DELLA TESTA E DEL COLLO ERA RAPPRESENTATA DALLA 4# CHE NEGLI ANNI Ò STATA RIMPIAZZATA DALLA 2- PER LA MAGGIOR PARTE DELLE INDICAZIONI IN QUANTO PRESENTA UNA MIGLIORE RISOLUZIONE DI CONTRASTO NELLO STUDIO DEI TESSUTI MOLLI MENTRE LA 4# Ò MAGGIORMENTE INDICATA IN CASO DI LESIONI CHE COMPORTANO INTERESSAMENTO DELLE STRUTTURE OSSEE COMPRESE LE LESIONI CALCIlCHE 0OICHÏ NON COMPORTA LUTILIZZO DI RADIAZIONI IONIZZANTI LA 2- PUÛ ESSERE IMPIEGATA IN ETË PEDIATRICA E NEI CONTROLLI SERIATI DOPO TRATTAMENTO SPESSO NECESSARI A BREVE DISTANZA DI TEMPO
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! 3ISTEMA NERVOSO CENTRALE ,A 2- Ò UNA METODICA ESTREMAMENTE SENSIBILE PER LO STUDIO DELLENCEFALO &IG E NELLA DIAGNOSI E STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL 3.# POICHÏ PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DI LESIONI ANCHE DI PICCOLE DIMENSIONI PER ES METASTASI &IG E LA VALUTAZIONE DELLEDE MA PERILESIONALE CHE ACCOMPAGNA LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CEREBRALI ) SANGUINAMENTI ACUTI SONO RILEVATI CON MAGGIORE SENSIBILITË DALLA 4# RISPETTO ALLA 2- LA PRESENZA DI SANGUE ALLINTERNO DI LESIONI CEREBRALI CHE PUÛ VE RIlCARSI AD ESEMPIO IN CASO DI METASTASI DA MELANOMA CORIONCARCINOMA E MICROCITOMA POLMONARE DETERMINA UNA ALTERAZIONE DI SEGNALE ALLA 2- CHE
!
"
# &IG 2- ENCEFALO ! 3EQUENZA ASSIALE IN 4 A LIVELLO DEI NUCLEI DELLA BASE FRECCIA LA SOSTANZA GRIGIA APPARE TENUEMENTE IPOINTENSA MENTRE LA SOSTANZA BIANCA APPARE IPERINTENSA IL LIQUOR VENTRICOLI E SPAZI SUBARACNOIDEI DEL MANTELLO RISULTA IPOINTENSO IN 4 LE STRUTTURE DELLA LINEA MEDIANA APPAIONO IN ASSE CON SIMMETRIA DEI VENTRICOLI LATERALI FRECCIA " 3EQUENZA ASSIALE 4 ALLO STESSO LIVELLO DI ! LA SOSTANZA GRIGIA Ò TENUEMENTE IPERINTENSA LA SOSTANZA BIANCA APPARE IPOINTENSA IL RISULTATO MARCATAMENTE IPERINTENSO # 3EQUENZA 4 SU PIANO SAGITTALE MEDIANO SI OSSERVANO IL CORPO CALLOSO FRECCE A E B LE DIFFERENTI COMPONENTI DEL TRONCO ENCEFALICO BULBO PONTE E MESENCEFALO FRECCIA LE CISTERNE DELLA BASE E IL CERVELLETTO FRECCIA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 2- ENCEFALO CON MDC 3EQUENZA 4 PESATA SU PIANO ASSIALE LESIONE ROTONDEGGIANTE IPOINTENSA IN SEDE PARIETO OCCIPITALE DESTRA CON POTENZIAMENTO PERIFERICO DOPO SOMMINISTRAZIONE DI MDC DA LESIONE SECONDARIA
PERMANE MOLTO A LUNGO MENTRE NELLA 4# LEMORRAGIA ANCHE RECENTE APPARE COME UN AREA DI IPERDENSITË ,E COMPONENTI CISTICHE SONO MOLTO FREQUENTI NEI TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E POSSONO ESSERE RILEVATE SIA CON LA 4# CHE CON LA 2- MA QUESTULTIMA MOSTRA DIFFERENTI CARATTERISTICHE DI SEGNALE A SECONDA DEL CONTENUTO PROTEICO DELLE CISTI E PERTANTO NE PERMETTE UNA MIGLIORE CARATTERIZZAZIONE ,A SOMMINISTRAZIONE DI MDC CONSENTE LA DIAGNOSI DI DANNO DI BARRIERA SIA ALLA 4# CHE ALLA 2- E VIENE UTILIZZATA SIA PER LA DIAGNOSI E STADIAZIONE CHE NEI CONTROLLI POST OPERATORI O POST RADIOTERAPIA PER DIFFE RENZIARE GLI ESITI CHIRURGICI O RADIOTERAPICI DA EVENTUALI RECIDIVE DI MALATTIA O LESIONI SECONDARIE ) MDC INOLTRE POSSONO DIFFERENZIARE IL TESSUTO NEOFORMATO DALLEDEMA PERILESIONALE CHE SPESSO POSSONO CONFONDERSI SIA ALLA 2- CHE ALLA 4# 3EBBENE LA 2- CONSENTA LA CARATTERIZZAZIONE DI MOLTE COMPONENTI TISSUTALI SANGUE LIQUIDI ALTAMENTE PROTEICI TESSUTO ADIPOSO ACQUA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI QUESTA METODICA NON PERMETTE NÏ LIDENTIlCAZIONE DEL TIPO ISTOLOGICO NÏ IL GRADO DI MALIGNITË DELLA NEOPLASIA ,A 2- CON LACQUISIZIONE DIRETTA DI IMMAGINI SECONDO PIANI DIFFERENTI CONSENTE UNA OTTIMA LOCALIZZAZIONE SPAZIALE DELLE LESIONI ED UNA CORRETTA VALUTAZIONE DEI RAPPORTI CON LE STRUTTURE AD ESSE ADIACENTI AD ESEMPIO I VASI GRAZIE ANCHE ALLE TECNICHE DI RICOSTRUZIONE ANGIOGRAlCA #ON LA 4# SPIRALE Ò POSSIBILE OTTENERE RICOSTRUZIONI DI IMMAGINI SECONDO DIFFERENTI PIANI MA CON UNA DElNIZIONE SICURAMENTE INFERIORE RISPETTO ALLE ACQUISIZIONI CHE SONO OTTENUTE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SECONDO I PIANI ASSIALI .ELLE FORME NEOPLASTICHE CON DIFFUSIONE LEPTOMENINGEA EPENDIMOMI MEDUL LOBLASTOMI Ò NECESSARIO ESTENDERE LO STUDIO 2- ALLA VALUTAZIONE DEL RACHIDE )N DElNITIVA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA DIAGNOSI E STADIAZIONE DELLE NEO PLASIE DELLENCEFALO NECESSITA DI ENTRAMBE LE METODICHE MENTRE NEL FOLLOW UP E NEI CONTROLLI POST OPERATORI LA 2- RAPPRESENTA LA METODICA DI SCELTA " /RBITA .ELLA VALUTAZIONE DELLORBITA LA 2- Ò SUPERIORE ALLA 4# PER LO STU DIO DEI TESSUTI MOLLI IN ESSA CONTENUTI MENTRE LA 4# Ò SUPERIORE NELLESAME DELLE COMPONENTI OSSEE ,A 2- CON MDC PERMETTE UNA VALUTAZIONE OTTIMALE DELLE LESIONI ESPANSIVE DELLORBITA POICHÏ CONSENTE LA DISTINZIONE TRA MASSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
BEN CIRCOSCRITTE E MASSE INlLTRANTI E LA VALUTAZIONE DEI RAPPORTI CON IL NERVO OTTICO ,A 2- FORNISCE INFORMAZIONI SULLESTENSIONE DELLA NEOPLASIA IN SEDE INTRA O EXTRACONALE E INTRACRANICA # 4IROIDE E PARATIROIDI ,O STUDIO DELLE PATOLOGIE DELLA TIROIDE E DELLE PARATIROIDI SI AVVALE PRINCIPALMENTE DELLECOGRAlA DELLECO COLOR DOPPLER E DELLA MEDI CINA NUCLEARE ,ECOGRAlA HA UNA MIGLIORE RISOLUZIONE NELLO STUDIO DEI TESSUTI MOLLI RISPETTO ALLA 4# E ALLA MEDICINA NUCLEARE E CONSENTE LIDENTIlCAZIONE E CARATTERIZZAZIONE DI NODULI ANCHE DI PICCOLE DIMENSIONI &IG LA VALU TAZIONE DELLESTENSIONE DELLE NEOPLASIE AI TESSUTI CIRCOSTANTI E LINlLTRAZIONE DELLE STRUTTURE VASCOLARI DEL COLLO GRAZIE ALLAUSILIO DELLECO COLOR DOPPLER %SSA INOLTRE PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DI COMPONENTI CISTICHE O CALCIlCHE ,A 4# E LA 2- SONO INDICATE ESSENZIALMENTE NELLA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE MEDIASTINICA DEL GOZZO TIROIDEO E IN CASO DI IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO O RECIDIVO NELLA RICERCA DI PARATIROIDI ECTOPICHE MEDIASTINICHE O CERVICALI )N PARTICOLARE LA 4# SPIRALE MULTIDETETTORE IN GRADO DI ACQUISIRE INTERI VOLU MI CON ELEVATA RISOLUZIONE SPESSORE ULTRASOTTILE lNO A MM CON LAUSILIO DI RICOSTRUZIONI MULTIPLANARI CONSENTE DI INDIVIDUARE ANCHE LESIONI MOLTO PICCOLE SITUATE IN SEDI NON ESPLORABILI CON LINDAGINE ECOGRAlCA ,A 4# Ò SEMPRE INDICATA NELLA VALUTAZIONE DI FORME NEOPLASTICHE DELLA TIROIDE PER LA VALUTAZIONE LOCALE ESTENSIONE AI TESSUTI CIRCOSTANTI INlLTRAZIONE VASCOLARE LINFOADENOPATIE &IG E PER LA RICERCA DI METASTASI A DISTANZA .ELLO STUDIO DELLA PATOLOGIA TIROIDEA GLI ULTRASUONI CONSENTONO DI DIFFERENZIARE I GOZZI UNINODULARI DA QUELLI PLURINODULARI E LE PATOLOGIE mOGISTICHE ,E FORMA ZIONI NODULARI SONO DElNITE SECONDO LE LORO CARATTERISTICHE ACUSTICHE IN SOLIDE IPOECOGENE ISOECOGENE E IPERECOGENE E IN CISTICHE TRANSONICHE O MISTE CON PREVALENZA DELLA COMPONENTE SOLIDA O LIQUIDA ,O STUDIO ECO COLOR DOPPLER IN TALI LESIONI PUÛ RICONOSCERE QUATTRO DIFFERENTI PATTERN DI VASCOLARIZZAZIONE ASSENZA DI VASCOLARIZZAZIONE VASCOLARIZZAZIONE PERINODULARE INTRANODULARE O INTRA E PERINODULARE 'LI ULTRASUONI PERMETTONO DI INDIVIDUARE LE LESIONI CON CARATTERISTICHE DI ALLARME CHE SONO SOLITAMENTE FORMAZIONI NODULARI IPOECO GENE CON VASCOLARIZZAZIONE INTRA E PERINODULARE A LIMITI MAL DElNITI .ELLA PATOLOGIA PLURINODULARE Ò NECESSARIO DISTINGUERE TALI FORMAZIONI DAI NODULI BENIGNI PER POTER FORNIRE LA CORRETTA INDICAZIONE ALLA VALUTAZIONE CITOLOGICA
&IG %COGRAFIA TIROIDEA 3CANSIONE ASSIALE NEL LOBO TIROI DEO DI SINISTRA FORMAZIONE NODU LARE DISOMOGENEA ISO IPOECOGENA CON PROlLI POLICICLICI RIFERIBILE A CARCINOMA FOLLICOLARE
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 4# DEL COLLO CON MDC .EL LOBO TIROIDEO DI SINISTRA LESIONE DISOMOGENEAMENTE IPODENSA DOPO MDC CON PROlLI IRREGOLARI CARCINO MA INDIFFERENZIATO CONCOMITA TROM BOSI NEOPLASTICA DELLA VENA GIUGULARE DI SINISTRA FRECCIA LUNGA TROMBO AD ENHANCEMENT POSITIVO TROMBOSI DELLA VENA GIUGULARE DI DESTRA NON NEOPLASTICA FRECCIA BREVE
,E LINFOADENOPATIE CERVICALI SONO GENERALMENTE RICERCATE E VALUTATE ALMENO IN PRIMA ISTANZA CON LECOGRAlA &IG NON ESISTONO CRITERI UNIVOCI SULLA DElNIZIONE DI LINFONODI METASTATICI SULLA BASE DEGLI ESAMI DI IMAGING GENERALMENTE I PARAMETRI CONSIDERATI SONO LE DIMENSIONI SUPERIORI A CM LALTERAZIONE DEL RAPPORTO TRA I DUE DIAMETRI MAGGIORI DEL LINFONODO INFERIORE A E CONSEGUENTEMENTE LALTERAZIONE DELLA NORMALE CONFORMAZIONE OVOI DALE LA PRESENZA DI AREE NECROTICHE E LA VASCOLARIZZAZIONE RILEVABILE CON IL COLOR DOPPLER E CON GLI ALTRI ESAMI DI IMAGING 4# E 2- CON LINFUSIONE DI MDC PER VIA EV E LO SVILUPPO EXTRACAPSULARE ,ECOGRAlA MANTIENE COMUNQUE UN RUOLO ESSENZIALE NELLA GUIDA ALLE BIOPSIE O AGLI AGOASPIRATI DELLE LESIONI LINFONODALI TIROIDEE E PAROTIDEE ,O SVILUPPO SEMPRE MAGGIORE DEGLI APPARECCHI DI ECOGRAlA AD ALTA RISOLUZIONE DI AGO BIOPSIE ECO GUIDATE E DI TECNICHE ABLATIVE IMAGING GUIDATE HA INOLTRE PERMESSO UNA RIDUZIONE DEL NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI NON NECESSARI PER IL TRATTAMENTO DELLE PATOLOGIE TIROIDEE PARATIROIDEE E DEI LINFONODI DEL COLLO
&IG %COGRAFIA DEL COLLO )N CORRISPONDENZA DELLA CATENA LATERO CERVICALE SUPERFICIALE MULTIPLE FOR MAZIONI NODULARI IPOECOGENE IN PARTE CONFLUENTI CON MORFOLOGIA OVALARE METASTASI LINFONODALI DA CARCINOMA INDIFFERENZIATO DELLA TIROIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 'HIANDOLE SALIVARI 5NALTRA APPLICAZIONE MOLTO DIFFUSA DELLECOGRAlA Ò NELLA PATOLOGIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI ANCHE SE SOPRATTUTTO PER QUANTO RIGUARDA LE PAROTIDI IN CASO DI NEOPLASIA LA 2- O LA 4# SONO INDISPENSABILI PER VALUTARE LESTENSIONE DELLA FORMAZIONE E LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI 3IA CON LA 4# CHE CON LA 2- PUÛ ESSERE VALUTATO IL COINVOLGIMENTO DEGLI SPAZI PARAFA RINGEI MA IN QUESTA VALUTAZIONE LA 2- GRAZIE AL MIGLIORE CONTRASTO DEI TESSUTI MOLLI Ò SUPERIORE ,A LOCALIZZAZIONE SPAZIALE DELLE LESIONI ED IN PARTICOLARE LA VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO SUPERlCIALE O PROFONDO DELLA GHIANDOLA PARO TIDE RAPPRESENTA UNA VALUTAZIONE OGGI ESSENZIALE PER UNA CORRETTA INDICAZIONE CHIRURGICA PER EFFETTUARE INTERVENTI MININVASIVI #ONSIDERANDO INOLTRE CHE LE NEOPLASIE DELLE GHIANDOLE PAROTIDI SONO SPESSO BILATERALI E TENDONO A RECIDIVARE LE METODICHE DI IMAGING SONO ESSENZIALI NEL LORO FOLLOW UP LE MODIlCAZIONI ANATOMICHE CONSEGUENTI AGLI INTERVENTI CHIRURGICI NECESSITANO DI ATTENTE VALU TAZIONI CHE RICHIEDONO MOLTO SPESSO LUTILIZZO DELLA 2- O DELLA 4# % 3ENI PARANASALI .ELLO STUDIO DELLE ALTERAZIONI DEI SENI PARANASALI LA 4# RAPPRESENTA LINDAGINE DI ELEZIONE NELLA PATOLOGIA INlAMMATORIA MENTRE LA 2- PRESENTA MAGGIORI VANTAGGI NELLO STUDIO DELLE NEOPLASIE DEI SENI PARANASALI E DEL MASSICCIO FACCIALE ,A CARATTERIZZAZIONE ISTOLOGICA Ò PRATICAMENTE IM POSSIBILE CON ENTRAMBE LE METODICHE ,A 2- CONSENTE LA CORRETTA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE E SOPRATTUTTO PER LA SUA MAGGIORE CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE E IL COINVOLGIMENTO DELLE STRUTTURE MUSCOLARI DELLA REGIONE PARAFARINGEA E DELLA REGIONE PTERIGOIDEA MENTRE LA 4# PUÛ VALUTARE CON MIGLIORE DElNIZIONE IL COINVOLGIMENTO DELLE STRUTTURE OSSEE ,A 2- Ò INDISPENSABILE NEL SOSPETTO DI INTERESSAMENTO DELLA FOSSA CRANICA ANTERIORE O MEDIA ,A 2- E LA 4# SONO IN QUESTO DISTRETTO INDISPENSABILI NEL FOLLOW UP DOPO INTERVENTO CHIRURGICO & ,INGUA FARINGE LARINGE !NCHE NELLO STUDIO DELLA LINGUA E DELLA FARINGE GRAZIE AL MIGLIORE CONTRASTO TISSUTALE LA 2- Ò CONSIDERATA SUPERIORE ALLA 4# CHE ANCORA UNA VOLTA PUÛ ESSERE UTILE PER LEVENTUALE RICONOSCIMENTO DI CALCIlCAZIONI O DI OSTEOLISI DELLE OSSA DELLA BASE CRANICA MA Ò COMUNQUE UNA METODICA CONSIDERATA DI SECONDA SCELTA ,O STUDIO MULTIPLANARE DI QUE STI ORGANI Ò ESSENZIALE PER LA LOCALIZZAZIONE LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE CRANIO CAUDALE DELLA NEOPLASIA E PER LA CORRETTA STADIAZIONE IN PARTICOLARE PER LEVENTUALE COINVOLGIMENTO INTRACRANICO .ELLO STUDIO DELLOROFARINGE E DELLA LINGUA LA PRESENZA DI MATERIALE METALLICO PER CURE ODONTOIATRICHE PUÛ GENERARE ARTEFATTI SIA IN 2- CHE 4# ANCHE SE IN 4# DETERMINANO UNA MAGGIORE DEGRADAZIONE DELLA QUALITË DIAGNOSTICA ,O STUDIO DELLA LARINGE INVECE A CAUSA DELLA PRESENZA DI ARTEFATTI DA RESPIRAZIONE E DA DEGLUTIZIONE Ò AFlDATO PRINCIPALMENTE ALLA 4# E LA 2- RIVESTE UN RUOLO COMPLEMENTARE .ELLE FORME TUMORALI GLOTTICHE E SOTTOGLOTTICHE LA 4# Ò ESSENZIALE PER LA VALUTAZIONE DELLEVENTUALE EROSIONE DELLE CARTILAGINI TIROIDEA E CRICOIDEA )) 4ORACE ! 0OLMONI )N PRESENZA DI UN NODULO POLMONARE LA RADIOGRAlA DEL TORACE CON SENTE DI STABILIRE LA SEDE LE DIMENSIONI I MARGINI I PROlLI LENTITË DELLOPA CITË BASSA O ELEVATA E LA OMOGENEITË O DISOMOGENEITË µ POSSIBILE ANCHE IL RICONOSCIMENTO AL SUO INTERNO DI CAVITAZIONI AREE DI MAGGIORE DIAFANIA O DI CALCIlCAZIONI SPESSO SEGNO DI BENIGNITË -OLTO UTILE Ò AL RIGUARDO IL CONFRONTO CON ESAMI RADIOGRAlCI PRECEDENTI QUALORA DISPONIBILI SE IL NODULO
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 4# DEL TORACE &INESTRA PARENCHIMALE IN SEDE ILARE SINISTRA VOLUMINOSA NEOFORMAZIONE PAREN CHIMATOSA CON PROlLI SPICULATI CHE STENOTIZZA E DISLOCA IL BRONCO PER IL LOBO INFERIORE PICCOLA LESIONE NODU LARE NEL SEGMENTO POSTERIORE DEL LOBO INFERIORE DI DESTRA
NON RISULTA AUMENTATO DI DIMENSIONI RISPETTO AGLI ESAMI PRECEDENTI ALMENO DI ANNI PUÛ ESSERE CONSIDERATO BENIGNO ,APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO CON 4# RISULTA INDISPENSABILE SIA IN ASSENZA DI ESAMI PRECEDENTI SIA NEL CASO DI AUMENTO DI DIMENSIONI DI UN NODULO GIË CONOSCIUTO E NATURALMENTE IN CASO DI LESIONI MULTIPLE ,A 4# CONSENTE UN MIGLIORE DETTAGLIO DELLE CARATTERISTICHE DELLA LESIONE ,ESIONI INFERIORI A CM DI DIAMETRO MASSIMO CON MARGINI BEN DElNITI ED ELEVATA DENSITË O CALCIlCAZIONI SONO IN GENERE CONSIDERATE BENIGNE MENTRE LESIONI CON DIAMETRO TRA CM E CM DEVONO ESSERE CONSIDERATE DUBBIE E LESIONI CON DIMENSIONI SUPERIORI A CM DEVONO ESSERE CONSIDERATE POTEN ZIALMENTE MALIGNE IN ASSENZA DI SICURE CARATTERISTICHE DI BENIGNITË ) MARGINI IRREGOLARI O SPICULATI E IL POTENZIAMENTO DI DENSITË DOPO MDC SONO CONSIDERATI SEGNI DI MALIGNITË &IG )N PRESENZA DI PATOLOGIA NEOPLASTICA TUTTE LE FORMAZIONI NODULARI DEL POLMONE DEVONO ESSERE SEGNALATE E CONSIDERATE COME LESIONI SECONDARIE DA VERIlCARE CON UN FOLLOW UP #ON LA 4# Ò POSSIBILE UNA LOCALIZZAZIONE PIá PRECISA DELLA NEOPLASIA GRAZIE ALLA DIRETTA VISUALIZZAZIONE DEI BRONCHI PRINCIPALI LOBARI E SEGMENTARI E DELLE SCISSURE ,E NEOPLASIE CEN TRALI BEN DIAGNOSTICATE DALLA BRONCOSCOPIA NECESSITANO COMUNQUE DEL COM PLETAMENTO DIAGNOSTICO CON 4# CON MDC PER LA VALUTAZIONE DELLA COMPONENTE EXTRABRONCHIALE &IG )N OGNI CASO LE LESIONI POLMONARI CONSIDERATE
&IG 4# DEL TORACE &INESTRA PER LO STUDIO DEL ME DIASTINO LA LESIONE DI SINISTRA INlLTRA LE VENE POLMONARI DI SINISTRA ADENOCARCINOMA DEL LILO DI SINISTRA CON METASTASI POLMONARE CONTROLATERALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MALIGNE DEVONO ESSERE ESAMINATE CON LA 4# PER LA STADIAZIONE IN PARTICOLARE PER LA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DI ORGANI O STRUTTURE CONTIGUE PER LA RI CERCA DI METASTASI LINFONODALI ILARI E MEDIASTINICHE E DI RIPETIZIONI POLMONARI O IN ORGANI A DISTANZA &IG PER TALE MOTIVO LA 4# DEVE ESSERE ESTESA ALLADDOME SUPERIORE IN PARTICOLARE PER VALUTARE LE GHIANDOLE SURRENALICHE E IL FEGATO 1UESTA METODICA RISULTA ESSENZIALE PER LA PIANIlCAZIONE TERAPEUTICA SIA PER LINTERVENTO CHIRURGICO CHE PER LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA ,A 2- NELLA PATOLOGIA POLMONARE RIVESTE UN RUOLO MARGINALE SIA PER LA PRESENZA DI ARTEFATTI DA MOVIMENTO RESPIRATORIO O CARDIACO SIA PER LASSENZA DEL SEGNALE DA PARTE DELLARIA CONTENUTA NEGLI ALVEOLI CHE RIDUCE MOLTO LA RISOLUZIONE SPAZIALE E LA LOCALIZZAZIONE SEGMENTARIA DELLE LESIONI #ON LA 2- INOLTRE LE CALCIlCAZIONI CHE RAPPRESENTANO UN IMPORTANTE REPERTO DIAGNOSTICO PER I CRITERI DI BENIGNITË O MALIGNITË DELLA LESIONE NON SONO RILEVABILI 1UESTA METODICA VIENE RISERVATA AI PAZIENTI CHE HANNO ALLERGIA CONOSCIUTA ALLO IODIO E DEVE ESSERE UTILIZZATA NELLO STUDIO DELLE LESIONI DELLAPICE POLMONARE PER DElNIRE LESTENSIONE DELLA MALATTIA ALLA REGIONE CERVICALE ED IN PARTICOLARE AL PLESSO BRACHIALE AI lNI SOPRATTUTTO DI UN INTERVENTO CHIRURGICO ,A 0%4 CON SOMMINISTRAZIONE DI &$' PUÛ RISULTARE UTILE NELLA DISTINZIONE TRA LESIONI BENIGNE O MALIGNE E PER RICONOSCERE METASTASI LINFONODALI ILARI O MEDIASTINICHE IN QUANTO LA 4# E LA 2- IN MOLTI CASI NON PERMETTONO UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LINFONODI METASTATICI E REATTIVI )N PRESENZA DI LESIONI PERIFERICHE LA 4# VIENE COMUNEMENTE UTILIZZATA COME GUIDA ALLE BIOPSIE NECESSARIE PER LA TIPIZZAZIONE DELLE LESIONI " -EDIASTINO !NCHE PER QUANTO RIGUARDA LE NEOPLASIE MEDIASTINICHE PRIMI TIVE E SECONDARIE SEBBENE LA RADIOGRAlA DEL TORACE NE PERMETTA SPESSO IL RICONOSCIMENTO LA 4# CON MDC RISULTA INDISPENSABILE PER LA DIAGNOSI E LA STADIAZIONE ,A 2- TROVA APPLICAZIONE PRINCIPALMENTE NEI CONTROLLI DOPO TRATTAMENTO IN QUANTO PUÛ FORNIRE INFORMAZIONI AGGIUNTIVE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA RECIDIVA E lBROSI E NELLA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DELLE STRUTTURE CARDIO VASCOLARI ANCHE SENZA NECESSITË DEL MDC !NCHE IN QUESTO DISTRETTO LESTENSIONE AGLI ORGANI CONTIGUI PUÛ ESSERE AGEVOLMENTE VALUTATA GRAZIE AI PIANI SAGITTALI E CORONALI SPECIALMENTE PER QUANTO RIGUARDA LE LESIONI DEL MEDIASTINO POSTERIORE CHE POSSONO COINVOLGERE LA COLONNA VERTEBRALE # 0LEURA ) MESOTELIOMI PLEURICI POSSONO ESSERE SOSPETTATI ALLA RADIOGRAlA CONVENZIONALE MA ANCHESSI NECESSITANO UNA VALUTAZIONE PIá APPROFONDITA
&IG 4# TORACE &INESTRA PARENCHIMALE NEL POLMONE DI DESTRA FORMAZIONE ROTONDEG GIANTE A LIMITI NETTI E DENSITË PARENCHIMATOSA DA LESIONE SECONDARIA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
CON 4# CON MDC IN QUANTO SPESSO LASPETTO NON Ò SPECIlCO !NCHE ALLA 4# POSSONO CONFONDERSI VERSAMENTI SACCATI ESITI PLEURITICI E LESIONI NEOPLASTICHE MA NEL COMPLESSO QUESTA METODICA Ò PIá AFlDABILE CONSENTE LA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE LOCALE A CARICO DEL MEDIASTINO DEL DIAFRAMMA DEL RETROPE RITONEO E DELLA PARETE TORACICA E LA DIAGNOSI DI LESIONI SECONDARIE !NCHE IN QUESTO CAMPO SONO PROMETTENTI GLI STUDI CON 0%4 CON &$' ))) -AMMELLA 0RIMA DI ESEGUIRE QUALSIASI ESAME DIAGNOSTICO PER LO STUDIO DELLE MAMMELLE Ò SEMPRE NECESSARIO UN ESAME CLINICO 'LI ESAMI DIAGNOSTICI SIA CHE SI TRATTI DI MAMMOGRAlA ED ECOGRAlA O DI 2- O MAMMOSCINTIGRAlA DEVONO SEMPRE VALUTARE ENTRAMBE LE MAMMELLE IN QUANTO AI lNI DELLA DIAGNOSI DI QUAL SIASI TIPO DI PATOLOGIA Ò INDISPENSABILE VALUTARE LA SIMMETRIA DELLE GHIANDOLE E LA DISTRIBUZIONE DEL TESSUTO GHIANDOLARE CON LA SUA MORFOLOGIA NEI CASI DI LESIONI NEOPLASTICHE POSSONO OSSEVARSI LESIONI SINCRONE O NEOPLASIE MULTIFOCALI 5N ESAME MONOLATERALE PUÛ ESSERE ESEGUITO SOLO IN CASO DI CONTROLLI SERIATI A BREVE DISTANZA PER LA VALUTAZIONE DI LESIONI DUBBIE ! -AMMOGRAlA ,A MAMMOGRAlA RAPPRESENTA LA METODICA PRINCIPALE NELLO SCREENING E NELLA DIAGNOSI DEI TUMORI DELLA MAMMELLA #I SONO DUE TIPI DI ESAME MAMMOGRAlCO LA MAMMOGRAlA DI SCREENING E QUELLA DIAGNOSTICA .ELLO SCREENING QUESTA METODICA VIENE UTILIZZATA IN ASSENZA DI SEGNI E SINTOMI ALLO SCOPO DI DIAGNOSTICARE CANCRI OCCULTI DELLA MAMMELLA E VIENE ESEGUITA CON DUE PROIEZIONI PER CIASCUNA MAMMELLA LA CAUDO CRANIALE E LOBLIQUA MEDIOLATERALE )N ALCUNI STUDI DI SCREENING Ò STATO PROPOSTO AI lNI DI RIDURRE LESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI DI ESEGUIRE UN SINGOLA PROIEZIONE ASSIALE PER CIASCUNA MAMMELLA µ STATO ORAMAI DIMOSTRATO CHE LIMPIEGO DELLA MAM MOGRAlA DOPO I ANNI RIDUCE LA MORTALITË PER CARCINOMA DELLA MAMMELLA MENTRE QUESTO NON Ò ANCORA CERTO PER LA FASCIA COMPRESA TRA I E I ANNI TUTTAVIA L!MERICAN #ANCER 3OCIETY ED ALTRE SOCIETË RACCOMANDANO DI SOTTO PORSI A QUESTO ESAME A PARTIRE DAI ANNI ,A MAMMOGRAlA DIAGNOSTICA Ò INVECE ESEGUITA IN PRESENZA DI SINTOMI O IN SEGUITO AD UNA MAMMOGRAlA DI SCREENING POSITIVA E SI AVVALE DELLAGGIUNTA DELLA PROIEZIONE LATERO LATERALE E DI EVENTUALI PROIEZIONI MIRATE CON COMPRES SIONE O DI INGRANDIMENTI " %COGRAlA ,A SECONDA METODICA UTILIZZATA NELLO STUDIO DELLA PATOLOGIA MAM MARIA Ò LECOGRAlA SPESSO IMPIEGATA IN AGGIUNTA ALLA MAMMOGRAlA %SSA Ò LA METODICA DI PRIMA SCELTA NELLE PAZIENTI DI GIOVANE ETË INFERIORE AI ANNI )N CASO DI LESIONI SOSPETTE ALLECOGRAlA PRIMA DEI ANNI Ò INDICATO COMPLETARE LINDAGINE CON UNA MAMMOGRAlA PRIMA DI ESEGUIRE UNA EVENTUALE BIOPSIA PER VALUTARE LE CARATTERISTICHE DELLA LESIONE E PER RICERCARE EVENTUALI ULTERIORI LESIONI µ SEMPRE AUSPICABILE ESEGUIRE UN CONFRONTO CON GLI ESAMI MAMMOGRAlCI ED ECOGRAlCI PRECEDENTI PER POTER OSSERVARE EVENTUALI MODIlCAZIONI NELLA STRUTTURA UN AUMENTO DELLE DIMENSIONI DI OPACITË O NODULI GIË PRESENTI MO DIlCAZIONI DELLE LORO CARATTERISTICHE O PER ESCLUDERE CHE LE LESIONI RISCONTRATE FOSSERO GIË PRESENTI # 3TRUTTURA E ALTERAZIONI DELLE MAMMELLE ,A DENSITË DELLA MAMMELLA Ò UN ELEMENTO FONDAMENTALE NELLA VALUTAZIONE DI UNA MAMMOGRAlA UNA MAM MELLA CON PREVALENZA DELLA COMPONENTE lBRO GHIANDOLARE PIá FREQUENTE IN GIOVANE ETË A CAUSA DELLA SUA ELEVATA RADIOPACITË PUÛ MASCHERARE LA PRESENZA DI PICCOLI CARCINOMI MENTRE UNA MAMMELLA PREVALENTEMENTE ADIPOSA RISULTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MAGGIORMENTE RADIOTRASPARENTE E QUESTO PERMETTE IL RICONOSCIMENTO ANCHE DI PICCOLE DISTORSIONI DELLA STRUTTURA GHIANDOLARE DI PICCOLE OPACITË O DI MICROCALCIlCAZIONI $OPO LA MENOPAUSA SOLITAMENTE LE MAMMELLE VANNO INCONTRO AD UNA INVOLUZIONE ADIPOSA ANCHE SE IN CASO DI TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA LA MAMMELLA PUÛ CONSERVARE LA PROPRIA COMPONENTE GHIANDOLARE E RISULTARE PERTANTO AD ELEVATA DENSITË ,E NEOPLASIE DELLA MAMMELLA POSSONO MANIFESTARSI MAMMOGRAlCAMENTE COME OPACITË COME DISTORSIONI DELLA STRUTTURA DELLA GHIANDOLA E COME ALTE RAZIONI STRUTTURALI CON MICROCALCIlCAZIONI &IG .ELLA VALUTAZIONE DELLE OPACITË BISOGNA OSSERVARNE LA FORMA E I MARGINI 5NA FORMA REGOLARE ROTONDEGGIANTE O OVALE Ò INDICE DI BENIGNITË Ò GENERALMENTE DOVUTA A CISTI O lBROADENOMI E NECESSITA DI UN APPROFONDIMENTO CON LESAME ECOGRAlCO VICEVERSA FORME IRREGOLARI SONO SEGNO DI MALIGNITË IN PARTICOLARE QUANDO LA FORMA Ò STELLATA ) MARGINI POSSONO ESSERE DESCRITTI COME LISCI LOBULATI INDISTINTI O SPICULATI -ARGINI INDISTINTI E SPICULATI SONO SEGNO DI MALIGNITË MENTRE MARGINI MICROLOBULATI SI POSSONO RISCONTRARE SIA IN LESIONI BENIGNE CHE MALIGNE 3E UNA OPACITË Ò SITUATA NEL CONTESTO DI UNA MAMMELLA AD ELEVATA DENSITË I SUOI MARGINI POSSONO ESSERE hOSCURATIv DALLA GHIANDOLA STESSA E PER DISSOCIARE LOPACITË DALLA GHIANDOLA PUÛ ESSERE UTILE LA COMPRESSIONE ,A DENSITË DI UNA OPACITË NON Ò UN SEGNO MOLTO ATTENDIBILE MA GENERALMENTE OPACITË A DENSITË BASSA SONO DI TIPO BENIGNO ,A PRESENZA DI UNA DISTORSIONE DELLARCHITETTURA GHIANDOLARE PUÛ ESSERE UN SEGNO INDIRETTO DI MALIGNITË E GENERALMENTE SI MANIFESTA COME UNAREA SPICULATA NON ISCRITTA IN UNA OPACITË ,A DISTORSIONE STRUTTURALE RAPPRESENTA UN REPERTO FREQUENTE NELLE PAZIENTI OPERATE NELLE QUALI DEVE ESSERE ATTENTAMENTE VALUTATO SOPRATTUTTO CON IL CONFRONTO CON LE INDAGINI PRECEDENTI PERCHÏ PUÛ RAPPRESENTARE UN ESITO CHIRURGICO MA PUÛ ANCHE ESSERE LESPRESSIONE DI UNA RECIDIVA DI MALATTIA !LTRI SEGNI INDIRETTI DI MALIGNITË POSSONO ESSERE UN AUMENTO DELLA DENSITË GHIANDOLARE E UNA ASIMMETRIA TRA LE DUE MAMMELLE CHE Ò UNO DEGLI ASPETTI
&IG 2X MAMMOGRAlA 0ROIEZIONE OBLIQUA IN SEDE PARAREOLARE SUPERIORE OPACITË STELLATA DA CARCINO MA DUTTALE INlLTRANTE
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
PIá DIFlCILI DA VALUTARE IN QUANTO MINIME ASIMMETRIE ESISTONO SEMPRE TRA LE DUE MAMMELLE )N PRESENZA DI UNA ASIMMETRIA GHIANDOLARE BISOGNA ESEGUIRE UNA PALPAZIONE MIRATA EVENTUALI ULTERIORI PROIEZIONI UNA ECOGRAlA ED UN CONTROLLO MAMMOGRAlCO A MESI DI DISTANZA )L RISCONTRO DI CALCIlCAZIONI ALLA MAMMOGRAlA Ò UN REPERTO MOLTO IMPORTANTE ESSE POSSONO ESSERE ISCRITTE IN UNA OPACITË O PRESENTARSI COME UNICO SEGNO 0OSSONO ESSERE SUDDIVISE IN TRE GRUPPI TIPICAMENTE BENIGNE A RISCHIO INTERME DIO E AD ALTO RISCHIO DI MALIGNITË 1UELLE TIPICAMENTE BENIGNE COMPRENDONO LE CALCIlCAZIONI CUTANEE VASCOLARI GROSSOLANE ROTONDEGGIANTI BASTONCELLARI E A GUSCIO DUOVO LE MICROCALCIlCAZIONI A RISCHIO INTERMEDIO SONO QUELLE AMORFE ED INDISTINTE PULVUROLENTE MENTRE QUELLE AMORFE ETEROGENEE E QUELLE lNI LINEARI SONO AD ELEVATA PROBABILITË DI MALIGNITË 1UANDO SI ASSOCIANO PIá SEGNI DI MALIGNITË IL RISCHIO OVVIAMENTE Ò MAGGIORE 0ER QUANTO RIGUARDA LA VALUTAZIONE DEI CAVI ASCELLARI SEBBENE SIA POSSIBILE NELLA PROIEZIONE OBLIQUA RILEVARE LA PRESENZA DI LINFONODI AUMENTATI DI DI MENSIONI NON ESISTONO CRITERI MAMMOGRAlCI PER DISTINGUERE LINFONODI SEDE DI mOGOSI DA LINFONODI METASTATICI .ELLA REFERTAZIONE DI UNA MAMMOGRAlA Ò NECESSARIO PRESTARE ATTENZIONE AGLI ESITI DI PRECEDENTI BIOPSIE DI INTERVENTI CHIRURGICI E DELLA RADIOTERAPIA RACCOGLIENDO UNA ACCURATA ANAMNESI ED ESEGUENDO UN ESAME CLINICO COMPLETO ,E MODIlCA ZIONI CHE AVVENGONO IN UNA MAMMELLA SPECIE DOPO INTERVENTO CHIRURGICO SONO RAPPRESENTATE DA DISTORSIONI STRUTTURALI CALCIlCAZIONI ASIMMETRIA NECROSI LIPOI DEA ISPESSIMENTO CUTANEO CON RETRAZIONE 4UTTI QUESTI SEGNI POSSONO SIMULARE UN CARCINOMA !NCHE IN QUESTO CASO IL CONFRONTO CON ESAMI PRECEDENTI Ò ESSENZIALE IN QUANTO LE CICATRICI CHIRURGICHE TENDONO A RIMPICCIOLIRSI CON IL TEMPO ,ESAME ECOGRAlCO DELLE MAMMELLE HA SUBITO IMPORTANTI EVOLUZIONI NEL CORSO DEGLI ANNI )N PASSATO QUESTO ESAME VENIVA ESEGUITO SOLO PER DIFFEREN ZIARE LESIONI SOLIDE DA LESIONI CISTICHE RILEVATE CON LESAME CLINICO O CON LA MAMMOGRAlA MENTRE OGGI LECOGRAlA CONSENTE LA VALUTAZIONE DI ULTERIORI CARATTERISTICHE DELLE LESIONI CHE AIUTANO NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LESIONI BENIGNE E MALIGNE IN PRIMO LUOGO LA FORMA I MARGINI E LA GENERAZIONE DI UNO SBARRAMENTO DEL FASCIO ULTRASONORO &IG
&IG %COGRAFIA MAMMARIA &ORMAZIONE IPOECOGENA A PROFILI SFUMATI CON SBARRAMENTO DEL FASCIO ULTRASONORO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!NCHE LESAME ECOGRAlCO PERMETTE LA DISTINZIONE TRA MAMMELLE AD ELEVATO CONTENUTO GHIANDOLARE DA QUELLE IN INVOLUZIONE ADIPOSA IN QUANTO IL TESSUTO GHIANDOLARE RISULTA IPERECOGENO A DIFFERENZA DI QUELLO ADIPOSO CHE APPARE IPOECOGENO E LOBULATO ,ESAME ECOGRAlCO INOLTRE PERMETTE DI VALUTARE IL TESSUTO CUTANEO E SOTTOCUTANEO IL MUSCOLO PETTORALE E IL PIANO COSTALE ,E CISTI ECOGRAlCAMENTE HANNO GENERALMENTE FORMA ROTONDEGGIANTE O OVALARE A VOLTE SONO MULTILOCULATE E DISTRIBUITE hA GRAPPOLIv PRESENTANO GENERALMENTE MARGINI LISCI E REGOLARI TALORA LOBULATI 3ONO GENERALMENTE ANECOGENE CARAT TERIZZATE DAL COSIDDETTO hRINFORZO DI PARETE POSTERIOREv CHE Ò RAPPRESENTATO DA UNA BANDA DI ECHI IPERECOGENI LOCALIZZATA PROFONDAMENTE ALLA PARETE PO STERIORE ! VOLTE PRESENTANO UNA ECOSTRUTTURA PIá O MENO IPOECOGENA A VOLTE DISOMOGENEA SI TRATTA DI CISTI A CONTENUTO CORPUSCOLATO O EMATICO ) lBROADENOMI PRESENTANO GENERALMENTE MORFOLOGIA OVALARE PROlLI LISCI E REGOLARI ECOSTRUTTURA IPOECOGENA ED OMOGENEA ED IL LORO ASSE PRINCIPALE Ò GENERALMENTE PARALLELO ALLA PARETE TORACICA ) NODULI MALIGNI INVECE BENCHÏ POSSANO AVERE FORMA ROTONDEGGIANTE O PIá RARAMENTE OVALARE PRESENTANO DI SOLITO MARGINI IRREGOLARI INDISTINTI O SPICU LATI E DETERMINANO UNA ATTENUAZIONE DEL FASCIO POSTERIORMENTE ALLA LESIONE CHE APPARE COME UNA BANDA IPO ANECOGENA ,ATTENUAZIONE DEL FASCIO PUÛ RISCONTRARSI ANCHE IN ASSENZA DI VERE E PROPRIE LESIONI NODULARI E VA RICERCATA NELLE ZONE NELLE QUALI LESAME MAMMOGRAlCO HA MESSO IN EVIDENZA UNA DISTORSIONE STRUTTURALE O MICROCALCIlCAZIONI SOSPETTE $ 0OSIZIONAMENTO DI UN REPERE E BIOPSIE GUIDATE .EL CASO DI LESIONI MAMMA RIE NON PALPABILI Ò NECESSARIA LA LORO LOCALIZZAZIONE PREOPERATORIA CHE VIENE ESEGUITA SOTTO GUIDA MAMMOGRAlCA O ECOGRAlCA E RISULTA PARTICOLARMENTE UTILE IN PRESENZA DI MICROCALCIlCAZIONI )L REPERAGE MAMMARIO VIENE ESEGUITO CON IL POSIZIONAMENTO DI UN REPERE METALLICO O CON LINIEZIONE DI CARBONE NATURALE $URANTE LINTERVENTO DOPO AVER ASPORTATO IL TESSUTO GHIANDOLARE CON IL REPERE PRIMA DI ESEGUIRE LESAME ISTOLOGICO ESTEMPORANEO Ò NECESSARIO ESEGUIRE UN CONTROLLO MAMMOGRAlCO SUL PEZZO OPERATORIO PER ACCERTARSI CHE LINTERA LESIONE O CHE TUTTE LE MICROCALCIlCAZIONI SIANO STATE ASPORTATE ,ECOGRAlA Ò ATTUALMENTE LA METODICA DI SCELTA NELLA GUIDA AGLI AGOASPIRATI O ALLE BIOPSIE MAMMARIE &IG 1UESTI ESAMI POSSONO DUNQUE ESSERE
&IG !GOASPIRATO ECO GUIDATO ,ESTREMITË DISTALE DELLAGO APPARE LOCALIZZATA IN UNA PICCOLA FORMAZIONE NODULARE IPOECOGENA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
ESEGUITE SOLO SU LESIONI VISIBILI ALLECOGRAlA DI SOLITO PER DIFFERENZIARE NODULI BENIGNI DA NODULI MALIGNI ED OFFRONO UNA ALTERNATIVA ALLA BIOPSIA ESCISSIONALE ,E AGOBIOPSIE MAMMARIE SONO INOLTRE ESEGUITE IN PRESENZA DI CARCINOMI IN STADIO AVANZATO CHE NECESSITANO DI UNA TERAPIA NEOADIUVANTE !NCHE QUANDO CON QUESTE METODICHE SI OTTIENE TESSUTO IN QUANTITË SUFlCIENTE NON Ò SEMPRE POSSIBILE UNA DIAGNOSI DElNITIVA )NOLTRE GLI AGOASPIRATI POSSONO RISULTARE INADEGUATI E PRESENTANO UNA ELEVATA PERCENTUALE DI FALSI NEGATIVI .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò DIFFUSO UN SISTEMA DI BIOPSIA CHIAMATO MAMMOTOME CHE CONSENTE CON UNA SOLA BIOPSIA SENZA NECESSITË DI ESTRARRE LAGO IL PRELIEVO DI MULTIPLI CAMPIONI DI TESSUTO ,APPARECCHIATURA Ò COMPOSTA DA UNO SPECIALE LETTINO STEREOTASSICO E DA UNA APPARECCHIATURA DIAGNOSTICA ANNESSA ECOGRAlA O MAMMOGRAlA CHE CONSENTE LA BIOPSIA MIRATA GRAZIE AD UN MAPPAGGIO DELLA REGIONE MAMMARIA SOSPETTA % 2ISONANZA MAGNETICA .EGLI ULTIMI ANNI LA RISONANZA MAGNETICA CON LA SOMMINISTRAZIONE DI MDC Ò DIVENUTA UN ESAME COMPLEMENTARE ALLA MAM MOGRAlA E ALLECOGRAlA ,E PRINCIPALI INDICAZIONI DI QUESTA METODICA SONO LE LESIONI DUBBIE ALLA MAMMOGRAlA E ALLA ECOGRAlA LO STUDIO DI PAZIENTI CON PROTESI MAMMARIE LA RICERCA DI NEOPLASIA PRIMITIVA NON VISIBILE CON GLI ESAMI STANDARD IN PAZIENTI CON LESIONI METASTATICHE ASCELLARI ACCERTATE E LO STUDIO DI PAZIENTI PRECEDENTEMENTE SOTTOPOSTE A INTERVENTI CHIRURGICI O RADIOTERAPIA SOPRATTUTTO NEL SOSPETTO DI RECIDIVE ,A 2- DELLE MAMMELLE VIENE ESEGUITA CON UNA BOBINA DEDICATA CON SOMMINISTRAZIONE DI MDC PARAMAGNETICO ED ACQUISIZIONI RIPETUTE NEL TEMPO DINAMICHE PER VALUTARE LE CARATTERISTICHE DELLA LESIONE RISPETTO ALLA VELOCITË DI IMPREGNAZIONE DA PARTE DEL MDC & !LTRI ESAMI !LTRI ESAMI CHE SONO IN FASE DI STUDIO PER LESAME DELLA MAMMELLA SONO LA MAMMOSCINTIGRAlA CON -)") CHE PRESENTA UNA ELEVATA SENSIBILITË E SPECIlCITË PER LE LESIONI MAGGIORI DI CM E LA 0%4 CON &$' 3IA IL -)") CHE L&$' SI CONCENTRANO IN TESSUTI AD ELEVATO METABOLISMO INCLUSE LE RIPETIZIONI LINFONODALI MA IL LORO RUOLO Ò ANCORA DA ACCERTARE )6 !DDOME 0ELVI ,E METODICHE DI SCELTA PER LO STUDIO DEL COMPARTIMENTO ADDO MINO PELVICO SONO PRINCIPALMENTE LA 4# LA 2- E LECOGRAlA )L LORO IMPIEGO DIPENDE DAL TIPO DI PATOLOGIA CHE SI VUOLE ESAMINARE DALLORGANO IN ESAME E DALLE CONDIZIONI CLINICHE DEL PAZIENTE ,ECOGRAlA NELLO STUDIO DEGLI ORGANI ADDOMINALI RAPPRESENTA LA METODICA DI PRIMO APPROCCIO MA HA UN RUOLO LIMITATO SOPRATTUTTO NELLA VALUTAZIONE DEI PAZIENTI NEOPLASTICI IN FASE PREOPERATORIA E NEL FOLLOW UP -IGLIORI RISULTATI SI OSSERVANO IN PAZIENTI MAGRI E IN ORGANI FACILMENTE ESPLORABILI FEGATO E VIE BILIARI RENI ORGANI PELVICI ECC ANCHE GRAZIE ALLUSO DI SONDE ENDOCAVITARIE ,A 4# Ò DI LARGA APPLICAZIONE PER LA SUA ELEVATA RISOLUZIONE SPAZIALE E DI CONTRASTO E I COSTI LIMITATI E CON LA TECNOLOGIA MULTIDETETTORE PER LA POSSIBILITË DI STUDIARE LA VASCOLARIZZAZIONE PATOLOGICA DI ORGANI E TESSUTI E DI OTTENERE IN TEMPI BREVI CON UN UNICO ESAME UN ACCURATO STUDIO DEGLI ORGANI ADDOMINALI E PELVICI 'LI SVANTAGGI DI QUESTA METODICA SONO LUTILIZZO DI RADIAZIONI IONIZZANTI E LE POTENZIALI REAZIONI AL MEZZO DI CONTRASTO ,2- PRESENTA UN ECCELLENTE CONTRASTO TISSUTALE CONSENTE UNINDAGINE MULTIPLANA RE E MULTIPARAMETRICA CON LA POSSIBILITË DI OTTENERE SCANSIONI SAGITTALI E CORONALI NELLO STUDIO DELLA PELVI E COME GIË ACCENNATO RICOSTRUZIONI TRIDIMENSIONALI )NOLTRE LIMPIEGO DEI MDC GD $40! E LA POSSIBILITË DI ESEGUIRE SEQUENZE UL TRARAPIDE PERMETTONO COME PER LA 4# STUDI DELLA VASCOLARIZZAZIONE DELLE LESIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'LI SVANTAGGI DI QUESTA METODICA SONO I COSTI ELEVATI I TEMPI DESAME PIUTTOSTO LUNGHI RISPETTO ALLA 4# INDAGINI LIMITATE AD UNA SINGOLA AREA ANATOMICA CON LA NECESSITË DI PIá SEDUTE PER LO STUDIO DI DUE O PIá DISTRETTI )NOLTRE NON POSSONO ESSERE SOTTOPOSTI AD ESAME I PAZIENTI CLAUSTROFOBICI SE NON SI ESEGUE UNA SEDAZIONE ALMENO SUPERlCIALE QUELLI IN GRAVI CONDIZIONI CHE RICHIEDONO UN MONITORAGGIO CONTINUO I PORTATORI DI PACE MAKER DI CLIPS O CORPI METALLICI 0ER TALI MOTIVI LA 4# RAPPRESENTA LA METODICA DI SCELTA ! 4UBO DIGERENTE .ELLO STUDIO DELLE LESIONI DELLA MUCOSA IL RUOLO DIAGNOSTI CO PRINCIPALE Ò ATTUALMENTE AFlDATO AGLI ESAMI ENDOSCOPICI NELLE PORZIONI ESPLORABILI DEL TUBO DIGERENTE ,A RADIOLOGIA TRADIZIONALE CON LIMPIEGO DEGLI ESAMI CONTRASTOGRAlCI 2X DIGERENTE A SINGOLO E DOPPIO CONTRASTO 2X TENUE SERIATO CLISMA DEL TENUE CLISMA OPACO E CLISMA A DOPPIO CONTRASTO RISULTA ESSERE UNA METODICA DI SECONDA ISTANZA IN QUANTO LIMITATA DALLA MINORE SENSIBILITË NELLEVIDENZIARE LE INIZIALI E PICCOLE LESIONI MUCOSE )L SUO IMPIEGO DELEZIONE Ò NEI TRATTI NON ESPLORABILI CON LENDOSCOPIA TENUE O IN QUELLE SITUAZIONI IN CUI LENDOSCOPIA NON PUÛ ESSERE ESEGUITA PER LA PRESENZA DI STENOSI O ANOMALIE ANATOMICHE DOLICOCOLON CHE IMPEDISCONO IL PASSAGGIO DELLENDOSCOPIO O IN PAZIENTI NON COLLABORANTI O CON CONTROINDICAZIONI ,A RADIOLOGIA CONVENZIONALE TUTTAVIA RISULTA ANCORA LARGAMENTE IMPIEGATA COME METODICA DI PRIMA ISTANZA PER LA SUA MAGGIORE DIFFUSIONE PER UNA MAGGIORE TOLLERABILITË E PER UN MINOR RISCHIO DI TRASMISSIONE DI MALATTIE EPATITE ()6 ECC 3IA LENDOSCOPIA CHE LA RADIOLOGIA TRADIZIONALE SONO UTILI NELLA VALUTAZIONE DELLE ALTERAZIONI DELLA SUPERlCIE MUCOSA MENTRE RISULTANO LIMITATE NEL VALUTARE LA DIFFUSIONE PARIETALE ED EXTRAPARIETALE DELLE LESIONI INlLTRAZIONE DEL GRASSO PERIVISCERALE DEI MESI E DELLA PARETE ADDOMINALE E NELLA STADIAZIONE A DISTANZA ,A 4# Ò LA PRINCIPALE METODICA PER LA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL TRATTO GASTRO ENTERICO &IG ,A 4# PRESENTA ALCUNE LIMITAZIONI SOPRATTUTTO NELLIDENTIlCARE PICCOLE MASSE INTESTINALI DIFFERENZIANDOLE DA ANSE NON COM PLETAMENTE OPACIZZATE O DISTESE MA PUÛ ESSERE DAIUTO PER CARATTERIZZARE LE LESIONI E IDENTIlCARE METASTASI LINFONODALI O A DISTANZA &IG .EGLI ULTIMI TEMPI LA POSSIBILITË DI UTILIZZARE MACCHINE SPIRALI A SINGOLO STRATO O MULTISTRATO HA NOTEVOLMENTE INCREMENTATO LE CAPACITË DI APPLICAZIONE
&IG 4# DELLADDOME SUPERIORE CON MDC EV E ACQUA PER OS ,E PARETI DEL CORPO GASTRICO APPAIONO MARCATAMENTE ISPESSITE CON ENHANCE MENT MARCATO PER LINITE PLASTICA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 4# SPIRALE DELLADDOME DOPO MDC PER EV E PER OS )SPES SIMENTO DISOMOGENEO AD ENHANCE MENT POSITIVO DEL GRANDE OMENTO CON ABBONDANTE VERSAMENTO ASCITICO TRA LE ANSE INTESTINALI E IN ENTRAMBE LE DOCCE PARIETOCOLICHE DA CARCINOSI PERITONEALE
DELLINDAGINE 4# PERMETTENDO LO STUDIO DEGLI ORGANI CAVI OPPORTUNAMENTE DISTESI ED IPOTONIZZATI FARMACOLOGICAMENTE 0ER LO STUDIO DELLESOFAGO E DELLO STOMACO CIÛ SI OTTIENE SOMMINISTRANDO ACQUA E POLVERI EFFERVESCENTI PER VIA ORALE PER IL TENUE SOMMINISTRANDO ACQUA O MDC RADIOPACHI OPPORTUNAMENTE DILUITI GASTROGRAlN E PER IL COLON INSUF mANDO ARIA O MDC OPACHI OPPORTUNAMENTE DILUITI &IG ,IMPIEGO DI SOFTWARE DI RICOSTRUZIONE TRIDIMENSIONALE OGGI CONSENTE LELABORAZIONE DELLE SINGOLE SEZIONI OTTENUTE A STRATO ULTRASOTTILE MM CON UNA PROSPETTIVA ENDOSCOPICA VIRTUALE CON POSSIBILITË DI NAVIGARE NEL LUME DEL COLON DAL RETTO lNO AL CIECO NELLO STOMACO E NELLESOFAGO &IG ,A COLONSCOPIA VIRTUALE Ò OGGI POSSIBILE ANCHE CON LA 2- CHE PUÛ APPLICARE GLI STESSI SOFTWARE DI RICOSTRUZIONE VIRTUALE %NTRAMBE LE METODICHE SE SUPPORTATE DA UNA ADEGUATA PULIZIA INTESTINALE CONSENTONO DI INDIVIDUARE TUTTI I POLIPI CON DIMENSIONI SUPERIORI A CM E DEI POLIPI CON DIMENSIONI SUPERIORI A MM MENTRE RISULTANO SCARSAMENTE SENSIBILI NELLIDENTIlCARE LE LESIONI POLIPOIDI INFE RIORI A TALI DIMENSIONI $ALTRA PARTE Ò NOTO CHE LA PERCENTUALE DI DEGENERAZIONE
&IG 4# DELLADDOME CON MDC OPACO NEL LUME DEL CIECO 'ROSSOLA NA NEOFORMAZIONE VEGETANTE SENZA ESTENSIONE EXTRAPARIETALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MALIGNA DEI POLIPI Ò DEL NELLE FORME CON DIAMETRO COMPRESO TRA E CM E AUMENTA AL PER GLI ADENOMI DI DIAMETRO SUPERIORI A CM ADENOMI DI DIAMETRO INFERIORE A CM HANNO UN RISCHIO DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA INFERIORE ALL 1UESTE METODICHE ASSOCIATE ALLA POSSIBILITË DI STUDIARE IN UN UNICO ESAME LINTERO ADDOME E LA PELVI POTREBBERO TROVARE IMPIEGO NELLO SCREENING DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE DI TALE COMPARTIMENTO IN ALTERNATIVA SIA ALLA COLONSCOPIA CHE AL CLISMA A DOPPIO CONTRASTO )N ALCUNI CASI LECOGRAlA CONSENTE IL RICONOSCIMENTO DI GROSSOLANI ISPESSI MENTI DELLE PARETI DI VISCERI CAVI COME NELLE NEOPLASIE GASTRICHE O DEL GRANDE INTESTINO MENTRE LA NORMALE STRATIlCAZIONE PARIETALE PUÛ ESSERE NORMALMENTE RAPPRESENTATA O ASSENTE ,ECOGRAlA NELLAPPARATO GASTRO ENTERICO HA UN RUOLO MARGINALE IN QUANTO I VISCERI CAVI NON SI PRESTANO ALLA SUA UTILIZZAZIONE PERCHÏ LA PRESENZA DI ARIA DETERMINA UNA DIFFRAZIONE DEL FASCIO DI ULTRASUONI 3OLO OCCASIONALMENTE IN CORSO DI INDAGINI CON ALTRE INDICAZIONI GLI ULTRASUONI POSSONO CONSENTIRE UNA DIAGNOSI DI NEOPLASIE DEL TUBO DIGERENTE SOPRATTUTTO QUANDO LA LESIONE DI GRANDI DIMENSIONI RIDUCE IL LUME INTESTINALE PER MARCATO ISPESSIMENTO PARIETALE CON SCOMPARSA DEL CONTENUTO AEREO 'LI ULTRASUONI HANNO UN RUOLO DI ELEZIONE QUAN DO SONO IMPIEGATI PER VIA ENDOSCOPICA CON PARTICOLARI SONDE ECOENDOSCOPIA O PER VIA ENDOCAVITARIA CON LECOGRAlA TRANSRETTALE ,IMPIEGO DI SONDE ENDO CAVITARIE AD ALTA RISOLUZIONE CONSENTE DI VALUTARE CON ACCURATEZZA I DIVERSI STRATI DELLA PARETE INTESTINALE POTENDO STUDIARE LA DIFFUSIONE PARIETALE DELLE LESIONI E LA PRESENZA DI LINFOADENOPATIE LOCO REGIONALI CON IMPORTANTI IMPLICAZIONI AI lNI DELLA TERAPIA E DELLA PROGNOSI ) LIMITI DELLECOGRAlA TRANSRETTALE SONO RAPPRESENTATI DALLE STENOSI E DAL LIMITATO CAMPO DI APPLICAZIONE LESIONI SITUATE A PIá DI CM DALLA LINEA ANO CUTANEA NON RISULTANO COMPLETAMENTE VALUTABILI E SPESSO NECESSITANO IL COMPLETAMENTO CON ULTERIORI INDAGINI QUALI LA 4# E SOPRATTUTTO LA 2- ,A 2- DEL RETTO PUÛ ESSERE ESEGUITA CON SONDE ENDORETTALI CHE PRESENTANO LE STESSE LIMITAZIONI DELLECOGRAlA TRANSRETTALE O CON BOBINE hPHASED ARRAYv CHE SONO COSTITUITE DA PIá SONDE SUPERlCIALI COMBINATE IN SERIE CONSENTENDO UNA ELEVATA RISOLUZIONE SPAZIALE CON UN AMPIO CAMPO DI VISTA CHE RISULTA PARTICOLARMENTE UTILE NELLE LESIONI DEL RETTO PROSSIMALE IN QUELLE DELLA GIUNZIONE RETTO SIGMOIDEA E IN CASO DI COINVOLGIMENTO DI ORGANI O TESSUTI CIRCOSTANTI #ON QUESTO ESAME Ò INOLTRE POSSIBILE VALUTARE GLOBALMENTE LA REGIONE PELVICA NELLA RICERCA DI METASTASI LINFONODALI ,ECOENDOSCOPIA Ò UNA METODICA CHE CONSENTE DI ESAMINARE LE PARETI DEGLI ORGANI CAVI IN PARTICOLARE DI ESOFAGO E STOMACO ATTRAVERSO UNA SONDA ECOGRAlA DI PICCOLE DIMENSIONI INTRODOTTA PER VIA ENDOSCOPICA E TROVA APPLICAZIONE ANCHE IN QUESTO CASO NELLA STADIAZIONE LOCO REGIONALE DEI TUMORI ,A 4# PRESENTA UNA RISOLUZIONE SPAZIALE RIDOTTA RISPETTO SIA ALLA 2- CHE ALLA ECOGRAlA TRANSRETTALE E ALLA ECOENDOSCOPIA IN QUANTO NON CONSENTE IL RICONO SCIMENTO DEI DIFFERENTI STRATI DELLA PARETE RETTALE E PERTANTO HA UNA SENSIBILITË INFERIORE NELLA VALUTAZIONE DEL 4 ,A 4# Ò PERÛ COMUNEMENTE IMPIEGATA PER LA RICERCA DI METASTASI A DISTANZA IN QUANTO IN TEMPI ESTREMAMENTE RIDOTTI CONSENTE DI ESAMINARE PIá DISTRETTI ANATOMICI TORACE ADDOME PELVI CON OTTIMI RISULTATI " &EGATO .ELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI DEL FEGATO POSSONO ESSERE IMPIEGATI GLI ULTRASUONI LA TOMOGRAlA COMPUTERIZZA E LA RISONANZA MAGNETICA 'LI ULTRASUONI RISULTANO LIMITATI NELLA LORO APPLICAZIONE PER LA INSUFlCIENTE SENSIBILITË NELLINDIVIDUARE LE LESIONI CON DIMENSIONI INFERIORI A CM 0Iá
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
UTILI SONO LA 4# CON TECNICA VOLUMETRICA PER LELEVATO POTERE DI DElNIZIONE E LA 2- PER LELEVATA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE 1UESTE ULTIME DUE METODICHE POSSONO DElNIRSI COMPLEMENTARI TRA LORO ANCHE SE ALCUNI RITENGONO PIá UTILE LA 4# NELLA FASE DI INDIVIDUAZIONE E STADIAZIONE DI MALATTIA MENTRE LA 2- PIá ACCURATA NELLA CARATTERIZZAZIONE DELLE LESIONI ,A 4# SPIRALE CONSENTE DI TIPIZZARE LE LESIONI PRIMITIVE EPATOCARCINOMA COLANGIOCARCINOMA ECC E LE LESIONI SECONDARIE A SECONDA DEL LORO COMPORTAMENTO DOPO SOMMINISTRAZIONE DI MDC IN QUANTO Ò POSSIBILE CON LE NUOVE APPARECCHIATURE ESEGUIRE LA VA LUTAZIONE DEL COMPORTAMENTO DELLE LESIONI IN FASE ARTERIOSA VENOSA E TARDIVA IN UN UNICO STUDIO ) TUMORI IPERVASCOLARIZZATI COME GLI EPATOCARCINOMI PRESENTANO UNA RAPIDA E PRECOCE IMPREGNAZIONE DI MDC IN FASE ARTERIOSA ED UN ALTRETTANTO RAPIDO WASH OUT &IG ANCHE LE METASTASI DA TUMORI RENALI NEUROENDOCRINI MAMMARI ECC PRESENTANO UNA PRECOCE IMPREGNAZIONE DI MDC IN FASE ARTERIOSA A DIFFERENZA DELLE METASTASI DA CANCRO DEL COLON CHE APPAIONO POCO VASCOLARIZZATE NELLA FASE PRECOCE MENTRE PRESENTANO VASCOLARIZZAZIONE DISOMOGENEA PREVALENTEMENTE PERIFERICA IN FASE PORTALE 4ALI ASPETTI POSSONO ESSERE ANCHE RICONOSCIUTI CON LINDAGINE 2- CHE PERÛ RICHIEDE TEMPI DI ESECUZIONE PIá LUNGHI E PRESENTA UN COSTO PIá ELEVATO ,A 2- RISULTA UTILE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI LESIONI DUBBIE PER LELEVATA
! "
&IG 4# SPIRALE DEL FEGATO CON MDC ! &ASE ARTERIOSA NODU LO ROTONDEGGIANTE NEL 6) SEGMENTO CON MARCATO WASH IN IN FASE AR TERIOSA (## " &ASE VENOSA IL NODULO PRESENTA RAPIDO WASH OUT IN FASE VENOSA (##
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE E PER VALUTARE LINTERESSAMENTO DEL SISTEMA BILIARE COLANGIO2- ,ECOGRAlA E LA 4# POSSONO ESSERE UTILIZZATE COME GUIDA ALLE AGO BIOPSIE DELLE LESIONI EPATICHE ,A SCELTA TRA LE DUE METODICHE DIPENDE FONDAMENTALMENTE DALLESPERIENZA DELLOPERATORE 'LI ULTRASUONI RISULTANO PIá MANEGGEVOLI E MAGGIORMENTE INDICATI IN PRESENZA DI LESIONI PICCOLE PER LA POSSIBILITË DI CONTROLLARE IN TEMPO REALE LA PENETRAZIONE DELLAGO E IL SUO POSIZIONAMENTO NELLA LESIONE MA SONO APPLICABILI SOLO PER QUELLE LESIONI ESPLORABILI ECOGRA lCAMENTE ,A GUIDA 4# RISULTA PIá COSTOSA E INDAGINOSA IN QUANTO NON Ò POSSIBILE CONTROLLARE IL PERCORSO DELLAGO NEL PARENCHIMA EPATICO IN TEMPO REALE MA Ò INDISPENSABILE IN CASO DI LESIONI NON VISIBILI ALLECOGRAlA 'LI ULTRASUONI SONO ANCHE UTILIZZATI PER IL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELLE LESIONI EPATICHE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE RADIOFREQUENZE ECC ,ECOGRAlA Ò ANCHE IMPIEGATA NELLO STAGING INTRAOPERATORIO ESSA RAPPRESENTA IL GOLD STANDARD NELLA INDIVIDUAZIONE DELLE LESIONI EPATICHE E NELLIMPIEGO DI TECNICHE DI RESEZIONE E ABLAZIONE MIRATA TERMOABLAZIONE CRIOABLAZIONE RADIOFREQUENZE ECC # 0ANCREAS E VIE BILIARI )N PRESENZA DI ITTERO NEI PAZIENTI NEOPLASTICI E NON NEOPLASTICI LECOGRAlA RAPPRESENTA LA METODICA DI PRIMO IMPIEGO %SSA HA UNELEVATA SENSIBILITË NELLA VALUTAZIONE DELLA DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI INTRA ED EXTRAEPATICHE ED Ò DISCRIMINANTE PER DETERMINARE SE LITTERO Ò DI INTERESSE MEDICO O DI INTERESSE CHIRURGICO )NOLTRE CONSENTE DI STABILIRE IL LIVELLO DI OSTRUZIONE FORNENDO UTILI INDICAZIONI PER LA SCELTA DELLE SUCCESSIVE INDAGINI DIAGNOSTICHE COLANGIOGRAlA PERCUTANEA TRANSEPATICA 04# O COLANGIOPAN CREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA #02% #ON LECOGRAlA IN ALCUNI CASI Ò INOLTRE POSSIBILE VALUTARE LA PRESENZA DI FORMAZIONI LITIASICHE NEL LUME DELLE VIE BILIARI O DI LESIONI SOLIDE O CISTICHE LOCALIZZATE NEL PANCREAS SPECIE SE DI DIMENSIONI SUPERIORI A CM ,ECOGRAFIA NON RAPPRESENTA NELLO STUDIO DEL PARENCHIMA PANCREATICO UNA METODICA DI ELEZIONE SIA PER LA DIFlCOLTË AD AVERE UN CAMPO DI VISTA SUFlCIENTE A CAUSA DELLINTERPOSIZIONE DELLE ANSE INTESTINALI SOPRATTUTTO A LIVELLO DELLA CODA SIA PER LA DIFlCOLTË DEGLI ULTRASUONI AD ESAMINARE I PAZIENTI CON SPESSO PANNICOLO ADIPOSO )N ALCUNI CASI TUTTAVIA PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DI LESIONI SOLIDE O CISTICHE SPECIE A LIVELLO DELLA PORZIONE CEFALICA )N PRESENZA DI DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI INTRA EO EXTRAEPATICHE SENZA SICURA EVIDENZA DI FORMAZIONI LITIASICHE NÒ DI LESIONI PANCREATICHE ATTUALMENTE SI RICORRE ALLA COLANGIO 2- 1UESTA TECNICA SI AVVALE DELLA MAGNIlCAZIONE DEI mUIDI ASSOCIATA ALLA SOTTRAZIONE DEI TESSUTI STAZIONARI E CONSENTE UNO STUDIO OTTIMALE DELLALBERO BILIARE SENZA SOMMINISTRAZIONE DI MDC CON RICOSTRUZIONI TRIDIMENSIONALI -)0 &IG ,A COLANGIO 2- HA SOSTITUITO LA COLAN GIOPANCREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA #02% NELLA SUA FUNZIONE DIAGNOSTICA POICHÏ FORNISCE IMMAGINI DI QUALITË DIAGNOSTICA SOVRAPPONIBILE ALLA #02% E NON ESSENDO UNA TECNICA INVASIVA Ò SCEVRA DA COMPLICANZE BEN TOLLERATA DAL PAZIENTE E NON RICHIEDE SEDAZIONE ,A COLANGIO 2- NEL DEI CASI CONSENTE UNA DIAGNOSI DI OSTRUZIONE DELLE VIE BILIARI E NELL DEI CASI INDICA CORRETTAMENTE LA SEDE DELLOSTRUZIONE .EL SOSPETTO DI UNA LESIONE NEOPLASTICA DELLA REGIONE CEFALO PANCREATICA LESAME PUÛ ESSERE COMPLETATO CON UNA 2- DELLADDOME SUPERIORE
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG #OLANGIO 2- RICOSTRUZIONE -)0 .ORMALE VISUALIZZAZIONE DELLA COLECISTI LA VIA BILIARE MODICAMENTE ECTASICA PRESENTE UNA INTERRUZIONE IN SEDE IUXTAPAPILLARE REGOLARI LE VIE BILIARI INTRAEPATICHE AMPULLOMA
,A #02% Ò INVECE INDICATA PER LESECUZIONE DI BIOPSIE NEL CASO DI SOSPETTE LESIONI NEOPLASTICHE O mOGISTICHE E DI MANOVRE INTERVENTISTICHE COME LA SlNTEROTOMIA E IL TRATTAMENTO DELLE CALCOLOSI DEI DOTTI BILIARI -ENTRE PER LO STUDIO DELLE VIE BILIARI LA 2- Ò SUPERIORE ALLA 4# PER LA VA LUTAZIONE DELLE LESIONI PANCREATICHE LA 4# SPIRALE Ò SPESSO PREFERIBILE ALLA 2- OLTRE CHE PER I TEMPI RIDOTTI E IL COSTO INFERIORE ANCHE PERCHÏ CONSENTE LINDIVIDUAZIONE DI CALCIlCAZIONI ANCHE DI PICCOLE DIMENSIONI SPESSO DI RIMENTI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA PROCESSI mOGISTICI E NEOPLASTICI IN QUANTO RAPPRESENTANO UN SEGNO TIPICO DI PANCREATITE CRONICA .ELLA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DI UN PROCESSO NEOPLASTICO PANCREATICO Ò INDISPENSABILE LA VALUTAZIONE DI INlLTRAZIONE DELLASSE SPLENO PORTALE DEL TRONCO CELIACO E DEI VASI MESENTERICI PER CUI SPESSO SI RICORRE ALLE TECNICHE DI RICOSTRUZIONE $ NONCHÏ IL RILIEVO DI LINFOADENOPATIE E DI METASTASI EPATICHE VALUTABILI ANCHE CON 4# E 2- &IG %NTRAMBE LE METODICHE GRAZIE ALLO STUDIO TRIFASICO POSSONO INOLTRE DIFFERENZIARE LE FORME IPERVASCOLARI TIPICAMENTE NEUROENDOCRINE &IG DA QUELLE IPOVASCOLARI ADENOCARCINOMI ECC
&IG 2- 4 PESATA PIANO ASSIALE .EOFORMAZIONE DEL CORPO DEL PANCREAS CON INlLTRAZIONE DELLA VENA SPLENICA IPERINTENSA CON PRO lLI SPICULATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4RA LE DUE METODICHE SI RICORRE PIá FREQUENTEMENTE ALLA 4# POICHÏ GRAZIE ALLA SUA RAPIDITË DESECUZIONE E ALLIMPIEGO DI COLLIMAZIONE SOTTILE Ò MENO FREQUENTEMENTE INlCIATA DAGLI ARTEFATTI DA MOVIMENTO RESPIRATORIO INTESTINALE E DA PULSAZIONE VASCOLARE RISPETTO ALLA 2- E CONSENTE UNA VALUTAZIONE GLOBALE DELLADDOME E DELLA PELVI INDISPENSABILE PER LA CORRETTA STADIAZIONE ,A GUIDA 4# Ò INOLTRE SPESSO IMPIEGATA NELLE BIOPSIE DELLE LESIONI PANCREATICHE $ !PPARATO URINARIO !NCHE PER LA VALUTAZIONE DI QUESTO APPARATO SI ESE GUE COME PRIMO STUDIO LECOGRAlA CHE CONSENTE DI INDIVIDUARE CON ELEVATA SENSIBILITË E SPESSO OCCASIONALMENTE LA PRESENZA DI LESIONI ANCHE DI PICCOLE DIMENSIONI NEI RENI E NELLA VESCICA -ENTRE LA 2- Ò IMPIEGATA SELETTIVAMEN TE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA PICCOLE CISTI RENALI COMPLICATE E LESIONI SOLIDE RILEVATE ALLECOGRAlA LA 4# Ò GENERALMENTE LA METODICA DI SECONDA SCELTA NELLA STADIAZIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE RENALI IN QUANTO ANCHE IN QUESTO CASO LA RAPIDITË DESECUZIONE AGEVOLA LA VALUTAZIONE GLOBALE DELLA MALATTIA 3IA LA 4# CHE LA 2- CONSENTONO UNA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE DELLE LESIONI RENALI SPECIE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LESIONI SOLIDE BENIGNE ANGIOMIOLIPOMI O CISTI E MALIGNE POICHÏ ENTRAMBE PERMETTONO IL RILIEVO DELLA PRESENZA DI TESSUTO ADIPOSO PATOGNOMONICO PER ANGIOMIOLIPOMA O mUIDO NEL CONTESTO DELLE LESIONI !NCHE PER LE LESIONI RENALI Ò INDISPENSABILE LO STUDIO TRIFASICO CON MDC PER LIMPREGNAZIONE PRECOCE IN FASE ARTERIOSA TIPICA DEI CARCINOMI A CELLULE CHIARE ,URO 2- Ò INVECE ESSENZIALE PER LA VALUTAZIONE DI LESIONI UROTELIALI SPECIE LOCALIZZATE IN SEDE URETERALE 1UESTA TECNICA ANALOGAMENTE ALLA COLANGIO 2- SI ESEGUE CON LA SOTTRAZIONE DEI TESSUTI STAZIONARI E IL POTENZIAMENTO DEI mUIDI SENZA SOMMINISTRAZIONE DI MDC E RICOSTRUZIONI -)0 TRIDIMENSIONALI ,E LESIONI VESCICALI GENERALMENTE DIAGNOSTICATE ALLECOGRAlA RICHIEDONO SEMPRE UNA VALUTAZIONE CISTOSCOPIA CHE CONSENTE LA BIOPSIA MA LA STADIAZIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE Ò RISERVATA ALLA 4# CHE PERMETTE LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE PARIETALE ED EXTRAPARIETALE LA PRESENZA DI INlLTRAZIONE DI ORGANI CONTIGUI E DI LINFOADENOPATIE O METASTASI A DISTANZA 'RAZIE ALLE TECNICHE DI RICOSTRUZIONE $ Ò OGGI POSSIBILE UNA OTTIMIZZAZIONE DELLA VISUALIZZAZIONE LOCALIZZAZIONE ED ESTENSIONE SIA DELLE LESIONI RENALI INlLTRAZIONE DEI VASI RENALI IN PRESENZA DI NEOPLASIE RENALI RAPPORTO CON
&IG 4# SPIRALE DELLAD DOME CON MDC &ASE ARTERIOSA NELLA TESTA DEL PANCREAS Ò VISIBILE UN PICCOLO NODULO CON MARCATO ENHANCEMENT IN FASE ARTERIOSA TUMORE NEUROENDOCRINO
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
GLI URETERI CHE GRAZIE ALLA CISTOSCOPIA VIRTUALE DELLE LESIONI VESCICALI RAP PORTO CON IL TRIGONO E CON GLI URETERI FORNENDO INDICAZIONI ACCESSORIE UTILI AL CHIRURGO NELLA VALUTAZIONE PREOPERATORIA % 'HIANDOLE SURRENALICHE 3EBBENE LECOGRAlA CONSENTA LESCLUSIONE O IL RILIEVO DI GROSSOLANE MASSE SURRENALICHE LA CORRETTA VALUTAZIONE DEI SURRENI RICHIEDE IN OGNI CASO UN APPROFONDIMENTO CON 4# O 2- µ STATO DIMOSTRATO CHE ENTRAMBE LE METODICHE SONO IN GRADO DI RIVELARE LA PRESENZA DI MASSE SURRENALICHE CON DIMENSIONI SUPERIORI A CM ,A 2- E LA 4# CONSENTONO UNA ADEGUATA CARATTERIZZAZIONE MORFOLOGICA DELLE LESIONI MA LA 2- PER METTE UNA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE SUPERIORE ALLA 4# SOPRATTUTTO GRAZIE ALLA VALUTAZIONE DELLINTENSITË DI SEGNALE NELLE SEQUENZE hIN PHASEv E hOUT OF PHASEv 1UESTE SEQUENZE HANNO PARTICOLARE IMPORTANZA NELLA DIFFERENZIA ZIONE DI LESIONI BENIGNE DALLE LESIONI MALIGNE IN QUANTO LE PRIME A CAUSA DELLELEVATO CONTENUTO LIPIDICO CITOPLASMATICO PER ES ADENOMI MOSTRANO UNA PERDITA DI SEGNALE NELLE SEQUENZE hOUT OF PHASEv RISPETTO ALLE hIN PHASEv MENTRE LE LESIONI MALIGNE PRIMITIVE E SECONDARIE CHE HANNO UN CONTENUTO CITOPLASMATICO PREVALENTEMENTE ACQUOSO NON PRESENTANO QUESTA CARATTERI STICA DI SEGNALE 3IA LA 2- CHE LA 4# CONSENTONO IL CORRETTO RILIEVO DI AREE NECROTICHE O EMORRAGICHE NEL CONTESTO DI LESIONI SURRENALICHE MENTRE LA 4# Ò SUPERIORE NEL RICONOSCIMENTO DI PICCOLE CALCIlCAZIONI 3IA LO STUDIO 4# CHE QUELLO 2- NECESSITANO DELLA VALUTAZIONE TRIFASICA CON MDC PER VALUTARE IL WASH IN E IL WASH OUT DELLE LESIONI IN QUANTO LESIONI NEOPLASTICHE MALIGNE PRIMITIVE SONO IN GENERE CARATTERIZZATE DA UN POTENZIA MENTO WASH IN PRECOCE ED UN DEmUSSO WASH OUT RAPIDO MENTRE LE LESIONI METASTATICHE HANNO UN RAPIDO WASH IN E UN RITARDATO WASH OUT & !PPARATO GENITALE FEMMINILE 0ER QUESTO APPARATO LECOGRAlA Ò LA METODICA DI APPROCCIO PRIMARIO IN QUANTO PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DI MASSE PELVICHE E LA DISTINZIONE TRA COMPONENTI SOLIDE O CISTICHE ,ECOGRAlA SOVRAPUBICA PER LO STUDIO DELLUTERO E DELLE OVAIE SFRUTTA LA lNESTRA ACUSTICA DELLA VESCICA DISTESA PER CUI RICHIEDE UNA SEMPLICE PREPARAZIONE RIEMPIMENTO VESCICALE CON ACQUA PER OS O PER VIA RETROGRADA ATTRAVERSO CATETERE VESCICALE ,ECO GRAlA TRANSVAGINALE VIENE ESEGUITA PER UNA VALUTAZIONE PIá DETTAGLIATA DELLE LESIONI PELVICHE E SOPRATTUTTO PER LO STUDIO DELLO SPESSORE ENDOMETRIALE SIA PER LINDIVIDUAZIONE DELLE FORME PRIMITIVE CHE NEL FOLLOW UP DELLE PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON TERAPIE ORMONALI )N PRESENZA DI NEOFORMAZIONI PELVICHE PER UNA LOCALIZZAZIONE SPAZIALE E UNA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE PIá PRECISA LA 2- RISULTA LA METODICA DELE ZIONE PERCHÒ IN QUESTO DISTRETTO NON RISENTE IN MANIERA SIGNIlCATIVA DEGLI ARTEFATTI DA MOVIMENTO ,A MULTIPLANARIETË DELLA 2- CONSENTE UNA MIGLIORE RAPPRESENTAZIONE DEI RAPPORTI TRA GLI ORGANI PELVICI UTERO RETTO UTERO VESCICA OVAIE VASI ,A IDENTIlCAZIONE DEGLI STRATI DELLA PARETE UTERINA PERMETTE NEI CARCINOMI ENDOMETRIALI UNA ACCURATA STADIAZIONE LOCALE CON UNA PRECOCE INDI VIDUAZIONE DELLINlLTRAZIONE DEL MIOMETRIO E NEI CARCINOMI DELLA CERVICE LA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DEI PARAMETRI ,A 2- RISULTA SUPERIORE ALLA 4# NELLA STADIAZIONE LOCALE DEI TUMORI DELLENDOMETRIO E DELLA CERVICE MENTRE RISULTANO SOVRAPPONIBILI I RISULTATI NELLA VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO LIN FONODALE DELLINlLTRAZIONE URETERALE E NELLA RICERCA DI METASTASI A DISTANZA ,ACCURATEZZA DELLA 2- NELLA STADIAZIONE LOCO REGIONALE DEI TUMORI DELLA CERVICE VA DALL AL MENTRE LACCURATEZZA DELLA 4# VARIA DAL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALL ,ACCURATEZZA DELLA 2- RIPORTATA IN LETTERATURA NEL DIFFERENZIARE IL CARCINOMA NON INVASIVO DELLENDOMETRIO DA QUELLO INVASIVO Ò DEL 3IA LA 4# CHE LA 2- SONO VALIDE NELLA VALUTAZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI DI MALATTIA &IG 0ER QUANTO RIGUARDA LA CARATTERIZZAZIONE DI MASSE OVARICHE LA 2- Ò UNA METODICA ALTAMENTE SPECIlCA POICHÏ PERMETTE LA DIAGNOSI DI CISTI ENDOME TRIOSICHE E RISULTA DAIUTO NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA CISTOADENOMI E CISTOADENOCARCINOMI ,A 4# INVECE RISULTA PIá INDICATA PER LA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DELLOVAIO PERMETTENDO LIDENTIlCAZIONE DI IMPIANTI PERITONEALI DI INlLTRAZIONE DI ANSE INTESTINALI E DI METASTASI A DISTANZA CON UNA ACCURATEZZA DEL ,A 4# E LA 2- HANNO RISULTATI SOVRAPPONIBILI PER QUANTO RIGUARDA IL COINVOL GIMENTO LINFONODALE ,A 2- RISPETTO ALLA 4# NON RICHIEDE LIMPIEGO DI RADIAZIONI IONIZZANTI E QUINDI PUÛ ESSERE AMPIAMENTE UTILIZZATA ANCHE IN ETË FERTILE E IN PAZIENTI IN ETË PEDIATRICA ' !PPARATO GENITALE MASCHILE ,A METODICA PIá UTILE NELLO STUDIO DELLA PROSTATA Ò RAPPRESENTATA DALLECOGRAlA TRANSRETTALE 1UESTA METODICA RISULTA INDISPEN SABILE IN PRESENZA DI AUMENTO DEL 03! PER LA RICERCA DI NODULI NEOPLASTICI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA IPERPLASIA BENIGNA E NEOPLASIA PROSTATICA E PER LA GUIDA ALLE BIOPSIE SIA MIRATE CHE RANDOM ) NODULI PROSTATICI SOSPETTI PER MALIGNITË SONO GENERALMENTE LOCALIZZATI NELLA PORZIONE PERIFERICA E APPAIONO COME AREE IPOECOGENE A MARGINI PIá O MENO SFUMATI CON O SENZA ALTERAZIONE DEL PROlLO GHIANDOLARE &IG E NEI CASI AVANZATI CON ESTENSIONE EXTRAGHIAN DOLARE AL TESSUTO ADIPOSO AL FASCIO NEUROVASCOLARE ALLE VESCICOLE SEMINALI ALLA VESCICA ECC .ELLA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE LOCALE LA 2- CHE PUÛ ESSERE EFFETTUATA SIA CON LA BOBINA ENDORETTALE CHE CON LA BOBINA PHASED ARRAY PRESENTA UNA ACCURATEZZA SUPERIORE ALLECOGRAlA TRANSRETTALE lNO ALL GRAZIE ALLA SUA MAGGIORE RISOLUZIONE DI CONTRASTO E AL SUO PIá AMPIO CAMPO DI VISTA CHE PERMETTE UNA VALUTAZIONE PIá ESTESA E DETTAGLIATA DEL PERINEO 3TUDI RECENTI MOSTRANO LA POSSIBILITË DI ESECUZIONE DELLA SPETTRO 2- CON IMPLICAZIONI MOLTO PROMETTENTI NELLA DIAGNOSI DI NEOPLASIA PROSTATICA E NEL FOLLOW UP DELLE LESIONI
&IG 4# PELVI CON MDC .EOFOR MAZIONE RECIDIVA DELLA CERVICE UTERINA CON ENHANCEMENT DISOMOGENEO E PROlLI IRREGOLARI CON INlLTRAZIONE DEL PAVIMENTO VESCICALE E DELLA PARETE ANTERIORE DEL RETTO #ONCOMITA ISPESSIMENTO PARIETALE E DELLA FA SCIA MESORETTALE DA PREGRESSA RADIOTERAPIA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG %COGRAlA PROSTATICA TRANSRET TALE 3CANSIONE ASSIALE NELLA PORZIONE PERIFERICA A SINISTRA NODULO IPOECOGENO CON INTEGRITË DEL PROFILO GHIANDOLARE ADENOCARCINOMA PROSTATICO
,A 4# INVECE NON CONSENTE LINDIVIDUAZIONE DEL NODULO NEOPLASTICO PER CUI NON Ò POSSIBILE OTTENERE UNA CORRETTA VALUTAZIONE LOCO REGIONALE ,A 2- CONSENTE DI EVIDENZIARE CON ELEVATA SENSIBILITË LE LESIONI SECONDARIE A LOCALIZZAZIONE OSSEA ANCHE PIá PRECOCEMENTE RISPETTO ALLE INDAGINI SCINTIGRAlCHE MA IL SUO IMPIEGO Ò LIMITATO AL RIDOTTO CAMPO DI VISTA RISPETTO ALLA SCINTIGRAlA OSSEA TOTAL BODY ,E PIá RECENTI APPARECCHIATURE 2- TUTTAVIA PERMETTONO LESTENSIONE DELLESAME A TUTTO IL CORPO E SI PREVEDE CHE IN UN PROSSIMO FUTURO LA 2- POSSA ESSERE UTILIZZATA IN ALTERNATIVA ALLA SCINTIGRAlA #OME PER TUTTE LE STRUTTURE SUPERlCIALI ANCHE PER LO STUDIO DEL TESTICOLO LECOGRAlA RAPPRESENTA LA PRIMA METODICA DI IMMAGINI IMPIEGATA IN QUANTO PRESENTA UNA SENSIBILITË VICINA AL NEL RICONOSCIMENTO DELLE NEOPLASIE TESTICOLARI ,A MAGGIOR PARTE DEI QUESITI CLINICI PUÛ ESSERE RISOLTA CON LA SOLA ECOGRAlA MA IN ALCUNI CASI PUÛ ESSERE UTILE LECO COLOR DOPPLER O IL POWER DOPPLER ,E ALTRE METODICHE DI IMMAGINE PARTICOLARMENTE LA 2- SONO INDI CATE NELLA RISOLUZIONE DI PROBLEMI DIAGNOSTICI PARTICOLARI FATTA ECCEZIONE PER LA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE TESTICOLARI CHE RICHIEDE SEMPRE LESECUZIONE DI UNA 4# TOTAL BODY ,OMOGENEITË DEL PARENCHIMA TESTICOLARE RAPPRESENTA UN OTTIMO SUBSTRATO PER IL RICONOSCIMENTO DI LESIONI TESTICOLARI SIA ALLECOGRAlA CHE ALLA 2- 0ICCOLI TUMORI POSSONO ESSERE VISUALIZZATI COME LESIONI FOCALI MENTRE TUMORI DI PIá GRANDI DIMENSIONI POSSONO ALTERARE LA STRUTTURA DI TUTTO IL TESTICOLO !LLECOGRA lA LE NEOPLASIE TESTICOLARI SONO TIPICAMENTE IPOECOGENE MA ESISTONO FORME A DIFFERENTE ECOGENICITË ANCHE PER LA PRESENZA DI AREE NECROTICHE EMORRAGICHE O CISTICHE )N 2- LE LESIONI TESTICOLARI APPAIONO ISOINTENSE NELLE SEQUENZE 4 MENTRE IN 4 POSSONO ESSERE RELATIVAMENTE IPOINTENSE RISPETTO AL PARENCHIMA DEL DIDIMO A SEGNALE OMOGENEO O DISOMOGENEO ,A PERFUSIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE TESTICOLARI RISULTA NON SPECIlCA IN QUANTO POSSONO PRESENTARSI COME LESIONI IPOVASCOLARIZZATE IPERVASCOLARIZZATE O A VASCOLARIZZAZIONE IRREGOLARE E QUINDI SIA IL COLOR DOPPLER CHE LA 2- CON MDC NON SONO DIRIMENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %COGRAlA SCROTALE &ORMA ZIONE AD ECOSTRUTTURA MISTA CON AREE IPOECOGENE ED AREE IPERECOGENE SEMI NOMA EMORRAGICO DELLO SCROTO
)L SEMINOMA NORMALMENTE APPARE AGLI ULTRASUONI &IG COME UNA LESIONE IPOECOGENA OMOGENEA E ALLA 2- COME UNAREA DI BASSO SEGNALE NELLE SEQUENZE 4 ,A PRESENZA DI AREE DISOMOGENEE Ò ESPRESSIONE DI AREE DI NECROSI O DI EMORRAGIA NEL CONTESTO DELLA LESIONE &IG 'LI ALTRI TUMORI IL CARCINOMA EMBRIONARIO IL CORIONCARCINOMA E IL TERATOMA SONO CARATTE RIZZATI DA QUADRI DI DISOMOGENEITË 4ALVOLTA NEI TERATOMI SONO PREDOMINANTI LE AREE CISTICHE E PER TALE MOTIVO NELLE SEQUENZE 4 PESATE VI SONO AREE DI IPERINTENSITË 0OICHÏ I TUMORI TESTICOLARI POSSONO ESSERE BILATERALI Ò NECESSARIO CHE LO STUDIO COMPRENDA UNA VALUTAZIONE DEL TESTICOLO CONTROLATERALE 6 #UTE E SOTTOCUTANEO ,A VALUTAZIONE DELLE LESIONI CUTANEE E SOTTOCUTANEE SI AVVALE SOPRATTUTTO DELLINDAGINE ECOGRAlCA ESEGUITA CON SONDA AD ELEVATA FRE QUENZA SUPERIORE A -(Z ,ECOGRAlA AD ALTA FREQUENZA PERMETTE DI VALUTARE LE DIMENSIONI DELLA LESIONE IL GRADO DI INVASIONE CON UNA PRECISIONE DI CIRCA MM 4ALE METODICA MOLTO IMPIEGATA NELLA STADIAZIONE DEI MELANOMI PUÛ ESSERE
&IG 2- SEQUENZA 4 FAT SUPPRESSION CON MDC SE CONDO PIANO CORONALE ,A NEOFORMAZIONE PRESENTA INTENSITË DISOMOGENEA CON AREE AD AUMENTATO ENHANCEMENT
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
USATA NELLA DIAGNOSI DI TUTTE LE FORMAZIONI CUTANEE SOTTOCUTANEE E DEGLI ANNESSI ,ECO COLOR DOPPLER INOLTRE PUÛ FORNIRE UTILI INFORMAZIONI CIRCA LA VASCOLARIZ ZAZIONE DI QUESTE LESIONI ANGIOMI CUTANEI ECC ,E ALTRE METODICHE RADIOLOGIA CONVENZIONALE 4# E 2- SONO IMPIEGATE NELLA VALUTAZIONE DELLA DIFFUSIONE A DISTANZA DELLE LESIONI PRIMITIVE DELLA CUTE A SECONDA DELLA LORO LOCALIZZAZIONE 6) !PPARATO MUSCOLO SCHELETRICO ,E LESIONI PRIMITIVE DELLAPPARATO MUSCOLO SCHE LETRICO NORMALMENTE SI MANIFESTANO CON UNA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA O CON UNA TUMEFAZIONE 3PESSO SI APPREZZANO TARDIVAMENTE CON MASSE PALPABILI DEI TESSUTI MOLLI DI GRANDI DIMENSIONI O POSSONO MANIFESTARSI COME FRATTURE PATOLOGICHE .ELLE FORME DI ORIGINE SCHELETRICA IL PRIMO ESAME Ò QUELLO RADIOLOGICO CHE SPESSO CONSENTE DI OTTENERE SUFlCIENTI INFORMAZIONI CIRCA LA BENIGNITË O MALIGNITË DELLA LESIONE )N QUESTI CASI LA 4# E LA 2- TROVANO SICURAMENTE UN LARGO IMPIEGO NEL VALUTARE LE CARATTERISTICHE DELLA LESIONE ANCHE DOPO SOMMINISTRAZIONE DI MDC E LA SUA ESTENSIONE AI TESSUTI MOLLI PERISCHELETRICI INFORMAZIONI CHE LA RADIOLOGIA TRADIZIONALE NON PUÛ OFFRIRE 4ALVOLTA PUÛ ESSERE MOLTO DIFlCILE STABILIRE LA NATURA DELLA LESIONE E DIFFERENZIARLA DA UNA NEOPLASIA BENIGNA O DA UNA FORMA INlAM MATORIA 4UTTAVIA LIMPIEGO DEL MDC LE CARATTERISTICHE DI DIFFUSIONE OMOGENEO DISOMOGENEO O INTENSO ENHANCEMENT E LA PIá PRECISA DElNIZIONE DEI PROlLI POSSONO FACILITARE LA DIAGNOSI DI BENIGNITË O MALIGNITË DI UNA LESIONE .ELLE LESIONI DEI TESSUTI MOLLI IL PRIMO APPROCCIO PUÛ ESSERE RAPPRESENTATO DAL LINDAGINE ECOGRAlCA TUTTAVIA SONO LA 4# E LA 2- PER IL LORO AMPIO CAMPO DI VISTA PIá INDICATE NELLA VALUTAZIONE DI QUESTE LESIONI 3OPRATTUTTO LA 2- PER LA SUA ELEVATA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE CONSENTE DI DIFFERENZIARE QUESTE LESIONI DALLE STRUTTURE CIRCOSTANTI PRECISANDONE I PROlLI IL CONTENUTO IN ACQUA O GRASSO CON SEQUENZE SPECIlCHE #IÛ Ò SPECIALMENTE UTILE NEI TUMORI DELLA CARTILAGINE O AD ORIGINE DAL TESSUTO ADIPOSO ANCHE SE PER ALCUNI DI LORO RISULTA DIFlCILE UNA CORRETTA DIAGNOSI DI BENIGNITË O MALIGNITË CHE TALVOLTA Ò COMPLESSA ANCHE PER IL PATOLOGO !NCHE PER QUESTI TUMORI LIMPIEGO DEL MDC SIA IODATO CHE IL GADOLINIO RAPPRESENTA UN ULTERIORE STRUMENTO PER UNA PIá ACCURATA DIAGNOSI .EI PAZIENTI CON NEOPLASIE DEGLI ARTI SIA LA 4# CHE LA -2 SOPRATTUTTO QUESTULTIMA POSSONO FORNIRE UTILI INFORMAZIONI CIRCA LA COMPROMISSIONE DEL SISTEMA NERVOSO E DELLE STRUTTURE VASCOLARI E NELLE FORME PARARTICOLARI CIRCA LINlLTRAZIONE DELLA SINOVIA O LESTENSIONE INTRARTICOLARE .ELLO STUDIO DELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA DELLA COLONNA VERTEBRALE LA 2- APPARE FONDAMENTALE NEL RILEVARE IL TESSUTO MOLLE PERISCHELETRICO ASSOCIATO ALLA LESIONE OSSEA MA SOPRATTUTTO PER VALUTARE LEVENTUALE COMPRESSIONE MIDOLLARE )MPORTANTE RISULTA CONOSCERE NEI CASI CANDIDATI AD AMPUTAZIONE LA PRECISA DISTANZA DELLA LESIONE DALLA PIá VICINA ARTICOLAZIONE SIA PER UN EVENTUALE TRAPIANTO SIA PER PROGET TARE UNA ADEGUATA PROTESI %NTRAMBE LE METODICHE -2 E 4# RISULTANO MOLTO UTILI NELLE PROCEDURE DI BIOPSIA PERCUTANEA SIA PER LE LESIONI OSSEE CHE PER LE LESIONI DEI TESSUTI MOLLI ,E BIOPSIE PERCUTANEE POSSONO ESSERE ACCURATE ED ESEGUITE IN MASSIMA SICUREZZA QUANDO CORRETTAMENTE GUIDATE RIDUCENDO IL NUMERO DELLE BIOPSIE A CIELO APERTO CON NOTEVOLE RISPARMIO DI COSTI E DI MORBILITË ,ECOGRAlA PUÛ INTEGRARE TALI METODICHE QUANDO SI IPOTIZZI TRATTARSI DI UNA LESIONE CISTICA POICHÏ LE CARATTERISTICHE ULTRASONOGRAlCHE DI UNA LESIONE A CONTENUTO LIQUIDO RISULTANO MOLTO SPECIlCHE ,A 2- E LA 4# INOLTRE TROVANO UNA NOTEVOLE UTILITË NEI CONTROLLI POSTOPERATORI PER IDENTIlCARE PRECOCEMENTE EVENTUALI RECIDIVE )N QUESTI CASI BISOGNA TUTTAVIA TENERE PRESENTE EVENTUALI ARTEFATTI DA MATERIALE METALLICO DI TIPO PROTESICO CHE POSSONO LIMITARE LE LORO APPLICAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLE METASTASI OSSEE LA RADIOLOGIA TRADIZIONALE CONSENTE DI RILEVARE LESIONI OSSEE LITICHE O BLASTICHE QUANDO Ò PRESENTE UNALTERAZIONE DELLA MATRICE OSSEA IN CIRCA IL DEI CASI ,A 4# CONSENTE DI INDIVIDUARE UNA LESIONE OSSEA PIá PRECOCE MENTE DELLA RADIOGRAlA CON UNA ALTERAZIONE DELLA MATRICE OSSEA QUANTIlCABILE IN CIRCA IL ,A SCINTIGRAlA PRESENTA UNA ELEVATA SENSIBILITË NEL RILIEVO DELLE METASTASI OSSEE PERMETTENDONE LA DIAGNOSI PRIMA CHE SI MANIFESTINO ALTERAZIONI DI MATRICE NELLA FASE DI SOSTITUZIONE DEL MIDOLLO OSSEO CON TESSUTO PATOLOGICO )NFATTI LA SCINTIGRAlA DIMOSTRA UNA ALTERAZIONE DELLATTIVITË METABOLICA DEGLI OSTEOCITI PRIMA CHE SI VERIlCHI LALTERAZIONE OSSEA MA LA 2- MOSTRA UNA SENSI BILITË ANCORA MAGGIORE RISPETTO ALLA SCINTIGRAlA PERCHÏ CONSENTE DI EVIDENZIARE LA SOSTITUZIONE DEL MIDOLLO OSSEO CON TESSUTO PATOLOGICO )N 2- IL SEGNALE DELLE STRUTTURE OSSEE RAPPRESENTA IL MIDOLLO OSSEO IL CALCIO INFATTI NON PRODUCE SEGNALE 1UESTA CARATTERISTICA CONSENTE DI RILEVARE METASTASI OSSEE IN 2- CON SCINTIGRAlE DEL TUTTO NEGATIVE 0ER TALI MOTIVI IN PRESENZA DI METASTASI DISSEMINATE LALTE RAZIONE DELLATTIVITË METABOLICA DEGLI OSTEOCITI PUÛ NON ESSERE IDENTIlCATA CON LA SCINTIGRAlA POICHÏ LOMOGENEA E DIFFUSA ALTERAZIONE DEL SEGNALE SCINTIGRAlCO PUÛ ESSERE INTERPRETATA COME UNASSENZA DI LESIONE SUPER SCAN )N TALI CASI LA 2- PUÛ DIMOSTRARE LA DISSEMINAZIONE DI LESIONI SECONDARIE
"IBLIOGRAlA "ROWN ' 2ICHARDS #* .EWCOMBE 2' ET AL 2ECTAL #ARCINOMA 4HIN SECTION -2 IMAGING FOR STAGING IN PATIENTS 2ADIOLOGY #ITTADINI ' $IAGNOSTICA PER IMMAGINI E RADIOTERAPIA 'ENOVA %#)' %DIZIONI #ULTURALI )NTERNAZIONALI 'ENOVA %D $AL 0OZZO ' #OMPENDIO DI TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA E 4# SPIRALE 4ORINO 54%4 $E 3OUZA .- #URRENT AND FUTURE PERSPECTIVES ON THE ROLE OF INTERNAL COILS FOR MAGNETIC RESONANCE IMAGING OF THE ANAL SPHINCTER AND RECTUM !BDOM )MAGING $EL -ASCHIO ! 3YLLABUS 2ISONANZA -AGNETICA DI BASE 0ALETTO %DITORE $OGRA 63 'OTTLIEB 2( /KA - ET AL 3ONOGRAPHY OF THE SCROTUM 2ADIOLOGY &ENLON (- .UNES $0 3CHROY 0# ET AL ! COMPARISON OF VIRTUAL AND CONVENTIONAL COLONOSCOPY FOR THE DETECTION OF COLORECTAL POLYPS . %NGL * -ED 'UTHRIE *! &OWLER 2# 5LTRASOUND DIAGNOSIS OF TESTICULAR TUMOURS PRESENTING AS EPIDIDYMAL DISEASE #LIN 2ADIOL (ENSCHKE #) -C#AULEY $) 9ANKELEVITZ $& ET AL %ARLY ,UNG #ANCER !CTION 0ROJECT /VERALL DESIGN AND lNDINGS FROM BASELINE SCREENING ,ANCET *I ( 2OLNICK *! (AKER 3 ET AL -ULTISLICE #4 COLONOGRAPHY CURRENT STATUS AND LIMITATIONS %UR * 2ADIOL +ORMANO - ,INDGREN ) !SPETTI RADIOLOGICI DELLE MALATTIE CUTANEE 2OMA #)# %DIZIONI INTERNA ZIONALI +UBIK (UCH 2! (AILEMARIAM 3 (AMM " #4 AND -2) OF THE MALE GENITAL TRACT %UR 2ADIOL ,U $3 2EBER (! +RASNY 2- ET AL ,OCAL STAGING OF PANCREATIC CANCER CRITERIA FOR UNRESECTABILITY OF MAJOR VESSELS AS REVEALED BY PANCREATIC PHASE THIN SECTION HELICAL #4 !*2 !M * 2OENTGENOL
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
-ITCHELL $' 0RINCIPI DI 2ISONANZA MAGNETICA 4ORINO #ENTRO 3CIENTIlCO %DITORE .IELSEN -" 1VITAZAU 3 0EDERSEN *& ET AL %NDOSONOGRAPHY FOR PREOPERATIVE STAGING OF RECTAL TUMOURS !CTA 2ADIOLOGICA .ISHIHARU 4 9AMASHITA 9 !BE 9 ET AL ,OCAL EXTENSION OF PANCREATIC CARCINOMA ASSESSMENT WITH THIN SECTION HELICAL #4 VERSUS WITH BREATH HOLD FAST -2) 2/# ANALYSIS 2ADIOLOGY 0ASSARIELLO 2 %LEMENTI DI TECNOLOGIA IN RADIOLOGIA E DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 2OMA #2/-!# 2OBINSON 0*! 4HE ROLE OF -2) IN PANCREATIC CANCER %UR 2ADIOL 6ERONESI 5 #OOPMANS $E 9OLDI ' 3ENOLOGIA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 0AVIA %DIZIONI -EDICO 3CIEN TIlCHE
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
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,A RADIOLOGIA INTERVENTISTICA 2) COMPRENDE UN INSIEME DI TECNICHE E METODICHE CHE CONSENTONO lNALITË TERAPEUTICHE PARA CHIRURGICHE PREVALENTEMENTE PERCUTANEE SINCRONE O SUCCESSIVE ALLA FASE DIAGNOSTICA CON LUTILIZZO DELLE STESSE APPARECCHIATURE USATE PER LA DIAGNOSI mUOROSCOPIA CONVENZIONALE O DIGITALE ULTRASUONI TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA E RISONANZA MAGNETICA 1UESTA BRANCA DELLA RADIOLOGIA HA CONOSCIUTO UNO SVILUPPO COSÖ RAPIDO NELLULTIMO DECENNIO CHE ATTUALMENTE GRAZIE AL CONTINUO EVOLVERSI DEI MATERIALI DELLE TECNICHE DI CATETERISMO E DEI MEZZI DIAGNOSTICI A DISPOSIZIONE AFlANCA E SPESSO SI SOSTITUISCE ALLINTERVENTO CHIRURGICO QUASI SEMPRE CON COSTI ASSAI MINORI E CON MINORE INVASIVITË PER IL PAZIENTE )N ONCOLOGIA TALI TECNICHE PERMETTONO PROCEDURE DIVERSE COSÖ DISTINGUIBILI METODICHE VASCOLARI METODICHE ABLATIVE PERCUTANEE METODICHE PALLIATIVE BILIO DIGESTIVE UROLOGICHE E DEL SISTEMA MUSCOLO SCHELETRICO -ETODICHE VASCOLARI -EDIANTE LE TECNICHE DEL CATETERISMO VASCOLARE Ò POSSIBILE ESEGUIRE PROCEDURE DI INFUSIONE O DI EMBOLIZZAZIONE UTILI NEL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE ) )NFUSIONI #OMUNI AD ENTRAMBI I DISTRETTI VASCOLARI SONO GLI IMPIANTI SOTTOCUTANEI DI ACCESSI VASCOLARI RADIOLOGICAMENTE GUIDATI PER USO TEMPORANEO O A LUNGO TER MINE 4ALI IMPIANTI SVILUPPATI INIZIALMENTE PER LE INFUSIONI INTRAVENOSE RIPETUTE O CONTINUE PORT A CATH SONO DISPONIBILI SICURI E POCO COSTOSI ANCHE NEGLI ACCESSI ARTERIOSI )L POSIZIONAMENTO SUPERSELETTIVO DI CATETERI ARTERIOSI DI &RENCH CON hRESERVOIRv IMPIANTABILE TROVA INDICAZIONE NELLA CHEMIOTERAPIA LOCO REGIONALE SOMMINISTRATA DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO NEL TRATTAMENTO DI LESIONI METASTA TICHE EPATICHE CON O SENZA hSTOP mOWv PORTALE NELLA CITORIDUZIONE DI NEOPLASIE ESTESE E A PURO SCOPO DI PALLIAZIONE ,A TERAPIA ENDOARTERIOSA LOCOREGIONALE SI PUÛ UTILIZZARE NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI GINECOLOGICI CON ACCESSO TRANSFEMORALE E CATETERISMO SELETTIVO DELLARTERIA ILIACA INTERNA O DELLUTERINA NEI TUMORI MAM MARI CON ACCESSO TRANSBRACHIALE E CATETERISMO DELLARTERIA MAMMARIA INTERNA O DELLA TORACICA LATERALE NEI TUMORI EPATICI PRIMITIVI E SECONDARI E NEL CARCINOMA PANCREATICO CON INTRODUZIONE DEL CATETERE DALLA FEMORALE DALLASCELLARE O DALLA SUCCLAVIA E POSIZIONAMENTO DELLO STESSO NELLARTERIA EPATICA COMUNE O IN UNA SUA BRANCA DIVISIONALE NELLE NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO CON ACCESSO DALLA SUCCLA VIA E CATETERISMO DELLA CAROTIDE ESTERNA ECC ,E COMPLICANZE SONO SCARSE E COME PER GLI ACCESSI VENOSI ESSENZIALMENTE DI CARATTERE TROMBOTICO E INFETTIVO #ON TALI ACCESSI SONO STATI RIPORTATI BUONI RISULTATI IN ALCUNI PAZIENTI CON TUMORI RECIDIVATI O INOPERABILI NEI QUALI ALTRI TRATTAMENTI COME RADIOTERAPIA O CHE MIOTERAPIA SISTEMICA ERANO RISULTATI INSUFlCIENTI NON INDICATI O IMPOSSIBILI .EL VERSANTE VENOSO LE PROCEDURE DI INTERVENTISTICA VASCOLARE IN ONCOLOGIA PREVEDONO ANCHE IL POSIZIONAMENTO DI STENT NELLE OSTRUZIONI CAVALI SUPERIORI O INFERIORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) %MBOLIZZAZIONI ,E TECNICHE DI EMBOLIZZAZIONE SI SONO SVILUPPATE GRAZIE ALLA DISPONIBILITË DI CATETERI SEMPRE PIá PICCOLI DI GUIDE CAVE DI PALLONCINI STACCABILI E DI MATERIALI PER OCCLUSIONE SEMPRE PIá AFlDABILI ! SECONDA DEL MATERIALE IN USO LEMBOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE TEMPORANEA O PERMANENTE .EL PRIMO CASO SI USANO SOSTANZE CHE POSSONO ESSERE LISATE RIASSORBIBILI E QUINDI PERMETTONO LA RIAPERTURA DEL VASO A DISTANZA DI TEMPO VARIABILE COME I COAGULI OMOLOGHI LE SPUGNE DI GELATINA O lBRINA E IL COLLAGENE MICROlBRILLARE 0ERTANTO ESSE SONO UTILI PER AFFRONTARE SITUAZIONI DI EMERGENZA .EL CASO DI EMBOLIZZAZIONE PER MANENTE SI UTILIZZANO SOSTANZE CHE PROVOCANO UNA OCCLUSIONE PERMANENTE DEL LETTO ARTERIOSO O VENOSO E POSSONO ESSERE LIQUIDE ALCOOL POLIVINILICO BUCRILATO METALLICHE SPIRALI O COSTITUITE DA PALLONCINI STACCABILI MONTATI SU CATETERE $A UN PUNTO DI VISTA CLINICO LEMBOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE DIVISA IN PREOPERATORIA DElNITIVA E PALLIATIVA QUESTULTIMA EFFETTUATA SPESSO NEI PAZIENTI ONCOLOGICI NEI QUALI LA CHIRURGIA NON SIA RISOLUTIVA O NON PRATICABILE OVVERO NEI PAZIENTI CON SINTOMI GRAVI DA CONTROLLARE COME LEMATURIA MASSIVA NEI TUMORI RENALI E IL DOLORE NELLE METASTASI OSSEE 3COPO PRECIPUO DELLE EMBOLIZZAZIONI PALLIATIVE Ò LA RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE A SCOPO ANTALGICO AGENDO SUI VASI AFFERENTI ALLA MASSA E DETERMINANDONE LA NECROSI %SEMPI SONO IL TRATTAMENTO DI METASTASI OSSEE PROVOCANTI COMPRESSIONI NERVOSE DI METASTASI EPATICHE CON DOLORE DA COMPRESSIONE SUL FRENICO O SUI NERVI INTERCOSTALI DI DOLORI DA TUMORI RETROPERITONEALI .ELLAMBITO DEI TRATTAMENTI PALLIATIVI RIENTRA ANCHE LEMBOLIZ ZAZIONE IN CASO DI SANGUINAMENTO DI UNA NEOPLASIA COME PUÛ VERIlCARSI NELLE NEOPLASIE PELVICHE E NEI TUMORI RENALI .EL GRUPPO DELLE EMBOLIZZAZIONI TERAPEUTICHE RIENTRANO QUELLE PRE CHIRURGI CHE IN CUI SI VUOLE OTTENERE UNA NECROSI COMPLETA DEL TUMORE E LA POSSIBILITË DI UNA ASPORTAZIONE CHIRURGICA IN UN CAMPO ESANGUE CON MINORI RISCHI GENERALI E DI DISSEMINAZIONE NEOPLASTICA 5LTIMAMENTE SI VANNO DIFFONDENDO LE TECNICHE COMBINATE OSSIA LE PROCEDURE DI EMBOLIZZAZIONE ASSOCIATE ALLA CHEMIOTERAPIA LOCO REGIONALE TRANSCATETERE ,E COMPLICANZE GENERALI CORRELATE ALLEMBOLIZZAZIONE DELLE NEOPLASIE DIPENDONO SOPRATTUTTO DALLESTENSIONE DELLA NECROSI CHE PROVOCA UNACIDOSI LATTICA ED UNA SINDROME INlAMMATORIA CON FEBBRE E LEUCOCITOSI .EL FOCOLAIO DI EMBOLIZZAZIONE INOLTRE SI PUÛ SVILUPPARE UN ASCESSO PER INFEZIONE POST NECROSI ! %MBOLIZZAZIONE DI SINGOLE NEOPLASIE 4UMORI DEL FEGATO E DEL PANCREAS .EI TUMORI EPATICI PRIMITIVI E IN ALCUNI SECONDARI LA TERAPIA DI ELEZIONE Ò LA RESEZIONE CHIRURGICA CHE SPES SO TUTTAVIA NON Ò POSSIBILE PER LESTENSIONE DELLE LESIONI E LE CONDIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE 4ERAPIE ALTERNATIVE SONO LINFUSIONE DI CITO STATICI LEMBOLIZZAZIONE ARTERIOSA 4!% TRANSCATHETER ARTERIAL EMBOLISATION LA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE 4!#% TRANSCATHETER ARTERIAL CHEMO EMBOLISA TION E LE TERAPIE ABLATIVE PERCUTANEE ,E PRIME TRE SI BASANO SUL PRINCIPIO ANATOMICO CHE LIRRORAZIONE DEL FEGATO SANO Ò FORNITA PER L DAL CIRCOLO PORTALE E PER IL DAL CIRCOLO ARTERIOSO EPATICO LE LESIONI NEOPLASTICHE PRIMITIVE O SECONDARIE DEL FEGATO SONO IRRORATE QUASI ESCLUSIVAMENTE DALLARTERIA EPATICA )N TAL MODO SI PUÛ SFRUTTARE IL CATETERISMO SELETTIVO DI TALE ARTERIA &IG PER ESEGUIRE INFUSIONI O EMBOLIZZAZIONI DEL FE GATO SENZA SIGNIlCATIVO DANNO PER IL PARENCHIMA SANO #ON TALE TECNICA TUTTAVIA Ò RISULTATO SPESSO IMPOSSIBILE OTTENERE LA COMPLETA NECROSI DEL TUMORE SOPRATTUTTO NEI CASI DI MASSE CON DIFFUSIONE INTRACAPSULARE ED
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
!
#
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&IG #HEMIOEMBOLIZZAZIONE DI EPATOCARCINOMA ! !NGIOGRAlA SELETTIVA DEL TRIPODE CELIACO CHE DIMOSTRA LESIONE NODULARE DELL SEGMENTO IPERVASCOLARIZZATA " #ATETERISMO SUPERSELETTIVO DELLARTERIA EPATICA DESTRA PER INIEZIONE SELETTIVA DELLA MISCELA LIPIODOL DOXORUBICINA )L CONTROLLO DIMOSTRA ACCUMULO ABBONDANTE DI LIPIODOL NEL NODULO NEOPLASTICO # #ONTROLLO AGIOGRAlCO DOPO EMBOLIZZAZIONE CON CATETERISMO SELETTIVO DELLARTERIA EPATICA COMUNE EVIDENZIANTE LOSTRUZIONE DELLARTERIA DELL SEGMENTO E LASSENZA DI VASCOLARIZZAZIONE DEL NODULO DI EPATOCARCINOMA
EXTRACAPSULARE !NCHE NEI CASI TRATTATI CON SUCCESSO SI OSSERVANO RECIDIVE DI MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Ò BASSA E RISPET TIVAMENTE A E ANNI ,EMBOLIZZAZIONE NELLE METASTASI DA NEOPLASIE ENDOCRINE DEL PANCREAS E DA CARCINOIDE PUÛ DETERMINARE LA RIDUZIONE E SPESSO LA RISOLUZIONE DEI SINTOMI LEGATI ALLINCREZIONE DI PEPTIDI E AMINE VASOATTIVE RESPONSABILI DI RASH CUTANEO E DIARREA PROFUSA .EI CASI DI LESIO NI METASTATICHE EMORRAGICHE O CON SHUNT ARTERO VENOSI LEMBOLIZZAZIONE PUÛ RISOLVERE IL QUADRO CLINICO ,E COMPLICANZE DELLA METODICA SONO LEGATE ALLA SINDROME POST EMBOLIZ ZAZIONE CON FEBBRE DOLORE VOMITO ED EVENTUALE FORMAZIONE DI ASCESSI 0Iá GRAVE PUÛ RISULTARE LA NECROSI ISCHEMICA DELLA COLECISTI CHE RICHIEDE LINTERVENTO CHIRURGICO 4UMORI DEL RENE ,EMBOLIZZAZIONE DELLE NEOPLASIE RENALI HA CONOSCIUTO CIRCA DUE DECENNI ORSONO UN MOMENTO DI GRANDE DIFFUSIONE POI I RISULTATI CLINICI CONTROVERSI HANNO CONTRIBUITO ALLA PROGRESSIVA PERDITA DI INDICAZIONI CHE ATTUALMENTE SONO LIMITATE AL CONTROLLO DELLEMATURIA DELLA POLICITEMIA DELLIPERCALCEMIA ED ALLA POSSIBILITË DI RIDURRE DI VOLUME MASSE NEOPLASTICHE SINTOMATICHE ANCHE PER FACILITARNE LA RIMOZIONE CHIRURGICA 0ER OTTENERE UNA
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BUONA NECROSI TUMORALE A LIVELLO RENALE OCCORRE EFFETTUARE UNA EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIOLE CON MATERIALE CHE SI DISTRIBUISCE IN PERIFERIA COME LIVALON O IL GELFOAM ASSOCIATO A SPIRALI METALLICHE PER OCCLUDERE I VASI PIá CENTRALI 4UMORI DELLA VESCICA PROSTATA UTERO VAGINA VULVA ,EMBOLIZZAZIONE DI QUESTI TUMORI HA LO SCOPO DI TRATTARE LE EMORRAGIE IMPONENTI CORRELATE ALLA PRESENZA DEL TUMORE STESSO ,EMBOLIZZAZIONE SELETTIVA DELLE ARTERIE AFFERENTI ALLA NEOPLASIA SPESSO NON Ò PRATICABILE PER LA TORTUOSITË DEI VASI E ALLORA SI PUÛ PROCEDERE ALLOCCLUSIONE PROSSIMALE DELLE ARTERIE IPOGASTRICHE CON SPIRALI METALLICHE 4UMORI OSSEI )N QUESTI CASI LEMBOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE PRE CHIRURGICA PER RENDERE ESANGUE IL CAMPO OPERATORIO O PALLIATIVA PER LA RIDUZIONE DEI SINTOMI LEGATI ALLA COMPRESSIONE COME NELLE METASTASI E NELLE FORME NON OPERABILI PER LA SEDE ))) %COGRAlA INTRAVASCOLARE ,ECOGRAlA INTRAVASCOLARE INTRAVASCULAR ULTRASONO GRAPHY )653 Ò UN ESAME ECOGRAlCO SU CATETERE IDEATO PER MIGLIORARE LA DIAGNO STICA ED IL TRATTAMENTO DELLE LESIONI CORONARICHE AORTICHE E ARTERIOSE PERIFERICHE 6IENE ESEGUITO ALLO STESSO TEMPO OPERATORIO DELLANGIOGRAlA CLASSICA E CONSENTE LO STUDIO DETTAGLIATO DELLA PARETE DEL VASO OLTRE ALLE STRUTTURE ADIACENTI MIGLIO RANDO LACCURATEZZA DIAGNOSTICA )L SISTEMA EMETTE E RICEVE ONDE ULTRASONORE IL TRASDUTTORE Ò COLLOCATO ALLA PUNTA DEL CATETERE ANGIOGRAlCO E PUÛ LAVORARE A VARIE FREQUENZE MEGLIO SE A O -(Z 6IENE COSÖ CONSENTITA LACQUISIZIONE SEPA RATA DI IMMAGINI PER OGNI CENTIMETRO DI VASO ESPLORATO RAPPRESENTATE SU MONITOR IN SCALA DEI GRIGI COME UNA COMUNE IMMAGINE ECOGRAlCA )N ONCOLOGIA LA TECNOLOGIA )653 RIVESTE IMPORTANZA SEMPRE CRESCENTE NELLA VALUTAZIONE PRE OPERATORIA DEL CARCINOMA PANCREATICO OVE ESISTE LA NECESSITË DI EFFETTUARE DIAGNOSTICA DI ))) LIVELLO PIá ACCURATA E SENSIBILE DELLA VENA PORTA DELLA VENA MESENTERICA SUPERIORE E DELLE STRUTTURE LIMITROFE ALLO SCOPO DI STUDIARE IN MODO SEGMENTARLO LEVENTUALE SEDE DI INlLTRAZIONE TUMORALE E DELIMITARNE LESTENSIONE &IG #IÛ Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA NELLA PIANIlCAZIONE CHIRURGICA DEI TUMORI PANCREATICI PER VALUTARE LA NECESSITË DI UN hPATCHv VASCOLARE E LA FATTIBILITË DELLANASTOMOSI VASCOLARE
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&IG %SAME ECOGRAlCO INTRAVASCOLARE )653 µ EVIDENTE LA PRESENZA DI TESSUTO INlLTRANTE E VEGETANTE NELLA VENA PORTA ! " TRA LE ORE E ,INlLTRAZIONE PUÛ ESSERE AGEVOLMENTE DELIMITATA NELLA SUA ESTENSIONE LONGITUDINALE CRITERIO UTILE PER LA PIANIlCAZIONE CHIRURGICA
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$AL PUNTO DI VISTA TECNICO LECOGRAlA INTRAVASCOLARE DELLA VENA PORTA E DELLA VENA MESENTERICA SUPERIORE SI ESEGUE CON PUNTURA PERCUTANEA DI UN RAMO PORTALE EPATICO E INTRODUZIONE DI UN CATETERE ANGIOGRAlCO TIPO h#OBRAv PER LEFFETTUAZIONE DI UN ESAME CONTRASTOGRAlCO DEGLI STESSI VASI PORTOGRAlA E mEBOGRAlA MESENTERICA 3U UNA GUIDA METALLICA SI POSIZIONA QUINDI IL CATETERE PER )653 E SI ESEGUE LESAME ECOGRAlCO INTRAVASALE RILEVANDO LEVENTUALE PRESENZA DI INlLTRAZIONE EO TROMBOSI NEOPLASTICA E VALUTANDONE LESTENSIONE LONGITUDINALE ! FRONTE DI UNA BASSA PERCENTUALE DI COMPLICANZE TALE ESAME CONSENTE UNA ACCURATEZZA DEL UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË DEL NELLA DElNIZIONE DELLESTENSIONE LONGITUDINALE DELLA INlLTRAZIONE VASALE E MOSTRA BUONA CORRELAZIONE CON I DATI ISTOPATOLOGICI -ETODICHE ABLATIVE PERCUTANEE 2IGUARDANO ESSENZIALMENTE IL FEGATO MA SONO STATE DI RECENTE APPLICATE ANCHE IN ALTRI DISTRETTI ) 0ROCEDURE ABLATIVE EPATICHE )L RAFlNARSI DEI METODI DI DIAGNOSTICA PER IMMAGI NI ED I MIGLIORAMENTI DELLE TECNICHE BIOPTICHE CON AGO SOTTILE HANNO PORTATO ALLO SVILUPPO DI METODI TERAPEUTICI PERCUTANEI IN CUI LAGENTE TERAPEUTICO Ò IMMESSO DIRETTAMENTE ALLINTERNO DELLA LESIONE -ENTRE LEFlCACIA CLINICA DI ALCUNE DI QUESTE TECNICHE MICROINVASIVE COME LINSTILLAZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO PER IL TRATTAMENTO DELLEPATOCARCINOMA Ò STATA CHIARAMENTE DElNITA MOLTI DI QUESTI METODI UTILIZZANO TECNOLOGIE IN RAPIDA EVOLUZIONE E QUINDI NON SI PUÛ ANCORA STABILIRE CON CERTEZZA SE SIANO DI REALE BENElCIO ,E TERAPIE PERCUTANEE PER IL TRATTAMENTO DELLE LESIONI EPATICHE COMPRENDONO LUSO DI AGENTI CHIMICI CITOTOSSICI E DI METODICHE CHE INDUCONO UN DANNO TERMICO ! !GENTI CHIMICI µ USATA LINIEZIONE DI COMPOSTI CHIMICI CITOTOSSICI QUALI ETANOLO SOLUZIONE lSIOLOGICA BOLLENTE O ACIDO ACETICO PER INDURRE MORTE CELLULARE 0ER IL TRATTAMENTO DI PICCOLI EPATOCARCINOMI LINIEZIONE PERCUTANEA ECO GUIDATA DI ETANOLO 0%) PERCUTANEOUS ETHANOL INJECTION HA DIMOSTRATO OTTIMI RISULTATI &IG CON SOPRAVVIVENZE MAGGIORI ANCHE RISPETTO ALLA CHIRURGIA 4UTTAVIA NELLE LESIONI PIá GRANDI DI CM LOMOGENEA INIEZIONE INTRATUMORALE DI ETANOLO PUÛ RISULTARE DIFlCILE A CAUSA DELLA RESISTENZA OFFERTA DALLA CONSISTENZA STESSA DELLA MASSA E DALLA PRESENZA DI SETTI CHE OSTACOLANO LA DIFFUSIONE DEL LIQUIDO NECROSANTE IL CHE PUÛ RENDERE IL TRATTAMENTO INEFlCACE 2ECENTEMENTE SONO STATE UTILIZZATE METODICHE COMBINATE DI EMBOLIZZAZIONE E DI INIEZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO NEGLI EPATOCARCINOMI ESTESI CON L DI SOPRAVVIVENZA A ANNI " $ANNO TERMICO ) METODI CHE INDUCONO DANNO TERMICO COMPRENDONO RADIOFRE QUENZA LASER CRIOTERAPIA ULTRASUONI FOCALIZZATI E MICROONDE 4UTTI DETERMINA NO CON MECCANISMI DIVERSI LA MORTE CELLULARE PER NECROSI COAGULATIVA 0ER LUTILIZZO DEGLI ULTRASUONI FOCALIZZATI E DELLE MICROONDE OCCORRONO ULTE RIORI PROGRESSI TECNOLOGICI E PIá ESTESE ESPERIENZE CLINICHE 4RA LE TECNICHE PERCUTANEE CHE INDUCONO DANNO TERMICO TESSUTALE RIVESTONO ATTUALMENTE MAGGIORE IMPORTANZA NELLA TERAPIA DELLE LESIONI EPATICHE IL LASER E LA RADIO FREQUENZA RISULTANDO LA CRIOTERAPIA DI EMINENTE PERTINENZA CHIRURGICA POICHÏ Ò NECESSARIO IL RICORSO ALLA LAPAROTOMIA ,ASER ,A FOTOCOAGULAZIONE INTERSTIZIALE LASER INDUCE COAGULAZIONE TERMO MEDIATA MEDIANTE SOTTILI lBRE OTTICHE .D9!' INSERITE PER VIA PERCUTANEA NEL BERSAGLIO SOTTO GUIDA ECOGRAlCA ,A PERCENTUALE DI SUCCESSI INTESA COME PRESENZA DI NECROSI TOTALE E CONTROLLO DELLA CRESCITA TUMORALE VA
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&IG !LCOLIZZAZIONE DI EPATOCARCINOMA ! $IMOSTRAZIONE ECOGRAlA DI NODULO IPOECOGENO SOLIDO RAPPRESENTANTE UN EPATOCARCINOMA " )NIEZIONE DI ETANOLO ESEGUITA CON CENTRAGGIO E GUIDA ECOGRAlA CON DIMOSTRAZIONE DELLA DIFFUSIONE DELLAGENTE CHIMICO IN TUTTO IL NODULO CHE ASSUME CARATTERISTICHE ECOGRAFICHE DI IPERECOGENITË # #ONTROLLO 4# A MESI DALLA ALCOLIZZAZIONE EVIDENZIANTE NECROSI COMPLETA DEL NODULO
DAL AL SPECIE NELLE METASTASI EPATICHE DA COLON RETTO CON UN DI COMPLICANZE 2ADIOFREQUENZA ,A TERAPIA ABLATIVA PERCUTANEA MEDIANTE RADIOFREQUENZA 2& CONSISTE NELLINTRODURRE SOTTO GUIDA ECOGRAlCA NELLA LESIONE DA TRATTARE UN AGO ELETTRODO COLLEGATO AD UN GENERATORE CHE RIESCE AD EMETTERE NEL TES SUTO UNONDA ELETTROMAGNETICA DI CIRCA +HZ DI FREQUENZA CHE PROVOCA AGITAZIONE MOLECOLARE OSSIA CALORE 0ER UN CERTO RAGGIO ATTORNO ALLA PUNTA DELLELETTRODO SI SUPERANO LE TEMPERATURE LETALI PER LA CELLULA CON CONSEGUENTE MORTE CELLULARE ,IPERTERMIA LIEVE ATTIVA NELLA CELLULA IL MECCANISMO DEL LAPOPTOSI LIPERTERMIA PIá ELEVATA PROVOCA MORTE CELLULARE PER NECROSI A -ETASTASI DA CARCINOMA COLORETTALE3I PRESTANO AL TRATTAMENTO LOCO REGIONALE CON TERMOABLAZIONE A 2& IN VIRTá DELLE PECULIARI CARATTERISTI CHE BIOLOGICHE %SSE TENDONO INFATTI AD ESSERE POCO NUMEROSE A LENTA VELOCITË DI CRESCITA E A SVILUPPO ESPANSIVO lNO A GROSSI VOLUMI SONO GENERALMENTE POCO VASCOLARIZZATE FATTO IMPORTANTE PERCHÏ IL mUSSO EMATICO OSTACOLA LINCREMENTO DELLA TEMPERATURA TESSUTALE AUMENTANDO LA DISPERSIONE DEL CALORE PER CONVEZIONE HANNO SCARSA TENDENZA ALLA DIFFUSIONE EXTRAEPATICA ,A SOPRAVVIVENZA COMPLESSIVA AD ANNO Ò DI CIRCA IL A ANNI DI CIRCA IL B .EOPLASIE EPATICHE PRIMITIVE)N QUESTI TUMORI LA TERMOABLAZIONE CON 2& RAPPRESENTA UNA METODICA SEMPLICE ED EFlCACE ,E PERCENTUALI DI
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SOPRAVVIVENZA DI CIRCA IL AD ANNO PER GLI EPATOCARCINOMI DI VO LUME NON SUPERIORE AI CM SONO INCORAGGIANTI E SEMBRANO EQUIVALENTI A QUELLE RAGGIUNTE CON LA RESEZIONE CHIRURGICA ,A 2& UTILIZZATA IN TALE PATOLOGIA INIZIALMENTE SOLO NEL TRATTAMENTO DEL TESSUTO VITALE RESIDUO DOPO ALCOLIZZAZIONE O CHEMIOEMBOLIZZAZIONE SI STA PROGRESSIVAMENTE IMPONENDO COME TERAPIA DI SCELTA IN SINGOLA SESSIONE NELLEPATOCAR CINOMA DI DIMENSIONI MEDIO PICCOLE 'LI AVANZAMENTI TECNOLOGICI HANNO INOLTRE PERMESSO DI SVILUPPARE DISPOSITIVI CHE CONSENTONO IL TRATTAMENTO DI LESIONI EPATICHE PIá GRANDI GRAZIE ALLA POSSIBILITË DI OTTENERE VOLUMI DI NECROSI MAGGIORE COME GLI ELETTRODI hA PERFU SIONEv O AGHI FREDDI #ON TALI AGHI RAFFREDDATI ALLA PUNTA PER MEZZO DI ACQUA DISTILLATA CHE SCORRE IN UN SISTEMA COASSIALE SI RAGGIUNGE IL GIUSTO GRADO DI TEMPERATURA ALLINTERNO DELLA LESIONE E SI EVITA LA CARBONIZZAZIONE TESSUTALE CHE RAPPRESENTA UN OSTACOLO ALLA DIFFUSIONE RADIALE DELLENERGIA 3I POSSONO COSÖ TRATTARE LESIONI PIá GRANDI CON MAGGIOR GRADO DI ACCURATEZZA TERAPEUTICA ) RISULTATI DEL TRATTAMENTO VANNO VALUTATI CON 4# SPIRALE E 2- CON MEZZO DI CONTRASTO DATO CHE LECOGRAlA NON PERMETTE DI DIFFERENZIARE IL TESSUTO NECROTICO DA QUELLO TUMORALE ANCORA VITALE EVENTUALMENTE PRESENTE 5NA RISPOSTA COMPLETA Ò INDICATA ALLA 4# E ALLA 2- DA AREE BEN DEMARCATE DI BASSA DENSITË ED IPOSEGNALE PRIVE DI POTENZIAMENTO CONTRASTOGRAlCO .ELLE LESIONI IN CUI LA RISPOSTA Ò STATA PARZIALE LA PORZIONE DI TESSUTO TUMO RALE VITALE Ò DI SOLITO LOCALIZZATA ALLA PERIFERIA DELLA LESIONE TRATTATA O IN PROSSIMITË DEI GROSSI VASI SANGUIGNI CHE AUMENTANO LA DISPERSIONE DEL CALORE OSTACOLANDO UN ADEGUATO INCREMENTO DELLA TEMPERATURA ,E COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO SONO LIMITATE A MODESTO DOLORE LOCALE O SENSO DI FASTIDIO RARO LEMOPERITONEO ,E CONTROINDICAZIONI AL TRATTA MENTO SONO LA COESISTENZA DI DIFFUSIONE EXTRAEPATICA DELLA MALATTIA LA PRESENZA DI TROMBOSI PORTALE NEOPLASTICA UNA GRAVE COAGULOPATIA )) 0ROCEDURE ABLATIVE EXTRAEPATICHE $EL TUTTO RECENTEMENTE SULLA SCORTA DEGLI OTTIMI RISULTATI OTTENUTI A LIVELLO EPATICO ALCUNE SERIE CLINICHE HANNO RIGUARDATO LUTILIZZO DELLABLAZIONE A RADIOFREQUENZA NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI RENALI POL MONARI OSSEI DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA .EI TUMORI RENALI E NEL CARCINOMA PROSTATICO LOCALIZZATO I RISULTATI DELLA RADIO FREQUENZA APPAIONO PROMETTENTI MA OCCORRONO CASISTICHE PIá AMPIE E RISULTATI CONTROLLATI SULLEFlCACIA A LUNGO TERMINE ,E PROCEDURE VENGONO EFFETTUATE NEI TUMORI RENALI CON GUIDA 4# E IN QUELLI DELLA PROSTATA PER VIA TRANSPERINEALE SOTTO CONTROLLO ECOGRAlCO TRANSRETTALE BIPLANARE ,USO DELLA RADIOFREQUENZA NEI TUMORI POLMONARI NECESSITA DI BASSO WATTAGGIO E MINORE ENERGIA RISPETTO AL TRATTAMENTO DELLE LESIONI EPATICHE ,A TECNICA Ò SIMILE A QUELLA PER LE BIOPSIE POLMONARI ED Ò ESEGUITA SOTTO CONTROLLO 4# ED ASSISTENZA ANESTESIOLOGICA 6ARI PROTOCOLLI NEL FOLLOW UP PREVEDONO LO STUDIO DEL DECREMENTO VOLUMETRICO DEL TUMORE E LASSENZA DI CAPTAZIONE DEL CONTRASTO PER LA VALUTAZIONE DEI RISULTATI DEL TRATTAMENTO )N FUTURO LUSO DELLA 0%4 POTRË ESSERE DI AUSILIO PER VALUTARE LEFlCACIA DELLA RADIOFREQUENZA 0ER QUANTO CONCERNE GLI ALTRI ORGANI IL TRATTAMENTO CON RADIOFREQUENZA VA IDEATO SULLA BASE DELLA DIVERSA SPECIlCA MORFOLOGIA VASCOLARIZZAZIONE E CONDUCIBILITË ELETTRICA DELLE SEDI BERSAGLIO TENENDO CONTO CHE ALLO STATO TALI OPZIONI VANNO RISERVATE AI PAZIENTI NON CANDIDATI ALLINTERVENTO CHIURGICO
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-ETODICHE PALLIATIVE BILIO DIGESTIVE ) 4RATTAMENTO DELLITTERO OSTRUTTIVO 'LI INTERVENTI PALLIATIVI SU PAZIENTI AFFETTI DA ITTERO OSTRUTTIVO NEOPLASTICO POSSONO ESSERE ESEGUITI CON TECNICA CHIRURGICA DERIVAZIONI BILIO DIGESTIVE ENDOSCOPICA O PERCUTANEA CON RICANALIZZAZIONE TRANSTUMORALE DELLA VIA BILIARE O CON DRENAGGIO BILIARE ESTERNO ,A DERIVAZIONE BILIARE PERCUTANEA Ò STATA INTRODOTTA NELLA PRATICA CLINICA DA CIR CA ANNI E DA ALLORA IL CONTINUO MIGLIORAMENTO DELLA TECNICA E DEI MATERIALI LHANNO RESA METODICA AFlDABILE E SICURA NEL TRATTAMENTO DI TALE PATOLOGIA ! )NDICAZIONI ,E INDICAZIONI AGLI INTERVENTI DERIVATIVI BILIARI SONO DIVERSE A SECONDA DELLA LOCALIZZAZIONE DELLA OSTRUZIONE /STRUZIONI BASSE ,E OSTRUZIONI BASSE INTERESSANTI IL TERZO MEDIO O IL TERZO DISTALE DELLA VIA BILIARE PRINCIPALE SONO DOVUTE PREVALENTEMENTE A NEOPLASIE DEL PANCREAS DELLA PAPILLA DELLA VIA BILIARE STESSA E A LINFOPATIE RIPETITIVE DELLE STAZIONI PERIPANCREATICHE O DEL LEGAMENTO EPATODUODENALE )N QUESTI PAZIENTI POSSONO ESSERE ESEGUITE TUTTE LE TECNICHE DI DERIVAZIONE PER CUI LA SCELTA DEVE RIGUARDARE ALTRI PARAMETRI COME LA POSSIBILITË DI LUNGA SOPRAVVIVENZA SUPERIORE AD ANNO E LA TOLLERABILITË DELLA PROCEDURA .EI PAZIENTI CON LUNGA ASPETTATIVA DI VITA EO CON NECESSITË DI ESEGUIRE ANCHE UNA DERIVAZIONE DIGESTIVA PER POSSIBILE OSTRUZIONE DEL DUODENO GASTRO ENTEROANASTOMOSI IN BUONE CONDIZIONI GENERALI Ò INDICATA LA TECNICA CHIRURGICA DI DERIVAZIONE BILIARE CHE PRESENTA A DISTANZA UNA MINORE INCIDENZA DI COMPLICANZE )N TUTTI GLI ALTRI PAZIENTI LE PROCEDURE ENDOSCOPICHE E RADIOLOGICHE SONO ALTERNATIVE CHE ASSICURANO RISULTATI E COMPLICANZE SOVRAPPONIBILI ,A SCELTA TRA LE DUE TECNICHE Ò PERTANTO PIUTTOSTO LEGATA ALLESPERIENZA DEGLI OPERATORI DEI CENTRI DI RIFERIMENTO CHE AI VANTAGGI PROPRI DELLE DUE METODICHE .EI PAZIENTI CHE HANNO GIË SUBITO INTERVENTI CHIRURGICI DI ANASTOMOSI GASTROENTERICHE O SULLE VIE BILIARI LA TECNICA PERCUTANEA RADIOLOGICA Ò LA PIá INDICATA )N TALI PAZIENTI LAPPROCCIO ENDOSCOPICO Ò INFATTI MOLTO DIFlCOLTOSO SPESSO IMPOSSIBILE E LA TECNICA CHIRURGICA Ò GRAVATA DA UN ELEVATO NUMERO DI INSUCCESSI E DA COMPLICANZE A DISTANZA DOVUTI AGLI ESITI lBROTICO CICATRIZIALI /STRUZIONI ALTE ,E OSTRUZIONI ALTE INTERESSANO IL DOTTO EPATICO COMUNE IL CARREFOUR DEI DOTTI EPATICI E LE VIE BILIARI INTRAEPATICHE CON SETTORIALIZ ZAZIONE A VARI LIVELLI DELLALBERO BILIARE 1UESTE OSTRUZIONI SONO DOVUTE PRINCIPALMENTE A NEOPLASIE DELLA COLECISTI DELLE VIE BILIARI LESIONI NODULARI PRIMITIVE E SECONDARIE DEL FEGATO O A LINFOPATIE DELLE STAZIONI DEL LEGAMENTO EPATO DUODENALE )L TRATTAMENTO DI QUESTE OSTRUZIONI Ò PIá DIFlCOLTOSO E SOLO RARAMENTE FATTIBILE CON TECNICHE CHIRURGICHE DI POLIDUTTO DIGIUNO STOMIA 1UESTE VENGONO EFFETTUATE SOLTANTO NEL CASO DI INTERVENTI CON INTENTO RADICALE MENTRE NON SONO INDICATE NELLE DERIVAZIONI PALLIATIVE )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò QUELLO RADIOLOGICO PERCUTANEO &IG CHE Ò IN GRADO DI FORNIRE BUONI RISULTATI IN UN NUMERO ELEVATO DI CASI 4ALVOLTA POSSONO ESSERE INDICATE TECNICHE COMBINATE PERCUTANEE ED ENDOSCOPICHE ALLO SCOPO DI ASSICURARE UN DRENAGGIO BILIARE INTERNO SODDISFACENTE CON RICOSTRUZIONE CON UNA O PIá ENDOPROTESI DELLA PORZIONE INTERESSATA DEL LALBERO BILIARE ,E DERIVAZIONI BILIARI PERCUTANEA O ENDOSCOPICA POSSONO ANCHE ESSERE INDICATE NEI PAZIENTI CON ITTERO MOLTO ELEVATO IN PREPARAZIONE ALLINTER VENTO CHIRURGICO ALLO SCOPO DI RIDURRE I VALORI DI BILIRUBINEMIA E CONSENTIRE UN MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI
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&IG $RENAGGIO BILIARE INTERNO PER ITTERO OSTRUTTIVO DA NEOPLASIA PRIMITIVA DELLA VIA BILIARE CON INTERESSAMENTO DEL CARREFOUR DEI DOTTI EPATICI COMUNI ! #OL ANGIOGRAlA PER CUTANEA CHE DIMOSTRA LA DILATAZIONE DELLALBERO BILIARE E LASSENZA DI COMUNICAZIONE TRA LALBERO BILIARE DESTRO E IL SINISTRO ,A NEOPLASIA MISURA CIRCA CM DI DIAMETRO " 3UPERAMENTO DELLOSTRUZIONE CON APPROCCIO DALLALBERO BILIARE SINISTRO E POSIZIONAMENTO DI CATETERE DI DRENAGGIO CON ESTREMO DISTALE IN DUODENO E FORI LATERALI NELLA VIA BILIARE PRINCIPALE E NELLALBERO BILIARE SINISTRO # 3UPERAMENTO DELLOSTRUZIONE CON APPROCCIO DA DESTRA E DIMOSTRAZIONE DI DRENAGGIO FUNZIONANTE A SINISTRA E DI DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI DI DESTRA $ 0OSIZIONAMENTO DI DRENAGGIO INTERNO DA DESTRA )L CONTROLLO DIMOSTRA CHE I CATETERI DI DRENAGGIO SONO BEN POSIZIONATI E FUNZIONANTI CON DRENAGGIO DELLINTERO ALBERO BILIARE
" 4ECNICA DI ESECUZIONE )L DRENAGGIO BILIARE PERCUTANEO VIENE DI REGOLA ESEGUITO IN SALA RADIOLOGICA CON GUIDA mUOROSCOPICA EVENTUALMENTE PREVIO CENTRAGGIO ECOGRAlCO )L PAZIENTE VIENE POSIZIONATO IN DECUBITO SUPINO CON BRACCIO DESTRO SOLLEVATO 3I PREPARA STERILMENTE LAREA ADDOMINALE E SI EFFETTUA ANESTESIA DI SUPERlCIE CON ML DI CARBOCAINA O XILOCAINA AL NEL PUNTO DI INTRODUZIONE DELLAGO SCELTO PREVENTIVAMENTE ,APPROCCIO PUÛ ESSERE EFFETTUATO SIA CON PUNTURA DEL LOBO DESTRO CHE DEL LOBO SINISTRO A SECONDA DELLA LOCALIZZAZIONE DELLOSTRUZIONE )N CASO DI OSTRUZIONI CHE SETTORIALIZZANO LALBERO BILIARE POSSONO ESSERE NECESSARI DUE O PIá CATETERI DI DRENAGGIO )N CASO DI OSTRUZIONI BASSE Ò INDIFFERENTE INTRODURRE LAGO CANNULA DA DESTRA O DA SINISTRA VIENE UTILIZZATO PREVALENTEMENTE LAPPROCCIO DESTRO PERCHÏ PIá CO MODO E SICURO PER LOPERATORE MENTRE LA SINISTRA Ò UNA VIA PIá DIRETTA E RISULTA PIá SEMPLICE IL SUPERAMENTO DI OSTRUZIONI NEOPLASTICHE ,ESAME INIZIA CON LINTRODUZIONE DI UN AGO DI #HIBA DA GAUGE CON O SENZA GUIDA ECOGRA lCA PER REPERIRE UN DOTTO BILIARE ED ESEGUIRE UNA COLANGIOGRAlA PERCUTANEA
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PER UNA APPROPRIATA VALUTAZIONE DELLA DISPOSIZIONE DEI DOTTI BILIARI DELLA DILATAZIONE E DEL LIVELLO DELLA STENOSI O DELLA OSTRUZIONE ,OPERATORE SCEGLIE IL DOTTO BILIARE PIá IDONEO ED INTRODUCE CON GUIDA mUOROSCOPICA UN AGO O UN AGO CANNULA NEL DOTTO PRESCELTO IN GRADO DI PERMETTERE LINCANNULAMENTO CON GUIDA METALLICA DA POLLICI 2AGGIUNTO IL LIVELLO DELLA OSTRUZIONE CON GUIDA E CATETERE SI TENTA IL SUPERAMENTO DELLA STESSA 1UALORA NON SI RIESCA A SUPERARE LOSTRUZIONE SI POSIZIONA UN CATETERE DI DRENAGGIO BILIARE ESTERNO DA &RENCH CONFORMATO A hCODA DI MAIALEv A FORI MULTIPLI CHE PERMETTE ALLA BILE DI DEmUIRE IN UNA SACCA COLLEGATA CON UN RACCORDO AL CATETERE .EI CASI IN CUI SI SUPERA LOSTRUZIONE DEI CASI E SI RAGGIUNGA IL DUODENO SI EFFETTUANO DILATAZIONI CON CATETERI A PALLONCINO O SCALARI DEL TRATTO STENOTICO E SI POSIZIONA UN CATETERE CON FORI MULTIPLI LATERALI E PUNTALI 1UESTO DRENAG GIO DElNITO INTERNO ESTERNO CONSENTE IL DEmUSSO DELLA BILE NELLINTESTINO E IN ALTERNATIVA ALLESTERNO $OPO CIRCA SETTIMANE DAL POSIZIONAMENTO DI QUESTULTIMO DRENAGGIO QUANDO IL TRAMITE CUTE DOTTO BILIARE Ò SUFlCIENTEMENTE STABILIZZATO PUÛ ESSERE POSIZIONATA UNA ENDOPROTESI DI MATERIALE PLASTICO O DI METALLO AUTOESPANSIBILE CHE CONSENTE IL SOLO DRENAGGIO BILIARE INTERNO 4UTTE LE PROCEDURE DESCRITTE POSSONO ESSERE ESEGUITE IN ANESTESIA LOCALE 3OLTANTO IL POSIZIONAMENTO DEL DRENAGGIO INIZIALE E LA DILATAZIONE DEL TRATTO PATOLOGICO POSSONO ESSERE DOLOROSE AL PUNTO DI RICHIEDERE SALTUARIAMENTE UNA SEDAZIONE PROFONDA )L DRENAGGIO BILIARE RICHIEDE UNOSPEDALIZZAZIONE DI ORE MENTRE IL POSIZIONAMENTO DI ENDOPROTESI PUÛ ESSERE ESEGUITO ANCHE AMBULATORIALMENTE # 2ISULTATI E COMPLICANZE ,A TECNICA PERCUTANEA Ò QUELLA CHE CONSENTE IL DRENAGGIO NELLA MAGGIORANZA DEI CASI E QUINDI IL MIGLIORAMENTO DELLE CON DIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE E LABBATTIMENTO DEI VALORI DI BILIRUBINEMIA IN MEDIA DI PUNTI NEI PRIMI DUE GIORNI E DI PUNTO AL GIORNO lNO A LIVELLI NORMALI QUANDO Ò DRENATO LINTERO ALBERO BILIARE )L DRENAGGIO BILIARE ESTERNO Ò NORMALMENTE MAL TOLLERATO DAL PAZIENTE SIA PER LA PRESENZA DELLA SACCA ESTER NA SIA PER IL MANCATO PASSAGGIO DI BILE NELLINTESTINO CHE PROVOCA PROBLEMI DIGESTIVI )L DRENAGGIO BILIARE INTERNO ESTERNO HA UNA BUONA TOLLERABILITË E CONSENTE DI AVERE UNA VIA FACILMENTE ACCESSIBILE SIA PER IL CAMBIO DI CATETERE CHE PER PROCEDURE DIAGNOSTICHE COLANGIOGRAlCHE ,A MIGLIORE TOLLERABILITË SI OTTIENE CON LE ENDOPROTESI BILIARI CHE CONSENTONO AI PAZIENTI UNA NORMALE VITA DI RELAZIONE TUTTAVIA TALI PROTESI VANNO INCONTRO A FREQUENTI OSTRUZIONI CHE RENDONO NECESSARIA LA SOSTITUZIONE O LA DISOSTRUZIONE NON SEMPRE AGE VOLE ,E COMPLICANZE PIá IMPORTANTI DELLA METODICA SONO RAPPRESENTATE DALLE EMORRAGIE DALLEMOPERITONEO E DAL BILEPERITONEO IN FASE ACUTA E DALLA OSTRU ZIONEDISLOCAZIONE DEI CATETERI O DELLE PROTESI A DISTANZA ,A PROCEDURA HA NEL COMPLESSO UNA MORTALITË PRE OPERATORIA INFERIORE AL E UNA MORBILITË DEL )L TEMPO DI RICOVERO MEDIO Ò DI GIORNI ,E COMPLICANZE A DISTANZA QUALI LE DISLOCAZIONI SONO MOLTO PIá FREQUENTI NEI DRENAGGI ESTERNI E INTERNO ESTERNO MENTRE SONO RARE NELLE ENDOPROTESI INFERIORI AL ,E OSTRUZIONI INCORRONO IN MISURA DIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL TEMPO DI PERMA NENZA E SUPERANO IL DOPO GLI MESI DAL POSIZIONAMENTO RICHIEDENDO LA SOSTITUZIONE DELLA ENDOPROTESI PLASTICA O LA RICANALIZZAZIONE DELLAENDOPROTESI METALLICA µ OPPORTUNO TRATTARE IL PAZIENTE PORTATORE DI DRENAGGIO BILIARE CON FARMACI mUIDIlCANTI DELLA BILE E CON TERAPIA ANTIBIOTICA PREVENTIVA DI UNA SETTIMANA OGNI MESE
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
)) 'ASTROSTOMIA PERCUTANEA ,A GASTROSTOMIA CONSISTE NELLA CREAZIONE DI UN TRAMITE TRANS ADDOMINALE CON LO STOMACO PER UN SUPPORTO NUTRITIVO NEI CASI OVE SIA IM POSSIBILE LALIMENTAZIONE PER BOCCA OVVERO A SCOPO DECOMPRESSIVO PREOPERATORIO NEI RARISSIMI CASI DI OSTRUZIONE ORGANICA A VALLE NEI QUALI NON RISULTI POSSIBILE LAPPLICAZIONE DI UN SONDINO NASO GASTRICO ,A GASTROSTOMIA PERCUTANEA Ò UNA METODICA RADIOLOGICA CHE CONSISTE NELLA IN TRODUZIONE DI UN CATETERE NEL LUME GASTRICO PER VIA TRANSCUTANEA ATTRAVERSO LA PARETE ANTERO LATERALE DELLADDOME CON TECNICA h4ROCARv O DI 3ELDINGER PREVIA DISTENSIONE GASSOSA DELLO STOMACO CON POLVERI EFFERVESCENTI O CON SONDINO NASO GASTRICO ) CATETERI PER GASTROSTOMIA DEVONO AVERE CONFORMAZIONE TALE DA IMPEDIRE LA DISLOCAZIONE ,E INDICAZIONI PRINCIPALI RIGUARDANO IL SUPPORTO NUTRIZIONALE NEI SOGGETTI DEBILITATI PER LIMPOSSIBILITË DI ALIMENTARSI PER BOCCA COME NEL CASO DI PAZIENTI CON NEOPLASIE ESOFAGEE O DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO ,E COMPLICANZE SONO SIMILI A QUELLE CHIRURGICHE EMORRAGIE PERITONITI PERFORAZIONI GASTRICHE -ETODICHE INTERVENTISTICHE UROLOGICHE ,O SCOPO DI TALI PROCEDURE Ò IL RIPRISTINO DELLA REGOLARE CANALIZZAZIONE E LA DECOMPRESSIONE DEL SISTEMA ESCRETORIO RENALE )L RUOLO DELLA RADIOLOGIA INTERVENTISTICA NELLE CONDIZIONI NEOPLASTICHE DEL SISTEMA UROGENITALE RIVESTE NELLA MAGGIORANZA DEI CASI CARATTERE PALLIA TIVO 4ALI METODICHE COMPRENDONO LA NEFROSTOMIA PERCUTANEA ED IL POSIZIONAMENTO DI STENT URETERALI ) .EFROSTOMIA PERCUTANEA ,A NEFROSTOMIA PERCUTANEA CONSISTE NELLA PUNTURA DI RETTA SOTTO GUIDA RADIOSCOPICA O ECOGRAlCA O 4# DELLE CAVITË CALICO PIELICHE RENALI ED IL SUCCESSIVO POSIZIONAMENTO DI UN DRENAGGIO NEFROSTOMICO CON TECNICA DI 3ELDINGER O CON MAGGIORE RAPIDITË TRAMITE SISTEMI DI PUNTURA DIRETTA CON AGO MAN DRINATO SU CUI Ò MONTATO DIRETTAMENTE IL CATETERE NEFROSTOMICO SISTEMA ONE STICK NEL GRUPPO CALICEALE DESIDERATO DI SOLITO IL POSTERO INFERIORE ,E COMPLICANZE DI TALE PROCEDURA NON SONO SUPERIORI AL E SONO PRINCIPALMENTE DI TIPO EMORRAGICO MINORI COME LE PICCOLE LESIONI DI CONTINUO DELLA PELVI RENALE O MAGGIORI COME LA PUNTURA DI VASI SANGUIGNI PIá GRANDI CHE PUÛ RICHIEDERE LESECUZIONE DI UN ESAME ANGIOGRAlCO CON SUCCESSIVA EMBOLIZZAZIONE O INTERVENTO CHIRURGICO )N RAPPORTO ALLA NATURA DELLOSTRUZIONE LA NEFROSTOMIA PUÛ ESSERE CONSIDERATA QUALE TEMPO PRELIMINARE A SUCCESSIVE MANOVRE PERCUTANEE RICANALIZZAZIONE POSIZIONAMENTO DI ENDOPROTESI URETERALI URETEROPLASTICA O AVERE CARATTERE DElNITIVO PALLIATIVO NEI CASI IN CUI NON ESISTANO SPAZI CHIRURGICI )) 0ROTESI URINARIE STENT 3OLITAMENTE IL TENTATIVO DI SUPERARE UNA STENOSI NEOPLASTICA DELLURETERE PER POSIZIONARE UNA PROTESI URINARIA SEGUE DI GIORNI UNA NEFROSTOMIA PERCUTANEA PERMETTENDO COSÖ LA RIDUZIONE DELLEDEMA E DELLEMATOMA NELLA SEDE DI PUNTURA IL CONSOLIDAMENTO DEL TRAGITTO PARENCHIMA RENALE CUTE LA RIDUZIONE DELLA COMPONENTE mOGISTICA INEVITABILMENTE ASSOCIATA E IL MIGLIORAMENTO DELLA CONDIZIONE UROPOIETICA DEL PAZIENTE ,E INDICAZIONI AL POSIZIONAMENTO DELLENDOPROTESI URINARIA RISIEDONO NEL RIPRISTINO DEL lSIOLOGICO DEmUSSO DI URINA DALLE CAVITË ESCRETRICI RENALI IN VESCICA O NELLA NEOVESCICA CHIRURGICA O ALLESTERNO NELLE URETEROCUTANEOSTOMIE )N PAZIENTI CON PATOLOGIA NEOPLASTICA UNA PROTESI TEMPORANEA PUÛ ESSERE POSIZIONATA ANCHE PER DIFFERIRE LINTERVENTO CHIRURGICO O PER PRESERVARE LA FUNZIONALITË RENALE DU RANTE TRATTAMENTI CHEMIO RADIOTERAPICI .EI PAZIENTI NON SUSCETTIBILI DI TERAPIA RADICALE INVECE IL POSIZIONAMENTO DELLE PROTESI DElNITIVE PERMETTE DI EVITARE INTERVENTI INVALI DANTI COME LURETEROCUTANEOSTOMIA O LE URETEROILEOSTOMIE SU ANSA DEFUNZIONALIZZATA E RISULTA ATTUALMENTE LA SOLUZIONE TERAPEUTICA PALLIATIVA DI PRIMA SCELTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!
#
"
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&IG 0OSIZIONAMENTO DI STENT URETERALE IN PAZIENTE CON IDRONEFROSI DESTRA DA ADENOPATIA METASTATICA ILIACA ! %SAME 4# DELLADDOME CON PAZIENTE IN DECUBITO PRONO EVIDENZIANTE IDRONEFROSI DESTRA 0RESENZA DI AGO CANNULA INSERITO CON GUIDA 4# NELLA PELVI RENALE PRELIMINARMENTE ALLA NEFROSTOMIA " #ONTROLLO DI NEFROTOMIA PER CUTANEA CON DIMOSTRAZIONE DI OSTRUZIONE DA COMPRESSIONE ESTRINSECA DEL TRATTO PELVICO DELLURETERE # 0OSIZIONAMENTO DELLO STENT URETERALE A DOPPIO * CON ESTREMO SUPERIORE NELLA PELVI RENALE $ %STREMO INFERIORE IN VESCICA NORMALMENTE POSIZIONATO ,A PRESENZA DI MDC IN VESCICA DIMOSTRA IL REGOLARE FUNZIONAMENTO DELLO STENT URETERALE
,A TECNICA DI POSIZIONAMENTO DELLO STENT URETERALE &IG PREVEDE QUALE TEMPO PRELIMINARE LA NEFROSTOMIA PERCUTANEA MEDIANTE GUIDE IDROlLICHE SI PROCEDE AL SUPERAMENTO DELLOSTRUZIONE E SI PORTA IN VESCICA UN CATETERE ANGIOGRAlCO POI SI SOSTITUISCE LA GUIDA IDROlLICA CON UNA RIGIDA SUPERSTIFF CHE AGEVOLA LINTRODUZIONE DELLO STENT 3U TALE GUIDA VIENE MONTATO IL SISTEMA VETTORE DELLA ENDOPROTESI E LA SI RILASCIA CON LESTREMO DISTALE IN VESCICA ED IL PROSSIMALE NELLA PELVI RENALE PREVIO CONTROLLO DEL DEmUSSO URINARIO TRANSPROTESICO 'ENERALMENTE SI LASCIA A PROTEZIONE ANCHE UN CATETERE NEFROSTOMICO PER QUALCHE GIORNO UTILE PER IL DRENAGGIO E LA LISI DI EVENTUALI COAGULI ,E ENDOPROTESI URETERALI SONO SIMILI A QUELLE IMPIEGATE NEL SISTEMA BILIARE E COSTITUITE DI RESINE SILICONICHE HANNO
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
CALIBRO COMPRESO TRA GLI ED I &RENCH E LUNGHEZZA DIFFERENZIATA LA DURATA MINIMA Ò DI MESI -ETODICHE INTERVENTISTICHE MUSCOLO SCHELETRICHE #OMPRENDONO UNA SERIE DI TECNICHE UTILIZZATE PER EFFETTUARE TERAPIE PALLIATIVE DELLE LESIONI OSSEE METASTATICHE COME LALCOLIZZAZIONE O LA RADIOFREQUENZA DI LESIONI DELLO SCHELETRO APPENDICOLARE E LA CEMENTOPLASTICA PERCUTANEA SIA PER LE ALTERAZIONI METAMERICHE VER TEBROPLASTICA CHE DEL BACINO ,ALCOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE PROPOSTA COME METODICA ALTERNATIVA PER IL CONTROLLO DEL DOLORE NEL CASO DI TERAPIA INEFlCACE O NEI TRATTAMENTI OPPIOIDI TROPPO PROLUNGATI 5NO DEI MAGGIORI VANTAGGI DELLALCOLIZZAZIONE DELLE METASTASI OSSEE Ò LA RAPIDA RIDUZIONE DEL DOLORE NELLE PRIME ORE ,E INDICAZIONI DELLA RADIOFREQUENZA SONO A METASTASI OSSEE DOLOROSE NON TRATTABILI CON ALCOL RISCHIO DI LEAKAGE INTRA ARTICOLARE RISCHIO DI NEUROLISI ACCIDENTALE B ABLAZIONE DI METASTASI OSSEE DA NEOPLASIA TIROIDEA IN ASSOCIAZIONE CON )ODIO C ABLAZIONE DI GRANDI OSTEOMI OSTEOIDI O OSTEOBLASTOMI 3COPO DELLA CEMENTOPLASTICA Ò LA RIDUZIONE DEL DOLORE ED IL CONSOLIDAMENTO DI LESIONI ME TAMERICHE O ACETABOLARI OSTEOLITICHE IN PAZIENTI NON SUSCETTIBILI DI INTERVENTO CHIRURGICO ,A VERTEBROPLASTICA Ò UNA PROCEDURA MINI INVASIVA PER IL TRATTAMENTO ANTALGICO E STA BILIZZATORE DI LESIONI VERTEBRALI O FRATTURE SECONDARIE E PER LA TERAPIA DI TUMORI BENIGNI O MALIGNI DEL RACHIDE ANGIOMI METASTASI MIELOMA MULTIPLO ,A PROCEDURA CONSISTE NELLINIETTARE CEMENTO A BASSA VISCOSITË POLIMETILMETACRILATO 0--! ALLINTERNO DEL CORPO VERTEBRALE LESO DETERMINANDO NELLA QUASI TOTALITË DEI CASI LA RIDUZIONE O SCOMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA ALGICA ANCHE IN ASSOCIAZIONE CON LE ALTRE OPZIONI TERAPEUTICHE 3I EFFETTUA MEDIANTE INIEZIONE TRANSPEDUNCOLARE O COSTOTRASVERSARIA METAMERICA DEL 0--! SOTTO CONTROLLO mUOROSCOPICO PREVIA ANESTESIA E CENTRAGGIO CON 4# ,E COMPLICANZE NEI PAZIENTI CON SOSTITUZIONE NEOPLASTICA COMPRENDONO LA COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE DA STRAVASO DI CEMENTO CHE NECESSITA RARAMENTE DI DECOMPRESSIONE CHIRURGICA E LEMBOLIA POLMONARE IL PIá DELLE VOLTE ASINTOMATICA
"IBLIOGRAlA &OURNEY $2 3HOMER $% .ADER 2 ET AL 0ERCUTANEOUS VERTEBROPLASTY AND KYPHOPLASTY FOR PAINFUL VERTEBRAL BODY FRACTURES IN CANCER PATIENTS * .EUROSURG 'ANGI ! 'UTH 3 )MBERT *0 ET AL 0ERCUTANEOUS BONE TUMOR MANAGEMENT )NTERV 2ADIOL +ANDARPA + !RUNY *% (ANDBOOK OF )NTERVENTIONAL 2ADIOLOGIC 0ROCEDURES ED ,ITTLE "ROWN #OM PANY 3TEIN - 3CHNEIDER 0$ (O (3 ET AL 0ERCUTANEOUS TRANSHEPATIC PORTOGRAPHY WITH INTRAVASCULAR ULTRA SONOGRAPHY FOR EVALUATION OF VENOUS INVOLVEMENT OF HEPATOBILIARY AND PANCREATIC TUMORS * 6ASC )NTERV 2ADIOL 3TRECKER % "OOS ) )MPROVED VESSEL ACCESS WIDENS THERAPY OPTIONS $IAGNOSTIC )MAGING %UROPE 4ANAKA + .AKAMURA 3 .UMATA + ET AL (EPATOCELLULAR CARCINOMA TREATMENT WITH PERCUTANEOUS ETHANOL INJECTION AND TRANSCATHETER ARTERIAL EMBOLISATION 2ADIOLOGY
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
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>ÀÊ Õ`ÛVÊ >]Ê,Ã>Ê-VÕÌ]Ê,Ãi>Ê*>õÕ>
,A -EDICINA .UCLEARE Ò QUELLA BRANCA DELLA -EDICINA )NTERNA CHE UTILIZZA RADIOISOTOPI A BREVE EMIVITA O RADIOTRACCIANTI SOMMINISTRATI IN VIVO AL PAZIENTE PER VIA SISTEMICA O LOCO REGIONALE IN FORMA hNON SIGILLATAv A SCOPI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI ,A DIAGNOSTICA Ò VOLTA ALLA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE E ALLA RAPPRESENTAZIONE SOTTO FORMA DI IMMAGINI FUNZIONALI O BIOCHIMICHE DELLO STATO DINAMICO DI COSTITUENTI CORPOREI IN APPLICAZIONE DEL hPRINCIPIO TRACCIANTEv 4ALE ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO ALLA hDIS FUNZIO NEv PERMETTE UNA DIAGNOSI NON INVASIVA DI ALTERAZIONI lSIOPATOLOGICHE REGIONALI PRIMA CHE LINTERO ORGANO O SISTEMA SIA ANATOMICAMENTE MODIlCATO DAL PROCESSO PATOLOGICO IN QUANTO LALTERAZIONE FUNZIONALE CARATTERISTICAMENTE PRECEDE LALTERAZIONE ANATOMICA ,IMAGING MORFO FUNZIONALE NUCLEARE OFFRE COSÖ IN GENERE LA POSSIBILITË DI UNA DIAGNOSI PIá PRECOCE RISPETTO A QUANTO POSSIBILE CON TRADIZIONALI METODICHE DI IMAGING ANATOMICHE RADIOLOGIA TRADIZIONALE 4# ECOGRAlA ,A TERAPIA PIá PROPRIAMENTE DETTA TERAPIA RADIOMETABOLICA UTILIZZA GLI EFFETTI RADIO BIOLOGICI DI UN RADIOISOTOPO BETA EMITTENTE DIFFERENZIANDOSI DALLA BRACHITERAPIA BRANCA SPECIALISTICA DELLA RADIOTERAPIA PERCHÏ IL RADIOISOTOPO Ò CARATTERISTICAMENTE IN FORMA hNON SIGILLATAv E DOPO LA SOMMINISTRAZIONE ENTRA IN UN METABOLISMO O IN UNO hSPAZIOv ANATOMICO $IAGNOSTICA ,IMMAGINE MORFO FUNZIONALE MEDICO NUCLEARE PRENDE IL NOME DI SCINTIGRAlA PLANARE O TOMOGRAlCA STATICA O DINAMICA CORPOREA GLOBALE O LOCO REGIONALE E VIENE OTTENUTA CON STRUMENTI DEDICATI GAMMA CAMERA PLANARE A O TESTE TOMOGRAFO 30%4 A O TESTE TOMOGRAFO 0%4 TOMOGRAFO 0%4 4# CHE RILEVANO LA DISTRIBUZIONE SPAZIALE O SPAZIO TEMPORALE DI UN RADIOISOTOPO DOTATO DI UN PARTICOLARE TROPISMO OD AFlNITË TISSUTALE ,ACRONIMO 30%4 STA PER 4OMOGRAlA AD %MISSIONE DI &OTONE 3INGOLO QUESTA METODICA FORNISCE IMMAGINI TOMOGRAlCHE SECONDO I TRE PIANI ORTOGONALI IMPIEGANDO I COMUNI RADIOISOTOPI GAMMA EMITTENTI I CUI FOTONI GAMMA PROVENGONO DAL DECADIMENTO DEL NUCLEO RADIOATTIVO ,ACRONIMO 0%4 STA PER 4OMOGRAlA AD %MISSIONE DI 0OSITRONI QUESTA METODICA FOR NISCE IMMAGINI TOMOGRAlCHE SECONDO I TRE PIANI ORTOGONALI IMPIEGANDO RADIOISOTOPI EMETTITORI DI POSITRONI PRINCIPALMENTE # . / & CHE SOLO DOPO ANNICHILAZIONE NEI TESSUTI DEL PAZIENTE DANNO ORIGINE A DUE FOTONI GAMMA )L RADIOISOTOPO MAGGIOR MENTE UTILIZZATO Ò IL & LEGATO AL DEOSSIGLUCOSIO & &$' "ENCHÏ SIA IPOTIZZABILE A BREVE UNA DISTRIBUZIONE COMMERCIALE DI & &$' ATTUALMENTE IL SUO USO RICHIEDE LA DISPONIBILITË DI UN CICLOTRONE MEDICO E DI UN LABORATORIO DI RADIOCHIMICA ,A TECNOLOGIA DEI TOMOGRAl STA RAPIDAMENTE EVOLVENDO VERSO STRUMENTI hVELOCIv CON ASSOCIATA UNITË 4# MULTI SLICE PER LA CORREZIONE DELLATTENUAZIONE E PER UNA MIGLIORE LOCALIZZAZIONE ANATOMICA CON TALI STRUMENTI Ò POSSIBILE ESAMINARE DA A PAZIENTI LORA ,A METODICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0%4 HA COSTI ANCORA RELATIVAMENTE ALTI IN VALORI ASSOLUTI MA ASSOLUTAMENTE FAVOREVOLI IN TERMINI DI COSTOUTILITË SE ADEGUATAMENTE UTILIZZATA NELLA PIANIlCAZIONE DIAGNOSTICO TERAPEUTICA IN QUANTO SUSCETTIBILE DI MODIlCARE LA STRATEGIA TERAPEUTICA IN UN NUMERO MOLTO ELEVATO DI PAZIENTI ,E SCINTIGRAlE SIA TRADIZIONALI CHE 0%4 VENGONO IN GENERE SOTTOPOSTE A COMPLESSI TRATTAMENTI DIGITALI E POSSONO ESSERE ACCOMPAGNATE DA MISURE QUANTITATIVE PER ES DETERMINAZIONE DEL lLTRATO GLOMERULARE ;'&2= E DEL mUSSO PLASMATICI EFFETTIVO ;%20'= TOTALE E SEPARATO NELLA SCINTIGRAlA RENALE SEQUENZIALE DELLA FRAZIONE DI EIEZIONE VEN TRICOLARE SINISTRA ;,6%&= NELLANGIOCARDIOSCINTIGRAlA O SEMIQUANTITATIVE ES INDICE DI lSSAZIONE 356 ;3TANDARDISED 5PTAKE 6ALUES= NELLA SCINTIGRAlA 0%4 CON & &$' CHE FORNISCONO ULTERIORI INFORMAZIONI DI CARATTERE lSIOPATOLOGICO #ARATTERISTICA COMUNE A TUTTE LE APPLICAZIONI DI DIAGNOSTICA SCINTIGRAlCA ESEGUITE DI REGOLA AMBULATORIALMENTE SONO LA TOTALE NON INVASIVITË LASSENZA COMPLETA DI MORBILITË E LIRRAGGIAMENTO MINIMO PER IL PAZIENTE 5NA METODICA PARTICOLARE DI DIAGNOSTICA MEDICO NUCLEARE CHE NON UTILIZZA LIMAGING SCINTIGRAlCO Ò LA RADIO LOCALIZZAZIONE IN GENERE MA NON ESCLUSIVAMENTE DI LINFONODI MEDIANTE SONDA A SCINTILLAZIONE O A SEMICONDUTTORE GAMMA PROBE ,E INDICAZIONI DELLA DIAGNOSTICA SCINTIGRAlCA IN ONCOLOGIA CLINICA SI SONO VENUTE A MODI lCARE SOSTANZIALMENTE E RAPIDAMENTE NEGLI ULTIMI ANNI )NFATTI SE DA UN LATO SI Ò AVUTA LA SCOMPARSA DI ALCUNE METODICHE CLASSICHE PER ES SCINTIGRAlA EPATICA CON RADIOCOLLOIDI PER RICERCA DI METASTASI IMMUNOSCINTIGRAlA PER MELANOMA DALLALTRO SI SONO CONTESTUAL MENTE AFFERMATE CON PARI RAPIDITË NUOVE METODICHE ED INDICAZIONI VOLTE PRINCIPALMENTE A VALUTAZIONI PIá STRETTAMENTE BIOLOGICO FUNZIONALI 4ALE EVOLUZIONE Ò STATA CONDIZIONATA SIA DALLA RECENTE DISPONIBILITË DI NUOVI RADIOTRACCIANTI SIA DAL RAPIDO SVILUPPO DELLE TECNICHE DI RILEVAZIONE E DI TUTTA LA TECNOLOGIA 0%4 IL CUI IMPATTO Ò STATO ASSOLUTAMENTE INNOVATI VO !TTUALMENTE LE PRINCIPALI AREE DI APPLICAZIONE DELLA DIAGNOSTICA MEDICO NUCLEARE IN ONCOLOGIA CLINICA SONO A LOCALIZZAZIONE PRIMARIA DI NEOPLASIA E VALUTAZIONE DELLA SUA ESTENSIONE B DIAGNOSI PRIMARIA E LOCALIZZAZIONE DI RECIDIVE E METASTASI C CARATTERIZZA ZIONE TISSUTALE EO METABOLICA DI NEOFORMAZIONI D VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA DEL TUMORE PRIMARIO EO SUE METASTASI A CHEMIO EO RADIOTERAPIA E VALUTAZIONE DELLA TOSSICITË SU ORGANI ED APPARATI INDOTTA DA CHEMIO EO RADIOTERAPIA F VALUTAZIONE FUNZIONALE DI ORGANI ED APPARATI PRIMA E DOPO INTERVENTI DI CHIRURGIA ONCOLOGICA µ EVIDENTE CHE LA DIAGNOSTI CA SCINTIGRAlCA MODERNA SI INTEGRA COSÖ IN COMPLESSI PROTOCOLLI DIAGNOSTICO TERAPEUTICI FORNENDO INFORMAZIONI DI INSOSTITUIBILE VALENZA CLINICA ,A COMPLESSITË DELLE METODICHE UNITA ALLA CITATA RAPIDA EVOLUZIONE HA DETERMINATO UNA RELATIVA INADEGUATEZZA DEL NOMENCLATORE UFlCIALE CON CONSEGUENTE POSSIBILI INCERTEZZE NELLE PROPOSTE PRESCRITTIVE DELLONCOLOGO $A UN PUNTO DI VISTA OPERATIVO SI RITIENE UTILE SUDDIVIDERE LE TECNICHE DI DIAGNOSTICA SCINTIGRAlCA IN A SCINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA CON INDICATORI POSITIVI B SCINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA CON TRACCIANTI IMMUNOLOGICI E RECETTORIALI C SCINTIGRAlA DI ORGANO D TOMOSCINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA O SCINTIGRAlA 0%4 µ OPPORTUNO ALTRESÖ INCLUDERE IL QUESITO CLINICO SU OGNI PROPOSTA PRESCRITTIVI POICHÏ SPESSO UNUNICA DIZIONE DEL NOMENCLATORE Ò RIFERITA A DIVERSI TIPI DI SCINTIGRAlE ) 3CINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA CON INDICATORI POSITIVI #ON QUESTO NOME CLASSICAMENTE VIENE INDICATA UNA SERIE DI ESAMI SCINTIGRAlCI ESEGUITI CON ALCUNI RADIOTRACCIANTI DOTATI DI TROPISMO PIá O MENO ELEVATO PER ALCUNE NEOPLASIE 'A 4L M4C -)") 0ERTANTO SAREBBE PREFERIBILE ASSOCIARE ALLA PRESCRIZIONE SCIN TIGRAlA CON INDICATORE POSITIVO ANCHE IL NOME DEL RADIOTRACCIANTE DA UTILIZZARE 0ER SEMPLICITË DI TRATTAZIONE CONSIDEREREMO IN QUESTA CLASSE ANCHE ALTRI RADIOTRAC
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
CIANTI A FOTONE SINGOLO DOTATI DI UN TROPISMO PIá SELETTIVO EO CON MECCANISMI DI lSSAZIONE NOTI ) ) ) -)"' ) -)"' RIMANDANDO AD ALTRO PARAGRAFO IL & &$' PER SCINTIGRAlA 0%4 ) MECCANISMI BIOLOGICI RESPONSABILI DELLA lSSAZIONE DI TALI RADIOTRACCIANTI A LIVELLO DELLA NEOPLASIA SONO MOLTEPLICI SIA DI TIPO ASPECIlCO ELEVATA ATTIVITË METABOLICA ED ELEVATO GRADO DI STRUTTURAZIONE CELLULARE ELEVATA NEOVASCOLARIZZAZIONE CON PRESENZA DI MICROCIRCOLI ANOMALI E MAGGIOR PERMEABILITË SIA DI TIPO RELATIVAMENTE SPECIlCO RECETTORI DI MEMBRANA ALLA TRANSFERRINA PER IL 'A ELETTRONEGATIVITË DI MEMBRANA MITOCONDRIALE PER IL M4C -)") SIA ANCORA ALTAMENTE SPECIlCI UPTAKE TIPO ) DELLA NOR ADRENALINA PER LA ) -)"' METABOLIZZAZIONE DELLO ) .A DA PARTE DI CARCINOMI TIROIDEI DIFFERENZIATI ,A SENSIBILITË DIAGNOSTICA Ò IN RAPPORTO AL GRADO DI ESPRESSIONE DI TALI MECCANISMI BIOLOGICI NONCHÏ A SITUAZIONI DI GEOMETRIA ED EFlCIENZA DELLA RILEVAZIONE SCINTIGRAlCA ! 3CINTIGRAlA CON 'A )L 'A GALLIO NITRATO Ò STATO UTILIZZATO CON RISULTATI INTERESSANTI NELLA DIAGNOSTICA PRIMARIA DEI TUMORI POLMONARI PRIMITIVI E DELLE METASTASI LINFONODALI MEDIASTINICHE NELLA STADIAZIONE DEL MELANOMA E NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A TERAPIE DELLOSTEOSARCOMA ,E INDICAZIONI ELETTIVE DELLA METODICA SONO ATTUALMENTE NEI LINFOMI (ODGKIN E NON (ODGKIN PER A DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA RISPOSTA COMPLETA E RISPOSTA PARZIALE B DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA D VALUTAZIONE PROGNOSTICA PRECOCE IN FASE INIZIALE DI TRATTAMENTO µ ASSOLUTAMENTE NECESSARIO PER TALI APPLICAZIONI DI DISPORRE DI UNA SCINTIGRAlA BASALE EFFETTUATA PRIMA DEL TRATTAMENTO " 3CINTIGRAlA CON 4L )L 4L TALLIO CLORURO Ò STATO UTILIZZATO COME INDICATORE POSITIVO IN NUMEROSE NEOPLASIE TUMORI CEREBRALI TUMORI MUSCOLO SCHELE TRICI TUMORI POLMONARI LINFOMI SARCOMA DI +APOSI ADENOMI PARATIROIDEI CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE ,E CARATTERISTICHE lSICHE RELATIVAMENTE SFAVOREVOLI DELLEMISSIONE RADIOATTIVA HANNO PORTATO A PREFERIRE PER LA MAGGIOR PARTE DI TALI INDICAZIONI IL M4C -)") # 3CINTIGRAlA CON M4C -)") )L -)") METOSSI ISOBUTIL ISONITRILE E LANA LOGO COMPLESSO CATIONICO LIPOlLICO TETROFOSMINA Ò AMPIAMENTE UTILIZZATO COME INDICATORE POSITIVO IN NUMEROSE NEOPLASIE 3E LA lSSAZIONE INIZIALE CORRELA CON IL LIVELLO METABOLICO DEL TUMORE LA SUA RITENZIONE Ò FUNZIONE INVERSA DELLESPRESSIONE DELLE PROTEINE DELLA CHEMIORESISTENZA IN PARTICO LAR MODO LA 0GP 4ALI CARATTERISTICHE RENDONO IL -)") PARTICOLARMENTE UTILE NELLA DIAGNOSTICA SCINTIGRAlCA DEL CARCINOMA MAMMARIO OVE SI UTILIZZA PER A DIAGNOSI DI NATURA DI LESIONI SOSPETTE ALLA MAMMOGRAlA B DIAGNOSI PRECOCE DI RISPOSTA A CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE &IG C DIAGNOSI PRECOCE DI CHEMIORESISTENZA PRIMARIA ED ACQUISITA !LTRA INDICAZIONE ELETTIVA Ò PER LA LOCALIZZAZIONE SCINTIGRAlCA DI ADENOMI E CARCINOMI PARATIROIDEI OVE LA SENSIBILITË DEL -)") Ò SUPERIORE AL E PUÛ ESSERE UTILIZZATO PER UNA RADIOLOCALIZZAZIONE INTRAOPERATORIA MEDIANTE SONDA A SCINTILLAZIONE .EL CAR CINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE SPECIALMENTE NEL CARCINOMA A CELLULE DI (URTLE IL -)") FORNISCE INFORMAZIONI INTERESSANTI PER LA STADIAZIONE NEI CASI DI SCINTIGRAlA CON RADIO IODIO NEGATIVA E PUÛ INDICARE PRECOCEMENTE UNEVEN TUALE EVOLUZIONE VERSO LA SDIFFERENZIAZIONE .EI TUMORI CEREBRALI DIFFERENZIA ATTENDIBILMENTE LA RADIO NECROSI DALLA RECIDIVA E LENTITË DI lSSAZIONE CORRELA CON LAGGRESSIVITË BIOLOGICA .EL CARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA Ò UTILE PER LA VALUTAZIONE DELLIMPEGNO MEDIASTINICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3CINTIGRAlA CON M4# -)") 6ALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE NEL CARCINOMA MAMMARIO STUDIO PRE CHEMIOTERAPIA ! E POST CHEMIOTERAPIA "
$ 3CINTIGRAlA CON -)"' ,A SCINTIGRAlA CON ) -)"' META IODO BENZIL GUANIDINA FORNISCE UN ECCELLENTE METODO DI LOCALIZZAZIONE E DI CARATTERIZ ZAZIONE BIOLOGICA DI ALCUNE NEOPLASIE QUALI FEOCROMOCITOMA SENSIBILITË DEL ANCHE PER FORME EXTRA SURRENALICHE NEUROBLASTOMA SENSIBILITË FRA IL ED IL CON PARTICOLARE INDICAZIONE PER METASTASI SCHELETRICHE E AL MIDOLLO OSSEO .EL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE SI HANNO RISULTATI PIá MODESTI MA SEMPRE INTERESSANTI ANCHE IN CONSIDERAZIONE DELLA DIFlCOLTË DI LOCALIZZAZIONI DELLE RECIDIVE % 2ICERCA METASTASI DA CARCINOMA TIROIDEO ,A SCINTIGRAlA CORPOREA GLOBALE CON ) .A IODURO DI SODIO PUR ESSENDO ASSIMILABILE CONCETTUALMENTE A UNA SCINTIGRAlA CON INDICATORE POSITIVO HA UNA DENOMINAZIONE A PARTE NEL NOMENCLATORE UFlCIALE COSTITUENDO LA MODALITË DI ELEZIONE PER LA STADIAZIONE . E - NEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE ,A SCINTIGRAlA DEVE ESSERE PRECEDUTA DA UNADEGUATA PREPARAZIONE PER ASSICURARE LIVELLI DI 43( M5, E RIDUZIONE DELLA FASE DEGLI IODURI STABILI ,INDUZIONE DELLIPOTIROI DISMO TRANSITORIO PUÛ ESSERE SOSTITUITO IN CASI SELEZIONATI DALLUTILIZZO DI 43( RICOMBINANTE CON SENSIBILITË TUTTAVIA LIEVEMENTE INFERIORE RISPETTO ALLA METODOLOGIA CLASSICA )) 3CINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA CON TRACCIANTI IMMUNOLOGICI E RECETTORIALI )N TALE DIZIONE UFlCIALE RIENTRANO TECNICHE CONCETTUALMENTE MOLTO DIVERSE QUALI LA SCINTIGRAlA CON )N OCTREOTIDE LA SCINTIGRAlA CON M4C DEPREOTIDE E LA IMMU NOSCINTIGRAlA CON VARI -AB ! 3CINTIGRAlA CON )N OCTREOTIDE ,OCTREOTIDE Ò UN OCTAPEPTIDE ANALOGO A LUNGA EMIVITA DELLA SOMATOSTATINA CHE SI LEGA CON ELEVATA AFlNITË A DEI SOTTOTIPI RECETTORIALI DELLA SOMATOSTATINA SST E SST ,A SCINTIGRAlA CON )N OCTREOTIDE PERTANTO SFRUTTANDO IL PRINCIPIO BIOLOGICO DEL LEGAME SPECI lCO ORMONE RECETTORE PERMETTE DI OTTENERE UNA MAPPA DELLA DISTRIBUZIONE lSIOLOGICA E PATOLOGICA DEI RECETTORI AD ALTA AFlNITË PER LOCTREOTIDE ALLIN TERNO DELLORGANISMO UMANO ,A METODICA RAPPRESENTA ATTUALMENTE LESAME DIAGNOSTICO DI PRIMA LINEA NEI TUMORI NEUROENDOCRINI CHE CARATTERISTICAMENTE
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
PRESENTANO UNELEVATA DENSITË DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA )N PARTICOLARE LA SCINTIGRAlA CON )N OCTREOTIDE PRESENTA UNELEVATA SENSIBILITË E SPECIlCITË NEI TUMORI GASTRO ENTERO PANCREATICI &IG E NELLE NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE -%. MODIlCANDONE LA GESTIONE CLINICA IN PIá DEL DEI CASI ,E INDICAZIONI DI PROVATA UTILITË NEI TUMORI NEUROENDOCRINI SONO A DIAGNOSI PRIMARIA LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO E STADIAZIONE DI MALATTIA SEN SIBILITË MEDIA VARIANTE DAL PER LINSULINOMA AL PER IL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE AL PER IL CARCINOIDE AL PER IL GASTRINOMA ED IL GLUCAGONOMA B MONITORIZZAZIONE DELLA MALATTIA DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO EO ALTRE TERAPIE E RISTADIAZIONE IN CASO DI RECIDIVARIPRESA DI MA LATTIA SENSIBILITË E SPECIlCITË SUPERIORE A 4# O 2- NELLA DIAGNOSI PRECOCE DI RIPRESA DI MALATTIA C CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA DELLA MALATTIA E SELEZIONE DEI CANDIDATI AL TRATTAMENTO CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA SIA FREDDI CHE RADIOMARCATI RAPPRESENTANDO IN QUESTA INDICAZIONE LUNICA METODICA PROPO NIBILE ,A SCINTIGRAlA CON )N OCTREOTIDE Ò UN ESAME DI PROVATA EFlCACIA ANCHE NELLE NEOPLASIE DEL 3.# ED IN PARTICOLARE NELLE SEGUENTI INDICAZIONI SPECI lCHE A DIAGNOSI DI NATURA DI MENINGIOMA CARATTERIZZAZIONE ISTOLOGICA DI NEOFORMAZIONI CON REPERTO 4# O 2- DUBBIO DIAGNOSI DI RECIDIVE POST INTER VENTO DIAGNOSI DIFFERENZIALE VERSO NEURINOMA O METASTASI CON SENSIBILITË E SPECIlCITË PROSSIME AL SIA NELLE FORME INTRACRANICHE CHE NELLE FORME SPINALI B CARATTERIZZAZIONE DI ADENOMI IPOlSARI NON SECERNENTI )N QUESTE NEOPLASIE NON Ò POSSIBILE UTILIZZARE IL CLASSICO TEST ALLOCTREOTIDE FREDDO PER LA DIMOSTRAZIONE DELLEVENTUALE PRESENZA DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA AL
&IG 3INDROME DI :OLLINGER %LLISON ! ,A 4# DELLADDOME EVIDENZIA UN GASTRINOMA NEL LUME DUODENALE FRECCIA BIANCA " # ,A SCINTIGRAlA CON )N OCTREOTIDE NELLE RILEVAZIONI TOMOGRAlCA " SEZIONE ASSIALE E PLANARE # ADDOME ANTERIORE MOSTRA UNA PICCOLA IMMAGINE DI INTENSA IPERlSSAZIONE A CARATTERE FOCALE FRECCE NERE A LIVELLO MESOGASTRICO IN SEDE PARAMEDIANA ANTERIORMENTE AL TERZO MEDIO DEL RENE DI DESTRA ;4 TUMORE + RENE , FEGATO " INTESTINO 3 MILZA=
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
lNE DELLISTITUZIONE DI TERAPIE MEDICHE COMPLEMENTARI PER CUI LA SCINTIGRAlA CON )N OCTREOTIDE VIENE UTILIZZATA PER LA DIMOSTRAZIONE DIRETTA DEI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA " 3CINTIGRAlA CON M4C DEPREOTIDE )L DEPREOTIDE Ò UN PEPTIDE SINTETICO DI BASSO PESO MOLECOLARE DOTATO DI PARTICOLARE AFlNITË PER IL CARCINOMA POLMO NARE NON MICROCITOMA 3TUDI PRELIMINARI INDICANO UNA SENSIBILITË INTORNO AL CON SPECIlCITË INTORNO AL LA CAPACITË DI CARATTERIZZARE CORRETTAMEN TE TUMORI ANCHE DI CM E LA CAPACITË DI IDENTIlCARE ANCHE IL CARCINOMA BRONCHIOLOALVEOLARE 4ALI CARATTERISTICHE SE CONFERMATE SU AMPIE CASISTICHE RENDEREBBERO QUESTO RADIOTRACCIANTE UNA POSSIBILE ALTERNATIVA ALLUSO DEL & &$' CON SCINTIGRAlA 0%4 NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEI NODULI POLMONARI SOLITARI # )MMUNOSCINTIGRAlA )N QUESTA TECNICA SI UTILIZZANO IMMUNOGLOBULINE MO NOCLONALI IN GENERE )G' O LORO FRAMMENTI MARCATE CON VARI RADIOISOTOPI GAMMA EMITTENTI )L MECCANISMO DI lSSAZIONE A LIVELLO DELLA NEOPLASIA Ò IN FUNZIONE DEL LEGAME ANTICORPO ANTIGENE MENTRE IL RADIOISOTOPO FORNISCE IL SEGNALE UTILIZZATO PER LA RAPPRESENTAZIONE SCINTIGRAlCA PLANARE O 30%4 DEL LEGAME STESSO 4ALE PRINCIPIO Ò STATO UTILIZZATO IN STUDI DI FASE ))) IN NUMEROSE NEOPLASIE E CLINICAMENTE NEL MELANOMA NEL CARCINOMA OVARICO NEL CARCI NOMA PROSTATICO E NEL CARCINOMA DEL COLON RETTO 1UESTULTIMA APPLICAZIONE Ò LUNICA DISPONIBILE IN )TALIA ATTUALMENTE CON LE SEGUENTI INDICAZIONI A DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA PRIMA DELLAUMENTO DEI MARCATORI SIERICI B LOCALIZZAZIONE DELLA RECIDIVA IN PAZIENTI CON MARCATORI ELEVATI C DIAGNOSI DI MALATTIA SUBCLINICA EO SUBRADIOLOGICA D DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA RECIDIVA E lBROSI POST TERAPIA E MULTI CENTRICITË ))) 3CINTIGRAlA DI ORGANO .EL CASO DELLE SCINTIGRAlE DORGANO LA DIZIONE DEL NO MENCLATORE Ò SPECIlCA A SECONDA DEL DIVERSO TIPO DI METODICA UTILIZZATA ! 3CINTIGRAlA OSSEA O ARTICOLARE ,A METODICA VIENE UTILIZZATA PER LA DIAGNOSI PRIMARIA DI METASTASI E PER LA VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI INDOTTI SULLE METASTASI STESSE DALLA RADIO EO CHEMIOTERAPIA 0ER ENTRAMBE LE INDICAZIONI LA SCINTI GRAlA Ò CONSIDERATA LA METODICA DI ELEZIONE PER LELEVATISSIMA SENSIBILITË ,A SPECIlCITË RELATIVAMENTE MENO ELEVATA Ò INCREMENTABILE CON RILEVAZIONE 30%4 CON TECNICHE DI hPATTERN RECOGNITIONv E CON CORRELAZIONE CLINICO RA DIOLOGICA OVE OPPORTUNO #OME RADIOTRACCIANTE SI UTILIZZA IL M4C -$0 METILENE DIFOSFONATO I CUI MECCANISMI DI lSSAZIONE OSSEA SONO CONDIZIONATI ESSENZIALMENTE DALLAUMENTO DI mUSSO EMATICO E DALLA PRESENZA DI REAZIONE OSTEOBLASTICA CON FORMAZIONE DI OSSO IMMATURO A lBRE INTRECCIATE " 3CINTIGRAlA SURRENALICA CORTICALE )N UN QUADRO DI INAPPROPRIATA SECREZIONE DI CORTISOLO SINDROME DI #USHING O DI ALDOSTERONE SINDROME DI #ONN SI PONGONO I PROBLEMI DI UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA IPERPLASIA BILATERALE VERSUS ADENOMA VERSUS CARCINOMA E DI LOCALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA ,USO DELLA 4# RISOLVE IN GENERE LA MAGGIOR PARTE DEI QUESITI DIAGNOSTICI MA LA SCINTIGRAlA CON RADIO COLESTEROLO CHE ENTRA NEL METABOLISMO DEGLI STEOROIDI SURRENALICI CONSERVA UN RUOLO ESSENZIALE NEI SEGUENTI CASI A DIAGNOSI E LOCALIZZAZIONE DI ALDOSTERONOMA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI IPERPLASIA BILA TERALE IN CASO DI 4# NEGATIVA O DUBBIA ACCURATEZZA DEL B DIAGNOSI DI ADENOMA CORTISOLO SECERNENTE IN CASO DI REPERTO 4# DI NODULARITË BILATERALI C LOCALIZZAZIONI DI RECIDIVE DI CARCINOMA POST INTERVENTO CHIRURGICO D CARATTERIZZAZIONE FUNZIONALE DI INCIDENTALOMA OBIETTIVATO ALLA 4# A lNI DI
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
SCELTE TERAPEUTICHE ,A SCINTIGRAlA SURRENALICA SI ESEGUE IN CONDIZIONI BASALI O DOPO INIBIZIONE CON DESAMETASONE # 3CINTIGRAlA SEQUENZIALE RENALE 3I UTILIZZANO RADIOTRACCIANTI AD ELIMI NAZIONE PER lLTRAZIONE GLOMERULARE M4C $IETILEN TETRAMINO PENTACETATO M 4C $40! O PER SECREZIONE TUBULARE ) /RTO IODO IPPURATO ) /)( M 4C -ERCAPTO ACETIL TRIGLICINA M4C -!' OTTENENDOSI NUMEROSE INFORMAZIONI QUALI A SEDE MORFOLOGIA E DIMENSIONI DEI RENI B EVENTUALE CALICO PIELECTASIA CON O SENZA DILATAZIONE URETERALE C lLTRATO GLOMERULARE '&2 OVVERO mUSSO PLASMATICO EFFETTIVO %20& TOTALE E SEPARATO D MODA LITË DI TRANSITO INTRARENALE ED ESCREZIONE DELLURINA IN CONDIZIONI BASALI O CON STIMOLO CON FUROSEMIDE E EVENTUALE REmUSSO VESCICO URETERALE F PERVIETË DI PIELOSTOMIE ED EVENTUALE PRESENZA DI lSTOLE )N CAMPO ONCOLOGICO LA METODICA Ò UTILIZZATA PER VALUTARE IL DANNO RENALE DA CHEMIOTERAPIA ED ELETTIVAMENTE NEL BILANCIO PRE E POST OPERATORIO IN CASO DI INTERVENTI CHIRURGICI DI PERTINENZA UROLOGICA E GINECOLOGICA $ 3CINTIGRAlA POLMONARE PERFUSIONALE )N PREVISIONE DI INTERVENTO DI LO BECTOMIA O PNEUMECTOMIA PUÛ ESSERE CRITICA LA VALUTAZIONE PRE OPERATORIA DELLA FUNZIONALITË RESPIRATORIA RESIDUA 4ALE INFORMAZIONE Ò AGEVOLMENTE OTTENUTA ASSOCIANDO ALLA MISURAZIONE DEL &%6 LA SCINTIGRAlA QUANTITATIVA CON M4C -!! MACROAGGREGATI DI ALBUMINA CHE INIETTATI PER VIA VENOSA PERIFERICA EMBOLIZZANO IL MICROCIRCOLO POLMONARE A VALLE DISTRIBUENDOSI IN PROPORZIONE AL mUSSO POLMONARE REGIONALE /VVIAMENE LA SCINTIGRAlA POL MONARE CON M4C -!! RESTA ANCORA LA METODICA DI ELEZIONE PER LA DIAGNOSI DI EMBOLIA POLMONARE % !NGIOCARDIOSCINTIGRAlA ALLEQUILIBRIO ,A CHEMIOTERAPIA CON ANTRACICLI NE COMPORTA IL RISCHIO DI UNA CARDIOMIOPATIA DILATATIVA CON CONSEGUENTE SCOMPENSO CONGESTIZIO DI DIFlCILE TRATTAMENTO ,A MISURAZIONE SERIATA DELLA FRAZIONE DI EIEZIONE VENTRICOLARE SINISTRA ,6%& MEDIANTE ANGIOCARDIOSCIN TIGRAlA ALLEQUILIBRIO FORNISCE LINEE GUIDA PER RIDURRE IL RISCHIO DI QUESTA COMPLICAZIONE 0ER TALE APPLICAZIONE LANGIOCARDIOSCINTIGRAlA Ò CONSIDERATA METODICA DI ELEZIONE NETTAMENTE SUPERIORE ALLECOCARDIOGRAlA PER ACCURA TEZZA E RIPRODUCIBILITË #OME TRACCIANTE SI UTILIZZANO LE STESSE EMAZIE DEL PAZIENTE RESE RADIOATTIVE IN VIVO DALLA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI INlNITESIMALI DI STAGNO SEGUITO DA M4C PERTECNETATO & 4OMOSCINTIGRAlA MIOCARDICA 30%4 DI PERFUSIONE A RIPOSO O DOPO STI MOLO ,A DIAGNOSI DI ISCHEMIA CARDIACA SILENTE OVVERO LA CARATTERIZZAZIONE IN TERMINI DI ESTENSIONE E GRAVITË DI ISCHEMIA CARDIACA NOTA CONDIZIONANO LE INDICAZIONI CHIRURGICHE PARTICOLARMENTE IN PAZIENTI DEFEDATI O PER INTERVENTI IMPEGNATIVI ,A SCINTIGRAlA MIOCARDICA 30%4 O GATED 30%4 CON M4C -)") O M4C TETROFOSMINA PERMETTE UNA CARATTERIZZAZIONE DELLA SITUAZIONE DELLA PERFUSIONE MIOCARDICA E DELLA FUNZIONALITË CONTRATTILE NETTAMENTE PIá ACCURATA ED ATTENDIBILE RISPETTO A QUANTO POSSIBILE CON LECOCARDIOGRAlA E L%#' ' 3CINTIGRAlA LINFATICA E LINFOGHIANDOLARE 4ALE DIZIONE Ò VENUTA AD INCLUDERE DI PRASSI LA CONTESTUALE RICERCA DEL LINFONODO SENTINELLA INTENDENDOSI CON TALE TERMINE IL PRIMO LINFONODO DRENANTE LA LINFA DIRETTAMENTE DALLA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO 0ER LA LINFOSCINTIGRAlA SI UTILIZZANO MICRO COLLOIDI MAR CATI CON M4C DI OPPORTUNE DIMENSIONI SOMMINISTRATI PER VIA SOTTO DERMICA PERILESIONALE CON VISUALIZZAZIONE PRECOCE DEI VASI LINFATICI DI DRENAGGIO E SUCCESSIVA VISUALIZZAZIONE LINFONODALE ,A VISUALIZZAZIONE SCINTIGRAlCA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLE VIE LINFATICHE DI DRENAGGIO PREFERENZIALE TROVA INDICAZIONI ELETTIVE PER A IDENTIlCAZIONE DELLE SEDI DI DRENAGGIO LINFATICO DI MELANOMI DEL TRONCO E DEL CAPO B PERSONALIZZAZIONE DEI CAMPI DI IRRADIAZIONE A FASCI ESTERNI NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA C IDENTIlCAZIONE PRE OPERATORIA DEL LINFONODO SENTINELLA CON SUCCESSIVA RADIO LOCALIZZAZIONE INTRAOPERATORIA CON SONDA GAMMA 2'3 NELLA CHIRURGIA DEL MELANOMA E DEL CARCINOMA MAMMARIO CON SENSIBILITË DEL NEL MELANOMA E DEL NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA ( 3CINTIGRAlA EPATOBILIARE $OPO INTERVENTI CHIRURGICI BILIO DIGESTIVI LA SCIN TIGRAlA CON M4C ()$! ACIDO IDROSSI IMINO DIACETICO RADIO TRACCIANTE AD ESCREZIONE BILIARE FORNISCE INFORMAZIONI SUL TRANSITO BILIARE EVENTUALI REmUSSI GASTRO ESOFAGEI lSTOLE O STENOSI ) 3CINTIGRAlA EPATICA PER RICERCA DI LESIONI ANGIOMATOSE )N CASI SELEZIONATI OVE 4# O 2- NON HANNO CHIARITO LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE IN GENERE POSTA CON METASTASI LANGIOSCINTIGRAlA CON EMAZIE MARCATE CON M4C E RILEVAZIONE 30%4 IDENTIlCA LANGIOMA CON SENSIBILITË SUPERIORE AL , !NGIOSCINTIGRAlA PER VALUTAZIONE DI CATETERI PER CHEMIOTERAPIA ENDOARTE RIOSA ,ANGIOSCINTIGRAlA CON M4C -!! MACROAGGREGATI DI ALBUNIMA CHE SOMMINISTRATI NEL CATETERE ENDOARTERIOSO EMBOLIZZANO IL MICROCIRCOLO PORTALE A VALLE VISUALIZZA EVENTUALI MALPOSIZIONAMENTI DEL CATETERE LA DISTRIBUZIONE DEL MICROCIRCOLO A VALLE E LA PRESENZA DI EVENTUALI SHUNT SISTEMICI CON LORO AGEVOLE QUANTIlCAZIONE )6 4OMOSCINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA SCINTIGRAlA 0%4 !TTUALMENTE IN ONCO LOGIA CLINICA IL TERMINE SCINTIGRAlA 0%4 Ò PRATICAMENTE SINONIMO DI SCINTIGRAlA CON & &$' DI REGOLA ESEGUITA CON SCANSIONE CORPOREA GLOBALE TOTAL BODY )L & EMETTITORE DI POSITRONI FORNISCE IL hSEGNALEv PER LA RILEVAZIONE SCINTIGRAlCA ED IL mUORO DEOSSI GLUCOSIO ENTRA NEL METABOLISMO GLICOLITICO SOTTO FORMA DI &$' FOSFATO )N MOLTI DEI TUMORI PIá FREQUENTI SI HA UNA SOVRAESPRESSIONE DI 'LUT TRANSPORTER E DI ESOCHINASI )) ED IN GENERE UNESALTAZIONE DEL METABOLI SNO GLICOLITICO IL & &$' SI COMPORTA QUINDI DA INDICATORE POSITIVO DI hESALTATA ATTIVITË METABOLICA ED ELEVATO GRADO DI STRUTTURAZIONE CELLULAREv ) hFALSI NEGATIVIv SONO DA RIFERIRE A RIDOTTE DIMENSIONI DEL TUMORE IN GENERE n MM O A RIDOTTO METABOLISMO PER ELEVATA QUOTA DI NECROSI O MUCINA O SCLEROSI I hFALSI POSITIVIv SONO IN GENERE SOSTENUTI DA mOGOSI ,E INDICAZIONI DELLA SCINTIGRAlA CON & &$' IN ONCOLOGIA CLINICA SONO STADIA ZIONE INIZIALE PRE TERAPIA IN ALCUNE NEOPLASIE LINFOMI CARCINOMA COLON RETTO CARCINOMA DELL ESOFAGO CARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA MELANOMA DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA ANCHE CON DIFFERENZIAZIONE VERSUS lBROSI POST ATTI NICA PREDIZIONE DI RISPOSTA A CHEMIO RADIOTERAPIA RICERCA DI PRIMITIVO IGNOTO % DA RICORDARE CHE PER MOLTE NEOPLASIE I RILIEVI SEMEIOLOGICI FORNITI DALLA SCINTIGRAlA 0%4 MODIlCANO LA STRATEGIA TERAPEUTICA DEL PAZIENTE ONCOLOGICO IN UNELEVATA PERCENTUALE DI CASI ANCHE lNO AD OLTRE IL IN ALCUNE CASISTICHE 6ENGONO DI SEGUITO MENZIONATI I PRINCIPALI TUMORI OVE TALE METODICA TROVA INDI CAZIONE ! 4UMORI DEL 3.# ,A MAGGIOR ESPERIENZA SI HA NELLA VALUTAZIONE DEI GLIOMI OVE LE INDICAZIONI SONO PER A GUIDA ALLA BIOPSIA STEREOTASSICA CHE PUÛ COSÖ ESSERE INDIRIZZATA VERSO LE AREE DI MAGGIOR METABOLISMO B FOLOW UP LONGITUDINALE DI GLIOMI A BASSO GRADO COSÖ DA DIAGNOSTICARE PRECOCEMENTE UNEVOLUZIONE VERSO FORME PIá AGGRESSIVE C DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA RADIONECROSI E RECIDIVA
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
" 4UMORI DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO E DELLA TIROIDE ,E INDICAZIONI ATTUALI PER LE QUALI LA 0%4 Ò CHIARAMENTE SUPERIORE A 4# E 2- SONO A DIAGNOSI DI METASTASI LOCO REGIONALI E A DISTANZA O DI SECONDI TUMORI B VALUTAZIONE PRECOCE DEGLI EFFETTI DI CHEMIO E RADIOTERAPIA C DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA NEL FOLLOW UP D IDENTIlCAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO IN CASO DI METASTASI LINFONODALI DA PRIMITIVO IGNOTO E NEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE IN CASO DI SCINTIGRAlA CON ) NEGATIVA E TIREOGLOBULINA ELEVATA # #ARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA ,A 0%4 PERMETTE LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI MALIGNITË IN CASO DI NODULI SOLITARI DI DIMENSIONI DI ALMENO MM CON SENSIBILITË DEL E SPECIlCITË SUPERIORE ALL TALI RISULTATI RENDONO LA SCINTIGRAlA 0%4 METODICA ELETTIVA NEL TRIAGE PER TORACOTOMIA ,AGGIUNTA DELLA SCINTIGRAlA 0%4 ALLA 4# CONVENZIONALE &IG NELLA VALUTAZIONE DI EVENTUALE OPERABILITË MODIlCA LITER TERAPEUTICO IN UNA PER
&IG 0%44# ! SINISTRA 4# TORACO ADDOMINALE AL CENTRO 0%4 TORACO ADDOMINALE E A DESTRA FUSIONE DELLE DUE IMMAGINI IN ALTO SEZIONI CORONALI ED IN BASSO SEZIONI ASSIALI LA CROCE MOSTRA LESATTA LOCALIZZAZIONE DI UNA LESIONE LINFONODALE SECONDARIA A LIVELLO DEL BRONCO PRINCIPALE DI SINISTRA
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CENTUALE ELEVATA DI PAZIENTI ALMENO IL )NFATTI LA 0%4 PERMETTE UNA VALUTAZIONE DEL MEDIASTINO NETTAMENTE PIá SENSIBILE E SPECIlCA RISPETTO ALLA 4# E UNA PIá ACCURATA DIAGNOSI DI METASTASI A DISTANZA OVE LA 0%4 RISULTA POSITIVA IN CIRCA DEI PAZIENTI CON 4# TOTAL BODY NEGATIVA 5LTERIORI INDICAZIONI ELETTIVE DELLA SCINTIGRAlA 0%4 SONO PER A OTTIMIZZAZIONE DEL BERSAGLIO PER RADIOTERAPIA B DIAGNOSI PRECOCE DI RISPOSTA A TERAPIE C DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA $ ,INFOMA ,A SCINTIGRAlA 0%4 HA DEL TUTTO SOSTITUITO OVE DISPONIBILE LA SCINTIGRA lA CON 'A CON LE MEDESIME INDICAZIONI .EL ,( E ,.( LA SCINTIGRAlA 0%4 Ò CONSIDERATA LA METODICA DI ELEZIONE PER A STADIAZIONE PRIMARIA PRE TRATTAMENTO SIA LINFONODALE CHE EXTRA NODALE B PREDIZIONE DELLA RISPOSTA A CHEMIOTERAPIA C RILIEVO PRECOCE DI MALATTIA RESIDUA 0ER TALI INDICAZIONI LACCURATEZZA DIAGNOSTICA DELLA 0%4 Ò SICURAMENTE SUPERIORE A QUELLA DELLA 4# % -ELANOMA ,A SCINTIGRAlA 0%4 Ò CONSIDERATA LA METODICA DI ELEZIONE PER LA DIAGNOSI DI METASTASI SIA LINFONODALI CHE VISCERALI CON SENSIBILITË SUPERIORE AL PORTANDO AD UNA MODIlCA DELLITER TERAPEUTICO IN UNA PERCENTUALE DI CIRCA IL DEI PAZIENTI CON MELANOMA AD ALTO RISCHIO SPESSORE t MM ,A SCINTIGRAlA 0%4 NON SOSTITUISCE TUTTAVIA LA RICERCA DEL LINFONODO SENTINELLA CON LINFOSCINTIGRAlA E RADIOLOCALIZZAZIONE CON SONDA IN QUANTO NON IDONEA ALLA DIAGNOSI DI MICROMETASTASI n MM & #ARCINOMA DELLESOFAGO 5NA SCINTIGRAlA 0%4 NELLA FASE INIZIALE PRE OPE RATORIA MOSTRERË LA PRESENZA DI METASTASI IN n OD OLTRE DEI PAZIENTI MODIlCANDO COSÖ LITER TERAPEUTICO !NCHE NEL FOLLOW UP LA SCINTIGRAlA 0%4 SI Ò DIMOSTRATA LA METODICA PIá ACCURATA PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI METASTASI A DISTANZA ED UTILE PER UNA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A CHEMIO E RADIOTERAPIA ' #ARCINOMA DEL COLON RETTO ,INDICAZIONE ELETTIVA DELLA SCINTIGRAlA 0%4 Ò NELLA STADIAZIONE PRE OPERATORIA DI FORME POTENZIALMENTE RESECABILI UNA MODIlCA DELLITER TERAPEUTICO SI HA lNO AL DEI CASI ,A 0%4 NON SOLO HA SOSTITUITO OVE DISPONIBILE LIMMUNOSCINTIGRAlA CON ANTICORPI ANTI #%! ED ANTI 4!' MA SI Ò DIMOSTRATA SUPERIORE ALLA 4# SIA PER SENSIBILITË CHE PER SPECIlCITË ENTRAMBE PARI O SUPERIORI AL PER A RICERCA DI METASTASI B DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI RECIDIVA VERSUS MASSE CICATRIZIALI POST TERAPIA C LOCALIZZAZIONE DI RECIDIVA IN CASO DI ELEVAZIONE DEL #%! D VALUTAZIONE PRECOCE DELLA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA ( #ARCINOMA DEL PANCREAS ,UTILIZZO DELLA 0%4 MODIlCA LITER TERAPEUTICO lNO AL ED OLTRE DEI PAZIENTI CON CARCINOMA PANCREATICO NOTO O SOSPETTO ,E INDICAZIONI PER LA SCINTIGRAlA 0%4 SONO A CHIARIlCAZIONE DI REPERTI 4# DUBBI A LIVELLO PANCREATICO B DIAGNOSI DI METASTASI NON EVIDENTI ALLA 4# C RISTADIAZIONE POST TERAPIA PER METASTASI LINFONODALI ED EPATICHE ) #ARCINOMA DELLA MAMMELLA "ENCHÏ SIA IL TUMORE PRIMITIVO CHE LE META STASI LINFONODALI CONCENTRINO ATTIVAMENTE IL & &$' IL RUOLO PRECISO DELLA SCINTIGRAlA 0%4 NELLA STADIAZIONE LOCOREGIONALE NON Ò STATO ANCORA CODIlCATO SE Ò PROBABILMENTE UTILE NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE NON SOSTITUISCE LA LINFOSCINTIGRAlA CON RICERCA E DISSEZIONE DEL LINFONODO SENTINELLA ,A 0%4 SI DIMOSTRA COMUNQUE UTILE IN CASI PROBLEMATICI E NEL FOLLOW UP PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI METASTASI SIA LOCO REGIONALI CHE A DISTANZA CON MODIlCA DELLITER TERAPEUTICO NEL CIRCA DELLE PAZIENTI , #ARCINOMA DELLOVAIO ,A SCINTIGRAlA CON & &$' HA UNACCURATEZZA SUPE RIORE ALLA 4# E ALLA 2- NELLIDENTIlCARE IL TUMORE PRIMARIO LE RECIDIVE E LE
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LOCALIZZAZIONI METASTATICHE ,UTILIZZO DELLA 0%4 MODIlCA LITER TERAPEUTICO NEL DELLE PAZIENTI - !LTRI TUMORI !LTRI TUMORI CHE CONCENTRANO IL & &$' IN QUANTITË SUFlCIENTE SONO I TUMORI TESTICOLARI IL CARCINOMA DELLA CERVICE E DEL CORPO UTERINO IL CARCINOMA VESCICALE )N QUESTE NEOPLASIE LA 0%4 OFFRE SENSIBILITË E SPECIlCITË PROSSIME AD PER LA STADIAZIONE E LA DIAGNOSI DI RECIDIVE 4ERAPIA RADIOMETABOLICA ,A LOCALIZZAZIONE DI UN RADIOISOTOPO BETA EMITTENTE A LIVELLO DEL TESSUTO PATOLOGICO PER METTE DI UTILIZZARE LAZIONE RADIOBIOLOGICA DELLEMISSIONE DI ELETTRONI PER LIRRAGGIAMENTO DEL BERSAGLIO )L LIMITE DI DOSE AL TUMORE Ò DI REGOLA CONDIZIONATO DALLA CONCOMITANTE IRRADIAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO DA MANTENERE NON SUPERIORE A n C'Y PER EVITARE FENOMENI DI MIELODEPRESSIONE ) TRATTAMENTI RICHIEDONO DI REGOLA LISOLAMENTO DEL PA ZIENTE A lNI DI RADIOPROTEZIONE ) #ARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE ) CARCINOMI DIFFERENZIATI DELLA TIROIDE PAPILLIFERO E FOLLICOLARE MANTENGONO IN GENERE NELLE LORO METASTASI LA CAPACITË DI SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI E LA DIPENDENZA DALLA STIMOLAZIONE IPOlSARIA ,E CELLULE NEOPLASTICHE SONO QUINDI IN GRADO DI CAPTARE LO IODIO E DI PRODURRE TIROXINA E TIREOGLOBULINA FENOMENI CHE SONO ALLA BASE DELLE TECNICHE DIAGNOSTI CHE E TERAPEUTICHE DI MEDICINA NUCLEARE ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA CON ) Ò UTILIZZATA DA PIá DI ANNI PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE E RAPPRESENTA ATTUALMENTE IL TRATTAMENTO FONDAMENTALE SIA PER LABLAZIONE DEL RESIDUO TIROIDEO SIA PER IL TRATTAMENTO DEL TUMORE ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA UTILIZZA LO ) CON DOSI lNO A '"Q RIPETIBILI lNO ALLA DOSE CUMULATIVA DI n '"Q PREVIA ADEGUATA PREPARAZIONE DEL PAZIENTE PER STIMOLARE ELEVATI LIVELLI DI 43( SIERICO #ON ADEGUATA TERAPIA MEDICA LE COMPLICANZE SONO ESTREMAMENTE RARE ,EFlCACIA DELLA TERAPIA RADIOMETABOLICA NEL MIGLIORARE IL RATEO DI SOPRAV VIVENZA E DIMINUIRE IL RATEO DI RECIDIVE Ò STATA DOCUMENTATA DA NUMEROSI STUDI RETROSPETTIVI A LUNGO TERMINE SU GRANDI CASISTICHE ! )NDICAZIONI ,E SEGUENTI SONO LE INDICAZIONI PIá IMPORTANTI !BLAZIONE DEL TESSUTO TIROIDEO RESIDUO DOPO INTERVENTO DI TIREOIDECTO MIA TOTALE )L RAZIONALE Ò A SIDERARE EVENTUALI RESIDUI MICROSCOPICI IN TRAPARENCHIMALI RIDUCENDO COSÖ IL RISCHIO DI RECIDIVE LOCALI NEL COLLO E DI PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA B RENDERE ATTENDIBILE IL SIGNIlCATO DIAGNO STICO DELLE SUCCESSIVE SCINTIGRAlE TOTAL BODY C RENDERE PIá ATTENDIBILE IL DOSAGGIO DELLA TIREOGLOBULINA NEL FOLLOW UP D DISTRUGGERE EVENTUALI FOCI MICROSCOPICI METASTATICI A LIVELLO LINFONODALE FREQUENTI NEL CARCINOMA PAPILLIFERO E PERMETTERE UNA PRECOCE STADIAZIONE SISTEMICA VISUALIZZANDO EVENTUALI FOCI METASTATICI NON ALTRIMENTI DIAGNOSTICATI 4ERAPIA ADIUVANTE 0UÛ ESSERE EFFETTUATA ANCHE IN ASSENZA DI LESIONI SECONDARIE ACCERTATE IN CASI AD ELEVATO RISCHIO QUALI A PAZIENTI DI ETË MAGGIORE DI ANNI B TUMORI DI DIMENSIONI COSPICUE DIAMETRO DI CM C CARCINOMI CHE OLTREPASSANO LA CAPSULA TIROIDEA D CASI IN CUI RISULTA DUBBIA LA RADICALITË DELLEXERESI CHIRURGICA E TUMORI POCO DIFFERENZIATI F SCINTIGRAlA TOTAL BODY NEGATIVA MA CON LIVELLI SIERICI DI 4' O ANTICORPI ANTI 4' DOSABILI 4RATTAMENTO DELLE METASTASI IODIOCAPTANTI ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA PUÛ ESSERE UTILE SIA IN PRESENZA DI METASTASI LOCOREGIONALI CHE A DISTANZA LINFONODI POLMONE SCHELETRO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" 2ISULTATI ) RISULTATI DELLA TERAPIA RADIOMETABOLICA POSSONO ESSERE COSÖ RIAS SUNTI A IL TRATTAMENTO ABLATIVO RIDUCE LINCIDENZA DI RECIDIVE E DI METASTASI VS E RIDUCE LA MORTALITË DEI PAZIENTI VS B LA TERAPIA CON ) RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO DELEZIONE IN PRESENZA DI METASTASI IODOlSSANTI C LA PROGNOSI MIGLIORE SI HA PER LE METASTASI LINFONODALI E POLMO NARI .ELLE PRIME LEFlCACIA TERAPEUTICA DELLO ) Ò ELEVATA E VIENE INTEGRATA SPESSO DALLA TERAPIA CHIRURGICA NELLE SECONDE LA TERAPIA CON ) RAPPRESENTA IL SOLO MEZZO TERAPEUTICO DISPONIBILE ,A RISPOSTA TERAPEUTICA Ò IN GENERE PRESENTE NEL DEI CASI Ò COMPLETA NEL E CONSENTE PROLUNGATE SOPRAVVIVENZE A ANNI D LA PROGNOSI IN PRESENZA DI METASTASI OSSEE Ò IN GENERE MENO FAVOREVOLE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI TRATTATI SI OSSERVA UNA RISPOSTA PARZIALE E UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL E LA TERAPIA CON ) HA MIGLIORATO LA PROGNOSI E QUINDI LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA )) 4UMORI DEL SISTEMA !05$ 1UESTI TUMORI POSSIEDONO IN VARIA MISURA LA CAPACITË DI lSSARE SELETTIVAMENTE LA META IODIO BENZILGUANIDINA ANALOGO DELLA NOR ADRE NALINA E DELLA GUANETIDINA DI CUI SEGUE IN PARTE IL METABOLISMO CHE MARCATA CON ) VIENE UTILIZZATA SIA A SCOPO DIAGNOSTICO CHE TERAPEUTICO )N GENERE TALE TERAPIA RADIOMETABOLICA Ò BEN TOLLERATA E PRIVA DI SIGNIlCATIVI EFFETTI COLLATERALI ! )NDICAZIONI ,E PRINCIPALI INDICAZIONI SONO A NEUROBLASTOMA IN STADIO AVAN ZATO ))) E )6 B NEUROBLASTOMA IN STADIO INIZIALE COME TERAPIA PRECHIRURGICA C FEOCROMOCITOMA MALIGNO METASTATICO D PARAGANGLIOMA E CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE F CARCINOIDE " 2ISULTATI 0OSSONO ESSERE ATTESI I SEGUENTI RISULTATI A RISPOSTA OGGETTIVA NEL DEI CASI NEL NEUROBLASTOMA ))) E )6 STADIO E DEL NEL FEOCROMOCI TOMA B RIDUZIONE O SCOMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA CON NOTEVOLE MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA NEL NEUROBLASTOMA NEL FEOCROMOCITOMA MALIGNO E NEL PARAGANGLIOMA C RIDUZIONE PREOPERATORIA DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE SENZA INDUZIONE PRECOCE DI CHEMIO RESISTENZA NEL NEUROBLASTOMA IN STADIO INIZIALE D RISPOSTE OGGETTIVE MODESTE NELLE ALTRE FORME NEOPLASTICHE MA SPESSO CON NETTA RIDUZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA ))) 0ALLIAZIONE DEL DOLORE DA METASTASI OSSEE )L DOLORE OSSEO DA METASTASI SCHELETRI CHE RAPPRESENTA UNO DEI PROBLEMI PIá GRAVI E DI PIá FREQUENTE RISCONTRO NEL PAZIENTE NEOPLASTICO IN FASE AVANZATA CON IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA PROSTATICO E POLMONARE RESPONSABILI DI OLTRE L DEI CASI ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA UTILIZZA LE PROPRIETË OSTEOTROPE DI PARTICOLARI RADIOFARMACI 3R 2E IDROSSI ETILEN DIFOSFONATO 2E (%$0 3M ETILEN DIAMINO TETRAMETILEN FOSFONATO 3M %$4-0 CHE POSSIEDONO LA CAPACITË DI FAR CONVERGERE SELETTIVAMENTE DOSI TERAPEUTICHE DI RADIOATTIVITË NELLOSSO INTERESSATO DA LESIONI METASTATICHE )N SEGUITO ALLIRRAGGIAMENTO DELLE AREE AD ELEVATA ATTIVITË OSTEOBLASTICA SI OTTIENE UNA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE INTRAOSSEA E DELLINlLTRAZIONE DEL PERIOSTIO CON CONSEGUENTE RIDUZIONE lNO ALL DEI CASI ANCHE MARCATA O SCOMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA lNO AL DEI CASI ,A TERAPIA Ò INDICATA IN TUTTI I TIPI DI TUMORE CON METASTASI SCHELETRICHE EVIDENZIABILI ALLA SCINTIGRAlA SCHELETRICA CON DIFOSFONATI E RELATIVA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA )L BENElCIO PRINCIPALE DERIVANTE DALLA TERAPIA RADIOMETABOLICA CON RADIOFARMACI OSTEOTROPI Ò UN MIGLIORAMENTO NETTO DELLA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE GRAZIE AL BUON CONTROLLO DEL DOLORE SENZA NECESSITË DI ASSUMERE FARMACI ANALGESICI E ALLA POSSIBILITË DI RIPRENDERE UNA VITA RELAZIONALE E LAVORATIVA PRESSOCHÏ NORMALE ) RISULTATI MIGLIORI SI OTTENGONO
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
QUANDO LA TERAPIA RADIOMETABOLICA VIENE EFFETTUATA IN FASI RELATIVAMENTE PRECOCI DI MALATTIA SCHELETRICA 5N ALTRO BENElCIO POSSIBILE ATTUALMENTE OTTENIBILE CON LASSOCIAZIONE DI RADIOSENSIBILIZZANTI Ò UN RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA SCHELETRICA ED UN AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ,E COMPLICAZIONI DELLA TERAPIA EFFETTUATA IN MONO SOMMINISTRAZIONE PER VIA VENOSA PERIFERICA E RIPETIBILE A DISTANZA SONO MODESTE E BEN CONTROLLABILI ,INSORGENZA DELLEFFETTO ANTALGICO SI HA NEL GIRO DI QUALCHE GIORNO E PUÛ PERDURARE PER MOLTI MESI ,A TERAPIA RA DIOMETABOLICA CON RADIOFARMACI OSTEOTROPI PER LELEVATA EFlCACIA E TOLLERABILITË PUÛ ESSERE ATTUALMENTE CONSIDERATA COME TERAPIA DI PRIMA LINEA NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE METASTASI SCHELETRICHE )6 4ERAPIA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI 'LI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA MARCATI CON RADIOISOTOPI BETA EMITTENTI 9 ,U O CON RADIOSOTOPI EMETTENTI ELETTRONI DI !UGER )N SONO STATI PROPOSTI PER LA TERAPIA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI OP PORTUNAMENTE CARATTERIZZATI COME POSITIVI ALLA SCINTIGRAlA RADIORECETTORIALE CON )N OCTREOTIDE 5N ADEGUATO IRRAGGIAMENTO AL TESSUTO TUMORALE VIENE ASSICURATO DAL LEGAME SPECIlCO FRA ORMONE RADIATTIVO OCTREOTIDE O LANREOTIDE RADIOMARCATO E RECETTORE RECETTORE DELLA SOMATOSTATINA AMPIAMENTE ESPRESSO SULLA SUPERlCIE TUMORALE !TTUALMENTE SONO DISPONIBILI NUMEROSI STUDI DI FASE ) E )) SULL OCTREO TIDE MARCATO SIA CON )N CHE CON 9 A SCOPO TERAPEUTICO CHE NE DIMOSTRANO LEFlCACIA RISPOSTE OGGETTIVE lNO AL IN PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA DIFFUSA 3TUDI PRELIMINARI CON OCTREOTIDE MARCATO CON ,U MOSTRANO UNEFlCACIA COMPARABILE CON MODESTA TOSSICITË 6 2ADIOIMMUNOTERAPIA 5N ANTICORPO MONOCLONALE INTERO )G' O UN SUO FRAMMENTO VIENE MARCATO CON UN RADIOISOTOPO BETA EMITTENTE ) 9 COSÖ DA VEICOLARE LIRRAGGIAMENTO DIRETTAMENTE SUL BERSAGLIO CHE ESPRIME LANTIGENE ,A METODICA PRESENTA TUTTAVIA ANCORA NUMEROSE PROBLEMATICHE LEGATE PRINCIPALMENTE ALLA RELATIVAMENTE BASSA FRAZIONE DELLA DOSE CHE SI LEGA EFFETTIVAMENTE AL BERSAGLIO NEOPLASTICO 4ENTATIVI DI SOLUZIONE DI TALI LIMITI SI BASANO SU A SOMMINISTRAZIONE LOCO REGIONALE NELLA CAVITË NEOPLASTICA AD ESEMPIO NEL TRATTAMENTO DEI GLIOBLA STOMI CON ANTICORPI ANTI TENASCINA RADIOMARCATI B SISTEMI DI PRE TARGETING CON AVIDINA BIOTINA C TRATTAMENTO DI MICRO METASTASI CON SOMMINISTRAZIONE ENDO PERITONEALE NEL CARCINOMA OVARICO %SPERIENZE POSITIVE SONO STATE RIPORTATE PER IL GLIOBLASTOMA RECIDIVO DOPO CHIRURGIA E RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI IN PAZIENTI CON MALATTIA MACROSCOPICA E DI MESI IN QUELLI CON MALATTIA MICROSCOPICA E PER I LINFOMI " A BASSO GRADO lNO AD OLTRE DI RISPOSTE DI CUI COMPLETE
"IBLIOGRAlA !KTOLUN # 4AUXE 7. .UCLEAR /NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS (ENKIN 2% .UCLEAR -EDICINE 3T ,OUIS -OSBY n +HALKALI ) -AUBLANT *# 'OLDSMITH 3* .UCLEAR /NCOLOGY $IAGNOSIS AND THERAPY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 3ANDLER -0 #OLEMAN 2% 0ATTON *! ET AL $IAGNOSTIC .UCLEAR -EDICINE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 7AGNER (. 3ZABO : "UCHANAN *7 0RINCIPLES OF .UCLEAR -EDICINE 0HILADELPHIA 3AUNDERS n
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
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iiÌÌ]ÊÌi>Ê >ÀÕVV
&IN DALLEPOCA DELLE SUE PRIME APPLICAZIONI NELLA PRATICA CLINICA LENDOSCOPIA SI Ò RIVELATA UNA METODICA FONDAMENTALE SIA NELLA DIAGNOSTICA CHE NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI DELLAPPA RATO DIGERENTE )L RUOLO DIAGNOSTICO DELLENDOSCOPIA SI AVVALE IN PARTICOLARE DELLA POSSIBILITË DI OTTENERE ATTRAVERSO I PRELIEVI BIOPTICI UNA DElNIZIONE ISTOLOGICA DELLE LESIONI )NOLTRE LENDOSCOPIA Ò UNA PROCEDURA IMPORTANTE PER IL RICONOSCIMENTO DELLE LESIONI PRECANCEROSE PER IL LORO TRATTAMENTO E QUINDI PER LA PREVENZIONE SECONDARIA DEI TUMORI ,INNOVAZIONE TECNOLOGICA STA APRENDO ULTERIORI PROSPETTIVE IN QUESTO SETTORE ,E NUOVE APPARECCHIATURE ELETTRONICHE OFFRONO IMMAGINI PIá DETTAGLIATE CON EFFETTI DI INGRANDIMENTO CHE SI AVVICINANO ORAMAI A QUELLI DELLOSSERVAZIONE MICROSCOPICA ,ECOENDOSCOPIA LA OPTICAL CHOERENCE TOMOGRAPHY LA mUORESCENZA PROPONGONO IMMAGINI DEI TESSUTI PIá PROFONDI RISPETTO ALLA SUPERlCIE MUCOSA O ANCORA VISIONI DELLA STESSA MUCOSA DIFFERENTI DALLA NORMALE OSSERVAZIONE OTTICA ,A RICERCA TECNOLOGICA E LIMPEGNO DELLE DITTE PRODUTTRICI DI ACCESSORI E PROTESI HANNO MIGLIORATO I RISULTATI DELLA DIAGNOSTICA E SOPRATTUTTO DELLA TERAPIA DEI TUMORI E APRONO PROSPETTIVE A NUOVI TRATTAMENTI $ALTRA PARTE LE INNOVAZIONI IN ALTRI CAMPI DELLA MEDICINA HANNO RIDIMENSIONATO IL RUOLO DI ALCUNE METODICHE ENDOSCOPICHE BASTI PENSARE AL RUOLO ASSUNTO DALLA RISONANZA MAGNETICA RISPETTO ALLA COLANGIOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA NELLA DIAGNOSTICA DELLA PATOLOGIA BILIO PANCREATICA 5NA DESCRIZIONE QUINDI DELLE APPLICAZIONI DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE DELLENDOSCOPIA NELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA NON PUÛ PRESCINDERE DALLANALISI DEI RISULTATI E DAL CONFRONTO CON LE ALTERNATIVE DIAGNOSTICO TERAPEUTICHE NEI DIFFERENTI TRATTI DELLAPPARATO DIGERENTE %SOFAGO ) %SOFAGO DI "ARRETT ,A METAPLASIA INTESTINALE DELLESOFAGO Ò CONSIDERATA FATTORE DI RISCHIO PER LINSORGENZA DELLADENOCARCINOMA !NCHE SE Ò PROBABILE UNA SOVRASTIMA DEL RISCHIO DOVUTA AD UN BIAS DI PUBBLICAZIONE TUTTAVIA SI RITIENE CHE LO DEI PAZIENTIANNO SVILUPPA IL CANCRO )L SOSPETTO DIAGNOSTICO DI "ARRETT SI PONE SULLA BASE DELLASPETTO ENDOSCOPICO DEL TRATTO DISTALE DELLA MUCOSA ESOFAGEA ED Ò CARATTERIZZATO MICROSCOPICAMENTE DALLA PRESENZA DI UNA MUCOSA DI COLORITO ROSSO PIá INTENSO E DI ASPETTO MENO LUCENTE RISPETTO ALLA NORMALE MUCOSA DI COLORITO GRIGIO E LUCENTE DELLEPITELIO SQUAMO CELLULARE ,A CONFERMA DIAGNOSTICA VIENE TUTTAVIA DALLESA ME ISTOLOGICO ,E COLORAZIONI POSSONO MIGLIORARE LA DIAGNOSTICA PERMETTENDO DI ESEGUIRE BIOPSIE MIRATE SU AREE SOSPETTE )L BLU DI METILENE Ò UN COLORANTE VITALE CHE SI LEGA ALLE CELLULE INTESTINALI PERMETTENDO IL RICONOSCIMENTO DELLA EVENTUALE METAPLASIA INTESTINALE ,A COLORAZIONE CON LIQUIDO DI ,UGOL CONFERISCE UN COLORITO BRUNO ALLA MUCOSA ESOFAGEA NORMALE LEGANDOSI AL GLICOGENO NORMALMENTE CONTE NUTO NELLE CELLULE LE AREE NON COLORATE SONO SOSPETTE PER LA PRESENZA DI mOGOSI O
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI CANCRO )L BLU DI TOLUIDINA LEGANDOSI AGLI ACIDI NUCLEICI DELLEPITELIO CILINDRICO COLORA DI BLU PIá INTENSO LE AREE DI METAPLASIA DI DISPLASIA E DI CANCRO .EL CORSO DEGLI ULTIMI ANNI SONO STATI PROPOSTI DIVERSI TRATTAMENTI PER INDURRE UNA REGRESSIONE DELLA METAPLASIA INTESTINALE CON LINTENTO DI RIDURRE IL RISCHIO DINSORGENZA DEL CANCRO )L TRATTAMENTO CON ANTISECRETORI O CHIRURGIA ANTIREmUSSO SI Ò DIMOSTRATO INEFlCACE .UMEROSI STUDI HANNO ESAMINATO LEFlCACIA DI VARI METODI DI ABLAZIONE TISSUTALE ESEGUITI IN CORSO DI ENDOSCOPIA 3ONO STATI UTILIZZATI TRATTAMENTI TERMICI LASER ELETTROCOAGULAZIONE ARGON BEAM PLASMA COAGULATION HEATER PROBE TRATTAMENTI CHIMICI TERAPIA FOTODINAMICA TRATTAMENTI RESETTIVI MUCOSECTOMIA E TRATTAMENTI SPERIMENTALI ULTRASUONI CRIOABLAZIONE CON SPRAY DI AZOTO ,ARGON PLASMA COAGULATION HA UNA PROFONDITË DAZIONE DI MM MENTRE IL LASER AGISCE IN PROFONDITË DIVERSE A SECONDA DEL TIPO MM IL .D9!' E MM L!RGON 5NA REVISIONE DELLA LETTERATURA HA ANALIZZATO I RISULTATI DELLA ABLAZIONE ENDOSCOPICA RIPORTATA IN STUDI CHE RACCOGLIEVANO UN TOTALE DI PAZIENTI )N GENERE SI TRATTAVA DI STUDI NON CONTROLLATI E CON FOLLOW UP BREVE O NON BEN DElNITO )L TRATTAMENTO ESEGUITO Ò STATO TERMICO IN PAZIENTI DI CUI CON DISPLASIA DI ALTO GRADO E FOTODINAMICO IN TRATTATI DI CUI CON DISPLASIA DI ALTO GRADO .EL DEI CASI SI Ò OSSERVATA LA PRESENZA DEL "ARRETT ANCHE DOPO IL TRATTAMENTO NEL DOPO TERAPIA TERMICA E NEL DOPO TERAPIA FOTODINAMICA ,INCIDENZA DI COMPLICANZE Ò RISULTATA DEL PER LA TERAPIA TERMICA E DEL PER LA TERAPIA FOTODINAMICA 3ULLA BASE DI QUESTI RISULTATI RESTANO A TUTTOGGI VALIDE LE LINEE GUIDA DELL!MERICAN #OLLEGE OF 'ASTROENTEROLOGY CHE RACCOMANDANO NEI CASI DI "ARRETT SENZA DISPLASIA LA SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA BIOPTICA OGNI ANNI CON BIOPSIE SUI QUADRANTI OGNI CM ,E STESSE LINEE GUIDA PREVEDONO NEI CASI CON DISPLASIA LIEVE E SENZA PROGRESSIONE DELLA DISPLASIA NEI SUCCESSIVI CONTROLLI UNA SORVEGLIANZA OGNI MESI PER UN ANNO ED IN SEGUITO OGNI ANNO CON ANALOGHE MODALITË DI PRELIEVI BIOPTICI .EI CASI CON DISPLASIA DI ALTO GRADO SE IL PAZIENTE Ò A BUON RISCHIO CHIRURGICO LE OPZIONI SONO LESOFAGECTOMIA O LA SORVEGLIANZA MOLTO RAVVICINATA OGNI MESI POSSIBILMENTE ALLINTERNO DI PROTOCOLLI DI STUDIO )) #ANCRO ESOFAGEO 0ER UNA PIá ADEGUATA VALUTAZIONE ISTOLOGICA DI AREE SOSPETTE Ò POSSIBILE OGGI ESEGUIRE LASPORTAZIONE DI ESTESE AREE DI MUCOSA ESOFAGEA 1UESTA TECNICA CHIAMATA MUCOSECTOMIA %-2 ENDOSCOPIC MUCOSAL RESECTION PUÛ ESSERE ESEGUITA CON VARIE MODALITË E CONSISTE NELLO SCOLLAMENTO DELLA MUCOSA RISPETTO AI PIANI SOTTOSTANTI E NELLA SUA ASPORTAZIONE IN BLOCCO ,E INDICAZIONI IN ESOFAGO SONO LASPORTAZIONE DI AREE DI DISPLASIA DI AREE RILEVATE O PIANEGGIANTI SOSPETTE ED INlNE IN CASI SELEZIONATI ANCHE LASPORTAZIONE DI CARCINOMI PRECOCI EARLY ESOPHAGEAL CANCER O DI PICCOLI TUMORI IN PAZIENTI NON OPERABILI µ DAIU TO IN QUESTI CASI LA CROMOENDOSCOPIA CON I COLORANTI SPECIlCI DELLESOFAGO PER LIDENTIlCAZIONE DELLE AREE SUSCETTIBILI DI ASPORTAZIONE !LCUNI CRITERI DEVONO AIUTARE NELLA DECISIONE SE ESEGUIRE LA MUCOSECTOMIA UNA CORRETTA CLASSIlCAZIONE MORFOLOGICA DELLA LESIONE LA PRESENZA DEI REQUISITI MORFOLOGICI CHE NE INDICHINO LASPORTABILITË AD ESEMPIO LA PRESENZA DEL SEGNO DEL hLIFTINGv VALE A DIRE LA SCOLLABILITË DELLA MUCOSA DAI PIANI SOTTOSTANTI CON UNINIEZIONE SOTTOMUCOSA OLTRE AD UNA CORRETTA INDICAZIONE AL TRATTAMENTO ,INDICAZIONE AL TRATTAMENTO DELLEARLY ESOPHAGEAL CANCER Ò CHE IL CANCRO SQUAMO CELLULARE SIA BEN O MODERATAMENTE DIFFERENZIATO CHE SIA LIMITATO ALLA LAMINA PROPRIA SENZA EVIDENZA DI INTERESSAMENTO LINFATICO O VASCOLARE .ON VI Ò CONSENSO SULLA DIMENSIONE MASSIMA DELLA LESIONE ASPORTABILE SEBBENE SI SCONSIGLI IL TRATTAMENTO DI LESIONI CIRCONFERENZIALI PER IL RISCHIO DI STENOSI
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
!LTRO CAMPO DI APPLICAZIONE TERAPEUTICA DELLENDOSCOPIA Ò QUELLO NELLE FASI AVAN ZATE DELLA MALATTIA IN CUI LA STENOSI NEOPLASTICA Ò CAUSA DI DISFAGIA .EI PAZIENTI INOPERABILI Ò POSSIBILE ESEGUIRE UN TRATTAMENTO ENDOSCOPICO PALLIATIVO CON VARIE MODALITË .ELLE FASI INIZIALI DELLA MALATTIA LE STENOSI INCOMPLETE E POCO ESTESE LONGITUDINALMENTE POSSONO GIOVARSI TEMPORANEAMENTE DI UNA SEMPLICE DILATAZIONE CON DILATATORI MECCANICI O CON DILATATORI PNEUMATICI ,A DILATAZIONE MECCANICA CONSISTE NELLINTRODUZIONE SOTTO CONTROLLO RADIOSCOPICO DI UN lLO GUIDA SUL QUALE SONO POI INSERITI I DILATATORI CHE HANNO FORMA DI LUNGHE CANDELE DI CALIBRO PRO GRESSIVO DILATATORI DI 3AVARY 'ILLARD #OMUNQUE QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO Ò IN GENERE INEFlCACE NELLE STENOSI SECONDARIE AD UNA COMPRESSIONE ESTRINSECA E SOLO TEMPORANEAMENTE EFlCACE NELLE STENOSI INCOMPLETE CON PREVALENTE COMPONENTE VEGETANTE 5NA SECONDA MODALITË CERTAMENTE PIá EFlCACE Ò LA RICANALIZZAZIONE DEL TRATTO STENOTICO CON TRATTAMENTI DIRETTI ALLA DISTRUZIONE DEL TESSUTO NEOPLASICO ,A TECNICA PIá UTILIZZATA A QUESTO SCOPO Ò QUELLA CON .EOMIDIUM 9AG ,ASER CHE RIESCE A GARANTIRE UNA RICANALIZZAZIONE DElNITIVA IN UN TERZO DEI CASI CIRCA ,A COMPLICANZA PRINCIPALE Ò LA PERFORAZIONE OSSERVATA NELL DEI CASI 1UESTO TRATTAMENTO PUÛ ESSERE ESEGUITO NEL CASO DI STENOSI PRODOTTE DA LESIONI ENDOLUMINALI E NON NELLE COMPRESSIONI ESTRINSECHE INOLTRE LA STENOSI DEVE ESSERE RETTILINEA E NON ECCESSIVAMENTE LUNGA CM 5NULTERIORE POSSIBILITË DI TRATTAMENTO PALLIATIVO Ò LIMPIANTO DI STENT ,A DISPONIBILITË DI STENT METALLICI AUTOESPANSIBILI HA OGGI RESO MOLTO PIá SEMPLICE E SICURA LA MANOVRA RISPETTO A QUANTO SI OSSERVAVA IN PASSATO CON LE PROTESI IN PLASTICA ,O STENT Ò COMPRESSO E RIDOTTO AD UN CALIBRO RELATIVAMENTE SOTTILE NEL KIT DIMPIANTO E IN QUESTO MODO VIENE INSERITO NELLA STENOSI UNA VOLTA IN SEDE VIENE LIBERATO ED ASSUME IL SUO CALIBRO EFlCACE )L RISCHIO DI PERFORAZIONE Ò RIDOTTO DAL FATTO CHE LINTRODUZIONE DELLO STENT AUTOESPANSIBILE NON SEMPRE RICHIEDE UNA DILATAZIONE PREVENTIVA E LA SUA ESPANSIONE AVVIENE GRADUALMENTE ,O STENT Ò EFlCACE ANCHE NELLE STENOSI LUNGHE O TORTUOSE NELLE COMPRESSIONI ESTRINSECHE E NEI CASI COMPLICATI DA lSTOLA 0ERCHÏ SI POSSA APPLICARE Ò NECESSARIO CHE LA STENOSI SIA SUFlCIENTEMENTE RISTRETTA DA TRATTENERE LO STENT IN SEDE ED IMPEDIRNE LA DISLO CAZIONE .ELLE STENOSI MOLTO ALTE A MENO DI CM DALLO SlNTERE CRICO FARINGEO IL TRATTAMENTO PROTESICO NON Ò INDICATO )L SUCCESSO TECNICO Ò DEL E IN GENERE SI ACCOMPAGNA ANCHE AD UNEFlCACIA CLINICA ,O STENT PUÛ ANDARE INCONTRO AD OSTRUZIONE PER LA CRESCITA DEL TESSUTO NEOPLASTICO TRA LE MAGLIE DELLA PROTESI ,USO DI STENT RIVESTITI RIDUCE SIGNIlCATIVAMENTE QUESTO RISCHIO MA ESPONE DI PIá AL RISCHIO DI DISLOCAZIONE DELLO STENT ))) 3TOMACO E DUODENO ,ENDOSCOPIA RIVESTE UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA DIAGNOSTI CA DEI TUMORI GASTRICI NON SOLO PERCHÏ PERMETTE IL RICONOSCIMENTO MACROSCOPICO DELLA LESIONE MA ANCHE PER LA DElNIZIONE ISTOLOGICA GRAZIE ALLESECUZIONE DI BIOPSIE MIRATE E PER LA LOCALIZZAZIONE ANATOMICA UTILE PER LA PROGRAMMAZIONE DELLINTERVENTO CHIRURGICO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE SU SOLI CRITERI MACROSCOPICI TRA UN ADENOCARCINOMA ED UN LINFOMA PUÛ RISULTARE DIFlCILE ED IN QUESTI CASI LISTOLOGIA Ò DIRIMENTE )N CASO DI LESIONE GASTRICA SI RACCOMANDA LESECUZIONE DI UN NUMERO ADEGUATO DI PRELIEVI BIOPTICI DA A /GGI LECOENDOSCOPIA PERMETTE ANCHE UNACCURATA VALUTAZIONE DELLE LESIONI SOTTOMUCOSE .EL !UTORI 'IAPPONESI DElNIVANO LEARLY GASTRIC CANCER COME UN CARCINO MA LIMITATO ALLA MUCOSA E ALLA SOTTOMUCOSA INDIPENDENTEMENTE DALLA PRESENZA O ASSENZA DI METASTASI LINFONODALI )N SEGUITO FU PROPOSTA UNA CLASSIlCAZIONE MORFOLOGICA DI TALI LESIONI A SECONDA CHE FOSSERO PROTRUDENTI TIPO ) SUPERlCIALI PIATTE TIPO ))A SUPERlCIALI POCO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RILEVATE TIPO ))B SUPERlCIALI POCO DEPRESSE TIPO ))C ESCAVATE O DEPRESSE TIPO ))) 0ER LASPORTAZIONE ENDOSCOPICA DELLEARLY GASTRIC CARCINOMA SONO STATE PROPOSTE NUMEROSE VARIANTI TECNICHE DI MUCOSECTOMIA CHE IN GENERALE COMPORTANO UNA DEMARCAZIONE DELLA LESIONE UNINlLTRAZIONE SOTTOMUCOSA DI SOLUZIONE SALINA E QUINDI UNA RESEZIONE DEL TESSUTO 0ERCHÏ IL TRATTAMENTO POSSA ESSERE CONSIDERATO CURATIVO Ò NECESSARIO CHE SIANO RISPETTATI ALCUNI REQUISITI A ADENOCARCINOMA BEN DIFFERENZIATO EO MODERATAMENTE DIFFERENZIATO EO PAPILLARE B CONlNATO ALLA MUCOSA C DI DIAMETRO INFERIORE A CM CON MORFOLOGIA DI TIPO ))A O MENO DI CM CON MORFOLOGIA DI TIPO ))B O ))C D SENZA EVIDENZA DI ULCERAZIONI O CICATRICI DI ULCERA ALLENDOSCOPIA E SENZA EVIDENZA DI COINVOLGIMENTO LINFATICO O VASCOLARE ,A MAGGIOR PARTE DI TALI REQUISITI Ò VALUTABILE TUTTAVIA DOPO LASPORTAZIONE DEL PEZZO ED IL SUO ESAME ISTOLOGICO 0ER TALE MOTIVO Ò IMPORTANTE UNADEGUATA ASPORTAZIONE DEL PEZZO ED UN SUO COMPLETO RECUPERO )NOLTRE LA MUCOSECTOMIA NON DEVE ESSERE ESEGUITA SE DOPO LINlLTRAZIONE SOTTOMUCOSA NON SI OSSERVA LO SCOLLAMENTO DELLA MUCOSA DAI PIANI SOTTOSTANTI SEGNO DEL hLIFTINGv PERCHÏ IN QUESTO CASO SI DEVE RITENERE ALTAMENTE PROBABILE UNINlLTRAZIONE DELLA LESIONE IN PROFONDITË /GGI Ò POSSIBILE ESEGUIRE ANCHE UN TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE OSTRUZIONI MA LIGNE DEL DUODENO E DEL PICCOLO INTESTINO CON LIMPIANTO DI PROTESI METALLICHE AUTOESPANSIBILI ,A TECNICA NON DIFFERISCE DA QUELLA UTILIZZATA PER LESOFAGO 5N RISULTATO CLINICO EFlCACE POSSIBILITË DI RIALIMENTARE IL PAZIENTE SI OSSERVA NEL DEI CASI )6 6IE BILIARI E PANCREAS ,A COLANGIOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA #02% Ò STATA lNO A POCO TEMPO FA LA PRINCIPALE TECNICA DIAGNOSTICA FONDAMENTALE DELLA PATOLOGIA BILIO PANCREATICA OGGI SOPRATTUTTO IN SEGUITO ALLAVVENTO DELLA COLAN GIO RISONANZA MAGNETICA #2-. QUESTO RUOLO Ò NOTEVOLMENTE RIDIMENSIONATO .EL SOSPETTO CLINICO DI UNOSTRUZIONE MALIGNA LA #2-. Ò PIá ACCURATA NELLA DElNIZIONE DELLA SEDE E DELLESTENSIONE DI UNA STENOSI E NON Ò RESPONSABILE DELLE COMPLICANZE SECONDARIE ALLA #02% !NCHE NEI CASI IN CUI VI Ò INDICAZIONE AD UNA #02% TERAPEUTICA LESECUZIONE DELLA #2-. PERMETTE DI SELEZIONARE I CANDIDATI AL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO E QUELLI DA INDIRIZZARE AD UN TRATTAMENTO TRANSEPATICO AD ESEMPIO NEL CASO DI STENOSI ILARI IN CUI IL COMPLETO DRENAGGIO ENDOSCOPICO POSSA RISULTARE DIFlCILE DA OTTENERE 2ESTANO TUTTAVIA ALCUNE SITUAZIONI IN CUI LA #02% CONSERVA UNO SPAZIO NELLA DIAGNOSTICA .EL CASO DI TUMORI AMPOLLARI LA SEMPLICE DUODENOSCOPIA PERMETTE LA VISUALIZZAZIONE DELLA LESIONE SE QUESTA Ò ESTESA AL VERSANTE DUODENALE DELLA PAPILLA )N QUESTO CASO LENDOSCOPIA FORNISCE ANCHE LA CONFERMA ISTOLOGICA DELLA LESIONE CON LESECUZIONE DI BIOPSIE SENZA CHE SIA NECESSARIO OPACIZZARE LE VIE BILIO PANCREATICHE .EL CASO DI LESIONI INTRAMPOLLARI NON VISUALIZZABILI DAL VERSANTE DUODENALE LESECUZIONE DI BIOPSIE PUÛ ESSERE ESEGUITA DOPO UNA SlNTEROTOMIA ENDOSCOPICA 0ER LE STENOSI DELLA VIA BILIARE O DEL DOTTO PANCREATICO Ò POSSIBILE ESEGUIRE ANCHE UN hBRUSHINGv DUTTALE PER LESAME CITOLOGICO 0URTROPPO LACCURATEZZA DEL hBRU SHINGv IN QUESTA SITUAZIONE Ò BASSA 5NA META ANALISI CONDOTTA SU STUDI RIPORTA UNA SENSIBILITË DEL PER IL CANCRO DEL PANCREAS E DEL PER IL COLANGIO CARCINOMA ED UNA SPECIlCITË RISPETTIVAMENTE DELL E DEL ,O STUDIO DEL P E DEL + 2!3 NON MIGLIORA I RISULTATI ,A #02% CONSERVA UN RUOLO NELLA DIAGNOSTICA GRAZIE ALLESECUZIONE DELLA COLANGIOSCOPIA LE CUI APPARECCHIATURE NON
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
SONO COMUNQUE DIFFUSE IN TUTTI I SERVIZI !NCHE LECOENDOSCOPIA Ò DI GRANDE UTILITË NEL RICONOSCIMENTO DI LESIONI E NELLA LORO STADIAZIONE GRAZIE ATTRAVERSO LESECU ZIONE DI PRELIEVI CON LA TECNICA DELLAGO ASPIRAZIONE .EL CANCRO DEL PANCREAS LACCURATEZZA DIAGNOSTICA Ò MOLTO ALTA PER LA DIAGNOSI DELLA LESIONE SENSIBILITË DEL E SPECIlCITË DEL PER LINlLTRAZIONE DELLA PORTA SENSIBILITË DEL E SPECIlCITË DELL E PER LE METASTASI LINFONODALI SENSIBILITË DEL E SPECIlCITË DELL 2ESTA AL CONTRARIO UN RUOLO FONDAMENTALE DELLA #02% NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DEI TUMORI BILIO PANCREATICI )L TRATTAMENTO CONSISTE NEL POSIZIONAMENTO DI STENTS BILIARI PER LA RISOLUZIONE DELLOSTRUZIONE NEI SOGGETTI INOPERABILI 4RIALS RANDOMIZZATI HANNO MOSTRATO LA SUPERIORITË DEL DRENAGGIO ENDOSCOPICO NEI RISULTATI A BREVE TERMINE .ELLA RISOLUZIONE DELLITTERO A PARITË DEFlCACIA TRA DRENAGGIO ENDOSCOPICO E BY PASS CHIRURGICO LA #02% COMPORTA UNA MINORE INCIDENZA DI COMPLICANZE E MORTALITË ED UNA PIá BREVE DURATA DEL RICOVERO ) RISULTATI A LUNGO TERMINE SONO INVECE PIá VANTAGGIOSI PER IL TRATTAMENTO CHIRURGICO )L BY PASS RISOLVE INFATTI DElNITIVAMENTE LOSTRUZIONE MENTRE IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO ESPONE AL RISCHIO DI ITTERO EO COLANGITI RECIDIVANTI PER LOSTRUZIONE DELLO STENT ! QUESTO INCONVE NIENTE SI Ò CERCATO DI RISPONDERE SOSTITUENDO LE PROTESI IN PLASTICA CON PROTESI METALLICHE AUTOESPANSIBILI CHE ASSICURANO UN DRENAGGIO DI DIAMETRO MAGGIORE !NCHE GLI STENTS METALLICI PUR AVENDO UNA DURATA MAGGIORE VANNO INCONTRO AD OSTRUZIONE PER CONCREZIONI BILIARI E SOPRATTUTTO PER LA CRESCITA TUMORALE TRA LE MAGLIE METALLICHE 'LI STENT RIVESTITI HANNO MIGLIORATO QUESTO INCONVENIENTE MA NON SONO ESENTI DAL RISCHIO DI OSTRUZIONE #OMUNQUE LOSTRUZIONE DELLA PROTESI IN PLASTICA SOSTITUZIONE E DI QUELLE METALLICHE INSERIMENTO ALLINTERNO DI UNA NUOVA PROTESI PUÛ ESSERE RISOLTA AGEVOLMENTE CON UN NUOVO TRATTAMENTO ENDO SCOPICO )L TRATTAMENTO PALLIATIVO ENDOSCOPICO E QUELLO CHIRURGICO NON DIFFERISCONO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA COMÒ NORMALE ASPETTARSI PER TRATTAMENTI PALLIATIVI 1UINDI NEI CASI DI TUMORE NON RESECABILE IN CUI PERÛ SI PUÛ PREVEDERE UNATTESA DI VITA RELATIVAMENTE PIá LUNGA Ò GIUSTIlCATO UN BY PASS CHIRURGICO MENTRE Ò GIUSTO RISERVARE LA PALLIAZIONE ENDOSCOPICA AI SOGGETTI O CON ATTESA DI VITA PIá BREVE )L TRATTAMENTO ENDOSCOPICO RESTA INDICATO IN TUTTI I CASI IN CUI VI SIA UN ALTO RISCHIO CHIRURGICO ,ACCESSO TRANSEPATICO Ò DA PREFERIRE NELLE STENOSI BILIARI PROSSIMALI POICHÏ CON LACCESSO ENDOSCOPICO NON SEMPRE Ò POSSIBILE INSERIRE UN SUFlCIENTE NUMERO DI STENTS ADEGUATO AL NUMERO DI RAMI BILIARI INTRAEPATICI OSTRUITI ,INCOMPLETO DRE NAGGIO ESPONE AD UN ALTO RISCHIO DI COLANGITE PER TALE MOTIVO OGGI SI PREFERISCE SELEZIONARE I PAZIENTI DA TRATTARE CON ACCESSO ENDOSCOPICO E QUELLI DA TRATTARE CON ACCESSO TRANSEPATICO CON UN ADEGUATO STUDIO DELLALBERO BILIARE CON #2-. 6 2ETTO COLON ,INDAGINE DIAGNOSTICA ENDOSCOPICA DEL RETTO COLON Ò INDICATA PER MEGLIO DElNIRE ALTERAZIONI EVIDENZIATE CON ALTRI ACCERTAMENTI CLISMA COLONSCOPIA VIRTUALE NELLA VALUTAZIONE DI UN SANGUINAMENTO INTESTINALE DI ORIGINE SCONOSCIUTA NELLANEMIA SIDEROPENICA DI ORIGINE INSPIEGATA NELLA DIARREA CLINICAMENTE SIGNI lCA DI NATURA INSPIEGATA .EL CORSO DELLESAME POSSONO ESSERE ESEGUITI PRELIEVI BIOPTICI DELLE EVENTUALI ALTERAZIONI EVIDENZIATE E MANOVRE TERAPEUTICHE QUALI LASPORTAZIONE DI POLIPI LA RICANALIZZAZIONE DI OSTRUZIONI TRATTAMENTI EMOSTATICI DI LESIONI SANGUINANTI ECC ! #OLONSCOPIA E PREVENZIONE DEL CANCRO COLO RETTALE )L CARCINOMA COLO RETTALE Ò UNA DELLE NEOPLASIE PIá FREQUENTI NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI Ò RESPONSABILE DI
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UNALTA MORTALITË ED IN GENERE Ò PRECEDUTO DA UNA LESIONE BENIGNA LADENO MA ) MOLTEPLICI EVENTI ISTOLOGICI E MOLECOLARI CHE PORTANO ALLA TRASFORMAZIONE DELLA MUCOSA NORMALE IN CANCRO INVASIVO SONO STATI OGGETTO DI STUDIO NEGLI ULTIMI ANNI 3I RITIENE CHE LEVOLUZIONE DALLA MUCOSA NORMALE ALLADENOMA DI CM DI DIAMETRO RICHIEDA DAI AI ANNI E CHE UN TEMPO ANALOGO SIA NECESSARIO PER IL PASSAGGIO DALLADENOMA DI CM AL CANCRO INVASIVO 1UESTE CARATTERISTICHE FANNO SÖ CHE IL CANCRO COLO RETTALE SI PRESTI ALLO SCREENING PER LA PREVENZIONE .UMEROSI SONO GLI ESAMI PROPOSTI PER LO SCREENING DEL CANCRO COLORETTALE RICERCA DEL SANGUE OCCULTO SIGMOIDOSCOPIA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO E SIGMOIDOSCOPIA CLISMA A DOPPIO CONTRASTO COLONSCOPIA E DIFFERENTI SONO ANCHE LE STRATEGIE DI SCREENING PROPOSTE DA 3OCIETË 3CIENTIlCHE E DALLE /RGANIZZAZIONI 3ANITARIE IN TERMINI DI ESAME DIAGNOSTICO DA PROPORRE DI ASSOCIAZIONE TRA PIá TESTS E DI FREQUENZA DEL CONTROLLO ,EFlCACIA DELLA SIGMOIDOSCOPIA NELLA RIDUZIONE DELLA MORTALITË DA CANCRO DEL RETTO COLON Ò PROVATA DA STUDI CASO CONTROLLO ,A COLONSCOPIA PERMETTE UNO STUDIO PIá ESTESO DEL COLON ED Ò IN GRADO DI RICONOSCERE LESIONI SITUATE PIá PROSSIMAMENTE )L CIRCA DEI POLIPI E DEGLI ADENOMI Ò SITUATO PROSSIMAMENTE E NON Ò RILEVABILE CON LA SIGMOIDO SCOPIA !NCHE STRATEGIE DI SCREENING CHE PREVEDANO SIA LA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO CHE LA SIGMOIDOSCOPIA SEGUITI DA COLONSCOPIA IN CASO DI POSITIVITË DI UNO DEI DUE TESTS PRESENZA DI POLIPO ALLA SIGMOIDOSCOPIA EO POSITIVITË DELLA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO RISCHIANO DI NON RILEVARE UN CIRCA DI LESIONI A SEDE PIá PROSSIMALE ,ENDOSCOPIA HA INOLTRE IL VANTAGGIO DOPO IL RICONOSCIMENTO PRECOCE DELLE LESIONI E LA LORO DElNIZIONE ISTOLOGICA CON LESECUZIONE DI PRELIEVI BIOPTICI DI ESEGUIRE LASPORTAZIONE DEI POLIPI E DI INTERROMPERE LEVOLUZIONE DELLADENOMA IN CANCRO ,!MERICAN 'ASTROENTEROLOGICAL !SSOCIATION HA FORMULATO LE LINEE GUIDA SULLO SCREENING ARTICOLATE PER LE DIFFERENTI CONDIZIONI DI RISCHIO " 0OLIPI 3COPO DELLO SCREENING Ò LIDENTIlCAZIONE DELLA MALATTIA IN UNA FASE PRECOCE POSSIBILMENTE PRIMA DELLINSORGENZA DEL CANCRO INVASIVO ,A COLON SCOPIA PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DEGLI ADENOMI NELLA LORO CONFORMAZIONE MACROSCOPICA PIá EVIDENTE IL POLIPO ,A POLIPECTOMIA ENDOSCOPICA ESEGUITA MEDIANTE ANSA DIATERMIA NE PERMETTE LASPORTAZIONE ,ISTOLOGIA DELLE FORMA ZIONI POLIPOIDI POLIPO INlAMMATORIO ADENOMA ADENOMA SERRATO Ò SCARSA MENTE RICONOSCIBILE SULLA BASE DELLE CARATTERISTICHE MACROSCOPICHE QUINDI ANCHE AL lNE DELLA DElNIZIONE ISTOLOGICA SALVO CONSIDERAZIONI PARTICOLARI OGNI POLIPO DEVE ESSERE ASPORTATO PER LESAME ISTOLOGICO LA DElNIZIONE DEL RISCHIO E LA PROGRAMMAZIONE DEI SUCCESSIVI CONTROLLI .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò PRESTATA ATTENZIONE ANCHE A LESIONI CON CARATTERISTICHE MACROSCOPICHE DIVERSE RISPETTO AL POLIPO CLASSICO QUALI LADENOMA PIATTO hmAT ADENOMAv E LADE NOMA A CRESCITA LATERALE hCARPET ADENOMAv 0ER INNALZARE LA SENSIBILITË DELLA COLONSCOPIA NEL RICONOSCIMENTO DELLE ALTERAZIONI ANCHE MOLTO PICCOLE SI Ò FATTO RICORSO A VARI ACCORGIMENTI OTTIMIZZAZIONE DELLA PREPARAZIONE E DELLA SEDAZIONE USO DI COLORANTI O DI STRUMENTI ENDOSCOPICI CAPACI DI INGRANDIRE LA VISIONE ENDOSCOPICA MAGNIlCATORI ) PRINCIPALI COLORANTI USATI NEL COLON SONO LINDACO DI CARMINIO COLORANTE DI CONTRASTO CHE ACCENTUA LE IRREGOLARITË DI SUPERlCIE ED IL BLU DI METILENE O IL BLU DI TOLUIDINA CHE ESSENDO ASSORBITI
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
DALLA NORMALE MUCOSA INTESTINALE INDICANO CON UN ALTERATA COLORAZIONE UNA POSSIBILE PATOLOGIA DELLA NORMALE MUCOSA 3COPO DEI COLORANTI Ò QUELLO DI IDENTIlCARE AREE ALTRIMENTI NON RICONOSCIBILI SULLE QUALI ESEGUIRE LASPORTA ZIONE MIRATA DEL TESSUTO PATOLOGICO ,USO DEI COLORANTI INTRODOTTO ORAMAI DA ALCUNI DECENNI STA INCONTRANDO UNA NUOVA POPOLARITË SOPRATTUTTO IN AS SOCIAZIONE ALLA MAGNIlCAZIONE ENDOSCOPICA OTTENUTA CON ENDOSCOPI DOTATI DI UNO ZOOM ,ESPERIENZA GIAPPONESE IN QUESTO SETTORE HA PERMESSO GIË IN PASSATO DI ELABORARE UNA CLASSIlCAZIONE MACROSCOPICA DEI TUMORI COLORETTALI PRECOCI ALLA QUALE Ò STATA ASSOCIATA RECENTEMENTE ANCHE UNA CLASSIlCAZIONE DELLA MORFOLOGIA GHIANDOLARE IL hPITT PATTERNv COSÖ COME SI PUÛ RILEVARE CON LA CROMOENDOSCOPIA E LA MAGNIlCAZIONE TIPO ) ROTONDEGGIANTE TIPO )) STELLARE O PAPILLARE TIPO ))), ROTONDEGGIANTE O TUBULARE DI GRANDI DIMENSIONI TIPO )))3 ROTONDEGGIANTE O TUBULARE DI PICCOLE DIMENSIONI TIPO )6 RAMIlCATO O CIRCONVOLUTO TIPO 6 NON STRUTTURATO )L RISCHIO DI CANCRO INVASIVO Ò DIFFERENTE A SECONDA DEL PITT PATTERN I TIPI ) )) E )))3 NON COMPORTANO RISCHIO NEI TIPI )))3 E )6 SI OSSERVA UN BASSO RISCHIO E RISPETTIVAMENTE MENTRE NEL TIPO 6 IL RISCHIO Ò DEL # )L hPOLIPO MALIGNOv 4UTTI I POLIPI DEVONO ESSERE ESCISSI COMPLETAMENTE PERCHÏ SOLO UNA COMPLETA VALUTAZIONE ISTOLOGICA DELLINTERO POLIPO PERMETTE DI IMPOSTARE LA SUCCESSIVA GESTIONE DEL PAZIENTE )NFATTI LA SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA DOPO POLIPECTOMIA VARIA A SECONDA DELLE CARATTERISTICHE DELLADENOMA ASPORTATO )N CASO DI ASPORTAZIONE DI ADENOMI DI DIMENSIONI INFERIORI AL CM E CON LE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE DELLADENOMA TUBULARE LA COLONSCOPIA DI CONTROLLO PUÛ ESSERE ESEGUITA DOPO ANNI 3E GLI ADENOMI ASPORTATI SONO INVECE PIá NUMEROSI t E PRESENTANO LE CARATTERISTICHE DEL COSIDDETTO hADENOMA AVANZATOv DIMENSIONI SUPERIORI AL CM ISTOLOGIA DI ADENOMA VILLOSO EVENTUALE PRESENZA DI DISPLASIA IL CONTROLLO Ò RACCOMANDATO DOPO ANNI 5NA SORVEGLIANZA PIá RAVVICINATA A GIUDIZIO SOGGETTIVO Ò CONSIGLIATA IN CASI PARTICOLARI QUALI LA PRESENZA DI POLIPI MOLTO NUMEROSI DI UN ADENOMA SESSILE MOLTO ESTESO IN SUPERlCIE DI UN ADENOMA MALIGNO CONTENENTE CIOÒ UN FOCOLAIO DI CANCRO INVASIVO O INlNE NEL CASO DI UNA COLONSCOPIA INCOMPLETA µ IMPORTANTE DISTINGUERE TRA LA DISPLASIA SEVERA ED IL CARCINOMA INVASIVO .ELLA DISPLASIA SEVERA IN PASSATO DElNITA PIá SPESSO CARCINOMA IN SITU LE CELLULE CON CARATTERISTICHE DI MALIGNITË NON INVADONO LA MUSCOLARIS MUCOSAE E RIMANGONO CONlNATE ALLEPITELIO O ALLA LAMINA PROPRIA )N QUESTO CASO LA POLIPECTOMIA PUÛ ESSERE CONSIDERATA CURATIVA A CONDIZIONE CHE LESCISSIONE SIA COMPLETA 5N CONTROLLO DOPO MESI Ò GIUSTIlCATO NEL CASO SIA INCERTA LESCISSIONE COMPLETA #ON IL TERMINE DI hPOLIPO MALIGNOv SI INTENDE INVECE LADENOMA CONTENENTE UN CARCINOMA INVASIVO CIOÒ UN CARCINOMA PENETRANTE LA MUSCOLARIS MUCOSAE ED ESTESO ALLA SOTTOMUCOSA 3OLO IN QUESTO CASO E NON NEL PRIMO Ò POSSIBILE LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI ,INCIDENZA DI POLIPI MALIGNI VARIA DAL AL DEI POLIPI ASPORTATI ,ASPORTAZIONE DI UN POLIPO CON QUESTE CARATTERI STICHE PONE PIá DELICATI PROBLEMI DECISIONALI IN PARTICOLARE UNA VALUTAZIONE SE LASPORTAZIONE ENDOSCOPICA POSSA ESSERE CONSIDERATA CURATIVA O SE Ò INVECE NECESSARIO UN ULTERIORE TRATTAMENTO CHIRURGICO 'LI STUDI CHE CI PERMETTONO DI VALUTARE IL PROBLEMA SONO RETROSPETTIVI E RIPORTANO UNINCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI DA POLIPI MALIGNI DELL ,A PROBABILITË DI METASTASI LIN FONODALI Ò CONSIDERATA BASSA SE SONO RISPETTATI TRE CRITERI A IL POLIPO Ò STATO
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ESCISSO COMPLETAMENTE VALUTAZIONE SIA ENDOSCOPICA CHE ISTOLOGICA B IL CANCRO NON Ò SCARSAMENTE DIFFERENZIATO C NON SIA DOCUMENTATA UNINVASIONE VASCOLARE LINFATICA O VENOSA 3ULLA BASE DI QUESTI CRITERI LA POLIPECTOMIA Ò CONSIDERATA CURATIVA 4UTTAVIA Ò IMPORTANTE CHE LASPORTAZIONE SIA COMPLETA E TALE VIENE CONSIDERATA SE IL MARGINE DI SEZIONE DISTA ALMENO MILLIMETRI DAL CARCINOMA ,ASPORTAZIONE DI UN GROSSO POLIPO IN FRAMMENTI MULTIPLI NON SEMPRE TUTTI RECUPERABILI PUÛ RENDERE DIFlCILE QUESTA VALUTAZIONE ISTOLOGICA DETERMINANTE 5NALTRA CONSIDERAZIONE DA TENERE PRESENTE Ò LA MORFOLOGIA DEL POLIPO )N UNA RACCOLTA DI CASISTICHE CHE RACCOGLIEVA POLIPI MALIGNI PEDUNCOLATI ASPORTATI ENDOSCOPICAMENTE LA FREQUENZA DI CANCO OSSERVATO AL SUCCESSIVO INTERVENTO CHIRURGICO O NEL FOLLOW UP DEL PAZIENTE ERA DI CASI MENTRE IN UNA RACCOLTA DI CASI DI POLIPI MALIGNI SESSILI IL CANCRO SI OSSERVAVA ALLINTERVENTO CHIRURGICO O AL FOLLOW UP IN SOGGETTI /GGI NELLA GESTIONE TERAPEUTICA DEL POLIPO MALIGNO DEL RETTO Ò DI GRANDE AIUTO ANCHE LECOGRAlA TRANSRETTALE CHE PERMETTE CON NOTEVOLE ACCURATEZZA DI RICONOSCERE IL LIVELLO DI INlLTRAZIONE DELLA LESIONE ACCURATEZZA PER IL 4 LEVENTUALE PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI ACCURATEZZA DEL ,E LINEE GUIDA DELLA !MERICAN 3OCIETY OF 'ASTROINTESTINAL %NDOSCOPY RAC COMANDANO DOPO POLIPECTOMIA DI UN POLIPO CON DISPLASIA SEVERA LO STESSO FOLLOW UP DEI POLIPI SENZA DISPLASIA .EL POLIPO PEDUNCOLATO CON CARCINOMA INVASIVO LE LINEE GUIDA RACCOMANDANO LA SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA SE Ò STATA ESEGUITA UNESCISSIONE COMPLETA SE LESAME ISTOLOGICO Ò STATO ADEGUATO SE IL CARCINOMA NON Ò MAL DIFFERENZIATO SE NON SUSSISTE INVASIONE VASCOLARE E LINFATICA SE NON SONO COINVOLTI I MARGINI DI RESEZIONE 3E TALI CRITERI NON SONO RISPETTATI IL PAZIENTE DEVE ESSERE INDIRIZZATO ALLA CHIRURGICA 3E COMUNQUE IL PAZIENTE Ò GIOVANE E A BASSO RISCHIO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEVE ESSERE PRESO IN CONSIDERAZIONE .EL POLIPO SESSILE CON CARCINOMA INVASIVO IL TRATTAMENTO SE NON CONTROINDICATO DEVE ESSERE SEMPRE CHIRURGICO 6) 4RATTAMENTI PALLIATIVI )N CAMPO ONCOLOGICO IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO TROVA APPLICAZIONE ANCHE NELLA RICANALIZZAZIONE DI LESIONI OSTRUTTIVE SIA A SCOPO PALLIA TIVO SIA IN URGENZA PER RISOLVERE LOSTRUZIONE E DIFFERIRE LINTERVENTO DI RESEZIONE AD UN SECONDO TEMPO hBRIDGEv ALLA CHIRURGIA ,A RICANALIZZAZIONE PALLIATIVA IN ALCUNI CASI QUANDO LA LESIONE HA UN ASPETTO PREVALENTEMENTE VEGETANTE PUÛ ESSERE ESEGUITA CON LA SEMPLICE ASPORTAZIONE DI PARTI DELLA NEOPLASIA CON UNANSA DA POLIPECTOMIA MA PIá SPESSO SOPRATTUTTO NEL CASO PIá FREQUENTE DI LESIONI CONCENTRICHE SI RICORRE AD UN TRATTAMENTO LASER O ALLUSO DI STENT )L TRATTAMENTO LASER Ò EFlCACE NELLA RISOLUZIONE DELLOSTRUZIONE NELL E COMPORTA UNA MORBILITË DELLO CON UNA MORTALITË DELLO 5N LIMITE A QUESTO TRATTAMENTO Ò LECCESSIVA ESTENSIONE LONGITUDINALE DELLA LESIONE ED UN SUO DECORSO MOLTO ANGOLATO /GGI SI STA DIFFONDENDO SEMPRE PIá LIMPIANTO DI PROTESI METALLICHE AUTOESPANSI BILI 5NA RECENTE META ANALISI RIPORTA I RISULTATI OSSERVATI IN STENTS RETTO COLICI INSERITI IN CASI A SCOPO PALLIATIVO IN CASI COME hBRIDGEv PER LA CHIRUR GIA .ELL DEI CASI LO STENT Ò STATO UTILIZZATO PER OSTRUZIONI DEL RETTO SIGMA ,APPLICAZIONE Ò TECNICAMENTE RIUSCITA NEL DEI CASI E NELL DEI CASI SI Ò OSSERVATO ANCHE UN SUCCESSO CLINICO ,A MORTALITË Ò STATA DELL 3ONO STATE
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RIPORTATE PERFORAZIONI NEL DEI CASI MENTRE A LUNGO TERMINE SONO RIPORTATE MIGRAZIONI DELLO STENT NEL E OSTRUZIONE NEL
"IBLIOGRAlA 'ARCIA !GUILAR * 0OLLACK * ,EE 3( ET AL !CCURACY OF ENDORECTAL ULTRASONOGRAPHY IN PREOPERATIVE STAGING OF RECTAL TUMORS $IS #OLON 2ECTUM 'LASBRENNER " !RDAN - "OECK 7 ET AL 0ROSPECTIVE EVALUATION OF BRUSH CYTOLOGY OF BILIARY STRICTURES DURING ENDOSCOPIC RETROGRADE CHOLANGIOPANCREATOGRAPHY %NDOSCOPY +HOT 50 ,ANG !7 -URALI + ET AL 3YSTEMATIC REVIEW OF THE EFlCACY AND SAFETY OF COLORECTAL STENTS "R * 3URG ,IEBERMAN $! 7EISS $' "OND *( ET AL 5SE OF COLONOSCOPY TO SCREEN ASYMPTOMATIC ADULTS FOR COLORECTAL CANCER6ETERANS !FFAIRS #OOPERATIVE 3TUDY 'ROUP . %NGL * -ED -ARUSCH & +OCH ! 3CHMIDT 5 ET AL 2OUTINE USE OF TRANSRECTAL ULTRASOUND IN RECTAL CARCINOMA RESULTS OF A PROSPECTIVE MULTICENTER STUDY %NDOSCOPY 3HAHEEN .* #ROSBY -! "OZYMSKI %- ET AL )S THERE PUBLICATION BIAS IN THE REPORTING OF CANCER RISK IN "ARRETTS ESOPHAGUS 'ASTROENTEROLOGY 3MITH !# $OWSETT *& 2USSELL 2# ET AL 2ANDOMISED TRIAL OF ENDOSCOPIC STENTING VERSUS SURGICAL BYPASS IN MALIGNANT LOW BILE DUCT OBSTRUCTION ,ANCET 3OETIKNO 2- 'OTODA 4 .AKANISHI 9 ET AL %NDOSCOPIC MUCOSAL RESECTION'ASTROINTEST %NDOSC 6AKIL . -ORRIS !) -ARCON . ET AL ! PROSPECTIVE RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF COVERED EXPANDABLE METAL STENTS IN THE PALLIATION OF MALIGNANT ESOPHAGEAL OBSTRUCTION AT THE GASTROESOPHAGEAL JUNCTION !M * 'ASTROENTEROL 7INAWER 3 &LETCHER 2 2EX $ ET AL !MERICAN 'ASTROENTEROLOGICAL !SSOCIATION #OLORECTAL CANCER SCREENING AND SURVEILLANCE #LINICAL GUIDELINES AND RATIONALE 5PDATE BASED ON NEW EVIDENCE 'A STROENTEROLOGY
35,1&,3,',&+,585*,$
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ÀÕÀ}> ,i>ÌÊ >Û>iÀi]ÊÀ>ViÃVÊ >Û>iÀi
,A CHIRURGIA Ò STATA LA PRIMA FORMA DI TRATTAMENTO DEI TUMORI SOLIDI ED ANCORA OGGI COSTI TUISCE LA PIá FREQUENTE MODALITË TERAPEUTICA .EL CORSO DEGLI ULTIMI DUE SECOLI A PARTIRE DA QUANDO -C$OWELL RIMOSSE UN TUMORE OVARICO DI CIRCA KG AD UNA GIOVANE DONNA POI SOPRAVVISSUTA PER TRENTANNI LA TERAPIA CHIRURGICA DEI TUMORI HA REGISTRATO PROGRESSI STREPITOSI LEGATI AL PROGREDIRE DELLE CONO SCENZE ED AGLI AVANZAMENTI TECNICI E TECNOLOGICI PASSANDO SOSTANZIALMENTE ATTRAVERSO TRE FASI DISTINTE LULTIMA DELLE QUALI RITORNA APPARENTEMENTE AL PUNTO DI PARTENZA QUASI A RAFlGURARE LIMMAGINE DI UN CERCHIO )NFATTI IN UNA PRIMA FASE LA PERFORMANCE CHIRURGI CA CONSISTEVA IN UNA SEMPLICE RIMOZIONE CHE OGGI DElNIREMMO MARGINALE DELLA MASSA NEOPLASTICA CON ESITO OVVIO IN PERCENTUALI ELEVATISSIME DI RECIDIVE LOCALI E METASTASI A DISTANZA ! CAVALLO TRA LA lNE DEL SECOLO SCORSO ED IL PRIMO DECENNIO DEL .OVECENTO LE INTUIZIONI E LE CAPACITË DI ALCUNI hGIGANTIv DELLA CHIRURGIA "ILLROTH 6OLKMAN (ALLSTED -ILES 4HOREK ED ALTRI ANCORA DAVANO INIZIO AI VERI h PRINCIPI h DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA CON LA REALIZZAZIONE DI RESEZIONI DI ORGANO ANCHE TOTALI hEN BLOCv CON I TESSUTI CIRCOSTANTI E LE STAZIONI LINFONODALI SATELLITI CON RISULTATI MOLTO MIGLIORI DI QUELLI OTTENUTI IN PRECE DENZA PENALIZZATI TUTTAVIA DALLELEVATA PERCENTUALE DI MUTILAZIONI E DElCIT FUNZIONALI ,A TERZA FASE DEL PROCESSO EVOLUTIVO SI DEVE ALLAFFERMARSI DEI TRATTAMENTI MULTIDISCI PLINARI CHE SI PROlLANO CON GLI ALBORI DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA PER DIVENIRE VERI E PROPRI TRATTAMENTI INTEGRATI NEGLI ULTIMI TRENTANNI ! QUEL PUNTO INIZIA IL RITORNO ALLE ORIGINI SI AFFERMA SOSTANZIALMENTE LA TENDENZA AD UNA CHIRURGIA DI CONSERVAZIONE DEGLI ORGANI E DELLA FUNZIONE CONSENTITA DA TRATTAMENTI COMPLEMENTARI ADIUVANTI E PIá RECENTEMENTE NEO ADIUVANTI CON RISULTATI MAI OTTENUTI IN PRECEDENZA IN UN CONTESTO GLOBALE DI EVOLUZIONE DELLE CONOSCENZE E DELLE TECNOLOGIE IMPENSABILI NEI PRECEDENTI DECENNI 3TUDI RANDOMIZZATI E META ANALISI HANNO DIMOSTRATO IL VANTAGGIO DEI TRATTAMENTI INTEGRATI IN UNA VARIETË DI TUMORI SOLIDI DALLA MAMMELLA ALLOVAIO AL COLON RETTO CON MASSIMA EVIDENZA PER I TUMORI OSSEI E DEL TESTICOLO NEI QUALI LE SOPRAVVIVENZE SI SONO RISPETTIVA MENTE RADDOPPIATE E TRIPLICATE 4UTTO CIÛ SI TRADUCE NELLA NECESSITË DI INTENDERE IL CHIRURGO ONCOLOGO COME UNO SPECIALISTA CHE POSSIEDA CONOSCENZE MULTIDISCIPLINARI APPROFONDITE NEL CAMPO DELLA RADIOTERAPIA DELLONCOLOGIA MEDICA DELLANATOMIA PATOLOGICA E DELLA BIOLOGIA E CHE IN PRATICA DEBBA CONOSCERE A FONDO I TUMORI ,APPROCCIO CORRETTO ALLE TERAPIE MULTIDISCIPLINARI IL TIMING DEI TRATTAMENTI DA EFFETTUARE IN ASSOCIAZIONE O IN SUCCESSIONE LA PROGRAMMAZIONE DI STUDI E RICERCHE INTERDISCIPLINARI IL PROBLEMA DEI MARGINI DI RESEZIONE ANCHE IN RAPPORTO AL TIPO ISTOLOGICO ED ALLAGGRESSIVITË BIOLOGICA DELLA NEOPLASIA SONO PRE REQUISITI INDISPENSABILI PER UN INTERVENTO CHIRURGICO ADEGUATO AL hGOLD STANDARDv ONCOLOGICO )NVERO LA CHIRURGIA ONCOLOGICA DOVREBBE COSTITUIRE UNA SPECIALITË A SE STANTE CON SUOI ORDINAMENTI E PROGRAMMI NELLA REALTË ATTUALE OGNI BUON CHIRURGO PUÛ DEDICARSI ALLONCOLOGIA PURCHÏ PREVEDA UN CONGRUO PERIODO DI ATTIVITË DEDI
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CATO ALLA PROPRIA hCURVA DI APPRENDIMENTOv )N UNO SCENARIO COSÖ COMPLESSO LA CHIRURGIA MANTIENE INALTERATO UN RUOLO PRIORITARIO CHE SI SVOLGE IN TERMINI DI PREVENZIONE DIAGNOSI E CONTROLLO LOCO REGIONALE DELLA MALATTIA E COSTITUISCE IN MOLTI CASI IL SOLO TRATTAMENTO POTENZIALMENTE CURATIVO PER I PAZIENTI NEOPLASTICI #HIRURGIA PREVENTIVA %SISTONO NUMEROSE CONDIZIONI PATOLOGICHE O DI MALFORMAZIONI CONGENITE O DI ANOMALIE GENETICHE IN GRADO DI DAR LUOGO ALLA FORMAZIONE DI TUMORI MALIGNI CHE POSSONO ESSERE PREVISTE E COSTITUIRE LOGGETTO DI EXERESI CHIRURGICHE SQUISITAMENTE PROlLATTICHE ,ESEMPIO PIá TIPICO Ò RAPPRESENTATO DALLA POLIPOSI FAMILIARE CONGENITA CAUSA DI CARCINOMA NELLA TOTALITË DEI CASI CON IL PROGREDIRE DELLETË )N QUESTI CASI LA NEOPLASIA PUÛ ESSERE EVITATA MEDIANTE COLECTOMIA O PROCTOCOLECTOMIA CON ANASTOMOSI ILEO ANALE DA EFFETTUARSI PRIMA DEL VENTESIMO ANNO DI ETË !LTRA CONDIZIONE CHE SI ASSOCIA CON ELEVATA INCIDENZA AL CARCINOMA DEL COLONRETTO Ò LA COLITE ULCEROSA CHE NEI CASI SICURAMENTE CRONICIZZATI COSTITUISCE UNA PRECISA INDICAZIONE ALLA COLECTOMIA COME SI EVINCE DAL FATTO CHE DALLADO LESCENZA IN POI PER OGNI DECADE SI SVILUPPA UN CARCINOMA NEL DELLE COLITI ULCEROSE ,ASSOCIAZIONE DEL CRIPTORCHIDISMO CON IL CARCINOMA DEL TESTICOLO Ò STATA CHIARAMENTE MESSA IN EVIDENZA ED Ò SUFlCIENTE UN INTERVENTO BANALE COME LORCHIPESSIA PER REALIZZARE LA PROlLASSI !LTRI ESEMPI CONCERNONO LUTILITË PROlLATTICA DELLA TIROIDECTOMIA NELLE -%. )) OVE ESISTANO LIVELLI ELEVATI DI CALCITONINA OVVERO CON RICORSO A TECNICHE PIá EVOLUTE E INDIPENDENTEMENTE DAI LIVELLI DI CALCITONINA MUTAZIONI GENETICHE CHE SONO ALLA BASE DELLA FORMAZIONE DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE )NTERVENTI PROlLATTICI SONO INDICATI NELLE DISPLASIE CON ATIPIE DELLA CERVICE UTERINA IN ALCUNE LEUCOPLACHIE DEL CAVO ORALE NELLESOFAGO DI "ARRETT SEMPRE CHE LACCURATA SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA E MULTIPLE BIOPSIE METTANO IN EVIDENZA DISPLASIA SEVERA O CARCINOMA IN SITU ) MEDESIMI CRITERI VALGONO PER IL CARCINOMA SUPERlCIALMENTE INVASIVO MA GIË RECIDIVO DELLA VESCICA OVE LA CISTECTOMIA Ò IN GRADO DI EVITARE LULTERIORE SICURA EVOLUZIONE DEL PROCESSO NEOPLASTICO 5N PROBLEMA DI GRANDE COMPLESSITË CHE SFUGGE AD UNA INTERPRETAZIONE UNIVOCA CONCERNE LA POSSIBILITË DI RICORRERE A PROlLASSI CHIRURGICA NELLE DONNE AD ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA )N QUESTE EVENIENZE Ò DOBBLIGO UNA VALUTAZIONE ATTENTA DEL RAPPORTO RISCHIOBENElCIO SULLA BASE DEI FATTORI GENETICI ED EPIDEMIOLOGICI NOTI CHE DEVONO ESSERE OGGETTO DI SERENO ED APERTO CONFRONTO TRA CHIRURGO E PAZIENTE !D ESEMPIO LINCIDENZA DEL CANCRO IN DONNE CON PRECEDENTI FAMILIARI DI CARCINOMA NELLA MADRE O NELLE SORELLE AFFETTE DA DISPLASIA MAMMARIA NULLIPARE O CON PRIMA GRAVIDANZA TARDIVA SI ATTESTA SUL NEI CINQUE ANNI SUCCESSIVI CIOÒ SU VALORI MOLTO ELEVATI MA NON TALI DA RENDERE FACILMENTE ACCETTABILE LA MASTECTOMIA BILATERALE SIA PURE SOTTOCUTANEA E CON RICOSTRUZIONE IMMEDIATA O SUCCESSIVA µ VEROSIMILE PENSARE CHE LA DECISIONE SARË PIá AGEVOLE NEL PROSSIMO FUTURO CON IL RICORSO ROUTINARIO ALLIDENTIlCAZIONE GENETICA DEI SOGGETTI A RISCHIO ELEVATO E QUANDO DIVERRË POSSIBILE INTERPRETARE CON MAGGIORE PRECISIONE GLI ELEMENTI CHE EMERGONO DALLE TECNICHE DI IMAGING CON PRECISI RIFERIMENTI ALLE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE CHE PRECEDONO LO SVILUPPO NEOPLASTICO #HIRURGIA DIAGNOSTICA 5NA VOLTA ACCERTATE LESISTENZA E LA LOCALIZZAZIONE DI UNA LESIONE ESPANSIVA LA DIAGNOSI DI TUMORE SOLIDO E LA DETERMINAZIONE DEL TIPO ISTOLOGICO SONO AFlDATE ALLA BIOPSIA CHE COSTITUISCE IL PRESUPPOSTO INDISPENSABILE DI UNA CORRETTA PIANIlCAZIONE TERAPEUTICA E CONSENTE DI EVITARE ERRORI DI IMPOSTAZIONE A VOLTE ESTREMAMENTE GRAVI µ INFATTI BUONA NORMA A QUESTO PROPOSITO CONTROLLARE NELLAMBITO DELL)STITUZIONE ALLA QUALE SI APPARTIE NE ANCHE LE DIAGNOSI ISTOLOGICHE EVENTUALMENTE EFFETTUATE IN ALTRA SEDE MEDIANTE UNA
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REVISIONE DEI VETRINI DA PARTE DELLA PROPRIA SEZIONE DI ANATOMIA PATOLOGICA ,E TECNICHE BIOPTICHE DI USO PIá COMUNE SONO SOSTANZIALMENTE LE SEGUENTI ) !SPIRAZIONE CON AGO SOTTILE &.!" 3I UTILIZZA UN AGO ' PER PRATICARE LASPIRAZIONE ALLINTERNO DI UNA LESIONE SOSPETTA µ POSSIBILE IN QUALSIASI DISTRETTO CORPOREO ANCHE SE A VOLTE Ò INDISPENSABILE LAUSILIO DELLA ECOGRAlA O DELLA 4# PER OTTENERE LA PRECISA LOCALIZZAZIONE DELLAGO NEL PUNTO DESIDERATO CONSENTE LA hLETTURAv DI UN CERTO NUMERO DI CELLULE DA PARTE DEL CITOPATOLOGO AL QUALE Ò RICHIESTA PARTICOLARE ESPERIENZA NEL SETTORE ,A DIFlCOLTË DI INTERPRETAZIONE COSTITUISCE PERALTRO IL LIMITE DELLA METODICA CHE TALORA NON CONSENTE UNA SICURA DIAGNOSI )L SOLO INCONVENIENTE DELLA &.!" CONSISTE NELLA POSSIBILITË DI IMPIANTO DI CELLULE NEOPLASTICHE LUNGO IL TRAGITTO DELLAGO CHE Ò COMUNQUE BUONA NORMA ESCIDERE TUTTE LE VOLTE CHE CIÛ Ò POSSIBILE IN OCCASIONE DELLINTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO )N REALTË SI TRATTA DI UN RISCHIO PIá VENTILATO CHE REALE ED IL hTRAMITEv DELLAGO ASPIRAZIONE QUASI MAI ARRIVA A COSTITUIRE UN PROBLEMA CLINICO )) !GOBIOPSIA 3I EFFETTUA CON AGHI PARTICOLARI TIPO TRU CAT CHE CONSENTONO DI PRELEVARE UN CILINDRO DI TESSUTO DA SOTTOPORRE AD ESAME ISTOLOGICO µ PARTICOLAR MENTE INDICATA PER LESIONI DEL SOTTOCUTANEO O DEL TESSUTO MUSCOLARE MA VIENE ROUTINARIAMENTE IMPIEGATA PER LA DIAGNOSI DI NEOPLASIE DEL FEGATO E DEL RENE E TALORA NEI CASI GIUDICATI INOPERABILI NEI QUALI COMUNQUE SI RITENGA NECESSARIA UNA DIAGNOSI CERTA DI NATURA NELLE LESIONI DEL PANCREAS ANCHE SE IN QUESTA EVENIENZA CI SI PUÛ ESPORRE AD UNA PIá ELEVATA PERCENTUALE DI RISCHIO EMORRAGIA n PANCREATITE 0UÛ ESSERE UTILE PRIMA DI RIMUOVERE LAGO ACCERTARE CHE IL TESSUTO RIMOSSO SIA QUELLO GIUSTO ED IN QUANTITË SUFlCIENTE PER MEZZO DI UN PRIMO SOMMARIO ESAME ISTOLOGICO ESTEMPORANEO 0ARTICOLARE ATTENZIONE DEVE ESSERE DEDICATA A PRATICARE LA PUNTURA IN MODO TALE CHE IL TRAMITE POSSA ESSERE ADEGUATAMENTE ESCISSO IN OCCASIONE DELLINTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO ESSENDO PIá CONSISTENTE RISPETTO ALLAGOASPIRAZIONE IL RISCHIO DI IMPIANTO DI CELLULE NEOPLASTICHE !NCHE QUESTA TECNICA COME LA PRECEDENTE RICHIEDE PARTICOLARE ESPERIENZA DA PARTE DEL PATOLOGO E COMUNQUE UNA RISPOSTA CHE ESCLUDA LA NEOPLASIA DOVREBBE ESSERE RIVALUTATA A MEZZO DI ALTRA FORMA BIOPTICA QUALORA IL SOSPETTO CLINICO DI TUMORE SOLIDO APPAIA FONDATO ))) "IOPSIA INCISIONALE #ONSISTE NEL RIMUOVERE PER ESAME ISTOLOGICO UNA PORZIO NE DEL TESSUTO NEOPLASTICO UNITAMENTE A PARTE DEL TESSUTO ADIACENTE QUANDO LE DIMENSIONI O LA SEDE DELLA LESIONE CONTROINDICHINO LA RIMOZIONE TOTALE DELLA MASSA µ PARTICOLARMENTE INDICATA NEI TUMORI DEI TESSUTI MOLLI OVE LAGOBIOPSIA NON ABBIA FORNITO INFORMAZIONI SUFlCIENTI E DEVE SEMPRE ESSERE EFFETTUATA IN MODO CHE LA SUCCESSIVA OPERAZIONE INCLUDA NELLEXERESI TUTTA LAREA INTERESSATA DALLA BIOPSIA .EI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SONO NECESSARI ULTERIORI ACCORGIMENTI EVITARE LA FORMAZIONE DI EMATOMI NON LASCIARE DRENAGGI E NEGLI ARTI PRATICARE UNA INCISIONE LONGITUDINALE CHE POSSA POI ESSERE ASPORTATA IN TOTO SENZA PORRE OSTACOLI ALLESECUZIONE DELLINTERVENTO DElNITIVO 2IENTRANO NEL NOVERO DELLE BIOPSIE INCISIONALI QUELLE EFFETTUATE PER VIA ENDOSCOPICA A LIVELLO DELLALBERO TRACHEOBRONCHIALE E DELLAPPARATO DIGERENTE DELLA VESCICA E DELLENDOMETRIO NEL CORSO DI UN RASCHIAMENTO )6 "IOPSIA ESCISSIONALE )L PRINCIPIO Ò QUELLO DI PORRE LA TOTALITË DELLA LESIONE A DISPOSIZIONE DEL PATOLOGO E NELLO STESSO TEMPO DI CONCLUDERE CON UN UNICO ATTO LA PROCEDURA TERAPEUTICA IN CASO DI BENIGNITË COME SI VERIlCA SPESSO PER I NODULI hA RISCHIOv DELLA MAMMELLA E DELLA TIROIDE 0REREQUISITO INDISPENSABILE DI FATTI BILITË Ò CHE LA BIOPSIA QUALORA SI TRATTI DI LESIONE MALIGNA NON INTERFERISCA CON
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IL SUCCESSIVO AMPLIAMENTO DI EXERESI RIVOLTO AL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA CHE DIVENTA VIEPPIá NECESSARIO DOPO LA BIOPSIA STESSA PER LA DISSEMINAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE IN SENO AI TESSUTI INTERESSATI DAL hPERCORSOv CHIRURGICO 5N ESEMPIO TIPICO Ò OFFERTO DAL COMPORTAMENTO DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI CHE DOPO ESCISSIONE MARGINALE RECIDIVANO PRATICAMENTE NELLA TOTALITË DEI CASI %D INFATTI IN QUESTI TUMORI LA BIOPSIA ESCISSIONALE Ò CONSENTITA PER DIMENSIONI NON SUPERIORI A CM IN MANIERA DA NON PREGIUDICARE IL SUCCESSIVO INTERVENTO RADICALE CON ESCISSIONE DI TUTTA LAREA CONTAMINATA INCLUSA LINCISIONE CUTANEA SECONDO LA TECNICA hDONT TOUCHv ANCORA VALIDA TALORA IN CHIRURGIA ONCOLOGICA 3EMPRE AI lNI DELLEVENTUALE REINTERVENTO Ò NECESSARIO ORIENTARE LINCISIONE CUTANEA NEGLI ARTI DEVE SEMPRE ESSERE LONGITUDINALE MENTRE ESISTONO TENDENZE DIVERSE NEI CONFRONTI DELLA MAMMELLA NELLA QUALE MOLTI CHIRURGHI PREDILIGONO INCISIONI CURVILINEE CHE DAREBBERO LUOGO ANCHE NEL CASO DI QUADRANTECTOMIE SUCCESSIVE ALLA BIOPSIA A RISULTATI COSMETICI MIGLIORI .OI SIAMO DI PARERE CONTRARIO PER UN DUPLICE ORDINE DI RAGIONI ONCOLOGICA LUNA RELATIVA ALLA DISPOSIZIONE DEGLI ACINI GHIANDOLARI ED AL PERCORSO SEGUITO DALLACCRESCIMENTO NEOPLASTICO E COSMETICA LALTRA PERCHÏ LINCISIONE RADIALE PERMETTE PREVIO SCOLLAMENTO DELLA GHIANDOLA RESIDUA DALLA FASCIA UNA RICOSTRUZIONE AGEVOLE MALGRADO LESCISSIONE DELLA CUTE SOVRASTANTE CON GIUSTA CONTRAPPOSIZIONE DEI DIVERSI PIANI TISSUTALI E SUTURA IN TRADERMICA )NDICAZIONE INDISCUSSA ALLA BIOPSIA ESCISSIONALE ESISTE PER I TUMORI CUTANEI BASALIOMI CARCINOMI SQUAMOSI E MELANOMI E PER LE LESIONI POLIPOIDI DEL GROSSO INTESTINO 5N CENNO A PARTE MERITANO LE BIOPSIE ALLINTERNO DELLE CAVITË TORACICA ED ADDOMINO PELVICA CHE OGGI POSSONO ESSERE EFFETTUATE CON METODICHE MINI INVASIVE TORACO O LAPAROSCOPICHE CHE IN MANI ESPERTE CONSENTONO A VOLTE DI EVITARE INTERVENTI PIá COMPLESSI NON SEMPRE GIUSTIlCATI )NlNE LA BIOPSIA ESCIS SIONALE TROVA SPECIlCA INDICAZIONE NEL CASO DI SOSPETTE RIPETIZIONI LINFONODALI SPECIALMENTE SE DA TUMORE PRIMITIVO hLATENTEv ,E LINEE GUIDA PER LESECUZIONE DELLA BIOPSIA SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA 0ROGRAMMAZIONE DEL TRATTAMENTO ,A CHIRURGIA COSTITUISCE IL MEZZO PIá RAPIDO ED AFlDABILE PER OTTENERE IL CONTROLLO LOCO REGIONALE DELLA MALATTIA NEOPLASTICA IN CIÛ COADIUVATA DALLA RADIOTERAPIA SEMPRE CHE IL TUMORE SIA LIMITATO AL SITO DI ORIGINE O AL MASSIMO ESTESO AI SOLI LINFONODI REGIONALI 0URTROPPO CIÛ SI VERIlCA IN UN LIMITATO NUMERO DI CASI DAL MOMENTO CHE IN PERCENTUALE VARIABILE MA SEMPRE ELEVATA I TUMORI SOLIDI GIË AL MOMENTO DELLA PRIMA OSSERVAZIONE HANNO MICROMETASTASI A DISTANZA 0ERTANTO SOLO UNA PARTE DELLE EXERESI EFFETTUATE CON 4ABELLA ,INEE GUIDA PER LESECUZIONE DELLA BIOPSIA !SPORTARE CAMPIONI DI TESSUTO QUANTITATIVAMENTE ADEGUATI PER ESEGUIRE EVENTUALI ESAMI SUPPLEMENTARI IMMUNOISTOCHIMICA COLTURE CELLULARI ECC .ON CONTAMINARE I TESSUTI ADIACENTI AL PERCORSO CHIRURGICO EVITARE EMATOMI SUTURARE ACCURATAMENTE I PIANI ATTRAVERSATI #AMBIARE STRUMENTI E GUANTI CHIRURGICI DOPO OGNI PRELIEVO DI TESSUTO NEOPLASTICO 3CEGLIERE APPROPRIATAMENTE IL TIPO DI INCISIONE BIOPTICA h-ARCAREv IL TESSUTO ASPORTATO IN MODO CHE IL PATOLOGO POSSA CORRETTAMENTE ORIENTARLO $ELIMITARE CON CLIPS DI TITANIO LAREA INTERESSATA DALLA NEOPLASIA PER FACILITARE IL COMPITO DEL RADIOTERAPISTA
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INTENTI RADICALI ED ESTESE AI LINFONODI REGIONALI CONDUCE ALLA GUARIGIONE COMPLETA E LINTERESSAMENTO NEOPLASTICO DEI LINFONODI Ò SPESSO hINDICATOREv PIá CHE hPROMOTOREv DI MICROMETASTASI A DISTANZA #IÛ CONSENTE UNA CORRETTA INTERPRETAZIONE DEL PROFONDO IMPATTO CHE HANNO AVUTO I TRATTAMENTI NON CHIRURGICI IN UN RUOLO hADIUVANTEv NEI CONFRONTI DELLA CHIRURGIA (ANNO COSÖ TROVATO PRATICA REALIZZAZIONE I TRATTAMENTI INTEGRATI MULTIDISCIPLI NARI NEI QUALI LASSOCIAZIONE DI CHIRURGIA RADIOTERAPIA IMMUNOTERAPIA IPERTERMIA CON hSCHEDULE E TIMINGv VARIABILI IN RAPPORTO A TIPO ISTOLOGICO SEDE E STADIO DEL TUMORE HANNO CONSENTITO DI ELEVARE DI MOLTO LA PERCENTUALE DELLE GUARIGIONI O COMUNQUE LE REMISSIONI COMPLETE A LUNGO TERMINE ANNULLANDO DEL TUTTO CON POCHE ECCEZIONI LA VALIDITË DI OGNI PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA UNIDISCIPLINARE #ONCETTO QUESTO CHE SPESSO SI APPLICA ANCHE NEI CASI NON OPERABILI RADICALMENTE AB INITIO ,E INTEGRAZIONI TERAPEUTICHE STANNO CREANDO NUOVE OPPORTUNITË PER LA CONSERVAZIONE DI ORGANI E FUNZIONI COSTITUENDO UN ASPETTO DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA IN RAPIDA E CONTINUA EVOLUZIONE E DELIMITANO SEMPRE PIá I CONlNI TRA CHIRURGIA GENERALE E CHIRURGIA ONCOLOGICA CHE DEVE ESSERE CONSIDERATA PIá CHE MAI UNA SCIENZA DINAMICA IN EVOLUZIONE COSTANTE )N UN CONTESTO SIFFATTO LA CHI RURGIA NELLA PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA PUÛ ASSUMERE lNALITË DI CURA INTESA COME GUARIGIONE OVVERO DI PALLIAZIONE ,A PRIMA EVENIENZA SI REALIZZA QUANDO LINTERVENTO Ò IN GRADO DI ERADICARE CON MARGINI ADEGUATI UNA NEOPLASIA LOCALIZZATA CHE NON ABBIA ALCUNA DIFFUSIONE AL DI LË DEL SITO DI ORIGINE E COMUNQUE DEVE PREVEDERE SPESSO LINTE GRAZIONE TERAPEUTICA CON ALTRE DISCIPLINE ONCOLOGICHE LA SECONDA EVENIENZA SI PROPONE OGNI VOLTA CHE ESISTANO LESIONI A DISTANZA DAL SITO DI ORIGINE E LOBIETTIVO DA RAGGIUNGERE SI CONlGURI SOTTO FORMA DI PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA EO DI MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DELLA VITA RESIDUA #HIRURGIA CURATIVA ,A CHIRURGIA DEL TUMORE PRIMITIVO DEVE ESSERE ACCURATAMENTE PIANIlCATA IN RAPPORTO AL TIPO ISTOLOGICO ED ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA ALLA VALUTAZIONE DEL RAPPORTO RISCHIOBENEl CIO ED ALLE POSSIBILITË OFFERTE DA EVENTUALI TRATTAMENTI ADIUVANTI NEL DUPLICE INTENTO DI MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCO REGIONALE E DI PREVENIRE LE METASTASI A DISTANZA %SISTONO CIRCOSTANZE IN CUI LAMPIA ESCISSIONE LOCALE CON ADEGUATO MARGINE SANO FORNISCE SUFl CIENTI GARANZIE DI CONTROLLO DELLA MALATTIA %SEMPIO TIPICO Ò QUELLO DEI TUMORI MISTI DELLA PAROTIDE E DEI TUMORI DELLA CUTE INCLUSO IL MELANOMA DI SPESSORE MASSIMO INFERIO RE AD MM 'ENERALMENTE SI PUÛ AFFERMARE CHE LE NEOPLASIE A BASSO GRADO E CHE POSSIEDANO SCARSE ATTITUDINI INlLTRATIVE E DI METASTATIZZAZIONE RIENTRANO IN QUESTA CATE GORIA SEMPRE CHE VENGANO RISPETTATE LE NORME FONDAMENTALI CHE CONDIZIONANO LA CHIRUR GIA ONCOLOGICA SOPRATTUTTO NEGLI INTERVENTI PER TUMORE PRIMITIVO DAI QUALI MOLTO SPESSO DIPENDE LA GUARIGIONE DEL PAZIENTE E QUASI SEMPRE LA SUCCESSIVA INSORGENZA DELLE RECIDIVE LOCALI ,A PRIMA DI QUESTE NORME CONSISTE NELLEVITARE LA DISSEMINAZIONE DI CELLULE ALLIN TERNO DEL CAMPO OPERATORIO E LA CONTAMINAZIONE DEI TESSUTI NORMALI RESIDUI ALLEXERESI 1UESTO IMPLICA LA NECESSITË DI ASPORTARE IL TUMORE PRATICAMENTE hSENZA VEDERLOv LIMITANDO ANCHE OGNI FORMA DI MANIPOLAZIONE DEL TUMORE STESSO IN SPECIAL MODO TRAZIONI O PRES SIONI DIRETTE IN GRADO DI PROVOCARE IL PASSAGGIO DI CELLULE IN SENO AI VASI SANGUIGNI O LINFATICI %D Ò STATA PROPRIO QUESTA lNALITË A MOTIVARE LA TEORIA DI 4URNBULL DELLA h$ONT TOUCH TECHNIQUEv CHE PREVEDE LASPORTAZIONE DEL TUMORE ATTRAVERSANDO PIANI ANATOMICI COMUNQUE ESTRANEI AL TUMORE STESSO E CHE Ò STATA SUCCESSIVAMENTE ESTESA ALLA NECESSITË DI LEGARE IN PRIMA hBATTUTAv I VASI EFFERENTI DALLAREA NEOPLASTICA ALLO SCOPO DI EVITARE LIMMISSIONE IN CIRCOLO DI CELLULE TUMORALI %SEMPIO PARADIGMATICO Ò LALLACCIATURA COME PRIMO TEMPO CHIRURGICO DELLA VENA MESENTERICA INFERIORE AL MARGINE INFERIORE DEL PAN CREAS NEI CANCRI DEL RETTOSIGMA 1UESTULTIMA ESIGENZA Ò STATA POI RIDIMENSIONATA ANCHE
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ALLA LUCE DELLINEFlCIENZA METASTATICA SECONDO LIPOTESI PERALTRO AMPIAMENTE CONFERMATA DI 7EISS 2ESTA COMUNQUE BEN CONSOLIDATA LA NECESSITË DI NON PENETRARE IN SENO AL TU MORE DURANTE LA SUA RIMOZIONE 1UALORA UNA SIFFATTA EVENTUALITË SI VERIlCHI Ò INDISPENSABILE hCORRERE AI RIPARIv AD ESEMPIO CAUTERIZZANDO LA SUPERlCIE NEOPLASTICA CRUENTATA CHE DEVE ESSERE RICOPERTA PER EVITARE ULTERIORI CONTAMINAZIONI SOSTITUENDO GLI STRUMENTI E LA BIAN CHERIA GIË CONTAMINATA E CAMBIANDO I GUANTI DEGLI OPERATORI COMPORTANDOSI CIOÒ COME SI FA DOPO UNA BIOPSIA ALLA QUALE SEGUE LINTERVENTO DElNITIVO 0ER ALCUNI TUMORI CHE HANNO GRANDE CAPACITË DI REIMPIANTO COME LE NEOPLASIE OVARICHE PUÛ INOLTRE ESSERE PREVISTA IN CASO DI ROTTURA PREESISTENTE O DI LESIONE IATROGENA DEL TUMORE LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA PERITONEALE DA EFFETTUARE AL TERMINE DELLE MANOVRE DI EXERESI CHE SEMBRA ESSERE IN GRADO DI PREVENIRE LE RIPRESE REGIONALI DELLA MALATTIA IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DEI CASI $A QUESTE CONSIDERAZIONI TRAE ORIGINE UNALTRA NORMA FONDAMENTA LE DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA RELATIVA AI MARGINI DI RESEZIONE 3I Ò GIË ACCENNATO ALLA NECESSITË CHE ESSI SIANO hADEGUATIv E CIOÒ TALI DA REALIZZARE UNA ESCISSIONE AMPIA MA QUESTO TERMINE DEVE ESSERE CORRETTAMENTE INTERPRETATO ALLA LUCE DELLA CARATTERISTICHE E DELLA SEDE DEL TUMORE CON IL lNE ULTIMO DI PERVENIRE AD UNA ASPORTAZIONE CON INTENTI DI RADICALITË .ELLE NEOPLASIE RETTALI EXTRAPERITONEALI PER MARGINE ADEGUATO SI DEVE INTEN DERE LINCLUSIONE EN BLOC DI TUTTO IL MESORETTO NEL hPEZZOv DA ASPORTARE MENTRE PUÛ ES SERE LIMITATO IL SEGMENTO DI INTESTINO DISTALE CM ANCHE SE QUESTULTIMO DOVREBBE ESSERE OGGETTO DI UN CONTROLLO ISTOLOGICO ESTEMPORANEO DI PARTICOLARE IMPORTANZA PRATI CA NELLE LOCALIZZAZIONI AL TERZO MEDIO DISTALE DI RETTO QUANDO IL MARGINE DI SEZIONE LIMI TATO PUÛ GARANTIRE LA CONSERVAZIONE DELLAPPARATO SlNTERIALE !LTRETTANTO DICASI PER LE QUADRANTECTOMIE DELLA MAMMELLA DOVE UN MARGINE DI CM PUÛ ESSERE CONSIDERATO SUFlCIENTE SEMPRE CHE SI CONTROLLINO ISTOLOGICAMENTE I MARGINI DI RESEZIONE #IÛ Ò DI PARTICOLARE IMPORTANZA NEI CASI IN CUI SI PROCEDE AD INTERVENTO CONSERVATIVO DOPO CHE MIOTERAPIA NEOADIUVANTE DAL MOMENTO CHE ALLA RIDUZIONE DI MASSA TALVOLTA RESIDUANO SPECIALMENTE NEI CARCINOMI LOBULARI INVASIVI RESIDUI NEOPLASTICI DA FRAMMENTAZIONE DEL TUMORE AD OPERA DELLA CHEMIOTERAPIA 5N COMMENTO A PARTE DEVE ESSERE RISERVATO AI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI NELLA LORO PIá FREQUENTE LOCALIZZAZIONE AGLI ARTI $ETERMINANTE Ò IL hGRADINGv DELLA NEOPLASIA MENTRE NESSUNA CONSIDERAZIONE MERITA LA COSIDDETTA CAP SULA CHE SEMBRA CIRCOSCRIVERE IL TUMORE E CHE CONSENTE UNA MOLTO AGEVOLE ASPORTAZIONE LO SHELLING OUT DEGLI AUTORI ANGLOSASSONI SOLO APPARENTEMENTE RADICALE )N REALTË SI TRATTA E DOVREBBE ESSERE NOTO A TUTTI GLI ADDETTI AI LAVORI DI UNA PSEUDOCAPSULA COSTITUITA DA TESSUTI COMPRESSI AD OPERA DELLACCRESCIMENTO TUMORALE MENTRE IL TUMORE STESSO SI ESTENDE BENE AL DI LË DELLA LESIONE PALPABILE LUNGO LA FASCE E LE lBRE MUSCOLARI I TESSUTI PERINEURALI E LAVVENTIZIA DEI VASI 3I Ò ACCENNATO IN PRECEDENZA ALLE CAUTELE DA OSSERVA RE NELLA BIOPSIA DEI SARCOMI 0ER QUANTO CONCERNE LINTERVENTO DElNITIVO LESCISSIONE NON DEVE ASSOLUTAMENTE MAI ESSERE MARGINALE Ò SEMPRE RICHIESTA ALMENO LESCISSIONE AMPIA NEI CASI A BASSO GRADO DI MALIGNITË MENTRE NEI GRADING ALTI Ò ELETTIVAMENTE INDICATA L@ASPORTAZIONE DI TUTTO IL COMPARTIMENTO MUSCOLARE NEL QUALE Ò INCLUSO IL TUMORE CON I MUSCOLI DA INSERZIONE A INSERZIONE REALIZZANDO LINTERVENTO NOTO COME COMPARTIMEN TECTOMIA CHE INCLUDE LASPORTAZIONE DELLAVVENTIZIA VASALE E DEL PERINEVRIO E SEBBENE PIá RARAMENTE LA SOSTITUZIONE DI SEGMENTI VASALI E LA RESEZIONE DI TRONCHI NERVOSI )N EVENIENZE SIFFATTE PUÛ ESSERE DETERMINANTE AI lNI DEL RIPRISTINO FUNZIONALE LA PRESENZA NELLÏQUIPE DI UN CHIRURGO RICOSTRUTTORE 0Iá RECENTEMENTE LA VERA COMPARTIMENTECTOMIA PUÛ SPESSO ESSERE EVITATA FACENDO RICORSO A TRATTAMENTI INTEGRATI COMPLESSI NEI QUALI SI RIPRISTINA LINDICAZIONE ALLA AMPIA ESCISSIONE COMBINATA CON LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA DELLARTO E CON LA RADIOTERAPIA 1UESTULTIMA FORMA DI TRATTAMENTO INTEGRATO DIVIENE ELETTIVA NEI SARCOMI A LOCALIZZAZIONE EXTRACOMPARTIMENTALE NEI QUALI LA CHIRUR
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GIA IMPIEGATA ISOLATAMENTE DOVREBBE FAR RICORSO ALLAMPUTAZIONE O DISARTICOLAZIONE DELLARTO E SPESSO SENZA OTTEMPERARE MALGRADO TUTTO A PRECISI CRITERI DI RADICALITË ONCO LOGICA )N PARTICOLARE LASSOCIAZIONE CON LA PERFUSIONE E LA TERAPIA RADIANTE PUÛ OGGI CONSENTIRE SULLA SCORTA DI VASTE ESPERIENZE LESECUZIONE DI INTERVENTI CONSERVATIVI CON BUONI RISULTATI FUNZIONALI NELLA GRANDE MAGGIORANZA DI SARCOMI PER I QUALI SEMBREREBBE INDICATA LA DEMOLIZIONE DELLARTO 3EMPRE IN TEMA DI NORME DA RISPETTARE NELLA TERAPIA CHIRURGICA DEI TUMORI PRIMITIVI Ò OPPORTUNO FAR CENNO AL COMPORTAMENTO NEI CONFRONTI DEI LINFONODI REGIONALI &INO AGLI ULTIMI DECENNI DEL SECOLO APPENA TRASCORSO VIGEVA BEN SALDA LA REGOLA INSTAURATA AD OPERA DI (ALSTED E DI -EYER CHE I LINFONODI REGIONALI DO VESSERO ESSERE ASPORTATI EN BLOC CON IL TUMORE PRIMITIVO E POSSIBILMENTE CON LE VIE LIN FATICHE DI COLLEGAMENTO 3UCCESSIVAMENTE QUESTO CONCETTO HA SUBÖTO RADICALI MODIlCHE ALMENO PER ALCUNE NEOPLASIE E LIMITATAMENTE AI LINFONODI CHE CLINICAMENTE NON SIANO COINVOLTI MENTRE LA LINFECTOMIA TERMINE PREFERIBILE A NOSTRO AVVISO A LINFOADENECTOMIA RIMANE SEMPRE FONDAMENTALMENTE INDICATA QUALORA I LINFONODI APPAIANO CLINICAMENTE INTERESSATI #ONTROVERSO Ò IL RUOLO DELLA LINFECTOMIA DI PRINCIPIO CIOÒ ELETTIVAMENTE ESEGUITA A PRESCINDERE DALLESISTENZA DI METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI O SOSPETTE E CONTROVERSO Ò IL RUOLO DELLA LINFECTOMIA EXTRAREGIONALE ESTESA OVE METASTASI SIANO PRE SENTI NELLE STAZIONI REGIONALI DI DRENAGGIO LINFATICO 0ER QUANTO CONCERNE LA LINFECTOMIA ELETTIVA IL DILEMMA SEMBRA ESSERE STATO RISOLTO DOPO TUTTA UNA SERIE DI STUDI CLINICI CON TROLLATI ALMENO PER ALCUNI TUMORI #OSÖ PER IL MELANOMA CUTANEO PER IL QUALE I RISULTATI NON CAMBIANO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA CON LA LINFECTOMIA REGIONALE DI ELEZIONE EFFETTUATA CIOÒ AL MOMENTO DELLEXERESI DEL PRIMITIVO NEI CONFRONTI DELLA LINFECTOMIA DI NECESSITË ALLAPPARIRE DELLE METASTASI LINFONODALI ,A CONTROVERSIA Ò STATA SUPERATA DALLA TECNICA DEL hLINFONODO SENTINELLAv CHE CONSISTE NELLA RIMOZIONE DEL PRIMO LINFONODO DI DRENAGGIO DEL TUMORE IDENTIlCATO A MEZZO DI COLORANTI VITALI O DI RADIOTRACCIANTI PRE VENTIVAMENTE INIETTATI NEL DERMA CIRCOSTANTE IL MELANOMA E NELLESAME ISTOLOGICO ESTEM PORANEO DEL LINFONODO STESSO PER DAR LUOGO ALLA LINFECTOMIA SOLTANTO QUALORA SI REPERTINO IN ESSO MICROMETASTASI 3ONO POI IN FASE CONCLUSIVA GLI STUDI SUL LINFONODO hSENTINELLAv NEL CARCINOMA MAMMARIO C4AB . ED Ò AL MOMENTO POSSIBILE IPOTIZZARE CHE NELLA GRANDE MAGGIORANZA DI QUESTI CASI SARË POSSIBILE EVITARE LA LINFECTOMIA ASCELLARE CON TUTTE LE SPIACEVOLI SEQUELE AD ESSA POTENZIALMENTE CORRELATE .EI TUMORI VISCERALI COMUN QUE LA LINFECTOMIA REGIONALE DEVESSERE CONDOTTA A TERMINE CON UN SIGNIlCATO DI STADIA ZIONE E DI EVENTUALE INDICAZIONE A TRATTAMENTI ADIUVANTI MA ANCHE CON lNALITË TERAPEU TICHE CHE SPESSO SI REALIZZANO QUALORA LE METASTASI LINFONODALI SIANO PRESENTI $ISCUTI BILE Ò TUTTORA LESECUZIONE DI LINFECTOMIE EXTRAREGIONALI ESTESE SECONDI ALCUNI INDICATE PER LE NEOPLASIE DELLO STOMACO DEL PANCREAS E DEL RETTO )N CONCLUSIONE DI FRONTE ALLA NECESSITË DI UN INTERVENTO PER TUMORE PRIMITIVO CON INTENTI DI RADICALITË IL CHIRURGO ON COLOGO DEVE IDENTIlCARE I PAZIENTI IN GRADO DI GUARIRE CON LA SOLA EXERESI DEVE SCEGLIERE IL TRATTAMENTO LOCALE CHE OFFRA IL BILANCIO MIGLIORE NEL RAPPORTO TRA ESITI DEL TRATTAMENTO QUALITË DELLA VITA DEVE PROGRAMMARE ED ESEGUIRE IL SUO INTERVENTO SEMPRE NELLOTTICA DELLINTEGRAZIONE TERAPEUTICA #HIRURGIA DELLE RECIDIVE LOCALI µ IN GRADO DI OTTENERE REMISSIONI A LUNGO TERMINE E DI PERSEGUIRE lNALITË CURATIVE NELLE RIPRESE DI MALATTIA BEN LOCALIZZATE DI NEOPLASIE A BASSO GRADO DI MALIGNITË E NELLE RECIDI VE CHE FANNO SEGUITO AD INTERVENTI CONSERVATIVI SULLA MAMMELLA O SUL GROSSO INTESTINO SEMPRE CHE IN QUESTULTIMA EVENIENZA SI TRATTI DI RECIDIVE ANASTOMOTICHE PURE !NCORA DI COMPETENZA CHIRURGICA SONO LE RIPRESE LOCALI DI TUMORI CUTANEI E DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI NELLA MAGGIOR PARTE DEI QUALI IL TRATTAMENTO PREVEDE COMUNQUE LE ASSOCIAZIONI
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TERAPEUTICHE ESCLUSA PERÛ LA RADIOTERAPIA QUALORA SIA GIË STATA UTILIZZATA A DOSE PIENA IN OCCASIONE DEL TUMORE PRIMITIVO CON ALCUNE ECCEZIONI ,A CHIRURGIA VIENE POI CHIAMATA IN CAUSA CON UNA CERTA FREQUENZA IN OCCASIONE DI ESTESE RECIDIVE NON SUSCETTIBILI DI SI GNIlCATIVA RISPOSTA A QUALUNQUE ALTRA FORMA DI TRATTAMENTO 3I TRATTA IN SIFFATTE EVENIENZE DI INTERVENTI hAL LIMITEv RESI POSSIBILI DAGLI ATTUALI AVANZAMENTI TECNICI E TECNOLOGICI E DALLE MAGGIORI OPPORTUNITË OFFERTE DALLANESTESIOLOGIA E DALLE TERAPIE DI SUPPORTO %SEMPIO TIPICO NE SIANO LEXENTERATIO PELVICA TOTALE PER LE RECIDIVE ESTESE E POLITRATTATE DEI CARCI NOMI DEL RETTO O DELLA CERVICE UTERINA LE EMIPELVECTOMIE INTERNE O RADICALI PER SARCOMI RISPETTIVAMENTE INTRAPELVICI O DEL CINGOLO PELVICO LE DISARTICOLAZIONI INTERSCAPOLOTORA CICHE ECC )N QUESTE CIRCOSTANZE LINTERVENTO DEL CHIRURGO RIVESTE GENERALMENTE lNALITË CITORIDUTTIVE PER OFFRIRE POSSIBILITË DI AZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA MA NON Ò ESCLUSO CHE SI OTTENGANO SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE NEI CASI E NON SONO POCHI IN CUI IL TUMORE IN CAUSA POSSIEDA SCARSE ATTITUDINI DI METASTATIZZAZIONE A DISTANZA E BASSO GRADING /V VIAMENTE LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE PRESUPPONE LA CITORIDUZIONE COMPLETA COME SI PUÛ OTTENERE PER CITARE UN ESEMPIO DI GRANDE INTERESSE ATTUALE NELLA PERITONECTOMIA EFFETTUATA PER CARCINOSI PERITONEALI DA PSEUDOMIXOMA O DA NEOPLASIE OVARICHE O DEL COLON A BASSO INDICE DI MALIGNITË !NCHE IN QUESTI CASI I MIGLIORI RISULTATI SI OTTENGONO QUANDO AL TERMINE DELLA PERITONECTOMIA SI EFFETTUI UNA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA INTRAO PERATORIA DELLA CAVITË ADDOMINO PELVICA 3I TRATTA COMUNQUE DI INTERVENTI CHE IMPLICANO UN RISCHIO OPERATORIO NON IRRILEVANTE CHE RICHIEDONO LUNGHI TEMPI CHIRURGICI E DEVONO SPESSO PREVEDERE ESTESE DEMOLIZIONI E LA PERDITA DI ALCUNE FUNZIONI )L PREZZO DA PAGARE Ò PERTANTO ELEVATO ED Ò NECESSARIO VALUTARE CON ATTENZIONE LA COMPLIANCE DEL PAZIENTE TENENDO PERÛ BEN PRESENTE CHE LOBIETTIVO POSSIEDE UN SIGNIlCATO REALE DI SOPRAVVIVENZA A ANNI OSCILLANTE TRA IL ED IL (A PERSO INVECE MOLTE DELLE PRECEDENTI INDICAZIONI LA CITORIDUZIONE PARZIALE O hDEBULKINGv CHE IN REALTË MANTIENE UN SIGNIlCATO SOLTANTO IN QUEI CASI NEI QUALI ALTRI TRATTAMENTI EFlCACI POSSANO ESSERE INSTAURATI PAR NEUTRALIZZARE LA PROGRESSIONE DEL RESIDUO NEOPLASTICO #HIRURGIA DELLE METASTASI .EGLI ULTIMI DECENNI LA TENDENZA APPARENTEMENTE LOGICA DI RITENERE SEMPRE E COMUNQUE DI PERTINENZA NON CHIRURGICA LE LESIONI METASTATICHE Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE RIDIMEN SIONATA ,ESPERIENZA HA DIMOSTRATO INFATTI CHE LE METASTASI SINGOLE SUSCETTIBILI DI UNA EXERESI PER LA QUALE NON SIANO PREVEDIBILI SEQUELE IMPORTANTI DI MORBILITË DEVONO ESSE RE RIMOSSE )NFATTI PERCENTUALI SIGNIlCATIVE DI PAZIENTI CON LESIONI SECONDARIE ISOLATE DEL CERVELLO DEL POLMONE O DEL FEGATO POSSONO FRUIRE DOPO RESEZIONE DI PERIODI ANCHE ESTREMAMENTE PROTRATTI LIBERI DA MALATTIA E CIÛ ASSUME PARTICOLARE RILIEVO PER QUEI TU MORI O QUELLE SEDI IN CUI LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA Ò SCARSAMENTE EFlCACE 2ARAMENTE ANCHE METASTASI MULTIPLE POSSONO VENIRE RESECATE CON SUCCESSO QUANDO MANIFESTINO BASSA TENDENZA ALLA PROGRESSIONE E SIANO LOCALIZZATE IN UNA STESSA SEDE OVVIAMENTE DOPO CHE ACCERTAMENTI ACCURATI ABBIANO ESCLUSO LA PRESENZA DI ULTERIORE DIFFUSIONE DELLA MALATTIA 2ISULTATI ENTUSIASMANTI SONO STATI OTTENUTI CON LA RESEZIONE ADEGUATA CM DI MARGINE SANO DI METASTASI EPATICHE SOLITARIE O ANCHE MULTIPLE lNO A UNILOBARI DA CARCINOMA COLORETTALE CON UNA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA A ANNI LIBERA DA MALATTIA DEL E IN ALCUNE CASISTICHE ANCHE SUPERIORE 0ERCENTUALI DI CURA SOVRAPPONIBILI SI RAGGIUNGONO CON EXERESI DI METASTASI POLMONARI ISOLATE DA OSTEOSARCOMA E DA SARCOMA DEI TESSUTI MOLLI CON PROSPETTIVE DI ULTERIORI MIGLIORAMENTI AD OPERA DELLASSOCIAZIONE CON I PIá RECENTI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA ED ATTUALMENTE SI RINVIENE INDICAZIONE CHI RURGICA ANCHE NELLE LOCALIZZAZIONI POLMONARI DEI CARCINOMI DEL COLON RETTO IN ASSENZA DI RIPRESA LOCOREGIONALE O EPATICA DELLA MALATTIA )N PRATICA Ò CONSENTITO AFFERMARE CHE
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LASPORTAZIONE DI METASTASI POLMONARI ISOLATE OTTIENE PERCENTUALI DI CURA PIá ELEVATE DI QUANTO NON AVVENGA CON LA CHIRURGIA PER TUMORI PRIMITIVI DEL POLMONE !LCUNI RITENGONO CHE UNA CORRETTA INDICAZIONE CHIRURGICA SIA FACILITATA DALLA DETERMINAZIONE DEL hTEMPO DI RADDOPPIAMENTOv DEL TUMORE AGEVOLE DA CALCOLARE A LIVELLO DEL POLMONE SULLA BASE DI ESAMI RADIOGRAlCI SUCCESSIVI CHE RAPPRESENTA IN DElNITIVA IL RAPPORTO TRA LA CAPACITË INTRINSECA DI PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA E LE CAPACITË DI DIFESA DELLOSPITE %SISTE INlNE INDICAZIONE CHIRURGICA PER LE METASTASI SOLITARIE CEREBRALI SPECIALMENTE DA MELANOMA SEMPRE CHE LABLAZIONE DEL TUMORE SIA COMPATIBILE CON LE EVENTUALI SEQUELE FUNZIONALI A CARICO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE #HIRURGIA PALLIATIVA 3I INTENDONO CON QUESTO TERMINE TUTTI QUEGLI INTERVENTI CHE NON POSSIEDONO INTENTI RADICALI O COMUNQUE lNALITË hCURATIVEv E CHE SONO DESTINATI A MIGLIORARE LA SINTOMATOLOGIA CON RIPERCUSSIONI POSITIVE SULLA QUALITË DELLA VITA RESIDUA EVENTUALMENTE PROLUNGANDONE LA DURATA %SEMPIO TIPICO LA RESEZIONE COLORETTALE IN PRESENZA DI METASTASI EPATICHE SINCRONE NON RESECABILI MA COMUNQUE SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTI EFlCACI LA RIDUZIONE DI UNA MASSA NEOPLASTICA CHE CAUSA ALGIE INCOERCIBILI O LAMPUTAZIONE DI UN ARTO ORMAI FUNZIONALMENTE IMPOTENTE E LA PRESENZA DEL QUALE SIA SOLTANTO FONTE DI DOLORE E DI DEPRESSIONE .ELLE lNALITË PALLIATIVE RIENTRANO ANCHE MOLTE OPERAZIONI CHE POSSIEDONO IL CARATTERE DELLEMERGENZA DALLE EMORRAGIE ALLE OSTRUZIONI INTESTINALI ALLE PERFORAZIONI VISCERALI AL DRENAGGIO DI ASCESSI 3ITUAZIONI DI EMERGENZA POSSONO ESSERE PRODOTTE DALLACCRESCIMENTO E DALLIN lLTRAZIONE NEOPLASTICA O ANCHE DA FENOMENI DI NECROSI TUMORALE INDOTTA DAI TRATTAMENTI SISTEMICI COME SI VERIlCA TALVOLTA CON LE PERFORAZIONI GASTRO INTESTINALI NEL CORSO DI UNA CHEMIOTERAPIA EFlCACE PER LINFOMA .ELLAMBITO DELLA PALLIAZIONE NON Ò FORSE SUPERmUO ACCENNARE A QUELLE MANOVRE DESTINATE A PROCURARE UN ACCESSO VASCOLARE VENOSO O ARTE RIOSO REGIONALE O SISTEMICO INDISPENSABILE PER LA PROSECUZIONE DELLE TERAPIE ANTIBLASTICHE O DI SOSTEGNO %SEMPIO TIPICO LINCANNULAMENTO DELLARTERIA EPATICA PER IL TRATTAMENTO LOCO REGIONALE ENDOARTERIOSO DELLE METASTASI CHE MANTIENE LA SUA VALIDITË lNALISTICA ANCHE SE A VOLTE LA PROCEDURA PUÛ ESSERE AFlDATA ALLA ANGIORADIOLOGIA PERCUTANEA #HIRURGIA MINI INVASIVA µ NATA E SI Ò SVILUPPATA COME LOGICA CONSEGUENZA DELLA ENDOSCOPIA DIAGNOSTICA CHE DI PER SÒ RAPPRESENTA INDISCUTIBILMENTE UNO DEI MAGGIORI SUCCESSI NELLA STORIA DELLA MEDI CINA )NIZIATA VEROSIMILMENTE lN DAL CON LENDOSCOPIO REALIZZATO DA $ESORMAUX PER ESAMINARE LURETRA E LA VESCICA LENDOSCOPIA COGLIE IL PRIMO GRANDE SUCCESSO CON +ELLING IL QUALE NEL TENTA IL PRIMO ESAME ENDOSCOPICO DELLA CAVITË PERITONEALE CHE DENOMINA h#ELIOSCOPYv .EI DECENNI SUCCESSIVI STUDI E RICERCHE SI MOLTIPLICANO ANCHE SE TRA UNA ACQUISIZIONE E LALTRA INTERCORRONO NOTEVOLI LASSI DI TEMPO !LLINIZIO DEGLI ANNI VENGONO PUBBLICATE LE PRIME NOTE DI INTERVENTI LAPAROSCOPICI NON DIAGNOSTICI PER LISI DI ADERENZE E PIá TARDI PER ELISIONE DI BRIGLIE CAUSA DI OCCLUSIONE )N QUEI PRIMI DECENNI IL MAGGIORE IMPULSO Ò DOVUTO AD UROLOGI ED INTERNISTI MA TRA IL ED IL LA CHIRURGIA ENDOSCOPICA ENTRA NEL BAGAGLIO PRESSOCCHÏ ROUTINARIO DEI GINECOLOGI RESTANDO SPESSO IGNORATA DALLE #OMUNITË CHIRURGICHE 0ERÛ SEMPRE IN QUEGLI ANNI SI Ò FATTO GRADATAMENTE PIá VIVO IL CONCETTO CHE LA MEDESIMA TECNICA IMPIEGATA PER hVEDEREv ALLINTERNO DELLE CAVITË SIEROSE POTEVA ESSERE UTILIZZATA PERvFAREv RIDUCENDO COSÖ LAGGRESSIVITË DELLINTERVENTO OPERATORIO CON UNO SVILUPPO CULTURALE CHE INTERESSA MOLTEPLICI SPECIALITË CHIRURGICHE 0UÛ STUPIRE IL GRANDE PERIODO DI TEMPO INTERCORSO TRA LE PRIME ESPLORAZIONI DIAGNOSTICHE ED I PRIMI INTERVENTI CHIRURGICI A hCIELO CHIUSOv MA Ò NECESSARIO SOTTOLINEARE COME QUESTI SIANO STATI RESI POSSIBILI OLTRE CHE DALLACCENNATA EVOLUZIONE CULTURALE ANCHE E FORSE
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SOPRATTUTTO DAGLI AVANZAMENTI TECNOLOGICI ,O SVILUPPO DEI SISTEMI DI ILLUMINAZIONE E DELLE OTTICHE ANGOLATE LA LUCE FREDDA GLI ACCESSI MULTIPLI GLI INSUFmATORI AUTOMATICI PER INSTAURARE E MANTENERE LO PNEUMOPERITONEO ECC COSTITUISCONO TAPPE PROGRESSIVE DEL CAMMINO VERSO LA REALTË ODIERNA ,ACQUISIZIONE MAGGIORMENTE DETERMINANTE Ò STATA PERÛ LA TECNOLOGIA VIDEO CHE IMPIEGANDO MICROTELECAMERE DONDE LA DENOMINAZIONE DI CHIRURGIA VIDEOLAPAROSCOPICA HA RESO POSSIBILE GRAZIE ALLA PROIEZIONE SU MONITOR LA VISIONE SIMULTANEA DI PIá PERSONE E PERTANTO LESECUZIONE DEGLI INTERVENTI E LA REGISTRA ZIONE DI ESSI DA PARTE DI ÒQUIPES DEDICATE )N PARTE PERÛ LA RITARDATA ACQUISIZIONE DELLA CHIRURGIA MINI INVASIVA Ò STATA VEROSIMILMENTE PRODOTTA ANCHE DAL MOMENTO STORICO CHE TROVAVA LA CHIRURGIA IMPEGNATA AD AFFERMARE CONCETTI SOSTANZIALMENTE DIVERSI LEGATI AI PROGRESSI DELLANESTESIOLOGIA E DELLA TERAPIA INTENSIVA CON OPERAZIONI SEMPRE PIá RADI CALI ED ESTESE IN UN QUADRO DI CHIRURGIA PER LEPOCA hESTREMAv 0ERISSAT RICORDA CHE NOI ABBIAMO AVUTO MODO DI TESTIMONIARE LAVVENTO DELLA CHIRURGIA INDOLORE IN ASSENZA DI INFEZIONI DELLA CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MICROCHIRURGIA DELLA CIRCOLAZIONE EXTRACOR POREA E DELLA CHIRURGIA DEI TRAPIANTI DORGANO PER ESSERE ORA PROTAGONISTI DELLA CHIRURGIA PRIVA DI CICATRICI E SENZA ALTRI HANDICAP POST OPERATORI % CONCLUDE CHE Ò GIË INIZIATO IL PERCORSO DELLA CHIRURGIA PILOTATA A DISTANZA AD OPERA DI ROBOT E CHE FORSE DOMANI VEDREMO LA CHIRURGIA MOLECOLARE 3TA DI FATTO CHE IN QUESTO SCENARIO LA CHIRURGIA MINI INVASIVA E SEGNATAMENTE QUELLA VIDEOLAPAROSCOPICA Ò INIZIALMENTE hCONTROCORRENTEv AD OPERA DI POCHI CHIRURGHI CHE hRACCOLGONO LA SlDAv NASCE COSÖ NEL IN !MBURGO IL h3URGICAL 3TUDY 'ROUP ON %NDOSCOPY AND 5LTRASOUNDv E CINQUE ANNI PIá TARDI LA 3AGES 3OCIETY OF !MERICAN 'ASTROINTESTINAL %NDOSCOPIC 3URGEONS VIENE COSTITUITA OLTRE OCEANO lNO A QUANDO DOPO LA PRIMA COLECISTECTOMIA VIDEOLAPAROSCOPICA EFFETTUATA DA -OURET NEL SI INSTAURA LA COSIDDETTA RIVOLUZIONE LAPAROSCOPICA IN CHIRURGIA GENERALE CON LA STAMPA DEL PRIMO NUMERO DEL *OURNAL OF 3URGICAL %NDOSCOPY E LANNO SUCCESSIVO CON IL PRIMO #ONGRESSO -ONDIALE DI #HIRURGIA %NDOSCOPICA TENUTO A "ERLINO )N CHIRURGIA ONCOLOGICA LINNOVAZIONE Ò ENTRATA IN SCENA NEGLI ANNI SUCCESSIVI DAPPRIMA SOTTO FORMA DI INTERVENTI CON lNALITË ESPLORATIVE CONDOTTI CIOÒ PER DETERMINARE CON PRECI SIONE LINDICAZIONE OPERATORIA E DELINEARNE LA TATTICA DA SEGUIRE POI AD ADDOME APERTO CON UNA lLOSOlA CHE LO STESSO -OURET PARAGONA ALLA RICOGNIZIONE CHE PRECEDE UNINVASIONE MILITARE 3I Ò POI SVILUPPATA BISOGNA AMMETTERLO FORSE CON ECCESSIVA PREPOTENZA IN MANIERA IRREGOLARE ANCHE SE ENTUSIASTA IN ASSENZA DI LINEE GUIDA SCIENTIlCAMENTE IMPO STATE ARRIVANDO COMUNQUE A DIMOSTRARE LA FATTIBILITË DI OPERAZIONI ONCOLOGICHE PER VIA VIDEOLAPAROSCOPICA O TORACOSCOPICA SENZA RINUNCIARE A QUEI PRINCIPI FONDAMENTALI IN ONCOLOGIA CHE SONO STATI DESCRITTI NEI PARAGRAl PRECEDENTI !LLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE E DELLE ESPERIENZE Ò CONSENTITO AFFERMARE CHE LAP PROCCIO VIDEOLAPAROSCOPICO CONSENTE DI OTTENERE LA STESSA RADICALITË ONCOLOGICA DELLA TECNICA hOPENv CON LA MEDESIMA ESTENSIONE DELLE LINFECTOMIE ANCHE SE NON SONO ANCORA CONCLUSI GLI STUDI PROSPETTICI IN CORSO INTESI A CHIARIRE SE ANCHE I RISULTATI A DISTANZA SIANO SOVRAPPONIBILI A QUELLI OTTENUTI CON LA CHIRURGIA CONVENZIONALE )N TERMINI GENERALI LA CHIRURGIA MINI INVASIVA POSSIEDE PECULIARITË PRATICHE CHE DIPENDONO STRETTAMENTE DALLINNOVAZIONE TECNOLOGICA DI BASE SE NON CAMBIANO LANATOMIA CHIRURGICA E LE INDICAZIONI OPERATORIE E SE GLI OBIETTIVI RESTANO QUELLI ABITUALI LAPPROCCIO AL CAMPO OPERATORIO Ò DEL TUTTO DIVERSO COME DEL TUTTO DIVERSE SONO LE MANOVRE DA UTILIZZARE !LLA BASE DELLA CHIRURGIA VIDEOLAPAROSCOPICA CHE RAPPRESENTA LA FORMA MINI INVASIVA PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATA IN ONCOLOGIA SI DEVE PORRE LO PNEUMOPERITONEO E CIOÒ IL MANTENIMENTO TRA VISCERI E PARETE ADDOMINALE DI UNA hCAMERAv CHE CONSENTA AL CHIRURGO LIBERTË DI AZIONE E CHE SI OTTIENE INSUFmANDO ATTRAVERSO LAGO DI 6ERESS ANIDRIDE CARBONICA
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IN CAVITË PERITONEALE A VELOCITË ED IN QUANTITË CONTROLLATE lNO A RAGGIUNGERE UNA PRESSIONE ENDOADDOMINALE DI MM(G !LTRA CARATTERISTICA PECULIARE Ò COSTITUITA DALLE VIE DI AC CESSO GENERALMENTE MULTIPLE I TROCAR ATTRAVERSO I QUALI PENETRANO LOTTICA E GLI STRUMENTI VOLTA A VOLTA NECESSARI )L CHIRURGO OPERA EFFETTUANDO OVE POSSIBILE LE STESSE MANOVRE ALLE QUALI ERA ABITUATO MA CON MODALITË SOSTANZIALMENTE DIFFERENTI MANIPOLANDO GLI STRUMENTI A DISTANZA CON UNA VISIONE BIDIMENSIONALE ED UNA PALPAZIONE MEDIATA MENTRE SEGUE SU UN MONITOR LE PROPRIE AZIONI E GLI EFFETTI CHE NE DERIVANO 0ER ACCEDERE AGLI ORGANI RETROPERITONEALI Ò NECESSARIO INCIDERE LE RImESSIONI DEL PERITONEO STESSO O APRIRE LA BORSA OMENTALE PER PENETRARE NELLA RETROCAVITË DEGLI EPIPLOON ) VANTAGGI ALCUNI REALI E ALTRI POSTULATI SONO STATI SUDDIVISI IN GENERALI E FUNZIONALI 6ANTAGGI GENERALI SONO QUELLI DERIVANTI DALLASSENZA DELLA LAPAROTOMIA E DELLESPOSIZIONE DEI VISCERI CHE COMPORTANO MINOR DOLORE E PIá BREVE DEGENZA POST OPERATORI CON PRECOCE RIPRESA DELLATTIVITË LAVORATIVA E MIGLIORE COSMESI MINORE PERDITA DI LIQUIDI E DIMINUITA INCIDENZA DI LAPAROCELI E INFEZIONI DELLA FERITA DALLACCURATEZZA DELLE MANOVRE EFFETTUATE IN AMBIENTE RISTRETTO CON MINORI MANIPOLAZIONI INTESTINALI ALLE QUALI SEGUONO LA RIDUZIONE DELLE PERDITE EMATICHE E LIMMEDIATA RIPRESA DELLA PERISTALSI 5N ULTERIORE VANTAGGIO SAREB BE POI DI CARATTERE BIOLOGICO CONSISTENTE NEL MANTENIMENTO DELLO STATUS IMMUNITARIO DEL PAZIENTE DURANTE TUTTO IL PERIODO POST OPERATORIO #IÛ Ò EMERSO DA STUDI EFFETTUATI DOPO COLECISTECTOMIA O ERNIOPLASTICA MA IN REALTË IL PROBLEMA Ò ANCORA AMPIAMENTE DIBATTUTO IN RAPPORTO ALLE OPERAZIONI ONCOLOGICHE MAGGIORI ANCHE SE I RISULTATI DI UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO INDICANO UNA PIá LUNGA SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA LAPAROSCOPICA RISPETTO A QUELLI OPERATI CON TECNICA CONVENZIONALE 1UESTO ASPETTO DEL PROBLEMA FA PARTE COMUNQUE DELLA VALUTAZIONE PIá GENERICA DEI RISULTATI A DISTANZA DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA MINI INVASIVA IN RAPPORTO ALLA CHIRURGIA hOPENv VALUTAZIONE CHE RICHIEDE LA CONCLUSIONE DEGLI STUDI DI FASE ))) PROGRAMMATI O IN CORSO ED EVENTUALMENTE DI SUCCESSIVE METANALISI ,E COMPLICANZE POSSONO ESSERE GENERALI E CIOÒ DERIVANTI DALLE PECULIARI CARATTERISTICHE DELLA VIDEO LAPAROSCOPIA O SPECIlCHE DEGLI INTERVENTI ONCOLOGICI ,E PRIME SONO IN MINIMA PARTE LEGATE ALLANESTESIA MA NELLA GRANDE MAGGIORANZA TROVANO LA LORO ORIGINE NELLE MANOVRE CHIRURGICHE E SEMBRA INCIDANO IN MISURA INVERSAMENTE PROPORZIONALE AL LESPERIENZA DELLOPERATORE ,E COMPLICANZE CHIRURGICHE PIá COMUNI SI REALIZZANO DURANTE LINSERZIONE DEGLI STRUMENTI E CONSISTONO NELLA LESIONE DI VISCERI O DI VASI CHE POSSONO A VOLTE PASSARE INOSSERVATE -A POSSONO VERIlCARSI ANCHE EMORRAGIE POCO CONTROLLABILI TALI DA RICHIEDERE LIMMEDIATA SOSPENSIONE DELLO PNEUMOPERITONEO E LEMOSTASI PER VIA LAPAROTOMICA ! VOLTE IL SANGUINAMENTO Ò RETROPERITONEALE E PUÛ RIVELARSI ANCHE AD UNA CERTA DISTANZA DI TEMPO CON ANEMIZZAZIONE PROGRESSIVA CHE PUÛ RICHIEDERE TALVOLTA IL RICORSO ALLE EMOTRASFUSIONI %VENIENZA QUESTA CHE SI VERIlCA PERÛ RARAMENTE CON UNIN CIDENZA SECONDO #ROCE DELLO %SISTONO POI COMPLICANZE EMODINAMICHE PROVOCATE DALLAUMENTO DELLA PRESSIONE ENDOADDOMINALE CON ALTERAZIONI PRESSORIE E TALORA CON LA COMPARSA DI BRACHIARITMIE lNO ALLASISTOLIA DA STIMOLAZIONE VAGALE RICONDUCIBILE ALLIN SERZIONE DELLAGO DI 6ERRES O DEI TROCAR ED ALLA DISTENSIONE DEL PERITONEO AD OPERA DELLIN SUFmAZIONE DI #/ 3I TRATTA IN DElNITIVA DI ALTERAZIONI RESPIRATORIE E CARDIOCIRCOLATORIE CHE RIENTRANO NELLO SCENARIO lSIOPATOLOGICO INDOTTO DALLO PNEUMOPERITONEO CON RIDUZIONE DELLA COMPLIANCE POLMONARE E TORACICA ACCENTUATE DALLE CONDIZIONI E DALLA POSIZIONE DEL PAZIENTE $OPO AVERLE RICORDATE Ò PERÛ NECESSARIO SOTTOLINEARE CHE LE COMPLICANZE IN CHIRURGIA MINI INVASIVA SI VANNO RIDUCENDO GRAZIE ALLESPERIENZA SEMPRE MAGGIORE DI ANESTESIOLOGI E CHIRURGHI ED ALLINCESSANTE PERFEZIONAMENTO TECNOLOGICO 0ER QUANTO CONCERNE SPECIlCAMENTE LE COMPLICANZE ONCOLOGICHE UNA VOLTA RICONOSCIUTA LA VALIDITË DELLA CHIRURGIA MINI INVASIVA ANCHE IN ONCOLOGIA PER CRITERI DI FATTIBILITË E RADI
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CALITË SI Ò IMPOSTO ALLATTENZIONE IL FENOMENO DELLE RECIDIVE SUL SITO DI INTRODUZIONE DEI TROCAR CHE SI Ò RIVELATO DI ARDUA INTERPRETAZIONE lSIOPATOGENETICA 6OLTA A VOLTA ATTRIBUITE ALLA PRESSIONE ENDOADDOMINALE AL TIPO DI GAS IMPIEGATO ALLA DISSEMINAZIONE PRODOTTA DALLA CONTAMINAZIONE DEGLI STRUMENTI ALLIMPIANTO DIRETTO DI CELLULE NEOPLASTICHE DU RANTE LESTRAZIONE DEL TUMORE A FATTORI IMMUNOLOGICI LE RECIDIVE SUI PORT SITE SONO STATE RECENTEMENTE VALUTATE IN MISURA INFERIORE ALL 3TA DI FATTO CHE ESSE SI RIDUCONO CON LAUMENTARE DELLESPERIENZA PER CUI TROVA CREDITO SEMPRE MAGGIORE LIPOTESI CHE SIANO CORRELATE ALLA CURVA DI APPRENDIMENTO IPOTESI PERALTRO CONFERMATA DALLA SEMPRE MINORE INCIDENZA DI RECIDIVE NEGLI ULTIMI ANNI #OMUNQUE ANCHE QUESTO PROBLEMA POTRË DIRSI RISOLTO SOLO AL TERMINE DI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CON FOLLOW UP ADEGUATO #HIRURGIA DEI TRAPIANTI )L TRAPIANTO MERITA ORMAI DI ESSERE CONSIDERATO IN MOLTEPLICI EVENIENZE IL TRATTAMENTO DI SCELTA PER OVVIARE ALLINSUFlCIENZA CRONICA DI ORGANI VITALI ! QUESTO STATO DELLE COSE SI Ò PERVENUTI ATTRAVERSO VARIE FASI CHE CONTEMPLANO LO SVILUPPO DI AGENTI IMMUNOSOP PRESSORI SEMPRE PIá ATTIVI IL MIGLIORAMENTO DEI METODI DI CONSERVAZIONE DEGLI ORGANI IL PERFEZIONAMENTO DELLE PROVE DI ISTOCOMPATIBILITË E NUMEROSE INNOVAZIONI DELLA TECNICA CHIRURGICA %SISTONO PERÛ TUTTORA SIGNIlCATIVE LIMITAZIONI CHE PRINCIPALMENTE CONSISTONO NELLA INSUFlCIENTE DISPONIBILITË DI ORGANI E NEGLI INCONVENIENTI LEGATI ALLA NECESSITË DI PROTRARRE IL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO DESTINATO AD EVITARE FENOMENI DI RIGETTO CRONICO MA GRAVATO DA MORBILITË E MORTALITË ! LIVELLO DI RICERCA DI BASE LÖTER DEI TRAPIANTI RICONOSCE DUE DECISIVE ACQUISIZIONI IL RICONOSCIMENTO NEL DELLA POSSIBILITË DI INDURRE hCHIMERISM ASSOCIATED NEONATAL TOLERANCEv CHE HA CONSENTITO DI PERVENIRE ANNI DOPO AL PRIMO TRAPIANTO DI MIDOLLO E LA DIMOSTRAZIONE NEI PRIMI ANNI SESSANTA CHE GLI ALLOTRAPIANTI SONO IN GRADO DI AUTOINDURRE TOLLERANZA IN PRESENZA DI IMMUNOSOPPRESSIONE %FFETTI QUESTI ATTRIBUITI A DUE MECCA NISMI IMMUNITARI DIFFERENTI ERRORE POI PROLUNGATOSI lNO AGLI ANNI NOVANTA CHE RIMANE VEROSIMILMENTE ALLA BASE DELLA NECESSITË DI MANTENERE LIMMUNOSOPPRESSIONE NEL CORSO DI TUTTA LA VITA RESIDUA NEI SOGGETTI TRAPIANTATI 3OLTANTO DOPO LIDENTIlCAZIONE AVVENUTA NEL DEL MICROCHIMERISMO PERSISTENTE IN PAZIENTI LUNGO SOPRAVVIVENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO Ò STATO POSSIBILE INTERPRETARE PIá GENERICAMENTE IN SENSO MECCANICISTICO QUELLO CHE AVVIENE NEI TRAPIANTI DI ORGANO E DI MIDOLLO OSSEO CHIARENDO UN PRINCIPIO BASILARE DELLIMMUNOLOGIA CHE MOLTO Ò STATO UTILE NEL PILOTARE LE RICERCHE VERSO LINDUZIONE DI TOLLERANZA SISTEMATICA NEI CONFRONTI DI ORGANI E TESSUTI UMANI E CHE FORSE CONDURRË IN ULTIMA ANALISI AGLI XENOTRAPIANTI #ALNE NEL AFFERMAVA CHE I PROBLEMI DI INDOLE CHIRURGICA INERENTI AL TRAPIANTO ERANO ORMAI RISOLTI E CHE LE RICERCHE ATTIVE IN TUTTO IL MON DO AVREBBERO DOVUTO MIRARE A DElNIRE NEL SETTORE CLINICO I MECCANISMI DELLA TOLLERANZA ALLO SCOPO DI EVITARE AI SOGGETTI TRAPIANTATI LA NECESSITË DI ASSUMERE PER SEMPRE FARMACI IMMUNODEPRESSIVI E POTENZIALMENTE TOSSICI % SECONDO #ALNE CIÛ COSTITUIVA IN UNO CON LA SCARSA DISPONIBILITË DI ORGANI UN ELEMENTO INQUIETANTE CIRCA LE POSSIBILITË DI PROIEZIONE FUTURA DI QUESTO SETTORE DELLA MEDICINA )N REALTË NEI DUE LUSTRI TRASCORSI DA QUEL MOMENTO I RISULTATI OTTENUTI CON TUTTA UNA MOLE DI RICERCHE PRECLINICHE E CLINICHE SEMBRANO DIMOSTRARE COME LE BARRIERE IMMUNOLOGICHE NON SIANO INSORMONTABILI E LASCIANO INTRAVEDERE LA POSSIBILITË DI UNA TOLLERANZA DA PARTE DEL RICEVENTE NEI CONFRONTI DEI TESSUTI DEL DONATORE CHE POSSA IN PROSPETTIVA EVITARE LA NECESSITË DI TRATTAMENTI IMMUNOSOPPRESSIVI CON DElNITIVA RIABILITAZIONE DEI SOGGETTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO ! QUESTO PROPOSITO IMPORTANTI ACQUISIZIONI SONO EMERSE DAI RISULTATI DI UNA RICERCA CON DOTTA DAL GRUPPO DI 3TARZL 0ARTENDO DAL PRESUPPOSTO CHE LA CONSERVATA FUNZIONE DEGLI
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ORGANI TRAPIANTATI A MEZZO DELLA ROUTINARIA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA COSTITUISCE IN PRATICA LA MANIFESTAZIONE DI UNA ALMENO PARZIALE TOLLERANZA GLI AUTORI SI SONO PROPOSTI DI hAMPLIAREv IL FENOMENO MEDIANTE DUE PROCEDIMENTI TERAPEUTICI CONSISTENTI NEL PRE TRATTAMENTO DEL RICEVENTE E NEL MINORE USO POSSIBILE DEL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO A TRAPIANTO AVVENUTO $A UN PUNTO DI VISTA PROCEDURALE PAZIENTI CANDIDATI A TRAPIANTO DI ORGANI SONO STATI TRATTATI PER PARECCHIE ORE PRIMA DELLINTERVENTO CON UNA INFUSIONE DI GLOBULINA ANTI TIMOCITI DI CONIGLIO E CON GRAMMI DI METILPREDNISOLONE DESTINATO A PREVENIRE LA PRODUZIONE DI CITOCHINE $OPO IL TRAPIANTO I PAZIENTI SONO STATI SOTTOPOSTI A MONOTERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA IN DUE SOMMINISTRAZIONI GIORNALIERE RISERVANDO LIMPIEGO DI ALTRI AGENTI AL CONTROLLO DI EVENTUALI FENOMENI DI RIGETTO E LIMITANDONE LA SOMMINISTRAZIONE AL PIá BREVE TEMPO POSSIBILE 4RASCORSI MESI TUTTI I PAZIENTI CHE NEI PRECEDENTI GIORNI AVEVANO ASSUNTO SOLTANTO LA MONOTERAPIA SONO STATI hARRUOLATIv PREVIA BIOPSIA IN UNA PROCEDURA DI DIVEZZAMENTO DAL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO ! CONCLUSIONE DELLO STUDIO GLI AUTORI CONSIDERANO ORMAI hA TIROvMIGLIORAMENTI IMPORTANTI NELLA CLINICA DEI TRAPIANTI OTTENIBILI ANCHE SEMPLICEMENTE MODIlCANDO TIMING E DOSI DEL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO !NCHE SE LAPPROCCIO IDEALE AL DIVEZZAMENTO MERITA ULTERIORE DElNIZIONE ESSO SEMBRA PASSARE ATTRAVERSO LA DILATAZIONE DEI TEMPI INTERCORRENTI TRA UNA DOSE E LA SUCCESSIVA lNO A RAGGIUNGERE SECONDO ALCUNE ESPERIENZE LA DElNITIVA SOSPENSIONE 1UESTA ULTIMA EVENIENZA Ò PERÛ DISCUTIBILE E CON OGNI VEROSIMIGLIANZA DA EVITARE )NFATTI GIË NEL -URASE ET AL AVEVANO DIMOSTRATO NEGLI ANIMALI DA ESPERI MENTO CHE DOSI DISTANZIATE DI AGENTI IMMUNOSOPPRESSIVI ERANO IN GRADO DI MANTENERE UN MICROCHIMERISMO PRATICAMENTE LATENTE MA TALE DA PREVENIRE IL RIGETTO CRONICO DEGLI ORGANI )N DElNITIVA Ò POSSIBILE PREVEDERE CHE LA SOLUZIONE DEL RIGETTO CRONICO NON SIA LONTANA E CHE BEN PRESTO TUTTI GLI SFORZI SARANNO RIVOLTI ALLO XENOTRAPIANTO ALLO SCOPO DI RISOLVERE ANCHE IL PROBLEMA DELLA SCARSA DISPONIBILITË DI ORGANI !LLA BASE DEL SUCCESSO VA COMUNQUE POSTO IL FENOMENO DELLA TOLLERANZA CHE COSTITUISCE PERALTRO LOBIETTIVO PRIORITARIO DI GRAN PARTE DELLE RICERCHE IN CORSO ,E INTERAZIONI ESISTENTI FRA TRAPIANTI E TUMORI SONO COMPLESSE IMPERNIATE SU DUE ASPETTI CHE MERITANO ENTRAMBI DI ESSERE ACCENNATI IN QUESTA SEDE IL PRIMO RELATIVO ALLINCIDENZA DI NEOPLASIE MALIGNE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO IL SECONDO CONCERNENTE AL CON TRARIO LE POSSIBILITË DI IMPIEGO DEL TRAPIANTO DI ORGANI E TESSUTI NEL TRATTAMENTO DI TUMORI 0ER QUANTO SI RIFERISCE AI RAPPORTI FRA LA CHIRURGIA DEI TRAPIANTI E LINSORGENZA DI TUMORI MALIGNI SECONDO ALCUNI IL CANCRO COSTITUISCE UNA CAUSA MAGGIORE DI MORTALITË IN INDIVIDUI ALTRIMENTI TRAPIANTATI CON SUCCESSO %SEMPLIlCATIVO UNO STUDIO AUSTRALIANO SU PAZIENTI SOPRAVVISSUTI ALMENO ANNI CON UN TRAPIANTO RENALE FUNZIONANTE COMPARATI CON INDIVIDUI IN DIALISI DA ANNI SENZA TRAPIANTO E CON PAZIENTI TRAPIANTATI SENZA SUC CESSO .EI TRE SOTTOGRUPPI LA MORTALITË PER CANCRO Ò STATA RISPETTIVAMENTE DEL E 1UESTO Ò UN DATO RIPORTATO DA 0ENN NEL MA LA SITUAZIONE OGGI VA RIVISTA IN CHIAVE DECISAMENTE OTTIMISTICA AL PUNTO CHE LA MORTALITË PER TUMORI TRASMESSI O DERIVATI DA DONATORE CADAVERE Ò NEGLI 53! E CIOÒ ESTREMAMENTE BASSA SPECIALMENTE SE MESSA A CONFRONTO CON LA MORTALITË ESISTENTE IN SENO ALLE LISTE DI ATTESA #IÛ SEMBRA SOSTANZIALMENTE DOVUTO ALLEVOLUZIONE FAVOREVOLE DEI TRATTAMENTI IMMUNOSOPPRESSIVI ED Ò AGEVOLMENTE PREVEDIBILE UN ULTERIORE MIGLIORAMENTO CON IL PROGREDIRE DELLE CONOSCENZE E DELLE STRATEGIE RELATIVE ALLINDUZIONE DELLA TOLLERANZA NEI SOGGETTI TRAPIANTATI 3EMPRE MAGGIORE IMPORTANZA DEVE ESSERE RISERVATA ALLIMPIEGO DEI TRAPIANTI NELLA TERAPIA DEI TUMORI !L DI LË DELLUTILIZZAZIONE ORMAI ROUTINARIA DEL TRAPIANTO DI MIDOLLO E DELLIMPIEGO DI CELLULE STAMINALI NELLA TERAPIA DI ALCUNE LEUCEMIE E DI PLASMOCITOMI IL CHIRURGO ONCOLOGO Ò SEMPRE PIá COINVOLTO NEI TRAPIANTI DORGANO SPECIALMENTE DI FE GATO A lNI TERAPEUTICI )N UNO STUDIO PUBBLICATO RECENTEMENTE Ò STATO PRESO IN ESAME IL
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DECORSO DEI PAZIENTI CON E SENZA EPATOCARCINOMA (## SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI FEGATO IN PERIODI SUCCESSIVI DI ANNI A PARTIRE DAL #ONSIDERANDO GLOBALMENTE TUTTO IL PERIODO LANALISI MULTIVARIATA HA DIMOSTRATO UNA PIá ELEVATA SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI TRAPIANTATI IN ASSENZA DI (## CHE SI Ò RIVELATO FATTORE PREDITTIVO INDIPENDENTE PER LA SO PRAVVIVENZA A ANNI 0ERÛ VALUTANDO I MEDESIMI PARAMETRI A CONFRONTO TRA QUINQUENNI SUCCESSIVI SI Ò MESSO IN EVIDENZA NEGLI ULTIMI ANNI UN DECISO E COSTANTE INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI CON EPATOCARCINOMA A FRONTE DI UN MINIMO MIGLIORA MENTO RELATIVO AI PAZIENTI TRAPIANTATI IN ASSENZA DI TUMORE #IÛ PROBABILMENTE Ò DOVUTO AI PIá ACCURATI CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI STESSI CRITERI PERALTRO BEN DElNITI SOLO NEL DA -AZZAFERRO ET AL I QUALI VALUTANDO I DATI EMERSI DALLA PERSONALE ESPERIENZA CONCLUDEVANO CHE LINDICAZIONE AL TRAPIANTO Ò ASSOLUTA SOLTANTO PER GLI EPATOCARCINOMI UNICI NON RESECABILI DI DIAMETRO NON SUPERIORE A CM E PER QUELLI MULTIPLI COMUNQUE NON PIá DI TRE DI DIAMETRO NON SUPERIORE A CM ) DATI EMERGENTI DALLA LETTERATURA PIá RECENTE SONO CONCORDI NEL RITENERE CHE IL TRAPIANTO ORTOTOPICO DI FEGATO COSTITUISCE IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE PER GLI (## DI PICCOLE DIMEN SIONI ANCHE SE RESECABILI ED ANCHE SE LA COESISTENTE CIRROSI Ò SOLO #HILD ! "IGOURDAN HA MESSO IN EVIDENZA CHE IN QUESTE EVENIENZE LA SOPRAVVIVENZA $&3 E /3 A ANNI Ò MAGGIORE NEI PAZIENTI TRAPIANTATI CHE IN QUELLI SOTTOPOSTI A RESEZIONE E QUESTO ORIENTAMENTO Ò CONDIVISO DA "ISMUTH CHE SULLA BASE DI ESPERIENZE MOLTO PIá CONSISTENTI E DOPO AVER PRESO COMPARATIVAMENTE IN ESAME I RISULTATI OTTENUTI CON TRAPIANTO EFFETTUATO DEMBLÏE OVVERO DOPO RESEZIONE INIZIALE CONCLUDE CHE IL TRAPIANTO COSTITUISCE LA TERAPIA IDEALE PER IL PAZIENTE CON (## E CIRROSI ANCHE QUALORA IL TUMORE SIA PERFETTAMENTE RESECABILE )L PROBLEMA REALE CHE SI PONE A QUESTO PUNTO CONSISTE NELLA SCARSA DISPONIBILITË DI ORGANI PER CUI SPESSO DIVENTANO NECESSARI TRATTAMENTI hINTERLOCUTORIv DESTINATI A PROLUNGARE LASPETTATIVA DI VITA PER PAZIENTI IN LISTA DI ATTESA PER IL TRAPIANTO )N QUESTE EVENIENZE Ò INDICATA LA RESEZIONE ANCHE SE ESSA COMPORTA IN OCCASIONE DEL SUCCESSIVO TRAPIANTO MAGGIORE MORTALITË OPERATORIA AUMENTATA INCIDENZA DI RECIDIVE ED UNEVOLUZIONE PEGGIORE 0ER I PAZIENTI IN LISTA DI ATTESA SONO STATI PROPOSTI ED ATTUATI IN NUMEROSE ESPERIENZE ANCHE TRATTAMENTI QUALI TERMOABLAZIONE ALCOLIZZAZIONE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE CHE SI SONO RIVELATI EFlCACI NEL RIDURRE LA PROGRESSIONE DEL TUMORE PER PERIODI DI ATTESA ANCHE SUPERIORI A MESI CON RISULTATI DOPO IL TRAPIANTO ESTREMAMENTE SODDISFACENTI .EGLI EPATOCARCINOMI DI GRANDI DIMENSIONI NEI QUALI SIA IL TRAPIANTO CHE I TRATTAMENTI PERCUTANEI SONO CONTROINDICATI "ELGHITI AFFERMA CHE NONOSTANTE LA CIRROSI LA RESEZIONE COSTITUISCE IL SOLO TRATTAMENTO CHE POSSA ESSERE ATTUATO ANCORA CON INTENTI CURATIVI %GLI SOSTIENE CHE SI TRATTA COMUNQUE DI INTERVENTI DA EFFETTUARE IN CENTRI DI ECCELLENZA ADOTTANDO TUTTA UNA SERIE DI ACCORGIMENTI CHE VANNO DALLA ACCURATA SELEZIONE DEI PAZIENTI hA RISCHIOv ALLA PRELIMINARE EMBOLIZZAZIONE PORTALE DESTINATA AD IPERTROlZZARE IL PARENCHIMA CHE RESIDUERË ALLA RESEZIONE AD ACCORGIMENTI TECNICI MOLTEPLICI COME LOCCLUSIONE INTERMIT TENTE DEL mUSSO SANGUIGNO E LAPPROCCIO ANTERIORE #IÛ AVREBBE CONSENTITO DI MIGLIORARE SIGNIlCATIVAMENTE I RISULTATI DELLE RESEZIONI EPATICHE MAGGIORI IN PRESENZA DI CIRROSI
"IBLIOGRAlA !BGRALL 3 /RBACH $ "ONHOMME &AIVRE , ET AL 4UMORS IN ORGAN TRANSPLANT RECIPIENTS MAY GIVE CLUES TO THEIR CONTROL BY IMMUNITY !NTICANCER 2ES !DAM 2 !ZOULAY $ #ASTAING $ ET AL ,IVER RESECTION AS A BRIDGE TO TRANSPLANTATION FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA ON CIRRHOSIS A REASONABLE STRATEGY !NN 3URG
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!LLAN *3 -ADSEN *# 2ECENT ADVANCES IN THE IMMUNOLOGY OF CHRONIC REJECTION #URR /PIN .EPHROL (YPERTENS !RADHYE 3 4URKA ,! 7ILL TOLERANCE BECOME A CLINICAL REALITY !M * -ED 3CI "IGOURDAN *- *AECK $ -EYER . ET AL 3MALL HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN #HILD ! CIRRHOTIC PATIENTS HEPATIC RESECTION VERSUS TRANSPLANTATION ,IVER 4RANSPL #AVALIERE & $I &ILIPPO & #OSIMELLI - ET AL 4HE INTEGRATED TREATMENT OF PERITONEAL CARCINOMATOSIS ! PRELIMINARY EXPERIENCE * %XP #LIN #ANCER 2ES $I &ILIPPO & 2OSSI #2 6AGLINI - ET AL (YPERTHERMIC ANTIBLASTIC PERFUSION WITH ALPHA 4.& AND DOXO RUBICIN FOR THE TREATMENT OF SOFT TISSUE SARCOMAS CANDIDATES FOR AMPUTATION 2ESULTS OF A PHASE ) STUDY * )MMUNOTHER $E "REE % 7ITKAMP !* :OETMULDER &! )NTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY FOR COLORECTAL CANCER * 3URG /NCOL ,ITYNSKI '3 %NDOSCOPIC SURGERY 4HE HISTORY THE PIONEERS 7ORLD * 3URG -IHALOV -, 'ATTUSO 0 !BRAHAM + ET AL )NCIDENCE OF POST TRANSPLANT MALIGNANCY AMONG SOLID ORGAN TRANSPLANT RECIPIENTS AT A SINGLE CENTER #LIN 4RANSPLANT ,ACY !- 'ARCIA 6ALDECASAS *# $ELGADO 3 ET AL ,APAROSCOPY ASSISTED COLECTOMY VERSUS OPEN COLECTOMY FOR TREATMENT OF NON METASTATIC COLON CANCER A RANDOMIZED TRIAL ,ANCET 0ONZONE 2 "IGLIA . -AGGIOROTTO & ET AL 3ENTINEL NODE DISSECTION AS DElNITIVE TREATMENT FOR NODE NEGA TIVE BREAST CANCER PATIENTS % * 3 / 2OSENBERG 3! 0RINCIPLES OF 3URGICAL /NCOLOGY )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER 0RINCIPLES AND 0RACTICE IN /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP 3TAMOU +- +ARAKOZIS 3 3UGARBAKER 0( 4OTAL ABDOMINAL COLECTOMY PELVIC PERITONECTOMY AND END ILEOSTOMY FOR THE SURGICAL PALLIATION OF MUCINOUS PERITONEAL CARCINOMATOSIS FROM NON GYNAECOLOGIC CANCER * 3URG /NCOL 3TARZL 4% (ISTORY OF CLINICAL TRANSPLANTATION 7ORLD * 3URG 3UGARBAKER 0( 0ERITONECTOMY PROCEDURES 3URG /NCOL #LIN .ORTH !M 6ERONESI 5 :URRIDA 3 -AZZAROL ' ET AL %STENSIVE FROZEN SECTION EXAMINATION OF AXILLARY SENTINEL NODES TO DETERMINE SELECTIVE AXILLARY DISSECTION 7ORLD * 3URG 9OO (9 0ATT #( 'ESHWIND *& ET AL 4HE OUTCOME OF LIVER TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN THE 5NITED 3TATES BETWEEN AND YEAR SURVIVAL HAS IMPROVED SIGNIlCANTLY WITH TIME * #LIN /NCOL
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Óä *ÀV«Ê`ÊÀ>`ÌiÀ>«> À}ÊÀV>}i]Ê >V>>À>Ê->À>V]ÊÌi>Ê`
,A RADIOTERAPIA Ò UNA MODALITË TERAPEUTICA CHE UTILIZZA LE RADIAZIONI IONIZZANTI PER TRATTARE PAZIENTI IN GRAN PARTE AFFETTI DA TUMORI MALIGNI E TALVOLTA ANCHE DA MALATTIE BENIGNE ,O SCOPO DELLA TERAPIA RADIANTE Ò QUELLO DI SOMMINISTRARE UNA PRECISA DOSE DI RADIAZIONI AD UN BEN DElNITO VOLUME TUMORALE CON IL MINOR DANNO POSSIBILE AI TESSUTI NORMALI CIRCOSTANTI IN MODO DA OTTENERE LERADICAZIONE DEL TUMORE UNA ELEVATA QUALITË DI VITA ED IL PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA A COSTI COMPETITIVI ,A RADIOTERAPIA GIOCA ANCHE UN GRANDE RUOLO NELLA PALLIAZIONE O NELLA PREVENZIONE DEI SINTOMI DELLA MALATTIA #IRCA IL DI TUTTI I PAZIENTI CON CANCRO NECESSITA DI RADIOTERAPIA IN UN QUALCHE PERIODO DURANTE IL DECORSO DELLA MALATTIA %LEMENTI DI lSICA DELLE RADIAZIONI ,E RADIAZIONI ELETTROMAGNETICHE PRODUCONO IL LORO EFFETTO BIOLOGICO TRAMITE LEIEZIONE DI UN ELETTRONE ORBITALE DURANTE LINTERAZIONE CON LA MATERIA CON IL RISULTATO DI PRODURRE UNA IONIZZAZIONE O UNECCITAZIONE DEGLI ATOMI E DELLE MOLECOLE ,A GRANDEZZA FONDA MENTALE NECESSARIA A DESCRIVERE LINTERAZIONE DELLE RADIAZIONI CON LA MATERIA Ò COSTITUITA DALLAMMONTARE DELLA ENERGIA ASSORBITA PER UNITË DI MASSA 4ALE GRANDEZZA Ò CHIAMATA DOSE ASSORBITA E LA SUA UNITË DI MISURA Ò IL RAD O COME RECENTEMENTE RACCOMANDATO IL 'Y 'Y RAD ,A DOSE ASSORBITA Ò MISURATA IN *OULES PER CHILOGRAMMO ,E RADIA ZIONI IONIZZANTI PIá COMUNEMENTE USATE IN TERAPIA SONO COSTITUITE DA FOTONI ED ELETTRONI )N ALCUNI CENTRI SPECIALIZZATI VENGONO IMPIEGATI ANCHE NEUTRONI E PROTONI /GNUNO DI QUESTI TIPI DI RADIAZIONI POSSIEDE CARATTERISTICHE lSICHE E BIOLOGICHE CHE POSSONO ESSERE VANTAGGIOSE IN SITUAZIONI PARTICOLARI ) &OTONI ) RAGGI 8 E I RAGGI GAMMA FANNO PARTE DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO CHE COMPRENDE ANCHE RADIAZIONI A PIá BASSE ENERGIE COME RADIO ONDE INFRAROSSI ULTRAVIOLETTI E LUCE VISIBILE CHE NON PRODUCONO IONIZZAZIONI ,A DISTINZIONE TRA RAGGI 8 E RAGGI GAMMA DIPENDE DALLA MODALITË CON LA QUALE VENGONO PRODOTTI I RAGGI GAMMA SI GENERANO DA UN NUCLEO ECCITATO O INSTABILE MENTRE I RAGGI 8 SONO PRODOTTI DA UN FASCIO DI ELETTRONI ACCELERATI CHE NELLA COLLISIONE CONTRO UN BERSAGLIO DI MATERIALE METALLICO AD ALTA DENSITË TUNGSTENO TRASFERISCE A QUE STULTIMO LA SUA ENERGIA CINETICA CAUSANDO LEMISSIONE DI FOTONI ,ENERGIA DI FOTONI MONOCROMATICI Ò ESPRESSA IN KILOELETTRONVOLTS +E6 E MEGAELETTRONVOLTS -E6 0OICHÏ I FASCI DI RADIAZIONI PIá COMUNEMENTE USATI IN TERAPIA CONSISTONO IN UNO SPETTRO DI FOTONI DI DIVERSA ENERGIA I FOTONI A PIá ELEVATA ENERGIA VENGONO ESPRESSI IN +6P PICCO DI KILOVOLTS O -6MEGAVOLTS ,ENERGIA DELLE RADIAZIONI USATE IN CLINICA SI ESTENDE DA +6P RADIAZIONI SUPERlCIALI A -6 ED OLTRE RADIAZIONI AD ELEVATA PENETRAZIONE )N TALE SPETTRO DI ENERGIE LINTERAZIONE E LASSORBIMENTO DEI FOTONI CON LA MATERIA AVVIENE MEDIANTE TRE PRINCIPALI MECCA NISMI LA CUI PREVALENZA DIPENDE DALLENERGIA DELLE RADIAZIONI
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! %FFETTO FOTOELETTRONICO 0REDOMINA ALLE ENERGIE PIá BASSE 5N FOTONE INCIDENTE Ò COMPLETAMENTE ASSORBITO DA UN ELETTRONE DI UN ORBITA INTERNA CON LA SUA CONSEGUENTE EIEZIONE FOTOELETTRONE ,ENERGIA CINETICA DEL FOTOELETTRONE Ò UGUALE A QUELLA DEL FOTONE INCIDENTE MENO LENERGIA DI LEGAME DELLELETTRONE )L VUOTO NELLORBITA ELETTRONICA DELLATOMO VIENE SUBITO OCCUPATO DA UN ALTRO ELETTRONE DI UNORBITA ESTERNA DELLO STESSO ATOMO O DI UN ATOMO DIVERSO $URANTE TALE PROCESSO TUTTA LENERGIA DEL FOTONE VIENE DISSIPATA &IG " %FFETTO #OMPTON 2APPRESENTA LINTERAZIONE DOMINANTE NEI TESSUTI PER I FOTONI DI ELEVATA ENERGIA MEGAVOLTAGGIO IMPIEGATI NELLA MODERNA RADIOTERAPIA #ON TALE MECCANISMO IL FOTONE CEDE SOLO PARTE DELLA SUA ENERGIA AD UN ELETTRONE IL FOTONE RISULTANTE DI MINORE ENERGIA CONTINUA IL SUO CAMMINO INCIDENDO SU UN ELETTRONE DI UN ALTRO ATOMO PERDENDO ULTERIORE ENERGIA E COSÖ VIA lNO ALLA COMPLETA DISSIPAZIONE DI ENERGIA &IG # %FFETTO DI COPPIA !D ENERGIE FOTONICHE MAGGIORI DI -E6 I FOTONI CHE INTERAGISCONO VICINO AL FORTE CAMPO ELETTRICO DEL NUCLEO POSSONO PRODURRE UNA COPPIA DI ELETTRONI DI CUI UNO POSITIVO POSITRONE CHE INTERAGIRË CON UN ELETTRONE ANNICHILENDOSI E PRODUCENDO ENERGIA FOTONICA AD ENERGIA MINORE &IG #IRCA IL DELLE INTERAZIONI DI UN FASCIO DI RAGGI DI -6 NELLACQUA Ò DOVUTA ALLA PRODUZIONE DI COPPIE 'LI ELETTRONI LIBERI FORMATI DAI FOTONI INCIDENTI NELLINTERAZIONE CONTINUANO IL LORO CAMINO NEI TESSUTI PRODUCENDO CUMULI DI IONIZZAZIONI MEDIANTE ELETTRONI SECONDARI DI BASSA ENERGIA )L DANNO AL $.! VIENE PRODOTTO DALLINTERAZIONE DIRETTA O INDIRETTA CON QUESTI ELETTRONI )L DANNO DIRETTO SI VERIlCA QUANDO QUESTE PARTICELLE CARICHE IONIZZANO DIRETTAMENTE IL $.! SENZA LINTERMEDIAZIONE DI RADICALI LIBERI )L DANNO INDIRETTO Ò PRODOTTO INVECE TRAMITE LA IONIZZAZIONE DELLE MOLECOLE DACQUA CON LA CONSEGUENTE FORMAZIONE DI RADICALI IDROSSILICI CHE POI IONIZZANO IL $.! 2ADIAZIONI CARATTERISTICHE
E ELETTRONI DI !UGER
HQ FOTONI
E FOTOELETTRONE &IG %FFETTO FOTOELETTRICO )L FOTONE INCIDENTE SCOMPARE E VIENE EMESSO UN ELETTRONE CON ENERGIA CINETICA PARI A QUELLA DEL FOTONE INCIDENTE MENO LENERGIA DI LEGAME DELLELETTRONE 2ADIAZIONI CARATTERISTICHE ED ELETTRONI DI !UGER VENGONO EMESSI QUALE RISULTATO DELLA CASCATA DI ELETTRONI AL lNE DI OCCUPARE IL VUOTO CREATO DALLA EMISSIONE DELLELETTRONE -ODIlCATA DA 0EREZ #! ET AL 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY
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E ELETTRONE #OMPTON ELETTRONE hLIBEROv
HQ FOTONE INCIDENTE
HQ FOTONE DIFFUSO
&IG %FFETTO #OMPTON )L FOTONE INCIDENTE INTERAGISCE CON UNO DEGLI ELETTRONI ESTERNI E LENERGIA VIENE RIPARTITA TRA LELETTRONE EMESSO ED IL FOTONE DIFFUSO -ODIlCATA DA 0EREZ #! ET AL 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY E ELETTRONE
FOTONE -E6
FOTONE HQ -E6
E POSITRONE
FOTONE -EV &IG 0RODUZIONE DI COPPIE )L FOTONE INCIDENTE INTERAGISCE CON IL CAMPO ELETTROMAGNETICO NUCLEARE )L FOTONE SCOMPARE E VENGONO PRODOTTI UN ELETTRONE ED UN POSITRONE $UE FOTONI DI ENERGIA PARI A -E6 VENGONO PRODOTTI PER ANNICHILAZIONE QUANDO IL POSITRONE INTERAGISCE CON UN ALTRO ELETTRONE -ODIlCATA DA 0EREZ #! ET AL 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY
)) %LETTRONI ACCELERATI 3ONO PARTICELLE CARICHE NEGATIVAMENTE CHE PRODUCONO UNA IONIZZAZIONE DIRETTA ! DIFFERENZA DEI FOTONI CHE SI ATTENUANO IN MODO ESPONENZIA LE LA PROFONDITË DELLA PENETRAZIONE DELLE PARTICELLE CARICHE PUÛ ESSERE CONTROLLATA IN MODO TALE DA NON IRRADIARE I TESSUTI CHE SI TROVANO OLTRE LA PROFONDITË SCELTA ))) .EUTRONI ! SCOPO TERAPEUTICO VENGONO GENERATI BOMBARDANDO UN BERSAGLIO DI BERILLIO CON UN FASCIO DI PROTONI ACCELERATI PER MEZZO DI UN CICLOTRONE #OME I FOTONI I NEUTRONI SONO RADIAZIONI A IONIZZAZIONE INDIRETTA ,INTERAZIONE CON I TESSUTI AVVIENE MEDIANTE COLLISIONI NEUTRONI PROTONI E REAZIONI NEUTRONI NUCLEO ATOMICO LE QUALI METTONO IN MOVIMENTO PARTICELLE PESANTI CARICHE ! DIFFERENZA DEGLI ELETTRONI MESSI IN MOVIMENTO DAI FOTONI LE PARTICELLE PESANTI CARICHE MESSE
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IN MOTO DAI NEUTRONI PRODUCONO UNA ELEVATA DENSITË DI IONIZZAZIONE LUNGO IL LORO PERCORSO CON IL RISULTATO DI DEPORRE ENERGIA AD ALTO TRASFERIMENTO LINEARE ,%4 ,E RADIAZIONI AD ALTO ,%4 INDUCONO UN DANNO DIRETTO AL $.! E MOSTRANO UNA EFlCACIA BIOLOGICA RELATIVA 2"% MAGGIORE DELLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 COME I FOTONI E GLI ELETTRONI CIÛ SIGNIlCA CHE LA DOSE DI NEUTRONI NECESSARIA A PRODURRE UN DETERMINATO EFFETTO BIOLOGICO Ò PIá BASSA DI QUELLA RICHIESTA PER I FOTONI O GLI ELETTRONI %SSENDO INOLTRE IL DANNO INDOTTO DAI NEUTRONI MENO INmUENZATO RISPETTO ALLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 DALLIPOSSIA E DAI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! GRANDI TUMORI A LENTA CRESCITA COME I TUMORI NON RESECABILI DELLE GHIANDOLE SALI VARI E I TUMORI BEN DIFFERENZIATI DELLA PROSTATA POSSONO ESSERE VANTAGGIOSAMENTE TRATTATI CON FASCI DI NEUTRONI )6 0ARTICELLE PESANTI CARICHE POSITIVAMENTE 3ONO COSTITUITE PRINCIPALMENTE DAI PROTONI LA CUI PENETRAZIONE PUÛ ESSERE CONTROLLATA COME CON GLI ELETTRONI IN MODO DA RISPARMIARE I TESSUTI OLTRE LA PROFONDITË DETERMINATA )NOLTRE MEDIANTE LAGGIUSTA MENTO DEL PICCO DI "RAGG Ò POSSIBILE INCREMENTARE LA DOSE IN PROSSIMITË DELLA PARTE lNALE DEL RANGE DI PENETRAZIONE RIDUCENDO LA DOSE ANCHE AI TESSUTI CHE SI TROVANO PRIMA DEL BERSAGLIO 0ER RAGGIUNGERE UNA PENETRAZIONE lNO A CM Ò NECESSARIO ACCELERARE I PROTONI A LIVELLI DI ENERGIA DI CIRCA -E6 MEDIANTE SINCROTRONI O CICLOTRONI ) PROTONI POSSONO ESSERE UTILMENTE IMPIEGATI PER TRATTARE TUMORI COME I CORDOMI E I MELANOMI UVEALI SITUATI IN TESSUTI MOLTO RADIOSENSIBILI 3ORGENTI DI RADIAZIONI PER TERAPIA ) 4ELETERAPIA O RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI ! !CCELERATORI LINEARI 4ALI APPARECCHI SONO COSÖ CHIAMATI PERCHÏ ACCELERANO MEDIANTE MICROONDE ELETTRONI AD ENERGIE DELLORDINE DI MEGAVOLT IN CAMERE DI RISONANZA LINEARI 'LI ELETTRONI ACCELERATI POSSONO VENIRE IMPIEGATI DIRET TAMENTE PER LA RADIOTERAPIA OPPURE POSSONO ESSERE DEVIATI SU UN BERSAGLIO DI METALLO AD ALTA DENSITË USUALMENTE TUNGSTENO SUL QUALE COLLIDONO E SI ARRESTANO TRASFERENDO TUTTA LA LORO ENERGIA CINETICA CON LA CONSEGUENTE EMISSIONE DI FOTONI 0ER LUSO CLINICO VENGONO PRODOTTI FOTONI ED ELETTRONI DI ENERGIA COMPRESE TRA E -E6 ,A PROFONDITË DELLA PENETRAZIONE DEL FASCIO FOTONICO NEI TESSUTI Ò PROPORZIONALE ALLA SUA ENERGIA #IÛ RENDE TALI APPARECCHI MOLTO VERSATILI IN QUANTO DISPONENDO I PIá MODERNI DI ENERGIE UNA PIá BASSA E UNA PIá ALTA POSSONO ESSERE IMPIEGATI PER IL TRATTAMENTO DI TUMORI SIA DI MEDIA CHE ELEVATA PROFONDITË !NCHE PER GLI ELETTRONI LA PROFONDITË DI PENETRAZIONE Ò PROPORZIONALE ALLA LORO ENERGIA TUTTAVIA A DIFFERENZA DEI FOTONI ESSENDO LENERGIA DISSIPATA RAPIDAMENTE GLI ELETTRONI VENGONO IMPIEGATI PER IL TRATTAMENTO DI LESIONI CUTANEE O SITUATE A POCHI CENTIMETRI DI PROFONDITË DALLA SUPERlCIE DI INCIDENZA ,A VERSATILITË DEI MODERNI ACCELERATORI LINEARI Ò TALE QUINDI DA POTER ESSERE IMPIEGATI IN QUALSIASI CONDIZIONE CLINICA E PER CUI SONO IN GRADO DI SOSTITUIRE VANTAGGIOSAMENTE SIA GLI APPARECCHI DI ROENTGENTERAPIA CHE DI TELECOBALTOTERAPIA &IG " 4ELEGAMMATERAPIA ,APPARECCHIO PIá RAPPRESENTATIVO Ò COSTITUITO DAL COBALTO CHE Ò IL PIá VECCHIO E SEMPLICE SISTEMA DI RADIOTERAPIA MODERNA A FASCI ESTERNI DI ELEVATA ENERGIA MEGAVOLTAGGIO )N MOLTI CENTRI VIENE ANCORA UTILIZZATO NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI SEMI SUPERlCIALI QUALI QUELLI DEGLI ARTI DELLA MAMMELLA E DELLA TESTA COLLO !TTRAVERSO IL DECADIMENTO NUCLEARE IL COBALTO RADIOATTIVO #O EMETTE FOTONI MONOCROMATICI DI ENERGIA DI E MILIONI DI ELETTRONVOLT RISPETTIVAMENTE LA CUI PENETRAZIONE NEI TESSUTI
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34!.$
0OMPA A VUOTO
#ANNONE ELETTRONICO
'ANTRY
-AGNETE
3ISTEMI DI CIRCOLAZIONE
'UIDA DONDA
3TRUTTURA DI ACCELERAZIONE
4ESTATA
+LYSTRON 3ERBATOIO DOLIO
3ISTEMA DI REFRIGERAZIONE DELLACQUA &IG !CCELERATORE LINEARE
Ò COMPARABILE A QUELLA DI FOTONI DI -6 DI ENERGIA MASSIMA EMESSI DA UN ACCELERATORE LINEARE )) "RACHITERAPIA #ON TALE MODALITË SORGENTI RADIOATTIVE SIGILLATE VENGONO POSIZIO NATE IN PROSSIMITË DEL TUMORE ALLINTERNO DI UN ORGANO CAVO COME LUTERO LESO FAGO ECC TERAPIA INTRACAVITARIA O DIRETTAMENTE ALLINTERNO DEL TUMORE COME NEL CASO DI TUMORI DELLA LINGUA MAMMELLA PROSTATA ECC TERAPIA INTERSTIZIALE 4ALE APPROCCIO TERAPEUTICO SI AVVALE DELLA RIDUZIONE ESPONENZIALE DELLA DOSE IN FUNZIONE DELLA DISTANZA DELLE SORGENTI RADIOATTIVE CHE ESSENDO MOLTO VICINE AL BERSAGLIO SOMMINISTRANO UNA ELEVATA DOSE AL SITO TUMORALE MINIMIZZANDO LESPO SIZIONE AI TESSUTI NORMALI -ATERIALI RADIOATTIVI NATURALI COME IL RADIUM O IL RADON IMPIEGATI INIZIALMENTE SONO STATI ATTUALMENTE SOSTITUITI DA ISOTOPI ARTIlCIALMENTE PRODOTTI DI PIá FACILE IMPIEGO PER LA PROTEZIONE DEL PERSONALE 1UESTI SONO ! #ESIO %METTE RADIAZIONE GAMMA DI -E6 DI ENERGIA E DECADE CON UN PERIODO DI EMIVITA DI ANNI )L CESIO VIENE PRINCIPALMENTE IMPIEGATO PER LA TERAPIA INTRACAVITARIA DEI TUMORI VAGINALI DELLA CERVICE E DEL CORPO UTERINO " )RIDIO 0RODUCE RAGGI GAMMA DI ENERGIA MEDIA DI -E6 E DECADE CON UNA EMIVITA DI GIORNI 3ORGENTI lLIFORMI DI IRIDIO VENGONO COMUNEMENTE USATE MEDIANTE IMPIANTI INTERSTIZIALI RIMOVIBILI PER SOMMINISTRARE AL TUMORE UNA DOSE DI CIRCA C'Y AL GIORNO $I USO PIá RECENTE SONO PICCOLE SORGENTI DI IRIDIO AD ELEVATA ATTIVITË IMPIEGATE PER LA TERAPIA AD ELEVATO RATEO DI DOSE ($2 NEGLI IMPIANTI ENDOCAVITARI E INTERSTIZIALI PER SOMMINISTRARE FRAZIONI SETTIMANALI DI 'Y # )ODIO %METTE RAGGI GAMMA DI BASSA ENERGIA DI -E6 E DECADE CON UNA EMIVITA DI GIORNI 6IENE IN GENERE IMPIEGATO MEDIANTE IMPIANTI INTERSTIZIALI PERMANENTI NEI TUMORI CEREBRALI E DELLA PROSTATA "ASI BIOLOGICHE DELLA RADIOTERAPIA ) $ANNO DA RADIAZIONI ! $ANNO DIRETTO 'LI EFFETTI LETALI DELLE RADIAZIONI DERIVANO IN PICCOLA PARTE DALLA IONIZZAZIONE DIRETTA DI MOLECOLE DEL $.! DA PARTE DEGLI ELETTRONI DIFFUSI
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" $ANNO INDIRETTO 2APPRESENTA IL MECCANISMO PREPONDERANTE DELLA DISTRUZIONE CELLULARE MEDIANTE IL QUALE LE LESIONI SUL $.! VENGONO PRODOTTE INDIRETTA MENTE DAI RADICALI IDROSSILICI PRODOTTI DALLA IONIZZAZIONE DEL SUO AMBIENTE IDRICO ,EFlCACIA BIOLOGICA DEI RADICALI LIBERI PUÛ ESSERE AUMENTATA DALLA PRESENZA DI / O AL CONTRARIO RIDOTTA MEDIANTE UNA LORO hDEPURAZIONEv DA PARTE DI RADICALI SULlDRILICI PRESENTI IN ABBONDANZA NEL NUCLEO CELLULARE )) &ENOMENI BIOLOGICI RILEVANTI LE h2v ! 2ADIOSENSIBILITË INTRINSECA ,A SOPRAVVIVENZA CELLULARE SI RIDUCE IN MODO GEOMETRICO CON LAUMENTARE DELLA DOSE DI RADIAZIONI 5GUALI INCREMENTI DI DOSE PRODUCONO UNA PROPORZIONALE E COSTANTE RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA 4ALE RELAZIONE DOSE SOPRAVVIVENZA RImETTE UN PROCESSO CASUALE DI DISTRUZIONE CELLULARE E VIENE DESCRITTA IN FORMA SEMILOGARITMICA DA UNA CURVA DI SOPRAV VIVENZA CELLULARE LA CUI PENDENZA RAPPRESENTA LA DOSE LETALE MEDIA $ O $O CIOÒ LA DOSE CHE RIDUCE LA SOPRAVVIVENZA DI LOGARITMO NATURALE E E RAPPRESENTA UNA MISURA DELLA RADIOSENSIBILITË INTRINSECA " 2IPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE ,E CURVE DI SOPRAVVIVENZA A DOSI UNICHE DI RADIAZIONI SONO CARATTERIZZATE DA UNA PRIMA PARTE A FORMA DI hSPALLAv CHE PRECEDE LA PORZIONE LINEARE LOGARITMICA #IÛ SIGNIlCA CHE LE CELLULE POSSONO ACCUMULARE UNA CERTA QUANTITË DI DANNO SUBLETALE CHE POTRË ESSERE CONVERTITO IN DANNO LETALE CONTINUANDO AD INCREMENTARE LA DOSE )L DANNO SUBLETALE PUÛ ESSERE RIPARATO DALLE CELLULE DOPO QUALCHE ORA DI NORMALE ATTIVITË METABOLICA ,A RIPARAZIONE PUÛ ESSERE QUANTIlCATA DALLINCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA CHE SI OSSERVA AUMENTANDO PROGRESSIVAMENTE LINTERVALLO TRA FRAZIONI DI UNA DOSE DIVISA A METË 4ALE CAPACITË RIPARATIVA Ò VARIABILE TRA I DIVERSI TES SUTI RISULTANDO MAGGIORE NEI TESSUTI A SCARSA ATTIVITË PROLIFERATIVA E A LENTA RISPOSTA QUALI IL MIDOLLO SPINALE IL TESSUTO NERVOSO I VASI SANGUIGNI ECC CHE BENElCIANO MAGGIORMENTE DEL FRAZIONAMENTO RISPETTO AI TESSUTI A GRANDE ATTIVITË PROLIFERATIVA E A PIá RAPIDA RISPOSTA QUALI LE MUCOSE LA CUTE IL MIDOLLO OSSEO ECC E AI TUMORI .E CONSEGUE CHE ELEVATE DOSI PER FRAZIONE SONO PIá DANNOSE PER I TESSUTI A LENTA RISPOSTA # 2IPARAZIONE DEL DANNO POTENZIALMENTE LETALE 4ALE FENOMENO SI EVIDENZIA MEDIANTE UN MAGGIOR RATEO DI SOPRAVVIVENZA DI CELLULE CHE DOPO LIRRADIAZIO NE VENGONO MANTENUTE PER ALCUNE ORE IN UNO STATO NON PROLIFERATIVO RISPETTO A QUELLE CHE PROGREDISCONO REGOLARMENTE NELLE VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE 4ALE TIPO DI RIPARAZIONE PUÛ SPIEGARE IL PERCHÏ ALCUNI TESSUTI RELATIVAMENTE IPOCELLULARI COME LA CARTILAGINE E LOSSO POSSONO TOLLERARE DOSI ELEVATE DI RADIOTERAPIA PUR NON USUFRUENDO DELLEFFETTO PROTETTIVO DEL RIPOPOLAMENTO NEL CORSO DEL TRATTAMENTO 0UÛ INOLTRE COSTITUIRE UNA DELLE CAUSE DI INSUCCESSO DELLA RADIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DI TUMORI A BASSA FRAZIONE DI CRESCITA $ 2IPOPOLAMENTO O RIGENERAZIONE #OSTITUISCE LALTRO IMPORTANTE MECCANISMO CON IL QUALE UN TESSUTO NORMALE O TUMORALE RECUPERA DAL DANNO PRODOTTO DALLE RADIAZIONI 4ALE FENOMENO Ò VARIABILE TRA I DIVERSI TESSUTI E TUMORI AD ELEVATA ATTIVITË PROLIFERATIVA E A PRONTA RISPOSTA CHE MENO SI AVVALGONO DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE E POTENZIALMENTE LETALE µ CHIARO CHE LA MAGGIOR DILUIZIONE DEL TRATTAMENTO RADIANTE RISPARMIA I TESSUTI AD ELEVATA ATTIVITË PROLIFERATIVA MENTRE Ò DI SCARSO O DI NESSUN BENElCIO PER I TESSUTI A BASSA PROLIFERAZIONE E A LENTA RISPOSTA % 2IDISTRIBUZIONE ,A RADIOSENSIBILITË CELLULARE VARIA DURANTE LE DIVERSE FASI DEL CICLO DI REPLICAZIONE Ò MASSIMA IN FASE ' - E MINIMA NELLA PARTE lNALE
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DELLA FASE 3 5NA DOSE DI RADIAZIONI DISTRUGGERË QUINDI SELETTIVAMENTE LE CELLULE CHE IN QUEL MOMENTO SI TROVANO NELLE FASI PIá SENSIBILI ,E CELLULE SOPRAVVIVENTI CHE SI TROVANO NELLE FASI PIá RESISTENTI SUCCESSIVAMENTE SI RIDISTRIBUISCONO TRA LE FASI DEL CICLO CON UN PROGRESSIVO ACCUMULO NELLE FASI SENSIBILI LASCIATE VUOTE DALLA PRECEDENTE DOSE DI RADIAZIONI #IÛ INDUCE UNA NETTA AUTOSENSIBILIZZAZIONE ALLA DOSE SUCCESSIVA E COSÖ VIA DOPO OGNI FRAZIONE DI DOSE 4ALE RIDISTRIBUZIONE NON AVVIENE OVVIAMENTE IN UNA POPOLAZIONE DI CELLULE A SCARSA ATTIVITË PROLIFERATIVA TIPICA DEI TESSUTI NORMALI A LENTA RISPOSTA & 2IOSSIGENAZIONE ED EFFETTO OSSIGENO ,OSSIGENO Ò IL PIá POTENTE MODIlCA TORE DELLA RADIOSENSIBILITË )L RAPPORTO TRA LE DOSI DI RADIAZIONI NECESSARIE A PRODURRE LO STESSO LIVELLO DI SOPRAVVIVENZA SU CELLULE IPOSSICHE E AEROBICHE RAPPRESENTA IL RAPPORTO DI SENSIBILIZZAZIONE DELLOSSIGENO /%2 CHE VARIA TRA E PER LE RADIAZIONI A BASSO ,%4 E SI RIDUCE A PER I FASCI NEU TRONICI E MOLTO VICINO A PER LE PARTICELLA ALFA ) TUMORI NEI QUALI A CAUSA DEI CAPILLARI POCO EFlCENTI IL mUSSO EMATICO PUÛ ESSERE STAGNANTE CON IL CONSEGUENTE ABBASSAMENTO DEI VALORI DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E VENOSA DI OSSIGENO POSSONO CONTENERE UNA CERTA PROPORZIONE DI CELLULE IPOSSICHE RADIORESISTENTI 4UTTAVIA DURANTE IL CORSO DELLA TERAPIA FRAZIONATA CELLULE INIZIALMENTE IPOSSICHE POSSONO RIOSSIGENARSI E NON COSTITUIRE PERTANTO UNA CAUSA DI INSUCCESSO DELLA RADIOTERAPIA ))) &RAZIONAMENTO DELLA DOSE IN RADIOTERAPIA 0OICHÏ LE RADIAZIONI DISTRUGGONO SIA LE CELLULE NORMALI CHE TUMORALI Ò NECESSARIO SOMMINISTRARE LA DOSE IN MODO DA UTILIZZARE IN MANIERA DIFFERENZIATA I FENOMENI BIOLOGICI CHE SI VERIlCANO SPESSO IN MODO EQUIVALENTE IN ENTRAMBI I SISTEMI ! %FFETTI DELLE RADIAZIONI %FFETTI ACUTI 3ONO PRODOTTI ESSENZIALMENTE DAL DEPOPOLAMENTO DELLE CEL LULE NORMALI A RAPIDO RINNOVO QUALI LE CELLULE EPITELIALI CUTANEE E DELLE MUCOSE DEL TRATTO AEREO DIGESTIVO 3E LA DOSE TOTALE VIENE SOMMINISTRATA TROPPO RAPIDAMENTE LA LORO CAPACITË RIGENERATIVA NON Ò SUFlCIENTE A COM PENSARE IN TEMPI BREVI LA PERDITA CELLULARE DETERMINATA DALLE RADIAZIONI E SI MANIFESTANO EFFETTI COLLATERALI SPIACEVOLI CON SOVVERTIMENTO DELLO STRATO EPITELIALE E CONSEGUENTE PERDITA DELLA SUA FUNZIONE PROTETTIVA CONTRO BATTERI E ENZIMI %FFETTI TARDIVI 3ONO DOMINATI ESSENZIALMENTE DALLEFFETTO DELLA RIPARA ZIONE DEL DANNO SUBLETALE SULLE CELLULE NORMALI A SCARSA O ASSENTE ATTIVITË PROLIFERATIVA COME IL TESSUTO CONNETTIVO I VASI EMATICI IL PARENCHIMA POLMONARE IL TESSUTO NERVOSO )N GENERALE AUMENTANDO LA DOSE PER FRAZIONE LA TOLLERANZA DI QUESTI TESSUTI SI RIDUCE RAPIDAMENTE PER CUI PER EVITARE EFFETTI COLLATERALI SPIACEVOLI CHE SI MANIFESTANO TARDIVAMENTE lBROSI SOTTOCUTANEE NECROSI ECC Ò NECESSARIO RIDURRE LA DOSE TOTALE DA SOMMINISTRARE %FFETTO SUI TUMORI ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI UMANI ORIGINA DA SISTE MI CELLULARI A RAPIDO RINNOVO PER CUI MOSTRA RISPOSTE SIMILI A QUELLE DEI TESSUTI NORMALI A RAPIDO RINNOVO CON UNA CAPACITË RIGENERATIVA VARIABILE MA SPESSO PIá LENTA DELLA CONTROPARTE NORMALE " 4IPI DI FRAZIONAMENTO ADOTTATI IN CLINICA &RAZIONAMENTO STANDARD ! CAUSA DEI LIMITI DI TOLLERANZA IMPOSTI SIA DAGLI EFFETTI ACUTI CHE DAI DANNI TARDIVI UNA DOSE DI C'Y SOM
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MINISTRATA PER GIORNI ALLA SETTIMANA PER UN TOTALE DI 'Y Ò STATA UNIVERSALMENTE RICONOSCIUTA DI INDUBBIA EFlCACIA TERAPEUTICA E TOLLERABILE PER LA MAGGIORANZA DEI PAZIENTI PER CUI TALE FRAZIONAMENTO Ò STATO ADOTTATO COME TRATTAMENTO STANDARD 4UTTAVIA IN ALCUNE SITUAZIONI CLINICHE TALE FRAZIONAMENTO SI Ò RIVELATO NON OTTIMALE PER CUI RECENTEMENTE SONO STATE SPERIMENTATE VARIE MODIlCAZIONI DELLO SCHEMA 4RATTAMENTO IPERFRAZIONATO #ONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI PER FRAZIONE MINORI USUALMENTE C'Y CONSERVANDO TUTTAVIA LA STESSA DURATA DEL TRATTAMENTO STANDARD #IÛ SI REALIZZA IMPIEGANDO SEDUTE AL GIORNO DI CUI LA SECONDA SOMMINISTRATA AD UN INTERVALLO NON INFERIORE A ORE 4ALE SCHEMA TERAPEUTICO SI PROPONE DI UTILIZZARE LA MIGLIORE TOLLERANZA DEI TESSUTI A SCARSA ATTIVITË PROLIFERATIVA CON LIMPIEGO DI PICCOLE DOSI A SEGUITO DELLE QUALI IL DANNO SUBLETALE Ò IN GRAN PARTE RIPARATO #ON TALE FRAZIONAMENTO INFATTI SE SI ACCETTA UNA TOLLERANZA DI ENTITË UGUALE A QUELLA DI UN TRATTAMENTO STANDARD LA DOSE TOTALE PUÛ ESSERE INCREMENTATA AUMENTANDO IN TAL MODO LA PROBABILITË DI CONTROLLO DEL TUMORE 4RATTAMENTO ACCELERATO #ONSISTE NELLABBREVIAZIONE DELLA DURATA COM PLESSIVA DEL TRATTAMENTO ,O SCOPO DI TALE SCHEMA TERAPEUTICO Ò QUELLO DI MINIMIZZARE IL POTENZIALE DEL RIPOPOLAMENTO TUMORALE DURANTE LA RADIO TERAPIA 4RALASCIANDO LUSO DI ELEVATE DOSI PER FRAZIONE CHE PRODUCONO RILEVANTI DANNI TARDIVI LACCORCIAMENTO DEL TRATTAMENTO SI REALIZZA SOMMI NISTRANDO UN NUMERO MAGGIORE DELLE FRAZIONI ALLA SETTIMANA DI C'Y IMPIEGATE NEL FRAZIONAMENTO STANDARD ,ENTITË DELLA ACCELERAZIONE Ò CONDIZIONATA DALLA TOLLERANZA DEI TESSUTI NORMALI A RAPIDA CRESCITA PRESENTI NEL VOLUME TRATTATO A h#ONCOMITANT BOOSTv O SOVRADOSAGGIO CONCOMITANTE ,ACCELERAZIO NE PUÛ ESSERE LIMITATA AD UN VOLUME MINORE RAPPRESENTATO DAL TUMORE MACROSCOPICO CHE NECESSITA DI UN DOSAGGIO MAGGIORE E PUÛ REALIZZARSI SOMMINISTRANDO VOLTE A SETTIMANA UNA SECONDA FRAZIONE DI C'Y AD UN INTERVALLO MAGGIORE DI ORE DALLA PRIMA FRAZIONE NEL CONTESTO DI UN TRATTAMENTO STANDARD B h3PLIT COURSE ACCELERATED TREATMENTv O TRATTAMENTO ACCELERATO A CICLI INTERROTTI 5N SECONDO SCHEMA PER LIMITARE LENTITË DEGLI EFFETTI ACUTI Ò QUELLO DI INTRODURRE UNA PAUSA NEL CICLO TERAPEUTICO IN MODO DA CONSENTIRE UNA SUFlCIENTE RIGENERAZIONE DEI TESSUTI NORMALI A RAPIDA CRESCITA PURCHÏ LA DURATA COMPLESSIVA DEL TRATTAMENTO RISULTI PIá BREVE DEL CICLO STANDARD C #(!24 h#ONTINUOUS HYPERFRACTIONATED ACCELERATED RADIATIONv O RADIOTERAPIA ACCELERATA IPERFRAZIONATA ININTERROTTA µ UN ALTRO MODO DI ACCELERAZIONE DEL TRATTAMENTO CON IL QUALE SI SOMMINISTRANO 'Y IN FRAZIONI DI C'Y VOLTE AL GIORNO AD INTERVALLI DI ORE PER GIORNI CONSECUTIVI )N TALE CASO GLI EFFETTI ACUTI INTENSI MA TRANSITORI SI MANIFESTANO AL TERMINE DEL TRATTAMENTO E VENGONO SUPERATI DAI PAZIENTI CON TERAPIE DI SOSTEGNO E NUTRIZIONE PARENTERALE O TRAMITE SONDINO NASO GASTRICO 4RATTAMENTO IPERFRAZIONATO ACCELERATO 0OTENZIALMENTE SFRUTTA I BENElCI SIA DEL TRATTAMENTO IPERFRAZIONATO CHE ACCELERATO 3I REALIZZA IMPIEGANDO DOSI PER FRAZIONE PIá BASSE PIá VOLTE AL GIORNO IN MODO DA RIDURRE LA
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DURATA COMPLESSIVA DEL TRATTAMENTO AD ESEMPIO FRAZIONI AL GIORNO DI C'Y OPPURE FRAZIONI AL GIORNO DI C'Y SEMPRE SOMMINISTRATE A ORE DI INTERVALLO !NCHE QUI IN GENERE SI VERIlCA UNA TOSSICITË ACUTA CHE RICHIEDE UNA PAUSA NEL TRATTAMENTO COMUNQUE SE LA PAUSA Ò BEN PROGRAMMATA LA DURATA COMPLESSIVA DEL CICLO TERAPEUTICO Ò SEMPRE INFERIORE A QUELLA DI UN CICLO STANDARD 4RATTAMENTO IPOFRAZIONATO #ONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI ELEVATE DOSI PER FRAZIONE CON RIDUZIONE DEL NUMERO TOTALE DI FRAZIONI DELLA DOSE TOTALE E DELLA DURATA TOTALE DEL TRATTAMENTO )NCREMENTANDO LA DOSE PER FRAZIONE SI RIDUCE LA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLA TOSSICITË 0ER CONTRO LA RIDUZIONE DEL TEMPO TOTALE DI TRATTA MENTO DETERMINA UN DECREMENTO DEL RIPOPOLAMENTO CELLULARE NEOPLASTICO 5NA PARTICOLARE METODICA DI SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI PER FRAZIONE O IN UNUNICA FRAZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLIRRADIAZIONE STEREOTASSICA CON FASCI ESTERNI COLLIMATI hRADIOCHIRURGIAv 4ALE TECNICA CONSENTE LA SOM MINISTRAZIONE DI ELEVATE DOSI PER FRAZIONE A PICCOLI BERSAGLI INTRACRANICI UTILIZZANDO #O © UNITS FOTONI PRODOTTI DA ACCELERATORI LINEARI OPPOR TUNAMENTE MODIlCATI O PARTICELLE PESANTI "ENCHÏ LINDICAZIONE ELETTIVA DELLA RADIOTERAPIA STEREOTASSICA SIA RAPPRESENTATA DALLE MALFORMAZIONI ARTERO VENOSE IN CASI SELEZIONATI PUÛ ESSERE VANTAGGIOSAMENTE UTILIZZATA NEI TUMORI CEREBRALI BENIGNI E MALIGNI PRIMITIVI SECONDARI E SOPRATTUTTO NELLE RECIDIVE IN PAZIENTI GIË IRRADIATI CON TECNICA CONVENZIONALE PURCHÏ IL VOLUME DELLA LESIONE NON SUPERI I MM 'ENERALMENTE SI IMPIEGA UN ELEVATO DOSAGGIO IN FRAZIONE UNICA MA SOPRATTUTTO QUANDO SI UTILIZZANO CASCHI RIPOSIZIONABILI Ò ANCHE POSSIBILE FRAZIONARE LA DOSE TOTALE IN SEDUTE ,A METODICA RICHIEDE UN ACCURATO SISTEMA DI IMMOBILIZZAZIONE DEL PAZIENTE CONSISTENTE IN CASCHI lSSATI CHIRURGICAMENTE AL CRANIO O IN CASCHI RIPOSIZIONABILI UTILIZZATI SIA NELLA FASE DI LOCALIZZAZIONE DEL BERSAGLIO CON 2- O 4# SIA DURANTE LESECUZIONE DELLA TERAPIA MEDIANTE ANCORAGGIO AL LETTINO DELLUNITË DI DIAGNOSTICA ED A QUELLA DI TRATTAMENTO )L BERSAGLIO VIENE LOCALIZZATO PER MEZZO DI UN SISTEMA DI COORDINATE RISPETTO ALLAPPARATO STEREOTASSICO ED IL TRATTAMENTO VIENE CONDOTTO CON UNA SERIE DI IRRADIAZIONI PENDOLARI NON COPLANARI TALI CHE I PIANI CONTENENTI GLI ASSI CENTRALI DEI FASCI SI INTERSECHINO ALLISOCENTRO DEL BERSAGLIO RISULTANDONE UNA DISTRIBUZIONE TRIDIMENSIONALE DELLA DOSE ,A TERAPIA STEREOTASSICA CONSENTE ATTRAVERSO LELEVATISSIMA PRECISIONE NELLA DETERMINAZIONE DEL BERSAGLIO DI SOMMINISTRARE DOSI MOLTO ELEVATE AL VOLUME BERSAGLIO MINIMIZZANDO LA DOSE AI TESSUTI IMMEDIATAMENTE CIRCOSTANTI 0ROBABILITË DI CONTROLLO DEI TUMORI E GUADAGNO TERAPEUTICO ) 4UMORI )L CONTROLLO TUMORALE Ò UN EVENTO PROBABILISTICO $I CONSEGUENZA LIVELLI DIVERSI DI DOSE RADIANTE PRODUCONO UN CONTROLLO TUMORALE DIVERSO .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI I RATEI DI CONTROLLO TUMORALE OTTENUTI CON DOSI DIVERSE NELLA MALATTIA SUBCLINICA )L SUCCESSO O IL FALLIMENTO DEL CONTROLLO DI UN TUMORE DIPENDE DALLA DISTRUZIONE DELLULTIMA CELLULA CLONOGENICA SOPRAVVIVENTE IL CUI NUMERO Ò PROPORZIONALE AL NUMERO INIZIALE DI CELLULE POICHÏ OGNI FRAZIONE UGUALE DI DOSE PRODUCE LA DISTRUZIONE DI UNA UGUALE PROPORZIONE E NON DI UN UGUALE NUMERO DI CELLULE ,A RELAZIONE TRA LA PROBABILITË DI CONTROLLO TUMORALE E LA DOSE AL DI
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4ABELLA #ONTROLLO DELLA MALATTIA SUBCLINICA NEI TUMORI DELLA MAMMELLA E DELLA TESTACOLLO 2ATEO DI CONTROLLO TUMORALE $OSE 'Y
-AMMELLA 4ESTA#OLLO
n
n
n
&RAZIONAMENTO STANDARD -ODIlCATA DA &LETCHER '( 4EXTBOOK OF 2ADIOTHERAPY
SOPRA DI UNA CERTA SOGLIA Ò DESCRITTA DA UNA CURVA SIGMOIDE ,ETEROGENEITË SIA DEI TUMORI CHE DEI TRATTAMENTI CONDUCE AD UNA GRANDE DISPERSIONE DELLA RISPOSTA TUMORALE AD UNA DATA DOSE PER CUI LE CURVE DI PROBABILITË DI CONTROLLO DEI TUMORI UMANI RISULTANO NON PARTICOLARMENTE RIPIDE ESPRIMENDO LA POSSIBILITË DI GUARIGIONI OCCASIONALI A BASSE DOSI E INSUCCESSI OCCASIONALI AD ALTE DOSI )) 4ESSUTI NORMALI ,E CURVE DI PROBABILITË DELLE COMPLICAZIONI SONO ANCHESSE SIG MOIDI %SSENDO I TESSUTI NORMALI PIá OMOGENEI DEI TUMORI SIA NELLA COMPOSIZIONE CHE NELLA RISPOSTA ALLE RADIAZIONI LE CURVE DI PROBABILITË DELLA COMPLICAZIONI SONO PIá RIPIDE DI QUELLE DEL CONTROLLO TUMORALE ))) 'UADAGNO TERAPEUTICO ,A DOSE OTTIMALE Ò QUELLA IN GRADO DI PRODURRE LA MASSIMA PROBABILITË DI CONTROLLO TUMORALE CON LA MINIMA RAGIONEVOLMENTE ACCETTABILE FREQUENZA DI COMPLICAZIONI ,A lGURA MOSTRA LE CURVE DI DOSE RISPOSTA PER IL CONTROLLO TUMORALE E PER LE COMPLICAZIONI IN UNA SITUAZIONE PIá O MENO FAVORE VOLE -AGGIORE Ò LA DIVERGENZA TRA LE CURVE MAGGIORE Ò IL GUADAGNO TERAPEUTICO ,A SCELTA DELLA DOSE DEVE NATURALMENTE BILANCIARE LA PROBABILITË DI GRAVI COM PLICAZIONI PER OGNI POTENZIALE INCREMENTO DEL CONTROLLO TUMORALE .ELLA &IGURA LE LETTERE ! " E # RAPPRESENTANO DIVERSI LIVELLI DI DOSE CHE DANNO COME ESITO DIFFERENTI RISULTATI ! RISULTERË IN UN BASSO CONTROLLO TUMORALE MA SENZA
&IG 0ROBABILITË DI CONTROLLO LOCALE DEL TUMORE E DI COMPLICAZIONI IN FUNZIONE DELLA DOSE ,E CURE NON COMPLICATE CURVE TRATTEGGIATE SONO I RISULTATI DESIDERATI
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
COMPLICAZIONI # PRODURRË IL CONTROLLO DI TUTTI I CASI MA TUTTI I PAZIENTI AVRANNO COMPLICAZIONI ,A SCELTA OTTIMALE Ò IL LIVELLO DI DOSE " CHE RISULTERË NEL PIá ALTO NUMERO DI PAZIENTI GUARITI CON SOLO UNA MINIMA PROBABILITË DI COMPLICAZIONI 4UTTAVIA IL LIVELLO DI DOSE " POTREBBE NON RAPPRESENTARE LA DOSE OTTIMALE IN QUANTO SI DEVE TENER CONTO DELLE CONSEGUENZE SIA DEL MANCATO CONTROLLO TUMORALE E SIA DELLA NATURA E GRAVITË DELLE COMPLICAZIONI 3E LA PERSISTENZA DI MALATTIA POTESSE ESSERE TRATTATA CON CHIRURGIA DI SALVATAGGIO E LE EVENTUALI COMPLICAZIONI DELLA RA DIOTERAPIA FOSSERO GRAVI PERMANENTI E DIFlCILI DA TRATTARE COME IL CANCRO GLOTTICO ALLO STADIO 4 n 4 ALLORA IL LIVELLO DI DOSE " Ò DA CONSIDERARSI VERAMENTE OTTI MALE 3E INVECE LE COMPLICAZIONI FOSSERO FACILMENTE RIMEDIABILI MA IL MANCATO CONTROLLO TUMORALE FOSSE LETALE COME NEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA AL )) E ))) STADIO IL LIVELLO DI DOSE PIá APPROPRIATO SAREBBE ALLORA QUELLO RAPPRESENTATO DALLA LINEA # 3E LE DUE CURVE DI PROBABILITË SONO MOLTO VICINE LA PERCENTUALE DI CURE NON COMPLICATE SARË PIUTTOSTO BASSA DI CONSEGUENZA LA SCELTA OTTIMALE SARË QUELLA DI IMPIEGARE ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE DA ASSOCIARE ALLA RADIOTERAPIA EO IMPIEGARE LE SEGUENTI TECNICHE PARTICOLARI CHE CONTRIBUISCANO A SEPARARE LE CURVE SIGMOIDI DI RISPOSTA DEI TUMORI E DEI TESSUTI SANI ! -ANIPOLAZIONE DELLA RELAZIONE DOSE TEMPO 3I BASA ESSENZIALMENTE SUL LALTERAZIONE DEL FRAZIONAMENTO DELLA DOSE #OME SI Ò DETTO IN PRECEDENZA IL FRAZIONAMENTO SFRUTTA IL DIVERSO INIZIO E DECORSO DEI FENOMENI BIOLOGICI TRA TESSUTI SANI E TUMORE ! VOLTE PUÛ ESSERE UTILE IMPIEGARE UN TRATTAMENTO ACCE LERATO NEI TUMORI A RAPIDO ACCRESCIMENTO O UN TRATTAMENTO IPERFRAZIONATO NEI TUMORI A CRESCITA PIá LENTA CHE SI AVVALGONO DI DOSAGGI TOTALI PIá ELEVATI " -ANIPOLAZIONE DEL VOLUME BERSAGLIO 3I BASA SU UN PROGRESSIVO RESTRINGI MENTO DEI CAMPI DI IRRADIAZIONE hSHRINKING lELDSv IN MODO DA SOMMINISTRARE DOSI PROGRESSIVAMENTE PIá ELEVATE AL TUMORE MACROSCOPICO E DOSI MINORI ALLA PERIFERIA DEL TUMORE DOVE Ò PRESENTE SOLO MALATTIA SUBCLINICA # -ANIPOLAZIONE DELLA DISTRIBUZIONE DELLA DOSE 3I BASA SULLADOZIONE DI TECNICHE PARTICOLARI IN GRADO DI IRRADIARE IN MODO MOLTO SELETTIVO IL BERSAGLIO E RIDURRE QUINDI LA DOSE AL VOLUME DI TRANSITO RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE RADIOTERAPIA STEREOTASSICA O AI TESSUTI ADIACENTI BRACHITERAPIA ,A POSSIBILITË DI CONTROLLARE IL TUMORE LOCALMENTE RAPPRESENTA TUTTORA UN IMPORTANTE PASSO PER LA GUARIGIONE E DEVE ESSERE PERTANTO PERSEGUITA PRIMA O INSIEME AD ALTRI TRATTAMENTI IL CUI SCOPO Ò QUELLO DI CONTROLLARE LA DIFFUSIONE METASTATICA 3TA TISTICHE AGGIORNATE DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY MOSTRANO CHE ATTUALMENTE IL MANCATO CONTROLLO LOCALE DEL TUMORE COSTITUISCE LA CAUSA DEL DECESSO IN ANCORA UN TERZO DEI PAZIENTI DECEDUTI PER CANCRO 2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE ,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE RESA POSSIBILE DALLA RAPIDA EVOLUZIONE TECNOLOGICA CHE HA CONSENTITO DI DISPORRE DI SISTEMI DI PIANIlCAZIONE $ SEMPRE PIá SOlSTICATI E DI SISTEMI DI EROGAZIONE DEL TRATTAMENTO CONTROLLATI DAL COMPUTER HA MODIlCATO RADICALMENTE NEGLI ULTIMI ANNI IL PANORAMA DELLA TERAPIA RADIANTE AMPLIANDONE SENSIBILMENTE LE INDICAZIONI E CONSENTENDO LADOZIONE DI DOSI TOTALI PIá ELEVATE ,E MODERNE INDAGINI DIAGNOSTICHE QUALI 4# 2- E 0%4 RIVESTONO UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA DElNIZIONE DEI VOLUMI DI INTERESSE PERMETTENDO LESATTA INDIVIDUAZIONE NEI TRE PIANI DELLO SPAZIO DELLA MASSA NEOPLASTICA E DELLINTERA REGIONE ANATOMICA E CONSENTENDONE LA RICOSTRUZIONE TRIDIMENSIONALE ) SIMULATORI 4# ED I SISTEMI DI PIANIlCAZIONE $ HANNO QUINDI SOSTITUITO SEMPRE PIá
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ESTESAMENTE I SIMULATORI CONVENZIONALI E LE TECNICHE DI TRATTAMENTO CONVENZIONALE $ LE CUI LIMITAZIONI SONO RAPPRESENTATE DA A UNA VALUTAZIONE APPROSSIMATIVA DEL VOLUME NEOPLASTICO DELLA DOSE ASSORBITA DAI TESSUTI SANI B LINADEGUATEZZA DEGLI ALGORITMI PER IL CALCOLO DELLA DOSE C LIMPOSSIBILITË DI CALCOLARE LA DOSE ALLINTERO VOLUME DI INTERESSE D LUTILIZZAZIONE DI FASCI ESCLUSIVAMENTE COPLANARI E LINADEGUATEZZA DELLA STIMA DELLER RORE F LINDISPONIBILITË DI PROGRAMMI PER CONFRONTARE DIFFERENTI PIANI DI TRATTAMENTO G LINADEGUATA DElNIZIONE DEI LIMITI GEOMETRICI NECESSARI A COMPRENDERE LE VARIE STRUTTURE ANATOMICHE H LINADEGUATEZZA DI PROGRAMMI ATTI A SPECIlCARE E VERIlCARE LACCURATEZZA DEL TRATTAMENTO )L RAZIONALE DI IMPIEGO DELLE PIá MODERNE TECNICHE DI IRRADIAZIONE POGGIA SULLA POSSIBILITË DI INCREMENTARE IL CONTROLLO LOCOREGIONALE DELLE NEOPLASIE MEDIANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI PIá ELEVATE DOSI ALLA MASSA TUMORALE ED ALLE REGIONI PROBABILMENTE INTERESSATE DA MA LATTIA MICROSCOPICA SENZA CONSENSUALE AUMENTO DELLA TOSSICITË DEI TESSUTI SANI !PPARE QUINDI INDISPENSABILE UNA CORRETTA DElNIZIONE DEL VOLUME NEOPLASTICO E DEGLI ORGANI A RISCHIO DOSE LIMITANTI ,E BASI CONCETTUALI SONO QUINDI COSÖ SCHEMATIZZABILI A IL CONTROLLO LOCOREGIONALE RAP PRESENTA IL PRINCIPALE ENDPOINT DELLA RADIOTERAPIA ONCOLOGICA B ESISTE UNA RELAZIONE DIRETTA DOSE RISPOSTA C IL CONTROLLO LOCOREGIONALE PUÛ TRADURSI IN MOLTE NEOPLASIE NON SOLTANTO IN UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA MA ANCHE DI SOPRAVVIVENZA GENERALE D LA MINOR INCIDENZA DI COMPLICANZE PERMETTE UNA MIGLIORE QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE ,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE Ò UNA TECNICA CHE UTILIZZA FASCI ESTERNI IN CUI IL VOLU ME DI TRATTAMENTO Ò CONFORMATO IN MANIERA TALE DA CIRCOSCRIVERE CON STRETTO MARGINE DI SICUREZZA IL VOLUME BERSAGLIO ) 0ROCEDURA !L lNE DI OTTENERE UNA PRECISA DElNIZIONE DEI VOLUMI DI TRATTAMENTO Ò INDISPENSABILE LUTILIZZO DI ADEGUATI MEZZI DI CONTENZIONE DEL PAZIENTE CHE CONSENTANO DI MINIMIZZARE GLI ERRORI DI SET UP ED IL CORRETTO RIPOSIZIONAMENTO QUOTIDIANO ,ACQUISIZIONE DEI DATI RELATIVI AL BERSAGLIO ED AGLI ORGANI CRITICI VIENE EFFETTUATA MEDIANTE 4# DI CENTRAGGIO EVENTUALMENTE DOPO SOMMINISTRAZIONE DI MDC ENDOVENOSO EO PER OS ) DATI RELATIVI ALLE IMMAGINI 4# VENGONO TRASFERITI AL SISTEMA DI CONTORNAMENTO DOVE IL RADIOTERAPISTA DELINEA SU CIASCUNA SLIDE PREVIA RICOSTRUZIONE VOLUMETRICA IL TUMORE MACROSCOPICAMENTE EVIDENTE E LE AREE A RISCHIO DI DIFFUSIONE NEOPLASTICA NONCHÏ TUTTI GLI ORGANI A RISCHIO &IG ,E IMMAGINI VENGONO SUCCESSIVAMENTE TRASFERITE AL SISTEMA DI PIANIlCAZIONE DEL TRATTAMENTO 403 DOVE SI PROCEDE ALLESECUZIONE ED ALLOTTIMIZZAZIONE DEL PIANO DI CURA E DELLE $22 IMMAGINI RADIOGRAlCHE DIGITALI RICOSTRUITE RELATIVE AI CAMPI DI TRATTAMENTO ED ALLISOCENTRO DEL PIANO DI TRATTAMENTO ISOPLAN &IGG E ,A VERIlCA RADIOGRAlCA DEL POSIZIONAMENTO DEL PAZIENTE E DEI CAMPI DI TRATTAMENTO VIENE EFFETTUATA AL SIMULATORE DOVE SI PROCEDE ALLINDIVIDUAZIONE DELLISOCENTRO DEL PIANO DI TRATTAMENTO MEDIANTE SPOSTAMENTO NEI TRE PIANI DELLO SPAZIO RELA TIVAMENTE ALLISOCENTRO INDIVIDUATO ALLA 4# DI CENTRAGGIO 1UALORA SI DISPONGA DELLA 4# SIMULATORE SI ESEGUE LA SIMULAZIONE VIRTUALE IN CUI LA DETERMINAZIONE DELLISOCENTRO DEL PIANO DI TRATTAMENTO VIENE EFFETTUATA DIRETTAMENTE DAL RADIO TERAPISTA DURANTE LESECUZIONE DELLA 4# DI CENTRAGGIO PREVIO CONTORNAMENTO DEL BERSAGLIO SULLE SCANSIONI PIá RAPPRESENTATIVE E SUCCESSIVA INTERPOLAZIONE ,EVENTUALE SPOSTAMENTO DELLISOPLAN RISPETTO ALLISOCENTRO 4# VIENE EFFETTUATO AUTOMATICAMENTE CON I LASER MOBILI E DIRETTAMENTE CONTRASSEGNATO SULLA CUTE DEL PAZIENTE MEDIANTE TATUAGGIO ,A VERIlCA DEL CORRETTO POSIZIONAMENTO DEL PAZIENTE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
&IG !DENOCARCINOMA PROSTATICO CONTORNAMENTO DEI VOLUMI DI INTERESSE #46 046 PARETE RETTO PARETE VESCICA TESTA FEMORALE DESTRA E SINISTRA
&IG 2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE $22 E "EAMS %YE 6IEW RELATIVE AD UN CAMPO DENTRATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %SEMPIO DI DISTRIBUZIONE DI DOSE CON RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE CON CAMPI DENTRATA NEL CARCINOMA PROSTATICO
E DELLISOCENTRO DEVE ESSERE EFFETTUATA ALLACCELERATORE LINEARE IN FASE DI SET UP E DURANTE IL TRATTAMENTO CON CADENZA ALMENO SETTIMANALE )) $ElNIZIONE DEI VOLUMI DI INTERESSE 3ECONDO QUANTO STABILITO DALL)#25 )NTERNATIONAL #OMMISSION ON 2ADIATION 5NIT AND MEASUREMENT SI DElNISCONO I SEGUENTI VOLUMI 4ABELLA A '46 'ROSS 4UMOR 6OLUME B #46 #LINICAL 4ARGET 6OLUME C )46 )NTERNAL 4ARGET 6OLUME D 046 0LANNING 4ARGET 6OLUME E /2 /RGAN AT 2ISK F 026 0LANNING /RGAN AT 2ISK 6OLUME ,ANDMARKS !I lNI DELLA CORRETTA ESECUZIONE DEL PIANO DI TRATTAMENTO Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA LINDIVIDUAZIONE DEGLI ORGANI A RISCHIO E QUINDI DOSE LIMITANTI COMPRESI NEL CAMPO DI TRATTAMENTO ,A CONOSCENZA DELLA TOLLERANZA DEI DIVERSI TESSUTI NORMALI PERMETTE DI STABILIRE DEI LIMITI DI DOSE ASSORBITA DA DETERMINATE PERCENTUALI DI VOLUME DELLINTERO ORGANO COSÖ DA COSTRUIRE DEGLI ISTOGRAMMI RELATIVI A CIASCUN VOLUME DI INTERESSE '46 #46 046 ED /2 INDISPENSABILI PER LOTTIMIZZAZIONE ED IL CONFRONTO DI PIANI RIVALI ))) /RGANI A RISCHIO 'LI ORGANI A RISCHIO SONO TESSUTI NORMALI LA CUI RADIOSENSI BILITË E SITUAZIONE LOGISTICA IN VICINANZA DEL #46 PUÛ INmUENZARE IN MANIERA SIGNIlCATIVA IL PIANO DI TRATTAMENTO 4ABELLA $ElNIZIONE DEI VOLUMI DI INTERESSE '46
.EOPLASIA MACROSCOPICAMENTE EVIDENZIABILE
#46
'46 O LETTO CHIRURGICO NEI TRATTAMENTI ADIUVANTI POSTOPERATORI ED AREE LIMITROFE O LINFONODALI SEDI DI PROBABILE INTERESSAMENTO MICROSCOPICO DI MALATTIA
)46
#46 )- )NTERNAL -ARGIN MARGINE ATTORNO AL #46 CHE TIENE CONTO DELLE VARIAZIONI DI AMPIEZZA FORMA E POSIZIONE DI QUESTULTIMO
046
#46 SOMMA DELL)- E DEL 3- 3ET UP -ARGIN MARGINE ATTORNO AL #46 )- CHE TIENE CONTO DELLE INCERTEZZE DI POSIZIONAMENTO
/2
/RGANI A RISCHIO
026
-ARGINE ATTORNO AGLI ORGANI A RISCHIO CHE TIENE IN CONSIDERAZIONE LE VARIAZIONE DI FORMA E VOLUME ED IL MOVIMENTO DEGLI ORGANI IN TUTTE LE DIREZIONI DELLO SPAZIO
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
&IG /RGANIZZAZIONE DEI TESSUTI A STRUTTURA SERIALE MIDOLLO SPINALE B STRUTTURA PARALLELA POLMONE C STRUTTURA PARALLELA SERIALE CUORE MIOCARDIO CORONARIE D COMBINAZIONE DI STRUTTURE PARALLELE E SERIALI NEURONE
'LI ORGANI A RISCHIO SI DIVIDONO IN SERIALI PARALLELI E SERIALI PARALLELI IN FUNZIONE DELLA LORO COSTITUZIONE ANATOMICA CHE NE CONDIZIONA LA TOLLERANZA ALLIRRADIAZIONE )L MIDOLLO SPINALE RAPPRESENTA UN TIPICO ESEMPIO DI ORGANO ALTAMENTE hRELATIVA MENTE SERIALEv PERCHÏ COSTITUITO DA UNA SERIE DI hSUBUNITËv DISPOSTE SERIALMENTE CIÛ IMPLICA CHE UNA DOSE SUPERIORE AL LIMITE DI TOLLERANZA ANCHE SE ASSORBITA DA UNA PICCOLA PARTE DEL VOLUME PUÛ INDURRE UN DANNO NON RIPARABILE ALLINTERO ORGANO MIELITE $I CONTRO IL POLMONE Ò UN ORGANO hPARALLELOv COSTITUITO DA hSUBUNITËv POSTE IN PARALLELO CONSEGUENTEMENTE IL DANNO FUNZIONALE POLMONARE Ò FUNZIONE DELLA PERCENTUALE DORGANO CHE RICEVE UNA DOSE SUPERIORE AL LIMITE DI TOLLERANZA )L CUORE PUÛ ESSERE INVECE CONSIDERATO UN ORGANO CON COMPORTAMENTO MISTO SE RIALE PARALLELO ESSENDO COSTITUITO DA STRUTTURE SERIALI COME LE ARTERIE CORONARIE E DA STRUTTURE PARALLELE COME IL MIOCARDIO &IG )6 2ADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË )-24 ,A RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË )-24 Ò UNA TECNICA ALTAMENTE SOlSTICATA ULTERIORE EVOLUZIONE DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE &IG .ELLA RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË CIASCUN FASCIO DI IRRADIAZIONE Ò IDEALMENTE SUDDIVISO IN PICCOLISSIMI FASCI PENCIL BEAMS LA CUI INTENSITË VIENE OPPORTUNAMENTE MODULATA IN MODO INDIPENDENTE DALLO AL COSÖ DA INDIVIDUARE PER CIASCUN FASCIO DENTRATA UN PROlLO DI INTENSITË &IG )L PROlLO DI INTENSITË VIENE GENERATO IN BASE ALLA VISTA DEL VOLUME BERSAGLIO DA PARTE DEL FASCIO "%6 TENENDO CONTO DELLE STRUTTURE CRITICHE EVENTUALMENTE PRESENTI LUNGO LA DIREZIONE DI PROPAGAZIONE DEL FASCIO STESSO ,ELEVATA SELETTIVITË SPAZIALE DELLIRRADIAZIONE RICHIEDE UNA DElNIZIONE MOLTO ACCURATA DEI VOLUMI DI INTERESSE OTTENIBILE CON DIVERSE MODALITË DI ACQUISIZIONE DELLIMMAGINE QUALI 4# 2- E 0%4 E ANCOR PIá CON LINTEGRAZIONE DEI DATI DERIVANTI DA CIASCUNA !LTRETTANTO IRRINUNCIABILE Ò LADOZIONE DI ADEGUATI SISTEMI DI IMMOBILIZZAZIONE DEL PAZIENTE CHE CONSENTANO IL CORRETTO POSIZIONAMENTO E NE GARANTISCANO LA RIPRODUCIBILITË
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG )-24 %SEMPIO DI DISTRIBUZIONE DI DOSE CON RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË CON CAMPI DENTRATA NEL CARCINOMA PROSTATICO
NELLE SINGOLE SESSIONI DI TRATTAMENTO NONCHÏ DI UN SISTEMA DI VERIlCA IN TEMPO REALE DELLISOCENTRO MEDIANTE IMMAGINI PORTALI %0)$ E DI VALUTAZIONE DELLA DOSE DI TRANSITO DOSIMETRIA IN VIVO CON 4$, O DIODI 4ABELLA ) PIANI DI TRATTAMENTO )-24 VENGONO ELABORATI MEDIANTE UN PROCESSO DI OTTI MIZZAZIONE AUTOMATIZZATO DI hPIANIlCAZIONE INVERSAv MENTRE NELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE CONVENZIONALE IL PROCESSO PREVEDE LA SCELTA DI UNA DETERMINATA CONlGURAZIONE DI FASCI E LA VERIlCA DELLA DISTRIBUZIONE DI DOSE hPIANIlCAZIONE DIRETTAv LA PIANIlCAZIONE INVERSA SI ATTUA MEDIANTE LA RICERCA DELLA CONlGURAZIO NE DEI FASCI CHE DETERMINA ESATTAMENTE LA DISTRIBUZIONE DI DOSE DESIDERATA &IG ,OTTIMIZZAZIONE DEL PIANO DI TRATTAMENTO VIENE EFFETTUATO ATTRAVERSO LA DElNI ZIONE DI UNA hFUNZIONE COSTOv CHE Ò UN INDICATORE DI QUALITË DEL PIANO PER UNA DETERMINATA SCELTA DELLA MODULAZIONE DI INTENSITË DEI FASCI .ELLA DElNIZIONE DELLA FUNZIONE COSTO SI POSSONO CONSIDERARE VARIABILI lSICHE DISTRIBUZIONE DI DOSE EO VARIABILI BIOLOGICHE 4#0 PROBABILITË DI CONTROLLO DEL TUMORE ED .4#0 PROBABILITË DI COMPLICANZE DEI TESSUTI NORMALI ,OTTIMIZZAZIONE Ò RAGGIUNTA QUANDO IL PROlLO DI INTENSITË DEI FASCI CHE DETERMINA IL RILASCIO DESIDERATO DI DOSE Ò QUELLO CHE MINI MIZZA LA FUNZIONE COSTO ,A FUNZIONE COSTO Ò BASATA SU VINCOLI DOSE VOLUME CHE VENGONO PREVENTIVAMENTE lSSATI DAL RADIOTERAPISTA IN ACCORDO CON I DATI RELATIVI ALLA TOLLERANZA DEI TESSUTI SANI CHE SI ESPRIMONO COME LA DOSE MASSIMA O MINIMA DA RILASCIARE ALLINTERNO DI UNA DETERMINATA PERCENTUALE DI VOLUME DELLORGANO CONSIDERATO ,A VIOLAZIONE DI UN VINCOLO COMPORTA UNA PENALITË E QUINDI &IG )-24 0ROlLO DI INTENSITË RELATIVO A UN AUMENTO DELLA FUNZIONE COSTO SPECIlCA PER CIASCUN CAMPO DI IRRADIAZIONE QUELLA REGIONE DI INTERESSE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
0RESCRIZIONE DI DOSE AL 046 ED AGLI ORGANI NORMALI $ElNIZIONE DEI VINCOLI DOSEVOLUME
/TTIMIZZAZIONE COMPUTERIZZATA RICERCA DELLA CONlGURAZIONE DEI FASCI CHE DETERMINA LA DISTRIBUZIONE DI DOSE DESIDERATA &IG )-24 0IANIlCAZIONE INVERSA
,E TECNICHE DI IMPIEGO CLINICO SONO A MULTILEAF DINAMICO SLIDING WINDOW B hSTEP AND SHOOTv C ARCOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË )-!4 )NTENSITY -ODULATED !RC 4HERAPY D TOMOTERAPIA SERIALE -)-)# -ULTIVANE )NTENSITË -ODULATINE #OLLIMATOR )L MULTILEAF DINAMICO SLIDING WINDOW Ò LA TECNICA PIá FREQUENTEMENTE ADOTTATA IN CUI LE LAMELLE SI MUOVONO IN MODO CONTINUO E SECONDO UNUNICA DIREZIONE DA SINISTRA A DESTRA DURANTE LEROGAZIONE AD UNA VELOCITË DI ALMENO CMSEC #IASCUNA LAMELLA SI MUOVE IN MODO INDIPENDENTE AD UNA VELOCITË DIVERSA DALLE ALTRE RICONGIUNGENDOSI ALLA LAMELLA OPPOSTA NELLA POSIZIONE lNALE ,EROGAZIONE Ò CONTINUA DURANTE LINTERO MOVIMENTO DELLE LAMELLE &IG START
n LE LAMELLE SI MUOVONO IN MODO CONTINUO ED UNIDIREZIONALE DURANTE LEROGAZIONE DA SINI STRA VERSO DESTRA AD UNA VELOCITË t CMSEC n OGNI LAMELLA SI SPOSTA A VELOCITË DIVERSA DALLE ALTRE RICONGIUNGENDO SI ALLA LAMELLA OPPOSTA NELLA POSIZIONE lNALE n LEROGAZIONE Ò CONTINUA DURANTE IL MOVIMENTO DELLE LAMELLE
STOP x x x MATRICE DI mUENZA lNALE 3TART COLORE BIANCO )NTENSITË MASSIMA
&IG )-24 -ULTILEAF DINAMICO hSLIDING WINDOWv
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ON LA TECNICA STEP AND SHOOT IL PROlLO lNALE DI INTENSITË VIENE OTTENUTO PER SOVRAPPOSIZIONE DI CAMPI STATICI MULTIPLI hSEGMENTIv IN CUI CIASCUN SEGMENTO Ò REALIZZATO DA UNA DETERMINATA E SPECIlCA CONlGURAZIONE DELLE LAMELLE )L PAS SAGGIO DA UN SEGMENTO AD UN ALTRO AVVIENE IN ASSENZA DI EROGAZIONE hSTEPv CHE AVVIENE INVECE ESCLUSIVAMENTE A LAMELLE FERME hSHOOTv ,ASSENZA DI EROGAZIONE DURANTE IL MOVIMENTO DELLE LAMELLE CONDIZIONA TEMPI DI TRATTAMENTO LIEVEMENTE PIá LUNGHI RISPETTO ALLA TECNICA CON MULTILEAF DINAMICO &IG !LLORCHÏ SI USA LARCOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË )-!4 IL PROlLO lNALE DI INTENSITË VIENE REALIZZATO MEDIANTE NUMEROSE IRRADIAZIONI AD ARCO IL CUI NUMERO DIPENDE DAL GRADO DI COMPLESSITË DEL PROlLO RICHIESTO 0ER CIASCUN ARCO AD INTERVALLI DI LA POSIZIONE DELLE LAMELLE VIENE VARIATA IN FUNZIONE DELLA "%6 DEL CAMPO ) CAMPI SONO AD INTENSITË UNIFORME E LEROGAZIONE DELLIRRADIAZIONE Ò CONTINUA ,A TOMOTERAPIA SERIALE -)-)# Ò UNA TECNICA CONCETTUALMENTE SIMILE ALL)-!4 POICHÏ LIRRADIAZIONE VIENE EFFETTUATA PER STRATI CONTIGUI TRASLANDO LENTAMENTE IL PAZIENTE IN SENSO LONGITUDINALE IN MODO CONTINUO DURANTE LA ROTAZIONE DEL GANTRY 5NO SPECIALE COLLIMATORE CONSENTE LA MODULAZIONE DI INTENSITË IN UN CAMPO DI DIMENSIONI § CM hFENDITURAv ALLINTERNO DEL QUALE SI MUOVONO LE LAMELLE 1UESTA TECNICA NECESSITA DI UN LETTINO SPECIALE IN GRADO DI COMPIERE MOVIMENTI LONGITUDINALI DI MM E DI UNA ESTREMA PRECISIONE NEL POSIZIONAMENTO DEL PAZIENTE CHE NE FANNO UNA MODALITË DI DIFlCILE ATTUAZIONE &IG
n )L PROlLO DINTENSITË Ò SUDDIVISO IN INTERVALLI DISCRETI DI mUENZA ED Ò OTTENUTO DALLA SOVRAPPOSIZIONE DI CAMPI STATICI MULTIPLI SEGMENTI n CIASCUN SEGMENTO Ò REALIZZATO DA UNA DIVERSA CONlGURAZIONE DELLE LAMELLE n IL PASSAGGIO DA UN SEGMENTO ALLAL TRO AVVIENE IN ASSENZA DI EROGAZIONE 34%0
INTENSITË
0ROlLO DESIDERATO
INTERVALLO DI mUENZA ASSE §
n LEROGAZIONE AVVIENE SOLO A LAMELLE FERME 3(//4
3TART SOVRAPPOSIZIONE DI CAMPI STATICI 3%'-%.4) &IG )-24 hSTEP AND SHOOTv
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
n UN COLLIMATORE SPECIALE PERMETTE DI MODULARE IN INTENSITË UN CAMPO DI DIMENSIONI § CM FENDITURA n Ò NECESSARIO UTILIZZARE UN LETTINO SPECIALE IN GRADO DI COMPIERE MOVIMENTI LONGITUDINALI DI MM PER UNA CORRETTA SOVRAPPOSIZIONE DELLE DISTRIBUZIONI DI DOSE ALLA GIUNZIONE TRA SLICE CONTIGUE n PER IRRADIARE IN SUCCESSIONE UNA SERIE DI STRATI CONTIGUI IL PAZIENTE VIENE TRASLATO LONGITUDI NALMENTE DOPO UNA ROTAZIONE DI DEL GAN TRY ATTORNO ALLASSE DEL LETTINO OPPURE VIENE TRASLATO IN MODO LENTO E CONTINUO DURANTE LA ROTAZIONE DEL GANTRY &IG )-24 -)-)# TOMOTERAPIA SERIALE
,INNOVAZIONE DELLA )-24 RISIEDE NON SOLTANTO NELLA POSSIBILITË DI OTTENERE UNA DISTRIBUZIONE DI DOSE ALTAMENTE CONFORMATA AL VOLUME BERSAGLIO E DI RIDURRE LA DOSE ASSORBITA DAGLI ORGANI A RISCHIO CONSENTENDO DI INCREMENTARE LA PRESCRIZIO NE DI DOSE AL BERSAGLIO DOSE ESCALATION PER UN MIGLIOR CONTROLLO SULLA CRESCITA NEOPLASTICA 4#0 LIMITANDO I RISCHI DI COMPLICANZE DEI TESSUTI NORMALI .4#0 MA SOPRATTUTTO NELLA OPPORTUNITË DI OTTENERE UNA DISTRIBUZIONE DI DOSE DIFFERENTE IN DIVERSE REGIONI DEL BERSAGLIO SFRUTTANDO UNA VOLUTA DISOMOGENEITË ALLINTERNO DEL VOLUME BERSAGLIO ) VARI VOLUMI DI INTERESSE RISULTANO QUINDI IRRADIATI CON DOSI TOTALI E DOSI PER FRAZIONE DIFFERENTI IN FUNZIONE DELLA UTILITË CLINICA E DELLA SITUAZIONE LOGISTICA DEGLI ORGANI A RISCHIO 3I OTTIENE IN TAL MODO LA hSCULTURA DELLA DOSEv EVOLUZIONE NON SOLTANTO TECNO LOGICA MA SOPRATTUTTO CONCETTUALE DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE ,A RADIOTERAPIA AD INTENSITË MODULATA Ò STATA UTILIZZATA NELLA PRATICA CLINICA A PARTIRE DAL PREVALENTEMENTE NELLE NEOPLASIE PROSTATICHE IN CUI HA CON SENTITO LA DOSE ESCALATION NEL RISPETTO DELLA TOLLERANZA DEGLI ORGANI CRITICI QUALI IL RETTO E LA VESCICA NEI TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO IN CUI Ò PARTICOLARMENTE IMPORTANTE IL RISPETTO DEGLI ORGANI SANI E LA POSSIBILITË DI INCREMENTARE LA DOSE AL TARGET SOPRATTUTTO IN PRESENZA DI MALATTIA MACROSCOPICA NELLAMBITO DI TRATTAMENTI COMBINATI TESI ALLA PRESERVAZIONE DORGANO ED IN TUTTE LE LOCALIZZAZIONI PRIMITIVE O SECONDARIE DI MALATTIA IN STRETTA VICINANZA CON ORGANI CRITICI 6 )MPIEGO ED IMPLICAZIONI CLINICHE ,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE TROVA ATTUAL MENTE VASTISSIMO IMPIEGO CLINICO GRAZIE ALLA SUA INDISCUSSA UTILITË NELLA MAGGIOR PARTE DELLE SITUAZIONI CLINICHE .EI TRATTAMENTI ELETTIVI INFATTI LA POSSIBILITË DI INCREMENTARE LA DOSE AL TUMORE CON NOTEVOLE RISPARMIO DEGLI ORGANI CRITICI HA CONSENTITO DI UTILIZZARE DOSI TOTALI PIá ELEVATE CHE NELLA GRANDE MAGGIORANZA DELLE NEOPLASIE SI TRADUCE IN UNA MAGGIORE PROBABILITË DI CONTROLLO LOCO REGIONALE E QUINDI UN AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E IN MOLTI CASI DELLA SOPRAVVIVENZA GENERALE ,E INNOVAZIONI TECNOLOGICHE HANNO PERTANTO MODIlCATO LO STESSO CONCETTO DI RADIOSENSIBILITË LA RESPONSIVITË DEL TUMORE Ò INDUBBIAMENTE DETERMINATA DALLE CARATTERISTICHE DELLA NEOPLASIA STESSA MA VEROSIMILMENTE ANCHE
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DALLA POSSIBILITË DI SOMMINISTRARE DOSI ELEVATE IN GRADO DI CONTROLLARE NEOPLASIE lNORA RITENUTE RADIORESISTENTI .EI TRATTAMENTI CON INTENTO ADIUVANTE LA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE HA CON SENTITO ATTRAVERSO IL DECREMENTO DELLA DOSE AGLI ORGANI A RISCHIO DI RIDURRE LA TOSSICITË ACUTA E CRONICA CHE SOMMANDOSI A QUELLA CHIRURGICA POTREBBE INDURRE SEQUELE TALI DA COMPROMETTERE TALVOLTA SENSIBILMENTE LA QUALITË DI VITA IN PAZIENTI CON ELEVATA PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE ,A POSSIBILITË DI CONFORMARE LA DOSE AL TARGET CONSENTE INOLTRE DI ESEGUIRE TRATTA MENTI PALLIATIVI CON SCHEMI DI IPOFRAZIONAMENTO CHE RIDUCONO AL MASSIMO I TEMPI DI OSPEDALIZZAZIONE IN PAZIENTI CON ASPETTATIVA DI VITA BREVE E CONTROLLANDO IN BREVE TEMPO I SINTOMI NEL RISPETTO DELLA QUALITË DELLA VITA ,UTILIZZO CLINICO DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE Ò STATO RESO POSSIBILE DALLA DISPONIBILITË DI SISTEMI DI PIANIlCAZIONE COMPUTERIZZATI 403 DI USO COMMERCIALE DEL DISPLAY "%6 BEAMS EYE VIEW CHE CONSENTE LA VISUALIZZA ZIONE RELATIVAMENTE A CIASCUN CAMPO DENTRATA DELLE STRUTTURE PRESENTI LUNGO IL DECORSO DEL FASCIO DAL PUNTO DI VISTA DELLA SORGENTE NONCHÏ DELLA TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA DEDICATA CON RICOSTRUZIONE VOLUMETRICA DELLA REGIONE ANATOMICA IN ESAME ,E MAGGIORI CONOSCENZE DI TIPO RADIOBIOLOGICO HANNO SENSIBILMENTE CONTRIBUITO ALLAFlNAMENTO DEI TRATTAMENTI RADIOTERAPICI MEDIANTE LO SVILUPPO DI MODELLI RELATIVI ALLEFlCACIA BIOLOGICA 4#0 E .4#0 CHE SONO PARTE INTEGRANTE DELLE PROCEDURE DI OTTIMIZZAZIONE DEI PIANI DI CURA E LADOZIONE DI FRAZIONAMENTI NON CONVENZIONALI ,E PRIME ESPERIENZE CLINICHE CON RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE SONO STATE CONDOT TE NEGLI ANNI NEL TUMORE DELLA PROSTATA IN CUI LA TECNICA BEN SI ADATTA ALLA ANATOMIA DELLA REGIONE ED ALLA POSSIBILITË DI RIDURRE LA DOSE ASSORBITA DA STRUTTURE CRITICHE STRETTAMENTE ADIACENTI QUALI LA VESCICA ED IL RETTO 0ROPRIO NEI TUMORI PROSTATICI LIMPIEGO DI ALTE DOSI TOTALI CON TECNICA CONFORMA ZIONALE SI Ò CONCRETIZZATO IN PERCENTUALI DI CONTROLLO LOCO REGIONALE E DI SOPRAV VIVENZA LIBERA DA MALATTIA SENSIBILMENTE PIá ELEVATE ATTUALMENTE SOVRAPPONIBILI NEI BASSI STADI A QUELLE OTTENIBILI CON LA CHIRURGIA ) DATI CLINICI OTTENUTI NEL CARCINOMA PROSTATICO HANNO CONFERMATO QUELLI SPERIMEN TALI DIMOSTRANDO INEQUIVOCABILMENTE CHE LA PROBABILITË DI CONTROLLO NEOPLASTICO E LA PROBABILITË DI COMPLICANZE SONO DOSE DIPENDENTI E CIÛ RAPPRESENTA LA BASE CONCETTUALE DEGLI STUDI DI DOSE ESCALATION RESI POSSIBILI PROPRIO DALLE NUOVE TEC NICHE DI TRATTAMENTO CHE CONSENTONO DI MANTENERE LE CURVE RELATIVE AL CONTROLLO LOCALE AI PIá BASSI LIVELLI DI DOSE RELATIVI ALLE TOSSICITË DEI TESSUTI SANI 5NO DEGLI STUDI FONDAMENTALI Ò QUELLO EFFETTUATO DAL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER CHE HA MOSTRATO COME LINCREMENTO DI DOSE COMPORTASSE PIá ELEVATE RISPOSTE CLINICHE E CONTROLLO NEOPLASTICO A LUNGO TERMINE MOSTRANDO UN CHIARO EFFETTO DOSE RISPOSTA RISPOSTE BIOCHIMICHE COMPLETE 03! d NGM, SONO STATE REGISTRATE NEL DEI PAZIENTI TRATTATI CON DOSI COMPRESE TRA E 'Y RISPETTO AL DEI PAZIENTI TRATTATI CON 'Y ED AL DI QUELLI SOTTOPOSTI A DOSI TOTALI PARI A 'Y CON DIFFERENZA STATISTICA ALTAMENTE SIGNIlCATIVA P ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE LIBERA DA RECIDIVA BIOCHIMICA A ANNI NEI PAZIENTI TRATTATI CON DOSI t 'Y ERA PARI AL ED AL RISPETTIVAMENTE NEI PAZIENTI A PROGNOSI INTERMEDIA ED A PROGNOSI SFAVOREVOLE RISPETTO AL ED AL NEI PAZIENTI TRATTATI CON DOSI d 'Y 5N ALTRO DATO DI GRANDE INTERESSE CHE SUPPORTA I RISULTATI RELATIVI ALLA RELAZIONE DOSE RISPOSTA Ò RAPPRESENTATO DALLA PERCENTUALE DI BIOPSIE PROSTATICHE EFFETTUATE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
AD ALMENO ANNI DAL TERMINE DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE PARI A SOLO IL NEI PAZIENTI TRATTATI CON DOSE TOTALE DI 'Y RISPETTO AL AL ED AL NEI PAZIENTI CHE HANNO RICEVUTO RISPETTIVAMENTE 'Y 'Y E 'Y .ELLULTIMO QUINQUENNIO LINTRODUZIONE DELLA TECNICA A MODULAZIONE DI INTENSITË HA ENFATIZZATO QUESTI RISULTATI GRAZIE A PROTOCOLLI DI DOSE ESCALATION CHE PREVEDONO DOSI TOTALI MOLTO ELEVATE AL TARGET NEL PIENO RISPETTO DEI VINCOLI DI DOSE AGLI ORGANI A RISCHIO 5NO STUDIO CONDOTTO DA ,ING HA COMPARATO IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA PRO STATICO STADIO C4C LA TECNICA CONFORMAZIONALE CON LA RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË DIMOSTRANDO UNA MAGGIORE CONFORMAZIONE DELLA DOSE AL TARGET ED UN INCREMENTO DELLA OMOGENEITË DI DOSE AL TARGET 5NULTERIORE IMPORTANTE ESPERIEN ZA CLINICA DEL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER Ò STATA CONDOTTA IN PAZIENTI AFFETTI DA ADENOCARCINOMA PROSTATICO DI CUI TRATTATI CON )-24 PER UNA DOSE TOTALE PARI AD 'Y AL 046 E TRATTATI CON TECNICA CONFORMAZIONALE CONVENZIONALE PER UNA DOSE DI 'Y SEGUITA DA UN SOVRADOSAGGIO DI 'Y IN CUI IL RETTO VENIVA ESCLUSO DA CIASCUN CAMPO DI TRATTAMENTO MEDIANTE SCHERMATURA ) PARAMETRI RELATIVI ALLOTTIMIZZAZIONE INCLUDEVANO LUNIFORMITË DI DOSE AL 046 ED IL LIMITE DEL E DEL DELLA DOSE PRESCRITTA ALLA PARETE RETTALE E VESCICALE RISPETTIVAMENTE .EI PAZIENTI TRATTATI CON )-24 LA COPERTURA DEL #46 Ò STATA PARI AL VERSO IL RISCONTRATO NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE CONVENZIONALE ED UNA SENSIBILE RIDUZIONE DEL VOLUME RETTALE E VESCICALE IRRADIATI CON ALTE DOSI COME SI EVIDENZIA DALLANALISI DEGLI ISTOGRAMMI DOSE VOLUME DIMOSTRANDO ANCORA UNA VOLTA LIMPORTANZA DELLEFFETTO VOLUME NELLA TOSSICITË DEI TESSUTI SANI ,A VALUTAZIONE DELLA TOSSICITË ACUTA E TARDIVA EFFETTUATA SECONDO LA SCALA 24/' HA FATTO REGISTRARE INFATTI UN NETTO DECREMENTO DELLA TOSSICITË RETTALE DI GRADO RIDUCENDO IL RISCHIO ATTUARIALE DI SANGUINAMENTO DI GRADO E DAL RELATIVO ALLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE CONVENZIONALE AL 3ULLA SCORTA DI RISULTATI COSÖ SODDISFACENTI LA MEDESIMA )STITUZIONE HA PROSEGUITO LA DOSE ESCALATION RAGGIUNGENDO UNA DOSE TOTALE DI 'Y MA PROPRIO IN CON SIDERAZIONE DELLEFFETTO VOLUME RELATIVO AGLI ORGANI A RISCHIO LA TECNICA )-24 Ò STATA ULTERIORMENTE IMPLEMENTATA AL lNE DI OTTIMIZZARE LA DISTRIBUZIONE E LA CONFORMAZIONE DELLA DOSE ,O STUDIO Ò STATO CONDOTTO SU PAZIENTI DEI QUALI TRATTATI CON 'Y E CON 'Y ,A SOPRAVVIVENZA LIBERA DA RECIDIVA BIOCHIMICA A ANNI VALUTATA NEI TRE GRUPPI PROGNOSTICI Ò STATA PARI AL NEL GRUPPO A BASSO RISCHIO ALL NEL GRUPPO A PROGNOSI INTERMEDIA E ALL NEL GRUPPO A PROGNOSI SFAVOREVOLE .ON SONO STATE REGISTRATE DIFFERENZE RELATIVE ALLA DOSE TOTALE SOMMINISTRATA ,ANALISI DELLA TOSSICITË NON HA EVIDENZIATO DIFFERENZE RELATIVE ALLA TOSSICITË RETTALE NEI PAZIENTI TRATTATI CON 'Y RISPETTO A QUELLI CUI SONO STATI SOMMINISTRATI 'Y ,UTILITË DELLA )-24 NELLE SITUAZIONI CLINICHE CHE SI AVVANTAGGIANO DELLA SOMMI NISTRAZIONE DI ALTE DOSI Ò QUINDI ORMAI INCONTROVERTIBILE MA APPARE IMPORTANTE INDIVIDUARE IL PLATEAU DOSE RISPOSTA PER OTTENERE LA MAGGIOR RISPOSTA CLINICA CON LA MINORE TOSSICITË POSSIBILE 5N ULTERIORE AFlNAMENTO DELLA TECNICA SI HA GRAZIE ANCHE AD INDAGINI FUNZIONALI QUALI LA 2- CON SPETTROSCOPIA E LA 0%4 CHE CONSENTANO UNA SEMPRE PIá RAFlNATA INDIVIDUAZIONE DEL TUMORE ALLINTERNO DELLA GHIANDOLA CON RISPARMIO DELLE RESTANTI REGIONI QUALE QUELLA PERIURETRALE ,A POSSIBILITË DI RIDURRE LA DOSE ALLA REGIONE PERIURETRALE ED AL BULBO PENIENO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SE NON INTERESSATE DALLA NEOPLASIA SI POTREBBE CONCRETIZZARE NELLA RIDUZIONE DELLINCIDENZA DELLE SEQUELE URETRALI ED IN UN SENSIBILE RISPARMIO DELLA FUNZIONE ERETTILE CON IL CONSEGUENTE IMPATTO SULLA QUALITË DI VITA ENDPOINT PARTICOLARMENTE IMPORTANTE IN UNA FASCIA DI PAZIENTI CON LUNGA ASPETTATIVA DI VITA )L RAGGIUNGIMENTO DI QUESTI RISULTATI NELLE NEOPLASIE PROSTATICHE HA INDOTTO UN CRE SCENTE IMPIEGO DELLA TERAPIA RADIANTE E LESTENSIONE DELLA TECNICA CONFORMAZIONALE A TUTTE LE ALTRE PATOLOGIE NEOPLASTICHE ED A MOLTE SITUAZIONI CLINICHE !NCHE NEI TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO Ò STATO POSSIBILE OTTENERE UN SENSIBILE DECREMENTO DELLA TOSSICITË DEI TESSUTI SANI QUALI LE MUCOSE OD IL MIDOLLO SPINALE LA CUI RA DIOSENSIBILITË HA CONDIZIONATO PER ANNI IL RAGGIUNGIMENTO DI DOSI TOTALI ELEVATE E DI ORGANI COME LE GHIANDOLE SALIVARI LA CUI IRRADIAZIONE CON DOSI TERAPEUTICHE COMPORTA SEQUELE XEROSTOMIA CON IMPORTANTE IMPATTO SULLA QUALITË DI VITA ,A RIDUZIONE DELLA TOSSICITË HA CONSENTITO INOLTRE LIMPIEGO SEMPRE PIá ESTESO DI DIFFERENTI SCHEMI DI ASSOCIAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA TERAPIA ELETTIVA PER LA PRESERVAZIONE DORGANO DI FONDAMENTALE IMPORTANTE IN QUESTO TIPO DI NEOPLASIA NEL RISPETTO DELLA lSIONOMICA DELLA FUNZIONALITË E QUINDI DELLA QUALITË DI VITA ,A RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DINTENSITË CONSENTENDO DI SOMMINISTRARE DOSI DIFFERENTI IN DIVERSE REGIONI DEL BERSAGLIO HA STRESSATO I RISULTATI OTTENUTI IN QUESTE NEOPLASIE CON CONSEGUENTE CRESCENTE IMPIEGO CLINICO ) TUMORI CEREBRALI RAPPRESENTANO UN ALTRO IMPORTANTE ESEMPIO DI NEOPLASIE IN CUI LA DElNIZIONE MOLTO PIá ACCURATA DEL TARGET OTTENIBILE CON METODICHE DI FUSIONE DI IMMAGINI 4# 2- 0%4 HA CONTRIBUITO ALLINCREMENTO DELL OMOGENEITË E DELLA DOSE TOTALE A VOLUMI MOLTO PIá LIMITATI CONSENTENDO INOLTRE LEFFETTUAZIONE DI TRATTAMENTI PALLIATIVI IPOFRAZIONATI CON RIDUZIONE DEI TEMPI DI OSPEDALIZZAZIONE E CONSEGUENTE INCREMENTO DELLA QUALITË DI VITA IN PAZIENTI CON BREVE ASPETTATIVA DI VITA !NCHE NEI TUMORI POLMONARI LIMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE HA CONSENTITO DI LIMITARE CONSISTENTEMENTE LA DISOMOGENEITË ALLINTERNO DEL VOLUME BERSAGLIO CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DELLA DOSE TOTALE NECESSARIA PER IL CONTROLLO LOCOREGIONALE DI MALATTIA ED IL VOLUME TOTALE DI TESSUTO POLMONARE SANO IRRADIATO VARIABILE FONDAMENTALE DELLA PROBABILITË DI COMPARSA DELLA POLMONITE ATTINICA LA PIá FREQUENTE E TEMUTA COMPLICANZA RELATIVA ALLIRRADIAZIONE TORACICA &IG
&IG 2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE NELLE NEOPLASIE POLMONARI INDIVIDUAZIONE E RICOSTRUZIONE TRIDIMENSIONALE DEL BERSAGLIO E DELLE STRUTTURE CRITICHE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
,IRRADIAZIONE DELLE NEOPLASIE ADDOMINALI PREVALENTEMENTE PANCREATICHE E GASTRICHE Ò OGGI LARGAMENTE ATTUABILE CON DOSI TOTALI ELEVATE E CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE CON OTTIMA TOLLERABILITË CIÛ NE HA CONSENTITO LIMPIEGO CON INTENTO ADIUVANTE NELLAMBITO DI PROTOCOLLI E STUDI CONTROLLATI E NON PIá SOLTANTO COME TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO O CON INTENTO PALLIATIVO NEI CASI LOCALMENTE AVANZATI ,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE HA RESO POSSIBILE IL TRATTAMENTO DEI TUMORI EPATO BILIARI CON IRRADIAZIONE DI PORZIONI LIMITATE DI FEGATO ANCHE CON DOSI ELEVATE E IN CASI SELEZIONATI DI METASTASI EPATICHE DA NEOPLASIE DEL COLON RETTO IN ASSOCIA ZIONE CON CHEMIOTERAPIA INTRAARTERIOSA REGIONALE mUORODESOSSIURIDINA FACENDO REGISTRARE RISPOSTE OBIETTIVE DELLORDINE DEL E TOSSICITË ACUTA TRANSITORIA E DI MODERATA ENTITË NAUSEA ED ELEVAZIONE DEI VALORI DI FUNZIONALITË EPATICA ,IMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA AD INTENSITË MODULATA SI STA INOLTRE RILEVANDO DI GRANDE UTILITË NELLE NEOPLASIE PELVICHE E DI MOLTE ALTRE SEDI IN CUI SIA NECESSARIO IRRADIARE A SCOPO TERAPEUTICO O ADIUVANTE LA NEOPLASIA PRIMITIVA E LE STAZIONI LINFONODALI DI DRENAGGIO CON DOSI TOTALI E DOSI PER FRAZIONE DIFFERENTI CONFOR MANDO LA DOSE MOLTO PIá PRECISAMENTE ANCHE ATTORNO A BERSAGLI DI FORMA MOLTO IRREGOLARE EVITANDO STRUTTURE SANE DOSE LIMITANTI QUALI LE ANSE INTESTINALI 3ONO DI PARTICOLARE INTERESSE INOLTRE LE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE CHE QUESTE NUOVE METODICHE RENDONO POSSIBILI NEI RITRATTAMENTI DI REGIONI PRECEDENTEMENTE IRRADIATE NEI CASI DI RECIDIVA O PERSISTENZA DI MALATTIA NON AGGREDIBILE CHIRURGI CAMENTE CIÛ Ò PARTICOLARMENTE IMPORTANTE IN CONSIDERAZIONE DELLALLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA REGISTRATOSI IN MOLTE PATOLOGIE NEOPLASTICHE CHE CONDIZIONA UNA PIá ELEVATA PROBABILITË NEGLI ANNI DI RIPRESA LOCO REGIONALE 'LI ORIZZONTI DELLA TERAPIA RADIANTE APPAIONO OGGI MOLTO PIá VASTI RISPETTO A SOL TANTO POCHI ANNI FA ED I RISULTATI CLINICI AUTORIZZANO A RITENERLA A QUASI UN SECOLO DALLA SUA NASCITA UNARMA TERAPEUTICA ANCORA PROMETTENTE SUSCETTIBILE DI GRANDI AFlNAMENTI TECNICI E CLINICI 2ADIOTERAPIA CON PARTICELLE PESANTI ,E RADIAZIONI DI PARTICELLE PESANTI USATE IN CLINICA COMPRENDONO NEUTRONI PROTONI IONI ELIO IONI PESANTI CARBONIO NEON ARGO E PIONI NEGATIVI E APPARTENGONO AL GRUPPO DI PARTICELLE CHIAMATE ADRONI 4ALI TIPI DI RADIAZIONI POSSEGGONO UNA O ENTRAMBE DELLE SE GUENTI CARATTERISTICHE A UN EFFETTO MAGGIORE SULLE CELLULE TUMORALI RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI B UNA MIGLIORE CAPACITË DI DISTRIBUZIONE DELLA DOSE AL TUMORE CHE CONSENTE LA SOMMINISTRAZIONE DI DOSAGGI PIá ELEVATI 1UESTE RADIAZIONI SI DISTINGUONO DAI RAGGI 8 E DAGLI ELETTRONI PER AVERE UNA MAGGIOR MASSA PER CUI ESSENDO LA LORO PRODUZIONE E IL LORO CONTROLLO DIFlCILI E IMPEGNATIVI LIMPIEGO CLINICO NE Ò MOLTO LIMITATO ) 0ROTONI E IONI ELIO 3ONO COME I FOTONI E GLI ELETTRONI RADIAZIONI A BASSO ,%4 PER LA DElNIZIONE DI ,%4 VEDI CAP 4UTTAVIA A DIFFERENZA DI QUESTI SFRUTTANO LA POSSIBILITË DI UNA MIGLIORE DISTRIBUZIONE DELLA DOSE ,ENERGIA CINETICA DI QUESTE PARTICELLE Ò TRASFERITA ALLA MATERIA PER MEZZO DEI RAGGI DELTA CHE SONO ELETTRONI ENERGETICI SECONDARI ESPULSI DAGLI ATOMI E DELLE ECCITAZIONI ATOMICHE E MOLECO LARI ,A PERDITA DI ENERGIA PER UNITË DI LUNGHEZZA Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE AL QUADRATO DELLA VELOCITË PER CUI LA DOSE DEPOSITATA NELLA MATERIA MANTIENE UN VALORE COSTANTE MAN MANO CHE AUMENTA LA PROFONDITË DI PENETRAZIONE lNO A CHE NON INCREMENTA BRUSCAMENTE ALLORCHÒ LE PARTICELLE RALLENTANO E SI ARRESTANO EFFETTO DI "RAGG &IG 0ER UN FASCIO PROTONICO DA -E6 LA DOSE CADE DAL AL IN CIRCA MM #IÛ COSTITUISCE UN GRANDE VANTAGGIO PER IL RISPARMIO DEI TESSUTI SANI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 0ICCO DI "RAGG
! 3ORGENTI DI RADIAZIONI ,A NUOVA GENERAZIONE DI MACCHINE Ò STATA PROGETTATA PER GLI USI CLINICI )L FASCIO DI PROTONI PUÛ ESSERE GENERATO DA ACCELERATORI LINEARI CICLOTRONI E SINCROTRONI " !PPLICAZIONI CLINICHE !L MOMENTO CIRCA PAZIENTI SONO STATI TRATTATI IN TUTTO IL MONDO CON PROTONI O IONI ELIO -ELANOMI UVEALI 0Iá DI PAZIENTI SONO STATI AL MOMENTO TRATTATI E HANNO RICEVUTO LEQUIVALENTE DI 'Y IN SEDUTE IN O GIORNI ,O SCOPO DEL TRATTAMENTO Ò QUELLO DI ERADICARE IL MELANOMA CONSERVANDO LA VISIONE IN UN OCCHIO INTATTO DAL PUNTO DI VISTA ESTETICO )L CONTROLLO LOCALE A ANNI Ò SUPERIORE AL CON CONSERVAZIONE DELLOCCHIO IN OLTRE L DEI PAZIENTI E UNA SOPRAVVIVENZA SENZA METASTASI AL DI SOPRA DEL 4ALI RISULTI SONO PARAGONABILI A QUELLI OTTENUTI CON LENUCLEAZIONE #ORDOMI E CONDROSARCOMI SITUATI IN PROSSIMITË DELLA BASE CRANICA .ONOSTANTE LA RARITË DI TALI TUMORI OLTRE PAZIENTI SONO STATI AL MOMENTO TRATTATI 1UESTI TUMORI SONO LOCALMENTE AGGRESSIVI E SONO SITUATI MOLTO VICINI A STRUTTURE CRITICHE COME IL TRONCO CEREBRALE IL MIDOLLO SPINALE I LOBI TEMPORALI I NERVI OTTICI ED IL CHIASMA ,A RESEZIONE CHIRURGICA Ò IN GENERE INCOMPLETA E LA RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA CON FOTONI PRODUCE UN CONTROLLO LOCALE IN SOLO IL DEI PAZIENTI ,A POSSIBILITË DI SOM MINISTRARE DOSI PIá ELEVATE CON LE PARTICELLI PESANTI RISULTA IN UN CONTROLLO LOCALE A ANNI DEL E UNA SOPRAVVIVENZA DEL 0ROSTATA S) RISULTATI DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO SU PAZIENTI PER CONFRONTARE LEFlCACIA DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE CON FOTONI E CON PROTONI NON HA EVIDENZIATO ALCUNA DIFFERENZA IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE E SOPRAVVIVENZA µ CHIARO CHE NECESSITANO PIá DATI PER STABILIRE EVENTUALI BENElCI DELLA TERAPIA CON PARTICELLE PESANTI )) .EUTRONI ! DIFFERENZA DEI PROTONI E DEI FOTONI I NEUTRONI SONO RADIAZIONI AD ALTO ,%4 CIOÒ DENSAMENTE IONIZZANTI E PERTANTO IN GRADO DI SFRUTTARE LEFFETTO BIOLOGICO DIFFERENZIALE TRA LE CELLULE TUMORALI E NORMALI ANCHE SE NON Ò POSSIBILE OTTENERE UNA DISTRIBUZIONE DELLA DOSE PRECISA COME QUELLA PRODOTTA DAI PROTONI E DAGLI IONI ELIO 0ROTONI DI RIMBALZO PRODOTTI DALLA COLLISIONE DEI NEUTRONI CON NUCLEI DI IDROGENO E CON ATOMI PIá PESANTI COSTITUISCONO IL MECCANISMO PRIMARIO
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DEL TRASFERIMENTO DI ENERGIA DA UN NEUTRONE VELOCE ALLA MATERIA DISPERSIONE ELASTICA !LTRI MECCANISMI DI ASSORBIMENTO DI ENERGIA SONO COSTITUITI DALLA DI SPERSIONE INELASTICA MEDIANTE LA QUALE IL NEUTRONE ECCITA UN NUCLEO CON CONSE GUENTE PRODUZIONE DI RAGGI GAMMA DALLA DISPERSIONE NON ELASTICA MEDIANTE LA QUALE LE INTERAZIONI NUCLEARI RISULTANO NELLEMISSIONE DI ALTRE PARTICELLE E DALLA CATTURA DEI NEUTRONI CON LA QUALE IL NEUTRONE Ò ASSORBITO DA UN NUCLEO CON CONSEGUENTE EMISSIONE DI UN RAGGIO GAMMA E DI ALTRE PARTICELLE µ CHIARO DA CIÛ CHE PUR ESSENDO I NEUTRONI CONSIDERATI RADIAZIONI AD ALTO ,%4 DA UN PUNTO DI VISTA MICRODOSIMETRICO IL TRASFERIMENTO DI ENERGIA Ò UN MISCUGLIO DI RADIAZIONI AD ALTO E A BASSO ,%4 ,A DISTRIBUZIONE DELLA DOSE DEI NEUTRONI Ò COMPARABILE A QUELLA DEI FOTONI IN QUANTO LA RADIAZIONE PRIMARIA DEPOSITA LENERGIA IN MANIERA ESPONENZIALE IN FUNZIONE DELLA PROFONDITË !D ESEMPIO I NEUTRONI DI -E6 EMESSI DA UN GENERATORE DEUTERIO TRITIO HANNO UNA CURVA DI DOSE IN PROFONDITË MOLTO SIMILE A QUELLA DEI RAGGI GAMMA DEL COBALTO E I NEUTRONI DI ENERGIA MEDIA DI -E6 PRODOTTI DA REAZIONE PROTONICHE DI ALTA ENERGIA HANNO UNA CURVA DI DOSE IN PROFONDITË COME QUELLA DEI RAGGI 8 DA -E6 ! 3ORGENTI DI RADIAZIONI 'ENERATORI DEUTERIO TRITIO D4 0RODUCONO NEUTRONI MEDIANTE UNA REAZIONE TRA UN FASCIO DI DEUTERONI INCIDENTE SU UN BERSAGLIO DI TRITIO ,A REAZIONE PRODUCE NEUTRONI MONOENERGETICI DI -E6 PIá UN ATOMO DI ELIO !CCELERATORI DI PARTICELLE !CCELERANO UN FASCIO DI PROTONI AD ALTA ENERGIA E POI LI CONVOGLIANO A COLLIDERE SU UN BERSAGLIO DI BERILLIO 4ALI REAZIONI PRODUCONO NEUTRONI CON UN AMPIO SPETTRO ENERGETICO DA MENO DI -E6 lNO ALLENERGIA DELLE PARTICELLE INCIDENTI " %FFETTI BIOLOGICI ) NEUTRONI INSIEME AI PIONI E AGLI IONI PESANTI SONO RADIA ZIONI CHE PRODUCONO UNALTA DENSITË DI IONIZZAZIONI PER UNITË DI LUNGHEZZA LINEARE E SONO QUINDI RADIAZIONI AD ALTO ,%4 2ISPETTO A QUELLE A BASSO ,%4 LE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 POSSONO AVERE DEI VANTAGGI ATTRAVERSO LA LORO DIVERSA AZIONE SU ALCUNI FENOMENI BIOLOGICI )POSSIA DELLE CELLULE TUMORALI ,/%2 CON LE RADIAZIONI A BASSO ,%4 VARIA TRA E MENTRE PER QUELLE A BASSO ,%4 Ò SIGNIlCATIVAMENTE MINORE CIÛ SIGNIlCA CHE QUESTULTIME SONO CIRCA VOLTE PIá EFlCACI DELLE PRIME SULLE CELLULE IPOSSICHE 4UTTAVIA NON TUTTI I TUMORI CONTENGONO FRAZIONI SIGNIlCATIVE DI CELLULE IPOSSICHE DALTRONDE LA RIOSSIGENAZIONE CHE SI PUÛ VERIlCARE DURANTE GLI INTERVALLI TRA LE FRAZIONI DI DOSE RIDUCE LINmUENZA DELLIPOSSIA SULLA RADIORESISTENZA TUMORALE %FlCACIA BIOLOGICA RELATIVA ,EFlCACIA BIOLOGICA RELATIVA 2"% Ò MAG GIORE POICHÏ IL DANNO PRODOTTO DALLE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 Ò INTERAMENTE LETALE CONTRARIAMENTE ALLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 IN CUI UNA PARTE DEL DANNO Ò SUBLETALE E RIPARABILE #INETICA DELLE CELLULE TUMORALI #ON LE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 LE VARIA ZIONI DELLA RADIOSENSIBILITË NELLE VARIE FASI DEL CICLO Ò MINORE RISPETTO ALLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 CIÛ PUÛ COSTITUIRE UN VANTAGGIO NEI TUMORI A LENTA CRESCITA NEI QUALI LA RIDISTRIBUZIONE DELLE CELLULE NEL CICLO Ò QUASI ASSENTE 2IPARAZIONE DEL DANNO POTENZIALMENTE LETALE %SSENDO LE CELLULE TUMO RALI IPOSSICHE E IN CATTIVO STATO NUTRIZIONALE IN GRADO DI RIPARARE IL DANNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
POTENZIALMENTE LETALE PRODOTTO DELLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 DANNO NON RIPARABILE INVECE DELLE CELLULE PROLIFERANTI DEI TESSUTI NORMALI Ò OVVIO IL VANTAGGIO TERAPEUTICO CHE PUÛ OTTENERSI SU QUESTO TIPO DI TUMORI CON LE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 CHE INDUCONO UN DANNO INTERAMENTE LETALE E QUINDI NON RIPARABILE SIA SUI TESSUTI NORMALI CHE SUI TUMORI # !PPLICAZIONI CLINICHE !L MOMENTO CIRCA PAZIENTI SONO STATI TRATTATI CON NEUTRONI IN CENTRI SPARSI NEL MONDO ) PRIMI STUDI CLINICI HANNO RIPOR TATO UN NUMERO CONSIDEREVOLE DI TOSSICITË GRAVI ACUTE E TARDIVE CHE TUTTAVIA HANNO CONTRIBUITO IN MODO SOSTANZIALE A STABILIRE LA TOLLERANZA CLINICA DEI DIVERSI TESSUTI NORMALI ALLE RADIAZIONI NEUTRONICHE 4UMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI ) TUMORI A LENTA CRESCITA SONO PIá SEN SIBILI ALLE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 RISPETTO A QUELLE A BASSO ,%4 5NO DEI TUMORI CHE HA MOSTRATO LA PIá ELEVATA 2"% %FlCACIA "IOLOGICA 2ELATIVA Ò IL CARCINOMA ADENOIDEO CISTICO )N QUESTO TUMORE 'Y DI NEUTRONI N'Y SONO EQUIVALENTI A 'Y DI FOTONI MENTRE NEI TESSUTI NORMALI N'Y HANNO LA STESSA EFlCACIA DI 'Y DI FOTONI CON UN FATTORE DI GUADAGNO TERAPEUTICO DI CIRCA !L MOMENTO LA TERAPIA NEUTRONICA O MISTA FOTONI NEUTRONI TROVA INDICAZIONE NEI TUMORI AVANZATI O RECIDIVI CHE NON POSSONO ESSERE COMPLETAMENTE ASPORTATI O IN QUELLI IN CUI LA RESEZIONE CHIRURGICA COMPORTEREBBE UN DANNO DEL NERVO FACCIALE #ANCRO DELLA PROSTATA 0ER LE STESSE RAGIONI DEI TUMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI ANCHE PER I TUMORI DELLA PROSTATA LIRRADIAZIONE CON NEUTRONI RI SULTA VANTAGGIOSA SPECIE SE SI IMPIEGANO LE APPARECCHIATURE PIá RECENTI CHE HANNO NOTEVOLMENTE RIDOTTO LA GRAVITË DELLA TOSSICITË LOCALE 'LI STUDI SINO AD ORA CONDOTTI HANNO MOSTRATO UN SIGNIlCATIVO VANTAGGIO IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE DEI NEUTRONI SUI FOTONI ANCHE SE UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DEVE ESSERE ANCORA CONFERMATO 3ARCOMI 3EBBENE NON SIANO STATI CONDOTTI STUDI DI FASE ))) SUL RUOLO DEI NEUTRONI NEL TRATTAMENTO DEI SARCOMI OSSEI E CARTILAGINEI I RISULTATI DELLA TERAPIA NEUTRONICA HANNO MOSTRATO UN CONSISTENTE MIGLIORAMENTO DEL CONTROLLO LOCO REGIONALE RISPETTO AI RISULTATI STORICI ))) )ONI PESANTI NEON E PIONI %NTRAMBI I TIPI DI RADIAZIONI OFFRONO IL DOPPIO VAN TAGGIO DI UNA MIGLIORE DISTRIBUZIONE DELLA DOSE E DI UN MIGLIORE EFFETTO BIOLOGICO DIFFERENZIALE ,A PIá RILEVANTE DIFFERENZA RISPETTO AI PROTONI E AI NEUTRONI Ò DOVUTA AL FATTO CHE LA MAGGIORE MASSA IONICA RENDE MOLTO PIá DIFlCILE E COSTOSA LA PRODUZIONE DI UN FASCIO CAPACE DI PENETRARE CM NEL TESSUTO 0ER TALE MOTIVO IL NUMERO DI CENTRI IN GRADO DI ESEGUIRE TALI TERAPIE Ò MOLTO LIMITATO E IN GENERE COSTITUITO DA LABORATORI DEDICATI AD ESPERIMENTI lSICI CON DISPONIBILITË ALLA UTILIZZAZIONE DEI FASCI DI RADIAZIONI ANCHE PER SCOPI BIOMEDICI ! 3ORGENTI DI RADIAZIONI ) FASCI DI IONI PESANTI VENGONO GENERATI DA UN SIN CROTRONE I PIONI VENGONO PRODOTTI DA ACCELERATORI PROGETTATI PER PRODURRE FASCI DI PROTONI DI ALTA ENERGIA CHE POSSONO PRODURRE PIONI DOPO LA COLLISIONE IN UN MATERIALE BERSAGLIO " !PPLICAZIONI CLINICHE )ONI NEON 3ONO STATI IMPIEGATI SU UN NUMERO LIMITATO DI PAZIENTI CON TUMORI DELLA PROSTATA DELLE GHIANDOLE SALIVARI DEI SENI PARANASALI DEL TRATTO BILIARE E CON SARCOMI OSSEI E DEI TESSUTI MOLLI CON UN APPARENTEMENTE BUON CONTROLLO LOCALE
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0IONI O MESONI PI NEGATIVI 3TUDI CLINICI SONO IN CORSO AL 0AUL 3CHERER )NSTITUTE IN 3VIZZERA SU GLIOMI MALIGNI SARCOMI E CARCINOMI PROSTATICI !GENTI RADIOSENSIBILIZZANTI 'LI EFFETTI BIOCHIMICI DELLE RADIAZIONI POSSONO ESSERE MODIlCATI DA AGENTI CHIMICI SEN SIBILIZZANTI PROTETTORI ANTIBLASTICI CHE POSSONO AGIRE IN MODO SELETTIVO SUL TUMORE RISPETTO AL TESSUTO NORMALE !NCHE VARIAZIONI DELLE CONDIZIONI lSIOLOGICHE DELLA CELLULA QUALI LOSSIGENAZIONE IPERBARICA LA RESTRIZIONE DEL mUSSO EMATICO E LIPERTERMIA POSSONO MODIlCARE LA RISPOSTA TISSUTALE ALLE RADIAZIONI ,INSUCCESSO LOCO REGIONALE Ò RESPONSABILE DI CIRCA IL DELLE MORTI DA NEOPLASIA µ EVIDENTE PERTANTO LIMPORTANZA DI OTTENERE UN INCREMENTO DEL CONTROLLO LOCALE DELLA NEOPLASIA ,IMPIEGO DEGLI AGENTI RADIOSENSIBILIZZANTI MIRA AD OTTENERE CIÛ SENZA UN INCREMENTO CONSENSUALE DELLA TOSSICITË SUI TESSUTI SANI )L RAZIONALE DEL LORO USO CONSIDERA QUANTO SEGUE A MICROAMBIENTE IPOSSICO INTRACELLULARE B RADIORESISTENZA DELLE CELLULE IPOSSICHE C IDENTIlCAZIONE DI COMPOSTI ELETTROAFlNI CHE MIMANO LA RADIOSENSIBILIZZAZIONE INDOTTA DALLOSSIGENO D INCREMENTO DELLEFlCACIA IN VITRO ED IN VIVO DELLE RADIAZIONI IN PRESENZA DI SENSIBILIZZANTI DELLE CELLULE IPOSSICHE E RISULTATI CLINICI POSITIVI OTTENUTI IN MOLTE NEOPLASIE MEDIANTE LIMPIEGO DI OSSIGENO IPERBARICO OD EMOTRASFUSIONI ,OSSIGENO RAPPRESENTA IL MIGLIOR RADIOSENSIBILIZZANTE QUANDO SI IMPIEGANO RADIAZIONI A BASSO ,%4 PURCHÏ SIA PRESENTE DURANTE LIRRADIAZIONE ,E CELLULE TUMORALI POSSONO PRE SENTARE UN BASSO TASSO DI OSSIGENAZIONE PER CARENZA DI APPORTO EMATICO EO PER CONSUMO METABOLICO ,OSSIGENO ALTAMENTE ELETTROlLO PRODUCE RADIOSENSIBILIZZAZIONE CELLULARE lSSANDO CHIMICAMENTE OSSIDAZIONE IL DANNO INDOTTO DAI RADICALI LIBERI PRODOTTI DALLA RADIOLISI DELLACQUA SULLE MACROMOLECOLE CELLULARI $.! E RAPPRESENTA LACCETTORE lNALE DELLELETTRONE IN ECCESSO POICHÏ IL SUO POTENZIALE REDOX Ò MAGGIORE DI QUELLO DELLA GRAN PARTE DEI RADIOSENSIBILIZZANTI )L DANNO PRODOTTO PUÛ ESSERE RIPARATO MEDIANTE LIMPIEGO DI RADIOPROTETTORI QUALE IL GLUTATIONE RIDOTTO !NCHE I RADIOSENSIBILIZZANTI ELETTROAFlNI MO STRANO LA CAPACITË DI INDURRE OSSIDAZIONE DEI RADICALI LIBERI INCREMENTANDO LA DISTRUZIONE DELLE CELLULE IPOSSICHE ) RADIOSENSIBILIZZANTI OSSIGENOMIMETICI DIFFONDONO FACILMENTE E RAPIDAMENTE ATTRAVERSO I TESSUTI NEOPLASTICI E NON VENGONO ALTRETTANTO VELOCEMENTE METABOLIZZATI ) 2ADIOSENSIBILIZZANTI ! $ElNIZIONI /%2 OXYGEN ENHANCEMENT RATIO µ IL RAPPORTO TRA LA DOSE DI RADIAZIONI NECESSARIA A PRODURRE UN DETERMINATO EFFETTO BIOLOGICO IN CONDIZIONI DI IPOSSIA E LA DOSE RICHIESTA PER PRODURRE IL MEDESIMO EFFETTO IN CONDIZIONI DI NORMALE OSSIGENAZIONE µ GENERALMENTE PARI A 3%2 SENSITIZER ENHANCEMENT RATIO µ IL RAPPORTO TRA LE DOSI DI RADIAZIONI NECESSARIE A PRODURRE LO STESSO LIVELLO DI SOPRAVVIVENZA O LO STESSO EFFETTO BIOLOGICO IN ASSENZA ED IN PRESENZA DEL RADIOSENSIBILIZZANTE " !GENTI IN USO /SSIGENO IPERBARICO 0ROCEDURA DI DIFlCILE APPLICAZIONE CLINICA ORMAI ABBANDONATA ANCHE PER LA NECESSITË DI RIDURRE IL NUMERO DI FRAZIONI DI RADIOTERAPIA 'LI STUDI EFFETTUATI IN DIVERSI TIPI DI PATOLOGIE NEOPLASTICHE QUALI CARCINOMI DELLA TESTA E DEL COLLO DEL POLMONE E DELLA CERVICE UTERINA SEMBRANO INDICARE UN INCREMENTO DELLEFlCACIA !GENTI RADIOSENSIBILIZZANTI !LCUNI COMPOSTI SONO DOTATI DI ELEVATA ELET TROAFlNITË CON EFFETTO SIMILE A QUELLO DELLOSSIGENO PER CUI SONO DElNITI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AGENTI OSSIGENOMIMETICI )L LORO IMPIEGO CLINICO GRAVATO DA TOSSICITË MOLTO SPESSO RILEVANTI Ò TUTTORA OGGETTO DI STUDIO A 4OSSICITË E ATTIVITË CLINICA 'RUPPO DEL NITROIMIDAZOLO -ETRONIDAZOLO TOSSICITË NEURO LOGICA DOSE LIMITANTE NIMORAZOLO TOSSICITË GASTROENTERICA DOSE LIMITANTE 0ROBABILE INCREMENTO DEL CONTROLLO LOCO REGIONALE 'RUPPO DEL NITROIMIDAZOLO -ISONIDAZOLO TOSSICITË NEUROPA TIE CENTRALI E PERIFERICHE -AGGIOR EFlCACIA SPERIMENTALE RISPETTO AL NITROIMIDAZOLO BENCHÏ NON APPAIA CLINICAMENTE RILEVANTE DESMETILMISONIDAZOLO METABOLITA ENDOGENO DEL MISONIDAZOLO MOSTRA MINOR TOSSICITË NEUROLOGICA DI QUESTULTIMO NEGLI ANIMALI DA ESPERIMENTO ETANIDAZOLO MINOR TOSSICITË NEUROLOGICA RISPETTO AL MISONIDAZOLO 'LI STUDI lNORA CONDOTTI NON HANNO MOSTRATO ALCUN MIGLIORAMENTO IN TERMINI DI CONTROLLO LOCOREGIONALE O SO PRAVVIVENZA 3ONO IN CORSO STUDI DI ASSOCIAZIONE TRA UNUNICA ALTA DOSE DI ETANIDAZOLO E BRACHITERAPIA O RADIOCHIRURGIA 3ENSIBILIZZANTI CON DUPLICE FUNZIONE .ITROIMIDAZOLO 3ONO SOSTANZE LA CUI FUNZIONE SI ESPLICA IN MODO SIMILE A QUELLA DEGLI AGENTI ALCHILANTI 0OICHÏ POSSIEDONO ANCHE ATTIVITË CITOTOSSICA DIRETTA IL 3%2 PUÛ ESSERE MAGGIORE DELL/%2 )N CONDIZIONI DI IPOSSIA IL GRUPPO AZOTATO E LANELLO AZIRIDINICO VENGONO ATTIVATI PRODUCENDO UN AGENTE BIFUNZIONALE CHE ATTACCA IL $.! B -ECCANISMO DAZIONE !GENTI IPOSSICI E CITOTOSSICI 3ONO COMPOSTI IMPIEGATI IN VIA SPERI MENTALE DA MOLTI ANNI CHE A DIFFERENZA DEI RADIOSENSIBILIZZANTI OSSIGENOMIMETICI RICHIEDONO ATTIVAZIONE METABOLICA ,A MITOMI CINA # ED IL SUO ANALOGO PORlROMICINA SONO STATI ADOTTATI QUALI AGENTI CITOTOSSICI ATTIVATI IN AMBIENTE IPOSSICO ,A TIRAPAZAMINA ESPLICA ATTIVITË CITOTOSSICA MEDIATA DAL DANNO A LIVELLO DELLA DOPPIA ELICA DEL $.! VOLTE SUPERIORE IN CONDIZIONI DI ANAEROBIOSI RISPETTO A QUELLA ESPLICATA IN AEROBIOSI !L lNE DI ESPLICARE LA PROPRIA ATTIVITË LA TIRAPAZAMINA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA PRIMA O SUBITO DOPO LIRRADIAZIONE !NALOGHI DELLE PIRIMIDINE BROMODEOSSIURIDINA "UD2 IODO DEOSSIURIDINA )UD2 3ONO ANALOGHI DELLA TIMIDINA CHE POSSONO ESSERE INCORPORATI NEL $.! DELLE CELLULE CICLANTI RENDENDOLE PIá SENSIBILI AL DANNO DA RADIAZIONI )L MECCANISMO DAZIONE NON Ò COMPLETAMENTE CHIARITO MA RISIEDE PROBABILMENTE NELLINCRE MENTO DEL DANNO RADIOINDOTTO SULLA DOPPIA ELICA DEL $.! CON RIDUZIONE DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO STESSO ANALOGAMENTE A QUANTO RISCONTRABILE NELLIMPIEGO DEGLI ANTIBLASTICI CON INTENTO RADIOSENSIBILIZZANTE 0OICHÏ LAZIONE DELLE PIRIMIDINE ALOGENATE DIPENDE DALLINCORPORAZIONE NEL $.! Ò IMPORTANTE CHE LE CELLULE SIANO ESPOSTE AD ESSE PER UN TEMPO SUFlCIENTE DURANTE LA SINTESI DI QUESTULTIMO ,A TOSSICITË DI MAGGIOR RILIEVO Ò RAPPRESENTATA DALLA MIELODEPRESSIONE 'LI STUDI CLINICI MOSTRANO RISULTATI INCO RAGGIANTI MA Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA UNATTENTA VALUTAZIO NE DELLINDICE TERAPEUTICO POICHÏ LE ALOPIRIMIDINE SENSIBILIZZANO ANCHE I TESSUTI NORMALI
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C )NCREMENTO DELLA DISPONIBILITA O DEL RILASCIO DELLOSSIGENO 4RA LE METODICHE ATTE AD INCREMENTARE LA DISPONIBILITË DELLOSSIGENO SI POSSONO ANNOVERARE LOSSIGENAZIONE IPERBARICA LE EMOTRASFUSIONI LA SOMMINISTRAZIONE DI ERITROPOIETINA IL CARBOGENO COMBINATO CON VA SODILATATORI NICOTINAMIDE ED IL PERmUOROCARBONIO 1UESTULTIMO PUÛ FUNGERE DA TRASPORTATORE DI OSSIGENO LEGANDO MOLECOLE DI OSSIGENO IN SOLUZIONI AD ELEVATA TENSIONE DI OSSIGENO E RILASCIANDOLE IN AMBIENTI IN CUI LA TENSIONE SIA BASSA ) PRIMI RISULTATI CLINICI RELATIVI ALLUTILIZZAZIONE DI TALI FARMACI SEMBRANO MOLTO PROMETTENTI D -ODIlCATORI DI TIOLI ) TIOLI SONO SOSTANZE AD AZIONE RADIOPROTETTIVA ,EFFETTO DELLA DEPLEZIONE DEI TIOLI Ò MODULATO DAL GLUTATIONE )L GLUTA TIONE COMPORTANDOSI COME DONATORE DI ELETTRONI IN UNA VASTA SERIE DI REAZIONI CELLULARI Ò IL PRINCIPALE AGENTE NON PROTEICO LEGANTE I SULlDRILI ESPLICANDO COSÖ UN RUOLO IMPORTANTE NEL DETERMINARE LA RADIOSENSIBILITË INTRINSECA DELLE CELLULE ,A SUA AZIONE PROTETTIVA Ò DETERMINATA DALLA CAPACITË DI DONARE UN PROTONE RIPARANDO I RADICALI RADIOINDOTTI E COM PETENDO QUINDI CON LOSSIGENO ED I COMPOSTI OSSIGENOMIMETICI ,EF lCACIA DEI RADIOSENSIBILIZZANTI NONCHÏ DEGLI AGENTI IPOSSICI CITOTOSSICI E DEGLI ANTIBLASTICI PUÛ ESSERE QUINDI INCREMENTATA DALLA DEPLEZIONE DEL POOL INTRACELLULARE DEL GLUTATIONE PRIMA DELLIRRADIAZIONE -OLTI COMPOSTI SONO STATI IDENTIlCATI ED ADOTTATI QUALI INIBITORI DELLA SINTESI , BUTIONINA SULFOXIMINA O DEPLETORI DELLA CONCENTRAZIONE INTRACEL LULARE DEL GLUTATIONE DIETILMALEATO )) #HEMIOTERAPIA !NCHE I FARMACI ANTIBLASTICI IMPIEGATI IN CONCOMITANZA CON LA RADIOTERAPIA POSSONO ESSERE ANNOVERATI TRA I hRADIOSENSIBILIZZANTIv PROPRIO PERCHÏ IN TALI CONDIZIONI VIENE SFRUTTATO LINCREMENTO DI EFlCACIA CHE LASSOCIAZIONE COMPORTA RISPETTO AL SOLO TRATTAMENTO RADIANTE µ OGGETTO DI STUDIO INOLTRE UNA NUOVA CLASSE DI AGENTI ALCHILANTI NOTI COME CITOTOSSINE BIORIDUCIBILI CHE VENGONO METABO LIZZATI ED ATTIVATI ENZIMATICAMENTE PREFERENZIALMENTE NELLE CELLULE IPOSSICHE SU CUI ESPLICANO SELETTIVAMENTE LA LORO AZIONE TOSSICA ,IMPATTO CLINICO DELLE ASSOCIAZIONI RADIOCHEMIOTERAPICHE Ò MAGGIORE DI QUELLO RELATIVO ALLIMPIEGO DEI RADIOSENSIBILIZZANTI PROPRIAMENTE DETTI ED IN MOLTE PATOLOGIE PREVALENTEMEN TE IN QUELLE IN CUI UN INCREMENTO DEL CONTROLLO LOCALE COMPORTA UNA MAGGIORE PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA LASSOCIAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA STA FACENDO REGISTRARE RISULTATI ESTREMAMENTE INCORAGGIANTI )L PARAMETRO PER LA VALUTAZIONE DELLINCREMENTO DELLEFlCACIA DEI TRATTAMENTI RADIOCHEMIOTERAPICI Ò DENOMINATO $%& CHEMOTHERAPY DEPENDENT DOSE ENHANCEMENT FACTOR 1UESTO Ò IL RAP PORTO TRA LA DOSE DI RADIAZIONE RICHIESTA PER UN DETERMINATO EFFETTO BIOLOGICO E LA DOSE DI RADIAZIONE NECESSARIA PER OTTENERE IL MEDESIMO EFFETTO QUANDO VIENE ASSOCIATA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 5N $%& INDICA UNA MAGGIOR EFlCA CIA E QUINDI UN EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE UN $%& INDICA MINOR EFlCACIA E QUINDI UN EFFETTO PROTETTIVO )L $%& PUÛ ESSERE MISURATO PER I TESSUTI NEOPLASTICI E PER QUELLI NORMALI SE NE PUÛ QUINDI DERIVARE LINDICE TERAPEUTICO 4'& THERA PEUTIC GAIN FACTOR 4EORICAMENTE IN QUALSIASI CASO IN CUI IL 4'& SIA LEFFETTO TERAPEUTICO SARË SUPERIORE A QUELLO TOSSICO PUR TENENDO PRESENTE CHE SI TRATTA DI UN DATO PURAMENTE INDICATIVO CHE NECESSITA DI VOLTA IN VOLTA DI VERIlCA CLINICA ) TRATTAMENTI RADIOCHEMIOTERAPICI POSSONO ESSERE EFFETTUATI SECONDO DIFFERENTI MODALITË CONCOMITANTI SEQUENZIALI O ALTERNATI
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,E PRIME DUE METODICHE SONO QUELLE CHE TROVANO MAGGIOR IMPIEGO CLINICO .EI TRATTAMENTI CONCOMITANTI VI SONO INTERAZIONI DIRETTE BIOCHIMICHE ED INTERAZIONI MOLECOLARI CHE SONO PROBABILMENTE ALLA BASE DELLEFFETTO TUMORICIDA SUPERADDITIVO ,A MAGGIOR TOSSICITË DELLE ASSOCIAZIONI NON DEVE PERALTRO ESSERE TALE DA INDURRE SOSPENSIONI DEL TRATTAMENTO ASSOCIATO CHE VANIlCHINO IL VANTAGGIO TEORICAMENTE OTTENIBILE ,INFUSIONE CONTINUA DEI FARMACI NE RIDUCE LA TOSSICITË ELIMINANDO IL PICCO DI CONCENTRAZIONE EMATICA CARATTERISTICO DELLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO ED INCREMENTA LEFlCACIA GRAZIE AD UNA PIá PROLUNGATA ESPOSIZIONE AL FARMACO STESSO ,A SOMMINISTRAZIONE SEQUENZIALE COMPORTA TALORA MINOR TOSSICITË MA PROLUNGA IL TEMPO DI TRATTAMENTO DILAZIONANDO PERALTRO LINIZIO DI UNA DELLE DUE MODALITË TERAPEUTICHE ,ASSOCIAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA ALTERNANTE PREVEDE CICLI DI RADIOTERAPIA hSPLIT COURSEv ALTERNATI A CICLI CHEMIOTERAPICI "ENCHÏ TALE MODALITË DI ASSOCIAZIONE COMPORTI UN DECREMENTO DELLA TOSSICITË LO SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE DELLA RADIOTERAPIA CONDIZIONA SPESSO UNA RIDUZIONE DELLEFFETTO TUMORICIDA ! "ASI BIOLOGICHE DELLE ASSOCIAZIONI RADIOCHEMIOTERAPICHE 6ANNO CONSIDERATI I SEGUENTI ASPETTI IMPORTANTI 0REVENZIONE DELLINSORGENZA DI CLONI CELLULARI RESISTENTI ,E CELLULE RESISTENTI AD UNA MODALITË TERAPEUTICA POSSONO ESSERE UCCISE DALLALTRA IPOTESI DI 'OLDIE E #OLDMAN #OOPERAZIONE SPAZIALE µ LA PROBABILITË DI ERADICARE UN SITO DI MALATTIA CON UNA MODALITË E LE RESTANTI LOCALIZZAZIONI CON LALTRA MODALITË .ELLA COOPERAZIONE SPAZIALE NON CÒ INTERAZIONE REALE TRA LE DUE MODALITË PER ESEMPIO ELIMINAZIONE DI hSANTUARIv DI MALATTIA )NCREMENTO DELLA RISPOSTA ,A COMBINAZIONE DELLE DUE MODALITË PRODUCE EFFETTI MAGGIORI DELLA SOMMA DELLEFlCACIA DEI SINGOLI TRATTAMENTI 3I TRATTA DI UNA RADIOSENSIBILIZZAZIONE VERA E PROPRIA CHE IMPLICA MECCA NISMI DIVERSI QUALI SINCRONIZZAZIONE DELLE CELLULE NEL CICLO PACLITAXEL RIOSSIGENAZIONE DI CELLULE IPOSSICHE CISPLATINO CITOTOSSICITË DIRETTA SULLE CELLULE IPOSSICHE MITOMICINA # INIBIZIONE DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE E POTENZIALMENTE LETALE CISPLATINO mUOROURACILE DOXORUBI CINA ,EFFETTO PRODOTTO DA TALI COMBINAZIONI Ò SINERGICO O SUPERADDITI VO 2IDUZIONE DELLA DOSE DI RADIOTERAPIA 5TILE SOPRATTUTTO AL lNE DI RIDURRE LA DOSE TOTALE E QUINDI LA TOSSICITË TARDIVA NELLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE INFANTILI )NIBIZIONE DEL RIPOPOLAMENTO )L RIPOPOLAMENTO AVVIENE DURANTE LA RADIOTERAPIA FRAZIONATA ,A CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE Ò IN GRADO DI RALLENTARE IL RIPOPOLAMENTO INCREMENTANDO LEFlCACIA DEL TRATTAMENTO /VVIAMENTE Ò OTTENIBILE UN VANTAGGIO TERAPEUTICO ESCLUSIVAMENTE QUANDO LE CELLULE NEOPLASTICHE PROLIFERANO PIá ATTIVAMENTE DELLE CELLULE DEI TESSUTI SANI NON APPLICABILE PER TESSUTI NORMALI IN ATTIVA PROLIFERAZIONE QUALI LA CUTE E LA MUCOSA DEL TRATTO GASTROENTERICO 2IDUZIONE DELLA TOSSICITË ,IMPIEGO DEI TRATTAMENTI INTEGRATI SEQUEN ZIALI CONSENTE NEI CASI IN CUI LA CHEMIOTERAPIA ABBIA OTTENUTO UNA RIDUZIONE VOLUMETRICA DELLA MASSA NEOPLASTICA LADOZIONE DI CAMPI DI IRRADIAZIONE MENO ESTESI CON DECREMENTO DELLA TOSSICITË ,A RIDU ZIONE CHEMIOINDOTTA DELLA NEOPLASIA COMPORTA INOLTRE UN INCREMENTO
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RELATIVO DELLAPPORTO EMATICO LA RIOSSIGENAZIONE E QUINDI UNA MAGGIOR RADIOSENSIBILITË 4ALE TIPO DI ASSOCIAZIONE NON COMPORTA UNINTERAZIONE TRA LE DUE MODALITË E PERTANTO Ò IN GRADO DI PRODURRE SOLO UN EFFETTO DI TIPO ADDITIVO " 0RINCIPALI MECCANISMI DI INTERAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA 0OSSONO ESSERE CONSIDERATE LE SEGUENTI INTERAZIONI &LUOROURACILE RADIOTERAPIA )L mUOROURACILE VIENE INCORPORATO NEL $.! DELLE CELLULE CICLANTI )L REALE MECCANISMO DI INTERAZIONE Ò TUTTORA SCONOSCIUTO BENCHÏ SIA LASSOCIAZIONE PIá USATA DA DECENNI ,EFFETTO SUPERADDITIVO MASSIMO SI VERIlCA QUANDO IL FARMACO VIENE SOMMINISTRATO PER ALMENO ORE PRIMA O DOPO LIRRADIAZIONE COME SI PUÛ EVIDEN ZIARE DALLA VARIAZIONE DELLA PENDENZA DELLA CURVA DI SOPRAVVIVENZA E SOPRATTUTTO IN INFUSIONE CONTINUA PER O PIá ORE DOPO LIRRADIAZIONE E MASSIMAMENTE PER ORE )L &5 AGISCE IN AEROBIOSI COME IN ANAEROBIOSI E PUÛ QUINDI ESSERE UTILMENTE UTILIZZATO ANCHE IN CELLULE IPOSSICHE ,INFUSIONE CONTINUA DI &5 INCREMENTA SIGNIlCATIVAMENTE LEFlCACIA DELLA RADIOTERAPIA BENCHÏ DETERMINI UNA MAGGIOR TOSSICITË A LIVELLO EMATOLOGICO E MUCOSO ,EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE SI MANIFESTA ANCHE SULLE CELLULE RESISTENTI AL FARMACO ED Ò QUINDI INDIPENDENTE DALLA SUA AZIONE CITOTOSSICA #ISPLATINO RADIOTERAPIA )L CISPLATINO INTERAGISCE COL $.! CREANDO LEGAMI MONO E BIFUNZIONALI CON LE BASI AZOTATE SOPRATTUTTO CON LA GUANINA TALE INTERAZIONE Ò INOLTRE INCREMENTATA DALLIPOSSIA .E RISULTA UNINIBIZIONE DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE E DEL DANNO POTENZIALMENTE LETALE 5N EFFETTO MOLTO SIMILE VIENE ESPLICATO DALLANALOGO CARBOPLATINO ,EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE DEL CISPLATINO SEMBRA ESSERE MAGGIORE QUANDO LIRRA DIAZIONE VENGA SOMMINISTRATA CON FRAZIONAMENTO MULTIPLO GIORNALIERO PER INIBIZIONE DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE !NCHE PER QUANTO RIGUARDA IL CISPLATINO LATTIVITË ANTINEOPLASTICA Ò MAGGIORE QUANDO Ò SOMMINISTRATO IN INFUSIONE CONTINUA POICHÏ ESPLICA LA SUA AZIONE PREVALENTEMENTE NELLA FASE ' DEL CICLO CELLULARE E VIENE ELIMINATO IL PROBLEMA DELLA EMIVITA RELATIVAMENTE BREVE ,A SOMMINISTRAZIONE IN INFUSIONE CONTINUA RIDUCE INOLTRE LA NEFROTOSSICITË DEL FARMACO $OXORUBICINA RADIOTERAPIA )L MECCANISMO DI INTERAZIONE NON Ò BEN NOTO ,A DOXORUBICINA Ò UN INIBITORE DELLA RESPIRAZIONE CELLULARE AZIONE MEDIATA DAL DANNO MITOCONDRIALE DETERMINA DEPLEZIONE DI OSSIGENO NELLE CELLULE NEOPLASTICHE ED INCREMENTA LA RADIOSENSIBILITË DELLE CELLULE IPOSSI CHE 3EMBRA INOLTRE INIBIRE LA RIPARAZIONE DEL DANNO RADIOINDOTTO NELLA SINGOLA ELICA DEL $.! )L MASSIMO EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE SI OTTIENE SOMMINISTRANDO LA DOXORUBICINA DURANTE O SUBITO DOPO LIRRADIAZIONE ,INFUSIONE CONTINUA RIDUCE LA TOSSICITË CARDIACA DEL FARMACO -ITOMICINA # RADIOTERAPIA ,AZIONE ALCHILANTE DELLA MITOMICINA # Ò MAGGIORE SULLE CELLULE IPOSSICHE CHE SU QUELLE IN CONDIZIONI DI AEROBIOSI QUESTA PROPRIETË NE RENDE PARTICOLARMENTE UTILE LASSOCIAZIONE CON LA RADIOTERAPIA 5N EFFETTO SUPERADDITIVO SI VERIlCA QUANDO LA MITOMICINA # VIENE SOMMINISTRATA DA MINUTI A ORE PRIMA DELLIRRADIAZIONE SE INVECE IL FARMACO VIENE SOMMINISTRATO DOPO LIRRADIAZIONE SI OTTIENE UN EFFETTO SEMPLICEMENTE ADDITIVO ,ASSOCIAZIONE NON INCREMENTA LA TOSSICI
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TË SUI TESSUTI SANI POICHÏ QUESTI NON CONTENGONO CELLULE IPOSSICHE SU CUI SI ESPLICA SPECIlCAMENTE LAZIONE DEL FARMACO 2ISULTATI INCORAGGIANTI SI SONO OTTENUTI CON INCREMENTO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO DEL CONTROLLO LOCO REGIONALE NELLE NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO )DROSSIUREA RADIOTERAPIA ,IDROSSIUREA Ò UN AGENTE FASE SPECIlCO FASE 3 LA CUI AZIONE SI ESPLICA MEDIANTE LINIBIZIONE DELLA RIBONUCLEOTIDE RE DUTTASI E QUINDI DELLA SINTESI DEL $.! ,ASSOCIAZIONE TRA IDROSSIUREA E RADIOTERAPIA HA EFFETTO ADDITIVO INCREMENTANDO LEFFETTO CITOCIDA DURANTE LA FASE 3 RELATIVAMENTE RADIORESISTENTE 0ACLITAXEL RADIOTERAPIA 3TABILIZZANDO I MICROTUBULI IL FARMACO PRE VIENE LA MITOSI BLOCCANDO LE CELLULE NELLA FASE '- ,EFFETTO RADIOSEN SIBILIZZANTE POTREBBE RISIEDERE PROPRIO NELLA SINCRONIZZAZIONE CELLULARE NELLA FASE '- CHE RAPPRESENTA LA FASE PIá RADIOSENSIBILE DEL CICLO ,A SOMMINISTRAZIONE DEL PACLITAXEL ORE PRIMA DELLIRRADIAZIONE NEL CARCINOMA OVARICO SEMBRA INCREMENTARE SIGNIlCATIVAMENTE LEFFETTO RA DIOSENSIBILIZZANTE RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE EFFETTUATA ORE DOPO LIRRADIAZIONE # 4OSSICITË DEI TRATTAMENTI INTEGRATI RADIOCHEMIOTERAPICI ) TRATTAMENTI INTE GRATI RADIOCHEMIOTERAPICI POSSONO COMPORTARE PARALLELAMENTE ALLINCREMENTO DELLEFlCACIA UN AUMENTO DELLA TOSSICITË RISPETTO ALLA SOMMAZIONE DELLA TOSSICITË LEGATA ALLE SINGOLE MODALITË TERAPEUTICHE )L MAGGIOR DANNO PUÛ ESSERE IL RISULTATO DI EFFETTI ADDITIVI DI CIASCUNA TERAPIA A CARICO DEL MEDESIMO TESSUTO O DELLEFFETTO TOSSICO SU DIFFERENTI TESSUTI SANI ,A CHEMIOTERAPIA ESPLICA LA SUA AZIONE TOSSICA PREVALENTEMENTE SUI TESSUTI RAPIDAMENTE PROLIFERANTI DETERMINANDO REAZIONI ACUTE E RISPARMIANDO GENERALMENTE IL MICROCIRCOLO ,A RADIOTERAPIA COME LA CHEMIOTERAPIA PRODUCE UNA TOSSICITË ACUTA MA RE VERSIBILE SUI TESSUTI A RAPIDA CRESCITA CHE RIPARANO IL DANNO PREVALENTEMENTE MEDIANTE IL RIPOPOLAMENTO ED UNA TOSSICITË TARDIVA E IRREVERSIBILE SUI TESSUTI LENTAMENTE PROLIFERANTI E SUI PARENCHIMI CON CONSEGUENTE IPOPLASIA E DANNI VASCOLARI ,A TOSSICITË DEI TRATTAMENTI INTEGRATI Ò LA RISULTANTE DI TOSSICITË ADDITIVE O SUPERADDITIVE E DIPENDE PREVALENTEMENTE DAL TIPO DI TESSUTI COIN VOLTI DAL TIPO E DALLE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO DAL TIMING DELLA ASSOCIAZIONE DALLA DOSE TOTALE E DALLA DOSE PER FRAZIONE DEL TRATTAMENTO RADIANTE ))) 2ADIOPROTETTORI 5N ULTERIORE MECCANISMO DI INCREMENTO DELLEFlCACIA DELLIRRADIAZIONE Ò RAP PRESENTATO DALLUTILIZZO DI COMPOSTI CHE PROTEGGONO I TESSUTI NORMALI SENZA CON COMITANTE RIDUZIONE DELLEFFETTO CITOTOSSICO SUI TESSUTI NEOPLASTICI ,A VITAMINA % LA VITAMINA # ED I BETA CAROTENI ESPLICANO AZIONE PROTETTRICE SULLA STRUTTURA LIPIDICA DI MEMBRANA DALLAZIONE DEI RADICALI LIBERI ,AZIONE DIRETTA DELLE RA DIAZIONI IONIZZANTI SULLACQUA INTRACELLULARE DË LUOGO AD UNA SERIE DI PRODOTTI ALTAMENTE REATTIVI MENTRE LAZIONE INDIRETTA RISULTA DALLINTERAZIONE DI TALI PRODOTTI SOPRATTUTTO IL RADICALE LIBERO IDROSSILICO /( CON LE MACROMOLECOLE ) RADICALI LIBERI DELLE MACROMOLECOLE VENGONO INATTIVATI DALLOSSIDAZIONE AD OPERA DEL LOSSIGENO MOLECOLARE DISCIOLTO ) COMPOSTI SULlDRILICI PROTEGGONO LE CELLULE DAL DANNO RADIOINDOTTO ELIMINANDO I PRODOTTI DELLA RADIOLISI DELLACQUA E RIPARANDO I SITI CRITICI DELLE MACROMOLECOLE MEDIANTE LA DONAZIONE DI UN ATOMO DI IDROGE NO AL RADICALE LIBERO )L GLUTATIONE INTRACELLULARE Ò UN RADIOPROTETTORE NATURALE INTRACELLULARE ,A COMPETIZIONE TRA GLUTATIONE ED OSSIGENO NELLA REAZIONE CON I
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RADICALI LIBERI Ò NORMALMENTE A VANTAGGIO DELLOSSIGENO PER CUI Ò NECESSARIA UNA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI GRUPPI SULlDRILICI IN ECCESSO PER ESPLICARE UNAZIONE PROTETTRICE COMPLETA ,A SUPEROSSIDODISMUTASI CATALIZZA IL LEGAME TRA RADICALI LIBERI OSSIGENO ED IDROGENO DANDO LUOGO A PEROSSIDO DI IDROGENO ED OSSIGENO IL PEROSSIDO DI IDROGENO VIENE QUINDI RIDOTTO AD ACQUA DALLE CATALASI O DALLE PEROSSIDASI INTRACELLULARI 5N EFFETTO RADIOPROTETTIVO Ò ESERCITATO ANCHE DALLAMIFOSTINA 4ERAPIA FOTODINAMICA 'LI ESPERIMENTI DI /SCAR 2AAB SUGLI EFFETTI LETALI DELLA LUCE SUL PARAMECIO IN PRESENZA DI ACRIDINA COSTITUISCONO LA PRIMA DIMOSTRAZIONE DI UN DANNO TISSUTALE FOTOINDOTTO MEDIATO DALLA PRESENZA DI UN AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE .EGLI STESSI ANNI INTORNO AL VENNE RICONOSCIUTO IL RUOLO DELLOSSIGENO NELLE REAZIONI FOTOCHIMICHE RESPONSABILI DELLA NECROSI DEI TESSUTI E FU CONIATO IL TERMINE EFFETTO FOTODINAMICO PER INDICARE LINTERO FENOMENO ,A RILEVAZIONE DI LOCALIZZAZIONI TUMORALI MEDIANTE ILLUMINAZIONE CON LUCE ULTRAVIOLETTA DOPO INIEZIONE DI UN DERIVATO DELLEMATOPORlRINA CONSENTÖ NEL DI RICONOSCERE IL POTENZIALE DIAGNOSTICO DEGLI AGENTI FOTOSENSIBILIZZANTI .EL $IAMOND DIMOSTRÛ INVECE CHE LEFFETTO FOTODINAMICO PUÛ ESSERE UTILIZZATO ANCHE CON lNALITË TERAPEUTICHE ALLORCHÏ VIENE UTILIZZATA LUCE VISIBILE .EL SUO ESPERIMENTO $IAMOND OSSERVÛ LA FOTONE CROSI DI UN GLIOMA IMPIANTATO IN UN RATTO CUI ERA STATA SOMMINISTRATA EMATOPORlRINA ,A SCOPERTA CHE CELLULE CONTENENTI UN FOTOSENSIBILIZZANTE POSSONO DIVENTARE mUORESCENTI O ANDARE INCONTRO A LISI A SECONDA DELLA LUNGHEZZA DONDA DELLA LUCE CUI VENGONO ESPOSTE RAPPRESENTA UN PUNTO CRUCIALE NELLA STORIA DELLE APPLICAZIONI CLINICHE DELLEFFETTO FOTODI NAMICO ,E PRIME ESPERIENZE DI TERAPIA FOTODINAMICA NELLUOMO RISALGONO ALLA SECONDA METË DEGLI ANNI ALLORCHÏ +ELLY E 3NELL SEGNALARONO LA REGRESSIONE DI UN CARCINOMA VESCICALE RECIDIVO E $OUGHERTY PUBBLICÛ I RISULTATI PIá CHE INCORAGGIANTI DI UNO STUDIO CLINICO NEL QUALE ERANO STATI ARRUOLATI PAZIENTI CON LESIONI A LOCALIZZAZIONE CUTANEA O SOTTOCUTANEA CON DIVERSE ISTOLOGIE ! PARTIRE DAL CON LINTRODUZIONE DEI FOTOSENSI BILIZZANTI DI SECONDA GENERAZIONE LE POTENZIALITË CURATIVE DELLA TERAPIA FOTODINAMICA SI SONO NOTEVOLMENTE ACCRESCIUTE 0RINCIPI GENERALI ) -ECCANISMI DI AZIONE ANTITUMORALE ,A TERAPIA FOTODINAMICA Ò UN TIPO DI FOTO CHEMIOTERAPIA CHE RICHIEDE LA PRESENZA DI OSSIGENO OLTRE CHE LESPOSIZIONE ALLA LUCE E LA SOMMINISTRAZIONE DI UN FOTOSENSIBILIZZANTE 1UESTULTIMO ATTIVATO DALLA LUCE INTERAGISCE CON LOSSIGENO MOLECOLARE IN UNA REAZIONE FOTOCHIMICA DALLA QUA LE VIENE LIBERATO OSSIGENO ALLO STATO DI hSINGOLETTOv / CHE ESSENDO ALTAMENTE REATTIVO DETERMINA UN DANNO CITOTOSSICO DIRETTO E MEDIATO DA ALTRE MOLECOLE CHE REAGISCONO CON ESSO 1UESTO TIPO DI REAZIONE Ò DETTA FOTOOSSIDAZIONE DI TIPO 0ER FOTOOSSIDAZIONE DI TIPO SI INTENDE INVECE LA REAZIONE DEL FOTOSENSIBILIZ ZANTE ATTIVATO CON UNA MOLECOLA BIOLOGICA CON CONSEGUENTE LIBERAZIONE DI RADICALI LIBERI I QUALI A LORO VOLTA REAGISCONO CON LOSSIGENO MOLECOLARE &IG 1UESTE REAZIONI FOTOCHIMICHE SI TRADUCONO IN UN DANNO TISSUTALE SELETTIVO PER LE CELLULE NEOPLASTICHE IN QUANTO IL FOTOSENSIBILIZZANTE VIENE TRATTENUTO IN MISURA MAGGIORE E PIá A LUNGO IN QUESTE RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI ,AZIONE LITICA NEI CONFRONTI DEL TESSUTO TUMORALE SI ESPLICA SIA MEDIANTE UNAZIONE CITOTOSSICA DIRETTA SIA MEDIANTE ALTERAZIONE DEL SISTEMA MICROVASCOLARE CHE FORNISCE IL SUPPORTO TROlCO ALLA NEOPLASIA ,INCORPORAZIONE DEL FOTOSENSIBILIZZANTE NELLE MEMBRANE CELLULARI Ò RESPONSABILE DELLAZIONE CITOTOSSICA RIGONlAMENTO DELLE
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&IG &OTOOSSIDAZIONE DI TIPO ) E )) -ODIlCATA DA (SI 2! ET AL $RUGS
MEMBRANE INIBIZIONE DEGLI ENZIMI DI MEMBRANA ALTERAZIONI A CARICO DEI MITO CONDRI DEI LISOSOMI DELLAPPARATO DI 'OLGI DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO RUGOSO SI OSSERVANO COMUNEMENTE IN CELLULE SOTTOPOSTE ALLEFFETTO FOTODINAMICO !LTRI BERSAGLI DELLA TERAPIA FOTODINAMICA SONO IL $.! ED I MICROTUBULI CON ARRESTO DELLE CELLULE IN METAFASE ,AZIONE SUL SISTEMA MICROVASCOLARE Ò MEDIATA DA UNA SERIE DI MECCANISMI DIVERSI A SECONDA DEL FOTOSENSIBILIZZANTE USATO TRA I QUALI I PIá IMPORTANTI SONO LATTIVAZIONE E LAGGREGAZIONE PIASTRINICA E IL DANNEGGIA MENTO DELLENDOTELIO 2ECENTI OSSERVAZIONI SUGGERISCONO INOLTRE CHE LA TERAPIA FOTODINAMICA POSSA PROMUOVERE LAPOPTOSI MEDIANTE ATTIVAZIONE DELLE CASPASI E DANNO MITOCONDRIALE FOTOINDOTTO ED INNESCARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA NEI CONFRONTI DI ANTIGENI LIBERATI DALLE CELLULE ANDATE INCONTRO A LISI )) 3ELETTIVITË DELLATTIVITË ANTITUMORALE .ON SONO DEL TUTTO NOTI I MECCANISMI MEDIANTE I QUALI VI Ò UN ACCUMULO PREFERENZIALE DEGLI AGENTI FOTOSENSIBILIZZANTI NEL SITO TUMORALE RISPETTO AI TESSUTI NORMALI 4RA I MECCANISMI IPOTIZZATI VI Ò UNA SPECIlCA INTERAZIONE TRA QUESTI E MOLECOLE IPERESPRESSE SULLE SUPERlCIE DELLE CELLULE TUMORALI 'LI AGENTI FOTOSENSIBILIZZANTI SI LEGANO ALLE LIPOPROTEINE A BASSA DENSITË ,$, E VENGONO CAPTATI DALLE CELLULE MEDIANTE LEGAME DEL COMPLESSO AI RECETTORI PER LE ,$, LOCALIZZATI SULLE MEMBRANE ,A DENSITË DI TALI RECETTORI
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SULLE CELLULE TUMORALI Ò MAGGIORE RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI CIÛ COMPORTA UNA MAGGIORE CONCENTRAZIONE DEL FOTOSENSIBILIZZANTE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE !LTRI FATTORI CHE FAVORISCONO UNA CAPTAZIONE PREFERENZIALE SONO IL PIá BASSO P( DELLE CELLULE TUMORALI E LA MAGGIORE PERMEABILITË VASCOLARE 0ER FAVORIRE LA DISTRIBUZIONE SELETTIVA NEL SITO TUMORALE GLI AGENTI FOTOSENSIBILIZZANTI POSSONO ESSERE INOLTRE LEGATI AD ANTICORPI MONOCLONALI FOTOIMMUNOCONIUGATI O AI LIGANDI NATURALI DI MOLECOLE RECETTORIALI ESPRESSE SULLE CELLULE TUMORALI #OSÖ SONO STATE CONDOTTE LE PRIME ESPERIENZE CON FOTOSENSIBILIZZANTI LEGATI AD %'& ,$, TRANSFERRINA !GENTI UTILIZZATI NELLA TERAPIA FOTODINAMICA ) &OTOSENSIBILIZZANTI ! &OTOSENSIBILIZZANTI DI PRIMA GENERAZIONE ) DERIVATI DELLEMATOPORlRINA SONO STATI I PRIMI FOTOSENSIBILIZZANTI UTILIZZATI NELLA TERAPIA FOTODINAMICA $ALLA PURIlCAZIONE DELLEMATOPORlRINA CON ACIDO SOLFORICO AL IN ACIDO ACETICO A TEMPERATURA AMBIENTE SI OTTIENE IL COSIDDETTO DERIVATO DELLEMA TOPORlRINA AL ) STADIO (EMATOPORPHYRIN $ERIVATIVE 3TAGE ) (P$ 3TAGE ) 1UESTO VIENE POI TRATTATO CON ALCALI E NEUTRALIZZATO CON ACIDO CLORIDRICO lNO A RAGGIUNGERE IL P( 3I OTTIENE COSÖ IL DERIVATO DELLEMATOPORlRINA AL )) STADIO CHE Ò COSTITUITO DA UN INSIEME DI MONOMERI ED OLIGOMERI PORlRINICI 'LI OLIGOMERI DETTI FRAZIONE $ DELL(P$ 3TAGE )) SONO I PRINCIPALI RESPON SABILI DELLATTIVITË BIOLOGICA %SSI RAPPRESENTANO LELEMENTO COSTITUENTE I VARI PRODOTTI COMMERCIALI TRA I QUALI IL PIá NOTO Ò IL PORlMER SODIUM !NCHE SE AMPIAMENTE UTILIZZATI I DERIVATI DELLEMATOPORlRINA NON POSSONO ESSERE CONSI DERATI DEI FOTOSENSIBILIZZANTI IDEALI 3I TRATTA INFATTI DI UN INSIEME ETEROGENEO DI OLIGOMERI ALCUNI DEI QUALI CON MODESTA ATTIVITË FOTOSENSIBILIZZANTE NON SUFlCIENTEMENTE SELETTIVI ,A FOTOSENSIBILIZZAZIONE CUTANEA PUÛ PERSISTERE A LUNGO E PERTANTO I PAZIENTI DEVONO ESSERE PROTETTI DALLA LUCE SOLARE PER UN PERIODO DI SETTIMANE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO )L PORlMER SODIUM INOLTRE VIENE ATTIVATO DA LUCE LA CUI LUNGHEZZA DONDA NM NON CONSENTE UNOTTIMALE PENETRAZIONE TISSUTALE " &OTOSENSIBILIZZANTI DI SECONDA GENERAZIONE ) FOTOSENSIBILIZZANTI DI SECONDA GENERAZIONE HANNO RISPETTO AI DERIVATI DELLEMATOPORlRINA UN MIGLIORE INDICE TERAPEUTICO %SSI INFATTI HANNO UNA MAGGIORE SELETTIVITË PER LE CELLULE TUMORALI UNA FARMACOCINETICA COMUNEMENTE PIá RAPIDA E VENGONO ATTIVATI DA LUCE DI LUN GHEZZA DONDA CHE CONSENTE UNA MAGGIORE PENETRAZIONE TISSUTALE )NCLUDONO LE CLORINE LE FTALOCIANINE LE TEXAPIRINE LE PORPORINE E LACIDO AMINOLEVULINICO #LORINE ) FOTOSENSIBILIZZANTI CLORINICI POSSONO ESSERE OTTENUTI PER VIA SEMISINTETICA MEDIANTE MODIlCAZIONE DELLA CLOROlLLA A O PER VIA SINTETICA 4RA LE CLORINE SINTETIZZATE CHIMICAMENTE VA MENZIONATA LA METATETRAI DROSSIFENILCLORINA TEMOPORlN GIË IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA NEL MESOTELIOMA NELLE NEOPLASIE DEL TRATTO AERODIGESTIVO SUPERIORE E NEL CARCINOMA PROSTATICO 3I TRATTA DI UN POTENTE AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE ATTIVO ANCHE A DOSI MOLTO BASSE CHE INDUCE UNA SENSIBILIZZAZIONE CUTA NEA DI DURATA LIMITATA A SETTIMANE %SSO VIENE ATTIVATO DA LUCE LA CUI LUNGHEZZA DONDA Ò PARI A NM O DA LUCE VERDE DI NM 0ARTICOLAR MENTE INTERESSANTI SONO I DATI RELATIVI AL DERIVATO DELLA BENZOPORlRINA MONOACIDO ! VERTEPORlN ATTUALMENTE IN FASE DI STUDIO NELLE NEOPLASIE CUTANEE ED ENDOMETRIALI .ELLE APPLICAZIONI CLINICHE VIENE UTILIZZATA LA FORMULAZIONE LIPOSOMIALE DI QUESTO AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE CHE HA UNA
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PARTICOLARE ATTIVITË SUI VASI NEOFORMATI ,ATTIVAZIONE CON LUCE DI NM CONSENTE UNA PENETRAZIONE TISSUTALE DI CIRCA CM LA FOTOSENSIBILIZZAZIONE CUTANEA PERSISTE SOLO PER UNA SETTIMANA &TALOCIANINE &OTOSENSIBILIZZANTI DI SINTESI LE FTALOCIANINE VENGONO ATTIVATE CON LUCE LA CUI LUNGHEZZA DONDA Ò DI NM )L LEGAME AD ALCUNI IONI METALLICI QUALI LALLUMINIO E LO ZINCO NE INCREMENTA LA FOTOTOSSICITË 6ENGONO ELIMINATE RAPIDAMENTE DALLORGANISMO E DANNO UNA FOTOSENSIBILIZZAZIONE CUTANEA DI BREVE DURATA 4EXAPIRINE ,E TEXAPIRINE HANNO UN ELEVATO POTERE DI PENETRAZIONE TIS SUTALE ESSENDO ATTIVATE DA LUCE DI NM ,A DURATA DELLA FOTOSEN SIBILIZZAZIONE CUTANEA Ò INFERIORE ALLE ORE ,A PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA Ò STATA CONDOTTA IN PAZIENTI CON LOCALIZZAZIONI CUTANEE E SOTTOCU TANEE 2ISULTATI INCORAGGIANTI SONO STATI RIPORTATI NELLE RECIDIVE CUTANEE DA CARCINOMA MAMMARIO NEL MELANOMA E IN ALTRE NEOPLASIE CUTANEE 0ORPORINE 3N%4 IL PRINCIPALE FOTOSENSIBILIZZANTE DI QUESTA CLASSE AS SORBE LUCE LA CUI LUNGHEZZA DONDA Ò PARI A NM (A UNA PROMETTENTE ATTIVITË NEL SARCOMA DI +APOSI NEL BASALIOMA E NELLE METASTASI CUTANEE DA CARCINOMA MAMMARIO 5NALTRA POSSIBILE APPLICAZIONE Ò RAPPRESENTATA DAL CARCINOMA PROSTATICO !CIDO AMINOLEVULINICO µ IL SOLO AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE CHE AGISCA COME PROFARMACO 3OMMINISTRATO PER VIA ENDOVENOSA ORALE O ANCHE TOPICA VIENE CONVERTITO MEDIANTE REAZIONI ENZIMATICHE IN PROTOPORlRINA )8 1UESTUL TIMA VIENE ATTIVATA DA LUCE DI NM E PROVOCA UNA FOTOSENSIBILIZZAZIONE CUTANEA DI ORE ! DIFFERENZA DI ALTRI FOTOSENSIBILIZZANTI SI LOCALIZZA NELLE CELLULE TUMORALI DOVE VIENE METABOLIZZATO PIUTTOSTO CHE NEI VASI ,ACIDO AMINOLEVULINICO Ò STATO lNORA UTILIZZATO NEL TRATTAMENTO DI LESIONI PRECANCEROSE E CANCEROSE DELLA MUCOSA ORALE E DELLESOFAGO E IN UNAMPIA SPERIMENTAZIONE IN PAZIENTI CON CARCINOMA BASOCELLULARE SOMMINISTRATO PER VIA TOPICA HA PRODOTTO L DI REMISSIONI COMPLETE 2ECENTEMENTE SONO STATI UTILIZZATI ANCHE ESTERI DELLACIDO AMINOLEVULINICO CHE CONSENTONO UN MIGLIORE ASSORBIMENTO PER VIA TOPICA 0ARTICOLARMENTE INTERESSANTI SONO LE APPLICAZIONI DIAGNOSTICHE DELLACIDO AMINOLEVULINICO CHE CONSENTE DI INDI VIDUARE LESIONI PRECANCEROSE O CANCEROSE IN UNA FASE PRECOCE LOCALIZZATE A LIVELLO DELLA CAVITË ORALE VESCICA CERVICE UTERINA APPARATO GASTROINTESTINALE ,ACIDO AMINOLEVULINICO PUÛ ESSERE UTILIZZATO INOLTRE PER INDIVIDUARE I MARGINI TUMORALI MIGLIORANDO COSÖ LA RADICALITË CHIRURGICA 0ROMETTENTI SONO A TAL PROPOSITO I RISULTATI OTTENUTI NELLA CHIRURGIA DEI GLIOMI MALIGNI )) 3ORGENTI LUMINOSE !NCHE SE TUTTI I TIPI DI SORGENTE LUMINOSA POSSONO ESSERE UTILIZZATI PER LA TERAPIA FOTODINAMICA IL LASER PER LE SUE SPECIlCHE PROPRIETË RAP PRESENTA QUELLA PIá IDONEA )L RAGGIO LASER Ò COSTITUITO INFATTI DA PROTONI CHE HANNO LE SEGUENTI CARATTERISTICHE DIFFERENZIATIVE SONO MONOCROMATICI OVVERO HANNO LUN GHEZZA DONDA ED ENERGIA COSTANTI COERENTI OVVERO LE ONDE SONO TRA LORO IN FASE TEMPORO SPAZIALE E COLLIMANTI OVVERO I RAGGI SONO TRA LORO PARALLELI ,A CAPACITË DI PENETRAZIONE DELLA LUCE Ò CONDIZIONATA DALLA LUNGHEZZA DONDA MM PER LUNGHEZZA DONDA DI NM CIRCA IL DOPPIO PER LUCE DI NM MA ANCHE DALLE CARATTERISTICHE TISSUTALI E IN PARTICOLARE DALLA PRESENZA DI CROMOFORI ENDOGENI ,O STESSO FOTOSENSIBILIZZANTE PUÛ ASSORBIRE LA LUCE LIMITANDONE LA PENETRAZIONE NEL TESSUTO FENOMENO DEL SELF SHIELDING -OLTI DI QUESTI AGENTI INOLTRE VANNO INCONTRO A FOTODISTRUZIONE DURANTE LESPOSIZIONE ALLA LUCE PHOTOBLEACHING
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!PPLICAZIONI CLINICHE ,A TERAPIA FOTODINAMICA Ò UN TRATTAMENTO LOCOREGIONALE CON PROMETTENTE ATTIVITË TERAPEUTICA IN ONCOLOGIA ,A LIMITATA CAPACITË DI PENETRAZIONE PUÛ ESSERE CONSIDERATA UN VANTAGGIO O UNO SVANTAGGIO IN DIVERSE CONDIZIONI CLINICHE ESSA RAPPRESENTA UN LIMITE IN PRESENZA DI MASSE NEOPLASTICHE DI GRANDI DIMENSIONI MENTRE Ò UN VANTAGGIO PER IL CONTROLLO DI LESIONI PRECANCEROSE O CANCEROSE A DIFFUSIONE SUPERlCIALE O PER ERADICARE FOCI MICRO SCOPICI RESIDUATI DOPO CHIRURGIA )L BREVE RAGGIO DAZIONE CONSENTE INOLTRE DI LIMITARE GLI EFFETTI TOSSICI A CARICO DEI TESSUTI SOTTOSTANTI LA NEOPLASIA µ IL CASO AD ESEMPIO DEL MESOTELIOMA O DI ALTRI TUMORI A LOCALIZZAZIONE PLEURICA IN CUI LA TERAPIA FOTODINAMICA Ò POTENZIALMENTE IN GRADO DI CONTROLLARE LA MALATTIA CON EFFETTI CITOTOSSICI TRASCURABILI SUL PARENCHIMA POLMONARE SOTTOSTANTE ) ,ESIONI PRECANCEROSE ! %SOFAGO DI "ARRETT !LCUNE ESPERIENZE CLINICHE CON PORlREM SODIUM HANNO DIMOSTRATO CHE LA TERAPIA FOTODINAMICA PUÛ ESSERE CURATIVA IN PAZIENTI CHE PRE SENTINO METAPLASIA INTESTINALE DELLA MUCOSA DELLESOFAGO DISTALE CON DISPLASIA GRAVE O ANCHE CON TRASFORMAZIONE ADENOCARCINOMATOSA NEGLI STADI PIá PRECOCI )N UNO STUDIO DI /VERHOLT E 0ANJEHPOUR LA COMPLETA REGRESSIONE DELLE LESIONI DISPLASTICHE EO CARCINOMATOSE SI Ò OSSERVATA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI E LESTENSIONE DELLA MUCOSA DI "ARRETT SI Ò RIDOTTA IN MISURA PARI AL ,A STENOSI ESOFAGEA RAPPRESENTA LA PRINCIPALE COMPLICANZA DI QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO E PUÛ RICHIEDERE RIPETUTI INTERVENTI DI DILATAZIONE ENDOSCOPICA " $ISPLASIA DELLA MUCOSA ORALE )N QUESTE LESIONI PRECANCEROSE FREQUENTEMENTE MULTIFOCALI LA TERAPIA FOTODINAMICA RAPPRESENTA UN MEZZO TERAPEUTICO EFlCACE IN QUANTO CONSENTE UN TRATTAMENTO SUPERlCIALE DI AMPIE AREE MUCOSE CHE PUÛ ESSERE RIPETUTO ANCHE PIá VOLTE NEL TEMPO )) .EOPLASIE INTRACAVITARIE )N NEOPLASIE CON AMPIA ESTENSIONE SUPERlCIALE QUALI IL MESOTELIOMA PLEURICO O PERITONEALE E LA CARCINOSI PERITONEALE LA TERAPIA FOTODI NAMICA PUÛ RAPPRESENTARE UN MEZZO TERAPEUTICO EFlCACE CON TOSSICITË LIMITATA ! .EOPLASIE INTRAPERITONEALI %SPERIMENTI PRECLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA TERAPIA FOTODINAMICA PUÛ CONTROLLARE LASCITE NEOPLASTICA NEI TOPI IL FOTOSENSIBI LIZZANTE (P$ SOMMINISTRATO PER VIA INTRAPERITONEALE ORE PRIMA DEL TRATTAMENTO CON LUCE LASER DETERMINA UN DANNO SELETTIVO ALLE CELLULE TUMORALI NELLE QUALI RAGGIUNGE CONCENTRAZIONI VOLTE SUPERIORI RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI )L TRATTAMENTO RISULTA CURATIVO NELL DEI CASI 1UESTI RISULTATI HANNO INDOTTO A SPERIMENTARE QUESTA MODALITË TERAPEUTICA NELLUOMO IN PAZIENTI AFFETTI DA VARIE NEOPLASIE INTRAPERITONEALI CARCINOMA OVARICO TUMORI GASTROINTESTINALI SARCOMI ECC )N UNO STUDIO DI FASE ) CONDOTTO PRESSO IL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE LINTERA SUPERlCIE PERITONEALE Ò STATA ESPOSTA DOPO CHIRURGIA CITORIDUTTIVA A LUCE DELLA LUNGHEZZA DONDA DI NM )L FOTOSENSIBILIZZANTE USATO Ò STATO IL PORlMER SODIUM .EI PAZIENTI ESPOSTI A LUCE ROSSA VI Ò STATA UNA MAGGIORE INCIDENZA DI COMPLICANZE E IN CASI SI Ò AVUTA PERFORAZIONE INTESTINALE 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO STUDI CON FOTOSENSIBILIZZANTI DI SECONDA GENERAZIONE QUALI IL TEMO PORlN )NTERESSANTI SONO ANCHE I RISULTATI DELLE PRIME ESPERIENZE PRECLINICHE CON FOTOIMMUNOCONIUGATI NELLA CARCINOSI PERITONEALE DA CARCINOMA OVARICO " -ESOTELIOMA PLEURICO )L CONTRIBUTO DELLA TERAPIA FOTODINAMICA INTRAOPERATORIA NEL CONTROLLO DEL MESOTELIOMA PLEURICO Ò STATO VALUTATO IN UNO STUDIO RANDO MIZZATO NEL QUALE I PAZIENTI SONO STATI SOTTOPOSTI A PLEURECTOMIA O PLEUROP NEUMONECTOMIA TERAPIA FOTODINAMICA CON PORlMER SODIUM E A TRATTAMENTO ADIUVANTE CON CISPLATINO INTERFERON DB E TAMOXIFENE 4RA I DUE BRACCI DI
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TRATTAMENTO NON SI Ò RILEVATA DIFFERENZA IN TERMINI DI INTERVALLO LIBERO DA PRO GRESSIONE E SOPRAVVIVENZA 5N MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI POTREBBE DERIVARE DALLUSO DEI FOTOSENSIBILIZZANTI DI )) GENERAZIONE )N UNO STUDIO PILOTA NEL QUALE SONO STATI ARRUOLATI PAZIENTI CON MESOTELIOMA PLEURICO Ò STATO UTILIZZATO IL FOTOSENSIBILIZZANTE TEMOPORlN ATTIVATO DA LUCE DI NM CUI VENIVA ESPOSTA LINTERA SUPERlCIE DELLEMITORACE 0ARTICOLARE ATTENZIONE Ò STATA POSTA IN QUE STO STUDIO ALLA DOSIMETRIA DELLA LUCE EROGATA CHE VENIVA EFFETTUATA MEDIANTE MONITORAGGIO IN SITU ,E TECNICHE DOSIMETRICHE RAPPRESENTANO INFATTI UNO DEGLI ASPETTI DELLA TERAPIA FOTODINAMICA SUSCETTIBILI DI MIGLIORAMENTO ))) .EOPLASIE DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE ,A TERAPIA FOTODINAMICA Ò UN TRATTA MENTO POTENZIALMENTE CURATIVO E CON TOSSICITË LIMITATA PER CARCINOMI DELLA TESTA E DEL COLLO CON ESTENSIONE LIMITATA Ò IN FASE DI VALUTAZIONE ANCHE QUALE TRATTAMENTO ADIUVANTE O PER NEOPLASIE RECIDIVATE DOPO TRATTAMENTI CONVENZIONALI )6 #ARCINOMA DELLESOFAGO )L TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE NEOPLASIE ESOFAGEE Ò LA PRIMA INDICAZIONE RICONOSCIUTA DALL&$! PER LA TERAPIA FOTODINAMICA )N UNO STUDIO MULTICENTRICO DI FASE )) NEL QUALE SONO STATI ARRUOLATI PAZIENTI RANDOMIZZATI A RICEVERE UN TRATTAMENTO DISOSTRUTTIVO CON LASER O MEDIANTE TERAPIA FOTODINAMICA CON PORlMER SODIUM SI Ò OSSERVATO CHE LE DUE MODALITË TERAPEUTICHE HANNO UNATTIVITË SOVRAPPONIBILE NEL CONTROLLO DELLA DISFAGIA MA LA TERAPIA FOTODINAMICA DETERMINA UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE ED Ò ASSOCIATA AD UN MINOR NUMERO DI COMPLICANZE 0ER LESIONI SUPERlCIALI IL CONTROLLO TUMORALE PUÛ ESSERE OTTENUTO ANCHE CON LUCE VERDE NM LA CUI UTILIZZAZIONE RIDUCE ULTERIORMENTE IL RISCHIO DI PERFORAZIONI )L TRATTAMENTO PUÛ ESSERE RIPETUTO lNO A UN MASSIMO DI VOLTE CON UN INTERVALLO DI ALMENO GIORNI TRA UNAPPLICAZIONE E LALTRA E CONSENTE DI OTTENERE LA REGRESSIONE DI NEOPLASIE IL CUI SPESSORE MASSIMO Ò DI CM 6 .EOPLASIE DELLE VIE BILIARI ,A TERAPIA FOTODINAMICA Ò ATTUALMENTE CONSIDERATA UN TRATTAMENTO STANDARD IN PAZIENTI AFFETTI DA COLANGIOCARCINOMA NON OPERABILE IN CONSIDERAZIONE DEI RISULTATI DI UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO CHE HA DIMO STRATO UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA E QUALITË DELLA VITA PER PAZIENTI SOTTOPOSTI A POSIZIONAMENTO DI DRENAGGIO BILIARE SEGUITO DA TERAPIA FOTODINAMICA RISPETTO AL SOLO DRENAGGIO BILIARE 6) .EOPLASIE POLMONARI !NALOGAMENTE ALLE LESIONI ESOFAGEE I TUMORI POLMONARI A LOCALIZZAZIONE CENTRALE POSSONO ESSERE TRATTATI MEDIANTE lBRE OTTICHE CHE RAGGIUN GONO IL SITO TUMORALE PER VIA ENDOSCOPICA ,A TERAPIA FOTODINAMICA VIENE UTILIZZATA PREVALENTEMENTE PER LESIONI AGLI STADI PRECOCI NELLE QUALI I RISULTATI SONO MOLTO INCORAGGIANTI )N UNAMPIA CASISTICA PRESENTATA DA UN GRUPPO DI RICERCATORI GIAP PONESI LA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE IN PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA CON ESTENSIONE LIMITATA Ò STATA PARI ALL 0Iá RECENTEMENTE QUESTA MODALITË TERAPEUTICA Ò STATA UTILIZZATA ANCHE PER NEOPLASIE DI PICCOLE DI MENSIONI A LOCALIZZAZIONE PERIFERICA )N ALCUNI STUDI CLINICI LA TERAPIA FOTODINAMICA Ò STATA IMPIEGATA COME TRATTAMENTO NEOADIUVANTE CON LINTENTO DI AUMENTARE IL NUMERO DI RESEZIONI CHIRURGICHE E CONSENTIRE UN MAGGIOR NUMERO DI INTERVENTI CONSERVATIVI )NTERESSANTI SONO I RISULTATI DI UNO STUDIO NEL QUALE LA TERAPIA FOTO DINAMICA PREOPERATORIA CON PORlMER SODIUM QUALE AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE HA CONSENTITO UN INTERVENTO CONSERVATIVO IN PAZIENTI INIZIALMENTE CANDIDATI ALLA PNEUMONECTOMIA E HA RESO RESECABILI PAZIENTI CHE ERANO STATI GIUDICATI INOPERABILI 5N TRATTAMENTO FOTODINAMICO INTRAOPERATORIO Ò STATO UTILIZZATO IN UNO STUDIO CLINICO IN PAZIENTI CON NEOPLASIA POLMONARE NON MICROCITOMA CON INTERESSAMENTO PLEURICO ) RISULTATI DELLA SPERIMENTAZIONE SEMBRANO INTERESSANTI
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA A MESI SI Ò OTTENUTO NEL DEI CASI CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,A TERAPIA FOTODINAMICA PUÛ ESSERE INlNE UTILIZZATA CON INTENTO PALLIATIVO PER NEOPLASIE STENOSANTI IL LUME BRONCHIALE 6)) .EOPLASIE CUTANEE 2ISULTATI INCORAGGIANTI SONO STATI RIPORTATI IN DIVERSI STUDI CLINICI IN PAZIENTI CON NEOPLASIE CUTANEE QUALI IL BASALIOMA E IL CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE 6))) .EOPLASIE UROTELIALI .EL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA IN SITU O INVASIVO MICROSCO PICO DELLA VESCICA O DELLE VIE URINARIE SUPERIORI LA TERAPIA FOTODINAMICA CONSENTE DI OTTENERE UNELEVATA PERCENTUALE DI REMISSIONI COMPLETE ,IMITATO Ò INVECE IL POTENZIALE TERAPEUTICO PER LESIONI DI DIAMETRO SUPERIORE A CM NELLE QUALI LA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE Ò PARI AL )8 4RATTAMENTO INTERSTIZIALE DI NEOPLASIE SOLIDE 1UESTA TECNICA PUÛ TEORICAMENTE CONSENTIRE DI UTILIZZARE LA TERAPIA FOTODINAMICA ANCHE PER NEOPLASIE A LOCALIZZA ZIONE PROFONDA 5N LIMITE DELLA METODICA Ò RAPPRESENTATO PERÛ DALLA DIFlCOLTË DI EFFETTUARE ACCURATE VALUTAZIONI DOSIMETRICHE DELLA LUCE EROGATA 2ISULTATI IN CORAGGIANTI SONO STATI RIPORTATI IN PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO RECIDIVATO DOPO RADIOTERAPIA NEI QUALI IL TRATTAMENTO FOTODINAMICO CONSENTE IL CONTROLLO DELLA MALATTIA IN UNELEVATA PERCENTUALE DI CASI CON RIDOTTA INCIDENZA DI COMPLICANZE QUALI IMPOTENZA ED INCONTINENZA RISPETTO A QUANTO RIPORTATO CON ALTRE TERAPIE DI SALVATAGGIO !LTRE POSSIBILI APPLICAZIONI DELLA TERAPIA FOTODINAMICA INTERSTIZIALE SONO RAPPRESENTATE DA NEOPLASIE POLMONARI A LOCALIZZAZIONE PERIFERICA TUMORI PANCREATICI EPATICI E GLIOMI 8 !LTRE INDICAZIONI !LCUNE ESPERIENZE CLINICHE INDICANO UNA POSSIBILE APPLICAZIONE DELLA TERAPIA FOTODINAMICA NELLEARLY GASTRIC CANCER E IN ALCUNE NEOPLASIE GINECOLO GICHE )N PAZIENTI CON RECIDIVA DELLA PARETE TORACICA DA CARCINOMA MAMMARIO LA TERAPIA FOTODINAMICA RAPPRESENTA UN TRATTAMENTO POTENZIALMENTE EFlCACE CON TOSSICITË LIMITATA .EI PRIMI STUDI CLINICI LA COMPLETA REGRESSIONE DELLE LESIONI DELLA PARETE TORACICA Ò STATA RIPORTATA NELLA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI TRATTATE 4OSSICITË )L PRINCIPALE EFFETTO COLLATERALE DELLA TERAPIA FOTODINAMICA Ò RAPPRESENTATO DALLA FOTO SENSIBILIZZAZIONE CHE RICHIEDE LADOZIONE DI UNA SERIE DI ACCORGIMENTI CHE MIRANO A PROTEGGERE IL PAZIENTE DA SORGENTI LUMINOSE PER UN PERIODO DI TEMPO VARIABILE A SECONDA DEL FOTOSENSIBILIZZANTE USATO !L TERMINE DI QUESTO PERIODO LESPOSIZIONE ALLA LUCE DEVE ESSERE COMUNQUE GRADUALE 3I PUÛ VERIlCARE INOLTRE ERITEMA E DOLORE NELLA ZONA TRAT TATA E MENO FREQUENTEMENTE FEBBRE E STIPSI .AUSEA VOMITO DISPNEA VERSAMENTO PLEURICO ALGIE ADDOMINALI E ANEMIZZAZIONE SECONDARIA AL SANGUINAMENTO TUMORALE POSSONO PRESENTARSI IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA FOTODINAMICA PER NEOPLASIE ESOFAGEE 3ONO STATI SEGNALATI INOLTRE ALCUNI EPISODI DI TACHICARDIA E lBRILLAZIONE ATRIALE 0ROSPETTIVE FUTURE )L RUOLO DELLA TERAPIA FOTODINAMICA NELLONCOLOGIA CLINICA Ò ANCORA IN FASE DI DElNIZIONE &ATTA ECCEZIONE PER ALCUNE CONDIZIONI CLINICHE NELLE QUALI VIENE UTILIZZATA PREVALENTEMENTE CON INTENTO PALLIATIVO QUESTA MODALITË TERAPEUTICA RESTA UN APPROCCIO SPERIMENTALE CHE DEVE ESSERE VALIDATO IN STUDI CLINICI CHE TENGANO IN CONSIDERAZIONE TRA LALTRO GLI ASPETTI DOSIMETRICI µ INFATTI DIFlCILE VALUTARE LATTIVITË DI UN TRATTAMENTO IN ASSENZA DI UNADE GUATA MISURAZIONE DELLA DOSE DI LUCE EROGATA ,INTEGRAZIONE DELLA TERAPIA FOTODINAMICA CON LE ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE LOCOREGIONALI O SISTEMICHE CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA IMMUNOTERAPIA Ò UN ALTRO ASPETTO CHE DEVE ESSERE VALUTATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA (OPPER # 0HOTODYNAMIC THERAPY A CLINICAL REALITY IN THE TREATMENT OF CANCER ,ANCET /NCOL (SI 2! 2OSENTHAL $) 'LASTEIN % 0HOTODYNAMIC THERAPY IN THE TREATMENT OF CANCER #URRENT STATE OF THE ART $RUGS )NTENSITY -ODULATED 2ADIATION 4HERAPY #OLLABORATIVE 7ORKING 'ROUP )NTENSITY -ODULATED 2ADIOTHERAPY #URRENT 3TATUS AND )SSUES OF )NTEREST )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS n /RTNER -% #ACA + "ERR & ET AL 3UCCESSFUL PHOTODYNAMIC THERAPY FOR UNRESECTABLE CHOLANGIOCARCINOMA A RANDOMISED PROSPECTIVE STUDY 'ASTROENTEROLOGY 0EREZ #! "RADY ,7 (ALPERIN %# 3CHMIDT 5LLRICH 2+ EDS 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 0OLLACK ! :AGARS '+ 3MITH ,' ET AL 0RELIMINARY RESULTS OF A RANDOMIZED RADIOTHERAPY DOSE ESCALATION STUDY COMPARING 'Y TO 'Y FOR PROSTATE CANCER * #LIN /NCOL n 3HU (+ ,EE 44 6IGNEAULT % ET AL 4OXICITY FOLLOWING HIGH DOSE THREE DIMENSIONAL CONFORMAL AND INTEN SITY MODULATED RADIATION THERAPY FOR CLINICALLY LOCALIZED PROSTATE CANCER 5ROLOGY n :ELEFSKY -* &UCKS : ,EIBEL 3! )NTENSITY MODULATED RADIATION THERAPY FOR PROSTATE CANCER 3EMIN 2ADIAT /NCOL n
35,1&,3,',,3(57(50,$
Ó£ *ÀV«Ê`Ê«iÀÌiÀ> À}ÊÀV>}i]ÊÀ>VÊ Ê««]Ê >V>>À>Ê->À>V]ÊÀ>ViÃVÊ >Û>iÀi
,IPERTERMIA (4 Ò DElNITA COME IL RISCALDAMENTO DEI TESSUTI AL DI SOPRA DELLA LORO TEMPERATURA BIOLOGICA DI # #OME METODO PER CURARE IL CANCRO LIPERTERMIA HA UNA LUNGA STORIA CHE RISALE AI TEMPI DELLANTICA 'RECIA ) TENTATIVI DI UTILIZZARE TALE MODALITË IN TEMPI PIá RECENTI RISALGONO ALLA lNE DEL SECOLO SCORSO CON LUSO DI TOSSINE BATTERICHE PER INNALZARE LA TEMPERATURA NEI PAZIENTI CON OSTEOSARCOMI E SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI 2ECENTI STUDI DI LABORATORIO HANNO DIMOSTRATO CHE L(4 Ò IN GRADO DI INATTIVARE LE CELLULE CAUSARE UNA REGRESSIONE TUMORALE DANNEGGIARE I TESSUTI NORMALI POTENZIARE GLI EFFETTI DELLA RADIOTERAPIA 24 E DI MOLTI FARMACI ANTINEOPLASTICI &ONDAMENTI BIOLOGICI ) #ITOTOSSICITË IPERTERMICA INDIPENDENTE ,INATTIVAZIONE CELLULARE INIZIA IN GE NERALE A TEMPERATURE DI # E CONTINUA SOLO PER POCHE ORE POICHÏ DOPO UN CERTO PERIODO DI RISCALDAMENTO LE CELLULE SOPRAVVIVENTI DIVENTANO PIá RESISTENTI ALLESPOSIZIONE PROLUNGATA A QUESTE TEMPERATURE #IÛ NON Ò DOVUTO ALLA SELEZIONE DI UNA SOTTOPOPOLAZIONE TERMORESISTENTE MA ALLO SVILUPPO DI UNA TEMPORANEA RESISTENZA DELLE CELLULE AL CALORE CHIAMATA TERMOTOLLERANZA DOVUTA ALLINDUZIONE DELLA SINTESI PREFERENZIALE DI UNA SERIE DI PROTEINE DETTE DA SHOCK TERMICO HEAT SHOCK PROTEINS /LTRE # LINATTIVAZIONE CELLULARE Ò ESPONENZIALE CON IL TEMPO ! QUESTE TEMPERATURE LA TERMOTOLLERANZA NON SI SVILUPPA 4UTTAVIA SE LE CELLULE SONO RIPORTATE A # IN POCHE ORE LE CELLULE SOPRAVVIVENTI DIVENTANO RESISTENTI A SUCCESSIVI TRATTAMENTI 4ALE TIPO DI TERMOTOLLERANZA HA UNA DURATA VARIABILE DA POCHE ORE A QUALCHE GIORNO E DIPENDE DAL TIPO DI CELLULE E DALLENTITË DEL DANNO TERMICO PRODOTTO )) 2ADIOSENSIBILIZZAZIONE IPERTERMICA )L RISCALDAMENTO AUMENTA LA CITOTOSSICITË DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI ,A RADIOSENSIBILIZZAZIONE Ò MASSIMA QUANDO LE DUE MODALITË VENGONO SOMMINISTRATE SIMULTANEAMENTE E SI RIDUCE PROGRESSIVAMENTE CON IL TEMPO QUANDO I TRATTAMENTI VENGONO EROGATI SEPARATAMENTE #IÛ Ò DOVUTO ESSENZIALMENTE ALLINCAPACITË DELLE CELLULE RISCALDATE A RIPARARE IL DANNO SUBLETALE E POTENZIALMENTE LETALE INDOTTO DALLE RADIAZIONI IONIZZANTI 5N MECCANISMO SI NERGICO COMPLEMENTARE Ò COSTITUITO DA UNA MAGGIORE E SELETTIVA TERMOSENSIBILITË DELLE CELLULE RADIORESISTENTI COME QUELLE CHE SI TROVANO NELLA FASE 3 DEL LORO CICLO DI REPLICAZIONE E QUELLE CHE SI TROVANO IN ZONE IPOVASCOLARIZZATE DEL TUMORE E QUINDI IN CONDIZIONI DI IPOSSIA BASSO P( E CARENZA DI NUTRIENTI ! 2APPORTO DI SENSIBILIZZAZIONE TERMICA THERMAL ENHANCEMENT RATIO 4%2 µ IL RAPPORTO TRA LA DOSE DI 24 NECESSARIA A PRODURRE UN CERTO EFFETTO BIOLOGICO E LA DOSE DI 24 (4 NECESSARIA A PRODURRE LO STESSO EFFETTO BIOLOGICO 4%2 DI ISOEFFETTO )N MOLTI STUDI CLINICI Ò DElNITO COME IL RAPPORTO TRA IL RATEO DI RISPOSTE OSSERVATE CON LA MODALITË COMBINATA E IL RATEO DI RISPOSTE OTTENUTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CON LA SOLA 24 4%2 DI ISODOSE )L FATTORE DI GUADAGNO TERAPEUTICO 4'& Ò VALUTATO DAL RAPPORTO TRA IL 4%2 DEL TUMORE E IL 4%2 DEI TESSUTI SANI 5N 4'& MAGGIORE DI SIGNIlCA CHE LA RADIOSENSIBILIZZAZIONE Ò MAGGIORE NEI TUMORI CHE NEI TESSUTI NORMALI " 3EQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE 0ER OTTENERE UN BUON 4'& IN CONDIZIONI CLINICHE Ò NECESSARIO DElNIRE LA SEQUENZA OTTIMALE TRA LA 24 E L(4 $AI DATI SPERIMENTALI Ò EVIDENTE COME LAPPLICAZIONE SIMULTANEA DI 24 E (4 PRODUCA 4%2 PIá ELEVATI CON VALORI SUPERIORI A #ON LAPPLICAZIONE SEQUENZIALE DELLE DUE MODALITË I VALORI DEL 4%2 SI RIDUCONO RAPIDAMENTE NEI TESSUTI NORMALI lNO A RAGGIUNGERE IL VALORE DI CIOÒ DI ASSENZA DI RADIOSENSIBILIZZAZIONE DOPO UN INTERVALLO DI ORE .EI TUMORI INVECE DOPO UNA INIZIALE RIDUZIONE I VALORI DEL 4%2 PERSISTONO PER MOLTE ORE INTORNO A VALORI DI #IÛ Ò IM PORTANTE POICHÏ ANCHE RISCALDANDO I TESSUTI SANI ALLA STESSA TEMPERATURA DEL TUMORE CONDIZIONE FREQUENTE NELLA SITUAZIONE CLINICA UN BUON 4'& Ò ANCORA POSSIBILE APPLICANDO SEPARATAMENTE LE DUE MODALITË TERAPEUTICHE AD ESEMPIO SOMMINISTRANDO L(4 ORE DOPO LA 24 3E IL TUMORE PUÛ ESSERE RISCALDATO IN MODO ESCLUSIVO O PREFERENZIALE COME PUÛ VERIlCARSI CON LIPERTERMIA INTERSTIZIALE LAPPLICAZIONE SIMULTANEA DI 24 E (4 FORNIRË I MIGLIORI 4%2 TUMORE E I 4'& PIá ELEVATI # $OSE TERMICA $ATI SPERIMENTALI E CLINICI INDICANO CHE LA RADIOSENSIBILIZZA ZIONE AUMENTA IN MODO ESPONENZIALE CON IL TEMPO E CON LA TEMPERATURA 5NA PROPOSTA RAGIONEVOLE DI DOSE TERMICA Ò QUELLA DI CONVERTIRE LESPOSIZIONE A VARIE TEMPERATURE IN MINUTI EQUIVALENTI AD UNA TEMPERATURA DI RIFERIMENTO IN GENERE # BASANDOSI SU CURVE DI RISPOSTE TEMPERATURAnTEMPO DERIVATE SPERIMENTALMENTE SU MATERIALI BIOLOGICI ANCHE SE DIVERSI FATTORI POSSONO INmUENZARE QUESTA RELAZIONE BIOLOGICA ))) )NTERAZIONE FRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA ,IPERTERMIA POSSIEDE UN EFFETTO TUMORICIDA SPECIlCO ATTRAVERSO DUE MECCANI SMI )L PRIMO CONSISTE IN UNA AZIONE DIRETTA DEL CALORE SU ALCUNI COMPONENTI DELLA CELLULA NEOPLASTICA E SU ALCUNE SUE FUNZIONI MEMBRANE CITOSCHELETRO LIPOSOMI RESPIRAZIONE $.! 2.! SINTESI PROTEICA ECC CHE SPESSO PRODUCE UN DANNO IRREVERSIBILE )L SECONDO MECCANISMO Ò MEDIATO DALLE MODIlCAZIONI DEL MICROCIRCOLO CHE IL CALORE Ò IN GRADO DI PRODURRE CON INCREMENTO DELLIPOSSIA ED ABBASSAMENTO DEL P( CHE AUMENTANO LEFFETTO CITOTOSSICO DIRETTO ,ETEROGENEITË DEL mUSSO EMATICO TUMORALE PUÛ INTERFERIRE NEGATIVAMENTE CON IL TRATTAMENTO IPERTERMICO IN QUANTO PUÛ OSTACOLARE IL RISCALDAMENTO OMOGENEO DEL TUMORE )NOLTRE LEFlCACIA TERAPEUTICA DELLIPERTERMIA Ò BIOLOGICAMENTE LIMITATA DALLA TERMORESISTENZA ESPRESSA DA ALCUNI CLONI CELLULARI ,A TERMORESISTENZA PUÛ ESSERE SUPERATA CON DIFFERENTI COMBINAZIONI TERAPEUTICHE .UMEROSI STUDI IN VITRO E IN VIVO HANNO DIMOSTRATO CHE LASSOCIAZIONE IPERTERMIA CHEMIOTERAPIA PUÛ RISULTARE IN UN EFFETTO ADDITIVO O SINERGICO CON UN INCREMENTO DELLA RISPOSTA TUMORALE MAGGIORE DI QUELLA OTTENIBILE CON I DUE AGENTI SEPARATI ,A POTENZIALE EFlCACIA DELLASSOCIAZIONE IPERTERMIA CHEMIOTERAPIA Ò STATA DIMOSTRATA IMPIEGAN DO LA LINEA CELLULARE UMANA DI MELANOMA - CHE IN PRECEDENTI ESPERIMENTI SI ERA DIMOSTRATA TERMORESISTENTE E TRATTATA CON DOSI CRESCENTI DI MELFALAN ANCHE CHEMIORESISTENTE 4UTTAVIA QUANDO MELFALAN E IPERTERMIA # SONO STATI USATI CONTEMPORANEAMENTE LA CURVA DI SOPRAVVIVENZA Ò CADUTA IN MISURA ESPONENZIALE DIMOSTRANDO LA PRESENZA DI UN EFFETTO SINERGICO
35,1&,3,',,3(57(50,$
.ON TUTTI I MECCANISMI DELLE INTERAZIONI TRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA SONO NOTI MA MOLTI STUDI HANNO PERMESSO LIDENTIlCAZIONE DI ALCUNE MODIlCAZIONI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE CHE SONO ALLA BASE DELLA MAGGIORE EFlCACIA DELLA COMBINAZIONE IPERTERMIA CHEMIOTERAPIA µ STATO DIMOSTRATO CHE LIPERTERMIA AUMENTA LUPTAKE DEL FARMACO DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI ATTRAVERSO MODIl CAZIONI DEL mUSSO SANGUIGNO E DELLA MEMBRANA CELLULARE ,AUMENTO DELLA TEM PERATURA INDUCE UN INCREMENTO DEL mUSSO EMATICO CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLA QUANTITË DEL FARMACO CHE RAGGIUNGE IL TUMORE 5LTERIORI AUMENTI DELLA TEMPERATURA PORTANO AD UN COLLASSO DELLA MICROCIRCOLAZIONE TUMORALE CON UN FENOMENO DI hIN TRAPPOLAMENTOv DEL FARMACO NEL TUMORE )L PASSAGGIO DEL FARMACO ALLINTERNO DELLA CELLULA VIENE FACILITATO DALLINCREMENTO DELLA PERMEABILITË DI MEMBRANA CAUSATO DALLIPERTERMIA 1UESTA IMPEDISCE ANCHE CHE I FARMACI ANTINEOPLASTICI FORMINO DEI COMPLESSI FARMACO PROTEINE FENOMENO CHE RIVESTE UNIMPORTANZA PARTICOLARE PER GLI EFFETTI CITOTOSSICI DEI FARMACI DAL MOMENTO CHE SOLO QUELLI DIFFUSIBILI CIOÒ NON LEGATI A PROTEINE POSSONO INTERAGIRE CON I BERSAGLI CELLULARI ,E INTERAZIONI TRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA NON SONO STATE OSSERVATE PER TUTTI I FARMACI ANTINEOPLASTICI MOLTI DEI QUALI INTERAGISCONO CON IL CALORE IN MANIERA NON OMOGENEA (AHN HA CLASSIlCATO I FARMACI IN CATEGORIE 4ABELLA 1UELLI CHE DIMOSTRANO UN INCREMENTO LINEARE DELLA CITOTOSSICITË IN RAPPORTO AL LIVELLO DI TEMPERATURA APPARTENGONO ALLA PRIMA CATEGORIA !LLA SECONDA APPARTENGONO I FARMACI CHE NON ESPRIMONO UNA CITOTOSSICITË LINEARE CON IL CALORE MA POSSIEDONO UN EFFETTO SOGLIA CHE AVVIENE A # # !LLA TERZA CATEGORIA APPARTENGONO I FARMACI CHE NON PRESENTANO ALCUNA ATTIVITË CITOTOSSICA A # MA DIVENGONO TUMORICIDI AD ELEVATE TEMPERATURE ) FARMACI CHE NON HANNO ALCUN POTENZIAMENTO DELLA LORO ATTIVITË CITOTOSSICA IN ASSOCIAZIONE ALLIPERTERMIA # # APPAR TENGONO ALLA QUARTA CATEGORIA !LCUNI MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA SONO STATI ASSOCIATI ALLIPERTERMIA IN STUDI SPERIMENTALI )&. 4.& 4.& CON O SENZA ), )N TUTTI GLI ESPERIMENTI LA COMBINAZIONE DELLIPERTERMIA CON I MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA HA CONSEGUITO MIGLIORI RISPOSTE DI QUELLE OTTENUTE ALLORCHÏ USATI SINGOLARMENTE ,E INTERAZIONI TRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA SONO ABBASTANZA COMPLESSE E POS SONO RISULTARE IN UN SINERGISMO DAZIONE SOLO SE LE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE SONO COMBINATE IN MANIERA APPROPRIATA -OLTI STUDI IN VITRO E IN VIVO HANNO DI 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI IN RELAZIONE ALLA LORO INTERAZIONE CON LIPERTERMIA #LASSE
!GENTI
&ARMACI CON EFFETTO LINEARE
4IO 4%0! NITROSOUREE MITOMICINA # CISPLATINO MELFALAN
&ARMACI CON MARCATO EFFETTO SOGLIA
$OXORUBICINA BLEOMICINA ACTINOMICINA $ MITOXANTRONE PACLITAXEL
&ARMACI CHE DIVENTANO CITOTOSSICI CON LIPERTERMIA
#ISTEAMINA AMFOTERICINA " !%4 LIDOCAINA POLIAMINE
&ARMACI CHE NON HANNO POTENZIAMENTO CON LIPERTERMIA
!NTIMETABOLITI VINCRISTINA VINBLASTINA
!%4 !MINOETHYLISOTHIURONIUM BROMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MOSTRATO CHE I FATTORI PIá IMPORTANTI CHE INmUENZANO IL SINERGISMO SONO IL LIVELLO DI TEMPERATURA LA SEQUENZA DEI TRATTAMENTI ED IL TIMING !LCUNI FARMACI COME IL CISPLATINO ED IL MELFALAN MOSTRANO UN EFFETTO SINERGICO A # E SOLO QUANDO SOM MINISTRATI SIMULTANEAMENTE AL CALORE )N STUDI CONDOTTI ALL)STITUTO 2EGINA %LENA LA LINEA CELLULARE UMANA DI MELANOMA - Ò STATA TRATTATA CON UNASSOCIAZIONE SIMULTANEA DI CALORE E MELFALAN A DIFFERENTI TEMPERATURE # # # E # OSSERVANDO UNA CORRELAZIONE LINEARE TRA LIVELLO DI TEMPERATURA ED EFFETTO TUMORICIDA DEL TRATTAMENTO COMBINATO ,A PENDENZA DELLA CURVA DIVENTA ESPO NENZIALE A # DIMOSTRANDO CHE A QUESTO LIVELLO DI TEMPERATURA LASSOCIAZIONE IPERTERMIA CHEMIOTERAPIA PRODUCE UN EFFETTO SINERGICO !LTRE SEQUENZE O TIMING DI TRATTAMENTO PRODUCONO SOLO EFFETTI ADDITIVI O ADDIRITTURA CONTRARI ) RISULTATI DI QUESTI STUDI SPERIMENTALI SONO STATI POI CONFERMATI NELLA PRATICA CLINICA CON LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA 0)! IN QUANTO I MIGLIORI RISULTATI SONO STATI OTTENUTI IMPIEGANDO TEMPERATURE t # -ETODI E TECNICHE DI RISCALDAMENTO E DI MISURA DELLA TEMPERATURA ) 0RODUZIONE DEL RISCALDAMENTO ,IPERTERMIA PUÛ ESSERE DISTINTA IN DIVERSI TIPI A SECONDA DEI PARAMETRI CONSIDERATI ,A 4ABELLA MOSTRA UN RIASSUNTO DEI METODI lSICI DI PRODUZIONE DEL CALORE E DELLE TECNICHE DI TRATTAMENTO )) -ISURA DELLA TEMPERATURA )L SOLO METODO AFlDABILE Ò RAPPRESENTATO DALLA TERMOMETRIA INVASIVA CHE CONSISTE NELLINSERZIONE DIRETTA INTRATESSUTALE DI SONDE ELETTRICAMENTE CONDUTTIVE TERMISTORI TERMOCOPPIE CON DIVERSI PUNTI DI RILIEVO DELLA TEMPERATURA DISTANZIATI DI CM O SONDE OTTICHE NON CONDUTTIVE CHE VEN GONO PERIODICAMENTE MOSSE DI DISTANZE PREDETERMINATE CM PER CONSENTIRE LA MISURA IN PUNTI DIVERSI LUNGO SOTTILI CATETERI PRE POSIZIONATI NEL TUMORE E NEI TESSUTI SANI CIRCOSTANTI IN MODO DA OTTENERE UNA MAPPATURA DELLA TEMPERATURA NELLA REGIONE TRATTATA !PPLICAZIONI CLINICHE ) )PERTERMIA ! )PERTERMIA LOCO REGIONALE µ IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE COMPLETE IN NON PIá DEL DEI TUMORI RISCALDATI E LE RISPOSTE SONO DI BREVE DURATA µ RARAMENTE IMPIEGATA COME TRATTAMENTO UNICO " )PERTERMIA CORPOREA TOTALE 0UÛ ESSERE INDOTTA DA PIROGENI DAL RISCALDAMENTO EXTRACORPOREO DEL SANGUE DAL RISCALDAMENTO CUTANEO PER MEZZO DI CERE CALDE DA IMMERSIONE IN ACQUA CALDA MEDIANTE COPERTE E VESTITI BAGNATI CON ACQUA CALDA OPPURE DA IRRAGGIAMENTO 'LI STUDI PUBBLICATI NON HANNO DIMOSTRATO ALCUN BENElCIO DI TALE TIPO DI TRATTAMENTO )) )PERTERMIA ASSOCIATA ALLA RADIOTERAPIA 6IENE IMPIEGATA SIA A SCOPO PALLIATIVO PER I TUMORI RECIDIVI E GIË IRRADIATI DIFlCILI DA CONTROLLARE CON ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE SIA A SCOPO CURATIVO NEL TENTATIVO DI MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA NEI TUMORI LOCALMENTE AVANZATI E DI CONSEGUENZA AUMENTARE LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI ,E INDICAZIONI ALLASSOCIAZIONE TERMORADIOTERAPICA SONO MOLTE E VANNO DALLE LESIONI CUTANEE E SOTTOCUTANEE ALLE LESIONI PROFONDE ,IMPIEGO PIá FREQUENTE Ò STATO SINORA NEL MELANOMA METASTATICO NEI TUMORI AVANZATI DELLA MAMMELLA NELLE RECIDIVE DELLA PARETE TORACICA DI TUMORI MAMMARI POSTMASTECTOMIA NEI LINFONODI LATERO CERVICALI DA TUMORI DI TESTA E COLLO NEI TUMORI PELVICI NEI SARCOMI DEGLI ARTI ECC ) RISULTATI DEGLI STUDI DI FASE ) E )) HANNO SEMPRE FORNITO RISULTATI INTE
35,1&,3,',,3(57(50,$
4ABELLA -ETODI DI PRODUZIONE DEL CALORE E TECNICHE DI TRATTAMENTO 0ARAMETRI
4IPO DI IPERTERMIA
$ESCRIZIONE
0ROFONDITË DI PENETRAZIONE DEL RISCALDAMENTO
)PERTERMIA SUPERlCIALE
0ENETRAZIONE lNO A CM CUTE SOTTOCUTE E MUSCOLI SUPERlCIALI
)PERTERMIA A MEDIA PROFONDITË
0ENETRAZIONE TRA E CM MUSCOLI PROFONDI DEGLI ARTI
)PERTERMIA PROFONDA
0ENETRAZIONE FINO AL CENTRO DEL CORPO TORACE ADDOME PELVI
)PERTERMIA LOCALE
4UMORI LOCALIZZATI DI PICCOLE DIMENSIONI
$IMENSIONI DELLA REGIONI CORPOREE
)PERTERMIA REGIONALE
4UMORI GRANDI E PROFONDI
)PERTERMIA CORPOREA TOTALE
%LEVAZIONE SISTEMICA DELLA TEMPERATURA PER TUMORI DIFFUSI E METASTATICI
4IPI DI APPLICAZIONE )PERTERMIA ESTERNA TECNICA
!GENTI lSICI DI PRODUZIONE DEL CALORE E PRINCIPI DI (4
!CCOPPIAMENTO ESTERNO DI APPLICATORI CON MATE RIALE BOLUS RAFFREDDATO
)PERTERMIA INTERSTIZIALE
!CCOPPIAMENTO DIRETTO DI APPLICATORI INTERSTIZIALI SPESSO CON SUPERlCI RAFFREDATE
)PERTERMIA ENDOCAVITARIA
!CCOPPIAMENTO DIRETTO E INDIRETTO DI APPLICATORI INTRACAVITARI CON SUPERlCI RAFFREDDATE
)PERTERMIA PERFUSIONALE
2ISCALDAMENTO EMATICO EXTRACORPOREO
4ECNICHE ELETTROMAGNETICHE
A 2ADIOFREQUENZE BASSE n -(Z
!CCOPPIAMENTO RESISTIVO E CAPACITIVO CONDENSA TORI E CORRENTI ELETTRICHE !CCOPPIAMENTO INDUTTIVO INDUZIONE MAGNETICA E CORRENTI PARASSITE
-ODALITË DI APPLICAZIONE CLINICA DELL(4
B -ICROONDE -(Z
!CCOPPIAMENTO RADIATIVO DI ANTENNE
4ECNICHE ULTRASONICHE -(Z
!CCOPPIAMENTO ACUSTICO MECCANICO DI TRASDUTTORI MOBILI E STAZIONARI
4ERMORADIOTERAPIA
!PPLICAZIONI CLINICHE IN TUTTE LE REGIONI CORPOREE
4ERMOCHEMIOTERAPIA
!PPLICAZIONI CLINICHE IN POCHI TUMORI SARCOMI TUMORI PELVICI E DELLA TESTACOLLO
4RIMODALE (4 #4 24
!PPLICAZIONI CLINICHE IN POCHI TUMORI CARCINOMA ESOFAGEO E DELLA MAMMELLA MELANOMA
4ERMORADIOTERAPIA !PPLICAZIONI CLINICHE IN POCHI TUMORI CARCINOMA INTRAOPERATORIA )/(4 )/24 DEL RETTO E DEL PANCREAS (4 IPERTERMIA #4 CHEMIOTERAPIA 24 RADIOTERAPIA
RESSANTI )NlNE SONO STATI RECENTEMENTE PUBBLICATI STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) IL PRIMO SUI MELANOMI E IL SECONDO SUI TUMORI PELVICI CHE HANNO MOSTRATO UN SIGNIlCATIVO INCREMENTO DEL CONTROLLO LOCALE DI MALATTIA CON LASSOCIAZIONE DELLIPERTERMIA ALLA RADIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) )PERTERMIA ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA ! )PERTERMIA CORPOREA TOTALE )NDICATA NEL TRATTAMENTO DI MALATTIE SISTEMICHE 'LI STUDI DISPONIBILI DOCUMENTANO CHE TALE ASSOCIAZIONE Ò SOMMINISTRABILE ANCHE SE LA TOSSICITË DI ALCUNI FARMACI SEMBRA INCREMENTATA 1UESTO APPROCCIO TERAPEUTICO RIMANE ANCORA DIFlCILE DA VALUTARE PER LO SCARSO NUMERO DI STUDI CLINICI PUBBLICATI " )PERTERMIA REGIONALE )NDICATA SOPRATTUTTO NEI TUMORI LOCALMENTE AVANZATI PREVA LENTEMENTE SARCOMI ADDOMINALI PELVICI O DEGLI ARTI !NCHE QUI LO SCARSO NUMERO DEGLI STUDI PUBBLICATI NON NE CONSENTE ANCORA UNA VALUTAZIONE DElNITIVA # 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA VEDI PARAGRAl SUCCESSIVI )PERTERMIA PERFUSIONALE ,IPERTERMIA PERFUSIONALE REALIZZA LIPERTERMIA DISTRETTUALE PER MEZZO DI UN CIRCUITO EXTRACORPOREO CHE IN ANESTESIA GENERALE ATTRAVERSO LINCANNULAMENTO DEI VASI REGIONALI ISOLA DALLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA IL DISTRETTO DA TRATTARE E CONSENTE PERCIÛ DI UTILIZZARE IN UN TEMPO IPERTERMIA E DOSI ELEVATE DI FARMACI ANTINEOPLASTICI IN ASSENZA DI TOSSICITË SISTEMICA SIGNIlCATIVA ,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA 0)! Ò STATA IMPIEGATA SIN DAGLI ANNI @ NELLA TERAPIA DELLE NEOPLASIE DEGLI ARTI MELANOMI E SARCOMI E DEL TUTTO RECENTEMENTE NEL TRAT TAMENTO CON INTENTO DI CURA DELLE CARCINOSI PERITONEALI DOPO CITORIDUZIONE CHIRURGICA ) 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA DEGLI ARTI ! #ENNI STORICI E RAZIONALE .EI PRIMI ANNI PRESSO L)STITUTO DI "IOCHIMICA DELL5NIVERSITË DI 2OMA E L)STITUTO 2EGINA %LENA PER LO 3TUDIO E LA #URA DEI 4UMORI HA AVUTO INIZIO UN PROGETTO DI RICERCA SPERIMENTALE IN VITRO ED IN VIVO PER STUDIARE GLI EFFETTI DELLE TEMPERATURE ELEVATE # # SULLE CELLULE TUMORALI µ STATO COSÖ POSSIBILE DIMOSTRARE CHE ESISTE UNA SENSIBILITË SELETTIVA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ALLIPERTERMIA IN QUANTO A TEMPERATURE SOPRANORMALI SUBISCONO UN DANNO IRREVERSIBILE MENTRE I TESSUTI NORMALI RI PORTANO ALLE STESSE TEMPERATURE UN DANNO SUBLETALE CHE SONO PERÛ IN GRADO DI RIPARARE ,IPERTERMIA Ò STATA IMPIEGATA PER LA PRIMA VOLTA NELLA PRATICA CLINICA PRESSO L)STITUTO 2EGINA %LENA DI 2OMA NEL ERA STATA RIPRESA LIDEA DI +REMENTZ DEL CIRCUITO EXTRACORPOREO MODIlCATO MEDIANTE LINTRODUZIONE DI UNO SCAMBIATORE DI CALORE )L SANGUE PASSANDO ATTRAVERSO DI ESSO VENIVA SCAL DATO E CIRCOLANDO NELLARTO PERFUSO FUNGEVA DA VEICOLO DI CALORE RISCALDANDO TUTTO LARTO SEDE DEL TUMORE lNO A RAGGIUNGERE LA TEMPERATURA DESIDERATA ,A PERFUSIONE IPERTERMICA UNA VOLTA RAGGIUNTA UNA TEMPERATURA DI # A LIVELLO DEL TUMORE SI PROTRAEVA PER UN PERIODO DI ORE LE RISPOSTE OTTENUTE IN UNA PRIMA SERIE DI PAZIENTI E PUBBLICATE SU #ANCER SONO STATE MALGRADO LINCIDENZA DI COMPLICAZIONI A LIVELLO DEGLI ARTI PERFUSI MOLTO SODDISFACENTI AL PUNTO CHE IN ALCUNI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA O SARCOMA DEGLI ARTI IN STADIO LOCALMENTE AVANZATO E DESTINATI ALLAMPUTAZIONE SI SONO REGISTRATE RISPOSTE COM PLETE CON NECROSI DELLA MALATTIA TALORA SEGUITE DA GUARIGIONE DELLA NEOPLASIA !LLA lNE DEGLI ANNI 3TEHLIN INTRODUCEVA NEL CIRCUITO I FARMACI ANTINEOPLASTI CI REALIZZANDO COSÖ LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA CON UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI DAL DELLE TERAPIE CONVENZIONALI AL NEI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA CON METASTASI IN TRANSIT ,A TECNICA DELLA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA COSÖ MODIlCATA SI Ò DIFFUSA RAPIDAMENTE NELLE MAGGIORI ISTITUZIONI ONCOLOGICHE DEL MONDO TANTO DA SUPERARE AD OGGI I PAZIENTI TRATTATI
35,1&,3,',,3(57(50,$
)L RATIONALE DELLA 0)! SI BASA SULLE SEGUENTI CONSIDERAZIONI A TUTTO LARTO SEDE DEL TUMORE INCLUSI ALMENO IN PARTE I LINFONODI REGIONALI VIENE INTERESSATO DAL TRATTAMENTO B IL TEMPORANEO ISOLAMENTO DELLARTO DALLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA CONSENTE LIMPIEGO DI FARMACI ANTINEOPLASTICI A DOSI VOLTE SUPERIORI ALLA MASSIMA DOSE TOLLERABILE SISTEMICA SENZA RILEVANTI EFFETTI TOSSICI C LA SOMMI NISTRAZIONE DI ELEVATE DOSI DI FARMACI ANTINEOPLASTICI NEL CIRCUITO PERFUSIONALE IN ASSENZA DI DIFFUSIONE IN DISTRETTI EXTRAREGIONALI CONSENTE DI OTTENERE ALTE CONCENTRAZIONI TISSUTALI A NESSUNA TOSSICITË SISTEMICA E NE AUMENTA LUPTAKE DA PARTE DEL TUMORE D LIPERTERMIA OLTRE AD ESERCITARE UNAZIONE TUMORICIDA DIRETTA AUMENTA LA PERMEABILITË DELLE MEMBRANE CELLULARI CON UN ULTERIORE INCREMENTO DELLUPTAKE DEI FARMACI CHE A LORO VOLTA DIMINUISCONO LENERGIA DI ATTIVAZIONE PER CUI IN PRESENZA DI ESSI MODERATE DOSI TERMICHE SONO SUFlCIENTI A PRODURRE UN ISOEFFETTO E IN DElNITIVA SI REALIZZA UN MECCANISMO COMPLESSO DI AZIONI ED INTERAZIONI CHE SI TRADUCE IN UN EFFETTO SINERGICO TRA FARMACO E TEMPERATURA E QUINDI IN UN POSSIBILE GUADAGNO TERAPEUTICO G OLTRE A CIÛ Ò POSSIBILE CHE A SE GUITO DELLA RIDUZIONE DEL NUMERO O LA SCOMPARSA DELLE LESIONI NEOPLASTICHE POSSA ESSERE INTRAPRESA UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA DELLARTO E DELLA FUNZIONE ALTRIMENTI IMPOSSIBILE IN ALCUNI CASI DI MALATTIA DIFFUSA O ESTESA A STRUTTURE NOBILI " 4ECNICA ,A TECNICA DELLA PERFUSIONE DEGLI ARTI PUÛ ESSERE COSÖ SINTETIZZATA &IG 6ENGONO INCANNULATI I VASI TRIBUTARI DELLARTO SEDE DEL TUMORE ED I CATETERI SONO RACCORDATI AD UN CIRCUITO EXTRACORPOREO COMPOSTO DA UN OSSIGENATORE UNA POMPA ED UNO SCAMBIATORE DI CALORE )L SANGUE DILUITO PER RIDURRE I FENOMENI DI EMOLISI PASSANDO ATTRAVERSO IL CIRCUITO ESTERNO SI RISCALDA E FUNGE DA VEICOLO DI CALORE INNALZANDO LA TEMPERATURA DELLARTO E DEL TUMORE 1UANDO VENGONO RAGGIUNTI I # SI INIETTANO NEL CIRCUITO I FARMACI ANTINEOPLASTICI )L MELFALAN VIENE IMPIEGATO NEL TRATTAMENTO DEI MELANOMI AL DOSAGGIO DI E MG, DI VOLUME DELLARTO RISPETTIVAMENTE PER GLI ARTI SUPERIORI ED INFERIORI .EI PAZIENTI AFFETTI DA SARCOMA DELLE PARTI MOLLI VIENE IMPIEGATA LA DOXORUBICINA AL DOSAGGIO DI MG, DI VOLUME DELLARTO !L TERMINE DELLA PERFUSIONE SI PROCEDE AL LAVAGGIO DEL CIRCUITO E SUCCESSIVAMENTE ALLA SUTURA DEI VASI ED ALLA CHIUSURA DELLACCESSO CHIRURGICO
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA DEGLI ARTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$OPO CIRCA UN MESE SI PROCEDE IN CASO DI RISPOSTA NON COMPLETA ALLA RIMO ZIONE DELLEVENTUALE TUMORE RESIDUO # 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA NEL TRATTAMENTO DEI MELANOMI -ELANOMA PRIMITIVO .EL TRATTAMENTO DEL MELANOMA PRIMITIVO A RISCHIO INTERMEDIO O ELEVATO SPESSORE t MM LUSO DELLA 0)! IN STUDI NON RANDOMIZZATI HA PRODOTTO RISULTATI DISCORDANTI .EI PRIMI ANNI Ò INIZIATO UNO STUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZZATO SOTTO LA GUIDA DELL%/24# -ELANOMA 'ROUP DEL 7(/ -ELANOMA 0ROGRAMME E DEL .ORTH !MERICAN 0ERFUSION 'ROUP 3ONO STATI ARRUOLATI PAZIENTI DEI QUALI SONO STATI RANDOMIZZATI PER LESCISSIONE AMPIA E PER LESCISSIONE AMPIA 0)! #ON UN FOLLOW UP MEDIANO DI ANNI Ò STATO RISCONTRATO PER LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA UN TREND A FAVORE DEI PAZIENTI TRATTATI CON 0)! E NON SOTTOPOSTI A LINFADENECTOMIA ,IMPATTO DELLA 0)! COME ERA FACILE PREVEDERE Ò STATO SOPRATTUTTO NELLA RIDUZIONE DELLA PROGRESSIONE LOCO REGIONALE E DI FATTO HA RIDOTTO LINCIDENZA DELLE METASTASI IN TRANSIT DA A E LINCIDENZA DELLE METASTASI LINFONODALI DAL AL .ON Ò STATO OSSERVATO ALCUN BENElCIO DALLA 0)! IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE 0ERTANTO AL MOMENTO ATTUALE LA 0)! NON VIENE PIá UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA PRIMITIVO A RISCHIO -ELANOMA RECIDIVO A 0)! CON MELFALAN ) RISULTATI OTTENUTI CON LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA VERRANNO RIPORTATI IN TERMINI DI RISPOSTA TUMORALE CONTROLLO LOCO REGIONALE E SOPRAVVIVENZA 2ISPOSTA TUMORALE .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATE LE PERCENTUALI DI RISPOSTE OBBIETTIVE IN PAZIENTI IN RELAZIONE ALLE TEMPERATU RE UTILIZZATE DURANTE IL TRATTAMENTO IPERTERMICO PERFUSIONALE ,E PERCENTUALI DI RISPOSTA OBBIETTIVA PIá ELEVATE SONO SEMPRE STATE OTTENUTE A TEMPERATURE TUMORALI t # )NFATTI ESSE OSCILLANO DAL ALL PER TEMPERATURE TRA # E # MENTRE SI COLLO CANO IN UN RANGE TRA E PER TEMPERATURE PIá ELEVATE TRA # E # !NALOGHI RISULTATI SONO STATI OSSERVATI PER LE RISPOSTE COMPLETE COME RIPORTATO NELLA 4ABELLA !NCHE IN QUESTO CASO LE PER 4ABELLA 0AZIENTI CON MELANOMA DEGLI ARTI STADIO )) n ))) #ORRELAZIONE TRA PERCENTUALE DI RISPOSTA E LIVELLO DI TEMPERATURA !UTORI
. PAZIENTI
2ISPOSTE
4EMPERATURA TISSUTALE #
2OCHLIN "ULMAN 2OSIN *ONSON ,EJEUNE 6AGLINI 3TORM +ROON $I &ILIPPO 3KENE
.ORMOTERMIA
4OTALE
35,1&,3,',,3(57(50,$
4ABELLA 0AZIENTI CON MELANOMA DEGLI ARTI STADIO )) ))) )MPORTANZA DELLA TEMPERATURA AI lNI DELLA RISPOSTA COMPLETA !UTORI
. PAZIENTI
2ISPOSTE COMPLETE
4EMPERATURA TISSUTALE #
2OSIN ,EJEUNE 6AGLINI 3TORM +ROON $I &ILIPPO
4OTALE
CENTUALI PIá ELEVATE SONO STATE OSSERVATE NEI PAZIENTI TRATTATI CON TEMPERATURE # VS PER TEMPERATURE # !L DI LË DELLA CORRELAZIONE TRA TIPO DI RISPOSTA COMPLETA O MENO E TEMPERATURA PERFUSIONALE RAGGIUNTA LE PERCENTUALI DI RISPOSTA OTTENUTE SONO CERTAMENTE PIá ELEVATE CHE CON LA CHEMIOTERAPIA COMUNQUE SOMMINISTRATA PER VIA SISTEMICA INTRA ARTERIOSA O CON LA PERFUSIONE ANTIBLASTICA IN NORMOTERMIA #ONTROLLO LOCO REGIONALE 3FORTUNATAMENTE I DATI RIGUARDANTI IL CONTROLLO LOCO REGIONALE NON SONO SEMPRE RIPORTATI IN LETTERATURA #OMUNQUE DAI POCHI DATI DISPONIBILI APPARE CHIARO CHE LO STADIO DI MALATTIA Ò IL FATTORE CHE MAGGIORMENTE INmUENZA LA RIPRESA LOCO REGIONALE )NFATTI VI Ò UN COSTANTE DECREMENTO NELLE PERCENTUALI DI CONTROLLO LOCO REGIONALE DALLO STADIO )) ALLO STADIO ))) 3OPRAVVIVENZA .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATE LE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA OTTENUTE CON LA 0)! A E ANNI SU PAZIENTI 4ABELLA 0ERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A E ANNI DEI PAZIENTI CON MELANOMA TRATTATI CON PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA !UTORI
3TADIO
$AVIS
)) )))!
6AGNER
))
3TEHLIN
)) )))! )))!" )) )))! )))!" )) )))! )))" )) )))! )))!"
+REMENTZ
"AAS
$I &ILIPPO
4OTALE
&OLLOW UP ANNI
. PAZIENTI
3OPRAVVIVENZA ANNI ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TRATTATI %SSE VARIANO DAL ALL IN PAZIENTI APPARTE NENTI ALLO STADIO )) DAL ALL NEI PAZIENTI DELLO STADIO )))! E DAL AL NEI PAZIENTI DELLO STADIO )))!" ,A SOPRAVVIVENZA MEDIA A ANNI CALCOLATA PER CIASCUNO STADIO PUÛ ESSERE CONSIDERATA SODDISFACENTE NELLO STADIO )) NELLO STADIO )))! E NELLO STADIO )))!" !L MOMENTO ATTUALE LA 0)! RAPPRESENTA PERTANTO IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE DEI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA DEGLI ARTI LOCALMENTE AVANZATO O IN FASE DI DIF FUSIONE LOCO REGIONALE #IÛ Ò STATO CONFERMATO DAI RISULTATI DI DUE STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO CONFRONTATO LA 0)! CON LA CHIRURGIA 'HUSSEN HA OSSERVATO UNA DIFFERENZA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI IN FAVORE DEI PAZIENTI TRATTATI CON 0)! SIA NEL )) CHE NEL ))) STADIO VS ALLO STADIO )) P VS ALLO STADIO ))) P (AFSTROM HA OSSERVATO UNA PIá ELEVATA INCIDENZA DI RECIDIVE LOCALI E METASTASI IN TRANSIT NEL GRUPPO DEI PAZIENTI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA ,A SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò STATA PIá ELEVATA NEI PAZIENTI TRATTATI CON 0)! CHE IN QUELLI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA VS MESI P !L CONTRARIO QUESTO STUDIO NON HA EVIDENZIATO DIFFERENZE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE B 0)! CON MELFALAN E 4.& )L 4.& Ò UNA CITOCHINA CHE AUMENTA LESPRESSIONE DI MOLECOLE DI ADESIONE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI VASCOLARI ED ATTIVA I LEUCOCITI ,EFFETTO SUI TESSUTI NORMALI Ò QUELLO DI AUMENTATA PERMEABILITË VASALE E QUINDI EDEMA MENTRE SULLA VASCOLARIZZAZIONE TUMORALE IL RILASCIO DI RADICALI LIBERI DI OSSIGENO E CITOCHINE DETERMINA UNA SELETTIVA NECROSI COAGULATIVA )N MOLTI STUDI SPERIMENTALI Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL 4.& IMPIEGATO DA SOLO HA UN EFFETTO TUMORICIDA TRANSITORIO POICHÏ BREVE TEMPO DOPO IL SUO IMPIEGO SI ASSISTE AD UNA RIPRESA DELLA MALATTIA !L CONTRARIO QUANDO IL 4.& Ò STATO ASSOCIATO AI FARMACI ANTINEOPLASTICI SI Ò DIMOSTRATO IN GRADO DI PRODURRE LA GUARIGIONE DEGLI ANIMALI DA ESPERIMENTO ,EFFETTO TUMORICIDA DEL 4.& CORRELA DIRETTAMENTE CON LA TEMPERATURA E LASSOCIAZIONE 4.& IPERTERMIA HA EFFETTO SINERGICO PER CUI NEL ,EJEUNE HA IMPIEGATO IL 4.& IN ASSOCIAZIONE CON IL MELFALAN DURANTE LA PERFUSIONE ISOLATA DARTO ALLA DOSE DI MG UN DOSAGGIO VOLTE SUPERIORE ALLA MASSIMA DOSE SISTEMICA TOLLERATA .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI I RISULTATI OTTENUTI NEL TRATTAMENTO DI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA DEGLI ARTI ALLO STADIO )))! n )))!" CON LASSOCIAZIONE MELFALAN 4.& IN PAZIENTI SONO STATI IMPIEGATI DO SAGGI ELEVATI DI 4.& MG MENTRE IN PAZIENTI Ò STATO UTILIZZATO UN BASSO DOSAGGIO n MG #OMPLESSIVAMENTE I DATI EVIDEN ZIANO CHE IL 4.& Ò IN GRADO DI AUMENTARE LA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE CHE MEDIAMENTE SI ATTESTA AL LA PERCENTUALE DI RISPOSTA CON IL MELFALAN Ò DEL $A UNA VALUTAZIONE COMPARATIVA EMERGE CHE LE ALTE DOSI DI 4.& NON SONO STRETTAMENTE NECESSARIE IN QUANTO NON EMERGONO DIFFERENZE TRA LE PERCENTUALI DI RISPOSTE COMPLETE OTTENUTE CON LE BASSE O LE ALTE DOSI $ 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA NEL TRATTAMENTO DEI SARCOMI DEI TES SUTI MOLLI ,ESPERIENZA QUI RIPORTATA SI RIFERISCE A PAZIENTI CON DIVERSI
35,1&,3,',,3(57(50,$
4ABELLA 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA CON 4UMOR .ECROSIS &ACTOR 4.& !UTORE
(ILL 6AGLINI $I &ILIPPO 2OSSI 6AGLINI ,IENARD %GGERMONT &RAKER 'UTMAN ,EJEUNE
4.& DOSE MG
. PAZIENTI
2ISPOSTE 2#
20
3$
2# RISPOSTA COMPLETA 20 RISPOSTA PARZIALE 3$ MALATTIA STAZIONARIA
ISTOTIPI DI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI PRIMITIVI O RECIDIVI CON O SENZA METASTASI SINCRONE TRATTATI CON 0)! E DOXORUBICINA DA SOLA O ASSOCIATA A 4.& ,A RISPOSTA PATOLOGICA Ò STATA VERIlCATA DOPO RIMOZIONE DELLA NEOPLASIA ) PA ZIENTI NON RESPONSIVI NECROSI TUMORALE RAPPRESENTANO L DELLINTERA SERIE MENTRE NEL DEI PAZIENTI Ò STATA OSSERVATA UNA RISPOSTA PATOLOGICA PARZIALE NECROSI E NEL UNA RISPOSTA PATOLOGICA 3ONO STATE OSSERVATE RISPOSTE COMPLETE NECROSI TUMORALE DEL IN PAZIENTI TRATTATI CON DOXORUBICINA E 4.& 5NA CHIRURGIA CONSERVATIVA Ò STATA EFFETTUATA NEL DEI CASI MENTRE LAM PUTAZIONE O DISARTICOLAZIONE Ò STATA ESEGUITA SOLO NEL !SSUME PARTICOLARE INTERESSE IL FATTO CHE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA Ò STATA POSSIBILE NEL DEI PAZIENTI ALTRIMENTI DESTINATI ALLA DEMOLIZIONE DELLARTO E PERFUSI CON DOXORU BICINA E 4.& )) 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE ,A PERFUSIONE IPER TERMICO ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE Ò PIá SPESSO UTILIZZATA NEL CONTESTO DI UN TRATTAMENTO INTEGRATO DELLE CARCINOSI PERITONEALI A BASSO GRADO DI MALIGNITË CARCINOSI CIOÒ CHE POSSIEDONO UNA ELEVATA AGGRESSIVITË LOCO REGIONALE MA UNA SCARSA PROPENSIONE ALLA METASTATIZZAZIONE A DISTANZA )L FARMACO INTRODOTTO NELLA CAVITË PERITONEALE SVOLGE UNA FUNZIONE TUMORICIDA PER hCONTATTOv E PERTANTO HA UNA MODESTA CAPACITË DI DIFFUSIONE NEGLI AGGLOMERATI NEOPLASTICI 0ER QUESTO MOTIVO IL TRATTAMENTO IPERTERMICO PERFUSIONALE DELLE CARCINOSI PERITONEALI DEVE ESSERE EFFETTUATO SOLO DOPO UNA CHIRURGIA CITORIDUTTIVA CHE MIRI ALLA RIMOZIONE DI TUTTA LA MALATTIA VISIBILE CITORIDUZIONE COMPLETA O ALMENO DELLE LOCALIZZAZIONI DI MALATTIA DI DIAMETRO SUPERIORE AI MM CITORIDUZIONE OTTIMALE CHE COSTITUISCE IL LIMITE DI DIFFUSIONE DEL FARMACO ! 2AZIONALE 2ECENTI STUDI DI RICERCA DI BASE E CLINICI DIMOSTRANO UNA MAGGIORE EFlCIENZA DEI MECCANISMI DI DIFFUSIONE DELLE NEOPLASIE SUL PERITONEO RISPET TO A QUELLI CHE DETERMINANO LA METASTATIZZAZIONE EMATOGENA 2ISULTA PURE EVIDENTE CHE ANCHE TUMORI CHE PRESENTINO UN BAGAGLIO BIOMOLECOLARE POCO ADATTO ALLA METASTATIZZAZIONE SISTEMICA SONO COMUNQUE IN GRADO DI PRODURRE IMPIANTI PERITONEALI $OVE VI SIANO QUINDI RAGIONEVOLI PRESUPPOSTI PER RITENERE CHE UNA NEOPLASIA SIA CONlNATA AL PERITONEO QUESTO PUÛ COSTITUIRE IL TARGET DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO LOCOREGIONALE ,A BASSA DIFFUSIBILITË DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALCUNI FARMACI COME PER ESEMPIO QUELLI AD ELEVATO PESO MOLECOLARE LIMITA LEFlCACIA DEL TRATTAMENTO A CARCINOSI CON IMPIANTI NEOPLASTICI MILLIMETRICI SEPPUR DIFFUSI PURTUTTAVIA CONSENTE DI RAGGIUNGERE CONCENTRAZIONI ESTREMA MENTE ELEVATE SUL TUMORE MANTENENDO BASSA LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA E QUINDI LA TOSSICITË SISTEMICA 1UANDO LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE VIENE UTILIZZATA AD INTEGRAZIONE DELLATTO CHIRURGICO IL TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DIVIENE ESSENZIALE $IFATTI DURANTE LATTO DI EXERESI CELLULE NEOPLASTICHE POS SONO LIBERARSI NEL PERITONEO ANCHE A SEGUITO DELLA SEZIONE DI VASI LINFATICI O EMATICI CONTIGUI AL TUMORE E DEPOSITARSI SULLE SUPERlCI CRUENTATE I lSIOLOGICI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DELLE FERITE PORTANO QUINDI ALLA DEPOSIZIONE DI UNA STRATO DI lBRINA CHE COPRE E PROTEGGE LIMPIANTO NEOPLASTICO MENTRE FATTORI DELLINlAMMAZIONE LIBERATISI NEL CORSO DEI lSIOLOGICI PROCESSI DI RIPARAZIONE DELLE FERITE AGISCONO SU DI ESSO STIMOLANDONE LA PROLIFERAZIONE µ QUINDI IM PORTANTE CHE LA SOMMINISTRAZIONE DEL CHEMIOTERAPICO AVVENGA NELLIMMEDIATO POST OPERATORIO PRIMA OLTRETUTTO CHE ADERENZE CICATRIZIALI LIMITINO LOTTIMALE DISTRIBUZIONE DEL FARMACO ,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA PERITONEALE OTTEMPERA A QUESTO RAZIONALE ED AVREBBE ALCUNI VANTAGGI AGGIUNTIVI 0RIMO FRA TUTTI LEFFETTO SINERGICO DI ALCUNI FARMACI CON LE ALTE TEMPERATURE DI CUI MOLTO SI Ò PARLATO ALLINIZIO DI QUESTO CAPITOLO ) TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE SONO BREVI IN GENERE MINUTI IL CHE FAVORISCE LELEVATA COMPLIANCE DEL TRATTA MENTO )NOLTRE LA PERFUSIONE AVVIENE SUBITO AL TERMINE DELLEXERESI CHIRURGICA PRIMA ANCORA DELLEVENTUALE TEMPO RICOSTRUTTIVO RIPRISTINO DELLA CONTINUITË INTESTINALE QUINDI NEL MOMENTO DI MASSIMA CITORIDUZIONE E CON UNA OTTIMALE DISTRIBUZIONE DEL FARMACO INDIRETTAMENTE MONITORATA MEDIANTE MISURAZIONE DELLE TEMPERATURE NELLE VARIE REGIONI ADDOMINALI ED EVENTUALMENTE CORRETTA IN TEMPO REALE $IFATTI LA PERFUSIONE IPERTERMICA PUÛ ESSERE CONDOTTA AD ADDOME APERTO E LOPERATORE Ò IN GRADO DI MODIlCARNE MANUALMENTE I mUSSI 0ER QUANTO MANCHINO DATI DElNITIVI UNO STUDIO RANDOMIZZATO SUL RATTO ED ALCUNI STUDI SULLUOMO DIMOSTREREBBERO UNA MAGGIORE EFlCACIA DELLA CHEMIO IPERTERMIA PERFUSIONALE RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA INFUSIONALE PERLOMENO IN TERMINI DI MAGGIORE DIFFUSIBILITË NEI TESSUTI NEOPLASTICI -ENO ATTENDIBILE SEMBRA IL RISCONTRO SEPPURE IN UNO STUDIO DI FASE ))) DELLEFlCACIA DELLA PERFUSIONE IPERTERMICA NEL RIDURRE LINCIDENZA DI METASTASI EPATICHE NELLADENOCARCINOMA GASTRICO AVANZATO 'LI EFFETTI DELLA CHEMIOTERAPIA IPERTERMICA INTRAPERITONEALE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 4ABELLA %FFETTI DELLA CHEMIOTERAPIA IPERTERMICA INTRAOPERATORIA INTRAPERITONEALE (EATED )NTRAOPERATIVE )NTRAPERITONEAL #HEMOTHERAPY ())# )L CALORE AUMENTA LASSORBIMENTO TISSUTALE DEL FARMACO )L CALORE AUMENTA LA CITOTOSSICITË DELLAGENTE SELETTIVO CHEMIOTERAPICO ,O STESSO CALORE HA UN EFFETTO ANTITUMORALE ,A CHEMIOTERAPIA INTRAOPERATORIA PERMETTE UNA DISTRIBUZIONE MANUALE DEL FARMACO E DEL CALORE IN MODO UNIFORME SU TUTTA LA SUPERlCIE ADDOMINALE E PELVICA ,ATTENTO MONITORAGGIO DELLA DIURESI IN CORSO DI PERFUSIONE PUÛ RAPPRESENTARE UN PARAMETRO DI CONTROLLO DI UNA EVENTUALE TOSSICITË RENALE ,AMBIENTE INTRAOPERATORIO PUÛ CONSENTIRE IL CONTROLLO E LA CORREZIONE IN TEMPO REALE DI NUMEROSI PARAMETRI FUNZIONALI TEMPERATURA FATTORI DELLA COAGULAZIONE EMODINAMICI ECC
35,1&,3,',,3(57(50,$
4ABELLA !TTUALI INDICAZIONI ALLA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE #ARCINOMATOSI O SARCOMATOSI PERITONEALE ISOLATA DOPO CITORIDUZIONE CHIRURGICA OTTIMALE -ESOTELIOMA PERITONEALE DOPO CITORIDUZIONE CHIRURGICA OTTIMALE 0SEUDOMIXOMA PERITONEI DOPO CITORIDUZIONE CHIRURGICA OTTIMALE 4UMORE GASTRO INTESTINALE PERFORATO DOPO RISOLUZIONE DELLA COMPLICANZA !DENOCARCINOMA GASTRICO CON CITOLOGIA INTRAPERITONEALE POSITIVA ! SCOPO DI PALLIAZIONE ANCHE PER VIA LAPAROSCOPICA NELLA CARCINOSI CON ASCITE INCOERCIBILE
" )NDICAZIONI .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATE LE INDICAZIONI ATTUALI ALLA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE )NDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON INTENTI DI CURA POSSONO ESSERVI SOLO PER CARCINOSI CHE ORIGININO DA TUMORI ENDOADDOMINALI ANCHE LA PRESENZA DI UL TERIORI LOCALIZZAZIONI EXTRA ADDOMINALI VANIlCA LINTENTO MENTRE METASTASI ENDOADDOMINALI SINCRONE RESECABILI RAPPRESENTANO UNA CONTROINDICAZIONE RELATIVA DA VALUTARE CASO PER CASO !D OGGI LINTEGRAZIONE DI CITORIDUZIONE CHIRURGICA E CHEMIOIPERTERMIA INTRAPERITONEALE RAPPRESENTA IL GOLD STANDARD DI TRATTAMENTO DELLO PSEUDOMIXOMA PERITONEALE E VARI STUDI DI FASE ))) HANNO DIMOSTRATO LEFlCACIA DELLA PERFUSIONE NEL RIDURRE LINCIDENZA DI CARCINOSI NELLADENOCARCINOMA GASTRICO AFlORANTE ALLA SIEROSA # 4ECNICA ,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE VIENE PIá SPESSO ASSOCIATA AL TRATTAMENTO CHIRURGICO DI UN TUMORE PRIMITIVO AD ALTO RISCHIO DI CARCINOSI OD ALLA CITORIDUZIONE CHIRURGICA PERITONECTOMIA DI UNA CARCINOSI PERITONEALE )N QUESTO ULTIMO CASO VALE LA PENA ACCENNARE CHE LA PERITONECTOMIA NON CONlGURA UN MERO DE BULKING ASPORTAZIONE DI QUANTA MALATTIA Ò POSSIBILE CON lNALITË PALLIATIVE BENSÖ UNA TECNICA BEN CODIlCA TA CHE SI COMPONE DI TEMPI PRECISI NEL PIENO RISPETTO DEI PRINCIPI CARDINE DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA ,A PERFUSIONE IPERTERMICA SI ATTUA AL TERMINE DELLEXERESI NEOPLASTICA MEDIANTE POSIZIONAMENTO DI DUE CATETERI DI ENTRATA IN GENERE SOTTODIAFRAMMATICI E DUE DI USCITA PIá SPESSO PELVICI CHE VENGONO COLLEGATI AD UNO SCAMBIATORE DI CALORE UNA POMPA ASSICURA IL RICIRCOLO DEL PERFUSATO 3ONDE PER IL RILIEVO DELLA TEMPERATURA SONO POSIZIONATE A VARI LIVELLI NEL CIRCUITO QUINDI LADDOME PUÛ VENIRE TEMPORANEAMENTE CHIUSO MINORE DISPERSIONE DEL CALORE O LASCIATO APERTO MAGGIOR CONTROLLO DELLA DISTRIBUZIONE DEL PERFUSATO )L CHEMIOTERAPICO VIENE INIETTATO NEL CIRCUITO PERFUSIONALE UNA VOLTA RAGGIUNTA SUL PERITONEO UNA TEMPERATURA t # E DA QUESTO MOMENTO LA PERFUSIONE CONTINUA PER UN TEMPO CHE DIPENDE DALLA FARMACOCINETICA DEL FARMACO UTILIZZATO IN GENERE MINUTI !L TERMINE IL CIRCUITO VIENE STACCATO E DOVE NECESSARIO SI CONFEZIONANO LE ANASTOMOSI INTESTINALI ,A PERFUSIONE PUÛ VENIRE CONDOTTA IN MODO ANALOGO ANCHE PER VIA LAPAROSCOPICA CHE DEVE ESSERE SCELTA OGNI VOLTA VI SIANO INDICAZIONI DI PALLIAZIONE $ 2ISULTATI ) RISULTATI OTTENUTI CON IL TRATTAMENTO INTEGRATO CHIRURGIA CITORIDUTTIVA E PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA PERITONEALE SONO IL FRUTTO DI STUDI CLINICI CONDOTTI NELLAMBITO DELLA 3OCIETË )TALIANA DI 4ERAPIE )NTEGRATE ,OCOREGIONALI IN /NCOLOGIA 3)4),/
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EOPLASIE COLORETTALI 0ER QUANTO CONCERNE LE CARCINOSI PERITONEALI DA NEO PLASIE COLORETTALI SONO STATI TRATTATI PAZIENTI 5NA COMPLETA CITORIDUZIONE ## Ò STATA OTTENUTA NEL DEI PAZIENTI UNA CITORIDUZIONE OTTIMALE ## NODULI d MM Ò STATA CONSEGUITA NEL DEI CASI NEL RIMANENTE SONO RESIDUATI NODULI MAGGIORI DI MM DI DIAMETRO ## ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI PER LINTERO GRUPPO DI PAZIENTI Ò STATA PARI AL CON UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI 2ESTRINGENDO LA VALUTAZIONE AI PAZIENTI CON CITORIDUZIONE OTTIMALE ## LA SOPRAVVI VENZA A ANNI Ò STATA DEL !LTRO FATTORE PROGNOSTICO IMPORTANTE SI Ò RIVELATO IL 0ERITONEAL #ANCER )NDEX 0#) METODO DI QUANTIlCAZIONE DELLA MALATTIA PERITONEALE MESSO A PUNTO DA 3UGARBAKER ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI NEI PAZIENTI CON 0#) d Ò STATA DEL VS NEI PAZIENTI CON 0#) P 6ALUTANDO QUINDI I SOLI PAZIENTI CON FATTORI PROGNOSTI CI FAVOREVOLI ## 0#)d LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA PARI AL CON UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI 0SEUDOMIXOMA PERITONEI 3ETTANTA PAZIENTI AFFETTI DA PSEUDOMIXOMA PERITONEI SONO STATI SOTTOPOSTI AL TRATTAMENTO INTEGRATO DI CHIRURGIA CITORI DUTTIVA E CHEMIOIPERTERMIA PERFUSIONALE INTRAPERITONEALE ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò STATA DEL LA PROGRESSION FREE SURVIVAL DEL E LA LOCAL PROGRESSION FREE SURVIVAL DEL !D UN FOLLOW UP MEDIANO DI MESI PAZIENTI SONO VIVENTI SENZA MALATTIA E CON MALATTIA #ONSIDERANDO I SOLI PAZIENTI CON RECIDIVA NEL DEI CASI QUESTA Ò STATA ANCORA LOCO REGIONALE MENTRE IL HA MOSTRATO UN COINVOLGIMENTO PLEURICO CHE POTREBBE AVERE UNA CONNOTAZIONE IATROGENA PIá CHE METASTATICA -ESOTELIOMA PERITONEALE 3ESSANTUNO PAZIENTI AFFETTI DA MESOTELIOMA PE RITONEALE SONO STATI SOTTOPOSTI AL TRATTAMENTO INTEGRATO )N PAZIENTI SI Ò OTTENUTA UNA CITORIDUZIONE OTTIMALE ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò STATA DEL LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò STATA PARI AL ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA LIBERA DA MALATTIA Ò STATA DI MESI !TTUALMENTE PAZIENTI SONO VIVI SENZA MALATTIA CON MALATTIA E SONO DECEDUTI ,A COMPLETEZZA DELLA CITORIDUZIONE SI Ò RIVELATA ANCHE IN QUESTO STUDIO UN FATTORE PROGNOSTICO RILEVANTE AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA )NFATTI NEI PAZIENTI CON CITORIDUZIONE OTTIMALE MALATTIA RESIDUA MM LA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA Ò STATA DI MESI MENTRE NEI PAZIENTI CON MALATTIA RESIDUA MM Ò STATA DI MESI P /VAIO .OVANTAQUATTRO PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOSI PERITONEALE DA PRIMI TIVO EPITELIALE OVARICO SONO STATE SOTTOPOSTE AD INTERVENTO DI PERITONECTO MIA E PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE .ELLA QUASI TOTALITË LE PAZIENTI ERANO STATE PRECEDENTEMENTE TRATTATE CON VARI REGIMI DI CHEMIOTERAPIA ED INTERVENTI DI DE BULKING CHIRURGICO SPESSO REITERATI !L MOMENTO DELLINTERVENTO TUTTE ERANO AFFETTE DA CARCINOSI PERITONEALE AVANZATA E NEL DEI CASI ERA PRESENTE ASCITE ,A PERITONECTOMIA Ò STATA COMPLETA OD OTTIMALE NELL DELLE PAZIENTI ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI VALUTATA AD UN FOLLOW UP MINIMO DI MESI Ò STATA DEL MENTRE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò STATA PARI AL µ ATTUALMENTE IN CORSO UNO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE ))) ))) #ONSIDERAZIONI CONCLUSIVE ,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA DEGLI ARTI SI Ò DIMOSTRATA UNA TECNICA DI SICURA EFlCACIA NEL TRATTAMENTO NEOADIUVANTE DEI
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MELANOMI E DEI SARCOMI DEGLI ARTI ,A 0)! RAPPRESENTA OGGI IL TRATTAMENTO DI SCELTA DEI MELANOMI DEGLI ARTI IN FASE DI DIFFUSIONE LOCO REGIONALE ,INTRODUZIONE DEL 4.& HA CERTAMENTE POTENZIATO LEFlCACIA TERAPEUTICA DELLA TECNICA CHE GRAZIE ALLUTILIZZAZIONE DI QUESTA CITOCHINA Ò IN GRADO DI ASSICURARE UNA RISPOSTA COMPLETA NEL DEI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA hBULKYv .EI SARCOMI DELLE PARTI MOLLI DEGLI ARTI LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA CON 4.& HA CONSENTITO DI OTTENERE RISPOSTE COMPLETE NELLORDINE DEL ED OBBIETTIVE NEL DEI CASI ,EFFETTO DI MAGGIORE RILEVANZA Ò STATA LA POSSIBILITË DI EFFETTUARE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA NEL DEI PAZIENTI ALTRIMENTI DESTI NATI AD UNA CHIRURGIA DEMOLITIVA AMPUTAZIONE O DISARTICOLAZIONE O FORTEMENTE RIDUTTIVA DELLA FUNZIONALITË ,A CARCINOSI PERITONEALE Ò STATA A LUNGO CONSIDERATA UNA CONDIZIONE COMUNQUE TERMINALE SUSCETTIBILE DI SOLA PALLIAZIONE ,A STRATEGIA TERAPEUTICA SI Ò PROFON DAMENTE MODIlCATA NEGLI ULTIMI ANNI GRAZIE PRINCIPALMENTE AGLI SFORZI DI 3UGAR BAKER CHE HA INDIVIDUATO DEI PATTERNS CLINICI RICONOSCIBILI COMUNI A CARCINOSI CON SCARSA ATTITUDINE ALLA METASTATIZZAZIONE SISTEMICA )N TALI CASI IL TRATTAMENTO AGGRESSIVO CON PERITONECTOMIA E CHEMIOTERAPIA LOCOREGIONALE PUÛ INVECE AVERE INTENTI CURATIVI PURCHÏ LA CHIRURGIA ESITI IN UNA CITORIDUZIONE ALMENO OTTIMALE AGGREGATI NEOPLASTICI RESIDUI INFERIORI A MM DI DIAMETRO E LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE VENGA CONDOTTA ENTRO LE ORE DALLINTERVENTO 1UESTULTIMA SIA ESSA INFUSIONALE POSTOPERATORIA IMMEDIATA O MEGLIO ANCORA PERFUSIONALE IPERTER MICA INTRAOPERATORIA HA LO SCOPO DI ELIMINARE LA MALATTIA MICROSCOPICA RESIDUA ED INIBIRE I NUOVI IMPIANTI DI CELLULE LIBERATESI IN ADDOME CON LA MANIPOLAZIONE DEL TUMORE 4ALE TRATTAMENTO INTEGRATO COMPORTA IN MANI ESPERTE UNA MORBILITË MAGGIORE CHE OSCILLA MEDIAMENTE TRA IL ED IL ED UNA MORTALITË DEL E DEVE ESSERE CONDOTTO IN CENTRI DI ECCELLENZA ,A PROBABILITË DI SUCCESSO Ò FUN ZIONE DEL TIPO ISTOLOGICO DELLA CARCINOSI ESSENDO MASSIMA PER LO PSEUDOMIXOMA DI ORIGINE APPENDICOLARE OLTRE L DI SOPRAVVIVENZA A ANNI DELLA QUANTITË E DELLA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA )NDICE DI #ARCINOSI 0ERITONEALE E DELLADEGUATEZZA DELLA CITORIDUZIONE CHIRURGICA CHE DEVE PERLOMENO ELIMINARE GLI IMPIANTI NEOPLA STICI DI DIMENSIONI TALI DA NON CONSENTIRE LA DIFFUSIONE DEL CHEMIOTERAPICO 5N IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE SONO I PREGRESSI INTERVENTI CHIRURGICI NON CURATIVI DELLA CARCINOSI CHE SPOSTANO OLTRE IL PERITONEO hLULTIMO MARGINEv DI MALATTIA MENTRE UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA SUPERIORE A ANNI FRA IL TRAT TAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO E LINSORGENZA DELLA CARCINOSI SEMBRA DA RISULTATI ANCORA PRELIMINARI AVERE UN FORTE IMPATTO POSITIVO SULLA SOPRAVVIVENZA 5N RECENTE STUDIO OLANDESE HA RANDOMIZZATO PAZIENTI CON CARCINOSI DI ORIGINE CO LORETTALE A RICEVERE PERITONECTOMIA CHEMIOIPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA SISTEMICA VS CHIRURGIA PALLIATIVA E LA STESSA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA ED Ò STATO INTERROTTO PER MOTIVI ETICI DOPO CHE UNANALISI PRELIMINARE DEI DATI AVEVA DIMOSTRATO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIA DUE VOLTE MAGGIORE NEL BRACCIO SPERIMENTALE RISPETTO A QUELLO DI CONTROLLO "IBLIOGRAlA $AHL / )NTERACTION OF HYPERTHERMIA AND CHEMOTHERAPY 2ECENT 2ESULTS #ANCER 2ES $EWHIRST -7 *ONES % 3AMULSKI 4 ET AL (YPERTHERMIA )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# DECKER )NC PP
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$I &ILIPPO & #ALABRÛ ! 'IANNARELLI $ ET AL 0ROGNOSTIC VARIABLES IN RECURRENT LIMB MELANOMA TREATED WITH HYPERTHERMIC ANTIBLASTIC PERFUSION #ANCER *ONES %, 3AMULSKI 46 6UJASKOVIC : ET AL (YPERTHERMIA )N 0EREZ #! "RADY ,7 (ALPERIN %# 3CHMIDT 5LLRICH 2+ EDS 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IP PINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP 3CHRAFFORDT +OOPS ( 6AGLINI - 3UCIU 3 ET AL 0ROPHYLACTIC ISOLATED LIMB PERFUSION FOR LOCALIZED HIGH RISK LIMB MELANOMA 2ESULTS OF A MULTICENTER RANDOMIZED PHASE ))) TRIAL %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER -ALIGNANT -ELANOMA #OOPERATIVE 'ROUP 0ROTOCOL THE 7ORLD (EALTH /RGANIZATION -ELANOMA 0ROGRAM 4RIAL AND THE .ORTH !MERICAN 0ERFUSION 'ROUP 3OUTHWEST /NCOLOGY 'ROUP * #LIN #ONCOL 3UGARBAKER 0( 0ERITONECTOMY PROCEDURES !NN 3URG 9AN 4$ %SQUIVEL * #ARMIGNANI 0 ET AL #YTOREDUCTION AND )NTRAPERITONEAL #HEMOTHERAPY FOR THE -ANAGE MENT OF .ON 'YNECOLOGICAL 0ERITONEAL 3URFACE -ALIGNANCY * %SP #LIN #ANCER 2ES
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
ÓÓ *ÀV«Ê`ÊV
iÌiÀ>«> >ÃÃÊ «iâ
,A CHEMIOTERAPIA Ò STATA INIZIALMENTE USATA PER CURARE TUMORI METASTATICI E RESTA ANCORA LA TERAPIA DI SCELTA IN QUESTA FASE DELLA MALATTIA NEOPLASTICA .EL CORSO DEGLI ANNI TUTTA VIA IL SUO RUOLO SI Ò ESTESO ANCHE AL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALE IN ASSOCIAZIONE ALLA CHIRURGIA ED ALLA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA ED ADIUVANTE APPORTANDO UN CONTRIBUTO SIGNIlCATIVO NEL RIDURRE LE RICADUTE POST CHIRURGICHE E NELLAUMENTARE IL NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI CON POSSIBILITË DI CONSERVARE LA FUNZIONE DELLORGANO .ELLO STESSO TEMPO Ò EMERSO CHE GLI AGENTI CHEMIOTERAPICI SONO TRA I FARMACI A PIá BASSO INDICE TERAPEUTICO POTENZIALMENTE IN GRADO DI CAUSARE EFFETTI COLLATERALI GRAVI CHE DA UNA PARTE NE LIMITANO LUSO E DALLALTRA RICHIEDONO APPROFONDITE CONOSCENZE DI FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA E INTERAZIONI TRA FARMACI PER POTER ESSERE USATI CON EFlCACIA E SICUREZZA µ EMERSO ALTRESÖ CHE LA COMPARSA DI FARMACORESISTENZA RAPPRE SENTA LOSTACOLO MAGGIORE AL CONSEGUIMENTO DI UN MAGGIOR NUMERO DI GUARIGIONI E CHE UN RUOLO IMPORTANTE HA IL MANTENIMENTO DI UNADEGUATA INTENSITË DI DOSE DEI FARMACI SOMMINISTRATI .EGLI ULTIMI ANNI TUTTAVIA UNA GRAN MOLE DI RICERCHE HA FORNITO IMPORTANTI INFORMAZIONI SUI MECCANISMI MOLECOLARI CHE STANNO ALLA BASE DI VARI EVENTI BIOLOGICI DELLA CELLULA E DELLA SENSIBILITË O RESISTENZA AI FARMACI #IÛ HA CONDOTTO AD UN RIPENSAMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA DEL CANCRO ALLIDENTIlCAZIONE DI NUOVI BERSAGLI MOLECOLARI ED ALLA INDIVIDUAZIONE DI NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE SU BASE BIOMOLECOLARE CHE UNITAMENTE ALLA POSSIBILITË DI UNA MIGLIORE PROTEZIONE DEI TESSUTI NORMALI DAGLI EFFETTI DANNOSI DEI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI HA CREATO NUOVE BASI PER POTER MIGLIORARE I RISULTATI TERAPEUTICI SOPRATTUTTO IN QUEI PAZIENTI CHE OGGI TRAGGONO MINOR BENElCIO DALLA CHEMIOTERAPIA PER ESSERE PORTATORI DI TUMORI CHEMIORESISTENTI !PPLICAZIONI CLINICHE DELLA CHEMIOTERAPIA ) #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE 2APPRESENTA LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA DOPO CHE IL TUMORE PRIMITIVO Ò STATO CONTROLLATO DALLA CHIRURGIA O RADIOTERAPIA 6IENE PERTANTO ESEGUITA IN PAZIENTI SENZA EVIDENZA CLINICA DI NEOPLASIA MA A RISCHIO SIGNIlCATIVO DI RICADUTA IN BASE ALLA VALUTAZIONE DI DETERMINATI PARAMETRI PROGNOSTICI RIFERENTISI GENERALMENTE ALLESTENSIONE LOCALE DELLA MALATTIA ED ALLA PRESENZA O MENO DI DETERMINATE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE E BIOLOGICHE ,USO DELLA CHEMIOTERA PIA IN QUESTA FASE HA VANTAGGI TEORICI PERCHÏ RIVOLTO CONTRO UN IPOTETICO RESIDUO NEOPLASTICO DI PICCOLE DIMENSIONI MICROMETASTASI CHE DOVREBBE ESSERE PIá SEN SIBILE AI FARMACI ANTITUMORALI ,A VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE VIENE EFFETTUATA DETERMINANDO LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE ,A SCELTA DEL REGIME CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE DA USARE IN UNA DETERMINATA NEOPLASIA USUALMENTE SI BASA SULLE PERCENTUALI DI RISPOSTE OGGETTIVE OSSERVATE IN PAZIENTI CON LA STESSA MALATTIA IN FASE AVANZATA )N GENERE Ò POCO PROBABILE CHE UN REGIME CHEMIOTERAPICO RISULTI EFlCACE IN ADIUVANTE SE
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4ABELLA .EOPLASIE IN CUI LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE #ARCINOMA DELLA MAMMELLA #ARCINOMA DEL COLON RETTO /STEOSARCOMA 4UMORE DI 7ILMS .EL CASO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL COLON RETTO IL NUMERO DELLE VITE SALVATE DALLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò CONSIDEREVOLE PER LELEVATA INCIDENZA DI QUESTE NEOPLASIE ANCHE SE LA DIFFERENZA TRA I PAZIENTI TRATTATI E I CONTROLLI Ò ATTUALMENTE ANCORA MODESTA
NON Ò IN GRADO DI PRODURRE SOSTANZIALI PERCENTUALI DI RISPOSTE IN FASE AVANZATA )L REGIME SCELTO DEVE POI DIMOSTRARE DI ESSERE EFlCACE IN UNO STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO CON UN BRACCIO DI CONTROLLO TRATTATO CON SOLA TERAPIA LOCALE ,A SCELTA DEI PAZIENTI DA SOTTOPORRE A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SI BASA SULLA VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI RICADUTA DELLA MALATTIA DOPO TERAPIA LOCALE DElNITIVA .EL SINGOLO PAZIENTE NON ESISTE MODO PER STABILIRE SE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA DI FATTO EFlCACE E SE IL RAPPORTO COSTOBENElCIO COSTO IN TERMINI DI TOSSICITË ED ECONOMICI Ò RISULTATO FAVOREVOLE 4UTTAVIA TALE PROBLEMA PUÛ ESSERE PERCEPITO COME NON RILEVANTE SE IL PAZIENTE RESTA LIBERO DA MALATTIA E NON ESISTONO SEQUELE DEL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE ,A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA USATA IN VARIE NEOPLASIE CON SUCCESSO IN ALCUNE DI ESSE 4ABELLA )) #HEMIOTERAPIA PRIMARIA µ ANCHE DETTA NEOADIUVANTE E COME LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò RIVOLTA CONTRO LE EVENTUALI MICROMETASTASI IN PRESENZA DI UNA NEOPLASIA APPARENTEMENTE LOCALIZZATA %SSA PERÛ VIENE SOMMINISTRATA PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO CIOÒ COME TRATTAMENTO PRIMARIO ,A CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA HA NUMEROSI VANTAGGI POTENZIALI RISPETTO A QUELLA POST OPERATORIA 4ABELLA ,ESPOSIZIONE PIá PRECOCE DELLE CELLULE TUMORALI ALLAZIONE DEI FARMACI ANTITUMO RALI PUÛ PREVENIRE LESPANSIONE DI FENOTIPI FARMACORESISTENTI INSORTI PER MUTAZIONE SPONTANEA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )N MODELLI SPERIMENTALI LUSO DELLA CHEMIO TERAPIA PREOPERATORIA PREVIENE LA PERTURBAZIONE CINETICA ASSOCIATA AD UN INCREMENTO DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE COSTITUISCONO LE MICROMETASTASI ,A RIMOZIONE CHIRURGICA DEL TUMORE PRIMITIVO DETERMINEREBBE UNA DIMINUZIONE DI SOSTANZE AN TIANGIOGENETICHE CIRCOLANTI CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLA NEOANGIOGENESI A LIVELLO 4ABELLA 6ANTAGGI DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA 3UPERAMENTO DELLA FARMACORESISTENZA MEDIANTE ESPOSIZIONE PIá PRECOCE DELLE CELLULE TUMORALI ALLAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI 0REVENZIONE DELLAUMENTO DELLA CRESCITA DELLE MICROMETASTASI PER EFFETTO DELLA RIMOZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO 3OMMINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA ATTRAVERSO UN SISTEMA VASCOLARE INTEGRO 0OSSIBILITË DI VALUTARE OGGETTIVAMENTE LA RISPOSTA AI FARMACI 0OSSIBILITË DI EFFETTUARE UN MAGGIOR NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI MEDIANTE SOTTOSTADIAZIONE DELLA NEOPLASIA 6ALUTAZIONE DEGLI EFFETTI BIOLOGICI DELLA CHEMIOTERAPIA SUL TUMORE
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DELLE MICROMETASTASI LA CUI CRESCITA Ò INCREMENTATA PER INIBIZIONE DELLAPOPTOSI 5N TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO PRIMARIO INOLTRE CONSENTE DI SOMMINISTRARE GLI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI IN ASSENZA DI FENOMENI DI SCLEROSI LOCALE CORRELATI ALLA CHIRURGIA EO ALLA RADIO TERAPIA CHE POSSONO IMPEDIRE IL RAGGIUNGIMENTO DI CONCENTRAZIONI ADEGUATE DI FARMACO PROTEGGENDO IN TAL MODO EVENTUALI CELLULE NEOPLASTICHE RESI DUE $I GRANDE IMPORTANZA Ò LA POSSIBILITË DI VALUTARE OGGETTIVAMENTE LA RISPOSTA DEL TUMORE AI FARMACI 3E VIENE EVIDENZIATA UNA CORRELAZIONE TRA RISPOSTA DELLA NEO PLASIA PRIMITIVA E ANDAMENTO DELLA MALATTIA LA PRIMA PUÛ SERVIRE COME SURROGATO DELLA RISPOSTA DELLE MICROMETASTASI AL TRATTAMENTO )NOLTRE UNA BUONA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA POTREBBE INDICARE LOPPORTUNITË DI ULTERIORI CICLI DELLA STESSA TERAPIA MENTRE UNA CATTIVA RISPOSTA POTREBBE INDURRE AD USARE REGIMI NON CROSS RESISTENTI ,A POSSIBILITË DI EFFETTUARE UN MAGGIOR NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI Ò CORRELATA AD UNA REGRESSIONE SIGNIlCATIVA DELLA LESIONE PRIMITIVA MENTRE LA POSSIBILITË DI DETERMINARE IL SIGNIlCATO DI VARI MARCATORI BIOLOGICI SU CAMPIONI DI TESSUTO NEOPLASTICO PRELEVATI PRIMA E DOPO LA CHEMIOTERAPIA PUÛ CONSENTIRE DI INDIVIDUARE FATTORI PREDITTIVI DELLA RISPOSTA O INDICATIVI DELLEVOLUZIONE DELLA NEOPLASIA %SISTONO ANCHE POTENZIALI SVANTAGGI IN QUESTO APPROCCIO RITENUTI COMPLESSIVAMENTE DI MINORE IMPORTANZA RISPETTO AI POTENZIALI VANTAGGI A LA MA LATTIA PUÛ PROGREDIRE DURANTE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO SEBBENE IN MENO DEL DEI PAZIENTI B LO STADIO PATOLOGICO DELLA NEOPLASIA PUÛ RISULTARE MODIlCATO DALLA REGRESSIONE DELLA LESIONE PRIMITIVA E DALLA CONVERSIONE DI LINFONODI POSITIVI IN LINFONODI NEGATIVI ALTERANDO LA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DEL PAZIENTE .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI I TUMORI IN CUI LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò STATA USATA CON SUCCESSO .ON NECESSARIAMENTE CIÛ HA COMPORTATO UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA MA SOVENTE Ò STATO POSSIBILE CONSERVARE LORGANO O LA FUNZIONE FATTO CHE DI PER SÏ GIUSTIlCA IL RICORSO A TALE PROCEDURA TERAPEUTICA ))) #HEMIOTERAPIA DELLA MALATTIA AVANZATA ,A CHEMIOTERAPIA DELLE NEOPLASIE AVANZATE O METASTATICHE PER LE QUALI NON ESISTE UNA VALIDA ALTERNATIVA TERAPEUTICA Ò DA ALCUNI DENOMINATA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE )L BENElCIO DEL TRATTAMENTO
4ABELLA .EOPLASIE IN CUI LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE #ARCINOMA DELLA MAMMELLA #ARCINOMA DELLANO #ARCINOMA DELLA LARINGE #ARCINOMA DELLESOFAGO #ARCINOMA DELLO STOMACO PROBABILE #ARCINOMA DELLA VESCICA #ARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA 3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI /STEOSARCOMA .EOPLASIE IN FASE LOCALMENTE AVANZATA IN CUI LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò RISULTATA IN GRADO DI AUMENTARE IL NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI PRESERVANDO LA FUNZIONE DELLORGANO ANCHE SE CIÛ NON IMPLICA UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
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VIENE VALUTATO IN BASE AL GRADO DI REGRESSIONE DI UNA MALATTIA MISURABILE O VA LUTABILE )L CRITERIO PIá IMPORTANTE DI VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DELLA TERAPIA Ò LOTTENIMENTO DI UNA RISPOSTA COMPLETA PREREQUISITO PERCHÏ SI POSSA SPERARE IN UNA GUARIGIONE DELLA MALATTIA ! TAL lNE LA RISPOSTA DEVE PERSISTERE ANCHE DOPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO 0ERTANTO IL MIGLIOR CRITERIO PER VALUTARE LA QUALITË DELLA RISPOSTA COMPLETA Ò LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA RICADUTA RELAPSE FREE SURVIVAL ,E RISPOSTE PARZIALI RIDUZIONE t DELLA MASSA NEOPLASTICA NON SI TRADUCONO IN GENERE IN UN NOTEVOLE BENElCIO CLINICO PER LA LORO BREVE DURATA E LO SCARSO IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE ,USO DEL TEMPO ALLA PRO GRESSIONE PER VALUTARE INSIEME LE RISPOSTE COMPLETE E PARZIALI E LA STAZIONARIETË DI MALATTIA PUÛ DARE UNINDICAZIONE SULLEFlCACIA GLOBALE DEL TRATTAMENTO NELLA PRATICA CLINICA MA NON CONSENTE DI DElNIRE ACCURATAMENTE LE POTENZIALITË DI UNA TERAPIA SPERIMENTALE PERCHÏ OSCURA IL SIGNIlCATO DELLE RISPOSTE COMPLETE 0ERTANTO SAREBBE OPPORTUNO VALUTARE SEPARATAMENTE LE RISPOSTE COMPLETE E QUELLE PARZIALI 1UESTULTIME TUTTAVIA HANNO NOTEVOLE IMPORTANZA NELLA VALUTAZIONE DELLATTIVITË DI NUOVI FARMACI PER STABILIRE SE Ò OPPORTUNA UNULTERIORE SPERIMENTAZIONE CLINICA !LTRI PARAMETRI DI VALUTAZIONE QUALI LA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA E LA SOPRAV VIVENZA MEDIANA SONO DI SCARSO SIGNIlCATO CLINICO A MENO CHE LA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE NON SIA 3EBBENE LE PIá FREQUENTI NEOPLASIE SOLIDE QUALI IL CANCRO DEL POLMONE DELLA MAMMELLA DELLA PROSTATA E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE IN FASE METASTATICA NON SIANO ATTUALMENTE GUARIBILI DALLA CHEMIOTERAPIA QUESTA MODALITË TERAPEUTICA DA SOLA Ò hCURATIVAv CIOÒ IN GRADO DI GUARIRE NEI CONFRONTI DI VARI TUMORI IN FASE AVANZATA 4ABELLA #HEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE µ ORAMAI NOTO DA TEMPO CHE LASSOCIAZIONE DI PIá FARMACI ANTITUMORALI Ò PIá EFlCACE DEGLI AGENTI SINGOLI I QUALI CON QUALCHE RARA ECCEZIONE NON SONO IN GRADO DI GUARIRE IL CANCRO ,A 4ABELLA .EOPLASIE IN FASE AVANZATA GUARIBILI CON LA SOLA CHEMIOTERAPIA #ORIONCARCINOMA ,EUCEMIA LINFATICA ACUTA ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE PROBABILE -ALATTIA DI (ODGKIN ,INFOMI NON (ODGKIN AD ALTO RISCHIO .EOPLASIE DEL TESTICOLO 2ABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE 3ARCOMA DI %WING 4UMORE DI 7ILMS #ARCINOMA DELLOVAIO #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
4ABELLA 0RINCIPI DI CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE 3ELEZIONARE SOLO FARMACI SINGOLARMENTE ATTIVI NELLA SPECIlCA NEOPLASIA /GNI FARMACO DOVREBBE AVERE UN MECCANISMO DAZIONE DIVERSO E NON DOVREBBE ESISTERE RESISTENZA CROCIATA TRA UN FARMACO E LALTRO ,O SPETTRO DI TOSSICITË DEI SINGOLI FARMACI DOVREBBE ESSERE DIVERSO /GNI FARMACO DEVE ESSERE USATO IN DOSE OTTIMALE ,ASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA AD INTERVALLI APPROPRIATI PER CONSENTIRE IL RECUPERO DEI TESSUTI NORMALI TRA UN CICLO E LALTRO
SUPERIORITË DELLA POLICHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE SPIEGATA IN VARIO MODO A OGNI AGENTE SINGOLO DETERMINA LA MASSIMA DISTRUZIONE CELLULARE NELLAMBITO DELLA DOSE TOLLERATA DALLORGANISMO B LA COPERTURA NEI CONFRONTI DELLE CELLULE RESISTENTI Ò PIá VASTA C LO SVILUPPO DI CLONI RE SISTENTI DA CELLULE INIZIALMENTE SENSIBILI PUÛ ESSERE PREVENUTO O RALLENTATO .EL CORSO DEGLI ANNI SONO STATI IDENTIlCATI ALCUNI PRINCIPI UTILI PER GUIDARE LA SCELTA DEI FARMACI DA ASSOCIARE PER DISEGNARE E SVILUPPARE NUOVE COMBINAZIONI TERAPEUTICHE 4ABELLA ANCHE SE ANCORA OGGI I FARMACI VENGONO ASSOCIATI SU BASE PREVALENTEMENTE EMPIRICA )N GENERALE TUTTAVIA Ò OPPORTUNO SCEGLIERE SOLO FARMACI SINGOLARMENTE ATTIVI CHE NON ABBIANO TOSSICITË SOVRAPPO NIBILE %SSI DEVONO ESSERE SOMMINISTRATI IN DOSI E SCHEDULE OTTIMALI LA RIDUZIONE DELLA DOSE DI UN FARMACO EFlCACE PER COMPENSARE LA TOSSICITË RELATIVA ALLAGGIUNTA DI UN ALTRO FARMACO MENO EFlCACE PUÛ COMPORTARE UNA DIMINUZIONE SIGNIlCATIVA DELLA PERCENTUALE GLOBALE DI RISPOSTE DELLA COMBINAZIONE )N GENERE LINTERVALLO TRA UN CICLO E LALTRO DI CHEMIOTERAPIA VIENE STABILITO IN BASE AL TEMPO DI RECUPERO DALLA TOSSICITË DEL TESSUTO O DELLORGANO NORMALI PIá SENSIBILI ALLAZIONE CITOTOSSICA DEI FARMACI 5SUALMENTE IL BERSAGLIO NORMALE PIá IMPORTANTE Ò IL MIDOLLO OSSEO 1UESTO HA LA CAPACITË DI FORNIRE CELLULE MATURE AL SANGUE PERIFERICO PER GIORNI DOPO LINSULTO TOSSICO ALLE CELLULE STAMINALI 0ERTANTO LA LEUCOPENIA E LA PIASTRINOPENIA IN GENERE SI EVIDENZIANO GIORNI DOPO LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE 3E IL PAZIENTE Ò STATO PRECEDENTEMENTE TRATTATO I TEMPI POSSONO ALLUNGARSI IL NADIR COMPARE DOPO GIORNI E IL RECUPERO Ò COMPLETO ENTRO INVECE DI GIORNI 3E IL COMPARTIMENTO DI CELLULE STAMINALI Ò STATO RIDOTTO DALLA PRECEDENTE CHEMIOTERAPIA EO RADIOTERAPIA I TEMPI DI COMPARSA DEL NADIR POSSONO ESSERE PIá BREVI E QUELLI DI COMPLETAMENTO DEL RECUPERO MIDOLLARE PIá LUNGHI )L MAGGIOR RISCHIO PER IL PAZIENTE Ò RAPPRESENTATO DALLENTITË E DALLA DURATA DEL NADIR UN NUMERO DI NEUTROlLI , E DI PIASTRINE , COMPORTA UN RISCHIO NOTEVOLE RISPETTIVAMEN TE DI INFEZIONI E DI EMORRAGIE SOPRATTUTTO SE DURA PIá DI GIORNI 3E SI AUMENTA LA DOSE DEI FARMACI NELLAMBITO DELLE DOSI CONVENZIONALI SI OTTIENE UN NADIR PIá BASSO MA NON SI MODIlCANO I TEMPI DI RECUPERO 3E SI ANTICIPA LA SUCCESSIVA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI QUANDO IL RECUPERO DEL MIDOLLO Ò APPENA INIZIATO A A GIORNATA LA TOSSICITË SUCCESSIVA PUÛ ESSERE PIá GRAVE 4UTTAVIA SE IL CICLO DI TERAPIA PREVEDE DUE SOMMINISTRAZIONI DI FARMACI TRA DI LORO DISTANZIATE DA GIORNI LOMISSIONE DELLA SECONDA SOMMINISTRAZIONE COMPORTA UNA LEUCOPENIA ED UNA PIASTRINOPENIA NON DISSIMILI DA QUELLE OSSERVATE CON LA SOMMINISTRAZIONE COMPLETA DEL CICLO TERAPEUTICO SUGGERENDO CHE LA SECONDA DOSE NON INCIDE SIGNIlCATIVAMENTE SULLA MIELODEPRESSIONE VEROSIMILMENTE PERCHÏ LE CELLULE STAMINALI SONO ANCORA QUIESCENTI 1UESTE CONSIDERAZIONI HANNO INDOTTO A SELEZIONARE UN INTERVALLO LIBERO DI DUE SETTIMANE TRA UN CICLO E LALTRO DI MOLTE ASSOCIAZIONI RISULTATE NOTEVOLMENTE EFlCACI IL NUOVO CICLO INIZIA IN A GIORNATA SE IL CICLO PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI NEI GIORNI E E IN A GIORNATA SE ESSA INVECE AVVIENE NEI GIORNI E )N ALCUNI TUMORI A RAPIDA CRESCITA LINFOMI LEUCEMIE TUTTAVIA QUESTA SCHEDULA NON Ò APPROPRIATA PERCHÏ IL TUMORE HA LA POSSIBILITË DI
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RICRESCERE NEL PERIODO DI RIPOSO E VANNO USATI TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI DIVERSI )N REALTË NELLA PRATICA CLINICA CÒ SPESSO LA NECESSITË DI DOVER MODIlCARE LA DOSE EO LA SCHEDULA DEI FARMACI PER ADATTARE IL TRATTAMENTO ALLA TOLLERABILITË DEL SINGOLO PAZIENTE .EL FAR CIÛ Ò BENE CONSIDERARE CHE UNA RIDUZIONE DELLINTENSITË DI DOSE PUÛ COMPORTARE UNA DIMINUZIONE SIGNIlCATIVA DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO COMPROMETTENDONE IL POTENZIALE ERADICATIVO IN UN TUMORE CHEMIOSENSIBILE 0UÛ ESSERE UTILE PERTANTO RICORRERE ALLUSO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI PER MANTENERE LINTENSITË DI DOSE E COMUNQUE APPORTARE EVENTUALI MODIlCAZIONI DI DOSE IN MANIERA STANDARDIZZATA IN ACCORDO CON LE LINEE GUIDA COMUNEMENTE ACCETTATE PER EVITARE DI ALTERARE ARBITRARIAMENTE IL REGIME CHEMIOTERAPICO /LTRE CHE SOMMINISTRARE CICLI RIPETUTI DELLA STESSA ASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA Ò POSSIBILE EFFETTUARE UNA POLICHEMIOTERAPIA ALTERNANTE VEDI CAP O UNA POLICHEMIOTERAPIA SEQUENZIALE VEDI CAP 2ESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI !LLORCHÏ UN TUMORE NON RISPONDE O CESSA DI RISPONDERE AD UN FARMACO SI DICE CHE Ò RESISTENTE A QUEL FARMACO ,A RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI COSTITUISCE IL MOTIVO PIá IMPORTANTE DI MANCATA GUARIGIONE DEI PAZIENTI NEOPLASTICI ) 4IPI DI FARMACORESISTENZA 3I DISTINGUONO VARI TIPI DI RESISTENZA AI FARMACI A SECONDA DEI FATTORI IMPLICATI ! 2ESISTENZA DA FATTORI FARMACOLOGICI µ IN RELAZIONE ALLUSO DI FARMACI INAPPROPRIATI DOSAGGIO INADEGUATO INTERVALLO TROPPO LUNGO TRA UN CICLO E LALTRO PRESENZA DI SANTUARI FARMACOLOGICI CON SCARSO O ASSENTE AFmUSSO DI FARMACO CERVELLO TESTICOLO PARTE CENTRALE DI UNA GROSSA MASSA CON RIDOTTA VASCOLARIZZAZIONE 0UÛ PERTANTO ESSERE UNA RESISTENZA SOLO APPARENTE " 2ESISTENZA DA FATTORI CINETICI ,A RESISTENZA CINETICA PUÛ ESSERE IN RAPPORTO AL FATTO CHE LE CELLULE NEOPLASTICHE SI TROVINO IN UNA FASE DEL CICLO CELLULARE NON SENSIBILE AI FARMACI VEDI CAP O SEMPLICEMENTE LEGATA ALLA VELOCITË DI CRESCITA DEL TUMORE VEDI CAP )N GENERE Ò RELATIVA E REVERSIBILE TRANSITO RIA .ELLAMBITO DELLA RESISTENZA CINETICA PUÛ ESSERE CONSIDERATA QUELLA LEGATA AD UNA IPERESPRESSIONE DELLA MOLECOLA P CHE Ò UN INIBITORE DELLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI µ NOTO DA TEMPO CHE I TUMORI COSTITUITI DA PICCOLI SFEROIDI MULTICELLULARI LE CELLULE SONO COMPATTATE E MOLTO ADERENTI TRA LORO SONO MOLTO PIá RESISTENTI AI FARMACI ANTITUMORALI DELLE STESSE CELLULE IN COLTURA MONOSTRATO RISPETTO ALLE QUALI HANNO UNA MINORE FRAZIONE DI CRESCITA #IÛ Ò STATO MESSO IN RAPPORTO ALLA ADESIONE TRA LE CELLULE )L CONTATTO TRA CELLULA E CELLULA IN EFFETTI INDUCE UNA IPERESPRESSIONE DI P CHE A SUA VOLTA DETERMINA UN ARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN ' PROTEGGENDO LA CELLULA DALLAPOPTOSI INDOTTA DAI FARMACI ANTITUMORALI CHE AGISCONO PREFERENZIALMENTE SULLE CELLULE IN RAPIDA PROLIFERA ZIONE ,A DEPLEZIONE DI P OTTENUTA CON OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO Ò IN GRADO DI RIPRISTINARE LA SENSIBILITË DELLE CELLULE TUMORALI ALLA CHEMIOTERAPIA ,ADESIONE INTERCELLULARE Ò REGOLATA DA MOLECOLE DI ADESIONE 5NA DI QUESTE LA % CADERINA SEMBRA AVERE UN RUOLO IMPORTANTE NELLINDUZIONE DELLA RESISTENZA POICHÏ Ò IN GRADO DI STIMOLARE LESPRESSIONE DI P ,A % CADERINA Ò ESPRESSA VARIAMENTE IN DIVERSI TIPI DI TUMORE MAMMELLA STOMACO PROSTATA DISTRETTO CERVICOCEFALICO E PUÛ AVERE SIGNIlCATO PREDITTIVO DI RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA BASSI LIVELLI INDICHEREBBERO UNA MIGLIORE RISPOSTA ALLA TERAPIA # 2ESISTENZA DA FATTORI CELLULARI µ IL TIPO DI RESISTENZA PIá IMPORTANTE ED Ò LEGATO A MECCANISMI CELLULARI MOLTO DIVERSI 0UÛ ESSERE SUDDIVISA IN RESISTENZA INTRINSECA E SECONDARIA CHE A LORO VOLTA POSSONO ESSERE ASSOLUTE E RELATIVE VEDI CAP
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2ESISTENZA INTRINSECA $ETTA ANCHE PRIMITIVA O PRIMARIA RAPPRESENTA UNA PROPRIETË POSSEDUTA DALLA CELLULA AB INITIO CIOÒ lN DAL MOMENTO DELLA SUA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ED Ò PRESENTE lN DALLA PRIMA ESPOSIZIONE AL FARMACO O AI FARMACI 6ARI TUMORI RARAMENTE RISPONDONO AI FARMACI DISPO NIBILI CARCINOMI DEL FEGATO DELLE VIE BILIARI PANCREATICI POLMONARI NON A PICCOLE CELLULE RENALI CEREBRALI E MELANOMA %SSI SONO PER DElNIZIONE REFRATTARI ALLA CHEMIOTERAPIA ED ANCHE SE NON HANNO UNA COMUNE CELLULA DI ORIGINE SPESSO ORIGINANO DA CELLULE DUTTALI O DA CELLULE CHE RIVESTONO ORGANI ESCRETORI 1UESTE CELLULE SONO DEPUTATE DI NORMA AL TRASPORTO ALLA DETOSSI lCAZIONE ED ESCREZIONE DI VARIE TOSSINE AMBIENTALI E SE VANNO INCONTRO A TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA POSSONO TRATTENERE QUESTE PROPRIETË ELIMINANDO GLI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI DALLINTERNO DELLA CELLULA /LTRE CHE GENERALE LA RESISTENZA INTRINSECA PUÛ ESSERE SPECIlCA PER ES IL CARCINOMA OVARICO Ò SENSIBILE A CISPLATINO CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINA E PACLITAXEL MA Ò PIUTTOSTO RESISTENTE AD ANTIMETABOLITI NITROSOUREE E ALCALOIDI DELLA 6INCA 2ESISTENZA ACQUISITA .OTA ANCHE COME RESISTENZA INDOTTA O SECONDARIA Ò PRESENTE ALLORCHÏ UN TUMORE INIZIALMENTE SENSIBILE CESSA DI RISPONDERE AL TRATTAMENTO !NCHE QUESTO TIPO DI RESISTENZA PUÛ ESSERE PIUTTOSTO GENERALE OVVERO SPECIlCA COME NEL CASO DI RESISTENZA AL METHOTREXATE -48 PER AMPLIlCAZIONE GENICA CON AUMENTATA PRODUZIONE DI DIIDROFOLATOREDUTTASI $(&2 NELLE CELLULE TUMORALI ,A RESISTENZA ACQUISITA Ò STATA SPESSO INTER PRETATA COME IL RISULTATO DI UN ADATTAMENTO DELLA CELLULA TUMORALE INDOTTO DAL FARMACO )N LABORATORIO SI POSSONO OTTENERE CLONI CELLULARI RESISTENTI MEDIANTE ESPOSIZIONE SUCCESSIVA A CONCENTRAZIONI CRESCENTI DI UN FARMA CO 3ECONDO LIPOTESI DI 'OLDIE #OLDMAN PIá FREQUENTEMENTE ESSA Ò IN RAPPORTO A MUTAZIONI SOMATICHE SPONTANEE CASUALI VEDI CAP CHE DANNO ORIGINE A MUTANTI AVENTI UN BIOCHIMISMO MODIlCATO CHE LI RENDE INSENSIBILI AD UNO O PIá FARMACI E CHE QUINDI SI TRADUCE IN UN VANTAGGIO PER LA CELLULA E VIENE TRASFERITO ALLA PROGENIE -ECCANISMI CELLULARI DI FARMACORESISTENZA 3ONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 4ABELLA -ECCANISMI CELLULARI DI FARMACORESISTENZA 4RASPORTO DEL FARMACO
$IMINUZIONE DEL TRASPORTO INTRACELLULARE !UMENTO DEL TRASPORTO EXTRACELLULARE $IMINUZIONE DEL TRASPORTO INTRANUCLEARE
-ETABOLISMO DEL FARMACO
2IDOTTA ATTIVAZIONE !UMENTO INATTIVAZIONE
!LTERAZIONE DEL BERSAGLIO
!UMENTATI LIVELLI DEL BERSAGLIO 2IDOTTA AFlNITË DEL FARMACO PER IL BERSAGLIO !LTERATA FUNZIONE DEL BERSAGLIO
2IPARAZIONE DEL $.!
!UMENTATA RIPARAZIONE DEL DANNO AL $.! -UTAZIONE DEI GENI COINVOLTI NELLA RIPARAZIONE DEL DANNO
!POPTOSI
!LTERATA FUNZIONE E REGOLAZIONE
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A 4RASPORTO DEL FARMACO 0UÛ ESSERVI LA PERDITA O LALTERAZIONE DI UNA PROTEINA lSIOLOGICA USATA DAL FARMACO PER ENTRARE NELLA CELLULA CON CON SEGUENTE RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DEL FARMACO COME NEL CASO DEL METHOTREXATE OPPURE PUÛ ESSERVI UN AUMENTATO EFmUSSO DEL FARMACO DALLA CELLULA O UN ALTERATO TRASPORTO DEL FARMACO DAL COMPARTI MENTO CITOPLASMATICO A QUELLO NUCLEARE B -ETABOLISMO DEL FARMACO 6ARI FARMACI DEVONO ESSERE ATTIVATI ALLINTERNO DELLA CELLULA PER SVOLGERE LA LORO AZIONE ,A CELLULA TUMORALE PUÛ PERDERE UNO O PIá ENZIMI NECESSARI PER TALE ATTIVAZIONE COME SI VERIlCA NEL CASO DI ANALOGHI DELLE BASI PURINICHE E PIRIMIDINICHE PER ES RESISTENZA AL mUOROURACILE ALLA CITARABINA ALLA MERCAPTOPURINA )N ALTRE CIRCOSTANZE PUÛ OSSERVARSI INVECE UNAUMENTATA INATTIVAZIONE DEL FARMACO PER ES DELLA CITARABINA O DI FARMACI VARI INATTIVATI DALLA GLUTATIONE 3 TRANSFERASI AGENTI ALCHILANTI CISPLATINO C !LTERAZIONE DEL BERSAGLIO ,A RESISTENZA FARMACOLOGICA PUÛ ESSERE IN RAP PORTO A MODIlCAZIONI QUANTITATIVE O QUALITATIVE DEL BERSAGLIO DEL FARMACO 5N ESEMPIO TIPICO RIGUARDA LA RESISTENZA AL -48 CORRELATA ALLA $(&2 )L GENE CHE CODIlCA LENZIMA PUÛ ANDARE INCONTRO A MUTAZIONI CHE CONSEN TONO DI PRODURRE FORME VARIANTI DI $(&2 AVENTI UNA FUNZIONE ADEGUATA PER IL SUBSTRATO NORMALE DIIDROFOLATO MA AFlNITË NOTEVOLMENTE RIDOTTA PER IL -48 !LTERNATIVAMENTE SI PUÛ AVERE UNAMPLIlCAZIONE GENICA CARATTERIZZATA DALLAUMENTO PROGRESSIVO E GRADUALE DEL NUMERO DI COPIE DI GENI CHE CODIlCANO LA PROTEINA ,AMPLIlCAZIONE GENICA PUÛ MANIFESTARSI IN DUE MODI DIVERSI A FORMAZIONE DI PICCOLI ELEMENTI EXTRACROMOSOMICI hDOUBLE MINUTESv $- PRIVI DI CENTROMERO CHE CONFERISCONO UN FENOTIPO INSTABILE -ANCANDO I CENTROMERI I $- VENGONO TRASMESSI IN PROPORZIONI CASUALI ALLE CELLULE lGLIE PER CUI CI SARANNO CLONI CHE NE CONTENGONO QUAN TITË VARIABILI E CLONI CHE NE SONO PRIVI B AMPLIlCAZIONE DI GENI SITUATI IN CROMOSOMI CENTROMERICI hINTEGRATED GENOMIC HOMOGENOUSLY STAINING REGIONSv (32 ,A REPLICAZIONE DI QUESTI GENI AVVIENE ASSIEME A QUELLA DI TUTTO IL CROMOSOMA PER CUI VIENE CONFERITA UNA RESISTENZA STABILE ESSENDO SEMPRE TRASMESSA ALLE CELLULE lGLIE ,AMPLIlCAZIONE DEL GENE DELLA $(&2 STA ALLA BASE DELLA NOTA OSSERVAZIONE CLINICA CHE TALORA POSSONO ESSERE SOMMINISTRATE DOSI SEMPRE PIá ALTE DI -48 SENZA ACIDO FOLINICO E SENZA TOSSICITË !LTRI ESEMPI RIGUARDANO LA TIMIDILATO SINTETASI mUOROURACILE E LA RIBONUCLEOSIDE RIDUTTASI IDROSSIUREA !LTERAZIONI QUANTITATIVE E QUA LITATIVE SONO ANCHE DESCRITTE PER GLI ENZIMI TOPOISOMERASI ) E )) D 2IPARAZIONE DEL $.! ,E CELLULE HANNO UN ELABORATO SISTEMA BIOCHIMICO IN GRADO DI RICONOSCERE I DANNI AL $.! ASPORTARE IL TRATTO ALTERATO E SO STITUIRLO CON $.! NORMALE )N ALCUNE CELLULE TUMORALI QUESTI MECCANISMI ENZIMATICI SONO PIá EFlCIENTI E CONFERISCONO RESISTENZA AD ALCUNI FARMACI QUALI GLI AGENTI ALCHILANTI IL CISPLATINO LA TEMOZOLOMIDE !LLORCHÏ NEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE Ò IMPLICATO LENZIMA !'!4 VEDI CAP LA SUA AZIONE PUÛ ESSERE INIBITA DALLA / BENZILGUANINA CON INCREMENTO DELLATTIVITË DELLE NITROSOUREE E !POPTOSI 3I RITIENE CHE LA MORTE CELLULARE POSSA VERIlCARSI SECONDO DUE MODALITË APOPTOSI E NECROSI )L TERMINE APOPTOSI DERIVA DAL GRECO APOPTOSIS CHE STA AD INDICARE LA CADUTA NATURALE DI PETALI O FOGLIE ED Ò STATO APPLICATO IN BIOLOGIA PER CARATTERIZZARE UN PROCESSO CHE Ò NATURALE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
NELLOMEOSTASI CELLULARE ,A DISTINZIONE TRA I DUE TIPI DI MORTE CELLULARE VIENE FATTA SOPRATTUTTO SU BASE MORFOLOGICA ,APOPTOSI Ò CARATTERIZZATA DALLA CONDENSAZIONE DELLA CROMATINA E DALLA FRAMMENTAZIONE DELLA CELLULA CON FORMAZIONE DI CORPI APOPTOTICI CONTENENTI PARTI DI CROMATINA INCLUSI IN FRAMMENTI DI MEMBRANA I QUALI VENGONO ALLONTANATI PER FAGOCITOSI ,A NECROSI Ò CARATTERIZZATA DAL RIGONlAMENTO CELLULARE CON LISI DEL NUCLEO E DILATAZIONE DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO SENZA LA CONTRAZIONE DEL VOLUME CITOPLASMATICO CARATTERISTICA DELLAPOPTOSI )NOLTRE SONO PRESENTI ZONE CONmUENTI DI NECROSI MENTRE LAPOPTOSI RIGUARDA SINGOLE CELLULE ,E DUE DENOMINAZIONI TUTTAVIA SONO USATE SPESSO PER INDICARE LA DINAMICA DEL LEVENTO LETALE NEL CASO DELLAPOPTOSI SI TRATTA DI UN PROCESSO DI MORTE PROGRAMMATO DALLINTERNO DELLA CELLULA CHE RICHIEDE DISPENDIO DI ENERGIA MENTRE LA NECROSI Ò IL RISULTATO DI UN INSULTO DIRETTO AI COMPONENTI CELLULARI AD OPERA DI FATTORI ESTERNI ,APOPTOSI Ò REGOLATA DA VARI FATTORI TRA CUI LAZIONE DI ALCUNI GENI ,ONCOGENE BCL " CELL LYMPHOMALEUKEMIA FU INIZIALMENTE IDENTIlCATO PERCHÏ ATTIVATO DALLA TRASLOCAZIONE T PRESENTE IN UNA NEOPLASIA A CELLULE " %SSO RISULTA IPERESPRESSO IN VARIE NEOPLASIE ED IN ALCUNE DI ESSE LINFOMI NON (ODGKIN FOLLICOLARI LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA CARCINOMA PROSTATICO SI ACCOMPAGNA AD UNA PROGNOSI PEGGIORE PERCHÏ LA CELLULA RISULTA INCAPACE DI ANDARE INCONTRO AD APOP TOSI ,IPERESPRESSIONE DI BCL NON AGISCE DA SOLA NELLAPOPTOSI MA IN CONCERTO CON ALTRE PROTEINE )N PARTICOLARE SEMBRA INTERAGIRE CON UN ALTRO MEMBRO DELLA FAMIGLIA BCL DENOMINATO "AX CHE INVECE PROMUOVE LA MORTE CELLULARE 5N ECCESSO DI "AX DË ORIGINE A DIMERI "AX CHE INDUCONO LAPOPTOSI MENTRE LIPERESPRESSIONE DI BCL FORMA DIMERI BCL CHE LA BLOCCANO 0ERTANTO LA REGOLAZIONE DELLAPOPTOSI PUÛ AVVENIRE MODULANDO LA QUANTITË DI BCL E "AX ALLINTERNO DELLA CELLULA #IÛ PUÛ OTTENERSI IN VARI MODI UNO DEI QUALI Ò LEGATO ALLA PROTEINA P CHE INCREMENTA LA TRA SCRIZIONE DI "AX )N DElNITIVA UNA MUTAZIONE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P CON CONSEGUENTE PERDITA DELLA FUNZIONE O UNIPERESPRESSIONE DI BCL DETERMINANO UNINCAPACITË DELLA CELLULA AD ANDARE INCONTRO AD APOPTOSI CON CONSEGUENTE RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI CHE IN GENERE AGISCONO INDUCENDO LA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA )) 2ESISTENZA PLEIOTROPICA 0ER RESISTENZA PLEIOTROPICA O hMULTIDRUG RESISTANCEv -$2 SI INTENDE IL FENOMENO IN CUI LESPOSIZIONE DELLE CELLULE AD UN FARMACO INDUCE RESISTENZA CROCIATA A VARI ALTRI FARMACI APPARTENENTI A CLASSI CHIMICHE DIFFERENTI AI QUALI LA CELLULA NON Ò MAI STATA ESPOSTA 1UESTI FARMACI ANTRACICLINE ALCALOIDI DELLA 6INCA EPIPODOlLLOTOSSINE TAXANI NON HANNO SOMIGLIANZE STRUT TURALI PARTICOLARI MA SONO IN QUALCHE MODO ACCOMUNATI DAL FATTO DI ESSERE PRODOTTI NATURALI CONTENENTI ANELLI PLANARI MULTIPLI IDROFOBICI ,A -$2 Ò IL RISULTATO DI UN ALTERATO TRASPORTO DEL FARMACO A LIVELLO DELLA MEMBRANA CELLULARE O DAL CITOPLASMA AL NUCLEO &IG µ DESCRITTA ANCHE UNA COSIDDETTA h-$2 ATIPICAv ! -$2 DA AUMENTATO TRASPORTO EXTRACELLULARE DEL FARMACO -$2 DA IPERESPRESSIONE DI 0GP 2APPRESENTA LA FORMA CLASSICA DI -$2 ED Ò DETERMINATA DALLESPRESSIONE DI UNA GLICOPROTEINA DI MEM BRANA DI K$ DENOMINATA GLICOPROTEINA 0 PERCHÏ INIZIALMENTE RITENUTA AGIRE REGOLANDO LA PERMEABILITË DELLA MEMBRANA 0 PERMEABILITË %SSA Ò CODIlCATA DAL GENE -$2 ED Ò UN MEMBRO DELLA SUPERFAMIGLIA DI PRO TEINE DI TRASPORTO NOTE COME !"# TRANSPORTERS IN GRADO DI LEGARE !40
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&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEI MECCANISMI DI TRASPORTO COINVOLTI NELLA RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI 'LI !"# TRANSPORTERS SONO MOLECOLE IN GRADO DI TRASPORTARE ALLESTERNO DELLA CELLULA VARI SUBSTRATI NORMALI E FARMACI CITOTOSSICI ,A GLICOPROTEINA 0 -$2 Ò SOPRATTUTTO RESPONSABILE DEL TRASPORTO EXTRACELLULARE DI VARI FARMACI IDROFOBICI -20 E -20 TRASPORTANO ANIONI ORGANICI CONIUGATI BILIRUBINA E SALI BILIARI -20 Ò IN GRADO DI CONFERIRE IL FENOTIPO -$2 !LTRI !"# TRANSPORTERS CONTRIBUISCONO AD ESPELLERE DALLA CELLULA ALTRI FARMACI QUALI IL CISPLATINO ,A PROTEINA ,20 Ò COINVOLTA NEL TRASPORTO NUCLEO CITOPLASMA E NELLA COMPARTIMENTAZIONE DEI FARMACI ,E PROTEINE 4!0 SONO ANCHESSE IN GRADO DI CONFERIRE RESISTENZA NEI CONFRONTI DI VARI AGENTI CITOTOSSICI -ODIlCATA DA "RADSHAW $- ET AL * #LIN /NCOL
PER TRASPORTARE ATTIVAMENTE I FARMACI AL DI FUORI DELLA CELLULA !"# !40 "INDING #ASSETTE ,A GLICOPROTEINA 0 0GP Ò COSTITUITA DA AMINOACIDI CONTIENE DOMINI TRANSMEMBRANARI ED Ò COMPOSTA DA DUE METË ANALOGHE OGNUNA DELLE QUALI POSSIEDE UN DOMINIO CHE LEGA L!40 A %SPRESSIONE DI 0GP NEI TESSUTI NORMALI %SISTONO TRE TESSUTI UMANI IN GRADO DI ESPRIMERE NORMALMENTE TALE PROTEINA #ELLULE EPITELIALI 3OPRATTUTTO TUBULI PROSSIMALI DEL RENE PICCO LO E GRANDE INTESTINO VIE BILIARI E SURRENI 1UESTA DISTRIBUZIONE INDUCE A RITENERE CHE LA 0GP FACILITI LESCREZIONE O RIDUCA LASSORBIMENTO DI PRODOTTI NATURALI TOSSICI PRESENTI NELLA DIETA O NELLAMBIENTE #ELLULE ENDOTELIALI %SPRIMONO LA 0GP SOPRATTUTTO I CAPILLARI DEL CERVELLO DEL TESTICOLO E DEL DERMA PAPILLARE #IÛ CORRISPONDE ALLA SEDE ANATOMICA DI BARRIERE EMATICHE E SI PUÛ IPOTIZZARE CHE COSÖ VENGA LIMITATA LA PENETRAZIONE DI FARMACI IN QUESTI TESSUTI CREANDO SANTUARI FARMACOLOGICI ,ESPRESSIONE A LIVELLO DEL DERMA PAPILLARE IRRORA LEPIDERMIDE E NON DEL DERMA RETICOLARE IRRORA
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
LE APPENDICI CUTANEE PUÛ SPIEGARE LA TOSSICITË DEI FARMACI SUI FOLLICOLI PILIFERI ALOPECIA ED IL RISPARMIO DEI CHERATINOCITI CHE PUR PROLIFERANO RAPIDAMENTE 0LACENTA ,A 0GP A TALE LIVELLO PUÛ FUNZIONARE COME COM PONENTE DELLA BARRIERA MATERNO FETALE B %SPRESSIONE DI 0GP NEI TUMORI -ISURANDO LESPRESSIONE DEL GENE -$2 DAI LIVELLI DI M2.! SPECIlCO I TUMORI UMANI SONO STATI SUDDIVISI IN VARI GRUPPI 4UMORI CON ELEVATA ESPRESSIONE DEL GENE -$2 3ONO TUMORI IN GENERE CHEMIORESISTENTI ORIGINATI DA COLON PICCOLO INTESTINO RENE FEGATO PANCREAS SURRENI 4UMORI CON ESPRESSIONE VARIABILE DEL GENE -$2 ,IVELLI DI M2.! -$2 SONO ESPRESSI SOLO OCCASIONALMENTE !PPARTEN GONO A QUESTO GRUPPO LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LEUCEMIA LIN FATICA CRONICA MIELOMA MULTIPLO NEUROBLASTOMA MICROCITOMA 3I TRATTA DI TUMORI SIA CHEMIORESISTENTI CHE CHEMIOSENSIBILI 4UMORI CON ESPRESSIONE BASSA DEL GENE -$2 5NA BASSA ESPRES SIONE DEL GENE -$2 SI PUÛ RISCONTRARE IN VARI TIPI DI TUMORE !LCUNI SONO CHEMIOSENSIBILI COME IL CARCINOMA DELLOVAIO O DELLA MAMMELLA O IL TUMORE DI 7ILMS !LTRI SONO CHEMIORESISTENTI COME IL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE E IL MELANOMA PER CUI LA FARMACORESISTENZA DEVE RISIEDERE IN UN MECCANISMO DIVERSO µ INDICATIVO IL FATTO CHE ALCUNI TUMORI INIZIALMENTE SENSIBILI AI FARMACI CANCRO DELLOVAIO O DELLA MAMMELLA NEUROBLASTOMA ESPRIMONO ALTI LIVELLI DI M2.! -$2 DOPO IL FALLIMENTO DELLA TERAPIA C -ECCANISMI RESPONSABILI DELLIPERESPRESSIONE DI 0GP )N GENERE I TESSUTI NORMALI E NEOPLASTICI UMANI CHE ESPRIMONO ELEVATI LIVELLI DI 0GP NON PRESENTANO UNAMPLIlCAZIONE DEL GENE -$2 3ONO STATE TUTTAVIA OSSERVATE VARIE MUTAZIONI PUNTIFORMI CHE CONFERISCONO GRADI DIVERSI DI FARMACORESISTENZA LEGATA ALLA 0GP ,ESPRESSIONE DEL GENE -$2 PUÛ ESSERE ANCHE REGOLATA DA FATTORI TRASCRIZIONALI CORRELATI ALLONCOGENE C (A RAS AL GENE ONCOSOPPRESSORE P O A MEMBRI DELLA FAMIGLIA #%"0 3ONO INlNE CHIAMATI IN CAUSA MECCA NISMI POST TRASLAZIONALI QUALI LA GLICOSILAZIONE E LA FOSFORILAZIONE ,A PRIMA PUÛ ESSERE IMPORTANTE PER UNAPPROPRIATA TRASLOCAZIONE DELLA 0GP ALLE MEMBRANE CELLULARI LA SECONDA AUMENTA LEFlCIENZA DELLA POMPA DI EFmUSSO MEDIATA DALLA GLICOPROTEINA 0 -$2 DA IPERESPRESSIONE DI -20 6ARIE LINEE CELLULARI CON FENOTIPO -$2 NON ESPRIMONO LA 0GP )N ESSE Ò PRESENTE UNALTRA PROTEINA DENOMINATA hMULTISPECIlC RESISTANCE ASSOCIATED PROTEINv -20 $OPO LIDENTIlCAZIONE DEL PRIMO GENE -20 -20 SONO STATI ISOLATI VARI ALTRI OMOLOGHI QUALI -20 MULTISPECIlC ORGANIC ANION TRANSPORTER -/!4 -20 -20 -20 E -20 ,E PROTEINE -20 SONO DI CIRCA K$ UTILIZZANO !40 E SONO ASSOCIATE ALLA MEMBRANA A 'ENE -20 ,A PROTEINA -20 OLTRE A POMPARE IL FARMACO ALLESTER NO DELLA CELLULA CONTRIBUISCE A SEQUESTRARLO ALLINTERNO DI VESCICOLE CITOPLASMATICHE )N CIÛ SI DIFFERENZIA DALLA 0GP CHE HA SOLO LA FUNZIONE DI POMPA DI EFmUSSO !LTRA DIFFERENZA Ò COSTITUITA DAL FATTO CHE LA -20 CONFERISCE CROSS RESISTENZA VERSO ANTRACICLINE EPIPODOlLLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TOSSINE E ALCALOIDI DELLA 6INCA MA LA RESISTENZA VERSO MITOXANTRONE E TAXANI Ò SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORE A QUELLA CONFERITA DALLA 0GP #ONTRARIAMENTE ALLA 0GP LA -20 FUNZIONA ESSENZIALMENTE TRA SPORTANDO CONIUGATI DEL GLUTATIONE CIOÒ Ò UN h'3 8 TRANSPORTERv )L GLUTATIONE '3( Ò UN COMPOSTO TIOLICO CON FUNZIONE DI ANTIOSSIDANTE INTRACELLULARE REAZIONI DI OSSIDORIDUZIONE E DETOSSIlCAZIONE DI RADICALI LIBERI TRAMITE LENZIMA GLUTATIONE PEROSSIDASI DI CUI Ò SUBSTRATO CHE PUÛ CONIUGARSI MEDIANTE LAZIONE DELLA GLUTATIONE 3 TRANSFERASI '34 CON VARIE SOSTANZE RENDENDOLE PIá IDROlLE E PIá FACILMENTE ELIMINABILI %SISTE PERTANTO UNA RESISTENZA '3( MEDIATA CHE PUÛ ESSERE DOVUTA AD UNAUMENTATA ESPRESSIONE O ATTIVITË DI '3( EO DI '34 DI CUI ESISTONO VARI ISOENZIMI D S 'LI AGENTI ALCHILANTI SONO UN SUBSTRATO DEGLI ISOENZIMI '34 LA CUI PRESENZA CONFERISCE UN BASSO LIVELLO DI RESISTENZA A QUESTI FARMACI 4ALE LIVELLO DI RESISTENZA Ò BASSO PERCHÏ PROBABILMEN TE NECESSITA DELLA COESPRESSIONE DI -20 O DI TRASPORTATORI SIMILI ) TRASPORTATORI '3 8 PROVVEDONO ANCHE ALLA DETOSSIlCAZIONE DEI METALLI PESANTI )L COMPLESSO '3( CISPLATINO Ò TRASPORTATO ATTRAVERSO LA MEM BRANA CON MECCANISMO DI POMPA !40 DIPENDENTE MA NON Ò RICHIESTA LESPRESSIONE DI -20 %SISTONO INOLTRE LINEE CELLULARI -$2 CHE NON ESPRIMONO NÏ -$2 NÏ -20 PER CUI DEVONO ESSERE PRESENTI TIPI DIVERSI DI MOLECOLE TRASPORTATRICI )L GENE -20 Ò ESPRESSO IN VARI TESSUTI NORMALI SURRENI TESTICOLI VARIE CELLULE EPITELIALI BRONCHI VESCICA TRATTO DIGESTIVO MACROFAGI ALVEOLARI E CELLULE STROMALI DI VARI ORGANI µ ANCHE ESPRESSO IN LINEE CELLULARI CON -$2 NON CORRELATA A 0GP DI DIVERSI TUMORI LEUCEMIE CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE lBROSARCOMA CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLA CERVICE UTERINA DELLA PROSTATA E DELLA VESCICA B 'ENE -20 )L GENE -20 Ò NORMALMENTE ESPRESSO ESSENZIALMENTE NELLE CELLULE CHE RIVESTONO IL LUME DEI CANALICOLI BILIARI ED IL SUO PRO DOTTO Ò DEPUTATO AL TRASPORTO DI SOSTANZE CONIUGATE -UTAZIONI DEL GENE -20 SONO LA CAUSA DELLITTERO DI $UBIN *OHNSON " -$2 DA DIMINUZIONE DEL TRASPORTO INTRANUCLEARE DEL FARMACO 5NA VOLTA CHE IL FARMACO Ò ENTRATO NELLA CELLULA Ò NECESSARIO CHE SIA TRASPORTATO NEL SITO SPECIlCO DI AZIONE CHE SOVENTE SI TROVA NEL NUCLEO ,E INFORMAZIONI SUL TRASPORTO CITOPLASMATICO DEI FARMACI SONO SCARSE E SI RIFERISCONO A DUE TIPI DI PROTEINE 0ROTEINA 4!0 'LI !"# TRANSPORTERS DEGLI ANTIGENI PEPTIDICI -(# DI CLASSE ) ATTRAVERSO IL RETICOLO ENDOPLASMATICO SONO DENOMINATI 4!0 E 4!0 VEDI CAP E SONO ANCHE IN GRADO DI TRASPORTARE FARMACI CITO TOSSICI 1UESTE PROTEINE POSSONO CONFERIRE RESISTENZA VERSO DOXORUBICINA ETOPOSIDE E VINCRISTINA 0ROTEINA ,20 5NA PROTEINA INIZIALMENTE IDENTIlCATA IN UNA LINEA DI CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE ,20 LUNG RELATED PROTEIN CHE Ò ASSOCIATA A -$2 MA NON Ò UN !"# TRANSPORTER ED Ò REGOLATA INDIPENDENTEMENTE DA 0GP E -20 ,A PROTEINA ,02 Ò COSTITUITA DA AMINOACIDI NON HA DOMINI TRANSMEMBRANARI NÏ SITI DI LEGAME PER L!40 %SSA FA PARTE DELLE PROTEINE -60 MAJOR VAULT PROTEINS ,A MAGGIOR PARTE DI QUESTE PROTEINE DELLA VOLTA SI TROVA NEL CITOPLASMA MA
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
ALCUNE SONO LOCALIZZATE SULLA MEMBRANA NUCLEARE O IN CORRISPONDENZA DEL COSIDDETTO NUCLEAR PORE COMPLEX µ STATO IPOTIZZATO CHE LE PROTEINE DELLA VOLTA COSTITUISCANO I TASSELLI CENTRALI DEL NUCLEAR CORE COMPLEX E POSSANO MEDIARE IL TRASPORTO BIDIREZIONALE DI VARI SUBSTRATI TRA IL NUCLEO E IL CITOPLASMA ,A PROTEINA ,20 Ò ESPRESSA IN VARI TESSUTI NORMALI EPITELIO BRONCHIALE TRATTO DIGESTIVO SURRENI MACROFAGI CHERATINOCITI E IN VARIE LINEE CELLULARI NEOPLASTICHE )L TRASFERIMENTO DIRETTO DI C$.! DELL,20 NON CONFERISCE IL FENOTIPO -$2 IL CHE SUGGERISCE CHE QUESTA PROTEINA ESPLICA LA SUA AZIONE IN PARTE COOPERANDO CON ALTRE PROTEINE # -$2 ATIPICA µ LEGATA AD ALTERAZIONI QUALITATIVE O QUANTITATIVE DELLA TOPOI SOMERASI )) 4ALI ALTERAZIONI CONSIDERATE LE FUNZIONI DI QUESTO ENZIMA CON FERISCONO A SOMIGLIANZA DELL-$2 TIPICA RESISTENZA CROCIATA NEI CONFRONTI DI VARI FARMACI ANTRACICLINE AMSACRINA EPIPODOlLLOTOSSINE ANTRAPIRAZOLI ANTRACENEDIONI ! DIFFERENZA DELL-$2 TIPICA TUTTAVIA NON SONO INTERESSATI I FARMACI ANTIMICROTUBULI $ 3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI 3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA LEGATA A FATTORI FARMACOLOGICI )L SUPE RAMENTO DI QUESTO TIPO DI RESISTENZA hAPPARENTEv PUÛ OTTENERSI USANDO DOSI E MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE CORRETTE DEI FARMACI 3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA CINETICA 6EDI CAP 3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA MEDIATA DA 0GP 0ER SUPERARE TALE TIPO DI RESISTENZA SONO USATE VARIE STRATEGIE IMPLICANTI GENERALMENTE LUSO DI AGENTI REVERTANTI O CHEMIOSENSIBILIZZANTI hREVERSING AGENTSv O hSENSITIZING AGENTSv 0Iá FREQUENTEMENTE USATI SONO STATI A CALCIO ANTAGONISTI VERAPAMIL E ANALOGHI I QUALI SAREBBERO IN GRADO DI LEGARSI ALLA 0GP INIBENDO COMPETITIVAMENTE IL LEGAME DELLA PROTEINA CON I FARMACI CITOTOSSICI CHE POTREBBERO QUINDI PERMANERE IN MAGGIORE CONCENTRAZIONE ALLINTERNO DELLA CELLULA B INIBITORI DELLA CALMODULINA TRImUOROPERAZINA UNA PROTEINA CHE POSSIEDE UNELEVATA AFlNITË PER IL CALCIO IONIZZATO E INmUISCE SUL LEGAME INTRACELLULARE DI ALCUNI FARMACI C IMMUNOSOPPRESSORI CICLOSPORINA ! E ANALOGHI IL CUI MECCANISMO DAZIONE CONSISTEREBBE NEL MODIlCARE LA PERMEABILITË DI MEMBRANA CON CONSEGUENTE AUMENTO DEL PASSAGGIO DEL FARMACO ALLINTERNO DELLA CELLULA D COMPOSTI TRIFENILETILENICI TAMOXIFENE TOREMIFENE IL CUI MECCANISMO DAZIONE NON Ò DEL TUTTO DElNITO E CHINIDINA E CHININA LE QUALI DETER MINEREBBERO UNALTERAZIONE DEI LIPIDI DI MEMBRANA OLTRE A POTERSI LEGARE ALLA 0GP F DIPIRIDAMOLO IN GRADO DI AUMENTARE LA CHEMIOSENSIBILITË A VARI FARMACI )N CLINICA LUSO INIZIALE DI QUESTI FARMACI NON SI Ò RIVELATO DI PARTICOLARE UTILITË E SOVENTE Ò STATO CARATTERIZZATO DALLA COMPARSA DI EFFETTI COLLATE RALI SIGNIlCATIVI SOPRATTUTTO COL VERAPAMIL E DALLA MODIlCAZIONE DELLA FARMACOCINETICA DEL FARMACO CITOTOSSICO 3ONO STATI PERTANTO SVILUPPATI VARI AGENTI CON CARATTERISTICHE PIá FAVOREVOLI RISPETTO A QUELLI INIZIALI 03# Ò UN ANALOGO NON IMMUNOSOPPRESSIVO DELLA CICLOSPORINA PIá POTENTE E MENO TOSSICO DEL COMPOSTO MADRE -3 UN DERIVATO CHINOLINICO Ò ANCHE UN POTENTE AGENTE REVERTANTE !LCUNI NUOVI INIBITORI DI 0GP NON HANNO SIGNIlCATIVE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE CON LA DOXORUBICINA '& DOXORUBICINA O PACLITAXEL /# O CON I LIVELLI PLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SMATICI DI DOXORUBICINA ETOPOSIDE E PACLITAXEL ,9 )NOLTRE QUESTI NUOVI COMPOSTI SONO NOTEVOLMENTE POTENTI INTERAGISCONO DIRETTAMENTE CON 0GP CON ELEVATA SPECIlCITË HANNO UNAZIONE DI LUNGA DURATA MA REVERSIBILE ED UNA BUONA BIODISPONIBILITË PER VIA ORALE 5N ALTRO TIPO DI APPROCCIO PER INIBIRE LA GLICOPROTEINA 0 Ò COSTITUITA DI ANTICORPI MONOCLONALI CHE RICONOSCONO EPITOPI EXTRACELLULARI DI 0GP -2+ E 5)# SI SONO RIVELATI EFlCACI IN MODELLI SPERIMENTALI E POSSONO ESSERE USATI ANCHE IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI REVERTANTI ,USO DI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO IN GRADO DI INIBIRE LESPRESSIONE DEL GENE -$2 HA SUSCITATO GRANDE INTERESSE E IN STUDI SPERIMENTALI HA RIPRISTINATO LA SENSIBILITË DI CELLULE LEUCEMICHE UMANE ALLA VINCRISTINA !LTRE MODALITË IN FASE DI STUDIO SONO A USO DEL DISULlRAM COME AGENTE ANTI CHAPERONE PER PREVENIRE LA MATURAZIONE ED IL TRASPORTO IN SUPERlCIE DI 0GP B USO DI FARMACI LIPOSOMIALI PER ELIMINARE LE INTERAZIONI NEGATIVE CON GLI AGENTI REVERTANTI C USO DI TERAPIA GENICA PER AUMENTARE LESPRESSIONE DEL GENE -$2 NELLE CELLULE EMOPOIETICHE AL lNE DI RIDURRE GLI EFFETTI TOSSICI DELLA CHEMIOTERAPIA 3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA MEDIATA DA -20 0OICHÏ DIFFERENTI !"# TRANSPORTERS HANNO ANALOGIE STRUTTURALI VARI AGENTI REVERTANTI SONO IN GRADO DI INIBIRE SIA LA RESISTENZA MEDIATA DA -$2 CHE -20 #OSÖ #3! E 03# INTERFERISCONO CON ENTRAMBI I SISTEMI DI TRASPORTO ANCHE SE IN GRADO DIVERSO )NVECE LA BUTIONINA SULFOXIMINA "3/ HA UNAZIONE PIá SPECIlCA SUI TRASPORTATORI -20 ,A "3/ Ò UN AMINOACIDO SINTETICO CHE INIBISCE LA J GLUTAMILCISTEINA SINTETASI RIDUCENDO LUTILIZZAZIONE DELLA CISTEINA CHE Ò UN PRECURSORE DEL GLUTATIONE %SSA DETERMINA QUINDI UNA DIMINUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI '3( ED ENZIMI CORRELATI '3 8 TRANSPORTERS CHE POSSONO ESSERE RESPONSABILI DELLA RE SISTENZA '3( MEDIATA RIPRISTINANDO LA CHEMIOSENSIBILITË #OMINCIANO AD ESSERE DISPONIBILI ANCHE AGENTI IN GRADO DI RICONOSCERE CARATTERISTICHE STRUTTURALI COMUNI DI VARI !"# TRANSPORTERS )L COMPOSTO %4 /#( PER ES UN ANALOGO SINTETICO DELLA FOSFATIDILCOLINA Ò UN SUBSTRATO DI VARIE CLASSI DI !"# TRANSPORTERS CHE QUINDI POTREBBE AGIRE SU PIá LARGA SCALA %LVRJQDWXWWDYLDFRQVLGHUDUHFKHQHOJHQRPDXPDQRHVLVWRQRFLUFD $%&WUDQVSRUWHUV 3UPERAMENTO DELLA -$2 ATIPICA !TTUALMENTE NON ESISTONO APPROCCI IN GRADO DI INTERFERIRE CON QUESTO TIPO DI RESISTENZA )NTENSITË DI DOSE ) TUMORI SONO GENERALMENTE COSTITUITI DA UNA POPOLAZIONE DI CELLULE ETEROGENEA PER QUANTO RIGUARDA LA SENSIBILITË AI FARMACI -ENTRE NEL CASO DI CELLULE DOTATE DI RESISTENZA ASSOLUTA NESSUNA IMPORTANZA HA LA DOSE DEL FARMACO QUESTA ASSUME UN RUOLO DECISIVO SE LE CELLULE SONO PARZIALMENTE CHEMIORESISTENTI O CHEMIOSENSIBILI ) ,EFFETTO DOSE RISPOSTA .EI SISTEMI BIOLOGICI LEFFETTO DOSE RISPOSTA Ò RAPPRE SENTATO DA UNA CURVA SIGMOIDE &IG .ELLA FASE LINEARE DELLA CURVA ESISTE UNA VARIABILITË BIOLOGICA NEL SENSO CHE LA RISPOSTA ALLA STESSA CONCENTRAZIONE DI FARMACO PUÛ VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO MA LEFFETTO DOSE RISPOSTA Ò RIPIDO PER CUI ANCHE UNA DIMINUZIONE RELATIVAMENTE PICCOLA DELLA DOSE PER ES PUÛ TRADURSI IN UNA NETTA DIMINUZIONE DELLEFFETTO TERAPEUTICO ,EFFETTO MASSIMO SI HA ALLORCHÏ SI RAGGIUNGE IL PLATEAU /LTRE QUESTO PUNTO AD UN AUMENTO
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
&IG #URVA DOSE EFFETTO
DELLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO NON CORRISPONDE UN AUMENTO DELLEFFETTO )N CLINICA NON SEMPRE SI RAGGIUNGE LEFFETTO MASSIMO PER LIMPOSSIBILITË DI SOM MINISTRARE DOSI ELEVATE DI FARMACI A CAUSA DELLINSORGENZA DI EFFETTI COLLATERALI ,ATTENZIONE Ò STATA PERTANTO RIVOLTA AD INDIVIDUARE STRATEGIE CHE CONSENTISSERO IL MASSIMO EFFETTO COMPATIBILE CON UNA TOSSICITË ACCETTABILE UTILIZZANDO UNA GRANDE VARIETË DI DOSI SCHEDULE ED ASSOCIAZIONI #IÛ PERÛ HA RESO DIFlCILE VALUTARE CON ACCURATEZZA LIMPORTANZA DELLA DOSE DEI FARMACI NEL DETERMINARE I RISULTATI DELLA CHEMIOTERAPIA !L lNE DI TROVARE UN ELEMENTO UNIlCATORE (RYNIUK ET AL HANNO VALUTATO I RISULTATI TERAPEUTICI IN VARIE NEOPLASIE CORRELANDOLI ALLA INTENSITË DI DOSE )) $ElNIZIONE DI INTENSITË DI DOSE ,INTENSITË DI DOSE DOSE INTENSITY $) Ò LA QUANTITË DI FARMACO SOMMINISTRATA PER UNITË DI TEMPO ESPRESSA IN MGMSETT PRESCINDENDO DALLA SCHEDULA E DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE ,INTENSITË DI DOSE RELATIVA RELATIVE DOSE INTENSITY 2$) Ò LA QUANTITË DI FARMACO SOMMINISTRATA PER UNITË DI TEMPO CONFRONTATA CON UNA MONOCHEMIOTERAPIA STANDARD SCELTA ARBITRARIAMENTE ED ESPRESSA DAL RAPPORTO TRA LINTENSITË DI DOSE DEL REGIME IN ESAME E QUELLA DEL REGIME STANDARD .EL CASO DI UNASSOCIAZIONE DI FARMACI SI FA RIFERIMENTO ALLA INTENSITË DI DOSE RELATIVA MEDIA ESPRESSA DAL RAPPORTO TRA LA SOMMA DELLE 2$) DEL REGIME IN ESAME ED IL NUMERO DEI FARMACI DEL REGIME STANDARD ,A 4ABELLA RIPORTA UN ESEMPIO DI CALCOLO DELLE INTENSITË DI DOSE 0ER CALCOLARE LA 2$) MEDIA DI UN REGIME CONTENENTE MENO FARMACI DEL REGIME STANDARD SI ASSEGNA IL VALORE ZERO ALLA $) DEL FARMACO O DEI FARMACI NON PRESENTI MA LA SOMMA DELLE 2$) DEL REGIME IN ESAME VA SEMPRE DIVISA PER IL NUMERO DEI FARMACI NEL REGIME STANDARD ,INTENSITË DI DOSE SOMMINISTRATA DOPO RIDUZIONI DI DOSE O ALLUNGAMENTO DEI TEMPI PER TOSSICITË Ò DETTA INTENSITË DI DOSE RICEVUTA PER DISTINGUERLA DA QUELLA ORIGINARIAMENTE STABILITA CHE Ò DETTA INTENSITË DI DOSE PROGRAMMATA 0ER CALCOLARE LINTENSITË DI DOSE RICEVUTA Ò NECESSARIO ASSUMERE CHE IL RITARDO NELLESEGUIRE IL TRATTAMENTO Ò EQUIVALENTE AD ASSENZA DI TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA %SEMPIO DI CALCOLO DELLINTENSITË DI DOSE 2EGIMI CHEMIOTERAPICI
$)
)NTENSITË DI DOSE
2EGIME STANDARD
#ICLOFOSFAMIDE
MGMDIE IN CONTINUAZIONE
2EGIME IN ESAME #ICLOFOSFAMIDE
MGMSETT
MGMDIE GG OGNI GG MGMSETT
2$)
)NTENSITË DI DOSE RELATIVA MEDIA
2EGIME STANDARD
#ICLOFOSFAMIDE
MGKGDIE
MGMSETT
-ETHOTREXATE
MGKGSETT
MGMSETT
&LUOROURACILE
MGKGSETT
MGMSETT
2EGIME IN ESAME
#ICLOFOSFAMIDE MGMDIE GG
MGMSETT
MGMSETT
MGMSETT
-ETHOTREXATE &LUOROURACILE #ICLI RIPETUTI OGNI GG
MGM GG
MGM GG
-EDIA
2EGIME STANDARD Ò CONSIDERATO LA COMPONENTE #-& DEL REGIME DI #OOPER 0ER CONVERTIRE IN MGM MOLTIPLICARE PER -ODIlCATA DA (RYNIUK 7- IN $E6ITA 64 *R !DVANCES IN /NCOLOGY
CIOÒ IL RITARDO Ò EQUIVALENTE AD UNA RIDUZIONE DI DOSE DEL 0ER VALUTARE ADEGUATAMENTE LA DOSE DI UN PARTICOLARE PROTOCOLLO Ò NECESSARIO QUINDI RIPORTARE LE SINGOLE DOSI TOTALI E LE DOSI CUMULATIVE DI OGNI FARMACO E LA DURATA DEL TRATTA MENTO COSA CHE NON VIENE ESEGUITA DI ROUTINE ))) 6ALUTAZIONE CLINICA DELLINTENSITË DI DOSE !PPLICANDO IL CONCETTO DI $) A VARI STUDI RIPORTATI IN LETTERATURA Ò STATO POSSIBILE EVIDENZIARE UNA SIGNIlCATIVA CORRELAZIONE TRA LINTENSITË DELLA CHEMIOTERAPIA E LA PERCENTUALE DI RISPOSTE NEI CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLOVAIO DELLENDOMETRIO DEL COLON E DEL POLMONE IN FASE AVANZATA SIA USANDO AGENTI SINGOLI CHE ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE µ TUTTAVIA DA RILEVARE CHE LE ANALISI RETROSPETTIVE NON SONO ESENTI DA CRITICHE E CHE IL CALCOLO DELLA $) PRESUPPONE VARIE ASSUNZIONI PIUTTOSTO DISCUTIBILI QUALI A LA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE NON DETERMINA DIRETTAMENTE LEFFETTO ANTITUMORALE B I FARMACI IN COMBINAZIONE HANNO ATTIVITË EQUIVALENTE C VIE DI SOMMINISTRAZIONI DIVERSE PRODUCONO EFFETTI EQUIVALENTI D NON ESISTONO SIGNIlCATIVE INTERAZIONI TRA I FARMACI SOMMINISTRATI CONTEMPORANEAMENTE !LLORCHÏ IL CONCETTO DI $) Ò STATO VALUTATO IN STUDI PROSPETTICI I RISULTATI SONO STATI CONTRASTANTI )N GENERE Ò STATO POSSIBILE DIMOSTRARE CHE UNA CHEMIOTERAPIA A DOSI CONVENZIONALI PRODUCE RISUL TATI MIGLIORI RISPETTO ALLA STESSA TERAPIA A BASSE DOSI MENTRE RISULTATI NON UNIVOCI SONO STATI OTTENUTI CONFRONTANDO DOSI STANDARD CON DOSI ELEVATE DI CHEMIOTERAPIA )N QUESTULTIMO CASO TUMORI CHEMIORESISTENTI NON SI SONO TRASFORMATI IN TUMORI CHEMIOSENSIBILI DOPO UN MODERATO INCREMENTO DI DOSE E LINTENSIlCAZIONE DELLA DOSE IN TUMORI CHEMIOSENSIBILI NON SEMPRE HA PRODOTTO RISULTATI MIGLIORI
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
)6 6ARIABILI CORRELATE ALLA DOSE 3EBBENE LINTENSITË DI DOSE SIA UN FATTORE IMPOR TANTE NELLA VALUTAZIONE DELLE CORRELAZIONI TRA SOMMINISTRAZIONE DI CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE E RISPOSTA TERAPEUTICA VI SONO ALTRE VARIABILI CORRELATE ALLA DOSE CHE MERITANO CONSIDERAZIONE %SSE SONO A LA DOSE SINGOLA B LA DOSE CUMULATIVA DOSE SINGOLA MOLTIPLICATA PER IL NUMERO DI SOMMINISTRAZIONI C LA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI 3I POSSONO IPOTIZZARE TRATTAMENTI CHE HANNO LA STESSA $) MA DOSI SINGOLE E CUMULATIVE DIVERSE E VICEVERSA .ON Ò NOTO QUALE COMPONENTE DELLA DOSE SIA PIá IMPORTANTE MA ESISTONO DATI TEORICI DI LABORATORIO E CLINICI INDICANTI CHE OGNUNO DI ESSI PUÛ AVERE IMPORTANZA E LIMPORTANZA PUÛ VARIARE A SECONDA DEL TIPO DI TUMORE E DEL TIPO DI FARMACO E SCHEDULA USATI )N MODELLI SPERIMENTALI LINTENSITË DI DOSE Ò LA VARIABILE PIá IMPORTANTE NEL DE TERMINARE IL GRADO DI RISPOSTA CIOÒ RISPOSTA PARZIALE O COMPLETA E GUARIGIONE MENTRE LA DOSE CUMULATIVA Ò CORRELATA SOPRATTUTTO ALLA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA O ALLA DURATA DELLA RISPOSTA NEL CASO DI FALLIMENTO DELLA TERAPIA ,A SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA ALLORCHÏ SI USANO FARMACI SPE CIlCI PER LA FASE 3 )N CLINICA LINTENSIlCAZIONE DELLA DOSE PUÛ ESSERE OTTENUTA AUMENTANDO LA DOSE SINGOLA DEI FARMACI O ABBREVIANDO LINTERVALLO DI TEMPO TRA UN CICLO E LALTRO )N QUESTULTIMO CASO SI FA RIFERIMENTO ALLA COSIDDETTA DENSITË DI DOSE ,INCREMENTO DELLE SINGOLE DOSI PUÛ ESSERE EFFETTUATO NELLAMBITO DEL RANGE DI DOSI TOLLERABILI DALLORGANISMO CON PROCEDURE DI SUPPORTO ORDINARIE OPPURE RICORRENDO A DOSI SOVRAMASSIMALI CON SUPPORTO EMOPOIETICO TRAPIANTO DI MIDOLLO O REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE $OSI MIELOABLATIVE CON SUPPORTO EMOPOIETICO VENGONO IN GENERE SOMMINISTRATE UNA SOLA VOLTA E VI SONO CONCETTUALMENTE LIMITI ALLA LORO EFlCACIA NEI TUMORI SOLIDI IN CUI LA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE SI TROVA IN FASE ' CHE Ò RELATIVAMENTE RESISTENTE ALLAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI !LTE DOSI DI TERAPIA RIPETUTE NEL TEMPO CON O SENZA FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI POSSONO ESSERE PIá EFlCACI IN TUMORI CON BASSA FRAZIONE DI CRESCITA E DURATA DEL CICLO CELLULARE RELATIVAMENTE LUNGA 6 6ALUTAZIONE CRITICA DELLINCREMENTO DI DOSE ,O SCOPO FONDAMENTALE DELLINCRE MENTO DELLA DOSE DEI FARMACI ANTITUMORALI Ò QUELLO DI SUPERARE LA RESISTENZA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE SIA ESSA INTRINSECA O ACQUISITA $A UN PUNTO DI VISTA CONCETTUALE SEGUENDO LA TEORIA DI 'OLDIE E #OLDMAN SI POTREBBE AFFERMARE CHE LINCAPACITË DI GUARIRE UNA NEOPLASIA PUÛ DIPENDERE O DAL FATTO CHE NON SONO STATE ERADICATE TUTTE LE CELLULE SENSIBILI PERCHÏ LINTENSITË DI DOSE Ò STATA INSUFlCIENTE O DAL FATTO CHE SONO EMERSE CELLULE RESISTENTI AI FARMACI USATI 5N AUMENTO DELLA $) PERTANTO POTREBBE AUMENTARE LA PROBABILITË DI GUARIGIONE O ERADICANDO TUTTE LE CELLULE SENSIBILI O ELI MINANDO LE CELLULE DESTINATE A MUTARE VERSO LA RESISTENZA PRIMA CHE LA MUTAZIONE POSSA AVVENIRE COSA TEORICAMENTE MEGLIO OTTENIBILE INCREMENTANDO LE SINGOLE DOSI DEI FARMACI $ETTO IN ALTRI TERMINI UN AUMENTO DELLA $) COMPORTA UN AUMENTO DELLE PERCENTUALI DI RISPOSTA lNO A CHE NON SIANO STATE ELIMINATE TUTTE LE CELLULE SENSIBILI 3E IL TUMORE FOSSE COSTITUITO ESCLUSIVAMENTE DA CELLULE SENSIBILI LESITO DELLA CURA SAREBBE LA GUARIGIONE DELLA MALATTIA CHE POTREBBE ESSERE OTTENUTA CON UN INCREMENTO DELLA DOSE NELLAMBITO DEL RANGE DI DOSI CLINICAMENTE EROGABILI IN CONDIZIONI ORDI NARIE .EI TUMORI CON ELEVATA CHEMIOSENSIBILITË CON ELEVATA FRAZIONE DI CRESCITA E MASSA TUMORALE PICCOLA VARI STUDI HANNO EVIDENZIATO UN CHIARO EFFETTO DOSE RISPOSTA NELLAMBITO DI DOSI CONVENZIONALI E PUÛ ESISTERE UNA SOGLIA OLTRE LA QUALE UN ULTERIORE INCREMENTO DI DOSE NON SI ACCOMPAGNA AD UN MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI MA AD UN AUMENTO DELLA TOSSICITË 0ER ESEMPIO NEL CARCINOMA DEL TESTICOLO Ò EVIDENTE UNA CORRELAZIONE TRA DOSE E RISULTATI NELLAMBITO DI DOSI CONVENZIONALI DI CISPLATINO MA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ESISTE UN LIMITE OLTRE IL QUALE UN AUMENTO DELLA DOSE DI CISPLATINO NON COMPORTA ALCUN MIGLIORAMENTO .EI TUMORI CON RESISTENZA ASSOLUTA OGNI INCREMENTO DI DOSE NON COMPORTA ALTRO CHE UN AUMENTO DELLA TOSSICITË .EI TUMORI CON MODERATA CHEMIOSENSIBILITË UN INCREMENTO DI DOSE OLTRE IL RANGE CONVENZIONALE PUÛ ESSERE DI BENElCIO NELLIPOTESI IN CUI ESISTA UNA SECONDA SOGLIA DI SENSIBILITË SPOSTATA COSÖ IN ALTO DA NON ESSERE RAGGIUNGIBILE CON DOSI SOMMINISTRABILI IN CONDIZIONI ORDINARIE #IÛ Ò TEORICAMENTE POSSIBILE MA NON VI SONO EVIDENZE CHE DIMOSTRINO IN MANIERA CONCLUSIVA LESISTENZA DI QUESTA SOGLIA "IOCHEMIOTERAPIA .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò CERCATO DI MIGLIORARE I RISULTATI TERAPEUTICI ASSOCIANDO FARMACI CITOTOSSICI ED AGENTI BIOLOGICI DETTI ANCHE BIOMODULATORI O MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA BIOLOGICAL RESPONSE MODIlERS "2- $A UN PUNTO DI VISTA TEORICO UNA TALE ASSOCIAZIONE PUÛ AVERE NOTEVOLI POTENZIALITË TERAPEUTICHE IN CONSIDERAZIONE DEI DIFFEREN TI MECCANISMI DAZIONE I FARMACI ANTITUMORALI SONO VELENI CHE AGISCONO DIRETTAMENTE SULLE CELLULE I "2- MODIlCANO LEQUILIBRIO BIOLOGICO TRA TUMORE ED OSPITE IN FAVORE DI QUESTULTIMO DELLA VASTA GAMMA DI EFFETTI CONNESSI ALLA BIOMODULAZIONE DEL PROlLO TOSSICOLOGICO SOVENTE DIFFERENTE 3E TUTTAVIA DUE MODALITË TERAPEUTICHE DEVONO ESSERE USATE INSIEME Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE IL MECCANISMO DAZIONE E LA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE DI OGNI SINGOLA MODALITË PER EVITARE CHE LE AZIONI DELLUNA VANIlCHINO QUELLE DELLALTRA E PER OTTENERE CHE LEFFETTO lNALE SIA ADDITIVO O SINERGICO 3E PERTANTO SI VUOLE COSTRUIRE RAZIONALMENTE UNASSOCIAZIONE BIOCHEMIOTERAPICA VANNO CONSIDERATI VARI FATTORI CORRELATI A TRE SCELTE A SELEZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI B SELEZIONE DELLA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE C SELEZIONE DEI BIOMODULATORI ) 3ELEZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI 'LI EFFETTI DEI FARMACI ANTITUMORALI SUL SISTEMA IMMUNITARIO POSSONO VARIARE A SECONDA DEL TIPO DI FARMACO USATO E DELLA DOSE SOMMINISTRATA 4ABELLA ) FARMACI ANTIPROLIFERATIVI PERTANTO POSSONO ESSERE USATI PER LA LORO AZIONE IMMUNOPOTENZIANTE NEL QUAL CASO SI DOVRË FAR 4ABELLA %FFETTO DEI FARMACI ANTITUMORALI SUL SISTEMA IMMUNITARIO $OSI DETERMINANTI &ARMACI
3OPPRESSIONE
0OTENZIAMENTO
%FFETTO DOSE DIPENDENTE
!LTE
"ASSE
#ICLOFOSFAMIDE
!LTE
"ASSE
#LORAMBUCIL
!LTE
"ASSE
"USULFAN
!LTE
"ASSE
-ERCAPTOPURINA
!LTE
"ASSE
&LUOROURACILE
-ODERATE ALTE
"ASSE
%FFETTO NON STRETTAMENTE DOSE DIPENDENTE
$OXORUBICINA
-ODERATE ALTE
-ODERATE
6INCRISTINA
!LTE MODERATE
-ODERATE
#ISPLATINO
!LTE
"ASSE MODERATE
.ITROSOUREE
-ODERATE ALTE
-ODERATE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
RICORSO A DOSI IN GENERE BASSE CHE NON HANNO I REQUISITI PER UNEFlCACE CHEMIO TERAPIA ANTITUMORALE PER ES CICLOFOSFAMIDE A BASSE DOSI PER ELIMINARE I LINFOCITI 4 SOPPRESSORI IN ASSOCIAZIONE A ), /PPURE SI POTRANNO UTILIZZARE TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI STANDARD ALLE DOSI MASSIME TOLLERATE USUALMENTE IMMUNOSOP PRESSIVE PER SFRUTTARE APPROPRIATAMENTE IL POTENZIALE CITOTOSSICO DEI FARMACI 1UESTA SECONDA SCELTA Ò STATA IN GENERE QUELLA PIá SEGUITA )) 3ELEZIONE DELLA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA PRIMA CONTEMPORANEAMENTE O DOPO I BIOMODULATORI 6ARIE CON SIDERAZIONI TUTTAVIA INDUCONO A RITENERE CHE TRANNE IN CASI PARTICOLARI Ò MEGLIO SOMMINISTRARE LA CHEMIOTERAPIA PRIMA DEGLI AGENTI BIOLOGICI ! 6ANTAGGI DELLA SEQUENZA CHEMIOTERAPIA BIOTERAPIA %FFETTO IMMUNOSOPPRESSIVO DELLA CHEMIOTERAPIA !LLE DOSI COMUNE MENTE USATE IN CLINICA MOLTI FARMACI HANNO UN EFFETTO IMMUNOSOPPRESSIVO IN GENERE TRANSITORIO ED APPARE RAZIONALE LASCIAR TRASCORRERE DEL TEMPO PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DEI "2- IN MODO DA CONSENTIRE ALLORGA NISMO UN ADEGUATO RECUPERO !ZIONE DEI FARMACI SULLA MEMBRANA CELLULARE 6ARI FARMACI ANTITUMORALI $!#4 $/8 --# "#.5 -48 AGISCONO DIRETTAMENTE SULLA MEM BRANA DELLE CELLULE TUMORALI RENDENDOLE PIá SUSCETTIBILI AL RICONOSCIMENTO ED ALLA LISI AD OPERA DEL SISTEMA IMMUNITARIO 0ER ESEMPIO UNAUMENTATA ESPRESSIONE DI ANTIGENI DI SUPERlCIE SMASCHERAMENTO DEGLI ANTIGENI PUÛ FACILITARE IL RICONOSCIMENTO DELLA CELLULA TUMORALE AD OPERA DEI LINFOCITI 4 5NALTERAZIONE DEL RAPPORTO COLESTEROLOFOSFOLIPIDI PUÛ AUMENTARE LA SU SCETTIBILITË DEL TUMORE ALLA !$## O ALLA LISI CELLULARE AD OPERA DI ANTICORPI MONOCLONALI MEDIATA DAL COMPLEMENTO !LCUNI FARMACI INlNE POSSONO AUMENTARE LIMMUNOGENICITË DEL TUMORE AGENDO COME APTENI $4)# GUA NAZOLO O SELEZIONANDO CELLULE TUMORALI IMMUNOGENE FARMACORESISTENTI $ISTRUZIONE DI CELLULE TUMORALI ,A DISTRUZIONE DI CELLULE TUMORALI OPE RATA DALLA CHEMIOTERAPIA FACILITA LAZIONE DEI "2- CHE POSSONO COMPETERE CON UNA MASSA NEOPLASTICA MINORE 3I RITIENE CHE LE DIFESE IMMUNITARIE DELLOSPITE SIANO IN GRADO DI DISTRUGGERE CELLULE TUMORALI MA Ò DIFlCILE CHE RIESCANO AD ELIMINARE CELLULE ANCHE SE SONO RIPORTATI ESEMPI IN CUI GROSSE MASSE TUMORALI SONO STATE CONTROLLATE DA TRATTAMENTI BIOLOGICI !NCHE SE LA CHEMIOTERAPIA NON DOVESSE DISTRUGGERE LE CELLULE TUMORALI MA RALLENTARNE SOLO LA CRESCITA POTREBBE RIUSCIRE LO STESSO UTILE IN CASO DI TUMORI IMMUNOGENI POICHÏ CONSENTE ALLORGANISMO DI AVERE SUFlCIENTE TEMPO PER SVILUPPARE UNADEGUATA RISPOSTA IMMUNITARIA 0ROLIFERAZIONE DI CELLULE IMMUNITARIE 6ARI "2- HANNO LA CAPACITË DI STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE DI CELLULE IMMUNITARIE PER CUI LA LORO SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEAMENTE O POCO PRIMA DEL LA CHEMIOTERAPIA PUÛ AUMENTARE LEFFETTO IMMUNOSOPPRESSIVO DI QUESTE PERCHÏ PIá CELLULE IMMUNITARIE VENGONO UCCISE % 6YDQWDJJLGHOODVHTXHQ]DFKHPLRWHUDSLDoELRWHUDSLD &ORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ DETERMINARE IL RILASCIO MASSIVO DI ANTIGENI TUMORALI CHE POSSONO FORMARE COMPLESSI ANTIGENE ANTICORPO CHE AGISCONO COME FATTORI BLOCCANTI ,INFOCITOPENIA ,AZIONE DEI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI PUÛ CAUSARE UNA PROFONDA E PROLUNGATA LINFOCITOPENIA ELIMINANDO LE CELLULE CHE SI DESI DERAVA STIMOLARE CON LA SUCCESSIVA BIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) 3ELEZIONE DEI BIOMODULATORI ,E POSSIBILITË SONO NUMEROSE PERCHÏ RIGUARDANO IL TIPO DI "2- SCELTO IL NUMERO DI "2- DA ASSOCIARE E LA DOSE DA IMPIEGARE ) "2- USATI IN CLINICA SONO NUMEROSI ANCHE SE LATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA SOPRATTUTTO A INTERFERONI E INTERLEUCHINE %SSI SONO STATI SPESSO USATI ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA PER SFRUTTARE UN EFFETTO DOSE RISPOSTA A SOMIGLIANZA DEI FARMACI ANTITUMORALI )N REALTË LA DOSE MASSIMA PUÛ NON ESSERE CORRELATA AL MIGLIOR EFFETTO BIOLOGICO E POTREBBE ESSERE PIá APPROPRIATO IL RICORSO ALLA DOSE BIOLOGICA OTTIMALE )N ALCUNE CIRCOSTANZE BASSE DOSI DI )&.JHANNO ATTIVATO I MONOCITI DI PAZIENTI NEOPLASTICI RENDENDOLI CITOTOSSICI VERSO IL TUMORE MENTRE ALTE DOSI NE HANNO INIBITO LA CITOTOSSICITË )6 !PPLICAZIONI CLINICHE ,E ASSOCIAZIONI DI AGENTI BIOLOGICI ED AGENTI CHEMIOTERA PICI USATE IN CLINICA SONO NUMEROSE MA NON SEMPRE ADEGUATAMENTE VALUTABILI PERCHÏ SPESSO RIPORTATE SOLO IN STUDI DI FASE ) O DI FASE )) CON NUMERO DI PAZIENTI LIMITATO 4RA GLI AGENTI BIOLOGICI CHE HANNO RICEVUTO UNADEGUATA VALUTAZIONE IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA SI POSSONO RICORDARE LINTERFERONE LINTERLEUCHI NA E IL 4.&D ,E INFORMAZIONI RELATIVE AI RISULTATI CLINICI OTTENUTI SONO RIPORTATE ALTROVE NEL LIBRO $I RECENTE Ò STATA DIMOSTRATA LATTIVITË CLINICA DI ALCUNI ANTICORPI MONOCLONALI E VARI STUDI VALUTANO LEFlCACIA TERAPEUTICA DELLASSOCIAZIONE DEL TRASTUZUMAB CON VARI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI SOPRATTUTTO TAXANI )N GENERALE I RISULTATI DI VARI STUDI CLINICI SPESSO NON HANNO CONFERMATO IL SINERGISMO DAZIONE TRA BIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA OSSERVATO IN FASE PRECLINICA TALORA PER LIMPOSSI BILITË DI SOMMINISTRARE DOSI OTTIMALI CON TOSSICITË ACCETTABILE %SISTONO TUTTAVIA CIRCOSTANZE IN CUI LE ASSOCIAZIONI BIOCHEMIOTERAPICHE HANNO PRODOTTO RISULTATI MIGLIORI RISPETTO AD OGNUNA DELLE DUE PROCEDURE TERAPEUTICHE USATE SINGOLARMENTE PER ES CHEMIOTERAPIA INTERFERONE NEL MIELOMA MULTIPLO NEI LINFOMI NON (ODGKIN A GRADO BASSO INTERMEDIO E NELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA O HANNO DETERMINATO PERCENTUALI DI RISPOSTE RITENUTE MERITEVOLI DI ULTERIORE STUDIO PER ES MELANOMA .EL FUTURO AGENTI BIOLOGICI MENO TOSSICI E CON MECCANISMO DAZIONE PIá DElNITO PER ES INIBITORI DELLA TRASMISSIONE DEI SEGNALI INDUTTORI DI APOPTOSI INIBITORI DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO INDOTTO AL $.! DALLA CHEMIO TERAPIA VEROSIMILMENTE POTRANNO RIUSCIRE DI UTILITË IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI ANTIPROLIFERATIVI .EL FRATTEMPO CON QUALCHE RARA ECCEZIONE LA COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA CON AGENTI BIOLOGICI DOVREBBE ESSERE RISERVATA AGLI STUDI CLINICI 2ADIOCHEMIOTERAPIA ,E BASI BIOLOGICHE E I MECCANISMI DI INTERAZIONE DELLE ASSOCIAZIONI RADIOCHEMIOTERAPICHE SONO RIPORTATE NEL CAPITOLO )N CLINICA LASSOCIAZIONE DI RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA Ò STATA USATA IN NUMEROSI STUDI NON RANDOMIZZATI E RANDOMIZZATI PER IL TRATTAMENTO DI TUMORI A SEDE DI ORIGINE VARIA ,A TERAPIA COMBINATA SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE IN ALCUNI TUMORI PER ES TUMORI DELLINFANZIA CARCINOMA DEL CANALE ANALE CARCINOMA DEL RETTO MA HA FORNITO RISULTATI DELUDENTI IN VARIE ALTRE NEOPLASIE )N GENERE I RISULTATI MIGLIORI SONO STATI OTTENUTI COL TRATTAMENTO CONTEMPORANEO ANCHE SE AL COSTO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË RISPETTO ALLUSO SEQUENZIALE DI FARMACI E RADIAZIONI IONIZZANTI ) MOTIVI CHE STANNO ALLA BASE DEL MANCATO OTTENIMENTO DI SIGNIlCATIVI BENElCI POSSONO ESSERE MOLTEPLICI E COMPRENDONO LINADEGUATEZZA DELLA CHEMIOTERAPIA A STERILIZZARE LA MALATTIA MICROMETA STATICA LESISTENZA DI MECCANISMI COMUNI DI RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI ED ALLE RADIAZIONI LA STIMOLAZIONE DA PARTE DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA DEL RIPOPOLAMENTO CELLULARE DURANTE LA SUCCESSIVA RADIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA INFATTI DISTRUGGENDO LE CELLULE TUMORALI COMPORTA UNA RIDUZIONE DI VOLUME DEL TUMORE CON CONSEGUENTE MIGLIO RAMENTO DELLA NUTRIZIONE DELLE CELLULE SOPRAVVISSUTE LE QUALI PROLIFERANO PIá RAPIDAMENTE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
DURANTE UNA FRAZIONE E LALTRA DI RADIOTERAPIA #IÛ PUÛ FAR PERDERE IL BENElCIO TERAPEUTICO INIZIALE 4UTTAVIA NON Ò DA ESCLUDERSI CHE UN MIGLIORAMENTO DELLINDICE TERAPEUTICO DEL LE ASSOCIAZIONI RADIOCHEMIOTERAPICHE POSSA OTTENERSI RICORRENDO A MODALITË DIVERSE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI O ALLUSO DI INIBITORI SELETTIVI DEI MECCANISMI DI RESISTENZA DELLA POPOLAZIONE TUMORALE )N VARI STUDI SU MODELLI ANIMALI DIVERSI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE HANNO DIMOSTRATO DI POTER INTERAGIRE CON LA RADIOTERAPIA %SSI INFATTI POSSONO AVERE UNAZIONE DIRETTA SULLE VIE CITOPROTETTIVE E CITOTOSSICHE IMPLICATE NELLA RISPOSTA CELLULARE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI 1UESTE VIE RIGUARDANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE LA RIPARAZIONE DEL $.! LA PROGRESSIONE NEL CICLO CELLULARE LANGIOGENESI LAPOPTOSI E I PROCESSI INlAMMATORI ,A MODULAZIONE FARMACOLOGICA DI QUESTI PATHWAY PUÛ AUMENTARE LA RISPOSTA DEL TUMORE ALLA RADIOTERAPIA ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA RIPOPOLAZIONE IL MIGLIORAMENTO DELLOSSIGENAZIONE DEL TU MORE LA RIDISTRIBUZIONE DURANTE IL CICLO CELLULARE E LA MODIlCAZIONE DELLA RADIOSENSIBILITË INTRINSECA DEL TUMORE 3ONO IN CORSO STUDI CLINICI PER VALUTARE LE REALI POSSIBILITË TERAPEU TICHE DELLASSOCIAZIONE DI RADIOTERAPIA ED AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE 3CELTA E DURATA DEL TRATTAMENTO ,A SCELTA DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DA USARE NEL SINGOLO PAZIENTE Ò UN ATTO MEDICO DI NOTEVOLE IMPORTANZA CHE LUNGI DAL POTER ESSERE IMPROVVISATO RICHIEDE LA CONOSCENZA DI DATI PRECISI RELATIVI ALLA NEOPLASIA DEI PROBLEMI MEDICI GENERALI E DELLO STATO PSICOSOCIALE DEL PAZIENTE UNA CONOSCENZA GENERALE DELLUSO DELLA CHEMIOTERAPIA E DELLO SPECIlCO REGIME CHEMIOTERAPICO DA IMPIEGARE E LA DISPONIBILITË DI UN SUPPORTO DI LABORATORIO E DI SERVIZI ANCILLARI !LCUNI DEI FATTORI PIá IMPORTANTI DA CONSIDERARE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ) 3CELTA DELLA CHEMIOTERAPIA ! $IAGNOSI ISTOLOGICA DI NEOPLASIA 5N PREREQUISITO INDISPENSABILE PER SE LEZIONARE ED EFFETTUARE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO Ò COSTITUITO DALLA DIA GNOSI ISTOLOGICA DI CANCRO COMPRESO IL SOTTOTIPO ISTOLOGICO ALLORCHÏ PERTINENTE %SISTONO VARIE NEOPLASIE LINFOMI TUMORI DEL TESTICOLO TUMORI DELLA TIROIDE TUMORI DELLO SCHELETRO ECC IN CUI LA PRECISA CONOSCENZA DELLE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE Ò DETERMINANTE AI lNI DELLA SCELTA TERAPEUTICA " %STENSIONE DELLA MALATTIA µ NECESSARIO CONOSCERE SIA LESTENSIONE LOCALE CHE QUELLA SISTEMICA DELLA NEOPLASIA CIOÒ LO STADIO CLINICO E LO STADIO PATOLOGICO 4ABELLA &ATTORI DA CONSIDERARE NELLA SCELTA DELLA CHEMIOTERAPIA $IAGNOSI DI NEOPLASIA ISTOLOGICAMENTE ACCERTATA %STENSIONE DELLA NEOPLASIA 0ARAMETRI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA 0RECEDENTE CHEMIOTERAPIA %TË DEL PAZIENTE 3TATO DI VALIDITË .UTRIZIONE &UNZIONALITË MIDOLLARE RENALE ED EPATICA TALORA ANCHE POLMONARE E CARDIACA -ALATTIE CONCOMITANTI #ONSENSO INFORMATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,O STADIO DELLA MALATTIA CONSENTE DI SCEGLIERE TRA UNEVENTUALE CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE PAZIENTI A RISCHIO DI RICADUTA E UNA CHEMIOTERAPIA DELLA FASE AVAN ZATA )N QUESTULTIMO CASO LA SCELTA DELLO SPECIlCO REGIME CHEMIOTERAPICO SE DISPONIBILI PIá REGIMI PUÛ ESSERE CONDIZIONATA DALLA DISTRIBUZIONE DELLE METASTASI E DAL GRADO DI INTERESSAMENTO DI ALCUNI ORGANI VITALI # 0ARAMETRI DI VALUTAZIONE &ATTA ECCEZIONE PER I TRATTAMENTI ADIUVANTI Ò BUONA NORMA AVERE LESIONI MISURABILI O VALUTABILI CHE CONSENTANO DI STABILIRE LEFl CACIA O MENO DEL TRATTAMENTO 1UESTE LESIONI POSSONO ESSERE MANIFESTAZIONI lSICHE PER ES NODULI CUTANEI O LINFONODALI EPATOMEGALIA SPLENOMEGALIA ALTERAZIONI EVIDENZIABILI CON TECNICHE DI IMAGING O MARCATORI TUMORALI $ 0RECEDENTE CHEMIOTERAPIA .EL CASO DI PAZIENTI NON PRECEDENTEMENTE TRATTATI LA CHEMIOTERAPIA VA EFFETTUATA A DOSI ADEGUATE PER OTTENERE LA MIGLIORE RISPOSTA OGGETTIVA O SE Ò IL CASO LA GUARIGIONE 3E IL PAZIENTE Ò STATO GIË SOTTOPOSTO AD UNA TERAPIA FARMACOLOGICA Ò SEMPRE NECESSARIO RIVALUTARE CRITICAMENTE IL CASO CLINICO )N ONCOLOGIA Ò MOLTO IMPORTANTE NON SOLTANTO LA SCELTA DEL SINGOLO TRATTAMENTO MA ANCHE LA RAZIONALE DISTRIBUZIONE NEL TEMPO DEI TRATTAMENTI DISPONIBILI 3E IL TUMORE NON Ò RITENUTO GUARIBILE LE lNALITË DEL TRATTAMENTO SONO PALLIATIVE E SE LA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA E LE CONDIZIONI lSICHE DEL PAZIENTE LO CONSENTONO IN GENERE SARANNO UTILIZZATI QUASI TUTTI I TRATTAMENTI POTENZIALMENTE EFlCACI NEL CORSO DELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA ,A PROGRAMMAZIONE TEMPORALE DEI TIPI DI TRATTAMENTO DOVRË QUINDI EVITARE DI ELIMINARE PREMATURAMENTE UN REGIME CHEMIOTERAPICO E DOVRË CORRELARE LA TOSSICITË DEL TRATTAMENTO ALLA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE IN MODO DA ALTERARLA IL MENO POSSIBILE 0OTRË QUINDI ESSERE OPPORTUNO RIUTILIZZARE UN PRECEDENTE TRATTAMENTO NON USATO IN MANIERA CORRETTA PRIMA DI PASSARE AD UNA LINEA SUCCESSIVA DI TERAPIA )N GENERE IL FALLIMENTO DI UNA CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA RIDUCE LE PROBABILITË DI RISPOSTA AD UNA CHEMIOTERAPIA DI SECONDA LINEA PER LINSORGENZA DI FARMACORESISTENZA % %TË E STATO DI VALIDITË DEL PAZIENTE ,ETË AVANZATA DI PER SÏ NON Ò IN GE NERE UN CRITERIO VALIDO PER NON EFFETTUARE UNA CHEMIOTERAPIA µ OPPORTUNO TUTTAVIA CONSIDERARE CHE POSSONO ESSERE PRESENTI ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE DI ORGANI VITALI CORRELATE ALLETË O A MALATTIE CONCOMITANTI CHE INDUCONO AD ESSERE CAUTI NEL DECIDERE SE PRATICARE O MENO UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ! TAL RIGUARDO SI DOVRË ANCHE CONSIDERARE LA PROBABILITË DI OTTENERE UN BENE lCIO APPREZZABILE IN RAPPORTO ALLA TOSSICITË PREVEDIBILE ,O STATO DI VALIDITË PERFORMANCE STATUS PUÛ ESSERE CORRELATO ALLA PROBABILITË DI RISPOSTA ED ALLA SOPRAVVIVENZA 0ERTANTO UNO STATO DI VALIDITË 7(/ DI O SECONDO +ARNOFSKY DOVREBBE INDURRE A NON OPTARE PER UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO A MENO CHE NON SI TRATTI DI UNA NEOPLASIA CHEMIOSENSIBILE NON PRECEDENTEMENTE ESPOSTA A CHEMIOTERAPIA & .UTRIZIONE 5N PAZIENTE NON Ò IN GENERE UN BUON CANDIDATO ALLA CHE MIOTERAPIA SE NON Ò IN GRADO DI INTRODURRE ALMENO KCALDIE 3E NE CESSARIO Ò OPPORTUNO RICORRERE AD INTEGRAZIONI DIETETICHE PER VIA ORALE O AD UNA NUTRIZIONE ENTERALE O PARENTERALE .EL CASO IN CUI INVECE IL PAZIENTE SIA OBESO IL RISCHIO Ò QUELLO DI SOVRADOSARE I FARMACI .ON ESISTONO REGOLE PRECISE PER IL CALCOLO DELLA DOSE NEI PAZIENTI OBESI )N GENERE SE IL TRATTAMENTO HA lNALITË DI GUARIGIONE SI PUÛ USARE LA SUPERlCIE CORPOREA CALCOLATA IN BASE AL PESO CORPOREO REALE O ANCHE IDEALE 3E IL TRATTAMENTO HA lNALITË PALLIATIVE Ò PIá PRUDENTE CALCOLARE LA DOSE IN BASE AL PESO CORPOREO IDEALE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
' &UNZIONALITË DI ORGANI VITALI ,ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DI DETERMINATI ORGANI CORRELATA ALLA NEOPLASIA O A MALATTIE CONCOMITANTI PUÛ INDURRE AD ESCLUDERE LUSO DI ALCUNI FARMACI O A RIDURNE LA DOSE 0ER ESEMPIO ELIMINA ZIONE DELLE ANTRACICLINE IN CASO DI SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO O DELLA BLEOMICINA NELLE BRONCOPNEUMOPATIE CRONICHE OSTRUTTIVE GRAVI )N GENERE Ò BUONA NORMA VALUTARE PRIMA DI INIZIARE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO LA FUNZIONE MIDOLLARE ESAME EMOCROMOCITOMETRICO CON CONTA DELLA PIASTRINE EPATICA TRANSAMINASI BILIRUBINEMIA E RENALE AZOTEMIA CREATININEMIA E TALORA QUELLA CARDIACA %#' FRAZIONE DI EIEZIONE DEL VENTRICOLO SINISTRO E POLMONARE 28 TORACE SPIROMETRIA )) $URATA DELLA CHEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò IN GENERE SOM MINISTRATA PER UN NUMERO DElNITO DI CICLI PER ESEMPIO SEI .ELLA MALATTIA ME TASTATICA Ò PRASSI COMUNE RIVALUTARE IL PAZIENTE DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA PER STABILIRNE LEFlCACIA )N CASO DI RISPOSTA OGGETTIVA CON TOSSICITË ACCETTABILE LA TERAPIA Ò CONTINUATA PER UN ULTERIORE E DElNITO NUMERO DI CICLI .EI TUMORI CHE MIOSENSIBILI LA MASSIMA RISPOSTA TERAPEUTICA IN GENERE SI OTTIENE DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA )N PRESENZA DI UNA RISPOSTA COMPLETA UNULTERIORE CHEMIOTERAPIA CON LECCEZIONE DI DUE CICLI DI CONSOLIDAMENTO PER ELIMINARE EVENTUALI RESIDUI TUMORALI MICROSCOPICI NON Ò DI BENElCIO POICHÏ LEVENTUALE RIPRESA DELLA MALAT TIA Ò DA ASCRIVERE ALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE DIVENUTE RESISTENTI .ON CI SONO PERTANTO MOTIVAZIONI CONCETTUALI PER GIUSTIlCARE UNA TERAPIA DI MANTENIMENTO !LLA RIPRESA DELLA MALATTIA PUÛ ESSERE RIUTILIZZATO IL REGIME TERAPEUTICO INIZIALE SE LINTERVALLO LIBERO Ò STATO MESI )N CASO CONTRARIO BISOGNERË RICORRERE AD UNASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA NON CROSS RESISTENTE CHEMIOTERAPIA DI SALVATAG GIO .EL CASO IN CUI LA MALATTIA AL MOMENTO DELLA RIVALUTAZIONE SIA STAZIONARIA LA DECISIONE SE CONTINUARE O MENO LA CHEMIOTERAPIA DIPENDE DAGLI EFFETTI COLLATERALI OSSERVATI NEI CICLI PRECEDENTI E DALLA VOLONTË DEL PAZIENTE INFORMATO DEL FATTO CHE POTRË EVIDENZIARSI UNA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA
"IBLIOGRAlA "URCHENAL *( !DJUVANT THERAPY THEORY PRACTICE AND POTENTIAL #ANCER #OLDMAN !* 'OLDIE *( )MPACT OF DOSE INTENSE CHEMOTHERAPY ON THE DEVELOPMENT OF PERMANENT DRUG RESISTANCE 3EMIN /NCOL $UMONTET # 3IKIC " -ECHANISM OF ACTION OF AND RESISTANCE TO ANTITUBULIN AGENTS MICROTUBULE DYNAMICS DRUG TRANSPORT AND CELL DEATH * #LIN /NCOL 'URNEY ( $ODWELL $ 4HATCHER . ET AL %SCALATING DRUG DELIVERY IN CANCER CHEMOTHERAPY ! REVIEW OF CONCEPTS AND PRACTICE 0ART !NN /NCOL 'URNEY ( $ODWELL $ 4HATCHER . ET AL %SCALATING DRUG DELIVERY IN CANCER CHEMOTHERAPY ! REVIEW OF CONCEPTS AND PRACTICE 0ART !NN /NCOL (RYNIUK 7- 4HE IMPORTANCE OF DOSE INTENSITY IN THE OUTCOME OF CHEMOTHERAPY )N $E 6ITA 64 (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS )MPORTANT ADVANCES IN /NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT #OMPANY PP -A ""9 "RISTOW 2' +IM * ET AL #OMBINED MODALITY TREATMENT OF SOLID TUMOR USING RADIOTHERAPY AND MOLECULAR TARGETED AGENTS * #LIN /NCOL ,ING 6 -ULTIDRUG RESISTANCE MOLECULAR MECHANISM AND CLINICAL RELEVANCE #ANCER #HEMOTHER 0HARMACOL 3 3
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3AVARESE $-& (SIEHM # # 3TEWART &- #LINICAL IMPACT OF CHEMOTHERAPY DOSE ESCALATION IN PATIENTS WITH HEMATOLOGIC MALIGNANCIES AND SOLID TUMORS * #LIN /NCOL 3CHUCHTER ,- (ENSLEY -, -EROPOL .* ET AL 5PDATE OF RACOMMENDATIONS FOR THE USE OF CHE MOTHERAPY AND RADIOTHERAPY PROTECTANTS #LINICAL PRACTICE GUIDELINES OF THE !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY * #LIN /NCOL 3IKIC ") 0HARMACOLOGIC APPROACHES TO REVERSING MULTIDRUG RESISTANCE 3EMIN (EMATOL 3KIPPER (% $OSE INTENSITY VERSUS TOTAL DOSE OF CHEMOTHERAPY !N EXPERIMENTAL BASIS )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS )MPORTANT ADVANCES IN /NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT #OMPANY PP 4ANNOCK )& 4REATMENT OF CANCER WITH RADIATION AND DRUGS * #LIN /NCOL
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
ÓÎ *ÀV«Ê`Êi`VÀÌiÀ>«> >LÀi>ÊiÀÀ>`>]Ê6>`>Ê->ÕÌ>À]Ê`>Ê*>ÀÃ
) )NQUADRAMENTO STORICO ! #ANCRO DELLA MAMMELLA .EL 'EORGE "EATSON DEL 'LASGOW #ANCER (OSPITAL SOTTOPONE AD OVARIECTOMIA BILATERALE UNA GIOVANE DONNA DI ANNI CON CARCINOMA AVANZATO DELLA MAMMELLA ! CINQUE SETTIMANE DALLA STORICA PROCEDURA LE LESIONI CUTANEE SI ERANO RIDOTTE IN MANIERA IMPORTANTE E DOPO CIRCA QUATTRO MESI LE LESIONI ERANO SCOMPARSE CON UN CONSIDEREVOLE MI GLIORAMENTO DEL QUADRO CLINICO DELLA PAZIENTE ,A DONNA MORÖ QUATTRO ANNI DOPO A CAUSA DELLA RIPRESA DI MALATTIA 4ALE PROCEDURA SPERIMENTALE VENNE EFFETTUATA MOLTO TEMPO PRIMA CHE VENISSE COMPRESO IL RUOLO DEGLI ESTROGENI NELLA PATOGENESI DEL CANCRO DELLA MAMMELLA !LLINIZIO DEL VENTESIMO SECOLO LA SURRENECTOMIA E LIPOlSECTOMIA ERANO UTILIZZATE NEL TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA IN FASE AVANZATA #O MINCIAVANO I PRIMI STUDI SU ANIMALI DA ESPERIMENTO E COLTURE CELLULARI VOLTI AD ANALIZZARE IL RUOLO DEGLI ESTROGENI NELLO SVILUPPO DEL CARCINOMA MAMMARIO ,UTILIZZO DI ESTROGENI ED ANDROGENI SEMBRAVA ESSERE EFlCACE NELLA GESTIONE DELLA MALATTIA IN FASE AVANZATA MA ERA LIMITATO DALLA TOSSICITË DEL FARMACO .EL VENGONO MESSI A PUNTO I PRIMI ANTI ESTROGENI IL -%2 E IL CLOMI FENE .EL 7ALPOLE METTE A PUNTO UNA CLASSE DI TRIARILETILEN DERIVATI LA CUI STRUTTURA COMPRENDEVA UN GRUPPO ALCHILICO IN SOSTITUZIONE DEL CLORO NELLA MOLECOLA DI CLOMIFENE PER IL CONTROLLO DEI TUMORI ORMONO DIPENDENTI .EL A PARTIRE DAI PRIMI TRIARILETILENDERIVATI VIENE SINTETIZZATO IL COMPOSTO )#) IN SEGUITO CONOSCIUTO IN TUTTO IL MONDO COME TAMOXIFENE 4ALE COM POSTO Ò UTILIZZATO DA OLTRE TRENTANNI NELLA CURA DEL CARCINOMA MAMMARIO ! DISTANZA DI PIá DI CENTO ANNI DALLA PRIMA OVARIECTOMIA PER CARCINOMA MAMMARIO MOLTEPLICI APPROCCI DI ENDOCRINOTERAPIA SONO STATI UTILIZZATI NEL CANCRO DELLA MAMMELLA COMPRESE PROCEDURE DI TIPO CHIRURGICO IRRADIAZIONE DELLE OVAIE E TUTTA UNA SERIE DI TERAPIE FARMACOLOGICHE VOLTI AD INIBIRE LEFFETTO DI STIMOLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE DA PARTE DEGLI ESTROGENI " #ANCRO DELLA PROSTATA .EL 7HITE DOCUMENTA PER LA PRIMA VOLTA IL RUOLO DELLA DEPRIVAZIONE ANDROGENICA IN UOMINI CON IPERTROlA PROSTATICA TRATTATI MEDIANTE CASTRAZIONE .EL $AVID ET AL ISOLANO LA MOLECOLA DEL TESTOSTERONE .EL (UGGINS E (ODGES IN SEGUITO A STUDI SU MODELLI ANI MALI INTRODUCONO IL CONCETTO DI DEPRIVAZIONE ANDROGENICA COME TERAPIA NEL CARCINOMA AVANZATO DELLA PROSTATA .EL ANALISI RETROSPETTIVE DIMOSTRANO CHE PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO IN FASE AVANZATA TRATTATI CON ESTROGENI OD ORCHIECTOMIA AVEVANO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA E QUALITË DI VITA RISPETTO AI PAZIENTI NON SOTTOPOSTI A TALI TERAPIE .EGLI ANNI IL 6ETERANS !DMINISTRATION #OOPERATIVE 5ROLOGICAL 2ESEARCH 'ROUP 6!#52'
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CONDUCE TRE GRANDI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CHE PERMETTONO DI STILARE LINEE GUIDA PER LUSO DELLORCHIECTOMIA E DEGLI ESTROGENI COME TRATTAMENTO DEL CARCINOMA PROSTATICO )NlNE NEL VENGONO INTRODOTTI NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA PROSTATICO GLI ANTIANDROGENI E GLI ,(2( AGONISTI "EN PRESTO SEGUIRONO TERAPIE COMBINATE A BASE DI ANTIANDROGENI E COMPOSTI ATTI A SOPPRIMERE LA PRODUZIONE ANDROGENICA A LIVELLO TESTICOLARE .ONOSTANTE I NUMEROSI PASSI AVANTI E LINDISCUSSO RUOLO DELLORMONOTERAPIA NEL CARCINOMA PROSTATICO AVANZATO ESISTONO ANCORA CONTROVERSIE CIRCA IL SUO SCOPO PALLIATIVO O CURATIVO E IL SUO RUOLO NELLE FORME LOCALIZZATE # #ANCRO DELLENDOMETRIO )N SEGUITO AL SUCCESSO DELLA TERAPIA ORMONALE NEL TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA LENDOCRINOTERAPIA Ò STATA PRESA IN CONSIDERAZIONE ANCHE IN ALTRI TUMORI DERIVATI DA TESSUTI OR MONO RESPONSIVI ,EFFETTO DI INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DESCRITTO PER IL PROGESTERONE SULLENDOMETRIO NORMALE E LA SENSIBILITË AGLI ORMONI DI TALE TESSUTO PORTARONO AL CONCETTO CHE I PROGESTINICI POTESSERO ESSERE UTILI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA ENDOMETRIALE .EL +ISTNER DIMOSTRA CHE I PROGESTINICI DI SINTESI PRODUCEVANO MARCATI CAMBIAMENTI A LIVELLO DELLE GHIANDOLE E DELLO STROMA NELLIPERPLASIA ADENOMATOSA E NELLADENOCARCINOMA IN SITU DELLENDOMETRIO 1UALCHE ANNO DOPO "AKER DOCUMENTA UNOGGETTIVA REGRESSIONE DELLA MALATTIA IN PAZIENTI CON CARCINOMA AVANZATO DELLENDO METRIO TRATTATE CON D IDROSSIPROGESTERONE CAPROATO O PROGESTERONE )L MECCANISMO DAZIONE DEI PROGESTINICI VIENE CHIARITO CON LAVVENTO DEL DOSAGGIO RADIOIMMUNOLOGICO PER GLI ORMONI STEROIDEI CON IL QUALE SI DIMO STRÛ CHE IL LEGAME DEL PROGESTINICO AL SUO SPECIlCO RECETTORE DETERMINAVA A LIVELLO ENDOMETRIALE UNA DIMINUZIONE DELLATTIVITË MITOTICA UN AUMENTO DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE E UNA DOWN REGULATION DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI E PROGESTERONE !TTUALMENTE I PROGESTINICI ED ALTRI AGENTI ORMONALI SONO USATI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA ENDOMETRIALE AVANZATO E RECIDIVANTE $ !LTRO )N SEGUITO ALLA SCOPERTA DELLA PRESENZA DI RECETTORI STEROIDEI ANCHE IN ALTRI TESSUTI COME OVAIO STOMACO CELLULE DI LEUCEMIA LINFOIDE E MELANOMA SI Ò IPOTIZZATO CHE LENDOCRINOTERAPIA POSSA AVERE UN RUOLO ANCHE NELLE NEO PLASIE CHE COINVOLGONO TALI TESSUTI 4ALI IPOTESI NECESSITANO TUTTAVIA DI ESSERE CONFERMATE )) 0RINCIPI SU CUI SI BASA LENDOCRINOTERAPIA ! 2AZIONALE ,USO DELLENDOCRINOTERAPIA SI BASA SUL FATTO CHE PER ALCUNI TU MORI COME IL CANCRO DELLA MAMMELLA PROSTATA ENDOMETRIO OVAIO TESTICOLO TIROIDE E LOSTEOSARCOMA Ò RICONOSCIUTA UNA PATOGENESI ORMONO CORRELATA E CHE ALCUNI TUMORI COME QUELLO DELLA MAMMELLA PROSTATA ED ENDOMETRIO SONO RISULTATI ESSERE ORMONO RESPONSIVI /RMONI ESOGENI ED ENDOGENI INFATTI POS SONO DETERMINARE UNO STIMOLO ALLA PROLIFERAZIONE CELLULARE E QUINDI FACILITARE LACCUMULO DI ERRORI A CARICO DEL $.! CHE POSSONO PORTARE ALLA TRASFORMA ZIONE NEOPLASTICA DELLA CELLULA ,O STIMOLO ORMONALE ALLA DIVISIONE CELLULARE CONTINUA LUNGO TUTTO IL PATHWAY DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA ,A CONDITIO SINE QUA NON Ò LA PRESENZA DI RECETTORI ORMONALI A LIVELLO DEL TUMORE ,AZIONE DEGLI ORMONI SI ESPLICA ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON UNO SPECIlCO RECETTORE CHE TRASMETTE IL SEGNALE ALLINTERNO DELLA CELLULA E DEL NUCLEO DOVE VIENE INDOTTA LA TRASCRIZIONE DI GENI SPECIlCI PER PROTEINE RESPONSABILI DELLATTI VITË lNALE DELLORMONE STEROIDEO µ QUINDI EVIDENTE CHE LA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI UNO SPECIlCO LIGANDO O LINTERFERENZA CON IL LEGAME ORMONE RECETTORE PUÛ
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
DETERMINARE LINIBIZIONE DEGLI EFFETTI BIOLOGICI MEDIATI DALLORMONE 1UESTE EVIDENZE HANNO PERMESSO DI METTERE A PUNTO TUTTA UNA SERIE DI FARMACI ATTI A BLOCCARE LA PRODUZIONE O LAZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI A VARI LIVELLI DEL LORO METABOLISMO !D ESEMPIO Ò POSSIBILE OTTENERE IL BLOCCO TOTALE DELLA PRODU ZIONE DI ESTROGENI MEDIANTE UN ,(2( AGONISTA UN INIBITORE DELLAROMATASI O BLOCCARE LAZIONE ESTROGENICA CON UN COMPOSTO IN GRADO DI COMPETERE CON GLI ESTROGENI PER IL LEGAME AL RECETTORE 0ER GLI ANDROGENI Ò POSSIBILE OTTENERE UN BLOCCO TOTALE MEDIANTE LA COMBI NAZIONE DI UN ,(2( AGONISTA E UN ANTIANDROGENO &IG )N QUESTA TRATTAZIONE VERRË PARTICOLARMENTE APPROFONDITA LATTIVITË DEL SISTEMA ORMONI STEROIDEIRECETTORE SPECIlCO DATA LA RILEVANZA DI QUESTO ARGOMENTO NELLAMBITO DELLENDOCRINOTERAPIA DEI TUMORI " 3TRUTTURA CHIMICA DEGLI ORMONI )N BASE ALLA LORO STRUTTURA CHIMICA GLI ORMONI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN /RMONI POLIPEPTIDICI )NCLUDONO PEPTIDI POLIPEPTIDI E GLICOPROTEINE 3ONO GENERALMENTE IDROlLI PERCIÛ NON POSSONO ENTRARE NEL COMPARTIMENTO CITOPLASMATICO E QUINDI RICHIEDONO LA PRESENZA DI UN RECETTORE SPECIlCO POSTO SULLA MEMBRANA PLASMATICA CHE A SUA VOLTA DETERMINA LATTIVAZIONE DI UNA SERIE DI SEGNALI INTRACELLULARI SECONDI MESSAGGERI IN GRADO DI AVVIARE LA RISPOSTA BIOLOGICA
&IG %SEMPIO DI ENDOCRINOTERAPIA NEL CANCRO DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA %LENCO DEI PRINCIPALI ORMONI IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA /RMONI PROTEICI 0EPTIDI E POLIPEPTIDI !#4( !NGIOTENSINA )) !$( #ALCITONINA #OLECISTOCHININA &ATTORE NATRIURETICO ATRIALE 'ASTRINA 'LUCAGONE )NSULINA #2( 'N2( '(2( 42( /SSITOCINA 0ARATORMONE 0OLIPEPTIDE INTESTINALE VASOATTIVO 6)0 0OLIPEPTIDE PANCREATICO 00 0ROLATTINA 2ENINA 3OMATOSTATINA 3OMATOTROPO '( 'LICOPROTEINE &3( ,( 43( 'ONADOTROPINA CORIONICA
/RMONI STEROIDEI #ORTICOSTERONE !NDROSTENEDIONE #ORTISOLO $IIDROTESTOSTERONE %STRADIOLO 0ROGESTERONE 4ESTOSTERONE DIIDROSSICOLECALCIFEROLO /RMONI DERIVATI DA AMINOACIDI $AL TRIPTOFANO 3EROTONINA -ELATONINA $ALLA TIROSINA !DRENALINA $OPAMINA .ORADRENALINA 4IROXINA 4RIIODIOTIRONINA $ALLISTIDINA )STAMINA /RMONI DERIVATI DA ACIDI GRASSI POLINSATURI ,EUCOTRIENI 0ROSTAGLANDINE 4ROMBOSSANI
/RMONI STEROIDEI )NCLUDONO GLICOCORTICOIDI MINERALCORTICOIDI ANDROGE NI ESTROGENI PROGESTINICI E VITAMINA $ 3ONO ORMONI A STRUTTURA IDROFOBICA PER CUI SUPERANO LIBERAMENTE LA MEMBRANA PLASMATICA E DOPO UNA FASE CITOPLASMATICA ATTIVANO UN RECETTORE NUCLEARE CHE REGOLA DIRETTAMENTE LA TRASCRIZIONE GENICA /RMONI DERIVATI DA AMINOACIDI )NCLUDONO ORMONI DERIVATI DAL TRIPTO FANO DALLA TIROSINA TRA CUI LE CATECOLAMINE IDROlLE E GLI ORMONI TIROIDEI IDROFOBICI E DALLACIDO , GLUTAMMICO /RMONI DERIVATI DA ACIDI GRASSI POLINSATURI )NCLUDONO PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENI TROMBOSSANI 4ABELLA # /RMONI STEROIDEI 4UTTI GLI ORMONI STEROIDEI QUALUNQUE SIA LA LORO ORIGINE GONADICA CORTICOSURRENALICA PLACENTARE POSSIEDONO LA COMUNE STRUTTURA DI BASE DEL CICLO PENTANO PERIDROFENANTRENE UN COMPOSTO POLICICLICO RIGIDO A ATOMI DI CARBONIO CHE A SUA VOLTA FA PARTE DELLA MOLECOLA DEL COLESTEROLO ATOMI DI CARBONIO )N RELAZIONE AL NUMERO DI ATOMI DI CARBONIO CHE POS SIEDONO GLI ORMONI STEROIDEI POSSONO ESSERE DIVISI IN TRE GRUPPI PRINCIPALI A ORMONI A ATOMI DI CARBONIO # A CUI APPARTENGONO GLI ESTROGENI B ORMONI A ATOMI DI CARBONIO # A CUI APPARTENGONO I PROGESTINICI E I CORTICOIDI C ORMONI A ATOMI DI CARBONIO # A CUI APPARTENGONO GLI ANDROGENI %SISTE ANCHE UNA SINTESI EXTRAGHIANDOLARE DI STEROIDI LE PRINCIPALI STRUTTURE SEDE DI QUESTA PRODUZIONE SONO LA CUTE GLI ANNESSI CUTANEI IL CERVELLO IL
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TESSUTO MUSCOLARE IL FEGATO E SOPRATTUTTO IL TESSUTO ADIPOSO IN VIRTá DEL FATTO CHE IN TALI SEDI ESISTONO ALCUNI DEGLI ENZIMI E PARTICOLARI AROMATASI COINVOLTI NELLA BIOSINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI &IG ,A PRODUZIONE EXTRAGHIANDOLARE AUMENTA CON LETË E LOBESITË 'LI STEROIDI SESSUALI PRODOTTI E IMMESSI NELLA CIRCOLAZIONE SI LEGANO NELLA QUASI TOTALITË A SPECIlCHE PROTEINE PLASMATICHE SINTETIZZATE A LIVELLO EPATICO ESTROGENI E ANDROGENI ALLA SEX HORMONE BINDING GLOBULIN PROGESTERONE E GLICOCORTICOIDI ALLA TRANSCORTINA SOLO PICCOLE QUANTITË CIRCOLANO IN FORMA LIBERA 'LI STEROIDI VENGONO CATABOLIZZATI PRINCIPALMENTE NEL FEGATO MA ANCHE A LIVELLO DEGLI ORGANI BERSAGLIO SONO ELIMINATI PER LA MAGGIOR PARTE ATTRAVERSO IL RENE %STROGENI #OMPRENDONO LESTRADIOLO % LESTRONE % E LESTRIOLO % ,% LESTROGENO PIá POTENTE NELLA DONNA Ò PRODOTTO PER IL DALLOVAIO MENTRE NELLUOMO Ò PRODOTTO PER IL DAL TESTICOLO ED IL RESTANTE HA ORIGINE PERIFERICA DA INTERCONVERSIONE DI ANDROGENI TESTICOLARI E SURRE NALICI ,% NELLA DONNA E NELLUOMO VIENE PRODOTTO PRINCIPALMENTE DALLA CONVERSIONE EXTRAGHIANDOLARE PERIFERICA DEL ' ANDROSTENEDIONE NEL MUSCOLO NEL TESSUTO ADIPOSO NEL FEGATO ,% SI FORMA SOLO ALLA PERIFERIA PER IDROSSILAZIONE IN POSIZIONE DELLESTRADIOLO E HA SCARSA ATTIVITË BIOLOGICA 'LI EFFETTI lSIOLOGICI DEGLI ESTROGENI COMPRENDONO A MATURAZIONE DELLA VAGINA UTERO ENDOMETRIO TUBE E SVILUPPO DEI CARATTERI SESSUALI SECONDARI B STIMOLAZIONE DEI DOTTI MAMMARI C STIMOLAZIONE DELLA CRESCITA DELLE OSSA LUNGHE E SALDATURA EPIlSARIA ALLA PUBERTË D INmUENZA SULLA DISTRIBUZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO 0ROGESTERONE µ SECRETO DALLOVAIO E DALLA CORTECCIA SURRENALICA E DURAN TE LA GRAVIDANZA DALLA PLACENTA ) SUOI EFFETTI lSIOLOGICI COMPRENDONO A COMPLETAMENTO DELLO SVILUPPO DELLE GHIANDOLE ENDOMETRIALI INIZIATO
&IG 3INTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DAGLI ESTROGENI B INmUENZA SULLO SVILUPPO DELLE GHIANDOLE MAMMARIE C COMPETIZIONE CON LALDOSTERONE A LIVELLO DEL TUBULO RENALE E RIDUZIONE DEL RIASSORBIMENTO DEL SODIO !NDROGENI .ELLA DONNA GLI ANDROGENI SONO SECRETI PRINCIPALMENTE DALLA ZONA RETICOLARE DEL SURRENE E IN MINIMA PARTE DALLOVAIO E COMPRENDONO IL TESTOSTERONE IL ' ANDROSTENEDIONE E IL $(%! .ELLUOMO SONO PRODOTTI PRINCIPALMENTE DAL TESTICOLO IN PARTICOLARE IL TESTOSTERONE IL QUALE LIBERO PUÛ SVOLGERE LA SUA AZIONE BIOLOGICA DIRETTAMENTE SU ALCUNE STRUTTURE TES SUTO MUSCOLARE EPIDIDIMO DOTTI DEFERENTI VESCICHETTE SEMINALI O DOPO ESSER STATO TRASFORMATO NEL PIá POTENTE DIIDROSSITESTOSTERONE DALLENZIMA D REDUTTASI SU PROSTATA UNITË PILO SEBACEA PENE ECC $ -ECCANISMO DAZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI ,ORMONE ENTRA NELLA CELLULA PER DIFFUSIONE SEMPLICE E SI LEGA NEL NUCLEO AL SUO RECETTORE CHE POSSIEDE UNELEVATA AFlNITË DI LEGAME PER QUELLORMONE E PER ALTRE MOLECOLE CON ATTIVITË BIOLOGICA SIMILE ,A PERMANENZA DEL COMPLESSO ORMONE RECETTORE Ò SEGUITA ALLINTERNO DEL NUCLEO DA UNA SERIE DI MODIlCAZIONI ATTIVAZIONE PER CUI IL RECETTORE SI TRASFORMA IN RECETTORE AD ALTA AFlNITË .EL NUCLEO IL COMPLESSO ORMONE RECET TORE CHE SI LEGA AI SITI ACCESSORI SPECIlCI DEL GENOMA TRASCRIZIONE DË LUOGO AD UNA SERIE DI PROCESSI CHE PORTANO ALLA PRODUZIONE DI M2.! ,M2.! COSÖ FORMATO CHE DElNISCE IL TIPO DI PROTEINA CHE SI FORMERË IN RISPOSTA ALLAZIONE DELLORMONE NELLA CELLULA BERSAGLIO PASSA DAL NUCLEO AL RETICOLO ENDOPLASMICO NEL CITOPLASMA E QUINDI NEI RIBOSOMI DOVE HA LUOGO LA SINTESI DELLE PROTEINE CHE MEDIERANNO LA RISPOSTA DELLA CELLULA BERSAGLIO ALLORMONE ))) 2ECETTORI ORMONALI ) RECETTORI HANNO LA DUPLICE FUNZIONE DI RICONOSCERE ESCLU SIVAMENTE UNA CERTA MOLECOLA ORMONALE TRA LE MIGLIAIA DI ALTRE MOLECOLE PRESENTI E DI TRASMETTERE ALLA CELLULA IL SEGNALE CHE DETERMINA LATTIVAZIONE DI PROCESSI INTRACELLULARI COINVOLTI NELLA RISPOSTA BIOLOGICA ) RECETTORI ORMONALI VENGONO DISTINTI IN BASE ALLA LORO LOCALIZZAZIONE IN RECETTORI DI MEMBRANA E RECETTORI NUCLEARI #ARATTERISTICHE DEI RECETTORI SONO A LA SATURABILITË I RECETTORI SONO SATURABILI POICHÏ SONO PRESENTI IN UNA DATA CELLULA IN UN NUMERO DETERMINATO ANCHE SE SPESSO MOLTO PIá ELEVATO DELLE MOLECOLE EFFETTRICI B LAFlNITË RImETTE LENERGIA IMPIEGATA NELLA FORMAZIONE DEL COMPLESSO ORMONE RECETTORE ED Ò IN DICATA CON UNA COSTANTE CHE RAPPRESENTA LA CONCENTRAZIONE DI ORMONE CHE LEGA METË DEI RECETTORI C LA SPECIlCITË Ò LA PROPRIETË DEL RECETTORE DI LEGARE CON ALTA AFlNITË SOLO MOLECOLE ALTAMENTE OMOLOGHE AD AZIONE AGONISTA O ANTAGONISTA ! 2ECETTORI DI MEMBRANA 3ONO GLICOPROTEINE INTEGRATE NEL DOPPIO STRATO LIPI DICO DELLA MEMBRANA CELLULARE COSTITUITE DA PIá REGIONI O DOMINI STRUTTURALI CORRISPONDENTI A DIVERSI RUOLI FUNZIONALI 0OSSONO ESSERE SCHEMATICAMENTE SUDDIVISI IN TRE GRUPPI 4ABELLA 2ECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE ' #OMPRENDONO UN ELEVATO NUMERO DI RECETTORI CHE INTERAGISCONO CON ALTRE PROTEINE CHIAMATE PROTEINE ' PER TRASMETTERE IL SEGNALE ORMONALE 2ECETTORI AD ATTIVITË TIROSINCHINASICA 3ONO CARATTERIZZATI DA UNAMPIA PORZIONE ESTERNA DEPUTATA AL LEGAME CON LORMONE UNA BREVE REGIONE IDROFOBICA CHE ATTRAVERSA LA MEMBRANA E UNA REGIONE CITOPLASMATICA 3ONO CONTRADDISTINTI DALLA PRESENZA DI UNATTIVITË TIROSINCHINASICA LOCALIZZATA NELLA REGIONE CITOPLASMATICA DEL RECETTORE )L LEGAME CON LORMONE DETER MINA LA FOSFORILAZIONE DELLA TIROSINCHINASI AUTOFOSFORILAZIONE E DI ALTRI SUBSTRATI COINVOLTI NELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE COME LONCOGENE RAS
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4ABELLA -OLECOLE ORMONALI E RECETTORI DI MEMBRANA 0RINCIPALI ORMONI ACCOPPIATI A PROTEINE ' E ADRENERGICO D ADRENERGICO $OPAMINA 3OMATOSTATINA /PPIOIDI ENDOGENI '(2( E #2( 42( E 'N2( !#4( 43( ,( &3( #' /SSITOCINA 0ARATORMONE E CALCITONINA 'LUCAGONE 0ROSTAGLANDINE )ONE CALCIO
3ECONDI MESSAGGERI #!-0 )0 $!' #A C!-0 #A C!-0 #A C!-0 C!-0 )0 $!' #A #!-0 #!-0 #!-0 C!-0 )0 $!' #A C!-0 )0 $!' #A C!-0 )0 $!' #A
/RMONI ASSOCIATI A RECETTORI AD ATTIVITË TIROSINCHINASICA )NSULINA )'& %'& 0$'&
!UTOFOSFORILAZIONE DEI RESIDUI TIROSINICI DEL RECETTORE E FOSFORILAZIONE DI RESIDUI TIROSINICI SERINICI E TREONINICI IN ALTRI SUBSTRATI
/RMONI ASSOCIATI A RECETTORI CON FUNZIONE DI CANALE !CETILCOLINA NICOTINICO '!"!
nINmUSSO .A nINmUSSO #L
2ECETTORI CON FUNZIONE DI CANALE 3ONO COSTITUITI DA PIá SUBUNITË CHE FORMA NO CANALI TRANSMEMBRANARI ,INTERAZIONE CON LORMONE DETERMINA LAPERTURA DEL CANALE E IL PASSAGGIO DI IONI NEL COMPARTIMENTO CITOPLASMATICO " 2ECETTORI NUCLEARI !PPARTENGONO AD UNA SUPERFAMIGLIA DI PROTEINE ALTA MENTE OMOLOGHE CHE INCLUDE I RECETTORI PER GLI STEROIDI GLI ORMONI TIROIDEI E LA VITAMINA $ 3ONO PICCOLE PROTEINE COSTITUITE DA TRE PRINCIPALI DOMINI FUNZIONALI LOCALIZZATI IN TRATTI DISTINTI DELLA CATENA PROTEICA 2ECETTORE PER GLI ESTROGENI .ELLA &IG Ò SCHEMATIZZATA LA STRUTTU RA DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI ,A SEQUENZA CENTRALE CHE Ò ALTAMENTE CONSERVATA Ò DEPUTATA AL LEGAME CON IL $.! $.! BINDING DOMAIN ;REGIONE #= 1UESTA REGIONE Ò ESTREMAMENTE RICCA DI MOLECOLE DI CISTEINA CHE COSTITUISCONO DUE FORMAZIONI DIGITIFORMI CIASCUNA STABILIZZATA DA UN ATOMO DI ZINCO ZINC lNGERS 1UESTE DUE FORMAZIONI SONO NECESSARIE PER RICONOSCERE LE SEQUENZE DI $.! SPECIlCHE PER LATTIVAZIONE DEI GENI REGOLATI DAGLI ESTROGENI (ORMONE 2ESPONSE %LEMENTS (2% E PER
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
STABILIZZARE IL LEGAME ,A REGIONE # TERMINALE CHE Ò RESPONSABILE DEL LEGAME CON LORMONE (ORMONE "INDING $OMAIN ;REGIONE %= CONTIENE MOLTI AMINOACIDI IDROFOBICI CHE NELLA CONFORMAZIONE TERZIARIA FORMANO UNA TASCA IDROFOBICA IN CUI SI IMPEGNA LORMONE ,A REGIONE . TERMINALE CON BASSO GRADO DI OMOLOGIA VIENE DElNITA IPERVARIABILE E SEMBRA ESSERE PRINCIPALMENTE COINVOLTA NEI PROCESSI DI TRASCRIZIONE 3ONO STATE INDIVIDUATE DUE DISTINTE FORME DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI %2 A %2D Ò UNA PROTEINA DI K$ COMPOSTA DA AMINOACIDI CODIlCATA A LIVELLO DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA B %2E Ò UNA PROTEINA COSTITUITA DA AMINOACIDI CODIlCATA A LIVELLO DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA IN PROSSIMITË DEL GENE ASSOCIATO ALLINSORGENZA DI !LZHEIMER PRECOCE )L CONFRONTO TRA I DUE TIPI DI RECETTORI HA MOSTRATO UN ELEVATO GRADO DI CONSERVAZIONE NEL DOMINIO CHE LEGA IL $.! E IL LIGANDO MENTRE SONO STATE DESCRITTE IMPORTANTI VARIAZIONI NELLE REGIONI !" $ ED & ) LIVELLI PIá ELEVATI DI %2E SONO STATI RISCONTRATI NEL RENE TIMO E PICCOLO INTESTINO MENTRE LIVELLI INFERIORI SONO STATI RISCONTRATI NEL POLMONE MILZA ADENOIPOlSI MIDOLLO OSSEO COLON E UTERO #IÛ SUGGERISCE CHE MENTRE ALCUNI TESSUTI CONTENGONO ESCLUSIVAMENTE UNA DELLE DUE ISOFORME ALTRI TESSUTI POSSIEDONO SIA %2D CHE %2E %NTRAMBE LE ISOFORME SONO IN GRADO DI FORMARE DEGLI OMODIMERI ED ETERODIMERI DOPO AVER LEGATO IL PROPRIO LIGANDO 0ER QUANTO RIGUARDA IL MECCANISMO DAZIONE &IG IL LEGAME DEL LORMONE % AL PROPRIO RECETTORE %2 DETERMINA UNA ROTTURA DEL COM PLESSO RECETTORE HEAT SHOCK PROTEIN CON CONSEGUENTE DIMERIZZAZIONE DI DUE RECETTORI A FORMARE UN COMPLESSO DI TRASCRIZIONE TRANSCRIPTION UNIT IN CUI SONO INCLUSE MOLECOLE CO ATTIVATRICI #O! E INIBITRICI #O2 ,INTERO COMPLESSO DI TRASCRIZIONE &IG ! INTERAGISCE DIRETTAMENTE NEL NU CLEO CON GLI ESTROGEN RESPONSIVE ELEMENTS %2% SUL $.! MECCANISMO CLASSICO &IG " 4ALE LEGAME DETERMINA LATTIVAZIONE DEL PROCESSO DI TRASCRIZIONE CON CONSEGUENTE FORMAZIONE DI M2.! A PARTIRE DA ALCUNI GENI BERSAGLIO LOCALIZZATI A VALLE DEGLI %2% 2ECENTEMENTE Ò STATO DESCRITTO UN NUOVO MECCANISMO DI AZIONE DEGLI ESTRO GENI SECONDO IL QUALE LINTERAZIONE TRA IL COMPLESSO DI TRASCRIZIONE %%2 E LE SEQUENZE PROMOTRICI !0 SUL $.! SAREBBE MEDIATO DAL COMPLESSO JUNFOS ,A STIMOLAZIONE DI SEQUENZE BERSAGLIO SUL $.! DIVERSE DAGLI %2% POTREBBE MEDIARE RISPOSTE BIOLOGICHE DISTINTE &IG # 2ECETTORE PER IL PROGESTERONE )L RECETTORE PER IL PROGESTERONE 02 Ò UN MEDIATORE SPECIlCO DELLAZIONE DEI PROGESTINICI NEI TESSUTI BERSAGLIO COME MAMMELLA ED ENDOMETRIO ED Ò ESSENZIALE NEL COMPLESSO PROCESSO DI PRO LIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE .ELLUOMO SONO STATI DISTINTI DUE TIPI DI RECETTORE PER I PROGESTINICI A 02 ! DIFFERISCE DALLA FORMA " PER LASSENZA DEI PRIMI AMINOACIDI B 02 " %NTRAMBE LE FORME DERIVANO DA UN SINGOLO GENE SOTTO IL CONTROLLO DI PROMOTORI SEPARATI ,A STRUTTURA DEL RECETTORE PER IL PROGESTERONE RISPECCHIA QUELLA DEI RECETTORI NUCLEARI CON UN DOMINIO CHE LEGA IL $.! UN DOMINIO PER LEGARE LORMONE E TRE REGIONI ATTIVATRICI DELLA TRASCRIZIONE !& !& E !& )N RIFERIMENTO AL MECCANI SMO DAZIONE SIA 02 ! CHE 02 " LEGANO I PROGESTINICI E INTERAGISCONO CON I COSIDDETTI PROGESTIN RESPONSIVE ELEMENTS 02% A LIVELLO DEL $.! ATTIVANDO LA CASCATA DI REAZIONI ALLA STREGUA DEGLI ALTRI RECETTORI NUCLEARI MA HANNO
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
&IG -ECCANISMO DAZIONE DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI ! " PATHWAY CLASSICO # PATHWAY ALTERNATIVO $"$ REGIONE DI INTERAZIONE CON IL $.! !& !& REGIONI ATTIVATRICI DELLA TRASCRIZIONE DELL%2 0S #"0P MOLECOLE CO ATTIVATRICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FUNZIONI DIVERSE LE QUALI SEMBRANO ESSERE PROMOTORE E CELLULA SPECIlCHE SUGGERENDO CHE LA RISPOSTA AI PROGESTINICI POSSA ESSERE MODULATA MEDIANTE UNALTERAZIONE DEL RAPPORTO 02 !02 " -ENTRE 02 " TENDE AD ESSERE UN POTENTE ATTIVATORE DEI GENI BERSAGLIO 02 ! SEMBRA AGIRE COME REPRESSORE DI 02 " SUGGERENDO CHE UNELEVATA ESPRESSIONE DI 02 ! RIDUCA LA RISPOSTA AI PROGESTINICI )NOLTRE Ò STATO RIPORTATO CHE 02 ! DIMINUISCE LA RISPOSTA DI ALTRI RECETTORI ORMONALI COME IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI GLUCOCORTICOIDI MINERALCORTICOIDI ED ESTROGENI AI RISPETTIVI LIGANDI .EL TESSUTO ENDOMETRIALE NORMALE 02 ! E 02 " SONO ESPRESSI IN EGUALI QUANTITË LEQUILIBRIO DELLA LORO ESPRESSIONE SEMBREREBBE ESSERE CRITICO NEL CONTROLLO DELLA RISPOSTA AL PROGESTERONE NEI TESSUTI NORMALI E MALIGNI 2ECETTORE PER GLI ANDROGENI )L RECETTORE PER GLI ANDROGENI !2 Ò UN FATTORE DI TRASCRIZIONE CHE REGOLA LESPRESSIONE DI GENI IMPLICATI NELLO SVILUPPO SESSUALE MASCHILE ,A BIOLOGIA MOLECOLARE HA MESSO IN EVIDENZA CHE IL GENE CHE CODIlCA PER !2 Ò SPESSO SEDE DI MUTAZIONI E AMPLIlCAZIONI NELLE CELLULE DI TUMORE PROSTATICO SUGGERENDO UN SUO RUOLO CRITICO NELLA PATOGENESI E PROGRESSIONE DEL CANCRO DELLA PROSTATA &IG )L GENE PER L!2 Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA 8Q ,A STRUTTURA DELL!2 Ò MOLTO COMPLESSA ANCHE SE A GRANDI LINEE RISPECCHIA QUELLA DEI RECETTORI NUCLEARI QUESTA COMPRENDE TRE REGIONI PRINCIPALI A REGIONE . TERMINALE Ò LA REGIONE CHE REGOLA LA TRASCRIZIONE DELLA PROTEINA #ONTIENE UN NUMERO VARIABILE DI SEQUENZE RIPETUTE DI POLIGLUTAMINA E GLICINA IMPLI CATE NEL PROCESSO DI TRASCRIZIONE MODIlCAZIONI IN TALI SEQUENZE SEMBRANO ESSERE ASSOCIATE AD UN AUMENTO DELLATTIVITË DI TRASCRIZIONE DELLA PROTEINA B IL $.! BINDING DOMAIN MEDIA IL LEGAME A SPECIlCHE SEQUENZE DEL $.! DENOMINATE ANDROGEN RESPONSIVE ELEMENTS !2% ED Ò COINVOLTO NEL PROCESSO DI DIMERIZZAZIONE ,A SUA STRUTTURA Ò MOLTO SIMILE A QUELLA DEL RECETTORE PER IL PROGESTERONE E I GLICOCORTICOIDI ) TRE RECETTORI INFATTI RICONOSCONO GLI STESSI $.! RESPONSE ELEMENTS TUTTAVIA ESISTONO DIFFERENZE NELLAZIONE ORMONO SPECIlCA NEI DIVERSI TESSUTI BERSAGLIO C LIGAND BIN DING DOMAIN OLTRE A LEGARE GLI ANDROGENI Ò IMPORTANTE PERCHÏ Ò IN GRADO DI LEGARE LE MOLECOLE COATTIVATRICI COME P E 32# STEROID RECEPTOR COACTIVATOR SOVRAREGOLATE NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA
&IG #OINVOLGIMENTO DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI NELLA PROGRESSIONE DEL CANCRO DELLA PROSTATA
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
2IGUARDO AL MECCANISMO DAZIONE LA FORMAZIONE ATTIVAZIONE E TRASLOCA ZIONE NUCLEARE DEL COMPLESSO ORMONE RECETTORE Ò SIMILE A QUELLA DEGLI ALTRI ORMONI STEROIDEI IL LEGAME DEL COMPLESSO AGLI !2% Ò IL PRIMO PASSO PER LA TRASCRIZIONE DI TUTTA UNA SERIE DI PROTEINE CAPACI DI ALTERARE I PROCESSI DI PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE NONCHÏ DI INIBIRE LAPOPTOSI 0ER LATTIVAZIONE DEGLI !2 RISULTA ESSERE MOLTO IMPORTANTI TUTTA UNA SERIE DI MOLECOLE COATTIVATRICI CAPACI DI LEGARSI NON SOLO A LIVELLO DEL LIGAND BINDING DOMAIN MA ANCHE A LIVELLO DI ALCUNE SEQUENZE DELLA REGIONE . TERMINALE E A LIVELLO DEGLI !2% SUL $.! #2%" BINDING PROTEIN COSICCHÒ IL RECETTORE PUÛ ESSERE ATTIVATO ANCHE IN ASSENZA DEL PROPRIO LIGANDO )6 $ETERMINAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI ,A DETERMINAZIONE DEI RECETTORI SI BASA PER LO PIá SU TECNICHE BIOCHIMICHE IMMUNOISTOCHIMICHE E CITOmUORIMETRICHE 0ER QUANTO RIGUARDA LA DETERMINAZIONE DEI RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI LE TECNICHE PIá UTILIZZATE SONO IL SAGGIO RADIORECETTORIALE E LIMMUNOISTOCHIMICA ! 2ACCOLTA DEI CAMPIONI )L CAMPIONE DI TESSUTO NON DEVE ESSERE LASCIATO A TEMPERATURA AMBIENTE TROPPO TEMPO PRIMA DI ESSERE CONGELATO O lSSATO IN FORMALINA IN QUANTO I RECETTORI SONO PROTEINE LABILI CHE SI DEGRADANO RAPI DAMENTE ,A DEVITALIZZAZIONE DEL TESSUTO TUMORALE DURANTE LA CHIRURGIA PUÛ INOLTRE INmUENZARE SIA IL RISULTATO IMMUNOISTOCHIMICO CHE BIOCHIMICO PERCIÛ SAREBBE MEGLIO REALIZZARE LESAME SUL TESSUTO RIMOSSO ALLA PRIMA BIOPSIA IN QUANTO IL CAMPIONE VIENE lSSATO IN FORMALINA SUBITO DOPO AVERLO PRELEVATO )NOLTRE IL PERSONALE DI SALA OPERATORIA DOVREBBE REALIZZARE LE PROCEDURE DI RACCOLTA STERILMENTE PER EVITARE LA CONTAMINAZIONE DEL TESSUTO " 4ECNICHE BIOCHIMICHE ,A MISURAZIONE DELLE PROTEINE CON FUNZIONE RECET TORIALE MEDIANTE TECNICHE BIOCHIMICHE O RADIORECETTORIALI SI BASA FONDAMEN TALMENTE SULLE SOPRACITATE CARATTERISTICHE DEI RECETTORI SATURABILITË AFlNITË PER IL LIGANDO E SPECIlCITË .ELLE METODICHE RADIORECETTORIALI IL CONTENUTO TOTALE DI RECETTORE VIENE DETERMINATO ESPONENDO IL SISTEMA A CONCENTRAZIONI CRESCENTI DI LIGANDO MARCATO lNO A RAGGIUNGERE LE CONDIZIONI DI SATURAZIONE DEI SITI RECETTORIALI $ALLA CURVA DI SATURAZIONE Ò POSSIBILE QUINDI CONOSCERE IL NUMERO E LAFlNITË DEI RECETTORI ,A PROCEDURA BIOCHIMICA STANDARD PER LA RILEVAZIONE E MISURA DEI RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI Ò IL SAGGIO CARBONEDESTRANO $## E IL SAGGIO IN GRADIENTE DI SACCAROSIO )N ENTRAMBE LE TECNICHE IL PATOLOGO SELEZIONA UNAREA DI TESSUTO CHE IN SEGUITO VIENE SOTTOPOSTO ALLE SEGUENTI PROCEDURE OMOGE NAZIONE DEL CAMPIONE CENTRIFUGAZIONE PRELIEVO DEL SOVRANATANTE CITOSOL INCUBAZIONE DEL CAMPIONE CON LO STEROIDE DI INTERESSE MARCATO RADIOATTIVA MENTE MISURAZIONE IN UN GAMMA COUNTER DELLA RADIOATTIVITË ASSOCIATA ,UTILIZZO DELLE TECNICHE RADIORECETTORIALI OFFRE SICURAMENTE IL VANTAGGIO DI OTTENERE UNA VALUTAZIONE QUANTITATIVA DEL CONTENUTO RECETTORIALE DEL TUMORE E DI PERMETTERE LA CARATTERIZZAZIONE DEI PARAMETRI BIOCHIMICI DEL RECETTORE QUALI AFlNITË PER IL LIGANDO E PRESENZA DI EVENTUALI SOTTOPOPOLAZIONI DI RE CETTORI CON DIVERSA AFlNITË 4UTTAVIA LUTILIZZO DELLE TECNICHE BIOCHIMICHE SOFFRE DELLINCONVENIENTE COSTITUITO DALLIMPOSSIBILITË DI ELIMINARE DEL TUTTO DAL CAMPIONE TUMORALE IN ESAME LE COMPONENTI STROMALI INlAMMATORIE ENDOTELIALI E I DETRITI NECROTICI CHE POSSONO COMPORTARE LA SOTTOSTIMA DEL LEFFETTIVO CONTENUTO RECETTORIALE 5N ALTRO SVANTAGGIO PUÛ ESSERE COSTITUITO DALLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE OPERATORIO RICHIESTE PER ESEGUIRE IL DOSAGGIO IN CONDIZIONI OTTIMALI E PERMETTERE ANCHE LA VALUTAZIONE SIMULTANEA DI ALTRI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3VANTAGGI E VANTAGGI NELLUSO DELLE METODICHE BIOCHIMICHE 3VANTAGGI
6ANTAGGI
)NTERFEREZE DELLE COMPONENTI NORMALI STROMALI E INlAMMATORIE DEL TESSUTO
6ALUTAZIONE QUANTITATIVA
$IFlCOLTË DI RIFERIRE LE ALTERAZIONI AL SOLO TESSUTO TUMORALE
#ARATTERIZZAZIONE DEI PARAMETRI BIOCHIMICI DEL RECETTORE
,E DIMENSIONI DEL CAMPIONE TISSUTALE SPESSO COSTITUISCONO UNA CONDIZIONE LIMITANTE -ISURAZIONE DEL SOLO RECETTORE LIBERO CIOÒ NON OCCUPATO DA LIGANDO ENDOGENO
FATTORI BIOLOGICI .ELLA 4ABELLA SONO RIASSUNTI GLI ASPETTI VANTAGGIOSI E NON INERENTI ALLUTILIZZO DELLE METODICHE BIOCHIMICHE .ONOSTANTE I DIFETTI DELLA METODICA IL SAGGIO BIOCHIMICO PERMETTE LA QUANTIl CAZIONE DEI RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI NEI TUMORI ORMONORESPONSIVI E PER ANNI HA DATO UN CONTRIBUTO CONSIDEREVOLE NEL DISTINGUERE PAZIENTI RESPONSIVI ALLENDOCRINOTERAPIA E NEL PREDIRE LA PROGNOSI PER I TUMORI ORMONO RESPONSIVI # )MMUNOISTOCHIMICA #ON LE METODICHE DI IMMUNOISTOCHIMICA Ò POSSIBILE PER MEZZO DI ANTICORPI SPECIlCI VISUALIZZARE ANTIGENI DI VARIA NATURA PRESENTI NEI TESSUTI )N PARTICOLARE LA CONIUGAZIONE DEGLI ANTICORPI CON PROTEINE DI NATURA ENZIMATICA CONSENTE DI SFRUTTARE LE PROPRIETË DELLENZIMA DI CONVERTIRE SUBSTRATI IN SOSTANZE COLORATE E DI RILEVARE QUINDI IL CORRISPONDENTE ANTIGENE ,E ANALISI IMMUNOISTOCHIMICHE POSSONO ESSERE CONDOTTE SIA SU SEZIONI DI CAMPIONI TRATTATI CON LE METODICHE ROUTINARIE DELLANALISI ISTOPATOLOGICA lS SAZIONE IN FORMALINA INCLUSIONE IN PARAFlNA OPPURE DI CAMPIONI CONGELATI CRIOSTATATI 1UESTA CONSIDERAZIONE VA TENUTA PRESENTE NELLA SCELTA DELLANTI CORPO PRIMARIO CHE ESIGE CONDIZIONI OTTIMALI SPECIlCHE PER FUNZIONARE &RA I SISTEMI DI RIVELAZIONE PIá COMUNEMENTE USATI RICORDIAMO A COMPLESSI PEROSSIDASI ANTIPEROSSIDASI 0!0 B METODO AVIDINA BIOTINA .EL PRIMO CASO SI UTILIZZANO TRE REAGENTI PROGRESSIVAMENTE A ANTICORPO PRIMARIO B ANTICORPO SECONDARIO C COMPLESSI 0!0 )L METODO DELLAVIDINA BIOTINA SFRUTTA LELEVATA AFlNITË E STABILITË DI LEGAME TRA UNA GLICOPROTEINA DELLALBUME DUOVO LAVIDINA E LA VITAMINA BIOTINA ,ANTICORPO SECONDARIO DIRETTO CONTRO LANTICORPO SPECIlCO Ò CONIUGATO CON LA BIOTINA 3I INTRODUCE QUINDI NEL SISTEMA LENZIMA BIOTINILATO CHE SI LEGHERË FORMANDO UN PONTE PROMOSSO DALLAVIDINA ALLANTICORPO SECONDA RIO 0ER QUANTO RIGUARDA IL SISTEMA RIVELATORE POSSONO ESSERE UTILIZZATE VARIE PROTEINE ENZIMATICHE PEROSSIDASI FOSFATASI E DIFFERENTI SUBSTRATI COME LA DIAMINOBENZIDINA ;$!"= IL AMINO ETIL CARBAZOLO ;!%#= LA CUI METABOLIZZAZIONE DARË LUOGO A COMPOSTI COLORATI FACILMENTE SVELABILI ,E METODICHE IMMUNOISTOCHIMICHE SONO TRA LE PIá COMUNEMENTE UTILIZ ZATE PER LECONOMICITË LA RELATIVA FACILITË DI ESECUZIONE E SOPRATTUTTO PERCHÏ CONSENTONO DI LOCALIZZARE LANTIGENE NEL CONTESTO DEL TESSUTO E TALVOLTA DEI COMPARTIMENTI CELLULARI ANTIGENI DI MEMBRANA CITOPLASMATICI NUCLEARI RI
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
FERENDOLO AL SOLO TUMORE E RIDUCENDO QUINDI LINTERFERENZA DEI TESSUTI NORMALI O DEL CONNETTIVO )NOLTRE UN ENORME VANTAGGIO RISIEDE NELLA POSSIBILITË DI ESEGUIRE LANALISI SU AMPIE SERIE RETROSPETTIVE DI CASI 4UTTAVIA LA MISURAZIONE DELLESPRESSIONE DELLANTIGENE Ò SEMIQUANTITATIVA ED INOLTRE PUÛ RISENTIRE FOR TEMENTE DELLINTERPRETAZIONE SOGGETTIVA DA PARTE DELLOSSERVATORE )NOLTRE UNA CERTA DIFlCOLTË CHE EMERGE DALLANALISI DELLE VARIE ESPERIENZE DI LETTERATURA Ò DATA DALLA NOTEVOLE ARBITRARIETË NELLO STABILIRE CATEGORIE DI VALUTAZIONE DEI CASI SOPRATTUTTO ALLORCHÒ Ò PRESENTE UNESPRESSIONE INTERMEDIA DI ANTIGENE #I SONO ANCHE ALCUNI INCONVENIENTI LEGATI ALLE CARATTERISTICHE STESSE DELLA METODICA A IL CONGELAMENTO RAPIDO DEL TESSUTO PERMETTE DI CONSERVARE LINTEGRITË ANTIGE NICA DEL CAMPIONE ISTOLOGICO MA PUÛ CAUSARE ARTEFATTI DOVUTI ALLA FORMAZIONE DI MACRO O MICROCRISTALLI DI GHIACCIO B LINCLUSIONE IN PARAFlNA PERMETTE UNA CONSERVAZIONE OTTIMALE DELLA MORFOLOGIA DEL TESSUTO TUTTAVIA A CAUSA DEL lSSATIVO O DELLE PROCEDURE DI INCLUSIONE DISIDRATAZIONE ESPOSIZIONE ALLE TEMPERATURE DI FUSIONE DELLA PARAFlNA ECC ESSO PUÛ PERDERE LA SUA ATTIVITË ANTIGENICA C TESSUTI NECROTICI EO EMORRAGICI TESSUTI POCO IDRATATI PRIMA DEL CONGELAMENTO O DELLA lSSAZIONE PRODUCONO ABITUALMENTE FALSE POSITIVITË 6ICEVERSA TESSUTI ESPOSTI TROPPO O TROPPO POCO AL lSSATIVO POSSONO RISULTARE FALSAMENTE NEGATIVI D LA PRESENZA DI ATTIVITË ENDOGENE DELLA PEROSSIDASI DELLA FOSFATASI ALCALINA O DELLA BIOTINA PUÛ MODIlCARE LA REAZIONE .ELLA 4ABELLA SONO RIASSUNTI I VANTAGGI E GLI SVANTAGGI DELLIMMUNOI STOCHIMICA NELLA RILEVAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI ,IMMUNOISTOCHIMICA HA PERMESSO DI ANALIZZARE ANCHE PICCOLISSIME QUANTITË DI CELLULE COME NEGLI ASPIRATI E IN MINUSCOLE BIOPSIE HA CONSENTITO INOLTRE LA DISTINZIONE DEI RECETTORI LOCALIZZATI NEL TESSUTO BENIGNO DA QUELLI NEL TESSUTO MALIGNO !TTUALMENTE SONO STATI MESSI A PUNTO NUOVI ANTICORPI MONOCLONALI DEL TIPO )G' MURINI COME L%2$ PER GLI %2 CHE RICONOSCONO LE REGIONI IPER VARIABILI DEI VARI RECETTORI E CHE QUINDI RISULTANO ESSERE ALTAMENTE SPECIlCI )L MODO CON CUI DARE I RISULTATI DELLIMMUNOISTOCHIMICA RIMANE CONTROVERSO !LCUNI PATOLOGI UTILIZZANO LHISTOSCORE CHE TIENE CONTO DELLA QUOTA DI CELLULE POSITIVE E DELLINTENSITË DELLA COLORAZIONE ALTRI INVECE VALUTANO LA PERCENTUALE DI NUCLEI POSITIVI NELLE CELLULE TUMORALI 4UTTAVIA TUTTI QUESTI METODI DI INTER PRETAZIONE SONO SOGGETTIVI O AL MASSIMO SEMIQUANTITATIVI PER CUI NEGLI ULTIMI ANNI SI SONO SVILUPPATI METODI DI ANALISI DELLIMAGINE IMMUNOISTOCHIMICA PER 4ABELLA 3VANTAGGI E VANTAGGI DELLUSO DELLE METODICHE IMMUNOISTOCHIMICHE 3VANTAGGI
6ANTAGGI
2IDUZIONE DELLIMMUNOREATTIVITË DELLANTIGENE A 0OSSIBILITË DI LOCALIZZARE LANTIGENE E DI RIFERIRLO AL CAUSA DELLE TECNICHE DI lSSAZIONE E ALLESTIMENTO SOLO TESSUTO TUMORALE DEI PREPARATI .OTEVOLE VARIABILITË NELLA VALUTAZIONE DEI 0OSSIBILITË DI LOCALIZZARE LANTIGENE NEI DIVERSI PREPARATI COMPARTIMENTI INTRACELLULARI 6ALUTAZIONE SEMIQUANTITATIVA
0OSSIBILITË DI ESEGUIRE STUDI RETROSPETTIVI
6ARIABILITË NELLA CATEGORIZZAZIONE DEI RISULTATI
.ON UTILIZZANO MATERIALE RADIOATTIVO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CERCARE DI QUANTIlCARE I RISULTATI OTTENUTI /GGI SONO DISPONIBILI MOLTEPLICI SISTEMI DI ANALISI DELLIMMAGINE COMPUTERIZZATI CHE PERMETTONO DI AVERE QUANTIlCAZIONI ATTENDIBILI SOVRAPPONIBILI A QUELLE DEL SAGGIO BIOCHIMICO E CHE PERMETTONO DI STANDARDIZZARE SIA LA PROCEDURA CHE LINTERPRETAZIONE DEL SAGGIO IMMUNOISTOCHIMICO PER GLI ORMONI STEROIDEI 0URTROPPO LELEVATO COSTO PER I COMUNI CENTRI OSPEDALIERI LIMITA LUTILIZZO DI QUESTI SISTEMI NELLA PRATICA ROUTINARIA PER CUI IL SISTEMA PIá UTILIZZATO RIMANE LHISTOSCORE CHE PERMETTE DI ESPRIMERE I RISULTATI MEDIANTE UN VALORE NUMERICO 6 %NDOCRINORESISTENZA NEI TUMORI ORMONODIPENDENTI ! #ANCRO DELLA MAMMELLA )L FENOMENO DELLENDOCRINORESISTENZA RICONOSCE PROBABILMENTE UNA CAUSA MULTIFATTORIALE IN QUANTO DIFFERENTI FATTORI SONO IN GRADO DI MODULARE LATTIVITË DI %2 #IRCA IL DEI CARCINOMI DELLA MAM MELLA NONOSTANTE LA PRESENZA DI %2 NON RISPONDE AL TAMOXIFENE O PAZIENTI CHE INIZIALMENTE RISPONDONO IN SEGUITO SVILUPPANO RESISTENZA )N GENERE LA RESISTENZA AL TAMOXIFENE NON Ò ATTRIBUIBILE ALLA PERDITA O ALTERAZIONE DI %2 E SPESSO I TUMORI RESISTENTI SI PRESTANO AD ESSERE TRATTATI CON TERAPIE ORMONALI DI SECONDA LINEA ) MECCANISMI PRINCIPALI ALLA BASE DELLENDOCRINORESISTENZA NEL CARCINOMA MAMMARIO POSSONO ESSERE MOLTEPLICI -UTAZIONI DI %2 $ETERMINEREBBERO LINDIPENDENZA DEL RECETTORE DAL LIGANDO 'LI %2 MUTATI RISULTEREBBERO UGUALMENTE ATTIVATI IN ASSENZA DEL LIGANDO E ANCHE IN PRESENZA DEL TAMOXIFENE &OSFORILAZIONE DI %2 $IVERSI FATTORI DI CRESCITA COME %'& INSULINA )'& 4'& D ED ALTRI COMPOSTI SEMBREREBBERO STIMOLARE LATTIVITË DI %2 ANCHE IN ASSENZA DEL LIGANDO MEDIANTE UN MECCANISMO DI FOSFORILAZIONE &ATTORI DI CRESCITA ED ENDOCRINORESISTENZA 2ECENTI EVIDENZE MOSTRANO COME IL CROSS TALK TRA L%2 E I RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA COME %'&2(%2 E )'& 2 POSSA CONTRIBUIRE ALLENDOCRINORESISTENZA .UMEROSI STUDI SUGGERI SCONO CHE NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA GLI ESTROGENI E GLI %2 PROMUOVONO LESPRESSIONE EO LATTIVAZIONE DEI RECETTORI PER )'& E 4'& D CHE MEDIANO LAZIONE DI STIMOLO ALLA PROLIFERAZIONE DEGLI SPECIlCI FATTORI DI CRESCITA µ POS SIBILE DUNQUE CHE LAUMENTO DEI SEGNALI TRADOTTI DALLATTIVAZIONE DEI RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA CONTRIBUISCA ALLA PERDITA DELLESTROGENODIPENDENZA DEL TUMORE E QUINDI ALLA RESISTENZA ALLA TERAPIA ANTIESTROGENICA 4UTTAVIA IL CROSS TALK FATTORI DI CRESCITA%2 OPERA IN ENTRAMBE LE DIREZIONI COME EVIDENZIATO NELLA &IG LATTIVAZIONE DEI RECETTORI PER FATTORI DI CRESCITA PEPTIDICI PUÛ ATTIVARE TRAMITE !+4 E LE -!0 CHINASI LO STESSO RECETTORE NUCLEARE PER GLI ESTROGENI 4RA I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI %'&2 (%2 SEMBREREBBE FORTEMENTE LEGATO ALLO SVILUPPO DELLA RESISTENZA AL TAMOXIFENE )NFATTI Ò STATO OSSERVATO CHE TUMORI SOVRAESPRIMENTI (%2 SONO RESISTENTI AL TAMOXIFENE )L MECCANISMO IMPLICATO SEMBREREBBE COINVOLGERE UN COATTIVATORE DI %2 !)" FOSFORILATO ED ATTIVATO DA DIVERSE CHINASI INCLUSA LA -!0+ CHE Ò ATTIVATA PROPRIO DA (%2 0ERCIÛ ELEVATI LIVELLI DI !)" ATTIVATA POSSONO RIDURRE PROFONDAMENTE GLI EFFETTI ANTAGONISTI DEL TAMOXIFENE NEI TUMORI CHE IPERERESPRIMONO (%2 !LLA lNE DEL CAPITOLO VERRANNO PRESENTATE LE CARAT TERISTICHE DI ALCUNE MOLECOLE CHE INTERFERENDO CON IL PATHWAY DEI FATTORI DI CRESCITA POTREBBERO ESSERE UTILI PER SUPERARE LENDOCRINORESISTENZA " #ANCRO DELLA PROSTATA 'ENERALMENTE IL CARCINOMA DELLA PROSTATA RISULTA ESSERE SENSIBILE AGLI ANDROGENI E RISPONDE ALLENDOCRINOTERAPIA CON UNA REMISSIONE TEMPORANEA SEGUITA DA UNA RIPRESA DI MALATTIA ANDROGENO INDIPENDENTE )L
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
&IG )NTERAZIONI TRA FATTORI DI CRESCITA E RECETTORI PER GLI ESTROGENI
MECCANISMO DI QUESTA TRANSIZIONE DA ANDROGENO DIPENDENZA AD ANDROGENO IN DIPENDENZA RIMANE ANCORA POCO CHIARO $IVERSE IPOTESI SONO STATE POSTULATE -UTAZIONI DEL GENE CODIlCANTE !2 #ONTINUA TRASDUZIONE DEL SEGNALE DA PARTE DI !2 ANCHE IN AMBIENTE IPO ANDROGENICO DETERMINATO DAL BLOCCO ANDROGENICO )POTESI DELL!2 SUPERATTIVO !2 SAREBBE ATTIVATO DA BASSISSIME CONCEN TRAZIONI DI ANDROGENO A CAUSA DELLA SOVRAESPRESSIONE DI ALCUNI COATTIVATORI COME 4)& E 32# !TTIVAZIONE DI !2 DA PARTE DEI '& !2 SAREBBE ATTIVATO ANCHE IN ASSENZA DEL PROPRIO LIGANDO MEDIANTE UNA FOSFORILAZIONE DA PARTE DI UNA PROTEIN CHINASI COME TAPPA lNALE DELLA CASCATA DI REAZIONI INDOTTE DA FATTORI DI CRESCITA E CITOCHINE µ STATO RIPORTATO CHE LINTERLEUCHINA DETERMINA UN AUMENTO NELLESPRESSIONE DEI GENI RESPONSIVI AGLI ANDROGENI IN ASSENZA DI ANDROGENI CIÛ SUGGERISCE CHE L), INDUCE LATTIVITË DI !2 SIA AUMENTANDO LESPRESSIONE DEI GENI CHE CODIlCANO PER !2 SIA ATTIVANDO !2 STESSO IN ASSENZA DEL PROPRIO LIGANDO 2ECENTI EVIDENZE INOLTRE SUGGERISCONO CHE LA TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTRACELLULARI PARTA DA UN RECETTORE CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA COME %'&2 E (%2 CHE SONO SPESSO SOVRAESPRESSI NEL CARCINOMA PROSTATICO E POSSONO CONTRIBUIRE ALLORMONORESISTENZA !LTRI FATTORI 3I TRATTA DI FATTORI CAPACI DI INmUENZARE LE CELLULE DI CARCINOMA PROSTATICO COSICCHÏ LA PROLIFERAZIONE CELLULARE SFUGGE DAL CONTROLLO DA PARTE DI !2 3I SELEZIONANO COSÖ CLONI CELLULARI CHE SFUGGONO AI MECCANI SMI DI CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE ED ACCUMULANO ALTERAZIONI GENETICHE DETERMINANDO UN AUMENTO DELLAGGRESSIVITË DEL TUMORE 6) 4IPI DI ENDOCRINOTERAPIA ,A TERAPIA ORMONALE PUÛ ESSERE EFFETTUATA IN DUE MODI A ASPORTANDO GLI ORGANI CHE PRODUCONO DETERMINATI ORMONI PER ES OVARIECTOMIA ORCHIECTOMIA SURRENECTOMIA IPOlSECTOMIA B SOMMINISTRANDO AGENTI ORMONALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 4ERAPIA ORMONALE DEI TUMORI
4IPO DI TERAPIA ORMONALE 4UMORE
!BLATIVA
!DDITIVA
)NIBITORIA
#OMPETITIVA
0ROSTATA
/RCHIECTOMIA
%STROGENI 0ROGESTINICI
!GONISTI ,(2(
!NTIANDROGENI
-AMMELLA
/VARIECTOMIA
0ROGESTINICI #ORTICOSTEROIDI !NDROGENI
)NIBITORI DELLAROMATASI !GONISTI ,(2(
!NTIESTROGENI
%NDOMETRIO
n
0ROGESTINICI
n
n
/VAIO
n
0ROGESTINICI
n
n
4IROIDE
n
/RMONE TIROIDEO
n
n
,EUCEMIE
n
#ORTICOSTEROIDI
n
n
,INFOMI
n
#ORTICOSTEOIDI
n
n
VARI PER ES ESTROGENI ANTIESTROGENI ANDROGENI ANTIANDROGENI PROGESTINICI ECC #OMPLESSIVAMENTE SI POSSONO FONDAMENTALMENTE DISTINGUERE I SEGUENTI TIPI DI ENDOCRINOTERAPIA A ABLATIVA ASPORTAZIONE DEGLI ORGANI PRODUTTORI DI ORMONI B ADDITIVA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI SOPRAlSIOLOGICHE DI ORMONI C INIBITO RIA SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI CHE INIBISCONO LA SINTESI DI ORMONI STEROIDEI D COMPETITIVA SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI CHE COMPETONO A LIVELLO DEL RECETTORE CON BLOCCO DELLAZIONE NORMALE %SEMPI DI VARI TIPI DI TERAPIA ORMONALE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ,A TERAPIA MEDICA HA OGGI QUASI COMPLETAMENTE SOSTITUITO LENDOCRINOCHIRURGIA GRAZIE ALLA DISPONIBILITË DI NUMEROSI AGENTI ORMONALI IN GRADO DI PRODURRE RISULTATI TERAPEUTICI EQUIVALENTI CON MINORI EFFETTI COLLATERALI E MINORE IMPATTO PSICOLOGICO SUL PAZIENTE ! #ARCINOMA DELLA MAMMELLA .ELLA 4ABELLA SONO RIASSUNTE LE PRINCIPALI STRATEGIE DI TERAPIA ORMONALE NELLE DONNE AFFETTE DA CARCINOMA MAMMARIO IN RELAZIONE ALLO STATO MENOPAUSALE !BLAZIONE OVARICA ,OVAIO Ò LA FONTE PRIMARIA DI ESTROGENI NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA )L BLOCCO DELLA PRODUZIONE OVARICA DI ESTROGENI INIZIALMENTE VENIVA OTTENUTO MEDIANTE RIMOZIONE CHIRURGICA O MEDIANTE LIRRADIAZIONE DELLE OVAIE !L MOMENTO LA CASTRAZIONE MEDICA Ò DIVENUTA LAPPROCCIO STANDARD NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO AVANZATO NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA ,(2( AGONISTI ,A SOPPRESSIONE DELLA FUNZIONALITË OVARICA PUÛ ESSERE OTTENUTA MEDIANTE AGONISTI DEL FATTORE DI RILASCIO PER LORMONE LUTEOTROPO ,(2( .ELLE DONNE IN PREMENOPAUSA L,(2( STIMOLA LIPOlSI A RILASCIA RE LE DUE GONADOTROPINE ,( ED &3( CHE A LORO VOLTA STIMOLANO LA PRODU ZIONE OVARICA DI ESTROGENI µ STATO DOCUMENTATO COME LA SOMMINISTRAZIONE ACUTA DI AGONISTI DELL,(2( INIZIALMENTE POSSA STIMOLARE IL RILASCIO DELLE
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
4ABELLA %NDOCRINOTERAPIA NEL CARCINOMA MAMMARIO IN RELAZIONE ALLO STATO MENOPAUSALE %NDOCRINOTERAPIA
0REMENOPAUSA
0OSTMENOPAUSA
)NDICATO )NDICATO )NDICATO .ON INDICATO )NDICATO )NDICATO )NDICATO
.ON INDICATO .ON INDICATO .ON INDICATO )NDICATO )NDICATO )NDICATO )NDICATO
!BLAZIONE FUNZIONALITË OVARICA #HIRURGICA 2ADIAZIONI ,(2( AGONISTI )NIBITORI DELLAROMATASI -ODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI ESTROGENICI 0ROGESTINICI !NDROGENI
GONADOTROPINE MENTRE LA SOMMINISTRAZIONE CRONICA DETERMINA UNA DOWN REGULATION DEI RECETTORI PER L,(2( A LIVELLO DELLIPOlSI E DI CONSEGUENZA RIDURREBBE LA PRODUZIONE OVARICA DI ESTROGENI ,,(2( AVREBBE INOLTRE UN EFFETTO ANTITUMORALE DIRETTO TUTTAVIA LA CASTRAZIONE MEDICA SEMBREREBBE IL MECCANISMO DAZIONE PRIMARIO )L PRIMO ,(2( AGONISTA UTILIZZATO NEL CARCINOMA MAMMARIO Ò STATA IL BUSERELIN 3UCCESSIVAMENTE SONO STATE IMPIEGATE LA GOSERELIN LEUPROLIDE E TRIPTORELINA 'LI ,(2( AGONISTI SONO STATI VALUTATI NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA AFFETTE DA CARCINOMA MAMMARIO IN ADIUVANTE SIA IN MONOTERAPIA CHE IN COMBINAZIONE CON TAMOXIFENE 'LI STUDI DI FASE )) SULLUTILIZZO DEI SOLI ,(2( AGONISTI NEL CARCINOMA MAMMARIO AVANZATO HANNO MOSTRATO CHE LEFFETTO Ò SOVRAPPONIBILE AL LOVARIECTOMIA IN TERMINI DI RISPOSTA TALI RISULTATI SONO STATI CONFERMATI DA UNO STUDIO RANDOMIZZATO IN DONNE IN PREMENOPAUSA CON CARCINOMA MAMMARIO %2 EO 02 'LI ANALOGHI PIá UTILIZZATI SONO GOSERELIN AL DOSAGGIO DI MGMESE LEUPROLIDE E TRIPTORELINA AL DOSAGGIO DI MGMESE 3ONO PREPARAZIONI A LENTO RILASCIO CHE QUINDI POSSONO ESSERE SOMMINISTRATE MENSILMENTE 'LI ,(2( AGONISTI SONO GENERALMENTE BEN TOLLERATI E RISPETTO ALLABLAZIONE CHIRURGICA DELLE OVAIE HANNO IL VANTAGGIO DI BLOCCARE REVERSIBILMENTE LA FUNZIONALITË OVARICA VEDI CAP 'LI ,(2( AGONISTI SONO STATI VALUTATI ANCHE IN COMBINAZIONE CON IL TAMOXIFENE PER STABILIRE UN EVENTUALE VANTAGGIO DI UN BLOCCO ESTROGE NICO COMBINATO )L TAMOXIFENE PREVERREBBE LINIZIALE AUMENTO DEI LIVELLI ESTROGENICI CHE SI VERIlCA ALLINIZIO DELLA TERAPIA CON ,(2( AGONISTI )N UNA META ANALISI DI STUDI RANDOMIZZATI LAGGIUNTA DI TAMOXIFENE A ,(2( AGONISTI DETERMINEREBBE UNA MAGGIORE RISPOSTA ALLA TERAPIA CON AUMENTO DEL TEMPO LIBERO ALLA PROGRESSIONE E DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIA CON SUPERIORITË RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA CON #-& )NIBITORI DELLAROMATASI ,E AROMATASI CATALIZZANO LA TAPPA lNALE NELLA SINTESI DI ESTROGENI A PARTIRE DALLANDROSTENEDIONE E TESTOSTERONE 'LI INI BITORI DELLE AROMATASI SONO ATTUALMENTE UTILIZZATI COME ORMONOTERAPIA DI PRIMA LINEA NELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA %2 02 )NFATTI PRIMA DELLA MENOPAUSA GLI ESTROGENI SONO PRODOTTI PRINCIPALMENTE DALLE OVAIE E IN MINOR MISURA IN ALTRI TESSUTI COME TESSUTO ADIPOSO MUSCOLO E CUTE MENTRE DOPO LA MENOPAUSA LE SEDI EXTRAOVARICHE DIVENTANO LA FONTE PRIMARIA DI
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ESTROGENI ,EFFETTO DEGLI INIBITORI DELLE AROMATASI NELLE DONNE IN PRE ME NOPAUSA INmUENZA IL MECCANISMO DI FEED BACK ESTROGENI &3(,( CON IL RISULTATO DI UN AUMENTO NELLA PRODUZIONE DELLE AROMATASI !TTUALMENTE SONO DISPONIBILI INIBITORI DELLE AROMATASI ANASTROZOLO LETROZOLO ED EXEMESTANE -ODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI ESTROGENICI 3%2- 1UESTA CLASSE COMPRENDE UNA SERIE DI COMPOSTI IL CUI ESEMPIO RAPPRESENTATIVO Ò IL TAMO XIFENE )L TAMOXIFENE ESERCITA UNA DUPLICE AZIONE AGONISTA ED ANTAGONISTA ! LIVELLO MAMMARIO SI COMPORTA COME ANTAGONISTA ESERCITANDO UNAZIONE COMPETITIVA CON GLI ESTROGENI MEDIANTE IL LEGAME AL RECETTORE E BLOCCANDO LA REGIONE TRANSATTIVANTE !& ! LIVELLO ENDOMETRIALE INVECE LAZIONE DEL TAMOXIFENE Ò DI TIPO AGONISTA AL PUNTO CHE COMPORTA UN AUMENTATO RISCHIO DI INSORGENZA DI CARCINOMA ENDOMETRIALE )NOLTRE IL TAMOXIFENE A STIMOLA LA PRODUZIONE DI 4'&E IL QUALE INIBISCE LA CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI B RIDUCE LA PRODUZIONE DI )'& CHE AGISCE DA POTENTE MITOGENO SULLE CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO C INIBISCE LANGIOGENESI D INDUCE APOPTOSI ,A RISPOSTA AL TAMOXIFENE Ò CONDIZIONATA DALLA PRESENZA DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI E PROGESTERONE INFATTI SOLO LE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO %2 02 HANNO MOSTRATO UN REALE BENElCIO DALLA TERAPIA CON TAMOXIFENE !LTRI ESEMPI DI 3%2- SONO A RALOXIFENE ESERCITA SIA UNAZIONE AGONISTA CHE ANTAGONISTA A LIVELLO DI %2 )NIZIALMENTE MESSO A PUNTO COME UN AGENTE ANTI TUMORALE ATTUALMENTE Ò INDICATO PER IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLOSTEOPOROSI NELLE DONNE IN POST MENOPAUSA B TOREMIFENE Ò UN COMPOSTO MOLTO SIMILE AL TAMOXIFENE )L SUO UTILIZZO Ò STATO APPROVATO COME TERAPIA DI PRIMA LINEA NELLE DONNE CON CARCINOMA MAMMARIO AVAN ZATO %2 SULLA BASE DI STUDI DI FASE ))) CHE HANNO MOSTRATO EFlCACIA E TOLLERABILITË SIMILE AL TAMOXIFENE !LTRI ORMONI 0ARADOSSALMENTE GLI ORMONI STEROIDEI SONO RISULTATI EFlCACI ANCHE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO SEBBENE LA PRESENZA DI NOTEVOLI EFFETTI COLLATERALI NE ABBIA LIMITATO LIMPIEGO A %STROGENI 3I ASSOCIANO AD UN TASSO DI RISPOSTA COMPRESO TRA IL E IL MA SONO SCARSAMENTE UTILIZZATI A CAUSA DI IMPORTANTI EFFETTI COLLATERALI B !NDROGENI 3I ASSOCIANO AD UN TASSO DI RISPOSTA DI CIRCA IL NELLE DONNE CON CARCINOMA MAMMARIO AVANZATO !NCHE IN QUESTO CASO IL LORO UTILIZZO Ò FORTEMENTE LIMITATO DAGLI EFFETTI COLLATERALI C 0ROGESTINICI 3I ASSOCIANO AD UN TASSO DI RISPOSTA DEL GENERALMENTE SONO BEN TOLLERATI DETERMINANDO COME PRINCIPALE EFFETTO COLLATERALE UN AUMENTO PONDERALE " #ARCINOMA DELLA PROSTATA ,A DEPRIVAZIONE ANDROGENICA RIMANE IL PRINCIPALE TRATTAMENTO NEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DELLA PROSTATA %SSA PUÛ ESSERE OTTENUTA ATTRAVERSO VARIE MODALITË /RCHIECTOMIA .EL LA 6!#52' PUBBLICA I RISULTATI DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO SU PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO STA DIO ))) E )6 CHE METTEVANO IN EVIDENZA COME LORCHIECTOMIA AUMENTASSE LA SOPRAVVIVENZA NEI PRIMI ANNI DOPO LA CASTRAZIONE 4UTTAVIA CON LAVVENTO DELLA TERAPIA ORMONALE LA CASTRAZIONE CHIMICA Ò STATA PREFERITA ALLORCHIECTOMIA
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
$IETILSTILBESTROLO $%3 )L $%3 Ò LESTROGENO SEMISINTETICO UTILIZZATO PER PRIMO COME OPZIONE ORMONALE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA .EL LO STUDIO RANDOMIZZATO 6!#52' ) DIMOSTRAVA CHE IL $%3 MG ERA EQUIVALENTE AGLI EFFETTI DETERMINATI DALLORCHIECTOMIA ,O STUDIO 6!#52' )) IN CONSIDERAZIONE DEI MOLTEPLICI EFFETTI COLLATERALI DI TALE MOLECOLA HA DIMOSTRATO CHE LA SOMMINISTRAZIONE DEI $%3 MG Ò PARI ALLEFlCACIA DETERMINATA DA $%3 MG 4UTTAVIA NON VIENE UTILIZZATO A CAUSA DELLA SIGNIlCATIVA TOSSICITË CARDIOVASCOLARE E TROMBOEMBOLICA TANTO DA NON ESSERE PIá COMMERCIALIZZATO ,(2( AGONISTI E ANTAGONISTI 'LI ,(2( AGONISTI DETERMINANO UNA RI DUZIONE DEI RECETTORI NELLIPOlSI E INIBISCONO IL RILASCIO DI ,( E &3( CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLA PRODUZIONE DI TESTOSTERONE )NIZIALMENTE IL TRATTAMENTO CON ,(2( AGONISTI DETERMINA UN AUMENTO DEL RILASCIO DI ,( CON CONSEGUENTE AUMENTO DEI LIVELLI DI TESTOSTERONE ,INNALZAMENTO DEL TESTOSTERONE DETERMINA UN AUMENTO TEMPORANEO DELLA CRESCITA TUMORALE INFATTI ALCUNI PAZIENTI RIFERISCONO ALLINIZIO DELLA TERAPIA UN PEGGIORAMENTO DEL DOLORE OSSEO OSTRUZIONE URINARIA E ALTRI SINTOMI DOVUTI ALLA RAPIDA CRESCITA TUMORALE TALE QUADRO Ò CONOSCIUTO COME EFFETTO mARE UP 0REPARAZIONI A LENTO RILASCIO DI ,(2( AGONISTI SOMMINISTRATE OGNI MESI COSTITUISCONO LA TERAPIA PIá COMUNE NEL CARCINOMA PROSTATICO METASTATICO VEDI CAP #IPROTERONE )L CIPROTERONE ACETATO Ò UN ANTIANDROGENO STEROIDEO DELLA FAMIGLIA DEI PROGESTINICI CAPACE DI RIDURRE I LIVELLI SIERICI DI TESTOSTERONE MEDIANTE LINIBIZIONE DELLE GONADOTROPINE 0OICHÏ IL SUO USO SI ASSOCIA A COMPLICANZE CARDIOVASCOLARI NEGLI 53! Ò STATO RITIRATO DAL COMMER CIO !NTIANDROGENI NON STEROIDEI 'LI ANTIANDROGENI NON STEROIDEI COMPREN DONO COMPOSTI QUALI LA BICALUTAMIDE mUTAMIDE E NILUTAMIDE CAPACI DI INTERFERIRE CON IL LEGAME DEL TESTOSTERONE E DIIDROTESTOSTERONE AL RECETTORE PER GLI ANDROGENI $A ALCUNI STUDI Ò EMERSO CHE LUTILIZZO DEGLI ANTIANDROGENI NON STEROIDEI DA SOLI NON GARANTISCE UNADEGUATA DEPRIVAZIONE ANDROGENICA PERCIÛ NON DOVREBBERO ESSERE UTILIZZATI IN MONOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA PROSTATICO AVANZATO 3I DOVREBBE OPTARE INFATTI PER IL BLOCCO ANDROGENICO COMBINATO CHE PREVEDE LUTILIZZO DI ANTIANDROGENI NON STEROIDEI ASSOCIATI A ,(2( AGONISTI )NIBITORI DELLA D REDUTTASI &INASTERIDE INIBISCE LA CONVERSIONE DEL TESTOSTERONE NEL SUO PIá POTENTE METABOLITA IL DIIDROTESTOSTERONE DETER MINANDO UN BLOCCO ANDROGENICO PERIFERICO # #ARCINOMA DELLENDOMETRIO 0ROGESTINICI A 4ERAPIA PRIMARIA .ONOSTANTE LA TERAPIA STANDARD DEL CARCINOMA EN DOMETRIALE SIA LISTERECTOMIA E LANNESSECTOMIA BILATERALE UN GRUPPO DI PAZIENTI MOLTO SELEZIONATO POTREBBE ESSERE TRATTATO CON PROGESTINICI ,E PAZIENTI CANDIDATE A QUESTO TIPO DI TERAPIA SONO DONNE GIOVANI CON DESIDERIO DI PRESERVARE LA PROPRIA FERTILITË CON TUMORI BEN DIFFERENZIATI E INVASIONE MIOMETRIALE ASSENTE O MINIMA !LCUNI STUDI HANNO RIPORTATO UN RISCHIO DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA DURANTE O DOPO TERAPIA DEL ) COMPOSTI PIá UTILIZZATI SONO IL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E IL D IDROSSIPROGESTERONE CAPROATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B #ARCINOMA ENDOMETRIALE AVANZATORECIDIVANTE !LCUNI STUDI HANNO RIPORTATO IN MEDIA UNA RISPOSTA DEL NELLE PAZIENTI CON CARCINO MA ENDOMETRIALE RECIDIVANTE TRATTATE CON PROGESTINICI )L MODO DI SOMMINISTRAZIONE IL TIPO DI PROGESTINICO E LINTENSIlCAZIONE DI DOSE NON SEMBRANO INmUENZARE IL TASSO DI RISPOSTA O LA SOPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA DELLENDOMETRIO AVANZATO O RECIDIVANTE $ !LTRE NEOPLASIE )L TAMOXIFENE IN VIRTá DEL SUO MECCANISMO DAZIONE %2 DIPENDENTEINDIPENDENTE Ò STATO APPROVATO DALLA &$! NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA PANCREATICO NELLE DONNE IN POST MENOPAUSA E DEL MELANOMA IN FASE AVANZATA O RECIDIVANTE 6)) 0ROSPETTIVE FUTURE )L FUTURO DELLENDOCRINOTERAPIA PREVEDE LA MESSA A PUNTO DI NUOVE STRATEGIE VOLTE AD OLTREPASSARE IL MURO DELLORMONO INDIPENDENZA E QUINDI DELLENDOCRINORESISTENZA CHE CARATTERIZZA LA STORIA NATURALE DEI TUMORI ORMONODIPENDENTI ! .UOVI COMPOSTI 5N ESEMPIO Ò COSTITUITO DA UN NUOVO ANTIESTROGENO PURO FULVESTRANT 4ALE COMPOSTO Ò IN GRADO DI LEGARE DIRETTAMENTE %2 RENDENDO IL RECETTORE COMPLETAMENTE INATTIVO E PROMUOVENDO LA DEGRADAZIONE DI %2 " .UOVI SCHEMI 3I TRATTA DI UTILIZZARE GLI AGENTI ORMONALI CONVENZIONALI MA CON UNA SOMMINISTRAZIONE INTERMITTENTE COSÖ DA RITARDARE IL PIá POSSIBILE IL FENOMENO DELLORMONO INDIPENDENZA 4ALE STRATEGIA Ò UTILIZZATA DA TEMPO NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA ED Ò STATA PROPOSTA ANCHE NEL CANCRO DELLA MAMMELLA # .UOVI BERSAGLI TERAPEUTICI 3IA NEL CANCRO DELLA MAMMELLA CHE IN QUELLO DELLA PROSTATA Ò STATO DOCUMENTATO CHE LO STATO DI ORMONO INDIPENDENZA Ò CARATTERIZZATO DALLATTIVAZIONE DI MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE A PARTENZA DALLA MEMBRANA PLASMATICA CHE PORTANO AD UNA ATTIVAZIONE DI ONCOGENI E AD UNA DEREGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE FACENDO IN MODO CHE LE CELLULE ACQUISISCANO UN FENOTIPO PIá AGGRESSIVO ,A PROSPETTIVA FUTURA Ò QUELLA DI REALIZZARE NUOVI FARMACI IN GRADO DI BLOCCARE SELETTIVAMENTE ALCUNI DI QUESTI MECCANISMI 4RASTUZUMAB .UMEROSI STUDI HANNO EVIDENZIATO COME LA SOVRAESPRESSIONE DI (%2 MOLECOLA APPARTENENTE ALLA SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI PER L%'&2 SI ASSOCI AD UNA RIDOTTA RISPOSTA AL TAMOXIFENE E AD ALTRI AGENTI ORMONALI E AD UNA PROGNOSI PIá INFAUSTA SIA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA CHE DELLA PROSTATA !GENTI CHE BLOCCANO LAZIONE DI TALE RECETTORE POSSONO QUINDI ESSERE PARTICOLARMENTE EFlCACI NEI TUMORI ORMONO RESISTENTI 5NO DEI PIá RECENTI APPROCCI Ò STATO LUTILIZZO DI UN ANTICORPO MONOCLONALE TRASTUZUMAB IN GRADO DI BLOCCARE (%2 IL QUALE SI Ò DIMOSTRATO EFlCACE NELLINIBIRE LA CRESCITA DELLE CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO RESISTENTI AL TAMOXIFENE 'ElTINIB 5N APPROCCIO ALTERNATIVO AL TRASTUZUMAB Ò STATO QUELLO DI IDENTI lCARE INIBITORI A BASSO PESO MOLECOLARE DELL%'&2 1UESTI COMPOSTI SONO POTENTI INIBITORI DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA E SONO ATTUALMENTE IMPIEGATI IN STUDI CLINICI VOLTI A TESTARE IL LORO UTILIZZO NEI TUMORI ORMONORESISTENTI IN QUANTO NUMEROSI STUDI HANNO MOSTRATO COME ELEVATI LIVELLI DI %'&2 SIANO ASSOCIATI AD ENDOCRINORESISTENZA E PROGNOSI SFAVOREVOLE NEL TUMORE DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA !LTRI 2ECENTEMENTE Ò STATA DELINEATA UNA RETE DI ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRES SORI COINVOLTI NEL MECCANISMO DI ALTERAZIONE DEL CICLO CELLULARE DEI SEGNALI DI PROLIFERAZIONE CELLULARE DELLAPOPTOSI E DELLANGIOGENESI CHE NELLINSIEME SONO IN GRADO DI TRASFORMARE CELLULE EPITELIALI NORMALI ORMONO DIPENDENTI
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
IN CELLULE CAPACI DI CRESCERE IN MANIERA DEL TUTTO INDIPENDENTE 4ALE CONSI DERAZIONE OFFRE LO SPUNTO PER LUTILIZZO DI COMPOSTI QUALI ANTITIROSINCHINASI ANTITELOMERASI INIBITORI DI 6%'&2 INIBITORI DELLA CICLOSSIGENASI CAPACI DI REGOLARE LA CRESCITA DEI TUMORI DIVENUTI ORMONO RESISTENTI
"IBLIOGRAlA !LI 3 #OOMBES 2# %NDOCRINE RESPONSIVE BREAST CANCER AND STRATEGIES FOR COMBATING RESISTANCE .AT 2EV #ANCER "AXTER *$ &UNDER *7 (ORMONE RECEPTORS . %NGL * -ED &AGLIA ' -ALATTIE DEL SISTEMA ENDOCRINO E DEL METABOLISMO .EW 9ORK -C 'RAW (ILL 'ELMANN %0 -OLECULAR BIOLOGY OF THE ANDROGEN RECEPTOR * #LIN /NCOL 'OSS 0% )NGLE *. -ARTINO 3 ET AL ! RANDOMIZED TRIAL OF LETROZOLE IN POSTMENOPAUSAL WOMEN AFTER lVE YEARS OF TAMOXIFEN THERAPY FOR EARLY STAGE BREAST CANCER . %NGL * -ED 'RAHAM *$ 9EATES # "ALLEINE 2, ET AL 0ROGESTERONE RECEPTOR ! AND " PROTEIN EXPRESSION IN HUMAN BREAST CANCER * 3TEROID "IOCHEM -OL "IOL 'REEN 3 &URR " 0ROSPECTS FOR THE TREATMENT OF ENDOCRINE RESPONSIVE TUMOURS %NDOCR 2ELAT #ANCER (ELLERSTEDT "! 0IENTA +* 4HE CURRENT STATE OF HORMONAL THERAPY FOR PROSTATE CANCER #! #ANCER * #LIN (ENDERSON "% &EIGELSON (3 (ORMONAL CARCINOGENESIS #ARCINOGENESIS *ORDAN # (ISTORICAL PERSPECTIVE ON HORMONAL THERAPY OF ADVANCED BREAST CANCER #LIN 4HER SUPPL ! -CLEOD $' (ORMONAL THERAPY HISTORICAL PERSPECTIVE TO FUTURE DIRECTIONS 5ROLOGY SUPPL .AVARRO $ ,UZARDO /0 &ERNANDEZ , ET AL 4RANSITION TO ANDROGEN INDEPENDENCE IN PROSTATE CANCER * 3TEROID "IOCHEM -OL "IOL .ICHOLSON 2) (UTCHESON )2 (ARPER -% ET AL -ODULATION OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR IN ENDO CRINE RESISTANT OESTROGEN RECEPTOR POSITIVE BREAST CANCER %NDOCR 2ELAT #ANCER 0EREZ 'RACIA *, #ARRASCO %- 4AMOXIFEN THERAPY FOR OVARIAN CANCER IN THE ADJUVANT AND ADVANCED SETTINGS SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE AND IMPLICATIONS FOR FUTURE RESEARCH 'YNECOL /NCOL 0ERTSCHUK ,0 !XIOTIS #! 3TEROID (ORMONE 2ECEPTOR )MMUNOHISTOCHEMISTRY IN "REAST #ANCER 0AST 0RESENT AND &UTURE "REAST * 0ODCZASKI % -ORTEL 2 (ORMONAL TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER PAST PRESENT AND FUTURE "EST 0RACT 2ES #LIN /BSTET 'YNAECOL 2AGAZ * !DJUVANT TRIALS OF AROMATASE INHIBITORS DETERMINING THE FUTURE LANDSCAPE OF ADJUVANT ENDOCRINE THERAPY * 3TEROID "IOCHEM -OL "IOL 3CHIFF 2 -ASSARWEH 3 3HOU * ET AL "REAST CANCER ENDOCRINE RESISTANCE HOW GROWTH FACTOR SIGNALING AND ESTROGEN RECEPTOR COREGULATORS MODULATE RESPONSE #LIN #ANCER 2ES 3 3
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
Ó{ *ÀV«Ê`ÊÌiÀ>«>ÊL}V> V
iiÊ >]Ê Õ>>Ê >>LÀ¢]Ê >ÃÃÊ «iâ
)L SISTEMA IMMUNITARIO SI Ò SVILUPPATO PER PROTEGGERE LORGANISMO DAGLI AGENTI AD ESSO ESTRA NEI QUALI BATTERI VIRUS SOSTANZE CHIMICHE FARMACI E CELLULE NEOPLASTICHE ) MECCANISMI DI DIFESA USATI SONO IN PARTE INNATI IMMUNITË NATURALE E ALQUANTO ASPECIlCI E IN PARTE ACQUISITI IMMUNITË ACQUISITA E IN GRADO DI CONFERIRE UNA PROTEZIONE PIá SPECIALIZZATA E SPECIlCA .EL CORSO DEGLI ANNI SI Ò CERCATO IN VARIO MODO DI POTENZIARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLORGA NISMO CONTRO I TUMORI MA SOLO IN EPOCA RELATIVAMENTE RECENTE GRAZIE ALLA DISPONIBILITË DI VARIE MOLECOLE OTTENUTE CON LA TECNOLOGIA DEL $.! RICOMBINANTE SI Ò AVUTA LA POSSIBILITË DI INTERFERIRE EFlCACEMENTE CON I MECCANISMI IMMUNITARI AUMENTANDO LE POSSIBILITË TERA PEUTICHE DELLIMMUNOTERAPIA OGGI MEGLIO DETTA TERAPIA BIOLOGICA O BIOTERAPIA )L SISTEMA IMMUNITARIO 3EBBENE IL SISTEMA IMMUNITARIO SIA COMPOSTO DA NUMEROSE CELLULE DIVERSE SONO TRE I TIPI CELLULARI PIá IMPORTANTI DALLA CUI INTERAZIONE DERIVANO TUTTE LE RISPOSTE CORRELATE ALLIMMUNITË ACQUISITA I LINFOCITI 4 I LINFOCITI " E LE CELLULE CHE PRESENTANO LANTIGENE !NTIGEN PRESENTING CELLS !0# 3ONO DISTINTI DUE BRACCI NEL SISTEMA IMMUNITARIO QUELLO UMORALE IMMUNITË UMORALE RAPPRESENTATO DAI LINFOCITI " E DAI LORO PRODOTTI E QUELLO CELLULARE IMMUNITË CELLULARE O CELLULO MEDIATA COSTITUITO DAI LINFOCITI 4 ,A POPOLA ZIONE LINFOCITARIA Ò ALQUANTO ETEROGENEA E I VARI FENOTIPI CELLULARI SONO OGGI IDENTIlCATI MEDIANTE ANTICORPI !B MONOCLONALI -AB 1UESTI HANNO CONSENTITO LA SCOPERTA SULLA SUPERlCIE DEI LEUCOCITI DI NUMEROSE MOLECOLE MARCATORI CHE RImETTONO LO STATO DI DIFFE RENZIAZIONE DELLA CELLULA E VENGONO IDENTIlCATE SECONDO LA CLASSIlCAZIONE #$ hCLUSTER OF DIFFERENTIATIONv )L COMPOSTO VERSO CUI Ò INDOTTA LA RISPOSTA IMMUNITARIA ACQUISITA Ò DETTO ANTIGENE !G ) DUE BRACCI DEL SISTEMA IMMUNITARIO INTERAGISCONO TRA LORO CON LOBIETTIVO lNALE DI ELIMINARE LANTIGENE DOPO AVERLO RICONOSCIUTO %SISTONO TUTTAVIA DELLE DIFFERENZE FONDAMENTALI NEL MODO IN CUI L!G VIENE RICONOSCIUTO 4ABELLA 4ABELLA 2ICONOSCIMENTO DELLANTIGENE AD OPERA DEI LINFOCITI " E 4
2ECETTORE
,INFOCITA "
,INFOCITA 4
)MMUNOGLOBINE
4 CELL RECEPTOR
.ECESSITË DI UNA MOLECOLA hSELFv .O
3I
4IPO DI ANTIGENE
0OLISACCARIDI PROTEINE ACIDI 0ROTEINE NUCLEIDI ALTRI
&ASE DELLANTIGENE
,IQUIDA O SOLIDA
3OLIDA
3TATO DELLANTIGENE
.ATURALE O DENATURATO
h0ROCESSATOv
3EDE DELLANTIGENE
%STERNO O SUPERlCIE DELLA CELLULA )NTERNO O SUPERlCIE DELLA CELLULA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A CARATTERISTICA PRINCIPALE DELLE CELLULE " Ò QUELLA DI SINTETIZZARE PROTEINE ANTICORPALI IMMUNOGLOBULINE )G CHE SONO ESPRESSE SULLA MEMBRANA CELLULARE E SERVONO PER RICONO SCERE E LEGARE !G LIBERI IN SOLUZIONE ,A PORZIONE DELL!G CHE VIENE RICONOSCIUTA Ò DETTA DETERMINANTE ANTIGENICO O EPITOPO ,)G SPECIlCA RAPPRESENTA IL RECETTORE DELLEPITOPO E PUÛ ESSERE ANCHE SECRETA IN GRANDI QUANTITË %PITOPI RICONOSCIUTI DALLE CELLULE " SONO IN GENERE CATENE LATERALI TERMINALI DI POLISACCARIDI E PORZIONI IDROlLE DI PROTEINE ,E CELLULE 4 INVECE SONO DOTATE DI RECETTORI SPECIlCI DI SUPERlCIE 4 CELL RECEPTOR 4#2 CHE RICONOSCONO SOLO !G CHE SIANO STATI PRECEDENTEMENTE hPROCESSATIv E LEGATI A MOLECOLE DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË -(# PRESENTI SULLA SUPERlCIE DI UNA CELLULA !0# )N GENERE GLI EPITOPI RICONOSCIUTI SONO AREE IDROFOBICHE LINEARI DENATURATE INTERNE DI PROTEINE ) POLISACCARIDI NON HANNO TALI AREE E PERTANTO NON SI LEGANO AI LINFOCITI 4 #ONTRARIAMENTE A QUANTO AVVIENE PER LE )G DI SUPERlCIE DEI LINFOCITI " IL 4#2 NON VIENE RILASCIATO DALLA CELLULA 4 ) #ELLULE 4 ! /RIGINE E DIFFERENZIAZIONE ,E CELLULE 4 ORIGINANO DA PRECURSORI CHE DAL MIDOLLO OSSEO MIGRANO NEL TIMO DOVE VANNO INCONTRO A DIFFERENZIAZIONE DURANTE LA VITA FETALE E PER BREVE TEMPO DOPO LA NASCITA )L TIMO Ò UN ORGANO LINFOEPITELIALE COSTITUITO DA CELLULE EPITELIALI ORGANIZZATE IN UNAREA CORTICALE ED UNA MIDOLLARE NELLE QUALI SI TROVANO CELLULE LINFOIDI TIMOCITI )L PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE INIZIA NELLA ZONA CORTICALE DOVE LE CELLULE CELLULE PRE 4 COMINCIANO IL RIARRANGIAMENTO DEI GENI STRUTTURALI PER IL 4#2 6IA VIA CHE I TIMOCITI PROGREDISCONO VERSO LA ZONA MIDOLLARE DIVENTANO PIá MATURI PERDENDO ALCUNE MOLECOLE DI SUPERlCIE E ACQUISENDONE DElNITIVAMENTE ALTRE TRA CUI IL RECETTORE PER LANTIGENE ESPRESSO IN DUE FORME DE E JG E LE MOLECOLE #$ E #$ )N OGNI STADIO DEL PROCESSO MATURATIVO INOLTRE I LINFOCITI SONO IN CONTATTO ED INTERAGISCONO CON LE CELULE STROMALI RAPPRESENTATE SOPRATTUTTO DALLE CELLULE EPITELIALI TIMICHE E DA CELLULE DENDRITICHE E MACROFAGI " 3ELEZIONE DELLE CELLULE 4 NEL TIMO $URANTE IL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE 4 NEL TIMO I 4#2 INIZIALMENTE ESPRESSI PRESENTANO SPECIlCITË CASUALI CON AFlNITË DI GRADO VARIO SIA VERSO DETERMINANTI ESTRANEI ALLOSPITE CHE VERSO DETERMINANTI PRODOTTI DALLE CELLULE DELLOSPITE )NOLTRE LE CELLULE 4 ESPRIMONO SIA #$ CHE #$ UN FENOTIPO NON RISCONTRABILE NELLE CELLULE MATURE ) TIMOCITI PERTANTO VANNO INCONTRO AD UN PROCESSO DI SELEZIONE COSTITUITO DA DUE FASI 3ELEZIONE POSITIVA .EL PRIMO STADIO LE CELLULE SONO hSCRINATEv DALLE MOLECOLE -(# ESPRESSE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE EPITELIALI CORTICALI E VENGONO SELEZIONATE SOLO QUELLE CHE HANNO UN BASSO GRADO DI AFlNITË PER IL COMPLESSO COSTITUITO DALLA MOLECOLA -(# E IL PEPTIDE ANTIGENICO ,E ALTRE CELLULE VANNO INCONTRO AD APOPTOSI 1UESTO PROCESSO DI SELEZIONE CONDUCE ALLESPANSIONE DI UN CLONE DI CELLULE 4 CHE SUCCESSIVAMENTE RISPONDERË ALL!G SOLO QUANDO QUESTO Ò LEGATO AL TIPO DI MOLECOLA -(# CHE LA CELLULA 4 AVEVA INCONTRATO NEL TIMO RESTRIZIONE -(# DELLA RISPOSTA 4 CELLULARE 3ELEZIONE NEGATIVA ,E CELLULE SOPRAVVISSUTE ALLA SELEZIONE POSITIVA POSSONO REAGIRE CON PEPTIDI SIA DI DERIVAZIONE hSELFv CHE ESTRANEI ALLOR GANISMO 0ER EVITARE UNAUTOAGGRESSIONE LE CELLULE 4 #$ #$ VAN NO INCONTRO AD UNULTERIORE SELEZIONE SELEZIONE NEGATIVA CHE CONDUCE ALLELIMINAZIONE O INATTIVAZIONE ANERGIA DELLE CELLULE CHE ESPRIMONO 4#2 CON REATTIVITË VERSO !G DERIVATI DA PROTEINE DELLOSPITE TOLLERANZA
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
CENTRALE ,E CELLULE #$ #$ SOPRAVVISSUTE MODULANO SUCCESSIVA MENTE LESPRESSIONE DI UNA DI QUESTE MOLECOLE DIVENENDO CELLULE MATURE #$ #$ O #$ #$ #OMPLESSIVAMENTE SOLO IL DEI LINFOCITI SOPRAVVIVE AL PROCESSO SELETTIVO 2EPERTORIO DI CELLULE 4 ) LINFOCITI MATURI LINFOCITI 4 NAÕVE O VERGINI PERCHÏ NON HANNO ANCORA INCONTRATO L!G IN PERIFERIA LASCIANO IL TIMO PER PASSARE NEL CIRCOLO E CIRCOLARE A LUNGO NEL SANGUE E NEGLI ORGANI LINFATICI SONO LINFOCITI CON VITA DI LUNGA DURATA 0OICHÏ OGNI 4#2 Ò PORTATORE DI UNA SINGOLA SPECIlCITË ESSI FORMANO UN GRANDE REPERTORIO DI CELLULE 4 IN GRADO DI RISPONDERE SOLO A PEPTIDI DERIVATI DA ANTIGENI ESTRANEI ASSOCIATI A MOLECOLE -(# E TOLLERANTI VERSO I COMPONENTI DEL LORGANISMO .EGLI ORGANI LINFATICI SECONDARI MILZA LINFONODI TONSILLE APPENDICE PLACCHE DEL 0EYER -!,4 I LINFOCITI MATURI VERGINI SONO ATTIVATI DALL!G E VANNO INCONTRO A PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE GENERANDO CELLULE EFFETTRICI CELLULE DOTATE DI SPECIlCHE FUNZIONI ED UN PICCOLO NUMERO DI CELLULE CON MEMORIA ANTIGENE SPECIlCHE ,E CELLULE EFFETTRICI HANNO VITA BREVE E SI RISCONTRANO IN GENERE NEI TESSUTI EXTRAVASCOLARI DOVE SI TROVA L!G ,E CELLULE CON MEMORIA HANNO VITA LUNGA E SONO IN GRADO DI GENERARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CHE Ò PIá PRECOCE PIá INTENSA E PIá LUNGA DI QUELLE DELLE CELLULE VERGINI IN SEGUITO A RIESPOSIZIONE DELLOSPITE ALLO STESSO AN TIGENE #OME MARCATORI DI SUPERlCIE HANNO LA MOLECOLA #$ ) LINFOCITI 4 MATURI COSTITUISCONO IL DEI LINFOCITI DEL SANGUE PERIFERICO IL DEI LINFOCITI DEL DOTTO TORACICO IL DELLE CELLULE DEI LINFONODI AREA PARACORTICALE PROFONDA ATTORNO AI CENTRI GERMINATIVI DI CELLULE " E IL DELLE CELLULE LINFOIDI SPLENICHE AREE PERIARTERIOLARI DELLA POLPA BIANCA 4OLLERANZA PERIFERICA DELLE CELLULE 4 ,A SELEZIONE NEGATIVA DELLE CELLULE 4 NEL TIMO PORTA AD UNA TOLLERANZA DETTA CENTRALE 4UTTAVIA ALCUNE CELLU LE 4 CHE LASCIANO IL TIMO POSSONO REAGIRE CON ANTIGENI SELF IN PERIFERIA SOPRATTUTTO SE SI TRATTA DI !G CHE ERA IMPROBABILE VENISSERO PRESENTATI NEL TIMO )NOLTRE LA STIMOLAZIONE NEL TIMO PUÛ NON ESSERE STATA APPROPRIATA A DETERMINARE ATTIVAZIONE DELEZIONE O ANERGIA PER CUI SI CREA UNA SITUAZIONE DI IGNORANZA CLONALE ,E CELLULE 4 SFUGGITE POSSONO ESSERE STIMOLATE IN MANIERA EFlCIENTE IN PERIFERIA REAGENDO COSÖ CONTRO GLI ANTIGENI DELLE CELLULE NORMALI 1UESTE CELLULE POSSONO ESSERE FUNZIONALMENTE INATTIVATE IN PERIFERIA ATTRAVERSO TRE MECCANISMI SOPPRESSIONE ANERGIA DELEZIONE ,IGNORANZA CLONALE PUÛ ESISTERE ANCHE IN PERIFERIA A 3OPPRESSIONE 6EDI OLTRE B !NERGIA ,ANERGIA SI DETERMINA ALLORCHÏ AL SEGNALE NON FA SEGUITO IL SECONDO ,A CELLULA NON VIENE ELIMINATA MA NON SI ATTIVA E NON PROLIFERA PERCHÏ ESISTE UN BLOCCO DEL GENE DELL), 3ONO SUSCETTIBILI AD ANDARE INCONTRO AD ANERGIA LE CELLULE #$ 4H E VARIE CELLULE #$ C $ELEZIONE ,E CELLULE MATURE PERIFERICHE POSSONO ESSERE ELIMINATE PER APOPTOSI FAS INDOTTA DOPO ATTIVAZIONE )L PROCESSO Ò DETTO !)#$ ACTIVATION INDUCED CELL DEATH E RIGUARDA LE CELLULE #$ 4H E 4H #$ E 4#2JG %SSO PUÛ AVERE UN RUOLO lSIOLOGICO AL lNE DI LIMITARE LENTITË E LA DURATA DELLA RISPOSTA 4 CELLULARE OPPURE PUÛ VERIlCARSI PER UN ELEVATO E PERSISTENTE CARICO DELLANTIGENE DENOMINATO hHIGH ZONE TOLERANCEv COME NEL CASO DI TUMORI AVANZATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# #IRCOLAZIONE DEI LINFOCITI 5NA PROPRIETË DEI LINFOCITI Ò QUELLA DI CIRCOLARE TRA TESSUTI LINFATICI E NON LINFATICI #IÛ CONSENTE UNA RAPIDA RIDISTRIBUZIONE DEI LINFOCITI IN MODO DA RAGGIUNGERE LA SEDE IN CUI L!G Ò ESPOSTO 4UTTAVIA LINFOCITI DIVERSI CIRCOLANO IN TESSUTI DIVERSI FENOMENO NOTO COME HOMING ,INGRESSO SELETTIVO DI LINFOCITI NEI TESSUTI Ò POSSIBILE IN VIRTá DI INTERAZIONI ADESIVE TRA MOLECOLE ESPRESSE SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI E MOLECOLE ESPRESSE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI LUNGO LA LINEA DI CONlNE DEL TESSUTO ,HOMING DELLE CELLULE 4 NAÕVE Ò NEI LINFONODI PERIFERICI DOVE POSSONO VE NIRE IN CONTATTO CON L!G ED ESSERE ATTIVATE )NVECE LE CELLULE ATTIVATE O CON MEMORIA SI TROVANO A LIVELLO DELLA CUTE E DELLE MUCOSE .EL CASO DELLE CELLULE 4 NAÕVE LINTERAZIONE AVVIENE TRA UNA MOLECOLA ESPRESSA SULLA LORO SUPERlCIE , SELECTINA O -%, #$, E UN CARBOIDRATO SULLE CELLULE DELLE (%6 HIGH ENDOTHELIAL VENULES UNA REGIONE SPECIALIZZATA DELLENDOTELIO DELLE VENULE POST CAPILLARI ALLA PERIFERIA DEI LINFONODI 1UESTA INTERAZIONE CONSENTE UNULTERIORE INTERAZIONE TRA ,&! SULLA CELLULA 4 E )#!- SULL(%6 !V VENUTO COSÖ UNO STRETTO LEGAME TRA (%6 E LINFOCITA QUESTO PUÛ PASSARE TRA CELLULE ENDOTELIALI ADIACENTI DIAPEDESI ED ENTRARE NEL LINFONODO 3E LA CELLULA 4 NAÕVE Ò STIMOLATA DA UN !G NEL LINFONODO RIDUCE LESPRESSIONE DI #$, ED ESCE DAL LINFONODO PER ANDARE IN SEDI DELLA CUTE O DELLE MUCOSE 0OICHÏ LESPRESSIONE DI #$, Ò ALTA NEI LINFOCITI NAÕVE E BASSA IN QUELLI ATTIVATI O DI MEMORIA QUESTA MOLECOLA Ò DETTA HOMING RECEPTOR )) 0RESENTAZIONE DELLANTIGENE ALLE CELLULE 4 0ER POTER PROMUOVERE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO ANTIGENI DANNOSI PER LORGANISMO LE CELLULE 4 DEVONO ESSE RE IN GRADO DI hVEDERLIv E RICONOSCERLI #IÛ AVVIENE PRESENTANDO ALLE CELLULE 4 PEPTIDI DERIVATI DALL!G ESTRANEO SULLA SUPERlCIE DI CELLULE SPECIALIZZATE !0# DELLOSPITE IN CUI SONO STATI PRODOTTI 1UESTI PEPTIDI INOLTRE DEVONO ESSERE LEGATI A MOLECOLE -(# COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË LE QUALI COSTITUISCONO I RECETTORI DEGLI ANTIGENI PEPTIDICI ! )L COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË ,E DIFFERENZE ANTIGENICHE TRA I MEMBRI DI UNA STESSA SPECIE SONO DOVUTE ALLA PRESENZA DI MOLECOLE DETTE ALLOANTIGENI O ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITË POICHÏ EVOCANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA ASSOCIATA AL RIGETTO DEI TRAPIANTI ALLOGENICI %SISTONO ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITË MAGGIORI E MINORI ) PRIMI SONO CODIlCATI DAL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË -(# PRESENTE IN TUTTI I VERTEBRATI E COSTI TUITO DA UN INSIEME DI GENI STRETTAMENTE CORRELATI ED EREDITATI COME SINGOLA UNITË ,-(# UMANO CONSIDERATO CHE CONTIENE I GENI CHE CODIlCANO I FORTI ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITË PRESENTI NEI LEUCOCITI Ò DETTO (,! HUMAN LEUKOCYTE ANTIGENS 'LI !G DI ISTOCOMPATIBILITË MINORI SONO CODIlCATI IN VARIE ALTRE PARTI DEL GENOMA /RGANIZZAZIONE CROMOSOMICA DEL COMPLESSO (,! ,A REGIONE CROMOSO MICA -(# CODIlCA FONDAMENTALMENTE TRE CLASSI DI PROTEINE DENOMINATE MOLECOLE DI CLASSE ) CLASSE )) E CLASSE ))) %SSA Ò LOCALIZZATA SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA ED Ò SCHEMATICAMENTE RAPPRESENTATA NELLA &IG A -OLECOLE -(# DI CLASSE ) %SISTONO TRE LOCI CIOÒ POSIZIONI DEI GENI SUL CROMOSOMA INDIPENDENTI PER LE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) ! " # /GNUNO DI ESSI CODIlCA UN POLIPEPTIDE TRANSMEMBRANARIO CONTENENTE TRE DOMINI EXTRACELLULARI D D D /GNI MOLECOLA -(# DI CLASSE ) Ò ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DI TUTTE LE CELLULE NUCLEATE DELLORGANISMO
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$ 2EGIONI -(#
$0
$1
$2
"
#
!
"
#
!
#ENTROMERO
,OCI
$0D $0E $1D $1E $2D $2E
-EMBRANA CELLULARE 3PAZIO EXTRACELLULARE
-OLECOLE
D D
E E
DE $0
# "F #
EDE
DE
$1
$2
#LASSE )
#LASSE ))
D D "
#
!
#LASSE )))
&IG )L COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË UMANA (,! -ODIlCATA DA "ENJAMINI ET AL )MMUNOLOGY
LEGATA IN MANIERA NON COVALENTE AD UN PICCOLO POLIPEPTIDE DETTO E MICROGLOBULINA E- CODIlCATO SUL CROMOSOMA ED AVENTE UN RUOLO IMPORTANTE NELLAPPROPRIATO RIPIEGAMENTO DELLA CATENA DDELLA MOLECOLA /GNI INDIVIDUO NELLAMBITO DI UNA SPECIE HA FORME LIEVE MENTE DIFFERENTI ALLELI DI OGNI SINGOLO GENE -(# DI CLASSE ) PER CUI INDIVIDUI DIVERSI ESPRIMONO MOLECOLE -(# DIVERSE POLIMORlSMO GENETICO B -OLECOLE -(# DI CLASSE )) ,A REGIONE CHE CODIlCA LE MOLECOLE -(# DI CLASSE )) Ò DETTA $ (,! $ ED Ò SUDDIVISA IN $0 $1 $2 /GNUNA DI QUESTE SUB REGIONI CONTIENE UN GENE D E UN GENE E CHE CODIlCANO RISPETTIVAMENTE LA CATENA D E LA CATENA EDI GLICOPROTEINE DI SUPERl CIE DETTE $0 $1 $2 ,E MOLECOLE -(# SONO ESPRESSE IN MANIERA CODOMINANTE OGNI CELLULA ESPRIME PROTEINE -(# TRASCRITTE SIA DAL CROMOSOMA MATERNO CHE DA QUELLO PATERNO 0ERTANTO OGNI INDIVIDUO HA ANTIGENI (,! ! (,! " (,! # (,! $0 (,! $1 (,! $2 DA OGNUNO DEI GENITORI ,INSIEME DEGLI ALLELI -(# PRESENTE SU OGNI CROMOSOMA Ò DETTO APLOTIPO 3E IL PADRE HA GLI APLOTIPI AB E LA MADRE QUELLI CD I lGLI SARANNO PER SEMPLICE EREDITË MENDELIANA PER IL (,! IDENTICI PER ES AC AC PER IL (,! SEMIIDENTICI PER ES AD BD E PER IL RESTANTE (,! DIFFERENTI CIOÒ COMPLETAMENTE INCOMPATIBILI PER ES AC BD ,E MOLECOLE -(# DI CLASSE )) COME QUELLE DI CLASSE ) SONO MOLECO LE TRANSMEMBRANARIE CON DOMINI EXTRACELLULARI SIMILI ALLE IMMUNO GLOBULINE E CODE CITOPLASMATICHE FANNO PARTE DELLA SUPERFAMIGLIA DELLE IMMUNOGLOBULINE ,ESTREMO POLIMORlSMO DEI GENI -(# RENDE MOLTO IMPROBABILE CHE DUE INDIVIDUI SCELTI A CASO ESPRIMANO LE STESSE MOLECOLE -(# ,E MOLECOLE -(# DI CLASSE )) HANNO UNA DISTRIBUZIONE PIá LIMITATA RISPETTO A QUELLE DI CLASSE ) ESSE SONO ESPRESSE IN MANIERA COSTITUTIVA CIOÒ IN OGNI CONDIZIONE SOLO SUI LINFOCITI " SULLE CEL LULE DENDRITICHE E SULLE CELLULE EPITELIALI TIMICHE ,A LORO ESPRESSIONE TUTTAVIA PUÛ ESSERE INDOTTA PER ES DA )&.J SU ALTRE CELLULE QUALI MACROFAGI E CELLULE ENDOTELIALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
C -OLECOLE DI CLASSE ))) ,A REGIONE CHE CODIlCA LE MOLECOLE DI CLASSE ))) Ò COSTITUITA DAI LOCI # # E "F " FACTOR LE CUI RISPETTIVE PROTEINE SONO COMPONENTI DEL COMPLEMENTO RISCONTRABILI NEL SIERO E NON SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE D !LTRI GENI NELLA REGIONE -(# .ELLA REGIONE TRA I GENI DI CLASSE ) E ))) SONO CONTENUTI I GENI PER DUE CITOCHINE 4.&D E 4.&E DUE PROTEINE DA STRESS HEAT SHOCK PROTEINS HSP E HSP E PER LENZIMA IDROSSILASI IMPLICATO NELLIDROSSILAZIONE DEGLI STEROIDI ,A REGIONE -(# DI CLASSE )) COMPRENDE ANCHE I GENI DENOMINATI $- $. E $/ LA CUI FUNZIONE NON Ò DEL TUTTO NOTA E I GENI CHE CODIlCANO LE MOLECOLE 4!0 E 4!0 3TRUTTURA E FUNZIONE DELLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) E )) A 3TRUTTURA DELLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) E )) /GNI MOLECOLA -(# PUÛ ESSERE SUDDIVISA IN UNA REGIONE COSTANTE E IN UNA REGIONE VARIABILE !LLA REGIONE COSTANTE DOMINIO D DELLE MOLECOLE DI CLASSE ) &IG SI LEGA LA MOLECOLA #$ DELLE CELLULE 4 MENTRE ALLA REGIONE COSTANTE DOMINIO E DELLE MOLECOLE DI CLASSE )) &IG SI LEGA LA MOLECOLA #$ .ELLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) LA REGIONE VARIABILE SI TROVA NEI DOMINI D E D DOVE ESISTE UN PROFONDO SOLCO PER LEGARE I PEPTIDI PEPTIDE BINDING GROOVE 1UESTO SOLCO Ò CHIUSO ALLE DUE ESTREMITË E PUÛ ACCOMODARE UN PEPTIDE DI AMINOACIDI IN FORMA LINEARE .ELLE MOLECOLE -(# DI CLASSE )) INVECE IL SOLCO SI TROVA TRA I DOMINI D E E ED Ò APERTO IN ENTRAMBE LE ESTREMITË CONSENTENDO IL LEGAME DI PEPTIDI PIá LUNGHI IN GENERE DI AMINOACIDI )N ENTRAMBE LE MOLECOLE IL PAVIMENTO DEI SOLCHI Ò DIVERSO DA MOLECOLA A MOLECOLA E CONTIENE DELLE TASCHE COMBINATORIE SPECIlCHE CUI SI LEGANO I PEPTIDI !D OGNI SINGOLA MOLECOLA POSSONO LEGARSI VARI PEPTIDI MA IL LEGAME AVVIENE PREFERENZIALMENTE CON PEPTIDI AVENTI DETERMINATI MOTIVI CORE MOTIFS 0EPTIDE "INDING 'ROOVE 4 #ELL 2ECEPTOR 3PAZIO EXTRACELLULARE 3ITO DI LEGAME DI #$
0EPTIDE AMINOACIDI
0EPTIDE "INDING 'ROOVE
-EMBRANA CELLULARE
!
4ASCHE SPECIlCHE
-OLECOLA -(# DI CLASSE ))
"
&IG $UE VEDUTE DI UNA MOLECOLA -(# DI CLASSE ) ! -OLECOLA -(# DI CLASSE ) ASSOCIATA AD UNA MOLECOLA DI E MICROLOBULINA " )NTERAZIONE TRA IL RECETTORE DELLA CELLULA 4 E IL COMPLESSO PEPTIDEMOLECOLA -(# DI CLASSE ) -ODIlCATA DA 2AMMENSEE (' #URR /PINION )MMUNOL
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
0EPTIDE "INDING 'ROOVE
4 #ELL 2ECEPTOR 3PAZIO EXTRACELLULARE 3ITO DI LEGAME DI #$
0EPTIDE "INDING 'ROOVE
0EPTIDE AMINOACIDI
-EMBRANA CELLULARE
!
4ASCHE SPECIlCHE
-OLECOLA -(# DI CLASSE ))
"
&IG $UE VEDUTE DI UNA MOLECOLA -(# DI CLASSE )) ! 3TRUTTURA DELLA MOLECOLA " )NTERAZIONE TRA IL RECETTORE DELLA CELLULA 4 E IL COMPLESSO PEPTIDE MOLECOLA -(# DI CLASSE )) -ODIlCATA DA 2AMMENSEE (' ET AL #URR /PINION )MMUNOL
CIOÒ AMINOACIDI SPECIlCI IN CERTE POSIZIONI )L COMPLESSO PEPTIDE -(# INTERAGISCE CON IL RECETTORE DELLA CELLULA 4 B /RIGINE DEGLI ANTIGENI LEGATI ALLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) E )) ,E MOLECOLE -(# DI CLASSE ) PRESENTANO IN GENERE !G DI DERIVAZIONE INTRA CELLULARE ANTIGENI ENDOGENI MENTRE QUELLE DI CLASSE )) PRESENTANO !G DI DERIVAZIONE EXTRACELLULARE ANTIGENI ESOGENI 'LI ANTIGENI ENDOGENI DERIVANO SOPRATTUTTO DA PROTEINE INTRACELLULARI ISTONI PROTEINE DA STRESS O DA VIRUS E PARASSITI REPLICANTISI ALLINTERNO DELLA CELLULA ) FRAMMENTI PEPTIDICI &IG CHE SI LEGANO ALLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) SONO IN PARTE GENERATI NEL COMPARTIMENTO CITOSOLICO DA UN COMPLESSO MOLECOLARE NOTO COME PROTEASOME COSTITUITO DA ALMENO SUBUNITË $AL CITOSOL I PEPTIDI SONO TRASPORTATI NEL RETICOLO ENDOPLASMATICO DALLE PROTEINE 4!0 TRANSPORTERS OF ANTIGENIC PEPTIDES CHE RAPPRESENTANO UNA POMPA PER I PEPTIDI !40 DIPENDENTE E SONO MEMBRI DELLA SUPER FAMIGLIA !"# !40 BINDING CASSETTE DELLE MOLECOLE CHE EFFETTUANO IL TRASPORTO ATTRAVERSO LE MEMBRANE VEDI -$2 CAP .EL RETICOLO ENDOPLASMATICO I PEPTIDI POSSONO LEGARSI A MOLECOLE -(# DI CLASSE ) DI NUOVA SINTESI ASSOCIATE A E )L COMPLESSO -(# E- PEPTIDE VA SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA DOVE PUÛ ESSERE RICONOSCIUTO DALLE CELLULE 4 #$ 'LI ANTIGENI ESOGENI PER ES BATTERI VIRUS GLICOPROTEINE DI MEMBRANA PROTEINE SIERICHE ESTRANEE PENETRANO NELLA CELLULA ME DIANTE ENDOCITOSI SE L!G Ò SOLUBILE O FAGOCITOSI SE Ò CORPUSCOLATO !LLINTERNO DELLA CELLULA ESSO Ò CONTENUTO IN UNA VESCICOLA CHE SI FONDE CON LE VESCICOLE ENDOSOMIALI E LISOSOMIALI CHE SONO VESCICOLE ACIDE CONTENENTI VARI ENZIMI DEGRADATIVI QUALI PROTEASI E PEPTIDASI ,A PROTEINA ANTIGENICA VIENE COSÖ FRAMMENTATA IN AMINOACIDI SINGOLI E PEPTIDI ) PEPTIDI SONO hCARICATIv SULLE MOLECOLE -(# DI CLASSE )) IN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6IRUS MORTO !.4)'%.% %3/'%./
6IRUS VIVO
.UCLEO
#OMPLESSO PEPTIDE -(# DI CLASSE ))
$.! VIRALE
&ORMAZIONE DEI PEPTIDI NEGLI ENDOSOMI
#OMPLESSO PEPTIDE -(# DI CLASSE )
0ROTEINE VIRALI ANTIGENE ENDOGENO
#0, 0RESENTAZIONE ALLE CELLULE 4 #$
0ROTEASOME
'OLGI
4RASPORTO 4!0 MEDIATO
!SSEMBLAGGIO 3INTESI DEL DIMERO DI -(# -(# DI CLASSE DI CLASSE )) E DELLA CATENA )) E COSTANTE E-
-OLECOLE -(# DI CLASSE ))
3INTESI DI -(# DI CLASSE ) E E-
0RESENTAZIONE ALLE CELLULE 4 #$ 2ETICOLO ENDOPLA SMATICO
!SSOCIAZIONE DI -(# DI CLASSE ) PEPTIDE E E-
-OLECOLE -(# DI CLASSE )
&IG %VENTI INTRACELLULARI CORRELATI ALLA PRESENTAZIONE DI ANTIGENI ESOGENI ED ENDOGENI -ODIlCATA DA "ENJAMINI % ET AL )MMUNOLOGY
UN COMPARTIMENTO SPECIALIZZATO DENOMINATO #0, COMPARTMENT FOR PEPTIDE LOADING 3UBITO DOPO LA SINTESI LE MOLECOLE -(# PEPTIDE DI CLASSE )) SONO ASSOCIATE AD UNA CATENA COSTANTE )I INVARIANT CHAIN CHE HA LA FUNZIONE DI PROTEGGERE IL SITO DI LEGAME DELL!G DAL LEGAME COI PEPTIDI PRIMA CHE SI GIUNGA ALLA SEDE lSIOLOGICA DESIGNATA IL #0, ,A DISSOCIAZIONE SI VERIlCA PRIMA CHE LA MOLECOLA SIA ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA )L COMPLESSO -(# PEPTIDE VA SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA DOVE Ò DISPONIBILE PER ESSERE RICONOSCIUTO DALLE CELLULE 4 #$ CHE ESPRIMONO LAPPROPRIATO 4#2 " #ELLULE PRESENTANTI LANTIGENE !0# 5NA SERIE DI CELLULE SPECIALIZZATE AIUTA I LINFOCITI A RICONOSCERE LANTIGENE -ONOCITI MACROFAGI ) MONOCITI ORIGINANO DA PRECURSORI MIDOLLARI E CIRCO LANO CON UNEMIVITA DI GIORNI ) MACROFAGI TESSUTALI DALLA CARATTERISTICA FORMA STELLATA ORIGINANO DA MONOCITI MIGRATI DAL CIRCOLO E PER PROLIFERA ZIONE DI PRECURSORI MACROFAGICI TESSUTALI 3EDI COMUNI DI MACROFAGI SONO LINFONODI MILZA MIDOLLO OSSEO FEGATO CELLULE DI +UPFFER CONNETTIVO PERIVASCOLARE OSSO OSTEOCLASTI CAVITË SIEROSE PLEURA PERITONEO POL MONE MACROFAGI ALVEOLARI TESSUTO CONNETTIVO CUTANEO SINOVIA 3.# MICROGLIA ) MACROFAGI SVOLGONO NUMEROSE FUNZIONI PRESENTANO L!G AI LINFOCITI 4 HANNO UN RUOLO NELLA !$## ANTI BODY DEPENDENT CELLULAR
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
CYTOTOXICITY SECERNONO NUMEROSE CITOCHINE 4.&D ), ), ), ), ECC ENZIMI E FATTORI VARI IMPLICATI NELLE RISPOSTE INlAMMATORIA E IMMUNITARIA E NELLA REGOLAZIONE DELLATTIVITË DI ALTRE CELLULE ESPRIMONO SULLA LORO SUPERlCIE VARIE MOLECOLE DI ADESIONE LA MOLECOLA COSTIMOLATORIA " E RECETTORI PER NUMEROSE MOLECOLE &C DELL)G' CITOCHINE VARIE COM PONENTI ATTIVATI DEL COMPLEMENTO #$ POSSONO ESPRIMERE MOLECOLE -(# DI CLASSE )) ,INFOCITI " 3VOLGONO FUNZIONI DI !0# POICHÏ ESPRIMONO MOLECOLE -(# DI CLASSE )) MEDIANTE LE QUALI PRESENTANO !G ESOGENI ALLE CELLULE 4 #$ %SSI INOLTRE POSSONO CONCENTRARE L!G IN VIRTá DELLE )G DI SUPERlCIE E POSSONO ESPRIMERE GRANDI QUANTITË DI " #ELLULE DENDRITICHE 3ONO LEUCOCITI DERIVATI DAL MIDOLLO OSSEO CHE NON ESPRIMONO I MARCATORI STANDARD DI CELLULE " 4 .+ E MONOCITI MA NON HANNO SPECIlCHE MOLECOLE DI DIFFERENZIAZIONE SULLA LORO SUPERlCIE ,E CELLULE DENDRITICHE $# PRESENTI NELLA CUTE E VICINO ALLA SUPERlCIE DELLE MUCOSE SONO DETTE CELLULE DI ,ANGERHANS 3ONO LE CELLULE PIá IMPORTANTI NEL PRESENTARE L!G POICHÏ ESPRIMONO ELEVATI LIVELLI DI MOLECOLE -(# DI CLASSE )) E DI CLASSE ) DI MOLECOLE DI ADESIONE )#!- E COSTIMOLATORIE " ED HANNO UNA MORFOLOGIA FUNZIONALMENTE EFlCIENTE CARATTERIZZATA DA NUMEROSE E SOTTILI ESTROmESSIONI DELLA MEMBRANA ,E CELLULE DENDRITICHE SONO MOBILI E SI RISCONTRANO NEL SANGUE IN NUMERO MOLTO PICCOLO DEL NUMERO TOTALE DEI LEUCOCITI NELLA MILZA NEI LINFATICI AFFERENTI E NEGLI ORGANI LINFATICI #ELLULE FOLLICOLARI DENDRITICHE ,E CELLULE FOLLICOLARI DENDRITICHE &$# SONO !0# PER LE CELLULE " E SONO DISTINTE DALLE CELLULE DENDRITICHECELLULE DI ,ANGERHANS CHE SONO !0# PER LE CELLULE 4 %SSE SI TROVANO NEI CENTRI GERMINATIVI O FOLLICOLI DEGLI ORGANI LINFATICI SECONDARI ,A LORO ORIGINE NON Ò NOTA MA NON DERIVANO DALLE CELLULE STAMINALI DEL MIDOLLO OSSEO ,A LORO FUNZIONE PIá IMPORTANTE CONSISTE NEL LEGARE E TRATTENERE L!G NEI CENTRI GERMINATIVI PER PRESENTARLO ALLE CELLULE " ,!G Ò TRATTENUTO SULLA LORO MEMBRANA IN FORMA DI COMPLESSO ANTIGENE ANTICORPO LEGATO ALLA CELLULA PER MEZZO DEL RECETTORE PER # ,E NUMEROSE DIGITAZIONI DELLE CELLULE &$# CIRCONDANO LE CELLULE " IN MODO DA FORNIRE LA MASSIMA ESPOSIZIONE DELL!G #IÛ Ò IMPORTANTE PER SELEZIONARE CELLULE " CON ELEVATA AFlNITË PER L!G ))) 2ICONOSCIMENTO DEGLI ANTIGENI DA PARTE DELLE CELLULE 4 0ERCHÏ POSSA INIZIARE IL PROCESSO DI ATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 Ò NECESSARIO CHE GLI !G SIANO RICONOSCIUTI ATTRAVERSO UNINTERAZIONE TRA IL RECETTORE DELLE CELLULE 4 E IL COMPLESSO -(# PEPTIDE /GNI CELLULA 4 ESPRIME SULLA SUA SUPERlCIE UN RECETTORE 4 CELL RECEPTOR 4#2 SIMILE ALLE MOLECOLE ANTICORPALI PRESENTI SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE " CHE Ò DISTRIBUITO IN MANIERA CLONALE CIOÒ OGNI CLONE DI CELLULE 4 ESPRIME UN RECETTORE DIVERSO E INTERAGISCE CON L!G )L 4#2 Ò UNA MOLECOLA COSTITUITA DA DUE CATENE POLIPEPTIDICHE LEGATE DA UN PONTE DISOLFURO ETERODIMERO ESISTENTE IN DUE FORME DE E JG D E J E G SONO POLIPEPTIDI DIVERSI TRA LORO /GNI SINGOLA CELLULA 4 PUÛ ESPRIMERE UN 4#2 DE OPPURE JG MAI ENTRAMBI )L 4#2 Ò UNA MOLECOLA TRANSMEMBRANARIA CON UNA BREVE PORZIONE INTRACITOPLASMATICA ED UNA PORZIONE EXTRACELLULARE COMPRENDENTE UNA REGIONE COSTANTE # ED UNA VARIABILE 6 ALLA QUALE SI LEGA LANTIGENE )L 4#2 Ò ESPRESSO SULLA SUPERlCIE CELLULARE SOLO IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI POLIPEPTIDI TRANSMEMBRANARI LA MOLECOLA #$ SPECIlCA E COSTITUITA DA TRE DISTINTI POLIPEPTIDI J G H E UNA MOLECOLA NON SPECIlCA DELLE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CELLULE 4 COSTITUITA DA DUE CATENE IDENTICHE ] ZETA O DA UN ETERODIMERO FORMATO CON IL POLIPEPTIDE K ETA 'ENERALMENTE Ò ESPRESSO LOMODIMERO ]] ,INSIEME DI QUESTE MOLECOLE 4#2 DE O JG #$ J G H ]] O ]K Ò DETTO 4 CELL RECEPTOR COMPLEX ) POLIPEPTIDI #$ E ]SONO TRASDUTTORI DI SEGNALI !LLORCHÏ L!G SI LEGA ALLE REGIONI 6 DELLE MOLECOLE DE O JG LE MOLECOLE #$ E ] VENGONO FOSFORILATE E CIÛ INNESCA UNA SERIE DI EVENTI INTRACELLULARI CHE MODIlCANO LA TRASCRIZIONE DI VARI GENI NEL NUCLEO DELLA CELLULA 1UASI TUTTE LE CELLULE 4 CHE RICONOSCONO AN TIGENI SPECIlCI IN MODO -(# RISTRETTO ESPRIMONO RECETTORI DE CELLULE 4 DE ,A FUNZIONE DELLE CELLULE CHE ESPRIMONO IL RECETTORE JG CELLULE 4 JG Ò INVECE POCO NOTA 3I RITIENE CHE ESSE POSSANO RISPONDERE AD !G PROTEICI INTATTI IN MANIERA NON -(# RISTRETTA ED ABBIANO UN RUOLO COME PRIMA DIFESA NELLEPITELIO DI CUTE POLMONE E INTESTINO DOVE SONO LOCALIZZATE )6 !TTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 ,INTERAZIONE TRA IL COMPLESSO 4#2#$ E LANTIGENE SPECIlCO RAPPRESENTA IL PRIMO SEGNALE PER AVVIARE LATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 MA PERCHÏ QUESTA POSSA PROCEDERE Ò NECESSARIO UN SEGNALE AGGIUNTIVO SECONDO SEGNALE PRODOTTO DA ULTERIORI INTERAZIONI TRA MOLECOLE DI SUPERlCIE &IG ! -OLECOLE #$ E #$ ,E CELLULE 4 CHE ESPRIMONO UN RECETTORE DI TIPO DE ESPRIMONO ANCHE UNALTRA MOLECOLA TRANSMEMBRANARIA DETTA CORECETTORE CHE PUÛ ESSERE #$ O #$ 1UESTE HANNO UNA DUPLICE FUNZIONE LA PORZIONE EXTRACELLULARE DELLA MOLECOLA SI LEGA ALLE MOLECOLE -(# PRESENTI SULL!0# FUNGENDO DA MOLECOLA DI ADESIONE LA PORZIONE INTRACELLULARE INVECE AGISCE COME TRASDUTTORE DI SEGNALI POICHÏ Ò LEGATA A SPECIlCHE CHINASI DALLE QUALI Ò FOSFORILATA IN SEGUITO AL LEGAME TRA 4#2 E !G " -OLECOLE DI ADESIONE .UMEROSE MOLECOLE CHE FACILITANO LE INTERAZIONI DEI LINFOCITI CON LE CELLULE BERSAGLIO O LE !0# SONO DENOMINATE MOLECOLE DI ADESIONE %SEMPI SONO I LEGAMI TRA #$ E ,&! #$ ,&! LEUKOCYTE FUNCTION ASSOCIATED ANTIGEN O #$A #$ E )#!- INTERCELLULAR ADHE SION MOLECULE O #$ #$ E #$
#$ O #$ 0EPTIDE 4#2 D E
-(# CLASSE ) O ))
-OLECOLE COSTIMOLATORIE !0# O CELLULA BERSAGLIO
"
#$ O #$,!
#ELLULA 4
-OLECOLE DI ADESIONE ,&! )#!-
#$ ,&!
&IG -OLECOLE DI SUPERlCIE COINVOLTE NELLATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 -ODIlCATA DA "ENJAMINI % ET AL )MMUNOLOGY
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
# -OLECOLE COSTIMOLATORIE 3ONO MOLECOLE CHE FORNISCONO UN SECONDO SEGNALE O SEGNALE COSTIMOLATORIO INDISPENSABILE PER LATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 ,A PIá IMPORTANTE INTERAZIONE Ò QUELLA TRA #$ SUL LINFOCITA 4 E " SULL!0# CHE DË IL SEGNALE DI INIZIARE LA PRODUZIONE DI ), #$ Ò UNA MOLECOLA TRANSMEMBRANARIA MEMBRO DELLA FAMIGLIA DEL SUPERGENE )G " CONSISTE DI DUE MOLECOLE " #$ E " #$ ESPRESSE SULLE !0# #4,! OMOLOGO STRUTTURALE DI #$ Ò ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI 4 ATTI VATI E INTERAGISCE CON " PER DARE IL SEGNALE DI INTERROMPERE LA PRODUZIONE DI ), $ #ONSEGUENZE FUNZIONALI DELLATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 ,ATTIVAZIONE DEL COMPLESSO 4#2#$ INDUCE UNA SERIE DI REAZIONI DI FOSFORILAZIONE CHE DANNO ORIGINE A SECONDI MESSAGGERI RAPPRESENTATI DA INOSITOL TRIFOSFATO E DIACILGLICE ROLO DERIVATI DALLIDROLISI DEL FOSFATIDILINOSITOL DIFOSFATO ,A CASCATA DI EVENTI Ò DETTA VIA DEL SECONDO MESSAGGERO FOSFATIDILINOSITOLO ) SECONDI MESSAGGERI RILASCIANO CALCIO LIBERO DAI DEPOSITI INTRACELLULARI INOSITOL TRIFOSFATO E ATTI VANO LA PROTEIN CHINASI # DIACILGLICEROLO VARI FATTORI DI TRASCRIZIONE VANNO NEL NUCLEO DOVE INIZIANO LA TRASCRIZIONE DI GENI LEGANDOSI AI SITI DI CONTROLLO DI SPECIlCI GENI ) GENI MAGGIORMENTE INTERESSATI SONO QUELLI CHE CONTROLLANO LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LE FUNZIONI EFFETTRICI DELLE CELLULE 4 5N EVENTO CRITICO Ò LA PRODUZIONE DI CITOCHINE VARIE /GNI CITOCHINA HA UN RECETTORE SPECIlCO DI SUPERlCIE ESPRESSO SU VARI TIPI DI CELLULE LA CUI FUNZIONE PUÛ COSÖ ESSERE VARIAMENTE INmUENZATA 6 &UNZIONE DELLE CELLULE 4 ,E CELLULE 4 EFFETTRICI SVOLGONO NUMEROSE FUNZIONI DIRETTAMENTE O REGOLANDO LE FUNZIONI DI ALTRE POPOLAZIONI CELLULARI ,E CELLULE #$ IN GENERE COOPERANO CON LE CELLULE " NELLA PRODUZIONE DI ANTICORPI E SONO PERCIÛ DETTE LINFOCITI 4 HELPER ,E CELLULE 4 #$ SOVENTE HANNO UNA FUNZIONE CITOTOSSICA ,A RESTRIZIONE -(# DI OGNUNO DEI DUE CITOTIPI SVOLGE UN IMPORTANTE RUOLO BIOLOGICO NEL SENSO CHE LE CELLULE CHE ESPRIMONO COMPLESSI PEPTIDE -(# DI CLASSE ) RICONOSCIBILI DAI LINFOCITI #$ ESPRIMONO ANTIGENI GENERATI ALLINTERNO DELLA CELLULA COME NEL CASO DI CELLULE INFETTATE DA VIRUS O CELLULE TUMORALI LE QUALI RAPPRESENTANO IL BERSAGLIO DIRETTO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA .EL CASO INVECE DI CELLULE CHE ESPRIMONO COMPLESSI PEPTIDE -(# DI CLASSE )) RICONOSCIBILI DAI LINFOCITI #$ SI TRATTA DI ANTIGENI PROVENIENTI DALLESTERNO DELLA CELLULA PER CUI QUESTE CELLULE STIMOLANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA PIUTTOSTO CHE RAPPRESENTARE UN BERSAGLIO DELLA RISPOSTA STESSA ! #ELLULE 4 #$ )N GENERE SVOLGONO UNA FUNZIONE HELPER FAVORENDO LA PRODUZIONE DI !B DA PARTE DELLE CELLULE " CONTRO ANTIGENI CHE PERTANTO SONO DETTI TIMO DIPENDENTI 4$ ,E CELLULE 4 HELPER SONO SUDDIVISE IN DUE SOTTOGRUPPI 4H E 4H A SECONDA DEL TIPO DI CITOCHINA PRODOTTA DOPO LATTIVA ZIONE ,E CELLULE 4H SINTETIZZANO ), E )&.J QUINDI ATTIVANO LINFOCITI 4 #$ MACROFAGI E CELLULE .+ MA NON ), O ), %SSE SI SVILUPPANO SE LA STIMOLAZIONE ANTIGENICA DELLE CELLULE 4 #$ NAÕVE AVVIENE IN PRESENZA DI ), E )&.J PRODOTTI DA CELLULE .+ O MACROFAGI ,E CELLULE 4H INVECE SECERNONO ), E ), QUINDI ATTIVANO I LINFOCITI " E INDIRIZZANO LA SINTESI DI !B VERSO LE )G% MA NON ), O )&.J %SSE SI SVILUPPANO SE LA STIMOLAZIONE ANTIGENICA AVVIENE IN PRESENZA DI ), PRODOTTA DALLE MASTCELLULE %NTRAMBI I TIPI CELLULARI PRODUCONO ), E '- #3& µ STATO ANCHE DESCRITTO UN ALTRO SOTTOGRUPPO DI CELLULE 4H CHE PRODUCE ), )&.J E ), E POTREBBE ESSERE IL PRECURSORE DI 4H E 4H ,INSIEME DI CITOCHINE PRODOTTE DA 4H E 4H Ò
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DETTO DI TIPO O DI TIPO RISPETTIVAMENTE CON RIFERIMENTO ALLA FUNZIONE PROMOZIONE DELLIMMUNITË CELLULARE PER 4H E DELLIMMUNITË UMORALE PER 4H PIUTTOSTO CHE ALLA CELLULA CHE LE PRODUCE CHE PUÛ ESSERE DIVERSA DAI LINFOCITI 4 #$ " #ELLULE 4 #$ ,A FUNZIONE PIá IMPORTANTE DI QUESTI LINFOCITI Ò QUELLA DI UCCIDERE CELLULE BERSAGLIO PER ES CELLULE INFETTATE DA AGENTI PATOGENI O CELLULE NEOPLASTICHE 0ER QUESTO MOTIVO SONO DENOMINATI iLINFOCITI 4 KILLERw CELLULE + O iCELLULE 4 CITOTOSSICHEw #4, 5NATTIVITË CITOTOSSICA TUTTAVIA NON Ò ESCLUSIVA DEI LINFOCITI 4 #$ POICHÏ Ò POSSEDUTA ANCHE DA CELLULE .+ NATURAL KILLER MACROFAGI E LINFOCITI 4 #$ $A UN PUNTO DI VISTA FUNZIONALE INFATTI LA DISTINZIONE TRA CELLULE 4 #$ E CELLULE 4 #$ NON Ò NETTA !NCHE LATTIVITË SOPPRESSORIA PUÛ ESSERE MEDIATA DA ENTRAMBI I TIPI CELLULARI SUPPRESSOR 4 CELLS 1UESTA Ò STATA CORRELATA A DUE TIPI DI MECCANISMI )L PRIMO Ò ANTIGENE NON SPECIlCO E CONSISTE NELLA PRODUZIONE DI CITOCHINE INIBITORIE CHE AGISCONO SU ALTRI LINFOCITI )L SECONDO Ò ANTIGENESPECIlCO E SI REALIZZA PER MEZZO DI LINFOCITI CON ATTIVITË CITOTOSSICA CHE SOPPRIMONO !0# O ALTRE CELLULE 4 O " CHE ESPRIMONO PEPTIDI ESTRANEI IN ASSOCIAZIONE A MOLECOLE -(# 6) #ELLULE EFFETTRICI CITOTOSSICHE ,A DISTRUZIONE DI CELLULE RICONOSCIUTE COME ESTRA NEE ALLORGANISMO PUÛ AVVENIRE ATTRAVERSO VARI MECCANISMI MESSI IN OPERA DA DIVERSI TIPI DI CELLULE ! ,INFOCITI 4 CITOTOSSICI #4, 3ONO CELLULE CHE NON HANNO CARATTERISTICHE MOR FOLOGICHE PARTICOLARI POTENDO ESSERE PICCOLE E AGRANULARI O GRANDI E GRANULARI O AVERE ASPETTI INTERMEDI ,ATTIVITË CITOLITICA INIZIA IN SEGUITO ALLINTERAZIONE DI UNA #4, CHE ESPRIME UN APPROPRIATO 4#2 DE CON IL COMPLESSO PEPTIDE -(# ESPRESSO DALLA CELLULA BERSAGLIO &IG CON LA COOPERAZIONE DI MOLECOLE DI ADESIONE E COSTIMOLATORIE ,A SUCCESSIVA DISTRUZIONE DELLA CELLULA BERSAGLIO PUÛ AVVENIRE CON DUE MECCANISMI PRINCIPALI
2ECETTORE ),
#ELLULA 4 CITOTOSSICA
#ELLULA 4 CITOTOSSICA ATTIVATA !TTIVAZIONE
), 'RANULI
4#2 #$
#OLPO LETALE
#$
-OLECOLA -(# DI CLASSE ) !NTIGENE TUMORALE
!NTIGENI TUMORALI
E -ICROGLOBULINA
#ELLULA TUMORALE
#$
2ILASCIO DI PERFORINE
#$ #A
)NDUZIONE DI APOPTOSI
-ORTE DELLA CELLULA TUMORALE
&IG 2ICONOSCIMENTO ED UCCISIONE DI UNA CELLULA TUMORALE AD OPERA DI UNA CELLULA 4 CITOTOSSICA #$ -ODIlCATA DA "ENJAMINI % ET AL )MMUNOLOGY
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
)L PRIMO CONSISTE NELLA MOBILIZZAZIONE DA PARTE DELLA #4, DI GRANULI CITO PLASMATICI VERSO IL PUNTO DI CONTATTO CON LA CELLULA BERSAGLIO E NEL RIVERSARE IN QUESTA IL LORO CONTENUTO MEDIANTE ESOCITOSI ) GRANULI CONTENGONO UNA SERIE DI PROTEASI NOTE COME GRANZIME ED UNA PROTEINA DETTA PERFORINA O CITOLISINA CHE Ò PRODOTTA ANCHE DALLA CELLULE .+ )N PRESENZA DI #A LE PERFORINE SI LEGANO ALLA MEMBRANA DELLA CELLULA BERSAGLIO E LA POLIMERIZZANO FORMANDO DEI CANALI O PORI IN MANIERA SIMILE ALLAZIONE DEL COMPLEMENTO # ,AUMENTO DI PERMEABILITË CHE NE DERIVA PUÛ CONDURRE A MORTE LA CELLULA ,A PRESENZA DI GRANZIME AUMENTA LA PROBABILITË DI LISI DELLA CELLULA ED INDUCE LAPOPTOSI )N ALTRI CASI NON CÒ PRODUZIONE DI GRANULI ED IL MECCANISMO CONSISTE NEL FATTO CHE LA #4, ATTIVA UNA MOLECOLA DI SUPERlCIE CHE SI LEGA DIRETTAMENTE AL RECETTORE &AS O !0 SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA BERSAGLIO 1UESTA IN TERAZIONE INDUCE LAPOPTOSI 1UESTE ATTIVITË CITOTOSSICHE MEDIATE DA #4, SONO IN GENERE ANTIGENE SPECIlCHE E -(# RISTRETTE ) MEDIATORI RILASCIATI TUTTAVIA NON SONO SPECIlCI PER LA CELLULA BERSAGLIO MA IN UN CERTO SENSO LO DIVENTANO PER IL CONTATTO ESISTENTE TRA LA CELLULA KILLER E LA CELLULA RITENUTA ESTRANEA ) LINFOCITI 4 CITOTOSSICI DOPO AVER INFERTO IL COLPO MORTALE ALLA CELLULA BERSAGLIO SI STACCANO DA ESSA PER ATTACCARE ED UCCIDERE ALTRE CELLULE " #ELLULE CITOTOSSICHE NON SPECIlCHE !LCUNE CELLULE MEDIANO UNATTIVITË DI TIPO CITOTOSSICO SENZA LA NECESSITË DEL RICONOSCIMENTO DI UN !G SPECIlCO SULLA CELLULA ESTRANEA 3ONO CELLULE CHE FANNO PARTE DELLIMMUNITË NATURALE AGISCONO COME DIFESA INIZIALE E NON SONO DOTATE DI MEMORIA #ELLULE .ATURAL +ILLER .+ )N GENERE SONO GRANDI LINFOCITI GRANULARI ,', RAPPRESENTANTI CIRCA IL DEI LINFOCITI DEL SANGUE PERIFERICO /RIGINANO DAL MIDOLLO OSSEO ED ESPRIMONO IN SUPERlCIE IL RECETTORE PER LA PORZIONE &C DELL)G' #$ E LA MOLECOLA .#!- #$ CHE PROMUO VE LADESIONE INTERCELLULARE ,E CELLULE .+ COSTITUISCONO UNA POPOLAZIONE CELLULARE DISTINTA DAI #4, ED Ò OPPORTUNO DIFFERENZIARE LATTIVITË .+ SIMILE DALLE CELLULE .+ 0ER ESEMPIO ALCUNE CELLULE 4 PERIFERICHE SONO #$ E POSSONO MEDIARE UNATTIVITË .+ SIMILE OPPURE #4, IN COLTURA CON ), POSSONO AVERE UNATTIVITË .+ SIMILE SENZA ESSERE CELLULE .+ 4UTTAVIA IL MECCANISMO ALLA BASE DELLA CITOTOSSICITË DELLE CELLULE .+ E DEI #4, APPARE SIMILE ESOCITOSI DI GRANULI CONTENENTI PERFORINE E GRANZIME ,E CELLULE .+ POSSONO MEDIARE LA !$## UNA CELLULA BERSAGLIO OPSONIZZATA CON !B IN SUPERlCIE PUÛ LEGARSI AL RECETTORE PER L&C DELLA CELLULA EFFETTRICE ED ANDARE INCONTRO A LISI ) RECETTORI DELLE CELLULE .+ NON -(# RISTRETTI CHE MEDIANO LATTIVITË .+ IN ASSENZA CIOÒ DI ANTICORPI NON SONO ANCO RA DEL TUTTO NOTI ,ATTIVITË .+ NON Ò SPECIlCA MA Ò PREFERENZIALMENTE RIVOLTA CONTRO CELLULE TUMORALI CELLULE INFETTATE DA VIRUS E CELLULE ESTRANEE TRAPIANTATE ,A CAPACITË DELLE CELLULE .+ DI UCCIDERE LE CELLULE BERSAGLIO Ò INVERSAMENTE CORRELATA ALLESPRESSIONE DI MOLECOLE -(# DI CLASSE ) SULLA CELLULA BERSAGLIO 0ERTANTO LE CELLULE .+ UCCIDONO LE CELLULE CON ESPRESSIONE BASSA O ASSENTE DI MOLECOLE -(# DI CLASSE ) .EL CASO DEI TUMORI LA CELLULA NEOPLASTICA PUÛ REGOLARE IN BASSO LESPRESSIONE DI QUESTE MOLECOLE SFUGGENDO AL RICONOSCIMENTO DEI LINFOCITI 4 #$ ,E CELLULE .+ SUBENTREREBBERO PER UCCIDERE QUESTE CELLULE -(# CLASSE ) NEGATIVE 3E INVECE LESPRESSIONE DI MOLECOLE -(# DI CLASSE ) Ò ELEVATA SULLA CELLULA BERSAGLIO ESISTONO RECETTORI DI SUPERlCIE DELLE CELLULE .+ CHE SI LEGANO AD ESSE INIBENDO LUCCISIONE DELLA CELLULA DA PARTE DELLE CELLULE .+
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ELLULE ,!+ ,E CELLULE ,!+ LYMPHOKINE ACTIVATED KILLER DERIVANO DA COLTURE DI LINFOCITI IN PRESENZA DI DOSI RELATIVAMENTE ALTE DI ), 3ONO LINFOCITI ATTIVATI DERIVATI DA CELLULE .+ E DA CELLULE 4 ,A LORO CARATTERISTICA PRINCIPALE Ò CHE SONO IN GRADO DI LISARE SELETTIVAMENTE VARI TIPI DI CELLULE NEOPLASTICHE COMPRESE QUELLE RELATIVAMENTE INSENSIBILI ALLA NORMALE ATTIVITË CITOTOSSICA MEDIATA DA CELLULE .+ -ACROFAGI E NEUTROlLI ATTIVATI ) MACROFAGI SONO CELLULE NETTAMENTE DISTINTE DA #4, E CELLULE .+ MA SIMILMENTE A QUESTE ALLORCHÏ ESPOSTE A DOSI ALTE DI ), POSSONO UCCIDERE IN MANIERA ASPECIlCA LE CELLULE NEOPLASTICHE %SSI ESPRIMONO IL RECETTORE PER L&C DELL)G' E COME LE CELLULE .+ POSSONO MEDIARE L!$## 3IMILMENTE ALLE CELLULE .+ HANNO UNATTIVITË CITOTOSSICA DIRETTA A SEGUITO DI CONTATTO CON LA CELLULA BERSAGLIO 3I CONOSCONO NUMEROSI FATTORI IN GRADO DI ATTIVARE I MACROFAGI LIPOPOLISACCARIDI BATTERICI -!& MACROPHAGE ACTIVATING FACTOR CONTENUTO NEL SUPERNATANTE DI CELLULE 4 ATTIVATE NEL QUALE Ò STATO POI IDENTIlCATO )&. J '- #3& E #3& ,A DISTRUZIONE DELLE CELLULE TUMORALI PUÛ AV VENIRE ATTRAVERSO MECCANISMI STIMOLATI DA RECETTORI MA NON -(# RISTRETTI 3ONO NOTI NUMEROSI PRODOTTI CHE POSSONO MEDIARE LEFFETTO CITOLITICO NON SOLTANTO SULLA CELLULA BERSAGLIO A CONTATTO CON IL MACROFAGO MA ANCHE SU ALTRE CELLULE VICINE PROTEASI 4.&D )&.D )&.J ), ENZIMI LISOSOMIALI ECC ,ATTIVITË CITOTOSSICA ANTITUMORALE DEI NEUTROlLI Ò STATA MENO STUDIATA MA QUESTE CELLULE SEMBRANO IN GRADO DI UCCIDERE IN MANIERA ASPECIlCA LE CELLULE NEOPLASTICHE SIA PER CONTATTO DIRETTO SIA ATTRAVERSO !$## 6)) #ELLULE " ! /RIGINE E DIFFERENZIAZIONE ,E CELLULE " COME QUELLE 4 ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI MIDOLLARI PLURIPOTENTI E VANNO INCONTRO A MATURAZIONE NEL MIDOLLO OSSEO ESPRIMENDO SULLA LORO SUPERlCIE )G- E )G$ IN ASSENZA DI ANTIGENE 1UESTE CELLULE NAIVE O VERGINI PASSANO SUCCESSIVAMENTE NEGLI ORGANI LINFATICI SECONDARI DOVE SI DIFFERENZIANO ULTERIORMENTE SOTTO STIMOLO ANTIGENICO DANDO ORIGINE A CELLULE CHE ESPRIMONO ANCHE LE ALTRE CLASSI DI IMMUNOGLOBULINE 1UESTI ULTERIORI PROCESSI DIFFERENZIANTIVI AVVENGONO NEI CENTRI GERMINATIVI DI LINFONODI E MILZA COSTITUITI DA CELLULE " ATTIVATE POCHI LINFOCITI HELPER E POCHE CELLULE DENDRITICHE FOLLICOLARI CHE PRESENTANO L!G ALLE CELLULE " ,INTERAZIONE CON L!G ATTIVA LE CELLULE " NAIVE CHE AUMENTANO DI VOLUME BLASTI E PROLIFERANO DIFFERENZIANDOSI IN PLASMACELLULE CAPACI DI SINTETIZZARE E SECERNERE ANTICORPI AVENTI LA STESSA SPECIlCITË ANTIGENICA DELLA )G DI SUPERlCIE INIZIALMENTE VENUTA A CONTATTO CON LANTIGENE .EL CENTRO GERMINATIVO AVVIE NE ALTRESÖ UNA SELEZIONE DELLE CELLULE " QUELLE CON ELEVATA AFlNITË PER L!G LASCIANO LORGANO LINFATICO E PRODUCONO L!B DI CLASSE APPROPRIATA O SERVONO COME CELLULE CON MEMORIA PER LE RISPOSTE IMMUNITARIE SUCCESSIVE QUELLE CON BASSA AFlNITË PER L!G O NON STIMOLATE VANNO INCONTRO AD APOPTOSI " 3TRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE /GNI MOLECOLA DI )G &IG Ò COSTI TUITA DA CATENE POLIPEPTIDICHE DUE CATENE PESANTI ( IDENTICHE E DUE CATENE LEGGERE , IDENTICHE TENUTE INSIEME DA VARI PONTI DISOLFURO -EDIANTE DIGESTIONE DELLA MOLECOLA CON PAPAINA SI OTTENGONO TRE FRAMMENTI $UE DI QUESTI CONTENGONO I SITI DI LEGAME PER LANTIGENE FORMATI DALLE REGIONI . TERMINALI DI OGNI COPPIA DI CATENE PESANTI E LEGGERE E SONO DETTI &!" FRAG MENT ANTIGEN BINDING ,ALTRO FRAMMENTO Ò DETTO &C PERCHÏ CRISTALLIZZABILE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
#ATENA PESANTE
6(
#ATENA LEGGERA #( &!"
&!" 6, 3 3
#, 2EGIONE CERNIERA
2ECETTORE PER IL COMPLEMENTO :UCCHERO
&#
&IG 3TRUTTURA SCHEMATICA DI UNA MOLECOLA DI IMMUNOGLOBULINA -ODIlCATA DA "ENJAMINI % ET AL )MMUNOLOGY
FRAGMENT CRYSTALLIZABLE ED Ò RESPONSABILE DELLE FUNZIONI BIOLOGICHE DELLA MOLECOLA 3E LA DIGESTIONE AVVIENE CON PEPSINA SI OTTENGONO DUE FRAMMENTI &!" LEGATI DA UN PONTE DISOLFURO IN CORRISPONDENZA DELLA REGIONE CERNIERA DETTI &AB ,E CATENE , SONO DI DUE TIPI N E O MA OGNI SINGOLA MOLECOLA HA SOLO CATENE NO SOLO CATENE O ,E CATENE ( INVECE SONO DI TIPI DIVERSI E INDIVIDUANO LE VARIE CLASSI O ISOTIPI DI )G )G- )G' )G! )G$ )G% 1UESTE CLASSI A LORO VOLTA SONO SUDDIVISE IN SOTTOCLASSI PER ES )G' )G' )G' E )G' )G! E )G! IN BASE AL NUMERO DEI PONTI DISOLFURO O DI ALTRE CARAT TERISTICHE STRUTTURALI CHE COMPORTANO VARIAZIONI NELLE PROPRIETË FUNZIONALI ,E MOLECOLE IMMUNOGLOBULINICHE SONO ASSEMBLAGGI DI DOMINI DISTINTI ,A CATENA , HA DUE DOMINI GLOBULARI LA CATENA ( QUATTRO O CINQUE %NTRAMBE HANNO UN DOMINIO VARIABILE 6, VARIABLE LIGHT E 6( VARIABLE HEAVY E DEI DOMINI COSTANTI ,A REGIONE hCERNIERAv CONSENTE mESSIBILITË ALLA MOLECOLA IN MODO CHE I DUE &!" POSSANO APRIRSI E CHIUDERSI PER POTERSI ADATTARE AL LEGAME DI DUE EPITOPI SEPARATI DA UNA DISTANZA lSSA /LTRE CHE PER LESISTENZA DI ISOTIPI LA STRUTTURA DELLE )G PRESENTA VARIAZIONI PER LESISTENZA DI ALLOTIPI CIOÒ FORME ALLELICHE DELLA STESA PROTEINA LEGATE ALLA PRESENZA DI FORME DIVERSE DELLO STESSO GENE ALLELI AD UN DATO LOCUS )L SITO COMBINATORIO DI UNA MOLE COLA ANTICORPALE Ò COSTITUITO DA UNA SEQUENZA DI AMMINOACIDI SPECIlCA NON PRESENTE IN ALTRI ANTICORPI %SSO PERTANTO Ò IMMUNOGENO E CAPACE DI INDURRE UNA RISPOSTA ANTICORPALE CONTRO SE STESSO IN UN ANIMALE DELLA STESSA SPECIE 3E PER ESEMPIO SI USA COME IMMUNOGENO UNA POPOLAZIONE OMOGENEA DI MOLECOLE ANTICORPALI QUALI PROTEINE MIELOMATOSE O ANTICORPI MONOCLONALI VENGONO PRODOTTI ANTICORPI CONTRO GLI EPITOPI DETTI IDIOTOPI PRESENTI NELLA REGIONE VARIABILE DELLA MOLECOLA ANTICORPALE INOCULATA ,INSIEME DEGLI IDIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TOPI PRESENTI NELLA MOLECOLA ANTICORPALE INOCULATA Ò DETTO IDIOTIPO )N ALCUNI CASI I SIERI ANTI IDIOTIPO IMPEDISCONO IL LEGAME DELLANTICORPO COL PROPRIO ANTIGENE LASCIANDO IPOTIZZARE CHE IL DETERMINANTE IDIOTIPICO COINCIDE COL SITO COMBINATORIO 3E CIÛ NON SI VERIlCA L!B ANTI IDIOTIPO Ò DIRETTO CONTRO UNA ZONA DELLA REGIONE VARIABILE AL DI FUORI DEL SITO COMBINATORIO # #AMBIO DI CLASSE O DI ISOTIPO .EGLI ORGANI LINFATICI PERIFERICI SOTTO LIN mUENZA DI ANTIGENI CELLULE 4 HELPER E CITOCHINE PER ES ), )&.J E 4'&E LE CELLULE " )G- )G$ POSSONO DARE ORIGINE AD UNA PROGENIE CHE SINTETIZZA )G' )G! O )G% 1UALUNQUE SIA LISOTIPO DI )G PRODOTTO LA SPECIlCITË PER L!G RIMANE IMMODIlCATA POICHÏ LE CATENE , E LA REGIONE VARIABILE DELLE CATENE ( NON CAMBIANO $ 2EPERTORIO DI CELLULE " -OLTE CELLULE " E PLASMACELLULE IMPLICATE NELLA RISPOSTA ANTICORPALE PRIMARIA )G- SCOMPAIONO ALLA lNE DELLA RISPOSTA PER APOPTOSI MEDIATA DA &AS !LCUNE CELLULE TUTTAVIA SOPRAVVIVONO COME CELLULE CON MEMORIA 1UESTE ORIGINANO DA UN PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE DISTINTO DA QUELLO CHE HA COINVOLTO LE CELLULE " CHE HANNO DATO ORIGINE ALLA RISPOSTA ANTICORPALE PRIMARIA ED ESPRIMONO IL GENE BCL CHE LE PROTEGGE DALLAPOPTOSI ,E CELLULE CON MEMORIA FANNO PARTE DEL POOL DEI LINFOCITI CIRCOLANTI HANNO VITA DI LUNGA DURATA E IN SEGUITO A RIESPOSIZIONE ALL!G GENERANO UNA RISPOSTA PIá RAPIDA PIá INTENSA E DI PIá LUNGA DURATA CON CAMBIO DI CLASSE DI )G 3ULLA LORO SUPERlCIE Ò ESPRESSA LA MOLECOLA #$ CHE RAPPRESENTA UN MARCATORE DELLE CELLULE CON MEMORIA )L RISULTATO lNALE DEI PROCESSI DI DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE " Ò LA COSTI TUZIONE DI UN REPERTORIO DI CELLULE " CON UNA VASTA GAMMA DI SPECIlCITË ANTIGENICHE SELF TOLLERANTI POICHÏ QUELLE CHE NEL CORSO DELLA DIFFERENZIAZIONE SVILUPPANO REATTIVITË VERSO IL hSELFv SONO RIMOSSE O INATTIVATE ! SOMIGLIANZA DELLE CELLULE 4 LE CELLULE " MATURE POSSONO ESSERE TOLLERANTI VERSO PARTICOLARI !G PER DELEZIONE ANERGIA O IGNORANZA ,A DELEZIONE SI VERIlCA ALLORCHÏ SI LEGANO ALLA CELLULA AUTOANTIGENI SENZA UN ADEGUATO SEGNALE DAI LINFOCITI 4 HELPER ,ANERGIA VERSO !G SOLUBILI PUÛ ESSERE SECONDARIA A BASSA CONCEN TRAZIONE DELL!G CHE NON CONSENTE LINVIO DEL SEGNALE DALLE )G DI SUPERlCIE PRESENZA DI UNA TOLLERANZA DA PARTE DELLE CELLULE 4 NEL CASO IN CUI LA RISPOSTA DELLE CELLULE " Ò 4 DIPENDENTE ,E CELLULE " POSSONO ANCHE SEMPLICEMENTE IGNORARE L!G PERCHÏ Ò IN CONCENTRAZIONI TROPPO BASSE ,E CELLULE " MATURE COSTITUISCONO IL DEI LINFOCITI DEL SANGUE PERIFERICO IL DEI LINFOCITI SPLENICI E IL DI QUELLI MIDOLLARI % )L RECETTORE DELLE CELLULE " ,E )G SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE " FANNO PARTE DI UN COMPLESSO DETTO RECETTORE DELLE CELLULE " "#2 CHE COMPRENDE DUE ALTRE MOLECOLE TRANSMEMBRANARIE NOTE COME )GD #$D E )GE #$E 5N POLIPEPTIDE D E UNO E SONO LEGATI IN MANIERA NON COVALENTE AD UNA CATENA PESANTE DELL)G ! SEGUITO DEL LEGAME DELL!G CON LA )G DI SUPERlCIE VIENE INVIATO UN SEGNALE ALLINTERNO DELLA CELLULA PER MEZZO DELLE MOLECOLE )GD E E ! SOMIGLIANZA DELLATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 VENGONO USATE VARIE CHINASI E IL FOSFATIDILINOSITOLO PER ATTIVARE VARI FATTORI DI TRASCRIZIONE DEL $.! !LCUNE MOLECOLE DI SUPERlCIE #$ #$ #$ AGISCONO COME ULTERIORI TRA SDUTTORI DI SEGNALI ,E CELLULE " AGISCONO COME !0# PER I LINFOCITI 4 %SSE PERTANTO ESPRIMONO MOLECOLE -(# DI CLASSE )) UNITAMENTE A MOLECOLE COSTIMOLATORIE QUALI " !LTRE MOLECOLE ESPRESSE IN SUPERlCIE SONO #$ RECETTORE PER L&C DELLE )G' &CG2)) #$ RECETTORE PER LA COMPONENTE DEL
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
COMPLEMENTO #D E PER IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR %"6 #$ CHE SI LEGA ALLA MOLECOLA h#$ LIGANDv #$, SULLA CELLULA 4 HELPER ATTIVATA PER IL CAMBIO DI ISOTIPO DELLE )G 6))) )L SISTEMA DEL COMPLEMENTO )L SISTEMA DEL COMPLEMENTO # APPARTIENE AL LIMMUNITË INNATA E CONTRIBUISCE AD ELIMINARE MICRORGANISMI PATOGENI CELLULE TRASFORMATE E COMPLESSI IMMUNI DAI TESSUTI E DAI mUIDI BIOLOGICI ,ATTIVAZIONE DEL # RICORRE ATTRAVERSO DUE VIE PROTEOLITICHE CONVERGENTI CLASSICA ED ALTERNATIVA IN CUI I COMPONENTI DEL # SONO ATTIVATI MEDIANTE CLIVAGGIO PROTEOLITICO SEQUENZIALE ,A VIA ALTERNATIVA Ò CONTINUAMENTE IN UNO STATO DI ATTIVAZIONE SUB LIMINALE E SI AMPLIlCA PER CONTATTO CON LA MEMBRANA DEGLI AGENTI INFETTIVI MENTRE DI SOLITO LA VIA CLASSICA Ò AVVIATA DA IMMUNOCOMPLESSI CHE lSSANO IL # ,E DUE VIE DI ATTIVAZIONE DEL # CONVERGONO UTILIZZANDO ENTRAMBE LA CONVERTASI # PER FORMARE ENZIMI CHE DANNO INIZIO ALLA SEQUENZA TERMINALE COMUNE CHE PORTA INlNE ALLA FORMAZIONE DI UN COMPLESSO PROTEICO AD AZIONE CITOLITICA DENOMINATO COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA -!# LASSEMBLAGGIO DEL -!# SULLA SUPERlCIE CELLULARE CREA CANALI TRANSMEMBRANA CHE PORTANO ALLA DISTRUZIONE OSMOTICA CELLULARE 1UESTE VIE SONO REGOLATE DA DIVERSE PROTEINE SIA SOLUBILI CHE ASSOCIATE ALLA MEMBRANA IL CUI COMPITO Ò QUELLO DI CONTROLLARE LE DIVERSE TAPPE DELLA CASCATA 4RA GLI INIBITORI DEL # IL DECAY ACCELERATING FACTOR $!&#$ LA PROTEINA COFATTORE DI MEMBRANA -#0#$ E IL RECETTORE DEL COMPLEMENTO #2#$ INTERVENGONO A LIVELLO DELLATTIVAZIONE DELLA CONVERTASI ## MENTRE IL FATTORE DI RESTRIZIONE OMOLOGO (2& E LA PROTECTINA #$ INIBISCONO LA FORMAZIONE DEL -!# ,E FUNZIONI BIOLOGICHE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO SONO LA CITOLISI LOPSONIZZAZIO NE DEI MICRORGANISMI E DEGLI IMMUNOCOMPLESSI PER LA SUCCESSIVA FAGOCITOSI LA GENERAZIONE DELLINlAMMAZIONE IL POTENZIAMENTO DELLE RISPOSTE IMMUNI UMORALI LA SOLUBILIZZAZIONE E LELIMINAZIONE DEI COMPLESSI IMMUNI ,A CITOLISI Ò MEDIATA DALLA FORMAZIONE DEL -!# SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE MENTRE LOPSONIZZAZIONE Ò IN GRAN PARTE MEDIATA DAI FRAMMENTI PROTEOLITICI DELLE COMPONENTI COMPLEMENTARI DENOMINATE ANAlLOTOSSINE #A #A #A 0ERCHÏ LE OPSONINE E LE ANAlLOTOSSINE SVOLGANO I LORO EFFETTI SONO NECESSARI RECETTORI DI MEMBRANA SPECIlCI PER I RELATIVI FRAMMENTI COMPLEMENTARI 3ONO STATI DESCRITTI NUMEROSI DElCIT GENETICI A CARICO DI UNA O PIá COMPONENTI DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO CHE SI ACCOMPAGNANO AD INFEZIONI RICORRENTI O A MALATTIE AUTOIMMUNI µ INOLTRE SEMPRE PIá EVIDENTE IL RUOLO CHIAVE SVOLTO DA DIFFERENTI PROTEINE INIBITORIE DEL # SPECIALMENTE #$ NEL PROTEGGERE LE CELLULE TUMORALI DALLATTACCO DEL # VEDI PARAGRAFO )8 $ )8 )MMUNITË CELLULARE ED UMORALE E TUMORI ,A TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA Ò UN EVENTO MULTIFATTORIALE ASSOCIATO A COMPLESSE ALTERAZIONI DELLA lSIOLOGIA CELLULARE RISULTANTI DA MUTAZIONI EO DELEZIONI EO DALLA DISREGOLAZIONE DI GENI NORMALI CHE CONTRIBUISCONO ALLACQUISIZIONE DEL FENOTIPO MALIGNO &REQUENTEMENTE NEL CORSO DELLA TRASFORMAZIONE MALIGNA LE CELLULE TUMORALI ESPRIMONO MOLECOLE DENOMI NATE ANTIGENI TUMORE ASSOCIATI 4!! CHE POSSONO ESSERE RICONOSCIUTE COME ESTRANEE DAL SISTEMA IMMUNITARIO ED IN GRADO DI EVOCARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE EO CELLULO MEDIATA DIRETTA CONTRO LE CELLULE TUMORALI CHE LE ESPRIMONO 6ARI 4!! CHE POSSONO ESSERE PRESENTATI NEL CONTESTO DELLE MOLECOLE DI CLASSE ) EO )) SONO STATI IDENTIlCATI E CARATTERIZZATI GRAZIE ALLIMPIEGO DI ANTICORPI MONOCLONALI ALTRI ADOPERANDO #4, DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE ! #LASSIFICAZIONE DEGLI ANTIGENI TUMORALI 4ABELLA #ANCER TESTIS ANTIGENS #4! ) #4! RAPPRESENTANO BERSAGLI IDEALI PER LO SVILUPPO DI VACCINI ANTITUMORALI IN QUANTO SONO ESPRESSI IN TUMORI UMANI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI 4!! #ANCER TESTIS ANTIGENS !NTIGENI DI DIFFERENZIAZIONE !NTIGENI IPERESPRESSI !NTIGENI UNICI 0ROTEINE DI FUSIONE !NTIGENI ONCOFETALI !NTIGENI GLICOLIPIDICI E GLICOPROTEICI ALTERATI
ISTOLOGICAMENTE DIFFERENTI MA NON SUI TESSUTI NORMALI AD ECCEZIONE DELLA PLACENTA E DEGLI SPERMATOGONI E SPERMATOCITI NEL TESTICOLO PER TALE MOTIVO SONO ANCHE DENOMINATI ANTIGENI TUMORALI DELLA LINEA GERMINALE E SONO IMMUNOGENI IN VIVO "ENCHÏ PREVALENTEMENTE RICONOSCIUTI DAI #4, NEL CONTESTO DI ALLOSPECIlCITË (,! DI CLASSE ) EO )) I #4! POSSONO ANCHE PRESENTARE EPITOPI RICONOSCIUTI DA CELLULE " E QUINDI SONO POTENZIALMENTE IN GRADO DI EVOCARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE OLTRE CHE 4 CELLULARE ,ESPRESSIONE DEI #4! NEL TESTICOLO E NELLA PLACENTA NON RAPPRESENTA UN POTENZIALE BERSAGLIO PER UNA REAZIONE IMMUNOLOGICA POICHÏ LE CELLULE IN TALI ORGANI NON ESPRIMONO MOLECOLE (,! DI CLASSE ) ) #4! RISULTANO DALLA RIATTIVAZIONE DI GENI NORMALMENTE SILENTI NEI TESSUTI ADULTI MA TRASCRIZIO NALMENTE RIATTIVATI IN QUELLI TUMORALI COME CONSEGUENZA DI FENOMENI DI DEMETILAZIONE DI RESIDUI DI CITOSINA NEL CONTESTO DI DINUCLEOTIDI #P' NEI LORO PROMOTER AL CONTRARIO NELLE CELLULE NON TUMORALI LA METILAZIONE DI QUESTI SITI INIBISCE IL LEGAME DI FATTORI DI TRASCRIZIONE ATTIVANTI E RISULTA NEL hGENE SILENCINGv %MERGENTI EVIDENZE SPERIMENTALI HANNO DIMOSTRATO CHE UNA DEREGOLAZIONE DELLA METILAZIONE GENOMICA CHE RICORRE NEL CORSO DEL PROCESSO CANCEROGENETICO PUÛ FORNIRE NUOVI BERSAGLI TERAPEUTICI PER IL TRATTAMENTO DEI TUMORI GRAZIE ALLA RIESPRESSIONE DI ANTIGENI TUMORALI QUALI APPUNTO I #4! 4UTTAVIA IN TALUNE NEOPLASIE SOLIDE ED EMATOLOGICHE LA PROGRESSIONE TUMORALE PUÛ TALORA ASSOCIARSI AD UNA ABERRANTE IPERMETILA ZIONE DEL $.! CHE CONTRIBUISCE ALLASSENTE O DOWN REGOLATA ESPRESSIONE DI DIFFERENTI COMPONENTI DEL COMPLESSO DI RICONOSCIMENTO TUMORALE CIOÒ ANTIGENI (,! DI CLASSE ) #4! E MOLECOLE ACCESSORIECOSTIMOLATORIE VEDI OLTRE LIMITANDO COSÖ IL POTENZIALE IMMUNOGENO DELLE CELLULE NEO PLASTICHE 3TUDI SPERIMENTALI IN VITRO ED IN VIVO HANNO TUTTAVIA DIMOSTRATO CHE LESPRESSIONE DEI #4! PUÛ ESSERE INDOTTA O AMPLIlCATA CON LUSO DI AGENTI DEMETILANTI IL $.! QUALI LA AZA DEOSSICITIDINA !# QUE STE MODIlCAZIONI ANTIGENICHE MODULANO POSITIVAMENTE LIMMUNOGENICITË ED IL RICONOSCIMENTO IMMUNITARIO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE RENDENDO LA !# DI NOTEVOLE INTERESSE PER IL DISEGNO DI NUOVI REGIMI COMBINATI CHEMIO IMMUNOTERAPICI PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI ONCOLOGICI 3EBBENE SIA CRESCENTE LIDENTIlCAZIONE DI NUOVI #4! QUELLI ATTUALMENTE NOTI E CARATTERIZZATI POSSONO ESSERE CLASSIlCATI IN FAMIGLIE DEI GENI -!'% .9 %3/ 338 E SUPERFAMIGLIE DEI GENI '!'%0!'%8!'% !NTIGENI TESSUTO SPECIlCI O DI DIFFERENZIAZIONE 3ONO 4!! ESPRESSI SULLE CELLULE NORMALI E SULLE CELLULE NEOPLASTICHE DELLO STESSO ISTOTIPO 2IVESTO
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
NO UN IMPORTANTE RUOLO SOTTO IL PROlLO CLINICO IN QUANTO POSSONO ESSERE IMPIEGATI COME BERSAGLI PER APPROCCI DI IMMUNOTERAPIA SPECIlCA O COME MARCATORI DIAGNOSTICI PER LIDENTIlCAZIONE DELLISTOTIPO DI ORIGINE DELLA NEOPLASIA PER ES LANTIGENE #!,,! NELLA LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA PRE " IL 03! NEL CARCINOMA PROSTATICO E LA PROTEINA 3 NEI MELANOMI -OLTI DI QUESTI 4!! SONO STATI IDENTIlCATI NEL MELANOMA E NEI MELANOCITI E SONO COINVOLTI NELLA BIOSINTESI DELLA MELANINA VI APPARTENGONO TIROSINASI -ELAN !-!24 GP0MEL 420 GP !NTIGENI IPERESPRESSI 3ONO 4!! IPERESPRESSI NEI TESSUTI TUMORALI RISPET TO AI TESSUTI NORMALI E SONO PRESENTI IN TUMORI DI DIVERSO ISTOTIPO SENZA ALCUNA PREFERENZIALE ESPRESSIONE SU UN DETERMINATO TIPO DI TUMORE PER ES 02!-% (ER NEU µ VEROSIMILE CHE QUESTI 4!! SIANO ESPRESSI SUI TESSUTI NORMALI SOTTO IL LIVELLO SOGLIA INDISPENSABILE PER IL LORO RINOSCIMENTO IMMUNOLOGICO E CHE LA LORO IPERESPRESSIONE SULLE CELLULE TUMORALI POSSA INNESCARE UNA RISPOSTA ANTITUMORALE ANCHE ROMPENDO UNA TOLLERANZA PRECEDENTEMENTE STABILITA !NTIGENI UNICI E INDIVIDUALI ) 4!! UNICI TRAGGONO ORIGINE DA MUTAZIONI PUNTIFORMI DI GENI NORMALI COME E CATENINA #$+ -5- (,! ! CASPASI LE CUI MODIlCAZIONI MOLECOLARI SPESSO ACCOMPAGNANO LA TRA SFORMAZIONE NEOPLASTICA O LA PROGRESSIONE TUMORALE 1UESTI 4!! RISULTANO PERTANTO ESPRESSI SOLO IN TUMORI INDIVIDUALI A LIVELLO DEI QUALI SONO IDEN TIlCATI POICHÏ Ò INVEROSIMILE CHE LA STESSA MUTAZIONE POSSA RICORRERE IN DUE DIFFERENTI NEOPLASIE A MENO CHE UNA MUTAZIONE NON COINVOLGA GENI QUALE 2!3 LE CUI ALTERAZIONI COSTITUISCONO UNA TAPPA OBBLIGATA NELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ) 4!! UNICI SONO TEORICAMENTE I BERSAGLI PIá SPECIlCI PER LIMMUNOTERAPIA MA A QUESTO POTENZIALE VANTAGGIO SI CONTRAPPONE UN QUASI IMPOSSIBILE LORO UTILIZZO CLINICO POICHÏ POSSONO INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNOLOGICA SOLO CONTRO IL TUMORE DORIGINE SU CUI SONO STATI TROVATI !LTRI 4!! UNICI MA CONDIVISI DA TUMORI DELLO STESSO ISTOTIPO DERIVANO DA ALTERAZIONI NEI MECCANISMI DI SPLICING E SONO ESPRESSI SOLO SULLE CELLULE TUMORALI MA NON SULLA CONTROPARTE DI CELLULE NORMALI PER ES 420 ).4 0ROTEINE DI FUSIONE )N NUMEROSE NEOPLASIE SPECIALMENTE EMATOLOGICHE IL MECCANISMO MOLECOLARE DI CANCEROGENESI COINVOLGE TRASLOCAZIONI CRO MOSOMICHE CHE RISULTANO NELLA FUSIONE DI GENI DISTANTI #IÛ CAUSA SPESSO LA SINTESI DI PROTEINE DI FUSIONE SPECIlCHE PER OGNI TIPO DI NEOPLASIA PER ES "#2 !", NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA E 0-, 2!2D NELLA LEUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA E SI GENERANO NUOVI EPITOPI CHE POSSONO ESSERE RICONOSCIUTI DALLE CELLULE 4 #$ O #$ 3EBBENE QUESTI EPITOPI SEM BRANO ESSERE DEBOLMENTE IMMUNOGENI NEI PAZIENTI CON LEUCEMIA ALCUNI DI QUESTI PEPTIDI O PROTEINE POSSONO NONDIMENO ESSERE VALIDAMENTE USATI PER LA PREPARAZIONE DI VACCINI !NTIGENI ONCOFETALI 3ONO PROTEINE lSIOLOGICAMENTE ESPRESSE NEL CORSO DELLO SVILUPPO FETALE MA NON NEI TESSUTI DIFFERENZIATI DELLADULTO ,A PRESENZA DI QUESTE PROTEINE SULLE CELLULE TUMORALI Ò IL RISULTATO DI UNA DEREPRESSIONE GENICA I CUI MECCANISMI SOTTESI SONO ANCOR OGGI POCO NOTI MA IN ALCUNI CASI POSSONO COINVOLGERE LIPOMETILAZIONE DEL $.! 'LI ANTIGENI ONCOFETALI NON SONO IMMUNOGENI PER LOSPITE DAL MOMENTO CHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SONO ESPRESSI COME PROTEINE SELF DURANTE LO SVILUPPO 4UTTAVIA RIVESTONO UN RUOLO IMPORTANTE IN AMBITO CLINICO IN QUANTO SONO UTILI MARCATORI NELLA DIAGNOSTICA TUMORALE E POTENZIALI BERSAGLI PER APPROCCI DI IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA 'LI ANTIGENI ONCOFETALI MAGGIORMENTETE CARATTERIZZATI SONO LD FETOPTOTEINA !&0 E LANTIGENE CARCINO EMBRIONALE #%! !NTIGENI GLICOLIPIDICI E GLICOPROTEICI ALTERATI -OLTE NEOPLASIE DI DIFFERENTE ISTOTIPO ESPRIMONO LIVELLI PIá ELEVATI EO FORME ANOMALE DI GLICOPROTEINE E GLICOLIPIDI DI MEMBRANA PER ES GANGLIOSIDI ANTIGENI DEI GRUPPI EMATICI E MUCINE QUALE RISULTATO DI ALTERAZIONI POST TRADUZIONALI DI RESIDUI CARBOIDRA TICI AL CORE PROTEICO O LIPIDICO !LCUNE CARATTERISTICHE DEL FENOTIPO INVASIVO E METASTATICO DEI TUMORI POSSONO ALMENO IN PARTE DERIVARE DA ALTERAZIONI DELLE CARATTERISTICHE DELLA SUPERlCIE CELLULARE CAUSATE APPUNTO DALLANOMALA SINTESI DI GLICOPROTEINE E GLICOLIPIDI ) MELANOMI SONO UN ESEMPIO DI TUMORI IN CUI I GANGLIOSIDI SONO ESPRESSI A LIVELLI ELEVATI E IN PARTICOLARE '- E '$ COSTITUISCONO UN VALIDO BERSAGLIO PER APPROCCI DI IMMUNOTERAPIA 4RA LE MUCINE -5# UNA PROTEINA INTEGRALE DI MEMBRANA ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DELLEPITELIO DUTTALE MAMMARIO RAPPRESENTA UN OTTIMO CANDIDATO PER PROTOCOLLI DI VACCINAZIONE ANTITUMORALE IN QUANTO CONTIENE EPITOPI CARBOIDRATICI E PEPTIDICI ALTAMENTE TUMORE SPECIlCI IN GRADO DI INDURRE RISPOSTE IMMUNITARIE PREVALENTEMENTE UMORALI MA ANCHE CELLULARI " 2ISPOSTA 4 CELLULARE AI 4!! )L PUNTO CRUCIALE NELLIMMUNITË CELLULARE CONTRO LE CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE Ò RAPPRESENTATO DAL RICONOSCIMENTO DA PARTE DEL 4#2 DEI LINFOCITI 4 DI DETERMINANTI ANTIGENICI ESPRESSI SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE TUMORALI ) 4!! RICONOSCIUTI DALLE CELLULE 4 #$ E #$ SONO CO STITUITI DA PEPTIDI PRESENTATI AL SISTEMA IMMUNITARIO DELLOSPITE NEL CONTESTO DELLE MOLECOLE (,! DI CLASSE ) O DI CLASSE )) RISPETTIVAMENTE .EL CASO DELLE MOLECOLE (,! DI CLASSE ) LA MAGGIOR PARTE DEI PEPTIDI DERIVA DA PROTEINE ENDOGENE PER CUI VIRTUALMENTE OGNI PROTEINA GENERATA NELLA CELLULA TUMORALE NUCLEARE CITOSOLICA TRANSMEMBRANARIA SECRETA RAPPRESENTA UN POTENZIALE BERSAGLIO PER LA RISPOSTA 4 CELLULARE SE Ò PRESENTATA APPROPRIATAMENTE DALLE MOLECOLE (,! DI CLASSE ) SE ESPRESSE DALLA CELLULA TUMORALE .EL CASO DELLE MOLECOLE (,! DI CLASSE )) INVECE I PEPTIDI DERIVANO IN GENERE DA PROTEINE EXTRACELLULARI MA POSSONO ANCHE ESSERE IL PRODOTTO DI DEGRADAZIONE DI PROTEINE CELLULARI QUALI QUELLE TRANSMEMBRANARIE INTERNALIZZATE !NCHE IN QUESTO CASO OGNI PROTEINA SINTETIZZATA NELLA CELLULA TUMORALE PUÛ TEORICAMENTE ESSERE PRESENTATA DALLE MOLECOLE (,! DI CLASSE )) SE ESPRESSE SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA NEOPLASTICA 4UTTAVIA ANCHE I TUMORI CHE ESPRIMONO COMPLESSI (,! PEPTIDE RICONOSCIUTI DAI #4, DELLOSPITE PRIMO SEGNALE POSSONO NON RIUSCIRE AD ATTIVARE TALI CELLULE EFFETTRICI IN QUANTO LE CELLULE TUMORALI POSSONO NON FORNIRE UN SECONDO SEGNALE MEDIATO DA MOLECOLE COSTIMOLATORIE PER ES #$ #$ #$ EO DA FATTORI SOLUBILI QUALI L), 0ERALTRO LA PRESENTA ZIONE DI 4!! ALLE CELLULE 4 IN ASSENZA DI SEGNALI COSTIMOLATORI PUÛ INDURRE ANERGIA CLONALE A LIVELLO DEI LINFOCITI 4 TUMORE SPECIlCI &IG µ DA SEGNALARE TUTTAVIA CHE IL DOGMA IN BASE AL QUALE IL RICONOSCIMENTO DELL!G DA PARTE DEL 4#2 Ò (,! RISTRETTO HA DELLE ECCEZIONI POICHÏ LE MUCINE PER ESEMPIO SONO RICONOSCIUTE DALLE CELLULE 4 IN MANIERA NON (,! RISTRETTA # 2ISPOSTA " CELLULARE AI 4!! ,ATTIVAZIONE DELLE CELLULE " DA PARTE DEI 4!! RICHIEDE IN GENERE LA COOPERAZIONE DEI LINFOCITI 4 HELPER &IG 'LI ANTIGENI SECRETI O LIBERATI DALLA CELLULA TUMORALE SONO FAGOCITATI DALLE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
2ECETTORI PER LE CITOCHINE
2ISPOSTA
3
3
#ELLULA 4 4#2 #$
3
!NERGIA
3
3
E
HIN
TOC
0EPTIDE " -(#
#I
#ITOCHINE ESOGENE #ELLULA TUMORALE!0#
&IG ,ATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 RICHIEDE DUE SEGNALI PER DARE ORIGINE AD UNA RISPOSTA EFlCACE CONTRO LANTIGENE )L PRIMO SEGNALE 3 Ò GENERATO DALLINTERAZIONE TRA 4#2 E COMPLESSO PEPTIDE -(# PRESENTATO DALLA CELLULA TUMORALE!0# )L SECONDO SEGNALE 3 Ò GENERATO DALLINTERAZIONE DI MOLECOLE COSTIMOLATORIE #$ O #4,! SULLA CELLULA 4 E " O " SULLA CELLULA TUMORALE !0# OPPURE O IN AGGIUNTA DALLINTERAZIONE DI FATTORI SOLUBILI COSTIMOLATORI CIOÒ CITOCHINE CON RECETTORI SPECIlCI ESPRESSI SULLA CELLULA 4 3E LA CELLULA 4 RICEVE SOLO IL PRIMO SEGNALE E NON IL SECONDO PUÛ DERIVARNE ENERGIA NEI CONFRONTI DELLANTIGENE SPECIlCO #ELLULA 4 A RIPOSO
#ELLULE 4 ATTIVATA
!TTIVAZIONE
2ECETTORI ),
SEGNALE ST
#$
-OLECOLE COSTIMOLATORIE !NTIGENE
"
3ECREZIONE DI CITOCHINE ), E PROLIFERAZIONE ), ),
#OMPLESSO #$ #$
), ),
COMPLESSO PEPTIDE -(# CLASSE )) 0EPTIDE -OLECOLA -(# DI CLASSE )
#ELLULA "
!NTIGENE
0ROLIFERAZIONE DIFFERENZIAZIONE E SINTESI DI )G
&IG 2ISPOSTA " CELLULARE AGLI ANTIGENI TUMORALI -ODIlCATA DA "ENJAMINI % ET AL )MMUNOLOGY
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!0# MACROFAGI CELLULE DENDRITICHE CELLULE " FRAMMENTATI IN PEPTIDI CHE SI LEGANO ALLE MOLECOLE (,! DI CLASSE )) E PRESENTATI ALLE CELLULE 4 $OPO IL RICONOSCIMENTO DELL!G LA CELLULA 4 DIVENTA ATTIVATA PROLIFERA E PRODUCE DIFFERENTI CITOCHINE ,E CELLULE " ESPRIMONO ANCHESSE RECETTORI SPECIlCI DI SUPERlCIE IN GRADO DI RICONOSCERE DIRETTAMENTE L!G ,E CELLULE " ATTIVATE DALLANTIGENE SOLUBILE O SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA TUMORALE E DALLE CITO CHINE PROLIFERANO E SI DIFFERENZIANO IN PLASMACELLULE CHE PRODUCONO ANTICORPI SPECIlCI CHE INTERAGISCONO CON I 4!! ,A CLASSE O ISOTIPO DI ANTICORPI PRODOTTI DIPENDE DAL TIPO DI CITOCHINA SECRETA DALLA CELLULA 4 ATTIVATA ,E CELLULE " POSSONO ANCHE AGIRE COME !0# )N TAL CASO IL COMPLESSO )G ANTIGENE VIENE INTRODOTTO NELLA CELLULA E SEGUE LA VIA DEGLI ANTIGENI EXTRACELLULARI $ -ECCANISMI ATTRAVERSO CUI LE CELLULE TUMORALI SFUGGONO AL CONTROLLO DEL SISTEMA IMMUNITARIO ,E CELLULE TUMORALI POSSONO ELUDERE LA SORVEGLIANZA IMMUNITARIA IMMUNE ESCAPE NATURALE EO INDOTTA ATTRAVERSO MOLTEPLICI MECCANISMI )NAPPROPRIATA PRESENTAZIONE DELLANTIGENE A 0ERDITA DELLESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! )N TUMORI UMANI DI DIFFERENTE ISTOTIPO Ò STATA EVIDENZIATA UNA PERDITA O RIDUZIONE DEL LESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) 1UESTE ALTERAZIONI POS SONO ESSERE DI FATTO SFRUTTATE DALLE CELLULE TUMORALI COME STRATEGIA PER ELUDERE IL RICONOSCIMENTO E LELIMINAZIONE DA PARTE DEI #4, )NFATTI LA PROGRESSIVA PERDITA DELLESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) CORRELA SIGNIlCATIVAMENTE CON UN PROGRESSIVO DE DIFFERENZIAMENTO TUMORALE NEI CARCINOMI DELLA LARINGE MAMMELLA E DEL POLMONE E SI ASSOCIA AD UNA PROGNOSI PIá SFAVOREVOLE !NCHE NEI MELANOMI LA PERDITA DELLESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) SI ASSOCIA AD UNA MAGGIORE INVASIVITË E CAPACITË METASTATICA )NOLTRE LA PRESENZA ALLINTERNO DI UNA DETERMINATA LESIONE NEOPLASTICA DI SINGOLE CELLULE TUMORALI CHE HANNO PERSO LESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) PUÛ DETERMINARE LA SELEZIONE IN VIVO DI CLONI TUMORALI (,! DI CLASSE ) NEGATIVI IN GRADO QUINDI DI ELUDERE LA SORVEGLIANZA NATURALE EO INDOTTA DA PARTE DEI #4, $IFFERENTI MECCANISMI SONO RESPONSABILI DELLALTERATA ESPRESSIONE DI MOLECOLE (,! DI CLASSE ) 1UESTI POSSONO REALIZZARSI SIA PER LA COMPARSA DI MUTAZIONI EO DELEZIONI A CARICO DI GENI CHE CODIlCANO DIFFERENTI ALLELI (,! O PER LA E MICROGLOBULINA O PER PROTEINE COINVOLTE NEL TRASPORTO INTRACELLULARE DEI PEPTIDI GENI 42!0 OVVERO PER ALTERAZIONI CHE RICORRONO IN FASE TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE 1UESTI MECCANISMI POSSONO DI FATTO ABOLIRE LESPRESSIONE DEI COMPLESSI (,! PEPTIDE ANTIGENICO E VANIlCARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA 4 MEDIATA B !LTERATA ESPRESSIONE DI 4!! 0UÛ REALIZZARSI PER UNA MAGGIORE ESPRES SIONE DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI DI MACROMOLECOLE PER ES PRO TEOGLICANI CHE hMASCHERANOv I 4!! MASCHERAMENTO ANTIGENICO C )NADEGUATA ESPRESSIONE DI MOLECOLE COSTIMOLATORIE 0ER GENERARE UNEFlCACE RISPOSTA #4, IL 4#2 DEVE RICONOSCERE UN PEPTIDE ANTIGE NICO SPECIlCO COMPLESSATO A MOLECOLE (,! DI CLASSE ) SULLA SUPER lCIE DI CELLULE !0# )NOLTRE MOLECOLE COSTIMOLATORIE PER ES #$ #$ #$ DEVONO ESSERE PRESENTI SULLE !0# PER ATTIVARE I #4, DOPO LINTERAZIONE DEL COMPLESSO (,! PEPTIDE CON IL 4#2 0OICHÏ SOLO
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
LE !0# PROFESSIONALI IN GENERE ESPRIMONO MOLECOLE COSTIMOLATORIE LE CELLULE TUMORALI PUR ESPRIMENDO SIA MOLECOLE (,! CHE I 4!! NON SONO GENERALMENTE IN GRADO DI FORNIRE IL SECONDO SEGNALE PER LATTIVA ZIONE DEI LINFOCITI 4 CHE Ò ESSENZIALE PER INDURRE UNEFlCACE RISPOSTA 4 CELLULARE ,A PRESENTAZIONE DI 4!! AI LINFOCITI 4 IN ASSENZA DI SEGNALI CO STIMOLATORI PUÛ INDURRE TOLLERANZA PERIFERICA ANERGIA CLONALE A LIVELLO DEI LINFOCITI 4 TUMORE SPECIlCI )NADEGUATA ESPRESSIONE DEL RECETTORE &AS EO DEL LIGANDO &AS )L SUICIDIO CELLULARE &AS MEDIATO Ò TRA I PIá IMPORTANTI PATHWAY CITOLITICI UTILIZZATI DALLE CELLULE 4 CITOTOSSICHE PER UCCIDERE LE CELLULE BERSAGLIO E RAPPRESENTA ANCHE UN ELEMENTO CHIAVE NELLELIMINAZIONE DI CELLULE 4 ATTIVATE NEL CORSO DELLA DOWN REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA ,E CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CHE ESPRIMONO IL RECETTORE &AS &AS2 VANNO INCONTRO AD APOPTOSI NEL MOMENTO IN CUI INTERAGISCONO CON CELLULE CHE ESPRIMONO IL LIGANDO &AS &AS, ,A MAGGIOR PARTE DEL SISTEMA IMMUNITARIO ESPRIME COSTITUTIVAMENTE O DOPO ATTIVAZIONE &AS2 OE &AS, SUGGERENDO CHE IL SISTEMA &AS GIOCA UN RUOLO IMPORTANTE NELLOMEOSTASI IMMUNITARIA ,E CELLULE TUMORALI POSSONO PERTANTO INDURRE IL SUICIDIO CELLULARE DEI LINFO CITI 4 #$ EO #$ CHE ESPRIMONO &AS ATTRAVERSO LESPRESSIONE ED IL RILASCIO DEL CORRISPONDENTE LIGANDO &AS, IL COSIDDETTO hCONTRATTACCO DEL TUMORE VERSO IL SISTEMA IMMUNITARIOv µ STATO INFATTI RIPORTATO CHE LESPRESSIONE DI &AS, IN TUMORI SOLIDI DI DIFFERENTE ISTOTIPO CORRELA CON LA LORO AGGRESSIVITË BIOLOGICA &ATTORI DI IMMUNOSOPPRESSIONE ,E CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO INNE SCARE MECCANISMI DI IMMUNOSOPPRESSIONE ANCHE MEDIANTE IL RILASCIO NEL MICROAMBIENTE TUMORALE DI FATTORI SOLUBILI DOTATI DI ATTIVITË INIBITORIA SUI LINFOCITI O MACROFAGI QUALI 4'& E E ), )NOLTRE Ò STATO OSSERVATO NEL MELANOMA UMANO SOPRATTUTTO IN FASE METASTATICA CHE LE CELLULE NEOPLA STICHE ESPRIMONO E RILASCIANO IN FORMA SOLUBILE LA MOLECOLA DI ADESIONE )#!- 1UESTA MOLECOLA QUANDO ESPRESSA SULLA SUPERlCIE CELLULARE FACILITA LINTERAZIONE TRA LE CELLULE NEOPLASTICHE ED I #4, MENTRE IN FORMA SOLUBILE NE INIBISCE LATTIVITË CITOTOSSICA NEI CONFRONTI DEL TUMORE !SSENZA DI CELLULE 4 REATTIVE CONTRO IL TUMORE #IÛ PUÛ VERIlCARSI PER A ASSENZA DI 4!! RICONOSCIUTI COME ESTRANEI DALLOSPITE POICHÏ LA MAG GIOR PARTE DEI PRODOTTI DEI GENI ESPRESSI DALLE CELLULE TUMORALI Ò MOLTO SIMILE O IDENTICA AI PRODOTTI DELLE CELLULE NORMALI NEI CONFRONTI DEI QUALI CÒ TOLLERANZA B PRESENZA DI LINFOCITI 4 SOPPRESSORI C ALTERAZIONI DEL COMPLESSO 4#2 #$ )NIBITORI DEL COMPLEMENTO $IFFERENTI PROTEINE INIBITORIE DEL COMPLE MENTO CHE lSIOLOGICAMENTE PROTEGGONO LE CELLULE NORMALI DALLATTIVITË CITOLITICA DEL COMPLEMENTO POSSONO ANCHE SVOLGERE UN RUOLO CHIAVE NEL PROTEGGERE LE CELLULE NEOPLASTICHE 4RA LE PROTEINE INIBITORIE DEL # LA PRO TECTINA #$ CHE INIBISCE LASSEMBLAGGIO DEL COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA -!# RAPPRESENTA IL PRINCIPALE FATTORE DI RESTRIZIONE DELLA LISI # MEDIATA DI DIFFERENTI TIPI CELLULARI #ELLULE NEOPLASTICHE DI DIFFERENTE ISTOTIPO POSSONO ESPRIMERE LIVELLI ELEVATI DI #$ RILASCIANDONE ANCHE UNA FORMA SOLUBILE FUNZIONALE CHE LE RENDONO QUINDI ALTAMENTE RESISTENTI ALLA LISI # MEDIATA 1UESTO FENOMENO OLTRE A FAVORIRE LA PROGRESSIONE NEO PLASTICA ATTRAVERSO LELUSIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE NATURALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLOSPITE PUÛ COMPROMETTERE LEFlCACIA DI STRATEGIE TERAPEUTICHE CHE ADOPERANO ANTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI IL CUI PRINCIPALE MECCANISMO DAZIONE Ò LA #$# )NOLTRE LA PRESENZA DI ELEVATI LIVELLI DI #$ PUÛ COM PROMETTERE LEFlCACIA CLINICA DI STRATEGIE DI IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA BASATE SULLUTILIZZO DI -AB ANTI IDIOTIPO CHE POSSONO INDURRE IN VIVO LA FORMAZIONE DI !B CIRCOLANTI IN GRADO DI LEGARSI A 4!! ESPRESSI SULLE CELLULE TUMORALI E DI DISTRUGGERLE ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DELLA CASCATA DEL # 4UMORI IN FASE AVANZATA ,A RAPIDA PROGRESSIONE NEOPLASTICA PUÛ RENDERE CLINICAMENTE INEFlCACE LA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE EO CELLULO ME DIATA INDOTTA DA TRATTAMENTI DI IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA 0RESENZA DI FATTORI BLOCCANTI O FACILITANTI .EI PAZIENTI CON NEOPLASIE POSSONO ESSERE PRESENTI IN CIRCOLO 4!! SOLUBILI DERIVATI DAL TUMORE CHE LEGANDOSI AD ANTICORPI CIRCOLANTI 4!! SPECIlCI GENERANO COMPLESSI AN TIGENE ANTICORPO CHE INIBISCONO LEFlCACIA CLINICA DI -AB TERAPEUTICI )MMUNOTERAPIA ,IMMUNOTERAPIA DEL CANCRO PUÛ ESSERE SUDDIVISA IN ATTIVA E PASSIVA E PUÛ ESSERE EFFETTUATA SECONDO VARIE MODALITË 4ABELLA ) )MMUNOTERAPIA ATTIVA ,IMMUNOTERAPIA ATTIVA CONSISTE NELLIMMUNIZZAZIONE DELLOSPITE CON AGENTI TERAPEUTICI IN GRADO DI STIMOLARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE EO CELLULO MEDIATA CAPACE DI DISTRUGGERE LE CELLULE TUMORALI EO DI PREVENIRE LA RIPRESA DI MALATTIA ! )MMUNOTERAPIA ATTIVA ASPECIlCA 1UESTA METODICA Ò STATA INIZIALMENTE MESSA IN OPERA CON LOBIETTIVO DI STIMOLARE ASPECIlCAMENTE IL SISTEMA IM MUNITARIO NELLA SPERANZA CHE UNA MAGGIORE REATTIVITË IMMUNOLOGICA GENERICA POTESSE TRADURSI ANCHE IN UN AUMENTO DELLA REATTIVITË DELLOSPITE CONTRO IL TUMORE 4UTTAVIA IL FATTO CHE UN ANTIGENE SIA IN GRADO DI STIMOLARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA NON SIGNIlCA CHE QUESTA RISULTERË NECESSARIAMENTE PROTETTIVA ,E CITOCHINE PER ESEMPIO POSSONO ANCHE STIMOLARE LA CRESCITA DEL TUMORE PIUTTOSTO CHE RITARDARLA .EL CORSO DEL TEMPO SONO STATI USATI NUMEROSI PRODOTTI COMPLESSIVAMENTE NOTI COME ADIUVANTI O IMMUNOADIUVANTI ASPECIlCI IN PARTICOLARE LADIUVANTE DI &REUND COMPONENTI DELLA PARETE BATTERICA SAPO NINE LIPOSOMI "#' # PARVUM LEVAMISOLO SONO STATI TRA I PIá UTILIZZATI 3I RITIENE CHE MOLTI DI ESSI AGISCANO STIMOLANDO UNA RISPOSTA INlAMMATORIA 4ABELLA 4IPI DI IMMUNOTERAPIA DEL CANCRO )MMUNOTERAPIA ATTIVA !SPECIlCA
"#' # PARVUM LEVAMISOLO )&. ), ), '- #3&
6ACCINI
3PECIlCA
)MMUNOTERAPIA PASSIVA !NTICORPI
!NTICORPI MONOCLONALI DA SOLI O CONIUGATI CON TOSSINE FARMACI O RADIOISOTOPI
#ELLULE ,!+ 4),
#ELLULE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
CHE NEL SITO DELLA LORO SOMMINISTRAZIONE RICHIAMA E ATTIVA !0# INDUCE LA PRODUZIONE DI CITOCHINE E RICHIAMA LINFOCITI " E 4 1UESTO TIPO DI IMMUNOTERAPIA Ò RISULTATO QUASI SEMPRE INEFlCACE E DI FATTO Ò STATO ATTUALMENTE ABBANDONATO 5NECCEZIONE Ò COSTITUITA DALLUSO LOCALE DI "#' CHE PUÛ CONTROLLARE NEOPLASIE VESCICALI SUPERlCIALI ALLORCHÏ INSTILLATO IN VESCICA 0Iá RECENTEMENTE SONO STATI USATI ADIUVANTI CHE PUR ESSENDO AS PECIlCI SONO IN GRADO DI STIMOLARE PIá SELETTIVAMENTE IL SISTEMA IMMUNITARIO E SI SONO DIMOSTRATI DI UNA QUALCHE UTILITË CLINICA 1UESTI SONO RAPPRESENTATI DA ALCUNE CITOCHINE QUALI )&. ), ), E '- #3& " )MMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA ,O SVILUPPO DI SEMPRE PIá SOlSTICATE TEC NOLOGIE BIOMOLECOLARI ED I CRESCENTI PROGRESSI COMPIUTI NELLA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI IMMUNOLOGICI CHE REGOLANO LINTERAZIONE TUMORE OSPITE E LATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE E CELLULO MEDIATA PER METTONO LA REALIZZAZIONE DI NUOVE E POTENZIALMENTE PIá EFlCACI STRATEGIE DI IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA DELLE NEOPLASIE MALIGNE PIá CONVENZIONAL MENTE DElNITE COME hVACCINOTERAPIAv )N PARTICOLARE LIDENTIlCAZIONE E LA CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA DI NUOVI 4!! IMMUNOGENI CHE SONO IN MOLTI CASI IN GRADO DI INDURRE CONTESTUALMENTE UNA RISPOSTA ANTICORPALE E CELLULARE 4!! RISTRETTA IN VIVO HA SEGNATO UNA SVOLTA CRUCIALE NEL CAMPO DELLIMMU NOBIOLOGIA E DELLIMMUNOTERAPIA DEI TUMORI .UMEROSE EVIDENZE PRE CLINICHE IN MODELLI ANIMALI HANNO INFATTI DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI CURARE ED IN ALCUNI CASI DI PREVENIRE IL CANCRO UTILIZZANDO AGENTI TERAPEUTICI IN GRADO DI INDURRE O POTENZIARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DIRETTA CONTRO SPECIlCI 4!! #ONTRARIAMENTE ALLA VACCINAZIONE PROlLATTICA DIRETTA CONTRO AGENTI INFETTIVI LA VACCINAZIONE DIRETTA CONTRO I TUMORI Ò TERAPEUTICA CIOÒ INTRAPRESA IN PRESENZA DI MALATTIA ED IL SUO OBIETTIVO PRINCIPALE Ò DI STIMOLARE RISPOSTE 4 CELLULARI EO ANTICORPALI DIRETTE VERSO SPECIlCI 4!! CHE RAPPRESENTANO IL BERSAGLIO TERAPEUTICO )NFATTI LA GRAN PARTE DEI 4!! Ò RAPPRESENTATA DA PROTEINE hSELFv CHE SONO SCARSAMENTE IMMUNOGENI E QUINDI CAPACI NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DI INDURRE UNO STATO DI TOLLERANZA IMMUNITARIA VERSO DI ESSI ,OBIETTIVO DEI VACCINI ANTITUMORALI Ò PERTANTO hROMPEREv QUESTO STATO DI TOLLERANZA E STI MOLARE UNA MEMORIA IMMUNOLOGICA PERSISTENTE E FUNZIONALMENTE IN GRADO DI ELIMINARE LE CELLULE TUMORALI RESIDUE E DI PREVENIRE LE RECIDIVE DI MALATTIA 4RA LE NEOPLASIE UMANE MAGGIORMENTE UTILIZZATE PER LO STUDIO DI NUOVE METODO LOGIE DI VACCINOTERAPIA IL MELANOMA CUTANEO PER LASSENZA DI VALIDE OPZIONI TERAPEUTICHE E PER LAPPROFONDITA CONOSCENZA DELLA IMMUNOBIOLOGIA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE RAPPRESENTA IL hMODELLOv PRINCIPALE DI SPERIMENTAZIONE TERAPEUTICA 0ERALTRO ESPERIENZE CLINICHE CONDOTTE INIZIALMENTE NEL MELANOMA SONO STATE SUCCESSIVAMENTE TRASFERITE AD ALTRE NEOPLASIE DI DIVERSO ISTOTIPO ) RISULTATI OTTENUTI NEL CORSO DI DIFFERENTI STUDI CLINICI HANNO CHIARAMENTE DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI OTTENERE REMISSIONI CLINICHE COMPLETE E DURATURE NEL DI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA CUTANEO IN FASE METASTATICA DOPO VACCINAZIONE CON 4!! RICOMBINANTI O CON LORO PEPTIDI IMMUNOGENI CELLULE DENDRITICHE PULSATE CON PEPTIDI DI 4!! O IN SEGUITO ALLA SOMMINISTRAZIONE DI ANTICORPI ANTI IDIOTIPO 5N CHIARO EFFETTO ANTITUMORALE Ò STATO ANCHE OSSERVATO IN PAZIENTI CON CARCINOMA DEL COLON IN SEGUITO ALLA VACCINAZIONE CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE ED INCORAGGIANTI RISULTATI SONO STATI INOLTRE RIPORTATI NEL CARCINOMA RENALE POLMONARE COLORETTALE MAMMARIO PROSTATICO E NEI LIN FOMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3EBBENE NON SEMPRE SIA STATA EVIDENZIATA UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA ANDA MENTO CLINICO E RISPOSTA IMMUNOLOGICA NEI PAZIENTI TRATTATI CON I VACCINI SONO ATTUALMENTE DISPONIBILI PIá ACCURATE E SENSIBILI METODOLOGIE QUALI SAGGI QUAN TITATIVI TIPO ENZYME LINKED IMMUNOSPOT %,)30/4 E TEST DI -(# TETRAMERI MIRATI A QUANTIlCARE E CARATTERIZZARE FUNZIONALMENTE LIMMUNITË 4 CELLULARE DIRETTA CONTRO SPECIlCI 4!! INDOTTA DALLA VACCINOTERAPIA #IÛ CONSENTIRË IN UN PROSSIMO FUTURO UN MONITORAGGIO PIá RIPRODUCIBILE DELLO STATO DI IMMUNIZZA ZIONE DEI PAZIENTI NEOPLASTICI IN TRATTAMENTO CON PROTOCOLLI DI VACCINOTERAPIA NONCHÏ DI OTTIMIZZARE I TEMPI E LE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE DEL VACCINO STESSO 2ISULTATI CLINICI PIá SODDISFACENTI POTRANNO INOLTRE ESSERE SICURAMENTE OTTENUTI GRAZIE AD UNAPPROPRIATA SELEZIONE DEI PAZIENTI ELEGGIBILI PER TALE PROCEDURA TERAPEUTICA CON PARTICOLARE RIGUARDO ALLANALISI PRE TERAPIA DELLE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE E FENOTIPICHE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE NONCHÏ ALLA SELEZIONE DI PAZIENTI IN STADIO CLINICO DI MALATTIA MENO AVANZATO 3CHE MATICAMENTE I PUNTI CRITICI CHE DEVONO ESSERE ACCURATAMENTE VALUTATI PRIMA DI INTRAPRENDERE UN TRATTAMENTO DI VACCINOTERAPIA POSSONO COSÖ RIASSUMERSI A %LEGGIBILITË BIOLOGICA ) PAZIENTI DEVONO ESSERE IN MOLTI CASI SOTTOPOSTI A TIPIZZAZIONE SIEROLOGICA DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) E )) E LE LORO LESIONI MALIGNE DEVONO ESSERE ACCURATAMENTE STUDIATE PER IL PROlLO ANTIGENICO PER ES VALUTARE LESPRESSIONE SUL TUMORE DI UN DETERMINATO 4!! CONTRO CUI Ò DIRETTO UN VACCINO COSTITUISCE IL PRESUPPOSTO ESSENZIALE PER LINIZIO DI UNA VACCINOTERAPIA B %LEGGIBILITË CLINICA ) MIGLIORI CANDIDATI ALLA VACCINOTERAPIA SONO I PAZIENTI CON RIDOTTO CARICO DI MALATTIA O SENZA EVIDENZA CLINICA DI MALATTIA C 3CELTA DEL TEMPO OTTIMALE PER LINIZIO DELLA VACCINOTERAPIA µ CRITICO IDENTIlCARE PRECISI STADI CLINICI DI MALATTIA NEI QUALI IMPIEGARE UN TRATTAMENTO DI TERAPIA VACCINICA )NFATTI SPESSO VIENE PRESO IN CONSIDERAZIONE UN APPROCCIO DI IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA QUANDO NON SI HANNO ALTRE OPZIONI TERAPEUTICHE DA OFFRIRE AD UN PAZIENTE PER LO PIá IN FASE AVANZATA DI MALATTIA E DIMOSTRATOSI REFRATTARIO A PIá REGIMI DI TERAPIA hCONVENZIONALEv 2ISULTA BEN CHIARO INVECE DAI DATI IN LETTERATURA CHE IN MOLTI CASI I RISULTATI MIGLIORI SI OTTENGONO NEI PAZIENTI NAÕVE DA CHEMIOTERAPIA VEROSIMILMENTE PERCHÏ IL SISTEMA IMMUNITARIO NON RISULTA COMPROMESSO DA PRECEDENTI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI 3ULLA BASE DI QUESTE CONSIDERAZIONI RISULTA SEMPRE PIá EVIDENTE CHE LA VACCINO TERAPIA FA PARTE INTEGRANTE DEL PERCORSO TERAPEUTICO COMPLESSIVO DEL PAZIENTE ONCOLOGICO E STA DIVENTANDO SEMPRE DI PIá PARTE DI UN APPROCCIO TERAPEUTICO hMULTIMODALEv 0ERALTRO NUMEROSI VACCINI ANTITUMORALI STANNO ENTRANDO IN FASE ))) DI SPERIMENTAZIONE CLINICA E VEROSIMILMENTE IN UN PROSSIMO FUTURO LIMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA POTRË DIVENTARE UNA MODALITË DI TRATTAMENTO STANDARD NELLE NEOPLASIE DA SOLA O NEL SETTING DI TERAPIE COMBINATE 0ER UN AGGIORNAMENTO IN TEMPO REALE DEI NUMEROSI E CRESCENTI TRIALS CLI NICI IN CORSO SI CONSIGLIA DI CONSULTARE TRA GLI ALTRI I SEGUENTI SITI WEB WWWCANCERGOVCLINICALTRIALS E WWWEORTCBE ) PRINCIPALI TIPI DI VACCINI ANTITUMORALI SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 6ACCINI CON CELLULE TUMORALI INTERE &INO AGLI ANNI NOVANTA LIMMUNO TERAPIA ATTIVA SPECIlCA APPLICATA AI PAZIENTI PORTATORI DI TUMORE ERA BASATA PRINCIPALMENTE SULLUSO DI VACCINI PREPARATI CON CELLULE TUMORALI INTERE AUTOLOGHE O CON LINEE CELLULARI TUMORALI ALLOGENICHE ,E CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE ERANO OTTENUTE DA CAMPIONI DI TESSUTO NEO PLASTICO PRELEVATI CHIRURGICAMENTE E REINIETTATE NEI PAZIENTI DOPO ESSERE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
4ABELLA 0RINCIPALI TIPI DI VACCINI ANTITUMORALI #ELLULE TUMORALI INTERE AUTOLOGHE O ALLOGENICHE #ELLULE TUMORALI GENETICAMENTE MODIlCATE 0EPTIDIPROTEINE TUMORALI #ELLULE DENDRITICHE CARICATE CON ANTIGENI TUMORALI !NTICORPI MONOCLONALI ANTI IDIOTIPO 6ACCINI NEI TUMORI VIRUS INDOTTI
STATE PREVENTIVAMENTE IRRADIATE O UCCISE )L VANTAGGIO IMMUNOLOGICO DI TALI VACCINI ERA PRINCIPALMENTE IDENTIlCATO NEL LORO POTENZIALE CONTENUTO DI 4!! NON NOTI EO UNICI IN GRADO DI ESSERE PRESENTATI DA MOLECOLE (,! DELLOSPITE E QUINDI POTENZIALMENTE IDONEI A PROMUOVERE UNA PIá EFlCIEN TE RISPOSTA IMMUNITARIA ANTITUMORALE 4ALI VACCINI ERANO PERÛ GRAVATI DA NUMEROSI SVANTAGGI QUALI LA NECESSITË DI PREPARARE UN VACCINO PER OGNI PAZIENTE LA DIFlCOLTË DI STANDARDIZZARE IL POTENZIALE TERAPEUTICO DI PRE PARAZIONI DIVERSE UNELEVATA ETEROGENEITË NELLESPRESSIONE DEI VARI 4!! E NON ULTIMO LA NECESSARIA DISPONIBILITË DI TESSUTO NEOPLASTICO AUTOLOGO CHE NE HANNO LIMITATO LAPPLICAZIONE AD UN NUMERO ELEVATO DI SOGGETTI ED IN PARTICOLARE A PAZIENTI CON MALATTIA MINIMA RESIDUA CHE RAPPRESENTANO I MIGLIORI CANDIDATI PER BENElCIARE DELLA VACCINOTERAPIA 0ER DI PIá LE CELLULE NEOPLASTICHE SI MOSTRAVANO SCARSAMENTE IMMUNOGENE A CAUSA DI UNA RIDOTTA ESPRESSIONE DI MOLECOLE (,! EO COSTIMOLATORIE EO DI 4!! O PER IL RILASCIO DI FATTORI IMMUNOSOPPRESSORI 'LI SVANTAGGI PRESENTATI DAI VACCINI CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE SONO STATI IN PARTE SUPERATI UTILIZZANDO VACCINI CON CELLULE TUMORALI ALLOGENICHE GENERATE DA SINGOLE O MULTIPLE LINEE CELLULARI TUMORALI BEN CARATTERIZZATE PER LESPRESSIONE DI VARI 4!! COMUNI E SOMMINISTRATE COME CELLULE INTERE O COME LISATI CELLULARI 4UTTAVIA LE RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI DI VACCINI ALLOGENICI POS SONO GENERARE ALLOANTICORPI EO #4, CIRCOLANTI DIRETTI CONTRO LE CELLULE VACCINANTI IN GRADO DI RIDURNE LEFlCACIA TERAPEUTICA 5NA STRATEGIA PER POTENZIARE LIMMUNOGENICITË DEI VACCINI CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE O ALLOGENICHE Ò STATA QUELLA DI AGGIUNGERE DEGLI ADIU VANTI IMMUNITARI ASPECIlCI 4RA QUESTI LALLUMINIO IL "ACILLO DI #ALMETTE 'UERIN "#' IL #ORYNEBACTERIUM PARVUM LADIUVANTE DI &REUND E IL $%4/8 SONO STATI AMPIAMENTE USATI PER GENERARE REAZIONI INlAMMATORIE NEI SITI DI VACCINAZIONE CON CONSEGUENTE RECLUTAMENTO LOCALE DI CELLULE IMMUNITARIE IN GRADO DI INDURRE O POTENZIARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA DIRETTA CONTRO 4!! ESPRESSI SULLE CELLULE VACCINANTI 3ONO OGGI DISPONI BILI NUOVI ADIUVANTI QUALI 13 3!& M CITOCHINE MENO TOSSICI E PIá EFlCACI NELLINDURRE UNA RISPOSTA IMMUNOLOGICA MEDIATA DAI LINFOCITI 4 $IVERSI STUDI PRE CLINICI E CLINICI SONO IN CORSO PER TESTARE NELLUOMO IL TIPO DI ADIUVANTE E LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE PIá OPPORTUNA )NCORAGGIANTI RISULTATI IN TERMINI DI RISPOSTE CLINICHE E SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI SONO EMERSI RECENTEMENTE DALLUTILIZZO DI UN VACCINO POLIVALENTE COSTITUITO DA LINEE CELLULARI TUMORALI ALLOGENICHE #ANCER6AX IN PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO RADICALMENTE OPERATI ,O STUDIO FASE )) HA
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INOLTRE RIPORTATO UNINTERESSANTE CORRELAZIONE TRA SOPRAVVIVENZA E SVILUPPO SIA DI ELEVATI LIVELLI CIRCOLANTI DI )G- DIRETTE CONTRO IL 4!! DENOMINATO 4! ESPRESSO DAL VACCINO CHE DI UNA FORTE RISPOSTA DI TIPO $4( 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO DUE STUDI MULTICENTRICI RANDOMIZZATI DI FASE ))) PER CONFERMARE QUESTI RISULTATI %D ANCORA UN ALTRO STUDIO HA MOSTRATO CHE IL #ANCER6AX ASSOCIATO A "#' COME ADIUVANTE Ò IN GRADO DI INDURRE UNA RISPOSTA CELLULARE ED UMORALE TUMORE SPECIlCA ANCHE IN PAZIENTI CON CARCINOMA DEL COLON AVANZATO REFRATTARI A TERAPIA CONVENZIONALE 5N RECENTE STUDIO HA INOLTRE MOSTRATO LEFlCACIA ANTITUMORALE DEL VACCINO -ELACINE COSTITUITO DA UN LISATO DI DUE LINEE CELLULARI ALLOGENICHE DI ME LANOMA ASSOCIATO A $%4/8 COME ADIUVANTE IMMUNOLOGICO IN PAZIENTI CON MELANOMA SIA IN FASE AVANZATA DI MALATTIA CHE IN STADIO PIá PRECOCE SPECIALMENTE NEI PAZIENTI CHE ESPRIMEVANO LE ALLOSPECIlCITË (,! ! EO (,! # CON UN TASSO DI RISPOSTE CLINICHE DEL 5NALTRA PROCEDURA UTILIZZATA PER POTENZIARE LIMMUNOGENICITË DEI VACCINI CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE CONSISTE NEL MODIlCARLE CHIMICAMENTE CO NIUGANDOLE AD APTENI PICCOLI DETERMINANTI ANTIGENICI DA SOLI NON IN GRADO DI PROMUOVERE UNA RISPOSTA ANTICORPALE MA CHE LEGATI A MACROMOLECOLE DETTE CARRIER DIVENTANO IMMUNOGENI ,A SOMMINISTRAZIONE IN PAZIENTI CON MELANOMA DI CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE MODIlCATE CON DINITROFENILE $0. ASSOCIATE A "#' HA CONSENTITO IL RAGGIUNGIMENTO DI UNA SOPRAV VIVENZA LIBERA DA MALATTIA A ANNI DEL E UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DEL ! DIMOSTRAZIONE DELLINDUZIONE DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA SISTEMICA NEI PAZIENTI VACCINATI SONO STATE DESCRITTE RISPOSTE INlAMMATORIE NEI SITI DI METASTASI CUTANEE DI MALATTIA DISTANTI DAL SITO DI VACCINAZIONE !LTERNATIVAMENTE SONO STATI UTILIZZATI VACCINI COSTITUITI DA ONCOLISATI CELLULARI INFETTATI CON VIRUS NON PATOGENI QUALE AD ESEMPIO IL VIRUS DELLA MALATTIA DI .EWCASTLE .6$ "ENElCI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA SONO STATI RIPORTATI IN PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE SOLIDE DI DIVERSO ISTOTIPO TRATTATI POST CHIRURGICAMENTE CON VACCINI COSTITUITI DA CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE .6$ MODIlCATE 6ACCINI CON CELLULE TUMORALI GENETICAMENTE MODIlCATE .EGLI ULTIMI ANNI LA DISPONIBILITË DI EFlCIENTI SISTEMI DI TRASFERIMENTO GENICO VIRALE E NON VIRALE HA PERMESSO LA COSTRUZIONE EX VIVO DI VACCINI CELLULARI AUTOLOGHI ED ALLOGENICI IN GRADO DI ESPRIMERE DIFFERENTI GENI TERAPEUTICI )L RAZIONALE ALLA BASE DELLUTILIZZO DI QUESTI VACCINI DERIVA DALLA POTENZIALITË DEI GENI TERAPEUTICI DI INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA PIá EFlCACE VERSO I 4!! ESPRESSI SULLE CELLULE VACCINANTI 3TUDI CLINICI DI FASE ) E )) HANNO MOSTRATO CHE LA VACCINAZIONE DI PAZIENTI NEOPLASTICI CON CELLULE TUMORALI GENETI CAMENTE MODIlCATE CODIlCANTI CITOCHINE ), ), ), ), - #3& '- #3& )&.J MOLECOLE DI ADESIONE MOLECOLE COSTIMOLATORIE " E " O MOLECOLE (,! DI CLASSE ) ALLOGENICHE PER ES (,! " RAPPRE SENTA UNA PROCEDURA TERAPEUTICA SICURA PER I PAZIENTI CHE PUÛ INDURRE O POTENZIARE LIMMUNITË TUMORE SPECIlCA CELLULARE ED UMORALE GENERANDO CONTESTUALMENTE UNA RISPOSTA CLINICA IN PAZIENTI SELEZIONATI ) VACCINI COSTITUITI DA CELLULE TUMORALI ALLOGENICHE GENETICAMENTE MO DIlCATE PRESENTANO NUMEROSI VANTAGGI IN QUANTO RIDUCONO IL TEMPO ED I COSTI NECESSARI PER COSTRUIRE VACCINI CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE E CONSENTONO IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NEGLI STADI INIZIALI DI MALATTIA O CON
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MASSA TUMORALE MINIMA 5N ULTERIORE VANTAGGIO DALLIMPIEGO DI VACCINI CELLULARI ALLOGENICI RISPETTO A QUELLI AUTOLOGHI DERIVA DALLEVIDENZA CHE LE CELLULE PRESENTANTI LANTIGENE DELLOSPITE PIUTTOSTO CHE LE CELLULE VAC CINANTI STESSE POSSONO STIMOLARE LE CELLULE 4 #$ E #$ A GENERARE UNIMMUNITË SISTEMICA ANTITUMORALE MECCANISMO DEL CROSS PRIMING ! DISPETTO DELLAUMENTATA IMMUNOGENICITË MOSTRATA DAI VACCINI PREPARATI CON CELLULE TRASDOTTE CON GENI CODIlCANTI CITOCHINE RISPETTO ALLE CELLULE NON TRASDOTTE NON SONO EMERSE DIFFERENZE SODDISFACENTI TRA I DUE TIPI DI VACCINI IN TERMINI DI RISPOSTA CLINICA 6ACCINI CON PEPTIDIPROTEINE TUMORALI ! DIFFERENZA DELLE STRATEGIE VACCINALI PRECEDENTEMENTE DESCRITTE MIRATE AD UTILIZZARE CELLULE TUMO RALI O MATERIALE CELLULARE CONTENENTE 4!! NON IDENTIlCATI PER INDURNE IL RICONOSCIMENTO IMMUNOLOGICO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ED INNESCARE QUINDI UNAPPROPRIATA RISPOSTA IMMUNITARIA TUMORE SPECIlCA I 4!! POSSONO ESSERE DIRETTAMENTE UTILIZZATI COME IMMUNOGENI .EGLI ULTIMI ANNI INFATTI SONO STATI IDENTIlCATI E CLONATI NUMEROSI 4!! RICONOSCIUTI DAI LINFOCITI 4 #$ O #$ NEL CONTESTO DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) E MENO FREQUENTEMENTE DI CLASSE )) RISPETTIVAMENTE ) VACCINI PREPARATI CON 4!! BEN DElNITI OFFRONO MAGGIORI VANTAGGI RISPETTO A QUELLI OTTENUTI CON CELLULE TUMORALI INTERE IN QUANTO A LA STRUTTURA DEI 4!! PUÛ ESSERE MODIlCATA IN MODO DA FAVORIRNE IL PERCORSO INTRACELLULARE O IL LEGAME ALLE MOLECOLE (,! B I 4!! POSSONO ESSERE hPREPROCESSATIv PER FAVORIRNE IL RICONOSCIMENTO O POSSONO ESSERE FUSI E COESPRESSI CON CITOCHINE O MOLECOLE COSTIMOLATORIE C LAGENTE TERAPEUTICO PUÛ ESSERE FACILMENTE STANDARDIZZATO E CONSENTE DI MONITORARE PIá SPECIlCAMENTE LA RISPOSTA IMMUNITARIA 4UTTAVIA IL PRINCIPALE SVANTAGGIO DI QUESTI VACCINI QUANDO SONO COSTITUITI DA UN SINGOLO PEPTIDEPROTEINA DI SINTESI VACCINI PEPTIDICI MONOVALENTI Ò RAPPRESENTATO DALLINDUZIONE DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA DIRETTA VERSO UN UNICO 4!! INFATTI LA CELLULA TUMORALE PUÛ SFUGGIRE AL RICONOSCIMEN TO IMMUNOLOGICO INDOTTO DAL TRATTAMENTO CONSIDERATA LETEROGENEITË DI ESPRESSIONE INTRATUMORALE DI SINGOLI 4!! CHE PUÛ SELEZIONARE IN VIVO CLONI DI CELLULE NEOPLASTICHE CHE NON ESPRIMONO IL 4!! BERSAGLIO VARIANTI hANTIGEN LOSSv 0ER OVVIARE A QUESTA SIGNIlCATIVA LIMITAZIONE DEI VACCI NI PEPTIDICIPROTEICI MONOVALENTI RISULTA INDISPENSABILE ADOPERARE COME AGENTI TERAPEUTICI VACCINI COSTITUITI DA ASSOCIAZIONI DI 4!! DElNITI VAC CINI PEPTIDICI POLIVALENTI OVVIANDO QUINDI ALLETEROGENEITË FENOTIPICA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ED AL CONSEGUENTE IMMUNE ESCAPE DELLE CELLULE TUMORALI CHE NON ESPRIMONOPERDONO IL PEPTIDEPROTEINA BERSAGLIO -OLTE DI QUESTE PROCEDURE VACCINALI SI SONO DIMOSTRATE lNORA EFlCACI IN MODELLI ANIMALI MA NON SEMPRE QUESTI RISULTATI SONO STATI TRASFERIBILI ALLUOMO $EI NUMEROSI STUDI CLINICI DI FASE ))) CONDOTTI SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON MELANOMA CUTANEO UTILIZZANDO UNO O PIá PEPTIDI E SOMMINISTRATI IN DIF FERENTI FORMULAZIONI CIOÒ SOLI CON ADIUVANTI IMMUNOLOGICI TRADIZIONALI O CON CITOCHINE CARICATI SU CELLULE DENDRITICHE ECC SOLO ALCUNI HANNO RIPORTATO PROLUNGATE RISPOSTE CLINICHE AD ESEMPIO UTILIZZANDO COME 4!! TERAPEUTICO IL #4! -!'% ! )NOLTRE Ò STATO lNO AD OGGI DIFlCILE CORRELARE LA RISPOSTA CLINICA CON SAGGI IMMUNOLOGICI IN VITRO #IÛ PROBA BILMENTE PER LINCAPACITË DEI #4, EO DEGLI ANTICORPI ANTI 4!! INDOTTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DALLA VACCINAZIONE A RAGGIUNGERE LE LESIONI METASTATICHE EO PER LATTIVA ZIONE DI DIFFERENTI MECCANISMI DI IMMUNE ESCAPE DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE %SPERIENZE PIá INCORAGGIANTI SONO STATE INVECE RIPORTATE NEI LINFOMI A CELLULE " E NEL MIELOMA MULTIPLO IN SEGUITO A TRATTAMENTO CON VACCINI IDIOTIPICI AUTOLOGHI ,E )G CONTENGONO SEQUENZE PARTICOLARI DETTE IDIOTIPI )D CHE POSSONO ESSERE RICONOSCIUTE DAL SISTEMA IMMUNITARIO E QUINDI UTILIZZABILI PER IL DISEGNO DI PROGRAMMI VACCINALI 'LI )D ESPRESSI DALLE CELLULE TUMORALI NELLE NEOPLASIE A CELLULE " SONO 4!! SPECIlCI DI CIASCU NA NEOPLASIA E POSSONO QUINDI ESSERE ADOPERATI PER LA FORMULAZIONE DI VACCINI )N UNO STUDIO CLINICO PILOTA PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA FOLLICOLARE IN REMISSIONE COMPLETA MA CON PERSISTENZA DEL MARCATORE MOLECOLARE EVI DENZIATO TRAMITE 0#2 DALLA TRASLOCAZIONE T SONO STATI SOTTOPOSTI A VACCINAZIONE CON CELLULE TUMORALI ATTIVATE DOPO INCUBAZIONE CON IL LIGANDO DEL #$ IN ASSOCIAZIONE AL '- #3& .EI PAZIENTI TRATTATI Ò STATO POSSIBILE DIMOSTRARE LO SVILUPPO DI CELLULE 4 #$ )D SPECIlCHE E LINDUZIONE DI REMISSIONI MOLECOLARI COME CONSEGUENZA DIRETTA DELLA TERAPIA VACCINALE )NOLTRE ALTRI STUDI CLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA VACCINAZIONE CON CELLULE DENDRITICHE PULSATE EX VIVO CON PROTEINE IDIOTIPICHE TUMORE SPECIlCHE Ò IN GRADO DI INDURRE RISPOSTE IMMUNITARIE 4 CELLULARI ED UMORALI ANTI )D DURATURE NELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI CON LINFOMA NON (ODGKIN O MIELOMA MULTIPLO NON IN FASE AVANZATA TRATTATI 5N PARTICOLARE TIPO DI VACCINO PROTEICO Ò RAPPRESENTATO DALLE PROTEINE DA SHOCK TERMICO (30 ESTRATTE DA TUMORE AUTOLOGO TRA CUI GIOCANO UN RUOLO IMPORTANTE (30 (30 (30 GP E CALRETICOLINA CHE SONO ECCELLENTI IMMUNOGENI IN GRADO DI INDURRE UNA FORTE RISPOSTA IMMUNITA RIA CONTRO IL TUMORE )NFATTI LE (30 TRASPORTANO ALLINTERNO DELLA CELLULA PEPTIDI DERIVATI DAL PROCESSAMENTO ENDOGENO DELLE PROTEINE CELLULARI E TRA QUESTE VI SONO ANCHE 4!! COMUNI ED UNICI ESPRESSI DA UN PARTICOLARE TUMORE 0ERTANTO LE (30 AUTOLOGHE ADOPERATE COME VACCINO SONO IN GRADO DI TRASFERIRE 4!! ALLE !0# DELLOSPITE LEGANDOSI AL LORO RECETTORE #$ ESPRESSO SULLE CELLULE DENDRITICHE PROMUOVENDO COSÖ IL PRIMING DI CELLULE 4 4!! SPECIlCHE ,A VACCINAZIONE CON COMPLESSI PEPTIDICI (30 DERIVATI DA TUMORE HA MOSTRATO UNATTIVITË ANTITUMORALE SIA TERAPEUTICA CHE PROl LATTICA IN MODELLI ANIMALI ) RISULTATI SINORA EMERSI DA STUDI CLINICI DI FASE )) CONDOTTI IN PAZIENTI CON MELANOMA E CARCINOMA RENALE HANNO MOSTRATO CHE LA VACCINAZIONE CON COMPLESSI PEPTIDE (30 AUTOLOGO GENERA UNA SPECIlCA IMMUNITË ANTITUMORALE ANCHE NEI PAZIENTI IN FASE AVANZATA DI MALATTIA E IL RAGGIUNGIMENTO DI UNA RISPOSTA CLINICA NEL DEI PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO 1UESTI PROMETTENTI RISULTATI HANNO FORNITO IL RAZIONALE PER LINIZIO DI STUDI DI FASE ))) TUTTORA IN CORSO NEL MELANOMA CUTANEO E NEL CARCINOMA RENALE 3TUDI PRELIMINARI SONO INOLTRE ATTUALMENTE IN CORSO ANCHE IN PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LINFOMA CARCINOMA DEL PANCREAS DELLO STOMACO O DEL COLON RETTO 6ACCINI CON CELLULE DENDRITICHE CARICATE CON ANTIGENI ,E CELLULE DEN DRITICHE $# SONO CONSIDERATE LE PIá POTENTI !0# PROFESSIONALI ESSENDO SPECIALIZZATE NELLINDUZIONE IN VIVO DELLA RISPOSTA PRIMARIA CELLULARE 4 SIA #$ CHE #$ ,E $# SONO INFATTI IN GRADO DI FAGOCITARE PROCESSARE ED ESPRIMERE ANTIGENI NEL CONTESTO DI ELEVATI LIVELLI DI (,! DI CLASSE ) E ))
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
COSÖ COME DI ESPRIMERE MOLECOLE COSTIMOLATORIE CITOCHINE E CHEMOCHINE ATTIVATORIE ,IDENTIlCAZIONE DI FATTORI DI CRESCITA PER LE $# HA FACILITATO LA LORO ESPANSIONE MATURAZIONE E ATTIVAZIONE IN VITRO A PARTIRE DA PROGENI TORI EMOPOIETICI #$ O DA MONOCITI ,A POSSIBILITË DI GENERARE GRANDI QUANTITË DI $# AUTOLOGHE HA PERTANTO PERMESSO IL LORO UTILIZZO CLINICO COME VACCINI CELLULARI DOPO IL CARICAMENTO EX VIVO DI SINGOLI O MULTIPLI PEPTIDI SINTETICI DI 4!! LISATI DI CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE O ALLOGENICHE O ANCHE DOPO TRASDUZIONE CON C$.! CODIlCANTE PER DIFFERENTI 4!! -OLTE DI QUESTE PREPARAZIONI SI SONO DIMOSTRATE IMMUNOGENE E POTENZIALMENTE IN GRADO DI DETERMINARE IL RIGETTO DEL TUMORE IN MODELLI ANIMALI ) RISUL TATI EMERSI DA STUDI CLINICI PRELIMINARI IN CUI SONO STATI UTILIZZATI VACCINI COSTITUITI DA CELLULE DENDRITICHE PRESENTANTI PEPTIDI DEI 4!! -!24 O #%! IN PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO O CON CARCINOMA COLORETTALE RISPETTIVAMENTE HANNO CONFERMATO LA SICUREZZA DI TALI VACCINI E RIPORTATO IL RAGGIUNGIMENTO DI PROLUNGATE REMISSIONI CLINICHE 0ROMETTENTI RISULTATI SONO STATI ANCHE RIPORTATI IN PAZIENTI CON CARCINOMA RENALE PROSTATICO LINFOMA E MIELOMA MULTIPLO 2ECENTEMENTE ALCUNI STUDI HANNO SEGNALATO LA POSSIBILITË CHE LE $# IM MATURE POSSANO INDURRE TOLLERANZA NEI CONFRONTI DEGLI ANTIGENI 4UTTAVIA LA QUESTIONE RIGUARDANTE LUTILIZZO PREFERENZIALE DELLE $# MATURE RISPETTO A QUELLE IMMATURE NELLA PREPARAZIONE DI VACCINI ANTITUMORALI Ò ANCORA OGGETTO DI UN ACCESO DIBATTITO E DI INTENSA SPERIMENTAZIONE 6ACCINI CON -AB ANTI IDIOTIPO ) PRINCIPALI MECCANISMI EFFETTORI DIRETTI DALLA IMMUNOTERAPIA PASSIVA ANTITUMORALE CON -AB TERAPEUTICI DIRETTI CONTRO I 4!! INCLUDONO LA !$## E LA #$# 4UTTAVIA FUNZIONI EFFET TRICI INDIRETTE DI -AB TERAPEUTICI POSSONO OPERARE ATTRAVERSO IL NETWORK IDIOTIPICO )NFATTI IN ACCORDO ALLA TEORIA DEL NETWORK ANTICORPI ANTI )D !B CHE MIMANO LA STRUTTURA TRIDIMENSIONALE DI EPITOPI IMMUNOGENI DI 4!! !BE POSSONO ESSERE UTILIZZATI COME SURROGATO DI 4!! PER INDURRE RISPOSTE ANTICORPALI 4!! SPECIlCHE ANTI ANTI )D O !B 5N VANTAGGIO ULTERIORE DEGLI !B CONSISTE NELLA LORO DIMOSTRATA ABILITË A SU PERARE LA TOLLERANZA DELLOSPITE NEI CONFRONTI DI SPECIlCI 4!! MEDIANTE LA STIMOLAZIONE DI CLONI " CELLULARI SILENTI EO LATTIVAZIONE DI CELLULE 4 !LLA LUCE DI QUESTE EVIDENZE SONO STATI GENERATI !BE CHE MIMANO EPITOPI IMMUNOGENI DI DIFFERENTI 4!! ED UTILIZZATI IN ASSOCIAZIONE AD ADIUVANTI IMMUNOLOGICI IN STUDI CLINICI DI VACCINOTERAPIA IN PAZIENTI CON TUMORI DI DIFFERENTE ISTOTIPO 4RA QUESTI L!BE -AB -+ CHE MIMA EPITOPI SCARSAMENTE IM MUNOGENI DEL 4!! AD ALTO PESO MOLECOLARE ASSOCIATO AL MELANOMA (-7 -!! CONIUGATO CON +,( E MESCOLATO CON "#' GENERAVA !B NEL DEI SOGGETTI VACCINATI E LINDUZIONE DI !B ERA ASSOCIATA AD UNA PIá LUNGA SOPRAVVIVENZA %D ANCORA IN UN NOSTRO STUDIO DI FASE )) RECENTEMENTE CONCLUSO ED IN CORSO DI VALUTAZIONE LA SOMMINISTRAZIONE INTRADERMICA ID DEL -AB -+ ASSOCIATO A BASSE DOSI DI ), O '- #3& SOMMINISTRATI PER VIA SOTTOCUTANEA SC COME ADIUVANTE IN PAZIENTI CON MELANOMA CUTANEO METASTATICO HA GENERATO UN ALTO TITOLO DI !B CIRCOLANTI E DI REMISSIONI CLINICHE COMPLETE NEL E RISPETTIVAMENTE DEI PAZIENTI TRATTATI INDIPENDENTEMENTE DALLA CITOCHINA ADOPERATA COME ADIUVANTE IMMUNOLOGICO 5LTERIORE SUPPORTO AL RUOLO DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
), E '- #3& COME ADIUVANTI IMMUNOLOGICI PER POTENZIARE LIMMU NOGENICITË DEGLI !BETERAPEUTICI Ò FORNITO DALLEVIDENZA CHE ENTRAMBE LE CITOCHINE INDUCEVANO !B CIRCOLANTI IN TUTTI I PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DEL COLON METASTATICO VACCINATI CON IL -AB !BB DENOMINATO "2% )N UN ALTRO STUDIO CLINICO LA VACCINAZIONE CON -%,)--5.% UNA MISCELA DI !BE CHE MIMANO (-7 -!! SOMMINISTRATA CON 3YNTEX 3!& M COME ADIUVANTE HA INDOTTO UNA RISPOSTA CLINICA IN PAZIENTI CON MELANOMA TRATTATI E UNATTIVITË CITOTOSSICA #4, MEDIATA VERSO LE CELLULE DI MELANOMA (-7 -!! POSITIVE NEL DEI PAZIENTI )N UN ALTRO STU DIO CLINICO CONDOTTO IN PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO IN FASE AVANZATA LA VACCINAZIONE CON IL -AB !BB DESIGNATO !#! CHE MIMA IL 4!! #! MESCOLATO CON ALLUMINIO HA INDOTTO UNA RISPOSTA IMMUNITARIA PRESENZA DI !B CIRCOLANTI DIRETTI CONTRO #! NONCHÏ DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE DI TIPO 4H ASSOCIATA AD UN SIGNIlCATIVO PROLUN GAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 0Iá RECENTEMENTE I RISULTATI EMERSI DALLO STUDIO DI FASE ))) UTILIZZANTE IL #EA6AC IMMAGINE INTERNA DEL #%! IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DEL COLON RETTO HANNO RIPORTATO LINDUZIONE DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA SIA DI TIPO UMORALE CHE CELLULARE ANTI #%! !LLA LUCE DELLABILITË DEI -AB !BE AD INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA 4!! SPECIlCA A LUNGO TERMINE SIA DI TIPO UMORALE CHE CELLULARE SI PUÛ CONCLUDERE CHE -AB ANTI )D OPPORTUNAMENTE SELEZIONATI RAPPRESENTANO UTILI STRUMENTI TERAPEUTICI PER PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE SOLIDE DI DIVERSO ISTOTIPO 6ACCINI NEI TUMORI VIRUS INDOTTI ,EVIDENZA SPERIMENTALE DEL POTEN ZIALE ONCOGENO DI ALCUNI VIRUS HA CONDOTTO ALLO SVILUPPO DI STRATEGIE VACCINALI PER LA PREVENZIONE E PIá RECENTEMENTE PER LA CURA DEI TUMORI VIRUS INDOTTI 5N ESEMPIO EMBLEMATICO Ò RAPPRESENTATO DAL SUCCESSO OTTENUTO CON LA VACCINAZIONE CONTRO IL VIRUS DELLEPATITE " ("6 NELLA PREVENZIONE DELLEPATOCARCINOMA NEI 0AESI PIá SVILUPPATI $A QUALCHE ANNO LATTENZIONE Ò STATA FOCALIZZATA SUL PAPILLOMA VIRUS UMANO (06 PER LA DIMOSTRATA RELAZIONE CAUSALE TRA LA PERSISTENTE INFEZIONE DA (06 SOPRATTUTTO (06 E (06 E LO SVILUPPO DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA E PROBABILMENTE ANCHE DEI TUMORI ANO GENITALI E TESTA COLLO 5NO STUDIO DI FASE ))) RECENTEMENTE CONCLUSO E CONDOTTO IN UNAMPIA CASISTICA DI GIOVANI DONNE A RISCHIO HA DIMOSTRATO LEFlCACIA DI VACCINI COSTITUITI DA PEPTIDI DEL CAPSIDE VIRALE 60, NEL PREVENIRE LE INFEZIONI (06 CORRELATE SEBBENE NON SI CONOSCA ANCORA LA DURATA DELLIMMUNITË ACQUISITA 0ROMETTENTI RISULTATI SONO INOLTRE EMERSI DA STUDI DI FASE ))) CONDOTTI IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA AD ALTO GRADO VACCINATI CON PEPTIDI (06 E )&! IN CUI SONO STATE RIPORTATE LINDUZIONE DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE SPECIlCA E LA REGRESSIONE PARZIALE O COMPLETA DELLE LESIONI NEOPLASTICHE )) )MMUNOTERAPIA PASSIVA ,IMMUNOTERAPIA PASSIVA CONSISTE NEL TRASFERIRE ALLOSPI TE SOSTANZE O CELLULE EFFETTRICI CAPACI DI MEDIARE DIRETTAMENTE O INDIRETTAMENTE UNA RISPOSTA ANTITUMORALE 3E LAGENTE TERAPEUTICO UTILIZZATO Ò COSTITUITO DA CELLULE SI USA IL TEMINE DI IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA ! !NTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI ) PROGRESSI COMPIUTI IN CAMPO BIOTEC NOLOGICO E LA PIá APPROFONDITA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI MOLECOLARI CHE REGOLANO LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA HANNO INCORAGGIATO LA RICERCA DI
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
NUOVE E SEMPRE PIá EFlCACI STRATEGIE DI BIOTERAPIE DEI TUMORI TRA QUESTE LUTILIZZO DI ANTICORPI MONOCLONALI -AB RAPPRESENTA ATTUALMENTE UNA DELLE PIá CONSOLIDATE ,A TECNOLOGIA DEGLI IBRIDOMI CONSENTE DI PRODURRE QUANTITË VIRTUALMENTE ILLIMITATE DI -AB MURINI TERAPEUTICI CHE PERÛ PRESENTANO LO SVANTAGGIO DI INDURRE IN VIVO UNA RISPOSTA ANTICORPALE CONTRO LA PROTEINA ETEROLOGA NEU TRALIZZANDONE ALMENO IN PARTE LAZIONE E LEFlCACIA TERAPEUTICA 0ERTANTO GRAZIE ALLE MODERNE TECNICHE DI INGEGNERIA GENETICA I -AB MURINI POSSONO ESSERE OPPORTUNAMENTE MODIlCATI IN MODO DA GENERARE ANTICORPI UMANIZZA TI MENO IMMUNOGENI DI QUELLI MURINI NONCHÏ NUOVI COSTRUTTI ANTICORPALI POTENZIALMENTE IN GRADO DI SUPERARE ALCUNE LIMITAZIONI INTRINSECHE DERIVANTI DALLUTILIZZO DI -AB INTERI CHE POSSONO RENDERSI RESPONSABILI DI FALLIMENTI TERAPEUTICI IN CLINICA ) PRINCIPALI LIMITI ALLAPPLICAZIONE CLINICA DEI -AB TERAPEUTICI DIRETTI CONTRO 4!! CONSISTONO IN A LIMITATA SPECIlCITË PER IL TESSUTO TUMORALE IN QUANTO MOLTI -AB TERAPEUTICI SONO DIRETTI CONTRO 4!! CHE SONO CO ESPRESSI NEI TESSUTI NORMALI E QUESTI ULTIMI POSSONO ESSERE DANNEGGIATI IN CORSO DI TERAPIA B NON TUTTE LE CELLULE TUMORALI ESPRIMONO I 4!! CONTRO CUI I -AB SONO DIRETTI E CIÛ PUÛ RISULTARE NELLA SELEZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE RESISTENTI AI -AB SIMILMENTE ALLA RESISTENZA OSSERVATA AI VACCINI ED AI FARMACI ANTITUMORALI C UNIRREGOLARE DISTRIBUZIONE DELLA VASCOLARIZZAZIONE TUMORALE E LALTA PRESSIONE INTERSTIZIALE CAUSATA DALLA MASSA TUMORALE POSSONO OSTACOLARE LA CAPACITË DEI -AB DI RAGGIUNGERE OMOGENEAMENTE LE CELLULE NEOPLASTICHE ALLINTERNO DEL TUMORE 0ER OVVIARE A QUESTE LIMITAZIONI UN APPROCCIO EMERGENTE NEI TUMORI SOLIDI CONSISTE NELLUTILIZZARE IN ALTERNATIVA AI 4!! BERSAGLIO PRESENTI SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE TUMORALI ANTIGENI BERSAGLIO COSTITUTIVAMENTE ESPRESSI SULLE CELLULE ENDOTELIALI DEI VASI SANGUIGNI NORMALI E CHE SONO IN ALCUNI CASI IPERESPRESSI SULLENDOTELIO DELLA NEOVASCOLATURA TUMORALE )NFATTI IL TARGETING DI !G ESPRESSI SULLE CELLULE ENDOTELIALI CONSENTE AL -AB UN RAPIDO E FACILE ACCESSO AL BERSAGLIO TERAPEUTICO ATTRAVERSO IL mUSSO EMATICO INDIRIZZANDONE CONTESTUALMENTE IL MECCANISMO DAZIONE VERSO UNA POPOLAZIONE CELLULARE GENETICAMENTE STABILE E FENOTIPICAMENTE NON ETEROGENEA RIDUCENDO QUINDI LINSORGENZA DI CLONI CELLULARI NON SUSCETTIBILI ALLAZIONE DEL -AB TERAPEUTICO !CCANTO AI RECETTORI DI TIPO E DEL FATTORE DI CRESCITA ENDOTELIALE VASCOLARE O ALLINTEGRINA DV E CHE SONO COINVOLTI IN DIFFERENTI TAPPE DEL PROCESSO DI ANGIOGENESI LENDOGLINA #$ UN MARKER DI NEOANGIOGENESI IPERESPRESSA SULLE CELLULE ENDOTELIALI ATTIVAMENTE PROLIFERANTI RAPPRESENTA UN EMERGENTE ED INTERESSANTE BERSAGLIO TERAPEUTICO PER NEOPLASIE SOLIDE DI DIFFERENTE ISTOTIPO D IL TUMORE PUÛ INSTAURARE MECCANISMI DI hESCAPEv IMMUNOLOGICI MEDIANTE ESPRESSIONE DI ELEVATI LIVELLI DI PROTEINE REGOLATORIE DEL COMPLEMENTO ,A PIá RILEVANTE DI QUESTE Ò LA PROTECTINA #$ CHE INIBISCE LA FORMAZIONE DEL COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA -!# FUNZIONALE E QUINDI ANNULLA O RIDUCE LA CITOTOSSICITË MEDIATA DAL COMPLEMENTO #$# CHE PER MOLTI -AB QUALE PER ES IL 2ITUXIMAB Ò ESSENZIALE PER UNEFlCACE AZIONE TERA PEUTICA 0ER OVVIARE A QUESTO EFFETTO INIBITORIO DI #$ SONO IN CORSO STUDI PER PRODURRE E CARATTERIZZARE FRAMMENTI ANTICORPALI UMANI A SINGOLA CATENA BISPECIlCI IN GRADO DI LEGARE #$ NEUTRALIZZANDONE LEFFETTO INIBITORIO E SISTEMI DI RESISTENZA ASSOCIATI A POLIMORlSMI DEL RECETTORE PER IL FRAMMENTO &C IMMUNOGLOBULINICO
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0ER SUPERARE QUESTE LIMITAZIONI ATTUALMENTE NUMEROSI -AB SONO OGGETTO DI RICERCA EO DI SPERIMENTAZIONE A lNI TERAPEUTICI ALTRI SONO GIË COMMERCIAL MENTE DISPONIBILI PERCHÏ RIVELATISI DI UTILITË CLINICA 4IPI DI ANTICORPI MONOCLONALI A !NTICORPI MONOCLONALI MURINI (ANNO EMIVITA BREVE NECESSITANO DI RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI E INDUCONO LA PRODUZIONE DI !B UMANI (!-! HUMAN ANTI MURINE ANTIBODIES IN GRADO DI NEUTRALIZZARNE LAZIONE B !NTICORPI MONOCLONALI UMANI RICOMBINANTI 3ONO PRODOTTI MEDIANTE LA TECNICA DEGLI IBRIDOMI UMANI DIFlCILI DA REALIZZARE 3ONO SCARSA MENTE IMMUNOGENI C !NTICORPI CHIMERICI 3ONO COSTITUITI DALLA REGIONE VARIABILE DELL)G MURINA CHE LEGA L!G E DALLA REGIONE COSTANTE CHE Ò LA PARTE PIá IMMUNOGENA DELL)G UMANA 3ONO PERTANTO MENO IMMUNOGENI DEI -AB MURINI D !NTICORPI PRIMATIZZATI 3ONO COSTITUITI DALLA REGIONE VARIABILE DELL)G DI SCIMMIA VIRTUALMENTE INDISCERNIBILE DALLA CONTROPARTE UMANA E DA QUELLA COSTANTE UMANA 4ALE APPROCCIO CONSENTE LA GENERAZIONE DI -AB AD ALTA AFlNITË E !NTICORPI UMANIZZATI E INGEGNERIZZATI )NIZIALMENTE PRODOTTI CON LOBIETTIVO DI RIDURRE LIMMUNOGENICITË DEI -AB MURINI SONO COSTI TUITI DALLA REGIONE VARIABILE DELLA )G UMANA E DA QUELLA COSTANTE MISTA 3UCCESSIVAMENTE GRAZIE AL RAPIDO SVILUPPO DI TECNICHE BIOMOLECOLARI Ò STATA GENERATA UNA VARIETË DI ANTICORPI TERAPEUTICI INGEGNERIZZATI TRA I QUALI A ANTICORPI DIRETTI CONTRO 4!! E FUSI CON CITOCHINE MIRATI A SFRUTTARE LEFFETTO IMMUNOMODULATORE DELLE CITOCHINE RIDUCENDONE AL TEMPO STESSO LA TOSSICITË SISTEMICA DAL MOMENTO CHE LE CITOCHINE FUSE CON LANTICORPO VENGONO CONCENTRATE A LIVELLO DEL SITO TUMORALE ESPLICANDO UNAZIONE TOSSICA LOCALE B FRAMMENTI ANTICORPALI LE CUI DIMENSIONI CONTENUTE NE CONSENTONO UN PIá FACILE ED EFlCACE RAGGIUN GIMENTO DELLA MASSA TUMORALE OVE POSSONO EFFETTUARE LA LORO AZIONE TUMORICIDA ) FRAMMENTI ANTICORPALI SONO DI DUE TIPI )L PRIMO Ò COSTI TUITO DA FRAMMENTI DI )G MONOMERICI &AB &V SC&V TRA CUI PARTICOLARE INTERESSE RIVESTONO LE MOLECOLE A SINGOLA CATENA &V SC&V CHE RAP PRESENTANO IL PIá PICCOLO FRAMMENTO ANTICORPALE IN GRADO DI MOSTRARE UNATTIVITË LEGANTE L!G ) SC&V SONO PRODOTTI GENETICAMENTE UNENDO LESTREMITË # TERMINALE DI UN DOMINIO VARIABILE DELL)G ALLESTREMITË . TERMINALE DELLALTRO CON UN LINKER POLIPEPTIDICO )L SECONDO Ò FORMATO DA FRAMMENTI DI )G MULTIVALENTI MONOSPECIlCI E AD ALTA AFlNITË CHE OFFRONO IL VANTAGGIO RISPETTO AI FRAMMENTI DI )G MONOMETRICI DI POTER LEGARE PIá EPITOPI ANTIGENICI CONTEMPORANEAMENTE 6I FANNO PARTE I CONIUGATI &AB I COMPLESSI DIMERICI TRIMERICI E MULTIMERICI DI SC&V I MINIANTICORPI C ANTICORPI BISPECIlCI CONTENGONO DUE DISTINTI SITI DI LEGAME DIRETTI CONTRO EPITOPI DI 4!! ESPRESSI SULLE CELLULE NEOPLASTICHE E CONTRO MOLECOLE CRITICHE PER LA FASE DINNESCO DELLA REAZIONE IMMUNE PER ES #$ #$ RECETTORI &C ESPRESSE SU CELLULE EFFETTRICI 4 EO NATURAL KILLER .+ 'RAZIE A QUESTA DOPPIA SPECIlCITË GLI !B BISPECIlCI POSSONO DIRIGERE LA CITOTOSSITË CELLULARE VERSO LE CELLULE NEOPLASTICHE BERSAGLIO 'LI ANTICORPI BISPECIlCI POSSONO ESSERE PRODOTTI CHIMICA
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MENTE TRAMITE COESPRESSIONE DI DUE DIFFERENTI )G' INTERE "S)G' O QUADROMI O TRAMITE LEGAME CHIMICO DI DUE FRAMMENTI &AB PURIlCATI FRAMMENTI &AB BISPECIlCI %NTRAMBI I TIPI DI BS!BS SONO DIFlCILI DA REALIZZARE E MOLTO COSTOSI ,A PRODUZIONE DI BS!B Ò STATA SEMPLIlCATA USANDO COSTRUTTI &AB GENETICAMENTE INGEGNERIZZATI 4RA QUESTI NOTEVOLE INTERESSE IN AMBITO CLINICO HANNO SUSCITATO I SC&V BISPECIlCI ANCHE DETTI BIPARATOPICI CHE LEGANO SIMULTANEAMENTE SULLA STESSA MOLECOLA BERSAGLIO DIFFERENTI EPITOPI ANTIGENICI ADIACENTI ESPRESSI SULLA SU PERlCIE CELLULARE E MOSTRANO UN SIGNIlCATIVO VANTAGGIO IN TERMINI DI AVIDITË DI LEGAME RISPETTO AI SINGOLI SC&V O FRAMMENTI &AB I DIMERI BISPECIlCI COSTITUITI DALLASSOCIAZIONE DI DUE DIFFERENTI MOLECOLE SC&V CIASCUNA COMPRENDENTE UN DOMINIO 6( E 6, PROVENIENTI DA DUE DIVERSE )G 2ISPETTO AI QUADROMI )G INTERE BISPECIlCHE I DIMERI ANTICORPALI BISPECIlCI PRESENTANO DEI VANTAGGI RIASSUMIBILI IN A MANCANZA DEL DOMINIO &C E QUINDI ATTIVAZIONE SOLO DI CELLULE 4 DOPO IL LEGAME DEL DIMERO ANTICORPALE CON LA CELLULA BERSAGLIO B MINIMA IMMUNOGENICITË PER LE PICCOLE DIMENSIONI DEL DIMERO MANCANZA DEL FRAMMENTO &C C FACILE PENETRAZIONE NELLA MASSA TUMORALE PER LE RIDOTTE DIMENSIONI -ODALITË TERAPEUTICHE E MECCANISMI DI AZIONE ) -AB POSSONO ESSERE USATI DA SOLI O IN ASSOCIAZIONE A VARI ALTRI AGENTI TERAPEUTICI SOTTO FORMA DI IMMUNOCONIUGATI 4ABELLA A !NTICORPI MONOCLONALI NON MODIlCATI ,USO DI -AB NON MODIlCATI hNUDIv TROVA GIUSTIlCAZIONE NELLA TERAPIA DEL CANCRO CONSIDERATI I VARI MECCANISMI ATTRAVERSO CUI ESSI POSSONO AGIRE 'LI EFFETTI COLLATERALI OSSERVATI CON I -AB NUDI SONO IN RAPPORTO AL LORO LEGAME COL TIPO DI CELLULA NORMALE SU CUI Ò ESPRESSO IL 4!! BERSAGLIO ,A LORO EFlCACIA TERAPEUTICA Ò LEGATA AD UNO O PIá DEI SEGUENTI MECCANISMI DAZIONE #$# COMPLEMENTnDEPENDENT CYTOTOXICITY #ONSISTE NELLA lSSAZIONE DEL COMPLEMENTO ALLA REGIONE &C DEL -AB TERAPEU TICO A SEGUITO DEL SUO LEGAME AL 4!! ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA TUMORALE CON CONSEGUENTE ATTIVAZIONE DELLA CASCATA DEL COMPLEMENTO E LISI OSMOTICA DELLA CELLULA BERSAGLIO &IG !$## ANTIBODY DEPENDENT CELL MEDIATED CYTOTOXICITY #ELLULE EFFETTRICI CHE ESPRIMONO IL RECETTORE PER L&C DELL)G MONOCITI 4ABELLA -ODALITË TERAPEUTICHE ANTITUMORALI UTILIZZANTI ANTICORPI MONOCLONALI !NTICORPI DA SOLI #$# COMPLEMENT DEPENDENT CYTOTOXICITY !$## ANTIBODY DEPENDENT CELL MEDIATED CYTOTOXICITY !ZIONE ANTIPROLIFERATIVA DIRETTA )MMUNOCONIUGATI !NTICORPI RADIOMARCATI )MMUNOTOSSINE #ONIUGATI FARMACO ANTICORPO
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!NTICORPI ANTITUMORALI
#ELLULA TUMORALE
2ECETTORE PER &C J
#ELLULA .+ 4 O MACROFAGO
!NTIGENE TUMORALE
#ELLULA TUMORALE
0ROTEINE DEL COMPLEMENTO
#LQ
,ISI CELLULARE
#OMPLEMENTO
&IG ,ISI DELLE CELLULE TUMORALI MEDIATA DA #$# COMPLEMENT DEPENDENT CYTOXICITY E DA !$## ANTI BODY DEPENDENT CELL MEDIATED CYTOTOXICITY -ODIlCATA DA !BELOFF -$ ET AL #LINICAL /NCOLOGY
MACROFAGI CELLULE .+ SI LEGANO AGLI ANTICORPI PRESENTI SULLA SU PERlCIE DELLA CELLULA TUMORALE E LISANO LA CELLULA BERSAGLIO &IG !ZIONE ANTIPROLIFERATIVA DIRETTA .ON COINVOLGE IL SISTEMA IMMU NITARIO )L LEGAME DEL -AB TERAPEUTICO CON IL 4!! ESPRESSO SULLA CELLULA TUMORALE MODULA LA TRASDUZIONE DI SEGNALI INTRACELLULARI CHE POSSONO INDURRE APOPTOSI INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE CON BLOCCO DELLA CELLULA IN FASE ' DEL CICLO CELLULARE INIBIZIONE DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE CELLULARE DOPO ESPOSIZIONE A RA DIAZIONI INIBIZIONE DELLA NEOANGIOGENESI DOWN REGOLAZIONE DEL RECETTORE CONTRO CUI IL -AB Ò DIRETTO B )MMUNOCONIUGATI 3ONO COSTITUITI DA -AB CONIUGATI AD ALTRI AGENTI TERAPEUTICI QUALI RADIOISOTOPI TOSSINE FARMACI CITOTOSSICI O AL SISTE MA AVIDINA BIOTINA ,A SPECIlCITË DEL -AB Ò UTILIZZATA PER VEICOLARE LAGENTE TOSSICO SULLE CELLULE TUMORALI CON LINTENTO DI RISPARMIARE AL MASSIMO LE CELLULE NORMALI TUTTAVIA QUESTE POSSONO ESPRIMERE L!G BERSAGLIO ED ESSERE SOGGETTE ALLAZIONE TOSSICA DELLIMMUNOCONIUGATO 'LI EFFETTI TOSSICI DEGLI IMMUNOCONIUGATI SONO IN RAPPORTO SIA ALLA SOSTANZA TOSSICA TRASPORTATA CHE AL LEGAME DEL -AB CON L!G ESPRESSO SULLE CELLULE NORMALI !NTICORPI MONOCLONALI RADIOMARCATI ) -AB MARCATI CON )N O 4C POSSONO ESSERE UTILI A SCOPO DIAGNOSTICO MENTRE GLI ISOTOPI E EMITTENTI QUALI ) 9 E 2E O D EMITTENTI QUALI "I E L!T SONO USATI COME AGENTI RADIOIMMUNOTERAPICI ,ESPOSIZIONE DEL PAZIENTE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI PUÛ ESSERE CONTENUTA USANDO FRAMMENTI DI ANTICORPI CHE GRAZIE ALLE LORO RIDOTTE DIMENSIONI PUR
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MANTENENDO LA SPECIlCITË NEI CONFRONTI DELL!G BERSAGLIO PRESEN TANO UNA PIá RAPIDA FARMACOCINETICA IN VIVO RISPETTO ALL)G INTERA .ELLA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI lNORA CONDOTTI SONO STATI UTILILIZ ZATI RADIONUCLIDI E EMITTENTI ,E PARTICELLE E POSSONO ATTRAVERSARE MM DI TESSUTO CREANDO COSÖ UN hEFFETTO CAMPOv CHE COM PORTA NON SOLO LUCCISIONE DELLA CELLULA BERSAGLIO MA ANCHE DELLE CELLULE TUMORALI LIMITROFE CIÛ PUÛ ESSERE PARTICOLARMENTE UTILE IN CASO DI MALATTIA hBULKYv ,O SVANTAGGIO Ò TUTTAVIA RAPPRESENTATO DALLA POSSIBILITË CHE LE RADIAZIONI E POSSONO DANNEGGIARE ANCHE CELLULE NORMALI SITUATE NELLE VICINANZE DELLA CELLULA BERSAGLIO ,E PARTICELLE D INVECE IN VIRTá DEL PIá LIMITATO RAGGIO DAZIONE NEI TESSUTI UMANI MM E DI UNA ENERGIA INTRINSECA SUPERIORE A QUELLA DELLE PARTICELLE E MOSTRANO UNA CAPACITË KILLING CELLULARE MOLTO SELETTIVA PRESERVANDO LE CELLULE NORMALI LIMITROFE DALLEF FETTO TOSSICO )NCORAGGIANTI RISULTATI SONO RECENTEMENTE EMERSI DA STUDI DI FASE ))) CONDOTTI IN PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA O CARCINOMA OVARICO TRATTATI CON RADIOCONIUGATI D EMITTENTI 5N APPROCCIO ALTERNATIVO ALLA CONVENZIONALE RADIOIMMUNOTERAPIA CON -AB DIRETTAMENTE RADIOMARCATI Ò BASATO SULLA SOMMINISTRA ZIONE SEQUENZIALE DI UN -AB BIOTINILATO DIRETTO CONTRO UN 4!! BERSAGLIO SEGUITO DALLA SOMMINISTRAZIONE COMBINATA DI AVIDINA E STREPTAVIDINA E POI DA BIOTINA RADIOMARCATA CON 9 4ALE METODO CONSENTE LA SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI DI 9 CON UN EFFETTO RA DIOTERAPICO LOCALE AMPLIlCATO NEL SITO TUMORALE 0RELIMINARI STUDI SPERIMENTALI HANNO MOSTRATO INTERESSANTI RISULTATI NEL TRATTAMENTO DEI GLIOMI RESISTENTI A TERAPIE CONVENZIONALI )MMUNOTOSSINE 4OSSINE BIOLOGICHE QUALI LA CATENA ! DELLA RICINA LESOTOSSINA DI 0SEUDOMONAS LA TOSSINA DIFTERICA LENTEROTOSSINA ! STAlLOCOCCICA SONO CONIUGATE CHIMICAMENTE AD UN -AB INTERO O A FRAMMENTI DI UN ANTICORPO µ UNAREA DI ATTIVA RICERCA MIRANTE A SUPERARE OSTACOLI LEGATI A A CONIUGAZIONE CHIMICA DELLA TOSSINA AL -AB B SVILUPPO DI (!-! C SVILUPPO DI !B UMANI CONTRO LA TOSSINA D PRODUZIONE IN LARGA SCALA E TOSSICITË hCAPILLARY LEAK SYNDROMEv E NEUROTOSSICITË 0Iá RECENTEMENTE SONO STATE GENERATE IMMUNOTOSSINE GENETICAMENTE MODIlCATE PER RIDURNE LA TOSSICITË SISTEMICA IN VIVO 5N ESEMPIO Ò OFFERTO DAL COSTRUTTO ENTEROTOSSINA ! DEL SUPER ANTIGENE STAlLOCOCCICO 3%! OPPORTUNAMENTE MO DIlCATA PER RIDURNE LAFlNITË COSTITUTIVA DI LEGAME CON MOLECOLE (,! DI CLASSE )) CHE Ò STATA CONIUGATA AL FRAMMENTO &AB DI -AB DIRETTI CONTRO I 4!! # O # ESPRESSI DALLE CELLULE DEL CARCINOMA DEL COLON 1UESTI IMMUNOCONIUGATI SI SONO DIMOSTRATI IN GRADO DI ATTIVARE LE CELLULE 4 UMANE CONTRO I 4!! BERSAGLIO CON RIDOTTI EFFETTI COLLATERALI SISTEMICI #ONIUGATI FARMACO ANTICORPI 6ARI FARMACI ANTITUMORALI QUALI METHOTREXATE VINBLASTINA DAUNOMICINA DOXORUBICINA MITOMI CINA # SONO STATI CONIUGATI A -AB INTERI !NCHE SE LESPERIENZA CLINICA IN QUESTO SETTORE Ò ANCORA LIMITATA VA SEGNALATO CHE IL COMPOSTO CALICHEAMICINA ANTIBIOTICO TUMORALE -AB ANTI #$ RIVELATOSI DI EFlCACIA CLINICA Ò STATO RECENTEMENTE APPROVATO PER IL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TRATTAMENTO DI PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA IN RECIDIVA !NTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI ) -AB TERAPEUTICI RAPPRESENTANO UNA RISORSA CONSOLIDATA PER IL TRATTAMENTO DI NUMEROSE PATOLOGIE ONCOE MATOLOGICHE 6ENGONO QUI DI SEGUITO BREVEMENTE DESCRITTI GLI ANTICORPI CHIMERICIUMANIZZATI APPROVATI PER TERAPIA ONCOLOGICA ED ALTRI ANCORA IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA 4ABELLA ) -AB SONO DENOMINATI IN ACCORDO ALLE LINEE GUIDA PER GLI ANTICORPI MONOCLONALI PUBBLICATE DALL!S SOCIAZIONE -EDICA !MERICANA )L NOME DI TUTTI GLI ANTICORPI MONOCLONALI TERMINA CON IL SUFlSSO hMABv IL NOME DI UN -AB MURINO AGGIUNGE LA VOCALE hOv AL SUFlSSO MAB DIVENENDO hOMABv PER ES IBRITUMOMAB E TOSITUMOMAB I -AB CHIMERICI AGGIUNGONO LE LETTERE hXIv AL SUFlSSO MAB DIVENTANDO hXIMABv COME RITUXIMAB I -AB UMANIZZATI INVECE AGGIUNGONO LE LETTERE hZUMABv COME IN TRASTUZUMAB ALENTUZUMAB E GEMTUZUMAB 0ER UNA MAGGIORE ED ESAUSTIVA TRATTAZIONE CLINICA DEI -AB ATTUALMENTE UTILIZZATI IN TERAPIA SI RIMANDA AL CAPITOLO A !NTICORPI MONOCLONALI ATTIVI NEI TUMORI EMATOLOGICI 2ITUXIMAB !NTICORPO )G' ANTI #$ ,ESATTO MECCANISMO DAZIONE DEL RITUXIMAB NON Ò CHIARO TUTTAVIA CI SONO EVIDENZE CHE IL RITUXIMAB POSSA AGIRE CON MECCANISMI IMMUNOLOGICI DI TIPO #$# E !$## E NON IMMUNOLOGICI CON EFFETTO DIRETTO PRO APOP TOTICO µ STATO IL PRIMO -AB AD ESSERE APPROVATO DALLA &$! PER IL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE IL SUO IMPIEGO COME AGENTE SINGOLO O IN COMBINAZIONE CON ALTRI -AB O CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE HA RIVOLUZIONATO IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI NON (ODGKIN ,.( DIVENENDO PARTE DELLA TERAPIA STANDARD DEI ,.( INDOLENTI CON RAGGIUNGIMENTO DI RISPOSTE DEL E DEI LINFOMI AGGRESSIVI CON RISPOSTE DEL E SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DEL A ANNI ,ASSOCIAZIONE #(/0 RITUXIMAB HA SENSIBILMENTE MIGLIORA TO LE RISPOSTE CLINICHE NEI PAZIENTI CON LINFOMA INDOLENTE CON PROGRESSIONE DI MALATTIA A MESI MENTRE NEI LINFOMI AD ALTO GRADO SONO STATE OSSERVATE CON LA MEDESIMA ASSOCIAZIONE RISPOSTE COMPLETE PARI AL CON SOPRAVVIVENZA A DUE ANNI DEL )L RITUXIMAB SI Ò RIVELATO INOLTRE EFlCACE NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA ,,# IN COMBINAZIONE CON LA mUDARABINA )BRITUMOMAB TIUXETAN -AB CONIUGATO CHIMICAMENTE CON LAGENTE CHELANTE TIUXETAN E DIRETTO CONTRO L!G #$ ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI " )L COMPOSTO HA LA FUNZIONE DI VEICOLARE A LIVELLO DELLE CELLULE BERSAGLIO LISOTOPO RADIOATTIVO 9 CHE EMETTE PARTICELLE E MEDIANDO UNAZIONE RADIOTERAPICA LOCALE !PPROVATO DALLA &$! NEL SI Ò DIMOSTRATO ATTIVO NEI PAZIENTI CON ,.( REFRATTARIO A CHEMIOTERAPIA O A TRATTAMENTO CON RITUXIMAB CON RISPOSTE DEL CIRCA !LEMTUZUMAB -AB DI TIPO )G' DIRETTO CONTRO L!G #$ )L LEGAME DEL -AB AL 4!! BERSAGLIO INDUCE MORTE CELLULARE INDOTTA DA MECCANISMI IMMUNOLOGICI DI TIPO #$# E !$## E PROBABILMENTE ANCHE DALLATTIVAZIONE DI MECCANISMI APOPTOTICI 4RADIZIONALMENTE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
4ABELLA !NTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI .OME GENERICO E SINONIMI
!NTIGENE .EOPLASIA BERSAGLIO
-ECCANISMO DAZIONE
)DVHFOLQLFD
4UMORI EMATOLOGICI PRO $SSURYDWR
2ITUXIMAB -AB4HERA 2ITUXAN
#$
,.( FOLLICOLARE #$# !$## O INDOLENTE ,,# APOPTOSI
)BRITUMONAB TIUXETAN 9 :EVALIN
#$
,.( FOLLICOLARE 24 LOCALE E PARTICELLE O INDOLENTE
$SSURYDWR
'EMTUZUMAB OZOGAMICIN -YLOTARG
#$
,!- #$
!POPTOSI
$SSURYDWR
!LENTUZUMAB #AMPATH (
#$
,,# "
#$# !$## PRO APOPTOSI
$SSURYDWR
%PRATUZUMAB
#$
,.(
!POPTOSI
,QYHVWLJD]LRQDOH IDVH,,,
%PRATUZUMAB 9 O 2E
#$
,.(
24 LOCALE E PARTICELLE
,QYHVWLJD]LRQDOH IDVH,,,
4OSITUMOMAB ) "EXXAR
#$
,.( INDOLENTE
24 LOCALE E PARTICELLE
$SSURYDWR
!POLIZUMAB ($
(,! $2 ,.(
0RO APOPTOSI #$#
!$## )NVESTIGAZIONALE FASE ) ))
", IMMUNOTOSSINA
#$
(#,
$A DElNIRE
)NVESTIGAZIONALE FASE ))
,-" IMMUNOTOSSINA
#$
(#,
$A DElNIRE
)NVESTIGAZIONALE FASE ))
)$%#
#$
,,#
!$## PRO APOPTOSI
)NVESTIGAZIONALE FASE ) ))
)$%#
#$
,.( INDOLENTE
!$##
)NVESTIGAZIONALE FASE )))
%DRECOLOMAB 0ANOREX
!
#A COLON RETTO
!$## #$# ANTIPROLIFE !PPROVATO RATIVO DIRETTO
4RASTUZUMAB (ERCEPTIN
(%2
#A MAMMARIO
!$## #$# ANTIPROLIFE !PPROVATO RATIVO DIRETTO DOWN REGO LAZIONE (%2
"EVACIZUMAB !VASTIN
6%'&
#A RENE COLON )NIBIZIONE ANGIOGENESI !PPROVATO MAMMELLA ,,# !$## #$# LINFOMI
#ETUXIMAB )-# # %RBITUX
(%2
#A COLON TESTA "LOCCO IN ' DEL CICLO !PPROVATO COLLO PANCREAS CELLULARE ANTIPROLIFERATIVO .3#,# PRO APOPTOTICO INIBIZIONE MECCANISMI RIPARAZIONE CELLULARE
!"8 %'&
(%2
#A RENALE
$A DElNIRE
)NVESTIGAZIONALE
H 2
(%2
#A TESTA COLLO
$A DElNIRE
)NVESTIGAZIONALE FASE ) ))
$A DElNIRE
)NVESTIGAZIONALE
$A DElNIRE
)NVESTIGAZIONALE
4UMORI SOLIDI
-!B -!B
%'&2V))) 6ARIE 0ROTEINA #A RENALE '
,.( LINFOMA NON (ODGKIN ,,# LEUCEMIA LINFATICA CRONICA ,!- LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE (#, HAIRY CELL LEUKEMIA #A CARCINOMA .3#,# CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE #$# COMPLEMENT DEPENDENT CYTOTOXICITY !$## ANTIBODY DEPENDENT CELL MEDIATED CYTOTOXICITY 24 RADIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IMPIEGATO PER LA 4 DEPLEZIONE NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO TROVA INDICAZIONE NEL TRATTAMENTO DELLA ,,# " CHEMIORESISTENTE APPROVAZIONE &$! NEL CON RISPOSTE VARIABILI TRA IL ED IL A SECONDA DEI VARI STUDI E DEL LINFOMA FOLLICOLARE CON RISPOSTE DEL ,ASSOCIAZIONE RITUXIMAB ED ALENTUZUMAB HA CONSENTITO IL RAGGIUNGIMENTO DI RISPOSTE DEL NELLA ,,# E NEL LINFOMA INDOLENTE 'EMTUZUMAB OZOGAMICINA -AB ANTI #$ DI TIPO )G' CHI MICAMENTE CONIUGATO CON DUE MOLECOLE DI CALICHEAMICINA UN POTENTE ANTIBIOTICO ANTINEOPLASTICO DI TIPO ANTRACICLINICO IN GRADO DI INDURRE MORTE CELLULARE ATTRAVERSO ROTTURE SITO SPECIlCHE DELLE DOPPIE ELICHE DI $.! ED ATTIVAZIONE DI CASPASI .EL L&$! HA APPROVATO LUTILIZZO DI QUESTA MOLECOLA PER IL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,-! NEI PAZIENTI ANZIANI ETË ANNI IN RECIDIVA CON RISPOSTE CLINICHE OSSERVATE NEL CIRCA DEI SOGGETTI TRATTATI %PRATUZUMAB -AB ANTI #$ IN FASE INVESTIGAZIONALE FASE ))) 0RELIMINARI STUDI CLINICI HANNO RIPORTATO RISPOSTE DEL IN ASSOCIAZIONE AL RITUXIMAB IN PAZIENTI CON LINFOMA INDOLENTE 3ONO IN VIA DI SVILUPPO FORME DI EPRATUZUMAB CONIUGATE CON RADIOISOTOPI 9 2E CHE RAPPRESENTANO PROMETTENTI AGENTI PER IL TRATTAMENTO DI ,.( 3TUDI DI FASE ) )) HANNO DIMOSTRATO UNA BUONA TOLLERABILITË DI TALI COMPOSTI RADIOCONIUGATI 4OSITUMOMAB -AB ANTI #$ RADIOMARCATO CON ) #OME LIBRITUMOMAB TIUXETAN Ò IMPIEGATO PER VEICOLARE ISOTOPI RADIOAT TIVI E EMITTENTI A LIVELLO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ESPRIMENTI IN SUPERlCIE IL #$ !NCORA IN FASE INVESTIGAZIONALE STUDI CLINICI INDICANO UNA SIGNIlCATIVA ATTIVITË ANTITUMORALE DEL TOSITUMOMAB IN PAZIENTI CON ,.( INDOLENTI REFRATTARI E IN RICADUTA 3TUDI SUL LEFlCACIA DEL TOSITUMOMAB IN COMBINAZIONE CON CHEMIOTERAPIA SONO ATTUALMENTE IN CORSO !POLIZUMAB -AB DI TIPO )G' DIRETTO CONTRO LA CATENA E DEL LOCUS (,! $2 ) MECCANISMI DAZIONE IPOTIZZATI PER TALE ANTICORPO SONO LINDUZIONE DIRETTA DELLAPOPTOSI O VIA #$ O VIA RECETTORE DEL TUMOR NECROSIS FACTOR 4.& E MECCANISMI DI TIPO IMMUNOLOGICO #$# E !$## µ IL PRIMO AD ESSERE STATO APPROVATO PER IL TRATTA MENTO DELLA ,,# NEI PAZIENTI IN FASE AVANZATA DI MALATTIA 3ONO IN CORSO STUDI CLINICI PER OTTIMIZZARE IL REGIME DI TRATTAMENTO COME AGENTE SINGOLO O IN COMBINAZIONE CON CHEMIOTERAPICI ", !NTICORPO RICOMBINANTE ANTI #$ CONIUGATO CON LESO TOSSINA DELLO 0SEUDOMONAS HA MOSTRATO SIGNIlCATIVA ATTIVITË ANTITUMORALE NEI PAZIENTI AFFETTI DA TRICOLEUCEMIA (#, CHEMIO RESISTENTI 5NO STUDIO DI FASE )) HA ANCHE RIPORTATO INTERESSANTI RISULTATI NEL TRATTAMENTO DELLA ,,# ,-" -AB RICOMBINANTE ANTI #$ CONIUGATO CON IMMUNOTOS SINA 3TUDI INVESTIGAZIONALI HANNO RIPORTATO INCORAGGIANTI RISULTATI NEL TRATTAMENTO DELLA (#, E DI LINFOMI 4 CELLULARI )$%# -AB PRIMATIZZATO ANTI #$ )NIBISCE IN VITRO LA SECREZIONE DI )G% E INDUCE APOPTOSI IN LINEE CELLULARI DI LINFOMA
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
,EGA IL COMPLEMENTO E MEDIA !$## 3TUDI INVESTIGAZIONALI HANNO RIPORTATO UNATTIVITË ANTITUMORALE NELLA ,,# )$%# !NTICORPO PRIMATIZZATO ANTI #$ -EDIA !$## )N STUDI PRE CLINICI SEMBRA SVOLGERE UN RUOLO ANTITUMORALE NEI ,.( INDOLENTI 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO STUDI CLINICI DI FASE ))) B !NTICORPI MONOCLONALI ATTIVI NEI TUMORI SOLIDI ! DIFFERENZA DEI TUMORI EMATOLOGICI LARMAMENTARIO TERAPEUTICO ANTICORPALE RISULTA SIGNIlCATIVAMENTE PIá LIMITATO NEI TUMORI SOLIDI 4RASTUZUMAB !NTICORPO RICOMBINANTE DIRETTO CONTRO IL DOMI NIO EXTRACELLULRE DEL RECETTORE (%2 APPROVATO NEL PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO (%2 $ATI PRELIMINARI SUGGERISCONO UN INNESCO DI MECCANISMI IMMUNOLO GICI DI TIPO !$## EO #$# OLTRE AD UN EFFETTO ANTIPROLIFERATIVO DIRETTO CHE PUÛ DETERMINARE UN BLOCCO DELLA TRASDUZIONE DI SE GNALI INDUCENTI LA PROLIFERAZIONE CELLULARE 3EMBRA INOLTRE CHE IL TRASTUZUMAB INDUCA LA DOWN REGOLAZIONE DELLA PROTEINA (%2 ,ANTICORPO SOMMINISTRATO COME SINGOLO AGENTE INDUCE REMISSIO NE CLINICA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI MENTRE MIGLIORI RISULTATI SI OTTENGONO IN REGIME DI TERAPIA COMBINATA CON CHEMIOTERAPICI SOPRATTUTTO IN ASSOCIAZIONE CON PACLITAXEL #ETUXIMAB µ UN -AB DI TIPO )G' ANTI %'&2 CHE HA MOSTRATO IN VITRO E IN VIVO ATTIVITË ANTITUMORALE IN LINEE CELLULARI TUMORALI ESPRIMENTI %'&2 3ONO STATI POSTULATI NUMEROSI MECCANISMI DAZIONE DEL CETUXIMAB QUALI LINDUZIONE DELLARRESTO IN ' DEL CICLO CELLULARE LINIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE LA PROMOZIONE DELLAPOPTOSI RADIO INDOTTA LINIBIZIONE DEI MECCA NISMI DI RIPARAZIONE CELLULARE INDOTTI DALLE RADIAZIONI LINIBIZIONE DELLA NEOANGIOGENESI 3TUDI CLINICI HANNO RIPORTATO UN SUO RUOLO IN COMBINAZIONE CON AGENTI CHEMIOTERAPICI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DEL COLON CON #04 CARCINOMA TESTA COLLO CON CISPLATINO E DEL CARCINOMA PANCREATICO CON GEMCITABINA )L RUOLO DEL CETUXIMAB NELLE NEOPLASIE TORACICHE NON Ò STATO ANCORA DElNITO ANCHE SE SONO STATI RIPORTATI INCORAGGIANTI RISULTATI NEL .3#,# LOCALMENTE AVANZATO %DRECOLOMAB -AB DIRETTO CONTRO IL 4!! %P #!- ANCHE NOTO COME ! /LTRE AI MECCANISMMI IMMUNOLOGICI DI TIPO #$# E !$## COME PER NUMEROSI ANTICORPI Ò STATO DIMOSTRATO UN EFFETTO ANTIPROLIFERATIVO DIRETTO A SEGUITO DEL SUO LEGAME CON %P #!- 4ROVA POSSIBILE INDICAZIONE NEL TRATTAMENTO ADIUVANTE DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO IN STADIO )) O ))) "EVACIZUMAB -AB DIRETTO CONTRO 6%'& /LTRE AI MECCANISMI IMMUNOLOGICI #$# E !$## Ò STATO DIMOSTRATO UN EFFETTO DIRETTO ANTIPROLIFERATIVO )L BEVACIZUMAB RAPPRESENTA IL PRIMO ESEMPIO DI SCELTA DI UN BERSAGLIO TUMORE ASSOCIATO NON ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA TUMORALE BENSÖ SU CELLULE DEL MI CROAMBIENTE TUMORALE 5NO STUDIO CLINICO RANDOMIZZATO DI FASE )) HA DIMOSTRATO UN SIGNIlCATIVO PROLUNGAMENTO DEL TEMPO DI PROGRESSIONE NEOPLASTICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA RENALE A CEL LULE CHIARE METASTATICO )N UNO STUDIO DI FASE ))) Ò STATA RIPORTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNINDICAZIONE PER IL BEVACIZUMAB IN ASSOCIAZIONE AL PACLITAXEL NEL CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO 5N POTENZIALE RUOLO DEL BEVACIZUMAB Ò STATO ANCHE RIPORTATO NELLA ,,# E NEI LINFOMI !"8 %'& -AB UMANIZZATO DI TIPO )G' CHE BLOCCA IL LEGAME DELL%'& E DEL 4'& D A (%2 3TUDI PRECLINICI HANNO MOSTRATO CHE !"8 %'& ARRESTA LA CRESCITA DEI TUMORI EPITELIALI E PUÛ INDURRE UNA COMPLETA REGRESSIONE TUMORALE IN MODELLI SPERIMENTALI 3TUDI DI FASE )) HANNO RIPORTATO UNA BUONA TOLLERABILITË DEL COMPOSTO ALLE DOSI STUDIATE E PARZIALI RISPOSTE CLINICHE 3ONO IN CORSO DIVERSI TRIAL CLINICI PER VALIDARNE LEFlCACIA NEL CARCINOMA RENALE H 2 -AB UMANIZZATO DI TIPO )G' ANTI (%2 STUDI PRECLINICI NE HANNO RIPORTATO UNATTIVITË ANTITUMORALE $IVERSI TRIAL CLINICI SONO TUTTORA IN CORSO TUTTAVIA INCORAGGIANTI RISULTATI PRELIMINARI SONO STATI OSSERVATI UTILIZZANDO H 2 IN COMBINAZIONE CON LA RADIOTERAPIA NEI PAZIENTI CON TUMORE TESTA COLLO -!B -AB ANTI %'&2V))) FORMA MUTATA E TRONCATA DI (%2 ESPRESSA IN ALCUNI TUMORI AGGRESSIVI QUALI PER ES GLIOBLASTOMI 3TUDI PRECLINICI INVESTIGAZIONALI SONO IN CORSO MA RISULTATI PRE LIMINARI HANNO DIMOSTRATO UNA SIGNIlCATIVA ATTIVITË ANTITUMORALE IN VIVO -!B ' -AB CHIMERICO DIRETTO CONTRO LA PROTEINA TRANSMEM BRANA ' ESPRESSA DALLE CELLULE DI CARCINOMA RENALE 3TUDI IN VESTIGAZIONALI INDICANO INCORAGGIANTI RISULTATI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA RENALE METASTATICO .ELLINSIEME IL CRESCENTE NUMERO DI -AB ATTIVI NEL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE TUMORALI RISULTA MOLTO PROMETTENTE )L RAZIONALE SVILUP PO DI COMBINAZIONI DI PIá -AB DIRETTI CONTRO DIFFERENTI BERSAGLI UTILIZZATI DA SOLI O IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI AGENTI TERAPEUTICI POTRË CERTAMENTE FORNIRE IN FUTURO NUOVE E PIá EFlCACI MODALITË DI TERAPIA ANTINEOPLASTICA " )MMUNOTERAPIA ADOTTIVA ,IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA Ò UN TIPO DI IMMUNO TERAPIA PASSIVA CHE CONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI CELLULE IMMUNITARIE AVENTI CAPACITË TUMORICIDA DIRETTA IN SEGUITO AL CONTATTO E UCCISIONE DELLA CELLULA BERSAGLIO O INDIRETTA MEDIANTE IL RILASCIO DI SOSTANZE SOLUBILI CON EFFETTO TUMORICIDA )N PASSATO I PRIMI TENTATIVI DI IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA SONO STATI EFFETTUATI UTILIZZANDO CELLULE DENOMINATE LYMPHOKINE ACTIVATED KILLER ,!+ CHE MOSTRAVANO IN VITRO UNATTIVITË ANTITUMORALE DOPO INCUBAZIONE CON ), ,E CELLULE ,!+ VENIVANO GENERATE IN VITRO DAI LINFOCITI DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE COLTIVATI IN PRESENZA DI ), E SUCCESSIVAMENTE REINFUSE INSIEME AD ), ) RISULTATI EMERSI DA STUDI DI FASE ) E )) IN PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA O DA CARCINOMA RENALE METASTATICO HANNO MOSTRATO IL RAGGIUNGI MENTO DI RISPOSTE CLINICHE DELLORDINE DEL DI CUI IL COMPLETE 4UTTAVIA QUESTO APPROCCIO Ò GRAVATO DA NOTEVOLE TOSSICITË SISTEMICA ED INOLTRE UNO STUDIO RANDOMIZZATO NON HA MOSTRATO VANTAGGI NELLA SOMMINISTRAZIONE CONCOMITANTE DI ), E ,!+ RISPETTO ALLA ), DA SOLA 0ERTANTO LA TERAPIA CON ,!+ PER VIA SISTEMICA Ò STATA SUPERATA DALLIMPIEGO DI CELLULE CON MAGGIORE ATTIVITË TUMORE SPECIlCA QUALE I LINFOCITI INlLTRANTI IL TUMORE 4), AUTOLOGHI ) 4), PRELEVATI CHIRURGICAMENTE DA PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI VENIVANO ESPANSI IN COLTURA IN PRESENZA DI BASSE DOSI DI ), E SUCCESSIVAMENTE REINFUSI NEI
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
PAZIENTI .ONOSTANTE IL RAGGIUNGIMENTO DI UNA BUONA RISPOSTA CLINICA ASSOCIATA ALLA RISPOSTA IMMUNE 4 SPECIlCA TALE APPROCCIO NON HA TROVATO UNA DIFFUSA APPLICAZIONE IN AMBITO CLINICO A CAUSA DEL MODESTO RAPPORTO COSTI BENElCI 0Iá RECENTEMENTE UN EMERGENTE E PROMETTENTE APPROCCIO DI TERAPIA ADOTTIVA CONSISTE NELLINOCULAZIONE DI LINFOCITI INlLTRANTI I SITI DI VACCINAZIONE 6), )NFATTI LA VACCINAZIONE CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE INDUCE LO SVILUPPO DI CELLULE LINFOIDI SPECIlCAMENTE TUMORE REATTIVE 3TUDI SPERIMENTALI HANNO DIMOSTRATO CHE IL TRASFERIMENTO ADOTTIVO DI QUESTI LINFOCITI Ò IN GRADO DI DETERMINARE UNA REGRESSIONE TUMORALE )NCORAGGIANTI RISULTATI SONO EMERSI DA STUDI CLINICI DI FASE )) CHE HANNO RIPORTATO IL RAGGIUNGIMENTO DI DURATURE RISPOSTE TUMORALI NEI PAZIENTI CON CARCINOMA RENALE AVANZATO O CON MELANOMA TRATTATI CON I 6), $A ALCUNI ANNI LATTENZIONE DEI RICERCATORI SI STA FOCALIZZANDO SUL RUOLO DEL TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE COME POTENZIALE ED INNOVATIVO APPROCCIO IMMUNOTERAPICO PER IL TRATTAMENTO DI TUMORI SOLIDI REFRATTARI ALLE TERAPIE CONVENZIONALI )L POTENZIALE CURATIVO DI TALE APPROCCIO BEN DOCUMENTATO IN TALUNE NEOPLASIE EMATOLOGICHE QUALE AD ESEMPIO LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Ò MEDIATO DALLEFFETTO ANTITUMORALE DELLE CELLULE 4 IMMUNOCOMPETENTI DEL DONATORE DElNITO GRAFT VERSUS LEUKEMIA O GRAFT VERSUS TUMOR 0ROMETTENTI RISULTATI SONO STATI RIPORTATI IN SELEZIONATI TUMORI SOLIDI IN PARTICOLARE NEL CARCINOMA RENALE METASTATICO CARCINOMA MAMMARIO CARCINOMA DEL COLON E PROSTATICO "IBLIOGRAlA "ENJAMINI % 3UNSHINE ' ,ESKOWITZ 3 )MMUNOLOGY ED .EW 9ORK 7ILEY ,ISS )NC #ERSOSIMO 2 -ONOCLONAL ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER PART !M * (EALTH 3YST 0HARM #ERSOSIMO 2 -ONOCLONAL ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER PART !M * (EALTH 3YST 0HARM &ANZ : -ENDELSOHN * 4HERAPEUTIC APPLICATION OF ANTIGROWTH FACTOR RECEPTOR ANTIBODIES #URR /PIN /NCOL -AIO - #ORAL 3 &RATTA % ET AL %PIGENETIC TARGETS FOR IMMUNE INTERVENTION IN HUMAN MALIGNANCIES /NCOGENE 2OSENBERG 3! 0RINCIPLES AND PRACTICE OF THE BIOLOGIC THERAPY OF CANCER ED .EW 9ORK ,IPPINCOTT #OMPANY
7(5$3,$02/(&2/$5(
Óx /iÀ>«>ÊiV>Ài >ÃÃÊ «iâ
0ER TERAPIA MOLECOLARE MOLECULARLY TARGETED THERAPY SI INTENDE UNA MODALITË TERAPEUTICA CHE USA FARMACI DIRETTI CONTRO hBERSAGLI MOLECOLARIv ATTIVATI NELLA CELLULA NEOPLASTICA 3I TRATTA DI UNA TERMINOLOGIA PIUTTOSTO INAPPROPRIATA POICHÏ IMPLICA UNA SPECIlCITË CHE DI FATTO NON ESISTE 4UTTI I FARMACI PER DElNIZIONE HANNO BERSAGLI MOLECOLARI VEDI CAP ANCHE I FARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI PER ES $.! TUBULINA TOPOISOMERASI )L CONCETTO DI TERAPIA MOLECOLARE DALTRA PARTE NON Ò NEPPURE NUOVO ,O SVILUPPO DI ALCUNI FARMACI INIZIALI USATI IN CHEMIOTERAPIA PER ES mUOROURACILE METHOTREXATE Ò STATO MO TIVATO DALLIPOTESI CHE IL BLOCCO DI DETERMINATE VIE METABOLICHE E QUINDI DI MOLECOLE CON ATTIVITË ENZIMATICA ATTIVE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE PER LA NECESSITË DI SINTETIZZARE $.! PER LA REPLICAZIONE CELLULARE POTESSE TRADURSI IN UN BENElCIO TERAPEUTICO !NCHE LO SVILUPPO DI AGENTI ORMONALI HA AVUTO LOBIETTIVO DI INTERAGIRE CON MOLECOLE I RECET TORI ORMONALI PRESENTI NELLE CELLULE TUMORALI E RITENUTE IMPORTANTI PER IL MANTENIMENTO DELLATTIVITË PROLIFERATIVA )N GENERE I BERSAGLI DELLA TERAPIA MOLECOLARE SONO COSTITUITI DA PROTEINE POICHÏ QUESTE RAPPRESENTANO LE MOLECOLE ATTRAVERSO LE QUALI IL MESSAGGIO CONTENUTO NELLA SEQUENZA DI UN GENE VIENE TRASFORMATO IN UNAZIONE CHE MODIlCA IL COMPORTAMENTO DELLA CELLULA ) FARMACI POTRANNO ESSERE DISEGNATI PER INTERFERIRE IN VARIO MODO CON LE PROTEINE MODIlCARE LAS SEMBLAGGIO DI SUBUNITË IN UNA PROTEINA MULTIMERICA ALTERARE LASSEMBLAGGIO DI COMPLESSI DI PROTEINE MULTIPLE IN UN RECETTORE O DI UN INSIEME ORDINATO DI PROTEINE CHE PROMUOVE LA FORMAZIONE DI UN COMPLESSO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE O DELLA REPLICAZIONE µ IMPORTANTE TUTTAVIA CONSIDERARE QUALI TIPI DI DOMINIO NELLA PROTEINA BERSAGLIO SONO PIá APPROPRIATI PER INTERAGIRE CON MOLECOLE INIBITRICI DI BASSO PESO MOLECOLARE 4ABELLA )N GENERE SI RITIENE CHE LE AREE DI CONTATTO TRA UNA PROTEINA E LALTRA NON SONO LE MIGLIORI POICHÏ SONO AREE IDROFOBICHE LEGATE TRA DI LORO DA FORZE DI VAN $ER 7AALS CHE SONO MOLTO DEBOLI IN OGNI SINGOLO PUNTO 0ERTANTO LINTERPOSIZIONE DI UNA SOSTANZA CHI MICA CHE INIBISCE LINTERAZIONE IN UN SINGOLO PUNTO HA SCARSO EFFETTO SULLA CAPACITË DI ASSEMBLAGGIO DELLA PROTEINA BASATA INVECE SU UNA SUPERlCIE MOLTO AMPIA $IVERSA INVECE Ò LA SITUAZIONE NEL CASO DEI RECETTORI O DELLE TASCHE DI UN ENZIMA IN CUI HA SEDE IL DOMINIO CATALITICO O DELLE FENDITURE NEI SITI DI LEGAME DEL $.! E DELLE INVA GINAZIONI AD INCASTRO DI UN OMODIMERO CHE RAPPRESENTANO STRUTTURE CON LE QUALI PICCOLE MOLECOLE POSSONO INTERAGIRE ALTERNANDONE LA FUNZIONE PER ES IMPEDENDO AL LIGANDO DI INTERAGIRE COL PROPRIO SITO DI LEGAME 4ABELLA $OMINI DELLE ONCOPROTEINE PER LA TERAPIA MOLECOLARE 2ECETTORI $OMINI CATALITICI DEGLI ENZIMI &ENDITURE NEI SITI DI LEGAME DEL $.! $OMINIO '40 DI UNA PROTEINA ' )NVAGINAZIONI AD INCASTRO DI SUBUNITË DI UNA PROTEINA MULTIMERICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) DOMINI PROTEICI PER QUANTO STABILI SONO IN CONTINUO MOVIMENTO A LIVELLO ATOMICO POICHÏ ASSUMONO VARIE CONFORMAZIONI SPAZIALI 0ICCOLE MOLECOLE INIBITRICI POSSONO STABILIZZARE UNA CONFORMAZIONE CORRISPONDENTE AD UNO STATO DI INATTIVITË DELLA PROTEINA PER ES DI UN FATTORE DI CRESCITA O DELLE PROTEINE 2AS ,A SELEZIONE DELLE PICCOLE MOLECOLE DA USARE PER INIBIRE LA FUNZIONE DI UNA PROTEINA PUÛ AVVENIRE DA UNA LIBRERIA CONTENENTE MIGLIAIA DI STRUTTURE CHIMICHE DIVERSE DIFFERENTI TRA DI LORO PER SINGOLI ATOMI %SISTE LA POSSIBILITË DI IDENTIlCARE UNA SOSTANZA CHIMICA CHE Ò SPECIlCA PER POSSIBILI STATI CONFORMA ZIONALI CHE POSSONO ESSERE ASSUNTI DA UNA STRUTTURA CHIMICA ,A PROTEINA BERSAGLIO IDEALE DOVREBBE AVERE LE SEGUENTI CARATTERISTICHE 4ABELLA A DOVREBBE ESSERE SPECIlCA DELLE CELLULE TUMORALI PER OPERA DI UNA MUTAZIONE CHE ALTERA LA STRUTTURA PRIMARIA DELLA PROTEINA O DI UN RIARRANGIAMENTO CON FORMAZIONE DI UN PRODOTTO CHIMERICO NON PRESENTE NELLE CELLULE NORMALI B DOVREBBE ESSERE PRESENTE IN TUTTI I PAZIENTI AFFETTI DA UNA DETERMINATA NEOPLASIA C DOVREBBE ESSERE PRESENTE IN TUTTE O ALMENO IN UNA PERCENTUALE SIGNIlCATIVA LE CELLULE TUMORALI DI OGNI PAZIENTE D DOVREBBE CONFERIRE ALLA CELLULA TUMORALE UN VANTAGGIO SELETTIVO RISPETTO ALLE CELLULE CHE NON LA CONTENGONO E LE CELLULE TUMORALI DEVONO ESSERE DIPENDENTI DALLA PROTEINA BERSAGLIO #IÛ SI TRADURREBBE IN VARIE CONSEGUENZE VANTAGGIOSE IN CASO DI INIBIZIONE DELLA FUNZIONE SOPPRESSIONE DEL FENOTIPO TRASFORMATO CON CONSEGUENTE ARRESTO DELLA PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA INDU ZIONE DELLA MORTE DELLA CELLULA TUMORALE TOSSICITË SELETTIVA PER LA CELLULA NEOPLASTICA CON SCARSI EFFETTI COLLATERALI ,A LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,-# RAPPRESENTA UN MODELLO DI RIFERIMENTO POICHÏ Ò UNA MALATTIA IDEALE PER LO SVILUPPO DELLA TERAPIA MOLECOLARE 4ABELLA 3I TRATTA INFATTI DI UNA NEOPLASIA IN CUI Ò PRESENTE UNA SINGOLA ALTERAZIONE GENETICA INDISPENSABILE PER LO SVILUPPO DELLA LEUCEMIA RISCONTRABILE NEL DEI PAZIENTI E NEL DELLE CELLULE DI OGNI SINGOLO PAZIENTE ! CIÛ Ò DOVUTO IL SUCCESSO DELLIMATINIB 0URTROPPO Ò PREVEDIBILE CHE SIMILI CONDIZIONI DIFlCILMENTE SI RISCONTRANO NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI UMANI 4UTTAVIA VIRTUALMENTE IN TUTTE LE NEOPLASIE Ò POSSIBILE RINVENIRE ALCUNE CARATTERISTICHE PECULIARI ACQUISITE CON LE QUALI SI PUÛ INTERFERIRE FARMACOLOGICAMENTE PER RIDURRE O ANNULLARE IL VANTAGGIO REPLICATIVO DELLA CELLULA TUMORALE #ARATTERISTICHE PECULIARI DELLA CELLULA NEOPLASTICA UTILIZZABILI PER LA TERAPIA MOLECOLARE .EL CORSO DEGLI ULTIMI DECENNI Ò STATA ACQUISITA UNENORME MOLE DI INFORMAZIONI CHE HA FORNITO UNIDEA SEMPRE PIá COMPLESSA DEL CANCRO RESA ANCORA PIá COMPLESSA DAL FATTO CHE ESISTONO PIá DI TIPI DIVERSI DI TUMORI MOLTI DEI QUALI A LORO VOLTA SI PRESENTANO IN VARI SOTTOTIPI ISTOLOGICI 3I POTREBBE PENSARE CHE IL QUADRO SIA DESTINATO A COMPLICARSI OLTRE MISURA COL RAPIDO ACCUMULARSI DELLE CONOSCENZE LEGATO AGLI AVANZAMENTI TECNOLOGICI 4ABELLA #ARATTERISTICHE IDEALI DI UNA PROTEINA BERSAGLIO PER LA TERAPIA MOLECOLARE 3EQUENZA AMINOACIDICA SPECIlCA DELLA CELLULA TUMORALE 0RESENZA IN TUTTI I PAZIENTI AFFETTI DA UNA DETERMINATA NEOPLASIA 0RESENZA NEL DELLE CELLULE TUMORALI DI OGNI PAZIENTE #ONFERIMENTO ALLA CELLULA NEOPLASTICA DI UN VANTAGGIO REPLICATIVO SELETTIVO $IPENDENZA DELLE CELLULE TUMORALI DALLA PROTEINA BERSAGLIO
4ABELLA )L MODELLO ,-# !LTERAZIONE GENETICA SINGOLA ONCOPROTEINA BCR ABL )NDISPENSABILE PER LO SVILUPPO DELLA LEUCEMIA 0RESENTE NEL DEI PAZIENTI 0RESENTE NEL DELLE CELLULE DI OGNI PAZIENTE
7(5$3,$02/(&2/$5(
4UTTAVIA POICHÏ LA NATURA INTRINSECA DEI FENOMENI BIOLOGICI Ò SPESSO MOLTO PIá SEMPLICE DI QUANTO NON APPAIA A PRIMA VISTA E POICHÏ LE CELLULE DEI MAMMIFERI VIRTUALMENTE POS SIEDONO TUTTE GLI STESSI APPARATI MOLECOLARI DEPUTATI ALLA REGOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIO NE DIFFERENZIAZIONE E MORTE CELLULARE APPARE CONCETTUALMENTE LOGICO IMMAGINARE CHE LAPPARENTE COMPLESSITË DEL CANCRO POTRË ALLA lNE ESSERE RICONDOTTA ALLINDIVIDUAZIONE DI POCHE ALTERAZIONI CELLULARI CHE INSIEME CONFERISCONO ALLA CELLULA QUELLA AUTONOMIA PROLIFERATIVA E QUELLE CARATTERISTICHE COLONIZZATRICI CHE SONO DA TEMPO RICONOSCIUTE PECULIARI DELLA CELLULA NEOPLASTICA (ANAHAN E 7EINBERG HANNO DESCRITTO SEI DI QUESTE CARATTERISTICHE 4ABELLA ) !UTOSUFlCIENZA DEI SEGNALI DI CRESCITA /GNI CELLULA NORMALE PER PASSARE DA UNO STATO DI QUIESCENZA AD UNO STATO PROLIFERATIVO DEVE RICEVERE STIMOLI MITOGENI TRASPORTATI DA MOLECOLE CHE INTERAGISCONO CON RECETTORI SPECIlCI DI MEMBRANA #IÛ Ò FACILMENTE DIMOSTRABILE IN CELLULE IN COLTURA LE QUALI INIZIANO A PROLIFERARE SOLO SE VENGONO FORNITI GLI STIMOLI MITOGENI APPROPRIATI .ELLE CELLULE TUMORALI INVECE Ò NOTEVOLMENTE RIDOTTA LA DIPENDENZA DA STIMOLI PROLIFERATIVI ESOGENI POICHÏ POSSONO ESSERE MESSE IN OPERA TRE STRATEGIE MOLECOLARI CHE COMPORTANO ALTERAZIONI RIGUARDANTI A I SEGNALI DI CRESCITA EXTRACELLULARI B I TRASDUTTORI TRANSMEMBRANARI DI QUESTI SEGNALI RECETTORI C I CIRCUITI INTRACELLULARI CHE TRADUCONO I SEGNALI IN AZIONE ! 3EGNALI DI CRESCITA EXTRACELLULARI 'ENERALMENTE I FATTORI DI CRESCITA SONO PRODOTTI DA UN TIPO DI CELLULA PER ANDARE A STIMOLARE UN ALTRO TIPO DI CELLULA .EL CASO DEI TUMORI INVECE VIENE ACQUISITA LA CAPACITË DI SINTETIZZARE I FATTORI DI CRESCITA NECESSARI PER MOLTIPLICARSI STIMOLAZIONE AUTOCRINA 5N ESEMPIO Ò LA PRODUZIONE DI 0$'& DA PARTE DI SARCOMI " 2ECETTORI DI MEMBRANA ) RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA DOTATI SPESSO DI ATTIVITË TIROSINCHINASICA POSSONO ESSERE ALTERATI NEI TUMORI RISULTANDO IPERE SPRESSI ,IPERESPRESSIONE DEI RECETTORI FA SÖ CHE I TUMORI POSSANO RISPONDERE ANCHE A LIVELLI DI FATTORI DI CRESCITA CHE NORMALMENTE NON COMPORTANO UNA STIMOLAZIONE 0ER ESEMPIO IL RECETTORE (%2 RISULTA IPERESPRESSO IN ALCUNI TUMORI DELLA MAMMELLA 0UÛ ANCHE OSSERVARSI UNATTIVAZIONE DEL RECETTORE INDIPENDENTE DAL LIGANDO ATTIVAZIONE COSTITUTIVA ATTRAVERSO MODIlCAZIONI STRUTTURALI DELLA MOLECOLA RECETTORIALE PER ES VERSIONI TRONCATE DI %'&2 ,A CELLULA TUMORALE PUÛ ANCHE MODIlCARE I RECETTORI PER LA MATRICE EXTRA CELLULARE INTEGRINE ESPRESSI SULLA SUA SUPERlCIE FAVORENDO QUELLI CHE TRA SMETTONO SEGNALI DI CRESCITA ,E INTEGRINE LEGANO lSICAMENTE LA CELLULA ALLA MATRICE EXTRACELLULARE PER TRASMETTERE NEL CITOPLASMA SEGNALI CHE INmUENZANO IL COMPORTAMENTO CELLULARE PER ES MANTENIMENTO DELLO STATO DI QUIESENZA ENTRATA NEL CICLO CELLULARE MOTILITË RESISTENZA ALLAPOPTOSI # 4RASDUZIONE INTRACELLULARE DEI SEGNALI ) SEGNALI EMESSI DAI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA ATTIVATI DAI LIGANDI E DALLE INTEGRINE VENGONO RICEVUTI E TRA 4ABELLA ,E SEI CAPACITË ACQUISITE ESSENZIALI DELLA CELLULA NEOPLASTICA
!UTO SUFlCIENZA DEI SEGNALI DI CRESCITA )NSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA %LUSIONE DELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA 0OTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO .EOANGIOGENESI )NVASIONE E METASTASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SMESSI DA VARIE MOLECOLE A VALLE CHE COSTITUISCONO CIRCUITI MOLTO COMPLESSI &IG 0ROBABILMENTE QUESTE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI GROWTH SIGNALING PATHWAYS SONO ALTERATE IN TUTTI I TUMORI UMANI )L PATHWAY CEN TRALE E MEGLIO NOTO Ò QUELLO DELLE -!0 CHINASI VEDI CAP 3PESSO SONO ALTERATE LE PROTEINE 2AS CHE ACQUISTANO COSÖ LA CAPACITË DI INVIARE SEGNALI MITOGENI ANCHE IN ASSENZA DI STIMOLAZIONE A MONTE %SISTONO VARIE ALTRE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTERCONNESSE TRA DI LORO IN VARIO MODO ,ASPETTO Ò QUELLO DI UN CIRCUITO SIMILE AI CIRCUITI ELETTRONICI INTEGRATI IN CUI I TRANSI STOR SONO SOSTITUITI DA PROTEINE PER ES CHINASI E FOSFATASI E GLI ELETTRONI DA FOSFATI E LIPIDI O ALTRO /LTRE AI SEGNALI DI CRESCITA SONO TRASMESSI SEGNALI DI SOPRAVVIVENZA PER ES )'& ) O DI APOPTOSI PER ES &AS, $ #ELLULE STROMALI ,A RICERCA ONCOLOGICA SI Ò TRADIZIONALMENTE FOCALIZZATA SUL COMPORTAMENTO DELLE CELLULE TUMORALI ,E ALTRE CELLULE CHE CONTRIBUISCONO A COSTITUIRE LA MASSA TUMORALE PER ES lBROBLASTI CELLULE ENDOTELIALI HANNO RICEVUTO SCARSA ATTENZIONE E SONO STATE CONSIDERATE COME SE APPARENTEMENTE FOSSERO SEMPLICI SPETTATORI µ VEROSIMILE INVECE CHE QUESTE CELLULE STROMALI ABBIANO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE PER ESEMPIO FORNENDO SEGNALI DI CRESCITA ,E CELLULE NEOPLASTICHE DESTINATE A PROLIFERARE IN MANIERA CONTINUATIVA SONO QUELLE CHE RIESCONO A COINVOLGERE LE CELLULE NORMALI VICINE A COOPERARE PER FACILITARE LA LORO ATTIVITË PER ES PRODUCENDO STIMOLI MITOGENI %SISTONO EVIDENZE CHE ANCHE LE CELLULE INlAM MATORIE CHE INlLTRANO IL TESSUTO NEOPLASTICO POSSONO SOSTENERE PIUTTOSTO CHE ELIMINARE LE CELLULE TUMORALI % )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE ,A POSSIBILITË DI INIBIRE I RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA E LA TRASDUZIONE DEI SEGNALI Ò OGGETTO DI INTENSA RICERCA ED HA GIË
&IG )L CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA /RIGINALE DA (ANAHAN $ 7EINBERG 2! #ELL
7(5$3,$02/(&2/$5(
PRODOTTO RISULTATI TERAPEUTICI DI RILIEVO ,E VIE PERSEGUITE SONO STATE NUMEROSE E RIGUARDANO ESSENZIALEMENTE A INATTIVAZIONE DEI RECETTORI DELLA FAMIGLIA %'& PER ES TRASTUZUMAB CETUXIMAB GElTINIB B INTERFERENZA CON LA VIA DELLE -!0 CHINASI -!0+ PATHWAY ATTRAVERSO INIBIZIONE DELLE PROTEINE 2AS 2AF E -%+ /LTRE AI RECETTORI DI MEMBRANA CHE SPESSO HANNO UNATTIVITË TIROSINCHINASICA Ò POSSIBILE GIË DA TEMPO INTERFERIRE CON RECETTORI NUCLEARI QUALI I RECETTORI ORMONALI ESTROGENI PROGESTERONE ANDROGENI 0Iá RECEN TEMENTE SONO STATI SVILUPPATI FARMACI CHE INTERFERISCONO CON I RECETTORI PER LACIDO RETINOICO E CON 00!2 PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR )) )NSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA .ORMALMENTE SONO OPERATIVI VARI SEGNALI INIBITORI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE CHE SERVONO A MANTENERE LE CELLULE IN UNO STATO DI QUIESCENZA %SSI SONO COSTITUITI DA MOLECOLE SOLUBILI O ADESE ALLA SUPERlCIE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE E DELLE CELLULE VICINE 1UESTI FATTORI INIBITORI DELLA CRESCITA SIMILMENTE AI FATTORI CHE STIMOLANO LA CRESCITA INTERAGISCONO CON RECETTORI DI MEMBRANA CHE TRASMETTONO IL SEGNALE AI CIRCUITI DI TRASMISSIONE INTRACELLULARE ) SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA POSSONO BLOCCARE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN DUE MODI A INDUCENDO LA CELLULA AD ENTRARE NELLA FASE ' DEL CICLO CELLULARE DALLA QUALE PUÛ SUCCESSIVAMENTE USCIRE SE LE CONDIZIONI LO RICHIEDONO B INDUCENDO LA CELLULA AD ABBANDONARE PERMANENTEMENTE LA CAPACITË PROLIFERATIVA ATTRAVERSO LACQUISIZIONE DI CARATTERISTICHE PROPRIE DEL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE ! #ICLO CELLULARE 5NA CELLULA CHE SI AVVIA A DIVENTARE NEOPLASTICA OLTRE A PROCURARSI SEGNALI DI CRESCITA CONTINUI DEVE ELUDERE I SEGNALI ANTIPROLIFERATIVI 1UESTI NORMALMENTE AGISCONO A LIVELLO DEL CICLO CELLULARE IN PARTICOLARE CON I FATTORI COINVOLTI NEL PASSAGGIO IN FASE ' E SONO TRASMESSI ATTRAVERSO LA PROTEINA 2" UNITAMENTE A P E P !LLORCHÏ IPOFOSFORILATA 2" BLOCCA LA PROLIFERAZIONE AGENDO SUI FATTORI DI TRASCRIZIONE %& CHE CONTROL LANO LESPRESSIONE DI GENI NECESSARI PER LA PROGRESSIONE DA ' AD 3 !LCUNI FATTORI SOLUBILI COME 4'&E IMPEDISCONO LA FOSFORILAZIONE CHE INATTIVA 2" E PERTANTO BLOCCANO IL PASSAGGIO DELLA CELLULA IN ' )N PARTICOLARE 4'&E INDUCE LA SINTESI DI P).+" E P LE QUALI BLOCCANO I COMPLESSI CICLINA#$+ RESPONSABILI DELLA FOSFORILAZIONE DI 2" .EI TUMORI IL PATHWAY 2" PUÛ ESSERE ALTERATO IN VARI MODI TUTTI CONVERGENTI IN UN TRAGUARDO lNALE CHE Ò LA PERDITA DEI MECCANISMI ONCOSOPPRESSORI DELLA CELLULA A INSENSIBILITË A 4'&E ATTRAVERSO DOWNREGOLAZIONE DEI RECETTORI PER 4'&E O SINTESI DI RECETTORI MUTATI MALFUNZIONANTI B ELIMINAZIONE DELLA PROTEINA 3MAD NECESSARIA PER TRASMETTERE I SEGNALI DEI RECETTORI 4'&E ATTIVATI DAL LIGANDO MEDIANTE MUTAZIONE DEL GENE CHE LA CODIlCA C DELEZIONE DEL LOCUS CHE CODIlCA P).+" D MUTAZIONE DI #$+ CHE DIVIENE INSENSIBILE ALLAZIONE INIBITRICE DI P).+" PER CUI I COMPLESSI CICLINA $#$+ POSSONO LIBERAMENTE IPERFOSFORILARE 2" BLOCCANDONE LAZIONE E PERDITA DELLA FUNZIONE DELLA PROTEINA 2" IN SEGUITO A MUTAZIONE DEL GENE 2" O IN TUMORI INDOTTI DA VIRUS A $.! PER ES CARCINOMI DELLA CERVICE MEDIANTE LEGAME CON ONCOPROTEINE VIRALI QUALI LA PROTEINA % DI (06 F ASSENZA DI ESPRESSIONE DI INTEGRINE CHE TRASMETTONO SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA CON ESPRESSIONE AL CONTRARIO DI QUELLE CHE CONDUCONO SEGNALI STIMOLANTI LA PROLIFERAZIONE " $IFFERENZIAZIONE CELLULARE ,A PROLIFERAZIONE CELLULARE PUÛ ESSERE NORMAL MENTE BLOCCATA OLTRE CHE CON LINVIO DI SEGNALI INIBITORI ANCHE ATTRAVERSO LA DIFFERENZIAZIONE DELLA CELLULA ,A CELLULA TUMORALE PUÛ IMPEDIRE CHE CIÛ
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AVVENGA USANDO VARIE STRATEGIE ANCORA NON BEN CONOSCIUTE !LCUNI ESEMPI SONO A IPERESPRESSIONE DELLONCOGENE C MYC CHE CODIlCA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE $URANTE LO SVILUPPO NORMALE IL COMPLESSO -YC -AX ESERCITA UNAZIONE STIMOLANTE SULLA CRESCITA E VIENE SOSTITUITO DAL COMPLESSO -AD -AX PER INDURRE LA CELLULA VERSO LA DIFFERENZIAZIONE 3E LA PROTEINA -YC Ò IPERESPRESSA COME AVVIENE IN VARI TUMORI SI FORMA PREVALENTEMENTE IL COM PLESSO -YC -AX CHE IMPEDISCE LA DIFFERENZIAZIONE DELLA CELLULA E LA INDUCE A PROLIFERARE B INATTIVAZIONE DEL PATHWAY !0#E CATENINA CON CONSEGUENTE BLOCCO DELLA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE DELLE CRIPTE DEL COLON COME AVVIENE NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI DEI TUMORI DEL COLON # )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE ) TENTATIVI DI BLOCCARE FARMACOLOGICAMENTE IL CICLO CELLULARE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE SONO STATI RIVOLTI SOPRATTUTTO CONTRO DUE BERSAGLI )L PRIMO Ò COSTITUITO DALLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI #$+ CHE POSSONO ESSERE INIBITE DA UNA SERIE DI PICCOLE MOLECOLE CHE IN GENERE AGISCONO LEGANDOSI ALLA TASCA PER L!40 DEL SITO CATALITICO DELLE #$+ 3ONO PERTANTO INIBITORI COMPETITIVI DELL!40 )L PIá STUDIATO Ò IL mAVOPIRIDOLO MA NUMEROSI ALTRI SONO IN FASE DI SVILUPPO )L SECONDO RIGUARDA LE CHINASI IMPLICATE NEL CONTROLLO DEI CHEKPOINT PREVALENTEMENTE COSTITUITE DALLE CHINASI 0) E DA #HK E #HK ) COMPOSTI PIá STUDIATI SONO CHIMICAMENTE INDOLOCARBAZOLI PER ES DERIVATI DELLA STAUROSPORINA !LTRI COMPOSTI PER ES RETINOIDI SONO IN GRADO DI INDURRE LA CELLULA NEOPLASTICA VERSO LA DIFFERENZIAZIONE ))) %LUSIONE DELLAPOPTOSI ! !POPTOSI ,ATTENZIONE SULLIMPORTANZA DELLAPOPTOSI NEL PROCESSO DI CANCE ROGENESI FU RICHIAMATA DALLA SCOPERTA DELLONCOGENE BCL AVVENUTA IN SEGUITO ALLA EVIDENZA DI UNA SUA UPREGULATION MEDIANTE TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA NEL LINFOMA FOLLICOLARE E DELLA SUA ATTIVITË ANTIAPOPTOTICA DIMOSTRATA NEL DA 6AUX ET AL )N TOPI TRANSGENICI LA CO ESPRESSIONE DI MYC E DI BCL INDUCE LA FORMAZIONE DI LINFOMI A CELLULE " FAVORENDO LA SOPRAVVIVENZA DEI LINFOCITI NON STIMOLANDO ULTERIORMENTE LA PROLIFERAZIONE INDOTTA DA MYC )L PROGRAMMA PROAPOPTOTICO PUÛ ANCHE ESSERE ATTIVATO DALLIPERESPRESSIONE DI UN ONCOGENE 0ER ESEMPIO lBROBLASTI ESPRIMENTI MYC VANNO INCONTRO AD APOPTOSI SE COLTIVATI IN ASSENZA DI SIERO MENTRE LA MORTE CELLULARE PUÛ ESSERE ABROGATA AGGIUNGENDO FATTORI DI SOPRAVVIVENZA ES )'& ) INDUCENDO LIPE RESPRESSIONE DI BCL O INATTIVANDO IL &!3 PATHWAY 0ERTANTO LELIMINAZIONE DI UNA CELLULA CONTENENTE ONCOGENI ATTIVATI ATTRAVERSO LIMPLEMENTAZIONE DI MECCANISMI PROAPOPTOTICI RAPPRESENTA PROBABILMENTE IL METODO PIá IMPOR TANTE PER CREARE UNA BARRIERA ALLINSORGENZA DI UNA NEOPLASIA INTERROMPENDO DI FATTO IL PROCESSO DI CANCEROGENESI ATTRAVERSO IL SACRIlCIO DELLA CELLULA " 2ESISTENZA ALLAPOPTOSI ,A CELLULA CHE SI AVVIA A DIVENTARE NEOPLASTICA DEVE QUINDI SUPERARE QUESTA BARRIERA DIVENENDO RESISTENTE ALLAPOPTOSI 0ER OTTENERE CIÛ ESSA PUÛ METTERE IN OPERA VARIE STRATEGIE ,A PIá COMUNE CONSISTE IN UNA MUTAZIONE DEL GENE P CON INATTIVAZIONE DELLA PROTEINA P E QUINDI DEL SENSORE PIá IMPORTANTE DI VARIE ANORMALITË QUALI IL DANNO AL $.! LIPERESPRESSIONE DI ONCOGENI E LIPOSSIA #OINVOLTA PUÛ ESSERE ANCHE LA VIA 0)+!KT CHE TRASMETTE SEGNALI DI SOPRAVVIVENZA E CHE PUÛ ESSERE ATTIVATA DA )'& ) )'& )) ), O DA SEGNALI INTRACELLULARI PROVENIENTI DA 2AS O DALLA PERDITA DI 04%. CHE Ò UNA FOSFATASI FOSFOLIPIDICA CHE INATTIVA !KT )NlNE PUÛ ESSERE INATTIVATA LA VIA &!3 ATTRAVERSO UN RECETTORE DEL LIGANDO &!3 INCAPACE DI TRASMETTERE SEGNALI
7(5$3,$02/(&2/$5(
# )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE $A UN PUNTODI VISTA CLINICO Ò OPPORTUNO EVIDEN ZIARE CHE NON ESISTENDO UNUNICA VIA PROAPOPTOTICA Ò VEROSIMILE CHE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE CHE HANNO SUPERATO LA BARRIERA APOPTOTICA SIANO ANCORA FUNZIONANTI ALCUNE VIE PROAPOPTOTICHE #ON APPROPRIATE TECNOLOGIE QUESTE POTRANNO ESSERE INDIVIDUATE CONSENTENDO DI RICORRERE ALLUSO DI FARMACI CAPACI DI RIPRISTINARE UN PROGRAMMA APOPTOTICO FUNZIONANTE ,E LINEE DI RICERCA AL RIGUARDO SONO NUMEROSE ED HANNO COME BERSAGLIO NUMEROSE MOLECOLE CON AZIONE ANTIAPOPTOTICA PER ES BCL CASPASI (SP (SP 0)+ O PROAPOPTOTICA PER ES BAX BCL 83 *.+ &AS 42!), )6 0OTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO ,ALTERAZIONE DEI CIRCUITI DI COMUNICAZIONE TRA LE CELLULE DESCRITTA lNORA AUTONOMIA DEI SEGNALI DI CRESCITA INSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE E RESISTENZA ALLAPOPTOSI NON SEMBRA ESSERE SUFlCIENTE AD ASSICURARE ALLA CELLULA TUMORALE CAPACITË MOLTIPLICATIVE ILLIMITATE POICHÏ OGNI CELLULA Ò DOTATA DI UN PROGRAMMA INTRINSECO CHE CONSENTE SOLO UN NUMERO lNITO DI DIVISIONI CELLULARI ED Ò OPERATIVO INDIPENDENTEMENTE DALLA RETE DI SEGNALI INTRACELLULARI PRECEDENTEMENTE DESCRITTA !NCHE QUESTO PROGRAMMA DEVE PERTANTO ESSERE ALTERATO AFlNCHÏ UN CLONE CELLULARE POSSA ESPANDERSI COSTITUENDO UNA MASSA NEOPLASTICA CLINICAMENTE RILEVANTE ! 4ELOMERI E TELOMERASI $OPO UN NUMERO lNITO DI DIVISIONI LE CELLULE CESSANO DI MOLTIPLICARSI ED ENTRANO IN UNO STATO DENOMINATO SENESCENZA %LIMINANDO LA FUNZIONE DI 2" E P lBROBLASTI UMANI IN COLTURA POSSONO CONTINUARE A MOLTIPLICARSI lNO AD ENTRARE IN UNA NUOVA CONDIZIONE DENOMINATA CRISI CARATTERIZZATA DA MORTE CELLULARE MASSIVA FUSIONE DELLE ESTREMITË TERMINALI DEI CROMOSOMI ED EMERGENZA DI UNA VARIANTE CELLULARE UNA CELLULA SU CHE HA ACQUISTATO LA CAPACITË DI MOLTIPLICARSI INDElNITAMENTE CARATTERISTICA DENOMINATA IMMORTALIZZAZIONE ,E CELLULE NEOPLASTICHE IN COLTURA SEMBRANO ESSERE IMMORTALI E CIÛ SUGGERISCE CHE NEL CORSO DEL PROCESSO DI CANCEROGENESI LA CELLULA PRENEOPLASTICA IN EVOLUZIONE RIESCE A SUPERARE LA BARRIERA DELLA MORTALITË ACQUISENDO UN PO TENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO 3E PERÛ SI CONSIDERA CHE VARIE CELLULE UMANE NORMALI POSSONO ANDARE INCONTRO A DIVISIONI NON AVREBBE SENSO PER UNA CELLULA TUMORALE DIVENTARE IMMORTALE POICHÏ BASTANO CIRCA DIVISIONI CELLULARI PER GENERARE UNA MASSA NEOPLASTICA LETALE )N REALTË ESISTONO EVI DENZE CHE IN UNA POPOLAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE LA MORTE PROGRAMMATA Ò UN FENOMENO CRONICO E DIFFUSO PER CUI LA PERDITA CELLULARE Ò SIGNIlCATIVA ED Ò NECESSARIA UNA POTENZIALITË REPLICATIVA SUPERIORE A QUELLA DELLE CELLULE SOMATICHE NORMALI PER POTER INCREMENTARE PROGRESSIVAMENTE IL NUMERO DELLE CELLULE CHE COSTITUISCONO LA MASSA TUMORALE TOTALE )L MECCANISMO CHE CONTA LE MOLTIPLICAZIONI CELLULARI Ò RAPPRESENTATO DAI TELOMERI COSTITUITI DA VARIE MIGLIAIA DI SEQUENZE RIPETITIVE DI BP $URANTE OGNI CICLO CELLULARE SONO PERDUTE BP DI $.! TELOMERICO DALLE ESTREMITË DI OGNI CROMOSOMA PER LINCAPACITË DELLA $.! POLIMERASI A DUPLICARE COMPLETAMENTE LE ESTRE MITË )L PROGRESSIVO ACCORCIAMENTO DEI TELOMERI AD OGNI SUCCESSIVO CICLO CELLULARE PUÛ COMPORTARE LA PERDITA DELLA CAPACITË DI PROTEGGERE LE ESTREMITË DEL $.! CROMOSOMICO LE QUALI TENDONO A FONDERSI ORIGINANDO IL CARIOTIPO PROPRIO DELLO STATO DI CRISI CON CONSEGUENTE MORTE CELLULARE .ELL DEI CASI LE CELLULE NEOPLASTICHE SONO IN GRADO DI MANTENERE I TELOMERI IPERESPRIMENDO LENZIMA TELOMERASI CHE AGGIUNGE SEQUENZE RIPE TITIVE DI SEI NUCLEOTIDI ALLE ESTREMITË DEL $.! DEI TELOMERI .EI RESTANTI CASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ATTRAVERSO UN MECCANISMO CHIAMATO !,4 I TELOMERI SONO MANTENUTI ATTRAVERSO SCAMBI INTERCROMOSOMICI )L MANTENIMENTO DI UNA APPROPRIATA LUNGHEZZA DEI TELOMERI CONSENTE ALLA CELLULA TUMORALE DI MOLTIPLICARSI INDElNITAMENTE AL CONTRARIO DI QUANTO SI VERIlCA PER LE CELLULE NORMALI " )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE 0OICHÏ LA TELOMERASI SEMBRA ESSERE INDISPENSABILE PER LA CAPACITË PROLIFERATIVA ILLIMITATA DELLA CELLULA NEOPLASTICA LE STRATEGIE MIRANTI AD INATTIVARLA POSSONO DIMOSTRARSI DI UTILITË CLINICA -ETODI GENETICI ED ANTISENSO SONO DISPONIBILI PER INATTIVARE TALE ENZIMA MA DI CERTO POTRANNO SVILUPPARSI PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI POICHÏ TALI INIBITORI ESISTONO GIË PER LE TRASCRITTASI INVERSE VIRALI ,A TELOMERASI INFATTI Ò UNA $.! POLIMERASI 2.! DIPENDENTE 5NA DI QUESTE MOLECOLE ")"2 SI Ò GIË DIMOSTRATA CAPACE DI INIBIRE LATTIVITË TELOMERASICA IN LINEE CELLULARI DI TUMORI )N CORSO SONO ANCHE STUDI DI IMMUNOTERAPIA ANTI TELOMERASI 6 .EOANGIOGENESI 4UTTE LE CELLULE DI UN TESSUTO DEVONO TROVARSI ENTRO P DA UN CAPILLARE SANGUIGNO PER POTER RICEVERE OSSIGENO E NUTRIENTI $URANTE LO SVILUPPO LA PRODUZIONE DI NUOVI VASI AVVIENE IN MANIERA COORDINATA CON LAUMENTO DEL PARENCHIMA 3UCCESSIVAMENTE LA NEOANGIOGENESI PUÛ AVVENIRE SOLO IN MODO STRETTAMENTE CONTROLLATO 1UESTI MECCANISMI DI CONTROLLO SONO OPERATIVI ANCHE NELLE FASI INIZIALI DELLA CRESCITA NEOPLASTICA PER CUI UN TUMORE CHE DEVE ESPANDERSI SUCCESSIVAMENTE DEVE ACQUISIRE CAPACITË ANGIOGENETICHE ! 2EGOLAZIONE DELLANGIOGENESI )L PROCESSO DI NEOANGIOGENESI Ò INIZIATO DA FATTORI SOLUBILI QUALI 6%'& E &'& ACIDO E BASICO CHE SI LEGANO A RECETTORI SPECIlCI CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA PRESENTI SULLA MEMBRANA DELLE CELLULE ENDOTELIALI 3ONO NOTI TUTTAVIA PIá DI VENTI FATTORI ANGIOGENETICI ED ALTRETTANTI FATTORI INIBITORI DELLANGIOGENESI DI CUI IL PROTOTIPO Ò LA TROMBOSPONDINA 5N CONTRIBUTO ALLA REGOLAZIONE DELLANGIOGENESI PROVIENE ANCHE DALLE INTEGRINE ED ALTRE MOLECOLE DI ADESIONE #OSÖ I VASI IN QUIESCENZA E IN PROLIFERAZIONE ESPRIMONO CLASSI DIVERSE DI INTEGRINE E PROTEASI EXTRACELLULARI SONO lSICA MENTE CONNESSE ALLE INTEGRINE PROANGIOGENETICHE IN MODO DA FORNIRE CAPACITË INVASIVE ALLE CELLULE ENDOTELIALI ANGIOGENETICHE " !NGIOGENESI TUMORALE 6EROSIMILMENTE I TUMORI ACQUISTANO CAPACITË ANGIO GENETICHE PRECOCEMENTE NEL CORSO DEL LORO SVILUPPO MODIlCANDO IL RAPPORTO TRA FATTORI INDUTTORI E INIBITORI DELLANGIOGENESI #IÛ AVVIENE ATTRAVERSO UN AUMENTO DELLESPRESSIONE DI 6%'& EO &'& RISPETTO AL TESSUTO NORMALE O UNA DIMINUZIONE DELLESPRESSIONE DI INIBITORI QUALI TROMBOSPONDINA E )&. D .ELLA REGOLAZIONE DELLANGIOGENESI POSSONO PERÛ ESSERE COINVOLTE ANCHE LE PROTEASI ATTRAVERSO UN CONTROLLO DELLA DISPONIBILITË DI FATTORI ATTIVATORI E INIBITORI DELLA NEOANGIOGENESI #OSÖ VARIE PROTEASI POSSONO LIBERARE B&'& ACCUMULATO NELLA MATRICE EXTRACELLULARE MENTRE LA PLASMINA PUÛ CLIVARE SE STESSA PER FORMARE ANGIOSTATINA UN INIBITORE ENDOGENO DELLANGIOGENESI # )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE $A UN PUNTO DI VISTA CLINICO LANGIOGENESI TUMORALE RAPPRESENTA UN IMPORTANTE BERSAGLIO DA UTILIZZARE CON lNALITË TERAPEUTICHE 4UTTAVIA Ò DA CONSIDERARE CHE TUMORI DIVERSI POSSONO USARE STRATEGIE DIVERSE PER PASSARE DA UNO STATO DI QUIESCENZA VASCOLARE AD UNO STATO DI SOSTENUTA PRODUZIONE DI VASI ANGIOGENIC SWITCH 0ERTANTO UN SIN GOLO AGENTE ANTIANGIOGENETICO PROBABILMENTE NON SARË SUFlCIENTE PER TRATTARE TUTTI I TUMORI MA SARË NECESSARIO CONOSCERE MEGLIO LO SPECIlCO MECCANISMO MOLECOLARE OPERANTE PER ESEGUIRE UNA TERAPIA PIá MIRATA .UMEROSI SONO GLI INIBITORI DELLANGIOGENESI IN CORSO DI STUDIO
7(5$3,$02/(&2/$5(
6) )NVASIONE E METASTASI ,A CAPACITË DI INVADERE I TESSUTI ADIACENTI E DI STACCARSI DAL TUMORE PRIMITIVO PER ANDARE A FORMARE NUOVE COLONIE A DISTANZA DOVE ALMENO INIZIALMENTE NON CI SONO PROBLEMI DI SPAZIO E DI NUTRIENTI SONO DUE PROCESSI SIMILI ACQUISITI PRECOCEMENTE O PIá TARDIVAMENTE CHE UTILIZZANO LE STESSE STRATEGIE COSTI TUITE DA MODIlCAZIONI DEL RAPPORTO lSICO DELLE CELLULE CON IL LORO MICROAMBIENTE ATTRAVERSO MOLECOLE DI ADESIONE E DALLATTIVAZIONE DI PROTEASI EXTRACELLULARI ! -OLECOLE DI ADESIONE ,E PROTEINE COINVOLTE SONO MOLECOLE DI ADESIONE TRA CELLULA E CELLULA CELL CELL ADHESION MOLECULES #!- QUALI IMMUNO GLOBULINE E CADERINE ED INTEGRINE CHE INVECE LEGANO LE CELLULE ALLA MATRICE EXTRACELLULARE 0Iá FREQUENTEMENTE Ò IMPLICATA LA % CADERINA CHE Ò ESPRESSA SU TUTTE LE CELLULE EPITELIALI )L CONTATTO STABILITO TRA CELLULE ADIACENTI MEDIANTE % CADERINA CONSENTE DI TRASMETTERE SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA ATTRAVERSO CONTATTI CITOPLASMATICI CON LA E CATENINA AI CIRCUITI INTRACELLULARI CHE INTERES SANO IL FATTORE DI TRASCRIZIONE ,CF4CF ,A FUNZIONE DELLA % CADERINA Ò PERDUTA DALLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI EPITELIALI ATTRAVERSO MUTAZIONI INATTIVANTI DEI GENI CHE CODIlCANO % CADERINA E E CATENINA INIBIZIONE DELLA TRASCRIZIONE O PROTEOLISI DEL DOMINIO EXTRACELLULARE DELLA CADERINA %VIDENZE SPERIMENTALI INDICANO CHE LA % CADERINA HA UN RUOLO FONDAMENTALE NEL SOPPRIMERE LE CA PACITË INVASIVE E METASTATICHE DEI TUMORI EPITELIALI PER CUI LA PERDITA DELLA SUA FUNZIONE Ò DETERMINANTE PER LACQUISIZIONE DI QUESTE CAPACITË DA PARTE DELLA CELLULA NEOPLASTICA 0ER QUANTO RIGUARDA LESPRESSIONE DI #!- IL CASO PIá NOTO Ò QUELLO DI . #!- DI CUI IN ALCUNI TUMORI NEUROBLASTOMA TUMORE DI 7ILMS E 3#,# Ò ESPRESSA UNISOFORMA SCARSAMENTE ADESIVA INVECE DI QUELLA NORMALE ALTAMENTE ADESIVA MENTRE IN ALTRI CARCINOMA DEL PANCREAS E DEL COLON RETTO Ò RIDOTTA LESPRESSIONE .ELLE CELLULE CON PROPRIETË INVASIVE E METASTATICHE SONO ANCHE EVIDENTI MO DIlCAZIONI DELLESPRESSIONE DI INTEGRINE 0ER POTER COLONIZZARE IN ALTRE SEDI DOVE ESISTE UN AMBIENTE DIVERSO DA QUELLO ORIGINARIO LA CELLULA NEOPLASTICA DEVE POTERSI APPROPRIATAMENTE ADATTARE E LO FA MODIlCANDO LESPRESSIONE DELLE SUBUNITË D E E DELLE INTEGRINE CON FORMAZIONE DI SOTTOTIPI DI INTEGRINE CHE HANNO AFlNITË DIVERSE PER I VARI SUBSTRATI " 0ROTEASI EXTRACELLULARI ) MECCANISMI MOLECOLARI CHE COINVOLGONO LE PROTEASI SONO UNUPREGULATION DEI GENI DELLE PROTEASI UNA DOWNREGULATION DEI GENI CHE INIBISCONO LE PROTEASI E LA CONVERSIONE DI FORME INATTIVE DI PROTEASI IN ENZIMI ATTIVI ,E PROTEASI CHE DEGRADANO LA MATRICE SONO SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA UNA POSIZIONE CHE SI RITIENE POSSA FACILITARE LINVASIONE DELLE CELLULE TUMORALI NELLO STROMA CIRCOSTANTE ED ATTRAVERSO LA PARETE DEI VASI %SSE INOLTRE POSSONO ESSERE ESPRESSE DA VARI TIPI CELLULARI APPARTENENTI ALLO STROMA ED ALLINlLTRATO INlAMMATORIO PIUTTOSTO CHE DALLE CELLULE NEOPLASTICHE EPITELIALI UNA VOLTA RILASCIATE SI LEGANO ALLA SUPERlCIE DELLE CELLULE TUMORALI # )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE 3EBBENE GRAN PARTE DEI MECCANISMI MOLECOLARI COINVOLTI NEI PROCESSI DI INVASIONE E METASTASI NON SIA ANCORA NOTA MOLTA ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE --0 ED AGLI ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO 0! PER IL LORO RICONOSCIUTO RUOLO IN TALI PRO CESSI 3ONO STATI SVILUPPATI NUMEROSI INIBITORI DELLE --0 MA QUELLI VALUTATI IN TUMORI IN FASE AVANZATA NON HANNO GENERALMENTE PRODOTTO RISULTATI INCO RAGGIANTI 0ROBABILMENTE QUESTI FARMACI POTREBBERO ESSERE MEGLIO UTILIZZATI IN FASI PIá PRECOCI DELLA MALATTIA ALLORCHÒ LA MASSA NEOPLASTICA Ò PICCOLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ED IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI CITOTOSSICI µ ANCHE POSSIBILE CHE INIBITORI DI --0 E 0! POSSANO IN FUTURO AVERE PIá UN RUOLO NELLA CHEMIOPREVENZIONE PROMOZIONE DELLA CD TUMOR DORMANCY CHE NELLA TERAPIA DEI TUMORI "IBLIOGRAlA !LBERTS $3 ! UNIlYNG VISION OF CANCER THERAPY FOR THE ST CENTURY * #LIN /NCOL $RUKER "* 4HE 0RESENT AND &UTURE OF -OLECULARLY 4ARGETED 4HERAPY )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ .)EDERHUBER *% +ASTAN -" -C+ENNA 7' EDS #LINICAL /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA %LSEVIER #HURCHILL ,IVINGSTONE PP $VORAK (& 6ASCULAR PERMEABILITY FACTORVASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR ! CRITICAL CYTOKINE IN TUMOR ANGIOGENESIS AND A POTENTIAL TARGET FOR DIAGNOSIS AND THERAPY * #LIN /NCOL %PSTEIN 2* (UMAN -OLECULAR "IOLOGY #AMBRIDGE #AMBRIDGE 5NIVERSITY 0RESS 'REEN $2 %VAN ') ! MATTER OF LIFE AND DEATH #ANCER #ELL (AHN 7# 2OLE OF TELOMERES AND TELOMERASE IN THE PATHOGENESIS OF HUMAN CANCER * #LIN /NCOL (ANAHAN $ 7EINBERG 2! 4HE HALLMARKS OF CANCER #ELL -EYERSON - 2OLE OF TELOMERASE IN NORMAL AND CANCER CELLS * #LIN /NCOL 0ASCOLO % 7ENZ # ,INGNER * ET AL -ACHANISM OF HUMAN TELOMERASE INHIBITION BY ")"2 A SYNTHETIC NON NUCLEOSIDIC DRUG CANDIDATE * "IOL #HEM 3CAPPATICCI &! -ECHANISMS AND FUTURE DIRECTIONS FOR ANGIOGENESIS BASED CANCER THERAPIES * #LIN /NCOL 6ONDERHEIDE 2( 4ELOMERASE AS A UNIVERSAL TUMOR ASSOCIATED ANTIGEN FOR CANCER IMMUNOTHERAPY /NCO GENE :UCKER 3 #AO * -OLLOY #* 2OLE OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND PLASMINOGEN ACTIVATORS IN CANCER INVASION AND METASTASIS 4HERAPEUTIC STRATEGIES )N "AGULEY "# +ERR $* EDS !NTICANCER DRUG DEVE LOPMENT 3AN $IEGO !CADEMIC 0RESS PP
7(5$3,$*(1,&$
ÓÈ /iÀ>«>Ê}iV> 6>iÀ>Ê >ÃVÕ]ÊÌÊÀ`>
,IDEA DI TRATTARE I DISORDINI GENETICI ATTRAVERSO LINTRODUZIONE DI GENI FUNZIONALI ALLIN TERNO DELLA CELLULA RISALE AGLI ANNI )L PRIMO STUDIO CLINICO DI FASE ) Ò STATO CONDOTTO CON SUCCESSO NEL PER IL TRATTAMENTO DEL DElCIT DI ADENOSINA DEAMINASI !$! .EL Ò STATO EFFETTUATO IL PRIMO STUDIO CLINICO PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON MELA NOMA TRAMITE LUSO DI VETTORI RETROVIRALI ,A SCOPERTA CHE QUESTI VETTORI POTEVANO ESSERE USATI SENZA PERICOLO NELLUOMO DIEDE IL VIA AD UNA SERIE DI SPERIMENTAZIONI CLINICHE IN CAMPO ONCOLOGICO INIZIALMENTE NELLAREA DEL MELANOMA E SUCCESSIVAMENTE NEI TUMORI DELLOVAIO DEL CERVELLO DEL POLMONE E NEI SARCOMI 4UTTAVIA NONOSTANTE I PROGRESSI REALIZZATI NEGLI ULTIMI ANNI LE APPLICAZIONI CLINICHE DELLA TERAPIA GENICA RIMANGONO AN CORA MOLTO TEORICHE 5LTERIORI SFORZI VANNO COMPIUTI AL lNE DI SVILUPPARE NUOVI VETTORI E MIGLIORARE LA REGOLAZIONE GENICA 3OPRATTUTTO DEVE ESSERE SVILUPPATO UN EFlCACE METODO DI TRASDUZIONE IN VIVO LA CUI REALIZZAZIONE SEMPLIlCHERË E MIGLIORERË NOTEVOLMENTE OGNI FUTURO INTERVENTO DI TERAPIA GENICA SULLUOMO 3TRATEGIE DI BASE ,E STRATEGIE UTILIZZATE PER LA TERAPIA GENICA DEL CANCRO COMPRENDONO LATTIVAZIONE SELETTIVA DI GENI SUICIDA LINIBIZIONE DELLATTIVAZIONE DI ONCOGENI TRAMITE MECCANISMI ANTISENSO E LA TERAPIA VACCINICA ,E CORRENTI APPLICAZIONI CLINICHE DELLA TERAPIA GENICA SONO RIASSUNTE IN 4ABELLA ) 4ERAPIA CON GENI SUICIDA ) GENI hSUICIDAv SONO GENI CHE CODIlCANO UN ENZIMA CHE TRASFORMA UN PRECURSORE NON TOSSICO IN UNA MOLECOLA TOSSICA PORTANDO COSÖ ALLA MORTE TUTTE QUELLE CELLULE CHE ESPRIMONO IL GENE SUICIDA $UE SONO I SISTEMI PIá STUDIATI ! 'ENE DELLA CITOSINA DEAMINASI #$ DELL%COLI )L GENE #$ CONVERTE LA mUOROCITOSINA IN mUORURACILE ED Ò STATO STUDIATO PER IL TRATTAMENTO DEL LE METASTASI EPATICHE DI TUMORI GASTROINTESTINALI ,A TERAPIA SISTEMICA CON mUOROURACILE DETERMINA LA SOPPRESSIONE DELLA CRESCITA DI CELLULE TUMORALI TRASDOTTE CON IL GENE DELLA #$ MENTRE UNA SCARSA RISPOSTA SI RAGGIUNGE NELLO STESSO TUMORE SOMMINISTRANDO IL &5 AD ALTE DOSI PER VIA SISTEMICA 0ER IL TRATTAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE #$ VIENE SOMMINISTRATO NELLE AREE CHE CIRCONDANO LE METASTASI 3TUDI FUTURI PREVEDONO LIMPIEGO DI GENI PROMOTORI TESSUTO SPECIlCI COME QUELLO PER LANTIGENE CARCINOEMBRIONARIO #%! O LD FETOPROTEINA DOPO AVER INFUSO IL VETTORE CON IL GENE DELLA #$ ATTRAVERSO LARTERIA EPATICA " 'ENE DELLA TIMIDINA CHINASI DEL VIRUS DELL(ERPES SIMPLEX (36 4+ ,E CELLULE DI MAMMIFERO POSSIEDONO UN GENE DELLA 4+ CHE Ò IN GRADO DI FOSFORILARE SOLO LA TIMIDINA ,(36 4+ Ò IN GRADO DI FOSFORILARE UNA BASE NUCLEOSIDICA 0ERCIÛ UNA VOLTA INTRODOTTA L(36 4+ ALLINTERNO DELLA CELLU
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4ABELLA !PPLICAZIONI CLINICHE DI TERAPIA GENICA DEL CANCRO 3TRATEGIA
.EOPLASIE
3ENSIBILITË AI FARMACI O TERAPIA CON GENI SUICIDA
-ESOTELIOMA 4UMORI CEREBRALI #ARCINOMA OVARICO #ARCINOMA DEL COLON METASTATICO -ELANOMA -IELOMA MULTIPLO #ARCINOMA MAMMARIO METASTATICO #ARCINOMA RENALE ,INFOMA NON (ODGKIN REFRATTARIO
'ENI ONCOSOPPRESSORI E INATTIVAZIONE DI ONCOGENI
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA #ARCINOMI A CELLULE SQUAMOSE DELLA TESTA E DEL COLLO #ARCINOMA DEL COLON RETTO CON METASTASI EPATICHE #ARCINOMA EPATOCELLULARE #ARCINOMA DELLA MAMMELLA #ARCINOMA OVARICO ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA #ARCINOMA POLMONARE .3#,# #ARCINOMA PROSTATICO #ARCINOMA EPATICO PRIMITIVO E METASTATICO
4ERAPIA IMMUNOGENA
#ARCINOMA OVARICO METASTATICO 4UMORI CEREBRALI .EUROBLASTOMA -ELANOMA MALIGNO #ARCINOMA PROSTATICO #ARCINOMA DEL COLON RETTO METASTATICO #ARCINOMA RENALE #ARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO #ARCIONOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
LA UMANA IL NUCLEOSIDE FOSFORILATO VERRË UTILIZZATO PER LA SINTESI DEL $.! BLOCCANDOLA )L VETTORE IDEALE PER IL GENE DELLA 4+ NELLA TERAPIA DEL CANCRO Ò IL RETROVIRUS POICHÒ Ò IN GRADO DI INFETTARE SOLO CELLULE MITOTICHE .EI TUMORI CEREBRALI AD ESEMPIO LE SOLE CELLULE IN DIVISIONE SONO QUELLE DEL TUMORE E DEI VASI CHE LO NUTRONO E LINIEZIONE DI VETTORI RETROVIRALI RECANTI IL GENE (36 4+ DETERMINA UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA IN MODELLI ANIMALI TRATTATI CON GANCICLOVIR 1UESTO SISTEMA Ò STATO UTILIZZATO IN UNA GRANDE VARIETË DI TUMORI TRA CUI IL MESOTELIOMA METASTASI EPATICHE E PERITONEALI CON LA REALIZZAZIONE DI CIRCA PROTOCOLLI CLINICI NEL CANCRO UMANO 5N ELEMENTO CRITICO Ò IL COSIDDETTO EFFETTO hBYSTANDERv µ STATO OS SERVATO STUDIANDO DIVERSI TIPI DI TUMORE CHE NON TUTTE LE CELLULE TUMORALI HANNO BISOGNO DI UN GENE SUICIDA AFlNCHÒ VENGANO UCCISE )N ALCUNI CASI SI Ò RIUSCITI AD OTTENERE LERADICAZIONE COMPLETA DEL TUMORE IN MODELLI ANIMALI CON SOLO IL DELLE CELLULE TRASDOTTE CON IL GENE DELLA (36 4+ 3TUDI RECENTI SUGGERISCONO CHE I METABOLITI TOSSICI ATTRAVERSINO LE GAP JUNCTIONS UCCIDENDO LE CELLULE VICINE )L SISTEMA Ò INOLTRE IN GRADO DI SENSIBILIZZARE LE CELLULE ALLE RADIAZIONI SUGGERENDO POSSIBILI TERAPIE COMBINATE PER IL CONTROLLO DELLE NEOPLASIE IN STADIO AVANZATO
7(5$3,$*(1,&$
)) 4ERAPIA CON GENI ONCO SOPPRESSORI E INATTIVAZIONE DI ONCOGENI 5N ALTRO APPROCCIO ALLA TERAPIA GENICA DEL CANCRO Ò RAPPRESENTATO DALLA INTRODUZIONE NELLA CELLULA DELLA CORRETTA COPIA DI UN GENE LE CUI MUTAZIONI ALTERANO IL FENO TIPO MALIGNO ,A PERDITA DI FUNZIONE DI ALCUNI GENI ONCO SOPPRESSORI ALTERA IL SEGNALE APOPTOTICO NELLE CELLULE PORTANDO ALLA LORO PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA P RISULTA MUTATO IN MOLTI TUMORI UMANI E LINTRODUZIONE DI UNA SUA COPIA ALLINTERNO DELLE CELLULE TUMORALI Ò STATA UTILIZZATA IN MODELLI ANIMALI E IN PROTOCOLLI CLINICI )L GENE P VIENE DI SOLITO TRASDOTTO MEDIANTE LINIEZIONE DIRETTA NEL TUMORE DI VETTORI ADENOVIRALI !D6 P ,E MUTAZIONI E LA PERDITA DI ESPRESSIONE DI P SONO STATE ANCHE ASSOCIATE CON LA RESISTENZA ALLA RADIO E ALLA CHEMIOTERAPIA ,A TRASDUZIONE DI P COMBINATA CON RADIO O CHEMIOTERAPIA DETERMINA UN CONTROLLO LOCALE DEL TUMORE CHE Ò SUPERIORE RISPETTO A CIASCUNA TERAPIA EFFETTUATA SINGOLARMENTE ED Ò ATTUALMENTE IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA 'LI ONCOGENI POSSONO ESSERE INATTIVATI CON 2.! MESSAGGERI ANTISENSO CHE NE INIBISCONO LESPRESSIONE COME NEL CASO DEL TRASCRITTO TUMORE SPECIlCO BCR ABL O CON ALLELI DOMINANTI NEGATIVI CHE NE INIBISCONO LA FUNZIONE COME NEL CASO DI RAS ))) )MMUNOTERAPIA ! #ELLULE TUMORALI PRODUCENTI CITOCHINE !LCUNI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE LE CELLULE CHE PRODUCONO CITOCHINE SONO IN GRADO DI EVOCARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CON PRODUZIONE DI LINFOCITI 4 MAGGIORE RISPETTO A QUALSIASI ALTRO TIPO DI CELLULA 0ERTANTO CELLULE TUMORALI DEL PAZIENTE VENGONO RACCOLTE E MESSE IN COLTURA E TRASDOTTE CON UN VETTORE PER IL GENE DELLE CITOCHINE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI CONVIENE ANCHE TRASDURRE UN GENE TRACCIANTE COME QUELLO DELLA RESISTENZA ALLA NEOMICINA OPPURE LA PROTEINA mUORESCENTE VERDE CHE AIUTI A SELEZIONARE I CLONI POSITIVI ,E CELLULE TRASDOTTE VENGONO QUINDI ESPANSE E IL LIVELLO DELLE CITOCHINE MISURATO 1UANDO LE CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE SONO IN NUMERO SUFlCIENTE E PRODUCONO ADEGUATE QUANTITË DI CITOCHINE VENGONO INOCULATE NEL PAZIENTE NEL TENTATIVO DI ATTIVARE UNA RISPO STA IMMUNITARIA )N MOLTI STUDI LE CELLULE VENGONO IRRADIATE PRIMA DI ESSERE SOMMINISTRATE AL PAZIENTE IN MODO DA ASSICURARSI CHE NON SI MOLTIPLICHINO 'ENERALMENTE LA TRASDUZIONE AVVIENE IN VIVO ATTRAVERSO INIEZIONE DIRETTA DI VETTORI !D6 CITOCHINA O TRAMITE LIMMISSIONE CON UNA PISTOLA AD ELIO DI UN PLASMIDE ESPRIMENTE LE CITOCHINE ALLINTERNO DELLA CELLULA $I SOLITO LE CELLULE TUMORALI VENGONO TRASDOTTE IN VIVO CON ), ), ), - #3& '- #3& E )&.J 1UESTE CITOCHINE SONO IN GRADO DI STIMOLARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA E IN MOLTI CASI POSSONO CONTROLLARE SIGNIlCATIVAMENTE LA CRESCITA DI TUMORI PRIMITIVI O METASTATICI " 6ACCINI CONTRO ANTIGENI TUMORALI ,E CELLULE DENDRITICHE SONO LE MI GLIORI CELLULE PRESENTANTI LANTIGENE E POSSONO COSTITUIRE IL MIGLIOR MODO PER EVOCARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLE CELLULE 4 ,E CELLULE DENDRITICHE AUTOLOGHE VENGONO RACCOLTE PER MOBILIZZAZIONE DAL SANGUE PERIFERICO DEL PAZIENTE USANDO IL ' #3& O DAL TUMORE SOLIDO E SUCCESSIVAMENTE ESPANSE IN VITRO IN PRESENZA DI CITOCHINE 0ER OTTENERE CHE QUESTE CELLULE ESPRIMANO UN DETERMINATO ANTIGENE ESISTONO DIVERSE METODICHE TRA CUI LA TRASDUZIONE DI $.! O M2.! CODIlCANTE LANTIGENE ,A TRASDUZIONE Ò DI SOLITO EFFETTUATA PER MEZZO DI VETTORI ADENOVIRALI !D6 ADENOASSOCIATI !!6 O $.! NUDO 4RA GLI ANTIGENI PRESCELTI PER LA PRESENTAZIONE IN CELLULE DENDRITICHE RICORDIAMO IL #%! PER IL CANCRO DEL COLONRETTO E -!24 PER IL MELANOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3TUDI RECENTI HANNO DIMOSTRATO CHE LIMMUNIZZAZIONE CON CELLULE DENDRI TICHE PRESENTANTI -!24 Ò PIá EFlCACE DELLA SOMMINISTRAZIONE DIRETTA DI !D6 -!24 /LIGONUCLEOTIDI ANTISENSO 'LI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO LA CUI LUNGHEZZA Ò COMPRESA TRA I E I NUCLEOTIDI SONO DISEGNATI PER LEGARE L2.! BERSAGLIO COMPLEMENTARE INIBENDONE LA FUNZIONE ATTRAVERSO DIVERSI MECCANISMI )L PIá NOTO CAUSA LA DEGRADAZIONE DELL2.! BERSAGLIO DA PARTE DI NUCLEASI CELLULARI ENDOGENE COME LE RIBONUCLEASI ( 2.!SI ( O LE NUCLEASI ASSOCIATE CON IL MECCANISMO DI INTERFERENZA DELL2.! VEDI SOTTO !LTRI POSSIBILI MECCANISMI INCLUDONO LA MODULAZIONE DELLO SPLICING O LARRESTO DELLA TRA DUZIONE PROTEICA ,E 2.!SI ( COSTITUISCONO UNA FAMIGLIA DI ENZIMI UBIQUITARI CHE DEGRADANO IL lLAMENTO DI 2.! DI UN IBRIDO A DOPPIO lLAMENTO $.!2.! 'LI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO CHE UTILIZZANO IL MECCANISMO 2.!SI ( DIPENDENTE SONO COSTITUITI DA DEOSSIRIBONUCLEOTIDI $.! CHE FAVORISCONO LATTIVITË DELL2.!SI ( ,A MAGGIOR PARTE DEGLI OLIGONUCLEOTIDI USATI NEI PROTOCOLLI CLINICI SPERIMENTALI UTILIZZANO QUESTO MECCANISMO E SONO STATI BEN CARATTERIZZATI FARMACOLOGICAMENTE 5N ALTRO MECCANISMO 2.!SI DIPENDENTE CHE HA RICEVUTO DI RECENTE MOLTA ATTENZIONE Ò QUELLO DELLINTERFERENZA DELL2.! 2.! INTERFERENCE ,INTRODUZIONE ALLINTERNO DELLA CELLULA EUCARIOTICA DI UN DOPPIO lLAMENTO DI 2.! DS2.! COMPLEMENTARE A UN GENE BERSAGLIO CAUSA LA DEGRADAZIONE DI TRASCRITTI SPECIlCI CORRISPONDENTI AL GENE BERSAGLIO 1UESTO FENOMENO Ò STATO DElNITO 2.! INTERFERENCE ABBREVIATO IN 2.!I .EL CORSO DI QUESTO FENOMENO LUNGHE MOLECOLE DI 2.! A DOPPIO lLAMENTO VENGONO METABOLIZZATE DA UNA NUCLEASI ENDOGENA IN FRAMMENTI DI RIBONUCLEOTIDI A DOPPIO lLAMENTO DElNITI 2.! INTERFERENTI CORTI SHORT INTERFERING 2.! O SI2.! 1UESTI FRAMMENTI SI LEGANO A LORO VOLTA AD UN COMPLESSO PROTEICO DENOMINATO 2)3# 2.! INDUCED SILENCING COMPLEX CHE DETERMINA LA SEPARAZIONE DELLE DUE ELICHE DI 2.! CHE SONO COSÖ LIBERE DI LEGARSI ALL2.! BERSAGLIO )L COMPLESSO 2)3# POSSIEDE ANCHE UNATTIVITË ENDONUCLEASICA CHE IDROLIZZA L2.! BERSAGLIO DOPO CHE IL lLAMENTO ANTISENSO VI SI Ò LEGATO 2ECENTEMENTE Ò STATO DIMOSTRATO CHE SI2.! DELLA LUNGHEZZA DI NUCLEOTIDI POSSONO ESSERE DIRETTA MENTE TRASFERITI NELLE CELLULE DI MAMMIFERO CAUSANDO LA DEGRADAZIONE SELETTIVA DELL2.! BERSAGLIO IL CHE APRE IMPORTANTI PROSPETTIVE DI TERAPIA GENICA PER LINATTIVAZIONE SELETTIVA DI SEQUENZE BERSAGLIO ONCØGENE .UMEROSI ALTRI TIPI DI 2.!SI SONO STATE DESCRITTE ALLINTERNO DELLA CELLULA EUCARIOTICA ED ALCUNE DI QUESTE COME L2.!SI , SONO STATE UTILIZZATE A lNI TERAPEUTICI %SISTONO ANCHE MECCANISMI ANTISENSO CHE NON PROMUOVONO IN MODO DIRETTO LA DEGRADAZIONE DELL2.! MA SONO IN GRADO DI BLOCCARNE LA TRADUZIONE PROTEICA PREVENENDO LASSEMBLAGGIO DEI RIBOSOMI 'LI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO POSSONO ANCHE REGOLARE LO SPLICING DELL2.! 5N ESEMPIO TIPICO Ò QUELLO DEL GENE BCL X E DEL SUO RUOLO NELLAPOPTOSI ,A SUA PIá COMUNE VARIANTE DI SPLICING NOTA COME BCL X, HA UNA FUNZIONE ANTI APOPTOTICA MENTRE UNALTRA VARIANTE DEL GENE NOTA COME BCL X3 CHE MANCA DI UNA PORZIONE DELLESONE HA AZIONE PRO APOPTOTICA $ISEGNANDO APPOSITI OLIGONUCLEOTIDI SI PUÛ MODIlCARE LA VARIANTE DI SPLICING DA BCL X, A BCL X3 RIUSCENDO IN TAL MODO A CHEMIOSENSIBILIZZARE LE CELLULE /GNUNO DEI MECCANISMI ANTISENSO SOPRAELENCATI SI Ò DIMOSTRATO POTENTE ED EFlCACE IN VITRO UNA VOLTA OTTIMIZZATA LA METODICA 0ER QUANTO RIGUARDA LE APPLICAZIONI IN VIVO I MECCANISMI 2.!SI ( DIPENDENTI HANNO DIMOSTRATO DI ESSERE IN GRADO DI INIBIRE LESPRES SIONE DI MIGLIAIA DI GENI SIA NEI MAMMIFERI CHE NEI TESSUTI UMANI 4UTTAVIA AL MOMENTO
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7DEHOOD2OLJRQXFOHRWLGLDQWLVHQVRDWWXDOPHQWHLQIDVHVSHULPHQWDOHSHUODWHUDSLDGHOFDQFUR /LIGONUCLEOTIDE
"ERSAGLIO MOLECOLARE
)NDICAZIONE
&ASE CLINICA
,9 !FlNITAK )3)3 /BLIMERSEN 'ENASENSE ' )SIS '4) '4) ,%RAF!/. $3, 'EM -' /'8 )3)3 /NCOMYC .' !NGIOZIMA
3URWHLQFKLQDVL&D
#ANCRO
)))))
"CL
#ANCRO
)))))
(A RAS 2IBONUCLEOTIDE RIDUTTASI SUBUNITË 2 2IBONUCLEOTIDE RIDUTTASI SUBUNITË 2 C RAF CHINASI 7*)E 0ROTEINCHINASI ! $.! METILTRANSFERASI #LUSTERINA C MYC 6%'&
#ANCRO #ANCRO #ANCRO 2ADIOSENSIBILIZZANTE *OLRPDPDOLJQR #ANCRO #ANCRO #ANCRO #ANCRO #ANCRO
)) )) )) ))) ))) )) )) ))) ))) )))
LE INFORMAZIONI SULLA LORO EFlCACIA IN VIVO SONO TROPPO POCHE PER POTER TRARRE CONCLUSIONI SUL LORO POTENZIALE TERAPEUTICO 5NO DEI PROBLEMI CHE ANCORA PERMANE Ò LEGATO ALLA TOSSICITË DEGLI OLIGONUCLEOTIDI CHE PUÛ AVERE DUE CAUSE A ECCESSIVA AZIONE FARMACOLOGICA B EFFETTI NON ANTISENSO DEGLI OLIGONUCLEOTIDI ,ECCESSIVA AZIONE FARMACOLOGICA Ò DOVUTA AGLI EFFETTI COLLATERALI CHE POSSONO SEGUIRE AL LEGAME TRA LOLIGONUCLEOTIDE E L2.! BERSAGLIO O ALTRO 2.! 4ALE PROBLEMA PUÛ ESSERE OVVIATO ATTRAVERSO UNATTENTA SELEZIONE DELL2.! BERSAGLIO ED IL CONTROLLO TRAMITE DATABASE DELLA SUA OMOLOGIA CON SEQUENZE CONTENUTE ALLINTERNO DEL GENOMA UMANO 'LI EFFETTI NON ANTISENSO SONO DOVUTI ALLE ALTE DOSI DI OLIGONUCLEOTIDI SOMMINISTRATE E ALLA STRUTTURA CHIMICA DEGLI OLIGONUCLEOTIDI STESSI !LLO STATO ATTUALE SOLO UN OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO Ò STATO APPROVATO DALLA &OOD AND $RUG !DMINISTRATION &$! PER IL TRATTAMENTO DELLA INFEZIONE DA #-6 /LTRE COMPOSTI SONO IN VARIE FASI DI SPERIMENTAZIONE CLINICA DI CUI NEL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE ,A MAGGIOR PARTE DI QUESTI FARMACI Ò COSTITUITA DALLA PRIMA GENERAZIONE DI OLIGODEOSSINU CLEOTIDI FOSFOROTIOATI DISEGNATI PER INIBIRE LESPRESSIONE GENICA ATTRAVERSO UN MECCANISMO 2.!SI ( DIPENDENTE 4ABELLA 4ERAPIA GENICA IN VIVO ED EX VIVO -ENTRE LA TERAPIA IMMUNITARIA Ò BASATA SUL TRASFERIMENTO GENICO EX VIVO LA TERAPIA COL GENE SUICIDA IL TRASFERIMENTO DI GENI ONCO SOPPRESSORI E LINIBIZIONE DI ONCOGENI TRAMITE ANTISENSO RICHIEDONO IL TRASFERIMENTO GENICO IN VIVO ,A DIFFERENZA TRA IL METODO IN VIVO E QUELLO EX VIVO Ò ILLUSTRATA IN &IG )L TRASFERIMENTO EX VIVO Ò DI CERTO PIá SICURO RISPETTO ALLIN VIVO MA LIMITA LAPPLICABILITË DELLA TERAPIA GENICA ,APPROCCIO EX VIVO PUÛ ESSERE UTILIZZATO IN UN NUMERO MOLTO RISTRETTO DI MALATTIE ESSENDO UN PROCESSO COMPLESSO CHE RICHIEDE LA RIMOZIONE CHIRURGICA DI CELLULE E TESSUTI SEGUITA DALLA TRASDUZIONE IN VITRO E IL REIMPIANTO NELLOSPITE 4UTTE QUESTE PROCEDURE SONO ESTREMAMENTE COSTOSE E CAUSANO NOTEVOLI DISAGI AL PAZIENTE !L CONTRARIO IL TRASFERIMENTO IN VIVO PUÛ ESSERE FACILMENTE ADATTATO AL TRATTAMENTO DI OGNI MALATTIA NON CREA GRANDE DISAGIO AL PAZIENTE PERCHÏ LIN TERVENTO Ò MENO INVASIVO 4UTTAVIA IL METODO DI TRASFERIMENTO IN VIVO NECESSITA DI UNA SERIE DI MIGLIORAMENTI CHE IL CAMPO DELLA RICERCA STA ANCORA TENTANDO DI REALIZZARE
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&IG 4RASFERIMENTO GENICO EX VIVO ED IN VIVO
6ETTORI E STRATEGIE DI TRASFERIMENTO GENICO ,A CHIAVE PER IL SUCCESSO DELLA TERAPIA GENICA Ò LEFlCIENZA DEL METODO UTILIZZATO PER INTRODURRE IL GENE NELLE CELLULE BERSAGLIO ,A TERAPIA GENICA OFFRE FONDAMENTALMENTE DUE GROSSI VANTAGGI RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO A IL GENE DA TRASFERIRE PUÛ ESSERE REALIZZATO IN MODO TALE DA DAR LUOGO AD UNA PRODUZIONE LOCALE DEL PRODOTTO GENICO ED IN TAL MODO CONlNARE LA SUA AZIONE AL SOLO ORGANO DI INTERESSE B LA PROTEINA OTTENUTA DAL GENE TRASFERITO PUÛ ESSERE PRODOTTA lNO A QUANDO NON VENGONO ELIMINATE DALLORGANI SMO TUTTE LE CELLULE TRASDOTTE O lNO A CHE IL GENE NON CESSA LA SUA FUNZIONE )L PROCESSO DI TRASFERIMENTO GENICO Ò GENERALMENTE REALIZZATO USANDO UN GENE hCARRIERv ANCHE DENOMINATO VETTORE ) VETTORI VENGONO GENERALMENTE CLASSIlCATI COME VIRALI E NON VIRALI ) VANTAGGI E GLI SVANTAGGI DEI DUE TIPI DI VETTORE SONO ELENCATI IN 4ABELLA ) 6ETTORI VIRALI ) SISTEMI VETTORIALI VIRALI SONO QUELLI MAGGIORMENTE STUDIATI E SI BASANO SULLUSO DI RETROVIRUS LENTIVIRUS VIRUS ADENO ASSOCIATI !!6 ADENOVIRUS E VIRUS DELLHERPES SIMPLEX (36 ! 2ETROVIRUS ) RETROVIRUS SONO TRA I PIá EFlCIENTI VETTORI PER LA TRASDUZIONE IN CELLULE DI MAMMIFERO 0ER TALE MOTIVO SONO STATI USATI NEI PRIMI PROTOCOLLI CLINICI PER IL TRATTAMENTO DI ALCUNE MALATTIE GENETICHE E DEL CANCRO )L VETTORE RETROVIRALE PIá COMUNEMENTE USATO Ò QUELLO DEL VIRUS DELLA LEUCEMIA MURINA DI -OLONEY -,6 CHE PUÛ ESSERE PRODOTTO AD UN TITOLO RELATIVAMENTE ALTO 5)M, E PERMETTE UNESPRESSIONE TRANSGENICA PROLUNGATA INTEGRANDOSI COL $.! DELLA CELLULA OSPITE ) RETROVIRUS POSSONO ESSERE PRODOTTI ALLINTERNO DELLA CELLULA OSPITE CON DUE SISTEMI A LINEE CELLULARI ALTAMENTE SPECIALIZZATE PACKAGING CELLS COMMERCIALMENTE DISPONIBILI CHE ESPRIMONO COSTITUTI VAMENTE LE COMPONENTI VIRALI INVOLUCRO LIPIDICO E CAPSIDE B SISTEMA DI ESPRESSIONE TRANSITORIO CHE HA IL VANTAGGIO DI AVERE UNA RESA IN TERMINI DI TITOLO VIRALE TRA E VOLTE PIá ALTA RISPETTO A QUELLA OTTENUTA CON IL PACKAGING E SOPRATTUTTO ESSENDO RAPIDO E ALTAMENTE RIPRODUCIBILE RIDUCE LA POSSIBILITË CHE
7(5$3,$*(1,&$
4ABELLA 6ANTAGGI E SVANTAGGI DELLUSO DI VETTORI VIRALI E NON PER LA TRASDUZIONE GENICA 3ISTEMA DI TRASDUZIONE
6ANTAGGI
3VANTAGGI
)NFETTANO SOLO CELLULE MITOTICHE
-UTAGENESI INSERZIONALE
,A CAPACITË DEL VIRIONE Ò DI KB
0OSSIBILE REPLICAZIONE DI VIRUS COMPE TENTI PER RICOMBINAZIONE OMOLOGA
6ETTORI VIRALI 2ETROVIRUS
%SPRESSIONE GENICA STABILE 4ITOLO VIRALE ELEVATO 5)M, ,ENTIVIRUS
)NFETTANO ANCHE CELLULE NON MITOTICHE
3IERO CONVERSIONE ALL()6
%SPRESSIONE GENICA STABILE
0OSSIBILE MUTAGENESI INSERZIONALE PROVIRALE NELLE CELLULE BERSAGLIO
,A CAPACITË DEL VIRIONE Ò DI KB !DENOVIRUS
4ITOLO VIRALE MOLTO ELEVATO 5) %VOCANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA M, )NFETTANO ANCHE CELLULE NON MITOTICHE
%SPRESSIONE TRANSITORIA DURA POCHE SETTIMANE
&INO A KB DI $.! POSSONO ESSERE INSERITI NEL VETTORE ,ESPRESSIONE DEL TRANSGENE Ò TRAN #OMPLESSA STRUTTURA GENOMICA DEL SITORIA VETTORE 6IRUS ADENO ASSOCIATI
.ON SONO PATOGENI NÏ TOSSICI
"ASSO TITOLO VIRALE 5)M,
)NFETTANO CELLULE MITOTICHE E NON
6ETTORE NON BEN CARATTERIZZATO
)L VIRUS PUÛ STABILIRE INFEZIONI LATENTI .ECESSITA DI UN VIRUS HELPER PER LA INTEGRANDO IL GENOMA VIRALE NEL GENOMA REPLICAZIONE ADENO O HERPES DELLA CELLULA
6ETTORI NON VIRALI
%SPRESSIONE A LUNGO TERMINE
,IMITATA CAPACITË PER LE DIMENSIONI DEL TRANSGENE INTORNO A KB
.ON SONO INFETTIVI POCO TOSSICI
3CARSA APPLICABILITË IN VIVO
4EORICAMENTE NON CI SONO LIMITI PER LE %SPRESSIONE TRANSITORIA DEL TRANSGENE DIMENSIONI DEL $.! BASSA EFlCIENZA NON BERSAGLIO SPECIlCI
SI FORMINO VIRUS CAPACI DI REPLICARSI #IÛ RAPPRESENTA UN ENORME VANTAGGIO SOPRATTUTTO PER LA TERAPIA GENICA IN VIVO 1UESTO SISTEMA COMPORTA LA DIVISIONE DEL GENOMA RETROVIRALE IN TRE PLASMIDI $UE DI QUESTI PORTANO SOTTO IL CONTROLLO TRASCRIZIONALE DEL PROMOTER CYTOMEGALOVIRUS #-6 I GENI GAGPOL CAPSIDE ED ENV INVOLUCRO LIPIDICO RESPONSABILI DELLA PRODUZIONE DELLE PROTEINE VIRALI )L TERZO PLASMIDE Ò QUELLO RECANTE IL GENE CHE SINTENDE TRANSFETTARE IL SUO M2.! SARË CONTENUTO NEL VIRIONE E TRASCRITTO INVERSAMENTE NEL CITOPLASMA DELLA CELLULA BERSAGLIO )L SUO C$.! VERRË POI INTEGRATO NEL GENOMA DELLA CELLULA OSPITE ) DUE PLASMIDI CONTENENTI GAGPOL ED ENV PORTANO INOLTRE NELLA LORO STRUTTURA LORIGINE DELLA REPLICAZIONE DI LARGE 4 ANTIGEN DI 36 PER EFFETTO DEL QUALE DOPO LA COTRANSFEZIONE VIENE PRODOTTO UN ALTO NUMERO DI COPIE PLASMIDICHE 1UESTO TIPO DI SISTEMA NON Ò STATO ANCORA APPROVATO PER LA SUA UTILIZZAZIONE IN PROTOCOLLI CLINICI ,A MAGGIOR PARTE DEI PROTOCOLLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CLINICI DI TERAPIA GENICA UTILIZZA VETTORI RETROVIRALI ,A PROPRIETË DEI RETROVIRUS DI POTER INFETTARE SOLO LE CELLULE MITOTICHE LI RENDE IDEALI PER LAPPLICAZIONE NELLA TERAPIA DEI TUMORI MA ESISTE UNA SERIE DI FATTORI POTENZIALMENTE LIMITANTI SOPRATTUTTO PER LA TERAPIA IN VIVO ,A LORO CAPACITË VIRIONICA Ò LIMITATA A KB E SONO RAPIDAMENTE DEGRADATI DAL COMPLEMENTO )NOLTRE IL TITOLO VIRALE RAG GIUNGIBILE ATTUALMENTE CON I RETROVIRUS Ò DI 5)M, MENTRE IL TITOLO OTTIMALE PER UNAPPLICAZIONE IN VIVO DOVREBBE ESSERE INTORNO A 5)M, !LLO STATO ATTUALE SONO ANCHE DISPONIBILI VETTORI RETROVIRALI IN GRADO DI MASSIMIZZARE LESPRESSIONE POST TRASDUZIONALE SOPRATTUTTO IN CELLULE EMATOPOIETICHE !LTRI VETTORI SONO STATI DISEGNATI ALLO SCOPO DI TRASDURRE IL GENE SOTTO IL CONTROLLO DI UN PROMOTORE INDUCIBILE O TESSUTO SPECIlCO 5NALTRA IMPORTANTE LINEA DI RICERCA Ò DEDICATA ALLA CREAZIONE DI RETROVIRUS DOTATI DI UNO SPECIlCO TROPISMO CELLULARE )L LORO USO FACILITEREBBE ENORMEMENTE LAPPLICAZIONE IN VIVO DELLA TERAPIA GENICA NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA " ,ENTIVIRUS ) VETTORI DERIVATI DA QUESTI VIRUS COME IL VIRUS DELLIMMUNODE lCIENZA ACQUISITA DI TIPO ()6 POSSONO TRASDURRE ANCHE CELLULE NON MITOTICHE COME QUELLE DEL CERVELLO DEL MUSCOLO DEL POLMONE E DEL SISTEMA EMATOPOIETICO 4UTTAVIA QUESTI VETTORI VANNO ULTERIORMENTE TESTATI PER LA LORO SICUREZZA BIOLOGICA ESSENDO BASATI SU UN SISTEMA VIRALE CHE Ò ALTAMENTE PATOGENO PER LUOMO ,A SIERO CONVERSIONE ALL()6 Ò SICURAMENTE IL MAGGIORE OSTACOLO PER LAPPLICAZIONE DI QUESTO SISTEMA IN PROTOCOLLI CLINI CI 5N SISTEMA LENTIVIRALE DI GRANDE INTERESSE CHE Ò STATO RECENTEMENTE SVILUPPATO Ò BASATO SUL VIRUS DEL LIMMUNODElCIENZA FELINA &)6 ,A SIERO CONVERSIONE DI UN PAZIENTE AL &)6 NON Ò ALLARMANTE PERCHÒ &)6 NON Ò PATOGENO PER LUOMO 5N ALTRO PERICOLO Ò QUELLO DELLATTIVAZIONE INSERZIONALE DI ONCOGENI CELLULARI DOVUTA ALLINTEGRAZIONE CASUALE DEL PROVIRUS DEL VETTORE NEL GENOMA DELLA CELLULA OSPITE # !DENOVIRUS !DV ) VETTORI ADENOVIRALI SONO !DV CHE SONO STATI GENETICAMENTE MODIlCATI INTRODUCENDO DELEZIONI A LIVELLO DEL GENOMA VIRALE PER PERMETTERE LINSERIMENTO DEL TRANSGENE E PER RENDERE LA REPLICAZIONE VIRALE DIFETTIVA ) PRIMI VETTORI ADENOVIRALI RICOMBINANTI FURONO REALIZZATI NEL E SUCCESSIVAMENTE UTILIZZATI PER LA PRIMA VOLTA NEL PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI AFFETTI DA lBROSI CISTICA !TTUALMENTE GLI !DV VENGONO IMPIEGATI NELLA TERAPIA DEI TUMORI CEREBRALI E DEL FEGATO PER TRASDURRE GENI COME L(36 4+ CHE SENSIBILIZZANO AI FARMACI ALTRI LI USANO PER TRASDURRE P DOPO INIEZIONE DIRETTA NEI TUMORI DEL POLMONE DELLA TESTA E DEL COLLO E DEL FEGATO ) VETTORI ADENOVIRALI OFFRONO UNA SERIE DI VANTAGGI RISPETTO A QUELLI RETROVIRALI 1UESTI POSSONO INFATTI TRASDURRE ANCHE CELLULE NON MITOTICHE CON ALTA EFlCIENZA TITOLO VIRALE 5)M, GRAZIE ANCHE AD UNA CAPACITË VIRIONICA DI KB )L PROBLEMA ANCORA INSOLUTO Ò QUELLO DELLIMMUNOGENICITË DI QUESTI VIRUS CHE INDUCONO INlAMMAZIONI ACUTE E REAZIONI TOSSICHE NEI TESSUTI BERSAGLIO )NOLTRE LESPRESSIONE DEL SUO TRANSGENE Ò TRANSITORIA PERCHÏ IL GENOMA ADENOVIRALE Ò EXTRACROMOSOMIALE NELLE CELLULE INFETTE ,A SUA ESPRESSIONE SI RIDUCE NEL GIRO DI DUE SETTIMANE lNO A SCOMPARIRE COMPLETAMENTE NELLARCO DI UN MESE ,A NATURA TRANSITORIA DEL TRANSGENE INTRO DOTTO DAI VETTORI ADENOVIRALI Ò ANCHE CORRELATA ALLA IMMUNOGENICITË DEL VETTORE ,ESPRESSIONE DI FATTORI ADENOVIRALI % % % % RENDE IMMUNOGENICA LA CELLULA TRASDOTTA LA QUALE VIENE ELIMINATA DAL SISTEMA IMMUNITARIO DELLOSPITE .ELLA TERAPIA DEL CANCRO CIÛ NON RAPPRESENTA UN PROBLEMA SE INlAMMAZIONI E ALTRI EFFETTI COLLATERALI SONO TENUTI SOTTO CONTROLLO NEL PAZIENTE !LLO SCOPO DI SU PERARE IL PROBLEMA IMMUNOGENICO I VETTORI ADENOVIRALI DELLULTIMA GENERAZIONE
7(5$3,$*(1,&$
SONO hDOPPIAMENTE DIFETTIVIv DELETI DELLE REGIONI % % RESPONSABILI DELLA STABILIZZAZIONE VIRALE !LTRE STRATEGIE INCLUDONO LA RIDUZIONE DELLA CARICA VIRALE ASSOCIATA ALLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI IMMUNOSOPPRESSIVI CICLOSPORINE E LA CREAZIONE DI VETTORI ADENOVIRALI CHIMERICI CHE AUMENTINO LAFlNITË DELLA PARTICELLA VIRALE PER LA CELLULA BERSAGLIO $ 6IRUS ADENO ASSOCIATI !!6 4RA I PIá UTILIZZATI VI Ò IL PARVOVIRUS CHE ALMENO IN APPARENZA NON SEMBRA ESSERE ASSOCIATO CON ALCUNA PATOLOGIA UMANA )NOLTRE Ò IN GRADO DI INFETTARE SIA CELLULE MITOTICHE CHE NON IN UN VASTO NUMERO DI TESSUTI E DI STABILIRE UNINFEZIONE LATENTE ATTRAVERSO LINTE GRAZIONE DEL SUO GENOMA CHE SI VERIlCA SPECIlCAMENTE SUL BRACCIO Q DEL CROMOSOMA 4ALI PROPRIETË RENDONO QUESTO !!6 IL VETTORE IDEALE PER LA TERAPIA GENICA ) PROBLEMI PER LA SUA APPLICAZIONE SONO LEGATI ALLA LIMITATA CAPACITË DI INSERZIONE DEL GENE CIRCA KB NEL VETTORE AL BASSO TITOLO VIRALE 5)M, OTTENUTO DAL VIRUS RICOMBINANTE LA NECESSITË DI VIRUS HELPER COME L!DV CHE FORNISCANO I GENI VIRALI NECESSARI PER LA RIPRODUZIONE IN COLTURA )NIZIALMENTE ANCHE LHERPES VIRUS FU UTILIZZATO NELLA TERAPIA DI ALCUNE FORME DI TUMORE CEREBRALE PER LA SUA CAPACITË DI STABILIRE UNINFEZIONE LATENTE 0Iá DI RECENTE IL VIRUS DEL VAIOLO I POXVIRUS E IL BACULOVIRUS SONO STATI PRESI IN CONSIDERAZIONE PER LIMPIEGO NELLA TERAPIA GENICA )) 6ETTORI NON VIRALI µ UNA DELLE AREE DI RICERCA PIá PROMETTENTI NEL CAMPO DELLA TERAPIA GENICA E CONSISTE NELLUSO DI LIPOSOMI CONIUGATI MOLECOLARI E $.! NUDO TRASDOTTI CON METODI MECCANICI 1UESTI SISTEMI NON SONO INFETTIVI E SONO DOTATI DI SCARSA TOSSICITË 'LI SVANTAGGI SONO LA SCARSA EFlCIENZA DELLA TRASFEZIONE E LESPRESSIONE GENICA TRANSITORIA ! ,IPOSOMI 3ONO IL METODO IN VIVO PRESCELTO PER IL TRASFERIMENTO DEI GENI DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË -(# NELLE SPERIMENTAZIONI CLINI CHE MA SONO ANCHE UTILIZZABILI PER SOMMINISTRARE OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO IN CELLULE DI MAMMIFERO 4UTTAVIA QUESTO SISTEMA MANCA DELLA CAPACITË DI COLPIRE SPECIlCI TIPI CELLULARI E PERTANTO LA TRASDUZIONE GENICA SI VERIlCA SOLO NELLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE " #ONIUGATI $.! POLILISINA #ONSISTONO DI PROTEINE O LIGANDI SINTETICI AI QUALI SONO STATI ATTACCATI AGENTI IN GRADO DI LEGARE IL $.! O GLI ACIDI NUCLEICI ,A POLILISINA FORMA UN COMPLESSO COL $.! E PUÛ ESSERE COMBINATA CON ANTICORPI SPECIlCI PER DETERMINATI ANTIGENI DI MEMBRANA )N QUESTA MANIERA LUSO IN VIVO DI CONIUGATI $.! POLILISINA PUÛ ESSERE SPECIlCO PER DETERMINATI TIPI CELLULARI ANCHE SE LIMITATO DALLESPRESSIONE GENICA TRANSITORIA E DALLIMMU NOGENICITË DOVUTA ALLA PRESENZA DI IMMUNOGLOBULINE NEI CONIUGATI # $.! NUDO ,INIEZIONE DIRETTA DI $.! ALLINTERNO DELLE CELLULE TUMORALI ATTRAVERSO METODI MECCANICI HA MOSTRATO UNEFlCIENZA TALE DA POTER AVERE APPLICAZIONI TERAPEUTICHE )NIEZIONI DI $.! NUDO SONO STATE EFFETTUATE IN VIVO NEL TESSUTO MUSCOLARE 5NO DEI METODI MECCANICI PIá UTILIZZATO Ò QUELLO DEL GENE GUN CHE CONSISTE NELLO SPARARE IL $.! CARICATO SU MICROSCOPICHE BIGLIE ALLINTERNO DELLA CELLULA CON UNA PISTOLA AD ELIO ,A TRASDUZIONE GENICA Ò LIMITATA ALLE CELLULE PRESENTI NELLA SEDE DI INOCULO PER CUI hLA PISTOLA GENICAv Ò UTILIZZATA IN VIVO SOPRATTUTTO NEI TUMORI DELLA PELLE 2ECENTEMENTE QUESTO METODO Ò STATO UTILIZZATO PER LA GENERAZIONE DI VACCINI PER IL CANCRO CON LAVVIO DI ALMENO TRE PROTOCOLLI CLINICI PER IL CANCRO DEL COLON E IL MELANOMA )L GENE GUN PUÛ ESSERE ANCHE UTILIZZATO EX VIVO IN TESSUTI O ESPIANTI TUMORALI CHE VENGONO POI REINTRODOTTI NEL PAZIENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA $EAN .- "ENNETT &# !NTISENSE OLIGONUCLEOTIDES BASED THERAPEUTICS FOR CANCER /NCOGENE 'ALLAGHER 7- "ROWN 2 P ORIENTED CANCER THERAPIES CURRENT PROGRESS !NN /NCOL ,OPEZ - ,A SCOPERTA DEL VIRUS DELL!)$3 #LIN 4ER -ULLIGAN 2# 4HE BASIC SCIENCE OF GENE THERAPY 3CIENCE 0ADDISON 0* (ANNON '* 2.! INTERFERENCE THE NEW SOMATIC CELL GENETICS #ANCER #ELL 2OMANO ' 0ACILIO # 'IORDANO ! 'ENE TRANSFER TECHNOLOGY IN THERAPY CURRENT APPLICATIONS AND FUTURE GOALS 3TEM #ELLS 2OMANO ' -ICHELI 0 0ACILIO # ET AL ,ATEST DEVELOPMENTS IN GENE TRANSFER TECHNOLOGY ACHIEVEMENTS PERSPECTIVES AND CONTROVERSIES OVER THERAPEUTIC APPLICATIONS 3TERM #ELLS
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
ÓÇ /À>«>ÌÊ`ÊViÕiÊÃÌ>> >ÃÃÊ}iÌÌ>
/GNI ANNO MIGLIAIA DI PAZIENTI RICEVONO UN TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI .EL Ò STATA REGISTRATA PRESSO IL REGISTRO DELL%UROPEAN "LOOD AND -ARROW 4RANSPLANTATION 3O CIETY %"-4 LEFFETTUAZIONE DI TRAPIANTI AUTOLOGHI E TRAPIANTI ALLOGENICI 1UESTI NUMERI INDICANO CHE LA PROCEDURA TRAPIANTOLOGICA Ò CONSIDERATA PARTE INTEGRANTE DEL PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO DI MOLTE NEOPLASIE )L TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI Ò STATO RESO POSSIBILE GRAZIE ALLO SVILUPPO DELLE CONOSCENZE SULLE CARATTERISTICHE DELLE CELLULE STAMINALI ELEVATO SELF RENEWAL MIGRAZIONE ECC E SUI FARMACI CITOTOSSICI CHE HANNO PERMESSO DI DElNIRE TRATTAMENTI AD ALTE DOSI CON TOSSICITË LIMITANTE ESCLUSIVAMENTE PER LE CELLULE EMOPOIETICHE E NEL CASO DEL TRAPIANTO ALLOGENICO GRAZIE ALLA DElNIZIONE DEL SISTEMA (,! "ASI RAZIONALI DEL TRAPIANTO ) #ELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE )L RAPIDO TURN OVER DELLE CELLULE EMOPOIETICHE E LA COMPOSIZIONE DEL MIDOLLO OSSEO IN CUI COESISTONO LINEE DIFFERENZIATIVE DIFFERENTI NEL CUI INTERNO Ò EVIDENTE UNA PROGRESSIVA MATURAZIONE DA CELLULE IMMATURE ALLE CELLULE MATURE CIRCOLANTI HANNO FATTO IPOTIZZARE LESISTENZA DI UNA CELLULA STAMI NALE PLURIPOTENTE lN DALLA lNE DEL 4UTTAVIA SOLO DOPO LA )) GUERRA MONDIALE ANCHE IN SEGUITO ALLO SVILUPPO DEGLI STUDI SUI DANNI CAUSATI DALLE RADIAZIONI SI COMINCIARONO A METTERE A PUNTO SISTEMI SPERIMENTALI ADEGUATI .EL *ACOBSON DIMOSTRÛ CHE LA SCHERMATURA CON PIOMBO DELLA MILZA PERMETTEVA LA RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA DI ANIMALI SOTTOPOSTI A PANIRRADIAZIONE A DOSI LETALI 3UCCESSIVAMENTE DIVENNE CHIARO CHE LE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE SOPRAVVISSUTE NELLA MILZA ERANO IN GRADO DI RIPOPOLARE IL MIDOLLO OSSEO RESO APLASTICO DALLIRRADIAZIONE !TTUALMENTE LORGANIZZAZIONE DELLEMOPOIESI UMANA Ò DELINEATA CON SUFlCIENTE PRECISIONE E GRAZIE ALLO SVILUPPO DELLE TECNICHE DI COLTURA CELLULARE IN VITRO E DELLE TECNICHE IMMUNOLGICHE SONO STATI IDENTIlCATI I COMPARTIMENTI EMOPOIETICI CHE SONO SCHEMATIZZATI NELLA &IG ,E CARATTERISTICHE PRINCIPALI CHE HANNO CONSENTITO LIMPIEGO DELLE CELLULE STAMINALI NEL TRAPIANTO SONO LE SEGUENTI ! #APACITË DI AUTOMANTENIMENTO ,E CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE A DIFFE RENZA DI QUELLE DI MOLTI ALTRI ORGANI HANNO UNA ELEVATA CAPACITË DI AUTOMANTE NIMENTO 1UESTO CONSENTE DI RICOSTITUIRE UNA NORMALE EMOPOIESI IN UN SOGGETTO APLASTICO ANCHE CON UN NUMERO DI CELLULE STAMINALI LIMITATO 3OLO QUANDO IL POOL DI CELLULE STAMINALI SI Ò RICOSTITUITO A LIVELLI ACCETTABILI COMPAIONO CELLULE PIá MATURE I PROGENITORI EMOPOIETICI IDENTIlCABILI FACILMENTE IN VITRO CHE CON DIVISIONI ASSOCIATE A PROCESSI DIFFERENZIATIVI DANNO ORIGINE ALLE CELLULE MATURE CIRCOLANTI 1UESTI PROCESSI SONO REGOLATI SIA DA INTERAZIONI CELLULARI DIRETTE O ATTRAVERSO SHORT RANGE MEDIATORS A LIVELLO DEL MICROAMBIENTE MIDOLLARE CHE DA
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#ELLULA STAMINALE PLURIPOTENTE #&5'%-#ELLULA PROGENITRICE MIELOIDE
#ELLULA STAMINALE LINFOIDE
"&5%
#&5BACCO #&5'.%O #&5%O 0ROGENITORE EOSINOlLO
0ROGENITORI ERITROIDI
#&5%
#&5-OG 0ROGENITORE MEGARIO CITARIO #&5 -
'LOBULI 0IASTRINE ROSSI
-ONOCITI
#&5'0ROGENITORE MONOCITO GRANULOCITARIO
4IMO
#&5 '
.EUTROlLI
%OSINOlLI
"ASOlLI
,INFOCITI
#ELLULA .+
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLEMOPOIESI $A UNA CELLULA STAMINALE PLURIPOTENTE DOTATA DI AUTOMANTENIMENTO HANNO ORIGINE MILIONI DI CELLULE DIFFERENZIATE
CITOCHINE BEN NOTE FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI 1UESTI ULTIMI AGISCONO PRIN CIPALMENTE SUI PROGENITORI INTERMEDI ACCELERANDO I PROCESSI DI PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE 0ER QUESTE PROPRIETË ALCUNI DI LORO %0/ ' #3& '- #3& HANNO UN AMPIO UTILIZZO NELLA CLINICA IN CASO DI CITOPENIE $URANTE IL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE EMOPOIETICA LE CELLULE SUBISCONO IMPORTANTI MODIlCAZIONI DEL FENOTIPO )N PARTICOLARE LA PROGRESSIVA MODIlCAZIONE DELLE CARATTERISTICHE ANTIGENICHE RENDE POSSIBILE VALUTARE IN CITOmUORIMETRIA IN TEMPO REALE LO STATO DI DIFFERENZIAZIONE &RA I VARI ANTIGENI ESPRESSI DALLE CELLULE EMOPOIETICHE RILEVANTE Ò LESPRESSIONE DELLANTIGENE #$ PRESENTE SULLE CELLULE STAMINALI E SUI PROGENITORI PIá IMMATURI Ò PERSO NELLE FASI SUCCESSIVE DI DIFFERENZIAZIONE EMOPOIETICHE )L CONTEGGIO DELLE CELLULE #$ IN UNA SOSPENSIONE CELLULARE MIDOLLARE O NEL SANGUE PERIFERICO PERMETTE IN TEMPO REALE DI AVERE UNA STIMA DEL NUMERO DI CELLULE STAMINALI PRESENTI " #APACITË DI MIGRAZIONE $URANTE LO SVILUPPO EMBRIONALE LA COLONIZZAZIONE DEI VARI DISTRETTI EMOPOIETICI SACCO VITELLINOoFEGATO MILZAoMIDOLLO OSSEO AVVIENE GRAZIE ALLA CAPACITË DELLE CELLULE STAMINALI DI PASSARE DAI TESSUTI AL SANGUE E VICEVERSA ATTRAVERSO LO STRATO ENDOTELIALE 1UESTA CAPACITË PERSISTE NELLA VITA POST NATALE ANCHE SE IN CONDIZIONI NORMALI IL FENOMENO Ò QUANTI TATIVAMENTE LIMITATO 'RAZIE A QUESTA CAPACITË CELLULE STAMINALI INFUSE PER VIA ENDOVENOSA COLONIZZANO CON FACILITË IL MIDOLLO OSSEO DOVE TROVANO IL MICROAMBIENTE IDEALE PER RICOSTITUIRE LEMOPOIESI )NOLTRE IN CONDIZIONI DI STRESS FASI DI RECUPERO DOPO CHEMIOTERAPIA TERAPIA CON FATTORI DI CRESCITA SONO ESALTATI I FENOMENTI DI EGRESSIONE DELLE CELLULE DAL MIDOLLO OSSEO Ò PERTANTO POSSIBILE MONITORARE LA COMPARSA NEL SANGUE PERIFERICO DI CELLULE STAMINALI MISURANDO IL NUMERO DI CELLULE #$ E QUINDI RACCOGLIERLE CON
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PROCEDURE RELATIVAMENTE SEMPLICI QUALI LA LEUCAFERESI .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò ASSISTITO ALLA PROGRESSIVA RIDUZIONE DEI TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI RACCOLTE DAL MIDOLLO OSSEO IN ANESTESIA GENERALE PER ASPIRAZIONE ED ALLAMPIO USO DEI TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE )) &ONTI DI CELLULE STAMINALI ! -IDOLLO OSSEO µ LA FONTE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE MAGGIORMENTE UTILIZZATA NEL TRAPIANTO ALLOGENICO )L PRELIEVO VIENE EFFETTUATO IN ANESTESIA GENERALE O SPINALE MEDIANTE ASPIRAZIONI MULTIPLE SOLITAMENTE DALLE CRESTE ILIACHE POSTERIORI ,A QUANTITË DI MIDOLLO DA PRELEVARE Ò ESPRESSA COME NU MERO DI CELLULE NUCLEATE PER KG DI PESO CORPOREO DEL RICEVENTE RITENENDOSI OTTIMALE UN NUMERO DI § CHE SOLITAMENTE CORRISPONDONO ALLINCIRCA A M,KG " 3ANGUE PERIFERICO ,UTILIZZO DELLE CELLULE STAMINALI OTTENUTE DA SANGUE PERIFERICO NEL TRAPIANTO ALLOGENICO NASCE DALLESPERIENZA MATURATA IN AMBITO DI TRAPIANTO AUTOLOGO !LLA lNE DEGLI ANNI DIVENNE EVIDENTE CHE LE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE COMPAIONO IN GRANDE QUANTITË NELLE PRIME FASI DELLA RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA DOPO UNA TERAPIA CITOTOSSICA TRADIZIONALE QUESTO FATTO MOBILIZZAZIONE VIENE ESALTATO E SINCRONIZZATO DAL TRATTAMENTO CON FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI COME ' #3& E '- #3& )N QUESTO MODO MONITORANDO LA COMPARSA DI CELLULE #$ Ò POSSIBILE IDENTIlCARE IL PERIODO DI MASSIMO RICIRCOLO DELLE CELLULE STAMINALI E RACCOGLIERE ABBASTANZA AGEVOLMENTE UN NUMERO DI CELLULE #$ GENERALMENTE §KG SUFlCIENTI A GARANTIRE UNA RAPIDA RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA ,IMPIEGO DELLE CELLULE PERIFERICHE MOBILIZZATE CONSENTE UNA RAPIDA RIPRESA EMOPOIETICA E RIDUCE LE TOSSICITË DEL TRAPIANTO 4ABELLA .EL TRAPIANTO ALLOGENICO POICHÏ AL DONATORE SANO NON POSSONO ESSERE SOMMI NISTRATI CITOSTATICI LA MOBILIZZAZIONE DI PROGENITORI EMOPOIETICI SI OTTIENE CON LA SOMMINISTRAZIONE DEI SOLI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI QUALI IL ' #3& A UNA DOSE DI GKGDIE ,A RACCOLTA DELLE CELLULE STAMINALI ATTRAVERSO PROCEDURE DI LEUCAFERESI OFFRE I VANTAGGI DI NON RICHIEDERE IL RICOVERO DEL 4ABELLA -ORBILITË EMATOLOGIA CORRELATA A TRAPIANTO E GIORNI DI TERAPIA ANTIBIOTICA IN OLTRE PAZIENTI CHE HANNO EFFETTUATO UN TRAPIANTO AUTOLOGO PRESSO L)2## DI #ANDIOLO VALORI MEDIANI ' #3& #$ § KG INFUSE
'IORNI CON NEUTROlLI ,
'IORNI PER ARRIVARE A NEUTROlLI ,
'IORNI CON PIASTRINE ,
'IORNI PER ARRIVARE A PIASTRINE ,
4RASFUSIONI DI ERITROCITI
4RASFUSIONI PIASTRINICHE
'IORNI DI TRATTAMENTO CON ANTIBIOTICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DONATORE EVITARE IL DOLORE OSSEO ASSOCIATO ALLESPIANTO DI MIDOLLO E ANNULLARE IL TEORICO RISCHIO ANESTESIOLOGICO ANCHE SE PER CONTRO PONE IL PROBLEMA ETICO DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DI UN SOGGETTO SANO )L NUMERO OTTIMALE DI CELLULE #$ NEL TRAPIANTO ALLOGENICO IN INDIVIDUI (,! COMPATIBILI Ò DI § KG DI PESO CORPOREO DEL RICEVENTE #ON LE CELLULE DERIVATE DAL SANGUE PERIFERICO LA RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA Ò PIá RA PIDA RISPETTO A QUELLA OTTENIBILE CON IL MIDOLLO OSSEO #ONTESTUALE Ò TUTTAVIA LINFUSIONE DI UN MAGGIOR NUMERO DI LINFOCITI 4 CHE SEMBRANO RESPONSABILI DI MAGGIOR FREQUENZA E GRAVITË DI '6($ GRAFT VERSUS HOST DISEASE # 3ANGUE PLACENTARE )L SANGUE PLACENTARE CONTIENE UNA SIGNIlCATIVA QUOTA DI CELLULE STAMINALI CHE SI SONO DIMOSTRATE IN GRADO DI PRODURRE UN COMPLETO RIPOPOLAMENTO MIDOLLARE E DI SOSTENERE UNEMOPOIESI A LUNGO TERMINE IN PAZIENTI PEDIATRICI SOTTOPOSTI A TERAPIA MIELOABLATIVA )N PARTICOLARE IL SANGUE PLACENTARE CONTIENE UNA QUOTA DI PROGENITORI EMOPOIETICI IMMATURI PIá ELEVATA RISPETTO AL MIDOLLO OSSEO E LA CAPACITË CLONOGENICA DELLE CELLULE PLACENTARI SEMBRA ESSERE SUPERIORE RISPETTO A QUELLA DELLE CORRISPETTIVE MIDOLLARI !LTRE CARATTERISTICHE PECULIARI DEL SANGUE PLACENTARE SONO IL RIDOTTO RISCHIO DI CONTA MINAZIONE VIRALE E SOPRATTUTTO LIMMATURITË IMMUNOLOGICA PER CUI Ò POSSIBILE ESEGUIRE TRAPIANTI ANCHE IN CASO DI ISTOCOMPATIBILITË SOLO PARZIALE 5N LIMITE IMPORTANTE DEL SANGUE PLACENTARE Ò LEGATO ESSENZIALMENTE AL SUO BASSO VOLU ME COMPLESSIVO PER CUI PUR AVENDO UNA MAGGIORE POTENZIALITË EMOPOIETICA RISPETTO AL MIDOLLO Ò STATO lNORA UTILIZZATO PRINCIPALMENTE NEL TRAPIANTO DI BAMBINI DI PESO INFERIORE AI KG 1UESTE CARATTERISTICHE UNITE AL FATTO CHE IL SANGUE PLACENTARE PUÛ ESSERE PRELEVATO DOPO IL PARTO SENZA ALCUN RISCHIO NÏ PER LA MADRE NE PER NEONATO E CHE QUANDO Ò CONGELATO Ò RAPIDAMENTE DISPONI BILE IN CASO DI NECESSITË LO HANNO RESO UNICO PER COSTITUIRE BANCHE DI CELLULE STAMINALI PER TRAPIANTO )L NUMERO DI CELLULE DI SANGUE PLACENTARE NECESSARIO PER UN TRAPIANTO SI STIMA ESSERE ATTORNO A § DI PESO CORPOREO ))) #HEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ) CHEMIOTERAPICI HANNO TOSSICITË LIMITANTI SPESSO GRAVI VEDI CAP )N MOLTI CASI LA TOSSICITË LIMITANTE Ò QUELLA EMOPOIETICA ,A DISPONIBILITË DI UN RESCUE EMOPOIETICO HA PORTATO A VALUTARE PER MOLTI FARMACI LA POSSIBILITË DI INCREMENTARE ANCHE IN MODO NOTEVOLE I DOSAGGI lNO AL LIMITE DELLA TOSSICITË EXTRAEMOPOIETICA ED A CERCARE COMBINAZIONI ADDITIVE O SINERGICHE IN GRADO DI AUMENTARE SIGNIlCATIVAMENTE LA QUANTITË DI CELLULE NEOPLASTICHE UCCISE $I SEGUITO VERRANNO BREVEMENTE ANALIZZATE LE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE E LE TOSSICITË ADDIZIONALI RISPETTO ALLE DOSI STANDARD DEI FARMACI CHE MEGLIO SI PRESTANO AD UN INCREMENTO DI DOSE ! #ICLOFOSFAMIDE ! DOSI STANDARD HA UNA TOSSICITË RELATIVAMENTE MODESTA E PREDOMINANTE A LIVELLO DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO µ UN PROFARMACO INATTIVO CHE VIENE ATTIVATO A LIVELLO DEI MICROSOMI EPATICI NEI COMPOSTI ATTIVI IDROSSICICLOFOSFAMIDE E ALDOFOSFAMIDE #IÛ PORTA A SIGNIlCATIVE VARIAZIONI DEL PROlLO FARMACOCINETICO DEI COMPOSTI ATTIVI ESALTATE DALLA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI ALTRI FARMACI PER ES ONDASENTRON O DALLA CONCOMITAN ZA DI EPATOPATIE )NOLTRE VI SONO EVIDENZE CHE AUMENTANDO LE DOSI SI POSSA OTTENERE UNA SATURAZIONE DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI CON UNA RELATIVAMENTE RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI METABOLITI ATTIVI 0ER QUESTE RAGIONI O PER IL FATTO CHE LA CICLOFOSFAMIDE Ò AMPIAMENTE UTILIZZATA A DOSI STANDARD O SOLO MODERATAMENTE AUMENTATE NELLA FASE DI TRATTAMENTO PRETRAPIANTO IL SUO IMPIEGO NEI PROTOCOLLI AD ALTE DOSI SI Ò PROGRESSIVAMENTE
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
RIDOTTO 1UANDO IMPIEGATA A DOSI ELEVATE PER ES GM LE TOSSICITË PIá RILEVANTI OLTRE QUELLA EMOLINFOPOIETICA SONO EPATICA lNO ALLA MALATTIA VENO OCCLUSIVA EPATICA 6/$ E VESCICALE CISTITI EMORRAGICHE " -ELFALAN µ UN ALCHILANTE CON TOSSICITË EMOPOIETICA PREDOMINANTE A DOSI STANDARD .ON RICHIEDE ATTIVAZIONE MICROSOMIALE ED HA UNA FARMACOCINETICA LINEARE PER UN AMPIO RANGE DI DOSAGGI !NCHE LETË NON MODIlCA SIGNIlCATIVA MENTE IL PROlLO FARMACOCINETICO 0ER QUESTE CARATTERISTICHE ANCHE GRAZIE ALLA RELATIVAMENTE RECENTE DISPONIBILITË DELLA FORMULAZIONE ENDOVENOSA Ò SPESSO INCLUSO NEI PROTOCOLLI DI TRAPIANTO !D ALTE DOSI LA TOSSICITË EXTRAEMOPOIETICA PIá RILEVANTE Ò QUELLA GASTROINTESTINALE CON MUCOSITI ANCHE GRAVI # 4IO 4%0! µ UN FARMACO ATTRAENTE PER LINCLUSIONE NEI PROTOCOLLI AD ALTE DOSI PERCHÏ Ò POSSIBILE AUMENTARE IL DOSAGGIO lNO A CIRCA VOLTE IL NORMALE LA TOSSICITË LIMITANTE Ò QUELLA MUCOSA .ON Ò CONSIGLIABILE LINSERIMENTO IN PROTOCOLLI CHE UTILIZZANO LA CICLOFOSFAMIDE IN QUANTO NE INIBISCE I PROCESSI DI ATTIVAZIONE EPATICA CON LA PRODUZIONE DI METABOLICI ATTIVI $ "#.5 µ ATTIVATO MEDIANTE IDROLISI A LIVELLO PLASMATICO ,IPOSOLUBILE AT TRAVERSA LA BARRIERA EMATOENCEFALICA ! DOSI ESTREME MGM SONO LIMITANTI LA TOSSICITË EPATICA ED ENCEFALICA ! DOSI lNO A MGM PREDO MINA LA TOSSICITË POLMONARE CON POLMONITI INTERSTIZIALI )L PRETRATTAMENTO CON CISPLATINO EO CICLOFOSFAMIDE NE MODIlCA I PROlLI FARMACINETICI ED AUMENTA IN MODO NON FACILMENTE PREVEDIBILE L!5# % $ERIVATI DEL PLATINO )L CISPLATINO SEBBENE SIA UNO DEI FARMACI PIá ATTIVI IN MOLTE NEOPLASIE PER LA SUA PREDOMINANTE NEFROTOSSICITË NEUROTOSSICITË ED OTOTOSSICITË SI PRESTA POCO A TRATTAMENTI INTENSIlCATI )L CARBOPLATINO CON SIGNIlCATIVE ANALOGIE DI ATTIVITË MA UN PROlLO DI TOSSICITË PREDOMINANTE A LIVELLO EMOPOIETICO Ò STATO AMPIAMENTE UTILIZZATO IN COMBINAZIONI CON ETOPOSIDE EO ALCHILANTI ! DOSI ELEVATE SONO LIMITANTI LA COMPARSA DI EPATO TOSSICITË NEFROTOSSICITË ED OTOTOSSICITË .ON Ò CHIARO A QUESTI DOSAGGI SE IL CALCOLO DELL!5# SECONDO LA FORMULA DI #ALVERT CONSENTA UNA MIGLIORE PREDIZIONE DELLA FARMACODINAMICA ED UNA RIDUZIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI & 4AXANI 3EBBENE LA DOSE LIMITANTE SIA LA MIELOSOPPRESSIONE SIA PER IL PACLITA XEL CHE PER IL DOCETAXEL LA COMPARSA DI TOSSICITË EXTRAEMOPOIETICHE RILEVANTI ANCHE CON INCREMENTI DI DOSE RELATIVAMENTE LIMITANTI ED UN PROlLO FARMA COCINETICO NON LINEARE NE LIMITANO LE APPLICAZIONI NEL TRAPIANTO AUTOLOGO MENTRE SONO FARMACI AMPIAMENTE UTILIZZATI NELLA FASE PRETRAPIANTO ' "USULFAN !SSORBIBILE PER VIA ORALE CON UNA SPICCATISSIMA MIELOTOSSICITË CHE NE LIMITA LUSO A DOSAGGI CONVENZIONALI MA LO RENDE IDEALE PER PROTOCOLLI INTENSIVI Ò AMPIAMENTE UTILIZZATO NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE 4OSSICITË EXTRAEMOPOIETICHE RILEVANTI SONO QUELLA EPATICA 6/$ E QUELLA POLMONARE POLMONITE INTERSTIZIALE ,A DISPONIBILITË RECENTE DELLA FORMULAZIONE INIET TABILE HA CONSENTITO DI RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE LE VARIAZIONI INDIVIDUALI DI FARMACOCINETICA LEGATE A PROBLEMI DI ASSORBIMENTO ( !NTRACICLINE 0ER LA LORO CARDIOTOSSICITË LA DOXORUBICINA ED I SUOI DERIVATI NON SI PRESTANO AD INCREMENTI DI DOSE )L MITOXANTRONE Ò STATO SINTETIZZATO NEL TENTATIVO DI MANTENERE GLI EFFETTI ANTITUMORALI DELLE ANTRACICLINE RIDUCENDO LA CARDIOTOSSICITË 3I TRATTA DI UNA MOLECOLA ATTIVA NEI CONFRONTI DI MOLTE NEO PLASIE CON UN VOLUME DI DISTRIBUZIONE MOLTO AMPIO ,A TOSSICITË LIMITANTE Ò
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA MIELOSOPPRESSIONE 0ER QUESTE RAGIONI Ò INCLUSO IN MOLTI PROTOCOLLI AD ALTE DOSI CON ALCHILANTI ! DOSI ELEVATE lNO A MGM TOSSICITË ALLE MUCOSE ED UN CERTO GRADO DI CARDIOTOSSICITË SONO EVIDENTI 4RAPIANTO AUTOLOGO )L TRAPIANTO AUTOLOGO PREVEDE LUTILIZZO DELLE CELLULE STAMINALI DEL PAZIENTE STESSO PER RICOSTITUIRE UNA MIELOPOIESI FORTEMENTE O TOTALMENTE DEPRESSA DA UNA TERAPIA DA ALTE DOSI &IG ,INCREMENTO DI DOSE HA LO SCOPO DI SUPERARE LA RESISTENZA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE AI TRATTAMENTI CONVENZIONALI #OME ACCENNATO IN PRECEDENZA LESPERIENZA HA DIMOSTRATO CHE LAUMENTO DELLE DOSI DI UN TRATTAMENTO PUÛ PORTARE AD UNUCCISIONE DI UN NUMERO MAGGIORE DI CELLULE SOLO SE LE CELLULE NEOPLASTICHE MANTENGONO UN CERTO GRADO DI CHEMIOSENSIBILITË 0ERTANTO IL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI PUÛ AVERE UN IMPATTO CLINICO SIGNI lCATIVO SOLO NEI CASI IN CUI LA TERAPIA TRADIZIONALE HA OTTENUTO LA REMISSIONE COMPLETA OD UNA BUONA REMISSIONE PARZIALE DELLA MALATTIA #ONSEGUENZA DI QUESTA ACQUISIZIONE Ò STATO LINSERIMENTO DEL TRAPIANTO AUTOLOGO NEL PROGRAMMA GLOBALE DEL TRATTAMENTO DEL PAZIENTE NEOPLASTICO AD ALTO RISCHIO DI RECIDIVA DOPO UN PERIODO DI TRATTAMENTO CONVENZIONALE 0RIMA DEL TRATTAMENTO DI CONDIZIONAMENTO VENGONO PRELEVATE DAL PAZIENTE STESSO LE CELLULE STAMINALI &INO ALLA lNE DEGLI ANNI QUESTO AVVENIVA ATTRAVERSO MOLTEPLICI PRELIEVI DI MIDOLLO OSSEO $A ALCUNI ANNI LE CELLULE STAMINALI VENGONO PRELEVATE DAL SANGUE PERIFERICO MEDIANTE LEUCAFERESI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA RACCOLTA AVVIENE DURANTE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO A DOSI NON MIELOABLATIVE ! DIFFERENZA DI QUANTO RITENUTO INIZIALMENTE LA
4RAPIANTO DI CELLULE STAMINALI
#2)/02%3%26!:)/.%
#HEMIO EO 2ADIOTERAPIA !LTE DOSI 2EINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI
&IG 4RAPIANTO AUTOLOGO
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
MAGGIOR PARTE DEI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI PRODUCE UNA MOBILIZZAZIONE ADEGUATA DI PRO GENITORI EMOPOIETICI NEL SANGUE PERIFERICO ) FARMACI PIá COMUNEMENTE UTILIZZATI SONO GLI ALCHILANTI I TAXANI E LE ANTRACICLINE ,A SCELTA OLTRE CHE DALLE CAPACITË MOBILIZZANTI DIPENDE DALLASPETTATIVA DI EFFETTO ANTITUMORALE 1UESTO PROCESSO DI MOBILIZZAZIONE VIENE ESALTATO E SINCRONIZZATO DALLUSO DI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI 3EBBENE '- #3& SIA STATO USATO CON SUCCESSO ATTUALMENTE VIENE UTILIZZATO QUASI ESCLUSIVAMENTE IL ' #3& PER UN MIGLIORE PROlLO DI TOSSICITË ED UNA SUPERIORE CAPACITË MOBILIZZANTE )L PROCESSO DI MOBILIZZAZIONE VIENE MONITORATO IN TEMPO REALE MEDIANTE IL CONTEGGIO DELLE CELLULE #$ CHE COMPAIONO NEL SANGUE PERIFERICO IL LORO NUMERO INFATTI CORRELA CON QUELLO DEI PROGENITORI IDENTIlCABILI MEDIANTE COLTURE IN VITRO IN MEZZO SEMISOLIDO MA CHE RICHIEDONO DUE SETTIMANE PER ESSERE VALUTATI 1UANDO IL NUMERO DI #$ CIRCOLANTI ECCEDE P, UNA O DUE LEUCAFERESI SONO IN GRADO DI RACCOGLIERE IL NUMERO DI CELLULE CONSIDERATO TARGET PER ES § #$ KG ,A MOBILIZZAZIONE PUÛ ESSERE OTTENUTA ANCHE IMPIEGANDO SOLO FATTORI DI CRESCITA QUESTA PROCEDURA CHE Ò MENO EFlCACE E RICHIEDE LIMPIEGO DI DOSI MAGGIORI DI FATTORI DI CRE SCITA VIENE RARAMENTE IMPIEGATA NEL TRAPIANTO AUTOLOGO MENTRE Ò LA REGOLA NEL TRAPIANTO ALLOGENICO )N ALCUNI CASI IL PROCESSO DI MOBILIZZAZIONE Ò INADEGUATO )N QUESTA SITUAZIONE SI POSSONO TENTARE VARIE OPZIONI A SE IL DECORSO DELLA NEOPLASIA LO CONSENTE RIPETERE LA PROCEDURA DOPO UN PERIODO DI ASTENSIONE DA TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI B MODIlCARE IL CHEMIO TERAPICO EO LE DOSI DI ' #3& A CUI SI PUÛ EVENTUALMENTE ASSOCIARE '- #3& ALLA LUCE DI ALCUNE EVIDENZE DI UN EFFETTO SINERGICO C EFFETTUARE UN ESPIANTO DI MIDOLLO E QUINDI TRAPIANTARE SIA LE CELLULE MIDOLLARI CHE QUELLE PERIFERICHE .ONOSTANTE CIÛ IN ALCUNE ISTANZE SI DEVE RINUNCIARE A PROCEDERE AL TRAPIANTO PER LA MANCANZA DI UN ADEGUATO RESCUE EMOPOIETICO $AL PUNTO DI VISTA SPERIMENTALE ALCUNI INTERESSANTI RISULTATI hNEI CATTIVI MOBILIZZATORIv SONO STATI OTTENUTI ASSOCIANDO STEM CELL FACTOR A ' 3#& )L TRAPIANTO AUTOLOGO NON RICHIEDE LUSO DI CAMERE ISOLATE A BASSA CARICA BATTERICA MA PUÛ ESSERE EFFETTUATO IN UN NORMALE REPARTO DI DEGENZA CON ALCUNE PRECAUZIONI IGIENICHE AGGIUNTIVE !NCHE SE LA MORTALITË SI Ò NOTEVOLMENTE RIDOTTA LA MORBILITË RESTA SIGNIlCATIVA E LA PROCEDURA VA ESEGUITA IN CENTRI ADEGUATAMENTE ATTREZZATI ) PROBLEMI CLINICI PIá RILEVANTI DERIVANO DALLE TOSSICITË EXTRAEMOPOIETICHE MUCOSITI POLMONITI 6/$ ECC CHE SONO IN PARTE IMPREVEDIBILI IN PARTE LEGATE ALLESACERBAZIONE DI MALATTIE CONCOMITANTI /LTRE ALLE TOSSICITË IMMEDIATE POSSONO ESSERE RILEVANTI TOSSICITË TARDIVE FRA CUI LA PIá SIGNIlCATIVA APPARE LA COMPARSA DI MIELODISPLASIE O DI LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE 1UESTE SEMBRANO LEGATE A DUE FATTORI LA SCELTA DEI FARMACI E LA QUANTITË DI CELLULE #$ INFUSA .EGLI ULTIMI ANNI IL MINORE IMPIEGO DI ALCUNI FARMACI PER ES ETOPOSIDE E LA REINFUSIONE DI UN NUMERO MAGGIORE DI CELLULE STAMINALI HANNO RIDOTTO SIGNIlCATIVAMENTE QUESTA COMPLICANZA .EL TRAPIANTO AUTOLOGO PERMANE SIGNIlCATIVO IL PROBLEMA DELLA POSSIBILE CONTAMINAZIONE DI CELLULE EMOPOIETICHE DELLE LEUCAFERESI 1UESTO PROBLEMA Ò BEN NOTO NELLE NEOPLASIE EMATO LOGICHE !D ESEMPIO NEI LINFOMI FOLLICOLARI Ò RIPORTATA UNA MIGLIORE PROGNOSI NEI PAZIENTI CHE VENGONO TRAPIANTATI CON LEUCAFERESI PRIVI DI EVIDENZA MOLECOLARE DI CELLULE LINFOMATOSE 1UESTO FATTO NON HA TUTTAVIA UNA INTERPRETAZIONE UNIVOCA IN ALTRE PAROLE NON Ò CHIARO QUANDO LA PROGNOSI DIPENDA DALLA MAGGIORE CHEMIOSENSIBILITË DELLA TERAPIA PRETRAPIANTO CHE PORTA ALLA RACCOLTA DI SOSPENSIONI LEUCAFERETICHE NON CONTAMINATE DA CELLULE NEOPLASTICHE RESIDUE 0ER QUANTO RIGUARDA LE NEOPLASIE SOLIDE I DATI SULLA CONTAMINAZIONE DELLE LEUCAFERESI SONO DISCORDANTI ANCHE PER LA MANCANZA DI MARCATORI MOLECOLARI SPECIlCI DELLA NEO PLASIA #ELLULE ESPRIMENTI GENI EPITELIALI OD ASSOCIATI ALLA NEOPLASIA SI RISCONTRANO CON FREQUENZA VARIABILE NELLE LEUCAFERESI DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO O NEOPLASIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GERMINALI )L LORO SIGNIlCATO Ò TUTTAVIA POCO CHIARO ALLO STATO ATTUALE NON VI Ò NESSUNA CERTEZZA CHE QUESTE CELLULE SIANO NEOPLASTICHE E VITALI ED IN GRADO DI CONCORRERE AD UNA EVENTUALE RECIDIVA DELLA NEOPLASIA ) #ARCINOMA MAMMARIO )L CARCINOMA MAMMARIO Ò UNA NEOPLASIA MODERATAMENTE CHEMIOSENSIBILE IN CUI SONO BEN DElNITI I BENElCI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA DELLA CHEMIOTERAPIA SIA IN FASE METASTATICA DI MALATTIA CHE IN FASE ADIUVANTE .EGLI ANNI @ E ALLINIZIO DEGLI ANNI DIVENNE EVIDENTE CHE UN TRATTAMENTO AD ALTE DOSI DI CHEMIOTERAPIA SEGUITO DA REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI ERA FATTIBILE )N TUTTI I PROTOCOLLI DI CONDIZIONAMENTO SONO PRESENTI AGENTI ALCHILANTI VARIAMENTE COMBINATI CON ALTRI FARMACI QUALI ETOPOSIDE MITOXANTRONE E DERIVATI DEL PLATINO E PIá RECENTEMENTE TAXANI $ALLE PRIME ESPERIENZE DI FASE )) DIVENNE EVIDENTE LIMPOSSIBILITË DI OTTENERE RISULTATI SIGNIlCATIVI IN PAZIENTI CHEMIORESISTENTI AI TRATTAMENTI CONVENZIONALI MENTRE ERA POSSIBILE CONVERTIRE IN REMISSIONE COMPLETA UNA QUOTA SIGNIlCATIVA DI REMISSIONI PARZIALI DAL AL A SECONDA DEI PROTOCOLLI AD ALTE DOSI )NOLTRE SI OSSERVAVANO LUNGHE SOPRAVVIVENZE IN UNA PERCENTUALE NON TRASCURABILE DI PAZIENTI TRAPIANTATI IN REMISSIONE COMPLETA 1UESTI STUDI INIZIALI DI FASE )) E LANALISI RETROSPETTIVA DI GROSSE CASISTICHE UNICENTRICHE E DEI DATI DI REGISTRI SIA AMERICANO CHE EUROPEO CONSENTONO DI DElNIRE ALCUNI FATTORI PROGNOSTICI PREDITTIVI SULLA SOPRAVVIVENZA E SULLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA .ELLA CASISTICA DELLA $UKE 5NIVERSITY SONO STATE ANALIZZATE PAZIENTI IN 2# O 20 TRAPIANTATE DOPO TERAPIE DI INDUZIONE ,A PROBABILITË DI UNA REMISSIONE DI LUNGA DURATA Ò RISULTATA MAGGIORE NELLE PAZIENTI CHE NON AVEVANO RICEVUTO CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE E CHE NON AVEVANO METASTASI VISCERALI !LL -$ !NDERSON PAZIENTI SONO STATE TRAPIANTATE AL MOMENTO DELLA MASSIMA RISPOSTA ALLA TERAPIA TRADIZIONALE µ STATA CONFERMATA LA PROGNOSI MIGLIORE PER LE PAZIENTI TRAPIANTATE IN 2# EVIDENZIANDO CHE PAZIENTI TRAPIANTATE IN 20 ED INDOTTE A 2# DOPO TRAPIANTO ACQUISISCONO UNA DISCRETA PROBABILITË DI UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE PROGRESSION FREE SURVIVAL 0&3 &IG 0EGGIORI
&IG 3OPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA MALATTIA IN PAZIENTI TRAPIANTATE ! PAZIENTI TRAPIANTATE IN 2# " PAZIENTI CHE HANNO OTTENUTO LA 2# DOPO TRAPIANTO # PAZIENTI CHE NON HANNO MAI OTTENUTO LA 2# 'D0RQWHPXUURHWDO %LRO%ORRG0DUURZ7UDQVSODQW
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
0&3 E /3 SOPRAVVIVENZA GLOBALE OVERALL SURVIVAL SONO STATE OSSERVATE NELLE PAZIENTI CON RECETTORI NEGATIVI E COINVOLGIMENTO VISCERALE !LTRI FATTORI NEGATIVI PER LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE SONO RISULTATI UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA BREVE LA PRESENZA DI SITI METASTATICI MULTIPLI ED UNO 3WENERTON SCORE UN INDICE MOLTO SENSIBILE DI RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE INFERIORE AL ,ANALISI DEL REGISTRO AMERICANO E DI QUELLO EUROPEO CONFERMA I FATTORI PROGNOSTICI SOPRAINDICATI E LIMPORTANZA DI TRAPIANTARE IN 2# O CON BASSO CARICO TUMORALE ) DATI DI REGISTRO INDICANO LA PROGRESSIVA RIDUZIONE DI MORTALITË E DI MORBILITË GRAZIE AL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE I SUPPORTO E SOPRATTUTTO GRAZIE ALLUSO SEMPRE PIá ESTESO DELLE CELLULE STAMINALI PERIFERICHE !TTUALMENTE LA MORTALITË LEGATA AL TRAPIANTO Ò 5N TRATTAMENTO AD ALTE DOSI ANCHE RIPETUTO COME IN ALCUNE ESPERIENZE TANDEM NON Ò IN GRADO DI SUPERARE UNO STATO DI CHEMIORESISTENZA ANCHE PARZIALE 1UESTI STUDI NON DICONO PERÛ SE NELLE PAZIENTI CHEMIOSENSIBILI CIOÒ IN QUELLE CHE HANNO OTTENUTO UNA BUONA 20 O UNA 2# DOPO CHEMIOTERAPIA STANDARD LINTENSIlCAZIONE DI DOSE Ò UTILE $IVERSI STUDI DI FASE ))) HANNO CERCATO DI RISPONDERE AL QUESITO 4ABELLA .ELLA MALATTIA METASTATICA GLI STUDI RANDOMIZZATI lNORA NON HANNO EVIDENZIATO UN CHIARO VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA NELLE PAZIENTI TRAPIANTATE DOPO UNA INIZIALE RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE MENTRE VI SONO EVIDENZE DI UNA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA 'LI STUDI PUBBLICATI TUTTAVIA SOFFRONO DI VARI PROBLEMI METODOLOGICI BASSO NUMERO DI PAZIENTI TRATTAMENTI AD ALTE DOSI POCO ATTIVI O ALTAMENTE TOSSICI ECC PER CUI NON Ò POSSIBILE TRARRE CONCLUSIONI DElNI TIVE µ CHIARO TUTTAVIA CHE UN EVENTUALE BENElCIO DEL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI Ò CONlNATO A PAZIENTI CHEMIOSENSIBILI CHE ABBIANO OTTENUTO UNA 2# O UNA BUONA RISPOSTA PARZIALE CON LA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE E CHE PREVEDA UN REGIME DI CONDIZIONAMENTO ALTAMENTE ATTIVO CAPACE CIOÒ IN STUDI DI FASE )) DI CONVERTIRE ALMENO IL DI RISPOSTE PARZIALI IN 2# 0ER QUANTO RIGUARDA I TRATTAMENTI ADIUVANTI 4ABELLA LA SITUAZIONE Ò ANCORA PIá CONFUSA ) PRIMI STUDI CHE INDICAVANO UN BENElCIO CONSISTENTE DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA NON SEMBRAVANO CONFERMATI DA STUDI SUCCESSIVI .EL SONO STATI PUBBLICATI I RISULTATI DI DUE GROSSI STUDI RANDOMIZZATI UNO STATUNITENSE ED UNO OLANDESE CON RISULTATI APPARENTEMENTE DISCORDANTI .ELLO STUDIO AMERICANO PERALTRO CARATTERIZZATO DA UN ELEVATO DROP OUT DI PAZIENTI NON VI SONO EVIDENZE DI UN BENElCIO DEL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI ,O STUDIO OLANDESE IMPECCABILE PER CONDUZIONE MENTRE NON EVIDENZIA BENElCI NEI SOGGETTI CON LINFONODI POSITIVI DIMOSTRA UN VANTAGGIO DEL TRATTAMENTO INTENSIlCATO NELLE DONNE CON t LINFONODI POSITIVI 6ARIE SPIEGAZIONI POSSONO ESSERVI PER QUESTI RISULTATI APPARENTEMENTE CONmITTUALI )NNANZITUTTO IN ALCUNI STUDI PIá VECCHI LA TOSSICITË DELLA PROCEDURA TRAPIANTOLOGIA ERA ANCORA NOTEVOLE CON UN ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI CHE NON COMPLETAVANO IL TRATTAMENTO )N ALTRI CASI LETEROGENEITË DELLE PAZIENTI INSERITE ED IL NUMERO RELATIVAMENTE BASSO DI PAZIENTI RANDOMIZZATE NON HANNO PERMESSO DI OTTENERE LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA IN SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI !LLO STATO ATTUALE Ò POSSIBILE CHE UN TRATTAMENTO AD ALTE DOSI CON UNA TERAPIA DI CONDIZIONAMENTO PREVALENTEMENTE BASATA SU ALCHILANTI SIA UTILE IN PAZIENTI GIOVANI ANNI CON UN INTERESSAMENTO LINFONODALE MASSIVO LINFONODI POSITIVI E NON IPERESPRIMENTI (%2 ,A DIFlCOLTË DI PIANIlCARE UN PROTOCOLLO RISOLUTIVO ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI ANNI DI FOLLOW UP Ò TALE CHE RITENIAMO IMPROBABILE CHE NEI PROSSIMI ANNI SI OTTENGA UNA RISPOSTA DElNITIVA A QUESTI INTERROGATIVI
2#
/RMONOREFRATTARIE 3OLO OSSO
$UKE #ROSSOVER 53!
$UKE #ROSSOVER 53!
.
.2
-ED MESI
! ANNI -ED MESI
-ED MESI
! ANNO ! ANNI -ED MESI
! ANNI -ED MESI
& 5 $&30&3 MESI "RACCIO ($#4
-ED MESI
! ANNI -ED MESI
-ED MESI
! ANNO ! ANNI -ED MESI
! ANNI -ED MESI
$&30&3 "RACCIO DI CONTROLLO
-ED MESI
.6
.6
! ANNI -ED MESI
! ANNO ! ANNI -ED MESI
! ANNI -ED MESI
-ED MESI
-ED MESI
.6
.6
! ANNI -ED MESI
! ANNO ! ANNI -ED MESI
! ANNI -ED MESI
-ED MESI
/3 /3 "RACCIO ($#4 "RACCIO DI CONTROLLO
0
.6
.6
0
& 5 FOLLOW UP ($# HIGH DOSE CHEMOTHERAPY CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI $&3 DISEASE FREE SURVIVAL 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA 0&3 PROGRESSION FREE SURVIVAL SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE /3 OVERALL SURVIVAL SOPRAVVIVENZA GLOBALE .2 NON RIFERITO 2# RISPOSTA COMPLETA ) TASSI DI $&3 E 0&3 SI INTENDONO DOPO ($#4 DI SALVATAGGIO NEL BRACCIO OSSERVAZIONALE .6 NON VALUTABILE PER UN CONFRONTO DIRETTO DI /3 TRA LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSE E LA CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE A CAUSA DEL DISEGNO DEGLI STUDI DI TIPO CROSSOVER -ODIlCATO DA .IETO 9 (AEMATOLOGICA
-ALATTIA STABILE
2ESPONSIVE
0%'!3% &RANCIA
)"$)3
.ON TRATTATE
0%'!3% &RANCIA
.ON TRATTATE
2ESPONSIVE
&ILADELlA 53!
'ERMANIA
2ESPONSIVE
0AZIENTI
.#)# #ANADA
3TUDIO
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CON TRAPIANTO AUTOLOGO PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.
ANNI
MESI
ANNI
ANNI
ANNI
MESI
MESI
MESI
0RIMI PZ ANNI )NTERO GRUPPO ANNI
ANNI
& 5
! ANNI
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! ANNI
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! ANNI
! ANNI
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! ANNI
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$&30&3 "RACCIO DI CONTROLLO
.3
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0
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! ANNI
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.2
.2
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.2
/3 /3 "RACCIO ($#4 "RACCIO DI CONTROLLO
.3 .3
.3
.2
0
& 5 FOLLOW UP ($#4 HIGH DOSE CHEMOTHERAPY CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI $&3 DISEASE FREE SURVIVAL SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA 0&3 PROGRESSION FREE SURVIVAL SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE /3 OVERALL SURVIVAL SOPRAVVIVENZA GLOBALE .!# NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE .2 NON RIFERITO .3 NON SIGNIlCATIVO -ODIlCATA DA .IETO 9 (AEMATOLOGICA
%#/' 53!
lNO A
OPPURE DOPO .!#
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.7!34 0AESI "ASSI 2ODENHUIS
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lNO A
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0OPOLAZIONE . LINFONODI
#!,'" 53!
3TUDIO
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CON TRAPIANTO AUTOLOGO PER IL TRATTAMENTO ADIUVANTE DEL CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) .EOPLASIE GERMINALI ,E NEOPLASIE GERMINALI SONO I TUMORI SOLIDI PIá CHEMIO SENSIBILI ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI ANCHE CON MALATTIA AVANZATA OTTIENE LA GUARIGIONE CON TRATTAMENTI A BASE DI CISPLATINO ED ETOPOSIDE r BLEOMICINA )L CISPLA TINO PER LA SUA STORIA E NEFROTOSSICITË PERMETTE UN AUMENTO DI DOSE RELATIVAMENTE LIMITATO )L CARBOPLATINO CON UNA ELEVATA ATTIVITË SPECIlCA IN QUESTE NEOPLASIE E CON UN FAVOREVOLE PROlLO DOSE RISPOSTA ED UNA TOSSICITË LIMITANTE EMOPOIETICA SI PRESTA COME LETOPOSIDE AD UN IMPIEGO AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI 1UESTI DUE FARMACI SONO STATI PERTANTO lN DAGLI ANNI UTILIZZATI A DOSI MIELOABLATIVE IN STUDI PILOTA E DI FASE )) Ò STATO POSSIBILE DIMOSTRARE LATTIVITË NELLINDURRE RISPOSTE ANCHE COMPLETE IN PAZIENTI IN RICADUTA DOPO TRATTAMENTO CONVENZIONALE O SOLO PARZIALMENTE RESPONSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE ! QUESTI DUE FARMACI GRAZIE AL PROlLO DI TOSSICITË COMPLEMENTARE Ò POSSIBILE INCORPORARE UN ALCHILANTE SENZA DOVER RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE LA DOSE DI CARBO PLATINO ED ETOPOSIDE ,IFOSFAMIDE Ò PROBABILMENTE LALCHILANTE PIá ATTIVO IN QUESTE NEOPLASIE LA SUA NEFROTOSSICITË TUTTAVIA NE PRECLUDE UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DI DOSE 0Iá AMPIAMENTE UTILIZZATI 4IO 4%0! E SOPRATTUTTO CICLOFOSFAMIDE µ IMPORTANTE SOTTOLINEARE COME NELLA DElNIZIONE DEL RUOLO TERAPEUTICO DEL TRAPIANTO AUTOLOGO NELLE NEOPLASIE GERMINALI SIA STATA FONDAMENTALE UNATTENTA ANALISI DI FATTORI PROGNOSTICI CHE HANNO CONSENTITO DI STRATIlCARE I PAZIENTI IN CATEGORIE DI RISCHIO E DELLA RACCOLTA DI TUTTI I TRAPIANTI EFFETTUATI IN REGISTRI INTERNAZIONALI #IÛ HA PERMESSO DI GENERARE IPOTESI CHE SONO STATE FORMAL MENTE TESTATE IN STUDI DI FASE )) E ))) .ELLA 4ABELLA SONO SINTETIZZATI I RISULTATI DEI PRINCIPALI STUDI PUBBLICATI 3I TRATTA DI UNA PROCEDURA ATTIVA CHE PUÛ INDURRE 2# DURATURA IN UNA ELEVA TA PERCENTUALE DI PAZIENTI RECIDIVATI 3EBBENE NON VI SIA LA DIMOSTRAZIONE FORMALE Ò PROBABILE CHE QUESTA TERAPIA OTTENGA RISULTATI MIGLIORI RISPETTO A TRATTAMENTI CONVENZIONALI DI )) LINEA /CCORRE TUTTAVIA CONSIDERARE I BUONI RISULTATI OTTENUTI IN QUESTI ANNI IN )) LINEA CON I TAXANI PRIMA DI CONSIDERARE QUESTE STRATEGIE COME DElNITIVE !NCORA PIá COMPLESSO Ò LEVENTUALE RUOLO TERAPEUTICO NEL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI NEI PAZIENTI CON FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI ALLA DIAGNOSI 5NO STUDIO RANDOMIZZATO IN CORSO AFFRONTA QUESTO PROBLEMA )N CONCLUSIONE LE TERAPIE AD ALTE DOSI CON TRATTAMENTO DI CELLULE STAMINALI HANNO UN RUOLO NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI GERMINALI ANCHE SE IL TIMING PRECISO DI QUESTO TRATTAMENTO ED IL PROTOCOLLO OTTIMALE NON SONO DElNITI )N PARTICOLARE SAREBBE INTERESSANTE SAPERE SE UNA RAPIDA SEQUENZA DI TRATTAMENTI A DOSI IN TERMEDIO ALTE EVENTUALMENTE ALTERNANDO FARMACI ATTIVI PUÛ OTTENERE RISULTATI SODDISFACENTI CON BASSA TOSSICITË µ CHIARO INVECE CHE QUALORA SI CONSIDERI LOPZIONE ALTE DOSI ESSA DEVE ESSERE INTRAPRESA IN FASE RELATIVAMENTE PRECOCE ) )) LINEA E COMUNQUE IN PRESENZA DI UNA ALMENO PARZIALE CHEMIOSENSIBILITË #OME IN ALTRE NEOPLASIE ESSA NON Ò IN GRADO DI REINDURRE UNA REMISSIONE DURATURA IN PAZIENTI CHEMIORESISTENTI AL TRATTAMENTO TRADIZIONALE ))) 3ARCOMI 2APPRESENTANO UN GRUPPO DI NEOPLASIE RARE ETEROGENEE PER ISTOTIPO PATOGENESI ED ETË DI INSORGENZA 0ERTANTO NON SONO POSSIBILI STUDI RANDOMIZ ZATI E SI DEBBONO TRARRE CONCLUSIONI DALLANALISI DI DATI DI REGISTRO O DA STUDI PROSPETTICI DI FASE )) 'LI OSTEOSARCOMI COLPISCONO PREVALENTEMENTE GIOVANI E MOSTRANO UNELEVATA CHEMIOSENSIBILITË PER CUI LOPZIONE TRAPIANTO Ò STATA TESTATA IN CASO DI MALATTIA ESTESA AD ALTO RISCHIO ALLA DIAGNOSI O DI RICADUTA ) RISULTATI DELLANALISI DEI
#ARBOPLATINO ETOPOSIDE CON IFOSAFAMIDE
#ARBOPLATINO ETOPOSIDE
%TOPOSIDE IFOSFAMIDE CARBOPLATINO ETOPOSIDE IFOSFAMIDE CICLOFOSFAMIDE
#ARBOPLATINO CICLOFOSFAMIDE TIOTEPA
%TOPOSIDE CARBOPLATINO
#ICLOFOSFAMIDE ETOPOSIDE CARBOPLATINO
)FOSFAMIDE ETOPOSIDE CARBOPLATINO
%TOPOSIDE CICLOFOSFAMIDE CISPLATINO O CARBO PLATINO
%TOPOSIDE CARBOPLATINO
%TOPOSIDE CARBOPLATINO
%TOPOSIDE CARBOPLATINO TIOTEPA
"ROUN ET AL
.ICHOLS ET AL
"ARNETT ET AL
2ODENHUIS ET AL
,AMPE ET AL
-OTZER ET AL
-ARGOLIN ET AL
-ANDANAS ET AL
"HATIA ET AL
!YASH ET AL
2ICK ET AL
2ESPONSIVA SOLO A TERAPIA DI SALVATAGGIO
0RESENTAZIONE ETEROGENEA E CARATTERISTICHE RECIDIVANTI
#HEMIOSENSIBILE REFRATTARIA
2EFRATTARIA
! ALTO RISCHIO SECONDO )'###' IN RISPOSTA INCOMPLETA O RECIDIVANTE A RISCHIO INTERMEDIO A BASSO RISCHIO O A RISCHIO IGNOTO OLTRE PRIMA RECIDIVA
2ISPOSTA INCOMPLETA OLTRE PRIMA RECIDIVA
0ROGRESSIONE DOPO CICLO
2EFRATTARIA RECIDIVANTE RESPONSIVA
2ECIDIVANTE REFRATTARIA RISPOSTA INCOMPLETA DI MALATTIA AD hALTO CARICOv TUMORALE
2ECIDIVANTE O REFRATTARIA
2ECIDIVANTE O REFRATTARIA
0AZIENTI 3TATO DELLA MALATTIA AL MOMENTO DELLA TERAPIA AD ALTE DOSI . PAZIENTI
TOTALMENTE REFRATTARIA
REFRATTARIO
NON RIFERITO PER STATO
.ESSUNO
2ISPOSTA COMPLETA DURATURA
0ER MALATTIA REFRATTARIA SI INTENDE MALATTIA RESPONSIVA O STABILE CON PROGRESSIONE ENTRO SETTIMANE DALLA SOMMINISTRAZIONE DI CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO PER MALATTIA TOTALMENTE REFRATTARIA SI INTENDE MALATTIA IN PROGRESSIONE DURANTE CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO -ODIlCATA DA -ARGOLIN + * 5ROL
!GENTI CHEMIOTERAPICI . CICLI
!UTORI
4ABELLA 4ERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO AUTOLOGO NEI TUMORI GERMINALI
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4EMPO DI SOPRAVVIVENZA PROPORZIONALE CUMULATIVO
-%3) 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA
&IG 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA IN PAZIENTI CON OSTEOSARCOMA METASTATICO TRAPIANTATI DOPO RECIDIVA DI MALATTIA $A &AGIOLI & ET AL * #LIN /NCOL O PAZIENTI IN RECIDIVA PAZIENTI LIBERI DA MALATTIA
DATI DI REGISTRI DELL%"-4 SONO POCO INCORAGGIANTI CON PROBABILITË DI $&3 A ANNI INTORNO AL NEI PAZIENTI TRAPIANTATI ALLA DIAGNOSI ED INFERIORI AL NEI PAZIENTI RICADUTI 1UESTI DATI SONO IN LINEA CON UN RECENTE STUDIO PROSPETTICO &IG IN PAZIENTI IN RICADUTA CHE INDICA UN $&3 A ANNI DEL .ONOSTANTE QUESTI DATI SCORAGGIANTI OCCORRE CONSIDERARE CHE LE TERAPIE AD ALTE DOSI SONO IN GRADO DI INDURRE LA 2# IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI RICADUTI 6ANNO PERCIÛ PERSEGUITE NUOVE STRATEGIE TRAPIANTO ALLO GENICO NON MIEOLOABLATIVO ), ECC PER MANTENERE LA RISPOSTA OTTENUTA .EL SARCOMA DI %WING IL POTENZIALE RUOLO DEL TRAPIANTO AUTOLOGO Ò DIBATTUTO $ALLANALISI DI OLTRE PAZIENTI REGISTRATI ALL%"-4 Ò POSSIBILE CHE UN BENE lCIO SI OTTENGA NEI PAZIENTI CHEMIORESPONSIVI SIA IN ) CHE IN )) LINEA QUALORA SI USI UN PROTOCOLLO DI CONDIZIONAMENTO CON BUSULFANMELFALAN CON $&3 A ANNI CHE TOCCANO IL #ONDIZIONAMENTI CON IRRADIAZIONE CORPOREA TOTALE NON SEMBRANO ESSERE IN GRADO DI MODIlCARE LA PROGNOSI .EI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IL RUOLO DELLE ALTE DOSI Ò MOLTO DIBATTUTO #ASISTI CHE CONSISTENTI SONO STATE RACCOLTE IN PAZIENTI PEDIATRICI CON RABDOMIOSARCOMA CON PROGNOSI CATTIVA ALLA DIAGNOSI O IN RICADUTA CHEMIOSENSIBILE .ON VI SONO EVIDENZE CHIARE CHE QUESTO APPROCCIO POSSA MODIlCARE LA PROGNOSI IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI ANCHE SE Ò POSSIBILE CHE SPECIlCI SOTTOGRUPPI DIFlCILI DA IDENTIlCARE PER LA RARITË DELLA MALATTIA NE POSSANO BENElCIARE !NALOGO IL DISCORSO PER ALTRI RARI ISTOTIPI CHEMIOSENSIBILI )6 #ARCINOMA DELLOVAIO )N CONSIDERAZIONE DELLELEVATA SENSIBILITË AI DERIVATI DEL PLATINO SONO STATI EFFETTUATI VARI STUDI STUDI DI FASE )) BASATI SU CONDIZIONA MENTO CON PLATINO ASSOCIATO AD ALCHILANTI QUALI IL MELFALAN O LA CICLOFOSFAMIDE DI PROVATA ATTIVITË NELLA FORMA EPITELIALE ) RISULTATI SUGGERISCONO UN POSSIBILE BENElCIO SIA DOPO TERAPIA DI ) LINEA CHE IN RICADUTA CHEMIOSENSIBILE 3ONO IN CORSO DUE STUDI RANDOMIZZATI DELL%"-4 PER TESTARE QUESTE IPOTESI
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
6 !LTRE NEOPLASIE !LLA lNE DEGLI ANNI VI Ò STATA LA SPERANZA DI MIGLIORARE LA PROGNOSI DEI MICROCITOMI CONSOLIDANDO CON UN TRAPIANTO AUTOLOGO LA 2# OTTENUTA CON I TRATTAMENTI TRADIZIONALI 3EBBENE LA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE OFFRA RISULTATI DELUDENTI Ò POCO PROBABILE CHE UN TRATTAMENTO AD ALTE DOSI POSSA PRODURRE RISULTATI MOLTO SUPERIORI µ COMUNQUE ATTIVO UN PROTOCOLLO RANDOMIZZATO EUROPEO PER VALUTARE LA POSSIBILITË DI OTTENERE UN BENElCIO SIGNIlCATIVO 4RAPIANTO ALLOGENICO .EGLI ANNI PER TRATTARE LE MALATTIE DEL SANGUE FU EFFETTUATO PER LA PRIMA VOLTA IL TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO ALLOGENICO DA DONATORE SANO &IG .EL CORSO DEGLI ANNI LA METODICA SI Ò AFlNATA E SI Ò IMPARATO A MEGLIO CONTROLLARE I SUOI EFFETTI TOSSICI A RIDURRE IL RISCHIO DI RIGETTO E AD UTILIZZARE PER IL TRAPIANTO NON SOLO LE CELLULE MIDOLLARI MA ANCHE QUELLE CIRCOLANTI NEL SANGUE PERIFERICO ANCHESSE RICCHE DI PROGENITORI STAMINALI )L TRAPIANTO ALLOGENICO Ò QUINDI DIVENTATO UNA TERAPIA CONSOLIDATA PER IL TRATTAMENTO DI LEUCEMIE APLASIE TALASSEMIE E NUMEROSE ALTRE PATOLOGIE )L PREREQUISITO INDISPENSABILE PER LEFFETTUAZIONE DI UN TRAPIANTO ALLOGENICO Ò LA DISPONIBILITË DI UN DONATORE (,! COMPATIBILE ) )L SISTEMA (,! O SISTEMA MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË -(# 'LI ANTIGENI DEL SISTEMA (,! SONO MOLECOLE CODIlCATE DA UNA SERIE DI GENI VICINI TRA LORO E POSIZIONATI SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA .EL SISTEMA (,! SI DISTINGUONO CLASSI DI GENI DENOMINATE DI CLASSE ) )) E ))) ,E MOLECOLE CODIlCATE DAI GENI 4%2!0)! $) #/.$):)/.!-%.4/
$ONATORE (,! COMPATIBILE
2ACCOLTA E INFUSIONE DI CELLULE STAMINALI
4%2!0)! DI #/.$):)/.!-%.4/ MIELOABLATIVA TRAPIANTO CLASSICO MIELOSOPPRESSIVA TRAPIANTO NON MIELOABLATIVO
&IG 4RAPIANTO ALLOGENICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI CLASSE ) E )) HANNO UN RUOLO CENTRALE NELLATTIVITË DEL SISTEMA IMMUNITARIO DATO CHE SONO IN GRADO DI LEGARE I PEPTIDI ANTIGENICI PRESENTANDOLI AI LINFOCITI 4 CITO TOSSICI E HELPER GLI ANTIGENI ASSOCIATI A MOLECOLE DI CLASSE ) VENGONO RICONOSCIUTI DA #4, #$ MENTRE GLI ANTIGENI ASSOCIATI A MOLECOLE DI CLASSE )) VENGONO RICONOSCIUTI DA LINFOCITI 4 A FENOTIPO #$ IN GRAN PARTE A FUNZIONE HELPER ,E MOLECOLE CODIlCATE DAI GENI (,! DI CLASSE ))) SONO PROTEINE CON VARIE FUNZIONI E DISTRIBUZIONE COMPONENTI DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO ENZIMI MICROSOMIALI COINVOLTI NELLA SINTESI DEGLI STEROIDI 4.& ,E MOLECOLE DI CLASSE ) SONO ESPRESSE SU TUTTE LE CELLULE NUCLEATE MENTRE LE MO LECOLE DI CLASSE )) SONO ESPRESSE IN MANIERA COSTITUTIVA PRINCIPALMENTE SU CELLULE SPECIALIZZATE IN GRADO DI PRESENTARE LANTIGENE QUALI CELLULE DENDRITICHE MACROFAGI E LINFOCITI " NONCHÏ SU POCHI ALTRI TIPI CELLULARI QUALI LE CELLULE ENDOTELIALI E LE CELLULE EPITELIALI TIMICHE ,E COMUNI TECNICHE DI TIPIZZAZIONE DEL SISTEMA (,! SONO DI DUE TIPI SIEROLOGICA E GENOMICA ,A TIPIZZAZIONE GENOMICA IN PARTICOLARE MEDIANTE LA REAZIONE DI POLIMERASI A CATENA 0#2 HA CONSENTITO LA STANDARDIZZAZIONE DELLE TECNICHE DI TIPIZZAZIONE INIZIALMENTE PER I GENI DI CLASSE )) E POI DI CLASSE ) PARTENDO DA QUANTITË DI $.! MOLTO LIMITATE E OVVIANDO ALLE LIMITAZIONI DELLE TECNICHE SIEROLOGICHE )) 3ELEZIONE DEL DONATORE )L DONATORE IDEALE Ò RAPPRESENTATO DA UN FRATELLO GENO TIPICAMENTE IDENTICO OVVERO CHE ABBIA EREDITATO DAI GENITORI GLI STESSI APLOTIPI (,! DEL PAZIENTE CHE Ò PRESENTE IN BASE ALLE LEGGI MENDELIANE NEL DEI CASI 1UALORA NON VI SIA UN FRATELLO GENETICAMENTE IDENTICO Ò NECESSARIO INDAGARE SE NEL NUCLEO FAMILIARE Ò PRESENTE UN DONATORE FENOTIPICAMENTE IDENTICO CIOÒ UN GENITORE O UN FRATELLO CON GLI STESSI ALLELI (,! SULLAPLOTIPO NON CONDIVISO O CHE PRESENTI UNA DISPARITË LIMITATA AD UN SOLO ANTIGENE (,! DELLAPLOTIPO NON CONDIVISO EVENIENZE QUESTE PERALTRO RARE POTENDOSI RISCONTRARE SOLO NEL DEI CASI 3E NEL NUCLEO FAMILIARE NON Ò PRESENTE UN DONATORE IDONEO Ò NECESSARIO APRIRE LA RICERCA DI UN DONATORE PRESSO I 2EGISTRI DI DONATORI VOLONTARI DI MIDOLLO OSSEO DONATORE NON CONSANGUINEO O NON CORRELATO ,A PROBABILITË DI TROVARE NEL REGISTRO UN DONATORE PER IL PAZIENTE Ò LEGATA A A FREQUENZA DEGLI APLOTIPI IN CAUSA B NUMERO DI DONATORI DISPONIBILI C GRUPPO ETNICO DI APPARTENENZA D TEMPO DISPONIBILE PER LA RICERCA IN FUNZIONE DELLA DIAGNOSI E DELLE CONDIZIONI CLINICHE DEL PAZIENTE ,INTERVALLO DI TEMPO PER IDENTIlCARE UN DONATORE NON CONSANGUINEO Ò DOVUTO IN PARTE A PROBLEMI ORGANIZZATIVI ED IN PARTE ALLA SELEZIONE VERA E PROPRIA DEL DONA TORE ,A MAGGIOR PARTE DEI DONATORI ISCRITTI NEI DIVERSI REGISTRI Ò INFATTI TIPIZZATA SOLTANTO PER GLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) PER CUI UNA EVENTUALE IDENTITË PER QUESTI ANTIGENI DEVE ESSERE CONFERMATA ANCHE PER LA CLASSE )) !LLA lNE DEL OLTRE MILIONI DI DONATORI NON CONSANGUINEI ERANO PRESENTI NEI 2EGISTRI DISTRIBUITI IN 0AESI DEL MONDO )L 2EGISTRO )TALIANO DI DONATORI DI MIDOLLO OSSEO )"-$2 CON I SUOI POTENZIALI DONATORI Ò LA QUARTA ORGANIZZAZIONE MONDIALE 1UESTO HA PERMESSO NEL LEFFETTUAZIONE DI CIRCA TRAPIANTI ALLOGENICI IN SOGGETTI CHE NON AVEVANO UN DONATORE CONSANGUINEO )L DONATORE DI MIDOLLO OSSEO IDEALE Ò COMPATIBILE LOCI SU IN ALTA RISOLUZIONE ! " $2 IN ALCUNI CASI SELEZIONATI PUÛ ESSERE SOLO COMPATIBILE LOCI SU ) CRITERI DI COMPATIBILITË RICHIESTI FRA UNITË DI SANGUE PLACENTARE E DONATORE SONO MINORI RISPETTO A QUELLI RICHIESTI PER IL DONATORE AL MIDOLLO OSSEO )N PARTICOLARE UNUNITË Ò CONSIDERATA IDONEA PER TRAPIANTO QUANDO ESISTE UNA COMPATIBILITË (,!
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
" " $2E DONATORERICEVENTE PER ALMENO LOCI SU DOPO TIPIZZAZIONE $2E AD ALTA RISOLUZIONE )L TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO 4-/ SI ARTICOLA IN DIVERSI MOMENTI FRA LORO COM PLEMENTARI CHE POSSONO ESSERE SCHEMATIZZATI NEL SEGUENTE MODO A SOMMINISTRA ZIONE DI UNA CHEMIO RADIOTERAPIA MIELOABLATIVA O hREGIME DI CONDIZIONAMENTOv AVENTE IL TRIPLICE SCOPO DI PERMETTERE LA CREAZIONE DI SPAZIO A LIVELLO MIDOLLARE PER CONSENTIRE LINSEDIAMENTO DELLE CELLULE STAMINALI DEL DONATORE INFUSE DETERMINARE LIMMUNOSOPPRESSIONE NECESSARIA PER IMPEDIRE IL RIGETTO DEL TRAPIANTO E NEL CASO DI CELLULE MALIGNE CONTRIBUIRE ALLERADICAZIONE DEL CLONE NEOPLASTICO )L REGIME DI CONDIZIONAMENTO CONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI CITOSTATICI ALLA MASSIMA DOSE TOLLERABILE IN FUNZIONE DI UNA TOSSICITË EXTRAMIDOLLARE ASSOCIATI O MENO A RADIOTERAPIA IRRADIAZIONE CORPOREA TOTALE IRRADIAZIONE TORACO ADDOMINALE IRRADIAZIONE LINFONODALE TOTALE )N BASE ALLA PATOLOGIA DI BASE PER CUI IL TRATTAMENTO VIENE EFFETTUATO E ALLETË E ALLE CONDIZIONI DEL PAZIENTE SI UTILIZZANO SCHEMI DI CON DIZIONAMENTO DIFFERENTI ! QUESTA STRATEGIA CLASSICA SI STA AFlANCANDO IL TRAPIANTO NON MIELOABLATIVO BASATO SUI PRESUPPOSTI CHE LA TERAPIA DI CONDIZIONAMENTO NON HA LO SCOPO DI INCIDERE SULLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA MA SOLO DI CREARE UNA IM MUNOSOPPRESSIONE SUFlCIENTE PER LATTECCHIMENTO DELLE CELLULE DEL DONATORE E CHE LEFFETTO ANTITUMORALE Ò IMMUNOLOGICO E LEGATO ALLA CREAZIONE DI UNA REAZIONE GRAFT VERSUS TUMOR CORRELATA MA NON IDENTICA ALLA '6($ #ONSEGUENZA DEL DIFFERENTE APPROCCIO Ò UNA RIDOTTA TOSSICITË DELLE FASI INIZIALI DEL TRAPIANTO ,ASSENZA DI UNA APLASIA NON RICHIEDE RICOVERO IN AMBIENTE A BASSA CARICA BATTERICA B INFUSIONE PER VIA ENDOVENOSA DELLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE DEL DONATORE ))) 2IPRESA EMOPOIETICA ,E PRIMISSIME FASI DEL TRAPIANTO ALLOGENICO CLASSICO SONO SIMILI A QUELLE DEL TRAPIANTO AUTOLOGO ANCHE SE LA RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA Ò SPESSO PIá LENTA 2APIDAMENTE TUTTAVIA SI EVIDENZIANO LE DIFFERENZE DOVUTE ALLA PRESENZA DI INCOMPATIBILITË DEGLI ANTIGENI MINORI DEL -(# RESPONSABILI DELLA COMPARSA DI '6($ LA QUALE CONTRIBUISCE IN MANIERA SIGNIlCATIVA ALLA MORTA LITË SECONDARIA AL TRAPIANTO E AI SUOI EFFETTI INVALIDANTI A DISTANZA 4UTTI I 4-/ ALLOGENICI CON LECCEZIONE DI QUELLO EFFETTUATO DA GEMELLO MONOZIGOTE POSSONO COMPORTARE IL RISCHIO DI SVILUPPO DI '6($ ,A '6($ ACUTA CHE TIPICAMENTE INSORGE FRA I E I GIORNI DA 4-/ Ò DETER MINATA SUL PIANO STRETTAMENTE IMMUNOLOGICO DALLA PRESENZA NELLINOCULO MIDOLLARE DEL DONATORE DI CELLULE IMMUNOCOMPETENTI LINFOCITI 4 MATURI IN GRADO DI RICONO SCERE COME NON SELF GLI ANTIGENI TISSUTALI DEL RICEVENTE E DI MEDIARE UNAGGRESSIONE DELLORGANISMO DEL PAZIENTE ,A DISPARITË DEGLI ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITË SIA MAGGIORI CHE NEL CASO DI 4-/ DA DONATORE FAMILIARE GENOTIPICAMENTE IDENTICO MINORI FRA IL PAZIENTE E IL SUO DONATORE COSTITUISCE IL PIá IMPORTANTE FATTORE DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DELLA MALATTIA E IL RISCHIO APPARE ESSERE DIRETTAMENTE PRO PORZIONALE AL GRADO DI DISPARITË ESISTENTE FRA I INDIVIDUI .ELLA '6($ ACUTA SONO PARTICOLARMENTE COLPITI ALCUNI ORGANI BERSAGLIO IN PARTICOLARE CUTE MUCOSE FEGATO INTESTINO E TESSUTO LINFOIDE 4ABELLA .EI PAZIENTI PEDIATRICI LINCIDENZA E LA GRAVITË DELLA '6($ ACUTA SONO NETTAMENTE RIDOTTE RISPETTO A QUANTO SI OSSERVA NEI SOGGETTI ADULTI ,A '6($ CRONICA INSORGE OLTRE I GIORNI DAL 4-/ IN CIRCA IL DEI SOG GETTI ADULTI MENTRE COME PER LA '6($ ACUTA LA SUA INCIDENZA Ò INFERIORE IN ETË PEDIATRICA ,A PRESENTAZIONE CLINICA DELLA '6($ CRONICA RICHIAMA PER MOLTI ASPETTI QUELLA DI ALCUNE COLLAGENOPATIE ANCHE SE NELLA '6($ CRONICA MANCANO LINTERESSAMENTO RENALE E DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TADIAZIONE DELLA '6($ ACUTA
3TADIAZIONE CLINICA IN BASE ALLORGANO INTERESSATO /RGANO
%STENSIONE DEL COINVOLGIMENTO
'RADO
#UTE
2ASH CUTANEO INTERESSANTE MENO DEL DELLA SUPERlCIE CORPOREA 2ASH DIFFUSO AL DELLA SUPERlCIE CORPOREA 2ASH DIFFUSO A PIá DEL DELLA SUPERlCIE CORPOREA "OLLE DESQUAMAZIONE CUTANEA
&EGATO
"ILIRUBINA MGD, "ILIRUBINA MGD, "ILIRUBINA MGD, "ILIRUBINA MGD,
)NTESTINO
$IARREA M,DIE M,KGDIE $IARREA M,DIE M,KGDIE $IARREA M,DIE M,KGDIE $OLORE ILEO DIARREA M,KGDIE
'RADO CLINICO COMPLESSIVO 'RADO )
#UTE O NESSUN COINVOLGIMENTO EPATICO O INTESTINALE NESSUNA COMPROMISSIONE DELLE CONDIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE
'RADO ))
#UTE CON LIEVE COMPROMISSIONE DELLE CONDIZIONI GENERALI GRADO )) OPPURE #UTE DA A ED INTESTINO GRADO )) OPPURE #UTE DA A E FEGATO GRADO )) OPPURE #UTE DA A INTESTINO E FEGATO GRADO ))
'RADO )))
#UTE DA A INTESTINO DA A EO FEGATO DA A IMPORTANTE COMPROMISSIONE DELLE CONDIZIONI CLINICHE GENERALI
'RADO )6
#OINVOLGIMENTO DORGANO DA A E GRAVE COMPROMISSIONE DELLE CONDIZIONI CLINICHE GENERALI
4ABELLA 3TADIAZIONE DELLA '6($ CRONICA ,IMITATA
,ESIONI CUTANEE LOCALIZZATE EO ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË EPATICA
%STESA
,ESIONI CUTANEE DIFFUSE ,ESIONI CUTANEE LOCALIZZATE O ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË EPATICA PIá UNA DELLE SEGUENTI CONDIZIONI EPATITE CRONICA AGGRESSIVA NECROSI A PONTE O CIRROSI INTERESSAMENTO OCULARE RISULTATO DEL TEST DI 3CHIRMER MM INTERESSAMENTO DELLE GHIANDOLE SALIVARI INTERESSAMENTO DELLE MUCOSE DIMOSTRATO DA PRELIEVO BIOPTICO INTERESSAMENTO DI ALTRI ORGANI BERSAGLIO
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
4RAPIANTO ALLOGENICO NEI TUMORI SOLIDI ,A POSSIBILITË DI INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO LE CELLULE NEOPLASTICHE Ò STATA AM PIAMENTE STUDIATA NEGLI ULTIMI DECENNI 6ARIE STRATEGIE VACCINAZIONI STIMOLI CON CITOCHINE INFUSIONI DI CELLULE DENDRITICHE ECC HANNO EVIDENZIATO LA FATTIBILITË DELLAPPROCCIO E DIMO STRATO CHE Ò POSSIBILE INDURRE UNA REAZIONE IMMUNITARIA ANTI NEOPLASTICA 3EBBENE I RISULTATI TERAPEUTICI SIANO GLOBALMENTE MODESTI QUESTA STRATEGIA Ò TUTTAVIA UNA DELLE PIá PROMETTENTI #ONTESTUALMENTE Ò CAMBIATA LA PERCEZIONE DELLA RAGIONE DELLEFlCACIA DEL TRAPIANTO ALLOGENICO IN MOLTE NEOPLASIE EMATOLOGICHE ,A TERAPIA AD ALTE DOSI NON Ò LA SOLA RESPONSABILE DELLEFFETTO TERAPEUTICO LO SVILUPPO DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO IL TUMORE '64 NEL PERIODO POST TRAPIANTO PUÛ CONTRIBUIRE SIGNIlCATIVAMENTE ALLEFFETTO TERAPEUTICO ,A DIMOSTRAZIONE PIá SIGNIlCATIVA DI QUESTO FATTO Ò STATA LA DIMOSTRAZIONE CHE IN PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA RECIDIVATI DOPO TRAPIANTO ALLOGENICO 4 DEPLETO LA SEMPLICE INFUSIONE DI LINFOCITI DEL DONATORE Ò IN GRADO DI INDURRE UNA REMISSIONE COMPLETA DURATURA DELLA MALATTIA #IÛ HA PORTATO ALLO SVILUPPO DEL COSIDDETTO TRAPIANTO NON MIELOABLATIVO IN CUI IL PRO TOCOLLO CLASSICO DI CONDIZIONAMENTO VIENE SOSTITUITO DA UN TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRES SIVO MOLTO MENO TOSSICO SPESSO EFFETTUABILE IN REGIME DI DAY HOSPITAL IL CUI SCOPO Ò DI PERMETTERE LA COSTITUZIONE DI UNA CHIMERA 1UESTA STRATEGIA HA NOTEVOLI IMPLICAZIONI CHE POSSONO ESSERE COSÖ SINTETIZZATE A UNA TOS SICITË IMMEDIATA PRIMI GIORNI RIDOTTA RISPETTO AL TRAPIANTO ORIGINALE 0ERSISTE TUTTAVIA LA TOSSICITË TARDIVA LEGATA ALLA '6($ B LA POSSIBILITË DI EFFETTUARE QUESTO TRATTAMENTO ANCHE IN SOGGETTO CON ETË MAGGIORE DI ANNI IN CUI LA TOSSICITË DEL TRAPIANTO ALLOGE NICO CLASSICO Ò MAGGIORE C IL RAZIONALE DI UTILIZZARE QUESTA STRATEGIA ANCHE IN NEOPLASIE CHEMIORESISTENTI O COME CONSOLIDAMENTO DELLA RISPOSTA CHEMIOTERAPIA $A QUESTE CONSIDERAZIONI SONO DERIVATI PROTOCOLLI DI STUDIO IN VARIE NEOPLASIE SOLIDE 3EBBENE SIA PREMATURO TRARRE CONCLUSIONI DAGLI STUDI IN CORSO ALCUNE OSSERVAZIONI PRELI MINARI IN ALCUNE NEOPLASIE SONO POSSIBILI ) #ARCINOMA RENALE µ STATA UNA DELLE NEOPLASIE PIá STUDIATE ANCHE IN BASE AI DATI SULLEFlCACIA DI TRATTAMENTI IMMUNOSTIMOLANTI QUALI ), #HILDS PUBBLICÛ NEL I PRIMI DATI SU PAZIENTI TRAPIANTATI DOPO UN TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO CON CICLOFOSFAMIDE E mUDARABINA ) DATI DI #HILDS SONO STATI RECENTEMENTE AGGIORNATI AD OLTRE PAZIENTI ED ALTRI GRUPPI HANNO RIPORTATO ESPERIENZE ANALOGHE !LCUNE CONSIDERAZIONI GENERALI POSSONO ESSERE TRATTE DA QUESTE ESPERIENZE A Ò POSSIBILE OTTENERE RISPOSTE NEL DEI PAZIENTI E SONO POSSIBILI RISPOSTE COMPLETE ANCHE SE INFERIORI AL B LA RISPOSTA ANTITUMORALE Ò SPESSO MA NON SEMPRE ASSOCIATA ALLA COMPARSA DI '6($ C UNA RISPOSTA ANTITUMORALE Ò EVIDENTE SOLO DOPO LA COMPARSA DEL CHIMERISMO E LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO 0ERTANTO NON CI SI DEVE ATTENDERE UNA RISPOSTA PRIMA DI MESI DOPO IL TRAPIANTO 5NA VOLTA INSTAURATA LA RISPOSTA ANTINEOPLASTICA SI PUÛ PROTRARRE NEL TEMPO Ò POSSIBILE EVIDENZIARE ULTERIORI REGRESSIONI DEL TUMORE AN CHE DOPO ANNI D SONO PIá PROBABILI RISPOSTE NEI PAZIENTI CON BASSA MASSA NEOPLASTICA E CON MALATTIA LINFONODALE E POLMONARE 3U QUESTE PRELIMINARI OSSERVAZIONI VI Ò INDICAZIONE AL TRAPIANTO ALLOGENICO NEL CARCINOMA RENALE A CELLULE CHIARE DIBATTUTA LA SUA EFlCACIA IN ALTRI ISTOTIPI CON LENTA PROGRESSIONE E POSSIBILMENTE CON RIDOTTO CARICO TUMORALE )) !LTRI TUMORI 3TUDI SONO IN CORSO IN VARIE NEOPLASIE SOLIDE .EL CARCINOMA MAM MARIO ED IN QUELLO OVARICO VI Ò DElNITIVA EVIDENZA DELLA POSSIBILITË DI UN EFFETTO ANTITUMORALE ,A SUA REALE ENTITË NON Ò NOTA 'LI STUDI IN CORSO COMPRENDONO VARIE STRATEGIE INCLUSA UNA FASE PRIMA DEL TRAPIANTO ALLOGENICO CON TERAPIA AD ALTE DOSI E TRAPIANTO AUTOLOGO PER INDURRE IL MASSIMO DEBULKING DELLA NEOPLASIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EI CARCINOMA DEL COLON TESTA COLLO E NEI SARCOMI GLI STUDI SONO PRELIMINARI 3I PUÛ TUTTAVIA GIË CONCLUDERE CHE ANCHE IN QUESTI CASI Ò NECESSARIO UN NOTEVOLE LASSO DI TEMPO PRIMA DELLO SVILUPPO DI UN EFFETTO ANTITUMORALE E QUINDI GLI STUDI DEVONO CONCENTRARSI SU NEOPLASIE LENTAMENTE PROGRESSIVE CON BASSO CARICO TUMORALE .EI MELANOMI VI Ò DElNITIVA EVIDENZA DELLINEFlCACIA DELLA PROCEDURA LA RAPIDA CRESCITA DELLA NEOPLASIA DURANTE LA FASE IMMUNOSOPPRESSIVA INDICA LA NECESSITË DI PERSEGUIRE VIE ALTERNATIVE "IBLIOGRAlA "ARKER *. 7AGNER *% 5MBILICAL CORD BLOOD TRANSPLANTATION FOR THE TREATMENT OF CANCER .AT 2EV #ANCER $E 'IORGI 5 2OSTI ' 0APIANI ' ET AL 4HE STATUS OF HIGH DOSE CHEMOTHERAPY WITH HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN GERM CELL TUMOR PATIENTS (AEMATOLOGICA %LFENBEIN '* 3TEM CELL TRANSPLANTATION FOR HIGH RISK BREAST CANCER . %NGL * -ED +OLB (* 3CHMID # #HEN 8 ET AL !DOPTIVE IMMUNOTHERAPY IN CHIMERAS WITH DONOR LYMPHOCYTES !CTA (AEMATOL -ARGOLIN + (IGH $OSE CHEMOTHERAPY AND STEM CELL SUPPORT IN THE TREATMENT OF GERM CELL CANCER * 5ROL -ONTEMURRO & 5ENO .4 2ONDON ' ET AL (IGH DOSE CHEMOTHERAPY WITH HEMATOPOIETIC STEM CELL TRAN SPLANTATION FOR BREAST CANCER CURRENT STATUS FUTURE TRENDS #LIN "REAST #ANCER .IETO 9 4HE VERDICT IS NOT YET !NALYSIS OF THE RANDOMIZED TRIALS OF HIGH DOSE CHEMOTHERAPY FOR BREAST CANCER (AEMATOLOGICA .IETO 9 6AUGHAN 70 0HARMACOKINETICS OF HIGH DOSE CHEMOTHERAPY "ONE -ARROW 4RANSPLANT 0EDRAZZOLI 0 &ERRANTE 0 +ULEKCI ! ET AL %UROPEAN 'ROUP FOR "LOOD AND -ARROW 4RANSPLANTATION %"-4 3OLID 4UMORS 7ORKING 0ARTY !UTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR BREAST CANCER IN %UROPE CRITICAL EVALUATION OF DATA FROM THE %UROPEAN 'ROUP FOR "LOOD AND -ARROW 4RANSPLANTATION %"-4 2EGISTRY "ONE -ARROW 4RANSPLANT 2EDDY 0 0ATHOPHYSIOLOGY OF ACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE (EMATOL /NCOL 2ODENHUIS 3 "ONTENBAL - "EEX ,6 ET AL .ETHERLANDS 7ORKING 0ARTY ON !UTOLOGOUS 4RANSPLANTATION IN 3OLID 4UMORS (IGH DOSE CHEMOTHERAPY WITH HEMATOPOIETIC STEM CELL RESCUE FOR HIGH RISK BREAST CANCER . %NGL * -ED 3RINIVASAN 2 "ARRETT * #HILDS 2 !LLOGENIC STEM CELL TRANSPLANTATION AS IMMUNOTHERAPY FOR NONHEMATO LOGICAL CANCERS 3EMIN /NCOL 4ALLMAN -3 'RAY 2 2OBERT .* ET AL #ONVENTIONAL ADJUVANT CHEMOTHERAPY WITH OR WITHOUT HIGH DOSE CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN HIGH RISK BREAST CANCER . %NGL * -ED
0$5&$725,78025$/,
Ón >ÀV>ÌÀÊÌÕÀ> Ài>ÊÕ>`>}]Ê >ÀÊ,Ãi]Ê*>ÌÀâ>ÊiÀÀ
,O SVILUPPO TECNOLOGICO REALIZZATOSI IN CAMPO BIOMEDICO NEGLI ULTIMI DECENNI HA DETERMI NATO UN NOTEVOLE AVANZAMENTO DELLA DIAGNOSTICA DI LABORATORIO ,AVVENTO DELLA TECNOLOGIA DELLIBRIDOMA E PIá RECENTEMENTE LINTRODUZIONE DELLA GENOMICA E DELLA PROTEOMICA HANNO PERMESSO INFATTI UNA MIGLIORE CARATTERIZZAZIONE DI MOLECOLE GIË NOTE E LIDENTIlCAZIONE DI NUOVE MOLECOLE CHE PRESENTANO LE PECULIARITË DI hMARCATORI TUMORALIv 3I DElNISCE MARCATORE TUMORALE UNA MOLECOLA O UN PROlLO MOLECOLARE RILEVABILE A LIVELLO DEI LIQUIDI BIOLOGICI O DEI TESSUTI IN GRADO DI SEGNALARE LA PRESENZA O LO SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA .ON SI DEVE PERTANTO RESTRINGERE IL SIGNIlCATO DI MARCATORE TUMORALE A QUEI MARCATORI SIERICI CHE SONO ABITUALMENTE UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA PER ES #%! #! 03! ECC COME NON SI DOVREBBE DIMENTICARE IL SIGNIlCATO CHE ALCUNI PARAMETRI ROUTINARI DI LABORATORIO RIVESTONO NEL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA NEOPLASTICA SOPRATTUTTO NELLE FASI AVANZATE DI MALATTIA 4ALI PARAMETRI INFATTI ANCHE SE NON SPECIlCI DELLA SOLA MALATTIA NEOPLASTICA ASSUMONO UNA NOTEVOLE IMPORTANZA CLINICA IN QUANTO INDICI DI UN ALTERATO STATO FUNZIONALE EO NUTRIZIONALE DELLORGANISMO PER ES FERRITINA ENZIMI EPATICI PANCREATI CI ESAME EMOCROMOCITOMETRICO PARAMETRI EMOCOAGULATORI 6%3 ECC %SISTE INOLTRE UNAMPIA GAMMA DI SOSTANZE COINVOLTE NEI FENOMENI INlAMMATORI ED ANGIOGENETICI CHE ACCOMPAGNANO LA TRASFORMAZIONE E LA PROGRESSIONE TUMORALE CHE PUR ESSENDO ANCHESSE ASPECIlCHE E NON PECULIARI DI UN DETERMINATO TIPO DI TUMORE POSSONO COMUNQUE FORNIRE INFORMAZIONI UTILI NEL DISEGNO DI TRATTAMENTI MIRATI E PERSONALIZZATI IN GRUPPI DI PAZIENTI SELEZIONATI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DELLA NEOPLASIA )N QUESTO CAPITOLO VERRANNO TRATTATI IN PRIMO LUOGO I MARCATORI SIERICI TRADIZIONALI E LE LORO APPLICAZIONI CLINICHE NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE NEOPLASTICO CON ALCUNI ACCENNI ALLE NUOVE METODICHE DI VALUTAZIONE CHE PERMETTONO DI STUDIARE LA PRESENZA DI CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI E DI IDENTIlCARE IL PATTERN PROTEICO SIERICO SIEROPROTEOMICA )NlNE SARANNO PRESI IN CONSIDERAZIONE ALCUNI NUOVI MARCATORI DI INlAMMAZIONE E NEOANGIO GENESI CHE SE PUR ASPECIlCI SONO TUTTAVIA IMPORTANTI NELLA DETERMINAZIONE DEL COM PORTAMENTO BIOLOGICO DEL TUMORE IN QUANTO POTENZIALI INDICI PROGNOSTICI DI CRESCITA ED INVASIVITË TUMORALE -ARCATORI SIERICI TRADIZIONALI ,O SVILUPPO DELLA TECNOLOGIA DELLIBRIDOMA E LA CONSEGUENTE DISPONIBILITË DI ANTICORPI MONOCLONALI -AB HANNO DETERMINATO UN NOTEVOLE PROGRESSO DELLA DIAGNOSTICA DI LABORATORIO PERMETTENDO SIA UNA MIGLIORE CARATTERIZZAZIONE DI MOLECOLE GIË NOTE SIA LIDENTIlCAZIONE DI NUOVI ANTIGENI TRA CUI GLI ANTIGENI TUMORE ASSOCIATI 1UESTI ANTIGENI SONO COSÖ DENOMINATI IN QUANTO SONO MAGGIORMENTE ESPRESSI A LIVELLO DEI TESSUTI TUMORALI RISPETTO A QUELLI NORMALI $I PARTICOLARE RILIEVO CLINICO SONO RISULTATE QUELLE MOLECOLE CHE PRESENTANO IL COSIDDETTO FENOMENO DELLO hSHEDDINGv CHE CONSISTE NELLA LORO SECREZIONE NEI LIQUIDI BIOLOGICI ,USO DEGLI ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI CONTRO ANTIGENI TUMORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ASSOCIATI HA PERMESSO DI IDENTIlCARE E QUANTIlCARE TALI MOLECOLE CIRCOLANTI CHE PER TALE MOTIVO SONO STATE DENOMINATE MARCATORI TUMORALI .ELLACCEZIONE CLASSICA DEL TERMINE SI DElNISCE INFATTI MARCATORE TUMORALE UNA SOSTANZA IN GRADO DI RAPPRESENTARE UN SEGNALE DELLA PRESENZA EO DELLO SVILUPPO DI UN TUMORE O CHE A VOLTE LO CARATTERIZZA 5N MARCATORE TUMORALE PUÛ ESSERE UTILIZZATO PER INDICARE IL RISCHIO LA PRESENZA LO STADIO O LO SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA PRIMITIVA EO RICORRENTE 4UTTAVIA Ò APPROPRIATO SEGNALARE CHE TRA I MARCATORI OGGI IDENTIlCATI NESSUNO RISULTA ESSERE SPECIlCO PER UNA CONDIZIONE NEOPLASTICA PER LA QUALE INFATTI ESSI FORNISCONO UNINDICAZIONE ESCLUSIVAMENTE PROBA BILISTICA $ALLENTITË DELLA PROBABILITË DI ERRORE NELLINSERIRE UN PAZIENTE NELLA CATEGORIA DEI PORTATORI O NON DI NEOPLASIA DERIVA LA VALIDITË DEL MARCATORE PARAMETRO CHE ASSUME UNIMPORTANZA DI RILIEVO NELLA DIAGNOSTICA PRECOCE O NELLO SCREENING DELLE NEOPLASIE 0URTROPPO NESSUNO DEI MARCATORI OGGI A NOSTRA DISPOSIZIONE SEMBRA POSSEDERE I REQUI SITI DI MARCATORE IDEALE 0ER ESSERE TALE INFATTI UN MARCATORE DEVE AVERE UNA SPECIlCITË DEL CIOÒ ESSERE RISCONTRABILE SOLO IN PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIE MALIGNE ED UNA SENSIBILITË DEL CIOÒ ESSERE RISCONTRABILE IN TUTTI I PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIE MALIGNE 3I COMPRENDE QUINDI LA NECESSITË DI INDIVIDUARE NUOVI MARCATORI SEMPRE PIá SPECIlCI E SENSIBILI IN GRADO DI MIGLIORARE DA SOLI O IN COMBINAZIONE LE POSSIBILITË DI DIAGNOSI E MONITORAGGIO DELLA MALATTIA NEOPLASTICA .UMEROSI MARCATORI SONO OGGI UTILIZZATI SIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI PER UNA MIGLIORE DElNIZIONE DELLO STADIO MALATTIA SIA DURANTE IL MONITORAGGIO POST CHIRURGICO DELLE NEOPLASIE UMANE PER UNA DIAGNOSI PRECOCE DI RIPRESA DELLA MALATTIA O PER UNA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI UN TRATTAMENTO !D ESEMPIO DURANTE UN TRATTAMENTO UNA DIMINUZIONE O UN INCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI UN DETERMINATO MARCATORE POSSONO ESSERE DI AIUTO NEL DETERMINA RE RISPETTIVAMENTE LEFlCACIA DELLO STESSO O UNA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA )NOLTRE UNELEVAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI UN MARCATORE CHE RIVELI PRECOCEMENTE LA RICADUTA DI MALATTIA POTREBBE CONDIZIONARE LA SCELTA TERAPEUTICA ALCUNI MESI PRIMA DELLA DIAGNOSI CLINICA DI MALATTIA RICORRENTE $ALLA IDENTIlCAZIONE DELLD FETOPROTEINA !&0 DEL 40! E DEL #%! CHE POSSONO ESSERE CONSIDERATI I CAPOSTIPITI DEI MARCATORI TUMORALI LA LISTA DELLE MOLECOLE PROPOSTE CHE PRESEN TANO LE CARATTERISTICHE DI POTENZIALI MARCATORI TUMORALI Ò DIVENUTA NEL TEMPO SEMPRE PIá NUMEROSA 3E DA UN LATO QUESTO FATTO HA CONSENTITO UN AMPLIAMENTO DELLE CONOSCENZE SULLA BIOLOGIA DEI TUMORI E UNO SVILUPPO DELLE INDAGINI DIAGNOSTICHE DI LABORATORIO DALLALTRO HA CREATO UNA SERIE DI PROBLEMATICHE SPESSO CORRELATE AL GRANDE NUMERO DI MARCATORI SUGGERITI E ALLE DIVERSE METODICHE CON CUI ESSI POSSONO ESSERE MISURATI )NFATTI MOLTI MARCATORI hPROPOSTIv NON SONO STATI SOTTOPOSTI A STUDI SU LARGA SCALA TALI DA POTER PERMETTERE UNA CHIARA DElNIZIONE DEL LORO POTENZIALE DIAGNOSTICO )NOLTRE LA DISPONIBILITË DI NUMEROSE E DIVERSE METODICHE DI VALUTAZIONE PARTENDO DA QUELLE PIá TRADIZIONALI MANUALI lNO AD ARRIVARE A METODICHE COMPLETAMENTE AUTOMATIZZATE HA RESO ANCOR PIá DIFlCOLTOSA LINTERPRETAZIONE CLINICA DEI RISULTATI )NFATTI Ò STATO DIMOSTRATO CHE IN GENERE CIASCUNA DI QUESTE METODICHE PUÛ ESSERE CONSIDERATA VALIDA MA CHE IL hDATO NUMERICOv PUÛ NON ESSERE SOVRAPPONIBILE E INTERCAMBIABILE 1UESTA PROBLEMATICA CHE A PRIMA VISTA PUÛ ESSERE CONSIDERATA DI PERTINENZA ESCLUSIVA DEI LABORATORISTI IN REALTË HA RIPERCUSSIONI IMPORTANTI SOPRATTUTTO PER LONCOLOGO CLINICO CHE SI POTREBBE TROVARE DI FRONTE A DATI NUMERICI NON SOVRAPPONIBILI FRA LORO E PERTANTO DI DIFlCILE INTERPRETAZIONE CLINICA $I SEGUITO SARANNO TRATTATI ALCUNI ASPETTI GENERALI QUALI METODICHE DI DOSAGGIO ED IN TERPRETAZIONE DEL DATO DI LABORATORIO )N UNA SECONDA PARTE SARANNO INVECE ANALIZZATI SINGOLARMENTE I MARCATORI SIERICI DI USO PIá COMUNE PER CONCLUDERE CON ALCUNE CONSI DERAZIONI SULLE IMPLICAZIONI CLINICHE DELLUSO DEI MARCATORI TUMORALI TRADIZIONALI NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE NEOPLASTICO
0$5&$725,78025$/,
) -ETODICHE DI LABORATORIO ! $OSAGGIO DEI MARCATORI CIRCOLANTI ,AVVENTO DELLE METODICHE IMMUNO LOGICHE HA CONTRIBUITO NOTEVOLMENTE ALLA POSSIBILITË DI QUANTIlCARE UN DATO MARCATORE TUMORALE 1UESTE TECNICHE SI BASANO TUTTE SULLUSO DI REAGENTI IMMUNOCONIUGATI E DIFFERISCONO TRA LORO SOLO PER LA NATURA DEL CONIUGATO E PER IL TIPO DI REAZIONE IMPLICATA NEL RICONOSCIMENTO DELLANTIGENE ,A METODICA CHE SI Ò RIVELATA NEL TEMPO LA PIá PRECISA Ò QUELLA RADIOIMMUNOLOGICA NEI SUOI DUE MODELLI DI REAZIONE IL RADIOIMMUNOASSAY 2)! E LIMMUNORADIO METRIC ASSAY )2-! ,A METODICA 2)! Ò UNA METODICA A COMPETIZIONE IN CUI IL MARCATO RADIOATTIVO PREVALENTEMENTE LO ) Ò LEGATO AD UN ANTIGENE A CONCENTRAZIONE NOTA )N VITRO LANTIGENE MARCATO E LANTIGENE PRESENTE NEL SIERO COMPETONO PER IL LEGAME CON LANTICORPO 0ERTANTO LA QUANTITË DI RADIOATTIVITË MISURATA Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI ANTI GENE PRESENTE NEL SIERO ,)2-! Ò UN DOSAGGIO CHE GENERALMENTE RICHIEDE LA PRESENZA DI DUE ANTICORPI UNO NON MARCATO CHE FUNZIONA DA LEGANTE ED UNO MARCATO CHE AGISCE DA TRACCIANTE E VIENE ESEGUITO SECONDO LA TECNICA SANDWICH .EL CASO DELL)2-! LA QUANTITË DI RADIOATTIVITË MISURATA Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI ANTIGENE PRESENTE NEL SIERO E RISPETTO AL 2)! QUESTO TIPO DI DOSAGGIO PRESENTA NUMEROSI VANTAGGI QUALI MINOR TEMPO DI REAZIONE E PERTANTO MAGGIORE VELOCITË DI ANALISI MAGGIORE SEMPLICITË OPERATIVA E MAGGIORE SPECIlCITË OTTENIBILE ATTRAVERSO LIMPIEGO DI ANTICORPI MONOCLONALI CHE RICONOSCONO EPITOPI DIVERSI DELLO STESSO ANTIGE NE ,AVVENTO DEGLI ANALIZZATORI AUTOMATIZZATI HA FAVORITO LINTRODUZIONE DI METODICHE ALTERNATIVE UTILIZZANTI TRACCIANTI DIVERSI COME ENZIMI mUOROFORI O MOLECOLE LUMINESCENTI " )NTERPRETAZIONE DEL DATO DI LABORATORIO RELATIVO AL MARCATORE TUMORALE 1UANDO SI CONSIDERA IL VALORE DI UNA SINGOLA DETERMINAZIONE DI UN MARCATORE LA VALUTAZIONE DEL DATO DEVE TENER CONTO NECESSARIAMENTE DEL VALORE LIMITE CHE DISCRIMINA LA POPOLAZIONE NEGATIVA DA QUELLA POSITIVA 4ALE VALORE SOGLIA DENOMINATO ANCHE CUT OFF PIá COMUNEMENTE INTESO COME VALORE DI NORMA LITË Ò LA RISULTANTE DELLA DISTRIBUZIONE DEI VALORI OTTENUTI SU UNA POPOLAZIONE CLINICAMENTE SANA 3E I VALORI SI DISTRIBUISCONO SECONDO UNA CURVA GAUSSIANA IL VALORE CONSIDERATO Ò IL VALORE MEDIO PIá O MENO DUE O TRE DEVIAZIONI STAN DARD 3E INVECE I VALORI HANNO UNA DIVERSA DISTRIBUZIONE SI SCEGLIE IL O IL PERCENTILE )L VALORE SOGLIA Ò IL RIFERIMENTO PER LA DElNIZIONE DI SENSIBILITË SPECIlCITË ACCURATEZZA VALORE PREDITTIVO POSITIVO O NEGATIVO 4ABELLA )NOLTRE QUANDO SI DElNISCE LA POSITIVITË DI UN MARCATORE SI DEVE TENER CONTO DI UNA SERIE DI FATTORI CHE POSSONO INmUENZARE IL RISULTATO DI LABORATORIO VARIABILITË ANALITICA VARIABILITË BIOLOGICA CARATTERISTICHE DEL TUMORE E DELLOSPITE .ON Ò QUINDI SUPERmUO SOTTOLINEARE CHE LINFORMAZIONE SULLA SITUAZIONE CLINICA DEL PAZIENTE UNITAMENTE ALLA CONOSCENZA DELLE CARATTERISTICHE STESSE DEL MARCATORE DEVONO SEMPRE INTEGRARE LINTERPRETAZIONE DEL DATO DI LABORATORIO !LLA STESSA MANIERA LA NEGATIVITË DI UN MARCATORE IL CUI VALORE PUÛ ESSERE FALSAMENTE NE GATIVO NON ESCLUDE CON CERTEZZA LA PRESENZA DI UN TUMORE )NFATTI NON SEMPRE LA SECREZIONE DEL MARCATORE Ò PROPORZIONALE ALLA MASSA TUMORALE SPESSO PER CARATTERISTICA INTRINSECA ALLA NEOPLASIA PER ES TUMORI INDIFFERENZIATI O PER LA PRESENZA DI UN TUMORE ALLO STADIO INIZIALE CHE RILASCIA IN CIRCOLO LANTIGENE IN QUANTITË NON MISURABILI CON LE ODIERNE TECNOLOGIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #APACITË DIAGNOSTICA DI UN MARCATORE 0V § 3ENSIBILITË
3PECIlCITË
%FlCIENZA
6ALORE PREDITTIVO POSITIVO
6ALORE PREDITTIVO NEGATIVO
0OSITIVI .V § .EGATIVI 0V .V 0V 0F .V .F
§
0V 0OSITIVI .EGATIVI
§
.V 0OSITIVI .EGATIVI
§
0V VERI POSITIVI .V VERI NEGATIVI .F FALSI NEGATIVI
)) 0RINCIPALI MARCATORI TUMORALI CIRCOLANTI ! #LASSIlCAZIONE DEI MARCATORI TUMORALI SIERICI )N BASE ALLE CONOSCENZE ACQUISITE SULLA LORO STRUTTURA BIOCHIMICA SULLA LORO NATURA E IN BASE ALLA CATEGORIA FUNZIONALE DI APPARTENENZA Ò POSSIBILE RAGGRUPPARE I MARCATORI TUMORALI IN CATEGORIE BEN DElNITE 4ABELLA !NTIGENI ONCOFETALI A !NTIGENE CARCINOEMBRIONARIO #%! )NIZIALMENTE IDENTIlCATO DA 'OLD E &REEDMAN NEL Ò STATO PER MOLTI ANNI IL hMARCATOREv DI NUMEROSE MALATTIE NEOPLASTICHE ,AVANZAMENTO DELLE BIOTECNOLOGIE HA OGGI PERMESSO DI CONOSCERE IN DETTAGLIO LA SUA STRUTTURA MOLECOLARE E DI IPOTIZZARE IL SUO PROBABILE RUOLO BIOLOGICO )L #%! Ò UNA GLICOPROTEINA DI +D APPARTENENTE ALLA SUPERFAMIGLIA DELLE IMMUNOGLOBULINE DI CUI Ò STATA STABILITA LA SEQUENZA E CHE PROBABILMENTE HA LA FUNZIONE DI MOLECOLA DI ADESIONE )L #%! Ò NORMALMENTE PRESENTE NEL SIERO DURANTE IL PERIODO FETALE PER POI SCOMPARIRE NELLA MAGGIOR PARTE DEGLI INDIVIDUI ADULTI !L MOMENTO NONOSTANTE I NUMEROSI STUDI CHE HANNO PERMESSO DI DIMOSTRARE IL SUO RUOLO COME MARCATORE DI RIFERIMENTO PER LE NEOPLASIE DEL TRATTO COLORETTALE NON PUÛ ESSERNE CONSIDERATO IL MARCATORE hIDEALEv )NFATTI OLTRE IL DELLA POPOLAZIONE AFFETTA DA TALE NEOPLASIA PRESENTA LIVELLI NORMALI DI #%! ED INOLTRE Ò POSSIBILE EVIDENZIARE LIVELLI ABNORMI NGM, DI QUESTO MARCATORE IN PATOLOGIE NEOPLASTICHE BENIGNE O DI ALTRA NATURA COME AD ESEMPIO NEI PROCESSI INlAMMATORI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE NELLE EPATOPATIE CRONICHE O INlAMMATORIE ACUTE E ANCHE IN ASSENZA DI CONDIZIONI PATOLOGICHE COME Ò IL CASO DI SOGGETTI FUMATORI PER QUESTO MOTIVO IL LIVELLO DI NORMALITË IN QUESTI SOGGETTI Ò STATO INNALZATO A NGM, )L #%! NON Ò PERTANTO UTILIZZABILE COME TEST DI SCREENING IN PERSONE ASINTOMATICHE COME PERALTRO CONFERMATO DA UNO STUDIO AVVIATO NEL IN !USTRALIA SU ADULTI ,IMPIEGO DEL #%! SI Ò INVECE DIMOSTRATO DI INTERESSE NEL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE
0$5&$725,78025$/,
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI PRINCIPALI MARCATORI TUMORALI SIERICI TRADIZIONALI !NTIGENI /NCOFETALI
!NTIGENE CARCINOEMBRIONARIO #%! !LFAFETOPROTEINA !&0
-UCINE
#! #! #! 'LICOPROTEINA TUMORE ASSOCIATA #! #! #! -UCINOUS LIKE CARCINOMA ANTIGEN -#!
#ITOCHERATINE
4ISSUE POLIPEPTIDE ANTIGEN 40! 4ISSUE POLIPEPTIDE SPECIlC ANTIGEN 403 #9&2!
/RMONI
'ONADOTROPINA CORIONICA (#' #ALCITONINA
%NZIMI
!NTIGENE PROSTATICO SPECIlCO 03! &OSFATASI ACIDA PROSTATICA 0!0 %NOLASI NEURONE SPECIlCA .3%
-ARCATORI LEGATI AD ALTERAZIONI GENICHE
0RODOTTI DI ONCOGENI E ONCOSOPPRESSORE
ONCOLOGICO !LTI LIVELLI SIERICI DI #%! PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO CORRELANO CON STADI AVANZATI DI CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E SONO PREDITTIVI DI RECIDIVA POST OPERATORIA 5NELEVAZIONE DEL #%! DURANTE IL FOLLOW UP POST OPERATORIO Ò ALTAMENTE CORRELATA ALLA RIPRESA DI MALATTIA LOCALE O METASTATICA IN GENERE CON UN ANTICIPO DIAGNO STICO DI MESI RISPETTO ALLA DIAGNOSI CLINICA 0ERTANTO NONOSTANTE LE LIMITAZIONI QUESTO MARCATORE RIMANE IL PIá UTILIZZATO NEL FOLLOW UP DI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE DEL TRATTO COLORETTALE MENTRE IL SUO USO NELLE NEOPLASIE DI ALTRA ORIGINE Ò STATO SOSTITUITO O AFlANCATO DA MARCATORI DI PIá RECENTE IDENTIlCAZIONE 0Iá RECENTEMENTE LINTERESSE DEI RICERCATORI PER QUESTA MOLECOLA SI Ò SPOSTATO SUL SUO POSSIBILE UTI LIZZO COME hTARGETv PER TRATTAMENTI IMMUNOTERAPICI PER ES VACCINI DI QUELLE NEOPLASIE CHE ESPRIMONO LA MOLECOLA A LIVELLO TESSUTALE CARCINOMA COLORETTALE DELLA MAMMELLA CARCINOMI SQUAMOSI ECC ) RISULTATI OTTENUTI DA STUDI CLINICI PRELIMINARI SONO MOLTO INCORAGGIANTI ED HANNO STIMOLATO LA MESSA A PUNTO DI NUOVI TRIAL CLINICI SU LARGA SCALA DISEGNATI IN MANIERA SPECIlCA ALLO SCOPO DI DElNIRE LA REALE EFlCACIA DI QUESTI NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI B !LFAFETOPROTEINA !&0 $ESCRITTA NEL IN UN PAZIENTE AFFETTO DA CARCINOMA PRIMITIVO DEL FEGATO L!&0 Ò ASSENTE O PRESENTE IN BASSA CONCENTRAZIONE ANCHE NEL SIERO DI SOGGETTI NORMALI MA I SUOI LIVELLI SI INNALZANO DRASTICAMENTE NEI PAZIENTI PORTATORI DI EPATOCARCINOMA ED IN ALCUNI ISTOTIPI DI CARCINOMA DEL TESTICOLO E DELLOVAIO TUMORI OVARICI DEL SENO ENDOTERMICO E TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO $A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UN PUNTO DI VISTA BIOCHIMICO L!&0 Ò UNA GLICOPROTEINA DI +D DI 0- CONTENENTE IL CIRCA DI CARBOIDRATI LE DIMENSIONI LA STRUTTURA E LA COMPOSIZIONE AMINOACIDICA Ò SIMILE A QUELLA DELLA SIEROALBUMINA #OMPARE PRECOCEMENTE NEL SIERO FETALE E LA SUA CONCENTRAZIONE AUMENTA RAPIDAMENTE lNO A RAGGIUNGERE IL LIVELLO PIá ELEVATO INTORNO ALLA A A SETTIMANA DI VITA INTRAUTERINA $OPO LA NASCITA LA SUA CONCENTRAZIONE NEL SIERO DEL NEONATO DIMINUISCE lNO A RAGGIUNGERE INTORNO AL MESE DI VITA I VALORI SOLITAMENTE RISCONTRABILI IN UN INDIVIDUO ADULTO SANO ,IVELLI SUPERIORI AI VALORI DI RIFERIMENTO SONO RISCONTRABILI NELLE DONNE IN GRAVIDANZA VERSO LA A SETTIMANA DI GESTAZIONE CON VALORI DI CIRCA NGM, PER RAGGIUNGERE I LIVELLI MASSIMI NGM, ALLA A A SETTIMANA ,A CONCENTRAZIONE SIERICA DELL!&0 NEI SOGGETTI NORMALI Ò GENERALMENTE COMPRESA TRA E NGM, MENTRE SONO CONSIDERATI PATOLOGICI LIVELLI SUPERIORI A NGM, ,E CONDIZIONI PATOLOGICHE NELLE QUALI SI RISCONTRANO LIVELLI ABNORMI DI !&0 SONO COME ABBIAMO GIË DETTO LEPATOCARCINOMA E IL TERATOCARCINOMA )N ENTRAMBI I CASI LIVELLI POSITIVI lNO ANCHE NGM, POSSONO ESSERE RISCONTRATI IN CIRCA L DEI PAZIENTI ,IVELLI NORMALI DI !&0 NON CONSENTONO TUTTAVIA DI ESCLUDERE LA PRESENZA DI TALI NEOPLASIE -UCINE A #! )L #! Ò UN ANTIGENE DI DIFFERENZIAZIONE PRESENTE NEL LEPITELIO CELOMATICO E NEI SUOI DERIVATI NORMALI O NEOPLASTICI ) LIVELLI SIERICI DI #! SONO ELEVATI NELL DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO ISTOLOGICAMENTE CONFERMATO .EL CASO IN CUI SI EFFETTUI UNA ANALISI COMPARATIVA TRA I LIVELLI SIERICI DELLANTIGENE ED IL TIPO ISTOLOGICO O LO STADIO DI MALATTIA SI PUÛ OSSERVARE UNA NETTA DIVERGENZA CON VALORI PIá ELEVATI NEL CARCINOMA SIEROSO RISPETTO LA MUCINOSO E NEGLI STADI PIá AVANZATI RISPETTO AGLI STADI PRECOCI DI MALATTIA ,IVELLI ELEVATI DI #! SONO STATI OSSERVATI ANCHE NEL DI PAZIENTI CON NEOPLASIE MALIGNE GINECOLOGICHE DI ALTRO TIPO 0URTROPPO LA SPECIlCITË DI QUESTO MARCATORE NON Ò RISULTATA OTTIMALE IN QUANTO LIVELLI ELEVATI DI #! SONO STATI RISCONTRATI NEL DI PAZIENTI PATOLOGIE OVARICHE BENIGNE #OME NEL CASO DEL #%! ANCHE PER IL #! STUDI LONGITUDINALI HANNO DIMOSTRATO CHE UN INCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DELLANTIGENE Ò CORRELATO CON LA PROGRESSIONE DI MALATTIA )NFATTI UN AUMENTO PERSISTENTE DI #! Ò STATO INVARIABILMENTE ASSOCIATO ALLA RICORRENZA DI MALATTIA E COME PER LA MAGGIOR PARTE DEI MARCATORI SIERICI ANCHESSO PUÛ SEGNALARE LA PRESENZA DI MALATTIA RECIDIVANTE CON MESI DI ANTICIPO RISPETTO ALLEVIDENZA CLINICA DELLA STESSA 4UTTAVIA NONOSTANTE I MOLTEPLICI STUDI EFFETTUATI CHE HANNO DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI UNA ANTICIPAZIONE DIAGNOSTICA DI MALATTIA RICORRENTE INCREMENTI SIERICI DI #! NON CORROBORATI DALLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NON SONO DI PER SÏ SUFlCIENTI AD INSTAURARE UN TRATTAMENTO ANTI TUMORALE )NlNE UN INCREMENTO OD UN DECREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI #! SONO RISPETTIVAMENTE ALTAMENTE INDICATIVI DELLA NON RESPONSIVITË O DELLEFlCACIA DI UN TRATTAMENTO ANTITUMORALE 0ERTANTO LE MAGGIORI INDICAZIONI PER LUSO DI QUESTO MARCATORE SONO DURANTE IL MONITORAGGIO POST CHIRURGICO DEL CARCINOMA OVARICO B #! )L #! Ò UN MONOSIALOGANGLIOSIDE DERIVATO DALLAN TIGENE ,EWISA DEI GRUPPI SANGUIGNI ,A SUA ESPRESSIONE RICHIEDE
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LA PRESENZA DEL GENE ,EWIS E LA SUA BIOSINTESI Ò CATALIZZATA DA UNA FUCOSILTRANSFERASI IN GRADO DI AGGIUNGERE UN FUCOSIO AD UN PRECURSORE SIALILATO )L #! Ò STATO INIZIALMENTE IDENTIlCATO IN ESTRATTI LIPIDICI OTTENUTI DA LINEE CELLULARI TUMORALI UMANI DI CARCINOMA DEL COLON RETTO O DA BIOPSIE OTTENUTE DA ADENOCARCINOMA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE 3UCCESSIVAMENTE LANTIGENE Ò STATO IDENTIlCATO NEL SIERO DI UNELEVA TA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON CARCINOMI GASTROINTESTINALI ! LIVELLO SIERICO IL #! Ò COESPRESSO SU UN COMPLESSO MACROMOLECOLARE MUCINICO IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI EPITOPI STRETTAMENTE CORRELATI AL SIALIL ,EWISA QUALI IL #! ED IL #! 1UESTI ULTIMI DUE SONO STATI VARIAMENTE PROPOSTI QUALI MARCATORI TUMORALI DI POSSIBILE UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA TUTTAVIA ANCHE SE IL #! Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE IL PRECURSORE NON FUCOSILATO INDIPENDENTE DALLO STATO DI SECRETORE ED IL #! RICONOSCE UNA MISCELA DI MONO O DISIALO GANGLIOSIDI VARIAMENTE COESPRESSI SUL COMPLESSO MUCINICO TUTTAVIA LA LORO EFlCACIA DIAGNOSTICA NON Ò SUPERIORE A QUELLA DEL #! E LAGGIUNTA DELLA LORO DETERMI NAZIONE A QUELLA DEL #! NON NE MIGLIORA LA PERFORMANCE CLINICA ,IVELLI ELEVATI DI #! SUPERIORI AL CUTOFF DI 5ML SONO STATI RISCONTRATI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PANCREAS ED IN UNELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLO STOMACO DEL COLON E DELLE VIE BILIARI !NCHE I LIVELLI DI #! SONO CORRELABILI ALLO STADIO DELLA MALATTIA E LA SPECIlCITË DIAGNOSTICA DI QUESTO MARCATORE Ò GENERALMENTE SODDISFACENTE ESSENDO RELATIVAMENTE LIMITATA LA PERCENTUALE DI FALSI POSITIVI IN SOGGETTI SANI O PORTATORI DI PATOLOGIA BENIGNA )L #! Ò AL MOMENTO LUNICO MARCATORE VALIDO QUALE TEST DIAGNOSTICO NEL CARCINOMA DEL PANCREAS PER LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AI TRATTAMENTI E PER LA RICERCA DELLE RECIDIVE PRECOCI DURANTE IL FOLLOW UP DEI PAZIENTI GIË TRATTATI )NOLTRE DATA LA PARTICOLARE SENSIBILITË DIAGNOSTICA PER LE NEOPLASIE PANCREATICHE ALCUNI AUTORI PROPONGONO IL SUO IMPIEGO COME TEST DI ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO IN PRESENZA DI LESIONI PANCREATICHE DUBBIE NATURALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON ESAMI CLINICI E STRUMENTALI 0ER QUANTO ATTIENE ALTRE NEOPLASIE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE LA PRESENZA DI LIVELLI ELEVATI DI #! SEMBREREBBE RAPPRESENTARE UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO NEL CARCINOMA DELLO STOMACO MENTRE IL MARCATORE DI RIFERIMENTO PER IL CAN CRO COLORETTALE RIMANE IL #%! )NlNE PER QUANTO RIGUARDA IL SIGNIlCATO CLINICO DELLA DETERMINAZIONE SIERICA DEL #! NELLE NEOPLASIE DELLE VIE BILIARI Ò STATO RECENTEMENTE SUGGERITO CHE IL MONITORAGGIO DI TALE MARCATORE POSSA ESSERE DI UN AUSILIO DIAGNOSTICO NELLIDENTIlCAZIONE PRECOCE DEL COLANGIOCARCINOMA AD INSORGENZA SU MALATTIE BENIGNE BI LIARI QUALE LA COLANGITE SCLEROSANTE MA AL MOMENTO NON SI HANNO DATI CERTI A SOSTEGNO DI QUESTA IPOTESI C #! )L #! Ò UN ANTIGENE DI MEMBRANA DI NATURA GLICOPROTEI CA MUCINOSIMILE UTILIZZATO PER MONITORARE IL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA MENTRE LAUMENTO RELATIVAMENTE LIMITATO NEGLI STADI PRECOCI DELLA MALATTIA NON LO INDICA COMA MARCATORE DI DIAGNOSI O DI SCREENING IN QUESTA NEOPLASIA #OME NEL CASO DI ALTRI MARCATORI LINCIDENZA DELLINCREMENTO DEI VALORI DI #! CORRELA CON LO STADIO DELLA MALATTIA ANDANDO DAL NEL ) STADIO AL NELLO
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STADIO )6 "ASSI LIVELLI DI #! NON ESCLUDONO TUTTAVIA LA PRESENZA DI METASTASI MA VALORI SUPERIORI DA A VOLTE LA NORMA INDICANO LA POSSIBILITË DELLA PRESENZA DI MALATTIA METASTATICA ) LIVELLI PIá ALTI SI RISCONTRANO IN PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE E OSSEE .UMEROSI STUDI CONFERMANO IL #! COME IL MARCATORE PIá SENSIBILE PER IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA TANTO CHE Ò STATO PROPOSTO COME AUSILIO DIAGNOSTICO NEL MONITORAGGIO POST CHIRURGICO DI PAZIENTI CON CARCI NOMA MAMMARIO IN STADIO )) O ))) )NFATTI UNA POSITIVIZZAZIONE DI TALE MARCATORE DURANTE IL FOLLOW UP Ò PROBATIVA DI UNA RECIDIVA DI MALATTIA CON UN ANTICIPO DIAGNOSTICO SIMILE A QUELLO OSSERVATO PER ALTRI MAR CATORI TUMORALI )NOLTRE UN INCREMENTO OD UN DECREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI #! SONO RISPETTIVAMENTE ALTAMENTE INDICATIVI DELLA NON RESPONSIVITË O DELLEFlCACIA DI UN TRATTAMENTO ANTITUMORALE $EL TUTTO RECENTEMENTE Ò STATO SUGGERITO CHE IL #! POSSA RAPPRESENTARE UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO INDIPENDENTE DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE DALLO STATO DEI LINFONODI ASCELLARI DALLA POSITIVITË DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI E DALLETË )L #! SEMBREREBBE INOLTRE IN GRADO DI FORNIRE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN MANIERA INDIPENDENTE DAL TIPO DI TERAPIA ADIUVANTE ISTITUITA ORMONOTERAPIA CHEMIOTERAPIA EO RADIOTERAPIA D #! )L 4!' TUMOR ASSOCIATED GLYCOPROTEIN OGGI DENO MINATA #! DAL NOME DEL KIT UTILIZZATO PER LA SUA DETERMINAZIONE Ò UNA MOLECOLA AD ALTO PESO MOLECOLARE CON LE CARATTERISTICHE DI UNA MUCINA IDENTIlCATA MEDIANTE LIMPIEGO DELLANTICORPO MONOCLONALE " ,A SUA PURIlCAZIONE DA CELLULE DI TUMORE UMANO COLORETTALE HA PORTATO ALLO SVILUPPO DI ANTICORPI DI SECONDA GENERAZIONE CHIAMATI ## DA hCOLON CANCERv UTILIZZATI PER UNA MIGLIORE CARATTERIZZAZIONE DELLA MOLECOLA )L #! VIENE CORRENTEMENTE MISURATO A LIVELLO SIERICO UTILIZZANDO UNA METODICA IMMUNOMETRICA A DOPPIO DETERMINANTE E VIENE ESPRESSO NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI DI ORIGINE EPITELIALE QUALI I CARCINOMI COLORETTALI OVARICI PANCREATICI ENDOMETRIALI E DELLA MAMMELLA 4ALE MOLECOLA INOLTRE NON Ò NORMALMENTE ESPRESSA NEI TESSUTI ADULTI NORMALI AD ECCEZIONE DI DUE CASI LENDOMETRIO IN FASE SECRETIVA E LA MUCOSA DI TRANSIZIONE DEL COLON 3TUDI PRELIMINARI EF FETTUATI SU POPOLAZIONI DI PAZIENTI AFFETTI DA ADENOCARCINOMI DI VARIA ORIGINE AVEVANO GIË SUGGERITO LA POTENZIALE UTILITË DI QUESTO ANTIGENE COME MARCATORE DI CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE )NFATTI LA VALUTAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI #! IN PAZIENTI PORTATORI DI PA TOLOGIE MALIGNE O BENIGNE DEL TRATTO COLORETTALE NE HA DIMOSTRATO LA BUONA SENSIBILITË PARAGONABILE A QUELLA DEL #%! E LOTTIMA SPECIlCITË !NCHE PER QUESTO MARCATORE Ò STATA DIMOSTRATA UNA CORRELAZIONE TRA LIVELLI POSITIVI E STADIO AVANZATO DI MALATTIA 1UINDI LA PRESENZA DI LIVELLI ABNORMI DI #! PUÛ ESSERE DI AUSILIO NON TANTO NEL DISCRIMINARE LE LESIONI PRECANCEROSE DA QUELLE SICURAMENTE CANCEROSE QUANTO NEL FORNIRE INFORMAZIONI UTILI NELLA STADIAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO $IVERSI STUDI FOCALIZZATI SU PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO HANNO DIMOSTRATO CHE LA PERCENTUALE DI POSITIVITË PER IL #! IN PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO Ò MAGGIORE SE CONFRONTATA CON QUELLA DEL #! O DEL #%! )NOLTRE LIVELLI ELEVATI DI QUESTO MARCATORE SONO
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ASSOCIATI CON LA PRESENZA DI MALATTIA LINFONODALE DATO CHE CONFERMA IL RUOLO DEL #! NELLA STADIAZIONE DEL CARCINOMA DELLO STOMACO E NE SUGGERISCE IL POTENZIALE RUOLO PROGNOSTICO )N EFFETTI LIVELLI PRECHI RURGICI ELEVATI DI #! SONO PRESENTI IN UNELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE SVILUPPANO RECIDIVA DI MALATTIA E SONO ASSOCIATI AD UN PIá BREVE INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA IN MANIERA INDIPENDENTE DALLO STADIO 0ERTANTO AL MOMENTO ATTUALE IL #! Ò CONSIDERATO IL MARCATORE DI SCELTA NEL FOLLOW UP DI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO POTENDO FORNIRE INFORMAZIONI CLINICHE PER QUANTO RIGUARDA SIA LA STADIAZIONE SIA IL RISCHIO DI RECIDIVA E -#! ,-#! MUCIN LIKE CARCINOMA ASSOCIATED ANTIGEN Ò UNA GLI COPROTEINA MACROMOLECOLARE EVIDENZIATA IMMUNOISTOCHIMICAMENTE SIA NEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA SIA IN ALCUNI EPITELI MUCINOSI NORMALI .EL CARCINOMA DELLA MAMMELLA VALORI ELEVATI DI -#! SONO MOLTO FREQUENTI E SONO CORRELABILI ALLO STADIO DELLA MALATTIA )L PARAMETRO Ò INDICATO NELLA PROGNOSI E NEL FOLLOW UP DI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA MAMMARIA E NELLA EVIDENZIAZIONE DI RECIDIVE NON NE Ò CONSIGLIATO LUSO NELLA DIAGNOSTICA DI SCREENING DA SOLO MA IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI PARAMETRI CLINICI E DI LABORATORIO #OMUNQUE LA SUA SENSIBILITË RISULTA INFERIORE A QUELLA DEL #! E PERTANTO PUÛ ESSERE CONSIDERATO COME MARCATORE DI SECONDA SCELTA F #! ,ANTIGENE #! Ò UNA MUCINA I CUI LIVELLI SIERICI SONO DETERMINATI ATTRAVERSO LUSO DEL -!B " CHE QUANTIlCA UN PRODOTTO DEL GENE -5# $AL PUNTO DI VISTA CLINICO IL MONITORAGGIO DELLANTI GENE #! HA DATO RISULTATI SOVRAPPONIBILI A QUELLI DEL MONITORAGGIO DEL #! 5NO STUDIO DEL HA DIMOSTRATO CHE UN INCREMENTO DI #! PUÛ PREDIRE LA MALATTIA RICORRENTE CON UN ANTICIPO MEDIO DI MESI RISPETTO ALLEVIDENZA CLINICA ,O STUDIO EFFETTUATO IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN STADIO )) E ))) HA DIMOSTRATO UNA SEN SIBILITË DI CIRCA IL ED UNA SPECIlCITË DEL )NOLTRE UTILIZZANDO COME CRITERIO DI POSITIVITË SIERICA LA RILEVAZIONE DI DUE DETERMINAZIONI CONSECUTIVE SUPERIORI AI LIVELLI DI SOGLIA Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL #! ERA LUNICA VARIABILE CLINICA IN GRADO DI PREDIRE LA PRESENZA DI RIPRESA DI MALATTIA SIA LOCALE SIA A DISTANZA 3TUDI SUCCESSIVI HANNO CONFERMATO I RISULTATI OTTENUTI DALLO STUDIO SOPRA RIPORTATO SUGGERENDO CHE IL #! PUÛ ESSERE UTILIZZATO NEL MONITORAGGIO POST CHIRUGICO DI PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA DELLA MAMMELLA STADIO )) E ))) IN MODO SIMILE A QUANTO SUGGERITO PER IL #! #ITOCHERATINE A 40! )L 40! TISSUE POLYPEPTIDE ANTIGEN Ò COSTITUITO DA UNA SINGOLA CATENA POLIPEPTIDICA FORMATA DA RESIDUI AMINOACIDICI FRA I QUALI PREVALGONO LACIDO ASPARTICO LACIDO GLUTAMMICO E LA LEUCINA CON UN PESO MOLECOLARE CHE SI AGGIRA INTORNO AI DALTONS ,A SUA PRE SENZA Ò STATA EVIDENZIATA SIA NEI CARCINOMI UMANI SIA IN TUTTI GLI EPITELI MONO E PLURI STRATIlCATI CHE RIVESTONO I TESSUTI INTERNI GLI ANTICORPI MONOCLONALI CHE LA IDENTIlCANO SONO DIRETTI CONTRO DIVERSI EPITOPI PRESENTI SULLE CITOCHERATINE E )L 40! Ò PRESENTE NEL SIERO DI SOGGETTI NORMALI AD UNA CONCENTRAZIONE INFERIORE A 5, ANCHE SE NEL DELLA POPOLAZIONE NORMALE SI POSSONO TROVARE VALORI SUPERIORI
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A QUESTO LIMITE )N UNO STUDIO CONDOTTO SU PORTATORI DI CARCINOMA DI DIVERSA ORIGINE Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL DI QUESTI PRESENTAVA VALORI ELEVATI DI 40! 3ECONDO ALCUNI !UTORI LA FREQUENZA DEL VALORI ELEVATI DI 40! NEL SIERO DI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO O COLORETTALE NON Ò INFERIORE A QUELLA CHE SI OSSERVA PER IL #%! 0ARTICOLARMENTE UTILE SECONDO ALCUNI AUTORI Ò LIMPIEGO DEL 40! NEL MONITORAGGIO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA !NCHE NEL CASO DEI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO SOTTOPOSTI A TRATTAMENTO ANTIBLASTICO IL COMPORTAMENTO DEL 40! SEMBRA COSTITUIRE UN VALIDO INDICE PER STABILIRE LEFlCACIA DELLA TERAPIA ,ESPERIENZA CLINICA HA PERÛ DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI INNAL ZAMENTO DEL 40! IN SITUAZIONI NON NEOPLASTICHE QUALI EPATITI CIRROSI COLESTASI PROCESSI mOGISTICI ED INFETTIVI CARATTERIZZATI DA FENOMENI DI CITOLISI CON CONSEGUENTE FRAMMENTAZIONE E LIBERAZIONE DI PARTI DEL CITOSCHELETRO 0ER I MOTIVI SOPRA RIPORTATI NONOSTANTE LA BUONA SENSI BILITË IL 40! PUÛ ESSERE CONSIDERATO UN MARCATORE DI SECONDA SCELTA PER LE NEOPLASIE DI ORIGINE EPITELIALE B 403 )L DOSAGGIO DEL TISSUE POLYPEPTIDE SPECIlC ANTIGEN 403 Ò UN TEST PER LA DETERMINAZIONE DI UN DETERMINANTE ANTIGENICO ASSOCIATO ALLA CITO CHERATINA - UNA PROTEINA ACIDA DEI lLAMENTI INTERMEDI 1UESTO DOSAGGIO PUÛ ESSERE CONSIDERATO COME IL PRODOTTO DEL MAPPAGGIO DEL 40! CON ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI VERSO SINGOLI EPITOPI DELLE CITO CHERATINE .UMEROSI STUDI SONO STATI CONDOTTI ALLO SCOPO DI ANALIZZARE I POSSIBILI VANTAGGI DELLA DETERMINAZIONE DEL 403 IN CONFRONTO AL 40! IN VARIE NEOPLASIE UMANE !D ESEMPIO I LIVELLI SIERICI PRE CHIRURGICI DI TALE MARCATORE SONO STATI CORRELATI CON LO STADIO DEL CANCRO CERVICALE A CELLULE SQUAMOSE LE SUE DIMENSIONI LESTENSIONE EXTRA CERVICALE E LA PROGNOSI .EL CARCINOMA DEL POLMONE E NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA UN INCREMENTO DEI VALORI SIERICI DI 403 CORRELA CON LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA )NOLTRE IL 403 HA DIMOSTRATO UNA SENSIBILITË MOLTO ELEVATA NELLA INDIVIDUAZIONE DEL CARCINOMA GASTRICO ED UNA BUONA SENSIBILITË NEL CARCINOMA DEL COLON 4UTTAVIA COME PER IL 40! UNENFASI PARTICOLARE Ò STATA DATA AL POSSIBILE IMPIEGO DEL 403 NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DATO LELEVATO VALORE PREDITTIVO NEI RIGUARDI DELLA SOPRAVVIVENZA #OME PER IL 40! INCREMENTI TRANSITORI DEL 403 SONO OSSERVABILI IN CORSO DI PATOLOGIE INFETTIVE EO INlAMMATORIE MALATTIE AUTOIMMUNI STRESS TRAUMATICI E TOSSICI CON RIENTRO NEI LIMITI DI NORMALITË PER ATTIVAZIONE DEI PROCESSI AUTORIPARATIVI DA PARTE DEI TESSUTI DANNEGGIATI )NOLTRE POICHÏ LA MOLECOLA Ò METABOLIZZATA ED ESCRETA A LIVELLO EPATOBILIARE E IN MISURA MINORE URINARIO ELEVATI LIVELLI DI 403 SONO RISCONTRABILI A LIVELLO SIERICO O URINARIO IN CASO DI INSUFlCIENZA FUNZIONALE DI QUESTI APPARATI 0ERTANTO ANCHE IL 403 COME IL 40! PUÛ ESSERE CONSIDERATO UN MARCATORE DI SECONDA SCELTA PER LE NEOPLASIE DI ORIGINE EPITELIALE C #9&2! )L #9&2! COSTITUISCE UN FRAMMENTO DELLA CITOCHE RATINA DI 0- DI CIRCA DALTONS IDENTIlCATO MEDIANTE LIMPIEGO DI DUE ANTICORPI MONOCLONALI SPECIlCI IL +3 E IL "- ,A PRINCIPALE INDICAZIONE PER LIMPIEGO DI QUESTO MARCATORE Ò IL CONTROLLO DEL DECORSO DEL TUMORE POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE MA DIMOSTRA ANCHE UNA CERTA UTILITË NEL MONITORAGGIO DEL TUMORE MIOINVASIVO DELLA VESCICA 6ALORI MOLTO ELEVATI DEL MARCATORE SONO CORRELABILI AD UNO
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STADIO AVANZATO DI MALATTIA E SONO INDICATORI PROGNOSTICI NEGATIVI #OME AVVIENE PER LA MAGGIOR PARTE DEI MARCATORI TUMORALI SIERICI NON SE NE CONSIGLIA LIMPIEGO NELLA DIAGNOSTICA DI SCREENING /RMONI A 'ONADOTROPINA CORIONICA UMANA (#' ,A (#' Ò UNA GLICOPRO TEINA PRODOTTA DURANTE LA GRAVIDANZA DAL TROFOBLASTO ED Ò COSTITUITA DA DUE CATENE DISTINTE LALFA E LA BETA RAPPRESENTA UNO DEI MARCATORI A PIá ELEVATA SPECIlCITË E PERTANTO DI PIá ELEVATO VALORE DIAGNOSTICO PER I TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO E DELLOVAIO 0OSSEDENDO UNA ELEVATA TESSUTO SPECIlCITË L(#' POSSIEDE UN RILEVANTE PESO DIAGNOSTICO INOL TRE I SUOI LIVELLI CORRELANO MOLTO STRETTAMENTE CON LA MASSA TUMORALE E SONO QUINDI IMPORTANTI PER LA PROGNOSI ,A CADUTA DEI LIVELLI NELLE ORE SEGUENTI IL TRATTAMENTO CHIRURGICO Ò UN INDICE INDIRETTO DELLA RADICALITË DELLINTERVENTO LA MANCATA NORMALIZZAZIONE Ò INDICE DI MALATTIA RESIDUA ,A DETERMINAZIONE DI (#' Ò IMPORTANTE NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA .EI TUMORI METASTATICI LINNALZAMENTO DEL MARCATORE Ò IL PRIMO SEGNALE DI UNA RIPRESA DI MALATTIA NEL DEI PAZIENTI INCLUSA UNA CERTA PERCENTUALE DI QUEI CASI CHE PRESENTAVANO CONCENTRAZIONI NORMALI DEL MARCATORE TUMORALE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI B #ALCITONINA #4 ,A CALCITONINA COSTITUISCE IL PRINCIPALE PRODOTTO OR MONALE DELLE CELLULE PARAFOLLICOLARI # DELLA TIROIDE E lSIOLOGICAMENTE Ò IMPLICATA NEL CONTROLLO DELLOMEOSTASI DEL CALCIO ,A #4 Ò CONSIDERATA IL MIGLIORE INDICATORE PER LA PRESENZA DI CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE !LCUNI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE IL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE NELLA SUA FORMA SPORADICA POTREBBE ESSERE DIAGNOSTICATO AD UNO STADIO PRECOCE SE LA MISURAZIONE DI #4 FOSSE APPLICATA ROUTINARIAMENTE NELLA VALUTAZIONE CLINICA DEI NODULI TIROIDEI O DEL GOZZO NODULARE ) LIVELLI SIERICI DI CALCITONINA DIPENDONO COME PER MOLTI ALTRI MARCATORI DALLA MASSA TUMORALE E DALLA ESTENSIONE DEL TUMORE LOCALE O A DISTANZA $ATO IL SUO RUOLO lSIOLOGICO INNALZAMENTI DEI LIVELLI DI #4 POSSONO ESSERE OSSERVATI IN CONDIZIONI NON MALIGNE QUALI LIPERPARATIROIDISMO LA OSTEODISTROlA DI 0AGET LE PANCREATITI LE MALATTIE POLMONARI LANEMIA PERNICIOSA E LA GRAVIDANZA 0ERTANTO NON SE NE PUÛ SUGGERIRE LUTILIZ ZAZIONE COME MARCATORE DI SCREENING %NZIMI A !NTIGENE PROSTATICO SPECIlCO 03! )L 03! Ò UNA SERIN PROTEASI CALLICREINO SIMILE H+ CHE VIENE PRODOTTA QUASI ESCLUSIVAMENTE DALLEPITELIO GHIANDOLARE PROSTATICO CON LA FUNZIONE DI mUIDIlCARE IL LIQUIDO SEMINALE µ RILEVABILE NEL SIERO DI SOGGETTI MASCHI IN CONCENTRA ZIONI BASSE NEL CORSO DI TUTTA LA VITA NGM, E I SUOI LIVELLI BASALI SUBISCONO UN DEBOLE INCREMENTO CON LAVANZARE DELLETË .EL SIERO Ò POSSIBILE TROVARE IL 03! LEGATO ALLE ANTIPROTEASI A ANTICHIMOTRIPSINA E D MACROGLOBULINA OLTRE ALLA QUOTA LEGATA Ò POSSIBILE TROVARE NEL SIERO ANCHE UNA QUOTA DI 03! IN FORMA LIBERA IL h03! FREEv !D OGGI IL 03! RIMANE UNO DEI MARKER PIá UTILI E SPECIlCI PER LINDIVIDUAZIONE DEL TUMORE ALLA PROSTATA 4UTTAVIA NONOSTANTE LELEVATA SENSIBILITË IL SUO IMPIEGO IN FASE DI DIAGNOSI Ò LIMITATO DA UNA RIDOTTA SPECIlCITË 2IALZI MODERATI DI 03! CIRCOLANTE POSSONO INFATTI ESSERE LEGATI ANCHE A PATO LOGIE NON TUMORALI .EL RANGE DI VALORI TRA E NGM, CONSIDERATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
hZONA GRIGIAv LA PROBABILITË DI RISCONTRARE UN CARCINOMA ALLA BIOPSIA Ò DEL MENTRE SUPERA IL PER VALORI DI 03! TOTALE SUPERIORI A NGM, )NOLTRE I LIVELLI DEL 03! LIBERO SONO ELEVATI NEI SOGGETTI CON PATOLOGIA PROSTATICA BENIGNA MENTRE LO SONO MOLTO MENO NEI PORTATORI DI NEOPLASIA PERTANTO LA VALUTAZIONE DEL RAPPORTO 03! FREE03! TOTALE Ò STATA INTRODOTTA NELLA DIAGNOSTICA DI QUESTA NEOPLASIA .ONOSTANTE VALORI ELEVATI NGM, DI 03! NON SIANO IN ASSOLUTO INDICATIVI DI CARCINOMA PROSTATICO POTENDO ESSERE PRESENTI IN CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE O DOPO MANOVRE DI ESPLORAZIONE RETTALE O ECOGRAlA TRANSRETTALE QUESTO MARCATORE Ò STATO PROPOSTO PER LO SCREENING LA DIAGNOSTICA PRECOCE ED IL MONITORAGGIO TERAPEUTICO DEL CARCINOMA PROSTATICO $AL PUNTO DI VISTA APPLICATIVO IL 03! VIENE ATTUALMENTE CONSIDERATO IL MARCATORE DI PRIMA SCELTA PER IL CARCINOMA DELLA PROSTATA B %NOLASI NEURONO SPECIlCA .3% ,E ENOLASI SONO ENZIMI GLICOLITICI PRESENTI NEL TESSUTO NERVOSO E NEI TESSUTI DI DERIVAZIONE NEUROECTO DERMICA ,IVELLI SENSIBILMENTE ELEVATI SONO RILEVABILI SIA NEI TUMORI NEUROENDOCRINI CHE NEL MICROCITOMA POLMONARE PER QUESTULTIMO LA .3% RISULTA ESSERE TRA I MARCATORI PIá SIGNIlCATIVI CON UNA SENSIBILITË VARIABILE DAL ALL #OME PER MOLTI DEI MARCATORI PRECEDENTEMEN TE DESCRITTI LA SENSIBILITË DELL .3% Ò LEGATA ALLO STADIO DELLA MALATTIA INOLTRE NEI SOGGETTI IN STADIO AVANZATO I LIVELLI DEL MARCATORE HANNO UN NOTEVOLE SIGNIlCATO PROGNOSTICO ))) !PPLICAZIONI CLINICHE .ELLA VALUTAZIONE CLINICA DEI MARCATORI TUMORALI DUE SONO I MOMENTI ESSENZIALI DA CONSIDERARE IL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO ED IL MONITORAGGIO LONGITUDINALE POST CHIRURGICO ! $IAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO #OME ABBIAMO GIË AVUTO MODO DI RICORDARE LA MAGGIOR PARTE DEI MARCATORI PRESENTA VALORI SIERICI ELEVATI IN UNA FASE DI MALATTIA AVANZATA IN CUI IL PAZIENTE Ò GIË SINTOMATICO ,IPOTESI INIZIALE DEL LUSO DEI MARCATORI TUMORALI SIERICI PER LIDENTIlCAZIONE DI PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIA COME METODICA DI hSCREENINGv DI UNA POPOLAZIONE ASINTOMATICA NON Ò PERTANTO RISULTATA EFFETTUABILE !L MOMENTO NESSUN MARCATORE PROPOSTO Ò DA CONSIDERARSI DETERMINANTE PER LO SCREENING DI NEOPLASIA NON OFFRENDO NESSUNO CARATTERISTICHE DI SENSIBILITË E SPECIlCITË TALI DA POTER GARANTIRE LA CERTEZZA DIAGNOSTICA 0OSSONO ESSERE TUTTAVIA CONSIDERATI MARCATORI FORTEMENTE INDICATIVI IL 03! IN SOGGETTI A RISCHIO DI PATOLOGIA NEOPLASTICA PROSTATICA O LA (#' IN PAZIENTI NON IN STATO DI GRAVIDANZA ,IVELLI ELEVATI DI UN MARCATORE TUMORALE SIERICO AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI POSSONO ESSERE INDICATIVI DI UNA NEOPLASIA NON PIá ALLO STADIO INIZIALE 0ERTANTO LA RILEVAZIONE DI UNA POSITIVITË IN PAZIENTI DIAGNOSTICATI CON MALATTIA ALLO STADIO INIZIALE DOVREBBERO FAR SO SPETTARE UNA POSSIBILE SOTTOSTADIAZIONE 4UTTAVIA VA RIBADITO CHE IL MARCATORE TUMORALE COSTITUISCE SOLO UN SUPPORTO ALLE INDAGINI CLINICHE E STRUMENTALI PER LA DIAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO 0ER INCREMENTARE LA SENSIBILITË DEI MARCATORI TUMORALI SI Ò CERCATO DI VALUTARE SE LA COMBINAZIONE DI DIVERSI MARCATORI POTESSE INCREMENTARE LA LORO EFlCACIA DIAGNOSTICA !D ESEMPIO Ò STATO DI MOSTRATO PER QUANTO CONCERNE LA PATOLOGIA COLORETTALE CHE SI PUÛ MIGLIORARE LA SENSIBILITË DEL #%! CONSIDERATO SINGOLARMENTE INTRODUCENDO COME MARCATORE COMPLEMENTARE IL #! CHE DETERMINA UN INCREMENTO DELLA SENSIBILITË DIAGNOSTICA lNO AL ,A NORMALIZZAZIONE DI LIVELLI ELEVATI PRE CHIRURGICI DI UN DATO MARCATORE RAPPRESENTA UN INDICE INDIRETTO DI RIMOZIONE
0$5&$725,78025$/,
ACCURATA DELLA MASSA NEOPLASTICA !L CONTRARIO LA PERSISTENZA DI LIVELLI ELEVATI O IL LORO INCREMENTO POST CHIRURGICO POSSONO ESSERE INDICI INDIRETTI DI MANCATA RIMOZIONE TOTALE DELLA MASSA TUMORALE PRIMITIVA OPPURE POSSONO ESSERE INDICI DI PRESENZA DI FOCOLAI NEOPLASTICI IN ALTRE SEDI METASTASI A DISTANZA )N UNO STUDIO CONDOTTO DAL NOSTRO GRUPPO SU PAZIENTI CON TUMORE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LA PRESENZA ENTRO TRE SETTIMANE DALLINTERVENTO CHIRURGICO DEI LIVELLI DI #%! O DI #! CORRELAVA CON TRATTAMENTI CHIRURGICI DElNITI DAL CHIRURGO DI TIPO PALLIATIVO E VICEVERSA LA NORMALIZZAZIONE DI TALI LIVELLI CORRELAVA ALTAMENTE CON INTERVENTI DElNITI RADICALI )NOLTRE NON SOLO Ò IMPORTANTE CONSIDERARE LA VARIAZIONE QUANTITATIVA MA ANCHE IL TEMPO IN CUI TALE VARIAZIONE SI RENDE EVIDENTE )NFATTI UNO DEI PA RAMETRI CHE VIENE OGGI MAGGIORMENTE CONSIDERATO Ò LEMIVITA DEL MARCATORE STESSO 1UESTO PARAMETRO Ò STATO AMPIAMENTE STUDIATO SOPRATTUTTO PER IL 03! NEL CARCINOMA PROSTATICO FORNENDO INDICAZIONI DI NOTEVOLE INTERESSE 0ERTANTO LA VALUTAZIONE EFFETTUATA NELLIMMEDIATO FOLLOW UP POST OPERATORIO POTREBBE ESSERE UTILIZZATA DAL CHIRURGO ONCOLOGO PER MONITORARE IN MODO INDIRETTO LEFlCACIA DEL TRATTAMENTO STESSO µ DI PIá RECENTE INTRODUZIONE LA VALUTAZIONE DEI MARCATORI SIERICI COME FATTORI DI PROBABILE SIGNIlCATO PROGNOSTICO µ STATO DIMOSTRATO CHE LA PRESENZA DI LIVELLI SIERICI PRE CHIRURGICI ELEVATI DI ALCUNI MARCATORI IN PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE PRIMITIVE MALIGNE Ò CORRELATA AD UN ANDAMENTO CLINICO SFAVOREVOLE SE PARAGONATA ALLA PRESENZA DI NORMALI LIVELLI SIERICI DEGLI STESSI MARCATORI IN PAZIENTI CON CARATTERISTICHE CLINICO PATOLOGICHE SIMILI )L SIGNIlCATO PROGNOSTICO DI MOLTI MARCATORI Ò TUTTORA OGGETTO DI STUDIO ,A DISPONIBILITË DI TALI PARAMETRI PUÛ ESSERE DI ESTREMA UTILITË AL CLINICO PER FORMULARE LA PROGNOSI E QUINDI PROGRAMMARE UNA EVENTUALE TERAPIA ADIUVANTE ED IL SUCCESSIVO FOLLOW UP " -ONITORAGGIO LONGITUDINALE POST CHIRURGICO 5NA DELLE MAGGIORI APPLICA ZIONI CLINICHE DEI MARCATORI TUMORALI SIERICI Ò LA LORO UTILIZZAZIONE DURANTE IL MONITORAGGIO POST CHIRURGICO DEL PAZIENTE NEOPLASTICO IN QUANTO LA LORO MISURAZIONE PUÛ PERMETTERE DI SEGNALARE LA COMPARSA DI MALATTIA RICORRENTE PRIMA ANCORA DELLEVIDENZA CLINICA CONSENTENDO UN ANTICIPO DIAGNOSTICO DI ALCUNI MESI )L CRITERIO DI SCELTA DEL MARCATORE DA UTILIZZARE SI BASA SUI RISULTATI DI SENSIBILITË E SPECIlCITË OTTENUTI DA STUDI DI RIFERIMENTO CIOÒ EFFETTUATI SU LARGA SCALA CHE IDENTIlCANO ILI MARCATOREI DI PRIMA SCELTA E QUELLI COMPLE MENTARI PER CIASCUNA PATOLOGIA NEOPLASTICA 4ABELLA .EL CASO IN CUI UNO DEI DUE MARCATORI RISULTASSE POSITIVO SI SUGGERISCE LUSO DI QUEL MARCATORE 3I DEVE CONSIDERARE TUTTAVIA CHE PAZIENTI CON MALATTIA DIAGNOSTICATA IN STADI INIZIALI POSSONO RISULTARE NEGATIVI PER ENTRAMBI I MARCATORI )N QUESTO CASO Ò CONSIGLIABILE LUTILIZZO DI ENTRAMBI 5NO SCHEMA DEI TEMPI DI RICHIESTA DEI MARCATORI TUMORALI Ò DI SEGUITO RIPORTATO A AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI E PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO O DI EVENTUALI ALTRI TRATTAMENTI RADIO O CHEMIOTE RAPIA B SUBITO DOPO ED ENTRO UN MESE DALLINTERVENTO TERAPEUTICO NEL CASO DI POSITIVITË DEL MARCATORE STESSO C OGNI TRE MESI DURANTE IL FOLLOW UP POST CHIRURGICO DI MALATTIA NEOPLASTICA PRIMITIVA PER TUTTO IL TEMPO CONSIDERATO DI MAGGIORE RISCHIO DI RICADUTA DI MALATTIA D OGNI MESI DOPO IL PERIODO DI MAGGIORE INCIDENZA DI MALATTIA RICORRENTE PER ALMENO DUE ANNI E OGNI ANNO SUPERATI GLI ULTIMI DUE PERIODI .ORMALMENTE LA VALUTAZIONE DEI MARCATORI DOVREBBE ESSERE EFFETTUATA IN CON COMITANZA CON IL MONITORAGGIO CLINICO RITENUTO PIá EFlCACE 4UTTAVIA SE QUESTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 6ALIDITË DIAGNOSTICA DEI MARCATORI DI USO PIá COMUNE -ARCATORE
3IGLA
!NTIGENE CARCINOEMBRIONARIO
#%!
!LFA FETOPROTEINA
!&0
.EOPLASIA
%FlCACIA DIAGNOSTICA
#ARCINOMA DEL COLON RETTO
#ARCINOMA DELLO STOMACO
!DENOCARCINOMA DEL POLMONE
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
%PATOCARCINOMA
4UMORI OVARICI DEL SENO ENDODERMICO 4UMORI GERMINALI DEL TESTICOLO
'ONADOTROPINA CORIONICA
(#'
#ORIOCARCINOMA
!NTIGENE PROSTATICO SPECIlCO
03!
#ARCINOMA DELLA PROSTATA
#!
#!
#ARCINOMA DEL PANCREAS
#ARCINOMA DELLO STOMACO
#ARCINOMA DEL COLON RETTO
'LICOPROTEINA TUMORE ASSOCIATA
#!
4!'
#ARCINOMA DELLO STOMACO
#ARCINOMA DEL COLON RETTO
#ARCINOMA DELLOVAIO
!NTIGENE DEL CARCINOMA OVARICO
#!
#ARCINOMA SIEROSO E MUCINOSO DELLOVAIO
%NOLASI NEURONO SPECIlC
.3%
4UMORI DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO
!NTIGENE DEL CARCINOMA MAMMARIO
#!
-ICROCITOMA POLMONARE
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
%FlCACIA DIAGNOSTICA DUBBIA BASSA MODERATA ALTA
$IAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA MALATTIA BENIGNA
PREVEDESSE TEMPI MOLTO DISTANZIATI SI POTREBBE CONSIGLIARE LA VALUTAZIONE DEI MARCATORI SIERICI OGNI TRE MESI ALMENO PER I PRIMI DUE ANNI TEMPO DI MAGGIO RE INCIDENZA DI MALATTIA RICORRENTE NELLA MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE .EL CASO DI MALATTIE DIAGNOSTICATE AGLI STADI INIZIALI IL MONITORAGGIO SIERICO DEI MARCATORI POTREBBE ESSERE PIá DILUITO NEL TEMPO AD ESEMPIO OGNI MESI 2IGUARDO LUSO DEI MARCATORI TUMORALI NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA ALLA CHE MIOTERAPIA IN PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA Ò STATO DIMOSTRATO CHE UNA CADUTA DEI LIVELLI SIERICI DEI MARCATORI Ò ALTAMENTE CORRELATA AD UNA RISPOSTA CLINICA COMPLETA O PARZIALE CON UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ANCHE IN ASSENZA DI RIDUZIONE DOCUMENTABILE DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE )L LIMITE PRINCIPALE DELLUSO DEI MARCATORI SIERICI NEL MONITORAGGIO DELLA TERAPIA Ò RAPPRESENTATO DALLA POSSIBILITË CHE SI SVILUPPINO CLONI DI CELLULE NEOPLASTICHE CHE NON ESPRIMONO TALI MARCATORI 'ENERALMENTE PRIMA DELLINIZIO DI EVENTUALI TRATTAMENTI TERAPEUTICI
0$5&$725,78025$/,
SI DOVREBBERO RICHIEDERE I MARCATORI DI PRIMA SCELTA .EL CASO IN CUI QUESTI NON FOSSERO ELEVATI SI DOVREBBERO CONSIDERARE QUELLI DI SECONDA SCELTA IN QUANTO NON Ò UTILE RICHIEDERE QUEI MARCATORI CHE FOSSERO RISULTATI NEGATIVI PRIMA DEL TRATTA MENTO STESSO 0ER QUANTO RIGUARDA I TEMPI DI RICHIESTA A SECONDA DELLO SCHEMA TERAPEUTICO SI DOVREBBE EFFETTUARE UN CONTROLLO PRIMA DEL CICLO SUCCESSIVO ED IN TEMPI TALI DA POTER VISUALIZZARE I RISULTATI PRIMA DELLINIZIO DEL CICLO STESSO ,INTERPRETAZIONE DEL SIGNIlCATO CLINICO DEI MARCATORI SIERICI NEL MONITORAG GIO POSTOPERATORIO DELLE NEOPLASIE RISULTA MOLTO SPESSO COMPLESSA )NFATTI DEVONO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE NUMEROSI FATTORI QUALI LA POSSIBILITË DI mUTTUAZIONE ANCHE OLTRE I LIVELLI DI NORMALITË IN COMPLETA ASSENZA DI RECIDIVA CON SUCCESSIVO RIENTRO NEI LIMITI DELLA NORMA 0ERTANTO DOBBIAMO SOTTOLINEARE LIMPORTANZA DEL VALORE DI DETERMINAZIONI DI CONFERMA CHE PERMETTONO DI DIMOSTRARE UN INNALZAMENTO EVIDENZIABILE NEL TEMPO )NFATTI LA PRESENZA DI UN INCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI NELLAMBITO DI CONTROLLI SERIATI Ò CERTAMENTE SUGGESTIVA PER UNA REALE CORRELAZIONE CON LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA NEOPLASTICA ,E LINEE DI COMPORTAMENTO CHE SONO STATE ADOTTATE RIGUARDO ALLINTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DEI MARCATORI TUMORALI NON SONO UNIVOCHE ALCUNI SI BASANO SUL SINGOLO INNALZAMENTO AL DI SOPRA DEI LIVELLI NORMALI ALTRI SULLA INDIVIDUAZIONE DI UN hTRENDv DI POSITIVITË ED ALTRI ANCORA SU PIá COMPLESSE VALUTAZIONI DEI RISULTATI BASATE SU ANALISI DI ALGORITMI 'LI STUDI RIPORTATI IN LETTERATURA SONO STATI EFFETTUATI NELLA QUASI TOTALITË IN MODO RETROSPETTIVO E PERTANTO HANNO PERMESSO DI INDICARE SOLO IL hPOTENZIALEv E NON IL REALE IMPATTO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI µ RISULTATO QUINDI MOLTO COM PLESSO STABILIRE IN MODO DElNITIVO QUALI FOSSERO LE LINEE GUIDA PER LUTILIZZO DI QUESTI TEST DIAGNOSTICI )NFATTI ANCHE LE LINEE GUIDA ELABORATE DALL!3#/ !MERICAN 3OCIETY FOR #LINICAL /NCOLOGY CONTRARIAMENTE ALLE PREVISIONI SONO STATE DI SCARSO IMPATTO PRATICO IN QUANTO HANNO POTUTO STABILIRE CHE IN REALTË I DATI A NOSTRA DISPOSIZIONE PUR MOSTRANDO RISULTATI MOLTO POSITIVI AL MOMENTO NON SONO SUFlCIENTI PER POTERNE lSSARE IN MANIERA DElNITIVA LE MODALITË DIM PIEGO CLINICO ,A PRIMA EDIZIONE DELLE LINEE GUIDA RISALE AL A CUI SONO SEGUITI AGGIORNAMENTI ANNUALI DOVE SONO STATI CITATI GLI EVENTUALI PROGRESSI O CAMBIAMENTI BASATI SULLA PUBBLICAZIONE DI NUOVI STUDI )N SINTESI LE INDICAZIONI DEL PANNELLO DI ESPERTI INCARICATO DA PARTE DELLA SOCIETË AMERICANA DI REDIGERE LE LINEE GUIDA SONO RIASSUNTE NELLA 4ABELLA IN CUI SONO RIPORTATE IN MODO ESEMPLIlCATIVO LE CONCLUSIONI RAGGIUNTE AGGIORNAMENTO DEL DOPO AVER ESAMINATO UN VASTO NUMERO DI STUDI PUBBLICATI SELEZIONATI E SUDDIVISI IN BASE A CRITERI DI ADEGUATEZZA DEL DISEGNO DELLO STUDIO STESSO E DELLA COMPLETEZZA DEI RISULTATI RIPORTATI NEI VARI LAVORI SUL POSSIBILE SIGNIlCATO CLINICO DEL #%! #OME SI PUÛ FACILMENTE NOTARE IL #%! VIENE CONSIDERATO IL hMARCATORE DI RIFERIMEN TOv DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO E SE NE CONSIGLIA LUTILIZZO NEL CASO IN CUI LA RESEZIONE DI METASTASI EPATICHE FOSSE CLINICAMENTE INDICATA IN QUESTO CASO LA DETERMINAZIONE DEL #%! NEL FOLLOW UP POST CHIRURGICO PUÛ ESSERE ESEGUITA OGNI MESI )NOLTRE SI DElNISCE CHE UNELEVAZIONE DEL #%! SE RICONFERMATA SARË IN TAL CASO SUFlCIENTE AD INTENSIlCARE LITER DIAGNOSTICO PER LA RICERCA DI EVENTUALI METASTASI MA SE NON CONFERMATA DA EVIDENZE CLINICHE NON SUFlCIENTE PER DECIDERE LINIZIO DI UN EVENTUALE TRATTAMENTO #ONCLUSIONI SIMILI E FORSE ANCOR PIá LIMITATIVE SONO STATE RAGGIUNTE PER QUANTO RIGUARDA LUSO DI ALTRI MARCATORI PER ES IL #! NELLA STESSA PATOLOGIA COLORETTALE O PER ALTRI MARCATORI IN ALTRE NEOPLASIE PER ES #! NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 5TILIZZAZIONE DEL #%! NEL CARCINOMA DEL COLON RETTO DUE LINEE GUIDA A CONFRONTO !3#/
%'4-e
3CREENING
) DATI A DISPOSIZIONE NON SONO SUFlCIENTI ) DATI A DISPOSIZIONE NON SONO SUFlCIENTI A A RACCOMANDARE LUSO DEL #%! NELLO RACCOMANDARE LUSO #%! NELLO SCREENING DI SCREENING DI INDIVIDUI ASINTOMATICI INDIVIDUI ASINTOMATICI
$IAGNOSI
)L #%! PUÛ ESSERE RICHIESTO PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO AI lNI DELLA STADIAZIONE E DELLA PIANIFICAZIONE DELLINTERVENTO
3EBBENE I LIVELLI PRE OPERATORI DEL #%! SIANO DI SCARSO AUSILIO DIAGNOSTICO LA LORO DETERMINAZIONE Ò RACCOMANDATA PER IL SUCCESSIVO MANAGEMENT DEL PAZIENTE DEFINIRE UN VALORE BASALE ED ACQUISIRE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE
0ROGNOSI
!NCHE SE LIVELLI PRE CHIRURGICI ELEVATI DI #%! SEMBRANO CORRELARE CON UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE I DATI ATTUALI NON SONO SUFlCIENTI A RACCOMANDARE LUSO DEL #%! PER LA SELEZIONE DI PAZIENTI DA SOTTOPORRE A TRATTAMENTO ADIUVANTE
) DATI A DISPOSIZIONE SEMBRANO INDICARE CHE I LIVELLI SIERICI PRE CHIRURGICI DI #%! POSSANO FORNIRE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE INDIPENDENTI IN PAZIENTI CON STADIO $UKES " E POSSANO PERTANTO CONTRIBUIRE AD IDENTIlCARE UN SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI CHE POTREBBERO TRARRE BENEFICIO DA TRATTAMENTI ADIUVANTI ,A COMMISSIONE SUGGERISCE QUINDI DI STRATIlCARE IN BASE AI LIVELLI PRE OPERATORI DI #%! I PAZIENTI CON STADIO $UKES " ARRUOLATI IN STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI PER LA VALUTAZIONE DELLIMPATTO CLINICO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
&OLLOW UP POST CHIRURGICO
.EL CASO IN CUI LA RESEZIONE DI METASTASI EPATICHE FOSSE CLINICAMENTE INDICATA LA DETERMINAZIONE DEL #%! NEL FOLLOW UP POST CHIRURGICO PUÛ ESSERE ESEGUITA OGNI MESI IN PAZIENTI CON STADIO )) O ))) PER O PIá ANNI DALLA DIAGNOSI DEL TUMORE PRIMITIVO 5NELEVAZIONE DEL #%! SE RICONFERMATA Ò SUFlCIENTE AD INTENSIFICARE LITER DIAGNOSTICO PER LA RICERCA DI EVENTUALI METASTASI MA NON INDIRIZZA IN ALCUN MODO IL CLINICO ALLISTITUZIONE DI UNA TERAPIA SISTEMICA
,A DETERMINAZIONE DEL #%! NEL FOLLOW UP POST CHIRURGICO DOVREBBE ESSERE ESEGUITA OGNI MESI PER ALMENO ANNI DALLA DIAGNOSI DEL TUMORE PRIMITIVO 3UCCESSIVAMENTE LA DETERMINAZIONE DOVREBBE ESSERE ESEGUITA OGNI MESI 6IENE DEFINITE CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA UNELEVAZIONE DEL #%! DI CIRCA IL RISPETTO ALLA PRECEDENTE ,INCREMENTO DEVE ESSERE RICONFERMATO CON UNA DETERMINAZIONE SUCCESSIVA ESEGUITA ENTRO UN MESE
2ISPOSTA AL TRATTAMENTO
) DATI A DISPOSIZIONE NON SONO SUF lCIENTI A RACCOMANDARE LUSO DEL SOLO #%! NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO )N ASSENZA DI ALTRI TEST IDONEI IL LIVELLI SIERICI DI #%! DOVREBBERO ESSERE DETERMINATI PRIMA DELLINIZIO DEL TRATTAMENTO E OGNI MESI DURANTE IL TRATTAMENTO )L #%! PUÛ ESSERE CONSIDERATO IL MARCATORE DI SCELTA NEL MONITORAGGIO DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO
3I RACCOMANDA IL DOSAGGIO DEI LIVELLI SIERICI DI #%! OGNI MESI DURANTE IL TRATTAMENTO )NOLTRE LA DETERMINAZIONE DEL #%! Ò RACCOMANDATA NEL MONITORAGGIO DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RIMOZIONE CHIRURGICA DI METASTASI EPATICHE SIA PER VERIlCARE LA RADICALITË DELLINTERVENTO SIA PER IDENTIlCARE I PAZIENTI DA SOTTOPORRE AD EVENTUALI ULTERIORI TRATTAMENTI DOPO LA RIMOZIONE CHIRURGICA DELLE LESIONI METASTATICHE
!MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY e %UROPEAN 'ROUP ON 4UMOUR -ARKERS
0$5&$725,78025$/,
5N PUNTO DA SOTTOLINEARE RIGUARDA IL DIVERSO APPROCCIO DA PARTE DELL!3#/ E DI ALTRE !SSOCIAZIONI -EDICHE O DI ALTRE )STITUZIONI NELLA DElNIZIONE DEL SIGNIlCATO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI !D ESEMPIO LA &OOD AND $RUG !DMINISTRATION &$! AMERICANA HA APPROVATO LUSO CLINICO DI ALCUNI MARCATORI QUALI #%! 03! #! #! #! E #! PER ALCUNE NEOPLASIE UMANE RISPETTIVAMENTE IL CARCINOMA DEL TRATTO CO LORETTALE DELLA PROSTATA DELLOVAIO DELLA MAMMELLA #! E #! E DEL PANCREAS CON SPECIlCHE INDICAZIONI CLINICHE PER OGNI CASO ,A DIVERSITË DI VEDUTE TRA !3#/ E &$! Ò STATA UFlCIALMENTE RIPORTATA NELLAGGIORNAMENTO DEL DELLE LINEE GUIDA DELL!3#/ CHE IN MODO SPECIlCO RIPORTANO hUNO STUDIO BEN DISEGNATO EFFETTUATO DA #HAN $7 E COAUTORI HA DIMOSTRATO CHE UN INCREMENTO DI #! PUÛ PREDIRE LA MALATTIA RICORRENTE CON UN ANTICIPO IN MEDIA DI MESI RISPETTO AI SINTOMI O ALLA EVIDENZA DI ALTRE METODICHE 4UTTAVIA POICHÏ NON Ò STATO DIMOSTRATO UN IMPATTO CLINICO SULLE PIá SIGNIlCATIVE VARIABILI CLINICHE INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA SOPRAVVIVENZA GLOBALE QUALITË DI VITA RAPPORTO COSTOBENElCIO E POICHÏ LE OPZIONI TERAPEUTICHE A DISPOSIZIONE SONO TUTTORA LIMITATE I DATI AL MOMENTO DISPONIBILI NON PERMETTONO DI RACCOMANDARE LUSO ROUTINARIO DEL #! ) DATI UTILIZZATI DALL&$! PER APPROVARE IL #! ERANO DISPONIBILI ANCHE DA PARTE DEL PANNELLO DI ESPERTI DELL!3#/ E MENTRE LA &$! APPROVAVA TALE MARCATORE PER LUSO ROUTINARIO NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA TUTTAVIA GLI ESPERTI NON HANNO RITENUTO SUFlCIENTI I DATI FORNITI IN QUANTO A DIFFERENZA DELL&$! L!3#/ AVEVA RICHIESTO ESPRES SAMENTE CHE VENISSERO RACCOMANDATI TEST CON IMPATTO CLINICO VALIDATOv )NVECE PER L&$! TALE REQUISITO NON ERA RICHIESTO MA ERA STATO UTILIZZATO COME CRITERIO PER LA VALIDAZIONE DI TALE TEST LA DIMOSTRAZIONE DI UN ANTICIPO DIAGNOSTICO DI MALATTIA RICORRENTE /BIETTIVI DIVERSI NELLUSO DEI MARCATORI NON SONO TUTTAVIA LUNICA SPIEGAZIONE PER LA DIVERSITË DI VEDUTE DA PARTE DI DIVERSE !SSOCIAZIONI )STITUZIONI E GRUPPI DI STUDIO #OME RIPORTATO IN 4ABELLA LE LINEE GUIDA DELL%UROPEAN 'ROUP ON 4UMOR -ARKERS %'4- HANNO INDICAZIONI SIMILI MA NON SOVRAPPONIBILI ANCHE PER LUSO DI QUEI MARCATORI PER I QUALI SONO DISPONIBILI NUMEROSI STUDI PUBBLICATI NEGLI ULTIMI ANNI 3I PUÛ QUINDI CONCLUDERE CHE IL LIMITE DEI DATI A NOSTRA DISPOSIZIONE NONOSTANTE LA NUMEROSITË DEGLI STUDI Ò DOVUTO ALLA TIPOLOGIA DEGLI STUDI EFFETTUATI NELLA QUASI TOTA LITË RETROSPETTIVI E PERTANTO COME SOPRA RIPORTATO HANNO PERMESSO DI INDICARE SOLO IL hPOTENZIALEv E NON IL REALE IMPATTO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI 3OLO ATTRAVERSO STUDI PROSPETTICI E RANDOMIZZATI MIRATI ALLA DElNIZIONE DEL RUOLO DEI MARCATORI TUMORALI EO DI ALTRE METODICHE DIAGNOSTICHE SARË POSSIBILE DElNIRNE IL REALE IMPATTO CLINICO E QUINDI STABILIRE IN MODO DElNITIVO IL LORO RUOLO NELLA DIAGNOSTICA ONCOLOGICA -ARCATORI DI INlAMMAZIONE E NEOANGIOGENESI ,A RISPOSTA DELLORGANISMO AL TUMORE NON Ò UN MECCANISMO ESCLUSIVO MA PRESENTA MOLTE ANALOGIE CON LINlAMMAZIONE E LA RIPARAZIONE DELLE FERITE &IN DAL 2UDOLPH 6IRCHOW AVEVA NOTATO LA PRESENZA DI CELLULE INlAMMATORIE NEI TESSUTI NEOPLASTICI IPOTIZZANDO UNA CONNESSIONE TRA INlAMMAZIONE E CANCRO .EL CORSO DEGLI ULTIMI DIECI ANNI I PROGRESSI OTTENUTI NELLA COMPRENSIONE DEL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEI TUMORI E DEL MICROAMBIENTE INlAMMATORIO CHE LI CARATTERIZZA HA FORNITO NUMEROSE PROVE SPERIMENTALI ALLIPOTESI DI 6IRCHOW ANCHE SE MOLTI DEI MECCANISMI MOLECOLARI E CELLULARI ALLA BASE DI TALE ASSOCIA ZIONE SONO ANCORA OGGETTO DI DISCUSSIONE #IONONOSTANTE IL LEGAME TRA INlAMMAZIONE E CANCRO Ò ORMAI AMPIAMENTE ACCETTATO DALLA COMUNITË SCIENTIlCA CON OVVIE RICADUTE PER QUANTO RIGUARDA LA PREVENZIONE ED IL TRATTAMENTO DEI TUMORI 3EBBENE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLOSPITE AL TUMORE SIA STRETTAMENTE LEGATA A QUELLA INlAMMATORIA ESSA TUTTAVIA ESULA DAGLI SCOPI DI QUESTA TRATTAZIONE E SI RIMANDA IL LETTORE AD ALCUNE ECCELLENTI RASSEGNE PER ULTERIORI APPROFONDIMENTI IN QUESTO SETTORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L MICROAMBIENTE INlAMMATORIO DEI TUMORI Ò CARATTERIZZATO DALLINlLTRAZIONE SIA DELLO STROMA PERITUMORALE CHE DEI NIDI TUMORALI AD OPERA DEI LEUCOCITI DELLOSPITE RICHIAMATI IN LOCO DA NUMEROSE CITOCHINE E CHEMOCHINE CITOCHINE CHEMOATTRATTANTI PRODOTTE DALLE CELLULE TUMORALI ,E COMPONENTI INlAMMATORIE CELLULARI DI UN TUMORE POSSONO ESSERE DI VARIO TIPO MA I MACROFAGI TUMORE ASSOCIATI 4!- RAPPRESENTANO SENZA DUBBIO LA COMPONENTE PIá SIGNIlCATIVA DELLINlLTRATO INlAMMATORIO DEI TESSUTI NEOPLASTICI ) 4!- RIVESTONO UN DUPLICE RUOLO NELLEVOLUZIONE DEL TUMORE )NFATTI MENTRE DA UNA PARTE POS SIEDONO UNAZIONE ANTINEOPLASTICA NEL CONTESTO DELLIMMUNITË NATURALE DALLALTRA SONO IN GRADO DI PRODURRE FATTORI DI CRESCITA ED ANGIOGENETICI COSÖ COME ENZIMI AD ATTIVITË PROTEASICA IN GRADO DI DEGRADARE LA MATRICE EXTRACELLULARE 4ABELLA )L RISULTATO lNALE SARË QUELLO DI STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE E LANGIOGENESI FAVORENDO COSÖ LINVASIONE E LA METASTATIZZAZIONE $I PRIMARIA IMPORTANZA IN TALI FENOMENI Ò INOLTRE IL RUOLO CHE RIVESTE LO STROMA PERITUMORALE 1UESTO INFATTI Ò COSTITUITO DA VASI SANGUIGNI NEOFORMATI TESSUTO CONNETTIVO ED UNA MATRICE DI lBRINA ,A FORMAZIONE DELLO STROMA TUMORALE CONDIVIDE MOLTE CARATTERISTICHE CON IL PROCESSO DI RIPARAZIONE DELLE FERITE CON LA DIFFERENZA CHE MENTRE QUESTULTIMO Ò GENERALMENTE AUTOLIMITANTE I TUMORI SONO IN GRADO DI SECERNERE UN FATTORE DI CRESCITA ANGIOGENETICO E VASOPERMEABILIZZANTE VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'& RESPONSABILE DI UN CONTINUO STRAVASO DI lBRINA CHE DË VITA AD UNA SORTA DI IMPALCATURA SULLA QUALE I lBROBLASTI E LE CELLULE ENDOTELIALI POSSONO MIGRARE E PROLIFERARE CON FORMAZIONE DI MATRICE EXTRACELLULARE E NEOANGIOGENESI !PPARE PERTANTO EVIDENTE COME LA PRESENZA DI UN MICROAMBIENTE INlAMMATORIO POSSA INmUENZARE LA SOPRAVVIVENZA LA CRESCITA LA PROLIFERAZIONE E LE CAPACITË INVASIVE DELLE CELLULE TUMORALI ESSENDO IN GRADO DI REGOLARE LE INTERAZIONI TRA QUESTULTIME LE CELLULE DELLO STROMA E LA MATRICE EXTRACELLULARE 5N RUOLO FONDAMENTALE IN QUESTI PROCESSI Ò SVOLTO DALLATTIVAZIONE DEL NETWORK DELLE CITOCHINE INlAMMATORIE %SSE POSSONO ESSERE PRODOTTE DALLE CELLULE INlAMMATORIE CHE INlLTRANO IL TUMORE MA COME ABBIAMO GIË AVUTO MODO DI RICORDARE ANCHE LE CELLULE TUMORALI SONO IN GRADO DI PRODURRE MOLTE CITOCHINE PROBABILMENTE SOTTO LO STIMOLO DEL LIPOSSIA CHE COME Ò NOTO RAPPRESENTA LA MAGGIORE DISCRIMINANTE BIOCHIMICA TRA TUMORI E TESSUTI NORMALI %SEMPI CLASSICI DI TALI CITOCHINE SONO IL FATTORE DI NECROSI TUMORALE 4.& D LINTERLEUCHINA E ), E E LA ), )L RILASCIO NEL CIRCOLO SISTEMICO DI TALI CITOCHINE IN PARTICOLARE DI ), SARË A SUA VOLTA RESPONSABILE DELLATTIVAZIONE A LIVELLO
4ABELLA 0RODOTTI RILASCIATI DAI MACROFAGI %NZIMI
0ROTEINE PLASMATICHE
0ROTEASI NEUTRE
&ATTORI DEL COMPLEMENTO ES # # PROPERDINA
%LASTASI
&ATTORI DELLA COAGULAZIONE ES FATTORE 6 FATTORE 6))) FATTORE TISSUTALE
#OLLAGENASI
3PECIE REATTIVE DELLOSSIGENO
!TTIVATORE DEL PLASMINOGENO
%ICOSANOIDI
)DROLISI ACIDE
#ITOCHINE CHEMOCHINE ), 4.& D ),
&OSFATASI
&ATTORI DI CRESCITA 0$'& %'& &'& 4'& E
,IPASI
/SSIDO NITRICO
0$5&$725,78025$/,
DELLEPATOCITA DEI SEGNALI DI TRASCRIZIONE PER LA PRODUZIONE DI PROTEINA # REATTIVA 0#2 UNA PROTEINA DI FASE ACUTA IL CUI RUOLO Ò QUELLO DI LEGARSI AI DETRITI CELLULARI FUNGENDO DA OPSONINA PER LA SUCCESSIVA FAGOCITOSI DA PARTE DEI MACROFAGI )N EFFETTI STUDI RECENTI SUGGERISCONO CHE LA 0#2 POSSA RAPPRESENTARE UN MARCATORE DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE 4UTTAVIA AL MOMENTO ATTUALE ULTERIORI STUDI SONO NECESSARI PER CONFERMARE UNA TALE POSSIBILITË E PER DETERMINARE LE POSSIBILI IMPLICAZIONI CLINICHE DELLUSO DELLA 0#2 NELLO SCREENING E PREVENZIONE DELLE NEOPLASIE .ONOSTANTE TALI LIMITAZIONI Ò ORMAI AMPIAMENTE ACCETTATO CHE UN PARTICOLARE ASSETTO PRO INlAMMATORIO LEGATO A SPECIlCI POLIMORlSMI DEI CLUSTER GENICI PER L), ED IL 4.& D POSSA ESSERE IMPORTANTE NEL DETERMINARE UNA MAGGIORE SUSCETTIBILITË DELLINDIVIDUO ALLO SVILUPPO DI CERTI TIPI DI NEOPLASIE AD ES CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E POSSA ASSOCIARSI AL GRADO DI SEVERITË DELLA MALATTIA )N EFFETTI LASSOCIAZIONE DI PIá POLIMORlSMI Ò IN GRADO DI INCREMENTARE IL RISCHIO DI CARCINOMA GASTRICO lNO A VOLTE E LA PRESENZA DI UN GENOTIPO PRO INlAMMATORIO Ò STATA MESSA IN RELAZIONE AD UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA NEL CASO DEL CARCINOMA PANCREATICO !NCHE I LIVELLI SISTEMICI DELLE CITOCHINE lN QUI CITATE POSSONO ESSERE INCREMENTATI IN CORSO DI MALATTIE NEOPLASTICHE E SONO STATI VARIAMENTE ASSOCIATI CON LO STADIO DI MALATTIA IN PARTICOLARE CON LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA E POSSONO AVERE UN RUOLO PROGNOSTICO NEGATIVO SIA PER QUANTO RIGUARDA LINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA CHE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DEL PAZIENTE ) 4UMOR .ECROSIS &ACTOR D )L 4.& D COSÖ CHIAMATO PER LE SUE CAPACITË ANTITUMO RALI RIVESTE UN RUOLO FONDAMENTALE NEI FENOMENI INlAMMATORI NELLIMMUNITË E NEL RIMODELLAMENTO CELLULARE ED Ò IN GRADO DI INmUENZARE LAPOPTOSI E LA SOPRAV VIVENZA CELLULARE .EL TUMORE ALTE DOSI DI 4.& D SONO IN GRADO DI DISTRUGGERE IN MANIERA SELETTIVA I VASI SANGUIGNI TUMORALI MA IN CASO DI PRODUZIONE SOSTENUTA NEL TEMPO QUESTA CITOCHINA Ò IN GRADO DI AGIRE COME UN PROMOTORE DELLA CRESCITA NEOPLASTICA POTENDO CONTRIBUIRE AL RIMODELLAMENTO TISSUTALE ED ALLO SVILUPPO DELLO STROMA NECESSARIO PER LA CRESCITA E LA DISSEMINAZIONE )NOLTRE IL 4.& D Ò ATTUALMENTE RICONOSCIUTO COME UN MEDIATORE FONDAMENTALE DELLA CACHESSIA NEOPLASTICA E DI ALTRE CARATTERISTICHE PARANEOPLASTICHE COME LIPERCALCEMIA E LA LEUCOCITOSI 3TUDI DI IBRIDIZZAZIONE IN SITU ED IMMUNOISTOCHIMICA HANNO DIMOSTRA TO UNAUMENTATA ESPRESSIONE DEL 4.& D IN CARCINOMI DELLA MAMMELLA DELLOVAIO DEL TRATTO GASTROINTESTINALE DELLA VESCICA DELLA PROSTATA COSÖ COME IN ALCUNE NEOPLASIE EMATOLOGICHE ,INTENSITË DELLESPRESSIONE VARIA IN RELAZIONE AL TIPO DI TUMORE ED AL PROlLO CITOCHINICO ASSOCIATO !D ESEMPIO NEL CARCINOMA OVARICO IL 4.& D Ò ESPRESSO ESSENZIALMENTE NEI NIDI DI CELLULE TUMORALI DEI TUMORI ANALIZZATI DOVE SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE SIGNIlCATIVA CON IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE !L CONTRARIO LESPRESSIONE DEL 4.& D NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL COLON RETTO Ò ASSOCIATA PREVALENTEMENTE AI 4!- )NOLTRE NEL CARCINOMA OVARIO IL RECETTORE 4.&2) Ò PRESENTE SIA SULLE CELLULE TUMORALI SIA SU QUELLE DELLO STROMA MENTRE IL 4.&2)) SI LOCALIZZA SULLA CELLULE DELLINlLTRATO INlAMMATORIO SUGGERENDO COSÖ UNA DOPPIA AZIONE AUTOCRINA E PARACRINA DEL 4.& D ENDOGENO !LTRI STUDI HANNO DIMOSTRATO UNASSOCIAZIONE TRA ESPRESSIONE DEL 4.& D E RIDOTTA SOPRAVVIVENZA O RESISTENZA ALLA TERAPIA IN PAZIENTI CON CAR CINOMA SIEROSO DELLOVAIO ADENOCARCINOMA PROSTATICO LINFOMA NON (ODGKIN ED ALCUNI TIPI DI LEUCEMIA ,IVELLI CIRCOLANTI ELEVATI DI 4.& D SONO STATI ASSOCIATI CON LO STADIO DI MALATTIA IN PAZIENTI PORTATORI DI ALCUNE NEOPLASIE SOLIDE QUALI IL CARCINOMA COLORETTALE IL CARCINOMA DELLA PROSTATA ED IL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE )N TUTTI QUESTI TIPI DI NEOPLASIA I LIVELLI DI 4.& D ERANO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IN PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA RISPETTO A QUELLI CON MALATTIA LOCALIZZATA 2ISULTATI SIMILI SONO STATI OSSERVATI PER QUANTO RIGUARDA IL CARCINOMA EPATOCEL LULARE DOVE IL 4.& D SEMBREREBBE GIOCARE UN RUOLO QUALE MARCATORE DEL GRADO DI SEVERITË DELLA MALATTIA E DELLO STATO NUTRIZIONALE )NOLTRE UNANALISI SERIALE DI PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO RECIDIVANTE HA MESSO IN EVIDENZA UN INCREMENTO DI 4.& D IN MANIERA CONCOMITANTE A QUELLO DEL 03! SUGGERENDO IL POSSIBILE USO CLINICO DI QUESTA CITOCHINA NEL MONITORAGGIO POST CHIRURGICO DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA )NlNE Ò STATO DIMOSTRATO CHE I LIVELLI SIERICI DI 4.& D CORRELANO IN MANIERA SIGNIlCATIVA CON I LIVELLI DI #%! IN PAZIENTI CON CARCINOMA DEL COLON RETTO CON MODALITË TALI DA SUGGERIRE CHE IL #%! POTREBBE SVOLGERE UN RUOLO DIRETTO NEL RILASCIO SISTEMICO DI 4.& D )) )NTERLEUCHINA ,), Ò IL CAPOSTIPITE DI UNA FAMIGLIA DI CITOCHINE AD AZIONE PLEIOTROPICA IN GRADO DI ATTIVARE GENI BERSAGLIO COINVOLTI NELLA DIFFERENZIAZIONE SOPRAVVIVENZA ED APOPTOSI CELLULARE ) MEMBRI DELLA FAMIGLIA DELL), HANNO ATTIVITË PRO O ANTI INlAMMATORIA E GIOCANO UN RUOLO CHIAVE NELLEMATOPOIESI COSÖ COME NELLA RISPOSTA DI FASE ACUTA )NOLTRE L), Ò ATTUALMENTE CONSIDERATA COME UNO DEI MEDIATORI DELLA CACHESSIA NEOPLASTICA ED Ò STATO SUGGERITO CHE IL RILASCIO DI ), DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI O IN SEGUITO ALLA RISPOSTA INlAMMATORIA DELLOSPITE POSSA ESSERE COINVOLTO NELLA lSIOPATOLOGIA DELLE FASI AVANZATE DI UN TUMORE ESSENDO IN GRADO DI PROMUOVERE LA RISPOSTA DI FASE ACUTA E CONTRIBUIRE ALLE MODIlCAZIONI METABOLICHE RESPONSABILI IN ULTIMA ANALISI DELLA MALNUTRIZIONE E DI UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA !NCHE LELEVAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI ), Ò STATA ASSOCIATA COME NEL CASO DEL 4.& D ALLO STADIO DI MALATTIA IN NUMEROSI TUMORI SOLIDI IN PARTICOLARE NEI CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE )N EFFETTI LIVELLI SIERICI ELEVATI DI ), SONO DI COMUNE RISCONTRO IN PAZIENTI CON TUMORI LOCALMENTE AVANZATI ED IN PAZIENTI CON METASTASI A DISTANZA )NOLTRE SIMILMENTE A QUANTO OSSERVATO PER IL 4.& D I LIVELLI SIERICI DI ), CORRELANO IN MANIERA DIRETTA CON QUELLI DEL #%! ,IVELLI SIERICI ELEVATI DI ), SONO STATI OSSERVATI ANCHE IN ALTRE PATOLOGIE NEOPLASTICHE AD ESEMPIO NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA CON UN COMPORTAMENTO SIMILE A QUANTO SOPRA RIPORTATO PER IL 4.& D DEL POLMONE DELLA MAMMELLA MA SOPRATTUTTO IN NUMEROSE NEOPLASIE EMATOLOGICHE $EL TUTTO RECENTEMENTE Ò STATO DIMOSTRATO CHE L), Ò UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE DEL POLMONE E DELLA MAMMELLA SUGGERENDO CHE TALE CITOCHINA POSSA RAPPRESENTARE UN UTILI AUSILIO DIAGNOSTICO NELLIDENTIlCAZIONE DI PAZIENTI A PIá ALTO RISCHIO ))) -ETALLOPROTEINASI #OME SOPRA RIPORTATO MOLTI FATTORI POSSONO REGOLARE LA CRESCITA E LA DISSEMINAZIONE TUMORALE E LE INTERAZIONI TRA CELLULE TUMORALI ED IL MICROAMBIENTE INlAMMATORIO CIRCOSTANTE DETERMINANO LA PRODUZIONE ED IL RILASCIO DI PRODOTTI PROTEICI CRUCIALI NELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA ,E METALLOPROTEINASI --0 SONO UNA FAMIGLIA DI ENZIMI PROTEOLITICI COINVOLTI NEI FENOMENI DI IN VASIONE DA PARTE DELLA CELLULA TUMORALE DELLA MEMBRANA BASALE E DELLO STROMA PERITUMORALE FAVORENDO IL PASSAGGIO INTRAVASCOLARE E LA METASTATIZZAZIONE 0Iá RECENTEMENTE QUESTE MOLECOLE SONO STATE ASSOCIATE ALLA CRESCITA TUMORALE E ALLA NEOANGIOGENESI ) RISULTATI OTTENUTI NELLULTIMA DECADE E SOPRATTUTTO LINTRODU ZIONE PRECLINICA DI NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI BASATI SULLUSO DI INIBITORI SINTETICI DELLE --0 HA ENFATIZZATO LIMPORTANZA DELLA VALUTAZIONE DI TALI MOLECOLE IN PAZIENTI PORTATORI DI PATOLOGIE NEOPLASTICHE MALIGNE
0$5&$725,78025$/,
)6 6%'& ED ALTRI MARCATORI DI ANGIOGENESI 'LI ELEMENTI DELLINlLTRATO IN lAMMATORIO IN PARTICOLARE I 4!- SONO STATI CHIAMATI IN CAUSA NEL PROCESSO ANGIOGENETICO .UMEROSI STUDI CLINICI HANNO INFATTI COLLEGATO LA PRESENZA DI UNA REAZIONE INlAMMATORIA CON UN AUMENTO DELLA DENSITË MICROVASCOLARE -6$ ED UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE IN NUMEROSI TIPI DI NEOPLASIE SUGGERENDO CHE LE CELLULE INlAMMATORIE POSSANO FAVORIRE LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA STIMOLANDO IN LARGA PARTE LA NEOVASCOLARIZZAZIONE TUMORALE )N EFFETTI UNAUMENTATA CONCENTRAZIONE DI 4!- Ò STATA CORRELATA AD UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE NEL CARCINOMA MAMMARIO !LCUNE DELLE MODIlCAZIONI MOLECOLARI DEL TUMORE CHE FAVORISCONO LA FORMAZIONE DELLINlLTRATO MACROFAGICO E LANGIOGENESI INCLUDONO LESPRESSIONE DELLA PRO TEINA CHEMOTATTICA PER I MONOCITI -#0 ED IL 6%'& %NTRAMBE LE CITOCHINE CORRELANO IN MANIERA DIRETTA CON I 4!- CON IL GRADO DI NEOANGIOGENESI E CON UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DEL POLMONE E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE !PPARE PERTANTO EVIDENTE CHE ANCHE SE IL TUMORE Ò IN GRADO DI PROVVEDERE DA SOLO AL PROPRIO SOSTENTAMENTO EMATICO ANCHE LASSETTO PRO INlAMMATORIO DELLOSPITE CONTRIBUISCE A QUESTO PROCESSO ATTRAVERSO LA PRODUZIONE DI UN AMPIO REPERTORIO DI FATTORI DI CRESCITA CITOCHINE E PROTEASI SIMILI A QUELLE PRODOTTE DALLE CELLULE TU MORALI STESSE CONTRIBUENDO COSÖ ALLO SVILUPPO ED ALLA PROGRESSIONE DEL TUMORE ,INTENSITË DELLA NEOANGIOGENESI MISURATA ATTRAVERSO LA DETERMINAZIONE ISTOLOGICA DELLA -6$ NEI TESSUTI NEOPLASTICI Ò STATA GIË DA TEMPO INDICATA COME UN UTILE MARCATORE E FATTORE PROGNOSTICO IN MOLTI TUMORI SOLIDI COME AD ES IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLA PROSTATA DELLOVAIO DEL TRATTO GASTROINTESTINALE COSÖ COME NELLE FORME PRECOCI DI CARCINOMA POLMONARE E DELLENDOMETRIO )NOLTRE LA DETER MINAZIONE DELLA -6$ MEDIANTE ANALISI IMMUNOISTOCHIMICA HA DIMOSTRATO UNA STRETTA ASSOCIAZIONE TRA LA PRESENZA DI NEOFORMAZIONI CAPILLARI E AREE DI IPERPLASIA METAPLASIA O DISPLASIA DELLEPITELIO BRONCHIALE DI FUMATORI E NELLA DISPLASIA FO CALE DELLA MUCOSA COLICA DOVE IL GRADO DI -6$ AUMENTA PROGRESSIVAMENTE NEL PASSAGGIO DALLA DISPLASIA LIEVE ALLA DISPLASIA GRAVE ED AL CANCRO SUGGERENDO CHE UN PATTERN ATIPICO DI VASCOLARIZZAZIONE POSSA RAPPRESENTARE UN MARCATORE PRECOCE DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ,A DETERMINAZIONE DELLA -6$ Ò PERÛ UN INDICE POCO AFlDABILE DEL GRADO DI ANGIOGENESI CON ALCUNI VANTAGGI RELATIVI ALLA SEMPLICITË DELLA METODOLOGIA MA ANCHE INDUBBI SVANTAGGI TRA CUI IL PIá IMPORTANTE Ò CHE TALE METODICA NON Ò IN GRADO DI FORNIRE INFORMAZIONI FUNZIONALI SULLASSETTO PRO E CONTRO ANGIOGENETICO DI UN DETERMINATO TUMORE 5N APPROCCIO ALTERNATIVO PER LO STUDIO DELLA NEOAN GIOGENESI TUMORALE HA COINVOLTO PERTANTO LA DETERMINAZIONE DIRETTA NEI mUIDI BIOLOGICI DI ALCUNI FATTORI DI CRESCITA NECESSARI ALLA FORMAZIONE DEI VASI SANGUIGNI #OME ABBIAMO PIá VOLTE DETTO NEL TUMORE I FATTORI ANGIOGENETICI POSSONO ESSE RE RILASCIATI DIRETTAMENTE DALLE CELLULE CANCEROSE O DAGLI ELEMENTI INlAMMATORI INlLTRANTI IL TUMORE IN PARTICOLARE I 4!- 1UALE CHE SIA LORIGINE IL RILASCIO DI TALI SOSTANZE CAUSA UNO SPOSTAMENTO DELLA BILANCIA IN SENSO PRO ANGIOGENETICO COME DIMOSTRATO DAI NUMEROSI DATI SPERIMENTALI CHE EVIDENZIANO UNA CORRELAZIO NE ALTAMENTE SIGNIlCATIVA TRA -6$ E PRODUZIONE E RILASCIO SISTEMICO DI FATTORI ANGIOGENETICI )L 6%'& UN FATTORE DI CRESCITA AD AZIONE VASOPERMEABILIZZANTE E CAPACE DI PRO MUOVERE IN VITRO LA MIGRAZIONE E LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI ED IN VIVO LA NEOANGIOGENESI VIENE PRODOTTO IN RISPOSTA A VARI STIMOLI AMBIENTALI QUALI LIPOSSIA ALCUNE CITOCHINE INlAMMATORIE ), ), ECC LE MUTAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLA P E LESTRADIOLO )L 6%'& Ò SICURAMENTE IL FATTORE PIá ESTESAMENTE STUDIATO ALLO SCOPO DI VALUTARNE LE POSSIBILI APPLICAZIONI IN CAMPO CLINICO ) SUOI LIVELLI DI ESPRESSIONE ANALIZZATI MEDIANTE METODICHE IMMUNOISTOCHIMICHE NORTHERN BLOT 24 0#2 DOSAGGI IMMUNOENZIMATICI SONO ASSOCIATI ALLA PRESENZA DI TUMORI LOCALMENTE AVANZATI E DI METASTASI A DISTANZA )NOLTRE ESSI CORRELANO CON LA -6$ ED UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE IN NUMEROSI TIPI DI TUMORI SOLIDI PRINCIPALMENTE NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE 5TILIZZANDO TECNICHE IMMUNOISTOCHIMICHE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LESPRESSIONE DI 6%'& Ò INCREMENTATA NELLA PROGRESSIONE DALLA DISPLASIA LIEVE AL CARCINOMA COME NEL CASO DELLA SEQUENZA ADENOMA CARCINOMA DEL COLON E CHE IL PASSAGGIO AD UNA CONDIZIONE FAVORENTE LANGIOGENESI Ò GIË MANIFESTA NEL CARCINOMA IN SITU CIOÒ NELLE FASI PRECOCI DELLA CRESCITA TUMORALE E CONTEMPORANEAMENTE ALLINIZIO DELLA FASE INVASIVA 0ER TALI MOTIVI Ò STATO IPOTIZZATO CHE IL 6%'& POTESSE ESSERE UTILIZZATO QUALE MARCATORE CLINICO DELLA PROGRESSIONE TUMORALE 4UTTAVIA GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI DISEGNATI PER ANALIZZARE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DEL 6%'& IN RELAZIONE ALLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA ED ALLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE HANNO CONDOTTO A RISULTATI CONTRA STANTI ANCHE IN CONSIDERAZIONE DELLA METODICA UTILIZZATA PER VALUTARE LESPRESSIONE DELLA CITOCHINA #OME ABBIAMO GIË DETTO IL 6%'& Ò PRODOTTO E RILASCIATO IN CIRCOLO NON SOLO DALLE CELLULE TUMORALI MA ANCHE DA ALTRI ELEMENTI CELLULARI TRA CUI I 4!- I LEUCOCITI CIRCOLANTI O LE PIASTRINE 1UESTE OSSERVAZIONI HANNO GETTATO DELLE OMBRE SULLUSO DELLA DETERMINAZIONE SIERICA DEL 6%'& )NFATTI DURANTE LA PREPARAZIONE DEL SIERO LE PIASTRINE CHE IN VIVO FUNGONO DA SCAVENGERS PER IL 6%'& CIRCOLANTE VANNO INCONTRO AD ATTIVAZIONE RILASCIANDO IL 6%'& CONTENUTO NEI LORO GRANULI 1UINDI LA MISURAZIONE DEI LIVELLI DI 6%'& NEL SIERO SARË RAPPRESENTATIVA DELLA SOMMA DEL 6%'& PRESENTE IN CIRCOLO PRODOTTO DAL TUMORE PIá IL 6%'& CONTENUTO NELLE PIASTRINE E RILASCIATO DALLE STESSE DURANTE LA PREPARAZIONE DEL CAMPIONE RILASCIATO DAL TUMORE E CAPTATO DALLE PIASTRINE 0ERTANTO LA MAGGIOR PARTE DEI RICERCATORI SONO OGGI DACCORDO SULLA NECESSITË DI STANDARDIZZARE LA CAMPIONATURA PER LA DETERMINAZIONE DEL 6%'& SIERICO CHE DOVREBBE ESSERE NORMALIZZATO PER IL NUMERO DI PIASTRINE 5N ALTRO APPROCCIO METODOLOGICO ALLO STUDIO DEL SIGNIlCATO CLINICO DEL 6%'& NELLE NEOPLASIE UMANE Ò RAPPRESENTATO DALLANALISI IMMUNOISTOCHIMICA )N GENERALE LIMMUNOISTOCHIMICA Ò CONSIDERATA SUFlCIENTEMENTE AFlDABILE DAL PUNTO DI VISTA TECNICO 4UTTAVIA ANCHE QUESTA METODICA Ò LIMITATA DA VARIAZIONI INTRA ED INTER OSSERVATORE E LINEVITABILE CATEGORIZZAZIONE DELLE VARIABILI RISCHIA DI CONDURRE ALLA PERDITA DI INFORMAZIONI POTENZIALMENTE SIGNIlCATIVE ! TAL RIGUARDO LA POSSIBILITË DI QUANTIlCARE LE VARIABILI ANALITICHE IN STUDIO CI CONSENTE UN GRADO MAGGIORE DI OBIETTIVITË E RIPRODUCIBILITË RISPETTO AD UNOSSERVAZIONE SOGGETTIVA E FACILITA LA COMUNICAZIONE E LA CHIAREZZA DELLE DElNIZIONI !LCUNI AUTORI HANNO QUINDI MESSO A PUNTO DELLE METODICHE IN GRADO DI QUANTIlCARE I LIVELLI DI 6%'& NEI TESSUTI TUMORALI AD ESEMPIO NEGLI ESTRATTI CITOSOLICI DI CARCINOMI DELLA MAMMELLA O SU ESTRATTI PROTEICI TOTALI DI CARCINOMA DEL COLON RETTO 5TILIZZANDO QUESTO APPROCCIO Ò STATO CONFERMATO CHE IL 6%'& POSSIEDE UN VALORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE SIA PER QUANTO RIGUARDA LINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA SIA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA )NOLTRE Ò STATO DIMOSTRATO CHE I LIVELLI TUMORALI DI 6%'& POSSONO ESSERE CONSIDERATI UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPEN DENTE DELLEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA NELLE FORME AVANZATE DI TALE NEOPLASIA ,ESISTENZA DI UNASSOCIAZIONE SIGNIlCATIVA TRA IL CONTENUTO TUMORALE DI 6%'&
0$5&$725,78025$/,
LOSSIGENAZIONE SISTEMICA E LO STATO NUTRIZIONALE DEL PAZIENTE Ò STATA ANCHE DI MOSTRATA NEL CARCINOMA DEL COLON RETTO 6 ,E CELLULE ENDOTELIALI CIRCOLANTI #%# ,A NECESSITË DI DISPORRE DI UN MARCATORE AFlDABILE PER DETERMINARE LINTENSITË DELLA NEOANGIOGENESI E LA RISPOSTA ALLA TERAPIA SOPRATTUTTO ALLE TERAPIE ANTI ANGIOGENETICHE EMERGENTI HA RECENTEMENTE PORTATO ALCUNI AUTORI A PROPORRE LINTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DI METODICHE IN GRADO DI QUANTIlCARE LA PRESENZA DI CELLULE ENDOTELIALI CIRCOLANTI MATURE #%# O DEI LORO PROGENITORI #%0 IN PAZIENTI CON VARIE FORME DI NEOPLASIE MEDIANTE CITOMETRIA A mUSSO O 24 0#2 ,INCREMENTO DI #%# IN PAZIENTI CON NEOPLASIA POTREBBE ESSERE DOVUTO A MOTIVI BIOLOGICI DIFFERENTI ESSE POSSONO INFATTI DERIVARE A DAI VASI RECENTEMENTE FORMATI DEL TUMORE O B DALLA MIGRAZIONE E PROLIFERAZIONE DELLE CEL LULE ENDOTELIALI DAI TESSUTI NORMALI ADIACENTI IL TUMORE MEDIATE DALLE CITOCHINE DA QUESTO PRODOTTE 1UALE CHE NE SIA LORIGINE I RISULTATI PRELIMINARI OGGI DISPONIBILI SONO INDICATIVI DELLA PRESENZA DI UN NUMERO ELEVATO DI #%# E #%0 SIA IN PAZIENTI CON LINFOMA CHE IN PAZIENTI CON NEOPLASIE SOLIDE )N CIRCA IL DEI CASI LE #%# SONO DI ORIGINE MICROVASCOLARE E PRESENTANO SEGNI DI ATTIVAZIONE )NOLTRE IL NUMERO DI #%# SIA A RIPOSO CHE ATTIVATE SI RIDUCE IN MANIERA SIGNIlCATIVA IN SEGUITO A CHIRURGIA RADICALE ED UNA RIDUZIONE DELLE #%# Ò STATA OSSERVATA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE EMATOLOGICHE O TUMORI SOLIDI CHE PRESENTAVANO UNA REMISSIONE PARZIALE O COMPLETA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )NlNE Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL NUMERO DI #%0 CORRELA CON LA PROGRESSIONE DI MALATTIA IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA 4ALI OSSERVAZIONI MENTRE CONFERMANO IL RUOLO CRUCIALE DELLANGIOGE NESI NELLO SVILUPPO E PROGRESSIONE TUMORALE SUGGERISCONO CHE LA DETERMINAZIONE DELLE #%# POSSA RAPPRESENTARE UN UTILE MARCATORE CLINICO NON SOLO DELLE PROPRIETË ANGIOGENETICHE DI UN DETERMINATO TUMORE MA ANCHE DELLEFlCACIA DELLE CAPACITË ANTIANGIOGENETICHE DI UN PARTICOLARE REGIME ANTINEOPLASTICO -ETODICHE INNOVATIVE PER LIDENTIlCAZIONE DI MARCATORI TUMORALI NEL SANGUE PERIFERICO ,E IMPLEMENTAZIONI TECNOLOGICHE IN CAMPO BIOMEDICO HANNO SUSCITATO GRANDI ENTUSIASMI E NUOVE SPERANZE PER LA POSSIBILE INTRODUZIONE DI NUOVE METODICHE DI LABORATORIO UTILI NELLA DIAGNOSI PROGNOSI E FORSE ANCHE NELLO DIAGNOSI PRECOCE lNO ALLO SCREENING DI NEOPLASIE IN SOGGETTI ASINTOMATICI 4RA QUESTE LA 0#2 POLYMERASE CHAIN REACTION E LA SPETTROMETRIA DI MASSA SONO STATE LE METODICHE PIá SUGGESTIVE PER UNA LORO POSSIBILE INTRODUZIONE NELLA DIAGNOSTICA APPLICATIVA .EL SETTORE ONCOLOGICO LA 0#2 Ò STATA SOPRATTUTTO UTILIZZATA PER LA DETERMINAZIONE DELLA PRESENZA DI FOCI MICROMETASTATICI O PER LA PRESENZA DI CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI MENTRE LA SPETTROMETRIA DI MASSA Ò STATA UTILIZZATA SOPRATTUTTO PER LO STUDIO DEL SIEROPROTEOMA SIERO PROTEOMICA ) #ELLULE TUMORALI CIRCOLANTI .UMEROSE EVIDENZE SCIENTIlCHE HANNO DIMOSTRATO CHE LA PRESENZA DI UNA NEOPLASIA ANCHE NON CLINICAMENTE RILEVABILE DETERMINA UNALTERAZIONE QUALI QUANTITATIVA DEGLI ACIDI NUCLEICI ED UNA LIBERAZIONE DI CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI NEL SANGUE PERIFERICO 2ECENTI SVILUPPI TECNOLOGICI DI BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO RESO DISPONIBILI METODICHE ALTAMENTE SENSIBILI E SOlSTICATE PER LA IDENTIlCAZIONE DI CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI NEL SANGUE PERIFERICO E DI FOCI MI CROMETASTATICI A LIVELLO LINFONODALE E DEL MIDOLLO OSSEO .EGLI ULTIMI ANNI NUMEROSI STUDI HANNO INFATTI SUGGERITO LA POSSIBILITË DI IDENTIlCARE CELLULE TUMORALI CIRCO LANTI IN PAZIENTI PORTATORI DI TUMORI DELLA VESCICA CERVICE OVAIO PROSTATA COLON E MAMMELLA 4ECNOLOGIE BASATE SUL PRINCIPIO DELLA 0#2 ATTRAVERSO LA RILEVAZIONE DI SPECIlCI TRASCRITTI ESPRESSI ESCLUSIVAMENTE DALLE CELLULE NEOPLASTICHE PERMETTONO OGGI LINDIVIDUAZIONE DI CELLULE TUMORALI A LIVELLO DEL CIRCOLO PERIFERICO )NFATTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA POSSIBILITË DI RILEVARE M2.! DI GENI SELEZIONATI ATTRAVERSO 24 0#2 REVERSE TRANSCRIPTASE POLYMERASE CHAIN REACTION CHE CONSENTE DI IDENTIlCARE UNA CELLULA TUMORALE SU CELLULE NORMALI FORNISCE UNA TECNICA CENTO VOLTE PIá SENSIBILE DELLIMMUNOISTOCHIMICA CONSIDERATA COME UNA DELLE METODICHE CON MAGGIORE SEN SIBILITË TECNICA OGGI DISPONIBILE .UMEROSI SONO AD OGGI I GENI -5# CITOKERATINE E 4ELOMERASI 03! #%! I CUI TRASCRITTI INDIVIDUATI IN CELLULE CIRCOLANTI NEL SANGUE PERIFERICO OFFRONO INDICAZIONI PROGNOSTICHE E PREDITTIVE DEL COMPORTAMENTO CLINICO DELLA NEOPLASIA ,A RECENTE INTRODUZIONE DI NUOVI SISTEMI QUALI LA 2EAL 4IME 0#2 PERMETTENDO UNA VALUTAZIONE NON SOLO QUALITATIVA MA ANCHE QUANTITATIVA DEI TRASCRITTI CONSENTIRË UNA MIGLIORE DElNIZIONE DEL RUOLO DIAGNOSTICOPROGNOSTICO DELLA RILEVAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI IN UN PAZIENTE NEOPLASTICO )) 0ROTEOMICA )L TERMINE hPROTEOMAv Ò STATO CONIATO NEL PER INDICARE IL SET COMPLETO DI PROTEINE CODIlCATE DAL GENOMA O NEL CASO DI UN ORGANISMO PLURI CELLULARE IL SET DI PROTEINE DI UN TESSUTO 3I DElNISCE PROTEOMICA LO STUDIO DELLE PROPRIETË DELLE PROTEINE LIVELLI DI ESPRESSIONE MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALE INTERAZIONI ECC SU LARGA SCALA CHE POTREBBERO PERMETTERE DI OTTENERE UNA VISIONE INTEGRATA DEI PROCESSI lSIOPATOLOGICI CELLULARI 2ECENTEMENTE QUESTA NUOVA DISCI PLINA Ò EMERSA PER LE POSSIBILITË DI VALUTARE IL PROlLO PROTEICO ANCHE DI CAMPIONI BIOLOGICI COMPLESSI QUALI IL SIERO PLASMA URINE ECC DI DETERMINARE LE INTERA ZIONI PROTEINA PROTEINA LE MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALI DI IDENTIlCARE NUOVE PROTEINE PATTERN PROTEICI E NUMEROSE ALTRE CARATTERISTICHE DI PROTEINE GIË NOTE &INO A QUALCHE TEMPO FA LO STUDIO DELLESPRESSIONE GLOBALE PROTEICA ERA QUASI ESCLUSIVAMENTE EFFETTUATA UTILIZZANDO LELETTROFORESI BI DIMENSIONALE CHE PERMETTE LA VISUALIZZAZIONE DI MIGLIAIA DI PROTEINE SOTTO FORMA DI hSPOTv MACCHIA SU UN GEL 4UTTAVIA QUESTA METODICA RISULTA MOLTO LABORIOSA E QUINDI NON TRASFERIBILE A LIVELLO DELLA DIAGNOSTICA APPLICATIVA ,AVANZAMENTO DELLAUTOMATIZZAZIONE E DELLA BIOINFORMATICA HANNO PERMESSO DI SVILUPPARE NUOVI APPROCCI CHE PERMETTONO DI ANALIZZARE E STUDIARE LESPRESSIONE PROTEICA SU LARGA SCALA CON TECNICHE MOLTO SENSIBILI DI SPETTROMETRIA DI MASSA -!,$) -!,$) 4/& 3%,$) 4/& ECC µ PROPRIO NEL SETTORE DELLONCOLOGIA CHE LA PROTEOMICA HA TROVATO LAPPLICAZIONE MAGGIORE SOPRATTUTTO ATTRAVERSO LA COMPARAZIONE TRA LIQUIDI BIOLOGICI EO TESSUTI PROVENIENTI DA SOGGETTI SANI E QUELLI PROVENIENTI DA PAZIENTI DIAGNOSTICATI CON NEOPLASIE MALIGNE ) RISULTATI PRELIMINARI HANNO GIË MESSO IN EVIDENZA LE NOTEVOLI POTENZIALITË APPLICATIVE DELLA COSIDDETTA hMOLECULAR MEDICINEv MEDICINA MOLECO LARE NEL DISCRIMINARE TRA SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE NEOPLASTICHE E SOGGETTI SANI SUGGERENDO IL POSSIBILE UTILIZZO DI QUESTE NUOVE METODICHE NELLA DIAGNOSTICA PRECOCE E PROBABILMENTE ANCHE NELLO SCREENING DI SOGGETTI ASINTO MATICI AD ALTO RISCHIO DI AMMALARSI DI CANCRO 3I PUÛ CONCLUDERE CHE MENTRE ANCORA MOLTO RESTA DA DElNIRE PER QUANTO RIGUARDA LE LINEE GUIDA PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI TRADIZIONALI NUOVE TECNOLOGIE LEGATE ALLEVOLUZIONE DELLE NANOTECNOLOGIE E DELLA BIOINFORMATICA FANNO INTRAVEDERE UNA SIGNIlCATIVA TRASFORMAZIONE DELLAPPROCCIO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO INCENTRATO SULLA MEDICINA MOLECOLARE
"IBLIOGRAlA !LOE 3 $!LESSANDRO 2 3PILA ! ET AL 0ROGNOSTIC VALUE OF SERUM AND TUMOR TISSUE #! CONTENT IN GASTRIC CANCER )NT * "IOL -ARKERS
0$5&$725,78025$/,
"ALKWILL &2 -ANTOVANI ! )NmAMMATION AND CANCER BACK TO 6IRCHOW ,ANCET "AST 2# *R 2AVDIN 0 (AYES $& ET AL !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY 4UMOR -ARKERS %XPERT 0ANEL UPDATE OF RECOMMENDATIONS FOR THE USE OF TUMOR MARKERS IN BREAST AND COLORECTAL CANCER CLINICAL PRACTICE GUIDELINES OF THE !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY * #LIN /NCOL #HAN $7 "EVERIDGE 2! -USS ( ET AL 5SE OF 4RUQUANT "2 RADIOIMMUNOASSAY FOR EARLY DETECTION OF BREAST CANCER RECURRENCE IN PATIENTS WITH STAGE )) AND STAGE ))) DISEASE * #LIN /NCOL #OUSSENS ,- 7ERB : )NmAMMATION AND CANCER .ATURE $RANOFF ' 4UMOUR IMMUNOLOGY IMMUNE RECOGNITION AND TUMOR PROTECTION #URR /PIN )MMUNOL $UFFY -* $UGGAN # +EANE 2 ET AL (IGH PREOPERATIVE #! CONCENTRATIONS PREDICT ADVERSE OUTCOME IN NODE NEGATIVE AND NODE POSITIVE BREAST CANCER STUDY OF PATIENTS WITH HISTOLOGICALLY CONlRMED BREAST CANCER #LIN #HEM $UFFY -* VAN $ALEN ! (AGLUND # ET AL #LINICAL UTILITY OF BIOCHEMICAL MARKERS IN COLORECTAL CANCER %UROPEAN 'ROUP ON 4UMOUR -ARKERS %'4- GUIDELINES %UR * #ANCER %RLINGER 40 0LATZ %! 2IFAI . ET AL # REACTIVE PROTEIN AND THE RISK OF INCIDENT COLORECTAL CANCER *!-! 'UADAGNI & &ERRONI 0 #ARLINI 3 ET AL ! 2E EVALUATION OF CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN #%! AS A SERUM MARKER FOR BREAST CANCER ! PROSPECTIVE LONGITUDINAL STUDY #LIN #ANCER 2ES -ACARTHUR - (OLD ', %L /MAR %- )NmAMMATION AND #ANCER )) 2OLE OF CHRONIC INmAMMATION AND CYTOKINE GENE POLYMORPHISMS IN THE PATHOGENESIS OF GASTROINTESTINAL MALIGNANCY !M * 0HYSIOL 'AS TROINTEST ,IVER 0HYSIOL -ANCUSO 0 "URLINI ! 0RUNETI ' ET AL 2ESTING AND ACTIVATED ENDOTHELIAL CELLS ARE INCREASED IN THE PERI PHERAL BLOOD OF CANCER PATIENTS "LOOD 0ARDOLL $- 3PINNING MOLECULAR IMMUNOLOGY INTO SUCCESSFUL IMMUNOTHERAPY .ATURE 2EV )MMUNOL n 1IN 8, 7ANG :2 3HI *3 ET AL 5TILITY OF SERUM #! IN DIAGNOSIS OF CHOLANGIOCARCINOMA IN COM PARISON WITH #%! 7ORLD * 'ASTROENTEROL 2ABASCIO # -URATORI % -ANCUSO 0 ET AL !SSESSING TUMOR ANGIOGENESIS INCREASED CIRCULATING 6% CADHERIN 2.! IN PATIENTS WITH CANCER INDICATES VIABILITY OF CIRCULATING ENDOTHELIAL CELLS #ANCER 2ES 3HARMA 2! (ARRIS !, $ALGLEISH !' ET AL !NGIOGENESIS AS A BIOMARKER AND TARGET IN CANCER CHEMO PREVENTION ,ANCET /NCOL 3KLAROFF 2" 4UMOR MARKER GUIDELINES * #LIN /NCOL 3ZLOSAREK 07 "ALKWILL &2 4UMOUR NECROSIS FACTOR D A POTENTIAL TARGET FOR THE THERAPY OF SOLID TUMOURS ,ANCET /NCOL 4ANGKIJVANICH 0 4HONG NGAM $ 4HEAMBOONLERS ! ET AL $IAGNOSTIC ROLE OF SERUM INTERLEUKIN AND #! IN PATIENTS WITH CHOLANGIOCARCINOMA (EPATOGASTROENTEROLOGY 9U *, 2AK *7 (OST MICROENVIRONMENT IN BREAST CANCER DEVELOPMENT )NmAMMATORY AND IMMUNE CELLS IN TUMOUR ANGIOGENESIS AND ARTERIOGENESIS "REAST #ANCER 2ES
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
Ó 6>ÕÌ>âiÊ`iÊ«>âiÌiÊi«>ÃÌV >ÕÀÊÌ]Ê6ViâÊ i
)N ONCOLOGIA CLINICA IL CORRETTO INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DEL SINGOLO PAZIENTE E LA DE lNIZIONE DEL PROlLO PROGNOSTICO RISULTANO CRITICI PER LA SCELTA DEL PIANO DI TRATTAMENTO ! TALE SCOPO Ò NECESSARIO CONSIDERARE UNA SERIE DI VARIABILI ALCUNE CORRELATE AL TUMORE ALTRE AL PAZIENTE #IÛ RICHIEDE CHE IN OGNI MOMENTO DELLA FASE VALUTATIVA CI SIA UNO STRETTO SCAMBIO DI INFORMAZIONI TRA CLINICO CHIRURGO PATOLOGO E RADIOLOGO )MPORTANTE Ò ANCHE LA VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUL PAZIENTE 3E IL BENElCIO TERAPEUTICO Ò SCARSO SE CIOÒ NON Ò PREVEDIBILE UN EFFETTIVO AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA NEL BILANCIO GENERALE DEVONO PARTICOLARMENTE ESSERE CONSIDERATE LE RIPERCUSSIONI SULLA VITA LAVORATIVA SOCIALE RELAZIONALE E PSICHICA DELLINDIVIDUO IN UNA PAROLA SULLA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE ) &ATTORI LEGATI ALLA NEOPLASIA .UMEROSE VARIABILI LEGATE ALLA NEOPLASIA SONO UTILIZZATE PER CERCARE DI PREVEDERE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA FATTORI PREDITTIVI O AVERE INDICAZIONI SUL PROBABILE DECORSO DELLA MALATTIA FATTORI PROGNOSTICI ,AU MENTO TALVOLTA COSPICUO DEI FATTORI TUMORE CORRELATI FORNITI DALLA RICERCA OLTRE NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA PUÛ GENERARE INCERTEZZA .ELLA PRATICA CLINICA SALVO LA NECESSITË DI DIRIMERE SITUAZIONI PARTICOLARI LA SELEZIONE DELLE VARIABILI DA SOTTOPORRE A VALUTAZIONE VIENE EFFETTUATA TENENDO CONTO DEL LORO RICONOSCIUTO SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLA RIPRODUCIBILITË E CONFRONTABILITË DEI RISULTATI E NON ULTIMO DEL RAPPORTO COSTOBENElCIO ! 0ATOLOGIA !LLA DIAGNOSI PATOLOGICA SI CHIEDE DI FORNIRE QUANTE PIá INFORMA ZIONI POSSIBILI SUI CARATTERI DELLA NEOPLASIA UTILI ALLA DElNIZIONE PROGNOSTICA )L REFERTO PATOLOGICO GENERALMENTE CONTIENE NOTIZIE SU ASPETTO MACROSCOPICO LA PRESENZA DI ULCERAZIONE CONDIZIONA LA PROGNOSI AD ESEMPIO NEL MELANO MA DIMENSIONI ISTOTIPO INVASIONE LINFATICA VENOSA PERINEURALE GRADO DI INlLTRAZIONE DELLA PARETE TUMORI DEL TUBO DIGERENTE EVENTUALE INTERESSAMENTO DEI MARGINI DI RESEZIONE ED INlLTRAZIONE DI STRUTTURE VICINE PER ES MUSCOLO PICCOLO PETTORALE NEL CASO DI UN TUMORE DELLA MAMMELLA EVENTUALE INlLTRA ZIONE MICROMACROSCOPICA DELLA CAPSULA UNO DEGLI ELEMENTI SU CUI SI BASA LA CLASSIlCAZIONE DEI TIMOMI SECONDO -ASAOKA GRADO DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE IN GRADO DI RImETTERSI SUL COMPORTAMENTO CLINICO RECETTORI ORMONALI INDICI DI PROLIFERAZIONE INDAGINI CITOGENETICHE ,A DIAGNOSI ESPRESSA DAL PATOLOGO PUÛ ESSERE CERTA O SOLTANTO PROBABILE IN QUESTULTIMO CASO DOVREBBE ESSERE DICHIARATO IL GRADO DI CERTEZZA )STOTIPO ,A DIAGNOSI VIENE EFFETTUATA MEDIANTE ESAME AL MICROSCOPIO OTTICO DI SEZIONI TESSUTALI COLORATE CON EMATOSSILINA EOSINA O SE NECESSARIO MEDIANTE TECNICHE SPECIALI 0!3 NEL SARCOMA DI %WING METODI PER TESSUTI ARGIROlLI O ARGENTAFlNI NEI TUMORI NEUROENDOCRINI ECC MICROSCOPIA ELET TRONICA SARCOMA DI %WING SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IMMUNOISTOCHIMICA LA PRESENZA DI CITOCHERATINE ORIENTA VERSO LA DIAGNOSI DI CARCINOMA IN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PRESENZA DI ELEMENTI CELLULARI INDIFFERENZIATI CROMOGRANINA ! #' ! ED ENOLASI NEURONO SPECIlCA .3% VERSO UN TUMORE NEUROENDOCRINO PROTEINA 3 VIMENTINA ED ANTIGENE MELANOMA ASSOCIATO VERSO IL ME LANOMA ANALISI DEL RIARRANGIAMENTO GENICO RICONOSCIMENTO DEL CLONE PROLIFERATIVO DI UNA LINEA LINFOIDE " O 4 OVVERO DI PRODOTTI DI FUSIONE GENICA COME IL CROMOSOMA 0HILADELPHIA BCR ABL NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,-# O IL C KIT #$ NEI TUMORI STROMALI DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE ')34 )L TIPO ISTOLOGICO ATTRIBUITO SECONDO LA CLASSIlCAZIONE DELLA 7(/ 7(/ )NTERNATIONAL #LASSIlCATION OF $ISEASE FOR /NCOLOGY RAPPRESENTA UNO DEGLI ASPETTI PROGNOSTICI PIá IMPORTANTI DI UN TUMORE IN GRADO DI CONDIZIONARE DA SOLO IL TRATTAMENTO INDIPENDENTEMENTE DAL SITO DI ORIGINE E DALLESTENSIONE .EL CASO DEI TUMORI DELLA PAROTIDE AD ESEMPIO GLI ISTOTIPI INDIFFERENZIATO SQUAMOSO ED ADENOIDE CISTICO SI ASSOCIANO AD UNA PROGNOSI DECISAMENTE PEGGIORE DEL MUCOEPIDERMOIDE CHE COMPORTA L DI SOPRAVVIVENZA A ANNI -AGGIORE AGGRESSIVITË MOSTRANO I TUMORI SARCOMATOIDI DEL RENE RISPETTO AI CARCINOMI A CELLULE CHIARE I CARCINOMI A PICCOLE CELLULE DELLA COLECISTI SOPRAVVIVENZA A ANNI RISPETTO AI PAPILLARI SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL I CARCINOMI ANAPLASTICI DELLA TIROIDE RISPETTO AI DIFFERENZIATI )N ALTRE NEOPLASIE NON APPARE ESSERCI DIF FERENZA DI PROGNOSI TRA ISTOTIPI IN ALTRE ANCORA IL TIPO ISTOLOGICO SEMBRA INmUIRE IN MISURA MENO DETERMINANTE SULLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO AD ALTRI FATTORI GRADING NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI 4 . RECETTORI E GRADING NEI TUMORI DELLA MAMMELLA 'RADING )L GRADING ESPRIME IL GRADO DI DEVIAZIONE DELLA CELLULA NEOPLA STICA DALLISTOTIPO DI PARTENZA VALUTATO SULLA BASE DI ELEMENTI MORFOLOGICI CELLULARITË ATIPIE NELLA FORMA E DIMENSIONE DI CELLULE E NUCLEI INDICE MITOTICO NECROSI ARCHITETTURA TISSUTALE )L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DEL TUMORE Ò UN ELEMENTO CHE DOVREBBE SEMPRE ESSERE PRESENTE NEL REFERTO PATOLOGICO POICHÏ UTILE E TALVOLTA DECISIVO NELLA SCELTA TERAPEUTICA $IVERSITË DI GRADING GIUSTIlCANO UN DIVERSO COMPORTAMENTO CLINICO IN NEOPLASIE APPARENTEMENTE SIMILI STESSO ISTOTIPO E STADIO µ IL CASO DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI DEI CARCINOMI UROTELIALI DEGLI ADENOCARCINOMI DEL COLON RETTO DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA DEL CARCINOMA RENALE SOPRAV VIVENZA A ANNI DEL NEGLI STADI )' E DEL NEGLI STADI )' ,INIZIALE CLASSIlCAZIONE DI "RODER PREVEDEVA LA DISTINZIONE DI GRADI DI DIFFERENZIAZIONE DA ' A ' IN ORDINE CRESCENTE DI ATIPIAMALIGNITË ' ERA DElNITA UNA NEOPLASIA BEN DIFFERENZIATA ' UNA MODERATAMENTE DIFFERENZIATA ' UNA SCARSAMENTE DIFFERENZIATA ' UNA INDIFFERENZIATA !TTUALMENTE VIENE PER LO PIá ADOTTATA UNA CLASSIlCAZIONE IN SOLI TRE GRADI ESSENDO STATA RISCONTRATA UNA DIFFERENZA PROGNOSTICA IRRILEVANTE TRA ' E ' 5N LIMITE DEL GRADING Ò DATA DALLA POSSIBILE COESISTENZA NELLAMBITO DELLA STESSA MASSA TUMORALE O DI LOCALIZZAZIONI DIVERSE DI ZONE A DIVERSO GRADO DIFFERENZIATIVO &ATTORI BIOLOGICI ,A CITOMETRIA A mUSSO Ò UNA METODICA RAPIDA SENSIBILE E RIPRODUCIBILE CHE QUANTIlCA IL CONTENUTO DI $.! DELLA CELLULA DISCRI MINAZIONE TRA LE POPOLAZIONI CELLULARI DIPLOIDI E ANEUPLOIDI E LA FRAZIONE DI CELLULE PRESENTE NELLE DIVERSE FASI DEL CICLO MITOTICO 5NA PERCENTUALE DI ANEUPLOIDIA lNO AL Ò STATA REGISTRATA NEI TUMORI DELLA MAMMELLA E NELLE LORO METASTASI E COMPORTA UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
5NA CORRELAZIONE PROGNOSTICA TRA ANEUPLOIDIA E PEGGIOR PROGNOSI Ò STATA RISCONTRATA ANCHE NEI TUMORI OVARICI E DEL COLON RETTO )L +I ANTICOR PO MONOCLONALE DIRETTO CONTRO UN ANTIGENE NUCLEARE CICLO ASSOCIATO Ò UN MARCATORE IMMUNOISTOCHIMICO DI ATTIVITË PROLIFERATIVI CELLULARE E QUINDI DEL POTENZIALE DI AGGRESSIVITË DI UN TUMORE 0UÛ INTEGRARE NELLA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA I QUATTRO FATTORI hSTANDARDv DIMENSIONI DEL TUMORE GRADING STATO DEI LINFONODI ASCELLARI RECETTORI ORMONALI 5NA CERTA CORRELAZIONE Ò STATA DOCUMENTATA NEI LINFOMI NON (ODGKIN TRA POSITIVITË DEL +I GRADO ISTOLOGICO E SOPRAVVIVENZA .ESSUN VALORE PROGNOSTICO HA INVECE DIMOSTRATO IL +I NEI TUMORI DEL COLON RETTO .EGLI ULTIMI ANNI Ò STATA POSTA PARTICOLARE ATTENZIONE AL RUOLO PROGNOSTICO E ALLE POSSIBILI IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE DELLA MUTAZIONE DI ALCUNI GENI ON COGENI O GENI ONCOSOPPRESSORI EO DI ALCUNE MOLECOLE CHE ATTRAVERSO LA REGOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE DELLA NEOANGIOGENESI TUMORALE E DELLAPOPTOSI SVOLGEREBBERO UN RUOLO CRITICO NELLA PROGRESSIONE TUMORALE E NELLA RESISTENZA AI FARMACI 4RA I PIá INDAGATI VI SONO I FATTORI DI CRESCITA ED I LORO RECETTORI COME EPIDERMAL GROWTH FACTOR %'& %'&2 E ERB" ENDOTELINA %4 LE PROTEINE IMPLICATE NELLA REGOLAZIONE DELLAPOPTOSI P BCL !KT I FATTORI ANGIOGENETICI 6%'& ED I LORO RECETTORI < &LK +$2 ,AMPLIlCAZIONE O LA MUTAZIONE DI ERB" (%2 NEU SI CORRELA NEGATIVAMENTE CON LA PROGNOSI DEL CARCINOMA MAMMARIO MA RAPPRESENTA UN POSSIBILE BERSAGLIO PER TERAPIE MIRATE ,O STUDIO DELLAN GIOGENESI TUMORALE FENOMENO IMPLICATO IN TUTTE LE FASI DELLA CANCERO GENESI DALLA PROGRESSIONE INIZIALE DELLE LESIONI PRETUMORALI ALLINVASIONE DEL CIRCOLO EMATICO lNO ALLO SVILUPPO DELLE METASTASI SUGGERISCE UNA POSSIBILE APPLICAZIONE CLINICA DEL DOSAGGIO DEI VALORI SIERICI DI 6%'& 4ALE GLICOPROTEINA Ò DETERMINANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA NEOANGIOGENESI TUMORALE E DA DATI PRELIMINARI SEMBREREBBE AVERE UN RUOLO SIA NEL DEl NIRE LA PROGNOSI CHE NEL PREDIRE E MONITORARE LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO DI ALCUNE NEOPLASIE MAMMELLA COLON -ENO CHIARO Ò INVECE AL MOMENTO IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DI ALTRI FATTORI CORRELATI CON LANGIOGENESI COME B&'& 0$'& 4'&E E ANGIOGENINA 2ECETTORI ORMONALI ,INDAGINE SULLA PRESENZA O MENO DEI RECETTORI PER ESTRADIOLO E PROGESTERONE Ò DI USO CORRENTE NELLA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DEL TUMORE MAMMARIO E GUIDA LA SCELTA TERAPEUTICA PER ESEMPIO LASSENZA NEGATIVITË RECETTORIALE %2 E 02 ORIENTA VERSO UN TRATTAMENTO CHE MIOTERAPICO ANCHE IN PRESENZA DI ALTRE VARIABILI PROGNOSTICHE FAVOREVOLI SIA IN PRE CHE IN POSTMENOPAUSA 3EDE ANATOMICA 5NO STESSO ISTOTIPO MANIFESTA SPESSO UNA PROGNOSI DE CISAMENTE DIVERSA A SECONDA DELLA SEDE DI ORIGINE CARCINOMA SQUAMOSO DELLA CUTE O DEL POLMONE E TALVOLTA A PARITË DI SEDE A SECONDA DELLA LOCA LIZZAZIONE IL CARCINOMA DELLE CORDE VOCALI HA UNA PROGNOSI DECISAMENTE MIGLIORE RISPETTO A QUELLO DELLA GLOTTIDE I CARCINOMI DELLESOFAGO E DELLO STOMACO DISTALE RISPETTO AI PROSSIMALI LOSTEOSARCOMA A LOCALIZZAZIONE FEMORALE RISPETTO ALLOMERALE O AL TIBIALE ) MELANOMI DI ARTI SUPERIORI COLLO E CUOIO CAPELLUTO HANNO PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI DI ALTRE SEDI 1UESTA VARIABILITË DI COMPORTAMENTO PUÛ ESSERE ATTRIBUITA A DIFFERENZE DI VASCOLARIZZAZIONE TRA I VARI DISTRETTI DELLO STESSO ORGANO PRESENZAASSENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI BARRIERE ANATOMICHE ALLA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA MIGLIOREPEGGIORE AGGREDIBILITË CHIRURGICA PRECOCETARDIVA SINTOMATICITË E PERTANTO PRECOCE TARDIVA DIAGNOSI ECC 0ER ALCUNE NEOPLASIE MAMMELLA POLMONE ECC LA SEDE DI ORIGINE NON SEMBRA RILEVANTE AI lNI DELLA PROGNOSI " %STENSIONE DELLA NEOPLASIA 2APPRESENTA PROBABILMENTE IL FATTORE PROGNOSTICO PIá IMPORTANTE DI UNA NEOPLASIA IN GRADO DI DETERMINARE DA SOLA IN MOLTI CASI LE SCELTE TERAPEUTICHE .EI CARCINOMI DEL COLON RETTO TUTTE LE ANALISI MULTIVARIATE HANNO DOCUMENTATO CHE LESTENSIONE LOCALE DEL TUMORE PRIMITIVO 4 LO STATO DEI LINFONODI REGIONALI . E LA PRESENZAASSENZA DI METASTASI A DISTANZA SONO I PIá IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI SEGUITI DA GRADING INVASIONE VASCOLARE ED ADEGUATEZZA CHIRURGICA #IÛ Ò RILEVABILE ANCHE NEL MELANOMA LIVELLI DI #LARK O SPESSORE DI "RESLOW NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA 4 ED . VARIABILI DI RILIEVO AI lNI DELLA SCELTA DEL TRATTAMENTO ADIUVANTE NEL CARCINOMA ESOFAGEO RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA CON LAUMENTO DEL NUMERO DEI LINFONODI INTERESSATI NEI TUMORI DELLANO PRESENZAASSENZA DI METASTASI EXTRAPELVICHE DEL POLMONE BENCHÏ IN SECONDORDINE RISPETTO AL TIPO ISTO LOGICO DEL PANCREAS DEL RENE DEGLI OSTEOSARCOMI E DEL LINFOMA DI (ODGKIN STADI DI !NN !RBOR -ODALITË DI DIFFUSIONE DELLE NEOPLASIE ,ANGIOGENESI TUMORALE COME POSTU LATO DA &OLKMAN NEL Ò IL MOMENTO CHE SEGNA LINIZIO DI UN NUOVO TIPO DI CRESCITA TUMORALE DOPO QUELLA CENTRIFUGA LOCOREGIONALE LA DIFFUSIONE A DISTANZA O METASTATICA ,E CELLULE ACQUISISCONO LA CAPACITË DI PERMEARE LA PARETE DI VASI LINFATICI E SANGUIGNI CIRCOLARE NELLALBERO LINFATICO O EMATICO RAGGIUNGERE E COLONIZZARE UN LINFONODO O UN ORGANO DISTANTE .EL PROCESSO DI DIFFUSIONE A DISTANZA I VARI ISTOTIPI SEMBRANO SEGUIRE PREFERENZIALMENTE UN PROPRIO MODELLO DETERMINATO DA CARATTERISTICHE BIOLOGICHE PROPRIE E DELLOSPITE A $IFFUSIONE LINFATICA ) CARCINOMI SQUAMOCELLULARI CUTE DISTRETTO CERVI CO FACCIALE VULVA ANO PRESENTANO UNA DIFFUSIONE QUASI ESCLUSIVAMENTE LINFATICA 'LI ADENOCARCINOMI MAMMELLA STOMACO PROSTATA DIFFONDONO NELLE PRIME FASI PREFERENZIALMENTE PER VIA LINFATICA QUINDI PER VIA EMATICA ANCHE SE QUALSIASI CATEGORIZZAZIONE Ò SEMPRE RELATIVA DATA LESISTENZA DI CONNESSIONI TRA VASI LINFATICI ED EMATICI ) LINFOMI DIFFONDONO DA UNA STA ZIONE LINFONODALE A QUELLA CONTIGUA IN MODO ORDINATO ALMENO NELLA FASE INIZIALE 'LI EMBOLI TUMORALI UNA VOLTA RAGGIUNTO IL SENO MARGINALE DI UN LINFONODO SATELLITE POSSONO RIMANERVI INTRAPPOLATI GENERANDO UNA CRE SCITA METASTATICA AL SUO INTERNO O BYPASSARLO ANDANDOSI SUCCESSIVAMENTE A LOCALIZZARE IN STAZIONI LINFATICHE DISTANTI DAL TUMORE PRIMITIVO hSKIP METASTASISv PER ES NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI ,EVENIENZA DI LESIONI hA SALTOv Ò PERALTRO RELATIVAMENTE INFREQUENTE ED IN GENERE LA PRESENZA O MENO DI RIPETIZIONI NELLA PRIMA STAZIONE LINFATICA SATELLITE RAPPRESENTA UN BUON INDICATORE DEL POSSIBILE INTERESSAMENTO DELLA SUCCESSIVE 3U CIÛ SI FONDA IL RAZIONALE DELLA TECNICA DEL LINFONODO SENTINELLA INTRODOTTA DA -ORTON 'LI ELEMENTI DI MAGGIOR RILEVO AI lNI PROGNOSTICI DELLINTERES SAMENTO LINFONODALE SONO DIMENSIONI NUMERO SEDE MOBILITË O lSSITË ASPETTO PATOLOGICO SCONlNAMENTO DALLA CAPSULA INVASIONE DELLE STRUTTURE PERILINFONODALI ,A CAPACITË DEI LINFONODI REGIONALI DI FARE DA BARRIERA ALLA ULTERIORE DIFFUSIONE NEOPLASTICA Ò ARGOMENTO CONTROVERSO Ò DUBBIO SE LE LINFOADENECTOMIE ESEGUITE A SCOPO PROGNOSTICO SELEZIONE DI PAZIENTI DA SOTTOPORRE A TRATTAMENTI ADIUVANTI ABBIANO ANCHE UTILITË TERAPEUTICA
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
B $IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE PREFERENZIALE PER VIA EMATICA Ò TIPICA DELLE NEOPLASIE DI ORIGINE MESENCHIMALE SARCOMI DELLOSSO E DEI TESSUTI MOLLI BENCHÒ TUTTI I TUMORI POSSANO POTENZIALMENTE INVADERE IL CIRCOLO SANGUIGNO ,A PREDILEZIONE DI UN SITO METASTATICO RISPETTO AD UN ALTRO DA PARTE DI UNA NEOPLASIA SEMBRA LEGATA A RAGIONI ANATOMICHE VIE VENOSE DI DEmUSSO FEGATO PER I TUMORI DEL COLON E DEL RETTO SUPERIORE ATTRAVERSO IL CIRCOLO PORTALE POLMONE PER I TUMORI DEL RETTO DISTALE ATTRAVERSO LE SUE CONNESSIONI CON LA VENA CAVA INFERIORE VERTEBRE ATTRAVERSO IL PLESSO VENOSO DI "ATSON PER LADENOCARCINOMA PROSTATICO O ALLA PRESENZA IN UN DETERMINATO TESSUTO DI FATTORI LOCALI PREDISPONENTI 'LI ORGANI PIá FREQUEN TEMENTE SEDE DI RIPETIZIONE SONO POLMONI SARCOMI CARCINOMA RENALE ADENOCARCINOMA DEL RETTO INFERIORE TUMORI GERMINALI TUMORI UROTELIALI FEGATO TUMORI DELLAPPARATO DIGERENTE DELLA MAMMELLA SCHELETRO TUMORI DELLA MAMMELLA DELLA PROSTATA DEL POLMONE DEL RENE ENCEFALO POLMONE MELANOMA LINFOMA LINFOBLASTICO LEUCEMIE ACUTE CUTE MELANOMA CAR CINOMA DELLA MAMMELLA MIDOLLO OSSEO CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE LINFOMI RABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE C $IFFUSIONE PER IMPIANTO µ LA TIPICA MODALITË DI DIFFUSIONE DEI TUMORI A SECREZIONE MUCINICA CARCINOMA OVARICO GASTRICO PANCREATICO ,E CELLULE NEOPLASTICHE METASTATIZZANO PER IMPIANTO SFRUTTANDO LA VULNERABILITË DELLE CELLULE DI RIVESTIMENTO MESOTELIALI DELLE SIEROSE µ DI REGOLA PRESENTE ASCITE CHE FAVORISCE A SUA VOLTA LULTERIORE IMPIANTO NEL CAVO PELVICO SULLE OVAIE TUMORE DI +RUKENBERG SULLOMENTO SUL PERITONEO DIAFRAMMATICO &REQUENTE COMPLICANZA DI UNA CARCINOSI PERITONEALE Ò LA COMPARSA DI QUADRI OCCLUSIVISUBOCCLUSIVI REITERATI 3TADIAZIONE µ LINSIEME DELLE VALUTAZIONI ISTOPATOLOGICHE E STRUMENTALI EFFETTUATE CON LINTENTO DI DElNIRE OBIETTIVAMENTE LESTENSIONE DEL TUMORE ED I SUOI PRINCIPALI CARATTERI PROGNOSTICI )N BASE AGLI ELEMENTI OTTENUTI VIENE DElNITO LO hSTADIOv TUMORALE ISPIRANDOSI A CRITERI CLASSIlCATIVI CODIl CATI ED UNIVERSALMENTE ACCETTATI 'LI SCOPI PRINCIPALI DI UNA CLASSIlCAZIONE IN STADI SONO GUIDARE LA DElNIZIONE PROGNOSTICA ORIENTARE LA SCELTA DEL TRATTAMENTO FACILITARE LA VALUTAZIONE OMOGENEA DEI RISULTATI TERAPEUTICI CONSENTIRE LO SCAMBIO DI INFORMAZIONI TRA CENTRI CLINICI E CONTRIBUIRE ALLA RICERCA ONCOLOGICA A 4.- )L SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE IN STADI UNIVERSALMENTE ACCETTATO Ò IL 4.- %SSO SI ISPIRA A DUE PRINCIPI FONDAMENTALI LAPPLICABILITË A TUTTI I SITI ANATOMICI E LINDIPENDENZA DAL TRATTAMENTO ED Ò BASATO SU TRE ELEMENTI ESTENSIONE O LA MICROESTENSIONE NEL CASO DEL MELANOMA DEL TUMORE PRIMITIVO 4 IMPEGNO DEI LINFONODI REGIONALI . METASTASI A DISTANZA - 0ER ALCUNE NEOPLASIE VENGONO PRESE IN CONSIDERAZIONE CARATTERISTICHE ACCESSORIE GRADING NEI SARCOMI E NEL TUMORE PROSTATICO ETË NEL CARCINOMA FOLLICOLARE E PAPILLIFERO DELLA TIROIDE PRESENZA DI ULCERAZIONE O MENO NEL MELANOMA ,A CLASSIlCAZIONE IN STADI VIENE AGGIORNATA PARALLELALMENTE AL MIGLIORAMENTO DELLE CONOSCENZE SULLA STORIA NATURALE E SULLE BASI BIOLOGICHE DEI TUMORI ED Ò PERTANTO PREVE DIBILE CHE IN FUTURO ESSA COMPRENDERË NUOVI PARAMETRI VALUTATIVI 3TORIA )L SISTEMA 4.- PER LA CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI FU ELABO RATO DAL FRANCESE 0IERRE $ENOIX TRA IL ED IL ED ADOTTATO NEL DALLA 5NION )NTERNATIONALE CONTRE LE #ANCER 5)##
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHE ISTITUÖ UN COMITATO NOTO COME 4.- #OMMITTEE INCARICATO DI SVILUPPARE ED AGGIORNARE IL METODO .EL FU PUBBLICATO IL PRIMO MANUALE SULLA CLASSIlCAZIONE IN STADI DELLE NEOPLASIE SEGUITO DA ALTRE DUE EDIZIONI NEL E !NCHE L!MERICAN *OINT #OMMITTE FOR #ANCER 3TAGING AND %ND 2ESULTS 2EPORTING DIVENUTO SUCCESSIVAMENTE !MERICAN *OINT #OMMITTEE ON #ANCER !*## DECISE DI ADOTTARE IL SISTEMA 4.- E PUBBLICÛ LA PRIMA EDIZIONE DEL PROPRIO MANUALE NEL ED UNA SECONDA NEL .EL FU ELABORATA UNA PRIMA VERSIONE UNIlCATA 5)## E !*## DELLA CLASSIlCAZIONE COMPRENDENTE UNA DElNIZIONE IN STADI DEI TUMORI GINECOLOGICI CONCORDATA CON LA &EDERATION )NTER NATIONALE DE 'YNECOLOGIE ET D/BSTETRIQUE &)'/ $A ALLORA I MANUALI PERIODICAMENTE PUBBLICATI DA 5)## E !*## RIPORTANO LA STESSA CLASSIlCAZIONE ,A SESTA ED ULTIMA EDIZIONE DEL 4.- RISALE AL ED HA INTRODOTTO CAMBIAMENTI TRA LALTRO NELLA CLASSIlCA ZIONE DEL MELANOMA DEI TUMORI EPATICI DEL MESOTELIOMA PLEURICO E DEI LINFONODI REGIONALI DEL TUMORE DELLA MAMMELLA .ORME GENERALI PER LAPPLICAZIONE DEL 4.- h4v DElNISCE LESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO 6ENGONO DISTINTI CINQUE LIVELLI DA 4IS CARCINOMA IN SITU A 4 CON LAUMENTARE DEL VOLUME EO DELLESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO h.v DElNISCE LA PRESENZA E LENTITË DELLIMPEGNO LINFONODALE REGIONALE 6ENGONO DISTINTE QUATTRO CATEGORIE DA ./ A . h-v DElNISCE LASSENZA -/ O LA PRESENZA - DI METASTASI A DISTANZA 0ER OGNI SEDE VENGONO DElNITE DUE CLASSIlCAZIONI QUELLA CLINICA INDICATA COME 4.- O C4.- BASATA SUI DATI RACCOLTI PRIMA DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO VALUTAZIONI RADIOLOGICHE SCINTIGRAlCHE ENDOSCOPICHE BIOPSIE E QUELLA PATOLOGICA O P4.- 1UESTULTIMA PREVEDE LESAME ISTO PATOLOGICO DEL TUMORE DOPO EXERESI CHIRURGICA P4 DEL LINFONODO SENTINELLA >P.SN @ O DEI LINFONODI REGIONALI P. DELLE METASTASI A DISTANZA P- .ELLA CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO VIENE RICONOSCIUTO IL RUOLO PROGNOSTICO DEI MARCATORI SIERICI ED ISTITUITA UNA CATEGORIA h3v 38 3 3 3 3 A SECONDA DEI VALORI DI ,$( E (#' D&0 1UALORA LE INFORMAZIONI A DISPO SIZIONE SUI SINGOLI ELEMENTI SIANO INSUFlCIENTI VIENE UTILIZZATO IL SUFlSSO hXv 4X .X -X )N CASO DI DUBBI SULLA ASSEGNAZIONE DELLA CORRETTA CATEGORIA 4 . O - VIENE SCELTA QUELLA INFERIORE A PROGNOSI MIGLIORE )L 4.- OFFRE OLTRE TRENTA POSSIBILITË DI COMBINAZIONI DIVERSE CHE VENGONO RAGGRUPPATE IN STADI 0ER OGNI NEOPLASIA VENGONO SOLITAMENTE DISTINTI QUATTRO POSSIBILI STADI LO STADIO CARCINOMA IN SITU LO STADIO ) MALATTIA LOCALIZZATA LO STADIO )) MALATTIA A DIFFUSIONE LOCOREGIONALE LIMITATA LO STADIO ))) MA LATTIA A DIFFUSIONE LOCOREGIONALE ESTESA LO STADIO )6 PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA 1UESTO TIPO DI STRATIlCAZIONE ASSICURA PER QUANTO POSSIBILE OMOGENEITË TRA SINGOLO STADIO E SOPRAVVIVENZA PUR NEL RISPETTO DELLE DIVERSITË NEL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DELLE VARIE NEOPLASIE ,A DElNIZIONE DELLO STADIO VIENE EFFETTUATA ALLA PRIMA DIAGNOSI DI TUMORE PRIMA DI QUALSIASI TRATTAMENTO 1UALORA IL 4.- VENGA UTILIZZATO PER DESCRIVERE LESTENSIONE TUMORALE AL
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MOMENTO DI UNA RECIDIVA DOPO INTERVALLO LIBERO VIENE UTILIZZATO IL PRElSSO hRv R4.- B !LTRE CLASSIlCAZIONI )L METODO 4.- NON TROVA APPLICAZIONE A TUTTI I TUMORI )N ALCUNI CASI VENGONO PREFERITE CLASSIlCAZIONI PREESISTENTI O SUCCESSIVE RITENUTE PIá SODDISFACENTI CLASSIlCAZIONE &)'/ NEL CARCI NOMA OVARICO CLASSIlCAZIONE DI %VANS O DEL 0EDIATRIC /NCOLOGY 'ROUP NEL NEUROBLASTOMA !NCHE IL PECULIARE COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEI TUMORI EMATOLOGICI LINFOMI LEUCEMIE MIELOMA SINDROMI MIELOPRO LIFERATIVE MALE SI ADATTA AI PRINCIPI DEL 4.- !I LINFOMI DI (ODGKIN E NON (ODGKIN VIENE APPLICATA DI BASE LA CLASSIlCAZIONE !NN !RBOR CONCEPITA NEL E SOTTOPOSTA A SUCCESSIVE INTEGRAZIONI CHE PRENDE IN CONSIDERAZIONE ESTENSIONE E VOLUME DELLA MALATTIA FORME hBULKYv OLTRE ALLA ASSENZA O MENO DI SINTOMI GENERALI CALO PONDERALE SUPERIORE AL DEL TOTALE FEBBRE SUPERIORE AI # SUDORAZIONE NOTTURNA .ELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA VIENE UTILIZZATA LA CLASSIlCAZIONE 2AI IN STADI DEL O LA SUCCESSIVA DI "INET IN STADI ! " # DEL 1UESTULTIMA PRENDE IN CONSIDERAZIONE CRITERI EMATOLOGICI TASSO DI EMOGLOBINA E NUMERO DELLE PIASTRINE E CLINICI NUMERO DEI SITI ANATOMICI INTERESSATI .ELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA VENGONO DISTINTE SOLTANTO LE FASI EVOLUTIVE DELLA MALATTIA CRONICA BLASTICA ACCELERATA .ON ESISTE UNA CLASSIlCAZIONE IN STADI DELLE LEUCEMIE ACUTE %SSE VENGONO CLASSIlCATE SULLA BASE DI CARATTERI MORFOLOGICI E CITOCHIMICI CLASSIlCAZIONE DEL GRUPPO COOPERATIVO FRANCO AMERI CANO BRITANNICO O h&!"v O DI QUELLI IMMUNOLOGICI CITOGENETICI E MOLECOLARI CLASSIlCAZIONE MORPHOLOGY IMMUNOLOGY CYTOGENETICS O h-)#v DELLA 7ORKING &ORMULATION .EL MIELOMA MULTIPLO VIENE UTILIZZATA LA CLASSIlCAZIONE IN STADI DI $URIE E 3ALMON DEL CHE PRENDE IN CONSIDERAZIONE LESTENSIONE DELLA MALATTIA ED ALCUNI PARAMETRI BIOCHIMICI AD ESSA CORRELATI EMOGLOBINEMIA CALCEMIA PROTEINA - E CREATININEMIA .ELLE POLICITEMIE VIENE ADOTTATA UNA CLASSIlCAZIONE IN TRE GRUPPI POLICITEMIA VERA O MALATTIA DI 6AQUEZ POLICITEMIA SE CONDARIA E POLICITEMIA RELATIVA SULLA BASE DI ELEMENTI lSIOPATOLOGICI E CLINICI C 0ROCEDURE DIAGNOSTICHE ,A SCELTA DEGLI ESAMI DA ESEGUIRE AI lNI DELLA STADIAZIONE ANDREBBE EFFETTUATA IN BASE A PRECISI ALGORITMI CHE TENGANO CONTO DELLE MODALITË DI DIFFUSIONE DELLA SINGOLA NEOPLASIA E DELLA lNALITË DELLA VALUTAZIONE STADIAZIONE INIZIALE CONTROLLO DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA ECC 0ER EVITARE CRITERI ARBITRARI DI SELEZIONE DELLE PROCEDURE DIAGNOSTICHE E DI CONSEGUENZA LIMPOSSIBILITË DI CONFRON TARE CASISTICHE DIVERSE ESSE VENGONO INDICATE NEI MANUALI DELL!*## E DELL5)## ! SOTTOLINEARE LIMPORTANZA DELLARGOMENTO LA 5)## INTRODUCE UN FATTORE DI CERTEZZA O hFATTORE #v CHE DElNISCE LA VALIDITË DELLA CLASSIlCAZIONE SULLA BASE DELLA METODOLOGIA DIAGNOSTICA UTILIZZATA 6ENGONO DISTINTI LIVELLI DI # # 4.- ATTRIBUITO CON METODICHE DIA GNOSTICHE STANDARD ISPEZIONE PALPAZIONE ESAME RADIOGRAlCO STANDARD ENDOSCOPIA PER ALCUNI TUMORI ENDOLUMINALI # 4.- ATTRIBUITO CON MEZZI DIAGNOSTICI SPECIALI RADIOGRAlE CON PROIEZIONI PARTICOLARI 4# ULTRASONOGRAlA ANGIOGRAlA SCINTIGRAlA 2- ENDOSCOPIA BIOPSIA E CITOLOGIA # 4.- ATTRIBUITO DOPO ESPLORAZIONE CHIRURGICA INCLUSE
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BIOPSIA E CITOLOGIA # 4.- ATTRIBUITO DOPO INTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO ED ESAME PATOLOGICO DEL PEZZO ASPORTATO # 4.- ATTRI BUITO ALLESAME AUTOPTICO )L C4.- EQUIVALE PERTANTO AD UN FATTORE COMPRESO FRA # E # MENTRE IL P4.- EQUIVALE A # 6ALUTAZIONE STRUMENTALE PER IMMAGINI ,A DIAGNOSTICA PER IMMAGINI AD UN SECOLO DALLA SUA INTRODUZIONE HA IL COMPITO DI FORNIRE INFORMAZIONI SU STRUTTURA E FUNZIONI DI ORGANI ED APPARATI NON ESPLORABILI DALLA SEMEIOTICA lSICA ,INTRODUZIONE DI TECNICHE IN GRADO DI PROCESSARE LIMMAGINE HA CONSENTITO DI DElNIRE CON CRESCENTE ACCURATEZZA DIMENSIONI E LOCALIZZAZIONI DELLA MALATTIA 0URTROPPO ANCHE LE TECNICHE PIá SENSIBILI NON SONO SPESSO IN GRADO DI CHIARIRE LEZIOLOGIA DELLE LESIONI CON UNACCURATEZZA SUFlCIENTE ALLA DECISIONE TERAPEUTICA A 2ADIODIAGNOSTICA STANDARD ,A RADIOGRAlA DEL TORACE SPESSO DIGITALE NELLE DUE PROIEZIONI ORTOGONALI RESTA UN ESAME DI BASE NELLE STADIAZIONE E NEI FOLLOW UP ONCOLOGICI ,A RADIO GRAlA DELLO SCHELETRO TROVA APPLICAZIONE NELLA VALUTAZIONE DEI TUMORI PRIMITIVI O SECONDARI PER QUANTO ESSA RISULTI POSITIVA SOLO TARDIVAMENTE IN PRESENZA DI ESTESE DISTRUZIONI DELLA SPON GIOSA O DI INTERRUZIONI DI CONTINUITË DELLA CORTICALE 'LI ESAMI CON DOPPIO MEZZO DI CONTRASTO VENGONO TALVOLTA EFFETTUATI NELLA VALUTAZIONE INIZIALE DELLE NEOPLASIE DEL TUBO DIGERENTE PRIMA DELLESECUZIONE DELLE INDAGINI ENDOSCOPICHE ,A MAM MOGRAlA A hBASSE DOSIv Ò LESAME DI SCELTA PER LO SCREENING LA DIAGNOSI ED IL FOLLOW UP DEI TUMORI MAMMARI ,EVIDENZA MAMMOGRAlCA DI UN NODULO PONE IL PROBLEMA DELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LESIONE BENIGNA CISTI lBROADENOMA ASCES SO STEATONECROSI E MALIGNA $EPONGONO PER QUESTULTIMA LA PRESENZA DI BORDI SFRANGIATI MICROCALCIlCAZIONI DEI CASI ECTASIE DEI DOTTI GALATTOFORI DISTORSIONI DEL PARENCHIMA E ISPESSIMENTI DEL PIANO CUTANEO B $IAGNOSTICA ULTRASONOGRAlCA ,E INDAGINI ECOGRAlCHE FOR NISCONO INFORMAZIONI UTILI ALLA DIAGNOSI ED ALLA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE ALLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AI TRATTAMENTI ED AL FOLLOW UP ,USO DEGLI ULTRASUONI HA TRA I SUOI VANTAGGI NON INVASIVITË SICUREZZA DI SCELTA IN PEDIATRIA E GINECOLOGIA RIPETIBILITË RAPIDITË DI ESECUZIONE POSSIBILITË DI DISPORRE DI APPARECCHI PORTATILI COSTI DI ESERCIZIO RELATIVAMENTE CONTENU TI ,ESAME ECOGRAlCO Ò DI SCELTA NELLO STUDIO DELLE VIE BILIARI IN CASO DI ITTERO OSTRUTTIVO E PUÛ GUIDARE LESPLETAMENTO DI ALCUNE MANOVRE DIAGNOSTICHE INVASIVE BIOPSIE TRANSCUTANEE (A UN RUOLO COMPLEMENTARE A 4# E 2- NELLO STUDIO DELLE MASSE TIROIDEE RENALI EPATICHE PANCREATICHE E PELVICHE DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA MASSE SOLIDE LIQUIDE O MISTE VALUTAZIONI DIMENSIONALI ED ALLA MAMMOGRAlA IN QUELLO DELLA GHIANDOLA MAMMARIA ,ECOGRAFIA TRANSRETTALE CON SONDA RADIALE Ò CONSIDERATA LA MIGLIORE INDAGINE PER DElNI RE IL LIVELLO DI INlLTRAZIONE DEI TUMORI RETTALI E SEBBENE CON UNACCURATEZZA INFERIORE LO STATO DEI LINFONODI REGIONALI
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C 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA ,A 4# AFlNATA DALLINTRODUZIO NE DELLA TECNICA SPIRALE E MULTISTRATO E DAI MIGLIORAMENTI DEL LA TECNOLOGIA TRIDIMENSIONALE Ò PROGRESSIVAMENTE DIVENUTA UNINDAGINE DI SCELTA PER SENSIBILITË SPECIlCITË RIRODUCIBILITË DEI DATI E CAPACITË DI FORNIRE NOTIZIE SIMULTANEE DI PIá ORGANI O APPARATI .ELLO STUDIO DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI LA 4# FORNISCE INFORMAZIONI SULLA PRESENZA LOCALIZZAZIONE SEGMEN TARIA ESTENSIONE TRIDIMENSIONALE E VASCOLARIZZAZIONE DELLE LESIONI )L TIPO DI ENHANCEMENT ED IL VALORE DI ATTENUAZIONE POSSONO PERMETTERE DI DISCRIMINARE TRA LESIONI BENIGNE CISTI ANGIOMI E MALIGNE E IN QUESTULTIMO CASO TRA PRIMITIVE E METASTATICHE ,A 4# FORNISCE NOTIZIE UTILI ALLA DIAGNOSI ED ALLA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DEI TUMORI PANCREATICI E RENALI E NEL CASO DEL TUBO DIGERENTE AIUTA NELLA DElNIZIONE DELLESTEN SIONE LOCALE E A DISTANZA DELLA MALATTIA LINFONODI OMENTO MESENTERE FEGATO -EDIANTE LA TECNICA COLONGRAlCA #4# Ò POSSIBILE ESPLORARE MEDIANTE 4# SPIRALE MULTISTRATO TUTTO IL COLON IN MODO SIMILE ALLENDOSCOPIA COLONSCOPIA VIRTUALE ATTRAVERSO UNA ELABORAZIONE DELLE SCANSIONI ESEGUITE ,A TEC NICA COLONGRAlCA RAPPRESENTA LEVOLUZIONE DELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NELLO SCREENING NEI TUMORI DEL COLON RETTO ,A SUA ELEVATA SENSIBILITË E SPECIlCITË E LA BUONA COMPLIANCE DEL PAZIENTE LE DË DIGNITË NON TRASCURABILE NEI CONFRONTI DELLENDOSCOPIA CONVENZIONALE ,A #4# Ò DI SCELTA NEI CASI IN CUI LA PANCOLONSCOPIA SIA RESA IMPOSSIBILE DALLA PRESENZA DI VARIANTI ANATOMICHE SPASMI ADERENZE O STENOSI ENDOLUMINALI .ELLE NEOPLASIE POLMONARI E MEDIASTINICHE LA 4# SPIRALE OVVIANDO ALLINTERFERENZA DEGLI ATTI RESPIRATORI FORNISCE INDICAZIONI UTILI A STADIAZIONE DEI TUMORI PRIMITIVI NEOPLASIE POLMONARI LINFOMI DElNIZIONE E MONITORAGGIO DELLE METASTASI POLMONARI VALUTAZIONE DELLE MASSE MEDIASTI NICHE CON RIFERIMENTO ALLORGANO DI ORIGINE LINFONODI TIMO ESOFAGO TIROIDE ED AI RAPPORTI CON LE STRUTTURE ANATOMICHE CONTIGUE CUORE E GROSSI VASI VIE AEREE CORPI VERTEBRALI 3OTTO GUIDA 4# Ò POSSIBILE EFFETTUARE BIOPSIE PERCUTANEE CON AGO SOTTILE DI POLMONE FEGATO REGIONE RETROPERITONEALE ALLO SCOPO DI TIPIZZARE LESIONI DUBBIE PRIMITIVE O SECONDARIE D 2ISONANZA MAGNETICA )NDAGINE DI SCELTA NELLA VALUTAZIONE DELLE NEOPLASIE DELLENCEFALO E DEL MIDOLLO DOVE IN GRAN PARTE RIMPIAZZA LA MIELOGRAlA FORNISCE ELEMENTI UTILI ALLA DElNI ZIONE DELLA NATURA IMMAGINI 4 E 4 PESATE UTILIZZAZIONE DI GADOLINIO $40! ENDOVENA DEL SITO DORIGINE DELLE MASSE ENDOCRANICHE E MIDOLLARI E DEI RAPPORTI DI QUESTE ULTIME CON LE STRUTTURE CONTIGUE $I COMPLEMENTO ALLA ECOGRAlA ED ALLA 4# NELLO STUDIO DELLE LESIONI EPATICHE DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA EMANGIOMI IPERPLASIE NODULARI FOCALI E LESIONI MALIGNE PRIMITIVE O SECONDARIE LA 2- SVOLGE UN RUOLO CRITICO NELLO STUDIO DEI TESSUTI MOLLI SARCOMI E NELLA DElNIZIONE DELLE MASSE PELVICHE IN QUANTO LA PRESENZA DI CONTRASTI NATURALI
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ARIA URINE GRASSO AGEVOLA LA VALUTAZIONE OTTIMALE DEI RAP PORTI ANATOMICI TRA VESCICA UTERO E RETTO ,A 2- HA INOLTRE UN CHIARO VANTAGGIO SULLA 4# NEL DIFFERENZIARE UNA LESIONE lBROCICATRIZIALE DA UNA RECIDIVA LOCALE MEDIANTE LIMPIEGO DI MEZZO DI CONTRASTO )N SENOLOGIA LA 2- TROVA APPLICAZIONE NELLA DElNIZIONE DELLA NATURA E DELLESTENSIONE DELLE LESIONI MAMMARIE E DURANTE IL FOLLOW UP DELLE PAZIENTI OPERATE SEMBRA POSSEDERE MAGGIORE CAPACITË DIAGNOSTICA RISPETTO ALLA DIAGNOSTICA CONVENZIONALE NELLA SORVEGLIANZA DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE E DEGLI IMPIANTI PROTESICI E $IAGNOSTICA RADIOISOTOPICA ,USO DI RADIOISOTOPI IN MEDICINA NUCLEARE CONSENTE LO STUDIO FUNZIONALE E MORFOLOGICO DI VARI ORGANI ED APPARATI VEDI CAP .ELLA PRATICA ONCOLOGICA LA METODICA RADIOISOTOPICA PIá UTILIZZATA Ò LA SCINTIGRAlA OSSEA DOTATA DI MAGGIORE SENSIBILITË MA MINORE SPECIlCITË DELLA RADIOGRAlA STANDARD TROVA APPLICAZIONE NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA A TRATTAMENTO DELLE METASTASI SCHELETRICHE E NELLA STADIAZIONE E FOLLOW UP DEI TUMORI hOSTEOlLIv MAM MELLA RENE TIROIDE POLMONE PROSTATA /GNI ALTERAZIONE SCINTIGRAlCA TANTO PIá SE NON RILEVATA IN PRECEDENTI CONTROLLI SE ASSOCIATA A DOLORE O A SEGNI UMORALI DI ATTIVAZIONE OSSEA INCREMENTO DEI VALORI SIERICI DI CALCIO E FOSFATASI ALCALINA VA SOTTOPOSTA A RADIOGRAlA DI CONTROLLO ,A SCINTIGRAlA CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA MARCATI CON )NDIO VIENE UTILIZZATA PER LO STUDIO LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE ED IL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA AI TRATTAMENTI DEI TUMORI NEUROE NDOCRINI MICROCITOMI GASTRINOMI INSULINOMI ECC RICCHI DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA ,A LINFOSCINTIGRAlA VIENE IMPIEGATA NEL MELANOMA E NEL TUMORE DELLA MAMMELLA PER LINDIVIDUAZIONE DELLA PRIMA STAZIONE LINFONODALE SATELLITE LINFONODO SENTINELLA INDICATORE PROGNOSTICO E GUIDA AL LEVENTUALE DISSEZIONE LIFONODALE REGIONALE ,A 0%4 Ò UNA TECNICA DI IMAGING FUNZIONALE AD ELEVATA SENSIBILITË POTERE DI RISOLUZIONE DI CIRCA MM CHE SFRUTTA IL GRADIENTE DI ESTRAZIONE DEL & mUORODESOSSIGLUCOSO &$' TRA TESSUTO SANO E TESSUTO NEOPLASTICO AD ACCELERATA GLICOLISI )L LIMITE MAGGIORE DELLA METODICA Ò LEGATO ALLELEVATA ESTRAZIONE DI GLUCOSIO DA PARTE DEL TESSUTO INlAMMATORIO CON CONSEGUENTE DIFlCOLTË A DISTINGUERLO DA QUELLO NEOPLASTICO #IÛ POTREBBE ESSERE SUPERATO IN FUTURO DALLO SVILUPPO DI MARCATORI DEL META BOLISMO CORRELATI ALLA PROLIFERAZIONE CELLULARE 5N ALTRO LIMITE DELLA METODICA RAPPRESENTATO DALLA MANCANZA DI RIFERIMENTI ANATOMICI PRECISI POTREBBE ESSERE OVVIATO INTEGRANDO LA 0%4 CAMERA CON UN 2X SCAN 4# 0%4 ,A 0%4 Ò INDICATA NELLA VALUTAZIONE DI ADENOPATIE SUBCLINICHE NEL MELANOMA NELLA STADIAZIONE E NEL FOLLOW UP DEI LINFOMI NELLA DElNIZIONE DI MALATTIA RESIDUA DOPO TRATTAMENTO ADIUVANTE NELLOSTEO SARCOMA NELLIDENTIlCAZIONE DI METASTASI EPATICHE OCCULTE DA NEOPLASIA DEL COLON RETTO NELLA RICERCA DELLE RECIDIVE DA
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TUMORI COLORETTALI IN PRESENZA DI ELEVATI VALORI DEI MARCATORI CIRCOLANTI E NEGATIVITË DELLE TECNICHE DI IMAGING SENSIBILITË DEL CONTRO IL DI 4# ED IL DELLA 2- NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEI NODULI POLMONARI SOLITARI NELLA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE POLMONARI NON MICROCITOMA NELLA RISTADIAZIONE DEI TUMORI DI TESTA COLLO CON POSSIBILITË DI TRATTAMENTO CURATIVO NELLA DIAGNOSI DI RECIDIVA DI TUMORI DIFFERENZIATI DELLA TIROIDE IN PAZIENTI CON ELEVATI LIVELLI DI TIREOGLOBULINA E SCINTIGRAlA CON RADIOIODIO NEGATIVA NELLA STADIAZIONE E NEL FOLLOW UP DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA RECIDIVA E CICATRICE O RADIONECROSI NEI TUMORI CEREBRALI 6ALUTAZIONE ENDOSCOPICA ,ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA CON STRUMENTO mESSIBILE Ò LESAME DI SCELTA NELLA VALUTAZIONE DELLE NEOPLASIE DELLAPPARATO DIGERENTE SUPERIORE CON UNACCURATEZZA DIAGNOSTICA DI CIRCA IL 4ROVA INDICAZIONE SIA NELLA FASE DIAGNOSTICA TIPIZZAZIONE CON POSSIBILITË DI RICONOSCERE LESIONI PRECOCI STADIAZIONE CONTROLLO DOPO TERAPIA CHE TERAPEUTICA ELETTRORESEZIONE CON ANSA DIATERMICA LASER TERAPIA POSIZIONA MENTO DI ENDOPROTESI ,A COLANGIOPANCREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA Ò DI COMPLEMENTO AD ECOGRAlA E 4# NEI CASI DI ITTERO OSTRUTTIVO E RENDE POSSIBILE PROCEDURE TERAPEUTICHE SlNTEROTOMIA POSIZIONAMENTO DI STENT ,A RETTOSIGMOIDOCOLONSCOPIA CONSENTE LA DElNIZIONE DI NATURA ED ESTENSIONE DEI TUMORI DEL COLON RETTO LA RIMOZIONE DI PICCOLE NEOPLASIE PEDUNCOLATE E LA RICERCA DI LESIONI SINCRONE $URANTE IL FOLLOW UP CONSENTE LA SORVEGLIANZA DI RECI DIVE O DI NEOPLASIE METACRONE ,A BRONCOSCOPIA CON STRUMENTO mESSIBILE RENDENDO POSSIBILE LA VISUALIZZAZIONE DIRETTA DELLALBERO RESPIRATORIO lNO AI BRONCHI SUBSEGMENTARI E LA RACCOLTA DI CAM PIONI CITO ISTOLOGICI Ò DI SCELTA NELLA DIAGNOSI E STADIAZIONE DEI TUMORI PRIMITIVI DEL POLMONE ,ECOlBROBRONCOSCOPIA %"53 UTILIZZA UN BRONCOSCOPIO DOTATO DI SONDA ECOGRAlCA IN GRADO DI VALUTARE LA PARETE DEL BRONCO ,A MEDIASTINOSCOPIA PUÛ ESSERE DI AUSILIO NELLO STUDIO DELLE MASSE DEL MEDIASTINO SUPERIORE TIMOMI LINFOMI ADENOPATIE SECONDARIE E NELLA STADIAZIONE DEL CARCINOMA DEL POLMONE OVE INDICATA DISTINZIONE TRA STADI )))! E )))" CON LE CONSEGUENTI IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE ,A LAPAROSCOPIA ANCHE SE IN PARTE RIMPIAZZATA DA METODICHE MENO INVASIVE QUALI 4# E 2- TROVA ANCORA UNA CERTA APPLICAZIONE NELLA STADIAZIONE DEI LINFOMI QUADRI DUBBI E DEL CARCINOMA OVARICO hSECOND LOOKv NELLA DIAGNOSTICA DELLE ASCITI MALIGNE ED IN GENERALE NELLA VALUTAZIONE DEL PERITONEO E DELLA SUPERlCIE EPATICA NEI CASI DI SOSPETTA DISSEMI NAZIONE NEOPLASTICA ,A CISTOSCOPIA PERMETTE LA TIPIZZAZIONE DELLE NEOPLASIE VESCICALI LA DElNIZIONE DELLENTITË DELLINlLTRAZIONE E DEL GRADING E LA MAPPATURA DELLA PARETE DEL VISCERE LA SORVEGLIANZA INSIEME ALLA CITOLOGIA URINARIA DELLE FORME SUPERlCIALI TRATTATE .ELLE FORME SUPERlCIALI E A BASSO GRADO CONSENTE PROCEDURE DI TIPO CURATIVO 452 TRANS URETRAL RESECTION ,A COLPOSCOPIA E LISTEROSCOPIA CONSENTONO RISPETTIVAMENTE LA VISUALIZZAZIONE
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DIRETTA DELLESOCERVICE E DELLA CAVITË UTERINA CON POSSIBILITË DI ESEGUIRE BIOPSIE MIRATE -ARCATORI TUMORALI ) MARCATORI CIRCOLANTI RAPPRESENTANO PUR CON I LIMITI DI UNA SCARSA SPECIlCITË DEI BUONI INDICI DELLA PRESENZA DI NEOPLASIA $I ETE ROGENEA NATURA MOLECOLARE ESSI VENGONO PRODOTTI DIRETTAMENTE DAL TUMORE O SONO LEGATI ALLA RISPOSTA DELLOSPITE VEDI CAP ) MARCATORI TUMORALI SI RIVELANO UTILI NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA ALLE TERAPIE E DURANTE IL FOLLOW UP NELLA VALUTAZIONE DI EVENTUALE RIPRESA DI MALATTIA )N QUESTUL TIMO CASO NON APPARE SIGNIlCATIVO IL VALORE ISOLATO ELEVATO QUANTO IL SUO INCREMENTO PROGRESSIVO IN RILEVAZIONI SUCCESSIVE .ELLA MALATTIA PRIMARIA I MARCATORI NON HANNO DI SOLITO SIGNIlCATO DIAGNOSTICO E SOLO RARAMENTE SONO DAIUTO NELLA STADIAZIONE 5N EVENTUALE INCREMENTO HA PERALTRO RILEVANZA PROGNOSTICA ESSENDO CORRELATO ALLA ESTENSIONE LOCALE O A DISTANZA DELLA NEOPLASIA ,A RIVALUTAZIONE DEI MARCATORI DOPO TERAPIA PUÛ RAPPRESENTARE UN INDICATORE DI EFlCACIA DEL TRATTAMENTO INNALZAMENTO DI E (#' EO !&0 IN ALCUNI TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO E LORO TEMPO DI DIMEZZAMENTO DOPO ORCHIECTOMIA RADICALE .ELLA PRATICA CLINICA Ò GENERALMENTE SUFlCIENTE LA DETERMINAZIONE DI UNO O DUE MARCATORI QUANDO DISPONIBILI PER SINGOLA NEOPLASIA I PIá UTILIZZATI SONO #%! #! ADENOCARCINOMI DEL TRATTO GASTROENTERICO IN GENERALE MA CON MAGGIORE SPECIlCITË RISPETTIVAMENTE PER CARCINOMA DEL COLON RETTO E PANCREAS #%! #! ADENOCARCINO MA DELLA MAMMELLA !&0 EPATOCARCINOMA E TUMORI GERMINALI E (#' TUMORI GERMINALI ,$( TUMORI GERMINALI LINFOMI #! TUMORI EPITELIALI DELLOVAIO CALCITONINA CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE TIREOGLOBULINA TUMORI DELLA TIROIDE .3% #' ! TUMORI NEUROENDOCRI NI !CIDO /( INDOLACETICO CARCINOIDE 03! 0!0 ADENOCARCINOMA PROSTATICO COMPONENTEv-v MONOCLONALE MIELOMA FOSFATASI ALCALINA E SUOI ISOENZIMI TUMORI PRIMITIVI E SECONDARI DELLOSSO )MPORTANZA ED ESPERIENZA DELL)STITUZIONE ,ADEGUATEZZA IN RISORSE UMANE E TECNOLOGICHE DELLISTITUZIONE lNISCE PER RImETTERSI SUI RISULTATI TERAPEUTICI E QUINDI SULLA PROGNOSI DEI PAZIENTI TRATTATI 3ULLA QUALITË DELLE PROCEDURE DIAGNOSTICHE SI Ò DETTO A PROPOSITO DELLA DElNIZIONE DI CERTEZZA DEL 4.- µ EVIDENTE COME LUTILIZZO DI METODICHE INADEGUATE O OBSOLETE POSSA CONDURRE A SOTTOSTADIAZIONI DEL PAZIENTE CON CONSEGUENZE DORDINE TERAPEUTICO )N UN PIANO MULTIDISCIPLINARE DI TRATTAMENTO LINDISPONIBILITË O LECCESSIVA DISTANZA GEOGRAlCA DI UN CENTRO IN GRADO DI EROGARE UNA DELLE OPZIONI PREVISTE RADIOTERAPIA CURIETERAPIA TERAPIA RADIOMETABOLICA CHE MIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI AUTOLOGHE PUÛ PORTARE AD ALTERNATIVE TERAPEUTICHE MENO EFlCACI .EL CASO DEI TUMORI RARI MELANOMI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI TIMOMI LESPERIENZA DELLISTITUZIONE ASSUME UN SIGNIlCATO CRITICO ED UN LORO TRATTAMENTO EFFETTUATO AL DI FUORI DI CENTRI DI RIFERIMENTO RISCHIA DI ESSERE IMPROPRIO )) &ATTORI LEGATI AL PAZIENTE ! %TË ,INmUENZA DELLETË SULLA PROGNOSI NON Ò UNIVOCA -OLTE NEOPLASIE SEM BRANO EVOLVERE PIá LENTAMENTE NELLANZIANO CARCINOMA MAMMARIO IN POST MENOPAUSA ALTRE NON APPAIONO AFFATTO INmUENZATE DALLETË CARCINOMA DELLA COLECISTI O LO SONO IN MANIERA SFAVOREVOLE )N MOLTE ANALISI MULTIVARIATE DEI FATTORI PROGNOSTICI DEI TUMORI DIFFERENZIATI DELLA TIROIDE FOLLICOLARE E PAPILLIFE RO LETË APPARE UN VARIABILE SIGNIlCATIVA PEGGIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
CON LINCREMENTO DEGLI ANNI 5N RAPPORTO INVERSAMENTE PROPORZIONALE TRA ETË DEL PAZIENTE E PROGNOSI Ò DOCUMENTATO ANCHE NELLA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA NELLOSTEOSARCOMA NEI TUMORI DELLUTERO PROSTATA VESCICA )L CARCINOMA DEL COLON RETTO PRESENTA INVECE UN ANDAMENTO DEL TUTTO PECULIARE CON DUE PICCHI DI PEGGIOR PROGNOSI RISPETTIVAMENTE ENTRO I ANNI ED OLTRE I " 3ESSO )N BUONA PARTE DELLE NEOPLASIE TUMORI CERVICOFACCIALI CARCINOMA ESOFAGEO MELANOMA LA PROGNOSI APPARE LIEVEMENTE MIGLIORE NELLE FEMMINE IN QUALCUNA ADENOCARCINOMA GASTRICO AVVIENE IL CONTRARIO ED IN ALTRE NON APPARE ESSERCI DIFFERENZA SOSTANZIALE TRA I DUE SESSI TUMORI POLMONARI DEL PANCREAS MIELOMA # 0ERFORMANCE 3TATUS 03 )L PERFOMANCE STATUS INTRODOTTO DA +ARNOFSKY NEL Ò UN INDICE DELLO STATO lSICO GENERALE DEL PAZIENTE DETERMINATO SECONDO SCALE NUMERICHE PER GARANTIRE OBIETTIVITË E CONFRONTABILITË DEI RISULTATI )L 03 VIENE DElNITO SULLA BASE DI ALCUNI ELEMENTI DEDUCIBILI DALLA ANAMNESI E DAL LOBIETTIVITË DEL MALATO LA POSSIBILITË DI ATTENDERE ALLE NORMALI OCCUPAZIONI LEVIDENZA E SINTOMATICITË DELLA MALATTIA IL GRADO DI AUTOSUFlCIENZA IL LIVELLO DI CURE RICHIESTE %SSO RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO DI RISPOSTA DI TOS SICITË E DI SOPRAVVIVENZA )N ALTRE PAROLE IL PAZIENTE CON UN BUON 03 SEMBRA RISPONDERE MEGLIO AI TRATTAMENTI CON UNA MINORE TOSSICITË E SOPRATTUTTO SEMBRA AVERE UNA MAGGIORE SOPRAVVIVENZA ,E DUE SCALE DI DElNIZIONE DEL 03 ATTUALMENTE PIá USATE VEDI PAG SONO QUELLE DI +ARNOFSKY E DELLA 7(/%#/' ,A PRIMA Ò SUDDIVISA IN DIECI LIVELLI DA NON EVIDENZA DI MALATTIA A EXITUS Ò GENERALMENTE IL LIVELLO ASSUNTO COME SOGLIA TRA UN BUON 03 TRA E SONO COMPRESI I PAZIENTI AUTOSUFlCIENTI E CON CAPACITË LAVORATIVA PARZIALMENTE CONSERVATA ED UNO CATTIVO NON Ò CONSENTITO DI SOLITO ARRUOLARE IN UNO STUDIO CLINICO PAZIENTI CON 03 INFERIORE A ,A SCALA 7(/%#/' Ò SUDDIVISA IN GRADI DA PAZIENTE IN GRADO DI CONDURRE TUTTE LE NORMALI ATTIVITË A EXITUS ED Ò PERTANTO DI PIá FACILE APPLICAZIONE DELLA PRECEDENTE 6IENE PREFERITA NEGLI STUDI CLINICI COME CRITERIO DI ARRUOLAMENTO E STRATIlCAZIONE DEI PAZIENTI NON VENGONO SOLITAMENTE CONSIDERATI ELEGGIBILI PAZIENTI CON UN 03 INFERIORE A )L LIVELLO DEL 03 Ò DETERMINATO NON SOLO DALLA NEOPLASIA MA ANCHE DALLETË E DA MALATTIE PREESISTENTI O CONCOMITANTI IN GRADO DI INCIDERE DI PER SÏ SULLA PROGNOSI O DI OSTACOLARE LESECUZIONE DI UN ADEGUATO TRATTAMENTO ANTINEOPLASICO ALTERATA FUNZIONE CARDIACA RENALE EPATICA POLMONARE DIABETE 0ER TALE MOTIVO ESISTONO SCALE DI VALUTAZIONE SPECIlCHE DEL PAZIENTE ANZIANO COME LA #'! COMPREHENSIVE GERIATRIC ASSESSEMENT $ !BITUDINI PERSONALI ,O STILE DI VITA PUÛ IN QUALCHE CASO INCIDERE SULLA PRO GNOSI DI UNA NEOPLASIA 4ABACCO ED ALCOL AD ESEMPIO NON SOLO SONO FATTORI EZIOLOGICI DEI TUMORI CERVICOFACCIALI MA INmUISCONO ANCHE NEGATIVAMENTE SULLA PROGNOSI DI COLORO CHE NE CONTINUINO IL CONSUMO DOPO LA DIAGNOSI % &ATTORI SOCIO CULTURALI 0OSSONO IN CERTI CASI INmUIRE SULLA PROGNOSI LA DIFl COLTË DEL PAZIENTE AD ADEGUARSI AL PIANO DI TRATTAMENTO LA SCARSA INFORMAZIONE NECESSITË O LIMITI IMPOSTI DA UNA CONDIZIONE SOCIALE ED ECONOMICA DISAGIATA O IL RIlUTO PRECONCETTO DELLA TERAPIA PROPOSTA A VANTAGGIO DI TRATTAMENTI AL TERNATIVI ))) 6ALUTAZIONE DELLATTIVITË E DELLEFlCACIA DELLA TERAPIA ,ATTIVITË E LEFlCACIA DEI TRATTAMENTI ANTITUMORALI VIENE VALUTATA ATTRAVERSO QUATTRO INDICI LA RISPOSTA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E LA QUALITË DI VITA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A RISPOSTA Ò ESPRESSIONE DELLATTIVITË DELLE CURE SULLA MALATTIA PRESUPPOSTO NECESSARIO MA NON SUFlCIENTE AL CONSEGUIMENTO DI REALI BENElCI PER IL PAZIENTE ,EFlCACIA DELLE CURE OVVERO LEFFETTIVO GIOVAMENTO OTTENUTO DAL PAZIENTE Ò MISURATA DALLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA MALATTIA E DALLA QUALITË DI VITA ,A VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA VIENE CONDOTTA SULLA BASE DI CRITERI STRETTAMENTE PRE DElNITI COME QUELLI 7(/ INTRODOTTI NEL O I 2%#)34 RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS RECENTEMENTE INTRODOTTI ED ADOTTATI DALLA 7ORLD (EALTH /RGANISATION 7(/ DAL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE .#) E DALL%UROPEAN /R GANISATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER %/24# ! 2ISPOSTA SECONDO I CRITERI 7(/ 4IPI DI LESIONI !I lNI DELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA LE LOCALIZZAZIONI DI MALATTIA POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN MISURABILI VALUTABILI E NON VALUTABILI 3ONO PERTANTO POSSIBILI ALCUNE DIFFERENTI SITUAZIONI CLINICHE A -ALATTIA MISURABILE BIDIMENSIONALE ,E LESIONI MISURABILI CON SENTONO LA DETERMINAZIONE IN CENTIMETRI DEI DUE DIAMETRI MAGGIORI BIDIMENSIONALE )L LORO PRODOTTO FORNISCE LA SUPERlCIE MASSIMA DELLA MALATTIA ,E MISURAZIONI SUCCESSIVE VERRANNO ESPRESSE IN TERMINI DI VARIAZIONE PERCENTUALE RISPETTO ALLAREA INIZIALE µ STATO OSSERVATO CHE LA MISURAZIONE DELLE LESIONI Ò GRAVATA DA ALMENO UN DI FALSE RISPOSTE PARZIALI SPECIE NELLA VALUTAZIONE DI LESIONI LINFONODALI UGUALI O INFERIORI AI CENTIMETRI 3ONO STATE PERTANTO PROPOSTE ALCUNE MODIlCHE NEI CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPO STA CONSIDERARE SOLO LESIONI SUPERIORI A CENTIMETRI VALUTARE LA SUPERlCIE DELLE LESIONI PRESE SINGOLARMENTE E NON LA LORO SOMMA ECC B -ALATTIA MISURABILE UNIDIMENSIONALE 1UALORA SIA MISURABILE UN SOLO DIAMETRO DELLA NEOPLASIA POSSONO ESSERE UTILIZZATI DEI PARAMETRI DI RIFERIMENTO .ELLE ADENOPATIE MEDIASTINICHE VENGONO DElNITE hBULKYv O MASSIVE LE LESIONI IL CUI DIAMETRO SIA SUPERIORE AD UN TERZO DEL DIAMETRO DEL TORACE A LIVELLO DI $ $ .ELLE ADENOPATIE ADDOMINALI VENGONO DElNITE hBULKYv LE MASSE SUPERIORI A CENTIMETRI .ELLA DElNIZIONE DI EPATOMEGALIA VIENE lSSATO A CENTIMETRI DALLULTIMA COSTA IL LIMITE INFERIORE DEL MARGINE EPATICO MISURATO LUNGO LA LINEA EMICLAVEARE DESTRA ED AL DI SOTTO DEL PROCESSO XIFOIDEO C -ALATTIA NON MISURABILE VALUTABILE .EL CASO IN CUI LA MALATTIA BENCHÏ CLINICAMENTE O RADIOLOGICAMENTE EVIDENTE NON SIA MISURABILE IN CENTIMETRI ASCITI E VERSAMENTI PLEURICI LINFANGITI CARCINOMATOSE DEL POLMONE METASTASI CUTANEE MASSE A BORDI RADIOLOGICAMENTE MAL DElNIBILI POSSONO ESSERE DI AIUTO ALTRI METODI VALUTATIVI LA FOTOGRAlA DI LESIONI CUTANEE O DI UNA MASTITE NEOPLASTICA LA MISURAZIONE DELLA CIRCONFERENZA DELLADDOME IN CASO DI ASCITE LA LINFOGRAlA LA DETER MINAZIONE DI ALCUNI MARCATORI TUMORALI COME LA E (#' NEI TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO O LA PROTEINA - NEL MIELOMA #RITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA A 2ISPOSTA COMPLETA 2# #ORRISPONDE ALLA REGRESSIONE DI TUTTI I SINTOMI E I SEGNI DELLA NEOPLASIA PER LA DURATA MINIMA DI UN MESE µ ESPRESSIONE DELLATTIVITË DI UN TRATTAMENTO ED Ò TRA GLI OBIETTIVI PRIMARI DEGLI STUDI CLINICI DI FASE )) .EL CASO IN CUI LA 2# SIA CONFERMATA DA UNA VALUTAZIONE PATOLOGICA SI PARLA DI RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
,A RELAZIONE TRA ATTIVITË ED EFlCACIA Ò SPESSO COMPLESSA DA DElNIRE NELLA VALUTAZIONE DEI DATI OTTENUTI DA UNO STUDIO NON RANDOMIZZATO 5N MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI RESPONSIVI NON NECESSARIAMENTE Ò ESPRESSIONE DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO Ò CIOÒ POSSIBILE CHE IL GRUPPO DEI PAZIENTI RESPONSIVI POSSA AVERE UNA PROGNOSI COMUNQUE MIGLIORE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA INDIPENDENTEMENTE DALLA TERAPIA 3COPO DI UNO STUDIO CONTROLLATO DI FASE ))) SARË PROPRIO QUELLO DI CHIARIRE LEFFETTIVO RAPPORTO ATTIVITËEFlCACIA B 2ISPOSTA PARZIALE 20 #ORRISPONDE AD UNA DIMINUZIONE t DELLA MASSA TUMORALE GLOBALE DATA DALLA SOMMA DELLE SUPERlCI DI TUTTE LE LESIONI MISURABILI PER ALMENO UN MESE C 3TAZIONARIETË .# 2EGRESSIONE OPPURE INCREMENTO DELLA MASSA TUMORALE GLOBALE D 0ROGRESSIONE 0$ #ORRISPONDE AD UN AUMENTO t DELLA SUPERlCIE DI UNA O PIá LESIONI O ALLA COMPARSA DI NUOVE LESIONI E 2ICADUTA #OMPARSA DI NUOVE LESIONI O AUMENTO t RISPETTO ALLA MISURAZIONE PRE TERAPIA DELLE STESSE DOPO UN PERIODO DI 2# O 20 " 2ISPOSTA SECONDO I CRITERI 2%#)34 4IPI DI LESIONI ) NUOVI CRITERI 2%#)34 RECENTEMENTE INTRODOTTI ALLO SCOPO DI UNIlCARE LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA DELLE LESIONI TRATTATE ANCHE ALLA LUCE DELLUSO SEMPRE PIá ESTENSIVO DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN DIAGNOSTICA 4# SPIRALE 2- SI BASANO SULLA VALUTAZIONE UNIDIMENSIONALE ANZICHÏ BIDIMENSIONALE DELLE LESIONI ESEGUITA NON OLTRE LE SETTIMANE DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO SU UN NUMERO RIDOTTO DI LESIONI ESAMINATE SU CRITERI DI PROGRESSIONE DI MALATTIA NON PIá BASATI SULLAUMENTO VOLUMETRICO ISOLATO DI UNA SINGOLA LESIONE E SU SOGLIE DIFFERENTI PER LA DElNIZIONE DI RISPOSTA ,ESIONI MISURABILI DIVENTANO RISPETTO AI PRECEDENTI CRITERI 7(/ TUTTE LE LO CALIZZAZIONI DI MALATTIA MISURABILI ACCURATAMENTE IN ALMENO UNA DIMENSIONE VIENE REGISTRATO IL DIAMETRO MASSIMO DI ALMENO CM DI DIAMETRO SE VALU TATE CON TECNICHE CONVENZIONALI DI ALMENO CM SE VALUTATE CON 4# SPIRALE LECOGRAlA NON DOVREBBE ESSERE USATA PER MISURARE LESIONI NON FACILMENTE ACCESSIBILI CLINICAMENTE ,ESIONI NON MISURABILI COMPRENDONO LESIONI PIá PICCOLE ED INOLTRE LOCALIZZAZIONI OSSEE MENINGEE ASCITE VERSAMENTI PERI CARDICI E PLEURICI MALATTIA INlAMMATORIA DELLA MAMMELLA LINFANGITI CUTANEE O POLMONARI MASSE ADDOMINALI NON CONFERMATE DA IMAGING E CISTI -ISURAZIONE BASALE DELLE LESIONI !I lNI DELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA TUTTE LE LESIONI RILEVABILI VENGONO DISTINTE IN GRUPPI LESIONI hTARGETv NON PIá DI PER ORGANO E IN TOTALE RAPPRESENTATIVE DI TUTTI GLI ORGANI IMPLI CATI I CUI DIAMETRI MASSIMI VENGONO MISURATI E SOMMATI INSIEME ALLA VISITA BASALE LESIONI hNONTARGETv TUTTE LE ALTRE LA CUI PRESENZA VIENE REGISTRATA SOLO NUMERICAMENTE ALLA VISITA BASALE ,A MISURAZIONE VIENE EFFETTUATA PREFERENZIALMENTE MEDIANTE 4# O 2- O MEDIANTE 2X TORACE QUANDO LE LESIONI SIANO CHIARE E BEN CIRCONDATE DA PARENCHIMA AEREATO ) MARCATORI TUMORALI DA SOLI SONO GIUDICATI INSUFlCIENTI PER STIMARE LA RISPOSTA SE AU MENTATI ALLA VALUTAZIONE BASALE ESSI DEBBONO RIENTRARE NEI LIMITI PERCHÏ UN PAZIENTE CON SCOMPARSA DI TUTTE LE LESIONI POSSA ESSERE CONSIDERATO IN 2# #RITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA A 6ALUTAZIONE DELLE LESIONI hTARGETv ) CRITERI ADATTATI DA QUELLI ORIGINARI DELLA 7(/ SONO I SEGUENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ISPOSTA COMPLETA 2# SCOMPARSA DI TUTTE LE LESIONI hTARGETv 2ISPOSTA PARZIALE 20 RIDUZIONE DI ALMENO IL DELLA SOMMA DEI DIAMETRI MASSIMI DELLE LESIONI hTARGETv 0ROGRESSIONE DI MALATTIA 0$ AUMENTO DI ALMENO IL DELLA SOMMA DEI DIAMETRI MASSIMI 3TABILITË DI MALATTIA.# RIDUZIONE INSUFFICIENTE PER 20 O AUMENTO INSUFlCIENTE PER 0$ B 6ALUTAZIONE DELLE LESIONI hNONTARGETv 2ISPOSTA COMPLETA SCOMPARSA DI TUTTE LE LESIONI hNONTARGETv E NORMALIZZAZIONE DEI MARCATORI TUMORALI QUALORA AUMENTATI ALLA VISITA BASALE 2ISPOSTA PARZIALE 3TABILITË DI MALATTIA PERSISTENZA DI UNA O PIá LESIONI hNONTARGETv O PERSISTENZA DI VALORI DEI MARCATORI SUPERIORI ALLA NORMA 0ROGRESSIONE DI MALATTIA COMPARSA DI UNA O PIá NUOVE LESIONI O INEQUIVOCABILE AUMENTO VOLUMETRICO DI UNA LESIONE PREESISTENTE C 6ALUTAZIONE DELLA MIGLIORE RISPOSTA GLOBALE 3I BASA SULLA COMBI NAZIONE DELLA VALUTAZIONE DELLE LESIONI hTARGETv E hNONTARGETv COME RIPORTATO NELLA 4ABELLA D #ONFERMA DELLA RISPOSTA 0ERCHÏ SIA ATTRIBUIBILE UNA 2# O 20 LE MODIlCAZIONI DELLE LESIONI DEVONO ESSERE CONFERMATE DOPO NON MENO DI UN MESE DAL RISCONTRO DELLE STESSE )N CASO DI .# LE MISURAZIONI DEVONO SODDISFARNE I CRITERI ALMENO UNA VOLTA DOPO LENTRATA NELLO STUDIO AD UN INTERVALLO IN GENERE NON INFERIORE ALLE SETTIMANE E $URATA DELLA RISPOSTA GLOBALE 6IENE MISURATA DAL MOMENTO IN CUI VENGONO RILEVATI I CRITERI PER 2# O 20 lNO AL PRIMO RISCONTRO DI 0$ F $URATA DELLA STABILITË DI MALATTIA 6IENE MISURATA DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO lNO AL PRIMO RISCONTRO DI 0$ # 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA µ LA SOPRAVVIVENZA SENZA EVIDENZA DI MALATTIA INDICE DIRETTO DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO %SSA VIENE MISURATA DAL MOMENTO DEL CONSEGUIMENTO DELLA 2# lNO ALLA PRIMA EVIDENZA DI RECIDIVA ,A PROBABILITË CHE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DISEASE FREE SURVIVAL $&3 SI TRAMUTI IN UNA GUARIGIONE DElNITIVA Ò FUNZIONE DELLA SUA DURATA E DEL TIPO DI TUMORE .EL CASO DI NEOPLASIE CARATTERIZZATE DA ELEVATA AGGRESSIVITË BIOLOGICA LINFOMI AD ALTO GRADO MICROCITOMI TUMORI GERMINALI LA POSSIBILITË DI GUARIGIONE Ò DI OLTRE IL DOPO TRE ANNI DI $&3 NEI TUMORI AD ANDAMENTO PIá LENTO TUMORI DEL COLON RETTO OVAIO DEVONO TRASCORRERE ALMENO CINQUE ANNI O PIá TUMORE DELLA MAMMELLA 4ABELLA 6ALUTAZIONE DELLA MIGLIORE RISPOSTA GLOBALE SECONDO I CRITERI 2%#)34 ,ESIONI TARGET
,ESIONI NONTARGET
.UOVE LESIONI
2ISPOSTA GLOBALE
2# 2# 20 3$ 0$ )NDIFFERENTE )NDIFFERENTE
2# 203$ .ON 0$ .ON 0$ )NDIFFERENTE 0$ )NDIFFERENTE
.O .O .O .O 3I O .O 3I O .O 3I
2# 20 20 .# 0$ 0$ 0$
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
$ 3OPRAVVIVENZA GLOBALE #ORRISPONDE ALLA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E DELLA SOPRAVVIVENZA DALLA PRIMA RICADUTA ALLA MORTE O AL MOMENTO DELLA VALUTAZIONE % 1UALITË DI VITA .EL DISEGNO DEGLI STUDI CLINICI SI TENDE SEMPRE PIá A CONSI DERARE TRA GLI OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO ACCANTO ALLA RISPOSTA ED ALLA SOPRAVVI VENZA LA QUALITË DI VITA QUALITY OF LIFE n 1O, 3I SENTE CIOÒ LESIGENZA DI MISURARE NON SOLO ATTIVITË ED EFlCACIA DI UN TRATTAMENTO MA ANCHE IL PREZZO PAGATO DAL PAZIENTE IN TERMINI DI TOSSICITË INABILITË lSICA CAPACITË LAVORATIVA LIMITAZIONI DELLA SUA VITA SOCIALE RELAZIONALE E PSICHICA 3I TRATTA EVIDENTE MENTE DI ELEMENTI RIGUARDANTI SIA IL BENESSERE lSICO E PERTANTO PIá FACILMENTE VALUTABILI PERFORMANCE STATUS CHE SFERE DI ESTREMA SOGGETTIVITË E PERTANTO DI DIFlCILE DElNIZIONE E MISURAZIONE ,A QUALITË DI VITA VIENE VALUTATA MEDIANTE QUESTIONARI SOMMINISTRATI AL PAZIENTE PRIMA DURANTE E DOPO IL TRATTAMENTO COMPRENDENTI QUESITI A CUI EGLI DEVE RISPONDERE CON UN VOTO SCALA CATEGORICA O UNINDICAZIONE SU LINEA CONTINUA SCALA ANALOGICA EVITANDO IL PIá POSSIBILE LA PARTECIPAZIONE DIRETTA DEL MEDICO 5N TEST OTTIMALE PER LA VALUTAZIONE DELLA QUALITË DI VITA DOVREBBE TRA LALTRO ESSERE INSERITO SOLO IN STUDI CLINICI SELE ZIONATI CONTEMPLARE TUTTI GLI ASPETTI DELLA QUALITË DI VITA ESSERE DISEGNATO PER LAUTOSOMMINISTRAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE ESSERE DI FACILE COMPRENSIONE E RAPIDA COMPILAZIONE PERMETTERE LA MISURAZIONE SEPARATA DEI DIVERSI ELEMENTI BENESSERE lSICO MENTALE ECC ESSERE STATO VALIDATO )6 6ALUTAZIONE DELLA TOSSICITË ) FARMACI ANTITUMORALI SONO DOTATI DI TOSSICITË CHE VA PRESA IN ADEGUATA CONSIDERAZIONE NELLA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI UN TRATTAMENTO ,A TOSSICITË VIENE VALUTATA OGGETTIVAMENTE IN GRADI COME RIPORTATO NELL!PPENDICE "IBLIOGRAlA "ORREGO $ORADO ) 6AZQUEZ !LBERTINO 2 ! PROPOSAL FOR THE RATIONAL USE OF THE 0%4 IN ONCOLOGY 2EV %SP -ED .UCL (RICAK ( !KIN / "RADBURY -3 ,IBERMAN , 3CHWARTZ ,( ,ARSON 3- &UNCTIONAL AND METABOLIC IMAG ING )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP &EARON %2 /NCOGENES AND 4UMOR 3UPPRESSOR 'ENES )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ ,ICHTER !3 .IEDERHUBER *% #LINICAL /NCOLOGY ED .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE PP -ILLER !" (OOGSTRATEN " 3TAQUET - ET AL 2EPORTING RESULTS OF CANCER TREATMENT #ANCER 2EED %# +ESSINGER ! !UTOLOGOUS "ONE -ORROW 4RANSPLANTATION )N (OFFMAN 2 "ENZ %* *R 3HATTIL 3* &URIE " #OHEN (* 3ILBERSTEIN ,% (EMATOLOGY ED .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE PP 2ILKE & 0ILOTTI 3 (ISTOPATHOLOGICAL #LASSIlCATION AND 4YPING OF 3OLID 4UMORS )N 0ECKHAM - 0INEDO (- 6ERONESI 5 /XFORD 4EXTBOOK OF /NCOLOGY ED /XFORD /XFORD 5NIVERSITY 0RESS PP 4ORTORA ' "ASI RAZIONALI PER LIMPIEGO DI FARMACI CONTRO BERSAGLI MOLECOLARI MULTIPLI 6 #ONGRESSO .AZIONALE !SSOCIAZIONE )TALIANA DI /NCOLOGIA -EDICA 4HERASSE 0 !RBUCK 3' %ISENHAUER %! ET AL .EW GUIDELINES TO EVALUATE THE RESPONSE TO TREATMENT IN SOLID TUMORS * .AT #ANCER )NST 4UNG 0ING 0OON 2 &AN 34 7ANG * #LINICAL IMPLICATIONS OF CIRCULATING ANGIOGENIC FACTORS IN CANCER PATIENTS * #LIN /NCOL 5)## 4.- #LASSIlCATION OF -ALIGNANT 4UMORS ED .EW 9ORK 7ILEY ,ISS
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
Îä 6>ÕÌ>âiÊVV>Ê`ÊÕÛÊÌÀ>ÌÌ>iÌÊ >Ìi«>ÃÌV À>ViÃVÊ*iÀÀi]Ê >ÃÃÊ Ê >]Ê >ÃÃÊ «iâ
.ONOSTANTE I NOTEVOLI PROGRESSI OTTENUTI DALLA TERAPIA MEDICA DEI TUMORI NEGLI ULTIMI DE CENNI I RISULTATI OTTENIBILI CON LE TERAPIE STANDARD SONO ANCORA LARGAMENTE INSODDISFACENTI PER LA MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE )L RUOLO DELLA RICERCA NELLA VALUTAZIONE DI NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI Ò PERTANTO FONDAMENTALE E NON Ò QUINDI CASUALE CHE LONCOLOGIA SIA UNA DELLE DISCIPLINE MEDICHE IN CUI MAGGIORE Ò IL NUMERO DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE E IN CUI LA METODOLOGIA DELLA RICERCA CLINICA SI Ò MAGGIORMENTE SVILUPPATA ,A SPERIMENTAZIONE CLINICA CONDOTTA SULLUOMO RAPPRESENTA LA TAPPA DECISIVA DEL LUNGO E COMPLESSO PROCESSO DI SVILUPPO DI NUOVI TRATTAMENTI ANTITUMORALI ,INTERO PROCESSO DI SVILUPPO CHE INIZIA DALLIDENTIlCAZIONE DI NUOVE MOLECOLE E TERMINA PER UNA PICCOLA FRAZIONE DI ESSE CON I RISULTATI POSITIVI DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE E LIMMISSIONE NELLA PRATICA CLINICA SI COMPONE DI VARIE TAPPE INTERMEDIE E PUÛ ESSERE COSÖ SCHEMATIZ ZATO ACQUISIZIONE o SCREENING o FORMULAZIONE o STUDIO DELLA TOSSICOLOGIA E DELLA FARMACOLOGIA PRE CLINICA o SPERIMENTAZIONE CLINICA o PRATICA CLINICA ) !CQUISIZIONE ,ACQUISIZIONE DI NUOVE MOLECOLE PUÛ AVVENIRE DA FONTI NATURALI SOSTANZE ESTRATTE DA PIANTE MICRORGANISMI O ANIMALI O DA PROCESSI DI SINTESI O SEMISINTESI ) POTENZIALI NUOVI FARMACI POSSONO ESSERE COMPLETAMENTE INNOVATIVI STRUTTURA CHIMICA TOTALMENTE DIVERSA DAI FARMACI ESISTENTI O ESSERE MOLECOLE ANALOGHE DI ALTRI FARMACI GIË ESISTENTI CON DELLE MODIlCHE DELLA STRUTTURA CHIMICA 5N TIPICO ESEMPIO DI FARMACI ANALOGHI DI SOSTANZE GIË CONOSCIUTE Ò RAPPRESENTATO DAI DERIVATI DELLA CAMPTOTECINA TOPOTECAN E IRINOTECAN ,A CAMPTOTECINA ERA STATA GIË IDENTIlCATA MA IL SUO SVILUPPO CLINICO ABBANDONATO A CAUSA DELLE GRAVI TOSSICITË OSSERVATE TOSSICITË VESCICALE DIARREA MIELOSOPPRESSIONE 4UTTAVIA IN CONSIDERAZIONE DELLA MARCATA ATTIVITË PRECLINICA DEL FARMACO GLI SFORZI SI CON CENTRARONO NEGLI ANNI SUCCESSIVI SULLIDENTIlCAZIONE DI ANALOGHI CHE RISULTASSERO MENO TOSSICI 3OLAMENTE ALCUNE DELLE MIGLIAIA DI SOSTANZE IDENTIlCATE IN LABORATORIO SOPRAVVIVE RANNO ALLE VARIE TAPPE DEL SUDDETTO PROCESSO DI SVILUPPO E VERRANNO RICONOSCIUTE UTILI CLINICAMENTE )) 3CREENING )L MODELLO DI SCREENING DI NUOVI AGENTI SI Ò EVOLUTO NOTEVOLMENTE NEL TEMPO AL lNE DI RISPARMIARE RISORSE E RIDURRE I TEMPI DI VALUTAZIONE ! 3CREENING IN VITRO )L PIá IMPORTANTE PROGETTO DI SCREENING DI NUOVI AGENTI ANTITUMORALI Ò SENZA DUBBIO LANTICANCER DRUG DISCOVERY PROGRAM REALIZZATO AL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE .#) STATUNITENSE /GNI ANNO CIRCA SOSTANZE VENGONO CIMENTATE CON UNA SERIE COMPOSTA DA LINEE CELLULARI OTTENUTE DA VARIE NEOPLASIE UMANE MELANOMA LEUCEMIA MAMMELLA POLMO NE COLON OVAIO RENE PROSTATA ECC ,O SCOPO DELLO SCREENING Ò DI FORNIRE UNA VALUTAZIONE INIZIALE DELLATTIVITË CITOTOSSICA O DI INIBIZIONE DELLA CRESCITA TUMORALE DI CIASCUN COMPOSTO NEI CONFRONTI DELLE VARIE LINEE CELLULARI TUMO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RALI E I COMPOSTI CHE RIVELANO INTERESSANTI PATTERN DI ATTIVITË VENGONO QUINDI SELEZIONATI PER LE SUCCESSIVE TAPPE DI SVILUPPO IN VITRO E IN VIVO ,A MISURA DELLATTIVITË DELLA SOSTANZA A DETERMINATE CONCENTRAZIONI PER CIASCUNA DELLE LINEE CELLULARI CONSENTE DI OTTENERE UN PROlLO hlNGERPRINTv LETTERALMENTE hIMPRONTA DIGITALEv DELLATTIVITË ANTITUMORALE DEL FARMACO UN ESEMPIO Ò RIPORTATO NELLA &IG 3IMILITUDINI NEL PROlLO DI ATTIVITË TRA DUE MOLECOLE POSSONO NON SOLO ESSERE DETERMINATE DA UNA SIMILE STRUTTURA MOLECOLARE MA POSSONO RIVELARE SOMIGLIANZE NEL MECCANISMO DAZIONE O NEI MECCANISMI DI RESISTENZA CELLULARE 1UINDI CONFRONTANDO IL hlNGERPRINTv DI UN FARMACO NUOVO CON QUELLO DI FARMACI NOTI SI POSSONO AVERE INFORMAZIONI ANCHE SUL MECCANISMO DAZIONE DEL FARMACO E SUL BERSAGLIO INTRACELLULARE $IVERSI ALGORITMI E PROGRAMMI COMPUTERIZZATI SONO STATI MESSI A PUNTO PROPRIO PER SFRUTTARE LE INFORMAZIONI SULLATTIVITË DEI NUOVI POTENZIALI FARMACI IN TALI TEST DI $GULDPLFLQD
5XELGD]RQH
&IG 2APPRESENTAZIONE IN FORMA GRAlCA DELLAZIONE ANTITUMORALE DELLADRIAMICINA E DEL RUBIDAZONE
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
SCREENING AL lNE DELLA CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE DELLE NUOVE SOSTANZE 4RA ESSI IL SOFTWARE #/-0!2% SI Ò RIVELATO MOLTO UTILE PER LIDENTIlCAZIONE DI SOSTANZE CON UN PATTERN DI ATTIVITË SIMILE A QUELLO DI UN DATO FARMACO OPPURE IN MANIERA ANCORA PIá INTERESSANTE PER IDENTIlCARE COMPOSTI LA CUI ATTIVITË NELLA SERIE DI LINEE CELLULARI STUDIATE CORRELI BENE POSITIVAMENTE O NEGATIVA MENTE CON I LIVELLI DI ESPRESSIONE DI UN DETERMINATO BERSAGLIO MOLECOLARE ,O SCREENING DELLATTIVITË DI NUOVE MOLECOLE PUÛ ESSERE DIRETTO INFATTI ANCHE VERSO BERSAGLI MOLECOLARI SPECIlCI FARMACI COSIDDETTI TARGET ORIENTED O TARGET BASED ALLA RICERCA PER ESEMPIO DI SOSTANZE CHE INTERFERISCANO CON LAZIONE DI MOLECOLE COINVOLTE NELLA STIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CEL LULARE ALLA BASE DELLA CRESCITA TUMORALE AD ESEMPIO RECETTORI DI MEMBRANA PER FATTORI DI CRESCITA PROTEINE INTRACELLULARI COINVOLTE NELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE ECC 4ALE SCREENING SI Ò MOLTO SVILUPPATO NEGLI ULTIMI ANNI PARAL LELAMENTE E GRAZIE ALLINCREMENTO DELLE CONOSCENZE SULLA BIOLOGIA DEI TUMORI E SUI PATHWAYS MOLECOLARI CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA )L NU MERO DELLE MOLECOLE IDENTIlCATE O SINTETIZZATE PER SELEZIONARE NUOVI FARMACI TARGET BASED Ò MOLTO AUMENTATO NEGLI ULTIMI ANNI E NUMEROSI FARMACI HANNO GIË SUPERATO TUTTE LE TAPPE DEL PROCESSO DI SVILUPPO lNO ALLIMMISSIONE NELLA PRATICA CLINICA " 3CREENING IN VIVO -ENTRE LA VALUTAZIONE IN VITRO DIMOSTRA LATTIVITË DEL FARMACO NEI CONFRONTI DI LINEE CELLULARI CON LE QUALI ESSO VIENE DIRETTAMENTE MESSO A CONTATTO IL SAGGIO DELLATTIVITË IN VIVO RAPPRESENTA UN MODELLO PIá COMPLESSO MA PIá VICINO ALLA TEORICA SOMMINISTRAZIONE CLINICA IN QUANTO CONSISTE NEL VALUTARE LATTIVITË ANTITUMORALE IN TOPI NUDI TRAPIANTATI CON LINEE CELLULARI DI TUMORI UMANI .ON NECESSARIAMENTE UN FARMACO ATTIVO IN VITRO SARË TALE ANCHE IN VIVO PERCHÏ AD ESEMPIO ALLA BASE DELLA PERDITA DI ATTIVITË POSSONO ESSERCI PROBLEMI DI NATURA FARMACOCINETICA O METABOLICA 3I POTRË COSÖ PERVENIRE AD UN MIGLIOR USO DEL FARMACO ELIMINANDO PROBLEMI DI SOLUBILITË O DI RAPIDO METABOLISMO CON LO SVILUPPO DI ANALOGHI ))) &ORMULAZIONE ) FATTORI PIá IMPORTANTI DA CONSIDERARE NELLA FORMULAZIONE DI UN FARMACO SONO LA SOLUBILITË LA STABILITË LA DOSE E LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE ,A MAGGIOR PARTE DEI FARMACI CHEMIOTERAPICI SONO TRADIZIONALMENTE SOMMINISTRATI PER VIA ENDOVENOSA 6A COMUNQUE EVIDENZIATO LAUMENTO NEGLI ULTIMI ANNI DEL NUMERO DI FARMACI CHEMIOTERAPICI SOMMINISTRATI PER VIA ORALE LA SOMMINISTRA ZIONE ORALE OFFRE POTENZIALI VANTAGGI IN TERMINI DI COMODITË DI ASSUNZIONE PER IL PAZIENTE PUR SOLLEVANDO PROBLEMI DI COMPLIANCE IN QUANTO A DIFFERENZA DELLA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA NON Ò SEMPRE POSSIBILE UNA VERIlCA IMMEDIATA DELLA CORRETTEZZA DEI TEMPI E DELLE DOSI DI ASSUNZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE ,A FORMULAZIONE ORALE STA ACQUISTANDO NOTEVOLE IMPORTANZA IN AMBITO ONCOLOGICO ANCHE PERCHÏ RISPONDE ALLE CARATTERISTICHE DI MOLTI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE IL CUI MECCANISMO DAZIONE DI BLOCCO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE RENDE ALMENO SUL PIANO CONCETTUALE PIá ADATTA UNA SOMMINISTRAZIONE CONTINUATA DI DOSI RELATIVAMENTE BASSE PIUTTOSTO CHE SOMMINISTRAZIONI INTERMITTENTI DI DOSI ELEVATE TIPICHE DEGLI AGENTI CITOTOSSICI )6 4OSSICOLOGIA E FARMACOLOGIA PRECLINICA 'LI STUDI DI TOSSICOLOGIA E FARMACOLOGIA PRECLINICA SONO CONDOTTI IN DIVERSE SPECIE ANIMALI E RAPPRESENTANO UN PRESUP POSTO FONDAMENTALE PER LA SPERIMENTAZIONE DEL FARMACO SUL SOGGETTO UMANO IN QUANTO SUGGERISCONO CHE IL FARMACO POSSA ESSERE ATTIVO A DOSI NON ECCESSIVAMENTE TOSSICHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! 4OSSICOLOGIA .EGLI ANNI @ I PROTOCOLLI DI TOSSICOLOGIA PRECLINICA APPROVATI DAL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE PREVEDEVANO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO A DUE SPECIE ANIMALI CANE E SCIMMIA IN ENTRAMBI I MODELLI VENIVANO INDIVI DUATE LE DOSI CON TOSSICITË ACUTA LETALE E NON LETALE E AI CANI ERA GENERALMENTE LIMITATO LO STUDIO DELLA TOSSICITË CRONICA ,A DOSE DI PARTENZA PER LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE NELLUOMO VENIVA INDIVIDUATA GENERALMENTE COME UN TERZO DELLA PIá BASSA DOSE TOSSICA MINIMALLY TOXIC DOSE PER LA SPECIE ANIMALE RISULTATA PIá SENSIBILE .EL .#) E &OOD $RUG !DMINISTRATION ANA LIZZANDO I DATI DISPONIBILI DECISERO CHE GLI STUDI DI TOSSICOLOGIA CONDOTTI NEL TOPO POTEVANO SOSTANZIALMENTE SOSTITUIRE QUELLI PIá COSTOSI E LENTI CONDOTTI IN CANI E SCIMMIE !TTUALMENTE LA ,$ NEL TOPO OVVERO LA DOSE LETALE NEL DEI TOPI A CUI Ò SOMMINISTRATA VIENE USATA PER CALCOLARE LA DOSE EQUIVALENTE DA SOMMINISTRARE AL CANE MEDIANTE UNEQUAZIONE CHE CONSENTE DI CALCOLARE LEQUIVALENZA DI DOSE TRA SPECIE BASANDOSI SUL RAPPORTO TRA SUPERlCIE COR POREA E PESO CORPOREO 3E NEL CANE NON SI EVIDENZIANO GRAVI TOSSICITË A DOSI EQUIVALENTI LA DOSE DI PARTENZA NELLUOMO Ò lSSATA A UN DECIMO DELLA ,$ MURINA 3E INVECE SI REGISTRANO TOSSICITË GRAVI NEL CANE SI PROCEDE ALLA SOM MINISTRAZIONE AL CANE DI DOSI INFERIORI lNO AD INDIVIDUARE LA MINIMALLY TOXIC DOSE E LA DOSE DI PARTENZA NELLUOMO Ò lSSATA AD UN TERZO DI TALE DOSE " &ARMACOLOGIA ,A FARMACOLOGIA PRECLINICA NEGLI ANIMALI DA LABORATORIO PUÛ ESSERE UTILE NEL GUIDARE LINCREMENTO DI DOSE NEGLI STUDI DI FASE ) CONDOTTI SULLUOMO 4ALE MODELLO DI INCREMENTO DI DOSE SI BASA SULLIPOTESI QUASI SEMPRE VERA DI UNA DIRETTA PROPORZIONALITË TRA LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE NELLANIMALE DA LABORATORIO E NELLUOMO MISURATE COME AREA SOTTO LA CURVA DELLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE !5# E GLI EFFETTI TOSSICI OSSERVATI ,A MI SURAZIONE DELL!5# OTTENUTA NELLANIMALE ALLA ,$ AD ESEMPIO CONFRONTATA CON L!5# OTTENUTA NELLUOMO CON IL PRIMO LIVELLO DI DOSE SOMMINISTRATO CONSENTE DI DETERMINARE LA SUCCESSIVA DOSE DA SOMMINISTRARE CHE PRODUCA CONCENTRAZIONI PLASMATICHE SUFlCIENTEMENTE ALTE DA EVITARE LIVELLI DI DOSE INTERMEDI POTENZIALMENTE INUTILI MA AL TEMPO STESSO SUFlCIENTEMENTE BASSE DA EVITARE TOSSICITË LETALI 6 3TUDI CLINICI 4RADIZIONALMENTE LA SPERIMENTAZIONE CLINICA SULLUOMO DI UN NUOVO FARMACO O DI UNA COMBINAZIONE DI FARMACI GIË ESISTENTI PASSA ATTRAVERSO FASI DI RICERCA 4ABELLA 'LI OBIETTIVI DI QUESTE FASI CHE VERRANNO DESCRITTI SUC CESSIVAMENTE NEL DETTAGLIO POSSONO ESSERE COSÖ SINTETIZZATI A FASE ) VALUTAZIONE DELLA TOSSICITË ACUTA B FASE )) VALUTAZIONE DELLATTIVITË TERAPEUTICA C FASE ))) VALUTAZIONE DELLEFlCACIA TERAPEUTICA DEL FARMACO ,A FASE )6 SEGUE LIMMISSIONE IN COMMERCIO DEL FARMACO E MIRA ALLA SORVEGLIANZA POST MARKETING CHE CONSENTA LIDENTIlCAZIONE DI EFFETTI TOSSICI RARI E IL MONITORAGGIO DELLIMPIEGO DEL NUOVO FARMACO NELLA PRATICA CLINICA 4UTTE LE SPERIMENTAZIONI SULLUOMO DEVONO ESSERE CONDOTTE RISPETTANDO LE NORME DI hBUONA PRATICA CLINICAv 'OOD #LINICAL 0RACTICE ELABORATE NEGLI ANNI E RECEPITE NEGLI ANNI SUCCESSIVI DALLA LEGISLAZIONE DEI SINGOLI 3TATI )TALIA COMPRESA ,A BUONA PRATICA CLINICA RECITA LARTICOLO DEL $ECRETO ,EGISLATIVO N DEL GIUGNO CHE DISCIPLINA LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI MEDICINALI PER USO UMANO Ò hUN INSIEME DI REQUISITI IN MATERIA DI QUALITË IN CAMPO ETICO E SCIENTI lCO RICONOSCIUTI A LIVELLO INTERNAZIONALE CHE DEVONO ESSERE OSSERVATI AI lNI DEL DISEGNO DELLA CONDUZIONE DELLA REGISTRAZIONE E DELLA COMUNICAZIONE DEGLI ESITI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA CON LA PARTECIPAZIONE DI ESSERI UMANI )L RISPETTO
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
4ABELLA &ASI DELLO SVILUPPO DI UN FARMACO &ASE .O DI PAZIENTI
$URATA TIPICA MESI
/BIETTIVI PRINCIPALI
)
)DENTIlCAZIONE DELLA DOSE E DELLA SCHEDULA OTTIMALI $ETERMINAZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DELLA TOSSICITË ACUTA )DENTIlCAZIONE DEL PROlLO FARMACOCINETICO
))
)DENTIlCAZIONE DELLO SPETTRO DI ATTIVITË ANTITUMORALE
)))
$ETERMINAZIONE DEL RUOLO DEL FARMACO NUOVO NELLA TERAPIA DI UN NEOPLASIA SPECIlCA
)6
)LLIMITATO
)LLIMITATA
3ORVEGLIANZA POST MARKETING MIRANTE ALLA IDENTIFICAZIONE DI EFFETTI TOSSICI RARI E AL MONITORAGGIO DEL NUOVO FARMACO NELLA PRATICA CLINICA
DELLA BUONA PRATICA GARANTISCE LA TUTELA DEI DIRITTI DELLA SICUREZZA E DEL BENESSERE DEI SOGGETTI E ASSICURA LA CREDIBILITË DEI DATI CONCERNENTI LA SPERIMENTAZIONE CLINICA STESSAv ,E NORME DI hBUONA PRATICA CLINICAv A DElNISCONO LE PROCEDURE DI TUTELA DEI PAZIENTI PARTECIPANTI ALLA SPERIMENTAZIONE APPROVAZIONE DEL PROTOCOLLO DA PARTE DEL #OMITATO %TICO INFORMAZIONE DEL PAZIENTE CONSENSO ASSICURAZIONE PER I DANNI DERIVANTI DALLA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO B DElNISCONO LE RESPONSABILITË ED I COMPITI DEL PROMOTORE DELLA SPERIMENTAZIONE OVVERO hUNA PERSONA SOCIETË ISTITUZIONE O ORGANISMO CHE SI ASSUME LA RESPONSABILITË DI AVVIARE GESTIRE E lNANZIARE LA SPERIMENTAZIONEv E DEI SINGOLI SPERIMENTATORI PARTECIPANTI C ISTITUISCONO ISPEZIONI REGOLATORIE DA PARTE DEGLI ORGANI COMPETENTI NAZIONALI ED INTERNAZIONALI PER ASSICURARE LADEGUATEZZA DEI SISTEMI E LACCURATEZZA DELLE DOCUMENTAZIONI INERENTI LO STUDIO %LEMENTO ESSENZIALE DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA Ò LA STESURA DEL PROTOCOLLO CHE VIENE VALUTATO DAI #OMITATI %TICI DI CIASCUN CENTRO PARTECIPANTE PRIMA DELLA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO E CHE DEVE CONTENERE TUTTE LE INFORMAZIONI UTILI ALLA VALUTAZIONE DELLA SPERIMENTAZIONE E ALLA CONSULTAZIONE DA PARTE DEGLI SPERIMEN TATORI DURANTE LA CONDUZIONE DELLO STUDIO #OMPONENTI FONDAMENTALI DI UN BUON PROTOCOLLO DI STUDIO SONO A PREMESSE E RAZIONALE DELLO STUDIO B OBIETTIVI DELLO STUDIO OBIETTIVO PRIMARIO ED EVENTUALI OBIETTIVI SECONDARI C CRITERI DI ELEGGIBILITË DEI PAZIENTI CRITERI DI INCLUSIONE E DI ESCLUSIONE D PROCEDURE DI STADIAZIONE ED ALTRI ESAMI DA EFFETTUARE PRIMA DELLINSERIMENTO DEL PAZIENTE NELLO STUDIO E DESCRIZIONE DELLE MODALITË DEI TEMPI E DELLE DOSI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI IN STUDIO F ESAMI PREVISTI PER LA VALUTAZIONE DELLA TOLLERABILITË DEL TRATTAMENTO G STRUMENTI E MODALITË DI VALUTAZIONE DEGLI OBIETTIVI PER LO STUDIO AD ESEMPIO CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA TEMPI ED ESAMI PREVISTI PER IL FOL LOW UP TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE DI QUESTIONARI DI QUALITË DI VITA H ASPETTI STATISTICI E METODOLOGICI DISEGNO DELLO STUDIO E DIMENSIONAMENTO DEL CAMPIONE I PROCEDURE DI RACCOLTA E DI ANALISI DEI DATI L BIBLIOGRAlA )N ONCOLOGIA COME IN TUTTE LE ALTRE DISCIPLINE OGNI PROTOCOLLO SPERIMENTALE DEVE RISPONDERE A TRE REQUISITI FONDAMENTALI A RILEVANZA SCIENTIlCA B CORRETTEZZA METODOLOGICA C ACCETTABILITË ETICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! PROPOSITO DELLACCETTABILITË ETICA E DELLA TUTELA DEI SOGGETTI CHE ACCETTANO DI PARTECIPARE AD UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA VALE LA PENA DI RIBADIRE CHE ESSA Ò REQUISITO IMPRESCINDIBILE DI CIASCUN PROTOCOLLO DI RICERCA #IASCUN PAZIENTE TEORICAMENTE ELEGGIBILE PER IL PROTOCOLLO SPERIMENTALE DEVE RICEVERE TUTTE LE INFORMAZIONI RIGUARDANTI IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE IL RAZIONALE PER IL SUO IMPIEGO LA TOSSICITË PREVEDIBILE E I TRATTAMENTI ALTERNATIVI ESISTENTI PER LA SUA PATOLOGIA ,INFORMAZIONE RAPPRESENTA UN MOMENTO FONDAMENTALE NEL PROCESSO DI COMUNICAZIONE TRA IL MEDICO E IL PAZIENTE ED Ò PRESUPPOSTO IRRINUNCIABILE PER IL CONSENSO DEL SOGGETTO ALLA PARTECIPAZIONE CONSENSO CHE DEVE ESSERE LIBERO INFORMATO E CONSAPEVOLE ! 3TUDI DI FASE ) 'LI STUDI DI FASE ) RAPPRESENTANO LA VALUTAZIONE INIZIALE DI UN NUOVO FARMACO NELLUOMO )N ONCOLOGIA CAPITA SPESSO CHE CI SIA IL RAZIO NALE PER LIMPIEGO DI ASSOCIAZIONI DI FARMACI GIË NOTI SINGOLARMENTE ANCHE LASSOCIAZIONE DEI FARMACI ANDRË STUDIATA IN FASE ) PER POTER IDENTIlCARE LE DOSI A CUI Ò POSSIBILE SOMMINISTRARE LA COMBINAZIONE 3I TRATTA DI STUDI CHE RICHIEDONO TIPICAMENTE UN NUMERO RELATIVAMENTE BASSO DI SOGGETTI E CHE VENGONO GENERALMENTE CONDOTTI IN CENTRI SELEZIONATI DOTATI DI LABORATORI IN GRADO DI CONDURRE LA VALUTAZIONE DEI PARAMETRI DI FARMACOCINETICA CHE DOVREBBE ESSERE CONTESTUALE ALLA CONDUZIONE DELLO STUDIO CLINICO IN QUANTO FORNISCE INFORMAZIONI IMPORTANTI SULLA RELAZIONE TRA DOSI SOMMINISTRATE E LIVELLI DI FARMACO RAGGIUNTI IN CIRCOLO /BIETTIVI 'LI OBIETTIVI CLASSICI DI TALI STUDI SONO A LINDIVIDUAZIONE DELLA TOSSICITË DOSE LIMITANTE $,4 OVVERO IL TIPO DI TOSSICITË LA CUI OCCORRENZA A DETERMINATE DOSI IN UNA SIGNIlCATIVA PROPORZIONE DEI PAZIENTI IMPEDISCE LA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI PIá ELEVATE DEL FARMACO B LINDIVIDUAZIONE DELLA DOSE MASSIMA TOLLERATA -4$ PER LUOMO OVVERO LA PIá ALTA DOSE CHE Ò POSSIBILE SOMMINISTRARE CAUSANDO TOSSICITË INACCETTABILE IN UN NU MERO SUFlCIENTEMENTE LIMITATO DI PAZIENTI C LA DElNIZIONE DELLA DOSE RACCOMANDATA PER GLI STUDI SUCCESSIVI CHE GENERALMENTE CORRISPONDE O Ò DI POCO INFERIORE ALLA -4$ D LA CARATTERIZZAZIONE DELLA FARMACOCINETICA DELLA MOLECOLA IN ESAME ,O STUDIO DELLA TOSSICITË NEGLI STUDI DI FASE ) Ò GENERALMENTE LIMITATO ALLA TOSSICITË ACUTA DEI PRIMI CICLI DI TRATTAMENTO MENTRE LA TOSSICITË A LUNGO TERMINE NON Ò QUASI MAI PRESA IN CONSIDERAZIONE )N NESSUN CASO LA RIDUZIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE RISPOSTA OBIETTIVA VA CONSIDERATA COME OBIETTIVO PRIMARIO DI TALI STUDI E PER QUANTO UN TRATTAMENTO POSSA DIMOSTRARSI PROMETTENTE GIË IN QUESTA FASE ANDREBBE ONESTAMENTE SPIE GATO AI SOGGETTI PARTECIPANTI CHE LE POSSIBILITË DI VANTAGGIO TERAPEUTICO DERIVANTI DALLA PARTECIPAZIONE SONO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LIMITATE TENENDO CONTO CHE GLI STUDI DI FASE ) VENGONO INIZIATI A DOSI ASSOLUTAMENTE PRUDENZIALI E PERTANTO AD ELEVATO RISCHIO DI INATTIVITË #OME IMPLICITO NELLA DESCRIZIONE DELLE PRECEDENTI TAPPE PRE CLINICHE DI SVILUPPO ALCUNE PREMESSE SONO NECESSARIE PERCHÏ SI EFFETTUI UNO STUDIO DI FASE SU UN NUOVO FARMACO LESISTENZA DI UN TEORICO MECCANISMO DAZIONE PER CUI IL FARMACO POSSA RISULTARE UTILE NELLUOMO LA DIMOSTRAZIONE DI UNA PROMETTENTE ATTIVITË IN MODELLI IN VITRO EO ANIMALI LA DElNIZIONE DI PARAMETRI COME LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE E LE DOSI CHE INDUCONO IL ,$ O IL ,$ DI DECESSI PER TOSSICITË NEGLI ANIMALI DI LABORATORIO FONDAMENTALI NELLA SCELTA DELLE DOSI DA SPERIMENTARE NELLUOMO
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
!RRUOLAMENTO DEI PAZIENTI 1UANDO IL FARMACO DA STUDIARE Ò UN POTENZIALE AGENTE CITOTOSSICO VENGONO ARRUOLATI IN TALI STUDI SOLO PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE CONTRO LE QUALI NON VI SIANO VALIDE ALTERNATIVE TERAPEUTICHE O CHE ABBIANO GIË ESAURITO LE OPZIONI TERAPEUTICHE ESISTENTI Ò TUTTAVIA NECESSARIO CHE TALI PAZIENTI ABBIANO UNA NORMALE FUNZIONALITË DEI PRINCIPALI SISTEMI ESCRETORI EPATICO E RENALE ALLO SCOPO DI CONSENTIRE LE CORRETTE VALUTAZIONI FARMACOCINETICHE .ELLA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI DI FASE ) NON Ò NECESSARIO CHE I PAZIENTI SIANO PORTATORI DI UNO SPECIlCO TIPO DI NEOPLASIA DAL MOMEN TO CHE COME GIË SOTTOLINEATO LA VERIlCA DELLATTIVITË NON Ò UN OBIETTIVO DI QUESTO TIPO DI STUDI TUTTAVIA NEL CASO IN CUI IL FARMACO IN SPERIMENTAZIONE SIA UN ANALOGO DI UN ALTRO FARMACO IL CUI SPETTRO DI ATTIVITË Ò GIË NOTO Ò POSSIBILE PREFERIRE PAZIENTI AFFETTI DA UNA NEOPLASIA ALMENO TEORICAMENTE RESPONSIVA AL FARMACO IN SPERIMENTAZIONE ALLO SCOPO DI OFFRIRE LORO UNA ULTERIORE POSSIBILITË TERAPEUTICA 0ER EVIDENTI MOTIVI ETICI A CAUSA DELLA POTENZIALE GENOTOSSICITË DI TALI COMPOSTI NEGLI STUDI DI FASE CONDOTTI IN ONCOLOGIA NON Ò CONSENTITO LUSO DI VOLONTARI SANI $A UN PUNTO DI VISTA METODOLOGICO GLI STUDI DI FASE DEVONO ESSERE DISEGNATI CON UN DUPLICE OBIETTIVO MINIMIZZARE IL NUMERO DI PAZIENTI TRATTATI CON DOSI TANTO BASSE DA ESSERE TOTALMENTE INATTIVE E DALTRA PARTE MINIMIZZARE IL RISCHIO DI TOSSICITË IRREVERSIBILI E POTENZIALMENTE LETALI 6ARI METODI SONO STATI PROPOSTI PER PERSEGUIRE QUESTO SCOPO ,O SCHEMA PIá DIFFUSO PREVEDE DI DElNIRE I TIPI DI TOSSICITË CHE VERRANNO CONSIDERATE INACCETTABILI E QUINDI TRATTARE PAZIENTI ALLA DOSE INIZIALE RITENUTA PROBA BILMENTE NON TOSSICA QUINDI VALUTARE SE VI Ò STATA TOSSICITË INACCETTABILE E PROSEGUIRE CON SUCCESSIVE COORTI DI PAZIENTI TRATTATI A LIVELLI CRESCENTI DI DOSE lNO A CHE NON SI REGISTRINO DEI CASI DI TOSSICITË INACCETTABILE 1UANDO QUESTO ACCADE IN O DI PAZIENTI TRATTATI AD UN DATO LIVELLO UNA ULTERIORE COORTE DI PAZIENTI VIENE TRATTATA A QUELLO STESSO LIVELLO IN GENERE SI DECIDE DI PROSEGUIRE LINCREMENTO DI DOSE SE LE TOSSICITË REGISTRATE NON INTERESSANO PIá DI UN TERZO DEI PAZIENTI TRATTATI AL CONTRARIO QUANDO TRE O PIá DEI PAZIENTI CHE HANNO RICEVUTO UN DETERMINATO LIVELLO DI DOSE RIPORTANO TOSSICITË INACCETTABILE SI CONSIDERA RAGGIUNTA LA DOSE MASSIMA TOLLERATA IL TIPO DI TOSSICITË RISCONTRATA CONSENTE DI DElNIRE LE TOSSICITË DOSE LIMITANTE IN GENERE IL LIVELLO DI DOSE PRECEDENTE VIENE CONSIDERATO COME DOSE MASSIMA ACCETTABILE PER I SUCCESSIVI STUDI ! QUESTO LIVELLO DI DOSE PUÛ ESSERE TRATTATA UNULTERIORE COORTE DI PAZIENTI ALLO SCOPO DI RENDERE LE STIME DELLA TOSSICITË PIá PRECISE ) CRITERI IMPIEGATI NELLA SPERIMENTAZIONE DI FASE ) PER LA DElNIZIONE DI TOSSICITË INACCETTABILE SONO POCO UNIFORMI -EDIAMENTE SI CONSIDERANO INACCETTABILI LE TOSSICITË DI GRADO SEVERO AD ESEMPIO GRADO E SECONDO LE PIá USATE SCALE PER LA CODIlCA DEGLI EVENTI AVVERSI COME LA SCALA 7(/ O I #OMMON 4OXICITY #RITERIA DEL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE 4UTTAVIA GENERALMENTE LE TOSSICITË CHE PER QUANTO SEVERE NON INDUCONO RISCHIO DI DECESSO AD ESEMPIO ALOPECIA OPPURE NAUSEA O CHE SEPPURE GRAVI SONO GENERALMENTE TRANSITORIE E CONTROLLABILI CON LA TERAPIA DI SUPPORTO AD ESEMPIO LEUCOPENIA ANEMIA MUCOSITE NON VENGONO CONSIDERATE TOSSICITË INACCETTABILI !L CONTRARIO LOCCORRENZA DI UNA SIGNIlCATIVA TOS SICITË DORGANO AD ESEMPIO CARDIACA RENALE EPATICA O POLMONARE VIENE DElNITA INACCETTABILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A $OSE INIZIALE ,A SCELTA DELLA DOSE INIZIALE VIENE EFFETTUATA IN GENE RE SULLA BASE DEGLI STUDI PRECLINICI CONDOTTI NEGLI ANIMALI BASANDOSI SULLASSUNTO CHE LA DOSE MASSIMA TOLLERATA IN RAPPORTO ALLA DIVERSA SUPERlCIE CORPOREA SIA DELLO STESSO ORDINE DI GRANDEZZA NEGLI ANIMALI E NELLUOMO #OME GIË DETTO NEL PARAGRAFO RELATIVO ALLA TOSSICOLOGIA PRECLINICA IL METODO PIá USATO PREVEDE CHE LA SOMMINISTRAZIONE INIZIALE ALLUOMO AVVENGA A DOSI PARI AD UN DECIMO DELLA ,$ NEL TOPO B )NCREMENTO DELLA DOSE ,INCREMENTO DI DOSE PER I SUCCESSIVI LIVELLI PUÛ ESSERE DElNITO SULLA BASE DI DIVERSI METODI 5N METODO DIFFUSO Ò QUELLO DI RIDURRE PROGRESSIVAMENTE LA PERCENTUALE DI INCREMENTO DI DOSE VIA VIA CHE CI SI AVVICINA ALLE DOSI POTENZIALMENTE TOSSICHE !D ESEMPIO IN UN MODELLO NOTO COME h&IBONACCI MODIlCATOv GLI INCRE MENTI PERCENTUALI DELLA DOSE INIZIALE PREVISTI PER I SUCCESSIVI LIVELLI SONO AL LIVELLO AL AL AL AL E COSÖ VIA 4ABELLA 5N PUNTO DEBOLE DI QUESTO MODELLO DI INCREMENTO DI DOSE Ò CHE SPESSO LE DOSI INIZIALI SONO ECCESSIVAMENTE BASSE E CHE GLI INCREMENTI DI DOSE NECESSARI PRIMA DI OSSERVARE TOSSICITË SIGNIl CATIVE SONO TROPPO NUMEROSI ESPONENDO QUINDI UN NUMERO ECCESSIVO DI PAZIENTI A DOSI QUASI CERTAMENTE INUTILI DI FARMACO )N UN ALTRO ME TODO GLI INCREMENTI DI DOSE NON SONO STABILITI A PRIORI MA SONO DETTATI PROPRIO DALLA TOSSICITË OSSERVATA A CIASCUN LIVELLO DI DOSE IN ASSENZA DI TOSSICITË SI INCREMENTA SEMPRE DEL MENTRE NEL CASO IN CUI SI REGISTRI TOSSICITË OVVIAMENTE NON IN MISURA TALE DA DElNIRE LA DOSE MASSIMA TOLLERATA LA DOSE VIENE PIá PRUDENTEMENTE INCREMENTATA DEL 2ECENTEMENTE I MODELLI DI INCREMENTO DI DOSE BASATI SULLE MISURE DI FARMACOCINETICA STANNO SUSCITANDO MOLTO INTERESSE 1UESTI MODELLI SI BASANO SUL PRINCIPIO PERALTRO NON SEMPRE VALIDO CHE TOSSICITË SIMILI VENGANO OSSERVATE NEGLI ANIMALI E NELLUOMO QUANDO SIANO RAGGIUNTE SIMILI CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DEL FARMACO /PERATIVAMENTE LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL FARMACO VIENE MISURATA NEGLI ANIMALI TRATTATI ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA E NEI PAZIENTI TRATTATI ALLA DOSE INIZIALE 1UINDI DAL RAFFRONTO DI TALI CONCENTRAZIONI SI CALCOLA LA DOSE 4ABELLA 3CHEMA DI &IBONACCI PER LINCREMENTO DELLA DOSE ,IVELLO DI DOSE
$OSE DEL FARMACO
)NCREMENTO PERCENTUALE RISPETTO AL LIVELLO PRECEDENTE
)
N
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))
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N
6
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p
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$OSE INIZIALE N MGM£
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
DA SOMMINISTRARE AL SECONDO LIVELLO NELLUOMO IN MODO DA OTTENERE UNA CONCENTRAZIONE PLASMATICA CHE SIA AD ESEMPIO UGUALE ALLA METË DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA NELLANIMALE #OSÖ PROCEDENDO SI EVITANO LIVELLI DI DOSE ECCESSIVAMENTE BASSI #ON LO SVILUPPO DI FARMACI QUALI I FATTORI DI CRESCITA EMATOPOIETICI CHE HANNO CONSENTITO DI SUPERARE LE TOSSICITË DOSE LIMITANTI PER MOLTI AGENTI CITOTOSSICI E IN UN PERIODO STORICO DI ENTUSIASMO PER LE POSSI BILITË TERAPEUTICHE CONNESSE ALLIMPIEGO DELLE hALTE DOSIv DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI SONO STATI CONDOTTI NUMEROSI STUDI DI FASE ) COSIDDETTI hDI SECONDA GENERAZIONEv )N QUESTO TIPO DI STUDI FARMACI LA CUI ATTIVITË ED EFlCACIA Ò GIË STATA PROVATA A DOSI STANDARD VENGONO NUOVAMENTE SOTTOPOSTI AD UN DISEGNO DI FASE ) ALLO SCOPO DI RIVERIlCARE QUALI SONO LE DOSI MASSIME TOLLERATE QUANDO SOMMINISTRATI IN ASSOCIAZIONE AI FATTORI DI CRESCITA EMATOPOIETICI )N QUESTO CASO I PAZIENTI INCLUSI NELLO STUDIO POTRANNO ESSERE SELEZIONATI SULLA BASE DEL TIPO DI NEOPLASIA PREFERENDO OVVIAMENTE I SOGGETTI AFFETTI DA NEOPLASIE SENSIBILI AI MEDESIMI FAR MACI CHE SI SPERIMENTANO QUANDO ESSI SONO SOMMINISTRATI A DOSAGGIO STANDARD )NOLTRE DAL MOMENTO CHE I PAZIENTI VENGONO TRATTATI A DOSI UGUALI O SUPERIORI A QUELLE STANDARD IL RISCHIO DI SOTTOTRATTAMENTO Ò VIRTUALMENTE INESISTENTE E LA SPERIMENTAZIONE PUÛ QUINDI ESSERE PROPO STA ANCHE A SOGGETTI CHE NON ABBIANO ESAURITO LE OPZIONI TERAPEUTICHE STANDARD /VVIAMENTE LIMPIEGO DEL FATTORE DI CRESCITA CONSENTENDO DI SOMMINISTRARE DOSI PIá ELEVATE IMPONE PARTICOLARE ATTENZIONE NEL MONITORAGGIO DEGLI ALTRI TIPI DI TOSSICITË 3TUDI DI FASE ) CON I NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE 2ECENTEMEN TE NUOVE PROBLEMATICHE SONO STATE POSTE DAL lORIRE DI FARMACI COSIDDETTI TARGET BASED O TARGET ORIENTED OVVERO FARMACI CHE AGISCONO INTERFERENDO CON LA FUNZIONE DI MOLECOLE IMPORTANTI NEL PROCESSO DI PROLIFERAZIONE DELLA CELLULA NEOPLASTICA -ENTRE PER I TRADIZIONALI AGENTI CITOTOSSICI LA TRADIZIONALE METODOLOGIA DEGLI STUDI DI FASE ) MIRA A RAGGIUNGERE LE MASSIME DOSI TOLLERATE BASANDOSI SUL PARADIGMA DELLA NECESSITË DI SOM MINISTRARE LE DOSI PIá ALTE POSSIBILI PER UCCIDERE LA PIá ALTA FRAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE IL RAGGIUNGIMENTO DI DOSAGGI ELEVATI NON Ò CONDI ZIONE NECESSARIA AFlNCHÏ SI REALIZZI IL MASSIMO EFFETTO DEI NUOVI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE 1UESTI ULTIMI INFATTI SPECIALMENTE SE CARATTERIZZATI DA UNELEVATA SPECIlCITË DI AZIONE SULLE CELLULE NEOPLASTICHE RISPETTO ALLE CELLULE DEI TESSUTI NORMALI SPECIlCITË TEORICAMENTE ASSOLUTA SE LA MOLE COLA BERSAGLIO Ò ESPRESSA SOLO SULLE PRIME E NON NELLE SECONDE POSSONO DETERMINARE LA MASSIMA INIBIZIONE DELLA MOLECOLA BERSAGLIO E QUINDI IL MASSIMO EFFETTO BIOLOGICO A DOSI INFERIORI ALLE DOSI CHE PRODUCONO TOS SICITË INACCETTABILE CHE QUINDI NON SAREBBE PIá NECESSARIO IDENTIlCARE ,INDIVIDUAZIONE DELLA MINIMA DOSE CAPACE DI DETERMINARE LA MASSIMA INIBIZIONE DEL BERSAGLIO -4)$ -AXIMUM 4ARGET )NHIBITING $OSE PO TREBBE QUINDI SOSTITUIRE LINDIVIDUAZIONE DELLA CLASSICA -4$ !PPARE QUINDI EVIDENTE COME NELLA SPERIMENTAZIONE DI FASE ) DI QUESTE NUOVE MOLECOLE ACQUISTI GRANDE IMPORTANZA PARALLELAMENTE ALLA VALUTAZIONE DELLA TOSSICITË LO STUDIO DELLA FARMACODINAMICA ,O STUDIO DELLINIBIZIONE DELLA MOLECOLA BERSAGLIO OLTRE A CONSENTIRE LIDENTIlCAZIONE DELLA DOSE OTTIMALE CONSENTE INOLTRE DI AVERE UN INDICATORE SURROGATO DELLATTIVITË
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL FARMACO )L SAGGIO IMPIEGATO PER LA VALUTAZIONE DELLINIBIZIONE DEL BERSAGLIO DOVREBBE ESSERE VALIDATO IN MODELLI PRECLINICI CARATTERIZZATO DA UNA BUONA SENSIBILITË E SPECIlCITË SEMPLICE DA ESEGUIRE E RIPRODUCIBILE ,AZIONE DEL FARMACO ANDREBBE IDEALMENTE MISURATA A LIVELLO DELLE CELLULE TUMORALI MA LA DIFlCOLTË OPERATIVA DI OTTENERE BIOPSIE RIPETUTE OPPURE LE DIFlCOLTË TECNICHE DI CAMPIONAMENTO DIMENSIONI LIMITATE DEL CAMPIONE OTTENUTO OPPURE CAMPIONE NON RAPPRESENTATIVO DEL TESSUTO TUMORALE PUÛ ESSERE PARZIALMENTE RISOLTA ANALIZZANDO LINIBIZIONE DEL BERSAGLIO IN ALTRI TESSUTI CORPOREI TESSUTI hSURROGATIv DI PIá FACILE CAMPIONATURA COME LA PELLE LA MUCOSA BUCCALE O LE CELLULE MONONUCLEATE DEL SANGUE PERIFERICO ANCHE SE NON CÒ GARANZIA DELLA CONCORDANZA TRA I RISULTATI OTTENUTI NEL TESSUTO SURROGATO E LATTIVITË NEL TUMORE )L MECCANISMO DAZIONE DEI NUOVI AGENTI TARGET BASED PONE INOLTRE UN PROBLEMA METODOLOGICO RELATIVO AI CRITERI DI ELEGGIBILITË DEI PAZIENTI GIË IN FASE ) 0UR NON ESSENDO LATTIVITË DEL FARMACO LOBIETTIVO DI QUESTI STUDI SE TALE ATTIVITË FOSSE PRESUMIBILMENTE CONDIZIONATA ALLESPRESSIONE DA PAR TE DELLE CELLULE TUMORALI DEL BERSAGLIO MOLECOLARE AVREBBE SENSO LIMITARE LA SPERIMENTAZIONE DEL FARMACO GIË IN FASE ) AI SOGGETTI CON MALATTIA CHE ESPRIMA IL BERSAGLIO E CHE QUINDI SAREBBERO GLI UNICI A POTER TEORICAMENTE BENElCIARE DELLA SOMMINISTRAZIONE 6A PERÛ RICORDATO CHE NON SEMPRE ESISTE UNESATTA CORRISPONDENZA TRA ESPRESSIONE DELLA MOLECOLA BERSAGLIO ED ATTIVITË DEL FARMACO E QUESTO NON SOLO PER EVENTUALE IMPRECISIONE DEGLI ESAMI DI MISURAZIONE DELLESPRESSIONE MA ANCHE PER LESISTENZA DI MECCANISMI DAZIONE ALTERNATIVI 4ALI MECCANISMI DAZIONE NON SONO SEMPRE NOTI NELLE FASI INIZIALI DELLA SPERIMENTAZIONE E RIMARREBBERO POTENZIALMENTE MISCONO SCIUTI SE LA SPERIMENTAZIONE VENISSE LIMITATA SIN DALLE FASI INIZIALI AI SOGGETTI CON TUMORI CHE ESPRIMONO IL PRESUNTO BERSAGLIO SPECIlCO DEL FARMACO " 3TUDI DI FASE )) 'LI STUDI DI FASE )) RICHIEDONO UN NUMERO DI PAZIENTI MEDIO BASSO RARAMENTE SUPERIORE A MA OVVIAMENTE VARIABILE A SECONDA DEL TIPO DI DISEGNO ADOTTATO ,OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTA FASE DELLA SPERIMENTAZIONE Ò LO STUDIO DELLATTIVITË ANTITUMORALE DEL FARMACO O DELLA COMBINAZIONE DI FARMACI OBIETTIVO SECONDARIO Ò DESCRIVERE IN MANIERA PIá PRECISA CHE NEGLI STUDI DI FASE ) GRAZIE AL MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI STUDIATI LA TOSSICITË ACUTA DEL TRATTAMENTO ALLE DOSI SCELTE PER LIMPIEGO CLINICO .EL CASO CHE IL FARMACO SIA DEL TUTTO NUOVO PER CARATTERISTICHE CHIMICHE O PER MECCANISMO DAZIONE IPOTIZZATO LO STUDIO DI FASE )) INCLUDERË PAZIENTI CON NEOPLASIE DIVERSE PER VERIlCARE IN QUALE TIPO DI NEOPLASIA IL FARMACO ABBIA EVENTUALMENTE ATTIVITË SE AL CONTRARIO VI SIA GIË QUALCHE EVIDENZA TEORICA O EMPIRICA DI POSSIBILE MAGGIORE ATTIVITË IN UNA DATA NEOPLASIA COME PER ESEMPIO NEL CASO DI EVIDENZE DI ATTIVITË GIË IN FASE ) O NEL CASO DI STUDI CHE VALUTINO LATTIVITË DI ASSOCIAZIONI DI FARMACI IL CUI SPETTRO DI ATTIVITË SIA SINGOLARMENTE GIË NOTO ALLORA POTRANNO ESSERE SELEZIONATI I PAZIENTI PORTATORI DI QUELLA PARTICOLARE NEOPLASIA STUDI DI FASE )) DISEASE ORIENTED ,E PREMESSE NECESSARIE PERCHÏ SI EFFETTUI UNO STUDIO DI FASE )) SU UN NUOVO FARMACO SONO LE MEDESIME DELLA FASE ) PROMETTENTE ATTIVITË IN MODELLI IN VITRO O ANIMALI TEORICO MECCANISMO DAZIONE CHIARAMENTE COMPLETATE DALLE EVIDENZE DEL PRECEDENTE STUDIO DI FASE ) IDENTIlCAZIONE DELLA DOSE MASSIMA TOLLERATA DELLA TOSSICITË DOSE LIMITANTE E DELLA DOSE MASSIMA ACCETTABILE CONOSCENZA DELLA FARMACOCINETICA DEL FARMACO
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
'LI STUDI DI FASE )) COME DETTO MIRANO ESCLUSIVAMENTE A VALUTARE LATTIVITË DEL TRATTAMENTO SPERIMENTALE VALE A DIRE LA SUA CAPACITË DI INDURRE MODIlCAZIONI DELLA MALATTIA E NULLA CI DICONO SULLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO STESSO VALE A DIRE LA SUA CAPACITË DI INDURRE BENElCIO AL PAZIENTE )NOLTRE IL DISEGNO DI QUESTI STUDI PER DElNIZIONE NON COMPARATIVO NON CONSENTE DI CONCLUDERE SE IL TRATTAMENTO SPERIMENTATO SIA MIGLIORE DELLA TERAPIA STANDARD ) RISULTATI DEGLI STUDI DI FASE )) NON DEVONO ESSERE UTILIZZATI PER CONFRONTI STORICI CON GRUPPI DI PAZIENTI TRATTATI PRECEDENTEMENTE CON FARMACI DIVERSI TALE TIPO DI CONFRONTO Ò GRAVATO DA UNA ELEVATA PROBABILITË DI RISULTARE FALSAMENTE POSITIVO E DI INDURRE CONCLUSIONI CLINICHE hIL NUOVO FARMACO Ò PIá ATTIVO DEL PRECE DENTEv TOTALMENTE ERRONEE #RITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA )L PARAMETRO UNIVERSAL MENTE UTILIZZATO PER LA VALUTAZIONE DELLATTIVITË DI UN FARMACO ANTINEOPLA STICO Ò LA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE &INO A QUALCHE ANNO FA I CRITERI PIá IMPIEGATI NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA ERANO I CRITERI 7(/ CHE DElNIVANO QUATTRO POSSIBILI CATEGORIE DI RISPOSTA RISPOSTA COMPLETA RISPOSTA PARZIALE MALATTIA STABILE PROGRESSIONE DI MALATTIA IN BASE AL CAMBIAMENTO NELLA SOMMA DELLE AREE DELLE LESIONI MISURABILI .EL SONO STATI PUBBLICATI I NUOVI CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA I CRITERI 2%#)34 2ESPONSE %VALUATION #RITERIA )N 3OLID 4UMOURS CHE MANTENGONO LE MEDESIME CATEGORIE DI RISPOSTA DEI CRITERI 7(/ MA MIRANO AD UNA SEMPLIlCAZIONE NELLA MISURAZIONE DELLE LESIONI PASSANDO DA UNA MISURAZIONE BIDIMENSIONALE SOMMA DELLE AREE OTTENUTE MOLTIPLICANDO IL DIAMETRO MAGGIORE PER IL DIAMETRO PERPENDICOLARE AD UNA MISURAZIONE UNIDIMENSIONALE SOMMA DEI DIAMETRI MAGGIORI ,ARGOMENTO Ò TRATTATO NEL CAP E RIASSUNTO NELLAPPENDICE 0ER CERCARE DI RIDURRE LERRORE SISTEMATICO BIAS CHE INEVITABILMENTE PORTA AD UNA SOVRASTIMA DELLATTIVITË DEI TRATTAMENTI SPERIMENTALI I PAZIENTI RECLUTATI NEGLI STUDI DI FASE )) ANDREBBERO TUTTI VALUTATI PER LA RISPOSTA OBIETTIVA INDIPENDENTEMENTE DALLA PERFETTA ADERENZA AL PROTOCOLLO SPE RIMENTALE CIÛ IMPLICA CHE I SOGGETTI CHE NON RAGGIUNGONO IL MOMENTO PREVISTO PER LA RISTADIAZIONE PER QUALUNQUE MOTIVO RIlUTO A PROSEGUIRE LA TERAPIA TOSSICITË ANCHE SE PRECOCE DECESSO PER CAUSE ANCHE CHIARA MENTE INDIPENDENTI DALLA MALATTIA DEVONO ESSERE CONSIDERATI COME NON RISPONDENTI $ISEGNO DELLO STUDIO $A UN PUNTO DI VISTA TEORICO IL DISEGNO DI UNO STUDIO DI FASE )) RICHIEDE LA DElNIZIONE DI UN TASSO DI RISPOSTE AL DI SOTTO DEL QUALE IL FARMACO Ò CONSIDERATO INATTIVO SOGLIA AVENDO IDENTIlCATO IN BASE ALLATTIVITË DEI TRATTAMENTI GIË DISPONIBILI PER LA PATOLOGIA IN STUDIO UN TASSO DI RISPOSTE INACCETTABILE E UN TASSO DI RISPOSTE AUSPICATO 3ULLA BASE DI TALI PARAMETRI IL NUMERO DEI PAZIENTI DA TRATTARE Ò DETERMINATO IN BASE AL RISCHIO DI ERRORE DI ) TIPO RISULTATO FALSO POSITIVO E DI ERRORE DI )) TIPO RISULTATO FALSO NEGATIVO CHE SI Ò DISPOSTI AD ACCETTARE ,OBIETTIVO METODOLOGICO Ò QUELLO DI MINIMIZZARE IL NUMERO DI PAZIENTI TRATTATI SE IL FARMACO IN STUDIO Ò INATTIVO MA ALTRESÖ DI MINIMIZZARE LALTRETTANTO SPIACEVOLE PROBABILITË DI RISULTATO FALSO NEGATIVO VALE A DIRE LERRORE DI CONSIDERARE INUTILE UN FARMACO CHE Ò INVECE ATTIVO .EL CASO CHE NON ESI STANO TRATTAMENTI ATTIVI PER I PAZIENTI IN STUDIO SARË PIá UTILE MINIMIZZARE IL RISCHIO DI RISULTATO FALSO NEGATIVO ESSENDO ETICAMENTE PIá ACCETTABILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TRATTARE I PAZIENTI CON UN FARMACO POTENZIALMENTE INATTIVO DAL MOMENTO CHE NON SONO SOTTRATTI AD ALTERNATIVE EFlCACI .EL CASO INVECE CHE ESISTANO TRATTAMENTI ATTIVI PER I PAZIENTI IN STUDIO SARË ETICAMENTE PREFERIBILE RIDURRE IL NUMERO DI PAZIENTI ESPOSTI AL TRATTAMENTO POTENZIALMENTE INUTILE )L DISEGNO PIá SEMPLICE PREVEDE UN SINGOLO STADIO OVVERO LINSERIMENTO IN STUDIO DEL NUMERO NECESSARIO DI PAZIENTI SENZA VALUTAZIONI INTERMEDIE 3E IL TASSO DI RISPOSTE OSSERVATO Ò MAGGIORE DEL VALORE SOGLIA PREDElNITO ALLORA IL FARMACO PASSA AD ULTERIORI STUDI SE INVECE IL TASSO DI RISPOSTE Ò INFERIORE AL VALORE SOGLIA IL FARMACO VIENE RIlUTATO A 3TUDI DI FASE )) A PIá STADI 5N PROBLEMA DEGLI STUDI DI FASE A SINGOLO STADIO Ò IL RISCHIO DI TRATTARE UN NUMERO TROPPO ELEVATO DI SOGGETTI CON UNA TERAPIA CHE POTREBBE RISULTARE INATTIVA 4ALE RISCHIO COME DETTO Ò PARTICOLARMENTE SPIACEVOLE NON TANTO PER LE PATOLOGIE NELLE QUALI NON ESISTE UNA TERAPIA STANDARD EFlCACE O LE TERAPIE STANDARD OTTENGONO RISULTATI COMUNQUE SCADENTI QUANTO PER LE PATOLOGIE IN CUI I PAZIENTI PARTECIPANTI ALLO STUDIO SONO ALMENO TEMPORANEAMENTE PRIVATI DI UN TRATTAMENTO STANDARD DI PROVATA ATTIVITË 5NA PARZIALE SOLUZIONE A QUE STO PROBLEMA Ò RAPPRESENTATA DAI DISEGNI A PIá STADI )N QUESTO TIPO DI DISEGNO LA PRIMA VALUTAZIONE DEI DATI DELLO STUDIO VIENE EFFETTUATA DOPO AVER TRATTATO UNA PRIMA COORTE DI PAZIENTI GENERALMENTE DALLA NUMEROSITË CONTENUTA NECESSARIA PER VERIlCARE CON DEI LIVELLI DI SI GNIlCATIVITË STATISTICA PREDElNITI SE IL TRATTAMENTO IN STUDIO Ò PIá ATTIVO DEL VALORE SOGLIA PREDElNITO PRIMO STADIO )N QUESTO MODO IL NUMERO DI PAZIENTI ESPOSTI AL RISCHIO DI UN TRATTAMENTO INACCETTABILMENTE ATTIVO Ò PIUTTOSTO RIDOTTO CIRCA 3E SI PUÛ RAGIONEVOLMENTE ESCLUDERE CHE IL TRATTAMENTO Ò INATTIVO SI PROCEDE CON LARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI NEL SECONDO STADIO RAGGIUNGENDO LA NUMEROSITË NECESSARIA A STIMARE CON MAGGIORE PRECISIONE IL TASSO DI RISPOSTE OTTENIBILE CON IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE !NCHE IN QUESTO CASO RICORRENDO AD UN TASSO DI RISPOSTE OTTIMALE PREDElNITO Ò POSSIBILE VERIlCARE CON UN NUMERO RELATIVAMENTE CONTENUTO DI PAZIENTI CIRCA QUALI SONO LE PROBABILITË CHE IL TASSO DI RISPOSTE VERO SIA PARAGONABILE A QUELLO PREDElNITO B 3TUDI DI FASE )) RANDOMIZZATI ) RISULTATI OSSERVATI NEGLI STUDI DI FASE )) SONO FORTEMENTE CONDIZIONATI DAI CRITERI DI ELEGGIBILITË DEI PAZIENTI DAL MOMENTO CHE NUMEROSE CARATTERISTICHE POSSONO INDURRE UNA PROBABILITË MAGGIORE O MINORE DI OTTENERE UNA RISPOSTA PER ES DIMENSIONI DELLE LESIONI NEOPLASTICHE PRECEDENTI TRATTAMENTI PERFORMANCE STATUS DEL PAZIENTE .ON Ò INFREQUENTE LOSSERVAZIONE IN LETTERATURA DI TASSI DI RISPOSTE OBIETTIVE MOLTO DIVERSI TRA LORO CON LIMPIEGO DEL MEDESIMO FARMACO NELLA MEDESIMA NEOPLASIA E SIGNIlCATIVO Ò IL FATTO CHE NEI SUCCESSIVI STUDI DI FASE ))) RARAMENTE UN TRATTAMENTO CONSENTE DI REGI STRARE UN TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE ALTO COME IN FASE )) !LLO SCOPO DI RIDURRE QUESTO TIPO DI DISTORSIONE NEGLI STUDI DI FASE )) Ò STATO ANCHE PROPOSTO DI INTEGRARE IL DISEGNO A SINGOLO STADIO CON UNA ASSEGNAZIONE RANDOMIZZATA DEI PAZIENTI AL BRACCIO DI STUDIO O AD UN BRACCIO DElNITO DI CALIBRAZIONE IN CUI I PAZIENTI SONO TRATTATI CON LA TERAPIA STANDARD PER QUEL TIPO DI MALATTIA LA CUI ATTIVITË Ò GIË NOTA ALLA lNE DELLO STU DIO LA VERIlCA CHE NEL BRACCIO DI CALIBRAZIONE SI SIA OTTENUTO IL TASSO DI RISPOSTE ATTESO CONSENTE DI AUMENTARE IL GRADO DI ATTENDIBILITË DEI
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
RISULTATI OTTENUTI NEL BRACCIO DI STUDIO 3E INVECE NEL BRACCIO DI CALI BRAZIONE SI OTTERRË UN RISULTATO INASPETTATO NEL SENSO DI UN ECCESSO DI RISPOSTE OBIETTIVE RISPETTO ALLATTESO SI GUARDERË CON SOSPETTO ANCHE ALLEVENTUALE RISULTATO POSITIVO OTTENUTO NEL BRACCIO SPERIMENTALE CHE POTREBBE ESSERE DOVUTO A UNA SELEZIONE POSITIVA DEI PAZIENTI INSERITI 4UTTAVIA QUESTO TIPO DI METODOLOGIA INDUCE UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DEL NUMERO DI PAZIENTI NECESSARIO PER LA SPERIMENTAZIONE 5N SECONDO TIPO DI STUDIO DI FASE )) RANDOMIZZATO Ò RAPPRESENTATO DAGLI STUDI DI FASE )) COSIDDETTI DI SELEZIONE NEI QUALI I PAZIENTI VENGONO RAN DOMIZZATI TRA PIá BRACCI SPERIMENTALI NON PER CONFRONTARE I TRATTAMENTI TRA LORO MA PER SELEZIONARE QUALE TRA O PIá TRATTAMENTI SPERIMENTALI VALE LA PENA SPERIMENTARE IN UNO STUDIO DI FASE ))) CONTRO IL TRATTAMENTO STANDARD 4ALE TIPO DI DISEGNO Ò PARTICOLARMENTE CONSIGLIABILE PER SCE GLIERE TRA DIVERSE SCHEDULE O TRA DIVERSE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLO STESSO TRATTAMENTO /BIETTIVO DI QUESTO TIPO DI STUDIO Ò QUINDI QUELLO DI ORDINARE I TRATTAMENTI SULLA BASE DELLA GRADUATORIA DI ATTIVITË ,A TEORIA DELLA SELEZIONE PREVEDE CHE VENGA SEMPRE SELEZIONATO IL TRATTAMENTO CHE INDUCE IL PIá ALTO TASSO DI RISPOSTE ,A NUMEROSITË DEL CAMPIONE VIENE STABILITA IN MODO DA AVERE UNA ELEVATA PROBABILITË PER ES DI SELEZIONARE PER STUDI SUCCESSIVI UN TRATTAMENTO CHE INDUCA UN TASSO DI RISPOSTE NOTEVOLMENTE PIá ELEVATO DI TUTTI GLI ALTRI PER ES CON UNA DIFFERENZAVANTAGGIO $ ,A TEORIA DELLA SELEZIONE COMPORTA CHE SE LE DIFFERENZE SONO INFERIORI A QUELLE PRESTABILITE PER ES $ LA PROBABILITË DI SELEZIONARE IL TRATTAMENTO GIUSTO SARË INFERIORE A QUELLA PREDElNITA PER ES E CHE UN TRATTAMENTO VIENE SEMPRE SELEZIONATO ANCHE SE TUTTI I TRATTAMENTI IN STUDIO SONO QUASI EQUIVALENTI DALTRA PARTE LERRORE CHE SPECIALMEN TE IN QUESTULTIMO CASO Ò MOLTO PROBABILE Ò PROGRESSIVAMENTE MENO GRAVE SUL PIANO CLINICO CON IL DIMINUIRE DELLA DIFFERENZA REALE TRA I TRATTAMENTI 'LI STUDI DI FASE )) RANDOMIZZATI SIA NEL CASO DEL DISEGNO DI CALIBRAZIONE SIA NEL CASO DEL DISEGNO DI SELEZIONE VANNO INTERPRETATI CON CAUTELA PERCHÏ LA RANDOMIZZAZIONE PREVISTA IN TALI DISEGNI RISPONDE ESCLUSI VAMENTE AGLI OBIETTIVI SOPRA ACCENNATI E NON AUTORIZZA AD EFFETTUARE CONFRONTI TRA I BRACCI ESSENDO IL CONFRONTO CARATTERISTICA PECULIARE DEGLI STUDI DI FASE ))) $ALTRA PARTE I RICERCATORI E ANCHE I LETTORI DEI RISULTATI DELLO STUDIO TENDONO A DIMENTICARE SPESSO I LIMITI DEGLI STUDI DI FASE )) RANDOMIZZATI E SPECIALMENTE IN CASO DI DIFFERENZE NOTEVOLI TRA I TRATTAMENTI I RISULTATI VENGONO CONSIDERATI DElNITIVI E NON PROPEDEU TICI ALLA SPERIMENTAZIONE DI FASE ))) 'LI STUDI DI FASE )) RANDOMIZZATI POSSONO IN QUESTO CASO RISULTARE UNO STRUMENTO DANNOSO E FUORVIANTE E ANDREBBERO IMPIEGATI ED INTERPRETATI CON MOLTA CAUTELA C 3TUDI DI FASE )) CON I NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE ,A CONDUZIONE DI STUDI DI FASE )) CON I NUOVI AGENTI TARGET BASED COMPORTA IMPORTANTI CONSIDERAZIONI METODOLOGICHE ! DIFFERENZA DEI CLASSICI AGENTI CITOTOSSICI LA CUI ATTIVITË SI TRADUCE INEVITABILMENTE NELLA MORTE DELLE CELLULE TUMORALI E DI CONSEGUENZA IN UNA RIDUZIONE DELLA DIMEN SIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE LA MAGGIOR PARTE DEI NUOVI FARMACI AGISCE INTERFERENDO CON I MECCANISMI DI PROLIFERAZIONE DELLA CELLULA
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NEOPLASTICA E DETERMINANDO ALMENO TEORICAMENTE UN EFFETTO CITOSTATICO PIUTTOSTO CHE CITOTOSSICO )N ALTRE PAROLE LATTIVITË DEL FARMACO POTREBBE NON TRADURSI IN UNA RISPOSTA OBIETTIVA QUANTO IN UNA STABILIZZAZIONE DI MALATTIA 0ARADOSSALMENTE SECONDO IL MODELLO DI GROWTH DELAY OVVERO RITARDO DELLA CRESCITA ANCHE UNA CHIARA PROGRESSIONE DI MALATTIA OVVERO UN AUMENTO DELLE DIMENSIONI DELLE LESIONI POTREBBE NON ESSERE NECESSA RIAMENTE SEGNO DI INATTIVITË DEL FARMACO CHE POTREBBE INVECE RALLENTARE LA VELOCITË DI PROGRESSIONE DELLE CELLULE TUMORALI ,APPLICAZIONE DELLA CLASSICA METODOLOGIA DI STUDIO DI FASE )) AI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE PUÛ QUINDI ALMENO TEORICAMENTE SOTTOSTIMARE LATTIVITË DI TALI FARMACI E SCARTARE COME INATTIVI FARMACI INVECE POTENZIALMENTE EFlCACI $IVERSE ALTERNATIVE ALLA MISURAZIONE DEL TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE SONO STATE PROPOSTE PER VALUTARE LATTIVITË DEI NUOVI FARMACI A LA MISURAZIONE DI UN MARCATORE SIERICO PER BASARSI SUI LIVELLI DI UN MARCATORE PERÛ TALI LIVELLI DOVREBBERO RImETTERE FEDELMENTE LA RISPOSTA DEL TUMORE AL FARMACO E ALMENO AL MOMENTO NON CI SONO ESEMPI DI MARCATORI CHE RISPONDANO IN MANIERA SICURAMENTE AFlDABILE A QUESTA CARATTERISTICA B LIMPIEGO DI IMMAGINI FUNZIONALI PER ES 0%4 TALI METODICHE CHE NEGLI ULTIMI ANNI HANNO AVUTO GRANDE DIFFUSIONE SONO POTENZIALMENTE UTILI NEL CASO CHE IL CAMBIAMENTO METABOLICO DELLE CELLULE TUMORALI TRATTATE CON IL FARMACO CHE GIË SI Ò DIMOSTRATO PRECE DERE TEMPORALMENTE LA RISPOSTA OBIETTIVA AVVENGA ANCHE IN ASSENZA DI RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI DELLA LESIONE C LINIBIZIONE DEL BERSAGLIO MOLECOLARE LA DIMOSTRAZIONE DI TALE INIBIZIONE Ò NELLA MIGLIORE DELLE IPOTESI SOLO UN INDICATORE hSURROGATOv DI ATTIVITË DIMOSTRANDO SOLO CHE IL FARMACO AGISCE SUL BERSAGLIO 6A TENUTO PRESENTE CHE ALMENO lNO AD OGGI NESSUN AGENTE SI Ò DI MOSTRATO EFlCACE IN ONCOLOGIA SENZA AVER DETERMINATO ALCUNA RISPOSTA OBIETTIVA IN FASE )) E CHE RISPOSTE OBIETTIVE SONO STATE OSSERVATE ANCHE CON I NUOVI FARMACI DAL MECCANISMO DAZIONE POTENZIALMENTE CITO STATICO .ON BISOGNA DIMENTICARE INFATTI CHE IL CAMBIAMENTO DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE Ò DETERMINATO DAL BILANCIO TRA MORTE CELLULARE E PROLIFERAZIONE E CHE UNA RISPOSTA OBIETTIVA PUÛ QUINDI ESSERE DETER MINATA NON SOLO DA UN AUMENTO DEL NUMERO DI CELLULE MORTE MA DA UNELEVATA RIDUZIONE NEL RITMO DI PROLIFERAZIONE #OMUNQUE DIVERSI DISEGNI DI STUDIO SONO STATI PROPOSTI CON ENDPOINT ALTERNATIVI AL TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE 4RA ESSI A IL TASSO DI PROGRESSIONI INVECE DI IDENTIlCARE UN TASSO MINIMO DI RISPOSTE OBIETTIVE DA OSSERVARE SI IDEN TIlCA UN TASSO MASSIMO ACCETTABILE DI PROGRESSIONI PRECOCI VALUTANDO LATTIVITË DEL TRATTAMENTO SPERIMENTALE COME PROMETTENTE SE LE PROGRES SIONI OSSERVATE SONO IN PROPORZIONE INFERIORE A TALE SOGLIA B IL GROWTH MODULATION INDEX OVVERO IL RAPPORTO TRA IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE OSSERVATO CON IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE E IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE OSSERVATO NEL MEDESIMO PAZIENTE CON IL TRATTAMENTO STANDARD PRECE DENTEMENTE SOMMINISTRATO SE IL FARMACO SPERIMENTALE DETERMINA UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE SIGNIlCATIVAMENTE PIá LUNGO IL FARMACO VIENE CONSIDERATO PROMETTENTE 4ALE MISURAZIONE SOFFRE PERÛ DEL RISCHIO DI SOVRASTIMARE IL FARMACO SPERIMENTALE IN QUANTO IL MODELLO DI CRESCITA GOMPERTZIANA DEI TUMORI CI INSEGNA CHE LA CRESCITA TENDE A RALLENTARE
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
ALLAUMENTARE DELLE DIMENSIONI NONCHÏ DI NUMEROSI PROBLEMI METO DOLOGICI LEGATI ALLIMPREVEDIBILITË DELLANDAMENTO DELLA PROGRESSIONE DEL TUMORE E ALLE PROCEDURE DI VALUTAZIONE NECESSARIAMENTE RIGIDE E FREQUENTI C LA RANDOMIZED DISCONTINUATION CHE RANDOMIZZANDO I PAZIENTI CHE ABBIANO OTTENUTO UNA STABILIZZAZIONE DI MALATTIA CON IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE A CONTINUARE TALE TRATTAMENTO OPPURE A RICEVERE PLACEBO CONSENTIREBBE DI DISTINGUERE SE LA STABILIZZAZIONE OTTENUTA IN TALI PAZIENTI Ò LEGATA ALLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA OVVERO ALLATTIVITË DEL FARMACO 4ALE DISEGNO OLTRE ALLE DIFlCOLTË LEGATE ALLIMPIEGO DEL PLACEBO IN ONCOLOGIA HA ANCHE IL DIFETTO ETICAMENTE PROBLEMATICO DI COMPORTARE LA SOSPENSIONE DI UN TRATTAMENTO POTENZIALMENTE ATTIVO ,APPLICAZIONE DI QUESTI DISEGNI DI STUDIO NEI PROSSIMI ANNI LIDENTIl CAZIONE DI ALTRI ENDPOINT ALTERNATIVI ALLA RISPOSTA E I RISULTATI IN TERMINI DI EFlCACIA DEI TRATTAMENTI SELEZIONATI SULLA BASE DI RISULTATI POSITIVI CON TALI ENDPOINT AIUTERANNO A CHIARIRE IL RUOLO DI TALI POTENZIALI INNOVAZIONI NELLA METODOLOGIA DEGLI STUDI DI FASE )) # 3TUDI DI FASE ))) ,A CARATTERISTICA FONDAMENTALE DEGLI STUDI CLINICI DI FASE ))) CHE MIRANO A VALUTARE LEFlCACIA RELATIVA DI UNO O PIá TRATTAMENTI Ò LA LORO NATURA COMPARATIVA IMPERNIATA SUL MECCANISMO DELLASSEGNAZIONE RANDO MIZZATA DEI PAZIENTI PARTECIPANTI A UNO DEI GRUPPI DI TRATTAMENTO IN STUDIO 'LI STUDI NON RANDOMIZZATI BASATI SUL CONFRONTO DEI PAZIENTI CHE HANNO RICE VUTO IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE CON UN GRUPPO DI hCONTROLLI STORICIv OVVERO PAZIENTI DALLE CARATTERISTICHE SIMILI TRATTATI CON LA TERAPIA STANDARD BENCHÏ POTENZIALMENTE UTILI AL lNE DELLA GENERAZIONE DI IPOTESI SONO UNO STRUMENTO INADEGUATO PER CONFRONTARE I TRATTAMENTI IN CONSIDERAZIONE DEI CAMBIAMENTI NEL TEMPO DELLA GESTIONE DIAGNOSTICA E TERAPEUTICA DEI PAZIENTI 4IPI DI STUDIO µ POSSIBILE DISTINGUERE CATEGORIE DIFFERENTI DI STUDI DI FASE ))) IN BASE AL QUESITO CHE NE Ò ALLA BASE A STUDI IN CUI SI VUOLE DETERMINARE LEFFETTO DI UN NUOVO TRATTAMENTO SULLA STORIA NATURALE DI UNA MALATTIA COM PARANDOLO CON IL PLACEBO O CON NESSUN TRATTAMENTO UNO STUDIO DI QUESTO TIPO Ò OVVIAMENTE PROPONIBILE SOLO NELLE SITUAZIONI IN CUI NON ESISTA ALCUNA TERAPIA RICONOSCIUTA EFlCACE PER LA PATOLOGIA IN STUDIO B STUDI DI SUPE RIORITË IN CUI SI VUOLE DETERMINARE SE UN NUOVO TRATTAMENTO Ò PIá EFlCACE DELLA MIGLIOR TERAPIA STANDARD CONOSCIUTA PER QUELLA MALATTIA EVENTUALMENTE ANCHE A RISCHIO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË IN QUESTO CASO IL GRUPPO DI CON TROLLO RICEVERË LA MIGLIORE TERAPIA STANDARD C STUDI DI EQUIVALENZA IN CUI SI VUOLE DETERMINARE SE UN NUOVO TRATTAMENTO Ò ALTRETTANTO EFlCACE DELLA MIGLIOR TERAPIA STANDARD PER QUELLA MALATTIA MA PRESENTA QUALCHE VANTAGGIO PER ES MIGLIOR PROlLO DI TOSSICITË OPPURE COSTO INFERIORE 6A RICORDATO A PROPOSITO DI TALI STUDI CHE Ò IMPROBABILE LASSOLUTA EQUIVALENZA TRA DUE TRATTAMENTI E CHE GENERALMENTE SI IDENTIlCA UNA DIFFERENZA CONSIDERATA CLINICAMENTE IRRILEVANTE AL DI SOPRA DELLA QUALE I DUE TRATTAMENTI VENGONO CONSIDERATI DIFFERENTI E LIPOTESI DI EQUIVALENZA RESPINTA 4IPI DI ERRORE /PERATIVAMENTE GLI STUDI DI FASE ))) SONO BASATI SUL CONCETTO DI VERIlCA E QUINDI DI ACCETTAZIONE O RIlUTO DI DUE IPOTESI UNA IPOTESI NULLA CHE NEL CASO PIá SEMPLICE E FREQUENTE DEGLI STUDI DI SUPERIORITË Ò QUELLA DI UGUALE EFlCACIA DEI TRATTAMENTI CHE SI COMPARANO E UNA IPOTESI ALTERNATIVA CHE Ò LA DIFFERENZA DI EFlCACIA ATTESA TRA I TRATTAMENTI ,A VE RIlCA DI TALI IPOTESI HA OVVIAMENTE UN SIGNIlCATO PROBABILISTICO E ANCHE
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NEGLI STUDI DI FASE ))) SI PUÛ ANDARE INCONTRO A DUE TIPI DI ERRORE ,ERRORE DI TIPO ) O D CORRISPONDE AL RISULTATO FALSO POSITIVO RIlUTO DI UNA IPOTESI NULLA CHE IN REALTË Ò VERA CONCLUDIAMO CHE IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE Ò MIGLIORE DEL CONTROLLO QUANDO IN REALTË NON LO Ò , ERRORE DI TIPO )) O E CORRISPONDE INVECE AL RISULTATO FALSO NEGATIVO ACCETTAZIONE DI UNA IPOTESI NULLA CHE IN REALTË Ò FALSA CONCLUDIAMO CHE IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE NON Ò SUPERIORE AL CONTROLLO QUANDO IN REALTË LO Ò ,A NUMEROSITË DELLO STUDIO OLTRE CHE DALLA DIFFERENZA IPOTIZZATA TRA I TRATTAMENTI CONFRONTATI DIPENDE DA QUANTO SI Ò DISPOSTI A RISCHIARE IN TERMINI DI ERRORE DI TIPO ) E DI TIPO )) UNA DIMINUZIONE DELLERRORE COMPORTA UN AUMENTO DEL NUMERO DI PAZIENTI NECESSARIO ,ERRORE DI TIPO ) Ò GENERALMENTE ACCETTATO ENTRO IL LIMITE DEL )L RISCHIO DI RISULTATO FALSO NEGATIVO Ò INVECE GENERALMENTE lSSATO AL O AL E COMUNQUE NON SUPERIORE A QUESTULTIMO VALORE ,A POTENZA DELLO STUDIO VALE A DIRE LA PROBABILITË DI RIlUTARE LIPOTESI NULLA NEL CASO CHE ESSA SIA FALSA OVVERO DI EVIDENZIARE UNA DIFFERENZA REALMENTE ESISTENTE TRA I TRATTAMENTI Ò DATA DA E AD ESEMPIO NEL CASO CHE LERRORE DI TIPO )) SIA DEL LA POTENZA DELLO STUDIO SARË L #HI CONDUCE UNO STUDIO CLINICO E CHI LEGGE I RISULTATI PUBBLICATI DEVE TENERE SEMPRE PRESENTE CHE IN QUALSIASI STUDIO DI FASE ))) VI SONO lNO A PROBABILITË SU DI AVERE UN RISULTATO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO P d QUANDO IN REALTË NON VI Ò ALCUNA DIFFERENZA TRA I TRATTAMENTI STUDIATI INOLTRE VI SONO lNO A PROBABILITË SU DI NON TROVARE ALCUNA DIFFERENZA TRA I TRATTAMENTI QUANDO IN REALTË UNA DIFFERENZA ESISTE %NDPOINT ,E DIFFERENZE TRA I TRATTAMENTI CONFRONTATI POSSONO ESSERE DElNITE GRAZIE ALLUSO DI PARAMETRI PREDElNITI GENERICAMENTE NOTI COME ENDPOINT DELLO STUDIO )N ONCOLOGIA Ò NECESSARIO EFFETTUARE UNA DISTINZIONE FONDA MENTALE TRA ENDPOINT DI ATTIVITË CONTRO LA MALATTIA AD ESEMPIO IL TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MALATTIA LA DURATA DELLA RISPOSTA OBIETTIVA E ENDPOINT DI EFlCACIA PER IL PAZIENTE LA SOPRAVVIVEN ZA GLOBALE O LA QUALITË DI VITA 1UESTI ULTIMI RAPPRESENTANO OVVIAMENTE ENDPOINT PIá SOLIDI SU CUI BASARE LA PROVA DI REALE SUPERIORITË TRA I TRATTA MENTI CONFRONTATI 5NO STUDIO DI FASE ))) CHE MIRI PROPRIO A CONFRONTARE I TRATTAMENTI IN TERMINI DI EFlCACIA DOVREBBE AVERE UN ENDPOINT PRIMARIO hSOLIDOv COME APPUNTO LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE O LA QUALITË DI VITA ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE OVERALL SURVIVAL /3 Ò DElNITA COME IL TEMPO COMPRESO TRA LA DATA DELLA RANDOMIZZAZIONE E LA DATA DI MORTE PER QUALSIASI CAUSA !NCHE IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE NEL CASO DI MALATTIA AVANZATA O LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA NEL CASO DI TRATTAMENTI ADIUVANTI VENGO NO SPESSO SCELTI COME ENDPOINT DELLO STUDIO 0ER TEMPO ALLA PROGRESSIONE TIME TO PROGRESSION ;440= O PROGRESSION FREE SURVIVAL ;0&3= SI INTENDE IL TEMPO INTERCORRENTE TRA LA DATA DELLA RANDOMIZZAZIONE E LA DATA IN CUI Ò DOCUMENTATA LA PROGRESSIONE DI MALATTIA OVVERO LA DATA DI MORTE SE QUESTA Ò AVVENUTA IN ASSENZA DI PROGRESSIONE 0ER SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MA LATTIA DISEASE FREE SURVIVAL $&3 SI INTENDE IL TEMPO INTERCORRENTE TRA LA DATA DELLA RANDOMIZZAZIONE E LA PRIMA EVIDENZA DI RICADUTA DI MALATTIA O LA MORTE DEL PAZIENTE 0ROBABILMENTE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE Ò SEMPRE IL PIá IMPORTANTE ENDPOINT SIA NEGLI STUDI CONDOTTI IN MALATTIA AVANZATA SIA NEGLI STUDI DI TERAPIA ADIUVANTE TUTTAVIA ESSA Ò INmUENZATA NON SOLO DAL TRATTAMENTO SPERIMENTALE MA ANCHE DA QUELLI SPESSO NON DETTATI DAL
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
PROTOCOLLO SPERIMENTALE RICEVUTI DAL PAZIENTE DOPO LA RICADUTA NEL CASO DI TERAPIA ADIUVANTE O DOPO LA PROGRESSIONE NEL CASO DI MALATTIA AVANZATA ,A $&3 E LA 0&3 HANNO IL VANTAGGIO DI VALUTARE ESSENZIALMENTE LEFlCACIA DEL TRATTAMENTO INIZIALE SENZA ESSERE INmUENZATE DA CIÛ CHE SUCCEDE DOPO LA PROGRESSIONE 5NA VOLTA DElNITO LENDPOINT DELLO STUDIO Ò NECESSARIO STIMARE IL SUO VALORE ATTESO NEL BRACCIO DI CONTROLLO E LA DIFFERENZA IPOTIZZATA NEL BRACCIO SPERIMENTALE $A QUESTE STIME OLTRE CHE DALLE CONDIZIONI STATISTICHE SOPRA DElNITE DIPENDE LA STIMA DELLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE NECESSARIE PER DIMOSTRARE UNA DATA DIFFERENZA IN MODO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO 1UA LORA LENDPOINT PRESCELTO SIA IL TEMPO AD UN EVENTO MORTE PROGRESSIONE LA POTENZA DELLO STUDIO DIPENDE SOPRATTUTTO DAL NUMERO DI EVENTI CHE SI PREVEDE VERRANNO OSSERVATI NEL CORSO DEL FOLLOW UP PIUTTOSTO CHE DAL NU MERO DI PAZIENTI INCLUSI INIZIALMENTE IN QUESTO CASO QUINDI DEVE ESSERE ARRUOLATO NELLO STUDIO UN NUMERO DI PAZIENTI SUFlCIENTE AD OSSERVARE IN UN TEMPO PREDElNITO IL NUMERO DI EVENTI NECESSARI 'RUPPI DI STUDIO 'LI STUDI DI FASE ))) PREVEDONO PER DElNIZIONE LESI STENZA DI UN GRUPPO DI CONTROLLO #OME GIË ACCENNATO TALE GRUPPO IN BASE ALLESISTENZA O ALLASSENZA DI UNA TERAPIA STANDARD PUÛ ESSERE NON TRATTATO OPPURE TRATTATO CON PLACEBO OPPURE TRATTATO CON LA MIGLIOR TE RAPIA STANDARD DISPONIBILE IL GRUPPO DI CONTROLLO VIENE CONFRONTATO CON IL GRUPPO SPERIMENTALE TRATTATO CON IL FARMACO O LA COMBINAZIONE DI FARMACI CHE SI VOGLIONO SPERIMENTARE )L GRUPPO DI CONTROLLO ED IL GRUPPO SPERIMENTALE COSTITUISCONO I BRACCI DELLO STUDIO ESSI DOVREBBERO ESSERE QUANTO PIá UGUALI Ò POSSIBILE IN TERMINI DI CARATTERISTICHE PROGNOSTICHE DELLA MALATTIA IN STUDIO 4UTTAVIA LA CONOSCENZA DEI FATTORI PROGNOSTICI CHE POSSONO CONDIZIONARE LEFlCACIA DI UN TRATTAMENTO NON PUÛ MAI CONSIDERARSI COMPLETA ,A RANDOMIZZAZIONE VALE A DIRE LASSEGNAZIONE CASUALE DEI PAZIENTI AI BRACCI DELLO STUDIO Ò LUNICO METODO CHE PERMETTA DI BILANCIARE LA DISTRIBUZIONE DEI FATTORI PROGNOSTICI TRA I BRACCI 1UESTA PROCEDURA COME DETTO Ò PARTE INTEGRANTE DELLA METODOLOGIA DEGLI STUDI DI FASE ))) ESSA CONSENTE DI ELIMINARE POSSIBILI ERRORI SISTEMATICI hBIASv NELLASSEGNAZIONE DEI TRATTAMENTI E DI OTTENERE PROBABILISTICAMENTE UNA SIMILE DISTRIBUZIONE TRA I BRACCI DEI FATTORI PROGNOSTICI NOTI ED IGNOTI TANTO PIá SIMILE QUANTO MAGGIORE Ò IL NUMERO DI PAZIENTI ARRUOLATI NELLO STUDIO #ONSEGUENTEMENTE LA RANDOMIZZAZIONE GARANTISCE LA VALIDITË DEI TEST DI SIGNIlCATIVITË STATISTICA E RIMUOVE POSSIBILI CONFONDIMENTI LEGATI A MODIlCHE NEL TEMPO DELLA MALATTIA CHE INVECE SONO INSITI NEI CONFRONTI CON GRUPPI DI CONTROLLO STORICI 4UTTAVIA NEL CASO IN CUI SI DISEGNI UNO STUDIO DI FASE ))) IN UNA NEOPLASIA PER LA QUALE SONO NOTI DEI FATTORI PROGNOSTICI VALE A DIRE ALCUNE CARATTERI STICHE DEL PAZIENTE O DEL TUMORE CHE INmUENZANO LA PROGNOSI DEL PAZIENTE E QUINDI LENDPOINT DELLO STUDIO Ò POSSIBILE PERFEZIONARE IL MECCANISMO DI RANDOMIZZAZIONE MEDIANTE UNA PROCEDURA NOTA COME STRATIlCAZIONE )N PRATICA LA STRATIlCAZIONE GARANTISCE CHE LA DISTRIBUZIONE DI UN DATO FATTORE PROGNOSTICO NOTO SIA BILANCIATA NEI GRUPPI DI TRATTAMENTO NON PER IL SOLO EFFETTO DELLASSEGNAZIONE CASUALE INSITA NELLA RANDOMIZZAZIONE MA PER CHÏ LA RANDOMIZZAZIONE VIENE EFFETTUATA ALLINTERNO DEI SOTTOGRUPPI CREATI SULLA BASE DI QUEL FATTORE PROGNOSTICO ES PRESENZA O ASSENZA DI METASTASI
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LINFONODALI NEL CARCINOMA MAMMARIO OPERABILE ,A STRATIlCAZIONE PER I PIá IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI NOTI AL MOMENTO DELLA RANDOMIZZAZIONE Ò SOPRATTUTTO IMPORTANTE NEGLI STUDI DI DIMENSIONI PICCOLE O MEDIE DOVE LA SOLA RANDOMIZZAZIONE POTREBBE NON ESSERE SUFlCIENTE AD INDURRE UN PERFETTO BILANCIAMENTO DI TALI FATTORI PROGNOSTICI #OMPLESSIVAMENTE SI PUÛ AFFERMARE CHE UNO STUDIO DI FASE ))) DOVREBBE ESSERE STRATIlCATO PER LE DUE O TRE VARIABILI PROGNOSTICHE NOTE PIá IMPORTANTI PER LA MALATTIA IN ESAME INOLTRE IN CASO DI SPERIMENTAZIONI MULTICENTRICHE IL CENTRO DO VREBBE ESSERE SEMPRE UN FATTORE DI STRATIlCAZIONE 5N POSSIBILE METODO DI STRATIlCAZIONE Ò QUELLO A BLOCCHI LISTE DI RANDOMIZZAZIONE SEPARATE SONO PREPARATE PER CIASCUNO STRATO CIOÒ PER OGNUNA DELLE POSSIBILI COMBINAZIONI DELLE CATEGORIE DEI FATTORI PROGNOSTICI PER I QUALI SI VUOLE STRATIlCARE !D ESEMPIO SE SI VUOLE STRATIlCARE PER METASTASI LINFONODALI CATEGORIE ASSENTIPRESENTI E CATEGORIA P4 CATEGORIE P4P4P4 DI UNA DATA NEOPLASIA VI SARANNO X STRATI E CONSEGUENTEMENTE LISTE DI RANDOMIZZAZIONE 4ALE PROCEDURA PUÛ DIVENIRE ESTREMAMENTE FARRAGINOSA QUANDO IL NUMERO DEGLI STRATI Ò MOLTO GRANDE 3E ALLESEMPIO PRECEDENTE AGGIUNGIAMO UNA STRATIlCAZIONE PER CENTRO IN UNO STUDIO AL QUALE PARTECIPINO CENTRI OTTENIAMO XX STRATI E LISTE )N QUESTE CONDIZIONI SI CORRE UN FORTE RISCHIO CHE LA ESTREMA FRAMMEN TAZIONE DELLE LISTE PROVOCHI PARADOSSALMENTE UN GRAVE SBILANCIAMENTO DELLE CARATTERISTICHE PROGNOSTICHE TRA I BRACCI DELLO STUDIO % PREFERIBILE ALLORA RICORRERE AD UN METODO DI STRATIlCAZIONE DElNITO MINIMIZZAZIONE SECONDO IL QUALE UN PAZIENTE AL MOMENTO DELLINSERIMENTO NELLO STUDIO VIENE ASSEGNATO AL BRACCIO CHE MINIMIZZA LE DIFFERENZE NELLA DISTRIBUZIONE DELLE CATEGORIE DI STRATIlCAZIONE LEGATE A QUEL SINGOLO PAZIENTE NEI BRACCI DELLO STUDIO 2ISULTATI SIMILI SI OTTENGONO CON IL METODO DI STRATIlCAZIONE NOTO COME BILANCIAMENTO DINAMICO $IMENSIONE DEL CAMPIONE ,A STIMA DELLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE Ò UN MOMENTO MOLTO IMPORTANTE DELLA PIANIlCAZIONE DI UNO STUDIO DI FASE ))) 5TILIZZANDO LENDPOINT STABILITO PER LO STUDIO LE DIMENSIONI DEL CAM PIONE SONO CALCOLATE SULLA BASE DELLA DIFFERENZA MINIMA DI EFlCACIA TRA I TRATTAMENTI CHE SI VOGLIA DIMOSTRARE CON UN DATO ERRORE DI TIPO ) ED UN DATO ERRORE DI TIPO )) .EL CASO CHE LO STUDIO SIA DIMENSIONATO SULLA BASE DI UNA DIFFERENZA AUSPICATA DIFlCILMENTE PLAUSIBILE CON IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE LO STUDIO AVRË NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI UNA NUMERO SITË INSUFlCIENTE A DIMOSTRARE LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA DELLA LIMITATA DIFFERENZA OSSERVATA TRA I BRACCI )L PROBLEMA CONCETTUALMENTE OPPOSTO PUÛ PRESENTARSI NELLINTERPRETAZIONE DI STUDI RANDOMIZZATI DALLA GRANDE NUMEROSITË MIGLIAIA DI PAZIENTI COME CONSENTITO DALLATTIVITË DEI GROSSI GRUPPI COOPERATIVI MULTICENTRICI IN QUESTI CASI LA NUMEROSITË DEL CAM PIONE CONSENTE DI IDENTIlCARE COME STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA UNA DIFFERENZA TRA I TRATTAMENTI ANCHE PICCOLA E CLINICAMENTE POCO RILEVANTE $ISEGNO DELLO STUDIO )L DISEGNO DI UNO STUDIO DI FASE ))) PUÛ ESSERE DI DIVERSI TIPI )L PIá SEMPLICE Ò QUELLO A DUE BRACCI CHE Ò ANCHE IL PIá SENSI BILE VALE A DIRE QUELLO CHE A PARITË DI NUMERO DI PAZIENTI PARTECIPANTI DË LE MAGGIORI PROBABILITË DI TROVARE DIFFERENZE STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVE TRA I TRATTAMENTI STUDIATI )N QUESTO TIPO DI STUDI SI PREFERISCE IN GENERE ASSEGNARE UN EGUAL NUMERO DI PAZIENTI AI BRACCI DELLO STUDIO RANDOMIZ
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ZAZIONE IN QUANTO QUESTA Ò LA PROCEDURA PIá EFlCIENTE PER LA POTENZA DEI TEST STATISTICI TUTTAVIA ASSEGNAZIONI SBILANCIATE AD ESEMPIO SONO POSSIBILI CON DELLE PERDITE DI POTENZA DELLO STUDIO RELATIVAMENTE PICCOLE 3TUDI A PIá DI DUE BRACCI CHE PREVEDANO CONFRONTI MULTIPLI SONO IN GENERE CONSIDERATI INEFlCIENTI IN QUANTO RICHIEDONO NUMERI ESTREMAMENTE ELEVATI DI PAZIENTI PER POTER CONFRONTARE TRA DI LORO TUTTI I GRUPPI DI TRATTAMENTO 5NA ECCEZIONE SONO GLI STUDI CON DISEGNO FATTORIALE IN QUESTO TIPO DI DISEGNO GLI STESSI PAZIENTI CONCORRONO A REALIZZARE DUE O PIá CONFRONTI TERAPEUTICI NELLAMBITO DELLO STESSO STUDIO SENZA INCREMENTARE IL NUMERO DI PAZIENTI RICHIESTO )MMAGINIAMO AD ESEMPIO CHE IN UNA DATA NEOPLASIA LA CHIRURGIA RAPPRESENTI IL TRATTAMENTO STANDARD VOGLIAMO DISEGNARE UNO STUDIO PER RISPONDERE A DUE QUESITI VALUTARE LEFlCACIA DELLAGGIUNTA DELLA CHEMIO TERAPIA ADIUVANTE E LEFlCACIA DELLAGGIUNTA DELLA RADIOTERAPIA ADIUVANTE ) PAZIENTI SARANNO QUINDI ASSEGNATI AD UNO DEI SEGUENTI BRACCI A CHIRURGIA B CHIRURGIA CHEMIOTERAPIA C CHIRURGIA RADIOTERAPIA D CHIRURGIA CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ) CONFRONTI VERRANNO REALIZZATI COME SEGUE A B PAZIENTI CHE NON RICEVONO RADIOTERAPIA VS C D PAZIENTI CHE RICEVONO RADIOTERAPIA PER VERIlCARE LEFFETTO DELLA RADIOTERAPIA A C PAZIENTI CHE NON RICEVONO CHEMIOTERAPIA VS B D PAZIENTI CHE RICEVONO CHEMIOTERAPIA PER VERIlCARE LEFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA ,E DIMENSIONI DEL CAMPIONE SARANNO STIMATE SULLA BASE DELLA DIFFERENZA MINIMA DI EFlCACIA PREVISTA PER I DUE CONFRONTI SOPRACITATI /VVIAMENTE IL DISEGNO DELLO STUDIO NON AUTORIZZA A CONFRONTARE DIRETTAMENTE LUNO CON LALTRO TUTTI I BRACCI AD ESEMPIO PER VALUTARE SE LASSOCIAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA SIA PIá EFlCACE DELLA SOLA CHEMIOTERAPIA IN QUANTO PER FARE CIÛ SAREBBE NECESSARIO UN NOTEVOLE INCREMENTO DELLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE $ !NALISI DEI RISULTATI !NALISI hINTENTION TO TREATv 3ECONDO UN APPROCCIO PRAGMATICO CHE MIRI CIOÒ A VALUTARE LUTILITË DI UN TRATTAMENTO IN CONDIZIONI SIMILI ALLA PRATICA CLINICA EFFECTIVENESS INVECE CHE LA SUA EFlCACIA IN CONDIZIONI PERFETTAMENTE hSPERIMENTALIv EFlCACY I RISULTATI DI UNO STUDIO DI FASE ))) VANNO ANALIZZATI SECONDO IL PRINCIPIO DELL hINTENTION TO TREATv 4ALE PRINCIPIO CONSISTE NELLANALIZZARE CIASCUN PAZIENTE NEL BRACCIO A CUI Ò STATO ASSEGNATO DALLA RANDOMIZZAZIONE INDIPENDENTEMENTE DA CIÛ CHE ACCADE DOPO #ON TALE TIPO DI ANALISI SI RINUNCIA A VALUTARE IL VANTAGGIO OTTENIBILE DA UN TRATTAMENTO IN CONDIZIONI IDEALI PROPRIO PERCHÏ TALE VAN TAGGIO POTREBBE NON ESSERE OTTENIBILE NELLA PRATICA AD ESEMPIO A CAUSA DI TOSSICITË DEL TRATTAMENTO ) MOTIVI CHE POSSONO IMPEDIRE AI PAZIENTI DI COMPLETARE LA TERAPIA ASSEGNATA SECONDO IL PROTOCOLLO SPERIMENTALE SONO MOLTEPLICI GRAVI EFFETTI COLLATERALI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA PREFERENZA PER UN ALTRO TRATTAMENTO MORTE PRECOCE PER MALATTIA PER TOSSICITË O PER CAUSE INDIPENDENTI DALLA MALATTIA E DAL TRATTAMENTO ,ANALISI INTENTION TO TREAT CONSERVA LA TEORICA COMPARABILITË TRA I GRUPPI IN STUDIO LARBITRARIA ESCLUSIONE DI PAZIENTI DOPO LA RANDOMIZZAZIONE RISCHIEREBBE INVECE DI REINTRODURRE PROPRIO QUEI BIAS CHE LA RANDOMIZZAZIONE CERCA DI EVITARE RENDENDO I DUE GRUPPI INTRINSECAMENTE DIFFERENTI PER LA PROGNOSI )MMA GINIAMO AD ESEMPIO CHE UNO STUDIO DI FASE ))) CONFRONTI IL TRATTAMENTO ! CON IL TRATTAMENTO " PAZIENTI VENGONO ASSEGNATI AL FARMACO ! E AL FARMACO " $EI PAZIENTI TRATTATI CON ! HANNO UNA TOSSICITË LETALE
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ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE E DEGLI ALTRI CHE COMPLETANO IL TRATTAMENTO PREVISTO GUARISCONO E MUOIONO $EI PAZIENTI TRATTATI CON " GUARISCONO E MUOIONO 3E DECIDESSIMO DI ANALIZZARE SOLO I PAZIENTI CHE HANNO COMPLETATO IL TRATTAMENTO SECONDO PROTOCOLLO ESCLUDEREMMO I PAZIENTI MORTI PER TOSSICITË PRECOCE CON IL TRATTAMENTO ! E QUESTULTIMO AVENDO GUARITO SOGGETTI SUI RIMANENTI SEMBREREBBE MIGLIORE DEL TRATTAMENTO " CHE HA GUARITO SOGGETTI SU MA QUESTA CONCLUSIONE Ò CHIARAMENTE DISTORTA )L CONFRONTO CORRETTO TRA I TRATTAMENTI IN TERMINI DI GUARIGIONE CONSISTE INFATTI NELLAFFERMARE CHE IL TRATTAMENTO ! HA GUARITO IL DEI PAZIENTI E IL TRATTAMENTO " IL DEI PAZIENTI E QUINDI IL TRATTAMENTO PIá EFlCACE Ò IL TRATTAMENTO " !NALISI INTERMEDIE hANALISI AD INTERIMv )N UNO STUDIO CLINICO SI POSSONO PROGRAMMARE UNA O PIá ANALISI INTERMEDIE PER CONFRONTARE I TRATTAMENTI IN SPERIMENTAZIONE $AL PUNTO DI VISTA ETICO LOBIETTIVO DELLE ANALISI AD INTERIM Ò DI NON PRIVARE I PAZIENTI DEL TRATTAMENTO MIGLIORE PIá A LUNGO DI QUANTO NON SIA NECESSARIO PER DIMOSTRARNE LA SUPERIORITË )N ALTRI TERMINI SE LANALISI INTERMEDIA DIMOSTRA UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO PER UNO DEI DUE TRATTAMENTI LARRUOLAMENTO NELLO STUDIO DOVREBBE ESSERE INTERROTTO E A TUTTI I PAZIENTI DOVREBBE ESSERE OFFERTA LA POSSIBILITË DI RICEVERE IL TRAT TAMENTO MIGLIORE $ALTRA PARTE LO STUDIO ANDREBBE INTERROTTO ANCHE NEL CASO OPPOSTO IN CUI LANALISI INTERMEDIA DIMOSTRI COME IMPROBABILE UNA SIGNIlCATIVA DIFFERENZA TRA I BRACCI SPECIALMENTE SE I PAZIENTI ASSEGNATI AL TRATTAMENTO SPERIMENTALE SONO A RISCHIO DI MAGGIORE TOSSICITË RISPETTO AL CONTROLLO "ISOGNA TUTTAVIA CONSIDERARE CHE SE I TEST DI SIGNIlCATIVITË STATISTICA VENGONO ESEGUITI RIPETUTAMENTE LA PROBABILITË DI TROVARE UN RISULTATO FALSO POSITIVO ANCHE SE LERRORE DI ) TIPO Ò lSSATO AL LIVELLO DI PER CIASCUNO DEI TEST ESEGUITI SARË IN REALTË MOLTO SUPERIORE AL %SISTONO VARIE TECNICHE STATISTICHE ATTE A VALUTARE RISULTATI INTERMEDI 5NA DELLE PIá SEMPLICI TEST DI (AYBITTLE PREVEDE CHE SE LE DIFFERENZE INTERMEDIE NON SONO SIGNIlCATIVE AD UN LIVELLO DI 0 A DUE CODE LO STUDIO CONTINUA lNO AL RAGGIUNGIMENTO DEL NUMERO DI PAZIENTI ORIGINARIAMENTE PREVISTO ,ANALISI lNALE VIENE ESEGUITA SENZA TENER CONTO DELLE ANALISI INTERINALI !LTRI METODI PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATI RICORRONO ALLUSO DI TECNICHE SEQUENZIALI BASATE SU UN NUMERO DI ANALISI INTERMEDIE SPECIlCATO lN DALLINIZIO )L VALORE DI 0 PER STABILIRE SE UNA DIFFERENZA AD UNA DETERMINATA VALUTAZIONE INTERMEDIA DEVE ESSERE CONSIDERATA STATISTICAMENTE SIGNIlCA TIVA DIPENDE DAL NUMERO DI ANALISI CHE SARANNO ESEGUITE NEL CORSO DELLO STUDIO )L VALORE DI 0 AD OGNI SINGOLA ANALISI INTERMEDIA VIENE SCELTO IN MODO TALE CHE LERRORE DI TIPO ) GLOBALE Ò DEL 5N ECCESSIVO RICORSO AD ANALISI AD INTERIM Ò SICURAMENTE DA SCORAGGIARE POICHÏ NON VI Ò DUBBIO CHE AL DI LË DELLA METODOLOGIA STATISTICA APPLICATA LINTERRUZIONE PRECOCE DI UNO STUDIO NE INDEBOLISCE NOTEVOLMENTE LE CONCLUSIONI SIA POSITIVE CHE NEGATIVE !NCOR PIá DA SCORAGGIARE SONO NEI CASI IN CUI ESSE VENGANO PROPOSTE NON TANTO E NON SOLO PER PROTEGGERE I PAZIENTI DALLA ESPOSIZIONE A TRATTAMENTI INEFlCACI QUANTO PER ANTICIPARE EVENTUALI RISULTATI POSITIVI A lNI DI COMMERCIALIZZAZIONE DEI FARMACI !NALISI DELLA SOPRAVVIVENZA 4RA GLI OBIETTIVI DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA CÒ SPESSO LA DESCRIZIONE DI EVENTI MISURABILI IN TERMINI DI TEMPO
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SOPRAVVIVENZA GLOBALE TEMPO ALLA PROGRESSIONE SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA )N QUESTI CASI I RISULTATI DELLO STUDIO VENGONO UNIVERSALMENTE RIPORTATI SOTTO FORMA DI CURVE DI SOPRAVVIVENZA LE QUALI RAPPRESENTANO LA PROBABILITË DI ESSERE VIVI OVVERO LIBERI DA MALATTIA O LIBERI DA PROGRES SIONE A CIASCUN PUNTO DELLASSE TEMPORALE /VVIAMENTE E PER FORTUNA AL MOMENTO DELLANALISI DEI DATI E DELLALLESTIMENTO DELLE CURVE IL NUMERO DI EVENTI REGISTRATI MORTI RECIDIVE PROGRESSIONI SARË CHIARAMENTE INFE RIORE AL NUMERO DI PAZIENTI INSERITI NELLO STUDIO )NOLTRE LA LUNGHEZZA DEL FOLLOW UP PER I PAZIENTI VIVI SARË VARIABILE O PERCHÏ IL PAZIENTE Ò STATO PERSO AL FOLLOW UP DOPO UN CERTO PERIODO DI TEMPO OPPURE PERCHÏ I PA ZIENTI NON SONO STATI INSERITI NELLO STUDIO ALLO STESSO MOMENTO E DIVERSO Ò IL TEMPO TRASCORSO DALLINSERIMENTO DEL PAZIENTE NELLO STUDIO AL MOMENTO DELLANALISI PER QUESTI PAZIENTI SEGUITI PER UN CERTO INTERVALLO DI TEMPO AL TERMINE DEL QUALE NON SI Ò VERIlCATO LEVENTO DI INTERESSE SI PARLA DI OSSERVAZIONI TRONCATE hCENSOREDv 0ER OGNI POPOLAZIONE DI PAZIENTI ESISTE UNA CURVA DI SOPRAVVIVENZA TEORI CA CHE RAPPRESENTA LA PROBABILITË DI DISTRIBUZIONE DEI DIFFERENTI TEMPI DI SOPRAVVIVENZA SE UN NUMERO INlNITO DI PAZIENTI AVESSE RICEVUTO LO STESSO TRATTAMENTO &IG 3ULLASSE ORIZZONTALE Ò RIPORTATO IL TEMPO SULLASSE VERTICALE LA PROBABILITË CHE VA DA A )L TEMPO IN CORRISPONDENZA DEL QUALE LA CURVA INTERSECA IL VALORE RAPPRESENTA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DELLA POPOLAZIONE PER DElNIZIONE METË DEI PAZIENTI MUORE PRIMA DELLA MEDIANA E METË SOPRAVVIVE OLTRE LA MEDIANA 3I POSSONO ANCHE RIPORTARE LE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A DETERMINATI TEMPI PER ES MESI ANNO ANNI ETC )N PRATICA LA CURVA DI SOPRAVVIVENZA DELLINTERA POPOLAZIONE DI PAZIENTI NON Ò MAI NOTA E DEVE ESSERE STIMATA SULLA BASE DEI TEMPI DI SOPRAVVIVENZA OSSERVATI NELLO STUDIO CLINICO 3E SI SUPPONE UNO SPECIlCO ANDAMENTO DELLA CURVA DI SOPRAVVIVENZA PER ES SOPRAVVIVENZA ESPONENZIALE I DATI DISPONIBILI SONO USATI PER STIMARE I PARAMETRI DELLA DISTRIBUZIONE PER ES
&IG #URVA DI SOPRAVVIVENZA TEORICA ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI ANNI
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UN TASSO COSTANTE DI MORTALITË )N QUESTO CASO SI EFFETTUERË UNA STIMA PARAMETRICA 3E INVECE NON SONO FATTE ASSUNZIONI SULLANDAMENTO DELLA CURVA DISTRIBUZIONE LIBERA SI USANO METODI NON PARAMETRICI )L METODO PIá COMUNEMENTE USATO PER EFFETTUARE STIME NON PARAMETRICHE Ò IL METODO DI +APLAN E -EIER O METODO DEL PRODOTTO LIMITE 3E SI USA QUESTULTIMO METODO LA CURVA DI SOPRAVVIVENZA Ò COSTITUITA DA UN SUSSEGUIRSI DI TRATTI ORIZZONTALI E CADUTE VERTICALI IN QUANTO I VALORI DELLE STIME DI SOPRAVVIVENZA CAMBIANO IN CORRISPONDENZA DEI TEMPI IN CUI SI VERIlCANO GLI EVENTI ,A COSTRUZIONE DELLA CURVA CONSENTE PERALTRO DI FARE STIME DELLA PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA IN QUALSIASI PUNTO DELLASSE DEL TEMPO 4RADIZIONALMENTE QUESTE CURVE SONO PRESENTATE CON TABELLE INDICANTI IL NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO PER LEVENTO DI INTERESSE A DETERMINATI TEMPI &IG EO CON TRATTINI VERTICALI SULLA CURVA &IG RAPPRESENTANTI LE OSSERVAZIONI TRONCATE A QUEI DETERMINATI TEMPI .ELLE lGURE SI PUÛ ANCHE OSSERVARE CHE LANDAMENTO DELLA CURVA CAMBIA POCO ALLINIZIO DEL FOLLOW UP QUANDO UN EVENTO SI VERIlCA PER UNO DEI MOLTI PAZIENTI ANCORA A RISCHIO !LLORCHÏ INVECE SI VERIlCA UN EVENTO E I PAZIENTI A RISCHIO SONO POCHI LA CURVA MOSTRA CADUTE PIá RILEVANTI µ INTUITIVO CHE MAGGIORE Ò IL NUMERO DEI PAZIENTI A RISCHIO MAGGIORE Ò LAFlDABILITË DELLA STIMA DELLA PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA 0ERTANTO LE PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA NELLA hCODAv DELLA DISTRIBUZIONE IN CUI hPESANOv SOLO POCHI PAZIENTI HANNO UNAFlDABILITË MINORE RISPETTO A QUELLE ALLINIZIO DELLA DISTRIBUZIONE 0ER COMPARARE DUE CURVE DI SOPRAVVIVENZA SONO SOVENTE USATI DUE TEST NON PARAMETRICI IL LOGRANK TEST E IL TEST GENERALIZZATO DI 7ILCOXON )L LOGRANK TEST Ò PIá APPROPRIATO PER CONFRONTARE DIFFERENZE TARDIVE TRA DUE TRATTAMENTI COME NEL CASO DEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE E DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA O GLOBALE )L TEST DI 7ILCOXON Ò PIá SENSIBILE PER DIFFERENZE PRECOCI COME NEL CASO DELLA VALUTAZIONE DEL TEMPO ALLATTECCHIMENTO
&IG 3OPRAVVIVENZA GLOBALE DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA A MANTELLINA PER MALATTIA DI (ODGKIN ALLO STADIO ) )) -ODIlCATA DA 7IRTH ! ET AL * #LIN /NCOL
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
&IG 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE CHIRURGICA COMPLETA PER TUMORE DESMOIDE IN RAPPORTO ALLO STATO DEI MARGINI DI RESEZIONE ) NUMERI ALLA lNE DI OGNI CURVA INDICANO I NUMERI DEI PAZIENTI A RISCHIO DOPO ANNI DALLA CHIRURGIA ,E BARRE VERTICALI RAPPRESENTANO GLI INTERVALLI DI CONlDENZA AL -ODIlCATO DA "ALLO -4 ET AL * #LIN /NCOL
DI UN TRAPIANTO )N ENTRAMBI I CASI LA POTENZA DEL TEST Ò UNA FUNZIONE DEL NUMERO TOTALE DEGLI EVENTI OSSERVATI PIUTTOSTO CHE DEL NUMERO TOTALE DI PAZIENTI ENTRATI NELLO STUDIO ,A &IG EVIDENZIA CHE Ò STATA OSSERVATA UNA DIFFERENZA SIGNIlCATIVA LOGRANK 0 TRA I DUE GRUPPI DI PAZIENTI IN RAPPORTO ALLO STATO MICROSCOPICO DEI MARGINI DI RESEZIONE /LTRE CHE COL COMUNE METODO DI +APLAN E -EIER I RISULTATI SONO TALORA PRESENTATI COME HAZARD FUNCTION DElNITA COME RISCHIO DI RICADUTA PER UNITË DI TEMPO ,A HAZARD RATIO Ò IL RAPPORTO TRA LA HAZARD FUNCTION DEL GRUPPO DI CONTROLLO E QUELLA DEL GRUPPO SPERIMENTALE SE Ò VICINA A NON ESISTE DIFFERENZA TRA I DUE GRUPPI SE Ò INDICA UNA PERCENTUALE DI RICADUTE O DI MOTIVI MAGGIORE NEL GRUPPO DI CONTROLLO SE Ò INDICA UNA MAGGIORE FREQUENZA DI EVENTI INDESIDERATI NEL GRUPPO SPERIMENTALE 3ULLE CURVE DI SOPRAVVIVENZA PUÛ ESSERE CALCOLATA LA DIFFERENZA ASSOLUTA TRA I DUE GRUPPI DI TRATTAMENTO AD UN DETERMINATO TEMPO IN GENERE UGUALE O INFERIORE AL FOLLOW UP MEDIANO DI TUTTI I PAZIENTI 3E PER ESEMPIO DOPO ANNI DI FOLLOW UP LA $&3 E LA /3 NEL GRUPPO TRATTATO E NEL GRUPPO DI CONTROLLO SONO RISPETTIVAMENTE E E E LA DIFFERENZA IN $&3 Ò MENTRE IN /3 Ò 1UESTA DIFFERENZA Ò DETTA BENElCIO ASSOLUTO E INDICA IL NUMERO DI RECIDIVE O DI MORTI EVITATE A ANNI PER OGNI PAZIENTI TRATTATI ) RISULTATI POSSONO ESSERE ANCHE RIPORTATI IN TERMINI DI BENElCIO PROPORZIONALE CHE INDICA LA RIDUZIONE ANNUALE MEDIA PERCENTUALE NEGLI ODDS DI RECIDIVA O MORTE ,ODDS DI UN EVENTO Ò IL RAPPORTO TRA LA PROBABILITË CHE LEVENTO SI VERIlCHI PRIMA DI UN DETERMINATO TEMPO E LA PROBABILITË CHE NON SI VERIlCHI OLTRE QUEL TEMPO .ELLESEMPIO SOPRACITATO DOPO ANNI Ò MORTO IL DEI PAZIENTI DEL GRUPPO DI CONTROLLO ED IL DI QUELLI TRATTATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#IÛ CORRISPONDE AD UNA RIDUZIONE PROPORZIONALE NEGLI ODDS ANNUALI DI MORTE DEL NEL GRUPPO TRATTATO 1UESTE CONSIDERAZIONI RIVESTONO NOTEVOLE IMPORTANZA ALLORCHÏ SI PRESENTANO AI PAZIENTI I BENElCI DI UN TRATTAMENTO AL lNE DI SCEGLIERE LA MIGLIORE OPZIONE TERAPEUTICA 3I CONSIDERINO PER ES I CASI IPOTETICI RIPORTATI NELLA 4ABELLA NEI QUALI SI ASSUME UNA MORTALITË DI TIPO ESPONENZIALE CON UNA HAZARD RATIO COSTANTE MENTRE NON SONO CONSI DERATE LE MORTI DA ALTRE CAUSE .EL GRUPPO A PROGNOSI PEGGIORE UNA TERAPIA ADIUVANTE CHE DETERMINA UN BENElCIO PROPORZIONALE IN MORTALITË DEL Ò IN GRADO DI BENElCIARE A ANNI IL DELLE PAZIENTI TRATTATE ,O STESSO TRATTAMENTO TUTTAVIA BENElCIA SOLO IL DELLE PAZIENTI A MINOR RISCHIO POICHÏ LA MAGGIOR PARTE DI QUESTE PAZIENTI ERA STATA GUARITA DALLA CHIRURGIA E NON POTEVA QUINDI TRARRE BENElCIO DALLA TERAPIA ADIUVANTE )L BENElCIO ASSOLUTO SAREBBE STATO MAGGIORE SE IL TRATTAMENTO FOSSE STATO IN GRADO DI DARE UN PIá ELEVATO BENElCIO PROPORZIONALE PER ES UNA RIDUZIONE PROPOR ZIONALE DELLA MORTALITË DEL COSA NON OTTENIBILE CON GLI ATTUALI REGIMI TERAPEUTICI 3EBBENE IL BENElCIO ASSOLUTO SIA IL PARAMETRO PIá IMPORTANTE E PIá SEMPLICE DA CONSIDERARE ESSO NON RAPPRESENTA UNA VALUTAZIONE DEL TUTTO CORRETTA .ELLESEMPIO INIZIALMENTE RIPORTATO IL BENElCIO ASSOLUTO IN /3 Ò DEL E PUÛ INDURRE A RITENERE CHE SOLO PAZIENTI SU HANNO TRATTO BENElCIO DALLA TERAPIA 4UTTAVIA ANCHE ALTRI PAZIENTI DECEDUTI PRIMA DEL ANNO AVEVANO POTUTO AVERE UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA PER EFFETTO DEL TRATTAMENTO 5N METODO ALTERNATIVO PER VALUTARE I BENElCI DELLA TERAPIA Ò PERTANTO QUELLO DI CALCOLARE LA DIFFERENZA TRA I DUE GRUPPI DELLA MEDIANA DELLA $&3 O DELLA /3 -ODELLI DI REGRESSIONE 0ER OGNI NEOPLASIA ESISTONO DEI FATTORI BASALI O FATTORI PROGNOSTICI ASSOCIATI ALLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA )L RISULTATO DI UN TRATTAMENTO NON DIPENDE SOLTANTO DALLA TERAPIA EFFETTUATA MA Ò IN mUENZATO ANCHE DAI FATTORI CORRELATI AL DECORSO DELLA MALATTIA 0ER ESEMPIO LA PROBABILITË DI OTTENERE UNA RISPOSTA NEL CANCRO DEL POLMONE Ò IN RAPPORTO ALLO STATO DI VALIDITË E ALLA PERDITA DI PESO LA SOPRAVVIVENZA DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INIZIALE Ò INmUENZATA DALLO STATO LINFONODALE DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE DALLO STATO MENOPAUSALE E DALLO STATO RE CETTORIALE µ EVIDENTE PERTANTO CHE LA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI UNA TERAPIA RISULTERË PIá PRECISA SE NELLANALISI STATISTICA VENGONO INCORPORATE QUESTE CARATTERISTICHE BASALI DEI PAZIENTI DENOMINATE COVARIATE VARIABILI 4ABELLA 2IDUZIONE ASSOLUTA DELLA MORTALITË A ANNI PER PAZIENTI SOTTOPOSTE A TERAPIA ADIUVANTE PER CANCRO DELLA MAMMELLA 2ISCHIO DI MORTE %SEMPIO A ANNI SENZA TERAPIA
2IDUZIONE PROPORZIONALE DELLA MORTALITË DOVUTA ALLA TERAPIA
6ARI LINFONODI POSITIVI
4 CM .
4 DI DIAMETRO MEDIO .
4 d CM
-ODIlCATA DA (ARRIS ET AL $ISEASES OF THE BREAST
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
CONCOMITANTI 3ONO STATI SVILUPPATI MODELLI STATISTICI DETTI MODELLI DI RE GRESSIONE SIA PER I DATI CATEGORICI CHE PER I DATI DI SOPRAVVIVENZA ) PRIMI SONO DETTI MODELLI LOGISTICI I SECONDI MODELLI DEL RISCHIO PROPORZIONALE O MODELLI DI #OX 0UÛ ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE UNA SINGOLA COVARIATA O COVARIATE MULTIPLE -ETA ANALISI ,A META ANALISI Ò UNA METODOLOGIA STATISTICA CHE MIRA A SOM MARE I RISULTATI DI VARI STUDI CHE HANNO CERCATO DI RISPONDERE AL MEDESIMO QUESITO CLINICO #OME GIË RICORDATO A PROPOSITO DELLA NUMEROSITË DEGLI STUDI DI FASE ))) I TRATTAMENTI ANTINEOPLASTICI ATTUALMENTE DISPONIBILI IN GENERE SONO IN GRADO DI DETERMINARE RISULTATI TERAPEUTICI DI ENTITË RELATIVAMENTE PICCOLA ED IL SINGOLO STUDIO CLINICO SPESSO NON HA UN SUFlCIENTE NUMERO DI PAZIENTI PER GARANTIRE LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA ALLEVENTUALE PICCOLA DIFFERENZA OSSERVATA 3I GENERA PERTANTO LIMPRESSIONE CHE UN TRATTA MENTO SIA DEL TUTTO INEFlCACE NON RAGGIUNGENDO LA FATIDICA SIGNIlCATIVITË STATISTICA OPPURE POSSONO SORGERE CONTROVERSIE QUANDO QUALCHE STUDIO RIPORTA RISULTATI STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVI NON EVIDENZIATI INVECE IN ALTRI STUDI )L RICORSO ALLA METAANALISI IN QUESTI CASI SERVE PER INCREMENTARE LA POTENZA STATISTICA AL lNE DI OTTENERE UNA PIá ACCURATA VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI TERAPEUTICI .EL CONDURRE UNA META ANALISI UNA VOLTA INDIVIDUATO IL QUESITO SCIENTIlCO DI INTERESSE BISOGNA IDENTIlCARE TUTTI GLI STUDI CONDOTTI SULLARGOMENTO ! TALE PROPOSITO UNA PRIMA DIFlCOLTË Ò RAPPRESENTATA DAL FATTO CHE NON TUTTI GLI STUDI VENGONO PUBBLICATI E DAL MOMENTO CHE LA DIFlCOLTË DI PUBBLICAZIONE A PARITË DI QUALITË METODOLOGICA DELLO STUDIO PUÛ ESSERE MAGGIORE IN CASO DI RISULTATO NEGATIVO UNA METANALISI BASATA SUI SOLI STUDI PUBBLICATI RISCHIA DI SOTTOSTIMARE IL NUMERO DEGLI STUDI IN CUI IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE SI Ò DIMOSTRATO INEFlCACE E CONSEGUENTEMENTE DI SOVRASTIMARNE LEFlCACIA 5N ALTRO OVVIO PROBLEMA DELLE METAANALISI Ò LEGATO ALLINTRINSECA INEVITABILE ETEROGENEITË DEGLI STUDI CONSIDERATI LE SPERIMENTAZIONI POSSONO VARIARE TRA DI LORO PER CRITERI DI ELIGIBILITË SCHE DULA DI TRATTAMENTO IMPIEGATA DURATA DEL FOLLOW UP BRACCIO DI CONTROLLO IMPIEGATO E VARIE ALTRE CARATTERISTICHE )N TEORIA LA METODOLOGIA PIá CORRETTA MA ANCHE TECNICAMENTE PIá IMPEGNATIVA CONSISTE NEL CREARE UN DATABASE UNICO CON I DATI DEI SINGOLI PAZIENTI INSERITI NELLE VARIE SPERIMENTAZIONI SPESSO INVECE LE METAANALISI VENGONO EFFETTUATE SENZA DISPORRE DEI DATI DEI SINGOLI PAZIENTI MA ATTINGENDO AI RISULTATI PUBBLICATI DI CIASCUNO STUDIO CON TUTTI I LIMITI CHE QUESTO COMPORTA ,A META ANALISI PER QUESTI ED ALTRI MOTIVI NON RAPPRESENTA UNALTERNATIVA ALLA CONDUZIONE DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI BEN DISEGNATI E CON ADEGUATO NUMERO DI PAZIENTI 6) 'ESTIONE DEI DATI NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA ,A CORRETTA GESTIONE DEI DATI RELATIVI AD UNO STUDIO CLINICO RAPPRESENTA UN ASPETTO FONDAMENTALE DELLESECU ZIONE DELLO STUDIO STESSO ,A QUALITË DELLE PROCEDURE DI RACCOLTA E REGISTRAZIONE DEI DATI DA PARTE DEI SINGOLI SPERIMENTATORI DI TRASMISSIONE DEI DATI AL CENTRO COORDINATORE E DI INSERIMENTO DEI DATI NEL DATABASE ELETTRONICO Ò UN PRESUPPOSTO FONDAMENTALE PER UNA CORRETTA ANALISI E QUINDI PER LATTENDIBILITË DEI RISULTATI DELLA SPERIMENTAZIONE 0RIMA DELLINIZIO DELLA SPERIMENTAZIONE VENGONO ALLESTITE COERENTEMENTE CON IL PROTOCOLLO DI STUDIO LE SCHEDE RACCOLTA DATI #2& #ASE 2EPORT &ORMS CHE SONO UTILIZZATE PER LA TRASCRIZIONE DELLE INFORMAZIONI NECESSARIE DAI DOCUMENTI CLINICI ORIGINALI hSOURCE DOCUMENTSv CARTELLE CLINICHE REFERTI DI ESAMI STRUMENTALI O
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI LABORATORIO #OMPITO DELLO SPERIMENTATORE Ò DI ASSICURARE LA CORRETTEZZA DELLA COMPILAZIONE DELLE #2& E LA COERENZA DELLE INFORMAZIONI TRASCRITTE CON I DATI CON TENUTI NEI DOCUMENTI ORIGINALI .EL CASO DI STUDI MULTICENTRICI LO SPERIMENTATORE DEVE GARANTIRE LA COMPILAZIONE DELLE #2& E LINVIO DEI DATI AL CENTRO COORDINATORE IN TEMPI BREVI RISPETTO ALLE SCADENZE DETTATE DAL PROTOCOLLO )N PARTICOLARE TEM PESTIVA DEVE ESSERE LA SEGNALAZIONE DI EVENTUALI EVENTI AVVERSI GRAVI OCCORSI NEI PAZIENTI PARTECIPANTI ALLA SPERIMENTAZIONE INDIPENDENTEMENTE DALLA PROBABILITË DI RELAZIONE CAUSALE TRA LASSUNZIONE DEL FARMACO SPERIMENTALE E LEVENTO STESSO ) DATI INVIATI AL CENTRO COORDINATORE VENGONO INSERITI NEL DATABASE ELETTRONICO SUL QUALE A INSERIMENTO COMPLETATO VERRANNO EFFETTUATE LE ANALISI DEI RISULTATI DELLO STUDIO /GNI PROCESSO DI GESTIONE DI DATI COMPORTA INEVITABILMENTE DEGLI ERRORI E DELLE PROCEDURE DI CONTROLLO DI QUALITË CONSENTONO DI RIDURRE ENTRO LIMITI ACCETTABILI IL TASSO DI ERRORI CONTENUTI NEL DATABASE 4ALI PROCEDURE MIRANO A A VERIlCARE LA CORRETTEZZA DELLA TRASCRIZIONE DAI DOCUMENTI ORIGINALI ALLE #2& PROCEDURE DI MONITORAGGIO PRESSO I CENTRI CHE POSSONO RIGUARDARE TUTTI I DATI DI CIASCUN PAZIENTE INSERITO NELLA SPERIMENTAZIONE O ESSERE EFFETTUATI SECONDO UNA CAMPIONATURA STATISTICAMENTE CONTROLLATA B GARANTIRE LA CORRETTEZZA DELLA TRASCRIZIONE DEI DATI DALLE #2& AL DATABASE ELETTRONICO AD ESEMPIO MEDIANTE DOUBLE DATA ENTRY CIOÒ LINSERIMENTO SISTEMATICO DEI MEDESIMI DATI DA PARTE DI DUE OPERATORI E SUCCESSIVO CONFRONTO DELLE INCONGRUENZE OPPURE VERIlCA DI UN CAMPIONE DI DATI SCELTO A CASO C VERIlCARE LA COMPLETEZZA E LA COERENZA DELLE INFORMAZIONI RACCOLTE AD ESEMPIO DATI MANCANTI OPPURE DATI POCO PLAUSIBILI OPPURE INCONGRUENZA DELLE DATE REGISTRATE RISPETTO AI TEMPI STABILITI DAL PROTO COLLO )N QUESTI CASI LA RISOLUZIONE DELLE INCONGRUENZE VIENE OTTENUTA TRAMITE LA GENERAZIONE DI APPOSITE QUERY OVVERO RICHIESTE DI CHIARIMENTI CHE CIASCUN CENTRO INTERESSATO PROVVEDE A RISOLVERE
"IBLIOGRAlA %ISENHAUER %! 0HASE ) AND )) TRIALS OF NOVEL ANTI CANCER AGENTS ENDPOINTS EFlCACY AND EXISTENTIALISM !NN /NCOL 'IRLING $ 0ARMAR - 3TENNING 3 3TEPHENS 2 3TEWART , #LINICAL 4RIALS IN #ANCER 0RINCIPLES AND 0RACTICE /XFORD 5NIVERSITY 0RESS 'OOD #LINICAL $ATA -ANAGEMENT 0RACTICES 6ERSION *ANUARY 3OCIETY FOR #LINICAL $ATA -ANAGE MENT $ISPONIBILE ALLINDIRIZZO WEB HTTPWWWSCDMORG'#$-0'#$-06ERSION*AN0$& .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE n #ANCER 4HERAPY %VALUATION 0ROGRAM #OMMON 4ERMINOLOGY #RITERIA FOR ADVERSE %VENTS FORMERLY #OMMON 4OXICITY #RITERIA VERSION 0ERRONE & $I -AIO - $E -AIO % ET AL 3TATISTICAL DESIGN IN PHASE )) CLINICAL TRIALS AND ITS APPLICATION IN BREAST CANCER ,ANCET /NCOL 3PILKER " 'UIDE TO CLINICAL TRIALS 2AVEN 0RESS 3UL SITO DELL/SSERVATORIO .AZIONALE SULLA 3PERIMENTAZIONE #LINICA DEI -EDICINALI Ò POSSIBILE CONSULTARE TUTTA LA NORMATIVA VIGENTE IN MATERIA HTTPOSS SPER CLINSANITAITNORMATIVAHTM TRA CUI IL $ECRETO ,E GISLATIVO GIUGNO N !TTUAZIONE DELLA DIRETTIVA #% RELATIVA ALLAPPLICAZIONE DELLA BUONA PRATICA CLINICA NELLESECUZIONE DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI MEDICINALI PER USO CLINICO
4HERASSE 0 !RBUCK 3' %ISENHAUER %! ET AL .EW GUIDELINES TO EVALUATE THE RESPONSE TO TREATMENT IN SOLID TUMORS %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE OF THE 5NITED 3TATES .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE OF #ANADA * .ATL #ANCER )NST
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
Σ VµÕÃâiÊ`ÊÕÛÊv>À>V >ÃÃÊ «iâ
)L PROCESSO DI ACQUISIZIONE DI NUOVI FARMACI ANTITUMORALI Ò ANDATO INCONTRO A PROFONDI CAMBIAMENTI NEGLI ULTIMI ANNI IN RAPPORTO ALLO SVILUPPO DELLA BIOINFORMATICA AI NOTEVOLI PROGRESSI REGISTRATI NELLANALISI MOLECOLARE DEL CANCRO AL SUCCESSO DEL PROGETTO GENOMA ALLINTRODUZIONE DI METODI INNOVATIVI DI SINTESI ED ANALISI CHIMICA ALLA AUTOMAZIONE E MINIATURIZZAZIONE DELLE PROCEDURE ALLA DISPONIBILITË DI NUOVI METODI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI E DI NUOVI MODELLI PRECLINICI CON BERSAGLI MOLECOLARI BEN DElNITI #IÛ HA COMPORTATO IL DECLINO DEGLI APPROCCI EMPIRICI INIZIALI CON UNA SEMPRE MAGGIORE ATTENZIONE RIVOLTA ALLA SINTESI RAZIONALE DI COMPOSTI IN GRADO DI INTERAGIRE CON BERSAGLI MOLECOLARI SPECIlCI DELLA CELLULA NEOPLASTICA 3TORICAMENTE NEL PROCESSO DI ACQUISIZIONE DEI FARMACI INIZIATO NEGLI ANNI ED OGGI IN RAPIDA EVOLUZIONE SI POSSONO DISTINGUERE FASI CHE POTREMMO DENOMINARE A EMPIRISMO INIZIALE B EMPIRISMO ILLUMINATO C ERA GENOMICA D ERA POST GENOMICA %MPIRISMO INIZIALE ) FARMACI USATI NELLA FASE INIZIALE DELLA MODERNA CHEMIOTERAPIA DEL CANCRO GLI AGENTI ALCHILANTI E GLI ANTIMETABOLITI FURONO SOSTANZE SINTETICHE SVILUPPATE SU BASE EMPIRICA O SEMI RAZIONALE ,A MOSTARDA AZOTATA INFATTI IL PRIMO FARMACO AD ESSERE USA TO ALTRO NON ERA CHE UN ANALOGO SINTETICO DELLA MOSTARDA SOLFORATA TRISTEMENTE NOTA PER ESSERE STATA USATA COME ARMA CHIMICA DAI TEDESCHI DURANTE LA 0RIMA 'UERRA -ONDIALE A CUI ERA STATA RIVOLTA PARTICOLARE ATTENZIONE PER LE SUE PROPRIETË LINFOCITOLITICHE "EN PRESTO FU EVIDENZIATO CHE IL MECCANISMO DAZIONE FONDAMENTALE CONSISTEVA NELLALCHILA ZIONE DEL $.! E CIÛ INDUSSE A SINTETIZZARE ALTRI AGENTI ALCHILANTI CON CARATTERISTICHE PIá FAVOREVOLI QUALI CLORAMBUCIL MELFALAN E CICLOFOSFAMIDE )N QUESTO PERIODO IL BERSAGLIO PIá IMPORTANTE DEI FARMACI ANTITUMORALI ERA RAPPRESENTATO DAL $.! E CON LA PROGRESSIVA CONOSCENZA DEL METABOLISMO DI QUESTA GRANDE MOLECOLA PIONIERI QUALI 'EORGE (ITCHINGS 'ERTRUDE %LION E #HARLES (EIDELBERGER COMINCIARONO A SINTETIZZARE IN VIA SEMI RAZIONALE VARI ANTIMETABOLITI QUALI MERCAPTOPURINA METHOTREXATE E mUOROURACILE %MPIRISMO ILLUMINATO RANDOM SCREENING .EI SUCCESSIVI ANNI DAL AL CIRCA VI FU UN ENORME IMPEGNO NELLACQUISIRE NUOVI FARMACI ANTITUMORALI ATTRAVERSO UN APPROCCIO EMPIRICO COSTITUITO DA PROGRAMMI DI SCREENING A RANDOM DI MIGLIAIA DI PRODOTTI NATURALI O SINTETICI MEDIANTE UNA METODOLOGIA MESSA A PUNTO ALL.#) NELLA SECONDA METË DEGLI ANNI CHE PREVEDEVA LA VALUTAZIONE INIZIALE IN MODELLI SPERIMENTALI QUALI LA LEUCEMIA MURINA , NELLIPOTESI CHE LA DIMO STRAZIONE DI UNATTIVITË CITOTOSSICA IN TALI MODELLI POTESSE AVERE UNA QUALCHE PROBABILITË DI ESSERE PREDITTIVA DELLATTIVITË SU TUMORI UMANI 1UESTO PARADIGMA DI SCREENING PUR BASATO SULLEMPIRISMO IN QUALCHE MODO ILLUMINATO DALLO SVILUPPO RAZIONALE DI UNA METODOLOGIA INTESA A MIGLIORARE PROGRESSIVAMENTE LE CAPACITË PREDITTIVE DEI SISTEMI SPERIMENTALI USATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER ES PASSAGGIO DALLUSO ESCLUSIVO DI TUMORI DI RODITORI ALLUSO DI XENOGRAFT DI TUMORI UMANI HA AVUTO IL GRANDE MERITO DI DETERMINARE IL NOTEVOLE MIGLIORAMENTO REGISTRATO NEGLI ULTIMI DECENNI NELLA TERAPIA DEI TUMORI )N GENERE I COMPOSTI VALUTATI SONO STATI SOPRATTUTTO DI ORIGINE NATURALE ESSENDO IL MONDO IN CUI VIVIAMO LA FONTE PIá IMPORTANTE DEI FARMACI CHE SI SONO lNORA RIVELATI UTILI PER CURARE LE VARIE MALATTIE NELLUOMO ) PRODOTTI BIOSINTETICI DISPONIBILI SUL NOSTRO PIANETA SONO IL RISULTATO DI CIRCA MILIARDI DI ANNI DI REAZIONI ORGANICHE EVOLUTIVE MIRANTI A SINTETIZZARE SOSTANZE RISPONDENTI A SPE CIlCHE ESIGENZE FUNZIONALI DELLOSPITE )L LORO NUMERO Ò ENORME "ASTI CONSIDERARE CHE IN TUTTO IL MONDO LA mORA Ò RAPPRESENTATA DA ALMENO SPECIE GLI ANGIOSPERMI COMPRENDONO DA A SPECIE GLI ANIMALI MARINI SONO PIá DI MILIONI DI SPECIE E I MICRORGANISMI PIá DI MILIONI 4ABELLA &INORA LA RICERCA DI NUOVE SOSTANZE ANTITUMORALI Ò STATA EFFETTUATA IN MENO DEL DELLE PIANTE E IN MENO DELLO DEGLI ANIMALI MARINI PER NON PARLARE DEL PICCOLO NUMERO DI MICRORGANISMI TUTTORA STUDIATI 0OTENDO ESTRARRE PIá MOLECOLE DA OGNI SINGOLO ORGANISMO TEORICAMENTE SI PO TREBBE DISPORRE DI PIá DI MILIARDI DI NUOVE SOSTANZE $AL MONDO VEGETALE PROVENGONO VARI FARMACI ATTUALMENTE IN USO NELLA TERAPIA DEI TUMORI E VARI ALTRI SONO IN SVILUPPO 4ABELLA -OLTI FARMACI DI LARGO IMPIEGO IN ONCOLOGIA ED ALTRI IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA SONO STATI ESTRATTI DA MICRORGANISMI 4ABELLA )L REPERIMENTO DI FARMACI PROVENIENTI DA ANIMALI MARINI Ò DIVENTATO SEMPRE PIá IMPORTANTE DA QUANDO SONO DISPONIBILI EQUIPAGGIAMENTI CHE CONSENTONO ALLUOMO DI SCENDERE A PROFONDITË RILEVANTI 4ABELLA )L RANDOM SCREENING TUTTAVIA AVEVA IN SÏ ALCUNE LIMITAZIONI )NNANZI TUTTO LA METODICA CONSENTIVA DI SELEZIONARE SOLO AGENTI ANTIPROLIFERATIVI IL CUI EFFETTO TERAPEUTICO ERA BASATO SULLA CITOCINETICA CIOÒ UNA SELETTIVITË DI AZIONE SULLE CELLULE PROLIFERANTI IN GENERALE PIUTTO 4ABELLA 0OSSIBILI FONTI NATURALI DI NUOVI FARMACI ANTITUMORALI &LORA !NGIOSPERMI !NIMALI MARINI -ICRORGANISMI
SPECIE SPECIE MILIONI DI SPECIE MILIONI DI SPECIE
2ICERCA lNORA EFFETTUATA IN DELLE PIANTE E DEGLI ANIMALI MARINI DEL GLOBO 4EORICAMENTE SI POTREBBERO ESTRARRE DA FONTI NATURALI DI PIá DI MILIARDI DI SOSTANZE NUOVE 4ABELLA &ARMACI DI ORIGINE VEGETALE IN USO CLINICO O IN FASE DI SVILUPPO #LASSE
%SEMPIO
0IANTA
2EGIONE
!LCALOIDI DELLA 6INCA
#ATHARANTUS ROSEUS
%PIPODOlLLOTOSSINE 4AXANI #AMPTOTECINE
6INBLASTINA VINCRISTINA VINORELBINA %TOPOSIDE TENIPOSIDE 0ACLITAXEL DOCETAXEL 4OPOTECAN IRINOTECAN
0ODOPHYLLUM SPECIES 4AXUS SPECIES #AMPTOTHECA ACUMINATA
&ILIPPINE 'IAMAICA -ADAGASCAR 53! (IMALAYA 53! %UROPA #INA
#EFALOTAXANI
/MOARRINGTONINA
#EPHALOTAXUS HARRINGTONIA
#INA
&LAVONI
&LAVOPIRIDOLO
$YSOXYLUM BINECTARIFERUM
)NDIA
3TILBENI
#OMBRETASTATINA
#OMBRETUM CAFFRUM
3UD !FRICA
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
4ABELLA &ARMACI DI DERIVAZIONE MICROBICA IN USO CLINICO O IN FASE DI SVILUPPO #LASSE
%SEMPIO
!NTRACICLINE
$AUNOMICINA DOXORUBICINA EPIRU 3TREPTOMYCES SPECIES BICINA IDARUBICINA 3TREPTOMYCES VERTICILLUS "LEOMICINA ! E "
'LICOPEPTIDI
-ICRORGANISMO
0EPTOLIDI
$ACTINOMICINA
3TREPTOMYCES SPECIES
-ITOSANI #ICLOPROPILINDOLINE 2APAMICINE 3TAUROSPORINE %POTILONI #RIPTOlCINE
-ITOMICINA ## ##) 5#. #%0 +/3 %0/ "-3 #RIPTOlCINA
3TREPTOMYCES SPECIES 3TREPTOMYCES ZELENSIS 3TREPTOMYCES HYGROSCOPICUS 3TREPTOMYCES SPECIES 3ARANGIUM CELLULOSUM MIXOBATTERIO .OSTOC SPECIES CIANOBATTERIO
4ABELLA &ARMACI DI DERIVAZIONE MARINA IN FASE DI SVILUPPO &ARMACO
/RGANISMO
/RIGINE
!PLIDINA
!PLIDIUM ALBICANS TUNICATO
-AR -EDITERRANEO
"ENGAMIDE "RIOSTATINA $ISCODERMOLIDE $OLASTATINA %CTEINASCIDINA !LICONDRINA " %MIASTERLINA )SOGRANULATIMIDE
*ASPIS SPECIES SPUGNA "UGULA NERITINA BRIOZOO $ISCODERMIA DISSOLUTA SPUGNA $OLABELLA AURICULARIA MOLLUSCO %CTEINASCIDIA TURBINATA TUNICATO ,ISSODENDORYX SPECIES SPUGNA #YMBASTELLA SPECIES SPUGNA $IDEMNUM GRANULATUM TUNICATO
&IJI 'OLFO #ALIFORNIA -AR DEI #ARAIBI /CEANO )NDIANO -AR DEI #ARAIBI .UOVA :ELANDA .UOVA 'UINEA "RASILE
+AALAIDE &
%LYSIA RUBEFESCENS MOLLUSCO
(AWAII
3QUALAMINA
3QUALUS ACANTHIAS SQUALO
/CEANO !TLANTICO
STO CHE SULLE CELLULE TUMORALI IN PARTICOLARE ,A CONOSCENZA DEL MECCANISMO DAZIONE NON ERA NECESSARIAMENTE CONSIDERATA UN PREREQUISITO INDISPENSABILE PER LO SVILUPPO CLINICO DI UN COMPOSTO NÏ ERA CONSIDERATA IMPORTANTE LA RELAZIONE TRA LE PROPRIETË FARMACOLOGICHE DI QUESTO E LA MISURA DELLEFFETTO FARMACODINAMICO A LIVELLO MOLECOLARE NELLA SEDE DEL TUMORE )N SECONDO LUOGO I PRODOTTI NATURALI ERANO SPESSO STRUTTURALMENTE MOLTO COMPLESSI PER ES OMOARRINGTONINA MAYTANSINA VINCRISTINA DIFlCILI DA MODIlCARE CHIMICAMENTE PER OTTENERE ANALOGHI CON MIGLIOR INDICE TERAPEUTICO E NON SUSCETTIBILI DI SINTESI CHIMICA ECONOMICA )NlNE IL SUCCESSO DELLA RICERCA ERA RIPOSTO NELLA NOIOSA RIPETIZIONE DI DETER MINATE PROCEDURE E RICORDAVA LE FAMOSE QUATTRO h'v INIZIALMENTE ELENCATE DA %HRLICH &IG 'EDULD PAZIENZA PERSEVERANZA 'ESCHICKLICHKEIT CAPACITË ABILITË 'LàCK FORTUNA 'ELD DENARO 0ER RENDERE PIá PRODUTTIVA LACQUISIZIONE DI NUOVI FARMACI IN ONCOLOGIA MANCAVA UNALTRA h'v 'ERÊTE CIOÒ MEZZI INTESI COME PROCEDURE ED APPARATI PER AUMENTARE LA POSSIBILITË DI SINTESI RAZIONALE DI PRODOTTI ANTITUMORALI E RENDERNE NEL CONTEMPO PIá VELOCE ED ECONOMICA LA VALUTAZIONE #ON LA PROGRESSIVA ACQUISIZIONE DI UNA MIGLIORE CONOSCENZA DELLE PROPRIETË lSICO CHIMI CHE DESIDERABILI IN UN FARMACO ANTINEOPLASTICO PER ES SOLUBILITË DISTRIBUZIONE FARMACO CINETICA METABOLISMO E CON I PROGRESSI NELLA CHIMICA ORGANICA CHE HANNO CONSENTITO LA SINTESI ECONOMICA DI MOLECOLE COMPLESSE Ò VIA VIA CAMBIATA LA MODALITË DI SVILUPPO DEI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
³4XHVWRqLOPRFRPSRVWRFKHDEELDPRWHVWDWRVHQ]DWURYDUH XQDFXUDHI¿FDFH LRGLFRGLPROODUHWXWWR´ &IG h1UESTO Ò IL MO COMPOSTO CHE ABBIAMO TESTATO SENZA TROVARE UNA CURA EFlCACE IO DICO DI MOLLARE TUTTOv ;)L COMPOSTO NO IL DIOSSIDIAMINOARSENOBENZOLO SI DIMOSTRÛ ALTAMENTE EFlCACE COME ANTI PARASSITARIO E FU DENOMINATO SALVARSAN SALVATORE DELLUMANITË =
PRODOTTI NATURALI .ON PIá QUELLA INIZIALE DI PROCURARE SOSTANZE DA INTRODURRE DIRETTAMENTE IN CLINICA SELEZIONANDOLE MEDIANTE RANDOM SCREENING MA QUELLA DI SCOPRIRE MOLECOLE NUOVE CHE DEVONO SERVIRE COME IDEE PER SVILUPPARE NUOVI FARMACI MODIlCANDONE AP PROPRIATAMENTE LA STRUTTURA $EL RESTO NON CÒ MOTIVO DI RITENERE CHE STRUTTURE CHIMICHE SINTETIZZATE IN NATURA NEL CORSO DI MILIONI DI ANNI IN GENERE COME MECCANISMI DI DIFESA CONTRO ORGANISMI COMPETITIVI DEBBANO AVERE PROPRIETË OTTIMALI PER ESSERE USATE COME FARMACI ANTITUMORALI !LCUNI ESEMPI RECENTI DI QUESTO APPROCCIO MUTATO SONO COSTITUITI DALLE CICLOPROPILINDOLINE E DAGLI EPOTILONI #APOSTIPITE DELLE PRIME Ò IL COMPOSTO ## ISOLATO DALLO 3 ZELEN SIS E NON SOTTOPOSTO A SVILUPPO CLINICO PERCHÏ DOTATO DI TOSSICITË CRONICA NELLANIMALE 4UTTAVIA I PROCESSI DI SINTESI DI QUESTO COMPOSTO HANNO CONSENTITO LA PREPARAZIONE DI VARI ANALOGHI QUALI ADOZELESIN E CARZELESIN PRIVI DI QUELLEFFETTO COLLATERALE E INTRODOTTI NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA QUALI ALCHILANTI DEL SOLCO MINORE )L SECONDO ESEMPIO RIGUARDA ALCUNI AGENTI STABILIZZANTI I MICROTUBULI DIVERSI DAI TAXANI ,E CRIPTOlCINE SONO METABOLITI DI CIANOBATTERI CHE HANNO RICHIAMATO LATTENZIONE DEI CHIMICI ORGANICI CONDUCENDO ALLA SINTESI DI NUMEROSI ANALOGHI DI CUI IL PRIMO AD ENTRARE NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA Ò STATA LA CRIPTOlCINA ,9 3IMILMENTE LA SCOPERTA DEGLI EPOTILONI PER ES EPOTILONE ! PRODOTTI DA UN MIXOBATTERIO HA CONDOTTO ALLA SINTESI DI VARI ANALOGHI TRA CUI EPOTILONE " "-3 ED EPOTILONE $ +/3 DOTATI DI MIGLIORI PROPRIETË lSICO CHIMICHE !NCHE LA DISCODERMOLIDE 88! UN POTENTE ANTI MICROTUBULI ATTIVO IN LINEE CELLULARI RESISTENTI AL PACLITAXEL E RISCONTRABILE IN PICCOLE QUANTITË NELLA SPUGNA CHE LA PRODUCE Ò STATA DI RECENTE SINTETIZZATA CONSENTENDO LAVVIO DI STUDI PRECLINICI %RA GENOMICA )L 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO INIZIALMENTE LANCIATO NEL Ò UFlCIALMENTE INIZIATO NEL E LA RIVOLUZIONE VERIlCATASI NELLA BIOLOGIA MOLECOLARE HA NOTEVOLMENTE INmUENZATO IL PROCESSO DI ACQUISIZIONE DI NUOVI FARMACI FACENDO RICORSO SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE AI VARI METODI DI CHIMICA COMBINATORIA ,A CHIMICA COMBINATORIA HA PROFONDAMENTE TRA SFORMATO LA MODALITË DI SINTESI DI COMPOSTI DA VALUTARE BIOLOGICAMENTE #ON LAPPROCCIO
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
TRADIZIONALE I COMPOSTI ERANO SINTETIZZATI INDIVIDUALMENTE PRODUCENDO NEL CONTEMPO UNA SERIE DI ANALOGHI /GNI ANALOGO RICHIEDEVA UNA SEQUENZA INDIVIDUALIZZATA DI REAZIONI ED UN PROCESSO SPECIlCO DI PURIlCAZIONE 3I TRATTAVA PERTANTO DI UN PROCEDURA LUNGA E COSTOSA ,A SINTESI COMBINATORIA INVECE USA SEQUENZE DElNITE DI REAZIONI IN GRADO DI FORMARE LEGAMI PER ASSEMBLARE MOLECOLE SEMPLICI O STRUTTURE CHIMICHE PREDElNITE E DARE ORIGINE A PRODOTTI COMPLESSI IN UN NUMERO LIMITATO DI TAPPE 4ALE PROCESSO CHE RICORRE COMUNEMENTE A SOlSTICATI MODELLI INFORMATICI Ò USATO IN MANIERA RIPETITIVA ED AUTOMA TIZZATA E PERMETTE LA PREPARAZIONE RAPIDA DI UN GRAN NUMERO DI COMPOSTI PER FORMARE LIBRERIE DI FARMACI ANTITUMORALI 3I DISTINGUONO DUE TIPI DI LIBRERIE $ISCOVERY LIBRARIES CONTENGONO UN GRANDE NUMERO DI COMPOSTI IN GENERE ! NON PREPARATI CONTRO UN BERSAGLIO PREDETERMINATO ,O SCOPO Ò QUELLO DI AVERE A DISPOSIZIONE COMPOSTI IN CUI EFFETTUARE UN PRIMO SCREENING PER TROVARE UNA MOLECOLA CONTRO UN NUOVO BERSAGLIO 0ERTANTO QUESTI COMPOSTI DEVONO ESSERE hFARMACO SIMILIv hDRUG LIKEv E MOLTO DIVERSI CHIMICAMENTE 0ER ESSERE CONSIDERATI SIMILI A FARMACI I COMPOSTI DEVONO AVERE GROSSOLANAMENTE ALCUNE PROPRIETË COMPRESE NELLA hREGOLA DEI CINQUEv hRULE OF lVEv LIPOlLIA PESO MOLECOLARE NUMERO DI GRUPPI DONATORI DI LEGAMI ( NUMERO DI GRUPPI ACCETTORI DI LEGAMI ( /PTIMIZATION LIBRARIES SONO PIá PICCOLE ED HANNO LO SCOPO DI MIGLIORARE LE CARATTERISTICHE FARMACO SIMILI POTENZA SELETTIVITË SOLUBILITË FARMACOCINETICA ECC DI ALCUNI COMPOSTI FONDAMENTALI .EL CORSO DEGLI ANNI DURANTE LA REALIZZAZIONE DEL 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO MA PRIMA DELLIDENTIlCAZIONE DELLA SEQUENZA GENOMICA SONO STATE INDIVIDUATE E CARATTERIZZATE VARIE PROTEINE MUTATE O IPERESPRESSE AVENTI UN RUOLO IMPORTANTE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI E NELLO SVILUPPO E MANTENIMENTO DI ALCUNI TUMORI )N VARI CASI SI Ò TRATTATO DI TIROSINCHINASI RECETTORIALI O NON RECETTORIALI LA CUI FUNZIONE Ò STATO POSSIBILE INIBIRE MEDIANTE PICCOLE MOLECOLE AD AZIONE ALTAMENTE SPECIlCA PER ES IMATINIB GElTINIB ECC )L RAPIDO SVI LUPPO DI QUESTA NUOVA CLASSE DI AGENTI Ò STATO OTTENUTO ATTRAVERSO SCREENING DI MASSA AD ALTA RESA DI MOLECOLE PRODOTTE PER SINTESI COMBINATORIA %RA POST GENOMICA )L SEQUENZIAMENTO DEL GENOMA UMANO Ò STATO PUBBLICATO NEL µ FACILMENTE INTUIBILE CHE LA CONOSCENZA PIá APPROFONDITA DEI MECCANISMI MOLECOLARI RESPONSABILI DEL FENOTIPO MALIGNO FORNIRË ENORMI OPPORTUNITË PER PASSARE DALLO SVILUPPO EMPIRICO DEI FARMACI DELLERA PRE GENOMICA AD UNO SVILUPPO MIRATO SU SPECIlCI BERSAGLI MOLECOLARI TARGET DRUG DEVELOPMENT )L NUOVO APPROCCIO DELLERA POST GENOMICA PUÛ ESERE SCHEMATIZZATO NELLA SEQUENZA .UOVI GENI o .UOVI BERSAGLI o .UOVE MEDICINE µ STATO RIPORTATO CHE LE MEDICINE ESCLUSI GLI ANTIBIOTICI IN USO PER CURARE LE VARIE MA LATTIE AGISCONO SUI PRODOTTI DI SOLI GENI $I FARMACI ANTITUMORALI APPROVATI DALL&$! SOLO SONO RITENUTI DAGLI ONCOLOGI DI UTILITË TALE DA GIUSTIlCARNE UN USO DIFFUSO ED ALTRI OFFRONO QUALCHE VANTAGGIO SOLTANTO IN PARTICOLARI SITUAZIONI CLINICHE )NOLTRE QUESTI FARMACI AGISCONO SU UN NUMERO MOLTO LIMITATO DI BERSAGLI MOLECOLARI ED IN GRAN PARTE HANNO AZIONE CITOTOSSICA ) GENI CHE COSTITUISCONO IL GENOMA UMANO SI RITIENE SIANO .EL PROSSIMO FUTURO SARË REALIZZATA UNA CLASSIlCAZIONE COMPLETA DI TUTTI I GENI UMANI CHE SARANNO ANCHE A DISPOSIZIONE NEI COMPUTER E NEI CONGELATORI ,A GENOMICA FUNZIONALE ATTRAVERSO PER ESEMPIO LA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY FORNIRË INFORMAZIONI SULLA FUNZIONE DI TUTTI I GENI lNORA NOTA SOLO PER CIRCA UN TERZO DI ESSI E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SULLE INTERAZIONI RECIPROCHE DEI LORO PRODOTTI 3ARANNO PERTANTO DElNITI NUMEROSI BERSA GLI TERAPEUTICI CON I QUALI POTRANNO SPECIlCAMENTE INTERAGIRE MOLECOLE OPPORTUNAMENTE MODIlCATE DA UN PUNTO DI VISTA CHIMICO 3VILUPPARE UN NUOVO FARMACO ANTITUMORALE Ò UNIMPRESA DI GRANDE IMPEGNO CHE RICHIEDE IN MEDIA UN PERIODO DI TEMPO DI ANNI CONTRO I PER I FARMACI CARDIOVASCOLARI I ANNI PER I FARMACI CHE AGISCONO SUL 3.# ED I ANNI PER I FARMACI ANTI INFETTIVI ) COMPOSTI DOTATI DI ATTIVITË ANTITUMORALE INOLTRE HANNO UNA BASSA PROBABILITË DI DIVENTARE COMMERCIALMENTE DISPONIBILI POICHÏ MENO DEL DEI FARMACI APPRODATI IN FASE ) VIENE POI APPROVATO PER LUSO CLINICO 3E POI SI CONSIDERANO LE NUOVE FORMULAZIONI DI VECCHI FARMACI CHE DOVREBBERO AVERE LA PIá ALTA PROBABILITË DI ESSERE APPROVATE SOLO NEL DEI CASI LITER REGISTRATIVO HA SUCCESSO )L COSTO TOTALE PRE APPROVAZIONE DI UN FARMACO CHE GIUNGE SUL MERCATO Ò STIMATO IN 53 MILIONI .ON ESISTE PERTANTO UN SISTEMA ECO NOMICO NAZIONALE IN GRADO DI SOPPORTARE COSTI COSÖ ELEVATI PER LO SVILUPPO DI UN FARMACO 5N FARMACO INOLTRE NON PUÛ ESSERE SVILUPPATO CON SUCCESSO DA UN SINGOLO LABORATORIO O DA UN PICCOLO GRUPPO DI RICERCATORI 0IUTTOSTO Ò RICHIESTA UNA COMPLESSA INTER RELAZIONE TRA DIVERSI GRUPPI DI RICERCA RELATIVA A A SCOPERTA DEL COMPOSTO B FORMULAZIONE TOSSICOLOGIA E METABOLISMO PRECLINICI C PURIlCAZIONE SU LARGA SCALA O SINTESI D VALUTAZIONE CLINICA E AUTORITË REGOLATORIE ,INSUCCESSO PUÛ VERIlCARSI IN QUALSIASI TAPPA NONOSTANTE ENORMI SFORZI µ NECESSARIO PERTANTO INDIVIDUARE PERCORSI CHE RIDUCANO AL MINIMO LA POSSIBILITË DI PROCEDERE ALLO SVILUPPO DI COMPOSTI DESTINATI AL FALLIMENTO )L PROCESSO DI SVILUPPO DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE Ò ILLUSTRATO NELLA &IG ,E TAPPE FONDAMENTALI SONO LE SEGUENTI A IDENTIlCAZIONE E VALIDAZIONE DEL BERSAGLIO B SCREENING O DISEGNO RAZIONALE PER TROVARE UNA PICCOLA MOLECOLA BASE CHE INTERAGISCE
&IG 3VILUPPO DI UN FARMACO A BERSAGLIO MOLECOLARE
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
COL BERSAGLIO C OTTIMIZZAZIONE PER VIA CHIMICA DELLA MOLECOLA BASE lNO A SELEZIONARE UN AGENTE DA SVILUPPARE IN CLINICA )N GENERE I PRIMI SAGGI PER SELEZIONARE UN COMPOSTO POTENZIALMENTE ATTIVO INIZIANO AVENDO GIË IN MENTE UN BERSAGLIO CELLULARE DA COLPIRE LA CUI IMPORTANZA NEL PROCESSO NEOPLASTICO OGGETTO DI STUDIO Ò OPPORTUNO SIA STATA PREVENTI VAMENTE VALIDATA )L PRIMO TEST PER EVIDENZIARE LATTIVITË DEL PRODOTTO PUÛ ESSERE FATTO SUL SOLO BERSAGLIO COME SEMPLICE REAGENTE BIOCHIMICO O SU CELLULE OPPORTUNAMENTE PREPARATE CHE IPERESPRIMONO IL BERSAGLIO O HANNO OPERATIVA LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE CHE INTERESSA 5N ESEMPIO PER LA SELEZIONE DI PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI DELLATTIVITË TIROSIN CHINASICA DEI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA ,E MOLECOLE DA VALUTARE SONO PRESE DA LIBRERIE DI COMPOSTI SINTETICI PER ESSERE TESTATE IN VITRO SU TIROSINCHINASI RECETTORIALI PURIlCATE ,O SCREENING DELLE MOLECOLE VIENE FATTO A RANDOM VALUTANDO LA CAPACITË DI COMPETERE COL SITO DI LEGAME PER L!40 SIA SULLA TIROSINCHINASI IN STUDIO PER ES QUELLA DELL%'&2 CHE SU ALTRE AL lNE DI SELEZIONARE LE MOLECOLE CON ATTIVITË SELETTIVA SULLA PRIMA RISPETTO ALLE ALTRE ) COMPOSTI CON ATTIVITË INIBITORIA SELETTIVA NEI CONFRONTI DELLA TIROSINCHINASI IN STUDIO SONO ULTERIORMENTE TESTATI IN LINEE CELLULARI DI TUMORI E IN XENOGRAFT PER SCEGLIERE QUELLA PIá POTENTE E SPECIlCA IN CONFRONTO AD ALTRE TIROSINCHINASI ,OTTIMIZZAZIONE DEL PRODOTTO SI BASA SULLA CONOSCENZA DELLA FARMACOLOGIA DEL COMPOSTO IN RELAZIONE AI SUOI EFFETTI SUL CORRISPONDENTE BERSAGLIO NEGLI ANIMALI PIUTTOSTO CHE SULLA SEMPLICE DElNIZIONE DELLA DOSE MASSIMA TOLLERATA NEGLI ANIMALI 3UCCESSIVAMENTE SARË VALUTATA LATTIVITË IN VIVO IN MODELLI ANIMALI BEN CARATTERIZZATI SEMPRE MISURANDO GLI EFFETTI DEL FARMACO SUL CORRISPONDENTE BERSAGLIO UNITAMENTE ALLATTIVITË SULLA CRESCITA E PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA 5N RUOLO ESSENZIALE IN QUESTO PROCESSO DI SCOPERTA DI UN FARMACO Ò SVOLTO DALLO SCREENING AD ALTA RESA (IGH 4HROUGHPUT 3CREENING (43 CHE USA PROCEDURE MINIATURIZZATE ED AUTOMATIZZATE #ON TALE METODOLOGIA Ò POSSIBILE VALUTARE COMPOSTI ALLA SETTIMANA E TALORA ANCHE AL GIORNO CD ULTRA (43 ,A DIFFERENZA DALLA METODOLOGIA TRADIZIONALE APPARE ANCHE EVIDENTE IN BASE ALLA CONSI DERAZIONE CHE QUESTULTIMA USAVA LA VALUTAZIONE EMPIRICA DELLA RIDUZIONE DI VOLUME DEL TUMORE COME CRITERIO PREDITTIVO DI ATTIVITË ANTITUMORALE NELLUOMO #IÛ PUÛ NON ESSERE PIá VALIDO NEL CASO DI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE 4UTTAVIA ANCHE RICORRENDO AL TARGET DRUG DEVELOPMENT IL COMPOSTO PREPARATO CON LA MASSIMA RAZIONALITË PUÛ FALLIRE NEL RI SULTATO lNALE PER LA PRESENZA DI MUTAZIONI A VALLE DEL BERSAGLIO PRESCELTO O PER PROPRIETË METABOLICHE DEL TUMORE CHE NON CONSENTONO AL FARMACO DI RAGGIUNGERE IL BERSAGLIO #OME DIRE CHE ANCHE LA NUOVA METODOLOGIA EMERGENTE DI ACQUISIZIONE DI FARMACI ANTITUMORALI NON PUÛ ESSERE VISTA COME DEL TUTTO RAZIONALE POICHÏ PERMANE UN RESIDUO DI EMPIRISMO AD UN QUALCHE LIVELLO NEL PROCESSO DI SELEZIONE E SVILUPPO DI UN AGENTE ANTITUMORALE ,A RICERCA IN CORSO Ò PROTESA VERSO LA COMPLETA RAZIONALIZZAZIONE DI QUESTI PROCESSI )N GENERE I FARMACI ATTUALMENTE DISPONIBILI AGISCONO SU UNA O POCHE ALTERAZIONI SPECI lCHE µ OPPORTUNO TUTTAVIA CONSIDERARE CHE LUSO DEI MICROARRAY HA EVIDENZIATO CHE 4ABELLA 3ELEZIONE DI PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI 24+ 2ACCOLTA DI PICCOLE MOLECOLE DA LIBRERIE DI COMPOSTI SINTETICI 5SO DI 24+ RICOMBINANTI PURIlCATE COME SUBSTRATI 2ANDOM SCREENING IN VITRO PER EVIDENZIARE ATTIVITË CHE COMPETONO COL SITO DI LEGAME PER L!40 DELLE 24+ IN STUDIO E DI VARIE ALTRE 24+ 3TUDIO ULTERIORE DI COMPOSTI CON ATTIVITË SELETTIVA CONTRO LA 24+ PURIlCATA IN STUDIO IN CONFRONTO AD ALTRE TIROSINCHINASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLE CELLULE TUMORALI SONO ATTIVI CONTEMPORANEAMENTE MOLTI GENI PER CUI NON Ò POSSIBILE GENERALMENTE INDIVIDUARE SINGOLI GENI RESPONSABILI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA 3OPRATTUTTO NEI TUMORI IN FASE AVANZATA NON SI TROVANO SINGOLI GENI CHE PREDOMINANO NETTAMENTE SUGLI ALTRI MA ESISTONO NUMEROSE ALTERAZIONI GENETICHE OGNUNA DELLE QUALI DI PER SÏ NON AVREBBE UN GRANDE RILIEVO MA TUTTE INSIEME CONTRIBUISCONO A DETERMINARE LE CARATTERISTICHE PROPRIE DELLA CELLULA TUMORALE )L CANCRO PERTANTO Ò UNALTERAZIONE GLOBALE DEL GENOMA INIZIATA DA ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI 1UESTO MODO DI CONCEPIRE LO SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA SEMBREREBBE IN CONTRASTO CON LA DIMOSTRATA EFlCACIA DELLIMATINIB NELLA ,-# E NEI ')34 IN CUI Ò PRESENTE UNA SINGOLA ALTERAZIONE GENETICA 3ONO STATE AVANZATE DUE IPOTESI PER DARE UNA SPIEGAZIONE A QUESTO FENOMENO NELLA ,-# ,A PRIMA CONSIDERA CHE LE CELLULE EMATICHE SONO LIBERE DA LEGAMI DI COESIONE A DIFFERENZA DI ALTRE CELLULE PER ES EPITELIALI PRESENTI NEL CONTESTO DI TESSUTI MOLTO STABILI )N QUESTULTIMO CASO AFlNCHÏ LA CELLULA ACQUISTI AUTONOMIA Ò NECESSARIO ROMPERE TUTTI I LEGAMI DI COESIONE INTERCELLULARE E COINVOLGERE QUINDI NUMEROSI GENI .EL CASO DELLE CELLULE EMATICHE INVECE IL RAGGIUNGIMENTO DELLAUTONOMIA Ò PIá SEMPLICE E BASTA UN SOLO GENE ,A SECONDA IPOTESI Ò CHE LE CELLULE DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA RESTANO PER MOLTO TEMPO IN UNA FASE INIZIALE E SOLO TARDIVAMENTE VANNO INCONTRO AD AL TERAZIONI GENETICHE MULTIPLE NECESSARIE PER ACQUISIRE UN MAGGIOR GRADO DI INDIPENDENZA TRASFORMANDOSI IN CELLULE DI LEUCEMIA ACUTA 0ERTANTO Ò SUFlCIENTE LALTERATA FUNZIONE DI UN SOLO GENE PER GENERARE IL PROCESSO NEOPLASTICO E MANTENERLO NEL TEMPO BLOCCARE LATTIVITË DEL PRODOTTO DI QUESTO GENE SIGNIlCA ARRESTARE IL PROCESSO NEOPLASTICO 0ER LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI TUTTAVIA Ò NECESSARIO lN DALLINIZIO UN ALTERATO FUNZIONAMENTO DI MOLTI GENI PER CUI LA TERAPIA DEVE ESSERE RIVOLTA CONTRO LA CELLULA INTERA E NON CONTRO UN SINGOLO GENE $A QUESTO PUNTO DI VISTA LA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE CONTINUA AD AVERE UN SUO RUOLO PERCHÏ Ò IN GENERE A LARGO SPETTRO DAZIONE ,A SUA LIMITAZIONE Ò LA ASPECIlCITË 0OICHÏ IL GENOMA VA CONSIDERATO IN TUTTA LA SUA COMPLESSITË FUNZIONALE IL SUO FUNZIONA MENTO PUÛ NON ESSERE CAMBIATO DA UNA SINGOLA MUTAZIONE DI UN GENE POTENDO LA PERDITA DI UNA FUNZIONE O LACQUISIZIONE DI UNA NUOVA FUNZIONE ESSERE COMPENSATE DAL FUNZIONA MENTO DI ALTRI GENI %SISTE CIOÒ UNA hGLOBALIZZAZIONE DEL GENOMAv PER CUI LA VARIAZIONE DI UNA COMPONENTE DEL SISTEMA NON NECESSARIAMENTE SI ACCOMPAGNA A VARIAZIONI DI ALTRI COMPONENTI PER ES LA VARIAZIONE DI UN TRASCRITTO NON COMPORTA OBBLIGATORIAMENTE LA VARIAZIONE DELLA QUANTITË DELLA PROTEINA CORRISPONDENTE LA VARIAZIONE DELLA QUANTITË DI UNA PROTEINA NON IMPLICA NECESSARIAMENTE UN CAMBIAMENTO DELLA SUA ATTIVITË NELLA CELLULA )N GENERALE UNA PERTURBAZIONE CELLULARE SUSCITA UNA RISPOSTA GLOBALE DEL GENOMA CHE COINVOLGE MOLTI GENI MOLTI TRASCRITTI E MOLTE PROTEINE 0ERTANTO INDIRIZZARE UN FARMACO SULLA FUNZIONE ALTERATA DI UN SINGOLO GENE PUÛ ESSERE INADEGUATO 0Iá APPROPRIATO PUÛ ESSERE SVILUPPARE FARMACI PER OGNUNA DELLE ALTERAZIONI PRESENTI ED USARLI IN COMBINAZIONE #IÛ POTRË COMPORTARE UNA MAGGIORE TOSSICITË 0OICHÏ LESPRESSIONE DEL GENE DURANTE IL DECORSO DELLA NEOPLASIA PUÛ CAMBIARE POTRË ESSERE NECESSARIO VALUTARE LESPRESSIONEATTIVAZIONE DEI BERSAGLI NEL TUMORE DURANTE IL TRATTAMENTO CON FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE $ALTRA PARTE Ò NECESSARIO ANCHE CONSI DERARE LA FUNZIONE GLOBALE DELLA CELLULA QUALE RISULTATO DELLINTEGRAZIONE DELLE FUNZIONI DEL GENOMA DEL TRASCRITTOMA E DEL PROTEOMA E PORSI LOBIETTIVO DI ACQUISIRE FARMACI ANCORA PIá hINTELLIGENTIv ATTIVI SU SITI MOLTEPLICI E CON AZIONE GLOBALE SUL GENOMA #IÛ POTRË ESSERE POSSIBILE ALLORCHÏ SARË COMPLETATA LA CONOSCENZA DEL CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA VEDI CAP E POTRANNO ESSERE ACQUISITE INFORMAZIONI SU TUTTE LE ALTERAZIONI PRESENTI CONSENTENDO DI PROGRAMMARE RAZIONALMENTE GLI INTERVENTI FARMACOLOGICI NECESSARI PER RIPRISTINARE LE STATO DI NORMALITË
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
"IBLIOGRAlA "AGULEY "# +ERR $* EDS !NTICANCER $RUG $EVELOPMENT 3AN $IEGO !CADEMIC 0RESS "UDMAN $2 #ALVERT !( 2OWINSKY %+ EDS (ANDBOOK OF !NTICANCER $RUG $EVELOPMENT "ALTIMORE ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS %CKHARDT 3' %INSENHAUER % 0ARULEKAR 72 ET AL $EVELOPMENTAL THERAPEUTICS 3UCCESSES AND FAILURES OF CLINICAL TRIAL DESIGNS OF TARGETED COMPOUNDS !3#/ %DUCATIONAL "OOK .ATURE 4HE HUMAN GENOME 0USZTAI , (ESS +2 $ESIGN AND INTEGRATION OF TRANSCRIPTIONAL PROlLING STUDIES INTO CLINICAL TRIALS !M #LIN /NCOL 3CHWARTSMANN ' 2ATAIN -* #RAGG '- ET AL !NTICANCER DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT THROUGHOUT THE WORLD * #LIN /NCOL 3IKORA + !DVANI 3 +OROLTCHOUK 6 ET AL %SSENTIAL DRUGS FOR CANCER THERAPY A 7ORLD (EALTH /RGANISATION CONSULTATION !NN /NCOL
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
ÎÓ *ÀiÃVÀâi]Ê«Ài«>À>âiÊiÊÃ ÃÌÀ>âiÊ`iÊv>À>VÊ>Ì«ÀviÀ>ÌÛ >V>ÀÊ*>iÌÌ
0RESCRIZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI 'LI ONCOLOGI HANNO LE STESSE POSSIBILITË DI ERRORE DEGLI ALTRI MEDICI MA GLI IMPORTANTI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIBLASTICI E IL LORO BASSO INDICE TERAPEUTICO RENDONO GLI ERRORI NELLE PRESCRIZIONI DI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI POTENZIALMENTE DISASTROSI µ PERTANTO NECESSARIO SVILUPPARE ACCORGIMENTI CHE RENDANO GLI ERRORI MENO PROBABILI E NE CONSENTANO LIDENTIlCAZIONE QUANDO SI VERIlCANO ) -ODALITË DI PRESCRIZIONE ! 5NA CORRETTA PRESCRIZIONE DEVE CONTENERE LE SEGUENTI INFORMAZIONI A NOME DEL PAZIENTE ED EVENTUALI ALTRE INFORMAZIONI CHE NE CONSENTANO LESATTA IDEN TIlCAZIONE ES NUMERO DEL LETTO DI DEGENZA NUMERO DELLA CARTELLA CLINICA ECC B DIAGNOSI C DATA DELLA PRESCRIZIONE D PARAMETRI SPECIlCI RELATIVI AL PAZIENTE ETË SESSO PESO ALTEZZA SUPERlCIE CORPOREA EVENTUALI PARAMETRI DI LABORATORIO NECESSARI PER LA DETERMINAZIONE DELLA DOSE ES CREATININEMIA PER IL CARBOPLATINO E SCHEDULA DETTAGLIATA DEL TRATTAMENTO E NUMERO PROGRESSIVO DEL CICLO F ELENCO DEI SINGOLI FARMACI CHEMIOTERAPICI DA SOMMINISTRARE G PRESCRIZIONE DI ANTIEMETICI SOLUZIONI PER IDRATAZIONE ED ALTRE TERAPIE DI SUPPORTO H NOME DEL MEDICO CHE PRESCRIVE CON RELATIVO RECAPITO 0ER OGNI SINGOLO FARMACO DEVONO ESSERE INDICATE DOSE ESPLICITANDO I MOTIVI DI EVENTUALI RIDUZIONI MODALITË DI PREPARAZIONE DILUENTE E VOLUME DEL DI LUENTE VIA DI SOMMINISTRAZIONE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE DATA E TEMPI DELLA SOMMINISTRAZIONE " 0ER EVITARE ERRORI DA ERRATA INTERPRETAZIONE DI CALLIGRAlE MAL LEGGIBILI Ò IM PORTANTE CHE LE PRESCRIZIONI VENGANO STAMPATE VOLTA PER VOLTA OPPURE VENGANO UTILIZZATI DEI MODELLI PRESTAMPATI DA RIEMPIRE CON I DATI SPECIlCI DEL PAZIENTE ,UTILIZZO DI CARTA COMPLETAMENTE BIANCA EVITA CHE LE LINEE POSSANO RENDERE DIFlCILMENTE INTERPRETABILI DETTAGLI DELLA PRESCRIZIONE $A EVITARE LUSO DI MODULI AUTOCOPIANTI LE COPIE SUCCESSIVE POSSONO ESSERE MAL LEGGIBILI # µ INOLTRE OPPORTUNO ATTENERSI ALLE SEGUENTI INDICAZIONI A INDICARE IL NOME COMPLETO DEL FARMACO EVITANDO LE ABBREVIAZIONI ANCHE SE SONO BEN NOTE B NON SCRIVERE LO ZERO DOPO UN NUMERO INTERO ES EVITARE MG ED ELIMINARE ANCHE I NUMERI DECIMALI PER EVITARE GRAVI ERRORI DI DOSE NEL CASO IN CUI LA SEPARAZIONE TRA IL NUMERO INTERO E QUELLO DECIMALE PUNTO O VIRGOLA NON DOVESSE RISULTARE LEGGIBILE C USARE DOSI PRATICHE DI FARMACI ARROTONDANDO LE DOSI A QUELLA PIá PRATICA DA SOMMINISTRARE PURCHÏ QUESTA NON VARI PIá DEL RISPETTO ALLA DOSE ORIGINALE %CCEZIONI SONO COSTITUITE DALLA VINCRI STINA PER LA QUALE SI RICHIEDE UNA DOSE ESATTA E DA VINBLASTINA IDARUBICINA E MITOXANTRONE LA CUI DOSE VA ARROTONDATA AL MG PIá VICINO D LASCIARE UNO SPAZIO TRA IL NUMERO E LA SUA UNITË DI MISURA ES MG E NON MG E LE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PRESCRIZIONI NON DEVONO CONTENERE ABBREVIAZIONI LATINE ES QD BID QID 5SARE I TERMINI GIORNALIERO OGNI ORE ECC 5N ESEMPIO DI PRESCRIZIONE DI CHEMIOTERAPIA Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA 4ABELLA %SEMPIO DI PRESCRIZIONE DI CHEMIOTERAPIA )STITUTO .AZIONALE 4UMORI h2EGINA %LENAv $IVISIONE DI /NCOLOGIA -EDICA " 0AZIENTE -ARIO 2OSSI 3ESSO - %TË AA $IAGNOSI .EOPLASIA DEL COLON METASTATIZZATA 2EPARTO $EGENZA /NCOLOGIA -EDICA " ,ETTO 0ESO KG !LTEZZA CM 3UPERlCIE CORPOREA M #ICLO N 3CHEMA &/,&)2) 'IORNO
)RINOTECAN #ALCIO LEVOFOLINATO &LUOROURACILE &LUOROURACILE
MGM GIORNO MGM GIORNI E MGM BOLO EV GIORNI E MGM INFUSIONE EV GIORNI E
n 7URSLVHWURQ 1DYREDQ PJHGHVDPHWDVRQH 6ROGHVDP PJGLOXLWLLQP/GLVROX]LRQH ¿VLRORJLFDSHUYLDHQGRYHQRVDLQPLQXWL'RSRPLQXWL n ,ULQRWHFDQ &DPSWz PJGLOXLWRLQP/GLVROX]LRQH¿VLRORJLFDSHUYLDHQGRYHQRVDLQ PLQXWL n &DOFLROHYRIROLQDWR /HGHUIROLQ PJGLOXLWRLQP/GLVROX]LRQH¿VLRORJLFDSHUYLDHQGRYHQRVD LQRUH n )OXRURXUDFLOHPJLQERORHQGRYHQRVR n )OXRURXUDFLOHPJGLOXLWRLQVROX]LRQH¿VLRORJLFD¿QRDXQYROXPHWRWDOHGLP/SHULQIXVLRQH HQGRYHQRVDGLRUHPHGLDQWHSRPSDHODVWRPHULFDGDP/RUD 'IORNO n &DOFLROHYRIROLQDWR /HGHUIROLQ PJGLOXLWLLQP/GLVROX]LRQH¿VLRORJLFDSHUYLDHQGRYHQRVD LQRUH n )OXRURXUDFLOHPJLQERORHQGRYHQRVR n )OXRURXUDFLOHPJGLOXLWRLQVROX]LRQH¿VLRORJLFD¿QRDXQYROXPHWRWDOHGLP/SHULQIXVLRQH HQGRYHQRVDGLRUHPHGLDQWHSRPSDHODVWRPHULFDGDP/RUD .OTE %NTRO ORE DALLINIZIO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI IRINOTECAN PUÛ VERIlCARSI SINDROME COLINERGICA CRAMPI ADDOMINALI SUDORAZIONE MALESSERE DIARREA SALIVAZIONE DISTURBI DELLA VISTA ,A SINDROME VA TRATTATA CON ATROPINA MG SOTTOCUTE PREVIO CONSENSO DEL MEDICO )L MEDICO PRESCRITTORE ????????????????????????????? $ATA PRESCRIZIONE ????????????? 2ECAPITO DEL MEDICO ????????????????????????????? 0REPARATA DA ??????????????????????????????
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35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
$ /GNI MODIlCA ALLA TERAPIA DEVE ESSERE EFFETTUATA PER ISCRITTO E lRMATA DAL MEDICO 'LI ORDINI VERBALI NON SONO OPPORTUNI )) !LTRI ACCORGIMENTI ! -OLTI ERRORI SONO PROVOCATI O PEGGIORATI DA INADEGUATE INFORMAZIONI SUL PAZIENTE $EVONO ESSERE SEMPRE DISPONIBILI INFORMAZIONI SU A DIAGNOSI CLINICA ISTOLOGIA E STATO DELLA MALATTIA NEOPLASTICA B PATOLOGIE CONCOMITANTI ALLERGIE E IPERSENSIBILITË A FARMACI C TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI PRECEDENTE MENTE EFFETTUATI IN PARTICOLARE DOSI CUMULTIVE DI FARMACI QUALI ANTRACICLINE BLEOMICINA ECC E RELATIVA TOSSICITË D PARAMETRI SPECIlCI DEL PAZIENTE IN PARTICOLARE QUELLI NECESSARI PER IL CALCOLO DELLE DOSI PESO ALTEZZA SUPERlCIE CORPOREA ETË SESSO E PRINCIPALI PARAMETRI DI LABORATORIO QUALI CRASI EMATICA FUNZIONALITË EPATICA E RENALE 3E TALI INFORMAZIONI SONO BENE ORGANIZZATE E FACILMENTE DISPONIBILI PER TUTTI GLI OPERATORI COINVOLTI NELLE FASI DEL TRATTAMENTO PRESCRIZIONE PREPARAZIONE E SOMMINISTRAZIONE Ò POSSIBILE CONTROLLARE PIá VOLTE CHE I PREREQUISITI INDI SPENSABILI PER EFFETTUARE UNA CORRETTA CHEMIOTERAPIA SIANO RISPETTATI " ,UTILIZZO DI SISTEMI INFORMATICI PUÛ RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE IL NUMERO DI ERRORI )N UN SINGOLO STUDIO UN SEMPLICE SISTEMA INFORMATICO HA RIDOTTO GLI ERRORI NELLE PRESCRIZIONI MEDICHE DEL 0REPARAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI )L NON CORRETTO UTILIZZO DEI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI ESPONE GLI OPERATORI SANITARI AI POTEN ZIALI EFFETTI TOSSICI PROPRI DI QUESTA CATEGORIA DI FARMACI ,A CONTAMINAZIONE DEL PERSONALE ADDETTO Ò FAVORITA DAL MANCATO RISPETTO DELLE NORME DI SICUREZZA E DA CONDIZIONI LAVORATIVE NON IDONEE 3ONO STATE SEGNALATE IRRITAZIONI DELLE PRIME VIE AEREE CRISI ASMATICHE ERITEMI ED ERUZIONI ORTICARIOIDI SU AREE CUTANEE NON ADEGUATAMENTE PROTETTE 'LI OPERATORI SONO COMUNQUE ESPOSTI A DOSI DI ANTIBLASTICI NETTAMENTE INFERIORI RISPETTO AI SOGGETTI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA .ON VI Ò SICURA DIMOSTRAZIONE DI AUMENTATA INCIDENZA DI NEOPLASIE IATRO GENE IN CONSEGUENZA DEL CONTATTO PROFESSIONALE CON GLI ANTIBLASTICI )L RISCHIO ONCOGENO Ò IPOTIZZATO SULLA BASE DI TRE OSSERVAZIONI A LESCREZIONE URINARIA DI SOSTANZE MUTAGENE TEST DI !MES Ò AUMENTATA B TRA LE OPERATRICI SI Ò RISCONTRATO UN ECCESSO DI ABORTI GRAVIDANZE ECTOPICHE E MALFORMAZIONI FETALI C SONO STATE EVIDENZIATE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI LINFOCITI CIRCOLANTI DI SOGGETTI ESPOSTI )N CONDIZIONI DI SICUREZZA OTTIMALI IL RISCHIO DI CONTAMINAZIONE SI RIDUCE NOTEVOLMENTE LE MISURE DELLA CONCENTRAZIONE DEI CHEMIOTERAPICI AMBIENTALI SONO NETTAMENTE INFERIORI RISPETTO A QUANDO SI ATTUAVANO PRATICHE DI LAVORO NON IDONEE )NOLTRE I TEST DI GENOTOSSICITË NON SONO SIGNIlCATIVAMENTE ALTERATI NEGLI OPERATORI ADEGUATAMENTE PROTETTI )L RIFERIMENTO NORMATIVO SULLARGOMENTO DELLA MANIPOLAZIONE IN SICUREZZA DEI FARMACI ANTIBLASTICI Ò QUELLO DEL $, ,A #OMMISSIONE /NCOLOGICA .AZIONALE HA VOTATO E PUBBLICATO LE LINEE GUIDA PER LA SICUREZZA E LA SALUTE DEI LAVORATORI ESPOSTI A CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI IN AMBIENTE SANITARIO ) #ENTRALIZZAZIONE DELLATTIVITË ,A PREPARAZIONE DEI FARMACI DEVE AVVENIRE IN UNA SPECIlCA 5NITË &ARMACI !NTITUMORALI CHE DEVE ESSERE CENTRALIZZATA BENE IDENTIlCABILE NEL CONTESTO OSPEDALIERO ISOLATA E PROTETTA 4ALE UNITË DEVE PREVEDERE UNA SERIE DI LOCALI IN COMUNICAZIONE TRA LORO ! !NTICAMERA $EVE ESSERE MUNITA DI PORTA ABITUALMENTE CHIUSA E ACCESSIBILE SOLO A PERSONALE AUTORIZZATO µ OPPORTUNO CHE VENGA INSTALLATO UN DISPOSITIVO CHE IMPEDISCA LAPERTURA DELLA PORTA IN COMUNICAZIONE CON LESTERNO NEL CASO SIANO APERTE LE PORTE DELLE ADIACENTI ZONE lLTRO E ZONA DI PREPARAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" :ONA lLTRO µ INTERPOSTA TRA LANTICAMERA E LA ZONA DI PREPARAZIONE )N QUESTO LOCALE DEVONO ESSERE SITUATI UN SERVIZIO IGIENICO CON 7# LAVABO E DOCCIA I DEPOSITI PER I MEZZI DI PROTEZIONE INDIVIDUALE PER I MEZZI DI SICUREZZA DA UTILIZZARE IN CASO DI SPANDIMENTI ACCIDENTALI E PER PICCOLE SCORTE DI FARMACI E MATERIALI # !REA DI PREPARAZIONE $I IDONEE DIMENSIONI LAREA DEVE ESSERE DOTATA DI PA VIMENTO E PARETI RIVESTITE DI MATERIALE PLASTICO FACILMENTE LAVABILE AD ESEMPIO 06# ELETTROSALDATO MUNITO DI SGUSCIO AGLI ANGOLI $EVONO ESSERE PRESENTI UNA CAPPA ASPIRANTE UN LAVANDINO A PEDALE E UN LAVAOCCHI DI SICUREZZA BANCONE DA LAVORO ARMADIO E FRIGORIFERO µ PREFERIBILE CHE LIMPIANTO DI CONDIZIONA MENTO SIA SEPARATO DALLIMPIANTO CENTRALIZZATO ,A VELOCITË DELLARIA IMMESSA DALLIMPIANTO NON DOVREBBE ESSERE SUPERIORE A MSEC E I RICAMBI DARIA NEL LOCALE NON DOVREBBERO ESSERE INFERIORI A VOLUMI PER ORA /PPORTUNI UN SISTEMA A VIVA VOCE AL POSTO DEL TELEFONO E UN PULSANTE DI ALLARME ,A CAPPA ASPIRANTE OBBLIGATORIA PER LEGGE Ò LACCESSORIO PIá IMPORTANTE DELLAREA DI PREPARAZIONE 3ONO CONSIGLIATE CAPPE A mUSSO LAMINARE VERTICALE DI #LASSE )) ! COSTRUITE SECONDO GLI STANDARD )N QUESTO TIPO DI CAPPE IL mUSSO DARIA DIRETTO DALLALTO VERSO IL BASSO STABILISCE UNA BARRIERA TRA LINTERNO DELLA CAPPA E LOPERATORE 3ONO DA EVITARE LE CAPPE A mUSSO LAMINARE ORIZZONTALE CHE GARANTISCONO LASETTICITË MA NON LADEGUATA PROTEZIONE DELLOPERATORE ,A LARGHEZZA DEVE ESSERE PREFERIBILMENTE COMPRESA TRA I E I CM ED IL VOLUME NON SUPERIORE A METRI CUBI $EVE ESSERE DOTATA DI LAMPADE 56 DA UTILIZZARE SIA PER GARANTIRE UN AMBIENTE STERILE SIA QUALE SISTEMA DI DEGRADAZIONE MOLECOLARE DEI CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI IN CASO DI RESIDUI ACCIDENTALI IN QUANTO MOLTI DI QUESTI FARMACI SONO FOTOSENSIBILI ,A CAPPA DEVE ESSERE DOTATA DI UN SISTEMA DESPULSIONE ALLESTERNO DELLARIA lLTRATA /GNI ORE DI FUNZIONAMENTO OPPORTUNA LINSTALLAZIONE DI UN CONTATORE LA CAPPA DEVE ESSERE REVISIONATA PER VERIlCARNE IL CORRETTO FUNZIONAMENTO )) !DOZIONE DI MEZZI DI PROTEZIONE INDIVIDUALE $URANTE LA MANIPOLAZIONE DEVE ESSERE INDOSSATO ABBIGLIAMENTO MONOUSO ! 'UANTI 3ONO SCONSIGLIATI I GUANTI IN 06# DOTATI DI SCARSA ELASTICITË E QUELLI CONTENENTI POLVERI I CUI RESIDUI SULLE MANI POSSONO FAVORIRE LASSORBIMENTO DEI CHEMIOTERAPICI $A PREFERIRE GUANTI IN LATTICE DI TIPO CHIRURGICO QUANDO Ò RICHIESTA ASSOLUTA STERILITË E GUANTI IN LATTICE DA LABORATORIO IN TUTTE LE ALTRE ATTIVITË 0OICHÏ I GUANTI NON GARANTISCONO IMPERMEABILITË ASSOLUTA E LUNGA DURATA DI PROTEZIONE SI RACCOMANDA DI CAMBIARLI AL MASSIMO DOPO MINUTI E DI LAVARE ABBONDANTEMENTE LE MANI AD OGNI RICAMBIO DURANTE LA MANIPOLAZIONE DI FARMACI CHE PRESENTANO ALTO COEFlCIENTE DI PERMEABILITË " #AMICI $EVONO ESSERE IN 4.4 TESSUTO NON TESSUTO E NON DI STOFFA FORNITI DI RINFORZO DAVANTI E SUGLI AVAMBRACCI A MANICA LUNGA CON POLSINO E MANI COTTO DI ELASTICO O MAGLIA ) CAMICI DEVONO ESSERE UTILIZZATI ESCLUSIVAMENTE NELLAREA DI PREPARAZIONE E NON ALLESTERNO # !LTRI MEZZI DI PROTEZIONE INDIVIDUALE 3ONO PREVISTE MASCHERINE A CONCHIGLIA OMOLOGATE SECONDO LA NORMA %UROPEA %. OCCHIALI DOTATI DI PROTEZIONE LATERALE CUFlE PER CAPELLI MONOUSO IN 4.4 PANTALONI E SOPRASCARPE ))) !DOZIONE DI TECNICHE DI LAVORO SICURE ) MEZZI PROTETTIVI INDIVIDUALI DEVONO ES SERE INDOSSATI E TOLTI IN AMBIENTE lLTRO ATTIGUO AL LOCALE RISERVATO ALLA PREPARAZIONE $URANTE LA MANIPOLAZIONE NON SI DEVE BERE MANGIARE MASTICARE CHEWING GUM FUMARE TRUCCARSI !LLINIZIO E AL TERMINE DEL LAVORO IL PIANO DI LAVORO VA LAVATO
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
CON UN PRODOTTO IDONEO ES IPOCLORITO DI SODIO AL 4UTTO LOCCORRENTE PER LA PREPARAZIONE DEVE ESSERE POSIZIONATO SOTTO LA CAPPA PRIMA DI INIZIARE LA LAVO RAZIONE CHE DEVE AVVENIRE ESCLUSIVAMENTE ALLINTERNO DELLA CAPPA ,APERTURA DELLE lALE CONTENENTI FARMACI DEVE AVVENIRE AVVOLGENDO IL COLLO DELLA lALA CON UNA GARZA DOPO ESSERSI ACCERTATI CHE NON SIA RIMASTO FARMACO NELLA PARTE SUPERIO RE ,A PROTEZIONE CON GARZE DEVE ESSERE UTILIZZATA ANCHE DURANTE LE MANOVRE DI ESPULSIONE DELLARIA DALLA SIRINGA DI DOSAGGIO DEI FARMACI E DURANTE LA RIMOZIONE DEGLI AGHI DAI mACONI 3OMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI ,A MAGGIOR PARTE DEI FARMACI UTILIZZATI IN ONCOLOGIA PRESENTA UN INDICE TERAPEUTICO SFAVO REVOLE SE RAPPORTATO AGLI ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA 3ONO SPESSO DOTATI INOLTRE DI UNA NOTEVOLE TOSSICITË LOCALE IN CASO DI STRAVASO 0ER QUASI TUTTI I TRATTAMENTI Ò NECESSARIO PERSONALIZZARE I DOSAGGI GENERALMENTE RAPPORTANDOLI ALLA SUPERlCIE CORPOREA DEL PAZIENTE PER CONTENERE ENTRO LIMITI ACCETTABILI GLI EFFETTI TOSSICI SISTEMICI )NOLTRE Ò NECESSARIA UNA OPPORTUNA METODICA DI SOMMINISTRAZIONE SIA PER OTTENERE RISULTATI TERAPEU TICI OTTIMALI CHE PER RIDURRE AL MINIMO GLI EFFETTI TOSSICI ) TRATTAMENTI VENGONO PIá SPESSO SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA I FARMACI RAGGIUNGONO VIRTUALMENTE QUALSIASI DISTRETTO CORPOREO CON IL VANTAGGIO DI POTER AGIRE ANCHE SU FOCOLAI NEOPLASTICI NON VISIBILI CON LE METODICHE DIAGNOSTICHE ATTUALMENTE DISPONIBILI E LO SVANTAGGIO DI EFFETTI TOSSICI ANCHE A CARICO DI ORGANI E APPARATI NON COINVOLTI DALLA NEOPLASIA ) 6IE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE ! /RALE 0ERMETTE LAUTOMEDICAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE CHE DEVE ESSERE PERÛ ADEGUATAMENTE ISTRUITO SUL PERICOLO CHE COMPORTA UN ERRATO DOSAGGIO DEL FARMACO CON EFFETTI TOSSICI ANALOGHI ALLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE PA RENTERALI E SULLA NECESSITË DI UN ADEGUATO CONTROLLO CLINICO E LABORATORISTICO PRIMA E DURANTE IL TRATTAMENTO 3OLO POCHI CHEMIOTERAPICI SONO ADATTI A TALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE I PRINCIPALI DEI QUALI APPARTENGONO AL GRUPPO DELLE NITROSOUREE DEGLI AGENTI ALCHILANTI E DELLE mUOROPIRIMIDINE ,A VIA DI SOMMINISTRAZIONE ORALE Ò LA PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATA PER I TRATTAMENTI ANTINEOPLASTICI DI TIPO ORMONALE " 3OTTOCUTANEA E INTRAMUSCOLARE 3ONO UTILIZZATE SOLO OCCASIONALMENTE PER I CHEMIOTERAPICI 6ALGONO LE STESSE CONSIDERAZIONI GIË FATTE PER LA VIA ORALE PER QUANTO RIGUARDA ESATTO DOSAGGIO E TOSSICITË 1UESTE VIE SONO AMPIAMENTE UTILIZZATE PER MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA ES INTERFERONI E PER TRAT TAMENTI ORMONALI ES PREPARAZIONI A LENTO RILASCIO DEGLI ANALOGHI ,( 2( # %NDOVENOSA µ LA VIA PREVALENTEMENTE UTILIZZATA ) FARMACI POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI IN BOLO PER INFUSIONE BREVE DA ALCUNI MINUTI AD ALCUNE ORE PER INFUSIONE CONTINUA lNO A GIORNI O INFUSIONE PROTRATTA PIá SETTIMANE CONSECUTIVE $URANTE LE INFUSIONI CONTINUA E PROTRATTA LA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO Ò USUALMENTE COSTANTE PER TUTTA LA DURATA DELLA SOMMINISTRAZIONE ,A CRONOINFUSIONE INVECE Ò UNA MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE CHE PREVEDE UNA CONCENTRAZIONE DEI FARMACI VARIABILE NELLE ORE IN ACCORDO CON I RITMI CIRCADIANI IN PARTICOLARE IL RITMO SONNO VEGLIA 3ONO STATE INFATTI DOCUMENTATE VARIAZIONI TEMPORALI DELLASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ED ESCRE ZIONE DI MOLTI FARMACI SONO STATE EVIDENZIATE INOLTRE VARIAZIONI CIRCADIANE DEL RITMO DI CRESCITA DI POPOLAZIONI CELLULARI NEOPLASTICHE POTENZIALMENTE SFASATE RISPETTO ALLE POPOLAZIONI CELLULARI NORMALI 1UESTE OSSERVAZIONI HANNO PORTATO A CONDURRE STUDI SPERIMENTALI E CLINICI CHE HANNO SUGGERITO UNA MINORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TOSSICITË E QUINDI POSSIBILITË DI MAGGIORI DOSAGGI E UNA MAGGIORE EFlCACIA DI ALCUNI DEI FARMACI PIá COMUNEMENTE UTILIZZATI SE INFUSI IN UN INTERVALLO DI ORE BEN PRECISE DELLA GIORNATA VARIABILE DA FARMACO A FARMACO 0ER GLI STUDI IN VIVO VENGONO PER LO PIá UTILIZZATI TOPI E RATTI SISTEMATI IN APPOSITI STABULARI CON ILUMINAZIONE ARTIlCIALE ACCURATAMENTE TEMPORIZZATA ORE DI ILLUMINAZIONE ORE DI BUIO )L TIMING DELLINFUSIONE DI UN FARMACO NON PRENDE IN CONSIDERAZIONE LORA SOLARE MA IL TEMPO TRASCORSO DALLACCENSIONE DELLILLUMINAZIONE (!,/ (OURS !FTER ,IGHT /NSET 0ER LA TRASPOSIZIONE DEI DATI NELLUOMO BISOGNA TENERE CONTO CHE I TOPI SONO ATTIVI DURANTE LA NOTTE E RIPOSANO DURANTE IL GIORNO 0ERTANTO SE UN FARMACO Ò MEGLIO TOLLERATO NEL TOPO NEL PERIODO DI ILLUMINAZIONE NELLUOMO Ò MEROSIMILMENTE MEGLIO TOLLERATO NEL PERIODO NOTTURNO )N TUTTI GLI STUDI DI CRONOINFUSIONE lNO AD ORA EFFETTUATI LA MIGLIORE EFlCACIA ANTITUMORALE SI Ò VERIlCATA NELLA STESSA FRAZIONE DELLE ORE IN CUI ERA RISCONTRABILE LA MINORE TOSSICITË )L FARMACO PIá UTILIZZATO PER INFUSIONE CRONOMODULATA Ò IL mUOROURACILE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA COLORETTALE ,A SOMMINISTRAZIONE DI TALE FARMACO E DI ACIDO FOLINICO DALLE ORE ALLE CON PICCO ALLE ORE PERMETTE DI INCREMENTARE LE DOSI A PARITË DI EFFETTI TOSSICI 'LI STUDI DI FASE )) HANNO RIPORTATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE APPARENTEMENTE SUPERIORE A QUELLA OTTENIBILE CON LE INFUSIONI A TASSO COSTANTE hmATv !MPIAMENTE STUDIATO NEL CARCINOMA COLORETTALE ANCHE LOXALIPLATINO IL QUALE Ò TOLLERATO A DOSI PIá ELEVATE SE SOMMINISTRATO TRA LE ORE E LE ORE CON PICCO DEL mUSSO ALLE ORE ,ASSOCIAZIONE DI OXALIPLATINO ACIDO FOLINICO E mUOROURACILE SOMMINISTRATI PER INFUSIONE CRONOMODULATA Ò STATA PARAGONATA IN STUDI RANDOMIZZATI CON LA STESSA ASSOCIAZIONE SOMMINISTRATA PER INFUSIONE hmATv CON SIGNIlCATIVO MIGLIORA MENTO DELLE PERCENTUALI DI RISPOSTA E MINORE TOSSICITË )L NUMERO DEGLI STUDI RANDOMIZZATI ANCORA RELATIVAMENTE SCARSO IL BENElCIO INCERTO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA E UNA CERTA MAGGIORE COMPLESSITË DELLA METODICA FANNO SÖ CHE QUESTA VENGA A TUTTOGGI UTILIZZATA SOLO IN POCHI CENTRI ONCOLOGICI ) TRATTAMENTI DI BREVE DURATA SONO AGEVOLMENTE PRATICABILI IN VENE PERIFERICHE .EI PAZIENTI SOTTOPOSTI A PIá LINEE DI TRATTAMENTO E COMUNQUE A NUMEROSI CICLI DI TERAPIA SI VERIlCA UNA PROGRESSIVA PERDITA DI VENE PERIFERICHE IDONEE ALLE SOMMINISTRAZIONI CHE DIVENTANO SEMPRE PIá DIFlCOLTOSE E A MAGGIOR RISCHIO DI STRAVASO ,ANSIA PER LA hRICERCA DELLA VENAv E LA PAURA DELLA PUNTURA DELLAGO DIVENTANO UNO DEGLI ASPETTI PIá STRESSANTI DEL TRATTAMENTO )N QUESTI PAZIENTI Ò OPPORTUNO REALIZZARE UN ACCESSO VENOSO CENTRALE !NCHE IN CASO DI TRATTAMENTI PER INFUSIONE CONTINUA PROTRATTA O CRONOMODULATA Ò QUASI SEMPRE NECESSARIO IMPIANTARE UN SISTEMA PER ACCESSO VENOSO CENTRALE DA UTILIZZARE INSIEME A POMPE PER INFUSIONE !CCESSO VENOSO PERIFERICO 5NA PARTICOLARE ATTENZIONE VA POSTA ALLA PRE VENZIONE DEGLI STRAVASI -OLTI FARMACI ANTIBLASTICI POSSONO PROVOCARE IN CASO DI STRAVASO DA SEMPLICI mOGOSI LOCALI lNO A DANNI TISSUTALI GRAVI E IRREVERSIBILI CHE RICHIEDONO UN INTERVENTO CHIRURGICO RIPARATIVO PARTICO LARMENTE LESIVI LE ANTRACICLINE E LA MITOMICINA # !LTRI FARMACI SE NON OPPORTUNAMENTE DILUITI POSSONO CAUSARE mEBITI SUPERlCIALI ESTREMAMENTE DISAGEVOLI PER IL PAZIENTE 0ER LE SOMMINISTRAZIONI SI RACCOMANDA DI SE GUIRE LE SEGUENTI INDICAZIONI A EVITARE VENE FRAGILI E DI PICCOLO CALIBRO QUELLE SITUATE IN ARTI CON CIRCOLAZIONE VENOSA EO LINFATICA COMPROMESSA PREGRESSE DISSEZIONI LINFONODALI EDEMImEBITI ECC B IN ORDINE DI
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
POSSIBILITË SCEGLIERE UNA VENA SULLAVAMBRACCIO O SUL DORSO DELLA MANO EVITARE SE POSSIBILE LA FOSSA ANTECUBITALE DOVE IN CASO DI STRAVASO PUÛ FUORIUSCIRE UNA NOTEVOLE QUANTITË DI FARMACO PRIMA CHE CIÛ SI RENDA EVI DENTE ALLOPERATORE DA EVITARE ANCHE IL POLSO PER I FACILI DANNI TENDINEI IN CASO DI STRAVASI ANCHE LIEVI C ISTRUIRE IL PAZIENTE SULLA NECESSITË DI AVVISARE IN CASO DI SENSAZIONE DI DOLORE EO BRUCIORE NELLA SEDE DELLINFUSIONE D PER I FARMACI DOTATI DI ELEVATA TOSSICITË LOCALE VERIlCARE FREQUENTEMENTE CHE LA SOMMINISTRAZIONE SIA EFFETTIVAMENTE ENDOVENOSA ISPEZIONANDO LA VENA EO CONTROLLANDO IL REmUSSO DI SANGUE IN ASPIRAZIONE !CCESSO VENOSO CENTRALE ,A DISPONIBILITË DI UN ACCESSO VENOSO CENTRALE LIBERA IL PAZIENTE DALLA NECESSITË DI RIPETUTE VENIPUNTURE E PERMETTE LA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI IN PIENA SICUREZZA CON UN RISCHIO DI STRA VASO ESTREMAMENTE RIDOTTO .EGLI ULTIMI DUE DECENNI UN NUMERO SEMPRE MAGGIORE DI PAZIENTI HA TRATTO BENElCIO DALLA DISPONIBILITË DI CATETERI VENOSI CENTRALI 0OSSONO ESSERE INSERITI PER VIA PERCUTANEA O A CIELO APERTO ATTRAVERSO LA VENA SUCCLAVIA O MENO FREQUENTEMENTE LA GIUGULARE E QUINDI SOSPINTI lNO A RAGGIUNGERE LA VENA CAVA SUPERIORE LA POSIZIONE IDEALE DELLA PUNTA DEL CATETERE Ò SUBITO PRIMA DELLO SBOCCO NELLATRIO DESTRO !L TERMINE DELLA PROCEDURA Ò SEMPRE OPPORTUNO EFFETTUARE UNA RADIOGRAlA DEL TORACE PER ESCLUDERE COMPLICAZIONI E VERIlCARE IL CORRETTO POSIZIONAMENTO DEL CATETERE 0OSSIBILI COMPLICAZIONI IMMEDIATE SONO GLI EMATOMI PER LACERAZIONI VASCOLARI E IL PNEUMOTORACE PER LACERAZIONE DELLA PLEURA ,INCIDENZA DEL PNEUMOTORACE Ò GLOBALMENTE INFERIORE AL PIá FREQUENTE CON LAPPROCCIO PERCUTANEO µ NECESSARIO POSIZIONARE UN DRENAGGIO PLEURICO SE IL PNEUMOTORACE COINVOLGE PIá DEL DEL VOLUME TORACICO SE Ò SINTOMATICO O RAPIDAMENTE INGRAVESCENTE ,E PRINCIPALI COM PLICAZIONI A DISTANZA SONO LA TROMBOSI VASCOLARE E LA SEPSI ,A TROMBOSI VASCOLARE SI VERIlCA PIá FREQUENTEMENTE DI QUANTO CLINICAMENTE APPARENTE Ò RIPORTATA UNINCIDENZA lNO AL IL RISCHIO DI EMBOLIA POLMONARE Ò COMUNQUE BASSO ,A SEPSI SI VERIlCA ALLINCIRCA NEL DEI CASI 3E LA TERAPIA ANTIBIOTICA Ò INEFlCACE Ò NECESSARIO RIMUOVERE IL CATETERE 3ONO ATTUALMENTE DISPONIBILI NUMEROSI MODELLI DI SISTEMI PER ACCESSO VENOSO CENTRALE ADATTI ALLE VARIE NECESSITË CLINICHE A #ATETERI VENOSI CENTRALI PERCUTANEI 2APPRESENTANO IL TIPO PIá SEM PLICE DI CATETERE DA POSIZIONARE LA PROCEDURA PUÛ ESSERE ESEGUITA AL LETTO DEL PAZIENTE MA ANCHE QUELLO PIá A RISCHIO DI COMPLICAZIONI )N PARTICOLARE POICHÏ NON Ò PREVISTA ALCUNA BARRIERA EFlCACE AL TRANSITO DI GERMI DALLA SUPERlCIE DEL CATETERE ALLINTERNO DELLORGANISMO CÒ UNA ELEVATA POSSIBILITË DI INFEZIONI 0ERTANTO HANNO UNA DURATA DI UTILIZZO PIUTTOSTO LIMITATA SETTIMANE 3ONO PREVALENTEMENTE UTILIZZATI PER TERAPIE INTENSIVE DI BREVE DURATA SUPPORTO NUTRIZIONALE EMOTRASFUSIONI RIPETUTE TERAPIE ANTIBIOTICHE PROLUNGATE E SOLO OCCASIONALMENTE PER CHEMIOTERAPIE B #ATETERI TUNNELLIZZATI 3ONO IDEALMENTE COSTITUITI DA DUE PORZIONI LA PRIMA VIENE INSERITA NEL GROSSO VASO GENERALMENTE LA SUCCLAVIA E QUINDI SOSPINTA NELLA VENA CAVA SUPERIORE LESTREMITË OPPOSTA DEL CATETERE VIENE FATTA SCORRERE IN UN hTUNNELv SOTTOCUTANEO APPOSITAMENTE CONFEZIONATO DELLA LUNGHEZZA DI CIRCA CM lNO A RAGGIUNGERE IL PUNTO PRESCELTO PER LEFFETTIVA USCITA DALLA CUTE SULLA PARETE ANTERIORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL TORACE GENERALMENTE NELLE ADIACENZE DEL CAPEZZOLO 1UESTA PORZIO NE hTUNNELLIZZATAv DEL CATETERE Ò CIRCONDATA DA UNA CUFlA IN DACRON CHE SI SIGILLA NEL SOTTOCUTE IN POCHE SETTIMANE E IMPEDISCE EFlCACEMENTE CHE GERMI PATOGENI POSSANO TRANSITARE SULLA SUPERlCIE DEL CATETERE lNO A RAGGIUNGERE IL TORRENTE VASCOLARE )L POSIZIONAMENTO DEVE NE CESSARIAMENTE AVVENIRE IN AMBIENTE OSPEDALIERO MA SENZA NECESSITË DI RICOVERO 3ONO DISPONIBILI DIVERSI MODELLI ANCHE CON LUMI MULTIPLI ) PIá UTILIZZATI SONO I CATETERI DI (ICKMAN E 'ROSHONG 1UESTULTIMO MODELLO Ò DOTATO DI UNA VALVOLA ALLA PUNTA CHE IMPEDISCE IL REmUSSO DI SANGUE Ò COSÖ SUFlCIENTE UN PICCOLO TAPPO PER LA CHIUSURA SENZA LA NE CESSITË DI MORSETTI CHE A LUNGO ANDARE POSSONO DETERIORARE IL CATETERE 3ONO ABBASTANZA CONFORTEVOLI PERMETTONO DI SVOLGERE NORMALMENTE LE ATTIVITË QUOTIDIANE SONO SCONSIGLIATI SOLAMENTE I BAGNI IN MARE E I MOVIMENTI PIá ESTREMI DELLARTO PERMETTONO LAUTOMEDICAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE 0ARTICOLARMENTE UTILI PER TRATTAMENTI CHE DEVONO ESSERE SOMMINISTRATI PIá VOLTE AL GIORNO PERCHÏ AL CONTRARIO DEI SISTEMI COMPLETAMENTE IMPIANTABILI NON Ò NECESSARIO PERFORARE LA CUTE AD OGNI SOMMINISTRAZIONE 0OSSONO RIMANERE IN SEDE PER MOLTI ANNI ANCHE PIá DI ANNI CON UNA MANUTENZIONE PIUTTOSTO RIDOTTA LA PARTE ESTERNA DEL CATETERE DEVE ESSERE COPERTA DA UNA MEDICAZIONE STERILE DA CAMBIARE VOLTE ALLA SETTIMANA )L CATETERE DEVE ESSERE IRRIGATO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA EPARINIZZATA NON NECESSARIA LEPARINA PER IL SOLO CATETERE DI 'ROSHONG DOPO OGNI UTILIZZO OPPURE OGNI GIORNI SE NON UTILIZZATO C 3ISTEMI COMPLETAMENTE IMPIANTABILI PORT 2APPRESENTANO PROBA BILMENTE IL SISTEMA PIá UTILIZZATO PER LA SOMMINISTRAZIONE DI CHEMIO TERAPICI MEDIANTE ACCESSO VENOSO CENTRALE ,A PUNTA DEL CATETERE VIENE INSERITA NEL GROSSO VASO E SOSPINTA VERSO LATRIO DESTRO LESTREMITË OPPOSTA Ò CONNESSA AD UN PICCOLO SERBATOIO GENERALMENTE IN TITANIO CHIUSO SUPERIORMENTE DA UNA MEMBRANA AUTOSIGILLANTE CHE PUÛ ESSERE PERFORATA CIRCA VOLTE SENZA CHE IL SISTEMA PERDA LA TENUTA )L SER BATOIO VIENE IMPIANTATO IN UNA TASCA SOTTOCUTANEA CONFEZIONATA A BREVE DISTANZA DAL PUNTO DI INSERIMENTO DEL CATETERE NEL VASO ,IMPIANTO DEL PORT SI EFFETTUA SEMPRE IN AMBIENTE CHIRURGICO MA SENZA LA NECESSITË DI RICOVERO ,ACCESSO AVVIENE CON APPOSITI AGHI PIEGATI A GRADI ATTRAVERSANDO LA CUTE SOPRASTANTE LA MEMBRANA 3ONO ANCHE DISPONIBILI AGHI FORNITI DI RACCORDO IN PLASTICA CHE POSSONO RIMANERE IN SEDE PER ALCUNI GIORNI NON PIá DI DA UTILIZZARSI IN CASO DI SOMMINISTRAZIONI PLURIME GIORNALIERE PER EVITARE INIEZIONI RIPETUTE CHE OLTRE AD ESSERE DISAGEVOLI PER IL PAZIENTE AUMENTANO IL RISCHIO DI INFEZIONI E POSSONO PROVOCARE LA FORMAZIONE DI CALLOSITË NELLAREA CUTANEA SOPRASTANTE LA MEMBRANA ) PORT SONO DISPONIBILI SIA CON UN SOLO LUME SIA CON DUE LUMI PER PERMETTERE LINFUSIONE SIMULTANEA DI ANTIBLASTICI TRA LORO NON MISCELABILI OPPURE DI ANTIBLASTICI E ALTRE SOSTANZE 1UANDO NON UTILIZZA TO IL PORT DEVE ESSERE IRRIGATO CON UNA SOLUZIONE ISOTONICA EPARINIZZATA ALMENO UNA VOLTA AL MESE .ON ESSENDOCI PARTI ESTERNE ALLORGANISMO NON Ò NECESSARIO ALCUN TIPO DI MEDICAZIONE E SONO PRATICAMENTE POS SIBILI TUTTE LE ATTIVITË COMPRESI I BAGNI IN MARE $ALTRA PARTE POICHÏ IL PUNTO DI INSERIMENTO DELLAGO NEL SERBATOIO Ò RELATIVAMENTE VICINO AL PUNTO DI ACCESSO VASCOLARE Ò PIá FACILE RISPETTO AI CATETERI TUNNELLIZZATI
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
CHE GERMI PATOGENI PENETRATI INSIEME ALLAGO RAGGIUNGANO IL TORRENTE VASCOLARE µ STATA INEQUIVOCABILMENTE DIMOSTRATA LIMPORTANZA DELLA STERILITË DURANTE LUTILIZZO DEL PORT ,E INFEZIONI SONO PARTICOLARMENTE DIFlCILI DA TRATTARE E SPESSO COSTRINGONO AD ESPIANTARE IL SISTEMA ) PORT SI RIVELANO PARTICOLARMENTE UTILI QUANDO SONO PREVISTE INFUSIONI PROTRATTE 0OMPE PER INFUSIONE CONTINUA 0ERMETTONO LA SOMMINISTRAZIONE AMBU LATORIALE DI FARMACI CONTINUATIVA SIA PER LE INFUSIONI RELATIVAMENTE BREVI GIORNI CHE PER LE INFUSIONI PROTRATTE DI LUNGA DURATA ) PRESUPPOSTI PER POTER PROCEDERE ALLINFUSIONE AMBULATORIALE SONO PAZIENTE IN GRADO DI EFFETTUARE SEMPLICI OPERAZIONI DI MANUTENZIONE E CON ADEGUATO SUPPORTO A DOMICILIO FAMILIARE EO INFERMIERISTICO DISPONIBILITË DI UN ACCESSO VENOSO CENTRALE STABILITË DEL CHEMIOTERAPICO A TEMPERATURA AMBIENTE PER IL PERIODO DI INFUSIONE PREVISTO )L VANTAGGIO PRINCIPALE CONSISTE NELLEVITARE LUNGHI PERIODI DI OSPEDALIZZAZIONE I PAZIENTI RESTANO INSERITI NEL PROPRIO AMBIENTE FAMILIARE E POSSONO CONTINUARE A SVOLGERE ATTIVITË LAVORATIVE PURCHÏ SEDENTARIE )N ASSENZA DI MALFUNZIONAMENTI O TOSSICITË LINTERVENTO DEL PERSONALE SANITARIO Ò LIMITATO ALLA NECESSITË PERIODICA DI SOSTITUIRE IL SERBATOIO LA CUI CAPACITË NON SUPERA I M, CONTENENTE IL FARMACO DA INFONDERE !LCUNI MODELLI PIá RECENTI POSSONO ESSERE UTILIZZATI CON UN APPOSITO RACCORDO PER INFONDERE A VELOCITË COSTANTE FARMACI CONTENUTI IN SACCHE DEFORMABILI 0OSSONO COSÖ ESSERE SOMMINISTRATI SENZA NECESSITË DI RIFORNIMENTO VOLUMI DI M, ,A MAGGIOR PARTE DELLE POMPE ATTUAL MENTE DISPONIBILI OPERANO PER MEZZO DI BATTERIE MONOUSO O RICARICABILI ) MODELLI PIá VOLUMINOSI SONO FORNITI DI UNA PICCOLA BORSA DA TRASPORTO CHE PUÛ ESSERE lSSATA ALLA CINTURA O APPESA ALLA SPALLA 3E IL PAZIENTE PREFERI SCE UTILIZZARE UNA PROPRIA BORSA IN GENERE UN MARSUPIO O UN BORSELLO PER MACCHINA FOTOGRAlCA Ò OPPORTUNO ACCERTARSI CHE SIA IDONEA ALLUSO A 0OMPE SIRINGA )L FARMACO DA SOMMINISTRARE VIENE PREPARATO IN UNA NORMALE SIRINGA CHE VIENE POI BLOCCATA SULLA POMPA LA QUALE PROVVEDE A FORNIRE AL PISTONE LA SPINTA PROGRESSIVA NECESSARIA PER LINFUSIONE 6OLUMI E TEMPI DI INFUSIONE VARIANO A SECONDA DEI MODELLI LA DURATA DELLINFUSIONE Ò REGOLABILE MA IL VOLUME COMPLESSIVO NON PUÛ SUPERARE I M, 3ONO FORNITE DI ALLARME SONORO PER ALTA PRESSIONE OSTACOLO AL DEmUSSO E PER ECCESSIVA VELOCITË DI INFUSIONE B %LASTOMERI 3ONO COSTITUITI DA UN PALLONCINO RIEMPIBILE CHE FUNGE DA SERBATOIO INSERITO IN UN INVOLUCRO DI PLASTICA RIGIDA TRASPARENTE GRADUATO )L PALLONCINO ELASTICO ESPELLE IL FARMACO NEL SET DI INFUSIONE A VELOCI TË COSTANTE 3ONO PARTICOLARMENTE SEMPLICI DA UTILIZZARE NON AVENDO PARTI ELETTRICHE NON SONO FORNITI DI ALCUN TIPO DI ALLARME E IL CONTROLLO DELLA REGOLARITË DELLINFUSIONE AVVIENE VISIVAMENTE PER MEZZO DEGLI INDICATORI STAMPATI SULLINVOLUCRO TRASPARENTE ,A VELOCITË DI INFUSIONE DEL SINGOLO ELASTOMERO NON Ò REGOLABILE MA SONO DISPONIBILI DIVERSI MODELLI CON VOLUMI E TEMPI PRElSSATI ) MODELLO PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATO EROGA M, DI SOLUZIONE IN ORE C 0OMPE PERISTALTICHE )L LIQUIDO DI INFUSIONE Ò CONTENUTO IN UN SERBA TOIO A CASSETTA DA CUI VIENE SPINTO FUORI CON MECCANISMO PERISTALTICO .E ESISTONO DIVERSI MODELLI E RAPPRESENTANO IL TIPO DI POMPE PIá UTILIZZATO PER CHEMIOTERAPIA 3ONO COSTITUITE DA UNA PARTE ELETTRONICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
E UNA MECCANICA ,ELETTRONICA Ò PROGRAMMABILE CON LAUSILIO DI UN DISPLAY E DI UNA PICCOLA TASTIERA 3UL DISPLAY VENGONO VISUALIZZATE LA VELOCITË DI INFUSIONE CHE PUÛ ESSERE REGOLATA lNEMENTE IL VOLUME SOMMINISTRATO IL VOLUME RESIDUO E EVENTUALI MESSAGGI DERRORE IN CASO DI MALFUNZIONAMENTO ,A MECCANICA Ò COMPOSTA DA UN MOTORINO E ALCUNI PISTONCINI CHE AGENDO SUL TUBO DI RACCORDO TRA SERBATOIO E SET DI INFUSIONE SOSPINGONO IL FARMACO ALLA VELOCITË PRElSSATA 3ONO GENERALMENTE DOTATE DI ALLARME SONORO PER ALTA PRESSIONE OSTACOLO AL DEmUSSO BATTERIA SCARICA INFUSIONE PROSSIMA AL TERMINE POMPA IN STOP POMPA MAL FUNZIONANTE )NOLTRE SONO DOTATE DI UN CODICE DI SICUREZZA CHE IMPEDISCE LA MODIlCA ACCIDENTALE DELLE IMPOSTAZIONI DELLA POMPA E DI UNA MODALITË OPERATIVA hPRIMEv CHE PERMETTE DI ESPELLERE LARIA E RIEMPIRE IL SET DI INFUSIONE 0ER LE INFUSIONI CRONOMODULATE VENGONO UTILIZZATE APPOSITE POMPE MEDIANTE LE QUALI PUÛ ESSERE PROGRAMMATA UNA CONCENTRAZIONE DI FARMACO VARIABILE NELLA GIORNATA ) MODELLI PIá RECENTI DISPONGONO DI SERBATOI MULTIPLI COLLEGATI CIASCUNO AD UN PROPRIO SET DI INFUSIONE PROGRAMMABILI SEPARATAMENTE )N TAL MODO Ò POSSIBILE SOMMINISTRARE CICLI DI POLICHEMIOTERAPIA CRONOMODULATA E RISPETTARE PER OGNI SINGOLO FARMACO I TEMPI E LE CONCENTRAZIONI PIá OPPORTUNE 4ALI POMPE VENGONO PROGRAMMATE COLLEGANDOLE AD UN PERSONAL COMPUTER SUL QUALE Ò STATO PREVENTIVAMENTE INSTALLATO UN SOFTWARE SPECIlCO )) 6IE DI SOMMINISTRAZIONE LOCOREGIONALI ! %NDORACHIDEA ED ENDOVENTRICOLARE ,A BARRIERA EMATOENCEFALICA IMPE DISCE ALLA MAGGIOR PARTE DEGLI ANTIBLASTICI DI RAGGIUNGERE CONCENTRAZIONI EFlCACI NEL LIQUOR &OCOLAI MENINGEI POSSONO ESSERE ADEGUATAMENTE TRATTATI SOLAMENTE INIETTANDO I FARMACI DIRETTAMENTE NEL LIQUIDO CEFALORACHIDIANO CON IL LIMITE DI UNA PENETRAZIONE NELLA NEOPLASIA PER DIFFUSIONE DIRETTA CHE NON SUPERA I POCHI MILLIMETRI ,A METODICA SI Ò DIMOSTRATA COMUNQUE CLINICAMENTE UTILE IN PARTICOLARE PER LA PROlLASSI DELLE RICADUTE MENINGEE DI NEOPLASIE EMATOLOGICHE ) FARMACI POSSONO ESSERE INIETTATI DIRETTAMENTE NELLO SPAZIO SUBARACNOIDEO CON UN COMUNE AGO PER PUNTURA LOMBARE ,E CONCENTRAZIONI DI FARMACO OTTENUTE A LIVELLO DEI VENTRICOLI CEREBRALI SONO PERÛ INCOSTANTI E NEL DEI CASI LINIEZIONE AVVIENE ACCIDENTALMENTE AL DI FUORI DELLO SPAZIO SUBARACNOIDEO 5N METODO MIGLIORE PREVEDE LIN SERIMENTO DI UN SERBATOIO SOTTOCUTANEO RESERVOIR DI /MMAYA CONNESSO AD UN CATETERE LA CUI PUNTA PESCA IN UNO DEI VENTRICOLI CEREBRALI 0RIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE SI ESTRAE DAL SERBATOIO UNA CERTA QUANTITË DI LIQUOR SOMMINISTRAZIONE ISOVOLUMETRICA QUINDI VIENE INIETTATO IL FARMACO CHE RAGGIUNGE IL VENTRICOLO LATERALE E SI DISTRIBUISCE SEGUENDO LE VIE lSIOLOGICHE DEL LIQUOR 0ER IL PAZIENTE LINIEZIONE DEL FARMACO NEL TESSUTO SOTTOCUTANEO DEL CUOIO CAPELLUTO DOVE Ò IMPIANTATO IL SERBATOIO Ò MENO DISAGEVOLE RISPETTO A RIPETUTE PUNTURE LOMBARI " %NDOPERITONEALE ,A SOMMINISTRAZIONE ENDOPERITONEALE DI ANTIBLASTICI PER METTE DI RAGGIUNGERE CONCENTRAZIONI INTRACAVITARIE DI FARMACO VOLTE SUPERIORI A QUELLE OTTENIBILI PER VIA SISTEMICA 4UTTAVIA LA PROFONDITË DI PENE TRAZIONE DEI FARMACI NEL TESSUTO NEOPLASTICO PER CONTATTO DIRETTO Ò LIMITATA A POCHI MILLIMETRI 0ERTANTO TALE TERAPIA PUÛ TEORICAMENTE ESSERE EFlCACE SOLO IN PRESENZA DI NODULI NEOPLASTICI MOLTO PICCOLI O DI MALATTIA MICROSCOPICA ,A
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
TECNICA PIá UTILIZZATA PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE ATTRAVERSO UN CATETERE PLU RIPERFORATO CATETERE DI 4ENCKHOFF POSIZIONATO CHIRURGICAMENTE NELLA CAVITË PERITONEALE CIRCONDATO NEI PRESSI DEL PUNTO DI USCITA DALLA PARETE ADDOMINALE DA UNA CUFlA IN DACRON CHE SI AUTOSIGILLA NEL SOTTOCUTE OSTACOLANDO IL TRANSITO DI GERMI PATOGENI )L PUNTO DI USCITA DEL CATETERE DEVE ESSERE COPERTO CON UNA MEDICAZIONE STERILE DA SOSTITUIRE VOLTE ALLA SETTIMANA )N ALTERNATIVA IL CATETERE PUÛ ESSERE CONNESSO AD UN PORT INSERITO IN UNA TASCA SOTTOCUTANEA COSÖ DA CREARE UN SISTEMA COMPLETAMENTE CHIUSO PIá CONFORTEVOLE E DI PIá FACILE MANUTENZIONE #OMPLICAZIONI POSSIBILI CORRELATE ALLA SOMMINISTRAZIO NE DI CHEMIOTERAPIA ENDOPERITONEALE SONO PERITONITI SANGUINAMENTI OCCLUSIONI INTESTINALI DOLORE E PERFORAZIONI ,E PERITONITI SONO PIá FREQUENTEMENTE CAUSATE DA GERMI GRAM POSITIVI IN CIRCA IL DELLE INFEZIONI LAGENTE PATOGENO NON Ò IDENTIlCABILE E POSSONO ES SERE TRATTATE CON DISCRETA PERCENTUALE DI SUCCESSO CON POLIANTIBIOTICOTERAPIA SOMMINISTRATA PER VIA ENDOPERITONEALE )N CIRCA IL DELLE INFEZIONI Ò NECESSARIO RIMUOVERE IL CATETERE ,E PERFORAZIONI VISCERALI SI POSSONO VERIlCARE A DISTANZA DI TEMPO VARIABILE ANCHE ANNI DALLIMPIANTO DEL CATETERE IL SOSPETTO PUÛ ESSERE CONFERMATO MEDIANTE LINTRODUZIONE DI MEZZO DI CONTRASTO IDROSOLUBILE ATTRAVERSO IL CA TETERE )L TRATTAMENTO Ò NECESSARIAMENTE CHIRURGICO ,E OCCLUSIONI CORRELATE AL TRATTAMENTO PIá FREQUENTEMENTE A CARICO DEL PICCOLO INTESTINO SONO DOVUTE A FENOMENI DI ADERENZE E SCLEROSI PERITONEALE )L DOLORE ADDOMINALE Ò UNA EVENIENZA FREQUENTE CON LA SOMMINISTRAZIONE DI ANTIBLASTICI PER VIA ENDOPE RITONEALE 'ENERALMENTE DI ENTITË LIEVE O MODERATA PUÛ ESSERE TRATTATO CON I COMUNI ANALGESICI )NOLTRE UNA DISCRETA PERCENTUALE DI CATETERI SI OSTRUISCE PROGRESSIVAMENTE 'LI ANTIBLASTICI VENGONO SOMMINISTRATI DILUITI IN O PIá LITRI DI LIQUIDO DIALITICO RISCALDATO A TEMPERATURA CORPOREA PER FAVORIRE UNA DIFFUSIONE OTTIMALE NELLA CAVITË PERITONEALE ,A PRESENZA DI OSTACOLI MECCANICI PUÛ COMUNQUE IMPEDIRE CHE I FARMACI SI DISTRIBUISCANO OMOGENEAMENTE # )NTRAEPATICA )L SUO RUOLO Ò STATO STUDIATO PRINCIPALMENTE PER LA PREVENZIONE E LA CURA DELLE METASTASI EPATICHE DA NEOPLASIE COLO RETTALI ) FARMACI POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI PER VIA INTRAARTERIOSA O PER VIA INTRAPORTALE ,A VIA ENDO PORTALE Ò STATA UTILIZZATA COME TRATTAMENTO ADIUVANTE PARTENDO DAL PRESUPPOSTO CHE LE MICROMETASTASI CONTRARIAMENTE ALLE MACROMETASTASI SONO PREVALENTE MENTE IRRORATE DA SANGUE VENOSO !LLATTO OPERATORIO DOPO LA RIMOZIONE DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA UN CATETERE VIENE POSIZIONATO NEL SISTEMA VENOSO PORTALE 3I EFFETTUA QUINDI UNA PORTOGRAlA ED EVENTUALMENTE IL CATETERE SI RIPOSIZIONA lNO AD OTTENERE UNA PERFUSIONE OTTIMALE DEL PARENCHIMA EPATICO !LCUNE ORE DOPO LINTERVENTO SI INIZIA UNA INFUSIONE DI mUOROURACILE ASSOCIATO O NO A MITOMICINA # CHE PROSEGUE PER SETTE GIORNI QUINDI IL CATETERE VIENE RIMOSSO ,A TOSSICITË DEL TRATTAMENTO Ò GENERALMENTE MODESTA ,A TERAPIA INTRAPORTALE Ò A TUTTOGGI UNA METODICA SPERIMENTALE DA UTILIZZARSI SOLO NELLAMBITO DI STUDI CLINICI CONTROLLATI ,A VIA ENDOARTERIOSA Ò CORRENTEMENTE UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE DA CARCINOMA COLORETTALE )L FARMACO Ò SOMMINISTRATO ATTRAVERSO UN CATETERE INSERITO CHIRURGICAMENTE NEL CIRCOLO AR TERIOSO EPATICO LA VIA PERCUTANEA Ò STATA ABBANDONATA PER LELEVATA FREQUENZA DI COMPLICAZIONI $OPO AVER EFFETTUATO UNA ARTERIOGRAlA EPATICA I PAZIENTI CON ANOMALIE VASCOLARI CHE NON PERMETTONO UNA PERFUSIONE EPATICA COMPLETA SONO ESCLUSI DAL TRATTAMENTO LOCO REGIONALE SI PROCEDE AD INTERVENTO DI LAPA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ROTOMIA CON ESPLORAZIONE DELLA CAVITË ADDOMINALE PER ESCLUDERE LA PRESENZA DI MALATTIA EXTRAEPATICA COLECISTECTOMIA PER LELEVATA INCIDENZA DI GRAVI COLECISTITI CON POSSIBILI PERFORAZIONI E LEGATURA DEI PICCOLI RAMI COLLATERALI DELLARTERIA EPATICA CHE IRRORANO STOMACO E DUODENO PER LA POSSIBILITË DI GRAVI ULCERE IL CATETERE VIENE INSERITO ATTRAVERSO LARTERIA GASTRODUODENALE E CONNESSO AD UN PORT )L TRATTAMENTO Ò SOMMINISTRATO CON LAUSILIO DI UNA POMPA PER INFUSIONE ESTERNA )N ALTERNATIVA IL CATETERE PUÛ ESSERE CONNESSO AD UNA POMPA COMPLETAMENTE IMPIANTABILE INSERITA IN UNA TASCA SOTTOCUTANEA IL CUI SERBATOIO VIENE RIEMPITO PER VIA PERCUTANEA PERFORANDO UNA MEMBRANA AUTOSIGILLANTE ,E COMPLICAZIONI COMPRENDONO DISLOCAMENTO E OSTRUZIONE DEL CATETERE TROMBOSI ARTERIOSA ,A TOSSICITË Ò DEL TRATTAMENTO Ò PREVALENTEMENTE EPATICA IPERTRANSAMINASEMIA IPERBIRILUBINEMIA SCLEROSI BILIARE $ )NTRA ARTERIOSA #ONSISTE NELLINIETTARE I FARMACI DIRETTAMENTE NELLARTERIA TERMINALE RESPONSABILE DELLIRRORAZIONE DEL DISTRETTO CORPOREO SEDE DELLA NEO PLASIA 3TUDI DI FARMACOCINETICA HANNO DIMOSTRATO CHE SI OTTIENE UNA MAGGIORE CONCENTRAZIONE RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA PER ASSENZA DEL LEFFETTO DI DILUIZIONE EO METABOLIZZAZIONE 3E IL FARMACO UTILIZZATO MOSTRA UNA CURVA DOSE RISPOSTA FAVOREVOLE CIÛ SI PUÛ TEORICAMENTE TRADURRE IN UNA MAGGIORE EFlCACIA )NOLTRE POICHÏ UNA PARTE DEL FARMACO SI DISTRIBUISCE NEL TUMORE E NEI TESSUTI SANI IRRORATI DALLARTERIA UTILIZZATA LA TOSSICITË SISTEMICA PUÛ ESSERE RIDOTTA ,A MAGGIORE ESPERIENZA SI HA CON LE NEOPLASIE DEGLI ARTI 0ER ACCEDERE AL CIRCOLO ARTERIOSO DEGLI ARTI INFERIORI UN CATETERE VIENE INSERITO CHIRURGICAMENTE O PER VIA PERCUTANEA ATTRAVERSO LE ARTERIE ILIACHE ESTERNE O FEMORALI PER GLI ARTI SUPERIORI SI UTILIZZANO LE ARTERIE ASCELLARI 5NA PARTICOLARE TERAPIA ENDOARTERIOSA Ò LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTI CA MEDIANTE UN SISTEMA DI CIRCOLAZIONE EXTRACORPOREA LARTO VIENE ISOLATO E RISCALDATO PER SFRUTTARE IL SINERGISMO DAZIONE TRA CALORE E FARMACI ANTIBLASTICI 0OICHÏ LARTO Ò ISOLATO DALLA CIRCOLAZIONE GENERALE Ò POSSIBILE SOMMINISTRARE DOSI MOLTO ELEVATE DI FARMACI CON RIDOTTI EFFETTI TOSSICI SISTEMICI OTTENENDO CONCENTRAZIONI TISSUTALI VOLTE SUPERIORI A QUELLE CONVENZIONALI
"IBLIOGRAlA !3(0 GUIDELINES ON PREVENTING MEDICATION ERRORS WITH ANTINEOPLASTIC AGENTS !M * (EALTH 3YST 0HARM "ATES 7$ 5SING INFORMATION TECHNOLOGY TO REDUCE RATES OF MEDICATION ERRORS IN HOSPITALS "-* %NSMINGER 7$ 2EGIONAL CHEMOTERAPY 3EMIN /NCOL +EMENY .% +EMENY - ,AWRENCE 43 ,IVER METASTASES )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ ,ICHTER !3 .IEDERHUBER *% EDS .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE PP ,EVI & #IRCADIAN CHRONOTHERAPY FOR HUMAN CANCERS ,ANCET /NCOL ,INEE GUIDA PER LA SICUREZZA E LA SALUTE DEI LAVORATORI ESPOSTI A CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI IN AMBIENTE SANITARIO '5 DEL 3ERIE GENERALE N !LLEGATO -ARKMAN - 2EGIONAL #HEMOTHERAPY )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'AN SLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# $ECKER )NC PP
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
0ICCART -* 3PEYER *, -ARKMAN - ET AL )NTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY TECHNICAL EXPERIENCE AT lVE INSTITUTIONS 3EMIN /NCOL 4ENENBAUM , !MBULATORY INFUSION PUMPS )N 4ENENBAUM , #ANCER CHEMOTHERAPY ! REFERENCE GUIDE 7" 3AUNDERS #OMPANY PP 4ENENBAUM , #ENTRAL VENOUS CATHETERS )N 4ENENBAUM , #ANCER CHEMOTHERAPY ! REFERENCE GUIDE 7" 3AUNDERS #OMPANY PP
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
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$ElNIZIONI ,A FARMACOLOGIA Ò LO STUDIO DELLE INTERAZIONI TRA SOSTANZE CHIMICHE E SISTEMI VIVENTI ) FARMACI SONO SOSTANZE CHE AGISCONO SUI SISTEMI VIVENTI A LIVELLO CHIMICO CIOÒ MOLECOLARE %SSI POSSONO AVERE UN PESO MOLECOLARE 0- CHE VARIA DA LITIO A OLTRE PRO TEINE MA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL 0- Ò COMPRESO TRA E ) COMPONENTI MOLECOLARI DELLORGANISMO COI QUALI UN FARMACO INTERAGISCE PER ESPLICARE LA SUA AZIONE SONO RAPPRESENTATI DAI RECETTORI AI QUALI IL FARMACO SI LEGA ATTRAVERSO LEGAMI CHIMICI DI NATURA DIVERSA A COVALENTI LEGAMI FORTI CHE SPESSO COMPORTANO UNAZIONE IRREVERSIBILE B ELETTROSTATICI LEGAMI DEBOLI QUALI QUELLI TRA UN ANIONE E UN CATIONE C INTERAZIONI DEBOLI QUALI I LEGAMI DI IDROGENO QUELLI DI VAN DER 6AALS E QUELLI IDROFOBICI !FlNCHÏ UN FARMACO POSSA ESPLICARE I SUOI EFFETTI DEVE TROVARSI IN ADEGUATA CONCENTRAZIONE IN CORRISPONDENZA DEI SUOI SITI DAZIONE 1UESTA CONCENTRAZIONE Ò IN RAPPORTO ALLA DOSE DI FARMACO SOMMINISTRATA MA DIPENDE ANCHE DAL DESTINO DEL FARMACO NELLORGANISMO CIOÒ DA QUELLINSIEME DI PROCESSI CORRELATI ALLASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ED ESCREZIONE DEL COMPOSTO CHE VANNO SOTTO IL NOME DI FARMACOCINETICA ,O STUDIO DEGLI EFFETTI BIOCHIMICI E DEL MECCANISMO DAZIONE DEL FARMACO Ò DENOMINATO INVECE FARMACODINAMICA 0ASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE 5N FARMACO PER RAGGIUNGERE I PROPRI RECETTORI E SVOLGERE I SUOI EFFETTI BIOLOGICI DEVE SPO STARSI DALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE AI SUOI SITI DI AZIONE 4UTTI I MOVIMENTI DEL FARMACO ALLINTERNO DELLORGANISMO PREVEDONO IL PASSAGGIO ATTRAVERSO MEMBRANE CELLULARI ) 4RASPORTO PASSIVO µ IL SEMPLICE MOVIMENTO PASSIVO DA UNA CONCENTRAZIONE PIá ALTA AD UNA PIá BASSA GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE DETERMINATO DALLAGITAZIONE TERMICA DELLE PARTICELLE ,E SOSTANZE NON POLARI CIOÒ MOLECOLE I CUI ELETTRONI SONO UNIFORMEMENTE DISTRIBUITI IN MODO TALE CHE NON CI SIA SEPARAZIONE TRA CARI CHE POSITIVE E NEGATIVE SI DISSOLVONO LIBERAMENTE NEI SOLVENTI NON POLARI QUALI I LIPIDI DELLA MEMBRANA E QUINDI ATTRAVERSANO QUESTA PER DIFFUSIONE SEMPLICE &IG ,E MOLECOLE POLARI DI PICCOLE DIMENSIONI PER ES ACQUA PASSANO ATTRAVERSO I PORI DELLA MEMBRANA lLTRAZIONE .ELLA DIFFUSIONE SEMPLICE LA VE LOCITË DEL TRASPORTO Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE ATTRAVERSO LA MEMBRANA IL PASSAGGIO CESSA ALLORCHÏ Ò STATO RAGGIUNTO LEQUILIBRIO CONCENTRAZIONE UGUALE SUI DUE LATI DELLA MEMBRANA )) 4RASPORTO MEDIATO DA CARRIER !LLORCHÏ LE SOSTANZE SONO TROPPO POLARI PER PASSA RE ATTRAVERSO I LIPIDI DELLA MEMBRANA O TROPPO GRANDI PER PASSARE ATTRAVERSO I PORI IL PASSAGGIO AVVIENE MEDIANTE LEGAME CON UNA PROTEINA SPECIlCA DI MEMBRANA DETTA CARRIER &IG ,A COMBINAZIONE DEL CARRIER hTRASPORTATOREv CON LA SOSTANZA CONSENTE A QUESTA DI ROMPERE IL SUO LEGAME DI IDROGENO CON LACQUA E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -ODALITË DI PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE
DI ENTRARE NELLO STRATO LIPIDICO )N QUESTO CASO IL CARRIER FACILITA LENTRATA DELLA SOSTANZA NELLO STRATO LIPIDICO AGENDO PASSIVAMENTE E SENZA DISPENDIO DI ENERGIA ,A DIFFUSIONE DELLA SOSTANZA AVVIENE NELLA DIREZIONE DEL SUO GRADIENTE ELETTROCHI MICO ED IL MECCANISMO Ò DETTO DIFFUSIONE FACILITATA .EL CASO IN CUI IL CARRIER SI COMBINA CON LA SOSTANZA SUL VERSANTE ESTERNO DELLA MEMBRANA LA TRASPORTA NELLO SPAZIO INTRACELLULARE QUI SI COMBINA CON UNALTRA SOSTANZA DI STRUTTURA SIMILE E LA TRASPORTA ALLESTERNO IL PROCESSO Ò DETTO DIFFUSIONE CON SCAMBIO )N QUESTI TIPI DI DIFFUSIONE IL TRASPORTO CESSA QUANDO SI Ò RAGGIUNTO LEQUILIBRIO 3E IL TRASPORTO CONTINUA OLTRE LEQUILIBRIO CONTRO UN GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE Ò DETTO TRASPORTO ATTIVO )L MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO Ò DENOMINATO POMPA BIOLOGICA ED UTILIZZA ENERGIA DERIVATA DALL!40 3OLO LE SOSTANZE IDROSOLUBILI SONO SUBSTRATI PER IL TRASPORTO ATTIVO 0OICHÏ IL NUMERO DEI CARRIER SPECIlCI Ò LIMITATO IL PROCESSO DI TRASPORTO MEDIATO DA CARRIER Ò SATURABILE ALLORCHÏ TUTTI I CARRIER SONO OCCUPATI DALLA SOSTANZA UNULTERIORE CONCENTRAZIONE DI QUESTA NON AUMENTA LENTITË DEL TRASPORTO )NOLTRE POICHÏ I CARRIER SONO SPECIlCI SOSTANZE SIMILI COMPETONO PER LO STESSO CARRIER INIBENDO IL RECIPROCO TRASPORTO INIBIZIONE COMPETITIVA ))) 0INOCITOSI µ UN PROCESSO DI TRASPORTO ATTIVO CHE COMPORTA LINVAGINAZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE CON FORMAZIONE DI UNA PICCOLA VESCICOLA INTRACELLULARE CON TENENTE MATERIALE EXTRACELLULARE )L CONTENUTO DELLA VESCICOLA PUÛ ESSERE RIVERSATO NELLA CELLULA O ELIMINATO DALLALTRO LATO DELLA CELLULA µ UN PROCESSO IMPORTANTE PER IL TRASPORTO DI MACROMOLECOLE MA NON SEMBRA CHE SIA COINVOLTO NEL MOVIMENTO DI PICCOLE MOLECOLE &ARMACOCINETICA ,A CONOSCENZA DEL COMPORTAMENTO DEL FARMACO NELLORGANISMO Ò DI NOTEVOLE AIUTO COME GUIDA ALLA TERAPIA ANCHE SE NON PUÛ SOSTITUIRE IL GIUDIZIO CLINICO ) !SSORBIMENTO DEL FARMACO 0ER ASSORBIMENTO SI INTENDE IL PASSAGGIO DI UN FARMACO DALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE AL PLASMA %SSO VA QUINDI CONSIDERATO PER TUTTE LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE ECCETTO QUELLA ENDOVENOSA 3E SI USA LA VIA ORALE LA QUANTITË DI FARMACO CHE RAGGIUNGE IN FORMA ATTIVA IL CIRCOLO EMATICO
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
PER ESSERE TRASPORTATA ALLE CELLULE BERSAGLIO PUÛ VARIARE IN RAPPORTO A VARI FATTORI QUALI LA PREPARAZIONE FARMACEUTICA PIá O MENO IDONEA A CONSENTIRE LA SOLUZIONE O LA DISINTEGRAZIONE NEI LIQUIDI INTESTINALI LINTERAZIONE TRA FARMACI NEL TRATTO GASTROINTESTINALE LA CAPACITË DI PENETRARE LA MUCOSA INTESTINALE E IL GRADO DI INATTIVAZIONE DA PARTE DI ENZIMI DELLA PARETE INTESTINALE E DEL FEGATO )L TERMINE BIODISPONIBILITË STA AD INDICARE LA QUANTITË DI FARMACO PERCENTUALE DELLA DOSE SOMMINISTRATA CHE RAGGIUNGE IL CIRCOLO EMATICO ED Ò DISPONIBILE PER PRODURRE LE AZIONI FARMACOLOGICHE %SSA VIENE MISURATA DAL RAPPORTO TRA LE CONCENTRAZIONI EMATICHE NEL TEMPO DEL FARMACO DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE ED ENDOVENOSA !5#OS!5#EV QUESTULTIMA PARI SEMPRE AL 0ER DARE PIá SIGNIlCATO ALLA BIODISPONIBILITË Ò OPPORTUNO ANCHE VALUTARE IL TEMPO IMPIEGATO DAL FARMACO PER RAGGIUNGERE QUELLA DETERMINATA CONCENTRAZIONE PLASMATICA VELOCITË DI ASSOR BIMENTO 5N FARMACO CHE Ò COMPLETAMENTE ASSORBITO IN MIN RAGGIUNGERË CONCENTRAZIONI PLASMATICHE NOTEVOLMENTE PIá ELEVATE CON EFFETTI PIá SIGNIlCATIVI DELLO STESSO FARMACO ASSORBITO IN H )N OGNI MODO LASSORBIMENTO ORALE NON Ò SOLO FUNZIONE DI UNA PARTICOLARE PREPARAZIONE MA DIPENDE DA VARIAZIONI DELLE ATTIVITË ENZIMATICHE DELLA PARETE INTESTINALE E DEL FEGATO DAL P( GASTRICO E DALLA MOTILITË INTESTINALE ,A VIA ORALE PERTANTO ANCHE SE MOLTO PRATICA E CONVENIENTE NON Ò MOLTO AFlDABILE E VIENE POCO USATA IN ONCOLOGIA ,E VIE SOTTOCUTANEA E INTRAMUSCOLARE CONSENTONO UN ASSORBIMENTO SUFlCIENTE MENTE COSTANTE DEI FARMACI MA POSSONO ESSERE USATE SOLO PER AGENTI NON IRRITANTI BLEOMICINA CITARABINA O ALLORCHÏ SI DESIDERA UN LENTO ASSORBIMENTO ORMONI AD AZIONE PROLUNGATA 0Iá FREQUENTEMENTE IN ONCOLOGIA Ò USATA LA VIA ENDOVE NOSA CHE OLTRE A GARANTIRE LA COMPLETA BIODISPONIBILITË DEL FARMACO CONSENTE DI SOMMINISTRARE AGENTI AD AZIONE IRRITANTE O NECROTIZZANTE LOCALE DOXORUBICINA MITOMICINA # !LTRE VIE DI SOMMINISTRAZIONE USATE IN PARTICOLARI SITUAZIONI SONO QUELLE INTRA VESCICALE INTRATECALE INTRACAVITARIA INTRAARTERIOSA )) $ISTRIBUZIONE DEI FARMACI ) COMPARTIMENTI CORPOREI PIá IMPORTANTI SONO CO STITUITI DA PLASMA DEL PESO CORPOREO LIQUIDO INTERSTIZIALE LIQUIDO INTRACELLULARE LIQUIDO TRANSCELLULARE RAPPRESENTATO DA LIQUOR LIQUIDO INTRAOCULARE PERITONEALE PLEURICO E SINOVIALE SECREZIONI DIGESTIVE TESSUTO ADI POSO ) VALORI MEDI DI ALCUNI VOLUMI lSICI DEL CORPO UMANO SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA )L VOLUME DI DISTRIBUZIONE 6D DI UN FARMACO Ò DElNITO COME IL VOLUME APPA RENTE DI LIQUIDO NECESSARIO PER CONTENERE LA QUANTITË TOTALE DI FARMACO PRESENTE 4ABELLA 6ALORI MEDI DI ALCUNI VOLUMI lSICI DEL CORPO DI UN SOGGETTO ADULTO #OMPARTIMENTO
6OLUME ,KG
0LASMA
3ANGUE
!CQUA EXTRACELLULARE
!CQUA TOTALE CORPOREA
'RASSO
n
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLORGANISMO ALLA STESSA CONCENTRAZIONE IN CUI SI TROVA NEL PLASMA %SSO Ò ESPRESSO IN ,KG DI PESO CORPOREO 5NA VOLTA CHE UN FARMACO HA RAGGIUNTO IL CIRCOLO EMATICO LA SUA DISTRIBUZIONE NEI VARI COMPARTIMENTI CORPOREI Ò DETERMINATA FONDAMENTALMENTE DALLA NECESSITË DI ATTRAVERSARE MEMBRANE BIOLOGICHE E DALLA POSSIBILITË DI ACCUMULARSI NEI VARI COMPARTIMENTI MEDIANTE LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE E AI COSTITUENTI CELLU LARI E TESSUTALI $EL TUTTO PARTICOLARE Ò LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NEL 3.# PER LA PRESENZA DELLA BARRIERA EMATO ENCEFALICA ) CAPILLARI CEREBRALI SONO RIVESTITI DA CELLULE GLIALI CHE RAPPRESENTANO UNA BARRIERA NEI CONFRONTI DI VARIE SOSTANZE IDROSOLUBILI MENTRE IN GENERE SONO PERMEABILI A COMPOSTI LIPOSOLUBILI ,A BARRIERA TUTTAVIA NON Ò ASSOLUTA E NEPPURE INVARIABILE ,E NITROSOUREE E LA PROCARBAZINA PER ES RAGGIUNGONO IL LIQUOR CON FACILITË MENTRE LE EPIPODOlLLOTOSSINE PUR ESSENDO PIá LIPOSOLUBILI SI RITROVANO SOLO IN BASSE CONCENTRAZIONI NEL LIQUOR -OLTI FARMACI CHE NON RIESCONO A SUPERARE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA POSSONO PERCORRERE IL CAMMINO INVERSO CON FACILITË SE SOMMINISTRATI PER VIA ENDORACHIDEA ,ELIMINA ZIONE DEI FARMACI DAL LIQUOR AVVIENE PER DIFFUSIONE ATTRAVERSO I CAPILLARI DEI PLESSI CORIOIDEI PER lLTRAZIONE ATTRAVERSO I VILLI ARACNOIDEI O MEDIANTE MECCANISMI DI TRASPORTO ATTIVO PER ES METHOTREXATE 3EBBENE IN QUALCHE CASO COME PER GLI AGENTI ALCHILANTI IL LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE SIA DI NATURA COVALENTE E QUINDI IRREVERSIBILE LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI SI LEGA PREFERENZIALMENTE ALLE ALBUMINE MEDIANTE LEGAMI DEBOLI FACIL MENTE REVERSIBILI )L LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE DETERMINA UNA PIá ELEVATA CONCENTRAZIONE DI FARMACO NEL PLASMA RISPETTO AI COMPARTIMENTI EXTRAVASCOLARI 0OICHÏ CON QUESTI Ò IN EQUILIBRIO SOLO IL FARMACO LIBERO CIOÒ ATTIVO IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE RIDUCE LA CONCENTRAZIONE DEL COMPOSTO A LIVELLO DEI SITI DI AZIONE E NELLO STESSO TEMPO RAPPRESENTA UNA FORMA DI DEPOSITO POICHÏ LIBERA NUOVO FARMACO VIA VIA CHE QUELLO NON LEGATO VIENE METABOLIZZATO O ESCRETO )L TEMPO DI ELIMINAZIONE DEL FARMACO RISULTA ALTRESÖ PROLUNGATO POICHÏ LA FORMA LE GATA NON Ò lLTRATA A LIVELLO RENALE NÏ Ò SOTTOPOSTA A PROCESSI DI BIOTRASFORMAZIONE )L LEGAME ALLE PROTEINE PUÛ ESSERE INDISPENSABILE PER PREVENIRE LA PRECIPITAZIONE NEL SANGUE DI FARMACI SCARSAMENTE IDROSOLUBILI PER ES EPIPODOlLLOTOSSINE MA NON Ò ILLIMITATO E PUÛ ESSERE SATURATO #IÛ Ò PARTICOLARMENTE IMPORTANTE IN CASO DI IPOALBUMINEMIA CONDIZIONE CHE PUÛ AGGRAVARE LE MANIFESTAZIONI TOSSICHE PER DIMINUZIONE DELLA QUANTITË DI FARMACO LEGATA ALLE PROTEINE )NOLTRE ESISTE COMPETIZIONE PER I SITI DI LEGAME CON LE PROTEINE TRA FARMACI CON CARATTERISTICHE lSICO CHIMICHE SIMILI E COMPOSTI ENDOGENI 5N FARMACO CON ELEVATO LEGAME ALLE PROTEINE PUÛ SPOSTARNE UN ALTRO AUMENTANDONE LATTIVITË E LA TOSSICITË E MODIl CANDONE LA DISTRIBUZIONE -OLTI FARMACI POSSONO ACCUMULARSI NELLE CELLULE IN CONCENTRAZIONI ANCHE PIá ALTE DI QUELLE NEI LIQUIDI EXTRACELLULARI SENZA CHE LA LORO AZIONE SI MANIFESTI Ò IL CASO DELLACCUMULO NEL TESSUTO ADIPOSO O IN ALTRE SEDI IN CUI NON ESERCITANO AZIONI RILEVANTI µ IMPORTANTE PERTANTO NEL VALUTARE IL VOLUME APPARENTE DI DI STRIBUZIONE DI UN FARMACO EVITARE DI IDENTIlCARLO STRETTAMENTE CON UN PARTICOLARE COMPARTIMENTO ANATOMICO 0ER ES UN FARMACO CON 6D ,KG UGUALE AL VOLUME DEL PLASMA PUÛ ESERCITARE LA SUA AZIONE IN SEDI DIVERSE MUSCOLI FEGATO ECC DOVE SI TROVANO I SUOI RECETTORI )N GENERALE A I FARMACI CON ELEVATO LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE SI TROVANO NEL COMPARTIMENTO PLASMATICO 6D PICCOLO B I FARMACI NON LIPOSOLUBILI SONO SOPRATTUTTO CONlNATI NEL PLASMA E NEI LIQUIDI INTERSTIZIALI C I FARMACI LIPOSOLUBILI SI DISTRIBUISCONO DAPPERTUTTO E POSSONO ACCU
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MULARSI NEL TESSUTO ADIPOSO D NEL CASO DI FARMACI CHE SI ACCUMULANO AL DI FUORI DEL COMPARTIMENTO PLASMATICO PER ES NEL TESSUTO ADIPOSO O MEDIANTE LEGAME DIFFUSO AI TESSUTI 6D PUÛ ESSERE NOTEVOLMENTE SUPERIORE AL VOLUME DELLACQUA TOTALE CORPOREA ))) -ETABOLISMO DEI FARMACI ,A MODIlCAZIONE METABOLICA O BIOTRASFORMAZIONE DI UN FARMACO AVVIENE ATTRAVERSO DUE TIPI DI REAZIONE BIOCHIMICHE VERIlCANTISI SPESSO MA NON SEMPRE IN MANIERA SEQUENZIALE NOTE COME REAZIONI DI FASE ) NON SINTETICHE E REAZIONI DI FASE )) SINTETICHE ,E REAZIONI DI FASE ) SONO RAPPRESENTATE DA REAZIONI DI OSSIDAZIONE IDROSSILAZIONE . E / DEALCHILAZIONE E DEAMINAZIONE OSSIDATIVA RIDUZIONE ED IDROLISI CHE SPESSO DANNO ORIGINE A PRODOTTI PIá REATTIVI ,E REAZIONI DI FASE )) SONO REAZIONI DI CONIUGAZIONE CHE CONSISTONO NELLA COMBINAZIONE DEL FARMACO CON UN METABOLITA ENDOGENO ACIDO GLICURONICO SOLFATO INORGANICO ACIDO ACETICO GLICINA GLUTAMINA PER COSTITUIRE USUALMENTE COMPOSTI INATTIVI )L RISULTATO lNALE DI QUESTE REAZIONI Ò COSTITUITO DA METABOLITI PIá IDROSOLUBILI E QUINDI PIá FACILMENTE ELIMINABILI PER VIA RENALE ,A BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Ò CATALIZZATA DA ENZIMI /LTRE A NUMEROSI EN ZIMI PRESENTI NELLORGANISMO ESSENZIALMENTE DEPUTATI A QUESTO COMPITO SONO GLI ENZIMI LOCALIZZATI NEL RETICOLO ENDOPLASMATICO LISCIO ENZIMI MICROSOMIALI IL CUI COMPONENTE PIá IMPORTANTE Ò IL CITOCROMO 0 IN GRADO DI LEGARE LOSSIGENO MOLECOLARE E IL SUBSTRATO PER FORMARE UNA PARTE DELLA CATENA DI TRASFERIMENTO DEGLI ELETTRONI ,ATTIVITË DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI Ò STIMOLATA DA VARI FARMACI AVENTI IN COMUNE SOLO IL FATTO DI ESSERE LIPOSOLUBILI AL P( lSIOLOGICO ,A STIMO LAZIONE IN GENERE AVVIENE PER INDUZIONE ENZIMATICA CIOÒ PER AUMENTATA SINTESI DI NUOVI ENZIMI MICROSOMIALI E PUÛ COMPORTARE UN INCREMENTO DELLA VELOCITË DI BIOTRASFORMAZIONE DI UN COMPOSTO ,E MODIlCAZIONI METABOLICHE DI UN FARMACO POSSONO INmUENZARE LE PROPRIETË FARMACOLOGICHE IN VARIO MODO E COSÖ PRECURSORI INATTIVI PROFARMACI POSSONO ESSERE CONVERTITI IN COMPOSTI ATTIVI PER ES ANALOGHI DELLE PURINE E PIRIMIDINE CICLOFOSFAMIDE O PIá FREQUENTEMENTE FARMACI ATTIVI SONO TRASFORMATI IN COM POSTI INATTIVI !LCUNI FARMACI SONO RIMOSSI DAL CIRCOLO PORTALE IN MANIERA MOLTO EFlCIENTE DAL FEGATO E METABOLIZZATI AL PUNTO CHE LA QUANTITË CHE RAGGIUNGE IL CIRCOLO SISTEMICO Ò NOTEVOLMENTE INFERIORE A QUELLA PERVENUTA NELLA VENA PORTA #IÛ Ò NOTO COME EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO E PUÛ COMPORTARE UNA RIDUZIONE NOTEVOLE DELLA BIODISPONIBILITË ORALE DELLA SOSTANZA )6 %SCREZIONE DEI FARMACI 3EBBENE ALCUNI FARMACI POSSANO ESSERE ELIMINATI DALLORGA NISMO ATTRAVERSO LEPITELIO POLMONARE IL SUDORE LA SALIVA LE LACRIME E IL LATTE LE VIE PIá IMPORTANTI DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI SONO QUELLA RENALE E QUELLA BILIARE ,ESCREZIONE PER VIA RENALE COMPORTA TRE PROCESSI FONDAMENTALI lLTRAZIONE GLOMERULARE SECREZIONE TUBULARE E RIASSORBIMENTO TUBULARE -OLTI FARMACI ECCETTO QUELLI LEGATI ALLE PROTEINE PLASMATICHE PASSANO LIBERAMENTE IL lLTRO GLOMERULARE 'LI ACIDI DEBOLI SONO SECRETI DAL TUBULO RENALE E RAPIDAMENTE ELIMINATI SOPRATTUTTO SE LE URINE SONO ALCALINE ,E MOLECOLE LIPOSOLUBILI SONO RIASSORBITE PER DIFFUSIONE PASSIVA A LIVELLO TUBULARE E QUINDI NON ESCRETE DAL RENE IN MANIERA EFlCIENTE ,ELIMINAZIONE RENALE NON SOLO Ò DIVERSA DA FARMACO A FARMACO MA VARIA NOTEVOLMENTE TRA INDIVIDUO E INDIVIDUO E IN TEMPI DIVERSI NELLO STESSO INDIVIDUO 0ER ALCUNI FARMACI UNA PERCENTUALE VARIABILE DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATA NELLE URINE COME PRODOTTO IMMODIlCATO NON INATTIVATO DAL METABOLISMO ,ESCREZIONE RENALE PUÛ IN QUESTI CASI COSTITUIRE IL FATTORE PIá IMPORTANTE DELLA DURATA DI AZIONE DEL FARMACO PER CUI PARTICOLARE CAUTELA VA USATA NEL SOGGETTI ANZIANI O CON COMPROMESSA FUNZIONE RENALE
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&IG -ODELLO FARMACOCINETICO AD COMPARTIMENTO
6ARI FARMACI GENERALMENTE SOTTO FORMA DI METABOLITI SONO ELIMINATI PER VIA BILIARE MEDIANTE SISTEMI DI TRASPORTO ATTIVO .ELLINTESTINO ESSI POSSONO ESSERE ELIMINATI CON LE FECI O ESSERE RIASSORBITI PER RI INIZIARE IL CIRCOLO CIRCOLO ENTE RO EPATICO #IÛ CREA UNA hRISERVAv DI FARMACO LA CUI AZIONE PUÛ ESSERE COSÖ PROLUNGATA 6 -ODELLI FARMACOCINETICI ) PROCESSI DI ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLI SMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI AVVENGONO SIMULTANEAMENTE E DETERMINANO IL COMPORTAMENTO CINETICO GENERALE DEL FARMACO ESPRESSO ESSENZIALMENTE DALLA VARIAZIONE NEL TEMPO 4 DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA # DEL COMPOSTO CHE PER ESTRAPOLAZIONE PUÛ ESSERE INTERPRETATA IN TERMINI DI EFFETTI FARMACOLOGICI 0ER SPIEGARE I DATI SPERIMENTALI RELATIVI A #X4 SONO STATI CREATI MODELLI FARMACO CINETICI CHE IPOTIZZANO LESISTENZA DI COMPARTIMENTI CORPOREI CHE POSSONO NON CORRISPONDERE AD UNA REALTË ANATOMICA O lSIOLOGICA ! -ODELLO AD COMPARTIMENTO µ IL MODELLO PIá SEMPLICE E CONSIDERA IL CORPO COME UN UNICO COMPARTIMENTO OMOGENEO &IG 3I ASSUME CHE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE IL FARMACO SI DISTRIBUISCA IN MANIERA UNIFORME E RAPIDA IN UN VOLUME CORRISPONDENTE A 6D E VENGA ALLONTANATO PER META BOLISMO O PER ESCREZIONE ,ELIMINAZIONE DEI FARMACI AVVIENE IN GENERE SECONDO UNA CINETICA DI PRIMO ORDINE LA QUANTITË DI FARMACO ELIMINATO Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA CONCENTRAZIONE NEL PLASMA CIOÒ PIá ELEVATA Ò LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA MAGGIORE Ò LA QUANTITË DI FARMACO ELIMINATA PER UNITË DI TEMPO 3I PUÛ UGUALMENTE DIRE CHE UNA FRAZIONE COSTANTE DI FARMACO Ò ELIMINATA PER UNITË DI TEMPO #IÛ SI VERIlCA PERCHÏ I SISTEMI DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI GENERALMENTE NON SONO SATURATI .ELLA CINETICA DI PRIMO ORDINE LA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO DIMINUISCE IN MANIERA ESPO NENZIALE )L TEMPO RICHIESTO PERCHÏ LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA SI RIDUCA DEL Ò DETTO EMIVITA O T ED Ò INDIPENDENTE DALLA CONCENTRAZIONE E
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&IG #OMPORTAMENTO DI UN FARMACO IN UN MODELLO AD COMPARTIMENTO DOPO SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA ) FARMACI ! E " DIFFERISCONO SOLO PER LA LORO VELOCITË DI SCOMPARSA DAL SANGUE ,A CURVA # EVIDENZIA LA CURVA DI SCOMPARSA PER UNA DOSE MINORE DEL FARMACO " 0UÛ OSSERVARSI CHE T NON DIPENDE DALLA DOSE ! 3CALA ARITMETICA " 3CALA LOGARITMICA
DALLA DOSE DEL FARMACO &IG 3I PUÛ CALCOLARE CHE SONO NECESSARI EMIVITE PERCHÏ IL PROCESSO DIVENTI COMPLETO PER IL 0ERTANTO SONO NECESSARIE PIá DI EMIVITE PERCHÏ IL FARMACO SIA COMPLETAMENTE ELIMINA TO ,A CLEARANCE DEL FARMACO Ò LA FRAZIONE DI 6D DALLA QUALE IL FARMACO Ò RIMOSSO NELLUNITË DI TEMPO %SSA RAPPRESENTA LA SOMMA DELLA CLEARANCE DEI SINGOLI ORGANI RENE FEGATO ECC ED Ò ESPRESSA IN M,MIN O IN M,MINKG CORREZIONE IN RAPPORTO AL PESO CORPOREO )N RARI CASI LELIMINAZIONE DEL FARMACO AVVIENE SECONDO UNA CINETICA DI ZERO ORDINE CIOÒ UNA QUANTITË COSTANTE DI FARMACO Ò ELIMINATA PER UNITË DI TEMPO INDIPENDENTEMENTE DALLA CONCENTRAZIONE #IÛ AVVIENE PERCHÏ IL PROCESSO DI ELIMINAZIONE PUÛ ESSERE SATURATO )N UN MODELLO AD COMPARTIMENTO SI ASSUME ANCHE CHE UNA FRAZIONE COSTANTE DI FARMACO Ò TRASFERITA PER UNITË DI TEMPO DALLE SEDI DI SOMMINISTRAZIONE AL COMPARTIMENTO CENTRALE ,A &IG MOSTRA LEFFETTO DELLE VARIAZIONI DELLA VELOCITË DI ASSORBIMENTO SULLANDAMENTO NEL TEMPO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL FARMACO ,E CURVE EVIDENZIANO LEFFETTO DELLASSORBIMENTO A VELOCITË DIVERSE DELLA STESSA QUANTITË TOTALE DI FARMACO
&IG !NDAMENTO NEL TEMPO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA IN RAPPORTO ALLA VELOCITË DI ASSORBIMENTO DEL FARMACO DALLINTESTINO O DALLA SEDE DI INIEZIONE ) VARI T DI ASSORBIMENTO SONO RIPORTATI NEL DIAGRAMMA ZERO INDICA UN ASSORBIMENTO ISTANTANEO CORRISPONDENTE ALLA SOMMINISTRAZIONE EV )L PICCO DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA Ò RIDOTTO E DILAZIONATO SE LASSORBIMENTO Ò LENTO MENTRE LA DURATA DI AZIONE Ò ALQUANTO PROLUNGATA
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&IG -ODELLO FARMACOCINETICO AD COMPARTIMENTI
NEL CORSO DEL TEMPO )N OGNUNO DEI CASI TUTTO IL FARMACO Ò ASSORBITO MA IL PICCO DI CONCENTRAZIONE Ò PIá BASSO E PIá DILAZIONATO SE LASSORBIMENTO Ò LENTO 5NA VOLTA COMPLETATO LASSORBIMENTO LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DECADE CON LA STESSA EMIVITA INDIPENDENTEMENTE DALLA VELOCITË DI ASSORBI MENTO )N QUESTE CONDIZIONI LAREA SOTTO LA CURVA DELLA CONCENTRAZIONE PLA SMATICA X IL TEMPO #X4 DETTA AREA SOTTO LA CURVA O !5# Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA QUANTITË TOTALE DI FARMACO CHE ENTRA NEL COMPARTIMENTO PLASMATICO PRESCINDENDO DALLA VELOCITË DI ENTRATA ,!5# RAPPRESENTA LESPOSIZIONE COMPLESSIVA AL FARMACO DEI TESSUTI BERSAGLIO " -ODELLO A O PIá COMPARTIMENTI )L MODELLO AD COMPARTIMENTO PRESUP PONE UNA DISTRIBUZIONE RAPIDA ED OMOGENEA DEL FARMACO IN TUTTO LORGANI SMO 'LI STUDI DI FARMACOCINETICA NELLUOMO INDICANO CHE PER PRODURRE UNA SIMULAZIONE PIá REALISTICA Ò SOVENTE NECESSARIO RICORRERE A MODELLI A O COMPARTIMENTI .EL MODELLO FARMACOCINETICO A COMPARTIMENTI &IG TUTTI I TESSUTI SONO CONSIDERATI COME UN UNICO COMPARTIMENTO PERIFERICO NEL QUALE I FARMACI POSSONO ENTRARE E DAL QUALE POSSONO USCIRE SOLO ATTRAVERSO IL COMPARTIMENTO CENTRALE NORMALMENTE RAPPRESENTATO DAL PLASMA $AL COMPARTIMENTO CENTRALE IL FARMACO Ò RAPIDAMENTE TRASFERITO A QUELLO PERIFERICO ED IL TEMPO DURANTE IL QUALE CIÛ SI VERIlCA Ò DETTO FASE D O FASE DI DISTRIBUZIONE DISTRIBUZIONE DEL FARMACO DAL PLASMA AI TESSUTI CUI CORRISPONDE UN T D O INIZIALE ! QUESTA FA SEGUITO UNA CADUTA PIá LENTA DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA CORRISPONDENTE ALLA FASE E O FASE DI ELIMINAZIONE CUI CORRISPONDE UN T E O TERMINALE 1UESTA CURVA DI SCOMPARSA BIFASICA Ò DI FREQUENTE OSSERVAZIONE ED Ò PIá FACILMENTE EVIDENZIABILE SU SCALA SEMILOGARITMICA &IG 4ALORA PUÛ NON ESSERE REALISTICO RAGGRUPPARE TUTTI I TESSUTI PERIFERICI IN UN UNICO COMPARTIMENTO ED Ò NECESSARIO IPOTIZZARE TRE O PIá COMPARTIMENTI CORPOREI PER RAPPRESENTARE UN DIFFUSO LEGAME DEL FARMACO NEI TESSUTI UN NOTEVOLE CIRCOLO ENTERO EPATICO UN ACCUMULO NEL TESSUTO ADIPOSO PER ELEVATA LIPOSOLUBILITË ECC
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&IG #URVA DI SCOMPARSA BIFASICA DI UN FARMACO SU SCALA SEMILOGARITMICA ) DATI SPERIMENTALI PUNTI NERI SEGUONO UNA CURVA CHE DIVENTA LINEARE DOPO CIRCA H FASE DI ELIMINAZIONE ,A FASE DI DISTRIBUZIONE PUÛ ESSERE RICAVATA TRACCIANDO SULLE STESSE COORDINATE LA DEVIAZIONE DEI PUNTI INIZIALI AREA GRIGIA DALLA LINEA ,A SCOMPARSA DEL FARMACO PRESENTA DUE COMPONENTI ED Ò IN ACCORDO CON UN MODELLO A DUE COMPARTIMENTI
# /TTIMIZZAZIONE DELLE DOSI DEI FARMACI ) DATI FARMACOCINETICI POSSONO ESSERE UTILIZZATI DAL CLINICO PER SCEGLIERE RAZIONALMENTE LE DOSI DEI FARMACI E I TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE ,EMIVITA Ò IN GENERE USATA PER STABILIRE LA FREQUENZA DELLE SOMMINISTRAZIONI DEL FARMACO CON LOBIETTIVO DI MANTENERE NEL TEMPO APPROPRIATE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE ,EFFETTO TERAPEUTICO INFATTI DIPENDE DAL MANTENIMENTO DI UNA CONCENTRAZIONE SUFlCIENTE DI FARMACO PER UN PERIODO ADEGUATO DI TEMPO µ IMPORTANTE QUINDI MANTENERE UN RAPPORTO OTTIMALE #X4 0URTROPPO LE INTERRELAZIONI TRA LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA E LEFFETTO DEL FARMACO NON SONO SEMPRE NOTE E SOVENTE SCARSE INFORMAZIONI SONO DISPONIBILI CIRCA LE VARIAZIONI INDIVIDUALI DEI FATTORI CORRELATI ALLAZIONE DEL FARMACO O CIRCA GLI EFFETTI SU DI ESSI DEGLI STATI PATOLOGICI ,!5# DI UN FARMACO PUÛ ESSERE ALTE RATA DA VARI FATTORI DOSE INADEGUATA TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE INAPPROPRIATI ASSORBIMENTO IRREGOLARE CLEARANCE ALTERATA ECC CREANDO I PRESUPPOSTI PER UNA RIDOTTA RISPOSTA TERAPEUTICA O PER UNAUMENTATA TOSSICITË )N ONCOLOGIA TENUTO CONTO DELLA PARTICOLARE TOSSICITË DEI FARMACI VA CONSIDERATA ANCHE L!5# RELATIVA ALLE CELLULE NORMALI RAPPRESENTANTI IL BERSAGLIO PIá IMPORTANTE DEL FARMACO )N GENERE LA FREQUENZA DELLE SOMMINISTRAZIONI DEI FARMACI Ò PROPRIO DETTATA DAI TEMPI DI RECUPERO DEI TESSUTI NORMALI DALLA TOSSICITË ,A CONOSCENZA DELLE CONCENTRAZIONI CHE SI ACCOMPAGNANO ALLEFFETTO TERA PEUTICO DESIDERATO O ALLA COMPARSA DI EFFETTI TOSSICI DA EVITARE PUÛ ESSERE UTILIZZATA PER APPORTARE MODIlCAZIONI APPROPRIATE DELLA DOSE DEI FARMACI O PER MONITORARE LA CORRETTEZZA DELLA TERAPIA COLLATERALE MIRANTE A PREVENIRE O RIDURRE LA COMPARSA DI AFFETTI COLLATERALI %SEMPI IN ONCOLOGIA SONO RAPPRESENTATI DALLE MISURE APPLICATE PER PREVENIRE LA TOSSICITË RENALE DEL METHOTREXATE AD ALTE DOSI O DALLA INDIVIDUAZIONE DELLA DOSE OTTIMALE DI CARBOPLATINO IN BASE ALL!5# DEL FARMACO ,A FARMACOCINETICA DI UN AGENTE ANTIPROLIFERATIVO PUÛ ESSERE NOTEVOLMENTE MODIlCATA DA INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI CHE DEVONO ESSERE SIMULTANEA MENTE SOMMINISTRATI AL PAZIENTE #IÛ PUÛ COMPORTARE UNA MODIlCAZIONE DELLA DOSE DEL FARMACO ANTITUMORALE PER EVITARE UNECCESSIVA TOSSICITË O UNA RIDOTTA ATTIVITË ,E INTERAZIONI PIá IMPORTANTI TRA I FARMACI SONO RIPORTATE IN OCCASIONE DELLA TRATTAZIONE DEI SINGOLI AGENTI ANTITUMORALI
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!TTUALMENTE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON SONO USATI PARAMETRI FARMACO CINETICI NEL SINGOLO PAZIENTE PER INDIVIDUALIZZARE IL TRATTAMENTO MA NUMEROSI STUDI TENDONO A FAR RAGGIUNGERE QUESTO OBIETTIVO SIA INDIVIDUANDO PROCEDURE PIá SEMPLICI E PIá FACILMENTE ATTUABILI SIA CERCANDO DI ACQUISIRE MAGGIORI INFORMA ZIONI SUI RAPPORTI TRA FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA DEI SINGOLI FARMACI &ARMACODINAMICA ,A FARMACODINAMICA SI RIFERISCE AGLI EFFETTI DEI FARMACI SUI SISTEMI BIOLOGICI MENTRE LA FARMACOCINETICA RIGUARDA LE AZIONI DEI SISTEMI BIOLOGICI SUL FARMACO ) 2ECETTORI ) RECETTORI SONO LE MOLECOLE SPECIlCHE CON LE QUALI IN UN SISTEMA BIO LOGICO INTERAGISCONO I FARMACI PER MODIlCARE LA FUNZIONE DEL SISTEMA ) RECETTORI DEVONO ESSERE SELETTIVI IN RIFERIMENTO ALLA CAPACITË DI LEGARE IL LIGANDO IN MODO DA POTER RISPONDERE AL SEGNALE CHIMICO APPROPRIATO E NON A QUELLI SENZA SIGNIlCATO ED ANDARE INCONTRO A CAMBIAMENTI IN SEGUITO AL LEGAME CON LA MOLECOLA AGONISTA IN MODO DA DETERMINARE UNA MODIlCAZIONE FUNZIONALE ! 3ITO RECETTORIALE )L SITO RECETTORIALE O SITO DI RICONOSCIMENTO Ò LA REGIONE SPECIlCA DI UNA MACROMOLECOLA CUI SI LEGA IL FARMACO ED HA PER QUESTULTIMO UNAFlNITË ELEVATA E SELETTIVA ,INTERAZIONE CON IL SITO RECETTORIALE Ò LEVENTO FONDAMENTALE CHE INIZIA LAZIONE DI UN FARMACO )N UN SISTEMA BIOLOGICO IL FARMACO PUÛ ANCHE LEGAR SI A SITI DI LEGAME INERTI SENZA DARE ORIGINE AD ALCUN EFFETTO FARMACOLOGICO )N ALCUNI COMPARTIMENTI DEL CORPO PER ES PLASMA I SITI DI LEGAME INERTI PER ES LEGAME DEL FARMACO ALLE ALBUMINE SVOLGONO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA DISTRIBUZIONE DEL FARMACO POICHÏ IL FARMACO LEGATO NON CONTRIBUISCE DIRETTAMENTE AL GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE DA CUI DIPENDE LA DIFFUSIONE " 4IPI DI RECETTORI )N SEGUITO ALLINTERAZIONE TRA FARMACO E RECETTORE VIENE ATTI VATO UN MECCANISMO EFFETTORE CHE DETERMINA LAZIONE DEL FARMACO )N GENERE IL FARMACO Ò PRESENTE NELLO SPAZIO EXTRACELLULARE MENTRE IL MECCANISMO EFFETTORE SI TROVA ALLINTERNO DELLA CELLULA E MODIlCA ALCUNI PROCESSI INTRACELLULARI 0ERTANTO I SEGNALI DEVONO PASSARE ATTRAVERSO LA MEMBRANA )N ALTRI CASI IL FARMACO PENE TRA NELLA CELLULA PER INTERAGIRE CON RECETTORI INTRACELLULARI &INORA IN BASE ALLA STRUTTURA MOLECOLARE ED ALLA NATURA DEL MECCANISMO DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI SONO STATI INDIVIDUATI CINQUE TIPI O SUPERFAMIGLIE DI RECETTORI &IG 2ECETTORI INTRACELLULARI !LCUNI FARMACI SOPRATTUTTO SE LIPOSOLUBILI O DIFFUSIBILI PER ES ORMONI STEROIDEI POSSONO ATTRAVERSARE LA MEMBRANA ED INTERAGIRE CON UN RECETTORE INTRACELLULARE CHE ATTIVA UNA MOLECOLA EFFETTRICE INTRACELLULARE 2ECETTORI SITUATI SU ENZIMI DI MEMBRANA )L FARMACO SI COMBINA CON UN RECETTORE CHE SI TROVA SULLA PARTE EXTRACELLULARE DELLENZIMA E MODIlCA LATTIVITË INTRACELLULARE DI QUESTO 5N ESEMPIO Ò COSTITUITO DALLE TIROSINCHI NASI RECETTORIALI 2ECETTORI DI MEMBRANA CHE LEGANO SEPARATE MOLECOLE TIROSINCHINASICHE INTRACELLULARI #OME NEL CASO DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI QUESTI RECET TORI HANNO UN DOMINIO EXTRACELLULARE ED UNO INTRACELLULARE E VANNO INCONTRO A DIMERIZZAZIONE 4UTTAVIA DOPO LATTIVAZIONE DEL RECETTORE AD OPERA DI UN LIGANDO APPROPRIATO VENGONO ATTIVATE PROTEINE SEPARATE MOBILI CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA *ANUS +INASES *!+ CHE FOSFORILANO MOLECOLE 34!4 SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTON LE QUALI SOTTO FORMA DI DIMERI GIUNGONO NEL NUCLEO DOVE REGOLANO LA TRASCRIZIONE
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&IG -ECCANISMI DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI $IFFUSIONE TRANSMEMBRANARIA DEL FARMACO CHE SI LEGA AD UN RECETTORE INTRACELLULARE %NZIMI RECETTORIALI TRANSMEMBRANARI PROVVISTI DI UN DOMINIO EXTRACELLULARE CON FUNZIONE DI RECETTORE E DI UN DOMINIO INTRACELLULARE CON ATTIVITË ENZIMATICA 2ECETTORI TRANSMEMBRANARI CHE IN SEGUITO AD ATTIVAZIONE AD OPERA DI UN FARMACO APPROPRIATO ATTIVANO PROTEINE SEPARATE MOBILI AVENTI ATTIVITË TIROSINCHINASICA *!+ LE QUALI FOSFORILANO MOLECOLE 34!4 CHE REGOLANO LA TRASCRIZIONE #ANALI TRANSMEMBRANARI APERTI O CHIUSI IN SEGUITO AL LEGAME DI UN FARMACO COL SITO RECETTORIALE 2ECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE ' CHE USANO QUESTULTIME PER ATTIVARE UNA MOLECOLA EFFETTRICE SEPARATA
2ECETTORI SITUATI SUI CANALI IONICI DI MEMBRANA ) RECETTORI CHE REGOLANO LA FUNZIONE DEI CANALI TRANSMEMBRANARI POSSONO APRIRE DIRETTAMENTE IL CANALE O MODIlCARLO IN RISPOSTA AD UN FARMACO PER ES BENZODIAZEPINE A LIVELLO DEI CANALI '!"! )L RISULTATO Ò UN CAMBIAMENTO DEL POTENZIALE ELETTRICO TRANSMEMBRANARIO 2ECETTORI COLLEGATI AGLI EFFETTORI ATTRAVERSO PROTEINE ' -OLTI FARMACI SI LEGANO A RECETTORI CHE ATTRAVERSO PROTEINE ' ASSOCIATE TRASFERISCONO IL SEGNALE A MOLECOLE EFFETTRICI SEPARATE LOCALIZZATE ALLINTERNO DELLA CELLULA O A LIVELLO DELLA MEMBRANA &INORA SONO STATE IDENTIlCATE PIá DI PROTEINE ' )) %FFETTORI 'LI EFFETTORI SONO MOLECOLE CHE TRADUCONO LINTERAZIONE FARMACO RECET TORE IN UN CAMBIAMENTO DELLATTIVITË DELLA CELLULA 5N ESEMPIO TIPICO DI EFFETTORI Ò RAPPRESENTATO DAGLI ENZIMI !LCUNI RECETTORI SONO ANCHE EFFETTORI NEL SENSO CHE UNA SINGOLA MOLECOLA CONTIENE SIA IL SITO DI LEGAME PER IL FARMACO CHE IL MECCANISMO EFFETTORE COME NEL CASO PER ESEMPIO DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI ))) %FFETTO DOSE RISPOSTA 3E LA RISPOSTA DI UN SISTEMA RECETTORE EFFETTORE Ò MISURATA IN RAPPORTO A CONCENTRAZIONI CRESCENTI DI UN FARMACO SI OTTIENE GRAlCAMENTE UNA CURVA DENOMINATA CURVA DOSE RISPOSTA O CURVA DOSE EFFETTO &IG ! 3U SCALA SEMILOGARITMICA LA CURVA HA UN ANDAMENTO SIGMOIDE &IG " 0ER EFlCACIA O EFlCACIA MASSIMA SI INTENDE LEFFETTO MASSIMO %MAX CHE UN FARMA CO PUÛ PRODURRE INDIPENDENTEMENTE DALLA DOSE #IÛ SI OTTIENE MANTENENDO LA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO A LIVELLI MOLTO ALTI ,A POTENZA INVECE INDICA LA QUANTITË DI FARMACO NECESSARIA PER PRODURRE UN DETERMINATO EFFETTO ,EFFETTO ABITUALMENTE SCELTO Ò IL DELLEFFETTO MASSIMO E LA DOSE CHE DETERMINA TALE EFFETTO Ò DENOMINATA %# &IG ! " ,A POTENZA Ò GENERALMENTE IN RAP PORTO ALLAFlNITË DEL RECETTORE PER IL FARMACO MENTRE LEFlCACIA Ò DETERMINATA SOPRATTUTTO DALLA NATURA DEL RECETTORE E DELLEFFETTORE AD ESSO CORRELATO -INORE Ò LA %# MAGGIORE Ò LA POTENZA DI UN FARMACO µ POSSIBILE ANCHE MISURARE LA FRAZIONE DI RECETTORI LEGATI DA UN FARMACO 3E LA PERCENTUALE DI RECETTORI LEGATI Ò VALUTATA IN RAPPORTO ALLA DOSE DEL FARMACO SU
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&IG %FFETTO DOSE RISPOSTA E AFlNITË DI LEGAME ! 2ELAZIONE TRA DOSE ED EFFETTO DI UN FARMACO SU SCALA LINEARE CURVA IPERBOLICA " 2ELAZIONE TRA DOSE ED EFFETTO DI UN FARMACO SU SCALA SEMILOGARITMICA CURVA SIGMOIDE ,A DOSE O LA CONCENTRAZIONE ALLA QUALE SI OTTIENE LEFFETTO MASSIMO Ò DETTA %MAX MENTRE %# INDICA LA METË DELLEFFETTO MASSIMO # 3E SI RAPPRESENTA GRAlCAMENTE LA PERCENTUALE DI RECETTORI LEGATI IN RAPPORTO ALLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO SI OTTIENE UNA CURVA SIGMOIDE IN CUI LA CONCENTRAZIONE ALLA QUALE IL DEI RECETTORI RISULTA LEGATO Ò DETTA +D E IL NUMERO MASSIMO DI RECETTORI LEGATI Ò DENOMINATO "MAX
SCALA SEMILOGARITMICA GRAlCAMENTE SI OTTIENE UNA CURVA SIGMOIDE SIMILE ALLA CURVA DOSE RISPOSTA &IG # ,A CONCENTRAZIONE DEL FARMACO NECESSARIA PER LEGARE IL DEI SITI RECETTORIALI Ò DENOMINATA +D E MISURA LAFlNITË DI LEGAME DI UN FARMACO PER IL SUO SITO DI LEGAME SULLA MOLECOLA RECETTORIALE -INORE Ò +D MAGGIORE Ò LAFlNITË DEL FARMACO PER IL SUO RECETTORE )L NUMERO MASSIMO DI RECETTORI LEGATI Ò DETTO "MAX )6 !GONISTI E ANTAGONISTI ! !GONISTI 3I INTENDE PER AGONISTA UN FARMACO IN GRADO DI ATTIVARE IL PROPRIO RECETTORE IN SEGUITO AL LEGAME CON ESSO ,AGONISTA PUÛ ESSERE COMPLETO SE ATTIVA COMPLETAMENTE IL SISTEMA EFFETTORE O PARZIALE SE LEFFETTO Ò MINORE DI QUELLO COMPLETO ANCHE QUANDO I RECETTORI SONO STATI SATURATI &IG )N PRESENZA DI UN AGONISTA COMPLETO UN AGONISTA PARZIALE AGISCE COME INIBITORE " !NTAGONISTI !NTAGONISTI FARMACOLOGICI 0OSSONO ESSERE COMPETITIVI E IRREVERSIBILI 'LI ANTAGONISTI COMPETITIVI SONO FARMACI CHE SI LEGANO AL RECETTORE REVERSI BILMENTE SENZA ATTIVARE IL SISTEMA EFFETTORE CORRELATO AL RECETTORE ,A CURVA
&IG #URVE DOSE RISPOSTA DI UN AGONISTA COMPLETO E DI UN AGONISTA PARZIALE 1UESTUL TIMO PUR INTERAGENDO CON LO STESSO RECETTORE NON Ò IN GRADO DI PRODURRE LEFFETTO COMPLETO HA UNEFlCACIA MASSIMA MINORE INDIPEN DENTEMENTE DA QUANTO LA DOSE Ò AUMENTATA 2ISPETTO AD UN AGONISTA COMPLETO UN AGONISTA PARZIALE PUÛ ESSERE PIá POTENTE COME NELLA lGURA MENO POTENTE O UGUALMENTE POTENTE LA POTENZA Ò UN FATTORE INDIPENDENTE
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
&IG #URVE DOSE RISPOSTA DI UN AGONISTA IN PRESENZA DI UN ANTAGONISTA COMPETITIVO ! E IRREVERSIBILE "
DOSE RISPOSTA DELLAGONISTA &IG IN PRESENZA DI UN ANTAGONISTA COMPETITIVO Ò SPOSTATA A DESTRA SULLASSE ORIZZONTALE MA SI PUÛ OTTENERE LO STESSO LEFFETTO MASSIMO AUMENTANDO LA DOSE DELLAGONISTA #IÛ NON PUÛ ESSERE OTTENUTO NEL CASO DI ANTAGONISTI IRREVERSIBILI I QUALI DETERMINANO UNO SPOSTAMENTO DELLA CURVA IN BASSO !NTAGONISTI lSIOLOGICI 5N ANTAGONISTA lSIOLOGICO Ò UN FARMACO CHE SI LEGA AD UN RECETTORE DIVERSO PRODUCENDO UN EFFETTO OPPOSTO A QUELLO PRODOTTO DAL FARMACO LA CUI AZIONE SI VUOLE ANTAGONIZZARE %SSO PERTANTO SI DIFFERENZIA DALLAGONISTA FARMACOLOGICO CHE INVECE INTERAGISCE CON LO STESSO RECETTORE CUI SI LEGA IL FARMACO LA CUI AZIONE SI VUOLE INIBIRE !NTAGONISTI CHIMICI 5N ANTAGONISTA CHIMICO Ò UN FARMACO CHE INTERAGISCE DIRETTAMENTE COL FARMACO LA CUI AZIONE SI VUOLE INIBIRE RIMOVENDOLO DAL BERSAGLIO E IMPEDENDOGLI DI RAGGIUNGERLO 0ERTANTO LEFFETTO DI UN ANTAGO NISTA CHIMICO NON DIPENDE DALLINTERAZIONE COL RECETTORE DELLAGONISTA &ARMACI LIPOSOMIALI #ON LOBIETTIVO DI MIGLIORARE LINDICE TERAPEUTICO DEGLI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI NUMEROSE RICERCHE SONO STATE RIVOLTE A MODIlCARE LA BIODISTRIBUZIONE DEI FARMACI CITOTOSSICI RICOR RENDO ALLUSO DI APPROPRIATI SISTEMI DI TRASPORTO CARRIER &ONDAMENTALMENTE SONO STATI USATI CONIUGATI MOLECOLARI E PARTICELLE COLLOIDALI ) CONIUGATI MOLECOLARI SONO OTTENUTI LEGANDO CHIMICAMENTE IL FARMACO AD UN VETTORE CHE PUÛ ESSERE COSTITUITO DA POLISACCARIDI POLIPEPTIDI POLIMERI ANTICORPI %SEMPI SONO LE PROTEINE PEGHILATE CIOÒ PROTEINE LEGATE AL POLIMERO POLIETILENGLICALE 0%' LE IMMUNOTOSSINE CIOÒ PROTEINE CITOTOSSICHE LEGATE AD UN -AB I CONIUGATI POLIMERO FARMACO COME NEL CASO DEL COMPOSTO 0+ DOXORUBICINA LEGATA AL COPOLIMERO . ;IDROSSIPROPIL=METACRILAMIDE ,E PARTICELLE COLLOIDALI SONO OTTENUTE INCORPORANDO lSICAMENTE IL FARMACO IN UN SISTEMA COLLOIDALE PARTICOLATO NATURALE PER ES LIPOSOMI E LIPOPROTEINE O SINTETICO PER ES MICELLE E NANOPARTICELLE ) #ARATTERISTICHE DEI LIPOSOMI ) LIPOSOMI SONO STATI INIZIALMENTE DESCRITTI NEL E POSSIEDONO VARIE CARATTERISTICHE CHE LI RENDONO INTERESSANTI COME CARRIER SIA DI FAR MACI IDROSOLUBILI CHE LIPOSOLUBILI ESSENDO FONDAMENTALMENTE COSTITUITI DA VESCICOLE FORMATE DA UNO STRATO DI LIPIDI CHE RACCHIUDE UNA FASE INTERNA ACQUOSA &IG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! ,IPOSOMA CONVENZIONALE
&ARMACO INTRAPPOLATO NEL MEZZO ACQUOSO INTERNO
'RUPPI IDROlLI
3TRATO INTERNO IDROFOBICO
" 0%' ,IPOSOMA
&OSFOLIPIDE #OLESTEROLO
0OLIMERO IDROlLO 0%' &ARMACO INTRAPPOLATO
/PSONINE 'LICOL POLIETILENICO
3TRATO DFTXRVR DWWRUQRDOOLSRVRPD
,ASSORBIMENTO DI OPSONINE Ò INIBITO DALLO STRATO ACQUOSO SULLA SUPERlCIE DEL LIPOSOMA
&IG 3TRUTTURA DI UN LIPOSOMA ! ,IPOSOMA NON RICOPERTO DA GLICOL POLIETILENICO 0%' ) FARMACI IDROFOBICI SI TROVANO NELLA MEMBRANA DEL LIPOSOMA QUELLI IDROlLI NEL MEZZO ACQUOSO INTERNO 3ONO EVIDENZIATE OPSONINE ASSORBITE SULLA SUPERlCIE DEL LIPOSOMA hNUDOv " 0%' LIPOSOMA CON FARMACO INTRAPPOLATO NEL SUO INTERNO ,E OPSONINE SONO MOLTE MENO ASSORBITE SULLA SUPERlCIE DEL LIPOSOMA
#ON PARTICOLARI ACCORGIMENTI POSSONO ESSERE INCORPORATI NEI LIPOSOMI ANCHE FARMACI DOTATI DI SOLUBILITË INTERMEDIA COME LA DOXORUBICINA $/8 O LA DAUNORUBICINA ) LIPOSOMI DI PER SÏ HANNO SCARSA TOSSICITË E POSSONO ESSERE FORMULATI IN UNA GRANDE VARIETË DI DIMENSIONI E COMPOSIZIONE CHIMICA CHE SI TRADUCE IN UNA DIVERSA BIODISTRIBUZIONE E IN UNA DIVERSA ATTIVITË DEL FARMACO TRASPORTATO 5NA CLASSIlCA ZIONE DEI LIPOSOMI DI INTERESSE ONCOLOGICO Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA ! &ARMACOCINETICA DEI LIPOSOMI ) LIPOSOMI ALTERANO SIGNIlCATIVAMENTE LA FAR MACOCINETICA DEI FARMACI AD ESSI ASSOCIATI MODIlCANDONE LEFlCACIA E LA TOSSI CITË RISPETTO ALLO STESO FARMACO IN SOLUZIONE ACQUOSA $OPO SOMMINISTRAZIONE EV LA CLEARANCE DEI LIPOSOMI UNITAMENTE A QUELLA DEL FARMACO TRASPORTATO Ò SOSTANZIALMENTE RIDOTTA E PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE DIMINUITA CIOÒ LEMIVITA PLASMATICA AUMENTATA RICOPRENDO LA SUPERlCIE DEL LIPOSOMA CON POLIMERI IDROlLI QUALI IL POLIETILENGLICOLE 0%' 1UESTA PROCEDURA INOLTRE TRASFOR MA LA FARMACOCINETICA DA DOSE DIPENDENTE SATURABILE A DOSE INDIPENDENTE LINEARE FATTO CHE CONSENTE DI PREVEDERE PIá FACILMENTE I LIVELLI PLASMATICI DEL FARMACO IN FUNZIONE DELLA DOSE 0ER ESEMPIO LEMIVITA PLASMATICA DELLA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGHILATA Ò DI CIRCA H ED Ò INDIPENDENTE DALLA DOSE MENTRE QUELLA DELLA DAUNORUBICINA LIPOSOMIALE NON PEGHILATA VARIA IN RAPPORTO ALLA DOSE ED Ò DI CIRCA H ALLA DOSE DI MGM ,ELIMINAZIONE DEI LIPOSOMI AVVIENE ESSENZIALMENTE AD OPERA DEL SISTEMA FAGOCITARIO MONONUCLEARE MONONUCLEAR PHAGOCYTIC SYSTEM -03 O SISTEMA
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI LIPOSOMI DI INTERESSE ONCOLOGICO 4IPO
#ARATTERISTICHE
&ORMULAZIONE
,IPOSOMI CONVENZIONALI
#APTATI DA -03 T BREVE FARMACOCINETICA DOSE DIPENDENTE CONSERVAZIONE STABILITË VARIABILE
!MBISOME &OSFOLIPIDI E COLESTEROLO -YOCET NEUTRI EO CON CARICA $EPO#YT NEGATIVA DIMENSIONI VARIABILI IN GENERE ^ NM
,IPOSOMI A ,IPIDI SATURI MINORE CAPTAZIONE #OLESTEROLO $30# LUNGA CIRCOLAZIONE DA -03 RISPETTO A ,# T PICCOLE DIMENSIONI LUNGO CONSERVAZIONE STABILITË NM ELEVATA ,IPOSOMI STERICAMENTE STABILIZZATI
.ON CAPTATI DA -03 T LUNGO ,IPOSOMI MODIlCATI DIMENSIONI VARIABILI INSTABILI IN SUPERlCIE '- 0'C5!
,IPOSOMI PEGHILATI
.ON CAPTATI DA -03 LIPOSOMI ,IPOSOMI MODIlCATI IN STEALTH T MOLTO LUNGO PICCOLE SUPERlCIE 0%' DIMENSIONI NM CONSERVAZIONE STABILITË ELEVATA
0RODOTTO
$AUNO8OME
.ON DISPONIBILI COMMERCIALMENTE #AELYX
-03 SISTEMA FAGOCITARIO MONONUCLEARE T EMIVITA PLASMATICA ,# LIPOSOMI CONVENZIONALI $30# DISTEAROILFOSFATIDILCOLINA '- GLICOLIPIDE '- 0'C5! PALMITILGLICURONIDE 0%' POLIETILENGLICOLE -ODIlCATA DA #ATTEL , ET AL 4UMORI
RETICOLO ENDOTELIALE 2%3 RAPPRESENTATO DALLE CELLULE DI +UPFFER E DAI MACROFAGI SPLENICI $OPO LA SOMMINISTRAZIONE SULLA SUPERlCIE DEI LIPOSOMI &IG SONO ASSORBITE PROTEINE PLASMATICHE OPSONINE CHE FACILITANO IL RICONOSCIMENTO E LA CATTURA DEI LIPOSOMI AD OPERA DELLE CELLULE FAGOCITARIE ATTRAVERSO RECETTORI QUALI IL RECETTORE #B DEL COMPLEMENTO IL RECETTORE &C ED ALTRI 3I RITIENE CHE LA PRESENZA DI 0%' ATTRAGGA UN ORLETTO ACQUOSO ATTORNO AL LIPOSOMA CON CONSEGUENTE RIDOTTA CAPACITË DI ASSORBIRE OPSONINE E QUINDI DIMINUZIONE DELLA FAGOCITOSI CHE SI TRADUCE IN UNA FARMACOCINETICA DOSE INDIPENDENTE E IN UNEMIVITA PIá LUNGA 4UTTAVIA ANCHE I 0%' LIPOSOMI VENGONO ACCUMULATI NELLE CELLULE FAGOCITARIE VIA VIA CHE PERDONO IL RIVESTIMENTO DI 0%' 5N FARMACO INTRAPPOLATO ALLINTERNO DI UN LIPOSOMA Ò PROTETTO DAL METABOLISMO E SARË ATTIVO SOLO QUANDO RILASCIATO DAL LIPOSOMA 3E RILASCIATO IN CIRCOLO IL FARMACO AVRË LA STESSA ATTIVITË E LO STESSO METABOLISMO DEL FARMACO LIBERO ,E REGIONI IN CUI SONO LOCALIZZATI TUMORI O PROCESSI INFETTIVI E INlAMMATORI CONTENGONO CAPILLARI DOTATI DI AUMENTATA PERMEABILITË A CAUSA DEL PROCESSO MORBOSO PER ES NEOANGIOGENESI 0ERTANTO I LIPOSOMI SI LOCALIZZANO IN MAGGIORI QUANTITË IN QUESTE REGIONI DOVE PERMANGONO INTRAPPOLATI NEL LI QUIDO INTERSTIZIALE NON POTENDO ESSERE DRENATI DAL SISTEMA LINFATICO RISPETTO ALLE REGIONI SANE I CUI CAPILLARI INTEGRI SONO AD ESSI IMPERMEABILI ENDOTELIO INTATTO SENZA GAP E lNESTRE 1UESTO FENOMENO Ò DETTO hPASSIVE TARGETINGv E CONSENTE DI OTTENERE CONCENTRAZIONI DEL FARMACO VARIE VOLTE MAGGIORI NELLE ZONE MALATE RISPETTO A QUELLE OTTENIBILI CON GLI STESSI FARMACI LIBERI ) LIPOSOMI INOLTRE SONO ESSENZIALMENTE CONlNATI NEL CIRCOLO EMATICO COMPARTIMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CENTRALE E NEI TESSUTI CON AUMENTATA PERMEABILITË CAPILLARE #IÛ COMPORTA UN VOLUME DI DISTRIBUZIONE SIGNIlCATIVAMENTE MINORE RISPETTO A QUELLO DEL FARMACO LIBERO CON UNA RIDOTTA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI AD ESSI ASSOCIATI NEI TESSUTI CON VASCOLARIZZAZIONE NORMALE E CONSEGUENTEMENTE CON UNA RIDOTTA TOSSICITË )L RISULTATO lNALE Ò UN AUMENTO DELLINDICE TERAPEUTICO 4UTTAVIA LALTERATA BIODISTRIBUZIONE DEI FARMACI INTRAPPOLATI NEI LIPOSOMI PUÛ COMPORTARE LA COMPARSA DI NUOVI EFFETTI TOSSICI 0ER ESEMPIO I LIPOSOMI PEGHILATI POSSONO LOCALIZZARSI PREFERENZIALMENTE A LIVELLO CUTANEO SOPRAT TUTTO NELLE ZONE SOTTOPOSTE A PRESSIONE COME LE MANI E I PIEDI DANDO ORIGINE AD UNA ERITRODISESTESIA PALMO PLANTARE CONTROLLABILE RIDUCENDO LA DOSE DEI FARMACI O AUMENTANDO LINTERVALLO TRA LE DOSI ,E FORMULAZIONI LIPOSOMIALI CONVENZIONALI NON 0%' NON DETERMINANO TALE TIPO DI TOSSICITË CUTANEA PROBABILEMNTE PERCHÏ LA LORO EMIVITA Ò PIá BREVE %SSE TUTTAVIA POSSONO ACCUMULARSI NEL FEGATO DETERMINANDO UN AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI " -ECCANISMO DAZIONE DEI LIPOSOMI $OPO ESSERSI LOCALIZZATI NEL LIQUIDO INTERSTIZIALE DELLA MASSA NEOPLASTICA I FARMACI VENGONO GRADUALMENTE LIBE RATI DAI LIPOSOMI E AGISCONO COME FARMACI LIBERI .ON ESISTE EVIDENZA CHE I LIPOSOMI PENETRINO NELLA CELLULA NEOPLASTICA COME TALI )) 4IPI DI LIPOSOMI ! ,IPOSOMI CONVENZIONALI ,AMFOTERICINA " Ò STATO IL PRIMO FARMACO LIPOSO MIALE DISPONIBILE COMMERCIALMENTE PER USO CLINICO VERSO LA lNE DEGLI ANNI OTTANTA ! QUEL TEMPO MOLTI PROBLEMI RELATIVI ALLE FORMULAZIONI LIPOSOMIALI NON ERANO STATI RISOLTI MA LATTIVITË ANTIFUGINA DEL FARMACO POTEVA BENE ESPLI CARSI CONSIDERATO CHE ESSO VENIVA CAPTATO DALL-03 NEL FEGATO E NELLA MILZA ENTRANDO IN CONTATTO ALLINTERNO DEI MACROFAGI CON I MICRORGANISMI RESISTENTI ED UCCIDENDOLI 6ERSO LA METË DEGLI ANNI OTTANTA AVANZAMENTI TECNOLOGICI CONSENTIRONO DI INCAPSULARE IN LIPOSOMI ANCHE FARMACI IONIZZABILI QUALI LA DOXORUBICINA -YOCET SENZA RISOLVERE TUTTAVIA IL PROBLEMA DELLA STABILITË CHIMICO lSICA A LUNGO TERMINE 1UESTI FARMACI PERTANTO SONO DISPONIBILI SOTTO FORMA DI POLVERE LIOlLIZZATA E NEL CASO DELLA $/8 PER ESEMPIO LA FORMULAZIONE LIPOSOMIALE VA PREPARATA ESTEMPORANEAMENTE #IÛ PUÛ DETERMINARE CHE NEL PLASMA OLTRE ALLA FORMA INCAPSULATA SIA PRESENTE ANCHE $/8 LIBERA )NOLTRE TALE FORMA DI $/8 LIPOSOMIALE SIMILMENTE AD ALTRI LIPOSOMI CONVENZIONALI TENDE A CONCENTRARSI IN ORGANI RICCHI DI -03 QUALI FEGATO MILZA E MIDOLLO OSSEO MENTRE RISPETTO ALLA $/8 CONVENZIONALE Ò PRESENTE IN MINOR CON CENTRAZIONE NELLO STOMACO NELLA MUCOSA INTESTINALE NEL RENE E NEL CUORE #IÛ PUÛ SPIEGARE LA MINORE TOSSICITË GASTROINTESTINALE E CARDIACA MA ANCHE IL POSSIBILE AUMENTO DELLE TRANSAMINASI E LA COMPARSA DI FEBBRE RITARDATA CON BRIVIDI PROBABILMENTE CORRELATA ALLATTIVAZIONE DEI MACROFAGI " ,IPOSOMI A LUNGA CIRCOLAZIONE )N ONCOLOGIA LINTERESSE NEI LIPOSOMI CON LUNGA EMIVITA PLASMATICA RISIEDE NEL FATTO CHE ESSI POSSONO PREFERENZIALMENTE ACCUMULARSI NEL TESSUTO NEOPLASTICO TUMOR TARGETING POICHÏ NON SONO CAPTATI DAI MECCANISMI -03 CHE TENDONO A CONCENTRERLI NEI TESSUTI CORPOREI RICCHI DI MONOCITI MACROFAGI )L FENOMENO DEL TUMOR TARGETING Ò ANCHE IN RAPPORTO ALLE DIMENSIONI DEI LIPOSOMI ESSENDO STATO EVIDENZIATO CHE UN ACCUMULO SIGNIlCATIVO SI OTTIENE ALLORCHÏ I LIPOSOMI SONO PICCOLI NM E STABILI ,A STABILITË DEI LIPOSOMI Ò ANCHE CORRELATA ALLA TOSSICITË )NFATTI DELLE MOLECOLE CHE ATTRAVERSANO I MICROVASI TESSUTALI POSSONO RIENTRARE NEL CIRCOLO SISTEMICO
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
ATTRAVERSO I VASI LINFATICI I FARMACI LIBERI E NON LIPOSOMIALI 0ERTANTO Ò IM PORTANTE CHE I FARMACI INCAPSULATI NON VENGANO LIBERATI NEL PLASMA PRIMA DI RAGGIUNGERE I TESSUTI NEOPLASTICI ) LIPOSOMI COSTITUITI DA LIPIDI SATURI PER ES DISTEAROILFOSFATIDILCOLINA $30# SONO STABILI NEL PLASMA E PERMANGONO IN CIRCOLO PIá A LUNGO RISPETTO A QUELLI COSTITUITI DA LIPIDI INSATURI PER ES FOSFATIDILCOLINA DEI LIPOSOMI CONVENZIO NALI SOPRATTUTTO SE SONO DI PICCOLE DIMENSIONI ,A DAUNORUBICINA LIPOSO MIALE LIPIDI COSTITUITI DA $30#COLESTEROLO Ò LUNICO FARMACO DISPONIBILE APPARTENENTE A QUESTA CLASSE DI LIPOSOMI ED HA UNA FORMULAZIONE STABILE COME PRODOTTO INIETTABILE # ,IPOSOMI STEALTH ,IPOSOMI CON EMIVITA LUNGA POSSONO ANCHE OTTENERSI MODIlCANDONE LA SUPERlCIE CON LOBIETTIVO DI DIMINUIRE LINTERAZIONE CON LE PROTEINE SIERICHE IN PARTICOLARE CON LE OPSONINE PER SFUGGIRE AL RILEVAMENTO DA PARTE DEL SISTEMA IMMUNITARIO ))) 3VILUPPI FUTURI .EGLI ULTIMI ANNI SONO STATI CONSEGUITI NOTEVOLI PROGRESSI NELLUSO DEI LIPOSOMI COME VEICOLO DI FARMACI IN ONCOLOGIA ED Ò VEROSIMILE CHE ULTERIORI SVILUPPI POSSANO OTTENERSI NEL PROSSIMO FUTURO )L PASSIVE TARGETING DEI FARMACI LIPOSOMIALI ATTUALMENTE DISPONIBILI PUÛ ESSERE TRASFORMATO IN ACTIVE TARGETING LEGANDO ANTICORPI SPECIlCI ALLE VESCICOLE LIPOSO MIALI IMMUNOLIPOSOMI µ PROBABILE CHE ANCHE FARMACI ALTAMENTE IDROSOLUBILI POSSANO ESSERE CON SUCCESSO INCAPSULATI IN LIPOSOMI EVITANDO COME NEL CASO DEL PACLITAXEL LA FORMULAZIONE IN VEICOLI MOLTO TOSSICI CREMOPHOR %, ) LIPOSOMI POSSONO ESSERE ANCHE USATI COME VETTORI PER IL TRASPORTO DI GENI COME MEZZI DI CONTRASTO AI lNI DIAGNOSTICI E COME RADIOFARMACI PER LA LORO CAPACITË DI LOCALIZZARSI SELETTIVAMENTE NELLE SEDI DI MALATTIA 4EORICAMENTE LA FORMULAZIONE LIPOSOMIALE POTREBBE ANCHE CONSENTIRE ALLA $/8 DI SUPERARE LA -$2 CONSIDERATO CHE IL FAR MACO Ò PRESENTATO IN MODO DA ESSERE INACCESSIBILE ALLA 0GP ,A DOXORUBICINA LIPOSOMIALE Ò STATA ANCHE PROPOSTA PER SOMMINISTRAZIONE INTRAPERITONEALE E SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE IN MODELLI PRECLINICI IN ASSOCIAZIONE ALLIPERTERMIA
"IBLIOGRAlA (ARDMAN *' ,IMBIRD ,% EDS 4HE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS .EW 9ORK -C'RAW (ILL -URRAY 2+ 'RANNER $+ -AYES 0! 2ODWELL 67 (ARPERS )LLUSTRATED "IOCHEMISTRY .EW 9ORK -C 'RAW (ILL 2ANG (0 $ALE -- 2ITTER *- 'ARNER 0 0HARMACOLOGY .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE )NC 4REVOR !* +ATZUNG "' -ASTERS 3" 0HARMACOLOGY %XAMINATION BOARD REVIEW .EW 9ORK -C'RAW (ILL
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
Î{ >À>VÊV
iÌiÀ>«V >ÃÃÊ «iâ
#LASSIlCAZIONE DEGLI AGENTI ANTINEOPLASTICI .ON ESISTE UNA CLASSIlCAZIONE DEL TUTTO SODDISFACENTE DEGLI AGENTI ANTINEOPLASTICI 4UT TAVIA Ò CONSUETUDINE RAGGRUPPARLI IN CLASSI 0ER ALCUNE CLASSI QUALI GLI AGENTI ALCHILANTI E GLI ANTIMETABOLITI IL NOME STA AD INDICARE IL MECCANISMO DAZIONE DEI FARMACI )N ALTRI CASI IL NOME SI RIFERISCE ALLAZIONE lSIOLOGICA DEI FARMACI PER ES AGENTI ORMONALI O RImETTE LA LORO DERIVAZIONE COME NEL CASO DEGLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI 'LI AGENTI BIO LOGICI COMPRENDONO QUEI FARMACI CHE AGISCONO ESSENZIALMENTE MODIlCANDO LA RISPOSTA DELLOSPITE AL TUMORE BIOLOGICAL RESPONSE MODIlERS 2ECENTEMENTE Ò EMERSA UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI GLI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE CHE AGISCONO A LIVELLO DI ALTERAZIONI MOLECOLARI PRESENTI NELLA CELLULA NEOPLASTICA E NELLAMBIENTE CHE LA CIRCONDA 3I TRATTA DI FARMACI DI NATURA MOLTO DIVERSA CON MECCANISMI DAZIONE DIVERSI AGENTI SU STRUTTURE CELLULARI DIVERSE E DI DIFlCILE CLASSIlCAZIONE ANCHE IN RAPPORTO AL FATTO CHE LE INFORMAZIONI SU DI ESSI SONO IN CONTINUA E RAPIDA EVOLUZIONE 0Iá PRATICO E MENO IMPEGNATIVO SEMBRA ESSERE UN LORO RAGGRUPPAMENTO IN BASE AL BERSAGLIO GENERALE COL QUALE INTERFERISCONO )NlNE I FARMACI CHE NON SI RIESCE AD INSERIRE IN SPECIlCHE CATEGORIE SONO ABITUALMENTE RAGGRUPPATI COME MISCELLANEI .ELLAMBITO DI CIASCUNA CLASSE SONO POI DESCRITTI VARI AGENTI !NCHE QUESTI SONO RAGGRUPPATI GENERALMENTE IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA O AL MECCANISMO DAZIONE O ALLA LORO DERIVAZIONE 3EBBENE TALORA QUESTI RAGGRUPPAMENTI SIANO ARBITRARI ED ALCUNI FARMACI POTREBBERO TROVARE COLLOCAZIONE IN PIá DI UNA CLASSE O IN NESSUNA CLASSIlCARE I FARMACI ANTITUMORALI COME RIPORTATO NELLA 4ABELLA RISULTA DI PARTICOLARE UTILITË SIA AI lNI DESCRITTIVI CHE PER RICONOSCERE MECCANISMI DAZIONE SIMILI O PREVEDERE RESI STENZA CROCIATA TRA I VARI AGENTI 0ER ESEMPIO TUMORI RESISTENTI AD UN AGENTE ALCHILANTE DEL GRUPPO DELLE MOSTARDE AZOTATE VEROSIMILMENTE SARANNO RESISTENTI AD ALTRI AGENTI DELLO STESSO GRUPPO MA NON NECESSARIAMENTE AD ALTRI ALCHILANTI DI UN GRUPPO DIVERSO QUALI LE NITROSOUREE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEGLI AGENTI ANTINEOPLASTICI )
!GENTI ALCHILANTI
)8
-OSTARDE AZOTATE !ZIRIDINE 3ULFONOSSIALCANI %POSSIDI .ITROSOUREE ))
!CIDO FOLINICO !CIDO ZOLEDRONICO !LLOPURINOLO !MIFOSTINA !NAGRELIDE !RSENICO TRIOSSIDO , !SPARAGINASI $EXRAZOXANE 'ALLIO NITRATO )BANDRONATO )DROSSIUREA -ESNA -ETIL '!' -ITOTANE 0ORlMER 3URAMINA 4RABECTEDINA
!GENTI ALCHILANTI NON CLASSICI 4RIAZENI -ETILMELAMINE 0ROCARBAZINA
)))
!NTIMETABOLITI !NTAGONISTI DELLACIDO FOLICO !NTAGONISTI DELLE PIRIMIDINE !NTAGONISTI DELLE PURINE
)6
!GENTI ANTIMICROTUBULI
8
!LCALOIDI DELLA VINCA 4AXANI %STRAMUSTINA FOSFATO 6
!NALOGHI DEL PLATINO
!NTIBIOTICI ANTITUMORALI !NTRACICLINE !NTRACENEDIONI !NTRAPIRAZOLI !NTIBIOTICI NON ANTRACICLINICI
6))
8)
)NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )) %PIPODOlLLOTOSSINE !MINOACRIDINE
3ONO RIPORTATI I BERSAGLI GENERALI
!GENTI BIOLOGICI )NTERFERONI )NTERLEUCHINE 4UMOR .ECROSIS &ACTOR &ATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI )MMUNOMODULATORI ASPECIlCI
)NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI ) #AMPTOTECINE
6)))
!GENTI ORMONALI #ORTICOSTEROIDI !NDROGENI !NTIANDROGENI %STROGENI -ODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI ESTROGENICI 0ROGESTINICI )NIBITORI DELLAROMATASI !NALOGHI DELL,(2( !NALOGHI DELLA SOMATOSTATINA
#ISPLATINO #ARBOPLATINO /XALIPLATINO 6)
-ISCELLANEI
8))
!GENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE
4RASDUZIONE DEI SEGNALI #ICLO CELLULARE !NGIOGENESI E VASI SANGUIGNI !POPTOSI )NVASIONE E METASTASI %SPRESSIONE DEI GENI !NTIGENI DI SUPERlCIE 0ROTEASOMA #HAPERONES
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!'%.4) !.4).%/0,!34)#) ) !GENTI ALCHILANTI
-OSTARDE AZOTATE
%POSSIDI
-ECLORETAMINA (.
$IBROMODULCITOLO $"$
#ICLOFOSFAMIDE #48
$IBROMOMANNITOLO $"-
)FOSFAMIDE )&/ -ELFALAN , 0!- #LORAMBUCIL #," 0REDNIMUSTINA 0-
.ITROSOUREE #ARMUSTINA "#.5 ,OMUSTINA ##.5 3TREPTOZOTOCINA 34:
!ZIRIDINE
&OTEMUSTINA
4IO 4%0!
3ULFONOSSIALCANI "USULFAN
,A MOSTARDA SOLFORATA O GAS MOSTARDA COSÖ CHIAMATA PER IL CARATTERISTICO ODORE DI SENAPE FU SINTETIZZATA NEL $URANTE LA PRIMA GUERRA MONDIALE PER LE SUE PROPRIETË VESCICANTI FU ADOPERATA DAI TEDESCHI COME AGGRESSIVO CHIMICO DI GUERRA AD 9PRES DONDE IL NOME DI IPRITE E NEL FU RIPORTATA LOSSERVAZIONE CHE LINTOSSICAZIONE DA MOSTARDA SOLFORATA ERA CARATTERIZZATA DA LEUCOPENIA E NEI CASI GIUNTI ALLAUTOPSIA DA APLASIA MIDOLLARE DISSOLUZIONE DEL TESSUTO LINFOIDE E ULCERAZIONI DEL TRATTO GASTROENTERICO $AL IN POI CHIMICI FRANCESI E TEDESCHI SINTETIZZARONO VARI COMPOSTI ANALOGHI AZOTATI AI QUALI FU DATO IL NOME DI MOSTARDE AZOTATE %SSENDO IL GAS MOSTARDA INDICATO IN CODICE CON LA LETTERA ( LE MOSTARDE AZOTATE FURONO SIGLATE CON (. E NUMERATE ,A PIá USATA DI ESSE Ò NOTA COME (. O MECLORETAMINA $URANTE LA SECONDA GUERRA MONDIALE FURONO ESEGUITI APPROFONDITI STUDI SULLE AZIONI BIOLOGICHE E CHIMICHE DELLE MOSTARDE AZOTATE 'ILMAN 'OODMAN E $OUGHERTY NE STUDIA RONO GLI EFFETTI SUL LINFOSARCOMA TRAPIANTATO DEL TOPO E NEL DICEMBRE DEL ,INDSKOG TRATTAVA PER LA PRIMA VOLTA CON (. UN PAZIENTE IN FASE TERMINALE AFFETTO DA LINFOSARCO MA ,A REGRESSIONE DELLA MALATTIA FU RAPIDA E LA TOSSICITË MIDOLLARE MARCATA 4UTTAVIA IN CONCOMITANZA CON LA REGRESSIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI IL TUMORE COMINCIÛ A RICRESCERE E I CICLI SUCCESSIVI DI TERAPIA SI DIMOSTRARONO MENO EFlCACI 1UESTI PRIMI STUDI SE DA UNA PARTE EVIDENZIARONO I PRINCIPALI SVANTAGGI DELLE MOSTARDE AZOTATE TOSSICITË PER LOSPITE E SVILUPPO DI RESISTENZA DA PARTE DEL TUMORE RAPPRESENTARONO ANCHE LA PRIMA CHIARA DIMO STRAZIONE CHE UNA SOSTANZA CHIMICA POTEVA ESSERE DI UTILITË PER IL PAZIENTE NEOPLASTICO "EN PRESTO PERTANTO FURONO INIZIATE NUMEROSE RICERCHE INTESE A SINTETIZZARE NUOVI O PIá SELETTIVI AGENTI ALCHILANTI E A TESTARNE LATTIVITË IN UNA GAMMA PIá VASTA DI NEOPLASIE /GGI DELLE MIGLIAIA DI COMPOSTI TEORICAMENTE DISPONIBILI SOLO POCHI CONTINUANO AD ESSERE USATI IN CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA 'LI AGENTI ALCHILANTI ESPLICANO LA LORO AZIONE ATTRAVERSO IL MECCANISMO DELLALCHILAZIONE ,ALCHILAZIONE CONSISTE NELLA FORMAZIONE DI UN LEGAME COVALENTE TRA UN ATOMO DI CARBONIO DI UN GRUPPO hALCHILEv E UN ATOMO DI . / 3 DI MOLECOLE CELLULARI CHE PERTANTO RISULTANO hALCHILATEv
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,ALCHILAZIONE PUÛ AVVENIRE ATTRAVERSO DUE REAZIONI PRINCIPALI DENOMINATE 3. E 3. .ELLA REAZIONE 3. PROPRIA DELLE MOSTARDE AZOTATE LATOMO DI AZOTO DELLAGENTE AL CHILANTE CEDE UN ELETTRONE ALLATOMO DI #L CHE VIENE ALLONTANATO 3I FORMA UN DERIVATO CICLICO INTERMEDIO GRUPPO AZIRIDINICO CHE A SEGUITO DELLA RESTITUZIONE DELLELETTRONE ALLAZOTO AD OPERA DEL CARBONIO SI APRE TRASFORMANDOSI IN IONE CARBONIO ALTAMENTE REATTIVO LA REAZIONE DI CICLIZZAZIONE INTRAMOLECOLARE AVVIENE SPONTANEAMENTE IN SO LUZIONE ACQUOSA
) GRUPPI REATTIVI CON GLI ALCHILANTI SONO DETTI hNUCLEOlLIv PER LATTITUDINE A CEDERE ELETTRONI 1UESTI ELETTRONI VENGONO ATTRATTI DALLO IONE CARBONIO CHE COSTITUISCE IL hCENTRO POSITIVOv DELLALCHILANTE 0ERTANTO ANCHE SE LA CINETICA DELLA REAZIONE PUÛ INDURRE A PENSARE CHE IL NUCLEOlLO SIA MOBILE E LA MOLECOLA ALCHILANTE SIA lSSA DA UN PUNTO DI VISTA FARMACOLOGICO Ò VERO IL CONTRARIO POICHÏ I NUCLEOlLI MEMBRANE CELLULARI ENZIMI $.! SONO RELATI VAMENTE STATICI MENTRE LALCHILANTE CHE Ò UNA MOLECOLA PICCOLA DIFFONDE RAPIDAMENTE NELLE CELLULE !LLA lNE DELLA REAZIONE UN ATOMO DI ( DELLA SOSTANZA NUCLEOlLA Ò STATO SOSTITUITO DA UN ALCHILE ,A REAZIONE 3. Ò UNA REAZIONE DI PRIMO ORDINE POICHÏ LA VELOCITË CON CUI SI FORMA IL COMPOSTO ALCHILATO DIPENDE SOLTANTO DALLA CONCENTRAZIONE DELLAGENTE ALCHILANTE MENTRE Ò INDIPENDENTE DALLA CONCENTRAZIONE DEL NUCLEOlLO )N GENERE ESSA Ò UNA REAZIONE A DUE STADI NEL PRIMO STADIO SI HA LA IONIZZAZIONE DEL CARBONIO NELLAGENTE ALCHILANTE NEL SECONDO STADIO SI HA LA SOSTITUZIONE NUCLEOlLA
.ELLA REAZIONE 3. PROPRIA DEI SULFONOSSIALCANI E DELLE AZIRIDINE ALCHILANTE E NUCLEOlLO FORMANO UN COMPOSTO INTERMEDIO O DI TRANSIZIONE CHE VA INCONTRO A RAPIDA DISSOCIAZIO NE FORNENDO IL PRODOTTO ALCHILATO 4ALE REAZIONE Ò AD UNO STADIO E SEGUE UNA CINETICA DI SECONDO ORDINE POICHÏ LA SUA VELOCITË DIPENDE DALLA CONCENTRAZIONE SIA DELLALCHILANTE CHE DEL NUCLEOlLO 0OICHÏ LA VITA DELLO IONE CARBONIO Ò BREVE IN QUANTO LACQUA E ALTRI NUCLEOlLI BIOLOGICI EXTRACELLULARI POSSONO ESEGUIRE LA SOSTITUZIONE COI PROPRI ATOMI DI . / 3 PRIMA CHE LAGENTE ALCHILANTE ABBIA RAGGIUNTO IL NUCLEOlLO BERSAGLIO SI POTREBBE SUPPORRE CHE I FARMACI 3.SIANO MENO SELETTIVI DEGLI AGENTI 3. CHE SONO MENO REATTIVI )N REALTË NON ESISTE CORRELAZIONE TRA LA REATTIVITË CHIMICA DEGLI ALCHILANTI E GLI EFFETTI TERAPEUTICI O TOSSICI )N CLINICA SONO USATI CON EFlCACIA SIA FARMACI 3. CHE 3.O CHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
AGISCONO ATTRAVERSO ENTRAMBI I TIPI DI REAZIONE 6IRTUALMENTE GLI AGENTI ALCHILANTI POSSONO REAGIRE CON QUALSIASI COMPONENTE CELLULARE MA DA UN PUNTO DI VISTA BIOLOGICO IL BERSAGLIO PIá IMPORTANTE Ò RAPPRESENTATO DAL $.! ) TIPI DI REAZIONE INTERCORRENTI COL $.! SONO COSTITUITI DA A REAZIONI DI SOSTITUZIONE B REAZIONI CON FORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE C REAZIONI DI SCISSIONE ,A SOSTITUZIONE INIZIALE AVVIENE A CARICO DELLE BASI PURINICHE E PIRIMIDINICHE O DEI GRUPPI FOSFATIDICI 0OICHÏ GLI AGENTI ALCHILANTI PIá USATI IN TERAPIA SONO BIFUNZIONALI LA REAZIONE INIZIALE DI SOSTITUZIONE ATTACCA AL $.! UN GRUPPO CHE PUÛ REAGIRE ULTERIORMENTE ,E REAZIONI SECONDARIE POSSONO DETERMINARE LEGAMI A PONTE NELLAMBITO DELLO STESSO lLAMENTO O FRA DUE lLAMENTI ADIACENTI $ALTRA PARTE ALCUNE REAZIONI DI SOSTITUZIONE POSSONO CONDURRE A ROTTURE SINGOLE O DOPPIE DEI lLAMENTI ,A SCISSIONE DEL $.! PUÛ AVVENIRE SPONTANEAMENTE COME NEL CASO DELLESTERIlCAZIONE DI GRUPPI FOSFATIDICI O PER VIA ENZIMATICA COME NEL CASO DI SOSTITUZIONE A LIVELLO DELLE BASI 3EBBENE LE SEDI DI REAZIONE SUL $.! SIANO MOLTEPLICI PIá DEL DI TUTTE LE REAZIONI INTERESSA LAZOTO IN POSIZIONE . DELLA GUANINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N CONDIZIONI NORMALI LA POSIZIONE DEGLI ATOMI DI IDROGENO NELLE BASI Ò PIUTTOSTO lSSA E SOLO MOLTO DI RADO ESSI SI SPOSTANO DALLUNO ALLALTRO DEGLI ATOMI DI OSSIGENO O DI AZOTO DELLANELLO TRASFORMAZIONI TAUTOMERICHE !LLORCHÏ LATOMO . DELLA GUANINA Ò ALCHI LATO LA BASE CHE DI NORMA HA LA CONlGURAZIONE CHETONICA ASSUME PREFERENZIALMENTE LA CONlGURAZIONE ENOLICA E DIVIENE INSTABILE #IÛ CONSENTE LAPPAIAMENTO ERRONEO CON LA TIMINA DANDO ORIGINE AD UNA LETTURA ERRONEA DEL CODICE GENETICO MISCODING ,ANELLO IMIDAZOLICO INOLTRE DIVIENE INSTABILE E PUÛ ANDARE INCONTRO A lSSIONE CON DISTRUZIONE DELLA GUANINA 0ER LINDEBOLIMENTO DEL LEGAME GLICOSIDICO SI PUÛ AVERE ALTRESÖ LIDROLISI DELLA BASE ALCHILATA CON DEPURINAZIONE DEL $.! )NlNE NEL CASO DI ALCHILANTE BIFUN ZIONALE IL LEGAME CON UNA SECONDA GUANINA CONDUCE ALLA FORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE CHE POSSONO IMPEDIRE LA REPLICAZIONE DEL $.! 'LI AGENTI ALCHILANTI HANNO IN COMUNE UNAZIONE CITOTOSSICA MUTAGENA E CANCEROGENA 4UTTAVIA GLI EFFETTI TOSSICI E ANTIPROLIFERATIVI VARIANO NOTEVOLMENTE TRA I VARI COMPOSTI IN RAPPORTO A DIFFERENZE RELATIVE A FARMACOCINETICA REATTIVITË CHIMICA SOLUBILITË NEI LIPIDI SEDI DI ALCHILAZIONE SUL $.! NECESSITË DI ATTIVAZIONE METABOLICA MODALITË DI TRASPORTO ATTRAVERSO LE MEMBRANE E POSSIBILITË DI RIPARARE ENZIMATICAMENTE IL DANNO SUL $.! 'LI AGENTI ALCHILANTI AGISCONO PREFERENZIALMENTE SU CELLULE IN ATTIVA PROLIFERAZIONE %SSI POSSONO ALCHILARE ANCHE CELLULE A RIPOSO MA LEFFETTO CITOTOSSICO NON SI MANIFESTA SE LA CELLULA NON ENTRA IN DIVISIONE 0ERTANTO IL PROCESSO DI ALCHILAZIONE PUÛ ESSERE RELATIVA MENTE NON TOSSICO SE IL DANNO SUL $.! VIENE RIPARATO PRIMA DELLA REPLICAZIONE CELLULARE ) PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! RICHIEDONO LINTERVENTO DI VARI ENZIMI 3E Ò ALCHILATO L. DELLA GUANINA LA PURINA VIENE RIMOSSA DA UNA GLICOSILASI CHE SCINDE IL LEGAME TRA LA BASE E IL DEOSSIRIBOSIO 5NA ENDONUCLEASI INTERVIENE QUINDI SUL $.! DEPURINATO RIMUO VENDO IL SITO APURINICO INSIEME A VARI NUCLEOTIDI SU ENTRAMBI I LATI DELLA LESIONE )L DIFETTO SU UN lLAMENTO DI $.! VIENE RIPARATO ATTRAVERSO LAZIONE DI UNA $.! POLIMERASI CHE USA LALTRO lLAMENTO DI $.! COME STAMPO CUI SEGUE LAZIONE DI UNA $.! LIGASI CHE UNISCE IL FRAMMENTO DI NUOVA SINTESI AL $.! ORIGINALE )N QUESTO PROCESSO INTERVENGONO ANCHE LE TOPOISOMERASI 'LI AGENTI ALCHILANTI AGISCONO SU TUTTE LE FASI DEL CICLO 0ERTANTO ESSI SONO FASE ASPECIlCI ANCHE SE LA LORO AZIONE SI MANIFESTA PREFERENZIALMENTE SU CELLULE IN FASE ' O 3 'LI ALCHILANTI MONOFUNZIONALI HANNO UNA MAGGIORE CAPACITË DI MUTAGENESI E CANCEROGE NESI MENTRE QUELLI BIFUNZIONALI SONO PIá CITOTOSSICI #IÛ SIGNIlCA CHE I LEGAMI A PONTE TRA I lLAMENTI SONO DI MAGGIOR DANNO AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA RISPETTO ALLA DEPURINAZIONE E SCISSIONE DELLA CATENA DEL $.! 1UESTE ULTIME POSSONO CAUSARE ALTERA ZIONI PERMANENTI DEL $.! COMPATIBILI CON LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA E TRASMISSIBILI ALLE CELLULE lGLIE MUTAGENESI E CANCEROGENESI 'LI AGENTI ALCHILANTI VENGONO SUDDIVISI IN CLASSI A MOSTARDE AZOTATE SONO BIS CLOROETILAMINE E RAPPRESENTANO GLI AGENTI ALCHILANTI PIá USATI IN CLINICA B AZIRIDINE INIZIALMENTE STUDIATE POICHÒ LE MOSTARDE AZOTATE AGISCONO ATTRAVERSO UN COMPOSTO IN TERMEDIO AZIRIDINICO 5TILI IN CLINICA SONO I COMPOSTI CON DUE O PIá GRUPPI AZIRIDINICI C SULFONOSSIALCANI AGISCONO CON REAZIONE DI TIPO 3. SOPRATTUTTO CON GRUPPI TIOLICI DI AMINO ACIDI E PROTEINE D EPOSSIDI SONO SIMILI ALLE AZIRIDINE E COME QUESTE AGISCONO CON UNA CINETICA DI TIPO 3. E NITROSOUREE SONO COMPOSTI CHE AGISCONO CON MECCANISMO ALCHILANTE E CARBAMILANTE ! P( lSIOLOGICO VANNO INCONTRO A SPONTANEA DECOMPOSIZIONE DELLA MOLECOLA CON FORMAZIONE DI UNO IONE CARBONIO CLOROETILICO AZIONE ALCHILANTE E DI UN COMPOSTO ISOCINATO AZIONE CARBAMILANTE CHE REAGISCE CON GRUPPI SULlDRILICI E AMINICI DI PROTEINE
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5NA NUOVA CLASSE DI AGENTI ALCHILANTI Ò RAPPRESENTATA DAI COSIDDETTI AGENTI ALCHILANTI DEL SOLCO MINORE 3I TRATTA DI COMPOSTI CHE ALCHILANO LAZOTO IN POSIZIONE . DEL LADENINA A LIVELLO DI SEQUENZE ALTAMENTE SPECIlCHE IN CORRISPONDENZA DEL SOLCO MINORE DEL $.! 1UESTA INTERAZIONE COL $.! DETERMINA UNINIBIZIONE DEL LEGAME SPECIlCO DI FATTORI DI TRASCRIZIONE INIBENDO PERTANTO I PROCESSI DI TRASCRIZIONE DEL GENE 'LI AGENTI ALCHILANTI DEL SOLCO MINORE CAUSANO PERTURBAZIONI DEL CICLO CELLULARE CON ACCUMULO DELLE CELLULE IN FASE ' ) PIá IMPORTANTI RAPPRESENTANTI DI QUESTO GRUPPO DI ALCHILANTI SONO TALLIMUSTINA ADOZE LESIN BIZELESIN E CARZELESIN ,A TALLIMUSTINA Ò UN DERIVATO SINTETICO DELLA DISTAMICINA ! UN AGENTE ANTIVIRALE ORIGINARIAMENTE ISOLATO DAI PRODOTTI DI FERMENTAZIONE DI 3 DISTAL LICUS IN CUI IL GRUPPO FORMILICO . TERMINALE Ò SOSTITUITO DA BENZIL MOSTARDA AZOTATA )L FARMACO SI Ò DIMOSTRATO ATTIVO IN VARI TUMORI SOLIDI MURINI E UMANI E STUDI DI FASE ) HANNO EVIDENZIATO UNA GRAVE E SELETTIVA NEUTROPENIA DI BREVE DURATA CON SCARSI EFFETTI COLLATERALI NON EMATOLOGICI !PPROPRIATE MODIlCHE DELLA MOLECOLA HANNO CONSENTITO DI SELEZIONARE UN COMPOSTO 0.5 DOTATO DI MINORE MIELOTOSSICITË CHE Ò ATTUALMENTE OGGETTO DI STUDIO !DOZELESIN BIZELESIN E CARZELESIN SONO TRE ANALOGHI DEL COMPOSTO ## UN POTENTE INIBITORE DELLA SINTESI DEL $.! ,A STRUTTURA CHIMICA DI BASE DI QUESTI AGENTI Ò COSTITUITA DA UN NUCLEO CICLOPROPILPIRROLOINDOLICO #0) COMUNE ALLANTIBIOTICO ## 0ERTANTO ESSI FANNO PARTE DEI NUMEROSI ANALOGHI DEL #0) 3ONO IN CORSO STUDI CON QUESTI ANALOGHI IN VARI TUMORI SOLIDI UMANI
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-%#,/2%4!-).! 3INONIMI (. -OSTARDA AZOTATA #LORAMIN -USTARGEN #HIMICA !NALOGO DELLA MOSTARDA SOLFORATA O -ECLORETAMINA -ETIL BIS CLOROETIL AMINA GAS MOSTARDA ,ATTIVITË BIOLOGICA DI ENTRAMBI I COMPOSTI Ò DOVUTA ALLA PRESENZA DEL GRUPPO BIS CLOROETIL .ELLA MOSTARDA SOLFORATA I GRUPPI REATTIVI SONO LEGATI ALLO ZOLFO BIVALENTE .ELLE MOSTARDE AZOTATE Ò PRESENTE UN ALTRO GRUPPO DI SOSTITUZIONE SULLATOMO DI AZOTO ESSENDO QUESTO TRIVALENTE ,.( PENETRA NELLE CELLULE ATTRAVERSO UN MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO -ECCANISMO )L MECCANISMO GENERALE DELLALCHILAZIONE COMPORTA LA FORMA DAZIONE ZIONE DI IONI CARBONIO CHE VENGONO TRASFERITI SUI COSTITUENTI CELLULARI COME GRUPPI ALCHILANTI .EL CASO DI GRUPPI ALCHILANTI CLOROETILICI SI FORMA INIZIALMENTE PER CICLIZZAZIONE INTRAMO LECOLARE UN DERIVATO INTERMEDIO INSTABILE CHE SI APRE SPON TANEAMENTE PER FORMARE LO IONE CARBONIO 2 #( #( 1UESTO REAGISCE FORMANDO LEGAMI COVALENTI CON VARIE SOSTANZE NUCLEOlLE QUALI I GRUPPI FOSFATIDICI AMINICI SULlDRILICI CAR BOSSILICI IMIDAZOLICI ,ALCHILAZIONE DELL. DELLA GUANINA COSTITUISCE UNA DELLE PIá IMPORTANTI REAZIONI CON LE SEGUENTI POSSIBILI CONSEGUENZE A IL RESIDUO GUANINICO DIVENTA PIá ACIDO E ASSUME LA FORMA ENOLICA CHE CONSENTE DI FORMARE COPPIE DI BASI ANOMALE CON LA TIMINA MISCODING B LANELLO IMIDAZOLICO DIVENTA INSTABILE E PUÛ APRIRSI DISTRUG GENDO LA GUANINA RING CLEAVAGE C LA GUANINA ALCHILATA PUÛ ESSERE ENZIMATICAMENTE ESCISSA DEPURINATION CON CONSEGUENTE ROTTURA BREAKAGE DEL l LAMENTO DI $.! 2OTTURE SU UN SINGOLO lLAMENTO POSSONO ESSERE RIPARATE LEGGENDO IL lLAMENTO OPPOSTO 2OTTURE SU ENTRAMBI I lLAMENTI SECONDARIE AD ALCHILAZIONE DELLE CATE NE DEL $.! COMPORTANO UNA FRAMMENTAZIONE IRREPARABILE DELLELICA DEL $.! D PUÛ ESSERE ALCHILATA UNA SECONDA GUANINA O UNALTRA SEDE REATTIVA COME UN GRUPPO AMINICO O UN RADICALE SULlDRILICO DI UNA PROTEINA CON FORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE CROSS LINKS NELLAMBITO DELLO STESSO FILAMENTO INTRASTRAND CROSS LINKS O TRA I DUE lLAMENTI ADIACENTI INTERSTRAND CROSS LINKS DI $.! O FRA UN ACIDO NUCLEICO ED UNA PRO TEINA CON CONSEGUENTE IMPEDIMENTO DELLA REPLICAZIONE DEL $.! &ASE ASPECIlCO SEBBENE APPAIANO PIá SENSIBILI LE FASI ' TARDIVA ED 3
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3OMMINISTRAZIONE MGKG MGM£ PER VIA EV RAPIDA IN SOMMINISTRAZIONE SINGOLA O DIVISA IN GIORNI CONSECUTIVI OGNI SETTIMANE &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE IDROLIZZATA SCOMPARE DAL PLASMA IN POCHI MINUTI -ENO DELLO DEL FARMACO Ò ESCRETO NELLE URINE 4UTTAVIA PIá DEL DEI METABOLITI INATTIVI SI RITROVA NELLE URINE NELLE PRIME H 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA VOMITO E ANORESSIA .AUSEA E VOMITO VIRTUALMENTE SEMPRE PRESENTI INIZIANO ENTRO LE PRIME H )L VOMITO IN GENERE NON DURA PIá DI ORE B $IARREA C 3APORE METALLICO SUBITO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO %MATOLOGICA n USUALMENTE Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA INIZIANO ENTRO GG E DURANO GG $ERMATOLOGICA A !LOPECIA B %RUZIONE CUTANEA MACULO PAPULARE INFREQUENTE -ISCELLANEA A !MENORREA B !ZOOSPERMIA C %NCEFALOPATIA TOSSICA RARA )NDICAZIONI -ALATTIA DI (ODGKIN COMBINAZIONE -/00 PRINCIPALI 2ESISTENZA )N GENERE CONSEGUENZA DI UNA SERIE DI MODIlCAZIONI BIOLOGI CHE NESSUNA DELLE QUALI DA SOLA Ò IN GRADO DI DETERMINARLA IN MANIERA SIGNIlCATIVA %SEMPI SONO A $IMINUITA PERMEABILITË AL FARMACO B !UMENTATA PRODUZIONE DI SOSTANZE NUCLEOlLE CAPACI DI COMPETERE CON LALCHILAZIONE DEL $.! LA SOMMINISTRA ZIONE DI CISTEINA PES PUÛ NOTEVOLMENTE RIDURRE LEFFETTO ANTITUMORALE DEGLI AGENTI ALCHILANTI C 0OSSIBILE AUMENTATA ATTIVITË DEI SISTEMI DI RIPARAZIONE DEL $.! )NTERAZIONI &INORA NON DESCRITTE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI !ZIONE IRRITATIVA LOCALE NOTEVOLE A %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO B 3OMMINISTRARE IL FARMACO ATTRAVERSO IL DEmUSSORE DI UNIN FUSIONE EV C 0ROTEGGERE LA CUTE E GLI OCCHI DELLE PERSONE CHE SOMMINI STRANO IL FARMACO
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#)#,/&/3&!-)$% 3INONIMI #YTOXAN %NDOXAN #48 #HIMICA µ UN ESTERE FOSFAMIDICO CICLICO DELLA MECLORETAMINA #ICLOFOSFAMIDE [BIS CLOROETIL AMINO] TETRAIDRO ( -ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETA OSSAZOFOSFORINA OSSIDO DAZIONE MINA 3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETTIMANE MGM£DIE PO PER GIORNI OGNI SETTIMANE #-& &ARMACOCINETICA %FlCACE SIA PO BIODISPONIBILITË CHE EV !TTIVATO DAGLI ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI A IDROSSICICLOFOSFA MIDE CHE Ò IN EQUILIBRIO CON IL TAUTOMERO ACICLICO ALDOFOSFAMI DE 1UESTI COMPOSTI POSSONO ESSERE OSSIDATI RISPETTIVAMENTE A CHETOCICLOFOSFAMIDE E CARBOSSIFOSFAMIDE CHE SONO METABOLITI INATTIVI ,ALDOFOSFAMIDE SI DECOMPONE SPONTANEAMENTE DANDO ORIGINE A MOSTARDA FOSFORAMIDICA E ACROLEINA ENTRAMBI MOLTO TOSSICI ,A MOSTARDA FOSFORAMIDICA Ò PROBABILMENTE RESPON SABILE DEI LEGAMI A PONTE A CARICO DEL $.! $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA MASSIMA Ò RAGGIUNTA IN H 4 PLASMATICO H MOSTARDA FOSFORAMIDICA H $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI #48 MARCATO IL DELLA RADIOATTIVITË TOTALE COME FARMACO IMMODIlCATO SI RITROVA NELLE URINE )L DEL FARMACO INIETTATO Ò ELIMINATO CON LE URINE IN H COME FARMACO IMMODIlCATO )L CIRCA DEI METABOLITI Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE #IRCA IL DI UNA DOSE EV PUÛ ESSERE RIMOSSO MEDIANTE EMODIALISI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO COMUNI INIZIANO IN GENERE DOPO H %MATOLOGICA n GENERALMENTE Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG RECUPERO DOPO GG B 0IASTRINOPENIA IN CIRCA IL DEI CASI 5ROLOGICA A #ISTITE EMORRAGICA NEL DEI CASI 0Iá FREQUENTE CON DOSI ELEVATE USATE IN PREPARAZIONE AL TRAPIANTO DI MIDOLLO ,A PREVENZIONE RICHIEDE LUSO DI IDRATAZIONE E MESNA B &IBROSI VESCICALE SMALL BLADDER DOPO TERAPIA PROLUNGATA PO $ERMATOLOGICA A !LOPECIA NEL DEI CASI B )PERPIGMENTAZIONE CUTANEA
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#ARDIACA A 2ARA E SOLO CON DOSI SINGOLE ELEVATE USATE IN PREPARAZIONE AL TRAPIANTO DI MIDOLLO B % STATO RIPORTATO CHE #48 POTENZIA LA CARDIOTOSSICITË INDOTTA DA ANTRACICLINE )NFEZIONI )L TRATTAMENTO CON #48 PUÛ CAUSARE SIGNIlCATIVA IMMUNOSOPPRESSIONE CON INSORGENZA DI INFEZIONI ANCHE GRAVI -ISCELLANEA A 3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !$( RARA USUAL MENTE CON DOSI EV GM£ B &IBROSI POLMONARE INTERSTIZIALE RARA SIMILE AL hBUSULFAN LUNGv C !MENORREA D !TROlA TESTICOLARE E 3ENSAZIONI OROFARINGEE FUGACI DURANTE SOMMINISTRAZIONE EV RAPIDA F /RTICARIA 2EAZIONI ANAlLATTICHE GRAVI RARE G 4OSSICITË EPATICA )NDICAZIONI -ALATTIA DI (ODGKIN PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN #ARCINOMA MAMMARIO #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE #ARCINOMA OVARICO 3ARCOMA DI %WING 2ABDOMIOSARCOMA .EUROBLASTOMA 2ETINOBLASTOMA 0LASMOCITOMA 2ESISTENZA 6EDI MECLORETAMINA )NTERAZIONI ,ALLOPURINOLO PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË DA #48 PROLUNGANDO LEMIVITA DEL FARMACO ) BARBITURICI ED ALTRI INDUTTORI DI ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI AUMENTANO LA VELOCITË DI CONVERSIONE EPATICA DI #48 NEI SUOI METABOLITI TOSSICI ) CORTICOSTEROIDI POSSONO RIDURRE GLI EFFETTI DI #48 INIBENDONE IL METABOLISMO EPATICO ,A DIMINUZIONE IMPROVVISA DELLA DOSE DI STEROIDI IN UN SOGGETTO IN TRATTAMENTO CON CORTICOSTEROIDI E #48 PUÛ PERTANTO AUMENTARE LA TOSSICITË DI QUESTULTIMA $URANTE IL TRATTAMENTO CON #48 PUÛ AVERSI UNA DIMINUZIONE DI PSEUDOCOLINESTERASI 5NA PROLUNGATA APNEA PUÛ PERTANTO AVERSI SOMMINISTRANDO AD UN PAZIENTE IN TRATTAMENTO CON #48 UNA DOSE CONVENZIONALE DI SUCCINILCOLINA FARMACO METABOLIZ ZATO DALLA PSEUDOCOLINESTERASI ." ,E INTERAZIONI FARMACOLOGICHE RIPORTATE ANDREBBERO TENUTE PRESENTI ANCHE SE IL LORO REALE SIGNIlCATO CLINICO NON Ò NOTO
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0RECAUZIONI 3OMMINISTRARE PREFERENZIALMENTE IL FARMACO AL MATTINO PER EVITARE CHE I METABOLITI TOSSICI RESTINO A LUNGO IN VESCICA DU RANTE LA NOTTE #ONSIGLIARE AL PAZIENTE UNELEVATA INTRODUZIONE DI LIQUIDI INVITANDOLO A SVUOTARE SPESSO LA VESCICA !VVERTIRE LANESTESISTA SE IL PAZIENTE Ò STATO TRATTATO CON #48 lNO A GIORNI PRIMA DI UNANESTESIA GENERALE 5SARE CON CAUTELA IN CASO DI COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE EPATICA O RENALE E DI PRECEDENTE RADIOTERAPIA
)&/3&!-)$% 3INONIMI (OLOXAN )SOFOSFAMIDE )&/ #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA CICLOFOSFA MIDE DALLA QUALE DIFFERISCE PER LA TRASPOSIZIONE DI UNO )FOSFAMIDE DEI GRUPPI CLOROETILICI SUL CLOROETIL CLOROETIL AMINO LAZOTO DEL GRUPPO FOSFAMI TETRAIDRO ( OSSAZOFOSFORINA OSSIDO DICO CICLICO -ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE A GM£DIE EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT )L FARMACO Ò DILUITO IN O PIá M, DI DESTROSIO AL O SOLUZIONE lSIOLOGICA B GM£DIE EV PER GG &ARMACOCINETICA 2ISPETTO ALLA CICLOFOSFAMIDE LA )&/ PRESENTA LE SEGUENTI DIFFERENZE A $OPO DOSI SINGOLE DI GM£ 4 H $OPO DOSI DI GM£ 4 H SIMILE A QUELLO DELLA CICLO FOSFAMIDE $OPO DOSI DI GM£ IL DEL FARMACO SI RITROVA NELLE URINE IMMODIlCATO 4ALE PERCENTUALE Ò DEL DOPO DOSI DI GM£ 0ERTANTO LATTIVAZIONE DELLA )&/ AVVIENE IN MANIERA PIá LENTA DI QUELLA DELLANA LOGO Ò DOSE DIPENDENTE E SATURABILE B 5NA MINORE QUANTITË DELLA )&/ METABOLIZZATA Ò CONVERTITA IN COMPONENTI CITOTOSSICI PER CUI DEVONO ESSERE USATE IN CLINICA DOSI MAGGIORI RISPETTO A QUELLE DELLA #48 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO COMUNI INIZIANO ENTRO POCHE ORE %MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG B 0IASTRINOPENIA RARA 5ROLOGICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
A #ISTITE EMORRAGICA IN CIRCA IL DEI CASI ! SCOPO PREVEN TIVO IDRATARE IL PAZIENTE CIRCA LITRI DI LIQUIDI NELLE H E SOMMINISTRARE LANTIDOTO MESNA MERCAPTO ETANSULFONATO SODICO 1UESTO 5ROMITEXAN VA INIETTATO EV A DOSI SINGOLE PARI AL DELLA DOSE DI )&/ AI TEMPI SOMMINISTRA ZIONE DEL CITOSTATICO DOPO H E DOPO H B )NSUFlCIENZA RENALE NEL DEI CASI AUMENTO DI AZOTEMIA E CREATININEMIA GENERALMENTE MODERATO E REVERSIBILE $ERMATOLOGICA A !LOPECIA IN CIRCA IL DEI CASI -ISCELLANEA A $ISTURBI DELLA SFERA CEREBRALE SONNOLENZA CONFUSIONE ALLUCINAZIONI COMA IN CIRCA IL DEI CASI %SSI SONO PIá FREQUENTI ALLORCHÏ IL FARMACO Ò SOMMINISTRATO IN SOLO GIORNO IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA IPOALBUMINEMIA O IN TRATTAMENTO CON SEDATIVI B %LEVAZIONE DI ENZIMI EPATICI NON COMUNE )NDICAZIONI 3ARCOMI PRINCIPALI 4UMORI DEL TESTICOLO #ARCINOMA OVARICO )NTERAZIONI 6EDI CICLOFOSFAMIDE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI )DRATARE IL PAZIENTE E SOMMINISTRARE MESNA PER PREVENIRE LINSORGENZA DI CISTITE EMORRAGICA %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PUÛ DETERMINARE NECROSI LOCALE ANCHE SE DI LIEVE ENTITË DAL MOMENTO CHE LA )&/ Ò INATTIVA SE NON Ò ATTIVATA A LIVELLO EPATICO 3OSPENDERE LA TERAPIA IN CASO DI TOSSICITË A CARICO DI 3.#
-%,&!,!. 3INONIMI !LKERAN , 0!- , SARCO LISINA -OSTARDA FENILALANI NICA
-ELFALAN P BIS CLOROETIL AMINOFENIL ALANINA
#HIMICA µ LISOMERO , DEL PRODOTTO SINTETICO FORMATO LEGANDO IL GRUPPO BIS CLOROETIL DELLE MO STARDE AZOTATE ALLAMINOACIDO FENILALANINA %NTRA NELLA CELLULA CON MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO -ECCANSIMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE PJNJGLHSRSHUJJFRQVHFXWLYLRJQLVHWWLPDQH
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MGKGDIE PO PER SETT INDI SETT DI RIPOSO SEGUITE DA MANTENIMENTO CON MGDIE PO MGKG IN PERFUSIONE REGIONALE MGM£ EV IN REGIMI SEGUITI DA TRAPIANTO DI MIDOLLO MGM EV IN PAZIENTI CON MIELOMA NON TRATTABILI PER OS &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE VARIABILE ED INCOMPLETO CIRCA 0ICCHI PLASMATICI RAGGIUNTI DOPO CIRCA H 4 H ,EGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER L %LIMINATO DAL PLASURA SOPRATTUTTO MEDIANTE IDROLISI CHIMICA A MONOIDROSSI E DIIDROSSI MELFALAN )N H ELIMINAZIONE URINARIA DEL DELLA DOSE SOMMINISTRATA DI CUI SOLO IL COME FARMACO IMMODIlCATO 0ASSAGGIO NEL LIQUOR SCARSO $OPO SOMMINISTRAZIONE EV T MIN T MIN CLEA RANCE M,MINM VOLUME DI DISTRIBUZIONE ALLO STEADY STATE ,KG 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO PIá FREQUENTI CON DOSI ELEVATE %MATOLOGICA n USUALMENTE Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA INIZIO DOPO SETTIMANE ALLORCHÏ SI USA IL TRATTAMENTO INTERMITTENTE )N ALCUNI CASI LA TOSSICITË MIDOLLARE PUÛ AVERE UN INIZIO RITARDATO E PUÛ ESSERE CUMULATIVA -ISCELLANEA A !LOPECIA MOLTO RARA 0Iá FREQUENTEMENTE CON DOSI ELEVA TE B &IBROSI POLMONARE RARA C $ERMATITE RARA )NDICAZIONI 0LASMOCITOMA PRINCIPALI #ARCINOMA OVARICO -ELANOMA PERFUSIONE REGIONALE
#,/2!-"5#), 3INONIMI ,EUKERAN #HIMICA $ERIVATO AROMATICO DELLA MOSTARDA AZOTATA
#LORAMBUCIL !CIDO P BIS CLOROETIL AMINOFENIL BUTIRRICO
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA DAZIONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PO IN DOSE SINGOLA PER SETT INDI MAN TENIMENTO MGDIE PO MGKG PO IN DOSE SINGOLA OGNI SETT &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE CON PICCHI PLASMATICI DOPO H 4 PLASMATICO H 1UASI COMPLETAMENTE METABOLIZZATO NEL FEGATO %SCREZIONE URINARIA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO INFREQUENTI ALLE DOSI ABITUALI %MATOLOGICA n GENERALMENTE Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA INIZIA DOPO SETT DI TERAPIA E CONTINUA PER GG CIRCA DOPO LULTIMA SOMMINISTRAZIONE B 0IASTRINOPENIA ANEMIA -ISCELLANEA A 4OSSICITË EPATICA RARA B &IBROSI POLMONARE NON COMUNE C 4OSSICITË NEUROLOGICA CONFUSIONE AGITAZIONE TREMORI ATASSIA .OTA !LLE DOSI ABITUALI IL FARMACO Ò IL PIá LENTO AD AGIRE ED IL MENO TOSSICO DELLE MOSTARDE AZOTATE )NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA PRINCIPALI -ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTROM ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO DI MALIGNITË #ARCINOMA OVARICO 02%$.)-534).! 3INONIMI 3TEREOCYT #HIMICA µ LESTERE PREDNISO LONICO DEL CLORAM BUCIL µ PERTANTO UN AGENTE ALCHILANTE 0REDNIMUSTINA STEROIDEO DERIVANTE 0REGNA DIENE DIONE TRIIDROSSI P BIS CLOROETIL AMINO FENILBUTIRRATO DALLA CONIUGAZIONE DEL PREDNISOLONE CON IL CLORAMBUCIL IN POSIZIONE # DELLO STEROIDE )L FARMACO VIENE SCISSO DALLE ESTERASI SIERICHE NELLORMONE E NELLAGENTE ALCHILANTE ,IDROLISI Ò LENTA CON CONSEGUENTE EMIVITA PIá LUNGA DI QUELLA DEL CLORAMBUCIL ,A PREDNIMUSTINA AGISCE COME UN PROFARMACO CHE LIBERA LENTAMENTE LA COMPONENTE ALCHILANTE -ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA )L FARMACO POSSIEDE DAZIONE INOLTRE UNATTIVITË CORTICOSTEROIDEA
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3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE PO DIVISI IN SOMMINISTRAZIONI &ARMACOCINETICA D$VVRUELPHQWR VFDUVR SHUYLDRUDOH B &INO AL DELLA DOSE SOMMINISTRATA PER OS PUÛ ESSERE ESCRETA NELLE FECI COME FARMACO IMMODIlCATO 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO TRANSITORI E DI LIEVE ENTITË B 3INDROME DIARROICA CICLICA OCCASIONALE %MATOLOGICA n DOSE DIPENDENTE A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA DOPO LA SOSPENSIONE DEL FARMACO LA NORMALIZZAZIONE AVVIENE IN GENERE IN SETTIMANE -ISCELLANEA A %FFETTI COLLATERALI DI TIPO STEROIDEO B !LOPECIA INFREQUENTE C /RTICARIA RARA )NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO DI MALIGNITË #ARCINOMA PROSTATICO 4IO 4%0! 3INONIMI 4RIETILENTIOFOSFORAMIDE 4%30! 430! 4HIO 4EPA THIO 4%0! 4HIOPLEX #HIMICA µ UN COMPONENTE DEL GRUPPO DELLE AZI RIDINE ETILENIMINE µ FARMACOLOGICA MENTE SIMILE ALLA MOSTARDA AZOTATA MA NON Ò VESCICANTE -ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE POLIFUNZIONALE VEDI MECLORETAMINA DAZIONE
4IO 4%0! 4RIS AZIRIDINIL FOSlN SOLFATO
3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETT MG IN M, DI ACQUA INSTILLATI IN VESCICA E TRATTENUTI PER H $OSI RIPETUTE OGNI SETTIMANA PER SETT MGM£ IN M, DI lSIOLOGICA PER VIA INTRACAVITA RIA MGM£ PER VIA INTRATECALE VOLTE A SETT MGM£ IN REGIMI SEGUITI DA TRAPIANTO DI MIDOLLO &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITO DAL TRATTO GASTROINTESTINALE ASSORBITO PER VIA INTRAVESCICALE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE 4 PLASMATICO H %STESAMENTE METABOLIZZATO NEL FEGATO DAL SISTEMA MICROSOMIALE 0 A METABOLITI ATTIVI ED INATTIVI #IRCA IL DI UNA DOSE Ò ELIMINATA CON LE URINE IN n H SOLO IN TRACCE COME FARMACO IMMODIlCATO 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO NON COMUNI )NIZIO USUALE DOPO ORE DAL TRATTAMENTO B !NORESSIA DIARREA NON COMUNI C 3TOMATITE PUÛ ESSERE GRAVE DOPO ALTI DOSI %MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG CON RECUPERO ENTRO IL GIORNO B 0IASTRINOPENIA E ANEMIA MENO FREQUENTI .ADIR DELLE PIA STRINE IN A GIORNATA CON RECUPERO IN A A GIORNATA ." ,A MIELOSOPPRESSIONE PUÛ ESSERE CUMULATIVA 5ROLOGICA VIA INTRAVESCICALE A $OLORE ADDOMINALE B %MATURIA C #ISTITE -ISCELLANEA A !LOPECIA RARA B 2ASH PRURITO $I RADO LE REAZIONI ALLERGICHE SI MANIFESTANO CON BRONCOSPASMO C !UMENTO TRANSAMINASI D 4OSSICITË NEUROLOGICA ALTE DOSI E $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE RARO )NDICAZIONI #ARCINOMA PAPILLARE SUPERlCIALE DELLA VESCICA PRINCIPALI 6ERSAMENTI PLEURICI E PERITONEALI &DUFLQRPDPDPPDULR #ARCINOMA OVARICO )NlLTRATI MENINGEI 2ESISTENZA 6EDI MECLORETAMINA )NTERAZIONI FARMACOLOGICHE 0UÛ RIDURRE I LIVELLI DI PSEUDOCOLINESTERASI )N CASO DI SOMMI NISTRAZIONE DI SUCCINILCOLINA IL PAZIENTE PUÛ ANDARE IN APNEA 0RECAUZIONI #ONTROLLARE IL NUMERO DEI '" DOPO SOMMINISTRAZIONE VESCICA LE POICHÏ PUÛ INSORGERE GRAVE LEUCOPENIA PER LASSORBIMENTO SISTEMICO DEL FARMACO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"535,&!. 3INONIMI -YLERAN "3& #HIMICA &A PARTE DEL GRUPPO DEI SULFONOS SIALCANI µ SCARSAMENTE SOLUBILE "USULFAN DIMETANSULFONOSSIBUTANO IN ACQUA -ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE BIFUNZIONALE DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO lNO A '" CIRCA P, INDI SOSPENDERE 2ICOMINCIARE ALLORCHÏ '" n P, MGDIE PO lNO A '" n P, INDI SOMMI NISTRAZIONI QUOTIDIANE A DOSI RIDOTTE PER MANTENERE TALE LIVELLO DI '" IN GENERE MGDIE MGKG IN REGIMI SEGUITI DA TRAPIANTO DI MIDOLLO PER TALE INDICAZIONE Ò DISPONIBILE IL BUSULFAN INIETTABILE &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE CON PICCHI PLASMATICI DOPO H ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE CIRCA %MIVITA TERMINALE H -ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO NEL FEGATO CITOCROMO 0 MEDIANTE CONIUGAZIONE COL GLUTATIONE ) CONIUGATI VANNO INCONTRO AD ULTERIORI ED ESTESE MODIlCAZIONI OSSIDATIVE NEL FEGATO ,A MAGGIOR PARTE DEL FARMACO ENTRO H Ò ESCRETA NELLE URINE COME ACIDO METANSULFONICO SULFOXANE E IDROS SISULFOXANE )L FARMACO IMMODIlCATO NON SI TROVA NELLE URINE ,A CONCENTRAZIONE NEL LIQUOR Ò QUASI UGUALE A QUELLA NEL PLASMA !TTRAVERSA ANCHE LA BARRIERA PLACENTARE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE .AUSEAVOMITO E DIARREA SONO COMUNI DEI PAZIENTI MA IN GENERE LIEVI &REQUENTE Ò ANCHE LANORESSIA ,A MUCOSITE Ò CORRELATA ALLA DOSE E PUÛ RICHIEDERE LINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO %MATOLOGICA A ,EUCOPENIA SELETTIVA DEPRESSIONE DELLA GRANULOCITOPOIESI A DOSI BASSE n LA DIMINUZIONE DEI '" COMINCIA DOPO SETTIMANE DI TERAPIA E CONTINUA PER CIRCA SETTIMANE DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO B 0IASTRINOPENIA C !NEMIA 0OLMONARE A h"USULFAN LUNGv SINDROME CARATTERIZZATA DA ANORESSIA TOSSE DISPNEA FEBBRE RAPIDA PROGRESSIONE VERSO LA lBROSI DIFFUSA CUI SEGUE GENERALMENTE LA MORTE 2ARA COMPLICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
ZIONE OSSERVATA IN GENERE DOPO TERAPIA PROLUNGATA ) SINTOMI INIZIANO IN MEDIA DOPO ANNI .EUROLOGICA ASSOCIATA AD ALTE DOSI CONFUSIONE CONVULSIONI VISIONE OBNUBILATA %PATICA ELEVAZIONE ENZIMI EPATICI ITTERO COLESTATICO MALATTIA VENO OCCLUSIVA EPATICA ALTE DOSI -ISCELLANEA A 3INDROME SIMIL ADDISONIANA RARA B !MENORREA OCCASIONALE C !TROlA TESTICOLARE RARA D 'INECOMASTIA OCCASIONALE E )PERPIGMENTAZIONE CUTANEA FREQUENTE F #ATARATTA RARA G 0ORlRIA CUTANEA TARDA RARA H 3ECONDI TUMORI SOPRATTUTTO LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA DOPO SOMMINISTRAZIONE CRONICA )NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA PRINCIPALI 0OLICITEMIA VERA 4RAPIANTO DI MIDOLO OSSEO 2ESISTENZA 6EDI MECLORETAMINA $)"2/-/$5,#)4/,/ 3INONIMI $"$ -ITOLACTOLO %LOBROMOLO #HIMICA µ UN D DIBROMO EXITOLO µ SCARSAMENTE SOLUBILE IN ACQUA -ECCANISMO DAZIONE !GISCE PREVALENTEMENTE COME AGENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA ,A RESI STENZA CROCIATA CON ALTRI AGENTI ALCHILANTI Ò INCOMPLETA 3PERIMENTALMENTE ESISTE SINERGISMO DI POTENZIAMENTO TRA $"$ E CICLOFOSFAMIDE
$IBROMODULCITOLO DIBROMO DIDEOSSI $ GALACTITOLO
3OMMINISTRAZIONE n MGKGDIE PO PER SETT MGKGDIE PO PER GG OGNI SETT &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE E COMPLETAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE $OPO UNA DOSE ORALE DI MGKG LIVELLI EMATICI SONO EVIDENZIABILI ENTRO MINUTI E RAGGIUNGONO DOPO H UN MASSIMO DI G EQUIVALENTIM, CHE PERSISTE lNO A H $ISTRIBUZIONE RAPIDA ED ESTESA )L FARMACO Ò LEGATO ALLE ALBUMINE SIERICHE IN FORMA IMMODIlCATA LA QUALE APPARE ESSERE PROTETTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DALLA ROTTURA DI LEGAMI CARBONIO BROMO )L # $"$ PENETRA NEL LIQUIDO CEREBROSPINALE LA PRESENZA DEL BROMO LO RENDE LIPOSOLUBILE ENTRO H .EL LIQUOR E NEI VERSAMENTI ASCITICI E PLEURICI LE CONCENTRAZIONI MASSIME SONO RAGGIUNTE IN H E SONO PARI A CIRCA LA METË DEI LIVELLI SIERICI MASSIMI -ETABOLISMO RAPIDO ED ESTESO CON FORMAZIONE DI MONOBROMO DERIVATI E DI VARI DIEPOSSIDI SICCHÏ ENTRO H DALLA SOMMINI STRAZIONE ORALE RESTA MENO DEL DI FARMACO IMMODIlCATO ) DIEPOSSIDI SONO STABILI E CAPACI DI ESPLETARE ATTIVITË ALCHILAN TE )L PIá STABILE E IL PIá ATTIVO DI ESSI Ò IL DIANIDROGALACTITOLO $!' 4 PLASMATICO DEI METABOLITI MARCATI H ,ESCREZIONE DEL $"$ E DEI SUOI METABOLITI Ò PREVALENTEMENTE RENALE $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI MGKG DI # $"$ IL DELLA RADIOATTIVITË Ò PRESENTE NELLE URINE IN H IL IN PRESENZA DI ASCITE %LEVATE QUANTITË DI FARMACO SI TROVANO NELLA BILE E NEL PICCOLO INTESTINO IL CHE IMPLICA UNA RILEVANTE CIRCOLAZIONE ENTERO EPA TICA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO NEL DEI CASI IN GENERE DI LIEVE ENTITË B 3INDROME DIARROICA CICLICA OCCASIONALE C $IARREA %MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA COMUNE B 0IASTRINOPENIACOMUNE C !NEMIA NEL DEI CASI ." ,A MIELOTOSSICITË Ò DOSE DIPENDENTE E PUÛ ESSERE PROLUN GATA NEL TEMPO DOPO PERIODI DI SOMMINISTRAZIONE QUOTIDIANA DEL FARMACO -ISCELLANEA n RARA A $ISPNEA B !NORMALITË TRANSITORIE DEI TEST DI FUNZIONALITË EPATICA C 0IGMENTAZIONE CUTANEA PRURITO REAZIONI ALLERGICHE ALOPE CIA D 6ERTIGINI )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,INFOMI -ELANOMA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
$)"2/-/-!..)4/,/ 3INONIMI $"- -ITOBRONITOLO #HIMICA µ UNO STEREOISOMERO DEL DIBROMODULCI TOLO -ECCANISMO !GISCE PREVALENTEMENTE COME AGENTE DAZIONE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA 3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE PO PER GG INDI $IBROMOMANNITOLO MGM£DIE PO lNO A REMISSIONE DIBROMO DIDEOSSI
$ MANNITOLO &ARMACOCINETICA 0ICCO PLASMATICO DOPO H DALLA SOMMI NISTRAZIONE ORALE DEL PRODOTTO MARCATO $OPO H Ò PRESENTE NELLE URINE CIRCA IL DELLA RADIOATTI VITË 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA DIARREA RARE %MATOLOGICA A ,EUCOPENIA TALORA PERSISTE lNO A SETT DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO B 0IASTRINOPENIA -ISCELLANEA A )PERPIGMENTAZIONE CUTANEA B &IBROSI POLMONARE NON COMUNE C !MENORREA D $ISPLASIA DELLA MUCOSA VESCICALE )NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,-# PRINCIPALI ." .ON Ò STATO lNORA DIMOSTRATO ALCUN VANTAGGIO TERAPEUTICO RISPETTO AL TRATTAMENTO CONVENZIONALE COL BUSULFAN NELLINDU ZIONE DI REMISSIONE NELLA ,-# #!2-534).! 3INONIMI "#.5 "I#.5 BIS CLORONITROSOUREA #ARMUSTINA BIS CLOROETIL NITROSOUREA #HIMICA µ UNA NITROSOUREA LIPOSO LUBILE E CON BASSO PESO MOLECOLARE DUE CARATTERISTICHE CHE FACILITANO IL SUPERAMENTO DELLA BARRIERA EMATO ENCEFALICA %NTRA NELLA CELLULA PER DIFFU SIONE PASSIVA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO !ZIONE ALCHILANTE PER MEZZO DEI GRUPPI CLOROETILICI IONE CAR DAZIONE CARBONIO CLOROETILICO !ZIONE CARBAMILANTE SUI GRUPPI AMINICI DI LISINA E ARGININA DELLE NUCLEOPROTEINE DOPO LA FORMAZIONE DI ISOCIANATO CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! &ASE ASPECIlCO 3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETT IN DOSE SINGOLA O DIVISA IN GG &INO A MGM£ IN REGIMI SEGUITI DA TRAPIANTO DI MIDOLLO &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE 4ALE VIA NON VIENE USATA IN CLINICA PERCHÏ PRODUCE VOMITO COSÖ GRAVE DA PRECLUDERE LASSUNZIONE DI ADEGUATE DOSI DI FARMACO "IOTRASFORMAZIONE EPATICA COSÖ RAPIDA CHE GIË DOPO MIN DALLA SOMMINISTRAZIONE IL FARMACO NON Ò PIá EVIDENZIABILE NEL PLASMA 4 MIN %SCREZIONE DEI METABOLITI PREVALENTEMENTE PER VIA RENALE CIRCA IL DI FARMACO MARCATO SI RITROVA NELLE URINE ENTRO H #IRCA IL DEL FARMACO Ò ESCRETO COME #/ RESPIRATORIA 3IGNIlCATIVA ESCREZIONE PER VIA BILIARE CON SUCCESSIVO RIASSOR BIMENTO DALLINTESTINO CIRCOLAZIONE ENTERO EPATICA ) PRODOTTI DI DEGRADAZIONE COMPAIONO NEL LIQUOR ENTRO MIN DALLA SOMMINISTRAZIONE A CONCENTRAZIONI PARI AL DELLE CONTEMPORANEE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE .ON Ò EMODIALIZZABILE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO INIZIANO CIRCA H DOPO LA SOMMINISTRA ZIONE E DURANO H %MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG DALLA SOMMINISTRAZIONE CON RITORNO ALLA NORMALITË ENTRO SETT B 0IASTRINOPENIA NADIR DOPO SETT DALLA SOMMINISTRAZIONE CON RITORNO ALLA NORMALITË IN SETT 4ALORA LA PIASTRINO PENIA Ò GRAVE ." $OPO USO PROLUNGATO IL RECUPERO MIDOLLARE Ò PROGRESSI VAMENTE PIá LUNGO lNO A SETT TOSSICITË CUMULATIVA -ISCELLANEA A "RUCIORE O DOLORE LUNGO IL DECORSO DELLA VENA INIETTATA E mUSHING FACCIALE SPESSO OSSERVATI CON SOMMINISTRAZIONE RAPIDA DEL FARMACO B &IBROSI POLMONARE INTERSTIZIALE DOPO TERAPIA PROLUNGATA 0UÛ COMPARIRE DOPO ANNI DALLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA C !LTERAZIONI DELLA FUNZIONE EPATICA AUMENTO DELLE TRANSA MINALI lN NEL DEI PAZIENTI ENTRO SETT DAL TRATTAMENTO 6/$ NEL DEI PAZIENTI SE SI USANO ALTE DOSI D .EURITE OTTICA E %NCEFALOPATIA ALTE DOSI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
F 4OSSICITË RENALE DOSI ELEVATE G )POTENSIONE INFUSIONE RAPIDA O CONCENTRATA H )MPOTENZA STERILITË AMENORREA 2ARAMENTE GINECOMASTIA I 3ECONDI TUMORI SOPRATTUTTO LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA E MIELODISPLASIA )NDICAZIONI 4UMORI CEREBRALI PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN -ALATTIA DI (ODGKIN -ELANOMA 0LASMOCITOMA 2ESISTENZA ,A RESISTENZA ALLE NITROSOUREE Ò STATA CORRELATA ALLA OVERESPRES SIONE DELLA CLASSE P DEGLI ISOENZIMI DELLA GLUTATIONE 3 TRANSFE RASI CHE AGIREBBERO ATTRAVERSO LA DENITROSAZIONE DEL FARMACO ,A SENSIBILITË ALLA NITROSOUREE Ò STATA CORRELATA ALLA DEPLEZIONE DI / ALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI !'!4 CHE RIMUOVE IL GRUPPO CLOROETILICO PRIMA DELLA FORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE INTERCATENARI )NTERAZIONI ,AMFOTERICINA " PUÛ AUMENTARE LINCIDENZA DI TOSSICITË RENA FARMACOLOGICHE LE BRONCOSPASMO E IPOTENSIONE ,A CIMETIDINA E LA TEOlLLINA ACCENTUANO LA TOSSICITË MIDOLLARE DEL "#.5 )L "#.5 PUÛ RIDURRE I LIVELLI PLASMATICI DI DIGOSSINA E FENITOINA 0RECAUZIONI 3OMMINISTRARE LENTAMENTE IL FARMACO INFUSIONE DI MIN IN M, DI lSIOLOGICA PER PREVENIRE IL DOLORE LOCALE %VITARE IL CONTATTO CON LA CUTE POICHÏ NE DERIVA COLORAZIONE MARRONE !LCUNI CONSIGLIANO DI LIMITARE LA DOSE CUMULATIVA A MGM£ PER PREVENIRE LA TOSSICITË POLMONARE E RENALE ,/-534).! 3INONIMI ##.5 CICLOESIL CLO ROETIL NITROSOUREA #HIMICA µ UNA NITROSOUREA ,OMUSTINA MOLTO LIPOSOLUBILE CON CLOROETIL CICLOESIL NITROSOUREA BASSO PESO MOLECOLARE -ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE E CARBAMILANTE VEDI CARMUSTINA DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGM£ PO IN DOSE SINGOLA A DIGIUNO OGNI SETT &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO RAPIDO PER VIA ORALE QUASI COMPLETO DOPO MIN 4ALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE Ò BEN TOLLERATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IOTRASFORMAZIONE RAPIDA ED ESTESA CITOCROMO 0 A META BOLITI ATTIVI 0ICCO PLASMATICO DEI METABOLITI H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE 4 PLASMATICO DEI METABOLITI H #IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE DOPO H IL ENTRO GG !TTRAVERSA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA CON CONCENTRAZIONI LIQUORALI PARI AL DELLE CONTEMPORANEE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE .ON Ò EMODIALIZZABILE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO INIZIANO H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE E DURANO MENO DI H B !NORESSIA %MATOLOGICA VEDI CARMUSTINA -ISCELLANEA A !LOPECIA RARA B !LTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE DOPO TERAPIA PROLUNGATA C &IBROSI POLMONARE DOPO TERAPIA PROLUNGATA D .EUROTOSSICITË CONFUSIONE LETARGIA DISARTRIA ATASSIA E !UMENTO DEL RISCHIO DI SECONDI TUMORI CON LUSO PROLUNGATO SOPRATTUTTO LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA E MIELODISPLASIA )NDICAZIONI 4UMORI CEREBRALI PRINCIPALI -ELANOMA -ALATTIA DI (ODGKIN 2ESISTENZA 6EDI CARMUSTINA 0RECAUZIONI ,IMITARE LA DOSE CUMULATIVA A MGM£ )NTERAZIONI ,A CIMETIDINA AUMENTA LA TOSSICITË DI ##.5 FARMACOLOGICHE %VITARE LINGESTIONE DI ALCOL ALMENO H PRIMA ED H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI ##.5 342%04/:/4/#).! 3INONIMI :ANOSAR 3TREPTOZOCINA #HIMICA !NTIBIOTICO ISOLATO DALLO 3TREPTOMYCES ACHROMOGENES ! DIFFERENZA DELLE AL TRE NITROSOUREE NON POSSIEDE IL GRUP PO CLOROETILICO CUI SI RITIENE ESSERE LEGATA LATTIVITË ALCHILANTE 0OSSIEDE INVECE UN GRUPPO METILNITROSOUREICO LEGATO AL CARBONIO IN POSIZIONE DEL GLUCOSIO ,ISOCIANATO FORMATO DALLA
3TREPTOZOTOCINA DEOSSI NITROSOUREIDO
$ GLUCOPIRANOSO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
DECOMPOSIZIONE DELLA STREPTOZOTOCINA PROBABILMENTE DE TERMINA UNA hCARBAMILAZIONE INTERNAv DELLOSSIDRILE LEGATO AL CARBONIO IN POSIZIONE DEL GLUCOSIO ,A STREPTOZOTOCINA HA PERTANTO UNATTIVITË CARBAMILANTE TRASCURABILE ,A PRESENZA DEL GLUCOSIO RENDE LA NITROSOUREA SOLUBILE IN ACQUA E NE RIDUCE LA TOSSICITË MIDOLLARE E PROBABILMENTE LA RENDE SELETTIVAMENTE TOSSICA PER LE CELLULE E DEL PANCREAS -ECCANISMO )NIBIZIONE DIRETTA DELLA SINTESI DI $.! DAZIONE )NIBIZIONE DEI NUCLEOTIDI PIRIDINICI .!$ .!$( )NIBIZIONE DI ALCUNI ENZIMI DELLA GLUCONEOGENESI &ASE ASPECIlCO 3OMMINISTRAZIONE GM£ EV ALLA SETT PER SETT CONTINUARE SE SI OSSERVA UNA RISPOSTA TERAPEUTICA MGM£DIE EV PER GG OGNI SETT &ARMACOCINETICA .ON ATTIVO PER VIA ORALE $OPO H DALLA SOMMINISTRAZIONE EV RAPIDA NON Ò RINVENIBILE FARMACO IMMODIlCATO NEL PLASMA 4 MIN )L FARMACO SI CONCENTRA NEL FEGATO E NEL RENE DOVE RAGGIUNGE CONCENTRAZIONI EQUIVALENTI A QUELLE DEL PLASMA -ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO NEL FEGATO A METABOLITI ATTIVI ) METABOLITI MARCATI PRESENTANO UNA CURVA DI SCOMPARSA DAL PLASMA TRIFASICA A 4 MIN B 4 H C 4 H )L DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO -ENO DELL SI RITROVA NELLE FECI ) METABOLITI DEL FARMACO SUPERANO LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA E PENETRANO NEL LIQUOR 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI E GRAVI INIZIANO DOPO H %MATOLOGICA A !NEMIA LEUCOPENIA TROMBOCITOPENIA IN CIRCA IL DEI CASI IN GENERE LIEVI 2ENALE n SPESSO Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE ED Ò PRESENTE NEI DEI CASI A 0ROTEINURIA B )PERAZOTEMIA C 'LICOSURIA E AMINOACIDURIA D !CIDOSI RENALE TUBULARE -ETABOLICA A )PERGLICEMIA O IPOGLICEMIA -ISCELLANEA A 4OSSICITË EPATICA GENERALMENTE LIEVE E TRANSITORIA B "RUCIORE LUNGO IL DECORSO DELLA VENA INIETTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLE ISOLE PANCREATICHE PRINCIPALI #ARCINOIDI )NTERAZIONI )N CONSIDERAZIONE DELLEFFETTO DIABETOGENO DEL FARMACO SONO FARMACOLOGICHE POSSIBILI NUMEROSE INTERAZIONI CON FARMACI IPERGLICEMIZZANTI PER ES STEROIDI ,A FENITOINA ANTAGONIZZA LEFFETTO ANTITUMORALE DELLA STEPTO ZOTOCINA 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO 3OMMINISTRARE PER INFUSIONE LENTA MIN PER PREVENIRE O RIDURRE IL DOLORE LOCALE #ONTROINDICATO IN PAZIENTI CON MALATTIE RENALI GRAVI -ONITORARE LA FUNZIONE RENALE E IDRATARE ADEGUATAMENTE IL PAZIENTE .ON RIPETERE LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO PRIMA DELLAV VENUTO RITORNO ALLA NORMALITË DELLA FUNZIONE RENALE .ONOSTANTE LEFFETTO DIABETOGENO A PAZIENTI DIABETICI Ò STATO SOMMINISTRATO IL FARMACO SENZA SERIE CONSEGUENZE )N PAZIENTI CON INSULINOMA PUÛ AVERSI UNIMMISSIONE RAPIDA DI INSULINA IN CIRCOLO SUBITO DOPO LINIEZIONE PER CUI Ò OPPORTUNO TENERE PRONTO DEL GLUCOSIO DA SOMMINISTRARE EV %VITARE LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI ALTRI FARMACI NEFROTOSSICI &/4%-534).! 3INONIMI -UPHORAN #HIMICA µ UNA NUOVA CLOROETILNITROSOU REA CARATTERIZZATA DA UN GRUPPO &OTEMUSTINA FOSFONOALANINICO LEGATO AL RA $IETIL CLOROETIL NITROSOUREIDO ETIL FOSFONATO DICALE NITROSOUREICO CON CON SEGUENTE MAGGIORE LIPOlLITË E MIGLIORE PERMEABILITË ATTRAVERSO LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA E LE MEMBRANE CELLULARI -ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE E CARBAMILANTE )L RUOLO DELLA CARBAMILAZIONE DAZIONE Ò CONTROVERSO ,A SCARSA INIBIZIONE DELLA GLUTATIONE REDUTTASI OSSERVATA NEL RATTO POTREBBE SPIEGARE LA SCARSA TOSSICITË NON EMATOLOGICA SOPRATTUTTO A LIVELLO POLMONARE -ENO GENOTOSSICO E MUTAGENO RISPETTO AL "#.5 3OMMINISTRAZIONE MGM£SETT EV PER SETT SEGUITE DA SETT DI RIPOSO )NDI MGM£ OGNI SETT &ARMACOCINETICA $ECOMPOSIZIONE RAPIDA ED ESTESA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
$OPO SOMMINISTRAZIONE PER INFUSIONE EV DI H DECADIMENTO PLASMATICO MONOFASICO 4 H O BIFASICO 4 MIN 4 H &ARMACOCINETICA MOLTO VARIABILE ELEVATO VOLUME DI DISTRIBUZIONE #ONCENTRAZIONE NEL LIQUOR PARI AL DELLA CONTEMPORANEA CONCENTRAZIONE PLASMATICA )L DEL FARMACO Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE SOPRATTUTTO AD UNA GLICOPROTEINA ACIDA E ALLALBUMINA .EL PLASMA SONO STATI IDENTIlCATI METABOLITI . NITROSO IMIDAZOLIN ETIL DIETIL FOSFONATO IDANTOIN ETIL DIETIL FOSFONA TO (%$0 CLOROETANOLO ,ELIMINAZIONE DEL FARMACO METABOLIZZATO AVVIENE SOPRATTUTTO CON LE URINE IN H I DUE MAGGIORI METABOLITI SONO (%$0 E ACIDO ACETICO 0ER VIA BILIARE Ò ELIMINATA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO LIEVI POSSONO VERIlCARSI DEI CASI ENTRO H DALLINIZIO DELLINFUSIONE %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA CORRELATE ALLA DOSE DOPO SETT CON RITORNO ALLA NORMALITË IN SETT DALLA SOMMINI STRAZIONE DEL FARMACO %PATOTOSSICITË LIEVE NEL DEI CASI .ON Ò STATA OSSERVATA TOSSICITË POLMONARE O RENALE )NDICAZIONI -ELANOMA SOPRATTUTTO SE PRESENTI METASTASI CEREBRALI PRINCIPALI 4UMORI CEREBRALI
"IBLIOGRAlA #HABNER "! ,ONGO $, #ANCER #HEMOTHERAPY "IOTHERAPY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS %STELLER - (ERMAN *' 'ENERATING MUTATIONS BUT PROVIDING CHEMOSENSITIVITY THE ROLE OF / METHYLGUANINE $.! METHYLTRANSFERASE IN HUMAN CANCER /NCOGENE 0ERRY -# 4HE #HEMOTHERAPY 3OURCE "OOK 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) !GENTI ALCHILANTI NON CLASSICI
4RIAZENI
0ROCARBAZINA 0#:
$ACARBAZINA $4)# 4EMOZOLOMIDE 4-:
-ETILMELAMINE %SAMETILMELAMINA (--
!LCUNI COMPOSTI CON STRUTTURA CHIMICA DIVERSA SONO IN GRADO DI LEGARSI IN MANIERA CO VALENTE A VARIE MACROMOLECOLE BIOLOGICHE %SSI NON CONTENGONO GRUPPI BIFUNZIONALI MA HANNO IN COMUNE GRUPPI . METILICI IMPORTANTI PER LA LORO AZIONE 1UESTI FARMACI DENOMINATI AGENTI ALCHILANTI NON CLASSICI SONO DI FATTO DEI PROFARMACI CHE DEVONO ESSERE METABOLIZZATI A COMPOSTI ATTIVI )L LORO PRECISO MECCANISMO DAZIONE TUTTAVIA NON Ò ANCORA DEL TUTTO NOTO NONOSTANTE ALCUNI DI ESSI SIANO IN USO DA MOLTO TEMPO E SIANO PARTE INTEGRANTE DI REGIMI CHEMIOTERAPICI ALTAMENTE EFlCACI NEI LINFOMI $!#!2"!:).! 3INONIMI $)# $4)# )MIDAZOL CARBOXAMIDE #HIMICA µ UN DERIVATO TRIAZENICO STRUTTURALMENTE SIMILE ALLA AMINOIMIDAZOLO CARBOXAMI DE !)# METABOLITA INTERMEDIO DELLA SINTESI PURINICA µ MOLTO FOTOSENSIBILE LA FOTODECOMPOSIZIONE DË ORIGINE A DIA $ACARBAZINA ZOMIDAZOLO CARBOXAMIDE UN COMPO DIMETIL TRIAZENO IMIDAZOL CARBOXAMIDE STO ALTAMENTE ATTIVO CHE SI TRASFORMA NELLA INATTIVA AZAIPOXANTINA -ECCANISMO ! SEGUITO DI DEMETILAZIONE SI FORMA METILTRIAZENO IMIDA DAZIONE ZOL CARBOXAMIDE -4)# CHE SUCCESSIVAMENTE TAUTOMERIZZA ED ELIMINA LO IONE METILDIAZONIO #(. . QUALE COMPOSTO INTERMEDIO ATTIVO METILANTE ALCHILAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI 0ROBABILMENTE LA CITOTOSSICITË Ò DOVUTA ALLA FORMAZIONE DI / METILGUANINA $ANNO DIRETTO AL $.! )NIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PURINE &ASE ASPECIlCO 3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT MGM£ INFUSIONE EV OGNI SETT &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE INCOMPLETO E VARIABILE !TTIVAZIONE METABOLICA AD OPERA DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI MEDIANTE . DEMETILAZIONE CON FORMAZIONE DI !)# E DI UNO IONE METILDIAZONIO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
$OPO INIEZIONE EV SCOMPARSA DAL PLASMA SECONDO UNA CURVA BIFASICA A 4 MIN B 4 MIN %LIMINAZIONE URINARIA MEDIANTE SECREZIONE TUBULARE #IRCA IL Ò ESCRETO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO IL COME !)# 3CARSA ELIMINAZIONE PER VIA EPATOBILIARE E POLMONARE #IRCA IL DEL FARMACO SOMMINISTRATO Ò LEGATO ALLE PROTEINE %NTRA NEL LIQUOR SOLO IN PICCOLE QUANTITË 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO IN PIá DEL DEI PAZIENTI INIZIANO ENTRO ORE E POSSONO DURARE DA A H CARATTERISTICAMENTE DIMINUISCONO CON OGNI DOSE SUCCESSIVA B %PATOTOSSICITË AUMENTO 3'/4 E 3'04 NECROSI EPATICA RARA MALATTIA VENO OCCLUSIVA EPATICA RARA 'ENERALMENTE INIZIA DOPO IL SECONDO CICLO DI TERAPIA E SI ASSOCIA AD EOSI NOlLIA CHE PUÛ INDURRE AD UNA IDENTIlCAZIONE PRECOCE CON INIZIO DELLA TERAPIA CORTISONICA %MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA NADIR DOPO SETT B !NEMIA RARA 3INDROME SIMIL INmUENZALE MALESSERE FEBBRE MIALGIE PUÛ DURARE SETT )PERSENSIBILITË CUTANEA O FOTOSENSIBILITË -ISCELLANEA A &LUSHING FACCIALE B !LOPECIA C 3.# PARESTESIE NEUROPATIE ATASSIA LETARGIA CEFALEA CONFUSIONE CONVULSIONI D #ARCINOGENESI E TERATOGENESI )NDICAZIONI -ELANOMA PRINCIPALI -ALATTIA DI (ODGKIN IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI 3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI 2ESISTENZA 0OICHÏ LA LESIONE CITOTOSSICA PIá IMPORTANTE Ò LA FORMAZIONE DI / METILGUANINA LIVELLI ELEVATI DI !'!4 ENZIMA COINVOLTO NEI PROCESSI DI RIPARO DI TALE DANNO POSSONO ESSERE RESPONSABILI DELLA RESISTENZA AL FARMACO )NTERAZIONI )NCOMPATIBILE CON EPARINA LIDOCAINA E IDROCORTISONE FARMACOLOGICHE &ENITOINA E FENOBARBITAL RIDUCONO LEFlCACIA DEL $4)# ATTRAVER SO LINDUZIONE DI ENZIMI EPATICI SISTEMA 0 CHE AUMENTANO IL METABOLISMO DEL FARMACO ), AUMENTA LELIMINAZIONE RENALE DI $4)# 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO A CAUSA DELLA SUA AZIONE IRRITATIVA LOCALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%VITARE LESPOSIZIONE DEL FARMACO ALLA LUCE )L DOLORE LUNGO LA VENA IN CUI VIENE ESEGUITA LINIEZIONE PUÛ ESSERE RIDOTTO DILUENDO IL FARMACO IN M, DI DESTROSIO AL O DI lSIOLOGICA E SOMMINISTRANDOLO IN MIN ,APPLI CAZIONE LOCALE DI GHIACCIO PUÛ CONTRIBUIRE A RIDURRE IL DOLORE 0UÛ ESSERE NECESSARIA UNA MODIlCAZIONE DELLA DOSE IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE EPATICA EO RENALE ) PAZIENTI DOVREBBERO EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE PER VARI GIORNI DOPO LA TERAPIA 4%-/:/,/-)$% 3INONIMI 4-: 4EMODAL #HIMICA µ UNA IMIDAZOTETRAZINA SINTETICA STRUT TURALMENTE CORRELATA ALLA DACARBAZINA µ UN PROFARMACO CHE IN CONDIZIONI lSIOLO GICHE VA INCONTRO ALLAPERTURA SPONTANEA DELLANELLO IDROLISI NON ENZIMATICA CON FORMAZIONE DI UN METABOLITA INSTABILE 4EMOZOLOMIDE MOLTO ATTIVO -4)# )L $4)# INVECE RI CARBAMIL CHIEDE UNA . DEMETILAZIONE ENZIMATICA METILIMIDAZO; D= TETRAZIN ; (= PER FORMARE -4)# -ECCANISMO -ETILAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI VEDI DACARBAZINA )L $.! Ò DAZIONE METILATO SOPRATTUTTO IN CORRISPONDENZA DELLE POSIZIONI / E . DELLA GUANINA 3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE PO PER GG OGNI SETT &ARMACOCINETICA #OMPLETAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE 0ICCO PLASMATICO ENTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE #ONVERSIONE CHIMICA A -4)# 4 H #IRCA IL DEL FARMACO IMMODIlCATO Ò ESCRETO CON LE URINE ENTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE ,A SECREZIONE TUBULARE Ò IL PRINCIPALE MECCANISMO DI ELIMINAZIONE 3UPERA FACILMENTE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA ) LIVELLI NEL LIQUOR E NEL CERVELLO SONO IL DI QUELLI PLASMATICI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO IN CIRCA IL DEI CASI IN GENERE MODERATI E DI BREVE DURATA %MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A !NEMIA B ,EUCOPENIA C 0IASTRINOPENIA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ISCELLANEA A !UMENTO DELLE TRANSAMINASI EPATICHE B 3TIPSI C 2USH CUTANEO D #EFALEA E ASTENIA E &OTOSENSIBILIZZAZIONE )NDICAZIONI 'LIOMI CEREBRALI AD ALTO GRADO DI MALIGNITË PRINCIPALI -ELANOMA 2ESISTENZA !LTI LIVELLI DI !'!4 VEDI CARMUSTINA )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI )L CIBO RIDUCE LA VELOCITË E LA QUANTITË DI FARMACO ASSORBITO ) PAZIENTI DOVREBBERO EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE PER VARI GIORNI DOPO LA TERAPIA %3!-%4),-%,!-).! 3INONIMI !LTRETAMINA (EXALEN (8- (- #HIMICA µ UN DERIVATO SINTETICO DELLA MELAMINA SOSTANZA PLASTICA LARGAMENTE USATA PER LA PRODUZIONE DI VARI ARTICOLI DI USO QUOTI DIANO µ COSTITUITA DA UN ANELLO TRIAZENICO SIMMETRICO CUI SONO LEGATI GRUPPI DIMETI LAMINICI 1UESTI GRUPPI SONO INDISPENSABILI PER LATTIVITË ANTITUMORALE
%SAMETILMELAMINA . . . . . . ESAMETIL TRIAZINA TRIAMINA
-ECCANISMO .ECESSITA DI ATTIVAZIONE BIOCHIMICA PER SVOLGERE ATTIVITË ANTI DAZIONE TUMORALE ,ATTIVITË CITOTOSSICA Ò PROBABILMENTE CORRELATA ALLA FORMAZIONE DI UN COMPOSTO INTERMEDIO ATTIVO . IDROSSIMETIL PENTAME TIL MELAMINA (-0-- CHE INIBISCE LA SINTESI DI $.! E 2.! 0OSSIBILE ALCHILAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO PER GG SUDDIVISI IN SOMMINISTR ZIONI DOPO I PASTI E AL MOMENTO DI ANDARE A LETTO OGNI GIORNI &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO VARIABILE PER VIA ORALE CON PICCHI PLASMATICI DOPO H 4 H 4 H MEDIA H )L DEL FARMACO Ò LEGATO ALLE PROTEINE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)DROSSILAZIONE MICROSOMIALE A IDROSSIMETILMELAMINA E DE METILAZIONE MICROSOMIALE A DERIVATI DELLA METILMELAMINA E FORMALDEIDE ,ATTIVITË ANTITUMORALE DIMINUISCE COL DIMINUIRE DEL NUMERO DEI GRUPPI METILICI ,ANELLO 3 TRIAZENICO Ò ESCRETO INTATTO ) GRUPPI METILICI SONO OSSIDATI A #/ #IRCA IL DEI METABOLITI SI RITROVA NELLE URINE NELLE PRIME H PIá DEL DOPO H -ENO DELL DEL FARMACO INTATTO Ò ESCRETO CON LE URINE 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE ) METABOLITI DEMETILATI INVECE DIFFONDONO SIGNIlCATIVAMENTE NEL LIQUOR 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A .AUSEA E VOMITO SI OSSERVANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI E PEGGIORANO CON LAUMENTO DELLA DOSE CUMULATIVA DEL FARMACO B $IARREA C #RAMPI ADDOMINALI %MATOLOGICA IN GENERE DI GRADO LIEVE A ,EUCOPENIA B 0IASTRINOPENIA C !NEMIA .EUROLOGICA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI A !LTERAZIONI DELLUMORE ALLUCINAZIONI DEPRESSIONE LETARGIA AGITAZIONE B 3INDROME SIMIL PARKINSONIANA C .EUROPATIA PERIFERICA SENSITIVA E MOTORIA COMUNE DOPO RIPETUTI CICLI DI TERAPIA SCOMPARE DOPO SOSPENSIONE DEL FARMACO D 2ASH CUTANEO E !UMENTO DELLA FOSFATASI ALCALINA F 3INDROME SIMIL INmUENZALE )NDICAZIONI #ARCINOMA OVARICO PRINCIPALI 2ESISTENZA .ON HA CROSS RESISTENZA CON GLI AGENTI ALCHILANTI CLASSICI µ OGGETTO DI STUDIO IL POSSIBILE RUOLO DI ELEVATI LIVELLI DI GLUTA TIONE )NTERAZIONI ) BARBITURICI POSSONO ACCELERARE IL METABOLISMO FARMACOLOGICHE ,A CIMETIDINA PUÛ INIBIRE IL METABOLISMO ,USO CONTEMPORANEO DI INIBITORI DELLA MONOAMINO OSSIDASI PUÛ DETERMINARE NOTEVOLE IPOTENSIONE ORTOSTATICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
02/#!2"!:).! 3INONIMI .ATULAN -ETILIDRAZINA -ATU LANE )BENZMETIZINA #HIMICA #HIMICAMENTE Ò . METILIDRA 0ROCARBAZINA . ISOPROPIL METIL IDRAZINO P TOLUAMIDE ZINA -ECCANISMO 0ROFARMACO CHE NECESSITA DI ATTIVAZIONE METABOLICA ATTRAVERSO DAZIONE DECOMPOSIZIONE CHIMICA E OSSIDAZIONE MICROSOMIALE 0ROBABILI COMPOSTI ATTIVI lNALI IONE DIAZONIO 2 . . RADICALI LIBERI METIL O . ISOPROPILBENZAMIDE ALTRI PRODOTTI IN GRADO DI LEGARSI COVALENTEMENTE AL $.! METILAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI ,AZIONE CITOTOSSICA Ò PROBABILMENTE MEDIATA DALLA FORMAZIONE DI / METILGUANINA CHE Ò MUTAGENA E CANCEROGENA )NIBIZIONE DELLA SINTESI DI $.! 2.! E PROTEINE &ASE ASPECIlCO 3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE PO PER GG OGNI SETT REGIME -/00 E # -/00 MGM£DIE PO PER GG NEL REGIME 0#6 TUMORI CEREBRA LI &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE E COMPLETAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE CON PICCO PLASMATICO ENTRO H 2APIDAMENTE OSSIDATA DAI MICROSOMI EPATICI CON FORMAZIONE DI UN AZO DERIVATO CHE DË ORIGINE A DUE AZOSSI ISOMERI DAI QUALI DERIVANO I POTENZIALI PRODOTTI ALCHILANTI 4 MIN DOPO SOMMINISTRAZIONE EV E H DOPO SOMMI NISTRAZIONE ORALE 3UPERA FACILMENTE LA BARRIERA EMATOENCEFALICA ENTRO MIN DALLINIEZIONE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E LIQUORALI SONO IN EQUILIBRIO %NTRO H SI RITROVA NELLE URINE DELLA DOSE SOMMINISTRATA SOTTO FORMA DI METABOLITI -ENO DEL Ò ELIMINATO COME FARMACO IMMODIlCATO 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO FREQUENTI TENDONO A SCOMPARIRE COL PROSEGUIRE DEL TRATTAMENTO B $IARREA %MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA IN GENERE INSORGE DOPO LA PIASTRINOPENIA B 0IASTRINOPENIA Ò LEFFETTO TOSSICO PIá PRONUNCIATO CON NADIR IN E RITORNO AL NORMALE IN SETT C !NEMIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EUROLOGICA A .EUROPATIA PERIFERICA B $ISTURBI PSICHICI PROBABILMENTE DOVUTI AD INIBIZIONE DELLA MONOAMINOSSIDASI $ERMATOLOGICA A %RUZIONE CUTANEA MACULOPAPULARE B !LOPECIA -ISCELLANEA A 3INDROME SIMIL INmUENZALE B 2EAZIONI PLEURO POLMONARI FEBBRILI C !ZOOSPERMIA AMENORREA D %PATOTOSSICITË RARA E 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË PRURITO ORTICARIA RASH CUTANEO MACULOPAPULARE EOSINOlLIA mUSHING INlLTRATI POLMONARI )L RASH CUTANEO RISPONDE ALLA TERAPIA CORTISONICA ED IL TRATTA MENTO CON PROCARBAZINA PUÛ ESSERE CONTINUATO .EL CASO DI COMPARSA DI POLMONITE INTERSTIZIALE INVECE IL TRATTAMENTO DEVE ESSERE INTERROTTO F )MMUNOSOPPRESSIONE CON AUMENTO DEL RISCHIO DI INFEZIONI G !UMENTO DEL RISCHIO DI SECONDI TUMORI SOPRATTUTTO LEUCEMIE ACUTE H !TTIVITË TERATOGENA MUTAGENA E CANCEROGENA )NDICAZIONI -ALATTIA DI (ODGKIN IN COMBINAZIONE CON ALTRI FARMACI PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN 4UMORI CEREBRALI 2ESISTENZA %LEVATI LIVELLI DI / ALCHILGUANINA $.! ALCHILTRANSFERASI !'!4 LENZIMA IMPLICATO NEL RIPARO DEL DANNO DA / ME TILGUANINA POSSONO CAUSARE RESISTENZA AL FARMACO %SISTONO ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA NON CORRELATI AD !'!4 )NTERAZIONI 0ER LAZIONE INIBITORIA DELLA PROCARBAZINA SULLA MONOAMINOSSI FARMACOLOGICHE DASI CRISI IPERTENSIVE POSSONO DERIVARE DALLUSO CONTEMPORANEO DI A &ARMACI SIMPATICOMIMETICI B !NTIDEPRESSIVI TRICICLICI C #IBI AD ALTO CONTENUTO DI TIRAMINA AMINOACIDO SIMPATICOMI METICO QUALI BANANE FAVE YOGURT FORMAGGIO FERMENTATO VINO BIRRA SCURA 0ER IL LEGGERO EFFETTO IPNOTICO POSSEDUTO DALLA PROCARBAZINA PUÛ ESSERE POTENZIATA LAZIONE DI A 3EDATIVI ED IPNOTICI 0ER LAZIONE ANTABUSE SIMILE DELLA PROCARBAZINA POSSONO AVERSI SUDORAZIONE mUSHING E CEFALEA IN SEGUITO ALLA INGESTIONE DI A !LCOL ,USO CONTEMPORANEO DELLA PROCARBAZINA CON ANTIDIABETICI ORALI O INSULINA PUÛ POTENZIARE LEFFETTO IPOGLICEMIZZANTE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
0RECAUZIONI 2ICORDARE AL PAZIENTE DI NON INGERIRE ALCOL #ONTROLLARE LELENCO DI ALTRI FARMACI ASSUNTI DAL PAZIENTE PER EVIDENZIARE EVENTUALI INTERAZIONI CON LA PROCARBAZINA 2ICORDARE AL PAZIENTE I TIPI SPECIlCI DI CIBO DA EVITARE DURANTE LA TERAPIA ) PAZIENTI CON DElCIT DI '0$ POSSONO ANDARE INCONTRO AD ANE MIA EMOLITICA MENTRE SONO IN TRATTAMENTO CON PROCARBAZINA "IBLIOGRAlA #HU % $E6ITA 64 *R #ANCER #HEMOTHERAPY $RUG -ANUAL 3UDBURY *ONES AND "ARTLETT 0UBLISHERS %STELLER - (ERMAN *' 'ENERATING MUTATIONS BUT PROVIDING CHEMOSENSITIVITY THE ROLE OF / METHYLGUANINE $.! METHYLTRANSFERASE IN HUMAN CANCER /NCOGENE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) !NTIMETABOLITI
!NTAGONISTI DELLACIDO FOLICO
!NTAGONISTI DELLE PIRIMIDINE
-ETHOTREXATE -48
&LUOROURACILE &5
4RIMETREXATE 4-48
&LOXURIDINA &5$2
%DATREXATE %48
5&4
2ALTITREXED
#APECITABINA
0EMETREXED -4!
#ITARABINA !RA # #ITARABINA LIPOSOMIALE !RA # , !ZACITIDINA !# 'EMCITABINA '%-
!NTAGONISTI DELLE PURINE -ERCAPTOPURINA -0 4IOGUANINA 4' &LUDARABINA &!-0 0ENTOSTATINA D#& #LADRIBINA #D!
!LCUNI FARMACI ANTITUMORALI ESERCITANO LA LORO AZIONE IN VIRTá DI UNANALOGIA STRUTTURALE CON METABOLITI NORMALI AI QUALI SI SOSTITUISCONO INIBENDO REAZIONI CHIAVE NELLA BIOSINTESI DEI NUCLEOTIDI PURINICI E PIRIMIDINICI ,E PURINE E LE PIRIMIDINE SONO LE DUE CLASSI PIá IMPORTANTI DI BASI PLANARI AROMATICHE RINVENIBILI NEI NUCLEOTIDI &IG
!DENINA
'UANINA
5RACILE
4IMINA
#ITOSINA
&IG "ASI PURINICHE E PIRIMIDINICHE
,E BASI PURINICHE COMPRENDONO ADENINA E GUANINA QUELLE PIRIMIDINICHE SONO IN GENERE COSTITUITE DA URACILE TIMINA E CITOSINA ) NUCLEOSIDI SONO COSTITUITI DA UNA BASE PURINICA O PIRIMIDINICA LEGATA AD UNO ZUCCHERO MEDIANTE UN LEGAME E GLICOSIDICO POVERO DI ENERGIA 'LI ZUCCHERI NATURALI SONO IL RIBOSIO RIBONUCLEOSIDI E IL DEOSSIRIBOSIO DEOSSIRIBONUCLEOSIDI ) NUCLEOTIDI SONO ESTERI FOSFORICI DI NUCLEOSIDI .EI RIBONUCLEOTIDI LA BASE Ò LEGATA A RIBOSIO FOSFATO NEI DEOSSIRIBONUCLEOTIDI A DEOSSIRIBOSIO FOSFATO ,A NOMEN CLATURA IN USO PER LE BASI E I LORO DERIVATI NUCLEOSIDICI Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA /LTRE AI RIBONUCLEOSIDI MONOFOSFATO PER ES ADENOSINA MONOFOSFATO O ACIDO ADENILICO O ADENILATO !-0 SONO IMPORTANTI METABOLITI I RIBONUCLEOSIDI DIFOSFATO E TRIFOSFATO 6I SONO ANCHE DEOSSINUCLEOSIDI MONO DI E TRI FOSFATO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4ABELLA .OMENCLATURA DI BASI NUCLEOSIDI E NUCLEOTIDI "ASE
2IBONUCLEOSIDE
2IBONUCLEOTIDE 2IBONUCLEOSIDE FOSFATO
$EOSSIROBONUCLEOTIDE $EOSSIRIBONUCLEOTIDE FOSFATO
!DENINA 'UANINA 5RACILE 4IMINA
!DENOSINA 'UANOSINA 5RIDINA 2IBOTIMIDINA
!DENILATO !-0 'UANILATO '-0 5RIDILATO 5-0 2IBOTIMIDILATO R4-0
#ITOSINA 8ANTINA )POXANTINA
#ITIDINA 8ANTOSINA )NOSINA
#ITIDILATO #-0 8ANTILATO 8-0 )NOSINATO )-0
$EOSSIADENILATO D!-0 $EOSSIGUANILATO D'-0 $EOSSIURIDILATO D5-0 4IMIDILATO 4-0 O DEOSSITIMIDILATO D4-0 $EOSSICITIDILATO D#-0 $EOSSIXANTILATO D8-0 $EOSSIINOSINATO D)-0
,A BIOSINTESI DE NOVO DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI &IG INIZIA CON LA FORMAZIONE DI CARBAMIL FOSFATO #!0 AD OPERA DELLA CARBAMIL FOSFATO SINTETASI )) CHE Ò INIBITA DALLURI DIN DIFOSFATO 5$0 E URIDIN TRIFOSFATO 540 COSTITUENTI I PRODOTTI lNALI DELLA BIOSINTESI
&IG "IOSINTESI DE NOVO DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PIRIMIDINICA #!0 VIENE TRASFORMATO IN CARBAMIL ASPARTATO #!! IN UNA REAZIONE CATA LIZZATA DALLA ASPARTATO TRANSCARBAMILASI CUI SEGUE LA FORMAZIONE DI DIIDROOROTATO $(/ E QUINDI AD OPERA DELLA DIIDROOROTATO DEIDROGENASI DI OROTATO !/ CHE Ò LA PRIMA PIRIMIDINA FORMATA NELLA VIA BIOSINTETICA ,OROTATO REAGISCE COL FOSFORIBOSILPIROFOSFATO 0200 PER GENERARE OROTIDINA FOSFATO /-0 CHE A SEGUITO DI DECARBOSSILAZIONE SI TRASFORMA IN URIDINA FOSFATO 5-0 5-0 Ò CONVERTITO IN 540 URIDINA TRIFOSFATO ATTRAVERSO DUE SUCCESSIVE REAZIONI DI FOSFORILAZIONE !40 n DIPENDENTI 540 REAGISCE CON LA GLUTAMINA PER FORMARE #40 CITIDINA TRIFOSFATO ,A SINTESI DEL TIMIDILATO D4-0 AVVIENE AD OPERA DELLA TIMIDILATO SINTETASI 43 CHE CATALIZZA LA METILAZIONE DI D5-0 1UESTA REAZIONE COMPORTA IL TRASFERIMENTO DI UNA UNITË MONOCARBONIOSA DA . . METILEN TETRAIDROFOLATO &( 4(& CON FORMAZIONE DI TIMIDILATO E DIIDROFOLATO &( $(& &ISIOLOGICAMENTE LA REAZIONE Ò IRREVERSIBILE E PER PARTECIPARE AD ALTRE REAZIONI $(& DEVE ESSERE CONVERTITO IN 4(& AD OPERA DELLA DIIDROFOLATO RIDUTTASI $(&2 µ IL TETRAIDROFOLATO E NON IL DIIDROFOLATO CHE PUÛ ACCETTARE UNITË MONOCARBONIOSE DA VARI DONATORI SOPRATTUTTO DALLA SERINA PER POI TRASFERIRLE NEL CORSO DI VARIE REAZIONI BIOSINTETICHE ,A BIOSINTESI DE NOVO DEI NUCLEOTIDI PURINICI &IG INIZIA DAL RIBOSIO FOSFATO 2
0 CHE REAGENDO CON L!40 FORMA FOSFORIBOSILPIROFOSFATO 0200 1UESTO REAGENDO CON LA GLUTAMINA FORMA FOSFORIBOSILAMINA 02! CHE DË ORIGINE A GLICINAMIDE RIBOTIDE '!2 CONDENSANDOSI CON LA GLICINA IN UNA REAZIONE !40 DIPENDENTE 3UCCESSIVAMENTE . nFORMIL 4(& CEDE IN UNA REAZIONE CATALIZZATA DALLA '!2 TRANSFORMILASI UN GRUPPO FORMILE A '!2 PER FORMARE FORMILGLICINAMIDE RIBOTIDE &'!2 CHE VIENE TRASFORMATO IN FORMILGLICINAMIDINA RIBOTIDE &'!- MEDIANTE TRASFERIMENTO DI UN GRUPPO .( DERIVATO DALLA GLUTAMINA ,A TAPPA SUCCESSIVA COMPORTA UN PROCESSO DI CICLIZZAZIONE CHE DË ORIGINE AD UN ANELLO IMIDAZOLICO CON FORMAZIONE DI AMINOIMIDAZOLO RIBOTIDE !)2 1UESTO ATTRAVERSO UNA REAZIONE DI CARBOSSILAZIONE VIENE TRASFORMATO IN CARBOSSIAMINOIMIDAZOLO RIBOTIDE #!)2 CHE A SUA VOLTA PRODUCE SUCCINIL AMINOIMIDAZOLO CARBOSSAMIDE RIBOTIDE 3!)#!2 E QUINDI AMINOIMIDAZOLO CARBOSSAMIDE RIBOTIDE !)#!2 1UESTO REAGISCE CON . FORMIL 4(& IN UNA REAZIONE CATALIZZATA DALLA !)#!2 TRANSFORMILASI PER FORMARE FORMAMINOIMIDAZOLO CARBOSSAMIDE RIBOTIDE &!)#!2 E QUINDI INOSINA MONOFOSFATO )-0 ! QUESTO PUNTO LA VIA BIOSINTETICA DIVERGE PER FORMARE !-0 E '-0 AVENDO COME COMPOSTO INTERMEDIO ADENILSUCCINATO !-03 NEL PRIMO CASO E XANTOSINA MONOFOSFATO 8-0 NEL SECONDO CASO ,A SINTESI DEI DEOSSIRIBONUCLEOTIDI CHE SERVONO DA SUBSTRATO PER LA SINTESI DEL $.! AVVIENE PER RIDUZIONE DEI RIBONUCLEOSIDI DIFOSFATO ED Ò CATALIZZATA DALLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI #IRCA IL DELLE BASI PURINICHE E PIRIMIDINICHE DERIVATE DALLA DEGRADAZIONE DEI NUCLEOTIDI CELLULARI NON Ò CATABOLIZZATO MA SALVATO E RIUTILIZZATO ,E VIE BIOSINTETICHE ALTERNATIVE O DI SALVATAGGIO NEL CASO DELLE PIRIMIDINE &IG COMPORTANO DUE TAPPE LA BASE Ò INIZIALMENTE CONVERTITA NEL RISPETTIVO NUCLEOSIDE E QUINDI NEL NUCLEOTIDE CORRISPONDEN TE .EL CASO DELLE PURINE &IG IL SALVATAGGIO PUÛ AVVENIRE IN UNA O DUE TAPPE A SECONDA DELLA BASE 3IA NELLA SINTESI DELLE PURINE CHE IN QUELLA DELLE PIRIMIDINE ALCUNE REAZIONI COMPORTANO IL TRASFERIMENTO DI UNITË MONOCARBONIOSE 1UESTE SONO FORNITE SOPRATTUTTO DALLA SERINA E VENGONO LEGATE AL TETRAIDROFOLATO 4(& &( CHE PROVVEDE A TRASFERIRLE )L TETRAIDROFOLATO &IG DERIVA DALLACIDO FOLICO COSTITUITO DA UN ANELLO PTERIDINICO P AMINOBENZOATO E GLUTAMATO CONVERTITO IN n 4(& DALLA DIIDROFOLATORIDUTTASI $(&2 !L GRUPPO GLUTAMICO DEL FOLATO POSSONO ESSERE LEGATI EVENTUALMENTE lNO AD ALTRI CINQUE RESIDUI GLUTAMICI AD OPERA DELLENZIMA FOLILPOLIGLUTAMIL SINTETASI &0'3
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&IG "IOSINTESI DE NOVO DEI NUCLEOTIDI PURINICI
,E UNITË MONOCARBONIOSE &IG SONO LEGATE IN POSIZIONE . EO . E SONO COSTITUITE DA GRUPPI METILICI #( METILENICI #( METENILICI #( E FORMILICI #(/ 1UESTI GRUPPI SONO TRA DI LORO INTERCONVERTIBILI MEDIANTE OSSIDAZIONE E RIDUZIONE PUR RESTANDO LEGATI AL 4(& . . METILENE 4(& Ò RICHIESTO PER LA BIOSINTESI DELLA TIMIDINA MENTRE . FORMIL 4(& Ò USATO PER LA BIOSINTESI DELLE PURINE . FORMIL 4(& NON Ò lSIOLOGICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 6IE BIOSINTETICHE DI SALVATAGGIO DELLE PURINE E SEDE DI INTERFERENZA DI ALCUNI FARMACI ANTITU MORALI
MENTE IMPORTANTE MA Ò USATO COME FARMACO LEUCOVORIN E RICHIEDE UNA TRASFORMAZIONE !40 DIPENDENTE PER SVOLGERE LA SUA ATTIVITË .EL &ARBER PER PRIMO OSSERVÛ CHE LA AMINOPTERINA UN ANALOGO DELLACIDO FOLICO ERA IN GRADO DI INIBIRE LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE LEUCEMICHE #IÛ HA RAPPRESENTATO UNA PIETRA MILIARE NELLA CHEMIOTERAPIA DEL CANCRO POICHÏ HA FORNITO LA PRIMA DIMOSTRAZIONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&IG 6IE BIOSINTETICHE DI SALVATAGGIO DELLE PURINE E SEDE DI INTERFERENZA DI ALCUNI FARMACI ANTITU MORALI
CHE UN ANTIMETABOLITA POTEVA ESSERE EFlCACE COME AGENTE ANTITUMORALE ED HA STIMOLATO LO SVILUPPO DI VARI ALTRI ANTIMETABILOTI IN GRADO DI INTERFERIRE CON LA CRESCITA NEOPLASTICA 4UTTI GLI ANTAGONISTI DELLACIDO FOLICO INIZIALMENTE SVILUPPATI AVEVANO LA CARATTERISTICA DI AGIRE SOPRATTUTTO INIBENDO LA $(&2 DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )L PROTOTIPO DI QUESTI FARMACI Ò IL METHOTREXATE CHE Ò UN INIBITORE ESTREMAMENTE POTENTE DELLENZIMA 'LI ANTIFOLICI DI SECONDA GENERAZIONE OGGETTO DI SPERIMENTAZIONE CLINICA SONO DI DUE TIPI ANTAGONISTI hCLASSICIv LA CUI STRUTTURA Ò SIMILE A QUELLA DELLACIDO FOLICO PER ES EDA TREXATE E ANTAGONISTI hNON CLASSICIv CHE HANNO STRUTTURE MOLTO DIVERSE DA QUELLA DEL SUBSTRATO PER ES TRIMETREXATE E PIRITREXIM .EGLI ULTIMI ANNI SONO STATI IDENTIlCATI NUOVI AGENTI ANTIFOLICI CHE INIBISCONO ENZIMI FOLATO DIPENDENTI DIVERSI DALLA $(&2 4RA QUESTI POSSONO ESSERE RICORDATI INIBITORI DELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!NELLO PTERIDINICO 'LUTAMATO
P !MINOBENZOATO &OLATO
4ETRAIDROFOLATO
4(&
. &ORMIL 4(&
. . -ETILENE 4(&
. . -ETENIL 4(&
0ARTE REATTIVA DEL TETRAIDROFOLATO
. -ETIL 4(&
. &ORMIMINO 4(&
. &ORMIL 4(& LEUCOVORIN
&IG 3TRUTTURA DEL FOLATO E DEL TETRAIDROFOLATO ED INTERCONVERSIONE DEI DERIVATI DEL TETRAIDROFOLATO
TIMIDILATO SINTETASI PER ES RALTITREXED E INIBITORI DELLA '!2 TRANSFORMILASI PER ES $$!4(& DIDEAZATETRAIDROFOLATO O LOMETREXOL µ DA NOTARE CHE QUESTI AGENTI HANNO UN RESIDUO GLUTAMICO TERMINALE E SONO DA CONSIDERARE hPRO FARMACIv POICHÏ PIá DI QUANTO NON SI VERIlCHI COL -48 LA POLIGLUTAMAZIONE NE AUMENTA LA CITOTOSSICITË !LTRI INIBITORI DELLA TIMIDILATO SINTETASI PER ES NOLATREXED O THYMITAQ SONO COMPOSTI NON CLASSICI PRIVI DI RESIDUO GLUTAMICO CAPACI DI ENTRARE NELLA CELLULA SENZA UTILIZZARE IL SISTEMA DI TRASPORTO E NON VANNO INCONTRO A POLIGLUTAMAZIONE INTRACELLULARE %SSI INIBISCONO LENZIMA IN MANIERA NON COMPETITIVA )L PEMETREXED MULTITARGETED ANTIFOLATE -4! ERA STATO INIZIALMENTE SVILUPPATO COME INIBITORE DELLA TIMIDILATO SINTETASI 3I Ò POTUTO TUTTAVIA SUBITO EVIDENZIARE CHE ERA IN GRADO DI INIBIRE ALTRI DUE ENZIMI LA '!2 TRANSFORMILASI E LA $(&2 ,O SVILUPPO DEGLI ANALOGHI DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE COME AGENTI ANTITUMURALI SCATURÖ INIZIALMENTE DAL FATTO CHE SI RITENEVA CHE GLI ACIDI NUCLEICI FOSSERO COINVOLTI NEL CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE 3UCCESSIVAMENTE UN ULTERIORE STIMOLO DERIVÛ
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
DALLA DIMOSTRAZIONE CHE ESISTEVANO DIFFERENZE QUANTITATIVE ANCHE SE NON QUALITATIVE TRA LE CELLULE NORMALI E QUELLE NEOPLASTICHE NELLATTIVITË DELLE VIE BIOSINTETICHE CHE CONDUCEVANO ALLA SINTESI DEI PRECURSORI DEL $.! E DELL2.! ,A CONOSCENZA VIRTUALMENTE COMPLETA DEGLI ENZIMI COINVOLTI IN QUESTE VIE BIOSINTETICHE HA CONSENTITO DI COMPRENDERE MEGLIO IL COMPLICATO INTRECCIO &IGG DELLE REAZIONI METABOLICHE E I MECCANISMI DI CONTROLLO OPERANTI TRAMITE hFEEDBACKSv POSITIVI O NEGATIVI 4UTTAVIA LA DIMOSTRAZIONE CHE UN ANALOGO DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE INIBISCE SPECIlCHE REAZIONI ENZIMATICHE NON NECESSARIAMENTE SIGNIlCA CHE QUESTE REAZIONI LIMITANO LA CRESCITA TUMORALE O SONO RESPONSABILI DELLEFFETTO CITOTOSSICO !TTRIBUIRE UN DETERMINATO EFFETTO BIOLOGICO ALLINIBI ZIONE DI UNA SPECIlCA REAZIONE IN GENERE Ò DIFlCILE 'LI ANALOGHI INCORPORATI NEGLI ACIDI NUCLEICI PER ESEMPIO POSSONO INIBIRE SUCCESSIVI CICLI REPLICATIVI O ALTERARE LA LETTURA DEL CODICE GENETICO MA QUESTI EFFETTI POSSONO ESSERE MODIlCATI DALLE REAZIONI RELATIVE ALLA RIPARAZIONE E ALLEDITING DEL $.! )L BLOCCO DI UNA REAZIONE ENZIMATICA INOLTRE PUÛ ESSERE SUPERATO DALLA CELLULA RICORRENDO A VIE BIOSINTETICHE ALTERNATIVE #LASSICI ANALOGHI DELLE PURINE SONO LA MERCAPTOPURINA E LA TIOGUANINA $I PIá RECENTE INTRODUZIONE IN CLINICA SONO TRE ANALOGHI DELLADENOSINA mUDARABINA PENTO STATINA CLADRIBINA SOPRATTUTTO USATI NEL TRATTAMENTO DI MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE A LENTO DECORSO !L GRUPPO CLASSICO DEGLI ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE mUOROURACILE mOXURIDINA CITARABINA PIá RECENTEMENTE SI SONO AGGIUNTI ALCUNI COMPOSTI QUALI LA GEMCITABINA CHE ATTUALMENTE RIVESTE NOTEVOLE IMPORTANZA CLINICA ,ATTIVITË DELLA GEMCITABINA Ò AN CHE CORRELATA ALLENTITË DEL PROCESSO DI DEGRADAZIONE DEAMINATIVA µ IN FASE DI SVILUPPO UN NUOVO ANALOGO NUCLEOSIDICO 3) TIO !RA# CHE RISPETTO ALLA GEMCITABINA PRESENTA RESISTENZA ALLA DEAMINAZIONE ARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN FASI DIVERSE DA QUELLE PROPRIE DELLA GEMCITABINA MAGGIORE INIBIZIONE DELLA $.! POLIMERASI 'RANDE ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLE mUOROPIRIMIDINE PER VIA ORALE 1UESTE NON HANNO TROVATO INIZIALMENTE MOLTO SUCCESSO NEGLI 3TATI 5NITI ED IN %UROPA MA SONO STATE DA TEMPO LARGAMENTE USATE IN 'IAPPONE E COMPLESSIVAMENTE SVILUPPATE CON LOBIETTIVO DI SOSTITUIRE IL mUOROURACILE PER VIA ENDOVENOSA CON UN REGIME PER VIA ORALE PIá PRATICO E CON UN PROlLO TOSSICOLOGICO PIá FAVOREVOLE !TTUALMENTE NUMEROSE mUOROPIRIMIDINE ORALI SONO IN CORSO DI STUDIO ED ALCUNE SONO STATE DI RECENTE APPROVATE PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA O DEL COLON RETTO %SSE HANNO IN COMUNE ALCUNE CARATTERISTICHE CHE POSSONO RENDERLE PREFERIBILI ALLUSO CONVENZIONALE DEL &5 PER VIA EV A SONO PROFARMACI CAPECITABINA TRASFORMATI NELLORGANISMO IN &5 O ASSOCIAZIONI 5&4 CHE INIBISCONO LA DECOMPOSIZIONE DEL &5 B DETERMINANO UNA PROLUNGATA ESPOSIZIONE AL &5 CON PICCHI DI CONCENTRAZIONE PIá BASSI DI QUELLI OTTENIBILI CON &5 EV C LA DIVERSA DISTRIBUZIONE DEGLI ENZIMI IMPLICATI NELLANABOLISMO E NEL CATABOLISMO DEL &5 PUÛ COMPORTARE UNA MAGGIORE CONCENTRAZIONE DI QUESTULTIMO NEI TESSUTI NEOPLASTICI RISPETTO A QUELLI NORMALI D GLI EFFETTI TOSSICI QUALI NEUTROPENIA E STOMATITE SONO NOTEVOLMENTE RIDOTTI RISPETTO AL &5 PER BOLO EV ALLORCHÏ SONO USATE SECONDO SCHEDULE PROLUNGATE NEL TEMPO CHE DETERMINANO LIVELLI PLASMATICI DI &5 SIMILI A DOSI EQUIMOLARI DI &5 SOMMINISTRATO PER INFUSIONE CONTINUA E LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI LEUCOVORIN ORALE PER ES 5&4 LEUCOVORIN CONSENTE DI MODULARE LAZIONE BIOCHIMICA DEL &5 CHE VIENE PRODOTTO ,E mUOROPIRIMIDINE ORALI POSSONO FORNIRE REGIMI TERAPEUTICI PRATICI E CONVENIENTI CON UN PROlLO TOSSICOLOGICO FAVOREVOLE ED UNATTIVITË CLINICA SIMILE A QUELLA DEL &5 EV )NOL TRE ESSE POSSONO ELIMINARE LA NECESSITË DI INFUSIONI PROTRATTE DI &5 MEDIANTE CATETERI CENTRALI E POMPE PER INFUSIONE .ELLE &IGG SONO RIPORTATE LE SEDI DI INTERFERENZA DI ALCUNI FARMACI ANTITUMORALI SULLE VIE BIOSINTETICHE DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI E PURINICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-%4(/42%8!4% 3INONIMI -48 !METOP TERINA -ETHOTREXATE #HIMICA µ UN ANALOGO !CIDO . ;P ;; DIAMINO PTERIDINIL METIL=METILAMINO= BEN STRUTTURALE DEL ZOIL= , GLUTAMICO LACIDO FOLICO ACIDO PTEROILGLUTAMICO CON UN GRUPPO AMINO INDISPEN SABILE PER LAZIONE ANTITUMURALE DEGLI ANTIFOLICI INVECE DI UN GRUPPO OSSIDRILICO SULLANELLO PTERIDINICO E UN GRUPPO METILICO IN POSIZIONE . ACIDO AMINO . METILPTEROILGLUTAMICO -ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE LA DIIDROFOLATO RIDUTTASI $(&2 DAZIONE BLOCCANDO LA CONVERSIONE DEL DIIDROFOLATO &( IN TETRAIDROFO LATO &( #IÛ COMPORTA UN ACCUMULO DI FOLATI INATTIVI &( ED UNA DEPLEZIONE VARIABILE DI FOLATI RIDOTTI &( ATTIVI #ONTRIBUISCONO ALLA CITOTOSSICITË DEL -48 FORMAZIONE DI -48 POLIGLUTAMATI -48 'LUN &( POLIGLUTAMATI &( 'LUN E FORMIL &( POLIGLUTAMATI #(/ &( 'LUN CHE RAPPRESENTANO POTENTI INBITORI DEGLI ENZIMI FOLATO DIPENDENTI IMPLICATI NELLA BIOSINTESI DEL TIMIDILATO E DELLE PURINE -48 'LU N INIBISCE $(&2 43 !)#!2 TRANSFORMILASI E '!2 TRANSFORMILASI #(/ &( 'LU N INIBISCE 43 E '!2 TRAN SFORMILASI ,INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL $.! AD OPERA DI -48 Ò PERTANTO UN PROCESSO MULTIFATTORIALE &ASE SPECIlCO FASE 3 3OMMINISTRAZIONE MGSETT PO MGMSETT EV MGMDIE EV PER GG DOSE CONVENZIONALE MGMSETT EV CON LEUCOVORIN DOSI INTERMEDIE MGM ALTE DOSI MG PER VIA INTRATECALE DILUITI IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA STERILE &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO SCARSO E VARIABILE PER VIA ORALE PRECEDENTEMENTE SI RITENEVA FOSSE BENE ASSORBITO A DOSI BASSE 0UÛ ESSERE ANCHE CON DOSI MGM E SI RIDUCE CON LAUMENTARE DELLA DOSE E CON LINTRODUZIONE DI CIBO $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE LA MASSIMA CONCENTRAZIONE PLASMATICA SI HA DOPO H MENTRE Ò RAGGIUNTA DOPO MIN SE SI USA LA VIA INTRAMUSCOLARE $OPO SOMMINISTRAZIONE EV RAPIDA A 4 D MIN B 4 E H C 4 J H
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#IRCA IL Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE 3I RITROVA NEI VERSAMENTI ASCITICI E PLEURICI CHE COSTITUISCONO UNA RISERVA DI FARMACO CHE RIMESSO LENTAMENTE IN CIRCOLO PUÛ COMPORTARE UN AUMENTO DELLA TOSSICITË #IÛ Ò SOPRATTUTTO IMPORTANTE IN CASO DI USO DI ALTE DOSI CHE POSSONO RICHIEDERE LA SOMMINISTRAZIONE DI LEUCOVORIN lNO A CHE I LIVELLI SIERICI DI -48 NON SCENDANO A § - $OPO ALTE DOSI GM POSSONO OTTENERSI CONCENTRAZIONI SIERICHE DI n - IN GRADO DI SATURARE IL TRASPORTO ATTIVO DEL FARMACO CONSENTENDO UNULTERIORE ENTRATA DI ESSO NELLE CELLULE SOLO PER DIFFUSIONE PASSIVA ,E ELEVATE CONCENTRAZIONI EXTRACELLULARI DI -48 INIBISCONO LA CAPTAZIONE CELLULARE DI FOLATI RIDOTTI COMPRESO IL LEUCOVORIN POICHÏ IL MECCANISMO DI TRASPORTO Ò COMPETITIVO 0ER NEUTRALIZZARE LAZIONE DEL -48 SONO QUINDI NECESSARIE ELEVATE DOSI DI LEUCOVORIN $OPO DOSI CONVENZIONALI NON RAGGIUNGE CONCENTRAZIONI TERA PEUTICHE NEL LIQUOR CHE INVECE POSSONO ESSERE OTTENUTE CON DOSI t MGM 0ER VIA INTRATECALE IL -48 RAGGIUNGE LENTAMENTE IL CIRCOLO SISTEMICO CON UN 4 H )L LEUCOVORIN INVECE PENETRA FACILMENTE NEL LIQUOR PER CUI ANCHE PICCOLE DOSI SOM MINISTRATE PRECOCEMENTE POSSONO INIBIRE LAZIONE DEL -48 NEL COMPARTIMENTO LIQUORALE µ IDROSSILATO NEL FEGATO A IDROSSI -48 METABOLITA SCARSAMEN TE ATTIVO MA CHE ESSENDO MENO IDROSOLUBILE PUÛ CONTRIBUIRE ALLA TOSSICITË RENALE OSSERVATA IN CASO DI TERAPIA AD ALTE DOSI ! LIVELLO INTESTINALE IL FARMACO Ò IDROLIZZATO DAI BATTERI A D!-0! DEOSSI AMINO METIL PTEROATO CHE Ò RELATIVAMENTE INATTIVO !LLINTERNO DELLE CELLULE Ò CONVERTITO IN POLIGLUTAMATO DALLA &0'3 ,ESCREZIONE Ò PREVALENTEMENTE RENALE lLTRAZIONE GLOMERULARE E SECREZIONE TUBULARE COME FARMACO IMMODIlCATO ,EMODIALISI NON Ò MOLTO EFlCACE NEL RIMUOVERE IL -48 0ER VIA BILIARE Ò ELIMINATO SOLO IL )L -48 Ò RIASSORBITO A LIVELLO INTESTINALE CIRCOLO ENTEROPATICO 4OSSICITË µ IN RAPPORTO ALLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO E AL TEMPO DI ESPOSIZIONE 'ASTROINTESTINALE A -UCOSITE COMUNE PIá FREQUENTE CON ALTE DOSI E INFUSIONI PROLUNGATE COMPARE DOPO GG PUÛ ESSERE DI GRAVITË VARIA lNO A ULCERAZIONI SANGUINANTI DIFFUSE A TUTTO LAPPA RATO GASTROINTESTINALE µ UNINDICAZIONE AD INTERROMPERE LA TERAPIA )L LEUCOVORIN PUÛ PREVENIRE QUESTA TOSSICITË B $IARREA Ò INDICE DI TOSSICITË PIá GRAVE PUÛ ESSERE SANGUI NOLENTA E SE ASSOCIATA A NEUTROPENIA ESPONE AD UN RISCHIO ELEVATO DI SEPSI C .AUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVI E MODERATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%PATICA A !UMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI 3'/4 VARI GIORNI DOPO IL TRATTAMENTO IN GENERE RAPIDAMENTE REVERSIBILE 4ALORA LAUMENTO DELLE TRANSAMINASI E DELLA BILIRUBINA SI VERIlCA NELLE PRIME H DOPO LINIZIO DELLINFUSIONE E RITORNA ALLA NORMA ENTRO GIORNI B #IRROSI IN GENERE DOPO TERAPIA PROLUNGATA A BASSE DOSI %MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE PREVENIBILE CON LUSO DI LEUCOVORIN n A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG B 0IASTRINOPENIA NADIR DOPO GG C !NEMIA NADIR DI (B DOPO GG 2ENALE A .ECROSI TUBULARE RENALE PRECIPITAZIONE DI -48 E /( -48 NEI TUBULI LA NEFROTOSSICITË COMPORTA UNESPOSIZIONE PROLUNGATA A LIVELLI PLASMATICI TOSSICI DI -48 CHE AGGRA VANO ULTERIORMENTE IL DANNO RENALE E POSSONO CAUSARE GRAVE TOSSICITË EMATOLOGICA E GASTROINTESTINALE µ RARA ALLE DOSI CONVENZIONALI 0OLMONARE A 0OLMONITE DA -48 RARA SINDROME CARATTERIZZATA DA TOSSE SECCA DISPNEA E FEBBRE CHE PRECEDONO DI ALCUNI GIORNI LA COMPARSA DI UN INlLTRATO DIFFUSO ALVEOLARE O INTERSTIZIALE SPESSO ACCOMPAGNATO DA EOSINOlLIA ,A RISOLUZIONE Ò IN GENERE SPONTANEA E FAVORITA DA CORITCOSTEROIDI ,A SINDROME Ò TUTTAVIA LETALE NELL DEI CASI $ERMATOLOGICA A !LOPECIA NON FREQUENTE B %RUZIONI CUTANEE C $ERMATITE DESQUAMATIVA ACUTA D 2EAZIONI CUTANEE DA RADIATION RECALL .EUROLOGICA A %NCEFALOPATIA PIá FREQUENTE DOPO SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE PER VIA INTRATECALE ED IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA SULLENCEFALO B !RACNOIDITE CHIMICA ACUTA GRAVI DISFUNZIONI MOTORIE CENTRA LI O PERIFERICHE LEUCOENCEFALOPATIA DEMIELINIZZANTE DOPO SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE C !LTERAZIONE ACUTA DELLA FUNZIONE CEREBRALE CON PARESI AFASIA DISTURBI DEL COMPORTAMENTO E CONVULSIONI SI OSSERVA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI CON ALTE DOSI )N GENERE INSORGE ENTRO GIORNI DAL TRATTAMENTO E REGREDISCE ENTRO H -ISCELLANEA A #ONGIUNTIVITE B /STEOPOROSI OCCASIONALE DOPO TERAPIA CRONICA C &OTOSENSIBILIZZAZIONE ANAlLASSI D $OLORE IPOCONDRIO SINISTRO PROBABILMENTE DA INlAMMAZIONE DELLA CAPSULA SPLENICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA ACUTA PRINCIPALI #ARCINOMA MAMMARIO -ENINGITE NEOPLASTICA #ARCINOMA DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO #ARCINOMA DELLA VESCICA ,INFOMI NON (ODGKIN #ORIONCARCINOMA /STEOSARCOMA 2ESISTENZA $IFETTOSO TRASPORTO DEL FARMACO ATTRAVERSO LA MEMBRANA PER RIDOTTA ESPRESSIONE EO ATTIVITË DI 2#& O 2&0 ! CONCENTRAZIONI CONVENZIONALI IL -48 ENTRA NELLA CELLULA PER DIFFUSIONE FA CILITATA TRASPORTO MEDIANTE CARRIER )L CARRIER Ò COSTITUITO DA PROTEINE DI MEMBRANA CHE PROVVEDONO ANCHE AL TRASPORTO DEI FOLATI RIDOTTI NATURALI COMPRESO IL LEUCOVORIN E COMPRENDE DUE DIVERSI SISTEMI IL CARRIER DEL FOLATO RIDOTTO REDUCED FOLATE CARRIER 2&# CHE HA MAGGIORE AFlNITË PER I FOLATI RIDOTTI E IL -48 RISPETTO ALLACIDO FOLICO IL RECETTORE DEI FOLATI FOLATE RECEPTOR PROTEIN &20 CHE HA MAGGIORE AFlNITË PER LACIDO FOLICO E I FOLATI RIDOTTI RISPETTO AL -48 )L -48 POLIGLUTAMATO TUTTAVIA HA UNAFlNITË PER IL RECETTORE VOLTE SUPERIORE A QUELLA DEL -48 MONOGLUTAMATO )N PRESENZA DI ELEVATE CON CENTRAZIONI DI -48 ENTRA IN AZIONE ANCHE UN MECCANISMO DI DIFFUSIONE PASSIVA CHE A DIFFERENZA DEL PRIMO NON PRESENTA COMPETIZIONE TRA FOLATI E -48 #IÛ COSTITUISCE IL RAZIONALE PER LUSO DI ALTE DOSI DI -48 ,A FUORIUSCITA DEL -48 DALLA CELLULA AVVIENE ATTRAVERSO VARI MECCANISMI UNO DEI QUALI Ò IDENTICO AL MECCANISMO DI ENTRATA )N PRESENZA DI GLUCOSIO LA MAGGIORE PARTE DELLEFmUSSO AVVIENE MEDIANTE TRASPORTO ATTIVO ,A POMPA DI EFmUSSO DEL -48 Ò DIVERSA DALLA GLICOPROTEINA 0 µ NOTO ANCHE UN PROCESSO DENOMINATO ETEROSCAMBIO MEDIANTE IL QUALE IL -48 INTRACELLULARE LIBERO FUORIESCE DALLA CELLULA AL LORCHÏ ELEVATE CONCENTRAZIONI DI FOLATI RIDOTTI ENTRANO IN ESSA 'LI ANTIFOLICI NON GLUTAMATI COME IL TRIMETREXATE E IL PIRITREXIM E GLI ESTERI GLUTAMICI DEL -48 NON RICHIEDONO UN MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO 'LI ANTIFOLICI CHINAZOLINICI HANNO UNA VE LOCITË DI INmUSSO MAGGIORE ED UNA DI EFmUSSO MINORE RISPETTO AL -48 CON CONSEGUENTE MAGGIORE ACCUMULO INTRACELLULARE 'LI ANTIFOLICI INIBITORI DELLA 43 QUALI IL RALTITREXED UTILIZZANO SOPRATTUTTO IL RECETTORE DEI FOLATI 2IDOTTA CAPACITË A FORMARE POLIGLUTAMATI PER RIDOTTA ESPRESSIO NE DI &0'3 LENZIMA RESPONSABILE DELLA POLIGLUTAMAZIONE O AUMENTATA ESPRESSIONE DI J GLUTAMIL IDROLASI ''( ) FOLATI NATURALI ESISTONO NELLE CELLULE COME POLIGLUTAMATI #IÛ CON SENTE UN MAGGIORE ACCUMULO INTRACELLULARE DI FOLATI RISPETTO ALLA FORMA MONOGLUTAMATA CHE Ò PIá FACILMENTE TRASPORTABILE ATTRAVERSO LA MEMBRANA ED UNA MAGGIORE AFlNITË PER GLI ENZIMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FOLATO DIPENDENTI -48 ED ALTRI ANALOGHI CON GRUPPO GLUTAMICO TERMINALE VANNO ANCHESSI INCONTRO A POLIGLUTAMAZIONE ,ELE VATA SENSIBILITË DEL CORIONCARCINOMA AL -48 Ò STATA MESSA IN RAPPORTO ALLA CAPACITË DEL TUMORE A FORMARE E TRATTENERE -48 POLIGLUTAMATO ,A RELATIVA RESISTENZA AD ALTE DOSI DI -48 DEI TESSUTI NORMALI IN RINNOVAMENTO Ò STATA CORRELATA ALLINCAPACITË DELLE CELLULE PROGENITRICI DI QUESTI TESSUTI A FORMARE LUNGHE CATENE DI POLIGLUTAMATI DI -48 !UMENTATA SINTESI DI $(&2 PER AMPLIlCAZIONE GENICA 3INTESI DI FORME STRUTTURALMENTE ALTERATE DI $(&2 CON RIDOTTA AFlNITË PER IL -48 ,A RIDOTTA ESPRESSIONE DEGLI ENZIMI DEL MISMATCH REPAIR PUÛ CONTRIBUIRE ALLO SVILUPPO DI RESISTENZA )NTERAZIONI 0OSSIBILE AUMENTO DELLA TOSSICITË DEL -48 FARMACOLOGICHE A 0ROBENECID SALICILATI SULFAMIDICI FENITOINA INIBIZIONE DELLA FUORIUSCITA DI -48 DALLA CELLULA PROBENECID RIDUZIONE DELLA SECREZIONE TUBULARE DI -48 PROBENECID SALICILATI COMPETIZIONE PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE SALICILATI SULFAMIDICI FENITOINA B !NTIBIOTICI ORALI NON ASSORBIBILI ELIMINAZIONE DEI BATTERI INTESTINALI CHE IN PARTE DEGRADANO IL -48 C #ISPLATINO GENTAMICINA EVENTUALE COMPROMISSIONE DEL LESCREZIONE RENALE DI -48 D &!.3 SOPRATTUTTO NAPROXENE E KETOPROFENE PROBABILE RIDOTTA ELIMINAZIONE RENALE DEL -48 PER COMPETIZIONE A LIVELLI DELLA SECREZIONE TUBULARE 0OSSIBILE DIMINUZIONE DELLEFFETTO ANTITUMURALE DEL -48 A )DROCORTISONE PREDNISONE CEFALOTINA INIBIZIONE DELLENTRATA DI -48 NELLA CELLULA B !LLOPURINOLO AUMENTO DELLA DISPONIBILITË DI PURINE C 4RIAMTERENE AUMENTO DEI LIVELLI DI $(&2 -ODULAZIONE DELLAZIONE DEL -48 A ,EUCOVORIN EVITA IL BLOCCO ENZIMATICO DETERMINATO DAL -48 B 4IMIDINA PUÛ ESSERE CONVERTITA A TIMILIDATO DALLA TIMIDINA CHINASI EVITANDO LA REAZIONE CATALIZZATA DALLA TIMIDILATO SINTETASI C #ARBOSSIPEPTIDASI ' INATTIVA IL -48 STACCANDO LACIDO GLUTAMICO PER IDROLISI DEL GRUPPO n#/ .( D &LUOROPIRIMIDINE LA SEQUENZA -48o &5 HA UN EFFETTO SINERGICO IL -48 DETERMINA UN AUMENTO DI 0200 CHE FACI LITA LACCUMULO INTRACELLULARE DI &5 LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA O LA SEQUENZA &5o-48 HA UN EFFETTO MENO CHE ADDITIVO O ANCHE ANTAGONISTA E #ITOSINA ARABINOSIDE !RA # EFFETTO SINERGICO SE SOMMI NISTRATA CONTEMPORANEAMENTE AL -48 IL QUALE INDUCE UNA RITENZIONE INTRACELLULARE DI !RA # TRIFOSFATO F !SPARAGINASI VEDI QUESTA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
7ARFARIN )L METHOTREXATE PUÛ AUMENTARE LEFFETTO ANTICOA GULANTE DEL WARFARIN ATTRAVERSO COMPETIZIONE COL LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE /MEPRAZOLO ,OMEPRAZOLO AUMENTA I LIVELLI SIERICI DI -48 CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLATTIVITË ANTITUMORALE E DELLA TOSSICITË 0RECAUZIONI !SSICURARSI CHE LA FUNZIONE RENALE DEL PAZIENTE NON SIA ALTERATA E RIDURRE LA DOSE IN RAPPORTO ALLA DIMINUZIONE DELLA CLEARANCE DELLA CREATININA -ANTENERE UN ADEGUATO mUSSO URINARIO 2ICORDARE AL PAZIENTE DI NON PRENDERE SUPPLEMENTI DI ACIDO FOLICO DURANTE LA TERAPIA PER EVITARE DI NEUTRALIZZARE LAZIONE DEL FARMACO 5SARE CON CAUTELA IN CASO DI VERSAMENTO PLEURICO O PERITONEALE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON NEOVESCICA ILEALE POICHÏ LELIMINAZIONE DEL -48 PUÛ ESSERE RALLENTATA CON RISCHIO DI MAGGIORE TOSSICITË 2ICORDARE AL PAZIENTE DI EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE PER ALMENO UN MESE DOPO IL TRATTAMENTO 42)-%42%8!4% 3INONIMI .EUTREXIN 4-48 4-1 #HIMICA µ UN ANTAGONISTA NON CLASSICO DEL LACIDO FOLICO INIZIALMENTE SINTE TIZZATO COME AGENTE ANTIMALARICO µ LIPOSOLUBILE E NON POSSIEDE IL RESIDUO GLUTAMICO TERMINALE
4RIMETREXATE DIAMINO METIL ; TRI METOSSIANILINO METIL= CHINAZOLINA MONO $ GLICURONATO
-ECCANISMO )NIBISCE LA $(&2 DAZIONE %NTRA NELLE CELLULE PER DIFFUSIONE PASSIVA RAGGIUNGENDO RA PIDAMENTE ELEVATE CONCENTRAZIONI 0ERTANTO PUÛ ESSERE ATTIVO SU CELLULE -48 RESISTENTI SE IL MECCANISMO DELLA RESISTENZA Ò COSTITUITO DA ALTERATO TRASPORTO RIDOTTA POLIGLUTAMAZIONE O BASSI LIVELLI DI AMPLIlCAZIONE DI $(&2 $IFFERISCE DAL -48 ANCHE PERCHÏ NON Ò UN SUBSTRATO PER LA POLIGLUTAMATO SINTETASI E QUINDI VIENE TRATTENUTO NELLA CELLULA DA MECCANISMI DIVERSI NON ANCORA NOTI !LCUNI TUMORI ASSOMIGLIANO A 0 CARINII POICHÏ COME QUESTO SONO INCAPACI DI TRASPORTARE FOLATI RIDOTTI E -48 )N QUESTI CASI LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI 4-48 E LEUCOVORIN RISULTA NON TOSSICA PER LOSPITE MA CITOTOSSICA PER IL TUMORE 3OMMINISTRAZIONE .ON Ò NOTO QUALE SIA LA SCHEDULA OTTIMALE TRA LE SEGUENTI MGM OGNI SETT MGMSETT PER SETT
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MGMDIE X GG OGNI SETT PIá FREQUENTEMENTE USATA MGMDIE X GG OGNI SETT MGMDIE EV IN INF DI MIN X GG CON CONTEMPO RANEO LEUCOVORIN MGM EV O PO OGNI H PER GG NELLA TERAPIA DELLA POLMONITE DA 0 CARINII &ARMACOCINETICA $ISPONIBILE SOLO PER SOMMINISTRAZIONE EV BIODISPONIBILITË PER OS ,EGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER SOPRATTUTTO ALLAL BUMINA ,ARGO VOLUME DI DISTRIBUZIONE 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE DELLA CONCENTRAZIONE PLA SMATICA 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA CON 4 TERMINALE DI r H %LIMINAZIONE DOPO METABOLIZZAZIONE AD OPERA DEL SISTEMA EN ZIMATICO 0 3ONO NOTI DUE METABOLITI UNO / DEMETILATO E IL SUO GLICURONIDE 2ECUPERO URINARIO DEL RECUPERO FECALE DEL 4OSSICITË %MATOLOGICA USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A 'RANULOCITOPENIA SOPRATTUTTO CON LA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO SINGOLO B 'RANULOCITOPENIA E PIASTRINOPENIA SOPRATTUTTO CON LA SOM MINISTRAZIONE IN BOLO O PER INFUSIONE PER GG C 0IASTRINOPENIA SOPRATTUTTO CON LA SOMMINISTRAZIONE PER GG .OTA )L NADIR DELLA GRANULOCITOPENIA SI VERIlCA GG DOPO LA TERAPIA QUELLO DELLA PIASTRINOPENIA ALCUNI GIORNI DOPO )L RECUPERO AVVIENE IN GENERE IN UNA SETTIMANA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO RARI E LIEVI B -UCOSITE IN GENERE MODERATA $ERMATOLOGICA A 2EAZIONI LOCALI PRURITO IPOPIGMENTAZIONE ERUZIONI MACULO PAPULARI ,E ERUZIONI CUTANEE COMPAIONO TIPICAMENTE GIORNI DOPO IL TRATTAMENTO INIZIANDO IN CORRISPONDENZA DEL COLLO E DELLA PARTE ALTA DEL TORACE CON PROGRESSIONE AL TRONCO ED ALLE ESTREMITË )N GENERE REGREDISCONO ENTRO GIORNI DALLINIZIO B 3ENSIBILIZZAZIONE ALLE RADIAZIONI C !LOPECIA CON PERDITA DEI PELI DEL CORPO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI -ISCELLANEA A !UMENTO TRANSITORIO DELLE TRANSAMINASI B !UMENTO TRANSITORIO DELLA CREATININA C 2EAZIONI ALLERGICHE D 0OLMONITE INTERSTIZIALE E #EFALEA NEL DEI PAZIENTI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NDICAZIONI .EGLI STUDI DI FASE )) Ò STATA RIPORTATA MODERATA ATTIVITË USANDO PRINCIPALI LA SOMMINISTRAZIONE PER GG SOPRATTUTTO NEI SEGUENTI TUMORI CARCINOMA DELLA MAMMELLA DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE DELLA VESCICA DEL COLON RETTO MESOTELIOMA )L TRIMETREXATE CON SOMMINISTRAZIONE SIMULTANEA DI LEUCOVORIN Ò ANCHE ATTIVO NELLA POLMONITE DA 0CARINII IN PAZIENTI CON !)$3 4OXOPLASMOSI 2ESISTENZA !LTERAZIONE DELLA $(&2 CON RIDOTTA CAPACITË DI LEGAME DOVUTA A MUTAZIONE GENICA %LEVATI LIVELLI DI $(&2 PER AMPLIlCAZIONE GENICA !UMENTATO EFmUSSO DALLA CELLULA TALORA LEGATO A DIFFERENZA DEL -48 AD UN MECCANISMO DIPO -$2 )NTERAZIONI 0OSSONO RIDURRE LATTIVITË DEL FARMACO POICHÏ INDUCONO IL SI FARMACOLOGICHE STEMA 0 ERITROMICINA RIFAMPICINA KETOCONAZOLO mUCO NAZOLO 0RECAUZIONI 4-48 E LEUCOVORIN DEVONO ESSERE SOMMINISTRATI SEPARATA MENTE POICHÏ SE VENGONO A CONTATTO FORMANO UN PRECIPITATO ISTANTANEO ,A PRESENZA DI IPOALBUMINEMIA E LUSO DEI BREVI E FREQUENTI INFUSIONI AUMENTANO LINCIDENZA DI TOSSICITË SIGNIlCATIVA 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE RENALE O EPATICA %$!42%8!4% 3INONIMI %$!- #'0 #HIMICA µ UN ANTIFOLICO CLASSICO OTTENUTO DAL -48 MODIl %DATREXATE CANDO LA POSIZIONE . !CIDO . ; DIAMINO PTERIDINIL METILP ROPIL BENZOIL= , GLUTAMICO ETILDEAZAAMINOPTERINA -ECCANISMO )NIBISCE LA $(&2 COME IL -48 MA RISPETTO A QUESTO Ò ME DAZIONE GLIO TRASPORTATO NELLE CELLULE ED Ò UN MIGLIOR SUBSTRATO PER LA POLIGLUTAMAZIONE 3OMMINISTRAZIONE 3ONO STATE USATE LE SEGUENTI DOSI E SCHEDULE MGMSETT X MGMSETT X MGMSETT X IN PEDIATRIA &ARMACOCINETICA $ISPONIBILE SOLO PER LA SOMMINISTRAZIONE EV 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA CON 4 J H 3ONO STATI EVIDENZIATI DUE METABOLITI /( %$!- ED UNA FORMA DEGLUTAMATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A -UCOSITE Ò LA TOSSICITË PIá IMPORTANTE B $IARREA -ISCELLANEA A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA B !STENIA C !LOPECIA D 2ASH CUTANEO E !UMENTO ENZIMI EPATICI )NDICAZIONI )N STUDI DI FASE )) Ò STATA RIPORTATA ATTIVITË NEL CARCINOMA POL PRINCIPALI POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE NELLE NEOPLASIE DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E NELLISTIO CITOMA lBROSO MALIGNO 2ESISTENZA 3IMILE A QUELLA DEL -48 PER CUI PUÛ ESSERE RELATIVAMENTE INEFlCACE IN TUMORI -48 RESISTENTI 2!,4)42%8%$ 3INONIMI 4OMUDEX $ :$ 2ALTITREXED #HIMICA µ UN ANTIFOLICO IDROSOLUBILE !CIDO . ; ;. METIL . METIL OXO DII DROCHINAZOLIN ILMETIL AMINO= A BASE CHINAZOLINICA
TENOIL= , GLUTAMICO -ECCANISMO µ UN INIBITORE DIRETTO E ALTAMENTE SELETTIVO DELLA TIMIDILATO SIN DAZIONE TETASI %NTRA NELLA CELLULA SFRUTTANDO IL MECCANISMO DI TRASPORTO DEI FOLATI RIDOTTI E DEL -48 E VIENE RAPIDAMENTE POLIGLUTAMATO AD OPERA DELLENZIMA &0'3 ) POLIGLUTAMATI IN GENERE TETRA O ESA GLUTAMATI SONO lNO A VOLTE PIá POTENTI DEL COMPOSTO MADRE NELLINIBIRE LA 43 3OMMINISTRAZIONE MGM EV IN INF BREVE MIN OGNI SETT &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË ,EGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER IL 3COMPARSA PLASMATICA DI TIPO TRIFASICO 3I RITIENE CHE LA LUNGA EMIVITA TERMINALE SIA DOVUTA AL LENTO RILASCIO DELLA FORMA PO LIGLUTAMATA DAI TESSUTI CORPOREI IN CIRCOLO A 4 D H B 4 E H C 4 J H 3IGNIlCATIVA TRASFORMAZIONE INTRACELLULARE A POLIGLUTAMATO -ETABOLIZZATO A LIVELLO EPATICO CON MECCANISMO NON NOTO %LIMINAZIONE PREVALENTEMENTE URINARIA COME FARMACO IMMODIlCATO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#IRCA IL SI RITROVA NELLE FECI IN GG #LEARANCE PLASMATICA RIDOTTA DI CIRCA IL IN CASO DI INSUF lCIENZA EPATICA LIEVE O MODERATA #LEARANCE PLASMATICA RIDOTTA DEL IN CASO DI INSIFlCIENZA RENALE LIEVE O MODERATA 4OSSICITË 4OSSICITË GASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVI B $IARREA EO MUCOSITE 0OSSONO RAPPRESENTARE UNA TOSSICITË DOSE LIMITANTE 'ENERALMENTE INSORGONO UNA SETTIMANA DOPO IL SECONDO CICLO DI TERAPIA C !NORESSIA 4OSSICITË EMATOLOGICA DOSE DIPENDENTE NADIR IN A GIORNATA CON RECUPERO ENTRO LA A GIORNATA A !NEMIA B ,EUCOPENIA C 0IASTRINOPENIA !STENIA FATIGUE µ CORRELATA ALLA DOSE E PUÛ ESSERE DOSE LI MITANTE 3I VERIlCA NEL DEI PAZIENTI ED Ò CARATTERIZZATA DA GRAVE ASTENIA ANORESSIA MALESSERE E DETERIORAMENTO DELLO STATO DI VALIDITË $ERMATOLOGICA A 2ASH CUTANEO B !LOPECIA C #ONGIUNTIVITE -ISCELLANEA A !UMENTO REVERSIBILE DI 3'/4 E 3'04 IN CIRCA IL DEI PAZIENTI 2ARAMENTE NECROSI EPATICA FATALE B !RTRALGIE E CRAMPI MUSCOLARI )NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE PRINCIPALI 2ESISTENZA !UMENTATA ESPRESSIONE DI 43 !LTERAZIONE DELLAFlNITË DI LEGAME DI 43 PER IL RALTITREXED 2IDOTTO TRASPORTO INTRACELLULARE PER RIDOTTA ESPRESSIONE DI 2&# E &20 %LEVATI LIVELLI PLASMATICI DI DEOSSI TIMIDINA VEDI &IG %LEVATA ATTIVITË DI TIMIDINA CHINASI VEDI &IG 2IDOTTA POLIGLUTAMAZIONE 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON INSUFlCIENZA EPATICA LIEVE MODERATA .EI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE MODIlCARE LA DOSE IN RAPPORTO ALLA CLEARANCE DELLA CREATININA A M,MIN DOSE PIENA D M,MIN DELLA DOSE OGNI SETT E M,MIN NESSUN TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0%-%42%8%$ 3INONIMI !LIMTA -4! ,9 #HIMICA µ UN ANTIFOLICO IDROSOLUBILE A BASE 0EMETREXED PIRROLO PIRIMIDINI !CIDO . ; ; AMINO DIIDRO OXO ( PIRROLO; D=PIRIMIDIN YL ETIL=BENZOIL= , GLUTAMICO CA FORMULATO COME SALE DISODICO EPTAI DRATO -ECCANISMO 4RASPORTATO NELLE CELLULE SOPRATTUTTO TRAMITE 2&# REDUCED DAZIONE FOLATE CARRIER MENO PER MEZZO DI &20 FOLATE RECEPTOR PRO TEIN -ETABOLIZZATO ALLINTERNO DELLA CELLULA A POLIGLUTAMATO PER MEZZO DELLENZIMA &0'3 FOLILPOLIGLUTAMATO SINTETASI 0RE SENTE NELLA CELLULA SOPRATTUTTO IN FORMA DI PENTAGLUTAMATO )N FORMA DI POLIGLUTAMATO IL PEMETREXED Ò TRATTENUTO NELLA CELLULA PER LUNGHI PERIODI DI TEMPO ED HA UNAFlNITË PER LA TIMIDILATO SINTETASI 43 E LA GLICINAMIDE RIBONUCLEOTIDE TRANSFORMILASI '!24 VOLTE MAGGIORE DEL COMPOSTO MADRE MONOGLU TAMATO )NIBISCE LA 43 CHE RAPPRESENTA LA SEDE DI AZIONE PIá IMPORTANTE CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA SINTESI DE NOVO DEL TIMIDILATO E DEL $.! )NIBISCE LA $(&2 CON CONSEGUENTE DEPLEZIONE DI FOLATI RIDOTTI E QUINDI RIDUZIONE DEL TRASFERIMENTO DI UNITË MONOCARBONIOSE NECESSARIE PER LA SINTESI DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE )NIBISCE LA SINTESI DE NOVO DELLE PURINE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DI '!24 E !)#!24 AMINO IMIDAZOLO CARBOSSAMIDE RIBONU CLEOTIDE FORMILTRANSFERASI &ASE SPECIlCA FASE 3 3OMMINISTRAZIONE #OME AGENTE SINGOLO MGM INF EV MIN OGNI SETT )N ASSOCIAZIONE A CISPLATINO MGM LA DOSE RACCOMANDATA Ò DI MGM INF EV MIN OGNI SETT &ARMACOCINETICA 3OMMINISTRATO SOLO PER VIA EV !MPIAMENTE DISTRIBUITO IN TUTTO IL CORPO CON CONCENTRAZIONI PIá ELEVATE IN FEGATO RENI INTESTINO E COLON 0ICCO PLASMATICO RAGGIUNTO IN MENO DI MIN CON PROlLO FARMACOCINETICO DI TIPO LINEARE PER UN VASTO RANGE DI DOSE MGM -ETABOLISMO INTRACELLULARE SIGNIlCATIVO CON FORMAZIONE DI POLIGLUTAMATI %MIVITA DI DISTRIBUZIONE MEDIA DI H RANGE H CON EMIVITA TERMINALE PROLUNGATA CIRCA H
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO CON MECCANISMO ANCORA NON DElNITO %LIMINATO SOPRATTUTTO PER VIA RENALE CIRCA IL DEL FARMACO IMMODIlCATO SI RITROVA NELLE URINE NELLE PRIME H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO ANORESSIA STOMATITE DIARREA %MATOLOGICA Ò LA TOSSICITË DOSE nLIMITANTE ,A NEUTROPENIA Ò PIá FREQUENTE DELLA PIASTRINOPENIA $ERMATOLOGICA RUSH CUTANEO DESQUAMAZIONE !UMENTO TRANSITORIO DI TRANSAMINASI E BILIRUBINA NEL DEI PAZIENTI !STENIA FATIGUE )NDICAZIONI -ESOTELIOMA PLEURICO PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE 2ESISTENZA !UMENTATA ESPRESSIONE DI 43 !LTERAZIONE DELLAFlNITË DI LEGAME DI 43 PER IL PEMETREXED 2IDOTTO TRASPORTO INTRACELLULARE DEL FARMACO PER RIDOTTA ESPRES SIONE DI 2#& EO &20 2IDOTTA POLIGLUTAMAZIONE DEL FARMACO PER RIDOTTA ESPRESSIONE DI &0'3 )NTERAZIONI !SPIRINA E &!.3 3E SOMMINISTRATI CONTEMPORANEAMENTE POS FARMACOLOGICHE SONO INIBIRE LESCREZIONE RENALE DEL PEMETREXED AUMENTANDONE LA TOSSICITË 4IMIDINA LEUCOVORIN mUOROPIRIMIDINE VEDI METHOTREXATE 0RECAUZIONI ,USO DI CORTICOSTEROIDI RIDUCE LINCIDENZA E LA GRAVITË DELLE LESIONI CUTANEE #ONSIGLIATA Ò LA SOMMINISTRAZIONE DI DESAME TASONE MG PO DUE VOLTE AL GIORNO PER GIORNI INIZIANDO IL GIORNO PRIMA DELLA TERAPIA µ STATO EVIDENZIATO CHE ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI OMOCISTEINA PMOL, E DI ACIDO METILMALONICO NMOL, ESPRESSIONE DI CARENZA TESSUTALE DI FOLATI E CIANOCOBALAMINA SONO MARCATORI PREDITTIVI DI GRAVE TOSSICITË EMATOLOGICA E NON EMATOLOGICA ASSOCIATA AL TRATTAMENTO CON PEMETREXED ,A DETERMINAZIONE BASALE E DURANTE IL TRATTAMENTO DELLA DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI OMOCISTEINA PUÛ PERTANTO ESSERE DI UTILITË CLINICA ESSENDO PREDITTIVA DI TOSSICITË ' ' SE PMOL, 0ER RIDURRE IL RISCHIO E LINCIDENZA DI TOSSICITË TUTTI I PAZIENTI DEVONO ASSUMERE GDIE GDIE DI ACIDO FOLICO PO INIZIANDO GIORNI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE INIZIALE DI PEMETREXED E CONTINUANDO PER TUTTA LA DURATA DELLA TERAPIA lNO A SETTIMANE DOPO LULTIMA SOMMINISTRAZIONE ) PAZIENTI DEVONO ANCHE RICEVERE PG DI VITAMINA " IM NELLA SET TIMANA CHE PRECEDE LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DI PEMETREXED
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ED OGNI CICLI CIOÒ OGNI SETTIMANE SUCCESSIVAMENTE LO STESSO GIORNO IN CUI SI SOMMINISTRA IL PEMETREXED 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE RENALE ,A TERAPIA DOVREBBE ESSERE INIZIATA SOLO SE LA CLEARANCE DELLA CREATININA Ò M,MIN .ON Ò NECESSARIO RIDURRE LA DOSE NEL CASO DI COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE EPATICA DI GRADO LIEVE MODERATO 0OICHÏ IL FARMACO Ò ELIMINATO IMMODIlCATO SOPRATTUTTO PER VIA RENALE MEDIANTE lLTRAZIONE GLOMERULARE E SECREZIONE TUBULA RE LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI AGENTI NEFROTOSSICI PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË ,ESCREZIONE DEL PEMETREXED Ò RITARDATA IN PRESENZA DI CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI SOSTANZE CHE VENGONO ELIMINATE PER SECREZIONE TUBULARE )N PAZIENTI CON LIEVE MODERATA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE RENALE CLEARANCE DELLA CREATININA M,MIN I &!.3 CON EMIVITA BREVE DEVONO ESSERE SOSPESI PER GIORNI INIZIANDO GIORNI PRIMA DEL TRATTAMENTO CON PEMETREXED 3E I &!.3 HANNO EMIVITA PIá LUNGA LA SOSPENSIONE DOVRË ESSERE FATTA PER ALMENO GIORNI INIZIANDO GIORNI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI PEMETREXED
-%2#!04/052).!
3INONIMI -0 0URINETHOL #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA IPOXANTINA IN CUI LOSSIDRILE IN # Ò SOSTITUITO DA )POXANTINA -ERCAPTOPURINA UN GRUPPO SULlDRILICO -ECCANISMO !LLINTERNO DELLA CELLULA Ò TRASFORMATA DALLA IPOXANTINA GUANINA DAZIONE FOSFORIBOSIL TRANSFERASI ('024 IN -0 RIBOSIO FOSFATO CHE INI BISCE LA SINTESI DE NOVO DELLE PURINE ,ACCUMULO INTRACELLULARE DI -0 RIBOSIO FOSFATO CHE NON Ò UN BUON SUBSTRATO ENZIMATICO AGISCE INFATTI COME hPSEUDOv RETROINIBITORE DELLA CONVERSIONE DEL FOSFORIBOSILPIROFOSFATO IN FOSFORIBOSILAMINA µ ANCHE CONVERTITA IN -0 RIBOSIO TRIFOSFATO CHE Ò INCORPORATO NEL $.! SOTTO FORMA DI TIODEOSSIGUANOSINA ! CIÛ SOPRATTUTTO Ò DOVUTA LA CITOTOSSICITË &ASE SPECIlCO FASE 3 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO PER PIá SETTIMANE &ARMACOCINETICA !TTIVA PER VIA ORALE MA CON ASSORBIMENTO INCOMPLETO E VARIABILE BIODISPONIBILITË ,A SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA A CIBO E AD ANTIBIOTICI ORALI RIDUCE ULTERIORMENTE LA BIODISPO NIBILITË 0ER OVVIARE ALLA SCARSA BIODISPONIBILITË ORALE Ò STATA RIVALUTATA LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#IRCA IL DEL FARMACO Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE $OPO SOMMINISTRAZIONE EV 4 MIN PER VIA ORALE 4 H -ETABOLIZZATA NEL FEGATO ATTRAVERSO DUE VIE A /SSIDAZIONE AD OPERA DELLA XANTINA OSSIDASI A TIOXANTINA INATTIVA E QUINDI AD ACIDO TIURICO B 3 METILAZIONE AD OPERA DELLA TIOPURINA METILTRANSFERASI 40-4 CON FORMAZIONE DI METILMERCAPTOPURINA CHE PUÛ ESSERE FOSFORILATA DANDO ORIGINE A NUCLEOTIDI ATTIVI O OSSIDATA CON LIBERAZIONE DI SOLFATO INORGANICO #IRCA IL DI UNA DOSE ORALE SI TROVA NELLE URINE NELLE PRIME H 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI PIá FREQUENTI NEGLI ADULTI B 3TOMATITE RARA C $IARREA RARA %MATOLOGICA IN GENERE AD INIZIO GRADUALE CON EFFETTO MASSIMO DOPO SETT E CON RECUPERO DOSE DIPENDENTE MA USUALMENTE COMPLETO ENTRO SETT DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO A ,EUCOPENIA B 0IASTRINOPENIA MENO MARCATA DELLA LEUCOPENIA C !NEMIA %PATICA A )TTERO DA COLESTASI INTRAEPATICA OCCASIONALE COMPARE IN GENERE DOPO MESI DI TERAPIA ED Ò REVERSIBILE CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO B .ECROSI EPATICA SE SI USANO ALTE DOSI -ISCELLANEA A %RUZIONE CUTANEA CUTE SECCA FOTOSENSIBILIZZAZIONE B &EBBRE C %OSINOlLIA D )MMUNODEPRESSIONE E %MATURIA E CRISTALLURIA PRECIPITAZIONE DI -0 NEI TUBULI RENALI DOPO DOSI MOLTO ALTE F !UMENTATO RISCHIO DI ABORTO SE ASSUNTA NEI PRIMI MESI DI GRAVIDANZA G 4ERATOGENESI MUTAGENESI CANCEROGENESI )NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA DEL BAMBINO PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA 2ESISTENZA 2IDOTTA ESPRESSIONE DI ('024 !UMENTATA ESPRESSIONE DI FOSFATASI ALCALINA ENZIMA CATABOLICO O DI 40-4 ENZIMA METILANTE 2IDOTTO TRASPORTO TRANSMEMBRANARIO DEL FARMACO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2IDOTTA ESPRESSIONE DEGLI ENZIMI DEL MISMATCH REPAIR PER ES H-,( H-3( #ROSS RESISTENZA TRA MERCAPTOPURINA E TIOGUANINA )NTERAZIONI #ON LALLOPURINOLO LA BASSA BIODISPONIBILITË DELLA -0 Ò DO FARMACOLOGICHE VUTA AL FATTO CHE LA MUCOSA INTESTINALE Ò RICCA DI XANTINA OSSI DASI E SOPRATTUTTO AD EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO NEL FEGATO ANCHESSO RICCO DI XANTINA OSSIDASI ,A CONTEMPORANEA SOMMI NISTRAZIONE DI ALLOPURINOLO UN INIBITORE DELLA XANTINA OSSIDASI AUMENTA LA BIODISPONIBILITË DELLA -0 DI VOLTE CON AUMENTO DEL RISCHIO DI TOSSICITË #OL METHOTREXATE Ò UN DEBOLE INIBITORE DELLA XANTINA OSSIDASI CHE DETERMINA UN LIEVE AUMENTO DELLA BIODISPONIBILITË DELLA -0 NON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE #UMADINA LEFFETTO ANTICOAGULANTE DELLA CUMADINA Ò INIBITO DALLA -0 ATTRAVERSO UN MECCANISMO NON NOTO "ACTRIM AUMENTA LEFFETTO MIELOSOPPRESSIVO DELLA -0 ALLORCHÏ SOMMINISTRATO CONTEMPORANEAMENTE 0RECAUZIONI 2IDURRE DEL LA DOSE SE VIENE CONTEMPORANEAMENTE SOM MINISTRATO ALLOPURINOLO 2IDURRE LA DOSE IN CASO DI BASSI LIVELLI O ASSENZA DI 40-4 1UESTO ENZIMA GENETICAMENTE POLIMORFO HA UNA DISTRIBUZIONE TRIMODA LE NELLA POPOLAZIONE Ò ASSENTE IN SOGGETTI HA LIVELLI BASSI NELL DELLA POPOLAZIONE ALTI NEL RESTO ,ATTIVITË 40-4 NEGLI ERITROCITI CORRELA CON QUELLA DELLENZIMA NEGLI ALTRI TESSUTI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA EO RENALE 3OMMINISTRARE A STOMACO VUOTO PER FAVORIRE LASSORBIMENTO 4)/'5!.).! 3INONIMI 4' 4IOGUANINA #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA GUANINA IN CUI LOSSIDRILE IN # Ò SOSTITUITO DA UN 'UANINA 4IOGUANINA GRUPPO SULlDRILICO -ECCANISMO .ELLA CELLULA Ò TRASFORMATA IN ACIDO TIOGUANILICO 4'-0 DALLA ('024 VEDI MERCAPTOPURINA ) METABOLITI FOSFORILATI SONO INCORPORATI NELL 2.! MA Ò SOPRATTUTTO LINCORPORAZIONE NEL $.! A CAUSARE LA CITOTOSSICITË &ASE SPECIlCO FASE 3 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE MGKG PO &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO ORALE INCOMPLETO E VARIABILE BIODISPONIBILITË )L CIBO RIDUCE LA BIODISPONIBILITË
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L PICCO PLASMATICO SI HA DOPO ORE DALLASSUNZIONE ORALE 4 MEDIANO MIN MA CON GRANDE VARIABILITË -ETABOLIZZATA NEL FEGATO ATTRAVERSO DUE VIE A 4RASFORMAZIONE AD OPERA DELLA GUANASI GUANINA DEAMINASI IN TIOXANTINA CONVERTITA IN ACIDO TIOURICO DALLA XANTINA OSSIDASI 0OICHÏ LINATTIVAZIONE NON DIPENDE DALLAZIONE DELLA XANTINA OSSIDASI LALLOPURINOLO NON INTERFERISCE COL CATABOLISMO B 3 METILAZIONE AD OPERA DI 40-4 CON FORMAZIONE DI AMINO METILTIOPURINA MENO ATTIVA DEL COMPOSTO MADRE µ LA VIA CATABOLICA PIá IMPORTANTE )L DEL FARMACO BIODISPONIBILE Ò ELIMINATO CON LE URINE .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA MA SUPERA LA BARRIERA PLACENTARE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE SIMILE A QUELLA DELLA -0 MA MENO FRE QUENTE %MATOLOGICA SIMILE A QUELLA DELLA -0 MA PUÛ ESSERE RI TARDATA E PERSISTERE PER PARECCHI GIORNI DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO %PATICA SIMILE A QUELLA DELLA -0 MA MENO FREQUENTE 2A RAMENTE 6/$ )MMUNOSOPPRESSIONE -UTAGENESI TERATOGENESI CANCEROGENESI )NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOBLASTICA ACUTA PRINCIPALI 2ESISTENZA #OME PER LA -0 )NTERAZIONI .ESSUNA BEN DElNITA FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI !UMENTATA TOSSICITË IN SOGGETTI CON DElCIT GENETICO DI 40-4 2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE EPATICA O RENALE 3OMMINISTRARE A STOMACO VUOTO &,5$!2!").! 3INONIMI &LUDARABINA FOSFATO &!-0 & ARA !-0 &LUDARA #HIMICA µ UN ANALOGO DELLADENOSINA CON TRE MODIlCAZIONI STRUTTURALI E $ ARA BINOFURANOSIL mUOROADENINA MONO FOSFATO
&LUDARABINA E ARABINOFURANOSIL mUOROADENOSINA MONOFOSFATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO 2APIDAMENTE DEFOSFORILATA NEL PLASMA A mUORO E ARABINO DAZIONE FURANOSIL ADENINA & ARA ! & ARA ! ENTRA NELLA CELLULA CON UN SISTEMA DI TRASPORTO MEDIATO DA CARRIER ED Ò FOSFORILATA AL TRIFOSFATO ATTIVO & ARA !40 AD OPERA DELLA DEOSSICITIDINA CHINASI & ARA !40 INIBISCE LA $.! POLIMERASI AGENDO QUALE SUBSTRATO IN COMPETIZIONE CON D!40 & ARA !40 INIBISCE LA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI & ARA !-0 INCORPORATO NEL $.! AGISCE EFlCACEMENTE NEL PORRE TERMINE ALLA CATENA DI $.!
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE EV INF DI MIN § GG OGNI SETT &ARMACOCINETICA "IODISPONIBILITË PER VIA ORALE CIRCA & ARA !-0 4 MIN & ARA ! 4 A MIN 4 B H %LIMINATA SOPRATTUTTO CON LE URINE SOTTO FORMA DI & ARA ! #LEARANCE PLASMATICA RIDOTTA IN PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE RENALE 'RADO DI NEUTROPENIA CORRELATO ALL!5# 4OSSICITË %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR IN MEDIA DOPO GG RANGE GG B 0IASTRINOPENIA NADIR IN MEDIA DOPO GG RANGE GG 'ASTROINTESTINALE A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO NEL DEI PAZIENTI IN GENERE LIEVI B 3TIPSI C #RAMPI ADDOMINALI .EUROLOGICA A 3ONNOLENZA CONVULSIONI B .EUROPATIA PERIFERICA C %NCELOPATIA DEMIELINIZZANTE IN PAZIENTI TRATTATI CON DOSI ELEVATE )MMUNOLOGICA A $EPLEZIONE DI CELLULE #$ CON AUMENTATO RISCHIO DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE )L RECUPERO DI VALORI NORMALI DI CELLULE #$ Ò LENTO E PUÛ RICHIEDERE PIá DI ANNO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&EBBRE 3I OSSERVA NEL DEI PAZIENTI ED Ò PROBABILMENTE DOVUTA A RILASCIO DI PIROGENI DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI 3I ASSOCIA A MALESSERE ASTENIA MIALGIE ARTRALGIE BRIVIDI -ISCELLANEA A !LOPECIA B 2ASH CUTANEO ERITEMA PRURITO C %PATOTOSSICITË AUMENTO TRANSAMINASI COLESTASI D 4OSSICITË POLMONARE TOSSE FEBBRE IPOSSIA POLMONITE INTERSTIZIALE E )POTENSIONE F $OLORE TORACICO G 3INDROME DA LISI TUMORALE MOLTO RARA MA ASSOCIATA A SIGNIlCATIVA MORBILITË E MORTALITË )NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE -ICOSI FUNGOIDE -ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM )NDICAZIONI ,A CITARABINA AUMENTA LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI & ARA FARMACOLOGICHE ! PER COMPETIZIONE NELLA FOSFORILAZIONE AD OPERA DELLA DEOS SICITIDINA CHINASI & ARA !40 STIMOLA LA DEOSSICITIDINA CHINASI AUMENTANDO LAT TIVAZIONE DI !RA # 0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE DI CIRCA IL IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE RENALE )L RISCHIO DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE AUMENTA SE IL FARMACO Ò ASSOCIATO A PREDNISONE ,A mUDARABINA AUMENTA LATTIVITË ANTITUMORALE DI CICLOFOSFA MIDE CISPLATINO E MITOXANTRONE INIBENDO I MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL $.! MEDIANTE ESCISSIONE DI MELEOTIDI !SSOLUTAMENTE CONTROINDICATA Ò LASSOCIAZIONE CON PENTOSTATINA POICHÏ AUMENTA LINCIDENZA DI TOSSICITË POLMONARE FATALE 0%.4/34!4).! 3INONIMI $EOSSICOFORMICINA D#& .IPENT #HIMICA /RIGINARIAMENTE ISOLATA DA COLTURE DI 3TREPTOMYCES ANTIBIOTICUS Ò OGGI PRODOTTA PER VIA SINTETICA µ UN ANALOGO DELLA DEOS SIADENOSINA CON SOSTITUZIONE DEL GRUPPO 0ENTOSTATINA DEOSSICOFORMICINA AMINICO IN # CON UN GRUPPO OSSIDRILICO -ECCANISMO %NTRA NELLA CELLULA UTILIZZANDO IL SISTEMA DI TRASPORTO DEI NU DAZIONE CLEOSIDI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLA CELLULA INIBISCE IRREVERSIBILMENTE LENZIMA ADENOSINA DEAMINASI !$! 1UESTO ENZIMA DEAMINA LADENOSINA IN INOSINA E LA DEOSSIADENOSINA IN DEOSSINOSINA ,INIBIZIONE DELL!$! DETERMINA UN ACCUMULO DI DEOSSIADE NOSINA E DEOSSIADENOSINA TRIFOSFATO D!40 ,ECCESSO DI D!40 INIBISCE LA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA SINTESI DAL $.! E ARRESTO DELLE CELLULE IN REPLICAZIONE NEL LE FASI ' E 3 DEL CICLO CELLULARE .ELLE CELLULE NON PROLIFERANTI SI SUPPONE CHE LA RIDOTTA CENCENTRAZIONE DI DEOSSIRIBONUCLETO DI CONSEGUENTE ALLA INIBIZIONE DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI INIBISCA I NORMALI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! ,E CELLULE PIá SUSCETTIBILI ALLEFFETTO DELLINIBIZIONE DELL!$! SONO QUELLE CON UNA ATTIVITË RELATIVAMENTE ALTA DI DEOSSINUCLEO TIDE CHINASI ENZIMA FOSFORILANTE QUALI I LINFOCITI 4 )L DElCIT CONGENITO DI !$! DETERMINA UNA GRAVE DIMINUZIONE DI LINFOCITI 4 CON ALTERATA FUNZIONE DEI LINFOCITI " E GRAVE COMPROMISSIONE DELLIMMUNITË CELLULARE 3OMMINISTRAZIONE MGMSETT A SETT ALTERNE &ARMACOCINETICA .ON BIODISPONIBILE PER VIA ORALE 3CARSAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE $OPO SOMMINISTRAZIONE IN BOLO EV A 4 A MIN B 4 B H 3CARSAMENTE METABOLIZZATA )L DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELEMINATO CON LE URINE IN H COME FARMACO IMMODIlCATO ,A CLEARANCE PLASMATICA CORRELA CON LA CLEARANCE DELLA CREATININA .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA 4OSSICITË %MATOLOGICA USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE IL RECUPERO PUÛ ESSERE PROLUNGATO E INCOMPLETO A .EUTROPENIA B ,INFOCITOPENIA C 0IASTRINOPENIA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVI TALORA GRAVI E CON VOMITO RITARDATO 2ENALE SOPRATTUTTO RIPORTATA CON DOSI ELEVATE PUÛ ESSERE CUMULATIVA -ISCELLANEA A #HERATOCONGIUNTIVITE FOTOFOBIA DIPLOPIA B 3ECCHEZZA DELLA CUTE C ,ETARGIA CONVULSIONI CEFALEA ASTENIA D %PATOTOSSICITË LIEVE E TRANSITORIA E %DEMA POLMONARE F #ARDIOTOSSICITË ARITMIE ANGINA SCOMPENSO CARDIACO CON GESTIZIO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
G )MMUNODEPRESSIONE SONO SOPPRESSI SIA I LINFOCITI " CHE 4 CON AUMENTATO RISCHIO DI INFEZIONI H 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË RASH CUTANEO FEBBRE BRIVIDI MIALGIE ARTRALGIE I /TOTOSSICITË DOLORE TINNITUS LABIRINTITE )NDICAZIONI ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE PRINCIPALI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO ,INFOMI CUTANEI A CELLULE 4 )NTERAZIONI !RA ! VIDARABINA Ò INATTIVATA DALL!$! ,A PENTOSTATINA FARMACOLOGICHE AUMENTA LA TOSSICITË DELLA VIDARABINA ,ASSOCIAZIONE CON mUDARABINA PUÛ COMPORTARE UNA TOSSICITË POLMONARE FATALE ,ASSOCIAZIONE CON ALTE DOSI DI CICLOFOSFAMIDE PUÛ COMPORTARE GRAVE CARDIOTOSSICITË 0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE IN CASO DI COMPROMESSA FUNZIONE RENALE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CHE ASSUMONO SEDATIVI E IPNOTICI POICHÏ PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË A CARICO DEL 3.# #,!$2)").! 3INONIMI #LORODEOSSIADENOSINA #D! ,EUSTATINA #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA DEOSSIADENOSINA CON SO STITUZIONE DELLIDROGENO IN POSIZIONE CON UN ATOMO DI CLORO 1UESTA MODIlCAZIONE LA RENDE RESISTENTE ALLAZIONE DELLA ADENOSINA DEAMINASI
#LADRIBINA CLORODEOSSIADENOSINA
-ECCANISMO %NTRA NELLA CELLULA UTILIZZANDO IL MECCANI DAZIONE SMO DI TRASPORTO DEI NUCLEOSIDI .ELLA CELLULA Ò FOSFORILATA DALLA DEOSSICITIDINA CHINASI lNO A CLORO DEOSSIADENOSINA DIFOSFATO #D!40 CHE SI ACCUMULA NELLE CELLULE RICCHE DI DEOSSICITIDINA CHINASI QUALI LE CELLULE LINFOIDI #D! Ò INCORPORATA NEL $.! DI CUI INIBISCE LA SINTESI PROCU RANDO ALTRESÖ ROTTURE DI lLAMENTI #D!-0 Ò INCORPORATO NEL $.! DALLA $.! POLIMERASI A E INIBISCE LALLUNGAMENTO DELLA CATENA DEL $.! #D!40 IN ELEVATE CONCENTRAZIONI INIBISCE LA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI ALTERANDO LA SINTESI E LA RIPARAZIONE DEL $.! !LTRI MECCANISMI DAZIONE A )NTERFERENZA CON LA FORMAZIONE DI NICOTINAMIDE ADENINA NUCLEOTIDE .!$ B )NDUZIONE DELLA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PER INFUSIONE CONTINUA X GG 3E IL PAZIENTE NON RISPONDE AL PRIMO CICLO DI TERAPIA Ò IMPORTANTE CHE UNA RISPOSTA POSSA ESSERE OTTENUTA CON UN SECONDO CICLO DI TRATTAMENTO &ARMACOCINETICA ,A BIODISPONIBILITË PER VIA ORALE Ò DI CIRCA IL ,A BIODISPONIBILITË PER VIA SC Ò DEL 3CARSAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA A 4 A MIN B 4 B MIN C 4 G H %STESAMENTE METABOLIZZATO NELLA CELLULA A METABOLITI FOSFORILATI LA CUI CONCENTRAZIONE SUPERA DI VARIE CENTINAIA DI VOLTE QUELLA PLASMATICA #IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATA PER VIA RENALE COME FARMACO IMMODIlCATO ,A CONCENTRAZIONE NEL LIQUOR Ò PARI AL DI QUELLA PLA SMATICA 4OSSICITË %MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A .EUTROPENIA RECUPERO ENTRO SETT B ,INFOCITOPENIA PUÛ ESSERE PROLUNGATA lNO A MESI E CUMULATIVA SOPRATTUTTO A CARICO DEI LINFOCITI #$ IMMU NODEPRESSIONE C 0IASTRINOPENIA D !NEMIA .EUROTOSSICITË CECITË TRANSITORIA NEUROPATIA PERIFERICA CEFALEA INSONNIA -ISCELLANEA A .AUSEA E VOMITO B %PATOTOSSICITË C .EFROTOSSICITË D !LOPECIA E &EBBRE SI OSSERVA NEL DEI PAZIENTI PROBABILMENTE DOVUTA AL RILASCIO DEI PIROGENI DALLE CELLULE TUMORALI 3I ASSOCIANO MALESSERE ASTENIA MIALGIE ARTRALGIE BRIVIDI ,INCIDENZA TENDE A RIDURSI CON LA PROSECUZIONE DEL TRATTA MENTO F 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË ERUZIONE CUTANEA MACULOPAPU LARE ERITEMA PRURITO G 3INDROME DA LISI TUMORALE RARA IN GENERE IN PRESENZA DI GROSSA MASSA NEOPLASTICA H 2EAZIONE NELLA SEDE DI INIEZIONE ERITEMA DOLORE PRURITO GONlORE 2ESISTENZA 2IDOTTA ESPRESSIONE DI DEOSSICITIDINA CHINASI !UMENTATA ESPRESSIONE DI NUCLEOTIDASI CHE DEFOSFORILA #D!-0 E #D!40
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NDICAZIONI ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE PRINCIPALI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO ,INFOMI CUTANEI A CELLULE 4 -ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM )NTERAZIONI .ON SONO RIPORTATE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CLINICAMENTE FARMACOLOGICHE IMPORTANTI 0RECAUZIONI 2ISCHIO DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE POICHÏ INDUCE IMMUNO SOPPRESSIONE #ONSIDERARE UNA RIDUZIONE DELLA DOSE IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE EPATICA O RENALE 3OMMINISTRARE ALLOPURINOLO PRIMA DELLINIZIO DELLA TERAPIA PER PREVENIRE LINSORGENZA DI IPERURICEMIA &,5/2/52!#),% 3INONIMI &5 &LUOROURACILE #HIMICA µ UN ANALOGO DELLURACILE DAL QUALE DIFFERISCE PER LA PRESENZA DI UN ATOMO DI mUORO AL PO STO DELLIDROGENO IN POSIZIONE DELLANELLO &LUOROURACILE PIRIMIDINICO -ECCANISMO )L &5 ENTRA NELLE CELLULE SIA ATTRAVERSO UN MECCANISMO DI DAZIONE DIFFUSIONE PASSIVA CHE DI DIFUSIONE FACILITATA !LLINTERNO DELLA CELLULA IL &5 VIENE ATTIVATO METABOLICAMENTE ATTRAVERSO DUE VIE A #OMPETE CON LOROTATO NELLA REAZIONE DI CONDENSAZIONE CON 0200 PER FORMARE A SEGUITO DI TRASFERIMENTO DIRETTO DI UN RIBOSIO FOSFATO mUORO URIDILATO &5-0 B 3EGUE LE VIE BIOSINTETICHE DI SALVATAGGIO DELLURACILE E DELLA TIMINA MECCANISMO MENO IMPORTANTE &5-0 Ò TRASFORMATO NEL TRIFOSFATO &5-0o&5$0o&540 CHE RAPPRESENTA IL SUBSTRATO PER L2.! POLIMERASI E VIENE INCORPORATO IN VARIE FORME DI 2.! DELLE QUALI MODIlCA LA COMPOSIZIONE 2.! FRAUDOLENTO E ALTERA LA FUNZIONE &5$0 PUÛ ESSERE RIDOTTO A FLUORODEOSSIRIDINA FOSFATO &D50$ CHE Ò IDROLIZZATO AL MONOFOSFATO &D5-0 CHE RAP PRESENTA LINIBITORE DELLA 43 ,INIBIZIONE DELLA 43 AVVIENE ATTRAVERSO LA FORMAZIONE DI UN COMPLESSO TERNARIO COVALENTE TRA &D5-0 FOLATO RIDOTTO E 43 CON CONSEGUENTE ACCUMULO DI D5-0 E DEPLEZIONE DI D440 RIDOTTA SINTESI DEL $.! )L &5 Ò PERTANTO UN INIBITORE INDIRETTO DELLA 43 5NA PARTE DI &D5$0 Ò FOSFORILATA A &D540 CHE Ò UN SUBSTRATO ALTERNATIVO ALLA TIMIDINA TRIFOSFATO D440 PER LA $.! POLI
MERASI E QUINDI VIENE INCORPORATO NEL $.!
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EL $.! Ò PRESENTE UNA URACIL GLICOSILASI MOLTO ATTIVA CHE RIMUOVE OGNI MOLECOLA DI URACILE O &5 INCORPORATA AL POSTO DELLA TIMINA 3I CREANO COSÖ NUMEROSE OPPORTUNITË PER ERRORI NEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! CHE POSSONO CONDURRE A RE INCORPORARE URACILE O &5 AL POSTO DELLA TIMINA 1UESTO PROCESSO Ò FAVORITO ANCHE DAL FATTO CHE LACCUMULO DI D5-0 PRODUCE ALTE CONCENTRAZIONI DI D540 CON CONSEGUENTE MAG GIORE INCORPORAZIONE DI URACILE NEL $.! ,A CITOTOSSICITË DEL &5 Ò PERTANTO IN RAPPORTO A A INIBIZIONE DELLA TIMIDILATO SINTETASI AD OPERA DI &D5-0 B INCORPORA ZIONE DI &540 NELL2.! C INCORPORAZIONE DI &D540 NEL $.! &ASE SPECIlCO FASE 3 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE EV PER GG OGNI SETT MGMDIE EV OGNI SETT MGMDIE PER INF VENOSA CONTINUA PER GG OGNI SETT MGMDIE PER INF VENOSA PROLUNGATA lNO A SETT MGMDIE PER INF CONTINUA ENDOARTERIOSA EPATICA PER GG ESTRAZIONE EPATICA AL PRIMO PASSAGGIO 5SO TOPICO CREMA AL DUE VOLTE AL DÖ &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE INCOMPLETO E VARIABILE BIODISPO NIBILITË #IRCA IL Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE %MIVITA PLASMATICA SOMMINISTRAZIONE EV MIN %NTRO H DALLINIEZIONE LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA Ò AL DI SOTTO DEI VALORI M- IN GRADO DI ESERCITARE UN EFFETTO TOSSICO SU CELLULE IN COLTURA ,A FARMACOCINETICA NON Ò LINEARE IL CATABOLISMO Ò SATURABILE E LA CLEARANCE DEL FARMACO DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA DOSE MENTRE Ò PIá RAPIDA CON SCHEDULE INFUSIONALI )L VOLUME DI DISTRIBUZIONE Ò LEGGERMENTE SUPERIORE ALLO SPAZIO EXTRACELLULARE ) NUCLEOTIDI ATTIVI &540 E &D5-0 HANNO EMIVITE INTRACELLULARI PROLUNGATE CHE DETERMINANO LENTITË E LA DURATA DELLEFFETTO FARMACOLOGICO 0Iá DELL Ò METABOLIZZATO SEGUENDO LE VIE CATABOLICHE DEL LURACILE ,A REAZIONE INIZIALE Ò CATALIZZATA DALLA DIIDROPIRIMI DINA DEIDROGENASI $0$ E PRODUCE DIIDRO mUOROURACILE A SUA VOLTA TRASFORMATO IN ACIDO E mUOROUREIDOPROPIONICO E QUINDI IN #/ .( E D mUORO E ALAMINA &"!, ,A DEGRADAZIONE AVVIENE SOPRATTUTTO NEL FEGATO SE IL FARMACO Ò SOMMINISTRATO PER VIA ORALE INTRAPERITONEALE O PER INFUSIONE ENDOARTERIOSA EPATICA )N CASO DI SOMMINISTRAZIOE EV SEDI IMPORTANTI DI METABOLISMO SONO ANCHE I POLMONI ALTRE AL FEGATO )L DEL FARMACO Ò ELIMINATO INTATTO CON LE URINE )L CA TABOLITA URINARIO PIá IMPORTANTE Ò LA D mUORO E ALAMINA CHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
PUÛ ANCHE ESSERE CONIUGATA CON ACIDI BILIARI ED ESCRETA PER VIA BILIARE 0ENETRA FACILMENTE NEL LIQUOR E NEI VERSAMENTI PLEURICI E PERI TONEALI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE PER INF EV CONTINUA A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO B 3TOMATITE E DIARREA SONO INDICAZIONE A SOSPENDERE IL TRAT TAMENTO %MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE PER BOLO EV A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA NADIR DOPO GG DALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE B !NEMIA $ERMATOLOGICA A !LOPECIA IN GENERE LIEVE B %RUZIONE CUTANEA MACULO PAPULARE REVERSIBILE PIá FRE QUENTE A CARICO DELLE ESTREMITË C )PERPIGMENTAZIONE CUTANEA D 0IGMENTAZIONE UNGUEALE E ONICOLISI E !UMENTATA SENSIBILITË ALLA LUCE SOLARE SCOTTATURE ESAGERATE IPERPIGMENTAZIONE F 2ADIOSENSIBILIZZAZIONE IN GENERE INSORGE ENTRO GG DALLINI ZIO DELLA RADIOTERAPIA CON ERITEMA SEGUITO DA DESQUAMAZIONE SECCA E NEI CASI GRAVI DA VESCICOLE G 0IGMENTAZIONE LUNGO IL DECORSO DELLE VENE USATE PER LA SOMMINISTRAZIONE H %RITRODISESTESIA PALMO PLANTARE hHAND FOOT SYNDROMEv SI OSSERVA DOPO INFUSIONE CONTINUA E MIGLIORA SE TRATTATA CON PIRIDOSSINA MG PO DUE VOLTE AL GIORNO .EUROLOGICA NON COMUNE CORRELATA ALLA FORMAZIONE DEL ME TABOLITA NEUROTOSSICO mUOROCITRATO A #EFALEA B 3ONNOLENZA C $ISTURBI VISIVI D #ONGIUNTIVITE ACUTA E CRONICA CON POSSIBILE CONSEGUENTE STENOSI DEL DOTTO LACRIMALE ED ECTOPRION E !TASSIA CEREBELLARE #ARDIOLOGICA OSSERVABILE DOPO SOMMINISTRAZIONE SIA IN BOLO CHE PER INFUSIONE IN DEI CASI SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON PRECEDENTI MALATTIE CARDIACHE O IRRADIAZIONE TORACICA A $OLORE PRECORTICALE B !RITMIE C -ODIlCAZIONI ELETTROCARDIOGRAlCHE -ISCELLANEA A %PATITE CHIMICA E SCLEROSI BILIARE DOPO INFUSIONE ENDOAR TERIOSA EPATICA B !NAlLASSI )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO PRINCIPALI #ARCINOMA COLORETTALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ARCINOMA GASTRICO #ARCINOMA PANCREATICO #ARCINOMA EPATICO #ARCINOMA DELLESOFAGO #ARCINOMA DEL CANALE ANALE 4UMORI DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO 2ESISTENZA 2IDOTTA ATTIVAZIONE METABOLICA PER DELEZIONE DEGLI ENZIMI INTERESSATI NELLANABOLISMO DEL &5 2IDOTTA DISPONIBILITË DI DONATORI DI RIBOSIO FOSFATO E DOESSI RIBOSIO FOSFATO !LTERATA AFlNITË DELLA 43 PER &D5-0 !UMENTO DEI LIVELLI DI 43 !LTERATA STABILITË DEL COMPLESSO TERNARIO RIDOTTO TRASPORTO DEI FOLATI RIDOTTA POLIGLUTAMAZIONE DEI FOLATI RIDOTTI !CCUMULO DI D5-0 CHE COMPETE CON &D5-0 PER IL LEGAME CON LA 43 !UMENTATA CLEARANCE DI &D5-0 PER INCREMENTO DELLATTIVITË DELLA NUCLEOTIDE FOSFATASI 2APIDO CATABOLISMO AUMENTATA ESPRESSIONE DI $0$ 2IDOTTA ESPRESSIONE DEGLI ENZIMI DEL MISMATCH REPAIR PER ES H-,( H-3( !UMENTATA ATTIVITË DEGLI ENZIMI DI RIPARAZIONE DEL $.! URACIL GLICOSILASI E D540ASI )NTERAZIONI #OL METHOTREXATE VEDI QUESTO FARMACOLOGICHE #OL LEUCOVORIN IL LEUCOVORIN AUMENTA IL POOL CELLULARE DEI FOLATI RIDOTTI CHE A LORO VOLTA AUMENTANO LA STABILITË DEL COMPLESSO TERNARIO &D5-0 43 CON CONSEGUENTE INCREMENTO DELLENTITË E DELLA DURATA DELLINIBIZIONE DELLA 43 #ON LA TIMIDINA LA SOMMINISTRAZIONE DI TIMIDINA DOVREBBE CONSENTIRE DI SALTARE IL BLOCCO DELLA 43 UTILIZZANDO LA VIA SINTETICA ALTERNATIVA CHE PORTA ALLA FORMAZIONE DI D440 ,A TIMIDINA TUTTAVIA Ò ANCHE RAPIDAMENTE CONVERTITA IN TIMINA CHE COMPETE CON LENZIMA CHE DEGRADA &5 URACILE E TIMINA LA CONSEGUENZA NETTA Ò UN AUMENTO DELLA CITOTOSSICITË DEL &5 PERCHÏ UNA MAGGIORE QUANTITË DI FARMACO Ò DISPONIBILE PER LATTIVAZIONE #ON GLI INIBITORI DELLA SINTESI DE NOVO DELLE PIRIMIDINE QUALI PI RAZOFURINA E AZAURIDINA INIBITORI DELLA OROTIDILATO DECARBOSSI LASI FOSFONACETIL , ASPARTATO O 0!,! INIBITORE DELLA ASPARTATO CARBAMIL TRANSFERASI ACIVINA INIBITORE DELLA CARBAMIL FOSFATO SINTETASI E DELLA #40 SINTETASI DEAZAURIDINA INIBITORE DELLA #40 SINTETASI E BREQUINAR INIBITORE DIIDRO OROTATO DEIDROGE NASI 6IENE FAVORITA LUTILIZZAZIONE DI PIRIMIDINE PREFORMATE COME IL &5 CON CONSEGUENTE INCREMENTATA INCORPORAZIONE DEL FARMACO NELL2.! VIENE RIDOTTO IL POOL DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI 540 #40 D5-0 D#40 CON INCREMENTO DELLA TOSSICITË DEL &5 SIA SULL2.! CHE SUL $.!
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ON LINTERFERONE D )&. PUÛ RIDURRE LA CLEARANCE DEL &5 IN UNA MANIERA DOSE E SCHEDULA DIPENDENTE #ON LIDROSSIUREA QUESTO FARMACO BLOCCA LA CONVERSIONE DI 5$0 IN D50$ PREVENENDO LA FORMAZIONE DI D5-0 #IÛ DOVREBBE AUMENTARE LA CITOTOSSICITË DEL &5 #ON IL LEVAMISOLO SEBBENE SIA RIPORTATO UN BENElCIO DAL LAGGIUNTA DEL LEVAMISOLO AL &5 NELLA TERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA DEL COLON IL MECCANISMO COINVOLTO NON Ò NOTO #OL CISPLATINO UN SINERGISMO TRA CISPLATINO E &5 Ò STATO DIMOSTRATO IN MODELLI PRECLINICI E SEMBRA DA ATTRIBUIRE AD UN INCREMENTO DELLA TOSSICITË SUL $.! #ON LALLOPURINOLO QUESTO DOPO CONVERSIONE IN OSSIPURINOLO RIBONUCLEOTIDE INIBISCE LA OROTIDILATO DECARBOSSILASI CON CON SEGUENTE AUMENTO DI ACIDO OROTICO IL QUALE DIMINUISCE LATTI VAZIONE DEL &5 COMPETENDO CON ESSO PER LENZIMA OROTATO FOSFORIBOSIL TRANSFERASI 3E QUESTA VIA DI ATTIVAZIONE Ò QUELLA PREFERITA NELLE CELLULE NORMALI MENTRE VIE ALTERNATIVE SONO PREDOMINANTI NELLE CELLULE NEOPLASTICHE LINDICE TERAPEUTICO DEL &5 DOVREBBE RISULTARE MIGLIORATO #ON LA CIMETIDINA LA SOMMINISTRAZIONE CRONICA DI CIMETIDINA PUÛ RIDURRE LA CLEARANCE DEL &5 #OL DIPIRIDAMOLO AUMENTA LA CLEARANCE DEL &5 #ON LE RADIAZIONI IONIZZANTI IL &5 AGISCE COME RADIOSENSI BILIZZANTE ATTRAVERSO INTERAZIONI DI VARIO TIPO 0RECAUZIONI 0OICHÏ LA FARMACOCINETICA Ò DI TIPO NON LINEARE Ò DIFlCILE PREVEDERE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE O GLI EFFETTI TOSSICI ALLORCHÏ SI USANO ALTE DOSI ) PAZIENTI CON DElCIT DI $0$ MALATTIA RECESSIVA AUTOSOMICA POS SONO ANDARE INCONTRO A TOSSICITË FATALE SE TRATTATI CON mUOROPIRI MIDINE )NDICE DI QUESTA SINDROME FARMACOGENETICA Ò LA COMPARSA IMPREVEDIBILE DI GRAVE TOSSICITË MIDOLLARE GASTROINTESTINALE EO NEUROLOGICA PRECOCEMENTE DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA 3OSPENDERE IMMEDIATAMENTE IL TRATTAMENTO E CONSIDERARE LOPPORTUNITË DI ESEGUIRE TEST APPROPRIATI PER IDENTIlCARE IL DElCIT DI $0$ ,E DOSI NON NECESSARIAMENTE DEVONO ESSERE RIDOTTE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE EPATICA ESSENDO IL &5 METABOLIZZATO ANCHE IN TESSUTI EXTRAEPATICI &,/852)$).! 3INONIMI &LUORODEOSSIURIDINA &5$2 &5D2 &D5RD #HIMICA µ COSTITUITA DA mUOROURACILE LEGATO IN . AD UNA MOLECOLA DI DEOSSIRIBOSIO µ PERTANTO UNA FORMA PREATTIVATA DI &5 &LOXURIDINA mUORODEOSSIURIDINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO 0UÛ ESSERE DIRETTAMENTE FOSFORILATA A &D5-0 DALLA TIMIDINA DAZIONE CHINASI O DEGRADATA A &5 DALLA TIMIDINA E DEOSSIURIDINA FOSFORILASI VEDI mUOROURACILE 3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PER INFUSIONE ENDOARTERIOSA EPATICA PER GG MGKGDIE PER INFUSIONE VENOSA CONTINUA PER SETT &ARMACOCINETICA 6EDI mOUROURACILE E FTORAFUR !LLORCHÏ SI USA LINFUSIONE NELLARTERIA EPATICA PIá DEL DI &5$2 Ò RIMOSSO DAL CIRCOLO AL PASSAGGIO NEL FEGATO 4OSSICITË 6EDI mUOROURACILE 0ER INFUSIONE ENDOARTERIOSA LA TOSSICITË SISTEMICA Ò MINORE CHE PER INIEZIONE EV DIRETTA 'LI EFFETTI TOSSICI SONO IN GENERE LOCALIZZATI ALLAREA INFUSA #ARATTERISTICA Ò LA ERITRODISESTESIA PALMO PLANTARE )NDICAZIONI 3ONO SIMILI A QUELLE DEL &5 0OICHÏ LA &5$2 Ò MOLTO PIá PRINCIPALI COSTOSA DEL &5 IL SUO USO Ò GENERALMENTE LIMITATO ALLA INFU SIONE ENDOARTERIOSA EPATICA )N TAL CASO EFFETTUARE UNA PROTE ZIONE GASTRICA PER ES RANITIDINA OMEPRAZOLO PER PREVENIRE LINSORGENZA DI ULCERA PEPTICA 5&4 3INONIMI 5RACIL &TORAFUR 5RACIL 4E GAFUR #HIMICA µ UNA COMBINAZIONE DI URACI LE E FTORAFUR TEGAFUR CON UN 5RACIL FTORAFUR RAPPORTO MOLARE DI 1UE STO RAPPORTO DETERMINA I PIá ELEVATI COEFlCIENTI DI RIPARTIZIONE DEL &5 TRA TUMORE E SANGUE E TUMORE E TESSUTI NORMALI )L FTORAFUR Ò COSTITUITO DA &5 LEGATO AD UNA MOLECOLA DI RIBOSIO DEIDROS SILATO )L NOME CHIMICO Ò TETRAIDROFURANIL mUORURACILE -ECCANISMO )L FTORAFUR DOPO RIMOZIONE ENZIMATICA DELLO ZUCCHERO DË ORI DAZIONE GINE A &5 ED Ò QUINDI UN PROFARMACO ,A CONVERSIONE DI FTORAFUR IN &5 AVVIENE ATTRAVERSO DUE VIE METABOLICHE ,A PIá IMPORTANTE SI VERIlCA A LIVELLO EPATICO AD OPERA DI ENZIMI MICROSOMIALI 0 LA SECONDA Ò MEDIATA DA ENZIMI SOLUBILI CON CLIVAGGIO DIRETTO DELLA MOLECOLA ,URACILE INIBISCE LA DEGRADAZIONE DEL &5 DERIVATO DAL FTORAFUR COMPETENDO CON LA DIIDROPIRIMIDINA DEIDROGENASI LENZIMA CHE CATABOLIZZA IL &5 A &"!, 0ERTANTO Ò DISPO NIBILE UNA MAGGIORE QUANTITË DI &5 IN GRADO DI ESPLICARE LA SUA AZIONE SUL $.! E L2.!
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
) TUMORI HANNO LIVELLI PIá ALTI DI TIMIDILATO FOSFORILASI E PIá BAS SI DI DIIDROPIRIMIDINA FOSFORILASI CON CONSEGUENTE PIá ELEVATA CONCENTRAZIONE DI &5 NEL TUMORE )L LEUCOVORIN PER VIA ORALE MODULA BIOCHIMICAMENTE LAZIONE DEL &5 GENERATO DALL5&4 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE DI 5&4 MGDIE DI LEUCOVORIN RACEMICO PER SETT SEGUITE DA UNA SETT DI RIPOSO ,A DOSE QUOTIDIANA Ò SUDDIVISA IN FRAZIONI UNA OGNI H &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË QUASI DEL ,E CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI URACILE FTORAFUR E &5 AU MENTANO RAPIDAMENTE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI UNA DOSE RAGGIUNGENDO IL MASSIMO DOPO H ,E CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI URACILE E &5 AL CONTRARIO DI QUELLE DEL FTORAFUR DIMINUISCONO RAPIDAMENTE DOPO AVER RAGGIUNTO I VALORI MASSIMI ,A SOMMINISTRAZIONE QUOTIDIANA PROLUNGATA NEL TEMPO A DOSI REFRATTE DETERMINA CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI &5 SIMILI A DOSI EQUIMOLARI DI &5 SOMMINISTRATE PER INFUSIONE CONTI NUA ,EMIVITA TERMINALE Ò RELATIVAMENTE LUNGA IN CONFRONTO AL &5 IN BOLO EV ESSENDO COMPRESA TRA E H 4OSSICITË ,A TOSSICITË COME QUELLA DEL &5 EV Ò SCHEDULA E DOSE DIPENDENTE 3CHEDULE INTENSIVE DI BREVE DURATA PER ES GIORNI DETERMI NANO SOPRATTUTTO NEUTROPENIA 3CHEDULE PROLUNGATE CAUSANO SOPRATTUTTO EFFETTI GASTROINTESTI NALI 'LI EFFETTI COLLATERALI PIá IMPORTANTI SONO DIARREA CHE PUÛ ESSERE DOSE LIMITANTE NAUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVI ANORESSIA ASTENIA ERITRODISERESTESIA PALMO PLANTARE MIELOSOPPRESSIONE MENO FREQUENTE RISPETTO A &5 EV )NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE PRINCIPALI #ARCINOMA MAMMARIO 2ESISTENZA 6EDI mUOROURACILE )NTERAZIONI )L LEUCOVORIN POTENZIA LAZIONE DI 5&4 FARMACOLOGICHE .EI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON WARFARIN VANNO MONITORATI I PARAMETRI DI COAGULAZIONE POICHÏ POSSONO ESSERE ALTERATI DALL5&4 CON TENDENZA DI EMORRAGIA )L METABOLISMO DELLA FENITOINA PUÛ ESSERE INIBITO DALL5&4 ,5&4 NON DEVE ESSERE MAI SOMMINISTRATO IN ASSOCIAZIONE A SORIVUDINE POICHÏ QUESTA INIBISCE IL METABOLISMO DI &5 0OTREBBE DERIVARNE TOSSICITË EMATOLOGICA FATALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0RECAUZIONI 3OMMINISTRARE 5&4 CON UN BICCHIERE GRANDE DI ACQUA H PRIMA O DOPO I PASTI ) PAZIENTI PIá ANZIANI HANNO UN RISCHIO PIá ELEVATO DI TOSSICITË GASTROINTESTINALE #!0%#)4!").! 3INONIMI 8ELODA #HIMICA µ UN DERIVATO DELLA DEOSSI mUORO CITIDINA -ECCANISMO -ETABOLIZZATA NEL FEGATO DA UNA CAR DAZIONE BOSSIESTERASI A DEOSSI mUOROCITI DINA $ CHE Ò TRASFORMATA IN #APECITABINA DEOSSI mUOROURIDINA DOXImURIDI . ; DEOSSI E $ RIBOFURANO NA $&52 AD OPERA DELLA CITIDINA SIL mUORO DIIDRO OXO PIRIMIDINIL= N PENTIL CARBAMATO DEAMINASI SOPRATTUTTO LOCALIZZATA NEL FEGATO E NEL TESSUTO TUMORALE $&52 VIENE CONVERTITO IN &5 VEDI QUESTO SOPRATTUTTO NEL TESSUTO TUMORALE AD OPERA DELLA TIMIDINA FOSFORILASI #IÛ COMPORTEREBBE UNA MINORE ESPOSIZIONE DEI TESSUTI NORMALI ALLAZIONE SISTEMICA DEL &5
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO PER SETTIMANE SEGUITE DA SETTIMANA DI RIPOSO IN DUE SOMMINISTRAZIONI QUOTIDIANE &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITA PER VIA ORALE COME FARMACO IMMODIlCATO E RAPIDAMENTE TRASFORMATA IN $ E $&52 -ENO DEL DEL COMPOSTO MADRE E DEI METABOLITI Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE ALLALBUMINA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L PICCO DI CONCENTRAZIONE DELLA MOLECOLA INTATTA E DEI METABOLITI SI HA IN MEDIA DOPO H QUELLO DEL &5 DOPO CIRCA H 4 ^ MIN ,A CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI &5 Ò CIRCA PIá ALTA IN A GIORNATA RISPETTO AL GIORNO DI SOMMINISTRAZIONE MA NON AUMENTA ULTERIORMENTE DOPO IL GIORNO #IRCA IL DEL FARMACO Ò ELIMINATO CON LE URINE COME &"!, COME FARMACO IMMODIlCATO ,ESCREZIONE FECALE Ò MINIMA )L CIBO RIDUCE SIA LA VELOCITË CHE LENTITË DELLASSORBIMENTO DEL FARMACO DIMINUENDO DEL E DEL LA #MAX E L!5# RISPETTIVAMENTE #ONSEGUENTEMENTE VENGONO RIDOTTE SIA LA #MAX CHE L!5# DEL &5 4OSSICITË $IARREA lNO AL DEI PAZIENTI PUÛ ESSERE DOSE LIMITANTE %RITRODISESTESIA PALMO PLANTARE !STENIA 3TOMATITE .AUSEA E VOMITO .EUTROPENIA MENO FREQUENTE RISPETTO A &5 EV .EUROTOSSICITË !LOPECIA NON RIPORTATA !UMENTO DELLA BILIRUBINA FOSFATASI ALCALINA E TRAN SAMINASI IN GENERE TRANSITORIO 4OSSICITË CARDIACA VEDI &5 "LEFARITE CONGIUNTIVITE )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO METASTATICO RESISTENTE AD ANTRACICLINE PRINCIPALI E TAXANI #ARCINOMA COLORETTALE )NTERAZIONI ,USO CONTEMPORANEO DI DERIVATI CUMARINICI PUÛ FAVORIRE LIN FARMACOLOGICHE SORGENZA DI MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE ANCHE GRAVI 'LI ANTIACIDI -AALOX AUMENTANO LIEVEMENTE LE CONCENTRA ZIONI PLASMATICHE DI CAPECITABINA E $ AUMENTANO LA BIODISPONIBILITË DELLA CAPECITABINA DEL )L LEUCOVORIN AUMENTA LA CONCENTRAZIONE E LA TOSSICITË DI &5 0RECAUZIONI µ PREFERIBILE SOMMINISTRARE IL FARMACO ENTRO MIN DALLIN GESTIONE DI CIBO CON UN BICCHIERE DI ACQUA 0AZIENTI DI ETË t ANNI POSSONO ANDARE INCONTRO AD UNA MAGGIORE INCIDENZA DI EFFETTI TOSSICI GASTROINTESTINALI GRAVI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË EPATICA AUMENTO DI #MAX E !5# 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON PREGRESSA STORIA DI CARDIO PATIA #ONTROLLARE FREQUENTEMENTE I PARAMETRI EMOCOAGULATIVE NEI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON DERIVATI CUMARINICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#)4!2!").! 3INONIMI #ITOSINA ARABINOSIDE !RA # !RABINOSIL CITOSINA #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA DEOSSICITIDINA DALLA QUALE DIFFERISCE SOLTANTO PER LA PRESENZA DI UN OSSIDRILE NELLA CONlGURAZIONE E IN POSIZIONE ,O ZUCCHERO Ò LARA BINOSIO CHE Ò UNO STEREOISOMERO DEL RIBOSIO PER L/( IN # IN CONlGURA ZIONE E
#ITARABINA AMINO E $ ARABINO FURANOSIL ( PIRIMIDINONE
-ECCANISMO %NTRA NELLE CELLULE MEDIANTE UN SISTEMA DI TRASPORTO MEDIATO DAZIONE DA UN CARRIER .ELLA CELLULA Ò SEQUENZIALMENTE FOSFORILATA AD !RA #40 !RA #o!RA #-0o!RA #$0o!RA #40 AD OPERA RISPET TIVAMENTE DI DEOSSICITIDINA CHINASI DEOSSICITIDIN MONOFOSFATO CHINASI E NUCLEOSIDE DIFOSFATO .$0 CHINASI !RA #40 INIBISCE LA $.! POLIMERASI D IN COMPETIZIONE CON D#40 ,A RIPARAZIONE DEL $.! Ò MENO EFlCACEMENTE INIBITA DELLA SINTESI DEL $.! µ INCORPORATA NEL $.! INIBENDO LA FUNZIONE DI STAMPO E LALLUNGAMENTO DELLA CATENA ! CIÛ Ò SOPRATTUTTO CORRELATA LA CITOTOSSICITË &ASE SPECIlCO FASE 3
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE § GG PER VIA EV RAPIDA SUDDIVISI IN SOMMINISTRAZIONI O PER INFUSIONE CONTINUA OGNI SETT G M PER INF DI H OGNI H § GG MGM OGNI GG PER VIA INTRATECALE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&ARMACEUTICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE A CAUSA DELLA RAPIDA DEAMINAZIONE A LIVELLO INTESTINALE 2APIDAMENTE DEAMINATA DALLA CITIDINA DEAMINASI AD URACILE ARA BINOSIDE !RA 5 NEL FEGATO NEL PLASMA E NEI TESSUTI PERIFERICI 1UESTO FATTO UNITAMENTE ALLA SPECIlCITË PER LA FASE 3 RENDONO PREFERIBILE LA SOMMINISTRAZIONE PER INFUSIONE CONTINUA 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA A 4 D MIN B 4 E H %SCRETA SOPRATTUTTO CON LE URINE CIRCA IL COME !RA 5 INATTIVO IL COME FARMACO IMMODIlCATO ENTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE #ON INFUSIONE EV CONTINUA SONO RAGGIUNTE CONCENTRAZIONI LI QUORALI PARI A CIRCA LA METË DELLE CONTEMPORANEE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE 0OICHÏ IL CONTENUTO LIQUORALE DI CITIDINA DEAMINASI Ò BASSO LELIMINAZIONE DI !RA # SOMMINISTRATA PER VIA INTRATECALE Ò LENTA CON UNEMIVITA DI H 4OSSICITË ,A TOSSICITË Ò STRETTAMENTE CORRELATA AL PRODOTTO # § 4 CON CENTRAZIONE DEL FARMACO E DURATA DELLESPOSIZIONE 0ER ES DOSI SINGOLE GM IN BOLO RAPIDO SONO BEN TOLLERATE PER LA RAPIDA DEAMINAZIONE E IL BREVE TEMPO DI ESPOSIZIONE MENTRE UNINFUSIONE COSTANTE PER H DI UNA DOSE TOTALE DI GM Ò GRAVEMENTE MIELOTOSSICA 'ASTROINTESTINALE A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO PIá COMUNI DOPO SOMMINI STRAZIONE EV RAPIDA B 3TOMATITE PUÛ ESSERE GRAVE A SEGUITO DI INFUSIONE CONTINUA DELLA DURATA GG C $IARREA ILEO DOLORI ADDOMINALI ULCERAZIONI GASTROINTESTINALI D 0ANCREATITE PERITONITE COLESTASI E 3APORE METALLICO %MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA NADIR DOPO GG B !NEMIA MENO FREQUENTE C -EGALOBLASTOSI MIDOLLARE $ERMATOLOGICA n IN GENERE LIEVE A !LOPECIA B %RITEMA CUTANEO C )DRADENITE .EUROLOGICA PIá FREQUENTE COI REGIMI AD ALTE DOSI A 4OSSICITË CEREBELLARE COMPARE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI TRATTATI CON ALTE DOSI CON INIZIO IN A GIORNATA E DURATA DI GG .ON SEMPRE Ò REVERSIBILE B !FASIA SONNOLENZA PARKINSONISMO C $OPO SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE NAUSEA E VOMITO CEFALEA FEBBRE MENINGISMO PARESTESIE PARAPLEGIA CON VULSIONI ENCEFALOPATIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INDROME DA !RA # % STATA DESCRITTA NEI PAZIENTI PEDIATRICI E RAPPRESENTA UNA REAZIONE ALLERGICA ALLA CITARABINA µ CARATTE RIZZATA DA FEBBRE MALESSERE MIALGIE DOLORI OSSEI ERUZIONE CUTANEA MACULOPAULARE CONGIUNTIVITE E OCCASIONALE DOLORE TORACICO )N GENERE SI OSSERVA ENTRO H DALLINFUSIONE DEL FARMACO ) CORTICOSTEROIDI SONO EFlCACI NEL TRATTARE EO PREVENIRE LINSORGENZA DELLA SINDROME -ISCELLANEA A %PATOTOSSICITË MODESTO E TRANSITORIO AUMENTO DI TRANSAMI NASI E BILIRUBINA B #ONGIUNTIVITE E CHERATITE ALTE DOSI IL FARMACO Ò ESCRETO CON LE LACRIME C %DEMA POLMONARE NON CARDIOGENO ALTE DOSI D #ARDIOMEGALIA PERICARDITE TROMBOmEBITE E 2ITENZIONE URINARIA F %RITRODISESTERIA PALMO PLANTARE ALTE DOSI )NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOBLASTICA ACUTA PRINCIPALI ,EUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA ,INFOMI NON (ODGKING ,OCALIZZAZIONI LEUCEMICHE MENINGEE #ARCINOMATOSI MENINGEA 2ESISTENZA 2IDOTTA ATTIVITË DELLA DEOSSICITIDINA CHINASI )PERPRODUZIONE DI D#40 PER INCREMENTATA ATTIVITË DI #40 SINTETASI O RIDOTTA ATTIVITË DI D#-0 DEAMINASI !UMENTATA ATTIVITË DI CITIDINA DEAMINASI !LTERATA FUNZIONE DEL SISTEMA DI TRASPORTO )NTERAZIONI #OL METHOTREXATE VEDI QUESTO FARMACOLOGICHE #ON GLI AGENTI ALCHILANTI L!RA # INIBISCE LA RIPARAZIONE DEL $.! AUMENTANDO LATTIVITË DEGLI AGENTI ALCHILANTI #ON LA DEAZAURIDINA E LA TETRAIDROURIDINA TALI SOSTANZE INIBISCONO LA CITIDINA DEAMINASI AUMENTANDO LA CITOTOSSICITË DELL!RA # #ON LIDROSSIUREA AUMENTO DELLA TRASFORMAZIONE DI !RA # IN !RA #40 PER DIMINUZIONE DI D#40 INTRACELLULARE SECONDARIA ALLAZIONE DELLIDROSSIUREA CON CONSEGUENTE RIDOTTA RETROINI BIZIONE DELLA DEOSSICITIDINA CHINASI #ON LA TIMIDINA AUMENTO DELLATTIVITË DI !RA # PER DIMINUZIONE DI D#40 INTRACELLULARE #ON LA mUDARABINA LA mUDARABINA FOSFATO AUMENTA LA FORMAZIONE DI !RA #40 #ON , !SPARAGINASI RISCHIO AUMENTATO DI PANCREATITE ALLORCHÏ , !SPARAGINASI Ò SOMMINISTRATA PRIMA DELLA CITARABINA #ON '- #3& AUMENTA LINCORPORAZIONE IN VITRO DI !RA # IN CELLULE DI LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA UMANA ) PRECURSORI MIELOIDI NORMALI NON SAREBBERO INVECE COINVOLTI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ON GEMCITABINA !RA # ANTAGONIZZA LAZIONE DELLA GEMCITA BINA #ON DIGOSSINA !RA # AUMENTA LA BIODISPONIBILITË ORALE DELLA DIGOSSINA 0RECAUZIONI $OPO TERAPIA CON ALTE DOSI DI !RA # LINCIDENZA DI TOSSICITË CEREBRALE E CEREBELLARE Ò ELEVATA SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI DI ETË ANNI CON COMPROMESSA FUNZIONE RENALE ED EPATICA 5SARE COLLIRI A BASE DI IDROCORTISONE PER CERCARE DI PREVENIRE LA CONGIUNTIVITE CORRELATA ALLUSO DI ALTE DOSI #)4!2!").! ,)0/3/-)!,% 3INONIMI $EPO#YT #HIMICA µ COSTITUITA DA CITARABINA INCAPSULATA IN LIPOSOMI -ECCANISMO µ UNA FORMULAZIONE A LENTO RILASCIO DI DAZIONE CITARABINA !RA # DISEGNATA PER LA SOMMINISTRAZIONE DIRETTA NEL LIQUOR 5NA VOLTA RILASCIATA LA CITARABINA LIBERA ESERCITA LA SUA AZIONE VEDI CITARABINA 3OMMINISTRAZIONE MG NELLE SETTIMANE E )L FARMACO VA SOMMINISTRATO DIRETTAMENTE NEL LIQUOR ATTRAVERSO UN RESERVOIR INTRAVENTRICOLARE O MEDIANTE PUNTURA LOMBARE 3OMMINISTRARE CONTEMPORANEAMENTE DESAMETASONE MG DUE VOLTE AL DÖ PO O EV INIZIALMENTE LO STESSO GIORNO IN CUI SI PRATICA LINIEZIONE DI CITARABINA LIPOSOMIALE &ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE SI RAGGIUNGONO PICCHI LIQUORALI DI CITARABINA LIBERA ENTRO H 1UESTI PICCHI SONO SE GUITI DA UNA ELIMINAZIONE BIFASICA CON UNEMIVITA TERMINALE DI H .EL CASO DELLA CITARABINA CONVENZIONALE PER VIA INTRATECALE LEMIVITA TERMINALE Ò DI H ,A TRASFORMAZIONE IN !RA 5 NEL LIQUOR Ò TRASCURABILE PER I BASSI LIVELLI DI CITIDINA DEAMINASI PRESENTI NEL LIQUOR E NEL 3.# 4OSSICITË !RACNOIDITE CHIMICA SI MANIFESTA CON NAUSEA VOMITO CEFA LEA E FEBBRE NEL DEI CICLI IN ASSENZA DI PROlLASSI CON DESAMETASONE 5SANDO DESAMETASONE SI OSSERVA NEL DEI CICLI %LEVAZIONE TRANSITORIA DELLE PROTEINE E DEI LEUCOCITI NEL LI QUOR 'LI EFFETTI SISTEMICI SONO PRESSOCHÏ ASSENTI CONSIDERATO CHE IL PASSAGGIO DELLA CITARABINA DAL LIQUOR AL PLASMA Ò LENTO E CHE LA CONVERSIONE DI !RA # IN !RA 5 NEL PLASMA Ò RAPIDA 4UTTAVIA UN QUALCHE EFFETTO SUL MIDOLLO OSSEO NON PUÛ ESSERE ESCLUSO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI -ENINGITE LINFOMATOSA PRINCIPALI )NTERAZIONI .ON NOTE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI )N CASO DI NEUROTOSSICITË RIDURRE LA DOSE A MG 3E LA TOSSICITË PERSISTE SOSPENDERE IL TRATTAMENTO .ON DILUIRE ULTERIORMENTE IL FARMACO .ON USARE SISTEMI DI SOMMINISTRAZIONE CON lLTRI !:!#)4)$).! 3INONIMI !# ,ADAKAMICINA 6IDAZA #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA CITIDINA DALLA QUALE DIFFERISCE PER LA PRESENZA DI UN ATOMO DI AZOTO AL POSTO DEL CARBONIO IN POSI ZIONE -ECCANISMO %NTRA NELLA CELLULA PER DIFFUSIONE FA DAZIONE CILITATA UTILIZZANDO IL SISTEMA DI TRA !ZACITIDINA AMINO E $ RIBOFURANOSIL SPORTO DELLURIDINA E DELLA CITIDINA TRIAZINA ( ONE $OPO TRASFORMAZIONE NELLA FORMA ATTIVA AZA #40 AGISCE IN COMPETIZIONE CON #40 COME SUBSTRATO PER LA 2.! POLIMERASI E INCORPORATO NELL 2.! INIBISCE LA SINTESI DELLE PROTEINE E DETERMINA DISAS SEMBLAGGIO DEI RIBOSOMI 6IENE ANCHE INCORPORATA NEL $.! INIBENDONE LA METILAZIO NE ,A METILAZIONE DEI RESIDUI CITOSINICI NEL $.! INATTIVA SPECIlCI GENI PER CUI LA SUA INIBIZIONE FACILITA LESPRESSIONE DI VARI GENI DIFFERENTI A SECONDA DELLA CELLULA INTERESSATA IMPORTANTI PER LA PROLIFERAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE CELLU LARE &ASE SPECIlCO FASE 3 SEBBENE ABBIA UN CERTO GRADO DI ATTIVITË IN OGNI FASE DEL CICLO CELLULARE 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE SC PER GG OGNI SETT ,A DOSE PUÛ ESSERE AUMENTATA A MGM SE NON SI OSSERVANO EFFETTI BENElCI DOPO CICLI DI TERAPIA MGMDIE EV PER GG OGNI SETT )L FARMACO PUÛ ES SERE SOMMINISTRATO ANCHE PER INFUSIONE CONTINUA ,A SCHEDULA INFUSIONALE Ò SUPPORTATA DALLA PREVALENTE AZIONE IN FASE 3 E DAL SUO RAPIDO METABOLISMO &ARMACOCINETICA .ON ATTIVA PER VIA ORALE "EN ASSORBITA PER VIA SOTTOCUTANEA 3CARSAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
$OPO SOMMINISTRAZIONE SC IL PICCO PLASMATICO Ò RAGGIUNTO IN MIN LA BIODISPONIBILITË DELLAZACITIDINA SC RISPETTO A QUELLA EV Ò DI CIRCA L !TTIVATA MEDIANTE INIZIALE FOSFORILAZIONE CATALIZZATA DALLA URIDINA CITOSINA CHINASI SEGUE POI LA STESSA VIA METABOLICA DELL!RA #-0 VEDI CITOSINA ARABINOSIDE PER RAGGIUNGERE LA FORMA ATTIVA AZA #40 $EAMINATA DALLA CITIDINA DEAMINASI A AZAURIDINA 2IMOSSA RAPIDAMENTE DAL PLASMA PER METABOLIZZAZIONE E DE COMPOSIZIONE CHIMICA SPONTANEA IL FARMACO Ò CHIMICAMENTE INSTABILE µ RIPORTATO UN 4 DI ELIMINAZIONE DI H MA DI UNA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NEL PLASMA COME FARMACO IMMODIlCATO DOPO MIN DALLA SOMMINISTRAZIONE #IRCA IL DEL FARMACO Ò ELIMINATO CON LE URINE IN H COME FARMACO IMMODIlCATO 3CARSA PENETRAZIONE NEL LIQUOR 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO TALORA GRAVI E PROLUNGATI SE SI USA LA VIA EV DIRETTA MOLTO PIá LIEVI CON LE SCHEDULE INFUSIONALI B $IARREA NEL DEI PAZIENTI C 3TIPSI %MATOLOGICA n FREQUENTE CORRELATA ALLA DOSE E ALLA DURATA DEL TRATTAMENTO A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG DALLULTIMA SOMMINISTRA ZIONE TALORA PERÛ RITARDATO ANCHE DOPO GG B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE DELLA LEUCOPENIA -ISCELLANEA A !LOPECIA B %RUZIONE ERITEMATOSA TRANSITORIA C %PATOTOSSICITË D )POTENSIONE E -IALGIE E DEBOLEZZA MUSCOLARE F &EBBRE G #ONGIUNTIVITE H !STENIA I #EFALEA L 4OSSE DISPNEA M !RROSSAMENTO E DOLORE NELLA SEDE DI INIEZIONE SC )NDICAZIONI 3INDROMI MIELODISPLASTICHE PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA 2ESISTENZA 2IDOTTA ATTIVITË DELLURIDINA CITIDINA CHINASI )NTERAZIONI 3INERGISMO DAZIONE CON LA DEAZAURIDINA UN INIBITORE DELLA FARMACOLOGICHE #40 SINTETASI CHE RADDOPPIA LA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI AZA #40 PRESUMIBILMENTE DIMINUENDO LINIBIZIONE DI
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#40 SULLURIDINA CITIDINA CHINASI E AUMENTA LINCORPORAZIONE DI !# NELL2.! 0RECAUZIONI 3E SI USANO SCHEDULE INFUSIONALI IL FARMACO CONSIDERATA LA SUA INSTABILITË CHIMICA VA PREPARATO FRESCO OGNI H 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE EPATICA )L FARMACO Ò CONTROINDICATO IN PRESENZA DI TUMORI EPATICI AVANZATI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE POICHÏ IL FARMACO Ò SOPRATTUTTO ELIMINATO CON LE URINE '%-#)4!").! 3INONIMI $ImUORODEOSSICITIDINA D&D# '%- #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA DEOSSICITIDINA DALLA QUALE DIFFERISCE PER LA PRESENZA DI ATOMI DI mUORO IN POSIZIONE DImUORODEOSSICITIDINA -ECCANISMO .ELLORGANISMO LA GEMCITABINA VA IN DAZIONE CONTRO A DEGRADAZIONE METABOLICA AD 'EMCITABINA OPERA DELLA CITIDINA DEAMINASI PER DImUORO DEOSSICITIDINA FORMARE DImUORODEOSSIURIDINA D&D5 OPPURE VIENE ATTIVATA A GEMCITABINA DIFOSFATO DImUORODEOS SICITIDINA DIFOSFATO D&D#$0 E TRIFOSFATI D&D#40 SEGUEN DO LE STESE VIE ANABOLICHE DELL!RA # VEDI QUESTA ,ATTIVITË ANTITUMORALE DELLA GEMCITABINA Ò IL RISULTATO DEL RAPPORTO TRA DEGRADAZIONE ED ATTIVAZIONE INTRACELLULARE ,EFFETTO CITOTOSSICO Ò ATTRIBUITO ALLA COMBINAZIONE DI DUE AZIONI DEI METABOLITI ATTIVI D&D#$0 E D&D#40 CHE CONDUCONO ALLINIBIZIONE DELLA SINTESI DEL $.! D&D#$0 ,A GEMCITABINA DIFOSFATO INIBISCE LA RIBONUCLEOTI DE RIDUTTASI CHE Ò LENZIMA CHE CATALIZZA LA FORMAZIONE DEI DEOSSINUCLEOTIDI TRIFOSFATI NECESSARI PER LA SINTESI DEL $.! ,INIBIZIONE DI QUESTO ENZIMA DETERMINA UNA RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI DEOSSINUCLEOTIDI COMPRESO D#40 CHE Ò IL NUCLEOTIDE lSIOLOGICO COL QUALE COMPETE LA GEMCITABINA TRIFOSFATO D&D#40 ,A RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI D#40 INDOTTA DALLA GEMCITABINA DIFOSFATO FAVORISCE LIN CORPORAZIONE DELLA GEMCITABINA TRIFOSFATO NEL $.! 1UESTO MECCANISMO Ò DETTO AUTO POTENZIAMENTO #ONTRIBUISCONO AL LAUTO POTENZIAMENTO DELLAZIONE DELLA GEMCITABINA ANCHE A LINIBIZIONE DELLA DEOSSICITIDINA MONOFOSFATO DEAMINASI D#-0 DEAMINASI AD OPERA DI D&D#40 E INDIRETTAMENTE ANCHE DI D&D#$0 CON CONSEGUENTE RALLENTAMENTO DELLELIMINAZIONE DEL FARMACO LINCREMENTO DELLATTIVITË DELLA DEOSSICITIDINA CHINASI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
OPERATO INDIRETTAMENTE DA D&D#$0 CON AUMENTATA PRODUZIONE DI GEMCITABINA TRIFOSFATO $OPO LINCORPORAZIONE DELLA GEMCITABINA TRIFOSFATO NUCLEOTIDE FRAUDOLENTO NEL $.! SOLO UN ALTRO NUCLEOTIDE Ò AGGIUNTO ALLA CATENA IN FORMAZIONE !GGIUNTO QUESTO ULTERIORE NUCLEOTIDE LA SINTESI DEL $.! VIENE BLOCCATA ,A $.! POLIMERASI H NON Ò IN GRADO DI RIMUOVERE IL NUCLEOTIDE FRAUDOLENTO E DI RIPARARE I lLAMENTI DI $.! IN CRESCITA MASKED CHAIN TERMINATION
'EMCITABINA
$ImUORODEOSSIURIDINA
$EOSSICITIDINA CHINASI
'%- MONOFOSFATO
#ITIDINA DEAMINASI
D#-0 DEAMINASI
$ImUOROURIDILATO MONOFOSFATO
$EOSSICITIDILATO CHINASI
'%- DIFOSFATO INIBISCE LA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI
.UCLEOSIDE DIFOSFATO CHINASI
'%- TRIFOSFATO INIBISCE LA SINTESI DEL $.!
,AZIONE DELLA GEMCITABINA SI MANIFESTA SOPRATTUTTO IN CELLULE IN FASE 3 MA Ò BLOCCATA ANCHE LA PROGRESSIONE DELLE CELLULE ATTRAVERSO LE FASI '3 DEL CICLO CELLULARE 3OMMINISTRAZIONE MGMSETT IN INF DI MIN PER SETT CONSECUTIVE SEGUITE DA UNA SETT DI RIPOSO CARCINOMA POLMONARE E VESCI CALE MGMSETT PER SETT INDI UNA SETT DI RIPOSO E POI UNA VOLTA A SETT PER TRE SETT OGNI CARCINOMA PANCREATICO &ARMACOCINETICA 3CARSA DISPONIBILITË ORALE DOVUTA ALLESTESA DEAMINAZIONE NEL TRATTO GASTROINTESTINALE #ON INFUSIONI MIN IL FARMACO SI DISTRIBUISCE ESTESAMENTE NEI TESSUTI CORPOREI )NVECE CON INFUSIONI PIá LUNGHE LA DISTRI BUZIONE E LENTA E DIFFUSA 3CARSAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE 2APIDAMENTE DEAMINATA NEL SANGUE FEGATO RENI E ALTRI TES SUTI ,EMIVITA TERMINALE Ò IN RAPPORTO ALLA VELOCITË DELLINFUSIONE #ON INFUSIONI BREVI MIN LEMIVITA Ò DI MIN MENTRE CON INFUSIONI MIN Ò DI H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ENO DEL ESCRETA IMMODIlCATA CON LE URINE IN CUI SI TROVANO QUANTITË SIGNIlCATIVE DEL METABOLITA INATTIVO DEOSSI DImUOROURIDINA #OMPLESSIVAMENTE IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE -ENO DELL Ò ESCRETO CON LE FECI 4OSSICITË %MATOLOGICA USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR NEI GG B 0IASTRINOPENIA DI RADO PIASTRINOSI C !NEMIA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO NEL DEI CASI IN GENERE LIEVI B $IARREA EO MUCOSITE DEI PAZIENTI %PATICA AUMENTO DELLE TRANSAMINASI IN GENERE MODERATO E TRANSITORIO 2ENALE A 0ROTEINURIA B %MATURIA C 3INDROME UREMICA EMOLITICA RARA 0OLMONARE A $ISPNEA NEL DEI CASI IN GENERE LIEVE E DI BREVE DURATA B 0OLMONITE INTERSTIZIALE RARA 2EAZIONI INFUSIONALI CARATTERIZZATE DA CEFALEA ERITEMA DEL VISO mUSHING DISPNEA EO IPOTENSIONE )N GENERE SONO CORRELATE ALLA VELOCITË DI INFUSIONE E REGREDISCONO CON IL RALLENTAMENTO O LINTERRUZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE -ISCELLANEA A 2ASH CUTANEO GENERALMENTE INTERESSA IL TRONCO E LE ESTREMITË B !LOPECIA LIEVE C "RONCOSPASMO D 3ONNOLENZA E !STENIA F 0ARESTESIA G 3INDROME SIMIL INmUENZALE NEL DEI PAZIENTI H &EBBRE NEL DEI PAZIENTI ENTRO H DAL TRATTAMENTO I %DEMA PERIFERICO LIEVE MODERATO TALORA ACCOMPAGNATO A DOLORE REGREDISCE CON LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO L %DEMA POLMONARE RARO )NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE PRINCIPALI #ARCINOMA PANCREATICO #ARCINOMA DELLA VESCICA #ARCINOMA DELLA MAMMELLA 2ESISTENZA 2IDOTTA ESPRESSIONE DI DEOSSICITIDINA CHINASI !UMENTATO CATABOLISMO AD OPERA DELLA CITIDINA DEAMINASI E DELLA D#-0 DEAMINASI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!D OPERA DELLA CITIDINA DEAMINASI E DELLA D#-0 DEAMINASI !UMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI D#40 IL NUCLEOTIDI lSIOLOGICO COMPETITIVO PER IPERESPRESSIONE DELLA #40 SINTETASI )NTERAZIONI #ISPLATINO ,A GEMCITABINA AUMENTA LA CITOTOSSICITË DEL CISPLA FARMACOLOGICHE TINO POICHÏ AUMENTA LA FORMAZIONE DI ADDOTTI PLATINO $.! %TOPOSIDE ,A CITOTOSSICITË DELLA GEMCITABINA PUÛ ESSERE AU MENTATA DALLETOPOSIDE 2ADIOTERAPIA ,A GEMCITABINA Ò UN POTENTE RADIOSENSIBILIZZAN TE 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE EPATICA EO RENALE E CONSIDERARE RIDUZIONI DI DOSE )NFUSIONI DI DURATA MIN SI ASSOCIANO AD UNA PIá ELEVATA IN CIDENZA DI TOSSICITË #IÛ Ò DOVUTO AL FATTO CHE IL FATTORE LIMITANTE LA FOSFORILAZIONE DELLA GEMCITABINA Ò COSTITUITO DALLA DEOSSI CITIDINA CHINASI )L SOLO INCREMENTO DELLA DOSE DI GEMCITABINA PUÛ PERTANTO NON TRADURSI IN UN AUMENTO DELLA GEMCITABINA TRIFOSFATO PER LA SATURAZIONE DELLENZIMA UNA PARTE DEL FARMACO PUÛ RESTARE QUINDI ANCHE INUTILIZZATA ,INFUSIONE PROLUNGATA INVECE DETERMINA UN PROGRESSIVO INCREMENTO DELLA CONCEN TRAZIONE INTRACELLULARE DI GEMCITABINA TRIFOSFATO SOPRATTUTTO ALLORCHÏ SI USA UNINFUSIONE ALLA DOSE DI MGMMIN CHE CONSENTE DI OTTENERE LIVELLI PLASMATICI DI P- IN GRADO DI PRODURRE LA MASSIMA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI FARMACO ATTIVO 5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI ANZIANI PERCHÏ LA CLEARANCE DEL FARMACO Ò DIMINUITA
"IBLIOGRAlA $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS (ARRISON 43 3COTT ,* 0EMETREXED !M * OF #ANCER -ARLET -ARTINO - -ARTINO 2 #LINICAL STUDIES OF THREE ORAL PRODRUGS OF &LUOROURACIL CAPECITABINA 5&4 3 A REVIEW 4HE /NCOLOGIST .OBLE 3 'OA +, 'EMCITABINE $RUGS 6OGELZANG .* 2USTHOVEN ** 3YMANOWSKI * ET AL 0HASE ))) STUDY OF PEMETREXED IN COMBINATION WITH CISPLATIN VERSUS CISPLATIN ALONE IN PATIENTS WITH MALIGNANT PLEURAL MESOTHELIOMA * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)6 !GENTI ANTIMICROTUBULI
!LCALOIDI DELLA VINCA
6INCRISTINA 6#2 6INBLASTINA 6", 6INORELBINA 6.2
4AXANI 0ACLITAXEL 4!8 $OCETAXEL 484
%STRAMUSTINA %-
)N RISPOSTA AD EVENTI EXTRACELLULARI ADESIONE TRA CELLULE ED INTRACELLULARI TRASDUZIONE DI SEGNALI PUÛ VERIlCARSI UNA RIORGANIZZAZIONE DEL CITOSCHELETRO CIOÒ DI QUELLA RETE lLAMENTOSA DI PROTEINE CHE DETERMINA LA FORMA I MOVIMENTI E LA DIVISIONE DELLA CELLULA !LLORCHÏ LA DIVISIONE CELLULARE INIZIA LA MEMBRANA NUCLEARE SI DISSOLVE E LE PROTEINE DEL CITOSCHELETRO FORMANO UN FUSO MITOTICO COSTITUITO DA MICROTUBULI CHE ALLINEANO I CROMO SOMI NEOFORMATI A QUELLI ORIGINARI AL CENTRO DELLA CELLULA )L RIARRANGIAMENTO DEL CITOSCHELETRO AVVIENE AD OPERA DI COMPLESSI PROTEICI CHE TRASFOR MANO LENERGIA CHIMICA FORNITA DALLIDROLISI DI !40 O '40 IN ENERGIA MECCANICA CIOÒ IN MOVIMENTO 3I TRATTA PERTANTO DI MECCANOENZIMI CHE FUNGONO DA MOTORI MOLECOLARI %SISTONO DUE GRUPPI DI PROTEIN MOTORS UNO CORRELATO AI MICROTUBULI KINESINA DINEINA DINAMINA LALTRO ALLA ACTINA MIOSINA ,E KINESINE E LE DINEINE SONO PROTEINE !40 DIPENDENTI CHE PROVVEDONO AL TRASPORTO DI ORGANULI LUNGO I MICROTUBULI IN DIREZIONI OPPOSTE LE KINESINE VERSO LA PERIFERIA CIOÒ VERSO LESTREMITË POSITIVA DEI MICROTUBULI E LE DINEINE VERSO IL NUCLEO CIOÒ VERSO LESTREMITË NEGATIVA DEI MICROTUBULI ) MICROTUBULI SONO COSTITUITI DA MOLECOLE DI TUBULINA UN ETERODIMERO FORMATO DA DUE SUBUNITË GLOBULARI CIASCUNA DI K$A DENOMINATE D E E TUBULINA 0ER FORMARE I MICROTUBULI &IG LE MOLECOLE DI TUBULINA SI RIUNISCONO IN PROTOlLAMENTI LINEARI IN CUI LA SUBUNITË D DI UNA MOLECOLA Ò LEGATA ALLA SUBUNITË E DELLA MOLECOLA SUCCESSIVA /GNI MICROTUBULO RISULTA COSTITUITO DA PROTOlLAMENTI AVVOLTI A SPIRALE ATTORNO AD UNA ZONA CENTRALE APPARENTEMENTE VUOTA .ELLUOMO ESISTONO ALMENO SEI FORME DIVERSE DI D E E TUBULINA LIBERA CODIlCATE DA SPE CIlCI GENI ED AVENTI SEDE DIVERSA NELLA CELLULA IN CUI POSSONO ESPLICARE FUNZIONI DIVERSE %SSE TUTTAVIA POSSONO LIBERAMENTE COPOLIMERIZZARE E IN TAL FORMA ANDARE INCONTRO A MODIlCAZIONI CHIMICHE ACETILAZIONE DETIROSILAZIONE COSTITUENTI LA SEDE DI LEGAME
!
"
&IG -ODELLO DI MICROTUBULO IN SEZIONE TRASVERSALE ! E LONGITUDINALE " ) PROTOlLAMENTI SONO FORMATI DA ETERODIMETRI COSTITUITI DA SUBUNITË D E E DI TUBULINA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
DELLE COSIDDETTE hPROTEINE ASSOCIATE AI MICROTUBULIv -!0 LA CUI FUNZIONE Ò QUELLA DI STABILIZZARE I MICROTUBULI E MEDIARE INTERAZIONI CON ALTRI COMPONENTI CELLULARI ) PROTOlLAMENTI SONO ALLINEATI CON LA STESSA hPOLARITËv NEL SENSO CHE ESISTE UNESTREMITË DOVE LASSEMBLAGGIO Ò RAPIDO ED UNA DOVE Ò LENTO O Ò IN ATTO IL DISASSEMBLAGGIO DEL MI CROTUBULO 1UESTO PERTANTO Ò UNA STRUTTURA IN EQUILIBRIO DINAMICO CON LA TUBULINA LIBERA ,A DIREZIONE DI TALE EQUILIBRIO Ò IN RAPPORTO ALLA CONCENTRAZIONE DI TUBULINA LIBERA DI -G E '04 PROMOZIONE DELLASSEMBLAGGIO E DI #A INIBIZIONE DELLASSEMBLAGGIO ,A CELLULA Ò IN GRADO DI MODIlCARE LA VELOCITË DELLASSEMBLAGGIO E DEL DISASSEMBLAGGIO IN RAPPORTO A SPECIlCHE FUNZIONI $URANTE LA MITOSI PER ESEMPIO TALE VELOCITË Ò AUMEN TATA IN MODO CHE I CROMOSOMI POSSONO FACILMENTE CATTURARE I MICROTUBULI IN CRESCITA PER FORMARE IL FUSO MITOTICO .ELLINTERFASE AL CONTRARIO IL LEGAME CON LE -!0 STABILIZZA I MICROTUBULI E LA CELLULA PUÛ ORGANIZZARE IL SUO CITOPLASMA #OMUNEMENTE SI RITIENE CHE IL RUOLO PIá IMPORTANTE DEI MICROTUBULI SIA LEGATO ALLA FUN ZIONE DEL FUSO MITOTICO DURANTE LA DIVISIONE CELLULARE )N REALTË NUMEROSE ALTRE FUNZIONI CELLULARI DIPENDONO DA QUESTE STRUTTURE MANTENIMENTO DELLA FORMA DELLA CELLULA TRASPORTO INTRACELLULARE SECREZIONE NEUROTRASMISSIONE E PROBABILMENTE TRASMISSIONE DI SEGNALI TRA RECETTORI DI SUPERlCIE E NUCLEO ) MICROTUBULI PERTANTO RAPPRESENTANO UNO DEI BERSAGLI DI MAGGIOR RILIEVO DELLA CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA 'ENERALMENTE GLI AGENTI ANTIMICROTUBULI SONO ALCALOIDI NATURALI E SEMISINTETICI A STRUT TURA CHIMICA COMPLESSA 0ER MOLTI ANNI SONO STATI DISPONIBILI SOLO ALCUNI ALCALOIDI DELLA 6INCA LA VINCRISTINA E LA VINBLASTINA 5N ALTRO ALCALOIDE DELLA 6INCA LA VINDESINA NON HA TROVATO LARGO IMPIEGO IN CHEMIOTERAPIA PERCHÏ NON DOTATO DI UN RUOLO SPECIlCO 3UCCESSIVAMENTE LINTERESSE PER QUESTE SOSTANZE Ò STATO RAVVIVATO DALLA DISPONIBILITË DI UN NUOVO DERIVATO SEMISINTETICO LA VINORELBINA CHE ALLA CARATTERISTICA DI UNA POSSIBILE NON COMPLETA RESISTENZA CROCIATA CON ALTRI ALCALOIDI DELLA 6INCA ASSOCIA LA POSSIBILITË DI ESSERE SOMMINISTRATO PER VIA ORALE E DALLA IDENTIlCAZIONE DI ALTRE CLASSI DI AGENTI ANTIMICROTUBULI DOTATE DI PECULIARE MECCANISMO DAZIONE QUALI I TAXANI PACLITAXEL E DOCETAXEL E LA ESTRAMUSTINA )L SUCCESSO DEI FARMACI ANTIMICROTUBULI NELLA TERAPIA DEL CANCRO HA INDOTTO A RICERCARE ALTRE MOLECOLE AVENTI COME BERSAGLIO LA TUBULINA SOPRATTUTTO CON LOBIETTIVO DI SUPERARE ALCUNI PROBLEMI ASSOCIATI ALLUSO DEI TAXANI QUALI DIFlCOLTË DI FORMULAZIONE E SOMMINI STRAZIONE E RESISTENZA CORRELATA ALLA GLICOPROTEINA 0 'LI EPOTILONI SONO MACROLIDI ORIGINARIAMENTE SCOPERTI COME METABOLITI CITOTOSSICI FUN GICIDI DEL MIXOBATTERIO 3ORANGIUM CELLULOSUM 3UCCESSIVAMENTE FU MESSA IN EVIDENZA LA LORO AZIONE DI STABILIZZAZIONE DEI MICROTUBULI CHE SI ESERCITA IN MANIERA SIMILE A QUELLA DEL PACLITAXEL POICHÏ COMPETONO CON QUESTO PER IL LEGAME AI MICROTUBULI E ABOLISCONO LA DINAMICA DEI MICROTUBULI IN MANIERA SIMILE AL PACLITAXEL 1UESTI AGENTI ANTIMICROTUBULI NON TAXANI DIFFERISCONO DAL PACLITAXEL NEI MECCANISMI DI RESISTENZA POICHÏ LIPERESPRES SIONE DI GLICOPROTEINA 0 NON INTERFERISCE CON LA LORO ATTIVITË CITOTOSSICA PER CUI POSSONO ESSERE EFlCACI IN PAZIENTI CON TUMORI RESISTENTI AL PACLITAXEL !TTUALMENTE SONO IN CORSO STUDI DI FASE ) )) CON QUATTRO EPOTILONI EPOTILONE " %0 AZA EPOTILONE " IXABEPILONE "-3 "-3 UN ANALOGO IDROSO LUBILE DELLEPOTILONE " EPOTILONE $ +/3 DEOSSI EPOTILONE " &INORA LE RISPOSTE OSSERVATE IN TUMORI RESISTENTI AI TAXANI SONO STATE PIUTTOSTO SCORAGGIANTI E NON Ò ANCORA CHIARO SE GLI EPOTILONI POSSONO ESSERE DI UTILITË ANCHE IN TUMORI IN CUI USUALMENTE I TAXANI NON SONO ATTIVI 5N RECENTE STUDIO TUTTAVIA NON HA EVIDENZIATO ATTIVITË DI "-3 IN PAZIENTI PRETRATTATI CON CARCINOMA COLORETTALE IN FASE AVANZATA MENTRE LA TOSSICITË Ò RISULTATA NOTEVOLE MIELODEPRESSIONE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË NEUROPATIA PERIFERICA 3IA LATTIVITË CHE LA TOSSICITË DEGLI EPOTILONI DEVONO ESSERE MEGLIO CARATTERIZZATE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N VIA DI SVILUPPO SONO ANCHE TAXANI DI SECONDA GENERAZIONE CHE PUR AVENDO UN MEC CANISMO DAZIONE SIMILE A QUELLO DEI TAXANI DI PRIMA GENERAZIONE PRESENTANO ALCUNE CARATTERISTICHE PECULIARI CHE POSSONO FARLI CARATTERIZZARE COME NUOVI AGENTI CITOTOSSICI $UE DERIVATI SEMISINTETICI DELLA DEACETILBACCATINA ))) 820 PRIMA NOTO COME 202 E 820 PRIMA NOTO COME 202! ATTUALMENTE IN FASE ) DI SVILUP PO HANNO DIMOSTRATO IN STUDI PRECLINICI DI ESSERE ATTIVI IN CELLULE RESISTENTI A DOXORUBICINA VINBLASTINA PACLITAXEL E DOCETAXEL DI AVERE UNA MINORE AFlNITË PER LA GLICOPROTEINA 0 RISPETTO AL DOCETAXEL DI ATTRAVERSARE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA #ARATTERISTICHE SIMILI HA UN ALTRO TAXANO DI SECONDA GENERAZIONE -!# ATTIVO ANCHE PER VIA ORALE .EGLI ULTIMI ANNI NUMEROSI DATI HANNO MESSO IN EVIDENZA CHE GLI AGENTI ANTIMICROTUBULI SVOLGONO ANCHE UNAZIONE SULLE CELLULE ENDOTELIALI 0ER IL PACLITAXEL TALE TIPO DI ATTIVITË FU SCOPERTO CASUALMENTE OSSERVANDO CHE IN UN SISTEMA SPERIMENTALE ESSO ERA IN GRADO DI INIBIRE LA MOTILITË DI CELLULE ENDOTELIALI &U PERTANTO INIZIATO UNO SCREENING DI ANALOGHI DEL PACLITAXEL PER IDENTIlCARE SPECIlCAMENTE TAXANI CHE AVESSERO UNA NOTEVOLE ATTIVITË INIBITORIA SULLA MOTILITË DELLE CELLULE ENDOTELIALI ED UNA SCARSA CITOTOSSICITË )L COMPOSTO SELEZIONATO PER LO SVILUPPO CLINICO "!9 PRIMA NOTO COME )$. Ò UN SECO DERIVATO DEL PACLITAXEL ATTIVO PER VIA ORALE DOTATO DI ATTIVITË CITOSTATICA E DIMOSTRA TOSI COME ALTRI AGENTI ANTI ANGIOGENETICI PIá ATTIVO CON SOMMINISTRAZIONE CONTINUA E PROLUNGATA DI BASSE DOSI CD TERAPIA METRONOMICA 5NALTRA LINEA DI RICERCA ATTIVAMENTE PERSEGUITA Ò QUELLA DI INCREMENTARE LA SELETTIVITË DI AZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI AUMENTANDONE PASSIVAMENTE LA DISTRIBUZIONE NEL TESSUTO TUMORALE SFRUTTANDO DA UNA PARTE LAUMENTATA PERMEABILITË DEI VASI TUMORALI ALLE MACROMOLECOLE E DALLALTRA LINCAPACITË DELLE MOLECOLE PENETRATE NELLA NEOPLASIA A RITORNARE NELLA CIRCOLAZIONE GENERALE PER ASSENZA DI VASI LINFATICI NEL TESSUTO TUMORALE 1UESTI FENOMENI SONO STATI DENOMINATI hENHANCED PERMEABILITY AND RETENTIONv O EFFETTO %02 #IÛ PUÛ OTTENERSI CONIUGANDO IL FARMACO A POLIMERI MACROMOLECOLARI INATTIVI E BIODEGRADABILI IL FARMACO CONIUGATO ENTRA NELLE CELLULE TUMORALI PER PINOCITOSI ED Ò QUI RILASCIATO AD OPERA DI ENZIMI LIPOSOMIALI )N FASE DI SVILUPPO Ò UNA NUOVA FORMULAZIONE DEL PACLITAXEL DENOMINATA 89/4!8 #4 IN CUI IL TAXANO Ò CONIUGATO CON UN POLIMERO IDROSOLUBILE E BIODEGRADABILE DI ACIDO GLUTAMICO 6ANTAGGI POTENZIALI DEL PACLITAXEL CONIUGATO SONO A ASSENZA DI NECESSITË DI AGENTI SOLUBILIZZANTI TOSSICI QUALI IL #REMOPHOR B AUMENTATO EFFETTO %02 NEL TUMORE C ELEVATA STABILITË IN CIRCOLO CON ESPOSIZIONE SISTEMICA MINIMA DEI TESSUTI NORMALI E QUINDI RIDOTTA TOSSICITË D POTENZIALE SUPERAMENTO DELLA -$2 CONSIDERATA LA CAPTAZIONE PER PINOCITOSI E SOMMINISTRAZIONE PRATICA PER INFUSIONE DI MIN )L FARMACO Ò OGGETTO DI STUDIO NELLE NEOPLASIE IN CUI IL PACLITAXEL Ò ATTIVO MA SONO STATE OSSERVATE RISPOSTE ANCHE IN PAZIENTI CON TUMORI NOTORIAMENTE NON RESPONSIVI AL PACLITAXEL QUALI IL CARCINOMA COLORETTALE 'LI AGENTI ANTI MITOTICI CHE AGISCONO SULLA TUBULINA IMPEDISCONO LA FORMAZIONE DI UN FUSO MITOTICO FUNZIONALE NELLE CELLULE IN ATTIVITË PROLIFERATIVA MA SI LEGANO ANCHE AI MICROTUBULI DI CELLULE NORMALI PER ES TESSUTO NERVOSO CON CONSEGUENTE TOSSICITË ANCHE SIGNIlCATIVA 0OICHÏ LE KINESINE AGISCONO SOLTANTO DURANTE LA MITOSI POSSONO RAPPRESENTARE UN VALIDO BERSAGLIO MOLECOLARE PER INTERFERIRE IN MANIERA PIá SPECIlCA CON LA PROLIFERAZIONE CEL LULARE 3ONO NOTE VARIE KINESINE CHE SVOLGONO LA LORO AZIONE IN FASI DIVERSE DEL PROCESSO MITOTICO #ONTRO UNA DI ESSE +30 KINESIN SPINDLE PROTEIN NOTA ANCHE COME (S%G CHE AGISCE NELLA FASE INIZIALE DI FORMAZIONE DEL FUSO MITOTICO BIPOLARE SONO STATE IDENTIlCATE PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI ATTUALMENTE IN FASE DI SVILUPPO PER LE SEGUENTI CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE FAVOREVOLI A INTERAGISCONO SPECIlCAMENTE CON +30 IN
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PARTICOLARE COL DOMINIO PER L!40ASI B INIBISCONO LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE ATTRAVERSO IL BLOCCO DELLA MITOSI C ATTIVITË CITOTOSSICA IN VITRO SU VARIE LINEE CELLULARI DI TUMORI UMANI D ASSENZA DI NEUROPATIA PRECLINICA 5NA DI QUESTE MOLECOLE 3" Ò ATTIVA IN NUMEROSI TUMORI UMANI )NlNE INTERESSANTI SONO FARMACI CON ATTIVITË ANTI TUBULINA APPARTENENTI ALLA CLASSE DELLE EMIASTERLINE UNA FAMIGLIA DI PEPTIDI NATURALI CHE A DIFFERENZA DEGLI ALTRI AGENTI ANTIMICRO TUBULI ESERCITANO LA LORO AZIONE DEPOLIMERIZZANTE LEGANDOSI ALLA SUBUNITË D DELLA TUBULINA )N VIA DI SVILUPPO Ò UN ANALOGO SINTETICO (4) CHE INDUCE ARRESTO DELLA MITOSI IN '- CON SUCCESSIVA APOPTOSI ED Ò IN GRADO DI SUPERARE LA RESISTENZA PLEIOTROPICA 6).#2)34).! 3INONIMI /NCOVIN 6#2 #HIMICA µ UN ALCALOIDE ISOLATO DELLA 6INCA ROSEA #ATHARANTHUS ROSEUS CON STRUTTURA DIMERA ASIMMETRICA COSTITUITA DA UN NUCLEO DIIDROINDOLICO VIN DOLINA LEGATO AD UN NUCLEO 6INCRISTINA INDOLICO CATARANTINA )N /XOVINCALEUCOBLASTINA CORRISPONDENZA DELLAZOTO DELLA VINDOLINA Ò LEGATO UN GRUPPO FORMILE -ECCANISMO )NIBISCE LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA IN MICROTUBULI LE DAZIONE GANDOSI A SITI SPECIlCI DELLA MOLECOLA 3ONO DESCRITTI DUE DIF FERENTI SITI DI LEGAME 5NO AD ALTA AFlNITË ALLE ESTREMITË DEI MICROTUBULI IL LEGAME A QUESTI SITI INIBISCE LASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI 5N ALTRO A BASSA AFlNITË SITUATO LUNGO LA PARETE DEL MICROTUBULO IL LEGAME DELLALCALOIDE A QUESTI SITI Ò RESPON SABILE DELLA DISAGGREGAZIONE DEI MICROTUBULI IN PROTOlLAMENTI O AGGREGATI A FORMA DI SPIRALE ,A DISTRUZIONE DEI MICROTUBULI DETERMINA UNALTERAZIONE DEL FUSO MITOTICO CON ARRESTO IN GENERE REVERSIBILE DELLA DIVISIONE CELLULARE IN METAFASE )NIBIZIONE DELLA SINTESI DI 2.! $.! E PROTEINE 3PESSO CONSIDERATA FARMACO FASE SPECIlCO AGISCE IN REALTË SU VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE - 3 ' CELLULE QUIESCENTI 3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETTIMANE NON SUPERARE MG IN SINGOLA DOSE MGDIE IC PER GG &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA A 4 D MIN B 4 E MIN C 4 GAMMA H
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-ETABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO AD OPERA DEL CITOCROMO 0 ED ESCRETA CON LA BILE ESCRETA NELLE FECI ESCRETA NELLE URINE 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE .ON Ò EMODIALIZZABILE 4OSSICITË %MATOLOGICA INFREQUENTE E LIEVE A ,EUCOPENIA .EUROLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE CUMULATIVA A !CROPARESTESIE IPO A REmESSIA TENDINEA B !TASSIA PARALISI DEI DORSImESSORI DEL PIEDE E DEGLI ESTENSORI DELLA MANO PARALISI DEI NERVI CRANICI C 3TIPSI DOLORI ADDOMINALI ILEO PARALITICO UTILI LASSATIVI CLISTERI EVACUATIVI PROSTIGMINA D )POTENSIONE ORTOSTATICA RITENZIONE URINARIA ." ) DISTURBI SENSITIVI E LINDEBOLIMENTO DEI RImESSI MIGLIO RANO O SCOMPAIONO CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO ) DISTURBI MOTORI INVECE POSSONO ESSERE PERMANENTI -ISCELLANEA A !LOPECIA B 3INDROME DA INAPPROPRIATA PRODUZIONE DI ORMONE ANTIDIU RETICO 3)!$( C !ZOOSPERMIA E AMENORREA POSSONO ESSERE PERMANENTI D &EBBRE E 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË )NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA PRINCIPALI -ALATTIA DI (ODGKIN ,INFOMI NON (ODGKIN 4UMORI CEREBRALI #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE -IELOMA MULTIPLO 4UMORI SOLIDI DELLINFANZIA 2ESISTENZA 2ICONOSCIUTI ALMENO DUE MECCANISMI A !LTERAZIONI DELLE SUBUNITË D E E DELLA TUBULINA POSSONO ESSERE LEGATE A MUTAZIONI O A MODIlCAZIONI CHIMICHE FOSFO RILAZIONE ACETILAZIONE CON CONSEGUENTE RIDOTTA CAPACITË DI LEGAME DEL FARMACO ALLA PROTEINA RESISTENZA ALLINIBIZIONE DELLASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI O AUMENTATA RESISTENZA AL DISASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI 1UESTO TIPO DI RESI STENZA PUÛ AUMENTARE LA SENSIBILITË AI TAXANI CHE AGISCONO INIBENDO IL DISASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI B 2ESISTENZA PLEIOTROPICA SVILUPPO DI UN FENOTIPO CELLULARE CARATTERIZZATO DALLA IPERESPRESSIONE DEL GENE -$2 )NTERAZIONI #OL METHOTREXATE LA 6#2 AUMENTA LA CONCENTRAZIONE DI -48 FARMACOLOGICHE NELLA CELLULA INIBENDONE LA FUORIUSCITA #IÛ TUTTAVIA SI VERIl
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CA A CONCENTRAZIONI ELEVATE DELLALCALOIDE E LA COMBINAZIONE 6#2o-48 NON HA SPERIMENTALMENTE MIGLIORATO I RISULTATI TERAPEUTICI #ON LA BLEOMICINA TEORICAMENTE LA 6#2 PUÛ SINCRONIZZARE LE CELLULE ACCUMULANDOLE IN FASE - CON EFFETTO MASSIMO DOPO H ,A SOMMINISTRAZIONE A TAL PUNTO DI BLEOMICINA EFlCACE SOPRATTUTTO NELLE FASI - E ' POTREBBE RISULTARE IN UN EFFETTO SINERGICO 5N TALE SINERGISMO NON Ò STATO TUTTAVIA CHIARAMENTE DIMOSTRATO NELLUOMO #ON LE EPIPODOlLLOTOSSINE GLI ALCALOIDI DELLA 6INCA ED ALTRI AGENTI ANTIMICROTUBULI PER ES I TAXANI INIBISCONO LENTRATA NELLE CELLULE DELLE EPIPODOlLLOTOSSINE DIMINUENDONE LA CITOTOS SICITË IN VITRO ,E IMPLICAZIONI CLINICHE DI QUESTA INTERAZIONE FARMACOLOGICA NON SONO STATE VALUTATE #ON LA FENITOINA Ò STATA OSSERVATA UNA RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI FENITOINA H DOPO TRATTAMENTO CON 6#2 PERSISTENTE PER GG E MANIFESTANTESI CON UNAUMENTATA FREQUENZA DI CONVULSIONI #ON LA ERITROMICINA Ò STATO RIPORTATO UN INCREMENTO DELLA TOS SICITË DEGLI ALCALOIDI DELLA 6INCA SOPRATTUTTO 6", ALLORCHÏ ASSOCIATI A CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI ERITROMICINA )L FENOMENO Ò VEROSIMILMENTE IN RAPPORTO ALLEFFETTO INIBITORE DELLERITROMICINA SUL CITOCROMO 0 #ON , ASPARAGINASI TALE ENZIMA AUMENTA LA NEUROTOSSICITË DA 6#2 E PERTANTO QUESTULTIMA DOVREBBE ESSERE SOMMINISTRATA H PRIMA DELL, ASPARAGINASI #ON LA DIGOSSINA LA VINCRISTINA DIMINUISCE I LIVELLI EMATICI DI DIGOSSINA RIDUCENDONE LEFlCACIA #OL lLGRASTIM LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI VINCRISTI NA E lLGRASTIM PUÛ DETERMINARE UNA NEUROPATIA GRAVE ATIPICA 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO A CAUSA DELLA SUA AZIONE IRRITANTE LOCALE 2IDURRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA DELLA DOSE SE BILIRUBINEMIA MGD, ,A NEUROTOSSICITË PUÛ ESSERE PIá FREQUENTE O PIá GRAVE NEI PAZIENTI GIË PRESENTANTI PROBLEMI NEUROLOGICI .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO O RIDURRE LA DOSE IN CASO DI COMPARSA DI lNE INCOORDINAZIONE MOTORIA O DI PARESTESIE DOLOROSE .ON SOMMINISTRARE DOSI SINGOLE MG ESSENDO PIá FREQUEN TEMENTE ASSOCIATE A GRAVE NEUROTOSSICITË SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI ANZIANI )NFORMARE IL PAZIENTE SULLA POSSIBILITË DI STIPSI E INVITARLO AD USARE UNA DIETA APPROPRIATA RICCA DI lBRE ED EVENTUALI SOSTANZE CON AZIONE LASSATIVA ,A CONTAMINAZIONE DEGLI OCCHI PUÛ PROCURARE GRAVE IRRITAZIO NE ED ANCHE ULCERE CORNEALI 3E CIÛ DOVESSE ACCIDENTALMENTE VERIlCARSI LAVARE CON ACQUA GLI OCCHI IMMEDIATAMENTE E ACCURATAMENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5NOVERDOSE DI VINCRISTINA PUÛ ESSERE TRATTATA CON LEUCOVORIN MG EV OGNI H PER LE PRIME H E QUINDI OGNI H PER H !LTRE MISURE INTESE ANCHE A PREVENIRE LA 3)!$( SONO USO DI ANTICONVULSIVI CLISTERI O PURGANTI PER PREVENIRE LILEO MO NITORAGGIO DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE E DEI GLOBULI BIANCHI 6).",!34).! 3INONIMI 6ELBE 6ELBAN 6INCALEUCO BLASTINA 6", #HIMICA µ UN ALCALOIDE DELLA 6INCA ROSEA STRUTTURALMENTE SIMILE ALLA VINCRISTINA DALLA QUALE DIFFERISCE PER LA PRESENZA DI UN GRUPPO n#( AL POSTO 6INBLASTINA DEL GRUPPO n#(/ SULLANEL 6INCALEUCOBLASTINA SOLFATO LO VINDOLINICO -ECCANISMO 6EDI VINCRISTINA DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV ALLA SETTIMANA MGM£ OGNI SETTIMANE IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI MGM£DIE IC PER GG .ON Ò CERTO CHE LINFUSIONE CONTINUA SIA SUPERIORE ALLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO IMPREVEDIBILE PER VIA ORALE 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA A 4 D MIN B 4 E MIN C 4 J H ,EGATA IN GRAN PARTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE lNO AL ,E PIASTRINE PER LELEVATA CONCENTRAZIONE IN ESSE DI TUBULINA LEGANO IL FARMACO PIá AVIDAMENTE DEI LEUCOCITI ED ENTRAMBI HANNO PIá ALTI LIVELLI DI FARMACO PER UNITË DI PESO DI PROTEINE RISPETTO AGLI ERITROCITI E AL PLASMA )N PARTE METABOLIZZATA NEL FEGATO A DESACETILVINBLASTINA VIN DESINA CHE Ò UN COMPOSTO ATTIVO %SCRETA SOPRATTUTTO CON LA BILE )L DELLA DOSE SOMMI NISTRATA Ò ESCRETO CON LE FECI IN H COME VINBLASTINA BIODE GRADATA )L DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ESCRETO CON LE URINE IN H IN PARTE CIRCA COME FARMACO IMMODIlCATO !PPARENTEMENTE LA QUANTITË DI FARMACO CHE SUPERA LA BARRIE RA EMATOENCEFALICA Ò INSUFlCIENTE A PRODURRE CONCENTRAZIONI LIQUORALI TERAPEUTICAMENTE UTILI .ON Ò EMODIALIZZABILE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NON FREQUENTE A .AUSEA E VOMITO B 3TOMATITE C 3TIPSI O DIARREA %MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR IN GG CON RECUPERO IN GG B 0IASTRINOPENIA INFREQUENTE C !NEMIA INFREQUENTE .EUROLOGICA n .ON DIFFERISCE DA QUELLA RISCONTRABILE CON LA VINCRISTINA MA Ò MOLTO MENO FREQUENTE 0OLMONARE A "RONCOSPASMO PIá COMUNE SE ASSOCIATA A MITOMICINA # B %DEMA POLMONARE ACUTO RARO -ISCELLANEA A !LOPECIA B &EBBRE C 2USH CUTANEO D &ENOMENO DI 2AYNAUD E 3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIU RETICO MOLTO RARA F /LIGOSPERMIA G )PERTENSIONE CONSEGUENZA DI UNALTERATA FUNZIONE DEL SISTEMA AUTONOMO )NDICAZIONI -ALATTIA DI (ODGKIN PRINCIPALI #ARCINOMA TESTICOLARE ,INFOMI NON (ODGKIN #ARCINOMA MAMMARIO #ORIONCARCINOMA .EUROBLASTOMA #ARCINOMA DEL RENE 3ARCOMA DI +APOSI 2ESISTENZA 6EDI VINCRISTINA )NTERAZIONI 6EDI VINCRISTINA FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO ESSENDO LOCALMENTE IRRITANTE 2IDURRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA VEDI VINCRISTINA 2ISCHIO DI STIPSI VEDI VINCRISTINA #ONTAMINAZIONE DEGLI OCCHI VEDI VINCRISTINA &ARE ATTENZIONE ALLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË SOPRATTUTTO SE IL FARMACO Ò USATO IN ASSOCIAZIONE A MITOMICINA #
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6)./2%,").! 3INONIMI .AVELBINA 6.2 #HIMICA µ UN ANALOGO SEMISINTETICO DEL LA 6", NORANIDROVINBLASTI NA IN CUI Ò STATO MODIlCATO LANELLO CATARANTINICO 6INORELBINA DIDEIDRO DEOSSI C -ECCANISMO 6EDI VINCRISTINA ,AFlNITË NORANIDROVINBLASTINA DAZIONE DELLA 6.2 COI MICROTUBULI ASSONALI Ò INFERIORE A QUELLA COI MICROTUBULI DE FUSO MITOTICO IN CONFRONTO ALLA 6#2 E ALLA 6", #IÛ SI TRADUCE IN UNA RIDOTTA NEUROTOSSICITË 3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE EV ALLA SETT O NEI GIORNI E OGNI SETT PER INFUSIONE VENOSA DELLA DURATA DI MIN MGM£SETT PO PER LE PRIME SOMMINISTRAZIONI INDI MGM£SETT A STOMACO VUOTO IN DOSE UNICA &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITA PER VIA ORALE CON PICCO PLASMATICO ENTRO H BIODISPONIBILITË 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA A 4 D MIN B 4 E MIN C 4 GAMMA H ,EGATA IN PARTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE #OME NEL CASO DELLA 6", IL FARMACO Ò SIGNIlCATIVAMENTE LEGATO ALLE PIASTRINE PER CUI LA PERCENTUALE DI 6.2 LEGATA NEL SANGUE Ò DI CIRCA IL 3I DISTRIBUISCE IN TUTTI I TESSUTI TRANNE IL CERVELLO CON DISTRIBU ZIONE DIVERSA ECCETTO PER IL TESSUTO ADIPOSO RISPETTO AGLI ALTRI ALCALOIDI DELLA 6INCA ,A CONCENTRAZIONE DI 6.2 NEL POLMONE Ò VOLTE MAGGIORE DI QUELLA PLASMATICA E VOLTE PIá ELEVATA RISPETTO A QUELLA DI 6#2 3OPRATTUTTO METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO CITOCROMO 0 $EI VARI METABOLITI TUTTI OTTENUTI ATTRAVERSO REAZIONI DI FASE ) LUNICO ATTIVO Ò LA DEACETIL VINORELBINA %SCRETA SOPRATTUTTO CON LA BILE NEI PRIMI GG DOPO LA SOMMI NISTRAZIONE ,ELIMINAZIONE URINARIA RAPPRESENTA E CONTIENE SOPRAT TUTTO FARMACO IMMODIlCATO #OME PER GLI ALTRI ALCALOIDI DELLA VINCA IL RECUPERO COMPLESSIVO DELLA 6.2 Ò INCOMPLETO CIRCA L DELLA DOSE A DIMOSTRA ZIONE DEL FATTO CHE IL LEGAME AI TESSUTI EO LA METABOLIZZAZIONE SONO SIGNIlCATIVI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE n PIá FREQUENTE SE IL FARMACO Ò USATO PER VIA ORALE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
A .AUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVE B 3TOMATITE C 3TIPSI DEI PAZIENTI O DIARREA %MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE NON CUMULA TIVA A ,EUCOPENIA NADIR IN GG CON RECUPERO IN GG B 0IASTRINOPENIA RARA C !NEMIA FREQUENTE MA LIEVE D 4ROMBOCITOSI PIá FREQUENTE DELLA PIASTRINOPENIA MA ASIN TOMATICA .EUROLOGICA SIMILE A QUELLA RISCONTRABILE CON LA VINCRISTINA MA MOLTO MENO FREQUENTE E SIGNIlCATIVA !LLERGIA ED IPERSENSIBILITË DEI PAZIENTI LA FREQUENZA AU MENTA IN ASSOCIAZIONE A MITOMICINA # A "RONCOSPASMO B $ISPNEA REAZIONE SUBACUTA H DOPO IL TRATTAMENTO CON TOSSE E TALORA INlLTRATI POLMONARI ." ) CORTISONICI SONO DI GRANDE UTILITË E CONSENTONO DI PRO SEGUIRE IL TRATTAMENTO -ISCELLANEA A !LOPECIA ~ DEI CASI B $OLORE NELLA SEDE DI INIEZIONE E IN ALTRE SEDI DEI CASI $OLORE TORACICO CON O SENZA MODIlCAZIONI ECGRAl CHE ISCHEMIA NEL DEI PAZIENTI SOVENTE IN SOGGETTI CON PRECEDENTE STORIA DI MALATTIE CARDIOVASCOLARI O DI TUMORE IN SEDE TORACICA C $OLORE IN SEDE DI NEOPLASIA O IN SEDE MASCELLARE PUÛ ESSERE DI NOTEVOLE ENTITË D !UMENTO TRANSITORIO DEGLI ENZIMI EPATICI RARO E 3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIU RETICO RARA F !STENIA )NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE PRINCIPALI #ARCINOMA MAMMARIO #ARCINOMA OVARICO ,INFOMA DI (ODGKIN 2ESISTENZA 6EDI VINCRISTINA )NTERAZIONI FARMACOLOGICHE 6EDI VINCRISTINA 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PERCHÏ LOCALMENTE IRRITANTE 2IDURRE LE DOSI NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA VEDI VINCRISTINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0!#,)4!8%, 3INONIMI 4AXOL 4!8 #HIMICA µ UN ALCALOIDE ORIGI NARIAMENTE ESTRATTO DALLA CORTECCIA DEL 4AXUS BREVIFOLIA UNA PIANTA DEL .ORD 0ACLITAXEL /VEST DEL 0ACIFI 4AX EN E EPOSSI D E D ESAIDROS CO !TTUALMENTE SI DIACETATO BENZOATO E BENZOILAMINO E IDROSSIBENZENEPROPIONATO Ò OTTENUTO PER VIA SEMISINTETICA DA UN PRECURSORE FACILMENTE DISPONIBILE DEACETIL BACCATINA ))) DERIVATO DAGLI AGHI DI 4AXUS BACCATA UNA PIANTA EUROPEA #HI MICAMENTE Ò COSTITUITO DA UN ANELLO TAXANICO O BACCATINICO A ATOMI DI # LEGATO AD UN AD UN ANELLO OSSIETANICO IN POSIZIONE # E # )N POSIZIONE # Ò LEGATO UN ESTERE INDISPENSABILE PER LATTIVITË ANTITUMORALE -ECCANISMO &AVORISCE LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA LEGANDOSI REVER DAZIONE SIBILMENTE ALLA SUBUNITË E DELLA FORMA POLIMERIZZATA PIUTTOSTO CHE SUI DIMERI DELLA TUBULINA IN CORRISPONDENZA DI SITI DIVERSI DA QUELLI DEGLI ALCALOIDI DELLA 6INCA ,AUMENTATA FORMAZIONE DI MICROTUBULI AVVIENE ANCHE IN ASSENZA DI '04 O -!0 SOSTANZE IN GENERE INDISPENSABILI PER LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA )L FARMACO FAVORISCE ALTRESÖ LA STABILIZZAZIONE DEI MICROTUBULI INIBENDONE LA DEPOLIMERIZZAZIONE ) MICROTUBULI FORMATI SONO DISORGANIZZATI E ALLINEATI IN FASCI PARALLELI ,EFFETTO SULLA CEL LULA Ò IL BLOCCO DELLA MITOSI .UMEROSI ALTRI EFFETTI SONO LEGATI ALLAZIONE SUL SISTEMA MICRO TUMULI l TUBULI IN FASI DEL CICLO DIVERSE DA QUELLA MITOTICA CON ALTERAZIONE DEL TRASPORTO INTRACELLULARE DELLA TRASMISSIONE DI SEGNALI DELLA MOTILITË DELLA CELLULA 3OMMINISTRAZIONE MGM£ IN INFUSIONE EV DI H O DI H OGNI SETTI MANE 3I PREFERISCONO LE INFUSIONI BREVI MGM IN INFUSIONE EV OGNI SETT PER SETT CON SETT DI RIPOSO &ARMACOCINETICA #ON INFUSIONE DI H PROlLO FARMACOCINETICO DI TIPO NON LINEARE PER SATURABILITË DEI PROCESSI DI DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA A 4 D H B 4 E H C 4 J H ,EGATO IN GRAN PARTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE )L LEGAME CON LE PIASTRINE Ò DIFFUSO E SATURABILE QUELLO CON GLI ERITROCITI Ò INSIGNIlCANTE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IDROSSILAZIONE EPATICA CITOCROMO 0 %LIMINATO PER VIA BILIARE )L METABOLITA PIá IMPORTANTE NEL PLASMA E NELLA BILE Ò IL D IDROSSI PACLITAXEL -ENO DEL DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATO INTATTO NELLE URINE ,A PENETRAZIONE NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Ò TRASCURABILE MENTRE IL FARMACO DIFFONDE FACILMENTE NEI VERSAMENTI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NON FREQUENTE A .AUSEA E VOMITO DEI PAZIENTI B $IARREA RARA C -UCOSITE Ò CORRELATA ALLA DOSE ED ALLA DURATA DELLINFUSIONE H INSORGE ENTRO GG CON RECUPERO GG DOPO %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE A .EUTROPENIA NADIR IN GG CON RECUPERO TRA I GG .ON Ò CUMULATIVA ED Ò IN RAPPORTO ALLA DURATA DI ESPOSIZIONE A CONCENTRAZIONI PLASMATICHE SUPERIORI A LIVELLI DI SOGLIA TRA E P- 0ER TALE MOTIVO LA NEUTROPENIA Ò PIá GRAVE CON LE INFUSIONI PIá LUNGHE B 0IASTRINOPENIA NON FREQUENTE C !NEMIA NON FREQUENTE .EUROLOGICA n PUÛ ESSERE CUMULATIVA A !CROPARESTESIE PERDITA SIMMETRICA DELLA SENSIBILITË DISTALE AREmESSIA µ PIá FREQUENTE CON INFUSIONI DI LUNGA DURATA CON DOSI MGM£ IN PRESENZA DI DIABETE MELLITO O ALCOLISMO B 3COTOMI SCINTILLANTI NERVO OTTICO C -IALGIE E ARTRALGIE INIZIANO GG DOPO LA TERAPIA REGREDI SCONO IN GG SI GIOVANO DI FARMACI ANTI INlAMMATORI 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË ,E REAZIONI DI IPERSENSIBILITË POSSONO ESSERE INDOTTE DAL FARMACO O DAL #REMOPHOR %, OLIO DI CASTORO USATO PER LA FORMULAZIONE ANCHE SE IN GENERE Ò STATO CHIAMATO IN CAUSA QUESTULTIMO A $ISPNEA CON BRONCOSPASMO ORTICARIA IPOTENSIONE BRADI CARDIA DOLORE ADDOMINALE E ALLE ESTREMITË ANGIOEDEMA SUDORAZIONE B &LUSHING E RASH CUTANEI REAZIONI MINORI CHE NON NECESSA RIAMENTE PRELUDONO A REAZIONI MAGGIORI ." ,E REAZIONI DI IPERSENSIBILITË INSORGONO IN GENERE MINUTI DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA E QUASI SEMPRE ENTRO MINUTI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI VERIlCANO DOPO IL PRIMO O IL SECONDO CICLO %SSE REGREDISCONO INTERROMPENDO IL TRATTAMENTO E SOMMINISTRANDO ALLOCCORRENZA ANTISTAMINICI mUIDI VASOPRESSORI CORTISONICI #ON APPROPRIATA PREMEDICAZIONE LINCIDENZA Ò ,A SOMMINISTRAZIONE DI DOSI MULTIPLE DI CORTISONICI PUÛ CONSENTIRE DI SOMMINISTRARE IL FARMACO A PAZIENTI CHE HANNO AVUTO REAZIONI MAGGIORI DI IPERSENSIBILITË
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ARDIACA A "RADICARDIA BATTITIMIN ASINTOMATICA B "LOCCO ATRIO VENTRICOLARE MOLTO RARO C 4ACHICARDIA VENTRICOLARE ARITMIA ATRIALE RARE D )SCHEMIA CARDIACA INFARTO MIOCARDICO ." .EI PAZIENTI SENZA PRECEDENTI MALATTIE CARDIACHE NON Ò NECESSARIO MONITORARE LA FUNZIONE CARDIACA -ISCELLANEA A !LOPECIA FREQUENTE E COMPLETA SPESSO COMPARE GG DOPO IL TRATTAMENTO B !STENIA C #EFALEA D )NlAMMAZIONE NELLA SEDE DI INIEZIONE LUNGO IL DECORSO DELLA VENA E 2EAZIONE CUTANEA INlAMMATORIA IN SEDI PRECEDENTEMENTE IRRADIATE F /NICOLISI SOLO IN PAZIENTI TRATTATI CON CICLI SETTIMANALI .ON OSSERVATA CON LA SCHEDULA TRISETTIMANALE )NDICAZIONI #ARCINOMA OVARICO PRINCIPALI #ARCINOMA MAMMARIO #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE 4UMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE #ARCINOMA ESOFAGEO #ARCINOMA VESCICALE #ARCINOMA PROSTATICO 3ARCOMA DI +APOSI !)$3 CORRELATO 4UMORI A SEDE PRIMITIVA IGNOTA 2ESISTENZA !LTERAZIONI STRUTTURALI DELLE SUBUNITË D E E DELLA TUBULINA CON COMPROMESSA CAPACITË DEI DIMERI DI TUBULINA A POLIMERIZZARE PER FORMARE MICROTUBULI .ON SONO STATE DESCRITTE MUTAZIONI DELLA TUBULINA 2ESISTENZA PLEIOTROPICA 2ISULTATI PRELIMINARI SUGGERISCONO LASSENZA DI RESISTENZA CROCIATA COMPLETA CON LE ANTRACICLINE )NTERAZIONI ,A SEQUENZA CISPLATINOoPACLITAXEL INFUSIONE DI H INDUCE NEUTROPENIA PIá GRAVE DELLA SEQUENZA INVERSA #IÛ PUÛ ESSERE DOVUTO AL FATTO CHE LA CLEARANCE DEL PACLITAXEL Ò RIDOTTA DEL DOPO CISPLATINO FARMACO CHE PUÛ MODULARE LATTIVITË DEL CITOCROMO 0 ,A SEQUENZA PACLITAXEL INFUSIONE DI H o DOXORUBICINA INDUCE UNA STOMATITE PIá GRAVE DELLA SEQUENZA INVERSA ,A CLEA RANCE DELLA DOXORUBICINA Ò RIDOTTA DEL DOPO PACLITAXEL 'LI EFFETTI DIPENDENTI DALLA SEQUENZA DEI FARMACI NON SONO STATI OSSERVATI CON INFUSIONE DI PACLITAXEL DI H ,A TOSSICITË DEL PACLITAXEL Ò MINORE ALLORCHÏ SI ASSOCIANO FARMACI ANTIEPILETTICI CHE HANNO LA CAPACITË DI INDURRE GLI ENZIMI DEL SISTEMA CITOCROMO 0
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L PACLITAXEL AUMENTA LEFFETTO CITOTOSSICO DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI IN VITRO POICHÏ INIBISCE LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE VERSO LE FASI 'E - CHE SONO LE PIá RADIOSENSIBILI 0RECAUZIONI 0REMEDICARE I PAZIENTI NEL MODO SEGUENTE $ESAMETASONE O EQUIVALENTI MG IM O EV E ORE PRIMA DELLINFUSIONE DI PACLITAXEL ORFENADRINA MG IM UNORA PRIMA DI PACLITAXEL 2IDURRE LA DOSE DEL IN CASO DI IPERBILIRUBINEMIA MGD, O AUMENTO SIGNIlCATIVO DEGLI ENZIMI EPATICI )N PAZIENTI TRATTATI CON PACLITAXEL E ANTRACICLINE Ò PRUDENTE VALUTARE LA FUNZIONE CARDIACA A DOSI CUMULATIVE DI ANTRACICLINE INFERIORI A QUELLE CONSIDERATE ALLORCHÏ QUESTE ULTIME SONO USATE DA SOLE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON PRECEDENTE STORIA DI ISCHEMIA CARDIACA DISTURBI DELLA CONDUZIONE O IN TRATTAMENTO CON FAR MACI CHE AGISCONO SULLA CONDUZIONE CARDIACA BETA BLOCCANTI CALCIO ANTAGONISTI DIGOSSINA $/#%4!8%, 3INONIMI 4AXOTERE 484 #HIMICA µ OTTENUTO PER VIA SEMISINTETICA DAL PRECURSORE DEA CETIL BACCATINA ))) $IFFERISCE DAL PACLI $OCETAXEL TAXEL PER IL GRUPPO . DEBENZIL . TERT BUTOSSICARBANIL DEACETIL PACLITAXEL IN # DELLANELLO BACCATINICO E QUELLO IN # DELLA CATENA LATERALE -ECCANISMO 6EDI PACLITAXEL )L DOCETAXEL HA LO STESSO SITO DI LEGAME DEL DAZIONE PACLITAXEL SULLA TUBULINA MA CON UNAFlNITË PER ESSA VOLTE MAGGIORE 0ERTANTO Ò CIRCA DUE VOLTE PIá POTENTE NEL PROMUOVERE LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA E NELLINIBIRE IL DISASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI 3OMMINISTRAZIONE MGM£ IN INFUSIONE EV DI H OGNI SETTIMANE MGM£ IN INFUSIONE EV SETTIMANALE PER SETT CON SETT DI RIPOSO &ARMACOCINETICA 0ROlLO FARMACOCINETICO DI TIPO LINEARE 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA A 4 D MIN B 4 E MIN C 4 J H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3I LEGA RAPIDAMENTE E AVIDAMENTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE -ETABOLIZZATO SOPRATTUTO A LIVELLO EPATICO CITOCOMO 0 ATTRAVERSO SUCCESSIVE OSSIDAZIONI %LIMINATO PRINCIPALMENTE PER VIA BILIARE #IRCA IL Ò ESCRETO CON LE URINE 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE 4OSSICITË %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE A .EUTROPENIA NADIR INTORNO ALLA A GIORNATA CON RECUPERO TRA I GG .ON Ò CUMULATIVA E NON SEMBRA ESSERE IN RAPPORTO CON LA DURATA DELLINFUSIONE B 0IASTRINOPENIA NON FREQUENTE C !NEMIA NON FREQUENTE .EUROLOGICA A .EUROPATIA PERIFERICA SIMILE A QUELLA INDOTTA DAL PACLITAXEL IN CIRCA IL DEI PAZIENTI 0Iá FREQUENTE IN PAZIENTI CON PRECEDENTE ESPOSIZIONE AL CISPLATINO B -IALGIE 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË 3ONO SIMILI A QUELLE INDOTTE DAL PACLITAXEL E POSSONO ESSERE RIDOTTE IN INCIDENZA E GRAVITË CON APPROPRIATA PREMEDICAZIONE .ON Ò NOTO SE SIANO DOVUTE AL FARMACO O AL POLISORBATO USATO PER LA FORMULAZIONE O AD ENTRAMBI 2ITENZIONE DEI mUIDI 3INDROME CARATTERIZZATA DA EDEMA AUMENTO DI PESO VERSAMENTO PLEURICO ASCITE )N GENERE NON Ò SIGNIlCATIVA A DOSI CUMULATIVE MGM£ MA LINCIDENZA E LA GRAVITË AUMENTANO CON DOSI CUMULATIVE MGM£ E POSSONO RICHIEDERE LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO ,A PREMEDICAZIONE CON CORTISONICI NE RIDUCE LINCIDENZA CONSENTENDO LA SOMMINISTRAZIONE DI UN MAGGIOR NUMERO DI CICLI $ERMATOLOGICA A 2ASH MACULOPAPULARE PRURIGINOSO A CARICO DI AVAMBRACCI E MANI DEI CASI B $ESQUAMAZIONE DELLE MANI E DEI PIEDI C /NICODISTROlA D %RITRODISESTESIA PALMO PLANTARE SENSIBILE ALLA PIRIDOSSINA E !LOPECIA FREQUENTE F &LEBITE CHIMICA RARA .OTA ,O STRAVASO DEL FARMACO DETERMINA DOLORE LOCALE SENZA NECROSI -ISCELLANEA A !STENIA E MALESSERE TALORA GRAVI B 3TOMATITE PIá FREQUENTE IN CONFRONTO AL PACLITAXEL C .AUSEA E VOMITO D $IARREA )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO PRINCIPALI #ARCINOMA OVARICO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE #ARCINOMA PROSTATICO #ARCINOMA GASTRICO 4UMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE #ARCINOMA VESCICALE 4UMORI A SEDE PRIMITIVA IGNOTA 2ESISTENZA 6EDI PACLITAXEL )NDICAZIONI #ON ASSOCIAZIONI COMPRENDENTI DOCETAXEL NON SONO STATI OS FARMACOLOGICHE SERVATI GLI EFFETTI LEGATI ALLA SEQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE RIPORTATI COL PACLITAXEL 0RECAUZIONI ,A SEGUENTE PREMEDICAZIONE RIDUCE LINCIDENZA DELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DELLA RITENZIONE DI mUIDI E DELLA TOSSICITË CUTANEA 0REDNISONE O EQUIVALENTI MG PER OS OGNI ORE INIZIANDO ORE PRIMA DELLINFUSIONE DI DOCETAXEL PER GIORNI )N PAZIENTI TRATTATI CON LA SCHEDULA SETTIMANALE Ò STATA UTILIZZATA UNA PREMEDICAZIONE CON DESAMETASONE MG OGNI ORE PER VOLTE INIZIANDO ORE PRIMA DELLINFUSIONE DI DOCETAXEL O DESAMETASONE MG UNORA PRIMA DI DOCETAXEL !LTERATA FUNZIONE EPATICA VEDI PACLITAXEL %342!-534).! 3INONIMI %STRACYT % #HIMICA µ COSTITUITA DA UNA MOLECO LA DI ESTRADIOLO LEGATA AD UNA MOSTARDA AZOTATA MEDIANTE UN GRUPPO ESTERE CARBAMATO ,A FORMULAZIONE DISPONIBILE %STRAMUSTINA FOSFATO HA UN FOSFATO IN POSIZIONE %STRA TRIENE DIOLE BIS CLOROETIL CARBAMATO DISODIO FOSFATO E DELLESTRADIOLO CHE LA RENDE PIá IDROSOLUBILE -ECCANISMO 3EBBENE LA MOLECOLA SIA STATA DISEGNATA PER FACILITARNE LA CAP DAZIONE TAZIONE AD OPERA DI CELLULE TUMORALI CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI ALLINTERNO DELLE QUALI VERREBBE RILASCIATO IL GRUPPO ALCHILANTE NUMEROSE OSSERVAZIONI ATTIVITË SU CELLULE PRIVE DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI ASSENZA DI ATTIVITË ALCHILANTE IN VITRO ECC INDUCONO A RITENERE CHE IL PRINCIPALE MECCANISMO DAZIONE NON SIA DI TIPO ESTROGENICO NÏ ALCHILANTE 3I LEGA ALLE -!0 INDUCENDONE LA DISSOCIAZIONE DAI MICRO TUBULI CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLASSEMBLAGGIO DEGLI STESSI )NTERAGISCE DIRETTAMENTE CON LA TUBULINA 3I LEGA A PROTEINE TISSUTALI SPECIlCHE NOTE COME hESTRAMUSTI NE BINDING PROTEINv %-"0 PRESENTI NEL TESSUTO PROSTATICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLE CELLULE DI ADENOCARCINOMA PROSTATICO E DI ASTROCITOMA ) LIVELLI DI %-"0 NEI TUMORI PROSTATICI SONO IN RAPPORTO AL GRA DO DI DIFFERENZIAZIONE E NON ALLANDROGENO DIPENDENZA DELLA NEOPLASIA #OMPLESSIVAMENTE IL FARMACO PRODUCE UN BLOCCO IN METAFASE CON ACCUMULO DELLE CELLULE IN FASE ' - TRADUCENTESI ALTRESÖ IN UN AUMENTO DEGLI EFFETTI DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI IN VITRO 3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PO DIVISI IN TRE SOMMINISTRAZIONI UNORA PRIMA O DUE ORE DOPO I PASTI &ARMACOCINETICA 0ER VIA ORALE Ò ASSORBITO CIRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE IL PICCO EMATICO Ò RAGGIUNTO DOPO H %NTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE SI RITROVA NELLE URINE SOLO IL DI UNA DOSE MARCATA CON FARMACO IMMODIlCATO IN MINIMA QUANTITË .EL FEGATO LA COMPONENTE STEROIDEA DELLA MOLECOLA VIENE GLICURONIDATA PRIMA DELLESCREZIONE )L FARMACO Ò ELIMINATO CON LA BILE LE FECI E LE URINE SOTTO FORMA DI METABOLITI SIA DELLA PORZIONE ALCHILANTE CHE DI QUELLA ESTRO GENA $OPO SOMMINISTRAZIONE DI ESTRAMUSTINA FOSFATO MARCATA PER VIA EV IL 4 TERMINALE Ò DI H )L FARMACO Ò DEFOSFORILATO A ESTRAMUSTINA NEL FEGATO NELLAPPARATO GASTROINTESTINALE E NEI TESSUTI RICCHI DI FOSFATASI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A .AUSEA E VOMITO POSSONO COMPARIRE SUBITO DOPO LA SOM MINISTRAZIONE DEL FARMACO O TARDIVAMENTE DOPO SETT E COMPORTARE LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO B $IARREA NEL DEI PAZIENTI #ARDIOVASCOLARE n NEL DEI PAZIENTI A 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE CARDIACA DOVUTO A RITENZIONE IDRO SALINA B )SCHEMIA CARDIACA C %PISODI TROMBOEMBOLICI -ISCELLANEA A -IELODEPRESSIONE RARA B 'INECOMASTIA C /RTICARIA D &EBBRE E %PATOTOSSICITË F 0ARESTESIE PERINEALI )NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO SOPRATTUTTO NON ORMONO SENSIBILE PRINCIPALI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
2ESISTENZA ,A RESISTENZA ALLESTRAMUSTINA NON Ò DEL TIPO -$2 )N ALCUNI CLONI CELLULARI RESISTENTI Ò ALTERATO IL MECCANISMO DI ESTRUSIONE DEL FARMACO DALLA CELLULA MA SENZA INCREMENTO DELLA GLICOPRO TEINA 0 )NTERAZIONI ) FARMACI CHE RIDUCONO I LIVELLI DI GLUTATIONE POSSONO AUMENTARE FARMACOLOGICHE LATTIVITË DELL% ,ASSOCIAZIONE CON ATRI AGENTI ANTIMICROTUBULI 6", 4!8 PUÛ AVERE UN EFFETTO SINERGICO IN VITRO %VITARE LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI ESTROGENI PER NON INTERFERIRE CON LA SUPPOSTA CAPTAZIONE SELETTIVA DELL%- AD OPERA DI CELLULE PROVVISTE DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IL FARMACO IN SOGGETTI CON DISTURBI CARDIO VASCOLARI .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN PRESENZA DI GRAVE MIELODE PRESSIONE ,ATTE PRODOTTI A BASE DI LATTE CIBI RICCHI DI CALCIO POSSONO COMPROMETTERE LASSORBIMENTO DEL FARMACO "IBLIOGRAlA 'OODIN 3 +ANE -0 2UBIN %( %POTHILONES -ECHANISM OF ACTION AND BIOLOGIC ACTIVITY * #LIN /NCOL -ARTY - &UMOLEAU 0 !DENIS ! ET AL /RAL VINORELBINE PHARMACOKINETICS AND ABSOLUTE BIOAVAILABILITY STUDY IN PATIENTS WITH SOLID TUMORS !NN /NCOL 0RATESI ' ,ACCABUE $ ,ANZI # ET AL )$. AN ORAL TAXANE CANDIDATE FOR PROTRACTED TREATMENT SCHEDULES "R * #ANCER 3AKOWICZ 2 &INER *4 "ERAUD # ET AL !NTITUMOR ACTIVITY OF A KINESIN INHIBITOR #ANCER 2ES 3CHOLEY *- "RUST -ASCHER ) -OGILNER ! #ELL DIVISION .ATURE 3INGER *7 "AKER " $E6RIES 0 ET AL 0OLY , GLUTAMIC ACID PACLITAXEL #4 ;89/4!84-= A BIODEGRADABLE POLYMERIC DRUG CONJUGATE )N 0OLYMER DRUGS IN THE CLINICAL STAGE +LUWER !CADEMIC 0LENUM 0UBLISHERS .EW9ORK 7OOD +7 #ORNWELL 7$ *ACKSON *2 0AST AND FUTURE OF THE MITOTIC SPINDLE AS AN ONCOLOGY TARGET #URR /PIN 0HARMACOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6 !NALOGHI DEL PLATINO
#ISPLATINO #$$0
#ARBOPLATINO #"$#!
/XALIPLATINO , /(0
.EL 2OSENBERG OSSERVÛ CASUALMENTE CHE LA MOLTIPLICAZIONE DI % COLI VENIVA INI BITA DAL PASSAGGIO DI CORRENTE TRA DUE ELETTRODI DI PLATINO ATTRAVERSO UN MEZZO DI COLTURA CONTENENTE SALI DI AMMONIO E CLORO ) BATTERI INVECE DI DIVIDERSI CRESCEVANO IN FORMA lLAMENTOSA SIMILMENTE A QUANTO OSSERVATO ALLORCHÏ GLI STESSI VENIVANO ESPOSTI AD AGENTI ALCHILANTI O A RADIAZIONI IONIZZANTI "EN PRESTO SI POTÏ DIMOSTRARE CHE ,INIBIZIONE ERA DOVUTA ALLA FORMAZIONE DI COMPLESSI DI COORDINAZIONE DEL PLATINO RILASCIATO PER VIA ELET TROLITICA E CHE LA SOSTANZA IN CAUSA ERA IL #IS DIAMMINODICLOROPLATINO )) ATTUALMENTE NOTO COME CISPLATINO 3UCCESSIVAMENTE SONO STATI SINTETIZZATI NUMEROSI DERIVATI CON ,OBIETTIVO DI AUMENTARE ,INDICE TERAPEUTICO ED AMPLIARNE LE INDICAZIONI $I ESSI SOLO IL CARBOPLATINO Ò ENTRATO NELLUSO CORRENTE )N ALCUNI ANALOGHI I GRUPPI .( DEL CISPLATINO SONO SOSTITUITI DA DIAMINOCICLOESANO $!#( DANDO ORIGINE A COMPOSTI CHE SI SONO DIMOSTRATI ATTIVI IN LINEE CELLULARI DI TUMORI RESISTENTI AL CISPLATINO )L PIá IMPORTANTE DEGLI AGENTI $!#( 0T )) Ò LOXALIPLATINO SVILUPPATO INIZIALMENTE IN &RANCIA 5N ANALOGO IN FASE DI SVILUPPO *- Ò ATTIVO ANCHE PER VIA ORALE #)30,!4)./ 3INONIMI #IS DIAMMINODICLOROPLATINO )) #$$0 $$0 #HIMICA µ UN COMPLESSO INORGANICO PLANARE #ISPLATINO COSTITUITO DA UN ATOMO DI 0T )) )) INDICA LA VALENZA CIRCONDATO DA DUE #IS DIAMMINODICLOROPLATINO )) ATOMI DI CLORO E DUE GRUPPI AMMONIO IN POSIZIONE CIS DEL PIANO ORIZZONTALE -ECCANISMO 0ERCHÏ SI ESERCITI ,ATTIVITË ANTITUMORALE Ò NECESSARIA SIA UNA DAZIONE NEUTRALITË DELLA CARICA CHE LA POSIZIONE CIS .EL PLASMA DOVE ELEVATA Ò LA CONCENTRAZIONE DI #L IL $$0 NON Ò IONIZZATO E FACILMENTE ATTRAVERSA LA MEMBRANA CELLULARE PER DIFFUSIONE PASSIVA .EL CITOPLASMA DOVE LA CONCENTRAZIONE DI #L Ò BAS SA ,ACQUA SOSTITUISCE IL CLORURO FORMANDO COMPLESSI CARICHI POSITIVAMENTE CHE SONO ALTAMENTE REATTIVI ED ESCONO CON DIF lCOLTË DALLA CELLULA ,E SPECIE AQUATE SONO COMPLESSI BIFUNZIONALI CHE PRODUCONO LEGAMI COVALENTI TRA DUE ATOMI NUCLEOlLI DI UNA MACROMOLE COLA )L LEGAME PREFERENZIALE AVVIENE CON , . DELLA GUANINA E DELLADENINA 3I FORMANO COSÖ LEGAMI SU SINGOLI lLAMENTI DI $.! TRA GUANINE ADIACENTI O TRA GUANINA ED ADENINA 3I POSSONO ANCHE FORMARE LEGAMI INTERCATENARI TRA GUA NINE SU lLAMENTI OPPOSTI ,A REPLICAZIONE DEL $.! Ò IN QUESTO MODO INIBITA CON MORTE DELLA CELLULA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L $$0 SI LEGA ANCHE ALL2.! E A VARIE PROTEINE .EL SANGUE ESISTE UN LEGAME DIFFUSO CON I GRUPPI SULlDRILICI DELLE PROTEINE PLASMATICHE ED Ò STATO IPOTIZZATO CHE REAZIONI DI SCAMBIO CON GRUPPI SULlDRILICI DI ENZIMI IMPORTANTI POSSONO ESSERE LA CAUSA DEGLI EFFETTI TOSSICI RENALI GASTROINTESTINALI E MIDOLLARI &ASE ASPECIlCO )N VITRO Ò MAGGIORMENTE SENSIBILE LA FASE ' 3OMMINISTRAZIONE MGM EV IN INFUSIONE DI H OGNI SETT MGMDIE EV IN INFUSIONE CONTINUA GG OGNI SETT &ARMACOCINETICA .ON ATTIVO PER VIA ORALE #IRCA IL SI LEGA ALLE PROTEINE PLASMATICHE ENTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE $OPO SOMMINISTRAZIONE IN BOLO DI MGM A 4 D MIN RIMOZIONE 0T LIBERO B 4 E MIN RIMOZIONE 0T LIBERO C 4 J H RIMOZIONE 0T LEGATO ALLE PROTEINE )NATTIVATO ALLINTERNO DELLE CELLULE E NEL SANGUE DA GRUPPI SULlDRILICI #IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ESCRETO NELLE PRIME H $I QUESTO IL Ò ESCRETO CON LE URINE E CON LA BILE ,ELIMINAZIONE URINARIA AVVIENE SOPRATTUTTO PER lLTRAZIONE GLOMERULARE MA ANCHE PER SECREZIONE TUBULARE SOPRATTUTTO IN FORMA DI METABOLITI ,AUMENTO DELLA DIURESI NON MODIlCA ,ELIMINAZIONE RENALE DEL $$0 MA RIDUCE LA CONCENTRAZIONE DEI METABOLITI TOSSICI INATTIVI 3CARSA PENETRAZIONE NEL LIQUOR 0RESENTE NEL LIQUIDO PLEURICO E ASCITICO .ON Ò EMODIALIZZABILE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI SPESSO DI GRADO ELEVATO E DI LUNGA DURATA H B !NORESSIA E DIARREA %MATOLOGICA A ,EUCOPENIA PIASTRINOPENIA IN GENERE MODERATE CON NADIR DOPO CIRCA GG E RECUPERO IN CIRCA GG B !NEMIA PIá FREQUENTE DOPO TERAPIA PROLUNGATA PROBA BILMENTE LEGATA AD AVVELENAMENTO ENZIMATICO DA METALLO PESANTE 2ENALE ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE n A )PERAZOTEMIA E IPERCREATININEMIA NECROSI COAGULATIVA DELLEPITELIO DEI TUBULI DISTALI E DEI DOTTI COLLETTORI NON FREQUENTI CON ADEGUATA IDRATAZIONE E DIURESI B )PERMAGNESEMIA IPOCALCEMIA IPOKALIEMIA IPONATREMIA IPERURICEMIA C .EFROTOSSICITË CUMULATIVA O RITARDATA IN PARTE LEGATA ALLA DOSE TOTALE MA SOPRATTUTTO ALLA QUALITË DEI CICLI IMPORTANZA DI UNADEGUATA IDRATAZIONE E DIURESI AD OGNI CICLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EUROLOGICA A .EUROPATIA SENSORIALE PERIFERICA Ò FREQUENTE CON DOSI CUMULATIVE MGM 2ICHIEDE LA SOPPRESSIONE DEL TRATTAMENTO ALLORCHÏ ACCENTUATA µ REVERSIBILE MA PUÛ RICHIEDERE MOLTI MESI PER REGREDIRE B #ONVULSIONI PERDITA DEL GUSTO AGITAZIONE DISORIENTAMENTO C /TOTOSSICITË PERDITA PROGRESSIVA DELLUDITO ALLE ALTE FREQUEN ZA (Z SOPRATTUTTO NEI SOGGETTI ANZIANI DOVUTA A DANNO NEURONALE DELLORGANO DI #ORTI µ PIá FREQUENTE ALLORCHÏ SI USANO ALTE DOSI SINGOLE µ IRREVERSIBILE -ISCELLANEA A 2EAZIONI DI TIPO ANAlLATTICO EDEMA DEL VISO BRONCOSPASMO TACHICARDIA IPOTENSIONE B !LOPECIA CRAMPI MUSCOLARI MIALGIE C $IMINUZIONE DEL VISUS NEURITE OTTICA EDEMA DELLA PAPIL LA D 'INECOMASTIA E 2IDUZIONE DELLA FERTILITË F !UMENTO DI 3'/4 E 3'04 G %VENTI VASCOLARI INFARTO MIOCARDICO ARTERITI ACCIDENTI CEREBROVASCOLARI MICROANGIOPATIA TROMBOTICA FENOMENO DI 2AYNAUD H )NAPPROPRIATA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIURETICO 3)! $( 2ESISTENZA 2IDOTTO ACCUMULO INTRACELLULARE DEL FARMACO PER ALTERATO TRA SPORTO TRANSMEMBRANARIO !UMENTATA SINTESI DI COMPOSTI SULlDRILICI )NCREMENTO DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! $ElCIT DEL MISMATCH REPAIR )NTERAZIONI ,A CITOTOSSICITË DEL $$0 PUÛ ESSERE RIDOTTA DAI COMPOSTI TIO FARMACOLOGICHE LICI ) GRUPPI SULlDRILICI SI LEGANO AL CISPLATINO AL POSTO DI #L INATTIVANDOLO PRIMA CHE AVVENGA IL LEGAME COI SITI NUCLEOlLICI DEL $.! ) TIOSOLFATI AL CONTRARIO DELLA TIOUREA CHE PENETRA FACILMENTE NELLE CELLULE NON ATTRAVERSANO LE MEMBRANE CELLULARI E INATTIVANO IL CISPLATINO SOPRATTUTTO NEL TRATTO URINARIO 6ARI COMPOSTI ORGANICI TIOLICI 72 $$4# SONO OGGETTO DI STUDI CLINICI ,A RESISTENZA AL $$0 PUÛ ESSERE MODIlCATA DA VARI FARMACI CALCIO ANTAGONISTI INIBITORI DELLA CALMODULINA DIPIRIDAMOLO BUTIONINA SULFOXIMINA "3/ DETERMINA UNA DEPLEZIONE DI GLUTATIONE LONIDAMINA INIBISCE IL METABOLISMO ENERGETICO TAMOXIFENE 6ARI AGENTI AGISCONO COL $$0 IN MANIERA ADDITIVA O SINERGICA &5 60 )&.D RADIAZIONI IPERTERMIA 3TUDI IN VITRO INDICANO CHE IL PRETRATTAMENTO CON PACLITAXEL PER H SEGUITO DA $$0 HA UN EFFETTO ADDITIVO NON PRESENTE NELLA SEQUENZA INVERSA )N STUDI CLINICI LA SEQUENZA $$0o
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
PACLITAXEL HA AUMENTATO LA MIELOTOSSICITË E RIDOTTO LA CLEARANCE DEL PACLITAXEL DEL )NDICAZIONI #ARCINOMA TESTICOLARE PRINCIPALI 4UMORI GERMINALI #ARCINOMA OVARICO #ARCINOMA DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE #ARCINOMA POLMONARE #ARCINOMA DELLA VESCICA #ARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA #ARCINOMA DELLESOFAGO #ARCINOMA DELLO STOMACO 0RECAUZIONI %VITARE LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI FARMACI POTEN ZIALMENTE NEFROTOSSICI AMINOGLICOSIDI ED USARE CON CAUTELA ALTRI FARMACI METHOTREXATE BLEOMICINA ECC CHE SONO ELIMI NATI PER VIA RENALE ALLORCHÏ Ò PRESENTE UNA DISFUNZIONE RENALE SECONDARIA A PRECEDENTE TERAPIA CON $$0 -ANTENERE UNELEVATA DIURESI DURANTE IL TRATTAMENTO -ONITORARE AZOTEMIA CREATININEMIA ELETTROLITI -G E #A $OSI PIENE POSSONO ESSERE SOMMINISTRATE CON UNA CLEARANCE DELLA CREATININA M,MIN #ON VALORI M,MIN RICORRERE AL CARBOPLATINO )L TRAPIANTO DI RENI NON COSTITUISCE UNA CONTROINDICAZIONE ALLUSO DEL $$0 3OMMINISTRARE IL CISPLATINO DOPO IL PACLITAXEL ALLORCHÏ I FARMACI SI USANO IN COMBINAZIONE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONI DELLUDITO O CON UNA PRECEDENTE NEUROPATIA PERIFERICA #ONTROLLARE LA FUNZIONE UDITIVA PRIMA E DURANTE IL TRATTAMENTO CON CISPLATINO .ON SOM MINISTRARE IL FARMACO IN CASO DI DElCIT DELLA FUNZIONE UDITIVA %VITARE AGHI DI ALLUMINIO PER LA SOMMINISTRAZIONE DEL CISPLATINO POICHÏ POSSONO FORMARSI PRECIPITATI )L CISPLATINO Ò INATTIVATO IN PRESENZA DI SOLUZIONI ALCALINE CON TENENTI BICARBONATO DI SODIO #!2"/0,!4)./ 3INONIMI 0ARAPLATINO #"$#! *- #HIMICA #OMPLESSO DI COORDINAZIONE DI 0T )) #ISnDIAMMINO n CICLOBU TANO DICARBOSSILATO PLATINO -ECCANISMO 6EDI CISPLATINO DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGM EV OGNI SETT
#ARBOPLATINO CIS DIAMMINO CICLOBUTANO DICARBOSSILATO PLATINO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N GENERE LA DOSE Ò CALCOLATA IN BASE ALL!5# CHE SI DESIDERA OTTENERE VEDI !PPENDICE )N PAZIENTI NON PRECEDENTEMENTE TRATTATI !5# TRA E MG M,MIN )N PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATI !5# TRA E MGM,MIN !5# NON SI ASSOCIANO AD UN AUMENTO DELLE PERCENTUALI DI RISPOSTA &ARMACOCINETICA -ENO DEL Ò LEGATO ALLE PROTEINE ENTRO H DALLA SOMMINI STRAZIONE $OPO BOLO EV A 4 D MIN B 4 E H C 4 J H #IRCA IL Ò ESCRETO CON LE URINE NELLE H COME FARMACO IM MODIlCATO ,ELIMINAZIONE AVVIENE SOLO PER lLTRAZIONE GLOME RULARE E POICHÏ Ò SCARSO IL LEGAME CON LE PROTEINE ,ESCREZIONE URINARIA CORRISPONDE QUASI ALLA CLEARANCE DELLA CREATININA %LIMINAZIONE BILIARE "UONA DIFFUSIONE NEL TESSUTO CEREBRALE E NEL LIQUOR 0RESENTE NEL LIQUIDO PLEURICO E ASCITICO 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO MENO GRAVI DI QUELLE SECONDARIE A $$0 %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE n A ,EUCOPENIA FREQUENTE B 0IASTRINOPENIA PIá IMPORTANTE DELLA LEUCOPENIA CON NADIR DOPO SETT E RECUPERO ENTRO LA A SETTIMANA % STRETTA MENTE CORRELATA ALL !5# DEL PLATINO LIBERO C !NEMIA PUÛ ESSERE CUMULATIVA 2ENALE SI VERIlCA IN DEI PAZIENTI ED Ò MOLTO MENO GRAVE RISPETTO A QUELLA DA $$0 0Iá FREQUENTE CON DOSI ELEVATE )DRATAZIONE E DIURESI FORZATA NON SONO NECESSARIE .EUROLOGICA A .EUROPATIA PERIFERICA RARA B /TOTOSSICITË RARA -ISCELLANEA A 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË B !LOPECIA C $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE D !STENIA )NDICAZIONI (A UNO SPETTRO DI ATTIVITË SIMILE A QUELLO DEL CISPLATINO PRINCIPALI 2ESISTENZA 6EDI CISPLATINO )NTERAZIONI 6EDI CISPLATINO FARMACOLOGICHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
0RECAUZIONI 2IDURRE LE DOSI NEI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE ALTERATA SE GUENDO LA FORMULA DI #ALVERT VEDI !PPENDICE /8!,)0,!4)./ 3INONIMI , /(0 , /(0 %LOXATIN #HIMICA #OMPLESSO DI COORDINAZIONE /XALIPLATINO DI 0T )) CONTENENTE IL GRUPPO ;2 2 CICLOESANDIAMMINO $!#( . .=;OXALATO / /=PLATINO )) -ECCANISMO 3I LEGA COVALENTEMENTE AL $.! DAZIONE PREFERENZIALMENTE A . DI GUANINA E ADENINA 2EAGISCE CON SITI DIVERSI DEL $.! PER FORMARE LEGAMI A PONTE SIA IN SINGOLI lLAMENTI CHE TRAI DUE lLAMENTI ,A FORMAZIONE DI ADDOTTI CON IL $.! DETERMINA UNA INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL $.! E DELLA TRASCRIZIONE 'LI ENZIMI DEL MISMATCH REPAIR --2 A DIFFERENZA DI QUANTO SI VERIlCA CON GLI ADDOTTI FORMATI DAGLI ALTRI DERIVATI DEL PLATINO NON SONO IN GRADO DI RICONOSCERE GLI ADDOTTI OXALIPLATINO $.! PER LE LORO NOTEVOLI DIMENSIONI )L LEGAME CON PROTEINE NUCLEARI E CITOPLASMATICHE PUÛ DETER MINARE ALTRI EFFETTI CITOTOSSICI 3OMMINISTRAZIONE MGM EV IN INF DI H OGNI SETT .ON Ò RICHIESTA IDRA TAZIONE MGM EV IN INF DI H OGNI SETT &ARMACOCINETICA SI TROVA NEL PLASMA LEGATI ALLE PROTEINE E LIBERO E NEGLI ERITROCITI %STESA CONVERSIONE NON ENZIMATICA A METABOLITI ATTIVI 1UELLI PIá IMPORTANTI SONO MONOCLORO $!#( DICLORO $!#( E MONO DIAQUO $!#( PLATINO 0T ULTRAlLTRABILE A 4 D H IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE NORMALE B 4 D H IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA 0T TOTALE A 4 E H IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE NORMALE B 4 E H IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA 2ECUPERO URINARIO DOPO H E IN PAZIENTI RISPET TIVAMENTE CON FUNZIONE RENALE NORMALE E COMPROMESSA .ELLE URINE SONO STATI IDENTIlCATI PIá DI METABOLITI 3OLO IL DEL FARMACO Ò ESCRETO CON LE FECI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI B 3TOMATITE RARA C $IARREA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EUROLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE n A !CRODISESTESIA ACUTA E TRANSITORIA SI MANIFESTA ALLA lNE DELLINFUSIONE ED Ò ESACERBATA DAL FREDDO 2EGREDISCE IN POCHI GIORNI MA COI CICLI SUCCESSIVI TENDE A DURARE PIá A LUNGO B $ISESTESIA FARINGOLARINGEA DIFlCOLTË NEL RESPIRO E NELLA DEGLUTIZIONE IN GENERE REGREDISCE SPONTANEAMENTE C #RAMPI D 0ARESTESIA DISTALE ASCENDENTE lNO ALLATASSIA Ò CUMULATIVA E SOPRATTUTTO EVIDENTE DOPO DOSE TOTALE DI MGM )L RISCHIO DI UNA NEUROPATIA MODERATA GRAVE Ò DEL DOPO CICLI E DOPO CICLI ) SINTOMI SONO REVERSIBILI NELL DEI PAZIENTI DOPO MESI DALLINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO E /TOTOSSICITË NON Ò RIPORTATA %MATOLOGICA A ,EUCOPENIA B 0IASTRINOPENIA PIá FREQUENTE 2EAZIONI ALLERGICHE mUSHING FACCIALE RASH ORTICARIA E MENO FREQUENTEMENTE BRONCOSPASMO E IPOTENSIONE 4OSSICITË RENALE SOLO IL CIRCA DEI PAZIENTI VA INCONTRO A TOSSICITË RENALE DI GRADO /TOTOSSICITË RARA A DIFFERENZA DEL CISPLATINO )NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE PRINCIPALI #ARCINOMA OVARICO 2ESISTENZA 6EDI CISPLATINO $A NOTARE PERÛ CHE NON Ò STATA RISCONTRATA RESISTENZA CROCIATA CON CISPLATINO E CARBOPLATINO IN CELLULE TUMORALI CON DElCIT DEGLI ENZIMI --2 PER ES H-(, H-3( QUALI QUELLE ESPOSTE AD ANTRACICLINE )NTERAZIONI .ON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE CON SOLUZIONI BASICHE PER ES SOLUZIONI CONTENENTI &5 POICHÏ PUÛ ESSERE PARZIALMENTE DEGRADATO %VITARE LESPOSIZIONE AL FREDDO POICHÏ FAVORISCE LINSORGENZA DELLA NEUROTOSSICITË O PUÛ AGGRAVARE LA SINTOMATOLOGIA
"IBLIOGRAlA "OULIKAS 4 6OUGIOUKA - #ISPLATIN AND PLATINUM DRUGS AT THE MOLECULAR LEVEL /NCOL 2EP 'ROTHEY ! /XALIPLATIN SAFETY PROlLE NEUROTOXICITY 3EMIN /NCOL (ARTMANN *4 ,IPP (0 4OXICITY OF PLATINUM COMPOUNDS %XPERT /PIN 0HARMACOTHER 3IMPSON $ $UNN # #URRAN - ET AL /XALIPLATIN A REVIEW OF ITS USE IN COMBINATION THERAPY FOR ADVANCED METASTATIC COLORECTAL CANCER $RUGS
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
6) !NTIBIOTICI ANTITUMORALI !NTRACICLINE
!NTRAPIRAZOLI
$AUNORUBICINA $.2
,OSOXATRONE $U0
$AUNORUBICINA LIPOSOMIALE $.2 ,
0IROXANTRONE $U0
$OXORUBICINA $/8 $OXORUBICINA LIPOSOMIALE $/8 ,
!NTIBIOTICI NON ANTRACICLINICI
%PIRUBICINA %0) )DARUBICINA )$!
"LEOMICINA ",- -ITOMICINA # --#
!NTRACENEDIONI
$ACTINOMICINA $!#4 -ITRAMICINA -4-
-ITOXANTRONE $(!$
'LI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI CLASSICI SONO TUTTI PRODOTTI NATURALI DEL METABOLISMO MICROBICO )N NATURA ESSI RAPPRESENTANO UN MECCANISMO DI DIFESA MESSO IN OPERA DAGLI ORGANISMI CHE LI PRODUCONO PER INTERFERIRE CON LA CRESCITA E LA PROLIFERAZIONE DI ALTRE FORME VITALI COMPETITIVE 1UESTA PROPRIETË HA INDOTTO AD UTILIZZARE QUESTE SOSTANZE COME AGENTI ANTI TUMORALI CON LINTENTO DI INIBIRE SELETTIVAMENTE LA CRESCITA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ,A MAGGIOR PARTE DEGLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI Ò STATA ISOLATA DAI PRODOTTI DI FERMENTAZIONE DI VARIE SPECIE DI 3TREPTOMICETI 3UCCESSIVAMENTE NUMEROSI SFORZI SONO STATI RIVOLTI A CERCARE DI AUMENTARE LATTIVITË ANTIPROLIFERATIVA E A RIDURRE LA TOSSICITË DEGLI ANTIBIOTICI NATURALI MODIlCANDONE CHIMICAMENTE LA MOLECOLA E SINTETIZZANDO ANALOGHI IN MANIERA RAZIONALE 3OLO RARAMENTE TUTTAVIA I NUMEROSI ANALOGHI STUDIATI HANNO DIMOSTRATO DI ES SERE PREFERIBILI AL COMPOSTO MADRE #HIMICAMENTE GLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI PRESENTANO UNA NOTEVOLE DIVERSITË STRUTTURALE MA HANNO TUTTAVIA SIGNIlCATIVE SOMIGLIANZE PER QUANTO RIGUARDA IL MECCANISMO DAZIONE E GLI EFFETTI COLLATERALI ,A PRIMA ANTRACICLINA FU ISOLATA NEL E FU DENOMINATA DAUNORUBICINA 3UCCESSIVAMEN TE FU ISOLATO UN ANALOGO IDROSSIDERIVATO DENOMINATO DOXORUBICINA CHE Ò CONSIDERATA LA MOLECOLA DI RIFERIMENTO DELLINTERA SERIE ,E ANTRACICLINE DI PRIMA GENERAZIONE CLASSE ) SONO CARATTERIZZATE DA UN NUCLEO POLIAROMATICO AGLICONE CUI Ò LEGATO UN AMINO ZUCCHERO LA DAUNOSAMINA )N UNA SERIE DI DERIVATI ANTRACICLINE DI SECONDA GENERAZIONE CLASSE )) INVECE ALLAGLICONE Ò LEGATA UNA CATENA DI TRE ZUCCHERI COME NEL CASO DELLACLARUBICINA .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò CERCATO DI MODIlCARE ULTERIORMENTE LA MOLECOLA DELLE ANTRACICLINE CON LOBIETTIVO DI SVILUPPARE COMPOSTI ATTIVI PER VIA ORALE E CONTRO TUMORI RESISTENTI IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA E CON MIGLIORE INDICE TERAPEUTICO 3ONO STATE COSÖ PRODOTTE NUOVE MOLECOLE ANTRACICLINE DI TERZA GENERAZIONE LEGANDO UN GRUPPO ALCHILANTE ALLO ZUCCHERO 4RA I VARI COMPOSTI SINTETIZZATI SONO STATE SELEZIONATE PER LO SVILUPPO DUE MOLECOLE 0.5 &#% E 0.5 &#% 3I TRATTA DI DUE DERIVATI DELLIDARUBICINA RECANTI UN GRUPPO ALCHILANTE IN POSIZIONE ,E ANTRACICLINE ALCHILANTI POSSIEDONO FONDAMENTALMENTE UN DOPPIO MECCANISMO DAZIONE POICHÏ SI INTERCALANO NEL $.! TRAMITE IL GRUPPO CROMOFORO AGLICONE E FORMANO LEGAMI COVALENTI TRAMITE LA PORZIONE ALCHILANTE DELLO ZUCCHERO %SSE OLTRE AD ESSERE ATTIVE PER VIA ORALE NON PRESENTANO CROSS RESISTENZA CON LE ANTRACICLINE CLASSICHE E INIBISCONO LA CRESCITA DI CELLULE TUMORALI ESPRIMENTI IL FENOTIPO -$2 E -$2 ATIPICO )L LORO SPETTRO DAZIONE ANTITUMORALE Ò SUPERIORE A QUELLO DELLA DOXORUBICINA E SONO IN GRADO DI SUPE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RARE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA POTENDO INIBIRE LA CRESCITA DI CELLULE DI LEUCEMIA 0 IMPIANTATE NEL CERVELLO 'LI ANTRACENEDIONI ORIGINARIAMENTE SINTETIZZATI COME COLORANTI FURONO PRESI IN CON SIDERAZIONE COME POSSIBILI AGENTI ANTITUMORALI SOLO QUANDO SI RICONOBBE CHE QUESTI COMPOSTI POSSEDEVANO UN ANELLO PLANARE ETEROCICLICO CON GRUPPI LATERALI IMPORTANTI PER POTERSI INTERCALARE NEL $.! ED UN GRUPPO CHINONICO CHE POTEVA LORO CONFERIRE REATTIVITË CHIMICA A SOMIGLIANZA DELLE ANTRACICLINE 'LI AGENTI DI QUESTA CLASSE CONSIDERATI PER LA VALUTAZIONE PRECLINICA SONO STATI IL MITOXANTRONE LAMETANTRONE E IL BISANTRENE &INORA SOLO IL MITOXANTRONE HA TROVATO APPLICAZIONE CLINICA 'LI ANTRAPIRAZOLI SONO COMPOSTI SIMILI ALLE ANTRACICLINE SINTETIZZATI CON LOBIETTIVO DI AVERE SOSTANZE CON ATTIVITË PARAGONABILE A QUELLA DELLE ANTRACICLINE MA SENZA CARDIOTOS SICITË ! TAL lNE SI Ò CERCATO DI RENDERE IL GRUPPO CHINONICO DELLAGLICONE PIá RESISTENTE ALLA RIDUZIONE ENZIMATICA CONSERVANDO LANELLO PLANARE NECESSARIO PER LINTERCALAZIONE NEL $.! 'LI ANTRAPIRAZOLI ATTUALMENTE IN FASE DI SVILUPPO SONO IL PIROXANTRONE IL LOSO XANTRONE E IL $U0 6ARI ALTRI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI A STRUTTURA CHIMICA DIVERSA VENGONO RAGGRUPPATI SOTTO IL NOME DI ANTIBIOTICI NON ANTRACICLINICI $I QUESTI I PIá IMPORTANTI SONO LA BLEOMICINA LA MITOMICINA # E LACTINOMICINA $ $!5./25")#).! 3INONIMI $AUNORUBICINA 2UBIDOMICINA #E RUBIDINA $.2 #HIMICA µ UN ANTIBIOTICO ISOLATO DALLO 3TREP TOMYCES PEUCETIUS CHE DIFFERISCE DALLA DOXORUBICINA PER LASSENZA DI UN OSSIDRILE IN # $AUNORUBICINA -ECCANISMO 6EDI DOXORUBICINA 33 ACETIL METOSSI TETRAIDRO DAZIONE TETRAOSSI TETRACENCHINONE AMINO TRIDEOSSI 3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE EV PER GG D , LIXOESOPIRANOSIDE &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE 4 D MIN 4 E H 2APIDAMENTE METABOLIZZATA A DAUNOMICINOLO COMPOSTO ATTIVO %SCRETA PREVALENTEMENTE PER VIA BILIARE ESCRETO CON LE URINE IN GG 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO B 3TOMATITE %MATOLOGICA DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA B 0IASTRINOPENIA C !NEMIA .OTA )L FARMACO PUÛ CAUSARE GRAVE MIELODEPRESSIONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ARDIACA A -ODIlCAZIONI ELETTROCARDIOGRAlCHE TRANSITORIE B #ARDIOMIOPATIA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO $ERMATOLOGICA A !LOPECIA &EBBRE )NDICAZIONI ,EUCEMIE ACUTE PRINCIPALI 2ESISTENZA 6EDI DOXORUBICINA )NTERAZIONI 6EDI DOXORUBICINA FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO 2IDURRE LE DOSE NEI PAZIENTI CON FUNZIONE EPATICA ALTERATA #ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA .ON SUPERARE LA DOSE TOTALE DI MGM£ $!5./25")#).! ,)0/3/-)!,% 3INONIMI $AUNO8OME $.2 , #HIMICA µ COSTITUITA DA DAUNORUBICINA $.2 INCAPSULATA IN LIPOSOMI COSTITUITI DA UN DOPPIO STRATO LIPIDICO DI DISTEAROILFOSFATIDILCO LINA E COLESTEROLO DEL DIAMETRO MEDIO DI CIRCA NM -ECCANISMO )N STUDI SU ANIMALI LA $.2 , APPARE ACCUMULARSI IN QUANTITË DAZIONE MAGGIORI NEL TESSUTO NEOPLASTICO RISPETTO A QUELLO NORMALE .ELLA MASSA TUMORALE LA $.2 VIENE LIBERATA ED ESERCITA LA SUA AZIONE VEDI DAUNORUBICINA 3OMMINISTRAZIONE MGM OGNI SETT DILUITI IN GLUCOSATA AL CON RAPPORTO E SOMMINISTRATI PER INFUSIONE EV DELLA DURATA DI H &ARMACOCINETICA ,A SCOMPARSA PLASMATICA Ò MONOESPONENZIALE CON UNA DURATA DELLEMIVITA PLASMATICA IN RAPPORTO ALLA DOSE !LLA DOSE DI MGM LEMIVITA Ò DI H PIá LUNGA DI QUELLA DELLA $.2 CONVENZIONALE H ,A DISTRIBUZIONE Ò CONlNATA ESSENZIALMENTE AL CIRCOLO EMATICO CON UN VOLUME DI DISTRIBUZIONE DI ,M NOTEVOLMENTE INFERIORE A QUELLO DELLA $.2 LIBERA CHE Ò PARI A ,M )L DAUNORUBICINOLO CHE Ò IL METABOLITA PIá IMPORTANTE DELLA $.2 SI RISCONTRA IN QUANTITË MOLTO BASSE NEI PAZIENTI TRATTATI CON $.2 LIPOSOMIALE ,A CLEARANCE PLASMATICA AVVIENE PIá LENTAMENTE VALORE MEDIO M,MIN RISPETTO A QUELLA DELLA $.2 CONVENZIONALE VALORE MEDIO M,MIN ,E DIFFERENZE IN 6D E CLEARANCE COMPORTANO UN!5# PIá ELEVATA PER LA $.2 , MG,H RISPETTO ALLA $.2 LIBERA MG,H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI B $IARREA FREQUENTE %MATOLOGICA A .EUTROPENIA FREQUENTE DOSE LIMITANTE B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE #ARDIACA PUÛ ESSERE MINORE RISPETTO A QUELLA DELLA $.2 CONVENZIONALE $ERMATOLOGICA A !LOPECIA NEL DEI PAZIENTI 2EAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE SONO COSTITUITE DA ROSSORE SEN SO DI OPPRESSIONE TORACICA E DOLORE ALLA SCHIENA 3I RISCONTRANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI DURANTE I PRIMI MIN DELLINFUSIONE E REGREDISCONO CON LINTERRUZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE )N GENERE NON SI RIPETONO ALLORCHÏ LINFUSIONE Ò RIPRESA A VELOCITË MINORE 3ONO DOVUTE AL VEICOLO LIPOSOMIALE -ISCELLANEA REAZIONI ALLERGICHE NEUROPATIA PRURITO )NDICAZIONI 3ARCOMA DI +APOSI !)$3 CORRELATO IN FASE AVANZATA PRINCIPALI )NTERAZIONI 6EDI DAUNORUBICINA FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI (A AZIONE IRRITANTE LOCALE PER CUI VA EVITATO LO STRAVASO DEL FARMACO MA NON Ò STATA RIPORTATA NECROSI TESSUTALE LOCALE A SEGUITO DI STRAVASO ACCIDENTALE 2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA #ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA VEDI DAUNORUBICINA .ON USARE SOLUZIONI DIVERSE DAL DESTROSIO AL PER DILUIRE IL FARMACO $/8/25")#).! 3INONIMI !DRIAMICINA $/8 !$2 !$- !DRIA )DROSSIDAUNORUBICINA #HIMICA µ UNANTRACICLINA ISOLATA DAI PRODOTTI DI FERMENTAZIONE DELLO 3TREPTOMYCES PEUCETIUS VAR CAE SIUS #HIMICAMENTE Ò COSTITUITA DA UN ANELLO PLANARE TETRACICLICO $OXORUBICINA IDROSSIDAUNORUBICINA CROMOFORO AGLICONE DENOMINA TO ADRIAMICINONE CHE CONFERISCE AL FARMACO IL CARATTERISTICO COLORE ROSSO LEGATO MEDIANTE UN LEGAME GLICOSIDICO AD UN AMINO ZUCCHERO LA DAUNOSAMINA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ECCANISMO 4RASPORTO TRANSMEMBRANARIO ,A MOLECOLA NON IONIZZATA ATTRA DAZIONE VERSA LA MEMBRANA CELLULARE MEDIANTE DIFFUSIONE SEMPLICE ,A DAUNOSAMINA PUÛ AVERE UNA CARICA POSITIVA AL P( lSIOLOGICO PER CUI IL P( INTRA ED EXTRA CELLULARE PUÛ INmUENZARE LA DIRE ZIONE DEL mUSSO DEL FARMACO ATTRAVERSO LA MEMBRANA ,ACIDOSI INTRACELLULARE DETERMINA UN ACCUMULO DEL FARMACO ALLINTERNO DELLA CELLULA )N GENERE TUTTE LE CELLULE NUCLEATE SONO IN GRADO DI ACCUMULARE GRANDI QUANTITË DI ANTRACICLINE VOLTE IN PIá RISPETTO ALLA CONCENTRAZIONE EXTRA CELLULARE ,EFmUS SO DEL FARMACO DALLE CELLULE ESPRIMENTI IL PRODOTTO DEL GENE -$2 AVVIENE MEDIANTE UN MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO CHE UTILIZZA LA GLICOPROTEINA 0 )NTERCALAZIONE NEL $.! ,ANELLO PLANARE POLIAROMATICO DELLE ANTRACICLINE CONSENTE LINTERCALAZIONE DELLA MOLECOLA TRA DUE CONSECUTIVE COPPIE DI BASI DEL $.! ,A DAUNORUBICINA SI INTER CALA PREFERENZIALMENTE NELLE REGIONI DI $.! RICCHE DI COPPIE '# ,A MAGGIOR AFlNITË DELLA $/8 Ò LA SEQUENZA 4#! 3I Ò RITENUTO CHE LATTIVITË CITOTOSSICA DELLE ANTRACICLINE FOSSE SOPRATTUTTO IN RAPPORTO ALLINTERCALAZIONE CAPACE ATTRAVERSO UNALTERAZIONE DELLA STRUTTURA DELLA DOPPIA ELICA DI INIBIRE LA 2.! E LA $.! POLIMERASI ,E CONCENTRAZIONI DI FARMACO NECESSARIE PER UN TALE EFFETTO SONO TUTTAVIA MOLTO SUPERIORI A QUELLE RAGGIUNGIBILI IN VIVO )NTERAZIONE CON LA 4OPOISOMERASI )) 4OPO )) ,E ROTTURE DEL $.! INDOTTE DALLA $/8 SONO ASSOCIATE AD UNA PROTEINA STRET TAMENTE LEGATA AL $.! IDENTIlCATA COME 4OPO )) 1UESTO EN ZIMA IN EFFETTI SI LEGA COVALENTEMENTE AI DUE lLAMENTI DI $.! FORMANDO UN COMPLESSO CLIVABILE CHE VIENE STABILIZZATO DALLA ANTRACICLINA INTERCALATA ,A CONSEGUENZA Ò COSTITUITA DA ROTTURE DEL $.! POTENZIALMENTE LETALI MA DI PER SÏ NON SUFlCIENTI A DETERMINARE LA MORTE DELLA CELLULA )NOLTRE LE ANTRACICLINE POSSONO INIBIRE LATTIVITË CATALITICA DELLA 4OPO )) INDIPENDEN TEMENTE DALLA FORMAZIONE DI UN COMPLESSO CLIVABILE !LTRI EFFETTI SUL $.! ) PIá IMPORTANTI SONO I SEGUENTI FORMAZIO NE DI COMPLESSI $.! ANTRACICLINA CON INIBIZIONE DELLE ELICASI NECESSARIE PER DISSOCIARE LA DOPPIA ELICA IN lLAMENTI SINGOLI OSSIDAZIONE DELLE BASI DEL $.! NELLA CROMATINA SOSTITUZIONE E DELEZIONE DI BASI ADIACENTI AL LEGAME $.! ANTRACICLINA AZIONE MUTAGENA E CANCEROGENA !LTERAZIONE DELLE MEMBRANE ,E ANTRACICLINE POSSONO INTE RAGIRE VARIAMENTE CON LE MEMBRANE CELLULARI DETERMINANDO EFFETTI CITOTOSSICI E DANNI AL $.! ) PIá IMPORTANTI EFFETTI SONO ALTERAZIONE DELLA mUIDITË DELLE MEMBRANE LEGAME AI FOSFO LIPIDI SOVRAREGOLAZIONE DEL RECETTORE PER L%'& INIBIZIONE DELLA TRANSFERRINA RIDUTTASI MEMBRANARIA AZIONE CITOTOSSICA SENZA ENTRARE NELLA CELLULA ESSENDO LANTRACICLINA IMPORTANTE PER QUELLE INTERAZIONI DI MEMBRANA NECESSARIE PER LA MORTE CELLULARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!LTERAZIONE DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI !LLE DOSI USATE IN CLI NICA LA $/8 PUÛ ATTIVARE LA PROTEIN CHINASI # CHE Ò IMPORTANTE PER LA TRASDUZIONE DEI SEGNALI ORIGINATI A LIVELLO DELLA MEMBRANA E RAPPRESENTANTI UNO STIMOLO MITOGENO PER IL NUCLEO 0OICHÏ LENZIMA Ò IN GRADO DI FOSFORILARE LA 4OPO )) Ò POSSIBILE CHE LINTERAZIONE DELLA $/8 CON LA MEMBRANA ABBIA UN RUOLO NELLA REGOLAZIONE DEL DANNO AL $.! MEDIATO DALLANTRACICLINA ,A TRASDUZIONE DEI SEGNALI Ò ANCHE IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA GLICOPROTEINA 0 &ORMAZIONE DI RADICALI LIBERI ,E ANTRACICLINE OLTRE AD AGIRE COME COMPOSTI INERTI ALLORCHÏ SI INTERCALANO NEL $.! O SI LEGANO ALLA 4OPO )) ALTERANDONE LA STRUTTURA TRIDIMENSIONALE POSSONO AGIRE COME SOSTANZE CHIMICAMENTE ATTIVE %SSE SONO ANTRACHINONI E COME TUTTI I CHINONI POSSONO ANDARE INCONTRO A RIDUZIONE MEDIANTE UNO O DUE ELETTRONI .EL PRIMO CASO SI FORMANO RADICALI LIBERI ALTAMENTE REATTIVI IMPLICATI SOPRATTUTTO NELLA GENESI DELLA CARDIOTOSSICITË DI QUESTI FARMACI .EL SECONDO CASO SI FORMANO DEOSSIAGLICONI MOLTO MENO ATTIVI DEL COMPOSTO MADRE CHE SONO CONIUGATI PER ESSERE ESCRETI CON LA BILE )NDUZIONE DELLAPOPTOSI ,E ANTRACICLINE POSSONO STIMOLARE LA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA IN GENERE DOPO LUNGA ESPOSI ZIONE )L FENOMENO Ò MODULATO DALLINTERGIOCO TRA LESPRESSIONE DI P E BCL &ASE ASPECIlCO MA CON EFlCACIA MAGGIORE IN FASE 3 INIZIALE 3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV IN DOSE SINGOLA OGNI SETT MGM£ DIE EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT MGM£SETT EV MGM£DIE INF EV DELLA DURATA DI H &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE 3COMPARSA PLASMATICA DEL FARMACO IMMODIlCATO TRIFASICA A 4 D MIN B 4 E H C 4 J H ,ARGAMENTE DISTRIBUITA NEI TESSUTI 6D , M£ ECCETTO CHE NEL CERVELLO #IRCOLA SOPRATTUTTO COME FARMACO IMMODIlCATO LEGAME ALLE PROTEINE ^ DI CUI SOLO IL Ò ELIMINATO ENTRO GG MENTRE IL RESTO Ò TRATTENUTO A LUNGO NEI TESSUTI CORPOREI LEGATO AL $.! E ALLA CARDIOLIPINA .EL FEGATO LA $/8 Ò RIDOTTA A DOXORUBICINOLO METABOLITA ATTIVO DALLE ALDO CHETO RIDUTTASI %NTRAMBI SONO POI TRASFOR MATI IN AGLICONI INATTIVI AD OPERA DI GLICOSIDASI MICROSOMIALI 'LI AGLICONI E I COMPOSTI MADRE SONO ESCRETI SOPRATTUTTO PER VIA BILIARE DOPO CONIUGAZIONE CON ACIDO SOLFORICO O ACIDO GLICURONICO ) CONIUGATI POSSONO ANCHE ENTRARE NEL CIRCOLO ENTERO EPATICO ED ESSERE ELIMINATI CON LURINA ,A CLEARANCE PLASMATICA Ò COMPRESA TRA E ,H M£
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#IRCA IL Ò ELIMINATO CON LE URINE IN GIORNI 1UESTA PICCOLA QUANTITË Ò TUTTAVIA SUFlCIENTE A COLORARE DI ROSSO LE URINE .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO COMUNI ED IN GENERE MODERATI OCCASIO NALMENTE GRAVI E PERSISTENTI B $IARREA C 3TOMATITE DEI CASI CON DOSI SINGOLE INTERMITTENTI ,INCIDENZA E LA GRAVITË AUMENTANO NOTEVOLMENTE SE IL FARMACO Ò SOMMINISTRATO AD ALTE DOSI PER GG CONSECUTIVI O PER INFUSIONE CONTINUA %MATOLOGICA DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR IN A A GIORNATA CON RECUPERO ENTRO LA A B 0IASTRINOPENIA ANEMIA MENO FREQUENTI DELLA LEUCOPENIA E CON LO STESSO DECORSO #ARDIACA A !CUTA ARITMIE E ALTERAZIONI ASPECIlCHE DELL%#' 3ONO IN GENERE REVERSIBILI E NON NECESSARIAMENTE RICHIEDONO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO 2ARI SONO LO SCOMPENSO CARDIACO ACUTO E LA SINDROME PERICARDITICO MIOCARDITICA IN GENERE OSSERVATI IN SOGGETTI ANZIANI E CON PRECEDENTI MALATTIE CARDIACHE B #RONICA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO SECONDARIO A CARDIOMIOPATIA DIFFUSA OSSERVABILE NELLO DEI CASI CON DOSI CUMULATIVE MGM£ MA IN CIRCA IL DEI CASI CON DOSI CUMULATIVE MGM£ $ERMATOLOGICA A !LOPECIA VIRTUALMENTE IN TUTTI I CASI #OMINCIA DOPO SETT DALLINIZIO DELLA TERAPIA E PUÛ CONTINUARE PER VARIE SETT $OPO LA CESSAZIONE ,A RICRESCITA COMPLETA DEI CAPELLI PUÛ RICHIEDERE VARI MESI B )PERPIGMENTAZIONE DELLA CUTE E DEI LETTI UNGUEALI -ISCELLANEA A 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË DEL TUTTO RARE QUELLE GENERALIZ ZATE IN GENERE SONO LOCALIZZATE ALLA VENA INFUSA ORTICARIA LOCALE A CHIAZZE E STRIATURA ERITEMTOSA LUNGO IL DECORSO DELLA VENA ,E REAZIONI LOCALI NON COSTITUISCONO UNINDICAZIONE ALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO B &EBBRE RARA )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLENDOMETRIO PRINCIPALI #ARCINOMA EPATICO #ARCINOMA GASTRICO #ARCINOMA MAMMARIO #ARCINOMA OVARICO #ARCINOMA POLMONARE #ARCINOMA PROSTATICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ARCINOMA TESTICOLARE #ARCINOMA TIROIDEO #ARCINOMA DELLA VESCICA ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,INFOMI NON (ODGKIN -ALATTIA DI (ODGKIN -ESOTELIOMA -IELOMA MULTIPLO 3ARCOMI 4UMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI 4UMORI SOLIDI PEDIATRICI 2ESISTENZA !UMENTO ESPRESSIONE DI GP %SPRESSIONE DEL GENE CHE CODIlCA UNA PROTEINA ASSOCIATA ALLA RESISTENZA PLEIOTROPICA -20 DIVERSO DA -$2 ,A -20 MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN Ò UNA POMPA !40 DIPENDENTE CHE SEMBRA AVERE FUNZIONE DI RIDISTRIBUZIONE INTRACELLULARE DEI FARMACI 2IDOTTA ATTIVITË DI 4OPO )) MUTAZIONE DELLENZIMA !UMENTO DELLE ATTIVITË ANTI OSSIDANTI !UMENTO DELLESPRESSIONE DI BCL -UTAZIONE DI P !UMENTATA ATTIVITË DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL $.! )NTERAZIONI )L FENOBARBITAL AUMENTA LATTIVITË ENZIMATICA MICROSOMIALE EPA FARMACOLOGICHE TICA CHE Ò LA PIá IMPORTANTE VIA DI INATTIVAZIONE DELLA $/8 ,USO CONTEMPORANEO DEI DUE FARMACI DOVREBBE PERTANTO ESSERE EVITATO !GENTI ( BLOCCANTI COME LA CIMETIDINA INIBISCONO I SISTEMI ENZIMATICI MICROSOMIALI E POSSONO PERTANTO POTENZIARE GLI EFFETTI DELLA $/8 ,E ANTRACICLINE POSSONO DI RADO DETERMINARE REAZIONI IN ZONE PRECEDENTEMENTE IRRADIATE hRADIATION RECALL PHENOMENONv ANCHE DOPO MOLTI ANNI DALLESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IO NIZZANTI SOTTO FORMA DI DERMATITE ERITEMATOSA CHE TALORA VA INCONTRO A VESCICOLAZIONE DESQUAMAZIONE E ULCERAZIONE ,A REAZIONE TIPICAMENTE INSORGE GG DOPO LINIEZIONE DEL FARMA CO PUÛ ESSERE TRATTATA CON APPLICAZIONI FREDDE E CORTICOSTEROIDI TOPICI E PUÛ RICHIEDERE SETTIMANE PER REGREDIRE ,E REAZIONI SI POSSONO VERIlCARE ANCHE A CARICO DELLA MUCOSA ORALE DEL CUORE DEI POLMONI E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE /PINIONI CON TRASTANTI ESISTONO SULLA POSSIBILITË CHE IL FENOMENO SI VERIlCHI IN PAZIENTI CHE RICEVONO RADIOTERAPIA CONTEMPORANEAMENTE O DOPO TRATTAMENTO CON ANTRACICLINE !UMENTO DEL RISCHIO DI CARDIOTOSSICITË SE SOMMINISTRATA INSIEME A TRASTUZUMAB ,A DOXORUBICINA RIDUCE LA BIODISPONIBILITË ORALE DELLA DIGOS SINA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!UMENTO DEL RISCHIO DI EPATOTOSSICITË SE SOMMINISTRATA INSIEME A MERCAPTOPURINA 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO POICHÏ DETERMINA GRAVI ULCE RAZIONI 2IDURRE LA DOSE SE LA FUNZIONE EPATICA Ò ALTERATA E DELLA DOSE ABITUALE SE RISPETTIVAMENTE LA BILIRUBINEMIA Ò MGD, n MGD, E MGD, #ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA .ON SUPERARE LA DOSE TOTALE DI MGM£ )N PAZIENTI A RISCHIO ETË ANNI PRECEDENTE IRRADIAZIONE MEDIASTINICA 'Y
PRECEDENTE FUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA ANORMALE TALE DOSE DOVREBBE ESSERE RIDOTTA A MGM£ 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATI CON RADIOTERAPIA !UMENTO DEL RISCHIO DI TOSSICITË CUTANEA SE SOMMINISTRATA CONTEMPORANEAMENTE A TERAPIA RADIANTE ) PAZIENTI DOVREBBERO EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE !VVERTIRE I PAZIENTI DELLA POSSIBILITË DI COMPARSA DI URINE CO LORATE IN ROSSO PER GIORNI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO ,A DOXORUBICINA Ò INCOMPATIBILE CON DESAMETASONE &5 ED EPARINA POSONO FORMARSI PRECIPITATI $/8/25")#).! ,)0/3/-)!,% 3INONIMI $OXIL $/8 , #HIMICA µ UNA FORMULAZIONE LIPOSOMIALE IN CUI LA DOXORUBICINA $/8 Ò INCAPSULATA IN LIPOSOMI LA CUI SUPERlCIE Ò RICOPERTA DA ME TOSSIPOLIETILENGLICOLE -0%' 1UESTO PROCESSO Ò NOTO COL NOME DI hPEGYLATIONv DA CUI IL NOME DI hPEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICINv 0,$ PER INDICARE LA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE ) LIPOSOMI HANNO UN DIAMETRO DI CIRCA NM % DISPONIBILE ANCHE LA $/8 LIPOSOMIALE NON PEGHILATA -ECCANISMO ) LIPOSOMI PENETRANO PREFERENZIALMENTE NEI TESSUTI IN CUI LA DAZIONE VASCOLARIZZAZIONE Ò ALTERATA COME NEL TESSUTO NEOPLASTICO .ELLA MASSA NEOPLASTICA VIENE LIBERATA LA $/8 CHE PUÛ COSÖ ESERCITARE LA SUA AZIONE VEDI DOXORUBICINA 3OMMINISTRAZIONE MGM OGNI SETT DILUITI IN ML DI GLUCOSATA AL E SOMMINISTRATI PER INFUSIONE EV DELLA DURATA DI MIN SAR COMA DI +APOSI MGM EV OGNI GIORNI CARCINOMA OVARICO E MAMMARIO &ARMACOCINETICA )N CIRCOLO ALMENO IL DEL FARMACO RESTA INCAPSULATO NEI LIPOSOMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A FARMACOCINETICA Ò DI TIPO LINEARE CON TEMPO DI PERMANENZA IN CIRCOLO PIá LUNGO RISPETTO A QUELLO DELLA $/8 A 4 D ^ H B 4 E ^ H ,A DISTRIBUZIONE Ò CONlNATA SOPRATTUTTO AL CIRCOLO EMATICO 6D ,M CONTRARIAMENTE A QUANTO AVVIENE PER LA $/8 LIBERA CHE Ò LARGAMENTE DIFFUSA NEI TESSUTI 6D n ,M )L DOXORUBICINOLO CHE Ò IL METABOLITA PIá IMPORTANTE DELLA $/8 SI RISCONTRA IN QUANTITË MOLTO BASSE NEI PAZIENTI TRATTATI CON $/8 , ,A CLEARANCE PLASMATICA AVVIENE IN MANIERA MOLTO PIá LENTA VALORE MEDIO ,HM RISPETTO A QUELLA DELLA $/8 LIBERA #ONSIDERATA LA CLEARANCE PIá LENTA L!5# DELLA $/8 LIPO SOMIALE !5# PGM,H Ò CIRCA VOLTE MAGGIORE DI QUELLA RIPORTATA CON DOSI SIMILI DI $/8 LIBERA .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE LA NAUSEA E IL VOMITO POSSONO ESSERE MINORI RISPETTO ALLA $/8 LIBERA MENTRE LA STOMATITE Ò PIá FREQUENTE POICHÏ Ò SCHEDULA DIPENDENTE LA MUCOSITE Ò AUMENTATA CON INFUSIONI PROLUNGATE DI $/8 ED Ò UN EFFETTO DOSE LIMITANTE DELLA $/8 , %MATOLOGICA SIMILE A QUELLA DELLA $/8 TOSSICITË DOSE LIMI TANTE #ARDIACA MINORE RISPETTO A QUELLA DELLA $/8 CONVENZIONALE ,A $/8 , COMPORTA BASSI PICCHI PLASMATICI DI $/8 LIBERA ED UNA RIDOTTA TENDENZA AD ACCUMULARSI NEL MIOCARDIO $ERMATOLOGICA A !LOPECIA PUÛ AVERE UNINCIDENZA RIDOTTA RISPETTO ALLA $/8 CONVENZIONALE B %RITRODISESTESIA PALMO PLANTARE NON SI RISCONTRA CON LA $/8 CONVENZIONALE E PUÛ ESSERE LA CONSEGUENZA DELLA PROLUNGATA PERMANENZA IN CIRCOLO DELLA $/8 , #OMPLESSIVAMENTE UN TALE EFFETTO DI GRADO SI OSSERVA NEL DEI CASI )N GENERE PERÛ Ò LIEVE E REGREDISCE IN SETT 2EAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE SONO RAPPRESENTATE DA ROSSORE DISPNEA EDEMA FACCIALE CEFALEA BRIVIDI DOLORE ALLA SCHIENA SENSO DI OPPRESSIONE TORACICA E ALLA GOLA EO IPOTENSIONE 2EAZIONI SIMILI SONO RIPORTATE DOPO SOMMINISTRAZIONE EV DI AGENTI COLLOIDALI VARI E DI LIPOSOMI USATI COME PLACEBO MENTRE NON SI OSSERVANO DOPO $/8 LIBERA )N GENERE SI VERIlCANO NEI PRIMI MINUTI DELLA PRIMA INFUSIONE DI $/8 , IN CIRCA IL DEI PAZIENTI ,INCIDENZA AUMENTA SE SI USA UN CATETERE VENOSO CENTRALE ,A SOSPENSIONE TEMPORANEA DELLINFUSIONE O IL RALLENTAMENTO DELLA VELOCITË DI INFUSIONE RISOLVONO QUESTE REAZIONI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)PERPIGMENTAZIONE DELLE UNGHIE 2EAZIONI CUTANNEE DA RADIATION RECALL #OLORAZIONE ROSSA DELLE URINE )NDICAZIONI 3ARCOMA DI +APOSI !)$3 CORRELATO PRINCIPALI #ARCINOMA DELLOVAIO #ARCINOMA DELLA MAMMELLA )NTERAZIONI 6EDI DOXORUBICINA FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI (A AZIONE IRRITANTE LOCALE PER CUI VA EVITATO LO STRAVASO DEL FARMACO .ON SEMBRA AVERE AZIONE VESCICANTE E LE REAZIONI DOPO STRAVASO ACCIDENTALE SONO IN GENERE LIEVI MODERATE 2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA #ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA VEDI DOXORUBICINA .EI PAZIENTI DIABETICI CONSIDERARE CHE I mACONI DI FARMACO CONTENGONO SACCAROSIO E CHE LINFUSIONE VIENE FATTA IN DESTROSIO AL .ON USARE SOLUZIONI DIVERSE DAL DESTROSIO AL PER DILUIRE IL FARMACO ,E DOSI DI DOXORUBICINA LIPOSOMIALE NON CORRISPONDONO MG PER MG A QUELLE DELLA DOXORUBICINA %0)25")#).! 3INONIMI EPI $OXORUBICINA EPI !DRIA MICINA %0) #HIMICA µ UN EPIMERO DELLA DOXORUBICINA DALLA QUALE DIFFERISCE PER LA CONl GURAZIONE EQUATORIALE INVECE CHE %PIRUBICINA ASSIALE DELLOSSIDRILE IN POSIZIONE EPI DOXORUBICINA # DELLAMINO ZUCCHERO -ECCANISMO 6EDI DOXORUBICINA DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETT MG M£ EV ALLA SETTIMANA &ARMACOCINETICA 3COMPARSA PLASMATICA DEL FARMACO IMMODIlCATO TRIFASICA A 4 D MIN B 4 E H C 4 GAMMA H 6OLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE MAGGIORE RISPETTO A QUELLO DELLA $/8
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2APIDAMENTE METABOLIZZATA A EPI DOXORUBICINOLO AGLICONI E GLICURONIDI %LIMINATA PREVALENTEMENTE PER VIA BILIARE #OMPLESSIVAMENTE CIRCA L DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATA CON LE URINE NELLE PRIME H E MENO DELL NELLE SUCCESSIVE H 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE ED EMATOLOGICA QUALITATIVAMENTE SIMILI A QUELLE PRODOTTE DALLA $/8 MA MENO FREQUENTI #ARDIACA QUALITATIVAMENTE SIMILE A QUELLA OSSERVATA CON $/8 MA QUANTITATIVAMENTE MINORE $ERMATOLOGICA A !LOPECIA NEL DEI CASI &EBBRE )NDICAZIONI 6EDI DOXORUBICINA PRINCIPALI 2ESISTENZA 6EDI DOXORUBICINA )NTERAZIONI 6EDI DOXORUBICINA FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO 2IDURRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE EPA TICA #ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA .ON SUPERARE LA DOSE TOTALE DI MGM£ )$!25")#).! 3INONIMI $EMETOSSIDAUNORUBICINA $-$2 )$! #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA DAUNORUBICINA OTTENUTO PER SOSTITUZIONE DEL GRUPPO METOSSILICO IN POSIZIONE # DELLAGLI CONE CON UN ATOMO DI IDROGENO )DARUBICINA DEMETOSSIDAUNORUBICINA -ECCANISMO 6EDI DOXORUBICINA DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE EV § GG IN COMBINAZIONE CON CITARABINA LEUCEMIA ACUTA MGM£DIE PO § GG COME AGENTE SINGOLO LEUCEMIA ACUTA MGM£DIE PO § GG IN REGIMI DI COMBINAZIONE LEU CEMIA ACUTA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
MGM£ PO OGNI SETT CARCINOMA MAMMARIO MGM£DIE PO X GG OGNI SETT CARCINOMA MAMMA RIO &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE GRAZIE ALLA SUA ELEVATA LIPOlLIA 0ICCO PLASMATICO #MAX MGML RAGGIUNTO DOPO H ,UNICO METABOLITA RINVENIBILE NEL PLASMA Ò LIDARUBICINOLO CHE RAGGIUNGE UNA #MAX DOPO H ,A COMPARSA DI IDARUBICINOLO METABOLITA CON ATTIVITË COMPA RABILE A QUELLA DELL)$! Ò PIá RAPIDA DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE CHE PER VIA EV PER EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO EPATICO 4UTTAVIA IL PICCO DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA Ò SIMILE PER ENTRAMBE LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE ,A BIODISPONIBILITË DELL)$! Ò DI CIRCA IL RANGE MA LA BIODISPONIBILITË TOTALE DEI COMPOSTI ATTIVI )$! IDARUBICINOLO Ò DEL 3IA )$! CHE IDARUBICINOLO SONO NOTEVOLMENTE LEGATI ALLE PRO TEINE PLASMATICHE ,A SCOMPARSA DEL FARMACO DAL PLASMA HA UN ANDAMENTO TRIFASICO CON UNA FASE INIZIALE DI RAPIDA DISTRIBUZIONE UNA SECONDA FASE DI DISTRIBUZIONE INTERMEDIA ED UNA TERZA DI ELIMINAZIONE MOLTO LENTA ,)$! SOMMINISTRATA PER OS Ò RINVENIBILE NEL PLASMA lNO ALLA A ORA MENTRE LIDARUBICINOLO Ò ANCORA DOSABILE DOPO GIORNI 4 H RANGE H PER VIA ORALE 4 H PER VIA EV 4 IDARUBICINOLO H ,ARGAMENTE DISTRIBUITA NEI TESSUTI COME EVIDENZIATO DAL LELEVATO VOLUME DI DISTRIBUZIONE 6MAX ,M£ ,E CONCENTRAZIONI LIQUORALI DI )$! E IDARUBICINOLO SONO IL E IL RISPETTIVAMENTE DELLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE ,A TRASFORMAZIONE DI )$! NEL IDROSSIDERIVATO IDARUBICINO LO AVVIENE SOPRATTUTTO A LIVELLO EPATICO AD OPERA DELLENZIMA CHETO RIDUTTASI ALTRESÖ PRESENTE NEL DISTRETTO EXTRAVASCOLARE ,ESCREZIONE URINARIA DELL)$! E DELLIDARUBICINOLO CORRISPONDE AL DELLA DOSE SOMMINISTRATA PER VIA ORALE E A CIRCA IL DELLA DOSE EV IN GIORNI ,A VIA DI ESCREZIONE PIá IMPORTANTE Ò QUELLA BILIARE ,A FARMACOCINETICA DEL FARMACO SOMMINISTRATO PER OS IN GIORNI CONSECUTIVI NON Ò DISSIMILE DA QUELLA DELLA SOMMINISTRAZIONE ORALE IN DOSE SINGOLA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO COMUNI ED IN GENERE DI LIEVE ENTITË IN SORGONO DOPO H DALLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E SONO PIá FREQUENTI DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE B $IARREA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI PER VIA ORALE TALORA PERSISTE PER PARECCHI GIORNI C 3TOMATITE INFREQUENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%MATOLOGICA n DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA FREQUENTE NADIR IN GIORNATA CON RECUPERO SETT B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE DELLA LEUCOPENIA E CON LO STESSO DECORSO #ARDIACA A !CUTA MODIlCAZIONI TRANSITORIE DELL%#' B #RONICA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO RARO CON DOSI CUMULATIVE lNO A MGM£ $ERMATOLOGICA A !LOPECIA NEL DEI CASI IN GENERE DI LIEVE ENTITË %PATICA A 4RANSITORIO AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI &EBBRE NON FREQUENTE .OTA ,A TOSSICITË DELL)$! Ò QUALITATIVAMENTE SIMILE A QUELLA DELLA $/8 MA LINCIDENZA E LENTITË DI NAUSEA VOMITO ALO PECIA E CARDIOTOSSICITË SONO NETTAMENTE INFERIORI )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,INFOMI NON (ODGKIN AD ISTOLOGIA FAVOREVOLE 3INDROMI MIELODISPLASTICHE 2ESISTENZA 6EDI DOXORUBICINA -INORE RESISTENZA RISPETTO ALLE ALTRE ANTRACICLINE IN LINEE CELLULARI ESPRIMENTI LA GP )NTERAZIONI 6EDI DOXORUBICINA FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO 2IDURRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE EPATICA O RENALE #ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA 0UÛ ESSERE OPPORTUNO SOMMINISTRARE IL FARMACO PER OS CON UN PASTO LEGGERO -)4/8!.42/.% 3INONIMI .OVANTRONE $IIDROANTRACENE DIONE $(!$ $(!1 #HIMICA &A PARTE DI UNA CLASSE DI COM -ITOXANTRONE POSTI GLI ANTRACENEDIONI STRETTA DIIDROSSI BIS; MENTE CORRELATI ALLE ANTRACICLINE IDROSSIETIL AMINO= ETIL AMINO= ANTRACENEDIONE NEI QUALI LANELLO ! E LAMINO ZUCCHERO DELLE ANTRACICLINE SONO SOSTITUITI CON GRUPPI LATERALI AMINO ALCHILAMINICI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ECCANISMO )NTERCALAZIONE NEL $.! CON PREFERENZA PER LE COPPIE DI BASE '# DAZIONE &ORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE INTRA ED INTER CATENARI 2OTTURA DI SINGOLI E DOPPI lLAMENTI DI $.! )NIBIZIONE DELLA SINTESI DI $.! E 2.! -INORE CAPACITË DI FORMARE RADICALI LIBERI RISPETTO ALLE ANTRA CICLINE 3TIMOLAZIONE DELLAPOPTOSI )NIBIZIONE DELLA TOPOISOMERASI )) &ASE ASPECIlCO "LOCCA LE CELLULE IN ' 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE X GG EV NELLA TERAPIA DI INDUZIONE DELLA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA MGM EV OGNI SETT NELLA TERAPIA DEI TUMORI SOLIDI &ARMACOCINETICA ,EGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER PIá DEL 2APIDA SCOMPARSA PLASMATICA INIZIALE 4 MIN H SEGUITA DA LUNGA FASE DI ELIMINAZIONE 4 H $ISTRIBUZIONE IN ELEVATE CONCENTRAZIONI NEI TESSUTI DOVE PER MANE PER SETTIMANE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DELLA DOSE SOMMINISTRATA ESCRETA NELLE URINE IN H -ENO DEL SI RITROVA NELLE FECI )L FARMACO Ò METABOLIZZATO VEROSIMILMENTE NEL FEGATO DANDO ORIGINE A METABOLITI NON ANCORA BEN CARATTERIZZATI )N CASO DI COMPROMESSA FUNZIONE EPATICA LA ELIMINAZIONE DEL FARMACO PUÛ RISULTARE NOTEVOLMENTE PROLUNGATA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO IN CIRCA IL DEI CASI GENERALMENTE DI ENTITË LIEVE O MODERATA B $IARREA INFREQUENTE C 3TOMATITE INFREQUENTE %MATOLOGICA n DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR IN A n A GIORNATA CON RECUPERO ENTRO LA A B 0IASTRINOPENIA NON COMUNE 4ALORA PUÛ ESSERE CUMULATIVA C !NEMIA INFREQUENTE #ARDIACA A !CUTA ARITMIE E ALTERAZIONI ASPECIlCHE DELL%#' B #RONICA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO .OTA ,A TOSSICITË CARDIACA Ò INFREQUENTE ) PAZIENTI A MAGGIOR RISCHIO SONO QUELLI PRECEDENTEMENTE TRATTATI CON ANTRACICLINE PER I QUALI Ò RACCOMANDATO UN ATTENTO CONTROLLO DELLA FUNZIONE CARDIACA AL RAGGIUNGIMENTO DI UNA DOSE TOTALE DI $(!$ DI MGM .EGLI ALTRI PAZIENTI IL RISCHIO SEMBRA ESSERE MINIMO lNO A DOSI CUMULATIVE DI MGM ,O SCOMPENSO CARDIACO DA $(!$ SEMBRA ESSERE A DIFFERENZA DI QUELLO DA ANTRACICLINE QUASI SEMPRE RESPONSIVO AI DIURETICI E ALLA DIGITALE $ERMATOLOGICA A !LOPECIA IN CIRCA IL DEI CASI E SOLO DI RADO GRAVE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ISCELLANEA A &EBBRE RARA B #OLORAZIONE GRIGIA O BLU DELLE URINE E DELLE SCLERE )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,INFOMI NON (ODGKIN #ARCINOMA PROSTATICO 2ESISTENZA 6EDI $OXORUBICINA 2ESISTENZA CROCIATA COI FARMACI COINVOLTI NELLA -$2 )NTERAZIONI !ZIONE SINERGICA CON LA CITOSINA ARABINOSIDE FARMACOLOGICHE 3ENSIBILIZZA LE CELLULE ALLAZIONE DELLIPERTERMIA E DELLE RADIA ZIONI IONIZZANTI 0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN SOLUZIONI CONTENENTI EPARINA )NFORMARE I PAZIENTI DELLA POSSIBILE COLORAZIONE BLU GRIGIA DELLE URINE %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO ,/3/8!.42/.% 3INONIMI "IANTRAZOLE #) n $U0 #HIMICA ,A SOSTITUZIONE DI UN GRUP PO CARBONILICO DELLANELLO CHINONICO DELLE ANTRACICLINE ,OSOXANTRONE CON UN GRUPPO IMINICO REN IDROSSI ; ; IDROSSIETIL AMINO=ETIL= ;; ; IDROSSIETIL AMINO= ETIL=AMINO= AN DE PIá RESISTENTE IL CHINONE TRA; CD= PIRAZOL ( ONE ALLA RIDUZIONE ENZIMATICA CON CONSEGUENTE MINORE FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI E MINORE CARDIOTOSSICITË )L LOSOXANTRONE Ò STRUTTURALMENTE SIMILE AL MI TOXANTRONE IL CUI CROMOFORO Ò STATO MODIlCATO INCORPORANDOVI UN ANELLO PIRAZOLICO AL POSTO DI UN GRUPPO CARBONILICO -ECCANISMO )NIBIZIONE DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI $.! 2.! DAZIONE MAGGIORE RISPETTO ALLA $/8 )NTERCALAZIONE NEL $.! E INIBIZIONE DELLA 4OPO )) 2OTTURE DEL $.! PIá DEI lLAMENTI SINGOLI CHE DEI DOPPI ASSOCIATE A PROTEINE -INORE FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI RISPETTO ALLA $/8 )NIBIZIONE DELLA PEROSSIDAZIONE DEI LIPIDI AL CONTRARIO DELLE ANTRACICLINE CHE LA STIMOLANO 'LI ANTRAPIRAZOLI CON UN /( IN # NON SONO IN GRADO DI FORMARE COMPLESSI CON &E 0ERTANTO CIÛ NON DOVREBBE ESSERE VALIDO PER IL LOSOXANTONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
3OMMINISTRAZIONE MGM EV OGNI SETT &ARMACOCINETICA .OTEVOLE LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE n LIEVE n MODERATA A .AUSEA E VOMITO B -UCOSITE %MATOLOGICA n DOSE LIMITANTE n A ,EUCOPENIA n GRADO NEL DEI CASI B 0IASTRINOPENIA DI MINORE ENTITË RISPETTO ALLA LEUCOPENIA C !NEMIA RARA #ARDIACA µ STATA RIPORTATA UNA PICCOLA RIDUZIONE DI ,6%& IN ALCUNI PAZIENTI ,A CARDIOTOSSICITË NELLANIMALE DA ESPERIMENTO Ò MINORE RISPETTO A QUELLA DI $/8 O $(!$ $ERMATOLOGICA A !LOPECIA n LIEVE n B &LEBITE CHIMICA C #OLORAZIONE MARRONE DELLE UNGHIE )NDICAZIONI &ARMACO IN FASE DI SVILUPPO CON EVIDENZA DI ATTIVITË NEL CARCI PRINCIPALI NOMA MAMMARIO 2ESISTENZA 2ESISTENZA CROCIATA COI FARMACI IMPLICATI NELLA -$2 0)2/8!.42/.% 3INONIMI /XANTRAZOLE 0IROZANTRONE #)n $U0 0)8 #HIMICA µ UN COMPOSTO ANTRAPIRAZOLICO CHE DIFFERISCE DAL LOSOXANTRONE PER LA PRESENZA DI UN /( IN # E UN DIFFERENTE GRUPPO IN #
0IROXANTRONE ; AMINOPROPIL AMINO= DIIDROSSI ; ; ; IDROSSIETIL AMINO=ETIL= ANTRA; CA=PIRAZOL ( ONE
-ECCANISMO 6EDI LOSOXANTRONE DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE $OSE CONSIGLIATA PER STUDI DI FASE )) n MGM EV OGNI SETT &ARMACOCINETICA .OTEVOLE LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE %LIMINAZIONE PLASMATICA BIFASICA A 4 D MIN B 4 E MIN %LIMINAZIONE RENALE 4OSSICITË 3IMILE A QUELLA DEL LOSOXANTRONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI &ARMACO IN FASE DI SVILUPPO 3ONO RIPORTATE RISPOSTE OGGETTIVE PRINCIPALI IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO E MELANOMA 5NO STUDIO DI FASE )) SUI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI NON HA DIMOSTRATO ATTIVITË 2ESISTENZA 6EDI LOSOXANTRONE ",%/-)#).! 3INONIMI "LENOXANE "LEO ",- #HIMICA µ UNA MISTURA DI ANTIBIOTICI GLICOPTEDICI 0- ^ ISOLATI DALLO 3TREPTOMYCES VERTICILLUS )L FARMACO USATO "LEOMICINA IN CLINICA Ò CO STITUITO PREVALENTEMENTE CIRCA DA BLEOMICINA ! OTTENUTA PER SINTESI CHIMICA AL PARI DI VARI ALTRI ANALOGHI 5NA DI QUESTI ANALOGHI LA LIBLOMICINA Ò VIRTUALMENTE PRIVA DI TOSSICITË NEI RODITORI 4UTTI I PEPTIDI CONTENGONO ACIDO BLEOMICINICO E DIF FERISCONO TRA DI LORO PER IL GRUPPO TERMINALE ALCHILAMINICO ,A POTENZA DEI PEPTIDI Ò MISURATA IN UNITË ANTIMICROBICHE OGNUNA DELLE QUALI CORRISPONDENTE A n MG DI GLICOPEPTIDI -ECCANISMO ,A ",- Ò IN GRADO DI CHELARE VARI IONI METALLICI MA SI RITIENE DAZIONE CHE LA FORMA ATTIVA SIA IL COMPLESSO BLEOMICINA n &E LA CUI FORMAZIONE RICHIEDE SEI GRUPPI CHIMICI DISTINTI )NIZIALMENTE SI FORMA UN COMPLESSO &E q",-q/ BLEOMICINA h ATTIVATAv CHE IN ASSENZA DI $.! VA INCONTRO AD AUTO DISTRU ZIONE )N PRESENZA DI $.! IL LEGAME CON LACIDO NUCLEICO AVVIENE NEL SOLCO MINORE MEDIANTE INTERAZIONI ELETTROSTATICHE E PARZIALE INTERCALAZIONE DEL TRIPEPTIDE 3 CIOÒ DEL TRIPEPTIDE AMINO TERMINALE DELLA ",- CHE SI LEGA PREFERENZIALMENTE ALLA GUANINA )N UNA TERZA FASE VENGONO PRODOTTE ROTTURE DI lLAMENTI SINGOLI E DOPPI DEL $.! CON UN RAPPORTO DI CIRCA )L PROCESSO DI ROTTURA DEL $.! Ò COSTITUITO DA UN CLIVAGGIO OSSIDATIVO MEDIANTE APERTURA DELLANELLO DEL DEOSSIRIBOSIO CON PERDITA DELLA BASE DURANTE IL QUALE &E q",- AGISCE COME UNOSSIDASI OSSIDANDO &E IN &E LA RIGENERAZIONE DEL COMPOSTO ATTIVO &E RICHIEDE AGENTI RIDUCENTI ENDOGENI QUALI CITOCROMO 0 E .!$0( 3ONO ANCHE PRODOTTI RADICALI LIBERI DA PARTE DELLOSSIGENO CHE ACCETTA LELETTRONE LIBERATO DURANTE LOSSIDAZIONE DI &E !TTIVA PREVALENTEMENTE IN FASE ' MA ANCHE NELLE FASI ' TARDIVA 3 INIZIALE E SOPRATTUTTO -
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3OMMINISTRAZIONE UNITËM EV IM O SC VOLTE ALLA SETTIMANA lNO AD UNA DOSE TOTALE DI UNITË UNITËMDIE PER INFUSIONE CONTINUA lNO AD UN MASSIMO DI GIORNI ,INFUSIONE CONTINUA RIDUCE IL RISCHIO DI TOSSICITË POLMONARE RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO UNITËM PER VIA INTRAPLEURICA O INTRAPERITONEALE PER IL CONTROLLO DEI VERSAMENTI !LTRE VIE DI SOMMINISTRAZIONE INTRA ARTERIOSA INTRA VESCICALE INTRA TUMORALE USO TOPICO &ARMACOCINETICA .ON SI LEGA ALLE PROTEINE PLASMATICHE %NTRA LENTAMENTE NELLE CELLULE ,INTERNALIZZAZIONE DEL FARMACO PROBABILMENTE AVVIENE PER MEZZO DI UNA PROTEINA DI MEMBRANA DI K$ CHE LEGA LA ",- .ELLA CELLULA Ò ATTIVATA DA PROCESSI DI RIDUZIONE MICROSOMIALE ED Ò DEGRADATA DA IDROLASI PRESENTI SIA NEI TESSUTI SANI CHE IN QUELLI NEOPLASTICI 1UESTI ENZIMI SI TROVANO IN BASSE CONCENTRAZIONI NELLA CUTE E NEI POLMONI CHE SONO I DUE ORGANI PIá SUSCETTIBILI ALLAZIONE TOSSICA DELLA ",- $OPO INIEZIONE EV RAPIDA A 4 D MIN B 4 E H %MIVITA POST INFUSIONALE H $OPO INIEZIONE SC 4 E H $OPO INIEZIONE IM 4 MEDIO H 0ICCO PLASMATICO DOPO H $OPO SOMMINISTRAZIONE INTRACAVITARIA A )NTRAPLEURICA 4 H B )NTRAPERITONEALE 4 H C ) LIVELLI INTRACAVITARI SONO VOLTE PIá ALTI DEI CORRISPON DENTI LIVELLI EMATICI D #IRCA IL DI UNA DOSE INTRACAVITARIA Ò ASSORBITA NEL CIRCOLO SISTEMICO E CIRCA IL Ò ESCRETO CON LE URINE ELIMINATA NELLE URINE NELLE PRIME H COME FARMACO IMMODIlCATO CHE NON PUÛ ESSERE RIMOSSO CON EMODIALISI ,ELIMINAZIONE Ò RALLENTATA NEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE CLEARANCE DELLA CREATININA M,MIN CON UNEMIVITA CHE PUÛ RAGGIUNGERE LE H 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA VOMITO E ANORESSIA INFREQUENTI B 3TOMATITE SOPRATTUTTO A SEGUITO DI INFUSIONE CONTINUA PER PIá DI GG 0OLMONARE A 0OLMONITE SUBACUTA O CRONICA AD EVOLUZIONE IN lBROSI INTER STIZIALE IN CIRCA IL DEI CASI ,E PRIME MANIFESTAZIONI SONO TOSSE SECCA RANTOLI E RADIOGRAlCAMENTE INlLTRATI ALLE BASI &ATTORI DI RISCHIO SONO DOSE DEL FARMACO UNITË ETË DEL PAZIENTE ANNI PRECEDENTI MALATTIE POLMONARI PRECEDENTE IRRADIAZIONE POLMONARE O MEDIASTINICA FUNZIONE
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RENALE COMPROMESSA SOMMINISTRAZIONE DI OSSIGENO PER ES ANESTESIA GENERALE 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË A )PERPIRESSIA BRONCOSPASMO IPOTENSIONE E COLLASSO CARDIO RESPIRATORIO ,A REAZIONE PUÛ ESSERE IMMEDIATA O RITARDATA DI VARIE ORE ED IN GENERE INTERVIENE DOPO LA A O LA A DOSE ,A TERAPIA SI AVVALE DELLA SOMMINISTRAZIONE DI LIQUIDI AN TISTAMINICI CORTISONICI E AGENTI PRESSORI B %RITEMA PRURIGINOSO $ERMATOLOGICA COMUNE IN GENERE SI VERIlCA DOPO AVERE RAGGIUNTO UNA DOSE CUMULATIVA DI UNITË A %RITEMA INDURATIVO E DESQUAMAZIONE DELLE MANI DEI PIEDI E DEI PUNTI DI PRESSIONE CON OCCASIONALE FORMAZIONE DI ULCERAZIONI 1UESTO EFFETTO TOSSICO Ò CUMULATIVO E DOSE DIPENDENTE B )PERPIGMENTAZIONE C !LOPECIA D %RITEMA PRURIGINOSO -ISCELLANEA A -IELODEPRESSIONE RARA E LIEVE ECCETTO IN PAZIENTI CON GRAVE COMPROMISSIONE MIDOLLARE DA PRECEDENTE CHEMIO TERAPIA B &EBBRE E BRIVIDI DOPO LINIEZIONE DEL FARMACO )N GENERE INSORGONO ENTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE E REGREDISCONO DOPO H C $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE D #EFALEA E &ENOMENO DI 2AYNAUD )NDICAZIONI #ARCINOMA SQUAMOSO DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO DELLA CUTE PRINCIPALI DELLA CERVICE UTERINA DELLA VULVA DELLO SCROTO E DEL PENE 4UMORI GERMINALI ,INFOMI NON (ODGKIN -ALATTIA DI (ODGKIN 3ARCOMA DI +APOSI 6ERSAMENTI PLEURICI 2ESISTENZA !UMENTATA INATTIVAZIONE DEL FARMACO AD OPERA DELLE IDROLASI !UMENTO DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! 2IDOTTA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE )POSSIA LE CELLULE IPOSSICHE SONO RESISTENTI POICHÏ Ò NECESSARIO LOSSIGENO PER ATTIVARE LA ",- 3EBBENE SIA UN PRODOTTO NATURALE LA ",- NON CONDIVIDE L-$2 CON ALTRI COMPOSTI DI ORIGINE NATURALE )NTERAZIONI ,A CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI VINCRISTINA AUMENTA FARMACOLOGICHE IL RISCHIO DI TOSSICITË POLMONARE ,A SOMMINISTRAZIONE DI ",- H PRIMA O DOPO RADIOTERAPIA HA UN EFFETTO SINERGICO PROBABILMENTE CORRELATO AL DANNO AL $.! AD OPERA DI RADICALI LIBERI DA PARTE DI ENTRAMBI GLI AGENTI
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!LTE CONCENTRAZIONI DI OSSIGENO POSSONO AUMENTARE LA TOSSICITË POLMONARE DELLA BLEOMICINA ,E FENOTIAZINE AUMENTANO LATTIVITË DELLA BLEOMICINA COMPE TENDO COL SISTEMA ENZIMATICO 0 )L CISPLATINO RIDUCE LA CLEARANCE DELLA BLEOMICINA E PUÛ QUINDI AUMENTARNE LA TOSSICITË 0RECAUZIONI ! CAUSA DELLA POSSIBILITË DI REAZIONI ANAlLATTICHE Ò OPPORTUNO SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI CON LINFOMA IN CUI IL RISCHIO Ò MAG GIORE USARE INIZIALMENTE DOSI TEST DI UNITË ,A DOSE TEST Ò IN GENERE SOMMINISTRATA PER VIA EV IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O DESTROSIO AL IN MIN ED Ò SEGUITA DA UN PERIODO DI OSSERVAZIONE DI H SECONDO ALCUNI H %SEGUIRE I TEST DI FUNZIONALITË RESPIRATORIA PRIMA E DURANTE LA TERAPIA CON BLEOMICINA SPECIALMENTE LA DIFFUSIONE DEL MONOS SIDO DI CARBONIO E LA CAPACITË VITALE 5NA DIMINUZIONE DELLA FUNZIONE RESPIRATORIA DEVE INDURRE AD INTERROMPERE LA TERAPIA ANCHE IN ASSENZA DI SINTOMATOLOGIA CLINICA 5NA RADIOGRAlA DEL TORACE DI BASE E PRIMA DI OGNI CICLO DI TERAPIA Ò UTILE PER EVIDENZIARE LA COMPARSA DI INlLTRATI O DI ALTERAZIONI INTERSTIZIALI DEL POLMONE )N CASO DI INTERVENTO CHIRURGICO Ò NECESSARIO INFORMARE LANE STESISTA DI UNA PRECEDENTE TERAPIA CON BLEOMICINA %LEVATE CON CENTRAZIONI DI OSSIGENO &I/ DURANTE LINTERVENTO POSSONO AUMENTARE LA TOSSICITË POLMONARE DELLA BLEOMICINA 5SARE IL FARMACO CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA O CON MALATTIE POLMONARI O CON ETË ANNI µ OPPORTUNO RIDURRE LA DOSE DEL IN PAZIENTI CON CLEARANCE DELLA CREATININA TRA E M,MIN E DEL CON CLEARANCE M,MIN ,A SOMMINISTRAZIONE PREVENTIVA DI ANTIPIRETICI PER ES PARA CETAMOLO PUÛ RIDURRE E PREVENIRE LIPERPIRESSIA SECONDARIA ALLINIEZIONE DEL FARMACO .ON SUPERARE LA DOSE TOTALE DI UNITË .ON USARE DOSI SINGOLE UNITË POICHÏ POSSONO COMPORTARE LINSORGENZA RAPIDA DI lBROSI POLMONARE FATALE -)4/-)#).! # 3INONIMI -UTAMYCIN -ITOMICINA --# #HIMICA µ UN ANTIBIOTICO ISOLATO DALLO 3TREPTOMYCES CAESPITOSUS 0OS SIEDE TRE GRUPPI POTENZIALMENTE ATTIVI AZIRIDINA CARBAMATO CHINONE SULLO STESSO NUCLEO PIRROLO A INDOLO
-ITOMICINA # ;A2= AMINO ;;AMINOCARBONIL OSSI=M ETIL= A A B ESAIDRO A METASSI METILAZIRINO ; = PIRROLO; A= INDOLE DIONE
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-ECCANISMO ,ANTIBIOTICO NATURALE IN FORMA OSSIDATA Ò INATTIVO DAZIONE ,ATTIVAZIONE CHIMICA O ENZIMATICA CON RIDUZIONE DEL GRUPPO CHINONICO AL CORRISPONDENTE SEMICHINONE O IDROCHINONE Ò NE CESSARIA PER CONFERIRE ALLA MOLECOLA PROPRIETË ALCHILANTI 'LI ENZIMI IMPLICATI NELLA BIOATTIVAZIONE SONO .!$0( CITOCROMO 0 RIDUTTASI .!$( CITOCROMO 0 RIDUTTASI $4 DIAFORA SI )L FARMACO AGISCE COME ALCHILANTE BIFUNZIONALE FORMANDO LEGAMI A PONTE A CARICO DEL $.! 1UESTI RAPPRESENTANO IL DELLE INTERAZIONI COVALENTI 0Iá SPESSO SI OSSERVA UNALCHI LAZIONE DI TIPO MONOFUNZIONALE )N CONDIZIONI AEROBICHE LOSSIGENO MOLECOLARE REAGISCE CON IL RADICALE SEMICHINONICO O CON LIDROCHINONE FORMANDO RADICALI LIBERI VEDI DOXORUBICINA ! CONCENTRAZIONI PIá ELEVATE INIBISCE ANCHE LA SINTESI DI 2.! E PROTEINE &ASE ASPECIlCO MA PIá ATTIVO NELLE FASI ' TARDIVA ED 3 INIZIALE 3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV IN DOSE SINGOLA OGNI SETT MG IN ML DI ACQUA STERILE INSTILLATI IN VESCICA E IVI TRATTENUTI PER H 2IPETERE OGNI SETT PER UN TOTALE DI CICLI LASSORBIMENTO VESCICALE Ò SCARSO &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE ,ARGAMENTE DISTRIBUITA NEI TESSUTI 4 D MIN 4 E MIN -ETABOLIZZATA SOPRATTUTTO NEL FEGATO &INO AL ESCRETA IMMODIlCATA NELLE URINE 0ENETRAZIONE LIQUORALE MINIMA ,A PRESENZA DI ASCITE IN CUI IL FARMACO SI TROVA PER IL DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA NON MODIlCA SIGNIlCATIVAMENTE LELIMINAZIONE DELLA MITOMICINA 5NA FUNZIONE RENALE O EPATICA COMPROMESSA NON ALTERA LA FARMACOCINETICA DELLA --# .ON Ò EMODIALIZZABILE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO IN CIRCA IL DEI CASI MO DERATI B 3TOMATITE %MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA NADIR TRA A E A SETT B !NEMIA ." ,A MIELODEPRESSIONE Ò CUMULATIVA 3PESSO A PARTIRE DAL CICLO Ò NECESSARIA UNA RIDUZIONE DEL O MENO DELLA DOSE INIZIALE -ISCELLANEA NON FREQUENTE A &EBBRE B !LOPECIA C 2ASH CUTANEO D ,ETARGIA E .EFROTOSSICITË
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F 0OLMONITE INTERSTIZIALE SIMILE AL hBUSULFAN LUNGv NEL DEI CASI 5TILE TERAPIA CORTISONICA G #ARDIOTOSSICITË SOPRATTUTTO IN CASO DI PRECEDENTE O CONCO MITANTE TRATTAMENTO CON DOXORUBICINA LINCIDENZA AUMENTA CON DOSI CUMULATIVE MGM H 3INDROME EMOLITICO UREMICA DEI CASI 2ARA CON DOSI CUMULATIVE MGM PIá FREQUENTE CON DOSI CUMULATIVE MGM 0ATOGENESI NON CHIARA DANNO ENDOTELIALE DIRETTO DEI PICCOLI VASI FORMAZIONE DI TROMBI DI lBRINA E DEPOSITO DI COMPLEMENTO 3INTOMI ALBUMINURIA EDEMA EMATURIA E ANEMIA INSUFlCIENZA RENALE -IGLIORAMENTO TEMPORANEO CON EMODIALISI I !STENIA L -ALATTIA VENO OCCLUSIVA EPATICA /SSERVATA SOLO DOPO TERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI MIDOLLO M #ISTITE CHIMICA O CONTRATTURA DELLA VESCICA OSSERVABILI IN CASO DI TERAPIA INTRAVESCICALE )NDICAZIONI #ARCINOMA DEL CANALE ANALE PRINCIPALI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA #ARCINOMA DELLA VESCICA TRATTAMENTO TOPICO 2ESISTENZA 2ESISTENZA PLEIOTROPICA 2IDOTTA BIOATTIVAZIONE DEL FARMACO PER RIDOTTA ESPRESSIONE DI $4 DIAFORASI !UMENTATA INATTIVAZIONE DEI DERIVATI ALCHILANTI PER AUMENTATA ESPRESSIONE DI GLUTATIONE ED ENZIMI DETOSSIlCANTI GLUTATIONE DIPENDENTI !UMENTATA ATTIVITË DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! )NTERAZIONI )L PRECEDENTE TRATTAMENTO CON ALCOLOIDI DELLA 6INCA PUÛ PREDI FARMACOLOGICHE SPORRE ALLA TOSSICITË POLMONARE )N ASSOCIAZIONE A DOXORUBICINA PUÛ AUMENTARE LA CARDIOTOSSICITË 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO NE DERIVEREBBE GRAVE NECROSI LOCALE .ON Ò IN GENERE PREVISTA UNA RIDUZIONE DI DOSE IN CASO DI MODERATA ALTERATA FUNZIONE EPATICA O RENALE $!#4)./-)#).! 3INONIMI #OSMEGEN !CTINOMICINA $ !#4 $ $!#4 #HIMICA µ UN ANTIBIOTICO ISOLATO DALLO 3TREPTMOMYCES PARVULUS COSTITUITO DA UN ANELLO CROMOFORO FENOSSAZONICO CUI SONO LEGATI DUE PENTAPEP TIDI CICLICI IDENTICI
$ACTINOMICINA
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-ECCANISMO %NTRA NELLE CELLULE PER DIFFUSIONE PASSIVA DAZIONE )NTERCALAZIONE NEL $.! ,ANELLO CROMOFORO SI INSERISCE PRE FERENZIALMENTE TRA COPPIE DI BASI ADIACENTI CON SEQUENZA '# SU UN lLAMENTO E SEQUENZA COMPLEMENTARE SULLALTRO ,E DUE CATENE PENTAPEPTIDICHE AGGETTANO NEL SOLCO MINORE E UN FORTE LEGAME IDROGENO SI FORMA TRA IL GRUPPO AMINO DELLA GUANINA E LOSSIGENO CARBOSSILICO DEL RESIDUO , TREONINICO )L LEGAME COL $.! AVVIENE A CONCENTRAZIONI ESTREMAMENTE BASSE E COMPORTA UNA INIBIZIONE SELETTIVA DELLA SINTESI DI 2.! ! CONCENTRAZIONI MAGGIORI Ò INIBITA ANCHE LA SINTESI DELLE PROTEINE &ASE ASPECIlCO MA CON ATTIVITË MASSIMA IN ' 3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE O MGM£DIE DOSE SINGOLA MASSIMA MG EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT NEI BAMBI NI MGM£ IN PERFUSIONE OGNI SETT MGM£DIE EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT MGKG IN PERFUSIONE REGIONALE &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE 3CARSAMENTE METABOLIZZATA NEL FEGATO 3COMPARSA INIZIALE DAL PLASMA RAPIDA CON ACCUMULO NEI TESSUTI DA DOVE VIENE RILASCIATA LENTAMENTE 4 TERMINALE H %LIMINAZIONE BILIARE PER IL 3OLO IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE E NELLE FECI IN GG .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO INSORGONO DOPO CIRCA H DALLA SOMMI NISTRAZIONE E PERSISTONO PER VARIE ORE 3PESSO PEGGIORANO CON LE SUCCESSIVE SOMMINISTRAZIONI B -UCOSITE C $IARREA %MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A 0IASTRINOPENIA B ,EUCOPENIA C !NEMIA .OTA ,A MIELODEPRESSIONE SPESSO INIZIA GG DOPO LA lNE DEL CICLO DI TERAPIA E RAGGIUNGE IL NADIR SETT DOPO IL CICLO $ERMATOLOGICA A !LOPECIA INIZIA GG DOPO IL CICLO DI TERAPIA B %RUZIONE ACNEIFORME C %RITEMA DESQUAMAZIONE E IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA SOPRATTUTTO IN ZONE PRECEDENTEMENTE IRRADIATE RADIATION RECALL D !UMENTATA SENSIBILITË ALLA LUCE SOLARE %PATICA n RARA n
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NDICAZIONI #ARCINOMA DEL TESTICOLO PRINCIPALI #ORIONCARCINOMA 2ABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE 3ARCOMA DI %WING 3ARCOMA OSTEOGENICO 3ARCOMI IN GENERALE 4UMORE DI 7ILMS 2ESISTENZA 2IDOTTA PERMEABILITË DELLE MEMBRANE AL FARMACO !UMENTATO EFmUSSO PER IPERESPRESSIONE DELLA GLICOPROTEINA 0 )NTERAZIONI .ESSUNA FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO POICHÏ CAUSA DANNO TESSUTALE GRAVE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATI O IN TRATTAMENTO CON RADIOTERAPIA %VITARE LESPOSIZIONE AL SOLE DURANTE LA TERAPIA -)42!-)#).! 3INONIMI -ITHRACIN 0LICAMICINA #HIMICA !NTIBIOTICO ESTRATTO DALLO 3TREPTOMYCES PLICATUS (A PESO MOLECOLARE ELEVATO E STRUTTURA COMPLESSA COSTITUITA DA DUE CATENE DI ZUCCHERI LE -ITRAMICINA GATE AD UN GRUPPO CROMOFORO POLICLICLICO CROMOMICINONE -ECCANISMO )NIBISCE LA SINTESI DELL2.! $.! DIPENDENTE LEGANDOSI ALLA DAZIONE GUANINA DEL $.! NON Ò CERTO SE TRAMITE INTERCALAZIONE ,IN TERAZIONE CON $.! Ò PROBABILMENTE MEDIATA DALLA PRESENZA DI IONI -' )NIBISCE DIRETTAMENTE IL RIASSORBIMENTO OSSEO PROBABILMENTE PER UN EFFETTO TOSSICO SUGLI OSTEOCLASTI &ASE ASPECIlCO SEBBENE VI SIA UNA QUALCHE EVIDENZA DI UNA MAGGIORE ATTIVITË IN FASE 3 3OMMINISTRAZIONE MGKG EV A GG ALTERNI PER DOSI OGNI SETT CARCINOMA TESTICOLARE MGKG OGNI GG IPERCALCEMIA ,INFUSIONE ENDOVENOSA LENTA H IN M, DI DESTROSIO AL PUÛ RIDURRE INCIDENZA E GRAVITË DI NAUSEA E VOMITO &ARMACOCINETICA 4 H
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)L DI UNA DOSE MARCATA Ò ESCRETA NELLE URINE ENTRO H IL DOPO H ,A CONCENTRAZIONE NEL LIQUOR Ò UGUALE A QUELLA EMATICA DOPO H 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO n MOLTO COMUNI INIZIANO DOPO H E DURANO H B 3TOMATITE n NEL DEI PAZIENTI C $IARREA %MATOLOGICA A ,EUCOPENIA INFREQUENTE B 0IASTRINOPENIA n COMUNE RARA DOPO DOSE SINGOLA DI MGKG %PATICA A !UMENTO DI VARI ENZIMI EPATICI B !UMENTO DEL TEMPO DI PROTROMBINA C $ElCIT DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE )) 6 6)) 8 2ENALE A 0ROTEINURIA AUMENTO DELLAZOTEMIA E DELLA CREATININEMIA .EUROLOGICA A #EFALEA IRRITABILITË LETARGIA $ERMATOLOGICA A !RROSSAMENTO PROGRESSIVO DEL VISO CON EDEMA E ISPES SIMENTO DELLE PIEGHE CUTANEE CUI PUÛ ESITARE MARCATA IPERPIGMENTAZIONE E DESQUAMAZIONE TRANSITORIA .OTA ,EFFETTO COLLATERALE PIá GRAVE Ò UNA DIFFUSA SINDROME EMORRAGICA LA CUI INCIDENZA Ò DI CIRCA IL IN PAZIENTI TRATTATI CON DOSI INFERIORI A MGKGDIE PER MENO DI GG MA CON DOSI PIá ELEVATE O TEMPI PIá LUNGHI )NDICAZIONI )PERCALCEMIA DI ORIGINE NEOPLASTICA OGGI IN GENERE SI USANO PRINCIPALI I DIFOSFONATI #ARCINOMA DEL TESTICOLO INDICAZIONE RARA 2ESISTENZA .ON BEN NOTI I MECCANISMI 0ROBABILMENTE Ò IMPLICATA LA RESISTENZA TIPO -$2 )NTERAZIONI 0OSSIBILE INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI CHE INTERFERISCONO CON FARMACOLOGICHE CON LA COAGULAZIONE 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO 0UÛ DERIVARNE GRAVE NECROSI LOCALE 4RATTANDOSI DI FARMACO MOLTO TOSSICO CONTROLLARE AZOTEMIA TRANSAMINASI TEMPO DI PROTROMBINA E NUMERO DELLE PIASTRINE PRIMA DI OGNI SOMMINISTRAZIONE .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO A PAZIENTI CON DISFUNZIONI EPATICHE O RENALI O ALTERAZIONI DELLA COAGULAZIONE
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"IBLIOGRAlA #ATTEL , #ERUTI - $OSIO & &ROM CONVENTIONAL TO STEALTH LIPOSOMES ! NEW FRONTIER IN CANCER CHEMOTHE RAPY 4UMORI #HABNER "! ,ONGO $, #ANCER CHEMOTHERAPY AND BIOTHERAPY 0RINCIPLES AND PRACTICE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 0ERRY -# 4HE CHEMOTHERAPY SOURCE BOOK 0HILADELPHIA 7ILLIAMS 7ILKINS 2IVERA % ,IPOSOMAL ANTHRACYCLINES IN METASTATIC BREAST CANCER #LINICAL UPDATE /NCOLOGIST 3WAIN 3- 7HALEY &3 %WER -3 #ONGESTIVE HEART FAILURE IN PATIENTS TREATED WITH DOXORUBICIN ! RETRO SPECTIVE ANALYSIS OF THREE TRIALS #ANCER
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6)) )NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )
#AMPTOTECINE )RINOTECAN #04 4OPOTECAN 404
.EGLI ANNI CINQUANTA NELLAMBITO DEL PROGRAMMA DI SCREENING DI NUOVI FARMACI ANTITUMO RALI PROMOSSO DALL.#) ERA STATO OSSERVATO CHE GLI ESTRATTI DELLA CORTECCIA E DEL LEGNO DI UNA PIANTA CINESE #AMPTOTHECA ACUMINATA ESERCITAVANO UNAZIONE TOSSICA NEI CONFRONTI DI CELLULE TUMORALI .EL 7ALL ET AL ISOLARONO UN ALCALOIDE LA CAMPTOTECINA CHE SI DIMOSTRÛ IN GRADO DI INIBIRE LA CRESCITA DI VARI TUMORI SPERIMENTALI E DI PROCURARE DANNI A CARICO DEL $.! .ON SI RIUSCÖ TUTTAVIA AD EVIDENZIARE ,INTIMO MECCANISMO DAZIONE ) PRIMI STUDI CLINICI UTILIZZARONO IL DERIVATO SODICO NON ESSENDO LA CAMPTOTECINA SOLUBILE IN ACQUA )N UNA SERIE INIZIALE DI PAZIENTI FU RIPORTATA UNA TOSSICITË TOLLERABILE CON ALCUNE RISPOSTE IN VARI ISTOTIPI )N STUDI SUCCESSIVI TUTTAVIA ,EVIDENZA DI EFFETTI TOSSICI GRAVI CISTITE EMORRAGICA VOMITO DIARREA MIELODEPRESSIONE E DI EFFETTI TERAPEUTICI SCARSI INDUSSE A RITENERE CHE IL FARMACO AVEVA DISATTESO LE ASPETTATIVE EMERSE DALLA SPERIMENTA ZIONE PRECLINICA E CHE NON MERITAVA UN ULTERIORE SVILUPPO CLINICO ,INTERESSE NELLA CAMPTOTECINA FU RIACCESO DALLA DIMOSTRAZIONE NEL CHE ESSA POSSE DEVA UN MECCANISMO DAZIONE DEL TUTTO NUOVO E PARTICOLARE CONSISTENTE NELLA INIBIZIONE DELLA TOPOISOMERASI ) 4OPO ) 1UESTO Ò UN ENZIMA COSTITUITO DA UN POLIPEPTIDE DI AMINOACIDI RINVENIBILE IN QUASI TUTTE LE CELLULE DEI MAMMIFERI IN UN ELEVATO NUMERO DI COPIE CIRCA PER CELLULA CHE SI MANTIENE RELATIVAMENTE COSTANTE IN TUTTE LE FASI DEL CICLO CELLULARE CONSENTENDO AGLI INIBITORI DELLENZIMA DI AGIRE ANCHE SU TUMORI A LENTA CRESCITA O RESISTENTI AD ALTRI AGENTI ANTITUMORALI )L PROCESSO DI REPLICAZIONE DEL $.! Ò PRECEDUTO DA UNO SVOLGIMENTO DELLA DOPPIA ELICA CHE DETERMINA UN SUPERAVVOLGIMENTO DELLELICA AL DISOPRA E AL DISOTTO DELLA REGIONE DOVE AVVIENE LA SINTESI DELLACIDO NUCLEICO ,A TOPO ) ALLENTA TALE SUPERAVVOLGIMENTO CON SENTENDO IL PROCEDERE ORDINATO DEI PROCESSI IN CORSO DI EFFETTUAZIONE %SSA HA UN RUOLO IMPORTANTE ANCHE NELLA TRASCRIZIONE DELL2.! .ORMALMENTE &IG ! LA 4OPO ) SI LEGA AL $.! A DOPPIA ELICA SUPERAVVOLTO E TAGLIA UN lLAMENTO DI $.! ROMPENDO IL LEGAME FOSFODIESTERICO )N TALE FASE LENZIMA Ò LEGATO COVALENTEMENTE ALLESTREMITË DEL lLAMENTO TAGLIATO COL SUO RESIDUO TIROSINICO FORMANDO UN COMPOSTO INTERMEDIO DI BREVE DURATA DENOMINATO COMPLESSO CLIVABILE )L lLAMENTO DI $.! PUÛ QUINDI LIBERAMENTE RUOTARE ATTORNO AL SITO DI CLIVAGGIO ALLENTAN DO LA TORSIONE DELLA MOLECOLA ,A ROTTURA DEL $.! VIENE INlNE RICUCITA RIPRISTINANDO ,INTEGRITË DELLA MOLECOLA A DOPPIA ELICA DALLA QUALE ,ENZIMA SI DISSOCIA ,A CAMPTOTECINA &IG" INTERAGISCE IN MANIERA NON COVALENTE COL COMPLESSO CLIVABILE STABILIZZANDOLO ED IMPEDENDO QUINDI LA RICUCITURA DEL lLAMENTO TAGLIATO 3I HA PERTANTO UN ACCUMULO DI COMPLESSI CLIVABILI STABILIZZATI E LA PERSISTENZA DI ROTTURE DI lLAMENTI SINGOLI 1UESTO DANNO AL $.! NON Ò LETALE PER LA CELLULA POICHÏ LE SINGOLE ROTTURE SONO RAPIDAMENTE RIPARATE UNA VOLTA CHE IL FARMACO Ò STATO ALLONTANATO 0ERCHÏ IL DANNO DIVENTI LETALE Ò NECESSARIO CHE SIA IN ATTO LA SINTESI DEL $.! 3ECONDO IL hFORK COLLISION MODELv UN DANNO IRREVERSIBILE AL $.! SI PROCURA ALLORCHÏ LA ZONA REPLICATIVA hREPLICATION FORKv DEL $.! INCONTRA UN COMPLESSO CLIVABILE DETERMINANDO UN ARRESTO E UNA ROTTURA DEL COMPLESSO REPLICATIVO CON FORMAZIONE DI ROTTURE COMPLETE DI lLAMENTI DOPPI ,A CELLULA SI ARRESTA IN FASE ' E VA INCONTRO A MORTE
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&IG -ECCANISMO DAZIONE DELLA TOPOISOMERASI ) ! E DELLA CAMPTOTECINA "
,A DELUCIDAZIONE DEL MECCANISMO DAZIONE DELLA CAMPTOTECINA HA INDOTTO A RICERCARE ANALOGHI PIá SOLUBILI E MENO TOSSICI DEL COMPOSTO MADRE 4RA I NUMEROSI ANALOGHI SIN TETIZZATI DUE IRINOTECAN E TOPOTECAN SONO COMMERCIALMENTE DISPONIBILI E ALMENO TRE AMINOCAMPTOTECINA '' E $8 F CHE Ò IDROSOLUBILE E MOLTO POTENTE SONO IN FASE DI SVILUPPO CLINICO 3ONO IN FASE DI SVILUPPO ANCHE INIBITORI DELLA 4OPO ) A STRUTTURA DIVERSA DALLE CAMPTOTECINE QUALI DERIVATI CHINOLINICI INDOLCARBAZOLICI ANTRACHINONICI O IN FORMULAZIONI DIVERSE DA QUELLE ATTUALMENTE DISPONIBILI 3I POSSONO QUI RICORDARE EDOTECARIN UN DERIVATO INDOLOCARBAZOLICO CHE DETERMINA IL CLIVAGGIO DEL $.! IN UN SITO DIVERSO DA QUELLO DI #04 RISPETTO AL QUALE HA MINORE TOSSICITË RUBITECAN ORATHECIN ATTIVO PER VIA ORALE E PROMETTENTE NELLA TERAPIA DEI TUMORI DEL PANCREAS PEGAMOTECAN %: UNA CAMPTOTECINA PEGHILATA #4 CAMPTOTECINA POLIGLUTAMATA EXATECAN MES ILATO $8 F CAMTOBELL #$+ KARENITECIN ".0 #HIMICAMENTE LE CAMPTOTECINE HANNO UNA STRUTTURA DI BASE COSTITUITA DA ANELLI &IG ,E SOSTITUZIONI IN # DIMINUISCONO ,ATTIVITË MENTRE QUELLE IN # E # TENDONO AD AUMENTARLA E RENDERE LA MOLECOLA PIá IDROSOLUBILE )L GRUPPO IN # CONFERISCE STE
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3OSTITUZIONE POSIZIONE
2
2
2
2
#AMPTOTECINA
(
(
(
(
AMINO 3 CAMPTOTECINA
(
(
.(
(
)RINOTECAN
( [ PIPERIDINO PIPERIDINO] CARBONILOSSI
(
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3.
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4OPOTECAN
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-ETILPIPERAZINO METILENE
&IG 3TRUTTURA DELLA CAMPTOTECINA E DI ALCUNI SUOI ANALOGHI
REOSPECIlCITË ALLINTERAZIONE CON LA 4OPO ) ,A 3 CAMPTOTECINA Ò MOLTO PIá ATTIVA DELL2 ISOMERO )L GRUPPO LATTONICO IN # E LA POSIZIONE DELLOSSIDRILE IN # SONO INDISPENSABILI PER LA STABILIZZAZIONE DEL COMPLESSO CLIVABILE ,A AMINO CAMPTOTECINA PROCURA UN MAGGIOR NUMERO DI ROTTURE A CARICO DEL $.! RISPETTO AL COMPOSTO MADRE MA ENTRAMBI SONO INSOLUBILI IN ACQUA 'LI ALTRI TRE COMPOSTI IRINOTE CAN TOPOTECAN E '' HANNO SOSTITUZIONI CHE LI RENDONO IDROSOLUBILI ,IRINOTECAN Ò UN PROFARMACO CHE VIENE ENZIMATICAMENTE CONVERTITO NEL METABOLITA ATTIVO 3. )2)./4%#!. 3INONIMI #04 #AMPTOTECINA #HIMICA µ UN DERIVATO SEMISINTETICO IDROSOLUBILE DELLA CAMPTOTECINA CON UNA CATENA LATERALE PIPERIDINICA IN # -ECCANISMO µ UN PROFARMACO CHE VIENE ATTIVATO MEDIANTE CLIVAGGIO DELLA DAZIONE CATENA LATERALE AD OPERA DI CARBOSSIESTERASI PRESENTI NEL PLASMA NELLA MUCOSA INTESTINALE NEL FEGATO E NELLE CELLULE TUMORALI )L METABOLITA ATTIVO 3. ETIL IDROSSI CAMPTOTECINA Ò OLTRE VOLTE PIá ATTIVO DEL COMPOSTO MADRE ED INIBISCE LA 4OPO ) STABILIZZANDO IL COMPLESSO CLIVABILE
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3OMMINISTRAZIONE MGM PER INF VENOSA DI MIN OGNI SETT %UROPA MGM PER INF VENOSA DI MIN OGNI SETT 53! 'IAPPONE PER SETTIMANE SEGUITE DA SETTIMANE DI RIPOSO &ARMACOCINETICA !TTIVO ANCHE PER VIA ORALE ,EGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE A )RINOTECAN B 3. )N PRESENZA DI ACQUA SIA #04 CHE 3. VANNO INCONTRO AD IDROLISI REVERSIBILE NON ENZIMATICA P( DIPENDENTE CON APERTURA DELLANELLO LATTONICO E FORMAZIONE DI ACIDO IDROSSI CARBOSSILICO MOLTO MENO ATTIVO .EL PLASMA LEQUILIBRIO TRA LA FORMA ATTIVA LATTONICA E IL CARBOSSILATO DIPENDE DALLA RELATIVA AFlNITË DI LE GAME CON LALBUMINA ! DIFFERENZA DELLE ALTRE CAMPTOTECINE PER LE QUALI AVVIENE IL CONTRARIO LA FORMA LATTONICA DI #04 E 3. HA UNA MAGGIORE AFlNITË DI LEGAME PER LE ALBUMINE RISPETTO AL CARBOSSILATO PER CUI LEQUILIBRIO PLASMATICO TRA LE DUE SPECIE Ò ORIENTATO VERSO QUELLA LATTONICA CON CONSEGUENTE MAGGIORE POTENZIALE ATTIVITË ANTITUMORALE $OPO INFUSIONE EV BREVE IL PICCO PLASMATICO DI #04 SI OSSERVA IMMEDIATAMENTE QUELLO DI 3. CIRCA H DOPO %MIVITA TERMINALE A )RINOTECAN LATTONE H TOTALE H B 3. LATTONE H 4OTALE H %LIMINAZIONE A )RINOTECAN ESCREZIONE URINARIA DELLA DOSE SOMMINISTRATA COME FARMACO IMMODIlCATO ESCREZIONE BILIARE CONVERSIONE IN 3. #04 Ò ANCHE DETOSSIlCATO AD OPERA DI #90! A ETIL > N ACIDO AMINOPENTANOICO PIPERIDINO@ CAR BONIL OSSICAMPTOTECINA !0# 0OICHÏ TALE ENZIMA PRESENTA UNA NOTEVOLE VARIABILITË INTER ED INTRA PAZIENTE LA PROPOR ZIONE DI #04 TRASFORMATA IN !0# Ò MOLTO VARIABILE B 3. ESCREZIONE BILIARE E GLICURONIDAZIONE ESCREZIONE RENALE MINIMA ,ENZIMA RESPONSABILE DELLA GLICURONIDA ZIONE Ò LA 5'4! ISOFORMA DELLA 5$0 GLICURONILTRAN SFERASI CHE Ò ANCHE RESPONSABILE DELLA GLICURONIDAZIONE DELLA BILIRUBINA ED Ò VARIAMENTE ESPRESSO NELLA POPOLAZIONE PER MUTAZIONI INTERESSANTI LA REGIONE CODIlCANTE SINDROME DI #RIGLER .AJJAR O PROMOTER SINDROME DI 'ILBERT ,A VARIABILITË NELLA GLICURONIDAZIONE DI 3. POTREBBE ESSERE CORRELATA ALLA VARIABILE INCIDENZA DELLA SINDROME DI 'ILBERT NELLE POPOLAZIONI STUDIATE )L GLICURONIDE DI 3. 3. ' NON Ò TOSSICO MA PUÛ ESSERE RICONVERTITO A 3. DA E GLICURONIDASI ENZIMI PRE SENTI TALORA NEI TUMORI POTENZIALE AUMENTATA SENSIBILITË E PRODOTTI IN GRANDE QUANTITË DAI BATTERI NEL LUME INTESTINALE )N QUESTA SEDE 3. VIENE RIASSORBITO PERCORRENDO UN CIRCOLO
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ENTEROEPATICO 0OICHÏ SI Ò IPOTIZZATO CHE LA DIARREA CAUSATA DA #04 Ò DOVUTA ALLESCREZIONE BILIARE DI 3. SONO IN CORSO TENTATIVI DI BLOCCARE I SISTEMI DI TRASPORTO BILIARE PER ES CON CICLOSPORINA PER RIDURRE ,ESCREZIONE BILIARE DI 3. E CONSEGUENTEMENTE LA GRAVITË DELLA DIARREA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A $IARREA TOSSICITË DOSE LIMITANTE !D INIZIO PRECOCE INIZIA DURANTE ,INFUSIONE O ENTRO H DALLA lNE DI QUESTA E PUÛ ACCOMPAGNARSI A CRAMPI ADDOMINALI VOMITO mUSHING LACRIMAZIONE SALIVAZIONE DISTURBI DELLAC COMODAMENTO VISIVO 3ONO EFFETTI COLINERGICI DEL #04 CHE Ò UN INIBITORE NON COMPETITIVO DELLA ACETILCOLINESTERASI CONTROLLABILI CON LA SOMMINISTRAZIONE DI ATROPINA !D INIZIO TARDIVO COMPARE DOPO OLTRE H DALLA SOMMI NISTRAZIONE DOPO LA A A DOSE SETTIMANALE O INTORNO ALLA A GIORNATA SE SI USA LA SCHEDULA TRISETTIMANALE 0UÛ ESSERE CONTROLLATA DALLA LOPERAMIDE O DALLOCTREOTIDE B .AUSEA E VOMITO DI GRADO NEL DEI PAZIENTI C 3TOMATITE %MATOLOGICA A .EUTROPENIA CORRELATA ALLA DOSE MA NON CUMULATIVA .ADIR NEI GG CON RECUPERO ENTRO SETTIMANE B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE C %OSINOlLIA NEL DEI PAZIENTI -ISCELLANEA A !LOPECIA LIEVE B !STENIA C !UMENTO ENZIMI EPATICI D 4OSSICITË POLMONARE RARA CARATTERIZZATA DA INlLTRATI RETICOLO NODULARI FEBBRE DISPNEA ED EOSINOlLIA )NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE #ARCINOMA GASTRICO 2ESISTENZA -UTAZIONI DELLA 4OPO ) CON RIDOTTA AFlNITË PER IL FARMACO 2IDOTTA ESPRESSIONE DELLA 4OPO ) &ENOTIPO -$2 AUMENTATA ESPRESSIONE DI 0GP "ASSI LIVELLI DI CARBOSSIESTERASI INTRACELLULARI CON RIDOTTA FOR MAZIONE DI 3. 0RESENZA DI 5'4! NEL TUMORE CON AUMENTATA GLICURONIDA ZIONE DI 3. !LTERAZIONE DELLA RISPOSTA CELLULARE ALLA FORMAZIONE DEL COM PLESSO CAMPTOTECINA 4OPO ) $.! DOVUTA A DEGRADAZIONE DELLA 4OPO ) DA PARTE DEL PROTEASOMA EO AUMENTO DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! !TTIVAZIONE DI .& K" NUCLEAR FACTOR KAPPA " AD OPERA DEL DANNO AL $.! E CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLAPOPTOSI
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)NTERAZIONI #ON LA CICLOSPORINA VEDI FARMACOCINETICA FARMACOLOGICHE #OL FENOBARBITAL FAVORISCE I PROCESSI DI GLICURONIDAZIONE DI 3. #ON ,ACIDO VALPROICO INIBISCE I PROCESSI DI GLICURONIDAZIONE DI 3. #ON ANTIBIOTICI ORALI SE VENGONO INIBITE LE E GLICURONIDASI BATTERICHE PUÛ ESSERE RIDOTTA LA TOSSICITË ATTRAVERSO INIBIZIONE DELLA RICONVERSIONE DI 3. ' IN 3. #ON LE RADIAZIONI IONIZZANTI EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE POICHÏ LA 4OPO ) Ò IMPLICATA NEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL DANNO POTENZIALMENTE LETALE A CARICO DEL $.! 0RECAUZIONI 0ER CONTROLLARE LA DIARREA AD INIZIO PRECOCE SOMMINISTRARE n MG DI ATROPINA EV SE NON CONTROINDICATA CLINICA MENTE ,USO ROUTINARIO DELLATROPINA A SCOPO PREVENTIVO NON Ò RACCOMANDATO MA IL FARMACO PUÛ ESSERE PREVENTIVAMENTE SOMMINISTRATO SE IL PAZIENTE HA GIË SPERIMENTATO IN PRECEDENZA UN EVENTO DIARROICO 0ER CONTROLLARE LA DIARREA AD INIZIO TARDIVO SOMMINISTRARE UNA DOSE INIZIALE DI LOPERAMIDE DI MG SEGUITA DA MG OGNI H O MG OGNI H DURANTE LA NOTTE .ON SOMMINISTRARE QUESTE DOSI PER PIá DI H 3E LA DIARREA NON SI RISOLVE NELLE PRIME H INIZIARE TERAPIA PER VIA ORALE CON ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO 1UESTI DEVONO ESSERE USATI IN CASO DI CONCOMITANTE NEUTROPENIA 3E LA DIARREA CONTINUA CONSIDERARE LOSPEDALIZZAZIONE DEL PAZIENTE 5SARE IL FARMACO CON CAUTELA IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE EPATICA POICHÏ MAGGIORE Ò IL RISCHIO DI SVILUPPARE UNA NEU TROPENIA GRAVE 3ONO RACCOMANDATE DOSI DI MGM E MGM RISPETTIVAMENTE PER AUMENTI DELLA BILIRUBINEMIA d VOLTE E DA A IL LIMITE NORMALE ALTO %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO µ STATO SUGGERITO CHE IL FENOTIPO 5'4! PUÛ ESSERE USATO PER IDENTIlCARE I PAZIENTI PREDISPOSTI A GRAVE TOSSICITË DA IRI NOTECAN 4/0/4%#!. 3INONIMI (YCAMPTAMINA (YCAMTIN #HIMICA µ UN ANALOGO IDROSOLUBILE DELLA CAMPTOTECINA OTTENUTO LEGANDO UNA CATENA LATERALE STABILE IN POSIZIONE # DELLANELLO ! DELLA IDROSSICAMPTOTECINA -ECCANISMO )NIBISCE LA 4OPO ) DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGM PER INF EV MIN X GG CONSECUTIVI OGNI SETT
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&ARMACOCINETICA "UONA BIODISPONIBILITË PER VIA ORALE n #IRCA IL Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE 2APIDAMENTE IDROLIZZATO A CARBOSSILATO )N GENERE CIRCA IL DEL FARMACO TOTALE Ò IN FORMA DI ACIDO IDROSSI CARBOSSILICO ALLA lNE DI UNA BREVE INFUSIONE $OPO MIN DALLA SOMMINISTRA ZIONE IL RAPPORTO FORMA APERTA LATTONE Ò DI .ELLE ORE SUCCESSIVE TALE RAPPORTO PASSA A O %MIVITA TERMINALE LATTONE H TOTALE H %LIMINAZIONE SOPRATTUTTO PER VIA URINARIA IN MEDIA CIRCA IL RANGE DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE IN H 6IENE ELIMINATO ANCHE CON LA BILE POICHÏ IN QUESTA LA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO Ò VOLTE SUPERIORE A QUELLA CONTEMPORANEA PLASMATICA 0ENETRAZIONE LIQUORALE MEDIA MENTRE QUELLA DELLA CAMP TOTECINA Ò IRRILEVANTE PROBABILMENTE POICHÏ QUESTULTIMA Ò LEGATA ALLE PROTEINE PER IL 4OSSICITË %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE n A .EUTROPENIA DI DURATA BREVE E NON CUMULATIVA )N GENERE COMPARE DOPO GIORNI CON RITORNO ALLA NORMA ENTRO GIORNI ,A DURATA MEDIA Ò DI GIORNI µ GRAVE IN CIRCA L DEI CASI B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE GRAVE NEL DEI CASI C !NEMIA IN GENERE OSSERVATA DOPO INFUSIONE CONTINUA GRAVE NEL DEI CASI 'ASTROINTESTINALE IN GENERE LIEVE MODERATA A .AUSEA E VOMITO n B $IARREA C -UCOSITE D !NORESSIA E $OLORI ADDOMINALI #ARDIOVASCOLARE RARA COSTITUITA DA IPERTENSIONE TACHICARDIA IPOTENSIONE SINCOPE #UTANEA ALOPECIA SEBORREA CUTE SECCA PRURITO RASH ERITEMA TOSO .EUROLOGICA NEUROPATIA PERIFERICA PARESTESIE IPERESTESIA CEFALEA -ISCELLANEA A !STENIA CEFALEA ARTRALGIE MIALGIE MALESSERE B !FFATICAMENTO C %MATURIA MICROSCOPICA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI D %PATOTOSSICITË E #ONGIUNTIVITE E DOLORE OCULARE F !NSIA DEPRESSIONE )NDICAZIONI #ARCINOMA OVARICO PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
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2ESISTENZA 6EDI IRINOTECAN )NTERAZIONI ,A CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI CAMPTOTECINA E INIBI FARMACOLOGICHE TORI DELLA 4OPO )) PUÛ RIDURRE LA CITOTOSSICITË DI QUESTI ,A SOMMINISTRAZIONE SEQUENZIALE SEPARATA DA O PIá ORE DI INIBITORI DELLA 4OPO ) E 4OPO )) PUÛ AVERE UN EFFETTO SINERGICO 4OPOTECAN E AZACITIDINA SONO SINERGICI IN VARI MODELLI SPE RIMENTALI %FFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE 0RECAUZIONI -ODIlCAZIONI DI DOSE SONO RICHIESTE SE LA CLEARANCE DELLA CREATININA Ò M,MIN %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
"IBLIOGRAlA #HABNER "! ,ONGO $, #ANCER CHEMOTHERAPY AND BIOTHERAPY 0RINCIPLES AND PRACTICE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS )NNOCENTI & 5NDEVIA 3$ )YER , ET AL 'ENETIC VARIANTS IN THE 5$0 GLUCURONOSYLTRANSFERASE ! GENE PREDICT THE RISK OF SEVERE NEUTROPENIA OF IRINOTECAN * #LIN /NCOL 0ERRY -# 4HE CHEMOTHERAPY SOURCE BOOK 0HILADELPHIA 7ILLIAMS 7ILKINS 2AYMOND % "OIGE 6 &AIVRE 3 ET AL $OSAGE ADJUSTMENT AND PHARMACOKINETIC PROlLE OF IRINOTECAN IN CANCER PATIENTS WITH HEPATIC DYSFUNCTION * #LIN /NCOL 8U 9 6ILLALONA #ALERO -! )RINOTECAN MECHANISMS OF TUMOR RESISTANCE AND NOVEL STRATEGIES FOR MODULATING ITS ACTIVITY !NN /NCOL
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6))) )NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI ))
%PIPODOlLLOTOSSINE %TOPOSIDE 60
!MINOACRIDINE !MSACRINA !-3!
4ENIPOSIDE 6-
'LI ESTRATTI DELLE RADICI DI PODOlLLO 0ODOPHYLLUM PELTATUM SONO STATI A LUNGO USATI NELLA MEDICINA FOLKLORISTICA COME CATARTICI E ANTIELMINTICI MA SOLO NEL FU CARATTERIZZATO STRUTTURALMENTE IL MAGGIOR PRINCIPIO ATTIVO LA PODOlLLOTOSSINA CHE AGISCE COME ANTIMI TOTICO LEGANDOSI ALLA TUBULINA IN UN SITO DIVERSO DA QUELLO OCCUPATO DAGLI ALCALOIDI DELLA 6INCA $EI VARI DERIVATI SEMISINTETICI LE EPIPODOlLLOTOSSINE ETOPOSIDE E TENIPOSIDE SI SONO DIMOSTRATI ATTIVI IN VARIE NEOPLASIE UMANE $I RECENTE SI Ò RESO DISPONIBILE LETO POSIDE FOSFATO UN PROFARMACO IDROSOLUBILE CHE NEL PLASMA Ò RAPIDAMENTE CONVERTITO AD ETOPOSIDE DALLE FOSFATASI ENDOGENE !TTUALMENTE ESISTE LA CHIARA EVIDENZA CHE ETOPOSIDE E TENIPOSIDE ESERCITANO IL LORO EFFETTO ANTITUMORALE INIBENDO LA TOPOISOMERASI )) 4OPO )) E CONTRARIAMENTE ALLA PODOlLLOTOSSINA NON AGISCONO SULLA TUBULINA ,AMSACRINA M !-3! Ò UN DERIVATO AMINOACRIDINICO SINTETIZZATO NEL E USATO SOPRATTUTTO NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE 5N SUO ANALOGO #) PIá ATTIVO NEI TUMORI SOLIDI Ò ENTRATO DA POCO NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA !LTRI FARMACI CHE INTERAGISCONO CON LA 4OPO )) ANTRACICLINE ANTRACENEDIONI E ANTRAPIRAZOLI SONO RIPORTATI TRA GLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI 3IMILMENTE ALLA 4OPO LA 4OPO )) DETERMINA ROTTURE DEL $.! MEDIANTE UNA SCISSIONE DEL LEGAME FOSFODIESTERICO CHE Ò TRASFERITO AD UNO SPECIlCO RESIDUO TIROSINICO DELLENZIMA .EL CASO DELLA 4OPO ) LENZIMA SI LEGA ALLESTREMITË DELLA ROTTURA DI UN SINGOLO lLAMENTO DI $.! .EL CASO DELLA 4OPO )) INVECE OGNI MOLECOLA DI UN OMODIMERO DELLENZIMA SI LEGA ALLESTREMITË DELLA ROTTURA DI UN DOPPIO lLAMENTO DI $.! 0ERTANTO LA 4OPO )) CATALIZZA LA ROTTURA E LA RICUCITURA DI UN DOPPIO lLAMENTO DI $.! CONSENTENDO IL PAS SAGGIO DI UN SEGMENTO DI $.! A DOPPIA ELICA ATTRAVERSO IL PASSAGGIO CREATO IN UN ALTRO ,AZIONE DELLENZIMA Ò !40 DIPENDENTE RICHIEDE IONI -G E SI MANIFESTA SOPRATTUTTO NELLA SEPARAZIONE DEI NUOVI lLAMENTI DI $.! SINTETIZZATI POCO PRIMA DELLA MITOSI ,A DINAMICA DELLA REAZIONE PUÛ ESSERE SCHEMATIZZATA COME SEGUE &IG ,OMO DIMERO DI 4OPO )) SI LEGA IN MANIERA NON COVALENTE AL $.! PREFERENZIALMENTE IN CORRI SPONDENZA DELLE REGIONI CROSSOVER $OPO ESSERSI LEGATO CON ,!40 LENZIMA FORMA UN COMPLESSO TOPOLOGICO CON DUE MOLECOLE DI $.! A DOPPIA ELICA GIACENTI ALLINTERNO DI ESSO ,A PRESENZA DI IONI -G CONSENTE IL CLIVAGGIO DEL $.! ED IL LEGAME FOSFODIESTE RICO VIENE TRASFERITO AL RESIDUO TIROSINICO /GNI SUBUNITË DELLOMODIMERO TAGLIA UN lLAMENTO DELLA DOPPIA ELICA CREANDO UNAPERTURA IN UNA MOLECOLA DI $.! A DOPPIA ELICA ATTRAVERSO LA QUALE PASSA LALTRA MOLECOLA DI $.! 3UCCESSIVAMENTE LA 4OPO )) RICUCE LA BRECCIA DEL $.! IDROLIZZA ,!40 ED Ò PRONTA PER INIZIARE UN NUOVO CICLO CATALITICO 'LI INIBITORI DELLA 4OPO )) ESERCITANO LA LORO AZIONE AUMENTANDO LA FORMAZIONE DI COMPLESSI CLIVABILI E PERTURBANDO PIá CHE INIBENDO LATTIVITË CATALITICA DELLENZIMA .EL CASO DI 60 6- E M !-3! LA FORMAZIONE DI COMPLESSI CLIVABILI Ò DOVUTA ALLINIBIZIONE DELLA RICUCITURA DEL $.! ) FARMACI OLTRE A DETERMINARE ROTTURE DI MOLECOLE DI $.! A DOPPIA ELICA MEDIATE DALLA 4OPO )) PRODUCONO ANCHE ROTTURE DI lLAMENTI SINGOLI DI $.!
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!$0 0I
!40
)NIBIZIONE DELLA RICUCITURA DEL $.!
0ASSAGGIO DI UNA MOLECOLA DI $.! #OMPLESSI CLIVABILI &IG -ECCANISMO DAZIONE DELLA TOPOISOMERASI )) E DEI SUOI INIBITORI LEGAME REVERSIBILE COL $.! PREFERENZIALMENTE PER LE REGIONI CROSSOVER LEGAME CON L!40 E FORMAZIONE DI UN COMPLESSO TOPOLOGICO CLIVAGGIO DEL $.! PASSAGGIO DI UN lLAMENTO DI $.! ATTRAVERSO LA BRECCIA PROCURATA NELLALTRA RICUCITURA DEL $.! SEGUITA DA IDROLISI DELL!40 'LI INIBITORI DELLA 4OPO )) IN GENERE AUMENTANO LA FORMA ZIONE DI COMPLESSI CLIVABILI INIBENDO IL PROCESSO DI RICUCITURA
MEDIATI DALLO STESSO ENZIMA ,E ANTRACICLINE E I DERIVATI ELLIPTICINICI PRODUCONO QUASI ESCLUSIVAMENTE ROTTURE DI lLAMENTI DOPPI MENTRE IL 60 E LAMSACRINA DETERMINANO ROTTURE DI lLAMENTI SINGOLI PER OGNI ROTTURA DI UN lLAMENTO DOPPIO #IÛ SPIEGA LA MAGGIORE CITOTOSSICITË DELLE ANTRACICLINE RISPETTO AL 60 ,A CONSEGUENZA DELLA FORMAZIONE DEL COMPLESSO CLIVABILE Ò LARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN FASE ' E LA MORTE DELLA CELLULA ,A MAGGIORE CITOTOSSICITË Ò OSSERVATA QUANDO LE CELLULE SONO ESPOSTE AL FARMACO IN FASE 3
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%4/0/3)$% 3INONIMI 60 60 #HIMICA µ UN DERIVATO SEMI SINTETICO DELLA PO DOFILLOTOSSINA DALLA QUALE DIFFERISCE PER LA DEMETILAZIONE IN POSI ZIONE DELLANELLO % LEPIMERIZZAZIONE IN POSIZIONE DELLANEL LO # E LA PRESENZA DI UN GLUCOPIRANOSIO IN %TOPOSIDE POSIZIONE DELLANELLO # DEMETIL EPIPODOlLLOTOSSINA / ETILIDEN E $ GLUCOPIRANOSIDE .ON Ò SOLUBILE IN ACQUA MA IN SOLVENTI ORGANICI -ECCANISMO )NIBISCE LA TOPOISOMERASI )) .ON SI INTERCALA NEL $.! DAZIONE &ASE SPECIlCO FASI 3 E ' 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE EV PER GG OGNI SETT MGM DIE EV PER GG OGNI SETT SARCOMA DI +APO SI O MGM DIE PER INF CONTINUA PER O GG RISPETTI VAMENTE MGM DIE PO PER GG MGM EV CON SUPPORTO EMOPOIETICO &ARMACOCINETICA %TOPOSIDE ENDOVENOSO A ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE B 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA CON EMIVITA TERMINALE DI H 3IA L!5# CHE I PICCHI PLASMATICI SONO DOSE DIPENDENTI .ON VI Ò ACCUMULO DI FARMACO ANCHE DOPO SOMMINISTRAZIO NE PER PIá GIORNI ,EMIVITA TERMINALE Ò INDIPENDENTE DALLA DOSE C #IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATA CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO ,ELIMINAZIONE DEL FARMACO Ò RIDOTTA IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE RENALE D #IRCA IL DEL FARMACO SOMMINISTRATO SI RITROVA NELLE FECI MA LESCREZIONE BILIARE Ò MINIMA E µ METABOLIZZATO NEL FEGATO DANDO ORIGINE AD UNA SERIE DI METABOLITI PRIVI DI SIGNIlCATIVA ATTIVITË ANTITUMORALE )NOLTRE CIRCA IL DELLA DOSE TOTALE Ò ESCRETA SOTTO FORMA DI ETOPOSIDE GLICURONIDE EO SOLFATO F 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE NONOSTANTE LA LIPOSOLUBILITË E NEI VERSAMENTI PLEURICI E ASCITICI %TOPOSIDE FOSFATO ENDOVENOSO
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A $IFFERISCE DALLETOPOSIDE PER LAGGIUNTA DI UN FOSFATO IN POSIZIONE DELLANELLO % B µ RAPIDAMENTE CONVERTITO IN ETOPOSIDE DAL QUALE NON DIF FERISCE DA UN PUNTO DI VISTA BIOLOGICO E FARMACOCINETICO C 2ISPETTO ALLETOPOSIDE HA IL VANTAGGIO DI POTER ESSERE SOMMI NISTRATO IN BOLO E DI NON RICHIEDERE LA DILUIZIONE IN SOLVENTI ORGANICI CHE POSSONO CONTRIBUIRE ALLA TOSSICITË E DI POTER ESSERE SOMMINISTRATO IN TEMPI RELATIVAMENTE BREVI PERCHÏ PER LA SUA ELEVATA IDROSOLUBILITË PUÛ ESSERE PREPARATO A CONCENTRAZIONI MAGGIORI RISPETTO ALLETOPOSIDE .OTA ,ETOPOSIDE FOSFATO HA LO STESSO PROlLO TERAPEUTICO E TOSSICO DELLETOPOSIDE E PUÛ QUINDI ESSERE USATO PER LE STESSE INDICAZIONI CLINICHE )N TERAPIA DI COMBINAZIONE LE DOSI USATE SONO DI MGMDIE PER GG NEL CAR CINOMA DEL TESTICOLO E DI MGMDIE PER GG NEL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE %TOPOSIDE ORALE A ,A BIODISPONIBILITË Ò DEL CON AMPIE VARIAZIONI INDIVI DUALI E NON Ò ALTERATA DALLINGESTIONE DI CIBO B 0OICHÏ LA BIODISPONIBILITË NON Ò LINEARE E DIMINUISCE CON DOSI MG MECCANISMO DASSORBIMENTO SATURABILE Ò OPPORTUNO SUDDIVIDERE TALI DOSI IN PIá SOMMINISTRAZIONI C ) LIVELLI PLASMATICI MASSIMI SI RISCONTRANO CIRCA H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE D ) PARAMETRI FARMACOCINETICI NON DIFFERISCONO SIGNIlCATIVA MENTE DA QUELLI RISCONTRABILI CON LA SOMMINISTRAZIONE EV %TOPOSIDE FOSFATO ORALE A ,ASSORBIMENTO INTESTINALE Ò MIGLIORE RISPETTO A QUELLO DELLETOPOSIDE CON UNA BIODISPONIBILITË MEDIA DEL .OTA ,ATTIVITË DELLETOPOSIDE Ò DIPENDENTE DALLA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE ,A SOMMINISTRAZIONE PER GIORNI CON SECUTIVI Ò PIá EFlCACE DI QUELLA SETTIMANALE O BISETTIMANALE ,A SCHEDULA DIPENDENZA HA INDOTTO AD USARE IL FARMACO PER SOMMINISTRAZIONE ORALE PROLUNGATA ,A DOSE RACCOMANDATA Ò DI MGMDIE PER GIORNI 4ALE DOSE HA UNA PIá ELEVATA BIODISPONIBILITË PRODUCE MINORE MIELOTOSSICITË ED Ò TOLLERATA DALLE PERSONE ANZIANE 1UESTA SCHEDULA Ò IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE IN PAZIENTI REFRATTARI A SCHEDULE TRADI ZIONALI DI ETOPOSIDE µ IN CORSO DI VALUTAZIONE LINFUSIONE PROLUNGATA DI BASSE DOSI PER EVITARE ELEVATI PICCHI PLASMATICI CHE POTREBBERO PRODURRE MAGGIORE MIELOTOSSICITË 4OSSICITË %MATOLOGICA USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A .EUTROPENIA COMUNE NADIR DOPO GG RECUPERO ENTRO IL GIORNO B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE NADIR DOPO GG RECU PERO ENTRO IL GIORNO .OTA ,A TOSSICITË EMATOLOGICA NON Ò CUMULATIVA
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'ASTROINTESTINALE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI A .AUSEA VOMITO E ANORESSIA IN GENERE MODERATI B $IARREA INFREQUENTE C -UCOSITE SE SI USANO ALTE DOSI G M $ERMATOLOGICA A !LOPECIA DEI CASI B 0IGMENTAZIONE CUTANEA PRURITO 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË A 2ARE PIá FREQUENTI COL TENIPOSIDE B #ARATTERIZZATE DA BRIVIDI FEBBRE ORTICARIA BRANCOSPASMO DISPNEA IPOTENSIONE C .ON RIPORTATE CON ETOPOSIDE ORALE PER CUI POTREBBERO ESSERE CAUSATE DALLECCIPIENTE USATO PER LA SOLUBILIZZAZIONE D )N GENERE COMPAIONO ENTRO I PRIMI MIN DALLINIZIO DEL LINFUSIONE E REGREDISCONO CON LINTERRUZIONE DI QUESTA E LA SOMMINISTRAZIONE DI CORTISONICI ANTISTAMINICI E AGENTI PRESSORI -ISCELLANEA A )POTENSIONE DOPO SOMMINISTRAZIONE RAPIDA NEL DEI PAZIENTI 0UÛ ESSERE CORRELATA AL VEICOLO POLISORBATO E GLICOLE POLIETILENICO ,A INFUSIONE DEL FARMACO PUÛ ESSERE RIPRESA RALLENTANDONE LA VELOCITË B .EUROPATIA PERIFERICA ACROPARESTESIE DEPRESSIONE DEI RImESSI TENDINEI C %PATOTOSSICITË SE SI USANO ALTE DOSI D #ARDIOTOSSICITË IN PAZIENTI CON PRECEDENTI MALATTIE CORO NARICHE E )NDUZIONE DI LEUCEMIE ACUTE )NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE PRINCIPALI #ARCINOMA DEL TESTICOLO -ALATTIA DI (ODGKIN ,INFOMI NON (ODGKIN ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA #ARCINOMA GASTRICO 3ARCOMI PEDIATRICI 3ARCOMA DI +APOSI #HEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO 2ESISTENZA &ENOTIPO -$2 E -$2 ATIPICA 2IDOTTI LIVELLI INTRACELLULARI DI 4OPO )) -UTAZIONI DELLA 4OPO )) !UMENTO DELLA CAPACITË RIPARATIVA DEI DANNI AL $.! )NTERAZIONI #OL CISPLATINO EFFETTO SINERGICO FARMACOLOGICHE #OL METHOTREXATE SIA IL 60 CHE IL 6- AUMENTANO LAC CUMULO CELLULARE DI -48 E -48 POLIGLUTAMATO RISULTANDO IN UN EFFETTO SINERGICO
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#ON GLI ESTROGENI LA STIMOLAZIONE DI CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO CON ESTROGENI AUMENTA LA FORMAZIONE DI COMPLESSI CLIVABILI E QUINDI INCREMENTA LA SELETTIVITË DAZIONE DEL 60 #ON LE CAMPTOTECINE LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI CAMPTOTECINE E 60 Ò ANTAGONISTA IN CELLULE IN COLTURA A MENO CHE TRA LA SOMMINISTRAZIONE DEI DUE FARMACI NON VI SIA UN INTERVALLO DI H #ON IL WARFARIN PUÛ AUMENTARE LEFFETTO ANTICOAUGULANTE DEL WARFARIN 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PERCHÏ LOCALMENTE IRRITANTE 3OMMINISTRARE IL FARMACO PER INF VENOSA DELLA DURATA DI MIN PER EVITARE LIPOTENSIONE ,A DOSE DOVREBBE ESSERE RIDOTTA IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE RENALE 4%.)0/3)$% 3INONIMI 6- #HIMICA µ UN DERIVATO SEMISINTE TICO DELLA PODOlLLOTOS SINA STRUTTURALMENTE MOLTO SIMILE ALLETO POSIDE -ECCANISMO 6EDI ETOPOSIDE DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGM EV DUE 4ENIPOSIDE VOLTE A SETT § SETT IN DEMETIL EPIPODOlLLOTOSSINA / TENILIDENE E $ GLUCOPIRANOSIDE ASSOCIAZIONE AD !RA # MGM DIE PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT MGMDIE PER GG IN INF CONTINUA &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE IRREGOLARE &INO AL Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE 3COMPARSA PLASMATICA RIPORTATA COME BIFASICA O TRIFASICA A "IFASICA 4 TERMINALE H B 4RIFASICA 4 TERMINALE H $ELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE IL COME FARMACO IMMODIlCATO E IL COME METABOLITI .ELLE FECI SI RITROVA DELLA DOSE -ETABOLIZZATO PIá ESTESAMENTE DELLETOPOSIDE PROBABILMENTE A LIVELLO EPATICO
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3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE NONOSTANTE IL FARMACO SIA LIPO SOLUBILE 3EMBRA TUTTAVIA CHE ATTRAVERSI BENE UNA BARRIERA EMATO ENCEFALICA ALTERATA POICHÏ ELEVATE CONCENTRAZIONI SONO STATE OSSERVATE IN GLIOMI E METASTASI CEREBRALI 4OSSICITË 6EDI ETOPOSIDE )NDICAZIONI ,INFOMI PRINCIPALI 4UMORI CEREBRALI ,EUCEMIA LINFATICA ACUTA DEL BAMBINO #ARCINOMA DELLA VESCICA PER VIA INTRAVESCICALE #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 2ESISTENZA 6EDI ETOPOSIDE )NTERAZIONI 3INERGISMO IN VITRO CON CITOSINA ARABINOSIDE CARMUSTINA E FARMACOLOGICHE ESAMETILMELAMINA 6EDI ETOPOSIDE 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PERCHÏ LOCALMENTE IRRITANTE 3OMMINISTRARE IL FARMACO PER INF VENOSA DELLA DURATA DI MIN PER EVITARE LIPOTENSIONE 0OSSIBILE AUMENTATA TOSSICITË IN CASO DI INSUFlCIENZA EPATICA !-3!#2).! 3INONIMI !-3! M !-3! !CRIDINILANISIDIDE #HIMICA µ UN COMPOSTO SINTETICO APPARTENENTE ALLA CLASSE DEI COLORANTI ACRIDINICI CARATTERIZ ZATO DALLA PRESENZA DI ANELLI COPLANARI -ECCANISMO )NIBIZIONE DELLA 4OPO )) DAZIONE )NTERCALAZIONE NEL $.! AL QUALE SI LEGA ANCHE CON LEGAME ESTERNO !MSACRINA METIL &ASE ASPECIlCO MA PIá SENSIBILI LE FASI 3 METILCARBOXAMIDE E ' 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE EV PER GG LEUCEMIA ACUTA MGM EV IN DOSE SINGOLA OGNI GG TUMORI SOLIDI &ARMACOCINETICA %NTRA NELLA CELLULA RAPIDAMENTE PER DIFFUSIONE PASSIVA #IRCA IL Ò LEGATO ALLE PROTEINE DOPO H 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA A 4 D MIN B 4 E H -ETABOLIZZATO NEL FEGATO ED ELIMINATO SOPRATTUTTO PER VIA BILIARE COME METABOLITI IL PIá IMPORTANTE DEI QUALI Ò GLUTATIONE M !-3!
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
%LIMINATO ANCHE PER VIA RENALE COME FARMACO IM MODIlCATO E COME METABOLITI 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE 4OSSICITË 4OSSICITË EMATOLOGICA ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA NADIR IN A A GIORNATA CON RECUPERO ENTRO LA A GIORNATA B 0IASTRINOPENIA C !NEMIA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO COMUNE E DI LIEVE ENTITË B $IARREA NEL DEI PAZIENTI LIEVE C 3TOMATITE NON FREQUENTE $ERMATOLOGICA A &LEBITE E DOLORE IN SEDE DI INIEZIONE B /RTICARIA C %RUZIONE MACULOPAPULARE GENERALIZZATA D !LOPECIA RARA .EUROLOGICA A .EUROPATIA PERIFERICA B #ONVULSIONI #ARDIACA IN MENO DEL DEI CASI A !LTERAZIONI TRANSITORIE DELL%#' B !RITMIE VENTRICOLARI C 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIVO D !RRESTO CARDIACO IN GENERE IN PRESENZA DI IPOKALIEMIA %PATICA RIPORTATA lN NEL DEI CASI DOSE DIPENDENTE RE VERSIBILE A )PERBILIRUBINEMIA B !UMENTO TRANSAMINASI C !UMENTO FOSFATASI ALCALINE -ISCELLANEA A )NIBIZIONE TEMPORANEA E REVERSIBILE DELLA SPERMATOGENESI B !NAlLASSI C 5RINE COLOR ARANCIONE )NDICAZIONI ,EUCEMIE ACUTE PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN 2ESISTENZA 6EDI ETOPOSIDE )NTERAZIONI ,A CITOTOSSICITË DELLM !-3! Ò POTENZIATA DA IDROSSIUREA FARMACOLOGICHE CITARABINA E AZACITIDINA %SCREZIONE BILIARE AUMENTATA DA DOXORUBICINA E WARFARIN #LEARANCE DIMINUITA DA CIMETIDINA E "3/ AUMENTATA DA FE NOBARBITAL 0RECAUZIONI $ILUIRE IL FARMACO IN ML DI DESTROSIO AL E SOMMINI STRARLO ENTRO MIN AL lNE DI PREVENIRE LA mEBITE USANDO PREFERENZIALMENTE UN CATETERE CENTRALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINEMIA MG DL O CREA TININEMIA MG DL !SSICURARSI CHE LA POTASSIEMIA SIA t M%Q, !LLOCCORRENZA TALE LIVELLO PUÛ ESSERE OTTENUTO SOMMINISTRANDO UNINFUSIONE DI POTASSIO CLORURO ALLA VELOCITË DI M%QH NELLE H PRECEDENTI LA SOMMINISTRAZIONE DI AMSACRINA
"IBLIOGRAlA #HU % $E6ITA 64 *R #ANCER #HEMOTHERAPY $RUG -ANUAL 3UDBURY *ONES AND "ARTLETT 0UBLISHERS $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 0ERRY -# 4HE CHEMOTHERAPY SOURCE BOOK 0HILADELPHIA 7ILLIAMS 7ILKINS 4OFFOLI ' #ORONA ' "ASSO " ET AL 0HARMACOKINETIC OPTIMISATION OF TREATMENT WITH ORAL ETOPOSIDE #LIN 0HARMACOKINET
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)8 -ISCELLANEI !GENTI ADRENOLITICI -ITOTANE !GENTI FOTOSENSIBILIZZANTI 0ORlMER !GENTI IPOCALCEMIZZANTI 'ALLIO NITRATO !GENTI PIASTRINOPENIZZANTI !NAGRELIDE !NTIDOTI !CIDO FOLINICO #ITOPROTETTORI !MIFOSTINA $EXRAZOXANE -ESNA $ERIVATI DELLUREA )DROSSIUREA
$IFOSFONATI
!CIDO ZOLEDRONICO )BANDRONATO %NZIMI , !SPARAGINASI )NIBITORI DI FATTORI DI CRESCITA 3URAMINA )NIBITORI DELLE POLIAMINE -ETIL '!' )NIBITORI DELLA XANTINA OSSIDASI !LLOPURINOLO 3ALI !RSENICO TRIOSSIDO !4/ #OMPOSTI TETRAIDROISOCHINOLONICI 4RABECTEDINA %4
-)4/4!.% 3INONIMI ,YSODREN O P $$$ #HIMICA µ UN ISOMERO DELLINSETTICIDA P P $$$ UN COMPOSTO CHIMICAMENTE SIMILE AL $$4 -ECCANISMO $IRETTA AZIONE CITOTOSSICA SUI MITO DAZIONE CONDRI DELLE CELLULE DELLA CORTECCIA -ITOTANE SURRENALE CON DEGENERAZIONE FOCALE DICLORO O CLOROFENIL DELLE ZONE RETICOLARE E FASCICOLATA P CLOROFENIL ETANO !LTERA IL METABOLISMO PERIFERICO DEGLI STEROIDI CON MARCATA RIDUZIONE DEI /( CORTICOSTEROIDI &ASE ASPECIlCO 3OMMINISTRAZIONE GDIE PO SUDDIVISI IN SOMMINISTRAZIONI 3I CONSIGLIA DI INIZIARE CON UNA DOSE DI G AL GIORNO AUMENTANDOLA POI PROGRESSIVAMENTE lNO A GDIE 3E COMPAIONO GRAVI EFFETTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COLLATERALI LA DOSE VA RIDOTTA lNO ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA 0ER CONTRO SE IL FARMACO Ò TOLLERATO BENE ED APPARE POSSIBILE OTTENERE UNA RISPOSTA TERAPEUTICA MIGLIORE LE DOSI POSSONO ESSERE AUMENTATE lNO A GDIE )L TRATTAMENTO VA CONTINUATO lNO A CHE SONO EVIDENTI I BENElCI CLINICI 3E NON SI OSSERVA UNA RISPOSTA ENTRO MESI IL FARMACO Ò CONSIDERATO INATTIVO 4UTTAVIA IN CIRCA IL DEI CASI UNA RISPOSTA Ò STATA OTTENUTA DOPO MESI DI TERAPIA
&ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE Ò ASSORBITO CIRCA IL DEL FARMACO $OPO SOMMINISTRAZIONE DI GDIE I PICCHI EMATICI VARIA NO DA A PGM, PER IL FARMACO IMMODIlCATO E DA A PGM, PER I METABOLITI $OPO SOSPENSIONE DEL FARMACO LIVELLI PLASMATICI MISURABILI PERSISTONO PER SETT VEROSIMILMENTE PER LENTA IMMISSIONE IN CIRCOLO DEL FARMACO DEPOSITATO NEI TESSUTI SOPRATTUTTO TESSUTO ADIPOSO CONSIDERATO CHE IL FARMACO Ò MOLTO LIPOSO LUBILE 0ERTANTO LEMIVITA Ò VARIABILE lNO A H -ETABOLIZZATO A LIVELLO EPATICO E RENALE IN PICCOLE QUANTITË #IRCA IL DI UNA DOSE ORALE SI RITROVA IN FORMA METABOLIZ ZATA NELLE URINE #IRCA IL DI UNA DOSE ORALE Ò ELIMINATO IMMODIlCATO NELLE FECI .ON VI Ò ACCUMULO PREFERENZIALE NEI SURRENI .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE nUSUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE n A .AUSEA E VOMITO COMUNI B $IARREA C -UCOSITE FREQUENTE .EUROLOGICA A 3ONNOLENZA E LETARGIA B 6ERTIGINI CEFALEA CONFUSIONE TREMORI MUSCOLARI $ERMATOLOGICA A $ERMATITE IPERPIGMENTAZIONE -ISCELLANEA NON COMUNE A $ISTURBI VISIVI B $ISTURBI URINARI EMATURIA ALBUMINURIA C $ISTURBI CARDIOVASCOLARI IPOTENSIONE ORTOSTATICA IPERTEN SIONE mUSHING )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA CORTECCIA SURRENALE FUNZIONANTE E NON FUN PRINCIPALI ZIONANTE )NTERAZIONI ,O SPIRONOLATTONE ANNULLA LA SOPPRESSIONE CORTICOSURRENALE FARMACOLOGICHE OPERATA DAL MITOTANE )L MITOTANE ALTERA IL METABOLISMO DEL WARFARIN PERCUI BISOGNA AUMENTARE LA DOSE DI QUESTO FARMACO -ONITORARE I PARAMETRI EMOCOAUGULATIVI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L MITOTANE ALTERA IL METABOLISMO DI VARI FARMACI METABOLIZZATI DAL CITOCROMO 0 QUALI BARBITURICI FENITOINA E CICLOFOSFA MIDE 0OICHÏ IL MITOTANE ALTERA IL METABOLISMO DEI CORTICOSTEROIDI SE Ò NECESSARIA UNA TERAPIA SOSTITUTIVA CON QUESTI FARMACI POSSONO ESSERE RICHIESTE DOSI SUPERIORI A QUELLE lSIOLOGICHE 0RECAUZIONI 3OSPENDERE IL FARMACO IN CASO DI SHOCK O TRAUMA GRAVE 2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON MALATTIE EPATICHE O RENALI !VVERTIRE IL PAZIENTE DI EVITARE COMPITI RICHIEDENTI UNA MENTE VIGILE 0UÛ ESSERE NECESSARIA LA SOMMINISTRAZIONE COMPENSATIVA DI CORTICOSTEROIDI 0UÛ ESSERE APPROPRIATO INIZIARE IL TRATTAMENTO IN REGIME DI RICO VERO OSPEDALIERO lNO A CHE NON Ò STATO RAGGIUNTO UN DOSAGGIO STABILE 0/2&)-%2 3INONIMI 0HOTOFRIN #HIMICA 0ORlMER SODICO .ON Ò UNENTITË CHIMICA SINGOLA MA UNA MISTURA DI OLIGOMERI FORMATI LEGANDO lNO AD UNITË DI PORl RINA -ECCANISMO µ UN AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE )L DANNO CELLULARE Ò IL RISULTATO DAZIONE DELLA FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI IN SEGUITO AD ILLUMINAZIONE LASER TERAPIA FOTODINAMICA VEDI CAP 3OMMINISTRAZIONE MGKG PER VIA EV LENTA IN MIN ,ILLUMINAZIONE CON LUCE LASER AVVIENE DOPO ORE DALLA SOMMINISTRAZIONE 5N EVENTUALE SECONDO CICLO PUÛ ESSERE EFFETTUATO DOPO ALMENO GIORNI &ARMACOCINETICA ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE IN VITRO $OPO SOMMINISTRAZIONE DI UNA DOSE DI MGKG A 0ICCO PLASMATICO PGM, B 4 H C 6OLUME DI DISTRIBUZIONE ,KG D #LEARANCE PLASMATICA M,MINKG 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO OCCASIONALI B $OLORE ADDOMINALE STIPSI OCCASIONALI C !NORESSIA %MATOLOGICA A !NEMIA COMUNE 'HUPDWRORJLFD
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A 2EAZIONI DI FOTOSENSIBILIZZAZIONE SOPRATTUTTO IN CASO DI STRAVASO DEL FARMACO NELLA SEDE DI INIEZIONE #ARDIOVASCOLARE A &IBRILLAZIONE ATRIALE OCCASIONALE B )PERTENSIONE IPOTENSIONE TACHICARDIA OCCASIONALI -ISCELLANEA A !NSIA CONFUSIONE INSONNIA B $ISTURBI OCULARI PARTICOLARMENTE ALLA LUCE VIVA C !STENIA D $OLORE TORACICO PROBABILMENTE DA REAZIONE INlAMMATORIA NELLAREA DI TRATTAMENTO )NDICAZIONI #ARCINOMA ESOFAGEO OSTRUTTIVO PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE CON OSTRUZIONE BRONCHIALE COMPLETA O PARZIALE #ARCINOMA BRONCHIALE NON A PICCOLE CELLULE MICROINVASIVO NON SUSCETTIBILE DI TERAPIA CHIRURGICA O RADIANTE 0RECAUZIONI #ONTROINDICATO IN PAZIENTI AFFETTI DA PORlRIA O CON lSTOLE TRACHEO ESOFAGEE O BRONCO ESOFAGEE #ONTROINDICATO NEL CASO DI TUMORI CHE INVADONO I GROSSI VASI ) PAZIENTI DEVONO EVITARE LESPOSIZIONE DELLA CUTE E DEGLI OCCHI ALLA LUCE SOLARE DIRETTA O ALLA LUCE ALLINTERNO PER GIORNI PER RIDURRE AL MINIMO REAZIONI GRAVI DI FOTOSENSIBILIZZAZIONE ) PREPARATI CHE COMUNEMENTE SI USANO PER PROTEGGERSI DALLA LUCE SOLARE NON SONO DI ALCUNA UTILITË '!,,)/ .)42!4/ 3INONIMI 'ANITE #HIMICA µ UN SALE ANIDRO PRODOTTO DALLA REAZIONE TRA ACIDO NITRICO E IL METALLO PESANTE GALLIO ,A FORMULA Ò 'A ./ (/ -ECCANISMO 0ROBABILMENTE INIBISCE IL RIASSORBIMENTO DI CALCIO DALLOSSO DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGM DIE IN INF EV CONTINUA PER GG NELLIPERCALCEMIA MGM DIE § NELLE FORME MENO GRAVI &ARMACOCINETICA 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA 4 E H %LIMINATO SOPRATTUTTO CON LE URINE .ON Ò METABO LIZZATO 4OSSICITË )POCALCEMIA lNO AL DEI PAZIENTI )POFOSFATEMIA $IMINUZIONE DEL BICARBONATO SIERICO )POTENSIONE ASINTOMATICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
.EFROTOSSICITË DEI CASI )POMAGNESIEMIA .EUROPATIA OTTICA 3APORE METALLICO .AUSEA E VOMITO )NDICAZIONI )PERCALCEMIA DI ORIGINE NEOPLASTICA PRINCIPALI 0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE A PAZIENTI CON CREATININEMIA MGD, )DRATARE ADEGUATAMENTE IL PAZIENTE PRIMA DELLINIZIO E DURANTE TUTTO IL PERIODO DI TRATTAMENTO %VITARE LUSO CONTEMPORANEO DI FARMACI NEFROTOSSICI PER ES AMINOGLICOSIDI AMFOTERICINA " !.!'2%,)$% 3INONIMI !GRYLIN #HIMICA µ UN DERIVATO IMIDAZOCHINAZO LINICO ATTIVO PER VIA ORALE !NAGRELIDE DICLORO DIIDROIMIDAZO ; B=CHINAZOLIN ( ONE -ECCANISMO .ON Ò ANCORA NOTO IL MECCANI DAZIONE SMO ATTRAVERSO CUI SI DETERMINA LA TROMBOCITOPENIA MA SI SUPPONE ESSERE CORRELATO AD UNALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DEI MEGACARIOCITI )NIBISCE LA FOSFODIESTERASI E LAGGREGAZIONE PIASTRINICA INDOTTA DA !$0 E COLLAGENE 3OMMINISTRAZIONE MG PO VOLTE AL GIORNO O MG PO VOLTE AL GIORNO !UMENTARE LA DOSE DI MGDIE OGNI GIORNI lNO A CHE NON SI OTTIENE LA RISPOSTA DESIDERATA PIASTRINE P, O IDEALMENTE NEL RANGE NORMALE $OSE MASSIMA QUOTIDIANA MG $OSE MASSIMA SINGOLA MG &ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI # ANAGRELIDE PIá DEL DELLA RADIOATTIVITË DI TROVA NELLA URINE &ARMACOCINETICA DI TIPO TENDENZIALMENTE LINEARE PER DOSI COMPRESE TRA E MG #ON DOSI DI MG A DIGIUNO T H .ON SI ACCUMULA NEL PLASMA DOPO SOMMINISTRAZIONE RIPETUTA %STESAMENTE METABOLIZZATA -ENO DELL SI TROVA NELLE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO #ON DOSI DI MG DOPO I PASTI LA BIODISPONIBILITË SI RIDUCE IN MEDIA DEL E LEMIVITA PLASMATICA AUMENTA lNO AD ORE )NOLTRE IL PICCO PLASMATICO Ò MINORE DI CIRCA IL E RITARDATO DI CIRCA ORE RISPETTO A QUANDO IL FARMACO Ò SOM MINISTRATO A DIGIUNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA B 6OMITO OCCASIONALE C $IARREA ,A SOMMINISTRAZIONE DI LATTASI CONTROLLA LA DIARREA LANAGRELIDE Ò FORMULATA CON LATTOSIO D $OLORI ADDOMINALI mATULENZA DISPEPSIA %MATOLOGICA A !NEMIA B %MORRAGIA TROMBOCITOPENICA $ERMATOLOGICA RUSH CUTANEO ORTICARIA PRURITO LIPERPIGMEN TAZIONE Ò RARA LIPERSENSIBILITË ALLA LUCE SOLARE Ò POSSIBILE #ARDIOVASCOLARE DOVUTA ALLEFFETTO VASODILATATORE INOTROPO POSITIVO ED AL RIDOTTO mUSSO EMATICO RENALE CORRELATI ALLINIBI ZIONE DELLA FOSFODIESTERASI A 0ALPITAZIONI E TACHICARDIA B 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO RARO ,EDEMA Ò COMUNE C 4ACHIARITMIA RARA D !NGINA CARDIOMIOPATIA RARE E $OLORE TORACICO F )POTENSIONE ORTOSTATICA CON DOSI SUPERIORI A QUELLE RACCO MANDATE G &LUSHING IN GENERE DOPO AVER BEVUTO BEVANDE ALCOLICHE -ISCELLANEA A #EFALEA 0UÛ ESSERE GRAVE ED IN GENERE TENDE A SCOM PARIRE ENTRO SETTIMANE B )NlLTRATI POLMONARI RARI 3E PRESENTI SOSPENDERE LA TERAPIA E SOMMINISTRARE CORTICOSTEROIDI C %PATOTOSSICITË AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI NON FREQUENTE )NDICAZIONI 4ROMBOCITOSI SECONDARIA A DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI TROM PRINCIPALI BOCITEMIA ESSENZIALE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA POLICITEMIA VERA )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE CARDIACHE 4ACHI CARDIA ED EXTRASISTOLI POSSONO ESSERE ESACERBATE DALLA CAFFEINA %VITARE PERTANTO IL CONSUMO DI CAFFEINA ORA PRIMA ED ORA DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI ANAGRELIDE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE EPATICA O RENALE 0UÛ ESSERE APPROPRIATA UNA DOSE DI MG PO VOLTE AL GIORNO #ONTROLLARE IL NUMERO DELLE PIASTRINE ALMENO SETTIMANALMENTE lNO A CHE NON Ò STATA RAGGIUNTA LA DOSE DI MANTENIMENTO 5SARE CON CAUTELA FARMACI CHE INIBISCONO LAGGREGAZIONE PIASTRINICA QUALI I &!.3 .EI PAZIENTI ANZIANI PUÛ ESSERE APPROPRIATA UNA DOSE INIZIALE DI MG PO AL GIORNO CON INCREMENTI SETTIMANALI DI MG
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!#)$/ &/,).)#/ 3INONIMI ,EUCOVORIN ,6 #ITROVORUM &ACTOR #ALCIO &OLINATO !CIDO FOLINICO . FORMILTETRAI #ALCIO FORMIL TETRAIDROFOLATO DROFOLATO #HIMICA µ UNA FORMA RIDOTTA DI ACIDO FOLICO CON UN GRUPPO FORMILICO IN POSIZIONE -ECCANISMO #OMPETE CON -48 PER IL SISTEMA DI TRASPORTO ATTIVO E NE AN DAZIONE TAGONIZZA GLI EFFETTI POTENDO AGIRE SENZA PREVENTIVA RIDUZIONE AD OPERA DELLA $(&2 0OTENZIA LEFFETTO CITOTOSSICO DELLE mUOROPIRIMIDINE AUMEN TANDO I LIVELLI DI . . nMETILENE 4(& CHE PRENDE PARTE ALLA FORMAZIONE DEL COMPLESSO TERNARIO STABILE COSTITUITO DA 43 FOLATO E &5 SOTTO FORMA DI mUORODEOSSIURIDILATO µ ATTIVA SOLO LA FORMA LEVOGIRA , LEUCOVORIN CALCIO LEVO FO LINATO 3OMMINISTRAZIONE $OSI E MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE VARIABILI A SECONDA DEI SINGOLI SCHEMI TERAPEUTICI CONTENENTI -48 VEDI QUESTI #ONSIDERAZIONI GENERALI SONO LE SEGUENTI A ,E DOSI DEVONO ESSERE SUFlCIENTI A BLOCCARE LENTRATA DEL -48 NELLE CELLULE E A FAVORIRNE LEFmUSSO B ,A PROTEZIONE CON ,6 DEVE DURARE PER TUTTO IL TEMPO IN CUI LA CONCENTRAZIONE SIERICA DI -48 Ò § C ,AZIONE DI hRESCUEv DEL ,6 DIVENTA MOLTO DIFlCILE SE LA SOMMINISTRAZIONE Ò INIZIATA CON UN RITARDO DI ^ H D ,A DOSE DELLISOMERO LEVOGIRO Ò LA METË DI QUELLA DELLA FORMA RACEMICA 0ER MODULARE LAZIONE DELLE mUOROPIRIMIDINE SONO USATE DOSI FORMA RACEMICA VARIABILI DA A MGM PO O EV &ARMACOCINETICA #IRCA IL Ò ASSORBITO DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE 2APIDAMENTE CONVERTITO NELLA FORMA ATTIVA METIL 4(& 0ICCO EMATICO DOPO n H DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE 4 D 2 STEREOISOMERO H 4 E 3 STEREOISOMERO H %SCREZIONE PER VIA RENALE SOTTO FORMA D, ,6 E METIL 4(& 2APIDA PENETRAZIONE NEL LIQUOR 4OSSICITË 2ARAMENTE REAZIONI ALLERGICHE )NDICAZIONI #OME ANTIDOTO DEL -48 PRINCIPALI #OME MODULATORE DELLAZIONE DELLE mUOROPIRIMIDINE 0RECAUZIONI )L METIL 4(& PUÛ ACCUMULARSI NEL LIQUOR RISUCENDO LATTIVITË DEL -48 A LIVELLO MENINGEO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!-)&/34).! 3INONIMI 72 %THYOL #HIMICA µ UN COMPOSTO !MIFOSTINA TIOLICO DAL NOME !CIDO 3 ; AMINOPROPILAMINO= ETIL FOSFOROTIOICO CHIMICO ACIDO 3 ; AMINOPROPILA MINO= ETIL FOSFOROTIOICO -ECCANISMO ,A MOLECOLA INTATTA Ò INATTIVA POICHÏ IL GRUPPO FOSFORICO COPRE DAZIONE LA PORZIONE SULlDRILICA RIDUCENDO ANCHE LA POTENZIALE TOSSICITË SISTEMICA DEI GRUPPI TIOLICI LIBERI %SSA INOLTRE ATTRAVERSA CON DIFlCOLTË LA MEMBRANA CELLULARE 72 Ò DEFOSFORILATO DALLA FOSFATASI ALCALINA A 72 IL PRODOTTO ATTIVO CHE ENTRA NELLA CELLULA PER DIFFUSIONE FACILITATA ,A FOSFATASI ALCALINA SI TROVA IN ELEVATA CONCENTRAZIONE NELLA MEMBRANA DELLE CELLULE ENDOTELIALI DEI PICCOLI VASI EMATICI E NEI TUBULI PROSSIMALI DEL RENE ,A MINORE CONCENTRAZIONE DI FARMACO NEL TUMORE Ò DOVUTA ALLA SCARSA PENETRAZIONE DIFFUSIONE PASSIVA NELLA CELLULA NEOPLA STICA DI 72 E ALLA PIá LENTA CONVERSIONE INTRACELLULARE DI QUESTO IN 72 CONSIDERATO CHE I TUMORI HANNO LIVELLI PIá BASSI DI FOSFATASI E UN P( PIá ACIDO RISPETTO AI TESSUTI NOR MALI ) TUMORI INOLTRE POSSONO AVERE UNA VASCOLARIZZAZIONE DElCITARIA 72 FORMA DISULlDI CON VARIE SOSTANZE A BASSO PESO MO LECOLARE QUALI CISTEINA E GLUTATIONE E CON PROTEINE CONTENENTI GRUPPI n3( ) COMPOSTI SULlDRILICI POSSONO ESERCITARE LA LORO AZIONE PRO TETTIVA ATTRAVERSO VARI MECCANISMI BIOCHIMICI A )NTERAZIONE CON RADICALI LIBERI PREVENENDO IL DANNO AL $.! B 4RASFERIMENTO DI ATOMI DI ( A RADICALI DEL $.! C $EPLEZIONE DI OSSIGENO NEI PRESSI DEL $.! D &ACILITAZIONE DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! 3OMMINISTRAZIONE MGM IN INF DI MIN INIZIANDO MIN PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA MGM EV UNA VOLTA AL DÖ MINUTI PRIMA DELLA RA DIOTERAPIA PER RIDURRE LINCIDENZA DI XEROSTOMIA &ARMACOCINETICA 2APIDA SCOMPARSA DAL PLASMA PRESENTE DOPO MIN A 4 D MIN B 4 E MIN 1UASI TOTALMENTE METABOLIZZATA %SCREZIONE URINARIA IN H 72 72 72 DISULlDE INATTIVO .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4OSSICITË )POTENSIONE n EFFETTO TOSSICO PIá IMPORTANTE A #OMPARE IN GENERE VERSO LA lNE DELLINFUSIONE PIá RARA MENTE ENTRO MIN DAL TERMINE DI QUESTA B µ PIá FREQUENTE CON LE INFUSIONI PIá LENTE C ,A DURATA MEDIANA Ò DI MIN RANGE MIN D 3EMBRA ESSERE PIá FREQUENTE NEI PAZIENTI CON TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE DELLESOFAGO E DEL POLMONE E IN QUELLI CON PRECEDENTE RADIOTERAPIA SUL COLLO MALATTIE DELLE CAROTIDI E IPOCALCEMIA E 2ICHIEDE LINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI F 4ERAPIA INTERRUZIONE DELLINFUSIONE POSIZIONE SUPINA O IN 4RENDELENBURG SOMMINISTRAZIONE DI SOLUZIONE lSIOLOGI CA G )N CASO DI RITORNO AI VALORI NORMALI ENTRO MIN LINFUSIONE PUÛ ESSERE RIPRESA E CONDOTTA A TERMINE .AUSEA E VOMITO FREQUENTE )POCALCEMINA RARAMENTE SINTOMATICA Ò DOVUTA ALLINIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI ORMONE PARATIROIDEO E DEL RIASSORBIMENTO OSSEO -ISCELLANEA A &LUSHING E VAMPATE DI CALORE B 3TARNUTI C 6ERTIGINI D "RIVIDI E 4ORPORE E SONNOLENZA F 3INGHIOZZO G 2EAZIONI ALLERGICHE RARE )NDICAZIONI 2IDUZIONE DELLINCIDENZA DI NEFROTOSSICITË DA CISPLATINO PRINCIPALI 2IDUZIONE DELLINCIDENZA DI XEROSTOMIA IN PAZIENTI CON TU MORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE TRATTATI CON RADIOTERAPIA COMPRENDENTE UNA PORZIONE SIGNIlCATIVA DELLE GHIANDOLE PAROTIDI )NTERAZIONI .ON NOTE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 3OSPENDERE UNEVENTUALE TERAPIA ANTIPERTENSIVA H PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI AMIFOSTINA )DRATARE IL PAZIENTE PRIMA DELLINFUSIONE E MANTENERLO IN PO SIZIONE SUPINA DURANTE LA STESSA #ONTROLLARE LA PRESSIONE ARTERIOSA FREQUENTEMENTE DURANTE ,INFUSIONE #ONTROLLARE LA CALCEMIA NEI PAZIENTI A RISCHIO SINDROME NE FROSICA ED EVENTUALMENTE SOMMINISTRARE CALCIO 3E NON Ò STATO POSSIBILE SOMMINISTRARE ,INTERA DOSE MGM PER REAZIONI AVVERSE RIDURRE QUESTA A MGM NEI CICLI SUCCESSIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$%82!:/8!.% 3INONIMI )#2& #HIMICA µ UN ANALOGO CICLICO DELLACIDO ETI LENDIAMINO TETRACETICO %$4! $EXRAZOXANE METIL ETANEDIL BIS -ECCANISMO µ UN PROFARMACO CHE ALLINTERNO PIPERAZINEDIONE DAZIONE DELLA CELLULA DEVE ESSERE IDROLIZ ZATO A )#2& PER DIVENTARE UN POTENTE AGENTE CHELANTE DEL FERRO #IÛ RIDUCE LA DISPONIBILITË E PREVIENE LA FORMAZIONE DEL COMPLESSO FERRO ANTRACICLINA CHE Ò RITENUTO RESPONSABILE DELLA CARDIOTOSSICITË 3OMMINISTRAZIONE MG IN INFUSIONE EV DI MIN MIN PRIMA DELLA SOM MINISTRAZIONE DELLANTRACICLINA 6ENGONO USATE ANCHE DOSI CON RAPPORTO DOXORUBICINADEXRA ZOXANE COMPRESO TRA E &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA A 4 D MIN B 4 E MIN $ISTRIBUZIONE TISSUTALE RAPIDA CON MAGGIORE CONCENTRAZIONE DEL FARMACO NEL FEGATO E NEL RENE DEL FARMACO IMMODIlCATO NELLE URINE ,ESCREZIONE URINARIA PUÛ ESSERE RIDOTTA IN CASO DI FUNZIONE RENALE COMPRO MESSA 0ENETRAZIONE LIQUORALE SCARSA 4OSSICITË ,)#2& Ò LISOMERO 3 DEL RAZOXANE O )#2& FOR MA RACEMICA COMPOSTO DI MODESTA ATTIVITË CITOTOSSICA 'LI EFFETTI COLLATERALI RIPORTATI SONO SOPRATTUTTO NAUSEA VOMITO LEUCOPENIA PIASTRINOPENIA ALOPECIA !LLE DOSI USATE COME CARDIOPROTETTORI SOPRATTUTTO SE SI SCEGLIE UN RAPPORTO ANTRA CICLINA DEXRAZOXANE TENDENZIALMENTE BASSO IL FARMACO NON AUMENTA LA TOSSICITË NÏ RIDUCE LEFlCACIA DELLA CHEMIOTERA PIA )NDICAZIONI -IGLIORAMENTO DELLA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE PRINCIPALI )NTERAZIONI .ESSUNA DI RILIEVO FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI .ON MISCELARE IL FARMACO CON ALTRI AGENTI DURANTE LINFUSIO NE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-%3.!
(3 #( #( 3/n .A 3INONIMI -ESNUM -ESNEX 5ROMITEXAN 3ODIO MERCAPTOETANSULFONATO #HIMICA µ IL SALE SODICO DELLACIDO MER CAPTOETANSOLFONICO -ECCANISMO )N FORMA MONOMERA SI LEGA ALLACROLEINA MEDIANTE UN GRUPPO DAZIONE SULlDRILICO FORMANDO UN TIOETERE NON TOSSICO 2ALLENTA LA VELOCITË DI FORMAZIONE DELLACROLEINA COMBINANDOSI CON I IDROSSI DERIVATI DELLE OSSAZOFOSFORINE IFOSFAMIDE E CICLOFOSFAMIDE 1UESTA REAZIONE INFATTI INTERROMPE LA SUC CESSIVA TRASFORMAZIONE METABOLICA IN ACROLEINA E MOSTARDA FOSFOROAMIDICA .ON HA AZIONE CITOTOSSICA E NON INTERFERISCE CON GLI EFFETTI DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA 3OMMINISTRAZIONE DELLA DOSE DI IFOSFAMIDE PER VIA EV MIN PRIMA E E H DOPO LIFOSFAMIDE DOSE TOTALE PARI AL DELLA DOSE DI IFOSFAMIDE $OSE TOTALE UGUALE ALLA DOSE DI IFOSFAMIDE PRECEDUTA DA UNA DOSE DI CARICO PARI AL DELLA DOSE TOTALE DI IFOSFAMIDE SOMMINISTRATA PER INFUSIONE CONTINUA CONTEMPORANEAMENTE ALLIFOSFAMIDE 0ER VIA ORALE CONTENUTO DELLA lALA IN SUCCO DARANCIA O DI POMODORO OGNI SINGOLA DOSE DEVE ESSERE RADDOPPIATA AL DELLA DOSE DI IFOSFAMIDE ,A PRIMA DOSE TUTTAVIA NON DOVREBBE ESSERE SOMMINISTRATA PER VIA ORALE &ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE EV RAPIDAMENTE OSSIDATA A DIMESNA UN DIMERO INATTIVO COMPLETAMENTE ELIMINATO PER VIA RENALE $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE Ò ASSORBITO CIRCA IL DELLA DOSE E SONO RAGGIUNTI PICCHI PLASMATICI DOPO H DALLA SOMMINISTRAZIONE EMIVITA DI ASSORBIMENTO H )L DIMESNA Ò RIASSORBITO DAI TUBULI RENALI E TRASFORMATO IN MESNA CHE SI COMBINA CON LACROLEINA E I IDROSSI METABOLITI DELLE OSSAZOFOSFORINE ,A MASSIMA CONCENTRAZIONE URINARIA DI COMPOSTI TIOLICI Ò OTTE NUTA DOPO H DALLA SOMMINISTRAZIONE EV E DOPO H DA QUELLA ORALE )N QUESTULTIMO CASO LE CONCENTRAZIONI SONO INFERIORI MA PIá PROLUNGATE NEL TEMPO 3E SI RADDOPPIA LA DOSE ORALE DI MESNA SI HANNO CONCENTRAZIONI URINARIE SIMILI A QUELLE PER VIA EV PER UN PERIODO PIá LUNGO %MIVITA PLASMATICA MIN 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO DIARREA DOLORE ADDOMINALE SAPORE ALTERATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ERMATOLOGICA RASH ORTICARIA -ISCELLANEA CEFALEA ASTENIA IPOTENSIONE DOLORI ARTICOLARI TEST FALSAMENTE POSITIVO PER CHETONI URINARI .OTA !LLE DOSI USATE COME UROPROTETTORE GENERALMENTE IL MESNA Ò PRIVO DI EFFETTI COLLATERALI )NTERAZIONI )NCOMPATIBILITË lSICA COL CISPLATINO FARMACOLOGICHE )$2/33)52%! 3INONIMI (YDREA (5 #HIMICA µ UN ANALOGO DELLUREA ED HA UN PESO MOLECOLARE DI )DROSSIUREA )DROSSICARBAMIDE -ECCANISMO %NTRA NELLE CELLULE PER DIFFUSIONE PASSIVA DAZIONE )NIBISCE LA RIBUNUCLEOTIDE RIDUTTASI LENZI MA CHE CATALIZZA LA CONVERSIONE DI RIBONUCLEOTIDI IN DEOSSIRI BONUCLEOTIDI ) LIVELLI CELLULARI DI QUESTI ULTIMI PERTANTO DIMI NUISCONO CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA SINTESI DI $.! ,A RIBUNUCLEOTIDE RIDUTTASI Ò COSTITUITA DA DUE SUBUNITË CODI lCATE DA DUE DIFFERENTI CROMOSOMI ,A PROTEINA - CONTIENE IL SITO DI LEGAME PER I SUBSTRATI ,A PROTEINA - CONTIENE FERRO E UN RADICALE ORGANICO LIBERO LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DI UN RESIDUO TIROSINICO INDISPENSABILE PER LATTIVITË DELLENZIMA ,IDROSSIUREA AGISCE INATTIVANDO TALE RADICALE LIBERO &ASE SPECIlCO FASE 3 ,E CELLULE ENTRANO IN FASE 3 E IVI SI ACCUMULANO PER IL BLOCCO DELLA SINTESI DEL $.! 3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PO IN DOSE SINGOLA MGKG PO IN DOSE SINGOLA OGNI GG &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO DAL TRATTO GASTROINTESTINALE BIODISPONIBILITË -ASSIMI LIVELLI PLASMATICI RAGGIUNTI CIRCA H DOPO LA SOMMI NISTRAZIONE %MIVITA PLASMATICA H $OPO H IL FARMACO NON Ò PIá DOSABILE NEL SANGUE #IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA IMMODIlCATA NELLE URINE ENTRO H MENTRE LALTRO Ò METABOLIZZATO NEL FEGATO ED ESCRETO NELLE URINE COME UREA E DAI POLMONI COME #/ 3UPERA FACILMENTE LA BARRIERA EMATOENCEFALICA RAGGIUNGENDO PICCHI LIQUORALI H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE 4OSSICITË %MATOLOGICA DOSE LIMITANTE A ,EUCOPENIA CORRELATA ALLA DOSE SI VERIlCA DOPO GG IN MEDIA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
B 0IASTRINOPENIA E ANEMIA MENO COMUNI C -EGALOBLASTOSI .OTA $OPO SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IL RECUPERO MIDOLLARE Ò IN GENERE RAPIDO 'ASTROINTESTINALE A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO B $IARREA O STIPSI C 3TOMATITE RARA DIVENTA PIá FREQUENTE SE SI USANO ALTE DOSI $ERMATOLOGICA A %RUZIONE MACULOPAPULARE B 0IGMENTAZIONE ATROlA DELLA CUTE C 5LCERE ALLE GAMBE D !LOPECIA RARA -ISCELLANEA RARA A .EFROTOSSICITË B %PATOTOSSICITË C $ISTURBI NEUROLOGICI D )NlLTRATI POLMONARI ACUTI CON LESIONI CAVITARIE E 2ADIOSENSIBILIZZAZIONE )NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA PRINCIPALI 2ESISTENZA !UMENTATA ATTIVITË DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI CORRELATA AD AUMENTATI LIVELLI DELLA PROTEINA - #IÛ Ò DOVUTO AD UNAM PLIlCAZIONE DEL GENE - )L GENE - RISULTA AMPLIlCATO SOLO QUANDO SONO STATI RAGGIUNTI LIVELLI MOLTO ELEVATI DI RESISTENZA )NTERAZIONI !UMENTA LA CITOTOSSICITË DEL &5 RIDUCENDO IL POOL DI D5-0 FARMACOLOGICHE CHE Ò IL SUBSTRATO COMPETITIVO NELLINIBIZIONE DELLA 43 AD OPERA DI &D5-0 !UMENTA LA FORMAZIONE DI ARA #40 PER CUI LA DOSE DI !RA # VA RIDOTTA SE USATA IN COMBINAZIONE CON IDROSSIUREA !UMENTA LATTIVITË DI AGENTI ANTI ()6 QUALI AZIDOTIMIDINA !:4 DIDEOSSICITIDINA DD# E DIDEOSSIINOSINA DD) 0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE NEI NEFROPAZIENTI !#)$/ :/,%$2/.)#/ 3INONIMI :OMETA :OLEDRONATO #'0 ! :/, #HIMICA µ UN ANALOGO STRUTTURALE DEL PIROFOSFATO INORGANICO CA RATTERIZZATO DALLA PRESENZA !CIDO ZOLEDRONICO DI UN LEGAME 0 # 0 STABILE IDROSSI IMIDAZOLIL ETILENE INVECE DI QUELLO 0 / 0 IDRO ACIDO DIFOSFONICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LIZZABILE DEL PIROFOSFATO µ UN DIFOSFONATO DI TERZA GENERAZIONE CONTENENTE UN ANELLO IMIDAZOLICO CON DUE ATOMI DI AZOTO -ECCANISMO 2IDUCE IL NUMERO E LATTIVITË DEGLI OSTEOCLASTI DAZIONE )NIBISCE LA PROLIFERAZIONE ED INDUCE LAPOPTOSI DELLE CELLULE TUMORALI )NIBISCE LADESIONE DELLE CELLULE TUMORALI E LINVASIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE 'LI AMINODIFOSFONATI ESERCITANO LE LORO AZIONI CELLULARI INI BENDO LA PRENILAZIONE DELLE PROTEINE #IÛ AVVIENE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA FARNESIL PIROFOSFATO SINTETASI &00ASI CHE COMPORTA DI CONSEGUENZA UNALTERAZIONE DELLA PRENILAZIONE DI PROTEINE QUALI 2!3 E 2HO CHE DEVONO LOCALIZZARSI A LIVELLO DELLA MEMBRANA CELLULARE PER SVOLGERE LA LORO AZIONE VEDI CAPITOLO ,ACIDO ZOLEDRONICO Ò IL PIá POTENTE INIBITORE DELLA &00ASI LA CUI ATTIVITË VIENE PRESSOCHÏ COMPLETAMENTE ABOLITA ,EFFETTO PIá IMPORTANTE Ò SUGLI OSTEOCLASTI CON RIDUZIONE DELLA DISTRUZIONE E DEL RIASSORBIMENTO DELLOSSO PER CUI LEFmUSSO DI CALCIO Ò RIDOTTO #IÛ DETERMINA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI 04( CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI FOSFATO IN RAPPORTO AD UN RIDOTTO RIASSORBIMENTO TUBULARE RENALE ,A RIDUZIONE DEL NUMERO E DELLA ATTIVITË DEGLI OSTEOCLASTI PUÛ COMPORTARE ANCHE LINIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE NEL MICROAMBIENTE DELLOSSO PERCHÏ SI RIDUCE IL RILASCIO DI FATTORI DI CRESCITA !LTRI EFFETTI CORRELATI ALLAZIONE DEGLI AMINODIFOSFONATI SONO MODULAZIONE DELLESPRESSIONE DI BCL CON INDUZIONE DELLAPOPTOSI INIBIZIONE DELLE METALLOPRO TEINASI DELLA MATRICE E DOWNREGULATION DELLE INTEGRINE DQE E DQE COINVOLTE NEI PROCESSI DI ANGIOGENESI 3OMMINISTRAZIONE MG IN INFUSIONE EV DA RIPETERE OGNI SETTIMANE A SECONDA DELLE NECESSITË IPERCALCEMIA NEOPLASTICA MG IN INFUSIONE EV DI MINUTI OGNI SETTIMANE MIELOMA E METASTASI OSSEE DA TUMORI SOLIDI &ARMACOCINETICA 0ICCO DI CONCENTRAZIONE RAGGIUNTO ALLA lNE DELLINFUSIONE CON DECLINO RAPIDO SUCCESSIVO ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE IN VITRO 'RAN PARTE DEL FARMACO Ò LEGATA AL TESSUTO OSSEO 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA A 4 D H B 4 E H C 4 J H .ON METABOLIZZATO %SCREZIONE RENALE COME FARMACO IMMO DIlCATO $OPO LE PRIME ORE CIRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI TROVA NELLE URINE )L RESTO VIENE LENTAMENTE LIBERATO DALLOSSO ED ELIMINATO PER VIA RENALE .ON INIBISCE IL CITOCROMO 0 IN VITRO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4OSSICITË %MATOLOGICA A !NEMIA B .EUTROPENIA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA B 6OMITO C 3TIPSI D $IARREA E $OLORE ADDOMINALE F !NORESSIA 0OLMONARE A $ISPNEA B 4OSSE .EUROLOGICA A )NSONNIA CEFALEA SONNOLENZA B 0ARESTESIE C $EPRESSIONE ANSIA 3INDROME SIMIL INmUENZALE OCCASIONALE FEBBRE BRIVIDI DOLORI OSSEI ARTRALGIE MIALGIE !UMENTO DELLA CREATININA SIERICA %LETTROLITI A )POCALCEMIA B )POFOSFATEMIA C )PERMAGNESIEMIA D )POMAGNESIEMIA 2EAZIONI LOCALI NELLA SEDE DI INIEZIONE ROSSORE E GONlORE )N GENERE REGREDISCONO SPONTANEAMENTE ENTRO ORE -ISCELLANEA A !STENIA B &EBBRE C $ERMATITE D %DEMA AGLI ARTI INFERIORI )NDICAZIONI )PERCALCEMIA NEOPLASTICA PRINCIPALI -IELOMA MULTIPLO E METASTASI OSSEE DA TUMORI SOLIDI IN ASSO CIAZIONE ALLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA STANDARD )NTERAZIONI !MINOGLICOSIDI POSSONO AVERE UN EFFETTO ADDITIVO CON I DI FARMACOLOGICHE FOSFONATI NEL RIDURRE LA CALCEMIA $IURETICI DELLANSA IN ASSOCIAZIONE AI DIFOSFONATI AUMENTANO IL RISCHIO DI IPOCALCEMIA 0RECAUZIONI )N CONSIDERAZIONE DEI POTENZIALI EFFETTI TOSSICI SULLA FUNZIONE RENALE CHE POSSONO ANCHE PROGREDIRE lNO ALLINSUFlCIENZA RE NALE NON SOMMINISTRARE DOSI SINGOLE MG NÏ IN UN TEMPO MINUTI ,USO DEL FARMACO NON Ò RACCOMANDATO IN PAZIENTI CON ME TASTASI OSSEE E CREATININEMIA MGD, NÏ IN PAZIENTI CON IPERCALCEMIA E CREATININEMIA MGD,
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ETERMINARE LA CREATININEMIA PRIMA DI OGNI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO #ONTROLLARE REGOLARMENTE ANCHE I LIVELLI EMATICI DI CALCIO ELETTROLITI FOSFORO MAGNESIO EMATOCRITOEMOGLOBINA 5SARE CON CAUTELA ALTRI FARMACI POTENZIALMENTE NEFROTOSSICI )N PAZIENTI CON MIELOMA IL RISCHIO DI NEFROTOSSICITË AUMENTA SE I DIFOSFONATI SONO USATI INSIEME A TALIDOMIDE 0UÛ OSSERVARSI BRONCOSPASMO NEI PAZIENTI CON IPERSENSIBILITË ALASPIRINA )"!.$2/.!4/ 3INONIMI "ONDRONAT "ONIVA #HIMICA !MINODIFOSFONATO DI TERZA GENERAZIONE CONTE NENTE UN ATOMO DAZOTO IN POSIZIONE 2v )BANDRONATO -ECCANISMO 6EDI ACIDO ZOLEDRONICO ACIDO . METIL . PENTIL AMINO DAZIONE IDROSSIPROPANO DIFOSFONICO 3OMMINISTRAZIONE MG IN INFUSIONE EV DI ORE 4UTTAVIA LINIEZIONE IN BOLO DI MG E LINFUSIONE DI MINUTI DI MG APPAIONO BEN TOLLERATE POICHÏ IL FARMACO NON Ò DOTATO DI TOSSICITË RENALE SIGNIlCATIVA #ON RIFERIMENTO ALLA CALCEMIA CORRETTA IN BASE ALLA CONCENTRAZIONE DI ALBUMINA CALCIO SIERICO TOTALE MENO ALBUMINA SIERICA TOTALE LA DOSE DI MG SI USA IN CASO DI CAL CEMIA MGD, MMOL, E QUELLA DI MG PER CALCEMIA t MGD, t MMOL, MG IN INFUSIONE EV DI MINUTI OGNI SETTIMANE METASTASI OSSEE DA TUMORI SOLIDI MGDIE PER OS #ALCIO SIERICO CORRETTO IN BASE ALLALBUMINA
#ALCIO SIERICO MMOL, n ; § ALBUMINA G, = OPPURE #ALCIO SIERICO MGD, § ; n ALBUMINA GD, = .OTA PER CONVERTIRE IL VALORE DA MMOL, IN MGD, MOLTIPLICARE PER
&ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE ,ARGAMENTE DISTRIBUITO IN TUTTO IL CORPO SOPRATTUTTO NELLOSSO DELLA QUANTITË CIRCOLANTE E IN PICCOLA PARTE NELLA MILZA NEL FEGATO E NEI RENI ! LIVELLO DELLOSSO Ò SOPRATTUTTO LEGATO AI SITI DI LEGAME DEL CALCIO 4 H .ON METABOLIZZATO %SCREZIONE RENALE COME FARMACO IMMO DIlCATO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
) RENI ELIMINANO IL DEL FARMACO CIRCOLANTE PER lLTRA ZIONE GROMERULARE E PROCESSI SECRETORI SPECIALIZZATI )L RESTO DEL FARMACO VIENE LENTAMENTE RILASCIATO DALLOSSO ED ELIMINATO PER VIA RENALE ,A CLEARANCE RENALE Ò DI M,MIN E METË DELLA DOSE ASSORBITA PER VIA ORALE SI RITROVA NELLE URINE ENTRO ORE ,A CLEARANCE RENALE Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLA CLEARANCE DELLA CREATININA E PERTANTO SI RIDUCE NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUN ZIONE RENALE .ON INIBISCE IL CITOCROMO 0 IN VITRO 4OSSICITË $OPO SOMMINISTRAZIONE PER VIA ENDOVENOSA A &EBBRE B )POCALCEMIA C $OLORE OSSEO D 3INDROME SIMIL INmUENZALE RARA E 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË RARE F .ON SONO RIPORTATE REAZIONI IN CORRISPONDENZA DELLA SEDE DI INIEZIONE $OPO SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE A $OLORE ADDOMINALE B $ISPEPSIA C .AUSEA E VOMITO D %SOFAGITE E &LATULENZA F $IARREA G )POCALCEMIA H 4OSSICITË RENALE )NDICAZIONI )PERCALCEMIA NEOPLASTICA PRINCIPALI -ETASTASI OSSEE DA TUMORI SOLIDI IN ASSOCIAZIONE ALLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA STANDARD 0RECAUZIONI )DRATARE ADEGUATAMENTE IL PAZIENTE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA IN CASO DI IPERCALCEMIA #ONTROLLARE LA FUNZIONE RENALE E I LIVELLI SIERICI DI CALCIO FOSFORO MAGNESIO ELETTROLITI ,O STRAVASO DEL FARMACO PUÛ CAUSARE DANNO AI TESSUTI , !30!2!').!3) 3INONIMI %LSPAR #RASNITIN #HIMICA µ UN ENZIMA CON PESO MOLECOLARE DI DALTON COMPOSTO DA SUBUNITË OGNUNA DELLE QUALI HA UN SITO CATALITICO ATTIVO 'LI ENZIMI UTILIZZATI IN CLINICA SONO OTTENUTI DA %COLI E DA %RWINIA CAROTOVORA O CHRYSANTHEMI UN PARASSITA DELLE PIANTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO )DROLIZZA LA , ASPARAGINA IN ACIDO ASPARTICO E AMMONIACA ,A DAZIONE ,A , ASPARAGINA Ò UN AMINOACIDO NON ESSENZIALE SINTETIZZATO PER TRANSAMINAZIONE DELLACIDO , ASPARTICO ,A REAZIONE Ò CATALIZZATA DALLA , ASPARAGINA SINTETASI ACIDO , ASPARTICO , GLUTAMINA o , ASPARAGINA ACIDO , GLUTAMICO I CUI LIVELLI SONO ELEVATI NELLE CELLULE NORMALI E NELLE CELLULE TUMORALI RESISTENTI LE QUALI PERTANTO POSSONO SINTETIZZARE ULTERIORE , ASPARAGINA ENDOGENA ,E CELLULE TUMORALI SENSIBILI NON CONTENGONO , ASPARAGINA SINTETASI E SONO QUINDI DIPENDENTI DALLA , ASPARAGINA ESOGENA )N TALI CONDIZIONI IL TRATTAMENTO CON , ASPARAGINASI DETERMINA UN DElCIT DI , ASPARAGINA CHE SI TRADUCE IN UNINIBIZIONE RAPIDA DELLA SINTESI PROTEICA ED IN UNA INIBIZIONE RITARDATA DELLA SINTESI DI $.! E 2.! &ASE SPECIlCO FASE ' 3OMMINISTRAZIONE 5) M EV A GG ALTERNI PER SETT 5)M DIE EV PER GG 0%' ASPARAGINASI 5)M EV OGNI GG &ARMACOCINETICA .ON ATTIVA PER VIA ORALE -INIMA DISTRIBUZIONE AL DI FUORI DELLO SPAZIO INTRAVASCOLARE #ONCENTRAZIONE PLASMATICA PROPORZIONALE ALLA DOSE PER DOSI lNO A 5) M ) LIVELLI PLASMATICI DOPO SOMMINISTRAZIONE IM SONO CIRCA IL DI QUELLI OTTENIBILI DOPO SOMMINI STRAZIONE EV 3COMPARSA PLASMATICA A %COLI , ASPARAGINASI 4 H B %RWINIA , ASPARAGINASI 4 PIá BREVE C 0%' , ASPARAGINASI 4 r GIORNI ,IVELLI EMATICI DOSABILI PER SETT DOPO SOMMINISTRAZIONE SINGOLA DI %COLI , ASPARAGINASI ,A 0%' , ASPARAGINASI Ò RINVENIBILE NEL PLASMA DOPO OLTRE GG DALLA SOMMINISTRAZIONE .EI SOGGETTI IPERSENSIBILI LA CLEARANCE PLASMATICA Ò PIá RAPIDA E IL FARMACO PUÛ NON ESSERE DOSABILE NEL PLASMA GIË H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE -ETABOLIZZATA NEL FEGATO .ON SI RITROVA NELLE URINE .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENFACELICA MA LA RAPIDA DIMI NUIZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DI , ASPARAGINA OSSERVABILE NEL LIQUOR INDICA CHE QUIVI SI ESERCITA UN EFFETTO ANTITUMORALE )L FARMACO PUÛ ESSERE SOMMINISTRATO DIRETTAMENTE NEL LIQUOR DA DOVE FUORIESCE RAPIDAMENTE 4OSSICITË 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË DOVUTE ALLA SENSIBILIZZAZIONE IM MUNOLOGICA ALLA PROTEINA ESTRANEA SI VERIlCANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI TRATTATI CON REGIMI DI COMBINAZIONE COMPRENDENTI CORTICOSTEROIDI 2ARE DOPO UNA DOSE INIZIALE COMPAIONO PIá FREQUENTEMENTE DURANTE LA A SETT DI TERAPIA O OLTRE DOPO DOSI 5) M DIE E DOPO SOMMINISTRAZIONE EV RISPETTO A QUELLA IM ) TEST CUTANEI NON SONO UTILI PER DETERMINARE IL RISCHIO DI REAZIONI ANAlLATTICHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
A &EBBRE BRIVIDO ORTICARIA B "RONCOSPASMO IPOTENSIONE ARRESTO CARDIACO $IMINUITA SINTESI PROTEICA A )POALBUMINEMIA B $IMINUZIONE INSULINA SIERICA CON IPERGLICEMIA C $IMINUZIONE FATTORI DELLA COAGULAZIONE )) 6 6)) 6))) )8 8 lBRINOGENO E PROTROMBINA 'LI EVENTI EMORRAGICI O TROMBOTICI PIá FREQUENTEMENTE SONO A CARICO DEL 3.# D $IMINUZIONE LIPOPROTEINE SIERICHE .EUROLOGICA A $ISORIENTAMENTO SONNOLENZA DEPRESSIONE B #ONVULSIONI COMA -ISCELLANEA A !NORESSIA NAUSEA VOMITO B !LTERAZIONE ENZIMI EPATICI C 0ANCREATITE D !LTERAZIONI DELLA FUNZIONE RENALE RARA )N GENERE IPERAZO TEMIA E IPERAMMONIEMIA SONO ESPRESSIONE DELLATTIVITË DEL FARMACO E NON SEGNO DI TOSSICITË )NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA PRINCIPALI 2ESISTENZA %LEVATI LIVELLI DI , ASPARAGINA SINTETASI IPERESPRESSIONE DEL GENE &ORMAZIONE DI ANTICORPI ANTI , ASPARAGINASI )NTERAZIONI !NTAGONISMO COL METHOTREXATE !LLORCHÏ SOMMINISTRATA PRIMA FARMACOLOGICHE DI -48 L , ASPARAGINASI BLOCCA LAZIONE DELLANTIFOLICO #IÛ PUÛ ESSERE DOVUTO ALLINIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA CHE PRE VIENE LENTRATA DELLE CELLULE NELLA FASE 3 VULNERABILE DEL CICLO CELLULARE O ALLINIBIZIONE DELLA POLIGLUTAMAZIONE DEL -48 CHE PERTANTO PERMANE MENO A LUNGO NELLA CELLULA $OPO UNA SINGO LA SOMMINISTRAZIONE DI , ASPARAGINASI LA SINTESI DI $.! VIENE INIBITA PER CIRCA GG PERIODO IN CUI LE CELLULE SONO REFRATTARIE AL -48 3UCCESSIVAMENTE SI HA UN INCREMENTO DELLA SINTESI DI $.! CON PARTICOLARE VULNERABILITË DELLE CELLULE ALLAZIONE DEL -48 #IÛ COSTITUISCE IL RAZIONALE PER LUSO CLINICO DI REGIMI CARATTERIZZATI DA UNA DOSE INIZIALE DI , ASPARAGINASI SEGUITA DA -48 DOPO GG 3E LENZIMA Ò SOMMINISTRATO H DOPO IL -48 LAZIONE DI QUESTO TERMINA A QUEL PUNTO #IÛ CONSENTE DI SOMMINISTRARE ALTE DOSI DI -48 CON SCARSA TOSSICITË ESSENDO LIMITATO IL TEMPO DI ESPOSIZIONE DEL MIDOLLO E DELLA MUCOSA GASTROINTESTINALE ALLAZIONE DELLANTIFOLICO ,USO CONTEMPORANEO DI VINCRISTINA PUÛ AUMENTARE GLI EFFETTI IPERGLICEMICI E IL RISCHIO DI NEUROTOSSICITË 0RECAUZIONI 0RONTA DISPONIBILITË DI FARMACI ANTIALLERGICI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA O PAN CREATITE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5SARE %RWINIA , ASPARAGINASI O 0%' , ASPARAGINASI IN CASO DI PREGRESSA IPERSENSIBILITË AL FARMACO #ONTROINDICATA IN PAZIENTI CON PANCREATITE ATTIVA O PREGRESSA PANCREATITE )N CASO DI COMPARSA DI PANCREATITE DURANTE IL TRAT TAMENTO SOSPENDERE IMMEDIATAMENTE LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO 352!-).! 3INONIMI !NTRYPOL 'ER MANIN -ORA NYL "AYER &OURNEAU "ELGANYL .AGA 3URAMINA NOL !CIDO ;CARBONIL BIS;IMINO FENILENCARBONILIMINO ME TIL FENILEN CARBONILIMINO==BIS NAFTALEN TRISOLFONICO
#HIMICA µ UNA NAFTILUREA POLISOLFONATA -ECCANISMO )NATTIVAZIONE DI VARI ENZIMI CELLULARI NORMALI $.! POLIME DAZIONE RASI 2.! POLIMERASI TRANSCRIPTASI INVERSA PROTEIN CHINASI # !40ASI IALURONIDASI UREASI )NATTIVAZIONE DI VARI FATTORI DI CRESCITA 0$'& %'& 4'& E )'& CON CONSEGUENTE PRIVAZIONE DI FATTORI STIMOLANTI LA CRESCITA CELLULARE )NIBIZIONE DELLA TOPOISOMERASI )) SENZA STABILIZZAZIONE DEL COMPLESSO CLIVABILE !UMENTO DEI LIVELLI TESSUTALI DI GLICOSOAMINOGLICANI MEDIATO DALLINIBIZIONE DELLA IDURONATO SOLFATASI UN ENZIMA LISOSOMIALE CHE NORMALMENTE CATABOLIZZA TALI SOSTANZE 4ALE EFFETTO PUÛ INIBIRE LANGIOGENESI TUMORALE INDURRE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE E ALTERARE I PROCESSI COAGULATIVI $ISTRUZIONE DELLA CORTECCIA SURRENALE CON RIDOTTA PRODUZIONE DI ANDROGENI SURRENALI 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PER INF VENOSA CONTINUA lNO AL RAGGIUNGIMENTO DI LIVELLI PLASMATICI DI PGM, 1UINDI INF SETTIMANALI A DOSI DETERMINATE IN BASE AI LIVELLI PLASMATICI lNO A RAGGIUNGERE UNA CONDIZIONE DI EQUILIBRIO INTORNO A PGM, ! QUESTO PUNTO IL FARMACO Ò SOSPESO PER MESI PER OSSERVARE LA RISPOSTA ANTITUMORALE ) CICLI SUCCESSIVI SONO SOMMINISTRATI AD INTERVALLI DI MESI &ARMACOCINETICA 1UASI COMPLETAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE %MIVITA PLASMATICA MOLTO LUNGA GG 4ENDE AD ACCUMULARSI NEI TESSUTI GENITOURINARI %LIMINAZIONE RENALE DELLA PICCOLA FRAZIONE DI FARMACO NON LEGATA NEL PLASMA 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4OSSICITË 2ENALE A 0ROTEINURIA lNO A GDIE B )PERCREATININEMIA %PATICA IPERTRANSAMINASEMIA %MATOLOGICA IN CIRCA DEI PAZIENTI #OAGULOPATIA A !UMENTO TEMPO DI PROTROMBINA E TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE B %MORRAGIE )NSUFlCIENZA SURRENALE IRREVERSIBILE /CULARE CHERATOPATIA FOTOTOBIA LACRIMAZIONE VISIONE OFFUSCATA .EUROPATIA PERIFERICA )NIBIZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CON AUMENTATA INCIDENZA DI INFEZIONI -ISCELLANEA A )PERAMILASEMIA B )POFOSFATEMIA SINDROME DI &ANCONI C -IOPATIA RIDOTTA ATTIVITË DI CITOCROMO # OSSIDASI D 2EAZIONI CUTANEE ALLERGICHE E &IBRILLAZIONE ATRIALE F %LEVATA INCIDENZA DI MORBILITË POSTOPERATORIA EMORRAGIE RITARDO CICATRIZZAZIONE ALTERATA MOTILITË INTESTINALE G 3APORE METALLICO )NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO ORMONO RESISTENTE PRINCIPALI )NTERAZIONI !TTIVITË SINERGICA CON DOXORUBICINA E 4.& D FARMACOLOGICHE !SPIRINA E &!.3 SONO SPOSTATI DAL LORO LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE E POSSONO QUINDI PRODURRE MANIFESTAZIONI EMOR RAGICHE 0RECAUZIONI 3OMMINISTRARE VITAMINA + E CORTICOSTEROIDI CON ATTIVITË MINE RALO CORTICOIDE ,IMITARE GLI INTERVENTI CHIRURGICI NEL MESE SUCCESSIVO ALLA lNE DELLA SOMMINISTRAZIONE DI SURAMINA -%4), '!' 3INONIMI -'"' -ITOGUAZONE #HIMICA #HIMICAMENTE Ò METIL GLIOXAL BIS GUANILIDRA -ETIL '!' ZONE ED Ò STRUTTURALMENTE METIL ETANEDIILIDENE BISIDRAZINCARBOSSIAMIDE SIMILE ALLA SPERMIDINA -ECCANISMO )NTERFERISCE CON LA SINTESI DI POLIAMINE lSIOLOGOCAMENTE ATTIVE DAZIONE IN PARTICOLARE LA SPERMIDINA 1UESTA Ò COINVOLTA NEI PROCESSI DI INIZIO DELLA SINTESI DEL $.! E DI ATTIVAZIONE METILAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL T2.! ,A BIOSINTESI DELLE POLIAMINE AVVIENE ATTRAVERSO LE SEGUENTI TAPPE ORNITINA oPUTRESCINA oSPERMIDINA oSPERMI NA ,ENZIMA 3 ADENOSILMETIONINA DECARBOSSILASI CATALIZZA LA TRASFORMAZIONE DELLA PUTRESCINA IN SPERMIDINA #ONSIDERATE LE ANALOGIE STRUTTURALI TRA QUESTULTIMA E IL METIL '!' QUESTO PO TREBBE AGIRE COME INIBITORE COMPETITIVO DEL SUDDETTO ENZIMA $ETERMINA MODIlCAZIONI STRUTTURALI DEI MITOCONDRI ALTERANDONE LA FUNZIONE &ASE nASPECIlCO 3OMMINISTRAZIONE MGM PER INFUSIONE EV DELLA DURATA DI MIN OGNI SETT PER SETT E POI A SETT ALTERNE &ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE 3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA A 4 D H B 4 E H C 4 J H 3CARSAMENTE METABOLIZZATO %LIMINAZIONE PROLUNGATA SOLO IL ESCRETO CON LE URINE IN H "UONA PENETRAZIONE LIQUORALE $IALIZZABILE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE PUÛ ESSERE DOSE LIMITANTE A .AUSEA E VOMITO ANORESSIA B -UCOSITE TALORA GRAVE C $IARREA %MATOLOGICA A ,EUCOPENIA B 0IASTRINOPENIA C !NEMIA $ERMATOLOGICA A %RUZIONE CUTANEA B !LOPECIA -ISCELLANEA A .EUROPATIA PERIFERICA B -IOPATIA TALORA DI NOTEVOLE GRADO E DOSE LIMITANTE CON MARCATA DEBOLEZZA MUSCOLARE E MIALGIE ,A MIOPATIA PUÛ ESSERE PREVENUTA PASSANDO DALLA SCHEDULA SETTIMANALE A QUELLA BISETTIMANALE C )POGLICEMIA D )POTENSIONE ORTOSTATICA DOPO INIEZIONE EV RAPIDA E 6ASCULITE )NDICAZIONI µ RIPORTATA ATTIVITË NEI LINFOMI REFRATTARI E DI ENTITË MINORE PRINCIPALI NEI CARCINOMI DELLESOFAGO E DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO $I RECENTE UNA NOTEVOLE ATTIVITË Ò STATA RIPORTATA NEI LINFOMI IN PAZIENTI CON !)$3 0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PERCHÏ LOCALMENTE IRRITANTE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!,,/052)./,/ 3INONIMI :YLORIC :YLOPRIM #HIMICA µ UN ANALOGO DELLA IPOXANTINA IN CUI LE POSIZIONI . E # DELLANELLO PURINICO SONO STATE INTERSCAMBIATE !LLOPURINOLO -ECCANISMO )NIBISCE LA XANTINA OSSIDASI BLOCCANDO LA DAZIONE TRASFORMAZIONE DI XANTINA E IPOXANTINA IDROSSIPIRAZOLO PIRIMIDINA IN ACIDO URICO ,INIBITORE DELLENZIMA Ò RITENUTO ESSERE LOSSIPURINOLO ALLOXANTINA PRODOTTO DI OS SIDAZIONE DELLALLOPURINOLO ,A MAGGIORE DISPONIBILITË DI IPOXANTINA COMPORTA UNAUMENTATA CONVERSIONE DI QUESTA IN ACIDO INOSINICO AD OPERA DELLENZIMA IPOXANTINA GUANINA FOSFORIBOSIL TRANSFERASI ('024 ,ACIDO INOSINICO Ò TRASFORMATO IN ACIDO ADENILICO E ACIDO GUANILICO CHE SONO INIBITORI DELLA 0200 AMINOTRANSFERASI UN ENZIMA IMPORTANTE NELLA SINTESI DE NOVO DELLE PURINE &IG ,A CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PURINE Ò ACCENTUATA DAL FATTO CHE LALLOPURINOLO E LOXIPURINOLO SONO ANCHE CONVER TITI NEI RISPETTIVI RIBONUCLEOTIDI CON RIDUZIONE CONSEGUENZIALE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI 0200 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË CON PICCHI PLASMATICI RAGGIUNTI ENTRO MIN !LLOPURINOLO E OSSIPURINOLO NON SI LEGANO ALLE PROTEINE PLA SMATICHE 3COMPARSA PLASMATICA RAPIDA MIN PER CONVERSIONE IN OSSIPURINOLO AD OPERA DELLA XANTINA OSSIDASI -ENO DEL DI UNA DOSE SINGOLA E CIRCA IL DEL FARMACO INGERITO DURANTE UNA TERAPIA PROLUNGATA SONO ELIMINATI IMMO DIlCATI CON LE URINE #LEARANCE PLASMATICA DELLOSSIPURINOLO PROLUNGATA 4 H 4OSSICITË 2EAZIONI DI PERSENSIBILITË A 2ASH CUTANEO DEI CASI B 3INDROME DA IPERSENSIBILITË FEBBRE EOSINOlLIA RASH CUTA NEO INSUFlCIENZA EPATICA E RENALE CON MORTE NEL DEI CASI #OMPARE SETT DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA NELL DEI CASI IN SOGGETTI CON PREGRESSA ALTERATA FUNZIONE RENALE .EFROPATIA XANTINICA RARA DOVUTA A PRECIPITAZIONE DI XANTINA CHE Ò SCARSAMENTE IDROSOLUBILE NEI TUBULI RENALI ,A NEFROPATIA XANTINICA Ò STATA OSSERVATA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON AL LOPURINOLO ANDATI INCONTRO A RAPIDA LISI TUMORALE O IN PAZIENTI CON SINDROME DI ,ESH .YHAM ASSENZA DI ('024 )L RISCHIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PUÛ ESSERE RIDOTTO ALCALINIZZANDO LURINA E AUMENTANDO LIN TRODUZIONE DI LIQUIDI %PATOTOSSICITË )NDICAZIONI 'OTTA PRINCIPALI 3INDROME DA LISI TUMORALE PREVENZIONE DELLA NEFROPATIA URATICA DOVUTA AD ECCESSIVO CATABOLISMO PURINICO SECONDARIO A DISTRUZIONE CELLULARE MASSIVA DURANTE IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA )NTERAZIONI #ON LA -0 VEDI QUESTA FARMACOLOGICHE #OL -48 VEDI QUESTO #OL &5 VEDI QUESTO #ON GLI ANTICOAGULANTI ORALI E GLI ANTIDIABETICI ORALI RIDOTTA INATTIVAZIONE SECONDARIA A RIDUZIONE DELLATTIVITË MICROSOMIALE EPATICA CAUSATA DALLALLOPURINOLO 0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE 3OSPENDERE IL TRATTAMENTO IN CASO DI RASH .ON USARE PER TRATTARE PAZIENTI CON IPERURICEMIA ASINTOMATICA PUÛ SCATENARE ATTACCHI DI GOTTA !23%.)#/ 42)/33)$/ 3INONIMI 4RISENOX !4/ #HIMICA µ TRIOSSIDO DI ARSENICO !S/ -ECCANISMO )NDUZIONE DELLA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE DELLA LEUCEMIA DAZIONE PROMIELOCITICA ACUTA ATTRAVERSO LA DEGRADAZIONE DELLA PROTEINA DI FUSIONE 0-,2!2D )NDUZIONE DELLAPOPTOSI ATTRAVERSO UN MECCANISMO CHE INCLUDE LA CADUTA DEL POTENZIALE TRANSMEMBRANARIO MITOCONDRIALE UN AUMENTO DELLATTIVITË DELLA CASPASI E PROBABILMENTE UNA DOWNREGULATION DI BCL !RRESTO DELLE CELLULE AI CHECKPOINT ' 3 O ' - )NIBIZIONE DEL PROCESSO DI ANGIOGENESI ATTRAVERSO LAPOPTOSI DELLE CELLULE ENDOTELIALI EO INIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI FATTORI ANGIOGENETICI PER ES 6%'& !UMENTO DELLATTIVITË DELLE CELLULE ,!+ MEDIANTE SOVRAREGO LAZIONE DEI SISTEMI RECETTORE LIGANDO #$#$ E #$A #$ 3OMMINISTRAZIONE )NDUZIONE MGKGDIE EV lNO ALLA REMISSIONE MIDOLLARE PER UN MASSIMO DI GG #ONSOLIDAMENTO MGKGDIE PER DOSI SOMMINISTRATE ENTRO MASSIMO SETT INIZIANDO SETT DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA TERAPIA DI INDUZIONE
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.OTA 3OMMINISTRARE IL FARMACO IN H PROLUNGANDO LINFU SIONE lNO A H NEL CASO DI COMPARSA DI REAZIONI VASOMOTORIE ACUTE &ARMACOCINETICA ,ARGAMENTE DISTRIBUITO IN FEGATO RENI CUORE POLMONE CAPELLI CUTE E UNGHIE µ METABOLIZZATO ATTRAVERSO LA RIDUZIONE DELL!S PENTAVALENTE AD !S TRIVALENTE E REAZIONI DI METILAZIONE AD OPERA DI METIL TRANSFERASI EPATICHE DISTINTE DAL SISTEMA MICROSOMIALE 0 ,!S TRIVALENTE METILATO Ò ESCRETO SOPRATTUTTO CON LE URINE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE .AUSEA VOMITO DIARREA E DOLORI ADDOMINA LI SONO COMUNI /CCASIONALI SONO ANORESSIA STIPSI EMORRAGIE GASTROINTESTINALI %MATOLOGICA A ,EUCOCITOSI NEL DEI PAZIENTI AUMENTA PROGRESSI VAMENTE PER RAGGIUNGERE IL PICCO DOPO SETT DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO )N GENERE REGREDISCE SPONTANEAMENTE B !NEMIA PIASTRINOPENIA NEUTROPENIA OCCASIONALI !LLUNGAMENTO MSEC DELLINTERVALLO 14 NEL DEI PAZIENTI CON RITORNO AI VALORI BASALI DOPO IL TERMINE DELLA TERAPIA 0UÛ OSSERVARSI BLOCCO ! 6 COMPLETO 3INDROME DA DIFFERENZIAZIONE !0, ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKE MIA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CARATTERIZZATA DA FEBBRE DISPNEA RASH CUTANEO EDEMA ED AUMENTO DI PESO VERSAMENTO PLEURICO EO PERICARDICO % UNA SINDROME IDENTICA A QUELLA DA ACIDO RETINOICO E PUÛ ESSERE FATALE %FFETTI MUCOCUTANEI A -AL DI GOLA B $ERMATITE PRURITO ECCHIMOSI COMUNI C %SFOLIAZIONE LOCALIZZATA ORTICARIA VESCICOLE ORALI OCCASIO NALI D %PISTASSI E )RRITAZIONE E INIEZIONE CONGIUNTIVALE OCCASIONALI -ISCELLANEA A !STENIA B #EFALEA INSONNIA C $OLORE MUSCOLO SCHELETRICO D .EUROPATIA PERIFERICA E )PERGLICEMIA IPOGLICEMIA IPERKALIEMIA IPOKALIEMIA IPO MAGNESIEMIA IPOCALCEMIA AUMENTO DELLE TRANSAMINASI F %FFETTO CANCEROGENO E TERATOGENO )NDICAZIONI ,EUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA REFRATTARIA A RETINOIDI E ANTRA PRINCIPALI CICLINE CHE HA LA TRASLOCAZIONE T E LESPRESSIONE DEL GENE 0-,2!2D -IELOMA MULTIPLO 2ESISTENZA .ON ANCORA BEN CARATTERIZZATA
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)NTERAZIONI !UMENTA IL RISCHIO DI UN ALLUNGAMENTO DELLINTERVALLO 14 CON FARMACOLOGICHE CONSEGUENTI ARITMIE ALLORCHÏ SOMMINISTRATO CONTEMPORANEA MENTE A FARMACI ANTIARITMICI O AMFOTERICINA " 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON AGENTI CHE DETERMINANO UN ALLUNGAMENTO DELLINTERVALLO 14 O CHE HANNO UNA STORIA DI DISTURBI DELLA CONDUZIONE DELLO STIMOLO 5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE 0RIMA DI INIZIARE LA TERAPIA ESEGUIRE UN %#' E DETERMINARE GLI ELETTROLITI SIERICI OLTRE AZOTEMIA E CREATININEMIA /GNI EVEN TUALE ALTERAZIONE ELETTROLITICA PREESISTENTE DEVE ESSERE CORRETTA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA #ONTROLLARE GLI ELETTROLITI SIERICI DURANTE IL TRATTAMENTO 3OSPENDERE IL TRATTAMENTO IN CASO DI INTERVALLO 14 MSEC E RIPRENDERLO SOLO QUANDO ESSO Ò MSEC TUTTE LE ALTERA ZIONI ELETTROLITICHE SONO STATE CORRETTE E NON CI SONO EVIDENZE DI ARITMIE CARDIACHE #ONTROLLARE ATTENTAMENTE LEVENTUALE COMPARSA DI SEGNI O SINTOMI INDICATIVI DI UNA SINDROME DA DIFFERENZIAZIONE !0, E ALLOCCORRENZA INIZIARE TERAPIA CON CORTICOSTEROIDI AD ALTE DOSI PER VIA EV PER GIORNI 1UESTA SINDROME IN GENERE SI VERIlCA CON UN NUMERO DI '" MEDIO DI P, MA PUÛ OSSERVARSI ANCHE IN ASSENZA DI LEUCOCITOSI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA TERAPIA PUÛ ESSERE RI INIZIATA DOPO LA RISOLUZIONE COMPLETA DELLA SINDROME $URANTE LA TERAPIA DI INDUZIONE ESEGUIRE UN ESAME EMOCRO MOCITOMETRICO COMPLETO A GIORNI ALTERNI ED UN PUNTATO STERNALE OGNI GIORNI %VITARE GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO AL SENO 42!"%#4%$).! 3INONIMI %4 %CTEINASCIDINA 9ONDELIS #HIMICA µ UN ALCALOIDE ISOLATO DA UN TUNICATO MARINO %CTEINASCIDIA TURBINATA µ COSTITUITO DA TRE ANELLI SUBUNITË TETRAIDROISOCHI 4RABECTEDINA NOLINICI FUSI ED UN GRUPPO ACETATO DI 2 2 A2 2 3 3 2 FUNZIONALE CARBINOLA TRIIDROSSI DIMETOSSI TRIMETIL MINICO IN POSIZIONE OXO OCTAIDROSPIRO; EPITIOPROPANOOSSIMETANO IMINO A( CHE ALLORCHÏ VA INCONTRO DIOXOLO; =ISOCHINO; B=;=BENZAZOCINA ( ISOCHINOLIN= ILO A DEIDRATAZIONE GENERA UN DERIVATO INTERMEDIO
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IMINICO CHE FORMA ADDOTTI COVALENTI COL GRUPPO AMINICO IN POSIZIONE DI RESIDUI GUANINICI DEL $.! SOPRATTUTTO CON GUA NINE LOCALIZZATE NELLE SEQUENZE 0U'# O 0YR'' -ECCANISMO )NIZIALMENTE RITENUTA UN ALCHILANTE DEL SOLCO MINORE LA TRA DAZIONE BECTEDINA HA VARIE PROPRIETË PECULIARI CHE NE FANNO IL PROTOTIPO DI UNA NUOVA CLASSE DI AGENTI CHEMIOTERAPICI &ORMAZIONE DI ADDOTTI COL $.! ,E SUBUNITË ! E " SONO RE SPONSABILI DEL LEGAME IN CORRISPONDENZA DEL SOLCO MINORE DEL $.! CHE INDUCE UN RIPIEGAMENTO DELLA DOPPIA ELICA VERSO IL SOLCO MAGGIORE ,A SUBUNITË # Ò DISPONIBILE PER INTERAGIRE CON VARIE PROTEINE NUCLEARI ADIACENTI )NTERAZIONE CON 4# .%2 TRANSCRIPTION COUPLED NUCLEOTIDE EXCISION REPAIR 4# .%2 CONTRIBUISCE AL RICONOSCIMENTO DEL DANNO AL $.! ED AL RECLUTAMENTO DI VARIE NUCLEASI NELLA SEDE DEL DANNO ,INTERAZIONE DELLA TRABECTEDINA CON 4# .%2 INDUCE ROTTURE LETALI DEI lLAMENTI DI $.! )NIBIZIONE DELLA TRASCRIZIONE ,A TRABECTEDINA PUÛ INIBIRE LA TRASCRIZIONE AD OPERA DELLA 2.! POLIMERASI )) DI GENI RE GOLATI DA FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE INTERAGISCONO COL SOLCO MINORE COME .& 9 NUCLEAR FACTOR 9 .& 9 REGOLA VARI GENI DEL CICLO CELLULARE QUALI CICLINA " E CICLINA " LA CUI AZIONE Ò RICHIESTA PER IL PASSAGGIO ATTRAVERSO '- $I FATTO LA TRABECTEDINA RITARDA LA PROGRESSIONE ATTRAVERSO LA FASE 3 CON EVENTUALE BLOCCO '- .& 9 REGOLA ANCHE LA TRASCRIZIONE DI GENI COINVOLTI NELLO SVILUPPO DELLA FARMACORESISTENZA QUALI -$2 3TUDI IN VITRO HANNO DIMOSTRATO CHE LA TRABECTEDINA Ò IN GRADO DI INIBIRE LATTIVAZIONE TRASCRIZIONALE DI -$2 AD OPERA DI STIMOLI VARI 3OMMINISTRAZIONE GM IN INF EV DI H OGNI SETT &ARMACOCINETICA %STESO LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE #ON INF DI H PROlLO FARMACOCINETICO A COMPARTIMENTI CON EMIVITA DI DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE DI H E H RISPETTIVAMENTE !LTRI DATI EVIDENZIANO UN T TERMINALE H PER TUTTE LE DOSI CLINICAMENTE RILEVANTI 0ICCO DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA #MAX ED !5# PROPOR ZIONALI ALLA DOSE SOMMINISTRATA FARMACOCINETICA LINEARE 5NA NON LINEARITË Ò STATA OSSERVATA ALLORCHÏ IL FARMACO Ò STATO SOMMINISTRATO IN H E IN H !MPIO VOLUME DI DISTRIBUZIONE ,M #LEARANCE ELEVATA VALORI MEDIANI COMPRESI TRA E ,HM .OTEVOLE VARIABILITË INTERINDIVIDUALE ,A PRESENZA DI METASTASI EPATICHE NON SEMBRA ALTERARE LA CLEARANCE -ETABOLISMO EPATICO PER MEZZO DI ESTESA OSSIDAZIONE AD OPERA DI #90! %SCREZIONE URINARIA ESCREZIONE BILIARE LIMITATA SEBBE NE LA COLESTASI RAPPRESENTI LEVENTO AVVERSO PIá IMPORTANTE IN PRESENZA DI ECCESSIVA ESPOSIZIONE PER RIDOTTA CLEARANCE
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5N AUMENTO MODESTO DI FOSFATASI ALCALINA O BILIRUBINA HA UN IMPATTO NOTEVOLE SULLA DISPOSIZIONE DELLA TRABECTEDINA ,A TOSSICITË Ò CORRELATA ALLA ESPOSIZIONE )L RISCHIO DI TOSSICITË DOSE LIMITANTE PUÛ ESSERE SIGNIlCATIVAMENTE RIDOTTO MANTENEN DO L!5# AL DI SOTTO DEL VALORE DI H G, 6ALORI DI !5# AL DI SOPRA DI H G, SI ASSOCIANO ALLA COMPARSA DI GRAVI EFFETTI COLLATERALI COMPRESA LA RABDOMIOLISI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI IN GENERE DI GRADO LIEVE MO DERATO B -UCOSITE RARA C $IARREA INFREQUENTE D !NORESSIA ^ %MATOLOGIA &REQUENTE DOSE LIMITANTE NON CUMULATIVA A .EUTROPENIA SPESSO ' ' DURANTE MEDIANA GIORNI INFREQUENTEMENTE COMPLICATA DA FEBBRE O INFEZIONE B !NEMIA ' ' IN CIRCA IL DEI CASI C 0IASTRINOPENIA ' ' NEL DEI CASI .OTA 0UÛ OSSERVARSI UNA PANCITOPENIA DI LUNGA DURATA %PATICA )NSIEME A QUELLA EMATOLOGIA Ò LA TOSSICITË PIá FRE QUENTE A !UMENTO DELLE TRANSAMINASI SI OSSERVA NELLA QUASI TOTALITË DEI PAZIENTI .EL DEI CASI Ò RIPORTATO UN INCREMENTO ACUTO E NOTEVOLE DELLE TRANSAMINASI AUTO LIMITANTE )N GE NERE IL PICCO SI OSSERVA GIORNI DOPO IL COMPLETAMENTO DELLINFUSIONE E LA RISOLUZIONE SPONTANEA SI VERIlCA IN TUTTI I CASI SENZA COMPORTARE LINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO B )PERBILIRUBINEMIA ' ' IN CIRCA DEI CASI C !UMENTO FOSFATASI ALCALINA ' ' IN CIRCA IL DEI CASI -ISCELLANEA A !STENIA FREQUENTE ' ' IN CIRCA IL DEI PAZIENTI B !LOPECIA RARA C )PERCREATININEMIA D 2ABDOMIOLISI E !LLERGIA )NDICAZIONI 3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI PRINCIPALI 2ESISTENZA 0RESENZA DI DElCIT DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL $.! COINVOLGENTI 4# .%2 )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE A M IN CASO DI NEUTROPENIA ' DI DURATA t GIORNI O ASSOCIATA A FEBBRE O INFEZIONE PIASTRINOPENIA '
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AUMENTO DI FOSFATASI ALCALINA O BILIRUBINA t ' TOSSICITË NON EMATOLOGICHE ' ' ,AUMENTO DELLE TRANSAMINASI ' ' NON RICHIEDE RIDUZIONE DI DOSE SE RITORNA AI VALORI DI BASE d ' ENTRO GIORNI ,IPERBILIRUBINEMIA BASALE E QUELLA INDOTTA DAL TRATTAMENTO HANNO LO STESSO SIGNIlCATO
"IBLIOGRAlA #HEER 3- .OBLE 3 :OLEDRONIC ACID $RUGS #HU % $E6ITA 64 *R #ANCER #HEMOTHERAPY $RUG -ANUAL 3UDBURY *ONES AND "ARTLETT 0UBLISHERS $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 'REEN *2 #LÏZARDIN 0 -ECHANISMS OF BISPHOSPHONATE EFFECTS ON OSTEOCLASTS TUMOR CELL GROWTH AND METASTASIS !M * #LIN /NCOL SUPPL ,OPEZ - $EXRAZOXANE !TTUALITË E PROSPETTIVE NELLA PROTEZIONE DALLA CARDIOTOSSICITË INDOTTA DA CHEMIO TERAPIA #LIN 4ER ,OPEZ - 6ICI 0 $I ,AURO , ET AL 2ANDOMIZED PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL OF HIGH DOSE EPIRUBICIN AND DEXRAZOXANE IN PATIENTS WITH ADVANCED BREAST CANCER AND SOFT TISSUE SARCOMAS * #LIN /NCOL 2OODMAN'$ "IOLOGY OF OSTEOCLAST ACTIVATION IN CANCER * #LIN /NCOL 4RIPATHY $ ,ICHINITZER - ,AZAREV ! ET AL /RAL IBANDRONATE FOR THE TREATMENT OF METASTATIC BONE DISEASE IN BREAST CANCER EFlCACY AND SAFETY RESULTS FROM A RANDOMIZED DOUBLE BLIND PLACEBO CONTROLLED TRIAL !NN /NCOL 0ESCATORE 3, ,INDLEY # !NAGRELIDE A NOVEL AGENT FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISORDERS %XPERT /PIN 0HARMACOTHER VAN +ESTEREN #H DE 6OOGHT -- ,OPEZ ,AZARO , ET AL 9ONDELIS TRABECTEDIN %4 THE DEVELOPMENT OF AN ANTICANCER AGENT OF MARINE ORIGIN !NTICANCER $RUGS
$*(17,25021$/,
Îx }iÌÊÀ> >ÃÃÊ «iâ
#ORTICOSTEROIDI
$ESAMETASONE 0REDNISONE
!NDROGENI
-EDROSSIPROGESTERONE ACETATO -EGESTROLO ACETATO
$ANAZOLO &LUOSSIMESTERONE 4ESTOSTERONE PROPIONATO
)NIBITORI DELLAROMATASI !MINOGLUTETIMIDE !NASTROZOLO %XEMESTANE ,ETROZOLO
!NTIANDROGENI "ICALUTAMIDE #IPROTERONE ACETATO #0! &INASTERIDE &LUTAMIDE .ILUTAMIDE +ETOCONAZOLO +4:
!NALOGHI DELL,(2( "USERELIN 'OSERELIN ,EUPROLIDE 4RIPTORELINA
0ROGESTINICI
!NALOGHI DELLA SOMATOSTATINA
%STROGENI /CTREOTIDE %TINILESTRADIOLO $IETILSTIBESTROLO &OSFOESTROLO
-ODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI ESTROGENICI &ULVESTRANT 2ALOXIFENE 4AMOXIFENE 4OREMIFENE
,USO DI AGENTI ORMONALI TROVA LARGA APPLICAZIONE IN ONCOLOGIA PERCHÏ PUÛ ESSERE DI NOTEVOLE BENElCIO NEI TUMORI ORMONO SENSIBILI QUALI IL CANCRO DELLA MAMMELLA O QUELLO DELLA PROSTATA !LCUNI ORMONI TUTTAVIA SONO STATI USATI ANCHE IN ALTRI TIPI DI TUMORE QUALI IL MELANOMA O IL CARCINOMA RENALE -OLTI REGIMI TERAPEUTICI IN USO NELLE MALATTIE LINFO PROLIFERATIVE SPESSO INCLUDONO GLUCOCORTICOIDI I QUALI SONO ANCHE USATI COME TERAPIA DI SUPPORTO E NELLA PREVENZIONE DEL VOMITO )N ALCUNE CIRCOSTANZE SI FA RICORSO COME AGENTI ANABOLIZZANTI AGLI ANDROGENI E AI PROGESTINICI I QUALI ULTIMI VENGONO ANCHE UTILIZZATI COME STIMOLANTI DELLAPPETITO
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&IG 0RINCIPALI VIE BIOSONTETICHE DEGLI ORMONI STEROIDEI
'LI ORMONI STEROIDEI TRAGGONO ORIGINE IN DElNITIVA DAL COLESTEROLO DERIVATO DALLA DIETA E DALLA SINTESI ENDOGENA A PARTIRE DALLACETATO )L PROCESSO DI STEROIDOGENESI &IG CONSTA DI UNA SERIE DI REAZIONI ENZIMATICHE CHE SCINDONO LA CATENA LATERALE DEL COLESTEROLO REAZIONE DELLA DESMOLASI E INTRODUCONO GRUPPI OSSIDRILICI IN VARIE POSIZIONI DEL COMPOSTO DERIVATO REAZIONI DI IDROSSILAZIONE ,A STRUTTURA BASE DEGLI ORMONI STEROIDEI Ò COSTITUITA DA UN NUCLEO CICLOPENTANOPERIDROFE NANTRENICO &IG 'LI STEROIDI CON ATOMI DI CARBONIO HANNO PREVALENTE ATTIVITË DI TIPO ESTROGENICA QUELLI CON ATOMI DI CARBONIO # DI TIPO ANDROGENO E QUELLI CON ATOMI DI CARBONIO # DI TIPO GLUCOCORTICOIDE O MINERALOCORTICOIDE O PROGESTINICO 'LI STEROIDI # HANNO GRUPPI METILICI NELLE POSIZIONI # E # %SSI DANNO ORIGINE A STEROIDI CON UN GRUPPO CHETONICO IN # DETTI CHETOSTEROIDI RINVENIBILI NELLE URINE .ELLUOMO DEI CHETOSTEROIDI URINARI DERIVANO DA ANDROGENI SURRENALI E DA ANDROGENI TESTICOLARI .ELLA DONNA IL Ò DI ORIGINE SURRENALE )L MAGGIOR PRECURSORE DEI CHETOSTEROIDI Ò IL DEIDROEPIANDROSTERONE $%! 'LI STEROIDI # HANNO UNA CATENA DI ATOMI DI CARBONIO IN # OLTRE AD UN GRUPPO METILICO IN # E # %SSI DANNO ORIGINE A STEROIDI CON UN GRUPPO OSSIDRILICO IN # DETTI
&IG 3TRUTTURA DEL NUCLEO CICLOPENTANOPERIDROFENANTRENICO E DEI PIá IMPORTANTI ORMONI STEROIDEI
$*(17,25021$/,
IDROSSISTEROIDI RINVENIBILI NELLE URINE SOPRATTUTTO COME CORTISOLO CORTISONE TETRAIDRO CORTISOLO DEOSSICORTISOLO 1UASI TUTTI I TESSUTI CORPOREI POSSONO SINTETIZZARE COLESTEROLO SEBBENE ESSO SIA PRODOTTO SOPRATTUTTO NEL FEGATO ,A CORTECCIA SURRENALE SECERNE TUTTI I VARI TIPI DI ORMONI STEROIDEI GLUCOCORTICOIDI MINERALOCORTICOIDI ESTROGENI ANDROGENI E PROGESTINICI 'LI ESTROGENI E GLI ANDROGENI IN QUANTITË DIVERSE SONO PRODOTTI SIA DAI TESTICOLI CHE DALLE OVAIE .ELLUOMO CIRCA IL DEGLI ANDROGENI DERIVA DAI SURRENI I QUALI COME NELLA DONNA SECERNONO SOPRATTUTTO $%! E DEIDROPIANDROSTERONE SOLFATO $%!3 E SOLO QUANTITË MOLTO PIá PICCOLE DI ANDROSTENEDIONE E TESTOSTERONE $%! E ANDROSTENEDIONE CHE SONO ANDROGENI DEBOLI POSSONO PERÛ ESSERE CONVERTITI IN TESTOSTERONE NEI TESSUTI PERIFERICI )L PROGESTERONE Ò SECRETO SOPRATTUTTO DAL CORPO LUTEO $URANTE LA GRAVIDANZA LA PLACENTA PRODUCE PROGESTERONE ED ESTROGENI .EL PLASMA LA MAGGIOR PARTE DEGLI STEROIDI Ò LEGATA ALLE PROTEINE ALBUMINA E GLOBULINE SPECIlCHE ,ORMONE LIBERO CHE Ò QUELLO BIOLOGICAMENTE ATTIVO ENTRA NELLE CELLULE GE NERALMENTE PER DIFFUSIONE PASSIVA E SI LEGA A SPECIlCHE MOLECOLE DENOMINATE RECETTORI ORMONALI )L COMPLESSO RECETTORE STEROIDE ATTIVATO SI LEGA AL $.! INDUCENDO LESPRESSIONE DI GENI SPECIlCI NEI TESSUTI BERSAGLIO ) GLUCOCORTICOIDI SONO IMPORTANTI AGENTI TERAPEUTICI IN VARIE SITUAZIONI CLINICHE IN ONCO LOGIA .E SONO DISPONIBILI NUMEROSI MA TRADIZIONALMENTE I PIá USATI SONO IL PREDNISONE E IL DESAMETASONE &IG
0REDNISONE
)DROCORTISONE CORTISOLO
0REDNISOLONE
-ETILPREDNISOLONE
4RIAMCINOLONE
$ESAMETASONE
&IG 0RINCIPALI CORTICOSTEROIDI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A PRIMA DIMOSTRAZIONE DELLUTILITË TERAPEUTICA DEGLI ANDROGENI IN ONCOLOGIA RISALE AL ALLORCHÏ ,OESER RIPORTÛ LA REGRESSIONE TRANSITORIA DI DUE CASI DI RECIDIVE POSTOPERA TORIE DI CARCINOMA MAMMARIO DOPO TRATTAMENTO CON ANDROGENI PER DISTURBI MESTRUALI E 5LRICH NOTÛ UNA NOTEVOLE REGRESSIONE DI CARCINOMI DELLA MAMMELLA IN DUE DONNE TRATTATE CON ANDROGENI 'LI ANDROGENI DI SINTESI DISPONIBILI SONO NUMEROSI MA SOLO ALCUNI SONO USATI PERALTRO MOLTO MENO FREQUENTEMENTE CHE NEL PASSATO &INORA NON SONO STATI SCO PERTI ANDROGENI A STRUTTURA CHIMICA NON STEROIDEA 3I Ò CERCATO DI SEPARARE I VARI EFFETTI DEL TESTOSTERONE MODIlCANDONE LA STRUTTURA CHIMICA DI BASE )N GENERE TUTTAVIA LATTIVITË ANTITUMORALE Ò APPARSA CONNESSA A QUELLA VIRILIZZANTE ANCHE SE DERIVATI SINTETICI PIá RE CENTI QUALI IL DANAZOLO SEMBRANO POSSEDERE UNATTIVITË SIMILE A QUELLA DEGLI ANDROGENI TRADIZIONALI CON EFFETTI VIRILIZZANTI MINORI RISPETTO A QUELLI DEL TESTOSTERONE 'LI ANTIANDROGENI SONO SOSTANZE NON PRESENTI IN NATURA CAPACI DI INIBIRE LA SINTESI O LE AZIONI DEGLI ANDROGENI )L PRIMO ANTIANDROGENO DI INTERESSE CLINICO IL CIPROTERONE ACETATO #0! FU SINTETIZZATO NEL DA 7IECHERT NEI ,ABORATORI 3CHERING DI "ERLINO NEL CORSO DI RICERCHE INTESE A SCOPRIRE NUOVI PROGESTINICI ATTIVI PER VIA ORALE 3UCCESSIVAMENTE SONO STATE DESCRITTE NUMEROSE ALTRE SOSTANZE STEROIDEE AD ATTIVITË ANTIANDROGENA NESSUNA DELLE QUALI SI Ò DIMOSTRATA PIá ATTIVA DEL #0! 1UESTO NON Ò UN ANTIANDROGENO PURO POICHÏ HA ANCHE UNAZIONE PROGESTINICA E ANTIGONADOTROPA ,AZIONE ANTIANDROGENA Ò DIMOSTRABILE A LIVELLO DI TUTTI I TESSUTI E GLI ORGANI LA CUI FUNZIONE Ò lSIOLOGICAMENTE REGOLATA IN TUTTO O IN PARTE DAGLI ANDROGENI ,AZIONE ANTIGONADOTROPA Ò LEGATA ALLE PROPRIETË PROGESTINICHE DEL #0! !LCUNI ANTIANDROGENI DI SINTESI SONO ANTIANDROGENI PURI NON STEROIDEI mUTA MIDE NILUTAMIDE BICALUTAMIDE E SIMULANDO UNA CARENZA PERIFERICA DI ANDROGENI PROVOCANO UN AUMENTO DI ,(2( CON CONSEGUENTE INCREMENTO DELLA PRODUZIONE ENDOGENA DI TESTOSTERONE CHE COMPENSA LEFFETTO INIZIALE #ON TALI FARMACI PERTANTO NON SI HANNO MODIlCAZIONI DELLA SPERMATOGENESI E DELLA MORFOLOGIA TESTICOLARE ,AZIONE STIMOLATORIA SUL FEED BACK NEGATIVO IPOTALAMICO NON SI VERIlCA COL #0! LA CUI COMPONENTE PROGESTINICA INIBISCE LA LIBERAZIONE DI GONADOTROPINE CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLA BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI TESTICOLARI LEFFETTO Ò PIá EVIDENTE SUI LIVELLI PLASMATICI DI TESTOSTERONE CHE NON SU QUELLI DI $%! !LTRE SOSTANZE ESERCITANO UNAZIONE ANTIANDROGENA INIBENDO LA SINTESI DEGLI ANDROGENI ,A lNASTERIDE INIBISCE LA D RIDUTTASI CHE CONVERTE IL TESTOSTERONE IN DIIDROTESTOSTERONE ,AGENTE ANTIFUNGINO KETOCONAZOLO INVECE INIBISCE LA REAZIONE DI CONVERSIONE DEL D IDROSSIPROGESTERONE IN ANDROSTENEDIONE CHE Ò IL DIRETTO PRECURSORE DEL TESTOSTERONE .EL (UGGINS ET AL SULLA BASE DI OSSERVAZIONI SPERIMENTALI SUL CANE POSTULARONO CHE IL CARCINOMA PROSTATICO IN FASE AVANZATA AVREBBE TRATTO GIOVAMENTO DALLORCHIECTOMIA BILATERALE ,IPOTESI SI DIMOSTRÛ CORRETTA E FU ANCHE OSSERVATO CHE RISULTATI SIMILI POTE VANO ESSERE OTTENUTI CON LA SOMMINISTRAZIONE DI ESTROGENI #IRCA NELLO STESSO PERIODO DI TEMPO ALCUNI RADIOTERAPISTI INGLESI CERCARONO DI POTENZIARE LEFFETTO DELLE RADIAZIONI RITENUTO MAGGIORE NEI TUMORI A RAPIDA CRESCITA SOMMINISTRANDO ESTROGENI A DONNE CON CANCRO DELLA MAMMELLA PER ALCUNE SETTIMANE PRIMA DI INIZIARE LA RADIOTERAPIA %SSI SULLA BASE DEI BENElCI EFFETTI DELLA CASTRAZIONE IN DONNE IN PREMENOPAUSA RITENEVANO DI STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE E FURONO CERTO SORPRESI NELLOSSER VARE AL CONTRARIO LA REGRESSIONE DI ALCUNI TUMORI 3ONO QUESTE LE DUE NEOPLASIE IN CUI GLI ESTROGENI SONO STATI A LUNGO TERAPEUTICAMENTE USATI ,AZIONE SUL CANCRO DELLA PROSTATA Ò SPIEGABILE POICHÏ GLI ESTROGENI SONO POTENTI ANTIANDROGENI )L MECCANISMO CON CUI INVECE LE ALTE DOSI DI ESTROGENI INIBISCONO LA CRESCITA DEL CARCINOMA MAMMARIO NON Ò ANCORA STATO DELUCIDATO
$*(17,25021$/,
,A SINTESI DEGLI ESTROGENI &IG AVVIENE DAGLI ANDROGENI ANDROSTENEDIONE O TE STOSTERONE QUALI IMMEDIATI PRECURSORI AD OPERA DEL COMPLESSO ENZIMATICO NOTO COME AROMATASI E COMPORTA LAROMATIZZAZIONE DELLANELLO ! CON PERDITA DEL GRUPPO METILICO ANGOLARE ATTACCATO IN # E TRASFORMAZIONE DEL GRUPPO CHETONICO IN # IN GRUPPO OSSI DRILICO $EI TRE PIá IMPORTANTI ESTROGENI NATURALI IL E ESTRADIOLO Ò IL PIá POTENTE ESSO Ò FACILMENTE OSSIDATO SOPRATTUTTO NEL FEGATO AD ESTRONE CHE A SUA VOLTA PUÛ ESSERE IDRATATO AD ESTRIOLO
!NDROSTENEDIONE
%STRONE
4ESTOSTERONE
%STRADIOLO
%STRIOLO
&IG 3INTESI DEGLI ESTROGENI DALLANDROSTENEDIONE E DAL TESTOSTERONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'LI ESTROGENI SONO DIRETTAMENTE SINTETIZZATI DA OVAIO TESTICOLI SURRENE E PLACENTA 6ARI TESSUTI PERIFERICI GRASSO MUSCOLI SCHELETRICI FOLLICOLI PILIFERI SONO IN GRADO DI AROMATIZ ZARE LANELLO ! DELLANDROSTENEDIONE E DEL TESTOSTERONE PER FORMARE ESTROGENI SOPRATTUTTO ESTRONE %STRADIOLO ED ESTRONE SONO SOPRATTUTTO SECRETI DAI FOLLICOLI OVARICI SOTTO LO STIMOLO DELL&3( ,A PRODUZIONE PERIFERICA DI ESTRONE SOPRATTUTTO PER AROMATIZZAZIONE DELLAN DROSTENEDIONE DI ORIGINE SURRENALICA AUMENTA CON LAUMENTARE DELLETË ED Ò CORRELATA AL GRADO DI OBESITË 3U TALE PROCESSO LE GONADOTROPINE IPOlSARIE NON HANNO ALCUN EFFETTO 5NATTIVITË AROMATASICA Ò PRESENTE ANCHE IN CIRCA I DEI TUMORI DELLA MAMMELLA E FORNISCE LOCALMENTE ESTROGENI NECESSARI PER LA PROLIFERAZINE CELLULARE ,ESTRADIOLO PRODOTTO NELLUOMO MGDIE DERIVA PER IL DALLA TRASFORMAZIONE PERIFERICA DEL TESTOSTERONE PER IL CIRCA DALLA CONVERSIONE PERIFERICA DELLESTRONE MENTRE SOLO IL Ò SECRETO DIRETTAMENTE DAI TESTICOLI 1UESTULTIMA FRAZIONE AUMENTA IN CASO DI INCREMENTO DELLE GONADOTROPINE CIRCOLANTI 'LI ESTROGENI NATURALI E I LORO ESTERI SONO FACILMENTE ASSORBITI DAL TRATTO GASTROINTESTINALE MA SONO SCARSAMENTE EFlCACI PERCHÏ RAPIDAMENTE INATTIVATI DAL FEGATO 5NA CERTA QUANTITË Ò ESCRETA CON LA BILE E RIASSORBITA DALLINTESTINO $URANTE QUESTO CIRCOLO ENTEROEPATICO GLI ESTROGENI VENGONO CONVERTITI IN PRODOTTI MENO ATTIVI OSSIDATI A COMPOSTI INATTIVI E CONIUGATI CON ACIDO SOLFORICO E GLICURONICO ,ESCREZIONE AVVIENE ESSENZIALMENTE CON LE URINE SOTTO FORMA DI GLICURONIDI E SOLFATI DEI TRE ESTROGENI ENDOGENI ANCHE SE SI RINVENGONO PICCOLE QUANTITË DI NUMEROSI ALTRI DERIVATI IDROSOLUBILI )N CLINICA SONO STATI USATI NUMEROSI COMPOSTI STEROIDEI E NON STEROIDEI DI SINTESI CON ATTIVITË ESTROGENICA 5NO DEI PIá USATI Ò IL DIETILSTILBESTROLO MA UGUALMENTE USATO Ò IL PIá POTENTE ETINILESTRADIOLO -ENO USATO Ò IL FOSFOESTROLO #OMPLESSIVAMENTE TUTTAVIA LUSO CLINICO DEGLI ESTROGENI Ò MOLTO LIMITATO RISPETTO AL PASSATO 'LI ANTIESTROGENI SONO AGENTI CHE ANTAGONIZZANO LAZIONE DEGLI ESTROGENI 1UELLI ATTUAL MENTE IN USO TAMOXIFENE E TOREMIFENE SONO DERIVATI NON STEROIDEI DEL TRIFENILETILENE )L TAMOXIFENE ESERCITA LA SUA AZIONE SU VARI ORGANI E TESSUTI IN MANIERA DIFFERENZIATA !LCUNI EFFETTI SONO DI TIPO ANTIESTROGENICO AZIONE ANTAGONISTA PER ES SULLA MAMMELLA ALTRI DI TIPO ESTROGENICO AZIONE AGONISTA PER ES SU UTERO SCHELETRO LIPIDI E APPARATO CARDIOVASCO LARE ! QUESTI ULTIMI Ò CORRELATA LINSORGENZA DI CARCINOMA DELLENDOMETRIO E DI TROMBOSI VENOSE COSÖ COME LA COMPARSA DI hmAREv O DI REGRESSIONI TUMORALI DOPO LA SOSPENSIONE DEL FARMACO !D ESSI PERÛ SONO ANCHE DOVUTI ALCUNI EFFETTI BENElCI SULLO SCHELETRO E POTENZIALMENTE SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE POICHÏ LA SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DI TAMOXIFENE MIGLIORA LA DENSITË MINERALE OSSEA E IL PROlLO LIPIDICO SIERICO ) FARMACI COME IL TAMOXIFENE AVENTI UN PROlLO DI AZIONE MISTO AGONISTAANTAGONISTA SONO STATI DESIGNATI COME SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS 3%2- PER INDICARE QUESTE PECULIARI CARATTERISTICHE FUNZIONALI 0OICHÏ LA RESISTENZA AL TAMOXIFENE PUÛ ESSERE DOVUTA IN PARTE ALLA SUA AZIONE DI TIPO AGONISTA SONO STATI SVILUPPATI ALTRI FARMACI DENOMINATI SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DOWN REGULATORS 3%2$ CHE SOPPRIMONO COMPLETAMENTE GLI EFFETTI DEGLI ESTROGENI INTERAGENDO COL RECETTORE PER GLI ESTROGENI MA IMPEDENDONE LA DIMERIZZAZIONE ED ACCELERANDONE LA DEGRADAZIONE )L PROTOTIPO DI QUESTI AGENTI IL FULVE STRANT AGISCE COME ANTIESTROGENO hPUROv E CONTRARIAMENTE A VARI ALTRI ANTIESTROGENI CHE HANNO UNA STRUTTURA NON STEROIDEA Ò UN ANALOGO DELLESTRADIOLO CHE VIENE SOMMINISTRATO PER VIA INTRAMUSCOLARE µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE GLI ANTIESTROGENI DEL TUTTO PRIVI DI ATTIVITË ESTROGENICA PO TREBBERO ESSERE MENO DESIDERABILI NELLA TERAPIA ADIUVANTE E NELLA TERAPIA PREVENTIVA PROPRIO PER LASSENZA DI QUEGLI EFFETTI BENElCI DEL TAMOXIFENE CONSIDERATI UTILI IN POSTMENOPAUSA #IÛ HA STIMOLATO LO SVILUPPO DI NUOVI 3%2- CHE IDEALMENTE DOVREBBERO AVERE EFFETTI
$*(17,25021$/,
ANTIESTROGENICI SULLA MAMMELLA MANTENERE GLI EFFETTI SULLA MINERALIZZAZIONE OSSEA E SUL PROlLO LIPIDICO SIERICO SENZA PIá MANIFESTARE GLI EFFETTI AVVERSI DI TIPO ESTROGENICO SULLEN DOMETRIO !I 3%2- DI SECONDA GENERAZIONE APPARTIENE IL RALOXIFENE %VISTA APPROVATO PER IL TRATTAMENTO DELLOSTEOPOROSI IN CORSO DI STUDIO NELLA PREVENZIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA MA NON DOTATO DI PARTICOLARE ATTIVITË NELLA FASE AVANZATA DI QUESTA MALATTIA 5NA TERZA GENERAZIONE DI 3%2- DENOMINATA 3%2- HA UN PROlLO SIMILE AL TAMOXIFENE E AL RALOXIFENE CON UNA MAGGIORE ATTIVITË ANTIESTROGENICA #IOÒ SI TRATTA DI 3%2- CHE HANNO UNA POTENTE ATTIVITË ANTAGONISTA SULLA MAMMELLA E SULLENDOMETRIO CONSERVANDO TUTTAVIA GLI EFFETTI BENElCI DI TIPO AGONISTA SULLOSSO E SUI LIPIDI 4RA QUESTI 3%2- Ò IN FASE DI AVANZATA SPERIMENTAZIONE CLINICA LARZOXIFENE ,9 CHE Ò RISULTATO VOLTE PIá POTENTE DEL TAMOXIFENE NELLINIBIRE LA CRESCITA DI CELLULE -#& E NEL RATTO NON HA STIMOLATO LENDOMETRIO !NCHE LATTIVITË CLINICA APPARE ESSERE RILEVANTE 3EBBENE IL PROGESTERONE SIA STATO ISOLATO NEL DAI CORPI LUTEI DI SCROFE LE SCARSE QUANTITË DISPONIBILI NON RESERO POSSIBILI ULTERIORI STUDI lNO AGLI ANNI CINQUANTA ALLORCHÏ FURONO INTRODOTTI NUOVI PROGESTINICI CON ATTIVITË PROLUNGATA )L PROGESTERONE Ò SINTETIZZATO DAL COLESTEROLO E DAL PREGNENOLONE IN TUTTI I TESSUTI IN CUI SI PRODUCONO ESTROGENI OVAIO TESTICOLI SURRENI E PLACENTA SOPRATTUTTO A SEGUITO DI STIMOLAZIONE AD OPERA DELL,( .ELLUOMO LA PRODUZIONE GIORNALIERA Ò DI MG UNA QUANTITË SIMILE A QUELLA PRODOTTA NELLA DONNA DURANTE LA FASE FOLLICOLARE DEL CICLO ME STRUALE )N ONCOLOGIA SONO STATI USATI VARI PROGESTINICI MA ATTUALMENTE LUSO Ò LIMITATO ESSENZIALMENTE AL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E AL MEGESTROLO ACETATO 'LI ANALOGHI O AGONISTI DELL,(2( SONO DI PIá RECENTE INTRODUZIONE NELLA TERAPIA DEI TUMORI ,,(2( LUTEINIZING HORMONE RELEASING HORMONE O 'N2( GONADOTROPIN RE LEASING HORMONE Ò LORMONE IPOTALAMICO CHE CONTROLLA IL RILASCIO DI &3( E ,( DA PARTE DELLIPOlSI E LA SUA DISTRIBUZIONE Ò LIMITATA AL SISTEMA PORTALE IPOTALAMO IPOlSARIO $OPO ESSERSI LEGATO AL PROPRIO RECETTORE DI SUPERlCIE UNA PARTE DEL COMPLESSO ORMONE RECETTORE VIENE DEGRADATO DA PROTEASI DI MEMBRANA MENTRE IL RESTANTE Ò INTERNALIZZATO E VA INCONTRO A PROTEOLISI LISOSOMIALE CON PARZIALE RECUPERO DEL RECETTORE ,,(2( ENDOGENO Ò UN DACAPEPTIDE 4ABELLA ,A SOSTITUZIONE DELLAMINOACIDO IN POSIZIONE LA SEDE PIá IMPORTANTE DI DEGRADAZIONE ENZIMATICA DË ORIGINE AD UN ANALOGO PIá POTENTE MENTRE LA SOSTITUZIONE DEL GRUPPO AMINICO TERMINALE AUMENTA IL LEGAME CON IL RECETTORE $EI NUMEROSI ANALOGHI SINTETIZZATI SOLO lNORA HANNO AVUTO APPLICAZIONE CLINICA BUSERELIN GOSERELIN LEUPROLIDE E TRIPTORELINA 4ABELLA ,A SOMMINISTRAZIONE DI DOSI ELEVATE DI ANALOGHI DELL,(2( AL CONTRARIO DELLE BASSE DOSI DETERMINA UNINIBIZIONE DEL RILASCIO DI ,( E &3( #IÛ Ò DOVUTO ALLA DURATA PIá 4ABELLA 'N2( 'ONADOTROPIN 2ELEASING (ORMONE E ANALOGHI 'N2( ,EUPROLIDE "USERELIN 'OSERELIN $ECAPEPTYL
PIRO 'LU (IS 4RP 3ER 4YR 'LY ,EU !RG 0RO 'LY .( PIRO 'LU (IS 4RP 3ER 4YR $ ,EU ,EU !RG 0RO ETILAMIDE PIRO 'LU (IS 4RP 3ER 4YR $ 3ER TERT "UTIL ,EU !RG 0RO ETILAMIDE PIRO 'LU (IS 4RP 3ER 4YR $ 3ER TERT "UTIL ,EU !RG 0RO !ZGLY PIRO 'LU (IS 4RP 3ER 4YR $ 4RP ,EU !RG 0RO 'LY .(
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LUNGA DEL LEGAME DELLANALOGO AL RECETTORE PER LA SUA MINORE DEGRADAZIONE ENZIMATICA )L SITO RECETTORIALE Ò PERTANTO COSTANTEMENTE OCCUPATO CON CONSEGUENTE hDOWNREGULATIONv DEI RECETTORI ED EVENTUALE INTERNALIZZAZIONE E DEGRADAZIONE DEL COMPLESSO ORMONO RE CETTORE 'LI AGONISTI DELL,(2( DETERMINANO INIZIALMENTE UN AUMENTO DI ,( E &3( CUI SEGUE DOPO SOMMINISTRAZIONE CRONICA UNA INIBIZIONE DELLE GONADOTROPINE CON RIDU ZIONE DEGLI ORMONI SESSUALI CIRCOLANTI A LIVELLI SIMILI A QUELLI PRODOTTI DALLA CASTRAZIONE 1UESTA CASTRAZIONE MEDICA Ò RITENUTA RESPONSABILE DELLAZIONE ANTITUMORALE NEI TUMORI ORMONO DIPENDENTI ,AROMATASI Ò UN COMPLESSO ENZIMATICO COSTITUITO DA DUE PROTEINE UNEMEPROTEINA AROMATASI CITOCROMO 0 0 AROM E UNA mAVOPROTEINA NICOTINAMIDE ADENINA DINU CLEOTIDE DIFOSFATO .!$0( CITOCROMO 0 RIDUTTASI ,.!$0( DONA ELETTRONI ALLA 0AROM CHE CATALIZZA LA CONVERSIONE DI ANDROSTENEDIONETESTOSTERONE IN ESTRONEESTRADIOLO &IG ,ATTIVITË DELLAROMATASI Ò RESPONSABILE DELLA SINTESI DI TUTTI GLI ESTROGENI INDIPENDENTEMENTE DAL TIPO DI ANDROGENO CHE FUNGE DA SUBSTRATO E DALLA SEDE DELLA SIN TESI 3EBBENE LA SINTESI DEGLI ESTROGENI POSSA ESSERE INIBITA BLOCCANDO UNA QUALUNQUE DELLE TAPPE NEL PROCESSO BIOSINTETICO BLOCCARE SPECIlCAMENTE LULTIMA TAPPA CATALIZZATA DALLAROMATASI Ò APPARSO PIá CONVENIENTE PERCHÏ CIÛ NON INTERFERISCE CON LA SINTESI DI ALTRI CLASSI DI STEROIDI ,AROMATIZZAZIONE PUÛ ESSERE BLOCCATA IN DUE MODI CON AGENTI STEROIDEI E NON STEROIDEI ,APPROCCIO INIZIALE Ò STATO QUELLO DI SVILUPPARE ANALOGHI DEL SUBSTRATO BASANDOSI SULLA STRUTTURA DELLANDROSTENEDIONE !LCUNI DI QUESTI COME IL TESTOLOLACTONE APPARIVANO AGIRE CON MECCANISMO DI TIPO COMPETITIVO E POTEVANO QUINDI ESSERE SPOSTATI DAL SITO DI AZIONE DA ELEVATE CONCENTRAZIONI DEL SUBSTRATO NATURALE 0ER MANTENERE LINIBIZIONE ESSI DOVEVANO ESSERE PRESENTI COSTANTEMENTE IN ELEVATE CONCENTRAZIONI PRODUCENDO IN TAL MODO ANCHE EFFETTI COLLATERALI DI TIPO ANDROGENO 3I Ò POTUTO SUCCESSIVAMENTE CONSTATARE CHE ALTRI INIBITORI QUALI IL IDROSSIANDROSTENE DIONE FORMESTANE ERANO IN GRADO ANCHE DI INATTIVARE LENZIMA 1UESTI TIPI DI ANALOGHI DEL SUBSTRATO CHE DETERMINANO UNA INIBIZIONE DI TIPO ) INTERAGISCONO CON IL SITO DI LEGAME PER GLI STEROIDI DELLENZIMA E CONTENGONO UN GRUPPO CHIMICO CHE Ò TRASFORMATO DALLA NORMALE AZIONE CATALITICA IN UN GRUPPO ALCHILANTE REATTIVO CAPACE DI FORMARE LEGAMI COVALENTI MOLTO STRETTI O IRREVERSIBILI CHE CAUSANO LINATTIVAZIONE DELLENZIMA 1UESTO PROCESSO Ò DElNITO ANCHE INIBIZIONE SUICIDA PERCHÏ LENZIMA Ò INATTIVATO COME RISULTATO DEL PROPRIO MECCANISMO DAZIONE 5NA VOLTA CHE LENZIMA Ò STATO INATTIVATO NON SONO PIá PRODOTTI ESTROGENI lNO A CHE NON VENGONO SINTETIZZATE NUOVE MOLECOLE DI AROMATASI 0ERTANTO A DIFFERENZA DI QUANTO SI VERIlCA CON GLI INIBITORI REVERSIBILI NON Ò RICHIESTA LA PRESENZA CONTINUA DEL FARMACO PER MANTENERE LINIBIZIONE DELLENZIMA 6ARI ANALOGHI DELLANDROSTENEDIONE DETERMINANO UNINATTIVAZIONE SIMILE DELLAROMATASI 4RA DI ESSI IL PIá IMPORTANTE Ò LEXEMESTANE !LTRI INIBITORI DELLAROMATASI SONO STATI SVILUPPATI SEGUENDO UN APPROCCIO DIVERSO IN SEGUITO AL RICONOSCIMENTO CHE LAMINOGLUTETIMIDE INIZIALMENTE USATA COME ANTICONVULSIVANTE ERA IN GRADO DI INIBIRE VARI ENZIMI DEL CITOCROMO 0 COINVOLTI NELLA STEROIDOGENESI TRA I QULAI LAROMATASI 3I TRATTA DI COMPOSTI IMIDAZOLICI E TRIAZOLICI HE DETERMINANO UNA INIBIZIONE DI TIPO )) LEGANDOSI ALLATOMO DI FERRO DELLERME DEL CITOCROMO 0 ED IN TERFERENDO IN TAL MODO CON VARIE REAZIONI DI IDROSSILAZIONE 1UESTI COMPOSTI NON STEROIDEI SONO INIBITORI REVERSIBILI DELLAROMATASI PER LA QUALE POSSIEDONO UNA MINORE SPECIlCITË RISPETTO AGLI INIBITORI STEROIDEI 0OTENDO VARIAMENTE INIBIRE ALTRI ENZIMI IDROSSILANTI IMPLICATI NELLA STEROIDOGENESI LOBIETTIVO PRINCIPALE NELLO SVILUPPO DI QUESTI FARMACI Ò STATO QUELLO DI AUMENTARE LA SPECIlCITË PER LAROMATASI E RIDURRE LINTERAZIONE CON ALTRI
$*(17,25021$/,
4ABELLA )NIBITORI DELLAROMATASI )NIBIZIONE NON STEROIDEA
)NATTIVAZIONE STEROIDEA
0RIMA GENERAZIONE
!MINOGLUTEMIDE 0IRIDOGLUTETIMIDE
4ESTOLOLACTONE
3ECONDA GENERAZIONE
&ADROZOLO
&ORMESTANE
4ERZA GENERAZIONE
!NASTROZOLO ,ETROZOLO
%XEMESTANE
ENZIMI DEL SISTEMA 0 0ER ESEMPIO LINIBIZIONE DELLA IDROSSILASI COMPORTEREBBE UNA DIMINUZIONE DELLA SINTESI DEL CORTISOLO MENTRE LINIBIZIONE DELLA IDROSSILASI SI TRADURREBBE IN UNA RIDUZIONE DELLA SINTESI DI ALDOSTERONE 3ELETTIVITË E POTENZA DAZIONE NOTEVOLI SONO STATE OTTENUTE CON DUE COMPOSTI ANASTROZOLO E LETROZOLO 4ABELLA ,A SOMATOSTATINA Ò STATA INIZIALMENTE DESCRITTA COME UN PEPTIDE IPOTALAMICO COSTITUITO DA AMINOACIDI 3UCCESSIVAMENTE Ò STATA RINVENUTA IN VARI ALTRI TESSUTI CORPOREI 0OICHÏ LA SUA EMIVITA PLASMATICA Ò MOLTO BREVE SONO STATI SINTETIZZATI VARI ANALOGHI CON AZIONE DI PIá LUNGA DURATA $I QUESTI IL PIá NOTO Ò LOCTREOTIDE #/24)#/34%2/)$) 3INONIMI #ORTICOSTEROIDI GLUCOATTIVI #HIMICA #OMPRENDONO SOPRATTUTTO NUMEROSI COMPOSTI STEROIDEI DI SIN TESI DERIVATI DALLIDROCORTISONE CORTISOLO LORMONE SURRENALICO NATURALE ) PIá USATI SONO IL PREDNISONE E IL DESAMETASONE -ECCANISMO ! SEGUITO DEL LEGAME DELLORMONE ADRENOCORTICOTROPO !#4( DAZIONE CON LE CELLULE APPROPRIATE IL CORTISOLO Ò SINTETIZZATO NELLA ZONA FASCICOLATA DELLA CORTECCIA SURRENALE %NTRATO IN CIRCOLO IL CORTISOLO RAGGIUNGE LA PERIFERIA IN GRAN PARTE LEGATO ALLA ALBUMINA ED ALLA TRANSCORTINA CORTICOSTEROID BINDING GLOBULIN #"' )L CORTISOLO LIBERO ENTRA NELLE CELLULE BERSAGLIO ED ESER CITA I SUOI EFFETTI DOPO ESSERSI LEGATO AL RECETTORE SPECIlCO 'LI EFFETTI lSIOLOGICI DEI GLUCOCORTICOIDI SONO A -ETABOLICI #ARBOIDRATI IPERGLICEMIA AUMENTATA GLICOGENOLISI E GLUCONEOGENESI RIDOTTA CAPTAZIONE PERIFERICA DI GLUCOSIO DA PARTE DEL TESSUTO ADIPOSO CONNETTIVO E LINFATICO ,IPIDI AUMENTATA MOBILIZZAZIONE DI ACIDI GRASSI LIBERI DA TRIGLICERIDI 0ROTIDI IPERCATABOLISMO E RIDOTTA SINTESI DELLE PROTEINE NEI TESSUTI MUSCOLARE ADIPOSO CONNETTIVO E LINFATICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B #IRCOLATORI AUMENTO DELLA GITTATA CARDIACA RITENZIONE DI SODIO A LIVELLO RENALE AUMENTATA SENSIBILITË AGLI EFFETTI PRESSORI DELLE CATECOLAMINE C -USCOLOSCHELETRICI AUMENTATA CAPACITË LAVORATIVA D )MMUNOMODULANTI E 3ONO DOTATI ANCHE DI UNA POTENTE AZIONE ANTI INlAMMATORIA 3OMMINISTRAZIONE ,E DOSI E LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE VARIANO A SECONDA DEL PRODOTTO E DEL REGIME TERAPEUTICO USATO 3PESSO COME CORTI COSTEROIDE RAPPRESENTATIVO SI FA RIFERIMENTO AL PREDNISONE LE CUI DOSI VARIANO DA A O PIá MGDIE PO $OSI ORALI EQUIVALENTI IN MG DEI VARI CORTICOSTEROIDI SONO A #ORTISONE B )DROCORTISONE C 0REDNISONE D 0REDNISOLONE E -ETILPREDNISOLONE F 4RIAMCINOLONE G $ESAMETASONE H "ETAMETASONE &ARMACOCINETICA )N GENERE BEN ASSORBITI PER VIA ORALE ,EMIVITA PLASMATICA DEL CORTISOLO Ò DI CIRCA H QUELLA DEL PREDNISONE E DEL DESAMETASONE RISPETTIVAMENTE DI H E H )L CORTISOLO Ò ESTESAMENTE METABOLIZZATO IN VARI TESSUTI SOPRAT TUTTO A LIVELLO EPATICO IN GLICURONIDI E SOLFATI E SOLO L Ò ESCRETO IMMODIlCATO CON LE URINE !LCUNI KETO GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI CORTISONE PREDNISONE DEVONO ESSERE CONVERTITI NEL FEGATO A IDROSSI DERIVATI PER ESSERE ATTIVI ) METABOLITI INATTIVI SONO ESCRETI PER VIA URINARIA E SOLO IN QUANTITË TRASCURABILI PER VIA BILIARE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A 5LCERA PEPTICA %MATOLOGICA A !UMENTO DI EMOGLOBINA ED ERITROCITI B ,INFOCITOPENIA C !UMENTO DI GRANULOCITI NEUTROlLI D 4ROMBOCITOSI O TROMBOCITOPENIA -USCOLOSCHELETRICA A -IOPATIA INTERESSANTE LA MUSCOLATURA PROSSIMALE DEGLI ARTI B /STEOPOROSI -ETABOLICA A 2IDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA CON POSSIBILE COMPARSA DI DIABETE STEROIDEO
$*(17,25021$/,
B 2IDISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO DORSO DI BUFALO FACIES LUNARE DIMAGRIMENTO DEGLI ARTI C 2ITENZIONE DI SODIO CON POSSIBILE EDEMA IPERTENSIONE SCOMPENSO CARDIACO D 0ERDITA DI POTASSIO E DI IONI IDROGENO CON POSSIBILE DEBOLEZZA MUSCOLARE E ALCALOSI IPOKALIEMICA $ERMATOLOGICA A !CNE B )RSUTISMO C 3TRIE CUTANEE $ISTURBI COMPORTAMENTALI A .ERVOSISMO INSONNIA B %UFORIA C 0SICOSI !UMENTATA SUSCETTIBILITË ALLE INFEZIONI DEPRESSIONE IMMUNI TARIA 2ITARDO O ARRESTO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI !UMENTO DEL PESO CORPOREO 3OPPRESSIONE DELLA FUNZIONE ADRENO IPOlSARIA #ATARATTE POSTERIORI SOTTOCAPSULARI .OTA 'LI EFFETTI TOSSICI DA CORTICOSTEROIDI SONO IL RISULTATO SOLO DI TERAPIE PROLUNGATE E RAPPRESENTANO LACCENTUAZIONE DEGLI EFFETTI FARMACOLOGICI )NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA ACUTA PRINCIPALI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA -ALATTIA DI (ODGKIN ,INFOMI NON (ODGKIN -IELOMA MULTIPLO -ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM #ARCINOMA MAMMARIO 4ERAPIA ANTIEMETICA 4ERAPIA PREVENTIVA DI REAZIONI ALLERGICHE PACLITAXEL DOCETAXEL 4ERAPIA SINTOMATICA EDEMA CEREBRALE INSUFlCIENZA RESPIRATO RIA DA LINFANGITE NEOPLASTICA IPERCALCEMIA FEBBRE NEOPLASTICA DOLORE OSSEO VERSAMENTI NEOPLASTICI )NTERAZIONI )L METABOLISMO DEI GLUCOCORTICOIDI Ò INCREMENTATO DAGLI AGENTI FARMACOLOGICHE CAPACI DI INDURRE GLI ENZIMI EPATICI QUALI BARBITURICI E FENITOINA 0RECAUZIONI ) PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA POSSONO NON RISPONDERE AI CORTICOSTEROIDI CHETO GLUCOCORTICOIDI CHE PER ESSERE ATTIVI DEVONO ESSERE CONVERTITI IN IDROSSI METABOLITI DALLA CHETO RIDUTTASI ,A SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA Ò CAUSA DI SOPPRESSIONE COM PLETA DELLASSE IPOlSI SURRENE ATROlA SURRENALE µ OPPORTUNA QUINDI UNA GRADUALE RIDUZIONE DELLA DOSE PRIMA DELLA SOSPEN SIONE DEL TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$!.!:/,/ 3INONIMI $ANATROL #HIMICA µ UN DERIVATO SINTETICO DELLETI STERONE ETINIL TESTOSTERONE -ECCANISMO %FFETTO ANTIGONADOTROPO DIMINU $ANAZOLO D PREGNA EN YNO; D ZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI ISOSSAZOL OL DAZIONE ESTRADIOLO ORMONI SESSUALI &3( E ,( E DELLA RISPOSTA AL GONA DOTROPIN RELEASING HORMONE 'N2( ESOGENO $EBOLE AZIONE ANDROGENA %FFETTI PROGESTINICI )NIBIZIONE DIRETTA DI ENZIMI NECESSARI PER LA SINTESI DI ESTROGENI ED ANDROGENI A LIVELLO OVARICO 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO IN DUE SOMMINISTRAZIONI &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE %MIVITA PLASMATICI NON NOTA -ETABOLIZZATO A NUMEROSI PRODOTTI DI DERIVAZIONE IL PIá IM PORTANTE DEI QUALI Ò IL IDROSSIMETILETISTERONE ) METABOLITI A DIFFERENZA DEL COMPOSTO MADRE NON INIBISCONO IL RILASCIO DELLE GONADOTROPINE IPOlSARIE %LIMINAZIONE PER VIA RENALE 4OSSICITË 6IRILIZZAZIONE %FFETTI ANTI IPO ESTROGENICI RIDUZIONE DEL VOLUME DELLE MAM MELLE DEI CASI AMENORREA FREQUENTE CON RIPRESA DEL CICLO MESTRUALE MESI DOPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO SUDORAZIONE VAMPATE DI CALORE NERVOSISMO LABILITË EMOZIONA LE SANGUINAMENTO VAGINALE IRREGOLARE VAGINITE DIMINUZIONE DELLA LIBIDO #RAMPI MUSCOLARI ED AUMENTO DELLA CREATININ FOSFOCHINASI SIERICA !STENIA SONNOLENZA CEFALEA DEPRESSIONE NAUSEA RASH CUTANEO EDEMA PERIFERICO !LTERAZIONE DEGLI ESAMI ESPLORANTI LA FUNZIONE EPATICA )TTERO COL ESTATICO 0ELIOSI EPATICA )NDICAZIONI -ASTOPATIA lBROCISTICA PRINCIPALI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA )NTERAZIONI 0UÛ AUMENTARE IL FABBISOGNO DI INSULINA INCREMENTARE I LIVELLI FARMACOLOGICHE SIERICI DI CARBAMAZEPINA E POTENZIARE LAZIONE DEL WARFARIN
$*(17,25021$/,
0RECAUZIONI #ONTROINDICATO IN DONNE CON SANGUINAMENTO VAGINALE DA CAUSA NON NOTA CON NOTEVOLE COMPROMISSIONE EPATICA CARDIACA O RENALE O IN ALLATTAMENTO &,5/33)-%34%2/.% /( 3INONIMI (ALOTESTIN #( (/ #( & #( #HIMICA µ UN DERIVATO ALOGENATO DEL D METILTESTOSTERONE / -ECCANISMO DAZIONE 6EDI TESTOSTERONE PROPIONATO &LUOSSIMESTERONE D mUORO D METIL ANDROSTEN E DIOL ONE 3OMMINISTRAZIONE MG PO VOLTE AL DÖ &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO GASTROINTESTINALE TALORA NON UNIFORME )NATTIVAZIONE EPATICA LENTA 0REVALENTE ESCREZIONE URINARIA
4OSSICITË 6IRILIZZAZIONE 2ITENZIONE IDROSALINA )PERCALCEMIA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI IMMOBILIZZATE )TTERO COLESTATICO DEI CASI 0ELIOSIS HEPATIS RARA 3I TRATTA DI UNA NECROSI EPATICA MULTIFOCALE CON FORMAZIONE DI CISTI NECROTICO EMORRAGICHE !DENOCARCINOMA EPATICO RARO RIPORTATO IN SOGGETTI AFFETTI DA ANEMIA APLASTICA O TRATTATI PER ANNI CON D ALCHIL DERIVATI )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA FEMMINILE PRINCIPALI 0RECAUZIONI #ONTROINDICATO NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA E DELLA MAMMELLA MASCHILE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE EPATICHE 4%34/34%2/.% 02/0)/.!4/ /#/# ( 3INONIMI 4ESTOVIS 4ESTOVIRON #( ( #( ( #HIMICA µ UN ESTERE DEL TESTOSTERONE E COME ( ( TALE DOTATO DI UNA PIá LUNGA DURATA DAZIONE RISPETTO ALLORMONE NATURALE / 4ESTOSTERONE PROPIONATO ANDROSTEN E OL ONE -ECCANISMO )L TESTOSTERONE Ò SECRETO DALLE CELLULE PROPIONATO DAZIONE DI ,EYDIG DEI TESTICOLI SOTTO LAZIONE REGOLATRICE DELLORMONE LUTEINIZZANTE ,( E SINTETIZZATO IN PICCOLA QUANTITË ANCHE NELLA CORTECCIA SURRENALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLA CELLULA VIENE CONVERTITO DA UNA D RIDUTTASI NEL PIá ATTIVO DIIDROTESTOSTERONE CHE INTERAGISCE COL RECETTORE SPECIlCO .ON Ò NOTO TUTTAVIA SE TALE INTERAZIONE SIA IMPORTANTE AI lNI DELLESPLETAMENTO DELLATTIVITË ANTITUMORALE 2ECETTORI PER GLI ANDROGENI SONO DIMOSTRABILI IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI AFFET TE DA CARCINOMA MAMMARIO MA LA LORO PRESENZA NON MODIlCA IL VALORE PREDITTIVO DI UNA RISPOSTA ALLA TERAPIA ORMONALE DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI 3OMMINISTRAZIONE MG IM VOLTE ALLA SETTIMANA &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO LENTO DALLA SEDE DI INIEZIONE )L DELLORMONE CIRCOLANTE Ò LEGATO ALLALBUMINA E ALLA hTESTOSTERONE ESTRADIOL BINDING GLOBULINv 4%"' O hSEX STEROID BINDING GLOBULINv 33"' )L TESTOSTERONE LIBERO HA UNEMIVITA PLASMATICA DI CIRCA MIN ,ATTIVAZIONE AVVIENE SOPRATTUTTO A LIVELLO EPATICO ATTRAVERSO LA CONVERSIONE DEL TESTOSTERONE IN ANDROSTENEDIONE MEDIANTE OSSI DAZIONE DELLOSSIDRILE IN # E LA FORMAZIONE DI ANDROSTERONE E DEL SUO ISOMERO ETIOCOLANOLONE MEDIANTE RIDUZIONE DEL GRUPPO CHETONICO IN # 1UESTI ULTIMI SONO ESCRETI CON LE URINE SOTTO FORMA DI CONIUGATI CON ACIDO GLICURONICO E ACIDO SOLFORICO 0ICCOLE QUANTITË DI TESTOSTERONE SONO CONVERTITE IN ESTRADIOLO DALLAROMATASI NEL TESSUTO MUSCOLARE ED ADIPOSO 4OSSICITË 6IRILIZZAZIONE IRSUTISMO IPERTROlA CLITORIDEA AUMENTO DELLA LIBIDO CADUTA DEI CAPELLI ABBASSAMENTO DELLA VOCE 2ITENZIONE IDRO SALINA AUMENTO DEL PESO CORPOREO EDEMA )PERCALCEMIA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI IMMOBILIZZATE CON METASTASI OSSE )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA FEMMINILE PRINCIPALI 0RECAUZIONI #ONTROINDICATO NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA E DELLA MAMMELLA MASCHILE 5SARE CON CAUTELA NELLE PAZIENTI CON MALATTIE EDEMIGENE ")#!,54!-)$% 3INONIMI #ASODEX #HIMICA !NTIANDROGENO NON STEROIDEO DERIVATO PROPANAMIDICO µ UN COMPOSTO RACEMICO LA CUI ATTIVITË Ò ESPLETATA DALL2 ENAN TIOMERO
"ICALUTAMIDE N ; CIANO TRImUOROMETIL FENIL= ; mUOROFENIL SULFONIL= IDROSSI METIL PROPANAMIDE
$*(17,25021$/,
-ECCANISMO )NIBISCE IL LEGAME DEGLI ANDROGENI AL RECETTORE PER GLI ANDRO DAZIONE GENI LEGANDOSI A QUESTULTIMO ,AFlNITË PER IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI Ò VOLTE MAGGIO RE DI QUELLA DELLA mUTAMIDE 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE )L CIBO NON ALTERA LASSORBIMENTO )L Ò LEGATO ALLE PROTEINE 4 PLASMATICO MEDIO GIORNI -ETABOLISMO EPATICO CITOCROMO 0 ,ENANTIOMERO 3 INATTIVO Ò METABOLIZZATO ATTRAVERSO GLICURONIDAZIONE ,ISO MERO 2 VA ANCHE INCONTRO A GLICURONIDAZIONE MA Ò SOPRATTUTTO OSSIDATO PER FORMARE UN METABOLITA INATTIVO CHE VIENE QUINDI GLICURONIDATO ) GLICURONIDI SONO ELIMINATI CON LE URINE E LE FECI 4OSSICITË 6AMPATE DI CALORE $OLORE $OLORE LOMBARE !STENIA 3TIPSI $OLORE PELVICO .AUSEA $ISPNEA %DEMA PERIFERICO $IARREA 6ERTIGINI !UMENTO ENZIMI EPATICI -ASTODINIA GINECOMASTIA DIMINUZIONE DELLA LIBIDO IMPO TENZA GALATTOREA
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO IN ASSOCIAZIONE AD ANALOGHI DELL,(2( PRINCIPALI 2ESISTENZA 6EDI mUTAMIDE )NTERAZIONI 0UÛ POTENZIARE LEFFETTO DEL WARFARIN FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE EPATI CA !VVERTIRE IL PAZIENTE CIRCA LA POTENZIALE COMPARSA DI VAMPA TE DI CALORE #ONSIDERARE LUSO DI CLONIDINA MGDIE PO OPPURE MEGESTROLO ACETATO MG PO VOLTE AL GIORNO PER IL TRATTAMENTO EO LA PREVENZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#)02/4%2/.% !#%4!4/ 3INONIMI !NDROCUR #0! #HIMICA µ UN DERIVATO PROGESTINICO DI SINTESI CON ATTIVITË AN TIANDROGENA E PROGESTINICA QUESTULTIMA CIRCA #IPROTERONE ACETATO VOLTE SUPERIORE A QUELLA CLORO D D METILENE PREGNADIEN OL DIONE ACETATO DEL PROGESTERONE ,ESTERI lCAZIONE DELLOSSIDRILE IN # Ò INDISPENSABILE PER LATTIVITË PROGESTINICA )L CIPROTERONE ALCOL LIBERO INFATTI NON POSSIEDE ATTIVITË PROGESTINICA MA CONSERVA QUELLA ANTIANDROGENA -ECCANISMO #OMPETIZIONE CON GLI ANDORGENI A LIVELLO RECETTORIALE DAZIONE )NIBIZIONE DELLA BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI ATTRAVERSO UN BLOCCO DELLA DESMOLASI EFFETTO DI IMPORTANZA SECONDARIA )NIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI GONADOTRAPINE IPOlSARIE COM PONENTE PROGESTINICA 3OMMINISTRAZIONE MG DIE PO SUDDIVISI IN PIá ASSUNZIONI MGSETT IM FORMULAZIONE DEPOT &ARMACOCINETICA #OMPLETA BIODISPONIBILITË DELLA DOSE SOMMINISTRATA PER VIA ORALE ASSENZA DI hlRST PASS EFFECTv $OPO SOMMINISTRAZIONE SINGOLA MASSIMA CONCENTRAZIONE PLA SMATICA RAGGIUNTA DOPO H E SCOMPARSA PLASMATICA BIFASICA 4 TERMINALE GIORNI $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE CRONICA AUMENTO PROGRESSIVO DEI LIVELLI EMATICI CON PLATEAU RAGGIUNTO DOPO GG $OPO SOSPENSIONE 4 GG !CCUMULO NEL TESSUTO ADIPOSO 0REVALENTE INATTIVAZIONE EPATICA RIDUZIONE IDROSSILAZIONE CO NIUGAZIONE )L METABOLITA QUANTITATIVAMENTE PIá IMPORTANTE Ò IL E IDROSSI #0! %SCREZIONE PER VIA BILIARE E RENALE 4OSSICITË !STENIA COMPARE ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO E TENDE A REGREDIRE SPONTANEAMENTE !UMENTO DEL PESO CORPOREO O PIá RARAMENTE DIMINUZIONE 0ERDITA DELLA LIBIDO CON SUCCESSIVA SCOMPARSA DELLA CAPACITË DI EREZIONE E INIBIZIONE DELLA SPERMATOGENESI REGREDISCONO CON LA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA 'INECOMASTIA $EPRESSIONE PSICHICA %SACERBAZIONE DEL DOLORE OSSEO 6AMPATE DI CALORE )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA PROSTATA PRINCIPALI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE
$*(17,25021$/,
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON PRECEDENTI EPISODI TROMBOTICI E TROMBOEMBOLICI 3EBBENE UNA SORVEGLIANZA PIá ATTENTA SIA RICHIESTA IN PAZIENTI CON MALATTIE EPATICHE O DIABETE MELLITO VARI STUDI NON HANNO EVIDENZIATO MODIlCAZIONI DI RILIEVO DEL METABOLISMO GLICIDI CO E LIPIDICO NÏ DELLA FUNZIONE EPATICA DOPO ASSUNZIONE DEL FARMACO PER DIVERSI ANNI &).!34%2)$% 3INONIMI -+ #HIMICA µ UN COMPOSTO SINTETICO AZASTE ROIDEO -ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE LENZI &INASTERIDE DAZIONE MA D RIDUTTASI CHE TRASFORMA IL . METIL PROPIL OXO AZA D TESTOSTERONE IN DIIDROTESTOSTERONE ANDROST ENE E CARBOXAMIDE $(4 .ON INTERFERISCE COL LEGAME TRA TESTOSTERONE E $(4 CON I RECETTORI PER GLI ANDROGENI 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA "IODISPONIBILITË PER VIA ORALE ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE %MIVITA PLASMATICA MEDIA H H IN SOGGETTI t ANNI %LIMINAZIONE RENALE E FECALE COME METABO LITI .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA 4OSSICITË 2IDUZIONE DELLA LIBIDO )MPOTENZA #EFALEA -ASTODINIA GINECOMASTIA 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË 4ROMBOSI VENOSA PROFONDA 6ERTIGINI )NDICAZIONI )PERTROlA PROSTATICA PRINCIPALI &,54!-)$% 3INONIMI %ULEXIN #HIMICA !NTIANDROGENO NON STEROIDEO DERIVATO TOLUIDINICO
&LUTAMIDE NITRO TRImUOROMETILISOBUTIRANILIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO "LOCCA COMPETITIVAMENTE IL LEGAME DEGLI ANDROGENI COI RECET DAZIONE TORI PER GLI ANDROGENI !2 ) LIVELLI PLASMATICI DI TESTOSTERONE AUMENTANO PER UN AUMENTO COM PENSTORIO DI ,( ) LIVELLI CELLULARI DI TESTOSTERONE E $(4 TUTTAVIA DIMINUISCONO NEI TESSUTI BERSAGLIO DEGLI ANDROGENI PROBABILMENTE PERCHÏ IL FARMACO COMPETE PER IL LEGAME COL RECETTORE )NIBISCE LA SINTESI DEL $.! NELLA PROSTATA 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO IN SOMMINISTRAZIONI &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE E COMPLETAMENTE ASSORBITO DAL TRATTO GASTROINTE STINALE )L FARMACO E I SUOI METABOLITI SONO LEGATI ALLE PROTEINE PLASMA TICHE PER L -ETABOLIZZATO NEL FEGATO CITOCROMO 0 SOPRATTUTTO A D IDROSSImUTAMIDE CHE HA UNA MAGGIORE AFlNITË PER !2 ED Ò QUINDI IL METABOLITA ATTIVO 5NORA DOPO LA SOMMINISTRAZIONE SOLO IL DEL FARMACO Ò PRESENTE NEL PLASMA IMMODIlCATO MENTRE LA IDROSSImUTAMIDE METABOLITA $ COSTITUISCE IL )L 4 PLASMATICO DELLA mUTAMIDE Ò H D E H E )L 4 PLASMATICO DEL METABOLITA $ Ò DI H 3ONO NOTI ALMENO ALTRI METABOLITI MENTRE ALTRI SONO PRESENTI NEL PLASMA MA NON SONO STATI ANCORA IDENTIlCATI )L Ò ESCRETO CON LE URINE IN GG IL CON LE FECI IL RESTO ATTRAVERSO LA CUTE E I POLMONI 4OSSICITË 6AMPATE DI CALORE $IMINUZIONE DELLA LIBIDO )MPOTENZA -ASTODINIA 'INECOMASTIA 'ALATTORREA .AUSEA E VOMITO $IARREA %PATOTOSSICITË !CCENTUAZIONE DEL DOLORE OSSEO #OLORAZIONE GIALLO GRIGIA DELLE URINE DOVUTA ALLA mUTAMIDE EO AI SUOI METABOLITI )NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO PRINCIPALI 2ESISTENZA $IMINUITA ESPRESSIONE DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI -UTAZIONE DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI CON CONSEGUENTE RIDOTTA AFlNITË DI LEGAME PER LA mUTAMIDE )NTERAZIONI 0UÛ POTENZIARE LEFFETTO DEL WARFARIN FARMACOLOGICHE
$*(17,25021$/,
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE EPATICA 3OSPENDERE IN CASO DI AUMENTO DELLE TRANSAMINASI VOLTE AL DI SOPRA DEL LIMITE NORMALE ALTO !VVERTIRE IL PAZIENTE CIRCA IL RISCHIO DI DIARREA E SE Ò GRAVE SOSPENDERE IL FARMACO !VVERTIRE IL PAZIENTE CIRCA LA POTENZIALE COMPARSA DI VAMPATE DI CALORE #ONSIDERARE LUSO DI CLONIDINA MGDIE PO OPPURE MEGESTROLO ACETATO MG PO VOLTE AL GIORNO PER IL TRATTAMENTO EO LA PREVENZIONE .),54!-)$% 3INONIMI .ILANDRON !NANDRON #HIMICA µ UN ANTIANDROGENO NON STEROI DEO A BASE IMIDAZOLINICA .ILUTAMIDE -ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE IL LE DIMETIL NITRO DAZIONE LEGAME DEGLI ANDROGENI AI TRImUOROMETIL FENIL IMIDAZOLI NEDIONE RECETTORI PER GLI ANDROGENI 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO IL PRIMO MESE INDI MGDIE &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE E COMPLETAMENTE ASSORBITA NEL TRATTO GASTRO IN TESTINALE )L CIBO NON ALTERA LASSORBIMENTO 4 H -ETABOLIZZATA DAL SISTEMA 0 A COMPOSTI INTERMEDI REATTI VI CHE FORMANO IONI SUPEROSSIDO CON LOSSIGENO )L DEL FARMACO Ò ELIMINATO CON LE URINE COME METABOLITI 4OSSICITË 6AMPATE DI CALORE #OMPROMISSIONE DELLADATTAMENTO VISIVO AL BUIO .AUSEA 3TIPSI 6ERTIGINI 0OLMONITE INTERSTIZIALE %PATITE O MARCATO INCREMENTO DELLE TRANSAMINASI )PERTENSIONE $IMINUZIONE DELLA LIBIDO IMPOTENZA GINECOMASTIA MASTODINIA GALATTORREA )NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO IN ASSOCIAZIONE A ORCHIECTOMIA PRINCIPALI 2ESISTENZA $IMINUITA ESPRESSIONE DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI -UTAZIONE DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI CON CONSEGUENTE RIDOTTA AFlNITË DI LEGAME PER LA mUTAMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NTERAZIONI 0UÛ CAUSARE INTOLLERANZA ALLALCOOL FARMACOLOGICHE 0UÛ RIDURRE IL METABOLISMO DEI FARMACI CHE UTILIZZANO IL SISTEMA 0 PER ES WARFARIN 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE EPATICA !VVERTIRE IL PAZIENTE CIRCA LA POTENZIALE COMPARSA DI VAMPATE DI CALORE #ONSIDERARE LUSO DI CLONIDINA n MGDIE PO OPPURE MEGESTROLO ACETATO MG PO VOLTE AL GIORNO PER IL TRATTAMENTO EO LA PREVENZIONE +%4/#/.!:/,/ 3INONIMI .IZORAL +4: #HIMICA µ UN DERIVATO IMIDA ZOLICO -ECCANISMO )NIBISCE LA REAZIONE DI +ETOCONAZOLO DAZIONE CONVERSIONE DEL D CIS ACETIL ;^; DICLOROFENIL ( IMIDAZOL ILMETIL DIOXOLAN IL=METOSSIL]FENIL=PIPERAZINA IDROSSIPROGESTERONE IN ANDROSTENEDIONE IL DIRETTO PRECURSORE DEL TESTOSTERONE AGENDO SULLENZIMA DESMOLASI ,A INIBIZIONE DELLENZIMA SI VERIlCA SIA A LIVELLO DEI SURRENI CHE DEI TESTICOLI $I CONSEGUENZA SI OSSERVA UNA DIMI NUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI TESTOSTERONE ANDROSTENEDIONE $%! DEOSSICORTICOSTERONE E DEOSSICORTISOLO MENTRE I LIVELLI DI D IDROSSIPROGESTERONE E PROGESTERONE AUMENTANO 3OMMINISTRAZIONE MG PO OGNI H &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE IN AMBIENTE ACIDO %LIMINATO SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IL METABOLISMO EPATICO %MIVITA PLASMATICA n H TERMINALE H 4OSSICITË .AUSEAVOMITO $OLORE ADDOMINALE 0RURITO %PATOTOSSICITË NECROSI EPATOCELLULARE )NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO PRINCIPALI )NTERAZIONI #ON VARI FARMACI POICHÏ INIBISCE LE OSSIDASI EPATICHE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI %VITARE LUSO CONTEMPORANEO DI ANTIACIDI E ANTAGONISTI DEI RE CETTORI ( 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE EPATICA
$*(17,25021$/,
%4).),%342!$)/,/ 3INONIMI .ESSUNO #HIMICA µ UN DERIVATO ESTROGENICO DI SINTE DAZIONE SI CON GRUPPO ACETILENICO IN # µ CIRCA VOLTE PIá ATTIVO DEL $%3 %TINILESTRADIOLO D ETINIL ESTRATRIENE E DIOL -ECCANISMO ,ESATTO MECCANISMO DAZIONE ANTITUMORALE DEGLI ESTROGENI NON Ò NOTO %SSI INTERAGISCONO CON RECETTORI CITOPLASMATICI SPECIlCI STIMOLANDO FATTORI DI CRESCITA AUTOCRINI 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO CARCINOMA MAMMARIO PGDIE PO CARCINOMA PROSTATICO &ARMACOCINETICA !TTIVO PER VIA ORALE 4 PLASMATICO H %SCRETO CON LE URINE COME GLICURONIDE E FARMACO IMMODIlCATO 4OSSICITË .AUSEAVOMITO 2ITENZIONE IDROSALINA 2IDUZIONE DELLA LIBIDO NELLA DONNA E IMPOTENZA NELLUOMO -ETRORRAGIE 'INECOMASTIA )PERPIGMENTAZIONE DELLAREOLA MAMMARIA !UMENTO RISCHIO DI COMPLICAZIONI TROMBOEMBOLICHE 3TIMOLO URGENTE ALLA MINZIONEINCONTINENZA )PERCALCEMIA )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO PRINCIPALI #ARCINOMA PROSTATICO 0RECAUZIONI #ONTROINDICATO IN PAZIENTI IN PREMENOPAUSA CON CARCINOMA MAMMARIO 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE EPATICHE E CARDIO VASCOLARI $)%4),34),"%342/,/ 3INONIMI $%3 3TILBESTROL #HIMICA µ UN ESTROGENO NON STEROIDEO DI SINTESI µ ATTIVO NELLA CONlGURA ZIONE TRANS LA QUALE EVIDENZIA ANALOGIE STRUTTURALI CON I COM POSTI STEROIDEI
$IETILSTILBESTROLO DI P IDROSSIFENILEX ENE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO 6EDI ETINILESTRADIOLO DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MG PO VOLTE AL DÖ CARCINOMA MAMMARIO MG PO VOLTE AL DÖ CARCINOMA PROSTATICO &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE 4 D MIN 4 E H -ETABOLISMO GLICURONIDAZIONE E OSSIDAZIONE 4OSSICITË 6EDI ETINILESTRADIOLO )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO PRINCIPALI #ARCINOMA PROSTATICO 0RECAUZIONI 6EDI ETINILESTRADIOLO &/3&%342/,/ 3INONIMI $IETILSTILBESTROLO DIFOSFATO (ONVAN &OSFESTROLO #HIMICA µ UN DERIVATO DEL $%3 FACILMENTE SOLUBILE D D DIETIL STILBENEDIOL BIS DIIDROGENO FOSFATO IN ACQUA -ECCANISMO )L FOSFOESTROLO Ò UN COMPOSTO INERTE E RAPPRESENTA UNA FORMA DAZIONE DI TRASPORTO DEL $%3 IL QUALE VIENE LIBERATO PER AZIONE DELLE FOSFATASI ACIDE 3OMMINISTRAZIONE MGDIE EV PER GG INDI PROGRESSIVA RIDUZIONE DELLA DOSE A MG VOLTESETT MGSETT EV &ARMACOCINETICA $%3 LIBERO APPARE NEL SANGUE GIË MIN DOPO LA SOMMINISTRA ZIONE EV 3COMPARSA PLASMATICA RAPIDA $OPO SOMMINISTRAZIONE DI COMPOSTO MARCATO DELLA RADIOATTIVITË Ò ESCRETA IN H E IN H 4OSSICITË 0RURITO E BRUCIORE DA ALCUNI PAZIENTI AVVERTITI COME DOLORE NELLA REGIONE UROGENITALE O IN SEDE DI METASTASI DURANTE O SUBITO DOPO LINIEZIONE 4ALI SENSAZIONI SONO IN GENERE DI BREVE DURATA E POSSONO ESSERE ALLEVIATE O PREVENUTE MEDIANTE INIEZIONE LENTA DEL FARMACO O SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI ANTISTAMINICI O SEDATIVI
$*(17,25021$/,
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO PRINCIPALI 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE EPATICA E CARDIACA &5,6%342!.4 3INONIMI &ASLODEX )#) #HIMICA µ UN ANALOGO DEGLI ESTROGENI CON UNA CATENA LATERALE ALCHIL SUlNILICA IN POSIZIONE D &ULVESTRANT -ECCANISMO µ UN POTENTE E SELETTIVO AN ALFA ; PENTA mUORO PENTILSULlNIL NONIL=ESTRA TRIENE BETA DIOL DAZIONE TAGONISTA DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI AL QUALE SI LEGA IN MANIERA COMPETITIVA CON UNAFlNITË COMPARABILE A QUELLA DELLESTRADIOLO $ETERMINA UNA DOWN REGULATION DELLESPRESSIONE DI %2 VERO SIMILMENTE AUMENTANDONE LA DEGRADAZIONE µ IL PRIMO DI UNA CLASSE DI FARMACI DENOMINATI ESTROGEN RECEPRTOR DOWNREGULA TORS %2$ .ON HA ALCUN NOTO EFFETTO AGONISTA PER CUI Ò UN ANTIESTROGENO PURO 3OMMINISTRAZIONE MG IM UNA VOLTA AL MESE &ARMACOCINETICA $OPO INIEZIONE IM IL PICCO PLASMATICO Ò RAGGIUNTO IN CIRCA GIORNI E MANTENUTO PER ALMENO UN MESE #IRCA IL DEL FARMACO Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE SOPRATTUTTO ALLE LIPOPROTEINE 6,$, ,$, E ($, 4 CIRCA H $OPO SOMMINISTRAZIONE DI MG IM AL MESE I LIVELLI PLASMATICI RAGGIUNGONO LO STEADY STATE DOPO DOSI CON UN AUMENTO MEDIO DELL!5# DI VOLTE RISPETTO ALL!5# DI UNA DOSE SINGOLA $ISTRIBUZIONE RAPIDA ED ESTESA )L VOLUME DI DISTRIBUZIONE APPARENTE Ò DI CIRCA ,KG ED INDICA CHE LA DISTRIBUZIONE Ò SOPRATTUTTO EXTRAVASCOLARE %STESAMENTE METABOLIZZATO A LIVELLO EPATICO CITOCROMO 0 ! ATTRAVERSO VARIE VIE METABOLICHE ANALOGHE A QUELLE DEGLI STEROIDI ENDOGENI OSSIDAZIONE IDROSSILAZIONE AROMATICA CONIUGAZIONE CON ACIDO GLICURONICO EO SOLFATO ALLE POSIZIONI E DEL NUCLEO STEROIDEO OSSIDAZIONE A LIVELLO DELLA CATENA LATERALE ) METABOLICI SONO SIA ATTIVI CHE INATTIVI %SCREZIONE PREVALENTE PER VIA BILIARE TRASCURABILE PER VIA RENALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË !STENIA .AUSEA E VOMITO LIEVI 6AMPATE DI CALORE 3TIPSI E DIARREA #EFALEA $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE $OLORE ADDOMINALE $OLORI OSSEI ARTRALGIE 3INDROME SIMIL INmUENZALE )NSONNIA ANSIA DEPRESSIONE 2USH CUTANEO SUDORAZIONE RARI
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO %2 IN POST MENO PRINCIPALI PAUSA
2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON SONO NECESSARI AGGIUSTAMENTI DI DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA O RENALE ,E DONNE FERTILI DEVONO ACCURATAMENTE EVITARE DI RESTARE INCINTE DURANTE IL TRATTAMENTO %VITARE LALLATTAMENTO AL SENO
2!,/8)&%.% 3INONIMI %VISTA #HIMICA µ UN 3%2- APPARTENENTE ALLA CLASSE DI COMPOSTI BENZOTIOFENE 2ALOXIFENE ; IDROSSI IDROSSIFENIL BENZO -ECCANISMO )NTERAGENDO COL RECETTORE PER GLI ;B=TIEN YL= ;; PIPERINIDILI DAZIONE GLI ESTROGENI SVOLGE AZIONI SIA DI ETOSSI=FENIL= METANONE TIPO AGONISTA CHE ANTAGONISTA %FFETTO AGONISTA RIDUCE IL RIASSORBIMENTO DELLOSSO PRESER VANDONE LA DENSITË MINERALE RIDUCE I LIVELLI DI COLESTEROLO TOTALE E ($, SENZA AUMENTARE I LIVELLI DI TRIGLICERIDI %FFETTO ANTAGNONISTA SI ESERCITA A LIVELLO DELLA MAMMELLA E DELLENDOMETRIO 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE #IRCA IL DI UNA DOSE ORALE Ò ASSORBITO MA LA CONIUGAZIONE CON
$*(17,25021$/,
ACIDO GLICURONICO A LIVELLO EPATICO Ò ESTESA SICCHÏ LA BIODISPO NIBILITË ASSOLUTA DEL FARMACO Ò DEL ,A SOMMINISTRAZIONE CON UN PASTO RICCO DI GRASSI AUMENTA LA BIODISPONIBILTË SISTEMICA MA CIÛ NON SI TRADUCE IN VARIAZIONI CLINICHE SIGNIlCATIVE DELLESPOSIZIONE AL FARMACO 0ERTANTO ESSO PUÛ ESSERE SOMMINISTRATO INDIPENDENTEMENTE DAL PASTO ), RALOXIFENE ED I MONOGLICURONIDI SONO LEGATI ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER IL )L RALOXIFENE SI LEGA SIA ALLALBUMINA CHE ALLD GLICOPROTEINA ACIDA MA NON ALLA SEX STEROID BINDING GLOBULIN )L VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE Ò ,KG E NON Ò DOSE DIPENDENTE %STESO METABOLISMO DI PRIMO PASSAGGIO A CONIUGATI CON ACIDO GLICURONICO RALOXIFENE GLICURONIDE RALOXIFENE GLICURONI DE E RALOXIFENE DIGLICURONIDE .ON Ò METABOLIZZATO DAL CITOCROMO 0 )L RALOXIFENE NON CONIUGATO RAPPRESENTA DEL COMPOSTO NEL PLASMA #LEARANCE PLASMATICA ,KGH )L RALOXIFENE ED I SUOI GLICURONIDI SONO INTERCONVERTIBILI PER METABOLISMO SISTEMICO REVERSIBILE E CIRCOLO ENTERO EPATICO 0ERTANTO LEMIVITA PLA SMATICA RISULTA PROLUNGATA ED Ò DI CIRCA H DOPO SOMMINI STRAZIONE ORALE #ON SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA ORALE LA CLEARANCE Ò ,KGH ,AUMENTO DELLA DOSE TRA E MG DETERMINA UN AUMENTO MENO CHE PROPORZIONALE DELL!5# %SCREZIONE PREVALENTEMENTE CON LE FECI MENO DI Ò ESCRETO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO MENO DEL SI RITROVA NELLE URINE COME GLICURONIDE 4OSSICITË 3INDROME SIMIL INmUENZALE #EFALEA 6AMPATE DI CALORE .AUSEA VOMITO DIARREA !TRALGIE )NSONNIA DEPRESSIONE 2USH CUTANEO SUDORAZIONE &EBBRE 6AGINITE LEUCORREA %PISODI TROMBOEMBOLICI )NDICAZIONI 4RATTAMENTO E PREVENZIONE DELLOSTEOPOROSI IN DONNE IN POST PRINCIPALI MENOPAUSA 0REVENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO %2 IN DONNE IN POST MENOPAUSA 2EISTENZA .ON CARATTERIZZATA )NTERAZIONI ,A COLESTIRAMINA DETERMINA UNA RIDUZIONE DLE DELLAS FARMACOLOGICHE SORBIMENTO E DEL CIRCOLO ENTERO EPATICO DEL RALOXIFENE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ON SONO RIPORTATE INTERAZIONI CON I DERIVATI CUMARINICI .ON Ò AUMENTATO IL RISCHIO DI CANCRO DELLENDOMETRIO 0RECAUZIONI ,USO CONTEMPORANEO DI RALOXIFENE E TERAPIA ORMONALE SOSTI TUTIVA NON Ò RACCOMANDATO .ON USARE IN GRAVIDANZA 5SARE CON CAUTELA IN DONNE CON STORIA CLINICA DI EPISODI TROMBOEMBOLICI QUALI TROMBOSI VENOSA EMBOLIA POLMONARE TROMBOSI DELLA VENA RETINICA 4!-/8)&%.% 3INONIMI .OLVADEX 4!- #HIMICA µ UN DERIVATO NON STEROIDEO TRIFENILETILENICO -ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE IL LE DAZIONE GAME DELLESTRADIOLO COL SUO RE 4AMOXIFENE CETTORE )L LEGAME DELLESTROGENO TRANS P E DIMETILAMINOETOSSIFENIL DIFENILBUT ENE COL RECETTORE FORMA UN COMPLESSO ATTIVO ORMONE RECETTORE CHE INTE RAGISCE NEL NUCLEO CON GLI hESTROGEN RECEPTOR ELEMENTSv %2% CHE CONTROLLANO LESPRESSIONE DEI GENI REGOLATI DAGLI ESTROGE NI LA TRASCRIZIONE DI SPECIlCI M2.! LA SINTESI PROTEICA E IN DElNITIVA LA CRESCITA CELLULARE 'LI ANTIESTROGENI PURI INVECE RIDUCONO IL LEGAME CON GLI %2% INDUCENDO UNA RAPIDA PERDITA DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI 3TIMOLA LA PRODUZIONE DI hTRANSFORMING GROWTH FACTOR Ev 4'& E UN INIBITORE DELLA CRESCITA DELLE CELLULE EPITELIALI MENTRE INIBISCE QUELLA DI 4'& D %'& EPIDERMAL GROWTH FACTOR E )'& INSULIN LIKE GROWTH FACTOR (A UNATTIVITË CITOSTATICA BLOCCA LE CELLULE IN ' IMPEDENDONE LENTRATA NELLA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE E A PIá ELEVATE CON CENTRAZIONI CITOCIDA INDUCE LAPOPTOSI CELLULARE (A UNA PARZIALE ATTIVITË DI TIPO ESTROGENICO 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE CON PICCHI PLASMATICI RAGGIUNTI DOPO H )N GRAN PARTE LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE %MIVITA PLASMATICA A 4 D H B 4 E GIORNI ,E CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI EQUILIBRIO SONO RAGGIUNTE DOPO SETT DI TERAPIA
$*(17,25021$/,
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO AD OPERA DELLE OSSIDASI DEL SISTEMA 0 )L PIá IMPORTANTE METABOLITA PLASMATICO ATTIVO . DESMETILTA MOXIFENE HA UNEMIVITA DI GIORNI E RAGGIUNGE LO STATO DI STAZIONARIETË IN SETT ) VARI METABOLITI ALMENO SONO ELIMINATI PER VIA BILIARE COME CONIUGATI 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE 4OSSICITË .AUSEAVOMITO 6AMPATE DI CALORE 0ERDITE EMATICHE VAGINALI 0RURITO VULVARE !MENORREA )PERCALCEMIA hTUMOR mAREv !UMENTO DEL PESO CORPOREO RARO 2ITENZIONE IDRO SALINA 0IASTRINOPENIA ,EUCOPENIA RARA 2ETINOPATIA NEURITE OTTICA CATARATTE RARE ALLE DOSI CONVENZIONALI 2ASH CUTANEO PRURITO CADUTA PARZIALE DEI CAPELLI %PISODI TROMBOTICI E TROMBOEMBOLICI RARI !UMENTO TRANSAMINASI COLESTASI !UMENTATA INCIDENZA DI IPERPLASIA POLIPI E CARCINOMA DELLEN DOMETRIO )PERLIPEMIA GRAVE IN SOGGETTI CON PRECEDENTE STORIA DI IPERTRI GLICERIDEMIA 6ERTIGINI CEFALEA LETARGIA )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA PRINCIPALI 2ESISTENZA 2IDOTTA ESPRESSIONE DI %2 -UTAZIONE DI %2 CON RIDOTTA AFlNITË DI LEGAME PER IL TAMOXI FENE )PERESEPRESSIONE DI RECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA 4'&D O )'& ) CHE CONTROBILANCIANO GLI EFFETTI INIBITORI DEL TAMOXIFENE #ROSS RESISTENZA COL TOREMIFENE )NTERAZIONI 0OTENZIA LEFFETTO EPATOTOSSICO CORRELATO ALLUSO PROLUNGATO DI FARMACOLOGICHE ALLOPURINOLO )L MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E LAMINOGLUTETIMIDE NE ALTERANO IL METABOLISMO 0UÛ INIBIRE IL METABOLISMO DEL WARFARIN 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON PREGRESSA STORIA PERSONALE O FAMILIARE DI EPISODI TROMBOEMBOLICI O DI STATI IPERCOAGULATIVI ,A TERAPIA CON TAMOXIFENE SI ASSOCIA AD UN DElCIT DI ANTITROMBINA )))
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,USO DELLECOGRAlA TRANSVAGINALE PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL CARCINOMA DELLENDOMETRIO IN DONNE ASINTOMATICHE IN TERAPIA ADIUVANTE CON TAMOXIFENE NON Ò DI GRANDE UTILITË PER LELEVATA PERCENTUALE DI ISPESSISSIMENTI ENDOMETRIALI FALSAMENTE POSI TIVI SOVENTE LUTERO Ò DI FATTO ATROlCO 4UTTAVIA PUÛ ESSERE PRUDENTE EVITARE LUSO PROLUNGATO DEL FARMACO IN PAZIENTI CON IPERPLASIA DELLENDOMETRIO 5TILI CONTROLLI GINECOLOGICI PERIODICI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA
4/2%-)&%.% 3INONIMI &ARESTON #HIMICA µ UN DERIVATO CLORURATO DEL TAMOXIFENE -ECCANISMO 6EDI TAMOXIFENE DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA 0RESSOCCHÏ COMPLETAMENTE ASSOR 4OREMIFENE CLORO DIFENIL [ ; . . BITO PER VIA ORALE DIMETILAMINO ETOSSI= FENIL] BUTENE ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE 0ICCHI PLASMATICI RAGGIUNTI DOPO H #ONCENTRAZIONI PLASMATICHE STAZIONARIE DOPO SETT DI TERAPIA %MIVITA PLASMATICA A 4 D H B 4 E GG IN SOGGETTI CON COMPROMESSA FUNZIONE EPATICA -ETABOLIZZATO NEL FEGATO SONO NOTI METABOLITI I PIá IMPOR TANTI DEI QUALI SONO . DEMETILTOREMIFENE E DEAMINO IDROSSI TOREMIFENE $OPO CIRCOLAZIONE ENTEROEPATICA I METABOLITI SONO ELIMINATI SOPRATTUTTO PER VIA BILIARE SOLO PER VIA RENALE 4OSSICITË 6EDI TAMOXIFENE )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO METASTATICO PRINCIPALI 2ESISTENZA 6EDI TAMOXIFENE )NTERAZIONI 6EDI TAMOXIFENE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 6EDI TAMOXIFENE
$*(17,25021$/,
-%$2/33)02/'%34%2/.% !#%4!4/ 3INONIMI -0! #HIMICA µ UNO STEROIDE DI SINTESI DERI VATO DAL PROGESTERONE CHE A DIFFERENZA DI QUESTO Ò ATTIVO PER VIA ORALE -ECCANISMO )L MECCANISMO DAZIONE ANTI DAZIONE TUMORALE DEI PROGESTINICI NON -EDROSSIPROGESTERONE ACETATO D METIL PREGNON OL DIONE Ò DEL TUTTO NOTO 5NAZIONE DI ACETATO RETTA SULLA CELLULA NEOPLASTICA SI ESPLICHEREBBE ATTRAVERSO UNA INTERFERENZA NEI CONFRONTI DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI INIBIZIONE DEL LEGAME RECETTORE ESTRADIOLO RIDUZIONE DEL NUMERO DEI RECETTORI PER LESTRADIO LO 5NAZIONE INDIRETTA INVECE SI VERIlCHEREBBE ATTRAVERSO UN BLOCCO IPOlSARIO INIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI ,( &3( E !#4( E QUINDI DI ORMONI OVARICI E CORTISOLO ED UNA INTE RAZIONE CON ALTRI ORMONI CIRCOLANTI ACCELERATO CATABOLISMO DI ESTROGENI E DI ANDROGENI 3OMMINISTRAZIONE MGDIE IM PER SETT INDI MG IM VOLTE ALLA SETT MGDIE PO &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO RAPIDO PER VIA ORALE CON 4 PLASMATICO TERMINALE DI CIRCA H !SSORBIMENTO LENTO PER VIA IM CON 4 PLASMATICO DI CIRCA SETT $OPO SOMMINISTRAZIONE RIPETUTA NOTEVOLE VARIABILITË INTERIN DIVIDUALE DEI LIVELLI SIERICI -ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO A LIVELLO EPATICO 0REVALENTE ESCREZIONE URINARIA E MODESTA ELIMINA ZIONE FECALE 4OSSICITË !UMENTO DEL PESO CORPOREO &ACIES LUNARIS 6AMPATE DI CALORE &INI TREMORI 0ERDITE EMATICHE VAGINALI #RAMPI MUSCOLARI 4ROMBOmEBITE E TROMBOLEMBOLIA )PERGLICEMIA 2ITENZIONE IDRICA )PERTENSIONE ARTERIOSA )PERCALCEMIA %PATOTOSSICITË !SCESSI GLUTEI STERILI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA PRINCIPALI #ARCINOMA DELLENDOMETRIO #ACHESSIA NEOPLASTICA 2ESISTENZA .ON NOTA 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA OBESITË IPERTENSIONE ARTERIOSA DIABETE MELLITO TROMBOmEBITE -%'%342/,/ !#%4!4/ 3INONIMI -EGACE -! #HIMICA µ UN PROGESTINICO DI SINTESI -ECCANISMO 6EDI MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO DAZIONE 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO -EGESTROLO ACETATO METIL PREGNADIEN &ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE CON GRANDE OL DIONE ACETATO VARIABILITË INDIVIDUALE 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA CON 4 E H $ISTRIBUITO IN GRAN PARTE NEL TESSUTO ADIPOSO #IRCA IL Ò METABOLIZZATO NEL FEGATO A METABOLITI INATTIVI %LIMINATO SOPRATTUTTO PER VIA RENALE E DI MENO PER VIA BILIARE 4OSSICITË 6EDI MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA PRINCIPALI #ARCINOMA DELLENDOMETRIO #ACHESSIA NEOPLASTICA 2ESISTENZA .ON NOTA 0RECAUZIONI 6EDI MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
!-)./',54%4)-)$% 3INONIMI /RIMETEN #YTADREN !' #HIMICA µ UN DERIVATO AMINICO DELLIPNO TICO GLUTETIMIDE -ECCANISMO "LOCCA LA TRASFORMAZIONE PERIFERI DAZIONE CA DI ANDROGENI IN ESTROGENI AD OPERA DELLAROMATASI INIBIZIONE TIPO ))
!MINOGLUTETIMIDE AMINOFENIL ETILPIPERIDINA DIONE
$*(17,25021$/,
"LOCCA LA STEROIDOGENESI SURRENALE INIBENDO NUMEROSE REAZIONI DI IDROSSILAZIONE CATALIZZATE DAL CITOCROMO 0 &IG A "LOCCA LA TRASFORMAZIONE DEL PROGESTERONE IN D IDROSSI COLESTEROLO B )NIBISCE LA TRASFORMAZIONE DEL PROGESTERONE IN DEOSSICORTI COSTERONE E DEL D IDROSSIPROGESTERONE IN DESOSSICOR TISOLO C )NIBISCE LA CONVERSIONE DI DESOSSICORTICOSTERONE IN CORTICO STERONE E DI DESOSSICORTISOLO IN CORTISOLO D "LOCCA LA TRASFORMAZIONE DI CORTICOSTERONE IN D IDROSSI CORTICOSTERONE .OTA ,EFFETTO lNALE DELLA SOMMINISTRAZIONE DI !' Ò UNINIBI ZIONE DELLA PRODUZIONE DI GLUCOCORTICOIDI MINERALOCORTICOIDI ED ESTROGENI CON CONSERVAZIONE RELATIVA DELLA SECREZIONE DI PROGESTERONE E ANDROGENI .ELLE DONNE IN PREMENOPAUSA PER MOTIVI NON DEL TUTTO NOTI NON SI HA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEGLI ESTROGENI .ELLUOMO SI OSSERVA UNA DIMINUZIONE INIZIALE DEI LIVELLI PLASMATICI DI TESTOSTERONE COMPENSATA SUCCESSIVAMENTE DA UN AUMENTO DI ,( ) LIVELLI DI PROLATTINA NON SI MODIlCANO DURANTE IL TRATTAMENTO CON !' 3OMMINISTRAZIONE MGDIE ASSOCIATI A IDROCORTISONE MG VOLTE AL DÖ PER SETT )NDI MG VOLTE AL DÖ CON O SENZA IDROCORTI SONE &ARMACOCINETICA !TTIVA PER VIA ORALE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE 4 PLASMATICO H MA SI RIDUCE A H DOPO SETT DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO AUTOINDUZIONE DELLA DEGRADA ZIONE ESCRETO NELLE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO ESCRETO COME . ACETILAMINO GLUTETIMIDE UN METABOLITA MOLTO MENO ATTIVO .ELLE URINE SI RITROVANO ANCHE VARI ALTRI METABOLITI INATTIVI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NON COMUNE A !NORESSIA NAUSEA VOMITO B $IARREA $ERMATOLOGICA IN CIRCA DEI CASI A %RUZIONE CUTANEA MORBILLIFORME SPESSO CON FEBBRE COMPARE IN MEDIA IN A GIORNATA E REGREDISCE DOPO GG .OTA ,ERUZIONE CUTANEA VA TRATTATA AUMENTANDO LA DOSE DEL CORTISONICO O SOMMINISTRANDO ANTISTAMINICI 3E PERSISTE IL FARMACO VA SOSPESO E CESSATA LA REAZIONE RIPRESO A DOSI INFE RIORI CON INCREMENTI GRADUALI lNO AL DOSAGGIO PIENO 4ALORA LA SOSPENSIONE DOVRË ESSERE DElNITIVA .EUROLOGICA NEL DEI CASI GENERALMENTE TRANSITORIA A 3ONNOLENZA LETARGIA B 6ERTIGINI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
C .ISTAGNO D !TASSIA .OTA 'LI EFFETTI COLLATERALI NEUROLOGICI SONO IN GENERE TRANSITORI MA TALORA RICHIEDONO UNA RIDUZIONE DELLA DOSE O LA SOSPENSIONE DEL FARMACO -ISCELLANEA A !UMENTO DEL PESO CORPOREO B 6AMPATE DI CALORE C )POTIROIDISMO D -IELODEPRESSIONERARA E #RAMPI MUSCOLARI ALLE GAMBE F )TTERO COLESTATICO )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO PRINCIPALI #ARCINOMA PROSTATICO )PERCORTISONISMO DI ORIGINE NEOPLASTICA )NTERAZIONI )NDUCE IL METABOLISMO DI DESAMETASONE WARFARIN ANTIPIRINA FARMACOLOGICHE TEOlLLINA DIGITOSSINA E MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO INDU ZIONE DELLE MONOOSSIGENASI DIPENDENTI DAL CITOCROMO 0 )L METABOLISMO DELLIDROCORTISONE INVECE NON VIENE MODIlCATO 0RECAUZIONI ,A DIMINUITA SECREZIONE DI ALDOSTERONE PUÛ DETERMINARE SPECIE IN CORSO DI MALATTIE O STRESS ACUTI IPOTENSIONE ORTOSTATICA E IPONATREMIA CHE VANNO TRATTATE CON mUDROCORTISONE MG AL DÖ O A GG ALTERNI ,!' INIBISCE LA SINTESI DI TIROXINA E PUÛ QUINDI EVIDENZIARE CLINICAMENTE UN IPOTIROIDISMO LATENTE #ONTROLLARE PERTANTO ATTENTAMENTE PAZIENTI CON LIVELLI BASALI DI 43( ALTI E DI 4 AI LIMITI BASSI DELLA NORMA -ALATTIE INFETTIVE INTERCORRENTI POSSONO RICHIEDERE UN AUMENTO DELLE DOSI DI GLUCOCORTICOIDE
!.!342/:/,/ 3INONIMI !RIMIDEX )#) $ :$ #HIMICA #OMPOSTO NON STEROIDEO ANALOGO DEL TRIAZOLO -ECCANISMO )NIBISCE LAROMATASI INIBIZIONE TIPO DAZIONE )) ,ENZIMA Ò INIBITO lNO AL ,A RIDUZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI ESTRADIOLO Ò DEL .ON HA EFFETTO SULLA SECREZIONE DI GLU COCORTICOIDI O MINERALOCORTICOIDI 3OMMINISTRAZIONE MG DIE PO
!NASTROZOLO ; ( TRIAZOL ILME TIL FENILENE=BIS METIL PRO PIONONITRILE
$*(17,25021$/,
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE ,ASSORBIMENTO NON Ò INmUENZATO DAL CIBO ,EGAME ALLE PROTEINE CIRCA 4 H -ETABLIZZATO NEL FEGATO MEDIANTE . DEALCHILAZIONE IDROSSILAZIONE E GLICURONIDAZIONE %LIMINAZIONE DEI METABOLITI PREVALENTEMENTE URINARIA -ENO DEL ELIMINATO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO ,O STATO DI EQUILIBRIO Ò RAGGIUNTO DOPO GIORNI 4OSSICITË !STENIA .AUSEA ANORESSIA VOMITO #EFALEA 6AMPATE DI CALORE SUDORAZIONE $OLORE DOLORE OSSEO 3TIPSI DIARREA 2ASH CUTANEO CUTE SECCA 3ONNOLENZA DEPRESSIONE "OCCA SECCA %DEMA PERIFERICO 0ARESTESIE 3ANGUINAMENTO VAGINALE !UMENTO DEL PESO CORPOREO )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA IN POST MENOPAUSA PRINCIPALI 2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA )NTERAZIONI .ON NOTE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI .ON SONO RICHIESTI AGGIUSTAMENTI DI DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA O RENALE %8%-%34!.% 3INONIMI !ROMASIN &#% 0.5 #HIMICA #OMPOSTO STEROIDEO DERIVATO DALLANDROSTENEDIONE -ECCANISMO #OMPETE CON LANDROSTENEDIONE DAZIONE LEGANDOSI IRREVERSIBILMENTE AL SITO CATALITICO DELLAROMATASI INIBIZIONE TIPO ) ,ENZIMA Ò INIBITO lNO AL
%XEMESTANE METILENANDROSTA DIENE DIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ON SI LEGA AI RECETTORI PER GLI ESTROGENI MA A QUELLI PER GLI ANDROGENI ) LIVELLI SIERICI DI ESTRADIOLO SI RIDUCONO DEL DOPO GIORNI DI TRATTAMENTO E RAGGIUNGONO VALORI DEI LIVELLI BASALI DOPO SETT ) LIVELLI DI CORTISOLO ALDOSTERONE $(%!3 /( PROGESTERONE ,( E &3( NON SONO INmUENZATI 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE DELLA DOSE IN H ,ASSORBIMENTO NON Ò INmUENZATO DAL CIBO ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE 4 H %STESA METABOLIZZAZIONE NEL FEGATO CITOCROMO 0 ! IN VARI METABOLITI ,A CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL DIIDRO DERIVATO &#% DOTATO DI ATTIVITË ANDROGENA Ò CIRCA IL DI QUELLA DEL COMPOSTO MADRE %LIMINAZIONE PER VIA RENALE E FECALE COMPLESSIVAMENTE #IRCA L Ò ELIMINATO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO .EI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE O EPATICA ,!5# AUMENTA DI VOLTE ,O STATO DI EQUILIBRIO Ò RAGGIUNTO ENTRO GIORNI 4OSSICITË 6AMPATE DI CALORE E SUDORAZIONE .AUSEA E VOMITO 3ONNOLENZA CEFALEA !STENIA %DEMA #AMBIAMENTO DELLUMORE $OLORE ADDOMINALE 2ASH CUTANEO 6IRILIZZAZIONE .OTA ,A SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO PER EFFETTI COLLATERALI Ò NECESSARIA IN MENO DEL DELLE PAZIENTI )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA IN POST MENOPAUSA PRINCIPALI 2ESISTENZA .ON CROSS RESISTENTE CON GLI INIBITORI NON STEROIDEI DELLARO MATASI )NTERAZIONI .ON NOTE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI .ON SONO RICHIESTI AGGIUSTAMENTI DI DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE RENALE O EPATICA
$*(17,25021$/,
,%42/:/,/ 3INONIMI &EMARA #'3 #HIMICA #OMPOSTO NON STEROIDEO ANALOGO DEL TRIAZOLO -ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE LARO DAZIONE MATASI INIBIZIONE TIPO )) ,AZIO ,ETROZOLO NE Ò PIá SELETTIVA DI QUELLA DI ALTRI ( TRIAZOL IL METILENE BIS BENZONITRILE DERIVATI TRIAZOLICI µ VOLTE PIá POTENTE DELL!' ) LIVELLI SIERICI DI ESTRADIOLO DIMINUISCONO lN AL DI QUELLI BASALI CORRISPONDENTEMENTE AL FATTO CHE LINIBIZIONE DELLATTIVITË AROMATASICA Ò SUPERIORE AL ) LIVELLI DI CORTISOLO ALDOSTERONE 43( ,( &3( ANDROSTENE DIONE E D IDROSSIPROGESTERONE NON SONO INmUENZATI 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË )L CIBO RIDUCE LIEVEMENTE LA VELOCITË DELLASSORBIMENTO ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE 4 H -ETABOLIZZATO NEL FEGATO CITOCROMO 0 CON FORMAZIONE DI UN METABOLITA CARBINOLO INATTIVO %LIMINAZIONE SOPRATTUTTO PER VIA RENALE COME GLICURONIDE DEL CARBINOLO ALTRI METABOLITI NON IDENTIlCATI E FAR MACO IMMODIlCATO ,O STATO DI EQUILIBRIO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA Ò RAG GIUNTO DOPO SETT 4OSSICITË #EFALEA .AUSEA VOMITO DISPEPSIA ANORESSIA %DEMA PERIFERICO !STENIA 6AMPATE DI CALORE !LOPECIA 2ASH CUTANEO CUTE SECCA !UMENTO DI PESO $OLORI MUSCOLO SCHELETRICI 3ANGUINAMENTO VAGINALE ,EUCORREA 3TIPSI ,IEVE AUMENTO DELLA TRANSAMINASI E DELLA BILIRUBINEMIA
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA IN POST MENOPAUSA PRINCIPALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA )NTERAZIONI .ON NOTE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA
!.!,/'() $%,,,(2( 3INONIMI !GONISTI DELL,(2( #HIMICA $ECAPEPTIDI TRA DI LORO DIFFERENTI PER GLI AMINOACIDI IN POSIZIONE EO -ECCANISMO )NIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI GONADOTROPINE CON CONSEGUENTE DAZIONE CASTRAZIONE MEDICA !ZIONE ANTITUMORALE DIRETTA IN VITRO SU CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO UMANO DUBBIA LAZIONE IN VIVO )NIBIZIONE DIRETTA DELLA STEROIDOGENESI ATTRAVERSO IL BLOCCO DELLA DESMOLASI E DELLA D IDROSSILASI IN MODELLI ANIMALI TALE EFFETTO NON Ò CERTO SULLUOMO 3OMMINISTRAZIONE "USERELIN 3UPREFACT MG SIRINGA PRECARICATA SC OGNI SETT 3UPREFACT MG SIRINGA PRECARICATA SC OGNI SETT 'OSERELIN :OLADEX MG SIRINGA PRECARICATA SC OGNI SETT :OLADEX MG SIRINGA PRECARICATA SC OGNI SETT ,EUPROLIDE %NANTONE MG mACONE LIOlLIZZATO SC O IM OGNI SETT %NANTONE MG SC O IM OGNI MESI 4RIPTORELINA $ECAPEPTYL MG mACONE LIOlLIZZATO IM OGNI SETT $ECAPEPTYL MG IM OGNI MESI &ARMACOCINETICA ,(2( EV A 3CARSAMENTE LEGATO ALLE PROTEINE B 4 D MIN E MIN C %MIVITA PROLUNGATA IN PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE MA NON CON MALATTIE EPATICHE "USERELIN SC A ,EGAME ALLE PROTEINE B 4 MIN C 0ERCENTUALE DI FARMACO IMMODIlCATO ESCRETO CON LE URINE 'OSERELIN SC A 4 H B ESCRETO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO O SUOI FRAMMENTI
$*(17,25021$/,
C .ON NECESSARI AGGIUSTAMENTI DI DOSE PER ALTERATA FUNZIONE EPATICA O RENALE ,EUPROLIDE SC A ,EGAME ALLE PROTEINE B 4 H 4RIPTORELINA SC A 4 H .OTA ,A PIá IMPORTANTE VIA DI ELIMINAZIONE DEGLI ANALOGHI DELL,(2( Ò QUELLA RENALE ,A DEGRADAZIONE ENZIMATICA AVVIENE AD OPERA DI PIROGLUTAMATO AMINOPEPTIDASI ENDOPEPTIDASI ED ENZIMI DI CLIVAGGIO POST PROLINA 4OSSICITË .AUSEA VOMITO STIPSI DIARREA 6AMPATE DI CALORE E SUDORAZIONE $IMINUZIONE DELLA LIBIDO )MPOTENZA REVERSIBILE 3ECCHEZZA DELLE FAUCI 2ASH CUTANEO )RRITAZIONE LOCALE IN SEDE DI INIEZIONE 'INECOMASTIA E MASTODINIA 0OLIURIA E POLIDIPSIA $OLORE OSSEO 2EAZIONI ALLERGICHE %DEMA PERIFERICO !MENORREA 6AGINITE )RRITABILITË )NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA PROSTATA PRINCIPALI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA 2ESISTENZA .ON NOTA 0RECAUZIONI 0UÛ OSSERVARSI UN PEGGIORAMENTO DELLA MALATTIA hmAREv A CAUSA DELLAUMENTO INIZIALE DI ,( E &3( ) LIVELLI SIERICI DI TESTOSTERONE RAGGIUNGONO VALORI DI CASTRAZIONE ENTRO SETT DALLINIZIO DELLA TERAPIA /#42%/4)$% 3INONIMI 3-3 #HIMICA ,A SOMATOSTATINA Ò UN PEPTIDE CICLICO COSTITUITO DA AMINOA CIDI ,OCTREOTIDE Ò UN OCTAPEPTIDE ANALOGO DELLA SOMATOSTATI NA IN CUI L, TRIPTOFANO NATURALE Ò SOSTITUITO DA $ TRIPTOFANO 1UESTA SOSTITUZIONE INIBISCE LA DEGRADAZIONE DEL PEPTIDE PROLUNGANDONE LEMIVITA PLASMATICA ,OCTREOTIDE Ò CIRCA VOLTE PIá POTENTE DELLA SOMATOSTATINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO )NIBISCE LA SECREZIONE DI '( 43( E PROLATTINA DAZIONE 3OPPRIME LA FUNZIONE ENDOCRINA ED ESOCRINA DEL PANCREAS )NIBISCE LA SECREZIONE DI SEROTONINA E DI NUMEROSI PEPTIDI INTESTINALI )NIBISCE LA CRESCITA DI TUMORI MAMMARI E PANCREATICI IN MODELLI SPERIMENTALI 1UESTA AZIONE SAREBBE IN RAPPORTO A INIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI '( INSULINA SOMATOMEDINA # E ALTRI FAT TORI DI CRESCITA O AD UN EFFETTO INIBITORIO DIRETTO SULLA CELLULA NEOPLASTICA MEDIATO DAI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA 3OMMINISTRAZIONE /CTREODITE MG SC OGNI H /CTREODITE ,!2 LONG ACTING RELEASE MG IM UNA VOLTA OGNI SETT &ARMACOCINETICA 3OMATOSTATINA 4 MIN 0ERTANTO DEVE ESSERE SOMMINI STRATA PER VIA EV /CTREOTIDE 4 MIN ,EMIVITA PUÛ ESSERE PROLUNGATA IN CASO DI INSUFlCIENZA RENALE POICHÏ IL FARMACO VIENE ELIMI NATO PER TALE VIA MA NON Ò ALTERATA DA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE EPATICA /CTTREODITE ,!2 LA CONCENTRAZIONE PLASMATICI AUMENTA lNO A RAGGIUNGERE IL PLATEAU INTORNO AL GIORNO E SI MANTIENE STABILE PER SETT ,O STEADY STATE Ò RAGGIUNTO DOPO SOM MINISTRAZIONI AD INTERVALLI DI SETT 4OSSICITË .AUSEA E VOMITO 3TEATORREA $OLORE ADDOMINALE )PERGLICEMIA MODERATA &LATULENZA #ALCOLOSI BILIARE )NDICAZIONI 3INDROMI DA TUMORI ENDOCRINI GASTRO ENTERO PANCREATICI PRINCIPALI !CROMEGALIA )NTERAZIONI 2IDUCE LASSORBIMENTO INTESTINALE DI CICLOSPORINA FARMACOLOGICHE !UMENTA LA BIODISPONIBILITË DELLA BROMOCRIPTINA 0RECAUZIONI -ONITORARE I PAZIENTI CON CALCOLOSI BILIARE MEDIANTE ESAME ECOGRAlCO DA EFFETTUARE PRIMA DEL TRATTAMENTO E A DISTANZA DI MESI "IBLIOGRAlA "ASELGA * ,LOMBARD #USSAC ! "ELLET - ET AL 2ANDOMIZED DOUBLE BLIND MULTICENTER TRIAL COMPARING TWO DOSES OF ARZOXIFENE ,9 IN HORMONE SENSITIVE ADVANCED OR METASTATIC BREAST CANCER PATIENTS !NN /NCOL
$*(17,25021$/,
(ERINGA - 2EVIEW ON RALOXIFENE PROlLE OF A SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR )NT * #LIN 0HARMACOL 4HER (UDIS # !ROMATASE INHIBITORS AND BREAST CANCER 3EMIN /NCOL SUPPL 2IGGS "L (ARTMANN ,# 3ELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS n MECHANISMS OF ACTION AND APPLICATION TO CLINICAL PRACTICE . %NGL * -ED 2OBERTSON *&2 )#) &ULVESTRANT TM n THE lRST OESTROGEN RECEPTOR DOWN REGULATOR n CURRENT CLINICAL DATA "R * #ANCER
$*(17,%,2/2*,&,
ÎÈ }iÌÊL}V >ÃÃÊ «iâ
)NTERFERONI
)NTERFERONE D )&.D )NTERFERONE E )&.E )NTERFERONE J )&.J
$ARBEPOETINA ALFA %RITROPOIETINA %0/ &ILGRASTIM ,ENOGRASTIM -OLGRAMOSTIM 3ARGRAMOSTIM
)NTERLEUCHINE !LDESLEUCHINA ), /PRELVEKIN ), $ENILEUKIN DIFTITOX
&ATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI
4UMOR .ECROSIS &ACTOR 4.&D
)MMUNOMODULATORI ASPECIlCI "ACILLO #ALMETTE 'UÏRIN "#' 4ALIDOMIDE
,A MAGGIOR PARTE DEGLI AGENTI BIOLOGICI DI SEGUITO DESCRITTI FA PARTE DELLE CITOCHINE 1UESTE SONO PEPTIDI VIRTUALMENTE PRODOTTI DA OGNI CELLULA NUCLEATA PRESENTE NELLORGANISMO ED HANNO EFFETTI REGOLATORI PLEIOTROPICI SULLE CELLULE EMOPOIETICHE E SU VARIE ALTRE CELLULE CHE PARTECIPANO AI PROCESSI DI RIPARAZIONE E DI DIFESA DELLOSPITE %SSE COMPRENDONO FATTORI DI DERIVAZIONE LINFOCITARIA NOTI COME LINFOCHINE FATTORI DI DERIVAZIONE MONOCITARIA DETTI MONOCHINE FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI E VARI ALTRI FATTORI DI CRESCITA TISSUTALI 'LI INTERFERONI )&. SONO STATI INIZIALMENTE DESCRITTI NEGLI ANNI CINQUANTA COME AGENTI ANTIVIRALI SELETTIVI MA SI Ò POTUTO SUCCESSIVAMENTE EVIDENZIARE CHE ESERCITANO NUMEROSE AZIONI SULLA CRESCITA E SULLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE SIA ALLINTERNO CHE ALLESTERNO DEL SISTEMA IMMUNITARIO 'LI INTERFERONI SONO DISTINTI IN DUE TIPI TIPO ) E TIPO )) 1UELLI DI TIPO ) COMPRENDONO L)&.D E L)&.E MENTRE IL TIPO )) Ò COSTITUITO DALL)&.J 3EBBENE MOLTE CELLULE SIANO IN GRADO DI PRODURRE )&. L)&.D Ò PRODOTTO SOPRATTUTTO DAI LINFOCITI " E ALTRI LEUCOCITI L)&.E DAI lBROBLASTI E DA CELLULE EPITELIALI E L)&.J DAI LINFOCITI 4 3ONO STATE DESCRITTE ALMENO INTERLEUCHINE MA NELLA TERAPIA DEI TUMORI HA TROVATO lNORA APPLICAZIONE SOLO LINTERLEUCHINA E PIá RECENTEMENTE SI Ò RESA DISPONIBILE LIN TERLEUCHINA COME FATTORE DI CRESCITA DELLE PIASTRINE ,INTERLEUCHINA 3" Ò IN FASE ) E )) DI SPERIMENTAZIONE NEL MELANOMA E NEL CARCINOMA RENALE )L TUMOR NECROSIS FACTOR Ò STATO LA PRIMA CITOCHINA DI DERIVAZIONE MONOCITARIA MACRO FAGICA AD ESSERE DESCRITTA COME UNA PROTEINA CITOTOSSICA ED HA TROVATO APPLICAZIONE NELLA TERAPIA DI SARCOMI E MELANOMI DEGLI ARTI MEDIANTE PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA ) FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI HANNO TROVATO LARGA APPLICAZIONE IN CLINICA PER LA LORO CAPACITË DI PROMUOVERE LA CRESCITA E LA DIFFERENZIAZIONE DEI PRECURSORI DELLE CELLULE EMO POIETICHE MA SVOLGONO ANCHE ALCUNE FUNZIONI SULLE CELLULE EMOPOIETICHE COMPLETAMENTE DIFFERENZIATE RENDENDO MENO NETTA LA LINEA DIVISORIA TRA ESSI E LE LINFOCHINE MONOCHINE -ODIlCAZIONI DELLA STRUTTURA DELLA MOLECOLA HANNO CONSENTITO DI AVERE A DISPOSIZIONE FATTORI DI CRESCITA DARBEPOETINA ALFA PEGlLGRASTIM CON PIá LUNGA EMIVITA PLASMATICA E DI PIá PRATICA SOMMINISTRAZIONE IN CLINICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N FASE AVANZATA DI SVILUPPO Ò IL PALIFERMIN KERATINOCYTE GROWTH FACTOR COME PROTETTORE DEL DANNO ALLE MUCOSE INDOTTO DA FARMACI ANTIPROLIFERATIVI ,IMMUNOMODULAZIONE Ò STATA A LUNGO PERSEGUITA NELLA TERAPIA DEL CANCRO CON ALTERNE VICENDE 5N USO LIMITATO CONTINUA AD AVERE IL "ACILLO #ALMETTE 'UÏRIN MA PROSPETTIVE SONO STATE APERTE DALLINTRODUZIONE DELLA TALIDOMIDE NELLA TERAPIA DEI TUMORI ,A TALIDO MIDE INIZIALMENTE USATA COME SEDATIVO FU RITIRATA DAL MERCATO ALLINIZIO DEGLI ANNI IN SEGUITO ALLOSSERVAZIONE DEL SUO EFFETTO TERATOGENO !LCUNI ONCOLOGI PERÛ IPOTIZZARONO CHE PROPRIO IL SUO POTENTE EFFETTO INIBITORIO SULLA CRESCITA DEI TESSUTI FETALI POTESSE ESSERE UTILIZZATO NELLA TERAPIA DEL CANCRO E NEGLI ANNI SESSANTA FURONO ESEGUITI ALMENO TRE STUDI IN VARI TUMORI CON RISULTATI GIUDICATI NEGATIVI 5N NUOVO INTERESSE NEL FARMACO FU SUSCITATO NEGLI ANNI DA DUE OSSERVAZIONI SCIENTIlCHE ,A PRIMA FU CHE LANGIOGENESI AVEVA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA BIOLOGIA DEL CANCRO E LA SECONDA CHE LA TALIDOMIDE POSSEDEVA POTENTI PROPRIETË ANTIANGIOGENETICHE #ONSIDERATO CHE NEL MIELOMA CÒ UN INCREMENTO DELLANGIOGENESI ALCUNI RICERCATORI DELLA 5NIVERSITY OF !RKANSAS CONDUSSERO UNO STUDIO CON TALIDOMIDE IN PAZIENTI CON MIELOMA REFRATTARIO RIPORTANDO RISPOSTE OGGETTIVE NEL DEI CASI 3I COMINCIÛ ANCHE AD OSSERVARE CHE LA TALIDOMIDE NON POSSEDEVA SOLO UN EFFETTO ANTIANGIOGENETICO MA SVOLGEVA UNAZIONE MOLTO COMPLESSA NELLA QUALE IL RUOLO PIá IMPORTANTE ERA CORRELATO ALLE SUE PROPRIETË IMMUNO MODULANTI #IÛ FECE IPOTIZZARE CHE IL FARMACO POTEVA ESSERE ATTIVO ANCHE IN ALTRI TIPI DI TUMORE INDUCENDO AD ATTIVARE STUDI IN VARIE NEOPLASIE ATTUALMENTE IN CORSO #ON LOBIETTIVO DI SVILUPPARE AGENTI PIá POTENTI E CON MINORI EFFETTI COLLATERALI SONO STATI SINTETIZZATI NUMEROSI ANALOGHI DELLA TALIDOMIDE !LCUNI DENOMINATI )MI$ )MMO NUMODULATORY $RUGS AGISCONO CON MECCANISMO COMPLESSO COME IL COMPOSTO MADRE RISPETTO AL QUALE SONO MOLTO PIá POTENTI E NON DETERMINANO SONNOLENZA STIPSI O NEU ROPATIA COMUNEMENTE OSSERVATI CON LA TALIDOMIDE $UE DI ESSI ## 2EVIMID E ## !CTIMID SONO IN FASE PIá AVANZATA DI SPERIMENTAZIONE ED HANNO DIMOSTRATO DI POSSEDERE ATTIVITË SIGNIlCATIVA NEL MIELOMA MULTIPLO 5N ALTRO GRUPPO DI COMPOSTI Ò STATO DENOMINATO 3EL#)$ 3ELECTIVE #YTOKINE )NHIBITORY $RUGS E A DIFFERENZA DEI PRIMI NON POSSIEDE ATTIVITË CO STIMOLATORIA SULLE CELLULE 4 MA PUÛ AVERE UNAZIONE DIRETTA SULLE CELLULE TUMORALI 3I DISPONE PERTANTO DI SOSTANZE CHE HANNO UNAZIONE ANTIANGIOGENETICA ED IMMONUMODULANTE DIVERSIlCATA CHE PUÛ TROVARE APPLICAZIONE IN VARI TIPI DI NEOPLASIE ).4%2&%2/.% !,&! 3INONIMI )NTERFERONE DA )NTERFERONE DB )NTERFERONE D NATURALE )&.D #HIMICA ,INTERFERONE NATURALE LEUCOCITARIO NON GLICOSILATO Ò UN POLI PEPTIDE COSTITUITO DA AMINOACIDI E COMPRENDE UNA VENTINA DI PROTEINE 'LI )&. RICOMBINANTI NON SONO GLICOSILATI ED HANNO UN AMINOACIDO SOSTITUITO IN POSIZIONE LISINA )&.DA O ARGININA )&.DB ,ATTIVITË NON SEMBRA ESSERE IN RAPPORTO A QUESTE MODI lCAZIONI ,)&.D HA AMINOACIDI PER DELEZIONE IN CONFRONTO AD ALTRI )&.D DI UN RESIDUO ASPARTATO IN POSIZIONE -ECCANISMO DAZIONE ,ESATTO MECCANISMO DELLAZIONE ANTITUMORALE DELL)&.D NON Ò NOTO 3ONO CHIAMATI IN CAUSA MECCANISMO DI REGOLAZIONE DELLA CRESCITA TUMORALE SIA DIRETTI CHE INDIRETTI
$*(17,%,2/2*,&,
-ECCANISMI DIRETTI A !TTIVAZIONE NEL TUMORE DI ENZIMI INIBENTI LA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA OLIGOADENILATO SINTETASI PROTEINCHINASI 2 B 0ROLUNGAMENTO DEL CICLO CELLULARE C )NDUZIONE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE D -ODULAZIONE DELLESPRESSIONE DI ONCOGENI DOWNREGULATION DI C MYC C FOS RAS C MOS CON INIBIZIONE DEI SEGNALI DI CRESCITA -ECCANISMI INDIRETTI A !UMENTO SULLE CELLULE TUMORALI DI VARIE MOLECOLE FAVORENTI IL LORO RICONOSCIMENTO DA PARTE DEL SISTEMA IMMUNITARIO -(# ) E )) 4!! RECETTORI &CJ )#!- B !UMENTO DELLATTIVITË DI VARIE CELLULE EFFETTRICI DEL SISTEMA IMMUNITARIO .+ MACROFAGI #4, LINFOCITI 4 HELPER )&.J INCREMENTA NOTEVOLMENTE LA FUNZIONE TUMORICIDA DEI MACROFAGI C !UMENTO DI !$## D 2ILASCIO DI ALTRE CITOCHINE ), 4.&D E )NIBIZIONE DELLANGIOGENESI )&.J F 3TIMOLAZIONE DELLESPRESSIONE DELLA CATENA D DEL RECETTORE PER L), SU #4, MATURI CHE DIVENTANO COSÖ PIá SENSIBILI ALLAZIONE DELLA CITOCHINA )&.J 3OMMINISTRAZIONE -5MDIE O -5MDIE SC VOLTE A SETT LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA &INO A -5MDIE SC VOLTE A SETT SARCOMA DI +APOSI IN !)$3 ,A DOSE MASSIMA Ò DI -5DIE SE SI USA ANCHE ZIDOVUDINE 6ARIE DOSI E SCHEDULE SONO USATE NEI TUMORI SOLIDI &ARMACOCINETICA .ON ASSORBITO PER VIA ORALE DELLA DOSE Ò ASSORBITA PER VIA SC O IM 0ICCHI PLASMATICI ENTRO H DOPO INIEZIONE IM ENTRO H DOPO INIEZIONE SC 4 H A SECONDA DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE -ETABOLIZZATO QUASI INTERAMENTE NEL RENE %LIMINATO PER lLTRAZIONE GLOMERULARE CUI SEGUE IL RIASSORBIMEN TO TUBULARE $URANTE QUESTO SI VERIlCA UNA PROTEOLISI PRESSOCCHÏ COMPLETA DELL)&. PER CUI IL PASSAGGIO DI FARMACO NEL CIRCOLO SISTEMICO Ò MOLTO SCARSO E VIRTUALMENTE NON SI HA ESCREZIONE DI ESSO CON LE URINE .ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA ANCHE DOPO SOMMI NISTRAZIONE EV 4OSSICITË 3INDROME SIMIL INmUENZALE FEBBRE BRIVIDI SUDORAZIONE LIEVE TACHICARDIA MALESSERE MIALGIE E CEFALEA )N GENERE I SINTOMI INSORGONO ENTRO H RAGGIUNGONO IL MASSIMO ENTRO H E DURANO MENO DI H 4ENDONO A DIMINUIRE CON LA PROSECUZIONE DEL TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INTOMI COSTITUZIONALI ANORESSIA MALESSERE ASTENIA ARTRO MIAL GIE CEFALEA PERDITA DI PESO #ON LA SOMMINISTRAZIONE CRONICA DI )&. QUESTI EFFETTI COLLATERALI POSSONO ESSERE DOSE LIMITANTI SOPRATTUTTO ANORESSIA E ASTENIA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO B $IARREA SOPRATTUTTO CON ALTE DOSI %MATOLOGICA IN GENERE DI LIEVE ENTITË CON RAPIDA REGRESSIONE DOPO INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO A ,EUCOPENIA B 0IASTRINOPENIA C !NEMIA RARA .EUROLOGICA A 3ONNOLENZA B #ON DOSI -5M AGITAZIONE DEPRESSIONE TREMORI CONVULSIONI VERTIGINI REAZIONI ACUTE PARANOIDI AFASIA #ARDIOVASCOLARE NON FREQUENTE A )POTENSIONE B !RITMIE C 4ACHICARDIA D $OLORE TORACICO $ERMATOLOGICA A !LOPECIA LIEVE B 2ASH CUTANEO C #UTE SECCA -ALATTIE AUTOIMMUNI RARI CASI DI TROMBOCITOPENIA VASCULITE MALATTIA DI 2AYNAUD LUPUS ARTRITE REUMATOIDE RABDOMIOLISI 3FERA SESSUALE DIMINUZIONE DELLA LIBIDO IMPOTENZA IRREGOLARITË MESTRUALE AUMENTATA INCIDENZA DI ABORTI SPONTANEI -ISCELLANEA A ,IEVE AUMENTO DELLE TRANSAMINASI B 0ROTEINURIA RARA C !UMENTO DEI TRIGLICERIDI E DIMINUZIONE DEL COLOSTEROLO D )POCALCEMIA DI RADO CHIMICAMENTE IMPORTANTE E 2ETINOPATIA )NDICAZIONI ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA 3ARCOMA DI +APOSI IN !)$3 ,INFOMI NON (ODGKIN -IELOMA MULTIPLO #ARCINOMA RENALE -ELANOMA 2ESISTENZA 3VILUPPO DI ANTICORPI NEUTRALIZZANTI ANTI )&.D 2IDOTTA ESPRESSIONE SULLA MEMBRANA CELLULARE DI RECETTORI PER )&.D )NTERAZIONI !UMENTA LA CITOTOSSICITË IN VITRO DI CISPLATINO DOXORUBICINA FARMACOLOGICHE CICLOFOSFAMIDE mUOROURACILE CARMUSTINA )&.E )&.J
$*(17,%,2/2*,&,
0UÛ RIDURRE IL METABOLISMO DI CICLOFOSFAMIDE E FENITOINA AUMENTANDONE LA TOSSICITË POICHÏ INIBISCE LE FUNZIONI DEL CITOCROMO 0 ,A ZIDOVUDINA AUMENTA LA TOSSICITË DI )&.D )L DESAMETASONE NON SEMBRA INTERFERIRE CON LA CITOTOSSICITË DI )&.D 0RECAUZIONI ,A SOMMINISTRAZIONE SERALE AL MOMENTO DI ANDARE A LETTO PUÛ RIDURRE LINTENSITË DI ALCUNI EFFETTI COLLATERALI ) SINTOMI SIMIL INmUENZALI POSSONO ESSERE PREVENUTI O ATTENUATI DALLA SOMMINISTRAZIONE PROlLATTICA DI PARACETAMOLO .ON Ò NECESSARIO DIMINUIRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON RIDOTTA CLEARANCE DELLA CREATININA )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI SI RISCONTRANO ANTICOR PI NEUTRALIZZANTI ANTI )&. IN GENERE DOPO PIá DI MESI DI TRATTAMENTO 3E IL TITOLO Ò ELEVATO LA LORO PRESENZA PUÛ ESSERE CORRELATA CON LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA MA Ò DA CONSIDE RARE CHE I LIVELLI ANTICORPALI SI RIDUCONO PROGRESSIVAMENTE NEL CORSO DI POCHI MESI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE CRONICHE POLMONARI EPATICHE DEL 3.# STORIA DI DEPRESSIONE EO ALTRE ALTERAZIONI PSICHICHE ETË ANNI PERCHÏ A MAGGIOR RISCHIO DI SVILUPPARE ASTENIA O DISTURBI NEUROLOGICI .ON USARE IN PAZIENTI CON PREGRESSE MALATTIE AUTOIMMUNI O IN TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO PER TRAPIANTO DORGANO E CON ALLERGIA ALLALCOL BENZILICO PRESENTE NELLA SOLUZIONE INIETTABILE ).4%2&%2/.% "%4! 3INONIMI "ETRON 2 &RONE )&.E #HIMICA ,)&.E NATURALE PRODOTTO DA lBROBLASTI DIPLOIDI UMANI Ò UN SINGOLO POLIPEPTIDE DI AMINOACIDI GLICOSILATO %SISTONO DUE TIPI DI )&.E RICOMBINANTI )&.EB PRODOTTO DA %COLI CO STITUITO DA AMINOACIDI CON PRESENZA DI SERINA AL POSTO DELLA CISTEINA IN POSIZIONE E ASSENZA DELLA METIONINA . TERMINA LE NON GLICOSILATO )&.EA PRODOTTO DA CELLULE GENETICAMENTE MODIlCATE DI OVAIO DI CRICETO UGUALE A QUELLO NATURALE -ECCANISMO DAZIONE 6EDI )&.D 3OMMINISTRAZIONE -5 IN M, DI lSIOLOGICA NELLA CAVITË PLEURICA &ARMACOCINETICA $OPO INIEZIONE SC NON Ò RINVENIBILE NEL SIERO MA CIÛ NON NE INlCIA LATTIVITË $OPO SOMMINISTRAZIONE EV DI -5 DI )&.ED A 4 D MIN B 4 E H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%LIMINAZIONE PREVALENTEMENTE RENALE IL SCOMPARE DOPO lLTRAZIONE RENALE DEGRADATO A LIVELLO DELLE CELLULE DEI TUBULI RENALI 5NA PARTE Ò METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO DOPO LEGAME COI RECETTORI CATABOLICI LECTINE 4OSSICITË .ON DISSIMILE DA QUELLA DI )&.D )NDICAZIONI PRINCIPALI 6ERSAMENTI PLEURICI NEOPLASTICI
).4%2&%2/.% '!--!
3INONIMI !CTIMMUNE )&.JB #HIMICA 0OLIPEPTIDE COSTITUITO DA AMINOACIDI -ECCANISMO DAZIONE 6EDI )&.D 2ISPETTO A QUESTO LAZIONE IMMUNOMODULANTE DELL)&.J Ò MAGGIORE QUELLA ANTITUMORALE Ò INVECE MINORE 3OMMINISTRAZIONE -5M SC VOLTE ALLA SETT &ARMACOCINETICA .ON ASSORBITO PER VIA ORALE #IRCA IL DELLA DOSE Ò ASSORBITO DOPO SOMMINISTRAZIONE SC 0ICCO PLASMATICO H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE 4 MIN 4OSSICITË 6EDI )&.D )NDICAZIONI -ALATTIE GRANULOMATOSE CRONICHE PER RIDURNE LINCIDENZA E LA PRINCIPALI GRAVITË DI INFEZIONI
!,$%3,%5#().!
3INONIMI )NTERLEUCHINA ), 0ROLEUKIN #HIMICA ,), NATURALE Ò UNA GLICOPROTEINA DI K$A VARIAMENTE GLICOSILATA E SIALILATA ,A STRUTTURA Ò SIMILE A QUELLA DEL '- #3& E DELL), E CONTIENE UN PONTE DISOLFURO CHE DË STABILITË ALLA STRUTTURA TERZIARIA ED Ò NECESSARIO PER LATTIVITË BIOLGICA ,ALDESLEUCHINA Ò UNA ), RICOMBINANTE CHE DIFFERISCE DA QUELLA NATURALE POICHÏ IL PRIMO AMINOACIDO ALANINA Ò STATO RIMOSSO ED UNA SERINA SOSTITUISCE LA CISTEINA IN POSIZIONE DELLA MOLECOLA CHE NON Ò GLICOSILATA ,ATTIVITË BIOLOGICA DELLE DUE MOLECOLE NON APPARE ESSERE DIFFERENTE
$*(17,%,2/2*,&,
-ECCANISMO µ PRODOTTA DAI LINFOCITI 4 SOPRATTUTTO DALLE CELLULE #$ DAZIONE HELPER IN RISPOSTA A STIMOLAZIONE AD OPERA DI MITOGENI O ANTIGENI 'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON IL RE CETTORE PER L), ), 2 CHE Ò COSTITUITO DA TRE CATENE D E J ,ATTIVITË ANTITUMORALE Ò IL RISULTATO INDIRETTO DELLAZIONE MO DULATRICE DELL), SULLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO E CONSISTE IN A %SPANSIONE CLONALE DEI LINFOCITI 4 ATTIVATI DALLANTIGENE CON POTENZIAMENTO DELLA LORO ATTIVITË CITOTOSSICA B 0OTENZIAMENTO DELLAZIONE CITOTOSSICA DELLE CELLULE .+ COMPRESO IL SOTTOGRUPPO DI CELLULE ,!+ LYMPHOKINE AC TIVATED KILLER CELLS CHE DOPO ESPOSIZIONE IN VITRO ALL), POSSONO LISARE CELLULE TUMORALI FRESCHE O IN COLTURA C 0OTENZIAMENTO DELLA CITOTOSSICITË DI MONOCITI E MACROFAGI D 3TIMOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI ALTRE CITOCHINE )&.J 4.&D E E '- #3& ALTRE INTERLEUCHINE IMPORTANTI NELLA REGOLAZIONE DI VARIE RISPOSTE IMMUNITARIE E 'ENERAZIONE DI 4), TUMOR INlLTRATING LYMPHOCYTES F !TTIVAZIONE DI LINFOCITI " COINVOLTI NELLE RISPOSTE IMMUNI TARIE DIPENDENTI DA ANTICORPI 3OMMINISTRAZIONE 5)KG PER DOSE IN INF EV DI MIN OGNI H PER DOSI CARCINOMA RENALE $OPO GIORNI DI RIPOSO IL TRATTAMENTO Ò RIPETUTO PER ALTRE DOSI CON UN MASSIMO DI DOSI PER CICLO -5)MDIE IN INF EV CONTINUA DI H PER GG CONSECUTIVI SEGUITI DA GG DI RIPOSO E ALTRI GG DI TERAPIA CON DOSE E SCHEDULA UGUALI ALLE PRECEDENTI 3EGUONO SETT DI RIPOSO ! QUESTO PRIMO CICLO DI INDUZIONE PUÛ SEGUIRNE UN ALTRO UGUALE DOPO LE SETT DI RIPOSO 3UCCESSIVAMENTE POSSONO ESSERE EFFETTUATI lNO A CICLI DI MANTENIMENTO CON INTERVALLI DI SETTIMANE CARCINOMA RENALE 3ONO IN USO VARI ALTRI REGIMI TERAPEUTICI .ELLA PRATICA SPESSO SI FA RICORSO ALLA SOMMINISTRAZIONE SC DI DOSI MENO ELEVATE &ARMACOCINETICA .ON ASSORBITA PER VIA ORALE $OPO SOMMINISTRAZIONE IM Ò EVIDENTE SOLO IL DELLATTIVITË A LIVELLO SISTEMICO $OPO SOMMINISTRAZIONE SC LA MASSIMA CONCENTRAZIONE SIERICA Ò RAGGIUNTA DOPO H IN MEDIA Ò PARI A CIRCA IL DI QUELLA OSSERVATA DOPO SOMMINISTRAZIONE EV E RESTA RELATIVAMENTE COSTANTE PER CIRCA H .ON SI LEGA ALLE PROTEINE PLASMATICHE 4 D MIN 4 E MIN -ETABOLIZZATA A LIVELLO DEI TUBULI RENALI SOPRATTUTTO AD AMI NOACIDI .ELLE URINE NON SI RITROVA FARMACO ATTIVO 4OSSICITË #ARDIOVASCOLARE IPOTENSIONE ARITMIE TACHICARDIA VASODILA TAZIONE ANGINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ESPIRATORIA DISPNEA VERSAMENTO PLEURICO INSUFlCIENZA RESPIRATORIA 2ENALE IPERAZOTEMIA IPERCREATININEMIA OLIGURIAANURIA 'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO DIARREA ANORESSIA MUCOSITE %PATICA AUMENTO TRANSAMINASI E BILIRUBINA ITTERO %MATOLOGICA EOSINOlLIA PIASTRINOPENIA ANEMIA LINFOCITOSI LEUCOPENIA NEUTROPENIA #OSTITUZIONALE FEBBRE BRIVIDI MIALGIE ASTENIA MALESSERE SINDROME PSEUDO INmUENZALE .EUROLOGICA SONNOLENZA CEFALEA DISORIENTAMENTO ALTERAZIONE DELLA MEMORIA AGITAZIONE ALLUCINAZIONI VERTIGINI ALTERAZIONI SENSITIVE E MOTORIE CONVULSIONI COMA $ERMATOLOGICA ERITEMA RASH CUTANEO PRURITO DESQUAMAZIONE ALOPECIA -ISCELLANEA AUMENTO DEL PESO CORPOREO CONGESTIONE NASALE PANCREATITE IPOTIROIDISMO INSUFlCIENZA SURRENALE IPOFOSFATE MIA IPOMAGNESIEMIA IPOCALCEMIA INFEZIONI DI CATETERI VENOSI O DELLE VIE URINARIE SHOCK SETTICO .OTA ,USO DI ALTE DOSI DI ), PUÛ RICHIEDERE UNA TERAPIA DI SUPPORTO INTENSIVA ,A MAGGIOR PARTE DEGLI EFFETTI TOS SICI GRAVI Ò IN RAPPORTO AD UN AUMENTO DELLA PERMEABILITË CAPILLARE CAPILLARY LEAK SYNDROME )N GENERE GLI EFFETTI COLLATERALI REGREDISCONO IN TEMPI BREVI DOPO LA SOSPENSIONE DEL FARMACO )NDICAZIONI #ARCINOMA RENALE PRINCIPALI -ELANOMA 2ESISTENZA 3VILUPPO DI ANTICORPI ANTI ), !UMENTATA PRODUZIONE DI FATTORI CHE NE CONTROBILANCIANO LE AZIONI QUALI I GLUCOCORTICOIDI )NTERAZIONI ) CORTICOSTEROIDI BLOCCANO LAZIONE ANTITUMORALE DELL), FARMACOLOGICHE ) &!.3 RIDUCONO LA TOSSICITË CLINICA DELL), MA POSSONO AGIRE NEGATIVAMENTE SULLA FUNZIONE RENALE ,A SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI FARMACI PSICOTROPI NARCOTICI ANALGESICI TRANQUILLANTI NEFROTOSSICI AMINOGLI COSIDI INDOMETACINA CARDIOTOSSICI ANTRACICLINE EPATOTOSSICI METHOTREXATE ASPARAGINASI PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË DELL), A CARICO DI TALI ORGANI ,ASSOCIAZIONE CON )&. PUÛ POTENZIARE LATTIVITË ANTITUMORALE DELL), MA NE AUMENTA ANCHE LAZIONE CARDIOTOSSICA ) E BLOCCANTI E GLI ANTI IPERTENSIVI POSSONO AUMENTARE LEFFETTO IPOTENSIVO DELL), 0RECAUZIONI 3E SI USANO ALTE DOSI 5)KG CONTROLLARE FREQUENTE MENTE LE FUNZIONI VITALI DEL PAZIENTE 5SARE PARACETAMOLO EO INDOMETACINA PER IL CONTROLLO DELLIPER TERMIA
$*(17,%,2/2*,&,
#ONTROLLARE IL PESO CORPOREO ED IL BILANCIO IDRICO #ONTROLLARE PARAMETRI EMATO CHIMICI AZOTEMIA CREATININA ELETTROLITI CONTA DEI GLOBULI BIANCHI E DELLE PIASTRINE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE INTERESSANTI IL 3.# MALATTIE CARDIACHE POLMONARI EPATICHE EO RENALI E DEL 3.# MALATTIE AUTOIMMUNI -ONITORARE LEVENTUALE COMPARSA DI CAPILLARY LEAK SINDROME #,3 LA QUALE SI MANIFESTA POCHE ORE DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA CON IPOTENSIONE OLIGURIA EDEMA PERIFERICO ASCITE VERSAMENTO PLEURICO EO PERICARDICO AUMENTO DI PESO ALTE RAZIONE DELLO STATO MENTALE ,A SOMMINISTRAZIONE PRECOCE DI DOPAMINA PGKGMIN IN PRESENZA DI #,3 PUÛ MANTENERE LA PERFUSIONE DEL RENE PRESERVANDONE LA FUNZIONE 5SARE CON CAUTELA IN PRESENZA DI CONTEMPORANEO TRATTAMENTO CON FARMACI NEFROTOSSICI O EPATOTOSSICI 3ONO STATE RIPORTATE REAZIONI ALLERGICHE IN PAZIENTI AI QUALI SONO STATI SOMMINISTRATI MEZZI DI CONTRASTO IODATI lNO A MESI DOPO IL TRATTAMENTO CON ), /02%,6%+). 3INONIMI )NTERLEUCHINA ), .EUMEGA
#HIMICA µ UNA PROTEINA DI K$A COSTITUITA DA AMINOACIDI .ON CONTIENE RESIDUI CISTEINICI NÏ SITI . GLICOSILATI )N CLINICA Ò USATA UN), RICOMBINANTE -ECCANISMO µ PRODOTTA DA VARI TIPI CELLULARI ENDOTELIO lBROBLASTI EPITELIO DAZIONE NEURONI ECC A SEGUITO DI STIMOLAZIONE AD OPERA DI ), D 4.&D 4'&E ACIDO RETINOICO ISTAMINA 'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE COL PROPRIO RECETTORE COSTITUITO DA ALMENO DUE SUBUNITË LA PROTEI NA GP COMUNE AD ALTRE CITOCHINE E LUNITË RECETTORIALE D ), 2D CHE SI LEGA ESCLUSIVAMENTE ALL), )L COMPLESSO RECETTORIALE ), 2D GP Ò ESPRESSO DA NUMEROSI TESSUTI DALLE CELLULE PROGENITRICI NORMALI EMOPOIETICHE CELLULE MIE LOIDI MEGACARIOCITICHE ERITROIDI STAMINALI E DA ALCUNE CELLULE NEOPLASTICHE LEUCEMIA MIELOIDE ERITROIDE E MEGACARIOCITICA MIELOMA OSTEOSARCOMA CARCINOMA MAMMARIO 'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO NUMEROSI )N ONCOLOGIA SONO UTILIZZATI QUELLI SULLA TROMBOPOIESI CONSISTENTI IN A 3TIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DEI PROGENITORI DEI ME GACARIOCITI B )NDUZIONE DELLA MATURAZIONE DEI MEGACARIOCITI ,AZIONE SI ESERCITA IN TUTTI GLI STADI DELLO SVILUPPO DEI ME GACARIOCITI DALLE CELLULE STAMINALI AI MEGACARIOCITI MATURI INDIPENDENTEMENTE DALLA TROMBOPOIETINA !ZIONE SCARSA O ASSENTE SUI NEUTROlLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OMMINISTRAZIONE PGKGDIE SC PER ALMENO GG INIZIANDO H DOPO IL TERMINE DELLA CHEMIOTERAPIA #ONTINUARE lNO AL RAGGIUNGI MENTO DI UN NUMERO DI PIASTRINE POST NADIR t P, NON Ò RACCOMANDATO UN TRATTAMENTO DI DURATA SUPERIORE AI GG CONSECUTIVI )L SUCCESSIVO CICLO DI CHEMIOTERAPIA DOVREBBE INIZIARE ALMENO GG DOPO LA SOSPENSIONE DI ), &ARMACOCINETICA %MIVITA PLASMATICA DI H DOPO INF EV E DI H DOPO SOMMINISTRAZIONE SC 4OSSICITË 2ITENZIONE DI LIQUIDI FREQUENTE EDEMA PERIFERICO O DISPNEA DA SFORZO 2EGREDISCE ENTRO POCHI GIORNI DALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO 0UÛ ACCOMPAGNARSI LIEVE ANEMIA DA DILUIZIONE DEL VOLUME PLASMATICO CORRELATO A RITENZIONE DI SODIO E ACQUA A LIVELLO RENALE #ARDIOVASCOLARE TACHICARDIA VASODILATAZIONE PALPITAZIONI SINCOPE lBRILLAZIONE E mUTTER ATRIALI 'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO MUCOSITE DIARREA MUGHETTO .EUROLOGICA INSONNIA VERTIGINI 2ESPIRATORIA DISPNEA RINITE TOSSE FARINGITE VERSAMENTO PLEURICO /CULARE INIEZIONE CONGIUNTIVALE AMBLIOPIA EDEMA DELLA PAPILLA $ERMATOLOGICA RASH DERMATITE ESFOLIATIVA ALTERAZIONI DEL COLORE DELLA CUTE -ISCELLANEA FEBBRE CEFALEA PARESTESIE DISIDRATAZIONE ASTE NIA SINTOMI SIMIL INmUENZALI TROMBOCITOSI REAZIONI IN SEDE DI INIEZIONE AUMENTO TRANSITORIO DEL lBRINOGENO E DI VARIE PROTEINE DELLA FASE ACUTA )NDICAZIONI 0REVENZIONE DELLA PIASTRINOPENIA GRAVE SECONDARIA A CHEMIOTE PRINCIPALI RAPIA MIELOSOPPRESSIVA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE NON MIELOIDI ,), NON Ò INDICATA DOPO CHEMIOTERAPIA MIELOABLATIVA )NTERAZIONI .ON RIPORTATE CON ' #3& E '- #3& FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 6ERSAMENTI ENDOCAVITARI PREESISTENTI POSSONO ESSERE AGGRAVATI DA ), ,ETË AVANZATA E IL PRECEDENTE USO DI FARMACI CARDIOTOSSICI ANTRACICLINE POSSONO AUMENTARE IL RISCHIO DI ARITMIE 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE INTERESSANTI IL 3.# O CON STORIA DI ARITMIE ATRIALI O SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO $%.),%5+). $)&4)4/8
3INONIMI /NTAK $!" ),
$*(17,%,2/2*,&,
#HIMICA µ UNA PROTEINA DI FUSIONE CITOTOSSICA COSTITUITA DALLE SEQUENZE AMINOACIDICHE DEI FRAMMENTI ! E " DELLA TOSSINA DIFTERICA SE GUITE DA QUELLE DELL), µ PRODOTTA CON TECNOLOGIA DEL $.! RICOMBINANTE DA %COLI (A UN PESO MOLECOLARE DI K$ -ECCANISMO ,A PROTEINA INTERAGISCE COL RECETTORE DELL), AD ALTA AFlNITË DAZIONE INIBENDO LA SINTESI DELLE PROTEINE CELLULARI E CONDUCENDO A MORTE LA CELLULA IN POCHE ORE )L RECETTORE PER L), Ò ESPRESSO OLTRE CHE SU LINFOCITI 4 E " E MACROFAGI ATTIVATI ANCHE SULLE CELLULE DI ALCUNE LEUCEMIE E LINFOMI TRA I QUALI I LINFOMI CUTANEI A CELLULE 4 3OMMINISTRAZIONE PG+GDIE PER INF EV DI ALMENO MIN PER GG CONSECU TIVI OGNI GIORNI 3E LA RISPOSTA TERAPEUTICA NON SI OSSERVA NEI PRIMI CICLI Ò RARO CHE POSSA INTERVENIRE SUCCESSIVAMENTE &ARMACOCINETICA %SPOSIZIONE SISTEMICA PROPORZIONALE ALLA DOSE %MIVITA 4 D MIN 4 E MIN -ETABOLIZZATA SOPRATTUTTO ATTRAVERSO DEGRADAZIONE PROTEOLITICA #LEARANCE M,MINKG .ELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI SI SVILUPPANO ANTICORPI ANTI DENILEUKIN DIFTITOX #IÛ COMPOR TA UN AUMENTO DI VOLTE DELLA CLEARANCE DEL FARMACO LA CUI ESPOSIZIONE SISTEMICA RISULTA RIDOTTA DI CIRCA IL ,A RISPOSTA ANTICORPORALE Ò SOPRATTUTTO RIVOLTA CONTRO IL DOMINIO DELLA TOSSINA DIFTERICA MA BASSI TITOLI DI ANTICORPI CONTRO LA PORZIONE ), DELLA MOLECOLA SONO PRESENTI IN CIRCA IL DEI CASI 6OLUME DI DISTRIBUZIONE ,KG SIMILE A QUELLO PLASMATICO 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO $ISIDRATAZIONE NEL DEI CASI B !NORESSIA C $IARREA ,INIZIO PUÛ ESSERE RITARDATO E LA DURATA PROLUNGATA D 3TIPSI E $ISPEPSIA F $ISFAGIA %MATOLOGICA A !NEMIA B 0IASTRINOPENIA C ,EUCOPENIA D ,INFOCITOPENIA #ARDIACA A )POTENSIONE B 6ASODILATAZIONE C 4ACHICARDIA D !RITMIE IPERTENSIONE EVENTI TROMBOTICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË ACUTA 3I VERIlCANO IN CIRCA IL DEI CASI ENTRO H DALLINFUSIONE DEL FARMACO INDIPENDENTE MENTE DAL CICLO DI TRATTAMENTO 0OSSONO INSORGERE IPOTENSIONE DOLORE LOMBARE DISPNEA VASODILATAZIONE RASH DOLORE TORACICO TACHICARDIA DISFA GIA SINCOPE 4ALI SINTOMI SONO GRAVI NEL DEI PAZIENTI ,A TERAPIA CONSISTE NELLINTERROMPERE O RIDURRE LA VELOCITË DELLINFUSIONE 0UÛ ESSERE NECESSARIA LA SOMMINISTRAZIONE DI ANTISTAMINICI CORTISONICI ED EPINEFRINA 3INDROME SIMIL INmUENZALE 3I PRESENTA NEL DEI CASI CON FEBBREBRIVIDI ASTENIA SINTOMI GASTROINTESTINALI MIALGIE E ARTRALGIE 0UÛ ESSERE NECESSARIO LUSO DI AN TIPIRETICI E ANTIEMETICI h6ASCULAR LEAK SYNDROMEv % CARATTERIZZATA DA DUE O PIá DEI SEGUENTI SINTOMI IPOTENSIONE EDEMA IPOALBUMINEMIA 3I MANIFESTA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI ENTRO SETTIMANE DAL LINFUSIONE E PUÛ PERSISTERE O AGGRAVARSI DOPO LA CESSAZIONE DEL TRATTAMENTO )N GENERE LA SINDROME Ò AUTOLIMITANTE ,A PRE SENZA DI IPOALBUMINEMIA PREDISPONE I PAZIENTI ALLA SINDROME -ETABOLICA E NUTRIZIONALE A )POALBUMINEMIA B )PERTRANSAMINASEMIA C %DEMA D )POCALCEMIA E $IMINUZIONE DEL PESO CORPOREO F )POKALIEMIA -ISCELLANEA INFEZIONI CEFALEA REAZIONI NEL SITO DI INIEZIONE VERTIGINI PARESTESIE INSONNIA DISPNEA TOSSE RINITE EMATURIA ALBUMINEMIA PANCREATITE IPOTIROIDISMO )NDICAZIONI ,INFOMA NON (ODGKIN CUTANEO A CELLULE 4 LE CUI CELLULE ESPRI PRINCIPALI MONO LA MOLECOLA #$ )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI #ONTROLLARE LA PRESENZA DI INFEZIONI POICHÏ IL FARMACO PUÛ COMPROMETTERE LA FUNZIONE IMMUNITARIA PROCURANDO LA MORTE DI LINFOCITI E MACROFAGI ATTIVATI #ONTROLLARE I LIVELLI DI ALBUMINA SIERICA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA RINVIANDO QUESTA lNO A CHE TALI LIVELLI NON SONO ALMENO GD, 0RIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO CONTROLLARE LESPRESSIONE DI #$ SULLE CELLULE TUMORALI 5SARE IL FARMACO CON PARTICOLARE CAUTELA NEI PAZIENTI CON MALATTIE CARDIOVASCOLARI PREESISTENTI ,A PREMEDICAZIONE CON PARACETAMOLO &!.3 E ANTISTAMINICI PUÛ RIDURRE LINCIDENZA E LA GRAVITË DELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË
$*(17,%,2/2*,&,
45-/2 .%#2/3)3 &!#4/2 3INONIMI 4.& 4.&D #ACHECTINA 4ASONERMIN #HIMICA µ UNA PROTEINA DI K$A COSTITUITA DA AMINOACIDI %SISTE ANCHE UN PRECURSORE DEL 4.& MATURO PRO 4.& CHE Ò UNA PROTEINA TRANSMEMBRANARIA DI K$A )N CLINICA Ò USATO UN 4.&D RICOMBINANTE -ECCANISMO µ PRODOTTO DA NUMEROSE CELLULE MONOCITI MACROFAGI CELLULE DAZIONE .+ CELLULE " CELLULE 4 BASOlLI EOSINOlLI NEUTROlLI MA STCELLULE lBROBLASTI OSTEOBLASTI VARIE CELLULE TUMORALI ECC A SEGUITO DI STIMOLI DI VARIA NATURA VIRUS PRODOTTI BATTERICI CELLULE TUMORALI ), ), )&.J '- #3& ECC ED HA EFFETTI PROINlAMMATORI E CITOTOSSICI ,ATTIVITË BIOLOGICA Ò MEDIATA ATTRAVERSO DUE DISTINTI RECETTORI TIPO ) P O P E TIPO )) P O P 4.&2 E 4.&2 SONO PRESENTI VIRTUALMENTE SU TUTTE LE CELLULE ESCLUSI GLI ERITROCITI 'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO NUMEROSI ESSENDO IL 4.& PRODOTTO QUALE MEDIATORE PRIMARIO DELLA REGOLAZIONE IMMUNITARIA E DELLA RISPOSTA INlAMMATORIA ,AZIONE ANTITUMORALE Ò STATA CORRELATA AI SEGUENTI MECCANISMI A !TTIVITË TOSSICA DIRETTA CONTRO LE CELLULE NEOPLASTICHE B !TTIVAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA ANTITUMORALE ATTI VAZIONE DI MACROFAGI CELLULE .+ LINFOCITI 4 CITOTOSSICI E CITOCHINE VARIE C $ANNO SELETTIVO AI VASI DEL TUMORE 3OMMINISTRAZIONE )N PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA ISOLATED LIMB PERFUSION ),0 VENGONO SOMMINISTRATI IN GENERE MG ARTO SUPERIORE O MG ARTO INFERIORE &ARMACOCINETICA ) LIVELLI SIERICI MASSIMI SI VERIlCANO MIN DOPO BOLO EV E H DOPO LINIZIO DI UNINFUSIONE CONTINUA .ONOSTANTE IL PERSISTERE DI UNINF CONTINUA IL 4.& NON Ò PIá RINVENIBILE NEL PLASMA ENTRO H 4 MIN 4OSSICITË %MATOLOGICA LEUCOPENIA PIASTRINOPENIA EOSINOlLIA 'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO ANORESSIA DIARREA DOLORE ADDOMINALE .EUROLOGICA CEFALEA CONFUSIONE SONNOLENZA ALLUCINAZIONI CONVULSIONI 0OLMONARE DISPNEA EDEMA POLMONARE #ARDIOVASCOLARE IPOTENSIONE DOSE LIMITANTE TACHICARDIA RITENZIONE DI LIQUIDI IPERTENSIONE %PATICA AUMENTO BIRILUBINA TRANSAMINASI E FOSFATASI ALCALINA 2ENALE AUMENTO AZOTEMIA E CREATININEMIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ISCELLANEA FEBBRE BRIVIDI MIALGIE SUDORAZIONE MALESSERE ASTENIA mEBITE ERITEMA INDURIMENTO IN SEDE DI INIEZIONE )NDICAZIONI )N ASSOCIAZIONE AL MELFALAN NEL TRATTAMENTO PERFUSIONALE IPER PRINCIPALI TERMICO DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI DEGLI ARTI NON RESECABILI )NTERAZIONI ,A PRODUZIONE DI 4.& Ò SOPPRESSA DA PENTOSSIlLLINA GLUCOCOR FARMACOLOGICHE TICOIDI CICLOSPORINA ! PROSTAGLANDINA % 4'&E )&.D )&.E ), ), ), ' #3& 0RECAUZIONI .ON USARE IN ASSOCIAZIONE CON FARMACI CARDIOTOSSICI PER ES ANTRACICLINE .ON ESISTONO DATI IN FAVORE DELLASSOCIAZIONE CON )&.J CHE PRODUCE MAGGIORI EFFETTI TOSSICI SENZA MIGLIORARE I RISULTATI TERAPEUTICI .ON USARE IN PRESENZA DI MALATTIE CARDIACHE O POLMONARI GRAVI ASCITE GRAVE RECENTE STORIA DI ULCERA PEPTICA CONTROINDICAZIONI ALLUSO DI FARMACI VASOSOPRESSORI O DI ANTICOAGULANTI $!2"%0/%4).! !,&! 3INONIMI !RANESP .ESPO #HIMICA µ UNA GLICOPROTEINA PRODOTTA CON TECNOLOGIA R)COMBINANTE IN CELLULE #(/ #HINESE HAMSTER OVARY COSTITUITA DA AMINO ACIDI CHE DIFFERISCONO DALLA ERITROPOIETINA UMANA RI COMBINANTE PER IL FATTO DI CONTENERE CATENE DI GLICOSACCA RIDI LEGATE ALLAZOTO INVECE DELLE DELLERITROPOIETINA UMANA RICOMBINANTE #IÛ COMPORTA UN AUMENTO DEL PESO MOLECOLARE DA K$ A K$ -ECCANISMO 3TIMOLA LERITROPOIESI CON LO STESSO MECCANISMO DELLERITRO DAZIONE POIETINA ENDOGENA FAVORENDO LA DIVISIONE E LA DIFFERENZIAZIONE DEI PROGENITORI ERITROIDI NEL MIDOLLO OSSEO 3OMMINISTRAZIONE PGKG SC ALLA SETTIMANA OPPURE PGKG SC OGNI SETTIMANE ,E RACCOMANDAZIONI PER GLI AGGIUSTAMENTI DI DOSE SONO DIVERSE IN 53! ED IN %UROPA A 53! ,OBIETTIVO DELLA TERAPIA Ò QUELLO DI RAGGIUNGERE LIVELLI DI (B DI GD, 3E LINCREMENTO DI (B Ò GD, DOPO SETT LA DOSE VA AUMENTATA A PGKG 3E L(B AUMENTA GD, IN SETT O SE SUPERA I GD, LA DOSE DI DARBEPOETINA DEVE ESSERE RIDOTTA DEL 3E I LIVELLI DI (B SONO GD, IL TRATTAMENTO VA SOSPESO lNCHÏ L(B NON DIMINUISCE A GD, ! TAL PUNTO LA TERAPIA VA RIPRESA CON DOSI INFERIORI DEL A QUELLE PRECEDENTI B %UROPA 0ER I PAZIENTI CHE RICEVONO IL FARMACO SU BASE OT TIMALE SE DOPO SETT LAUMENTO DELL(B Ò GD, LA DOSE DEVE ESSERE RADDOPPIATA 3E DOPO ALTRE SETT LA RISPOSTA
$*(17,%,2/2*,&,
PERMANE INADEGUATA NON CÒ IN GENERE INDICAZIONE A CON TINUARE IL TRATTAMENTO #ON LIVELLI DI (B GD, LA TERAPIA VA SOSPESA lNO A RAGGIUNGERE VALORI DI (B DI GD, ! QUESTO PUNTO LA TERAPIA VA RIPRESA CON DOSI PARI AL DI QUELLE INIZIALI 0ER I PAZIENTI CHE RICEVONO IL FARMACO OGNI SETTIMANE SE LA RISPOSTA CLINICA Ò INADEGUATA DOPO SETT IL PROSEGUIMENTO DELLA TERAPIA POTREBBE ESSERE INEFlCACE
&ARMACOCINETICA 0UÛ ESSERE SOMMINISTRATA SIA SC CHE EV $OPO SOMMINISTRA ZIONE SC LASSORBIMENTO Ò LENTO ED IL PICCO EMATICO Ò RAGGIUNTO DOPO CIRCA H &ARMACOCINETICA DI TIPO LINEARE CON DOSI COMPRESE TRA E PGKG ALLA SETT O TRA E PGKG OGNI SETT 3I DISTRIBUISCE NEL VOLUME PLASMATICO TOTALE .ON Ò NOTO IL LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE ,A CONCENTRAZIONE STEADY STATE Ò RAGGIUNTA ENTRO SETT ) SITI ULTERIORI DI . GLICOSILAZIONE NELLA MOLECOLA DELLA DARBE POETINA AUMENTANO LA QUANTITË DI ACIDO SIALICO OTTO ULTERIORI RESIDUI DI ACIDO SIALICO lNO A UN MASSIMO DI CONTRO I DELLA ERITROPOIETINA CONVENZIONALE CON CONSEGUENTE PROLUNGAMENTO DELLA EMIVITA PLASMATICA CHE RISULTA ESSERE lNO A VOLTE PIá LUNGA DI QUELLA DELLERITROPOIETINA CONVENZIONALE CON UNA MAG GIORE ATTIVITË BIOLOGICA T TERMINALE CIRCA H NEI PAZIENTI NEOPLASTICI H NEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE CRONICA )L METABOLISMO NON Ò DEL TUTTO CHIARO SEBBENE SI RITENGA CHE ABBIA UN RUOLO IL CATABOLISMO NEL FEGATO E NEL MIDOLLO OSSEO #IRCA IL DEL FARMACO SI RITROVA NELLE URINE IN FORMA IM MODIlCATA .OTA COMPLESSIVAMENTE LE MODIlCAZIONI APPORTATE ALLA STRUTTURA MOLECOLARE CONFERISCONO ALLA DARBEPOETINA EMIVITA PLASMATICA PIá LUNGA ATTIVITË BIOLOGICA MAGGIORE CON RIDUZIONE DEL TEMPO PER OTTENERE LA RISPOSTA POSSIBILITË DI USARE SCHEDULE mESSIBILI 4OSSICITË )PERTENSIONE .AUSEA VOMITO DIARREA DOLORE ADDOMINALE OCCASIONALI 3INDROME SIMIL INmUENZALE %VENTI TROMBOEMBOLICI NON COMUNI 2EAZIONI ALLERGICHE RASH CUTANEO ORTICARIA PRURITO $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE )NDICAZIONI !NEMIA IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA PER NEOPLASIE PRINCIPALI NON MIELOIDI )NTERAZIONI .ON CARATTERIZZATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON STORIA DI IPERTENSIONE EO MALATTIE CARDIOVASCOLARI #ONTROLLARE SETTIMANALMENTE LA PRESSIONE ARTERIOSA E I VALORI EMOMETRICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ONTROLLARE PRIMA E DURANTE LA TERAPIA LA TRANSFERRINA E LA FERRITINA ,A SATURAZIONE DELLA TRANSFERRINA DOVREBBE ESSERE AL MENO DEL E LA FERRITINA ALMENO MGM, 6IRTUALMENTE OGNI PAZIENTE PUÛ BENElCIARE DI UNA CONTEMPORANEA TERAPIA MARZIALE MG DI FERRO AL GIORNO 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI AFFETTI DA PORlRIA %2)42/0/)%4).! 3INONIMI %0/ %POETINA D %POETINA E #HIMICA µ UNA PROTEINA COSTITUITA DA AMINOACIDI DI K$A GLICOSILATA ,%0/ USATA IN CLINICA Ò OTTENUTA CON TECNOLOGIA RICOMBINANTE DA CELLULE #(/ #HINESE HAMSTER OVARY ED Ò IDENTICA A QUELLA UMANA -ECCANISMO µ PRODOTTA DALLE CELLULE RENALI E DAGLI EPATOCITI DAZIONE 'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON UN RECETTORE SPECIlCO 3TIMOLA LA PROLIFERAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE DEI PROGENITORI ERITROCITARI $OPO SOMMINISTRAZIONE DI %0/ SI OSSERVA UN AUMENTO DEL NUMERO DEGLI ERITROCITI E DEI RETICOLOCITI E UN INCREMENTO DEI VALORI DI EMOGLOBINA E DELLA VELOCITË DI INCOR PORAZIONE DI &E 3OMMINISTRAZIONE 5)KG SC TRE VOLTE ALLA SETT § SETT 3E DOPO SETT NON SI Ò AVUTA RISPOSTA DElNITA COME AUMENTO DI (B t GD, O DEL NUMERO DEI RETICOLOCITI t LA DOSE PUÛ ESSERE AUMENTATA A 5)KG VOLTE A SETT 3E DOPO ALTRE SETT NON SI Ò AVUTA RISPOSTA Ò PROBABILE CHE NON CI SARË RISPOSTA AL TRATTAMENTO -5) SC VOLTA ALLA SETT AUMENTANDO LA DOSE A -5) ALLA SETT SE NON SI OSSERVA UN AUMENTO DI (B tGD, &ARMACOCINETICA .ON ASSORBITA PER VIA ORALE PERCHÏ QUALE PROTEINA Ò DEGRADATA RAPIDAMENTE NEL TRATTO GASTROINTESTINALE 0UÛ ESSERE SOMMINI STRATA PER VIA SC O EV $OPO SOMMINISTRAZIONE SC LASSOR BIMENTO Ò INCOMPLETO I LIVELLI SIERICI SONO PIá BASSI DI QUELLI OTTENIBILI PER VIA EV E AUMENTANO LENTAMENTE RAGGIUNGENDO IL PICCO DOPO H .ON CÒ ACCUMULO DEL FARMACO .ON Ò LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE 4 H SC H EV )L METABOLISMO EPATICO DETERMINA RIMOZIONE DELLACIDO SIALICO E DEGLI OLIGOSACCARIDI )L CATABOLISMO PUÛ AVVENIRE ANCHE NEL MIDOLLO OSSEO #IRCA IL Ò ELIMINATA CON LE URINE IN FORMA IMMODIlCATA ,ELIMINAZIONE DEL FARMACO PRIVO DI ACIDO SIALICO AVVIENE NEI RENI NEL MIDOLLO OSSEO E NELLA MILZA ,INSUFlCIENZA RENALE NON MODIlCA LELIMINAZIONE DELLERITROPOIETINA .ON Ò EMODIALIZZABILE
$*(17,%,2/2*,&,
4OSSICITË )PERTENSIONE ARTERIOSA NON FREQUENTE $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE .AUSEA VOMITO DIARREA &EBBRE ASTENIA VERTIGINI PARESTESIE EDEMA %SACERBAZIONE DI UNA PREESISTENTE PORlRIA #ONVULSIONI EVENTI TROMBOTICI $ERMATOLOGICA RASH DERMATITE ESFOLIATIVA ALTERAZIONI DEL COLORE DELLA CUTE )NDICAZIONI !NEMIA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE NON MIELOIDI TRATTATI CON PRINCIPALI CHEMIOTERAPIA )NTERAZIONI ,%0/ RIDUCE LEFlCACIA DELLEPARINA FARMACOLOGICHE ,EFlCACIA DELL%0/ Ò RIDOTTA DA ANTIACIDI CONTENENTI ALLUMINIO 0RECAUZIONI #ONTROLLARE LA PRESSIONE ARTERIOSA SETTIMANALMENTE 5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON STORIA DI IPERTENSIONE EO MALATTIE CAR DIOVASCOLARI #ONTROLLARE PRIMA E DURANTE LA TERAPIA LA TRANSFERRINA E LA FERRITINA ,A SATURAZIONE DELLA TRANSFERRINA DOVREBBE ESSERE AL MENO DEL E LA FERRITINA ALMENO MGM, 6IRTUALMENTE OGNI PAZIENTE PUÛ BENElCIARE DI UNA CONTEMPORANEA TERAPIA MARZIALE MG DI FERRO AL GIORNO #ONTROLLARE EMOMETRIA SETTIMANALMENTE 0RATICARE LE INIEZIONI SC IN SEDI DIFFERENTI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI AFFETTI DA PORlRIA )STRUIRE IL PAZIENTE PERCHÏ POSSA AUTOSOMMINISTRARSI IL FAR MACO &),'2!34)-,%./'2!34)-
3INONIMI ' #3& 'RANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR &ILGRASTIM 'RANULOKINE .EUPOGEN ,ENOGRASTIM 'RANOCYTE -YELOSTIM #HIMICA )L ' #3& UMANO Ò UNA PROTEINA DI AMINOACIDI GLICOSILATA )L GRUPPO GLICIDICO NON Ò ESSENZIALE PER LATTIVITË BIOLOGICA MA CONTRIBUISCE ALLA STABILITË DELLA MOLECOLA )L ' #3& USATO IN CLINICA Ò PRODOTTO CON TECNOLOGIA RICOMBI NANTE DA %COLI lLGRASTIM O DA CELLULE #(/ #HINESE HAM STER OVARY LENOGRASTIM 3OLO QUESTULTIMO Ò GLICOSILATO )L lLGRASTIM HA AMINOACIDI PER LAGGIUNTA DI UNA METIONINA IN POSIZIONE . TERMINALE -ECCANISMO µ PRODOTTO DA MONOCITI MACROFAGI lBROBLASTI E CELLULE STROMALI DAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO 'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON UN RECETTORE SPECIlCO COSTITUITO DA UNA PROTEINA DI AMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NOACIDI ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DEI PROGENITORI DEI NEUTROlLI DEI NEUTROlLI MATURI E DI VARIE CELLULE DI LEUCEMIA MIELOIDE 3TIMOLA LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LATTIVAZIONE DEI PROGENITORI DEI NEUTROlLI NONCHÏ LE CAPACITË FUNZIONALI DEI NEUTROlLI MATURI CHEMIOTASSI FAGOCITOSI )L NUMERO DEI NEUTROlLI AUMENTA NOTEVOLMENTE ENTRO H ,EFFETTO Ò DOSE DIPENDENTE $OPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IL NUMERO DEI NEUTROlLI DIMINUISCE PER RITORNARE A LIVELLI lSIOLOGICI IN GENERE ENTRO H GG 3OMMINISTRAZIONE PGKGDIE SC INIZIANDO GG DOPO IL TERMINE DELLA CHEMIO TERAPIA E CONTINUANDO lNO A GG )N GENERE LA SOSPENSIONE AVVIENE QUANDO IL NUMERO ASSOLUTO DI NEUTROlLI RAGGIUNGE MM DOPO IL NADIR ATTESO PER IL TIPO DI CHEMIOTE RAPIA PRATICATO 3OVENTE PER EVITARE SPRECO DI FARMACO LA DOSE VIENE ARROTONDATA ALLA QUANTITË CONTENUTA IN UNA lALA &ARMACOCINETICA .ON ASSORBITO PER VIA ORALE $OPO SOMMINISTRAZIONE SC IL PICCO EMATICO SI HA DOPO H 4 H SC H EV -ETABOLIZZATO NEL FEGATO E NEL RENE .ON Ò NOTA LA VIA DI ELIMINAZIONE 3I RITIENE CHE POSSA ESSERE ELIMINATO CON MECCANISMO MEDIATO ATTRAVERSO IL RECETTORE ENDOCITOSI DA PARTE DEI NEUTROlLI E DEGRADAZIONE 4OSSICITË -USCOLOSCHELETRICA DOLORE OSSEO lN NEL DEI CASI CORRELATO ALLESPANSIONE DEI NEUTROlLI E QUINDI PIá FREQUENTE A CARICO DELLE REGIONI MIDOLLARI ILIACHE E DELLO STERNO 0Iá FREQUENTE DOPO SOMMINISTRAZIONE EV 2EGREDISCE ENTRO POCHE ORE DALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO %MATOLOGICA POSSONO OSSERVARSI LIVELLI ELEVATI DI NEUTROlLI MM IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA CONTINUATIVA 'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO DIARREA ANORESSIA µ RARA %PATICA AUMENTI TRANSITORI E MODERATI DI ,$( FOSFATASI ALCALINA E J '4 $ERMATOLOGICA RASH CUTANEO VASCULITE CUTANEA RARA LIEVE ALOPECIA RARA RIACUTIZZAZIONE DI PSORIASI INlAMMAZIONE LOCALE IN SEDE DI INIEZIONE -ISCELLANEA ASTENIA CEFALEA AUMENTO DELLACIDO URICO RITENZIONE DI LIQUIDI TOSSE SPLENOMEGALIA DOPO TERAPIA PRO LUNGATA )NDICAZIONI 2IDUZIONE DELLA DURATA DELLA NEUTROPENIA E DELLINCIDENZA DI PRINCIPALI NEUTROPENIA FEBBRILE IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA STANDARD PER NEOPLASIE NON MIELOIDI 2IDUZIONE DELLA DURATA DELLA NEUTROPENIA DOPO TERAPIA MIELOA BLATIVA SEGUITA DA SUPPORTO EMOPOIETICO !UMENTO DELLA MOBILIZZAZIONE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIE TICHE PERIFERICHE
$*(17,%,2/2*,&,
)N AGGIUNTA ALLA TERAPIA DI INDUZIONE E CONSOLIDAMENTO PER LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA .EUTROPENIA CRONICA NEUTROPENIA CONGENITA NEUTROPENIA CICLICA NEUTROPENIA IDIOPATICA )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 0RATICARE LE INIEZIONI SC IN SEDI DIFFERENTI 5SARE PARACETAMOLO PER IL CONTROLLO DEL DOLORE #ONTROLLARE QUOTIDIANAMENTE IL NUMERO DEI NEUTROlLI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON CORTICOSTEROIDI O LITIO POICHÏ QUESTI FARMACI POSSONO FAVORIRE IL RILASCIO DI NEUTROlLI )STRUIRE IL PAZIENTE PERCHÏ POSSA AUTOSOMMINISTRARSI IL FARMACO 0%'&),'2!34) 3INONIMI .EULASTA .EUPOPEG 0%' R(U' #3& ' #3& PEGHILATO #HIMICA µ UN CONIUGATO COVALENTE DI METIONIL ' #3& UMANO RICOMBI NANTE lLGRASTIM E MONOMETOSSIPOLITETILENE GLICOLE 0%' )L PESO MOLECOLARE MEDIO Ò DI CIRCA K$ -ECCANISMO ,EGANDOSI A SPECIlCI RECETTORI DI SUPERlCIE STIMOLA LA PROLIFE DAZIONE RAZIONE DIFFERENZIAZIONE E ATTIVAZIONE DELLE CELLULE PROGENITRICI GRANULOCITARIE E LATTIVITË DEI GRANULOCITI MATURI &AVORISCE LA CHEMIOTASSI E LA FAGOCITOSI DEI NEUTROlLI 3OMMINISTRAZIONE MG SC UNA VOLTA PER CICLO SOMMINISTRATI H DOPO LA CHEMIOTERAPIA &ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE DI UNA DOSE SINGOLA SOTTOCUTANEA IL PICCO SIERICO SI OSSERVA DOPO H ,E CONCENTRAZIONI SIERICHE SONO STABILI DURANTE IL PERIODO DI NEUTROPENIA 3I DISTRIBUISCE NEL SANGUE E NEL MIDOLLO OSSEO .ON Ò NOTO IL LEGAME ALLE PROTEINE ,A FARMACOCINETICA NON Ò LINEARE POICHÏ LA CLEARANCE SIERICA DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA DOSE )L LEGAME AI RECETTORI SULLA SUPERlCIE DEI NEUTROlLI RAPPRESENTA UN IMPORTANTE COMPONENTE DELLA CLEARANCE DEL PEGlLGRASTIM POICHÏ QUESTA Ò DIRETTAMENTE CORRELATA AL NUMERO DI NEUTROlLI 0ERTANTO LA CONCENTRAZIONE SIERICA DIMINUISCE RAPIDAMENTE CON LAUMENTARE DEL NUMERO DEI NEUTROlLI 2ISPETTO AL lLGRASTIM IL PEGlLGRASTIM HA UNA RIDOTTA CLEARANCE RENALE ED UNA PIá LUNGA PERMANENZA IN VIVO ,EMIVITA PLASMA TICA Ò COMPRESA TRA E H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
µ METABOLIZZATO NEL FEGATO E NEL RENE 4OSSICITË $OLORE OSSEO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI IN GENERE LIEVE MODERATO E CONTROLLABILE CON ANALGESICI NON NARCOTICI 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË RUSH CUTANEO ORTICARIA ANAlLASSI 3ONO INFREQUENTI !UMENTO TRANSITORIO DI ,$( FOSFATASI ALCALINA E ACIDO URICO .AUSEA VOMITO ED ALTRI DISTURBI GASTROINTESTINALI RARI 2ARI CASI DI ROTTURA SPLENICA SONO STATI RIPORTATI COL lLGRASTIM !2$3 RIPORTATA COL lLGRASTIM E RITENUTA POSSIBILE ANCHE CON LA FORMULAZIONE PEGHILATA ,EUCOCITOSI )NDICAZIONI 2IDUZIONE DELLA DURATA DELLA NEUTROPENIA E DELLINCIDENZA DI PRINCIPALI NEUTROPENIA FEBBRILE IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA PER NEOPLASIE NON MIELOIDI )NTERAZIONI ,ITIO E CORTICOSTEROIDI POSSONO FAVORIRE IL RILASCIO DI NEUTROlLI FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE NEL PERIODO COMPRESO TRA GG PRIMA E H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA POICHÏ LEFFETTO STIMOLATORIO DEL ' #3& SUI PRECURSORI EMOPOIETICI RENDE QUESTI PIá SUSCETTIBILI ALLAZIONE DEI FARMACI CITOTOSSICI #ONTROLLARE PIá FREQUENTEMENTE IL NUMERO DEI NEUTROlLI IN CASO DI CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DO CORTICOSTEROIDI O LITIO )L PEGlLGRASTIM NON Ò INDICATO PER LA MOBILIZZAZIONE DEI PRO GENITORI PERIFERICI DI CELLULE EMATICHE ,A PREMEDICAZIONE CON PARACETAMOLO PUÛ CONTROLLARE IL DOLORE OSSEO DOVUTO ALLESPANSIONE DEL MIDOLLO OSSEO IN RISPOSTA AL TRATTAMENTO 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ANEMIA FALCIFORME POICHÏ IN CORSO DI TERAPIA CON lLGRASTIM SONO STATE OSSERVATE GRAVI CRISI DELLA ANEMIA ) PAZIENTI CON ANEMIA FALCIFORME TRATTATI CON PEGlLGRASTIM DEVONO ESSERE BEN IDRATATI E CONTROLLATI ATTENTAMENTE .ON USARE NELLINFANZIA E IN PAZIENTI CON PESO CORPOREO KG -/,'2!-/34)-3!2'2!-/34) 3INONIMI '- #3& 'RANULOCYTE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR -OLGRAMOSTIM ,EUCOMAX -IELOGEN 3ARGRAMOSTIM ,EUKINE 0ROKINE NON IN COMMERCIO IN )TALIA #HIMICA )L '- #3& UMANO Ò UNA PROTEINA DI AMINOACIDI CON MASSA APPARENTE DI K$A GLICOSILATA ,A GLICOSILAZIONE PUÛ MODIlCARE I PARAMETRI FARMACOCINETICI DELLA MOLECOLA MA NON SEMBRA ESSENZIALE PER LATTIVITË
$*(17,%,2/2*,&,
)L '- #3& USATO IN CLINICA Ò PRODOTTO CON TECNOLOGIA RI COMBINANTE ED Ò COSTITUITO DA PROTEINE DIVERSE A SECONDA DEL VETTORE IN CUI SONO ESPRESSE MA CON ATTIVITË SIMILI )L '- #3& ESPRESSO IN %COLI MOLGRAMOSTIM NON Ò GLICOSILATO ED HA UN PESO MOLECOLARE DI K$A QUELLO ESPRESSO IN 3ACCHAROMYCES CEREVISIAE SARGRAMOSTIM PUÛ DIFFERIRE DA QUELLO NATIVO LEU CINA AL POSTO DELLARGININA IN POSIZIONE ED Ò COSTITUITO DA SPECIE DIVERSE DI E K$ QUELLO ESPRESSO IN CELLULE #(/ #HINESE HAMSTER OVARY REGRAMOSTIM HA UNA SEQUENZA AMINOACIDICA UGUALE A QUELLA DELLA PROTEINA NATIVA MA Ò VARIAMENTE GLICOSILATA DANDO ORIGINE AD UNA POPOLAZIONE ETEROGENEA DI PROTEINE CON UN PESO MOLECOLARE DI K$ -ECCANISMO µ PRODOTTO DA VARI TIPI CELLULARI LINFOCITI 4 MACROFAGI CELLULE DAZIONE ENDOTELIALI lBROBLASTI CELLULE STROMALI CELLULE LEUCEMICHE CELLULE DI VARI TUMORI SOLIDI ECC 'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON UN RECETTORE COSTITUITO DA DUE CATENE DISTINTE D E E ESPRESSO SU CELLULE EMOPOIETICHE CELLULE ENDOTELIALI TROFOBLASTO OLIGO DENDROCITI E VARIE CELLULE NEOPLASTICHE LEUCEMIA CARCINOMA RENALE 3TIMOLA LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LATTIVAZIONE DEI PROGENITORI DEI NEUTROlLI E DEI MONOCITI NONCHÏ LE CAPACITË FUNZIONALI DI CELLULE MATURE QUALI NEUTROlLI MACROFAGI CELLULE DENDRITICHE 3OMMINISTRAZIONE PGKGDIE SC INIZIANDO ALMENO H DOPO LA lNE DELLA CHEMIOTERAPIA E CONTINUANDO PER GG &ARMACOCINETICA .ON ASSORBITO PER VIA ORALE $OPO SOMMINISTRAZIONE SC SARGRAMOSTIM HA IL PICCO EMATICO DOPO H E RESTA DOSABILE NEL SANGUE PER H MENTRE MOLGRAMOSTIM RAGGIUNGE IL PICCO EMATICO DOPO H 4 H SC H EV %LEVATO LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE $EGRADATO NEI RENI E NEL FEGATO .ELLURINA SONO PRESENTI SOLO QUANTITË MOLTO PICCOLE DI FARMACO IMMODIlCATO MA POSSONO ESSERE PRESENTI MOLTI FRAMMENTI INATTIVI DERIVATI DAL CATABOLISMO DELLA MOLECOLA NEI TUBULI RENALI 4OSSICITË 0RIMA SOMMINISTRAZIONE lRST DOSE EFFECT 'LI EFFETTI CORRELATI ALLA PRIMA DOSE SONO PIá FREQUENTI A SEGUITO DI INF EV CHE DOPO SOMMINISTRAZIONE SC )NIZIANO H DOPO LINIEZIONE E SONO CARATTERIZZATI DA mUSHING DOLORE MUSCOLOSCHELETRICO IPOTENSIONE O IPERTENSIONE TACHICARDIA DISPNEA IPOSSIA NAUSEA VOMITO FEBBRE BRIVIDI SPASMI MUSCOLARI 6ASCOLARE SECONDARIA A DOSI t PGKG PUÛ DETERMINARE UNA SINDROME DI IPERPERMEABILITË CAPILLARE CAPILLARY LEAK
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SINDROME CON RITENZIONE DI LIQUIDI E PERICARDITE 3INDROME SIMILINmUENZALE SI MANIFESTA DOPO DOSI USUALI ED Ò CARATTERIZZATA DA MALESSERE MIALGIE FEBBRE BRIVIDI CEFALEA LETARGIA -USCOLOSCHELETRICA DOLORE OSSEO TRANSITORIO IN GENERE A CARICO DI SPALLE PELVI STERNO CON MASSIMA INTENSITË CORRISPONDENTE ALLE DUE FASI DI RILASCIO DEI NEUTROlLI DAL MIDOLLO OSSEO DOPO H E DOPO H 3COMPARE SPONTANEAMENTE IN POCHE ORE DOPO LA SOSPENSIONE DEL FARMACO %MATOLOGICA TROMBOSI A LIVELLO DI CATETERI VENOSI E TRANSITORIA PIASTRINOPENIA CON DOSI ELEVATE 'ASTROINTESTINALE ANORESSIA NAUSEA VOMITO %PATICA AUMENTI TRANSITORI DI ,$( FOSFATASI ALCALINA J '4 TRANSAMINASI $ERMATOLOGICA RASH CUTANEO LIEVI REAZIONI LOCALI IN SEDE DI INIEZIONE -ISCELLANEA REAZIONI DI IPERSENSIBILITË IPOALBULINEMIA ASTE NIA )NDICAZIONI 2IDUZIONE DELLA DURATA DELLA NEUTROPENIA E DELLINCIDENZA DI PRINCIPALI INFEZIONI GRAVI IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA 2IDUZIONE DELLA DURATA DEL RECUPERO MIDOLLARE DOPO TERAPIA MIELOABLATIVA SEGUITA DA SUPPORTO EMOPOIETICO !UMENTO DELLA MOBILIZZAZIONE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIE TICHE PERIFERICHE $OPO CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE PER LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA )NTERAZIONI !UMENTA LA PERCENTUALE DI BLASTI LEUCEMICI IN FASE 3 COSA CHE FARMACOLOGICHE INCREMENTA LA CITOTOSSICITË DELLA CITARABINA 0RECAUZIONI 0RATICARE LE INIEZIONI SC IN SEDI DIFFERENTI 5SARE PARACETAMOLO PER IL CONTROLLO DEL DOLORE #ONTROLLARE QUOTIDIANAMENTE IL NUMERO DEI NEUTROlLI )STRUIRE IL PAZIENTE PERCHÏ POSSA AUTOSOMMINISTRARSI IL FARMACO 3OSPENDERE IL TRATTAMENTO IN CASO DI REAZIONI ANAlLATTICHE O DI VERSAMENTO PLEURICO O PERICARDICO 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON CORTICOSTEROIDI O LITIO PERCHÏ QUESTI FARMACI POSSONO FAVORIRE IL RILASCIO DI NEUTROlLI "!#),,/ #!,-%44% '5²2).
3INONIMI "#' 4HERA#YS 4)#% -ECCANISMO µ UN CEPPO ATTENUATO DI -YCOBACTERIUM BOVIS DAZIONE $ETERMINA UNA REAZIONE INlAMMATORIA LOCALE A LIVELLO VESCI CALE CHE RICHIAMA IN LOCO SIA CELLULE 4 HELPER CHE LINFOCITI 4 CITOTOSSICI
$*(17,%,2/2*,&,
µ STATA IPOTIZZATA LESISTENZA DI UNA CROSS REATTIVITË TRA GLI AN TIGENI DEL CARCINOMA DELLA VESCICA E QUELLI DEL MICOBATTERIO 3OMMINISTRAZIONE 5NA lALA PER INSTILLAZIONE ENDOVESCICALE ALLA SETTIMANA PER SETT 1UESTA TERAPIA DI INDUZIONE Ò SEGUITA DA TRATTAMENTI RIPETUTI DOPO E MESI &ARMACOLOGIA 3OMMINISTRATO SOLO PER VIA ENDOVESCICALE )L "#' Ò CONlNATO NEL COMPARTIMENTO INTRAVESCICALE .ON Ò NOTO IL METABOLISMO 4OSSICITË #ISTITE CRONICA µ LA TOSSICITË PIá COMUNE E SI MANIFESTA CON DISURIA POLLACHIURIA EMATURIA 3INDROME SIMIL INmUENZALE GRAVE NEL DEI CASI )NFEZIONI DEL TRATTO URINARIO .AUSEA VOMITO ANORESSIA LIEVI DOLORI ADDOMINALI )NDICAZIONI #ARCINOMA VESCICALE A CELLULE DI TRANSIZIONE SUPERlCIALE PRINCIPALI )NTERAZIONI 5NA TERAPIA MIELOSOPPRESSIVA EO IMMUNOSOPPRESSIVA CONTEM FARMACOLOGICHE PORANEA PUÛ COMPROMETTERE LEFlCACIA DEL "#' 5NA TERAPIA ANTIBIOTICA CONTEMPORANEA PER ESEMPIO CON CHI NOLONICI PUÛ INTERFERIRE CON LAZIONE DEL "#' 0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE A PAZIENTI CON INFEZIONI DEL TRATTO URINARIO O ALTRE INFEZIONI ATTIVE .ON INIZIARE LA TERAPIA NELLA PRIMA SETTIMANA DOPO UNA RE SEZIONE TRANSURETRALE DELLA NEOPLASIA VESCICALE NÏ IN CASO DI CATETERIZZAZIONE TRAUMATICA )STRUIRE IL PAZIENTE SULLA NECESSITË DI DISINFETTARE LURINA EMESSA lNO A H DOPO LINSTILLAZIONE DEL "#' 3I PUÛ USARE UN VOLUME UGUALE DI UNA SOLUZIONE DI IPOCLORITO AL ASPETTANDO MINUTI PRIMA DELLO SCARICO DELLACQUA NELLA TOELETTA !VVERTIRE IL PAZIENTE SUL RISCHIO POTENZIALE DI UNINFEZIONE SISTEMICA DA "#' 4!,)$/-)$% 3INONIMI 4HALOMID
#HIMICA µ UN DERIVATO DELLACIDO GLU TAMICO CONTENENTE UN GRUPPO GLUTAMIDICO -ECCANISMO )L MECCANISMO DAZIONE NON Ò DAZIONE DEL TUTTO CONOSCIUTO
4ALIDOMIDE D . FTALIMIDO GLUTARIMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3ONO COMPLESSIVAMENTE CHIAMATI IN CAUSA I SEGUENTI MECCA NISMI EFFETTO IMMUNOMODULANTE EFFETTO ANTI ANGIOGENETICO EFFETTO SU MOLECOLE DI ADESIONE EFFETTO DIRETTO SULLE CELLULE TUMORALI )NIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI 4.&D ATTRAVERSO UN AUMENTO DELLA DEGRADAZIONE DI 4.&D M2.! 0UÛ ANCHE LEGARSI ALLE D GLICOPROTEINE ACIDE AUMENTANDONE LATTIVITË CHE Ò ANTI 4.&D 3TIMOLA LA PROLIFERAZIONE DI LINFOCITI 4 CITOTOSSICI E LA SECREZIONE DI )&.J E ), 2IDUCE SIGNIlCATIVAMENTE IL RAPPORTO TRA LINFOCITI 4 HELPER E 4 SUPPRESSOR CIRCOLANTI )NDUCE LA PRODUZIONE DI CITOCHINE DA PARTE DELLE CELLULE 4 HELPER TIPO MENTRE INIBISCE QUELLA DELLE CELLULE 4 HELPER TIPO -ODULA LATTIVITË DELLE CELLULE .+ $ETERMINA UNA DOWN REGULATION DI VARIE MOLECOLE DI ADESIONE QUALI #$ #$ % SELECTINA ED , SELECTINA #$, )NIBISCE LATTIVITË DI .&K" ATTRAVERSO LA SOPPRESSIONE DELLATTIVI TË DELLA ) KAPPA " CHINASI E LINIBIZIONE DI #/8 E #/8 (A UNAZIONE ANTIANGIOGENETICA ATTRAVERSO LINIBIZIONE DI B&'& E 6%'& OLTRE AD ALTRI MECCANISMI NON DElNITI (A ANCHE UN EFFETTO DIRETTO SUL TUMORE INIBIZIONE DELLA CRESCITA IN ' PROMOZIONE DELLAPOPTOSI 3OMMINISTRAZIONE .ON ESISTE UNA DOSE STANDARD RACCOMANDATA PER LUSO IN ON COLOGIA )N GENERE SI PROCEDE CON UN INCREMENTO PROGRESSIVO DELLA DOSE INIZIANDO CON MGDIE PO SOMMINISTRATI IN DOSE SINGOLA AL MOMENTO DI ANDARE A LETTO ,A DOSE Ò AUMENTATA SETTIMANALMENTE DI MG lNO A RAGGIUNGERE MGDIE SE USATA INSIEME ALLA CHEMIOTERAPIA O MGDIE SE USATA DA SOLA &ARMACOCINETICA ,A TALIDOMIDE Ò FORMULATA COME COMPOSTO RACEMICO ) DUE ENANTIOMERI SI INTERCONVERTONO RAPIDAMENTE A P( lSIOLOGICO SVOLGENDO AZIONI DIVERSE LENANTIOMENRO 3 Ò SOPRATTUTTO RESPONSABILE DEGLI EFFETTI TERATOGENI QUELLO 2 DELLE PROPRIETË SEDATIVE ,A BIODEGRADABILITË ORALE NON Ò NOTA CONSIDERATA LA SCARSA IDROSOLUBILITË DEL FARMACO ED IL SUO CATTIVO ASSORBIMENTO ,ASSORBIMENTO Ò LENTO ED IL PICCO DEI LIVELLI PLASMATICI Ò RAGGIUNTO DOPO H DALLA SOMMINISTRAZIONE .ON ESISTE LEGAME SIGNIlCATIVO CON LE PROTEINE PLASMATICHE )L VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE VARIA IN RAPPORTO ALLA DOSE ED Ò COMPRESO TRA , E , )L FARMACO Ò PRESENTE NELLO SPERMA DOPO UN PERIODO DI SETT DI TERAPIA .EL PLASMA VA INCONTRO AD IDROLISI NON ENZIMATICA SPONTANEA DANDO ORIGINE A PIá DI METABOLITI MOLTI DEI QUALI SONO ATTIVI
$*(17,%,2/2*,&,
,ELIMINAZIONE AVVIENE SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IDROLISI SPONTANEA IN TUTTI I LIQUIDI CORPOREI CON UNA CLEARANCE MEDIA DI ,H PER L 2 ENANTIOMERO E DI ,H PER L 3 ENANTIOMERO 0ERTANTO LE CONCENTRAZIONI DEL PRIMO SONO PIá ELEVATE DI QUELLE DEL SECONDO 4 MEDIO PER ENTRAMBI GLI ENANTIOMERI CIRCA H ,ELIMINIAZIONE AVVIENE PER VIA RENALE IN PICCOLA QUANTITË COME FARMACO IMMODIlCATO CHE PERÛ NON Ò PIá RINTRACCIABILE GIË H DOPO UNA DOSE SINGOLA 4OSSICITË 4ERATOGENESI µ LEFFETTO PIá GRAVE SI VERIlCA QUANDO IL FAR MACO Ò ASSUNTO TRA LA A E LA A GIORNATA DI GESTAZIONE E SI MANIFESTA CON MALFORMAZIONI FETALI GRAVI FOCOMELIA DEFORMITË DELLE ORECCHIE DEGLI OCCHI E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE ECC .EUROTOSSICITË ASTENIA IPOTENSIONE ORTOSTATICA VERTIGINI NEURO PATIA PERIFERICA SOMMNISTRAZIONE CRONICA SEDAZIONE CEFALEA 3TIPSI Ò LA PIá FREQUENTE TOSSICITË GASTROINTESTINALE $ERMATOLOGICA RUSH CUTANEO MACULOPAPULARE ORTICARIA CUTE SECCA SINDROME DI 3TEVENS *OHNSON %VENTI TROMBOEMBOLICI -ISCELLANEA BRADICARDIA IMPOTENZA NEUTROPENIA IRREGOLARITË MESTRUALI EDEMA AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI IPOTIROIDISMO IPER O IPO GLICEMIA ALOPECIA XEROSTOMIA .OTA )N GENERE A DOSI INFERIORI A MG DIE LA TALIDOMIDE Ò BEN TOLLERATA E LA MAGGIOR PARTE DEGLI EFFETTI COLLATERALI Ò LIEVE MODERATA
)NDICAZIONI -IELOMA MULTIPLO PRINCIPALI 3INDROMI MIELODISPLASTICHE 3ARCOMA DI +APOSI ,A TALIDOMIDE NON HA ANCORA INDICAZIONI PRECISE IN ONCOLOGIA MA Ò OGGETTO DI STUDIO IN NUMEROSI TUMORI 2ESISTENZA .ON SONO NOTI I MECCANISMI )NTERAZIONI ,EFFETTO SEDATIVO DELLA TALIDOMIDE Ò AUMENTATO DA BARBITURICI FARMACOLOGICHE CLORPROMAZIONA RESERPINA ALCOL 0RECAUZIONI %SEGUIRE UN TEST DI GRAVIDANZA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA 5SARE MISURE CONTRACCETTIVE EFlCACI COMINCIANDO SETTIMANE PRIMA DELLINIZIO DELLA TERAPIA E CONTINUANDO PER ALMENO SETTIMANE DOPO LA lNE DEL TRATTAMENTO %VITARE LALLATTAMENTO AL SENO 'LI UOMINI DEVONO USARE IL PRESERVATIVO DURANTE OGNI RAPPORTO SESSUALE PERCHÏ LA TALIDOMIDE Ò PRESENTE NELLO SPERMA .EI PAZIENTI CON !)$3 DETERMINARE I LIVELLI DI ()6 E M2.! DOPO IL E IL MESE DI TERAPIA E QUINDI OGNI MESI CONSI DERATO CHE QUESTI LIVELLI POSSONO AUMENTARE IN CORSO DI TERAPIA CON TALIDOMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6ALUTARE ATTENTAMENTE LE EVENTUALI ERUZIONI CUTANEE POICHÏ POSSONO ESSERE GRAVI E FATALI ,USO DI LASSATIVI Ò UTILE PER PREVENIRE LA STIPSI 5SARE CON CAUTELA FARMACI NEUROTOSSICI
"IBLIOGRAlA #VETKOVIC 23 AND 'OA +, $ARBEPOETIN ALPHA IN PATIENTS WITH CHEMPTHERAPY RELATED ANAEMIA $RUGS $REDGE + $ALGLEISH !' -ARIOTT *" 4HALIDOMIDE ANALOGS AS EMERGING ANTI CANCER DRUGS !NTICANCER $RUGS (OLMES &! *ONES 3% /3HAUGHNESSY * ET AL #OMPARABLE EFlCACY AND SAFETY PROlLES OF ONCE PER CYCLE PEGlLGRASTIM AND DAILY INJECTION lLGRASTIM IN CHEMOTHERAPY INDUCED NEUTROPENIA A MULTICENTER DOSE lNDING STUDY IN WOMEN WITH BREAST CANCER !NN OF /NCOL +UMAR 3 7ITZIG 4% AND 2AJKUMAR 36 4HALIDOMID CURRENT ROLE IN THE TREATMENT OF NON PLASMA CELL MALIGNANCIES * #LIN /NCOL -EROPOL .* 3OMER 2! 'UTHEIL * ET AL 2ANDOMIZED PHASE ) TRIAL OF RECOMBINANT HUMAN KERATINOCYTE GROWTH FACTOR PLUS CHEMOTHERAPY POTENTIAL ROLE AS MUCOSAL PROTECTANT * #LIN /NCOL 2IZZO *$ ,ICHTIN !% 7OOLF 3( ET AL 5SE OF EPOETIN IN PATIENTS WITH CANCER %VIDENCE BASED CLINICAL PRACTICE GUIDELINES OF THE !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY AND THE !MERICAN 3COIETY OF (EMA TOLOGY * #LIN /NCOL 7ILLIS & AND 0ETTENGEL 2 0EGlLGRASTIM %XP /PIN "IOL 4HER
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
ÎÇ }iÌÊ>ÊLiÀÃ>}ÊiV>Ài >ÃÃÊ «iâ
4RASDUZIONE DEI SEGNALI 2ECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA %'&2
#ETUXIMAB !"8 %'& )#2 %-$ 'ElTINIB %RLOTINIB 0$ %+" 0$
(%2
4RASTUZUMAB 0ERTUZUMAB
%'&2(%2
0+) '7 0$
0AN (%2
#ARNETINIB 0$
+)4 0$'&2
)MATINIB MESILATO
0ROTEINCHINASI CITOPLASMATICHE "#2 !",
)MATINIB MESILATO
2AS
2AF
)3)3
M4/2
4EMSIROLIMUS 2!$
#ICLO CELLULARE #HINASI CICLINA DIPENDENTI
!LVOCIDIB
#HINASI DEI CHECKPOINT
5#.
!NGIOGENESI E VASI SANGUIGNI 6%'& ! 6%'&2 0$'&2 +)4 C &MS 6%'&2 0$'&2 +)4 2ET 6%'&2 0$'&2 +)4 < C &MS
"EVACIZUMAB 04+ !-' 35
4UBULINA ENDOTELIALE
#OMBRETASTATINA ! FOSFATO
!POPTOSI M2.! "CL
4IPIFARNIB ,ONAFARNIB "-3
/BLIMERSEN
)NVASIONE E METASTASI -ETALLOPROTEINASI DELLA MATRICE
-ARIMASTAT .EOVASTAT
#ONTINUA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%SPRESSIONE DEI GENI )STONE DEACETILASI 2ECETTORI 282 2ECETTORI 2!2 E 282 0ROTEINA DI FUSIONE 0-, 2!2D 2ECETTORI PER I RETINOIDI -ETILAZIONE DEL $.!
!NTIGENI DI SUPERlCIE #$ )$ #$ #$ #$
&2 -3 3!(! "EXAROTENE !LITRETINOIN 4RETINOIN )SOTRETINOIN !ZACITIDINA !LEMTUZUMAB !POLIZUMAB 'EMTUZUMAB OZOGAMICINA )BRITUMOMAB TIUXETAN 2ITUXIMAB 4OSITUMOMAB %PRATUZUMAB #-#
0ROTEASOMA
"ORTEZOMIB
#HAPERONES
!!' (300#
)N CORSIVO SONO I FARMACI SUCCESSIVAMENTE RIPORTATI IN DETTAGLIO
#OME Ò STATO RIPORTATO NEL CAP IL TERMINE hTERAPIA MOLECOLAREv APPARE PIUTTOSTO IMPRECISO POICHÏ TUTTI I FARMACI GENERALMENTE HANNO MOLECOLE COME BERSAGLIO 3E SI VUOLE OTTENERE UNA MAGGIORE PRECISAZIONE DEVONO ESSERE MEGLIO CARATTERIZZATI I BERSAGLI FACENDO RIFERIMENTO A QUELLI COSTITUITI DA ALTERAZIONI MOLECOLARI GENETICAMENTE DElNITE PRESENTI NEI TUMORI PER ES TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA CON FORMAZIONE DELLA PROTEINA DI FUSIONE "#2 !", MUTAZIONE PUNTIFORME CON ATTIVAZIONE DI +)4 E TENENDOLI SEPARATI DA ALTRE ALTERAZIONI PUR RISCONTRABILI NEI TUMORI MA IN ASSENZA DI UN PRECISO DIFETTO GENETICO PER ES IPERESPRESSIONE DI %'&2 NEL CANCRO DEL POLMONE SENZA EVIDENZA DI UNA LESIONE GENETICA CAUSALE )N TAL MODO GLI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE POTREBBERO ESSERE SUDDIVISI IN DUE GRANDI GRUPPI A AGENTI AVENTI COME BERSAGLIO ALTERAZIONI MOLECOLARI GENETICAMENTE DElNITE B AGENTI AVENTI COME BERSAGLIO MOLECOLE O PATHWAYS GENERALI hASPECIlCIv NECESSARI PERCHÏ SI POSSA FORMARE E MANTENERE UNA NEOPLASIA 1UESTA SUD DIVISIONE Ò GIUSTIlCATA DAL FATTO CHE LAQUISIZIONE DEL FENOTIPO MALIGNO COMPLETO RICHIEDE LATTIVAZIONE DI NUMEROSI PATHWAYS PER ES STIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE CON PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE STIMOLAZIONE DELLANGIOGENESI INIBIZIONE DELLAPOP TOSI CHE A SONO COMUNI A TUTTE LE CELLULE PROLIFERANTI B POSSONO NON RAPPRESENTARE LALTERAZIONE CELLULARE DOMINANTE E PERTANTO RENDERE PRESSOCHÏ IMPOSSIBILE PREVEDERE LEVENTUALE RISPOSTA ALLAGENTE USATO C ALLORCHÏ INATTIVATI POSSONO NON COMPORTARE LA MORTE CELLULARE 0ERTANTO GLI AGENTI INATTIVANTI DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI CITOSTATICI PIUTTOSTO CHE CITOCIDI E RICHIEDERE LUSO DI PARAMETRI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA DIVERSI DA QUELLI USUALI ) FARMACI CHE AGISCONO SU QUESTI PATHWAYS DOVREBBERO ESSERE CLASSIlCATI IN BASE AL MECCANISMO DAZIONE PRINCIPALE 0ER ESEMPIO LATTIVAZIONE DI %'&2 STIMOLA LA PRO GRESSIONE DEL CICLO CELLULARE INIBISCE LAPOPTOSI E STIMOLA LANGIOGENESI 5N FARMACO CHE NE INIBISCE LAZIONE DETERMINA QUINDI ARRESTO DEL CICLO CELLULARE APOPTOSI E INIBIZIONE DELLANGIOGENESI 0OICHÏ LA FUNZIONE PRINCIPALE DI %'&2 Ò QUELLA DI RECETTORE DI FATTORI DI CRESCITA IL FARMACO DOVREBBE ESSERE CLASSIlCATO TRA GLI INIBITORI DEI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA .ON SEMPRE TUTTAVIA Ò IDENTIlCABILE UNA FUNZIONE PREVALENTE DEL BERSAGLIO #OSÖ NEL CASO DI P LAZIONE SI ESPLICA SUL CICLO CELLULARE SULLAPOPTOSI E SUL MAN
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
TENIMENTO DELLA STABILITË GENETICA ED UN FARMACO CONTRO QUESTA ONCOPROTEINA POTREBBE RIENTRARE IN OGNUNA DI QUESTE CATEGORIE µ DA CONSIDERARE ANCHE CHE UNA SEPARAZIONE NETTA TRA I DUE GRUPPI DI FARMACI NON SEMPRE Ò POSSIBILE DIPENDENDO LATTRIBUZIONE AD UNO DI ESSI DALLA SITUAZIONE PARTICOLARE IN CUI LAGENTE VIENE USATO ,IMATINIB PER ESEMPIO DOVRË ESSERE CONSIDERATO UN FARMACO CONTRO UN BERSAGLIO GENETICAMENTE DElNITO SE Ò USATO NELLA ,-# O NEI ')34 TERAPIA SPECIlCA MENTRE APPARTERRË AL GRUPPO DI FARMACI ATTIVI SU SPECIlCI PATHWAYS NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI SOLIDI CHE ESPRIMONO +)4 O 0$'&2 SENZA EVIDENZA DI UNA LESIONE GENETICA CHE ATTIVA IL BERSAGLIO TERAPIA ASPECIlCA O SEMIEMPIRICA !LLO STATO ATTUALE APPARE IMPOSSIBILE PROPORRE UNA CLASSIlCAZIONE DEGLI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE DEL TUTTO SODDISFACENTE ESSENDO IN RAPIDA EVOLUZIONE LA RICERCA SULLE ALTERAZIONI MOLECOLARI DEI TUMORI E SULLE MODALITË IN GRADO DI INTERFERIRE CON ESSE 3EMBRA TUTTAVIA APPROPRIATO NON RICORRERE A SCHEMI RIGIDI MA FARE RIFERIMENTO ALLE CARATTERISTICHE PECULIARI DELLA CELLULA NEOPLASTICA VEDI CAP PER INDIVIDUARE BERSAGLI GENERALI NELLAMBITO DEI QUALI SELEZIONARE BERSAGLI SPECIlCI IN RAPPORTO AGLI AGENTI SVILUPPATI O IN VIA DI SVILUPPO $I FATTO LAVANZAMENTO DELLA RICERCA BIOMOLECOLARE INDUCE SEMPRE PIá A RITENERE CHE LOBIETTIVO DELLA TERAPIA NON Ò LA MALATTIA MA IL BERSAGLIO ALTERATO 4RASDUZIONE DEI SEGNALI .ELLA RICERCA DI BERSAGLI TERAPEUTICI APPROPRIATI LATTENZIONE Ò STATA SOPRATTUTTO RIVOLTA ALLE TIROSINCHINASI 4+ .EL ERA STATO RICONOSCIUTO CHE SRC ERA IL GENE TRASFORMANTE DEL VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS E NEL IL PRODOTTO DI QUESTO GENE FU CARATTERIZZATO COME UNA PROTEINA DI K$ CHE POSSEDEVA ATTIVITË TIROSINCHINASICA $UE ANNI DOPO NEL FU DIMOSTRATO CHE ANCHE IL RECETTORE PER L%'& %'&2 ERA DOTATO DI ATTIVITË TIROSINCHINASICA E NEL FU EVIDENZIATO CHE LA CATENA E DI 0$'& ERA OMOLOGA PER PIá DEL ALLA PROTEINA PVSIS PRODOTTA DALLONCOGENE V SIS 1UESTA FU LA PRIMA OSSERVAZIONE A CORRE LARE IL PRODOTTO DI UN ONCOGENE AD UN FATTORE DI CRESCITA NOTO 3I SCOPRÖ SUCCESSIVAMENTE CHE MOLTI ONCOGENI CODIlCANO PROTEINE ALTERATE CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA CHE SONO COINVOLTE NEL PROCESSO DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI VEDI CAP ED HANNO UN RUOLO NELLA GENESI DELLE NEOPLASIE UMANE )NATTIVARE QUESTI SEGNALI ABERRANTI POTEVA QUINDI ESSERE UTILE DA UN PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO ,E TIROSINCHINASI POSSONO ESSERE PROTEINE RECETTORIALI O CITOPLASMATICHE ,E TIROSINCHINASI RECETTORIALI 24+ COSTITUISCONO FAMIGLIE NEI VERTEBRATI COMPRENDENTI RECETTORI ,E TIROSINCHINASI CITOPLASMATICHE PER ES 32# 9%3 3!$ !", 39+ 09+ *!+ 49+ !#+ COMPRENDONO PIá DI MEMBRI RAGGRUPPATI IN FAMIGLIE ! DIFFERENZA DELLE 24+ ESSE NON HANNO IL DOMINIO CHE LEGA IL LIGANDO NÏ IL DOMINIO TRANSMEMBRANARIO MA POSSIEDONO I DOMINI 3( E 3( PER LEGARSI RISPETTIVAMENTE A RESIDUI FOSFOTIROSINICI E REGIONI RICCHE DI PROLINA VEDI CAP 0ER CERCARE DI INIBIRE LATTIVITË TIROSINCHINASICA DI QUESTE PROTEINE I RICERCATORI PROPOSERO DI DISEGNARE SOSTANZE A BASSO PESO MOLECOLARE PICCOLE MOLECOLE GENERICAMENTE DE NOMINATE TIRFOSTINE TYRPHOSTINS CIOÒ TYROSINE PHOSPHORYLATION INHIBITORS %RANO NOTI INIBITORI NATURALI DELLE TIROSINCHINASI PER ES GENISTEINA QUERCETINA ERBSTATINA E VERSO LA lNE DEGLI ANNI ESISTEVANO GIË EVIDENZE CHE TIRFOSTINE A BASSO PESO MOLECOLARE RASSOMIGLIANTI ALLA ERBSTATINA ERANO IN GRADO DI INIBIRE EFlCACEMENTE %'&2 MENTRE ERANO CATTIVI INIBITORI DI ALTRE 24+ QUALI PROTEINCHINASI ! INSULINA E RECETTORE PER LINSULINA 4UTTAVIA APPORTANDO PICCOLE MODIlCAZIONI STRUTTURALI A QUESTE MOLECOLE SI RIUSCÖ COL TEMPO A SELEZIONARE COMPOSTI DOTATI DI ELEVATA SELETTIVITË E NOTEVOLE POTENZA CHE AGISCONO COMPETENDO CON L!40 PER IL SITO DI LEGAME SULLA PORZIONE TIROSINCHINASICA DEL RECETTORE DI CUI INIBISCONO PERTANTO LATTIVITË CATALITICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!TTUALMENTE GLI INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI TYROSINE KINASE INHIBITORS 4+) PIá IM PORTANTI COSTITUITI DA PICCOLE MOLECOLE APPARTENGONO A TRE CLASSI CHIMICHE PRINCIPALI CHINAZOLINE PIRIDOPIRIMIDINE PIRROLOPIRIMIDINE E POSSONO DETERMINARE UNINIBIZIONE REVERSIBILE O IRREVERSIBILE &INORA LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI Ò STATA RIVOLTA AD INIBIRE I RECETTORI DELLA FAMIGLIA %'& )L RECETTORE %'& %'&2 O (%2 E I SUOI LIGANDI PER ES %'& 4'&D (" %'& SONO COINVOLTI IN OLTRE IL DI TUTTI I TUMORI NEI QUALI SI EVIDENZIA UN INCREMENTO DELLA LORO ATTIVITË #IÛ Ò CORRELATO AD UNA SERIE DI EVENTI MOLECOLARI CHE INDUCONO UNA PERSISTENTE ATTIVAZIONE DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA DEL RECETTORE ) PIá IMPORTANTI DI QUESTI EVENTI SONO A IPERESPRESSIONE DEL RECETTORE E DEI SUOI LIGANDI CON CONSEGUENTE PERMANENTE STIMOLAZIONE AUTOCRINA B MUTAZIONE CON DELEZIONE DEGLI ESONI CON ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE %'&2' C CO ESPRESSIONE CON ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA %'&2 CON FORMAZIONE DI DIMERI PER ES %'&2 (%2 E %'&2 (%2 DOTATI DI ELEVATA ATTIVITË TRASFORMANTE D TRANSATTIVAZIONE AD OPERA DI ' PROTEIN COUPLET RECEPTORS 1UESTI INFATTI INDUCONO IL RILASCIO DI (" %'& ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI ENZIMI PROTEOLITICI ,IPERESPRESSIONE DI %'&2 E DI (%2 GENERALMENTE SI ACCOMPAGNA AD UN DECORSO CLINICO PIá AGGRESSIVO DELLA NEOPLASIA E ALLORCHÏ PRESENTE IN CELLULE NON MALIGNE Ò IN GRADO DI DARE ORIGINE AL FENOTIPO TRASFORMATO .ON Ò SORPRENDENTE PERTANTO CHE %'&2 SIA STATO TRA I PRIMI AD ESSERE IDENTIlCATO COME UN IMPORTANTE BERSAGLIO PER LO SVILUPPO DI FARMACI ANTITUMORALI 'LI APPROCCI CHE POSSONO ESSERE USATI PER INIBIRE LALTERATA FUNZIONE DI %'&2 SONO FONDAMENTAL MENTE TRE A USO DI ANTAGONISTI DEL LIGANDO B ANTICORPI DIRETTI CONTRO LA PORZIONE EXTRACELLULARE DEL RECETTORE C TIRFOSTINE IN GRADO DI INIBIRE LATTIVITË TIROSINCHINASICA DEL RECETTORE )L PRIMO TIPO DI APPROCCIO NON HA AVUTO SUCCESSO ED Ò STATO DI FATTO ABBANDONATO ,INIBIZIONE DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA MEDIANTE UN ANTICORPO ANTI (%2 IL TRASTUZU MAB HA COSTITUITO INVECE UNA PIETRA MILIARE NELLA RICERCA BIOMEDICA PERCHÏ HA RAPPRESEN TATO LA PROVA CONCETTUALE CHE IL BLOCCO DELLE 4+ POTEVA ESSERE TERAPEUTICAMENTE UTILE )L PRECISO MECCANISMO DAZIONE DEL TRASTUZUMAB NON Ò ANCORA DEL TUTTO NOTO MA LAN TICORPO AGISCE ALLORCHÏ IL RECETTORE (%2 Ò IPERESPRESSO ,A CONOSCENZA PIá DETTAGLIATA DELLA STRUTTURA DI (%2 E DEL MODO IN CUI lSIOLOGICAMENTE AGISCE HANNO CONSENTITO DI PRODURRE ANTICORPI CHE SELETTIVAMENTE BLOCCANO LA DIMERIZZAZIONE DI (%2 DENOMINATI ($) (%2 $IMERIZATION )NHIBITORS $EI MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEI RECETTORI PER %'& TRE (%2 O %'&2 (%2 (%2 DEVONO LEGARSI AD UN LIGANDO EXTRACELLULARE PER ES 4'&D PER ESSERE ATTIVATI ED INVIARE SEGNALI AL NUCLEO )L QUARTO MEMBRO (%2 INVECE NON RICHIEDE LINTERAZIONE COL LIGANDO POICHÏ AGISCE COME CO RECETTORE ASSOCIANDOSI AGLI ALTRI RECETTORI PER FORMARE ETERODIME RI DI CUI IL PIá POTENTE Ò (%2(%2 3I POSSONO ASSOCIARE ANCHE DUE MOLECOLE DELLO STESSO RECETTORE PER FORMARE OMODIMERI ANCHE SE GLI OMODIMERI DI (%2 SONO INCAPACI DI INVIARE SEGNALI POICHÏ QUESTO RECETTORE Ò CATALITICAMENTE INATTIVO ,A DIMERIZZAZIONE DI QUESTI RECETTORI SI VERIlCA IN VARI TUMORI UMANI )N PARTICOLARE (%2 FORMA OMODIMERI QUANDO Ò IPERESPRESSO ED ETERODIMERI QUANDO INVECE NON ESISTE UNIPE RESPRESSIONE &IGG E #OSÖ NEL CANCRO DELLA MAMMELLA (%2 SI FORMERANNO OMODIMERI CON ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE MENTRE NEI TUMORI IN CUI (%2 NON Ò IPERESPRESSO SARË LA FORMAZIONE DI ETERODIMERI PER ES (%2(%2 A INVIARE SEGNALI CHE HANNO UN EFFETTO SULLA PROLIFERAZIONE E SULLA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA 0ERTANTO IL BLOCCO DELLA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE PUÛ ARRESTARE LA CASCATA DI SEGNALI CHE PROMUOVONO LA MOLTIPLICAZIONE CELLULARE TRADUCENDOSI IN UN BENElCO TERAPEUTICO $A UN PUNTO DI VISTA STRUTTURALE A DIFFERENZA DEGLI ALTRI (%2 (%2 RESTA IN UNA CONFOR MAZIONE hAPERTAv CHE SIMULA LO STATO DEL RECETTORE LEGATO AL LIGANDO E CIÛ FACILITA LASSO CIAZIONE CON ALTRE MOLECOLE DI (%2 NEI TUMORI CHE LO IPERESPRIMONO OMODIMERI O CON
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG /MODIMERIZZAZIONE DI (%2 !LLORCHÒ (%2 Ò IPERESPRESSO COME PUÛ VERIlCARSI IN ALCUNE PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA SI FORMANO OMODIMERI (%2(%2 IN ASSENZA DI UNO STIMOLO ESTERNO 'LI OMODIMERI DI (%2 INVIANO SEGNALI ATTRAVERSO I PATHWAYS -!0+ E 0)K!KT AUMENTANDO LA PROLIFERAZIONE E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE TUMORALI ,E PROTEINE 0$+ 0$+ E 0$+ REGOLANO LATTIVITË DI !KT FOSFORILANDO RISPETTIVAMENTE LA TREONINA E LA SERINA
&IG %TERODIMERIZZAZIONE DI (%2 )N MOLTI TUMORI Ò PRESENTE UNETERODIMERIZZAZIONE DI (%2 CON CONSEGUENTE PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA DELLE CELLULE ,A ETERODIMERIZZAZIONE DEI RECETTORI (%2 Ò INDOTTA DAL LEGAME DEL LIGANDO A (%2 (%2 E (%2 )N GENERE (%2 Ò IL CO RECETTORE PREFERITO DAGLI ALTRI RECETTORI (%2 .EI TUMORI SENZA IPERESPRESSIONE DI (%2 GLI ETERODIMERI DI (%2 SOPRATTUTTO (%2(%2 INVIANO POTENTI SEGNALI DI PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALTRI (%2 LEGATI AL PROPRIO LIGANDO ETERODIMERI NEI TUMORI CHE NON LO IPERESPRIMONO µ DA CONSIDERARE ANCHE CHE IL DOMINIO EXTRACELLULARE %#$ DI (%2 CONTIENE QUATTRO SOTTO DOMINI INDICATI DA ) A )6 IMPORTANTI PER LA REGOLAZIONE DELLE FUNZIONI DEL RECETTORE ,INTERAZIONE DEI SOTTO DOMINI )) E )6 FAVORISCE LA CONFORMAZIONE hCHIUSAv DEL RECETTO RE MENTRE QUELLA DI ) E ))) LASCIA IL RECETTORE NELLA CONFORMAZIONE hAPERTAv &IGG E )L FATTO CHE LA CONFORMAZIONE NATURALE DI (%2 SIA hAPERTAv LASCIA ESPOSTO IL SOTTO DOMINIO )) CONSENTENDO LAPPAIAMENTO CON ALTRI (%2 !LCUNI MOTIVI STRUTTURALI DI (%2 %#$ SONO ANTIGENICI ED HANNO QUINDI EPITOPI CHE POSSONO COSTITUIRE IL BERSAGLIO DI ANTICORPI MONOCLONALI #OSÖ SE UN ANTICORPO SI LEGA AL SOTTO DOMINIO )) Ò INIBITA LA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE &IGG E ($) IN GRADO DI INIBIRE SIA LA FORMAZIONE DI OMODIMERI CHE DI ETERODIMERI SONO IN FASE DI SVILUPPO E POSSONO ESSERE TEORICAMENTE EFlCACI IN UNA GRANDE VARIETË DI TUMORI POICHÏ AGISCONO ANCHE QUANDO (%2 NON Ò IPERESPRESSO 5NO DI ESSI Ò IL PERTUZUMAB RHU -!B # /MNITARG CHE Ò OGGETTO DI STUDIO IN VARI TUMORI SOLIDI COMPRESO IL CARCINOMA MAMMARIO (%2 NEGATIVO !NTICORPI MONOCLONALI SONO STATI SVILUPPATI ANCHE CONTRO %'&2 (%2 5NO DI ESSI IL CETUXIMAB Ò STATO APPROVATO PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA COLORETTALE AVANZATO !LTRI !"8 %'& )#2 %-$ SONO IN FASE DI STUDIO )N PARTICOLARE !"8 %'& Ò UN -AB )G ' COMPLETAMENTE UMANIZZATO PRODOTTO MEDIANTE TECNOLOGIA 8ENO -OUSE ) GENI DEGLI ANTICORPI MURINI SONO INATTIVATI E SOSTITUITI CON GENI CHE CODIlCANO ANTICORPI UMANI 0ERTANTO I TOPI IMMUNIZZATI CON %'&2 PRODURRANNO ANTICORPI ANTI RECETTORE COMPLETAMENTE UMANIZZATI !"8 %'& INTERAGISCE COL DOMINIO EXTRACELLULARE DI %'&2 IMPEDENDO IL LEGAME DI QUESTO COL LIGANDO NATURALE ED HA DIMOSTRATO ATTIVITË COME AGENTE SINGOLO NEL CARCINOMA COLORETTALE E RENALE ,ATTIVITË TIROSINCHINASICA DEI RECETTORI DELLA FAMIGLIA %'& PUÛ ESSERE EFlCACEMENTE INIBITA MEDIANTE NUMEROSE PICCOLE MOLECOLE MOLTE DELLE QUALI SONO ANCORA IN FASE INIZIALE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA 4ABELLA 4ABELLA )NIBITORI DELLE TIROSINCHINASI DEI RECETTORI DELLA FAMIGLIA %'& "ERSAGLIO
)NIBIZIONE 2EVERSIBILE
)RREVERSIBILE
%'&2
'ElTINIB :$ )RESSA %RLOTINIB /3 #0 4ARCEVA 0$
%+" 0$
%'&2(%2
0+) '7
0$
0AN (%2
0$
#ARNETINIB #)
'ElTINIB UN DERIVATO CHINAZOLINICO CHE INIBISCE REVERSIBILMENTE %'&2 Ò STATO RECEN TEMENTE APPROVATO PER LA TERAPIA DEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE IN FASE AVANZATA $I RECENTE SONO STATI RIPORTATI I RISULTATI DI STUDI RANDOMIZZATI CON ERLOTINIB IN PAZIENTI CON .3#,# AVANZATO !LLORCHÏ USATO DA SOLO IN PAZIENTI PRETRATTATI HA MI GLIORATO LA SOPRAVVIVENZA RISPETTO AL PLACEBO !LLORCHÏ INVECE Ò STATO SOMMINISTRATO IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA GEMCITABINA CISPLATINO O CARBOPLATINO TAXOLO NON SI Ò OSSERVATO ALCUN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 3TUDI SONO IN CORSO TRA LALTRO ANCHE NEL CARCINOMA PANCREATICO E NEL CANCRO DELLA MAMMELLA !LTRI 4+) SONO OGGETTO DI STUDI DI FASE ) ))
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG 3TRUTTURA TRIDIMENSIONALE DEL DOMINIO EXTRACELLULARE DEI RECETTORI (%2 ! %'&2 SENZA LIGANDO )L RECETTORE Ò NELLA CONlGURAZIONE CHIUSA COMPATTA ED AUTOINIBITA MEDIATA DALLINTERAZIONE TRA I SOTTO DOMINI )) E )6 " %'&2 LEGATO AD %'& )L RECETTORE SI TROVA NELLA CONlGURAZIONE APERTA O ESTESA )L LEGAME CON %'& INDUCE UN CAMBIAMENTO CONFORMAZIONALE LUNGO UN ASSE TRA LINTERFACCIA DEI SOTTO DOMINI )) E ))) CHE COMPORTA UNA ROTAZIONE DI CIRCA GRADI )N TAL MODO IL SOTTO DOMINIO ) PARTECIPA AL LEGAME CON %'& INSIEME AL SOTTO DOMINIO ))) 1UESTA MODIlCAZIONE DELLA STRUTTURA SPAZIALE DEL RECETTORE INOLTRE DETERMINA LA PROTRUSIONE DEL BRACCIO DI DIMERIZZAZIONE DAL DOMINIO )) -ODIlCAZIONI SIMILI SI VERIlCANO VEROSIMILMENTE ANCHE NEL CASO DI (%2 E (%2 # 3TRUTTURA DI (%2 (ER ESISTE SOLO NELLA CONFORMAZIONE APERTA PER LESTESA INTERAZIONE TRA I SOTTO DOMINI ) E ))) CHE RIEMPIE LO SPAZIO DESTINATO AL LEGAME CON IL LIGANDO #IÛ SPIEGA PERCHÏ (%2 Ò PERMANENTEMEN TE ORFANO DI LIGANDO )NOLTRE LA CONFORMAZIONE APERTA SIMULA LO STATO DI %'&2 LEGATO AL LIGANDO ED ESPONE IL BRACCIO DI DIMERIZZAZIONE #IÛ SPIEGA PERCHÏ (%2 Ò IL CO RECETTORE PREFERITO PER LETERODI MERIZZAZIONE CON GLI ALTRI RECETTORI (%2 $A (ARRIS *2 ET AL $ISEASES OF THE "REAST 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
&IG 3TRUTTURA CRISTALLINA DEL COMPLESSO %'& %'&2 $A /GISO ( ET AL #ELL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG )NIBIZIONE DELLA OMODIMERIZZAZIONE DI (%2 ,IPERESPRESSIONE DI (%2 DETERMINA LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE ATTRAVERSO LA FORMAZIONE DI OMODIMERI (%2(%2 ,ANTICORPO SI LEGA AL RECETTORE (%2 INIBENDONE LA DIMERIZZAZIONE CON CONSEGUENTE BLOCCO DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI A VALLE
&IG )NIBIZIONE DELLA ETERODIMERIZZAZIONE DI (%2 ,A FORMAZIONE DI ETERODIMERI DI (%2 SI VERIlCA NEI TUMORI CHE NON IPERESPRIMONO (%2 'LI INIBITORI DELLA DIMERIZZAZIONE DI (%2 ($) POSSONO LEGARSI SELETTIVAMENTE AL RECETTORE (%2 BLOCCANDONE LA CAPACITË DI FORMARE ETERODIMERI E QUINDI IMPEDENDO LA TRA SMISSIONE A VALLE DI SEGNALI DI PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA ,A CONSEGUENZA Ò LA MORTE DELLA CELLULA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
#ONSIDERATO CHE ESISTE DI OMOLOGIA TRA IL DOMINIO CHINASICO DI (%2 E QUELLO DI (%2 ALCUNE MOLECOLE A BASSO PESO MOLECOLARE INIBISCONO LATTIVITË CATALITICA DI ENTRAMBI I RECETTORI 5N ESEMPIO Ò IL DERIVATO PIRROLO PIRIMIDINICO 0+) CHE IN STUDI PRECLINICI HA DIMOSTRATO DI POSSEDERE UNA NOTEVOLE ATTIVITË IN VARI TUMORI ESPRIMENTI %'&2 !PPORTANDO MODIlCAZIONI STRUTTURALI SIA ALLE CHINAZOLINE CHE ALLE PIRIDOPIRIMIDINE SONO STATI OTTENUTI INIBITORI TIROSINCHINASICI IRREVERSIBILI COME 0$ CHE Ò IN GRADO DI ALCHILARE E INATTIVARE SPECIlCAMENTE IL DOMINIO CATALITICO SIA DI %'&2 CHE DI (%2 5N INIBITORE IRREVERSIBILE DI TUTTI I RECETTORI (%2 Ò INVECE #) CARNETINIB UNA ANILINOCHINAZOLINA CON ATTIVITË NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA #OMPLESSIVAMENTE LINIBIZIONE DEI RECETTORI %'& INTERFERISCE CON UNA SERIE DI FUNZIONI CELLULARI CHE SI TRADUCE IN VARI EFFETTI POTENZIALMENTE UTILI NELLA TERAPIA DEI TUMORI 4ABELLA %SISTONO ANCHE VARI STUDI SPERIMENTALI EVIDENZIANTI CHE SIA I -AB CHE GLI INIBITORI DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA POTENZIANO GLI EFFETTI ANTITUMORALI DELLA CHEMIOTERAPIA E DELLA RADIOTERAPIA 4UTTAVIA LE AZIONI DI QUESTI DUE GRUPPI DI AGENTI NON SONO DEL TUTTO SOVRAPPONIBILI POICHÏ I -AB DETERMINANO LINTERNALIZZAZIONE DEL RECETTORE UN IMPORTANTE MECCANISMO PER RIDURRE LA TRASDUZIONE DEI SEGNALI E INOLTRE INDUCONO #$# E !$## 'LI INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI INVECE POSSONO AGIRE SU PIá TIPI DI RECETTORI PER CUI NON SI ESCLUDE CHE LA COMBINAZIONE CON -AB POSSA AUMENTARE ULTERIORMENTE LATTIVITË ANTITUMORALE ,ATTIVITË CLINICA DEGLI AGENTI ANTI %'&2 Ò STATA GENERALMENTE VALUTATA IN STUDI IN CUI SI RICHIEDEVA CHE IL RECETTORE FOSSE SEMPLICEMENTE ESPRESSO O ADDIRITTURA NON ERA RICHIESTA LA DETERMINAZIONE DELLESPRESSIONE DEL RECETTORE .EL CASO DI (%2 UNA RISPOSTA TERAPEUTICA AL TRASTUZUMAB PUÛ ESSERE ATTESA SOLO SE IL RECETTORE Ò IPERESPRESSO $IVERSO Ò INVECE IL CASO DI %'&2 ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI PRECLINICI HA EVIDENZIATO CHE LESPRESSIONE DI %'&2 Ò NECESSARIA PERCHÏ IL CETUXIMAB POSSA AGIRE MA LATTIVITË DELLANTICORPO Ò MODESTA DI TIPO CITOSTATICO ED AUMENTA NOTEVOLMENTE ALLORCHÏ USATO CON FARMACI CITOTOSSICI INATTIVI O SCARSAMENTE ATTIVI A DIMOSTRAZIONE CHE IL BLOCCO DEI SEGNALI INVIATI DA %'&2 Ò INSUFlCIENTE PER DETERMINARE UN EFFETTO CITOTOSSICO MA PUÛ RENDERE LE CELLULE PIá VULNERABILI A FARMACI CITOTOSSICI ALTRIMENTI INEFlCACI O SOLO MARGINALMENTE EFlCACI )N CLINICA LUSO DEL CETUXIMAB NEL CARCINOMA COLORETTALE HA CONFERMATO CHE LANTICORPO Ò IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE OGGETTIVE IN ASSOCIAZIONE AD IRINOTECAN IN PAZIENTI RESISTENTI A QUESTULTIMO MA NON Ò STATA EVIDENZIATA UNA CORRELAZIONE TRA IL LIVELLO DI ESPRESSIONE DI %'&2 E LA RISPOSTA TERAPEUTICA )NOLTRE UN NUMERO SIGNIlCATIVO DI TUMORI %'&2 POSITIVI Ò RESISTENTE AL CETUXIMAB 0ER QUANTO RIGUARDA GLI AGENTI A BASSO PESO MOLECOLARE IN LINEE CELLULARI NON Ò STATA RISCONTRATA UNA CORRELAZIONE TRA ESPRESSIONE DI %'&2 E RISPOSTA AGLI INIBITORI DELLE TIRO SINCHINASI CONTRARIAMENTE ALLA CORRELAZIONE LINEARE OSSERVATA TRA IL NUMERO DI RECETTORI E LINIBIZIONE DI CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO TRATTATO CON TRASTUZUMAB ,ASSENZA DI CORRELAZIONE TRA ESPRESSIONE RECETTORIALE E RISPOSTA TERAPEUTICA DA UNA PARTE EVIDENZIA CHE IL METODO IMMUNOISTOCHIMICO Ò UN CATTIVO INDICATORE PER LA SELEZIONE DEI 4ABELLA %FFETTI DEGLI INIBITORI DEI RECETTORI %'& !RRESTO DEL CICLO CELLULARE IN ' PER ACCUMULO DI P+)0 CHE INDUCE IPOFOSFORILAZIONE DI 2" 0OTENZIAMENTO DELLAPOPTOSI TALORA CORRELATO A INDUZIONE DI "AX E ATTIVAZIONE DELLA CASPASI O ALLATTIVAZIONE DI ALTRE MOLECOLE PROAPOPTOTICHE )NIBIZIONE DELLANGIOGENESI PER DIMINUITA PRODUZIONE DI FATTORI ANGIOGENETICI DA PARTE DEL TUMORE )NIBIZIONE DI INVASIONE E METASTASI PER INIBIZIONE DELLESPRESSIONE DI --0
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PAZIENTI DA TRATTARE CON TERAPIE ANTI %'&2 DALLALTRA INDUCE A CONSIDERARE LA POSSIBILITË CHE ANCHE TUMORI RITENUTI %'&2 NEGATIVI POSSANO ESSERE SENSIBILI ALLA TERAPIA CON CETU XIMAB )N REALTË SEBBENE LATTIVAZIONE DI %'&2 SIA UN SEGNALE IMPORTANTE PER LA CRESCITA E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE TUMORALI SEGNALI ANALOGHI POSSONO ESSERE TRASMESSI ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI ALTRI RECETTORI QUALI 0$'&2 E )'&2 O DERIVARE DALLATTIVA ZIONE COSTITUTIVA DI MOLECOLE A VALLE QUALI 2AS E 3RC 0ERTANTO SE CIÛ SI VERIlCA IN UNA DETERMINATA NEOPLASIA INDIRIZZARE IL TRATTAMENTO VERSO UNA SOLA TIROSINCHINASI DI SUPER lCIE COME %'&2 PUÛ ESSERE INSUFlCIENTE AD INIBIRE EFlCACEMENTE I SEGNALI DI CRESCITA E DI SOPRAVVIVENZA )NOLTRE POICHÏ TUTTE LE CELLULE EPITELIALI ESPRIMONO %'&2 I TUMORI ATTUALMENTE CONSIDERATI %'&2 NEGATIVI POTREBBERO RISPONDERE AL CETUXIMAB SOPRATTUTTO SE IL LORO MICROAMBIENTE Ò RICCO DI LIGANDI DI %'&2 QUALI 4'&D E %'& )NlNE PARTE DELLATTIVITË DI %'&2 PUÛ ESSERE MEDIATA ATTRAVERSO LETERODIMERIZZAZIONE CON (%2 ED IL COLLOQUIO CON RECETTORI DI SUPERlCIE 1UESTE CONSIDERAZIONI INDUCONO A RITENERE CHE AL lNE DI UNA PIá APPROPRIATA SELEZIONE DEI PAZIENTI SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI NON SOLTANTO CON METODI ALTERNATIVI DI VALUTAZIONE DELLESPRESSIONE DI %'&2 PER ES 24 0#2 MA ANCHE RELATIVI ALLA DETERMINAZIONE DEI LIVELLI DEI LIGANDI E DELLO STATO DI ATTIVITË DI ALTRI RECETTORI E DI ALTRE IMPORTANTI MOLECOLE A VALLE PER ES -!0+ 0)+ !KT NELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI 2ECENTEMENTE Ò STATO RIPORTATO CHE LA PRESENZA DI MUTAZIONI SOMATICHE NEL DOMINIO TIROSINCHINASICO DEL GENE %'&2 PUÛ ESSERE PREDITTIVA DI RISPOSTA IN PAZIENTI CON .3#,# TRATTATI CON GElTINIB 1UESTE MUTAZIONI DETERMINANO UN AUMENTO DEI SEGNALI INVIATI DAI FATTORI DI CRESCITA E CONFERISCONO UNA MAGGIORE SENSIBILITË ALLAZIONE DEGLI INIBITORI )L SEGNALE GENERATO DALLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI SI PROPAGA A VALLE A NUMEROSE ALTRE TIROSINCHINASI CITOPLASMATICHE LE QUALI TUTTAVIA POSSONO ANCHE ANDARE INCONTRO AD ATTIVAZIONE COSTITUTIVA ,A PROTEINA DI FUSIONE "#2 !", Ò EFlCACEMENTE INIBITA DA UN DERIVATO FENILAMINOPI RIMIDINICO IMATINIB NOTO ANCHE COME 34) SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITOR CHE INIBISCE ANCHE +)4 E 0$'&2 E CHE HA RAPPRESENTATO UN SIGNIlCATIVO PASSO IN AVANTI NELLA TERAPIA DELLA ,-# E DEI ')34 #ONSIDERATA LELEVATA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI DEI GENI RAS NELLE NEOPLASIE UMANE VARI SFORZI SONO STATI DIRETTI AD INTERROMPERE LA TRASMISSIONE DEI SEGNALI LUNGO LE VIE ATTIVATE DALLA PROTEINA 2AS 'LI APPROCCI PIá IMPORTANTI SONO STATI I SEGUENTI A INIBIZIONE DELLESPRESSIONE DELLA PROTEINA 2AS MEDIANTE RIBOZIMI O OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO B PREVENZIONE DELLA LOCA LIZZAZIONE DELLA PROTEINA 2AS SULLA MEMBRANA C INIBIZIONE DEGLI EFFETTORI A VALLE NELLA CASCATA ATTIVATA DA 2AS ,INIBIZIONE DELLESPRESSIONE DELLA PROTEINA 2AS VIENE EFFETTUATA MEDIANTE OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO CHE HANNO LA CAPACITË DI LEGARSI A SPECIlCHE SEQUENZE DI 2.! BLOCCANDO LA TRADUZIONE DEL MESSAGGIO DELL2.! NELLA PROTEINA )3)3 Ò UN OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO FOSFOROTIOATO CHE SI LEGA SPECIlCAMENTE ALLA REGIONE DI INIZIO DELLA TRADUZIONE DELLM2.! ( RAS RIDUCENDO I LIVELLI DI M2.! E PROTEINE ( RAS ,A SUA AZIONE SI MANIFESTA SUI TUMORI UMANI XENOGRAFT CON O SENZA MU TAZIONI DI + RAS ,A DOSE CONSIGLIATA PER GLI STUDI DI FASE )) Ò RISULTATA DI MG+GDIE PER INFUSIONE CONTINUA DELLA DURATA DI GIORNI OGNI GIORNI 'LI EFFETTI COLLATERALI SONO ESSENZIALMENTE RAPPRESENTATI DA TROMBOCITOPENIA ED ASTENIA MODERATE ,A PREVENZIONE DELLA LOCALIZZAZIONE DI 2AS SULLA MEMBRANA VEDI CAP Ò STATO LAP PROCCIO PIá PERSEGUITO ,A FARNESILTRANSFERASI &4 Ò UNA METALLOPROTEINA CONTENENTE ZINCO CHE ESISTE IN FORMA ETERODIMERA ,A SUBUNITË D Ò IDENTICA A QUELLA DELLA GERANIL GERANILTRANSFERASI ) ''4 ) MENTRE LA SUBUNITË E CONTIENE I SITI DI LEGAME PER ENTRAMBI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
I SUBSTRATI PEPTIDE E UNITË ISOPRENOIDE ,ENZIMA RICHIEDE LA PRESENZA DI -G PER ESPLICARE LA SUA AZIONE 4RA I SUBSTRATI DELLA &4 POSSONO ESSERE INCLUSI LE PROTEINE 2AS LE LAMINE PROTEINE IMPLI CATE NELLA STRUTTURA DELLA MEMBRANA NUCLEARE LE PROTEINE 2HO" E 2HO% CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE E ORGANIZZAZIONE DEL CITOSCHELETRO E VARIE PROTEINE IMPLICATE NELLA VISIONE TRASDUCINA RODOPSINCHINASI GUANOSINA MONOFOSFATO FOSFODIESTERASI D CICLICA 'LI INIBITORI DELLA &4 &4) SONO STATI SVILUPPATI ATTRAVERSO TRE APPROCCI GENERALI A INI BITORI COMPETITIVI DI #!!8 PEPTIDOMIMETICI CHE COMPETONO CON LA &4 PER IL LEGAME CON LA PORZIONE #!!8 DI 2AS B INIBITORI COMPETITIVI DEL FARNESILDIFOSFATO &$0 CIOÒ ANALOGHI DELL&$0 CHE COMPETONO CON QUESTA MOLECOLA PER IL LEGAME CON &4 C INIBITORI BISUBSTRATO CIOÒ ANALOGHI DI ENTRAMBI I SUBSTRATI !LTRI APPROCCI TUTTAVIA HANNO CON SENTITO LO SVILUPPO DI VARI COMPOSTI STRUTTURALMENTE E FUNZIONALMENTE NON CORRELATI CHE RAPPRESENTANO INIBITORI NON PEPTIDOMIMETICI DELLA &4 !TTUALMENTE SONO IN FASE ATTIVA DI VALUTAZIONE CLINICA TRE AGENTI ETEROCICLICI NON PEPTIDOMIMETICI $UE DI QUESTI 2 TIPIFARNIB ZARNESTRA E 3#( LONAFARNIB SARASAR SONO BIODISPONIBILI PER VIA ORALE MENTRE IL TERZO "-3 Ò SOMMINISTRATO PER VIA ENDOVENOSA ,A STRATEGIA DI INIBIRE LA PROTEINA 2AS TUTTAVIA Ò STATA OGGETTO DI CRITICHE IN SEGUITO ALLOSSERVAZIONE CHE LEFFETTO INIBITORIO SULLA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN VITRO ED IN VIVO NON Ò LIMITATO ALLE CELLULE CONTENENTI UN GENE RAS MUTATO $A UNA PARTE LEFFETTO INIBITORIO DEGLI &4) SEMBRA ESSERE ADDIRITTURA MAGGIORE NELLE CELLULE CONTENENTI UN GENE RAS NATIVO $ALLALTRA LA FARNESILAZIONE NON Ò LUNICO MECCANISMO IN CAUSA PER LA MODIlCAZIONE POST TRASLAZIONALE DELLE PROTEINE 2AS POTENDO QUESTE ESSERE ATTIVATE ANCHE DALLA ''4 $I QUESTO ENZIMA ESISTONO DUE TIPI )L TIPO ) ''4 ) TRASFERISCE UN GRUPPO GERANIGERANILICO DAL GERANILGERANILDIFOSFATO ''$0 ANCHE A PROTEINE CONTENENTI LA SEQUENZA #!!8 )L TIPO ''4 )) INVECE TRASFERISCE GRUPPI GERANIGERANILICI DAL ''$0 A PROTEINE CONTENENTI DUE RESIDUI CISTEINICI CARBOSSI TERMINALI #8# 1UASI TUTTE QUESTE PROTEINE ' SONO MEMBRI DELLA FAMIGLIA 2AB COINVOLTE NELLA REGOLAZIONE DELLE PROPRIETË SECRETORIE DELLA CELLULA 1UESTE OSSERVAZIONI HANNO INDOTTO A RITENERE CHE LA CITOTOSSICITË DEGLI &4) POSSA ESSERE IN RAPPORTO A MECCANISMI ALTERNATIVI µ STATA COSÖ AVANZATA LIPOTESI CHE POSSA ESSERE INTERESSATA LA PROTEINA 2HO" IMPLICATA NELLA REGOLAZIONE DELLACTINA DEL CITOSCHELETRO E DEI PROCESSI DI ADESIONE E PROLIFERAZIONE CELLULARE 3IMILMENTE ALLE PROTEINE 2AS ESSA PUÛ ESSERE SIA FARNESILATA CHE GERANILGERANILATA ,A FORMA FARNESILATA 2HO" & PROMUOVE LA TRASFORMAZIONE CELLULARE MENTRE QUELLA GERANILGERANILATA 2HO" '% LA INIBISCE ,A SOM MINISTRAZIONE DI &4) PERTANTO INIBENDO LA FARNESILAZIONE DETERMINEREBBE UN ACCUMULO DI 2HO" '' CHE MEDIANTE ATTIVAZIONE DI P7!& UNA CHINASI CON AZIONE INIBITRICE SUL CICLO CELLULARE ED ALTRI MECCANISMI CONDURREBBE ALLINIBIZIONE DEL CICLO CELLULARE E DEL FENOTIPO TRASFORMATO &IG 0OICHÏ TUTTAVIA LA FARNESILAZIONE RIGUARDA VARIE ALTRE PROTEINE CELLULARI ALTRI MECCANISMI DAZIONE DEGLI &4) SONO OGGETTO DI STUDIO #OMPLESSIVAMENTE GLI &4) NON SEMBRANO AVERE UNELEVATA ATTIVITË ANTITUMORALE COME AGEN TI SINGOLI ED Ò VEROSIMILE CHE POSSANO AVERE UN RUOLO SOLO IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE O ALLA RADIOTERAPIA CONSIDERATE LE LORO PROPRIETË RADIOSENSIBILIZZANTI
&IG %FFETTI DEGLI INIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI SU 2HO" PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,INIBIZIONE DEGLI EFFETTORI A VALLE DI 2AS HA RIGUARDATO QUELLO lNORA MEGLIO CARATTERIZ ZATO RAPPRESENTATO DALLA SERIN TREONIN CHINASI 2AF 1UESTA CHINASI NON RECETTORIALE Ò RICHIAMATA SULLA MEMBRANA CELLULARE DA 2AS '04 DOVE Ò ATTIVATA DA UN FATTORE ANCORA NON NOTO ,A LOCALIZZAZIONE DI 2AF SULLA MEMBRANA PLASMATICA Ò INDISPENSABILE PER LA SUA ATTIVAZIONE ,A PROTEINA 2AF PUÛ ESSERE ATTIVATA ANCHE DA ALTRI MECCANISMI QUALI "CL %SSA Ò INIBITA DALLOLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO FOSFOTIORATO )3)3 DIRETTO CONTRO LM2.! DELLA PROTEINA E DA VARIE SOSTANZE CHIMICHE A BASSO PESO MOLECOLARE 'LI STUDI DI FASE ) CON )3)3 HANNO EVIDENZIATO UNA BUONA TOLLERABILITË E SONO STATI ASSOCIATI A FEBBRE E ASTENIA INFUSIONI BREVI O A MIELOSOPPRESSIONE INFUSIONI PROLUNGATE 3TUDI DI FASE )) SONO IN CORSO IN VARI TUMORI PROSTATA COLON RETTO OVAIO POLMONE PANCREAS )L 0)+!KT PATHWAY VEDI CAP RAPPRESENTA IL BERSAGLIO DI VARI FARMACI IN VIA DI SPE RIMENTAZIONE IN DIVERSE NEOPLASIE M4/2 MAMMALIAN 4ARGET OF 2APAMYCIN DETTO ANCHE &2!0 2!&4 E 2!04 Ò UNA SERIN TREONIN CHINASI DI K$ CHE FA PARTE DI UNA FAMIGLIA DI PROTEINCHINASI DENOMINATE PHOSPHOINOSITIDE KINASE RELATED KINASES 0)++ COINVOLTE IN VARIE FUNZIONI CELLULARI RIGUARDANTI LA PROGRESSIONE E I CHECKPOINT DEL CICLO CELLULARE .ELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI ATTIVATE DALLINTERAZIONE DI FATTORI DI CRESCITA CON I PROPRI RECETTORI &IG M4/2 FUNZIONA A VALLE DI 0)+!KT 0+ CATALIZZA LA PRODUZIONE DI 0)0 FOSFATIDILINOSITOLO TRIFOSFATO CHE ATTIVA !KT UNA PROTEINCHINASI SERIN TREONINICA LA QUALE INTERAGISCE CON VARI BERSAGLI A VALLE DIRETTAMENTE O INDIRETTA MENTE TRA CUI M4/2 !LLORCHÏ ATTIVATA &IG M4/2 ESERCITA LA SUA AZIONE SU DUE PROTEINE DISTINTE CHE REGOLANO LA TRADUZIONE ,A PRIMA %"0 % BINDING PROTEIN Ò UNA PROTEINA A BASSO PESO MOLECOLARE CHE AGISCE COME FATTORE DI INIZIO DELLA TRADUZIONE !LLORCHÏ NON Ò FOSFORILATA CELLULE QUIESCENTI ESSA Ò PREVALENTEMENTE LEGATA A E)& % CHE INIBISCE LA SUA ATTIVITË !LLORCHÏ INVECE Ò FOSFORILATA DA M4/2 VIENE LIBERATO E)& % CHE LEGANDOSI AD ALTRE PROTEINE E)& ' " E ! FORMA IL COMPLESSO E)& & CHE AUMENTA LA TRADUZIONE DI M2.! FACILITANDO LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE M2.! DELLA CICLINA $ ,A RAPA MICINA UN INIBITORE DI M4/2 RIDUCENDO LA TRADUZIONE DI M2.! INIBISCE LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE DA ' A 3
&IG M4/2 PATHWAY E INIBIZIONE DI M4/2
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
)L SECONDO BERSAGLIO MODULATO A VALLE DA M4/2 Ò UNA PROTEINA DENOMINATA PSK P3 KINASE CHE ALLORCHÏ FOSFORILATA DA M4/2 DETERMINA A SUA VOLTA LA FOSFORILAZIONE DI 3 UNA PROTEINA RIBOSOMIALE 3 #IÛ SI TRADUCE IN UN AUMENTO DELLA TRADUZIONE DI M2.! CHE CODIlCANO PROTEINE RIBOSOMIALI ELONGATION FACTORS E )'& )) ,A RAPAMICINA SOPPRIME RAPIDAMENTE LATTIVITË DI PSK 0ERTANTO IL RISULTATO lNALE DELLINIBIZIONE DI M4/2 DA PARTE DELLA RAPAMICINA Ò LARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN ' E LINDUZIONE DELLAPOPTOSI 3EBBENE LEFFETTO ANTITUMORALE DELLA RAPAMICINA SIROLIMUS SIA STATO DIMOSTRATO IN LINEE CELLULARI DI VARI TUMORI IL FARMACO Ò REGISTRATO PER IL SUO POTENTE EFFETTO IMMUNOSOP PRESSIVO IN QUANTO Ò IN GRADO DI INIBIRE LATTIVAZIONE E LA PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI 4 IN SEGUITO A STIMOLAZIONE DA PARTE DI ANTIGENI E CITOCHINE ), ), ), NONCHÏ LA PRODUZIONE DI ANTICORPI 'LI EFFETTI COLLATERALI PIá IMPORTANTI DELLA RAPAMICINA SONO IPERCOLESTEROLEMIA IPERTRIGLICERIDEMIA LINFOPENIA PIASTRINOPENIA MUCOSITE ARTRALGIE ED INFEZIONI 5N ESTERE IDROSOLUBILE DI SIROLIMUS TEMSIROLIMUS ##) DOTATO DI ATTIVITË ANTITUMORALE E SCARSAMENTE IMMUNOSOPPRESSIVO Ò IN FASE DI SPERIMENTAZIONE SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON TUMORI DEL RENE E DELLA MAMMELLA M4/2 Ò INIBITO ANCHE DA UN ALTRO AGENTE 2!$ #ICLO CELLULARE ,A PERDITA DEL CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE Ò UNA CARATTERISTICA FONDAMENTALE DELLA CEL LULA NEOPLASTICA PER CUI NUMEROSI SFORZI SONO STATI RIVOLTI A CERCARE DI INIBIRE LATTIVITË DI MOLECOLE CHIAVE COINVOLTE IN QUESTO PROCESSO &ONDAMENTALMENTE SI Ò CERCATO DI INIBIRE LE CHINASI CICLINA DIPENDENTI #$+ O LE CHINASI DEI CHECKPOINT 'LI INIBITORI DELLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI SONO RAPPRESENTATI DA UNA SERIE DI PICCOLE MOLECOLE CHE NONOSTANTE ABBIANO STRUTTURE DIVERSE IN GENERE AGISCONO COMPETENDO CON L!40 PER IL LEGAME CON IL SITO CATALITICO DELLE #$+ ,EFFETTO lNALE Ò LARRESTO DEL CICLO IN ' O ' E LINDUZIONE DELLAPOPTOSI ,A SPECIlCITË DI QUESTI INIBITORI VARIA A SECONDA DEL COMPOSTO 4ABELLA 2ELATIVA MENTE ASPECIlCI SONO DIMETILAMINOPURINA ISOPENTENILADENINA STAUROSPORINA E 5#. CHE OLTRE AD INIBIRE LA PROTEINCHINASI AGISCONO ANCHE SU ALTRI ENZIMI /LOMUCINA ROSCO VITINA PURVANOLOLO BUTIROLATTONE E I PAULLONI HANNO UNAZIONE RELATIVAMENTE SELETTIVA PER #$+ E #$+ )N PARTICOLARE #9# CYCLACEL 2 ISOMERO DELLA ROSCOVITINA Ò UN POTENTE INIBITORE DI #$+ PER OS &LAVOPIRIDOLO ED INDIRUBINA HANNO UNAZIONE SPECIlCA SU VARIE #$+ )L PIá STUDIATO TRA QUESTI COMPOSTI Ò ALVOCIDIB mAVOPIRIDOLO CHE Ò UN INIBITORE PAN #$+ SELETTIVO ,E CHINASI CHE OPERANO A LIVELLO DEI CHEKPOINT DEL CICLO CELLULARE SONO PREVALENTEMENTE LE CHINASI 0) !4- !42 $.! 0+ E LE CHINASI DEI CHECKPOINT #HK E #HK )L PIá STUDIATO DEGLI INIBITORI DELLE CHINASI DEI CHECKPOINT Ò 5#. IDROSSIO STAUROSPORINA UN INIBITORE DELLA PROTEINCHINASI # 0+# SULLA QUALE AGISCE IN MANIERA PIá SELETTIVA DELLA STAUROSPORINA #HIMICAMENTE QUESTI AGENTI SONO INDOLOCARBAZOLI 'LI EFFETTI DI 5#. POSSONO VARIARE IN RAPPORTO ALLA DOSE ED AL TIPO DI CELLULA SU CUI AGISCE E SONO RAPPRESENTATI DA A ABROGAZIONE DEI CHECKPOINT DEL CICLO CELLULARE B ACCUMULO DELLE CELLULE IN ' C INDUZIONE DELLAPOPTOSI !LLORCHÏ SI USANO DOSI CHE POSSONO ESSERE OTTENUTE CLINICAMENTE 5#. AGISCE COME SENSIBILIZZANTE DEGLI AGENTI CHE PROCURANO UN DANNO AL $.! E DEGLI ANTIMETABOLITI ATTRAVERSO IL SUO EFFETTO INIBITORE SUI CHECKPOINT DELLE FASI ' E 3 0ER IL CHECKPOINT ' IL BERSAGLIO DI 5#. Ò #DC# VEROSIMILMENTE IN VIA INDIRETTA ATTRAVERSO LINIBIZIONE DI #HK ,ABROGAZIONE DEL CHECKPOINT DELLA FASE 3 AVVIENE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DI 20! UNA PROTEIN CHINASI $.! DIPENDENTE $.! 0+
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A CAFFEINA ESERCITA LA SUA AZIONE AGENDO SU !4- E !42 ,A WORTMANNINA Ò UN METABOLITA FUNGINO CHE INIBISCE IRREVERSIBILMENTE 0)+ ! CONCEN TRAZIONI PIá ELEVATE INIBISCE ANCHE $.! 0+ E !4- 5N NUOVO INIBITORE DEL CICLO CELLULARE Ò RAPPRESENTATO DA % CHE CHIMICAMENTE Ò CLOROINDOLIL SULFONAMIDE ED Ò UTILIZZATO PER VIA EV %SSO INDUCE LARRESTO DEL CICLO SIA IN ' 3 CHE IN ' - MA CONTRARIAMENTE A mAVOPIRIDOLO E 5#. CHE INTERAGISCONO DIRETTAMENTE CON GLI ENZIMI MODULA LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE INDIRETTAMENTE TRAMITE P E P )N FASE ) INIZIALE Ò LA SPERIMENTAZIONE DI 2O UNA PICCOLA MOLECOLA ATTIVA PER VIA ORALE CHE INIBISCE LE #$+ E E LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA DETERMINANDO LARRESTO DELLA CELLULA IN FASE - SEGUITO DA APOPTOSI !NGIOGENESI E VASI SANGUIGNI $A UN PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO LE MODALITË ATTRAVERSO CUI SI PUÛ AGIRE SUI VASI DEL TUMORE SONO FONDAMENTALMENTE DUE A ATTRAVERSO AGENTI ANTIANGIOGENETICI ANTIANGIOGENIC AGEN TS CHE INIBISCONO LA FORMAZIONE DI NUOVI VASI NEL TUMORE COME INIZIALMENTE PROPOSTO DA *UDAH &OLKMAN ALLINIZIO DEGLI ANNI B MEDIANTE AGENTI A BERSAGLIO VASCOLARE VASCULAR TARGETING AGENTS CHE AGISCONO SUI VASI SANGUIGNI GIË FORMATI BLOCCANDO IL mUSSO EMATICO )L MECCANISMO DAZIONE CONSISTE NELLA DISTRUZIONE DELLA STRUTTURA DELLE CELLULE ENDOTELIALI CON RAPIDA OCCLUSIONE DEI VASI FORMAZIONE DI COAGULI E CONSEGUENTE ISCHEMIA E NECROSI ,O SVILUPPO DEI VASI EMATICI E LINFATICI NELLEMBRIONE NEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DOPO DANNO TISSUTALE E NELLE MALATTIE Ò MODULATO DA VARIE PROTEINE APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA DEL VASCULAR ENDOTELIAL GROW FACTOR 6%'& ! 6%'& " 6%'& # 6%'& $ 6%'& % E PLA CENTA GROWTH FACTOR ;0)'&= E DAI LORO RECETTORI 6%'&2 6%'&2 E 6%'&2 ,AZIONE DEI RECETTORI IN PARTE SI SOVRAPPONE MA OGNUNO DI ESSI HA UN RUOLO INDIPENDENTE NELLANGIOGENESI &IG 6%'&2 NOTO ANCHE COME < FMS LIKE TYROSINE KINASE Ò UN RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'& ! 6%'& " E 0)'& E PUÛ MODULARE LA FORMAZIONE DI VASI NELLEM BRIONE E NELLADULTO 6%'&2 NOTO ANCHE COME &LK +$2 FETAL LIVER KINASEKINASE INSERT DOMAIN CONTAINING RECEPTOR +$2 Ò LOMOLOGO UMANO DELLA TIROSINCHINASI RECET TORIALE MURINA &LK Ò UN RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'& ! E LE FORME PROCESSATE DI 6%'& # 6%'& $ 6%'& % ED Ò IL MEDIATORE PIá IMPORTANTE DEGLI EFFETTI lSIOLOGICI E PATOLOGICI DI 6%'& ! SULLE CELLULE ENDOTELIALI DEI VASI DI CUI STIMOLA LA PROLIFERAZIONE SOPRAVVIVENZA MIGRAZIONE E PERMEABILITË 6%'&2 NOTO ANCHE COME < Ò UN RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'& # E 6%'& $ ED Ò ESPRESSO SOLO SULLENDOTELIO DEI VASI LINFATICI PER CUI HA UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA LINFANGIOGENESI DELLORGANISMO MATURO ,E NEUROPILINE .20 E .20 COSTITUISCONO UNALTRA CLASSE DI RECETTORI NON TIROSINCHI NASICI AD ALTA AFlNITË PER 6%'& E SONO ESPRESSE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI E NERVOSE %SSE HANNO IMPORTANZA PER GUIDARE LA CRESCITA DEGLI ASSONI E REGOLARE LANGIO GENESI ,ATTIVITË DI 6%'& PUÛ ESSERE MODULATA ATTRAVERSO I RECETTORI .20 ) FATTORI DI CRESCITA DELLA FAMIGLIA 6%'& SONO RAPPRESENTATI DA UNA SERIE DI PROTEINE CON ATTIVITË ANGIOGENETICA LA PIá POTENTE DELLE QUALI Ò 6%'& ! O 6%'& INIZIALMENTE IDENTIlCATA COME 60& VASCULAR PERMEABILITY FACTOR ,A SUA ESPRESSIONE STIMOLATA SO PRATTUTTO DALLIPOSSIA DETERMINA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI ANGIOGENESI ED AUMENTO DELLA PERMEABILITË VASALE 6%'& " Ò CORRELATO A 6%'& ! DA UN PUNTO DI VISTA STRUTTURALE MA LA SUA ESPRESSIONE Ò STABILE E NON Ò ULTERIORMENTE STIMOLATA DAI FATTORI CHE INDUCONO LESPRESSIONE DI 6%'& ! )L SUO RUOLO Ò SOPRATTUTTO IMPORTANTE NELLANGIOGENESI A LIVELLO CARDIACO
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG 6%'& E I SUOI RECETTORI ,E VARIE PROTEINE 6%'& SI LEGANO A TIROSINCHINASI RECETTORIALI DETERMI NANDO LA DIMERIZZAZIONE E LATTIVAZIONE DEL RECETTORE CON CONSEGUENTE TRASDUZIONE DI SEGNALI CHE MODIl CANO IL COMPORTAMENTO DELLA CELLULA 6%'&2 Ò IMPORTANTE PER LO SVILUPPO DEI VASI ED Ò UN RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'& ! E LE FORME MATURE DI 6%'& # 6%'& $ 6%'& % 6%'&2 Ò UN RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'& ! 6%'& " 0)'& E MODULA LA FORMAZIONE DI VASI EMATICI SIA NELLEMBRIONE CHE NELLADULTO 6%'&2 Ò UN RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'& # 6%'& $ ED Ò SOPRATTUTTO IMPORTANTE PER LA LINFANGIOGENESI NELLORGANISMO MATURO .20 NEUROPILIN 0)'& PLACENTA GROWTH FACTOR 6%'& VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'&2 VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTOR -ODIlCATA DA +ARKKAINEN -* 0ETROVA 46 /NCOGENE
6%'& # Ò IDENTICO PER IL A 6%'& ! ED Ò SINTETIZZATO COME PRECURSORE PROTEICO CHE Ò PROCESSATO PROTEOLITICAMENTE PER GENERARE FORME CON MAGGIORE AFlNITË COI PROPRI RECETTORI 6%'& $ HA UNANALOGIA DEL CON 6%'& # ED Ò ANCHESSO SECRETO COME PRECURSORE CHE VA SUCCESSIVAMENTE INCONTRO A PROTEOLISI 6%'& # E 6%'& $ REGOLANO LA CRESCITA DEI VASI LINFATICI E HANNO UN RUOLO NELLANGIOGENESI SIA lSIOLOGICA CHE PATOLOGICA FAVORENDO LE METASTASI PER VIA LINFATICA .EL FEBBRAIO Ò STATO APPROVATO DALL&$! PER USO CLINICO IL BEVACIZUMAB UN -AB UMANIZZATO CON ELEVATA AFlNITË E SPECIlCITË PER 6%'& ! 4UTTAVIA CONSIDERATA LA COM PLESSITË DELLANGIOGENESI VARIE STRATEGIE SONO IN CORSO DI STUDIO CON LOBIETTIVO DI INIBIRLA &IG !NTICORPI MONOCLONALI POSSONO ESSERE USATI ANCHE CONTRO ALTRI 6%'& PER ES 6%'& # O 6%'& $ O CONTRO I LORO RECETTORI PER INIBIRNE IL LEGAME COL LIGANDO O LA DIMERIZZAZIONE !LTERNATIVAMENTE POSSONO ESSERE PREPARATE VERSIONI SOLUBILI DEL DOMINIO EXTRACELLULARE DI UN RECETTORE 6%'& PER ES 6%'&2 PER SEQUESTRARE 6%'& # E 6%'& $ 5N ULTERIORE APPROCCIO Ò QUELLO DI USARE PICCOLE MOLECOLE ATTIVE PER VIA ORALE CHE INI BISCONO LATTIVITË TIROSINCHINASICA DI UN RECETTORE O DI PIá RECETTORI 4RA QUESTE UNATTIVITË PROMETTENTE Ò RIPORTATA PER 35 UN AGENTE ANTI ANGIOGENETICO A BERSAGLIO MULTIPLO USATO ALLA DOSE DI MGDIE PO PER SETT SEGUITE DA SETT DI RIPOSO )N PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI VARI SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE RENE TUMORE NEUROENDOCRINO DEL RETTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3TRATEGIE PER INIBIRE LANGIOGENESI E LA LINFOANGIOGENESI INDOTTE DAL TUMORE ! !NTICORPI MONOCLONALI CHE INTERAGISCONO CON 6%'& #6%'& $ O CON I LORO RECETTORI IMPEDENDO IL LEGAME DEL LIGANDO COL RECETTORE O INIBENDO LATTIVAZIONE DEL RECETTORE MEDIANTE DIMERIZZAZIONE " 6ERSIONI SOLUBILI DELLA PORZIONE EXTRACELLULARE DEL RECETTORE CON SEQUESTRO DI 6%'& # E 6%'& $ CHE NON POSSONO QUINDI LEGARSI AI LORO RECETTORI SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI # 0ICCOLE MOLECOLE INIBITRICI DEL DOMINIO CATALITICO DEL RECETTORE CON BLOCCO DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI PRO ANGIOGENETICI
ADENOCARCINOMA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA ')34 IMATINIB RESISTENTE EVIDENZIANDO LA POSSIBILITË DI AGIRE SU NEOPLASIE MOLTO DIVERSE TRA DI LORO ,A TOSSICITË Ò COSTITUITA DA ASTENIA INGRAVESCENTE DURANTE LE SETT DI TRATTAMENTO CON REGRESSIONE NELLE SETT DI RIPOSO COLORAZIONE GIALLA DELLA CUTE E DELLE URINE DEPIGMENTAZIONE DEI CAPELLI E DI TUTTI I PELI CORPOREI REVERSIBILE NELLE SETT DI RIPOSO LESIONI MICROVASCOLARI EMORRAGIE SUBUNGUEALI ARROSSAMENTO CUTANEO PERIUNGUEALE PIASTRINOPENIA IPERTENSIONE 3ONO IN CORSO STUDI TRA LALTRO IN PAZIENTI CON TUMORI DELLA MAMMELLA E DEL COLON RETTO .EL FEBBRAIO Ò STATA INVECE INTERROTTA LA SPERIMENTAZIONE DI UNALTRA PICCOLA MOLECOLA 35 O SEMAXANIB PER UNINCIDENZA ECCESSIVAMENTE ALTA DI FENOMENI TROMBOTICI GRAVI 5NATTIVITË ANTIANGIOGENETICA Ò POSSEDUTA ANCHE DA VARI FARMACI CHEMIOTERAPICI PER ES CICLOFOSFAMIDE PACLITAXEL DOXORUBICINA VINCRISTINA A DOSI INFERIORI A QUELLE NECESSARIE PER AVERE UN EFFETTO CITOCIDA SULLE CELLULE TUMORALI ,A SOMMINISTRAZIONE CONTINUA O FRE QUENTE DI FARMACI ANTI ANGIOGENETICI A BASSE DOSI Ò DETTA TERAPIA METRONOMICA 0OICHÏ LE CELLULE ENDOTELIALI PRESENTI NEL TUMORE HANNO UN RITMO MOLTIPLICATIVO INFERIORE A QUELLO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE UNA SIMILE STRATEGIA PUÛ COLPIRE PREFERENZIALMENTE LE CELLULE ENDOTELIALI MENTRE DOSI DI CHEMIOTERAPICI IN BOLO CON INTERVALLO PROLUNGATO TRA LE SINGOLE SOMMINISTRAZIONI HANNO UN DEBOLE EFFETTO INIBITORIO SULLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI 0ERTANTO LASSOCIAZIONE DI FARMACI CHEMIOTERAPICI DOTATI DI ATTIVITË ANTI AN GIOGENETICA CON ALTRI AGENTI QUALI -AB ANTI 6%'& PUÛ AVERE UN EFFETTO SINERGICO 4RA I VARI AGENTI A BERSAGLIO VASCOLARE ALCUNI SONO COSTITUITI DA MOLECOLE CHE SI LEGANO ALLA TUBULINA )N FASE DI SVILUPPO CLINICO Ò LA COMBRETASTATINA ! FOSFATO #!0 CHE Ò UN PROFARMACO PIá IDROSOLUBILE DEL COMPOSTO MADRE COMBRETASTATINA ! #! ISOLATO DA UN ALBERO DEL 3UD !FRICA #OMBRETUM CAFFRUM IN SEGUITO ALLOSSERVAZIONE CHE GLI :ULU NE USAVANO GLI ESTRATTI COME MEDICAMENTO #!0 NOTA CON LA SIGLA !6% E PRECEDENTEMENTE ANCHE COME !# O !6% ! Ò CONVERTITA IN #! DA FOSFATASI ENDOGENE PRESENTI NEL PLASMA E SULLE CELLULE ENDO TELIALI ,A COMBRETASTATINA HA UNA STRUTTURA SIMILE A QUELLA DELLA COLCHICINA E SI LEGA AL SITO DI LEGAME DELLA COLCHICINA SULLA TUBULINA DEPOLIMERIZZANDO I MICROTUBULI )N STUDI PRECLINICI #!0 HA RIDOTTO SIGNIlCATIVAMENTE IL mUSSO EMATICO IN TUMORI MURINI ESERCITANDO SOLO UN MODESTO EFFETTO INIBITORE SULLA CRESCITA NEOPLASTICA .ON HA PERTANTO EFFETTI CITOTOSSICI TRADIZIONALI E PUÛ ESSERE PIá EFlCACE IN ASSOCIAZIONE ALLE TERAPIE CONVENZIONALI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
4ABELLA !GENTI ANTI ANGIOGENETICI E ANTI VASCOLARI IN FASE DI SVILUPPO !GENTE
"ERSAGLIO
&ASE DI SVILUPPO
!NTICORPI NONOCLONALI CONTRO 6%'& ! "EVACIZUMAB
6%'& !
!PPROVATO
2ECETTORE SOLUBILE PROTEINA CHIMERICA 6%'& 4RAP
6%'& !
&ASE )
!NTICORPI CONTRO 6%'&2 )-# B
6%'&2
&ASE )
6%'&2 6%'&2 6%'&2 0$'&2 +)4 C &MS 6%'&2 6%'&2 6%'&2 0$'&2 +)4 2ET 6%'&2 6%'&2 0$'&2 +)4 < C &MS 6%'&2 %'&2 6%'&2 &'&2 6%'&2 6%'&2 6%'&2
&ASE )))
)NIBITORI DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI 04+ :+ !-' 35 :$ #0 !:0
&ASE ))) &ASE )) ))) &ASE )) &ASE ) )) &ASE )
)NIBITORI DIRETTI DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI !"4 #$ ENDOTELIALE !NGIOSTATINA 6ARI 4ALIDOMIDE 2IDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI 4.&D
&ASE ) )) &ASE ) !PPROVATO
)NIBITORI DELLE INTEGRINE -EDI #ILENGITIDE %-$
)NTEGRINA DVE )NTEGRINA DVE
&ASE ) )) &ASE ) ))
4UBULINA ENDOTELIALE 4UBULINA ENDOTELIALE )NDUZIONE DI 4.&D
&ASE )) &ASE ) &ASE )
!GENTI ANTI VASCOLARI #OMBRETASTATINA ! FOSFATO !6% :$ !3 $-8!!
-ODIlCATA DA %SKENS &! "R * #ANCER
.ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI VARI AGENTI ANTI ANGIOGENETICI E ANTI VASCOLARI IN FASE DI STUDIO !POPTOSI ,A CONOSCENZA PIá APPROPRIATA DELLE PROTEINE CHE HANNO UN RUOLO CENTRALE NELLAPOPTOSI E DEI MECCANISMI CHE A MONTE NE CONDIZIONANO LATTIVITË HA FORNITO NUOVE OPPORTUNITË NELLA TERAPIA DEL CANCRO 1UESTE SONO RAPPRESENTATE SIA DA UNA MIGLIORE UTILIZZAZIONE DI FARMACI GIË ESISTENTI IN CONSIDERAZIONE DI UNA MAGGIORE CONOSCENZA DEI LORO EFFETTI SUL PROCESSO APOPTOTICO E SIA DALLO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI CHE POSSONO INTERFERIRE DIRETTAMENTE O INDIRETTAMENTE CON LAPOPTOSI ,A LINEA DI RICERCA PIá IMPORTANTE ATTUALMENTE RIGUARDA GLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO CONTRO LM2.! DI "CL LA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA CHE IN ALCUNI TUMORI PER ESEMPIO LINFOMI FOLLICOLARI A CELLULE " Ò PRODOTTA IN ELEVATE QUANTITË PER UNA TRASLOCAZIONE CROMO SOMICA DEL GENE "CL µ DA CONSIDERARE ANCHE TUTTAVIA CHE VIRTUALMENTE TUTTI GLI AGENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ANTITUMORALI INVIANO SEGNALI DI MORTE ALLA CELLULA CHE POSSONO ESSERE MEDIATI DAL RILASCIO DI CITOCROMO # MITOCONDRIALE )N CORSO DI VALUTAZIONE CLINICA IN VARI TUMORI LEUCEMIA LINFATICA CRONICA MIELOMA MULTIPLO .3#,# MELANOMA Ò IL FARMACO OBLIMERSEN UN OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO CHE LEGANDOSI ALLM2.! DI "CL BLOCCA LA PRODUZIONE DELLA PROTEINA E CONSEGUENTEMENTE FAVORISCE LAPOPTOSI NELLE CELLULE NEOPLASTICHE )NOLTRE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI "CL SI PUÛ ANCHE POTENZIARE LEFFETTO PROA POPTOTICO DEGLI AGENTI ANTITUMORALI RENDENDO RAZIONALE LASSOCIAZIONE DI UN ANTISENSO CON I FARMACI CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALI )N FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA INIZIALE SONO ANCHE ANTICORPI AGONISTI DIRETTI CONTRO IL RECETTORE 42!), 2 .UMEROSI FARMACI CHE INTERFERISCONO COI MECCANISMI TRASCRIZIONALI POSSONO ANCHE REGOLARE INDIRETTAMENTE LESPRESSIONE DEI GENI DELLAPOPTOSI #OSÖ I RETINOIDI E I REXINOIDI SOPPRIMONO LESPRESSIONE DI GENI ANTI APOPTOTICI DELLA FAMIGLIA "CL "CL "CL 8, SIMILMENTE AL TROGLITAZONE CHE SI LEGA A 00!2J !LCUNI FARMACI CHE MODULANO 00!2J RIDUCONO ANCHE I LIVELLI DI &,)0 UN ANTAGONISTA DELLA CASPASI SENSIBILIZZANDO DI CONSEGUENZA LE CELLULE TUMORALI AI DEATH LIGANDS DELLA FAMIGLIA 4.& 5NAZIONE INDI RETTA SULLAPOPTOSI Ò ANCHE SVOLTA DAGLI INIBITORI DELLA ISTONE DEACETILASI ESSENDO IN GRADO DI RIDURRE LA TRASCRIZIONE DI PROTEINE ANTI APOPTOTICHE DELLA FAMIGLIA "CL )NlNE ANCHE LINIBIZIONE DI VARIE TIROSINCHINASI RECETTORIALI PER ES (%2 %'&2 )'&2 Ò PREVEDIBILE CHE BLOCCHI IL PATHWAY !KT RENDENDO LE CELLULE NEOPLASTICHE PIá SENSIBILI ALLAPOPTOSI )NVASIONE E METASTASI !FlNCHÏ LE PROPRIETË INVASIVE DI UN TUMORE POSSANO MANIFESTARSI Ò NECESSARIO SUPERARE ALCUNE BARRIERE CHE SI OPPONGONO AL MOVIMENTO DELLE CELLULE 1UESTE BARRIERE SONO CO STITUITE DALLA MEMBRANA BASALE DALLA MATRICE EXTRACELLULARE EXTRACELLULAR MATRIX %#- E DALLE CONNESSIONI NORMALI DELLE CELLULE COL PROPRIO MICROAMBIENTE VEDI CAP ,A %#- Ò COSTITUITA DA AGGREGATI DI PROTEINE DEL TESSUTO CONNETTIVO COMPRENDENTI COL LAGENO lBRILLARE E NON lBRILLARE ELASTINA GLICOPROTEINE VARIE LAMININA lBRONECTINA ENACTINA PROTEOGLICANI E GLICOSAMINOGLICANI CHE INTERAGISCONO TRA DI LORO MEDIANTE LE GAMI COVALENTI E NON COVALENTI PER FORMARE MATERIALI ALTAMENTE INSOLUBILI ,A %#- SERVE COME SCHELETRO DEI TESSUTI COME MEZZO DI COMUNICAZIONE TRA LE CELLULE E COME BARRIERA TRA I TESSUTI E IL SISTEMA VASCOLARE .EI TUMORI TUTTAVIA LO STROMA SPECIALIZZATO PRESENTE NELLA MASSA NEOPLASTICA SVOLGE LATTIVA FUNZIONE DI FORNIRE FATTORI VARI CHE FAVORISCONO LA PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA ,INTEGRITË DELLA MATRICE EXTRACELLULARE DURANTE I PROCESSI DI ANGIOGENESI MORFOGENESI E RIMODELLAMENTO DEI TESSUTI Ò MANTENUTA DALLATTIVITË DI ENZIMI IDROLITICI DETTI PROTEASI O PROTEINASI SOPRATTUTTO DALLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE --0 ,E CELLULE HANNO LA CAPACITË DI MODIlCARE LA STRUTTURA DELLA MATRICE MODULANDO LESPRESSIONE DI --0 E DI INIBITORI ENDOGENI DELLE PROTEINASI QUALI 4)-0 TISSUE INHIBITORS OF METALLOPROTEINASES E D MACROGLOBULINA ,E --0 SONO SINTETIZZATE DA MACROFAGI NEUTROlLI LINFOCITI 4 CELLULE ENDOTELIALI CONDRO CITI E CELLULE TUMORALI E POSSONO ESSERE RAGGRUPPATE IN TRE CLASSI COLLAGENASI STROMELISINE E GELATINASI %SISTONO ANCHE VARI TIPI DI 4)-0 OGNUNO DEI QUALI Ò IN GRADO DI INIBIRE LE METALLOPROTEINASI LEGANDOSI AD UN SITO SPECIlCO DELLENZIMA ,E --0 APPARTENGONO ALLA FAMIGLIA DELLE ENDOPEPTIDASI CONTENENTI ZINCO COMPLESSI VAMENTE DENOMINATE METZINCINE 5NA VOLTA ATTIVATI QUESTI ENZIMI DEGRADANO VARI COMPONENTI DELL%#- 3TRUTTURALMENTE LE --0 HANNO IN COMUNE VARI DOMINI QUALI UN LOCUS DI ATTIVAZIONE 02#'80$ Ò LA SEQUENZA DEGLI AMINO ACIDI DOVE 8 INDICA QUALSIASI AMINO ACIDO AL LESTREMITË AMINO TERMINALE ED UN DOMINIO CHE LEGA LO ZINCO NEL SITO CATALITICO !LTROVE NEL DOMINIO CATALITICO SONO PRESENTI UN ALTRO IONE ZINCO ED UNO IONE CALCIO
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG 3TRUTTURA DELLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE ,A STRUTTURA DI BASE CONTIENE DOMINI DALL. TERMINALE PEPTIDE SEGNALE PROPEPTIDE DOMINIO CATALITICO REGIONE CERNIERA E DOMINIO SIMIL EMOPEXINA ALLESTREMITË # TERMINALE 6ARIAZIONI --0 NON HA IL DOMINIO EMOPEXINA SIMILE -4 --0 MEMBRANE TYPE --0 PRESENTA DUE ULTERIORI DOMINI UN DOMINIO TRANSMEMBRANARIO ED UNO CITOPLASMATICO --0 E --0 HANNO UN DOMINIO lBRONECTINA SIMILE --0 PRESENTA UN DOMINIO COLLAGENE 6 SIMILE
)L PRODOMINIO . TERMINALE AGISCE COME INIBITORE INTERNO DELLATTIVITË DELLE --0 )L hPREv DOMINIO PEPTIDE SEGNALE HA COME BERSAGLIO PROTEINE PER SECREZIONE O INSERZIONE NELLA MEMBRANA CELLULARE ,A MAGGIOR PARTE DELLE --0 CONTIENE ULTERIORI DOMINI &IG ,ATTIVAZIONE DELLE --0 Ò OTTENUTA MEDIANTE RIMOZIONE DELLA PROSEQUENZA . TERMINALE DI CIRCA AMINO ACIDI !LCUNE --0 ATTIVATE POSSONO ATTIVARE ULTERIORMENTE ALTRE --0 A PARTIRE DAL PLASMINOGENO ATTRAVERSO LAZIONE DI ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO ,A PLASMINA GENERATA SULLA SUPERlCIE CELLULARE Ò UN ALTRO MECCANISMO POTENZIALE DI ATTIVAZIONE )L RUOLO DELLA --0 NEI TUMORI Ò STATO OGGETTO DI STUDIO PER MOLTI ANNI E SI MANIFESTA SIA NELLA TUMORIGENICITË CHE NELLINVASIVITË E NEL POTENZIALE METASTATICO DI VARIE NEOPLASIE SOLIDE 3PESSO NEI TUMORI LE --0 SONO IPERESPRESSE 0ERTANTO UNA PARTICOLARE ATTEN ZIONE Ò STATA RIVOLTA NEGLI ULTIMI ANNI ALLO SVILUPPO DI INIBITORI DI QUESTI ENZIMI COSTITUITI SOPRATTUTTO DA COMPOSTI A BASE DI ACIDO IDROSSAMICO IN GRADO DI CHELARE LO IONE ZINCO CHE Ò ESSENZIALE PER LO SVOLGIMENTO DELLATTIVITË CATALITICA ) RISULTATI DEGLI STUDI lNORA EFFETTUATI CON ALCUNI DI ESSI PER ES BATIMASTAT MARIMASTAT IN VARI TUMORI AVANZATI NON HANNO EVIDENZIATO UNATTIVITË ANTITUMORALE SIGNIlCATIVA ALLORCHÏ USATI COME AGENTI SINGOLI .ON Ò DA ESCLUDERE TUTTAVIA CHE GLI INIBITORI DELLE --0 POSSANO AVERE UN RUOLO MIGLIORE IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI O IN FASI PIá PRECOCI DELLA MALATTIA NEOPLASTICA %SPRESSIONE DEI GENI ,ESPRESSIONE DEI GENI PUÛ ESSERE CAMBIATA PERMANENTEMENTE DA MUTAZIONI ATTRAVERSO UNALTERAZIONE DIRETTA DELLA SEQUENZA GENETICA O DA MODIlCAZIONI EPIGENETICHE DEL $.! O DELLA CROMATINA ,E MODIlCAZIONI EPIGENETICHE CIOÒ I MECCANISMI DI REGOLAZIONE DEL GENE INDIPENDENTI DALLA SEQUENZA DEL $.! SONO ANCHESSE EREDITABILI NEL SENSO CHE PERMANGONO DOPO LA REPLICAZIONE DEL $.! E LA DIVISIONE DELLA CELLULE $A UN PUNTO DI VISTA FUNZIONALE QUESTE MODIlCAZIONI SONO STATE PARAGONATE ALLA RISCRITTURA DI UN LIBRO IN CARATTERE PER ESEMPIO GRASSETTO O CORSIVO LA SEQUENZA DELLE LETTERE CHE FORNISCONO LINFORMAZIONE NON Ò CAMBIATA MENTRE CAMBIA LIMPATTO SU CHI LEGGE ,E MODIlCAZIONI EPIGENETICHE PIá IMPORTANTI SONO LACETILAZIONE DEGLI ISTONI E LA METI LAZIONE DEL $.! .EI CARCINOMI UMANI LA CROMATINA CONTENENTE IL $.! Ò ORGANIZZATA IN UNITË RIPETITIVE DENOMINATE NUCLEOSOMI ED Ò COSTITUITA DA ISTONI ,A STRUTTURA DELLA CROMATINA HA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE DEL $.! E QUINDI DELLESPRESSIONE DEI GENI !LLORCHÒ IL $.! NEL NUCLEOSOMA Ò STRETTAMENTE CONDENSATO ATTORNO AGLI ISTONI Ò
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IMPEDITO LACCESSO AI FATTORI DI TRASCRIZIONE CROMATINA INATTIVA 3E INVECE I NUCLEOSO MI ASSUMONO UNA CONFORMAZIONE PIá APERTA CROMATINA ATTIVA I FATTORI DI TRASCRIZIONE POSSONO AVERE FACILE ACCESSO AL $.! E DARE LAVVIO ALLA TRASCRIZIONE 1UESTO PROCESSO NOTO COME RIMODELLAMENTO DEL NUCLEOSOMA Ò REGOLATO ENZIMATICA MENTE !LLORCHÏ Ò NECESSARIO TRASCRIVERE UN DETERMINATO GENE ISTONE ACETILTRANSFERASI (!4 SPECIlCHE TRASFERISCONO GRUPPI ACETILE A RESIDUI DI LISINA DI ISTONI DEL CORE DEL NUCLEOSOMA IPERACETILAZIONE DETERMINANDO LA CONFORMAZIONE APERTA #IÛ AVVIENE PERCHÏ LACETILAZIONE RIDUCE LE CARICHE POSITIVE DEI RESIDUI BASICI DI LISINA DIMINUENDO LAFlNITË DI LEGAME DELLISTONE PER I GRUPPI FOSFATO DELLO SCHELETRO DEL $.! CHE SONO ACIDI E QUINDI CARICHI NEGATIVAMENTE CON CONSEGUENTE RILASSAMENTO DELLA STRUTTURA DEL NUCLEOSOMA 4ERMINATA LA TRASCRIZIONE ALTRI ENZIMI DEACETILANO GLI ISTONI FAVORENDO LA RICONDENSAZIO NE DEL NUCLEOSOMA E LA SOPPRESSIONE DELLESPRESSIONE DEL GENE 'LI ENZIMI DEPUTATI ALLA DEACETILAZIONE DEGLI ISTONI SONO DENOMINATI ISTONE DEACETILASI ($!# E SI RISCONTRANO IN GRANDI COMPLESSI MULTIPROTEICI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLESPRESSIONE DEI GENI ,E ($!# HANNO ANCHE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE 5N EQUILIBRIO CONTROLLATO TRA ACETILAZIONE E DEACETILAZIONE DEGLI ISTONI Ò ESSENZIALE PER UNA CRESCITA CELLULARE NORMALE 1UESTO EQUILIBRIO PUÛ ESSERE MODIlCATO NELLE CELLULE NEOPLASTICHE IN SEGUITO AD ALTERAZIONI DELLA STRUTTURA DELLESPRESSIONE DI (!4 E ($!# 3PERIMENTALMENTE GLI INIBITORI DI ($!# POSSONO INDURRE ARRESTO DELLA CRESCITA DIF FERENZIAZIONE DELLA CELLULA EO APOPTOSI IN UNA GRANDE VARIETË DI CELLULE TRASFORMATE IN COLTURA QUALI CELLULE DI CANCRO DELLA MAMMELLA DEL POLMONE DELLA PROSTATA DELLOVAIO DEL COLON DI MELANOMA NEUROBLASTOMA E LEUCEMIA ,AZIONE DI QUESTI INIBITORI Ò SELETTIVA SULLESPRESSIONE DEI GENI &IG MA NON SI CONOSCONO CON ESATTEZZA I MECCANISMI DI QUESTA SELETTIVITË 'LI INIBITORI DI ($!# APPARTENGONO A VARIE CLASSI CHIMICHE A ACIDI GRASSI A CATENA CORTA ES BUTIRRATI B ACIDI IDROSSAMICI ES TRICOSTATINA ! OXAMmATINA 3!(! C TETRAPEPTIDI
&IG -ECCANISMO DAZIONE DEGLI INIBITORI DI ($!# #ON LINIBIZIONE DI ($!# GLI ISTONI SONO ACETITATI !C E IL $.! CHE Ò STRETTAMENTE AVVOLTO ATTORNO AL CORE DI ISTONI DEACETILATI SI RILASSA E PUÛ INIZIARE LA TRASCRIZIONE DI UNO SPECIlCO SET DI GENI PRE PROGRAMMATO CON ARRESTO DELLA CRESCITA CELLULARE DIFFERENZIAZIONE EO APOPTOSI E CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA CRESCITA NEOPLASTICA -ODIlCATA DA -ARKS 0! ET AL * .ATL #ANCER )NST
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
CICLICI ES TRAPOXINA ! D PEPTIDI CICLICI ES &2 APICIDINA E BENZAMIDI ES -3 3TUDI SONO IN CORSO CON VARI COMPOSTI TRA CUI DEPSIPEPTIDE &2 &+ -3 -3 #(!0 CYCLIC HYDROXAMIC ACID CONTAMING PEPTIDE E 3!(! SUBEROYLANILIDE HYDROXAMIC ACID !LCUNI AGENTI SONO IN GRADO DI INDURRE IRREVERSIBILMENTE LA DIFFERENZIAZIONE DI CELLULE TUMORALI DETERMINANDONE CONSEGUENTEMENTE LA MORTE PROGRAMMATA 4RA QUESTI FARMACI DENOMINATI AGENTI DIFFERENZIANTI I PIá IMPORTANTI SONO I RETINOIDI RAPPRESENTATI DA ANALO GHI NATURALI E SINTETICI DELLA VITAMINA ! O RETINOLO ,A VITAMINA ! DERIVA DALLOSSIDAZIONE A LIVELLO INTESTINALE DEL E CAROTENE CONTENUTO IN MOLTI VEGETALI VERDI E GIALLI ) RETINOIDI NATURALI ACIDO ALL TRANS RETINOICO O TRETINOIN ACIDO CIS RETINOICO O ISO TRETINOIN E ACIDO CIS RETINOICO O ALITRETINOIN SONO FORMATI ALLINTERNO DELLE CELLULE PER OSSIDAZIONE DEL RETINOLO ,AZIONE DEI RETINOIDI SI SVOLGE NEL NUCLEO DELLA CELLULA IN SEGUITO AL LEGAME CON UNA SERIE DI RECETTORI DETTI 2!2 RETINOID ACID RECEPTORS E 282 RETINOID h8v RECEPTORS $I OGNUNA DELLE DUE CLASSI DI RECETTORI ESISTONO TRE ISOTIPI D E J 1UESTI RECETTORI UNITAMENTE AI RECETTORI PER LA VITAMINA $ PER LORMONE TIROIDEO E PER GLI STEROIDI ESTROGENI ANDROGENI PROGESTINICI E GLUCOCORTICOIDI APPARTENGONO ALLA SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI NUCLEARI PER GLI STEROIDI COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE SELETTIVA DELLA TRASCRIZIONE DI GENI SPECIlCI CHE CONTROLLANO LA DIFFERENZIAZIONE E LA PROLIFERAZIONE CELLULARE ) RECETTORI 2!2 4ABELLA LEGANO SIA IL TRETINOIN CHE LALITRETINOIN MA NON LISOTRETINOIN 1UESTO TUTTAVIA PRESUMIBILMENTE Ò UN PROFARMACO POICHÏ FACILMENTE VIENE ISOMERIZZATO A TRETINOIN ) RECETTORI 282 LEGANO SOLO LALITRETINOIN CHE POTENDOSI ANCHE LEGARE AI RECETTORI 2!2 Ò UN PAN AGONISTA 4UTTAVIA POICHÏ IL TRETINOIN PUÛ ESSERE METABOLIZZATO A ALITRETINOIN Ò DA CONSIDERARSI UN LIGANDO POTENZIALE PER 282 IN VIVO 3ONO STATI PRODOTTI VARI RETINOIDI SINTETICI SPECIlCI PER OGNI FAMIGLIA DI RECETTORI O PER I SINGOLI ISOTIPI !LCUNI COME IL BEXAROTENE SONO SELETTIVI PER 282 COSIDDETTI REXINOIDI ED HANNO GIË TROVATO APPLICAZIONE CLINICA !LTRI SELETTIVI PER 2!2 PER ES ,' E 4!# SONO IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA 4ALORA COME NEL CASO DELLA FENRETINIDE . ; IDROSSIFENIL= RETINAMIDE IL RECETTORE NON Ò STATO ANCORA IDENTIlCATO ! SEGUITO DELLINTERAZIONE TRA ACIDO RETINOICO E RECETTORI QUESTI FORMANO DEGLI OMODIMERI 2!2 2!2 O PIá FREQUENTEMENTE DEGLI ETERODIMERI 2!2 282 ) RECETTORI COSÖ ATTIVATI SI LEGANO A SPECIlCHE SEQUENZE NUCLEOTIDICHE DI DETERMINATI GENI RETINOIC TARGET GENES DE NOMINATE RETINOIC ACID RESPONSE ELEMENTS 2!2% O RETINOID 8 RESPONSE ELEMENTS 282% REGOLANDONE LA TRASCRIZIONE ,ONCOPROTEINA CODIlCATA DAL GENE DI FUSIONE GENERATO DALLA TRASLOCAZIONE PRESENTE NELLA LEUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA 0-, 2!2D REPRIME LA TRASCRIZIONE DEI GENI CHE INDUCONO LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE RECLUTANDO ($!# ,A RESISTENZA ALLAZIONE DIFFERENZIANTE DELLACIDO ALL TRANS RETINOICO IN PAZIENTI CON LEUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA PUÛ ESSERE SUPERATA DALLA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI INIBITORI DELLACETIL TRANSFERASI ,IMPORTANZA DEI RECETTORI 282 Ò EVIDENZIATA DALLA LORO CAPACITË DI 4ABELLA !TTIVAZIONE SELETTIVA DEI RECETTORI PER I RETINOIDI !TTIVAZIONE 2ETINOIDE 4RETINOIN ACIDO ALL TRANS RETINOICO )SOTRETINOIN ACIDO CIS RETINOICO
!LITRETINOIN ACIDO CIS RETINOICO "EXAROTENE
$OPO CONVERSIONE IN TRETINOIN
2!2
282
8 8 8
8 8
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FORMARE ETERODIMERI CON VARI ALTRI MEMBRI DELLA SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI PER GLI STEROIDI QUALI IL RECETTORE PER LA VITAMINA $ IL RECETTORE PER LORMONE TIROIDEO E IL PEROXISOME PRO LIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR J 00!2J 1UESTULTIMO Ò IMPLICATO NELLA REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE DI GENI CHE INDUCONO LA DIFFERENZIAZIONE DEGLI ADIPOCITI 3ONO NOTI VARI LIGANDI NATURALI E SINTETICI DI 00!2J )L TROGLITAZONE APPARTENENTE ALLA CLASSE DEI TIAZOLINEDIONI Ò UN LIGANDO AGONISTA DI 00!2J USATO SOPRATTUTTO COME AGENTE ANTIDIABETICO MA DI RECENTE RIPORTATO IN GRADO DI INDURRE LA DIFFERENZIAZIONE DI ALCUNI LIPOSARCOMI ,ESPRESSIONE DEL GENE PUÛ ESSERE REPRESSA DALLA METILAZIONE DEL $.! CHE AVVIENE IN GENERE IN CORRISPONDENZA DELLATOMO DI CARBONIO IN POSIZIONE # DELLA CITOSINA MEDIANTE IL TRASFERIMENTO DI UN GRUPPO METILICO FORNITO DALLA 3 ADENOSIL METIONINA AD OPERA DI $.! METILTRANSFERASI $.-4 !LCUNE $.-4 SONO SPECIlCHE PER LISTONE ( E PROVVEDONO ALLA METILAZIONE DELLA LISINA IN POSIZIONE NELLA CODA DELLISTONE CREANDO UN SITO DI LEGAME METIL LISINA PER HA (0 HETEROCHROMATIN PROTEIN CHE Ò UNA MOLECOLA CHE REPRIME LESPRESSIONE DEL GENE )L GENE SILENCING INDOTTO DALLA METILAZIONE PUÛ ESSERE ANCHE MEDIATO DALLE METHILCYTOSINE BINDING PROTEINS5NA DI QUESTE PROTEINE -E#0 METHYL #P' BINDING PROTEIN RECLUTA UNA ISTONE DEACETILASI CHE DETERMINA LA CONDENSAZIONE DELLA CROMATINA CHE PERTANTO ASSUME LA CONlGURAZIONE INATTIVA &IG 6I SONO DUE MODALITË DI METILAZIONE DEL $.! NEL GENOMA ,A PRIMA SI VERIlCA DAPPERTUTTO NELLORGANISMO A CARICO DI GENI CHE HANNO UNESPRESSIONE TESSUTO SPECIlCA E SI ASSOCIA ALLA SOPPRESSIONE DELLA FUNZIONE DEL GENE GENE SILENCING ,A SECONDA INTERESSA LE RE GIONI RICCHE DI DINUCLEOTIDI # ' O #P' CYTOSINE PHOSPHATE GUANINE DENOMINATE #P' ISLANDS 1UESTE ISOLE NORMALMENTE NON SONO METILATE E SI TROVANO NELLA REGIONE PROMOTER O NEL PRIMO ESONE DEI GENI HOUSEKEEPING CIOÒ DEI GENI CHE RESTANO COSTITUTIVAMENTE ATTIVI IN QUASI TUTTE LE CELLULE GENI COSTITUTIVI DISTINTI DA GENI INDUCIBILI CHE SONO QUELLI TRASCRITTI SOLO DOPO STIMOLI SPECIlCI )N ALCUNE CIRCOSTANZE INVECE LE ISOLE #P' SONO METILATE COME NEL CASO DEL CROMOSOMA 8 INATTIVO EVIDENZIANDO CHE LA METILAZIONE Ò UN MECCANISMO EPIGENETICO CHE SERVE OLTRE CHE PER SOPPRIMERE LA FUNZIONE DI UN GENE IN GENERALE ANCHE PER MARCARE IMPRINTING IL CROMOSOMA 8 INATTIVO IN PARTICOLARE 0ER IMPRINTING SI INTENDE UNA MODIlCAZIONE EPIGENETICA DI UNO SPECIlCO ALLELE DI UN GENE O DEL CROMOSOMA IN CUI RISIEDE NEL GAMETE O NELLO ZIGOTE CHE COMPORTA UNA DIFFERENTE ESPRESSIONE DEI DUE ALLELI DI UN GENE NELLE CELLULE SOMATICHE DEI DISCENDENTI ,A PERDITA DELLIMPRINTING LOSS OF IMPRINTING ,/) Ò UNALTERAZIONE SCOPERTA DI RECENTE CHE COMPORTA LATTIVAZIONE DI UNA COPIA NORMALMENTE SILENTE DI GENI CHE PROMUOVONO LA CRESCITA EO LA SOPPRESSIONE DI UNA COPIA DI GENI ONCOSOPPRESSORI NORMALMENTE TRA
&IG #ONDENSAZIONE DELLA CROMATINA INDOTTA DA -E#0 E ($!# -4 METILTRANSFERASI -# METILCITOSINA -%#0 METHYLCYTOSINE BINDING PROTEIN ($!# ISTONE DEACETILASI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG 4RASFORMAZIONE DELLA CITOSINA IN TIMINA
SCRITTI 3ONO ORMAI NUMEROSI GLI ESEMPI DI ,/) NEI TUMORI PER ES TUMORE DI 7ILMS EPATOBALSTOMA SARCOMA DI %WING RABDOMIOSARCOMA TUMORI DEL COLON CERVICE UTERINA POLMONE PROSTATA ESOFAGO TUMORI GERMINALI CORIONCARCINOMA CHE INDICANO COME QUESTA ALTERAZIONE SIA UNA DELLE PIá FREQUENTI NELLE NEOPLASIE UMANE #OMPLESSIVAMENTE NEI TUMORI ESISTE UNA IPOMETILAZIONE DIFFUSA CON IPERMETILAZIONE REGIONALE INTERESSANTE LE ISOLE #P' ,A IPERMETILAZIONE SOPPRIME LATTIVITË DI VARI GENI ONCOSOPPRESSORI PER ES #$+.!P 2" H-,( "2#! 6(, ,A METILAZIONE DELLA CITOSINA INOLTRE COMPORTA UNELEVATA PROBABILITË DI MUTAZIONE DOVUTA AL FATTO CHE LA METILCITOSINA TENDE AD ANDARE INCONTRO A DEAMINAZIONE PER FOR MARE TIMINA DETERMINANDO UNA TRASCRIZIONE #o4 O 'o! SUL lLAMENTO OPPOSTO &IG #IÛ PUÛ SPIEGARE PERCHÏ AL CONTRARIO DI QUANTO SI VERIlCA A CARICO DEI DINUCLEOTIDI #P' SPARSI NEL GENOMA LE ISOLE #P' NON SONO NORMALMENTE METILATE E COINCIDONO CON REGIONI DI TRASCRIZIONE 0Iá IMPORTANTE Ò PERÛ IL FATTO CHE LA IPERMUTABILITË DELLA ME TILCITOSINA PUÛ GENERARE MUTAZIONI COINVOLTE NEL PROCESSO NEOPLASTICO COME NEL CASO DI ALCUNE MUTAZIONI DI P ,A INIBIZIONE DELLA IPERMETILAZIONE PRESENTE IN VARI TUMORI SI Ò DIMOSTRATA CAPACE DI RIPRISTINARE LESPRESSIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI E DI ESERCITARE EFFETTI ANTITUMORALI SIA IN VITRO CHE IN VIVO &INORA SONO STATI STUDIATI CLINICAMENTE INIBITORI DELLA METILAZIONE DEL $.! ANALOGHI DELLA DEOSSICITIDINA AZACITIDINA AZA DEOSSICITIDINA E $ ARABINOFURANOSIL AZACITOSINA E DIIDRO AZACITIDINA !TTIVITË ANTILEUCEMICA Ò RIPORTATA PER I PRIMI DUE )N STUDIO Ò ANCHE UN OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO CONTRO LM2.! DELLA $.-4 !NTIGENI DI SUPERlCIE 5NA MODALITË IMPIEGATA PER CONTRASTARE LEVOLUZIONE DI UNA NEOPLASIA Ò QUELLA DI INTERAGIRE SPECIlCAMENTE CON ANTIGENI NATURALMENTE ESPRESSI SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA USANDO ANTICORPI MONOCLONALI -AB 1UESTO APPROCCIO Ò STATO PARTICOLARMENTE SVILUPPATO PER I LINFOMI NON (ODGKIN A CELLULE " CHE ESPRIMONO SPECIlCHE MOLECOLE DI SUPERlCIE QUALI #$ #$ #$ #$ )L PRIMO -AB A RISULTARE EFlCACE Ò STATO IL RITUXIMAB APPROVATO NEL PER IL TRATTAMENTO DI ,.( A BASSO GRADO A CELLULE " #$ IN RICADUTA O REFRATTARI 3UCCESSIVAMENTE ALTRI -AB ANTI #$ SONO STATI DISPONIBILI PER USO CLINICO QUALI IBRITUMOMAB E TOSITUMOMAB !LEMTUZUMAB Ò INVECE DIRETTO CONTRO #$ ,ANTIGENE #$ Ò SOPRATTUTTO ESPRESSO SULLE CELLULE " FOLLICOLARI MANTELLARI E DELLA ZONA MARGINALE MENTRE BASSA Ò LA SUA ESPRESSIONE SULLE CELLULE " DEI CENTRI GERMINATIVI .ELLE NEOPLASIE A CELLULE " #$ Ò ESPRESSO NEL DEI CASI ,ANTICORPO ,, INIZIALMENTE DENOMINATO (0" Ò UN -AB MURINO )G'A DIRETTO CONTRO #$ ,A VERSIONE UMANIZZATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)G' DI QUESTO ANTICORPO EPRATUZUMAB Ò STATA SVILUPPATA PER RIDURRE LIMMUNOGENICITË ED Ò RISULTATA ATTIVA NEI ,.( INDOLENTI 'LI ANTICORPI MONOCLONALI POSSONO ESSERE USATI IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI CITOTOSSICI 'IË DISPONIBILE PER USO CLINICO Ò GEMTUZUMAB OZOGAMICINA COSTITUITO DA UN -AB ANTI #$ LEGATO COVALENTEMENTE AD UN DERIVATO DELLA CALICHEAMICINA DOTATO DI POTENTE ATTIVITË CITOTOSSICA )N VIA DI SVILUPPO Ò LANTICORPO #-# COSTITUITO DA QUESTO STESSO AGENTE CITOTOSSICO LEGATO AD UN -AB UMANIZZATO RIVOLTO CONTRO LANTIGENE #$ !LTRI ANTICORPI SONO DIRETTI CONTRO ANTIGENI DI TIPO DIVERSO COME NEL CASO DI APOLIZUMAB CHE RICONOSCE UN DETERMINANTE POLIMORFO DENOMINATO ANTIGENE )$ 0ROTEASOMA )L MANTENIMENTO DELLOMEOSTASI CELLULLARE E LA CAPACITË DELLE CELLULE DI RISPONDERE AL PRO PRIO MICROAMBIENTE DIPENDONO DALLA DEGRADAZIONE ORDINATA DI PROTEINE REGOLATORIE E DEI LORO INIBITORI )L PROTEASOMA HA UNA FUNZIONE ESSENZIALE NEL PROCESSO DI DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE NON SOLTANTO DI QUELLE ALTERATE MA ANCHE DI QUELLE COINVOLTE IN ATTIVITË CELLULARI VITALI POICHÏ LA RAPIDA ED IRREVERSIBILE DEGRADAZIONE DI PROTEINE CHIAVE Ò INDISPENSABILE PER LATTIVAZIONE O LINIBIZIONE DI FUNZIONI CORRELATE ALLA DIFFERENZIAZIONE PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA )L PROTEASOMA Ò UN COMPLESSO MULTIPROTEICO 3 PRESENTE NEL CITOPLASMA E NEL NUCLEO DI TUTTE LE CELLULE EUCARIOTICHE COSTITUITO DA UN CORE CILINDRICO CATALITICO 3 ASSOCIATO A DUE UNITË REGOLATORIE 3 UNA AD OGNI ESTREMITË DEL CORE &IG ,E PROTEINE DESTINATE AD ESSERE DEGRADATE SONO MARCATE CON UBIQUITINA PER POTER ESSERE RICONOSCIUTE DAL COMPLESSO PROTEOLITICO )L PROCESSO DI UBIQUITINAZIONE AVVIENE ATTRAVERSO TRE TAPPE &IG A LUBIQUITINA Ò INIZIALMENTE ATTIVATA DALLENZIMA % UBIQUITIN ACTIVATING ENZYME B QUINDI Ò TRASFERITA ALLENZIMA % UBIQUITIN CONJUGATING ENZYME C GLI ENZIMI % UBIQUITIN PROTEIN LIGASES RICONOSCONO MOTIVI DI DEGRADAZIONE SU SPECIlCI SUBSTRATI E CATALIZZANO IL TRASFERIMENTO DELLUBIQUITINA DA % ALLA PROTEINA DA DEGRADARE )NIZIALMENTE UNA SINGOLA MOLECOLA DI UBIQUITINA Ò LEGATA AD UNA LISINA DELLA PROTEINA SUB STRATO 1UINDI SONO AGGIUNTE ALTRE MOLECOLE DI UBIQUITINA IN MODO DA FORMARE UNA CATENA POLIUBIQUITINICA 1UESTA SI LEGA AD UN RECETTORE PRESENTE SUL COMPLESSO REGOLATORIO 3 5NA VOLTA RICONOSCIUTA DAL COMPLESSO REGOLATORIO LA CATENA UBIQUITINICA VIENE RIMOSSA
&IG )L PROTEASOMA 3
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
E LA PROTEINA VIENE DENATURATA AD OPERA DI !40ASI CHE PROVVEDONO ANCHE AD INDIRIZZARE IL SUBSTRATO NELLA CAMERA PROTEOLITICA COSTITUITA DA UN CANALE NEL CENTRO DEL COMPLESSO 3 1UESTO Ò FORMATO DA QUATTRO ANELLI MULTIPROTEICI SOVRAPPOSTI I DUE ANELLI ESTERNI SUBUNITË D SI LEGANO ALLE PARTICELLE REGOLATORIE 3 E FORMANO UNO STRETTO CANALE CHE PERMETTE SOLO ALLE PROTEINE DENATURATE DI ENTRARE NELLA CAMERA PROTEOLITICA FORMATA DAI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG !TTIVAZIONE DI .&N" &ATTORI DI CRESCITA ANTIGENI RADIOTERAPIA O FARMACI CHEMIOTERAPICI ATTIVANO VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI CHE INDUCONO LA FOSFORILAZIONE DI )N" E LA SUA DEGRADAZIONE AD OPERA DEL PRO TEASOMA 6IENE COSÖ RILASCIATO IL FATTORE DI TRASCRIZIONE .&N" CHE GIUNTO NEL NUCLEO ATTIVA LA TRASCRIZIONE DI GENI CHE CODIlCANO FATTORI DI CRESCITA MOLECOLE DI ADESIONE PROTEINE ANTIAPOPTOTICHE
)N DElNITIVA LA PROLIFERAZIONE E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DIPENDONO DALLATTIVITË DI PROTEINE REGOLATE DAL PROTEASOMA 3E QUESTO VIENE INIBITO LA CELLULA NON PUÛ EFFETTUARE LA DEGRADAZIONE DI PROTEINE COINVOLTE IN VARIE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI E LALTERAZIONE DI QUESTE VIE PUÛ INDURRE LA CELLULA A MORTE INIBENDO PERTANTO LA CRESCITA NEOPLASTICA 6ARI COMPOSTI NATURALI PER ES LACTACISTINA EPOSSICHETONI E SINTETICI PER ES PEPTIDI ALDEIDI PEPTIDI VINIL SULFONI SONO IN GRADO DI INIBIRE IL PROTEASOMA LEGANDOSI AI SITI ATTIVI DEL CORE 3 ED INTERFERENDO ESSENZIALMENTE CON LATTIVITË CHIMOTRIPSINA SIMILE 1UESTI COMPOSTI HANNO SCARSA SPECIlCITË O CARATTERISTICHE CINETICHE INTRACELLULARI CHE LI RENDONO POCO ADATTI AD ESSERE USATI COME FARMACI 3OSTITUENDO IL GRUPPO ALDEIDICO NEI PEPTIDI SINTETICI CON ACIDO BORONICO SONO STATI OTTENUTI PEPTIDI BARONATI CON ATTIVITË ANTI PROTEASOMA PIá POTENTE E SPECIlCA 4RA QUESTI IL BORTEZOMIB Ò IL PRIMO INIBITORE DEL PROTEASOMA RECENTEMENTE APPROVATO PER USO CLINICO #HAPERONES !LCUNI POLIPEPTIDI IN GRADO DI LEGARE PROTEINE SONO DENOMINATI CHAPERONES NUCLEARI E SONO SUDDIVISI IN A NUCLEOPLASMINE IMPLICATE NELLASSEMBLAGGIO DEI NUCLEOSOMI B CHAPERONINE CHE LEGANO PROTEINE NON RIPIEGATE E PREVENGONO LAGGREGAZIONE C PRO TEINE DA SHOCK TERMICO HEAT SHOCK PROTEINS (30 IMPLICATE NELLE RISPOSTE INDUCIBILI DALLO STRESS 1UESTE ULTIME HANNO ACQUISITO IMPORTANZA IN ONCOLOGIA COME BERSAGLIO TERAPEUTICO ,E (SP SONO COSÖ CHIAMATE PERCHÏ LA LORO SINTESI AUMENTA IN SEGUITO AD UNO SHOCK TERMICO MENTRE GENERALMENTE IN QUESTE CONDIZIONI SI HA UNA RIDOTTA SINTESI DELLA MAGGIOR PARTE DELLE PROTEINE CELLULARI /LTRE CHE DAL CALORE LA SINTESI DI QUESTE PROTEINE Ò MODULATA DA VARIE ALTRE CONDIZIONI DI STRESS QUALI PRIVAZIONI DI NUTRIENTI OSSIDAZIONE ECC -OLTE (SP FORMANO COMPLESSI MULTIMOLECOLARI CHE LEGANO ALTRE PROTEINE DETTE CLIENTI INmUENZANDONE IL DESTINO IN VARIO MODO RIPIEGAMENTO DELLE PROTEINE TRASPORTO INTRACELLULARE DELLE PROTEINE RIPARAZIONE O DEGRADAZIONE DI PROTEINE PARZIALMENTE DENATURATE ECC
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
4ABELLA ) TRE TIPI PIá IMPORTANTI DI HEAT SHOCK PROTEIN 0ROTEINA
%SEMPI
&UNZIONI
(SP
#HAPERONINE #RISTALLINA
&ACILITA IL RIPIEGAMENTO DELLE PROTEINE PREVIENE LAGGREGAZIONE DELLE PROTEINE
(SP
(SC !40ASI "I0 LEGA )G'
&ACILITA IL RIPIEGAMENTO DELLE PROTEINE PREVIENE LAGGREGAZIONE DELLE PROTEINE TERMOTOLLERANZA MEDIAZIONE DELLINlAMMAZIONE
(SP
(SP
0REVIENE LAGGREGAZIONE DELLE PROTEINE FACILITA LA STABILIZZAZIONE DELLE PROTEINE ACCOMPAGNA LE PROTEINE ATTRAVERSO LE MEMBRANE PER ES TRASPORTO DEI RECETTORI DAL CITOPLASMA AL NUCLEO SI LEGA AI RECETTORI DEGLI ORMONI STEROIDEI BLOCCA LATTIVITË DI PROTEINE MUTATE FACILITA LATTIVAZIONE DI VARIE PROTEINE REGOLATE
)N RAPPORTO AL PESO MOLECOLARE SI DISTINGUONO VARIE FAMIGLIE DI (SP LE PIá IMPORTANTI DELLE QUALI SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA 'LI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO RIGUARDANO SOPRATTUTTO (SP CHE Ò LA PIá ABBONDANTE PROTEINA CHAPERONE NEL CITOPLASMA %SISTONO DUE ISOFORME (SP D E (SP E AVENTI LA STESSA FUNZIONE (SP Ò UN OMODIMERO FOSFORILATO CONTENENTE MOLECOLE DI FOSFATO LEGATE COVALENTEMENTE SU OGNI MONOMERO )N SEGUITO AL LEGAME CON L!40 LO STATO CON FORMAZIONALE DI (SP SI MODIlCA CONDIZIONANDO LE INTERAZIONI CON LE PROTEINE CLIENTI E CON CO CHAPERONES ) LIVELLI DI (SP SONO REGOLATI ATTRAVERSO IL LEGAME CON (&3 HEART SHOCK FACTOR UN FATTORE DI TRASCRIZIONE NORMALMENTE LEGATO AD (SP ED INATTIVO )N SEGUITO A STRESS (3& SI SEPARA DA (SP Ò FOSFORILATO DA PROTEINCHINASI E FORMA TRIMERI CHE ENTRANO NEL NUCLEO PER LEGARSI AL PROMOTER DEL GENE (SP E AD ALTRI GENI (SP $OPO ULTERIORE FOSFORILAZIONE VIENE TRASCRITTO 2.! DI (SP IN MODO DA POTER FORMARE UN NUOVO COMPLESSO CHAPERONE (SP (SP Ò UN CHAPERONE IMPORTANTE PER NUMEROSE PROTEINE CLIENTI RAPPRESENTATE SOPRATTUTTO DA FATTORI DI TRASCRIZIONE E POLIMERASI PER ES %2 0G2 !2 P TELOMERASI HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR E PROTEINCHINASI %'&2 (%2 !KT -%+ 2AF #$+ E PERTANTO Ò UN BERSAGLIO POTENZIALE DELLA TERAPIA ANTITUMORALE ,A SUA FUNZIONE Ò INIBITA DA UNA CLASSE DI ANTIBIOTICI BENZOCHINONICI QUALI GELDANAMICINA E ERBIMICINA CHE SI LEGANO AL SITO DI LEGAME PER L!40 NEL DOMINIO . TERMINALE DI (SP DETERMINANDO LA DISTRUZIONE DEL COMPLESSO CHAPERONE E QUINDI LA DEGRADAZIONE PROTEOLITICA DI VARIE PROTEINE SUBSTRATO ,A GELDANAMICINA ISOLATA NEL DAL BRODO DI COLTURA DI 3TREPTOMYCES HYGROSCOPICUS VAR GELDANUS VAR NOVA SI Ò RIVELATA MOLTO TOSSICA IN STUDI PRECLINICI 0Iá RECENTEMENTE UN SUO ANALOGO !!' ALLILAMINO DEMETOSSIGELDANAMICINA Ò ENTRATO IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA COME AGENTE IN GRADO DI BLOCCARE LATTIVITË DI (SP CON UN PROlLO TOSSICOLOGICO ACCETTABILE ,E POTENZIALI APPLICAZIONI DI QUESTO INIBITORE DI (SP SONO MOLTEPLICI PUÛ ANTAGONIZZARE LANGIOGENESI INDOTTA DA IPOSSIA PUÛ ESSERE USATO IN CASO DI RESISTENZA DI "#2 !", ALLIMATINIB O DI %2 ALLENDOCRINOTERAPIA O NEI TUMORI CHE ESPRIMONO (%2 O !KT IN ASSOCIAZIONE A TAXANI TRASTUZUMAB INIBITORI DEL PROTEASOMA PUÛ AGIRE COME RADIOSENSIBILIZZANTE E COME SENSIBILIZZANTE ALLIPOSSIA 5NALTRA APPLICAZIONE DELLE HEAT SHOCK PROTEINS DERIVA DALLUSO DI QUESTE PROTEINE RICAVATE DA UNO SPECIlCO TUMORE PER PRODURRE UN VACCINO µ STATO EVIDENZIATO INFATTI CHE NON Ò POSSIBILE STIMOLARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO UN QUALSIVOGLIA TUMORE USANDO COM PLESSI (SP RICAVATI DA TESSUTI NON NEOPLASTICI POICHÏ NON ESISTONO DIFFERENZE TRA GENI (SP DEL TESSUTO NORMALE E DEL TESSUTO NEOPLASTICO ,IMMUNOGENICITË SPECIlCA DEI COMPLESSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
(SP DERIVATI DA TESSUTO NEOPLASTICO RISIEDE NEL FATTO CHE ALLE PROTEINE (SP SONO LEGATI NON COVALENTEMENTE BREVI PEPTIDI µ STATO COSÖ POSSIBILE PREPARARE VACCINI CON QUESTE (SP LEGATE A PEPTIDI CAPACI DI STIMOLARE LA RISPOSTA DI CELLULE 4 #$ NONOSTANTE LA SOMMINISTRAZIONE ESOGENA 5NO STUDIO %/24# ATTUALMENTE IN CORSO VALUTA LEFlCACIA DI UN VACCINO AUTOLOGO DENOMINATO (300# TUMOR DERIVED GYCOPROTEIN GP HEART SHOCK PROTEIN PEPTIDE COMPLEX ONCOPHAGE NEL TRATTAMENTO ADIUVANTE DI PAZIENTI CON MELANOMA
#%458)-!" 3INONIMI )-# # # %RBITUX #HIMICA !NTICORPO MONOCLONALE )G' CHIMERICO UMANO E MURINO ANTI %'&2 (A UN PESO MOLECOLARE DI CIRCA K$ -ECCANISMO 3I LEGA AD %'&2 CON AFlNITË MAGGIORE RISPETTO A %'& E 4'&D DAZIONE E BLOCCA COMPETITIVAMENTE LAZIONE CELLULARE DI QUESTI LIGANDI NATURALI )NOLTRE DETERMINA LINTERNALIZZAZIONE DEL RECETTORE PER CUI INDUCE UNA DOWN REGULATION DI %'&2 )NIBISCE LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE IN ' AUMENTANDO LESPRESSIONE DI PKIP UN INIBITORE DEL CICLO CELLULARE )NDUCE LAPOPTOSI CELLULARE MODIlCANDO IL RAPPORTO "AX"CL E AUMENTANDO LESPRESSIONE DI CASPASI APOPTOTICHE $IMINUISCE LA PRODUZIONE AUTOCRINA DI FATTORI DI CRESCITA QUALI 4'&D AMlREGULINA E CRIPTO E DI FATTORI ANGIOGENETICI QUALI 6%'& B&'& E ), )NIBISCE I PROCESSI DI INVASIONE E METASTASI ATTRAVERSO LINIBI ZIONE DELLESPRESSIONE E DELLATTIVITË DI MOLECOLE CHE INTERFE RISCONO CON LADESIONE DELLE CELLULE TUMORALI QUALI --0 3OMMINISTRAZIONE $OSE INIZIALE DI MGM IN INF EV DI H 1UINDI MGM IN INF EV DI H OGNI SETT COME TERAPIA DI MANTENIMENTO &ARMACOCINETICA 6OLUME MEDIO DI DISTRIBUZIONE DI M,KG APPROSSI MATIVAMENTE EQUIVALENTE AL VOLUME PLASMATICO ,A CLEARANCE AVVIENE SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IL LEGAME A %'&2 CHE COMPORTA LINTERNALIZZAZIONE DEL COMPLESSO ANTICORPO RE CETTORE CON CONSEGUENTE RIMOZIONE DEL CETUXIMAB DAL CIRCOLO ,A CLEARANCE DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA DOSE SUGGE RENDO UNA SATURAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI ED UNA FARMA COCINETICA NON LINEARE ALLE DOSI BASSE .ELLE DONNE LA CLEARANCE Ò RISULTATA DEL INFERIORE A QUELLA OSSERVATA NEGLI UOMINI %MIVITA MEDIA DI H RANGE H ,EFlCACIA DEL CETUXIMAB Ò MASSIMA ALLORCHÏ I LIVELLI SIERICI SATURANO COMPLETAMENTE %'&2 #IÛ SI OTTIENE CON UNA DOSE INIZIALE DI MGM SEGUITA DA MGM SOM MINISTRATI SETTIMANALMENTE
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
,A CONCENTRAZIONE PLASMATICA RAGGIUNGE LO STEDY STATE DOPO LA A INFUSIONE SETTIMANALE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE IN GENERE LIEVE MODERATA A .AUSEA VOMITO B !NORESSIA C $IARREA STIPSI %MATOLOGICA RARA A ,EUCOPENIA B !NEMIA 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË 2EAZIONI INFUSIONALI SONO RIPORTATE NEL DEI CASI GRAVI NEL DEI PAZIENTI RARAMENTE SONO FATALI .EL DEI CASI LE REAZIONI GRAVI COMPAIONO DURANTE LA PRIMA INFUSIONE NONOSTANTE LA PREMEDICAZIONE CON ANTISTA MINICI 3ONO CARATTERIZZATE DA UN INIZIO RAPIDO CON BRONCOSPA SMO ORTICARIA EO IPOTENSIONE E RICHIEDONO LA SOSPENSIONE IMMEDIATA E LINTERRUZIONE DElNITIVA DEL TRATTAMENTO ,E REAZIONI INFUSIONALI DI ENTITË LIEVE MODERATA POSSONO ESSERE TRATTATE RALLENTANDO LA VELOCITË DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E SOMMINISTRANDO ULTERIORI DOSI DI ANTISTAMINICI .EI CICLI SUCCESSIVI LA VELOCITË DI INFUSIONE DOVRË ESSERE PER MANENTEMENTE RIDOTTA DEL $ERMATOLOGICA 3I OSSERVA IN CIRCA IL DEI CASI ED Ò GRAVE NEL DEI PAZIENTI A %RUZIONE ACNEIFORME 3I RITIENE SIA DOVUTA ALLINTERFERENZA DEL CETUXIMAB COL RUOLO lSIOLOGICO DELL%'&2 A LIVELLO CU TANEO 3I LOCALIZZA INIZIALMENTE AL VISO AL DORSO ED ALLA PARTE SUPERIORE DEL TORACE MA PUÛ ESTENDERSI ANCHE ALLE ESTREMI TË 'ENERALMENTE COMPARE ENTRO LE PRIME DUE SETTIMANE DI TERAPIA 0OSSONO ASSOCIARSI SECCHEZZA E lSSURAZIONE DELLA CUTE E PROCESSI INlAMMATORI E INFETTIVI SEPSI E ASCESSI DA 3AUREUS #ONSIDERARE LUSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA LOCALE EO SISTEMICA NON USARE CORTICOSTEROIDI PER USO TOPICO ,ERUZIONE CUTANEA REGREDISCE CON LA CESSAZIONE DEL TRATTA MENTO MA NEL DEI PAZIENTI PERSISTE PER OLTRE MESE DOPO IL TERMINE DELLA TERAPIA B 0RURITO ALTERAZIONI UNGUEALI ALOPECIA -ISCELLANEA A !STENIA B #EFALEA DOLORE ADDOMINALE C 0OLMONITE INTERSTIZIALE D )NSONNIA DEPRESSIONE E $ISIDRATAZIONE CIRCA F %DEMA PERIFERICO G )NSUFlCIENZA RENALE !NTICORPI NON NEUTRALIZZANTI ANTI CETUXIMAB )NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE METASTATICO ESPRIMENTE %'&2 IN PAZIENTI REFRATTARI ALLIRINOTECAN )N GENERE SI USA IN ASSOCIAZIONE AL RE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GIME TERAPEUTICO PRECEDENTE AL QUALE IL PAZIENTE ERA DIVENTATO RESISTENTE #ARCINOMA DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO #ARCINOMA POLMONARE 2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA )NTERAZIONI .ON SONO RIPORTATE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE CON CISPLATINO FARMACOLOGICHE DOCETAXEL mUOROURACILE E IRINOTECAN 0RECAUZIONI 3I PUÛ SOMMINISTRARE UNA DOSE TEST DI MG EV IN MIN PRIMA DELLINFUSIONE INIZIALE PER EVIDENZIARE PRECOCEMENTE EVENTUALI REAZIONI ALLERGICHE 4UTTAVIA IL TEST NON Ò IN GRADO DI IDENTIlCARE IN MANIERA AFlDABILE I PAZIENTI A RISCHIO DI GRAVI REAZIONI ALLERGICHE µ OPPORTUNO PRATICARE UNA PREMEDICAZIONE CON ANTISTAMINICI PER ES DIFENIDRAMINA MG EV $URANTE LINFUSIONE E NEI SUCCESSIVI MIN CONTROLLARE I SEGNI VITALI E LA COMPARSA DI EVENTUALI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË µ OPPORTUNO AVERE A DISPOSIZIONE TUTTO LOCCORRENTE PER IL TRAT TAMENTO DI UNEVENTUALE REAZIONE INFUSIONALE GRAVE )L PAZIENTE DOVREBBE LIMITARE LESPOSIZIONE AL SOLE ED USARE UNA PROTEZIONE ADEGUATA POICHÏ LA LUCE SOLARE PUÛ ESACERBARE LE EVENTUALI REAZIONI CUTANEE AL FARMACO 5SARE CON CAUTELA IN ASSOCIAZIONE A RADIOTERAPIA POICHÏ PUÛ AUMENTARE LINCIDENZA E LA GRAVITË DELLE REAZIONI CUTANEE )N PRESENZA DI TOSSICITË CUTANEA LIEVE MODERATA NON SONO NE CESSARIE MODIlCAZIONI DELLA DOSE DEL FARMACO 3E INVECE IL PAZIENTE Ò ANDATO INCONTRO AD UNERUZIONE ACNEIFORME GRAVE Ò NECESSARIO RIDURRE LA DOSE DI CETUXIMAB COME RIPORTATO NEL RIQUADRO 2USH ACNEIFORME GRAVE #ETUXIMAB
-IGLIORAMENTO
-ODIlCAZIONE DELLA DOSE
EPISODIO
2ITARDARE INF DI SETT
3) ./
#ONTINUARE MGM 3OSPENDERE
EPISODIO
#OME SOPRA
3) ./
MGM 3OSPENDERE
EPISODIO
#OME SOPRA
3) ./
MGM 3OSPENDERE
EPISODIO
3OSPENDERE
%VITARE LALLATTAMENTO AL SENO POICHÏ LE )G' UMANE SONO SECRETE NEL LATTE 0RIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO Ò NECESSARIO AVERE LEVIDENZA IMMUNOISTOCHIMICA CHE IL TUMORE ESPRIME %'&2 4UTTAVIA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
NEGLI STUDI CONDOTTI LA PERCENTUALE DI RISPOSTE NON Ò RISULTATA CORRELATA ALLA PERCENTUALE DI CELLULE POSITIVE O ALLINTENSITË DELLESPRESSIONE DI %'&2 '%&)4).)" 3INONIMI :$ )RESSA #HIMICA µ UNA ANILINOCHINAZOLINA SINTETICA -ECCANISMO )L MECCANISMO DAZIONE DAZIONE NON Ò DEL TUTTO CARATTE 'ElTINIB RIZZATO CLORO mUOROANILINO METOSSI )NIBISCE LA FOSFORILAZIO MORFOLINO PROPOSSI CHINAZOLINA NE INTRACELLULARE DI NU MEROSE TIROSINCHINASI ASSOCIATE A RECETTORI TRANSMEMBRANARI COMPRESA QUELLA DI %&'2 .ON Ò STATA OSSERVATA CORRELAZIONE TRA LESPRESSIONE DI %&'2 E LA RISPOSTA AL GElTINIB NÏ LEFlCACIA TERAPEUTICA Ò RISULTATA MAGGIORE ALLORCHÏ IL FARMACO Ò STATO ASSOCIATO ALLA CHEMIOTE RAPIA #IÛ Ò IN CONTRASTO CON QUANTO INVECE SI Ò VERIlCATO CON IL TRASTUZUMAB CHE OLTRE AD AGIRE SOLO SE IL RECETTORE (%2 Ò IPERESPRESSO HA PRODOTTO I RISULTATI MIGLIORI IN ASSOCIAZIONE A FARMACI CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALI 3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO CON E SENZA CIBO &ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO ORALE LENTO CON BIODISPONIBILITË DEL )L CIBO NON ALTERA LASSORBIMENTO DEL FARMACO )L LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE ALBUMINA E D GLICOPROTEI NA ACIDA Ò DEL ED Ò INDIPENDENTE DALLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO %STESA DISTRIBUZIONE NEI TESSUTI ,A CONCENTRAZIONE RAGGIUNGE LO STEADY STATE ENTRO GIORNI -ETABOLIZZATO DAL FEGATO SOPRATTUTTO AD OPERA DI #90! $EI METABOLITI IDENTIlCATI IL PIá IMPORTANTE Ò / DESMETIL GElTINIB CHE Ò MENO POTENTE DEL COMPOSTO MADRE 4 H ,ELIMINAZIONE Ò SOPRATTUTTO PER VIA EPATICA MENTRE LESCREZIONE RENALE E DEI METABOLITI Ò DELLA DOSE SOMMINISTRATA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE IN GENERE LIEVE A .AUSEA E VOMITO B $IARREA C !NORESSIA $ERMATOLOGICA A 2USH B !CNE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
C #UTE SECCA D 0RURITO /CULARE CONGIUNTIVITE BLEFARITE EROSIONE CORNEALE !UMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI GIË SOFFERENTI DI IPERTENSIONE -ISCELLANEA A !STENIA B 0OLMONITE INTERSTIZIALE C 0ANCREATITE D !UMENTO DELLE TRANSAMINASI .OTA COMPLESSIVAMENTE SOLO IL DEI PAZIENTI INTERROMPE LA TERAPIA PER TOSSICITË )NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE LOCALMENTE AVAN PRINCIPALI ZATO O METASTATICO REFRATTARIO A REGIMI TERAPEUTICI A BASE DI PLATINO ED AL DOCETAXEL )L CARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE Ò PIá SENSIBILE ALLAZIONE DI GElTINIB RISPETTO AGLI ALTRI ISTOTIPI 2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA )NTERAZIONI #OMPOSTI CHE STIMOLANO #90! DILANTIN CARBAMAZEPINA FARMACOLOGICHE RIFAMPICINA FENOBARBITAL RIDUCONO LATTIVITË DEL GElTINIB POICHÏ NE AUMENTANO IL METABOLISMO #OMPOSTI CHE INIBISCONO #90! KETOCONAZOLO ITRACONA ZOLO ERITROMICINA CLARITROMICINA RIDUCONO IL METABOLISMO DI GElTINIB E POSSONO AUMENTARNE LA TOSSICITË 'ElTINIB INIBISCE IL METABOLISMO EPATICO SISTEMA 0 DEI DERIVATI CUMARINICI LA CUI ATTIVITË PUÛ AUMENTARE 0RECAUZIONI ,AUMENTO DELLA DOSE DI GElTINIB NON NE AUMENTA LEFlCACIA -ONITORARE I PARAMETRI EMOCOAGULATIVI NEI PAZIENTI IN TERAPIA CON DERIVATI CUMARINICI !UMENTARE LA DOSE DI GElTINIB NEI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON FENITOINA PER CONVULSIONI O METASTASI CEREBRALI .EI PAZIENTI CHE PRESENTANO RUSH CUTANEO PUÛ ESSERE UTILE LUSO TOPICO DI ANTIBIOTICI %2,/4).)" 3INONIMI 4ARCEVA 3 #0 #HIMICA µ UNA ANILINOCHINAZOLINA -ECCANISMO )NIBITORE SELETTIVO REVER DAZIONE SIBILE DI %'&2 AGISCE COMPETENDO COL SITO DI LEGAME PER L!40
%RLOTINIB ; BIS METOSSI ETOSSI CHINAZOLIN YL= ; ETILFENIL=AMINA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO &ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE 0ICCO PLASMATICI RAGGIUNTO IN MEDIA DOPO H #MAX E !5# PROPORZIONALI ALLA DOSE SOMMINISTRATA NELLAMBITO DEL RANGE DI MGDIE 6ARIABILITË INTERINDIVIDUALE MODERATA 4 H AL GIORNO E H AL GIORNO -ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO DAL CITOCROMO 0 AD UN METABOLITA ATTIVO / DEMETILATO /3) ,ESPOSIZIONE AD /3) RISPETTO AL COMPOSTO MADRE Ò BASSA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A $IARREAIN GENERE INSORGE DOPO SETT ED Ò AUTOLIMITANTE O BEN CONTROLLATA DA TERAPIA SINTOMATICA LOPERAMIDE $I ADO Ò GRAVE B -UCOSITE $ERMATOLOGICA A 2ASH ACNEIFORME INTERESSA IL VISO E LA PARTE SUPERIORE DEL TRONCO )N GENERE INIZIA DOPO GIORNI RAGGIUNGE IL MASSIMO NELLA A SETTIMANA E GRADUALMENTE REGREDISCE NO NOSTANTE LA CONTINUAZIONE DEL TRATTAMENTO 4ALORA Ò GRAVE -ISCELLANEA A #EFALEA B )PERBILIRUBINEMIA )NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE PRINCIPALI /GGETTO DI STUDIO IN VARI TUMORI TRA CUI GLIOMI CARCINOMA DEL PANCREAS DELLA MAMMELLA DELLOVAIO E DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO 42!345:5-!" 3INONIMI (ERCEPTIN #HIMICA µ UN ANTICORPO MONOCLONALE MURINO $ UMANIZZATO )G ' RICOMBINANTE CHE REAGISCE CON IL DOMINIO EXTRACELLULARE %#$(%2 DEL RECETTORE (%2 1UESTO Ò UNA PROTEINA DI K$ DENOMINATA ANCHE PROTEINA (%2 O P(%2 FACENTE PARTE DELLA FAMIGLIA DEI RECETTORI PER L%'& µ CODIlCATO DAL GENE (%2 CHE Ò UN PROTO ONCOGENE OMOLOGO AL GENE CHE CODIlCA L%'&2 -ECCANISMO )L PRECISO MECCANISMO DAZIONE NON Ò NOTO DAZIONE $ETERMINA UNA DOWNREGULATION DEL RECETTORE (%2 "LOCCA LA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE )NIBISCE LA FOSFORILAZIONE DI (%2 EO LA CAPACITË DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI )NDUCE LAPOPTOSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0OSSONO ESSERE COINVOLTI MECCANISMI IMMUNOLOGICI QUALI !$## E #$# 3OMMINISTRAZIONE $OSE INIZIALE DI CARICO DI MG+G IN INF EV DI MIN SEGUITA DA DOSI SETTIMANALI DI MG+G IN INF EV DI MINUTI &ARMACOCINETICA &ARMACOCINETICA DOSE DIPENDENTE CON SOMMINISTRAZIONI EV SETTIMANALI %MIVITA MEDIA DI GIORNI E GIORNI CON DOSI DI MG E MG 6D QUASI UGUALE A QUELLO PLASMATICO M,+G #ON DOSI DI CARICO MG+G SEGUITE DA DOSI DI MANTENIMENTO MG+G SETTIMANALI EMIVITA MEDIA GIORNI RANGE GG .EL DELLE PAZIENTI CON CANCRO ALLA MAMMELLA Ò PRESENTE %#$(%2 NEL SIERO ,E CONCENTRAZIONI SIERICHE DI TRASTUZUMAB TENDONO AD ESSERE MINORI IN CASO DI LIVELLI ELEVATI DI %#$(%2 #IÛ PUÛ ESSERE SPIEGATO O DAL FATTO CHE SI FORMANO COMPLESSI ANTIGENE ANTICORPO %#$(%2 nTRASTUZUMAB CHE SONO RAPIDA MENTE ELIMINATI DAL SISTEMA RETICOLO ENDOTELIALE O DAL FATTO CHE ESISTE UNA MASSA TUMORALE NOTEVOLE CHE LEGA RAPIDAMENTE LANTICORPO #OMUNQUE IN PRESENZA DI ELEVATI LIVELLI DI %#$(%2 CONCENTRAZIONI SIERICHE APPROPRIATE DI TRASTUZUMAB SI OTTENGO NO ENTRO SETTIMANE ,A DISPOSIZIONE DEL FARMACO NON Ò ALTERATA DALLETË O DALLA CREATININA SIERICA lNO A MGD, ,A CLEARANCE Ò MINIMA DA PARTE DI FEGATO E RENI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA VOMITO ANORESSIA B $IARREA C $OLORI ADDOMINALI %MATOLOGICA A !NEMIA B ,EUCOPENIA #ARDIACA A 4ACHICARDIA B 5NALTERAZIONE DELLA FUNZIONE CARDIACA Ò RIPORTATA NEL DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO TRATTATE CON TRASTUZUMAB E ANTRACICLINE NEL SE SI ASSOCIA IL PACLITAXEL E NELL ALLORCHÏ LA TERAPIA Ò SEQUENZIALE ANTRACICLINA SEGUITA DA TRASTUZUMAB 1UALORA IL TRASTUZU MAB SIA USATO DA SOLO UN EVENTO CARDIOTOSSICO Ò RIPORTA TO NEL DELLE PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATE CON ANTRACICLINE MENTRE NON Ò NOTA LA PERCENTUALE DI EVENTI NELLE PAZIENTI CHE NON HANNO RICEVUTO ANTRACICLINE ANCHE SE TALE PERCENTUALE Ò ESSENDO STATI RIPORTATI ALCUNI CASI DI CARDIOTOSSICITË ,INCIDENZA DI TOSSICITË CARDIACA RIPORTATA PUÛ ESSERE COMUNQUE SOVRASTIMATA A CAUSA DELLE DElNIZIONI NON
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
STANDARDIZZATE DELLE ALTERAZIONI DI ,6%& 5NO SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO GRAVE SEMBRA VERIlCARSI NELL DEI CASI ED Ò QUASI SEMPRE RESPONSIVO AL TRATTAMENTO MEDICO 3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE $URANTE LA PRIMA INFUSIONE DI RADO DURANTE LE SUCCESSIVE POSSONO INSORGERE NEL DEI CASI BRIVIDI E FEBBRE CONTROLLATI DA PARACETAMOLO DIFE NIDRAMINA E MEPERIDINA CON O SENZA RIDUZIONE DELLA VELOCITË DI INFUSIONE DEL FARMACO LA CUI SOSPENSIONE NON Ò NECESSA RIAMENTE RICHIESTA 3I PUÛ ANCHE OSSERVARE NAUSEA VOMITO CEFALEA DISPNEA RASH ASTENIA 0Iá RARAMENTE SI POSSONO OSSERVARE REAZIONI GRAVI DI IPERSENSIBILITË CARATTERIZZATE DA ANGIOEDEMA IPOTENSIONE DISPNEA CON BRONCOSPASMO INlL TRATI POLMONARI VERSAMENTO PLEURICO EDEMA POLMONARE NON CARDIOGENO E ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME !2$3 )N GENERE QUESTI EVENTI SI VERIlCANO ENTRO H OCCASIONALMENTE LE REAZIONI SONO RITARDATE .EL CASO IN CUI SI VERIlCHI ANAl LASSI AGIOEDEMA O !2$3 VA CONSIDERATA LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO .EI PAZIENTI ANDATI INCONTRO A GRAVI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË LA RI SOMMINISTRAZIONE DEL TRASTUZUMAB CON PREMEDICAZIONE Ò STATA TALORA TOLLERATA MA IN ALTRI CASI HA DETERMINATO UNA NUOVA REAZIONE GRAVE 0OLMONARE TOSSE DISPNEA INlLTRATI POLMONARI VERSAMENTO PLEURICO -ISCELLANEA DOLORI OSSEI ARTRALGIE INSONNIA NEUROPATIA INFEZIONI CEFALEA ASTENIA )NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO METASTATICO CON IPERESPRESSIONE DI PRINCIPALI (%2 2ESISTENZA -UTAZIONE DI (%2 CON CONSEGUENTE RIDOTTA AFlNITË DI LEGAME AL TRASTUZUMAB $IMINUITA ESPRESSIONE DI (%2 0UÛ ESSERE MEDIATA DA )'& )2 O DALLINTERAZIONE 4'&D%'&2 SU BASE AUTOCRINA )NTERAZIONI ,A SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI PACLITAXEL DETERMINA FARMACOLOGICHE UN AUMENTO DI VOLTE DELLA CONCENTRAZIONE SIERICA DI TRA STUZUMAB ,A CLEARANCE DEL TRASTUZUMAB NON Ò ALTERATA DA CISPLATINO DOXORUBICINA EPIRUBICINA E CICLOFOSFAMIDE 0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN BOLO O PER INIEZIONE EV DIRETTA .ON USARE SOLUZIONI DI DESTROSIO AL .ON MESCOLARE O DILUIRE CON ALTRI FARMACI #ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA ,A PROBABILITË DI EFFETTI CAR DIOTOSSICI Ò AUMENTATA DALLETË AVANZATA DA UNA PRECEDENTE TERAPIA CARDIOTOSSICA PER ES ANTRACICLINE O RADIOTERAPIA SUL TORACE O DA UNA PREESISTENTE MALATTIA CARDIACA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)-!4).)" -%3),!4/ 3INONIMI 34) #'0" 'LIVEC #HIMICA µ UN DERIVATO FENILA MINOPIRIMIDINICO )MATINIB ; METIL PIPERAZINIL METIL= . ; METIL ;; -ECCANISMO )NIBISCE LE TIROSIN CHI PIRIDINIL PIRIMIDINIL=AMINO=FENIL=BENZAMIDE DAZIONE NASI NON RECETTORIALI !", METANSULFONATO P "CR !BL P "CR !BL V !", C !", E LE TIROSIN CHINASI RECETTORIALI 0$'&2 E +)4 ! LIVELLO MOLECOLARE IMATINIB AGISCE COME INIBITORE COMPETITIVO DEL LEGAME DELL!40 AL DOMINIO TIROSIN CHINASICO #IÛ IMPE DISCE IL TRASFERIMENTO DEL GRUPPO FOSFATO DALL!40 AL SUBSTRATO CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI 3EBBENE IL PRECISO MECCANISMO ONCOGENO DI "#2 !", NON SIA NOTO LATTIVITË TIROSIN CHINASICA DI QUESTA PROTEINA DI FUSIONE DETERMINA LA FASE CRONICA DELLA ,-# -UTAZIONI DEL PROTO ONCOGENE +)4 SI OSSERVANO NEL DEI ')34 E COMPORTANO LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DELLA TIROSIN CHINASI FENOMENO IMPLICATO NELLA PATOGENESI E NELLA CRESCITA DI QUESTI TUMORI ,IMATINIB INIBISCE LA FOSFORILAZIONE SIA DEL RECETTORE +)4 MUTATO CHE DI QUELLO NATIVO )L DERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS Ò IN GENERE CARATTERIZZATO DALLA TRASLOCAZIONE T CON FORMAZIONE DI UN GENE DI FU SIONE CHE CODIlCA LA PROTEINA DI FUSIONE #/,! n 0$'&" LA QUALE DETERMINA LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DELLA PROTEIN CHINASI 0$'&2 ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ATTRAVERSO UNA STIMOLAZIONE AUTOCRINA CON CONSEGUENTE TRASFOR MAZIONE DELLA CELLULA 3OMMINISTRAZIONE ,-# IN FASE CRONICA MGDIE PO IN UNICA SOMMINISTRA ZIONE ,-# IN FASE BLASTICA O ACCELERATA MGDIE PO IN UNICA SOMMINISTRAZIONE ')34 MGDIE PO IN UNICA SOMMINISTRAZIONE &ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË MEDIA ,ASSORBIMENTO NON Ò SIGNIlCATIVAMENTE INmUENZATO DALLA PRESENZA DI CIBO -ASSIMA CONCENTRAZIONE PLASMATICA RAGGIUNTA IN H ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE ^ 4 H H E H RISPETTIVAMENTE IN PAZIENTI CON ')34 IN PAZIENTI CON ,-# E IN SOGGETTI VOLONTARI 3UFlCIENTE MENTE LUNGO DA CONSENTIRE LA SOMMINISTRAZIONE IN DOSI SINGOLE QUOTIDIANE ,EMIVITA DEL METABOLITA ATTIVO PIá IMPORTANTE Ò DI CIRCA H NEI VOLONTARI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
$OPO SOMMINISTRAZIONE DI MGDIE PER GIORNI IN CON DIZIONI DI STEADY STATE CONCENTRAZIONE MEDIA MASSIMA MG, IN PAZIENTI CON ')34 E MG, IN PAZIENTI CON ,-# ,INCREMENTO DELL!5# MEDIA Ò PROPORZIONALE ALLA DOSE SOMMI NISTRATA ,A CINETICA DEL FARMACO NON SUBISCE VARIAZIONI IN CASO DI DOSAGGIO RIPETUTO µ STATA RIPORTATA UNA TENDENZA COL TEMPO MESI VERSO UNA DIMINUZIONE DELL!5# E UN AUMENTO DELLA CLEARANCE %LEVATI LIVELLI DI ALBUMINA E DI (B SI ACCOMPAGNANO AD UN AUMENTO DELLA CLEARANCE E AD UNA DIMINUZIONE DELL!5# 0ERTANTO VARIAZIONI DI CLEARANCE AUMENTO E DI !5# DIMINU ZIONE POSSONO ESSERE IN RAPPORTO AL MIGLIORAMENTO DI QUESTI PARAMETRI DOVUTI AD UNA RISPOSTA ALLA TERAPIA )L VOLUME DI DISTRIBUZIONE Ò DI CIRCA , -ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO NEL FEGATO DALLENZIMA #90! )L METABOLITA PIá IMPORTANTE Ò IL DERIVATO . DEMETILATO DELLA PIPERAZINA ''0 ATTIVO COME LIMATINIB ,!5# DI QUESTO METABOLITA Ò IL DI QUELLA DELLIMATINIB , DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò RECUPERATA ENTRO GG NELLE FECI E NELLE URINE )L FARMACO IMMODIlCATO COSTITUISCE IL DELLA DOSE IL RESTO Ò RAPPRESENTATO DA METABOLITI 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA B 6OMITO C $ISPEPSIA D $IARREA E 3TIPSI %MATOLOGICA A .EUTROPENIA B 0IASTRINOPENIA C !NEMIA FREQUENTE NELLA FASE INIZIALE DEL TRATTAMENTO $ERMATOLOGIA A 2ASH H COMPARE IN GENERE ENTRO SETTIMANE DALLINIZIO DELLA TERAPIA E TENDE POI A REGREDIRE B 2EPIGMENTAZIONE DEI CAPELLI RIPORTATA IN ALCUNI PAZIENTI CON CAPELLI GRIGI AFFETTI DA ,-# DOPO UN PERIODO MEDIANO DI TRATTAMENTO DI MESI RANGE MESI %MORRAGIA A 'ASTROINTESTINALE CORRELATA ALLAZIONE IRRITANTE LOCALE DEL FARMACO B #EREBRALESUBDURALE IN GENERE IN PRESENZA DI PIASTRINOPENIA C )NTRATUMORALE NON FREQUENTE ASCRITTA A RAPIDA LISI DEL TUMORE E QUINDI PREDITTIVA DI RISPOSTA -ISCELLANEA A %DEMA IN GENERE SUPERlCIALE VISO ARTI INFERIORI IN SEDE PERIORBITALE NEL DEI CASI ,EDEMA PERIORBITALE PUÛ ACCOMPAGNARSI AD EPIFORA E PUÛ ESSERE MIGLIORATO CON DIURETICI E STEROIDI LOCALI 4ALORA Ò COSÖ GRAVE DA RICHIEDERE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UN INTERVENTO CHIRURGICO .ELL DEI CASI LA RITENZIONE DI LIQUIDI Ò GRAVE VERSAMENTO PLEURICO PERICARDICO PERI TONEALE EDEMA POLMONARE B #RAMPI MUSCOLARI C !STENIA D !RTRALGIE E $OLORI MUSCOLOSCHELETRICI F $OLORE ADDOMINALE G #EFALEA H %PATOTOSSICITË AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI TALORA TRANSITORIO TALALTRA PERSISTENTE SÖ DA RICHIEDERE LA TEMPORANEA INTERRUZIONE DELLA TERAPIA O LA RIDUZIONE DELLA DOSE I .EFROTOSSICITË L &EBBRE M $ISPNEA .OTA #OMPLESSIVAMENTE LA TOSSICITË Ò LIEVE O MODERATA ESSENDO QUELLA ' INTORNO AL )NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA PRINCIPALI ')34 $ERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS 2ESISTENZA !MPLIlCAZIONE DEL GENE "#2 !", )PERESPRESSIONE DELLA GLICOPROTEINA 0 -UTAZIONI DEL DOMINIO CHINASICO DI !", CHE RENDE LA CHINASI INSENSIBILE AL FARMACO !CQUISIZIONE DI UNA NUOVA MUTAZIONE PUNTIFORME DA PARTE DEI GENI +)4 E 0$'&2! IN AGGIUNTA A QUELLA BASALE RESISTENZA DEL BERSAGLIO DOVUTA A MUTAZIONE )PERESPRESSIONE DELLA PROTEINA +)4 PER AMPLIlCAZIONE GENICA RESISTENZA DEL BERSAGLIO DOVUTA AD IPERESPRESSIONE SENZA ACQUISIZIONE DI UNA NUOVA MUTAZIONE !TTIVAZIONE DI UNA TIROSIN CHINASI ALTERNATIVA MODULAZIONE DEL BERSAGLIO CON PERDITA DELLESPRESSIONE DELLONCOPROTEINA +)4 !TTIVAZIONE DI +)4 O DI 0$'&2! IN ASSENZA DI UNA NUOVA MUTAZIONE E IN PRESENZA DI MUTAZIONI BASALI AL DI FUORI DELLA REGIONE IUXTAMEMBRANARIA RESISTENZA FUNZIONALE )NTERAZIONI µ RIPORTATO UN EFFETTO ADDITIVO O SINERGICO CON )&.D DAUNORU FARMACOLOGICHE BICINA CITARABINA ED ETOPOSIDE ) FARMACI CHE INDUCONO LENZIMA #90! PER ES FENITOINA DESAMETASONE CARBAMAZEPINA FENOBARBITAL POSSONO RIDURRE LATTIVITË DEL FARMACO !L CONTRARIO IL KETOCONAZOLO CHE INI BISCE LENZIMA PUÛ RIDURRE IL METABOLISMO ED AUMENTARE LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL FARMACO AUMENTO DI #MAX E !5# DELLIMATINIB DEL E DEL RISPETTIVAMENTE )MATINIB AUMENTA #MAX E !5# DELLA SIMVASTATINA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
0RECAUZIONI !SSUMERE IL FARMACO CON CIBO E UN GRANDE BICCHIERE DI ACQUA PER RIDURRE LIRRITAZIONE GASTROINTESTINALE #ONTROLLARE REGOLARMENTE IL PESO CORPOREO #ONTROLLARE REGOLARMENTE LE TRANSAMINASI 5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE EPATICA ,A CLEARANCE DEL FARMACO DIMINUISCE IN RAPPORTO AL PROGREDIRE DI UNEVENTUALE ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE 4UTTAVIA UNA DISFUNZIONE RENALE LIEVE MODERATA NON SEMBRA INmUIRE NEGATIVAMENTE SULLA TOSSICITË DEL FARMACO 4)0)&!2.)" 3INONIMI 2 :ARNESTRA #HIMICA µ UNA PICCOLA MOLECOLA ETEROCICLICA CONTENENTE UN GRUPPO IMIDAZOLICO -ECCANISMO µ UN INIBITORE SELETTIVO NON DAZIONE PEPTIDOMIMETICO DELLA FARNESIL TRANSFERASI 4IPIFARNIB " ;AMINO CLOROFENIL METIL ( 3OMMINISTRAZIONE MG PO VOLTE AL DÖ DOPO I PA IMIDAZOL YL METIL= CLOROFENIL METIL ( CHINOLINONE STI PER SETT SEGUITE DA SETT DI RI POSO CARCINOMA MAMMARIO MG VOLTE AL DÖ DOPO I PASTI PER SETT SEGUITE DA SETT DI RIPOSO MIELOMA &ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE 0ICCO PLASMATICO RAGGIUNTO ENTRO H ,ACCUMULO DEL FARMACO Ò SCARSO E LO STEADY STATE Ò RAGGIUN TO ENTRO GG %LIMINAZIONE URINARIA DEL FARMACO IMMODIlCATO DELLA DOSE SOMMINISTRATA !5# MG,H #LEARANCE ,H 4OSSICITË %MATOLOGICA DOSE LIMITANTE A .EUTROPENIA B !NEMIA C 0IASTRINOPENIA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA VOMITO B !NORESSIA DISPEPSIA C $IARREA .EUROLOGICA DOSE LIMITANTE A 0ARESTESIE IPOESTESIA B .EUROPATIA PERIFERICA C $EBOLEZZA MUSCOLARE D 3ONNOLENZA CEFALEA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ISCELLANEA A !STENIA FREQUENTE ED ANCHE DI GRADO ELEVATO B 2USH CUTANEO C )POTENSIONE D 4OSSE DISPNEA E !UMENTO DELLE TRANSAMINASI F !UMENTO DELLA CREATININEMIA )NDICAZIONI )L FARMACO Ò OGGETTO DI STUDIO IN VARIE NEOPLASIE DA SOLO O IN PRINCIPALI ASSOCIAZIONE AD ALTRI AGENTI CITOTOSSICI O ORMONALI !TTIVITË Ò STATA RISCONTRATA IN LEUCEMIA MIELOIDE MIELOMA CARCINOMA DELLA MAMMELLA 4%-3)2/,)-53
3IROLIMUS
4EMSIROLIMUS 3 2 % 2 2 2 3 % % % 3 3 2 2 A3 A ESADECAIDRO DIIDROSSI ;2 ;3 2 2 IDROSSI METOSSICICLOESIL= METILETIL= DIMETOSSI ESAMETIL EPOSSI ( PIRIDO; C=; =O SSAZACICLOENTRIACONTINE ( ( ( PENTONE
3INONIMI ##) #HIMICA %STERE IDROSOLUBILE DELLA RAPAMICINA 1UESTA Ò UN LATTONE MACRO CICLICO MACROLIDE PRODOTTO DA 3TREPTOMYCES HYGROSCOPICUS -ECCANISMO ,A RAPAMICINA SIROLIMUS SI LEGA ALLA IMMUNOlLINA DETTA DAZIONE ANCHE &+ "INDING 0ROTEIN &+"0 GENERANDO UN COMPLESSO MOLECOLARE CHE INIBISCE SPECIlCAMENTE LE FUNZIONI DI M4/2 #IÛ COMPORTA LARRESTO DEL CICLO CELLULARE E LINDU ZIONE DELLAPOPTOSI ,A RAPAMICINA HA ANCHE UNA POTENTE AZIONE IMMUNOSOPPRESSIVA E VARI EFFETTI COLLATERALI IPERCOLESTEROLEMIA IPERTRIGLICERIDEMIA MUCOSITE LINFOPENIA PIASTRINOPENIA ##) UN ESTERE IDROSOLUBILE DELLA RAPAMICINA Ò UN AGENTE NON CITOSTATICO DOTATO DI ATTIVITË ANTITUMORALE MA CON LIMITATA ATTIVITË IMMUNOSOPPRESSIVA $OPO LA SOMMINISTRAZIONE ##) VIENE TRASFORMATO IN SIROLIMUS
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
3OMMINISTRAZIONE ,E DOSI VARIANO DA MGM A MGM SE SI USANO SCHEDULE SETTIMANALI %SSE SONO COMPRESE TRA MGM E MGM CON SOMMINISTRAZIONE PER GG OGNI SETTIMANE ,A SOMMI NISTRAZIONE AVVIENE PER INF EV DI MIN DOPO PRETRATTAMENTO CON ANTISTAMINICI EV ,E SCHEDULE SETTIMANALI SEMBRANO PREFERIBILI PERCHÏ LA SOM MINISTRAZIONE INTERMITTENTE MINIMIZZA LEFFETTO IMMUNOSOP PRESSIVO &ARMACOCINETICA !UMENTO PROPORZIONALE DI !5# lNO A DOSI DI ##) DI MG ,A CLEARANCE AUMENTA CON LAUMENTARE DELLA DOSE #ON DOSI DI ##) MG L!5# Ò PIá ELEVATA E LA CLEARANCE PIá BASSA ##) NON SI RIPARTISCE PREFERENZIALMENTE NEI GLOBULI ROSSI )L RAPPORTO SANGUEPLASMA Ò !MPIO VOLUME DI DISTRIBUZIONE ALLO STEADY STATE ,EMIVITA MEDIA DI ##) DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA DOSE H DOPO UNA DOSE DI MGM H DOPO UNA DOSE DI MGM 3IROLIMUS COMPARE GIË DOPO MIN DALLA SOMMINISTRAZIONE DI ##) CON PICCO TRA E H SEGUITO DA DECREMENTO NON ESPONENZIALE 3IROLIMUS SI RIPARTISCE PREFERENZIALMENTE NEI GLOBULI ROSSI CON UN RAPPORTO SANGUEPLASMA DI n ,EMIVITA TERMINALE MEDIA DI SIROLIMUS Ò DI H 3IROLIMUS Ò ESTESAMENTE METABOLIZZATO DAL SISTEMA MICROSO MIALE EPATICO #90! A COMPOSTI IDROSSILATI E DEMETILATI CHE SONO PREVALENTEMENTE ESCRETI CON LE FECI ,ESPOSIZIONE COMPLESSIVA A SIROLIMUS Ò MAGGIORE RISPETTO A QUELLA A ##) 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE µ FREQUENTE E CARATTERIZZATA DA MUCOSITE STOMATITE CON AFTE IN CAVITË BUCCALE E SULLA LINGUA 4ALORA Ò GRAVE E RICHIEDE NUTRIZIONE PARENTERALE µ AGGRAVATA DALLA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI CHE POSSONO DETERMINARE QUESTO STESSO EFFETTO TOSSICO ,ASSOCIAZIONE CON mUOROURACILE HA DETERMINATO PERFORAZIONI INTESTINALI PER AGGRAVAMENTO DELLA MUCOSITE %MATOLOGICA A 0IASTRINOPENIA Ò SCHEDULA DIPENDENTE E DOSE LIMITANTE µ MENO FREQUENTE CON LA SCHEDULA SETTIMANALE RISPETTO A QUELLA PER GG OGNI SETT B .ON SI OSSERVANO SIGNIlCATIVE VARIAZIONI DEL NUMERO DEI LINFOCITI $ERMATOLOGICA &REQUENTE LIMITA LA TOLLERABILITË DEL FARMACO A 2ASH MACULO PAPULARE ED ACNE INTERESSA IL VISO IL COLLO E LA PARTE SUPERIORE DEL TORACE µ SIMILE A QUELLO OSSERVATO CON GElTINIB ERLOTINIB E CETUXIMAB 0OICHÏ M4/2 Ò COINVOLTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI PROVENIENTI DA %'&2 NELLA CUTE NORMALE Ò COMPRENSIBILE CHE QUESTO TIPO DI TOSSICITË SI OSSERVI FREQUENTEMENTE )N GENERE TENDE A REGREDIRE SPONTANEAMENTE DURANTE IL TRATTAMENTO E NON RICHIEDE RIDUZIONE DI DOSE B !LTERAZIONI UNGUEALI C 0RURITO CUTE SECCA ECZEMA D !LOPECIA )NFEZIONI )N GENERE NON SI OSSERVANO INFEZIONI OPPORTUNISTICHE CON LECCEZIONE DI HERPES SIMPLEX LABIALE CHE PUÛ COMPLICARSI CON INFEZIONI STAlLOCOCCICHE -ISCELLANEA A !UMENTO DI COLESTEROLO E TRIGLICERIDI B !UMENTO DI TRANSAMINASI PUÛ ESSERE DOSE LIMITANTE C .EL SESSO MASCHILE DIMINUZIONE DEL LIVELLO PLASMATICO DI TESTOSTERONE CON AUMENTO DI &3( EO ,( D !STENIA E )PERGLICEMIA F )POFOSFATEMIA )NDICAZIONI &ARMACO SPERIMENTALE OGGETTO DI VALUTAZIONE NEI TUMORI DEL PRINCIPALI RENE E DELLA MAMMELLA !,6/#)$)" 3INONIMI &LAVOPIRIDOLO (-2 , #HIMICA )NIZIALMENTE DERIVATO DA UNA PIANTA INDIGENA DELL)NDIA $Y SOXYLUM BINECTARIFERUM Ò UN COMPOSTO mAVONOIDE ATTUALMEN TE PREPARATO PER VIA SINTETICA !LVOCIDIB CLOROFENIL DIIDROSSI -ECCANISMO )NIBITORE PAN #$+ SELETTIVO DAZIONE )NIBISCE #$+ #$+ E #$+ ;2 3 IDROSSI METIL PIPERI DIL= ( CROMEN ONE ED ALTRE SIA DIRETTAMENTE CHE INDIRETTAMENTE ATTRAVERSO LINAT TIVAZIONE DEL COMPLESSO #$+CICLINA ( #!+ CHE ATTIVA LA FOSFORILAZIONE DELLE #$+ A LIVELLO DELLA TREONINA $IMINUZIONE DELLESPRESSIONE DELLA CICLINA $ E $ $IMINUZIONE DELLESPRESSIONE DELLA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA -CL $IMINUZIONE DELLESPRESSIONE DI 6%'& &AVORISCE LINDUZIONE DELLAPOPTOSI DA PARTE DI VARI AGENTI CHEMIOTERAPICI QUALI IRINOTECAN GEMCITABINA CISPLATINO DO CETAXEL CITARABINA MITOXANTRONE mUOROURACILE mUDARABINA E DA RADIOTERAPIA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
3OMMINISTRAZIONE $OSI RACCOMANDATE PER STUDI DI FASE )) PER INF EV DI H A MGMDIE PER GG B MGMDIE PER GG C MGMDIE PER G )N ASSOCIAZIONE CON ALTRI FARMACI ANTITUMORALI SONO IN CORSO STUDI ANCHE CON SCHEDULE SETTIMANALI &ARMACOCINETICA !5# PMOL,H ,!5# Ò SIMILE CON INFUSIONE DI H E H $ECLINO BIESPONENZIALE DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA CON T E H #LEARANCE ^ ,HM -ETABOLIZZATO NEL FEGATO MEDIANTE GLICURONIDAZIONE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA VOMITO B $IARREA SECRETORIA PUÛ ESSERE GRAVE %MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE A .EUTROPENIA B !NEMIA )POTENSIONE IN GENERE INSORGE IN A GIORNATA E REGREDISCE IN H 3INDROME PROINlAMMATORIA µ CARATTERIZZATA DA ANORESSIA ASTENIA FEBBRE E DOLORE IN SEDE DI NEOPLASIA #OMPARE DOPO H DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO -ETABOLICA A )PERGLICEMIA B )POFOSFATEMIA C )PERBILIRUBINEMIA D !UMENTO DELLE TRANSAMINASI -ISCELLANEA A 4ROMBOSI B $ISIDRATAZIONE )NDICAZIONI &ARMACO SPERIMENTALE OGGETTO DI STUDIO IN VARIE NEOPLASIE PRINCIPALI "%6!#):5-!" 3INONIMI !VASTIN #HIMICA µ UN ANTICORPO MONOCLONALE RICOMBINANTE UMANIZZATO )G' CHE SI LEGA A 6%&'& ! INIBENDONE LATTIVITË BIOLOGICA µ PRO DOTTO DA CELLULE #(/ CHINESE HAMSTER OVARY ED HA UN PESO MOLECOLARE DI K$ -ECCANISMO ,EGANDOSI A 6%&' IMPEDISCE CHE QUESTO POSSA INTERAGIRE COI DAZIONE PROPRI RECETTORI 6%'&2 E 6%'&2 ESPRESSI SULLA SUPER lCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI INIBENDO CONSEGUENTEMENTE LA FORMAZIONE DI NUOVI VASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OMMINISTRAZIONE MGKG PER INF EV OGNI GG &ARMACOCINETICA 4 GIORNI RANGE GIORNI 4EMPO PER RAGGIUNGERE LO STEADY STATE GIORNI ,A CLEARANCE Ò PIá ELEVATA NEL SESSO MASCHILE E NEI PAZIENTI CON PIá ELEVATO TUMOR BURDEN 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA VOMITO ANORESSIA STOMATITE STIPSI DIARREA DOLORE ADDOMINALE FREQUENTI B %MORRAGIE GASTROINTESTINALI %MATOLOGICA A ,EUCOPENIA B 0IATRINOPENIA RARA #ARDIOVASCOLARE A )PERTENSIONE B 4ROMBOSI VENOSA PROFONDA ED EPISODI EMBOLICI C 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO D )POTENSIONE RARA $ERMATOLOGICA A $ERMATITE ESFOLIATIVA B !LTERAZIONI UNGUEALI !PPARATO RESPIRATORIO A $ISPNEA INFEZIONI B %PISTASSI -ISCELLANEA A !STENIA B #EFALEA C 0ROTEINURIA D 6ERTIGINI E -IALGIE F )POKALIEMIA G ,ACRIMAZIONE ECCESSIVA H !LTERAZIONI DEL GUSTO )NDICAZIONI 4ERAPIA DI A LINEA DEL CARCINOMA COLORETTALE METASTATICO IN PRINCIPALI ASSOCIAZIONE A CHEMIOTERAPIA PER VIA EV CON REGIMI A BASE DI &5 )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 0ERFORAZIONI GASTROINTESTINALI E DEISCENZA DELLA FERITA OPERATORIA ,INCIDENZA DI QUESTI EVENTI Ò AUMENTATA DALLA TERAPIA CON BEVA CIZUMAB ,INTERVALLO APPROPRIATO TRA LINTERVENTO CHIRURGICO E LINIZIO DELLA TERAPIA CON BEVACIZUMAB PER ELIMINARE IL RISCHIO DI COMPROMISSIONE DEI PROCESSI CICATRIZIALI NON Ò STATO DETER MINATO MA NON DOVREBBE ESSERE INFERIORE A GIORNI E LA FERITA CHIRURGICA DEVE ESSERE COMPLETAMENTE CICATRIZZATA 5GUALMENTE
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
NON Ò STATO DETERMINATO LINTERVALLO APPROPRIATO TRA TERMINE DELLA TERAPIA CON BEVACIZUMAB ED UN SUCCESSIVO INTERVENTO CHIRURGI CO µ OPPORTUNO TUTTAVIA TENER PRESENTE LEMIVITA PLASMATICA DELLANTICORPO CHE Ò DI GG )L TRATTAMENTO DOVREBBE ESSERE SOSPESO VARIE SETTIMANE PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO %VENTI EMORRAGICI 0OSSONO ESSERE LIEVI PER ES EPISTASSI O GRAVI E TALORA FATALI %MORRAGIE POLMONARI SONO STATE SOPRATTUTTO OSSER VATE IN PAZIENTI TRATTATI PER .3#,# !LTRI EVENTI EMORRAGICI GRAVI RIPORTATI INFREQUENTEMENTE SONO EMORRAGIE GASTROINTESTINALI EMORRAGIE SUBARACNOIDEE EMORRAGIE CEREBRALI ) PAZIENTI CON METASTASI CEREBRALI POSSONO AVERE MAGGIOR RISCHIO DI EMORRAGIE CEREBRALI E NON DOVREBBERO ESSERE TRATTATI CON BEVACIZUMAB )PERTENSIONE )NDOTTA O AGGRAVATA DA BEVACIZUMAB PUÛ ESSERE GRAVE #ONTROLLARE LA 0! OGNI SETTIMANE DURANTE LA TERAPIA CON BEVACIZUMAB PIá FREQUENTEMENTE IN CASO DI DOCUMENTATA IPERTENSIONE 0ROTEINURIA )L BEVACIZUMAB AUMENTA LINCIDENZA E LA GRAVITË DI PROTEINURIA 4ALORA Ò PRESENTE UNA SINDORME NEFROSICA ,ENTITË DELLA PROTEINURIA TENDE A DIMINUIRE VARI MESI DOPO LA SOSPENSIONE DEL FARMACO SENZA RESTITUTIO AD INTEGRUM #ON TROLLARE PERIODICAMENTE LA PROTEINURIA DURANTE IL TRATTAMENTO 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO µ RIPORTATO NEL DEI CASI ,INCIDENZA AUMENTA IN CASO DI PRECEDENTE TERAPIA CON ANTRACICLINE EO RADIOTERAPIA SUL TORACE PER RAGGIUNGERE IL SE SI USANO CONTEMPORANEAMENTE ANTRACICLINE 5SARE CON CAU TELA NEI PAZIENTI CON MALATTIE CARDIOVASCOLARI 2EAZIONI INFUSIONALI .ON SONO FREQUENTI 3E SI VERIl CANO INTERROMPERE LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E PRATICARE TERAPIA MEDICA APPROPRIATA 3OSPENSIONE TEMPORANEA DELLA TERAPIA )N CASO DI IPERTENSIONE GRAVE NON CONTROLLATA DALLA TERAPIA MEDICA PROTEINURIA MODE RATA GRAVE IN CORSO DI ULTERIORI ACCERTAMENTI 3OSPENSIONE PERMANENTE DELLA TERAPIA )N CASO DI PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE DEISCENZA DELLA FERITA EMORRAGIE GRAVI CRISI IPERTENSIVE SINDROME NEFROSICA %VITARE LALLATTAMENTO AL SENO POICHÏ LE )G' UMANE SONO SECRETE CON IL LATTE "%8!2/4%.% 3INONIMI ,'$ 4ARGRETIN #HIMICA µ UN MEMBRO DI UNA CLASSE DI ANALOGHI SIN TETICI DEI RETINOIDI -ECCANISMO 3I LEGA SELETTIVAMENTE AI DAZIONE RECETTORI 282 ATTIVANDO
"EXAROTENE ACIDO ; TETRAIDRO PENTAMETIL NAFTALENIL ETENIL= BENZOICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LI ,ESATTO MECCANISMO DAZIONE NEL TRATTAMENTO DEI LINFOMI CUTANEI A CELLULE 4 NON Ò NOTO 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO IN UNICA SOMMINISTRAZIONE CON UN PASTO )N CASO DI MANCATA RISPOSTA DOPO SETTIMANE SI PUÛ AUMENTARE LA DOSE A MGMDIE #ONTINUARE IL TRATTAMENTO lNO A QUANDO RISULTA ESSERE DI BENElCIO PER IL PAZIENTE 5SO TOPICO GEL UNA VOLTA AL DÖ A GG ALTERNI PER LA PRIMA SETTIMANA ,A FREQUENZA Ò POI AUMENTATA SETTIMANALMENTE A SECONDA DELLA TOLLERABILITË A VOLTE AL DÖ 2IDURRE LA FREQUENZA O SOSPENDERE IL TRATTAMENTO SE LIRRITAZIONE LOCALE Ò GRAVE &ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE 0ICCO PLASMATICO IN CIRCA H 1UASI COMPLETAMENTE LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE 4 H -ETABOLIZZATO AD OPERA DEL CITOCROMO 0 ! IN ALMENO METABOLITI E IDROSSI BEXAROTENE E E OSSI BEXAROTENE CHE POSSONO ESSERE GLICURONIDATI E RISULTANO ATTIVI IN VITRO %LIMINATO SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IL SISTEMA EPATOBILIARE )L FARMACO IMMODIlCATO E I SUOI METABOLITI NON SI RINVENGONO NELLE URINE IN QUANTITË APPREZZABILI #MAX E !5# NON SUBISCONO VARIAZIONI IN RAPPORTO ALLETË E AL SESSO 4OSSICITË %MATOLOGICA A ,EUCOPENIA B !NEMIA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA B $IARREA C 6OMITO D !NORESSIA $ERMATOLOGICA A 2ASH B 3ECCHEZZA DELLA CUTE C $ERMATITE ESFOLIATIVA D !LOPECIA -ETABOLICA A )PERLIPEMIA B )PERCOLESTEROLEMIA C )PERTRIGLICERIDEMIA .EUROLOGICA A )NSONNIA AGITAZIONE B $EPRESSIONE C #ONFUSIONE D !TASSIA /CULARE
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
A #ONGIUNTIVITE B 3ECCHEZZA C "LEFARITE D ,ESIONI CORNEALI E #HERATITE F !LTERAZIONE DEL CAMPO VISIVO #ARDIOVASCOLARE A 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO B %MORRAGIA C )PERTENSIONE D !NGINA PECTORIS E 4ACHICARDIA %NDOCRINA A )POTIROIDISMO REVERSIBILE -ISCELLANEA A #EFALEA B !STENIA C )NFEZIONI D $OLORE ADDOMINALE E "RIVIDI FEBBRE F 3INDROME INmUENZALE G %PATOTOSSICITË H 0ANCREATITE I &ARINGITE RINITE DISPNEA L !RTROMIALGIE M !LBUMINURIA EMATURIA N %FFETTO TERATOGENO O !UMENTO DEL #! IN PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO )NDICAZIONI ,INFOMA CUTANEO A CELLULE 4 PRINCIPALI
)NTERAZIONI 'LI INIBITORI DEL CITOCROMO 0 ! PER ES KETOCONAZOLO FARMACOLOGICHE ITRACONAZOLO ERITROMICINA GEMlBROZIL SUCCO DI POMPELMO DETERMINANO UN INCREMENTO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI BEXAROTENE CHE INVECE RISULTA RIDOTTA DAGLI INDUTTORI DEL CITOCRO MO 0 ! PER ES RIFAMPICINA FENITOINA FENOBARBITAL 0UÛ ESSERE AUMENTATO IL METABOLISMO E RIDOTTA LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI TAMOXIFENE E CONTRACCETTIVI ORMONALI 0RECAUZIONI #ONTROLLARE LASSETTO LIPIDICO E TRATTARE LE EVENTUALI ALTERAZIONI %VITARE DI SOMMINISTRARE IL FARMACO A PAZIENTI CON FATTORI DI RISCHIO PER PANCREATITE #ONTROLLARE I TEST DI FUNZIONALITË EPATICA ED USARE IL FARMACO CON MOLTA CAUTELA IN CASO DI INSUFlCIENZA EPATICA POTENDO QUESTA DIMINUIRNE NOTEVOLMENTE LA CLEAREANCE -ONITORARE LA FUNZIONE TIROIDEA ,INSUFlCIENZA RENALE PUÛ MODIlCARE SIGNIlCATIVAMENTE IL LEGA ME DEL FARMACO ALLE PROTEINE ALTERANDONE LA FARMACOCINETICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%VITARE LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI VITAMINA ! 5SARE IL FARMACO CON CAUTELA IN PAZIENTI CON DIABETE MELLITO POTENDO ESSO AUMENTARE LAZIONE DEGLI AGENTI ANTIDIABETI CI ,IMITARE LESPOSIZIONE ALLA LUCE SOLARE E AI RAGGI ULTRAVIOLETTI ARTIlCIALI CONSIDERATO LEFFETTO FOTOSENSIBILIZZANTE DEL FARMA CO !,)42%4)./). 3INONIMI !CIDO CIS RETINOICO !,24 ,'$ 0ANRETIN #HIMICA µ UN ISOMERO NATURALE DEL LACIDO ALL TRANS RETINOICO -ECCANISMO µ IL LIGANDO NATURALE DEI RE DAZIONE CETTORI 282 MA SI LEGA ANCHE AI RECETTORI 2!2 PAN AGONISTA )NIBISCE IN LOCO LA CRESCITA DI CELLULE DI SARCOMA DI +APOSI 3OMMINISTRAZIONE 0ER USO LOCALE VOLTE AL DÖ CONTINUANDO IL TRATTAMENTO PER TUTTO IL TEMPO IN CUI SI NOTA UN BENElCIO &ARMACOCINETICA ,ASSORBIMENTO DELLA FORMULAZIONE GEL Ò SCARSO E NON MODIlCA I LIVELLI PLASMATICI DI ACIDO CIS RETINOICO RISPETTO A QUELLI OSSERVABILI IN SOGGETTI NORMALI 3TUDI IN VITRO INDICANO CHE IL FARMACO Ò METABOLIZZATO AD ACIDO IDROSSI CIS RETINOICO ED ACIDO OSSI CIS RETINOICO 1UESTULTIMO Ò IL MAGGIOR METABOLITA CIRCOLANTE DOPO SOM MINISTRAZIONE ORALE 4OSSICITË 'LI EFFETTI COLLATERALI SONO ESCLUSIVAMENTE A CARICO DELLA SEDE DI APPLICAZIONE ERITEMA EDEMA FORMAZIONE DI VESCICOLE PRURITO DOLORE )NDICAZIONI ,ESIONI CUTANEE DA SARCOMA DI +APOSI CORRELATO AD !)$3 PRINCIPALI 0RECAUZIONI ,IMITARE LESPOSIZIONE AL SOLE DURANTE IL TRATTAMENTO ANCHE SE NON Ò RIPORTATA FOTOSENSIBILIZZAZIONE A SEGUITO DI APPLICAZIONE TOPICA .ON USARE CONTEMPORANEAMENTE PRODOTTI CONTENENTE . . DIETIL M TOLUAMIDE SOSTANZA USATA PER ALLONTANARE GLI INSETTI PERCHÏ PUÛ ESSERE INCREMENTATA LA TOSSICITË DEL FARMACO
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
42%4)./). 3INONIMI !CIDO ALL TRANS RETINOICO T2! !42! 6ESANOID 4RETINOIN #HIMICA $ERIVATO NATURALE ACIDO DIMETIL TRIMETIL CICLOESEN YL DELLA VITAMINA ! NONATETRAENOICO -ECCANISMO .ELLA LEUCEMIA DAZIONE PROMIELOCITICA ACUTA ,0! ESISTE UNALTERAZIONE GENETICA CARATTERIZZATA DALLA TRASLOCAZIONE RECIPROCA TRA I BRACCI LUNGHI DEI CROMOSOMI E RISULTANTE NELLA FUSIONE TRA IL RECETTORE 2!2D E UN GENE NOTO COME 0-, ,A PROTEINA DI FUSIONE 0-, 2!2D DETERMINA UN BLOCCO DELLA DIFFERENZIAZIONE MIELOIDE A LIVELLO PROMIELOCITICO )L T2! SI LEGA ALLA PROTEINA DI FUSIONE ED INDUCE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE 3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO § GG )N CASO DI RISPOSTA PARZIALE CONTINUARE lNO ALLOTTENIMENTO DI UNA RISPOSTA COMPLETA O DI PROGRESSIONE )N CASO DI RISPOSTA COMPLETA CONTINUARE PER ALTRI GG &ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE 4 H 0ICCHI PLASMATICI OTTENUTI ENTRO H )N SEGUITO A SOMMINI STRAZIONE CONTINUA SI OSSERVA UNA PROGRESSIVA DIMINUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI SPESSO COINCIDENTE CON UNA RICADUTA DELLA ,0! NON CORRETTA DA UN INCREMENTO DELLA DOSE SOMMINISTRATA #IÛ PUÛ ESSERE IN RAPPORTO AD UNA AUMENTATA ESPRESSIONE DI #2!"0 CELLULAR RETINOIC ACID BINDING PROTEINS CHE HANNO LA FUNZIONE DI SEQUESTRARE IL COMPOSTO PER REGOLARE LA CONCENTRA ZIONE INTRACITOPLASMATICA DI PRODOTTO LIBERO O DI AGIRE COME CARRIER TRASPORTARE IL COMPOSTO AL RETICOLO ENDOPLASMATICO PER LA DEGRADAZIONE METABOLICA ALLINDUZIONE DI OSSIDASI DEL CITOCROMO 0 AD UN AUMENTO DI COFATTORI OSSIDATIVI 1UASI COMPLETAMENTE METABOLIZZATO ESCRETO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO PER OSSIDAZIONE AD OPERA DEL CITOCROMO 0 )L METABOLITA RISCONTRABILE NEL SANGUE Ò OSSI ALL T2! .ON PENETRA NEL LIQUOR 4OSSICITË %MATOLOGICA SOLO IN PAZIENTI CON ,0! A ,EUCOCITOSI t P, RAPPRESENTA SPESSO LA PRIMA INDICAZIONE CLINICA DI RISPOSTA B 4ROMBOCITOSI 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO B !NORESSIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ERMATOLOGICA A 3ECCHEZZA DELLA CUTE B #HEILITE C 8EROSTOMIA D 0RURITO E 2ASH F %SCORIAZIONI DEL PENE E DELLO SCROTO G &OTOSENSIBILIZZAZIONE H !LOPECIA INFREQUENTE .EUROLOGICA A #EFALEA FREQUENTE INIZIA DOPO QUALCHE ORA DALLA SOMMI NISTRAZIONE E SOVENTE SCOMPARE ENTRO UNA SETTIMANA B 0SEUDOTUMOR CEREBRI IPERTENSIONE ENDOCRANICA C ,ETARGIA DEPRESSIONE MENTALE -ETABOLICA A )PERTRIGLICERIDEMIA B )PERCOLESTEROLEMIA C )PERCALCEMIA /CULARE A 3ECCHEZZA B %ROSIONI CORNEALI C 6ISIONE OFFUSCATA D %DEMA DELLA PAPILLA 0OLMONARE )N CIRCA IL DEI PAZIENTI CON ,0! SI OSSERVA LA hSINDROME DA ACIDO RETINOICOv µ CARATTERIZZATA DA FEBBRE ELEVATA DISPNEA INlLTRATI POLMONARI VERSAMENTO PLEURICO E PERICARDICO AUMENTO DEL PESO CORPOREO EVENTUALE SCOMPENSO CARDIACO CON IPOTENSIONE FREQUENTE LEUCOCITOSI 1UESTA SIN DROME POTENZIALMENTE LETALE Ò IN RAPPORTO ALLA RITENZIONE DI LIQUIDI ED ALLINlLTRAZIONE DI CELLULE MIELOIDI IN POLMONI CUTE MUSCOLI RENI E LINFONODI 4ERAPIA DIURETICA E CORTISONICA #ARDIOVASCOLARE SOLO IN PAZIENTI CON ,0! A 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO B )POTENSIONE EPISODICA C 6ERSAMENTO PERICARDICO -ISCELLANEA A %PATOTOSSICITË B %FFETTO TERATOGENO C $OLORI OSSEI MIALGIE IPEROSTOSI D 0ANCREATITE E 8ANTOMI F )PERISTAMINEMIA CON EVENTUALE SHOCK E ULCERE GASTRO DUO DENALI )NDICAZIONI ,EUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA PRINCIPALI 2ESISTENZA !UMENTATA OSSIDAZIONE DI T2! AD OPERA DEGLI ENZIMI DEL CITOCROMO 0
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
-UTAZIONI NELLA REGIONE 2!2D DELLA PROTEINA DI FUSIONE 0-, 2!2D !UMENTATA ESPRESSIONE DI #2!"0 )3/42%4)./).
3INONIMI !CIDO CIS RETINOICO #2! 2OACCUTAN #HIMICA µ LISOMERO OTTICO DELLACIDO ALL TRANS )SOTRETINOIN RETINOICO IN CUI IL CARBONIO TERMINALE Ò NELLA CONlGURAZIONE CIS -ECCANISMO $OPO ESSERSI LEGATO AI RECETTORI PER I RETINOIDI INTERAGISCE CON DAZIONE DETERMINATI GENI REGOLANDONE LA TRASCRIZIONE 3OMMINISTRAZIONE MG+GDIE PO § MESI LEUCOPLACHIA MG+GDIE PO § SETT ACNE CISTICA &ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË 0ICCHI PLASMATICI OTTENUTI ENTRO H ,A CONCENTRAZIONE PLASMATICA NON DIMINUISCE DOPO TERAPIA PROLUNGATA 1UASI COMPLETAMENTE LEGATO ALLALBUMINA PLASMATICA 4 H -ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO A OSSI ISOTRETINOIN LA CUI EMIVITA Ò DI CIRCA H %LIMINATO CON LE URINE E CON LE FECI 4OSSICITË %MATOLOGICA A 6%3 ELEVATA B !NEMIA 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO B !NORESSIA C $OLORE ADDOMINALE D 3TOMATITE E -ALATTIE INlAMMATORIE INTESTINALI $ERMATOLOGICA A 3ECCHEZZA DELLA CUTE MOLTO FREQUENTE B #HEILITE MOLTO FREQUENTE C 8EROSTOMIA D 0RURITO E FRAGILITË CUTANEA E 2ASH F &OTOSENSIBILIZZAZIONE G %RITEMA NODOSO ORTICARIA IRSUTISMO .EUROLOGICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A #EFALEA B 0SEUDOTUMOR CEREBRI IPERTENSIONE ENDOCRANICA C $EPRESSIONE MENTALE -ETABOLICA A )PERTRIGLICERIDEMIA B )PERCOLESTEROLEMIA C )PERGLICEMIA D )PERURICEMIA /CULARE A #ONGIUNTIVITE B 3ECCHEZZA C 6ISIONE OFFUSCATA D %ROSIONI CORNEALI E %DEMA DELLA PAPILLA F #ATARATTA -ISCELLANEA A %PATOTOSSICITË B %FFETTO TERATOGENO C )PEROSTOSI D $OLORI OSSEI E ARTICOLARI MIALGIE IN CIRCA IL DEI CASI POSSONO PERSISTERE ANCHE DOPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTA MENTO )NDICAZIONI 5SATO SOPRATTUTTO NELLA CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI IN STUDI PRINCIPALI IN CORSO !CNE !,%-45:5-!" 3INONIMI #AMPATH #AMPATH ( -AB#AMPATH #HIMICA µ UN -AB UMANIZZATO RICOMBINANTE #OMPATH ( DIRETTO CON TRO LANTIGENE #$ UNA GLICOPROTEINA DI K$ ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DI LINFOCITI " E 4 NORMALI E NEOPLASTICI % ANCHE ESPRESSO SU CELLULE .+ MONOCITI MACROFAGI E TESSUTI DELLAPPA RATO RIPRODUTTIVO MASCHILE #$ NON Ò ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE E SULLE PLASMACELLULE MATURE ,ANTICORPO #OMPATH ( Ò UNA )G' K DI K$ PRODOTTA DA CELLULE DI MAMMIFERO CHINESE HAMSTER OVARY CELLS -ECCANISMO ,A CITOTOSSICITË CELLULARE Ò MEDIATA DA #$# !$## E INDU DAZIONE ZIONE DELLAPOPTOSI 3OMMINISTRAZIONE )NIZIARE LA SOMMINISTRAZIONE CON MGDIE IN INF EV DI H 3E TOLLERATA PER ES TOSSICITË CORRELATA ALLINFUSIONE d ' SOMMINISTRARE MGDIE E SE TOLLERATA PASSARE ALLA DOSE DI MANTENIMENTO DI MGDIE VOLTE ALLA SETT PER UN MASSIMO DI SETT .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LAUMENTO DELLA DOSE A MG PUÛ ESSERE OTTENUTO IN GG
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&ARMACOCINETICA ) LIVELLI PLASMATICI AUMENTANO DURANTE LE PRIME SETT DI TERAPIA PER RAGGIUNGERE LO STEADY STATE ENTRO LA A SETT %SISTE TUTTA VIA UNAMPIA VARIABILITË E I LIVELLI SONO GROSSOLANAMENTE IN RAPPORTO AL NUMERO DI LINFOCITI " #$ CIRCOLANTI ,EMIVITA Ò INTORNO AI GIORNI CON SCARSA CLEARANCE AD OPERA DI FEGATO E RENI COSÖ COME Ò STATO OSSERVATO CON ALTRI -AB USATI IN CLINICA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA VOMITO COMUNI B !NORESSIA DIARREA DOLORI ADDOMINALI OCCASIONALI %MATOLOGIA A .EUTROPENIA MOLTO COMUNE B !NEMIA E TROMBOCITOPENIA .OTA 4ALORA PUÛ OSSERVARSI PANCITOPENIA GRAVE A DECORSO FATALE 3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE 3ONO RAPPRESENTATI DA FEBBRE BRIVIDI NAUSEA E VOMITO RASH CUTANEO ORTICARIA ASTENIA CEFA LEA DIARREA DISPNEA EO IPOTENSIONE )MMUNOSOPPRESSIONE )L FARMACO INDUCE UNA PROFONDA LINFO PENIA CON AUMENTATA INCIDENZA DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE PER ES 0ENEUMOCYSTIS CARINII #-6 HERPES ZOSTER #ANDIDA #RYPTOCOCCUS ,ISTERIA MENINGITIDIS µ OPPORTUNO PRATICARE UNA PROlLASSI CON AGENTI ANTI INFETTIVI )L TEMPO MEDIANO PER RAGGIUNGERE UN NUMERO NORMALE DI #$ E #$ PUÛ ESSERE ANCHE MESI )NDICAZIONI ,,# A CELLULE " IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON AGENTI ALCHILANTI E PRINCIPALI IN PROGRESSIONE DOPO TERAPIA CON mUDARABINA ,INFOMI NON (ODGKIN ,EUCEMIA PROLINFOCITICA A CELLULE 4 2ESISTENZA -ECCANISMI ANCORA NON DElNITI )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN BOLO O PER INIEZIONE EV DIRETTA .ON SOMMINISTRARE DOSI SINGOLE MG O DOSI CUMULATIVE SETTIMANALI MG POICHÏ AUMENTANO LINCIDENZA DELLA PAN CITOPENIA #ONTROINDICATO IN PAZIENTI CON INFEZIONI SISTEMICHE ATTIVE O PRESENZA DI IMMUNODElCIENZA PER ES ()6 !)$3 ECC 0REMEDICARE I PAZIENTI MIN PRIMA DELLINFUSIONE DEL FARMA CO CON PARACETAMOLO MG PO E DIFENIDRAMINA MG PO PER RIDURRE LINCIDENZA DI REAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE -ONITORARE ATTENTAMENTE I SINTOMI CORRELATI ALLINFUSIONE CHE USUALMENTE COMPAIONO NEI PRIMI MIN DALLINIZIO DELLA SOMMINISTRAZIONE O ENTRO LA PRIMA SETTIMANA DI TERAPIA -I
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SURARE PRESSIONE ARTERIOSA FREQUENZA CARDIACA E TEMPERATURA CORPOREA OGNI MIN )N CASO DI NECESSITË SOMMINISTRARE ANTIPIRETICI ANTISTAMINICI E CORTISONICI /PPORTUNO Ò AVERE A PORTATA DI MANO LOCCORRENTE PER LA RIANIMAZIONE µ OPPORTUNO INSTAURARE UNA PROlLASSI ANTI INFETTIVA DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO E lNO AD ALMENO MESI DALLULTIMA SOMMI NISTRAZIONE DI ALEMTUZUMAB O lNO AL RAGGIUNGIMENTO DI UN NUMERO DI #$ t P, ,A TERAPIA PUÛ ESSERE COSTITUITA DA BACTRIM UN FARMACO ANTIVIRALE ED UNO ANTIFUNGINO 3E DURANTE LA TERAPIA INSORGE UNINFEZIONE GRAVE BISOGNA INTERROMPERE LA SOMMINISTRAZIONE DI ALEMTUZUMAB E RIPRENDERLA SOLO DOPO LA COMPLETA RISOLUZIONE DELLINFEZIONE 3E LA TERAPIA Ò INTERROTTA PER O PIá GIORNI LA RIPRESA DEL TRATTA MENTO DEVE ESSERE FATTA RICORRENDO AD UN INCREMENTO GRADUALE DELLA DOSE #ONTROLLARE IL NUMERO DEI '" E DELLE PIASTRINE SETTIMANALMENTE )L TRATTAMENTO DEVE ESSERE INTERROTTO IN CASO DI TOSSICITË EMATO LOGICA GRAVE O IN PRESENZA DI UNANEMIA EO TROMBOCITOPENIA AUTOIMMUNI #ONSIDERARE CHE GLI EFFETTI ANTITUMORALI PIá SIGNIlCATIVI SI OSSERVANO A CARICO DI SANGUE PERIFERICO MIDOLLO E MILZA ,E CELLULE NEOPLASTICHE IN GENERE SCOMPAIONO DAL SANGUE ENTRO SETT DALLINIZIO DELLA TERAPIA MENTRE LA NORMALIZZAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO PUÛ RICHIEDERE lNO A SETT ) LINFONODI SOPRATTUTTO SE DI DIMENSIONI NOTEVOLI SEMBRANO RISPONDERE MENO BENE AL TRATTAMENTO .ON SOMMINISTRARE IN GRAVIDANZA SE NON NEI CASI IN CUI ESISTE UNA PRECISA INDICAZIONE %VITARE LALLATTAMENTO AL SENO DURANTE IL TRATTAMENTO E PER ALMENO MESI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DELLULTIMA DOSE !0/,):5-!" 3INONIMI (U$ 2EMITOGEN #HIMICA -AB UMANO )G' CHE RICONOSCE UN DETERMINANTE POLIMORFO DENOMINATO ANTIGENE $ LOCALIZZATO SULLA CATENA D DEL LANTIGENE LEUCOCITARIO UMANO (,! $2 APPARTENENTE ALLE MOLECOLE -(# DI CLASSE )) CHE HANNO UN RUOLO IMPORTANTE NEL CONTROLLO DEL CICLO E DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE ,AN TIGENE $ NON VIENE LIBERATO DALLA CELLULA DOPO IL LEGAME ED Ò ESPRESSO SU MOLTI LINFOMI A CELLULE " LINFOMI DIFFUSI A GRANDI CELLULE LINFOMI A PICCOLI LINFOCITI LINFOMI MANTELLARI .ORMALMENTE LANTIGENE Ò ESPRESSO SOPRATTUTTO SU MACROFAGI CELLULE DENDRITICHE E LINFOCITI -ECCANISMO 3ONO CHIAMATI IN CAUSA #$# !$## E INDUZIONE DELLAPOP DAZIONE TOSI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
3OMMINISTRAZIONE )N UNO STUDIO DI FASE )) IN CORSO Ò SOMMINISTRATA UNA DOSE DI MGKG OPPURE MGKG ALLA SETT IN INF EV ,INFUSIONE Ò DI MGH NELLA PRIMA ORA SEGUITA DA AUMENTO DI MGH AD INTERVALLI DI MIN IN BASE ALLA TOLLERABILITË &ARMACOCINETICA .ON SONO DISPONIBILI DATI NELLUOMO 4OSSICITË %MATOLOGICA .ELLANIMALE DA ESPERIMENTO Ò STATA OSSERVATA UNA RAPIDA E MARCATA DEPLEZIONE DELLE CELLULE " CIRCOLANTI 3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE 3ONO IN GENERE DI GRADO E COMPRENDONO ORTICARIA PRURITO FEBBRE BRIVIDI NAUSEA DISP NEA CEFALEA ASTENIA ANGIOEDEMA IPOTENSIONE )NFEZIONI 3ONO STATI RIPORTATI HERPES ZOSTER E CANDIDIASI ORALE )MMUNOGENICITË .ELLANIMALE Ò FREQUENTE LA COMPARSA DI ANTICORPI ANTI APOLIZUMAB )NDICAZIONI µ STATA OSSERVATA ATTIVITË NEL LINFOMA FOLLICOLARE PRINCIPALI 3ONO IN CORSO STUDI IN VARI TIPI DI LINFOMA A CELLULE " REFRATTARI O IN RICADUTA !POLIZUMAB SARË IN COMPETIZIONE CON RITUXIMAB PER LE STESSE INDICAZIONI )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI µ OPPORTUNA LA SEGUENTE PREMEDICAZIONE MIN PRIMA DEL LINFUSIONE DIFENIDRAMINA MG EV PARACETAMOLO MG PO COLECOXIB MG PO $URANTE LINFUSIONE E PER VARIE ORE SUCCESSIVAMENTE CONTROLLARE FREQUENZA CARDIACA PRESSIONE ARTERIOSA TEMPERATURA CORPOREA ED EVENTUALE COMPARSA DI SEGNI EO SINTOMI DI IPERSENSIBILITË .ON SOMMINISTRARE IN PRESENZA DI PROCESSI INFETTIVI IN ATTO 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE CARDIOVASCOLARI EO POLMONARI
'%-45:5-!" /:/'!-)#).! 3INONIMI - Y L O T A R G #-! #HIMICA µ COSTITUITO DA UN DERIVATO SEMISINTETICO DELLA CALICHEA MICINA LEGATO COVALENTEMEN TE AD UN -AB UMANIZZATO RICOMBINANTE
'EMTUZUMAB OZOGAMICINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)G'K #IRCA IL DELLE SEQUENZE AMINOACIDICHE DELLAN TICORPO Ò DI ORIGINE UMANA ,E REGIONI DERIVATE DALLANTICORPO MURINO P SI LEGANO A #$ ,ANTICORPO ANTI #$ H0 Ò PRODOTTO DA UNA SOSPENSIONE DI CELLULE DI MAMMIFERO IN COLTURA USANDO LA LINEA CELLULARE DI MIELOMA .3/ ,A CALICHEAMICINA Ò UN POTENTE ANTIBIOTICO CITOTOSSICO ISOLATO DAI PRODOTTI DI FERMENTAZIONE DI UN BATTERIO -ICROMO NOSPORA ECHINOSPORA SSP #ALICHENSIS -ECCANISMO ,ANTICORPO SI LEGA SPECIlCAMENTE ALLANTIGENE #$ UNA GLI DAZIONE COPROTEINA DI MEMBRANA ESPRESSA DAI MIELOBLASTI LEUCEMICI E DALLE CELLULE NORMALI IMMATURE DELLA LINEA MIELOMONOCITICA MA NON DALLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE NORMALI $OPO IL LEGAME IL COMPLESSO !G !B Ò INTERNALIZZATO E MEDIANTE IDROLISI VIENE RILASCIATO LANTIBIOTICO CHE SI LEGA AL $.! NEL SOLCO MINORE DETERMINANDO ROTTURE DOPPIE DEI lLAMENTI E MORTE CELLULARE 3OMMINISTRAZIONE MGM IN INF EV DI H PER COMPLESSIVE DUE DOSI GG E .ON Ò NECESSARIO UN RECUPERO EMATOLOGICO COMPLETO PER LA SOMMINISTRAZIONE DELLA SECONDA DOSE &ARMACOCINETICA %NTRO MIN DALLA INFUSIONE DI GEMTUZUMAB QUASI TUTTE LE MOLECOLE #$ SUI BLASTI LEUCEMICI PERIFERICI SONO LEGATE AL FARMACO ,!5# AUMENTA DI CIRCA IL DOPPIO CON LA SECONDA DOSE RISPETTO A QUELLA OTTENUTA DOPO LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE ,E EMIVITE DELLA CALICHEAMICINA TOTALE E NON CONIUGATA DOPO LA PRIMA DOSE SONO RISPETTIVAMENTE H E H #ON LA SECONDA DOSE LEMIVITA DELLA CALICHEAMICINA TOTALE AUMENTA A H 3TUDI IN VITRO SUGGERISCONO CHE IL SISTEMA MICROSOMIALE EPATICO HA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA FORMAZIONE DI VARI METABOLITI 3TUDI IN MODELLI ANIMALI INDICANO UNELIMINAZIONE DEL FARMACO PER VIA EPATOBILIARE MA NELLUOMO NON SONO NOTI I MECCANISMI DI CLEARANCE 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE .AUSEA VOMITO E DIARREA SONO COMUNI MA RARAMENTE GRAVI %MATOLOGICA 5NA MIELOSOPPRESSIONE GRAVE SI OSSERVA IN TUTTI I PAZIENTI 3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE ,A SOMMINISTRAZIONE DI GEMTUZUMAB OZOGAMICINA PUÛ COMPORTARE LINSORGENZA DI GRAVI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË COMPRESA LANAlLASSI ED ALTRE REAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE CHE POSSONO INCLUDERE EVENTI POLMONARI VARI 3INTOMI CORRELATI ALLINFUSIONE SONO FEBBRE BRIVIDI NAUSEA E VOMITO ORTICARIA RUSH CUTANEO ASTENIA CEFALEA DIARREA DISP NEA E IPOTENSIONE )N GENERE QUESTI SINTOMI COMPAIONO DURANTE LINFUSIONE O ENTRO H DALLA lNE DI QUESTA E REGREDISCONO DOPO H CON APPROPRIATA TERAPIA DI SUPPORTO 0OSSONO COMUNQUE
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
OSSERVARSI ENTRO H ,INCIDENZA Ò MINORE DOPO LA SECONDA DOSE %VENTI POLMONARI 3ONO RAPPRESENTATI DA DISPNEA INlLTRATI POLMONARI VERSAMENTO PLEURICO EDEMA POLMONARE NON CAR DIOGENO INSUFlCIENZA POLMONARE ED IPOSSIA !2$3 0OSSONO ESSERE FATALI %PATOTOSSICITË !LTERAZIONI DELLA FUNZIONE EPATICA REVERSIBILI SONO COMUNI 2ARAMENTE SI PUÛ OSSERVARE UNA MALATTIA VENO OCCLUSIVA 6/$ CHE PUÛ ESSERE FATALE ! RISCHIO AUMENTATO DI 6/$ SONO I PAZIENTI TRATTATI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE O CON MALATTIE EPATICHE DI BASE O CHE RICEVONO GEMTUZUMAB OZOGAMICINA CON ALTRI AGENTI CHEMIOTERAPICI 3EGNI E SINTOMI DI REAZIONE EPATICA AVVERSA SONO AUMENTO DI PESO DOLORE ALLIPOCONDRIO DESTRO EPATOMEGALIA ASCITE 3INDROME DA LISI TUMORALE )NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA #$ IN PRIMA RICADUTA IN PAZIENTI PRINCIPALI t ANNI NON CANDIDATI A CHEMIOTERAPIA CITOTOSSICA )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI )L FARMACO DEVE ESSERE SOMMINISTRATO SOTTO IL CONTROLLO DI MEDICI ESPERTI NEL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON LEUCEMIA ACUTA .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN BOLO E PER VIA EV DIRETTA !L lNE DI RIDURRE LINCIDENZA DELLE REAZIONI ASSOCIATE ALLIN FUSIONE Ò OPPORTUNA LA SEGUENTE PREMEDICAZIONE H PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO DIFENIDRAMINA MG PO E PARACETAMOLO MG PO SUCCESSIVAMENTE ALTRE DUE DOSI DI PARACETAMOLO MG PO A SECONDA DELLA
NECESSITË µ OPPORTUNO RIDURRE IL NUMERO DI '" A MENO DI P, CON IDROSSIUREA O LEUCAFERESI PER DIMINUIRE IL RISCHIO DELLA SINDROME DA LISI TUMORALE E DELLE COMPLICAZIONI POLMONARI COMPRESA LA !2$3 $URANTE LINFUSIONE E NELLE SUCCESSIVE H CONTROLLARE OGNI MIN FREQUENZA CARDIACA PRESSIONE ARTERIOSA TEMPE RATURA CORPOREA 0UÛ ESSERE NECESSARIA TERAPIA DURGENZA CON ANTISTAMINICI CORTISONICI ANTIPIRETICI E LIQUIDI PER VIA EV µ OPPORTUNO TENERE A DISPOSIZIONE LOCCORRENTE PER TERAPIA RIA NIMATORIA #ONTROLLARE SETTIMANALMENTE IL NUMERO DEI '" E DELLE PIA STRINE #ONSIDERARE LOPPORTUNITË DI APPROPRIATE MISURE PER ES IDRATAZIONE E ALLOPURINOLO PER PREVENIRE LIPERURICEMIA 5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE EPATICA O RENALE %VITARE LA GRAVIDANZA E LALLATTAMENTO AL SENO DURANTE LA TERAPIA CON GEMTUZUMAB OZOGAMICINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)"2)45-/-!" 4)58%4!. 3INONIMI :EVALIN )$%# 9" #HIMICA )MMUNOCONIUGATO DI K$ COSTITUITO DALLANTICORPO MONO CLONALE -AB IBRITUMOMAB LEGATO COVALENTEMENTE AL TIUXETAN CHE FORNISCE UN SITO CHELANTE PER INDIO )N E ITTRIO 9 )BRITUMOMAB Ò UN -AB MURINO )G' K DIRETTO CONTRO LANTIGENE #$ ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DI LINFOCITI " NORMALI E NEOPLASTICI %SSO Ò PRODOTTO DA CELLULE DI MAMMIFERO CHINE SE HAMSTER OVARY CELLS ED Ò COSTITUITO DA DUE CATENE PESANTI MURINE J OGNUNA DI AMINO ACIDI E DUE CATENE LEGGERE K OGNUNA DI AMINO ACIDI -ECCANISMO )BRITUMOMAB TIUXETAN SI LEGA SPECIlCAMENTE ALLANTIGENE #$ DAZIONE SUI LINFOCITI " E SIMILMENTE AL RITUXIMAB INDUCE LAPOPTOSI IN VITRO DI CELLULE " #$ ,AGENTE CHELANTE TIUXETAN CHE LEGA )N E 9 Ò LEGATO AI GRUPPI AMINICI DELLE LISINE E ARGININE CONTENUTE NELLANTICORPO ,EMISSIONE BETA DI 9 DETERMINA UN DANNO ALLE CELLULE BERSAGLIO E A QUELLE VICINE MEDIANTE LA FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI 3OMMINISTRAZIONE ,A SOMMINISTRAZIONE AVVIENE IN DUE TAPPE 4APPA A 0RIMA INFUSIONE DI RITUXIMAB SOMMINISTRARE MGM DI RITUXIMAB PER INF EV ALLA VELOCITË DI MGH B )NIEZIONE DI )N :EVALIN ENTRO H DAL COMPLETAMENTO DELLINF DI RITUXIMAB SOMMINISTRARE EV M#I MG DI ANTICORPO DI ) :EVALIN IN MIN C 6ALUTARE LA BIODISTRIBUZIONE DOPO LINIEZIONE DI )N AI TEMPI H H E OPZIONALE H 0ROCEDERE ALLA TAPPA SOLO SE LA BIODISTRIBUZIONE Ò ACCETTABILE 4APPA A 3ECONDA INFUSIONE DI RITUXIMAB GG DOPO LA TAPPA SOMMINISTRARE MGM DI RITUXIMAB PER INF EV AD UNA VELOCITË INIZIALE DI MGH B )NIEZIONE DI 9 :EVALIN ENTRO H DAL COMPLETAMENTO DELLINF DI RITUXIMAB SOMMINISTRARE EV IN MIN 9 :EVALIN M#IKG -"QKG SE PIASTRINE P, OPPURE M#IKG -"QKG SE PIASTRINE P, &ARMACOCINETICA ,EMIVITA MEDIA DI 9 NEL SANGUE Ò DI H E LAREA MEDIA SOTTO LA FRAZIONE DELLATTIVITË INIETTATA &)! VS LA CURVA DEL TEMPO NEL SANGUE Ò DI H )N GG Ò ESCRETA CON LE URINE IL DELLATTIVITË INIETTATA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE C .AUSEA D 6OMITO
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
E $IARREA F !NORRESSIA .OTA ,A TOSSICITË GASTROINTESTINALE Ò IN GENERE LIEVE %MATOLOGICA G 0IASTRINOPENIA H .EUTROPENIA I !NEMIA .OTA ,A DURATA DELLA CITOPENIA VARIA DA A GIORNI E IL TEMPO MEDIANO AL NADIR Ò DI SETTIMANE )N DEI PAZIENTI Ò PRESENTE UNA CITOPENIA GRAVE DI DURATA SETTIMANE 3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE 3ONO COSTITUITI DA FEBBRE BRIVIDI ORTICARIA ASTENIA mUSHING CEFALEA BRONCOSPASMO RINITE DISPNEA ANGIOEDEMA IPOTENSIONE 3INTOMI GRAVI COMPRENDONO INlLTRATI POLMONARI !2$3 INFARTO MIOCARDIO lBRILLAZIONE VENTRICOLARE SHOCK CARDIOGENO )N GENERE I SIN TOMI REGREDISCONO RALLENTANDO O INTERROMPENDO LINFUSIONE E CON ADEGUATA TERAPIA DI SUPPORTO -ISCELLANEA INFEZIONI lN NEL DEI CASI TOSSE RINITE DISPNEA E SINUSITE lN NEL DEI CASI SECONDO TUMORE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI ,!- SINDROME MIELODISPLASTICA SVILUPPO DI (!-! HUMAN ANTI MOUSE ANTIBODY E (!#! HUMAN ANTI CHIMERIC ANTIBODY IN DEI PAZIENTI )NDICAZIONI ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO FOLLICOLARI O TRASFORMATI PRINCIPALI A CELLULE " RECIDIVATI O REFRATTARI COMPRESI I PAZIENTI REFRATTARI AL RITUXIMAB 2ESISTENZA -ECCANISMI ANCORA NON DElNITI )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI ,A TERAPIA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA SOLO IN AMBITO DI STRUTTURA AUTORIZZATA ALLUSO DI RADIOISOTOPI .ON SOMMINISTRARE AI PAZIENTI CON ALTERATA BIODISTRIBUZIONE DI )N IBRITUMOMAB .ON SOMMINISTRARE UNA DOSE DI 9 SUPERIORE A M#I -"Q INDIPENDENTEMENTE DAL PESO CORPOREO .ON SOMMINISTRARE LA TERAPIA A PAZIENTI CON NUMERO DI PIASTRINE P, %VITARE LO STRAVASO DI 9 0REMEDICARE I PAZIENTI CON PARACETAMOLO E DIFENIDRAMINA PRIMA DI OGNI INFUSIONE DI RITUXIMAB PER RIDURRE LINCIDENZA DI REAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE .ON SOMMINISTRARE LA TERAPIA CON IBRITUMOMAB A PAZIENTI CON INVASIONE LINFOMATOSA MIDOLLARE EO RISERVA MIDOLLARE RIDOTTA )L NUMERO DEI GLOBULI BIANCHI E DELLE PIASTRINE DEVE ESSERE CON TROLLATO SETTIMANALMENTE lNO A NORMALIZZAZIONE DEI VALORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$EVE ESSERE SOMMINISTRATO SOLO UN CICLO DI TERAPIA CON IBRITU MOMAB ,A TERAPIA CON IBRITUMOMAB PUÛ AVERE UN EFFETTO TOSSICO DI RETTO SUGLI ORGANI RIPRODUTTIVI MASCHILI E FEMMINILE PER CUI Ò OPPORTUNO RICORRERE AD ADEGUATE MISURE CONTRACCETTIVE DURANTE E lNO A MESI DOPO IL TRATTAMENTO 2)458)-!" 3INONIMI 2ITUXAN -AB4HERA #HIMICA µ UN ANTICORPO CHIMERICO MURINOUMANO DIRETTO CONTRO LAN TIGENE #$ ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI " NORMALI E NEOPLASTICI ,ANTICORPO Ò UNA )G' K PRODOTTA DA CELLULE DI MAMMIFERO CHINESE HAMSTER OVARY CELLS CON TECNOLOGIA RI COMBINANTE µ COSTITUITO DA DUE CATENE PESANTI OGNUNA DI AMMINOACIDI E DUE CATENE LEGGERE OGNUNA DI AMINO ACIDI -ECCANISMO ,ANTIGENE #$ Ò UNA PROTEINA IDROFOBICA TRANSMEMBRANARIA DAZIONE DI K$ LOCALIZZATA SULLE CELLULE PRE " E SUI LINFOCITI " MATURI %SSO Ò ANCHE ESPRESSO SU DELLE CELLULE " DEI LINFOMI NON (ODGKIN MA NON SULLE CELLULE EMOPOIETICHE STAMINALI E SULLE CELLULE NORMALI DEL SANGUE E DI ALTRI TESSUTI #$ REGOLA LE FASI INIZIALI NEL PROCESSO DI ATTIVAZIONE DEL CICLO CELLULARE E DELLA DIFFERENZIAZIONE .ON Ò LIBERATO DALLA SUPERlCIE CELLULARE NON SI TROVA LIBERO IN CIRCOLO E NON SI INTERNALIZZA IN SEGUITO AL LEGAME CON LANTICORPO )L DOMINIO &AB DEL RITUXIMAB SI LEGA ALLANTIGENE #$ DETER MINANDO LA LISI CELLULARE ATTRAVERSO LA #$# E LA !$## 3TUDI IN VITRO HANNO RIPORTATO ANCHE LINDUZIONE DELLAPOPTOSI 3OMMINISTRAZIONE 4ERAPIA INIZIALE MGM IN INF EV UNA VOLTA A SETT PER O DOSI 2ITRATTAMENTO I PAZIENTI CHE DOPO LA TERAPIA INIZIALE VANNO INCONTRO A PROGRESSIONE DELLA MALATTIA POSSONO ESSERE RI TRATTATI CON SICUREZZA CON RITUXIMAB MGM IN INF EV UNA VOLTA A SETT PER DOSI 3ONO DISPONIBILI SOLO POCHI DATI SU TRATTAMENTI PER PIá DI DUE CICLI #OME COMPONENTE DEL REGIME TERAPEUTICO CON IBRITUMOMAB TIUXETAN 0RIMA INFUSIONE VELOCITË INIZIALE DI SOMMINISTRAZIONE DI MGH )N ASSENZA DI REAZIONI AUMENTARE LA VELOCITË DI INF DI MGH OGNI MIN lNO AD UN MASSIMO DI MGH )N CASO CONTRARIO RALLENTARE O INTERROMPERE TEMPORANEAMENTE LINF 1UESTA PUÛ ESSERE RIPRESA A VELOCITË PARI A METË DELLA PRECEDENTE SE I SINTOMI DEL PAZIENTE MIGLIORANO 3UCCESSIVE INFUSIONI VELOCITË INIZIALE DI INF DI MGH IN CREMENTANDOLA DI MGH OGNI MIN lNO AD UN MASSIMO DI MGH A SECONDA DI COME Ò TOLLERATA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&ARMACOCINETICA ,A FARMACOCINETICA Ò DOSE DIPENDENTE ,EMIVITA MEDIA Ò DI H DOPO LA PRIMA INF E DI H DOPO LA QUARTA 6ARIAZIONI DELLEMIVITA RImETTONO LA PRESENZA DI MASSE TUMORALI DIVERSE E DI UN NUMERO DI CELLULE NORMALI E NEOPLASTICHE #$ DIVERSO A SEGUITO DI RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI ) LIVELLI SIERICI DI RITUXIMAB SONO PIá ALTI NEI PAZIENTI CON I SOTTOTIPI " # E $ DELLA 7& RISPETTO A QUELLI COL SOTTOTIPO ! )L RITUXIMAB Ò EVIDENZIABILE NEL SIERO DEI PAZIENTI ANCHE MESI DOPO IL TERMINE DEL TRATTAMENTO %SCREZIONE INCERTA PUÛ ANDARE INCONTRO A FAGOCITOSI E CATA BOLISMO NEL SISTEMA RETICOLO ENDOTELIALE $OPO SOMMINISTRAZIONE DI RITUXIMAB SI OSSERVA UNA RAPIDA E NOTEVOLE DIMINUZIONE DELLE CELLULE " CIRCOLANTI E TESSUTALI CHE RITORNANO A VALORI NORMALI ENTRO MESI DAL TERMINE DEL TRATTAMENTO 3I OSSERVA ALTRESÖ UNA DIMINUZIONE SIGNIlCATIVA DI )G- E )G' )L PROlLO FARMACOCINETICO NON CAMBIA ALLORCHÏ IL FARMACO Ò SOMMINISTRATO IN ASSOCIAZIONE A #(/0 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA B 6OMITO C $IARREA %MATOLOGIA A ,INFOPENIA B ,EUCOPENIA C 0IASTRINOPENIA D .EUTROPENIA E !NEMIA #ARDIACA A )POTENSIONE IPERTENSIONE B !RITMIE RARE C !NGINA PECTORIS RARA 3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE $URANTE LA PRIMA INFUSIONE FEB BRE E BRIVIDI SI OSSERVANO NELLA MAGGIORANZA DEI PAZIENTI 0OSSONO ACCOMPAGNARSI NAUSEA ORTICARIA ASTENIA CEFALEA PRURITO BRONCOSPASMO DISPNEA ANGIOEDEMA RINITE VOMITO IPOTENSIONE mUSHING E DOLORE IN SEDE DI MALATTIA )N GENERE TALI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË SI VERIlCANO ENTRO MIN DALLINIZIO DELLA PRIMA INFUSIONE E REGREDISCONO RALLENTANDO O INTERROMPENDO LINFUSIONE O CON TERAPIA DI SUPPORTO INFUSIONI DI lSIOLOGICA PARACETAMOLO DIFENIDRAMINA !LLORCHÏ I SINTOMI SONO COMPLETAMENTE REGREDITI SI PUÛ RIPRISTINARE LINFUSIONE A VELOCITË DIMEZZATA ,A FREQUENZA DI INSORGENZA DEI SINTOMI SI DIMEZZA CON LE INFUSIONI SUCCESSIVE 4ALORA LE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË ASSOCIATE ALLINFUSIONE SONO GRAVI PER ES IPOTENSIONE ANGIOEDEMA IPOSSIA O BRONCOSPA SMO INlLTRATI POLMONARI !2$3 INFARTO MIOCARDIO SHOCK CARDIOGENO MORTE E POSSONO RICHIEDERE LINTERRUZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL RITUXIMAB
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INDROME DA LISI TUMORALE 0UÛ COMPARIRE ENTRO H DALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DI RITUXIMAB IN PAZIENTI CON NUMERO ELEVATO DI LINFOCITI NEOPLASTICI IN CIRCOLO t P, O CON GROSSE MASSE TUMORALI µ DOVUTA ALLA RAPIDA DISTRUZIONE DI CELLULE #$ SIA NORMALI CHE NEOPLASTICHE E PUÛ DETERMINARE LINSORGENZA DI INSUFlCIENZA RENALE ACUTA TALORA FATALE 2EAZIONI MUCO CUTANEE PEMlGO DERMATITE LICHENOIDE NEU ROLISI EPIDERMICA TOSSICA SINDROME DI 3TEVENS *OHNSON )NIZIO USUALE DOPO SETTIMANE DAL TRATTAMENTO TALORA CON ESITO FATALE -ISCELLANEA MIALGIE ARTRALGIE PRESENZA DI (!#! HUMAN ANTI CHIMERIC ANTIBODY IN DEI PAZIENTI CEFALEA VERTIGINI RUSH PRURITO ORTICARIA DOLORE ADDOMINALE )NDICAZIONI ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO O FOLLICOLARI A CELLULE " PRINCIPALI #$ RECIDIVATI O RESISTENTI ALLA CHEMIOTERAPIA ,INFOMI NON (ODGKIN A GRADO INTERMEDIO EO ALTO A CELLULE " #$ COME AGENTE SINGOLO O IN ASSOCIAZIONE A #(/0 ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA 2ESISTENZA -ECCANISMI ANCORA NON DElNITI )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN BOLO O PER INIEZIONE EV DIRETTA !L lNE DI ATTENUARE LE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË Ò OPPORTUNA UNA PREMEDICAZIONE CON PARACETAMOLO E DIFENIDRAMINA 0OTENDOSI VERIlCARE IPOTENSIONE TRANSITORIA PUÛ ESSERE INDICATA LA SOSPENSIONE DI UN TRATTAMENTO ANTI IPERTENSIVO H PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO #ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA NEI PAZIENTI CON PREESISTENTI ARITMIE O ANGINA 2IDURRE LA VELOCITË DI INFUSIONE NEI PAZIENTI CON NUMERO DI LIN FOCITI CIRCOLANTI P, O NOTEVOLE MASSA NEOPLASTICA )N CASO DI REAZIONI CUTANEE GRAVI IL TRATTAMENTO DOVREBBE ESSERE SOSPESO 0OSSONO ESSERE NECESSARIE BIOPSIE CUTANEE PER GUIDARE LA TERAPIA SUCCESSIVA ) 4/3)45-/-!" 3INONIMI "EXXAR #HIMICA !NTICORPO MONOCLONALE MURINO )G 'A O DI CIRCA K$ DI RETTO CONTRO LANTIGENE #$ LEGATO COVALENTEMENTE A ) UN RADIOISOTOPO EMITTENTE RADIAZIONI BETA E GAMMA #$ Ò UNA FOSFOPROTEINA TRANSMEMBRANARIA ESPRESSA SUI LINFOCITI PRE "
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
SUI LINFOCITI " MATURI E SU DEI LINFOMI NON (ODGKIN )L SITO CUI SI LEGA IL -AB Ò SUL DOMINIO EXTRACELLULARE DI #$ #$ NON Ò LIBERATO DALLA SUPERlCIE CELLULARE NÏ VIENE INTER NALIZZATO IN SEGUITO AL LEGAME CON LANTICORPO -ECCANISMO 0OSSIBILI MECCANISMI DAZIONE SONO #$# !$## INDUZIONE DAZIONE DELLAPOPTOSI )NOLTRE LA MORTE CELLULARE Ò INDOTTA DALLA RADIA ZIONE IONIZZANTE EMESSA DAL RADIOISOTOPO 3OMMINISTRAZIONE )L REGIME TERAPEUTICO Ò SOMMINISTRATO IN DUE TAPPE 4APPA DOSIMETRICA 3OMMINISTRARE MG DI TOSITUMOMAB NON MARCATO IN INF EV DI H SEGUITI DA M#I MG DI ) TOSITUMOMAB IN INF EV DI MIN 6IENE QUINDI ESEGUITA DOSIMETRIA E BIODISTRIBUZIONE 4APPA TERAPEUTICA 3E LA BIODISTRIBUZIONE Ò ACCETTABILE SOMMI NISTRARE GIORNI DOPO MG DI TOSITUMOMAB NON MARCATO IN INF EV DI H SEGUITI DA INF EV DI MIN DELLATTIVITË ) SPE CIlCA PER IL PAZIENTE MEDIANA M#I RANGE M#I &ARMACOCINETICA ,A CLEARANCE EMATICA DOPO SOMMINISTRAZIONE DI MG DI TOSITUMOMAB Ò DI MGH ) PAZIENTI CON MASSA TUMORALE NOTEVOLE SPLENOMEGALIA E INTERESSAMENTO DEL MIDOLLO OSSEO HANNO UNA CLEARANCE PIá RAPIDA UNEMIVITA TERMINALE PIá BREVE ED UN VOLUME DI DISTRIBUZIONE MAGGIORE $OPO GG LA CLEARANCE TOTALE DI ) Ò RISULTATA PARI AL DELLA DOSE INIETTATA 0ER IL LELIMINAZIONE Ò PER VIA URINARIA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE µ PRESENTE NEL DEI PAZIENTI CON NAUSEA VOMITO DOLORE ADDOMINALE DIARREA %MATOLOGICA A .EUTROPENIA ' B 0IASTRINOPENIA ' C 0ANCITOPENIA .OTA )L NADIR SI OSSERVA TRA LA A E LA A SETT LA DURATA DELLA MIELOSOPPRESSIONE Ò DI CIRCA GG 3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE 3ONO COSTITUITI DA FEBBRE BRIVIDI SUDORAZIONE ASTENIA CEFALEA DISPNEA BRONCOSPASMO IPOTENSIONE )N GENERE QUESTI SINTOMI SONO PIá COMUNI DOPO LA DOSE DOSIMETRICA CHE DOPO QUELLA TERAPEUTICA 'LI EFFETTI TOSSICI CORRELATI ALLINFUSIONE SONO SPESSO AUTO LIMITANTI E CONTROLLABILI RALLENTANDO EO INTERROMPENDO TEMPORANEAMENTE LINFUSIONE 3ONO RIPORTATE ANCHE REAZIONI ANAlLATTICHE -ISCELLANEA A 0OSSONO SVILUPPARSI (!-! E (!#! NEL DEI CASI B ,A SOPPRESSIONE TIROIDEA NON Ò COMUNE SI SI USA LA PROlLASSI CON IODURO DI POTASSIO LIQUIDO DI ,UGOL C 3INDROMI MIELODISPLASTICHE E LEUCEMIE DOPO MESI 3ONO RIPORTATI ANCHE TUMORI SOLIDI SECONDARI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI ,.( #$ FOLLICOLARI CON O SENZA TRASFORMAZIONE REFRATTARI PRINCIPALI AL RITUXIMAB O IN RICADUTA DOPO CHEMIOTERAPIA 2ESISTENZA -ECCANISMI ANCORA NON DElNITI )NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI ,A TERAPIA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA SOLO IN AMBITO DI STRUTTURA AUTORIZZATA ALLUSO DI RADIOISOTOPI 3OMMINISTRARE SOLO UN CICLO DI TERAPIA CON TOSITUMOMAB .ON SOMMINISTRARE IN GRAVIDANZA LO IODIO PUÛ DETERMINARE GRAVE E IRREVERSIBILE IPOTIROIDISMO NEL NEONATO 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON INTERESSAMENTO MIDOLLARE NUMERO DI PIASTRINE P, O DEI NEUTROlLI P, PRECEDENTE RADIOTERAPIA SU DEL MIDOLLO OSSEO PRECEDENTE STORIA DI (!-! E (!#! #ONTROLLARE LA CREATININEMIA PRIMA DEL TRATTAMENTO #ONTROLLARE 43( PRIMA DEL TRATTAMENTO E QUINDI ANNUALMEN TE 0REMEDICARE I PAZIENTI CON PARACETAMOLO MG PO E DIFE NIDRAMINA MG PO !L lNE DI PREVENIRE LA CAPTAZIONE DI ) DA PARTE DELLA TIROIDE SOMMINISTRARE IODURO DI POTASSIO GOCCE VOLTE AL DI INIZIANDO H PRIMA DELLA DOSE DOSIMETRICA E CONTINUANDO PER GIORNI DOPO LA DOSE TERAPEUTICA .ON SOMMINISTRARE LA DOSE TERAPEUTICA SE LA BIODISTRIBUZIONE Ò ALTERATA 5N ESAME EMOCROMOCITOMETRICO CON CONTA DELLE PIASTRINE DEVE ESSERE ESEGUITO SETTIMANALMENTE PER SETT %SISTE IL RISCHIO POTENZIALE DI EFFETTI TOSSICI ALLE GONADI MASCHILI E FEMMINILI &ARE RICORSO A MISURE CONTRACCETTIVE EFlCACI DURANTE IL TRATTA MENTO E NEI MESI SUCCESSIVI "/24%:/-)" 3INONIMI 6ELCADE 03 ,$0 -,. #HIMICA µ UN DIPEPTIDE CONTENENTE ACIDO BORONICO "ORTEZOMIB -ECCANISMO )NIBISCE REVERSIBILMENTE LAT ;2 METIL ;;3 OXO FENIL ;PIRA ZINILCARBONIL AMINO= PROPIL= AMINO= BUTIL= DAZIONE TIVITË CHIMOTRIPSINA SIMILE DEL ACIDO BORONICO PROTEASOMA 3 )L PROTEASO MA HA UN RUOLO ESSENZIALE NEL REGOLARE LA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI PROTEINE SPECIlCHE E QUINDI NEL MANTENERE LOMEOSTASI DELLA CELLULA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
,INIBIZIONE DEL PROTEASOMA IMPEDENDO LORDINATA DEGRADAZIO NE DELLE PROTEINE PUÛ INTERAGIRE CON VARIE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI E CONDURRE A MORTE LA CELLULA 3OMMINISTRAZIONE MGM IN BOLO EV DUE VOLTE ALLA SETT PER SETT GG SEGUITI DA GG DI RIPOSO GG 1UESTO PERIODO DI SETT Ò CONSIDERATO UN CICLO DI TERAPIA 4RA DUE DOSI CONSECUTIVE DI BORTEZOMIB DOVREBBERO INTERCORRERE ALMENO H &ARMACOCINETICA ,EMIVITA MEDIA DOPO LA A SOMMINISTRAZIONE Ò DI H ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE CIRCA -ETABOLIZZATO PER VIA OSSIDATIVA DA VARI ENZIMI DEL CITOCROMO 0 ! $ # # ! 3ONO FORMATI DUE METABO LITI DEBORONATI INATTIVI CHE SUCCESSIVAMENTE SONO TRASFORMATI IN VARI METABOLITI MEDIANTE IDROSSILAZIONE ) LIVELLI PLASMATICI DEI METABOLITI SONO BASSI IN CONFRONTO AL COMPOSTO MADRE ,ELIMINAZIONE NON Ò STATA CARATTERIZZATA 4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI B $IARREA TALORA GRAVE C 3TIPSI %MATOLOGICA A .EUTROPENIA B 0IASTRINOPENIA CON NADIR AL GIORNO E RITORNO ALLA NORMALITË NEL PERIODO DI RIPOSO .ON Ò CUMULATIVA #AUSA DI INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO NEL DEI CASI .EUROPATIA PERIFERICA IN GENERE SENSORIALE TALORA ANCHE MOTORIA #AUSA DI INTERRUZIONE DELLA TERAPIA NEL DEI CASI #ARDIOVASCOLARE A )POTENSIONE SI OSSERVA NEL DEI CASI E PUÛ ESSERE ORTO STATICA )POTENSIONE DI GRADO NEL DEI PAZIENTI B 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO ARITMIE -ISCELLANEA A !STENIA Ò LEFFETTO COLLATERALE PIá FREQUENTE DEI CASI ' NEL DEI PAZIENTI CAUSA DI INTERRUZIONE DELLA TERAPIA NEL DI ESSI B &EBBRE GRAVE NEL DEI CASI C 0OLMONITE GRAVE NEL DEI CASI D $ISIDRATAZIONE GRAVE NEL DEI CASI E #EFALEA INSONNIA ANSIA F !RTRALGIE DOLORE AGLI ARTI DOLORI OSSEI DOLORI ADDOMINALI MIALGIE G %DEMA H 2USH PRURITO I 4OSSE DISPNEA L #RAMPI MUSCOLARI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI -IELOMA MULTIPLO IN PROGRESSIONE DOPO UNA A LINEA TERAPEU PRINCIPALI TICA )NTERAZIONI .ON CARATTERIZZATE FARMACOLOGICHE 0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON SEGNI EO SINTOMI DI NEUROPATIA PERIFERICA PERCHÏ PUÛ ESSERE AGGRAVATA DALLUSO DEL BORTEZOMIB )N CASO DI NEUROPATIA ' CON DOLORE O ' RIDURRE LA DOSE A MGM 3E LA NEUROPATIA Ò ' CON DOLORE O ' SOSPENDERE IL TRATTAMENTO lNO A CHE LA TOSSICITË NON REGREDISCE ! QUESTO PUNTO RI INIZIARE CON UNA DOSE DI MGM ED EFFETTUARE UNA SOLA SOMMINISTRAZIONE ALLA SETTIMANA )N CASO DI NEUROPATIA ' SOSPENDERE LA TERAPIA 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON STORIA DI EPISODI SINCOPALI O DISIDRATATI O IN TRATTAMENTO CON FARMACI ANTI IPERTENSIVI POICHÏ IL BORTEZOMIB PUÛ DETERMINARE IPOTENSIONE ORTOSTATICA 0UÛ ESSERE NECESSARIO MODIlCARE LA DOSE DI FARMACI USATI PER IL CONTROLLO DI IPERTENSIONE ARTERIOSA 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE CARDIACHE #ONSIDERARE LA POSSIBILITË DI UNA SINDROME DA LISI TUMORALE NEI PAZIENTI CON GROSSA MASSA NEOPLASTICA 5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE EPATICA POICHÏ IL BORTEZOMIB Ò METABOLIZZATO NEL FEGATO "IBLIOGRAlA !DAMS * $EVELOPMENT OF THE PROTEASOME INHIBITOR 03 4HE /NCOLOGIST !LJADA )3 2AMNATH . $ONOHUE + ET AL 5PREGULATION OF THE TISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASE 0ROTEIN IS ASSOCIATED WITH PROGRESSION OF HUMAN NON SMALL CELL LUNG CANCER * #LIN /NCOL $UPONT * "IENVENU " !GHAJANIAN # ET AL 0HASE ) AND PHARMACOKINETIC STUDY OF THE NOVEL ORAL CELL CYCLE INHIBITOR 2O IN PATIENTS WITH ADVANCED SOLID TUMORS * #LIN /NCOL 'OETZ -0 4OFT $/ !MES -- ET AL 4HE (SP CHAPERONE COMPLEX AS A NOVEL TARGET FOR CANCER THERAPY !NN /NCOL 'OFlN * %ISENHAUER % $.! METHYLTRANSFERASE INHIBITORS n STATE OF THE ART !NN /NCOL (IDALGO - 3IU ,, .EMUNAITIS * ET AL 0HASE ) AND PHARMACOLOGIC STUDY OF /3) AN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITOR IN PATIENTS WITH ADVANCED SOLID MALIGNANCIES * #LIN /NCOL ,EONARD *0 #OLEMAN - +ETAS *# ET AL 0HASE ))) TRIAL OF EPRATUZUMAB HUMANIZED ANTI #$ ANTIBODY IN INDOLENT NON (ODGKINS LYMPHOMA * #LIN /NCOL ,YNCH 4* "ELL $7 3ORDELLA 2 ET AL !CTIVATING MUTATIONS IN THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR UNDER LYING RESPONSIVENESS OF NON SMALL CELL LUNG CANCER TO GElTINIB . %NGL * -ED -ARKS 0! 2ICHON 6- -ILLER 4 ET AL (ISTONE DEACETYLASE INHIBITORS !DV #ANCER 2ES -ARKS 0! 2ICHON 6- 2IFKIND 2! (ISTONE DEACETYLASE INHIBITORS INDUCERS OF DIFFERENTATION OR APOPTOSIS OF TRANSFORMED CELLS * .ATL #ANCER )NST
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
-ENDELSOHN * "ASELGA * 3TATUS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS IN THE BIOLOGY AND TREAT MENT OF CANCER * #LIN /NCOL 0EREZ %! 2ODEHEFFER 2 #LINICAL TOLERABILITY OF TRASTUZUMAB * #LIN /NCOL 0ÏREZ 3OLER 2 #HACHOUA ! (AMMOND ,! ET AL $ETERMINANTS OF TUMOR RESPONSE AND SURVIVAL WITH ERLOTINIB IN PATIENTS WITH NON SMALL CELL LUNG CANCER * #LIN /NCOL 2AMNATH . #REAVEN 0* -ATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS #URRENT /NCOLOGY 2EPORTS 2AYMOND % !LEXANDRE * &AIVRE 3 ET AL 3AFETY AND PHARMACOKINETICS OF ESCALATED DOSES OF WEEKLY INTRAVENOUS INFUSION OF ##) A NOVEL M4/2 INHIBITOR IN PATIENTS WITH CANCER * #LIN /NCOL 2AYMOND % TEN "OKKEL (UININK 77 4AÕEB * ET AL 0HASE ) AND PHARMACOKINETIC STUDY OF % A NOVEL CHLOROINDOLYL SULFONAMIDE CELL CYCLE INHIBITOR ADMINISTERED AS A ONE HOUR INFUSION EVERY THREE WEEKS IN PATIENTS WITH ADVANCED CANCER * #LIN /NCOL 2OWINSKY %+ 3CHWARTZ '( 'OLLOB *! ET AL 3AFETY PHARMACOKINETICS AND ACTIVITY OF !"8 %'& A FULLY HUMAN ANTI EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR MONOCLONAL ANTIBODY IN PATIENT WITH METASTATIC RENAL CELL CANCER * #LIN /NCOL 2OWINSKY %+ 7INDLE ** 6ON (OFF $$ 2AS PROTEIN FARNESYLTRANSFERASE A STRATEGIC TARGET FOR ANTICANCER THERAPEUTIC DEVELOPMENT * #LIN /NCOL 2USTIN '*3 'ALBRAITH 3- !NDERSON ( ET AL 0HASE ) CLINICAL TRIAL OF WEEKLY COMBRETASTATIN ! PHOSPHATE CLINICAL AND PHARMACOKINETIC RESULTS * #LIN /NCOL 3ALTZ ," -EROPOL .* ,OEHRER 0* ET AL 0HASE )) TRIAL OF CETUXIMAB IN PATIENTS WITH REFRACTORY COLORECTAL CANCER THAT EXPRESSES THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR * #LIN /NCOL 3ANSAL ) 3ELLERS 72 4HE BIOLOGY AND CLINICAL RELEVANCE OF THE 04%. TUMOR SUPPRESSOR PATHWAY * #LIN /NCOL 3CAPPATICCI &! -ECHANISMS AND FUTURE DIRECTIONS FOR ANGIOGENESIS BASED CANCER THERAPIES * #LIN /NCOL 3CHULZE "ERGKAMEN ( +RAMMER 0( !POPTOSIS IN CANCER IMPLICATIONS FOR THERAPY 3EMIN /NCOL 3RIDHAR 33 3EYMOUR , 3HEPHERD &! )NHIBITORS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTORS A REVIEW OF CLINICAL RESEARCH WITH A FOCUS ON NON SMALL CELL LUNG CANCER ,ANCET /NCOL 3TAHEL 2! :ANGEMEISTER 7ITTKE 5 !NTISENSE OLIGONUCLEOTIDES FOR CANCER THERAPY n AN OVERVIEW ,UNG #ANCER 3 3 4YROSINE +INASE )NHIBITORS IN THE TREATMENT OF SOLID TUMORS %UR * #ANCER SUPPL 4AN !2 (EADLEE $ -ESSMANN 2 ET AL 0HASE ) CLINICAL AND PHARMACOKINETIC STUDY OF mAVOPIRIDOL ADMINISTERED AS A DAILY HOUR INFUSION IN PATIENTS WITH ADVANCED NEOPLASMS * #LIN /NCOL :HA 3 3AUSVILLE %! 3ENDEROWICZ !- ET AL #LINICAL PHARMACOLOGY AND PHARMACOGENETICS OF mAVOPIRIDOL H IV INFUSION IN PATIENTS WITH REFRACTORY NEOPLASMS !NTICANCER $RUGS
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
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) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,E NEOPLASIE CHE SI SVILUPPANO NELLE VIE AEREO DIGESTIVE SUPE RIORI 6!$3 SONO COMUNEMENTE RIFERITE COME TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE SONO NEOPLASIE DI TIPO SQUAMOSO CHE RAPPRESENTANO CIRCA IL DI TUTTI I NUOVI CASI DI TUMORE )N ALCUNE AREE GEOGRAlCHE PER MOTIVI AMBIENTALI O LEGATI ALLIGIENE DI VITA QUESTI TUMORI POSSONO ESSERE PIá FREQUENTI COME NEL CASO DEL 3UD %ST ASIATICO DOVE LE NEOPLASIE DEL RINOFARINGE SONO CIRCA VOLTE PIá FREQUENTI CHE IN %UROPA " 3EDE ANATOMICA ,E 6!$3 SONO SUDDIVISE IN REGIONI PRINCIPALI LA CAVITË ORALE LA LARINGE IL RINOFARINGE LOROFARINGE E LIPOFARINGE # %TË E SESSO .EL CAVO ORALE CIRCA IL DELLE NEOPLASIE COMPARE OLTRE I ANNI DI ETË ED IN MEDIA DOPO I .EL DEI CASI LA NEOPLASIA Ò ASSOCIATA A LESIONI LEUCOPLASICHE #IRCA LA METË DELLE NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO SI SVILUPPA NEL CAVO ORALE ) TUMORI DELLOROFARINGE SI SVILUPPANO PRINCIPALMENTE TRA LA QUINTA E LA SETTIMA DECADE DI VITA E NELLUOMO SONO CIRCA VOLTE PIá FREQUENTI CHE NELLA DONNA 2APPRESENTANO COMPLESSIVAMENTE IL DI TUTTI I TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE ) TUMORI DEL RINOFARINGE HANNO UN PICCO DI INCIDENZA TRA LA QUARTA E LA QUINTA DECADE DI VITA CON UN RAPPORTO MASCHIFEMMINE DI ) TUMORI INDIFFERENZIATI SONO INVECE CARATTERIZZATI DA UNA INCIDENZA PIá PRECOCE COLPENDO ANCHE NELLA SECONDA DECADE ) TUMORI DELLIPOFARINGE RAPPRESENTANO CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO )N GENERALE SONO PIá FREQUENTI NELLUOMO ANCHE SE ALCUNE SOTTOSEDI COME LA PARTE INFERIORE DELLIPOFARINGE SEMBRANO SVILUPPARE TUMORI PIá FREQUENTEMENTE NELLE DONNE ) TUMORI DELLA LARINGE RAPPRESENTANO IL DI TUTTI I TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE E SONO VOLTE PIá FREQUENTI NELLUOMO )NlNE I TUMORI DEI SENI PARANASALI RAPPRESENTANO UNA SITUAZIONE A PARTE NEL CONTESTO DEI TUMORI DELLE 6!$3 3I TRATTA DI NEOPLASIE PIUTTOSTO RARE NON STRETTAMENTE ASSOCIATE ALLABUSO DI ALCOL E TABACCO ,A FORMA ISTOLOGICA PIá FREQUENTE Ò ANCHE IN QUESTO CASO IL CARCINOMA SQUAMOSO CHE SI PRESENTA USUALMENTE A LENTA CRESCITA ISTOLOGICAMENTE BEN DIFFERENZIATO E CON MODESTA TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE LINCIDENZA DI METASTASI LINFONODALE CHE PUÛ VARIARE A SECONDA DELLA SEDE DI INSORGENZA NON SUPERA IL DEI CASI 5N CAPITOLO COMPLETAMENTE SEPARATO DAI TUMORI DELLE 6!$3 Ò QUELLO DEI TUMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CHE SI SVILUP PANO IN QUESTE GHIANDOLE SONO BENIGNI ED IN ASSOLUTO IL TUMORE PIá FREQUENTE Ò IL TUMORE MISTO DENOMINATO ANCHE ADENOMA PLEIOMORFO ,A RAGIONE CHE INDUCE A CONSIDERARE QUESTO TUMORE GENERALMENTE BENIGNO Ò LESISTENZA DI UNA VARIANTE MALIGNA DIFlCILMENTE DISTINGUIBILE SULLA BASE DEI DATI ISTOLOGICI
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-OLTI AUTORI RITENGONO CHE LA FORMA BENIGNA CHE HA DI PER SÏ UNA SPICCATA TENDENZA ALLA RECIDIVA LOCALE TENDA AD EVOLVERE RECIDIVA DOPO RECIDIVA NELLA FORMA MALIGNA ) TUMORI MALIGNI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DAL TUMORE MUCOEPIDERMOIDE DALLADENOCARCINOMA DAL TUMORE MISTO VARIETË MALIGNA E DEL CARCINOMA ADENOIDOCISTICO ! TUTTOGGI NON SONO NOTE SICURE CAUSE ETIOPATOLOGICHE FAVORENTI LO SVILUPPO DI QUESTI TUMORI )) %TIOLOGIA ,USO DEL TABACCO Ò IL FATTORE DI RISCHIO PIá IMPORTANTE PER I TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO ,AUMENTO DEL RISCHIO Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL NUMERO DI SIGARETTE FUMATE NELLE ORE ED AL NUMERO DI ANNI DI ABITUDINE AL FUMO TEMPO DI ESPOSIZIONE )L RISCHIO Ò AGGRAVATO IN MANIERA ESPONENZIALE DALLA CONTEMPO RANEA ESPOSIZIONE ALLALCOL COSICCHÏ SOGGETTI FUMATORI E BEVITORI SVILUPPANO NEOPLASIE DI QUESTO TIPO CON FREQUENZA lNO A VOLTE SUPERIORE IN CONFRONTO AI SOGGETTI NON FUMATORI E NON BEVITORI )L TABAGISMO Ò COMUNQUE IL FATTORE DI RISCHIO DOMINANTE SEBBENE UN AUMENTO DEL RISCHIO SIA DIMOSTRATO ANCHE PER SOGGETTI ALCOLISTI NON FUMATORI %SPOSIZIONI PROLUNGATE E RIPETUTE DELLA MUCOSA DELLE VIE AEREE E DIGESTIVE A QUESTI CANCEROGENI PORTANO AD UN RISCHIO ONCOGENO DIFFUSO lELD CANCERIZATION PER CUI Ò FACILE RISCONTRARE MULTIPLI TUMORI EPITELIALI CHE POSSONO SVILUPPARSI SIMULTANEAMENTE O IN SEQUENZA )NFATTI Ò STATA OSSERVATA UNA INCIDENZA DI SECONDI TUMORI PRIMITIVI IN PAZIENTI ESPOSTI A QUESTI CANCEROGENI IN UNA PERCENTUALE COSTANTE INTORNO AL PER ANNO .EL CASO DEI TUMORI DEL NASOFA RINGE ESISTONO EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE CHE INDICANO IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR QUALE POTENTE CANCEROGENO IN QUESTA SEDE 0ER QUANTO RIGUARDA IL CAVO ORALE IL FUMO DI SIGARETTA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATO IL SOLO FATTORE ETIOLOGICO 5N ALTRO FATTORE CERTAMENTE IMPORTANTE Ò LA DIETA LA CARENZA DI VITAMINA ! Ò STATA ASSOCIATA AD UN PIá ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE NEOPLASIE DEL CAVO ORALE !L CONTRARIO UNA DIETA RICCA DI FRUTTA E VEGETALI SEMBRA OFFRIRE UN FATTORE PROTETTIVO !NCHE I FATTORI IRRITATIVI CRONICI CATTIVO STATO DELLA DENTIZIONE O PROTESI NON CORRETTE COME UNA SCARSA IGIENE SONO STATI ASSOCIATI CON UNA AUMENTATA INCIDENZA DI TUMORI DEL CAVO ORALE ) FATTORI ETIOLOGICI CHE INTERVENGONO IN TUMORI CHE SI SVILUPPANO NELLORO NELLIPOFARINGE E NELLA LARINGE NON DIFFERISCONO DA QUELLI GIË RIPORTATI PER IL CAVO ORALE !LTRI FATTORI CANCEROGENI NOTI COMPRENDONO LESPOSIZIONE ALLASBESTO ALLA POLVERE DI LEGNO ALCUNI DElCIT ALIMENTARI E LA LARINGITE CRONICA ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ! 0ROGRESSIONE MOLECOLARE ,O SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA DELLA TESTA E COLLO CORRISPONDE PRECISAMENTE AL SUSSEGUIRSI DI ALTERAZIONI GENETICHE CHE PORTANO ATTRAVERSO TAPPE SUCCESSIVE DALLIPERPLASIA AL CARCINOMA )L PRIMO PASSO Ò RAPPRESENTATO DALLINATTIVAZIONE DEL GENE P CHE ATTRAVERSO VARI PASSAGGI Ò UN POTENTE REGOLATORE DEL CICLO CELLULARE 1UESTO PRIMO PASSO CORRISPONDE AD UNA IPERPLASIA DELLA MUCOSA )L SECONDO PASSO Ò CARATTERIZZATO IN OLTRE LA METË DEI CASI DALLA MUTAZIONE DEL GENE P CHE CORRISPONDE ALLO SVILUPPO DI UNA DISPLASIA GRAVE E FAVORISCE ULTERIORI MUTAZIONI GENETICHE )NFATTI IL GENE P Ò UN IMPORTANTE hGUARDIANOv DELLA BUONA SALUTE DEL GENOMA E LA SUA FUNZIONE NATURALE Ò DI FAVORIRE LAPOPTOSI DELLE CELLULE CHE PRESENTANO DANNI GENETICI NON RIPARABILI &RA I GENI FACILMENTE MUTATI O AMPLIlCATI IN ASSENZA DI P FUNZIONANTE Ò IL GENE CHE CODIlCA LA CICLINA $ LA CUI FUNZIONE Ò QUELLA DI FAVORIRE LA PROGRESSIONE DELLA CELLULA DALLA FASE DEL CICLO ' ALLA FASE 3 PROMUOVENDO IN QUESTO MODO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE ,A SERIE DI FENOMENI CHE CULMINANO CON LAMPLIlCAZIONE DELLONCOGENE CICLINA $ CORRISPONDE ALLA FASE CLINICA DEL CARCINOMA IN SITU
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!LTRE MUTAZIONI SONO NECESSARIE PER PASSARE ALLO STADIO DI CARCINOMA INVASIVO &RA QUESTE LINATTIVAZIONE DEL GENE 04%. CHE INTERFERISCE CON LA CAPACITË DI MIGRAZIONE DELLE CELLULE E SOPRATTUTTO LIPERESPRESSIONE DEL GENE DELL%'&2 1UESTO RECETTORE RIVESTE UN RUOLO PARTICOLARE NELLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA INVASIVA ESSENDO IN GRADO DI FAVORIRE LA NEOANGIOGENESI ATTRAVERSO UNA UP REGULATION DI 6%'& INCREMENTO DI PRODUZIONE DI METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE E STIMOLAZIONE ULTERIORE DELLATTIVITË DEL GENE CICLINA $ #ONTEM PORANEAMENTE LATTIVAZIONE DI %'&2 AUMENTA LA PRODUZIONE DELLE PROTEINE "CL CORRELATE OSTACOLANDO LA RISPOSTA APOPTOTICA CELLULARE " %PIDEMIOLOGIA MOLECOLARE ) TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO SONO IN ALCUNI CASI ASSOCIATI AD INFEZIONI VIRALI )N PARTICOLARE IL $.! DELL(06 Ò PRESENTE NEI TUMORI DELLOROFARINGE SOPRATTUTTO NEI TUMORI DELLA TONSILLA PALATINA E DELLA BASE LINGUA ,A PRESENZA DEL $.! DELL(06 Ò FREQUENTEMENTE ASSOCIATA A MUTAZIONE DEL GENE P MA IN GENERALE I PAZIENTI POSITIVI ALL(06 HANNO UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI NEGATIVI ,A PRESENZA DI $.! DELL%"6 Ò COSTANTE NEI TUMORI INDIFFERENZIATI DEL RINO FARINGE E LA CARICA VIRALE Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLO STADIO DI AVANZAMENTO DELLA MALATTIA ALLA DIAGNOSI ,A MUTAZIONE DEL GENE P Ò PARTICOLARMENTE FREQUENTE NEI PAZIENTI CON UNA STORIA DI FUMO E ALCOL MENTRE Ò RELATIVAMENTE POCO FREQUENTE NEI PAZIENTI SENZA QUESTE CARATTERISTICHE ANAMNESTICHE µ STATO ANCHE OSSERVATO CHE I PA ZIENTI NON FUMATORI E NON BEVITORI CHE SVILUPPANO UNA NEOPLASIA DELLA TESTA E DEL COLLO SONO FREQUENTEMENTE O MOLTO GIOVANI O MOLTO ANZIANI ) PAZIENTI MOLTO GIOVANI E SENZA APPARENTI FATTORI DI RISCHIO HANNO IN GENERE UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO AL RESTO DELLA POPOLAZIONE ) PAZIENTI FUMATORI E BEVITORI POSSONO PRESENTARSI CON MULTIPLE LESIONI NEOPLASTICHE EO PRENEOPLASTICHE COSIDDETTA lELD CANCERIZATION E VANNO INCONTRO PIá FREQUENTEMENTE AD UNA SECONDA NEOPLASIA NELLA STESSA REGIONE # $IAGNOSI MOLECOLARE ! CAUSA DELLA RELATIVAMENTE RECENTE CONOSCENZA DELLE ALTERAZIONI GENETICHE E DEI COSTI ANCORA ELEVATI DELLE METODICHE DI LABORATORIO ADATTE A RILEVARLA LA DIAGNOSI MOLECOLARE Ò ANCORA LARGAMENTE SPERIMENTALE 4UTTAVIA Ò STATO DIMOSTRATO CHE ALTERAZIONI GENETICHE POSSONO ESSERE IDEN TIlCATE NEL SANGUE E NELLA SALIVA )N PARTICOLARE I TEST ESEGUITI SULLA SALIVA RISULTANO ESTREMAMENTE INTERESSANTI E PROMETTENTI POICHÏ LA RACCOLTA DEL CAMPIONE Ò TOTALMENTE NON INVASIVA -ODIlCAZIONI GENETICHE CLONALI PERDITA DELLETEROZIGOSI ALTERAZIONI DELLE SEQUENZE DEL $.! SONO STATE IDENTIlCATE NELLA SALIVA DELL DEI PAZIENTI CON TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO )L $.! DELLE CELLULE ESFOLIATE RIPORTAVA IDENTICHE MUTAZIONI DEL $.! PRELEVATO DAL TUMORE PRIMITIVO !L CONTRARIO NESSUNA ALTERAZIONE ANALOGA Ò STATA IDENTIlCATA IN PAZIENTI SENZA NEOPLASIA INDIPENDENTEMENTE DALLESSERE O MENO FORTI FUMATORI EO BEVITORI )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! 2INOFARINGE ) TUMORI DEL RINOFARINGE VENGONO SUDDIVISI DALL/-3 IN TIPI A TIPO O TUMORE CHERATINIZZANTE B TIPO O TUMORE NON CHERATINIZZANTE C TIPO O TUMORE INDIFFERENZIATO %SISTONO IMPORTANTI DIFFERENZE DI COM PORTAMENTO FRA QUESTI TIPI ) TUMORI DEL RINOFARINGE SI SVILUPPANO PREFERI BILMENTE IN MANIERA INlLTRANTE E NON RARAMENTE LA MUCOSA APPARE NORMALE ALLA SEMPLICE ISPEZIONE )N OLTRE IL DEI CASI IL TUMORE VIENE DIAGNOSTICATO A SEGUITO DELLA COMPARSA DI UNA ADENOPATIA LATERO CERVICALE ,A DIFFUSIONE
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LUNGO LA BASE CRANICA PUÛ PORTARE AL COINVOLGIMENTO DEI NERVI CRANICI DAL AL )L TUMORE PUÛ ESPANDERSI POSTERIORMENTE NELLO SPAZIO PARANASOFARIN GEO PORTANDO ALLINlLTRAZIONE DEI MUSCOLI PTERIGOIDEI E PROVOCANDO TRISMA )L TUMORE DEL RINOFARINGE Ò LA NEOPLASIA DELLA TESTA E DEL COLLO CON IL PIá ALTO POTERE METASTATIZZANTE 3OLTANTO LA FORMA CHERATINIZZANTE TIPO MANTIENE UN COMPORTAMENTO SIMILE AGLI ALTRI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE CON PREDILEZIONE PER LA CRESCITA LOCALE E SCARSO POTENZIALE METASTATIZZANTE ) TIPI E SVILUPPANO METASTASI NEL DEI CASI µ ANCHE CARATTERISTICA LA FREQUENTE BILATERALITË DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE LATERO CERVICALE CHE SI OSSERVA IN OLTRE IL DEI PAZIENTI ,A PROGNOSI DIPENDE SIA DALLISTOTIPO CHE DALLO STADIO DELLA MALATTIA #OMPLESSIVAMENTE IL DEI PAZIENTI CON MALATTIA TIPO Ò VIVO A ANNI DALLA DIAGNOSI CONTRO IL DEI PAZIENTI CON MALATTIA TIPO ,O STADIO ) SI ASSOCIA A QUASI IL DI SOPRAVVIVENZA A ANNI CONTRO IL DELLO STADIO )6 " #AVO ORALE ,ISTOLOGIA PIá COMUNE TRA I TUMORI DEL CAVO ORALE Ò RAPPRE SENTATA DALLE NEOPLASIE SQUAMOSE !LTRI TUMORI POSSONO SVILUPPARSI DALLE GHIANDOLE SALIVARI MINORI CARCINOMI ADENOIDOCISTICI MUCOEPIDERMOIDI ED ADENOCARCINOMI ,A NEOPLASIA SI PRESENTA ALLINIZIO COME UNA IRREGOLARITË DELLA SUPERlCIE MUCOSA CHE DURANTE LEVOLUZIONE SUCCESSIVA PUÛ TRASFORMARSI IN LESIONE INlLTRATIVA O VEGETANTE ,E LESIONI VEGETANTI SONO IN GENERE MENO AGGRESSIVE MA PIá PRECISE INDICAZIONI SULLEVOLUZIONE DERIVANO DAL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE LE NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE HANNO UNA MAGGIORE PROPENSIONE PER LE METASTASI DI QUELLE DIFFERENZIATE ,INTERESSAMENTO LINFO NODALE VARIA CONSIDEREVOLMENTE A SECONDA DELLA SOTTOSEDE IN CUI SI SVILUPPA IL TUMORE SI VA DAL NEI TUMORI DELLA LINGUA MOBILE AL NEI TUMORI DEL LABBRO # /ROFARINGE ,A VARIABILITË DI COMPORTAMENTO DEI TUMORI DELLOROFARINGE RICHIEDE UNA TRATTAZIONE SEPARATA PER LE DIVERSE SOTTOSEDI "ASE DELLA LINGUA ,A BASE DELLA LINGUA Ò MENO FREQUENTEMENTE INTERESSATA DA NEOPLASIE RISPETTO AL CORPO 3I TRATTA QUASI SEMPRE DI NEOPLASIE SQUAMOSE ) TUMORI DELLA BASE DELLA LINGUA SONO FREQUENTEMENTE AVANZATI ALLA DIAGNOSI CAUSA LA RELATIVA ASINTOMATICITË E LA RELATIVA AGGRESSIVITË DI QUESTE FORME ) SINTOMI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DAL DOLORE E DALLA DISFAGIA MA COME NEI TUMORI DEL RINOFARINGE NON Ò RARO CHE IL PRIMO SEGNO DI MALATTIA SIA RAPPRESENTATO DA UNA ADENOPATIA LATEROCERVICALE ,E FORME INlLTRANTI E QUELLE VEGETANTI SI EQUIVALGONO PER FREQUENZA ,A DISSEMINAZIONE AI LINFONODI Ò SEMPRE MOLTO ELEVATA E VA DAL NELLE FORME 4 ALL NELLE FORME 4 4ONSILLA LOGGIA TONSILLARE E PALATO MOLLE !NCHE IN QUESTO CASO LA QUASI TOTALITË DELLE NEOPLASIE Ò RAPPRESENTATA DA CARCINOMI SQUAMOSI ) TUMORI DELLA FOSSA TONSILLARE SONO QUELLI CHE PIá FREQUENTEMENTE SI PRESENTANO IN FASE AVANZATA CIRCA IL IN STADIO ))) )6 4ENDONO A PROGREDIRE RA PIDAMENTE LOCALMENTE ESTENDENDOSI ALLA BASE DELLA LINGUA EO ALLA PARETE LATERALE DELLOROFARINGE ) TUMORI DEL PALATO MOLLE AL CONTRARIO HANNO SPESSO ANDAMENTO INDOLENTE E SONO DIAGNOSTICATI FREQUENTEMENTE IN STADI INIZIALI !NCHE I TUMORI DEI PILASTRI TONSILLARI TENDONO A CRESCERE LOCALMENTE CON RAPIDA DIFFUSIONE ALLA MUCOSA ORALE AL TRIGONO RETROMOLARE E ALLA FOSSA TONSILLARE MA MOSTRANO MINORE PROPENSIONE PER LE METASTASI LINFONODALI RISPETTO AI TUMORI DELLA FOSSA ) TUMORI DI QUESTULTIMA AREA FREQUENTEMENTE
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COINVOLGONO I LINFONODI CONTROLATERALI COSICCHÏ NEL DEI PAZIENTI LA MALATTIA SI PRESENTA IN STADIO . O . ,A BILATERALITË DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE Ò COMUNE ANCHE NEI TUMORI DEL PALATO MOLLE DEI CASI 0ARETI OROFARINGEE ) TUMORI DELLA PARETE POSTERIORE SONO GENERALMENTE IDENTIlCATI IN STADI AVANZATI A CAUSA DEL SITO RELATIVAMENTE SILENTE ) SIN TOMI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DAL SANGUINAMENTO DAL DOLORE EO DA MASSE LINFONODALI LATEROCERVICALI ,A FREQUENZA DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE VARIA A SECONDA DEL 4 DAL NEI 4 AL NEI 4 $ ,ARINGE 0Iá DEL DEI TUMORI PRIMITIVI DELLA LARINGE SONO RAPPRESENTATI DA FORME SQUAMOSE ,E MAGGIORI DIFFERENZE NELLA STORIA NATURALE DEI TUMORI DELLA LARINGE SI CORRELANO STRETTAMENTE ALLE AREE ANATOMICHE E ALLE RISPETTIVE VIE DI DRENAGGIO LINFATICO DELLE DIVERSE SOTTOSEDI !NCHE LE CARATTERISTICHE CELLULARI VARIANO A SECONDA DELLA SEDE NELLA SOVRAGLOTTIDE PREVALGONO LE FORME NON CHERATINIZZANTI E SCARSAMENTE DIFFERENZIATE CHE HANNO GENERALMENTE UNA MAGGIORE AGGRESSIVITË LOCALE ,E LESIONI DELLE CORDE VOCALI VERE SONO FREQUEN TEMENTE BEN DIFFERENZIATE E TENDONO AD AVERE UNA MINORE AGGRESSIVITË LOCALE ,A MAGGIOR PARTE DELLE LESIONI SOPRAGLOTTICHE SI SVILUPPA NELLEPIGLOTTIDE 1UESTE NEOPLASIE HANNO LA TENDENZA AD INlLTRARE E DISTRUGGERE LA STRUTTURA LARINGEA ANCHE SE NORMALMENTE RISPARMIANO LA CARTILAGINE TIROIDEA ! CAUSA DELLABBONDANZA DELLE VIE LINFATICHE DI QUESTE REGIONI I TUMORI SOVRAGLOTTICI SI ESPANDONO FREQUENTEMENTE AI LINFONODI CERVICALI ,A FREQUENZA DI INTERESSA MENTO LINFONODALE ALLA DIAGNOSI VARIA DAL AL 4UTTAVIA CONSIDERANDO LINTERA STORIA DELLA MALATTIA OLTRE IL DEI PAZIENTI CON LESIONI CLASSIlCATE 4 SVILUPPERË PRIMA O POI METASTASI LINFONODALI 1UESTA PERCENTUALE SlORA L NELLE LESIONI 4 4 ) TUMORI DELLA GLOTTIDE O DELLE CORDE VOCALI VERE SONO LE NEOPLASIE PIá COMUNI ,A MAGGIOR PARTE DI ESSI SI SVILUPPA NEI ANTERIORI DELLE CORDE PIá RARAMENTE NELLA COMMISSURA ANTERIORE E ANCOR MENO FREQUENTEMENTE NELLA POSTERIORE ,A RARITË DELLE VIE LINFATICHE FA SI CHE LE LESIONI INIZIALI SOLO ECCEZIONALMENTE PRESENTINO INVASIONE LINFONODALE ) TUMORI SOTTOGLOTTICI SONO RARI RAPPRESENTANDO SOLO DI TUTTI I TUMORI LARINGEI 1UESTE LESIONI SONO FREQUENTEMENTE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE ED HANNO UNA ELEVATA TENDENZA INlLTRATIVA LOCALE ,INTERESSAMENTO LINFONODALE LATEROCERVICALE AVVIENE NEL DEI CASI MA BISOGNA RICORDARE CHE LA MAGGIOR PARTE DEL DRENAGGIO LINFATICO DI QUESTE LESIONI CONVERGE SUI LINFATICI PRETRACHEALI E PARATRACHEALI µ QUINDI PROBABILE CHE IL DATO DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE SIA SOTTOSTIMATO % )POFARINGE 1UASI TUTTE LE NEOPLASIE IPOFARINGEE SONO RAPPRESENTATE DA TUMORI SQUAMOSI 1UESTE LESIONI SONO GENERALMENTE AGGRESSIVE E LA LORO EVOLUZIONE Ò CARATTERIZZATA DA UNA ELEVATA CAPACITË DI DIFFUSIONE LOCALE UN PRECOCE IN TERESSAMENTO LINFONODALE E UNA RELATIVAMENTE ELEVATA INCIDENZA DI METASTASI A DISTANZA ,A MANCANZA DI BARRIERE ANATOMICHE IN QUESTA REGIONE FACILITA UNA EVOLUZIONE COSÖ AGGRESSIVA CHE RICORDA IN QUALCHE MODO LE NEOPLASIE ESOFAGEE µ STATO RIPORTATO DA ANALISI ANATOMO PATOLOGICHE CHE LA VALUTAZIONE INIZIALE DI QUESTI TUMORI Ò SOTTOSTIMATA NEL DEI CASI )L POTENZIALE DI AGGRESSIVITË DEI TUMORI DELLIPOFARINGE Ò DIMOSTRATO ANCHE DALLA FREQUENZA CON CUI LE NEOPLASIE DEL SENO PIRIFORME TENDONO AD INlLTRARE LA CARTILAGINE TIROIDEA COSA CHE SI REGISTRA lNO A OLTRE IL DEI CASI )L RISCHIO DI INTE RESSAMENTO LINFONODALE Ò RELATIVAMENTE VARIABILE IN RAPPORTO ALLA SOTTOSEDE IN CUI IL TUMORE SI SVILUPPA E VA DAL NEI TUMORI DEL SENO PIRIFORME AL
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NEI TUMORI DELLAREA RETROCRICOIDEA #UMULATIVAMENTE CIRCA IL DEI PAZIENTI SI PRESENTA ALLA DIAGNOSI CON INTERESSAMENTO LINFONODALE & 3ENI PARANASALI 3I TRATTA DI NEOPLASIE PIUTTOSTO RARE NON STRETTAMENTE AS SOCIATE ALLABUSO DI ALCOL E TABACCO ,A FORMA ISTOLOGICA PIá FREQUENTE Ò ANCHE IN QUESTO CASO IL CARCINOMA SQUAMOSO CHE SI PRESENTA USUALMENTE A LENTA CRESCITA ISTOLOGICAMENTE BEN DIFFERENZIATO E CON MODESTA TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE LINCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI CHE PUÛ VARIARE A SECONDA DELLA SEDE DI INSORGENZA NON SUPERA IL DEI CASI ,A MALATTIA HA EVOLUZIONE INDOLENTE CON SPICCATA PROPENSIONE ALLINVASIONE LOCO REGIONALE #ONSEGUENTEMENTE I SINTOMI PIá COMUNI ALLA DIAGNOSI SONO RAPPRESENTATI DALLOSTRUZIONE NASALE MONOLATERALE ED OCCASIONALMENTE DAL SANGUINAMENTO 3OLO PIá TARDIVAMENTE COME CONSEGUENZA DELLESPANSIONE NELLA CAVITË ORALE POSSONO COMPARIRE ODONTALGIE E PERDITA DI DENTI A SEGUITO DELLESPANSIONE NELLA CAVITË ORBITARIA SI POSSONO OSSERVARE DIPLOPIA ED ESOFTALMO $OLORI IMPORTANTI COMPAIONO NEL CASO DI INVASIONE DELLA FOSSA PTERIGOIDEA )N CONSEGUENZA DELLEVOLUZIONE INDOLENTE E DELLA SCARSA PROPENSIONE ALLA ME TASTATIZZAZIONE LA PROGNOSI Ò GENERICAMENTE MIGLIORE RISPETTO AI TUMORI A SVILUPPO DA ALTRE REGIONI DELLE 6!$3 E SI COLLOCA INTORNO AL A ANNI ' 'HIANDOLE SALIVARI ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CHE SI SVILUPPANO IN QUESTE GHIANDOLE SONO BENIGNI ED IN ASSOLUTO IL TUMORE PIá FREQUENTE Ò IL TUMORE MISTO DENOMINATO ANCHE ADENOMA PLEOMORFO ,A RAGIONE CHE INDUCE A CON SIDERARE QUESTO TUMORE GENERALMENTE BENIGNO Ò LESISTENZA DI UNA VARIANTE MALIGNA DIFlCILMENTE DISTINGUIBILE SULLA BASE DEI DATI ISTOLOGICI -OLTI AUTORI RITENGONO CHE LA FORMA BENIGNA CHE HA DI PER SÏ UNA SPICCATA TENDENZA ALLA RECIDIVA LOCALE TENDA AD EVOLVERE RECIDIVA DOPO RECIDIVA NELLA FORMA MALIGNA ) TUMORI MALIGNI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DAL TUMORE MUCOEPIDERMOI DE DALLADENOCARCINOMA DAL TUMORE MISTO VARIETË MALIGNA E DAL CARCINOMA ADENOIDOCISTICO ! TUTTOGGI NON SONO NOTE SICURE CAUSE ETIOPATOLOGICHE FAVO RENTI LO SVILUPPO DI QUESTI TUMORI ) TUMORI MALIGNI POSSONO ESSERE LOCALMENTE AGGRESSIVI CON RAPIDA INVASIONE DEL NERVO FACCIALE DELLA CUTE DELLOSSO E DEI TESSUTI MOLLI LIMITROl ,A PROGNOSI SI CORRELA STRETTAMENTE CON LA DIMENSIONE DEL TUMORE E CON IL GRADING ISTOLOGICO ,A METASTATIZZAZIONE A DISTANZA IN PARTICOLARE AL POLMONE Ò UN EVENTO TARDIVO MA FREQUENTE IN PARTICOLARE NEI TUMORI ADENOIDOCISTICI ,A PROGNOSI SI CORRELA AL TIPO ISTOLOGICO PER I TUMORI MUCOEPIDERMOIDI A BASSO GRADO LA SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL AL MA SI RIDUCE AL NELLE FORME AD ALTO GRADO .EI TUMORI MISTI MALIGNI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI IN GENERE Ò MENO SODDISFACENTE E VARIA DAL AL 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A SINTOMATOLOGIA VARIA CONSIDEREVOLMENTE IN FUNZIONE DELLA SEDE DI INSORGENZA DELLA MALATTIA µ COMUNQUE USUALMENTE TARDIVA E MOLTE NEOPLASIE EVOLVONO PER ANNI IN MANIERA DEL TUTTO ASINTOMATICA .EI CASI PRECOCI LA DIAGNOSI Ò QUASI SEMPRE CASUALE NEL CORSO DI ESAMI CLINICI RICHIESTI PER ALTRE lNALITË NEI TUMORI DEL CAVO ORALE Ò FREQUENTEMENTE IL DENTISTA CHE NOTA AREE IPEREMICHE O INIZIALMENTE ULCERATE CHE NON REGREDISCONO SPONTANEAMENTE O CON COMUNI TERAPIE ANTIINlAMMATORIE ,A MALATTIA PUÛ EVOLVERE IN MANIERA INlLTRANTE O VEGETANTE E PIá TARDIVAMENTE MISTA .ELLE FORME INlLTRANTI LA SINTOMATOLOGIA PIá COMUNE Ò COSTITUITA DA DOLORE A VOLTE RImESSO COME NEL CASO DEI TUMORI DELLIPOFARINGE CHE PROVOCANO OTALGIE ALTERAZIONI MOTORIE
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COME NEL CASO DEI TUMORI DEL PAVIMENTO DELLA BOCCA O DELLA LINGUA DISFONIA COME NEL CASO DELLA PARALISI DI UNA CORDA VOCALE .ELLE FORME VEGETANTI SI PUÛ OSSERVARE DISFAGIA MECCANICA COME NEL CASO DEI TUMORI A PARTENZA DALLA LOGGIA TONSILLARE O DALLEPIGLOTTIDE 2INOLALIA SI PUÛ OSSERVARE NEI TUMORI DEL RINOFARINGE O DELLE FOSSE NASALI .EI TUMORI DEL RINOFARINGE A SVILUPPO VEGETANTE LE ALTERAZIONI DEL TIMBRO VOCALE SONO COMUNI MENTRE NELLE FORME INlLTRANTI CHE CARATTERISTICAMENTE SI SVILUPPANO LUNGO LA BASE CRANICA NON Ò RARO OSSERVARE LESORDIO DELLA MALATTIA CON LA PARALISI DI UN NERVO CRANICO .EI TUMORI A PARTENZA DAI SENI PARANASALI SI PUÛ OSSERVARE COME PRIMO SINTOMO UN ESOFTALMO MONOLATERALE 1UALUNQUE SIA LA SEDE DI PARTENZA IL SANGUINA MENTO NON RAPPRESENTA UN EVENTO PRECOCE ED ANCHE IN FASE AVANZATA Ò DI SOLITO MODESTO E NON MOLTO FREQUENTE ,A DIAGNOSI VIENE POSTA USUALMENTE A SEGUITO DELLA COMPARSA DI UNO O PIá DEI TRE SEGUENTI SINTOMI DOMINANTI DOLORE LESA FUNZIONE TUMEFAZIONE )L DOLORE Ò IN GENERE CONTINUO E SORDO E RISPONDE AI COMUNI ANALGESICI MA RICHIEDE FREQUENTI AGGIUSTAMENTI TERAPEUTICI ,A LESA FUNZIONE PUÛ RIGUARDARE LA MOTILITË DELLA LINGUA DEL FARINGE O DELLE CORDE VOCALI CON CONSEGUENTE ALTERAZIONE DELLA PAROLA DELLA MASTICAZIONE DELLA DEGLUTIZIONE ,A TUMEFAZIONE Ò QUASI SEMPRE DOVUTA ALLINTERESSAMENTO DI UNO O PIá LINFONODI ,A DIAGNOSI VIENE POSTA ESCLUSIVAMENTE A SEGUITO DELLESECUZIONE DELLESAME ISTOLOGICO CHE OLTRE A CONFERMARE IL SOSPETTO DI NEOPLASIA MALIGNA HA ANCHE IL COMPITO DI RAPPRESENTARE LELEMENTO DIFFERENZIALE FRA LE DIVERSE PATOLOGIE NEOPLASTICHE CHE POSSONO SVILUPPARSI NELLA REGIONE CARCINOMI SQUAMOSI CARCINOMI ADENOIDOCISTICI LINFOMI ECC " 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 0OICHÏ I TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE HANNO UNA SPICCATA TENDENZA ALLINVASIONE LOCALE PER VIA LINFATICA E PER CONTIGUITË MENTRE TARDIVA Ò LA DIFFUSIONE A DISTANZA PER VIA EMATICA PARTICOLARMENTE ACCURATA DEVE ESSERE LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE LOCALE DELLA NEOPLASIA MEDIANTE ESAME OBIETTIVO ED EVENTUALE ENDOSCOPIA ,APPROFONDIMENTO DELLA LESIONE NEI PIANI SOTTOSTANTI E LEVENTUALE INTERES SAMENTO LINFONODALE Ò BEN VALUTATO MEDIANTE 4# O 2- CHE DEVONO ESSERE ESEGUITE IN TUTTI I PAZIENTI IN FASE DI STADIAZIONE &RA LE SEDI METASTATICHE LA PIá FREQUENTE Ò QUELLA POLMONARE PER CUI UNA RADIOGRAlA DEL TORACE Ò SEMPRE NECESSARIA ,ECOGRAlA EPATICA PUÛ ESSERE RACCOMANDATA ANCHE SE LA FREQUEN ZA DI METASTATIZZAZIONE AL FEGATO Ò DECISAMENTE PIá BASSA 5NA MENZIONE A PARTE MERITANO I TUMORI INDIFFERENZIATI DEL RINOFARINGE FRA I QUALI SI COLLOCA IL LINFOEPITELIOMA CHE PUR RIENTRANDO NELLE FORME AD ORIGINE SQUAMOSA SI COMPORTANO IN MANIERA DEL TUTTO ATIPICA CON ELEVATA TENDENZA A METASTATIZZARE PER VIA EMATOGENA )N QUESTI CASI LA 4# TOTAL BODY PUÛ TROVARE INDICAZIONE 6) 0REVENZIONE ,A PREVENZIONE DERIVA PRINCIPALMENTE DALLEVITARE LESPOSIZIONE AL FUMO DI TABACCO ED ALLALCOL E QUINDI SI RICOLLEGA AD ELEMENTARI REGOLE DI IGIENE DI VITA ,E VITAMINE IN PARTICOLARE LA VITAMINA ! RAPPRESENTANO UN FATTORE PRO TETTIVO NOTO !LIMENTAZIONI RICCHE DI FRUTTA E VERDURA DEVONO ESSERE SUGGERITE NELLE CAMPAGNE DI EDUCAZIONE SANITARIA PER LA LORO CAPACITË DI RIDURRE IL RISCHIO DI MALATTIA 0ER QUANTO RIGUARDA LA DIAGNOSI PRECOCE QUESTA RAPPRESENTA UN ELE MENTO DA TENERE IN GRANDE CONSIDERAZIONE PERCHÏ LE LESIONI INIZIALI HANNO UNA ELEVATISSIMA PROBABILITË DI GUARIGIONE DElNITIVA E PERCHÏ A TUTTOGGI OLTRE IL DEI CASI VIENE INVECE DIAGNOSTICATO IN FASE AVANZATA µ NECESSARIO CHE IL MEDICO DI BASE SIA SENSIBILIZZATO AL PROBLEMA IN MODO DA NON SOTTOVALUTARE LESIONI
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APPARENTEMENTE INNOCENTI MA CHE TENDONO A PERSISTERE IMMODIlCATE PER MESI O SINTOMI SFUMATI QUALI VARIAZIONI DEL TIMBRO VOCALE O LIEVI OTALGIE RICORRENTI IN PAZIENTI FUMATORI EO BEVITORI 0ARALLELAMENTE ANCHE GLI ODONTOIATRI DEVONO ESSERE MAGGIORMENTE ATTENTI NEL CORSO DELLA ROUTINARIA ISPEZIONE DEL CAVO ORALE µ ANCHE BENE RICORDARE CHE DENTI SCHEGGIATI COSÖ COME PROTESI NON PERFETTE RAPPRESENTANO UNA SPINA IRRITATIVA CRONICA CAUSA DI MOLTE NEOPLASIE DEL MARGINE LINGUALE O DELLA GUANCIA 6)) 3TADIAZIONE )L SISTEMA DI STADIAZIONE COMUNEMENTE USATO Ò IL 4.- RIPORTATO NELLE 4ABELLE E .ELLA 4ABELLA SONO ACCOMUNATI TUMORI ORI GINATI IN VARIE SEDI LABBRA CAVITË ORALE OROFARINGE IPOFARINGE LARINGE CAVITË NASALI SENI PARANASALI POICHÏ MENTRE PUÛ VARIARE LA DElNIZIONE DI 4 SONO UGUALI LA DElNIZIONE DI . E - E LA SUDDIVISIONE IN STADI 6))) 0ROGNOSI ) DETERMINANTI PROGNOSTICI PRINCIPALI SONO RAPPRESENTATI DALLO STADIO DI MALATTIA E DALLA SEDE DI INSORGENZA DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA 0ER QUANTO RI GUARDA LO STADIO DI MALATTIA ESISTE UN CHIARO SALTO PROGNOSTICO FRA GLI STADI ) E )) SOPRAVVIVENZA A ANNI INTORNO AL E ALL RISPETTIVAMENTE E GLI STADI ))) E )6 SOPRAVVIVENZA A ANNI CUMULATIVA INTORNO AL !LLINTERNO DEI SINGOLI STADI LINTERESSAMENTO LINFONODALE RAPPRESENTA UN FATTORE DI PRIMARIA IMPORTANZA A PARITË DI STADIO LA PROGNOSI Ò SENSIBILMENTE AGGRAVATA DALLA PRESENZA DI LINFONODI METASTATICI 0ER QUANTO RIGUARDA LA SEDE LA PROGNOSI PEGGIORE Ò LEGATA ALLE LESIONI CHE INSORGONO A LIVELLO DELLIPOFARINGE RISPETTO A QUELLE INSORTE IN ALTRI DISTRETTI )N ASSOLUTO LA PROGNOSI MIGLIORE Ò LEGATA ALLA PARTENZA DALLA REGIONE GLOTTICA PER LA SCARSITË DI VIE LINFATICHE DELLA STESSA &ATTORI BIOLOGICI ED ANATOMO PATOLOGICI SONO ANCHESSI STATI ASSOCIATI A DIFFERENZE PROGNOSTICHE )8 4ERAPIA ! 6ALUTAZIONE PRETRATTAMENTO ) PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIE DELLA TESTA E COLLO SOFFRONO SPESSO DI PATOLOGIE COLLATERALI ANCHE IMPORTANTI QUALI BRONCHITE CRONICA OSTRUTTIVA ENlSEMA EPATOPATIE DI VARIO GRADO )L PRIMO APPROCCIO A QUESTI PAZIENTI DEVE QUINDI ESSERE TESO A NORMALIZZARE LO STATO GENERALE #IÛ DEVE PREVEDERE ANCHE UNA ANALISI DELLO STATO NUTRIZIONALE FREQUENTEMENTE COMPROMESSO O PER LEFFETTO DIRETTO DELLA MALATTIA O PER PREESISTENTI ALTERA ZIONI ALIMENTARI COME NEL CASO DI PAZIENTI SOGGETTI AD ABUSO DI ALCOL !NCHE LA VALUTAZIONE DELLO STATO DENTALE DEVE ESSERE ESEGUITA ATTENTAMENTE POICHÏ INTERVENTI SULLA DENTATURA DOPO RADIOTERAPIA CHE COINVOLGA LE AREE GENGIVALI DEVONO ESSERE EVITATI PER LUNGO TEMPO A CAUSA DEL RISCHIO DI COMPLICAZIONI QUALI LOSTEONECROSI MANDIBOLARE )NOLTRE LA PRESENZA DI GRANULOMI DENTARI PUÛ RAPPRESENTARE IL PUNTO DI PARTENZA DI INFEZIONI DURANTE LA CHEMIOTERAPIA " !SPETTI GENERALI DI TERAPIA #HIRURGIA )L PUNTO FONDAMENTALE PER LA TERAPIA CHIRURGICA Ò IL RAGGIUN GIMENTO DI MARGINI SANI DI RESEZIONE SUFlCIENTEMENTE AMPI ! TAL lNE Ò FONDAMENTALE UNA ATTENTA VALUTAZIONE PREOPERATORIA DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHIRURGIA DEI LINFONODI DEL COLLO ESISTONO DIFFERENTI TECNICHE CHIRURGICHE AVENTI IN COMUNE LA RIMOZIONE DELLE ADENO PATIE NOTE INSIEME A TUTTE LE STAZIONI LATEROCERVICALI ,USO DI TECNICHE PIá AGGRESSIVE O PIá CONSERVATIVE IN PARTICOLARE SACRIlCIO O MANTENIMENTO DEL MUSCOLO STERNOCLEIDOMASTOIDEO DIPENDE DAL VOLUME DELLE ADENOPA TIE DALLA ROTTURA O MENO DELLA CAPSULA LINFONODALE E DALLA ESPERIENZA DEL SINGOLO OPERATORE %SISTONO ANCORA CONTROVERSIE PER QUANTO RIGUARDA IL TRATTAMENTO DEI LINFONODI LATEROCERVICALI NEI PAZIENTI . #IRCA IL
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE LABBRA CAVITË ORALE OROFARINGE IPOFARINGE LARINGE CAVITË NASALI SENI PARANASALI 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4IS #ARCINOMA IN SITU 4 4 4 4A 4A
4B .OTA
4 4 4 4A
4B
4 4 4 4A 4B .OTA
4 4
4
,ABBRA E CAVITË ORALE 4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE SUPERIORE A CM MA INFERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA LABBRO )L TUMORE INVADE LA CORTICALE OSSEA IL NERVO ALVEOLARE INFERIORE IL PAVIMENTO DELLA BOCCA O LA CUTE MENTO O NASO CAVITË ORALE )L TUMORE INVADE LA CORTICALE OSSEA LA MUSCOLATURA PROFONDAESTRINSECA DELLA LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO IL SENO MASCELLARE O LA CUTE DEL VOLTO LABBRO E CAVITË ORALE )L TUMORE INVADE LO SPAZIO MASTICATORIO LE LAMINE PTERIGOIDEE O LA BASE CRANICA O AVVOLGE LARTERIA CAROTIDE INTERNA ,A SOLA EROSIONE SUPERlCIALE DELLA PARETE OSSEA DELLALVEOLO DENTARIO DA PARTE DI UN TUMORE GENGIVALE NON Ò SUFlCIENTE PER CLASSIlCARLO COME 4 &ARINGE /ROFARINGE 4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE SUPERIORE A CM MA INFERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE CHE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE LARINGE MUSCOLATURA PROFONDA ESTRINSECA DELLA LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO MUSCOLI PTERIGOIDEI LATERALI PALATO DURO E MANDIBOLA 4UMORE CHE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE MUSCOLI PTERIGOIDEI LATERALI LAMINE PTERIGOIDEE PARETE LATERALE DEL RINOFARINGE BASE CRANICA O INGLOBA LARTERIA CAROTIDE )POFARINGE 4UMORE LIMITATO AD UNA SOTTOSEDE DELLIPOFARINGE E CON DIMENSIONE MASSIMA NON SUPERIORE A CM 4UMORE CHE INVADE PIá DI UNA SOTTOSEDE DELLIPOFARINGE O UNA SEDE ADIACENTE O CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM MA INFERIORE A CM SENZA lSICITË DELLEMILARINGE 4UMORE CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM CON lSICITË DELLEMILARINGE )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE CARTILAGINE TIROIDEA O CRICOIDEA OSSO IOIDE TIROIDE ESOFAGO TESSUTI MOLLI DEL COLLO
)L TUMORE INVADE LA FASCIA PREVERTEBRALE INGLOBA LARTERIA CAROTIDE O INVADE LE STRUTTURE DEL MEDIASTINO
) TESSUTI MOLLI DEL COLLO INCLUDONO I MUSCOLI PRELARINGEI E IL GRASSO SOTTOCUTANEO ,ARINGE 3OVRAGLOTTIDE 4UMORE LIMITATO AD UNA SOLA SOTTOSEDE DELLA SOVRAGLOTTIDE CON MOBOLITË NORMALE DELLE CORDE VOCALI )L TUMORE INVADE LA MUCOSA DI PIá DI UNA DELLE SOTTOSEDI ADIACENTI DELLA SOVRAGLOTTIDE O DELLA GLOTTIDE O REGIONI ESTERNE ALLA SOVRAGLOTTIDE PER ES MUCOSA DELLA BASE DELLA LINGUA VALLECULA PARETE MEDIALE DEL SENO PIRIFORME SENZA lSICITË DELLA LARINGE 4UMORE LIMITATO ALLA LARINGE CON lSICITË DELLA CORDA VOCALE EO INVASIONE DI UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE AREA POSTCRICOIDEA TESSUTI PREEPIGLOTTICI SPAZIO PARAGLOTTICO EO CON MINIMA EROSIONE DELLA CARTILAGINE TIROIDEA PER ES VERSANTE INTERNO
CONTINUA TABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA SEGUE 4
4B
4
)L TUMORE INVADE LA CARTILAGINE TIROIDEA EO SI ESTENDE NEI TESSUTI OLTRE LA LARINGE PER ES NELLA TRACHEA NEI TESSUTI MOLLI DEL COLLO INCLUSA LA MUSCOLATURA PROFONDAESTRINSECA DELLA LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO NEI MUSCOLI INFRAIOIDEI NELLA TIROIDE NELLESOFAGO )L TUMORE INVADE LO SPAZIO PREVERTEBRALE LE STRUTTURE DEL MEDIASTINO O INGLOBA LARTERIA CAROTIDE 'LOTTIDE 4UMORE LIMITATO ALLAE CORDAE VOCALEI PUÛ COINVOLGERE LA COMMISURA ANTERIORE O QUELLA POSTERIORE CON NORMALE MOTILITË 4A 4UMORE LIMITATO AD UNA CORDA VOCALE
4 4 4A
4B
4 4 4 4A
4B
4 4
4
4A
4B
4 4
4B 4UMORE ESTESO AD ENTRAMBE LE CORDE VOCALI )L TUMORE SI ESTENDE ALLA SOVRAGLOTTIDE EO ALLA SOTTOGLOTTIDE EO CON COMPROMISSIONE DELLA MOTILITË DELLE CORDE VOCALI 4UMORE LIMITATO ALLA LARINGE CON lSSAZIONE DELLE CORDE VOCALI EO CHE INVADE LO SPAZIO PARAGLOTTICO EO CON MINIMA EROSIONE DELLA CARTILAGINE TIROIDEA PER ES VERSANTE INTERNO 4UMORE CHE INVADE LA CARTILAGINE EO SI ESTENDE AD ALTRI TESSUTI OLTRE LA LARINGE PER ES TRACHE TESSUTI MOLLI DEL COLLO INCLUSA LA MUSCOLATURA PROFONDAESTRINSECA DELLA LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO MUSCOLI INFRAIOIDEI TIROIDE ESOFAGO )L TUMORE INVADE LO SPAZIO PREVERTEBRALE LE STRUTTURE DEL MEDIASTINO O INGLOBA LARTERIA CAROTIDE 3OTTOGLOTTIDE 4UMORE LIMITATO ALLA SOTTOGLOTTIDE )L TUMORE SI ESTENDE AD UNA O ENTRAMBE LE CORDE VOCALI CON MOBILITË NORMALE O COMPROMESSA 4UMORE LIMITATO ALLA LARINGE CON lSSITË DELLE CORDE VOCALI )L TUMORE INVADE LA CARTILAGINE CRICOIDEA O TIROIDEA EO SI ESTENDE IN ALTRI TESSUTI OLTRE LA LARINGE PER ES TRACHEA TESSUTI MOLLI DEL COLLO INCLUSA LA MUSCOLATURA PROFONDAESTRINSECA DELLA LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO MUSCOLI INFRAIOIDEI TIROIDE ESOFAGO )L TUMORE INVADE LO SPAZIO PREVERTEBRALE LE STRUTTURE DEL MEDIASTINO O INGLOBA LARTERIA CAROTIDE #AVITË NASALI E SENI PARANASALI 3ENO MASCELLARE 4UMORE LIMITATO ALLA MUCOSA SENZA EROSIONE O DISTRUZIONE DELLOSSO )L TUMORE CAUSA EROSIONE O DISTRUZIONE DELLOSSO COMPRESA LESTENSIONE AL PALATO DURO EO AL MEATO NASALE MEDIO ESCLUSA LESTENSIONE ALLA PARETE POSTERIORE DEL SENO MASCELLARE ED ALLE LAMINE PTERIGOIDEE )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE OSSO DELLA PARETE POSTERIORE DEL SENO MASCELLARE TESSUTI SOTTOCUTANEI PAVIMENTO E PARETE MEDIALE DELLORBITA FOSSA PTERIGOIDEA SENI ETMOIDALI )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE CONTENUTO ANTERIORE DELLORBITA CUTE DELLA GUANCIA LAMINE PTERIGOIDEE FOSSA INFRATEMPORALE LAMINA CRIBROSA SENO SFENOIDALE O FRONTALE )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE APICE DELLORBITA DURA MADRE ENCEFALO FOSSA CRANICA MEDIA NERVI CRANICI DIVERSI DAL RAMO MASCELLARE DEL NERVO TRIGEMINO 6 NASOFARINGE CLIVUS #AVITË NASALE E SENO ETMOIDALE 4UMORE LIMITATO AD UNA SOLA SOTTOSEDE DELLA CAVITË NASALE O AL SENO ETMOIDALE CON O SENZA INVASIONE OSSEA 4UMORE CHE INVADE DUE SOTTOSEDI DELLA CAVITË NASALE O DEL SENO ETMOIDALE O CHE COINVOLGE UNA SEDE ADIACENTE DEL COMPLESSO RINOETMOIDALE CON O SENZA INVASIONE OSSEA
CONTINUA TABELLA
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
4ABELLA SEGUE 4
4UMORE CHE INVADE LA PARETE MEDIALE O LA PARETE DELLORBITA IL SENO MASCELLARE IL PALATO O LA LAMINA CRIBROSA
4A
4UMORE CHE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE CONTENUTO ANTERIORE DELLORBITA CUTE DEL NASO O DELLA GUANCIA ESTENSIONE MINIMA ALLA FOSSA CRANICA ANTERIORE LAMINE PTERIGOIDEE SENO SFENOIDALE O FRONTALE
4B
)L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE APICE DELLORBITA DURA MADRE ENCEFALO FOSSA CRANICA MEDIA NERVI CRANICI DIVERSI DA 6 RINOFARINGE CLIVUS
,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI . -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO . -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA DI PIá DI CM E NON SUPERIORE A CM O IN PIá LINFONODI OMOLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM O LINFONODI BILATERALI O CONTROLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE SUPERIORE A CM .A -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM MA NON SUPERIORE A CM .B -ETASTASI IN PIá LINFONODI OMOLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM .C -ETASTASI IN LINFONODI BILATERALI O CONTROLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM . -ETASTASI IN LINFONODO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM .OTA ) LINFONODI SITUATI SULLA LINEA MEDIANA SONO CONSIDERATI OMOLATERALI -ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA 3UDDIVISIONE IN STADI 3TADIO ) 4 . - 3TADIO )) 4 . - 3TADIO ))) 4 4 . - 4 . . - 3TADIO )6! 4 4 4 . - 4A . . . - 3TADIO )6" 4B OGNI . - /GNI 4 . - 3TADIO )6 # /GNI 4 OGNI . -
DEI PAZIENTI CON LINFONODI CLINICAMENTE NEGATIVI HA ALLANALISI PATOLOGICA INTERESSAMENTO MICROSCOPICO LINFONODALE 1UESTO DATO DOVREBBE FAR PRO PENDERE PER UN TRATTAMENTO PROlLATTICO TUTTAVIA NEI POCHI STUDI ESEGUITI PER VALUTARE SE LA LINFADENECTOMIA POSSA ESSERE REALMENTE RACCOMANDATA NON SI Ò EVIDENZIATO ALCUN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI TRATTATI SUBITO IN CONFRONTO A QUELLI TRATTATI ALLA COMPARSA DELLE METASTASI LINFONO DALI )N ATTESA DI ULTERIORI VALUTAZIONI LA POLITICA MIGLIORE DOVREBBE ESSERE QUELLA DI SOTTOPORRE A TRATTAMENTO PROlLATTICO I PAZIENTI IN CUI UN FOLLOW UP ACCURATO NON PUÛ ESSERE ESEGUITO 2ADIOTERAPIA .EGLI STADI INIZIALI DI MALATTIA SIA LA CHIRURGIA CHE LA RADIOTERAPIA SONO FREQUENTEMENTE CURATIVE CON PERCENTUALI DI SUCCESSO SOVRAPPONIBILI ,A SCELTA DELLUNA O DELLALTRA DOVREBBE ESSERE VALUTATA CASO PER CASO COINVOLGENDO IL PAZIENTE E TENENDO CONTO DEGLI ASPETTI FUNZIONALI E COSMETICI DEGLI EFFETTI COLLATERALI E DEI COSTI IN TERMINI DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE RINOFARINGE 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4IS #ARCINOMA IN SITU 2INOFARINGE 4UMORE LIMITATO AL RINOFARINGE 4UMORE CHE SI ESTENDE AI TESSUTI MOLLI DELLOROFARINGE EO ALLA FOSSA NASALE SENZA ESTENSIONE PARAFARINGEA CON ESTENSIONE PARAFARINGEA 4UMORE CHE INVADE STRUTTURE OSSEE EO I SENI PARANASALI 4UMORE CON ESTENSIONE INTRACRANICA EO INTERESSAMENTO DEI NERVI CRANICI DELLA FOSSA INFRATEMPORALE DELLIPOFARINGE DELLORBITA O DELLO SPAZIO MASTICATORIO ,ESTENSIONE PARAFARINGEA DENOTA LINlLTRAZIONE POSTERO LATERALE DEL TUMORE AL DI LË DELLA .OTA FASCIA FARINGO BASILARE 4 4 4A 4B 4 4
,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI . -ETASTASI UNILATERALI IN UNO O PIá LINFONODI DI DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO AL DI SOPRA DELLA FOSSA SOPRACLAVICOLARE . -ETASTASI BILATERALI IN UNO O PIá LINFONODI DI DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO AL DI SOPRA DELLA FOSSA SOPRACLAVICOLARE . -ETASTASI IN UNO O PIá LINFONODI .A DI DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM .B NELLA FOSSA SOPRACLAVICOLARE .OTA ) LINFONODI SITUATI SULLA LINEA MEDIANA SONO CONSIDERATI OMOLATERALI -ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA 3UDDIVISIONE IN STADI 3TADIO ) 4 . - 3TADIO ))! 4A . - 3TADIO ))" 4 . - 4A . - 4B . . - 3TADIO ))) 4 . - 4A 4B . - 4 . . . - 3TADIO )6! 4 . . . - 3TADIO )6" /GNI 4 . - 3TADIO )6# /GNI 4 OGNI . -
QUALITË DI VITA )NOLTRE DEVE ESSERE TENUTA PRESENTE LA POSSIBILE NECESSITË DI ESEGUIRE UN TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO CHE DIFlCILMENTE POTRË ESSERE LO STESSO SCELTO PER IL PRIMO INTERVENTO )N CASO DI MALATTIA AVANZATA SE ANCORA OPERABILE LA SCELTA DOVREBBE CADERE SU UN TRATTAMENTO COMBINATO DI CHIRURGIA E RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA ,A RADIOTERAPIA PRE OPERATORIA DOVREBBE ESSERE LIMITATA A SITUAZIONI SPERIMENTALI E NON UTILIZZATA NELLA PRATICA CLINICA )NFATTI STUDI RANDOMIZZATI DI COMPARAZIONE FRA RADIOTERA PIA PRE OPERATORIA E POST OPERATORIA HANNO DIMOSTRATO CHE QUESTULTIMA
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE GHIANDOLE SALIVARI 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO SENZA ESTENSIONE EXTRAPARENCHIMALE
4 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA MAGGIORE DI CM MA NON SUPERIORE A CM SENZA ESTENSIONE EXTRAPARENCHIMALE
4 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM EO TUMORE CON ESTENSIONE EXTRAPA RENCHIMALE
4A 4UMORE CHE INVADE LA CUTE LA MANDIBOLA IL CANALE UDITIVO O IL NERVO FACCIALE 4B 4UMORE CHE INVADE LA BASE CRANICA LE LAMINE PTERIGOIDEE O INGLOBA LARTERIA CAROTIDE .OTA
%STENSIONE EXTRAPARENCHIMALE SIGNIlCA EVIDENZA CLINICA O MACROSCOPICA DI INVASIONE DI TESSUTI MOLLI O NERVI ECCETTO QUELLI CLASSIlCATI COME 4A E 4B ,INVASIONE DIMOSTRA BILE SOLO MICROSCOPICAMENTE NON COSTITUISCE UNESTENSIONE EXTRAPARENCHIMALE A SCOPO CLASSIlCATIVO ,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI . -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO . -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA DI PIá DI CM E NON SUPERIORE A CM O IN PIá LINFONODI OMOLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM O LINFONODI BILATERALI O CONTROLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE SUPERIORE A CM .A -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM MA NON SUPERIORE A CM .B -ETASTASI IN PIá LINFONODI OMOLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM .C -ETASTASI IN LINFONODI BILATERALI O CONTROLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM . -ETASTASI IN LINFONODO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM .OTA ) LINFONODI SITUATI SULLA LINEA MEDIANA SONO CONSIDERATI OMOLATERALI -ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA 3UDDIVISIONE IN STADI 3TADIO ) 4 . - 3TADIO )) 4 . - 3TADIO ))) 4 . - 4 4 4 . - 3TADIO )6! 4 4 4 . - 4A . . . - 3TADIO )6" 4B OGNI . - /GNI 4 . - 3TADIO )6# /GNI 4 OGNI . -
Ò SUPERIORE ALMENO IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE .EL CASO DI MALATTIA CONSIDERATA INOPERABILE LA RADIOTERAPIA DIVENTA IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE µ BENE RICORDARE CHE IL CONCETTO DI INOPERABILITË SUPERA LA MERA VALUTAZIONE TECNICA PER COINVOLGERE SITUAZIONI CLINICHE O BIOLOGICHE CHE DEVONO ESSERE CONSIDERATE ANCHE IN CASO DI LESIONI AVANZATE MA TECNICAMENTE RESECABILI 1UESTE SITUAZIONI INCLUDONO CONTROINDICAZIONI CLINICHE ALLINTERVENTO PER PATOLOGIE COLLATERALI E MOLTO PIá IMPORTANTE VALUTAZIONI DI COSTO BENElCIO CHE ANALIZZINO LIMPATTO SULLA QUALITË DI VITA DI INTERVENTI AMPIAMENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA !GENTI SINGOLI ATTIVI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE &ARMACO "LEOMICINA -ETHOTREXATE &LUOROURACILE #ISPLATINO #ARBOPLATINO )FOSFAMIDE 0ACLITAXEL $OCETAXEL
2ISPOSTE
DEMOLITIVI IN CONFRONTO ALLE ASPETTATIVE DI VITA DEL PAZIENTE CIÛ CHE PUÛ ESSERE ACCETTABILE IN CAMBIO DELLA GUARIGIONE NON Ò DETTO CHE SIA SEMPRE ACCETTABILE CON UNA PROGNOSI DI POCHI MESI )L TRATTAMENTO RADIOTERAPICO CLASSICO SI BASA SU DOSI DI RADIOTERAPIA DI 'Y A SECONDA DELLE SEDI SOMMINISTRATE IN FRAZIONI SINGOLE GIORNALIERE DI 'Y 4UTTAVIA NU MEROSI STUDI RANDOMIZZATI STANNO TESTANDO DIVERSI TIPI DI FRAZIONAMENTO CON FRAZIONI MULTIPLE QUOTIDIANE ALLO SCOPO DI INTENSIlCARE E ABBREVIARE IL TRATTAMENTO COSA CHE FRA LALTRO DOVREBBE PERMETTERE DI CONTENERE IL FENOMENO DEL RIPOPOLAMENTO TERMINE CHE INDICA LACCELERAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI CHE SI VERIlCA NELLULTIMO PERIODO DEI TRATTAMENTI CONVENZIONALI ED Ò CAUSA DI INSUCCESSI CLINICI "ENCHÏ AD OGGI UNA ASSOLUTA EVIDENZA DI SUPERIORITË DI QUESTI APPROCCI INNOVATIVI IN TERMINI DI VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA NON SIA ANCORA DISPONIBILE MOLTI DATI CONCORDANO CON UN MAGGIORE CONTROLLO LOCALE OVVERO RIDUZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI OTTENUTO CON I FRAZIONAMENTI MULTIPLI GIORNALIERI #HEMIOTERAPIA A #HEMIOTERAPIA PALLIATIVA ,A CHEMIOTERAPIA Ò NATA COME TERAPIA PALLIATIVA DELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA NON PIá SUSCETTIBILE DI TRATTAMENTI LOCO REGIONALI OPPURE DELLA MALATTIA METASTATICA )L REGIME CHEMIOTERAPICO CONSIDERATO STANDARD Ò LA COMBINAZIONE DI CISPLATINO E mUOROURACILE )N PAZIENTI NON PRECEDENTEMENTE TRATTATI CON QUESTO REGIME SI Ò IN GRADO DI OTTENERE lNO AL DI REGRESSIONI DELLA MA LATTIA LA MAGGIOR PARTE PARZIALI DELLA DURATA DI MESI ,A TOSSICITË INDOTTA Ò FACILMENTE GESTIBILE 'LI EFFETTI TOSSICI PIá COMUNI SONO NAUSEA E VOMITO DISIDRATAZIONE CON ALTERAZIONI ELETTROLITICHE PER ECCESSO DI DIURESI FORZATA NEFROPATIE ANEMIA LEUCOPIASTRINOPENIA STOMATITE E DIARREA %SSI POSSONO PORTARE A RIDUZIONI DELLE DOSI DEI FARMACI CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLEFFETTO TERAPEUTICO 'LI AGENTI SINGOLI RITENUTI ATTIVI NEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ) TRE FARMACI CHE SI SONO DIMOSTRATI ATTIVI PIá RECENTEMENTE SONO IFOSFAMIDE PACLITAXEL E DOCETAXEL ,IFO SFAMIDE Ò STATA VALUTATA IN VARIE DOSI E SCHEDULE PRODUCENDO RISPOSTE OBIETTIVE NEL DEI CASI IN SERIE CUMULATIVE DI OLTRE PAZIENTI 6ARI STUDI HANNO VALUTATO LATTIVITË DEI TAXANI 1UELLO PIá SIGNIlCATIVO Ò UNO STUDIO %#/' DI FASE )) CHE HA RIPORTATO DI RISPOSTE OGGETTIVE CON PACLITAXEL MGM IN INFUSIONE EV DI H INSIEME A ' #3& IN PAZIENTI !NCHE IL DOCETAXEL Ò RISULTATO ATTIVO IN PRIMA LINEA TERAPEUTICA CON PERCENTUALI DI RISPOSTE COMPRESE TRA IL ED IL )N FASE DI
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STUDIO SONO ALTRI AGENTI RELATIVAMENTE NUOVI QUALI TOPOTECAN IRINOTECAN VINORELBINA E GEMCITABINA .UMEROSI STUDI CLINICI IN CORSO STANNO VALUTANDO IL RUOLO DEI NUOVI FARMACI ATTIVI IN AGGIUNTA A CISPLATINO E mUOROURACILE O IN SOSTITUZIONE AD ESSI B #HEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE 6ISTA LA PERCENTUALE ELEVATA DI PAZIENTI IN CUI SI PUÛ AVERE UNA RIDUZIONE DELLA MASSA TUMORALE CON LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA SI Ò TENTATO DI PORTARE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO NELLA FASE INIZIALE DELLA TERAPIA COMBINATA DI QUESTI TUMORI CON LO SCO PO DI OTTENERE UN DOWN STAGING DELLA MALATTIA ,A CHEMIOTERAPIA NEO ADIUVANTE SI Ò RIVELATA PIá EFlCACE RIUSCENDO A PRODURRE UNA RISPOSTA COMPLETA lNO NEL DEI CASI 1UANDO I RISULTATI SONO STATI VALUTATI IN TERMINI DI hCURAv PERÛ NON Ò STATO OSSERVATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ED ANZI IN ALCUNE ANALISI SI Ò OSSERVATO UN TREND NEGATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI /GGI LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE DEVE ESSERE RISERVATA ESCLUSIVAMENTE A VALUTAZIONI SPERIMENTALI NELLAMBITO DI STUDI CLINICI CONTROLLATI C #HEMIORADIOTERAPIA #ON QUESTO TERMINE SI INDICA IL TRATTAMENTO SIMULTANEO O RAPIDAMENTE ALTERNATO DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA %SISTONO NUMEROSI METODI PER INTEGRARE LE DUE MODALITË DI TRATTAMENTO MA NON CI SONO DATI DISPONIBILI CHE INDICHINO QUALE DI ESSI SIA SUPE RIORE O PREFERIBILE 1UATTRO ANALISI CONSECUTIVE HANNO PERÛ EVIDEN ZIATO CHE QUESTO APPROCCIO INTEGRATO Ò SUPERIORE ALLA SOLA RADIOTERAPIA NELLA MALATTIA AVANZATA IN CUI DEVE ESSERE CONSIDERATO UNO STANDARD TERAPEUTICO ,A SUPERIORITË DEI TRATTAMENTI INTEGRATI SI EVIDENZIA SIA IN TERMINI DI CONTROLLO LOCOREGIONALE SIA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA ) DATI ESISTENTI PERMETTONO DI DElNIRE ALCUNI PUNTI CHIAVE A I REGIMI DI POLICHEMIOTERAPIA SEMBRANO SUPERIORI ALLA MONOCHEMIOTERAPIA QUANDO ASSOCIATI ALLA RADIOTERAPIA A FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE B IL FARMACO DI PRIMA SCELTA PER UN TRATTAMENTO INTEGRATO Ò IL CISPLATINO 0ER LA SUA PARTICOLARE FARMACOCINETICA Ò PERFETTAMENTE IDENTICO SOMMINISTRARE IL FARMACO IN SINGOLA DOSE OGNI SETTIMANE A DOSI SETTIMANALI O A DOSI RIPETURE GIORNALIERE #IÛ CHE IMPORTA Ò LA SUA INTENSITË DI DOSE ,A SUPERIORITË DELLA CHEMIORADIOTERAPIA Ò CONFERMATA ANCHE QUANDO LA RADIOTERAPIA SIA UTILIZZATA CON FRAZIONAMENTI NON CONVENZIONALI )N GENERE PERÛ LA TOSSICITË ACUTA INDOTTA Ò RILEVANTE ED Ò CARATTERIZZA TA PRINCIPALMENTE DA STOMATITI ED INFEZIONI ,E PRIME IN PARTICOLARE POSSONO ESSERE TALI DA IMPEDIRE LA NORMALE ALIMENTAZIONE ED ANCHE IL POSIZIONAMENTO DI UN SONDINO NASO GASTRICO µ SPESSO NECESSARIO QUINDI IL RICORSO ALLALIMENTAZIONE PARENTERALE TOTALE CERCANDO DI MANTENERE INALTERATO IL PROGRAMMA TERAPEUTICO POICHÏ LE INTERRUZIONI COMPROMETTONO SIGNIlCATIVAMENTE IL RISULTATO lNALE 0ER QUESTO MOTIVO I TRATTAMENTI INTEGRATI DOVREBBERO ESSERE ESEGUITI SOLO IN #ENTRI CON NOTEVOLE ESPERIENZA ,A SCARSA ESPERIENZA Ò CAUSA DI UNA MENO EFlCA CE GESTIONE DELLE TOSSICITË CON CONSEGUENTI ALTERAZIONI DELLO SCHEMA DI TERAPIA E DELLE DOSI SIA DEI FARMACI CHE DELLE RADIAZIONI #IÛ PUÛ COMPORTARE RISULTATI DECISAMENTE INFERIORI D #ONSERVAZIONE DELLORGANO 3TUDI CONDOTTI NEL CORSO DEGLI ANNI OTTANTA HANNO DIMOSTRATO CHE I PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIE RISPONDENTI ALLA
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CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE TRATTATI POI CON RADIOTERAPIA AVEVANO LE STESSE POSSIBILITË DI ESSERE CURATI DI PAZIENTI TRATTATI DIRETTAMENTE CON CHIRURGIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA )N ALTRE PAROLE I PAZIENTI RESPONSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA POTEVANO EVITARE LA CHIRURGIA SENZA COMPROMETTERE LE LORO POSSIBILITË DI GUARIGIONE 0ARTENDO DA QUESTA OSSERVAZIONE SI Ò PENSATO DI POTER SELEZIONARE TRAMITE LA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PAZIENTI CHE POTEVANO EVITARE INTERVENTI DEMOLITIVI ED IN PARTICOLARE LA LARINGECTOMIA RADICALE CHE HA UN PESANTE IMPATTO NEGATIVO SULLA QUALITË DI VITA 3TUDI RANDOMIZ ZATI CONDOTTI IN %UROPA E NEGLI 3TATI 5NITI HANNO DIMOSTRATO CHE LA METODICA Ò FATTIBILE CON IL RISPARMIO DEL LARINGE IN CIRCA I DEI PA ZIENTI 4UTTAVIA LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CHE NON HANNO ESEGUITO LA LARINGECTOMIA SEMBRA LIEVEMENTE INFERIORE ANCHE SE IN MANIERA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA IN UN SOLO PICCOLO STUDIO FRANCESE !L MOMENTO QUINDI LA PRESERVAZIONE DORGANO MEDIANTE LUSO DI CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE NON PUÛ ANCORA ESSERE CONSIDERATO UNO STANDARD TERAPEUTICO 3TUDI IN CORSO DELL%/24# STANNO VALUTANDO LA POSSIBILITË DI UTILIZZARE TRATTAMENTI CHEMIORADIOTERAPICI AL lNE DI EVITARE INTERVENTI CHIRURGICI DEMOLITIVI # !SPETTI PARTICOLARI DI TERAPIA .ASOFARINGE ,A TERAPIA DI SCELTA PER QUESTE NEOPLASIE Ò LA RADIOTERAPIA ,A CHIRURGIA DI SOLITO NON Ò FATTIBILE E DIFlCILMENTE POTREBBE OFFRIRE MARGINI DI RESEZIONE ADEGUATI 4UTTI I PAZIENTI CON TUMORE DEL NASOFARINGE RICHIEDONO IL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ESTESO AD ENTRAMBI I LATI DEL COLLO )NFATTI LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI SI PRESENTA CON INTERESSAMENTO LINFONODALE BILATERALE MA ANCHE I CASI STADIATI COME . HANNO UN ELEVATISSIMO RISCHIO DI INTERESSAMENTO LINFONODALE SUBCLINICO 0ERALTRO IL CONTROLLO OTTENIBILE CON LA RADIOTERAPIA SUL COLLO Ò ESTREMAMENTE ELEVATO ANCHE NEI PAZIENTI CON MALATTIA BULKY !NCHE LA RECIDIVA LOCALE PUÛ IN MOLTI CASI ESSERE SOTTOPOSTA AD UN ULTERIORE TRATTAMENTO RADIOTERAPICO )N QUESTO CASO Ò DI IMPORTANZA PROGNOSTICA IL TEMPO INTERCORSO TRA IL PRIMO TRATTAMENTO E LA COMPARSA DELLA RECIDIVA LA SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL NEI PAZIENTI CON INTERVALLO LIBERO SUPERIORE A ANNI AL IN QUELLI CON MENO DI ANNI 0ER QUANTO RIGUARDA LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA ESISTONO NUMEROSI STUDI CHE HANNO VALUTATO O STANNO VALUTANDO LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA IN COMBINAZIONE CON LA RADIOTERAPIA "ENCHÏ QUESTA PROCEDURA SI STIA DIFFONDENDO NON ESISTONO AL MOMENTO CHIARE EVIDENZE DI UNA SUA SUPERIORITË RISPETTO ALLA SOLA RADIOTERAPIA #ERTAMENTE LAPPROCCIO Ò DIVERSO IN CASO DI NEOPLASIA RINOFARINGEA INDIFFERENZIATA O DIFFERENZIATA .EL PRIMO CASO LANDAMENTO DELLA MALATTIA CHE DIMOSTRA UNA ALTISSIMA PROPENSIONE ALLA METASTATIZZA ZIONE A DISTANZA lNO AL DEI CASI INDUCE A RITENERE MOLTO IMPORTANTE LUSO DI UNA TERAPIA SISTEMICA .EL SECONDO CASO LANDAMENTO Ò MOLTO PIá SIMILE ALLA STORIA NATURALE DELLE MALATTIE CHE SI SVILUPPANO NELLE ALTRE SEDI DELLE VIE AEREE DIGESTIVE SUPERIORI 0URTROPPO MOLTI STUDI SONO STATI CONDOTTI SENZA STRATIlCARE LA CASISTICA IN BASE ALLA CLASSIlCAZIONE 7(/ PORTANDO COSÖ A RISULTATI DIFlCILMENTE INTERPRETABILI µ BENE COMUNQUE RICORDARE CHE META ANALISI CONDOTTE NEL CORSO DEGLI ANNI CHE HANNO CONSIDERATO STUDI INDIRIZZATI GENERICAMENTE A PAZIENTI CON TUMORI DELLA TESTA E COLLO E NON STRATIlCATI PER SEDE HANNO DIMOSTRATO LA SUPERIORITË
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DELLA CHEMIO RADIOTERAPIA SULLA SOLA RADIOTERAPIA ALMENO NEI TUMORI INO PERABILI 1UANTO QUESTI RISULTATI POSSANO ESSERE TRASFERITI AI SOLI TUMORI DEL RINOFARINGE NON Ò AL MOMENTO CHIARO 1UANDO LA MALATTIA DIVIENE METASTATICA LA CHEMIOTERAPIA RAPPRESENTA IN OGNI CASO IL TRATTAMENTO DI SCELTA !L MOMENTO DEVONO ESSERE PREFERITE LE COMBINAZIONI CONTENENTI CISPLATINO 5SANDO QUESTI REGIMI SI PUÛ OTTENERE UNA PICCOLA MA DElNITA QUOTA DI PAZIENTI LUNGO SOPRAVVIVENTI #AVO ORALE E OROFARINGE ,E LESIONI IN STADIO ) E )) POSSONO ESSERE TRAT TATE EFlCACEMENTE O CON LA CHIRURGIA O CON LA RADIOTERAPIA CON UNA PERCENTUALE DI GUARIGIONE SOVRAPPONIBILE .ELLE LESIONI ALLO STADIO ))) E )6 LO STANDARD TERAPEUTICO Ò RAPPRESENTATO DALLA COMBINAZIONE DI CHIRUR GIA E RADIOTERAPIA ) TRATTAMENTI INTEGRATI DI CHEMIO E RADIOTERAPIA HANNO DIMOSTRATO DI ESSERE IN GRADO DI PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA ALMENO NEI PAZIENTI CONSIDERATI INOPERABILI )N PARTICOLARE IL GUADAGNO IN PERCENTUALE DI CURA SEMBRA PARTICOLARMENTE ELEVATO PER LE NEOPLASIE CHE SI SVILUPPANO NEL CAVO ORALE ,ARINGE E IPOFARINGE #OME NELLE SEDI ANALIZZATE PRECEDENTEMENTE LE LESIONI IN STADIO ) E )) POSSONO ESSERE TRATTATE EFlCACEMENTE O CON LA CHIRURGIA O CON LA RADIOTERAPIA CON RISULTATI SOVRAPPONIBILI .ELLE LE SIONI PIá AVANZATE Ò NECESSARIA LINTEGRAZIONE CHIRURGICA RADIOTERAPICA CON ASSOCIATA O MENO LA CHEMIOTERAPIA 3TUDI CLINICI CONTROLLATI COMPARSI NEL CORSO DELLULTIMA DECADE HANNO SUGGERITO CHE LA COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA POSSA EVITARE LINTERVENTO DI LARINGECTOMIA RADICALE ALMENO NEI TUMORI RESPONSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA µ BENE RICORDARE ANCHE IN QUESTE REGIONI DELLE VIE AERO DIGESTIVE SUPERIORI LA SUPERIORITË DIMOSTRATA DALLINTEGRAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIO TERAPIA SULLA SOLA RADIOTERAPIA NELLE NEOPLASIE NON RESECABILI 3ENI PARANASALI ) RISULTATI OTTENIBILI CON LA CHIRURGIA SONO STRETTAMENTE CORRELATI ALLO STADIO INIZIALE CON UN CONTROLLO LOCALE DAL AL ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI CON LA SOLA CHIRURGIA SI COLLOCA INTORNO AL !NCHE LA RADIOTERAPIA Ò IN GRADO DI OFFRIRE OTTIMI RISULTATI CON CONTROLLO LOCALE CHE VARIA DAL AL A E ANNI RISPETTIVAMENTE .ONO STANTE I BUONI RISULTATI OTTENIBILI CON LA CHIRURGIA O CON LA RADIOTERAPIA IL TRATTAMENTO PREFERITO DOVREBBE ESSERE OVE POSSIBILE LA CHIRURGIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA POST OPERATORIA 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTERAPIA ESISTONO POSITIVI RISULTATI CON LE TECNICHE ENDOARTERIOSE !TTUALMENTE SI RITIENE CHE LA COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA ENDOARTERIOSA E RADIOTERAPIA SIA EQUIVALENTE ALLA COMBINAZIONE DI CHIRURGIA E RADIOTERAPIA SENZA I COSTI COLLEGATI ALLA CHIRURGIA DEMOLITIVA 'HIANDOLE SALIVARI ,A TERAPIA DI SCELTA Ò RAPPRESENTATA DALLA CHIRURGIA SEGUITA DALLA RADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA Ò INVECE LIMI TATO ALLA MALATTIA METASTATICA O LOCALMENTE AVANZATA NON RESECABILE 'LI AGENTI CHE HANNO DIMOSTRATO UNA QUALCHE ATTIVITË SONO IL CISPLATINO IL mUORO URACILE LA DOXORUBICINA E LA CICLOFOSFAMIDE ,USO DI COMBINAZIONI CONTENENTI QUESTI FARMACI DETERMINA RISPOSTE OBIETTIVE INTORNO AL DEI CASI 0ARAGANGLIOMI 3ONO TUMORI CHE ORIGINANO DAI TESSUTI PARAGANGLIARI CHE SONO ORGANI CHEMORECETTORI 1UESTI ORGANI HANNO ORIGINE DALLA CRESTA NEURALE E HANNO SIMILI FUNZIONI E SIMILI CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE ,E
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CELLULE DI ORIGINE FANNO PARTE DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO 3EBBENE I PARAGANGLIOMI POSSANO SVILUPPARSI IN NUMEROSE SEDI DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO ORBITA MASCELLA TRACHEA LARINGE LA MAGGIOR PARTE DI ESSI SI COL LOCA A LIVELLO DELLA CAROTIDE DEL NERVO VAGO O NELLAREA GIUGULOTIMPANICA 4UTTI I PARAGANGLIOMI DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO HANNO CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE ULTRASTRUTTURALI E CITOCHIMICHE SIMILI ) SINGOLI TUMORI SI DI STINGUONO IN BASE ALLA SEDE DI INSORGENZA E ALLE LORO CAPACITË FUNZIONALI ,A MALIGNITË Ò UN EVENTO RARO ED IN GENERE Ò DElNITA DALLESISTENZA DI METASTASI PIUTTOSTO CHE DALLE CARATTERISTICHE CELLULARI ,E SEDI METASTATI CHE PIá FREQUENTI SONO IL POLMONE I LINFONODI IL FEGATO E LO SCHELETRO ,E METASTASI SEMBRANO PIá FREQUENTI NEI PARAGANGLIOMI GIUGULOTIMPANICI ,A MALIGNITË VARIA ANCHE IN BASE AL SITO DI ORIGINE ,A MAGGIORE FREQUENZA lNO AL RIGUARDA I PARAGANGLIOMI CAROTIDEI MENTRE LE FORME GIUGU LOTIMPANICHE MALIGNE SONO MOLTO MENO FREQUENTI ,A STORIA NATURALE DEI PARAGANGLIOMI BENIGNI Ò CARATTERIZZATA DA UNA LENTA ED INESORABILE CRESCITA CON ALTERAZIONI DELLE STRUTTURE COINVOLTE DALLA LORO ESPANSIONE ,E FORME GIUGULOTIMPANICHE SI ESTENDONO AL CRANIO E ALLO SPAZIO AURICOLARE ) PARAGANGLIOMI DEL NERVO VAGO QUASI SEMPRE PROVOCANO PARALISI DELLA CORDA VOCALE PRIMA DI DARE SINTOMI OTOLOGICI ) PARAGANGLIOMI LARINGEI SONO ESTREMAMENTE RARI )N GENERE ORIGINANO NELLO SPAZIO SOVRAGLOTTICO E POSSONO RESTARE LATENTI PER MOLTO TEMPO 4RADIZIONALMENTE IL TRATTAMENTO DELEZIONE Ò QUELLO CHIRURGICO SEBBENE NUMEROSI CASI TRATTATI CON RADIOTERAPIA ABBIANO DIMOSTRATO LEFlCACIA DI QUESTA METODICA CONSERVATIVA NEL CONTROLLARE LA CRESCITA LOCALE 0OICHÏ I TUMORI SONO COSTITUITI PRINCIPALMENTE DA TESSUTO VASCOLARE LA PARTE PROLIFERANTE NEOPLASTICA RAPPRESENTA UNA PORZIONE MINIMA DEL VOLUME COMPLESSIVO TUMORALE E SEBBENE LA RADIOTERAPIA ELIMINI LA COMPONENTE PROLIFERANTE IL RIMANENTE TESSUTO NON CAMBIA SIGNIlCATIVAMENTE E LA MASSA TENDE A RESTARE QUASI INALTERATA 0ER VALUTARE IL RAGGIUNGIMENTO DEL CONTROLLO LOCALE Ò QUINDI NECESSARIO VALUTARE LARRESTO DELLA PROGRESSIONE TUMORALE PIá CHE LA RIDUZIONE DELLA MASSA ,A DOSE DI RADIOTERAPIA SEMBRA ESSERE MOLTO IMPORTANTE PER DOSI COMPLESSIVE INFERIORI AI 'Y SI POSSONO OSSERVARE lNO AL DI RECIDIVE 3UPERANDO QUESTA SOGLIA I FALLIMENTI DIVENTANO MOLTO RARI 0ER LE FORME METASTATICHE LA CHEMIOTERAPIA NON HA ANCORA UN RUOLO DE lNITO 5N TRATTAMENTO PALLIATIVO POTREBBE ESSERE INDICATO IN PRESENZA DI SINTOMI CHE PERALTRO COMPAIONO RARAMENTE 1UESTI PAZIENTI DOVREBBERO ESSERE CANDIDATI A TRATTAMENTI SPERIMENTALI 8 &OLLOW UP )L FOLLOW UP DEI PAZIENTI CHE HANNO SVILUPPATO UN TUMORE DELLE 6!$3 DEVE TENERE CONTO DELLELEVATO RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE E DEL CONCETTO DI hlELD CANCERIZATIONv 5NO STUDIO INGLESE DI ANALISI RETROSPETTIVA SU OLTRE CASI DI TUMORE DELLA TESTA E COLLO HA DIMOSTRATO CHE IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE DIVENTA ESTREMAMENTE BASSO DOPO ANNI DAL TERMINE DELLE TERAPIE MENTRE IL RISCHIO DI SECONDO TUMORE GIUNGE AL MASSIMO A CIRCA ANNI DAL TERMINE DELLE TERAPIE #ONSEGUENTEMENTE I PRIMI ANNI DAL TERMINE DELLA TERAPIA DEVONO PREVEDERE VISITE CLINICHE MENSILI NEI PRIMI MESI ED OGNI DUE MESI NEL SECONDO ANNO ,IMPIEGO DEGLI ESAMI STRUMENTALI DEVE ESSERE VALUTATO IN BASE ALLA SEDE DI PRE SENTAZIONE DELLA NEOPLASIA E ALLA SUA ESTENSIONE ALLATTO DELLA DIAGNOSI &RA GLI ESAMI STRUMENTALI PIá IMPORTANTI SI RICORDANO LA 2- LA 4# E LENDOSCOPIA A LUCE
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FREDDA $AL TERZO ANNO IN POI LE VISITE POSSONO ESSERE DILAZIONATE OGNI MESI $OPO IL SECONDO ANNO INFATTI IL RISCHIO MAGGIORE DIVENTA QUELLO DEL SECONDO TUMORE LA CUI FREQUENZA Ò MASSIMA NELLE ALTRE REGIONI DELLE 6!$3 MA ESISTE UN CONSIDEREVOLE RISCHIO DI SVILUPPARE NEOPLASIE ANCHE IN ALTRE SEDI NELLORDINE TUMORI DEL POLMONE DELLESOFAGO E LINFOMI "IBLIOGRAlA "ENASSO - "ONELLI , .UMICO ' ET AL 4REATMENT WITH CISPLATIN AND mUOROURACIL ALTERNATING WITH RADIATION FAVOURABLY AFFECTS PROGNOSIS OF INOPERABLE SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK RESULTS OF A MULTIVARIATE ANALYSIS ON PATIENTS !NN /NCOL "ENASSO - ,IONETTO 2 #ORVÛ 2 ET AL )MPACT OF THE TREATING INSTITUTION ON THE SURVIVAL OF PATIENTS WITH HEAD AND NECK CANCER TREATED WITH CONCOMITANT ALTERNATING CHEMOTHERAPY AND RADIATION %UR * #ANCER #OLE *- "EILER $ ,ONG TERM RESULTS OF TREATMENT FOR GLOMUS GIUGULARE AND GLOMUS VAGALE TUMORS WITH RADIOTHERAPY ,ARYNGOSCOPE &ORASTIERE !! +OCK 7 4ROTTI ! ET AL (EAD AND NECK CANCER . % * -ED *EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #A #ANCER * #LIN ,EFEBVRE *, #HEVALIER $ ,UBOINSKI " ET AL ,ARYNX PRESERVATION IN PYRIFORM SINUS CANCER 0RELIMINARY RESULTS OF %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER PHASE ))) TRIAL %/24# (EAD AND .ECK #ANCER #OOPERATIVE 'ROUP * .ATL #ANCER )NST -ENDENHALL 7- 2IGGS #% *R #ASSISI .* 4REATMENT OF HEAD AND NECK CANCER )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP ,ICITRA , 'RANDI # 0ROTT &* ET AL -AJOR AND MINOR SALIVARY GLANDS TUMOURS #RITICAL 2EV /NCOL (EMATOL -ERLANO - -ARCHETTI ' 2ADIOCHEMOTHERAPY IN HEAD AND NECK #ANCER 4REAT 2EV 0IGNON *0 "OURHIS * $OMENGE # ET AL /N BEHALF OF THE -!#( .# COLLABORATIVE GROUP CHEMOTHERAPY ADDED TO LOCOREGIONAL TREATMENT FOR HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA THREE META ANALYSES OF UPDATED INDIVIDUAL DATA ,ANCET
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Î /ÕÀÊ`iÊ«i
iÃ>ÀiÊÀ`i]ÊÌÊ,ÃÃ
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CANCRO DEL POLMONE Ò LA NEOPLASIA PIá FREQUENTE ED UNA DELLE POCHE LA CUI INCIDENZA Ò IN COSTANTE E CONTINUO AUMENTO .EGLI 53! Ò LA PRINCIPALE CAUSA DI MORTE NEL SESSO MASCHILE ED HA ORMAI SUPERATO IL CANCRO DELLA MAMMELLA NEL SESSO FEMMINILE µ STATO STIMATO CHE NEL LE NUOVE DIAGNOSI DI CANCRO DEL POLMONE NEGLI 53! DOVREBBERO ESSERE CON CIRCA MORTI )L CANCRO DEL POLMONE HA UNA FREQUENZA RELATIVA RISPETTO AD ALTRE NEOPLASIE DEL ) TASSI DI INCIDENZA PER ABITANTI VARIANO IN RAPPORTO ALLE DIVERSE AREE GEOGRAlCHE CON UN MASSIMO DI CIRCA CASI NEGLI 53! ED UN MINIMO DI IN !FRICA " 3ESSO ,INCIDENZA NELLA POPOLAZIONE MASCHILE Ò SIMILE IN 53! ED %UROPA MENTRE Ò MOLTO PIá ALTA NELLE DONNE AMERICANE RISPETTO A QUELLE EUROPEE PER UN PIá PRECOCE ED ELEVATO CONSUMO DI SIGARETTE -ENTRE IL RAPPORTO -& Ò DI IN %UROPA NEGLI 53! Ò DI #IÛ STA A RIPROVA CHE LABITUDINE AL FUMO DI TABACCO NEL SESSO FEMMINILE Ò PIá PRECOCE E DIFFUSA NEGLI 53! RISPETTO ALL%UROPA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI PAESI EUROPEI SI PREVEDE PER LANNO UNA RIDUZIONE DEL RAPPORTO -& # %TË )L CANCRO DEL POLMONE Ò PRESSOCHÏ SCONOSCIUTO NEI BAMBINI E NEGLI ADOLE SCENTI CON UNA INCIDENZA DELL IN ETË INFERIORE A ANNI ED UN PICCO MASSIMO TRA I E ANNI .EL DEI CASI INSORGE IN PAZIENTI ULTRASETTANTENNI $ -ORTALITË ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL AL IN BASE ALLO STADIO DELLA MALATTIA ALLA DIAGNOSI #IÛ INDICA UNA MORTALITË ANCORA ALTA E DI FATTO IN %UROPA CIRCA IL DI TUTTE LE MORTI PER CANCRO Ò DOVUTO ALLE NEOPLASIE POLMONARI )N )TALIA SI STIMA CHE CI SIANO CIRCA MORTIANNO PER CANCRO DEL POLMONE )) %TIOLOGIA ) PRINCIPALI RESPONSABILI DELLINCREMENTO DELLINCIDENZA DEI TUMORI POLMONARI SONO LINQUINAMENTO ATMOSFERICO LESPOSIZIONE AD AGENTI TOSSICI DI ORIGINE INDUSTRIALE E SOPRATTUTTO LAUMENTO COSTANTE DEL CONSUMO DI SIGARETTE 4ABELLA ! 4ABACCO #HE IL FUMO DI TABACCO ED IL CANCRO AL POLMONE SIANO STRETTAMEN TE CORRELATI Ò DIMOSTRATO DA A RISULTATI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI CON AMPIA CASISTICA B SEQUENZA TEMPORALE TRA ESPOSIZIONE E COMPARSA DEL CANCRO C CORRELAZIONE DOSE RISPOSTA µ STIMATO CHE IL FUMO DI TABACCO SIA RESPONSABILE DELL DEI NUOVI CASI DI CANCRO AL POLMONE )NOLTRE L DI MORTI NEL SESSO MASCHILE ED IL NEL SESSO FEMMINILE SONO DA ASSOCIARE AL FUMO µ STATO CALCOLATO CHE UN UOMO DI ANNI CHE FUMA PIá DI SIGARETTE AL GIORNO HA IL DI RISCHIO DI MORIRE PER CANCRO POLMONARE PRIMA DEI ANNI IL DI MORIRE PER PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE ED IL PER ALTRE PATOLOGIE
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4ABELLA &ATTORI ETIOLOGICI &UMO DI SIGARETTA
2ISCHI PROFESSIONALI
$IETA
&ASE CORPUSCOLATA "ENZO;A=PIRENE $IBENZ;A=ANTRACENE .ICOTINA .ITROSAMINE !MINE AROMATICHE
!SBESTO 2ADON )DROCARBURI AROMATICI POLICICLICI #ROMO #ADMIO !RSENICO INORGANICO
'RASSI ANIMALI #AROTENOIDI 6ITAMINA # 6ITAMINA % 3ELENIO
&ASE GASSOSA )DRAZINA #LORIDO DI VINILE #LORURO
&ATTORI PREDISPONENTI 4UBERCOLOSI POLMONARE "RONCHIECTASIE !NTRACOSI 3ILICOSI #ISTI POLMONARI %SITI DI INFARTO POLMONARE
ASSOCIATE AL FUMO 3EMBRA INOLTRE CHE IL RISCHIO DI SVILUPPARE IL CANCRO AL POLMONE IN SOGGETTI CHE FUMANO PIá DI SIGARETTE AL GIORNO SIA DI VOLTE SUPERIORE RISPETTO AI NON FUMATORI ,A CORRELAZIONE DOSE RISPOSTA Ò EVIDEN ZIATA DA VARI FATTORI POICHÒ IL RISCHIO DI NEOPLASIA POLMONARE AUMENTA CON IL NUMERO DI SIGARETTE GIORNALIERE FUMATE GLI ANNI DI FUMO LINIZIO DEL FUMO IN GIOVANE ETË IL CONTENUTO DI NICOTINA E LUTILIZZO DI SIGARETTE SENZA lLTRO ,O STESSO RISCHIO DIMINUISCE IN RAPPORTO AL NUMERO DI ANNI DALLA CESSAZIONE DEL FUMO -ENTRE PER ANNULLARE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE LEGATO AL FUMO SONO NECESSARI ANNI PER ANNULLARE IL RISCHIO ONCOLOGICO SONO NECESSARI ANNI 4ALE BENElCIO Ò TANTO PIá GRANDE QUANTO PRIMA SI SMETTE DI FUMARE E LA CURVA DI MORTALITË PER COLORO CHE SMETTONO DI FUMARE PRIMA DEI ANNI DI ETË Ò SIMILE A QUELLA DI COLORO CHE NON HANNO MAI FUMATO &UMO PASSIVO !NCHE I NON FUMATORI SONO A RISCHIO PER IL FUMO DI SIGA RETTA PASSIVO )L FUMO PASSIVO INALATO DAI NON FUMATORI Ò SIMILE A QUELLO DEI FUMATORI MA CON UN PIá ALTO LIVELLO DI . NITROSAMINE E PARTICELLE DI DIMENSIONI PIá PICCOLE CHE POSSONO FACILMENTE PENETRARE NELLALBERO BRONCHIALE !LCUNI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE I LIVELLI URINARI DI COTININA UN METABOLITA DELLA NICOTINA SONO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATI NEI BAM BINI ESPOSTI AL FUMO PASSIVO DEI GENITORI )NOLTRE CIRCA IL DEI CASI DI CANCRO AL POLMONE DEI NON FUMATORI PUÛ ESSERE ATTRIBUITO ALLESPOSIZIONE DURANTE LADOLESCENZA AL FUMO PASSIVO !D OGNI MODO SI PUÛ CALCOLARE CHE LESPOSIZIONE PASSIVA AL FUMO DI SIGARETTA Ò ASSOCIATO AD UN RISCHIO RELATIVO DEL DI SVILUPPARE UN CARCINOMA POLMONARE 4ABACCO E CARCINOGENESI ,A COMBUSTIONE DEL TABACCO PORTA ALLA FORMA ZIONE DI FASI CORPUSCOLATA E GASSOSA A &ASE CORPUSCOLATA 3ONO CIRCA LE MOLECOLE IDENTIlCATE NELLA FASE CORPUSCOLATA CHE POSSONO AGIRE COME MUTAGENI E CARCINOGENI ,ATTIVITË CARCINOGENETICA SI BASA SULLINDUZIONE DI ENZIMI DI ATTIVAZIONE ED INATTIVAZIONE DEI CARCINOGENI CON LA FORMAZIONE DI ADDOTTI DEL $.! CHE POSSONO AVERE COME RISULTATO lNALE LE MUTAZIONI ,E PRINCIPALI CLASSI DI CARCINOGENI NEL FUMO SONO GLI IDROCARBURI POLICICLICI COME IL BENZO;A=PIRENE LE NITROSAMINE E LE AMINE AROMATICHE
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B &ASE GASSOSA #OMPRENDE LIDRAZINA CHE AGISCE COME CARCINOGENO ED IL CLORURO DI VINILE CHE Ò UN POTENTE MUTAGENO " 2ISCHI PROFESSIONALI ,ESPOSIZIONE PROFESSIONALE A SOSTANZE COME ASBESTO RADON GLI IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI CROMO CADMIO E ARSENICO INORGA NICO AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA POLMONARE !LCUNI COME LASBESTO ED IL RADON SONO DIRETTAMENTE RESPONSABILI DI AZIONE CANCEROGENA SULLAPPARATO RESPIRATORIO ALTRI COME LARSENICO IL CADMIO ED IL CROMO SONO POTENZIALMENTE ONCOGENI SE COMBINATI CON ALTRI FATTORI PREDISPONENTI 1UESTI ULTIMI SONO RAPPRESENTATI DA SITUAZIONI PATOLOGICHE CHE POSSONO COESISTERE O PRECEDERE IL TUMORE POLMONARE SENZA ALCUNA RELAZIONE CAUSA EFFETTO TUBERCOLOSI POL MONARE BRONCHIECTASIE ANTRACOSI SILICOSI CISTI POLMONARI ESITI DI INFARTO POLMONARE # $IETA $IVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO UNA CORRELAZIONE TRA DIETA E CANCRO DEL POLMONE )N PARTICOLARE I CAROTENOIDI E LE VITAMINE # ED % CONTENUTI NEGLI ALIMENTI SONO IN GRADO DI BLOCCARE I RADICALI LIBERI E LE MOLECOLE DI OSSIGENO REATTIVO DIFENDENDO LORGANISMO DAL CANCRO 'RASSI ANIMALI )L CANCRO DEL POLMONE Ò PIá COMUNE NELLE POPOLAZIONI CHE FANNO USO DI DIETE RICCHE DI GRASSI ANIMALI 3TUDI PILOTA HANNO MOSTRATO UNA ASSOCIAZIONE TRA LASSUNZIONE DI GRASSI E COLESTEROLO E CANCRO DEL POLMONE ANCHE DOPO LE CORREZIONI PER IL FUMO $IETE RICCHE IN VEGETALI POTREBBERO PROTEGGERE DAL CANCRO GRAZIE ALLE PROPRIETË ANTIOSSIDANTI DEI CAROTENOIDI E DELLE VITAMINE # ED % #AROTENOIDI !CCANTO ALLATTIVITË ANTIOSSIDANTE I CAROTENOIDI SONO IN GRADO DI STIMOLARE IL SISTEMA IMMUNITARIO ED INOLTRE NEI MODELLI ANIMA LI SVOLGONO UNA FUNZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DELLA ONCOGENESI 'LI STUDI INIZIALI HANNO DIMOSTRATO CHE BASSI LIVELLI SIERICI DI E CAROTENE PRECURSORE DELLA VITAMINA ! SONO ASSOCIATI AD UN PIá ALTO RISCHIO DI CARCINOMA SQUAMOSO DEL POLMONE !LTRI STUDI PROSPETTICI CON LUTILIZZO DI DOSI SUPPLEMENTARI DI E CAROTENE NON HANNO CONFERMATO TALI RISULTATI 0ERTANTO AD OGGI IL RUOLO DEI CAROTENOIDI NELLA PATOGENESI E PREVENZIONE DEL CANCRO POLMONARE NON Ò ANCORA DElNITO 6ITAMINA # ,EFFETTO PROTETTIVO DELLA VITAMINA # Ò LEGATO PRINCIPALMENTE ALLATTIVITË ANTIOSSIDANTE 0OICHÏ LA VITAMINA # NEL PLASMA CONSERVATO Ò DEGRADATA RISULTA DIFlCOLTOSA LA VALUTAZIONE DEI LIVELLI SIERICI )N LETTERATURA VI SONO STUDI CHE RIPORTANO RISULTATI CONTRASTANTI SULLA PREVENZIONE DELLE NEOPLASIE POLMONARI !D OGNI MODO STUDI CASO CONTROLLO HANNO RIPOR TATO UN RISCHIO RELATIVO PER LIVELLI SIERICI BASSI DI VITAMINA # CHE VARIANO TRA E 1UATTRO DI QUESTI STUDI HANNO RIPORTATO DATI STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVI 6ITAMINA % SELENIO 6I SONO SOLO EVIDENZE SPERIMENTALI CHE HANNO DI MOSTRATO UNA ATTIVITË PROTETTIVA NEI CONFRONTI DELLE NEOPLASIE POLMONARI DA PARTE DELLA VITAMINA % )NFATTI DIVERSI STUDI CLINICI PROSPETTICI NON HANNO CONFERMATO TALI RISULTATI ,O STESSO PUÛ DIRSI PER IL SELENIO POICHÒ STUDI CLINICI PROSPETTICI HANNO RIPORTATO RISULTATI CONTRADDITTORI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ) PROGRESSI NELLA COMPRENSIONE DELLE ANORMALITË MOLE COLARI DEI TUMORI POLMONARI HANNO CONSENTITO DI FORMULARE NUOVE IPOTESI SULLA PATOGENESI DI TALI NEOPLASIE )L PROCESSO DI CANCEROGENESI POLMONARE SI SVILUPPA ATTRAVERSO UNA SERIE DI LESIONI GENETICHE CHE Ò POSSIBILE STUDIARE CON SOlSTICATI STRUMENTI DI CITOGENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE 4ALI ALTERAZIONI COINVOLGONO GENI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IL CUI PRODOTTO CONTROLLA LA PROLIFERAZIONE CELLULARE LA DIFFERENZIAZIONE E LAPOP TOSI )N DElNITIVA A LIVELLO MOLECOLARE SI OSSERVA UN AUMENTO DELLESPRESSIONE DI ONCOGENI REGOLATORI POSITIVI DELLA CRESCITA E LINIBIZIONE DI GENI ONCOSOP PRESSORI REGOLATORI NEGATIVI DELLA CRESCITA !LCUNE DI QUESTE ALTERAZIONI SONO EVIDENZIABILI GIË NELLE LESIONI PREINVASIVE DELLEPITELIO BRONCHIALE METAPLASIA DISPLASIA CARCINOMA IN SITU MENTRE TENDONO AD ACCUMULARSI NEI TUMORI IN FASE AVANZATA ,IDENTIlCAZIONE E LA CARATTERIZZAZIONE DELLE ALTERAZIONI GENETICHE CHE ACCOMPAGNANO LINSORGENZA E LA PROGRESSIONE DI UN TUMORE POLMONARE POTREBBE FORNIRE UTILI MARCATORI MOLECOLARI DA UTILIZZARE SIA PER LA DIAGNOSI PRECOCE SIA PER LO SVILUPPO DI NUOVE TERAPIE BIOLOGICHE E GENETICHE .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATE LE PRINCIPALI ALTERAZIONI MOLECOLARI NEL CARCINOMA POLMONARE E LA COR RISPONDENTE CLASSE DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE ! #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .3#,# ,A MUTAZIONE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P Ò UNA DELLE PIá COMUNI ANOMALIE GENETICHE PRESENTI NEI TUMORI UMANI !LTERAZIONI DI P SONO PRESENTI IN CIRCA IL DEI .3#,# ,A MUTAZIONE P PIá COMUNE NEI CARCINOMI POLMONARI Ò UNA TRASVERSIONE '# o 4! CHE DIFFERISCE DA QUELLA PIá COMUNE NEI TUMORI NON FUMO CORRELATI COSTITUITA DA '# o !4 ,E MUTAZIONI DEL GENE P SONO PIá COMUNI NEI CARCINOMI SQUAMOCELLULARI CHE NEGLI ADENOCARCINOMI E SONO STATE OSSERVATE GIË NELLEPITELIO BRONCHIALE PRENEOPLASTICO SOPRATTUTTO NELLE AREE CON DISPLASIA MODERATA O GRAVE COSÖ COME NEI CARCINOMI IN SITU ADIACENTI AL TUMORE ,A DISTRIBUZIONE DELLE MUTAZIONI LUNGO IL GENE P NON Ò CASUALE ED Ò CARATTERIZZATA DA DIVERSI HOTSPOTS DI MUTAZIONE SOPRATTUTTO NEI CODONI E CHE CORRISPONDONO AD AMINOACIDI NEL SITO DI LEGAME DEL GENE CON IL $.! )L CODONE Ò UN HOTSPOT SPECIlCO PER IL CANCRO DEL POLMONE ,A PERDITA DI MATERIALE GENETICO PERDITA DI ETEROZIGOSI O ,/( IN DIVERSI LOCI CROMOSOMICI UMANI CHE CONTENGONO POSSIBILI GENI ONCOSOPPRESSORI Ò UN FENOMENO BIOLOGICO RILEVATO NELLE NEOPLASIE CORRELATE ALLESPOSIZIONE AL FUMO DI TABACCO ,A PRESENZA DI ,/( IN P LA REGIONE CHE COMPRENDE IL 4ABELLA 0RINCIPALI ALTERAZIONI MOLECOLARI E CORRISPONDENTE CLASSE DI FARMACI "ERSAGLIO GENERICO
"ERSAGLIO SPECIlCO
#LASSE DI FARMACI
4RASDUZIONE DEL SEGNALE
%'&2
!NTICORPI ANTI %'&2 E %'& LIKE )NIBITORI DI %'&2 )NIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI /LIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
2!32!& .EOANGIOGENESI
6%'&
!NTICORPI ANTI 6%'& )NIBITORI DI 6%'&2
)NVASIVITË E DIFFUSIONE METASTATICA
-ETALLOPROTEINASI DELLA MATRICE -OLECOLE DI ADESIONE
!GENTI INIBITORI !NALOGHI DELLE GLICOAMINE SINTETICHE
'ENI ONCOSOPPRESSORI
P
!NTAGONISTI DI -$-
!POPTOSI
#/8
)NIBITORI DI #/8
%'&2 EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 6%'& VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR #/8 CICLOOSSIGENASI
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POSSIBILE GENE ONCOSOPPRESSORE &()4 FRAGILE HISTIDINE TRIAD E P SITO DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P Ò STATA RECENTEMENTE COLLEGATA ALLINSORGENZA DI TUMORI CORRELATI AL TABACCO COME UNA ALTERAZIONE GENETICA RELATIVAMENTE PRECOCE E SPECIlCA $IVERSI STUDI HANNO RIPORTATO ,/( IN P COME LALTE RAZIONE PIá FREQUENTE E MAGGIORMENTE CORRELATA CON IL FUMO RICORRENDO CON FREQUENZA SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE NEI FUMATORI CHE NEGLI EX FUMATORI 1UESTI DATI FORNISCONO LA PRIMA PROVA MOLECOLARE CHE LINTERRUZIONE DEL FUMO PUÛ FAR REGREDIRE LE ALTERAZIONI GENETICHE INDOTTE DAL TABACCO )NOLTRE ESSENDO IL GENE &()4 LOCALIZZATO ALLINTERNO DELLA ,/( IN P ED ESSENDO STATI SPESSO OSSERVATI IN QUESTA SEDE TRASCRITTI ANOMALI NEL CANCRO DEL POLMONE SI IPOTIZZA CHE &()4 POSSA ESSERE UNO DEGLI OBIETTIVI PRINCIPALI DEGLI AGENTI CANCEROGENI CONTENUTI NEL FUMO DI SIGARETTA FORNENDO LA PRIMA PROVA MOLECOLARE DEL LEGAME TRA INSTABILITË DEI SITI FRAGILI E NEOPLASIE MALIGNE NELLUOMO 3TUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO DIMOSTRATO COME LONCOGENE + RAS Ò MUTATO PREVALENTEMENTE A LIVELLO DEL CODONE IN CIRCA IL DEGLI ADE NOCARCINOMI POLMONARI )L TIPO PREDOMINANTE DI MUTAZIONE RILEVATA NELLE NEOPLASIE DI EX FUMATORI Ò UNA TRASVERSIONE GUANINA TIMINA SPECIlCAMENTE INDOTTA DAL BENZO;A=PIRENE UNO DEI CANCEROGENI CHIMICI PRESENTI NEL FUMO DI TABACCO 0ERTANTO Ò STATA AVANZATA LIPOTESI CHE IL CODONE DELLONCOGNE + RAS POSSA ESSERE UNO SPECIlCO BERSAGLIO DELLAZIONE MUTAGENA DEL FUMO DI TABACCO .ELLE LESIONI BRONCHIALI PREMALIGNE LE MUTAZIONI DI + RAS SONO STATE SCOPERTE IN UNO STADIO RELATIVAMENTE TARDIVO DEL PROCESSO DI CANCERO GENESI 4UTTAVIA CONSIDERANDO LA FREQUENZA CON CUI SI RILEVANO LE MUTAZIONI DEL CODONE DEL GENE + RAS SIA NEGLI ADENOCARCINOMI DEI PAZIENTI FUMATORI CHE EX FUMATORI SI PUÛ RITENERE CHE TALE MUTAZIONE SIA UN EVENTO PRECOCE NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI ) FATTORI DI CRESCITA SONO ORMONI PEPTIDICI CHE INTERVENGONO ATTRAVERSO MEC CANISMI AUTOCRINI E PARACRINI NELLA REGOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DIFFE RENZIAZIONE E SOPRAVVIVENZA CELLULARE ,%'&2 Ò ESPRESSO IN CIRCA L DEI CARCINOMI SQUAMOSI !D OGGI NON Ò NOTO IL LIGANDO SPECIlCO PER (%2 CHE RISULTA ESSERE ESPRESSO NEL DEGLI ADENOCARCINOMI " #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 3#,# )N QUESTO GRUPPO DI TU MORI SI NOTA UNAMPLIlCAZIONE DELLA FAMIGLIA DEGLI ONCOGENI MYC REGOLATORI NUCLEARI DELLA TRASCRIZIONE GENICA .EL 3#,# LATTIVAZIONE DI MYC AVVIENE GENERALMENTE ATTRAVERSO LAMPLIlCAZIONE GENICA O LA DISREGOLAZIONE TRASCRI ZIONALE ,AMPLIlCAZIONE GENICA DELLA FAMIGLIA MYC SI OSSERVA NEL DEI 3#,# E NEL DELLE LINEE CELLULARI DI 3#,# !LTERAZIONI DI P SONO PIá COMUNI NEI 3#,# CHE NEI .3#,# CON UNA INCIDENZA DI MUTAZIONE O DI PERDITA ALLELICA NEL ED OLTRE NEI MICROCITOMI !NCHE NEL 3#,# LA MUTAZIONE P PIá COMUNE Ò UNA TRASVERSIONE '# o 4! )L GENE ONCOSOPPRESSORE 2" Ò LOCALIZZATO SULLA REGIONE CROMOSOMICA Q 1UANDO Ò ATTIVO LEGA E BLOCCA PROTEINE COME IL FATTORE TRASCRIZIONALE %& ESSENZIALE PER LA TRANSIZIONE DALLA FASE ' ALLA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE ,E MUTAZIONI DI 2" CON LA CON TEMPORANEA PERDITA DELLALLELE NATIVO DI 2" SONO STATE RIPORTATE IN PIá DEL DEI 3#,# )L GENE +)4 CODIlCA UNA PROTEINA TRANSMEMBRANARIA CON ATTIVITË TIROSIN CHINASICA CHE FUNGE DA RECETTORE PER 3#& ENTRAMBI ESPRESSI NEL 3#,# )NFATTI LINEE CELLULARI DI 3#,# ESPRIMONO LA PROTEINA +)4 lNO AL DEI CASI )L MICROCITOMA Ò CARATTERIZZATO DA ELEVATA CAPACITË ANGIOGENETICA DI CUI LA DEGRADAZIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE E DELLA MEMBRANA BASALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RAPPRESENTANO LE PRIME TAPPE ,E METALLOPROTEINASI --0 APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA DELLE ENDOPEPTIDASI SONO IN GRADO DI DEGRADARE LA MEMBRANA BASALE E LA MATRICE EXTRACELLULARE PER CUI LA LORO IPERESPRESSIONE Ò STATA CORRELATA ALLA CRESCITA TUMORALE E ALLINVASIONE METASTATICA DETERMINANDO UNA PEGGIORE PROGNOSI ,E --0 SONO IN GRADO DI FAVORIRE LA NEOANGIOGENESI INTERAGENDO CON 6%'& E INTEGRINE 3ONO STATE INDIVIDUATE CIRCA --0 DI CUI --0 --0 E --0 RAPPRESENTANO UN FATTORE PROGNOSTICO NE GATIVO INDIPENDENTE NEL 3#,# #ONSIDERANDO CHE IL 3#,# ORIGINA DAI TESSUTI NEUROENDOCRINI SULLA MEMBRANA CELLULARE SONO PRESENTI NUMEROSI ANTIGENI CHE POSSONO ESSERE CONSIDERATI COME TERAPEUTICI POTENZIALI )N PARTICOLARE NEL 3#,# QUESTI ANTIGENI COMPRENDONO I GANGLIOSIDI '- '$ '$ / ACETIL '$ E FUCOSIL '- )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE ED ISTOLOGIA ) TUMORI POLMONARI POSSONO ESSERE SUDDIVISI DAL PUNTO DI VISTA TOPOGRAlCO IN FORME ILARI CHE INTERESSANO LILO LA PORZIONE MEDIALE E QUELLA PARAMEDIASTINICA DEL POLMONE ED IN FORME PARENCHIMALI CHE ORIGINANO DAI BRONCHI E BRONCHIOLI PERIFERICI SPESSO CON DIFlCOLTË NELLO STABILIRE LESATTO PUNTO DI ORIGINE 3ICURAMENTE PIá IMPORTANTE DAL PUNTO DI VISTA CLINICO E PROGNOSTICO Ò LA CLASSIlCAZIONE ISTOLOGICA CHE RICONOSCE FONDAMENTALMENTE TIPI DI TUMORE IL CARCINOMA POL MONARE NON A PICCOLE CELLULE .3#,# ED IL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 3#,# ,A 4ABELLA RIPORTA LA TERZA EDIZIONE DELLA CLASSIlCAZIONE DELL/RGANIZZAZIONE -ONDIALE DELLA 3ANITË STILATA NEL 4UMORI BENIGNI 4RA I TUMORI POLMONARI BENIGNI SONO DA RICORDARE BENCHÒ MOLTO RARI SOPRATTUTTO IL PAPILLOMA E LADENOMA )L PAPILLOMA Ò COSTITUITO SIA DA CELLULE EPITELIALI SQUAMOSE CHE DA CELLULE DELLEPITELIO DI TRANSIZIONE ) PAPILLOMI MULTIPLI DEI BRONCHI SONO SPESSO ASSOCIATI ALLA PAPILLOMATOSI LARINGEA ED ETIOLOGICAMENTE CORRELATI AL PAPILLOMAVIRUS UMANO DI TIPO )L CISTOADENOMA E LADENOMA PURO SONO RARISSIMI E SIMILI A QUELLI DELLE GHIANDOLE SALIVARI !LCUNI ADENOMI SEMBRANO RAPPRESENTARE LA CONTRO PARTE BENIGNA DEL CARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE POICHÏ COMPOSTI SIA DA CELLULE ALVEOLARI DI TIPO )) CHE DA CELLULE DI #LARA 4RA I TUMORI BENIGNI NON EPITELIALI ANNOVERIAMO I RARISSIMI TUMORI A CELLULE CHIARE RICCHE DI GLICOGENO ED I PARAGANGLIOMI POLMONARI CHEMODECTOMI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE #OMPRENDE UN GRUPPO DI NEOPLASIE CHE NELLINSIEME RAGGIUNGONO IL DI TUTTI I TUMORI POLMONARI 4ALE CATEGORIA IN CONSIDERAZIONE DELLE CARATTERISTICHE BIOLOGI CHE DELLA PROGNOSI E DELLUNIFORMITË TERAPEUTICA Ò SUDDIVISA IN ISTOTIPI PREVALENTI A #ARCINOMA EPIDERMOIDE O SQUAMOSO 2APPRESENTA CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI POLMONARI INTERESSA PIá FREQUENTEMENTE I BRONCHI SEGMENTALI PROSSIMALI ED Ò SPESSO ASSOCIATO A METAPLASIA SQUAMOSA .ELLE FASI DI CARCINOMA IN SITU SOSTITUISCE IL NORMALE EPITELIO SQUAMOSO STRATIlCATO SENZA INVADERE LA MEMBRANA BASALE ,E CELLULE TENDONO AD ESFOLIARE FACILMENTE PER CUI LA DIAGNOSI PUÛ AVVENIRE CON LESAME CITOLOGICO DELLESPETTORATO 3UCCESSIVAMENTE IL TUMORE TENDE A CRESCERE E OLTRE AD INVADERE LA MEMBRANA BASALE SI ESTENDE NEL LUME BRONCHIALE DETERMINANDONE LOSTRUZIONE CON CONSEGUENTE ATELETTASIA )L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE Ò DETERMINATO DALLA PRESENZA O ASSENZA DELLE PERLE
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA DEI TUMORI POLMONARI 7(/)!3,# "ENIGNI 0APILLOMA !DENOMA
-ALIGNI INVASIVI A #ARCINOMA SQUAMOCELLULARE 6ARIANTI 0APILLARE ! CELLULE CHIARE ! PICCOLE CELLULE "ASALOIDE B #ARCINOMA A PICCOLE CELLULE 6ARIANTE #ARCINOMA A PICCOLE CELLULE COMBINATO C !DENOCARCINOMA !CINARE 0APILLARE #ARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE .ON MUCINOSO -UCINOSO -ISTO MUCINOSO E NON MUCINOSO O INDETERMINATO !DENOCARCINOMA SOLIDO CON PRODUZIONE DI MUCINA !DENOCARCINOMA SOTTOTIPO MISTO 6ARIANTI !DENOCARCINOMA FETALE BEN DIFFERENZIATO !DENOCARCINOMA MUCINOSO O COLLOIDE #ISTOADENOCARCINOMA MUCINOSO !DENOCARCINOMA A CELLULE AD ANELLO CON CASTONE !DENOCARCINOMA A CELLULE CHIARE
,ESIONI PREINVASIVE $ISPLASIA SQUAMOSACARCINOMA IN SITU )PERPLASIA ADENOMATOSA ATIPICA )PERPLASIA DIFFUSA IDOPATICA DELLE CELLULE NEUROENDOCRINE DEL POLMONE D #ARCINOMA A GRANDI CELLULE 6ARIANTI #ARCINOMA NEUROENDOCRINO A GRANDI CELLULE #ARCINOMA BASALOIDE #ARCINOMA SIMIL LINFOEPITELIOMA #ARCINOMA A CELLULE CHIARE #ARCINOMA A GRANDI CELLULE CON FENOTIPO RABDOIDE E #ARCINOMA ADENOSQUAMOSO F #ARCINOMA CON ELEMENTI PLEOMORl SARCOMATOIDI O SARCOMATOSI #ARCINOMA A CELLULE FUSATE EO GIGANTI #ARCINOMA PLEOMORFO #ARCINOMA A CELLULE FUSATE #ARCINOMA A CELLULE GIGANTI #ARCINOSARCOMA "LASTOMA POLMONARE !LTRI G 4UMORE CARCINOIDE #ARCINOIDE TIPICO #ARCINOIDE ATIPICO H #ARCINOMI TIPO GHIANDOLA SALIVARE #ARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE #ARCINOMA ADENOIDE CISTICO !LTRI I #ARCINOMA NON CLASSIlCATO
CORNEE CHE SI FORMANO PER LA DISPOSIZIONE DELLE CELLULE SQUAMOSE CON EVIDENTI ATIPIE CITOPLASMATICHE E NUCLEARI IN STRUTTURE CONCENTRICHE CON CENTRO CHERATINICO COSTITUITO DA LAMELLE CORNEE 4ALE NEOPLASIA HA UNA CRESCITA LENTA ED Ò STATO STIMATO CHE IMPIEGA CIRCA ANNI PER PASSARE DALLA FASE DI CARCINOMA IN SITU A NEOPLASIA EVIDENTE .EL DEI CASI METASTATIZZA A LIVELLO DEI SURRENI E DEL FEGATO E PIá FREQUENTEMENTE AI LINFONODI ILARI MEDIASTINICI ALLA PLEURA ED AL POLMONE CONTROLATERALE B !DENOCARCINOMA ,ADENOCARCINOMA HA UNA FREQUENZA DEL /RIGINA PER LO PIá NELLE REGIONI PERIFERICHE DEL POLMONE FORMANDO STRUTTURE GHIANDOLARI CHE PRODUCONO UN SECRETO MUCOSO EOSINOlLO -EDIANTE LA IMMUNOISTOCHIMICA Ò POSSIBILE DIFFERENZIARE LE FORME PRIMITIVE DALLE METASTATICHE ,E DETERMINAZIONI PIá UTILI SONO 44& APOPROTEINA 0% PROTEINA DEL SURFATTANTE E CITOCHERATINA POSITIVE NELLE FORME PRIMITIVE ,ADENOCARCINOMA Ò DIFFERENZIATO IN ACINARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PAPILLARE CARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE SOLIDO CON PRODUZIONE DI MUCINA E MISTO 1UESTULTIMO Ò IL PIá FREQUENTE IN ASSOLUTO NELLA PRATICA CLINICA )N PARTICOLARE IL CARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE Ò UNA ENTITË CLINICO PATOLOGICA DISTINTA ORIGINA DAI PNEUMOCITI DI TIPO )) CRESCENDO LUNGO I SETTI ALVEOLARI TALORA LASCIANDO INTATTA LARCHITTETURA TISSUTALE $AL PUNTO DI VISTA CLINICO LADENOCARCINOMA SI PUÛ PRESENTARE IN DISTINTI MODI NODULO PERIFERICO SOLITARIO MALATTIA MULTIFOCALE FORME RAPIDAMENTE PROGRESSIVE CHE DIFFONDONO DA LOBO A LOBO CON SUCCESSIVO INTERESSAMENTO POLMONARE BILATERALE 4ALVOLTA PUÛ ESSERE DIFlCILMENTE DISTINGUIBILE DALLE METASTASI POLMONARI DI PROVENIENZA DA NEOPLASIE DEL PANCREAS DEL RENE DELLA MAMMELLA E DEL GROSSO INTESTINO 4ENDE A METASTATIZZARE CON ELEVATA FREQUENZA AI LINFONODI AI SURRENI AL FEGATO ALLE OSSA ED A LIVELLO CEREBRALE 3OLO NEL DEI CASI NON DIFFONDE FUORI DAL TORACE C #ARCINOMA A GRANDI CELLULE ,A FREQUENZA DEL CARCINOMA A GRANDI CELLULE Ò DEL CIRCA MA LA SUA INCIDENZA Ò IN CONTINUA DIMINUZIONE PER LINTRODUZIONE NELLA PRATICA COMUNE DI NUOVE TECNICHE DIAGNOSTICHE IMMUNOISTOCHIMICA MICROSCOPIA ELETTRONICA ANTICORPI MONOCLONALI CHE CONSENTONO DI DIFFERENZIARLO DAGLI ADENOCARCINOMI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI O DAI CARCINOMI SQUAMOSI CON CUI PUÛ CONFONDERSI $AL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO PUÛ ESSERE SUDDIVISO IN NUMEROSI SOTTOTIPI IN BASE A VARIANTI MORFOLOGICHE 3I PRESENTA PER LO PIá COME UNA MASSA PERIFERICA SENZA APPARENTE INTERESSAMENTO BRONCHIALE CON DIFFUSIONE METASTATICA ANALOGA A QUELLA DELLADENOCARCINOMA ED Ò CARATTERIZZATO SPESSO DALLA PRESENZA DI LIVELLI SIERICI DI #%! ELEVATI #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE #ONOSCIUTO ANCHE CON IL TERMINE DI MICROCITOMA RAPPRESENTA CIRCA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE POLMO NARI ,E SUE ORIGINI SEMBRANO ESSERE LE CELLULE BASALI NEUROENDOCRINE O DI +ULCHITSKY CHE SONO RARE NELLADULTO MA PARTICOLARMENTE ABBONDANTI NEL POLMONE FETALE .EGLI ULTIMI DECENNI LA CLASSIlCAZIONE DEL 3#,# HA SUBITO ALCUNE MODIlCHE lNO AD IDENTIlCARE UNUNICA VARIANTE IL CARCINOMA A PICCOLE CELLULE COMBINATO )L MICROCITOMA Ò COSTITUITO DA CELLULE DI PICCOLE DIMENSIONI CON CITOPLASMA SCARSO NUCLEO IPOCROMICO ROTONDO O OVALARE OAT CELLS DISPOSTE PIá SPESSO IN CORDONI SOLIDI CIRCONDATI DA SCARSO CONNETTIVO STROMALE TALORA IN FORMAZIONI TUBULARI E ROSETTE #OMUNQUE LA DIAGNOSI ISTOLOGICA DIFFERENZIALE TRA 3#,# E .3#,# CHE AVVIENE CON ESATTEZZA NEL DEI CASI IN PRESENZA DI MATERIALE ADEGUATO E PATOLOGO ESPERTO Ò DI GRANDE IMPORTANZA CLINICA PER LA DIVERSA STRATEGIA TERAPEUTICA DA ATTUARE 1UANDO VI Ò DIAGNOSI DI CANCRO POLMONARE MISTO CON COM PONENTE CELLULARE DI MICROCITOMA Ò CONSIGLIABILE TRATTARE LA NEOPLASIA CLINICAMENTE COME UN 3#,# )L MICROCITOMA SI SVILUPPA PREVALENTEMENTE IN SEDE SOTTOMUCOSA MA NONOSTANTE CIÛ PUÛ ESFOLIARE CELLULE MALIGNE NEL LUME BRONCHIALE RENDENDO ATTENDIBILE QUANTO QUELLA ISTOLOGICA LA DIAGNOSI CITOLOGICA DELLESCREATO E DEL LAVAGGIO BRONCHIALE DI ACCURATEZZA !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI IL 3#,# Ò SPESSO DISSEMINATO E TENDE A ME TASTATIZZARE AI LINFONODI REGIONALI AL MIDOLLO OSSEO AL FEGATO AL SURRENE E A LIVELLO CEREBRALE ,A NATURA NEUROENDOCRINA DEL 3#,# Ò STATA DIMOSTRATA INIZIALMENTE DALLASSOCIAZIONE CON SINDROMI PARANEOPLASTICHE INDOTTE DA ORMONI PEPTIDICI COME LA VASOPRESSINA ORMONE ANTIDIURETICO E LORMONE
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ADRENOCORTICOTROPO 3UCCESSIVAMENTE STUDI SU MATERIALE PATOLOGICO HANNO DOCUMENTATO LA PRESENZA DI GRANULI SECRETORI NEUROENDOCRINI CON UN APPA RATO METABOLICO PER LA SINTESI DI AMINE DIMOSTRANDO COSÖ LA CAPACITË DI PRODURRE UNA VARIETË DI ORMONI PEPTIDICI 1UESTE CARATTERISTICHE ASSOCIATE AL RISCONTRO DI ELEVATI LIVELLI DI ESPRESSIONE DA PARTE DI CELLULE DI 3#,# DI DOPADECARBOSSILASI ED ENOLASI TIPICI DELLE CELLULE !05$ DIMOSTRANO LA GENESI DEL MICROCITOMA DA CELLULE NEUROENDOCRINE )N BASE ALLE PRO PRIETË DI LINEE CELLULARI OTTENUTE DA DIVERSI TIPI ISTOLOGICI DI 3#,# SI SONO DIFFERENZIATE DUE PRINCIPALI CATEGORIE CON CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE E MOLECOLARI DIFFERENTI DENOMINATE RISPETTIVAMENTE VARIANTE DEI CASI E CLASSICA DEI CASI .ELLA FORMA VARIANTE SI Ò RISCONTRATO UN ELEVATO CONTENUTO DI NEUROENOLASI SPECIlCA .3% E DI CREATINCHINASI " " #+"" ED AUMENTATA ESPRESSIONE DI C MYC AL CONTRARIO DELLA FORMA CLASSICA IN CUI SI EVIDENZIANO ALTI LIVELLI DI TUTTI I MARCATORI NEUROENDOCRINI .3% , DOPADECARBOSSILASI BOMBESIN GASTRIN RELEASING PEPTIDE E UNA DIMINUITA ESPRESSIONE DELLONCOGENE C MYC 1UESTE PROPRIETË FANNO PENSARE AD UNA PEGGIORE PROGNOSI PER LA FORMA VARIANTE RISPETTO ALLA FORMA CLASSICA ANCHE SE QUESTE OSSERVAZIONI NON HANNO TROVATO CONFERMA NELLA PRATICA CLINICA ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEL MICROCITOMA POLMONARE COMPRENDE ANCHE I COSIDDETTI TUMORI A PICCOLE CELLULE EXTRAPOLMONARI 1UESTI ULTIMI HANNO SPESSO ORIGINE IN VARIE SEDI COME LARINGE GHIANDOLE SALIVARI ESOFAGO CER VICE UTERINA COLON RETTO PANCREAS MAMMELLA STOMACO COLECISTI PROSTATA E VESCICA 5NA VOLTA EFFETTUATA LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL .3#,# LA CHIRURGIA E LA RADIOTERAPIA POTREBBERO RICOPRIRE UN IMPORTANTE RUOLO NEL TRATTAMENTO DI QUESTE NEOPLASIE .EGLI 53! Ò STATO CALCOLATO CHE OGNI ANNO SONO CIRCA I NUOVI CASI DI TUMORI A PICCOLE CELLULE EXTRAPOLMONARI #ARCINOIDE BRONCHIALE µ UN TUMORE NEUROENDOCRINO RELATIVAMENTE RARO CHE INSORGE GENERALMENTE NEI GROSSI BRONCHI 3I PRESENTA COME UNA MASSA DI PICCOLE DIMENSIONI GRIGIO GIALLO ROSSASTRA ISTOLOGICAMENTE COSTITUITA DA CELLULE ROTONDE O FUSATE CON NUCLEI TONDI OD OVALARI E CITOPLASMA EOSINOlLO CONTENENTE GRANULI ) TUMORI NEUROENDOCRINI SONO OGGETTO DI CONTINUA REVISIONE ANATOMO PATOLOGICA AL lNE DI DISTINGUERE I CARCINOIDI BRONCHIALI TIPICI FORME ESSENZIALMENTE BENIGNE CARATTERIZZATE DA UNA BASSA ATTIVITË MITOTICA MITOSI PER MM£ DAI CARCINOIDI ATIPICI CARATTERIZZATI DA UNATTIVITË MITOTICA SUPERIORE MITOSI PER MM£ EO DALLA PRESENZA DI NECROSI %NTRAMBI SONO FORME A BASSO ED INTERMEDIO GRADO DI MALIGNITË ,A PROGNOSI DEI CARCINOIDI Ò COMPLESSIVAMENTE FAVOREVOLE I PAZIENTI CON CARCINOIDE TIPICO RARAMENTE MUOIONO PER TUMORE ANCHE SE NEL DEI CASI POSSONO ESSERE PRESENTI METASTASI AI LINFONODI MEDIASTINICI ) CARCI NOIDI ATIPICI NEL DEI CASI TENDONO A METASTATIZZARE SOPRATTUTTO A LIVELLO EPATICO ED OSSEO E LA MORTALITË A ANNI SEGNALATA NELLA MAGGIOR PARTE DELLE CASISTICHE Ò DEL !LTRI TUMORI MALIGNI A #ARCINOMA ADENOIDE CISTICO #ONOSCIUTO ANCHE COME CILINDROMA SI SVILUPPA IN ETË MEDIA CON UN RAPPORTO -& DI 4ALE NEOPLASIA Ò RARA A CRESCITA LENTA E RARAMENTE METASTATIZZA 4ENDE A RECIDIVARE LOCALMENTE ANCHE DOPO ANNI POICHÏ LA RESEZIONE CHIRURGICA NON RIESCE MAI AD ESSERE RADICALE ED Ò SCARSAMENTE SENSIBILE ALLA RADIOTERAPIA ED ALLA CHEMIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B #ARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE 0ER IL TIPO A BASSO GRADO LA RESEZIONE CHIRURGICA Ò EFlCACE NON Ò LO STESSO PER IL TIPO AD ALTO GRADO µ SICU RAMENTE RARO E PIá MALIGNO RISPETTO AL CARCINOMA ADENOIDE CISTICO C 4UMORI MALIGNI NON EPITELIALI #ON QUESTA DENOMINAZIONE SI COM PRENDE UN GRUPPO DI NEOPLASIE RARE RAPPRESENTATE DA SARCOMI CARCINO SARCOMI BLASTOMI POLMONARI MELANOMI PRIMARI LINFOMI NON (ODGKIN LINFOMI DI (ODGKIN EMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE E SARCOMA DI +APOSI CORRELATO ALL!)$3 )L CARCINOSARCOMA ED IL BLASTOMA POLMONARE PRESENTANO UNA STRUTTURA BIFASICA CON CELLULE EPITELIALI E MESENCHIMALI %NTRAMBE QUESTE COMPONENTI RISULTANO MATURE NEL CARCINOSARCOMA ED EMBRIONALI IMMATURE NEL BLASTOMA POLMONARE 4RA I LINFOMI NON (ODGKIN IL TIPO A CELLULE " DI BASSO GRADO Ò PIá FREQUENTE RISPETTO AL TIPO A CELLULE 4 -ETASTASI )L POLMONE Ò UN lLTRO PRIMARIO O SECONDARIO NELLA VIA EMATOGE NA DI DIFFUSIONE METASTATICA ,E NEOPLASIE CHE POSSONO METASTATIZZARE PIá FREQUENTEMENTE A LIVELLO POLMONARE SONO CARCINOMA MAMMARIO TUMORI DEL TESTICOLO TUMORE DI 7ILMS CARCINOMA RENALE CARCINOMI TIROIDEI CAR CINOMA VESCICALE MELANOMA CUTANEO SARCOMI OSSEI E DEI TESSUTI MOLLI ,E METASTASI POLMONARI SOPRATTUTTO QUELLE A PARTENZA DA ALCUNI TUMORI PRIMARI COME I SARCOMI OSSEI E DEI TESSUTI MOLLI E I TUMORI A CELLULE GERMINALI POTREBBERO ESSERE SUSCETTIBILI DI UN TRATTAMENTO CHIRURGICO RADICALE " 3TORIA NATURALE )NIZIALMENTE IL CANCRO DEL POLMONE CRESCE NELLAMBITO DEL PARENCHIMA O DEL LUME BRONCHIALE $OPO UN PERIODO VARIABILE DI TEMPO COMINCIA LINVASIONE DEI VASI LINFATICI ED EMATICI POTENDO DETERMINARE COSÖ LE METASTASI A DISTANZA $IFFUSIONE PER VIA AEROGENA 4ALVOLTA IN VICINANZA DEL TUMORE POLMONARE PRIMITIVO SI POSSONO INDIVIDUARE I COSIDDETTI NODULI SATELLITI CHE SONO METASTASI PROPAGATE PER VIA AEREA $IFFUSIONE DIRETTA )L TUMORE POLMONARE PUÛ DIFFONDERE LOCALMENTE ALLE STRUTTURE CONTIGUE CIOÒ ALLA PLEURA O AGLI ORGANI MEDIASTINICI ALLA PARETE TORACICA AL DIAFRAMMA $IFFUSIONE LINFATICA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LE METASTASI LINFATICHE SONO PIá PRECOCI RISPETTO A QUELLE A DISTANZA .EL TESSUTO POLMONARE IL DRENAGGIO LINFATICO SEGUE LA BRANCA BRONCO ARTERIOSA CORRISPONDENTE CON LINFONODI PRESENTI ALLORIGINE DI TALE BRANCA 1UESTI VASI LINFATICI TENDONO A CONmUIRE IN LINFONODI SITUATI INTORNO AI BRONCHI LOBARI E SEGMENTALI ) LINFATICI DEI LOBI POLMONARI INFERIORI DRENANO NEL MEDIASTINO POSTERIORE E SUCCESSIVAMENTE NEI LINFONODI SOTTOCARENALI I LINFATICI DEL LOBO SUPERIORE DESTRO DRENANO NEL MEDIASTINO SUPERIORE ) LINFATICI DEL LOBO SUPERIORE SINI STRO DECORRONO LUNGO LAORTA E LARTERIA SUCCLAVIA NEL MEDIASTINO ANTERIORE ED UN TERZO DEI CASI LUNGO IL BRONCO PRINCIPALE NEL MEDIASTINO SUPERIORE )NlNE TUTTI QUESTI LINFATICI DRENANO PREVALENTEMENTE NEL DOTTO TORACICO #HIARAMENTE LA DIFFUSIONE METASTATICA LINFATICA SEGUE QUESTI CANALI DI DRENAGGIO INTERESSANDO I LINFONODI BRONCOPOLMONARI MEDIASTINICI ED INlNE SOPRACLAVEARI 3OPRATTUTTO NEI TUMORI PERIFERICI SI PUÛ VERIlCARE UNA DIFFUSIONE LINFATICA RETROGRADA ALLA PLEURA $IFFUSIONE EMATOGENA ,INTERESSAMENTO DEI VASI EMATICI COMPORTA LA DIFFUSIONE METASTATICA A DISTANZA PIá RAPIDAMENTE RISPETTO ALLA VIA LINFATICA ,E PRINCIPALI SEDI DI METASTASI SONO LOSSO IL FEGATO I RENI I SURRENI IL
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POLMONE CONTROLATERALE E IL CERVELLO )N REALTË Ò STATO DIMOSTRATO IN STUDI AUTOPTICI CHE IL CANCRO POLMONARE PUÛ METASTATIZZARE IN QUALSIASI ORGANO O TESSUTO 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI $IPENDONO DALLA SEDE DEL TUMORE DALLA DIFFUSIONE LOCO REGIONALE E DALLA SEDE DELLE EVENTUALI METASTASI )L CANCRO DEL POLMONE Ò ACCOMPAGNATO DA SINDROMI PARANEOPLASTICHE PIá FREQUENTEMENTE RISPETTO ALLE ALTRE NEOPLASIE 4ALVOLTA LA DIAGNOSI DI CANCRO DEL POLMONE Ò OCCASIONALE IN CORSO DI ACCERTAMENTI CLINICO RADIOLOGICI ROUTINARI MA CIÛ AVVIENE IN MENO DEL DEI CASI .ELLA FORME ENDOBRONCHIALI EO CENTRALI PREVALGONO NELLE FASI INIZIALI I SEGNI DI IRRITAZIONE TOSSE SECCA EMOFTOE DISPNEA ALGIE TO RACICHE IN CASO DI OCCLUSIONE DEL BRONCO SI PUÛ SOVRAPPORRE UN PROCESSO INFETTIVO PER CUI LA TOSSE PUÛ DIVENTARE PRODUTTIVA .ELLE FORME PERIFERICHE SI PUÛ MANIFESTARE PLEURODINIA PER IRRITAZIONE PLEURICA O DOLORE ESACERBATO DALLA PRESENZA DI VERSAMENTO PLEURICO EO ATELETTASIA POLMONARE O DA INlLTRA ZIONE DIRETTA DELLA PARETE TORACICA E DEL PIANO COSTALE 3IA NELLE FORME CENTRALI CHE IN QUELLE PERIFERICHE ABBASTANZA PRECOCE Ò LA COMPARSA DELLA DISPNEA OSTRUTTIVA O RESTRITTIVA ,INTERESSAMENTO DEGLI ORGANI INTRATORACICI Ò RESPON SABILE DI UNA SINTOMATOLOGIA CHE VARIA DI VOLTA IN VOLTA DA COMPROMISSIONE DEL NERVO LARINGEO E FRENICO RAUCEDINE PARESI DIAFRAMMATICA E DISPNEA DA COMPRESSIONE EO OSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE SINDROME DELLA VENA CAVA SUPERIORE DA INVASIONE MEDIASTINICA COMPRESSIONE ESOFAGEA CON DISFAGIA )N CASO DI NEOPLASIE DELLAPICE POLMONARE SI MANIFESTA LA SINDROME DI 0ANCOAST CARATTERIZZATA DA DOLORE AL CINGOLO SCAPOLO OMERALE IN SEDE SOVRACLAVEARE E LATEROCERVICALE OMOLATERALE SINDROME OCULO PALPEBRALE DI #LAUDE "ERNARD (ORNER MIOSI PTOSI PALPEBRALE ESOFTALMO ATROlA DEI MUSCOLI DELLA MANO 4ALI SEGNI CLINICI SONO CAUSATI DALLA COMPRESSIONE DEL PLESSO BRACHIALE NEL TRATTO DELLOTTAVO NERVO CERVICALE # E DEI PRIMI DUE NERVI TORACICI 4 4 !LTRI SEGNI NON SPECIlCI CHE SOLITAMENTE ACCOMPA GNANO IL CANCRO DEL POLMONE AVANZATO SONO LA PERDITA DI PESO E LASTENIA )L CANCRO DEL POLMONE PUÛ METASTATIZZARE A VARI ORGANI FEGATO OSSO CERVELLO SURRENE ECC PER CUI I SEGNI E SINTOMI SARANNO VARIABILI DALLA SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA IN CASO DI COMPROMISSIONE CEREBRALE AL DOLORE ED IMPOTENZA FUNZIONALE IN CASO DI METASTASI OSSEE ALLE ALTERAZIONI BIOCHIMICHE IN CASO DI INTERESSAMENTO EPATICO E COSÖ VIA 4ALVOLTA LA COMPARSA DI UNO DI QUESTI ULTIMI SINTOMI Ò IL PRIMO SEGNALE DI UNA NEOPLASIA POLMONARE CHE Ò GIË ME TASTATICA " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE ) TUMORI BRONCO POLMONARI PRODUCONO SPESSO ORMONI O SOSTANZE SIMIL ORMONALI RESPONSABILI DELLA COMPARSA DI QUADRI CLINICI DENOMINATI SINDROMI PARANEOPLASTICHE 3ONO PRESENTI NEL DEI CASI DI TUMORE POLMONARE E LA LORO COMPARSA PRECEDE LA DIAGNOSI DI ALCUNI MESI ) TU MORI CHE PIá FREQUENTEMENTE SI ASSOCIANO A TALI SINDROMI SONO IL MICROCITOMA I CARCINOMI EPIDERMOIDI ED ANAPLASTICI A GRANDI CELLULE 4RA LE SINDROMI PARANEO PLASTICHE PIá FREQUENTI RICORDIAMO LOSTEOPATIA IPERTROlZZANTE PNEUMICA CHE Ò QUELLA CONOSCIUTA DA PIá TEMPO E NON SEMPRE Ò LEGATA ALLA PRESENZA DEL TUMORE PUÛ ACCOMPAGNARE ANCHE LE BRONCHIECTASIE E LA RETTO COLITE ULCEROSA (A UNA INCIDENZA VARIABILE TRA L ED IL E IN PIá DEI DUE TERZI DEI CASI SI ACCOM PAGNA A TUMORI EPIDERMOIDI 4ALE SINDROME Ò CARATTERIZZATA DA DOLORI ARTICOLARI DI TIPO REUMATICO SUBACUTO A LOCALIZZAZIONE VARIABILE REFRATTARI AL TRATTAMENTO
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CONVENZIONALE CON ANTALGICI E ANTIREUMATICI ,A SINDROME DA IPERINCREZIONE DI ORMONE ANTIDIURETICO !$( NOTA ANCHE COME SINDROME DI 3CHWARTZ "ARTTER SI ACCOMPAGNA AL MICROCITOMA CIRCA NEL DEI CASI CON ASTENIA NAUSEA VOMITO CONFUSIONE MENTALE INCOORDINAZIONE E CONVULSIONI µ DOVUTA ALLA PRODUZIONE ECTOPICA DI !$( O UNA SOSTANZA POLIPEPTIDICA AFlNE CHE FAVORISCE IL RIASSOR BIMENTO IDRICO TUBULARE CON AUMENTO DI VOLUME DEI LIQUIDI EXTRACELLULARI ,A SINDROME DI PRODUZIONE ECTOPICA DI !#4( CHE CLINICAMENTE SI MANIFESTA CON IPOCORTICOSURRENALISMO Ò PRESENTE NEL DEI CASI PER LO PIá MICROCITOMI ED Ò ASSOCIATA AD UNA SOPRAVVIVENZA INFERIORE ALLA MEDIA E A MAGGIORI COMPLICANZE DA CHEMIOTERAPIA )NlNE RICORDIAMO LA SINDROME MIASTENICA NOTA ANCHE COME SINDROME DI %ATON ,AMBERT ASSOCIATA PER LO PIá AI MICROCITOMI CARATTERIZZATA DA ALTERAZIONE DELLA TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE PER BLOCCO DELLE GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI CON DEBOLEZZA E FACILE STANCABILITË MUSCOLARE 4ALE BLOCCO AL CONTRARIO DELLA MIASTENIA GRAVE NON Ò SENSIBILE ALLA NEOSTIGMINA MENTRE RISPONDE ALLA GUANIDINA IL CHE DIMOSTREREBBE CHE IL DIFETTO Ò A LIVELLO DELLA LIBERAZIONE DELLACETILCOLINA !CCANTO A QUESTE SINDROMI PARANEOPLASTICHE PIá FREQUENTI VE NE SONO MOLTE ALTRE RICONOSCIUTE CHE POSSONO ACCOMPAGNARSI AI VARI TIPI DI TUMORE POLMONARE MOLTO SPESSO LUNICA TERAPIA Ò QUELLA DELLA PATOLOGIA DI BASE 4ABELLA # )TER DIAGNOSTICO )N PRESENZA DI UNA SOSPETTA NEOPLASIA POLMONARE Ò NECESSA RIO EFFETTUARE UN APPROPRIATO ITER DIAGNOSTICO &IG )N CASO DI EVIDENZA DEL TUMORE Ò INDISPENSABILE UNA ACCURATA DIAGNOSI CITOLOGICA EO ISTOLOGICA TIPIZZAZIONE OLTRE CHE UNA ATTENTA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA STADIAZIONE
4ABELLA 0RINCIPALI SINDROMI PARANEOPLASTICHE DA NEOPLASIA POLMONARE %NDOCRINE )PERCALCEMIA PRODUZIONE ECTOPICA DI 04( 3INDROME DI #USHING !#4( )PERINCREZIONE DI ORMONE ANTIDIURETICO !$( 3INDROME CARCINOIDE 324 'INECOMASTIA E (#' 'ALATTORREA 02, )PERTIROIDISMO 43( .EUROLOGICHE %NCEFALOPATIE $EGENERAZIONE CEREBRALE SUBACUTA .EUROPATIA PERIFERICA 3INDROME DI %ATON ,AMBERT -IELOPATIA -USCOLO SCHELETRICHE /STEOPATIA IPERTROlZZANTE PNEUMICA 0OLIMIOSITE -IOPATIA /STEOMALACIA
%MATOLOGICHE !NEMIA 2EAZIONE LEUCEMOIDE 4ROMBOCITOSI 4ROMBOCITOPENIA %OSINOlLIA #OAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA #UTANEE 0RURITO $ERMATOMIOSITE !CANTHOSIS NIGRICANS )PERPIGMENTAZIONE %RITEMA MULTIFORME $ITA A BACCHETTA DI TAMBURO /RTICARIA !LTRE 3INDROME NEFROSICA )PERURICEMIA !NORESSIA EO CACHESSIA
04( PARATORMONE !#4( ORMONE ADRECORTICOTROPO !$( ORMONE ANTIDIURETICO 324 SEROTONINA (#' ORMONE STIMOLANTE LE CELLULE GERMINALI 02, PROLATTINA 43( ORMONE TIROIDEO
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&IG 0ERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO IN PRESENZA DI SOSPETTA NEOPLASIA POLMONARE
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE A %SAME CLINICO 5NA DETTAGLIATA ANAMNESI PER FATTORI DI RISCHIO FUMO ESPOSIZIONE AMBIENTALE O PROFESSIONALE A SOSTANZE CANCEROGENE ED UN ACCURATO ESAME CLINICO SONO IMPORTANTI NELLA VALUTAZIONE DI UN PAZIENTE AFFETTO DA TUMORE POLMONARE µ IMPORTANTE INDAGARE NON SOLO SULLA COMPARSA DI NUOVI SINTOMI MA ANCHE SU EVENTUALI MODIlCHE DI SINTOMI GIË PRESENTI AD ESEMPIO IL CAMBIAMENTO DELLE CARATTERISTICHE DELLA TOSSE ,ESAME lSICO PUÛ EVIDENZIARE SEGNI DI OSTRUZIONE BRON CHIALE PARZIALE O COMPLETA LA PRESENZA DI UN VERSAMENTO PLEURICO O LA COMPARSA DI LINFOADENOPATIE SUPERlCIALI PIá FREQUENTEMENTE SOVRACLAVEARI E LATERO CERVICALI
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B %SAME CITOLOGICO DELLESPETTORATO 5NA VOLTA SOSPETTATO UN TUMORE POLMONARE UN METODO SEMPLICE PER PORRE DIAGNOSI Ò LESAME CITOLO GICO DELLESPETTORATO ,ACCURATEZZA DI TALE ESAME DIPENDE DA ALCUNI FATTORI COME LE DIMENSIONI E LA SEDE DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA E LA CAPACITË DEL PAZIENTE A PRODURRE UNA QUANTITË ADEGUATA DI MATERIALE DA ANALIZZARE ) TUMORI A SEDE ILARE POSSONO ESSERE DIAGNOSTICATI CON TALE METODO NELL DEI CASI LE NEOPLASIE PERIFERICHE SOLO NEL 0Iá FREQUENTEMENTE SI POSSONO DIAGNOSTICARE CARCINOMI EPIDERMOIDI O A PICCOLE CELLULE CHE PRESENTANO UNA MAGGIORE ESFOLIAZIONE CELLULARE !LTRO FATTORE IMPORTANTE CHE PUÛ INmUENZARE TALE DIAGNOSTICA Ò LABILITË DEL CITOLOGO A DIFFERENZIARE UNA NEOPLASIA POLMONARE DA INFEZIONI VIRALI O INlAMMAZIONI ACUTE CHE POSSONO DETERMINARE ALTERAZIONI CELLULARI DIFlCILMENTE DISTINGUIBILI SOPRATTUTTO DAGLI ADENOCARCINOMI ,ACCU RATEZZA DIAGNOSTICA IN CONDIZIONI IDEALI Ò DEL C %SAME RADIOLOGICO DEL TORACE #ONVENZIONALMENTE NELLA DOPPIA PROIE ZIONE Ò IL METODO PIá UTILIZZATO QUALORA SUSSISTA UN SOSPETTO DI NEOPLASIA BRONCO POLMONARE 4ALE METODICA PERMETTE DI RISCONTRARE NON SOLTANTO NODULI PERIFERICI MA ANCHE LINFOADENOPATIE MEDIASTINICHE ED ILARI E LA PRESENZA DI VERSAMENTO PLEURICO µ STATO CALCOLATO CHE SEGNI CARATTERI STICI POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE MESI PRIMA DELLA COMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA MA CONSIDERANDO CHE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DI GRAN PARTE DI QUESTI TUMORI Ò INFERIORE A MESI QUESTINDAGINE APPARE INSUFlCIENTE PER IL CONTROLLO PERIODICO DEI PAZIENTI A RISCHIO D 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA 4# ,A 4# TORACICA PERMETTE UNA DElNIZIONE DELLESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO LA RILEVAZIONE DI ADENOPATIE IN SEDE ILO MEDIASTINICA INlLTRAZIONE DELLA PARETE TORA CICA VERSAMENTO PLEURICO E LA PRESENZA DI ALTRI NODULI POLMONARI ,A 4# VIENE ATTUALMENTE CONSIDERATA NELLA CONlGURAZIONE hSPIRALEv CHE DElNISCE UNACQUISIZIONE VOLUMETRICA IN GRADO DI OTTIMIZZARE LUSO DEL MEZZO DI CONTRASTO CONSENTENDO RICOSTRUZIONI MULTIPLANARI ,A VALUTAZIONE DELLE ADENOPATIE Ò BASATA SOLO SU CRITERI DIMENSIONALI IN FATTI Ò OPINIONE GENERALE CHE I LINFONODI NORMALI MISURINO MENO DI CM DI DIAMETRO MASSIMO PERTANTO DIMENSIONI SUPERIORI SUGGERISCONO LA PRESENZA DI LINFOADENOPATIE CHE POTREBBERO NECESSITARE DI ULTERIORI ACCERTAMENTI CON TECNICHE PIá INVASIVE !NCHE PER QUESTO MOTIVO NON Ò POSSIBILE ESCLUDERE LA PRESENZA DI FALSI POSITIVI CIRCA E FALSI NEGATIVI ,A 4# DELLENCEFALO E DELLADDOME SONO UTILIZZATE PER COMPLETARE LA STADIAZIONE EVIDENZIANDO LEVENTUALE PRESENZA DI METASTASI A LIVELLO ENCEFALICO EPATICO E SURRENALICO ANCHE SE DI PICCOLE DIMENSIONI ,A 4# ENCEFALICA ASSUME MAGGIORE IMPORTANZA IN CASO DI PAZIENTI CANDIDATI ALLA CHIRURGIA E 2ISONANZA MAGNETICA 2- !TTUALMENTE NON HA MOSTRATO DI APPOR TARE ULTERIORI MIGLIORAMENTI AI DATI FORNITI DALLA 4# TORACICA ,A 2- MOSTRA UNA MAGGIORE SPECIlCITË A LIVELLO ENCEFALICO E NEI CASI IN CUI VI SONO DUBBI SULLA REALE INlLTRAZIONE MEDIASTINICA O PARAVERTEBRALE DELLA NEOPLASIA BRONCO POLMONARE .ELLA PRATICA CLINICA PUÛ ESSERE UTILE PER I PAZIENTI CON CONTROINDICAZIONI PER I MEZZI DI CONTRASTO IODATI F 3CINTIGRAlA OSSEA µ UTILE EFFETTUARE QUESTO ESAME SOPRATTUTTO QUANDO SI Ò IN PRESENZA DI DOLORI OSSEI DOLORI TORACICI O ELEVATI VALORI DI CAL
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CEMIA E FOSFATASI ALCALINA OPPURE IN CASO DI UNA NEOPLASIA OPERABILE )N PRESENZA DI FOCOLAI DI IPERCAPTAZIONE Ò NECESSARIO EFFETTUARE UN CONTROLLO RADIOLOGICO MIRATO DELLE SEDI INTERESSATE G 4OMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI 0%4 ! LIVELLO POLMONARE NELLA GRAN PARTE DEGLI STUDI CLINICI LA 0%4 HA EVIDENZIATO UNA ELEVATA OLTRE IL SENSIBILITË SPECIlCITË ED ACCURATEZZA SIA NELLA DIAGNOSI DI NODULI POLMONARI SOLITARI SIA DI LINFOADENOPATIE MEDIASTINICHE SIA NELLE DIAGNOSI DIFFERENZIALI ,A 0%4 CONSENTE ANCHE DI EVIDENZIARE LESIONI IGNOTE POSSIBILI METASTASI OCCULTE AL MOMENTO DELLESECUZIONE DELLINDAGINE PER UNA PIá APPROPRIATA STADIAZIONE SOPRATTUTTO NEI PA ZIENTI CANDIDATI ALLINTERVENTO CHIRURGICO !NCHE PER QUESTA METODICA SONO RICONOSCIUTI FALSI NEGATIVI LESIONI MM IPERGLICEMIA A DIGIUNO IPOATTIVITË METABOLICA E FALSI POSITIVI PROCESSI mOGISTICI IN ATTO 2ECENTEMENTE Ò STATO POSSIBILE INTEGRARE LE IMMAGINI 4# CON QUELLE 0%4 4# 0%4 IN MANIERA DI AVERE CONTEMPORANEAMENTE SIA INFORMAZIONI MORFOLOGICHE CHE FUNZIONALI DELLA LESIONE IN OGGETTO ,A 0%4 Ò UNA METODICA TUTTORA IN EVOLUZIONE TECNICA E METODOLOGICA #O MUNQUE PARTICOLARE IMPORTANZA RIVESTE NELLA STADIAZIONE PRE OPERATORIA SOPRATTUTTO PER LINDIVIDUAZIONE DI METASTASI LINFONODALI MEDIASTINICHE CONSENTENDO UNA RIDUZIONE DEGLI INTERVENTI CHIRURGICI NON RADICALI H "IOPSIA PERCUTANEA 4ALE TECNICA PUÛ ESSERE EFFETTUATA SOTTO CONTROLLO ECOGRAlCO O PIá SPESSO SOTTO CONTROLLO 4# )N PRESENZA DI QUANTITË ADEGUATE DI MATERIALE PRELEVATO E DI PATOLOGICI ESPERTI SI PONE DIAGNOSI DI CARCINOMA BRONCO POLMONARE NEL DEI CASI )L RISCHIO DI UN PNEU MOTORACE A SEGUITO DI UNA AGOBIOPSIA TRANSTORACICA Ò DEL E CIRCA LA METË DI QUESTI PAZIENTI RICHIEDE IL POSIZIONAMENTO DI UN DRENAGGIO TORACICO 4ALE RISCHIO Ò MAGGIORE NEI PAZIENTI ANZIANI E NEI PAZIENTI ENlSEMATOSI 5NA BIOPSIA DUBBIA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA NEGATIVA ED UNA BIOPSIA NEGATIVA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA TALE lNO AD UNA DIAGNOSI POSITIVA PER PATOLOGIE BENIGNE AMARTOMA TUBERCOLOSI ECC ,A BIOPSIA 4# O ECO GUIDATA PERMETTE NON SOLTANTO DI PORRE DIAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO MA CONSENTE DI CONFERMARE LA DIAGNOSI ANCHE SU EVENTUALI METASTASI A DISTANZA I "RONCOSCOPIA $OVREBBE ESSERE ESEGUITA IN TUTTI I CASI SOSPETTI DI TUMORE POLMONARE ,INTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DEL lBROBRONCOSCOPIO mESSIBILE HA RESO TALE METODICA MOLTO PIá SEMPLICE SEBBENE INVASIVA #ON IL BRONCOSCOPIO A lBRE OTTICHE SI POSSONO ESPLORARE I BRONCHI APICALI E LATERALI ED I SEGMENTI PIá PERIFERICI DEI BRONCHI LOBARI TUTTO CIÛ IMPOSSIBILE CON IL BRONCOSCOPIO RIGIDO ,ASPIRAZIONE DEI BRONCHI IL LAVAGGIO BRONCHIOLO ALVEOLARE E LE BIOPSIE MIRATE PRATICATE CON IL BRONCOSCOPIO A lBRE OTTICHE PERMETTONO LA DIAGNOSI CITOLOGICA DELLE LESIONI A SEDE CENTRALE NEL DEI CASI #ON LA BRONCOSCOPIA Ò POSSIBILE OLTRE ALLA DIAGNOSI VALUTARE LESTENSIONE DEL TUMORE FOR NENDO UTILI INDICAZIONI PER LINTERVENTO CHIRURGICO $IFlCILMENTE LA BRONCOSCOPIA PERMETTE LA DIAGNOSI NEL CASO DI NEOPLASIE DI PICCOLE DIMENSIONI LOCALIZZATE IN PERIFERIA J -EDIASTINOSCOPIA E MEDIASTINOTOMIA ,A MEDIASTINOSCOPIA Ò UN ESA ME ENDOSCOPICO CHE VIENE PRATICATO IN ANESTESIA GENERALE ATTRAVERSO UNA PICCOLA INCISIONE A LIVELLO DEL GIUGULO PER ANALIZZARE I LINFONODI
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PRE E PARATRACHEALI E CARENALI CHE SE COINVOLTI DALLA NEOPLASIA HANNO UN IMPATTO PROGNOSTICO NEGATIVO SULLA POSSIBILITË DI GUARIGIONE CON INTERVENTO CHIRURGICO 4ALE TECNICA Ò ESTREMAMENTE IMPORTANTE NON SOLO PER LA STADIAZIONE MA ANCHE PER LEVENTUALE USO DI UNA TERAPIA NEOADIUVANTE IN PARTICOLARI STADI DI MALATTIA )N CASO DI TUMORI DEL LOBO SUPERIORE SINISTRO CHE METASTATIZZANO A LIVELLO DELLA lNESTRA AORTICA O DEL MEDIASTINO ANTERIORE LA MEDIASTINOSCOPIA NON Ò PRATICABILE POICHÒ QUESTE FORMAZIONI ANATOMICHE SI TROVANO AL DI LË DELLE ZONE RAGGIUN GIBILI DAL MEDIASTINOSCOPIO )N TAL CASO LA VALUTAZIONE DEI LINFONODI IN QUESTE SEDI PUÛ ESSERE EFFETTUATA CON LA MEDIASTINOTOMIA ANTERIORE SINISTRA ATTRAVERSO IL SECONDO SPAZIO INTERCOSTALE EVENTUALMENTE IN COMBINAZIONE CON LA MEDIASTINOSCOPIA CERVICALE K 4ORACOSCOPIA ,A TORACOSCOPIA O PLEUROSCOPIA VIENE ESEGUITA IN ANE STESIA GENERALE ED Ò UNA TECNICA UTILIZZATA PER VISUALIZZARE LO SPAZIO PLEURICO CON CONSEGUENTE BIOPSIA MIRATA DELLE LESIONI DUBBIE #ON LE NUOVE TECNICHE VIDEOASSISTITE LA TORACOSCOPIA HA AMPLIATO IL SUO CAMPO DI AZIONE CONSENTENDO ANCHE LESCISSIONE DI NODULI PERIFERICI O DI LINFONODI MEDIASTINICI QUINDI SVOLGENDO ANCHE UN RUOLO CURATIVO IN CASI BEN SELEZIONATI ,A TORACOSCOPIA Ò IN GRADO DI CONTRIBUIRE ALLA STADIAZIONE CHIRURGICA DEL CARCINOMA POLMONARE LOCALMENTE AVANZATO RIDUCENDO LA FREQUENZA DELLE TORACOTOMIE ESPLORATIVE L 4ORACOTOMIA 5TILIZZANDO PROCEDURE MENO INVASIVE SI RIESCE A PORRE DIAGNOSI DI NEOPLASIA POLMONARE NEL DEI CASI 0ERTANTO RIMANE UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI IN CUI LA DIAGNOSI DI CANCRO POLMONARE PUÛ ESSERE FATTA SOLO CON LA TORACOTOMIA M 4ORACENTESI E PERICARDIOCENTESI 4ALVOLTA LE NEOPLASIE POLMONARI POSSONO ESORDIRE CON UN VERSAMENTO PLEURICO O PIá RARAMENTE CON UN VERSAMENTO PERICARDICO )N TAL CASO VERRANNO PRATICATE LA TORACENTESI E LA PERICARDIOCENTESI CHE OLTRE A SVOLGERE UN RUOLO PALLIATIVO HANNO ANCHE IL COMPITO DI FORNIRE UNA DIAGNOSI CHE SI OTTIENE NEL DEI CASI CON UN ESAME CITOLOGICO DEL LIQUIDO PRELEVATO #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 0ER DElNIRE LA DIAGNOSI E LA STADIAZIONE DEL MICROCITOMA POLMONARE VENGONO UTILIZZATE LE STESSE PROCEDURE DIAGNOSTICHE PRIMA DESCRITTE #Ò DA CONSIDERARE PERÛ CHE LA STORIA NATURALE DEL MICROCITOMA Ò DIFFERENTE !D ESEMPIO CIRCA IL DEI PAZIENTI CON MICROCITOMA SVILUPPANO METASTASI CEREBRALI TALVOLTA PRESENTI GIË ALLA DIAGNOSI PERTANTO UNA 4# CEREBRALE VA PRATICATA DI ROUTINE )NOLTRE VI SONO ALCUNE INDAGINI CHE PIá SPECIlCAMENTE DOVREBBERO ESSERE PRATICATE IN PRESENZA DI 3#,# A "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE )L MIDOLLO OSSEO PUR SE RARAMENTE PUÛ ES SERE LUNICA SEDE EXTRATORACICA DI MALATTIA ,A BIOPSIA OSTEMIDOLLARE PROPONIBILE SOLO IN CASO DI MICROCITOMA LIMITATO PUÛ FORNIRE INDICA ZIONI DI NEOPLASIA METASTATICA IN ASSENZA DI EVIDENZE RADIOLOGICHE CAMBIANDO COSÖ LAPPROCCIO TERAPEUTICO )N CONSIDERAZIONE DELLA BASSA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON SOLO INTERESSAMENTO MIDOLLARE QUESTO ESAME TENDE A NON ESSERE PIá EFFETTUATO AL DI FUORI DI STUDI CLINICI CONTROLLATI B 3CINTIGRAlA CON OCTREOTIDE 0OICHÏ IL MICROCITOMA Ò CONSIDERATO UN TUMORE NEUROENDOCRINO UNA SCINTIGRAlA CON OCTREOTIDE SEBBENE SIA
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UNA METODICA NON LARGAMENTE DIFFUSA PER PROBLEMI DI COSTI POTREBBE FORNIRE INDICAZIONI RELATIVE ALLESTENSIONE DELLA MALATTIA C -ARCATORI )L 3#,# Ò IN GRADO DI PRODURRE SOSTANZE CHE POSSONO ES SERE UTILIZZATE PER FACILITARE LA DIAGNOSI E PER IL FOLLOW UP 4RA QUESTE RICORDIAMO LA .3% CHE Ò LA PIá IMPORTANTE ED Ò QUELLA PIá STRETTAMENTE CORRELATA ALLA MALATTIA FORNENDO INDICAZIONI PER LA CARATTERIZZAZIONE ANATOMO PATOLOGICA LESTENSIONE DI MALATTIA IL MONITORAGGIO DELLA CHEMIOTERAPIA E IL FOLLOW UP DEL PAZIENTE %SSA HA UNA BUONA SEN SIBILITË E SPECIlCITË ARRIVANDO ALL NELLE FORME A DIFFUSIONE EXTRATORACICA ED IN GENERE VALORI ELEVATI SONO ASSOCIATI UNICAMENTE AL MICROCITOMA RIMANENDO RELATIVAMENTE NON ELEVATI NELLE ALTRE FORME DI NEOPLASIA POLMONARE )L RUOLO DI QUESTI MARCATORI Ò RELATIVO E QUINDI NON DIVERSO DA QUELLO CHE RIVESTE NELLE ALTRE NEOPLASIE $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ) TUMORI DEL POLMONE VANNO DIFFERENZIATI DA DIVERSE PATOLOGIE BENIGNE OLTRE CHE MALIGNE 4UMORI BENIGNI )N QUESTO GRUPPO CHE COMPRENDE I lBROMI I LIPOMI GLI ADENOMI LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE NON SEMPRE PUÛ ESSERE POSTA SOLO CON ESAMI STRUMENTALI DOVENDO TALVOLTA GIUNGERE ANCHE A METODICHE INVASIVE !MARTOMI $AL PUNTO DI VISTA RADIOLOGICO SONO CARATTERISTICI IN QUANTO SI PRESENTANO COME MASSE ROTONDEGGIANTI O LOBULATE DISCRETA DENSITË E CON PRESENZA DI CALCIlCAZIONI 4UMORI PRIMITIVI DELLA TRACHEA 3ONO PIUTTOSTO RARI ED ORIGINANO NEL TERZO SUPERIORE ED INFERIORE DELLA TRACHEA DAL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO SONO IN GENERE CARCINOMI SQUAMOSI INDIFFERENZIATI O ADENOCARCINOMI !NCHE IN TAL CASO LE INDAGINI STRUMENTALI ED INVASIVE CONSENTONO LA DIAGNOSI !SCESSO POLMONARE ,A DISTINZIONE DALLE NEOPLASIE POLMONARI SI PONE CON LE IMMAGINI RADIOGRAlCHE E NEL DUBBIO CON LA BRONCOSCOPIA 4UBERCOLOMI ED ALTRE FORME GRANULOMATOSE 4RA QUESTE SI COMPRENDE AD ESEMPIO LISTOPLASMOSI )N TUTTE QUESTE FORME LA PRESENZA DI CALCIlCAZIONI CONCENTRICHE RAPPRESENTA UN REPERTO PATOGNONOMICO -ETASTASI 3OPRATTUTTO DA CARCINOMI MAMMARI RENALI INTESTINALI TESTI COLARI ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI PONE OLTRE CHE CON LANAMNESI CON LESAME ISTOLOGICO -ESOTELIOMI !NCHE IN QUESTO CASO I QUADRI RADIOLOGICI E LE INDAGINI INVASIVE CHIARISCONO LESATTA ISTOLOGIA ED ORIGINE 6) 0REVENZIONE ! 0REVENZIONE PRIMARIA µ VOLTA AD ELIMINARE O RIDURRE LESPOSIZIONE AMBIENTA LE AD AGENTI CANCEROGENI NOTI .EL CASO DEL CANCRO DEL POLMONE Ò CHIARAMENTE CHIAMATO IN CAUSA IL FUMO DI TABACCO E LA DISPERSIONE AMBIENTALE DEL FUMO O FUMO PASSIVO µ IMPORTANTE UNO SFORZO COMUNE DI MEDICI OPERATORI SANITARI MASS MEDIA PUBBLICI UFlCIALI INSEGNANTI AL lNE DI DIVULGARE IN MANIERA CHIARA I RISCHI CONNESSI AL FUMO E CERCANDO DI INTERVENIRE SULLE DINAMICHE DI MERCATO CHE SONO ALLA BASE DI QUESTA ABITUDINE 3I DOVRË CERCARE DI PREVENIRE LINIZIO DEL CONSUMO DI TABACCO TRA BAMBINI ED ADOLESCENTI CONSIDERANDO CHE LA MAGGIOR PARTE DEGLI INDIVIDUI INIZIA A FUMARE PRIMA DEI ANNI ! TAL PROPOSITO Ò IMPORTANTE COMINCIARE PROGRAMMI DI PREVENZIONE NELLE SCUOLE CHE POSSONO ESSERE RIPETUTI NEL CORSO DEL PERIODO DI STUDIO .ECESSITANO PERTANTO CAMPAGNE PUBBLICITARIE CONTINUE CONTRO IL TABACCO ASSOCIATE A LEGGI
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PIá SEVERE COME QUELLE VIGENTI NEGLI 53! CHE LIMITINO IL FUMO NEI LUOGHI PUBBLICI AL lNE DI PROTEGGERE NON SOLO I NON FUMATORI DAL FUMO PASSIVO MA GLI STESSI FUMATORI TENTANDO DI MODIlCARE IN MANIERA FAVOREVOLE LE LORO ABI TUDINI ,AMBIENTE DI LAVORO PUÛ RAPPRESENTARE UNA FONTE DI ESPOSIZIONE AD AGENTI CANCEROGENI CHIMICI O lSICI CHE POSSONO AUMENTARE LINCIDENZA DEL CANCRO POLMONARE ! TAL PROPOSITO RICORDIAMO LESPOSIZIONE PROFESSIONALE ALLAMIANTO CHE AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA POLMONARE DI VOLTE MA LO STESSO RISCHIO DIVENTA DI VOLTE PER COLORO CHE SONO ANCHE FUMATORI " 0REVENZIONE SECONDARIA #OMPRENDE LA DIAGNOSI PRECOCE E TERAPIA DELLE LESIONI PRENEOPLASTICHE O SCREENING DI MASSA CHE NEL CASO DELLE NEOPLASIE POLMONARI NON SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE 6ARI STUDI AMERICANI DI SCREENING DI MASSA SONO STATI EFFETTUATI SU POPOLAZIONI A RISCHIO FUMATORI CON ETË MAG GIORE DI ANNI )N QUESTI STUDI RANDOMIZZATI SI IMPIEGAVANO OGNI MESI LA RADIOGRAlA DEL TORACE E LESAME CITOLOGICO DELLESPETTORATO ) RISULTATI HANNO EVIDENZIATO UN AUMENTO DELLA PERCENTUALE DI RESECABILITË DELLE NEO PLASIE POLMONARI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A SCREENING MA SENZA INCIDERE SULLA RIDUZIONE DELLA MORTALITË NELLINTERA POPOLAZIONE 3UCCESSIVAMENTE IN DUE STUDI UNO GIAPPONESE ED UNO AMERICANO Ò STATA UTILIZZATA COME METODICA DI SCREENING DI MASSA LA 4# SPIRALE A BASSA DOSE DI RADIAZIONI CHE HA PERMESSO UNA DIAGNOSI PRECOCE DI CARCINOMA POLMONARE MIGLIORANDO LA SOPRAVVIVENZA A ANNI 5NO STUDIO ITALIANO HA UTILIZZATO LA 4# SPIRALE A BASSE DOSI SU SOG GETTI VOLONTARI ULTRACINQUANTENNI AD ALTO RISCHIO POICHÏ FUMATORI DI OLTRE PACCHETTI DI SIGARETTEANNO ,A 4# SPIRALE ERA RIPETUTA ANNUALMENTE CON LA POSSIBILITË DI EFFETTUARE ANCHE UN ESAME 0%4 IN UNAMPIA COORTE DI INDIVIDUI VOLONTARI ) RISULTATI A DUE ANNI SONO STATI ESTREMAMENTE INTERESSANTI ED HANNO CONFERMATO CHE LUSO COMBINATO DI 4# SPIRALE CON IMPIEGO SELETTIVO DI 0%4 PERMETTE DI INDIVIDUARE PRECOCEMENTE NEOPLASIE POLMONARI )NOLTRE LESIONI lNO A MM DI DIAMETRO POSSONO ESSERE RICONTROLLATE A DISTANZA DI MESI SENZA RISCHI MAGGIORI DI PROGRESSIONE !L MOMENTO NON ESISTONO TEST DI SCREENING VALIDI PER LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE NEOPLASIE POLMONARI 4UTTAVIA NEGLI 53! Ò STATA TESTATA UNA NUOVA TECNICA SU ESPETTORATI RISULTATI NEGATIVI ALLESAME CITOLOGICO PRESENTI IN ARCHIVIO 4ALE TECNICA BASATA SULLUSO DELLA 0#2 HA EVIDENZIATO CON OLTRE ANNO DI ANTI CIPO IN CIRCA DEI CASI MUTAZIONI PUNTIFORMI A CARICO DEI GENI P E RAS NEL GRUPPO DEI PAZIENTI CHE SUCCESSIVAMENTE HANNO SVILUPPATO UN CANCRO DEL POLMONE 0OICHÏ OLTRE LA METË DEI PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE PRESENTA MUTAZIONI DI P TALE METODICA POTREBBE RISULTARE UTILE PER LA DIAGNOSI PRE COCE .EGLI ULTIMI ANNI Ò STATO IDENTIlCATO SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA IL GENE &()4 LA CUI ALTERAZIONE PER DELEZIONE O RIARRANGIAMENTO Ò STATA EVIDENZIATA NELL DEI CASI CON 3#,# E NEL DEI CASI CON .3#,# ,A POSSIBILITË DI IDENTIlCARE TALI ALTERAZIONI SULLESAME CITOLOGICO DELLESPETTORATO POTREBBE PERMETTERE LA DIAGNOSI PRECOCE E LAPPLICAZIONE DI MISURE PREVENTIVE NEI PAZIENTI A RISCHIO .ECESSITANO PERÛ STUDI PROSPETTICI SU AMPIA CASISTICA E QUINDI DIVERSI ANNI PRIMA CHE TALI TECNICHE POSSANO ESSERE UTILIZZATE COME SCREENING DEL CARCINOMA POLMONARE # #HEMIOPREVENZIONE µ lNALIZZATA ALLINTERRUZIONE DEL PROCESSO DI CANCEROGE NESI MEDIANTE SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI O ALTRE SOSTANZE lSIOLOGICAMENTE PRESENTI NELLORGANISMO O ASSUNTE NORMALMENTE CON LA DIETA )N REALTË NON Ò
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STATA INDIVIDUATA IN TAL SENSO ALCUNA STRATEGIA CAPACE DI RIDURRE LINCIDENZA DI CANCRO POLMONARE SIA PER LE PERSONE A RISCHIO FUMATORI ESPOSIZIONE PROFESSIONALE CHE PER PAZIENTI GIË TRATTATI PER NEOPLASIE POLMONARI CHE HANNO UN MAGGIORE RISCHIO DI RIPRESA DI MALATTIA )NFATTI STUDI CLINICI DI CHE MIOPREVENZIONE SUL CANCRO POLMONARE CHE HANNO UTILIZZATO IL E CAROTENE IL RETINOLO E LA COMBINAZIONE DI ACIDO FOLICO CON VITAMINA " E E CAROTENE CON RETINOLO NON HANNO DIMOSTRATO ALCUNA ATTIVITË DI PREVENZIONE MA ADDIRITTURA UNA RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA )N PARTICOLARE LATTIVITË DEL E CAROTENE NEI CONFRONTI DEL TUMORE DEL POLMONE Ò STATA VALUTATA IN DUE GROSSI STUDI DI CHEMIOPREVENZIONE IN INDIVIDUI SANI )L PRIMO STUDIO lNLANDESE DENOMINATO !4"# !LPHA 4OCOPHEROL "ETA #AROTENE #ANCER 0REVENTION 3TUDY 'ROUP Ò STATO CONDOTTO SU CIRCA FUMATORI CHE HANNO RICEVUTO PER ANNI E CAROTENE MGDIE VITAMINA % MGDIE UNA COMBINAZIONE DEI O PLACEBO ,ALTRO STUDIO DENOMINATO #!2%4 "ETA #AROTENE AND 2ETINOL %FlCACY 4RIAL Ò STATO CONDOTTO SU SOGGETTI AD ALTO RISCHIO PER TUMORE POLMONARE IN QUANTO FUMATORI EX FUMATORI O SOGGETTI ESPOSTI ALLASBESTO SUL LAVORO 6ENIVA SOMMINISTRATO E CAROTENE MGDIE IN COMBINAZIONE CON RETINOLO 5)DIE PER CIRCA ANNI %NTRAMBI GLI STUDI HANNO MOSTRATO CHE IL E CAROTENE INCREMENTA IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN TUMORE AL POLMONE NEI GRUPPI ESPOSTI AL FUMO O ALLASBESTO ,EFFETTO DANNOSO DEL E CAROTENE SEMBRA LIEVEMENTE MAGGIORE NEI PAZIENTI CHE FUMANO ALMENO SIGARETTEDIE RISPETTO AI FUMATORI MODERATI SIGARETTEDIE 0ARTICOLARE INTERESSE NEGLI ULTIMI ANNI HA SUSCITATO UN DERIVATO DELLACIDO RETINOICO LACIDO CIS RETINOICO CHE SI Ò DIMOSTRATO IN GRADO DI CONTROLLARE LA LEUCOPLACHIA E DI PREVENIRE LA RECIDIVA LOCALE DA CARCINOMA DELLA REGIONE TESTA COLLO ,A SOMMINISTRAZIONE ORALE DI QUESTI COMPOSTI Ò SPESSO ASSOCIATA AD EFFETTI COLLATERALI COME CEFALEA E SECCHEZZA DELLE FAUCI )N UNO STUDIO RANDOMIZZATO SU PAZIENTI RADI CALMENTE OPERATI DI CANCRO DEL POLMONE ALLO STADIO ) LASSUNZIONE DI ACIDO CIS RETINOICO NON HA MOSTRATO ALCUN EFFETTO CHEMIOPROTETTIVO )N QUESTO STUDIO NON ERA PREVISTO IL DOSAGGIO DELLA CONCENTRAZIONE DI QUESTA SOSTANZA A LIVELLO DELLEPITELIO BRONCHIALE PER CUI NON Ò CHIARO SE LA CONCENTRAZIONE DI RETINOIDI NELLEPITELIO ERA TALE DA FAVORIRE UN EFFETTO CHEMIOPROTETTIVO 6)) 3TADIAZIONE 5NA VOLTA POSTA DIAGNOSI CITOLOGICA EO ISTOLOGICA DI CARCINOMA POLMONARE PER DElNIRE UN ADEGUATO ITER TERAPEUTICO Ò NECESSARIO MEDIANTE LUTILIZZO APPROPRIATO DELLE METODICHE DIAGNOSTICHE PRIMA DESCRITTE DETERMINARE LESTENSIONE CIOÒ LO STADIO DELLA MALATTIA ! #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .ELLA MALATTIA IN FASE INIZIALE STADI ) )) E )))! CON LIMITATO INTERESSAMENTO LINFONODALE GLI ACCERTAMENTI DIAGNOSTICI SONO UTILI PER DElNIRE LA DIAGNOSI ISTOLOGICA ESCLUDERE LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA VERIlCARE LASSENZA DI CONTROINDICAZIONI ALLINTER VENTO ) PAZIENTI CANDIDATI A CHIRURGIA O A RADIOTERAPIA CON lNALITË CURATIVA DOVREBBERO EFFETTUARE PRIMA DEL TRATTAMENTO ANCHE LE PROVE DI FUNZIONALITË RESPIRATORIA SPIROMETRIA EMOGASANALISI AL lNE DI ESCLUDERE DALLA CHIRURGIA I CASI CHE NON POTREBBERO SOPRAVVIVERE AD UN INTERVENTO DI RESEZIONE PIá O MENO ESTESO .ELLA 4ABELLA VIENE PRESENTATA LA NUOVA CLASSIlCAZIONE 4.- 'LI STADI ) E )) SONO STATI SDOPPIATI CON UNA REVISIONE DELLE ATTRIBUZIONI SULLA BASE DELLA DIVERSA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI )NOLTRE LA PRESENZA DI NODULI SATELLITI NELLO STESSO LOBO VIENE CONSIDERATA 4 MENTRE LA PRESENZA DI NODULI IN LOBI DIVERSI DELLO STESSO POLMONE Ò CLASSIlCATA - )L RAGGRUPPAMENTO IN
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL POLMONE 4UMORE PRIMITIVO 4 48
4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO O NE Ò PROVATA LESISTENZA PER LA PRESENZA DI CELLULE ATIPICHE NELLESCREATO O NEL LIQUIDO DI LAVAGGIO BRONCHIALE MA NON Ò VISUALIZZATO CON LE TECNICHE PER IMMAGINI O CON LA BRONCOSCOPIA
4
4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS
#ARCINOMA IN SITU
4
4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA CIRCONDATO DA POLMONE O DA PLEURA VISCERALE E ALLA BRONCOSCOPIA NON SI RILEVANO SEGNI DI INVASIONE PIá PROSSIMALE DEL BRONCO LOBARE PER ESEMPIO NON NEL BRONCO PRINCIPALE
4
4UMORE CON UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE DI DIMENSIONE O ESTENSIONE 3UPERIORE A CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA )NTERESSAMENTO DEL BRONCO PRINCIPALE CM O PIá DISTALMENTE ALLA CARENA )NVASIONE DELLA PLEURA VISCERALE !SSOCIATO AD ATELECTASIA O POLMONITE OSTRUTTIVA CHE SI ESTENDE ALLA REGIONE ILARE MA NON INTERESSA IL POLMONE IN TOTO
4
4UMORE DI QUALUNQUE DIMENSIONE CHE INVADE DIRETTAMENTE ALCUNE DELLE SEGUENTI STRUTTURE PARETE TORACICA INCLUSI I TUMORI DEL SULCUS SUPERIORE DIAFRAMMA PLEURA MEDIASTINICA PERICARDIO PARIETALE O TUMORE DEL BRONCO PRINCIPALE A MENO DI CM DISTALMENTE ALLA CARENA MA SENZA INTERESSAMENTO DELLA CARENA STESSA O ASSOCIATO AD ATELECTASIA O POLMONITE OSTRUTTIVA DEL POLMONE IN TOTO
4
4UMORE DI QUALUNQUE DIMENSIONE CHE INVADE ALCUNE DELLE SEGUENTI STRUTTURE MEDIASTINO CUORE GROSSI VASI TRACHEA ESOFAGO CORPI VERTEBRALI CARENA NODULOI NEOPLASTICOI SEPARATOI NELLO STESSO LOBO TUMORE CON VERSAMENTO PLEURICO MALIGNO
,INFONODI REGIONALI . .8
,INFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
.
.ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
.
-ETASTASI NEI LINFONODI OMOLATERALI PERIBRONCHIALI EO OMOLATERALI ILARI E INTRAPOLMONARI COMPRESO LINTERESSAMENTO PER ESTENSIONE DIRETTA
.
-ETASTASI NEI LINFONODI MEDIASTINICI OMOLATERALI EO SOTTOCARENALI
.
-ETASTASI NEI LINFONODI MEDIASTINICI CONTROLATERALI ILARI CONTROLATERALI SCALENICI OMO O CONTROLATERALI O IN QUELLI SOVRACLAVEARI
-ETASTASI A DISTANZA -8
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
-
.ON METASTASI A DISTANZA
-
-ETASTASI A DISTANZA COMPRESI NODULI NEOPLASTICI UNICI O MULTIPLI SEPARATI IN ALTRO LOBO OMO O CONTROLATERALE
#LASSIlCAZIONE PATOLOGICA P4.,E CATEGORIE P4 P. E P- CORRISPONDONO ALLE CATEGORIE 4 . E P.
,ESAME ISTOLOGICO DEL MATERIALE OTTENUTO CON UNA LINFOADENECTOMIA ILARE E MEDIASTINICA INCLUDE DI NORMA O PIá LINFONODI 3E I LINFONODI SONO NEGATIVI MA IL NUMERO DI LINFONODI Ò INFERIORE A QUELLO USUALMENTE ESAMINATO SI CLASSIlCA COME P.
.OTE )L POCO FREQUENTE TUMORE A DIFFUSIONE SUPERlCIALE DI QUALUNQUE DIMENSIONE CON LA SUA COMPONENTE INVASIVA LIMITATA ALLA PARETE BRONCHIALE CHE PUÛ ESTENDERSI PROSSIMALMENTE AL BRONCO PRINCIPALE VIENE ANCHE CLASSIlCATO COME 4 ,A MAGGIOR PARTE DEI VERSAMENTI PLEURICI ASSOCIATI AL CARCINOMA POLMONARE Ò DOVUTA ALLA NEOPLASIA 4UTTAVIA IN ALCUNI PAZIENTI SI HANNO ESAMI MULTIPLI CITOPATOLOGICI DEL LIQUIDO PLEURICO NEGATIVI E IL LIQUIDO NON Ò EMATICO E NON Ò UN ESSUDATO $OVE QUESTI DATI E IL GIUDIZIO CLINICO INDICANO CHE IL VERSAMENTO NON Ò CORRELATO AL TUMORE ESSO DOVREBBE VENIRE ESCLUSO COME ELEMENTO PER LA STADIAZIONE E IL PAZIENTE DOVREBBE ESSERE CLASSIlCATO COME 4 4 O 4
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4ABELLA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI SECONDO LA NUOVA CLASSIlCAZIONE 4.- E RELATIVA SOPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE 3TADIO
4.-
3OPRAVVIVENZA A ANNI
)!
4 . -
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/GNI 4 . - 4 OGNI . -
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/GNI 4 OGNI . -
STADI CON LA RELATIVA SOPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA " #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 3OLITAMENTE VIENE UTILIZZATA LA STADIAZIONE DEL 6ETERANS !DMINISTRATION ,UNG 'ROUP 6!,' PIá SEMPLICE RISPETTO AL 4.- )N QUESTA STADIAZIONE SI DElNISCE IL MICROCITOMA LIMITATO COME TUMORE CONlNATO AD UN EMITORACE CON O SENZA INTERESSAMENTO DEI LIN FONODI MEDIASTINICI O DEI LINFONODI SOVRACLAVEARI OMOLATERALI 3ONO INCLUSI IN QUESTO GRUPPO ANCHE I CASI CON VERSAMENTO PLEURICO INDIPENDENTEMENTE SE VI SIA O MENO UNA DOCUMENTAZIONE CITOLOGICA DI MALIGNITË )L COINVOLGIMENTO DEL NERVO LARINGEO SINISTRO E LOSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE NON MODIlCA NO LO STADIO )L MICROCITOMA ESTESO Ò DElNITO COME TUMORE OLTRE I CONlNI CHE DELIMITANO LA MALATTIA LIMITATA 4ABELLA 0OICHÒ TUTTI I PAZIENTI AFFETTI DA MICROCITOMA POLMONARE RICEVERANNO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO LA SUDDI VISIONE IN MALATTIA LIMITATA ED ESTESA HA UN SIGNIlCATO OLTRE CHE PROGNOSTICO ANCHE TERAPEUTICO POTENDO AGGIUNGERE LA RADIOTERAPIA TORACICA NEI PAZIENTI CON MALATTIA LIMITATA A COMPLETAMENTO DELLITER TERAPEUTICO 4ERMINATA LA PROCEDURA DI STADIAZIONE Ò STIMATO CHE CIRCA IL DEI PAZIENTI AFFETTI DA MICROCITOMA SI PRESENTA CON MALATTIA LIMITATA ED IL CON MALATTIA ESTESA !D OGNI MODO QUESTO SISTEMA DI STADIAZIONE Ò CERTAMENTE TROPPO SCHEMATICO ED IMPLICA NELLA MALATTIA LIMITATA IL RAGGRUPPAMENTO DI CATEGORIE DI PAZIENTI A PROGNOSI ASSAI DIVERSA )N ATTESA DI UNA NUOVA CLASSIlCAZIONE Ò BUONA NORMA AFlANCARE ALLA DElNIZIONE DI MALATTIA LIMITATA O ESTESA LA CORRISPONDENTE STADIAZIONE SECONDO IL SISTEMA 4.- 4ABELLE E 4ABELLA #LASSIlCAZIONE 6!,' DEL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE -ALATTIA LIMITATA STADIO 4.- ) o )))" 4UMORE LOCALIZZATO IN UN EMITORACE CON O SENZA INTERESSAMENTO LINFONODALE MEDIASTINICO EO SOVRACLAVEARE E CON O SENZA VERSAMENTO PLEURICO OMOLATERALE INDIPENDENTEMENTE DALLA CITOLOGIA -ALATTIA ESTESA STADIO 4.- )6 4UMORE DIFFUSO OLTRE I CONlNI CHE DElNISCONO LA MALATTIA LIMITATA 6!,' 6ETERANS !DMINISTRATION ,UNG 'ROUP
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6))) 0ROGNOSI ! #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE ) MEZZI TERAPEUTICI A NOSTRA DISPOSIZIONE NON HANNO MODIlCATO LA PROGNOSI DEL .3#,# POICHÏ LA SO PRAVVIVENZA A ANNI SI Ò ASSESTATA GLOBALMENTE DA ALMENO UN DECENNIO SUL PER I CASI RADICALMENTE OPERATI E CIRCA PER I CASI INOPERABILI ) FATTORI PROGNOSTICI PIá IMPORTANTI PER I PAZIENTI CHE SI PRESENTANO CON MALATTIA IN STADIO INIZIALE SONO LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO E LA PRESENZA O AS SENZA DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE STADIO ) )) ))) OPERABILE .EL .3#,# AVANZATO STADIO ))) INOPERABILE E )6 I PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI SONO IL PERFORMANCE STATUS SECONDO L%#/' E IL CALO PONDERALE ,A PRESENZA DI METASTASI OSSEE EO EPATICHE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI INIZIALE Ò CONSIDERATA FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO ,A RISPOSTA COMPLETA AD UN TRATTAMENTO CHEMIO TERAPICO CONTENENTE CISPLATINO Ò CONSIDERATO FATTORE PROGNOSTICO POSITIVO !L lNE DI DETERMINARE IN MANIERA PIá APPROPRIATA LA PROGNOSI SONO IN CORSO UNA SERIE DI STUDI CHE VALUTANO ALTRI PARAMETRI IN PAZIENTI CON NEOPLASIA RESECABILE 4RA QUESTI RICORDIAMO LA PLOIDIA E LINDICE DI ATTIVITË PROLIFERATIVA SEMBRA CHE PAZIENTI CON CORREDO DIPLOIDE ABBIANO UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE MAGGIORE RISPETTO A QUELLI CON CORREDO ANEUPLOIDE E L%'&2 I PAZIENTI POSITIVI PER TALE RECETTORE SEMBRANO AVERE UNA SOPRAVVIVENZA MAGGIORE RISPETTO AI CASI NEGATIVI ,%'&2 Ò AMPLIlCATO NEL DEI CARCINOMI NON MICROCITOMI ED IL SUO PRODOTTO RISULTA IPERESPRESSO NELL DEI CARCINOMI SQUAMOCELLULARI E NEL DEGLI ADENOCARCINOMI #ONSIDERANDO CHE LE CELLULE DEI CARCINOMI POLMONARI NECESSITANO ANCHE DELL%'&2 PER POTER CRESCERE SONO IN CORSO STUDI CLINICI CONTROLLATI CHE PREVEDONO LUSO DI INIBITORI SELETTIVI DI QUESTO RECETTORE !NCHE LAUMENTATA ESPRESSIONE DI (%2 DOCUMENTATA NEL DEGLI ADENOCARCINOMI Ò ASSOCIATA AD UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA !NALOGA VALUTAZIONE PUÛ ESSERE FATTA PER IL RUOLO DEGLI ONCOGENI AD ESEMPIO LA PRESENZA DI MUTAZIONI PUNTIFORMI DI K RAS HA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO SFA VOREVOLE PER LE DELEZIONI CROMOSOMICHE E PER LANGIOGENESI !L MOMENTO LUNICO MARCATORE GENICO CHE SI Ò DIMOSTRATO UTILE NELLAPPLICAZIONE CLINICA Ò LONCOGENE K RAS LE CUI MUTAZIONI SONO DOCUMENTABILI NEL DEI CASI CON PREVALENZA PER LADENOCARCINOMA !NALOGAMENTE IL RISCONTRO DI ELEVATI LIVELLI DI P IN PAZIENTI CON .3#,# ALLO STADIO ) )) RESECATI IN MODO COMPLETO SEMBRA CORRELATO CON UNA DIMINUITA SOPRAVVIVENZA 4UTTAVIA QUESTI ULTIMI FATTORI PROGNOSTICI NECESSITANO DI STUDI PIá APPROFONDITI E CON PIá AMPIE CASISTICHE PRIMA DI POTERE ESSERE IMPIEGATI PER SELEZIONARE SOGGETTI CANDIDATI A TERAPIE DI CONSOLIDAMENTO E MANTENIMENTO " #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 3OLO IL DEI PAZIENTI CON MICRO CITOMA POLMONARE LIMITATO HA PROSPETTIVE DI GUARIGIONE CHE SONO PURTROPPO PRATICAMENTE INESISTENTI PER IL MICROCITOMA ESTESO .EL 3#,# LIMITATO SI HA UN TASSO DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO PIá ELEVATO E UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI RISPETTO AL 3#,# ESTESO IN CUI LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA SI AGGIRA TRA I E GLI MESI 3ONO CONSIDERATI FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI LA MALATTIA LIMITATA E UN BUON PERFORMANCE STATUS )NOLTRE LASSENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE NEL 3#,# LIMITATO E LASSENZA DI METASTASI EPATICHE E CEREBRALI NEL #00# ESTESO RAPPRESENTANO ANCHESSI FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI 3ONO CONSIDERATI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI IL CALO PONDERALE LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA DURANTE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO E VALORI BASALI ELEVATI DI ,$( E FOSFATASI ALCALINA
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)8 4ERAPIA ! #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .EGLI ULTIMI ANNI VI Ò STATA UNA EVOLUZIONE DELLE STRATEGIE TERAPEUTICHE NEL .3#,# E LINTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DI NUOVI FARMACI ATTIVI )N PARTICOLARE LE TRE DIVERSE MODALITË TERAPEUTICHE CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA VENGONO USATE SPESSO IN COMBINAZIONE CON OBIETTIVO PRIMARIO IL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA E DELLA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI $I RECENTE SI Ò AGGIUNTO UN ULTERIORE APPROCCIO TERAPEUTICO RAPPRESENTATO DAI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE #HIRURGIA ,A TERAPIA CHIRURGICA Ò CERTAMENTE LA TERAPIA DI SCELTA PER I PAZIENTI AFFETTI DA .3#,# IN STADIO INIZIALE DI MALATTIA .EGLI STADI ) E )) GENERALMENTE Ò SEMPRE POSSIBILE LA RESEZIONE COMPLETA DELLA NEOPLASIA 0ER UNA ACCURATA STADIAZIONE CHIRURGICA E PATOLOGICA Ò NECESSARIA LA LIN FOADENECTOMIA O UN CAMPIONAMENTO DELLE STAZIONI LINFATICHE CHE DRENANO LA NEOPLASIA !L CONTRARIO SORGONO NUMEROSE CONTROVERSIE PER LO STADIO )))! IN CASO DI 4 ANCHE SE IL TUMORE INVADE LOCALMENTE LE STRUTTURE ADIACENTI UNA CHIRURGIA RADICALE Ò ANCORA POSSIBILE LA PRESENZA DI . INVECE PONE IN DISCUSSIONE IL TRATTAMENTO AB INITIO PER LA PROGNOSI GRAVE SOPRAVVIVENZA A ANNI )N TALI CASI PUR SE OPERABILI SAREBBE OPPORTUNA UNA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE 'LI STADI )))" )6 SONO CONSIDERATI INOPERABILI % IMPORTANTE VALUTARE IN UN PAZIENTE CANDIDATO ALLINTERVENTO LO STADIO DELLA MALATTIA LA RISERVA POLMONARE LE PATOLOGIE CONCOMITANTI SOPRATTUTTO CARDIOVASCOLARI AL lNE DI INDIVIDUARE FATTORI DI RISCHIO MAGGIORI CHE CONTROINDICHINO LA TERAPIA CHIRURGICA 5N INTERVENTO RADICALE DOVREBBE SODDISFARE I SEGUENTI CRITERI A RESEZIONE CHE A GIUDIZIO DEL CHIRURGO COMPRENDA TUTTO IL TUMORE VISIBILE B MARGINI DI RESEZIONE MICROSCOPICAMENTE INDENNI C LINFONODI DELLE ZONE DI DRENAGGIO PRINCIPALI MICROSCOPICAMENTE INDENNI DA MALATTIA ) TIPI DI INTERVENTO COMUNEMENTE ESEGUITI SONO LA PNEUMONECTOMIA LA BILOBECTOMIA LA LOBECTOMIA E LA RESEZIONE SEGMENTARIA #ON IL TERMINE hSLEEVE RESECTIONv SI INTENDE LA RESEZIONE SEGMENTARIA DI UN BRONCO PRIN CIPALE CON RICOSTITUZIONE DELLA CONTINUITË TRACHEO BRONCHIALE .EI CASI IN CUI PATOLOGIE CARDIOPOLMONARI CONTROINDICHINO LA LOBECTOMIA E NEI PAZIENTI CON PICCOLE LESIONI PERIFERICHE 4 . PUÛ ESSERE EFFETTUATA UNA SEGMEN TECTOMIA ATIPICA hWEDGE RESECTIONv 3TUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO CHE LE RESEZIONI SUBLOBARI NEI TUMORI CLASSIlCATI COME P4 P. SONO GRAVATE DA UNA ELEVATA FREQUENZA DI RECIDIVE LOCALI MENTRE LA MORTALITË PERIOPERATORIA E LA FUNZIONALITË RESPIRATORIA A SEI MESI DALLINTERVENTO SONO SOVRAPPONIBILI A QUELLE DELLA LOBECTOMIA ,A MORTALITË POST OPERATORIA DI QUESTI INTERVENTI Ò NETTAMENTE DIMINUITA NEGLI ULTIMI ANNI ASSESTANDOSI INTORNO AL PER LA PNEUMONECTOMIA IL PER LA LOBECTOMIA E MENO DELL PER LE RESEZIONI MINORI )N GENERALE CIRCA IL DEI PAZIENTI CHE SI RECA DAL CHIRURGO TORACICO RISULTA OPERABILE DOPO UNA VALUTAZIONE CLINICA E RADIOLOGICA $I QUESTI CIRCA DUE TERZI POSSONO ESSERE RESECATI MENTRE UN TERZO VIENE SOTTOPOSTO A SEMPLICE PRELIEVO DIAGNOSTICO 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA CON INTENTI CURATIVI O PALLIATIVI A 2ADIOTERAPIA CURATIVA ) PAZIENTI CANDIDATI AD UN TRATTAMENTO CURATIVO SONO QUELLI CON .3#,# LOCALIZZATO STADIO ) E )) MA NON SUSCETTIBILI DI INTERVENTO CHIRURGICO PER PATOLOGIE CONCOMITANTI O QUELLI CON STADIO
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))) NON RESECABILE #OMUNQUE NEL ))) STADIO LA RADIOTERAPIA DEVE ESSERE ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA IN UN PROGRAMMA DI TERAPIA COMBINATA ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI DOPO RADIOTERAPIA A SCOPO CURATIVO PER GLI STADI ) E )) NON OPERABILI PER PATOLOGIE CONCOMITANTI Ò DEL INFERIORE A QUELLA OTTENIBILE CON LA SOLA CHIRURGIA !NCORA PIá DELUDENTI SONO I RISULTATI NELLO STADIO ))) DOVE LA SOPRAVVIVENZA AL PRIMO ANNO Ò DEL A ANNI DEL ,A DOSE OTTIMALE IN PRECEDENZA ERA GENERALMENTE CONSIDERATA INTORNO AI 'Y TOTALI MA LA RELAZIONE OSSERVATA TRA DOSE SOMMINISTRATA PROBABILITË DI CONTROLLO DEL TUMORE E TOSSICITË IN STUDI RETROSPETTIVI E RANDOMIZZATI PROSPETTICI HA INDOTTO A RITENERE TRATTAMENTO STANDARD LEROGAZIONE DI 'Y 5NALTRA POSSIBILE INDICAZIONE ALLA RADIOTERAPIA CON INTENTO CURATIVO SONO LE RECIDIVE INTRATORACICHE DOPO SOLA CHIRURGIA ,A SOPRAVVIVENZA A DUE ANNI Ò DEL ED Ò CORRELATA CON IL TEMPO ALLA RECIDIVA INTERVALLO LIBERO DALLA CHIRURGIA ANNO LA SEDE BRONCHIALE LETË ANNI LE CONDIZIONI GENERALI E LISTOLOGIA SQUAMOCELLULARE %FFETTI COLLATERALI ACUTI DELLA RADIOTERAPIA COMPRENDONO ESOFAGITE BRONCHITE ED ERITEMA CUTANEO %FFETTI TARDIVI DOPO MESI DAL TERMINE DEL TRATTAMENTO SONO LA POLMONITE POST ATTINICA E LA SINDROME MIELOPATICA TRANSITORIA SINDROME DI ,HERMITTE !L lNE DI INCREMENTARE LA DOSE PER MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE DELLA NEOPLASIA SONO STATE UTILIZZATE CON DISCRETO SUCCESSO NUOVE TECNICHE QUALI LIPERFRAZIONAMENTO LIPERFRAZIONAMENTO ACCELERATO O LA RADIOTE RAPIA IPERFRAZIONATA ACCELERATA CONTINUA CONTINUOS HYPERFRACTIONATED ACCELERATED RADIATION THERAPY n #(!24 -EDIANTE UNA PIANIlCAZIONE TRIDIMENSIONALE DEL TRATTAMENTO RADIANTE TECNICA $ #24 Ò POSSI BILE UNA MAGGIORE DElNIZIONE DEI VOLUMI BERSAGLIO CON SALVAGUARDIA DEGLI ORGANI CRITICI SENZA INCREMENTO DELLA TOSSICITË CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLA DOSE TOTALE SOMMINISTRATA ALLA NEOPLASIA ) POCHI STUDI CLINICI DI FASE ))) lNORA EFFETTUATI HANNO RIPORTATO RISULTATI ESTREMA MENTE INTERESSANTI EVIDENZIANDO LA POSSIBILITË DI INCREMENTARE LA DOSE lNO A 'Y CON FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE SENZA ACCRESCERE IN MODO SIGNIlCATIVO LA TOSSICITË ) RISULTATI PRELIMINARI RIPORTANO SOPRAVVIVENZE A DUE ANNI DEL ,INCREMENTO DELLA DOSE Ò POS SIBILE ANCHE ATTRAVERSO LA TECNICA DI RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA CHE POTREBBE ESSERE PARTICOLARMENTE UTILE NEI CASI DI PICCOLI TUMORI INOPERABILI PER LA CONTEMPORANEA PRESENZA DI COMORBILITË ,UTILIZZO DI QUESTA METODICA CON PIá AMPIE INDICAZIONI NECESSITA DI CONFERME IN STUDI CLINICI RANDOMIZZATI ,A RADIOTERAPIA INTERNA BRACHITERAPIA Ò UTILIZZATA PER MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE DEI TUMORI NON RESECABILI O NON COMPLETAMENTE RESECATI )L PRINCIPIO SU CUI SI BASA Ò LUTILIZZO DI ISOTOPI ARTIlCIALI COME SORGENTI RADIOATTIVE IN GRADO DI EROGARE DOSI MAGGIORI 'Y DI QUELLE APPLICABILI CON LIRRADIAZIONE ESTERNA E CON MINOR DANNO AI TESSUTI CIRCOSTANTI SANI ,IRRADIAZIONE INTRAOPERATORIA Ò INDICATA IN CASI IN CUI UN TUMORE ILARE Ò STRETTAMENTE ADESO ALLE PRINCIPALI STRUTTURE VASCOLARI O MEDIASTINICHE O IN CASO DI TUMORE CHE INVADE LA PARETE TORACICA LA COLONNA VERTEBRALE PER CUI LA RESEZIONE RADICALE NON Ò POSSIBILE #ONSISTE NELLIMPIANTARE NELLA SEDE DEL TUMORE CAPSULE DI IODIO CHE Ò UN EMETTITORE DI RAGGI GAMMA
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A BASSA ENERGIA ED A LUNGO TEMPO DI DIMEZZAMENTO GIORNI PER CUI PUÛ ESSERE MANIPOLATO CON SICUREZZA ) RISULTATI OTTENUTI CONTROLLO LOCALE NEL DEI TUMORI CM DI DIAMETRO SONO PARAGONABILI A QUELLI CHIRURGICI E SUPERIORI A QUELLI RIPORTATI CON LA RADIOTERAPIA ESTERNA PUR IN ASSENZA DI STUDI CLINICI CONTROLLATI B 2ADIOTERAPIA PALLIATIVA ,A RADIOTERAPIA PALLIATIVA HA COME SCOPO QUELLO DI CONTROLLARE LA SINTOMATOLOGIA CHE LA NEOPLASIA PRIMITIVA EMOTTISI DOLORE SINDROME DI 0ANCOAST SINDROME MEDIASTINICA ECC O LE METASTASI DOLORE DA METASTASI OSSEE LOCALIZZAZIONE INTRACRANICHE ECC POSSONO DETERMINARE MIGLIORANDO COSÖ LA QUALITË DELLA VITA ,A DOSE IMPIEGATA VARIA IN RELAZIONE ALLA SEDE DA IRRADIARE DA 'Y IN SETTIMANA A 'Y IN n SETTIMANE .EGLI ULTIMI ANNI VI Ò STATA LINTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DELLA RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA CHE TROVA INDICAZIONE PERÛ IN ASSOCIAZIONE ALLIRRADIAZIONE PANENCE FALICA NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE METASTASI CEREBRALI IN GENERE UNICHE #HEMIOTERAPIA µ IL TRATTAMENTO GENERALMENTE UTILIZZATO NEGLI STADI AVAN ZATI DEL .3#,# "EN QUATTRO META ANALISI HANNO EVIDENZIATO UN VANTAGGIO PICCOLO MA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO SETTIMANE IN SOPRAVVIVENZA MEDIANA PER LA POLICHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO VERSO LA SOLA TERA PIA DI SUPPORTO NELLA MALATTIA AVANZATA )NOLTRE STUDI CLINICI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO UN VANTAGGIO PER LA CHEMIOTERAPIA ANCHE IN TERMINI DI QUALITË DI VITA CON UN BUON CONTROLLO DEI SINTOMI LEGATI AL TUMORE A !GENTI SINGOLI 'LI AGENTI SINGOLI CHE PRIMA DEGLI ANNI HANNO MOSTRATO IN MEDIA UNATTIVITË SUPERIORE AL SONO IFOSFAMIDE MI TOMICINA # CISPLATINO VINDESINA E VINBLASTINA .ELLA 4ABELLA Ò INDICATO IL RANGE DELLE PERCENTUALI DI RISPOSTE OSSERVATE NEI VARI STUDI µ DA SPECIlCARE CHE PER I NUOVI FARMACI SI OSSERVANO PERCENTUALI TALORA INFERIORI MA PIá ATTENDIBILI RISPETTO AL PASSATO PER IL MIGLIORAMENTO DELLA METODOLOGIA APPLICATA B #HEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE .EGLI ANNI LE ASSOCIAZIONI PIá UTILIZZATE A DUE FARMACI SONO STATE IL 0% CISPLATINO ETOPOSIDE ED IL 06 CISPLATINO VINDESINA )N UNA REVISIONE DELLA LETTERATURA DI UNAMPIA SERIE DI STUDI DI FASE )) Ò STATA EVIDENZIATA UNA PERCENTUALE DI RISPOSTA DEL PER IL 06 E DEL PER IL 0% CON TOSSICITË LIMITATA !LLO SCOPO DI CERCARE DI MIGLIORARE I RISULTATI OTTENUTI CON I REGIMI A DUE FARMACI VI SONO STATI NUMEROSI STUDI DI FASE )) CHE HANNO AGGIUNTO UN 4ABELLA 0RINCIPALI FARMACI ATTIVI NEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE !NNI
2/
!NNI
2/
!NNI
2/
#ICLOFOSFAMIDE
#ISPLATINO
6INORELBINA
%TOPOSIDE
#ARBOPLATINO
'EMCITABINA
-ITOMICINA #
4ENIPOSIDE
4OPOTECAN
$OXORUBICINA
)FOSFAMIDE
)RINOTECAN
-ETHOTREXATE
%PIRUBICINA
0ACLITAXEL
,OMUSTINA
6INDESINA
$OCETAXEL
2/ RISPOSTE OBIETTIVE
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TERZO FARMACO ATTIVO OTTENENDO RISPOSTE PIá ELEVATE INTORNO AL E SOPRAVVIVENZE MEDIANE INCORAGGIANTI .UMEROSI SONO STATI GLI STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO CONFRONTATO GLI SCHEMI A DUE FARMACI CONTRO I REGIMI A TRE SENZA MOSTRARE VANTAGGI STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVI IN TERMINI DI RISPOSTE E SOPRAVVIVENZA A FAVORE DELLUNA O DELLALTRA ASSO CIAZIONE 3OLO IN UNO STUDIO ITALIANO LE ASSOCIAZIONI A TRE FARMACI -60 MITOMICINA # VINDESINA CISPLATINO E -)0 MITOMICINA # IFOSFAMIDE E CISPLATINO SI SONO DIMOSTRATI SUPERIORI AL 0% ,-60 HA DETERMINATO DELLE RISPOSTE OBIETTIVE VARIABILI TRA IL ED IL IN MEDIA DEL )L -)0 HA PRODOTTO ANCHESSO RISPOSTE TRA IL ED IL IN MEDIA DEL 0ER QUANTO RIGUARDA IL DOSAGGIO PIá EFlCACE DEL CISPLATINO SI RITIENE CHE NON VI SIANO DIFFERENZE IN TERMINI DI RISULTATI PER DOSI UGUALI O SUPERIORI A MGM£ 0ER RIDURRE LA TOSSICITË RENALE E RENDERE PIá PRATICA LA SOMMINISTRAZIONE IL CISPLATINO Ò STATO SOSTITUITO IN SCHEMI CHEMIOTERAPICI DAL CARBOPLATINO LA CUI PRINCIPALE TOSSICITË Ò EMATOLOGICA ,E ASSOCIAZIONI CHEMIOTERAPICHE PIá UTILIZZATE SONO STATE IL #% CARBOPLATINO ETOPOSIDE CON IL DI RISPOSTE IL #6 CARBO PLATINO VINORELBINA CHE HA OTTENUTO RISULTATI CONTRADDITTORI CON RISPOSTE TRA IL ED IL L)#% IFOSFAMIDE CARBOPLATINO ETOPOSIDE CON RISPOSTE TRA IL ED IL 0UR SEMBRANDO ESSERCI PER IL CARBOPLATINO UNA ATTIVITË INFERIORE COME AGENTE SINGOLO DUE STUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO UNA EQUIVALENZA TRA CISPLATINO E CARBOPLATINO IN SCHEMI DI COMBINAZIONE ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA ANCHE IN STADI PIá PRECOCI DI MALATTIA NELLAMBITO DI UNA BEN DElNITA STRATEGIA TERAPEUTICA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O NEO ADIUVANTE C .UOVI FARMACI .EGLI ULTIMI ANNI NUMEROSI NUOVI FARMACI ATTIVI NEL .3#,# SONO ENTRATI NELLA PRATICA CLINICA ,A VINORELBINA IN MONOCHE MIOTERAPIA HA PRODOTTO IL DI RISPOSTE OBIETTIVE ED UNA MODESTA TOSSICITË ,ASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E VINORELBINA HA DETERMINATO IL DI RISPOSTE E COSA PIá IMPORTANTE SI Ò DIMOSTRATO SUPERIORE ANCHE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA ALLO SCHEMA 06 DI GENERAZIONE PRECEDENTE %SSA PERÛ Ò STATA GRAVATA DA TOSSICITË EMATOLOGICA IMPORTANTE PERTAN TO ALTRI STUDI HANNO MODIlCATO LA SCHEDULA CON INTENTO DI RIDURRE LA TOSSICITË 'RAZIE ALLA SUA ELEVATA LIPOlLICITË LA VINORELBINA PUÛ ESSERE ASSORBITA ANCHE PER VIA ORALE CON UNA BIODISPONIBILITË MEDIAMENTE DEL PICCO DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA RAGGIUNTO IN ORE ED EMIVITA TERMINALE SIMILE A QUELLA DEL FARMACO SOMMINISTRATO PER VIA PARENTERALE ,A DOSE ORALE RACCOMANDATA Ò DI MGM£ NEI GIORNI E SEGUITI DA MGM£ ALLA SETTIMANA 3INTOMI GASTROENTERICI QUALI NAUSEA VOMITO DIARREA E STOMATITE POSSONO ESSERE PIá MARCATI CON LA SOMMINISTRAZIONE ORALE DEL FARMACO MA CON IL VANTAGGIO DELLASSENZA DI mEBITI E DOLORE NELLA SEDE DI INFUSIONE )N UNO STUDIO LA FORMULAZIO NE ORALE DELLA VINORELBINA Ò STATA CONFRONTATA CON QUELLA ENDOVENOSA IN PAZIENTI AFFETTI DA .3#,# AVANZATO 4ALE STUDIO SEPPUR DI FASE )) RANDOMIZZATO HA MOSTRATO UNA RISPOSTA OBIETTIVA SIMILE CON LA STESSA SOPRAVVIVENZA )L PACLITAXEL HA DETERMINATO IN MONOCHEMIOTERAPIA DAL AL DI RISPOSTE )N ASSOCIAZIONE Ò STATO TESTATO SOPRATTUTTO CON IL CISPLATINO E CON IL CARBOPLATINO #OL PRIMO REGIME SI Ò EVIDENZIATA UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE IN MEDIA DEL !NCHE LA ASSOCIAZIONE
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DI PACLITAXEL E CARBOPLATINO HA DETERMINATO RISULTATI INTERESSANTI MA SOVRAPPONIBILI A QUELLI RIPORTATI CON ALTRI REGIMI EFlCACI %NTRAMBE LE COMBINAZIONI SONO ANCORA OGGETTO DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI ,A GEMCITABINA IN MONOCHEMIOTERAPIA IN STUDI DI FASE )) HA PRODOTTO RISPOSTE TRA IL ED IL .UMEROSI STUDI DI FASE )) HANNO RIPORTA TO INTERESSANTI RISULTATI DELLASSOCIAZIONE DI GEMCITABINA E CISPLATINO CON RISPOSTE TRA IL ED IL )N STUDI DI FASE ))) LASSOCIAZIONE HA CONFERMATO LEFlCACIA CON PERCENTUALI DI RISPOSTA DEL )N PARTICOLARE UNO STUDIO ITALIANO HA EVIDENZIATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI RISPOSTE DI CISPLATINO PIá GEMCITABINA VERSO LO SCHEMA DI GENERAZIONE PRECEDENTE -)0 4RA I NUOVI FARMACI RICORDIAMO ANCORA IL DOCETAXEL E LIRINOTECAN ENTRAMBI CON CIRCA IL DI RISPOSTE OBIETTIVE IN MONO CHEMIOTERAPIA )N PARTICOLARE IL DOCETAXEL IN MONOCHEMIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA HA DIMOSTRATO UN SIGNIlCATIVO PROLUNGA MENTO DELLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLA MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO )L PEMETREXED MULTI TARGET ANTIFOLATE -4! Ò UN NUOVO FARMACO CHE HA RIPORTATO INTERESSANTI RISULTATI IN MONOCHEMIOTERAPIA RISPOSTE OBIETTIVE DEL ED IN COMBINAZIONE CON IL CISPLATINO RISPOSTE OBIETTIVE DEL CON SCARSA TOSSICITË !LTRO FARMACO INTERESSANTE Ò LOXALIPLATINO CHE HA DETERMINATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL IN PAZIENTI NON PRETRATTATI 'LOBALMENTE LA POLICHEMIOTERAPIA CON COMBINAZIONI DI NUOVA GENE RAZIONE DETERMINA SOPRAVVIVENZE MEDIANE SOVRAPPONIBILI PER I VARI SCHEMI DI CIRCA MESI )NFATTI UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO DALL%#/' HA CONFRONTATO QUATTRO TRA GLI SCHEMI PIá UTILIZZATI NEL MONDO COMPRENDENTI CISPLATINO O CARBOPLATINO UN FARMACO DI NUOVA GENERAZIONE RANDOMIZZANDO OLTRE PAZIENTI ,A RISPOSTA GLOBALE Ò STATA DEL LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI E LA SOPRAVVIVENZA A E ANNI DEL E RISPETTIVAMENTE ,A SO PRAVVIVENZA Ò STATA SUPERIORE NEI PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS d RISPETTO AI PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS .ON SI SONO EVIDENZIATE DIFFERENZE STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVE TRA I BRACCI DI TRATTAMENTO .UOVE PROSPETTIVE DI CHEMIOTERAPIA SONO SCHEMI CHEMIOTERAPICI SENZA CISPLATINO E NUOVI SCHEMI A TRE FARMACI .EL PRIMO CASO LO SCOPO Ò DI DISPORRE DI UN TRATTAMENTO ATTIVO E POCO TOSSICO CHE POSSA DETERMINA RE IN PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA CON PERFORMANCE STATUS UNA BUONA QUALITË DI VITA 'LI SCHEMI PIá PROMETTENTI SONO COSTITUITI DALLE ASSOCIAZIONI DI GEMCITABINA VINORELBINA GEMCITABINA PACLITAXEL E GEMCITABINA DOCETAXEL .EL SECONDO CASO LO SCOPO Ò DI AVERE SCHEMI PIá ATTIVI UTILIZZANDO PIá NUOVI FARMACI IN COMBINAZIONE ,A TOSSICITË IN TALI CASI Ò MAGGIORE 4RA GLI SCHEMI PIá ATTIVI VI Ò LASSOCIAZIONE DI CARBOPLATINO GEMCITABINA E PACLITAXEL )N CONCLUSIONE OGGI DISPONIAMO DI UNA SERIE DI FARMACI ATTIVI CON ALCUNE COMBINAZIONI CHEMIOTERAPICHE CHE DETERMINANO RISULTATI SO VRAPPONIBILI IN TERMINI DI RISPOSTA E SOPRAVVIVENZA !TTUALMENTE NON ESISTE NEL .3#,# UNO SCHEMA CHEMIOTERAPICO STANDARD MA PIá SCHEMI CON UGUALE EFlCACIA D 4ERAPIA DI SECONDA LINEA 5NELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI RICADE DOPO UNA PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO )N MOLTI CASI SI TRATTA DI PAZIENTI
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CON ANCORA UN BUON PERFORMANCE STATUS E SPESSO MOTIVATI A ESSERE ULTERIORMENTE TRATTATI &ATTORI PROGNOSTICI CHE POSSONO ESSERE CONSI DERATI PER UN TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA SONO LA RISPOSTA AL PRIMO TRATTAMENTO E LISTOLOGIA 0ER QUANTO CONCERNE LA RISPOSTA AL PRIMO TRATTAMENTO NON CI SONO DATI DElNITI MA Ò PROBABILE CHE VI SIANO MIGLIORI PROBABILITË DI RISPOSTA AD UNA TERAPIA DI SALVATAGGIO IN CASO DI PROGRESSIONE AVVENUTA DOPO MESI DAL PRECEDENTE TRATTAMENTO SO PRATTUTTO SE A BASE DI CISPLATINO 0ER QUANTO CONCERNE LISTOTIPO SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE PIá FAVOREVOLI IN CASO DI ADENOCARCINOMA ,E RISPOSTE AD UNA TERAPIA DI SALVATAGGIO SONO GENERALMENTE PIá BASSE RISPETTO A QUELLE RIPORTATE CON UN TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA .ELLA SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO Ò PROBABILE CHE LE COMBINAZIONI SIANO MENO TOLLERATE RISPETTO ALLE MONOCHEMIOTERAPIE !L MOMENTO LUNICO FARMACO CHE HA AVUTO LAPPROVAZIONE PER IL TRATTAMENTO DEL .3#,# IN SECONDA LINEA Ò IL DOCETAXEL )NFATTI Ò STATO DIMOSTRATO IN DUE STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) CHE IL DOCETAXEL USATO IN MONOCHEMIOTERAPIA Ò IN GRADO DI PROLUNGARE SIGNIlCATIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA DEI PA ZIENTI CON MALATTIA AVANZATA TRATTATA IN SECONDA LINEA 2ECENTEMENTE IL PEMETREXED IN UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO IN SECONDA LINEA DI COMPARAZIONE CON IL DOCETAXEL HA MOSTRATO UNA PARI EFlCACIA MA UNA NETTA MINORE TOSSICITË RISPETTO AL DOCETAXEL 3TRATEGIA TERAPEUTICA A 3TADIO )n)) )N QUESTI STADI CHE RAPPRESENTANO IL ALLA DIAGNOSI LA TERAPIA CHIRURGICA Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI PER I PAZIENTI CON STADIO ) RADICALMENTE OPERATI Ò DEL lNO AL IN CASO DI 4.- MENTRE Ò DEL NELLO STADIO )) )N PRESENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE LA RADIOTERAPIA POST OPERATO RIA PUR RIDUCENDO LE RECIDIVE LOCALI NON OFFRE VANTAGGI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA ,UTILIZZO DI UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE IN QUESTO STADIO Ò TUTTORA OGGETTO DI STUDIO PER CUI LA SUA SOMMINISTRAZIONE Ò INDICATA SOLO NELLAMBITO DI STUDI CLINICI CONTROLLATI 2ECENTEMENTE SONO STATI PRESENTATI I RISULTATI lNALI DI UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CON SCHEMI CONTENENTI CISPLATINO CHE HANNO MOSTRATO UN VANTAGGIO DELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL A FAVORE DELLA CHEMIOTERAPIA !NCHE SE SI TRATTA DI UNA PICCOLA PERCENTUALE IL VANTAGGIO Ò STATO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO 3OLO UNA META ANALISI TRA LALTRO GIË PIANIlCATA DI TUTTI GLI STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIOTE RAPIA ADIUVANTE POTRË DARE MAGGIORI INDICAZIONI 3TUDI CLINICI SONO INVECE ATTUALMENTE IN CORSO PER DElNIRE IL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE PER CICLI NEGLI STADI PRECOCI CON LESCLUSIONE DEGLI STADI 4 . )! B 3TADIO )))! ) PAZIENTI ALLO STADIO )))! CON COINVOLGIMENTO LINFO NODALE )))!. MINIMO E INIZIALMENTE OPERABILI SONO CANDIDATI AD UNA CHIRURGIA RADICALE PRECEDUTA DA UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPEUTICO NEOADIUVANTE )NFATTI Ò STATA DIMOSTRATA UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE E CHIRURGIA RI SPETTO A QUELLI TRATTATI CON LA SOLA CHIRURGIA .EI CASI CON STADIO )))!. INIZIALMENTE INOPERABILI DIVERSI STUDI DI FASE )) CON CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE HANNO RIPORTATO DAL AL DI RISPOSTE OBIETTIVE CON
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IL DI RISPOSTE COMPLETE PATOLOGICHE PERCENTUALI DI RESECABILITË VARIABILI TRA IL ED IL CON SOPRAVVIVENZA MEDIANA TRA E MESI PER I PAZIENTI OPERATI RADICALMENTE 3ONO IN CORSO STUDI CLINICI RANDOMIZZATI CHE VALUTANO IN PAZIENTI CON NEOPLASIA DIVENUTA RESECA BILE DOPO CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SE LA CHIRURGIA DETERMINA UN REALE VANTAGGIO RISPETTO ALLA RADIOTERAPIA STANDARD ,ASSOCIAZIONE DI RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIE NON HA MOSTRATO VANTAGGI RISPETTO ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE C 3TADIO )))" .ELLAMBITO DELLO STADIO )))" LINSIEME DEGLI STADI ))) RAP PRESENTANO IL ALLA DIAGNOSI I PAZIENTI A PROGNOSI MIGLIORE VANNO DISTINTI DA QUELLI A CATTIVA PROGNOSI PRESENZA DI VERSAMENTO PLEURICO EO LINFONODI SOVRACLAVEARI .EL PRIMO CASO IL TRATTAMENTO DI SCELTA Ò RAPPRESENTATO DALLA COMBINAZIONE DI RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA )NFATTI DIVERSI STUDI CLINICI E UNA METANALISI HA DIMOSTRATO LA SUPERIO RITË IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA DEL TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO RADIOTERAPICO RISPETTO ALLA SOLA RADIOTERAPIA 6I SONO DIVERSE MODALITË DI COMBINAZIONE CHEMIOTERAPIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA PIá MONOCHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE A SCOPO RADIOSENSIBILIZZANTE RA DIOTERAPIA PIá POLICHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE !D OGGI IL TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO RADIOTERAPICO SI Ò MOSTRATO SUPERIORE IN TERMINI DI EFlCACIA ANCHE SE PIá TOSSICO ) PAZIENTI )))" A PROGNOSI SFAVOREVOLE INVECE SONO SOLITAMENTE ASSOCIATI AI PAZIENTI CON STADIO )6 CIRCA DEI CASI ALLA DIAGNOSI E SEGUONO LO STESSO ITER TERAPEUTICO D 3TADIO )6 .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL TRATTAMENTO PRIMARIO Ò LA CHEMIOTERAPIA TRANNE IN ALCUNI CASI SELEZIONATI QUANDO Ò PRESENTE UNA METASTASI UNICA AD ESEMPIO CEREBRALE DOVE PUÛ ESSERE ATTUATO UN TRATTAMENTO CHIRURGICO RADICALE SIA SUL PRIMITIVO CHE SULLA METASTASI 'ENERALMENTE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO Ò RISERVATO AI PAZIENTI IN BUONE CONDIZIONI GENERALI CON PERFORMANCE STATUS d OPPURE IN PARTICOLARI CASI SELEZIONATI LOBIETTIVO PRIMARIO ESSENDO QUELLO DI MIGLIORARE LA SOPRAVVIVENZA E LA QUALITË DI VITA MEDIANTE CONTROLLO DEI SINTOMI .EI PAZIENTI CHE DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA OTTENGONO UNA RISPOSTA OBIETTIVA PUÛ ESSERE UTILE CONTINUARE LA TERAPIA lNO AD UN MASSIMO DI CICLI 3CHEMI CHEMIOTERAPICI A BASE DI CISPLATINO DOVREB BERO ESSERE PREFERITI IN PRIMA LINEA )NFATTI RECENTI STUDI RANDOMIZZATI HANNO MOSTRATO UN TREND DI VANTAGGIO A FAVORE DI SCHEMI CONTENENTI PLATINO RISPETTO A COMBINAZIONI SENZA PLATINO 3CHEMI SENZA PLATINO O LA MONOCHEMIOTERAPIA DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI PER PAZIENTI CON CONDIZIONI GENERALI NON OTTIMALI NEI QUALI SI TEME UNA TOSSICITË GRAVE )N ASSENZA DI UN TRATTAMENTO STANDARD SICURAMENTE SUPERIORE AGLI ALTRI LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO O CARBOPLATINO CON UNA DELLE NUOVE MOLECOLE Ò DIVENTATO LO SCHEMA DI RIFERIMENTO .ELLA SCELTA DELLO SCHEMA TERAPEUTICO A PARITË DI EFlCACIA DOVREBBERO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE LENTITË DEGLI EFFETTI COLLATERALI PREVISTI LA FACILITË DI SOMMINISTRAZIONE ED IL COSTO DEI FARMACI !L MOMENTO ANCHE SE I DATI NON SONO DElNITIVI NON Ò STATO EVIDENZIATO ALCUN SICURO VANTAGGIO PER GLI SCHEMI A TRE FARMACI .ONOSTANTE I RISULTATI OTTENUTI NEGLI ULTIMI ANNI POSSIAMO DIRE CHE ATTUALMENTE LA CHEMIOTERAPIA HA RAGGIUNTO UN PLATEAU NEL TRATTAMENTO DEL .3#,# IN FASE AVANZATA
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4ERAPIA DELLE COMPLICANZE .UMEROSE COMPLICAZIONI CHE SI ACCOMPAGNA NO AL .3#,# RICHIEDONO UN TRATTAMENTO DI URGENZA 4RA LE PIá FREQUENTI Ò LA SINDROME MEDIASTINICA OSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE CHE VIENE TRATTATA CON RADIOTERAPIA 'YDIE PER GIORNI ASSOCIATA AD OPPORTUNA TERAPIA CORTISONICA DIURETICA ED OSSIGENOTERAPIA !NALOGAMENTE LA SINDROME DI 0ANCOAST RICHIEDE UN TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ASSOCIATO A TERAPIA MEDICA ,A COMPARSA DI SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA IMPROVVISA Ò SPESSO COLLEGATA ALLA PRESENZA DI METASTASI CEREBRALI CHE IL PIá DELLE VOLTE SONO MULTIPLE E RICHIEDONO UN TRATTAMENTO RADIANTE PALLIATIVO IN ASSOCIAZIONE A TERAPIA ANTIEDEMIGENA CON CORTISONICI E DIURETICI COMPRESI QUELLI OSMOTICI 0ARTICOLARMENTE FREQUENTE Ò LA PRESENZA DI VERSAMENTO PLEURICO CHE SPESSO UNA VOLTA DRENATO TENDE A RECIDIVARE )N TAL CASO Ò INDICATA LA PLEURODESI UTILIZZANDO FARMACI ANTINEOPLASTICI COME BLEOMICINA INTERFERONE INTERLEUKINA O IL TALCO INTRAPLEURICO 0Iá RARO Ò IL VERSAMENTO PERICARDICO IL CUI TRATTAMENTO Ò BASATO SUL DRENAGGIO SEMPLICE O SEGUITO DALLA SCLEROSI DEL PERICARDIO O DALLA CREAZIONE DI UNA lNESTRA PLEURO PE RICARDICA PER IL DRENAGGIO CONTINUO 4ERAPIA DELLANZIANO )L CARCINOMA DEL POLMONE INSORGE NEL DEI CASI IN PAZIENTI CON PIá DI ANNI E NEL IN PAZIENTI ULTRASETTANTENNI #ON LAUMENTO DELLA VITA MEDIA E QUINDI CON LAUMENTO DELLA POPO LAZIONE ANZIANA TALE PROBLEMATICA ASSUME SEMPRE PIá IMPORTANZA 'LI ANZIANI IN GENERE SONO ESCLUSI DAGLI STUDI CLINICI ED ANCHE NELLA PRATICA CLINICA DIFlCILMENTE VENGONO CONSIDERATI ELEGGIBILI PER TRATTAMENTI CHE MIOTERAPICI AGGRESSIVI CONTENENTE CISPLATINO %SSI PRESENTANO IN GENERE UNA MINORE TOLLERABILITË AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CHE PUÛ ESSERE SPIEGATA DALLA PROGRESSIVA RIDUZIONE FUNZIONALE DORGANO RIDOTTA RISERVA MIDOLLARE RIDUZIONE DELLA FUNZIONALITË RENALE EPATICA CARDIACA E DALLA PRESENZA DI PATOLOGIE CONCOMITANTI PER LO PIá CARDIOVASCOLARI µ UTILE COMUNQUE VALUTARE NON TANTO LETË CRONOLOGICA QUANTO LETË BIOLOGICA AL lNE DI EFFETTUARE UN TRATTAMENTO ADEGUATO )N GENERE LITER TERAPEUTICO Ò LO STESSO CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA UTILIZZATO NEI PAZIENTI PIá GIOVANI SE LETË BIOLOGICA LO CONSENTE 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTE RAPIA ALCUNI AUTORI IN UNO STUDIO RETROSPETTIVO HANNO ANALIZZATO I DATI DI PAZIENTI AFFETTI DA .3#,# AVANZATO RISCONTRANDO CHE CON LAUMENTO DELLETË DEI PAZIENTI AUMENTAVA IL NUMERO DELLE MORTI PRECOCI LEGATI ALLA CHEMIOTERAPIA CON CISPLATINO µ STATO PERTANTO SUGGERITO DI USARE MOLTA CAUTELA NEL TRATTARE CON SCHEMI CONTENENTI CISPLATINO I PAZIENTI DI ETË ANNI 6ECCHI FARMACI IN MONOCHEMIOTERAPIA O IN ASSOCIAZIONE HANNO DE TERMINATO RISULTATI INSODDISFACENTI ,A VINORELBINA E LA GEMCITABINA HANNO DIMOSTRATO UN BUON PROlLO DI TOLLERABILITË )N UNO STUDIO RANDOMIZZATO DENOMINATO %LDERLY ,UNG CANCER 6INORELBINE )TALIAN 3TUDY %,6)3 CHE HA CONFRONTATO LA VINORELBINA IN MONOCHEMIOTERAPIA VERSO LA SOLA TERAPIA DI SUPPORTO IN PAZIENTI CON ETË ANNI AFFETTI DA .3#,# STADIO )))" )6 Ò STATO RIPORTATO UN VANTAGGIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA E DI QUALITË DELLA VITA PER IL GRUPPO TRATTATO CON VINORELBINA 2ECENTEMENTE LO STESSO GRUPPO HA CONDOTTO UN NUOVO STUDIO RANDOMIZZATO DENOMINATO -ULTICENTER )TALIAN ,UNG CANCER %LDERLY 3TUDY -),%3 IN CUI LA COMBINAZIONE DI GEMCITABINA E VINORELBINA Ò STATA CONFRONTATA CON I DUE FARMACI SOMMINISTRATI SINGOLARMENTE ,O STUDIO HA RANDOMIZZATO
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OLTRE PAZIENTI ANZIANI SENZA RIPORTARE ALCUNA DIFFERENZA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE PROGRESSIONE LIBERA DA MALAT TIA QUALITË DI VITA E SOPRAVVIVENZA GLOBALE TRA LA MONOCHEMIOTERAPIA E LA POLICHEMIOTERAPIA 0ERTANTO AL MOMENTO LA MONOCHEMIOTERAPIA RIMANE LO STANDARD DI TRATTAMENTO PER I PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA .3#,# AVANZATO ,A SCELTA DEL SINGOLO FARMACO DOVREBBE ESSERE EFFETTUATA TENENDO CONTO DEL PROlLO DI TOSSICITË DELLA FARMACOCINETICA DELLA FUNZIONALITË DORGANO DEL PAZIENTE E DELLE COMORBILITË 4ERAPIA IN PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS ,A CHEMIOTERAPIA CON SCHEMI CONTENENTI CISPLATINO RESTA IL TRATTAMENTO DI SCELTA NEI PAZIENTI CON .3#,# AVANZATO MA PREFERIBILMENTE CON UN 03 d 0ER I PAZIENTI CON 03 NON CÒ UN CONSENSO GENERALE SUL TRATTAMENTO PIá APPROPRIATO !L MOMENTO NON CI SONO STUDI PROSPETTICI SPECIlCAMENTE DISEGNATI PER TALI PAZIENTI ,A MAGGIOR PARTE DEI DATI OGGI DISPONIBILI DERIVANO DA ANALISI RETROSPETTIVE DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI IN CUI VENIVANO ARRUOLATI PA ZIENTI CON 03 d ,A PERCENTUALE DI QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI CHE VIENE ARRUOLATA IN TALI STUDI Ò DI CIRCA IL NETTAMENTE INFERIORE RISPETTO ALLA PERCENTUALE CHE SI INCONTRA NELLA PRATICA CLINICA )N PARTICOLARE Ò STATO INTERROTTO LARRUOLAMENTO DI PAZIENTI CON 03 NELLO STUDIO %#/' CHE CONFRONTAVA SCHEMI TRA I PIá UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA PER UNA MAGGIORE TOSSICITË RISCONTRATA NEI PRIMI PAZIENTI CON BASSO 03 ARRUOLATI #IÛ Ò CONFERMATO DA DATI RETROSPETTIVI DI ALTRI STUDI CLINICI !TTUALMENTE IN QUESTI PAZIENTI LA MONOCHEMIOTERAPIA SEMBRA ESSERE LOPZIONE TERAPEUTICA PIá RAGIONEVOLE 4ERAPIA MOLECOLARE ,A CONOSCENZA SEMPRE PIá APPROFONDITA DEI MEC CANISMI MOLECOLARI ALLA BASE DELLE NEOPLASIE POLMONARI HA CONSENTITO DI SVILUPPARE NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI ) BERSAGLI MOLECOLARI OGGETTO DI STUDIO SONO NUMEROSI QUELLI IN FASE PIá AVANZATA NELLA RICERCA CLINICA SONO RAPPRESENTATI DAI MODULATORI DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE DAGLI AGENTI ANTIANGIOGENETICI E DALLA TERAPIA GENICA ,A 4ABELLA RIASSUME I PRINCIPALI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE E LO STADIO DI SVILUPPO CLINICO PER IL TRATTAMENTO DEL .3#,# A -ODULATORI DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE ,ASSE FATTORE DI CRESCITA RECETTORE PUÛ GIOCARE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA DEREGOLAZIONE DELLA CRESCITA ASSOCIATA AL TUMORE POLMONARE IN PARTICOLARE PER QUANTO RIGUAR DA UNALTERATA ESPRESSIONE DI %'&2 E DI (%2 :$ GElTINIB E /3) ERLOTINIB INIBISCONO SELETTIVAMENTE LATTIVITË TIROSINCHINASICA DI %'&2 )L LORO EFFETTO ANTIPROLIFERATIVO Ò ESCLUSIVAMENTE CITOSTATICO E SONO SOMMINISTRATI ORALMENTE !MPI STUDI DI FASE )) HANNO RIPORTA TO COME AGENTI SINGOLI INTERESSANTI RISULTATI IN PAZIENTI PESANTEMENTE PRETRATTATI 3FORTUNATAMENTE GLI STUDI RANDOMIZZATI IN PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO CON GElTINIB E ERLOTINIB IN COMBINAZIONE CON SCHEMI CHEMIOTERAPICI A BASE DI PLATINO NON HANNO RIPORTATO ALCUN VANTAGGIO PER LASSOCIAZIONE CON IL FARMACO A BERSAGLIO MOLECOLARE !NCHE CON IL TRASTUZUMAB SONO STATI CONDOTTI STUDI CLINICI DI FASE )) E ))) SIA COME AGENTE SINGOLO CHE IN COMBINAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA RIPORTANDO IN QUESTULTIMO CASO RISULTATI NEGATIVI B )NIBITORI DELLA CICLOOSSIGENASI #/8 ,E #/8 SONO GLI ENZIMI RESPONSABILI DELLA CONVERSIONE DELLACIDO ARACHIDONICO IN PROSTAGLAN
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4ABELLA &ARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE &ARMACO
&ASE DI STUDIO
#OMMENTI
)NIBITORI DEL RECETTORE DELL%'& )NIBITORI DELLA TIROSINCHINASI :$ )RESSA /3) 4ARCEVA !NTICORPI MONOCLONALI # #ETUXIMAB
))) #4 ))) #4
.EGATIVO )N CORSO
)) #4
)N CORSO
!NTICORPI MONOCLONALI ANTI (%2 4RASTUZUMAB (ERCEPTIN
))
.EGATIVO
)NIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI 2 :ARNESTRA 3#(
)) )) #4
.ESSUNA RISPOSTA )N CORSO
)NIBITORI DELLA --0 -ARIMASTAT 0RINOMASTAT !'
))) #4 ))) #4
.EGATIVO .EGATIVO
)NIBITORI DELLANGIOGENESI .EOVASTAT !% "-3 ,9 2HU-AB 6%'& 4ALIDOMIDE :$
))) #4 ))) #4 ))2 #4 ))) #4 ))) #4 ))2
)N CORSO )N CORSO )N CORSO )N CORSO )N CORSO )N CORSO
/LIGONUCLEOTIDI ANTISENSO )3)3 ,9 !FlNITAK
))) #4 ))) #4
)N CORSO )N CORSO
)NIBITORI DELLE CICLOOSSIGENASI 2OFECOXIB #ELECOXIB
))) #4 ))
)N CORSO )N CORSO
)NIBITORI DELLE LIPOOSSIGENASI ,9 :ILUTIN
))2 #4 ))2 #4
)N CORSO )N CORSO
%'& EPIDERMAL GROWTH FACTOR #4 CHEMIOTERAPIA --0 METALLOPROTEINASI ))2 FASE )) RANDOMIZZATO
DINE %SISTONO ALMENO ISOFORME DI #/8 #/8 COSTITUTIVAMENTE ESPRESSA IN NUMEROSI TESSUTI UMANI E #/8 NON COSTITUTIVAMENTE ESPRESSA MA FREQUENTEMENTE INDOTTA DA MITOGENI CITOCHINE CARCINO GENI E FATTORI DI CRESCITA ,A #/8 SVOLGE UN RUOLO DI RILIEVO NELLA TUMORIGENESI MEDIANTE LA STIMOLAZIONE DELLANGIOGENESI LINIBIZIONE DELLAPOPTOSI E DELLA SORVEGLIANZA IMMUNITARIA %SSA Ò IPERESPRESSA IN VARI TUMORI UMANI TRA CUI IL .3#,# )N NUMEROSI STUDI PRECLINICI LINI BIZIONE DI #/8 HA PRODOTTO UNA RIDUZIONE DELLA CRESCITA TUMORALE SIA IN VIVO CHE IN VITRO !TTUALMENTE SONO IN USO NELLA PRATICA CLINICA DUE ANTI #/8 CELECOXIB E ROFECOXIB 1UESTI FARMACI SONO UTILIZZATI COME ANTIDOLORIlCI ED ANTIINlAMMATORI AVENDO DIMOSTRATO IN STUDI
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RANDOMIZZATI IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE UNA RIDOTTA TOSSICITË GASTRICA RISPETTO AGLI ANTIINlAMMATORI CLASSICI )N STUDI DI FASE )) NEL TRATTAMENTO DEL .3#,# LA SOMMINISTRAZIONE DI QUESTI FARMACI HA PRO DOTTO INTERESSANTI RISULTATI µ IN CORSO UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE ))) IN CUI SI VALUTA LAGGIUNTA DEL ROFECOXIB ALLA COMBINAZIONE CISPLATINO GEMCITABINA STUDIO '%#/ C !GENTI ANTIANGIOGENETICI ,ANGIOGENESI Ò UN PROCESSO ESSENZIALE PER LA CRESCITA TUMORALE E LINSORGENZA DI METASTASI 3ONO OGGETTO DI STUDIO NEL .3#,# AVANZATO IL MARIMASTAT E IL "!9 INIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI CON AZIONE ANTIMETASTATICA E ANTIANGIOGENETICA 0URTROPPO NONOSTANTE I BUONI RISULTATI RIPORTATI NEGLI STUDI PRECLINICI TUTTI GLI STUDI RANDOMIZZATI NON HANNO RIPORTATO ALCUN BENElCIO RISPETTO AD UN TRATTAMENTO CON LA SOLA CHEMIOTERAPIA D 4ERAPIE GENICHE !LTERAZIONI DI P SONO PRESENTI IN CIRCA IL DI PAZIENTI CON .3#,# )L RISPRISTINO DELLA NORMALE FUNZIONE DEL GENE P MEDIANTE VETTORI RETROVIRALI O ADENOVIRALI RICOMBINANTI POTREBBE ARRESTARE LA PROGRESSIONE DELLE LESIONI PREMALIGNE O RENDERE LA NEOPLASIA MAGGIORMENTE RADIOSENSIBILE !L MOMENTO QUESTO TIPO DI TERAPIA Ò RISERVATA ALLE NEOPLASIE LOCALIZZATE E SOLO IN FUTURO QUANDO LE TECNICHE SARANNO ULTERIORMENTE AFlNATE SI POTREBBERO IPOTIZZARE DI ESTENDERLO AL TRATTAMENTO DI NEOPLASIE PIá AVANZATE " #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE )L MICROCITOMA POLMONARE Ò UNA NEOPLASIA MOLTO AGGRESSIVA E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI NON TRATTA TI Ò DI SETTIMANE SE LA MALATTIA Ò LIMITATA DI SOLO SETTIMANE SE LA MALATTIA Ò ESTESA 3OLO IL DEI PAZIENTI CON MICROCITOMA LIMITATO SOPRAVVIVE A ANNI NONOSTANTE LA NEOPLASIA SIA PARTICOLARMENTE CHEMIO E RADIOSENSIBILE #HIRURGIA )L CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE Ò CONSIDERATO UNA MALATTIA SISTEMICA GIË ALLA DIAGNOSI ANCHE SE IN STADIO LIMITATO 0ER TALE MOTIVO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO NON Ò LA TERAPIA DELEZIONE ANCHE NELLE FORME INIZIALMENTE OPERABILI .EGLI ANNI E NEGLI 3TATI 5NITI ALCUNI STUDI HANNO RIPORTATO RISULTATI DELUDENTI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI ALLA SOLA CHIRURGIA LA QUALE NEGLI ANNI Ò STATA ABBANDONATA PER ESSERE POI RIPROPOSTA NEGLI ULTIMI ANNI NELLAMBITO DI STUDI CLINICI CHE SI AVVALEVANO DI UNA STRATEGIA TERAPEUTICA COMBINATA COMPRENDENTE LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA #ONSIDERATI I RISULTATI CONTRADDITTORI DI QUESTI STUDI AL MOMENTO NON VI SONO INDICAZIONI AL TRAT TAMENTO CHIRURGICO IN TALE NEOPLASIA TRANNE CHE NEGLI STADI 4 4.- CON CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE 2ADIOTERAPIA )L MICROCITOMA POLMONARE Ò ALTAMENTE RADIOSENSIBILE ,A RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE A SCOPO CURATIVO NELLE FORME LIMITATE IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA PROlLATTICA DELLENCEFALO TROVA INDICAZIONE IN PAZIENTI CON MICROCITOMA LIMITATO IN REMISSIONE COM PLETA DOPO CHEMIO RADIOTERAPIA !L lNE DI MIGLIORARE I RISULTATI OTTENUTI LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA SONO STATE ASSOCIATE NELLA MALATTIA LIMITATA IN VARIE STRATEGIE TERAPIA CONCOMITANTE VENGONO SOMMINISTRATE SIMULTA NEAMENTE ALTERNATA LA RADIOTERAPIA Ò SOMMINISTRATA TRA UN CICLO E LALTRO DI CHEMIOTERAPIA SEQUENZIALE CHEMIOTERAPIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA !D OGGI NON ABBIAMO INDICAZIONI CERTE SULLA STRATEGIA DI COMBINAZIONE OTTIMALE ANCHE SE LA TERAPIA CONCOMITANTE SEMBRA DETERMINARE UN VANTAGGIO
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IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MA CON MAGGIORE TOSSICITË .EL MICROCITOMA ESTESO LA RADIOTERAPIA TORACICA SOMMINISTRATA DOPO LA CHEMIOTERAPIA RIDUCE LA FREQUENZA DI RIPRESA LOCALE DI MALATTIA MA NON INCIDE SULLA SOPRAVVI VENZA $IVERSI STUDI RANDOMIZZATI TRA CHEMIOTERAPIA IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIOTERAPIA E LA SOLA CHEMIOTERAPIA NON HANNO MOSTRATO ALCUN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA PER LASSOCIAZIONE TERAPEUTICA 0ERTANTO ATTUAL MENTE NON Ò RICONOSCIUTO ALCUN RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NEL MICROCITOMA ESTESO OLTRE QUELLO PALLIATIVO #HEMIOTERAPIA )L MICROCITOMA POLMONARE PER LALTO INDICE DI PROLIFE RAZIONE CELLULARE Ò UNA NEOPLASIA PARTICOLARMENTE CHEMIOSENSIBILE PER CUI LA CHEMIOTERAPIA RIVESTE UN RUOLO PRIMARIO CHE NEL TEMPO SI Ò SEMPRE PIá CONSOLIDATO 5NA SERIE DI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE LA POLICHEMIOTE RAPIA Ò SUPERIORE ALLA MONOCHEMIOTERAPIA IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE E SOPRAVVIVENZA SIA NELLA MALATTIA LIMITATA CHE IN QUELLA ESTESA .EGLI ULTIMI ANNI UNA SERIE DI NUOVI FARMACI QUALI VINORELBINA GEMCITABINA TAXOLO TAXOTERE TOPOTECAN SI SONO DIMOSTRATI ATTIVI IN TALE NEOPLASIA ,A 4ABELLA RIPORTA LATTIVITË DEI SINGOLI FARMACI ,A POLICHEMIOTERAPIA DEL MICROCITOMA LIMITATO ED ESTESO HA DETERMINATO L CIRCA DI REMISSIONI COMPLETE ED IL CIRCA DI REMISSIONI COM PLETE DI RISPOSTE OBIETTIVE RISPETTIVAMENTE .ELLARCO DEGLI ANNI DIVERSI SCHEMI POLICHEMIOTERAPICI SI SONO RIVELATI ATTIVI MA NESSUNO DI ESSI PUÛ ESSERE CONSIDERATO STANDARD ,A CICLOFOSFAMIDE E LA DOXORUBICINA ASSO CIATE CON LA VINCRISTINA #!6 O CON LETOPOSIDE #!% O CON ENTRAMBI #!6% SONO SPESSO USATI CON RISULTATI PRESSOCCHÒ EQUIVALENTI ,IMPIE GO DEL CISPLATINO O DEL CARBOPLATINO IN ASSOCIAZIONE CON LETOPOSIDE HA FORNITO LA POSSIBILITË DI UTILIZZARE ULTERIORI SCHEMI ANALOGAMENTE ATTIVI 4ALE COMBINAZIONE Ò CONSIDERATA A TUTTOGGI SIA NEGLI 3TATI 5NITI CHE IN DIVERSI PAESI EUROPEI LO SCHEMA DI RIFERIMENTO NELLA TERAPIA DEL MICROCI TOMA )NFATTI UN VANTAGGIO DI QUESTA COMBINAZIONE Ò LA POSSIBILITË PER LA BASSA INCIDENZA DI MUCOSITI E DI TOSSICITË MIDOLLARE E POLMONARE DI UN SUO UTILIZZO NELLAMBITO DI STRATEGIE INTEGRATE IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIO TERAPIA 4RA I REGIMI CON NUOVI FARMACI Ò DA SEGNALARE LASSOCIAZIONE DI CARBOPLATINO E VINORELBINA E DI CISPLATINO E GEMCITABINA 2ECENTEMENTE IL *APAN #LINICAL /NCOLOGY 'ROUP HA OTTENUTO IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO CHE HA CONFRONTATO LA COMBINAZIONE DI CISPLATINO ED ETOPOSIDE CON QUELLA DI CISPLATINO E IRINOTECAN NELLA MALATTIA ESTESA UN MIGLIORAMENTO IN FAVORE 4ABELLA 0RINCIPALI FARMACI ATTIVI NEL MICROCITOMA POLMONARE !NNI
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2/
!NNI
#ICLOFOSFAMIDE
#ISPLATINO
6INORELBINA
%TOPOSIDE
#ARBOPLATINO
'EMCITABINA
$OXORUBICINA
4ENIPOSIDE
4OPOTECAN
-ETHOTREXATE
)FOSFAMIDE
)RINOTECAN
6INCRISTINA
%PIRUBICINA
0ACLITAXEL
,OMUSTINA
6INDESINA
$OCETAXEL
2/ RISPOSTE OBIETTIVE
2/
78025,'(/32/021(
DI QUESTULTIMA SIA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI VS MESI CHE DI SOPRAVVIVENZA A DUE ANNI VS !TTUALMENTE SONO IN CORSO AMPI STUDI RANDOMIZZATI DI CONFERMA DI QUESTI RISULTATI SIA NEGLI 3TATI 5NITI CHE IN %UROPA PRIMA DI CONSIDERARE TALE TRATTAMENTO COME STANDARD .EGLI ANNI LA STABILITË DEI RISULTATI TERAPEUTICI E LA MANCANZA DI TRATTAMENTI ATTIVI DI )) LINEA HA PORTATO ALLA PIANIlCAZIONE DI NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE 4RA QUESTE RICORDIAMO LALTERNANZA DI SCHEMI PRIVI DI RESISTENZA CROCIATA LINTENSIlCAZIONE DELLA DOSE CON FATTORI DI CRESCITA EMATOPOIETICI E LIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON IL TRAPIANTO DI MIDOLLO O CON REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE 0URTROPPO AD OGGI NESSUNA DI QUESTE TERAPIE HA DETERMINATO UN VANTAGGIO RISPETTO AL TRATTAMENTO POLICHEMIOTERAPICO CONVENZIONALE 3TRATEGIA TERAPEUTICA )N CASO DI MICROCITOMA POLMONARE IN FASE LIMITATA STADIO ) )) LOBIETTIVO Ò QUELLO DELLA GUARIGIONE DElNITIVA -ENO DEL DEI PAZIENTI SI PRESENTA IN QUESTO STADIO DI MALATTIA ,A CHIRURGIA SEGUITA DA UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò IN GRADO DI OTTENERE UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI NEL DEI CASI CON SOPRAVVIVENZA PIá ELEVATA NEI PAZIENTI CON LINFONODI NEGATIVI 4ALE APPROCCIO VA COMUNQUE CONSIDERATO NELLAMBITO DI STUDI CLINICI CONTROLLATI 1UASI UN TERZO DI PAZIENTI SI PRESENTA SEMPRE CON MALATTIA LIMITATA MA ALLO STADIO ))) IN QUESTI CASI VA EFFETTUATO UN TRAT TAMENTO COMBINATO CHEMIO RADIOTERAPICO PREFERIBILMENTE CONCOMITANTE 3E SI OTTIENE UNA REMISSIONE COMPLETA VA PRATICATA LA RADIOTERAPIA PROl LATTICA SULLENCEFALO )N CASO DI MALATTIA ESTESA STADIO )6 VA EFFETTUATA LA SOLA POLICHEMIOTERAPIA 3E CI SONO METASTASI CEREBRALI ALLA DIAGNOSI IL TRATTAMENTO INIZIALE PUÛ ESSERE ANCHE CHEMIOTERAPICO SE IL PAZIENTE Ò ASINTOMATICO )N CASO DI METASTASI CEREBRALI SINTOMATICHE NONOSTANTE IL TRATTAMENTO ANTIEDEMIGENO VA INIZIATA LA RADIOTERAPIA SULLENCEFALO SEGUITA POI RAPIDAMENTE DALLA CHEMIOTERAPIA 4ERAPIA DI SECONDA LINEA .EI PAZIENTI RESPONSIVI RICADUTI DOPO UN INTERVALLO MESI Ò POSSIBILE UTILIZZARE NUOVAMENTE GLI STESSI FARMACI SOMMINISTRATI COME TERAPIA DI INDUZIONE ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE Ò VARIABILE E DIPENDE DALLINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA .EI CASI RICADUTI PIá PRECOCEMENTE Ò UTILE SOMMINISTRARE FARMACI DIVERSI 0UR NON ESI STENDO SCHEMI DI RIFERIMENTO IL TOPOTECAN ED IL PACLITAXEL SONO I FARMACI PIá STUDIATI NEI PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO UN TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA 4ERAPIA DELLE COMPLICANZE )L TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE Ò SIMILE A QUELLO RIPORTATO PER IL .3#,# CON ALCUNE DIFFERENZE %SSENDO INFATTI IL 3#,# UNA NEOPLASIA CHEMIOSENSIBILE ALCUNE SITUAZIONI SOPRATTUTTO ALLESORDIO DI MALATTIA POSSONO ESSERE AFFRONTATE CON IL TRATTAMENTO CHE MIOTERAPICO 5N ESEMPIO Ò COSTITUITO DALLA SINDROME MEDIASTINICA 4ERAPIA DELLANZIANO #IRCA UN QUARTO DEI PAZIENTI AFFETTI DA MICROCITOMA HA UNETË SUPERIORE A ANNI -ENTRE PER IL .3#,# SI PONE IL PROBLEMA DELLEVENTUALE IMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA NEL 3#,# LUTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA NON Ò MESSO IN DISCUSSIONE 0IUTTOSTO Ò DA VALUTARE QUALE CHEMIOTERAPIA EFFETTUARE AVVERTENDO LESIGENZA DI IDENTIlCARE SCHEMI CHEMIOTERAPICI ATTIVI E MENO TOSSICI APPOSITAMENTE DISEGNATI PER GLI AN ZIANI )NFATTI SIA NELLA MALATTIA LIMITATA CHE IN QUELLA ESTESA IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DA SCEGLIERE NELLANZIANO Ò AD OGGI DIBATTUTO ,E OPZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
POTREBBERO ESSERE TRE STESSA CHEMIOTERAPIA UTILIZZATA NEI PAZIENTI PIá GIO VANI RIDUZIONE EMPIRICA DELLE DOSI IMPIEGO DI SCHEMI SPECIlCI )L PRIMO TIPO DI APPROCCIO IN DIVERSI STUDI RETROSPETTIVI HA EVIDENZIATO CHE LA TOSSICITË RIPORTATA Ò RILEVANTE PER CUI NON PUÛ CONSIDERARSI OTTIMALE )L SECONDO SI PRESTA A VARIE PROBLEMATICHE ANCHE PER LIMPOSSIBILITË TALORA AD IMPIEGARE FARMACI QUALI LE ANTRACICLINE E IL CISPLATINO 3ICURAMENTE LAP PROCCIO OTTIMALE Ò QUELLO DI DISEGNARE STUDI CLINICI SPECIlCI PER GLI ANZIANI ALLO SCOPO DI IDENTIlCARE SCHEMI CHEMIOTERAPICI APPROPRIATI .ELLA MALATTIA LIMITATA OLTRE ALLA CHEMIOTERAPIA Ò DA VALUTARE LUTILITË DI AGGIUNGERE LA RADIOTERAPIA POTENDO IL TRATTAMENTO COMBINATO RISULTARE PIá TOSSICO NEGLI ANZIANI #IÛ ANCHE IN CONSIDERAZIONE DEL MODESTO VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA DEL TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO RADIOTERAPICO RISPETTO ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA 5N FARMACO AMPIAMENTE UTILIZZATO COME AGENTE SINGOLO Ò STATO LETOPOSIDE ORALE )N REALTË RECENTI STUDI RANDOMIZZATI HANNO NOTEVOLMENTE RIDIMENSIONATO QUESTO APPROCCIO NON SOLO NEI RISULTATI MA ANCHE IN RELAZIONE ALLA PALLIAZIONE DEI SINTOMI E AL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA ) PRINCIPALI STUDI DI POLICHEMIOTERAPIA HANNO UTILIZZATO LAS SOCIAZIONE DI CARBOPLATINO E ETOPOSIDE CON QUESTULTIMO SOMMINISTRATO O PER VIA ENDOVENOSA OPPURE ORALE #ON TALE ASSOCIAZIONE SONO STATI RIPORTATI INTERESSANTI RISULTATI IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE E SOPRAVVIVENZA MA LA TOSSICITË PREVALENTEMENTE MIDOLLARE Ò STATA RILEVANTE 4ERAPIA MOLECOLARE 'LI INTERFERONI SONO STATI UTILIZZATI PER PRIMI QUALE TERAPIA DI MANTENIMENTO NEI PAZIENTI RESPONSIVI AD UNA TERAPIA DI INDU ZIONE IN STUDI CLINICI CONTROLLATI SENZA AGGIUNGERE PERÛ ALCUN BENElCIO 3ONO DISPONIBILI NELLA RICERCA CLINICA FARMACI DI ULTIMA GENERAZIONE DI CUI SOLO POCHI SONO STATI TESTATI IN STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) 4RA QUESTI GLI INIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI AD ATTIVITË ANTINGIOGENETICA E ANTI METASTATICA MARIMASTAT E "!9 NON SONO RISULTATI DI BENElCIO COME TERAPIA DI MANTENIMENTO 2ISULTATI INTERESSANTI SONO STATI RIPORTATI 4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CON LIMPIEGO DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE NEL MICROCITOMA POLMONARE 3TUDIO
.EOPLASIA
3HEPHERD
-ALATTIA LIMITATA ED ESTESA IN 2# E 20
2IGAS 3),6! TRIAL
4ERAPIA
. PAZIENTI
M3 MESI
#OMMENTI
-ARIMASTAT VS #ONTROLLO
.EGATIVO .EL DEI CASI INTERRUZIONE DI MARIMASTAT PER TOSSICITË MUSCOLO SHELETRICA
-ALATTIA LIMITATA "!9 VS ED ESTESA IN 2# E 20 #ONTROLLO
-ALATTIA LIMITATA 6ACCINO "%# IN 2# VS #ONTROLLO
/LTRE
n
.EGATIVO 4OSSICITË MAGGIORE NEL BRACCIO "!9 !RRUOLAMENTO TER MINATO
n
M3 SOPRAVVIVENZA MEDIANA 2# RISPOSTA COMPLETA 20 RISPOSTA PARZIALE 3),6! 3URVIVAL IN AN )NTERNATIONAL PHASE ))) PROSPECTIVE RANDOMISED ,IMITED DISEASE SMALL CELL LUNG CANCER 6ACCINATION STUDY WITH !DJUVANT "%# AND "#'
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4ABELLA &OLLOW UP DEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO DEL POLMONE OPERATO %SAMI
ANNO
ANNO
ANNO
-ESE
%SAME OBIETTIVO
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
6ALUTAZIONE SEGNI E SINTOMI
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
%SAMI EMATOCHIMICI
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
2X 4ORACE
X
X
X
X
X
X
X
X
4# 4ORACE
X
X
X
X
X
X
4# !DDOME
X
X
X
X
X
X
X
X
"RONCOSCOPIA 4# EO 2- CRANIO
3E INDICATO
2. 4ORACE
3E INDICATO
2. !DDOME
3E INDICATO
"RONCOSCOPIA
3E INDICATO
%CO ADDOME
3E INDICATO
3CINTIGRAlA OSSEA
3E INDICATO
UTILIZZANDO LANTICORPO ANTI IDIOTIPICO "%# IN PAZIENTI RESPONSIVI AD UN TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA ,A VACCINAZIONE PER VIA INTRADERMICA CON "%# COMBINATO CON "#' POTREBBE INDURRE UNA RISPOSTA ANTICORPALE DIRETTA CONTRO UNA MOLECOLA NON PROTEICA IL GANGLIOSIDE '$ ESPRESSO IN LARGA MISURA SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE DI MICROCITOMA ,INATTIVAZIONE DELLA FUNZIONE BIOLOGICA MEDIATA DAL GANGLIOSIDE '$ POTREBBE AIUTARE A MANTENERE LA REMISSIONE NEL TEMPO 2ECENTEMENTE SI Ò CONCLUSO UNO STUDIO DI FASE ))) DENOMINATO 3),6! 3URVIVAL IN AN )NTERNATIONAL PHASE ))) PROSPECTIVE RANDOMISED ,IMITED DISEASE SMALL CELL LUNG CANCER 6ACCINATION STUDY WITH !DJUVANT "%# AND "#' CON LA SOMMINISTRAZIONE DI QUESTO ANTICORPO 0ERTANTO A BREVE DOVREBBERO ESSERE NOTI I RISULTATI lNALI ,A 4ABELLA RIASSUME I TRE STUDI RANDOMIZZATI CONDOTTI NEL MICROCITOMA POLMONARE CON LIMPIEGO DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE 8 &OLLOW UP )L CANCRO DEL POLMONE RESTA LUNICA NEOPLASIA LA CUI INCIDENZA PO TREBBE ESSERE RIDOTTA DI CIRCA IL SEMPLICEMENTE EVITANDO IL FUMO DI TABACCO ) PAZIENTI FUMATORI PRESENTANO UN AUMENTO DEL RISCHIO ANCHE PER LE NEOPLASIE DELLOROFARINGE DELLA LARINGE DELLESOFAGO E DELLA VESCICA SEDI TUTTE CHE DEVONO ESSERE OSSERVATE IN FOLLOW UP )L FOLLOW UP DEI PAZIENTI OPERATI PUÛ ESSERE UTILE SOPRATTUTTO NELLA DIAGNOSI PRECOCE DI SECONDE NEOPLASIE TESTA COLLO POLMONARI O DI EVENTUALI RECIDIVE LOCALI OPERABILI 0URTROPPO LA DIAGNOSI PUR PRECOCE DI RECIDIVE INOPERABILI O DI METASTASI A DISTANZA NON MODIlCA LA PROGNOSI PER CUI RISULTA DIFlCILE DElNIRE UN ITER DI FOLLOW UP APPROPRIATO 5NA RAGIONEVOLE PROPOSTA DI FOLLOW UP IN CASO DI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO DEL POLMONE OPERATO Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA #LIFTON & -OUNTAIN -$ 2EVISIONS IN THE INTERNATIONAL SYSTEM FOR STAGING LUNG CANCER #HEST $EPIERRE ! -ILLERON " -ORO 3IBILOT $ ET AL 0REOPERATIVE CHEMOTHERAPY FOLLOWED BY SURGERY COMPARED WITH PRIMARY SURGERY IN RESECTABLE STAGE ) EXCEPT 4. )) AND )))A NON SMALL CELL LUNG CANCER * #LIN /NCOL &OSSELLA &6 $E 6ORE 2 +ERR 2. ET AL 2ANDOMIZED PHASE ))) TRIAL OF DOCETAXEL VERSUS VINORELBINE OR IFOSFAMIDE IN PATIENTS WITH ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER PREVIOUSLY TREATED WITH PLATINUM CON TAINING CHEMOTHERAPY REGIMENS * #LIN /NCOL 'INSBERG 2* 6OKES %% 2OSENZWEIG + .ON SMALL CELL LUNG CANCER )N $E 6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2O SENBERG 3! EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 2AVEN PP 'RIDELLI # 0ERRONE & 'ALLO # ET AL #HEMOTHERAPY FOR ELDERLY PATIENTS WITH ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER THE -ULTICENTER )TALIAN ,UNG #ANCER IN THE %LDERLY 3TUDY -),%3 PHASE ))) RANDOMIZED TRIAL * .ATL #ANCER )NST 'RIDELLI # $E 6IVO 2 -ONFARDINI 3 -ANAGEMENT OF SMALL CELL LUNG CANCER IN THE ELDERLY #RIT 2EV /NCOL (EMATOL 'RIDELLI # 2OSSI ! -AIONE 0 4REATMENT OF NON SMALL CELL LUNG CANCER STATE OF THE ART AND DEVELOPMENT OF NEW BIOLOGICAL AGENTS /NCOGENE (ANNA . 3HEPHERD &! &OSSELLA &6 ET AL 2ANDOMIZED PHASE ))) TRIAL OF PEMETREXED VS DOCETAXEL IN PATIENTS WITH NONSMALL CELL LUNG CANCER PREVIOUSLY TREATED WITH CHEMOTHERAPY * #LIN /NCOL *ASSEM * 2AMLAU 2 +AMICKA -LODKOWSKA ( ET AL ! MULTICENTER RANDOMISED PHASE )) STUDY OF ORAL VS INTRAVENOUS VINORELBINE IN ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER !NN /NCOL ,E #HEVALIER 4 2ESULTS OF THE RANDOMIZED )NTERNATIONAL !DJUVANT ,UNG CANCER 4RIAL )!,4 CISPLATIN BASED CHEMOTHERAPY #4 VS NO #4 IN PATIENTS PTS WITH RESECTED NON SMALL CELL LUNG CANCER .3#,# 0ROC !3#/ ABSTR -ULSHINE *, (IRSCH &2 ,UNG CANCER CHEMOPREVENTION MOVING FROM CONCEPT TO A REALITY ,UNG #ANCER -URREN * 4URRISI !4 0ASS () 3MALL CELL LUNG CANCER )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP .ODA + .ISHIWAKI 9 +AWAHARA - ET AL )RINOTECAN PLUS CISPLATIN COMPARED WITH ETOPOSIDE PLUS CISPLATIN FOR EXTENSIVE SMALL CELL LUNG CANCER . %NGL * -ED .ON 3MALL #ELL ,UNG #ANCER #OOPERATIVE 'ROUP #HEMOTHERAPY IN NON SMALL CELL LUNG CANCER A META ANALYSIS USING UPDATE DATA ON INDIVIDUAL PATIENTS FROM RANDOMIZED CLINICAL TRIALS "R -ED * /MENN '3 'OODMAN '% 4HORNQUIST -$ ET AL %FFECTS OF A COMBINATION OF BETA CAROTENE AND VITAMIN ! ON LUNG CANCER AND CARDIOVASCULAR DISEASE . %NGL * -ED
0ASTORINO 5 "ELLOMI - ,ANDONI # ET AL %ARLY LUNG CANCER DETECTION WITH SPIRAL #4 AND POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY IN HEAVY SMOKERS YEAR RESULTS ,ANCET 2OSENZWEIG +% !MOLS ( ,ING ## .EW RADIOTHERAPY TECHNOLOGIES 3EMIN 3URG /NCOL 2OSZKOWSKI + 0LUZANSKA ! +ROZAKOWSKI - ET AL ! MULTICENTER RANDOMIZED PHASE ))) STUDY OF DOCETAXEL PLUS BEST SUPPORTIVE CARE VERSUS BEST SUPPORTIVE CARE IN CHEMOTHERAPY NAIVE PATIENTS WITH METASTATIC OR NON RESECTABLE LOCALIZED NON SMALL CELL LUNG CANCER ,UNG #ANCER
78025,'(/32/021(
3CHILLER *( (ARRINGTON $ "ELANI #0 ET AL #OMPARISON OF FOUR CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER . %NGL * -ED 3EKIDO 9 &ONG +- -INNA *$ -OLECULAR BIOLOGY LUNG CANCER )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 2AVEN PP 3ENGOZ - !BACIOGLU 5 3ALEPCI 4 ET AL %XTRAPULMONARY SMALL CELL CARCINOMA MUTIMODALITY TREATMENT RESULTS 4UMORI 3HEPHERD & $ANCEY * 2AMLAU 2 ET AL ! PROSPECTIVE RANDOMIZED TRIAL OF DOCETAXEL 4AXOTERE VERSUS BEST SUPPORTIVE CARE IN PATIENTS WITH NON SMALL CELL LUNG CANCER PREVIOUSLY TREATED WITH PLATINUM BASED CHEMOTHERAPY * #LIN /NCOL 3WEENEY #* :HU * 3ANDLER !B ET AL /UTCOME OF PATIENTS WITH A PERFORMANCE STATUS OF IN %ASTERN #OOPERATIVE /NCOLOGY 'ROUP STUDY A PHASE )) TRIAL IN PATIENTS WITH METASTATIC NON SMALL CELL LUNG CARCINOMA #ANCER 4HE !LPHA 4OCOPHEROL "ETA #AROTENE #ANCER 0REVENTION 3TUDY 'ROUP 4HE EFFECT OF VITAMIN % AND BETA CAROTENE ON THE INCIDENCE OF LUNG CANCER AND OTHER CANCERS IN MALE SMOKERS . %NGL * -ED 4HE %LDERLY ,UNG CANCER 6INORELBINE )TALIAN 3TUDY GROUP %FFECTS OF VINORELBINE ON QUALITY OF LIFE AND SURVI VAL OF ELDERLY PATIENTS WITH ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER * .ATL #ANCER )NST
78025,'(/0(',$67,12
{ä /ÕÀÊ`iÊi`>ÃÌ >ÃÃÊ,>`
#ARATTERISTICHE GENERALI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) TUMORI MEDIASTINICI SONO TUMORI RARI IN GENERE NON CORRELATI CON PERIODI PARTICOLARI DELLA VITA MA SONO TUTTAVIA PIá FREQUENTI NELLA TERZA QUARTA E QUINTA DECADE ,INCIDENZA ANNUA Ò STIMATA NELLORDINE DI CASI PER PERSONE ,A SEDE MEDIASTINICA Ò PIá FREQUENTEMENTE INTERESSATA DA METASTASI CHE DA TUMORI PRIMITIVI 1UESTI ULTIMI SI DIVIDONO IN TUMORI BENIGNI E MALIGNI ,INCIDENZA DEI TUMORI MEDIASTINICI NEI DIVERSI COMPARTIMENTI ANATOMICI VARIA CON LETË " 3ESSO ,A FREQUENZA NON Ò SIGNIlCATIVAMENTE DIFFERENTE NEI DUE SESSI # %TË ,A MAGGIORE FREQUENZA SI MANIFESTA DALLA TERZA ALLA QUINTA DECADE DI VITA MA ALTRI PERIODI NON NE SONO ESENTI $ 3EDE )L MEDIASTINO Ò ANATOMICAMENTE DIVISIBILE IN TRE COMPARTIMENTI -EDIASTINO ANTERIORE #OMPRENDE LO SPAZIO TRA LO STERNO ANTERIORMENTE ED IL PERICARDIO POSTERIORMENTE E CONTIENE IL TIMO LINFONODI E TESSUTO MESENCHIMALE -EDIASTINO MEDIO #ONTIENE IL CUORE ED I GROSSI VASI LA TRACHEA LESOFAGO IL VAGO I NERVI FRENICI I BRONCHI PRINCIPALI E LA MAGGIOR PARTE DEI LINFONODI MEDIASTINICI -EDIASTINO POSTERIORE µ DELIMITATO DAL FOGLIETTO POSTERIORE DEL PERICAR DIO E DALLA TRACHEA ANTERIORMENTE E DAI CORPI VERTEBRALI POSTERIORMENTE #OMPRENDE I TESSUTI PARASPINALI CON IL SIMPATICO IL DOTTO TORACICO LAORTA TORACICA DISCENDENTE LESOFAGO LE VENE AZYGOS ED EMIAZYGOS ED I NERVI PERIFERICI )) %TIOLOGIA .EL TIMOMA Ò STATA SEGNALATA UNA POSSIBILE ASSOCIAZIONE CON IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE )N BASE ALLA SEDE ANATOMICA SI DISTINGUONO TUMORI DEL ME DIASTINO ANTERIORE MEDIO E POSTERIORE -EDIASTINO ANTERIORE .EGLI ADULTI IL DEI TUMORI INSORGE NEL ME DIASTINO ANTERIORE IN ETË PEDIATRICA IL 4IMOMI LINFOMI E TUMORI A CELLULE GERMINALI COSTITUISCONO LA MAGGIOR PARTE DELLE MASSE MEDIASTINICHE ANTERIORI -EDIASTINO MEDIO .EGLI ADULTI IL DEI TUMORI MEDIASTINICI INSORGE NEL MEDIASTINO MEDIO IL IN ETË PEDIATRICA .EL MEDIASTINO MEDIO SI LOCALIZZANO PREVALENTEMENTE NEOPLASIE LINFOGHIANDOLARI E METASTASI DI PROVENIENZA DA SEDI VISCERALI IN PARTICOLARE POLMONARI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-EDIASTINO POSTERIORE .EGLI ADULTI IL DELLE MASSE MEDIASTINICHE SI LOCALIZZANO IN SEDE POSTERIORE IL IN ETË PEDIATRICA ,A QUASI TOTALITË DEI TUMORI NEUROGENI SI LOCALIZZA NEL MEDIASTINO POSTERIORE 5N CERTO NUMERO DI TUMORI RARI COME I CARCINOIDI I TUMORI DI ORIGINE MESENCHIMALE I MELANOMI ED I CARCINOMI INDIFFERENZIATI SI LOCALIZZANO ANCHE NEL MEDIASTINO SENZA UNA NETTA PREVALENZA IN UN COMPARTIMENTO RISPETTO AD ALTRI ! QUESTI VANNO AGGIUNTI I TUMORI BENIGNI E MALIGNI INSORTI SU GOZZO TIROIDEO IMMERSO NEL MEDIASTINO SUPERIORE " )STOLOGIA ) TIMOMI RAPPRESENTANO LISTOLOGIA PIá FREQUENTE CIRCA IL DEI CASI SEGUONO I TUMORI NEUROGENI I TERATOMI I LINFOMI MALIGNI I TUMORI MESENCHIMALI E GLI STRUMI ENDOTORACICI MALIGNI # 3TORIA NATURALE 6ARIA IN BASE AI DIVERSI TIPI DI NEOPLASIA )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI #IRCA IL DEI TUMORI MEDIASTINICI Ò ASINTOMATICO E VIENE SCOPERTO INCIDENTALMENTE MENTRE IL RESTANTE DETERMINA COMPRESSIONE DELLE STRUTTURE CIRCOSTANTI ACCRESCENDOSI IN UNO SPAZIO RELATIVAMENTE POCO ESPANDIBILE E DETERMINANDO LINlLTRAZIONE DEGLI ORGANI CONTENUTI NEL MEDIA STINO ,A SINTOMATOLOGIA PIá FREQUENTE RISENTE DI QUESTI COMPORTAMENTI ED Ò CARATTERIZZATA DA DOLORI DISPNEA TOSSE DISFONIA PARALISI DIAFRAMMATICA SINDROME DA COMPRESSIONE DELLA CAVA SUPERIORE SINDROME DI #LAUDE "ER NARD (ORNER ! QUESTI VANNO AGGIUNTI I SINTOMI ASPECIlCI DI COMPROMISSIO NE SISTEMICA CARATTERISTICI DELLE NEOPLASIE MALIGNE E SINTOMI SPECIlCI COME LIPERTENSIONE NEI TUMORI NEUROGENI CATECOLAMINE SECERNENTI E LA MIASTENIA GRAVE NEI TIMOMI " 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA )L PRIMO SOSPETTO DI MASSA MEDIASTINICA Ò IN GENERE DOVUTO AD UNA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE CHE NELLA SUA PROIEZIONE ! 0 LASCIA SOSPETTARE UNA MODIlCAZIONE DEL PROlLO ME DIASTINICO ,E TAPPE RADIOLOGICHE SUCCESSIVE COMPRENDONO LA 4# CON MEZZO DI CONTRASTO E LA 2- ,A 4# CONSENTE DI DISCRIMINARE LA NATURA CISTICA O SOLIDA DELLA MASSA I SUOI CONTORNI ED I RAPPORTI CON LE STRUTTURE VICINE ,A 2- CONSENTE DI SFRUTTARE PROIEZIONI MULTIPLANARI E RAPPRESENTA UNA BUONA INTEGRAZIONE DELLA 4# SPECIE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA MASSE SOLIDE E lBROSI POST RADIOTERAPICHE $IAGNOSTICA PIá SOlSTICATA Ò OTTENIBILE CON LECO GRAlA TRANSESOFAGEA E CON LANGIOGRAlA ,A 0%4 PUÛ PERMETTERE DIAGNOSI DI NATURA DELLE NEOFORMAZIONI MEDIASTINICHE E DEVE ESSERE IMPIEGATA A SUSSIDIO DELLA DIAGNOSTICA TRADIZIONALE !GOBIOPSIE TRANS TORACICHE IN GENERE 4# GUIDATE SONO UTILIZZATE ROUTINA RIAMENTE PER OTTENERE DIAGNOSI CITO ISTOLOGICHE ) LIMITI DI TALE PROCEDURA OLTRE ALLE DIFlCOLTË DIPENDENTI DALLA SEDE SONO LEGATI AI FALSI NEGATIVI ED A PRELIEVI NON SUFlCIENTI PER IL PATOLOGO )NOLTRE PER ALCUNE PATOLOGIE COME I TIMOMI ED I LINFOMI SONO NECESSARI PRELIEVI ISTOLOGICI CHE LE AGOBIOPSIE NON CONSENTONO )N ALTERNATIVA LA 6!43 VIDEO ASSISTED THORACOSCOPY RAPPRESENTA UNA INDAGINE DI IMPIEGO CRESCENTE ,A MEDIASTINOSCOPIA O LA MEDIASTINOTOMIA ANTERIORE POSSONO SUPPLIRE IN CASO DI INSUCCESSO DI PROCEDURE PIá SEMPLICI ,A DISPONIBILITË DI INDAGINI NON INVASIVE O POCO INVASIVE LIMITA LIMPIEGO DELLE TORACOTOMIE A SCOPO DIAGNOSTICO )NDAGINI SIEROLOGICHE POSSONO SUPPLEMENTARE LA DIAGNOSI ) TUMORI GERMINALI SONO ACCOMPAGNATI DA VARIAZIONI DEI LIVELLI SIERICI DI !&0 E (#' ,$( !#4(
78025,'(/0(',$67,12
CATECOLAMINE PARATORMONE 6)0 VASOACTIVE INTESTINAL POLYPEPTIDE POSSONO AIUTARE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI ALCUNE NEOPLASIE MEDIASTINICHE # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE BASATA SU INFORMAZIONI RADIOLOGICHE Ò SPESSO DI DIFlCILE ATTUAZIONE ,INTERPRETAZIONE DIAGNOSTICA VA AFlDATA ALLESAME ISTOLOGICO .ELLAMBITO DELLE DIAGNOSI DIFFERENZIALI CON PATOLOGIE BENIGNE VANNO TENUTI IN CONSIDERAZIONE GLI ASCESSI GLI ANEU RISMI DELLAORTA TORACICA IL GOZZO IMMERSO LE CISTI DI ECHINOCOCCO LE CISTI BRONCHIALI LE CISTI E LE ERNIE ESOFAGO GASTRICHE IL MENINGOCELE INTRATORACICO )L MEDIASTINO Ò SEDE FREQUENTE DI LOCALIZZAZIONI METASTATICHE DI TUMORI AD INSORGENZA NELLA CAVITË TORACICA DI LEUCEMIE E LINFOMI 6 0REVENZIONE .ON Ò POSSIBILE EFFETTUARE ALLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE NÏ UNA SPECIlCA PREVENZIONE PRIMARIA NÏ UNA SECONDARIA 6) 3TADIAZIONE 3I FA RIFERIMENTO AD OGNI SINGOLA NEOPLASIA 6)) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEI TUMORI BENIGNI Ò BUONA ED Ò IN RAPPORTO AD UN INTER VENTO CHIRURGICO RADICALE ) TUMORI RELATIVAMENTE AGGRESSIVI TENDONO A RECIDIVARE LOCALMENTE E LA RADICALITË CHIRURGICA Ò CONDIZIONE ESSENZIALE PER LA GUARIGIONE DElNITIVA .ELLE FORME MALIGNE VIENE IN GENERE IMPIEGATO UN APPROCCIO MULTIDI SCIPLINARE CON LA COMBINAZIONE DI CHIRURGIA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA ,ESITO TERAPEUTICO DIPENDE DALLO STADIO INIZIALE E DALLE CARATTERISTICHE DI MALIGNITË DELLA NEOPLASIA 6))) 4ERAPIA ! #HIRURGIA 1UANDO ATTUABILE IN MANIERA RADICALE RAPPRESENTA LA TERAPIA DI ELEZIONE 0UÛ ESSERE IMPIEGATA ANCHE A SCOPO DIAGNOSTICO QUANDO INDAGINI MENO CRUENTE NON SONO SODDISFACENTI )L SUO IMPIEGO IN CASO DI LOCALIZZAZIONI MEDIASTINICHE DI LINFOMI O LEUCEMIE DOVREBBE ESSERE LIMITATO SOLAMENTE ALLA FASE DIAGNOSTICA " 2ADIOTERAPIA #ON LE MODERNE TECNICHE DI RADIOTERAPIA 24 CONFORMAZIONALE SI RIESCONO AD OTTENERE TRATTAMENTI CON DOSAGGI OTTIMALI E LESIVITË CONTENUTA ) DOSAGGI VARIANO A SECONDA DELLA PATOLOGIA DA TRATTARE TRA E 'Y µ SPESSO ASSOCIATA A TRATTAMENTI CHIRURGICI O MEDICI 2ARAMENTE VIENE UTILIZZATA IN ALTERNATIVA A CHIRURGIA RADICALE &ANNO ECCEZIONE I TRATTAMENTI RADIOTERAPICI DEI LINFOMI # #HEMIOTERAPIA #ON LECCEZIONE DEI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI DI LINFOMI LEUCEMIE E TUMORI GERMINALI NEI QUALI LEFlCACIA Ò ELEVATA IL SUO IMPIEGO NELLE PATOLOGIE DI ORIGINE EPITELIALE O MESENCHIMALE DË MINORI RISULTATI ) FARMACI DI ULTIMA GENERAZIONE HANNO CONTRIBUITO IN SCARSA MISURA AL MIGLIO RAMENTO DEI RISULTATI )8 &OLLOW UP $IPENDE DAL TIPO DI PATOLOGIA DALLO STADIO E DALLE SPECIlCHE CARAT TERISTICHE PROGNOSTICHE 4IMOMA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA #IRCA IL DI TUTTI I TUMORI MEDIASTINICI NELLADULTO Ò RAPPRE SENTATO DA TIMOMI " 3ESSO 3I RISCONTRA UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO FEMMINILE # %TË µ PIá FREQUENTE NELLA QUINTA E NELLA SESTA DECADE DI VITA 4IPICAMENTE I TIMOMI HANNO UNA MAGGIORE AGGRESSIVITË NEI BAMBINI ED HANNO IN QUESTA POPOLAZIONE UNA INCIDENZA DEL DELLE MASSE NEL MEDIASTINO ANTERIORE .EL CIRCA DEI PAZIENTI Ò PRESENTE LA MIASTENIA GRAVE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 2AZZA .ON SI CONOSCE UNA PARTICOLARE PREVALENZA GEOGRAlCA O RAZZIALE % 3EDE ANATOMICA ) TIMOMI COSTITUISCONO CIRCA IL DELLE TUMEFAZIONI PRESENTI NEL MEDIASTINO ANTERIORE MA CIRCA IL DI ESSI Ò LOCALIZZATO NEL MEDIASTINO ANTERIORE 3ONO ANCHE POSSIBILI LOCALIZZAZIONI IN ALTRE SEDI ME DIASTINICHE O NEL COLLO )) %TIOLOGIA µ STATA SEGNALATA UNA POSSIBILE ASSOCIAZIONE CON IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA -ICROSCOPICAMENTE I TIMOMI APPAIONO COME MASSE SOLIDE LO BULATE SPESSO INCAPSULATE ADERENTI ALLE STRUTTURE CONlNANTI O DECISAMENTE INlLTRANTI ,A LORO ISTOLOGIA Ò RAPPRESENTATA DA UNA COMMISTIONE DI CELLULE EPITELIALI E DI LINFOCITI ,E CELLULE EPITELIALI DERIVANO DALLA PORZIONE INFERIORE DELLA BORSA FARINGEA E SONO CONSIDERATE RESPONSABILI DEGLI ELEMENTI NEOPLASTICI ) LINFOCITI SONO IMMUNOLOGICAMENTE SIMILI A QUELLI PRESENTI NELLA GHIANDOLA TIMICA NORMALE E NON SEMBRANO POSSEDERE CARATTERISTICHE NEOPLASTICHE " #LASSIlCAZIONI ISTOLOGICHE ) TIMOMI POSSONO ESSERE INlLTRANTI O NON INlL TRANTI 3ECONDO LA CLASSIlCAZIONE PROPOSTA DAL 7(/ #OMMITTEE ON THE #LASSIlCATION OF 4HYMIC 4UMORS SI IDENTIlCANO DELLE CATEGORIE BASATE SU ANALOGIE CITOLOGICHE TRA CELLULE EPITELIALI TIMICHE NORMALI E NEOPLASTICHE CON BUONA CORRELAZIONE PROGNOSTICA ,A CLASSIlCAZIONE PIá IMPIEGATA 3ALYER %GGLESTON Ò BASATA SULLEVIDENZA MICROSCOPICA E DISTINGUE I TIMOMI IN LIN FOCITICI EPITELIALI A COMPOSIZIONE MISTA LINFOEPITELIALE ,A MAGGIOR PARTE DEI TIMOMI RIENTRA NELLE DUE ULTIME CATEGORIE 4ABELLA # 3TORIA NATURALE .ELLA SUA PRIMA FASE DI SVILUPPO IL TIMOMA HA UNA TENDENZA ALLA CRESCITA LOCO REGIONALE CON COMPRESSIONE ED INlLTRAZIONE DELLE STRUTTURE VICINIORI 3UCCESSIVAMENTE NELLA FASE EVOLUTIVA TARDIVA INDUCE METASTASI PER VIA EMATOGENA PREVALENTEMENTE AL FEGATO ALLE OSSA ED AL SISTEMA NERVOSO CENTRALE )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI .ON SEMPRE I TIMOMI SONO ACCOMPAGNATI DA UNA SINTO MATOLOGIA CIRCA IL DI ESSI SONO ASINTOMATICI 1UANDO PRESENTE LA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE 7(/ DEI TIMOMI 4IPO #ELLULE ! " " " " !" #
#LASSIlCAZIONE CLINICO PATOLOGICA
&USATE O OVALI 4IMOMA BENIGNO %PITELIOIDI O DENDRITICHE 4IMOMA MALIGNO CATEGORIA )
4IMOMA BENIGNO
)STOLOGIA -IDOLLARE #ORTICALE ORGANOIDE ,INFOCITARIA PREDOMINANZA CORTICALE #ORTICALE #ARCINOMA TIMICO BEN DIFFERENZIATO -ISTO
4IMOMA MALIGNO CATEGORIA )) .ON ORGANOTIPICO CARCINOMA TIMICO CARCINOMA EPIDERMOIDE CHERATINIZ ZANTE E NON CHERATINIZZANTE LINFO EPITELIOMA CARCINOMA SARCOMATOIDE CARCINOMA A CELLULE CHIARE CARCINOMA BASALOIDE CARCINOMA MUCOEPIDERMOI DE CARCINOMA INDIFFERENZIATO
78025,'(/0(',$67,12
SINTOMATOLOGIA Ò PREVALENTEMENTE DOVUTA A FENOMENI DI ACCRESCIMENTO LOCALE DI COMPRESSIONE E DI INlLTRAZIONE ,E METASTASI A DISTANZA NON SONO FREQUENTI MA QUANDO PRESENTI SONO IN RAPPORTO A CARATTERISTICHE DI INVASIVITË LOCALE E RIGUARDANO SEDI COME IL PERICARDIO LA PLEURA E LE SUPERlCI DIAFRAMMATICHE )L DOLORE TORACICO O RETROSTERNALE Ò UNO DEI SINTOMI PIá FREQUENTI ACCOMPAGNATO DA TOSSE DISFAGIA BRONCOCOSTRIZIONE DISPNEA TALVOLTA SINDROME DA OCCLUSIONE DELLA CAVA SUPERIORE /LTRE CHE DALLA MIASTENIA GRAVE I TIMOMI POSSONO ESSERE ACCOMPAGNATI DA APLASIA DELLA SERIE ROSSA MIDOLLARE E DA IPOGAMMAGLOBULINEMIA " %SAMI DIAGNOSTICI 5N ESAME DI ROUTINE DEL TORACE PUÛ MOSTRARE UNO SLAR GAMENTO DELLOMBRA MEDIASTINICA CHE SARË MEGLIO DElNITO CON ESAME 4# O 2- ,A DElNIZIONE DIAGNOSTICA SI PUÛ OTTENERE CON AGOBIOPSIA TRANSCUTANEA O TRANSBRONCHIALE MA PREFERIBILMENTE CON PRELIEVI CHE CONSENTANO BIOPSIE ISTOLOGICHE COME LA MEDIASTINOSCOPIA E LA MEDIASTINOTOMIA ANTERIORE 'LI ESAMI DI LABORATORIO SONO DI SCARSA UTILITË PER LA DIAGNOSI MA IL PUNTATO MI DOLLARE O LA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE CONSENTONO LINQUADRAMENTO NELLAMBITO DI DIVERSE EMOPATIE MALIGNE ,A DIAGNOSI DI MIASTENIA GRAVE ASSOCIATA AI TIMOMI SI EFFETTUA CON IL TEST DELLANTICOLINESTERASI E CON LELETTROMIOGRAlA # 3INDROMI ASSOCIATE 3ONO CARATTERISTICHE DEI TIMOMI UNA SERIE DI SINDROMI CORRELATE TRA CUI LA PIá FREQUENTE Ò LA MIASTENIA GRAVE DEI PAZIENTI 3I TRATTA DI UNA MALATTIA AUTOIMMUNE ACQUISITA CAUSATA DA ANTICORPI ANTI RECETTORE PER LACETILCOLINA CHE INDUCONO UNA DEPLEZIONE DEI RECETTORI STESSI NELLA PLACCA MOTRICE )N GENERE I TIMOMI ACCOMPAGNATI DA MIASTENIA GRAVE SONO A BASSA AGGRESSIVITË E CON ISTOLOGIA A PREVALENZA LINFOCITARIA 3I PUÛ MANIFESTARE SOTTO FORMA DI DIPLOPIA E PTOSI PALPEBRALE DIFlCOLTË ALLA DEGLUTIZIONE DISTURBI DELLA PAROLA PARALISI FACCIALE .EI CASI AVANZATI PUÛ COMPARIRE ASTENIA MUSCOLARE E DISPNEA !LTRE SINDROMI ASSOCIATE SONO APLASIA MIDOLLARE ISOLATA DELLA SERIE ROSSA DEI PAZIENTI IPOGAMMAGLOBULINEMIA $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE -EDIASTINO ANTEROSUPERIORE )N QUESTA SEDE SONO MAGGIORMENTE FREQUENTI I TIMOMI I LINFOMI ED I TUMORI GERMINALI ,E CARATTERISTICHE RADIOGRAlCHE I MARCATORI PER I TUMORI GERMINALI MA SOPRATTUTTO LA BIOPSIA SARANNO DI AIUTO NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE -EDIASTINO MEDIO )N QUESTA SEDE SONO PIá FREQUENTI I TUMORI MESENCHI MALI E LE PATOLOGIE BENIGNE CORRELATE AL TUBO GASTRO ENTERICO -EDIASTINO POSTERIORE µ LA SEDE PREFERITA DAI TUMORI NEUROGENI DAI TUMORI MESENCHIMALI E DAI TUMORI NEUROENDOCRINI % 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,A RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE CONSENTE SOLO UNA VALUTAZIONE GROSSOLANA DELLESTENSIONE DELLA MA LATTIA 5NA MAGGIORE DElNIZIONE SI POTRË OTTENERE CON LA 4# O CON LA 2- 1UESTI ULTIMI ESAMI CONSENTONO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DI INDIRIZZARE LA DIAGNOSI E DI DElNIRE I MARGINI DELLA TUMEFAZIONE MEDIASTINICA ONDE FOR NIRE INFORMAZIONI ESSENZIALI PER LAPPROCCIO CHIRURGICO ,A 4# Ò LESAME DI ELEZIONE PER LA VALUTAZIONE DI EVENTUALI METASTASI A DISTANZA 6 3TADIAZIONE ) CRITERI DI STADIAZIONE PROPOSTI DA -ASAOKA RIGUARDANO LE CA RATTERISTICHE MACROSCOPICHE CAPSULA O NO E DI INVASIONE DEL TUMORE 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TADIAZIONE DEI TIMOMI SECONDO -ASAOKA 3TADIO
$ElNIZIONE
) ))A ))B ))) )6A )6B
-ACROSCOPICAMENTE COMPLETAMENTE CAPSULATO MICROSCOPICAMENTE NON INVASIONE CAPSULARE -ACROSCOPICA INVASIONE DEL GRASSO CIRCOSTANTE O DELLA PLEURA MEDIASTINICA )NVASIONE MICROSCOPICA DELLA CAPSULA -ACROSCOPICA INVASIONE DEGLI ORGANI VICINI PERICARDIO GRANDI VASI POLMONE $ISSEMINAZIONE PLEURICA O PERICARDICA -ETASTASI PER VIA LINFATICA O EMATICA
6) 0ROGNOSI )L MIGLIOR INDICE PROGNOSTICO Ò RAPPRESENTATO DALLO STADIO ,A SOPRAV VIVENZA A ANNI DEL ) STADIO Ò DEL DELL NELLO STADIO )) DEL NEL ))) STADIO E DEL NEL )6 !LTRI FATTORI PROGNOSTICI CONSIDERATI IMPORTANTI SONO LA RADICALITË CHIRURGICA LE DIMENSIONI DEL TUMORE LA PRESENZA DI SINTOMI !NCHE IL TIPO ISTOLOGICO SEMBRA AVERE UN SUO RUOLO MIDOLLARE VERSO CORTICALE VERSO MISTO ) PAZIENTI CON PATOLOGIA CORRELATA AUTOIMMUNE HANNO UNA PROGNOSI GRAVE CON LECCEZIONE DELLA MIASTENIA GRAVE CHE ANZI CON LA SUA CARATTERISTICA SINTOMATOLOGIA CONSENTE DI EFFETTUARE SPESSO UNA DIAGNOSI PRECOCE 6)) 4ERAPIA ! 3TRATEGIA GENERALE ,A CHIRURGIA DA SOLA PUÛ ESSERE SUFlCIENTE NELLE FORME NON INVASIVE O SCARSAMENTE INVASIVE ,A RADIOTERAPIA SEMBRA AVERE UN SUO RUOLO NEL RIDURRE LE RECIDIVE LOCALI NELLE FORME INlLTRANTI ,A CHEMIOTERAPIA VIENE IMPIEGATA NELLE FORME AVANZATE O RECIDIVATE DOPO RADIOTERAPIA " #HIRURGIA µ IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE SIA NEI CASI DI TIMOMI NON INVASIVI CHE OVE POSSIBILE NEI CASI CON RELATIVA INVASIVITË LOCALE ,A TECNICA CHIRUR GICA SI AVVALE DELLA STERNOTOMIA MEDIANA MA PER ALTRI ACCESSI PUÛ DIPENDERE DALLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,A RESEZIONE COMPLETA Ò ACCOMPAGNATA DA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DELL MENTRE IN CASO DI RESEZIONE INCOMPLETA SCENDE A CIRCA IL )L RUOLO DELLA RESEZIONE SUBTOTALE NEGLI STADI ))) E )6 Ò CONTROVERSO # 2ADIOTERAPIA )N CASO DI RESEZIONE NON COMPLETA LA RADIOTERAPIA ALLA DOSE DI 'Y PUÛ RIDURRE LINCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCALI #OME TRATTAMENTO POSTOPERATORIO Ò RACCOMANDATA NELLE FORME INVASIVE SIA DOPO CHIRURGIA RA DICALE CHE DOPO RESEZIONI INCOMPLETE STUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO NELLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE .ELLO STADIO ) NON SEMBRA INVECE APPORTARE VANTAGGI SUPERIORI ALLA CHIRURGIA DA SOLA )N PAZIENTI NON OPERABILI Ò STATA IMPIEGATA DA SOLA ALLA DOSE DI 'Y CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL $ #HEMIOTERAPIA 0ER PROBLEMI DI NUMEROSITË STATISTICA LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI CLINICI DI CHEMIOTERAPIA Ò RAPPRESENTATA DA STUDI DI FASE )) ,E PERCENTUALI DI RISPOSTE OBIETTIVE VANNO DAL AL CON REGIMI DI TRAT TAMENTI E TIPOLOGIA DI PAZIENTI ESTREMAMENTE ETEROGENEI $IVERSI FARMACI SONO STATI IMPIEGATI DIMOSTRANDO UNA CERTA ATTIVITË CISPLATINO DOXORUBICINA VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDE DETERMINANO RISPOSTE OBIETTIVE ANCHE SUPERIORI AL !NCHE LIFOSFAMIDE IMPIEGATA IN MONOCHEMIOTERAPIA HA DIMOSTRATO UNA BUONA ATTIVITË TERAPEUTICA ,E ASSOCIAZIONI DI FARMACI PIá USATE SONO CISPLATINO DOXORUBICINA CISPLATINO BLEOMICINA DOXORUBICINA PRE DNISONE CISPLATINO VINBLASTINA BLEOMICINA E CISPLATINO DOXORUBICINA
78025,'(/0(',$67,12
CICLOFOSFAMIDE 0!# 1UESTULTIMA COMBINAZIONE HA PRODOTTO IL DI RISPOSTE OBIETTIVE #ARATTERISTICHE DI QUESTA PATOLOGIA SONO IL BUON NUMERO DI RISPOSTE COMPLETE ANCHE NEL ))) E )6 STADIO CON PERCENTUALI SUPERIORI AL 4RA I NUOVI FARMACI ESISTONO ESPERIENZE INIZIALI CON LA GEMCITABINA IN COMBINAZIONE AL CISPLATINO 3ONO STATI IMPIEGATI TRATTAMENTI COMBINATI CHE COMPRENDONO CHEMIOTERA PIA RADIOTERAPIA EO CHIRURGIA CON RISULTATI ACCETTABILI SIA IN FASE LOCALMENTE AVANZATA CHE METASTATICA 5NA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE PUÛ ESSERE EFlCACE NEL DOWNSTAGING DI TIMOMI INIZIALMENTE NON CANDIDABILI PER LA CHIRURGIA ) FARMACI UTILIZZATI SONO IL CISPLATINO LA DOXORUBICINA LA CICLOFOSFAMIDE ) TRATTAMENTI COMBINATI IN GENERE NON SONO PRIVI DI RISCHI DAL MOMENTO CHE SONO STATI SEGNALATI EPISODI DI SANGUINAMENTO MASSIVO CHE HANNO RICHIESTO IL REINTERVENTO % !LTRE TERAPIE )N PAZIENTI SELEZIONATI PER POSITIVITË ALLOCTREOSCAN SONO STATI IMPIEGATI TRATTAMENTI CON OCTREOTIDE E PREDNISONE 5NA RECENTE ESPERIENZA DEL L%#/' HA EVIDENZIATO COME LOCTREOTIDE DA SOLO ABBIA UNA SCARSA EFlCACIA ,AGGIUNTA DEL PREDNISONE INCREMENTA LE RISPOSTE MA ANCHE LA TOSSICITË 6))) &OLLOW UP 3ONO STATE SEGNALATE RECIDIVE DI TIMOMA lNO A ANNI DOPO LINTER VENTO CHIRURGICO PER CUI QUESTO TIPO DI PAZIENTI NECESSITA DI UN LUNGO FOLLOW UP 'LI ESAMI TENDERANNO AD EVIDENZIARE PRECOCEMENTE EVENTUALI SEGNI DI RECIDIVA ! TALE SCOPO DI SCARSA UTILITË SONO LE RADIOGRAlE STANDARD DEL TORACE 0Iá APPRO PRIATO Ò RIPETERE CON OPPORTUNI INTERVALLI 4# O 2- ,UTILITË DELLA 0%4 NON Ò SUFlCIENTEMENTE VALIDATA MA SEMBRA INTUIBILE #ARCINOMA TIMICO #OME IL TIMOMA HA UNORIGINE EPITELIALE MA Ò CARATTERIZZATO DA UN ALTO GRADO DI ANAPLASIA ISTOLOGICA E DI ATIPIA ARCHITETTURALE $IFFERENTEMENTE DAL TIMOMA HA UN COMPORTAMENTO ALTAMENTE AGGRESSIVO CON ALTA INVASIVITË LOCALE E TENDENZA A METASTATIZZARE AI LINFONO DI MEDIASTINICI E CERVICALI ALLE OSSA AI POLMONI AL FEGATO ,A CAUSA PIá FREQUENTE DI FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO TERAPEUTICO Ò LA RECIDIVA LOCALE MA LE METASTASI A DISTANZA SONO DETERMINANTI PER LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI #OMPRENDE UN GRUPPO ETEROGENEO DI TUMORI TRA CUI I CARCINOMI A CELLULE SQUAMOSE A CELLULE FUSATE SIMIL LINFOEPITELIALI MUCOEPIDERMOIDI BASALIOIDI A CELLULE CHIARE E ADENOIDO CISTICI 0Iá DELLA METË SONO RAPPRESENTATI DA CARCINOMI INDIFFERENZIATI )L VIRUS DI %PSTEIN "ARR SEMBRA AVERE UN RUOLO NELLO SVILUPPO DEL CARCINOMA SIMIL LINFOEPITELIALE DEL TIMO COME ACCADE NEL CARCINOMA DEL RINOFARINGE MA A DIFFERENZA DI QUESTO LA PROGNOSI DEL CARCINOMA TIMICO Ò GRAVE ,E CARATTERISTICHE INVASIVE DI QUESTO TIPO DI NEOPLASIA INDUCONO AD USARE TRATTAMENTI COMBI NATI CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA ,IMPIEGO DI QUESTULTIMA NONOSTANTE POGGI SU DI UN RAZIONALE INDISCUTIBILE A CAUSA DELLA RARITË DELLA PATOLOGIA NON Ò STATO SUFlCIEN TEMENTE STUDIATO ,E COMBINAZIONI TERAPEUTICHE OGGETTO DI POCO NUMEROSI STUDI DI FASE )) COMPRENDONO LUSO DI FARMACI UTILIZZATI PER I TUMORI A CELLULE GERMINALI CISPLATINO VINBLASTINA BLEOMICINA O DEL REGIME !$/# CISPLATINO DOXORUBICINA VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDE #ARCINOIDE TIMICO )L CARCINOIDE TIMICO Ò UN TUMORE RARO UN TEMPO CONFUSO CON IL TIMOMA DI CUI CONSERVA ALCUNE CARATTERISTICHE ED Ò STATO DESCRITTO COME FORMA A SE STANTE SOLO NEL /RIGINA DALLE CELLULE DELLA CRESTA NEURALE CHE SI DIFFERENZIANO IN CELLULE DI +ULTSCHITZKY DEL TIMO NORMALE ED Ò CLASSIlCABILE TRA GLI !05$OMI IN QUANTO IN GRADO DI PRODURRE PEPTIDI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AMINE CHININE E PROSTAGLANDINE µ CONSIDERATO UN TUMORE AGGRESSIVO HA CARATTERISTICHE DI INVASIVITË LOCALE MA PUÛ ANCHE METASTATIZZARE ALLE OSSA AI LINFONODI ALLA CUTE ED AL FEGATO #OME I CARCINOIDI DI ORIGINE INTESTINALE PUÛ ESSERE ASSOCIATO A SINDROME DI #U SHING A MULTIPLE NEOPLASIE ENDOCRINE E RARAMENTE ALLA SINDROME DA CARCINOIDE !NCHE SE APPARE MENO FREQUENTEMENTE CAPSULATO RISPETTO AL TIMOMA LA TERAPIA CHIRURGICA Ò LA TERAPIA DI ELEZIONE ACCOMPAGNATA DALLA RADIOTERAPIA QUALORA LINTERVENTO NON ABBIA CA RATTERISTICHE DI RADICALITË ,A RADIOTERAPIA HA UN SUO RUOLO ANCHE NELLE FORME LOCALMENTE INVASIVE E NON OPERABILI ,A CHEMIOTERAPIA A CAUSA DELLA RARITË DEL TUMORE Ò DI DIFlCILE VALUTAZIONE MA VIENE IMPIEGATA NELLE FORME RECIDIVATE O METASTATIZZATE ,A PROGNOSI A LUNGO TERMINE Ò GENERALMENTE CATTIVA 4UMORI GERMINALI EXTRAGONADICI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) TUMORI GERMINALI EXTRAGONADICI RAPPRESENTANO DAL AL DI TUTTI I TUMORI GERMINALI E CIRCA IL DEI TUMORI MEDIASTINICI DELLADULTO " 3ESSO 3ONO IN GENERE DI PERTINENZA DEL SESSO MASCHILE # %TË .ON SONO DESCRITTE PREVALENZE PER ETË MA GENERALMENTE RIGUARDANO GIOVANI E GIOVANI ADULTI $ 2AZZA $IVERSAMENTE DAI TUMORI GERMINALI GONADICI CHE SONO PIá FREQUENTI NEI SOGGETTI DI RAZZA BIANCA I TUMORI GERMINALI EXTRAGONADICI NON HANNO UNA SICURA PREVALENZA RAZZIALE ANCHE SE Ò STATA RIPORTATA UNA CERTA PREVALENZA NEI NERI E NEGLI ISPANICI )) %TIOLOGIA 3IA NEI TUMORI EXTRAGONADICI CHE IN QUELLI GONADICI Ò STATA RISCONTRATA LANOMALIA GENETICA DI UN ISOCROMOSOMA IP ) TUMORI GERMINALI NON SEMINO MATOSI SONO ASSOCIATI ALLA SINDROME DI +LINEFELTER CON ANORMALITË CITOGENETICA 8889 IN CIRCA IL DEI CASI 0UÛ ESSERE PRESENTE UNA MALATTIA SISTEMICA MAST CELLULARE CON ANTICOAGULANTI SIMIL EPARINICI CIRCOLANTI O ANCHE UNA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA ED UNA ISTIOCITOSI MALIGNA NEI TUMORI MEDIASTINICI GERMINALI NON SEMINOMATOSI ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ) TUMORI GERMINALI EXTRAGONADICI HANNO LE STESSE COMPONENTI ISTOLOGICHE DEI TUMORI A SEDE GONADICA MA SONO LOCALIZZATI IN POSI ZIONE SOMATICA MEDIANA #IÛ Ò COMPATIBILE CON LA TEORIA EMBRIOLOGICA CHE PREVEDE LA MANCATA MIGRAZIONE DELLE CELLULE GERMINALI DAL SACCO VITELLINO O DALLA CRESTA UROGENITALE NELLO SCROTO µ STATO ANCHE IPOTIZZATO CHE ESSI POSSANO DERIVARE DA CELLULE GERMINALI DISTRIBUITE lSIOLOGICAMENTE NEL FEGATO NEL MIDOLLO OSSEO E NEL CERVELLO PER SVOLGERE FUNZIONI REGOLARI O FORNIRE INFORMAZIONI EMATOLOGICHE O IMMUNOLOGICHE )N COMUNE CON I TUMORI GONADICI HANNO ANCHE LE CARATTERISTICHE SIEROLOGICHE CON LA SECREZIONE DI !&0 E E (#' ) TERATOMI BENIGNI SONO LA VARIANTE ISTOLOGICA PIá COMUNE NEL MEDIASTINO SIA NEI GIOVANI CHE NEGLI ADULTI 4RA I TUMORI MALIGNI IL PIá FREQUENTE Ò IL SEMINOMA CON UNA INCIDENZA DEL )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A SEDE PREFERITA Ò NEL MEDIASTINO ANTERO SUPERIORE ,E FORME BENIGNE SONO IN GENERE ASINTOMATICHE E LA DIAGNOSI Ò INCIDENTALE ) SINTOMI SE PRESENTI SONO DOVUTI ALLA COMPRESSIONE DELLE STRUTTURE ADIACENTI ,E FORME NEOPLASTICHE MALIGNE SI PRESENTANO CON DOLORE TORACICO DISPNEA TOSSE FEBBRE CALO DI PESO ANORESSIA COMPRESSIONE DELLA VENA CAVA ,E METASTASI SONO PREVA LENTEMENTE POLMONARI MA ANCHE AL FEGATO ALLE OSSA AL CERVELLO
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" $IAGNOSI ,E INDAGINI STRUMENTALI COMPRENDONO LA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE CHE PUÛ FAR SOSPETTARE UNA MASSA MEDIASTINICA LA 4# E LA 2- CHE MEGLIO POSSONO DElNIRE LESTENSIONE ED I RAPPORTI CON LE STRUTTURE VICINE ,A 4# SARË UTILE ANCHE PER LA STADIAZIONE ,A DIAGNOSI DI CERTEZZA PREVEDE UN PRELIEVO BIOPTICO CHE PUÛ ESSERE EFFETTUATO CON AGOBIOPSIA TRANSCUTANEA O MEGLIO CON MEDIASTINOTOMIA ANTERIORE ,A NATURA DELLA LESIONE PUÛ ESSERE SOSPETTATA IN PRESENZA DI VALORI ELEVATI DI E (#' O !&0 1UESTULTIMA IN PARTICOLARE Ò PIá ELEVATA NEI TUMORI GERMINALI MEDIASTINICI CHE IN QUELLI A SEDE GONADICA ) MARCATORI SIERICI QUANDO PRESENTI SONO UTILI ANCHE PER MONITORARE LA RISPOSTA ALLE TERAPIE $ATA LESTREMA SENSIBILITË ALLA TERAPIA UNA PRECISA IDENTIlCAZIONE ISTOLOGICA Ò ESSENZIALE PER UNA CORRETTA TERAPIA 6 0ROGNOSI -ENTRE I TUMORI SEMINOMATOSI PURI HANNO UNA PROSPETTIVA DI GUARIGIONE DI CIRCA IL INDIPENDENTEMENTE DALLA SEDE DI ORIGINE SOLO IL DEI PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI NON SEMINOMATOSI A LOCALIZZAZIONE MEDIASTINICA Ò VIVO A ANNI 1UESTULTIMO RISULTATO Ò CHIARAMENTE INFERIORE RISPETTO AI PAZIENTI CON TUMORI PRIMITIVI NON SEMINOMATOSI RETROPERITONEALI 5N FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO PRE TERAPIA SEMBRA ESSERE LA PRESENZA DI METASTASI EXTRAMEDIASTINICHE MENTRE ELEVATI LIVELLI DEI MARCATORI SIERICI NON SEMBRANO INmUIRE SULLA SOPRAVVIVENZA A ANNI ,A PRESENZA DI MARCATORI ELEVATI AL MOMENTO DELLA RESEZIONE IN PAZIENTI CON MALATTIA RESIDUA DOPO ASPORTAZIONE DI UN TUMORE GERMINALE NON SEMINOMATOSO MEDIASTINICO NON INmUENZA LA PROGNOSI SE LA MALATTIA RESIDUA Ò COMPLETAMENTE RESECATA 6) 4ERAPIA ! #HIRURGIA µ LA TERAPIA DI SCELTA DEI TERATOMI BENIGNI .ELLE FORME MALIGNE VIENE IMPIEGATA PER RIMUOVERE I RESIDUI NEOPLASTICI DOPO CHEMIO RADIOTERAPIA " 2ADIOTERAPIA 3ECONDO ALCUNI )NDIANA 5NIVERSITY Ò IL TRATTAMENTO ELETTIVO DELLE FORME SEMINOMATOSE PURE .ON ESISTE UNANIMITË A QUESTO PROPOSITO IN QUANTO ALTRI PREFERISCONO UN TRATTAMENTO INIZIALE CON CHEMIOTERAPIA ANCHE NEI SEMINOMI -3+## RITENENDO CHE SOLO IL DEI PAZIENTI RAGGIUNGE LUNGO SOPRAVVIVENZE DOPO LA SOLA RADIOTERAPIA O LA COMBINAZIONE DI RADIO TERAPIA E CHIRURGIA # #HEMIOTERAPIA 2APPRESENTA IL TRATTAMENTO DI SCELTA NELLE FORME GERMINALI MALIGNE ED Ò COSTITUITA DA SCHEMI CONTENENTI PLATINO 3I RIESCONO AD OTTENERE PERCENTUALI DI RISPOSTE COMPLETE TRA IL ED IL MA LE SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE NON SUPERANO IL DEI CASI ) PAZIENTI CHE RICADONO DOPO UNA PRIMA LINEA HANNO UNA SCARSA PROBABILITË DI SUCCESSO CON SOLO IL DI LUNGO SOPRAVVIVENTI 4UMORI NEUROGENI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA 3ONO TUMORI RARI AD ORIGINE DALLA CRESTA NEURALE 2APPRESENTANO DAL AL DI TUTTI I TUMORI MEDIASTINICI ED IL DI QUELLI LOCALIZZATI NEL MEDIASTINO POSTERIORE " 3ESSO .ON HANNO UNA PARTICOLARE PREDILEZIONE PER SESSO # %TË .ON HANNO UNA PARTICOLARE PREDILEZIONE PER ETË MA SONO PIá FREQUENTI NEI BAMBINI DOVE HANNO UN COMPORTAMENTO PIá AGGRESSIVO .EGLI ADULTI LA MAGGIOR PARTE Ò RAPPRESENTATA DA TUMORI BENIGNI $ 2AZZA .ON Ò NOTA UNA SPECIlCA PREDILEZIONE RAZZIALE )) %TIOLOGIA ,A TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA RCP QQ Ò STATA IDENTIlCATA IN PAZIENTI CON NEUROEPITELIOMA PERIFERICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE 3ONO SPESSO ASINTOMATICI lNCHÏ NON RAGGIUNGONO GRANDI DIMENSIONI NEL QUAL CASO COMPAIONO SINTOMI E SEGNI DA COMPRESSIONE DISLOCAZIONE DEGLI ORGANI VICINIORI 3PESSO ORIGINANO DAL SOLCO PARAVERTEBRALE DALLE RADICI POSTERIORI DEI NERVI SPINALI 0OSSONO ACCRESCERSI NEL CANALE SPINALE ED ATTRAVERSO I FORAMI INTERVERTEBRALI SPINGERSI NELLO SPAZIO PARAVERTEBRALE 4RA I TUMORI MENO RARI POSSONO ESSERE RICORDATI I SEGUENTI ! .EUROBLASTOMA µ IL TUMORE MEDIASTINICO NEUROGENO PIá FREQUENTE NEI BAM BINI (A CARATTERISTICHE DI AGGRESSIVITË E PIá DELLA METË DEI CASI SI PRESENTA ALLESORDIO COME MALATTIA DISSEMINATA NEI LINFONODI NELLE OSSA NEL FEGATO NEI TESSUTI SOTTOCUTANEI NEL MIDOLLO OSSEO µ STATA DESCRITTA UNAMPLIlCAZIONE DI N MYC ACCOMPAGNATA DA UNA PRECOCE DISSEMINAZIONE DELLA MALATTIA !LTRE ALTERAZIONI MOLECOLARI COMPRENDONO LA DELEZIONE DEL BRACCIO CORTO DEL CRO MOSOMA P E ANORMALITË DEL CROMOSOMA ) SINTOMI SONO LEGATI ALLA INVASIVITË LOCALE O ALLA SECREZIONE DI PEPTICI VASOATTIVI 4IPICAMENTE POSSONO REGREDIRE SPONTANEAMENTE O EVOLVERE IN SENSO MATURATIVO VERSO IL GANGLIONEU ROMA CHE HA UNA PROGNOSI MIGLIORE DEL NEUROBLASTOMA ,A TERAPIA DEGLI STADI LOCALIZZATI Ò CHIRURGICA E RADIANTE .EGLI STADI ))) E )6 SI UTILIZZANO SCHEMI DI COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA " &EOCROMOCITOMA µ UNA FORMA DI PARAGANGLIOMA CHE SECERNE CATECOLAMINE ,A FORMA BENIGNA CHE RAPPRESENTA CIRCA IL DEI CASI Ò INDISTINGUIBILE DALLA FORMA MALIGNA ,A FORMA MALIGNA HA INVASIVITË LOCALE E PUÛ METASTATIZZARE AI LINFONODI AL FEGATO AI POLMONI ED AL CERVELLO #LINICAMENTE I PAZIENTI HANNO SINTOMATOLOGIA CORRELATA ALLA IPERSECREZIONE DI CATECOLAMINE CON IPERTENSIONE PALPITAZIONI CEFALEA SUDORAZIONE DOLORE TORACICO /LTRE AL DOSAGGIO DELLE CATCOLAMINE URINARIE E PLASMATICHE SONO INDICATI LA SCINTIGRAlA CON ) -)"' ED I TEST FARMACOLOGICI DI STIMOLO CON GLUCAGONE ISTAMINA TIRATINA O DI SOPPRESSIONE CON FENTOLAMINA E CLONIDINA ,A TERAPIA Ò CHIRURGICA E DI ANTAGONISMO FARMACOLOGICO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DELLE FORME MALIGNE Ò DEL )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NON Ò BEN DElNITO ,A CHEMIOTERAPIA IMPIEGATA COMPRENDE CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA DOXORUBICINA DACARBAZINA METHOTREXATE E STREPTOZOTOCINA # 3CHWANNOMI 0OSSONO ESSERE BENIGNI O MALIGNI E TENDONO A CRESCERE LENTAMEN TE NEL MEDIASTINO POSTERIORE 0OSSONO COMPARIRE IN FORME ISOLATE O NELLAMBITO DI UNA SINDROME GENERALIZZATA DI VON 2ECKLINGHAUSEN $AL PUNTO DI VISTA CLINICO POSSONO ESSERE ASINTOMATICI O COINVOLGERE RARAMENTE IL NERVO VAGO ED IL FRENICO ,E FORME MALIGNE SI PRESENTANO CON DOLORI ASTENIA PERDITA DI PESO ANORESSIA E FEBBRE /LTRE ALLINVASIVITË LOCO REGIONALE POSSONO DARE METASTASI NEL FEGATO NEI POLMONI ALLE OSSA ALLA CUTE E ALLE SIEROSE ,A TERAPIA CHIRURGICA RADICALE PUÛ ESSERE RISOLUTIVA NELLE FORME BENIGNE E RAPPRESENTA LA PRINCIPALE OPZIONE ANCHE NELLE FORME MALIGNE )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA IN QUESTE ULTIME NON Ò BEN DElNITO E LA CHEMIOTERAPIA RIPORTA RISPOSTE ANEDDOTICHE $ .EUROlBROMI !NCHE QUESTI POSSONO ESSERE SOLITARI O ACCOMPAGNATI DALLA SINDROME DI VON 2ECKLINGHAUSEN 3ONO FORME A LENTA CRESCITA ED A COMPOR TAMENTO IN GENERE BENIGNO ,A SINTOMATOLOGIA CLINICA Ò LEGATA A FENOMENI DI COMPRESSIONE LOCALE ,A TERAPIA Ò CHIRURGICA )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A SINTOMATOLOGIA DIPENDE DALLA SEDE DI INSORGENZA E DAGLI SPAZI IN CUI SI SVILUPPA IL TUMORE 0UÛ CAUSARE COMPRESSIONI MIDOLLARI DOLORI PARESTESIE SINDROME DI "ERNARD (ORNER ATROlA MUSCOLARE SINDROME DA COM
78025,'(/0(',$67,12
PRESSIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE DISPNEA TOSSE EROSIONI ED INlLTRAZIONI DEI CORPI VERTEBRALI CON POSSIBILITË DI CROLLI " $IAGNOSI DIFFERENZIALE 0ER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE Ò NECESSARIO LESAME ISTOLOGICO ,A DIFFERENZA MACROSCOPICA TRA TUMORI BENIGNI E MALIGNI RIGUAR DA PREVALENTEMENTE LA PRESENZA DI UNA CAPSULA NEL PRIMO CASO CHE RENDE LA PATOLOGIA AGGREDIBILE CHIRURGICAMENTE E DI INlLTRAZIONE DELLE STRUTTURE ADIACENTI NEL SECONDO CASO ,A DIAGNOSI DI ISTOTIPO Ò DI DIFlCILE ATTUAZIONE CON LAGOASPIRATO TRANSCUTANEO CHE NON CONSENTE A CAUSA DELLESIGUITË DEL MATERIALE PRELEVABILE UNA PRECISA DIAGNOSI ISTOLOGICA $A PREFERIRE LA BIOPSIA CHIRURGICA QUALORA NON SIA PREVISTO UN INTERVENTO CHIRURGICO ABLATIVO )N CASO SI SOSPETTI UN GOZZO IMMERSO Ò UTILE UNA SCINTIGRAlA CON ) # 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ! CAUSA DEL DECORSO INDOLENTE DI QUESTO TIPO DI PATOLOGIA LA DIAGNOSI AVVIENE SPESSO IN MANIERA CASUALE IN SEGUITO AD UNA RADIOGRAlA DEL TORACE CHE DIMOSTRA UNO SLARGAMENTO DELLOMBRA MEDIASTINICA 'LI ACCERTAMENTI ULTERIORI PREVEDONO LA 4# CHE CONSENTE DI VA LUTARE LESTENSIONE DELLA MASSA I RAPPORTI CON LE STRUTTURE VICINE E LEVENTUALE GRADO DI INlLTRAZIONE ! SUSSIDIO LA 2- PERMETTE DI MEGLIO DElNIRE I LIMITI DEL COINVOLGIMENTO MEDIASTINICO E VASCOLARE E SOPRATTUTTO I SUOI RAPPORTI CON LE STRUTTURE OSSEE 6 0REVENZIONE .ON ESISTE EVIDENZA CLINICA CHE AVVALORI UNA PREVENZIONE PRIMARIA O SECONDARIA 6) 3TADIAZIONE µ PECULIARE DI OGNI SINGOLA NEOPLASIA E SI AVVALE DELLE INDAGINI DIAGNOSTICHE RADIOLOGICHE SOPRACITATE 6)) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI Ò DIFFERENTE IN CASO DI PAZIENTI BAMBINI O ADULTI $IPENDE DAI DIVERSI ISTOTIPI DALLO STADIO E DAL TIPO DI INTERVENTO CHIRURGICO O NON EFFET TUATO IN PRIMA ISTANZA ,A RADICALITË CHIRURGICA Ò FORTEMENTE CONDIZIONANTE LA PROGNOSI 6))) 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A TERAPIA DI ELEZIONE Ò CHIRURGICA IN TUTTI I CASI POSSIBILI ,APPROC CIO PREVEDE UNA TORACOTOMIA POSTEROLATERALE E SPESSO OCCORRE LA COOPERAZIONE DEL CHIRURGO TORACICO E DEL NEUROCHIRURGO ,A MORTALITË PERIOPERATORIA Ò MINORE DELL ,E COMPLICAZIONI ALLINTERVENTO COMPRENDONO LA SINDROME DI "ERNARD (ORNER ED IL CHILOTORACE " 2ADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NON Ò BEN DElNIBILE MA Ò CONSIDERATA GENERALMENTE POCO ATTIVA # #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA UTILIZZATA DA SOLA O IN COMBINAZIONE ALLA RADIOTERAPIA E NELLE FORME DISSEMINATE CON LECCEZIONE DEL NEUROBLASTOMA Ò SCARSAMENTE EFlCACE 'LI STUDI PUBBLICATI SONO POCO NUMEROSI E NON CONSENTONO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DI PRODURRE INDICAZIONI DI SCHEMI E COMBINAZIONI 4UMORI MESENCHIMALI 2APPRESENTANO CIRCA IL DEI TUMORI MEDIASTINICI $I QUESTI CIRCA LA METË SONO MALIGNI ,A LORO STORIA NATURALE ED IL TRATTAMENTO CHE IN GENERE SI AVVALE SIA DELLA CHIRURGIA CHE DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA NON DIFFERISCONO DA QUELLI DEGLI STESSI TUMORI IN ALTRE SEDI ) LIPOMI SONO LA FORMA PIá COMUNE NEL MEDIASTINO IN GENERE IN QUELLO ANTERIORE 3ONO FORME BENIGNE PAUCISINTOMATICHE E RISOLVIBILI CON INTERVENTI DI CHIRURGIA RADICALE ) LIPOSARCOMI SONO PREFERIBILMENTE LOCALIZZATI NEL MEDIASTINO POSTERIORE ) lBROMI SONO BENIGNI IN GENERE INCAPSULATI E RISOLVIBILI CON LA CHIRURGIA ) lBROSARCOMI HANNO INVECE UN
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COMPORTAMENTO AGGRESSIVO NON SONO IN GENERE IN GRADO DI CONSENTIRE UN INTERVENTO RADI CALE ED INOLTRE SONO SCARSAMENTE SENSIBILI SIA ALLA RADIOTERAPIA CHE ALLA CHEMIOTERAPIA ) LEIOMIOMI LEIOMIOSARCOMI RABDOMIOMI RABDOMIOSARCOMI SINOVIALSARCOMI MESOTELIOMI SONO DESCRITTI ANCHE NEL MEDIASTINO IN GENERE POSTERIORE !NCHE I TUMORI DI ORIGINE VASCOLARE COME EMANGIOMI EMANGIOENDOTELIOMI ED EMANGIO PERICITOMI SONO PIá FREQUENTEMENTE LOCALIZZATI NEL MEDIASTINO POSTERIORE E RICONOSCONO IL TRATTAMENTO ELETTIVO NELLA CHIRURGIA ) LINFANGIOMI SI ESTENDONO NEL MEDIASTINO ANTERIORE DALLA SEDE CERVICALE IL TRATTAMENTO Ò CHIRURGICO O RADIANTE 4UMORI CARDIACI 3ONO TUMORI RARI MENTRE RELATIVAMENTE PIá FREQUENTI SONO LE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE ,A MAGGIOR PARTE DI ESSI Ò COSTITUITA DA MIXOMI AD INSORGENZA DALLATRIO SINISTRO ,E FORME MALIGNE RAPPRESENTANO CIRCA IL DEI TUMORI PRIMITIVI E SONO VARIANTI DI SARCOMI COME ANGIOSARCOMI RABDOMIOSARCOMI LEIOMIOSARCOMI lBROSARCOMI ISTIOCITOMI lBROSI MALIGNI E MESOTELIOMI DEL PERICARDIO ,A MAGGIOR PARTE DI QUESTI SI PRESENTA COME MALATTIA METASTATICA ED EVIDENZA CLINICA DI INSUFlCIENZA CARDIACA DESTRA $OVE POSSIBILE IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE Ò CHIRURGICO 3ONO STATE IMPIEGATE ANCHE RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA CON SCARSO SUCCESSO
"IBLIOGRAlA "OKEMEYER # .ICHOLS #2 $ROZ *0 ET AL %XTRAGONADAL GERM CELL TUMORS OF THE MEDIASTINUM AND RETRO PERITONEUM 2ESULTS FROM AN INTERNATIONAL ANALYSIS * #LIN /NCOL (ARTMANN *4 .ICHOLS #2 $ROZ *0 ET AL 0ROGNOSTIC VARIABLES FOR RESPONSE AND OUTCOME IN PATIENTS WITH EXTRAGONADAL GERM CELL TUMORS !NN /NCOL )WASAKI 9 /HSUGI 3 4AKEMURA 9 ET AL -ULTIDISCIPLINARY THERAPY INCLUDING HIGH DOSE CHEMOTHERAPY FOLLOWED BY PERIPHERAL BLOOD STEM CELL TRANSPLANTATION FOR INVASIVE THYMOMA #HEST *OHNSON 3" 4ONY 9% 'IACCONE ' ET AL 4HYMOMA 5PDATE FOR THE .EW -ILLENIUM 4HE /NCOLOGIST +ITAMI ! 3UZUKI 4 +AMIO 9 ET AL #HEMOTHERAPY OF 4HYMIC #ARCINOMA ANALYSIS OF SEVEN CASES AND REVIEW OF THE LITERATURE *PN * #LIN /NCOL +OHMAN ,* #ONTROVERSIES IN THE MANAGEMENT OF MALIGNANT THYMOMA #HEST ,OEHRER 3R 0* 7ANG 7 *OHNSON $( ET AL /CTREOTIDE ALONE OR WITH PREDNISONE IN PATIENTS WITH ADVANCED THYMOMA AND THYMIC CARCINOMA AN %ASTERN #OOPERATIVE /NCOLOGY 'ROUP PHASE )) TRIAL * #LIN /NCOL 3CHNEIDER "0 +ESLER +! "ROOKS *! ET AL /UTCOME OF PATIENTS WITH RESIDUAL GERM CELL OR NON GERM CELL MALIGNANCY AFTER RESECTION OF PRIMARY MEDIASTINAL NONSEMINOMATOUS GERM CELL CANCER * #LIN /NCOL 3TRÚBEL 0 "AUER ! 0UPPE " ET AL 4UMOR RECURRENCE AND SURVIVAL IN PATIENTS TREATED FOR THYMOMAS AND THYMIC SQUAMOUS CELL CARCINOMAS A RETROSPECTIVE ANALYSIS * #LIN /NCOL
78025,'(//$0$00(//$
{£ /ÕÀÊ`i>Ê>i> >ÃÃÊ «iâ
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CANCRO DELLA MAMMELLA Ò LA NEOPLASIA PIá FREQUENTE NEL SESSO FEMMINILE NEI PAESI OCCIDENTALI )N QUESTI PAESI .ORD !MERICA E .ORD %URO PA LINCIDENZA Ò VOLTE PIá ALTA CHE IN !SIA E IN !FRICA 6ALORI INTERMEDI SONO RIPORTATI NELL%UROPA MERIDIONALE ED ORIENTALE E NEI PAESI LATINO AME RICANI µ DA RILEVARE TUTTAVIA CHE LINCIDENZA Ò IN AUMENTO NEI PAESI ASIATICI TRADIZIONALMENTE A BASSA INCIDENZA QUALI 'IAPPONE 3INGAPORE ED AREE URBANE DELLA #INA CONSIDERATO CHE Ò IN CORSO UN PROCESSO DI TRANSIZIONE VERSO UNO STILE DI VITA DI TIPO OCCIDENTALE .ELLAMBITO DI UN SINGOLO PAESE LINCIDENZA Ò PIá ELEVATA NELLE AREE URBANE RISPETTO A QUELLE RURALI E PUÛ ESSERE CORRELATA A FATTORI RELIGIOSI E CULTURALI PER ES IL CANCRO DELLA MAMMELLA NEI -ORMONI Ò MOLTO MENO FREQUENTE CHE NELLA POPOLAZIONE GENERALE .EGLI 53! IL RISCHIO DI UNA DONNA DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA NEL CORSO DELLA VITA ANNI Ò DI CIRCA DONNA SU 1UESTA VALUTAZIONE CUMULATIVA DEL RISCHIO PERÛ Ò DI SCARSO SIGNIlCATO PER LA SINGOLA DONNA E PUÛ ESSERE CAUSA DI ANSIA µ PIá APPROPRIATO PERTANTO FARE RIFERIMENTO AL RISCHIO RELATIVO A SPECIlCI INTERVALLI DI ETË CHE Ò MOLTO MINORE 0ER ES IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA DALLA NASCITA lNO ALLETË DI ANNI Ò DEL DONNE DA A ANNI Ò DEL DA A ANNI DEL ,INCIDENZA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò IN CONTINUO AUMENTO 3I RITIENE CHE CIÛ SIA DOVUTO A TRE FATTORI REALE INCREMENTO MAGGIOR NUMERO DI DIAGNOSI PRECOCI GRAZIE ALLUSO DELLA MAMMOGRAlA MAGGIORE PROBABILITË DI DIAGNOSTICARE IL CANCRO PER LAUMENTO DELLA VITA MEDIA DELLA DONNA .EGLI 3TATI 5NITI NEL SONO PREVISTI NUOVI CASI DI CARCINOMA INVASIVO E NUOVI CASI DI CARCINOMA IN SITU !NNUALMENTE IN TUTTO IL MONDO SONO DIAGNOSTICATI CIRCA MILIONE DI NUOVI CASI ,E PIá RECENTI STATISTICHE EVIDENZIANO CHE NEGLI ANNI LE PERCENTUALI DI MORTALITË PER CANCRO DELLA MAMMELLA SONO DIMINUITE .ELL5NIONE %UROPEA LA DIMINUZIONE Ò STATA DEL E IN ALCUNI PAESI PUÛ ESSERE ATTRIBUITA ALLO SCREENING E AD UN MAGGIORE NUMERO DI DIAGNOSI PRECOCI !LTRI FATTORI SONO COSTITUITI DA INNOVAZIONI NELLA TERAPIA CHIRURGICA E RADIANTE E SOPRATTUTTO DALLUSO DI EFlCACI TRATTAMENTI ADIUVANTI !TTUALMENTE IL CANCRO DELLA MAMMELLA RAPPRESENTA LA SECONDA CAUSA PIá FREQUENTE DI MORTE PER CANCRO NEGLI 53! DOVE IL PRIMO POSTO NEL SESSO FEM MINILE Ò ORMAI OCCUPATO DAL CANCRO DEL POLMONE MA CONTINUA A MANTENERE IL PRIMO POSTO NELLA #OMUNITË %UROPEA SEGUITO DAL CARCINOMA COLORETTALE E DAL CANCRO DEL POLMONE NONOSTANTE QUESTO SIA AUMENTATO DEL NEL SESSO FEMMINILE NELLULTIMO DECENNIO
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)L RISCHIO DI UNA DONNA DI MORIRE DI CANCRO DELLA MAMMELLA NEL CORSO DELLA VITA Ò DONNE )N )TALIA SONO DIAGNOSTICATI CIRCA NUOVI CASI DI NEOPLASIE MAMMARIE OGNI ANNO RAPPRESENTANTI IL CIRCA DI TUTTI I TUMORI MALIGNI DELLA DONNA ) DECESSI ANNUALI IN )TALIA PER TALE NEOPLASIA SONO CIRCA IL DI TUTTE LE MORTI PER CANCRO NEL SESSO FEMMINILE " 3ESSO .ELLUOMO IL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò VOLTE MENO FREQUENTE CHE NELLA DONNA # %TË µ MOLTO RARO AL DI SOTTO DEI ANNI E INFREQUENTE TRA I E I ANNI DI ETË DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA SI VERIlCA IN DONNE ANNI E IN DONNE ANNI ,INCIDENZA AUMENTA RAPIDAMENTE lNO AI ANNI DI ETË CON UN PLATEAU INTORNO ALLA MENOPAUSA ED UN SUCCESSIVO INCREMENTO PIá LENTO 1UESTO ANDAMENTO BIMODALE DELLA CURVA DI INCIDENZA HA INDOTTO A RITENERE CHE ESISTANO DUE DIVERSE MALATTIE UNA PREMENOPAUSALE INmUENZATA DA FATTORI GENETICI ORMONALI E RIPRODUTTIVI ED UNA POSTMENOPAUSALE IN mUENZATA DA FATTORI DIETETICI ED ENDOCRINI .EI PAESI ORIENTALI LINCIDENZA DI CANCRO DELLA MAMMELLA Ò MINORE MA LA DISTRIBUZIONE Ò ANCORA BIMODALE &IG $ 2AZZA ,INCIDENZA Ò MAGGIORE NELLE DONNE BIANCHE RISPETTO A QUELLE NERE % ,ATERALITË )N GENERE SI RITIENE CHE LINCIDENZA SIA MAGGIORE A CARICO DELLA MAMMELLA SINISTRA RISPETTO A QUELLA DESTRA CON UN RAPPORTO DI CIRCA )L CANCRO DELLA MAMMELLA PUÛ ESSERE BILATERALE SINCRONO O METACRONO 1UELLO SINCRONO CIOÒ DIAGNOSTICATO ENTRO DUE MESI DALLEVIDENZA DEL TUMORE INIZIALE Ò RARO CIRCA DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA MA VIENE DIAGNOSTICATO CON MAGGIORE FREQUENZA DA QUANDO Ò IN USO LA MAMMOGRAlA BILATERALE COME MEZZO DI SCREENING O DI STUDIO DI MALATTIE MAMMARIE SINTOMATICHE 1UELLO METACRONO CIOÒ ASINCRONO NELLA MAMMELLA CONTROLATERALE SI VERIlCA CON UN RISCHIO DI ALLANNO DETERMINANDO UNINCIDENZA CUMULATIVA NELLE PAZIENTI SOPRAVVISSUTE DI CIRCA IL A ANNI E DEL A ANNI 3I TRATTA IN GENERE DI PAZIENTI CHE SONO PIá GIOVANI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DEL TUMORE INIZIALE E PIá FREQUENTEMENTE SVILUPPANO UN CARCINOMA LOBULARE
&IG )NCIDENZA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA IN RAPPORTO ALLETË !DATTATA DA 0ARKIN $- ET AL )!2# 0UBLICATION N ,YON
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& $ISTRIBUZIONE NEI QUADRANTI MAMMARI )N UNA SERIE DI CASI SONO RISULTATI LOCALIZZATI NEL QUADRANTE SUPERO ESTERNO NEL QUADRANTE SUPEROINTERNO NEL QUADRANTE INFERO ESTERNO NEL QUADRANTE INFERO INTERNO E NELLA REGIONE CENTRALE ENTRO CM DALLAREOLA )L RESTANTE ERA COSTITUITO DA TUMORI DIFFUSI TUMORI MULTICENTRICI O INTERESSAMENTO MAS SIVO DELLA MAMMELLA ,A MAGGIOR FREQUENZA NEL QUADRANTE SUPERO ESTERNO Ò RITENUTA ESSERE CORRELATA ALLA MAGGIOR QUANTITË DI TESSUTO MAMMARIO IN QUEL QUADRANTE ' -OLTEPLICITË &OCOLAI NEOPLASTICI MULTIPLI SONO RIPORTATI NEL DEI CASI µ OPPORTUNO TUTTAVIA DISTINGUERE TRA MULTIFOCALITË FOCOLAI VICINI O IN CON TINUITË COL TUMORE PRIMARIO E MULTICENTRICITË FOCOLAI NEOPLASTICI DISTINTI E SEPARATI DAL TUMORE PRIMITIVO 3ECONDO GLI ACCURATI STUDI DI (OLLAND ET AL SOLO NEL DEI CASI NON CÒ EVIDENZA DI TUMORE OLTRE IL TUMORE PRIMITIVO .EL DEI CASI CI SONO ALTRI NODULI ENTRO CM E NEL RESTANTE OLTRE CM DAL TUMORE PRIMARIO &IG )L SIGNIlCATO CLINICO DI TALI LESIONI Ò CONTROVERSO POICHÏ SI RITIENE CHE NON TUTTI I CARCINOMI MAMMARI SIANO DESTINATI A MANIFESTARSI CLINICAMENTE ANZI ALCUNI DI ESSI POTREBBERO ANCHE REGREDIRE )) %TIOLOGIA ,E CAUSE SPECIlCHE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA NON SONO NOTE MA SONO STATI IDENTIlCATI NUMEROSI FATTORI DI RISCHIO 4ABELLA 1UESTI FATTORI INTERAGISCONO TRA DI LORO PER CUI LA VALUTAZIONE ACCURATA DEL RISCHIO INDIVIDUALE DI UNA DONNA DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA RISULTA IN GENERE DIFlCILE ESSENDO LA SOMMATORIA DI FATTORI POSITIVI E NEGATIVI .ON VI Ò PERTANTO CONSENSO SU QUALI DONNE DEBBANO ESSERE CONSIDERATE hAD ALTO RISCHIOv FATTA ECCEZIONE PER QUELLE PORTATRICI DI MUTAZIONI DEI GENI CHE PREDISPONGONO AL CANCRO DELLA MAMMELLA 5NA VALUTAZIONE DEL RISCHIO TUTTAVIA VIENE USUALMENTE FATTA USANDO
&IG &REQUENZA DI ULTERIORI FOCOLAI NEOPLASTICI A DISTANZA VARIABILE DAL TUMORE PRIMITIVO RITENUTO CLI NICAMENTE UN FOCOLAIO UNICO .EL DEI CASI ! NON SI SONO EVIDENZIATI ULTERIORI FOCOLAI OLTRE IL TUMORE PRIMITIVO .EL DEI CASI " SONO STATI RISCONTRATI ULTERIORI FOCOLAI ENTRO CM DAL TUMORE PRIMITIVO .EL DEI CASI SONO STATI EVIDENZIATI ULTERIORI FOCOLAI OLTRE CM DAL TUMORE PRIMITIVO COSTITUITI DA CARCINOMA INTRADUTTALE SOLTANTO # E DA CARCINOMA INVASIVO ED INTRADUTTALE $ -ODIlCATA DA (OLLAND 2 ET AL #ANCER
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4ABELLA &ATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI ALLO SVILUPPO DI CANCRO DELLA MAMMELLA &ATTORE
6ARIABILE
3TORIA FAMILIARE
0ARENTI DI GRADO $IAGNOSI IN PREMENOPAUSA -ALATTIA BILATERALE $IAGNOSI IN PREMENOPAUSA E MALATTIA BILATERALE $IAGNOSI IN POSTMENOPAUSA 0ARENTI DI GRADO $IAGNOSI IN PREMENOPAUSA $IAGNOSI IN POSTMENOPAUSA
2ISCHIO RELATIVO
.ON AUMENTATO
-UTAZIONI GERMINALI
"2#! n "2#! 0 #(%+
NEL CORSO DELLA VITA NEL CORSO DELLA VITA
$IETA
!LTO CONTENUTO IN GRASSI /BESITË IN POSTMENOPAUSA /BESITË IN PREMENOPAUSA #ONSUMO DI ALCOL
&ATTORI ENDOCRINI E RIPRODUTTIVI
/VARIECTOMIA PRIMA DEI ANNI -ENARCA PRIMA DEI ANNI -ENOPAUSA DOPO I ANNI 'RAVIDANZA %TË ANNI -ULTIPARITË .ULLIPARITË ANNI !LLATTAMENTO AL SENO #ONTRACCETTIVI ORALI 5SO ANNI DOPO LA SOSPENSIONE ANNI DOPO LA SOSPENSIONE ANNI DOPO LA SOSPENSIONE 4ERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
-ALATTIE BENIGNE DELLA MAMMELLA
-ALATTIA lBROCISTICA )PERPLASIA DUTTALE O LOBULARE )PERPLASIA DUTTALE ATIPICA )PERPLASIA DUTTALE ATIPICA E STORIA FAMILIARE
.ON AUMENTATO
)RRADIAZIONE DELLA MAMMELLA
%TË ANNI %TË ANNI %TË ANNI
0RECEDENTE ,#)3 O $#)3 0RESENTE
0RECEDENTE CANCRO DELLA MAMMELLA
ANNO
0RESENTE
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IL MODELLO DI 'AIL CHE FORNISCE UNA STIMA NUMERICA DEL RISCHIO CHE UNA DONNA HA DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA NELLARCO DI ANNI E NEL CORSO DELLA VITA IN CONFRONTO AD UNA DONNA hA RISCHIO MEDIOv DELLA STESSA ETË )N GENERE Ò CONSI DERATA MERITEVOLE DI MISURE PREVENTIVE UNA DONNA CHE ABBIA UN RISCHIO RELATIVO A ANNI t .#) WEB SITE HTTPBCRANCINIHGOVBRCQHTM )L MODELLO DI 'AIL CONSIDERA LA STORIA FAMILIARE DI CANCRO DELLA MAMMELLA UNA PRECEDENTE BIOPSIA MAMMARIA COMPRESA LIPERPLASIA DUTTALE ATIPICA LETË AL MENARCA E IL PRIMO NATO VIVO COME FATTORI DI RISCHIO E TIENE CONTO DELLE DIFFERENZE RAZZIALI RELATIVE ALLINCIDENZA DEL CARCINOMA MAMMARIO )L MODELLO DI #LAUS ANCHESSO DI USO FREQUENTE CONSIDERA SOLO LA STORIA FAMILIARE 5N LIMITE DEL MODELLO DI 'AIL Ò CHE SONO CONSIDERATI SOLO I PARENTI DI ORDINE PER CUI Ò SOTTOSTIMATO IL RISCHIO NEL DELLE FAMIGLIE CON CANCRO NELLA LINEA PATERNA )L MODELLO DI #LAUS COMPRENDE INVECE LA STORIA DI TUMORI DELLA MAMMELLA SIA NELLA LINEA MATERNA CHE PATERNA PARENTI DI E ORDINE ED ETË ALLA DIAGNOSI DI NEOPLASIA #OMPLESSIVAMENTE SI TRATTA DI FATTORI DI RISCHIO DEBOLI CAPACI DI AUMENTARE IL RISCHIO DEL AL MASSIMO CIOÒ UN RISCHIO RELATIVO DI n NELLARCO DI VARI DECENNI )N GENERE IN DELLE DONNE AFFETTE DA CANCRO DELLA MAMMELLA SI Ò IN GRADO DI IDENTIlCARE UN FATTORE DI RISCHIO IMPORTANTE ! 3TORIA FAMILIARE E FATTORI DI RISCHIO EREDITARI %SISTE UN CANCRO DELLA MAM MELLA FAMILIARE GIË RIPORTATO NELLA LETTERATURA MEDICA ROMANA DEL A# %SSO Ò DElNITO COME UNAGGREGAZIONE DI CARCINOMA MAMMARIO NELLAMBITO DI UNA FAMIGLIA CHE PUÛ ESSERE DOVUTA AL CASO ALLESPOSIZIONE AGLI STESSI FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALI E DIETETICI O ALLA TRASMISSIONE DI SPECIlCI GENI MUTATI )N QUESTULTIMO CASO IL CANCRO DELLA MAMMELLA FAMILIARE Ò DElNITO EREDITARIO )L RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA AUMENTA SE LA MALATTIA SI Ò MANIFESTATA IN PARENTI DI PRIMO GRADO MADRE SORELLA lGLIA SOPRATTUTTO SE SI TRATTAVA DI NEOPLASIA BILATERALE INSORTA IN PREMENOPAUSA )L RISCHIO Ò IRRILEVANTE O ASSENTE SE LA MALATTIA Ò STATA DIAGNOSTICATA IN PARENTI DI SECONDO GRADO 5N PARENTE DI E GRADO AFFETTO DA NEOPLASIA MAMMARIA SI RISCONTRA NEL DELLE DONNE CON CARCINOMA MAMMARIO ED IL DELLE DONNE RIFERISCE ALMENO LA PRESENZA DI UN FAMILIARE AFFETTO DALLA MALATTIA )N CIRCA IL DEI CASI LA STORIA FAMILIARE SUGGERISCE LA PRESENZA DI UN GENE MUTATO CHE CON FERISCE UN RISCHIO ELEVATO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA MAMMARIO EREDITARIO &INORA SONO STATI ISOLATI DUE GENI "2#! E "2#! CHE SONO RESPONSABILI SOLO DEL DEI CARCINOMI EREDITARI 5NALTRA MUTAZIONE NON ANCORA BEN IDENTIlCATA Ò INDICATA COME "2#!X 3ONO STATI RICERCATI ANCHE GENI A BASSA PENETRANZA EVIDENZIANDO CHE UNA MUTAZIONE IN #(%+ UNA CHINASI IMPLICATA NEL CICLO CELLULARE AUMENTA DI CIRCA VOLTE IL RISCHIO RELATIVO DI CANCRO DELLA MAMMELLA !LCUNI RITENGONO CHE UNA MUTAZIONE GERMINALE DI #(%+ POSSA ESSERE LA CAUSA DI TUMORI NELLE FAMIGLIE CON SINDROME DI ,I &RAUMENI SENZA MUTAZIONI DI P /LTRE CHE NELLA SINDROME DI ,I &RAUMENI DOVUTA AD UNA MUTAZIONE DI P IL CANCRO DELLA MAMMELLA PUÛ OSSERVARSI IN ALTRE SINDROMI EREDITARIE QUALI LA SINDROME DI #OWDEN LA SINDROME DI 0EUTZ *EGHERS LATASSIA TELEANGECTASIA LA SINDROME DI -UIR 4ORRE TUTTE CARATTERIZZATE DALLO SVILUPPO DI NEOPLASIE MULTIPLE TRA CUI QUELLA DELLA MAMMELLA " $IETA E FATTORI AMBIENTALI 'LI STUDI ORMAI CLASSICI EVIDENZIANTI UN INCRE MENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO NELLE GENERAZIONI SUCCESSIVE DI
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DONNE GIAPPONESI IMMIGRATE IN .ORD !MERICA HANNO CONSENTITO DI METTERE IN RAPPORTO LE DIFFERENZE GEOGRAlCHE NELLINCIDENZA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA A FATTORI DIETETICI ED AMBIENTALI PIUTTOSTO CHE A FATTORI GENETICI &ATTORI DEMOGRAlCI !LCUNI STUDI CASO CONTROLLO OGNI CASO DI CANCRO DELLA MAMMELLA Ò CONFRONTATO CON UNA DONNA SIMILE DELLA POPOLAZIONE GENERALE SENZA TALE NEOPLASIA HANNO CORRELATO LE DIFFERENZE DI INCIDENZA A DIFFERENZE IN ALTEZZA PESO ED ETË AL MOMENTO DELLA PRIMA MESTRUAZIONE 4UTTAVIA QUESTI FATTORI DEMOGRAlCI SONO PROBABILMENTE SURROGATI DI FATTORI DIETETICI E NUTRIZIONALI LALTEZZA PUÛ ESSERE ESPRESSIONE DELLO STATO NUTRI ZIONALE GENERALE IL MENARCA Ò ANTICIPATO NEI PAESI CON MIGLIORE NUTRIZIONE LE DIMENSIONI CORPOREE SONO OVVIAMENTE INmUENZATE DALLA DIETA #ONTENUTO IN GRASSI DELLA DIETA .ELLAMBITO DEI FATTORI DIETETICI PAR TICOLARE IMPORTANZA Ò STATA DATA AL CONSUMO DI GRASSI LINGESTIONE DI GRASSI SI ACCOMPAGNA AD UN AUMENTO DEI LIVELLI PLASMATICI DI ESTROGENI 4UTTAVIA VARI STUDI CASO CONTROLLO E STUDI DI COORTE UN LARGO GRUPPO DI DONNE Ò STUDIATO PROSPETTICAMENTE VALUTANDO LE DIFFERENZE TRA I CASI CON CANCRO E QUELLI SENZA CANCRO NON SONO STATI IN GRADO DI ATTRIBUIRE UN RUOLO ETIOLOGICO AI GRASSI CONTENUTI NELLA DIETA 1UESTO RUOLO Ò STATO INVECE EVIDENZIATO IN DONNE IN POSTMENOPAUSA DA UNA META ANALISI DI STUDI RELATIVI A PIá DI DONNE µ PROBABILE CHE I GRASSI DIETETICI ABBIANO UN RUOLO DElNITO SIA PURE PICCOLO NELLA GENESI DEL CANCRO DELLA MAMMELLA 4UTTAVIA MODESTE RIDUZIONI DEI GRASSI INGERITI DALLE POPOLAZIONI AD ALTO RISCHIO VEROSIMILMENTE NON DIMINUIRANNO LINCIDENZA DELLA NEOPLASIA IN MANIERA SIGNIlCATIVA 2IDUZIONI NOTEVOLI DEI GRASSI DIETETICI lNO AI LIVELLI DELLE POPOLAZIONI A BASSO RISCHIO DELLE CALORIE DELLA DIETA NON SARANNO PROBABILMENTE ATTUABILI /BESITË ,OBESITË SI ASSOCIA AD UN INCREMENTO DEI TUMORI CORRELATI AGLI ESTROGENI CANCRO DELLA MAMMELLA E DELLENDOMETRIO 4UTTAVIA UNAUMEN TATA INCIDENZA DI CARCINOMA MAMMARIO SI OSSERVA SOLO IN POSTMENOPAUSA LIVELLI DI ESTROGENI PIá ELEVATI SECONDARI AD UN AUMENTO DELLA CONVERSIONE DI ANDROGENI SURRENALICI IN ESTROGENI NEL TESSUTO ADIPOSO MENTRE LOBESITË HA UN EFFETTO PROTETTIVO IN PREMENOPAUSA MAGGIOR NUMERO DI CICLI MESTRUA LI ANOVULATORI ,INCREMENTO GLOBALE DEL RISCHIO Ò DI PICCOLA ENTITË !LCOL )L CONSUMO DI ALCOL Ò STATO CORRELATO AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA ,EFFETTO Ò IN RAPPORTO ALLA DOSE MA ANCHE UN CONSUMO MODERATO Ò IN GRADO DI INCREMENTARE IL RISCHIO #IÛ HA SOLLEVATO UN CERTO SCETTICISMO MA STUDI RECENTI HANNO RIPORTATO CHE LINGESTIONE DI ETANOLO DETERMINA UN AUMENTO DEI LIVELLI PLASMATICI DI STEROIDI SESSUALI # &ATTORI ENDOCRINI E RIPRODUTTIVI µ NOTO DA TEMPO CHE LO SVILUPPO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò STRETTAMENTE CORRELATO ALLA PRESENZA DI ESTROGENI 0ERTANTO VARI FATTORI ENDOCRINI E RIPRODUTTIVI POSSONO INmUENZARE LINCIDENZA DI TALE NEOPLASIA IN RAPPORTO ALLA DURATA DELLESPOSIZIONE DEL PARENCHIMA MAMMARIO ALLO STIMOLO ESTROGENICO /VARIECTOMIA CHIRURGICA ,A CASTRAZIONE PRIMA DELLETË DI ANNI RIDUCE IL RISCHIO DI ALMENO IL -ENARCA /GNI ANNO DI ANTICIPO DEL MENARCA CONFERISCE UN RISCHIO DEL 5NA DONNA CON MENARCA A ANNI HA UN RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DI RISPETTO AD UNA DONNA IN CUI LA PRIMA MESTRUAZIONE Ò INIZIATA A ANNI ,A SCARSA NUTRIZIONE E LINTENSA ATTIVITË lSICA RITARDANO
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LINIZIO DEI CICLI MESTRUALI E DIMINUISCONO LINCIDENZA DEL CARCINOMA MAMMARIO -ENOPAUSA /GNI ANNO DI RITARDO DELLINSORGENZA DELLA MENOPAUSA AUMENTA IL RISCHIO DEL ,A MENOPAUSA A ANNI CONFERISCE ALLA DONNA UN RISCHIO RELATIVO DI RISPETTO AD UNA DONNA LA CUI MENOPAUSA Ò COMPARSA A ANNI 0ARITË ED ETË DELLA PRIMA GRAVIDANZA A TERMINE 5NA GRAVIDANZA A TER MINE PRIMA DELLETË DI ANNI RIDUCE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DI CIRCA IL RISPETTO ALLO STESSO EVENTO VERIlCATOSI AD ETË t ANNI 5N NUMERO COMPLESSIVO ELEVATO DI GRAVIDANZE SEMBRA ASSOCIARSI AD UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO )NVECE LABORTO INTERVENUTO PRIMA DI UNA GRAVIDANZA A TERMINE SEMBREREBBE AUMENTARE IL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO !LLATTAMENTO AL SENO ,EFFETTO Ò CONTROVERSO MA SEMBRA CONFERIRE UNA LIEVE RIDUZIONE DEL RISCHIO #ONTRACCETTIVI ORALI &ISIOLOGICAMENTE LEPITELIO DEI DOTTI MAMMARI HA UNA MAGGIORE ATTIVITË MITOTICA NELLA FASE TARDIVA DEL CICLO MESTRUALE SOTTO LINmUENZA DI ESTROGENI E PROGESTERONE ) CONTRACCETTIVI ORALI CONTENGONO ENTRAMBI GLI ORMONI E STIMOLANO LEPITELIO DUTTALE PER UN PERIODO DI TEMPO PIá LUNGO GIORNI DI QUELLO lSIOLOGICO $A CIÛ LIPOTESI CHE POSSANO STIMOLARE LA CANCEROGENESI )L RISCHIO ASSOCIATO ALLUSO DI CONTRACCETTIVI ORALI Ò CONSIDERATO BASSO E SCOMPARE GRADUALMENTE DOPO LA SOSPENSIONE µ ANCHE DA CONSIDERARE CHE I CONTRACCETTIVI ORALI RIDUCONO IL RISCHIO DI CANCRO DELLOVAIO DEL E DEL CARCINOMA DELLENDOMETRIO DEL PER CUI IL LORO USO Ò CONSIDERATO COMPLESSIVAMENTE DI BENElCIO SOPRATTUTTO IN DONNE ANNI E CHE HANNO GIË AVUTO UNA GRAVIDANZA 4ERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA IN POSTMENOPAUSA A $ONNE SANE 3EBBENE I RISULTATI DEGLI STUDI lNORA CONDOTTI SIANO STATI TALORA DISCORDANTI SI RITIENE CHE LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (24 IN MENOPAUSA AUMENTI IL RISCHIO RELATIVO DI CANCRO DELLA MAMMELLA SPECIE IN DONNE CON STORIA FAMILIARE POSITIVA )L RISCHIO TUTTAVIA RE GREDISCE RAPIDAMENTE CON LA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA 5N RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO IN DONNE SANE IN POSTMENOPAUSA HA EVIDENZIATO UN INCREMENTO DEL DEL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DOPO UN FOLLOW UP MEDIO DI ANNI IN SEGUITO ALLASSUNZIONE DI UNA TERA PIA ESTRO PROGESTINICA PER ALMENO ANNI 1UESTO EFFETTO NON Ò STATO OSSERVATO lNO A ANNI DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA ,O STUDIO HA ANCHE CONFERMATO LEFFETTO PROTETTIVO DELL(24 SULLE FRATTURE OSTEOPOROTICHE MENTRE NON HA EVIDENZIATO ALCUN BENElCIO NELLA PREVENZIONE DALLA MALATTIA CORONARICA RISCHIO RELATIVO 0ERTANTO L(24 NON Ò RACCOMANDATA PER LA PREVENZIONE DELLA MALATTIA CORONARICA MENTRE LUSO NON PROLUNGATO ANNI PUÛ TRAVARE INDICAZIONE IN ALCUNE DONNE PER IL CONTROLLO DI UNA SINTOMATOLOGIA SIGNIlCATIVA CORRELATA ALLA MENO PAUSA 5N USO PIá PROLUNGATO PER LA PREVENZIONE DELLOSTEOPOROSI PUÛ ESSERE CONSIDERATO IN DONNE AD ALTO RISCHIO DI FRATTURE OSTEOPOROTICHE E BASSO RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA TENENDO TUTTAVIA PRESENTI LE ALTERNATIVE TERAPEUTICHE NON ORMONALI DISPONIBILI B $ONNE CON CANCRO DELLA MAMMELLA ,USO DEGLI ESTROGENI IN DONNE IN POSTMENOPAUSA IN CUI SIA STATO DIAGNOSTICATO UN CARCINOMA MAM MARIO RAPPRESENTA UN PROBLEMA ANCORA CONTROVERSO )NTUITIVAMENTE
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NON BISOGNEREBBE USARE ESTROGENI IN DONNE CON TUMORI %2 MA NON SI PUÛ ESCLUDERE CHE UN TUMORE POSSA ESSERE STIMOLATO DAGLI ESTROGENI ANCHE QUANDO Ò %2 )N ATTESA CHE STUDI APPROPRIATI DIANO UNA RISPOSTA DElNITIVA AL PROBLEMA CI SI PUÛ COMPORTARE IN DUE MODI 3I PUÛ SOM MINISTRARE IL TAMOXIFENE SE LOBIETTIVO Ò QUELLO DI SFRUTTARNE LEFFETTO BENElCO SULLOSTEOPOROSI OLTRE CHE RIDURRE LINCIDENZA DI RICADUTE DELLA NEOPLASIA E DI COMPARSA DI UN NUOVO TUMORE A CARICO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE 3I PUÛ USARE LA TERAPIA ESTROGENICA SOSTITUTIVA SE I SINTOMI DA MENOPAUSA CHE NON SONO CONTROLLATI DAL TAMOXIFENE SONO GRAVI E SI Ò AVUTO IL CONSENSO DELLA PAZIENTE OPPORTUNAMENTE INFORMATA SUL POTENZIALE RISCHIO DELLUSO DEGLI ESTROGENI $ -ALATTIE BENIGNE DELLA MAMMELLA #ON QUESTA DENOMINAZIONE SI FA RIFERI MENTO A VARIE ENTITË PATOLOGICHE TRA LE QUALI HANNO IMPORTANZA SOPRATTUTTO QUELLE CHE SI ACCOMPAGNANO A MANIFESTAZIONI PROLIFERATIVE .EL CASO DI IPERPLASIA DUTTALE O LOBULARE ISTOLOGICAMENTE CONFERMATA IL RISCHIO RELATIVO Ò DI RISPETTO ALLE DONNE NON SOTTOPOSTE A BIOPSIA 3E SONO PRESENTI IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA O IPERPLASIA LOBULARE ATIPICA IL RISCHIO Ò DI MA Ò lNO A SE ESISTE ANCHE UNA STORIA FAMILIARE DI CARCINOMA MAMMARIO ,A MAGGIOR PARTE DELLE MALATTIE BENIGNE DELLA MAMMELLA COMPRESA LA MASTO PATIA lBROCISTICA NON AUMENTA SIGNIlCATIVAMENTE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA 5N LIEVE INCREMENTO DEL RISCHIO Ò ASSOCIATO ALLADENOSI SCLEROSANTE ED AI PAPILLOMI % 2ADIAZIONI 5NAUMENTATA INCIDENZA DI CANCRO DELLA MAMMELLA Ò RIPORTATA A SEGUITO DI ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI PER VARI MOTIVI BOMBA ATOMICA RIPETUTI ESAMI mUOROSCOPICI PER TUBERCOLOSI POLMONARE RADIOTERAPIA PER MA STITE POSTPARTUM O ACNE O IRSUTISMO O IPERTROlA TIMICA )L RISCHIO Ò IN RAPPORTO ALLETË ELEVATO PER ESPOSIZIONE IN ETË GIOVANILE TRASCURABILE PER ESPOSIZIONE DOPO I ANNI ED ALLA DOSE LINCIDENZA DI CANCRO DELLA MAMMELLA AUMENTA LINEARMENTE lNO A DOSI DI 'Y INDI SI STABILIZZA O DIMINUISCE ED IL TEMPO DI LATENZA Ò LUNGO ANNI .EL CASO DI IRRADIAZIONE PER MALATTIA DI (ODGKIN IL RISCHIO AUMENTA SOLO SE IL TRATTAMENTO Ò STATO ESEGUITO PRIMA DEI ANNI DI ETË RISCHIO RELATIVO lNO A ,A RADIOTERAPIA SU UNA MAMMELLA O SULLA PARETE TORACICA DOPO MASTECTOMIA COMPORTA LEROGAZIONE DI 'Y SULLALTRA MAMMELLA MA NON SI ASSOCIA AD UN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DI CANCRO A CARICO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE PROBABILMENTE PERCHÏ IL TRATTAMENTO IN GENERE VIENE ESEGUITO DOPO LETË DI ANNI .ELLE PAZIENTI IRRADIATE PER CANCRO DELLA MAMMELLA Ò RIPORTATA UNA MAGGIORE INCIDENZA DI SARCOMI IN GENERE ANGIOSARCOMI DI CANCRO DEL POLMONE E DI LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,E COMUNI PROCEDURE DIAGNOSTICHE QUALI 2X TORACE E MAMMOGRAlA EROGANO DOSI MOLTO BASSE DI RADIAZIONI E SONO RITENUTE RESPONSABILI DI DEI CANCRI DELLA MAMMELLA 0OICHÏ IN GENERE LA MAMMOGRAlA VIENE ESEGUITA DOPO LETË DI ANNI ALLORCHÏ IL RISCHIO ASSOCIATO ALLE RADIAZIONI Ò BASSO I BENElCI DELLA MAMMOGRAlA SONO DI GRAN LUNGA SUPERIORI AI POTENZIALI RISCHI & 0RECEDENTE CANCRO DELLA MAMMELLA ,ANAMNESI PERSONALE DI CARCINOMA MAMMARIO AUMENTA IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA CON TROLATERALE ,A STIMA DEL RISCHIO Ò DI ALLANNO ' !TTIVITË lSICA µ STATO IPOTIZZATO CHE UNATTIVITË lSICA REGOLARE POSSA RIDURRE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA SOPRATTUTTO ATTRAVERSO UNA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI ESTROGENI CIRCOLANTI 'LI STUDI CONDOTTI AL RIGUARDO HANNO FORNITO
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RISULTATI CONTRASTANTI MA COMPLESSIVAMENTE SI RITIENE CHE LE DONNE lSICAMENTE ATTIVE POSSONO BENElCIARE DI UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL ( !LTRI FATTORI DI RISCHIO &ATTORI CHE SEMBRANO AUMENTARE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA PRECEDENTE CARCINOMA DELLOVAIO DELLENDOMETRIO E DEL COLON RETTO &ATTORI SENZA EFFETTO CAFFEINA FUMO DI SIGARETTA TINTURE PER CA PELLI &ATTORI SPECULATIVI CAMPI ELETTROMAGNETICI A BASSA FREQUENZA ECCESSIVA ESPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE SOLARE PESTICIDI VIRUS 0ER QUANTO RIGUARDA GLI IMPIANTI DI SILICONE LE EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE INDICANO CHE NON CÒ UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO ANZI LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI RIPORTA UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO PROBABILMENTE PERCHÏ LE DONNE CHE RICHIEDONO UN MODELLAMENTO DELLA MAMMELLA HANNO UN PROlLO DI RISCHIO FAVOREVOLE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,A CRESCITA E LO SVILUPPO DELLA MAMMELLA NORMALE SONO REGOLATI DA UNA COMPLESSA INTERAZIONE DI ORMONI E FATTORI DI CRESCITA ESTROGENI PROGESTERONE ANDROGENI PROLATTINA GLUCOCORTICOIDI ORMONE TIROIDEO INSULINA E FATTORI DI CRESCITA INSULINO SIMILI )'& E )'& FATTORI DI CRESCITA DEI lBROBLASTI %'&4'& DE 4'& EEPIDERMAL GROWTH FACTOR TRANSFORMING GROWTH FACTOR ,AZIONE SI ESERCITA ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON RECETTORI SPECIlCI !LLORCHÏ AVVIENE LA TRASFORMAZIONE MALIGNA LA CELLULA PUÛ CONTINUARE AD ESPRI MERE I RECETTORI PER MOLTI DEGLI ORMONI SUDDETTI TRATTENENDO UN CERTO GRADO DI ORMONODIPENDENZA ! 2ECETTORI ORMONALI 2ECETTORI PER GLI ESTROGENI %SISTONO DUE TIPI DI RECETTORI PER GLI ESTRO GENI %2 %2D E %2E VEDI CAP CODIlCATI DA GENI DIVERSI SITUATI SU CROMOSOMI DIVERSI .EL CANCRO DELLA MAMMELLA MAGGIORE IMPORTANZA HA IL RECETTORE %2D NON ESSENDO ANCORA BEN DElNITO IL RUOLO DI %2E .ON Ò NOTO CON CERTEZZA SE ESISTA LA POSSIBILITË DI INTERCONVERSIONE TRA CELLULE %2 E CELLULE %2 'ENERALMENTE SI RITIENE CHE LE CELLULE PROLIFERANTI DELLEPITELIO MAMMARIO SIANO QUELLE %2 )N REALTË LE CELLULE IN ATTEGGIA MENTO PROLIFERATIVO SONO SPESSO ADIACENTI ALLE CELLULE %2 SUGGERENDO CHE LA PROLIFERAZIONE AVVIENE CON MECCANISMO PARACRINO AD OPERA DI FATTORI SECRETI DALLE CELLULE %2 CHE AGISCONO SULLE CELLULE %2 0OICHÏ LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA RICHIEDE LESPANSIONE CLONALE DI CELLULE PROLIFERANTI Ò STATO IPOTIZZATO CHE I TUMORI DELLA MAMMELLA DERIVINO DA CELLULE INIZIALMENTE %2 CHE ACQUISTANO SUCCESSIVAMENTE LESPRESSIONE DI %2 0ERTANTO LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE %2 NEI TUMORI POTREBBE ESSERE LA CONSEGUENZA DI UNALTERATA REGOLAZIONE DEL SISTEMA NORMALE DI CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE DELLEPITELIO MAMMARIO PIUTTOSTO CHE UN INDICATORE DELLA CELLULA DI ORIGINE µ ANCHE DA CONSIDERARE CHE ALCUNI STUDI HANNO RIPORTATO UNESPRESSIONE DI %2 IN CIRCA IL DEI CASI DI $#)3 ED IN CIRCA IL DELLE METASTASI SUGGERENDO CHE CON LA PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA POSSA AVVENIRE LA TRANSIZIONE DA %2 A %2 E NON IL CONTRARIO COME GENERALMENTE SI RITIENE ,A MANCATA ESPRESSIONE DELLA PROTEINA %2D NEI TUMORI Ò IN RAPPORTO ALLASSENZA DI TRASCRIZIONE DEL GENE CORRISPONDENTE POICHÏ NELLE LINEE CELLULARI %2 NON Ò ESPRESSO LM2.! DI %2 PUR ESSENDO PRESENTE IL GENE 3I RITIENE CHE CIÛ POSSA ESSERE DOVUTO ALLA METILAZIONE DEL GENE &IG POICHÏ CELLULE %2 DI CARCINOMA MAMMARIO UMANO IN COLTURA EVIDENZIA NO UNA METILAZIONE DIFFUSA DELLE ZONE RICCHE DI CITOSINA NELLA REGIONE
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&IG #ONTROLLO DELLESPRESSIONE DEL GENE DEL RECETTORE ESTROGENICO ALFA %2D ! .ELLE CELLULE %2 LESPRESSIONE DEL GENE %2D Ò STIMOLATA DALLINTERAZIONE COL PROMOTER DI UNA SERIE DI PROTEINE TRA CUI 2" COMPLESSO P2"P E LENZIMA ISTONE DEACETILASI ($!# " ,A REPRESSIONE DELLESPRESSIONE DEL GENE %2D GENE SILENCING IN CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO UMANO %2 LINEA CELLULARE -$! -" PUÛ ESSERE CORRELATA AD ESTESA METILAZIONE DELLA REGIONE DEL PROMOTER RICCA DI RESIDUI CITOSINICI #P' ISLAND AD OPERA DELLENZIMA $.! METILTRANSFERASI $.-4 CHE RIMUOVE DAL COMPLESSO PROTEICO INTERAGENTE COL PROMOTER P CHE Ò UNA MOLECOLA COINVOLTA NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE # )L TRATTAMENTO DI CELLULE %2 CON AGENTI DEMETILANTI PER ES AZA DEOSSICITIDINA AZA D# Ò IN GRADO DI DETERMINARE LA DEMETILAZIONE DELLE ISOLE #P' $ 0UÛ ESSERE COSÖ RIATTIVATA LESPRESSIONE DEL GENE %2D CON PRODUZIONE DEL RECETTORE %2D ,A CONVERSIONE DI CELLULE %2 IN CELLULE %2 PUÛ ESSERE OTTENUTA SPERIMENTALMENTE ANCHE CON LUSO DI INIBITORI DI ($!#
DEL PROMOTER DEL GENE DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI %2 GENE #P' ISLANDS µ STATA ANCHE EVIDENZIATA UNA CORRELAZIONE TRA LA METILAZIONE DEL $.! CATALIZZATA DALLA $.! METILTRANSFERASI $.-4 E LA PRESENZA DI CROMATINA INATTIVA CARATTERIZZATA DA ISTONI DEACETILATI LA ACETILAZIONE DELLA LISINA E DELLARGININA DEGLI ISTONI CONSENTE ALLA CROMATINA DI ASSUMERE UNA CONFORMAZIONE ATTIVA hAPRENDOSIv ALLE MOLECOLE CHE DEVONO INTERAGIRE COL $.! SUGGERENDO CHE LA DEACETILAZIONE DEGLI ISTONI CATALIZZATA DALLA ISTONE DEACETILASI ($!# Ò UNA COMPONENTE CRITICA DELLA REPRESSIONE DELLESPRESSIONE DEL GENE %2 NELLE CELLULE DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA $I FATTO VARI STUDI SPERIMENTALI HANNO EVIDENZIATO CHE UNA RIATTIVAZIONE DELLESPRESSIONE DEL GENE %2 IN LINEE CELLULARI %2 PUÛ ESSERE OTTENUTA CON AGENTI DEMETILANTI PER ES AZACITIDINA O AZA DEOSSICITIDINA O CON INIBITORI DELLA ($!# O CON LASSOCIAZIONE DI INIBITORI DI ($!# E $.-4 CHE SI Ò RILEVATA SINERGICA 1UESTI RISULTATI POSSONO COSTITUIRE UN VALIDO RAZIONALE PER LO SVILUPPO DI APPROCCI TERAPEUTICI INNOVATIVI 2ECETTORE PER IL PROGESTERONE )L GENE CHE CODIlCA IL RECETTORE PER IL PRO GESTERONE 0G2 Ò REGOLATO DAGLI ESTROGENI E CONTIENE UN %2% ESTROGEN RESPONSE ELEMENT NEL SUO PROMOTER #IÛ SPIEGA PERCHÏ NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI TUMORI %2 SONO ANCHE 0G2 %SISTONO DUE ISOFORME DI 0G2 0G2D E 0G2E DISTINGUIBILI PER IL FATTO CHE IN QUESTULTIMO SONO PRESENTI
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AMINO ACIDI ULTERIORI NELLESTREMITË . TERMINALE 0G2E AGISCE COME ATTIVATORE TRASCRIZIONALE IN MOLTE CELLULE MENTRE 0G2D FUNZIONA COME REPRESSORE DELLATTIVITË TRASCRIZIOANLE DEI RECETTORI DEGLI ORMONI STEROIDEI 0G2 MEDIA LINTERAZIONE DOPO STIMOLO PROGESTINICO CON VARIE MOLECOLE CITOPLASMATICHE CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA INCLUSE LE -!0 CHINASI " !LTERAZIONI GENETICHE SOMATICHE )L CANCRO DELLA MAMMELLA COME EVI DENZIATO IN ALTRE SEDI SI SVILUPPA ATTRAVERSO LACCUMULO SEQUENZIALE DI ALTERAZIONI COMPRENDENTI PIá DI FREQUENTE LATTIVAZIONE DI ONCOGENI PER ES MEDIANTE AMPLIlCAZIONE GENICA E LINATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI PER ES ATTRAVERSO MUTAZIONI E DELEZIONI .ON ESISTE UN CARIOTIPO TIPICO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NÏ UN MARCATORE CITOGENETICO DI UN QUALSIASI SOTTOTIPO ISTOLOGICO 3PESSO SI OSSERVA UN AUMENTO DEL NUMERO DEI CROMOSOMI CORRISPONDENTE ALLIPERPLASIA DEL CONTENUTO DI $.! OSSERVABILE IN DEI CASI CON LA CITOmUOROMETRIA A mUSSO !MPLIlCAZIONE DI ONCOGENI E PERDITA DI ETEROZIGOSI GENI ONCOSOPPRESSORI SONO STATE RIPORTATE IN PERCENTUALI VARIE 4ABELLA (%2 6EDI CAP 40 -UTAZIONI SOMATICHE DEL GENE 40 SI OSSERVANO NEL DEI CASI DI CANCRO DELLA MAMMELLA E SONO INDICATIVE DI PROGNOSI CATTIVA 3I RITIENE CHE IL DECORSO SFAVOREVOLE DELLA MALATTIA IN PRESENZA DI MUTAZIONI DI 40 POSSA ESSERE DOVUTO A VARI FATTORI RIDOTTA SENSIBILITË ALLAPOPTOSI AUMENTO DELLA CAPACITË PROLIFERATIVA AUMENTO DELLANGIOGENESI MARCATA INSTABILITË GENOMICA )NOLTRE LE MUTAZIONI DI 40 SONO CORRELATE ANCHE ALLA FARMACORESISTENZA PER ES A TAMOXIFENE DOXORUBICINA ED ALLA RESI STENZA ALLA RADIOTERAPIA ,A PRESENZA DI MUTAZIONI DI 40 DOVREBBE ESSERE VALUTATA DIRETTAMENTE POICHÏ LESAME IMMUNOISTOCHIMICO PER EVIDENZIARE LESPRESSIONE DI P 4ABELLA !LTERAZIONI CITOGENETICHE NEL CARCINOMA MAMMARIO INVASIVO 2EGIONE CROMOSOMICA
&REQUENZA
/NCOGENI $!- %'&2 &'&2 -9# &'&2 ##.$ (%2 203+" 0!4 E 4"8 #3%,#!3 .#/! 34+
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0ER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
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COME MARCATORE SURROGATO DELLE MUTAZIONI DI 40 NON DË SEMPRE RISULTATI AFlDABILI !LTRI GENI $EI GENI ELENCATI NELLA 4ABELLA RICORDIAMO A ##.$ Ò IL GENE DELLA CICLINA $ LA QUALE PUÛ ANCHE LEGARSI A %2 DETERMINANDONE LATTIVAZIONE COSTITUTIVA B 203+" RIBOSOMAL PROTEIN 3 KINASE Ò UNA SERIN TREORINCHINASI LA CUI ATTIVAZIONE REGOLA VARI PROCESSI CELLULARI TRA CUI LA SINTESI PROTEICA E LA PROGRESSIONE ' o 3 DEL CICLO CELLULARE C #!3 CELLULAR APOPTOSIS SUSCEPTIBILITY CODIlCA UNA PROTEINA IMPLICATA NEL CONTROLLO DELLAPOPTOSI E DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE D .#/! CODIlCA UN COATTIVATORE DI %2 E 34+ CODIlCA UNA SERIN TREONINCHINASI ASSOCIATA AI CENTROSOMI IMPORTANTI PER MANTENERE LA STABILITË GENOMICA F 2"## CODIlCA UNA PROTEINA CHE REGOLA LATTIVITË DI 2" G #$( MUTAZIONI INATTIVANTI DI #$( SONO STATE RISCONTRATE IN DEI CARCI NOMI LOBULARI INlLTRANTI MA NON NEI CARCINOMI DUTTALI 1UESTE MUTAZIONI COMPORTANO LA PRODUZIONE DI MOLECOLE DI % CADERINA TRONCATE 0ROlLO DELLESPRESSIONE GENICA )L PRIMO STUDIO RELATIVO AL PROlLO DEL LESPRESSIONE GENICA VALUTATO CON LUSO DI MICROARRAYS IN UN ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA Ò STATO QUELLO DI 0EROU ET AL I QUALI RIUSCIRONO AD IDENTIlCARE PROlLI DI ESPRESSIONE DISTINTI PER I TUMORI %2 ED %2 )L GRUPPO %2 RISULTÛ CARATTERIZZATO DALLESPRESSIO NE DI NUMEROSI GENI SPECIlCI DELLE CELLULE LUMINALI DELLA MAMMELLA )L GRUPPO %2 INVECE POTÏ ESSERE SUDDIVISO IN VARI SOTTOGRUPPI TRA CUI UNO CON UN PROlLO ESPRESSIVO CARATTERISTICO DELLE CELLULE MAMMARIE BASALI MIOEPITELIALI ED UN ALTRO CON ELEVATA ESPRESSIONE DI GENI ASSOCIATI AD IPERESPRESSIONE DI (%2 ,A DIFFERENZA NEL PATTERN DI ESPRESSIONE GE NICA TRA TUMORI %2 ED %2 Ò STATA RISCONTRATA IN VARI ALTRI STUDI USANDO METODI DI VALUTAZIONE hUNSUPERVISEDv E hSUPERVISEDv VEDI CAP #OL PRIMO METODO IL RAGGRUPPAMENTO DEI TUMORI AVVIENE SOLTANTO IN BASE AL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA #OL METODO SUPERVISED INVECE SI USANO LE INFORMAZIONI CLINICHE E PATOLOGICHE PER EVIDENZIARE CORRELAZIONI COL PATTERN DI ESPRESSIONE GENICA 5N ESEMPIO DI QUESTI METODI DI VALUTAZIONE Ò RIPORTATO NELLE &IGG E )L PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA Ò STATO ANCHE VALUTATO IN TUMORI DI PAZIENTI CON MUTAZIONI DI "2#! E "2#! E CONFRONTATO CON QUELLO DI TUMORI SPORADICI )N UNO STUDIO RECENTE PATTERN DI ESPRESSIONE DIVERSI SONO STATI OSSERVATI IN PAZIENTI CON MUTAZIONI DI "2#! PAZIENTI CON MUTAZIONI DI "2#! E PAZIENTI CON CARCINOMA SPORADICO #IÛ STA A SIGNIlCARE CHE ESISTONO DIFFERENZE FUNZIONALI TRA I TUMORI CON MUTAZIONI DI "2#! E QUELLI CON MUTAZIONI DI "2#! E CHE IL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA PUÛ ESSERE USATO PER DETERMINARE LA PROBABILITË DELLA PRESENZA DI QUESTE MUTAZIONI IN TUMORI DI CUI NON SI CONOSCE LO STATO MUTAZIONALE DI "2#! O "2#! µ NOTO CHE I TUMORI MAMMARI ASSOCIATI A "2#! SONO QUASI SEMPRE %2 1UESTA ASSOCIAZIONE PUÛ OSSERVARSI ANCHE NELLA &IG .ELLA &IG Ò RIPORTATO IL PROlLO DELLESPRESSIONE DI GENI CHE Ò PREDITTIVO DI UN BREVE INTERVALLO LIBERO ANNI IN PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI NEGATIVI IDENTIlCATO CLASSIlCANDO LE PAZIENTI . CON O SENZA METASTASI A DISTANZA DURANTE IL FOLLOW UP 1UESTA SIGNATURE DI GENI Ò STATA USATA DA VAN DE 6IJVER ET AL IN PAZIENTI CONFERMANDO LA VALIDITË PREDITTIVA DELLE SI GNATURES PROGNOSTICHE SIA IN PAZIENTI . CHE . !LLANALISI MULTIVARIATA
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&IG #LASSIlCAZIONE UNSUPERVISED DEL CANCRO DELLA MAMMELLA MEDIANTE HIERARCHICAL CLUSTER ANALYSIS 3ONO STATI ESAMINATI TUMORI E GENI /GNI lLA RAPPRESENTA UN TUMORE ED OGNI COLONNA UN SINGOLO GENE ! SINISTRA NELLA BARRA A COLORI IL COLORE ROSSO RAPPRESENTA SOVRAREGOLAZIONE VERDE DOWNREGULATION NERO NESSUNA VARIAZIONE GRIGIO DATI NON DISPONIBILI ,A LINEA GIALLA SUDDIVIDE DUE GRUPPI DI TUMORI ! DESTRA SONO RIPORTATI DATI CLINICI SELEZIONATI DELLE PAZIENTI PORTATRICE DI MUTAZIONE DI "2#! ESPRESSIONE DI %2 ' VS ' E ' INlLTRATO LINFOCITARIO INVASIONE VASCOLARE STATO METASTATICO "IANCO STA PER POSITIVO NERO PER NEGATIVO GRIGIO INDICA I TUMORI IN PAZIENTI PORTATRICI DI MUTAZIONE DI "2#! CHE SONO STATE ESCLUSE DALLA VALUTAZIONE DELLO STATO METASTATICO )L CLUSTER AL DI SOTTO DELLA LINEA GIALLA CONSISTE DI TUMORI DI CUI SONO %2 IN TOTALE CI SONO %2 COME EVIDENZIATO DALLE STRISCE NERE NELLA PORZIONE AL DI SOPRA DELLA LINEA GIALLA E CARRIER DI MUTAZIONE DI "2#! TOTALE !DATTATO DA VANT 6EER ,* ET AL .ATURE
&IG #LASSIlCAZIONE SUPERVISED PER INDIVIDUARE hSIGNATURESv PROGNOSTICHE 3ONO EVIDENZIATI I DATI DI TUMORI MAMMARI SPORADICI IN RAPPORTO A GENI PROGNOSTICAMENTE SIGNIlCATIVI PER PREVEDERE DUE TIPI DI OUTCOME PROGNOSI BUONA E PROGNOSI CATTIVA /GNI lLA RAPPRESENTA UN TUMORE ED OGNI COLONNA UN GENE ) GENI SONO ORDINATI IN BASE AL LORO COEFlCIENTE DI CORRELAZIONE CON I DUE GRUPPI PROGNOSTICI MENTRE I TUMORI SONO ORDINATI CON IL PROlLO MEDIO DEL GRUPPO A BUONA PROGNOSI !L DI SOPRA DELLA LINEA TRATTEGGIATA SONO LE PAZIENTI CON SIGNATURE PROGNOSTICAMENTE FAVOREVOLE AL DI SOTTO QUELLE CON SIGNATURE A PROGNOSI SFAVOREVOLE ! DESTRA Ò RAPPRESENTATO LO STATO METASTATICO DELLE PAZIENTI BIANCO PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI NERO PAZIENTI LIBERE DA MALATTIA PER ALMENO ANNI !DATTATO DA VANT 6EER ,* ET AL .ATURE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA Ò RISULTATO IL FATTORE PREDITTIVO PIá IMPOR TANTE PER LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA METASTASI ED Ò STATO INDIPENDENTE DA ALTRI FATTORI QUALI TERAPIA DIAMETRO TUMORALE NUMERO DI LINFONODI POSITIVI GRADO ISTOLOGICO ED ETË 0ERTANTO QUESTO PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA PUÛ ESSERE USATO PER SELEZIONARE CON MAGGIORE ACCURATEZZA LE PAZIENTI DA SOTTOPORRE A TERAPIA ADIUVANTE EVITANDO A MOLTE DI ESSE LA SOMMINISTRA ZIONE DI TRATTAMENTI NON NECESSARI CONSIDERATA LOTTIMA PROGNOSI 5NALTRA AREA DI GRANDE IMPORTANZA PER LAPPLICAZIONE DEI MICROARRAY RIGUARDA LA POSSIBILITË DI PREVEDERE LA RISPOSTA ALLA TEARAPIA CHEMIOTERAPIA TERAPIA ORMONALE RADIOTERAPIA #IÛ Ò PIá FACILMENTE ATTUABILE NEL CASO DELLA TERAPIA NEOADIUVANTE )N UNO STUDIO RECENTE UN MODELLO MULTIGE NICO CON MARCATORI Ò STATO IN GRADO DI PREVEDERE LA RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA IN PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA CON PACLITAXEL SEGUITO DA &!# # !LTERAZIONI GENETICHE GERMINALI "2#! E "2#! 3ONO DUE GENI ONCOSOPPRESSORI A "2#! µ LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q Ò COSTITUITO DA ESONI ED OCCUPA UNA VASTA REGIONE CROMOSOMICA DI CIRCA KB IN CUI SI RISCONTRA UNELEVATA DENSITË DI SEQUENZE RIPETITIVE !LU VEDI CAP CHE FACILITANO LA COMPARSA DI DELEZIONI E DUPLICAZIONI ,ESONE CODIlCA IL DEI AMINO ACIDI DELLA PROTEINA TRADOTTA 3ONO STATE IDENTIlCATE PIá DI VARIAZIONI NELLA REGIONE CODIlCANTE ) DOMINI FUNZIONALI DI "2#! SONO RIPORTATI NELLA &IG B "2#! µ LOCALIZZATO SUL CROMOSOMAQ ED Ò COSTITUITO DA ESONI IL PIá GRANDE DEI QUALI Ò LESONE ,A OPEN READING FRAME VEDI CAP Ò DI BP E CODIlCA UNA PROTEINA DI AMINO
&IG ! $OMINI FUNZIONALI DI "2#! " $OMINI FUNZIONALI DI "2#! 0ER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
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ACIDI ,ESONE CODIlCA UN MOTIVO STRUTTURALE DI RIPETIZIONI "2# &IG ,M2.! DI "2#! Ò DIFFUSAMENTE ESPRESSO NEI TESSUTI SIMILMENTE A QUELLO DI "2#! &INORA SONO STATE IDENTIlCATE PIá DI MUTAZIONI DI "2#! )NFORMAZIONI AGGIORNATE SULLE MUTAZIONI DI "2#! E "2#! SONO DISPONIBILI SUL SITO WEB DI "REAST #ANCER )NFORMATION #ORE ")# HTTPRESEARCHNHGRINIHGOVBIC #ARATTERISTICHE COMUNI DEI GENI "2#! E "2#! SONO A LE MUTAZIONI POSSONO VERIlCARSI NELLINTERA REGIONE CODIlCANTE E NON SONO PRESENTI HOT SPOTS B TUTTE LE MUTAZIONI SONO TRONCATE C RARE SONO LE MUTAZIONI DI QUESTI GENI NEI TUMORI SPORADICI DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO 1UESTE CARATTERISTICHE NON FORNISCONO INFORMAZIONI SU REGIONI FUNZIONALMENTE IMPORTANTI E RENDONO DIFlCILE LO SCREENING DELLE MUTAZIONI DI GENI COSÖ GRANDI C &UNZIONE BIOLOGICA DI "2#! E "2#! ,A FUNZIONE PIá IMPORTANTE Ò QUELLA DI MANTENERE LA STABILITË DEL GENOMA ,E PROTEINE "#2! E "#2! IMPEDISCONO LA RICOMBINAZIONE INAPPROPRIATA DEL $.! ED HANNO UN RUOLO CENTRALE NELLA RIPARAZIONE DELLE ROTTURE DELLA DOPPIA ELICA DEL $.! )N QUESTO PROCESSO "2#! HA UN RUOLO PIá VASTO POICHÏ RICONOSCE E SEGNALA LA PRESENZA DEL DANNO AL $.! E CONTRIBUISCE A RIPARARLO 0ERTANTO FACILITA LA TRASCRIZIONE DI ALTRI GENI COINVOLTI NELLA RIPARAZIONE DEL DANNO REGOLA I CHECKPOINT DEL CICLO CELLULARE IN MODO CHE LE CELLULE CON DANNO AL $.! NON POSSANO MOLTIPLICARSI MODIlCA LA STRUTTURA DELLA CROMATINA PER FACILITARE LACCESSO DEI COMPLESSI DI RIPARAZIONE E PROMUOVE I PROCESSI DI RICOMBINAZIONE OMOLOGA PRIVA DI ERRORI PIUTTOSTO CHE QUELLI CHE PORTANO ALLA GIUNZIONE DI ESTREMITË NON OMOLOGHE )L RUOLO DI "#2! Ò PIá LIMITATO POICHÏ REGOLA SOLTANTO LATTIVITË DI 2AD UNA PROTEINA ESSENZIALE NEL PROCESSO DI RIPARAZIONE DEL $.! "2#! HA DUE DOMINI FUNZIONALI &IG UNO AMINO TERMINALE DENOMINATO 2).' COSÖ CHIAMATO PERCHÏ INIZIALMENTE DESCRITTO IN UN REALLY INTERESTING NEW GENE NON PERCHÏ Ò CIRCOLARE E LALTRO CARBOSSI TERMINALE DETTO "2#4 BREAST CANCER TERMINUS )L DOMINIO 2).' OLTRE A LEGARE LO ZINCO INTERAGISCE CON LE PROTEINE "!0 "2#! ACTIVATOR PROTEIN E "!2$ "#2! ASSOCIATED 2).' DOMAIN )L LEGAME CON QUESTULTIMA PROTEINA FORMA UN COMPLESSO CON ATTIVITË UBIQUITINA LIGASI I PROCESSI DI UBIQUITINAZIONE SONO IMPORTANTI PER LA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE )L DOMINIO "2#4 SI RISCONTRA ANCHE IN NUMEROSE ALTRE PROTEINE COINVOLTE NELLA RISPOSTA AD DANNO AL $.! ED Ò ESSENZIALE PER LA FUNZIONE DI "2#! QUALE COATTIVATORE DI PROMOTER P RESPONSIVI "2#! Ò UNA PROTEINA NUCLEARE COME "2#! ,UNICO MOTIVO FUN ZIONALE RICONOSCIUTO &IG SONO GLI TANDEM REPEATS "2# CHE MEDIANO LINTERAZIONE CON 2AD !LLESTREMITË CARBOSSI TERMINALE Ò PRESENTE UN ALTRO SITO DI LEGAME DI 2AD ATTRAVERSO UN DOMINIO NON IDENTIlCATO D #ORRELAZIONE GENOTIPO FENOTIPO NEI GENI "2#! E "2#! 6ARI STUDI HANNO CERCATO DI STABILIRE UNA CORRELAZIONE TRA SPECIlCHE MUTA ZIONI E TIPO DI TUMORE SUCCESSIVAMENTE SVILUPPATO 2ISULTATI PRELIMINARI
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INDICANO PER "2#! CHE LE MUTAZIONI PRESENTI NELLA METË PREDI SPONGONO SIA AL CARCINOMA DELLA MAMMELLA CHE A QUELLO DELLOVAIO MENTRE LE MUTAZIONI VICINO ALLESTREMITË "2#4 SI ASSOCIANO PREVALENTEMENTE AL CANCRO DELLA MAMMELLA .EL CASO DI "2#! LE MUTAZIONI PRESENTI NELLA COSIDDETTA hOVARIAN CANCER CLUSTER REGIONv SITUATA NELLA ZONA CENTRALE "2# REPEATS COMPORTANO UN PIá ELEVATO RISCHIO DI CARCINOMA OVARICO ED UN RISCHIO MINORE DI CARCINOMA MAM MARIO RISPETTO ALLE MUTAZIONI IN ALTRE SEDI E &ATTORI CHE MODIlCANO LA PENETRANZA DELLE MUTAZIONI DI "2#! E "2#! 3EBBENE LE MUTAZIONI GERMINALI DI "2#! E "2#! COM PORTINO UN ELEVATO RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA ESISTE UNA NOTEVOLE VARIABILITË DEL RISCHIO INTER INDIVIDUALE CORRELABILE ALLAZIONE DI FATTORI AMBIENTALI O GENETICI 4RA I FATTORI PIá IMPORTANTI CHE MODIlCANO IL RISCHIO SONO LA OVARIECTOMIA PROlLATTICA E LA CHEMIOPREVENZIONE CON TAMOXIFENE 3ONO STATI ESAMINATI ANCHE MODIlCATORI GENETICI QUALI A RECETTORE PER GLI ANDROGENI !2 "2#! INTERAGISCE COL PROMOTER DI !2 ,ATTIVITË DEL GENE !2 Ò MODULATA DALLA LUNGHEZZA DELLE RIPETIZIONI #!' NELLESONE ,E DONNE CON MUTAZIONI DI "2#! E CON ALMENO UN ALLELE !2 CON PIá DI O RIPETIZIONI #!' SVILUPPANO IL CANCRO DELLA MAMMELLA PIá PRECOCEMENTE RISPETTO ALLE DONNE CHE NON HANNO ALMENO UNO DI QUESTI ALLELI B RECETTORE PER IL PROGESTERONE LA VARIANTE 02/').3 DI 0G2 AUMENTA IL RISCHIO DI CANCRO DELLOVAIO NELLE PORTATRICI DI MUTAZIONI DI "#2! E "#2! CHE NON HANNO MAI USATO CONTRACCETTIVI ORALI C !)" Ò UN COATTIVATORE DELLA TRASCRIZIONE CHE INTERAGISCE CON GLI ORMONI STEROIDEI PER FACILITARE LA TRASCRIZIONE ESTROGENO DIPENDENTE ,A REGIONE CODIlCANTE DI !)" CONTIENE UN NU MERO VARIABILE DI RESIDUI GLUTAMINICI ,E DONNE CON ALMENO DI QUESTI RESIDUI E MUTAZIONI DI "2#! O "2#! HANNO UN RISCHIO PIá ELEVATO DI CARCINOMA MAMMARIO RISPETTO ALLE DONNE CON ALLELI PIá CORTI 1UESTE OSSERVAZIONI INDUCONO A RITENERE CHE VARIAZIONI DI SEQUENZA NEI GENI IMPLICATI IN VIE DI TRASDUZIONE DI SEGNALI ENDOCRINI POSSONO MODIlCARE LA PENETRANZA DI TUMORI IN PRESENZA DI MUTAZIONI DI "2#! E "2#! !LTRI GENI DI SUSCETTIBILITË AL CANCRO DELLA MAMMELLA -UTAZIONI GER MINALI IN VARI ALTRI GENI SI ACCOMPAGNANO ALLO SVILUPPO DI CANCRO DELLA MAMMELLA OLTRE CHE DI VARI ALTRI TUMORI )N PARTICOLARE SONO INTERESSATI I GENI A 40 SINDROME DI ,I &RAUMENI B !4- ATASSIA TELEANGECTA SIA C 04%. SINDROME DI #OWDEN D 34+ ,+" SINDROME DI 0EUTZ *EGHERS E #(%+ F -,(-3( SINDROME DI -UIR 4ORRE G h"2#!v O "2#!X )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! 3TRUTTURA NORMALE DELLA MAMMELLA ,A MAMMELLA Ò COSTITUITA IN GRAN PARTE DA STROMA IN CUI Ò CONTENUTA LA COMPONENTE EPITELIALE ,A PIá SEMPLICE UNITË FUNZIONALE DELLA GHIANDOLA MAMMARIA Ò IL LOBULO &IG CHE CONTIENE LE UNITË EPITELIALI CHE SECERNONO IL LATTE /GNI LOBULO CONTIENE DA A O PIá ACINI DETTI ANCHE ALVEOLI O GHIANDOLE SACCIFORMI POSTI ATTORNO AD UN DOTTO INTRALOBULARE CENTRALE )L LOBULO E IL DOTTO COSTITUISCONO INSIEME LUNITË TERMINALE DOTTO LOBULARE .ELLUOMO LA GHIANDOLA MAMMARIA Ò COSTITUITA SOLO DA DOTTI SENZA LOBULI O ALVEOLI 5N
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&IG 3TRUTTURA NORMALE DELLA MAMMELLA E SEDE DI ORIGINE DI VARIE MALATTIE -ODIlCATA DA (AYES$ "REAST CANCER )N 3KARIN !4 ED !TLAS OF $IAGNOSTIC /NCOLOGY 0HILADELPHIA *" ,IPPINCOTT
INSIEME DI LOBULI FORMA UN LOBO O SEGMENTO /GNI MAMMELLA Ò COSTITUITA DA LOBI TRA DI LORO INDIPENDENTI PER CUI LE MALATTIE DI UN LOBO NON NE CESSARIAMENTE INTERESSANO GLI ALTRI LOBI ) VARI DOTTI INTRALOBULARI FANNO CAPO A DOTTI INTERLOBULARI O SUBSEGMENTALI DALLA CONmUENZA DEI QUALI SI FORMA IL DOTTO LOBARE O SEGMENTALE %SISTONO DOTTI LOBARI QUANTI SONO I LOBI I QUALI PRIMA DI SBOCCARE ALLESTERNO ALLAPICE DEL CAPEZZOLO DOTTI LATTIFERI O DOTTI COLLETTORI PRESENTANO UNA PORZIONE ESPANSA DETTA SENO GALATTOFORO )STOLOGICAMENTE SONO DESCRITTI TRE TIPI DI CELLULE EPITELIALI ALVEOLARI A CELLULE SUPERlCIALI O LUMINALI B CELLULE BASALI RAPPRESENTANO LE CELLULE EPITELIALI PIá NUMEROSE E CONTENGONO lLAMENTI INTRACITOPLASMATICI SIMILI A QUELLI DELLE CELLULE MIOEPITELIALI SUGGERENDO UNA DIFFERENZIAZIONE VERSO QUESTULTIME C CELLULE MIOEPITELIALI LOCALIZZATE ATTORNO AGLI ALVEOLI ED AI PICCOLI DOTTI ESCRETORI TRA IL VERSANTE INTERNO DELLA MEMBRANA BASALE E LA TUNICA PROPRIA ,A CONOSCENZA DELLARCHITETTURA NORMALE DELLA MAMMELLA Ò UTILE PER LA COM PRENSIONE DELLE MALATTIE MAMMARIE POICHÏ ALCUNE ORIGINANO DAI LOBULI E ALTRE DAI DOTTI &IG " )STOLOGIA ,A CLASSIlCAZIONE ISTOLOGICA PIá SEGUITA DEI TUMORI DELLA MAMMELLA Ò QUELLA DELLA 7ORLD (EALTH /RGANIZATION 7(/ RIPORTATA NELLA 4ABELLA )L CARCINOMA DUTTALE INlLTRANTE Ò LA FORMA PIá FREQUENTE DI CANCRO DELLA MAMMELLA E NON PRESENTA CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE SPECIlCHE ./3 NON ALTRIMENTI SPECIlCATO )L CARCINOMA LOBULARE INlLTRANTE HA UNA PROGNOSI NON DISSIMILE DAL PRECEDENTE ED Ò COSTITUITO DA UNA DIFFUSA INlLTRAZIONE DELLO STROMA DA PARTE DI PICCOLE CELLULE DISPOSTE IN lLA SINGOLA hlLA INDIANAv PREVALENTEMENTE ATTORNO AI DOTTI ED AI LOBULI )L CARCINOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 7(/ DEI TUMORI DELLA MAMMELLA 4UMORI EPITELIALI
!DENOMI
#ARCINOMA DUTTALE INVASIVO ./3
,ACTATING ADENOMA
#ARCINOMA MISTO
!DENOMA APOCRINO
#ARCINOMA PLEOMORFO
!DENOMA PLEOMORFO
#ARCINOMA CON CELLULE GIGANTI OSTEOCLASTICHE
!DENOMA DUTTALE
#ARCINOMA CON ASPETTI CORIONCARCINOMATOSI #ARCINOMA CON ASPETTI MELANOCITICI #ARCINOMA LOBULARE INVASIVO
,ESIONI MIOEPITELIALI
#ARCINOMA TUBULARE
-IOEPITELIOSI
#ARCINOMA INVASIVO CRIBRIFORME
!DENOSI ADENOMIOEPITELIALE
#ARCINOMA MIDOLLARE
!DENOMIOEPITELIOMA
#ARCINOMA MUCINOSO ED ALTRI TUMORI CON ABBON DANTE MUCINA
-IOEPITELIOMA MALIGNO
#ARCINOMA MUCINOSO #ISTOADENOCARCINOMA E CARCINOMA A CELLULE MUCINOSE COLONNARI #ARCINOMA A CELLULE AD ANELLO CON CASTONE
4UMORI MESENCHIMALI
4UMORI NEUROENDOCRINI
%MANGIOMA
#ARCINOMA NEUROENDOCRINO SOLIDO
!NGIOMATOSI
4UMORE CARCINOIDE ATIPICO
%MANGIOPERICITOMA
#ARCINOMA A PICCOLE CELLULE
)PERPLASIA STROMALE PSEUDOANGIOMATOSA
#ARCINOMA NEUROENDOCRINO A GRANDI CELLULE
-IOlBROBLASTOMA
#ARCINOMA PAPILLARE INVASIVO
&IBROMATOSI AGGRESSIVA
#ARCINOMA MICROPAPILLARE INVASIVO
4UMORE MIOlBROBLASTICO INlAMMATORIO
#ARCINOMA APOCRINO
,IPOMA
#ARCINOMA METAPLASTICO
!NGIOLIPOMA
#ARCINOMI METAPLASTICI EPITELIALI PURI
4UMORE A CELLULE GRANULARI
#ARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE
.EUROlBROMA
!DENOCARCINOMA CON METAPLASIA A CELLULE FUSATE
3CHWANNOMA
#ARCINOMA ADENOSQUAMOSO
!NGIOSARCOMA
#ARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE
,IPOSARCOMA
#ARCINOMI METAPLASTICI MISTI EPITELIALI MESENCHIMALI
2ABDOMIOSARCOMA
#ARCINOMA RICCO DI LIPIDI
/STEOSARCOMA
#ARCINOMA SECRETORIO
,EIOMIOMA
#ARCINOMA ONCOCITICO
,EIOMIOSARCOMA
#ARCINOMA ADENOIDE CISTICO #ARCINOMA A CELLULE ACINICHE #ARCINOMA A CELLULE CHIARE RICCHE DI GLICOGENO
4UMORI lBROEPITELIALI
#ARCINOMA SEBACEO
&IBROADENOMA
#ARCINOMA INlAMMATORIO
4UMORE lLLODE
.EOPLASIA LOBULARE
"ENIGNO
SEGUE 4ABELLLA
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SEGUE 4ABELLLA 4UMORI EPITELIALI
!DENOMI
#ARCINOMA LOBULARE IN SITU
"ORDERLINE
,ESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI
-ALIGNO
)PERPLASIA DUTTALE USUALE
3ARCOMA STROMALE PERIDUTTALE BASSO GRADO
!TIPIA EPITELIALE PIATTA
!MARTOMI MAMMARIO
)PERPLASIA DUTTALE ATIPICA #ARCINOMA DUTTALE IN SITU #ARCINOMA MICROINVASIVO .EOPLASIE PAPILLARI INTRADUTTALI
,INFOMI MALIGNI ,INFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE "
0APILLOMA CENTRALE
,INFOMA DI "URKITT
0APILLOMA PERIFERICO 0APILLOMA ATIPICO
,INFOMA A CELLULE " EXTRANODALE DELLA ZONA MARGINALE TIPO -!,4
#ARCINOMA PAPILLARE INTRADUTTALE
,INFOMA FOLLICOLARE
#ARCINOMA PAPILLARE INTRACISTICO 0ROLIFERAZIONI EPITELIALI BENIGNE !DENOSI INCLUSE LE VARIANTI
4UMORI METASTATICI
!DENOSI SCLEROSANTE !DENOSI APOCRINA "LUNT DUCT ADENOSIS
4UMORI DELLA MAMMELLA MASCHILE
!DENOSI MICROGHIANDOLARE
'INECOMASTIA
!DENOSI ADENOMIOEPITELIALE
#ARCINOMA
,ESIONE SCLEROSANTE COMPLESSACICATRICE RADIALE
)NVASIVO )N SITU
./3 NON ALTRIMENTI SPECIlCATO
MIDOLLARE PRESENTA MARGINI BEN CIRCOSCRITTI INlLTRAZIONE LINFOCITARIA DIFFUSA E GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE CON NUCLEOLI PROMINENTI )L CARCINOMA MIDOLLARE PURO HA UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO AI DUE ISTOTIPI PRECEDENTI )L CARCINOMA MUCIPARO a Ò CARATTERIZZATO DALLABBONDANTE ACCUMULO DI MUCINA EXTRACELLULARE ,A PROGNOSI Ò MIGLIORE RISPETTO A QUELLA DEL CARCINOMA DUTTALE INVASIVO PURCHÏ NON SIA PRESENTE UNA COMPONENTE PIá AGGRESSIVA )L CARCINOMA TUBULARE Ò COSTITUITO DA UNA PROLIFERAZIONE DI PICCOLI TUBULI IRREGOLARI CHE INlLTRANO UNO STROMA DESMOPLASTICO µ SPESSO MULTICENTRICO O BILATERALE E DI RADO SI ACCOMPAGNA A METASTASI LINFONODALI ,A FORMA PURA HA UNA PROGNOSI MOLTO FAVOREVOLE ESSENDO GUARIBILE IN PIá DEL DEI CASI !NCHE IL CARCINOMA PAPILLARE HA UNA PROGNOSI FAVOREVOLE -OLTO RARO Ò IL CARCINOMA SECRETORIO OSSERVABILE IN ETË PRE PUBERALE E CARATTERIZZATO DA UNABBONDANTE MATRICE INTRA ED EXTRA CELLULARE 3I POSSONO OSSERVARE METASTA SI LINFONODALI MA LE METASTASI A DISTANZA SONO RARE E LA PROGNOSI Ò ECCELLENTE )L CARCINOMA ADENOIDE CISTICO Ò ISTOLOGICAMENTE IDENTICO A QUELLI RINVENIBILI A LIVELLO DELLE GHIANDOLE SALIVARI ,A PROGNOSI Ò BUONA IN CONFRONTO A QUELLA DI ALTRI TUMORI INVASIVI DELLA MAMMELLA 4RA I TUMORI RARI DELLA MAMMELLA VA RICORDATO IL CISTOSARCOMA lLLODE 1UESTO TUMORE FU COSÖ DENOMINATO NEL DA *OHANNES -àLLER PER LE SUE CARATTERISTICHE MACROSCOPICHE COSTITUITE DA LOBULAZIONI SIMILI A FOGLIE DAL GRECO PHILLON FOGLIA AGGETTANTI IN CAVITË CISTICHE E TALORA DA UN ASPETTO SARCOMATOSO
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)L TUMORE IN REALTË HA IN GENERE UN DECORSO BENIGNO ANCHE SE PUÛ PRESEN TARE CARATTERISTICHE FRANCAMENTE MALIGNE #OLPISCE GENERALMENTE DONNE TRA I E I ANNI DI ETË ED Ò COSTITUITO DA UNA MASSA SOLITARIA ANCHE DI GRANDI DIMENSIONI CON ASPETTI ISTOLOGICI SIA MESENCHIMALI CHE EPITELIALI ,A DIAGNOSI DI MALIGNITË CHE PUÛ ESSERE DIFlCILE VA FATTA VALUTANDO LA COMPONENTE STRO MALE # 3TORIA NATURALE %TEROGENEITË EVOLUTIVA )L COMPORTAMENTO CLINICO DEL CANCRO DELLA MAM MELLA Ò CARATTERIZZATO DA UNA LUNGA STORIA NATURALE E DALLA ETEROGENEITË EVOLUTIVA DA PAZIENTE A PAZIENTE )N ALCUNI CASI LA MALATTIA HA UN DECORSO LENTO NEOPLASIA INDOLENTE CON UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA ANCHE DOPO LA COMPARSA DI METASTASI )N ALTRI CASI IL DECORSO Ò RAPIDO NEOPLASIA AGGRESSIVA CON EVIDENTE REFRATTARIETË AI TRATTAMENTI 1UESTI DUE GRUPPI SONO STATI CONSIDERATI ESPRESSIONE DI MALATTIE DIVERSE MA UNA SPIEGAZIONE ALTERNATIVA Ò CHE IL CANCRO DELLA MAMMELLA SIA UNA MALATTIA SINGOLA IN CUI LE PAZIENTI SI DISTRIBUISCONO LUNGO UN CONTINUUM DI AGGRESSIVITË BIOLOGICA COME SEMBREREBBE SUGGERIRE LA STORIA NATURALE DELLE PAZIENTI NON TRATTATE &IG
&IG 3TORIA NATURALE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA NON TRATTATO )L GRAlCO RAPPRESENTA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DI UN GRUPPO DI PAZIENTI INIZIALMENTE RIPORTATO DA "LOOM ET AL NEL E DI ALTRE PROVENIENTI DA SEI SERIE DELLA LETTERATURA .OTARE LA STRETTA SOMIGLIANZA DELLE CURVE DI SOPRAVVIVENZA NO NOSTANTE LETEROGENEITË ALLA DIAGNOSI RELATIVA AD ISTOLOGIA E STADIO ,A SOPRAVVIVENZA MEDIA Ò DI CIRCA ANNI QUELLA A ANNI Ò MENO DEL 1UESTO ANDAMENTO DELLA CURVA EVIDENZIA CHE LA STORIA NATURALE DEL CARCINOMA MAMMARIO NON TRATTATO Ò ABBASTANZA COSTANTE E CHE LA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI VA INCONTRO A PROGRESSIONE DELLA MALATTIA E MUORE ENTRO ANNI !DATTATA DA "LOOM (*' 3URVIVAL OF WOMEN WITH UNTREATED BREAST CANCER PAST AND PRESENT )N &ORREST !0- 9UNKLER 0" EDS 0ROGNOSTIC &ACTORS IN "REAST #ANCER %DIMBURGH % 3 ,IVINGSTONE
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%TEROGENEITË CITOCINETICA ,ETEROGENEITË DEL DECORSO CLINICO SI RISPECCHIA NELLETEROGENEITË DI VARI PARAMETRI CITOCINETICI DEL TUMORE PRIMITIVO ,A FRAZIONE DI CRESCITA VARIA DAL AL PER CUI LA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE SI TROVA IN ' E NON CONTRIBUISCE ALLA CRESCITA DEL TUMORE ,A PER CENTUALE DI CELLULE IN FASE 3 DEL CICLO CELLULARE Ò IN MEDIA SOLO DEL )L TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL TUMORE Ò ANCHESSO MOLTO VARIO E IN GENERE LUNGO DA A GIORNI CON UNA MEDIA DI GIORNI %STRA POLANDO QUESTE INFORMAZIONI ALLA FASE PRECLINICA DELLA NEOPLASIA ED ASSU MENDO UNA CRESCITA DI TIPO ESPONENZIALE CON UN TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DI GIORNI UN TUMORE IMPIEGHEREBBE CIRCA ANNI PER RAGGIUNGERE UN DIAMETRO DI CM DALLINIZIALE SINGOLA CELLULA NEOPLASTICA )N REALTË IL TEMPO NECESSARIO PERCHÏ IL TUMORE SIA CLINICAMENTE EVIDENTE PUÛ ESSERE PIá BREVE SE SI CONSIDERA UNA CRESCITA DI TIPO GOMPERTZIANO CHE NON PREVEDE VELOCITË DI CRESCITA COSTANTI LUNGO TUTTO IL PERIODO DELLEVOLUZIONE DELLA NEOPLASIA ,E METASTASI POSSONO AVERE UNEVOLUZIONE UN PO PIá RAPIDA DEL TUMORE PRIMITIVO -ODALITË DI DIFFUSIONE A $IFFUSIONE LOCALE ,A DIFFUSIONE LOCALE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA AVVIENE ATTRAVERSO MECCANISMI MULTIPLI CHE GIUSTIlCANO IL FATTO CHE SOVENTE CELLULE NEOPLASTICHE SONO BEN OLTRE LA MASSA PALPABILE DEL TUMORE PRIMITIVO )N REALTË SOLTANTO NEL DEI CASI LA MALATTIA Ò CONlNATA AL TUMORE PALPABILE MENTRE NEL RESTO DEI CASI SI RINVENGONO FOCI DI CARCINOMA INVASIVO O INTRADUTTALE A DISTANZA VARIABILE DAL TUMORE PRIMITIVO )NlLTRAZIONE DIRETTA ,INlLTRAZIONE DELLA NEOPLASIA NEL PAREN CHIMA MAMMARIO SI VERIlCA MEDIANTE RAMIlCAZIONI CHE DANNO IL CARATTERISTICO ASPETTO STELLATO MACROSCOPICO O MAMMOGRAlCO #OL TEMPO PUÛ ESSERE INTERESSATA DIRETTAMENTE LA CUTE SOVRASTANTE O LA FASCIA PETTORALE PROFONDA $IFFUSIONE LUNGO I DOTTI MAMMARI ,INTERESSAMENTO INTRADUTTALE Ò FREQUENTE MA NON Ò NOTO SE RAPPRESENTA LA DIFFUSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO A CARICO DI DOTTI NORMALI O LO SVILUPPO DI UN CARCINOMA INVASIVO DA UNAREA DIFFUSA DI CARCINOMA IN SITU $IFFUSIONE LINFATICA !VVIENE ATTRAVERSO LA RICCA RETE LINFATICA DELLA MAMMELLA VERTICALMENTE IN BASSO VERSO IL PLESSO LINFATICO DELLA FASCIA PETTORALE PROFONDA MA ANCHE VERSO LA REGIONE CENTRALE SUBAREOLARE ) LINFONODI REGIONALI SONO LE SEDI LOCALI PIá FREQUEN TEMENTE COLPITE DAL CANCRO DELLA MAMMELLA A ,INFONODI ASCELLARI 3ONO INTERESSATI IN CIRCA IL DEI CASI ,A PROBABILITË DI UN INTERESSAMENTO LINFONODALE ASCELLARE Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO .ELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MICROINVASIVO ESSA Ò MA GIË IN QUELLE CON TUMORI CM Ò DEL PER RAGGIUN GERE IL NEL CASO DI TUMORI CON DIAMETRO CM !NCHE LA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO Ò IMPORTANTE ESSENDO PIá FRE QUENTI LE LOCALIZZAZIONI LINFONODALI ASCELLARI NEI TUMORI DEI QUADRANTI LATERALI RISPETTO A QUELLI MEDIALI B ,INFONODI MAMMARI INTERNI #OMPLESSIVAMENTE CIRCA IL DELLE PAZIENTI HA UN INTERESSAMENTO DEI LINFONODI DEL
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LA CATENA MAMMARIA INTERNA 3E I LINFONODI ASCELLARI SONO NEGATIVI LINTERESSAMENTO DEI LINFONODI MAMMARI INTERNI Ò INFREQUENTE ^ %SSO Ò INVECE DI CIRCA IL SE I LINFO NODI ASCELLARI SONO POSITIVI )NDICATIVAMENTE Ò PIá FREQUENTE SE IL TUMORE Ò NEI QUADRANTI INTERNI O CENTRALE RISPETTO A TUMORI ORIGINATI NEI QUADRANTI ESTERNI C ,INFONODI SOPRACLAVEARI ,INTERESSAMENTO DEI LINFONODI SOPRACLAVEARI SI RISCONTRA IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI MENTRE Ò RARO IN CASO DI LINFONODI ASCELLARI NEGATIVI B $IFFUSIONE A DISTANZA )L FATTO CHE IL DELLE PAZIENTI CON LIN FONODI ASCELLARI NEGATIVI SVILUPPI METASTASI A DISTANZA SUGGERISCE CHE LE CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO DIRETTAMENTE DAL TUMORE PRIMITIVO ENTRARE NEL CIRCOLO EMATICO SENZA INTERESSARE I LINFONODI REGIONALI -ETASTASI POSSONO OSSERVARSI IN VARI ORGANI MA LE SEDI A DISTANZA PIá FREQUENTEMENTE COLPITE SONO SCHELETRO POLMONE E FEGATO 3I RITIENE CHE ESISTA UNA RELAZIONE INVERSA TRA STADIO INIZIALE DELLA MALATTIA E TEMPO DI COMPARSA DELLE METASTASI A DISTANZA C -ODELLI DI DIFFUSIONE ,A PRIMA IPOTESI RELATIVA ALLA DIFFUSIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA FU FORMULATA DA (ALSTED ALLA lNE DEL SECOLO SCORSO 3I TRATTAVA DI UNIPOTESI ANATOMICA E MECCANICISTICA CHE CON SIDERAVA IL CARCINOMA MAMMARIO COME UN FENOMENO LOCALE DA TRATTARE CON ASPORTAZIONE RADICALE EN BLOC ,A COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA NONOSTANTE LEFFETTUAZIONE DI INTERVENTI SUPERRADICALI UNITAMENTE A NUOVE INFORMAZIONI SULLA BIOLOGIA DEL TUMORE INDUSSERO A FORMULARE UNA NUOVA IPOTESI SINTETIZZATA NEL E RIPORTATA IN MANIERA ARTI COLATA DA &ISHER 1UESTA NUOVA IPOTESI Ò ESSENZIALMENTE BIOLOGICA E CONSIDERA IL CANCRO DELLA MAMMELLA COME UNA MALATTIA SISTEMICA lN DALLINIZIO PER CUI IL TRATTAMENTO LOCALE HA SCARSA IMPORTANZA AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA 5NA TERZA IPOTESI hSPECTRUM MODELv NON CONSIDERA LA MALATTIA COME SISTEMICA lN DALLINIZIO IN TUTTE LE PAZIENTI E POSTULA CHE LE METASTASI SI VERIlCHINO IN RAPPORTO ALLA CRESCITA ED ALLA PROGRESSIONE DEL TUMORE #IÛ Ò SUFFRAGATO DAI RISULTATI DELLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA CHE HANNO EVIDENZIATO COME LE METASTASI LINFONODALI ASCELLARI AVVENGANO INTERESSANDO PROGRESSIVAMENTE I VARI LIVELLI 1UESTA IPOTESI Ò STATA FORMULATA DA (ELLMANN E RAPPRESENTA IL PUNTO DI INCONTRO DELLE DUE PRECEDENTI 'LI ELEMENTI CARATTERISTICI DELLE TRE IPOTESI SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI .EL PASSATO IL SEGNO ABITUALE DI PRESENTAZIONE ERA COSTITUITO DA UN NODULO O UN ISPESSIMENTO MAMMARIO PALPABILE E NON DOLENTE SCOPERTO IN GENERE DALLA PAZIENTE STESSA !TTUALMENTE COL DIFFONDERSI DELLUSO DELLA MAMMOGRAlA Ò SEMPRE PIá FREQUENTE IL RISCONTRO DI ANORMALITË MAMMO GRAlCHE NON PALPABILI !LTRE MANIFESTAZIONI MOLTO MENO FREQUENTI SONO EROSIONE SECREZIONE O RETRAZIONE DEL CAPEZZOLO DOLORE EDEMA RETRAZIONE O ERITEMA DELLA CUTE INDURIMENTO GENERALIZZATO DELLA MAMMELLA LINFOPATIA ASCELLARE O SOPRACLAVEARE )N CIRCA IL DELLE PAZIENTI SONO PRESENTI ME TASTASI A DISTANZA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI INIZIALE 0Iá FREQUENTEMENTE ESSE SONO A CARICO DEI POLMONI TOSSE DISPNEA VERSAMENTO PLEURICO DELLO
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4ABELLA -ODELLI DI DIFFUSIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA (ALSTED
&ISHER
(ELLMANN
)L TUMORE SI DIFFONDE IN MANIERA .ON ESISTE UNA MANIERA ORDINATA .ELLA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI ORDINATA SU BASE MECCANICISTICA DI DIFFUSIONE DELLE CELLULE NEO LINTERESSAMENTO LINFONODALE PLASTICHE ASCELLARE PRECEDE LE METASTASI A DISTANZA ) LINFONODI POSITIVI SONO INDICATORI ) LINFONODI POSITIVI SONO INDICATORI ) LINFONODI POSITIVI SONO INDICATORI DI DIFFUSIONE NEOPLASTICA E STIMO DI UN RAPPORTO OSPITE TUMORE CHE DI UN RAPPORTO OSPITE TUMORE CHE LATORI DI METASTASI A DISTANZA CONSENTE LO SVILUPPO DI METASTASI Ò CORRELATO CON LA SUCCESSIVA COM PIUTTOSTO CHE STIMOLATORI DI META PARSA DI MALATTIA A DISTANZA STASI A DISTANZA ) LINFONODI REGIONALI RAPPRESENTA ) LINFONODI REGIONALI SONO INEFl ) LINFONODI REGIONALI SONO INEFlCA NO UNA BARRIERA AL PASSAGGIO DELLE CACI QUALI BARRIERA ALLA DIFFUSIONE CI QUALI BARRIERA ALLA DIFFUSIONE DEL CELLULE NEOPLASTICHE DEL TUMORE TUMORE MA IL LORO INTERESSAMENTO NON Ò SEMPRE ASSOCIATO ALLA PRE SENZA DI METASTASI A DISTANZA )L CIRCOLO EMATICO Ò DI SCARSO )L CIRCOLO EMATICO Ò DI NOTEVOLE )L CIRCOLO EMATICO Ò DI NOTEVOLE SIGNIlCATO COME VIA DI DISSEMI IMPORTANZA PER LA DISSEMINAZIONE IMPORTANZA PER LA DISSEMINAZIONE NAZIONE DEL TUMORE DEL TUMORE DEL TUMORE )L CANCRO DELLA MAMMELLA OPERABI )L CANCRO DELLA MAMMELLA OPERABI )L CANCRO DELLA MAMMELLA OPERA LE Ò UNA MALATTIA LOCO REGIONALE LE Ò UNA MALATTIA SISTEMICA BILE Ò UNA MALATTIA SISTEMICA IN MOLTI CASI MA NON IN TUTTI ,ESTENSIONE E LE SFUMATURE DEGLI µ IMPROBABILE CHE VARIAZIONI DELLA µ IMPROBABILE CHE VARIAZIONI DEL INTERVENTI CHIRURGICI SONO I FATTORI TERAPIA LOCO REGIONALE INmUENZINO LE TERAPIA LOCO REGIONALE ABBIANO PIá IMPORTANTI INmUENZANTI IL RI LA SOPRAVVIVENZA UNA NOTEVOLE INmUENZA SULLA SO SULTATO TERAPEUTICO PRAVVIVENZA MA POSSONO AVER SIGNIlCATO IN ALCUNI PAZIENTI
SCHELETRO DOLORE OSSEO FRATTURE PATOLOGICHE DEL FEGATO EPATOMEGALIA ITTERO E DEL CERVELLO SINTOMI NEUROLOGICI VARI " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 0OSSONO ASSOCIARSI AL CARCINOMA MAMMARIO IPERCALCEMIA ERITEMA GYRATUM REPENS # %SAMI DIAGNOSTICI -AMMOGRAlA ,A MAMMOGRAlA Ò INDICATA OGNIQUALVOLTA ESISTA UNA MASSA PALPABILE O UN NUOVO SEGNO O SINTOMO CHE RICHIEDA UNA DIAGNOSI ,O SCOPO DELLA MAMMOGRAlA IN PAZIENTI SINTOMATICHE Ò DIVERSO DA QUELLO IN PAZIENTI ASINTOMATICHE SOTTOPOSTE A SCREENING .EL CASO INFATTI DI UNA PAZIENTE CON UN NODULO LA MAMMOGRAlA MIRA A DARE INFORMAZIONI SULLA SEDE E LE CARATTERISTICHE DELLA MASSA E SU ALTRE EVENTUALI LESIONI OMOLA TERALI O CONTROLATERALI ,EFFETTUAZIONE DI UNA MAMMOGRAlA IN DONNE DI ETË ANNI DIPENDE DAL GRADO DI SOSPETTO DI MALIGNITË DELLALTERAZIONE PALPABILE ,EFFETTUAZIONE DI UNECOGRAlA PUÛ FORNIRE UTILI INFORMAZIONI DISTINGUENDO PER ESEMPIO UNA MASSA SOLIDA DA UNA CISTICA ,A MAM MOGRAlA EVIDENZIA SOLO L DEI CANCRI ISTOLOGICAMENTE ACCERTATI
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0ERTANTO IN PRESENZA DI UNA MASSA PALPABILE UNA MAMMOGRAlA NORMALE NON ESCLUDE LA PRESENZA DI UN CANCRO %COGRAlA MAMMARIA µ UN ESAME MOLTO ACCURATO NELLA DIAGNOSI DELLE CISTI MAMMARIE 0UÛ INTEGRARE LA MAMMOGRAlA IN CASO DI REPERTO DUBBIO µ UNA TECNICA DI IMMAGINE ECCELLENTE PER VALUTARE LESIONI IN MAMMELLE CON TESSUTO lBROGHIANDOLARE DENSO NELLE QUALI LA SENSIBILITË DELLA MAMMOGRAlA PUÛ ESSERE RIDOTTA ANCHE PIá DEL ,ECOGRAlA Ò PIá PRECISA DELLA MAMMOGRAlA NELLA MISURAZIONE DELLE MASSE NEOPLASTI CHE RIVELANDOSI QUINDI MOLTO UTILE NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA 2ISONANZA MAGNETICA µ UNA PROCEDURA DOTATA DI ELEVATA SENSIBILITË NELLEVIDENZIARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA MA CON UNA BASSA SPECIlCITË 'LI USI POTENZIALI DELLA 2- POSSONO ESSERE I SEGUENTI A SCREENING DI DONNE AD ALTO RISCHIO B VALUTAZIONE DELLESTEN SIONE LOCALE DELLA MALATTIA C VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO D FOLLOW UP DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA E IDENTIlCAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO IN DONNE CON METASTASI ASCELLARI DA NEOPLASIA MAMMARIA OCCULTA F VALUTAZIONE DEL CAPEZZOLO IN CASO DI SOSPETTA LESIONE IN TALE SEDE PER ES SECREZIONE DAL CAPEZZOLO G STUDIO DI ALTERAZIONI NON DElNIBILI CON SICUREZZA CON LE TECNICHE DI IMAGING CONVENZIONALI PER ES DISTINZIONE TRA RECIDIVA E TESSUTO CICATRIZIALE H VALUTAZIONE DI PROTESI MAMMARIE IN SILICONE ,A DIAGNOSI DElNITIVA DI LESIONI SOSPETTE EVIDENZIATE TRAMITE 2- RICHIEDE LUSO DI UNA BIOPSIA 2- GUIDATA #IÛ PRESENTA VARI PROBLEMI IN CORSO DI RISOLUZIONE 3CINTIMAMMOGRAlA .ELLA PRATICA CLINICA LA MAMMOGRAlA RISULTA DI VA LORE LIMITATO IN DONNE CON MAMMELLE DENSE DISPLASIA DIFFUSA GRAVE PROTESI MAMMARIE O CON SIGNIlCATIVE DISTORSIONI DELLARCHITETTURA DELLA GHIANDOLA SECONDARIE A CHIRURGIA O RADIOTERAPIA 0ER SUPERARE QUESTI SVANTAGGI SONO STATE USATE VARIE TECNICHE DI IMAGING CON RADIONUCLIDI LA PIá DIFFUSA DELLE QUALI Ò LA SCINTIMAMMOGRAlA CON M4C SESTAMIBI UN PICCOLO CATIONE LIPOlLO INIETTATO PER VIA EV E CAPTATO DALLA CELLULA ATTRAVERSO UN POTENZIALE TRANSMEMBRANARIO NEGATIVO ENERGIA DIPENDENTE )L TRACCIANTE RAPPRESENTA UN SUBSTRATO PER LA GLICOPROTEINA 0 0G PRESENTE NELLE CELLULE CON IPERESPRESSIONE DEL GENE -$2 ,A CAPTAZIONE NELLA CELLULA NEOPLASTICA Ò CORRELATA AL GRADO DI ANGIOGENESI ALLATTIVITË MITOTICA ED ALLISTOTIPO ESSENDO MAGGIORE NEL CARCINOMA DUTTALE 6ARI STUDI PROSPETTICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA SENSIBILITË DELLA SCINTIMAMMOGRAlA CON M4C SESTAMI BI NELLEVIDENZIARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA Ò DELL LA SPECIlCITË DELL ED IL VALORE PREDITTIVO POSITIVO E NEGATIVO DELL E DELL RISPETTIVAMENTE 4ALE PROCEDURA NON Ò INDICATA COME TEST DI SCREENING PER LA LIMITATA SENSIBILITË NELLEVIDENZIARE NEOPLASIE CM MA PUÛ ESSERE DI GRANDE UTILITË NEI CASI IN CUI LA MAMMOGRAlA NON Ò DIAGNOSTICA O Ò DI DIFlCILE INTERPRETAZIONE 5N ULTERIORE USO DELLA SCINTIMAMMOGRAlA CON M 4C SESTAMIBI PUÛ ESSERE NELLA VALUTAZIONE DELLA -$2 #ELLULE CHE IPERESPRIMONO IL GENE -$2 HANNO LIVELLI INTRACELLULARI DEL TRACCIANTE SIGNIlCATIVAMENTE PIá BASSI CONSIDERATO CHE IL RADIOFARMACO VIENE PIá VELOCEMENTE ESTRUSO DALLA CELLULA AD OPERA DELLA 0G ,ACQUISIZIONE DI IMMAGINI A VARI INTERVALLI DI TEMPO PUÛ PERTANTO FORNIRE UNA VALUTAZIONE
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FUNZIONALE DELLA POMPA DI EFmUSSO E DARE INDICAZIONI SULLA PROBABILITË DI RISPOSTA DELLA NEOPLASIA A DETERMINATI FARMACI 0%4 ,A &$' 0%4 Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA IN PERCENTUALI VARIABILI DAL AL IN RAPPORTO ALLE DIMENSIONI ED ALLAGGRESSIVITË 4UMORI PRIMITIVI DI PICCOLE DIMENSIONI POSSONO NON ESSERE EVIDENZIATI CON LESAME 0%4 PROBABILMENTE PER LIMITAZIONI DI RISOLUZIONE E SENSIBILITË DEI SISTEMI DI SCANSIONE ATTUALI #ONTRARIAMENTE AI RISULTATI DI PRECEDENTI STUDI MONO ISTITUZIONALI UN RE CENTE STUDIO PROSPETTICO MULTICENTRICO IN PAZIENTI HA DIMOSTRATO CHE LA &$' 0%4 Ò MENO SENSIBILE E MENO ACCURATA DELLA DISSEZIONE LINFONODALE ASCELLARE NEL VALUTARE LO STATO LINFONODALE PER CUI NON PUÛ SOSTITUIRSI ALLA VALUTAZIONE ISTOLOGICA ,A LETTERATURA SULLUSO DELLA 0%4 PER EVIDENZIARE METASTASI A DISTANZA Ò ANCORA LIMITATA .ELLA STADIAZIONE DI PAZIENTI CON TUMORI PRIMITIVI RELATIVA MENTE PICCOLI DIAMETRO MEDIO CM LA 0%4 HA EVIDENZIATO METASTASI A DISTANZA INSOSPETTATE IN DELLE PAZIENTI MENTRE CIÛ Ò AVVENUTO NELL DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO !LLO STATO ATTUALE PERTANTO LA &$' 0%4 DOVREBBE ESSERE USATA SOLO IN PAZIENTI ACCURATAMENTE SELEZIONATE 0ROCEDURE BIOPTICHE %SISTONO NUMEROSE TECNICHE PER PRELEVARE TESSUTO DA UNA LESIONE PALPABILE O NON PALPABILE DELLA MAMMELLA 3PESSO CIÛ AVVIENE SOTTO GUIDA ECOGRAlA O MAMMOGRAlA A !GOASPIRATO &INE NEEDLE ASPIRATION &.! µ UN METODO PRATICO SCARSAMENTE TRAUMATICO E MOLTO UTILE SIA PER VALUTARE FORMAZIONI CISTICHE CHE SOLIDE ,E CISTI POSSONO ESSERE ASPIRATE SENZA CHE CI SIA LA NECESSITË DI ESEGUIRE LESAME CITOLOGICO DEL LIQUIDO POICHÏ SOLO DI RADO SI TROVANO CELLULE NEOPLASTICHE 3E LA CISTI SI RIFORMA DOPO MESI O IL LIQUIDO Ò EMATICO SI RITIENE PIá APPROPRIATO ESCIDERLA 0ER LE MASSE SOLIDE IL RISCHIO DELL&.! Ò LA POSSIBILITË DI FALSI NEGATIVI USUALMENTE DOVUTI AD INADEGUATEZZA DEL CAMPIONE MENTRE Ò RARA LOCCORRENZA DI FALSI POSITIVI ,ACCURATEZZA DIAGNOSTICA Ò DEL ,&.! TUTTAVIA NON Ò IN GRADO DI DISTINGUERE IL CARCINOMA INVASIVO DA QUELLO NON INVASIVO POTENDO COSÖ FAR SOVRATTRATTARE UN CARCINOMA IN SITU B !GOBIOPSIA .EEDLE CORE BIOPSY .#" ,AGOBIOPSIA PERCUTANEA DI LESIONI MAMMARIE PUÛ ESSERE EFFETTUATA MANUALMENTE CON PARTICOLARI AGHI TRANCIANTI 4RU CUT O MEDIANTE APPARECCHIATURE SOlSTICATE CHE CONSENTONO DI ESEGUIRE PRELIEVI TESSUTALI PRECISI SOTTO GUIDA ECOGRAlA O MAMMOGRAlA STEREOTASSICA -AMMOTOME !"") )N GENERE CON QUESTE APPARECCHIATURE SI OTTIENE TESSUTO SUFlCIENTE IN MANIERA PIá CONSISTENTE RISPETTO ALLA BIOPSIA CON TRU CUT O MEDIANTE &.! ) RISULTATI DELLESAME DEI PRELIEVI EFFETTUATI MEDIANTE &.!.#" DEVONO FORNIRE UNA DIAGNOSI COMPATIBILE CON LA VALUTAZIONE CLINICA )N CASO CONTRARIO Ò APPROPRIATO RICORRERE AD UNA BIOPSIA CHIRURGICA CHE PUÛ ESSERE USATA ANCHE COME PRIMA SCELTA NEL CASO DI LESIONI NON PALPABILI IN ALTERNATIVA ALLAGOBIOPSIA C "IOPSIA CHIRURGICA ,A BIOPSIA INCISIONALE Ò SOLO DI RADO IMPIEGATA IN PRESENZA DI GROSSE MASSE LA CUI DIAGNOSI NON Ò STATA POSSIBILE MEDIANTE AGOASPIRATI O AGOBIOPSIE ,A TECNICA STANDARD Ò COSTITUITA DALLA BIOPSIA
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ESCISSIONALE DA ESEGUIRE SE LA MASSA Ò PICCOLA COME UNA TUMORECTOMIA IN MODO DA COSTITUIRE IL TRATTAMENTO DElNITIVO DELLA LESIONE %SSA HA IL VANTAGGIO DI CONSENTIRE UNA VALUTAZIONE COMPLETA DELLE DIMENSIONI E DELLE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE DEL TUMORE .EL CASO DI LESIONI NON PALPABILI LA BIOPSIA PUÛ ESSERE PRECEDUTA DAL POSIZIONAMENTO DI UN PUNTO DI REPERE METALLICO QUANTO PIá VICINO POSSIBILE ALLA LESIONE MAMMOGRAlCA EVIDENZIATA 3E ERANO PRESENTI MICROCALCIlCAZIONI LA LESIONE ESCISSA VA CONTROLLATA RADIOLOGICAMENTE PER ESSERE CERTI CHE IN ESSA SI TROVINO LE CALCIlCAZIONI ,A MANCATA ASPORTAZIONE DELLA LESIONE MAMMOGRAlCA Ò RIPORTATA IN DEI CASI )L REPERAGGIO DI LESIONI MAMMARIE SOSPETTE NON PALPABILI PUÛ ESSERE RADIOGUIDATO ED EFFETTUATO CON LA TECNICA 2/,, 2ADIOGUIDED /CCULT ,ESION ,OCALIZATION CHE UTILIZZA LA STESSA PROCEDURA USATA PER LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINEL LA .ELLA LESIONE SONO INIETTATI MACROAGGREGATI DI ALBUMINA COLLOIDALE MARCATA CON M4C DI DIAMETRO COMPRESO TRA NM MAGGIORE DI QUELLO DELLE MOLECOLE IN USO PER LO STUDIO DEL LINFONODO SENTINELLA #IÛ PER EVITARE LA MIGRAZIONE DEL RADIOCOLLOIDE DALLA SEDE DI INIEZIONE E CONSENTIRE MEDIANTE LUSO DI UNA SONDA INTRAOPERATORIA PER LOCALIZZARLO DI ASPORTARE LINTERA LESIONE PIá UN SUFlCIENTE MARGINE DI TESSUTO SANO CIRCOSTANTE ,ITER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO DI UN NODULO MAMMARIO Ò RIPORTATO NELLA &IG $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE 0OSSONO ENTRARE IN CAUSA NUMEROSE PATOLOGIE MASTOPATIA lBROCISTICA lBROADENOMA ADENOSI SCLEROSANTE MASTITE ECTASIA DEI DOTTI MAMMARI TROMBOmEBITE SUPERlCIALE MALATTIA DI -ONDOR TRAUMI LIPONECROSI PAPILLOMA INTRADUTTALE CISTI RAPPRESENTANO IL DI TUTTE LE MASSE MAMMARIE CISTOSARCOMA lLLODE % 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,A VALUTAZIONE PREOPERATORIA DI UNA PAZIENTE CON CANCRO DELLA MAMMELLA COMPRENDE LA DETERMINAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA A DISTANZA ATTRAVERSO LUTILIZZAZIONE DI ESAMI DI IMAGING E DI LABORATORIO .EL CASO DI CARCINOMA IN SITU TALE VALUTAZIONE NON Ò RICHIESTA 4ECNICHE DI IMAGING /LTRE AD ESEGUIRE UN 2X TORACE Ò APPROPRIATO VALU TARE IL FEGATO CON UNA ECOGRAlA EPATICA ANCHE SE NEGLI STADI INIZIALI ) )) SOLO DI RADO Ò POSITIVA ,A SCINTIGRAlA OSSEA Ò USATA SPESSO ED Ò PREFERITA ALLE RADIOGRAlE STANDARD DEI VARI DISTRETTI SCHELETRICI PERCHÏ PIá PRECISA E PIá PRECOCE NELLINDIVIDUARE ZONE ALTERATE %SSA TUTTAVIA EVIDENZIA META STASI OCCULTE IN DELLE PAZIENTI ALLO STADIO ) n )) E DË FREQUENTEMENTE RISULTATI FALSAMENTE POSITIVI SOPRATTUTTO NELLE DONNE ANZIANE ,A POSITIVITË INVECE IN DONNE ALLO STADIO ))) Ò DEL ,ESAME DELLENCEFALO Ò IN GENERE EFFETTUATO CON 4# O 2- NEL CASO DI PAZIENTI SINTOMATICI 6ARI ALTRI ESAMI POSSONO ESSERE USATI A SECONDA DELLA NECESSITË ,USO DELLA 4# DEL TORACE E DELLADDOME PUÛ TROVARE UNA PIá PRECISA INDICAZIONE IN PAZIENTI ALLO STADIO ))) !LLORCHÏ FACILMENTE ESEGUIBILE SI DOVREBBE SEMPRE CERCARE DI AVERE CONFERMA ISTOLOGICA DELLE LESIONI A DISTANZA %SAMI DI LABORATORIO 6ARI ESAMI CONVENZIONALI SONO ABITUALMENTE VALUTATI ESAME EMOCROMOCITOMETRICO TRANSAMINASI FOSFATASI ALCALINA CALCEMIA ) BIOMARCATORI SIERICI NON HANNO UN RUOLO SIGNIlCATIVO NELLA VALUTAZIONE PREOPERATORIA )L #%! Ò SOLO RARAMENTE ALTERATO ED IN GENERE
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&IG )TER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO DI UN NODULO MAMMARIO
NELLA FASE AVANZATA 0Iá FREQUENTEMENTE VENGONO MISURATI #A E -#! 3I TROVANO ALTERATI NEL DELLE PAZIENTI 4UTTAVIA LIVELLI ELEVATI DI #A SI RISCONTRANO ANCHE NEL DELLE PAZIENTI CON PATOLOGIA MAM MARIA BENIGNA O CON AFFEZIONI BENIGNE GASTROINTESTINALI 0OTENDOSI AVERE FALSI POSITIVI E FALSI NEGATIVI LUSO DEI BIOMARCATORI VA FATTO CON GRANDE OCULATEZZA CONSIDERANDO PIá DETERMINAZIONI NEL TEMPO E CORRELANDO I RISULTATI COI DATI CLINICORADIOLOGICI !SPIRAZIONE E BIOPSIA DEL MIDOLLO OSSEO ,A PRESENZA O MENO DI METASTASI A DISTANZA RAPPRESENTA IL FATTORE SINGOLO PIá IMPORTANTE NELLA VALUTAZIONE PROGNOSTICA INIZIALE )N PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INIZIALE VIENE SPESSO IPOTIZZATA LA PRESENZA DI MICROMETASTASI A DISTANZA SENZA POTERNE DIMOSTRARE LA REALE ESISTENZA -OLTI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE Ò POSSIBILE EVIDENZIARE LA MALATTIA OCCULTA IN PAZIENTI CONSIDERATE LIBERE DA TUMORE IN BASE AI CRITERI STANDARD SE SI USANO METODI DI RILEVAZIONE PIá SENSIBILI QUALI LIMMUNOISTOCHIMICA E LA 0#2 1UESTI METODI SONO ORA VIEPPIá USATI NELLA VALUTAZIONE DEL LINFONODO SENTINELLA MA POSSONO ANCHE ESSERE
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APPLICATI ALLA RICERCA DI CELLULE NEOPLASTICHE IN ALTRE SEDI QUALI MIDOLLO OSSEO E SANGUE PERIFERICO )N STUDI CON COMPLESSIVI CIRCA PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO PRIMITIVO Ò STATA NOTATA UNA CORRELAZIONE SIGNIlCATIVA TRA CELLULE TUMO RALI RILEVATE NEL MIDOLLO OSSEO CON TECNICA IMMUNOISTOCHIMICA E DECORSO CLINICO SFAVOREVOLE ,A VALUTAZIONE DELLA MALATTIA MICROMETASTATICA OC CULTA NEL CANCRO DELLA MAMMELLA DEVE CONSIDERARSI ANCORA SPERIMENTALE MA VARI STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) SONO IN CORSO PER DETERMINARNE IL SIGNIlCATO 6) 0REVENZIONE ,E MISURE PREVENTIVE SONO APPLICATE IN DONNE ASINTOMATICHE CON LOBIETTIVO DI FARE UNA DIAGNOSI COSÖ PRECOCE DI CANCRO DA POTER RIDURRE LA MORTALITË O DI PREVENIRE LINSORGENZA STESSA DELLA NEOPLASIA MEDIANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI CHEMIOPREVENZIONE ! 0ROGRAMMI DI SCREENING 6ARI STUDI RANDOMIZZATI HANNO VALUTATO LEFlCACIA DELLA MAMMOGRAlA DELLESAME CLINICO E DELLAUTOPALPAZIONE AI lNI DELLA DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO DELLA MAMMELLA !UTOPALPAZIONE 4ALE PROCEDURA EVIDENZIA IL DEI CANCRI DELLA MAMMELLA 3I DISCUTE SE TALE TIPO DI DIAGNOSI SIA ABBASTANZA hPRECOCEv DA COMPORTARE UNA SOPRAVVIVENZA MIGLIORE RISPETTO AI CASI DI CANCRO DIA GNOSTICATI OCCASIONALMENTE ,AUTOPALPAZIONE DOVREBBE ESSERE ESEGUITA UNA VOLTA AL MESE PREFERIBILMENTE SETTIMANA DOPO LA MESTRUAZIONE %SAME CLINICO ,ESAME CLINICO ANNUALE Ò UN IMPORTANTE MEZZO DIAGNOSTICO NON SOSTITUIBILE CON LA MAMMOGRAlA -AMMOGRAlA ,A MAMMOGRAlA Ò IL MIGLIOR ESAME DISPONIBILE PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO DELLA MAMMELLA %SISTONO TUTTAVIA FALSI NEGA TIVI ED ERRORI DI LETTURA CHE SOLO PARZIALMENTE POSSONO ESSERE RIDOTTI DALLA DOPPIA LETTURA 5N AIUTO PUÛ VENIRE DALLUSO DEL SISTEMA #!$ COMPU TER AIDED DETECTION CHE MEDIANTE LETTURA DIGITALE DELLA MAMMOGRAlA IDENTIlCA AREE SOSPETTE RICHIAMANDO SU DI ESSE LATTENZIONE DEL RADIOLOGO CHE PUÛ COSÖ PROVVEDERE AD UN ESAME PIá ACCURATO DELLA REGIONE INTE RESSATA ,A MAMMOGRAlA Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE LESIONI CLINICAMENTE OCCULTE CHE NECESSITANO DI ACCERTAMENTO BIOPTICO QUALI ADDENSAMENTI LOCALIZZATI PRECEDENTEMENTE NON EVIDENTI O MODIlCATI AD UN CONTROLLO SUCCESSIVO ADDENSAMENTI LOCALIZZATI A BORDI MAL DElNITI O DI ASPETTO STELLATO FOCOLAI DI MICROCALCIlCAZIONI ,E MICROCALCIlCAZIONI hMALIGNEv SONO TIPICAMENTE LINEARI PICCOLE MM DI DIMENSIONI NON UNIFORMI E DISTRIBUITE A GRAPPOLO #IRCA IL DELLE BIOPSIE DI MICROCALCIlCAZIONI A GRAPPOLO RISULTERË POSITIVO PER CANCRO ,E CALCIlCAZIONI hBENIGNEv SONO DI DIMENSIONI MAGGIORI GROSSOLANE SPESSO ROTONDE ED A MARGINI BEN DEl NITI E SONO IN RAPPORTO A lBROADENOMI ADENOSI SCLEROSANTE LIPONECROSI ARTERIOSCLEROSI PRECEDENTE MASTITE CON DEPOSITI DI CALCIO NEI DOTTI 2ACCOMANDAZIONI ) VARI STUDI DI SCREENING DI CANCRO DELLA MAMMELLA EFFETTUATI NEL TEMPO NON HANNO DATO RISULTAI CONCORDI !NCHE SE IN GENERE CÒ ACCORDO NEL RITENERE DI BENElCIO LE PROCEDURE DI SCREENING NELLE DONNE DI ETË ANNI OGGETTO DI DISCUSSIONE SONO ALTRI PUNTI QUALI LEFlCACIA DELLO SCREENING NELLE DONNE TRA E ANNI LUTILITË DI EFFETTUARLO IN DONNE DI ETË AVANZATA E LINTERVALLO PIá APPROPRIATO PER ESEGUIRLO %SISTONO ANCHE ALCUNI ASPETTI NEGATIVI LEGATI ALLO SCREENING A LA MAGGIOR PARTE DELLE DONNE CHE SI SOTTOPONE A SCREENING NON SVILUPPERË UN CANCRO DELLA MAMMELLA B
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LO SCREENING NON SARË DI BENElCIO A TUTTE LE DONNE IN CUI Ò DIAGNOSTICATO UN CARCINOMA MAMMARIO C ESEGUIRE BIOPSIE PER ALTERAZIONI CHE NON SONO UN CANCRO PUÛ ESSERE DANNOSO ,!MERICAN #ANCER 3OCIETY !#3 PERTANTO HA SVILUPPATO LINEE GUIDA AGGIORNATE BASANDOSI SULLA REVISIONE AD OPERA DI UN GRUPPO DI ESPERTI DI TUTTE LE EVIDENZE SULLARGOMENTO 4ABELLA ,E RACCOMANDAZIONI SI BASANO SULLE SEGUENTI CONCLUSIONI A LA META ANALISI DEI RISULTATI DEI PIá RECENTI STUDI RANDOMIZZATI EVIDENZIA UNA RIDUZIONE DELLA MORTALITË DEL ASSOCIATA ALLO SCREENING B LE DONNE GIOVANI TRAGGONO MAGGIORE BENElCIO DALLO SCREENING ANNUALE RISPETTO A QUELLO EFFETTUATO AD INTERVALLI DI ANNI C LASSOCIAZIONE DELLA MAMMOGRAlA CON LESAME CLINICO DELLA MAMMELLA RIDUCE LA MORTALITË PER CARCINOMA MAMMARIO ANCHE SE IL CONTRIBUTO DELLESAME CLINICO SEMBRA ESSERE PICCOLO D LAUTOPALPAZIONE DELLA MAMMELLA MIRA AD OBIETTIVARE TUMORI PALPABILI MA ANCHE A PERMETTERE ALLA DONNA DI ACQUISIRE DIMESTICHEZZA CON LA STRUTTURA NORMALE DEL SENO ,EVIDENZA Ò TUTTAVIA INSUFlCIENTE PER RACCOMANDARLA ROUTINARIAMENTE E IL DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA SI VERIlCA IN DONNE t ANNI E LASPETTATIVA DI VITA TENDE AD AUMENTARE ,A MAMMOGRAlA NELLE DONNE t ANNI FORNISCE RISULTATI UGUALI SE NON MIGLIORI A QUELLI OTTENIBILI NELLE DONNE PIá GIOVANI ANCHE SE SONO SCARSI I DATI RELATIVI AI BENElCI DELLO SCREENING MAMMOGRAlCO IN DONNE DI ETË ANNI ,ETË CRONOLOGICA NON DOVREBBE COSTITUIRE UN MOTIVO PER IN TERROMPERE UNO SCREENING REGOLARE F VARI STUDI IN CORSO CHE UTILIZZANO LA 2- NELLO SCREENING DI DONNE AD ALTO RISCHIO SUGGERISCONO CHE ESSA E COSÖ ANCHE LECOGRAlA POSSONO ESSERE DI BENElCIO IN AGGIUNTA ALLA MAMMOGRAlA 4ABELLA ,INEE GUIDA DELL!#3 PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO DELLA MAMMELLA $ONNE A RISCHIO MEDIO )NIZIARE LA MAMMOGRAlA ALLETË DI ANNI ,E DONNE DI ETË COMPRESA TRA I E I ANNI DOVREBBERO ESEGUIRE UN ESAME CLINICO DELLE MAMMELLE ALMENO OGNI ANNI ,E DONNE ASINTOMATICHE DI ETË t ANNI DOVREBBERO CONTINUARE AD EFFETTUARE LESAME CLINICO DELLE MAMMELLE PREFERIBILMENTE OGNI ANNO E POCO PRIMA DELLA MAMMOGRAlA %SEGUIRE LAUTOPALPAZIONE DEL SENO INIZIANDO DALLETË DI ANNI PER ESEMPIO UNA VOLTA AL MESE µ TUTTAVIA ANCHE ACCETTABILE CHE LA DONNA SCELGA DI NON ESEGUIRLA O DI FARLO IN MANIERA IRREGOLARE ,E DONNE DEVONO AVERE LOPPORTUNITË DI ESSERE INFORMATE SUI BENElCI I LIMITI E I POTENZIALI DANNI ASSOCIATI AD UNO SCREENING REGOLARE $ONNE ANZIANE ,A DECISIONE DI SOTTOPORRE A SCREENING LE DONNE ANZIANE DOVREBBE ESSERE INDIVIDUALIZZATA CONSIDERANDO I BENElCI E I RISCHI POTENZIALI DELLA MAMMOGRAlA NEL CONTESTO DELLE CONDIZIONI DI SALUTE DEL MOMENTO E DELLASPETTATIVA DI VITA STIMATA 3E LA DONNA Ò IN CONDIZIONI DI SALUTE RAGIONEVOLMENTE BUONE E POTREBBE ESSERE SOTTOPOSTA A TRATTAMENTO LO SCREENING MAMMOGRAlCO DOVREBBE CONTINUARE $ONNE A RISCHIO AUMENTATO ,E DONNE A RISCHIO AUMENTATO DI CANCRO DELLA MAMMELLA POSSONO BENElCIARE DI PROCEDURE DI SCREENING ADDIZIONALI COME UN INIZIO PIá PRECOCE DELLO SCREENING INTERVALLI DI TEMPO PIá BREVI O AGGIUNTA DI ALTRE MODALITË DIAGNOSTICHE OLTRE ALLA MAMMOGRAlA ED ALLESAME CLINICO QUALI LECOGRAlA E LA RISONANZA MAGNETICA ANCHE SE NON ESISTONO EVIDENZE A SUFlCIENZA PER GIUSTIlCARE QUESTO APPROCCIO
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" #HEMIOPREVENZIONE ,USO DEL TAMOXIFENE COME AGENTE IN GRADO DI RIDURRE IL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO Ò VALUTATO IN QUATTRO STUDI RANDOMIZZATI CON BRACCIO DI CONTROLLO CON PLACEBO CHE HANNO ARRUOLATO COMPLESSIVAMENTE PIá DI DONNE ,O STUDIO .3!"0 0 Ò QUELLO CON IL MAGGIOR NUMERO DI DONNE ARRUOLATE ED HA CONSIDERATO COME FATTORI DI RISCHIO LETË t ANNI UNETË COMPRESA TRA E ANNI CON UN RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DI AL MENO SECONDO IL MODELLO DI 'AIL O UNA PREGRESSA STORIA DI CARCINOMA LOBULARE IN SITU ,E DONNE CON UN PREGRESSO CARCINOMA DUTTALE IN SITU NON SONO STATE INCLUSE POICHÏ ERANO GIË OGGETTO DI VALUTAZIONE IN ALTRI DUE STUDI .3!"0 " E .3!"0 " 'LI ALTRI STUDI DI CHEMIOPREVENZIONE OLTRE AL L.3!"0 0 SONO )")3 )NTERNATIONAL "REAST #ANCER )NTERVENTION 3TUDY CHE HA RANDOMIZZATO DONNE LO STUDIO DEL 2OYAL -ARSDEN IN CUI SONO STATE ARRUOLATE DONNE LO STUDIO ITALIANO )TALIAN 4AMOXIFEN 0REVENTION 3TUDY 'ROUP CHE HA ARRUOLATO DONNE ISTERECTOMIZZATE .EGLI ULTIMI DUE STUDI NON Ò STATA EVIDENZIATA UNA RIDUZIONE DELLINCIDENZA DI CARCINOMA MAMMARIO ,A META ANALISI DI QUESTI STUDI E QUELLA RELATIVA AGLI STUDI DI ORMONOTERAPIA ADIUVANTE CON TAMOXIFENE CONSENTONO DI POTER GIUNGERE ALLE SEGUENTI CON CLUSIONI A LUSO DEL TAMOXIFENE RIDUCE DEL IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA MA NON HA ALCUN EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA ,A RIDUZIONE DEL RISCHIO RIGUARDA SOLO I TUMORI MAMMARI CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI POSITIVI MENTRE NESSUNA INmUENZA Ò STATA OSSERVATA SUI TUMORI CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI NEGATIVI B LA DURATA OTTIMALE DELLA TERAPIA CON TAMOXIFENE Ò DI ANNI .ELLO STUDIO ADIUVANTE .3!"0 " NON SONO STATI OSSERVATI BENElCI AGGIUNTIVI SULLA PREVENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO CONTROLATERALE DALLUSO DEL TAMOXIFENE OLTRE I ANNI C IN MOLTI CASI IL TAMOXIFENE Ò STATO USATO INSIEME ALLA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (24 PER LA MENOPAUSA .ON Ò STATA OSSERVATA INTERAZIONE TRA I DUE TRATTAMENTI SULLO SVILUPPO DI UN CARCINO MA MAMMARIO 3TUDI RECENTI HANNO EVIDENZIATO CHE L(24 AUMENTA DI CIRCA IL IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA E DI CIRCA VOLTE LINCIDENZA DI GRAVI EVENTI VASCOLARI )NOLTRE SE USATA SENZA PROGESTINICI AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA DELLENDOMETRIO E SECONDO UNO STUDIO CASO CONTROLLO RECENTE ANCHE IL RISCHIO DI CARCINOMA OVARICO µ ANCHE DA CONSIDERARE IL FATTO CHE L(24 NON Ò RISULTATA UTILE NEL PREVENIRE LA MALATTIA CORONARICA E GLI EVENTI VASCOLARI CEREBRALI !LLO STATO ATTUALE LE INFORMAZIONI DISPONIBILI INDUCONO A RITENERE CHE NON BISOGNEREBBE USARE ROUTINARIAMENTE LASSOCIAZIONE DI (24 E TAMOXIFENE 4UTTAVIA QUESTA ASSOCIAZIONE Ò OGGETTO DI UNO STUDIO ITALIANO SIGLATO (/4 (ORMONE 2EPLACEMENT THERAPY /PPOSED BY LOW DOSE 4AMOXIFEN )L RAZIONALE DI QUESTO STUDIO SI RICONDUCE AI DATI RELATIVI ALLA VA LUTAZIONE DI UN SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI ENTRATE NEL PRECEDENTE STUDIO ITALIANO DI CHEMIOPREVENZIONE IN CUI IL TAMOXIFENE HA RIDOTTO SIGNIlCATIVAMENTE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA SOLO NELLE DONNE CHE CONTEMPORANEAMENTE ASSUMEVANO (24 ,ANALISI TUTTAVIA SI RIFERIVA SOLO A NOVE TUMORI 0OICHÏ SI RITIENE CHE GLI EFFETTI BIOLOGICI DEL TAMOXIFENE SONO PRESENTI ANCHE A DOSAGGI MOLTO PIá BASSI DI QUELLI UTILIZZATI COMUNEMENTE NELLO STUDIO (/4 SONO USATI MGDIE DI FARMACO ,AGGIUNTA DI (24 SERVE PER CONTRASTARE GLI EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI DEL TAMOXIFENE D LUSO DEL TAMOXIFENE Ò DI UTILITË IN PAZIENTI A RISCHIO PERCHÏ PORTATRICI DI MUTAZIONE DI "2#! E "2#! .ELLO
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STUDIO .3!"0 0 LA RIDUZIONE DI INCIDENZA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò STATA DEL E LEFFETTO BENElCO DEL TAMOXIFENE SOMMINISTRATO PER ANNI PERMANE PER ANNI DOPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO F GLI EFFETTI COLLATERALI PIá IMPORTANTI CORRELATI ALLUSO DEL TAMOXIFENE SONO VAMPATE DI CALORE PERDITE VAGINALI CATARATTE EVENTI VASCOLARI TROMBOSI VENOSE PROFONDE EMBOLIA POLMONARE ICTUS ISCHEMIA TRANSITORIA CARCINOMA DELLENDOMETRIO ,INCIDENZA DI FRATTURE APPARE ESSERE RIDOTTA RISPETTO ALLUSO DI ANASTROZOLO /LTRE AL TAMOXIFENE VARIE ALTRE SOSTANZE SONO STATE USATE NELLA CHEMIOPRE VENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO $UE STUDI RANDOMIZZATI IN CORSO VALUTANO GLI EFFETTI DEL RALOXIFENE ,O STUDIO 254( 2ALOXIFENE FOR 5SE IN THE (EART HA COMPLETATO LARRUOLAMENTO DI DONNE IN POSTMENOPAUSA ED HA AGGIUNTO IL CANCRO DELLA MAMMELLA ALLE MALATTIE CARDIACHE COME OBIETTIVO SECONDARIO DELLO STUDIO ,O STUDIO 34!2 3TUDY OF 4AMOXIFEN AND 2ALOXIFENE HA RANDOMIZZATO PIá DI DONNE DELLE PREVISTE E SI PREVEDE DI POTER COMUNICARE I RISULTATI NEL E ,E INFORMAZIONI RELATIVE ALLINmUENZA DEL RALOXIFENE SUL CANCRO DELLA MAM MELLA PROVENGONO QUASI ESCLUSIVAMENTE DALLO STUDIO -/2% -ULTIPLE /U TCOMES OF 2ALOXIFENE %VALUATION NEL QUALE DONNE IN POSTMENOPAUSA CON OSTEOPOROSI SONO STATE RANDOMIZZATE A RICEVERE RALOXIFENE O PLACEBO PER ANNI E MONITORIZZATE PER EVIDENZIARE LEVENTUALE COMPARSA DI UN CANCRO DELLA MAMMELLA $AI DATI RECENTEMENTE AGGIORNATI RISULTA CHE IL RALOXIFENE RIDUCE SIGNIlCATIVAMENTE IL RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE CARCINOMI MAMMARI INVASIVI SOPRATTUTTO QUELLI CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI POSITIVI ,INTERESSE NEL VALUTARE GLI INIBITORI DELLAROMATASI COME AGENTI CHEMIO PREVENTIVI DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DERIVA DAL FATTO CHE ELEVATI LIVELLI DI ESTROGENI SONO FORTEMENTE CORRELATI AD UN RISCHIO ELEVATO DI TALE NEOPLASIA NELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA E CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO IN GRADO DI RIDURRE NOTEVOLMENTE LA CONCENTRAZIONE SIERICA DEGLI ESTROGENI ,E EVIDENZE CLINICHE RELATIVE AGLI EFFETTI DI QUESTI AGENTI SULLA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DERIVANO ESSENZIALMENTE DA STUDI DI ORMO NOTERAPIA ADIUVANTE ,O STUDIO !4!# !NASTROZOLE 4AMOXIFEN ALONE AND #OMBINED HA EVIDEN ZIATO CHE LANASTROZOLO Ò STATO IN GRADO DI RIDURRE DEL LINCIDENZA DI UN TUMORE MAMMARIO CONTROLATERALE CON UN NUMERO SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORE DI EVENTI VASCOLARI E DI CARCINOMI ENDOMETRIALI RISPETTO AL TAMOXIFENE ANCHE SE GLI EVENTI MUSCOLOSCHELETRICI E LE FRATTURE SONO STATE IN NUMERO SUPERIORE 'LI INIBITORI DELLAROMATASI ATTUALMENTE IN USO CLINICO SONO ANASTROZOLO LETROZOLO E EXEMESTANE ) DATI RELATIVI AGLI EFFETTI DELLANASTROZOLO SUL RISCHIO DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE INDUCONO A RITENERE CHE Ò OPPOR TUNA UNA VALUTAZIONE ULTERIORE DI QUESTI AGENTI $I FATTO IN DUE STUDI IN CORSO RANDOMIZZATI CON BRACCIO DI CONTROLLO CON PLACEBO SONO VALUTATI ANASTROZOLO STUDIO )")3 )NTERNATIONAL "REAST )NTERVENTION 3TUDY ED EXEMESTANE STUDIO !PRE3 !ROMASIN 0REVENTION 3TUDY ,A POSSIBILITË ATTUALE DI OFFRIRE ALLE DONNE TERAPIE IN GRADO DI RIDURRE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA RAPPRESENTA DI CERTO UN IMPORTANTE PASSO IN AVANTI NELLA STRATEGIA GLOBALE MIRANTE AL CONTROLLO DI QUESTA NEOPLASIA % NECESSARIO TUTTAVIA CHE LA DONNA SIA CORRETTAMENTE INFORMATA SIA SUI BENElCI CHE SUI RISCHI ASSOCIATI ALLUSO DEL TAMOXIFENE )N PARTICOLARE POICHÏ LE DONNE TENDONO A
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SOVRASTIMARE IL PROPRIO RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DELLA MAMMELLA LINFORMAZIONE DEVE ESSERE PRESENTATA NON SOLO IN TERMINI DI RISCHIO RELATIVO RAPPORTO TRA IL RISCHIO DI MALATTIA IN UN GRUPPO IN CONFRONTO AD UN ALTRO GRUPPO MA ANCHE IN TERMINI DI RISCHIO ASSOLUTO QUESTO Ò IN RAPPORTO AL LIVELLO BASALE DI RISCHIO E PUÛ ESSERE ANCHE MOLTO PICCOLO NEL SINGOLO CASO ,O STESSO PUÛ DIRSI RIGUARDO AI BENElCI CHE DEVONO ESSERE PRESENTATI SIA IN TERMINI RELATIVI CHE ASSOLUTI # 2ACCOMANDAZIONI PER DONNE CON SUSCETTIBILITË EREDITARIA AL CANCRO DELLA MAMMELLA .ELLE DONNE PORTATRICI DI MUTAZIONI GERMINALI DEI GENI DI SUSCETTIBILITË AL CARCINOMA MAMMARIO SONO CONSIGLIATI I SEGUENTI INTERVENTI PREVENTIVI OLTRE ALLA CHEMIOPREVENZIONE PRECEDENTEMENTE RICORDATA !UMENTATA SORVEGLIANZA #ONSISTE NELLESEGUIRE UNA MAMMOGRAlA ED UN ESAME CLINICO DELLA MAMMELLA OGNI MESI INIZIANDO TRA I E I ANNI µ NOTO CHE TALI PROCEDURE NON CONSENTONO DI DIAGNOSTICARE LESIONI PRECANCEROSE E CHE PERTANTO NON POSSONO OFFRIRE UNA PROTEZIONE COMPLETA 4UTTAVIA OFFRIRE ALLA DONNA CHE NON ACCETTA LA MASTECTOMIA PROlLATTICA LOPZIONE DI ESEGUIRE DUE MAMMOGRAlE ALLANNO PUÛ ESSERE DI GRANDE AIUTO NELLALLEVIARE LANSIA -ASTECTOMIA PROlLATTICA ,A MASTECTOMIA PROlLATTICA BILATERALE RIDUCE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DI CIRCA IL NELLE DONNE PORTATRICI DI MUTAZIONI DI "2#! E "2#! .EL CASO DI PRECEDENTE O CONTEMPORANEA OVARIECTOMIA BILATERALE LA RIDUZIONE DEL RISCHIO Ò DEL .ON CI SONO DATI A SUFlCIENZA PER STABILIRE IL TEMPO E LA PROCEDURA OTTIMALI PER LINTERVENTO CHIRURGICO TUTTAVIA TUTTI I TUMORI MAMMARI lNORA RIPORTATI DOPO MASTECTOMIA PROlLATTICA BILATERALE SI SONO VERIlCATI ALLORCHÏ Ò STATA ESEGUITA UNA MA STECTOMIA SOTTOCUTANEA $I FATTO QUESTA PROCEDURA LASCIA ABBASTANZA TESSUTO MAMMARIO INTATTO COMPRESO IL COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO E PERTANTO NON RAPRESENTA LA PROCEDURA PROlLATTICA OTTIMALE ,A MASTECTOMIA TOTALE RIMUOVE DI CERTO PIá TESSUTO MAMMARIO MA IL RISULTATO COSMETICO PUÛ ESSERE INFE RIORE ,A MASTECTOMIA SKIN SPARING CON RICOSTRUZIONE IMMEDIATA SEMBRA ESSERE LINTERVENTO PIá APPROPRIATO PERCHÏ UNISCE LA RIMOZIONE ADEGUATA DEL TESSUTO MAMMARIO CON UN ECCELLENTE RISULTATO COSMETICO .ONOSTANTE LA NOTEVOLE RIDUZIONE DEL RISCHIO LA DECISIONE DI SOTTOPORSI A MASTECTOMIA PROlLATTICA BILATERALE RIMANE COMPLESSA ED OGNI SFORZO DEVE ESSERE FATTO PER INFORMARE APPROPRIATAMENTE LA DONNA /VARIECTOMIA ,OVARIECTOMIA PUÛ ESSERE CONSIGLIATA ALLE DONNE CHE NON DESIDERANO AVERE GRAVIDANZE O IN MENOPAUSA POICHÏ RIDUCE DEL IL RISCHIO DI CARCINOMA OVARICO IN DONNE CON MUTAZIONI DI "2#! E "2#! 4UTTAVIA Ò NECESSARIO FAR PRESENTE CHE QUESTO INTERVENTO NON DË GARANZIA DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DEL CARCINOMA OVARICO PERCHÒ LA NEOPLASIA PUÛ INSORGERE A LIVELLO PERITONEALE µ CONTROVERSO SE QUESTA EVENIENZA RAPPRESENTI METASTASI PERITONEALI DA CANCRO OVARICO NON RICONOSCIUTO AL MO MENTO DELLOVARIECTOMIA O SE SIA LESPRESSIONE DI UNEVOLUZIONE MALIGNA DI CELLULE PERITONEALI AVENTI LA MUTAZIONE GERMINALE )L CARCINOMA OVARICO INFATTI NON DERIVA DAGLI ELEMENTI STROMALI O GERMINALI DELLOVAIO MA DAL FOGLIETTO PERITONEALE CHE LO RICOPRE ,OVARIECTOMIA BILATERALE RIDUCE ANCHE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA 6)) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE PIá UTILIZZATA Ò QUELLA 4.- 4ABELLA ,A NUOVA CLASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI Ò STATA UFlCIALMENTE ADOTTATA A PARTIRE
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA MAMMELLA #LASSIlCAZIONE CLINICA 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4IS
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO #ARCINOMA IN SITU 4IS $#)3 #ARCINOMA DUTTALE IN SITU 4IS ,#)3 #ARCINOMA LOBULARE IN SITU 4IS 0AGET -ALATTIA DI 0AGET DEL CAPEZZOLO SENZA TUMORE
.OTA ,A MALATTIA DI 0AGET ASSOCIATA AD UN TUMORE Ò CLASSIlCATA IN BASE ALLA DIMENSIONE DEL TUMORE 4
4UMORE d CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA 4 MIC -ICROINVASIONE d CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA .OTA ,A MICROINVASIONE Ò LESTENSIONE DELLE CELLULE TUMORALI OLTRE LA MEMBRANA BASALE NEI TESSUTI ADIACENTI SENZA FOCOLAI CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA !LLORCHÏ CI SONO FOCOLAI MULTIPLI DI MICROINVASIONE SI CONSIDERA SOLO LA DIMENSIONE DEL FOCOLAIO MAGGIORE PER CLASSIlCARE LA MICROINVASIONE .ON USARE LA SOMMA DI TUTTI I SINGOLI FOCI ,A PRESENZA DI FOCI MULTIPLI DI MICROINVASIONE VA ANNOTATA COME SI FA CON I CARCINOMI INVASIVI MULTIPLI 4A 4B 4C
4 4 4
$IMENSIONE MASSIMA CM MA d CM $IMENSIONE MASSIMA CM MA d CM $IMENSIONE MASSIMA CM MA d CM
4UMORE CM MA d CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE DI QUALSIASI DIMENSIONE CON ESTENSIONE DIRETTA ALLA PARETE TORACICA O ALLA CUTE SOLO COME DESCRITTO DA 4A O 4B .OTA ,A PARETE TORACICA COMPRENDE LE COSTOLE I MUSCOLI INTERCOSTALI E IL MUSCOLO SERRATO ANTERIORE MA NON IL MUSCOLO PETTORALE 4A 4B 4C 4D
%STENSIONE ALLA PARETE TORACICA %DEMA INCLUSA LA PELLE A BUCCIA DARANCIA O ULCERAZIONE DELLA CUTE DELLA MAMMELLA O NODULI CUTANEI SATELLITI CONlNATI ALLA STESSA MAMMELLA A E B INSIEME COME SOPRA #ARCINOMA INlAMMATORIO
.OTA )L CARCINOMA INlAMMATORIO DELLA MAMMELLA Ò CARATTERIZZATO DA UN INDURIMENTO DELLA CUTE DIFFUSO E DI COLORE BRUNO CON UN BORDO ERESIPELOIDE IN GENERE SENZA UNA MASSA SOTTOSTANTE 3E LA BIOPSIA CUTANEA Ò NEGATIVA E NON VI Ò UN TUMORE PRIMITIVO LOCALIZZATO MISURABILE LA CATEGORIA 4 Ò P48 ALLORCHÏ SI CLASSIlCA PATOLOGICAMENTE UN CARCINOMA INlAMMATORIO CLINICO 4D ,A RETRAZIONE DELLA CUTE O DEL CAPEZZOLO O ALTRE ALTERAZIONI CUTANEE ESCLUSE QUELLE IN 4B E 4D POSSONO OSSERVARSI IN 4 4 O 4 SENZA ALTERARE LA CLASSIlCAZIONE ,INFONODI REGIONALI . .8 . .
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI PER ES PRECEDENTE ASPORTAZIONE .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI MOBILI
SEGUE 4ABELLA
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SEGUE 4ABELLA .
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-ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI lSSI O IN LINFONODI DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA OMOLATERALI CLINICAMENTE EVIDENTI IN ASSENZA DI METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI NEI LINFONODI ASCELLARI .A -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI lSSI TRA DI LORO O AD ALTRE STRUTTURE .B -ETASTASI SOLTANTO IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE EVIDENTI E IN ASSENZA DI METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI NEI LINFONODI ASCELLARI -ETASTASI NEI LINFONODI SOTTOCLAVICOLARI OMOLATERALI CON O SENZA INTERESSAMENTO DEI LINFONODI ASCELLARI O IN LINFONODI MAMMARI INTERNI OMOLATERALI CLINICAMENTE EVIDENTI IN PRESENZA DI METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI NEI LINFONODI ASCELLARI O METASTASI NEI LINFONODI SOPRACLAVI COLARI OMOLATERALI CON O SENZA INTERESSAMENTO DEI LINFONODI ASCELLARI O MAMMARI INTERNI .A -ETASTASI NEI LINFONODI SOTTOCLAVICOLARI .B -ETASTASI NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI ED ASCELLARI .C -ETASTASI NEI LINFONODI SOPRACLAVICOLARI
.OTA CLINICAMENTE EVIDENTE EVIDENZIATO CON ESAME CLINICO O CON ESAMI DI IMAGING ESCLUSA LA LINFOSCINTIGRAlA -ETASTASI A DISTANZA -8 - -
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA .ON METASTASI A DISTANZA -ETASTASI A DISTANZA #LASSIlCAZIONE PATOLOGICA
4UMORE PRIMITIVO P4 ,A CLASSIlCAZIONE PATOLOGICA RICHIEDE LESAME DEL TUMORE PRIMITIVO SENZA TESSUTO NEOPLASTICO MACRO SCOPICO AI MARGINI DI RESEZIONE 3I PUÛ CLASSIlCARE IL CASO P4 SOLO SE Ò PRESENTE TUMORE MICROSCOPICO IN UN MARGINE ,E CATEGORIE P4 CORRISPONDONO ALLE CATEGORIE 4 .OTA 1UANDO SI CLASSIlCA P4 LA DIMENSIONE DEL TUMORE Ò LA MISURA DELLA COMPONENTE INVASIVA 3E VI Ò UNAMPIA COMPONENTE IN SITU PER ES CM ED UNA PICCOLA COMPONENTE INVASIVA PER ES CM IL TUMORE Ò CODIlCATO P4A ,INFONODI REGIONALI P. ,A CLASSIlCAZIONE PATOLOGICA RICHIEDE LA RESEZIONE E LESAME ALMENO DEI LINFONODI DEL ) LIVELLO 5NA TALE RESEZIONE COMPRENDERË IN GENERE O PIá LINFONODI 3E I LINFONODI SONO NEGATIVI MA IL NUMERO ORDINA RIAMENTE RICHIESTO NON Ò STATO RAGGIUNTO LA CLASSIlCAZIONE Ò P. ,ESAME DI UNO O PIá LINFONODI SENTINELLA PUÛ ESSERE USATO PER LA CLASSIlCAZIONE PATOLOGICA 3E LA CLASSI lCAZIONE SI BASA SOLTANTO SULLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA SENZA SUCCESSIVA DISSEZIONE LINFONODALE ASCELLARE DEVE ESSERE DESIGNATA SN PER LINFONODO SENTINELLA PER ES P.SN P.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI NON RIMOSSI O RIMOSSI IN PRECEDENZA P. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
.OTA #ASI CON SOLO CELLULE TUMORALI ISOLATE )4# NEI LINFONODI REGIONALI SONO CLASSIlCATI P. )4# SONO SINGOLE CELLULE TUMORALI O PICCOLI RAGGRUPPAMENTI DI CELLULE NON SUPERIORI A MM NELLA DIMENSIONE MASSIMA GENERALMENTE EVIDENZIATI MEDIANTE IMMUNOISTOCHIMICA O METODI MOLECOLARI MA CHE POSSONO ESSERE VERIlCATI CON COLORAZIONE EMATOSSILINA EOSINA 4IPICAMENTE )4# NON MOSTRANO EVIDENZA DI ATTIVITË METASTATICA PER ES PROLIFERAZIONE O REAZIONE STROMALE P.MI
-ICROMETASTASI MM MA NESSUNA MM NELLA DIMENSIONE MASSIMA
SEGUE 4ABELLA
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SEGUE 4ABELLA P.
P.
-ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI EO NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI OMOLA TERALI CON METASTASI MICROSCOPICHE EVIDENZIATE CON LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA MA NON CLINICAMENTE EVIDENTIo P.A -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI COMPRESO ALMENO UNO MM NELLA DIMENSIONE MASSIMA P.B -ETASTASI MICROSCOPICHE NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI EVIDENZIATE MEDIANTE BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA MA NON CLINICAMENTE EVIDENTIo P.C -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI E LINFONODI MAMMARI INTERNI CON METASTASI MICROSCOPICHE EVIDENZIATE CON LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINEL LA MA NON CLINICAMENTE EVIDENTI -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI O IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE EVIDENTIp IN ASSENZA DI METASTASI LINFONODALI ASCELLARI
.OTE o NON EVIDENTE CLINICAMENTE NON EVIDENZIATO DALLESAME CLINICO O DA ESAMI DI IMAGING ESCLUSA LA LINFOSCINTIGRAlA p CLINICAMENTE EVIDENTE EVIDENZIATO DALLESAME CLINICO O DA ESAMI DI IMAGING ESCLUSA LA LINFOSCINTIGRAlA O MACROSCOPICAMENTE VISIBILE ALLESAME PATOLOGICO
P.
P.A -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI COMPRESO ALMENO UNO MM P.B -ETASTASI IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE EVIDENTI IN ASSENZA DI METASTASI LINFONODALI ASCELLARI -ETASTASI IN O PIá LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI O IN LINFONODI SOTTOCLAVICOLARI OMOLA TERALI O IN LINFONODI MAMMARI INTERNI OMOLATERALI CLINICAMENTE EVIDENTI IN PRESENZA DI UNO O PIá LINFONODI ASCELLARI POSITIVI O IN PIá DI LINFONODI ASCELLARI CON METASTASI MICROSCOPI CHE NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE NEGATIVI O NEI LINFONODI SOPRACLAVICOLARI OMOLATERALI P.A -ETASTASI IN O PIá LINFONODI ASCELLARI ALMENO UNO MM OPPURE METASTASI NEL LINFONODI SOTTOCLAVICOLARI P.B -ETASTASI IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE EVIDENTI IN PRESENZA DI LINFONODI ASCELLARI POSITIVI O METASTASI IN PIá DI TRE LINFONODI ASCELLARI E IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CON METASTASI MICROSCOPICHE EVIDENZIATE CON LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA MA NON CLINICAMENTE EVIDENTI P.C -ETASTASI NEI LINFONODI SOPRACLAVICOLARI
-ETASTASI A DISTANZA P,E CATEGORIE P- CORRISPONDONO ALLE CATEGORIE 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO 4IS . - 3TADIO ) 4 . - 3TADIO ))! 4 . - 4 . - 4 . - 3TADIO ))" 4 . - 4 . - 3TADIO )))! 4 . - 4 . - 4 . - 4 . . - 3TADIO )))" 4 . . . - 3TADIO )))# /GNI 4 . - 3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . - .OTA 4 INCLUDE 4MIC
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DAL GENNAIO ,A NECESSITË DI APPORTARE MODIlCAZIONI SOSTANZIALI A QUELLA PRECEDENTE Ò DERIVATA DA UNA SERIE DI CONSIDERAZIONI A CON LUSO CRESCENTE DELLA MAMMOGRAlA VENGONO SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE DIAGNOSTICATI TUMORI MOLTO PICCOLI CHE PURTUTTAVIA PRESENTANO UNA NOTEVOLE ETEROGENEITË DI DECORSO E PER TANTO RICHIEDONO UNA PIá DETTAGLIATA CLASSIlCAZIONE B LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA ,.3 Ò DIVENTATA UNA PROCEDURA STANDARD ED HA FAVORITO UN INCREMENTO DELLUSO DELLIMMUNOISTOCHIMICA E DI TECNICHE MOLECOLARI µ POSSIBILE COSÖ EVI DENZIARE LESIONI MOLTO PICCOLE CHE NECESSITANO DI UN APPROCCIO DIAGNOSTICO E DI UNA NOMENCLATURA STANDARD C LA MAGGIORE ESPERIENZA CLINICA HA PORTATO AD UNA RIVALUTAZIONE DELLIMPORTANZA CLINICA DEI LINFONODI DEL ))) LIVELLO SOTTOCLAVICOLARI E DELLINTERESSAMENTO DI LINFONODI AL DI FUORI DELLASCELLA PER ES LINFONODI DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA E SOPRACLAVICOLARI ,E MODIlCAZIONI PIá IMPORTANTI APPORTATE SONO LE SEGUENTI A DISTINZIONE TRA MICROMETASTASI E CELLULE TUMORALI ISOLATE IN BASE ALLE DIMENSIONI ED ALLEVIDENZA DI ATTIVITË DI TIPO MALIGNO B DESIGNAZIONI APPROPRIATE PER INDICARE LUSO DELLA BIOPSIA DI ,.3 E DI TECNICHE IMMUNOISTOCHIMICHE PER ES MOL OPPURE MOL C INDICAZIONE DEL NUMERO DI LINFONODI INTERESSATI D RIASSEGNAZIONE DELLE METASTASI AI LINFONODI INFRACLAVICOLARI ALLA CATEGORIA . E RICLASSIlCAZIONE DELLINTERESSA MENTO DEI LINFONODI SOPRACLAVICOLARI OMOLATERALI COME . E NON PIá COME - F RICLASSIlCAZIONE DELLE METASTASI AI LINFONODI MAMMARI INTERNI PRECEDENTEMENTE ASSEGNATE TUTTE ALLA CATEGORIA . )L SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE 4.- DEL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò COSÖ DIVENTATO PIá COMPLESSO ED HA INTRODOTTO UN NUOVO STADIO )))# PRECEDENTEMENTE NON PREVISTO 3I SPERA CHE QUESTE MODIlCAZIONI POSSANO FAVORIRE LA RACCOLTA DI DATI PIá UNIFORMI A LIVELLO INTERNAZIONALE µ DI FONDAMENTALE IMPORTANZA TUTTAVIA TENER PRESENTE NELLA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI NUOVI TRATTAMENTI CHE LA NUOVA CLASSIlCAZIONE CAMBIA SIGNIlCATIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI CORRELATA AD ALCUNI STADI &ONDAMENTALMENTE UNA PERCENTUALE SIGNIlCATIVA DI PAZIENTI CON STADIO ))! E ))" SARË RICLASSIlCATA IN STADI PIá ALTI RISPETTO ALLA PRECEDENTE CLASSIlCAZIONE ,E PAZIENTI A RISCHIO PIá ELEVATO SARANNO RIMOSSE DALLO STADIO )) MENTRE LO STADIO ))) SEMBRA AVERE UN MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI CON TUMORI A DECORSO FAVOREVOLE 6))) 0ROGNOSI 3EMBRA APPROPRIATO FARE RIFERIMENTO A FATTORI PROGNOSTICI PER INDICARE PARAMETRI CLINICI O BIOLOGICI ASSOCIATI CON LA SOPRAVVIVENZA IN ASSENZA DI TERAPIA ADIUVANTE E A FATTORI PREDITTIVI PER INDICARE PARAMETRI ASSOCIATI CON LA PRESENZA O ASSENZA DI RISPOSTA AD UN TRATTAMENTO SPECIlCO ANCHE SE NELLUSO CORRENTE VEN GONO SOVENTE ACCOMUNATI )N CLINICA I FATTORI PROGNOSTICI SONO UTILI ALMENO IN TRE SITUAZIONI A PER IDENTIlCARE PAZIENTI CON PROGNOSI COSÖ BUONA DOPO TRATTAMENTO LOCALE DA NON NECESSITARE DI UNA TERAPIA ADIUVANTE SISTEMICA B PER IDENTIlCARE PAZIENTI A PROGNOSI COSÖ CATTIVA DOPO TRATTAMENTO CONVENZIONALE DA GIUSTIlCARE TERAPIE PIá AGGRESSIVE C PER SELEZIONARE QUALI PAZIENTI POSSONO O NON POSSONO PROBABILMENTE TRARRE BENElCIO DA TERAPIE SPECIlCHE !TTUALMENTE NON ESISTONO FATTORI IN GRADO DI SEPARARE CON CERTEZZA LE PAZIENTI GUARITE DALLA TERAPIA LOCALE DA QUELLE DESTINATE AD ANDARE INCONTRO A RICADUTA DELLA MALATTIA ! &ATTORI PATOLOGICI )STOTIPO 6EDI PARAGRAFO SULLISTOLOGIA !LLORCHÏ SONO PRESENTI CELLULE DI DUE O PIá ISTOTIPI IL TUMORE Ò IN GENERE VALUTATO IN ACCORDO COL TIPO ISTOLOGICO PIá MALIGNO ,INFONODI ASCELLARI ,A PRESENZA O LASSENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE ASCELLARE RAPPRESENTA IL FATTORE PROGNOSTICO PIá IMPORTANTE %SISTE INOLTRE
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UNA CORRELAZIONE DIRETTA TRA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E NUMERO DI LINFONODI INTERESSATI &IG $OPO TERAPIA LOCALE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò INTORNO AL NELLE PAZIENTI . E INTORNO AL IN QUELLE . $IMENSIONI DEL TUMORE .ELLE PAZIENTI . LA DIMENSIONE DEL TUMORE RAPPRESENTA IL PIá IMPORTANTE FATTORE PREDITTIVO DI RICADUTA DELLA MALATTIA 'ENERALMENTE LA PERCENTUALE DI RICADUTE AUMENTA CON LAUMENTARE DELLE DIMENSIONI DELLA NEOPLASIA 'RADO DI DIFFERENZIAZIONE GRADING µ UN IMPORTANTE FATTORE PREDITTIVO DEL DECORSO DELLA MALATTIA E VA SEMPRE DETERMINATO ESCLUSO IL CARCINOMA MIDOLLARE ,A PREFERENZA VA DATA AL SISTEMA .OTTINGHAM .OTTINGHAM COMBINED HISTOLOGIC GRADE CHE Ò LA MODIlCAZIONE DI %LSTON %LLIS DEL SISTEMA DI 3CARFF "LOOM 2ICHARDSON )L GRADO DEL TUMORE Ò DETERMINATO VALUTANDO ALCUNE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE FORMAZIONE DI TUBULI PLEOMORlSMO NUCLEARE NUMERO DELLE MITOSI ASSEGNANDO UN VALORE DA FAVOREVOLE A SFAVOREVOLE AD OGNI CARATTERISTICA E SOMMANDO I PUNTEGGI DELLE TRE CATEGORIE 5NO SCORE COMBINATO DI PUNTI Ò GRADO BEN DIFFERENZIATO DI PUNTI Ò GRADO MODERATAMENTE DIFFERENZIATO E DI PUNTI Ò GRADO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO !LTRI FATTORI PATOLOGICI 6ARI ALTRI FATTORI ISTOLOGICI INVASIONE VASCOLARE E LINFATICA NECROSI TUMORALE COMPONENTE INTRADUTTALE ESTESA REAZIONE INlAMMATORIA SONO STATI ASSOCIATI AL DECORSO DELLA NEOPLASIA MA NESSUNO DI ESSI PUÛ CONSIDERARSI SUFlCIENTEMENTE VALIDATO " &ATTORI BIOLOGICI 2ECETTORI ORMONALI ,A PRESENZA DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI %2 CONFERISCE UN INCREMENTO DI CIRCA IL DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA
&IG -ODALITË DI PRESENTAZIONE DEL CARCINOMA INVASIVO E DEL CARCINOMA INTRADUTTALE $ #ARCINOMA INTRADUTTALE DENTRO IL TUMORE PRIMARIO ! #ARCINOMA INTRADUTTALE ADIACENTE AL TUMORE PRIMARIO
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MALATTIA A ANNI SIA NELLE PAZIENTI . CHE . 4UTTAVIA IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLO STATO RECETTORIALE ASSUME MAGGIORE IMPORTANZA NELLE PAZIENTI . NELLE QUALI LA NEGATIVITË DEI RECETTORI RAPPRESENTA UN CRITERIO PER PORRE INDICAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE )N REALTË I RECETTORI ORMONALI SONO PIá IMPORTANTI COME FATTORI PREDITTIVI DELLA RISPOSTA ALLA ORMONOTERAPIA 0LOIDIA !SSIEME ALLISTOTIPO AL GRADING E AI RECETTORI ORMONALI LA PLOIDIA FA PARTE DEGLI INDICATORI DI DIFFERENZIAZIONE ,A PLOIDIA Ò DETERMINATA MEDIANTE CITOMETRIA A mUSSO E MISURA LA QUANTITË MEDIA DI $.! PER CELLULA ESSENDO UN CONTENUTO DIPLOIDE NORMALE ED UNO ANEUPLOIDE ANORMALE ) TUMORI ANEUPLOIDI TENDONO AD ESSERE MENO DIFFERENZIATI E AD AVERE UNA PROGNOSI PEGGIORE MA NON Ò DIMOSTRATO CHE LA PLOIDIA ABBIA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO INDIPENDENTE )NDICATORI DI PROLIFERAZIONE A )NDICE MITOTICO µ DETERMINATO CONTANDO IL NUMERO DELLE MITOSI AL MI CROSCOPIO OTTICO SU CAMPIONI DI TUMORI INCLUSI IN PARAFlNA E COLORATI CON EMATOSSILINA EOSINA 3OLO DI RADO Ò STATO INCLUSO IN ANALISI MULTIVARIATE SULLEVOLUZIONE CLINICA DEL CARCINOMA MAMMARIO ,INDICE MITOTICO TUTTAVIA FA PARTE DEI PARAMETRI USATI PER DETERMINARE IL GRADING B &RAZIONE DELLA FASE 3 ,A CITOMETRIA A mUSSO CONSENTE DI DETERMINARE OLTRE ALLA PLOIDIA ANCHE LA DISTRIBUZIONE DELLE CELLULE NELLE VARIE COM PONENTI DEL CICLO CELLULARE ' ' 3 ' - ,A FRAZIONE DELLA FASE 3 RAPPRESENTA LA PERCENTUALE DI CELLULE CHE SI PREPARANO ALLA MITOSI SINTE TIZZANDO ATTIVAMENTE $.! 5NELEVATA FRAZIONE DELLA FASE 3 COMPORTA UN AUMENTATO RISCHIO DI RICADUTA E DI MORTALITË SIA IN PAZIENTI . CHE . %SSA TUTTAVIA NON HA lNORA DIMOSTRATO DI ESSERE DI UTILITË COME FATTORE PREDITTIVO DI RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA C +I-)" 3I TRATTA DI UNA PROTEINA NUCLEARE LABILE PRESENTE NELLE FASI ' o - DEL CICLO CELLULARE MA NON NELLE CELLULE QUIESCENTI PER CUI Ò IN INDICATORE DIRETTO DELLA FRAZIONE DI CRESCITA ,A PERCENTUALE DI CELLULE +I POSITIVE DETERMINATA CON METODO IMMUNOISTOCHIMICO PUÛ ESSERE USATA PER STRATIlCARE LE PAZIENTI IN DUE GRUPPI A PROGNOSI FAVOREVOLE E SFAVOREVOLE )NDICATORI DI AGGRESSIVITË /LTRE ALLE DIMENSIONI DELLA NEOPLASIA SONO STATI CONSIDERATI COME INDICATORI DI AGGRESSIVITË SOPRATTUTTO LONCOGENE (%2 E IL GENE ONCOSOPPRESSORE P A (%2 .EL CARCINOMA DELLA MAMMELLA (%2 PUÛ ESSERE CONSIDERATO COME FATTORE PROGNOSTICO E COME FATTORE PREDITTIVO OLTRE CHE COME BERSAGLIO DELLA TERAPIA ANTITUMORALE VEDI CAP B P ,ACCUMULO DELLA PROTEINA MUTATA NELLE CELLULE PUÛ ESSERE EVI DENZIATO CON TECNICA IMMUNOISTOCHIMICA ED HA SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO NELLE PAZIENTI . )NDICATORI DI INVASIVITË /LTRE ALLO STATO LINFONODALE ED ALLINVASIONE VA SCOLARE E PERINEURALE SONO CONSIDERATI INDICATORI DI INVASIVITË LA CATEPSINA $ I RECETTORI PER LA LAMININA GLI ATTIVATORI E GLI INIBITORI DEL PLASMINOGENO E LANGIOGENESI TUMORALE ,A CATEPSINA $ NON SEMBRA AVERE UN RUOLO PROGNOSTICO 'LI STUDI SUI RECETTORI PER LA LAMININA E GLI ATTIVATORI E INIBITORI DEL PLASMINOGENO HANNO lNORA DATO RISULTATI CONTRASTANTI ,A NEOANGIOGENESI TUMORALE SEMBRA ESSERE UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPEN
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DENTE IMPORTANTE NELLE PAZIENTI . E SOPRATTUTTO . MA SONO NECESSARI ALTRI STUDI PER DETERMINARNE LA REALE UTILITË CLINICA 0ROlLO DELLESPRESSIONE GENICA 6EDI "IOLOGIA MOLECOLARE # #ARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI ,A TRADIZIONALE AFFERMAZIONE CHE LE DONNE PIá ANZIANE IN POSTMENOPAUSA HANNO UNA MALATTIA MENO AGGRESSIVA RISPETTO A QUELLA DI DONNE GIOVANI NON SEMBRA AVERE RISCONTRO NELLA LETTERATURA PIá RECENTE ,ETË E LO STATO MENOPAUSALE NON RAPPRESENTANO IN SÏ UN FATTORE PROGNOSTICO ,A PROGNOSI PIá GRAVE NELLE DONNE DI ETË ANNI SEMBRA IN GRAN PARTE DOVUTA ALLA PIá FREQUENTE PRESENZA IN ESSE DI ALTRI FATTORI PRO GNOSTICI NEGATIVI LINFONODI ASCELLARI POSITIVI RECETTORI ORMONALI NEGATIVI ELEVATA FRAZIONE DELLA FASE 3 ALTERAZIONI DI P 3IMILMENTE LA PROGNOSI PEGGIORE OSSERVABILE ALLORCHÏ LA DIAGNOSI DI NEOPLASIA VIENE FATTA IN CORSO DI GRAVIDANZA NON DIPENDE DA QUESTULTIMA MA DAL FATTO CHE A CAUSA DELLA GRAVIDANZA LA DIAGNOSI Ò RITARDATA STADIO PIá AVANZATO EO LA NEOPLASIA NON PUÛ ESSERE ADEGUATAMENTE TRATTATA )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A CHIRURGIA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA NEL CORSO DELLULTIMO QUARTO DI SECOLO Ò ANDATA INCONTRO A NOTEVOLI CAMBIAMENTI PASSANDO DA IN TERVENTI RADICALI O SUPERRADICALI A INTERVENTI LIMITATI CON CONSERVAZIONE DELLA MAMMELLA #IÛ Ò AVVENUTO IN CONTEMPORANEA CON LEVOLUZIONE CONCETTUALE SUL COMPORTAMENTO BIOLOGICO E SULLA DIFFUSIONE DELLA NEOPLASIA CHE DA MALATTIA LOCALE O REGIONALE QUALE INIZIALMENTE CONSIDERATA Ò STATA SUCCESSIVAMENTE INTERPRETATA COME MALATTIA SOVENTE SISTEMICA lN DALLINIZIO )N CONSEGUENZA DI QUESTA EVOLUZIONE LA TERAPIA LOCALE DEL CARCINOMA MAMMARIO CHE PRIMA ERA DOMINIO ESCLUSIVO DEL CHIRURGO Ò OGGI DIVENTATA UN TRATTAMENTO MULTI DISCIPLINARE CHE RICHIEDE LA COLLABORAZIONE DI CHIRURGI RADIOLOGI PATOLOGI RADIOTERAPISTI E ONCOLOGI MEDICI )NDICAZIONI ,A CHIRURGIA PUÛ TROVARE INDICAZIONI CON lNALITË DIVERSE IN QUALSIASI STADIO DELLA MALATTIA #HIRURGIA DEMOLITIVA A -ASTECTOMIA RADICALE SECONDO (ALSTED µ COSTITUITA DALLASPORTAZIONE IN BLOCCO DELLA MAMMELLA E DEI MUSCOLI PETTORALI MAGGIORE E MINORE CON DISSEZIONE ASCELLARE COMPLETA µ USATA RARAMENTE PER ES NEL CASO DI INlLTRAZIONE DEL MUSCOLO GRANDE PETTORALE )NTERVENTI PIá DEMOLITIVI QUALI LA MASTECTOMIA RADICALE ESTESA ASPORTAZIONE ANCHE DEI LINFONODI DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA E LA MASTECTOMIA SUPERRADICALE ASPOR TAZIONE OLTRE CHE DEI LINFONODI DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA ANCHE DI QUELLI SOPRACLAVEARI SONO ATTUALMENTE DEL TUTTO ABBANDONATI B -ASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA %SISTONO DUE TIPI PRINCIPALI DI MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA 1UELLA SECONDO 0ATEY LA PIá USATA MODIlCA LA MASTECTOMIA RADICALE STANDARD SECONDO (ALSTED CONSER VANDO IL GRANDE MUSCOLO PETTORALE 6ENGONO ASPORTATI LA MAMMELLA LA FASCIA DEL MUSCOLO PETTORALE MAGGIORE E IL MUSCOLO PETTORALE MINORE CON DISSEZIONE ASCELLARE COMPLETA .ELLA VARIANTE SECONDO -ADDEN SONO CONSERVATI ENTRAMBI I MUSCOLI PETTORALI LA FASCIA DEL PETTORALE MAG GIORE PUÛ O MENO ESSERE ASPORTATA LA DISSEZIONE ASCELLARE Ò IN GENERE LIMITATA AI LINFONODI DEI LIVELLI ) E )) 6ARI STUDI HANNO ORMAI DA TEMPO DIMOSTRATO CHE LA MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA DË GLI STESSI RISULTATI DELLA MASTECTOMIA RADICALE STANDARD CON RISULTATI COSMETICI E FUNZIONALI
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MIGLIORI ,A MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA TROVA INDICAZIONE NEI CASI IN CUI NON PUÛ ESSERE EFFETTUATA UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA 3E Ò STATA ESEGUITA LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA LA MASTECTOMIA TOTALE HA ORMAI SOSTITUITO LA MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA NEL GRUPPO DI PAZIENTI CON LINFONODO NEGATIVO CHE RICHIEDE LA MASTECTOMIA C -ASTECTOMIA TOTALE O SEMPLICE #ONSISTE NELLASPORTAZIONE DI TUTTA LA MAMMELLA CON IL COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO CONSERVANDO I MUSCOLI PETTORALI E I LINFONODI ASCELLARI ,AREOLA ED IL CAPEZZOLO SONO RIMOSSI POICHÏ SE LASCIATI ESISTE UNINCIDENZA DElNITA DI RECIDIVE NEI DOTTI DEL CAPEZZOLO E NEL TESSUTO SUBAREOLARE D -ASTECTOMIA SOTTOCUTANEA #ONSISTE NELLASPORTAZIONE DELLINTERA GHIANDOLA CONSERVANDO LAREOLA ED IL CAPEZZOLO 0OICHÏ IN QUESTE SEDI POSSONO VERIlCARSI RECIDIVE DELLA NEOPLASIA QUESTO TIPO DI INTERVENTO DOVREBBE ESSERE RISERVATO AL TRATTAMENTO DI PATOLOGIA BENIGNA E -ASTECTOMIA SKIN SPARING µ UNA MASTECTOMIA TOTALE ESEGUITA MEDIAN TE UNINCISIONE PARA AREOLARE CON RIMOZIONE DELLAREOLA E DEL CAPEZZOLO MA CON CONSERVAZIONE DELLINTERA CUTE NORMALE )N GENERE SI PROVVEDE ALLA RICOSTRUZIONE IMMEDIATA DELLA MAMMELLA ,A RICOSTRUZIONE DEL COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO VIENE EFFETTUATA DOPO SETTIMANE O MESI #HIRURGIA CONSERVATIVA ,ASPORTAZIONE DEL TUMORE DELLA MAMMELLA CON UNA QUANTITË VARIABILE DI TESSUTO MAMMARIO NORMALE Ò STATA DElNITA CON VARI ED IMPRECISI TERMINI QUALI MASTECTOMIA SEGMENTALE TUMORECTOMIA MASTECTOMIA PARZIALE QUADRANTECTOMIA ESCISSIONE LOCALE AMPIA LUM PECTOMY TYLECTOMY ,ESTENSIONE DELLA RESEZIONE CHIRURGICA Ò DETERMINATA DALLESTENSIONE CLINICA E MAMMOGRAlA DELLA NEOPLASIA CON LOBIETTIVO DI OTTENERE MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI ED UN RISULTATO COSMETICO ACCETTABILE 'ENERALMENTE VENGONO CONSIDERATI ADEGUATI MARGINI DI RESEZIONE NON INTERESSATI DAL TUMORE PER CM !LLORCHÏ Ò PRESENTE UNA COMPONENTE INTRADUTTALE ESTESA ESTENSIVE INTRADUCTAL COMPONENT %)# CIOÒ ALLORCHÏ DELLAREA DELLA LESIONE Ò $#)3 Ò NECESSARIO AVERE UN MARGINE DI RESEZIONE NEGATIVO AL DI LË DEL $#)3 #IÛ GENERALMENTE RICHIEDE LASPOR TAZIONE DI VARI MILLIMETRI MM DI DOTTI NORMALI 4ALORA Ò NECESSARIO RE INTERVENIRE CHIRURGICAMENTE ,INDICAZIONE PRINCIPALE ALLA RE ESCISSIONE Ò RAPPRESENTATA DA MARGINI DI RESEZIONE POSITIVI O SCONO SCIUTI DELLA ESCISSIONE INIZIALE )N QUESTE CIRCOSTANZE INFATTI TUMORE RESIDUO SARË RISCONTRATO IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A RE ESCISSIONE .EL CASO IN CUI LESAME ISTOLOGICO DEL PEZZO OPERATORIO DELLINTERVENTO INIZIALE ABBIA EVIDENZIATO UN INTERESSAMENTO FOCALE DEI MARGINI CON COM PONENTE INTRADUTTALE ASSENTE LA 24 DELLA MAMMELLA CON UN BOOST SULLA SEDE DEL TUMORE PRIMARIO COMPORTA PERCENTUALI DI RECIDIVE ACCETTABILI )N QUESTE CIRCOSTANZE PERTANTO ALLE PAZIENTI PUÛ ESSERE OFFERTO QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO SE SI RITIENE DI NON POTER RICORRERE AD UNA RE ESCISSIONE 5NA VOLTA RIMOSSO IL TUMORE lLI DI SUTURA DI DIVERSA LUNGHEZZA SONO POSTI SUI MARGINI PER CONSENTIRE LORIENTAMENTO DEL PREPARATO CHIRURGICO )L POSIZIONAMENTO DI ALCUNE CLIPS METALLICHE SULLA PARETE DELLA TUMORECTO MIA FACILITERË LA SUCCESSIVA TERAPIA RADIANTE SOPRATTUTTO NEL CASO IN CUI Ò INDICATO UN BOOST DI RADIOTERAPIA #OMPLICAZIONI DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA SI VERIlCANO SOLO IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI 3ONO SOPRATTUTTO RAPPRESENTATE DA EMATOMI
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INFEZIONI CHELOIDI CICATRICI RETRAENTI CHE TALORA COMPORTANO LIMITAZIONI FUNZIONALI E POSSONO RICHIEDERE UNA CORREZIONE CHIRURGICA A 3ELEZIONE DELLE PAZIENTI ,E CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE E RELATIVE AL TRATTAMENTO CONSERVATIVO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA SONO ELENCATE NELLA 4ABELLA µ OPPORTUNO SOLO QUALCHE COMMENTO SULLE CONTROIN DICAZIONI RELATIVE 5N AMPIO RAPPORTO TUMOREMAMMELLA O LA SEDE RETROAREOLARE DELLA NEOPLASIA POSSONO ESSERE CONTROINDICAZIONI SOLO PERCHÏ Ò PIá DIFlCILE OTTENERE UN BUON RISULTATO COSMETICO µ ANCHE DA CONSIDERARE CHE NEL CASO IN CUI LE DIMENSIONI DEL TUMORE SIANO TALI DA RENDERE DIFlCILE ESEGUIRE LESCISSIONE CON UN RISULTATO COSMETICA MENTE ACCETTABILE SI PUÛ RICORRERE ALLA CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA CHE RENDE POSSIBILE LINTERVENTO CONSERVATIVO IN UNA SIGNIlCATIVA PERCENTUALE DI PAZIENTI ,E DIMENSIONI NOTEVOLI DELLA MAMMELLA NON COSTITUISCONO UNA CONTROINDICAZIONE SE LE APPARECCHIATURE DI 24 DISPONIBILI CONSENTONO DI IMMOBILIZZARE ADEGUATAMENTE LA MAMMELLA E DI DISTRIBUIRE LA DOSE IN MODO OMOGENEO ,E MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVO POSSONO DETERMINARE GRAVI REAZIONI lBROTICHE DOPO 24 6I SONO ALTRI FATTORI CHE VANNO CONSIDERATI NELLA SCELTA DEL TRATTAMENTO LOCALE 5NO DI QUESTI Ò IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE CHE TUTTAVIA VA VALUTATO GIUDIZIOSAMENTE CONSIDERATO CHE LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI NON MODIlCA LA SOPRAVVIVENZA 5N ALTRO Ò IL DESIDERIO DELLA PAZIENTE CHE PUÛ PREFERIRE LA MASTECTOMIA O PUÛ NON ACCETTARE EVEN TUALI DISAGI CONNESSI ALLEFFETTUAZIONE DELLA 24 MOTIVI ECONOMICI O GEOGRAlCI )N OGNI CASO LA PAZIENTE VA INFORMATA SUI PRO E I CONTRO DELLE VARIE OPZIONI DISPONIBILI MASTECTOMIA DA SOLA MASTECTOMIA CON RICOSTRUZIONE IMMEDIATA CHIRURGIA CONSERVATIVA SEGUITA DA 24 4RA I RISCHI VA CONSIDERATO IL POSSIBILE EFFETTO CANCEROGENO A LUNGO TERMINE DELLA 24 B /BIETTIVI E RISULTATI DELLA CHIRURGIA CONSERVATIVA 'LI OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO CONSERVATIVO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA MEDIANTE LUSO DELLA CHIRURGIA CONSERVATIVA SEGUITA DA RADIOTERAPIA SONO A OTTENE RE SOPRAVVIVENZE EQUIVALENTI A QUELLE DELLA MASTECTOMIA B CONSERVARE 4ABELLA #ONTROINDICAZIONI ASSOLUTE E RELATIVE AL TRATTAMENTO CONSERVATIVO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA #ONTROINDICAZIONI ASSOLUTE 0RIMO O SECONDO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA $UE O PIá TUMORI MACROSCOPICI IN QUADRANTI DIVERSI DELLA MAMMELLA -ICROCALCIlCAZIONI DIFFUSE DI NATURA hMALIGNAv 0RECEDENTE RADIOTERAPIA SULLA REGIONE MAMMARIA -ARGINI POSITIVI PERSISTENTI DOPO TENTATIVI CHIRURGICI VARI 5N MARGINE CON UN SINGOLO FOCOLAIO MI CROSCOPICO NON COSTITUISCE UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA #ONTROINDICAZIONI RELATIVE 2APPORTO TUMOREMAMMELLA SFAVOREVOLE 3TORIA DI MALATTIE VASCOLARI DEL COLLAGENE $IMENSIONI NOTEVOLI DELLA MAMMELLA .EOPLASIA LOCALIZZATA IN SEDE RETROAREOLARE
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LA MAMMELLA CON UN RISULTATO ESTETICO ACCETTABILE C OTTENERE UNA BASSA PERCENTUALE DI RECIDIVE NELLA MAMMELLA TRATTATA 3OPRAVVIVENZA !LMENO STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO CON FRONTATO LA MASTECTOMIA CON LA CHIRURGIA CONSERVATIVA 24 HANNO ORMAI DIMOSTRATO CHE LE SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE NEI DUE GRUPPI DI TRATTAMENTO SONO IDENTICHE 4ABELLA ,A STABILITË A LUNGO TERMINE DI QUESTI RISULTATI Ò STATA CONFERMATA DAI DUE STUDI PIá IMPORTANTI -ILANO ) E .3!"0 " CHE HANNO UN FOLLOW UP DI ANNI 2ISULTATO COSMETICO ,E MODIlCAZIONI A CARICO DELLA MAMMELLA CORRELATE AL TRATTAMENTO TENDONO A STABILIZZARSI ENTRO ANNI DALLA TERAPIA 3ONO STATI RIPORTATI VARI FATTORI IN GRADO DI INmUENZARE IL RISULTATO COSMETICO lNALE MA IL PIá IMPORTANTE SEMBRA ESSERE LA QUANTITË DI TESSUTO MAMMARIO ASPORTATO µ DI FONDAMENTALE IMPORTANZA PERTANTO USARE UNA TECNICA CHIRURGICA OTTIMALE #OMPLESSIVAMENTE PIá DEL DELLE PAZIENTI RIPORTA UN RISULTATO COSMETICO ECCELLENTE 2ECIDIVE LOCALI 3ONO STATE OSSERVATE RECIDIVE LOCALI NELLA MAM MELLA TRATTATA NEL DEI CASI DOPO SOLO CHIRURGIA CONSERVA TIVA E NEL DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA 24 .EGLI STUDI RANDOMIZZATI RIPORTATI NELLA 4ABELLA RECIDIVE LOCALI SONO STATE RIPORTATE ANCHE NEL DELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A MASTECTOMIA EVIDENZIANDO IL FATTO CHE TALE INTERVENTO NON GARANTISCE LASSENZA DI RECIDIVE ANCHE IN PAZIENTI CON MALATTIA AGLI STADI ) )) ) FATTORI DI RISCHIO PER RICADUTA LOCALE DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA SONO I SEGUENTI A %TË DELLA PAZIENTE ,E PAZIENTI GIOVANI ANNI HANNO NOTORIAMENTE UNA MAGGIORE PROBABILITË DI ANDARE INCONTRO A RECIDIVA MAMMARIA DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA RISPETTO ALLE PAZIENTI PIá ANZIANE #IÛ Ò STATO MESSO IN CORRELAZIONE AL FATTO CHE I TUMORI NELLE DONNE GIOVANI SONO ISTOLOGICAMENTE 4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CONFRONTANTI LA CHIRURGIA CONSERVATIVA ## E LA RADIOTERAPIA 24 CON LA MASTECTOMIA $IMENSIONI &OLLOW 3OPRAVVIVENZA 2ECIDIVE LOCALI MASSIME DEL UP GLOBALE PAZIENTI TUMORE CM ANNI ## 24 -ASTECTOMIA ## 24 -ASTECTOMIA . DI
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PIá AGGRESSIVI GRADO ELEVATO INVASIONE LINFATICA ED HANNO UNA MAGGIORE INCIDENZA DI %)# B #OMPONENTE INTRADUTTALE ESTESA 5N CANCRO DELLA MAMMELLA PUÛ CONTENERE UNA COMPONENTE INTRADUTTALE DISTRIBUITA IN PATTERN DIVERSI &IG A DEL TUTTO ASSENTE B ADIACENTE AL CARCINOMA INVASIVO MA NON ALLINTERNO DI ESSO C DENTRO IL TUMORE PRIMITIVO MA NON ADIACENTE AD ESSO D PRESENTE SIA ALLINTERNO DEL TUMORE PRIMARIO CHE ADIACENTE AD ESSO E TUMORE COSTITUITO PREVALENTEMENTE DA $#)3 CON PICCOLE AREE DI INVASIONE MINIMA CLASSIlCATO COME %)# .ELLO STUDIO ORIGINALE DI 3CHNITT ET AL CHE HA RIPORTATO QUESTO TIPO DI CLAS SIlCAZIONE LA PERCENTUALE DI RECIDIVE MAMMARIE Ò STATA DEL NELLE PAZIENTI %)# E DI MENO DEL IN QUELLE %)# C -ARGINI DI RESEZIONE ,A PRESENZA DI MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI SI ACCOMPAGNA AD UNA BASSA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI D %STENSIONE DELLA RESEZIONE MAMMARIA µ CHIARAMENTE COR RELATA ALLA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI MA HA UN RAPPORTO INVERSO COL RISULTATO COSMETICO E $OSE DI RADIOTERAPIA 5NA DOSE INADEGUATA COMPORTA UN MAGGIOR RISCHIO DI RICADUTE LOCALI RISPETTO A DOSI APPROPRIATE )N ASSENZA DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SEMBRA AVERE IMPOR TANZA LINTERVALLO TRA LULTIMO TRATTAMENTO CHIRURGICO E LINIZIO DELLA RADIOTERAPIA UN RITARDO lNO AD SETTIMANE NON SEMBRA INCREMENTARE LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI -ENO CERTA Ò LINmUENZA DI UN RITARDO SETTIMANE ,A NECESSITË DI UNA DOSE SUPPLETIVA DI RADIOTERAPIA BOOST SULLA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO Ò CONTROVERSA 3EMBREREBBE CHE UN BOOST NON SIA NECESSARIO SE I MARGINI DI RESEZIONE SONO NEGATIVI F 4ERAPIA ADIUVANTE ,USO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE IN ASSOCIAZIONE A CHIRURGIA CONSERVATIVA 24 SEMBRA RIDURRE IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE ,O STESSO DICASI PER LUSO DEL TAMOXIFENE ADIUVANTE C )MPATTO PSICOLOGICO DELLA CHIRURGIA MAMMARIA ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI CHE HANNO VALUTATO LE CONSEGUENZE PSICOLOGICHE DEPRES SIONE ANSIA ANGOSCIA DELLA TERAPIA CHIRURGICA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NON HA EVIDENZIATO DIFFERENZE TRA PAZIENTI SOTTOPOSTE A MASTECTOMIA E PAZIENTI TRATTATE CON CHIRURGIA CONSERVATIVA )N GENERALE NON SI RISCONTRANO SEQUELE PSICOLOGICHE IMPORTANTI DOPO CHIRURGIA PER CANCRO DELLA MAMMELLA INDIPENDENTEMENTE DALLA PROCEDURA CHIRUR GICA USATA #IÛ SIGNIlCA CHE NON ESISTE UN SINGOLO TRATTAMENTO LOCALE VALIDO IN TUTTE LE PAZIENTI 4UTTAVIA LE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHIRURGIA CONSERVATIVA TENDONO AD AVERE MENO FREQUENTEMENTE LA SENSAZIONE DI PERDITA DELLA ATTRATTIVA DELLA FEMMINILITË E DELLIMMAGINE CORPOREA #HIRURGIA DEI LINFONODI ASCELLARI A $ISSEZIONE ASCELLARE 'LI OBIETTIVI DELLA DISSEZIONE ASCELLARE SONO A AVERE INFORMAZIONI SULLO STATO LINFONODALE PER DETERMINARE LA PROGNOSI ED ESEGUIRE UNACCURATA STADIAZIONE PER UNEVENTUALE TERAPIA ADIUVANTE B OTTENERE UN MAGGIOR CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NIZIALMENTE SI RITENEVA CHE LAPPROCCIO MIGLIORE FOSSE QUELLO DI ESEGUIRE UNA DISSEZIONE ASCELLARE COMPLETA !LCUNE CONSIDERAZIONI TUTTAVIA METTONO IN DISCUSSIONE LUTILITË DI QUESTA PROCEDURA A SEM PRE PIá SPESSO VENGONO DIAGNOSTICATI TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI ,INCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI ASCELLARI Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO NEI TUMORI 4MIC NEI 4A NEI 4B E NEI 4C #IÛ STA A SIGNIlCARE CHE USUALMENTE CIRCA IL DELLE PAZIENTI OPERATE PER CARCINOMA MAM MARIO NON HA UN INTERESSAMENTO LINFONODALE ASCELLARE B LA NECESSITË DI UNA TERAPIA ADIUVANTE SISTEMICA PERTANTO Ò DETERMINATA SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE IN BASE ALLE CARATTERISTICHE DELLA PAZIENTE E DEL TUMORE PRIMITIVO PIUTTOSTO CHE SULLA BASE DELLO STATO LINFONODALE C UNA SEMPRE MAGGIORE ATTENZIONE VIENE RIVOLTA ALLA QUALITË DELLA VITA DELLA PAZIENTE CHE PUÛ ESSERE MEGLIO PRESERVATA RIDUCENDO A PARITË DI RISULTATI TERA PEUTICI LENTITË DELLINTERVENTO CHIRURGICO 0ER QUESTI MOTIVI MOLTI LIMITANO LA DISSEZIONE ASCELLARE AI LIVELLI ) E )) #IÛ INFATTI CONSENTE DI NON ALTERARE I RISULTATI TERAPEUTICI LASCIARE IN SEDE I LINFONODI DEL ))) LIVELLO NON Ò DI DETRIMENTO ONCOLOGICO E RIDUCE SIGNIlCATIVAMENTE LINCIDENZA DEL LINFEDEMA DELLARTO OSSERVABILE lN NEL DEI CASI CON LA DISSEZIONE ASCELLARE COMPLETA 2ESTA TUTTAVIA IL FATTO CHE SPESSO VENGONO ASPORTATI LINFONODI SANI RENDENDO DISCUTIBILE LA NECESSITË DI ASPORTARE SEMPRE I LINFONODI IN PAZIENTI CON ASCELLA CLINICAMENTE NEGATIVA B "IOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA 5NA TECNICA MINIINVASIVA MIRANTE AD ESEGUIRE LA STADIAZIONE DEI LINFONODI ASCELLARI Ò QUELLA RELATIVA ALLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA ,.3 %SSA CONSISTE NELLIDENTIlCA ZIONE RIMOZIONE ED ESAME ISTOLOGICO DEL PRIMO LINFONODO IL LINFONODO SENTINELLA CHE RICEVE LA LINFA PROVENIENTE DALLA ZONA DELLA MAMMELLA SEDE DEL TUMORE 3I ASSUME CHE SE IL ,.3 Ò INDENNE ANCHE TUTTI GLI ALTRI LINFONODI ASCELLARI SONO NEGATIVI #IÛ IMPLICA CHE LA DIFFUSIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE A LIVELLO ASCELLARE AVVENGA IN MANIERA ORDI NATA FATTO EVIDENZIATO DA VARIE RICERCHE EFFETTUATE SULLA DISTRIBUZIONE DELLE METASTASI NELLASCELLA RICORRENDO ALLA MAPPATURA ACCURATA DEI LINFONODI ASCELLARI $I FATTO IL DRENAGGIO LINFATICO IN GENERE SEGUE UNA PROGRESSIONE ORDINATA DAI LINFONODI DEL LIVELLO ) A QUELLI DEL LIVELLO )) E RARAMENTE DEL LIVELLO ))) E LINCIDENZA DI SKIP METASTASES CIOÒ METASTASI AI LINFONODI DEI LIVELLI )) O ))) SALTANDO IL LIVELLO ) Ò BASSA PER IL LIVELLO )) E PER IL LIVELLO ))) 0ER IDENTIlCARE IL ,.3 SONO USUALMENTE UTILIZZATE DUE SOSTANZE IL 4ECNEZIO M M4C ED UN COLORANTE VITALE QUALE IL BLU DI %VANS ISOSOLFANO BLU )L M4C PUÛ ESSERE LEGATO A VARIE SOSTANZE IN %UROPA SI USA UN NANOCOLLOIDE ALBUMINA MICROCOLLOIDALE IN 53! IL SOLFURO COLLOIDE IN !USTRALIA IL SOLFURO DI ANTIMONIO )L COLORANTE VITALE PASSA NEI VASI LINFATICI PERCHÏ SI LEGA IN PARTE ALLE PROTEINE ESSO VIENE ESCRETO PER IL CON LE URINE CHE PERTANTO ACQUISTANO UN COLORITO VERDASTRO E PER IL RESTO PER VIA BILIARE 0UÛ CAUSARE REAZIONI ALLERGICHE IN CIRCA L DEI CASI ) DUE TRACCIANTI POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI PER VIA INTRADERMICA O INTRAPARENCHIMALE NEL QUADRANTE SEDE DELLA NEOPLASIA 0ER IL COLORANTE
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VITALE SI PREFERISCE LA VIA INTRAPARENCHIMALE PER EVITARE IL TATUAGGIO BLUASTRO DELLA CUTE SECONDARIO ALLA SUA INIEZIONE INTRADERMICA ,INIEZIONE DEL RADIOCOLLOIDE PUÛ ESSERE EFFETTUATA DA O ORE PRIMA DELLA PROCEDURA DI MAPPATURA )L COLORANTE VITALE Ò SOMMINISTRATO ALCUNI MINUTI PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO .EL 6ERONESI ET AL HANNO PROPOSTO LUSO DELLA LINFOSCINTIGRAlA PREOPERATORIA IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIOLOCALIZZAZIONE INTRAOPERATORIA PER AUMENTARE LACCURATEZZA DELLIDENTIlCAZIONE DEL ,.3 E PER IDEN TIlCARE UN DRENAGGIO LINFATICO NON ASCELLARE PRIMA DELLINTERVENTO ,A LINFOSCINTIGRAlA Ò EFFETTUATA CON UNA GAMMA CAMERA COMPUTERIZZATA SU PAZIENTE IN POSIZIONE SUPINA CON IL BRACCIO ABDOTTO ED ESTESO PER ESPORRE AL MASSIMO LASCELLA &IG )L ,.3 VISUALIZZATO VIENE MARCATO SULLA PROIEZIONE CUTANEA CON UNA PENNA DERMOGRAlCA ,A RADIOLOCALIZZAZIONE INTRAOPERATORIA AVVIENE CON UNA SONDA MANUALE A RAGGI GAMMA CHE CONTIENE UNO SPECIALE CRISTALLO DI RILEVAZIONE CHE TRASFORMA LA QUANTITË DI FOTONI GAMMA IN UNA CONTA ANALOGICA ED IN UN SUONO &IG !SPORTATO IL LINFONODO Ò INDISPENSABILE UNACCURATA VALUTAZIONE ISTOLOGICA #IÛ VIENE FATTO RICORRENDO A SEZIONI SERIATE ED A COLORAZIO NI IMMUNOISTOCHIMICHE CON ANTICORPI PER LA CITOCHERATINA AL lNE DI RICERCARE LE MICROMETASTASI ,ACCURATEZZA DELLA PROCEDURA PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE MIGLIORATA CON LUSO DELLA 24 0#2 CHE Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE ANCHE CELLULE SINGOLE NEL ,.3 µ DA NOTARE TUTTAVIA CHE LE CELLULE DI CANCRO DELLA MAMMELLA NON CONTENGONO PROTEINE SPECIlCHE COME INVECE AVVIENE PER LA TIROSINASI NEL MELANOMA %SISTONO NOTEVOLI CONTROVERSIE SUL SIGNIlCATO DA DARE AL RISCONTRO IN UN LINFONODO NEGA TIVO CON COLORAZIONE STANDARD EMATOSSILINA EOSINA DI MICROMETASTASI EVIDENZIATE MEDIANTE IMMUNOISTOCHIMICA O A POCHE CELLULE MESSE IN
&IG ,INFOSCINTIGRAlA MAMMARIA PREOPERATORIA PER LA MAPPATURA DEL LINFONODO SENTINELLA $A $I -ARTINO , )L #ANCRO DELLA -AMMELLA #OLLANA MONOGRAlCA DELLA 3OCIETË )TALIANA DI #HIRURGIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A
B
C
D
&IG 2ICERCA DEL LINFONODO SENTINELLA 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA MIGRAZIONE VERSO IL LINFONODO SENTINELLA DEL COLORANTE VITALE A INIETTATO IN SEDE INTRAPARENCHIMALE PERITUMORALE 2EPERI MENTO INTRAOPERATORIO DEL ,.3 MEDIANTE SONDA MANUALE C E CONFERMA DELLA RADIOATTIVITË SUL LINFONODO ASPORTATO D $A $I -ARTINO , )L #ANCRO DELLA -AMMELLA #OLLANA MONOGRAlCA DELLA SOCIETË )TALIANA DI #HIRURGIA
EVIDENZA CON 24 0#2 ,ULTIMA EDIZIONE DEL 4.- FA RIFERIMENTO AD UN CRITERIO DIMENSIONALE CLASSIlCANDO COME NEGATIVI P. QUEI LINFONODI IN CUI LE CELLULE TUMORALI ISOLATE O I PICCOLI RAGGRUPPAMENTI DI CELLULE NON SONO SUPERIORI A MM NELLA LORO DIMENSIONE MAS SIMA µ LECITO TUTTAVIA CHIEDERSI PER QUALE MOTIVO UNA LESIONE PER ESEMPIO DI MM DOVREBBE ESSERE DIVERSA DA QUELLA DI MM )L ,.3 VIENE IN GENERE RICERCATO IN PAZIENTI CON TUMORI CM NON MULTICENTRICI CON LINFONODI CLINICAMENTE NEGATIVI 3E IL ,.3 NON PUÛ ESSERE IDENTIlCATO O SE RISULTA INTERESSATO DALLA NEOPLASIA SI PROCEDE ALLA DISSEZIONE ASCELLARE TRADIZIONALE 3ONO ESCLUSE DALLA RICERCA DEL ,.3 PAZIENTI SOTTOPOSTE A PRECEDENTE BIOPSIA ESCISSIONALE AMPIA O A RADIOTERAPIA SULLA MAMMELLA !LCUNI PREFERISCONO ESEGUIRE LA BIOPSIA DEL ,.3 PRIMA DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA MA I DATI DELLO STUDIO .3!"0 " INDICANO CHE LA PROCEDURA Ò AFlDABILE ANCHE DOPO LA
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CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SEBBENE LA PERCENTUALE DI FALSI NEGATIVI SIA UN PO PIá ELEVATA RISPETTO A QUANTO USUALMENTE RISCONTRATO !LCUNI AUTORI CONSIGLIANO DI ESEGUIRE LA BIOPSIA DEL ,.3 IN PRESENZA DI $#)3 AD ALTO GRADO O CON FOCOLAI DI MICROINVASIONE .ON SI PUÛ ESCLUDERE TUTTAVIA CHE EVENTUALI MICROMETASTASI EVIDENZIATE IN QUESTI CASI ALTRO NON SIANO CHE DETRITI CELLULARI TRASPORTATI PER VIA LINFATICA IN SEGUITO AD UNA AGOBIOPSIA 3E IL $#)3 Ò ESTESO E SI RICHIEDE UNA MASTECTOMIA LA DISSEZIONE ASCELLARE NON Ò NECESSARIA SE IL ,.3 Ò NEGATIVO 3ONO IN CORSO NUMEROSI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CHE DARANNO INFORMA ZIONI APPROPRIATE SUL CONTROLLO LOCALE A LUNGO TERMINE OTTENIBILE CON LASPORTAZIONE DEL SOLO ,.3 E SUL REALE SIGNIlCATO DELLE MICROMETASTASI E DELLE CELLULE TUMORALI ISOLATE ,A CURVA DI APPRENDIMENTO PER ESEGUIRE CORRETTAMENTE LA PROCEDURA DELLA RICERCA DEL ,.3 Ò LUNGA PER QUALSIASI CHIRURGO INTENDA UTILIZZARLA $URANTE QUESTA FASE IL CHIRURGO DOVREBBE ESEGUIRE LA LINFADENECTOMIA TRADIZIONALE PER CONSENTIRE UN APPROPRIATO APPROCCIO IN FASE ADIUVANTE #HIRURGIA RICOSTRUTTIVA ,A RICOSTRUZIONE DELLA MAMMELLA DOVREBBE SEMPRE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE NELLE PAZIENTI CANDIDATE AD UN INTERVENTO DI MASTECTOMIA %SSA PUÛ ESSERE FONDAMENTALMENTE REALIZZATA MEDIANTE A LIMPIANTO DI PROTESI PRECEDUTO O MENO DALLAPPLICAZIONE DI ESPANSORI CHE HANNO LO SCOPO DI DISTENDERE GRADUALMENTE I TESSUTI IN MODO DA ACCOGLIERE APPROPRIATAMENTE LA PROTESI DElNITIVA B LUSO DI LEMBI MIOCUTANEI IN GENERE COSTITUITO DAL LATISSIMUS DORSI O DA UN LEMBO DENOMINATO 42!- TRANSVERSE RECTUS ABDOMINIS MYOCUTANEOUS mAP ,A RICOSTRUZIONE IMMEDIATA PUÛ ESSERE VIRTUALMENTE OFFERTA A TUTTE LE PAZIENTI POICHÏ NON AUMENTA LINCIDENZA DI RECIDIVE LOCALI NON RITARDA LA DIAGNOSI DELLE RICADUTE LOCALI QUESTE IN GENERE SONO A CARICO DELLA CUTE CONSENTE DI SOMMINISTRARE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SECONDO LE MODA LITË USUALI CONSENTE DI EROGARE LA 24 POST OPERATORIA CON MANTENIMENTO DELLA PROTESI NELLA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI ANCHE SE LESISTENZA DI UN INCREMENTO DELLE COMPLICAZIONI SOPRATTUTTO lBROSI INDUCE AD UNA CERTA PRUDENZA LETË DELLA PAZIENTE E UNA PROGNOSI CATTIVA A LUNGO TERMINE NON RAPPRESENTANO CONTROINDICAZIONI ,A CHIRURGIA PLASTICO RICOSTRUTTIVA PUÛ AVERE UN RUOLO ANCHE IN CASO DI INTERVENTO CONSERVATIVO POICHÏ QUESTO PUÛ ACCOMPAGNARSI IN CIRCA IL DEI CASI AD UNA SERIE DI DEFORMITË COSTITUITE ESSENZIALMENTE DA A ASIMMETRIA E DISLOCAMENTO DEL COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO PER RETRAZIONE CICATRIZIALE B INSUFlCIENTE VOLUME DI TESSUTO GHIANDOLARE IN RAPPORTO ALLESTENSIONE DELLEXERESI C RETRAZIONE PARENCHIMALE PER lBROSI POST ATTINICA D DEFORMITË POST ATTINICA ASSOCIATA A RADIODERMITE " 2ADIOTERAPIA 2ADIOTERAPIA DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA 4UTTI GLI STUDI CHE HANNO VALUTATO LUSO DELLA CHIRURGIA CONSERVATIVA CON O SENZA 24 POST OPERATORIA HANNO EVIDENZIATO UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DELLA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI NEL GRUPPO DI PAZIENTI IRRADIATE 4ABELLA 4UTTAVIA POICHÏ IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA CON LA CHIRURGIA CONSERVATIVA AUMENTA VIA VIA CHE LE DIMENSIONI DEL TUMORE DIMINUISCONO E SONO SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE DIAGNOSTICATI TUMORI DI DIMENSIONI MOLTO PICCOLE CI SI PUÛ CHIEDERE SE ANCHE IN QUESTI CASI SIA INDISPENSABILE LA 24 3TUDI SONO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CONFRONTANTI LA SOLA ESCISSIONE CON LA ESCISSIONE RADIOTERAPIA . DI PAZIENTI
$IAMETRO MAX TUMORE CM
-ILANO
1UADRANTECTOMIA
.3!"0
%SCISSIONE AMPIA
/NTARIO
%SCISSIONE AMPIA
3VEZIA
2ESEZIONE SETTORIALE
3COZIA
%SCISSIONE AMPIA
'RAN "RETAGNA
%SCISSIONE AMPIA
3TUDIO
)NTERVENTO
2ECIDIVE LOCALI %SCISSIONE % 24
IN CORSO PER DARE UNA RISPOSTA A QUESTO QUESITO MA lNORA NON SONO STATI IDENTIlCATI SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI IN CUI LA 24 POST OPERATORIA POSSA ESSERE EVITATA 4ECNICAMENTE LA 24 CONSISTE NELLIRRADIARE TUTTA LA MAMMELLA MEDIANTE DUE CAMPI TANGENZIALI ALLA PARETE TORACICA CON UNA DOSE TOTALE DI 'Y IN SETTIMANE 3EBBENE CONTROVERSO Ò FREQUENTE IL RICORSO AD UNA DOSE SUPPLETIVA DI RADIAZIONI SUL LETTO OPERATORIO lNO A RAGGIUNGERE UNA DOSE TOTALE DI 'Y )L BOOST RICHIEDE ULTERIORI SOMMINISTRAZIONI ,ASCELLA SOTTOPOSTA A DISSEZIONE LINFONODALE NON VIENE IRRADIATA LASCELLA Ò SEDE DI RECIDIVA NEL DELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A DISSEZIONE ASCELLARE A MENO CHE NON CI SIA UNESTENSIONE NOTEVOLE EXTRACAPSULARE DELLA NEOPLASIA O VENGA LASCIATO IN SEDE RESIDUO MACROSCOPICO ,ESTENSIONE EXTRACAPSULARE MICROSCOPICA PUÛ ESSERE IGNORATA POICHÏ NON INmUISCE SIGNIlCATIVAMENTE SULLA PERCENTUALE DI RECIDIVE ASCELLARI 3E NON Ò STATA ESEGUITA LA DISSEZIONE ASCELLARE IN PAZIENTI CON LINFONODI CLINICAMENTE NEGATIVI IL CONTROLLO LOCALE PUÛ OTTENERSI CON 'Y 2ADIOTERAPIA POST MASTECTOMIA ,IRRADIAZIONE DELLA PARETE TORACICA E DELLE STAZIONI LINFONODALI REGIONALI DOPO MASTECTOMIA HA PRINCIPALMENTE LO SCOPO DI TRATTARE LE CELLULE NEOPLASTICHE EVENTUALMENTE RESIDUATE IN LOCO ALLINTERVENTO CHIRURGICO RIDUCENDO COSÖ LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI LE QUALI PERALTRO SONO SOPRATTUTTO CORRELATE ALLO STATO LINFONODALE E IN CASO DI LINFONODI ASCELLARI RISPETTIVAMENTE POSITIVI E NEGATIVI ,A RADIOTERAPIA ADIUVANTE POTREBBE ANCHE MIGLIORARE LA SOPRAVVIVENZA ERADICANDO LA MALATTIA LOCALE RESIDUA SE QUESTA Ò LUNICA SEDE DI MALATTIA ESISTENTE E POTENZIALMENTE IN GRADO DI DISSEMINARE CELLULE A DISTANZA 6ARI STUDI HANNO EVIDENZIATO DA TEMPO CHE LA 24 POST MASTECTOMIA RIDUCE LINCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCO REGIONALI DEL #IÛ SI Ò TRADOTTO IN GENERE IN UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA SENZA POTER TUTTAVIA CHIARAMENTE DIMOSTRARE UN MIGLIORAMENTO ANCHE DELLA SO PRAVVIVENZA GLOBALE µ DA CONSIDERARE ALTRESÖ CHE UNA SERIE DI STUDI RAN DOMIZZATI HA POTUTO EVIDENZIARE CHE UNA RIDUZIONE DI ENTITË VARIABILE DELLE RECIDIVE LOCO REGIONALI PUÛ OTTENERSI CON LA TERAPIA MEDICA SISTEMICA SIA ESSA CHEMIOTERAPICA O ORMONALE )N ALCUNI STUDI INlNE Ò STATO RIPORTATO UN INCREMENTO TARDIVO DI MORTALITË PER CAUSE CARDIACHE NELLE PAZIENTI TRATTATE CON 24 RISPETTO A QUELLE CHE NON ERANO STATE IRRADIATE 1UESTE OSSERVAZIONI HANNO DI CERTO CONTRIBUITO AD ABBANDONARE COL TEMPO LUSO ROUTINARIO DELLA 24 ADIUVANTE MA DUE RECENTI STUDI RANDOMIZZATI HANNO RIAPERTO IL
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PROBLEMA EVIDENZIANDO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA IN DONNE IN PREMENOPAUSA IRRADIATE DOPO MASTECTOMIA PER CARCINOMA MAMMARIO CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI !TTUALMENTE LE INDICAZIONI ALLUSO DELLA 24 ADIUVANTE POSSONO ESSERE QUELLE RIPORTATE NELLA 4ABELLA 2ADIOTERAPIA PRIMARIA ,A TERAPIA RADIANTE COME TRATTAMENTO PRIMARIO DOPO BIOPSIA ESCISSIONALE DELLA NEOPLASIA Ò STATA USATA CON SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE NON DISSIMILI DA QUELLE RIPORTATE DOPO MASTECTOMIA RADICALE ,A MANCATA EFFETTUAZIONE DI UN APPROPRIATO INTERVENTO CHIRURGICO TUTTAVIA HA RESO FREQUENTEMENTE NECESSARIO UN REINTERVENTO CHIRURGICO PER MALATTIA PERSISTENTE O RECIDIVA ,A RADIOTERAPIA HA UN RUOLO IMPORTANTE NEL TRATTAMENTO INIZIALE DEL CARCI NOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO VEDI OLTRE 2ADIOTERAPIA PARZIALE DELLA MAMMELLA 0ARTIAL "REAST )RRADIATION 0") .EGLI STUDI CHE HANNO MESSO A CONFRONTO LA SOLA ESCISSIONE DELLA NEOPLASIA CON LA ESCISSIONE SEGUITA DA 24 SI Ò POTUTO OSSERVARE CHE LA MAGGIOR PARTE DELLE RECIDIVE LOCALI NELLE PAZIENTI NON IRRADIATE ERA LOCA LIZZATA IN CORRISPONDENZA DEL LETTO TUMORALE O NEL QUADRANTE SEDE DELLA NEOPLASIA )NOLTRE CON LESCLUSIONE DEI TUMORI LOBULARI CON %)# CM LA PRESENZA DI FOCOLAI NEOPLASTICI OLTRE CM DAL MARGINE DEL TUMORE Ò DEL MA SE IL TUMORE Ò MOLTO PICCOLO IN GENERE NON SI RISCONTRANO FOCOLAI OLTRE CM DALLA LESIONE PRINCIPALE 1UESTE CONSIDERAZIONI HANNO INDOTTO A RITENERE CHE PUÛ ESSERE SUFlCIENTE A RIDURRE LINCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCALI ANCHE LA RADIOTERAPIA DEL SOLO SETTORE DELLA MAMMELLA INTERESSATO DALLA NEOPLASIA RADIOTERAPIA PARZIALE DELLA MAMMELLA 4RA LE VARIE MODALITË PROPOSTE PARTICOLARE INTERESSE HA SUSCITATO LA RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA )/24 CHE CONSISTE NEL TRATTARE CON UNA SINGOLA DOSE DI RADIAZIONI IL LETTO OPERATORIO NEL CORSO DELLIN TERVENTO CHIRURGICO ,A CUTE ED IL TESSUTO SOTTOCUTANEO SONO ESCLUSI DAL TRATTAMENTO RIDUCENDO IN TAL MODO IL RISCHIO DI DEFORMITË MAMMARIE SECONDARIE ALLUSO DELLA TERAPIA RADIANTE TRADIZIONALE ,A )/24 INOLTRE CONSENTE DI EVITARE IL PROLUNGATO TRATTAMENTO RADIANTE ESTERNO CON NOTEVOLI VANTAGGI PRATICI PER LE PAZIENTI E LE STRUTTURE SANITARIE ) RISULTATI PRELIMINARI DI ALCUNI STUDI IN CORSO SONO PROMETTENTI IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA E TOLLERABILITË MA LA PROCEDURA DEVE ESSERE CONSIDERATA ANCORA SPERIMENTALE )L TRATTAMENTO INTRAOPERATORIO OLTRE CHE CON LUSO DI ACCELERATORI DI ELETTRONI DEDICATI PUÛ ESSERE EFFETTUATO CON FASCI DI 4ABELLA )NDICAZIONI ATTUALI ALLA RADIOTERAPIA POST MASTECTOMIA 4UMORI 4 4UMORI 4 0RESENZA DI LINFONODI ASCELLARI POSITIVI -ALATTIA LINFONODALE EXTRACAPSULARE MACROSCOPICA -ALATTIA RESIDUA DOPO MASTECTOMIA $A CONSIDERARE INOLTRE 0RESENZA DI LINFONODI ASCELLARI POSITIVI -ULTIFOCALITË MACROSCOPICA %STENSIONE AL CAPEZZOLO O ALLA CUTE
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FOTONI A BASSA ENERGIA EROGATI DA APPOSITI APPLICATORI IN GRADO DI STERILIZ ZARE PICCOLI SPESSORI ATTORNO AL LETTO OPERATORIO TARGETED INTRA OPERATIVE RADIOTHERAPY 4!2')4 5NALTRA FORMA DI RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA VIENE USATA IN STUDI CHE VALUTANO LA POSSIBILITË DI CONSERVARE IL COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO IN CORSO DI MASTECTOMIA ,A PROCEDURA CHIRURGICA DE NOMINATA NIPPLE SPARING MASTECTOMY LASCIA MM DI TESSUTO GHIANDOLARE DIETRO IL COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO PER PRESERVARE LAPPARATO EMATICO CHE VIENE IRRADIATO INTRAOPERATORIAMENTE %,)/4 DOPO AVER ESEGUITO UN ESAME ISTOLOGICO CHE DIMOSTRI LASSENZA DI TESSUTO NEOPLASTICO 3EQUENZA DELLA RADIOTERAPIA E DELLA TERAPIA MEDICA DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA µ FACILMENTE COMPRENSIBILE CHE UN RITARDO NELLINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA #4 O DELLA RADIOTERAPIA POSSA COMPROMETTERE I RISULTATI lNALI MA NON ESISTONO DATI SICURI A DIMOSTRAZIONE DI CIÛ 5N BREVE RITARDO NELLINIZIARE LA CHEMIOTERAPIA PER ES INIZIO PERIOPERATORIO CONTRO INIZIO CONVENZIONALE NON ALTERA I RISULTATI COME DIMOSTRATO DA STUDI PROSPETTICI !LLORCHÏ MESSE A CONFRONTO LE SEQUENZE 24o#4 E #4 SETT o24 STUDI .3!"0 " E " SI SONO DIMOSTRATE EQUIVALENTI IN TERMINI DI PERCENTUALE DI RICADUTE LOCALI E SOPRAVVIVENZA MA IL RISCHIO DI SVILUPPARE METASTASI A DISTANZA Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE NELLA SEQUENZA 24 o#4 #IÛ SUGGERISCE CHE Ò PIá APPROPRIATO INIZIARE CON LA #4 NELLE PAZIENTI A RISCHIO MEDIO ELEVATO DI SVILUPPARE METASTASI A DISTANZA µ ANCHE STATO EVIDENZIATO PROSPETTICAMENTE CHE INIZIARE LA 24 DOPO MESI DI #4 NON MODIlCA LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI ,USO SIMULTANEO DI 24 E #4 POTREBBE ESSERE TEORICAMENTE SINERGICO MA IN ALCUNI STUDI SONO RIPORTATI MIELODEPRESSIONI PROLUNGATE E MAGGIORI COMPLICAZIONI LOCALI REAZIONI CUTANEE POLMONITI DA RAGGI COMPLICAZIONI CARDIACHE SE SI USA DOXORUBICINA PEGGIORE RISULTATO ESTETICO µ STATO ANCHE RIPORTATO CHE UNA PRECEDENTE 24 PUÛ NON CONSENTIRE LA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI PIENE DI #4 MA ANCHE I DATI AL RIGUARDO NON SONO UNIVOCI )N OGNI CASO NON Ò APPROPRIATO SOMMINISTRARE CONTEMPORANEAMENTE 24 E ANTRACICLINE CONSIDERATE LE NOTEVOLI INTERAZIONI ESISTENTI TRA QUESTE DUE MODALITË TERAPEUTICHE µ STATO ANCHE SOLLEVATO IL PROBLEMA DELLA SEQUENZA TRA TAMOXIFENE E 24 IPOTIZZANDOSI CHE LAGENTE ORMONALE POSSA RIDURRE LA SENSIBILITË ALLE RADIA ZIONI ARRESTANDO LO STATO PROLIFERATIVO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )N REALTË NON ESISTONO DATI IN SUPPORTO DI TALE IPOTESI E SEMBRA DEL TUTTO RAGIONEVOLE SOMMINISTRARE IL TAMOXIFENE INSIEME ALLA 24 #OMPLICAZIONI DELLA RADIOTERAPIA ,E COMPLICAZIONI SECONDARIE A 24 DOPO CHIRURGIA RADICALE O CONSERVATIVA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA NON SONO FREQUENTI ANCHE SE LINCIDENZA Ò DIVERSA A SECONDA DEL TIPO DI INTER VENTO E DELLA TECNICA USATA PER LIRRADIAZIONE µ VEROSIMILE CHE LE NUOVE TECNICHE DI IRRADIAZIONE PER ES )-24 POSSANO RIDURRE LE COMPLICAZIONI RIDUCENDO LESPOSIZIONE DI TESSUTI NORMALI QUALI CUORE E POLMONI A %DEMA DELLARTO µ RIPORTATO NEL DELLE PAZIENTI ED Ò IN RAPPORTO ALLESTENSIONE DELLA DISSEZIONE ASCELLARE ALLE COMPLICAZIONI POST OPE RATORIE DELLA FERITA CHIRURGICA E ALLIRRADIAZIONE DELLASCELLA ,ETIOLOGIA NON Ò BEN CONOSCIUTA MA APPARE CORRELATA ALLOBLITERAZIONE DEI VASI LINFATICI NELLASCELLA A SEGUITO DELLA CHIRURGIA E DELLA 24 COADIUVATA DAI PROCESSI DI CICATRIZZAZIONE SECONDARI A TROMBOmEBITI E INFEZIONI )L
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LINFEDEMA Ò LA CONSEGUENZA DELLA DISCREPANZA TRA VOLUME DELLA LINFA E CAPACITË DI TRASPORTO DEI VASI LINFATICI LACCUMULO DI MACROMOLECOLE NELLINTERSTIZIO CONSEGUENTE AL TRASPORTO DElCITARIO AUMENTA LA PRES SIONE OSMOTICA NEI TESSUTI INCREMENTANDO LEDEMA ,EDEMA PERSISTENTE E LA STASI DELLE PROTEINE POSSONO COMPORTARE FENOMENI DI lBROSI E RAPPRESENTANO UN ECCELLENTE MEZZO DI COLTURA PER GERMI CHE POSSONO DETERMINARE RIPETUTI EPISODI DI CELLULITE E LINFANGITE CON AGGRAVAMENTO DELLA CONDIZIONE CLINICA 0OICHÏ LEDEMA DELLARTO COSTITUISCE UN PRO BLEMA IMPORTANTE PER LA PAZIENTE ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DANNO ESTETICO SINTOMI lSICI DANNO PSICOLOGICO Ò INDISPENSABILE FARE OGNI SFORZO PER PREVENIRLO E CURARLO EVITANDO LATTEGGIAMENTO DEPLOREVOLE DI ASTENSIONISMO TERAPEUTICO CON INVITO ALLA PAZIENTE A CONVIVERE CON ESSO 0OSSONO ESSERE USATE SIA MISURE PREVENTIVE MIRANTI AD EVITARE INFEZIONI E AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI LINFA E DEL BLOCCO AL TRASPORTO LINFATICO CHE MISURE TERAPEUTICHE NOTE COME lSIOTERAPIA DECONGESTIVA COMPLETA MASSAGGI CENTRIPETI PRESSOTERAPIA ECC B &RATTURE COSTALI 3I RISCONTRANO NEL DEI CASI E SONO ASINTOMATICHE 6ANNO CONSIDERATE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI PAZIENTI IN CUI SI NOTA UNAREA DI ACCUMULO COSTALE DEL TRACCIANTE ALLA SCINTIGRAlA OSSEA .ON NECESSITANO DI ALCUN TRATTAMENTO C 0OLMONITE DA RAGGI 3I OSSERVA IN CIRCA L DELLE PAZIENTI E REGREDISCE SPONTANEAMENTE O CON TERAPIA CORTISONICA 4ALORA RESIDUA UNA ZONA CI CATRIZIALE DIAGNOSTICABILE CON LA 4# COME UNAREA DI MAGGIORE DENSITË CONlNATA SUBITO AL DI SOTTO DELLA PARETE ANTERIORE DEL TORACE .ON CÒ IN GENERE NECESSITË DI RICORRERE AD UNAGOBIOPSIA POLMONARE D $ANNO DEL PLESSO BRACHIALE 2ARO SI OSSERVA SOPRATTUTTO QUANDO SI IRRADIA LA REGIONE SOPRACLAVEARE ED HA CARATTERE PROGRESSIVO SE SECONDARIO A DOSI 'Y IN SETTIMANE #ON DOSI 'Y PUÛ COMPARIRE UNA FORMA DI DANNO AL PLESSO BRACHIALE REVERSIBILE .ON ESISTE UNA TERAPIA EFlCACE E $ANNO CARDIACO µ UNA COMPLICAZIONE TARDIVA RARA OSSERVABILE SOPRAT TUTTO ALLORCHÏ SI IRRADIANO I LINFONODI DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA F 3ECONDO TUMORE #OMPARE MOLTO RARAMENTE DOPO VARI ANNI DALLA RADIOTERAPIA )N GENERE SI TRATTA DI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI G 2ISULTATO COSMETICO INSODDISFACENTE 3I OSSERVA IN CIRCA IL DEI CASI CONSIDERATO CHE DELLE PAZIENTI RITIENE ECCELLENTE IL RISULTATO COSMETICO OTTENUTO 2ADIOTERAPIA PALLIATIVA )L CANCRO DELLA MAMMELLA RECIDIVO O METASTA TICO Ò MOLTO SENSIBILE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI 0ICCOLE RECIDIVE LOCALI ISOLATE POST MASTECTOMIA SONO BEN CONTROLLATE CON ESCISSIONE CHIRURGICA E 24 DELLA PARETE TORACICA )N CASO DI RECIDIVE ESTESE LE PERCENTUALI DI INSUCCESSO VANNO DAL AL CON LA 24 MA Ò ANCHE INFREQUENTE IL CONTROLLO CON SOLA TERAPIA SISTEMICA ,A TERAPIA RADIANTE SI RIVELA DI UTILITË ANCHE NELLE SEGUENTI CONDIZIONI A DOLORE DA METASTASI OSSEE B SINDROMI COMPRESSIVE A SEDE VARIA C METASTASI CEREBRALI D CASTRAZIONE ATTINICA # 4ERAPIA SISTEMICA 4ERAPIA ADIUVANTE 3EBBENE NEL CORSO DI VARI DECENNI SIANO STATI CONDOTTI NUMEROSI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI DI TERAPIA SISTEMICA ADIUVANTE LA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI QUESTA FORMA DI TRATTAMENTO Ò STATA RESA
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POSSIBILE DA UNO SFORZO COLLABORATIVO DELL%ARLY "REAST #ANCER 4RIALISTS #OLLABORATIVE 'ROUP %"#4#' CHE lN DAL E AD INTERVALLI DI ANNI HA ESEGUITO UNA METAANALISI CD %"#4#' META ANALYSIS O /XFORD /VERVIEW DI TUTTI GLI STUDI RANDOMIZZATI DISPONIBILI MOLTI DEI QUALI INDI VIDUALMENTE NON AVEVANO UNA POTENZA STATISTICA SUFlCIENTE PER EVIDENZIARE MODESTE DIFFERENZE TRA IL GRUPPO DI CONTROLLO ED IL GRUPPO SPERIMENTALE ,E CONCLUSIONI DELLULTIMA META ANALISI SONO DI SEGUITO RIPORTATE A %FFICACIA DELLA TERAPIA ADIUVANTE 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHE MIOTERAPIA POSSONO ESSERE TRATTE LE SEGUENTI CONCLUSIONI GENERALI A LA POLICHEMIOTERAPIA Ò SUPERIORE ALLA MONOCHEMIOTERAPIA B LA POLICHEMIOTERAPIA CONFERISCE UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA IN TUTTI I GRUPPI DI ETË ANCHE SE LENTITË DEL BENElCIO SEMBRA ESSERE MINORE NELLE PAZIENTI PIá ANZIANE #OMPLESSIVAMENTE ESSA RIDUCE IL RISCHIO ANNUALE DI RICADUTE DEL A SECONDA DEL REGIME CHEMIOTERAPICO USATO E QUELLO DI MORTE PER CANCRO DELLA MAM MELLA DEL C LA CHEMIOTERAPIA Ò EFlCACE SIA NELLE PAZIENTI . CHE . D UNA CHEMIOTERAPIA DI LUNGA DURATA O PIá MESI NON Ò PIá EFlCACE DI UNA TERAPIA DI MINOR DURATA MESI E I REGIMI CONTENENTI UNANTRACICLINA SONO PIá EFlCACI DEI REGIMI TIPO #-& F UN ULTERIORE BENElCIO PUÛ ESSERE OTTENUTO ASSOCIANDO ALLA CHEMIOTERAPIA IL TAMOXIFENE NELLE PAZIENTI %2 2ELATIVAMENTE ALLUSO DEL TAMOXIFENE ADIUVANTE MGDIE LE CONCLUSIONI SONO A IL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA SI OTTIENE INDIPENDENTEMENTE DALLETË DALLO STATO MENOPAUSALE E DALLO STATO LINFONODALE B LO STATO RECETTORIALE DEL TUMORE PRIMITIVO Ò IL FATTORE PREDITTIVO PIá IMPORTANTE DELLENTITË DEL BENElCIO C LA SOMMINISTRA ZIONE PROLUNGATA NEL TEMPO CIOÒ PER ANNI DË RISULTATI MIGLIORI DI QUELLA BREVE ANNI MENTRE NON SI OTTENGONO ULTERIORI BENElCI PROLUNGANDO IL TRATTAMENTO PER OLTRE ANNI B 1UANTIlCAZIONE DELLEFlCACIA DELLA TERAPIA ADIUVANTE 5N OBIETTIVO SPECIlCO DELLA /XFORD /VERVIEW Ò QUELLO DI FORNIRE UNA STIMA QUANTITA TIVA DELLENTITË DEL BENElCIO CHE CI SI PUÛ ATTENDERE DA UNA DETERMINATA TERAPIA PRESENTATA IN MANIERA COMPRENSIBILE PER LA PAZIENTE IN MODO DA AIUTARLA NEL PROCESSO DECISIONALE )L PARAMETRO PIá IMPORTANTE E PIá SEMPLICE Ò LA DETERMINAZIONE DEL BENElCIO ASSOLUTO 1UESTO Ò IN RAPPORTO ALLENTITË DEL RISCHIO INIZIALE DI RICADUTA O DI MORTE DELLA MALATTIA IN ASSENZA DI TERAPIA ADIUVANTE ED ALLA RIDUZIONE DEL RISCHIO ATTESO IN CASO DI EFFETTUAZIONE DEL TRATTAMENTO )L BENElCIO ASSOLUTO RAPPRESENTA IL NUMERO DI RICADUTE O MORTI EVITATE AD UN DETERMINATO TEMPO PER PAZIENTI TRATTATE )L BENElCIO PRO PORZIONALE INDICA LA RIDUZIONE ANNUALE MEDIA PERCENTUALE NEGLI ODDS DI RECIDIVA O DI MORTE 5N ESEMPIO IPOTETICO Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA 3E LA TERAPIA ADIUVANTE COMPORTA UNA RIDUZIONE PROPORZIONALE DELLA MORTALITË DEL PER OGNI PAZIENTI TRATTATE SARANNO VIVE A ANNI CIRCA ULTERIORI PAZIENTI SE IL RISCHIO INIZIALE ERA DEL MENTRE QUESTO NUMERO SARË SOLO DI SE IL RISCHIO INIZIALE ERA DEL PUR AVENDO EFFETTUATO LO STESSO TRATTAMENTO ,A MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI A PROGNOSI FAVOREVOLE INFATTI NON TRARRË BENElCIO DALLA TERAPIA PERCHÏ Ò STATA GIË GUARITA DALLA TERAPIA CHIRURGICA 0ER OTTENERE UN BENElCIO
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ASSOLUTO MAGGIORE IN QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI BISOGNEREBBE USARE UN TRATTAMENTO CON UNA PIá ELEVATA RIDUZIONE PROPORZIONALE DELLA MORTALITË PER ES NON OTTENIBILE CON GLI ATTUALI REGIMI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE 3E POI SI CONSIDERA CHE NELLE DONNE PIá ANZIANE LA RIDUZIONE PROPORZIONALE DELLA MORTALITË DOVUTA ALLA CHEMIOTERAPIA Ò DEL SI COMPRENDE COME IN QUESTE PAZIENTI IL BENElCIO ASSOLUTO DELLA TERAPIA SIA ANCORA MINORE µ UTILE RICORDARE CHE QUESTE STIME DANNO INFORMA ZIONI SUI RISULTATI ATTESI NELLA POPOLAZIONE DI PAZIENTI IN GENERALE NON SUL BENElCIO CHE LA SINGOLA PAZIENTE PUÛ TRARRE DAL TRATTAMENTO C $IRETTIVE TERAPEUTICHE $IRETTIVE INTESE A FACILITARE LA SELEZIONE DELLE PAZIENTI CHE POSSONO TRARRE BENElCIO DA UNA TERAPIA ADIUVANTE SONO STATE DA TEMPO SVILUPPATE ED AGGIORNATE AD INTERVALLI REGOLARI .EL MARZO IN OCCASIONE DELLA #ONFERENZA )NTERNAZIONALE CHE SI TIENE A 3AN 'ALLO OGNI DUE ANNI SONO STATE MODIlCATE LE PRECEDENTI CATEGORIE DI RISCHIO 4ABELLA ED ELENCATE LE DIRETTIVE TERAPEUTICHE 4ABELLA CHE NON DEVONO ESSERE INTERPRETATE COME DElNIZIONE DEL TRATTAMENTO NECESSARIO PER TUTTE LE PAZIENTI POICHÏ LOBIETTIVO DELLA TERAPIA DEVE SEMPRE ESSERE QUELLO DI INDIVIDUALIZZARE LA SCELTA TERAPEUTICA CONSIDERANDO IL RAPPORTO RISCHIOBENElCIO E LE PREFERENZE DELLA PAZIENTE CHE DEVE ESSERE COINVOLTA NEL PROCESSO DECISIONALE PER LESTENSIONE DA ESSA DESIDERATA E DEVE RICEVERE TUTTE LE INFORMAZIONI SPECIlCHE NECESSARIE PER ASSISTERLA NELLA DECISIONE lNALE #IÛ Ò SO PRATTUTTO VALIDO ALLORCHÏ SI TRATTA DI AGGIUNGERE LA CHEMIOTERAPIA AD UN TRATTAMENTO ORMONALE CHE DA SOLO PUÛ GIË OFFRIRE LA MAGGIOR PARTE DEL MIGLIORAMENTO IN SOPRAVVIVENZA ATTUALMENTE POSSIBILE SICCHÏ LULTE RIORE E PICCOLO POTENZIALE GUADAGNO VA CONSIDERATO TENENDO PRESENTE LA MORBILITË DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPIACO ,ESPRESSIONE DI %2 E 0G2 NELLE CELLULE DEL TUMORE PRIMITIVO COSTITUISCE LUNICO FATTORE PREDITTIVO DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO E DEVE SEMPRE ESSERE MISURATA CON METODO IMMUNOISTOCHIMICO E RIPORTATA IN MANIERA STANDARDIZZATA CIOÒ PER CENTUALE DELLE CELLULE COLORATE !NCHE UNA PERCENTUALE MOLTO BASSA PER ES NON ESCLUDE LA POSSIBILITË DI UNA CERTA RESPONSIVITË ALLE TERAPIE 4ABELLA $ElNIZIONE DELLE CATEGORIE DI RISCHIO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO CON LINFONODI NEGATIVI 2ISCHIO
-ALATTIA ENDOCRINO RESPONSIVA
-ALATTIA ENDOCRINO NON RESPONSIVA
-INIMO
%2 EO 0G2 ESPRESSI E PRESENZA DI TUTTE LE SEGUENTI CARATTERISTICHE P4 d CM 'RADO %TË ANNI
.ON APPLICABILE
-EDIO
%2 EO 0G2 ESPRESSI E ALMENO UNA DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE P4 CM 'RADO %TË ANNI
%2 E 0G2 ASSENTI
!DATTATA DA 'OLDHIRSH ! ET AL * #LIN /NCOL
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4ABELLA 4ERAPIA ADIUVANTE SISTEMICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO OPERABILE 4RATTAMENTO IN RAPPORTO ALLA RISPOSTA ALLA TERAPIA ENDOCRINA -ALATTIA ENDOCRINO RESPONSIVA 'RUPPO DI RISCHIO
0REMENOPAUSA
,INFONODI 4AMOXIFENE O NESSUNA TERAPIA NEGATIVI RISCHIO MINIMO ,INFONODI NEGATIVI RISCHIO MEDIO
-ALATTIA ENDOCRINO NON RESPONSIVA
0OSTMENOPAUSA 0REMENOPAUSA 0OSTMENOPAUSA
4AMOXIFENE O NESSUNA TERAPIA
.ON APPLICABILE
.ON APPLICABILE
#HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA 4AMOXIFENE ANALOGO ,(2( 4AMOXIFENE O ABLAZIONE OVARICA ;CHEMIOTERAPIA= #HEMIOTERAPIA o TAMOXIFENE #HEMIOTERAPIA o TAMOXIFENE ;ANALOGO ,(2( O ABLAZIONE OVARICA = 4AMOXIFENE !NALOGO ,(2( O ABLAZIONE OVARICA
,INFONODI #HEMIOTERAPIA o TAMOXIFENE #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA POSITIVI ;ANALOGO ,(2( O ABLAZIONE OVARICA = o TAMOXIFENE 4AMOXIFENE 4AMOXIFENE ANALOGO ,(2( O ABLAZIONE OVARICA ;CHEMIOTERAPIA= 4AMOXIFENE E ANASTROZOLO SONO OPZIONI APPROPRIATE PER LA TERAPIA ENDOCRINA INIZIALE IN POSTMENOPAUSA ,A SCELTA DEL FARMACO DEVE CONSIDERARE IL PROlLO DI TOSSICITË E I FATTORI INDIVIDUALI DELLA PAZIENTE ,E DONNE IN POSTMENOPAUSA LIBERE DA MALATTIA DOPO ANNI DI TAMOXIFENE DOVREBBERO CONSIDERARE LA PROSECUZIONE DEL TRATTAMENTO CON LETROZOLO lNO AD ULTERIORI ANNI !LCUNI SUGGERISCONO DI AGGIUNGERE AL TAMOXIFENE LABLAZIONE OVARICA NELLE DONNE ANNI )N PARENTESI QUADRE SONO RIPORTATI QUESITI PER I QUALI SI ATTENDE UNA RISPOSTA DA STUDI IN CORSO !DATTATA DA 'OLDHIRSCH ! ET AL * #LIN /NCOL
ENDOCRINE $I FATTO NON Ò NOTA UNA SOGLIA PER DISCRIMINARE LE PAZIENTI CON TUMORI ENDOCRINO RESPONSIVI DA QUELLE CON TUMORI ENDOCRINO NON RESPONSIVI ANCHE SE IN GENERE SI FA RIFERIMENTO AD UN VALORE SCELTO EMPIRICAMENTE DEL DI CELLULE POSITIVE 0ER CONTRO LASSENZA DI ENTRAMBI I RECETTORI DEVE ESSERE CONSIDERATA COME CONDIZIONE DI NON RESPONSIVITË ALLA TERAPIA ENDOCRINA .ONOSTANTE ESISTA UNA CERTA EVIDENZA CHE LIPERESPRESSIONE DI (%2 POSSA INDICARE BASSA PROBABILITË DI RISPOSTA AL TAMOXIFENE ED AL #-& QUESTA INFORMAZIONE ANCORA NON Ò STATA ACCETTATA UFlCIALMENTE PER LA DECISIONE TERAPEUTICA )L PIá IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO RESTA LO STATO LINFONODALE ,E PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI NEGATIVI SONO SUDDIVISE IN DUE GRUPPI PROGNOSTICI .EL CASO DI RISCHIO MEDIO LA SCELTA TERAPEUTICA SEGUE UN ALGORITMO SIMILE A QUELLO DELLE PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI ,A DECISIONE SULLA OPPORTUNITË DI RICORRERE AD UN TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIOTERAPIA SEGUITA DA ENDOCRINOTERAPIA PUÛ CONSIDERARE LIVELLO DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI ORMONALI IPERESPRESSIONE DI (%2 ALTO GRADO DEL TUMORE ELEVATO INDICE DI PROLIFERAZIONE
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.ELLE PAZIENTI A RISCHIO MINIMO LA DECISIONE DI RICORRERE O MENO ALLA SOMMINISTRAZIONE DI TAMOXIFENE DOVRË CONSIDERARE ANCHE LA POTENZIALE RIDUZIONE DI INCIDENZA DI UN NUOVO TUMORE µ ANCHE DA CONSIDERARE CHE ALCUNI RITENGONO CHE LINVASIONE LINFATICA EO VASCOLARE SIA UN FAT TORE INDICANTE UN RISCHIO MAGGIORE DI MINIMO $ALTRA PARTE UN TIPO ISTOLOGICO TUBULARE O MUCINOSO PURO Ò ASSOCIATO AD UN BASSO RISCHIO DI RICADUTA D 3CELTA DEL REGIME CHEMIOTERAPICO #-& E REGIMI CONTENENTI ANTRACICLINE 3EBBENE NON SIA STATO IDENTIlCATO UN REGIME CHEMIOTERAPICO hSTANDARDv ESISTONO NUME ROSE ASSOCIAZIONI POTENZIALMENTE UTILI 'ENERALMENTE QUATTRO CICLI DI !# SONO CONSIDERATI EQUIVALENTI A SEI CICLI DI #-& CLASSICO 6ARI REGIMI CONTENENTI ANTRACICLINE SONO CONSIDERATI SUPERIORI A REGIMI DI TIPO #-& ,A /XFORD /VERVIEW RIPORTA UN INCREMENTO DEL BENElCIO ASSOLUTO IN SOPRAVVIVENZA DEL IN CONFRONTO AI REGIMI #-& SIMILI 0ERTANTO ASSOCIAZIONI CHEMIOTERAPICHE FRE QUENTEMENTE USATE OGNUNA PER CICLI SONO &!# &%# #!& 2UOLO DEI TAXANI 3ONO DISPONIBILI DATI RELATIVI A STUDI UTILIZZANTI TAXANI NEL TRATTAMENTO ADIUVANTE DI PAZIENTI OPERATE PER CARCINOMA DELLA MAMMELLA CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI ,O STUDIO #!,'" HA MESSO A CONFRONTO CICLI DI !# CON CICLI DI !# SEGUITI DA CICLI DI PACLITAXEL ,O STESSO DISEGNO HA CARATTERIZZATO LO STUDIO .3!"0 " NEL QUALE SONO STATE USATE DOSI MAGGIORI DI PACLITAXEL ED IL TAMOXIFENE NELLE PAZIENTI %2 Ò STATO SOMMINISTRATO CONTEMPORANEAMENTE ALLA CHEMIOTERAPIA 5N TERZO STUDIO DELL-$ !NDERSON #ANCER #ENTER DI DIMENSIONI PIá PICCOLE RISPETTO AI PRECEDENTI HA CONFRONTATO CICLI DI &!# CON CICLI DI PACLITAXEL SEGUITI DA CICLI DI &!# OTTENENDO PERCENTUALI SIMILI DI $&3 E /3 .EGLI ALTRI DUE STUDI UN MIGLIORAMENTO SI GNIlCATIVO DELLA $&3 Ò STATO OSSERVATO IN ENTRAMBI DELLA /3 SOLO NELLO STUDIO #!,'" )N QUESTULTIMO STUDIO IL BENElCIO Ò STATO OSSERVATO QUASI ESCLUSIVAMENTE NELLE PAZIENTI %2 ,E MAGGIORI CRITICHE AI DUE STUDI CON MAGGIORE NUMEROSITË DI PAZIENTI SONO A IL NUMERO DI CICLI DIVERSI NEI DUE BRACCI MESSI A CONFRONTO B LA SCELTA DI CICLI DI !# COME BRACCIO DI CONTROLLO C LUSO SIMUL TANEO DEL TAMOXIFENE NELLO STUDIO .3!"0 CHE POTREBBE SPIEGARE IL MANCATO OTTENIMENTO DI UN MIGLIORAMENTO DELLA /3 ,O STUDIO "#)2' INVECE HA RANDOMIZZATO LE PAZIENTI A RICEVERE CICLI DI &!# OPPURE CICLI DI 4!# ESSENDO LUNICA VARIABILE COSTITUITA DALLA SOSTITUZIONE DEL mUOROURACILE COL DO CETAXEL ,ANALISI RECENTE DEI DATI EVIDENZIA UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO IN $&3 ED /3 IN FAVORE DEL REGIME 4!# )L BENElCIO Ò STATO OSSERVATO SIA NELLE PAZIENTI %2 CHE %2 LIMITATAMENTE A QUELLE CON LINFONODI POSITIVI ED AL COSTO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË SOPRATTUTTO MIELODEPRESSIONE #ONSIDERATI COMPLESSIVAMENTE I RISULTATI DI QUESTI STUDI INDUCONO A RITENERE CHE I TAXANI POSSONO ESSERE ROUTINARIAMENTE USATI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO CON LINFONODI POSITIVI E CIÛ Ò SUPPORTATO ANCHE DAL FATTO CHE I DISEGNI DI ALCUNI NUOVI STUDI DI
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CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE PREVEDONO COME BRACCIO DI CONTROLLO ASSOCIAZIONI CONTENENTI TAXANI )NTENSITË DI DOSE ,A SOMMINISTRAZIONE DI DOSI ELEVATE PER CICLO DI TERAPIA Ò STATA VALUTATA IN VARI STUDI EVIDENZIANDO IN ALCUNI PER ES &%# VS &%# UN MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI 4UTTAVIA LINCREMENTO DELLA DOSE DI DOXORUBICINA NELLO STUDIO #!,'" E DELLA CICLOFOSFAMIDE NEGLI STUDI .3!"0 " E " OLTRE LE DOSI STANDARD DEL REGIME !# $/8 MGM E #48 MGM OGNI GG PER CICLI NON HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO CORRELATO ALLINTENSIlCAZIONE DELLA DOSE #IÛ SUGGERISCE CHE VEROSIMILMENTE ESISTE UNA DOSE SOGLIA PER OGNI AGENTE AL DI SOTTO DELLA QUALE I RISULTATI SONO INFERIORI MA AL DI SOPRA DELLA QUALE NON SONO SUPERIORI $ENSITË DELLA DOSE !NCHE LA RIDUZIONE DELLINTERVALLO TRA I CICLI DI TERAPIA IN GENERE SOMMINISTRATI IN MANIERA SEQUENZIALE Ò STATA VALUTATA IN ACCORDO CON LIPOTESI DI .ORTON E 3IMON 'IË IN PRECEDENZA "ONADONNA ET AL AVEVANO DIMOSTRATO CHE LA TERAPIA SEQUENZIALE ! o #-& DOXORUBICINA SEGUITA DA #-& ERA SU PERIORE ALLA STESSA TERAPIA SOMMINISTRATA IN MODO ALTERNANTE ,O STUDIO #!,'" HA RANDOMIZZATO PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA CON LINFONODI POSITIVI A RICEVERE UNO DEI SEGUENTI REGIMI QUATTRO CICLI DI DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDE E PACLI TAXEL COME AGENTI SINGOLI SEQUENZIALI OGNI SETTIMANE O OGNI SETTIMANE OPPURE CICLI DI !# SEGUITI DA CICLI DI PACLITAXEL SOMMINISTRATI OGNI O OGNI SETTIMANE )L REGIME DOSE DENSE Ò STATO SOMMINISTRATO CON ' #3& ) RISULTATI HANNO EVIDENZIATO UN MIGLIORAMENTO DI $&3 E /3 CON LA SOMMINISTRAZIONE OGNI SETTIMANE IN CONFRONTO A QUELLA CONVENZIONALE OGNI SETTIMANE MA RISULTATI SIMILI COL TRATTAMENTO COMBINATO VS SEQUENZIALE 4ERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO ,IDEA CHE USANDO TERAPIE MIELOABLATIVE SI POTESSE APPLICARE IN MANIERA OTTIMALE IL CONCETTO DI INTENSITË DI DOSE MIGLIORANDO LE CAPACITË CURATIVE DELLA CHEMIOTERAPIA Ò STATA PERSEGUITA IN NUMEROSI STUDI DA FASE )) E DI FASE ))) CON GRANDI DIFlCOLTË CONSIDERATO LIMPEGNO RICHIESTO DA TALE TIPO DI TERAPIA !TTUALMENTE SONO DISPONIBILI I RISULTATI DI STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE AD ALTE DOSI IN PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA AD ALTO RISCHIO DI RICADUTA .ESSUNO DI QUESTI HA EVIDENZIATO UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA 0ER CONTRO LA TOSSICITË CORRELATA AL TRATTAMENTO Ò RISULTATA SEMPRE NOTEVOLE CON PERCENTUALI DI MORTALITË COMPRESE TRA E lNO ALL NEI CENTRI PIá PICCOLI E CON MINORE ESPERIENZA )NOLTRE LEUCEMIE ACUTE E SINDROMI MIELODISPLASTICHE SONO STATE RIPORTATE NEL DEI CASI )L NUMERO COMPLESSIVO DELLE PAZIENTI ARRUOLATE IN QUESTI STUDI Ò SUFlCIENTE PER EFFETTUARE UNA META ANALISI 3E QUESTA DIMOSTRASSE CHE NON ESISTE UN BENElCIO TERAPEUTICO SIGNIlCATIVO LA CONSEGUENZA OVVIA SAREBBE QUELLA DI IMPEGNARE LE RISORSE IN ALTRE AREE DI RICERCA -A ANCHE SE DIMOSTRASSE CHE QUALCHE BENElCIO ESISTE BISOGNEREBBE CHIEDERSI SE Ò APPROPRIATO
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PROSEGUIRE LE RICERCHE IN QUESTO SETTORE PER IDENTIlCARE SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CHE HANNO LA MAGGIORE PROBABILITË DI BENElCIARE DAL TRATTAMENTO )NFATTI LA /XFORD /VERVIEW SUGLI STUDI DI CHEMIO TERAPIA ADIUVANTE DI PRIMA GENERAZIONE HA EVIDENZIATO CHE LA RIDUZIONE DEL RISCHIO RELATIVO DI RICADUTA E DI MORTE Ò DEL E DEL RISPETTIVAMENTE MAGGIORE PER I REGIMI CONTENENTI ANTRACICLINE RISPETTO A #-& E COMBINAZIONI #-& SIMILI #ON LINTRODUZIONE DEI TAXANI NELLA TERAPIA ADIUVANTE LA RIDUZIONE NEGLI ODDS DI RICADUTA Ò DEL E NEGLI ODDS DI MORTE DEL 3I PUÛ IPOTIZZARE CHE LUSO COMBINATO DI ANTRACICLINE E TAXANI IN ADIUVANTE POTREBBE TRADURSI IN UNA DIMINUZIONE RELATIVA DEGLI ODDS DI RICADUTA DEL IN CONFRONTO A NESSUNA TERAPIA ADIUVANTE ! CIÛ BISOGNA AGGIUNGERE LULTERIORE BENElCIO CORRELATO ALLUSO DELLA TERAPIA ENDOCRINA NELLE PAZIENTI %2 E DELLE TERAPIE CHE USANO SCHEDULE DOSE DENSE ,A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO DOVREBBE DIMOSTRARE DI ESSERE SUPERIORE A QUESTI REGIMI DI NUOVA GENERA ZIONE E INOLTRE DI FORNIRE UN BENElCIO CHE SUPERA LA PROBABILITË DI TOSSICITË GRAVE O LETALE #IÛ NON SEMBRA PROBABILE IN UNERA IN CUI TRA LALTRO IL BERSAGLIO Ò CAMBIATO GRAZIE ALLA DISPONIBILITË DI NUOVI FARMACI ATTIVI 0ERTANTO ALLO STATO ATTUALE DEVE RITENERSI CHE LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI NON HA UN RUOLO NEL TRATTAMENTO STANDARD DELLE PAZIENTI OPERATE PER CARCINOMA DELLA MAMMELLA AD ALTO RISCHIO E 3CELTA DELLA TERAPIA ENDOCRINA 4AMOXIFENE ,A /XFORD /VERVIEW DEL CONFERMA IL MIGLIORA MENTO DELLA $&3 E /3 DELLE PAZIENTI %2 TRATTATE CON TAMOXIFENE PER ANNI CHE Ò CONSIDERATA LA TERAPIA STANDARD DI RIFERIMENTO ,A RIDUZIONE DEGLI ODDS DI RICADUTA NEI PRIMI ANNI DI TERAPIA Ò DEL NEGLI STUDI CON TAMOXIFENE VS CONTROLLO SENZA CHEMIOTERAPIA QUELLA DEL RISCHIO DI MORTE Ò DEL 1UESTO SIGNIlCA CHE DURANTE IL TRATTAMENTO SONO EVITATE UNA SU OGNI DUE RECIDIVE ED UNA SU OGNI TRE MORTI ,EFFETTO DEL TAMOXIFENE CONTINUA ANCHE DOPO LA SOSPENSIONE NEGLI ANNI DA A CARRYOVER EFFECT FORSE ATTRAVERSO UNA WITHRAWAL RESPONSE IN PAZIENTI CON MICRO METASTASI ANDATE INCONTRO A RESISTENZA CON EFFETTO STIMOLATORIO DA PARTE DELLANTIESTROGENO #OMPLESSIVAMENTE SI POSSONO FARE LE SEGUENTI CONSIDERAZIONI A LEFFETTO TERAPEUTICO DEL TAMOXIFENE Ò CONFERMATO DI ENTITË SIMILE SIA IN PRE CHE IN POST MENOPAUSA .ELLE DONNE ANNI LEFlCACIA DEL TAMOXIFENE Ò ALMENO UGUALE A QUELLA DELLA CHEMIOTERAPIA B IL BENElCIO RELATIVO OTTENIBILE CON TAMOXIFENE ADIUVANTE Ò SIMILE NELLE PAZIENTI . E . ANCHE SE IL BENElCIO ASSOLUTO 4ABELLA Ò MINORE IN QUELLE . ESSENDO BASSA LA PERCENTUALE GLOBALE DI RICADUTE C LEFFETTO TERAPEUTICO DEL TAMOXIFENE Ò CORRELATO ALLESPRESSIONE DI %2 EO 0G2 E DIVENTA DI SCARSO RILIEVO NELLE PAZIENTI CON RECETTORI BASSI O ASSENTI D LA DURATA OTTIMALE DEL TRATTAMENTO CON TAMOXIFENE Ò DI ANNI E NON SI OTTIENE UN ULTERIORE VANTAGGIO CON SOMMINISTRAZIONI PIá PROLUNGA
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4ABELLA "ENElCIO ASSOLUTO ANNI DEL TAMOXIFENE ADIUVANTE IN PAZIENTI CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI POSITIVI O SCONOSCIUTI IN RAPPORTO ALLO STATO LINFONODALE /XFORD /VERVIEW ,INFONODI
2ICADUTE
-ORTALITË TUTTE LE CAUSE
0OSITIVI
.EGATIVI
TE E BENElCI ANCILLARI CORRELATI ALLA TERAPIA CON TAMOXIFENE SONO AUMENTO DELLA DENSITË OSSEA NELLE DONNE IN POST MENOPAUSA CON DIMINUZIONE DELLINCIDENZA DI FRATTURE RIDUZIONE DELLINCIDENZA DI CARCINOMI A CARICO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE POSSIBILE RIDUZIONE DELLA MORTALITË DA CAUSE CARDIOVASCOLARI ATTRAVERSO UNA RIDUZIONE DEL COLESTEROLO ,$, E DEL COLESTEROLO TOTALE ANCHE SE NON CONFERMATO DALLE META ANALISI E !BLAZIONE OVARICA 5NABLAZIONE OVARICA PERMANENTE PUÛ ESSERE OTTENUTA MEDIANTE OVARIECTOMIA BILATERALE IN GENERE CON APPROCCIO LAPAROSCOPICO O CON RADIOTERAPIA NEL QUAL CASO LINIZIO Ò PIá LENTO E LEFlCACIA TALORA Ò PARZIALE ,A SOPPRESSIONE OVARICA TEMPORANEA Ò OTTENUTA CON LA SOMMINISTRAZIONE A LUNGO TERMINE DI ANALOGHI DELL,(2( ,ABLAZIONE O LA SOPPRESSIONE OVARICA POSSONO ESSE RE UN EFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE IL CUI BENElCIO PUÛ ESSERE IN PARTE CORRELATO PROPRIO A QUESTA AZIONE ,A META ANALISI CHE HA INCLUSO ULTERIORI STUDI RISPETTO A QUELLA PRECEDENTE HA CONFERMATO CHE LABLAZIONE O LA SOPPRESSIONE OVARICA COME UNICO TRATTAMENTO IN DONNE CON ANNI DI ETË DETERMINA UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DI $&3 E /3 ,A RIDUZIONE NEGLI ODDS ANNUALI DI RICADUTA E DI MORTE Ò STATA RISPETTIVAMENTE DEL E NELLE DONNE DI ETË ANNI E DEL E NELLE DONNE DI ETË COMPRESA TRA E ANNI ,EFFETTO Ò STATO MAGGIORE NELLE DONNE %2 )L BENElCIO NON Ò RISULTATO EVIDENTE NELLE DONNE TRAT TATE CON ABLAZIONE O SOPPRESSIONE OVARICA IN ASSOCIAZIONE A CHE MIOTERAPIA IN CONFRONTO A QUELLE TRATTATE CON SOLA CHEMIOTERAPIA VEROSIMILMENTE A CAUSA DELLA MENOPAUSA INDOTTA DA QUESTULTIMA .ON Ò STATO EVIDENZIATO ALCUN BENElCIO CON LABLAZIONE OVARICA IN DONNE t ANNI ,EFlCACIA DELLABLAZIONE O DELLA SOPPRESSIONE OVARICA Ò RISULTATA COMPARABILE A QUELLA DELLA CHEMIOTERAPIA IN GENERE CON REGIMI TIPO #-& O DEL TAMOXIFENE )N ALCUNI STUDI CHE HANNO CONFRONTATO LASSOCIAZIONE DI UN ANALOGO ,(2( E TAMOXIFENE CON LA CHEMIO TERAPIA Ò STATO OSSERVATO UN TREND IN FAVORE DELLA ENDOCRINOTERAPIA 0ERTANTO CÒ IL SUGGERIMENTO CHE LAGGIUNTA DEL TAMOXIFENE ALLA SOPPRESSIONE O ABLAZIONE OVARICA POSSA FORNIRE MIGLIORI RISULTATI .ON Ò ANCORA NOTA LA DURATA OTTIMALE DELLA SOPPRESSIONE OVARICA ,E LINEE GUIDA DEL DELL%UROPEAN 3OCIETY OF -ASTOLOGY RACCOMANDANO UN TRATTAMENTO CON UN ANALOGO DELL,(2( PER ANNI CON O SENZA TAMOXIFENE PER ANNI
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)NIBITORI DELLAROMATASI 6ARI STUDI DI ENDOCRINOTERAPIA ADIUVAN TE IN DONNE IN POSTMENOPAUSA CON CARCINOMA MAMMARIO %2 CONFRONTANO INIBITORI DELLAROMATASI DI TERZA GENERAZIONE COL TA MOXIFENE SEGUENDO STRATEGIE DIVERSE 4ABELLA 3ONO NOTI I RISULTATI DI TRE DI QUESTI STUDI )L PRIMO A RIPORTARLI NEL Ò STATO LO STUDIO !4!# $OPO IL COMPLETAMENTO DEL TRATTAMENTO LOCALE CON DELLE PAZIENTI O SENZA CHEMIOTERAPIA PAZIENTI IN POSTMENOPAUSA %2 . SONO STATE RANDOMIZZATE PER RICEVERE TAMOXIFENE MGDIE O ANASTROZOLO MGDIE O LAS SOCIAZIONE DEI DUE PER ANNI ) RISULTATI HANNO EVIDENZIATO CHE A ANASTROZOLO Ò SUPERIORE IN $&3 A TAMOXIFENE O ALLA COMBINAZIONE LA SUPERIORITË DELLANASTROZOLO Ò EVIDENTE SOLO NELLE PAZIENTI %2 NON IN QUELLE %2 B LA COMBINAZIONE NON Ò SIGNIlCATIVAMENTE DI VERSA DAL SOLO TAMOXIFENE C LINCIDENZA DI CARCINOMA MAMMARIO CONTROLATERALE Ò SIGNIlCATIVAMENTE MINORE CON ANASTROZOLO RISPETTO AL TAMOXIFENE D ANASTROZOLO HA PRODOTTO MINORI EFFETTI COLLATERALI IN TERMINI DI VAMPATE DI CALORE SANGUINAMENTO VAGINALE EVENTI CEREBROVASCOLARI EVENTI TROMBOEMBOLICI CANCRO DELLENDOMETRIO E TAMOXIFENE HA PRODOTTO MINORI EFFETTI COLLATERALI IN TERMINI DI SINDROMI MUSCOLOSCHELETRICHE E FRATTURE .ELLO STUDIO .#) # -! PAZIENTI IN POSTMENOPAUSA LIBERE DA MALATTIA DOPO ANNI DI TERAPIA ADIUVANTE CON TAMOXIFENE SONO STATE RANDOMIZZATE A RICEVERE LETROZOLO PER ANNI O PLACEBO $OPO UN FOLLOW UP MEDIANO DI ANNI LA $&3 Ò RISULTATA SIGNIlCATI VAMENTE SUPERIORE NEL GRUPPO TRATTATO CON LETROZOLO INDUCENDO AD OFFRIRE QUESTO TRATTAMENTO ANCHE ALLE PAZIENTI INIZIALMENTE 4ABELLA 3TUDI DI ENDOCRINOTERAPIA ADIUVANTE IN PAZIENTI IN POSTMENOPAUSA CON CARCINOMA MAM MARIO %2 3TUDIO
$ISEGNO
!4!#
4!- AA VS !NATROZOLO AA VS 4!- !NASTROZOLO AA
-!
,ETROZOLO AA 4!- AA 0LACEBO AA
)%3
4!- AA %XEMESTANE AA VS 4!- AA
.3!"0 "
%XEMESTANE AA 4!- AA 0LACEBO AA
")'
!2./
4!- AA ,ETROZOLO AA 4!- AA o ,ETROZOLO AA ,ETROZOLO AA o 4!- AA
4!- AA !NASTROZOLO AA VS 4!- AA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RANDOMIZZATE A RICEVERE IL PLACEBO 1UESTA DECISIONE CHE HA GE NERATO MOLTE CONTROVERSIE Ò STATA SUPPORTATA DALL.3!"0 CHE HA INTERROTTO LA RANDOMIZZAZIONE NELLO STUDIO " CHE CONFRONTAVA EXEMESTANE VS PLACEBO DOPO ANNI DI TAMOXIFENE 2ECENTEMENTE SONO STATI PUBBLICATI I RISULTATI DELLO STUDIO )%3 )NTERGROUP %XEMESTANE 3TUDY CHE HA RANDOMIZZATO PAZIENTI IN POSTMENOPAUSA PER VALUTARE SE DOPO ANNI DI TERAPIA ADIU VANTE CON TAMOXIFENE PROSEGUIRE IL TRATTAMENTO CON EXEMESTANE ERA PIá EFlCACE RISPETTO ALLA PROSECUZIONE DEL TAMOXIFENE PER IL RESTO DEI ANNI DI TERAPIA $OPO UN FOLLOW UP MEDIANO DI MESI LEXEMESTANE Ò RISULTATO SUPERIORE IN TERMINI DI $&3 RISPETTO AL TRATTAMENTO STANDARD CON TAMOXIFENE PER ANNI 3EBBENE LESATTO RUOLO DEGLI INIBITORI DELLAROMATASI NELLA TERAPIA ADIUVANTE POTRË ESSERE MEGLIO DElNITO DA UN PIá LUNGO FOLLOW UP DEI TRE STUDI SOPRA RIPORTATI E DAL COMPLETAMENTO DEGLI STUDI IN CORSO I DATI lNORA ACQUISITI HANNO GIË SOSTANZIALMENTE MODIl CATO LAPPROCCIO CONCETTUALE ALLENDOCRINOTERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA MAMMARIO ,!MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY RACCOMANDA DI CONTINUARE A CONSIDERARE IL TAMOXIFENE COME IL TRATTAMENTO ENDOCRINO ADIUVANTE STANDARD INIZIALE MA POSSONO ESISTERE VARIE CONDIZIONI IN CUI APPARE PIá APPROPRIATO LUSO DEGLI INIBITORI DELLAROMATASI !LCUNE DI QUESTE SONO CONTROINDICAZIO NI INIZIALI ALLUSO DEL TAMOXIFENE COMPARSA DI EFFETTI COLLATERALI SIGNIlCATIVI IN CORSO DI TERAPIA CON TAMOXIFENE COMPARSA DI UN CANCRO DELLA MAMMELLA IN CORSO DI TRATTAMENTO CON TAMOXIFENE O RALOXIFENE #OME GIË RICORDATO LASSENZA DI UN ULTERIORE BENElCIO CON LUSO DEL TAMOXIFENE OLTRE I ANNI Ò STATA CORRELATA ALLINSORGENZA DI RESISTENZA AL FARMACO 0ERTANTO PUÛ ANCHE ESSERE CONSIDERATO DI RIDURRE LA DURATA DELLA TERAPIA CON TAMOXIFENE CONTINUANDO CON UN INIBITORE DELLAROMATASI IN ACCORDO CON I RISULTATI DELLO STUDIO )%3 OPPURE IL TRATTAMENTO ENDOCRINO ADIUVANTE PUÛ CONTINUARE OLTRE I ANNI CON UN INIBITORE DELLAROMATASI COME EVIDENZIATO DALLO STUDIO -! )N REALTË OLTRE A NON CONOSCERE ANCORA QUALÒ LA SEQUENZA PIá APPROPRIATA DI FARMACI DA USARE NON SI CONOSCE NEPPURE QUALE DEBBA ESSERE LA DURATA OTTIMALE DELLA INDOCRINOTE RAPIA ADIUVANTE 0OTREBBE ANCHE ESSERE PIá LUNGA DI ANNI F #HEMIOENDOCRINOTERAPIA #OME GIË RICORDATO LA /XFORD /VERVIEW HA EVIDENZIATO CHE LE DONNE CHE RICEVONO TAMOXIFENE IN AGGIUNTA ALLA CHEMIOTERAPIA HANNO UN BENElCIO MAGGIORE DAL TRATTAMENTO COMBINATO RISPETTO ALLE DONNE TRATTATE CON SOLA CHEMIOTERAPIA 0ERTANTO OGNI DONNA CON CANCRO DELLA MAMMELLA CONTENENTE %2 0G2 O ENTRAMBI DOVREBBE ESSERE CONSIDERATA PER UNA TERAPIA ENDOCRINA ADIUVANTE INDIPENDENTE MENTE DALLETË E DALLO STATO MENOPAUSALE .ELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA LEVIDENZA CUMULATIVA SUGGERISCE CHE IL BENElCIO APPORTATO DALLAGGIUNTA DELLA CHEMIOTERAPIA AL TAMOXIFENE Ò MINORE NELLE DONNE PIá ANZIANE .ELLE DONNE IN PREMENOPAUSA VA CONSIDERATA ANCHE LALTRA FORMA DI ENDOCRINOTERAPIA COSTITUITA DALLA ABLAZIONE O SOPPRESSIONE OVARICA IN
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ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA ! PARTE ALCUNI STUDI INIZIALI IN CUI Ò STATA USATA LOVARIECTOMIA LA SOPPRESSIONE DELLA FUNZIONE OVARICA Ò STATA OTTENUTA CON ANALOGHI DELL,(2( IN GENERE GOSERELIN 0URTROPPO LINTERPRETAZIONE DI QUESTI STUDI Ò RESA DIFlCILE DALLA COMPARSA DI ME NOPAUSA INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA NEL DELLE DONNE IN PREME NOPAUSA PER CUI Ò ANCORA INCERTO SE LABLAZIONE O SOPPRESSIONE OVARICA AGGIUNGONO UN ULTERIORE BENElCIO ALLORCHÏ ASSOCIATE A CHEMIOTERAPIA E TAMOXIFENE )N ATTESA DI ULTERIORI INFORMAZIONI PROVENIENTI DAGLI STUDI IN CORSO SEMBRA APPROPRIATO DISCUTERE IL RUOLO CONTROVERSO DELLA SOP PRESSIONE OVARICA CON LE SINGOLE DONNE CHE PORTATRICI DI UN TUMORE %2 AD ALTO RISCHIO MANTENGONO O RIACQUISTANO LA FUNZIONE OVARICA DOPO CHEMIOTERAPIA )L POSSIBILE BENElCIO MARGINALE DEL TRATTAMENTO DEVE ESSERE VALUTATO IN RAPPORTO AGLI SVANTAGGI CORRELATI ALLINDUZIONE DELLA MENOPAUSA AD ALLA DEMINERALIZZAZIONE OSSEA CHE PUÛ INTERVENIRE % OPPORTUNO TENER PRESENTE CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO STATI VALU TATI PRESSOCCHÏ ESCLUSIVAMENTE IN DONNE IN POSTMENOPAUSA E PERTANTO IL LORO USO AL POSTO DEL TAMOXIFENE IN DONNE CON AMENORREA INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA NON DOVREBBE TROVARE INDICAZIONE SOPRATTUTTO PERCHÏ IN MOLTE DI QUESTE DONNE LA FUNZIONE OVARICA PUÛ ESSERE CONSERVATA O RIACQUISTATA COL TEMPO 5N ALTRO ASPETTO DA CONSIDERARE Ò IL TIMING DELLA CHEMIOTERAPIA E DELLA ENDOCRINOTERAPIA )N MOLTI STUDI LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA INIZIATA DA A SETTIMANE DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO E CONSIDERATI I PRESUPPOSTI CONCETTUALI SUI QUALI SI BASA SEMBRA APPROPRIATO INIZIAR LA NEL TEMPO PIá BREVE POSSIBILE COMPATIBILMENTE CON LE CONDIZIONI MEDICHE DELLA PAZIENTE MALATTIE CONCOMITANTI INFEZIONI DELLA FERITA OPERATORIA 3PESSO Ò INIZIATA ENTRO SETTIMANE DALLA CHIRURGIA .ON CI SONO INVECE GIUSTIlCAZIONI CONCETTUALI PER INIZIARE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DOPO MESI DALLINTERVENTO CHIRURGICO ,A TERAPIA CON TAMOXIFENE PUÛ ESSERE INIZIATA SUBITO DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO ANCHE SE IN MOLTI STUDI Ò STATA SOMMINISTRATA DOPO SETTIMANE DALLA CHIRURGIA MAMMARIA .EL CASO DI CHEMIOENDOCRINOTERAPIA I DUE TRATTAMENTI SONO STATI SOM MINISTRATI SIA CONTEMPORANEAMENTE CHE IN SEQUENZA ED ENTRAMBI LE MODALITË SONO RISULTATE DI BENElCIO NELLA /XFORD /VERVIEW 4UTTAVIA NELLO STUDIO 37/' )NTERGROUP TRIAL LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI #!& E TAMOXIFENE HA DATO RISULTATI INFERIORI RISPETTO AL #!& SEGUITO DA TAMOXIFENE !NCHE NELLO STUDIO .3!"0 " LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DELLA CHEMIOTERAPIA E DEL TAMOXIFE NE Ò STATA CHIAMATA IN CAUSA PER SPIEGARE IL MANCATO BENElCIO IN /3 OSSERVATO INVECE IN ALTRI STUDI CHE UTILIZZANO REGIMI CONTENENTI TAXANI IN ADIUVANTE 3EMBRA PERTANTO RAGIONEVOLE SOMMINISTRARE IL TAMOXIFENE DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA )N ASSENZA DI STUDI NON Ò NOTO SE CIÛ Ò VALIDO ANCHE PER ALTRE FORME DI TERAPIA ENDOCRINA MA SEMBRA PRUDENTE DARE COMUNQUE LA PREFERENZA ALLA SOMMINISTRAZIONE SEQUENZIALE G 4OSSICITË DELLA TERAPIA ADIUVANTE #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò IN GENERE BEN TOLLERATA DALLA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI ANCHE SE COMPORTA UNA
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QUALCHE MODIlCAZIONE DELLE ABITUDINI DI VITA -ISURE APPROPRIATE DI SUPPORTO CONSENTONO DI MIGLIORARE NOTEVOLMENTE LA NAUSEA E IL VOMITO E LA NEUTROPENIA FEBBRILE 4UTTAVIA LALOPECIA LASTENIA E LAUMENTO DEL PESO CORPOREO COSTITUISCONO EFFETTI COLLATERALI CHE CREANO UN CERTO DISCONFORTO $I MAGGIORE IMPORTANZA POSSONO ES SERE LE TOSSICITË POTENZIALI A LUNGO TERMINE RAPPRESENTATE DAL DANNO CARDIACO DALLINDUZIONE DELLA MENOPAUSA E DALLO SVILUPPO DI UN SECONDO TUMORE ,A CARDIOMIOPATIA DA ANTRACICLINE Ò UN EVENTO RARO d CONSIDERATO CHE LA DOSE CUMULATIVA DI DOXORUBICINA GENERALMENTE NON SUPERA I MGM ,INCIDENZA DELLAME NORREA INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA Ò DI CIRCA IL CON REGIMI TIPO #-& ANCHE SE VARIA IN RAPPORTO ALLETË DELLA PAZIENTE ED ALLA DOSE E IL TIPO DI AGENTE ALCHILANTE $ATI PRELIMINARI INDICANO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI AMENORREA CON LE ASSOCIAZIONI COMPRENDENTI TAXANI .ELLO STUDIO "#)2' IL RISCHIO DI AMENORREA Ò RISULTATO MAGGIORE COL REGIME 4!# RISPETTO AL &!# TRADIZIONALE 5NAMENOR REA PERMANENTE Ò POCO FREQUENTE IN DONNE DI ETË ANNI MENTRE Ò QUASI LA REGOLA IN DONNE DI ETË ANNI ,A CASTRAZIONE CHIMI CA TUTTAVIA PUÛ ESSERE UN EFFETTO hDESIDERABILEv IN DONNE AD ALTO RISCHIO POICHÏ PUÛ CONTRIBUIRE AD AUMENTARE IL BENElCIO ASSOLUTO DEL TRATTAMENTO ,E DONNE CON MENOPAUSA INDOTTA DA CHEMIOTERA PIA SONO A MAGGIOR RISCHIO DI ANDARE INCONTRO AD OSTEOPOROSI ED ALLE COMPLICANZE A QUESTA CORRELATE $ISFUNZIONI POSSONO AVERSI ANCHE NELLA SFERA COGNITIVA CON PERDITA DELLA MEMORIA A BREVE TERMINE %FFETTI A LUNGO TERMINE SONO COSTITUITI DA PEGGIORAMENTO DELLA MEMORIA COMPROMISSIONE DELLA CONCENTRAZIONE E DElCIT DEL LINGUAGGIO &ATTA ECCEZIONE PER I REGIMI INCORPORANTI ALTE DOSI DI MELFALAN LE LEUCEMIE ACUTE INDOTTE DALLA CHEMIOTERAPIA SONO RARE E NON CÒ EVIDENZA DI UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI TUMORI SOLIDI 4AMOXIFENE )L TAMOXIFENE Ò PROBABILMENTE UNO DEI FARMACI MEGLIO TOLLERATI PER IL TRATTAMENTO DI MALATTIE GRAVI %SSO TUTTAVIA PUÛ GENERARE UNA SERIE DI EFFETTI COLLATERALI QUALI SINTOMI MENO PAUSALI GASTROINTESTINALI OCULARI DEPRESSIVI E TROMBOEMBOLICI 0ROBABILMENTE LEFFETTO A LUNGO TERMINE PIá IMPORTANTE Ò LAUMEN TATA INCIDENZA DI TUMORI DELLENDOMETRIO )L FARMACO TUTTAVIA HA ANCHE POTENZIALI EFFETTI BENElCI SULLA MINERALIZZAZIONE OSSEA H .UOVE STRATEGIE NELLA TERAPIA ADIUVANTE ,IDENTIlCAZIONE DI FATTORI PROGNOSTICI E PREDITTIVI PIá ACCURATI DOVREBBE CONSENTIRE DI INDIVIDUARE TERAPIE DOTATE DI MAGGIORE SELETTIVITË DI QUELLE ATTUALMENTE DISPONIBILI !NCHE QUESTE TUTTAVIA POSSONO ESSERE MIGLIORATE !LCUNI STUDI IN CORSO VALUTANO IL RUOLO DEL TRASTUZUMAB IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA (%2 )L RISCHIO DI CARDIOTOSSICITË SOPRATTUTTO SE ASSOCIATO A FARMACI POTENZIALMENTE CARDIOTOSSICI INDUCE A RIVOLGERE UNATTENZIONE PARTICOLARE ALLA DETERMINAZIONE DI MARCATORI DI DANNO MIOCARDICO PER ES TROPONINA E DI DISFUNZIONE CARDIACA PER ES ".0 PER IDENTIlCARE PRECOCEMENTE LE PAZIENTI A RISCHIO DI SVILUPPARE UNALTERAZIONE DELLA FUNZIONE CARDIACA ,A CAPECITABINA Ò IN CORSO DI STUDIO SIA COME AGENTE SINGOLO CHE IN COMBINAZIONE PARTICOLARMENTE CON IL DOCETAXEL
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,A DENSITË MINERALE OSSEA "ONE -INERAL $ENSITY "-$ PUÛ ESSERE SIGNIlCATIVAMENTE RIDOTTA NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA CON AMENOR REA INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA EO ENDOCRINOTERAPIA E NELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA IN TRATTAMENTO ADIUVANTE CON INIBITORI DELLAROMATASI ) DIFOSFONATI SONO IN GRADO POTENZIALMENTE DI PREVENIRE O REVERTARE LA PERDITA DI "-$ 3ONO IN CORSO DUE STUDI CHE MIRANO A VALUTARE QUE STE POSSIBILITË ,O STUDIO !"#3' !USTRIAN "REAST #ANCER 3TUDY 'ROUP Ò CONDOTTO IN DONNE IN PREMENOPAUSA E VALUTA ANASTROZOLO VS TAMOXIFENE ENTRAMBI CON O SENZA ACIDO ZOLEDRONICO MG EV OGNI MESI ,A MENOPAUSA IN QUESTE PAZIENTI Ò INDOTTA DA GOSERELIN )N DONNE IN POSTMENOPAUSA LO STUDIO INTERNAZIONALE :/ &!34 :OMETA &EMARA !DJUVANT 3YNERGY 4RIAL UN COMPONENTE DELLO STUDIO INDICATO COME : &!34 Ò CONDOTTO IN 53! E #ANADA RANDOMIZZA LE PAZIENTI IN DUE BRACCI IN UNO TUTTE LE PAZIENTI RICEVONO lN DALLINIZIO LETROZOLO E ACIDO ZOLEDRONICO MG EV OGNI MESI NELLALTRO LACIDO ZOLEDRONICO Ò INIZIATO SE DOPO MESI IL "-4 4 SCORE Ò DIMINUITO DI ALMENO DEVIAZIONI STANDARD RISPETTO AI VALORI NORMALI DELLADULTO E SI Ò VERIlCATA UNA FRATTURA CLINICA O ASINTOMATICA #HEMIOTERAPIA PRIMARIA ,A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SISTEMICA Ò ORMAI DA MOLTI ANNI CONSIDERATA IL TRATTAMENTO STANDARD IN PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA INOPERABILE CIOÒ CON TUMORI LOCALMENTE AVANZATI IN CUI SI RITIENE CHE UN CONTROLLO LOCALE ADEGUATO NON POSSA ESSERE OTTENUTO CON LA SOLA CHIRURGIA )N GENERE QUESTE PAZIENTI HANNO TUMORI ALLO STADIO ))) O 4 COMPRENDENTI IL CARCINOMA INlAMMATORIO DELLA MAMMELLA O LINTERESSAMENTO DEI LINFONODI SOPRA O SOTTO CLAVICOLARI OMOLATERALI 0Iá RECENTEMENTE LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò STATA USATA ANCHE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO OPERABILE )N PARTICOLARE ESSA PUÛ TROVARE INDICAZIONE IN PAZIENTI CANDIDATE ALLA MASTECTOMIA MA DESIDERANO UN INTERVENTO MENO ESTESO CIOÒ UN INTERVENTO DI CHIRURGIA CONSERVATIVA O IN PAZIENTI CHE PUR POTENDO lN DALLINIZIO ESSERE SOTTOPOSTE A CHIRURGIA CONSERVATIVA SI RITIENE POSSANO OTTENERE UN RISULTATO ESTETICO MIGLIORE SOMMINISTRANDO INIZIALMENTE LA CHEMIOTERAPIA $A QUESTO PUNTO DI VISTA LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA PUÛ ESSERE CONSIDERATA UNALTERNATIVA ALLA TERAPIA ADIUVANTE SISTEMICA TENENDO CONTO CHE TUTTI GLI STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO CONFRONTATO I DUE TRATTAMENTI CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA VS CHE MIOTERAPIA POSTOPERATORIA HANNO DIMOSTRATO LEQUIVALENZA DEI RISULTATI IN TERMINI DI $&3 E /3 $I SEGUITO SONO RIPORTATI I PUNTI FONDAMENTALI CHE CARATTERIZZANO LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO OPERABILE A 2ISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO 3ONO RIPORTATE PERCENTUALI DI RISPOSTE ALLA CHEMIOTERAPIA PRE OPERATORIA lN NEL DEI CASI 2ISPOSTE CLINICHE COMPLETE C2# SI OSSERVANO NEL DELLE PAZIENTI E RISULTANO ESSE RE CONFERMATE ALLESAME ISTOLOGICO P2# NEL DEI CASI ,A QUANTITË DI TUMORE RESIDUO DOPO CHEMIOTERAPIA PRE OPERATORIA RAPPRESENTA UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO POICHÏ CORRELA CON LA SOPRAVVIVENZA ! TAL RIGUARDO LA P2# Ò DI MAGGIORE IMPORTANZA RISPETTO ALLA C2# 0ERTANTO SOPRATTUTTO LA RISPOSTA PATOLOGICA DEL TUMORE PRIMITIVO PUÛ ESSERE CONSIDERATA COME UN SURROGATO DELLEFlCACIA DELLA TERAPIA SUL LE MICROMETASTASI E QUINDI DEL RISULTATO lNALE DELLA CHEMIOTERAPIA
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4UTTAVIA ANCHE NEL CASO DI P2# NON TUTTE LE PAZIENTI RESTANO LIBERE DA MALATTIA METASTATICA A DISTANZA B 2ISPOSTA DEI LINFONODI ASCELLARI $OPO CHEMIOTERAPIA PRIMARIA IL NU MERO DELLE PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI ALLESAME ISTOLOGICO PUÛ ESSERE RIDOTTO SIGNIlCATIVAMENTE CIRCA IL IN MENO RISPETTO AL NUMERO RISCONTRABILE NELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA POST OPERATORIA ,O STATO LINFONODALE SUCCESSIVO ALLA CHEMIOTERAPIA PRE OPERATORIA Ò STRETTAMENTE CORRELATO ALLA RISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO LE PAZIENTI IN P2# PIá FREQUENTEMENTE RISULTANO AVERE LINFONODI NEGATIVI 4ALE SOTTOSTADIAZIONE DELLA MALATTIA RIDUCE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLO STATO LINFONODALE RISPETTO A QUELLO DETERMINATO PRIMA DELLA SOM MINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA C 2ECIDIVE INTRAMAMMARIE ,A PERCENTUALE DI RECIDIVE DI MALATTIA NELLA MAMMELLA TRATTATA NON Ò DIVERSA IN RAPPORTO ALLUSO DELLA CHEMIOTERAPIA PRE O POST OPERATORIA D #HIRURGIA CONSERVATIVA ,A SOTTOSTADIAZIONE DELLA NEOPLASIA DOPO CHEMIOTERAPIA PRIMARIA CONSENTE DI ESEGUIRE INTERVENTI CONSERVATIVI lN NELL DELLE PAZIENTI CON TUMORI INIZIALI DI DIMENSIONI CM ,INCREMENTO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI Ò SOPRATTUTTO EVIDENTE NELLE DONNE CON TUMORI t CM 3E SI OTTIENE UNA RISPOSTA CLINICA COM PLETA LA CHIRURGIA CONSERVATIVA PUÛ ESSERE EFFETTUATA IN PIá DEL DEI CASI #OMPLESSIVAMENTE LE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA POSSONO AUMENTARE LA PROBABILITË DI CONSERVARE LA MAMMELLA DEL SE IL TUMORE Ò DI CM E SE IL TUMORE Ò CM E 2EGIME DI CHEMIOTERAPIA 'ENERALMENTE SONO PREFERITI I REGIMI CONTENENTI UNANTRACICLINA $OVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATI CICLI DI CHEMIOTERAPIA MA ULTERIORI CICLI POSSONO ESSERE CONSIDERATI NELLE PAZIENTI RESPONSIVE PER AUMENTARE LE PROBABILITË DI UN INTERVEN TO CHIRURGICO CONSERVATIVO ESTETICAMENTE VALIDO ) TAXANI E LE TERAPIE SEQUENZIALI POSSONO AUMENTARE LE PERCENTUALI DI RISPOSTE COMPLETE CLINICHE E PATOLOGICHE 3E NON SI OTTIENE UNA RISPOSTA DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA Ò OPPORTUNO RICORRERE ALLINTERVENTO CHIRURGICO 4UTTA VIA CONSIDERATO CHE LA PROBABILITË DI RISPOSTA AD UNA SECONDA LINEA DI CHEMIOTERAPIA PRIMARIA PUÛ RAGGIUNGERE IL IN PAZIENTI SELEZIONATE SI PUÛ USARE UN REGIME DI A LINEA NON CROSS RESISTENTE CONTROLLANDO STRETTAMENTE LEVOLUZIONE DELLA NEOPLASIA F %NDOCRINOTERAPIA #ONSIDERATO CHE RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA UNA MINORE PERCENTUALE DI RISPOSTE SI OTTIENE CON LENDOCRINOTERAPIA QUESTA NON Ò IN GENERE RACCOMANDATA COME TERAPIA PRIMARIA 4UTTAVIA IN VARIE CIRCOSTANZE LA TERAPIA ORMONALE PUÛ ESSERE CONSIDERATA PER ESEMPIO NELLE PAZIENTI ANZIANE CON COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE DI ALCUNI ORGANI NELLE PAZIENTI CHE NON ACCETTANO GLI EFFETTI COLLATERALI DELLA CHEMIOTERAPIA IN PRESENZA DI CATTIVO 03 O DI AUMENTATO RISCHIO CHIRUR GICO 'LI STUDI lNORA EFFETTUATI INDICANO CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO GLI AGENTI DA PREFERIRE ,O STUDIO 0 HA MESSO A CONFRONTO TAMOXIFENE E LETROZOLO DIMOSTRANDO LA SUPERIORITË DI QUESTULTIMO ,O STUDIO )-0!#4 HA CONFRONTATO IN DONNE IN POSTMENOPAUSA CON TUMORI %2 ANASTROZOLO TAMOXIFENE E ANASTROZOLO TAMOXIFENE PER MESI PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO ,ANASTROZOLO Ò RISULTATO SUPERIORE
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AL TAMOXIFENE NELLE PAZIENTI CHE INIZIALMENTE ERANO STATE CONSIDERATE INELIGIBILI PER TRATTAMENTO CHIRURGICO CONSERVATIVO .ON SONO DISPONIBILI lNORA DATI RELATIVI ALLEFlCACIA DELLENDOCRINO TERAPIA PRIMARIA IN PAZIENTI IN PREMENOPAUSA G #HEMIOTERAPIA POSTOPERATORIA DOPO CHEMIOTERAPIA PRIMARIA !T TUALMENTE NON ESISTONO DATI PRO O CONTRO LUSO DI UNA CHEMIOTERAPIA POSTOPERATORIA NEL CASO IN CUI LA RISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO O DEI LINFONODI REGIONALI ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò INADEGUATA 'ENE RALMENTE Ò PIá APPROPRIATO SOMMINISTRARE TUTTA LA CHEMIOTERAPIA IN FASE PRE OPERATORIA ALLORCHÏ PUÛ ESSERE VALUTATA LA RISPOSTA $ATI CONCLUSIVI SUL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA PRE E POST OPERATORIA SI ATTENDONO DAGLI STUDI .3!"0 " E %#4/ %UROPEAN #OOPERATIVE 4RIAL IN /PERABLE "REAST #ANCER H 2ADIOTERAPIA POSTOPERATORIA $EVE ESSERE SOMMINISTRATA IN BASE ALLA STESSE RACCOMANDAZIONI VALIDE PER LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE I 0ROSPETTIVE 0OICHÏ LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NON DË RISULTATI MENO FAVOREVOLI DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE MA ANZI CONSENTE COMUNQUE DI AUMENTARE IL NUMERO DI INTERVENTI CONSERVATIVI NON CÒ APPARENTE MOTIVO PER NON USARE PIá FREQUENTEMENTE QUESTO APPROCCIO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO )L FATTO DI POTER VALUTARE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA ENTRO POCHE SETTIMANE UNITAMENTE ALLA DIMOSTRAZIONE DELLA CORRELAZIONE TRA RISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO E SOPRAVVIVENZA CON SENTE DI EFFETTUARE PRECOCEMENTE UNA VALUTAZIONE PRELIMINARE DEI MERITI DI UN DETERMINATO REGIME TERAPEUTICO E DELLOPPORTUNITË O MENO DI SOMMINISTRARE UNA CHEMIOTERAPIA POST OPERATORIA ALTERNATIVA ,ATTUALE RICERCA MIRA SOPRATTUTTO AD OTTENERE UN MAGGIOR NUMERO DI RISPOSTE COMPLETE PATOLOGICHE UTILIZZANDO FARMACI PARTICOLARMENTE ATTIVI COME IL DOCETAXEL IN COMBINAZIONE O IN SEQUENZA CON ANTRACICLINE E AD EVIDENZIARE IL MODO OTTIMALE DI INTEGRAZIONE DI CHEMIOTERAPIA PRE E POST OPERATORIA 4ERAPIA DELLE RECIDIVE LOCALI A 2ECIDIVE LOCALI DOPO MASTECTOMIA 3ONO STATE RIPORTATE NEL DEI CASI E SPESSO RAPPRESENTANO IL PRIMO SEGNO DI INSUCCESSO DELLA TERAPIA #ONTRARIAMENTE A QUANTO OSSERVATO CON LA CHIRURGIA CONSERVATIVA IL RISCHIO DI RICADUTA LOCOREGIONALE DOPO MASTECTOMIA Ò DIRETTAMENTE COR RELATO ALLESTENSIONE DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE ED ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI INIZIALE 0Iá FREQUENTEMENTE LE RICADUTE LOCALI SONO RAPPRESENTATE DA NODULI SULLA PARETE ANTERIORE DEL TORACE MASSE ASCELLARI O SOTTOCLAVEARI LINFONODI SOPRACLAVEARI ED EDEMA DELLARTO ,A MAGGIOR PARTE DELLE RECIDIVE LOCALI COMPARE ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI INIZIALE L ENTRO ANNI ED IL TEMPO MEDIO DALLA COMPARSA DELLA RECIDIVA ALLEVIDENZA CLINICA DI MALATTIA A DISTANZA Ò DI MESI 4UTTAVIA PIá BREVE Ò LINTERVALLO TRA LA DIAGNOSI E LA COMPARSA DELLA RECIDIVA MINORE Ò IL TEMPO DI COMPARSA DELLE META STASI ,E RECIDIVE DI PICCOLE DIMENSIONI E ISOLATE POSSONO ESSERE TRATTATE CON ESCISSIONE CHIRURGICA MA UNA RICADUTA LOCALE SI OSSERVA IN PIá DEL DEI CASI 3PESSO Ò USATA LA RADIOTERAPIA DA SOLA O DOPO ASPORTAZIONE CHIRURGICA #ON LA RADIOTERAPIA SI OTTENGONO RISPOSTE COMPLETE ALMENO
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NEL DEI CASI MA Ò IMPORTANTE CHE SIA IRRADIATA LINTERA PARETE TORACICA CON LA REGIONE SOPRACLAVEARE ALTRIMENTI LA RICADUTA DELLA MA LATTIA Ò FREQUENTE .ELLE PAZIENTI %2 TROVA INDICAZIONE LA TERAPIA ORMONALE IN AGGIUNTA AL TRATTAMENTO LOCALE .ON Ò NOTO SE LA CHEMIOTERAPIA hADIUVANTEv DOPO TRATTAMENTO LOCALE Ò IN GRADO DI MIGLIORARE LA $&3 O LA /3 ,A CHEMIOTE RAPIA DA SOLA Ò EFlCACE NEL DELLE PAZIENTI PER CUI IN GENERE Ò USATA IN AGGIUNTA AL TRATTAMENTO LOCALE SOPRATTUTTO NELLE PAZIENTI %2 .ELLE PAZIENTI CON RECIDIVA INOPERABILE Ò APPROPRIATO LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA hNEOADIUVANTEv PER FACILITARE LINTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO B 2ECIDIVE MAMMARIE DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA ,A MAGGIOR PARTE DELLE RECIDIVE MAMMARIE DOPO INTERVENTO CONSERVATIVO E RADIOTERAPIA Ò LOCALIZZATA IN CORRISPONDENZA DELLA SEDE O VICINO AD ESSA DEL TUMORE PRIMITIVO E SI VERIlCA NEL CORSO DEI PRIMI ANNI DI FOLLOW UP 3I TRATTA DI RECIDIVE VERE DEL TUMORE INIZIALE CON PROGNOSI MIGLIORE DI QUELLE DOPO MASTECTOMIA POICHÏ NON SONO ESPRESSIONE DI UN RISCHIO ELEVATO DI COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò IN GENERE COSTITUITO DA UNA MASTECTOMIA DI SALVATAGGIO CON RICOSTRUZIONE IMME DIATA #IÛ OFFRE UNA $&3 A ANNI DEL ED UNA /3 DI CIRCA L ,ESCISSIONE LOCALE AMPIA CON O SENZA ULTERIORE RADIOTERAPIA SI ASSOCIA AD UN MAGGIOR RISCHIO DI RICADUTA LOCALE MA NON Ò NOTO SE RIDUCE LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE $A ALCUNI SI RITIENE CHE POSSA ESSERE UN TRATTAMENTO APPROPRIATO IN CASI SELEZIONATI 3EBBENE IL RUOLO DELLA TERAPIA ADIUVANTE DOPO RECIDIVA MAMMARIA NON SIA STATO ANCORA STABILITO CÒ LA TENDENZA AD USARLA DOPO IL SECONDO INTERVENTO E CERTO ESSA TROVA INDICAZIONE SE QUESTO TRATTAMENTO NON ERA STATO ESEGUITO INIZIALMENTE $OPO CHIRURGIA CONSERVATIVA PUÛ ESSERE OSSERVATO ANCHE UN ALTRO TIPO DI RICADUTA MAMMARIA IN SEDE DISTANTE DA QUELLA DEL TUMORE PRIMITI VO 1UESTE hRICADUTEv COMPAIONO PIá FREQUENTEMENTE DOPO ANNI DI FOLLOW UP E SONO VEROSIMILMENTE INTERPRETATE COME NUOVI TUMORI PRIMITIVI 4ERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA 3EBBENE NEGLI ULTIMI ANNI SIA STATO OSSERVATO UN MIGLIORAMENTO PROGRESSIVO DELLA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DALLA COMPARSA DELLE METASTASI Ò ATTUALMENTE COMPRESA TRA E ANNI 0ERTANTO Ò OPINIONE GENERALMENTE CONDIVISA CHE ALLORCHÏ LE PAZIENTI SVILUPPANO METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI OLTRE I LINFONODI REGIONALI LA MALATTIA SIA INGUARIBILE $ATI RETROSPETTIVI TUTTAVIA EVIDENZIANO CHE ESISTONO SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI LUNGOSOPRAVVIVENTI 5N PRIMO GRUPPO Ò COSTITUITO DA PAZIENTI GIOVANI OLIGOMETASTATICHE CON OTTIMO 03 ANDATE INCONTRO CON CHEMIOTERAPIA A RISPOSTA COMPLETA TALORA DI DURATA ANNI 5N SECONDO GRUPPO Ò RAPPRESENTATO DA PAZIENTI SOTTOPOSTE A RESEZIONE CHIRURGICA DI LESIONE METASTATICA SINGOLA CUTE LINFONODI POLMONI FEGATO CERVELLO UNA PICCOLA PERCENTUALE Ò LIBERA DA MALATTIA DOPO ANNI 5N TERZO GRUPPO RIGUARDA PAZIENTI SOTTOPOSTE A TERAPIA hADIUVANTEv SISTEMICA CON O SENZA RADIOTERAPIA LOCALE DOPO ASPORTAZIONE DI RICADUTA ISOLATA DELLA MALATTIA 1UESTE OSSERVAZIONI SUG GERISCONO CHE IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI ^ CON MALATTIA
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OLIGOMETASTATICA Ò IPOTIZZABILE UN APPROCCIO TERAPEUTICO COMBINATO CON lNALITË POTENZIALMENTE CURATIVE .ELLA STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI CASI TUTTAVIA GLI OBIETTIVI DELLA TERAPIA SONO DI TIPO PALLIATIVO E MIRANO A MI GLIORARE LA QUALITË DI VITA ED A PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA #IRCA IL DELLE METASTASI COMPARE ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI DI NEO PLASIA PRIMARIA MA RICADUTE DI MALATTIA POSSONO OSSERVARSI ANCHE DOPO O PIá ANNI 3EBBENE IN MOLTE PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA LA PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA AVVENGA IN TEMPI BREVI LANDAMENTO DELLA MALATTIA PUÛ ESSERE ALQUANTO VARIABILE IN RAPPORTO AD ALCUNE CARATTERISTICHE CLINICHE E DEL TUMORE CHE POSSONO ESSERE UTILI AI lNI PROGNOSTICI E NELLA SCELTA DELLAPPROCCIO TERAPEUTICO 4UTTAVIA LANDAMENTO DELLA MALATTIA PUÛ ESSERE ALQUANTO VARIABILE CONSIDERATA LETEROGENEITË DELLA NEOPLASIA )N GENERALE LE PAZIENTI CON UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA DALLA DIAGNOSI INIZIALE ANNI TUMORE CON RECETTORI ORMONALI POSITIVI METASTASI AI TESSUTI MOLLI EO ALLO SCHELETRO E CON d SITI DI MALATTIA HANNO UNA PROGNOSI PIá FAVOREVOLE AVENDO LA MALATTIA UN DECORSO INDOLENTE ,E PAZIENTI INVECE CON RECETTORI ORMONALI NEGATIVI O REFRATTARI ALLA ENDOCRINOTERAPIA E CON METASTASI VISCERALI TENDONO AD AVERE UNA MALATTIA PIá AGGRESSIVA CON UNA SOPRAVVIVENZA PIá BREVE .ELLA MALATTIA METASTATICA PUÛ ESSERE USATA LA CHEMIOTERAPIA LA TERAPIA ORMONALE LA RADIOTERAPIA E LA CHIRURGIA IN CASI SELEZIONATI 4ALI MODALITË TERAPEUTICHE POSSONO DETERMINARE REGRESSIONI SIGNIlCATIVE DELLA NEOPLASIA E NOTEVOLE PALLIAZIONE DEI SINTOMI 4IPICAMENTE PERÛ LEFFETTO DEI TRAT TAMENTI CONVENZIONALI Ò LIMITATO NEL TEMPO E CÒ LA NECESSITË DI PRENDERE DIVERSE DECISIONI TERAPEUTICHE SUCCESSIVE NEL CORSO DELLA MALATTIA µ IMPOR TANTE PERTANTO PROGRAMMARE APPROPRIATAMENTE QUESTI TRATTAMENTI IN MODO DA POTERLI UTILIZZARE TUTTI PER OTTENERE IL MASSIMO CONTROLLO DEI SINTOMI PREVENIRE GRAVI COMPLICAZIONI E PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA ALTERANDO IL MINIMO POSSIBILE LE ABITUDINI E LA QUALITË DI VITA DELLA PAZIENTE !LLORCHÏ SI SOSPETTA UNA RICADUTA DELLA NEOPLASIA VA CONSIDERATA LA CON FERMA ISTOLOGICA DELLA LESIONE SE ACCESSIBILE ,A DIAGNOSI DI RICADUTA DEVE ESSERE CONFERMATA NEL CASO DI LESIONE SINGOLA SOSPETTA O ALLORCHÏ UN PRELIEVO DI TESSUTO SERVE PER LA DETERMINAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI O DI (%2 µ OPPORTUNO TENER SEMPRE PRESENTE CHE LESIONI SINGOLE EVIDEN ZIATE MEDIANTE SCINTIGRAlA OSSEA O 4# POSSONO NON ESSERE METASTASI )N UN CONTESTO CLINICO APPROPRIATO POSSONO ESSERE ACCETTATI COME EVIDENZA DI MALATTIA METASTATICA ESAMI DI IMAGING SENZA CONFERMA ISTOLOGICA PER ES LESIONI OSSEE MULTIPLE INTERESSAMENTO DI VARI ORGANI ECC ) CRITERI DI SCELTA DELLA MODALITË TERAPEUTICA DA USARE NELLE PAZIENTI IN CUI SIA STATA DIAGNOSTICATA UNA RICADUTA DELLA MALATTIA SONO RAPPRESENTATI NELLA &IG .EL CASO DI UNA SEDE SINGOLA DI MALATTIA O DI UNA SINTOMATOLOGIA LOCALE SIGNIlCATIVA PER ES LESIONE OSSEA DISTRUTTIVA CON RISCHIO DI FRATTURA COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE METASTASI CEREBRALI UNAPPROPRIATA TERAPIA LOCALE PUÛ ESSERE DI NOTEVOLE BENElCIO CLINICO ,O STESSO RISULTATO PUÛ ESSERE CONSEGUITO DANDO LA PREFERENZA ALLA TERAPIA SISTEMICA NEL CASO DI METASTASI MULTIPLE O DI LESIONI VISCERALI IN RAPIDA PREGRESSIONE ) CRITERI GENERALI DI SCELTA DEL TIPO DI TERAPIA SISTEMICA DA USARE SONO EVIDENZIATI NELLA &IG )N VARIE CIRCOSTANZE LINTEGRAZIONE DELLE DUE MODALITË TERAPEUTICHE LOCALE E SISTEMICA PUÛ FORNIRE IL RISULTATO OTTIMALE
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&IG 3ELEZIONE DELLA MODALITË TERAPEUTICA IN PAZIENTI CON DIAGNOSI DI RICADUTA DI NEOPLASIA MAMMARIA
&IG 3ELEZIONE DELLA TERAPIA SISTEMICA IN PAZIENTI CON DIAGNOSI DI RICADUTA DI NEOPLASIA MAMMARIA $&) INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA #4 #HEMIOTERAPIA
A %NDOCRINOTERAPIA .EL CASO DI PAZIENTI CON MALATTIA INDOLENTE E RECETTORI ORMONALI POSITIVI LOPZIONE TERAPEUTICA INIZIALE Ò COSTITUITA DALLA TERAPIA ENDOCRINA #OMPLESSIVAMENTE UNA RISPOSTA ALLA TERAPIA ORMONALE SI OSSERVA NEL DELLE PAZIENTI DOPO UN PERIODO DI TEM PO DI MESI ,A DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA Ò DI MESI 3%2- 0ER LA SUA EFlCACIA SIA IN PRE CHE IN POST MENOPAUSA IL TAMOXIFENE COSTITUISCE IL TRATTAMENTO ORMONALE PIá COMUNE IN PAZIENTI CON TUMORI METASTATICI ORMONO RESPONSIVI )L TOREMIFENE HA ATTIVITË E TOSSICITË EQUIVALENTI AL TAMOXIFENE NEI CONFRONTI DEL QUALE PRESENTA CROSS RESISTENZA )L RALOXIFENE INVECE HA SOLO UNA MODESTA ATTIVITË E NON VA USATO PER IL TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA METASTATICO
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)NIBITORI DELLAROMATASI 4ROVANO INDICAZIONE IN DONNE IN POST MENOPAUSA O IN DONNE IN PREMENOPAUSA SOTTOPOSTE A CASTRAZIONE µ PRESA ANCHE IN CONSIDERAZIONE LA POSSIBILITË DI TRATTARE PAZIENTI IN PREMENOPAUSA CON LASSOCIAZIONE DI UN INIBITORE DELLAROMATASI ED UN ANALOGO DELL,(2( ANCHE SE NON SONO DISPONIBILI MOLTI DATI AL RIGUARDO 0ER MOLTI ANNI IL TRATTAMENTO ORMONALE DI A LINEA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO Ò STATO EFFETTUATO CON TAMOXIFENE RISERVANDO AGLI INIBITORI DELLAROMATASI ED AI PROGE STINICI UN RUOLO NELLE LINEE SUCCESSIVE DI TERAPIA ) NUOVI INIBITORI DELLAROMATASI ANASTROZOLO LETROZOLO EXEMESTANE PERTANTO SONO STATI MESSI A CONFRONTO COL MEGESTROLO ACETATO IN PAZIENTI IN POST MENOPAUSA CON CANCRO DELLA MAMMELLA METASTATICO CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI POSITIVI O IGNOTI DOPO FALLIMENTO DELLA TERAPIA CON TAMOXIFENE 0ER TUTTI E TRE GLI AGENTI ORMONALI Ò STATO POSSIBILE DIMOSTRARE UNA SUPERIORITË RISPETTO AL MEGESTROLO ACETATO SIA IN TERMINI DI EFlCACIA CHE DI TOSSICITË 6ARI STUDI SUCCESSIVI HANNO VALUTATO LATTIVITË DEGLI INIBITORI DELLAROMATASI IN A LINEA CON FRONTANDOLA CON QUELLA DEL TAMOXIFENE $UE STUDI RANDOMIZZATI DI EQUIVALENZA HANNO DIMOSTRATO CHE LANASTROZOLO Ò ALMENO EFlCACE QUANTO IL TAMOXIFENE 5NO STUDIO DI SUPERIORITË HA DIMOSTRATO CHE IL LETROZOLO Ò SUPERIORE AL TAMOXIFENE 5NO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE ))) HA RECENTEMENTE EVIDENZIATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE ED UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORI CON EXEMESTANE RISPETTO AL TAMOXIFENE ,ETROZOLO ED ANASTROZOLO SONO STATI ANCHE CONFRONTATI IN UNO STUDIO RANDOMIZ ZATO &%-).4 IN PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO TAMOXIFENE ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE OGGETTIVE Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORE CON LETROZOLO VS P MA NESSUNA DIFFERENZA Ò STATA OSSERVATA NEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE CHE CO STITUIVA LENDPOINT PRIMARIO DELLO STUDIO %2$ 4RA GLI ESTROGEN RECEPTOR DOWNREGULATORS DI RECENTE SI Ò RESO DISPONIBILE PER USO CLINICO IL FULVESTRANT )N DUE STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) LANTIESTROGENO PURO Ò STATO CONFRONTATO CON LANATROZO LO NELLA TERAPIA DI A LINEA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA METASTATICO VALUTANDO LA PERCENTUALE DI RISPOSTA IL BENElCIO CLINICO ED IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE ) DUE STUDI SONO STATI DISEGNATI IN MODO DA POTER FARE UNANALISI COMBINATA LA QUALE HA DIMOSTRATO CHE I DUE FARMACI SONO EQUIVALENTI IN TERMINI DI EFlCACIA E DI SICUREZZA !LLORCHÏ IL FULVESTRANT Ò STATO CONFRONTATO CON IL TAMOXIFENE IN A LINEA NON Ò STATO EVIDENZIATO UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO IN FAVORE DI UNO DEI DUE !BLAZIONE OVARICA )N DONNE IN PREMENOPAUSA POTENZIALMENTE RESPONSIVE ALLA ENDOCRINOTERAPIA LOVARIECTOMIA CONTINUA AD ESSERE CONSIDERATA UNA VALIDA OPZIONE TERAPEUTICA 4UTTAVIA COME TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA LA PREFERENZA Ò IN GENERE DATA AL TAMOXIFENE POICHÏ CONSENTE DI OTTENERE RISULTATI EQUIVALENTI ED HA VANTAGGI PRATICI E PSICOLOGICI OLTRE CHE MINORE TOSSICITË 0ER SOPPRIMERE LA FUNZIONE OVARICA UNA VALIDA ALTERNATIVA AL LOVARIECTOMIA Ò RAPPRESENTATA DALLUSO DI ANALOGHI DELL,(2(
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0UÛ ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE LASSOCIAZIONE DI UN ANALOGO DELL,(2( E DI TAMOXIFENE AVENDO UNA META ANALISI EVIDENZIATO CHE LA COMBINAZIONE Ò PIá EFlCACE DEL SOLO ANALOGO ANCHE SE MODERATAMENTE 0ROGESTINICI 3ONO COMUNEMENTE USATI IL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E IL MEGESTROLO ACETATO 0OSSONO TROVARE PARTICOLARE INDI CAZIONE IN PAZIENTI CON METASTASI CONlNATE ALLO SCHELETRO 3EQUENZA DELLA ENDOCRINOTERAPIA 3I RITIENE CHE IL FATTORE PRE DITTIVO DI RISPOSTA PIá IMPORTANTE SIA COSTITUITO DALLO STATO RECETTO RIALE 4UTTAVIA NELLE PAZIENTI %2 E 0G2 UNA RISPOSTA OGGETTIVA SI OSSERVA NEL E NON NELLA TOTALITË DI ESSE !L CONTRARIO CIRCA IL DELLE PAZIENTI CON RECETTORI ORMONALI APPARENTE MENTE NEGATIVI PUÛ RISPONDERE ALLE MANIPOLAZIONI ORMONALI ,A DETERMINAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI NON Ò FREQUENTEMENTE POSSIBILE NELLA MALATTIA METASTATICA ED IL LIVELLO RECETTORIALE NON Ò NECESSARIAMENTE LO STESSO NELLE DIVERSE SEDI METASTATICHE E NEL TUMORE PRIMITIVO ED HA USUALMENTE LA TENDENZA A DIMINUIRE CON LEVOLUZIONE DELLA NEOPLASIA )N GENERE SI AFFERMA CHE LA RISPOSTA AD UNA PRIMA TERAPIA ORMONALE Ò PREDITTIVA DELLA RISPOSTA AD UNA SUCCESSIVA TERAPIA ORMONALE 4UTTAVIA NELLA PRATICA CLINICA Ò OSSERVAZIONE COMUNE CHE MOLTE PAZIENTI NON RISPONDONO AL RI TRATTAMENTO ORMONALE E AL CONTRARIO SI POSSONO OSSERVARE RISPOSTE IN PAZIENTI CHE NON HANNO INIZIALMENTE RISPOSTO AL TAMOXIFENE ,ANALISI RETROSPETTIVA DEGLI STUDI DI FASE ))) CON INIBITORI DELLARO MATASI VS MEGESTROLO ACETATO IN RAPPORTO ALLA PRECEDENTE RISPOSTA AL TAMOXIFENE 4ABELLA HA EVIDENZIATO CHE IN ACCORDO CON LA COMUNE OPINIONE LA RISPOSTA AGLI INIBITORI DELLAROMATASI Ò PIá FREQUENTE NELLE PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO AL TAMOXIFENE RISPETTO ALLE PAZIENTI NON RESPONSIVE 0ER IL MEGESTROLO ACETATO QUESTO TREND NON APPARE SEMPRE EVIDENTE )NOLTRE MENTRE I TRE INIBITORI DELLAROMATASI HANNO PRODOTTO SIMILI PERCENTUALI DI RISPOSTE NELLE PAZIENTI RICADUTE CON TERAPIA ADIUVANTE CON TAMOXIFENE IL LETROZOLO SEMBRA DETERMINARE UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE SIA NELLE PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO CHE IN QUELLE CHE NON HANNO RISPOSTO ALLA TERAPIA DI A LINEA CON TAMOXIFENE 4ABELLA 2ISPOSTA ALLA TERAPIA ENDOCRINA SEQUENZIALE IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO 4!RESPONSIVE
4!NON RESPONSIVE
4!RICADUTE IN ADIUVANTE
!NASTROZOLO -EGESTROLO ACETATO
,ETROZOLO -EGESTROLO ACETATO
%XEMESTANE -EGESTROLO ACETATO
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#OMPLESSIVAMENTE SI PUÛ AFFERMARE CHE UNA PRECEDENTE RISPOSTA AL TAMOXIFENE NON Ò NECESSARIAMENTE INDICATIVA DI UNA RISPOSTA FUTURA ALLENDOCRINOTERAPIA PERCHÏ PER ESEMPIO PUÛ NON ESSERE PIá ESPRESSO %2 $ALTRONDE POICHÏ SOLO IL DELLE PAZIENTI %2 RISPONDE AL TAMOXIFENE LA PROBABILITË DI RISPOSTA AD UNA SUCCESSIVA TERAPIA ORMONALE NELLE PAZIENTI NON RESPONSIVE AL TAMOXIFENE Ò SIGNIlCATIVA )N REALTË SI POSSONO OSSERVARE RISPOSTE ANCHE IN A O A LINEA TERAPEUTICA ANCHE SE LA PROBABILITË DI RISPOSTA SI RIDUCE DI CIRCA IL AD OGNI SUCCESSIVA MANIPOLAZIONE ORMONALE !NCHE LA DURATA DELLA RISPOSTA TENDE A DIMINUIRE COL TEMPO E INlNE IL TUMO RE DIVENTA ORMONO INSENSIBILE 5SUALMENTE NON CÒ VANTAGGIO AD USARE ASSOCIAZIONI DI ORMONI RISPETTO ALLUSO SEQUENZIALE DI SINGOLI AGENTI 1UALE SIA LA SEQUENZA PIá EFlCACE NON Ò ANCORA STABILITO MA UTILE NELLA PRATICA CLINICA PUÛ ESSERE QUELLA PRESENTATA NELLA &IGURA 3E LA PAZIENTE Ò IN PREMENOPAUSA LA TERAPIA ELETTIVA Ò LA SOPPRESSIONE DELLA FUNZIONE OVARICA PIá FREQUENTEMENTE ME DICA OTTENUTA CON UN ANALOGO DELL,(2( TAMOXIFENE 3I PASSA QUINDI ALLE OPZIONI DELLA POSTMENOPAUSA 3TUDI APPROPRIATI HANNO DIMOSTRATO CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO EFlCACI DOPO TAMO XIFENE OFFRENDO UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO RISPETTO AL MEGESTROLO ACETATO .ON Ò NOTO QUALE SIA LA MIGLIORE SEQUENZA SE ESISTE DEI TRE INIBITORI DELLAROMATASI DI A GENERAZIONE !LCUNI RITENGONO CHE LEXEMESTANE POTENDO ESSERE ATTIVO DOPO GLI INIBITORI NON STEROI DEI POTREBBE ESSERE USATO COME TERAPIA DI A LINEA IN PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO TAMOXIFENE ED UN INIBITORE NON STEROIDEO
&IG !LGORITMO PER LENDOCRINOTERAPIA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO 4!- TAMO XIFENE )! INIBITORI DELLAROMATASI %4 ENDOCRINOTERAPIA
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,A DIMOSTRAZIONE CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO EFlCACI IN A LINEA ALMENO QUANTO IL TAMOXIFENE INDURRË VARI ONCOLOGI AD USARLI COME PRIMA SCELTA )N QUESTO CASO LA SEQUENZA SUCCESSIVA PUÛ ESSERE TAMOXIFENE ,A TERZA OPZIONE POTRË ESSERE COSTITUITA DAL FULVESTRANT CHE HA DIMOSTRATO UNATTIVITË SIMILE A QUELLA DELLANA STROZOLO IN PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO TAMOXIFENE 4UTTAVIA IN UNA ANALISI RETROSPETTIVA PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO FULVE STRANT HANNO RISPOSTO AD UNA SUCCESSIVA TERAPIA CON ANASTROZOLO E LETROZOLO 0ERTANTO IL FULVESTRANT POTREBBE ANCHE ESSERE USATO DOPO PROGRESSIONE AD UNA A LINEA CON TAMOXIFENE UTILIZZANDO GLI INIBITORI DELLAROMATASI COME A LINEA CIOÒ TAMOXIFENE o FULVESTRANT o INIBITORE DELLAROMATASI 3E INVECE SONO USATI COME LINEA GLI INIBITORI DELLAROMATASI IL FULVESTRANT POTREBBE ANCORA TROVARE POSTO COME A LINEA ANCHE SE ESISTONO POCHI DATI IN SUPPORTO DELLA SEQUENZA INIBITORI DELLAROMATASI o FULVESTRANT ,O STUDIO %&%#4 %VALUATION OF &ULVESTRANT VS %XEMESTANE #LINICAL 4RIAL DI RECENTE ATTIVATO CONFRONTA LEFlCACIA E LA TOLLERABILITË DEL FULVESTRANT VS EXEMESTANE IN PAZIENTI IN POSTMENOPAUSA CON CANCRO DELLA MAMMELLA METASTATICO %2 IN RICADUTA O PROGRESSIONE DOPO PRECEDENTE TERAPIA CON INIBITORI DELLAROMATASI NON STEROIDEI )L MEGESTROLO ACETATO HA ANCORA UN RUOLO MA COME A O A LINEA ,A DISPONIBILITË DI UN MAGGIOR NUMERO DI LINEE TERAPEUTICHE CON AGENTI ORMONALI NON Ò DA ESCLUDERSI CHE POSSA PROLUNGARE LA DURATA DELLA RISPOSTA E DELLA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI 5LTERIORI PROSPETTIVE FUTURE SONO COSTITUITE DALLASSOCIAZIONE DI AGENTI ORMONALI CON TRASTUZUMAB O GElTINIB B #HEMIOTERAPIA )L CANCRO DELLA MAMMELLA Ò UNO DEI TUMORI SOLIDI PIá SENSIBILI AGLI AGENTI CITOTOSSICI E LA CHEMIOTERAPIA PUÛ DETERMINARE REGRESSIONI NOTEVOLI DELLE LESIONI NEOPLASTICHE IN TEMPI PIá BREVI IN MEDIA GIORNI RISPETTO A QUELLI DELLA ENDOCRINOTERAPIA 1UESTI BENElCI TUTTAVIA SONO OTTENUTI AL COSTO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË E NON SONO DI LUNGA DURATA #ANDIDATE ALLA CHEMIOTERAPIA PERTANTO SONO IN GENERE PAZIENTI CON TUMORI %2 O CON MALATTIA METASTATICA REFRATTARIA GLI ORMONI O CON LOCALIZZAZIONI VISCERALI O CON TUMORI A RAPIDA CRESCITA -ONOCHEMIOTERAPIA 3EBBENE MOLTI AGENTI SINGOLI 4ABELLA ABBIANO DIMOSTRATO ATTIVITË IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LA MONOCHEMIOTERAPIA NON Ò TRADIZIONALMENTE USATA IN QUESTA NEO PLASIA POICHÏ VARI STUDI ED UNA META ANALISI HANNO EVIDENZIATO CHE Ò MENO EFlCACE DELLA POLICHEMIOTERAPIA IN TERMINI DI PERCENTUALE DI RISPOSTE 4UTTAVIA ESISTONO VARIE EVIDENZE CHE GLI AGENTI SINGOLI USATI A DOSI APPROPRIATE POSSONO PRODURRE RISULTATI SIMILI A QUELLI DELLA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE CON MINORE TOSSICITË SOPRAV VIVENZA NON DISSIMILE MIGLIORE QUALITË DI VITA E MAGGIORE POSSIBI LITË DI DISTRIBUIRE APPROPRIATAMENTE NEL TEMPO I FARMACI DISPONIBILI %SEMPI DI MONOCHEMIOTERAPIA CON EFlCACIA EQUIVALENTE A QUELLA DELLA POLICHEMIOTERAPIA SONO COSTITUITI DALLUSO DI DOXORUBICINA EPIRUBICINA E DOCETAXEL 1UESTULTIMO APPARTENENTE INSIEME AL PACLITAXEL ALLA CLASSE DEI TAXANI Ò UNO DEI FARMACI PIá ATTIVI NELLA MALATTIA METASTATICA ED INOLTRE SEMBRA POSSEDERE SOLO PARZIALE
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4ABELLA !GENTI CITOTOSSICI COMUNEMENTE USATI NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA MAMMARIO &ARMACO
2ISPOSTE MEDIA
&ARMACO
2ISPOSTE RANGE
#ICLOFOSFAMIDE
#APECITABINA
$OXORUBICINA
$OCETAXEL
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE
0ACLITAXEL
%PIRUBICINA
6INORELBINA
&LUOROURACILE
/XALIPLATINO
-ETHOTREXATE
-ITOXANTRONE
-ITOMICINA #
CROSS RESISTENZA NEI CONFRONTI DEL PACLITAXEL ) TAXANI HANNO TROVATO APPLICAZIONE ANCHE IN SOMMINISTRAZIONI SETTIMANALI CHE APPAIONO ESSERE MEGLIO TOLLERATE ANCHE SE COMPORTANO UN CERTO MAGGIOR DISAGIO PER LA PAZIENTE CHE DEVE RECERSI PIá VOLTE IN OSPEDALE 4RA I FARMACI RELATIVAMENTE NUOVI UN ALCALOIDE SINTETICO DELLA 6INCA LA VINORELBINA HA DIMOSTRATO UNA SIGNIlCATIVA ATTIVITË COME AGENTE SINGOLO RENDENDO ORMAI DESUETO LUSO DI ALTRI ALCALOIDI DELLA STESSA FAMIGLIA 0Iá RECENTEMENTE SI Ò RESA DISPONIBILE UNA mUOROPIRI MIDINA ORALE LA CAPECITABINA IN GRADO DI DETERMINARE RISPOSTE SIMILI A QUELLE OTTENUTE CON LA MENO PRATICA SOMMINISTRAZIONE DEL mUOROURACILE PER INFUSIONE CONTINUA ,A CAPECITABINA HA PRODOTTO IL DI RISPOSTE IN PAZIENTI PESANTEMENTE PRETRATTATE E IL DI REMISSIONI IN PAZIENTI IN PROGRESSIONE CON ANTRACICLINE E TAXANI ,A GEMCITABINA Ò UN ALTRO FARMACO ATTIVO CHE PER IL SUO PECULIARE MECCANISMO DAZIONE E PER IL PROlLO TOSSICOLOGICO FAVOREVOLE HA OFFERTO LOPPORUTNITË DI EFFETTUARE COMBINAZIONI CON VARI ALTRI FARMACI TRA I QUALI SOPRATTUTTO I TAXANI .EGLI ULTIMI TEMPI UNA PARTICOLARE ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE CHE HA EFlCACIA SIMILE A QUELLA DELLA DOXORUBICINA CONVENZIONALE MA PRESENTA UNA TOSSICITË MINORE IN PARTICOLARE MINORE CARDIOTOSSICITË ED UNA RIDOTTA INCIDENZA DI NAUSEA VOMITO ED ALOPECIA #ARBOPLATINO E CISPLATINO SONO RIPORTATI ATTIVI IN A LINEA TE RAPEUTICA MA NON NELLE LINEE SUCCESSIVE 2ECENTEMENTE ALCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE ANCHE LOXALIPLATINO HA ATTIVITË NEL CANCRO DELLA MAMMELLA CON UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE INTORNO AL $A UN PUNTO DI VISTA CONCETTUALE LOXALIPLATINO POTREBBE AVERE RISPETTO AGLI ALTRI DERIVATI DEL PLATINO IL VANTAGGIO DI POTER AGIRE PIá EFlCACEMENTE NELLE PAZIENTI PRETRATTATE CON ANTRACICLINE POICHÏ IN QUESTE Ò SPESSO RISCONTRABILE UN DElCIT DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! MISMATCH REPAIR ,OXALIPLATINO INFATTI A DIFFERENZA DEL CARBOPLATINO E DEL CISPLATINO Ò ATTIVO NELLE CELLULE PORTATRICI DI QUESTA ALTERAZIONE 0OLICHEMIOTERAPIA 3ONO DISPONIBILI VARIE ASSOCIAZIONI CHE MIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
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METASTATICO ,E COMBINAZIONI TIPO #-& O #-& SIMILI PRODUCONO RISPOSTE OGGETTIVE NEL DEI CASI MENTRE PIá EFlCACI SONO QUELLE CONTENENTI UNANTRACICLINA &!# &%# !# %# CON PERCENTUALI DI RISPOSTE DEL ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE Ò INTORNO AL E LA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA DI MESI ,A POTENZIALE CARDIOTOSSICITË DELLE ANTRACICLINE PUÛ ESSERE RIDOTTA RICORRENDO ALLUSO DELLEPIRUBICINA O ASSOCIANDO IL DEXRAZOXANE O UTILIZZANDO LE ANTRACICLINE LIPOSOMIALI 0Iá RE CENTEMENTE SONO STATE ASSOCIATE ALLE ANTRACICLINE IN PRIMA LINEA I TAXANI !4 %4 E LA VINORELBINA !6 %6 2ISPOSTE OGGETTIVE SONO RIPORTATE IN UNA PIá ELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI lN OLTRE IL CON DI RISPOSTE COMPLETE ) TAXANI SI SONO RIVELATI DI GRANDE UTILITË ANCHE NELLE PAZIENTI CON TUMORI ANTRACICLINO RE SISTENTI 0RIMA DELLA LORO DISPONIBILITË LE PERCENTUALI DI RISPOSTA IN QUESTE PAZIENTI ERANO CON UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE MESI !TTUALMENTE CON LUSO DEI TAXANI SONO ABITUALI PERCENTUALI DI RISPOSTE INTORNO AL CON UNA SOPRAVVIVENZA DI MESI )N PARTICOLARE DOCETAXEL HA MOSTRATO IN UNO STUDIO COMPARATIVO VERSO LA COMBINAZIONE MITOMICINA # VINBLASTINA UN PROLUNGA MENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DA A MESI !NCHE LA VINORELBINA IN ASSOCIAZIONE ALLA MITOMICINA # APPARE EFlCACE NELLE PAZIENTI ANTRACICLINO RESISTENTI 0Iá RECENTEMENTE Ò STATA RIPORTATA LEFlCACIA DI NUOVE ASSOCIAZIONI CONTENENTI TAXANI QUALI QUELLE CON CAPECITABINA O CON GEMCITA BINA ,A COMBINAZIONE DI PACLITAXEL E GEMCITABINA RAPPRESENTA ATTUALMENTE UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA NEL TRATTAMENTO DI A LINEA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA AVANZATO MA Ò ANCHE NOTEVOL MENTE EFlCACE SOPRATTUTTO SE USATA IN SCHEDULA BISETTIMANALE NELLE PAZIENTI PESANTEMENTE PRETRATTATE ANCHE CON PRECEDENTE ESPOSIZIONE AD DOCETAXEL ,A COMBINAZIONE DI DOCETAXEL E GEMCI TABINA SI Ò RIVELATA EFlCACE SIA IN PAZIENTI NON PRETRATTATE CHE IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATE 'ENERALMENTE LE ASSOCIAZIONI DI GEMCITABINA E TAXANI APPAIONO SICURE E BEN TOLLERATE .ONOSTANTE SIANO STATI EFFETTUATI NUMEROSI STUDI NEL CORSO DI VARI ANNI NON ESISTONO EVIDENZE CHE GIUSTIlCHINO LUSO NELLA PRATICA CLINICA ABITUALE DI CHEMIOTERAPIE AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMO POIETICO $URATA OTTIMALE DELLA CHEMIOTERAPIA $OPO UNA INIZIALE RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA LA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI VA INCONTRO AD UN PERIODO DI STAZIONARIETË DELLA MALATTIA MENTRE CIRCA IL DI ESSE BENElCERË DI UNA RISPOSTA COMPLETA .ON CI SONO EVIDENZE CERTE CHE PROSEGUIRE LA CHEMIOTERAPIA DOPO LOTTENIMENTO DELLA RISPOSTA RISULTI IN UN ULTERIORE BENElCIO PER LA PAZIENTE #ONTINUARE LA CHEMIOTERAPIA PER ALTRI DUE CICLI DOPO LA DOCUMENTAZIONE DELLA RISPOSTA COMPLETA SEMBRA UNA SCELTA RAGIONEVOLE 3E INVECE LA RISPOSTA PARZIALE PERSISTE O LA MALATTIA Ò STAZIONARIA NON SEMBRA APPROPRIATO CONTINUARE IL TRATTAMENTO OLTRE CICLI ESSENDO MOLTO PROBABILE LINSORGENZA DI FARMACO RESISTENZA $OPO LA SOSPENSIONE LA CHEMIOTERAPIA VIENE RIPRESA AL MOMENTO DELLA
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PROGRESSIONE DELLA MALATTIA 3E QUESTA SI VERIlCA DOPO MESI DALLOTTENIMENTO DI UNA RISPOSTA COMPLETA PUÛ ESSERE RIPRESA LA STESSA CHEMIOTERAPIA )N CASO CONTRARIO O ALLA RIPRESA EVOLUTIVA DELLA NEOPLASIA DOPO RISPOSTA PARZIALE O STAZIONARIETË LA SCELTA TERAPEUTICA Ò RAPPRESENTATA DA UN REGIME NON CROSS RESISTENTE ) TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI DI SECONDA E TERZA LINEA POSSONO ANCORA ESSERE EFlCACI MA COME SI VERIlCA CON LENDOCRINOTERAPIA LA PRO BABILITË DI RISPOSTA SI RIDUCE DI CIRCA IL PER OGNI TRATTAMENTO SUCCESSIVO !LLORCHÏ LE COMBINAZIONI ATTIVE SONO STATE TUTTE USATE SI PUÛ RICORRERE A FARMACI NUOVI O PUÛ ANCORA ESSERE UTILE REIM PIEGARE I FARMACI INIZIALI IN ASSOCIAZIONI O SCHEDULE DIVERSE C 4RASTUZUMAB )N UNO STUDIO INIZIALE SU PAZIENTI PESANTEMENTE PRETRATTATE IL TRASTUZUMAB HA PRODOTTO RISPOSTE OGGETTIVE NEL DELLE PAZIENTI CON UNA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA DI MESI 5N SUCCESSIVO STUDIO RANDOMIZZATO HA VALUTATO IN PRIMA LINEA TERAPEUTICA LA CHEMIOTERAPIA DA SOLA O IN COMBINAZIONE CON TRASTUZUMAB .ELLE PAZIENTI TRATTATE CON ANTRACICLINE IN ADIUVANTE LA TERAPIA Ò CONSISTITA IN PACLITAXEL MGM OGNI SETTIMANE PER ALMENO CICLI NELLE ALTRE PAZIENTI IN !# PER SEI CICLI ,E PERCENTUALI DI RISPOSTA PIá ELEVATE ED IL VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA NELLE PAZIENTI TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA TRASTUZUMAB SUGGERISCONO CHE IL MIGLIOR USO DELLANTICORPO Ò IN ASSO CIAZIONE PIUTTOSTO CHE COME AGENTE SINGOLO $A SOLO IL TRASTUZUMAB PRODUCE COMPLESSIVAMENTE RISPOSTE OGGETTIVE NEL DEI CASI SENZA DIFFERENZA TRA PAZIENTI PRETRATTATE E NON PRE TRATTATE ,IMITAZIONI ALLUSO DEL TRASTUZUMAB POSSONO ESSERE COSTITUITE DAL FATTO CHE SOLO IL DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO IPERESPRIME (%2 E DALLA DOCUMENTATA CARDIOTOSSICITË CHE SI MANIFESTA SOPRATTUTTO IN ASSOCIAZIONE A REGIMI CONTENENTI UNANTRACICLINA /LTRE CHE CON IL PACLITAXEL IL TRASTUZUMAB Ò RISULTATO EFlCACE ANCHE IN AS SOCIAZIONE AL DOCETAXEL ED ALLA VINORELBINA .ON SONO DISPONIBILI DATI SULLASSOCIAZIONE DELLANTICORPO MONOCLONALE CON AGENTI ORMONALI MA MOLTI STUDI AL RIGUARDO SONO IN CORSO CONSIDERATO CHE ESISTONO NUMEROSI DATI SPERIMENTALI EVIDENZIANTI CHE ESISTONO INTERAZIONI MOLECOLARI CHE POSSONO TRADURSI IN UN BENElCIO TERAPEUTICO ALLORCHÏ AGENTI ORMO NALI E TRASTUZUMAB SONO APPROPRIATAMENTE COMBINATI )L TRASTUZUMAB DOVREBBE ESSERE OFFERTO SIA COME AGENTE SINGOLO CHE IN ASSOCIAZIONE SOPRATTUTTO A TAXANI O VINORELBINA ALLE PAZIENTI IL CUI TUMORE IPERE SPRIME (%2 %VIDENZE TENDONO AD ACCUMULARSI ANCHE SULLUTILITË DI CONTINUARE IL TRATTAMENTO NELLE PAZIENTI ANDATE IN PROGRESSIONE DI MALATTIA ASSOCIANDO ALLANTICORPO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DIVERSO D $IFOSFONATI )N PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA METASTASI OSSEE POSSONO COMPARIRE NEL DEI CASI IN GENERE DI NATURA OSTEOLITICA ,USO IN POSTMENOPAUSA DEGLI INIBITORI DELLAROMATASI PUÛ ACCELERARE LA PERDITA DELLA DENSITË MINERALE OSSEA )N UNO STUDIO RANDOMIZZATO LACIDO ZOLENDRONICO MG OGNI SETT PER ANNI IN ASSOCIAZIONE ALLA TERAPIA ANTITUMORALE STANDARD HA DIMOSTRATO DI ESSERE PIá EFlCACE DEL PAMIDRONATO NEL RIDURRE IL RISCHIO DI EVENTI SCHELETRICI CIOÒ FRATTURE PATOLOGICHE COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE RADIOTERAPIA O CHIRURGIA
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PER LESIONI OSSEE IPERCALCEMIA .ELLE PAZIENTI TRATTATE CON TERAPIA EN DOCRINA INOLTRE LACIDO ZOLEDRONICO HA PROLUNGATO SIGNIlCATIVAMENTE IL TEMPO AL PRIMO EVENTO SCHELETRICO ,E LINEE GUIDA !3#/ RACCO MANDANO LUSO DELLACIDO ZOLEDRONICO O DEL PAMIDRONATO NELLE PAZIENTI IN CUI LALTERAZIONE OSSEA SIA STATA EVIDENZIATA CON ESAME RADIOGRAlCO 4# O 2- MA NON QUANDO LEVIDENZA Ò SOLO SCINTIGRAlA E )NDIVIDUALIZZAZIONE DELLA TERAPIA SISTEMICA #ON LA DISPONIBILITË DI NUOVI FARMACI E DI NUOVE ASSOCIAZIONI EFlCACI LA SELEZIONE DELLA TERAPIA OTTIMALE NEL CARCINOMA METASTATICO Ò DIVENTATA PIá COMPLESSA AUMENTANDO LA RESPONSABILITË DEL MEDICO NEL PROCESSO DI INDIVIDUA LIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO -OLTE PAZIENTI AL MOMENTO DELLA RICADUTA DELLA MALATTIA HANNO PRECEDENTEMENTE EFFETTUATO UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE LA QUALE FREQUENTEMENTE COMPRENDE UNANTRACICLINA 'E NERALMENTE SE Ò TRASCORSO ALMENO UN ANNO TRA IL COMPLETAMENTO DELLA TERAPIA ADIUVANTE E LA DOCUMENTAZIONE DELLA RICADUTA SI RITIENE CHE POSSA ESSERE RIUTILIZZATO CON SUCCESSO LO STESSO REGIME TERAPEUTICO USATO AL MOMENTO DEL TRATTAMENTO INIZIALE .EL CASO SIA STATO USATO IL #-& NON SEMBRA ESISTANO PROBLEMI ALLA SUA RIUTILIZZAZIONE .EGLI ALTRI CASI ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA CARDIOTOSSICITË CUMULATIVA DELLE ANTRACICLINE CHE PUÛ COSTITUIRE UNA REMORA ALLA RIUTILIZZAZIONE DI QUESTI FARMACI )N QUESTE CIRCOSTANZE Ò APPROPRIATO PRENDERE IN CONSIDERAZIONE LUSO DELLE ANTRACICLINE LIPOSOMIALI O DI AGENTI CARDIOPROTETTORI COME IL DEXRAZOXANE OPPURE CAMBIARE FARMACI UTILIZZANDO I TAXANI 6ARI ALTRI AGENTI POSSONO ESSERE ASSOCIATI A QUESTI QUALI GEMCITABINA VINORELBI NA CAPECITABINA E LA SCELTA DELLAGENTE SINGOLO O DELLA COMBINAZIONE PIá APPROPRIATI DIPENDE DALLE PARTICOLARI CONDIZIONI CLINICHE E DALLA VOLONTË DELLA PAZIENTE ALLA QUALE VA SEMPRE CHIARAMENTE SPIEGATO IL RAPPORTO RISCHIO BENElCIO CORRELATO AD OGNI FORMA DI TRATTAMENTO ,A DETERMINAZIONE DI MARCATORI MOLECOLARI PUÛ ESSERE UTILE PER SELEZIONARE IN MANIERA ANCORA PIá APPROPRIATA IL TRATTAMENTO NELLA SINGOLA PAZIENTE ! PARTE I RECETTORI ORMONALI LESPRESSIONE DI (%2 HA UN RUOLO IM PORTANTE NELLA INDIVIDUALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO 6EROSIMILMENTE LA RICERCA NEL CAMPO DELLA GENOMICA E DELLA PROTEOMICA FORNIRË NUOVI MODELLI UTILI PER SELEZIONARE IN MANIERA SEMPRE PIá ACCURATA LA TERAPIA OTTIMALE NELLA SINGOLA PAZIENTE 4ERAPIA MOLECOLARE )L CANCRO DELLA MAMMELLA RAPPRESENTA IL PRIMO TUMORE IN CUI SIA STATA EFFETTUATA UNA TERAPIA MOLECOLARE ANTE LITTERAM CONSIDERATO CHE I RECETTORI ORMONALI ORMAI DA MOLTI ANNI RAPPRESENTANO IL BERSAGLIO DI NUMEROSI AGENTI RIVELATISI DI BENElCIO CLINICO µ STATO ANCHE IL PRIMO TUMORE IN CUI SI SIA POTUTO DIMOSTRARE SECONDO CRITERI MODERNI LA VALIDITË DELLINIBIZIONE DI DETERMINATE MOLECOLE ESPRESSE DALLA CELLULA NEOPLASTICA NEL CASO SPECIlCO DI (%2 0URTROPPO CON LECCEZIONE DEL TRASTUZUMAB I RISULTATI DELLA TERAPIA MOLECOLARE NEL CARCINOMA MAMMARIO SONO STATI lNORA DELUDENTI 0OICHÏ NELLE CELLULE DI TUMORI DELLA MAMMELLA SONO ESPRESSI IN ELEVATA PERCENTUALE I RECETTORI DI VARI FATTORI DI CRESCITA 4ABELLA NUMEROSI STUDI HANNO COME BERSAGLIO TERAPEUTICO QUESTE MOLECOLE #ON GElTINIB SONO STATE lNORA RIPORTATE RISPOSTE PARZIALI IN CIRCA IL DI PAZIENTI PRETRATTATE E RESISTENTI AL TAMOXIFENE #ON ERLOTINIB LE RISPOSTE IN PAZIENTI REFRATTARIE ALLA CHEMIOTERAPIA SONO STATE OCCASIONALI
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4ABELLA %SPRESSIONE DI RECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA NEL CARCINOMA MAMMARIO 2ECETTORE
%SPRESSIONE
%'&2
%'&2 V)))
(%2
(%2
(%2
+)4
0$'&2
)'& )2
n
!LTRI RISULTATI ATTUALMENTE DISPONIBILI RIGUARDANO LUSO DI TIPIFARNIB INI BITORE DELLA FARNESILTRANSFERASI RIPORTATO ATTIVO IN CIRCA IL DEI CASI 3E LATTIVITË DI QUESTI FARMACI VENISSE VALUTATA SECONDO I CRITERI TRADIZIONALI DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI INATTIVI ED INTERROMPERNE LO SVILUPPO ULTERIO RE )N REALTË SEMBRA OPPORTUNO FARE UNA VALUTAZIONE DIVERSA POICHÏ MOLTE MOLECOLE CHE SI CERCA DI INIBIRE HANNO LA CARATTERISTICA DI COLLOQUIARE TRA DI LORO SOPPERENDO A FUNZIONI INATTIVATE E VANIlCANDO PERTANTO LEFFETTO DEL FARMACO INDIRIZZATO CONTRO UNA DI ESSE ,A MIGLIORE CONOSCENZA DELLE INTER RELAZIONI TRA QUESTE MOLECOLE POTRË CONSENTIRE DI USARE PIá APPROPRIA TAMENTE PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI ASSOCIANDOLE ANCHE AD AGENTI CHEMIO TERAPICI ED ORMONALI !NCHE SE UNO STUDIO EFFETTUATO CON LASSOCIAZIONE DI DOCETAXEL E BEVACIZUMAB HA DATO RISULTATI NEGATIVI GLI STUDI IN CORSO CON FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI TRADIZIONALI SONO MOLTO NUMEROSI E DI CERTO CONTRIBUIRANNO A FORNIRE INFORMAZIONI UTILI PER DISEGNARE PROTOCOLLI DI TRATTAMENTO SEMPRE PIá SPECIlCI )N FASE ATTIVA DI SPERIMENTAZIONE SONO ANCHE PICCOLE MOLECOLE CHE INIBISCONO PIá PROTEINCHINASI RECETTORIALI )L LAPATINIB '7 PER ESEMPIO INIBI SCE %'&2 ED (%2 HA DIMOSTRATO ATTIVITË NELLE PAZIENTI IN PROGRESSIONE CON TERAPIA CON TRASTUZUMAB ED Ò OGGETTO DI STUDIO NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO SIA COME AGENTE SINGOLO SIA IN ASSOCIAZIONE AD ENDOCRINOTERAPIA LETROZOLO O CHEMIOTERAPIA PACLITAXEL CAPECITABINA $ 0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI 0RECURSORI DEL CARCINOMA ,O SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA AVVIENE ATTRAVER SO UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE E A SOMIGLIANZA DI ALTRI TUMORI SOLIDI IL CARCINOMA INVASIVO DELLA MAMMELLA Ò PRECEDUTO DA UNA FASE PREINVASIVA ,E LESIONI PROLIFERATIVE CHE POSSONO PRECEDERE LINSORGENZA DI UN CARCINO MA INVASIVO GENERALMENTE ORIGINANO NELLUNITË TERMINALE DOTTO LOBULARE TERMINAL DUCT LOBULAR UNIT 4$,5 0ER NEOPLASIA LOBULARE SI INTENDONO TUTTE LE PROLIFERAZIONI EPITELIALI ATIPICHE COSTITUITE DA PICCOLE CELLULE LASSAMENTE COESE 1UESTO TERMINE Ò USATO PER COMPRENDERE LIPERPLASIA LOBULARE ATIPICA ATYPICAL LOBULAR HYPERPLASIA !,( E IL CARCINOMA LOBULARE IN SITU LOBULAR CARCINOMA IN SITU ,#)3 UNA VOLTA CONSIDERATI ENTITË PROGNOSTICAMENTE DISTINTE 0ER MEGLIO EVIDENZIARE LA NATURA NON INVASIVA DELLA LESIONE Ò STATO PROPOSTO IL TERMINE DI NEOPLASIA LOBULARE INTRAEPITELIALE LOBULAR INTRAHEPITELIAL NEOPLASIA ,).
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,E LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI ORIGINANO PREVALENTEMENTE DALLA 4$,5 ED IN MINOR PERCENTUALE DAI DOTTI PIá GRANDI E DAI DOTTI LATTIFERI 4RADIZIONAL MENTE QUESTE LESIONI SONO STATE SUDDIVISE IN TRE CATEGORIE IPERPLASIA DUTTALE USUALE USUAL DUCTAL HYPERPLASIA 5$( IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA ATYPICAL DUCTAL HYPERPLASIA !$( E CARCINOMA DUTTALE IN SITU DUCTAL CARCINOMA IN SITU $#)3 1UESTULTIMO TUTTAVIA Ò UNENTITË MOLTO ETEROGENEA E NON SEMPRE Ò BEN DIFFERENZIABILE DA !$( )NOLTRE CON LUSO CRESCENTE DELLO SCREENING MAMMOGRAlCO SI OSSERVANO LESIONI CON ATIPIE CITOLOGICHE CHE NON CONSENTONO DI INQUADRARLE IN ALCUNA DELLE CATEGORIE NOTE ,E LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI SONO ASSOCIATE A LIVELLI DIVERSI DI RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA 5$( VOLTE !$( VOLTE $#)3 VOLTE )NOLTRE STUDI DI GENETICA MOLECOLARE FANNO RITENERE PIUTTO STO SEMPLICISTICA LA NOZIONE DA LUNGO TEMPO NOTA DI UNA PROGRESSIONE LINEARE SECONDO LA SEQUENZA EPITELIO NORMALE o IPERPLASIA o IPERPLASIA ATIPICA o CARCINOMA IN SITU o CARCINOMA INVASIVO 0IUTTOSTO SI TRATTA DI INTER RELAZIONI COMPLESSE TRA LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI E CARCINOMA INVASIVO CHE POSSONO COSÖ RIASSUMERSI A 5$( HA POCHE SOMIGLIANZE CON !$( $#)3 E CARCINOMA INVASIVO E NON VA CONSIDERATA COME FATTORE DI RISCHIO B !$( HA MOLTE SOMIGLIANZE CON $#)3 A BASSO GRADO C $#)3 A BASSO GRADO E $#)3 AD ALTO GRADO SONO DUE ALTERAZIONI GENETICAMENTE DISTINTE CHE DANNO ORIGINE A DUE FORME DISTINTE DI CARCINOMA INVASIVO D ALCUNE LESIONI CON ATIPICA EPITELIALE PIATTA SONO NEOPLASTICHE )N BASE ALLE CONSIDERAZIONI SOPRA RIPORTATE Ò STATO PROPOSTO DALLA 7(/ DI SOSTITUIRE LA TERMINOLOGIA TRADIZIONALE CON IL TERMINE NEOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE DUCTAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA $). IN MODO DA RISERVARE IL TERMINE CARCINOMA SOLO AI TUMORI INVASIVI 4ABELLA !LLORCHÏ SI USA LA TERMINOLOGIA $). Ò OPPORTUNO RIPORTARE ANCHE LA TERMINOLOGIA TRADIZIONALE LE DECISIONI CLINICHE E LA CODIlCA DELLA LESIONE 0ER QUANTO RIGUARDA IL $#)3 LA PROGRESSIONE ALLINTERNO DEL SISTEMA DUTTALE AVVIENE DALLORIGINE IN UNA 4$,5 VERSO IL CAPEZZOLO E NELLE DIRAMAZIONI DI UN DETERMINATO TRATTO DEL SISTEMA DUTTALE ,E RARE LESIONI CHE SI SVILUPPANO NEI DOTTI LATTIFERI POSSONO PROGREDIRE VERSO IL CAPEZZOLO DANDO ORIGINE ALLA MALATTIA DI 0AGET O NELLE DIRAMAZIONI ADIACENTI DEL SISTEMA DUTTALE A )PERPLASIA DUTTALE USUALE 5$( µ UNA LESIONE PROLIFERATIVA DUTTALE BENIGNA DENOMINATA ANCHE IPERPLASIA INTRADUTTALE EPITELIOSI IPERPLASIA INTRADUTTALE ORDINARIA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DELLE LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI
4ERMINOLOGIA TRADIZIONALE )PERPLASIA DUTTALE USUALE 5$( !TIPIA EPITELIALE PIATTA )PERPLASIA DUTTALE ATIPICA !$( #ARCINOMA DUTTALE IN SITU BASSO GRADO $#)3 GRADO #ARCINOMA DUTTALE IN SITU GRADO INTERMEDIO $#)3 GRADO #ARCINOMA DUTTALE IN SITU ALTO GRADO $#)3 GRADO
4ERMINOLOGIA $). )PERPLASIA DUTTALE USUALE 5$( .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO ! $). ! .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO " $). " .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO # $). # .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO $). .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO $).
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B !TIPICA EPITELIALE PIATTA µ UNA ALTERAZIONE INTRADUTTALE NEOPLASTICA DENOMINATA ANCHE CLINGING CARCINOMA TIPO MONOMORFO 0UÛ EVOLVERE VERSO UN CARCINOMA INVASIVO MA NON SI SA CON QUALE FREQUENZA C )PERPLASIA DUTTALE ATIPICA !$( µ UNA LESIONE NEOPLASTICA INTRA DUTTALE ALLA QUALE Ò ASSEGNATO UN RISCHIO RELATIVO DI DI PROGREDIRE VERSO UN CARCINOMA INVASIVO D #ARCINOMA DUTTALE IN SITU $#)3 $ETTO ANCHE CARCINOMA INTRADUTTALE Ò CARATTERIZZATO DALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE EPITELIALI ALLINTERNO DEI DOTTI E DEI LOBULI SENZA EVIDENZA DI INVASIONE ATTRAVERSO LA MEMBRANA BASALE NELLO STROMA CIRCOSTANTE )L CARCINOMA IN SITU DELLA MAMMELLA VIENE DIAGNOSTICATO CON FREQUENZA CRESCENTE IN RAPPORTO AL DIFFONDERSI DELLUSO DELLA MAMMOGRAlA COME SCREENING &IG .EGLI 53! IL $#)3 RAPPRESENTA CIRCA IL DI TUTTI I NUOVI CASI DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA )N PASSATO QUASI SEMPRE SI PRESENTAVA COME UNA MASSA PALPABILE /GGI IN DEI CASI Ò EVIDENZIATO DA UNALTERAZIONE MAMMOGRAlCA NON PALPABILE CONTENENTE AGGREGATI DI MICROCALCIlCA ZIONI #LINICAMENTE LA MALATTIA PUÛ PRESENTARSI ANCHE CON SECREZIONE PATOLOGICA DAL CAPEZZOLO O SOTTO FORMA DI MALATTIA DI 0AGET DEL CAPEZ ZOLO ,AGOASPIRATO NON Ò LA MIGLIORE PROCEDURA DIAGNOSTICA POICHÏ NON DË INFORMAZIONI SULLA PRESENZA O ASSENZA DI INVASIONE E SULLISTOTIPO 5NA PROCEDURA BIOPTICA INIZIALE APPROPRIATA Ò LAGO BIOPSIA CORE NEE DLE BIOPSY TENENDO PRESENTE CHE ALLORCHÒ LA DIAGNOSI PRECHIRURGICA Ò FATTA CON QUESTA MODALITË UN CARCINOMA INVASIVO SARË RISCONTRATO IN CIRCA IL DEI CASI AL MOMENTO DELLINTERVENTO CHIRURGICO -ETASTASI LINFONODALI ASCELLARI SI OSSERVANO IN DELLE PAZIENTE IN CUI UN PRELIEVO CHIRURGICO Ò STATO INTERPRETATO CONTENERE SOLO $#)3 E SONO DOVUTE ALLA PRESENZA DI UN CARCINOMA INVASIVO NON RICONOSCIUTO
&IG 4ASSI DI INCIDENZA STANDARDIZZATI DI CARCINOMA MAMMARIO INVASIVO CARCINOMA DUTTALE IN SITU E CARCINOMA LOBULARE IN SITU NELLA #ONTEA DI ,OS !NGELES #ALIFORNIA DAL AL -ODIlCATA DA 3IL VERSTEIN - $UCTAL #ARCINOMA IN 3ITU OF THE "REAST 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
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!LLORCHÏ DOPO AVER ESAMINATO LINTERA LESIONE ASPORTATA SI RISCONTRA UNA NEOPLASIA INVASIVA ALCUNI RITENGONO CHE PUÛ ESSERE EFFETTUATA LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA ,.3 ANCHE SE Ò PRESENTE LA CAVITË DEL PRECEDENTE INTERVENTO 'ENERALMENTE SI PROCEDE ALLA DISSEZIONE ASCELLARE )N PRESENZA DI $#)3 ESTESO CHE RICHIEDE IL RICORSO ALLA MASTECTOMIA LA BIOPSIA DEL ,.3 DOVREBBE ESSERE CONSIDERATA ANCHE QUANDO LINVASIONE NON Ò STATA DOCUMENTATA POICHÏ LA PROCEDURA NON PUÛ ESSERE ESEGUITA DOPO LA MASTECTOMIA 3E NON PUÛ ESSERE EFFETTUA TA LA BIOPSIA DEL ,.3 BISOGNEREBBE PRENDERE IN CONSIDERAZIONE LA DISSEZIONE DEI LINFONODI DEL ) LIVELLO AL MOMENTO NELLA MASTECTOMIA SOPRATTUTTO SE SI PROCEDE ALLA RICOSTRUZIONE IMMEDIATA PER EVITARE UN EVENTUALE SECONDO INTERVENTO QUALORA SI EVIDENZIASSERO SEGNI DI INVASIONE !LCUNI RITENGONO APPROPRIATO ESEGUIRE LA BIOPSIA DEL ,.3 IN TUTTI I CASI DI $#)3 4UTTAVIA CONSIDERATO CHE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE EVIDENZIATE CON METODO IMMUNOISTOCHIMICA NEL ,.3 NON Ò ANCORA CHIARO E CHE LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE DEL NELLE PAZIENTI CON $#)3 TRATTATO CHIRURGICAMENTE NON Ò COMPATIBILE CON UNA SIGNIlCATIVA INCIDENZA DI METASTASI ASCELLARI SEMBRA PIá APPROPRIATO LAPPROCCIO SELETTIVO SOPRA RIPORTATO $A UN PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO SI RICONOSCE A $#)3 A BASSO GRADO COSTITUITO DA PICCOLE CELLULE MONOMORFE CON ASPETTO MICROPAPILLARE CRIBRIFORME O SOLIDO B $#)3 A GRADO INTERMEDIO COSTITUITO DA CEL LULE SIMILE A QUELLE DEL $#)3 A BASSO GRADO MA CON DOTTI CONTENENTI NECROSI INTRALUMINALE C $#)3 AD ALTO GRADO Ò IN GENERE MM ED Ò FORMATO DA CELLULE PROLIFERANTI MOLTO ATIPICHE CON ASPETTO MICROPA PILLARE CRIBRIFORME O SOLIDO #ARATTERISTICA Ò LA NECROSI COMEDONICA CON ABBONDANTI DETRITI NECROTICI NEL LUME DEI DOTTI D VARIANTI INUSUALI FORMATE DA CELLULE FUSATE APOCRINE AD ANELLO CON CASTONE NEUROENDO CRINE SQUAMOSE O CHIARE 0ER QUANTO RIGUARDA LASPETTO PROLIFERATIVO IL +I PIá ALTO Ò STATO RIPORTATO PER LE FORME COMEDONICHE MENTRE PER LE FORME CRIBRIFORMI Ò E PER QUELLE MICROPAPILLARI )L RECETTORE %2 Ò ESPRESSO IN CIRCA IL DEI $#)3 MENTRE Ò PRESENTE A LIVELLI ELEVATI VIRTUALMENTE IN TUTTE LE CELLULE DELL!$( ,E ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RISCONTRATE SONO FREQUENTI E NUMEROSE ,A PERDITA DI ETEROZIGOSI ,/( Ò RIPORTATA NEL DEI CASI A CARICO DEI CROMOSOMI Q P E Q ,AMPLIlCAZIONE EO LIPERESPRESSIONE DI (%2 Ò PRESENTE NEL DEI CASI ED Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLA DIFFERENZIAZIONE DEI TUMORI AD ALTO GRADO ,AMPLIlCAZIONE DI ##.$ IL GENE DELLA CICLINA $ SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI $#)3 ED Ò PIá FREQUENTE NEI TUMORI AD ALTO GRADO CHE IN QUELLI A BASSO GRADO ,A CICLINA $ SI OSSERVA NEL DEI CASI ,ESPRESSIONE DI P VARIA IN RAPPORTO AL GRADO ISTOLOGICO RARA NEL $#)3 A BASSO GRADO IN QUELLO A GRADO INTERMEDIO E NEL $#)3 AD ALTO GRADO ,A PROGRESSIONE DEL $#)3 VERSO UN CARCINOMA INVASIVO NON Ò OBBLI GATORIA )N VARI STUDI RETROSPETTIVI CON ADEGUATO FOLLOW UP Ò RIPORTATA NELL DEI CASI )L $#)3 Ò PIá FREQUENTE DEL ,#)3 RAPPORTO DA A ED HA UN PICCO DI INCIDENZA TRA I E I ANNI SIMILE A QUELLO DEL CARCINOMA INVASIVO MENTRE IL ,#)3 Ò PIá FREQUENTE IN PREMENOPAUSA ,INCIDENZA
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DI MULTICENTRICITË Ò RIPORTATA VARIARE DAL AL 3TUDI RECENTI TUTTAVIA SUGGERISCONO CHE IL $#)3 Ò RARAMENTE MULTICENTRICO ESSENDO SPESSO CONlNATO AD UN SINGOLO hSEGMENTOv MAMMARIO 5NA BILATERALITË DELLA LESIONE SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI CASI .EL PASSATO LA MASTECTOMIA HA RAPPRESENTATO IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE DEL $#)3 ED ERA IN GRADO DI GUARIRE CIRCA IL DELLE PAZIENTI %SSA PUÛ TROVARE ANCORA INDICAZIONE NEI CASI DI $#)3 DIFFUSI IN CUI NON Ò POSSIBILE OTTENERE MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI MA CONSIDERATO CHE ATTUALMENTE SI TRATTA QUASI SEMPRE DI $#)3 OCCULTI DIAGNOSTICATI MAMMOGRAlCAMENTE LA MASTECTOMIA SEMBRA COSTITUIRE PIUTTOSTO UN SOVRATRATTAMENTO $ALTRO CANTO SAREBBE UN PARADOSSO TRATTARE CON LA MASTECTOMIA UN $#)3 MENTRE UN CARCINOMA INVASIVO VIENE COMUNE MENTE TRATTATO CON CHIRURGIA CONSERVATIVA ASSOCIATA A RADIOTERAPIA 1UESTO TIPO DI TRATTAMENTO Ò STATO PROSPETTICAMENTE VALUTATO NELLO STUDIO .3!0" " TUMORECTOMIA VS TUMORECTOMIA RADIOTERAPIA IN PAZIENTI CON $#)3 DI PICCOLE DIMENSIONI DIMOSTRANDO UNA SIGNIlCA TIVA RIDUZIONE DI CARCINOMA NON INVASIVO ED INVASIVO NELLA MAMMELLA OMOLATERALE NEL GRUPPO TRATTATO CON 24 4UTTAVIA QUESTO MAGGIORE CONTROLLO LOCALE NON SI Ò TRADOTTO IN UN SIGNIlCATIVO PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA !GLI STESSI RISULTATI Ò PERVENUTO UNO STUDIO %/2 4# AVENTE LO STESSO DISEGNO 6ARI ALTRI STUDI NON RANDOMIZZATI HANNO VALUTATO LA SOLA ESCISSIONE CHIRURGICA IN GENERE IN PAZIENTI ALTAMENTE SELEZIONATE CON TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI BASSO GRADO ISTOLOGICO ETË AVANZATA µ IN CORSO UNO STUDIO RANDOMIZZATO DELL24/' IN PAZIENTI CON $#)3 A BASSO RISCHIO PER VALUTARE LESCISSIONE AMPIA CON O SENZA 24 )N GENERALE IL TRATTAMENTO DI SCELTA Ò COSTITUITO DA CHIRURGIA CONSERVATIVA RADIOTERAPIA POICHÏ QUESTULTIMA RIDUCE DI CIRCA IL LINCIDENZA DI RECIDIVE 0OICHÏ TUTTAVIA LA SOPRAVVIVENZA Ò ECCELLENTE A ANNI SIA CON CHE SENZA LAGGIUNTA DI 24 SEMBRA APPROPRIATO COIN VOLGERE NELLA SCELTA TERAPEUTICA LE PAZIENTI A BASSO RISCHIO VALUTANDO I BENElCI E I RISCHI RELATIVI DELLA 24 1UALE SIA IL GRUPPO DI PAZIENTI DA CONSIDERARE A BASSO RISCHIO NON Ò ANCORA BEN DElNITO SONO CONSIDERATI ETË ANNI GRADING DIMENSIONI AMPIEZZA DEI MARGINI ED ALTRO MA LA NUOVA CLASSIlCAZIONE 7(/ PUÛ RIVELARSI UTILE AL RIGUARDO )N CASO DI RICADUTA LOCALE DELLA NEOPLASIA SE LA SCELTA INIZIALE ERA STATA COSTITUITA DALLA SOLA ESCISSIONE DELLA NEOPLASIA CON ATTENTO FOLLOW UP IL TRATTAMENTO POTRË ESSERE RAPPRESENTATO DALLA ESCISSIONE DELLA RECIDIVA SEGUITA DA RADIOTERAPIA .ON SEMBRA CHE LA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI SIA NEGATIVAMENTE MODIlCATA 3E INIZIALMENTE ERA STATA INVECE USATA LA RADIOTERAPIA LA TERAPIA SARË COSTITUITA DALLA MASTECTOMIA ,O STUDIO .3!"0 " HA VALUTATO IL RUOLO DELLAGGIUNTA DEL TAMO XIFENE ALLA CHIRURGIA CONSERVATIVA RADIOTERAPIA EVIDENZIANDO UNA RIDUZIONE DEL DEL NUMERO TOTALE DI EVENTI NEOPLASTICI MAMMARI )N PARTICOLARE Ò STATA OSSERVATA UNA RIDUZIONE DEL DI CANCRO IN VASIVO E DEL DI CARCINOMI NON INVASIVI )NOLTRE LA PERCENTUALE DEGLI EVENTI NEOPLASTICI OMOLATERALI E CONTROLATERALI Ò STATA RIDOTTA RISPETTIVAMENTE DEL E DEL 3EBBENE IL TAMOXIFENE NON FAC CIA OBBLIGATORIAMENTE PARTE DEL PIANO DI TRATTAMENTO DEL $#)3 IL SUO
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IMPIEGO DOVREBBE ESSERE CONSIDERATO IN OGNI PAZIENTE VALUTANDO IL RAPPORTO RISCHIOBENElCIO E #ARCINOMA LOBULARE IN SITU ,#)3 )L ,#)3 Ò UNENTITË MICROSCOPICA NON EVIDENZIABILE ALLESAME MACROSCOPICO E RAPPRESENTA SEMPRE UN REPERTO OCCASIONALE IN TESSUTO MAMMARIO ASPORTATO PER ALTRO MOTIVO ,INCIDENZA DI ,#)3 IN CAMPIONI BIOPTICI PRELEVATI PER ALTERAZIONI MAMMARIE BENIGNE Ò COMPRESA TRA E )STOLOGICAMENTE Ò CARATTERIZZATO DA UNA PROLIFERAZIONE SOLIDA DI PICCOLE CELLULE MO NOMORFE CONTORNATE DA MARGINI BEN DISTINTI A CARICO DEI LOBULI E DEI DOTTI TERMINALI ,E CELLULE SONO IN GENERE %2 E SOLO MOLTO RARAMENTE ESPRIMONO (%2 O P )L ,#)3 IN GENERE SI OSSERVA IN DONNE IN PREMENOPAUSA Ò MULTICENTRI CO NEL DEI CASI BILATERALE NEL DEI CASI ,A MAGGIORE FREQUENZA IN PREMENOPAUSA DEI CASI ETË MEDIA ALLA DIAGNOSI ANNI PUÛ ESSERE ESPRESSIONE DEL FATTO CHE IL TUMORE REGREDISCE CON IL DECLINO DEGLI ESTROGENI O CHE IN PREMENOPAUSA SONO PIá FREQUENTI LE ANORMALITË MAMMARIE CHE RICHIEDONO UNA BIOPSIA CON CONSEGUENTE MAGGIORE FREQUENZA DI #)3 ,IMPORTANZA DELLA MULTICENTRICITË E BILA TERALITË Ò RELATIVA POICHÏ IL ,#)3 RAPPRESENTA UN MARCATORE DI RISCHIO ELEVATO DI SVILUPPARE UN CANCRO INVASIVO 1UESTO RISCHIO Ò A CARICO DI ENTRAMBE LE MAMMELLE ED Ò INDIPENDENTE DALLA PRESENZA DELLA NEOPLASIA NELLA MAMMELLA CONTROLATERALE E DAL NUMERO DI FOCOLAI NEOPLASTICI )L RISCHIO RELATIVO DI INSORGENZA DI UN CARCINOMA INVASIVO Ò DI VOLTE MAGGIORE RISPETTO A QUELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE .EGLI STUDI CON FOLLOW UP ADEGUATO LO SVILUPPO DI UN CARCINOMA INVASIVO Ò RIPORTATO NEL DEI CASI PIá FREQUENTEMENTE INTORNO AL PERTANTO LO SVILUPPO DI UN CARCINOMA INVASIVO NON Ò OBBLIGATORIO .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI SVILUPPA UN CARCINOMA DUTTALE INlLTRANTE NEL UN CARCINOMA LOBULARE INlLTRANTE )L CARCINOMA INVASIVO PUÛ SVILUPPARSI IN ENTRAMBE LE MAMMELLE )L ,#)3 NON Ò IDENTIlCABILE CON LA MAMMOGRAlA E NON CONTIENE MI CROCALCIlCAZIONI 3E LA SCOPERTA Ò STATA FATTA IN SEGUITO AD UNA BIOPSIA ESEGUITA PER LA PRESENZA DI MICROCALCIlCAZIONI SOSPETTE QUESTE DI FATTO SI RINVENGONO AL DI FUORI DEL ,#)3 ,UNICA ECCEZIONE Ò IL CASO RARO DI UN lBROADENOMA CHE CONTIENE NEL SUO INTERNO UN FOCOLAIO DI ,#)3 )L ,#)3 PUÛ RINVENIRSI IN ASSOCIAZIONE AL $#)3 DEI CASI O AL CARCINOMA INlLTRANTE DEI CASI 0OICHÏ IL ,#)3 COSTITUISCE UN FATTORE DI RISCHIO ED UN PRECURSORE NON OBBLIGATORIO DI UN SUCCESSIVO SVILUPPO DI UN CARCINOMA INVASIVO MAMMARIO Ò RACCOMANDATO SOLO IL FOLLOW UP PER TUTTA LA VITA EVENTUALMENTE ASSOCIANDO IL TAMOXIFENE CHE HA DIMOSTRATO DI RIDURRE IL RISCHIO IN QUESTE PAZIENTI F #ARCINOMA MICROINVASIVO 2APPRESENTA UN TUMORE IN CUI LA LESIONE DOMINANTE Ò NON INVASIVA MA SI RISCONTRANO UNO O PIá FOCOLAI MICRO SCOPICI PICCOLI E CHIARAMENTE SEPARATI DI INlLTRAZIONE NELLO STROMA INTERLOBULARE ) CARCINOMI MICROINVASIVI SONO RARI DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA E SI RISCONTRANO SOPRATTUTTO IN ASSOCIAZIONE AD UN CARCINOMA IN SITU IN GENERE NELLE AREE PIá ESTESE DI $#)3 AD ALTO GRADO VEDI QUESTO
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#ARCINOMA DELLA MAMMELLA LOCALMENTE AVANZATO 3TORICAMENTE IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA LOCALMENTE AVANZATO Ò STATO TRATTATO CON MA STECTOMIA RADICALE ALLORCHÏ TECNICAMENTE POSSIBILE .EI CASI INOPERABILI Ò STATA UTILIZZATA LA SOLA RADIOTERAPIA O LA RADIOTERAPIA ASSOCIATA ALLA CHI RURGIA .ONOSTANTE UN MAGGIOR CONTROLLO LOCOREGIONALE CON LA CHIRURGIA E LA RADIOTERAPIA LA MAGGIOR PARTE DEGLI INSUCCESSI RISULTÛ CORRELATA ALLA COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA !LLORCHÏ SI RESERO DISPONIBILI TRATTAMENTI SISTEMICI PER IL CONTROLLO DELLE MICROMETASTASI LA CHEMIOTERAPIA Ò STATA ROUTINARIAMENTE INCORPORATA NELLA TERAPIA COMBINATA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA LOCALMENTE AVANZATO 4ALORA LA CHEMIOTERAPIA Ò STATA SOMMINISTRATA DOPO IL TRATTAMENTO LOCOREGIONALE CIOÒ COME CHEMIOTERA PIA ADIUVANTE )N GENERE TUTTAVIA LA TERAPIA SISTEMICA HA RAPPRESENTATO IL TRATTAMENTO INIZIALE SEGUITO DA CHIRURGIA O RADIOTERAPIA O ENTRAMBE ,A CHEMIOTERAPIA IN GENERE Ò COSTITUITA DA UNASSOCIAZIONE COMPRENDENTE UNANTRACICLINA PER ES &!# O &%# O PIá RECENTEMENTE DALLASSOCIA ZIONE DI UNANTRACICLINA CON UN TAXANO 2ISPOSTE OGGETTIVE SONO RIPORTATE NEL DEI CASI CON RISPOSTE COMPLETE CLINICHE IN DEI CASI E RISPOSTE COMPLETE PATOLOGICHE IN DELLE PAZIENTI 5SUALMENTE SONO SOMMINISTRATI CICLI DI CHEMIOTERAPIA PRIMARIA 4ALORA IL TRATTAMENTO Ò CONTINUATO lNO AL RAGGIUNGIMENTO DELLA RISPOSTA MASSIMA PER OTTENERE LA QUALE POSSONO ESSERE RICHIESTI ANCHE MESI 1UESTULTIMO APPROCCIO PUÛ ESSERE DESIDERABILE SE LOBIETTIVO PRINCIPALE Ò CERCARE DI ESEGUIRE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA ,E PAZIENTI CON MALATTIA OPERABILE POSSONO ESSERE INIZIALMENTE SOTTOPOSTE A MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA SEGUITA DA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE 2ECENTEMENTE TUTTAVIA UN NUMERO CRESCEN TE DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO OPERABILE VIENE SOTTOPOSTO A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SEGUITA DA FORME DIVERSE DI TERAPIA LOCOREGIONALE 1UESTO APPROCCIO CHE Ò QUELLO PREFERIBILE Ò IN GRADO DI INDURRE UNA SOTTOSTADIAZIONE IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI CON SENTENDO UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA IN CIRCA IL DEI CASI !L TERMINE DEL TRATTAMENTO LOCOREGIONALE Ò PRATICA COMUNE SOMMINISTRARE ULTERIORE CHEMIOTERAPIA ANCHE SE Ò CONTROVERSA LA NECESSITË DI TALE APPROCCIO .ELLE PAZIENTI %2 INlNE PUÛ ESSERE APPROPRIATA UNA ENDOCRINOTERAPIA ADIUVANTE PER ANNI #OMPLESSIVAMENTE LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI EVIDENZIA CHE LA TERAPIA COMBINATA Ò EFlCACE SIA NELLOTTENERE IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA DEI CASI CHE NEL MIGLIORARE LA $&3 E LA /3 'ROSSOLANAMENTE LA TERAPIA COMBINATA UTILIZZANTE LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA RISPETTO AL SOLO TRATTAMENTO LOCOREGIONALE CHIRURGIA O RADIOTERAPIA O CHIRURGIA RADIOTERAPIA HA COMPORTATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVVENZA A ANNI DAL A CIRCA IL 0OICHÏ LOSTACOLO MAGGIORE AD OT TENERE UNA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Ò COSTITUITO DALLINSORGENZA DI METASTASI A DISTANZA SONO NECESSARIE TERAPIE SISTEMICHE PIá EFlCACI 1UESTE TERAPIE MIRANO AD OTTENERE UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE PATOLOGICHE COMPLETE P2# POICHÏ VARI STUDI HANNO RIPORTATO SOPRAVVI VENZE SUPERIORI ALLORCHÏ LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA HA INDOTTO UN MAGGIOR NUMERO DI P2# 0ER RAGGIUNGERE TALE OBIETTIVO POTRANNO ESSERE DI UTILITË NUOVI FATTORI PREDITTIVI COME RIPORTATO IN ALTRA PARTE DI QUESTO CAPITOLO IN GRADO DI CONSENTIRE UNA MAGGIORE INDIVIDUALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO
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)L TRATTAMENTO POTRË ESSERE MIGLIORATO ANCHE CON LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA LA CUI FATTIBILITË IN PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò CONFERMATA DAI RISULTATI DELLO STUDIO .3!"0 " ,ITER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVAN ZATO Ò RIPORTATO NELLA &IG #ARCINOMA INlAMMATORIO 1UESTA FORMA PARTICOLARE DI TUMORE DELLA MAMMELLA SI RITIENE SIA DOVUTA ALLA OSTRUZIONE DEI VASI LINFATICI DA PARTE DI UN CARCINOMA INVASIVO SOTTOSTANTE CHE PRODUCE SEGNI CHE SIMULANO UN PROCESSO INlAMMATORIO CHE DI FATTO NON ESISTE POICHÏ NON Ò PRESENTE UNA INlLTRAZIONE SIGNIlCATIVA DI CELLULE INlAMMATORIE %MBOLI NEOPLASTICI NEI VASI LINFATICI DEL DERMA CHE RAPPRESENTANO LA CARATTERISTICA PATOLOGICA FONDAMENTALE DELLA NEOPLASIA NON SEMPRE SONO PRESENTI IN PRELIEVI BIOPTICI CUTANEI DI PICCOLE DIMENSIONI )L CARCINOMA INlAMMATORIO Ò LA NEOPLASIA MAMMARIA PIá AGGRESSIVA E RAPPRESENTA L DEI TUMORI DELLA MAMMELLA DI NUOVA DIAGNOSI ,A DIAGNOSI CLINICA SI BASA SULLA PRESENZA DI ERITEMA ED EDEMA PELLE A BUCCIA DARANCIA DELLA CUTE DELLA MAMMELLA CHE SI PRESENTA DIFFUSAMENTE INlL TRATA ED AUMENTATA DI VOLUME SENZA UNA MASSA BEN DElNITA )N GENERE SI TRATTA DI CARCINOMI DUTTALI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI %2 E 0G2 (%2 Ò ESPRESSO O IPERESPRESSO IN CIRCA IL DEI CASI MENTRE LA PROTEINA P Ò STATA RIPORTATA NEL DELLE PAZIENTI -ETASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI
&IG )TER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO 4 A C .
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&IG )TER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INlAMMATORIO 4D .
AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SONO PRESENTI IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI ,INIZIO RAPIDO DELLA MALATTIA MESI SERVE COME CRITERIO DISTINTIVO PER DIFFERENZIARE UN CARCINOMA INlAMMATORIO VERO DA UN CARCINOMA LOCAL MENTE AVANZATO CON SEGNI DI INlAMMAZIONE !LCUNI DI QUESTI CARCINOMI INlAMMATORI SECONDARI HANNO UN DECORSO INDOLENTE E SPESSO SONO ORMONO RESPONSIVI 0RIMA DELLINTRODUZIONE DELLA TERAPIA SISTEMICA IN PROGRAMMI DI TRATTAMENTO COMBINATO IL DECORSO DEL CARCINOMA INlAMMATORIO ERA UNIFORMEMENTE LE TALE ,E PAZIENTI TRATTATE CON CHIRURGIA O RADIOTERAPIA O ENTRAMBE ANDAVANO INCONTRO A RICADUTE LOCALI NEL DEI CASI CON COMPARSA DI METASTASI IN DEI CASI IN ANNI E CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI !TTUALMEN TE CON LA TERAPIA COMBINATA UTILIZZANTE LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA RISPOSTE OGGETTIVE SI OSSERVANO lN NELL DELLE PAZIENTI CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DI CIRCA IL ED UNA $&3 A ANNI DI CIRCA IL )L CONTROLLO LOCOREGIONALE DEL CARCINOMA INlAMMATORIO DELLA MAMMELLA RAPPRESENTA UN PROBLEMA PARTICOLARE )N VARI STUDI ESSO APPARE MIGLIORATO
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DALLA COMBINAZIONE DI CHIRURGIA E RADIOTERAPIA IN ASSOCIAZIONE ALLA CHE MIOTERAPIA SISTEMICA !LTRE REVISIONI HANNO EVIDENZIATO SOLO UN MODESTO BENElCIO DALLAGGIUNTA DELLA MASTECTOMIA ALLA RADIOTERAPIA ,ITER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INlAMMATORIO Ò RIPORTATO NELLA &IG -ALATTIA DI 0AGET ,A MALATTIA DI 0AGET COSTITUISCE LO DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA -ICROSCOPICAMENTE Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESEN ZA DI GRANDI CELLULE CON CITOPLASMA PALLIDO E GRANDI NUCLEI CON NUCLEOLI PROMINENTI DENOMINATE CELLULE DI 0AGET E SITUATE NELLEPIDERMIDE DEL CAPEZZOLO .ELLA QUASI TOTALITË DEI CASI Ò PRESENTE UNA CONTEMPORANEA NEOPLASIA DELLA MAMMELLA )N GENERE Ò PRESENTE UN $#)3 AD ALTO GRADO NEI DOTTI LATTIFERI SOTTOSTANTI 2ARAMENTE Ò PRESENTE UNA NEOPLASIA LOBULARE INTRAEPITELIALE 5N CARCINOMA INlLTRANTE SI RISCONTRA IN DELLE PAZIENTI CHE NON PRESENTANO UNA MASSA PALPABILE E IN PIá DEL DI QUELLE CON MASSA PALPABILE 5NA MASSA PALPABILE Ò PRESENTE IN CIRCA IL DEI CASI MENTRE NELLA MAGGIOR PARTE DELLE RESTANTI PAZIENTI Ò EVIDENZIABILE
&IG )TER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INlAMMATORIO 4D .
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UNALTERAZIONE MAMMOGRAlCA ,E CONCOMITANTI ALTERAZIONI DEL CAPEZZOLO SONO COSTITUITE DA LESIONI ECZEMATOSE CON PRURITO ERITEMA E SECREZIONE SIEROSA O SIERO EMATICA DAL CAPEZZOLO 3EBBENE I RAPPORTI TRA LE LESIONI DEL CAPEZZOLO E LA NEOPLASIA DELLA MAMMELLA NON ABBIANO lNORA AVUTO UNIN TERPRETAZIONE UNIVOCA SI RITIENE CHE LA MALATTIA DI 0AGET SIA UN CARCINOMA DI ORIGINE GHIANDOLARE E CHE LINTERESSAMENTO DEL CAPEZZOLO SIA DOVUTO ALLA MIGRAZIONE DI CELLULE MALIGNE INDOTTA DA UN FATTORE CHEMOTATTICO PRODOTTO DALLE CELLULE EPIDERMICHE TEORIA EPIDERMOTROPICA )N RAPPORTO ALLESTENSIONE DELLINTERESSAMENTO DELLEPIDERMIDE LA CUTE PUÛ APPARIRE NORMALE O PRESENTARE UN ARROSSAMENTO FOCALE O IL CLASSICO ASPETTO ECZE MATOSO CHE PUÛ ESTENDERSI ALLAREOLA ED ALLEPIDERMIDE CIRCOSTANTE &IG 4ALORA IL CAPEZZOLO Ò RETRATTO ,A SCELTA TERAPEUTICA TIENE CONTO DELLA DIFFUSIONE LOCALE DELLA MALATTIA DETERMINATA MEDIANTE ESAME CLINICO MAMMOGRAlCO E ISTOLOGICO CON VALU TAZIONE DEI MARGINI DI RESEZIONE 3E Ò PRESENTE UN DIFFUSO INTERESSAMENTO O UNA MASSA PALPABILE LA MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA Ò IL TRATTAMENTO ELETTIVO 3E LA MALATTIA Ò INVECE LIMITATA AL COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO PUÛ ANCHE ESSERE PRESO IN CONSIDERAZIONE UN TRATTAMENTO CONSERVATIVO CHE COMPORTERË LASPORTAZIONE DELLINTERO COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO UNITAMENTE AL TESSUTO DUTTALE SOTTOSTANTE 3E LA DIAGNOSI Ò DI CARCINOMA INVASIVO LA DECISIONE SULLOPPORTUNITË DI UNA TERAPIA ADIUVANTE SEGUIRË LE STESSE DIRETTIVE USATE IN ALTRE PAZIENTI CON CARCINOMA INVASIVO #ARCINOMA MAMMARIO IN GRAVIDANZA 6EDI CAP -ETASTASI ASCELLARI DA CARCINOMA MAMMARIO OCCULTO 6EDI CAP 4UMORE lLLODE 1UESTO TERMINE Ò PIá APPROPRIATO DI QUELLO LARGAMENTE USATO hCISTOSARCOMA lLLODEv POICHÏ NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI TRATTA DI TUMORI BENIGNI 3ONO TUMORI BIFASICI CIRCOSCRITTI FONDAMENTALMENTE ANALOGHI AI lBROADENOMI CARATTERIZZATI DA UNA COMPONENTE EPITELIALE CIRCONDATA DA UNA COMPONENTE MESENCHIMALE IPERCELLUALRE ORGANIZZATA IN STRUTTURE SIMILI A FOGLIE ) TUMORI lLLODI COSTITUISCONO LO DI TUTTI I TUMORI PRIMITIVI DELLA MAMMELLA E IL DI TUTTI I TUMORI lBROEPITELIALI 'ENERALMENTE SI PRESENTANO COME UNA MASSA A CARICO DELLA MAMMELLA UNILATERALE lSSA INDOLENTE NON ADERENTE ALLA CUTE 4UMORI DI GRANDI DIMENSIONI CM POSSONO DISTENDERE LA CUTE E LE VENE SUPERlCIALI MA UNULCERAZIONE Ò RARA ,E DIMENSIONI MEDIE ALLA DIAGNOSI SONO DI
&IG -ALATTIA DI 0AGET CON LESIONE ECZEMATOSA DIFFUSA DELLEPIDERMIDE
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CM ANCHE SE CON LUSO CRESCENTE DELLA MAMMOGRAlA NON Ò INFREQUENTE RISCONTRARE TUMORI DI CM DI DIAMETRO ,E LESIONI MULTIFOCALI O BILATERALI SONO RARE ) TUMORI MALIGNI HANNO CARATTERE INlLTRATIVO CON ASPETTO FRANCAMENTE SAR COMATOSO DELLA COMPONENTE MESENCHIMALE IN GENERE TIPO lBROSARCOMA ) TUMORI BORDERLINE O TUMORI lLLODE MALIGNI A BASSO GRADO HANNO UNO STROMA CHE SOMIGLIA AD UN lBROSARCOMA A BASSO GRADO ,A TRASFORMAZIONE MALIGNA DELLA COMPONENTE EPITELIALE $#)3 O ,). Ò RARA ,A PERCENTUALE DI TUMORI CLASSIlCATI COME MALIGNI VARIA DAL AL ,E METASTASI ASCELLARI SONO INFREQUENTI DEI CASI -ETASTASI A DISTANZA SONO RIPORTATE NEL DEI CASI PREFERIBILMENTE A CARICO DEI POLMONI E DELLO SCHELETRO ED HANNO LASPETTO ISTOLOGICO DI SARCOMI ,A TERAPIA Ò COSTITUITA DALLESCISSIONE AMPIA DEL TUMORE CON ADEGUATI MARGINI DI RESEZIONE ^ CM ,INCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCALI Ò ALTA SE IL TUMORE Ò SOLO ENUCLEATO O RESECATO CON MARGINI DI SOLI POCHI MILLIMETRI )N TALI CONDIZIONI COMPLESSIVAMENTE SONO RIPORTATE RECIDIVE LOCALI IN CIRCA IL DEI CASI SENZA DIFFERENZA SIGNIlCATIVA TRA FORME BENIGNE E MALIGNE .EL PASSATO SI Ò FATTO FREQUENTEMENTE RICORSO ALLA MASTECTOMIA IN CASO DI TUMORI lLLODI MALIGNI 4UTTAVIA NON ESSENDO LA NEOPLASIA MULTICENTRICA LINTERVENTO CONSERVATIVO APPARE APPROPRIATO ANCHE IN QUESTE CONDIZIONI ED Ò STATO ESEGUITO IN VARIE SERIE DI PAZIENTI SENZA RECIDIVE LOCALI 1UASI SEMPRE EVENTUALI LINFONODI AUMENTATI DI VOLUME SONO SEMPLICEMENTE IPERPLASTICI )N CASO DI RECIDIVA DI TUMORE BENIGNO Ò INDICATA LA RE ESCISSIONE CON MAR GINI DI CM SE IL RISULTATO ESTETICO PUÛ ESSERE ANCORA CONSERVATO 3E LA RECIDIVA Ò INTERVENUTA DOPO ESCISSIONE AMPIA DI UNA FORMA INIZIALMENTE MALIGNA LA MASTECTOMIA SEMBRA PIá APPROPRIATA ,A TERAPIA SISTEMICA Ò QUELLA INDICATA PER I SARCOMI NON PER I CARCINOMI DELLA MAMMELLA !LTRI TUMORI ! CARICO DELLA MAMMELLA POSSONO RISCONTRARSI VARI ALTRI TUMORI QUALI SARCOMI LINFOMI E MELANOMI CHE VANNO TRATTATI IN MANIERA SIMILE A QUANTO RACCOMANDATO PER ALTRE SEDI .EL CASO DI SARCOMI LA DECI SIONE SE ESEGUIRE LA MASTECTOMIA O LESCISSIONE AMPIA DIPENDE SOPRATTUTTO DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE .ON VI SONO EVIDENZE CHE LA RADIOTERAPIA E LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTI SIANO DI UTILITË ) MELANOMI A CARICO DELLA CUTE DELLA MAMMELLA SONO PIá FREQUENTI NEI MASCHI E NON RICHIEDONO LA MASTECTOMIA ) LINFOMI SONO RARI E VANNO TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA EO RADIOTERAPIA IN RAPPORTO ALLISTOTIPO E ALLO STADIO DELLA MALATTIA #ARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE µ UN TUMORE RARO CHE NEI PAESI OCCIDENTALI RAPPRESENTA CIRCA L DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA ,IN CIDENZA Ò ELEVATA PER MOTIVI ANCORA NON CONOSCIUTI IN !FRICA #ENTRALE DOVE RAPPRESENTA IL DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA #ONTRARIAMENTE A QUANTO SI OSSERVA NELLA DONNA NON SI Ò REGISTRATO UN INCREMENTO DEL LINCIDENZA NEGLI ULTIMI DECENNI ,ETË MEDIA ALLA DIAGNOSI ANNI Ò SUPERIORE DI CIRCA ANNI RISPETTO A QUELLA DEL SESSO FEMMINILE E NON CÒ EVIDENZA DI ANDAMENTO BIMODALE COME NELLA DONNA MA LINCIDENZA AUMENTA PROGRESSIVAMENTE CON LAUMENTARE DELLETË .EL IN 53! SI PREVEDONO NUOVI CASI PER IL SESSO FEMMINILE E DECESSI PER IL SESSO FEMMINILE .UMEROSI SONO I FATTORI DI RISCHIO CHIAMATI IN CAUSA 4ABELLA 3PESSO SI RISCONTRA UNALTERAZIONE ORMONALE CON ECCESSO RELATIVO DI ESTRO
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GENI O ASSENZA DI ANDROGENI .ELLE EPATOPATIE CRONICHE CIRROSI ALCOLISMO SCHISTOSOMIASI PUÛ ESSERCI UNA COMPROMISSIONE DEL METABOLISMO DEGLI ESTROGENI CON IPERESTROGENISMO RELATIVO .ELLA SINDROME DI +LINEFELTER IL RISCHIO Ò AUMENTATO lNO A VOLTE ED IL CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE PUÛ ADDIRITTURA ESSERE CONSIDERATO UN MARCATORE DI TALE SINDROME POICHÏ QUESTA SI RISCONTRA INSOSPETTATA NEL DI MASCHI CON CARCINOMA MAM MARIO E SOLO NELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE 0ERTANTO LA SINDROME DI +LINEFELTER VA RICERCATA NEI PAZIENTI DI SESSO MASCHILE CON CANCRO DELLA MAMMELLA !NCHE NELLOBESITË SI PUÛ AVERE UN IPERESTROGENISMO PER AU MENTO DELLAROMATIZZAZIONE PERIFERICA DEGLI ANDROGENI 3E Ò PRESENTE UNA STORIA FAMILIARE DI CANCRO DELLA MAMMELLA IL RISCHIO RELATIVO Ò DI CIRCA ED AUMENTA CON LAUMENTARE DEL NUMERO DEI PAZIENTI DI PRIMO GRADO AFFETTI DALLA MALATTIA 4RA LE MALATTIE BENIGNE DELLA MAMMELLA LA GINECOMASTIA PROBABILMENTE NON Ò UN FATTORE DI RISCHIO POICHÏ SI RISCONTRA NEL DEI MASCHI SANI E PERTANTO NON CÒ CORRISPONDENZA CON LINCIDENZA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA ,E MUTAZIONI DEL GENE !2 SONO STATE CHIAMATE IN CAUSA IN ALCUNI PAZIENTI MA UNA RECENTE REVISIONE DI CASI NON HA EVIDENZIATO ALCUNA MUTAZIONE )L GENE "2#! NON Ò ASSOCIATO NELLUOMO CON UN AUMENTO DEL RISCHIO .EL CASO DI STORIA FAMILIARE POSITIVA CON ALMENO UN CASO DI CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE MUTAZIONI DI "2#! SONO STATE RISCONTRATE NEL DEI CASI 0ERTANTO LA PRESENZA DI UN CARCINO MA DELLA MAMMELLA MASCHILE IN UNA FAMIGLIA CON CASI DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA INDICA UNELEVATA PROBABILITË DI RISCONTRARE UNA MUTAZIONE DI "2#! 3E NON Ò PRESENTE STORIA FAMILIARE LA PROBABILITË DI MUTAZIONI DI "2#! Ò MOLTO BASSA #OMUNQUE IN VARI STUDI SONO STATE RIPORTATE PERCENTUALI DIVERSE LE PIá ALTE IN )SLANDA #LINICAMENTE Ò IN GENERE PRESENTE UNA MASSA SUBAREOLARE CON FREQUENTE RETRAZIONE O ULCERAZIONE DEL CAPEZZOLO ,A MASSA Ò UNILATERALE INDOLENTE ECCENTRICA IRREGOLARE SCARSAMENTE MOBILE O lSSA &IG ,A SECRE ZIONE DAL CAPEZZOLO NON Ò FREQUENTE MA SE PRESENTE SI ASSOCIA AD UNA NEOPLASIA NELL DEI CASI 'LI ASPETTI DI IMAGING DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE E DELLA GINECOMASTIA SONO EVIDENZIATI NELLA &IG
!
"
&IG #ARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE MASSIVO ! CON RETRAZIONE DEL CAPEZZOLO "
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
C
A
B
D
E
F G
&IG 'INECOMASTIA E CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE ! " -AMMOGRAlA EVIDENZIANTE TENUE OPACITË CENTRALE RETROAREOLARE A MARGINI SFUMATI RIFERIBILE A GINECOMASTIA # -AMMOGRAlA DIGITALE IN PROIEZIONE OBLIQUA EVIDENZIANTE OPACITË IRREGOLARE GROSSOLANAMENTE ROTONDEGGIANTE DEL QUADRANTE SUPERO ESTERNO DELLA MAMMELLA DESTRA ESAME ISTOLOGICO CARCINOMA DUTTALE INlLTRANTE $ % ,ECOGRAlA DIMOSTRA LA NATURA SOLIDA DELLA LESIONE IN # CON NEOANGIOGENESI AL COLOR DOPPLER & ' ,A 2- CONFERMA CHE LA LESIONE IN # HA MARGINI IRREGOLARI E MOSTRA ENHANCEMENT PATOLOGICO DOPO SOMMINISTRAZIONE DI GADOLINIO
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)STOLOGICAMENTE SI TRATTA IL PIá SPESSO DI CARCINOMI DUTTALI INlLTRANTI DEI CASI TALORA DI CARCINOMI PAPILLARI ^ )L CARCINOMA LOBU LARE INlLTRANTE Ò RARISSIMO ANCORA PIá RARO IL ,#)3 PERCHÏ LA MAMMELLA MASCHILE NON HA ACINI E LOBULI )L $#)3 SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI ! PARTE I RECETTORI ORMONALI CHE SONO PRESENTI NEI TUMORI DELLA MAM MELLA MASCHILE lN NEL DEI CASI GLI ALTRI MARCATORI MOLECOLARI NON SONO STATI STUDIATI COME NEL SESSO FEMMINILE #ONTRARIAMENTE A QUANTO SI VERIlCA NELLE DONNE LA PERCENTUALE DI RECETTORI ORMONALI POSITIVI NON AUMENTA CON LAUMENTARE DELLETË (%2 Ò RIPORTATO POSITIVO NEL DEI CASI MA PROBABILMENTE SI TRATTA DI UNA PERCENTUALE SOVRASTIMATA POICHÏ UN RECENTE STUDIO SU PAZIENTI HA EVIDENZIATO UN SOLO CASO CON O IMMUNOISTOCHIMICA E NESSUN CASO POSITIVO ALLA &)3( )L RUOLO PROGNO STICO DI (%2 NON Ò NOTO P Ò POSITIVA NEL DEI CASI COME NELLA DONNA ED Ò FORSE ESPRESSIONE DI RIDOTTA SOPRAVVIVENZA "CL Ò POSITIVO NEL DEI PAZIENTI PIá CHE NELLA DONNA MA NON SEMBRA AVERE SIGNIlCATO PROGNOSTICO ,A CICLINA $ UN ONCOGENE Ò ESPRESSA IN CIRCA IL DEI CASI COME NELLA DONNA 3EMBRA ESSERE UN FATTORE PROGNOSTICO FAVOREVOLE %'&2 ESPRESSO NEL DEI CASI NELLA DONNA RISULTA ESPRESSO NEL DEI CASI NELLUOMO MA NON Ò CORRELATO ALLA PROGNOSI +I Ò RIPORTATO ESPRESSO NEL DEI PAZIENTI #ONSIDERATE LE PICCOLE DIMENSIONI DELLA MAMMELLA MASCHILE E LA SEDE SU BAREOLARE DELLA NEOPLASIA UN INTERVENTO CHIRURGICO CONSERVATIVO NON VIENE IN GENERE ESEGUITO )L TRATTAMENTO STANDARD Ò COSTITUITO DALLA MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA CHE SARË RADICALE SE Ò INTERESSATO IL MUSCOLO PETTORALE ,A BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA Ò STATA lNORA ESEGUITA IN UN NUMERO LIMITATO DI CASI MA SEMBRA PREDIRE ACCURATAMENTE LO STATO LINFONODALE COME NELLA DONNA 0ERTANTO ESSA PUÛ AVERE LO STESSO RUOLO CHE HA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA FEMMINILE ,A SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI DI SESSO MASCHILE CON CANCRO DELLA MAM MELLA NON Ò DISSIMILE DA QUELLA OSSERVABILE NELLE DONNE SE SI APPLICANO CORREZIONI PER LO STADIO 1UESTO INFATTI Ò GENERALMENTE PIá AVANZATO NELLUOMO POTENDO IL TUMORE PIá FACILMENTE INTERESSARE LA CUTE O LA PARETE TORACICA O ULCERARSI ,A SOPRAVVIVENZA IN RAPPORTO ALLO STADIO Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA 4ABELLA 3OPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE 3OPRAVVIVENZA ANNI
ANNI
3OPRAVVIVENZA GLOBALE 3TADIO )
3TADIO ))
3TADIO )))
3TADIO )6
,INFONODI NEGATIVI
,INFONODI POSITIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A RADIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA USATA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE CON UN LIEVE MIGLIORAMENTO DEL CONTROLLO LOCALE MA SENZA MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE ,A TERAPIA ADIUVANTE SI STEMICA Ò USATA SEGUENDO LE STESSE DIRETTIVE IN USO NEL SESSO FEMMINILE IN POSTMENOPAUSA )L CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE Ò UN TUMORE ANDROGENO DIPEN DENTE E PER MOLTI ANNI Ò STATO TRATTATO INIZIALMENTE CON LORCHIECTOMIA ALLORCHÏ IN FASE AVANZATA !TTUALMENTE SONO DISPONIBILI VARI ORMONI IN GRADO DI OTTENERE ELEVATE PERCENTUALI DI RISPOSTA TAMOXIFENE ANTIANDRO GENI ANALOGHI DELL,(2( E PROGESTINICI 5SUALMENTE LA TERAPIA INIZIALE DELLA MALATTIA METASTATICA Ò COSTITUITA DAL TAMOXIFENE O DALLASSOCIAZIONE DI CIPROTERONE ACETATO ANALOGHI DELL,(2( 'LOBALMENTE CON LA TE RAPIA ORMONALE SONO RIPORTATE RISPOSTE NEL DEI CASI ,A RISPOSTA AD UNA LINEA DI TERAPIA ORMONALE Ò SOVENTE PREDITTIVA DI RISPOSTA AD UNA SUCCESSIVA MANIPOLAZIONE ORMONALE ,ORCHIECTOMIA PERTANTO VIENE OGGI RARAMENTE ESEGUITA )N CASO DI FALLIMENTO DELLA TERAPIA ORMONALE O DI ASSENZA DI INDICAZIONE NEI RARI CASI CON RECETTORI ORMONALI NEGATIVI PUÛ ESSERE USATA LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA RICORRENDO ALLE STESSE ASSOCIAZIONI USATE NELLA DONNA CON RISULTATI SIMILI 8 &OLLOW UP 'LI OBIETTIVI PRINCIPALI DEL FOLLOW UP IN PAZIENTI TRATTATE PER CARCI NOMA MAMMARIO PRIMITIVO SONO SOPRATTUTTO QUELLI DI FARE UNA DIAGNOSI PRECOCE DI UN NUOVO TUMORE PRIMITIVO O DI UNA RECIDIVA MAMMARIA CHE POSSONO ESSERE GUARITI DA UN INTERVENTO PRECOCE E QUELLO DI DIAGNOSTICARE LA MALATTIA METASTATICA -ENTRE CÒ ACCORDO UNANIME SULLA NECESSITË DI FARE OGNI SFORZO PER RAGGIUNGERE IL PRIMO OBIETTIVO CONSIDEREVOLE CONTROVERSIA ESISTE SULLA OPPORTUNITË DI PERSEGUIRE IL SECONDO 3PESSO IL TIPO DI FOLLOW UP Ò DETTATO PIá DALLA TRADIZIONE CHE DALLE EVIDENZE SCIENTIlCHE ! ,INEE GUIDA GENERALI .EI PRIMI DUE ANNI DOPO IL TRATTAMENTO INIZIALE SEMBRA APPROPRIATO ESEGUIRE CONTROLLI OGNI MESI DAL AL ANNO OGNI SEI MESI E SUCCESSIVAMENTE OGNI MESI .ELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHIRURGIA CONSER VATIVA RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE OPPORTUNO ESEGUIRE UNA MAMMOGRAlA MESI DOPO LA RADIOTERAPIA ,A PAZIENTE VA INVITATA AD ESEGUIRE MENSILMENTE LAUTOPALPAZIONE DEL SENO ) CONTROLLI DOVREBBERO PREVEDERE /GNI MESI %SAME OBIETTIVO ESAMI EMATICI DI ROUTINE RADIOGRAlA DEL TORACE ECOGRAlA EPATICA ) MARCATORI TUMORALI #%! #! SONO IN GRADO DI LASCIAR PREVEDERE LA COMPARSA DI MALATTIA METASTATICA CON UN ANTICIPO DI MESI MA LA LORO DETERMINAZIONE NON Ò UNIFORMEMENTE CONSIGLIATA %SAMI OGNI MESI -AMMOGRAlA SCINTIGRAlA OSSEA " %SAMI SUPPLETIVI ,INTENSITË DEI CONTROLLI ED IL RICORSO AD ALTRI ESAMI DIA GNOSTICI INCLUSI QUELLI INVASIVI POSSONO ESSERE PIANIlCATI IN RAPPORTO AL RISCHIO DI RICADUTA DELLA PAZIENTE AL SOSPETTO DI RIPRESA DELLA MALATTIA ED A CONSIDERAZIONI DI NATURA PSICOLOGICA
"IBLIOGRAlA !STLEY 3- 'ILBERT &* #OMPUTER AIDED DETECTION IN MAMMOGRAPHY #LINICAL 2ADIOLOGY
78025,'(//$0$00(//$
!TALAY ' #ARDOSO & !WADA! ET AL .OVEL THERAPEUTIC STRATEGIES TARGETING THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR %'&2 FAMILY AND ITS DOWNSTREAM EFFECTORS IN BREAST CANCER !NN /NCOL !YERS - 3YMMANS 7& 3TEC * ET AL 'ENE %XPRESSION 0ROlLES 0REDICT #OMPLETE 0ATHOLOGIC 2ESPONSE TO .EOADJUVANT 0ACLITAXEL AND &LUOROURACIL $OXORUBICIN AND #YCLOPHOSPHAMIDE CHEMOTHERAPY IN "REAST #ANCER * #LIN /NCOL #HLEBOWSKI 24 #OL . 7INER %0 ET AL !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY 4ECHNOLOGY !SSESSMENT OF 0HARMACOLOGIC )NTERVENTIONS FOR "REAST #ANCER 2ISK 2EDUCTION )NCLUDING 4AMOXIFEN 2ALOXIFENE AND !ROMATASE )NHIBITION * #LIN /NCOL #OOMBES 2# (ALL % 'IBSON ,* ET AL ! 2ANDOMIZED 4RIAL OF %XEMESTANE AFTER 4WO OR 4HREE 9EARS OF 4AMOXIFEN 4HERAPY IN 0OSTMENOPAUSAL 7OMEN WITH 0RIMARY "REAST #ANCER. %NGL * -ED %ARLY "REAST #ANCER 4RIALISTS #OOPERATIVE 'ROUP %FFECT OF ADJUVANT CHEMOTHERAPY AND HORMONAL THERAPY ON BREAST CANCER RECURRENCE AND LONG TERM SURVIVAL ,ANCET IN PRESS 'IORDANO 3( "UZDAR !5 (ORTOBAGYI '. "REAST CANCER IN -EN !NN )NT -ED 'OLDHIRSCH ! 7OOD 7# 'ELBER 2$ ET AL -EETING (IGHLIGHTS 5PDATED )NTERNATIONAL %XPERT #ONSENSUS ON THE 0RIMARY 4HERAPY OF %ARLY "REAST #ANCER * #LIN /NCOL 'OSS 0% )NGLE *. -ARTINO 3 ET AL ! 2ANDOMIZED 4RIAL OF ,ETROZOLE IN 0OSTMENOPAUSAL 7OMEN AFTER &IVE 9EARS OF 4AMOXIFEN 4HERAPY FOR %ARLY 3TAGE "REAST #ANCER . %NGL * -ED 'OODWIN 0* %NNIS - 0RITCHARD +) ET AL $IET AND "REAST #ANCER %VIDENCE THAT %XTREMES IN $IET ARE !SSOCIATED WITH 0OOR 3URVIVAL * #LIN /NCOL (AMAOKA 4 -EDEWELL *% 0ODOLOFF $! ET AL "ONE IMAGING IN METASTATIC BREAST CANCER * #LIN /NCOL (ARRIS *2 ,IPPMAN -% -ORROW - /SBORNE #+ $ISEASE OF THE "REAST 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7IL LIAMS 7ILKINS (EDENFALK ) $UGGAN $ #HEN 9 ET AL 'ENE EXPRESSION PROlLES IN HEREDITARY BREAST CANCER . %NGL * -ED (ILLNER "% )NGLE *. #HLEBOWSKI 24 ET AL !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY 5PDATE ON THE 2OLE OF "ISPHOSPHONATES AND "ONE (EALTH )SSUES IN 7OMEN WITH "REAST #ANCER * #LIN /NCOL (UDIS # !ROMATASE )NHIBITORS AND "REAST #ANCER 3EMIN /NCOL SUPPL *ONES ! #OMBINING TRASTUZUMAB (ERCEPTIN¤ WITH HORMONAL THERAPY IN BREAST CANCER WHAT CAN BE EXPECTED AND WHY !NN /NCOL +AUFMANN - VON -INCKWITZ ' 3MITH 2 ET AL )NTERNATIONAL %XPERT 0ANEL ON THE 5SE OF 0RIMARY 0REOPERATIVE 3YSTEMIC 4REATMENT OF /PERABLE "REAST #ANCER 2EVIEW AND 2ECOMMENDATIONS * #LIN /NCOL ,EVI & ,UCCHINI & .EGRI % ET AL -ORTALITY FROM MAJOR CANCER SITES IN THE %UROPEAN 5NIOM !NN /NCOL ,IBERMAN , "REAST -AGNETIC 2ESONANCE )MAGING 4ECHNIQUE )NTERPRETATION 5SES AND "IOPSY !3#/ %DUCATIONAL "OOK ,OPEZ - #YPROTERONE ACETATE IN THE TREATMENT OF METASTATIC CANCER OF THE MALE BREAST #ANCER ,OPEZ - 6ICI 0 $I ,AURO , ET AL 2ANDOMIZED PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL OF HIGH DOSE EPIRUBICIN AND DEXRA ZOXANE IN PATIENTS WITH ADVANCED BREAST CANCER AND SOFT TISSUE SARCOMAS * #LIN /NCOL ,UGO 4' "RAUN 3 #OTE 2* ET AL $ETECTION AND -EASUREMENT OF /CCULT $ISEASE FOR THE 0ROGNOSIS OF 3OLID 4UMORS * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ORROW - 3TROM %! "ASSETT ,7 ET AL 3TANDARD FOR "REAST #ONSERVATION 4HERAPY IN THE -ANAGEMENT OF )NVASIVE "REAST #ARCINOMA #! #ANCER * #LIN -ORROW - 3TROM %! "ASSETT ,7 ET AL 3TANDARD FOR THE -ANAGEMENT OF $UCTAL #ARCINOMA )N 3ITU OF THE "REAST $#)3 #! #ANCER * #LIN .ABHOLTZ *- 4ONKIN + 2EESE $- !!PRO -3 "UZDAR !5 "REAST #ANCER -ANAGEMENT 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS .ASS 3* (ERMAN *' 'ABRIELSON % ET AL !BERRANT METHYLATION OF THE ESTROGEN RECEPTOR AND % CADHERIN #P' ISLANDS INCREASES WITH MALIGNANT PROGRESSION IN HUMAN BREAST CANCER #ANCER 2ES 0OSTMENOPAUSAL HORMONE REPLACEMENT THERAPY FOR PRIMARY PREVENTION OF CHRONIC CONDITIONS 2ECOMMEN DATIONS AND RATIONALE !NN )NTERN -ED 2EBBECK 42 &RIEBEL 4 ,YNCH (4 ET AL "ILATERAL 0ROPHYLACTIC -ASTECTOMY 2EDUCES "REAST #ANCER 2ISK IN "2#! AND "2#! -UTATION #ARRIERS 4HE 02/3% 3TUDY 'ROUP * #LIN /NCOL 2OSSOW *% !NDERSON ', 0RENTICE 2, ET AL 2ISKS AND BENElTS OF ESTROGEN PLUS PROGESTIN IN HEALTHY POSTMENOPAUSAL WOMEN 0RINCIPAL RESULTS FROM THE 7OMENS (EALTH )NITIATIVE RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL *!-! 3ILVERSTEIN -* $UCTAL #ARCINOMA IN SITU OF THE "REAST 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 3LEDGE '7 .EUBERG $ "ERNARDO 0 ET AL 0HASE ))) TRIAL OF DOXORUBICIN PACLITAXEL AND THE COMBINATION OF DOXORUBICIN AND PACLITAXEL AS FRONT LINE CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER !N INTERGROUP TRIAL % * #,IN /NCOL 3MITH 2! 3ASLOW $ 3AWYER +! ET AL !MERICAN #ANCER 3OCIETY 'UIDELINES FOR "REAST #ANCER 3CREENING 5PDATE #! #ANCER * #LIN 4AVASSOLI &! $EVILEE 0 4UMORS OF THE "REAST AND &EMALE 'ENITAL /RGANS ,YON )!2# 0RESS 4HE !4!# !RIMIDEX 4AMOXIFEN !LONE OR IN #OMBINATION 4RIALISTS 'ROUP !NASTROZOLE ALONE OR IN COMBINATION WITH TAMOXIFEN VERSUS TAMOXIFEN ALONE FOR ADJUVANT TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH EARLY BREAST CANCER lRST RESULTS OF THE !4!# RANDOMISED TRIAL ,ANCET 4RIPATHY $ 3LAMON $* #OBLEIGH - ET AL 3AFETY OF 4REATMENT OF -ETASTATIC "REAST #ANCER WITH 4RA STUZUMAB BEYOND $ISEASE 0ROGRESSION * #LIN /NCOL VAN DE 6IJVER -* (E 9$ VANT 6EER ,* ET AL ! GENE EXPRESSION SIGNATURE AS A PREDICTOR OF SURVIVAL IN BREAST CANCER . %NGL * -ED VAN DER (OEVEN **- +RAK .# (OEKSTRA /3 ET AL & &LUORO $EOXY $ 'LUCOSE 0OSITRON %MISSION 4OMOGRAPHY IN 3TAGING OF ,OCALLY !DVANCED "REAST #ANCER * #LIN /NCOL 6ERONESI 5 /RECCHIA 2 ,UINI ! ET AL &OCALIZED INTRAOPERATIVE IRRADIATION AFTER CONSERVATIVE SURGERY FOR EARLY STAGE BREAST CANCER 4HE "REAST 7AHL 2, 3IEGEL "! #OLEMAN % ET AL 0ROSPECTIVE -ULTICENTER 3TUDY OF !XILLARY .ODAL 3TAGING BY 0OSITRON %MISSION 4OMOGRAPHY IN "REAST #ANCER ! 2EPORT OF THE 3TAGING "REAST #ANCER WITH 0%4 3TUDY 'ROUP * #LIN /NCOL 7OODWARD 7! 3TROM %! 4UCKER 3, ET AL #HANGES IN THE !MERICAN *OINT #OMMITTEE ON #ANCER 3TAGING FOR "REAST #ANCER $RAMATICALLY !FFECT 3TAGE 3PECIlC 3URVIVAL * #LIN /NCOL :ANDER !2 +RÚGER . 3CHMOOR # ET AL (IGH $OSE #HEMOTHERAPY WITH !UTOLOGOUS (EMATOPOIETIC 3TEM #ELL 3UPPORT #OMPARED WITH 3TANDARD $OSE #HEMOTHERAPY IN "REAST #ANCER 0ATIENTS WITH OR -ORE 0OSITIVE ,YMPH .ODES &IRST 2ESULTS OF A 2ANDOMIZED 4RIAL * #LIN /NCOL
78025,'(//¶(62)$*2
{Ó /ÕÀÊ`i½iÃv>} ->`ÀÊ >À]Ê >ÀÊ >`>D
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA ESOFAGEO Ò UNA NEOPLASIA RELATIVAMENTE RARA CHE MOSTRA UNAMPIA VARIABILITË DELLINCIDENZA IN RAPPORTO ALLAREA GEOGRAlCA E ALLA RAZZA .EGLI 3TATI 5NITI NEL LINCIDENZA STIMATA Ò DI CASI CON DECESSI ,A MORTALITË PIá ELEVATA Ò RISCONTRABILE IN #INA )RAN 0ORTO 2ICO E 3INGAPORE #ONSIDERANDO GLOBALMENTE LA MORTALITË CORRELATA AL TUMORE DELLESOFAGO SI Ò ASSISTITO A UNA RIDUZIONE PARI AL IN 3VIZZERA E IN &INLANDIA A PARTIRE DAL E NELLA #INA 3HANGHAI DAL MENTRE SI Ò VERIlCATO UN MODESTO AUMENTO IN DIVERSI PAESI EUROPEI TRA I QUALI $ANIMARCA E 'ERMANIA )N )TALIA SI VERIlCANO CIRCA NUOVI CASI PER ANNO E LE REGIONI CON UNINCIDENZA MAGGIORE SONO IL 4RENTINO E IL &RIULI 6ENEZIA 'IULIA LA ,OMBARDIA HA IL MAGGIOR NUMERO TOTALE DI CASI " 3ESSO )L CARCINOMA DELLESOFAGO Ò VOLTE PIá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE 4UTTAVIA NELLE ZONE A PIá ELEVATA INCIDENZA TALE DIFFERENZA SI ATTENUA NOTE VOLMENTE lNO A RISCONTRARE AREE IN CUI LINCIDENZA Ò SOVRAPPONIBILE NEI DUE SESSI # %TË )L CARCINOMA ESOFAGEO Ò UN TUMORE RARO NEI SOGGETTI ANNI E LINCI DENZA AUMENTA PROGRESSIVAMENTE DOPO I ANNI ,ETË MEDIA DI INSORGENZA NELLUOMO E NELLA DONNA Ò DI CIRCA ANNI µ DA SOTTOLINEARE CHE NELLA POPO LAZIONE NERA STATUNITENSE SOTTO I ANNI IL CARCINOMA SQUAMOSO Ò LA SECONDA CAUSA DI MORTE DOPO IL CANCRO DEL POLMONE $ 2AZZA ,A VARIANTE SQUAMOCELLULARE DEL CANCRO ESOFAGEO Ò SEI VOLTE PIá FREQUENTE NEI MASCHI NERI RISPETTO AI BIANCHI MENTRE LADENOCARCINOMA Ò TRE VOLTE PIá FREQUENTE NEI BIANCHI RISPETTO AI NERI % 3EDE ANATOMICA #IRCA IL DEI CARCINOMI ESOFAGEI ORIGINA DAL TERZO SUPERIORE IL DAL TERZO MEDIO IL RIMANENTE PRENDE ORIGINE DAL TERZO INFERIORE )N QUESTA SEDE Ò PREVALENTE LADENOCARCINOMA IN PARTICOLARE ASSOCIATO ALLA METAPLASIA DI "ARRETT & -OLTEPLICITË %SISTE UNINCIDENZA RELATIVAMENTE ALTA DI NEOPLASIE PRIMITIVE CAVITË ORALE FARINGE LARINGE POLMONI SINCRONE O METACRONE ASSOCIATE AL CARCINOMA ESOFAGEO VEROSIMILMENTE PERCHÏ HANNO IN COMUNE VARI FATTORI DI RISCHIO 0OSSONO ALTRESÖ RISCONTRARSI LESIONI ESOFAGEE SINCRONE A DISTANZA hSKIP LESIONSv lNO AD CM DAL TUMORE PRIMITIVO PER DIFFUSIONE LINFATICA SOTTOMUCOSA )) %TIOLOGIA ! !LCOL ,INGESTIONE DI ALCOL AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA SQUAMOSO DELLESOFAGO MA NON QUELLO DELLADENOCARCINOMA ,E BEVANDE ALCOLICHE IMPUTATE SONO DIVERSE TRA QUESTE IL CALVADOS IN &RANCIA IL WHISKY NEI PAESI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ANGLOSASSONI IL PAIKAN IN #INA IL KACHASU IN AFRICA LA BIRRA IL VINO E LA GRAPPA IN )TALIA " 4ABACCO ) FUMATORI HANNO UN RISCHIO VOLTE MAGGIORE RISPETTO AI NON FUMATORI E IL RISCHIO Ò STRETTAMENTE CORRELATO AL NUMERO DI SIGARETTE CONSUMATE E AGLI ANNI COMPLESSIVI DI USO VOLUTTUARIO 5N DATO INTERESSANTE RIGUARDA IL RISCHIO DI SVILUPPARE IL CARCINOMA SQUAMOSO DELLESOFAGO NEI SOGGETTI CHE CONSUMANO CONTEMPORANEAMENTE BEVANDE ALCOLICHE E SIGARETTE )L RISCHIO IN QUESTA POPOLAZIONE AUMENTA lNO A VOLTE FACENDO PENSARE CHE I CANCERO GENI CONTENUTI NELLE BEVANDE ALCOLICHE E NELLE SIGARETTE POSSANO AMPLIlCARSI A VICENDA DETERMINANDO SIA UN MAGGIOR NUMERO DI LESIONI CRITICHE AL $.! SIA UNA RIDUZIONE DELLA CAPACITË RIPARATIVA DEI SISTEMI DI CONTROLLO DEPUTATI A MANTENERE INTEGRO IL CODICE GENETICO )L FUMO DI SIGARETTA INVECE SAREBBE IL RESPONSABILE IN CIRCA UN TERZO DEI CASI DI ADENOCARCINOMA # $IETA .UMEROSI STUDI CASOnCONTROLLO HANNO MESSO IN EVIDENZA LIMPORTANZA DELLA DIETA E DEI DElCIT NUTRIZIONALI NELLINSORGENZA DEL CARCINOMA ESOFAGEO 3EMBRA CHE LO SCARSO CONSUMO DI FRUTTA E VERDURA POSSA FAR AUMENTARE DI CIRCA DUE VOLTE IL RISCHIO DI INSORGENZA DEL CANCRO DELLESOFAGO 5NO STUDIO CONDOTTO SULLA POPOLAZIONE NERA DI 7ASHINGTON HA EVIDENZIATO UN INCREMENTO DEL RISCHIO A PARITË DI CONSUMO ALCOLICO NEI SOGGETTI IN CUI SI EVIDENZIAVA UN CARENTE STATO NUTRIZIONALE DETERMINATO SULLA BASE DEL CONSUMO DI CARNE FRESCA FRUTTA VERDURE E LATTICINI -OLTO SUGGESTIVI SONO INOLTRE I RISULTATI DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO IN #INA CHE HA MOSTRATO UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA NELLINSORGENZA DEL CANCRO DELLESOFAGO NEI SOGGETTI LA CUI DIE TA VENIVA ARRICCHITA DI BETA CAROTENE VITAMINA % E SELENIO ,A RIDUZIONE Ò APPARSA ESSERE PIá EVIDENTE PER LADENOCARCINOMA CHE PER IL CARCINOMA SQUAMOCELLULARE SEBBENE LA DIFFERENZA NON SIA STATA SIGNIlCATIVA DAL PUNTO DI VISTA STATISTICO .ON Ò ANCORA CHIARO SE LAZIONE DEGLI ANTIOSSIDANTI COME SUPPLEMENTO DIETETICO POSSA INCIDERE ALLO STESSO MODO NEI PAESI A BASSA E AD ALTA INCIDENZA SEBBENE I DATI A NOSTRA DISPOSIZIONE SEMBREREBBERO MOSTRARE UNA RIDUZIONE SENSIBILE DELLINCIDENZA NEI SOGGETTI AD ALTO RISCHIO 5NASSOCIAZIONE TRA CANCRO ESOFAGEO E NITROSAMINE Ò STATA MESSA IN EVIDENZA IN ALCUNE PROVINCE CINESI $ &ATTORI GENETICI 4ILOSI 3I TRATTA DI UNA PATOLOGIA TRASMESSA IN MANIERA AUTOSOMICA DO MINANTE CARATTERIZZATA DA IPERCHERATOSI PALMO PLANTARE LEUCOCHERATOSI ORALE E PAPILLOMI ESOFAGEI )L GENE RESPONSABILE DELLA SINDROME Ò STATO MAPPATO SUL CROMOSOMA Q ) PAZIENTI SVILUPPANO NEL DEI CASI UN CARCINOMA ESOFAGEO PRIMA DEI ANNI % 0RECEDENTE PATOLOGIA ESOFAGEA 3INDROME DI 0LUMMER 6INSON 1UESTA SINDROME Ò CARATTERIZZATA DA ESOFAGITE ANEMIA FERROPRIVA CHEILOSI COILONICHIA GLOSSITE FRAGILITË UNGUEALE )L DEI SOGGETTI CHE NE Ò PORTATORE SVILUPPA UN CARCINOMA DELLESOFAGO O DELLIPOFARINGE !CALASIA µ UNA PATOLOGIA CARATTERIZZATA DA UNALTERATA MOTILITË DELLA MUSCOLATURA ESOFAGEA ASSOCIATA AD UN MANCATO RILASCIAMENTO DELLO SlNTERE ESOFAGEO INFERIORE 3I CALCOLA CHE IL DEI SOGGETTI AFFETTI DA ACALASIA SVILUPPI DOPO UN PERIODO MEDIO DI CIRCA ANNI UN TUMORE DELLESOFAGO
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,ESIONI DA CAUSTICI %SISTE UNA FORTE CORRELAZIONE TRA INGESTIONE DI CAUSTICI E INSORGENZA DEL CARCINOMA ESOFAGEO #IRCA L DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA ESOFAGEO PRESENTA UNANAMNESI DI INGESTIONE DI CAUSTICI )L PERIODO DI TEMPO CHE INTERCORRE TRA LINGESTIONE DI CAUSTICI E LINSORGENZA DEL CARCINOMA ESOFAGEO Ò FRA I E I ANNI ,A STRAGRANDE MAGGIORANZA DI QUESTE NEOPLASIE INSORGE NEL TERZO MEDIO DELLESOFAGO 6IRUS E BATTERI 3EBBENE SIA STATO INVOCATO UN RUOLO DETERMINANTE DEL PAPILLOMA VIRUS NELLA PATOGENESI DEL CANCRO DELLESOFAGO NON VI SONO DATI SPERIMENTALI SICURI AL RIGUARDO ! TUTTOGGI IL RUOLO DELL(ELICOBACTER PYLORI Ò DEL TUTTO SPECULATIVO PER CUI I PAZIENTI CON INFEZIONE DA ( PYLORI NON DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI A MAGGIOR RISCHIO DELLA POPOLAZIONE GENERALE %SOFAGO DI "ARRETT ,ESOFAGO DI "ARRETT Ò UNA COMPLICANZA CHE SI VERI lCA IN UNA MINORANZA DI PAZIENTI CON MALATTIA DA REmUSSO GASTROESOFAGEO 2'% ) SOGGETTI MAGGIORMENTE A RISCHIO SEMBREREBBERO ESSERE QUELLI CON UNA STORIA PIá LUNGA DI 2'% UNA MAGGIOR DURATA DEI SINTOMI AGGRA VAMENTO PROGRESSIVO DELLA SINTOMATOLOGIA NOTTURNA ,ESOFAGO DI "ARRETT Ò CARATTERIZZATO DALLA SOSTITUZIONE DELLEPITELIO SQUAMOSO PLURISTRATIlCATO NON CHERATINIZZATO CHE NORMALMENTE RIVESTE LESOFAGO DISTALE CON EPITELIO COLONNARE METAPLASICO 3I PUÛ RISCONTRARE LA PRESENZA DI UNO O DI TUTTI I SEGUENTI TIPI DI EPITELIO COLONNARE EPITELIO GASTRICO DI TIPO FUNDICO EPITELIO GIUNZIONALE E METAPLASIA INTESTINALE ,A DISPLASIA E IL CARCINOMA INSORGONO SOLO IN PRESENZA DI UNA METAPLASIA INTESTINALE 3I STIMA CHE LESOFAGO DI "ARRETT SI RISCONTRI NEL DEI PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI AD ENDOSCOPIA DIGESTIVA PER SINTOMI DA MALATTIA DA REmUSSO E NELL DEI PAZIENTI NON SELEZIONATI 0ER QUANTO RIGUARDA LINCIDENZA DELLADENOCAR CINOMA ESOFAGEO IN SOGGETTI CON ESOFAGO DI "ARRETT GLI STUDI PIá RECENTI SUGGERISCONO UN RISCHIO RELATIVAMENTE BASSO INTORNO ALLO ALLANNO ,A DIFlCOLTË MAGGIORE PER UNA STIMA PRECISA RISIEDE NELLA VARIABILITË INTE RINDIVIDUALE TRA GLI OSSERVATORI E LA NECESSITË DI BIOPSIE MULTIPLE CON UNA PRECISA DISTRIBUZIONE SPAZIALE UNA BIOPSIA OGNI QUADRANTE CON DISTANZA NON SUPERIORE AI CM FRA LE DIVERSE BIOPSIE PER UNA PRECISA IDENTIlCAZIONE DELLE ALTERAZIONI ISTOLOGICHE RILEVANTI DISPLASIA E CARCINOMA INTRAMUCOSO ,E STRATEGIE MESSE IN ATTO PER MIGLIORARE LA PROGNOSI DEI PAZIENTI CON ADE NOCARCINOMA DELLESOFAGO COMPRENDONO LIDENTIlCAZIONE E LA SORVEGLIANZA PERIODICA DI PAZIENTI CON ESOFAGO DI "ARRETT $ATO CHE LENDOSCOPIA CON BIOPSIA Ò LUNICA METODICA VALIDATA PER LA DIAGNOSI DI ESOFAGO DI "ARRETT RISULTA MOLTO COMPLESSO DA UN PUNTO DI VISTA ECONOMICO E SANITARIO ESEGUIRE SCREENING SULLA POPOLAZIONE A RISCHIO POICHÏ LA METODICA OLTRE CHE COSTOSA Ò INVASIVA E NON SCEVRA DA RISCHI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,O SVILUPPO DEL CARCINOMA DELLESOFAGO Ò UN PROCESSO CARATTERIZZATO DALLACCUMULO DI VARIE ALTERAZIONI GENETICHE CHE COINVOLGONO NUMEROSI GENI $ATI PRELIMINARI INFATTI SUGGERISCONO CHE UN CERTO NUMERO DI GENI ONCOSOPPRESSORI P !0# $## 2" E DI PROTO ONCOGENI MYC SRC 0$'& PRAD %'&2 (%2 4'& POTREBBERO ESSERE COINVOLTI NELLO SVILUPPO E NELLA PROGRESSIONE DEL TUMORE DELLESOFAGO ,A PROBABILITË CHE UNO DI QUESTI GENI VADA PERDUTO IN CASO DI TUMORE Ò DEL 3EMBRA CHE LA MUTAZIONE DI P SIA UN EVENTO RELATIVAMENTE PRECOCE NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI DELLESOFAGO IN QUANTO Ò FREQUENTEMENTE IPERESPRESSA NELLA DISPLASIA GRAVE E NEL CARCINOMA IN SITU
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.ELLA MUCOSA DI "ARRETT SENZA DISPLASIA O CON DISPLASIA LIEVE NON SEMBRA ESSERCI ESPRESSIONE DI P TUTTAVIA IN CIRCA IL DELLE ALTERAZIONI DISPLASICHE GRAVI SI RISCONTRA UNA MUTAZIONE DI P MESSA IN EVIDENZA CON LA 0#2 CON CONSEGUEN TE IPERESPRESSIONE DELLA PROTEINA #IÛ SEMBRA INDICARE CHE P POSSA AVERE UN RUOLO NEL PROCESSO DI TRASFORMAZIONE DELLA DISPLASIA IN CANCRO CONCLAMATO !LTRE MODIlCAZIONI GENETICHE SONO PERÛ NECESSARIE PER LESPRESSIONE COMPLETA DELLA NEOPLASIA POICHÏ LALTERAZIONE DI P VIENE IL PIá DELLE VOLTE VA PERSA ALLORQUANDO LADENOCARCINOMA INSORGE IN MANIERA CONCLAMATA )L GENE P 3$)7!&#)0 INTERAGISCE IN MANIERA SEQUENZIALE A P E LA SUA ESPRESSIONE Ò REGOLATA A LIVELLO TRASCRIZIONALE DA P 3I TRATTA DI UN GENE CHE AGISCE COME REGOLATORE NEGATIVO DEL CICLO CELLULARE A LIVELLO DEI CHECKPOINT ' 3 E ' - ED Ò ASSOCIATO ALLA DIFFEREN ZIAZIONE TERMINALE DELLA CELLULA ,A PERDITA DI P HA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO )N AGGIUNTA P SEMBRA AVERE ANCHE UN VALORE PREDITTIVO 0AZIENTI CON CARCINOMA SQUAMOSO DELLESOFAGO P POSITIVO E P NEGATIVO SEMBREREBBERO MAGGIORMENTE RESPONSIVI AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO NEOADIUVANTE )L GENE ONCOSOPRESSORE 2" RETINOBLASTOMA CODIlCA UNA PROTEINA NUCLEARE ESPRESSA NELLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE ,A FUNZIONE DI QUESTA PROTEINA DIPENDE DALLO STATO DI FOSFORILAZIONE ,A FORMA IPOFOSFORILATA SI RISCONTRA NELLE CELLULE NON CICLANTI MENTRE LA FORMA IPERFOSFORILATA Ò PRESENTE NELLE CELLULE PROLIFERANTI ,A FOSFORILAZIONE DI 2" Ò REGOLATA DA UNA SERIE DI CHINASI CICLINA DIPENDENTI QUALI P E P 6I SONO NUMEROSI STUDI CHE SUGGERISCONO CHE I PAZIENTI CON IPERESPRES SIONE DI P E BASSI LIVELLI DI 2" POSSONO AVERE UNA PROGNOSI PEGGIORE ) TUMORI CON QUESTA CONlGURAZIONE BIOLOGICA SONO GENERALMENTE IN STADIO PIá AVANZATO !LTRI GENI ONCOSOPRESSORI CANDIDABILI NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI MULTIFASICA COMPRENDONO !0# "2#! E &()4 ) DATI DISPONIBILI PER QUESTI GENI SONO ANCORA PRELIMINARI E NON VI SONO STUDI SPECIlCI PER IL CARCINOMA ESOFAGEO IN GRADO DI FORNIRCI INFORMAZIONI UTILI NELLA PRATICA CLINICA .UMEROSI ONCOGENI SONO STATI ASSOCIATI ALLO SVILUPPO DEL CARCINOMA ESOFAGEO QUALI QUELLI CHE CODIlCANO LA CICLINA $ %'&2 E C MYC 5NO DEI MECCANISMI MAGGIORMENTE IMPLICATI Ò LA AMPLIlCAZIONE E LA IPERESPRESSIONE DEL GENE DELLA CICLINA $ 1UESTO GENE PRAD CODIlCA UNA PROTEINA DI REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE CHE FORMA COMPLESSI MOLECOLARI CON ALCUNE CHINASI CICLINA DIPENDENTI CDK TRA CUI LE CDK E ,A CICLINA $ ATTIVA LE CHINASI CICLINA DIPENDENTI DETERMINANDO IN ULTIMA ISTANZA UNA FOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA 2" ,IPERESPRES SIONE DELLA CICLINA $ PUÛ PORTARE AD UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE INCONTROLLATA ED Ò RISCONTRABILE NEI LINFOMI MANTELLARI E NEL CANCRO DELLESOFAGO ) PAZIENTI CON IPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ HANNO UNA MAGGIORE PROBABILITË DI RECI DIVA LOCALE O DI SVILUPPARE METASTASI A DISTANZA ! DIFFERENZA DI QUANTO SI NOTA IN ALTRE NEOPLASIE NON SEMBRA CHE NEL CANCRO DELLESOFAGO VI SIANO ALTERAZIONI A CARICO DELLA FAMIGLIA DELLONCOGENE RAS ANCHE SE LA RAS PATHWAY PUÛ ESSERE ATTIVATA IN ALTRE MANIERE %'&2 SI TROVA IPERESPRESSO IN PIá DEL DEI TUMORI DELLESOFAGO (%2 SEMBRA INVECE AVERE UN RUOLO MENO CHIARO IN QUANTO Ò ESPRESSO SIA NELLEPITELIO NON INVASIVO ADIACENTE ALLA NEOPLASIA CHE NELLE CELLULE GIË TRASFORMATE MENTRE NON SI RITROVA NELLE CELLULE DISPLASICHE $IVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO LA PRODUZIONE DI 6%'& DA PARTE DELLE NEOPLASIE ESOFAGEE ,ESPRESSIONE DI ELEVATI LIVELLI DI 6%'& NEL TUMORE PRIMITIVO SEMBRE REBBE ESSERE UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO ED ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI 6%'& SAREBBERO CORRELATI CON LO STADIO DELLA MALATTIA LA PROGRESSIONE DEL TUMORE E LA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA
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3ONO STATI EVIDENZIATI INOLTRE MARCATORI BIOCHIMICI DI TRASFORMAZIONE )N PARTICO LARE SI Ò MESSO IN EVIDENZA CHE LA ORNITINA DECARBOSSILASI COINVOLTA NELLA SINTESI DELLE POLIAMINE CARATTERISTICAMENTE INDOTTA NELLA FASE ' DEL CICLO CELLULARE Ò IPERESPRESSA IN MANIERA SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE NELLE LESIONI DISPLASICHE AD ALTO GRADO RISPETTO A QUELLE A BASSO GRADO E NELLA MUCOSA DI "ARRETT RISPETTO ALLA MUCOSA NORMALE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ,E DUE VARIANTI ISTOLOGICHE PIá FREQUENTI DEL CARCINOMA ESOFAGEO SONO IL CARCINOMA SQUAMOCELLULARE E LADENOCARCINOMA .ETTAMENTE MENO FREQUENTI SONO IL CARCINOMA SQUAMOSO CON ASPETTI SARCOMATOIDI IL CARCINO MA ADENOIDOCISTICO IL CARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE IL CARCINOMA A PICCOLE CELLULE I SARCOMI I LINFOMI E INlNE IL MELANOMA " !SPETTI MACROSCOPICI 4RE SONO I QUADRI MORFOLOGICI CHE Ò POSSIBILE IDENTI lCARE )L QUADRO PIá COMUNE Ò RAPPRESENTATO DA UNA LESIONE POLIPOIDE FUNGOSA CHE ASSUME UNA CRESCITA DI TIPO ESOlTICO IL SECONDO QUADRO DI PRESENTAZIONE MACROSCOPICA DEL CARCINOMA ESOFAGEO Ò IDENTIlCABILE NELLA VARIANTE NECROTICO ULCEROSA E INlNE LA TERZA MENO FREQUENTE Ò LA VARIANTE INlLTRATIVA DIFFUSA .ELLA STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI CASI LASPETTO ISTOLOGICO Ò MODERATAMENTE O BEN DIFFERENZIATO MOLTO FREQUENTI SONO LE AREE NECROTICHE SOPRATTUTTO NELLE LESIONI !CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA 'ENE RALMENTE IL TUMORE INSORGE COME UNA PICCOLA PLACCA LIEVEMENTE PROTRUDENTE NEL LUME E CHE SI ESTENDE LONGITUDINALMENTE E ORIZZONTALMENTE DETERMINANDO DA UNA PARTE GETTONI NEOPLASTICI SOPRA E SOTTO LA LESIONE PRINCIPALE DALLALTRA RESTRINGIMENTO PROGRESSIVO DEL LUME )L CARCINOMA SQUAMOSO DELLESOFAGO INSORGE CON MAGGIOR FREQUENZA NEL TERZO MEDIO MENTRE LADENOCARCINOMA LO SI RITROVA NEL TERZO INFERIORE ED Ò CLASSICAMENTE ASSOCIATO ALLA MUCOSA DI "ARRETT # 3TORIA NATURALE ,E NEOPLASIE DELLESOFAGO SONO IN GENERE BEN DIFFERENZIATE E STUDI SU PAZIENTI SINTOMATICI CON CARCINOMA IN SITU HANNO MESSO IN EVIDENZA COME SIANO NECESSARI CIRCA ANNI PERCHÏ LA NEOPLASIA POSSA SUPERARE LA MEM BRANA BASALE E RAGGIUNGERE LA SOTTOMUCOSA DOTATA DI UNA RICCA RETE LINFATICA -ODALITË DI DIFFUSIONE )L CARCINOMA ESOFAGEO PUÛ DIFFONDERSI SECONDO TRE MODALITË A %STENSIONE DIRETTA #ONSIDERATA LASSENZA DELLA SIEROSA E LA VICINANZA DI NUMEROSE STRUTTURE VITALI LA DIFFUSIONE DIRETTA PUÛ INTERESSARE VARI ORGANI E STRUTTURE TRACHEA AORTA DIAFRAMMA PLEURA PERICARDIO POL MONE NERVI MEDIASTINICI ,ESTENSIONE LOCALE DELLA MALATTIA CORRELA CON LA INVASIONE DI STRUTTURE LIMITROFE E CON LE LOCALIZZAZIONI A DISTANZA 5N TUMORE CHE SI ESTENDE PER d CM Ò NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LOCALIZZATO MENTRE UNA NEOPLASIA ESOFAGEA tCM RISULTA ESSERE LOCALIZZATA SOLO NEL DEI CASI B $IFFUSIONE LINFATICA ,A RETE LINFATICA SOTTOMUCOSA LONGITUDINALE E I LINFONODI MUSCOLARI CONSENTONO LA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA A NUMEROSI LINFONODI GIUGULARI LATEROCERVICALI SOPRACLAVEARI PARATRACHEALI ILARI SUBCARENALI PARAESOFAGEI PARA AORTICI GASTRICI E CELIACI &IG C $IFFUSIONE EMATOGENA !VVIENE ATTRAVERSO I VASI SISTEMICI E PORTALI E PUÛ INTERESSARE NUMEROSI ORGANI 3EDI DI METASTASI !NCHE NEI TUMORI APPARENTEMENTE LOCALIZZATI ALLORGANO SI Ò POTUTO DIMOSTRARE LA FREQUENTE LOCALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA AD UNA O
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GHIANDOLA TIROIDE LOBO DESTRO A CAROTIDE COMUNE A CAROTIDE COMUNE ESOFAGO PARTE CERVICALE A SUCCLAVIA
A SUCCLAVIA TRONCO ANONIMO
LINFONODI POLMONARI PARAESOFAGEI ARCO AORTICO V POLMONARE SUP SINISTRA LINFONODI TRACHEOBRONCHIALI SUP A POLMONARE SINISTRA LINFONODI TRACHEO BRONCHIALI INF
BRONCHI LOBARI
V CAVA SUPERIORE TRACHEA PARTE MEMBRANOSA LINFONODO TRACHEOBRONCHIALE SUP BIFORCAZIONE DELLA TRACHEA V AZYGOS BRONCO PRINCIPALE DESTRO LINFONODI TRACHEOBRONCHIALI SUP A POLMONARE DESTRA LINFONODI TRACHEOBRONCHIALI INF
V POLMONARE INF SINISTRA BRONCHI LOBARI
ESOFAGO PARTE TORACICA V POLMONARE INF DESTRA LINFONODI MEDIASTINICI POST
PERICARDIO lBROSO
IATO ESOFAGEO
V CAVA INF
DIAFRAMMA
&IG ,INFONODI TORACICI IN PROSPETTO DORSALE ) POLMONI SONO STATI ELIMINATI SEZIONANDONE IL PEDUNCOLO µ STATA CONSERVATA LA PORZIONE DI DIAFRAMMA CHE DË PASSAGGIO ALLA VENA CAVA E ALLESOFAGO -ODIlCATA DA 3OBOTTA * !TLANTE DI !NATOMIA $ESCRITTIVA
PIá DELLE SEGUENTI SEDI A LINFONODI REGIONALI 0Iá FREQUENTEMENTE COLPITI SONO I LINFONODI CELIACI IN PERCENTUALE VARIABILE A SECONDA DELLA SEDE DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA LESIONI DEL TERZO SUPERIORE LESIONI DEL TERZO ME DIO LESIONI DEL TERZO INFERIORE B FEGATO C POLMONE D SCHELETRO E PLEURA F RENE G 3.# 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A COMPARSA DI DISFAGIA Ò SICURAMENTE IL SINTOMO CLINICO DI PRESENTAZIONE PIá COMUNE ,A DISFAGIA SI PRESENTA IN MANIERA GRA DUALE E PROGRESSIVA ED Ò CLASSICAMENTE PRESENTE ALLINIZIO PER I CIBI SOLIDI E SOLTANTO IN UN SECONDO MOMENTO PER I LIQUIDI -OLTO SPESSO DALLANAMNESI
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SI RICAVA UN CAMBIAMENTO DELLE ABITUDINI ALIMENTARI DEL PAZIENTE DOVUTO ALLA PROGRESSIVA DISFAGIA CHE PORTA A CONSUMARE CIBI SEMPRE PIá TENERI O LIQUIDI CUI SI ASSOCIA SOVENTE UNA PERDITA DI PESO ,A PRESENZA DI DOLORE EPIGASTRICO E SOPRATTUTTO RETROSTERNALE SI ASSOCIA ALLA INVASIONE DI STRUTTURE MEDIASTINICHE ,A RAUCEDINE Ò UN SINTOMO PIUTTOSTO RARO E LA SUA COMPARSA Ò ASSOCIATA A INTERESSAMENTO TUMORALE DEL NERVO RICORRENTE ,EMATEMESI PUÛ ESSERE CONSEGUENTE A CARCINOMI FRIABILI A FONDO DI CAFFÒ O AD EROSIONE DI UN VASO EMORRAGIA FRANCA ) SINTOMI DI ORIGINE POLMONARE CHE SOLITAMENTE COMPAIONO LUNGO IL DECORSO DELLA MALATTIA COMPRENDONO INFEZIONI RICORRENTI INDOTTE DA ASPIRAZIONE O lSTOLA ESOFAGOTRACHEALE 0Iá DELLA METË DEI PAZIENTI ESORDISCE CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA O METASTATICA NON CURABILE CON LA RESEZIONE ) TUMORI CLASSIlCABILI COME 4IS E 4 RAPPRESENTANO MENO DEL DEI CASI E MENO DEL DEI CASI Ò CONlNATO ALLA SOLA MUCOSA 3EGNI E SINTOMI SISTEMICI COMUNEMENTE PRESENTI OLTRE ALLA PERDITA DI PESO SONO ADENOPATIE LATEROCERVICALI VERSAMENTO PLEURICO DOLORE OSSEO SINDROME DI (ORNER EPATOMEGALIA METASTASI ASCITE CIRROSI ALCOLICA " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE )L CANCRO DELLESOFAGO PUÛ PRESENTARSI ESCLUSI VAMENTE CON UNA DELLE SEGUENTI SINDROMI PARANEOPLASTICHE A IPERCALCEMIA B SINDROME DI #USHING INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !#4( C INAPPROPRIATA SECREZIONE DI GONADOTROPINE # %SAMI DIAGNOSTICI E VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 'LI ESAMI INIZIALI NEL SOSPETTO DI UNA NEOPLASIA ESOFAGEA SONO LESOFAGOGRAMMA CON IL DOPPIO CONTRASTO E LESOFAGOSCOPIA ,O STUDIO RADIOLOGICO MOSTRA UNA ELEVATA SENSIBILITË NELLE FORME TARDIVE MA UNA BASSA SPECIlCITË NELLE FORME PRECOCI ,ESAME ENDOSCOPICO A DIFFERENZA DELLESOFAGOGRAMMA HA UNA ELEVATA SPECI lCITË E SENSIBILITË IN ENTRAMBE LE FORME E IN PIá PERMETTE DI EFFETTUARE BIOPSIE MULTIPLE DELLA LESIONE SOSPETTA 4UTTE LE LESIONI MESSE IN EVIDENZA DALLESO FAGOSCOPIA DEVONO ESSERE SIA BIOPSIATE CHE VALUTATE CON BRUSHING IN QUANTO SEMBRA CHE LA VALUTAZIONE CITO ISTOLOGICA RAGGIUNGA UNACCURATEZZA DIAGNOSTICA CHE Ò SUPERIORE ALLA SOLA CITOLOGIA O ALLA SOLA ISTOLOGIA 5TILE NELLA VALUTAZIONE DELLA PROFONDITË DI INVASIONE DELLA NEOPLASIA E DELLIN TERESSAMENTO DEI LINFONODI REGIONALI Ò LECOGRAlA ENDOSCOPICA #ON ESSA IN UNO STUDIO CHE COINVOLGEVA CENTRI E PAZIENTI SI Ò OTTENUTA UNACCURATEZZA GLOBALE NELLA DETERMINAZIONE DEL 4 DELL E DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE DEL 1UESTA TECNICA INOLTRE CI PERMETTE DI EFFETTUARE AGOASPIRATI ECOGUIDATI DEI LINFONODI LOCOREGIONALI LA CUI POSITIVITË PUÛ COSTITUIRE UNA CONTROINDICA ZIONE ASSOLUTA ALLINTERVENTO CHIRURGICO RADICALE 0ER UNA CORRETTA STADIAZIONE DEL PAZIENTE Ò NECESSARIA UNA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE ED UNA 4# DEL TORACE E DELLADDOME SUPERIORE PER VALUTARE LESTENSIONE LOCOREGIONALE DELLA MALATTIA INVASIONE TRACHEOBRONCHIALE INVASIONE DELLAORTA PRESENZA DI LIN FOADENOPATIE MEDIASTINICHE E SOTTODIAFRAMMATICHE E LA PRESENZA DI EVENTUALI METASTASI AL FEGATO O AD ALTRI ORGANI ADDOMINALI ,A 2- MOSTRA UNA SENSIBILITË E UNA SPECIlCITË MAGGIORI RISPETTO ALLA 4# NELLA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DEL MEDIASTINO E DEL CUORE ) PAZIENTI CON UNA NEOPLASIA ESOFAGEA DEL TERZO MEDIO O DEL TERZO SUPERIORE DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI A UNA BRONCOSCOPIA AL lNE DI ESCLUDERE LINVASIONE TRACHEOBRONCHIALE 0UÛ ESSERE UTILE EFFETTUARE UNA SCINTIGRAlA SCHELETRICA IN CASO DI DOLORE OSSEO $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A COMPARSA DI DISFAGIA PROGRESSIVA IN UN SOGGETTO DI ANNI DEVE FAR PENSARE A UNA NEOPLASIA ESOFAGEA ,A DISFAGIA ORGANICA
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Ò CARATTERISTICAMENTE PRIMA PER I SOLIDI E POI PER I LIQUIDI A DIFFERENZA DI QUANTO SI NOTA NEL CASO DI DISFAGIA FUNZIONALE COME DA DISCINESIA ESOFAGEA ASSOCIATA O MENO AD ACALASIA IN CUI LA DISFAGIA Ò INTERMITTENTE E NON PROGRES SIVA !NCHE LE MEMBRANE ESOFAGEE POSSONO TALVOLTA DARE UNA SINTOMATOLOGIA DISFAGICA MA ANCHE IN QUESTI CASI LA SINTOMATOLOGIA NON Ò PROGRESSIVA E NON VI Ò GRAVE PERDITA DI PESO ,A STENOSI ESOFAGEA DA CAUSTICI PUÛ DETERMINARE UNA SINTOMATOLOGIA DISFAGICA IN QUESTI CASI LANAMNESI Ò DIRIMENTE MA BI SOGNEREBBE ACCERTARSI CHE NON SI SIA SOVRAPPOSTA UNA NEOPLASIA DELLESOFAGO SOPRATTUTTO QUANDO LESPOSIZIONE AI CAUSTICI RISALE A PIá DI VENTANNI 6) 0REVENZIONE ,ELEVATA MORTALITË DEL CARCINOMA ESOFAGEO Ò LEGATA ALLA DIAGNOSI TARDIVA E ALLA PRECOCE DIFFUSIONE SISTEMICA DEL TUMORE 0ROGRAMMI DI SCREENING NON VENGONO ATTIVATI PER LA BASSA INCIDENZA DELLA MALATTIA 4UTTAVIA I PAZIENTI CON ANAMNESI POSITIVA PER LESIONE DA CAUSTICI DOVREBBERO ESSERE SEGUITI REGOLARMENTE CON ESOFAGOSCOPIA ANNUALE DOPO CIRCA VENTANNI DALLA INGESTIONE DEL CAUSTICO $ATA LALTA MORBILITË OPERATORIA DI QUESTE LESIONI NON Ò INDICATA A TUTTOGGI UNA RESEZIONE PROlLATTICA ,ESOFAGO DI "ARRETT CON METAPLASIA INTESTINALE RAPPRESENTA IL MAGGIOR FATTORE DI RISCHIO ACCERTATO NELLO SVILUPPO DELLADENOCARCINOMA DELLESOFAGO !D OGGI NON ESISTE UN CONSENSO UNANIME CIRCA LA SORVEGLIANZA DI QUESTI PAZIENTI )NOL TRE Ò DIBATTUTO ANCHE LATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO DA ADOTTARE SOPPRESSIONE ACIDA CHIRURGIA ANTIREmUSSO CHEMIOPREVENZIONE MEDIANTE UTILIZZO DEGLI INIBITORI DELLA #/8 ABLAZIONE CHIRURGICA $A UN PUNTO DI VISTA PRATICO UNA RECENTE REVISIONE SUGGERISCE QUANTO SEGUE ) PAZIENTI CON ESOFAGO DI "ARRETT SENZA DISPLASIA CONCOMI TANTE DOVREBBERO ESSERE VALUTATI MEDIANTE ESOFAGOSCOPIA E BIOPSIE MULTIPLE NONCHÏ BRUSHING PER CITOLOGIA OGNI MESI .EI PAZIENTI CON DISPLASIA LIEVE DOVREBBE ESSERE ESEGUITO UN ESAME ENDOSCOPICO DOPO SETTIMANE DI TERAPIA MEDICA DA RIPETERE SUCCESSIVAMENTE OGNI MESI ,ATTEGGIAMENTO DA ADOTTARE NEI PAZIENTI CON DISPLASIA GRAVE NON Ò UNANIME 4UTTAVIA ESSENDO QUELLI A MAGGIOR RISCHIO DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A RESEZIONE COMPLETA DELLESOFAGO RIVESTITO DA EPITELIO COLONNARE 1UALORA LETË DEL PAZIENTE O LE CONDIZIONI CLINICHE GENERALI PRECLUDESSERO TALE INTERVENTO SAREBBE OPPORTUNO SOTTOPORRE IL PAZIENTE A TERAPIA FOTODINAMICA ) RISCHI DELLA RESEZIONE ESOFAGEA ALLO STATO ATTUALE NON SEMBRANO GIUSTIlCATI IN CASO DI PAZIENTI CHE PRESENTINO SOLO DISPLASIA DI GRADO LIEVE NELLESOFAGO DI "ARRETT 6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE SECONDO IL SISTEMA 4.- Ò QUELLA MAGGIORMENTE UTI LIZZATA µ IMPORTANTE NOTARE COME LA DENOMINAZIONE DI LINFONODI REGIONALI POSSA VARIARE A SECONDA CHE SI CONSIDERI UNA NEOPLASIA DELLESOFAGO CERVICALE O DELLESOFAGO TORACICO ,A POSITIVITË DEI LINFONODI CERVICALI AVRË IL SIGNIlCATO DI METASTASI LOCO REGIONALE -A NEL CASO DI UNA NEOPLASIA DELLESOFAGO TORACICO SUPERIORE MENTRE SARË VALUTATA COME METASTASI A DISTANZA -B NEL CASO SI CONSIDERI UNA NEOPLASIA A PARTENZA DALLESOFAGO TORACICO INFERIORE IL CONTRARIO VALE PER I LINFONODI CELIACI ! 2EGIONI ESOFAGEE %SOFAGO CERVICALE )NIZIA A LIVELLO DEL BORDO INFERIORE DELLA CARTILAGINE CRICOIDE E TERMINA ALLINGRESSO TORACICO FOSSETTA SOVRASTERNALE CIRCA A CM DAI DENTI INCISIVI SUPERIORI %SOFAGO TORACICO µ ULTERIORMENTE SUDDIVISO IN PORZIONI A %SOFAGO TORACICO SUPERIORE 3I ESTENDE DALLINGRESSO TORACICO ALLA BIFORCAZIONE DELLA TRACHEA CIRCA A CM DAGLI INCISIVI SUPERIORI B %SOFAGO TORACICO MEDIO µ LA METË PROSSIMALE DELLESOFAGO TRA LA BIFORCAZIONE TRACHEALE E LA GIUNZIONE GASTROESOFAGEA )L LIVELLO INFERIORE Ò A CIRCA CM DAGLI INCISIVI SUPERIORI
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C %SOFAGO TORACICO INFERIORE µ LA METË DISTALE DELLESOFAGO COMPRESA TRA LA BIFORCAZIONE TRACHEALE E LA GIUNZIONE GASTROESOFAGEA )L LIVELLO INFERIORE Ò A CIRCA CM DAGLI INCISIVI SUPERIORI µ LUNGO CIRCA CM E COMPRENDE LESOFAGO ADDOMINALE " 3TADIAZIONE 4.- µ RIPORTATA NELLA 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI ! &ATTORI PROGNOSTICI AVVERSI ,A PRESENZA DEI SEGUENTI FATTORI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SI ASSOCIA AD UNA DIMINUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA 3EDE DEL TUMORE PRIMITIVO A LIVELLO DELLESOFAGO CERVICALE O TORACICO SUPERIORE 4UMORE LUNGO CM /STRUZIONE -ETASTASI A DISTANZA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLESOFAGO 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4IS 4 4 4 4
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO #ARCINOMA IN SITU )L TUMORE INVADE LA LAMINA PROPRIA E LA SOTTOMUCOSA )L TUMORE INVADE LA MUSCULARIS PROPRIA )L TUMORE INVADE LAVVENTIZIA )L TUMORE INVADE LE STRUTTURE ADIACENTI
,INFONODI REGIONALI . .8 . .
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA 0ER I TUMORI DELLESOFAGO TORACICO INFERIORE -A -ETASTASI NEI LINFONODI CELIACI -B !LTRE METASTASI A DISTANZA 0ER I TUMORI DELLESOFAGO TORACICO SUPERIORE -A -ETASTASI NEI LINFONODI CERVICALI -B !LTRE METASTASI A DISTANZA 0ER I TUMORI DELLESOFAGO TORACICO MEDIO -A .ON APPLICABILE -B -ETASTASI NEI LINFONODI NON REGIONALI O ALTRE METASTASI A DISTANZA 3UDDIVISIONE IN STADI 3TADIO ) 4 . - 3TADIO ))! 4 4 . - 3TADIO ))" 4 4 . - 4 . - 3TADIO ))) 4 OGNI . - 3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . - 3TADIO )6! /GNI 4 OGNI . -A 3TADIO )6" /GNI 4 OGNI . -B
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" 3OPRAVVIVENZA A ANNI ,A PROGNOSI DEI PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO Ò UNIFORMEMENTE CATTIVO INDIPENDENTEMENTE DALLO STADIO DELLA MALATTIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA MORTE SOPRAVVIENE ENTRO MESI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL E CIRCA IL DEI PAZIENTI SOPRAVVISSUTI A ANNI VA INCONTRO A MORTE PER RICADUTA DELLA MALATTIA )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA #ARCINOMA ESOFAGEO RESECABILE A )NDICAZIONI !TTUALMENTE LA CHIRURGIA Ò LUNICA METODICA TERAPEUTICA IN GRADO DI GUARIRE LA MALATTIA ,A CHIRURGIA Ò DI ELEZIONE PER IL CARCINOMA ESOFAGEO AL ) E )) STADIO #OMPLESSIVAMENTE I RISULTATI SONO ESTREMA MENTE DELUDENTI E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò ,INTERVENTO RADICALE COMPRENDE UNA RESEZIONE A MONTE E A VALLE DELLA LESIONE DI CM IN MODO DA OTTENERE MARGINI DI RESEZIONE LIBERI DA MALATTIA 2 ,A SOPRAVVIVENZA DI QUESTI PAZIENTI A PARITË DI STADIO Ò MIGLIORE RISPETTO AI PAZIENTI 2 MARGINI MICROSCOPICAMENTE INTERESSATI O 2 MARGINI DI RESEZIONE MICROSCOPICAMENTE INTERESSATI B #ONTROINDICAZIONI ,A MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA PER ESTENSIONE ALLE STRUTTURE ADIACENTI AD ES TRACHEA E BRONCHI OPPURE LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA SONO CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE AD UN INTERVENTO RADICALE 6I SONO INOLTRE CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE LEGATE A GRAVE INSUFlCIENZA RESPIRATORIA &%6 P/ P#/ P( FRAZIONE DI EIEZIONE VENTRICOLARE SINISTRA O INFARTO MIO CARDICO RECENTE CIRROSI EPATICA ACCOMPAGNATA DA IPERTENSIONE PORTALE E CONTROINDICAZIONI RELATIVE QUALI LETË LA PERDITA DI PESO IL PERFORMANCE STATUS RIDOTTO %#/' H C 0ROCEDURE CHIRURGICHE 3ONO STATI DESCRITTI DIVERSI APPROCCI CHIRURGICI NESSUNO DEI QUALI SI Ò DIMOSTRATO IN ASSOLUTO IL MIGLIORE IN STUDI PRO SPETTICI RANDOMIZZATI CON UNA CASISTICA ELEVATA 4RE SONO LE PRINCIPALI PROCEDURE CHIRURGICHE ADOTTATE %SOFAGECTOMIA TRANSTORACICA ,EWIS ,APAROTOMIA ADDOMINALE CON RESEZIONE DEI LINFONODI CELIACI PREPARAZIONE DELLO STOMACO PER ANASTOMOSI ESOFAGOGASTRICA TORACOTOMIA DESTRA E RESEZIONE ESOFAGEA ANASTOMOSI ESOFAGOGASTRICA INTRATORACICA %SOFAGECTOMIA RADICALE IN BLOCCO 2ESEZIONE IN BLOCCO DELLESO FAGO TORACICO LINFONODI MEDIASTINICI STOMACO MILZA LINFONODI TORACICI E CELIACI ANASTOMOSI ESOFAGOCOLICA %SOFAGECTOMIA TRANSIATALE 2ESEZIONE ESOFAGEA A LIVELLO CERVI CALE E IATALE ANASTOMOSI ESOFAGOGASTRICA A LIVELLO DELLESOFAGO CERVICALE .ON VIENE ESEGUITA LA TORACOTOMIA COME NEI PRECEDENTI INTERVENTI D 0UNTI ANCORA DIBATTUTI $UE SONO I PUNTI ANCORA DIBATTUTI LINTERVENTO MIGLIORE PER IL CARCINOMA ESOFAGEO RESECABILE LESTENSIONE DELLA LIN FOADENECTOMIA ,O STADIO CLINICO PATOLOGICO DELLA MALATTIA SAREBBE SECONDO LA MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI IL PRINCIPALE FATTORE CHE INmUENZA LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E QUELLA GLOBALE %SOFAGO CERVICALE )L TRATTAMENTO CHIRURGICO DEL CARCINOMA DEL LESOFAGO CERVICALE PREVEDE LA FARINGO LARINGO ESOFAGECTOMIA LA RESEZIONE DELLA TIROIDE E DELLE PARATIROIDI CON REIMPIANTO DELLE
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PARATIROIDI NEL MUSCOLO SUPINATORE DEL BRACCIO NONCHÏ LO SVUO TAMENTO DEL CELLULARE LASSO E DEI LINFONODI DEL COLLO -OLTI AUTORI OPTANO PER LA EMITIROIDECTOMIA E LA CONSEGUENTE PRESERVAZIONE DELLE PARATIROIDI ,ESTENSIONE DELLA ESOFAGECTOMIA LUSO DELLA DISSEZIONE BILATERALE ELETTIVA DEL COLLO E LA NECESSITË COMUNQUE DI UNA DISSEZIONE DEI LINFONODI MEDIASTINICI SONO ANCORA ARGOMENTI DI DISCUSSIONE %SOFAGO TORACICO ,ESOFAGECTOMIA TRANSTORACICA LESOFAGECTOMIA RADICALE IN BLOCCO LESOFAGECTOMIA TRANSIATALE SONO DA CONSIDE RARSI COME PROCEDURE CHIRURGICHE CON INTENTO DI RADICALITË PER UN CARCINOMA ESOFAGEO RESECABILE ,UTILIZZO DI OGNUNA DI QUESTE TECNICHE DIPENDE DALLESPERIENZA ACQUISITA DAL CHIRURGO E PER OGNUNA DI QUESTE ESISTONO DETRATTORI E SOSTENITORI 6A SOTTOLINEATO CHE AD OGGI NON ESISTE NESSUNO STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO CHE ABBIA DIMOSTRATO IN MANIERA INEQUIVOCABILE LA SUPERIORITË DI UNA TECNICA RISPETTO ALLE ALTRE 5NO STUDIO CONTROLLATO SU PAZIENTI HA DIMOSTRATO LA SUPERIORITË DELLA RESEZIONE IN BLOCCO RISPETTO ALLA RESEZIONE TRANSIATALE 5NA RECENTE REVISIONE SU UNA CASISTICA PIá CONSISTENTE PAZIENTI NON HA CONFERMATO QUESTO DATO E HA SOTTOLINEATO IL RUOLO MARGINALE DELLA PROCEDURA CHIRURGICA RISPETTO ALLO STADIO CLINICO PATOLOGICO DELLA MALATTIA AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA SIA LIBERA DA MALATTIA CHE GLOBALE )NOLTRE LESTEN SIONE DELLA LINFOADENECTOMIA IN QUESTI PAZIENTI RIMANE ABBASTANZA CONTROVERSA IN QUANTO LUNICO STUDIO CONTROLLATO AD AVER VALUTATO IL RUOLO DI UNA LINFOADENECTOMIA ESTESA RISPETTO AD UNA LINFOADE NECTOMIA LIMITATA HA IL GROSSO LIMITE DI AVER SELEZIONATO I PAZIENTI PIá ANZIANI CON UNA MALATTIA PIá ESTESA NEL GRUPPO SOTTOPOSTO AD UNA LINFOADENECTOMIA LIMITATA E 2ICOSTRUZIONE %SOFAGOGASTROSTOMIA ,O STOMACO Ò IL CONDOTTO ALIMENTARE MAGGIORMENTE UTILIZZATO DOPO LESOFAGECTOMIA ,ANASTOMOSI ESOFAGOGASTRICA PUÛ ESSERE STABILITA A LIVELLO CERVICALE O TORACICO A SECONDA DELLA PROCEDURA CHIRURGICA ADOTTATA ,O STOMACO PUÛ ESSERE POSIZIONATO IN SEDE RETROSTERNALE O NEL MEDIASTINO POSTERIORE A RIDOSSO DELLA FASCIA PREVERTEBRALE ,APPORTO EMATICO VIENE GA RANTITO DALLARTERIA GASTRICA SINISTRA E DALLA GASTROEPIPLOICA MENTRE LA GASTRICA DESTRA E LE ARTERIE GASTRICHE BREVI VENGONO CLIPPATE 6IENE INOLTRE ESEGUITA UNA PILOROTOMIA O UNA PILOROPLASTICA PER RIDURRE LA STASI DEGLI ALIMENTI E FACILITARE LO SVUOTAMENTO DELLA CAMERA GASTRICA )NTERPOSIZIONE DEL COLON )L COLON Ò DOPO LO STOMACO LORGANO DI SCELTA PER GARANTIRE LA CONTINUITË DEL CANALE ALIMENTARE )L COLON DESTRO Ò UTILIZZATO IN SENSO ISOPERISTALTICO MENTRE IL COLON SINISTRO VIENE POSIZIONATO IN SENSO ANTIPERISTALTICO ,INTERPOSIZIONE DEL COLON Ò DI PRIMA SCELTA QUANDO VIENE EFFETTUATA LA COSIDDETTA RESE ZIONE RADICALE IN BLOCCO ) RISULTATI A DISTANZA DOPO POSIZIONAMENTO DEL COLON SONO SODDISFACENTI IN ALMENO I DUE TERZI DEI PAZIENTI )NTERPOSIZIONE DEL DIGIUNO ,INTERPOSIZIONE DEL DIGIUNO Ò RARA MENTE UTILIZZATA GENERALMENTE Ò DI TERZA SCELTA IN CASO DI PRECEDEN
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TE GASTRECTOMIA E PATOLOGIE PARIETALI O VASCOLARI CHE NON PERMETTANO LUTILIZZO DEL COLON 6IENE UTILIZZATA GENERALMENTE UNA PORZIONE DI DIGIUNO DI CIRCA CM ,A PRINCIPALE DIFlCOLTË DI QUESTA TECNICA CONSISTE NELLE CONNESSIONI VASCOLARI CHE DEVONO ESSERE EFFETTUATE CON I RAMI DELLARTERIA CAROTIDE ESTERNA E LA VENA GIUGULARE CHE RICHIEDONO UNA PARTICOLARE ABILITË MICROCHIRURGICA F 4ECNICHE MINIINVASIVE !LLO SCOPO DI RIDURRE LA MORBILITË E LA MORTALITË OPERATORIA SONO STATE SVILUPPATE DIVERSE TECNICHE QUALI LESOFAGECTOMIA VIDEOASSISTITA IN TORACOSCOPIA E LAPAROSCOPIA )L RUOLO DI QUESTE TECNICHE NON Ò ANCORA NOTO DATA LA LIMITATA ESPERIENZA 3ECONDO LA MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI SAREBBERO ATTUALMENTE INDICATE PER I PAZIENTI AD ALTO RISCHIO OPERATORIO CON IL CLASSICO INTERVENTO IN TORACOTOMIA G -ORTALITË E MORBILITË ,A MORTALITË PERIOPERATORIA SI Ò SENSIBILMENTE RIDOTTA DAGLI ANNI AD OGGI $UE META ANALISI CHE RACCOLGONO PIá DI PAZIENTI RIPORTANO UNA MORTALITË MEDIA FRA GLI ANNI DI CIRCA IL CONTRO IL FRA GLI ANNI .ONOSTANTE IL MIGLIORAMENTO NELLA TECNICA E NELLA GESTIONE DELLE COMPLICANZE LA SOPRAVVIVENZA COMPLESSIVA CON LA SOLA CHIRURGIA Ò d ,E PRINCIPALI CAUSE DI MORBILITË SONO COMPLICANZE CARDIORESPIRATORIE CEDIMENTO DELLANASTOMOSI EPISODI TROMBOEMORRAGICI PARALISI DEL NERVO RICOR RENTE #ARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE AVANZATO A 'ASTROSTOMIA DIGIUNOSTOMIA ED ESOFAGOSTOMIA CERVICALE ,UTILIZZO DELLESOFAGOSTOMIA CERVICALE Ò STATA ABBANDONATA DALLA MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI IN QUANTO DI DIFlCILE GESTIONE E MAL TOLLERATA DAL PAZIENTE ,A GASTROSTOMIA Ò UNA METODICA SEMPLICE CON BASSA INCIDENZA DI COM PLICANZE PERIOPERATORIE ,A GASTROSTOMIA NEL CASO DI STENOSI SERRATE NON RISOLVE IL PROBLEMA DELLA ASPIRAZIONE NELLE VIE AEREE DELLE SECREZIONI SALIVARI CHE SI ACCUMULANO A MONTE DELLA STENOSI µ UNA METODICA DA RISERVARE AI CASI IN CUI I TENTATIVI DI RICANALIZZAZIONE INTUBAZIONE DILATAZIONE LASERTERAPIA SIANO RISULTATI INEFlCACI B "YPASS ,ESOFAGO VIENE ESCLUSO DAL TRANSITO ALIMENTARE MEDIANTE UNANASTOMOSI TRA ESOFAGO PROSSIMALE AL TUMORE E LO STOMACO O UNANSA INTERPOSTA DEL COLON 'LI INTERVENTI DI BYPASS IN PAZIENTI GIË DEBILITATI COMPORTANO UN TASSO ELEVATO DI MORTALITË E COMPLICANZE !LMENO DUE STUDI CLINICI PROSPETTICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA PALLIAZIONE OTTENUTA MEDIANTE BYPASS NON MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLINTUBAZIONE O LA LASERTERAPIA E LA MORTALITË OPERATORIA E LA MORBILITË SONO SENSIBILMENTE PIá ELEVATE C 0OSIZIONAMENTO DI TUBI ,UTILIZZO DI TUBI RIGIDI IN PLASTICA O SILICONE OPPURE AUTOESPANDIBILI IN METALLO Ò RISERVATO A PAZIENTI CON lSTOLE ESOFAGOTRACHEOBRONCHIALI OPPURE CON DISFAGIA GRAVE )L POSIZIONAMENTO DELLO STENT PUÛ ESSERE PRECEDUTO DALLA LASERTERAPIA OPPURE DALLA DILATA ZIONE #ONTROINDICAZIONI RELATIVE AL POSIZIONAMENTO DELLO STENT SONO LA PRESENZA DI UNA STENOSI ESTESA CHE OCCLUDE IL LUME E IMPEDISCE IL PASSAGGIO DI UN lLO GUIDA O LA DILATAZIONE LESIONI NECROTICHE CHE POS SONO FACILMENTE SANGUINARE TUMORI FRIABILI CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI PERFORARE LA PARETE ESOFAGEA DOPO POSIZIONAMENTO DELLO STENT ,E PROTESI PERMETTONO AI PAZIENTI IN GENERE UNA ALIMENTAZIONE SEMILI
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QUIDA ,E COMPLICANZE PIá FREQUENTI SONO PERFORAZIONE EMORRAGIA MIGRAZIONE OSTRUZIONE DA PARTE DEL TUMORE ,A SOPRAVVIVENZA MEDIA IN QUESTI PAZIENTI Ò DI CIRCA MESI D $ILATAZIONE ESOFAGEA )L DIAMETRO hFUNZIONALEv DEL LUME ESOFAGEO Ò DI CIRCA MM ,A DISFAGIA AI CIBI SOLIDI COMPARE ALLORCHÏ IL LUME ESOFAGEO MISURA MM CIRCA ,A DILATAZIONE ESOFAGEA Ò UNA MANOVRA TERAPEUTICA CHE PERMETTE DI DILATARE IL LUME GENERALMENTE lNO A MM MA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA STENOSI SI RIPRESENTA NEL GIRO DI POCHI GIORNI ,UTILIZZO DELLA DILATAZIONE Ò GENERALMENTE UN ATTO TERAPEUTICO PRELIMINARE ALLA LASERTERAPIA O ALLINTRODUZIONE DI UNO STENT ESOFAGEO E ,ASERTERAPIA µ UNA TECNICA CHE CONSENTE DI RICANALIZZARE LESOFAGO MEDIANTE UN RAGGIO LASER AL NEODIMIO E ARSENIURO DI GALLIO .D 9!' CHE VIENE DIRETTO SUL TUMORE MEDIANTE UN ENDOSCOPIO ,E INDICAZIO NI ALLINTERVENTO LASER SONO LE SEGUENTI LESIONI TUMORALI POLIPOIDI EMOSTASI PER LESIONI NECROTICHE SANGUINANTI LESIONI OSTRUENTI LO STENT ESOFAGEO ,A PRESENZA DI LESIONI SUBEPITELIALI A TIPO LINITE PLASTICA LE lSTOLE ESOFAGOPOLMONARI LE LESIONI DELLESOFAGO CERVICALE ADIACENTI AL MUSCOLO CRICOFARINGEO LE LESIONI MOLTO ANGOLATE A LIVELLO DELLA GIUNZIO NE ESOFAGOGASTRICA SONO RITENUTE CONTROINDICAZIONI ALLA LASERTERAPIA )L BENElCIO MASSIMO SI REGISTRA NEL GIRO DI POCHI GIORNI MA RISULTA ESSERE MOLTO BREVE SETTIMANE ,A PRINCIPALE COMPLICANZA Ò LA PERFORAZIONE ESOFAGEA ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI CIRCA MESI #ARCINOMA ESOFAGEO METASTATICO ,O SCOPO DELLA TERAPIA CHIRURGICA IN QUESTA FASE Ò DI TIPO PALLIATIVO ,A DISFAGIA VIENE TRATTATA MEDIANTE STENT ESOFAGEI OPPURE LASERTERAPIA MENTRE IL RUOLO DEI BYPASS CHIRURGICI IN QUE STA FASE Ò DA PROSCRIVERE DATA LALTA MORBILITË E MORTALITË DELLA PROCEDURA CHIRURGICA ,ALIMENTAZIONE DEL PAZIENTE MEDIANTE TERAPIA ENTRALE VIENE ESEGUITA ATTRAVERSO GASTROSTOMIA PERCUTANEA OPPURE DIGIUNOSTOMIA " 2ADIOTERAPIA ,E BASI RAZIONALI DELLIMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA NEL CAR CINOMA ESOFAGEO RISIEDONO NELLA RADIOSENSIBILITË DEL TUMORE NELLELEVATA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI DOPO LINTERVENTO DI ESOFAGECTOMIA RADICALE E INlNE NELLA POSSIBILITË DI POTENZIARNE LEFFETTO CON LIMPIEGO DI FARMACI RADIOSENSIBILIZZANTI COME IL CISPLATINO E IL mUOROURACILE ,A RADIOTERAPIA CON FOTONI GENERATI DAGLI ACCELERATORI LINEARI Ò LA MODALITË DI TRATTAMENTO PREVALENTE PIá LIMITATO Ò LIMPIEGO DELLA BRACHITERAPIA ,A RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA DA SOLA OPPURE IN COMBINAZIONE CON LA CHEMIOTERAPIA EO LA CHIRURGIA ) VOLUMI DI IRRADIAZIONE DEVONO COMPRENDERE LINTERO TUMORE ED EVENTUALI LINFONODI PATOLOGICI CON UN MARGINE ESTERNO DI ALMENO CM ) CAMPI DI IRRADIAZIONE DEVONO COMPRENDERE IL TUMORE RICONOSCIBILE NELLE IMMAGINI E I LINFONODI REGIONALI CON UN MARGINE INFERIORE DI CM OLTRE I LIMITI DELLA NEOPLASIA 'ENERALMENTE VENGONO UTILIZZATI UN CAMPO ANTERIORE E DUE OBLIQUI OPPURE QUATTRO CAMPI OBLIQUI INCROCIATI )L PAZIENTE VIENE POSTO IN POSIZIONE PRONA IN MODO TALE DA OTTENERE LA MASSIMA DISTANZA FRA ESOFAGO E MIDOLLO SPINALE ,A DOSE TOTALE DEVE ESSERE COMPRESA TRA I E I 'Y CON DOSI GIORNALIERE PER FRAZIONE DI 'Y #ARCINOMA ESOFAGEO PRIMITIVO ,A RADIOTERAPIA IMPIEGATA COME SINGOLA MODALITË TERAPEUTICA DETERMINA UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEL AD ANNO A DUE ANNI E A CINQUE ANNI .ON VI Ò DIFFERENZA NELLE CURVE DI SOPRAVVIVENZA UTILIZZANDO SCHEMI DIFFERENTI DI RADIOTERAPIA ) FATTORI
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PROGNOSTICI FAVOREVOLI PER LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO SONO I SEGUENTI ESTEN SIONE DEL TUMORE d CM OSTRUZIONE LIEVE DEL LUME LOCALIZZAZIONE NEL TERZO SUPERIORE SESSO FEMMINILE ,A RADIOTERAPIA DA SOLA NON DOVREBBE ESSERE UTILIZZATA SE NON IN CASI PARTICOLARI IN QUANTO IL TRATTAMENTO CHE MIOTERAPICO COMBINATO DEVE ESSERE CONSIDERATO IL hGOLDEN STANDARDv DELLAPPROCCIO NON CHIRURGICO 2ADIOTERAPIA ADIUVANTE A 0REOPERATORIA 'LI OBIETTIVI DELLA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA SONO LAUMENTO DELLA RESECABILITË DELLA NEOPLASIA LA RIDUZIONE DELLE RECIDI VE LOCOREGIONALI LAUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ) RISULTATI DI STUDI RANDOMIZZATI 24 VS 24 E CHIRURGIA NON HANNO DIMOSTRATO ALCUN BE NElCIO SIA IN TERMINI DI RESECABILITË DEL TUMORE CHE DI SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA RESECABILE 3PESSO Ò STATA ANCHE RIPORTATA UNA PIá ELEVATA MORTALITË NEI PAZIENTI TRATTATI CON RADIOTERA PIA 5NA META ANALISI CONDOTTA DALL/ESOPHAGEAL #ANCER #OLLABORATIVE 'ROUP HA CONFERMATO CHE LA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA DA SOLA NON HA ALCUN RUOLO NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA ESOFAGEO E PERTANTO NON DOVREBBE ESSERE UTILIZZATA ROUTINARIAMENTE NELLA PRATICA CLINICA B 0OSTOPERATORIA 'LI OBIETTIVI CHE SI PROPONE LA RADIOTERAPIA POSTOPE RATORIA SONO RIDUZIONE DELLE RECIDIVE LOCOREGIONALI E AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA .ONOSTANTE UNO STUDIO NON RANDOMIZZATO ABBIA EVI DENZIATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI TRATTATI IN MANIERA RADICALE E ASSENZA DI LINFONODI PATOLOGICI DUE STUDI RAN DOMIZZATI SUCCESSIVI NON HANNO MOSTRATO NESSUN BENElCIO NEL GRUPPO TRATTATO CON RADIOTERAPIA ADIUVANTE 2IMANGONO ALCUNE QUESTIONI APERTE QUALI PAZIENTI TRATTARE LA DOSE DI IRRADIAZIONE LEVENTUALE AGGIUNTA DELLA CHEMIOTERAPIA #ARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE AVANZATO E METASTATICO )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA COME SINGOLA MODALITË TERAPEUTICA NEL CARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE AVANZATO Ò DI TIPO PALLIATIVO 'LI STUDI NON RANDOMIZZATI RIPORTANO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL 'LI STUDI RANDOMIZZATI CHEMIORADIOTERAPIA VS RADIOTERAPIA RIDIMENSIONANO IL RUOLO DELLA RADIO TERAPIA DA SOLA ,A MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA Ò PARI A MESI E NESSUNO DEI PAZIENTI Ò VIVO A ANNI ,A RADIOTERAPIA OFFRE UNA BUONA PALLIAZIONE DELLA DISFAGIA NEL DEI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA IN CUI LESTENSIONE DELLA MALATTIA E IL BASSO PERFORMANCE STATUS POSSONO FAR ORIENTARE PER UN TRATTAMENTO ESCLUSIVAMENTE RADIOTERAPICO .ELLA MA LATTIA LOCALMENTE AVANZATA CONSIDERANDO LA SUPERIORITË DEL TRATTAMENTO CHEMIORADIOTERAPICO LA RADIOTERAPIA DA SOLA DOVREBBE ESSERE UTILIZZATA SOLO NEI PAZIENTI IN CUI ESISTE UNA REALE CONTROINDICAZIONE AL TRATTAMENTO COMBINATO )L TEMPO RICHIESTO PER OTTENERE UN EFFETTO PALLIATIVO Ò DI CIRCA SETTIMANE ,A RADIOTERAPIA ENDOCAVITARIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA COME UNICA MODALITË TERAPEUTICA NEI PAZIENTI NON OPERABILI E GIË TRATTATI CON RADIOTERAPIA ESTERNA DElNITIVA )L TRATTAMENTO PUÛ ESSERE UTILIZZATO IN COMBINAZIONE ALLA RADIOTERAPIA ESTERNA SEBBENE LUTILITË NON SIA AVVALO RATA DA STUDI RANDOMIZZATI )L LIMITE DELLA BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA Ò LA DISTRIBUZIONE DELLA DOSE CHE NON SUPERA VOLUMI DI IRRADIAZIONE SUPERIORI A CM ,IMPIEGO DEI PROTONI ACCELERATI CON ENERGIA DI -EV E CON FASCI DI NEUTRONI DI -EV Ò DA CONSIDERARSI ANCORA SPERIMENTALE
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#OMPLICAZIONI DELLA RADIOTERAPIA ,E COMPLICAZIONI DA RADIOTERAPIA SI DISTINGUONO IN ACUTE E CRONICHE 4RA LE COMPLICANZE ACUTE LESOFAGITE ATTINICA Ò LA PIá FREQUENTE E PUÛ PEGGIORARE TEMPORANEAMENTE LA DISFAGIA ,A STENOSI ESOFAGEA LE lSTOLE LEMORRAGIA SONO LE PIá FREQUENTI COM PLICANZE CRONICHE MENTRE PIá RARE SONO LA PNEUMOPATIA DA RADIAZIONI LA PERICARDITE E LA MIOCARDITE $EL TUTTO ECCEZIONALE Ò INVECE LA MIELITE TRASVERSA # #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE ,A PRECOCE DISSEMINAZIONE DEL CARCINOMA ESOFAGEO E LELEVATA MORTALITË DOPO CHIRURGIA APPARENTEMENTE RADICALE HANNO DATO VITA AD UNA SERIE DI STUDI VOLTI A VALUTARE IL RUOLO DELLA CHEMIO TERAPIA NEOADIUVANTE ALLO SCOPO DI ERADICARE LE MICROMETASTASI PRESENTI AL MOMENTO DELLINTERVENTO 3ONO STATI RIPORTATI VARI STUDI DI FASE )) E IN FORMA COMPLETA ALMENO UNDICI STUDI RANDOMIZZATI CHE CONFRONTANO LA CHIRURGIA DA SOLA CON LA CHEMIOTERAPIA SEGUITA DALLA CHIRURGIA IN PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO POTENZIALMENTE RESECABILE 4 4 #OMPLES SIVAMENTE SONO STATI VALUTATI PAZIENTI 'LI STUDI DI .YGAARD 2OTH E -AIPANG HANNO UTILIZZATO IL CISPLATINO E LA BLEOMICINA IN COMBINAZIONE O MENO CON UN ALCALOIDE DELLA VINCA I RIMANENTI STUDI HANNO UTILIZZATO LA COMBINAZIONE CISPLATINO E &5 ,UNICO STUDIO CHE HA DOCUMENTATO UN AUMENTO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANTE LUTILIZZO DI UNA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE Ò QUELLO CONDOTTO DAL -EDICAL 2ESEARCH #ONCIL -2# /ESOPHAGEAL #ANCER 7ORKING 0ARTY )N QUESTO STUDIO PAZIENTI SONO STATI RANDOMIZZATI A RICEVERE O MENO CICLI DI CHEMIOTERAPIA CON CISPLATINO MGM GIORNO IN COMBINAZIONE A &5 MGM IN INFUSIONE CONTINUA PER GIORNI OGNI SETTIMANE ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò RISULTATA PARI A MESI NEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA VS MESI NEL GRUPPO TRATTATO CON SOLA CHIRURGIA ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò RISULTATA DEL E NEI GRUPPI RISPETTI VAMENTE TRATTATI O MENO CON CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE 3ULLA SCORTA DI QUESTI DATI GLI AUTORI HANNO CONCLUSO CHE LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE CON CISPLATINO E &5 DOVREBBE ESSERE IL NUOVO STANDARD TERAPEUTICO NEI PAZIENTI CON MALATTIA POTENZIALMENTE RESECABILE MA QUESTA CONCLUSIONE NON SEMBRA POTER ESSERE CONDIVISA ALLA LUCE DEI RISULTATI DEGLI ALTRI STUDI ,O STUDIO INTERGRUPPO COORDINATO DA +ELSEN A DIFFERENZA DELLO STUDIO INGLESE NON HA DIMOSTRATO ALCUN VANTAGGIO CON LUTILIZZO DI CICLI DI CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE CISPLATINO MGM OGNI SETTIMANE IN COMBINAZIONE CON &5 MGM IN INFUSIONE CONTINUA PER GIORNI )N QUESTO STUDIO IL DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA NON Ò STATO SOTTOPOSTO SUCCESSIVAMENTE AD INTERVENTO CHIRURGICO RISPETTO AL DEI PAZIENTI CANDIDATI A SOLA CHIRURGIA 5NO DEI MOTIVI PER CUI UNA COSÖ ELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI NON Ò STATA SOTTOPOSTA AD INTERVENTO CHIRURGICO PUÛ RISIEDERE NELLA ELEVATA TOSSICITË DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO E NEL RITARDO CON CUI QUESTI PAZIENTI SONO STATI SUCCESSIVAMENTE VALUTATI PER LINTERVENTO CHIRURGICO .EI PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE AVANZATO 4 4 . ESISTE SOLO UNA LIMITATA ESPERIENZA CON LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA .ELLO STUDIO DI !NCONA ET AL CHE HA ARRUOLATO IL PIá ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI N Ò STATA RIPORTATA UNA RESECABILITË NEL DEI CASI ED IL DI RESEZIONI COMPLETE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI
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4ABELLA 3TATO ATTUALE DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NEL CARCINOMA DELLESOFAGO .ESSUN INCREMENTO DELLA MORBILITË E MORTALITË POSTOPERATORIA 2ISPOSTE MAGGIORI NEL DEI PAZIENTI P2# ) PAZIENTI RESPONSIVI SOPRAVVIVONO PIá A LUNGO DI QUELLI NON RESPONSIVI ) PAZIENTI NON RESPONSIVI HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA ,E PERCENTUALI DI RECIDIVE LOCOREGIONALI SONO ELEVATE .ON VI Ò MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
NEI PAZIENTI 2 Ò STATA DEL LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCOREGIONALI DELL ,O STATO ATTUALE DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NEL CARCINOMA DELLESOFAGO Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE I REGIMI CHEMIOTERAPICI USATI SONO STATI QUELLI COMPRENDENTI I FARMACI MENO RECENTI E CHE NUOVE ASSOCIAZIONI DI FARMACI INCLUDENTI TAXANI IRINOTECAN E OXALIPLATINO NON SONO STATI ANCORA ADEGUATAMENTE VALUTATI #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE ,UTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NON Ò UNO STANDARD TERAPEUTICO NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA ESOFAGEO .ESSUNO STUDIO RANDOMIZZATO HA DIMOSTRATO lNORA UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANTE LUTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE #ARCINOMA ESOFAGEO AVANZATO E METASTATICO A #HEMIOTERAPIA ) FARMACI CHEMIOTERAPICI CHE HANNO MOSTRATO NEL CORSO DI STUDI DI FASE )) UN TASSO DI RISPOSTE OBBIETTIVE t SONO BLEOMICINA CISPLATINO &5 METHOTREXATE METIL '!' MITOMICINA # VINORELBINA VINDESINA ,E RISPOSTE SONO STATE IN GENERE DI BREVE DU RATA d MESI 0Iá RECENTEMENTE PACLITAXEL DOCETAXEL OXALIPLATINO E IRINOTECAN SONO STATI VALUTATI IN MANIERA ADEGUATA NELLADENOCARCINOMA ESOFAGEO )N GENERE LUTILIZZO DELLA MONOCHEMIOTERAPIA Ò DA RISERVARE AI PAZIENTI CON BASSO 03 %#/' ! NON CANDIDABILI AD UNA TERAPIA DI COMBINAZIONE $ATI I MODESTI RISULTATI OTTENUTI CON LA MONOCHEMIOTERAPIA SONO STATI STUDIATI DIVERSI SCHEMI POLICHEMIOTERAPICI COMPRENDENTI LE SEGUENTI COMBINAZIONI CISPLATINO VINBLASTINA mUOROURACILE CISPLATINO mUORO URACILE BLEOMICINA CISPLATINO VINDESINA ,E RISPOSTE RIPORTATE CON LA POLICHEMIOTERAPIA SONO DEL 5NO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO DALL%/24# HA DIMOSTRATO LA SUPERIORITË DELLA COMBINAZIONE CISPLA TINO mUOROURACILE VS IL mUOROURACILE DA SOLO SIA IN TERMINI DI RISPOSTE VS CHE DI SOPRAVVIVENZA A ANNI VS .EL GRUPPO DI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA E BASSO 03 LA POLICHEMIOTERAPIA HA MOSTRATO UNA MAGGIORE TOSSICITË SENZA OTTENERE UN BENElCIO IN TER MINI DI SOPRAVVIVENZA )L PACLITAXEL NEL PRIMO STUDIO DI FASE )) Ò STATO UTILIZZATO IN MONOTERAPIA IN INFUSIONE DI ORE OGNI SETTIMANE CON IL SUPPORTO DI ' #3& CON UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL SIA IN PAZIENTI CON CARCINOMA SQUAMOCELLULARE CHE ADENOCARCINOMA !JANI ET AL HANNO RIPORTATO RECENTEMENTE I RISULTATI DI UNO STUDIO IN CUI IL PACLITAXEL Ò STATO INSERITO IN UNA SCHEDULA SEQUENZIALE DI TERAPIA 3ONO STATI TRATTATI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA DELLESOFAGO POTENZIALMENTE OPERABILE CON DUE CICLI DI CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE CON &5 MGMDIE IN INFUSIONE CONTINUA GIORNI CISPLATINO MGMDIE
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GIORNI E PACLITAXEL A MGM IN ORE GIORNO )L CICLO Ò STATO RIPETUTO OGNI SETTIMANE $OPO IL SECONDO CICLO Ò STATA ESEGUITA LA RADIOTERAPIA ' IN FRAZIONI IN CONCOMITANZA &5 MGMDIE IN INFUSIONE CONTINUA PER GIORNISETTIMANA E CISPLATINO MGM NEI GIORNI DELLA RADIOTERAPIA $OPO LA CHEMIORADIOTERAPIA I PAZIENTI SONO STATI SOTTOPOSTI A RESEZIONE CHIRURGICA $OPO ANNI DI FOLLOW UP LA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA NON Ò STATA ANCORA RAGGIUNTA )L RUOLO DEL PACLITAXEL Ò IN CORSO DI VALUTAZIONE IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO )L DOCETAXEL Ò STATO IMPIEGATO IN CONCOMITANZA CON LA RADIOTERAPIA O IN COMBINAZIONE AD IRINOTECAN &ONT E COLL HANNO RIPORTATO I RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO DI FASE )) 'LI AUTORI HANNO UTILIZZATO UNA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE CON CICLI DI DOCETAXEL MGM GIORNO E mUOROURACILE MGMDIE IN INFUSIONE CONTINUA PER GIOR NI OGNI SETTIMANE SEGUITA DA CHEMIORADIOTERAPIA SEQUENZIALE CON DOCETAXEL SETTIMANALE MGM mUOROURACILE MGMDIE IN INFUSIONE CONTINUA DURANTE LA RADIOTERAPIA 'Y DUE VOLTE AL GORNO PER UNA DOSE TOTALE DI 'Y ,INTERVENTO VENIVA ESEGUITO DOPO CIRCA SETTIMANE DALLA lNE DELLA CHEMIORADIOTERAPIA $EI PAZIENTI VALUTABILI HANNO AVUTO UNA RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA )RINOTECAN Ò STATO UTILIZZATO IN MONOTEREAPIA IN COMBINAZIONE CON &5 E CISPLATINO 'LI STUDI lNORA RIPORTATI HANNO DOCUMENTATO UNATTIVITË PARI AL ALLORCHÏ UTILIZZATO IN MONOTERAPIA lNO AL SE UTILIZ ZATO IN COMBINAZIONE A CISPLATINO IN SCHEDULA SETTIMANALE PER QUATTRO SETTIMANE OGNI ) DATI DI EFlCACIA SONO MOLTO PROMETTENTI IN QUANTO GLI STUDI lNORA RIPORTATI HANNO DOCUMENTATO UNATTIVITË PARI AL 2ECENTEMENTE Ò STATO RIPORTATO UNO STUDIO DI FASE )) RANDOMIZZATO IN CUI IRINOTECAN Ò STATO UTILIZZATO CON CISPLATINO O &5 IN INFUSIONE CONTINUA ,O STUDIO HA DIMOSTRATO UNA SUPERIORITË DI IRINOTECAN QUANDO QUESTO FARMACO VIENE UTILIZZATO IN COMBINAZIONE CON IL &5 0ER QUANTO RIGUARDA OXALIPLATINO I DATI PIá INTERESSANTI SEMBREREBBERO RIGUARDARE IL SINERGISMO CON &5 ALLORCHÏ SONO IMPIEGATI IN COMBI NAZIONE CON LA RADIOTERAPIA ,EICHMAN ET AL HANNO TRATTATO PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DELLESOFAGO IN STADIO )) E ))) $EGLI UNDICI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE DELLESOFAGO CINQUE HANNO OTTENUTO UNA RISPOSTA PATOLOGICA COMPLETA ) DATI DI EFlCACIA E TOLLERABILITË SONO SOVRAPPONIBILI A QUANTO GIË DESCRITTO PER LADENOCARCINOMA DEL RETTO B 4ERAPIA MOLECOLARE 0ROMETTENTI SEMBRANO GLI AGENTI CHE HANNO COME BERSAGLIO TERAPEUTICO %'&2 )L BLOCCO DELLAZIONE DI %'& PUÛ ESSERE OTTENUTO CON UN ANTICORPO MONOCLONALE DENOMINATO # CHE Ò IN FASE DI SVILUPPO NEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE E NEI TUMORI DEL COLON IN FASE AVANZATA 3ONO IN CORSO DI PIANIlCAZIONE STUDI ULTERIORI ANCHE NEL CANCRO DELLESOFAGO ,INIBIZIONE DELLATTI VITË TIROSINCHINASICA DEL RECETTORE PUÛ ESSERE OTTENUTA CON /3) E :$ )N PARTICOLARE ERLOTINIB /3) Ò ATTUALMENTE IN CORSO DI VALUTAZIONE IN UNO STUDIO DI FASE )) IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON UNA PRIMA LINEA DI CHEMIOTERAPIA 5NALTRA LINEA DI RICERCA UTILIZZA UN OLI GODEOSSINUCLEOTIDE ANTISENSO ANTI BCL OBLIMERSEN 1UESTO FARMACO Ò IN CORSO DI VALUTAZIONE IN UNO STUDIO DI FASE ))) IN COMBINAZIONE CON CISPLATINO E &5 ,IDEA Ò QUELLA DI INDURRE LAPOPTOSI IN CELLULE
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RESISTENTI INCREMENTANDO LEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA )N CORSO DI VALUTAZIONE IN UNO STUDIO DI FASE )) IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DELLESOFAGO IN FASE AVANZATA Ò ANCHE LARSENICO TRIOSSIDO $ #HEMIORADIOTERAPIA #ARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE AVANZATO )N DIVERSI STUDI DI FASE )) IN CUI LA CHEMIORADIOTERAPIA Ò STATA USATA COME SINGOLA MODALITË TERAPEUTICA Ò STATA RIPORTATA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL )N STUDI RAN DOMIZZATI Ò STATA VALUTATA LA CHEMIOTERAPIA VS LA RADIOTERAPIA DA SOLA )N PARTICOLARE IN STUDI Ò STATA USATA LA CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE MENTRE NEGLI ALTRI IL TRATTAMENTO Ò STATO SEQUENZIALE #OMPLESSIVAMENTE LA CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE SEMBRA RIDURRE LA MORTALITË DEI PAZIENTI A E ANNI RISPETTO ALLA RADIOTERAPIA DA SOLA E LA RIDUZIONE ASSOLUTA DELLA MORTALITË Ò DI CIRCA IL .ON CI SONO INVECE DATI SUFlCIENTI PER AFFERMARE CHE LA RADIOTERAPIA SEQUENZIALE SIA SUPERIORE ALLA RADIOTERAPIA DA SOLA !TTUALMENTE SI RITIENE CHE LA CHEMIORADIOTERAPIA DOSE DI RADIOTERAPIA 'Y RAPPRESENTI LO STANDARD TERAPEUTICO NEI PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO NON DESTINATI ALLINTERVENTO CHIRURGICO ,A VALUTAZIONE COMPLESSIVA DEGLI STUDI CHE PREVEDEVANO LINTERVENTO CHI RURGICO DOPO CHEMIORADIOTERAPIA NEOADIUVANTE PUÛ ESSERE COSÖ SINTETIZZATA A UN DOWNSTAGING Ò RIPORTATO NEL DEI CASI B NEL DEI PAZIENTI Ò STATA OSSERVATA UNA P2# C LA MORTALITË POSTOPERATORIA Ò AUMENTATA D IL CONTROLLO LOCALE DELLA NEOPLASIA Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORATO E LE METASTASI A DISTANZA CONTINUANO A RAPPRESENTARE UN PRO BLEMA IMPORTANTE #ARCINOMA ESOFAGEO OPERABILE #ONSIDERATO CHE LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NON MIGLIORA IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA MENTRE CIÛ PUÛ ESSERE OTTENUTO CON LA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA VARI STUDI HANNO VALUTATO LA POSSIBILITË DI MIGLIORARE I RISULTATI SIA LOCALI CHE A DISTANZA CON LUSO DI UNA CHEMIORADIOTERAPIA PRIMARIA NEI PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO POTENZIALMENTE OPERABILE 3ONO STATI RIPORTATI VARI STUDI DI FASE )) ED STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO USATO DIVERSI REGIMI DI CHEMIOTERAPIA CISPLATINO CISPLATINO BLEOMICINA CISPLATINO mUOROURACILE ECC E MODALITË DIFFERENTI DI SOMMINISTRAZIONE DELLA RADIOTERAPIA OLTRE A SEQUENZE DIVERSE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA #OMPLESSIVAMENTE I RISULTATI SEMBRANO INDICARE A I PAZIENTI CON P2# BENElCIANO DI UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA PIá LUNGA MA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI VANNO INCONTRO A MORTE IN SEGUITO ALLA COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA B LA MORBILITË E LA MORTALITË POSTOPERATORIE SONO SIGNIlCATIVAMENTE AUMENTATE RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA DA SOLA C UN GRAN NUMERO DI PAZIENTI NON VIENE SOTTOPOSTO AD INTERVENTO CHIRURGICO PER PROGRESSIONE DEL TUMORE PEGGIORAMENTO DEL 03 E RIlUTO IN SEGUITO AL MIGLIORAMENTO DELLA DISFAGIA D IL CONTROLLO LOCALE RISULTA AUMENTATO MA SPESSO COMPAIONO METASTASI A DISTANZA 0ERTANTO LA CHEMIORADIOTERAPIA PRIMARIA SEGUITA DA RESEZIONE CHIRURGICA NON PUÛ ESSER CONSIDERATA UN APPROCCIO STANDARD NEI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLESOFAGO POTENZIALMEN TE OPERABILE !NCHE PER QUESTO STADIO DELLA MALATTIA SEMBRA APPROPRIATO VALUTARE SE I RISULTATI POSSONO ESSERE MIGLIORATI CON LUSO DI FARMACI DI PIá RECENTE USO NEL CANCRO DELLESOFAGO PER ES TAXANI OXALIPLATINO IRINOTECAN
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)8 &OLLOW UP .ON ESISTE UN TIMING CODIlCATO PER LOSSERVAZIONE CLINICA E LABORA TORISTICA DEL PAZIENTE CON CARCINOMA ESOFAGEO E NON Ò STATO DIMOSTRATO CHE UN FOLLOW UP INTENSIlCATO POSSA INCIDERE POSITIVAMENTE SULLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO AD UNO MINIMALISTA )L PAZIENTE SOTTOPOSTO AD UN TRATTAMENTO POTENZIALMENTE CURATIVO CHEMIORADIOTERAPIA CHIRURGIA OPPURE SEMPLICE CHIRURGIA DOVREBBE ESSERE SEGUITO CON PERIODICHE VISITE CLINICHE OGNI QUATTRO MESI NEI PRIMI ANNI E ANDREBBE VALUTATO OGNI MESI CON 4# DEL TORACE ECOGRAlA ADDOMINALE ED ESOFAGOSCOPIA ! PARTIRE DAL TERZO ANNO lNO AL QUINTO IL PAZIENTE DOVREBBE ESSERE SOTTOPOSTO A VISITE CLINICHE SEMESTRALI NONCHÏ AI MEDESIMI ESAMI STRUMENTALI DEI PRIMI DUE ANNI ,A BRONCOSCOPIA E LA SCINTIGRAlA OSSEA NON DOVREBBERO ESSERE ESEGUITE ROUTINARIAMENTE MA SOLO IN CASO DI SOSPETTO CLINICO $OPO IL QUINTO ANNO GLI EVENTUALI ACCERTAMENTI DA RICHIEDERE IN OCCASIONE DELLA VISITA CLINICA ANNUALE DOVREBBERO ESSERE INDIRIZZATI DAI SINTOMI RIFERITI E DALLA OBIETTIVITË CLINICA RILEVATA
"IBLIOGRAlA !HMEDIN * 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #A #ANCER * #LIN #OIA ,2 #HEMORADIATION AS PRIMARY MANAGEMENT OF ESOPHAGEAL CANCER 3EMIN /NCOL +ELSEN $0 'INSBERG 2 0AJAK 4& ET AL #HEMOTHERAPY FOLLOWED BY SURGERY COMPARED WITH SURGERY ALONE FOR LOCALIZED ESOPHAGEAL CANCER . %NGL * -ED ,EICHMAN , 0ENDYALA , ,EICHMAN #' $ElNITIVE AND NEOADJUVANT THERAPIES FOR ESOPHAGEAL AND GASTROE SOPHAGEAL JUNCTION TUMORS A LOOK BACK AND FORWARD THE FUTURE 3EMIN /NCOL -ALTHANER 2 &ENLON $ 0REOPERATIVE CHEMOTHERAPY FOR RESECTABLE THORACIC ESOPHAGEAL CANCER #OCHRANE $ATABASE 3YST 2EV -EDICAL 2ESEARCH #OUNCIL /ESOPHAGEAL #ANCER 7ORKING 'ROUP 3URGICAL RESECTION WITH OR WITHOUT PREOPERA TIVE CHEMOTHERAPY IN OESOPHAGEAL CANCER A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL ,ANCET -INSKY "$ #OMBINED MODALITY THERAPY FOR ESOPHAGEAL CANCER 3EMIN /NCOL 5RBA 3' /RRINGER -" 4URRISI ! ET AL 2ANDOMIZED TRIAL OF PREOPERATIVE CHEMORADIATION VERSUS SURGERY ALONE IN PATIENTS WITH LOCOREGIONAL ESOPHAGEAL CARCINOMA * #LIN /NCOL 7ALSH 4 .OONAN . (OLLYWOOD $ ET AL ! COMPARISON OF MULTIMODAL THERAPY AND SURGERY FOR ESOPHAGEAL ADENOCARCINOMA . %NGL * -ED
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) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CANCRO DELLO STOMACO lGURA ANCORA OGGI TRA LE NEOPLASIE MALIGNE PIá FREQUENTI CON CIRCA NUOVI CASI ANNUI NEL MONDO E RAPPRESENTA LA SECONDA CAUSA DI MORTE FRA TUTTI I TUMORI 4UTTAVIA I TASSI DI INCIDENZA FANNO REGISTRARE UNA DECISA TENDENZA IN DIMINUZIONE CON VARIAZIONI DELLA DISTRIBU ZIONE GEOGRAlCA E DELLE SUE LOCALIZZAZIONI TOPOGRAlCHE NELLE VARIE REGIONI DEL VISCERE ) TASSI DI INCIDENZA PIá ELEVATI SONO A TUTTOGGI RISCONTRABILI IN 'IAPPONE ED IN ALTRE AREE DELLEST ASIATICO QUALI LA #OREA E ALCUNE REGIONI DELLA #INA !D ALTO RISCHIO SONO INOLTRE ALCUNI PAESI DELL!MERICA ,ATINA QUALI #ILE E #OSTA 2ICA 0ER QUANTO RIGUARDA L%UROPA I TASSI DI MORTALITË ED INCIDENZA PIá ELEVATI SI REGISTRANO IN 0ORTOGALLO E NEI PAESI DELLEST QUELLI PIá BASSI IN $ANIMARCA ,)TALIA SI SITUA TRA I PAESI CON LIVELLI DI MORTALITË ED INCIDENZA INTERMEDI MA PRESENTA AL SUO INTERNO LA COESISTENZA DI ZONE CARATTERIZZATE DA TASSI NOTEVOLMENTE DISOMOGENEI $A UNANALISI DEI 2EGISTRI 4UMORI I TASSI DI INCIDENZA MAGGIORI SONO RIPORTATI IN %MILIA 2OMAGNA QUELLI MINORI IN 3ARDE GNA E 3ICILIA )L CARCINOMA INTESTINALE HA IL PICCO DI INCIDENZA NEI MASCHI AL DI SOPRA DI ANNI Ò QUASI SEMPRE ASSOCIATO A CONDIZIONI E LESIONI PRECAN CEROSE LA SUA GENESI APPARE FORTEMENTE CONDIZIONATA DA FATTORI AMBIENTALI RISULTA ASSAI FREQUENTE NELLE POPOLAZIONI CON ALTA INCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO RAGIONE PER CUI Ò STATO DElNITO hEPIDEMICOv )L CARCINOMA DI TIPO DIFFUSO MOSTRA UGUALE FREQUENZA NEI DUE SESSI CON PICCO DI INCIDENZA IN ETË PIá GIOVANE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON Ò DIMOSTRABILE ALCUN RAPPORTO CON CONDIZIONI E LESIONI PRECANCEROSE NON SEMBRA CONDIZIONATO DA FATTORI AMBIENTALI PRESENTA UNINCIDENZA PIUTTOSTO OMOGENEA IN MOLTE POPOLAZIONI PER CUI Ò STATO DElNITO hENDEMICOv µ IMPORTANTE NOTARE CHE IL DECREMENTO DI INCIDENZA CHE IL CARCINOMA GASTRICO HA FATTO REGISTRARE OVUNQUE NEL MONDO NELLE ULTIME DECADI PUÛ ESSERE ESSENZIALMENTE RICONDOTTO AL TIPO INTESTINALE E SOLO IN MISURA MOLTO PIá LIMITATA A DIMINUZIONE DEL TIPO DIFFUSO " 3ESSO )L RAPPORTO MASCHIFEMMINE NEL CANCRO GASTRICO PRESENTA UN VALORE MEDIO COMPRESO TRA E PERALTRO MOLTO VARIABILE IN FUNZIONE DELLETË INFATTI Ò INTORNO ALLUNITË NEI SOGGETTI DI ETË INFERIORE AI ANNI SALE A NELLA FASCIA DI ETË ANNI E DIMINUISCE A NELLE ETË PIá AVANZATE # %TË ,INCIDENZA AUMENTA CON IL PROGREDIRE DELLETË CON PICCHI NELLA 6) 6)) E 6))) DECADE $ 2AZZA .EGLI 53! LINCIDENZA Ò DOPPIA NELLA POPOLAZIONE NERA RISPETTO ALLA BIANCA % 'RUPPI SANGUIGNI ) PIá FREQUENTI SONO RISULTATI I GRUPPI ! 2H POSITIVO E 2H POSITIVO
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& 3EDE ,A SEDE PIá FREQUENTE Ò IL TERZO INFERIORE SEGUITA DAL TERZO MEDIO DAI CARCINOMI DIFFUSI A PIá REGIONI DELLORGANO DAL CARDIAS E DAL FONDO )) %TIOLOGIA ! &AMILIARITË 2ISULTA ASSENTE NELL DEI PAZIENTI PRESENTE PER NEOPLASIE GASTROINTESTINALI NEL DEI CASI E PER ALTRE NEOPLASIE NELL " &ATTORI AMBIENTALI .ITROSAMINE $IMOSTRANO UNA FORTE ATTIVITË MUTAGENA DEI LORO METABOLICI SUL $.! CELLULARE 3I FORMANO IN SEGUITO AD UN PROCESSO DI NITROSAZIONE DI ALCUNI AMINOACIDI ED ALLA LORO REAZIONE CON I NITRITI A LORO VOLTA DERIVANTI DAI NITRATI INTRODOTTI CON LA DIETA 1UESTE SOSTANZE SAREBBERO IN GRADO DI ESPLICARE AZIONE MUTAGENA SUL $.! SOPRATTUTTO IN PRESENZA DI ALTERAZIONI DELLA MUCOSA GASTRICA E SU CELLULE IN FASE DI PROLIFERAZIONE )DROCARBURI POLICICLICI ) PIá NOTI SONO IL BENZOPIRENE ED IL DIBENZANTRACE NE ENTRAMBE QUESTE SOSTANZE SONO STATE RISCONTRATE NELLE CARNI E NEL PESCE AFFUMICATO O SOTTOPOSTI A PARTICOLARE TIPI DI COTTURA CON REAZIONI DI PIROLISI AD ALTE TEMPERATURE 3OSTANZE CARNEE SCALDATE A TEMPERATURE CARBONIZZANTI E GRASSI USATI RIPETUTAMENTE PER FRIGGERE I CIBI SONO IN GRADO DI PRODURRE IDROCARBURI POLICICLICI IN TUTTO SIMILI A QUELLI PRESENTI NEI CATRAMI ARTIlCIALI IL LORO PROLUNGATO CONTATTO CON LA MUCOSA GASTRICA POTREBBE AUMENTARE LA POSSIBILITË DI INSORGENZA DI UNA NEOPLASIA DELLO STOMACO #OLANTRENI ACIDI BILIARI COLESTEROLO 'LI ACIDI BILIARI PRIMARI ACIDO COLICO E CHENODESOSSICOLICO SONO CONIUGATI NEL FEGATO E SECRETI CON LA BILE NELLINTESTINO TENUE DISTALE E NEL COLON CIRCA IL DEGLI ACIDI BILIARI VIENE RIASSORBITO SOTTO FORMA DI ACIDI SECONDARI ACIDO DESOSSICOLICO E LITOCOLICO E RICONDOTTI AL FEGATO PER VIA PORTALE PER ESSERE NUOVAMENTE RIELABORATI ED ESCRETI ,A BILE E GLI ACIDI BILIARI ESERCITEREBBERO UN INSULTO CONTINUO SOPRATTUTTO SULLA MUCOSA DELLO STOMACO RESIDUATO DOPO GASTRECTO MIA PARZIALE -ICOTOSSINE 3ONO ESTRATTE DA FARINE DI SEMI CONTAMINATI DA !SPERGILLUS mAVUS E SE NE CONOSCONO DIVERSI TIPI " " "A ' ' 'A LE MUFFE POSSONO CONTAMINARE MOLTE DERRATE ALIMENTARI SPECIE VEGETALI IN MODO PARTICOLARE DURANTE LIMMAGAZZINAMENTO ED IN CONDIZIONI DI CALDO UMIDO ,E AmATOSSINE DI CUI LA " Ò UNO DEI PIá POTENTI CANCEROGENI NOTI PRO VOCANO TUMORI NEL FEGATO E NELLO STOMACO DI RATTI DOPO SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE #ARBOIDRATI $IVERSI STUDI CONDOTTI SU GRUPPI DI POPOLAZIONE CON ALTA INCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO HANNO PERMESSO DI RILEVARE UN ELEVATO CONSUMO DI CARBOIDRATI E DI CEREALI IN PARTICOLARE MODO RISO E PATATE 1UESTE DIETE AGISCONO DIMINUENDO LA PRODUZIONE DI MUCO GASTRICO FACI LITANDO LASSORBIMENTO DEI CANCEROGENI E RALLENTANDO I PROCESSI RIPARATIVI DELLA MUCOSA 3ALE ,ABITUDINE A CONSUMARE CIBI TROPPO SALATI Ò STATA MESSA IN RELAZIONE CON UN AUMENTO DI INCIDENZA DEL CANCRO DELLO STOMACO ,ECCESSIVA CONCEN TRAZIONE DI CLORURO DI SODIO INDUCE UNA IPEROSMOLARITË DEL SUCCO GASTRICO IL CONSEGUENTE RALLENTAMENTO DEL TEMPO DI SVUOTAMENTO DEL VISCERE PROLUNGA I TEMPI DI CONTATTO TRA LA MUCOSA DELLO STOMACO E LE SOSTANZE CANCEROGENE ESERCITANDO UNAZIONE DI hPROMOZIONEv µ POSSIBILE ANCHE CHE LUSO DI SALE RImETTA PRINCIPALMENTE LASSUNZIONE DI CARNI E PESCE SALATI CONTENENTI PRE
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CURSORI DELLE NITROSAMINE E CHE QUINDI LINCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO SIA PREVALENTEMENTE IN RELAZIONE CON LESPOSIZIONE A QUESTI PRECURSORI &ATTORI OCCUPAZIONALI )NDAGINI EPIDEMIOLOGICHE HANNO MESSO IN EVIDENZA CHE I LAVORATORI DELLE MINIERE DI CARBONE ED I LAVORATORI DELLE RAFlNERIE MOSTRANO UNA SIGNIlCATIVA MAGGIORE INCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO COSÖ COME I LAVORATORI DELLINDUSTRIA DELLA GOMMA ) CANCEROGENI INDIZIA TI POTREBBERO ESSERE GLI IDROCARBURI POLICICLICI 5N AUMENTATO RISCHIO DI CONTRARRE NEOPLASIE DELLO STOMACO Ò STATO RIPORTATO NEI LAVORATORI DELLE RAFlNERIE DI NICKEL LESPOSIZIONE ALLASBESTO Ò STATA ASSOCIATA CON UNA INCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO TRE VOLTE SUPERIORE AL NORMALE COSÖ COME INCIDENZE MOLTO ALTE SI OSSERVANO NEI LAVORATORI DELLA MANIFATTURA DELLE SCARPE E DELLE INDUSTRIE TESSILI ,AZIONE DEI SILICATI CRISTALLINI CUI SONO ESPOSTI SCAVATORI E PAVIMENTATORI SEMBRA AUMENTARE IL RISCHIO (ELICOBACTER PYLORI 1UESTO GERME Ò LA PRINCIPALE CAUSA DI ALTERAZIONE DEL MICROAMBIENTE DELLA PARETE GASTRICA µ PRESENTE NEL DELLE GASTRITI SUPERlCIALI E NEL DELLE GASTRITI ATROlCHE MULTIFOCALI ,ATROlA DELLEPITELIO GHIANDOLARE GASTRICO CAUSATA DALLA PRESENZA DELL( PYLORI DETERMINA UNA RIDOTTA SECREZIONE DI ACIDO CLORIDRICO E DI PEPSINA CON CONSEGUENTE INNALZAMENTO DEL P( ENDOLUMINALE E CRESCITA DI BATTERI ANAEROBI MOLTI DEI QUALI HANNO REDUTTASI IN GRADO DI CONVERTIRE I NITRATI IN NITRITI ,A PRESENZA DELL( PYLORI INDUCE UN INCREMENTO DELLATTIVITË REPLICATIVA DELLEPITELIO GASTRICO PER LEFFETTO MITOGENICO DELLAMMONIACA E CIÛ PUÛ FAVORIRE LAUMENTO DEGLI ERRORI SPONTANEI DI REPLICAZIONE DEL $.! )NOLTRE I SOGGETTI INFETTI HANNO CONCENTRAZIONI DI ACIDO ASCORBICO NEL SUCCO GASTRICO INFERIORI A QUELLE DEI SOGGETTI NON INFETTI E CIÛ DETERMINA UNA RIDOTTA CAPACITË ANTIOSSIDANTE DEL MICROAMBIENTE GASTRICO CON MAG GIORI POSSIBILITË DI DANNI OSSIDATIVI A CARICO DEL $.! )NlNE LIMPORTANTE INlLTRATO INlAMMATORIO DELLA MUCOSA E SOTTOMUCOSA GASTRICA ESPONE LE CELLULE EPITELIALI ALLAZIONE DEI PRODOTTI LIBERATI DALLA DISINTEGRAZIONE DEI GRANULOCITI POLIMORFONUCLEATI IN PARTICOLARE I RADICALI OSSIDRILICI CHE HANNO UN NOTEVOLE POTENZIALE MUTAGENO SULLE CELLULE ATTIVAMENTE PROLIFERANTI 1UESTI FENOMENI POTENDO INTERVENIRE SU AREE METAPLASICHE O DISPLASICHE ACCENTUANO LA POSSIBILITË DI ULTERIORI MUTAZIONI E CONFERISCONO AGGRESSIVITË E INVASIVITË ALLA CELLULA GIË TRASFORMATA 5NA META ANALISI CHE VALUTAVA POPOLAZIONI DI NAZIONI DIVERSE HA DIMOSTRATO CHE I SOGGETTI INFETTATI DA ( PYLORI HANNO UN RISCHIO DOPPIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA GASTRICO # &ATTORI GENETICI µ STIMATO CHE L DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA GASTRICO MOSTRA UNA PREDISPOSIZIONE FAMILIARE EREDITARIA 5N FAMILIARE DI PRIMO GRADO DI UN PAZIENTE AFFETTO DA CARCINOMA GASTRICO HA UN RISCHIO MAG GIORE DI AMMALARSI RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE E TALE RISCHIO AUMENTA IN CASO DI TIPO ISTOLOGICO DIFFUSO -UTAZIONI SOMATICHE DELLA % CADERINA E DEL SUO PROMOTER SONO STATE OSSERVATE NEL CARCINOMA GASTRICO DI TIPO DIFFUSO E MUTAZIONI A LIVELLO DELLA LINEA GERMINALE SONO STATE MESSE IN RELAZIONE A FORME FAMILIARI DI NEOPLASIA GASTRICA )L CARCINOMA GASTRICO Ò STATO SEGNALATO ANCHE IN CASI DI POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE SINDROME DI ,I &RAUMENI SINDROME DI 0EUTZ *EGHERS E SINDROME DI ,YNCH )) $ 0RECEDENTI PATOLOGIE GASTRICHE 0RECANCEROSI ,E PRECANCEROSI GASTRICHE VENGONO OGGI DISTINTE IN DUE CATEGORIE SEPARATE LE CONDIZIONI E LE LESIONI PRECANCEROSE
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A #ONDIZIONI PRECANCEROSE ,A CONDIZIONE PRECANCEROSA ESPRIME UNO hSTATOv DELLA MUCOSA GASTRICA IN CUI LA PROBABILITË CHE SI SVILUPPI IL CANCRO Ò STATISTICAMENTE SUPERIORE AL NORMALE 'ASTRITE CRONICA ATROlCA -ALATTIA PAUCI O ASINTOMATICA FRE QUENTE AL DI SOPRA DEI ANNI Ò CARATTERIZZATA DA PROGRESSIVA ATROlA DELLA MUCOSA GASTRICA ASSOCIATA A METAPLASIA INTESTINALE ,EPITELIO DI RIVESTIMENTO DELLO STOMACO TENDE COSÖ A TRASFORMARE LE SUE CARATTERISTICHE DI MUCOSA SECERNENTE IN QUELLE DI MUCOSA ASSORBENTE ALTERANDO IN MANIERA SOSTANZIALE LA SUA RESISTENZA AGLI AGENTI ESTERNI ) FATTORI ESOGENI E LO STIMOLO NOCIVO SULLA MUCOSA GASTRICA SONO CONSIDERATI LE CAUSE PIá IMPORTANTI LUSO DI SPE ZIE DI CIBI TROPPO CALDI LA MASTICAZIONE INSUFlCIENTE LABUSO DI ALCOLICI DI FARMACI GASTROLESIVI DEL FUMO DI SIGARETTA SONO QUELLI A TUTTOGGI PIá NOTI !TTUALMENTE SE NE RICONOSCONO TRE STADI EVOLUTIVI A GASTRITE SUPERlCIALE CARATTERIZZATA DA SEGNI DI mOGOSI A CARICO DELLA TONACA PROPRIA CON DESQUAMAZIONE DI AMPIE ZONE DI EPITELIO E DIMINUZIONE DELLA SECREZIONE DI (#L E PEPSINA B GASTRITE ATROlCA NELLA QUALE SI EVIDENZIA ACCANTO ALLA mOGOSI E AI PIá SPICCATI FENOMENI DEGENERATIVI DELLA MUCOSA UNA TIPICA RIDUZIONE DELLE CELLULE PARIETALI E PRINCIPALI DI TUTTA LA REGIONE CORPO FUNDICA E DELLE GHIANDOLE ANTROPILORICHE C ATROlA GASTRICA IN CUI LA MUCOSA Ò DIVENTATA SOTTILE RICOPERTA DA SEMPLICI CELLULE CUBICHE SENZA CELLULE PARIETALI O PRINCIPALI EVIDENTI E TOTALE ASSENZA DI GHIANDOLE ANTROPILORICHE 3ONO SPESSO PRESENTI AREE DI DEGENERAZIONE CISTICA E CARATTERISTICHE INlAMMATORIE MENO PRONUNCIATE -ETAPLASIA INTESTINALE µ CARATTERIZZATA DALLA SOSTITUZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI GASTRICHE DI TIPO GHIANDOLARE E DI SUPERlCIE CON CELLULE SIMILI A QUELLE DELLA MUCOSA INTESTINALE ,A SUA FREQUENZA AUMENTA CON LETË ED INTERESSA SOPRATTUTTO LAREA PILORICA MENTRE SI PRESENTA IN FORMA MOLTO GRAVE A LIVELLO DEL FONDO NEI PORTA TORI DI ANEMIA PERNICIOSA ,A METAPLASIA INTESTINALE VIENE OGGI SUDDIVISA IN DUE SOTTOTIPI COMPLETA O DI TIPO ) SE SONO PRESENTI TUTTI GLI ENZIMI CONTENUTI NORMALMENTE NELLA MUCOSA INTESTINALE INCOMPLETA DI TIPO )) SE Ò PRESENTE SOLTANTO UNA LIMITATA QUANTITË DEI MEDESIMI ENZIMI ,ASSOCIAZIONE CON IL CARCINOMA GASTRICO DI TIPO INTESTINALE Ò FREQUENTE E SIGNIlCATIVA 0OLIPI 3ONO STATI IDENTIlCATI DUE TIPI DI POLIPO GASTRICO IL POLIPO IPERPLASTICO O RIGENERATIVO E IL POLIPO ADENOMATOSO ) POLIPI IPERPLASTICI COSTITUISCONO LA GRANDE MAGGIORANZA DEI POLIPI GA STRICI 3ONO DELLE LESIONI DI CM DI DIAMETRO SPESSO MULTIPLI SENZA UN PEDUNCOLO DElNITO CIRCONDATI DA MUCOSA NON ATROlCA ) POLIPI ADENOMATOSI SONO MENO FREQUENTI MA PRESENTANO UNA FORTE TENDENZA ALLA DEGENERAZIONE NEOPLASTICA 3ONO GENERALMENTE COSTITUITI DA GHIANDOLE CON EPITELIO DI TIPO INTESTINALE ESITO PER LO PIá DI UNA GASTRITE ATROlCA CON METAPLASIA INTESTINALE 5LCERA GASTRICA ,A FREQUENZA CON LA QUALE LULCERA GASTRICA SI ASSOCIA AL CARCINOMA GASTRICO Ò RIPORTATA IN LETTERATURA TRA LO E IL 1UESTA GRANDE DISPARITË Ò DOVUTA IN PARTE ALLE DIFlCOLTË DI
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STABILIRE QUALE SIA LA LESIONE INSORTA PRIMITIVAMENTE SE SI TRATTI DI UN CARCINOMA SVILUPPATOSI SUI BORDI DELLULCERA O SE AL CONTRARIO SI TRATTI DI UNA NEOPLASIA SVILUPPATASI COME TALE E CHE SI SIA ULCERATA SUCCESSIVAMENTE )N REALTË NON ESISTONO PROVE CERTE CHE LULCERA GASTRICA SIA UN PRECURSORE DELLA NEOPLASIA DALTRA PARTE LULCERA SI ASSOCIA MOLTO SPESSO AD ALTRE CONDIZIONI E LESIONI PRECANCEROSE CHE POTREBBERO RAPPRESENTARE IL MOMENTO DI TRASFORMAZIONE DELLE CELLULE DA NORMALI IN NEOPLASTICHE 3TOMACO OPERATO ,A CANCEROGENESI DELLO STOMACO OPERATO SEGUE IN GENERE UNO SCHEMA PECULIARE A SVILUPPO DI EROSIONI SEGUITE DA IPERPLASIA NODULARE SUPERlCIALE E TALVOLTA PROFONDA CON FOR MAZIONE DI ADENOMI NEI QUALI SI PUÛ SVILUPPARE UN CARCINOMA B SVILUPPO DEL CARCINOMA ATTRAVERSO LA DEGENERAZIONE DI LESIONI DISPLASICHE C NELLA REGIONE ANASTOMOTICA DISLOCAZIONE DI GHIAN DOLE GASTRICHE O INTESTINALI NELLA SOTTOMUCOSA O NELLA MUSCOLARE ATTRAVERSO UN PERCORSO FORSE TRACCIATO DA lLI DI SUTURA NON ASSOR BIBILI 4UTTI I FATTORI SOTTOELENCATI SONO STATI OSSERVATI E DESCRITTI NELLO STOMACO OPERATO UMANO A LACLORIDRIA O LIPOCLORIDRIA E LINNALZAMENTO DEL P( INTRAGASTRICO PROMUOVONO LA CRESCITA DEI BATTERI NITRORIDUCENTI IN GRADO DI TRASFORMARE I NITRATI IN NITRITI E DI GENERARE . NITROSOCOMPOSTI CANCEROGENI ASSOCIANDOLI ALLE AMINE PROVENIENTI DALLA DIETA B IL REmUSSO BILIARE LA CUI AZIONE NELLA CANCEROGENESI GASTRICA SI PUÛ ESPLICARE ATTRAVERSO DIVERSI MECCA NISMI )L MATERIALE REmUITO INFATTI PUÛ CONTENERE I NITRODERIVATI O GLI ACIDI GLICO E TAUROCOLICO DIMOSTRATISI CANCEROGENI INIZIATORI IL REmUSSO BILIARE PUÛ AGIRE COME FATTORE DI PROMOZIONE AUMENTANDO LA PERMEABILITË DELLA MUCOSA AI CARCINOGENI INIZIATORI 'LI ACIDI BILIARI LE LISOLECITINE E LA TRIPSINA SONO IN GRADO DI DIGERIRE IL MUCO E DI AUMENTARE IL BACK mOW DEGLI IONI IDROGENO PRODUCENDO GASTRITE ATROlCA ,A CONCENTRAZIONE DEGLI ACIDI BILIARI GASTROLESIVI ACIDO DESOSSICOLICO E MUTAGENI ACIDO LITOCOLICO Ò INOLTRE MAGGIORE IN PRESENZA DI AUMENTATA CRESCITA BATTERICA CHE Ò IN GRADO DI CATA LIZZARE LA DECONIUGAZIONE DEI SALI BILIARI E DI TRASFORMARE GLI ACIDI BILIARI E IL COLESTEROLO IN DIMETIL NITROSOAMINA CANCEROGENA #OSÖ ATTRAVERSO LA DEGRADAZIONE DEL MUCO E INDIRETTAMENTE CAUSANDO mOGOSI INTERSTIZIALE E ATROlA DELLA MUCOSA GASTRICA IL REmUSSO PUÛ FACILITARE LASSORBIMENTO DI GROSSE MOLECOLE INTRALUMINALI C SCOMPARSA DEL FATTORE TROlCO LATROlA DELLA MUCOSA GASTRICA Ò ANCHE CONSEGUENZA DIRETTA DELLA CHIRURGIA RESETTIVA IN QUANTO LA MUCOSA CORPO FUNDICA VIENE PRIVATA DELLO STIMOLO TROlCO RAPPRE SENTATO DALLA GASTRINA ANTRALE B ,ESIONI PRECANCEROSE ,A LESIONE PRECANCEROSA Ò UNALTERAZIONE ISTO PATOLOGICA DELLA MUCOSA CON ASPETTI MOLTO SIMILI E TALORA SOVRAPPONIBILI A QUELLI DEL CARCINOMA IN SITU MA CHE NON SODDISFA MAI PRECISAMENTE I CRITERI ISTOLOGICI DI MALIGNITË $ISPLASIA ,ESIONE ISTOLOGICA CARATTERIZZATA DA ATIPIE CITOLOGICHE E DISORDINE DELLA NORMALE STRUTTURA CITOARCHITETTONICA DEL RIVESTIMEN TO EPITELIALE DELLO STOMACO ,A DISPLASIA VIENE OGGI CLASSIlCATA IN TRE GRADI A LIEVE CARATTERIZZATA DA LESIONI RIGENERATIVE IPO O IPER
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PLASTICHE SENZA EVIDENTI ATIPIE B MODERATA PRESENTE SOPRATTUTTO NELLE LESIONI SOPRAELEVATE E LARGA BASE DIMPIANTO ,E GHIANDOLE SONO RIVESTITE DA CELLULE IMMATURE C SEVERA LESIONE INSTABILE CARATTERIZZATA DA CHIARE ATIPIE NUCLEARI E NUMEROSE MITOSI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE .UMEROSI SONO I GENI IMPLICATI NELLA CANCEROGENESI GASTRICA #ON LA SIGLA C MET SI INDICA UN ONCOGENE LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q !LTE RAZIONI DI QUESTO GENE SONO RISCONTRATE GIË NELLE FASI CHE PRECEDONO LO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA .EI CARCINOMI GASTRICI IN FASE AVANZATA Ò FREQUENTEMENTE AMPLIl CATO IN PARTICOLARE NELLE FORME SCIRROSE ,A PERDITA DEL GENE Ò STATA INVECE RISCONTRATA NEL DEGLI ADENOCARCINOMI GASTRICI BEN DIFFERENZIATI ,A PRESENZA DI UN TRASCRITTO DI CIRCA KB Ò STRETTAMENTE CORRELATO A FASI AVANZATE DELLA MALATTIA AL COINVOLGIMENTO LINFONODALE E ALLA INVASIVITË LOCALE DEL TUMORE E DI CONSEGUENZA AD UNA PROGNOSI GRAVE )L GENE !0# ADENOMATOUS POLYPOSIS COLI Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q .EL CANCRO GASTRICO SI RISCONTRA LA PERDITA DEL GENE NEL DEGLI ADENOCARCINOMI BEN DIFFERENZIATI MUTAZIONI NEL DEGLI ADENOMI GASTRICI E NEL DEI POLIPI IPERPLASTICI ,A DELEZIONE NON SI RISCONTRA NELLE FORME SCAR SAMENTE DIFFERENZIATE 0ERDITA O MUTAZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P SONO RISCONTRATE NEL DEI TUMORI GASTRICI NEL DEGLI ADENOMI E NEL DELLE METAPLASIE INTESTINALI 5NAUMENTATA ESPRESSIONE DEL PRODOTTO DEL GENE ALTERATO Ò RIPORTATA NEGLI EARLY GASTRIC CANCER PENETRANTI ESTESAMENTE LA SOTTOMUCOSA ,A SUA ALTERAZIONE Ò ASSOCIATA AD UNA RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA NEL CANCRO GASTRICO DI TIPO DIFFUSO 3EMPRE NEL TIPO DIFFUSO GIOCA UN RUOLO IMPORTANTE IL GENE % CADERINA SIA NELLE FORME FAMILIARI CHE IN QUELLE SPORADICHE ,ONCOGENE BCL Ò IPERESPRESSO NEL DEGLI ADENOCARCINOMI GASTRICI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI ,A PERDITA DEL GENE INVECE Ò PIá FREQUENTE NELLE FORME DIFFERENZIATE ,ONCOGENE C MYC Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q .EL CANCRO GASTRICO RISULTA ESPRESSO NEL DEI CASI PIá FREQUENTEMENTE NELLE FORME ANEUPLOIDI ,ONCOGENE + SAM Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q E CODIlCA UN RECETTORE DELL%'& µ FREQUENTEMENTE AMPLIlCATO O IPERESPRESSO NELLE FORME SCARSAMENTE DIFFERENZIATE MENTRE NON LO Ò IN QUELLE BEN DIFFERENZIATE !LTRE ALTERAZIONI RIGUARDANO LA PERDITA DI ETEROZIGOSI LINSTABILITË DEI MICROSATELLITI ED ALTERAZIONI DELLADESIONE CELLU LARE 2ECENTEMENTE Ò STATO EVIDENZIATO CHE PERDITA DELLESPRESSIONE DI &()4 ED AUMENTO DELLESPRESSIONE DI #/8 FAVORISCONO LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLEPITELIO GASTRICO NORMALE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! !NATOMIA 0ATOLOGICA #LASSIlCAZIONE DI "ORMANN ,A *APANESE 2ESEARCH 3OCIETY FOR 'ASTRIC #ANCER HA STABILITO DI RIDISEGNARE LA CLASSIlCAZIONE MACROSCOPICA DI "OR MANN IN TIPI ) PROTRUSIONE POLIPOIDE )) ESCAVAZIONE CIRCOSCRITTA ))) INDURIMENTO CON ULCERAZIONE )6 ISPESSIMENTO DIFFUSO #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA 3ONO STATE PROPOSTE VARIE CLASSIlCAZIONI ISTO LOGICHE 7(/ -ULLIGAN E 2EMBER -ING (ARAGUCHI &IOCCA MA QUELLA PIá USATA Ò LA CLASSIlCAZIONE DI ,AUREN A #LASSIlCAZIONE DI ,AUREN 0REVEDE UN CARCINOMA DI TIPO INTESTINALE ED UN CARCINOMA DI TIPO DIFFUSO DISTINTI TRA LORO DA ASPETTI CITOMORFOLOGICI E ISTOLOGICI DAI CARATTERI DELLA SECREZIONE MUCOSA E DALLA MODALITË DI ACCRESCIMENTO .EI CARCINOMI DI TIPO INTESTINALE LA DIFFUSIONE MICROSCO PICA OLTREPASSA I MARGINI APPARENTI DEL TUMORE SOLO DI POCHI MILLIMETRI MENTRE NEI CARCINOMI DI TIPO DIFFUSO ESSA Ò SPESSO DIMOSTRABILE ANCHE
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A DISTANZA DI PARECCHI CENTIMETRI DAL BORDO APPARENTE DELLA NEOPLASIA 1UESTA DIFFUSIONE SI MANIFESTA SOPRATTUTTO IN SENSO PROSSIMALE SOTTO FORMA DI ISOLE DI TESSUTO NEOPLASTICO NELLA SOTTOMUCOSA E SOTTOSIEROSA CHE NON SONO IN DIRETTA CONTINUITË CON IL TUMORE )L DATO Ò DI GRANDE RILIEVO CLINICO I DUE TIPI DI ,AUREN SEMBRANO RICHIEDERE INFATTI DIF FERENTI MARGINI DI CLEARANCE E QUINDI INTERVENTI CHIRURGICI SU DI ESSI MODULATI " 3TORIA NATURALE ,O SVILUPPO DELLA NEOPLASIA E LA PRECOCE INVASIONE DELLA MUCOSA E DELLA LAMINA PROPRIA SONO STRETTAMENTE LEGATI PRINCIPALMENTE A DUE FENOMENI A LATROlA GHIANDOLARE SEMPRE PRESENTE IN MODO PIá O MENO PRO NUNCIATO B LE ALTERAZIONI DELLE CELLULE DELLA ZONA PROLIFERATIVA INDOTTE DALLA METAPLASIA INTESTINALE CON NOTEVOLI ALTERAZIONI DELLORGANIZZAZIONE CITOARCHI TETTONICA DELLE GHIANDOLE GASTRICHE ,E CELLULE NEOPLASTICHE CHE SI SVILUPPANO NELLEPITELIO DELLE CRIPTE TENDONO A MIGRARE IN SUPERlCIE E PUÛ PASSARE MOLTO TEMPO PRIMA CHE ESSE TROVINO UN PUNTO DAPPOGGIO E ATTECCHISCANO !NCHE QUANDO SI SVILUPPA IL CANCRO Ò STATO CALCOLATO DA TEMPI DI RADDOPPIAMENTO NOTI CHE ESSO PUÛ IMPIEGARE lNO A SEI ANNI PER DIVENTARE UN TUMORE DI ALCUNI MILLIMETRI Ò STATO INFATTI STIMATO CHE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DELLEARLY GASTRIC CANCER VARIA DA A GIORNI 1UANDO IL TUMORE COMINCIA A PENETRARE NELLA PARETE DELLO STOMACO SI ASSISTE AD UN AUMENTO DELLA VELOCITË DI CRESCITA lNO A VOLTE MENTRE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DELLE METASTASI Ò SOLO DI GIORNI 5NA VOLTA INSTAURATOSI LEARLY GASTRIC CANCER TENDE A DIFFONDERSI NELLA LAMINA PROPRIA AD INlLTRARE LA MUSCULARIS MUCOSAE LA SOTTOMUCOSA ED I VARI STRATI DELLA PARETE GASTRICA DIVENTANDO UN CARCINOMA AVANZATO ,INVASIONE LINFATICA Ò PRECOCE COME DIMOSTRA LELEVATO NUMERO DI PAZIENTI CON METASTASI LINFONODALI ALLATTO DELLINTERVENTO CHIRURGICO LA PARTICOLARE DISTRIBUZIONE DEI VASI LINFATICI NELLA SOTTOMUCOSA CONFERISCE A QUESTULTIMA GRANDE IMPORTANZA NELLA DINAMICA DELLA DIFFUSIONE DELLA NEO PLASIA .ELLA MUCOSA NORMALE I VASI LINFATICI FORMANO UN RICCO PLESSO SITUATO APPENA AL DI SOPRA DELLA MUSCULARIS MUCOSAE ALLINTERNO E AL DI SOTTO DI ESSA SI RITROVANO INFATTI IN VICINANZA DELLE GHIANDOLE GASTRICHE PIá PROFONDE E SONO COMPLETAMENTE ASSENTI NEL TERZO MEDIO E SUPERIORE DELLA MUCOSA NORMALE .ELLA GASTRITE ATROlCA LA MUCOSA DIMINUISCE NOTEVOLMENTE IN ALTEZZA SI ASSISTE A DIMINUZIONE DEL NUMERO DELLE GHIANDOLE E A NOTEVOLE ESPANSIONE DELLA LAMINA PROPRIA ,A MUCOSA PUÛ DIVENTARE COSÖ SOTTILE CHE LA BASE DELLE GHIANDOLE POGGIA DIRETTAMENTE SULLA MUSCULARIS MUCOSAE $I CONSEGUENZA ANCHE LA DISTRIBUZIONE DEI LINFATICI CAMBIA NOTEVOLMENTE ESSI NON SI TROVANO PIá RACCOLTI ESCLUSIVAMENTE IN UN PLESSO ASSOCIATO ALLA MUSCULARIS MUCOSAE MA PENETRANO lNO AL TERZO SUPERIORE DELLA LAMINA PROPRIA 1UESTO DË RAGIONE DELLA POSSIBILITË DEL CANCRO INTRAMUCOSO DI DARE METASTASI LINFONODALI .EI CARCINOMI DI TIPO INTESTINALE ESPANSIVO CHE INSORGONO SU MUCOSA ATROlCA LA ZONA PROLIFERATIVA VIENE A TROVARSI A STRETTO CONTATTO CON I CAPILLARI LINFATICI NE DERIVA LA DIFFUSIONE PREFERENZIALE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE PER QUESTA VIA ANCHE SE IL TUMORE PUÛ DIFFONDERE ANCHE ATTRAVERSO LE TONACHE MUSCOLARI O NELLA RETE LINFATICA SOTTOSIEROSA ,A DIFFUSIONE PER VIA EMATICA Ò FREQUENTE METASTASI EMATOGENE A DISTANZA SI POSSONO VERIlCARE NEL FEGATO NEI POLMONI E IN MISURA MINORE NELLE OSSA E NEL MIDOLLO OSSEO ) CAPILLARI SANGUIGNI SONO INFATTI PRESENTI A TUTTI I LIVELLI NELLA LAMINA PROPRIA DELLA MUCOSA E NELLA SOT TOMUCOSA IN PARTICOLARE I LIVELLI SUPERIORI DELLA LAMINA PROPRIA CONTENGONO
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UNA lTTA RETE DI CAPILLARI LOCALIZZATI IN TUTTA PROSSIMITË DELLA MEMBRANA BASALE DELLE GHIANDOLE MUCOSE DELLEPITELIO &REQUENTI SONO LE METASTASI PER VIA CELOMATICA SOPRATTUTTO NEI TUMORI AFlORANTI ALLA SUPERlCIE DEL VISCERE A TUTTA LA SIEROSA PERITONEALE E ALLE OVAIE )L TUMORE INlNE PUÛ ESTENDERSI PER CONTIGUITË ALLA SUPERlCIE ANTERIORE DEL PANCREAS SOPRATTUTTO NEI TUMORI DEL TERZO MEDIO DELLO STOMACO AL MESOCOLON TRASVERSO AL LOBO SINISTRO DEL FEGATO 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ) SINTOMI SONO VAGHI ED ASPECIlCI DI SOLITO MINIMIZZATI PER MOLTO TEMPO O TRATTATI COME hGASTRITEv O ULCERA BENIGNA I PIá COMUNI SONO IL CALO PONDERALE IL DOLORE LA NAUSEA LANORESSIA LANEMIA TALORA LA DISFAGIA LA SAZIETË PRECOCE ) SINTOMI POSSONO ESSERE ASSENTI lNO A CHE IL TUMORE NON RAGGIUNGA DIMENSIONI TALI DA DARE STENOSI O EMORRAGIE " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 3EBBENE RARAMENTE POSSONO ASSOCIARSI AL CANCRO DELLO STOMACO LE SEGUENTI SINDROMI PARANEOPLASTICHE DERMATOMIO SITE ACANTOSIS NIGRICANS ERITEMA GIRATUM REPENS TROMBOmEBITI SINDROME DI %ATON ,AMBERT DEMENZA E ATASSIA CEREBELLARE SINDROME DA CARCINOIDE INAPPROPRIATA SINTESI DI !#4( # %SAMI DIAGNOSTICI 2ADIOLOGIA )N CONDIZIONI OTTIMALI LINDAGINE RADIOLOGICA CONSENTE UNA CORRETTA DIAGNOSI ED UNA PRECISA DElNIZIONE DELLESTENSIONE DEL TUMORE IN PERCENTUALI VICINE AL ,ESPERIENZA GIAPPONESE CON LE TECNICHE A DOPPIO CONTRASTO HA CONSEGUITO RISULTATI ECCELLENTI IN GRADO DI DElNIRE CON ESATTEZZA LESIONI TRA MM E CM NEL DEI CASI %NDOSCOPIA ,ENDOSCOPIA Ò UNA METODICA OGGI MOLTO BEN TOLLERATA E SI CURA CON COMPLICANZE PRATICAMENTE ASSENTI LA SUA ACCURATEZZA Ò RIPORTATA IN PERCENTUALI VARIABILI DALL AL ,A BIOPSIA Ò PARTE INTEGRANTE DELLESAME E RISULTA PIá ACCURATA ED AGEVOLE NEI TUMORI ESOlTICI DOVE SONO SUFlCIENTI UN PRELIEVO ALLA BASE ED UNO SULLAPICE DELLA NEOFORMAZIONE PIUTTOSTO CHE NEGLI INlLTRANTI NEI QUALI SONO NECESSARIE BIOPSIE MULTIPLE E RIPETUTE ANCHE NELLO STESSO PUNTO ) PRELIEVI DOVREBBERO ESSERE DA A POICHÏ LE PROBABILITË DI TROVARE UN CAMPIONE POSITIVO PER TESSUTO NEOPLASTICO AUMENTANO PROGRESSIVAMENTE CON IL NUMERO DELLE BIOPSIE ESEGUITE lNO AD ARRIVARE AL CON DIECI PRELIEVI !NCHE LE DIMEN SIONI DEL MORSO DELLA PINZA DA BIOPSIA SEMBRANO IN GRADO DI INmUENZARE LACCURATEZZA DEL PRELIEVO 5N AUSILIO PREZIOSO Ò DATO DALLA CITOLOGIA OTTENUTA CON TECNICHE DI LAVAGGIO E SPAZZOLAMENTO SPECIE IN LESIONI PIá DIFlCILMENTE ACCESSIBILI ALLA BIOPSIA COME NELLE STENOSI PILORICHE O NELLE LESIONI SOPRAANGOLARI DELLA PICCOLA CURVA Ò CONSIGLIABILE COMUNQUE ASSO CIARE SEMPRE LA CITOLOGIA ALLA BIOPSIA POSSIBILMENTE FACENDOLA PRECEDERE ALLA BIOPSIA STESSA %COGRAlA µ UNINDAGINE OGGI MOLTO USATA PER LA SUA MANEGGEVOLEZZA IL BASSO COSTO E LA NON INVASIVITË 0ER QUANTO RIGUARDA IL PARAMETRO 4 ESSA RIESCE AD INDIVIDUARE I CINQUE STRATI IN CUI Ò SUDDIVISA LA PARETE GASTRICA CON LA TIPICA IMMAGINE h A BERSAGLIOv -ODIlCAZIONI IN SENSO PATOLOGICO SI EVIDENZIANO CON LISPESSIMENTO DELLA PARETE GASTRICA IN FORMA DI ESPANSIONE CIRCOLARE O DI MASSA SOLIDA PER LO PIá ROTONDEGGIANTE O OVOIDALE CHE PUÛ ESSERE ASSOCIATO ANCHE A LESIONI NON NEOPLASTICHE COME LA GASTRITE CRONICA $I REGOLA LECOGRAlA Ò IN GRADO DI STABILIRE
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CON ESATTEZZA LA PROFONDITË DI INlLTRAZIONE DELLA NEOPLASIA NELLA PARETE GASTRICA IN PERCENTUALI OSCILLANTI TRA IL E L -ETASTASI LINFONODALI SONO STATE INDIVIDUATE NEL DEI CASI IN CUI LESAME FU ESEGUITO CON LO STOMACO RIPIENO DACQUA LA SUA ATTENDIBILITË DIAGNOSTICA Ò COMUNQUE RITENUTA PIUTTOSTO BASSA NELLA VALUTAZIONE DEL PARAMETRO . 0ER QUANTO RI GUARDA LE METASTASI EPATICHE LECOGRAlA Ò RITENUTA ESTREMAMENTE EFlCACE E PRECISA RAGGIUNGENDO UNA SPECIlCITË SUPERIORE AL PUR PRESENTANDO UNA SENSIBILITË VARIABILE TRA IL ED IL 2ISULTATI MIGLIORI SI HANNO CON LECOGRAlA PER VIA ENDOSCOPICA CHE Ò IN GRADO DI DARE UN GIUDIZIO MILLIMETRICO SULLE DIMENSIONI E LA SEDE DELLA NEOPLASIA LA SUA DIFFUSIO NE LOCALE E PROFONDITË DI INlLTRAZIONE IL COINVOLGIMENTO DEGLI ORGANI VICINI LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI NELLE STAZIONI PERIGASTRICHE CON UNACCURATEZZA DIAGNOSTICA TRA IL ED IL NELLEARLY GASTRIC CANCER 4# E 2- %SAME DI GRANDE VALORE NELLE NEOPLASIE SCONlNATE DALLA PARETE GASTRICA A COMPRIMERE O INlLTRARE ORGANI VICINI LA 4# VIENE RITE NUTA MENO EFlCACE DELLECOGRAlA PER VIA ENDOSCOPICA NEL DISTINGUERE LINlLTRAZIONE NELLAMBITO DEI VARI STRATI DELLA PARETE ,A DElNIZIONE DEL 4 NON SEMPRE TROVA RISPONDENZA ANATOMOPATOLOGICA MENTRE NEL 4 ESSA Ò STATA RIPORTATA IN PERCENTUALI VARIABILI DAL AL CON FALSI POSITIVI E FALSI NEGATIVI ,IDENTIlCAZIONE DI LINFONODI METASTATICI VIENE RIPORTATA CON UNACCURATEZZA TRA IL ED IL ) LINFONODI PARAORTICI E DEL TRIPODE CELIACO POSSONO ESSERE INDIVIDUATI MEGLIO DI QUELLI STRETTAMENTE PERIGASTRICI ,ACCURATEZZA DELLA 4# NELLA DIAGNOSI DI METASTASI A DISTANZA PRESENTA UNA SPECIlCITË TRA L ED IL ,A 2- Ò IN GRADO DI MOSTRARE GLI STESSI ISPESSIMENTI DELLA PARETE GASTRICA DELLA 4# PER QUANTO RIGUARDA LO STUDIO DEI LINFONODI ESSA SEMBREREBBE LEGGERMENTE FAVORITA IN QUANTO Ò PIá AGEVOLE LA LORO DISSOCIAZIONE DAI VASI SANGUIGNI 0%4 5NA TECNICA CHE SI STA DIMOSTRANDO SEMPRE PIá UTILE NELLA STADIAZIONE DEL CARCINOMA GASTRICO Ò LA &$' 0%4 0ERMETTE LIDENTIlCAZIONE DI LIN FONODI METASTATICI CON UNA SENSIBILITË DEL E UNA SPECIlCITË DELL E DEL TUMORE PRIMITIVO CON UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË DEL 4UTTAVIA MOSTRA DEI LIMITI NELLIDENTIlCARE LINFONODI CONTIGUI AL TUMORE PRIMITIVO E LA PRESENZA DI METASTASI PERITONEALI ,ALTA SENSIBILITË E SPECIlCITË NELLIDENTIlCARE IL TUMORE PRIMITIVO INDICA UN SUO POSSIBILE RUOLO ANCHE NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO ,APAROSCOPIA µ CERTAMENTE UN PRESIDIO DI GRANDE UTILITË NELLA STADIAZIONE DEL CARCINOMA GASTRICO SOPRATTUTTO PERCHÏ IN GRADO DI EVITARE LAPAROTOMIE ESPLORATIVE INUTILI SE NON DANNOSE .UMEROSE ESPERIENZE TESTIMONIANO DELLA UTILITË DELLA LAPAROSCOPIA IN QUESTO SENSO CON LA MASSIMA EFlCIENZA E PRECISIONE SOPRATTUTTO NEL DIAGNOSTICARE LA CARCINOSI PERITONEALE SPESSO NON EVIDENZIABILE CON NESSUNALTRA METODICA $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE PIá FREQUENTEMENTE CHIA MATA IN CAUSA Ò QUELLA CON LULCERA GASTRICA BENIGNA % 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 'LI ESAMI DIAGNOSTICI EFFETTUATI PER VALUTARE LA NEOPLASIA LOCALE SONO IN GENERE SUFlCIENTI PER DETERMINARE LESTENSIONE DELLA MALATTIA 5LTERIORI ESAMI POSSONO ESSERE RICHIESTI IN BASE A SINTOMI SPECIlCI PRESENTATI DAL PAZIENTE
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6) 0REVENZIONE ,O SCREENING DEL CARCINOMA GASTRICO NON Ò PROPONIBILE NEI PAESI OCCIDENTALI PER LA RELATIVA BASSA INCIDENZA DELLA NEOPLASIA 4UTTAVIA LO SCREENING DI MASSA EFFETTUATO IN 'IAPPONE HA CONSENTITO DI AUMENTARE IL NUMERO DI DIAGNOSI DI EARLY GASTRIC CANCER lNO AL CON SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL 0OTREBBE ESSERE DI NOTEVOLE UTILITË LERADICAZIONE DELLINFEZIONE DA ( PYLORI 6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE PIá USATA Ò QUELLA 4.- 4ABELLA )N ESSA SONO CONSIDERATI LINFONODI REGIONALI QUELLI PERIGASTRICI LUNGO LA PICCOLA E GRANDE 4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA GASTRICO 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4IS #ARCINOMA IN SITU TUMORE INTRA EPITELIALE SENZA INVASIONE DELLA LAMINA PROPRIA 4 4UMORE CHE INVADE LA LAMINA PROPRIA O LA SOTTOMUCOSA 4 4UMORE CHE INVADE LA MUSCOLARE PROPRIA 4A O LA SOTTOSIEROSA 4B 4 4UMORE CHE INlLTRA LA SIEROSA PERITONEO VISCERALE SENZA INVASIONE DELLE STRUTTURE ADIACENTI 4 4UMORE CHE INVADE LE STRUTTURE ADIACENTI .OTE
5N TUMORE PUÛ INVADERE LA MUSCOLARE PROPRIA CON ESTENSIONE NEI LEGAMENTI GASTROCOLICO E GASTROEPATICO O NEL GRANDE E PICCOLO OMENTO SENZA PERFORAZIONE DEL PERITONEO VISCERALE CHE RICOPRE QUESTE STRUTTURE )N QUESTO CASO IL TUMORE Ò CLASSIlCATO 4 3E Ò PRESENTE PERFORAZIONE DEL PERITONEO VISCERALE CHE RICOPRE I LEGAMENTI GASTRICI O GLI OMENTI IL TUMORE Ò CLASSIlCATO 4 ,E STRUTTURE ADIACENTI ALLO STOMACO SONO MILZA COLON TRAVERSO FEGATO DIAFRAMMA PANCREAS PARETE ADDOMINALE SURRENE RENE PICCOLO INTESTINO E RETROPERITONEO ,ESTENSIONE INTRAMURALE AL DUODENO O ALLESOFAGO Ò CLASSIlCATA IN BASE ALLA PROFONDITË DELLINVASIONE MAGGIORE IN QUALSIASI SEDE COMPRESO LO STOMACO
,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI $A A LINFONODI REGIONALI METASTATICI . . $A A LINFONODI REGIONALI METASTATICI . /LTRE LINFONODI REGIONALI METASTATICI -ETASTASI A DISTANZA -8 - -
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADIO 3TADIO )!
4
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-
3TADIO )"
4 4AB
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3TADIO )6
4 . . . - 4 4 4 . - /GNI 4 OGNI . -
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CURVATURA I LINFONODI LUNGO LE ARTERIE GASTRICA SINISTRA EPATICA COMUNE SPLENICA E CELIACA ED I LINFONODI EPATODUODENALI ) LINFONODI DELLA GIUNZIONE GASTRO ESOFAGEA SONO QUELLI PARACARDIALI I GASTRICI SINISTRI I CELIACI I DIAFRAMMATICI E I PARAESOFAGEI MEDIASTINICI INFERIORI ,INTERESSAMENTO DI ALTRI LINFONODI INTRAADDOMINALI QUALI I RETROPANCREATICI I MENSENTERICI E I PARA AORTICI Ò CLASSIlCATO COME METASTASI A DISTANZA )N GENERE DOVREBBERO ESSERE ASPORTATI PER ESAME ISTOLOGICO O PIá LINFONODI 6))) 0ROGNOSI .ONOSTANTE I PROGRESSI TERAPEUTICI CONSEGUITI MOLTI PAZIENTI TRATTATI PER CARCINOMA GASTRICO NON VANNO INCONTRO A GUARIGIONE ,A PROGNOSI Ò CORRELATA ALLO STADIO DI MALATTIA ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DELL AL ) STADIO DEL AL )) STADIO DEL ALLO STADIO )))! DEL ALLO STADIO )))" E AL )6 STADIO 'LOBALMENTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL .EI PAZIENTI OPERATI I PIá IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI SONO LINlLTRAZIONE DELLA PARETE GASTRICA E LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI !LTRI FATTORI IMPORTANTI SONO LA LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE E LISTOTIPO )NFATTI LE NEOPLASIE DEL CARDIAS HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO AI TUMORI ANTRALI ED IL TIPO ISTOLOGICO DIF FUSO Ò PIá AGGRESSIVO DI QUELLO INTESTINALE #OMPLESSIVAMENTE I RISULTATI SONO MIGLIORI IN 'IAPPONE RISPETTO AL RESTO DEL MONDO FORSE PERCHÏ LEFFETTUAZIONE DI PROGRAMMI DI SCREENING DI MASSA PERMETTE DI INDIVIDUARE LA NEOPLASIA PIá PRECOCEMENTE E PERCHÏ I CHIRURGHI GIAPPONESI EFFETTUANO UNA DISSEZIONE LINFO NODALE RADICALE )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,O STOMACO Ò IMMERSO COMPLETAMENTE IN UNA GUAINA LINFATICA CIRCONDATO DAI LINFONODI PERIGASTRICI PERIVISCERALI E DA QUELLI ALLA RADICE DEI GRANDI TRONCHI ARTERIOSI DEL TRIPODE CELIACO ,A DIFFUSIONE NELLAMBITO DELLA PARETE GASTRICA AVVIENE ATTRAVERSO I RICCHI PLESSI LINFATICI SOTTOSIEROSI E SOTTOMUCOSI CHE CONSENTONO UNA DIFFUSIONE INTRAMURALE ANCHE A NOTEVOLE DISTANZA ) LINFATICI EXTRAMURALI VEICOLANO CELLULE NEOPLASTICHE NEI LINFONODI &IG IN PIá DEL DEI CASI OPERABILI ) LINFONODI ADIACENTI AL TUMORE SONO QUELLI PIá COMUNEMENTE COLONIZZATI MA LINFONODI PIá DISTANTI POSSONO ESSERE INVASI DA SOLI O IN COMBINAZIONE CON LINFONODI ADIACENTI Ò STATA ANCHE RIPORTATA DIFFUSIONE LINFATICA INIZIALE NEI LINFONODI A DISTANZA DAL TUMORE NEL DEI CASI ,A DIFFUSIONE PER CONTIGUITË INTERESSA SPESSO IL PANCREAS ED IL FEGATO ATTRAVERSO LINVASIONE DEL GRANDE E DEL PICCOLO OMENTO LINVASIONE DIRETTA DEL COLON TRASVERSO E DEL SUO MESOCOLON NON Ò RARA 1UESTO TIPO DI DIFFUSIONE NON RAPPRESENTA UN OBBLIGATORIO CRITERIO DI NON CURABILITË ESSENDO STATE RIPORTATE IN LETTERATURA PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI SUPERIORI AL PER RESEZIONI COMBINATE DI NEOPLASIE SCONlNATE -ETASTASI PERITONEALI SI ASSOCIANO PER LO PIá A CANCRI AFlORANTI ALLA SUPERlCIE SIEROSA DELLO STOMACO ,IMPIANTO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE PUÛ VERIlCARSI PER PERMEAZIONE LIN FATICA LOCOREGIONALE E QUINDI ESSERE LOCALIZZATO SULLA SIEROSA CIRCOSTANTE IL TUMORE E SULLE SUPERlCI PERITONEALI AD ESSO ADIACENTI OPPURE PUÛ VERIlCARSI A DISTANZA CON IL MECCANISMO DELLA DIFFUSIONE TRANSPERITONEALE GENERANDO METASTASI DIFFUSE LUNGO TUTTA LA CAVITË PERITONEALE COME ACCADE NEI TUMORI DI +RUKENBERG ,INTERVENTO PUÛ ESSERE CONSIDERATO CON lNALITË CURATIVA NEL CASO DI COMPLETA ERADICAZIONE DEL TUMORE E DELLA SUA AREA DI DRENAGGIO LINFATICO 2 ASSENZA DI TUMORE RESIDUO SONO AL CONTRARIO DA CONSIDERARE PALLIATIVE LE RESEZIONI CON RESIDUI MICROSCOPICI 2 O MACROSCOPICI 2 DI TUMORE /LTRE CHE A PERSEGUIRE lNALITË DI RADICALITË ONCOLOGICA LINTERVENTO DEVE ESSERE
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&IG 3TAZIONI LINFONODALI RICONOSCIUTE DALLA CLASSIlCAZIONE DELLA *APANESE 2ESEARCH 3OCIETY FOR 'ASTRIC #ANCER PARACARDIALI DI DESTRA PARACARDIALI DI SINISTRA PICCOLA CURVA SA VASI GASTRICI BREVI SB ARTERIA GASTROEPIPLOICA SIN SOVRAPILORICI SOTTOPILORICI ARTERIA GASTRICA SIN A ARTERIA EPATICA COMUNE ANTERIORE P ARTERIA EPATICA COMUNE POSTERIORE TRIPODE CELIACO ILO SPLENICO ARTERIA SPLENICA LEGAMENTO EPATODUODENALE PEDUNCOLO EPATICO RETROCEFALOPANCREATICI A ARTERIA MESENTERICA SUPERIORE V VENA MESENTERICA SUPERIORE ARTERIA COLICA MEDIA PRECAVALI E PREAORTICI INFRADIAFRAMMATICI IATO ESOFAGEO
RAGIONEVOLMENTE ESENTE DA RISCHI PER LA VITA DEL PAZIENTE E DEVE ASSICURARGLI UNA BUONA FUNZIONALITË DIGESTIVA .ELLA SCELTA DELLA TATTICA CHIRURGICA VANNO VALUTATI CINQUE FATTORI PRINCIPALI CHE NE CONDIZIONANO IL TRATTAMENTO IL GRADO DI INlLTRAZIONE DELLA NEOPLASIA E LA SUA ESTENSIONE NELLA PARETE GASTRICA LE METASTASI LINFONODALI LE METASTASI PERITONEALI LINVASIONE DIRETTA DI STRUTTURE CIRCOSTANTI LE METASTASI EPATICHE 'RADO DI INlLTRAZIONE DELLA PARETE 3ERVE PER STABILIRE LE LINEE DI SE ZIONE PROSSIMALI E DISTALI SUL VISCERE ,INDICAZIONE ALLA GASTRECTOMIA TOTALE ERA BASATA ORIGINARIAMENTE SU ALCUNE CONVINZIONI A LA DIFlCOLTË DI STABILIRE UN MARGINE hSICUROv OLTRE IL QUALE FAR CADERE LA LINEA DI SEZIONE PROSSIMALE SUL VISCERE CON EVENTUALE RISCHIO DI RECIDIVA ANASTOMOTICA B LESISTENZA DI NEOPLASIE MULTIFOCALI C IL TENTATIVO DI EVITARE LA GASTRITE ALCALINA DEL MONCONE RITENUTA CONDIZIONE PRECANCEROSA DI PRIMARIA IM PORTANZA E SUCCESSIVAMENTE DIMOSTRATASI PRIVA DI SIGNIlCATO 4UTTAVIA LA MASSIMA ATTENZIONE VA PRESTATA ALLA VALUTAZIONE DEL BORDO PROSSIMALE DELLA NEOPLASIA CHE VA ACCURATAMENTE ESAMINATO PRIMA E DURANTE LINTERVENTO LINCIDENZA DELLE RECIDIVE SULLANASTOMOSI DA IMPUTARSI QUINDI A RESEZIONE INSUFlCIENTE SI Ò RILEVATA ANCORA SORPRENDENTEMENTE ALTA IN %UROPA CON CIFRE VICINE AL MENTRE IN 'IAPPONE VENGONO RIPORTATE PERCENTUALI
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BASSISSIME DI TRANCIA INVASA ,A REVISIONE DI VASTISSIME CASISTICHE E LO STUDIO DELLA DIFFUSIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE NELLAMBITO DELLE TUNICHE DELLA PARETE GASTRICA HA PERMESSO AGLI AUTORI GIAPPONESI DI STABI LIRE I MARGINI MINIMI DI CLEARANCE DAL BORDO PROSSIMALE DELLA NEOPLASIA 1UESTI SONO STATI STABILITI IN A CM PER LEARLY GASTRIC CANCER B CM PER I CARCINOMI LOCALIZZATI TIPO "ORRMANN ) E )) C CM PER I CARCINOMI INlLTRANTI TIPO "ORRMANN ))) E )6 A )NDICAZIONI ALLA RESEZIONE GASTRICA DISTALE 1UESTO INTERVENTO PUÛ RAGIONEVOLMENTE VENIRE APPLICATO IN TUTTI I CASI IN CUI SIA POSSIBILE RISPETTARE LE REGOLE SUMMENZIONATE ANCHE PERCHÏ LA MULTIFOCALITË DELLE NEOPLASIE GASTRICHE SI ESPRIME SOPRATTUTTO NEL TERZO INFERIORE E MEDIO DELLO STOMACO ASSAI RARAMENTE NEL TERZO SUPERIORE B )NDICAZIONI ALLA RESEZIONE GASTRICA PROSSIMALE RESEZIONE POLARE SUPERIORE ,A RESEZIONE GASTRICA PROSSIMALE TROVA INDICAZIONE IN NEOPLASIE DEL TERZO SUPERIORE NON INlLTRANTI LA SIEROSA DI DIMENSIONI INFERIORI A CM CON UN MARGINE DI CLEARANCE DISTALE DI ALMENO CM PER LESIONI SUPERlCIALI DI CM PER LESIONI CIRCOSCRITTE E DI CM PER LESIONI INlLTRANTI IN ASSENZA DI METASTASI AI LINFONODI SOPRA E SOTTO PILORICI E A QUELLI DEL LATO DESTRO DELLA GRANDE CURVA 1UESTA TECNICA COMPORTA UN ALTO NUMERO DI DEISCENZE ANASTOMOTICHE E INOLTRE LA RESEZIONE DEL COMPLESSO CARDIALE INDUCE IL REmUSSO BILIOPANCREATICO IN ESOFAGO CON INEVITABILE ESOFAGITE E CONSEGUENTE SCADENTI CONDIZIONI DI NUTRIZIONE E QUALITË DI VITA C )NDICAZIONI ALLA GASTRECTOMIA TOTALE 1UANDO IL MARGINE DI SEZIONE PROSSIMALE IN TESSUTO SANO MISURATO SULLA PICCOLA CURVA CADE A MENO DI CM DAL MARGINE MACROSCOPICO DEL TUMORE IN CASO DI %'# O DI NEOPLASIE BEN CIRCOSCRITTE ESISTE UNA PRECISA INDICAZIONE ALLA GASTRECTO MIA TOTALE 1UESTA DISTANZA VA ESTESA A CM IN CASO DI NEOPLASIA INlLTRANTE O DI CARCINOMA IN STADIO AVANZATO -OLTI AUTORI RITENGONO CHE QUESTO INTERVENTO SIA SEMPRE INDICATO IN TUTTI I TUMORI "ORRMANN )6 INDIPENDENTEMENTE DALLA LORO DIMENSIONE ,A GASTRECTOMIA TOTALE VIENE DI SOLITO ESEGUITA ANCHE NEI CASI IN CUI IL TUMORE Ò MOLTO ESTESO O IN CUI LO STOMACO Ò SEDE DI LESIONI MULTIPLE IN CARCINOMI DISTALI CON METASTASI NEI LINFONODI PARACARDIALI O VICEVERSA IN CARCINOMI DEL TERZO SUPERIORE CON METASTASI LINFONODALI PILORICHE O DELLA GRANDE CURVA )NOLTRE VIENE ESEGUITA IN TUTTI I CASI DI CHIRURGIA ESTESA IN PARTICOLARE QUANDO Ò PREVISTA RESEZIONE PANCREATICA CORPOCAUDALE E SPLENECTOMIA PER DIRETTA INVASIONE DEL CORPO DEL PANCREAS O PER METASTASI LINFONODALI LUNGO LARTERIA SPLENICA O ALLILO SPLENICO -ETASTASI LINFONODALI )L RISCONTRO DI LINFONODI PARACARDIALI DI DESTRA O SINISTRA METASTATICI IN UNA NEOPLASIA ANTRALE OBBLIGA ALLA GASTRECTOMIA TOTALE METASTASI LINFONODALI ALLILO SPLENICO O LUNGO LARTERIA SPLENICA COME ACCADE DI VEDERE NEI TUMORI DEL TERZO MEDIO E SUPERIORE DELLO STO MACO RICHIEDONO LA SPLENECTOMIA CON LA PANCREATECTOMIA CORPOCAUDALE IN AGGIUNTA ALLA GASTRECTOMIA O LA SPLENECTOMIA CON CONSERVAZIONE DEL PANCREAS ,A DISSEZIONE LINFONODALE SISTEMATICA RISULTA MOLTO EFlCACE NEL TRATTAMENTO DELLE METASTASI LINFONODALI 6IENE CONSIGLIATA SEMPRE UNA LINFECTOMIA DI )) LIVELLO $ CHE NELLE CASISTICHE GIAPPONESI DIMOSTRA DI ASSICURARE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORI DELLA
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LINFECTOMIA LIMITATA AI LINFONODI PERIGASTRICI ) LIVELLO $ A PARITË DI MOR TALITË E MORBIDITË POSTOPERATORIA )N %UROPA DUE STUDI RANDOMIZZATI NON HANNO MOSTRATO VANTAGGI PER LA LINFECTOMIA $ RISPETTO ALLA $ MA SOLO UNA MAGGIORE TOSSICITË CHE Ò STATA IMPUTATA ALLA SPLENECTOMIA ASSOCIATA 2ECENTEMENTE UNO STUDIO PROSPETTICO EFFETTUATO IN )TALIA CONFRONTANTE IN PAZIENTI LA LINFECTOMIA $ CON LA $ HA MOSTRATO CHE LA DISSEZIONE LINFONODALE ESTESA PUÛ ESSERE EFFETTUATA CON BASSA MORBIDITË E MORTALITË )L GRADO DI ESPERIENZA E DI DESTREZZA DEL CHIRURGO SONO STATI IDENTIlCATI COME FATTORI DI RISCHIO PER LA MORTALITË POSTOPERATORIA NEI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO 0ROMETTENTI APPAIONO I DATI RECENTEMENTE OTTENUTI DALLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA CHE HA MOSTRATO UNA SENSI BILITË DEL )N FUTURO PAZIENTI CON TUMORI 4 E 4 PICCOLI POTREBBERO ESSERE SELEZIONATI AD EFFETTUARE LINFECTOMIE LIMITATE ALLAREA INDICATA DALLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA -ETASTASI PERITONEALI µ NECESSARIO RICORRERE ALLA BURSO OMENTECTOMIA AMPIA FUNZIONALE ALLASPORTAZIONE DELLE METASTASI DEL GRANDE OMENTO E DELLA BORSA OMENTALE INSIEME A TUTTI I LINFONODI PERI E RETRO PANCREATICI 3TRUTTURE ADIACENTI .EL CASO DI STRUTTURE ADIACENTI INVASE DALLA NEOPLASIA LA RESEZIONE COMBINATA RISULTA MOLTO EFlCACE ,A MILZA IL PANCREAS DISTALE IL COLON TRASVERSO ED IL MESOCOLON LA COLECISTI IL DIAFRAMMA LESOFAGO ADDOMINALE LA GHIANDOLA SURRENALE SINISTRA ED IL LOBO SINISTRO DEL FEGATO POSSONO VENIRE RIMOSSI SENZA GRANDI DIFlCOLTË TECNICHE NÏ GROSSI PROBLEMI POSTOPERATORI -ETASTASI EPATICHE .ON ESISTE AL MOMENTO ATTUALE NESSUN EFlCACE METODO DI RIMOZIONE CHIRURGICA CHE DIA GARANZIE DI RADICALITË 2ISULTATI A 2ISULTATI IMMEDIATI ,A MORTALITË OPERATORIA PER INTERVENTI RADICALI Ò IN CONTINUO E FORTE DECREMENTO ATTUALMENTE Ò DEL IN 'ERMANIA DEL NEGLI 53! DEL IN )TALIA DEL IN 'IAPPONE ,A MORTALITË OPERATORIA PIá BASSA RIPORTATA DAGLI AUTORI GIAPPONESI Ò STATA ATTRIBUITA AD UNA PROPORZIONE PIá ALTA NELLE CASISTICHE DI PAZIENTI CON CARCINOMI IN FASE PRECOCE AD UNA INCIDENZA MAGGIORE IN SOGGETTI DI ETË PIá GIOVANE ALLA BASSA INCIDENZA IN 'IAPPONE DI OBESITË CORONAROPATIE MALATTIE CEREBROVASCOLARI E POLMONARI CRONICHE B 2ISULTATI A DISTANZA ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò ATTUALMENTE DEL IN 'IAPPONE DEL IN 'ERMANIA DEL IN )TALIA DEL IN 53! 0ERTANTO NEGLI 53! SU PAZIENTI OPERATI PER CARCINOMA GASTRICO MUOIONO PRIMA DI ANNI DALLINTERVENTO IN 'ERMANIA ED IN )TALIA QUESTO ACCADE A PAZIENTI SU IN 'IAPPONE A PAZIENTI SU #HIRURGIA PALLIATIVA .ONOSTANTE I PROGRESSI NELLA DIAGNOSI E NELLA TECNICA CHIRURGICA SOLO IL CIRCA DEI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO SONO SOTTOPOSTI A RESEZIONE CON INTENTO CURATIVO -OLTI PAZIENTI PRESENTANO SINTOMI DOVUTI AD OSTRUZIONE SANGUINAMENTO PERFORAZIONE CON CONSE GUENTE DETERIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA 0ERTANTO IN QUESTI CASI PUÛ ESSERE INDICATO ANCHE IN PRESENZA DI MALATTIA INOPERABILE UNA CHIRURGIA A SCOPO PALLIATIVO )N ALCUNI STUDI Ò STATO DIMOSTRATO UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA E UN MIGLIORAMENTO DELLA SINTOMATOLOGIA LEGATA A DOLORE ANEMIA E DIFlCOLTË AD ALIMENTARSI ,A GASTROENTEROANASTOMOSI HA DATO RISULTATI POSITIVI SOLO SPORADICAMENTE µ NECESSARIO QUANDO POSSIBILE
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EFFETTUARE INTERVENTI PIá RADICALI ALLO SCOPO DI CERCARE DI RIMUOVERE TUTTO IL TUMORE 4UTTAVIA CIÛ Ò RESO DIFlCOLTOSO DAL FATTO CHE SPESSO I PAZIENTI SONO DEFEDATI ED IN CATTIVE CONDIZIONI GENERALI ,ASPORTAZIONE DI METASTASI A DISTANZA Ò INDICATA IN CASI ALTAMENTE SELEZIONATI SOLTANTO SE Ò POSSIBILE ASPORTARE ANCHE IL TUMORE PRIMITIVO " 2ADIOTERAPIA 2ADIOTERAPIA CONVENZIONALE ,A RADIOTERAPIA DA SOLA HA UNO SCARSO IM PIEGO NEL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE GASTRICHE )NFATTI IL SUO USO Ò LIMITATO DALLA SCARSA TOLLERABILITË DELLO STOMACO A RICEVERE LE DOSI DI RADIOTERAPIA NECESSARIE PER CERCARE DI ERADICARE LA MALATTIA )NOLTRE ALLORCHÏ SI USANO CAMPI PIá LARGHI ALLO SCOPO DI IRRADIARE LE STAZIONI LINFONODALI LOCO REGIO NALI SI POSSONO AVERE DEI GRAVI DANNI EPATICI E RENALI TALI DA COMPORTARE UNA DIMINUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA 0ERTANTO Ò DIFlCILE POTER SUPERARE LA DOSE TOTALE DI 'Y )MPIEGATA IN FASE ADIUVANTE DOPO LA CHIRURGIA HA DETERMINATO UN MAGGIORE CONTROLLO LOCALE MA QUASI MAI IMPATTO FA VOREVOLE SULLA SOPRAVVIVENZA 5N MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA Ò RIPORTATO IN UNO STUDIO CINESE NEL QUALE PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA DEL CARDIAS HANNO EFFETTUATO RADIOTERAPIA 'Y SEGUITA DA CHIRURGIA O LA SOLA CHIRURGIA ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA DEL NEL GRUPPO DI PAZIENTI CHE HA EFFETTUATO LA TERAPIA COMBINATA E DEL NEL GRUPPO SOLO CHIRURGIA ,A DIFFERENZA Ò SIGNIlCATIVA 3EMBRA PIá APPROPRIATO UTILIZZARE LA RADIOTERAPIA IN COMBINAZIONE CON LA CHEMIOTERAPIA CON lNALITË NEOA DIUVANTE O ADIUVANTE LA CHIRURGIA !MPIA ECO HANNO SUSCITATO I RISULTATI DI UNO STUDIO COOPERATIVO AMERICANO NEL QUALE PAZIENTI VALUTABILI DOPO UNA CHIRURGIA CON INTENTO CURATIVO SONO STATI RANDOMIZZATI A RICEVERE O MENO UNA CHEMIOTERAPIA CON mUOROURACILE r LEUCOVORIN COMBINATA CON LA RADIOTERAPIA 'Y TOTALI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò STATA DI MESI PER IL BRACCIO DI TRATTAMENTO E DI MESI PER IL BRACCIO DI SOLA CHIRURGIA ,A DIFFERENZA Ò STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA 'LI AUTORI CONCLUDEVANO EN FATICAMENTE CHE LAPPROCCIO CHEMIO RADIOTERAPICO POST CHIRURGICO Ò DA CONSIDERARE STANDARD NEL CARCINOMA GASTRICO 4UTTAVIA Ò DA RILEVARE CHE NEL DEI PAZIENTI NON Ò STATO ASPORTATO ALCUN LINFONODO $ CHE NEL DEI PAZIENTI Ò STATA EFFETTUATA UNA DISSEZIONE LINFONODALE $ E SOLO NEL UNA DISSEZIONE $ )NOLTRE Ò DA TENERE IN CONSIDERAZIONE CHE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI NEL GRUPPO TRATTATO CON CHEMIORADIOTERAPIA Ò SIMILE A QUELLA RIPORTATA NEGLI STUDI EUROPEI DI DISSEZIONE LINFONODALE $ VS $ ,A RADIOTERAPIA CONVENZIONALE TROVA INDICAZIONE NELLE NEOPLASIE NON OPERABILI CHE CAUSANO EMORRAGIA DOLORE STENOSI DEL CARDIAS O DEL PILORO E NELLE LESIONI METASTATICHE SINTOMATICHE SOPRATTUTTO IN CASO DI COMPRES SIONE MIDOLLARE O DI DOLORE DA METASTASI OSSEE 2ADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA )/24 ,A RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA PUÛ SVOLGERE UN RUOLO DI PRIMO PIANO NELLA PREVENZIONE DELLE RECIDIVE LOCOREGIONALI IN PARTICOLARE NEI CANCRI PIá AVANZATI O CON COMPORTAMENTO BIOLOGICO PARTICOLARMENTE AGGRESSIVO ,EROGAZIONE DI UNA DOSE SINGOLA ELEVATA SUL BERSAGLIO CON ESCLUSIONE DAL CAMPO DEGLI ALTRI VISCERI E TES SUTI REALIZZA UNIPOTESI OTTIMALE DI TRATTAMENTO RADIANTE ,A DOSE SINGOLA ELEVATA HA UN EFFETTO BIOLOGICO PIá CHE RADDOPPIATO RISPETTO A QUELLO OTTENIBILE COL FRAZIONAMENTO TRADIZIONALE )NFATTI 'Y SOMMINISTRATI
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PER VIA INTRAOPERATORIA IN UNA SINGOLA FRAZIONE CORRISPONDONO A 'Y DEL FRAZIONAMENTO TRADIZIONALE 0ER CONTRO QUESTO TIPO DI FRAZIONAMENTO DOSE SINGOLA ELEVATA HA LO SVANTAGGIO DI NON AGIRE SULLE CELLULE IPOSSICHE CHE SONO RELATIVAMENTE RADIORESISTENTI MENTRE NEI TRATTAMENTI TRADIZIONALI UNA QUOTA DI CELLULE PUÛ OSSIGENARSI NELLINTERVALLO TRA UNA FRAZIONE E LA SEGUENTE DIVENENDO COSÖ RADIOSENSIBILE ,ESPERIENZA INTERNAZIONALE PIá SIGNIlCATIVA RIPORTATA IN LETTERATURA Ò QUELLA DI !BE CHE HA RANDOMIZZATO PAZIENTI A RICEVERE O MENO UNA )/24 INSIEME AL TRATTAMENTO CHIRURGICO 5N VANTAGGIO SIGNIlCATIVO IN SOPRAVVIVENZA Ò STATO DIMOSTRATO SOLO PER I PAZIENTI AGLI STADI ))) E )6 ,ANALISI DEI VARI STUDI EFFETTUATI SUGGERISCE CHE LA )/24 PUÛ ESSERE UTILE IN PAZIENTI SELEZIONATI 0ROBABILMENTE RISULTATI MIGLIORI POTRANNO OTTENERSI COMBINANDO LA )/24 ALLA CHIRURGIA E ALLA RADIOTERAPIA CONVENZIONALE A FASCI ESTERNI !D OGGI NONOSTANTE RISULTATI INCORAGGIANTI LUSO DELLA )/24 NEL CARCINOMA GASTRICO Ò ANCORA INVESTI GAZIONALE # 0ERITONECTOMIA ASSOCIATA A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA 5N NUOVO APPROCCIO ALLE FORME PIá ESTESE DI CARCINOMA GASTRICO VIENE DALLA RECENTE IN TRODUZIONE DEL CONCETTO DI PERITONECTOMIA INTESO COME PROCEDURA CHIRURGICA TESA AD OTTENERE LASPORTAZIONE CON INTENTO CURATIVO DI UNA NEOPLASIA VISCERALE INVADENTE IL PERITONEO ,E INDICAZIONI ALLA METODICA RIVOLTE IN UN PRIMO TEM PO ALLE CARCINOSI A BASSO GRADO DI MALIGNITË CONlGURANTI LO PSEUDOMIXOMA PERITONEALE SI SONO ESTESE ANCHE AD ALTRI TIPI DI NEOPLASIA QUALI I CARCINOMI OVARICI QUELLI DEL COLON RETTO E QUELLI DELLO STOMACO ,A PERITONECTOMIA IN CASO DI CARCINOSI ESTESE COMPORTA LASPORTAZIONE DI TUTTO IL PERITONEO PARIETALE SOTTODIAFRAMMATICO PARIETOCOLICO E PELVICO DELLA GLISSONIANA EPATICA E DELLA COLECISTI DEL GRANDE E DEL PICCOLO OMENTO E DELLA MILZA DEL SIGMA RETTO DEL LUTERO E DELLE OVAIE A CIÛ SI AGGIUNGONO LE RESEZIONI DEI VISCERI INTERESSATI DALLA NEOPLASIA PIá FREQUENTEMENTE RAPPRESENTATI DAL CIECO E DALLANTRO GASTRICO )N CASO DI CARCINOSI BEN LOCALIZZATE SI AMMETTE LA SOLA PERITONECTOMIA DISTRETTUALE ESTESA ,A CHEMIOTERAPIA LOCO REGIONALE RAPPRESENTA UN TEMPO FONDAMENTALE DELLINTERVENTO )L RAZIONALE DEL SUO IMPIEGO RISIEDE NELLELEVATA PROBABILITË DI RESIDUO NEOPLASTICO MICROSCOPICO A lNE INTERVENTO SIA PER LA VASTITË DELLA SUPERlCIE INTERESSATA SIA A CAUSA DELLE STESSE MANOVRE CHIRURGICHE QUESTE INFATTI POSSONO PROVOCARE LA hCADUTAv DI CELLULE NEOPLASTICHE LIBERE SULLE SUPERlCI CRUENTATE DOVE SONO IN GRADO DI PROLIFERARE PROTETTE DAI MECCANISMI DELLA DEPOSIZIONE DI lBRINA E STIMOLATE DALLA PRODUZIONE DI FATTORI DI CRESCITA ,A CHEMIOTERAPIA LOCO REGIONALE HA LO SCOPO DI INTERROMPERE QUESTA CATENA DI EVENTI E DEVE PERTANTO ESSERE REALIZZATA INTRAOPERATORIAMENTE O NELLIMMEDIATO POST OPERATORIO )NTRAOPERATORIAMENTE ESSA HA IL VANTAGGIO DI POTER ESSERE EF FETTUATA IN ASSOCIAZIONE CON ALTE TEMPERATURE E AD ADDOME APERTO QUINDI CON UN CONTROLLO DIRETTO DELLA DISTRIBUZIONE DELLA SOLUZIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA E CON UNA MIGLIORE DETERSIONE MECCANICA DELLE SUPERlCI CRUENTATE $ELLA SUA EFlCACIA SONO TESTIMONIANZA GLI STUDI DI 3UGARBAKER CHE DIMOSTRANO ELEVATE SOPRAVVIVENZE ANCHE IN CASO DI MINIMO RESIDUO MACROSCOPICO DI MALATTIA DOPO PERITONECTOMIA ,A SOGLIA DI EFlCACIA Ò COSTITUITA DA AGGLOMERATI CEL LULARI ANCHE MULTIPLI MA CON DIAMETRO INDIVIDUALE INFERIORE AI MM OLTRE IL QUALE EVIDENTEMENTE VIENE MENO LA CAPACITË DI PENETRAZIONE DEI FARMACI 1UESTO TRATTAMENTO INTEGRATO COMPLESSO COMPORTA UNA MORBILITË MAGGIORE DEL ED UNA MORTALITË CHE SUPERA IL
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'LI STUDI lNORA EFFETTUATI SEMBRANO MOSTRARE UN MODESTO VANTAGGIO IN SOPRAV VIVENZA PER LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE IPERTERMIA MA SOPRATTUTTO UN IMPORTANTE EFFETTO PALLIATIVO NEL RITARDARE LA COMPARSA DELLA CARCINOSI ADDOMINALE E LA CONSEGUENTE OSTRUZIONE INTESTINALE ) FARMACI MEGLIO TOLLE RATI SONO IL mUOROURACILE LA mOXURIDINA ED IL CISPLATINO MAGGIORE TOSSICITË Ò RIPORTATA CON LA MITOMICINA 3I ATTENDONO I RISULTATI DEGLI STUDI NEI QUALI SONO STATI IMPIEGATI I TAXANI $ #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE ,A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA O NEOADIUVANTE SI STA AFFERMANDO ANCHE NELLO SCENARIO TERAPEUTICO DEL CARCINOMA GASTRICO ,O SCOPO PRINCIPALE DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE Ò QUELLO DI RENDERE RESECABILI TUMORI ALTRIMENTI NON OPERABILI E QUINDI MIGLIORARE LA PROGNOSI PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA E POSSIBILMENTE GUARIRE ALCUNI PAZIENTI 'LI STUDI lNORA PUBBLICATI NON SONO NUMEROSI ED INCLUDONO PAZIENTI CLINICA MENTE OPERABILI PAZIENTI INOPERABILI E PAZIENTI CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA CIOÒ CHE HA INTERESSATO I LINFONODI REGIONALI O I TESSUTI E GLI ORGANI ADIACENTI E CHE NON Ò POSSIBILE RESECARE IN BLOCCO ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI SONO DI FASE )) )L PRIMO STUDIO DI CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE RIPORTATO IN LETTERATURA Ò STATO NEL QUELLO DI 7ILKE ET AL CHE HANNO IMPIEGATO LA COMBINAZIONE DI ETOPOSIDE DOXORUBICINA E CISPLATINO %!0 IN PAZIENTI CON MALATTIA NON RESECABILE 6ENTI PAZIENTI CHE HANNO OTTENUTO UNA RISPOSTA OGGETTIVA SONO STATI SOTTOPOSTI A LAPAROTOMIA DI SECONDA ISTANZA RISPOSTE COMPLETE CLINICHE HANNO AVUTO CONFERMA ISTOLOGICA ,A SOPRAVVI VENZA MEDIANA DELLINTERO GRUPPO DI PAZIENTI Ò STATA DI MESI )N PAZIENTI CON MALATTIA RESECABILE ALLO SCOPO DI DIMINUIRE LA PROBABILITË DI RECIDIVE PERITONEALI SONO STATI EFFETTUATI STUDI IN CUI AD UNA CHEMIOTERAPIA NEOADIU VANTE VENIVA FATTA SEGUIRE UNA CHEMIOTERAPIA POSTOPERATORIA INTRAPERITONEALE ) RISULTATI APPAIONO INCORAGGIANTI 3TUDI DI FASE )) HANNO DIMOSTRATO CHE LA TERAPIA PRE OPERATORIA PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA CON SICUREZZA E SENZA COMPORTARE UN AUMENTO DELLA MORBIDITË E MORTALITË OPERATORIA QUANDO LE RESEZIONI GASTRICHE SONO EFFETTUATE DA CHIRURGHI ESPERTI )L PRIMO STUDIO DI FASE ))) NEL QUALE PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA GASTRICA LOCALMENTE AVANZATA SONO STATI RANDOMIZZATI A RICEVERE O MENO CICLI DI CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA CON ETOPOSIDE mUOROURACILE E CISPLATINO %&0 HA MOSTRATO UN VANTAGGIO NELLA SOPRAVVIVENZA PER IL GRUPPO TRATTATO CHE PERÛ NON HA RAGGIUNTO LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA µ DEGNO DI NOTA CHE PER LA PRIMA VOLTA NEL CANCRO GASTRICO LOCALMENTE AVANZATO SONO STATE OSSERVATE DELLE REMISSIONI COMPLETE PATOLOGICHE CHE POSSONO SIGNIlCATIVAMENTE MODIlCARE LA STORIA NATURALE DELLA NEOPLASIA ANCHE SE GLI STUDI lNORA PUBBLICATI NON HANNO DIMO STRATO UN CHIARO INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DOVUTO ALLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE 4UTTAVIA RECENTEMENTE SONO STATI RIPORTATI I DATI PRELIMINARI DI UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO INGLESE -!')# NEL QUALE PAZIENTI HANNO RICEVUTO LA SOLA CHIRURGIA O UNA CHEMIOTERAPIA PRE E POST OPERATORIA CON TRE CICLI DI EPIRUBICINA CISPLATINO mUOROURACILE IN INFUSIONE CONTINUA %#& µ RIPORTATO UN AUMENTO SIGNIlCATIVO DELLE RESEZIONI CURATIVE 2/ NEL GRUPPO DI PAZIENTI CHEMIOTRATTATO VS -ENTRE LINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORE PER I PAZIENTI CHEMIOTRATTATI NON Ò STATO OSSERVATO UN VANTAGGIO PER LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DOPO UN FOLLOW UP DI ALMENO UN ANNO !NCHE LUTILIZZAZIONE DI UNA
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CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE DOPO LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE APPARE INTERESSANTE MA NON Ò CHIARO LIMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA .EI PAZIENTI CON MALATTIA INIZIALE INOPERABILE Ò STATA OSSERVATA UNALTA INCIDENZA DI RECIDIVE LOCO REGIONALI DOPO CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE E PERTANTO Ò IPOTIZZABILE CHE LUTILIZZAZIONE DELLA RADIOTERAPIA NEOADIUVANTE COMBINATA CON LA CHE MIOTERAPIA POSSA TRADURSI IN UN MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI 5N ULTERIORE MIGLIORAMENTO POTRË OTTENERSI FORSE UTILIZZANDO REGIMI CHEMIOTERAPICI PIá NUOVI E PIá ATTIVI 3ONO ATTESI I RISULTATI DI UNO STUDIO SVIZZERO 3!++ NEL QUALE I PAZIENTI SONO STATI RANDOMIZZATI AD EFFETTUARE UNA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE OPPURE ADIUVANTE CON LASSOCIAZIONE DI DOCETAXEL CISPLATINO E mUOROURACILE $#& !TTUALMENTE LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE NON Ò INDICATO NEL TRATTAMENTO ROUTINARIO DEL CARCINOMA GASTRICO OPERABILE E SONO NECESSARI STUDI NEI QUALI I PAZIENTI SIANO RANDOMIZZATI A RICEVERE UNA CHEMIOTERAPIA PRE OPERATORIA O LA SOLA CHIRURGIA #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE ,A CHIRURGIA Ò IN GRADO DI GUARIRE SOLO UNA PICCOLA QUOTA DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA GASTRICO ,E CAUSE DEGLI INSUCCESSI CHIRURGICI SONO DOVUTE ALLA COMBINAZIONE DI RECIDIVE LOCALI E METASTASI A DISTANZA E PERTANTO POTREBBE ESSERE DI UTILITË EFFETTUARE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DOPO LA CHIRURGIA ) RISULTATI COMPLESSIVI SONO DIVERSI A SECONDA CHE GLI STUDI SIANO STATI EFFETTUATI IN /CCIDENTE O IN 'IAPPONE )N /CCIDENTE I PRIMI STUDI HANNO UTILIZZATO AGENTI SINGOLI QUALI TIO 4%0! E &5$2 SENZA ALCUN BENElCIO 1UINDI SONO STATI IMPIEGATI REGIMI DI POLICHEMIOTERAPIA #OMPLESSIVAMENTE I RISULTATI DEGLI STUDI EFFETTUATI IN /CCIDENTE UTILIZZANDO LA CHEMIOTERAPIA PER VIA SISTEMICA EO INTRAPERITONEALE NON SONO SODDISFACENTI 4UTTAVIA I RISULTATI DI META ANALISI SEMBRANO INDICARE LESISTENZA DI UN VANTAGGIO MARGINALMENTE SI GNIlCATIVO A FAVORE DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE )L VANTAGGIO SEMBRA PIá EVIDENTE NEI PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI 3E SI ANALIZZANO GLI STUDI EFFETTUATI IN 'IAPPONE I RISULTATI APPAIONO MI GLIORI )L FARMACO PIá LARGAMENTE USATO Ò LA MITOMICINA --# ASSOCIATA O MENO A PIRIMIDINE mUORINATE EO ALTRI FARMACI COMPRESA LIMMUNOTERAPIA 5N VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI TRATTATI SI Ò OSSER VATO IN DEI STUDI RANDOMIZZATI NEI QUALI LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA CONFRONTATA CON LA SOLA CHIRURGIA µ OPPORTUNO CHE LESPERIENZA GIAPPONESE SIA TENUTA DISTINTA DA QUELLA AMERICANA ED EUROPEA )N VARI ALTRI STUDI GIAPPONESI Ò STATO RIPORTATO UN SIGNIlCATIVO PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI TRATTATI CON LA CHEMIOTERAPIA ANCHE ASSOCIATA ALLIMMUNOTERAPIA MA SPESSO SI TRATTAVA DI SOTTOGRUPPI COSTITUITI RETROSPET TIVAMENTE µ SIGNIlCATIVO TUTTAVIA IL FATTO CHE IN /CCIDENTE UTILIZZANDO REGIMI CHEMIOTERAPICI E MODALITË DI TRATTAMENTO SIMILI A QUELLI IMPIEGATI IN 'IAPPONE I RISULTATI NON SIANO STATI POSITIVI &ANNO ECCEZIONE TRE PIC COLI STUDI ESEGUITI IN 3PAGNA UTILIZZANTI REGIMI CONTENENTI --# .ON Ò DA ESCLUDERE CHE PIá FATTORI POSSANO ESSERE ALLA BASE DEI POSITIVI RISULTATI GIAPPONESI UNA DIFFERENTE BIOLOGIA DEL TUMORE PROCEDURE CHIRURGICHE PIá RIGIDE E STANDARDIZZATE INIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA INTRAOPERATORIAMENTE O NELLIMMEDIATO PERIODO POSTOPERATORIO )N /CCIDENTE PROBABILMENTE RISULTATI MIGLIORI POTRANNO DERIVARE DAGLI STUDI IN CORSO CHE UTILIZZANO REGIMI CHEMIOTERAPICI DI NUOVA GENERAZIONE CHE IN FASE AVANZATA HANNO MOSTRATO MAGGIORE EFlCACIA RISPETTO A QUELLI UTILIZZATI NEGLI STUDI lNORA
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PUBBLICATI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE 1UESTA IPOTESI Ò SUFFRAGATA DALLA RECENTE PUBBLICAZIONE DI DUE STUDI RANDOMIZZATI ITALIANI .EL PRIMO STUDIO UTILIZZANDO UNA COMBINAZIONE DI ETOPOSIDE DOXORUBICINA E CISPLATINO %!0 UN REGIME ORMAI NON PIá UTILIZZATO NELLA FASE AVANZATA NON SI Ò AVUTO ALCUN VANTAGGIO NELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI PER IL BRACCIO TRATTATO VS .EL SECONDO STUDIO NEL QUALE PAZIENTI SONO STATI RANDOMIZZATI DOPO LA CHIRURGIA A RICEVERE O MENO CICLI DI CISPLATINO EPIRUBICINA LEUCOVORIN mUOROURACILE 0%,& UN REGIME CHEMIOTERAPICO DI PIá RECENTE GENERAZIONE Ò STATO OSSERVATO UN VANTAGGIO PER LA SOPRAVVI VENZA NEI PAZIENTI CHEMIOTRATTATI µ IMPORTANTE CHE NEGLI STUDI FUTURI SIA SEMPRE PRESENTE UN BRACCIO DI CONTROLLO COMPOSTO DA PAZIENTI SOTTOPOSTI AL SOLO INTERVENTO CHIRURGICO .ELLA PRATICA CLINICA DOPO UNA RESEZIONE CHIRURGICA 2/ ED UNA ADEGUATA LINFECTOMIA IL TRATTAMENTO ADIUVANTE NON Ò RACCOMANDATO AL DI FUORI DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI #HEMIOTERAPIA DELLA FASE AVANZATA )L CARCINOMA GASTRICO Ò LA NEOPLASIA PIá CHEMIOSENSIBILE DELLAPPARATO GASTROENTERICO .ON SONO MOLTI I FARMACI ATTIVI NELLA MALATTIA IN FASE AVANZATA E QUELLO MAGGIORMENTE STUDIATO Ò STATO IL mUOROURACILE !LTRI FARMACI UTILIZZATI SONO LA MITOMICINA LE ANTRACICLI NE IL "#.5 IL CISPLATINO #OMPLESSIVAMENTE GLI AGENTI SINGOLI EFlCACI HANNO PRODOTTO RISPOSTE OGGETTIVE NEL DEI CASI MA QUASI SEMPRE SI Ò TRATTATO DI RISPOSTE PARZIALI E DI BREVE DURATA MESI SENZA IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA E PERTANTO DI SCARSO BENElCIO PER IL PAZIENTE ,E COMBINAZIONI DI FARMACI PRODUCONO SICURAMENTE UN AUMENTO DELLE RISPOSTE OGGETTIVE MA IL BENElCIO PER QUANTO RIGUARDA LA SOPRAVVIVENZA NON Ò CHIARO 3ICURAMENTE LA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE Ò PIá EFlCACE DELLA MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO COME EVIDENZIATO DAI RISULTATI DI STUDI RANDOMIZZATI .EI GRUPPI DI CONTROLLO LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò STATA DI MESI MENTRE NEI PAZIENTI CHE HANNO EFFETTUATO LA CHEMIOTERAPIA Ò STATA DI MESI )N STUDI IL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò STATO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO )NOLTRE LA QUALITË DI VITA NEI DUE STUDI NEI QUALI Ò STATA MISURATA Ò RISULTATA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORATA NEI PAZIENTI CHE HANNO EFFETTUATO LA CHEMIOTERAPIA )L PRIMO REGIME AD ESSERE STATO IMPIEGATO CON SUCCESSO Ò STATA LA COMBINAZIONE &!- &5 $/8 --# CHE NEGLI ANNI ERA CONSIDERATA LA TERAPIA STANDARD DEL CARCINOMA GASTRICO IN FASE AVANZATA 3UCCESSIVI STUDI NON HANNO PERÛ CONFERMATO I RISULTATI E IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO LA COMBINAZIONE &!- NON SI Ò DIMOSTRATA SUPERIORE AL mUOROURACILE UTILIZZATO DA SOLO .EGLI ANNI ALTRI REGIMI DI CHEMIOTERAPIA COME %!0 &!-48 mUOROURACILE DOXORUBICI NA METHOTREXATE AD ALTE DOSI %,& ETOPOSIDE LEUCOVORIN mUOROURACILE SI SONO DIMOSTRATI SUPERIORI AL &!- ANCHE IN STUDI RANDOMIZZATI E SONO ENTRATI NELLA PRATICA CLINICA 3UCCESSIVAMENTE SONO STATI SVILUPPATI IN )TALIA ED )NGHILTERRA ALTRI REGIMI CHEMIOTERAPICI COME IL 0%,& E L%#& CHE IN STUDI RANDOMIZZATI HANNO MOSTRATO UNEFlCACIA MAGGIORE DEL &!-48 ,UTILIZZAZIONE DEL &!-48 Ò STATA ABBANDONATA DOPO LA PUBBLICAZIONE DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO NEL QUALE Ò STATO CONFRONTATO CON L%,& E CON IL #& CISPLATINO E mUOROURACILE ) TRE REGIMI NON HANNO SUPERATO IL DI RISPOSTE OBIETTIVE E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA GLOBALE Ò STATA d MESI $I RECENTE L%#& Ò STATO MESSO A CONFRONTO CON IL REGIME -#& MITOMICINA CISPLATINO mUOROURACILE IN INFUSIONE CONTINUA IN UNO STUDIO
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4ABELLA 2EGIMI DI CHEMIOTERAPIA NEL CARCINOMA GASTRICO AVANZATO 2EGIME
0AZIENTI
2#
2# 20
3OPRAVVIVENZA MESI
%!0 &!-48 %,& &%0 #& 0%,& %#& -#&
0ER GLI ACRONIMI VEDI TESTO
RANDOMIZZATO INGLESE COINVOLGENTE PAZIENTI ) DUE REGIMI SI SONO DIMOSTRATI EQUIVALENTI PER RISPOSTA OBIETTIVA E SOPRAVVIVENZA MEDIANA MA LA QUALITË DI VITA Ò RISULTATA MIGLIORE CON L%#& ) REGIMI CHEMIOTERAPICI DI IMPIEGO PIá COMUNE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA #OMPLESSIVAMENTE LE RISPOSTE OBIETTIVE NON SUPERANO IL E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI CIRCA MESI )N CONCLUSIONE A TUTTOGGI NON ESISTE UN REGIME CHE POSSA ESSERE CONSIDERATO COME STANDARD NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA GASTRICO IN FASE AVANZATA E PERTANTO OGNI SFORZO DOVREBBE ESSERE FATTO PER TRATTARE I PAZIENTI NEL CONTESTO DI STUDI CLINICI MIRANTI A VALUTARE LA POSSIBILITË DI MIGLIORARE I RISULTATI TERAPEUTICI ATTUALI 5N MODO PER CERCARE DI MIGLIORARE I RISULTATI Ò QUELLO DI INTRODURRE NUOVI FARMACI NEI REGIMI CHEMIOTERAPICI DI COMBINAZIONE DOPO AVERNE TESTATO LATTIVITË COME AGENTI SINGOLI 2ISULTATI PROMETTENTI SONO STATI OTTENUTI UTILIZZANDO DOCETAXEL TAXOLO IRINOTECAN OXALIPLATINO E CAPECITABINA SIA IN ) CHE IN )) LINEA ,ASSOCIAZIONE DI IRINOTECAN O OXALIPLATINO CON mUOROURACILE E LEUCOVORIN HA MOSTRATO RISULTATI SICURAMENTE INTERESSANTI MA Ò IL DOCETAXEL A SUSCITARE IL MAGGIORE INTERESSE .EL SONO STATI RIPORTATI I DATI DELLANALISI AD INTERIM DI UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE ))) CHE HA CONFRONTATO LA COMBINAZIONE $#& DOCETAXEL CISPLATINO mUOROURACILE CON IL REGIME #& CHE Ò LA COMBINAZIONE COMUNEMENTE USATA NEGLI 53! ,ANALISI AD INTERIM HA RIGUARDATO DEI PAZIENTI ARRUOLATI ,A RISPOSTA AL TRATTAMENTO VS IL TEMPO MEDIANO ALLA PROGRESSIONE VS MESI E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA VS MESI SONO RISULTATE SUPERIORI PER IL REGIME $#& 2ECENTEMENTE IN UNO STUDIO %UROPEO DI FASE )) RANDOMIZZATO COINVOLGENTE PAZIENTI NEL QUALE IL REGIME $#& VENIVA CONFRONTATO CON $# ED %#& I REGIMI CONTE NENTI DOCETAXEL PUR RISULTANDO PIá MIELOTOSSICI SONO SEMBRATI MIGLIORI DELLA COMBINAZIONE %#& SOPRAVVIVENZA GLOBALE VS VS MESI TEMPO ALLA PROGRESSIONE VS VS MESI ALIQUOTA DI RISPOSTA VS VS )N UNO STUDIO ITALIANO DI FASE )) LA COMBINAZIONE %#$ EPIRUBICINA CISPLATINO DOCETAXEL HA PRODOTTO IL DI RISPOSTE OBIETTIVE IN PAZIENTI CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI 5N ALTRO MODO PER OTTIMIZZARE I RISULTATI Ò QUELLO DI UTILIZZARE DEI MAR CATORI MOLECOLARI ALLO SCOPO DI VALUTARE LA PREDITTIVITË ALLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO IN BASE ALLIPOTESI CHE I LIVELLI DELLESPRESSIONE GENICA SIANO CORRELATI ALLA RELATIVA SENSIBILITË O RESISTENZA AD UN AGENTE CHEMIOTERAPICO .EL CARCINOMA GASTRICO LE INFORMAZIONI NELLA MALATTIA
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METASTATIZZATA SONO LIMITATE POICHÏ LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI RIGUARDA PAZIENTI CON MALATTIA LOCOREGIONALE CHE HANNO EFFETTUATO CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O ADIUVANTE ) GENI MAGGIORMENTE STUDIATI SONO QUELLI CHE ESPRIMONO TIMIDILATO SINTETASI 43 P BCL %2## $I SOLITO BASSI LIVELLI DI MARCATORI MOLECOLARI SONO CORRELATI AD UNA MAGGIORE PROBABILITË DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO ED A UNA SOPRAVVIVENZA PIá LUNGA !D ESEMPIO LA 43 Ò UN MARCATORE DELLA RESISTENZA AL mUOROURACILE IL GENE %2## INDICA LA SENSIBILITË O LA RESISTENZA AL CISPLATINO !LTRO FATTORE CHE ENTRA IN GIOCO NEI FATTORI DI RESISTENZA AL CISPLATINO Ò LINSTABILITË DEI MICROSATELLITI CHE Ò PRESENTE NEL DEI CARCINOMI GASTRICI 5LTERIORI STUDI SONO NECES SARI PER INDIVIDUARE ALTRI FATTORI MOLECOLARI PREDISPONENTI ALLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO E POTER QUINDI EFFETTUARE UNA CHEMIOTERAPIA PERSONALIZZATA AL SINGOLO PAZIENTE % 0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI ,A DElNIZIONE DI EARLY GASTRIC CANCER %'# RISALE AL CONGRESSO DELLA *APANESE 3OCIETY OF 'ASTROENTEROLOGICAL %N DOSCOPY DEL CHE INDIVIDUAVA UN ADENOCARCINOMA CONlNATO ALLA MUCOSA ED ALLA SOTTOMUCOSA DELLA PARETE GASTRICA SENZA ALCUN RIFERIMENTO ALLA SUA ESTENSIONE IN SUPERlCIE NÏ ALLA EVENTUALE PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI 1UESTA DElNIZIONE CONTIENE NOTEVOLI IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE IN QUANTO SI RIFERISCE AD UN CARCINOMA GASTRICO POTENZIALMENTE CURABILE CON SOPRAVVIVENZE SOVRAPPONIBILI A QUELLE DI CONTROLLI SANI DI PARI ETË )N 'IAPPONE NEL PERIODO Ò STATA RIPORTATA UNINCIDENZA DEL MA ATTUALMENTE NEI CENTRI PIá QUALIlCATI SI ARRIVA lNO AL DELLE CASISTICHE .EI PAESI OCCIDENTALI LA DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO GASTRICO Ò ANCORA RELATIVAMENTE RARA )N %UROPA SONO STATE RIPORTATE INCIDENZE VARIABILI DALL AL IN )TALIA UNO STUDIO !#/) HA RACCOLTO CASI DI %'# NEL PERIODO CON UNIN CIDENZA PERCENTUALE DEL ,A CLASSIlCAZIONE MACROSCOPICA DELLO %'# RACCOMANDATA DALLA *APANESE 2ESEARCH 3OCIETY FOR 'ASTRIC #ANCER PREVEDE TRE TIPI FONDAMENTALI CHE POSSONO VARIAMENTE COMBINARSI TRA LORO A 4IPO ) POLIPOIDE O PROTRUDENTE µ UNA LESIONE ELEVATA DI TIPO POLIPOIDE O NODULARE CHE SPESSO MOSTRA SUPERlCIE IRREGOLARE CON DELLE FENDITURE TRA LE PROIEZIONI PAPILLARI B 4IPO )) SUPERlCIALE 6IENE ULTERIORMENTE SUDDIVISO IN TRE TIPI ,E LESIONI TIPO ))A TIPO SUPERlCIALE E LIEVEMENTE ELEVATO CONSISTONO IN UN LIEVE ISPESSIMENTO DELLA MUCOSA CHE DIVENTA APPROSSIMATIVAMENTE IL DOPPIO DELLO SPESSORE DELLA MUCOSA NORMALE lNO A MM ,E LESIONI TIPO ))B TIPO SUPER lCIALE E PIATTO SONO PIá O MENO ALLO STESSO LIVELLO DELLA MUCOSA CIRCOSTANTE MENTRE LE LESIONI TIPO ))C SUPERlCIALE E LIEVEMENTE DEPRESSO PRESENTANO UN LIEVE SOTTOSLIVELLAMENTO RISPETTO AL PIANO MUCOSO )L TIPO ))C Ò IL PIá FREQUENTE ED IL PIá IMPORTANTE DAL PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO QUESTE LESIONI SONO STATE SUDDIVISE IN DUE SOTTOTIPI IL ))C BEN DEMARCATO E INFERIORE A CM DI DIAMETRO E IL ))C POCO DEMARCATO E SUPERIORE A CM DElNITO ANCHE COME SUPERlCIAL SPREADING TYPE C 4IPO ))) CARATTERIZZATO DA ESCAVAZIONI PROFONDE A TIPO ULCERA CIRCONDATE DA UNA SOTTILE RIMA DI TESSUTO NEOPLASTICO LUNGO IL BORDO DELLA PERDITA DI SOSTANZA ASPETTI SIMILI A QUELLI DELL ULCERA BENIGNA !NCHE LE LESIONI DI TIPO ))) SONO RARE CON FREQUENZA INFERIORE AL ) TIPI MACROSCOPICI POSSONO VENIRE COMBINATI IN TRE GRUPPI IN ACCORDO CON I QUADRI DOMINANTI A LESIONI ELEVATE O PROTRUDENTI B LESIONI PIATTE C LESIONI DEPRESSE O ESCAVATE ,E LESIONI POLIPOIDI SONO PIá COMUNI NEGLI ANZIANI MENTRE LE LESIONI AMPIE DEPRESSE ED ULCERATE SONO RELATIVAMENTE PIá COMUNI NEI PAZIENTI PIá GIOVANI
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,E FORME hELEVATEv POLIPOIDI TIPO ) E MODERATAMENTE ELEVATE TIPO ))A SI RIVELANO PRESSOCCHÏ INVARIABILMENTE CARCINOMI DIFFERENZIATI MENTRE NELLE FORME hDEPRESSEv ))C ))) Ò POSSIBILE TROVARE SIA CARCINOMI DIFFERENZIATI CHE INDIFFERENZIATI )STOLOGICAMENTE SONO STATE DElNITE DIVERSE FASI EVOLUTIVE DELL %'# A FASE MUCOSA - LA NEOPLASIA Ò CONTENUTA NELLA TONACA MUCOSA E NON INlLTRA LA MUSCULARIS MUCOSAE B FASE SOTTOMUCOSA 3- IL TUMORE HA INlLTRATO LA MUSCULARIS MUCOSAE INVADENDO LA TONACA SOTTOMUCOSA ,A FASE 3- Ò STATA ULTERIORMENTE SUDDIVISA IN DIPENDENZA DELLA PROFONDITË DI INlLTRAZIONE DELLA NEOPLASIA IN 3- ) LA NEOPLASIA SI ARRESTA SUBITO DOPO LO SFONDAMENTO DELLA MUSCULARIS MUCOSAE ED IN TUTTA PROSSIMITË DI ESSA E 3- )) QUANDO LA NEOPLASIA SI ANNIDA PROFONDAMENTE NELLA SOTTOMUCOSA IN STRETTA VICINANZA CON LA TONACA MUSCOLARE PROPRIA ,INCIDENZA DELLE METASTASI LINFONODALI Ò STATA RIPORTATA GLOBALMENTE NEL DEI CASI CON UNA SOSTANZIALE DIFFERENZA TRA I CARCINOMI IN FASE - E QUELLI IN FASE 3- .EI PRIMI LINCIDENZA DELLE METASTASI LINFONODALI SI ATTESTA INTORNO AL MENTRE NEI SECONDI Ò STATA RIPORTATA DAL AL ,A TERAPIA CONSISTE NELLA GASTRECTOMIA SUBTOTALE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LE LESIONI SONO LOCALIZZATE PER LO PIá NEI INFERIORI DELLO STOMACO E LA MULTIFOCALITË Ò DI SOLITO REGIONALE CON LE SOLE ECCEZIONI DELLE NEOPLASIE CON AMPIA DIFFUSIONE IN SUPERlCIE µ RICHIESTA UNA LINFECTOMIA DI )) LIVELLO SE NON SI Ò IN GRADO DI TIPIZZARE ACCURATAMENTE LA NEO PLASIA IN TUTTE LE SUE VARIANTI PROGNOSTICHE ESTENSIONE DEL TUMORE INVASIONE SOTTOMUCOSA INDIVIDUAZIONE PREOPERATORIA DEGLI . IN QUANTO IL RISCHIO DI INVASIONE LINFONODALE PER ALCUNI TIPI DI %'# Ò ANCORA MOLTO ELEVATO ,E RESEZIONI ENDOSCOPICHE SONO UNINTERESSANTE PROSPETTIVA CHE VA PER IL MO MENTO RISERVATA AI CENTRI ALTAMENTE SPECIALIZZATI ,%'# PRESENTA IN GENERE UNA PROGNOSI MOLTO FAVOREVOLE CON SOPRAVVIVENZE A ANNI NELLORDINE DEL ,INCIDENZA DELLE RECIDIVE SIANO ESSE LOCOREGIONALI O A DISTANZA VARIA DALL AL ED Ò SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATA PER LE NEOPLASIE IN FASE 3- CON LINFONODI METASTATICI 0Iá FREQUENTEMENTE SI RISCONTRANO METASTASI EPATICHE POLMONARI O OSSEE CON UNINCIDENZA DI CIRCA IL NELLE CASISTICHE PIá NUMEROSE 3E SI CONSIDERANO GLI ISTOTIPI LE METASTASI EPATICHE INCIDONO PER IL DELLE RECIDIVE DA ADENOCARCINOMI DIFFERENZIATI E PER IL DI QUELLE DA TUMORI INDIFFERENZIATI 8 &OLLOW UP $OPO IL TRATTAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO I PAZIENTI DOVREBBERO ESSERE CONTROLLATI OGNI MESI PER I PRIMI ANNI OGNI MESI PER I SUCCESSIVI E POI ANNUALMENTE /LTRE ALLESAME OBIETTIVO Ò INDICATA UNA RADIOGRAlA DEL TORACE AD OGNI CONTROLLO 5NA 4# ADDOMINO PELVICA Ò ALTRESÖ INDICATA ALTERNATA CON UNECOGRAlA ADDOMINALE 5NENDOSCOPIA Ò INDICATA OGNI MESI NEI PRIMI ANNI 5TILE LA DETERMINAZIONE DI #%! #A E #A SIERICI IN QUANTO IL LORO PROGRESSIVO INCREMENTO SPESSO PRECEDE DI MESI LA MANIFESTAZIONE CLINICA DELLA RIPRESA DI MALATTIA
"IBLIOGRAlA %L 2IFAI 7 0OWELL 3- -OLECULAR BIOLOGY OF GASTRIC CANCER 3EMIN 2ADIAT /NCOL 'RAZIANO & (UMAR " 'UILFORD 0 4HE ROLE OF THE % CADERIN GENE #$( IN DIFFUSE GASTRIC CANCER SUS CEPTIBILITY FROM THE LABORATORY TO CLINICAL PRACTICE !NN /NCOL
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(OHENBERGER 0 'RETSCHEL 3 'ASTRIC CANCER ,ANCET )CHIKURA 4 -ORITA $ 5CHIDA 4 ET AL 3ENTINEL NODE CONCEPT IN GASTRIC CARCINOMA 7ORLD * 3URG *ANUNGER +' (AFSTRÚM , .YGREN 0 ET AL ! SYSTEMATIC OVERVIEW OF CHEMOTHERAPY EFFECTS IN GASTRIC CANCER !CTA /NCOL +ATTAN -7 +ARPEH -3 -AZUMDAR - ET AL 0OSTOPERATIVE NOMOGRAM FOR DISEASE SPECIlC SURVIVAL AFTER 2/ RESECTION FOR GASTRIC CARCINOMA * #LIN /NCOL +ELSEN $0 6AN DE 6ELDE #*( -INSKY "$ 'ASTRIC CANCER CLINICAL MANAGEMENT )N +ELSEN $0 $ALY *- +ERN 3% ,EVIN " 4EPPER *% EDS 'ASTROINTESTINAL /NCOLOGY 0RINCIPLES AND 0RACTICE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP ,EVI & ,UCCHINI & 'ONZALEZ *2 ET AL -ONITORING FALLS IN GASTRIC CANCER MORTALITY IN %UROPE !NN /NCOL -ACDONALD *3 3MALLEY 32 "ENEDETTI * ET AL #HEMORADIOTHERAPY AFTER SURGERY COMPARED WITH SURGERY ALONE FOR ADENOCARCINOMA OF THE STOMACH OR GASTROESOPHAGEAL JUNCTION . %NGL * -ED 0ANZINI ) 'IANNI , &ATTORI 00 ET AL !DJUVANT CHEMOTHERAPY IN GASTRIC CANCER A META ANALYSIS OF RAND OMIZED TRIALS AND COMPARISON WITH PREVIOUS META ANALYSES 4UMORI 2OTH !$ #HEMOTHERAPY IN GASTRIC CANCER A NEVERENDING SAGA !NN /NCOL 2OTH !$ !JANI * $OCETAXEL BASED CHEMOTHERAPY IN THE TREATMENT OF GASTRIC CANCER !NN /NCOL SUPPL 6AN DE 6ELDE #* 0EETERS +# 4HE GASTRIC CANCER TREATMENT CONTROVERSY * #LIN /NCOL 7ÚHRER 33 2ADERER - (EJNA - 0ALLIATIVE CHEMOTHERAPY FOR ADVANCED GASTRIC CANCER !NN /NCOL
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{{ /ÕÀÊ`iÊ«>VÀi>ÃÊiÃVÀ ÕÃi««iÊ ÕVV]Ê >ÃÃÊ>V ÊÊ
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DEL PANCREAS RAPPRESENTA IL DI TUTTI I NUOVI CASI DI NEOPLASIE E LA QUARTA CAUSA DI MORTE PER CANCRO .EGLI 53! LINCIDENZA STIMATA PER IL Ò DI CASI CON DECESSI %SISTONO VARIAZIONI DI INCIDENZA NELLE DIFFERENTI POPOLAZIONI CHE VANNO DA IN )NDIA +UWAIT E 3INGAPORE A IN 3VEZIA )N )TALIA IL CARCINOMA DEL PANCREAS RAPPRESENTA IL DELLE CAUSE DI MORTE PER NEOPLASIA NEI MASCHI INDIPENDENTEMENTE DALLETË E IL IN ETË COM PRESA TRA I E I ANNI MENTRE NELLE FEMMINE TALI PERCENTUALI SONO E RISPETTIVAMENTE #OMPLESSIVAMENTE IL TUMORE DEL PANCREAS RAPPRESENTA LA SESTA CAUSA DI MORTE NEI SOGGETTI DI SESSO MASCHILE E LA SETTIMA NEL SESSO FEMMINILE ,INCIDENZA APPARE VARIABILE A SECONDA DELLE REGIONI ESSENDO PIá ELEVATA NELLE REGIONI CENTRO SETTENTRIONALI CHE IN QUELLE MERIDIONALI " 3ESSO )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DEL PANCREAS Ò PIá ELEVATO NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE 4ALE DIFFERENZA Ò PIá MARCATA NEI GIOVANI # %TË )L PICCO DI MAGGIORE INCIDENZA SI PRESENTA TRA LA SETTIMA E LA OTTAVA DECADE DI VITA CON UNA INSORGENZA PIá PRECOCE DI CIRCA ANNI NEL SESSO MASCHILE RISPETTO AL FEMMINILE $ 2AZZA )L CARCINOMA DEL PANCREAS RISULTA PIá FREQUENTE NELLA POPOLAZIONE NERA AMERICANA INCIDENZA PIá ALTA DEL RISPETTO ALLA POPOLAZIONE BIANCA % 3EDE ANATOMICA ,A SEDE DI PIá COMUNE INSORGENZA DEL CARCINOMA DEL PAN CREAS Ò LA REGIONE DELLA TESTA DOVE SI LOCALIZZA IL DI TUMORI CIRCA IL Ò LOCALIZZATO A LIVELLO DEL CORPO E APPROSSIMATIVAMENTE IL A LIVELLO DELLA CODA ) RIMANENTI CASI INSORGONO IN SEDI COMBINATE OPPURE RISULTA DIFlCILE LINDIVIDUAZIONE DELLA SEDE PRECISA DINSORGENZA )) %TIOLOGIA ! &ATTORI GENETICI #IRCA IL DEI CARCINOMI DEL PANCREAS Ò DOVUTO ALLAZIO NE DI FATTORI GENETICI )N ALCUNE FAMIGLIE CIÛ Ò ASSOCIATO AD UN MECCANISMO EREDITARIO DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE #ARCINOMA PANCREATICO FAMILIARE &0# µ STATO PER LA PRIMA VOLTA DESCRITTO NEL E NON Ò ANCORA NOTA LA MUTAZIONE CAUSALE ANCHE SE RE CENTEMENTE IN ALCUNI PAZIENTI Ò STATA RISCONTRATA UNA MUTAZIONE DI "2#! ,%UROPEAN 2EGISTRY OF (EREDITARY 0ANCREATIC $ISEASES %52/0!# USA I SEGUENTI CRITERI PER IDENTIlCARE I SOGGETTI A RISCHIO AUMENTATO A PERSONA CON DUE O PIá PARENTI DI PRIMO GRADO CON CANCRO DEL PANCREAS B ALMENO TRE PARENTI DI QUALUNQUE GRADO CON CANCRO DEL PANCREAS C DUE PARENTI
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CHIUNQUE ESSI SIANO CON CANCRO DEL PANCREAS SE LA SOMMA DELLE LORO ETË ALLA DIAGNOSI ERA MINORE DI ANNI -UTAZIONI DI "2#! ,A PERDITA DI FUNZIONE DI "2#! DETERMINA INSTABILITË CROMOSOMICA ED Ò RISCONTRABILE SOTTO FORMA DI MUTAZIONI GER MINALI SOPRATTUTTO DEL4 IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON CARCINOMA PANCREATICO SENZA STORIA FAMILIARE DI TALE NEOPLASIA E lNO AL NELLE FAMIGLIE CON CARCINOMA PANCREATICO FAMILIARE &AMILIAL ATYPICAL MULTIPLE MOLE MELANOMA SYNDROME &!--- 3I TRATTA DI UNA SINDROME EREDITATA CON MECCANISMO AUTOSOMICO DOMINANTE CARATTERIZZATA DA NEVI ATIPICI MULTIPLI AGGREGAZIONI FAMILIARI DI MELANO MA ED AUMENTATA INCIDENZA DI MELANOMI EXTRACUTANEI ,A PATOGENESI Ò CORRELATA ALLA INATTIVAZIONE DI P).+! E COMPORTA UN AUMENTO DI VOLTE DI SVILUPPARE UN CANCRO DEL PANCREAS 0ANCREATITE EREDITARIA µ UNA MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE CHE AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA PANCREATICO DI VOLTE 3INDROME DI 0EUTZ *EGHERS )L RISCHIO RELATIVO DI CANCRO DEL PANCREAS Ò STIMATO INTORNO A (EREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CARCINOMA #OMPORTA UN AUMENTO DI RISCHIO DI CANCRO DEL PANCREAS DI ENTITË NON PRECISATA !TASSIA TELEANGECTASIA ) PORTATORI DI UNA MUTAZIONE DEL GENE !4- LA CUI PERDITA SI ASSOCIA ALLA MALATTIA HANNO UN RISCHIO RELATIVO DI CARCINOMA DEL PANCREAS DI CIRCA 3INDROME DI ,I &RAUMENI % UNA SINDROME CHE PREDISPONE ALLINSORGENZA DI VARI TUMORI 1UELLI DEL PANCREAS SONO RARI 0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE #OMPORTA UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CANCRO DEL PANCREAS DI CIRCA VOLTE " $IETA !PPARE PARTICOLARMENTE PROBLEMATICO INDIVIDUARE CON CERTEZZA UNA DIRETTA CORRELAZIONE DI ALCUNI ELEMENTI CONTENUTI NELLA DIETA COME SPECIlCI CARCINOGENI DEL TUMORE DEL PANCREAS #OMUNQUE LA DIVERSA DISTRIBUZIONE GEOGRAlCA DI TALE NEOPLASIA CONFRONTATA CON LE DIVERSE ABITUDINI ALIMENTARI DELLE RELATIVE ZONE PUÛ SUGGERIRE DELLE INTERESSANTI CORRELAZIONI )N PARTICO LARE UNA DIRETTA CORRELAZIONE TRA ASSUNZIONE DI GRASSI ALIMENTARI CONSUMO DI CARNE E TUMORE DEL PANCREAS Ò STATA EVIDENZIATA IN ALCUNI STUDI MENTRE UN EFFETTO PROTETTIVO DELLA FRUTTA DELLE PROTEINE VEGETALI E DEI LEGUMI Ò STATO RISCONTRATO IN ALTRI !NCHE LA CORRELAZIONE CON IL CONSUMO DI ALCOL NON APPARE CERTA 3TUDI EF FETTUATI SU AMPIE CASISTICHE DI POPOLAZIONI SCANDINAVE HANNO MOSTRATO UN INCREMENTO DI CASI NEI FORTI BEVITORI DI ALCOL MENTRE NUMEROSI ALTRI STUDI NON HANNO EVIDENZIATO TALE CORRELAZIONE 5GUALMENTE CONTRADDITTORI SONO STATI ANCHE I RISULTATI DEGLI STUDI CHE HANNO PRESO IN CONSIDERAZIONE LE RELAZIONI ESISTENTI CON IL CONSUMO DI CAFFÒ )NCERTI APPAIONO ANCHE I DATI DI CORRELAZIONE CON LUSO DI CAFFÒ DECAFFEINATO PER IL POSSIBILE RUOLO DEL TRICLOROETILENE UTILIZZATO COME SOLVENTE PER LESTRAZIONE DELLA CAFFEINA # &UMO DI SIGARETTE )L FUMO DI SIGARETTA RAPPRESENTA IL CARCINOGENO PIá CHIA RAMENTE IMPLICATO NEL DETERMINISMO DI UNA NEOPLASIA MALIGNA PANCREATICA 4UMORI MALIGNI POSSONO ESSERE INDOTTI IN ANIMALI DA ESPERIMENTO ATTRAVERSO UNA SOMMINISTRAZIONE PER LUNGO TEMPO DI NITRODERIVATI SPECIlCI PRESENTI NEL TABACCO 4ALI SOSTANZE VENGONO METABOLIZZATE A DERIVATI NUCLEOlLI CHE
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INTERAGISCONO CON IL $.! PROVOCANDO ALTERAZIONI QUALI LATTIVAZIONE DELLON COGENE + RAS !TTUALMENTE SI CALCOLA CHE CIRCA IL DEI CASI DI CARCINOMA DEL PANCREAS POSSA ESSERE ATTRIBUITO AL FUMO DI SIGARETTA 3EMBRA INOLTRE CHE TALE RISCHIO SIA DIRETTAMENTE CORRELATO AL NUMERO DI SIGARETTE CONSUMATE !L CONTRARIO UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DINSORGENZA DEL CANCRO DEL PANCREAS SI DETERMINA DOPO AVER SMESSO DI FUMARE DA PIá DI ANNI $ 0RECEDENTI PATOLOGIE )L RISCHIO DI CARCINOMA DEL PANCREAS APPARE INCRE MENTATO NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A GASTRECTOMIA )L MECCANISMO PER IL QUALE SI DETERMINA CIÛ NON Ò DEL TUTTO CHIARO ANCHE SE SI IPOTIZZA LIMPORTANZA DELLO STOMACO NEL METABOLIZZARE CARCINOGENI INCLUSI I NITRITI O NEL REGOLARE LE FUNZIONI PANCREATICHE 2ECENTEMENTE Ò STATA ATTRIBUITA IMPORTANZA AD ( PYLORI CHE SAREBBE IN GRADO DI DETERMINARE UNA PANCREATITE SUBCLINICA 5NA CORRELAZIONE CON IL DIABETE MELLITO Ò STATA PIá VOLTE EVIDENZIATA IN PARTICOLARE NEI PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE 2IMANE COMUNQUE ANCORA SCO NOSCIUTO IL MECCANISMO PATOGENETICO ,A MAGGIOR INCIDENZA DI CARCINOMA PANCREATICO NEI PAZIENTI CON PANCREATITE CRONICA SUGGERISCE CHE UNINlAM MAZIONE PROLUNGATA PUÛ AVERE UN RUOLO NELLA GENESI DI QUESTA NEOPLASIA % &ATTORI OCCUPAZIONALI ) LAVORATORI CHIMICI DEL CARBONE DEI METALLI DELLE SEGHERIE DELLE LAVANDERIE E I MINATORI SONO STATI SEGNALATI IN ALCUNI STUDI COME PIá ESPOSTI AL RISCHIO DI CARCINOMA DEL PANCREAS 4RA LE SOSTANZE IMPLICATE NEL DETERMINISMO DI TALE PATOLOGIA SONO STATE RIPORTATE I SOLVENTI I DERIVATI DEL PETROLIO I PESTICIDI IL $$4 E DERIVATI LE BENZIDINE E LA EnNAFTILAMINA ))) "IOLOGIA MOLECOLARE .EL CARCINOMA DEL PANCREAS SONO STATE OSSERVATE NUMEROSE ALTERAZIONI GENETICHE CARATTERISTICHE CHE SI VERIlCANO IN MANIERA ORDINATA E COR RELANO STRETTAMENTE CON GLI ASPETTI ISTOLOGICI SÖ DA RENDERE POSSIBILE LO SVILUPPO DI UN MODELLO DI PROGRESSIONE VERSO LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA )L CARCINOMA DEL PANCREAS SI ASSOCIA IN UNELEVATA PERCENTUALE DI CASI ALLA INATTIVA ZIONE DI TRE GENI ONCOSOPPRESSORI P P).+! E 3-!$ ,A PROTEINA P ATTIVA LA TRASCRIZIONE DI P7!&#)0 CHE Ò UN INIBITORE DELLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI ,A PERDITA DI QUESTA INIBIZIONE PER INATTIVAZIONE O ALTERAZIONE DEL GENE P SI OSSERVA IN CIRCA IL DEI CARCINOMI DEL PANCREAS )L LOCUS P).+!P!2& NOTO ANCHE COME #$+.! SUL CROMOSOMA Q CODI lCA GLI OMONIMI GENI ONCOSOPPRESSORI 5NA PERDITA DI FUNZIONE PER MUTAZIONE DELEZIONE O IPERMETILAZIONE DEL PROMOTER Ò RIPORTATA NELL DEI CARCINOMI SPORADICI )L GENE P).+! REGOLA LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE INIBENDO I COMPLESSI CICLINA $CDK E QUINDI LA FOSFORILAZIONE DI 2" 3-!$ PRECE DENTEMENTE NOTO COME $0# Ò DELETO O MUTATO IN PIá DEL DEI CARCINOMI PANCREATICI )L PRODOTTO DI QUESTO GENE Ò UN MEDIATORE INTRACELLULARE DEL PATHWAY DI 4'&ECHE INIBISCE LA CRESCITA CELLULARE DETERMINANDO UN ARRESTO IN ' MA PUÛ ANCHE AVERE UN RUOLO NELLANGIOGENESI 4RA GLI ONCOGENI + RAS Ò QUELLO PIá IMPLICATO NELLA GENESI DEL CANCRO DEL PANCREAS NEL QUALE Ò MUTATO IN CIRCA L DEI CASI ,A MUTAZIONE COMPORTA UNATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL PRODOTTO DEL GENE CHE CONDUCE AD UNA CRESCITA INCONTROLLATA )N MOLTI TUMORI PANCREATICI SI RISCONTRANO ANCHE RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI COMPLESSI ESPRESSIONE DI UNA INSTABILITË GENOMICA CHE Ò PRESENTE NELLE PRIME TAPPE DELLA TUMORIGENESI ED Ò DOVUTA A MUTAZIONI DI GENI COINVOLTI NELLA RIPARA ZIONE DEL $.! E NELLA SEGREGAZIONE DEI CROMOSOMI !NCORA NON Ò DEL TUTTO CHIARO COME QUESTE ALTERAZIONI MOLECOLARI ESATTAMENTE INTERAGISCONO DURANTE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI PANCREATICA 4UTTAVIA COMINCIA
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AD EMERGERE UN MODELLO DI SVILUPPO DEL CARCINOMA PANCREATICO &IG )L TERMINE 0AN). PANCREATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA DESCRIVE LE VARIE MODIl CAZIONI CHE POSSONO OSSERVARSI NEL SISTEMA DUTTALE PANCREATICO GRADUATE DA A IN ACCORDO CON IL GRADO DI ALTERAZIONE STRUTTURALE ED ATIPICA CITOLOGICA 0AN). IN PASSATO DElNITO COME CARCINOMA IN SITU Ò CARATTERIZZATA DA ATIPIA GRAVE E PUÛ EVOLVERE VERSO UN CARCINOMA INVASIVO #ON TECNICHE DI MICRODISSEZIONE Ò STATO POSSIBILE DIMOSTRARE IN QUESTE LESIONI MUTAZIONI SIMILI A QUELLE DEL CARCINOMA PANCREATICO A DIMOSTRAZIONE CHE ESISTONO CORRELAZIONI TRA 0AN). E CANCRO ,A PRIMA MUTAZIONE GENETICA A COMPARIRE Ò QUELLA CHE COMPORTA LATTIVAZIONE DI + RAS %SSA Ò GIË PRESENTE NELLE CELLULE DUTTALI PANCREATICHE NORMALI ED AUMENTA PROGRESSIVAMENTE DI FREQUENZA RAGGIUNGENDO IL NELLE LESIONI 0AN). ,A PERDITA DI FUNZIONE DI P).+! Ò LA SUCCESSIVA ALTERAZIONE A COMPARIRE UN PO DOPO QUELLA DI + RAS 5NA PERDITA ALLELICA Ò STATA RISCONTRATA NELLE LESIONI 0AN). MENTRE LINATTIVAZIONE AUMENTA lNO AL NEI CARCINOMI INVASIVI ,IPERESPRESSIONE DI P Ò UN EVENTO ANCORA PIá TARDIVO CHE IN GENERE SI OSSER VA NELLE LESIONI 0AN). E 0AN). ,A PERDITA DELLESPRESSIONE DELLA PROTEINA 3-!$ CHE SI OSSERVA IN MENO DEL DELLE LESIONI 0AN). Ò SOPRATTUTTO EVIDENZIABILE NEI CARCINOMI INVASIVI E PUÛ ESSERE INDICATIVA DI CATTIVA PROGNOSI 4ARDIVAMENTE PUÛ MANIFESTARSI ANCHE LA PERDITA DELLA FUNZIONE DI "2#! µ DA CONSIDERARE ANCHE CHE INDIPENDENTEMENTE DAL TIPO DI 0AN). UN ACCORCIAMENTO DEI TELOMERI CORRELATO AD UNA ALTERATA FUNZIONE DELLA TELOMERASI SI VERIlCA NEL DELLE LESIONI 0AN). CON UNA FREQUENZA PIá ELEVATA DELLE ALTRE ALTERAZIONI GENETICHE 0OTREBBE PERTANTO ESSERE QUESTA ALTERAZIONE INIZIALE A DETERMINARE LACQUISIZIONE DELLE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE CHE ALLA lNE CONDUCONO ALLINSOR GENZA DI UN CARCINOMA INVASIVO )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #ONSIDERAZIONI ANATOMICHE )L PANCREAS HA UN PESO MEDIO DI GRAMMI µ UNA GHIANDOLA MISTA ESOCRINO ENDOCRINA CON LA PARTE SECRETORIA ESOCRINA CHE RAPPRESENTA IL VOLUME MAGGIORE CIRCA E CON LA COMPONENTE ENDOCRINA CHE COSTITUISCE COMPLESSIVAMENTE SOLO L ,A PORZIONE RIMANENTE Ò OCCU PATA DAI DOTTI DAI VASI SANGUIGNI E DAL TESSUTO CONNETTIVO CHE A DIFFERENZA DI CIÛ CHE AVVIENE NEL FEGATO NON FORMA UNA VERA E PROPRIA CAPSULA 3UL PIANO ANATOMICO SI DISTINGUONO A I TUMORI A PARTENZA DALLA TESTA DEL PANCREAS CHE
&IG -ODELLO DI PROGRESSIONE DEL CARCINOMA DEL PANCREAS
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SONO QUELLI CHE ORIGINANO A DESTRA DEL BORDO SINISTRO DELLA VENA MESENTERICA SUPERIORE IL PROCESSO UNCINATO Ò CONSIDERATO COME PARTE DELLA TESTA B I TUMORI DEL CORPO CHE HANNO ORIGINE TRA IL BORDO SINISTRO DELLA VENA MESENTERICA SUPERIORE E IL BORDO SINISTRO DELLAORTA C I TUMORI DELLA CODA CHE ORIGINANO TRA IL BORDO SINISTRO DELLAORTA E LILO DELLA MILZA .EL MATERIALE AUTOPTICO I TUMORI DELLA TESTA TENDONO AD AVERE DIMENSIONI MINORI RISPETTO A QUELLI DEL CORPO CODA IN TUTTI I CASI TENDONO SPESSISSIMO AD ESSERE POCO DELIMITATI CON SPICCATA TENDENZA ALLINlLTRAZIONE LOCALE " )STOLOGIA ,A MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE MALIGNE DEL PANCREAS ESOCRINO Ò RAPPRESENTATA DA ADENOCARCINOMI CHE SI POSSONO PRESENTARE NELLE VARIANTI ISTOLOGICHE DI TIPO DUTTALE CHE COSTITUISCE LA FORMA PIá FREQUENTE CIRCA ACINOSO ADENOSQUAMOSO A CELLULE GIGANTI ANAPLASTICO A PICCOLE CELLULE %SISTONO INOLTRE FORME DI TIPO CISTICO CISTOADENOCARCINOMA SEMPLICE E MUCINOSO E RARE FORME COME IL PANCREATOBLASTOMA E IL TUMORE A CELLULE SIMIL OSTEOCLASTICHE 'LI ADENOCARCINOMI POSSONO PRESENTARE GRADI VARIABILI DI DIFFERENZIAZIONE CHE VANNO DALLE FORME BEN DIFFERENZIATE A QUELLE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE E SOVENTE SI ACCOMPAGNANO A MODIlCAZIONI IPERPLASTICHE TIPICHE E ATIPI CHE DUTTALI DI VARIA GRAVITË COMPRESO IL CARCINOMA IN SITU IN ALTRI DISTRETTI DELLA GHIANDOLA ,INSIEME DI QUESTE MODIlCAZIONI Ò ALLA BASE DELLA TEORIA DELLEVOLUZIONE SEQUENZIALE DALLINIZIALE IPERPLASIA lNO ALLA DISPLASIA E AL CARCINOMA PRIMA IN SITU E POI INVASIVO ANCHE SE IL PUNTO DI TRASFORMAZIONE INIZIALE TRA LA IPERPLASIA BENIGNA E IL CARCINOMA NON Ò STATO INDIVIDUATO E LA DISTINZIONE SPESSO APPARE DIFlCILE IN PARTICOLARE TRA LE FORME BEN DIFFERENZIATE E LE IPERPLASIE REATTIVE PRESENTI AD ESEMPIO NELLE PANCREATITI CRONICHE # 3TORIA NATURALE -ODALITË DI DIFFUSIONE ,EVOLUZIONE DEL CARCINOMA DEL PANCREAS PRO CEDE ATTRAVERSO A UN ACCRESCIMENTO LOCO REGIONALE CON ESTENSIONE OLTRE I CONlNI DELLORGANO B PRECOCE INTERESSAMENTO DELLE STAZIONI LINFONODALI SATELLITI C COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA 0ER I PARTICOLARI RAPPORTI ANATOMICI ESISTENTI LE FORME A PARTENZA DALLA TESTA ANCHE SE NON SUPERANO I CONlNI DELLORGANO DETERMINANO SOVENTE LINTERESSAMENTO DELLE VIE BILIARI CON LA CONSEGUENTE COMPARSA DI ITTERO OSTRUTTIVO ,A DIFFUSIONE OLTRE IL PANCREAS COINVOLGE A I TESSUTI PERIPANCREATICI CHE COMPRENDONO IL GRASSO RETROPERITONEALE CIRCOSTANTE COMPRESI IL MESENTERE IL MESOCOLON IL PICCOLO E IL GRANDE OMENTO E IL PERITONEO CON CONSEGUENTE ESTENSIONE ALLA CAVITË PERITONEALE B I GROSSI VASI ADIACENTI QUALI LA VENA PORTA IL TRONCO CELIACO LE ARTERIE MESENTERICA SUPERIORE ED EPATICA COMUNE E LE VENE SONO ESCLUSI I VASI SPLENICI C GLI ORGANI ADIACENTI QUALI STOMACO DUODENO COLON MILZA E MENO FREQUENTEMENTE RENE E SURRENE DI SINI STRA $IFFUSIONE LINFATICA ,A DIFFUSIONE PER VIA LINFATICA AVVIENE PRECOCEMEN TE NEL DECORSO DELLA MALATTIA E DI SOLITO PRECEDE QUELLA PER VIA EMATICA #IRCA IL DEI PAZIENTI PRESENTA METASTASI LINFONODALI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI E IN QUASI TUTTI I CARCINOMI LESAME ISTOLOGICO DIMOSTRA LA PRESENZA DI INVASIONE DEI VASI LINFATICI NONCHÏ DEGLI SPAZI PERINEURALI ) GRUPPI DEI LINFONODI COINVOLTI DALLE METASTASI IN UNO STADIO PRECOCE SONO QUELLI SITUATI LUNGO IL MARGINE SUPERIORE E INFERIORE DELLA TESTA DEL PANCREAS E POSTERIORMENTE ALLORGANO
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$IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE PER VIA EMATICA COINVOLGE SOPRATTUTTO IL FEGATO LA PRESENZA DI MICROFOCI METASTATICI Ò RILEVABILE ISTOLOGICAMENTE IN ELEVATE PERCENTUALI ANCHE QUANDO LE IMMAGINI RADIOLOGICHE APPAIONO NEGATIVE #IRCA IL DEI PAZIENTI PRESENTA METASTASI EPATICHE ALLA DIAGNOSI E IL FEGATO RISULTA INTERESSATO NEL DEI CASI COME SEDE DI RICADUTA DOPO RESEZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO !LTRA POSSIBILE SEDE DI METASTASI SONO LE OSSA CHE RISULTANO INTERESSATE NEL DEI CASI !NCHE IL POLMONE PUÛ ESSERE INTERESSATO DALLA COMPARSA DI METASTASI IN CIRCA IL DEI CASI MENTRE IN PERCENTUALI INFERIORI SONO SEDE DI METASTASI LENCEFALO E LA CUTE 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ) SINTOMI DI ESORDIO DEL CARCINOMA DEL PANCREAS SONO SPESSO ASPECIlCI E SUBDOLI E PRECEDONO LA DIAGNOSI DI MESI )L SINTOMO CARATTE RISTICO Ò RAPPRESENTATO DAL DOLORE ADDOMINALE EPI MESOGASTRICO CHE COLPISCE IL DEI PAZIENTI ALLA DIAGNOSI MA CHE INTERESSERË OLTRE L DI ESSI NELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA )L DOLORE PUÛ ESSERE RIFERITO ALLA REGIONE EPIGASTRICA O AI QUADRANTI ADDOMINALI SUPERIORI MA ANCHE PIá RARAMENTE AI QUADRANTI INFERIORE O ALLINTERO ADDOME -OLTO SPESSO Ò IRRADIATO IN REGIONE DORSALE .ELLA GENESI DEL DOLORE HA IL RUOLO PRINCIPALE IL COINVOLGIMENTO DEI TESSUTI PERIPANCREATICI E LESTENSIONE AGLI ORGANI ADIACENTI #OSÖ IL DOLORE A SEDE DORSALE Ò TIPICAMENTE COLLEGATO CON LINVASIONE DELLE STRUTTURE RETROPE RITONEALI E CON IL COINVOLGIMENTO DEL PLESSO NERVOSO SPLANCNICO MENTRE IL DOLORE ADDOMINALE CRAMPIFORME Ò MOLTO SPESSO SEGNO DI UN INTERESSAMENTO PERITONEALE ,INTENSITË DEL DOLORE Ò VARIABILE MA TENDE COMUNQUE A ESA CERBARSI CON LA POSIZIONE SUPINA O CON LINGESTIONE DI CIBI MENTRE TALVOLTA VIENE ALLEVIATO DALLE ERUTTAZIONI ALCUNI PAZIENTI PRESENTANO UNA ACCENTUA ZIONE DEL DOLORE NELLE ORE NOTTURNE )L TIPO DI DOLORE Ò VARIO A VOLTE RIFERITO COME UN SENSO DI PESO A VOLTE DESCRITTO COME UN DOLORE PROFONDO E SORDO SOPRATTUTTO NELLE LOCALIZZAZIONI DORSALI A VOLTE PRESENTA LE CARATTERISTICHE DEL DOLORE CRAMPIFORME VISCERALE DIFFUSO E NON LOCALIZZABILE IN UN PUNTO PRECISO E COSTANTE DOVUTO AD INTERESSAMENTO DIFFUSO PERITONEALE E CHE SI ALLEVIA O SCOMPARE CON LA DEFECAZIONE O CON LEMISSIONE DI GAS CONlGURANDOSI COME UN QUADRO DI SUBOCCLUSIONI INTESTINALI SUBENTRANTI SINDROME DI +ÒRBELÒ &REQUENTEMENTE SI RISCONTRANO ANORESSIA E DIMAGRIMENTO 5N CALO PONDERALE SUPERIORE AL DEL PESO INIZIALE PUÛ ESSERE IL PRIMO SEGNO DELLA MALATTIA NON SEMPRE IL DIMAGRIMENTO Ò IMPUTABILE SOLO ALLA DIMINUZIONE DELLAPPETITO POTENDO ESSERE CORRELATO AD ALTERAZIONI DEI PROCESSI DI ASSORBIMENTO E DEL METABOLISMO 5N SEGNO ABBASTANZA TIPICO DEL CANCRO DELLA TESTA DEL PANCREAS Ò RAPPRESENTATO DALLITTERO CONSEGUENTE ALLA OCCLUSIONE DEL COLEDOCO DI TIPO INGRAVESCENTE E NON ASSOCIATO A DOLORE #ON LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA Ò FREQUENTE LACCEN TUAZIONE ANCHE MARCATA DELLASTENIA SPESSO PRESENTE SIN DALLINIZIO E NON CORRELABILE NÏ AL DIMAGRIMENTO NÏ AD ANEMIA ,A NAUSEA E IL VOMITO LEGATI A CAUSE MECCANICHE COME LINlLTRAZIONE DEL DUODENO DA PARTE DEL TUMORE O A CAUSE NEUROGENE COME LINlLTRAZIONE DEI PLESSI NERVOSI SONO EVENIENZE QUASI COSTANTI NELLA EVOLUZIONE DELLA MALATTIA /LTRE AI SINTOMI DESCRITTI ESISTONO POI ALCUNI QUADRI CLINICI CHE SONO DA CON SIDERARE COME SEGNALI DI ALLARME PER LA POSSIBILE PRESENZA DI UN TUMORE DEL PANCREAS ESOCRINO A LA COMPARSA DI DOLORE ADDOMINALE DI TIPO PANCREATICO
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ASSOCIATO AD AUMENTO DELLAMILASEMIA IN UN PAZIENTE DI ETË AVANZATA IN ASSENZA DEI FATTORI DI RISCHIO PER PANCREATITE ACUTA B LA COMPARSA O IL PEGGIORAMENTO DI UN DIABETE MELLITO IN PAZIENTI DELLA 6) 6)) DECADE DI VITA IN ASSENZA DI CHIARI FATTORI DI RISCHIO PERSONALI OBESITË O FAMILIARI )L DIABETE RAPPRESENTA LESORDIO DELLA MALATTIA NEL DEI PAZIENTI E PUÛ PRECEDERE LA DIAGNOSI DI MOLTI MESI 1UESTA ALTERAZIONE METABOLICA Ò ATTRIBUIBILE ALLA PRODUZIONE DI SOSTANZE DIABETOGENE DA PARTE DEL TUMORE IN PARTICOLARE DI UN FATTORE SIERICO DENOMINATO ISLET AMYLOID POLIPEPTIDE )!00 C LA RICOMPARSA DI SINTOMATOLOGIA CLINICA DOLOROSA IN UN PAZIENTE AFFETTO DA PANCREATITE CRONICA SOPRATTUTTO SE LA DURATA DELLA MALATTIA Ò DI LUNGA DURATA " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 4RA LE MANIFESTAZIONI CLINICHE CORRELATE AL CARCINOMA DEL PANCREAS MERITANO DI ESSERE SEGNALATE LE TROMBOmEBITI MI GRANTI CHE NON HANNO UNA PRECISA CORRELAZIONE TEMPORALE CON LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA POTENDO MANIFESTARSI ANCHE MOLTI MESI PRIMA DELLA EVIDENZA CLINICA DEL TUMORE E ALCUNE FORME DI MESENCHIMOPATIE DERMATOPOLIMIOSITE E SCLERODERMIA .ELLE FORME ISTOLOGICHE A CELLULE ACINOSE PUÛ MANIFESTARSI UNA SINDROME CARATTERIZZATA DA NECROSI DEL GRASSO SOTTOCUTANEO POLIARTRALGIA ED EOSINOlLIA SIMILE ALLE FORME DI PANNICOLITE E CHE Ò ASCRIVIBILE AD UN INCREMENTO DELLE LIPASI SIERICHE # %SAMI DIAGNOSTICI %COGRAlA ADDOMINALE 2APPRESENTA LA METODICA DI IMAGING DI PRIMA SCELTA NELLO STUDIO DEL PANCREAS SPECIALMENTE QUANDO LA LESIONE ESORDI SCE CON LITTERO PER LA NECESSITË DI UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE ALTRE CAUSE DI ITTERO OSTRUTTIVO !LLECOGRAlA LA MASSA NEOPLASTICA SI EVIDENZIA COME UN NODULO IPOECOGENO RESPONSABILE DELLA BRUSCA AMPUTAZIONE DEL COLEDOCO DEL DOTTO DI 7IRSUNG O DI ENTRAMBI .EI TUMORI DEL CORPO CODA LA NEOPLASIA PUÛ APPARIRE CON ECOSTRUTTURA DISOMOGENEA IN RELAZIONE A FENOMENI DI NECROSI 4ALE METODICA TUTTAVIA Ò LIMITATA NEL DEI CASI DA FATTORI COSTITUZIONALI DEL PAZIENTE PANNICOLO ADIPOSO METEORISMO INTESTINALE CICATRICI CHIRURGICHE lNESTRA ACUSTICA EPATICA E DALLA LOCA LIZZAZIONE PROFONDA DELLORGANO #OMUNQUE IN MANI MOLTO ESPERTE LA SUA SENSIBILITË PER LE NEOPLASIE DELLAREA CEFALOPANCREATICA Ò SUPERIORE A QUELLA DELLA 4# VS (A TUTTAVIA IL LIMITE DI ESSERE OPERATORE DIPENDENTE ED IL CLINICO DEVE LIMITARSI ALLA LETTURA DEL REFERTO SENZA ALCUNA POSSIBILITË DI VALUTARE IMMAGINI hOGGETTIVEv )NDUBBIO APPARE IL SUO RUOLO NEL RICONOSCERE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE A LIVELLO EPATICO NELLEVIDEN ZIARE IL COINVOLGIMENTO DELLASSE VASCOLARE E COME GUIDA AD AGOASPIRATI PERCUTANEI DI LESIONI PANCREATICHE ,INVASIONE LOCALE DEI PRINCIPALI VASI PUÛ ESSERE INDAGATA UTILIZZANDO LECOGRAlA ASSOCIATA AL CONTROLLO $OPPLER TALE TECNICA Ò ANCHESSA OPERATORE DIPENDENTE E PUÛ INDICARE AL MASSIMO LA PRESENZA DI UNA STENOSI EMODINAMICAMENTE SIGNIlCATIVA ,ACCURATEZZA DI QUESTA METODICA Ò DELL NELLO STUDIO DELLINVASIONE DELLASSE PORTO MESENTERICO E DELL NELLA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DELLA PARETE ARTERIOSA ANALOGA A QUELLA DELLANGIOGRAlA 4OMOGRAlA ASSIALE COMPUTERIZZATA SPIRALE 4# SPIRALE ,A 4# SPIRALE Ò ATTUALMENTE LINDAGINE DI SCELTA SIA PER LA DIAGNOSI CHE PER LA STADIAZIO NE DEL CARCINOMA PANCREATICO ,O STUDIO PRE CONTRASTOGRAlCO HA COME OBIETTIVO QUELLO DI ESCLUDERE LA PRESENZA DI CALCIlCAZIONI CONTRIBUENDO ALLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA PANCREATITE CRONICA ,A FASE CONTRASTO
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GRAlCA PRECOCE 4# DINAMICA O MEGLIO LA FASE ARTERIOSA O PANCREATICA 4# SPIRALE Ò QUELLA OTTIMALE PER LA IDENTIlCAZIONE DEL TUMORE IN QUANTO SI REALIZZA LA MASSIMA DIFFERENZA DI CONTRASTO TRA IL PARENCHIMA SANO IPERDENSO ED IL FOCOLAIO NEOPLASTICO IPODENSO )N QUESTA FASE NELLA QUALE VIENE IMPIEGATO IL MINIMO SPESSORE DI FETTA MM SI OTTIENE ANCHE LA OTTIMALE VALUTAZIONE DEI RAPPORTI DEL TUMORE CON I VASI ARTERIOSI .ELLA FASE CONTRASTOGRAlCA TARDIVA 4# DINAMICA O IN QUELLA VENOSA 4# SPIRALE LA DIFFERENZA DI CONTRASTO TRA IL PARENCHIMA SANO E IL TUMORE SI RIDUCE E SI VALUTANO I RAPPORTI DEL TUMORE CON I VASI VENOSI PERIPANCREATICI ,A FASE VENOSA PREVEDE LIMPIEGO DI FETTE DI SPESSORE MAGGIORE MM E CONSENTE LESPLORAZIONE DEI QUADRANTI ADDOMINALI MEDI E SUPERIORI CON LA POSSIBILE EVIDENZIAZIONE DI FOCOLAI PERITONEALI E DI METASTASI EPATICHE !NGIOGRAlA 1UESTA INDAGINE Ò IN GRADO DI IDENTIlCARE OLTRE LE ANOMALIE VASCOLARI NEL DEI PAZIENTI LA PRESENZA DI INlLTRAZIONE NEOPLASTICA DELLAR TERIA E DELLA VENA MESENTERICA SUPERIORE E DELLA VENA PORTA .ON SONO POCHI PERÛ I FALSI POSITIVI QUANDO LA REAZIONE DESMOPLASTICA DEL TUMORE DETERMINA UNA COMPRESSIONE SUI VASI CHE POSSONO SEMBRARE INlLTRATI E I FALSI NEGATIVI QUANDO Ò INlLTRATA SOLO LAVVENTIZIA VASALE SENZA MODIlCAZIONI DEL LUME ,ANGIOGRAlA PREOPERATORIA DI STADIAZIONE NON Ò OGGI OBBLIGATORIA IN QUANTO IL VALORE PREDITTIVO PER LA RESECABILITË Ò BASSO E COMUNQUE LE INFORMAZIONI CHE OFFRE NON SONO SUPERIORI A QUELLE OTTENIBILI CON LA 4# SPIRALE 2ISONANZA MAGNETICA 2- 1UESTA TECNICA DIAGNOSTICA HA ASSUNTO RECENTEMENTE UN RUOLO SEMPRE PIá IMPORTANTE NELLO STUDIO DELLE LESIONI PANCREATICHE )N ALCUNI STUDI PROSPETTICI SI Ò DIMOSTRATA EQUIVALENTE SE NON SUPERIORE PER SENSIBILITË SPECIlCITË ED ACCURATEZZA RISPETTO ALLE ALTRE INDA GINI STRUMENTALI NEL GIUDIZIO DI RESECABILITË DEL CARCINOMA PANCREATICO 4ALI RISULTATI SONO INCORAGGIANTI SPECIALMENTE SE SI CONSIDERANO LE INFORMAZIONI CHE OFFRE LA 2- SUI PARENCHIMI SULLALBERO BILIARE E PANCREATICO NONCHÏ SUL COINVOLGIMENTO VASCOLARE ALL IN ONE TECHNIQUE 3ENZA MEZZO DI CONTRASTO LE LESIONI NEOPLASTICHE APPAIONO NETTAMENTE IPOINTENSE RISPETTO AL PANCREAS NORMALE NELLE SEQUENZE 4 PESATE #ON IL MEZZO DI CONTRASTO ESSENDO I TUMORI PANCREATICI TIPICAMENTE IPOVASCOLARI SI POTENZIANO MENO RISPETTO AI TESSUTI SANI ,A VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE PERIPANCREATICA PROPRIO IN VIRTá DELLELEVATA RISOLUZIONE DI CONTRASTO TRA LA GHIANDOLA PANCREATICA ED IL TESSUTO ADIPOSO CIRCOSTANTE APPARE MEGLIO DElNIBILE CON LA 2- LA CUI ACCURATEZZA DIAGNOSTICA Ò SUPERIORE A QUELLA DI ALTRE METODICHE DI IMAGING 2- 4# SPIRALE ECOGRAlA 4OMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI 0%4 µ INDICATA CON OTTIMI RISULTATI NELLA STADIAZIONE DELLA MALATTIA MA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA COME UNA INDAGINE IDONEA PER IL GIUDIZIO DI RESECABILITË DEL TUMORE 3ONO IN CORSO STUDI CON NUOVE APPARECCHIATURE CHE UTILIZZANO SIMULTANEAMENTE LA 4# E LA 0%4 0%4 4# CHE PERMETTONO DI OTTENERE SIA UN ACCURATO STUDIO MORFOLOGICO CHE UNA VALUTAZIONE FUNZIONALE DELLA NEOPLASIA ,A 0%4 TROVA UNA INDICAZIONE IMPORTANTE NELLA DElNIZIONE DI UNA RISPOSTA COMPLETA AL TRATTAMENTO E NEL CORSO DEL FOLLOW UP QUANDO VI SIA UN SOSPETTO DI RIPRESA DI MALATTIA MA CON UNA NEGATIVITË DI 4# E 2- -ETODICHE ENDOSCOPICHE A #OLANGIOPANCREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA %2#0 #ON SENTE DI VISUALIZZARE IL DOTTO PANCREATICO PRINCIPALE E I DOTTI ACCESSORI
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µ UNA METODICA MOLTO SENSIBILE CON UNA ACCURATEZZA DIAGNOSTICA SU PERIORE AL 4RA LE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE DEI DOTTI PANCREATICI LA STENOSI Ò QUELLA DI PIá FREQUENTE RISCONTRO MENTRE PIá RARE SONO LA OSTRUZIONE COMPLETA O LA COMPARSA DI FORMAZIONI CISTICHE 1UESTA METODICA CONSENTE INOLTRE DI ESEGUIRE PRELIEVI CITOLOGICI DAL DOTTO PANCREATICO E DALLE VIE BILIARI E DI POSIZIONARE STENT DI PLASTICA O EN DOPROTESI METALLICHE AUTOESPANSIBILI B ,APAROSCOPIA µ IN GRADO DI SELEZIONARE IN MANIERA PIá PRECISA I PAZIENTI DA SOTTOPORRE A CHIRURGIA RADICALE ESSENDO CAPACE DI METTERE IN EVIDENZA PICCOLE LESIONI EPATICHE SUPERlCIALI O LOCALIZZAZIONI PE RITONEALI RIDUCENDO COSÖ IL NUMERO DI LAPAROTOMIE NON NECESSARIE DAL AL (A UN VALORE STADIATIVO PIá CHE DIAGNOSTICO E ANDREBBE EFFETTUATA IN TUTTI I CASI RITENUTI RESECABILI DALLA 4# MA CON VALORI DEL #A MOLTO ELEVATO C %COENDOSCOPIA 0OSSIEDE UNA SENSIBILITË ANALOGA SE NON SUPERIORE ALLA 4# E ALLA 2- NEL GIUDIZIO DI RESECABILITË SPECIE PER LE LESIONI LOCALIZZATE NELLA TESTA DEL PANCREAS ,ECOENDOSCOPIA PANCREATICA Ò PERÛ ANCORA OPERATORE DIPENDENTE E ATTUALMENTE DI SCARSA DISPONIBI LITË 3OPRATTUTTO QUESTULTIMO ASPETTO COSTITUISCE IL PRINCIPALE FATTORE LIMITANTE IL SUO UTILIZZO ROUTINARIO ,E INDICAZIONI ALLIMPIEGO DI QUESTA TECNICA POTREBBERO ESSERE A QUEI SOGGETTI GIUDICATI RESECABILI ALLA 4# MA CON UN ELEVATO VALORE DEL #A PER IL SOSPETTO DELLESISTENZA DI UNA MALATTIA PIá AVANZATA B QUALE INDAGINE CONFERMATORIA O MENO QUALORA VI SIA STATO UN PRECEDENTE GIUDIZIO INTRAOPERATORIO DI NON RESECABILITË DA PARTE DI UNA ÏQUIPE CHIRURGICA C RIVALUTAZIONE DEI PAZIENTI INIZIALMENTE NON RESECABILI MA CHE ABBIANO OTTENUTO UNA RISPOSTA OBIETTIVA DOPO UNA TERAPIA NEOADIUVANTE EFFETTO DOWNSTA GING D "IOPSIA PANCREATICA %FFETTUATA SOTTO GUIDA ECOGRAlCA ECOENDOSCO PICA O 4# CON AGO SOTTILE CONSENTE NELLA MAGGIORANZA DEI CASI UNA CORRETTA DIAGNOSI CITO ISTOLOGICA RISULTANDO DI ESTREMA VALIDITË NELLA DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE CON ALTRE FORME NEOPLASTICHE DEL PANCREAS E DI INDISPENSABILE AUSILIO NELLA DIAGNOSI PRE TRATTAMENTO DELLE FORME NON SUSCETTIBILI DI TERAPIA CHIRURGICA -ARCATORI TUMORALI .ON ESISTE UN MARCATORE UMORALE SPECIlCO PER IL CARCINOMA PANCREATICO )L #%! RISULTA ELEVATO IN CIRCA LA METË DEI PAZIENTI 0Iá EFlCACI RISULTANO ESSERE LE MUCINE #! ')#! E #! )L #A Ò LANTIGENE TUMORALE ASSOCIATO CHE SI POSITIVIZZA NELL DEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA .ESSUN MARCATORE HA UN RUOLO NELLA FASE DIAGNOSTICA MA SONO UTILI NEL MONITORAGGIO DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO E NEL FOLLOW UP DEI PAZIENTI IN APPARENTE ASSENZA DI MALATTIA $IAGNOSI DIFFERENZIALE )N PRESENZA DI UNA MASSA PANCREATICA LA DIAGNO STICA DIFFERENZIALE DEVE PRENDERE IN CONSIDERAZIONE LA PANCREATITE CRONICA LE PSEUDOCISTI I TUMORI PANCREATICI BENIGNI E LE NEOPLASIE ENDOCRINE 6) 0REVENZIONE ,E STRATEGIE PREVENTIVE MIRANO SOPRATTUTTO ALLELIMINAZIONE DI FATTORI DI RISCHIO DIRETTI PER ES FUMO DI SIGARETTE O INDIRETTI CHE FAVORISCONO LINSORGENZA DI PANCREATICI CRONICHE SOPRATTUTTO LALCOL 4UTTAVIA ANCHE SE CIRCA IL DELLE PANCREATITI CRONICHE Ò CORRELATA ALLALCOL ESSE CONTRIBUISCONO ALLIN SORGENZA DEL CANCRO DEL PANCREAS PER MENO DELL
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)N CASI SELEZIONATI Ò POSSIBILE RICORRERE A TEST GENETICI COME LA RICERCA DI MUTA ZIONI DI "2#! IN CASO DI &0# E DI P).+! IN PAZIENTI CON &!--- 0OSSONO ANCHE ESSERE STUDIATE ALTERAZIONI DI + RAS E DI P O DI ALTRI GENI .EL CASO IN CUI UNO SCREENING CON TEST MOLECOLARI SIA RISULTATO POSITIVO Ò OPPORTUNO RICORRERE AD UN ACCERTAMENTO DIAGNOSTICO PIá APPROFONDITO ATTRAVERSO LUSO DI ECOGRAlA 4# #02% 2- O ALTRE PROCEDURE RITENUTE UTILI NEL CASO SPECIlCO 6)) 3TADIAZIONE #OME IN ALTRI TUMORI SOLIDI VIENE GENERALMENTE USATA LA STADIAZIONE 4.- 4ABELLA )N REALTË TALE SISTEMA DI STADIAZIONE PRESENTA NELLA COMUNE PRATICA CLINICA IMPORTANTI LIMITI 0ER UN TUMORE COME IL CARCINOMA DEL PANCREAS INFATTI LA PROGNOSI E LA SOPRAVVIVENZA SONO STRETTAMENTE CORRELATI AL FATTO CHE IL TUMORE SIA RADICALMENTE OPERABILE LOCALMENTE AVANZATO INOPERABILE O METASTA TICO 0ER UNA CORRETTA DElNIZIONE DI TALI ASPETTI SONO NECESSARIE ACCURATE INDAGINI RADIOLOGICHE PER LA VALUTAZIONE DEI RAPPORTI CON I GROSSI VASI SULLE QUALI CI SI DEVE BASARE PER ESPRIMERE UN GIUDIZIO DI OPERABILILITË O MENO DELLA NEOPLASIA 0ERTANTO NELLA PRATICA CLINICA VIENE ANCHE USATA UNA STADIAZIONE CLINICO RADIOLOGICA 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEL CARCINOMA DUTTALE DEL PANCREAS Ò TRA LE PIá INFAUSTE IN ONCOLOGIA )L RAPPORTO TRA CASI INCIDENTIANNO E MORTIANNO Ò SUPERIORE A ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò INFERIORE ALL E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA PER I PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE RADICALE Ò DI CIRCA MESI 3OLO IL DEI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA SOPRAVVIVE OLTRE ANNO ,ETË IL SESSO E LE MODALITË CLINICHE DI INSORGENZA DELLA MALATTIA NON HANNO UN VALORE PROGNOSTICO 4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA DEL PANCREAS ESOCRINO 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4IS 4 4 4 4
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE #ARCINOMA IN SITU 4UMORE LIMITATO AL PANCREAS CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE LIMITATO AL PANCREAS SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE IL PANCREAS MA SENZA LINTERESSAMENTO DELLASSE CELIACO O DELLARTERIA MESENTERICA SUPERIORE 4UMORE CHE INTERESSA LASSE CELIACO O LARTERIA MESENTERICA SUPERIORE
,INFONODI REGIONALI . .8 . .
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI 0RESENZA DI METASTASI LINFONODALI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -8 - -
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA .ON METASTASI A DISTANZA -ETASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO )! 3TADIO )" 3TADIO ))! 3TADIO ))" 3TADIO ))) 3TADIO )6
/GNI
4 4 4 4 4 4 4 4
OGNI OGNI
. . . . . .
- - - - - -
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4ABELLA 3TADIAZIONE CLINICO RADIOLOGICA 3TADIO )
#OMPRENDE LE FORME OPERABILI CHE NON PRESENTANO COINVOLGIMENTO DEL TRONCO CELIACO O DELLARTERIA MESENTERICA SUPERIORE E NON HANNO METASTASI A DISTANZA 4 E GRUPPI SELEZIONATI 4 .8
3TADIO ))
3ONO FORME LOCALMENTE AVANZATE CON INTERESSAMENTO DEI VASI DEL TRIPODE CELIACO O DELLARTERIA MESENTERICA SUPERIORE O CON OCCLUSIONE VENOSA VENA MESENTERICA SUPERIORE E VENA PORTA O CON COINVOLGIMENTO LINFONODALE MA SENZA METASTASI A DISTANZA 4 .8 -
3TADIO )))
&ORME CON METASTASI A DISTANZA 4 .8 -
SIGNIlCATIVO 4RA I FATTORI PATOLOGICI CHE HANNO UN RUOLO PROGNOSTICO RICORDIAMO LA SEDE DELLA NEOPLASIA LA LOCALIZZAZIONE AL CORPO CODA SI ASSOCIA AD UN INDICE DI RESECABILITË NETTAMENTE INFERIORE RISPETTO ALLA LOCALIZZAZIONE CEFALICA LE DI MENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI REGIONALI LE METASTASI A DISTANZA IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE E LA ESTENSIONE TUMORALE AI TESSUTI PERINEURALI E VASCOLARI !LTRI FATTORI LEGATI ALLA TECNICA CHIRURGICA COMPRENDONO LA RADICALITË ANCHE MICROSCOPICA DELLA RESEZIONE PANCREATICA IN PARTICOLARE DEL MAR GINE DI RESEZIONE RETROPERITONEALE M LENTITË DELLA PERDITA EMATICA IN CORSO DI INTERVENTO CHIRURGICO E MOLTO IMPORTANTE LESPERIENZA DELLÏQUIPE CHIRURGICA )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA 0ER QUANTO RIGUARDA IL GIUDIZIO DI RESECABILITË POSSONO ESSERE UTILIZZATI I SEGUENTI CRITERI CLINICO RADIOLOGICI A DIAMETRO INFERIORE A CM B ASSENZA DI INVASIONE EXTRAPANCREATICA ESCLUSO IL DUODENO E LA VIA BILIARE C ASSENZA DI OCCLUSIONE STENOSI O ISPESSIMENTO SEMICIRCOLARE DEI MAGGIORI VASI PERIPANCREATICI COMPRESI LASSE PORTO MESENTERICO LARTERIA MESENTERICA SUPERIORE E I RAMI DEL TRONCO CELIACO D ASSENZA DI METASTASI EMATOGENE O LINFONODALI ESCLUSE LE STAZIONI PERIPANCREATICHE EO DI SEGNI DI CARCINOSI PERITONEALE ,INlLTRAZIONE MARGINALE DELLA VENA PORTA O DEL CONmUENTE VENOSO MESENTERICO PORTALE POSSONO ESSERE CONSIDERATI UN CRITERIO RELATIVO DI NON RESECABILITË 4ALE INlLTRAZIONE INFATTI SEMBRA ESSERE PIá EFFETTO DELLA SEDE CHE DELLA AGGRESSIVITË DELLA NEOPLASIA ,A RESEZIONE TANGENZIALE DEL VASO VENOSO NON COMPORTA INFATTI SIGNIlCATIVE DIFFERENZE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA RISPETTO AI PAZIENTI CON DEMOLIZIONE SENZA RESEZIONE VASCOLARE )L SAPIENTE USO DI QUESTI CRITERI HA CONDOTTO AD UN CORRETTO GIUDIZIO DI RESECABILITË IN CIRCA L DEI CASI #HIRURGIA ELETTIVA .ELLAMBITO DELLA CHIRURGIA RADICALE ASSUMENDO LISTMO COME PUNTO DI SEPARAZIONE TRA PARTE DESTRA E SINISTRA DELLORGANO SI DISTINGUONO LE RESEZIONI PARZIALI E LA RESEZIONE TOTALE A 0ANCREASECTOMIE PARZIALI 0ER LE LOCALIZZAZIONI ALLA TESTA LA DUODENO CEFALOPANCREASECTOMIA CLASSICA SECONDO 7HIPPLE O CON CONSERVAZIONE DEL PILORO SECONDO ,ONGMIRE 4RAVERSO Ò LA PROCEDURA ONCOLOGICA MENTE CORRETTA ,A SPLENO PANCREASECTOMIA DISTALE Ò INVECE INDICATA PER LE LESIONI DEL CORPO CODA PANCREATICO ,A GESTIONE DEL MONCONE PANCREATICO SPECIALMENTE NEGLI INTERVENTI DEMOLITIVI DELLA TESTA PAN CREATICA Ò UNO DEI PRINCIPALI FATTORI CONDIZIONANTI IL DECORSO POSTOPE RATORIO IN TERMINI DI MORTALITË E MORBILITË ,E ALTERNATIVE POSSIBILI SONO LA SUA CHIUSURA O IL CONFEZIONAMENTO DI UNA ANASTOMOSI CON IL TRATTO GASTROENTERICO ATTRAVERSO UNA PANCREATICO DIGIUNO ANASTOMOSI O UNA
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PANCREATICO GASTROSTOMIA ,ABBANDONO DEL MONCONE PANCREATICO VIENE OGGI CONSIDERATO IN GENERE UNA PROCEDURA SUPERATA 4RA LE TECNICHE RICOSTRUTTIVE PERALTRO NESSUNA HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO SULLALTRA IN TERMINI DI COMPLICANZE B 0ANCREASECTOMIA TOTALE µ CERTAMENTE IL PIá DEMOLITIVO TRA GLI INTER VENTI ESEGUIBILI IN QUANTO PREVEDE LASPORTAZIONE DEI SETTORI DESTRO E SINISTRO DELLA GHIANDOLA LA SPLENECTOMIA LASPORTAZIONE DEL DUODENO E DI UNA AMPIA PORZIONE DELLO STOMACO 5NA PANCREASECTOMIA TOTALE Ò INDICATA IN CASI ECCEZIONALI QUALE LA PRESENZA DI UN TUMORE MULTIFOCALE O QUALORA IL MARGINE DI RESEZIONE PANCREATICA SI DIMOSTRI INlLTRATO ALLESAME ESTEMPORANEO )L RUOLO DI RESEZIONI PIá ESTESE E DI UNA LIN FOADENECTOMIA ALLARGATA Ò CONTROVERSO 3ECONDO ALCUNI LESTENSIONE DELLA LINFOADENECTOMIA NON MODIlCA LA PROGNOSI MENTRE PER ALTRI NE TRAGGONO BENElCIO I PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI 4UTTAVIA NESSUNO DEGLI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CON LOBIETTIVO DI RISOLVERE QUESTO QUESITO HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO DELLA LINFOADENECTOMIA ALLARGATA SULLA SOPRAVVIVENZA #HIRURGIA PALLIATIVA ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA PANCREATICO AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI NON Ò SUSCETTIBILE DI INTERVENTO CHIRURGICO DEMOLITIVO %SISTONO PERÛ SPAZI CHIRURGICI ANCHE CON INTENTI PALLIATIVI 1UESTI POSSONO ESSERE DISTINTI IN BASE ALLOBIETTIVO CHE CI SI PONE OSSIA LA PALLIAZIONE DEI SINTOMI CON MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA OPPURE LAUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA A 0ALLIAZIONE DEI SINTOMI ,A POSSIBILITË DI DISPORRE DI MEZZI ALTERNATIVI ALLA CHIRURGIA PER IL TRATTAMENTO DELLITTERO E DELLOCCLUSIONE INTESTINALE ALTA IN PARTICOLARE DI DISPOSITIVI POSIZIONATI PER VIA ENDOSCOPICA PONE IL CLINICO DI FRONTE ALLA NECESSITË DI SEGUIRE UN ALGORITMO TERAPEUTICO RAZIONALE ) PRINCIPALI FATTORI DA CONSIDERARE SONO LASPETTATIVA DI VITA CHE Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLO STADIO DELLA MALATTIA E LA QUALITË DI VITA .EL CASO IN CUI ALLA lNE DELLITER DIAGNOSTICO IL GIUDIZIO DI RESE CABILITË RIMANGA DUBBIO MANCATA CONCORDANZA DEGLI ESAMI RADIOLOGICI PREOPERATORI O ALLA LAPAROSCOPIA Ò INDICATA LA LAPAROTOMIA ESPLORATIVA #ONFERMATA LA NON RESECABILITË DELLA NEOPLASIA SI PROCEDE GENERALMENTE ALLA DERIVAZIONE BILIARE E GASTRICA PER I TUMORI DELLA TESTA PANCREATICA ED ALLA DERIVAZIONE DELLA SOLA VIA DIGESTIVA PER I TUMORI DEL CORPO CODA ,A PRESENZA DI DISTURBI DEL TRANSITO ALTO ASSOCIATI O MENO AD ITTERO RAPPRE SENTA UNA INDICAZIONE ALLINTERVENTO CHIRURGICO ANCHE IN QUEI PAZIENTI GIUDICATI NON RESECABILI INDIPENDENTEMENTE DALLO STADIO DI MALATTIA STADI ))) E )6 .ON ESISTONO INFATTI AL MOMENTO VALIDE ALTERNATIVE PARACHIRURGICHE PER RIPRISTINARE IL TRANSITO ALIMENTARE ,INDICAZIONE AL TRATTAMENTO CHIRURGICO SI PONE ANCHE PER I PAZIENTI CHE PRESENTINO UNICAMENTE ITTERO OSTRUTTIVO PURCHÏ NON VI SIANO METASTASI A DISTANZA 4ALI SOGGETTI HANNO UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA CHE VA ATTESTANDOSI GRAZIE AI TRATTAMENTI COMPLEMENTARI INTORNO AI MESI ,A PERVIETË DI UNA PROTESI BILIARE POSIZIONATA PER VIA ENDOSCOPICA Ò SOLITAMENTE DI GRAN LUNGA INFERIORE ALLA SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE IL QUALE Ò IN GENERE COSTRETTO A RIPETUTE OSPEDALIZZAZIONI PER LA SUA SOSTITUZIONE )NOLTRE LA NEOPLASIA CON IL SUO PROGREDIRE INVADENDO SPESSO IL DUODENO POTREBBE IMPEDIRE LACCESSO ALLA PAPILLA E LA SOSTITUZIONE DELLA PROTESI STESSA )L
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DRENAGGIO BILIARE CHIRURGICO DOVREBBE ESSERE REALIZZATO OGNIQUALVOL TA POSSIBILE MEDIANTE UNA EPATO DIGIUNOANASTOMOSI SU ANSA ESCLUSA ALLA 2OUX !LTRE TECNICHE QUALI LA COLEDOCO DUODENOANASTOMOSI E LA COLECISTI DIGIUNO ANASTOMOSI OFFRONO RISULTATI MENO EFlCACI NEL MEDIO PERIODO .EL CORSO DELLINTERVENTO ANCHE IN ASSENZA DI DISTURBI DEL TRANSITO ALIMENTARE DOVREBBE ESSERE ROUTINARIAMENTE ASSOCIATA NELLE LOCALIZZAZIONI DELLA TESTA LA DERIVAZIONE PROlLATTICA DELLA VIA DIGESTIVA MEDIANTE GASTRO ENTERO ANASTOMOSI CLASSICA O CON TRASPOSIZIONE TRAN SMESOCOLICA DELLO STOMACO 4ALE PROCEDURA APPARE GIUSTIlCATA DALLE SEGUENTI CONSIDERAZIONI A PUR IN ASSENZA DI DISTURBI DEL TRANSITO ALTO CIRCA IL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI ALLA SOLA DERIVAZIONE BILIARE VA INCONTRO SUCCESSIVAMENTE AD UNA OCCLUSIONE INTESTINALE B IL DEI PAZIENTI NON SOTTOPOSTI ALLA DERIVAZIONE PROlLATTICA MUORE CON DISTURBI DA OCCLUSIONE INTESTINALE ALTA C LA GASTRO ENTERO ANASTOMOSI PROlLATTICA NON INCREMENTA LA MORBILITË E LA MORTALITË DELLINTERVENTO CHIRURGICO B !UMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA )N CASI DI MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA NON VI Ò CONCORDANZA CIRCA LINDICAZIONE ALLINTERVENTO CHIRURGICO CHE ASSUMA IL SIGNIlCATO DI AMPIA CITORIDUZIONE 3OLO IN TALUNI PARTICOLARI E SELEZIONATI CASI SI PUÛ PROCEDERE A RESEZIONE CON RESIDUO MACROSCOPICO DI MALATTIA 2 GIACCHÏ OGGI Ò IL TRATTAMENTO INTEGRATO CON UNA CHE MIO RADIOTERAPIA PRIMARIA A RAPPRESENTARE LINDICAZIONE DI SCELTA " 2ADIOTERAPIA 2ADIOTERAPIA ESTERNA )L CARCINOMA DEL PANCREAS Ò STATO CONSIDERATO PER MOLTO TEMPO TRA LE FORME NEOPLASTICHE PIá RADIORESISTENTI 4UTTAVIA CON LE MODERNE TECNICHE E SCHEDULE Ò POSSIBILE EROGARE DOSI PIá ELEVATE RISPETTO AL PASSATO CON UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DELLINDICE TERAPEUTICO ,A 24 A CAMPI ESTERNI Ò EROGATA IMPIEGANDO FOTONI AD ALTA ENERGIA -E6 E TRE O QUATTRO CAMPI A SECONDA DEI CASI )L VOLUME CLASSICO DI 24 COMPRENDE IL LETTO TUMORALE I LINFONODI PERIPANCREATICI E QUELLI PARAAORTICI COMPRESI TRA LA VERTEBRA TORACICA E LA LOMBARE A 4UMORE RESECABILE .EI PAZIENTI RADICALMENTE RESECATI ESISTEREBBE LINDICAZIONE AD UN TRATTAMENTO ADIUVANTE SULLA SCORTA DEI RISULTATI DI UNO STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO DEL ')43' IN CUI PAZIENTI RESECATI VENIVANO RANDOMIZZATI A RICEVERE NESSUN TRATTAMENTO O UN TRATTAMENTO RADIOTERAPICO CHE PREVEDEVA LA SOMMINISTRAZIONE DI 'Y CON LUTILIZZO DEL mUOROURACILE COME RADIOSENSIBILIZZANTE ) RISULTATI HANNO EVIDENZIATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA A FAVORE DEL BRACCIO CHE UTILIZZAVA LA RADIOTERAPIA 4UTTAVIA SI RISCONTRÛ UNELEVATA INCIDENZA DI RECIDIVE LOCALI IMPUTABILE ALLA DOSE BASSA DI RADIOTERAPIA UTILIZZATA 3TUDI CHE HANNO IMPIEGATO DOSAGGI PIá ELEVATI 'Y IN ASSOCIAZIONE CON IL &5 COME RADIOSENSIBILIZZANTE HANNO EVIDENZIATO UNA RIDUZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI E CONFERMATO IL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA A DUE ANNI RISPETTO A PAZIENTI SOTTOPOSTI A SOLA CHIRURGIA B 4UMORE NON RESECABILE .ELLE FORME INOPERABILI PERCHÏ LOCALMENTE AVANZATE LUSO DELLA 24 IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA OTTIENE UN RADDOPPIAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANA CON UN DI SOPRAVVIVENTI AD ANNO )L TRATTAMENTO COMBINATO FORNISCE RISULTATI
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MIGLIORI RISPETTO ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA O ALLA SOLA RADIOTERAPIA %SISTONO ALCUNI PROBLEMI NON ANCORA RISOLTI E CHE RIGUARDANO IL TIPO DI CHEMIOTERAPIA RADIOSENSIBILIZZANTE E LA NECESSITË DI UNA CHEMIO TERAPIA DI INDUZIONE )L TRATTAMENTO hSTANDARDv Ò COSTITUITO DAL &5 IN INFUSIONE CONTINUA MGMDIE DURANTE TUTTA LA 24 CHE OGGI VIENE EROGATA ALLE DOSI DI 'Y 5NA SECONDA OPZIONE Ò RAPPRE SENTATA DALLA GEMCITABINA CON 24 CONCOMITANTE A DOSI E SCHEDULE DIVERSE QUALI A MGM ALLA SETTIMANA B MGM DUE VOLTE ALLA SETTIMANA CD SCHEMA $ARTMOUTH C MGM ALLA SETTIMANA IN INFUSIONE CONTINUA DI H CD SCHEMA 3AMSUNG 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE I POCHI STUDI NOTI NE MOSTRANO LUTILITË IN TERMINI DI RESECABILITË RADICALE 5NO SCHEMA TRA I PIá ATTIVI Ò COSTITUITO DA UNA INDUZIONE CON GEMCITABINA CISPLATINO PER CICLI SEGUITA DAL TRATTAMENTO COMBINATO RADIOCHEMIOTERAPICO #ON TALE MODALITË TERAPEUTICA SI PUÛ PREVEDERE UN TASSO DI RESECABILITË DEL CON IL DI MARGINI NEGATIVI )L TRATTAMENTO CHEMIORADIANTE NEOADIUVANTE DI PRINCIPIO OSSIA NEI TUMORI RESECABILI AB INITIO Ò ANCORA UNA PRATICA TERAPEUTICA DA CONSIDERARE SPERIMENTALE 5NA RECENTE ESPERIENZA DEL -$ !NDERSON #ANCER #ENTER DI (OUSTON SU PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRATTAMENTO PRIMARIO CHEMIORADIOTERAPICO HA MOSTRATO CHE PAZIENTI HANNO AVUTO UNA PROGRESSIONE DI MALATTIA AL RESTAGING $EI PAZIENTI SOTTOPOSTI A LAPAROTOMIA AVEVANO UNA MALATTIA NON RESECABILE PER INlLTRAZIONE LOCALE O PER METASTASI A DISTANZA E HANNO AVUTO UNA RESEZIONE RADICALE #ONFRONTATI QUESTI CON ALTRETTANTI PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA E A CHEMIORADIOTERAPIA POSTOPERATORIA NON VI Ò STATA ALCUNA DIFFERENZA PER QUANTO RIGUARDA LA /3 MA UNA CHIARA RIDUZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI NEL GRUPPO CON TRATTAMENTO PREOPERATORIO VS )/24 ,A )/24 INTRA OPERATIVE RADIOTHERAPY Ò STATA IMPIEGATA SIA DA SOLA COME TRATTAMENTO ADIUVANTE SIA ASSOCIATA ALLA RADIOTERAPIA ESTERNA NELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA %SSA PERMETTE DI IRRADIARE DURANTE LATTO CHIRURGICO I TESSUTI TUMORALI E PERITUMORALI RISPARMIANDO LE STRUTTURE RADIOSENSIBILI CIRCOSTANTI #ONSENTE QUINDI DI SOMMINISTRARE ALTE DOSI DI RADIAZIONI DIRETTAMENTE SUI TESSUTI ESPOSTI 1UESTA TECNICA HA COMPORTATO UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA SINO AL DELLA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI QUANDO USATA IN FASE ADIUVANTE MA SENZA UN SIGNIlCATIVO MIGLIORA MENTO DELLA /3 !NCHE NELLE FORME LOCALMENTE AVANZATE LA )/24 OTTIENE UN MIGLIORE CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA SENZA SIGNIlCATIVA TOSSICITË MA SENZA ALCUN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA # #HEMIOTERAPIA DELLA FASE AVANZATA )L TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DEL CARCINOMA DEL PANCREAS ESOCRINO INOPERABILE EO METASTATICO COSTITUISCE UNO DEI MAGGIORI PROBLEMI DELLONCOLOGIA MEDICA SIA PER LE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DEL TUMORE CHE NE CONDIZIONANO UNA STORIA CLINICA AGGRESSIVA SIA PER LA SCARSA RESPONSIVITË AI TRATTAMENTI SIA INlNE PER LE SCADENTI CONDIZIONI GENERALI CON CUI SI PRESENTANO QUESTI MALATI ) RISULTATI OTTENUTI SINO A QUALCHE ANNO FA SONO STATI DELUDENTI SIA PER LE SCARSE RISPOSTE OBIETTIVE OTTENUTE SIA PER LA INCAPACITË DI MODIlCARE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE SIA PER LA TOSSICITË DEI FARMACI CHE SPESSO ANDAVANO A PEGGIORARE UNA QUALITË DI VITA GIË MOLTO COMPROMESSA 0URTUTTAVIA GLI STUDI CONDOTTI PER VERIlCARE LA UTILITË DELLA
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CHEMIOTERAPIA RISPETTO ALLA MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO HANNO CONCORDEMENTE DIMOSTRATO CHE LA POLICHEMIOTERAPIA MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZA DI QUESTI PAZIENTI IN MANIERA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA -ONOCHEMIOTERAPIA 4RA I FARMACI TRADIZIONALI IL &5 Ò TRA I PIá AT TIVI CON IL DI RISPOSTE OBIETTIVE 2/ ED Ò STATO SICURAMENTE IL FARMACO PIá UTILIZZATO ,A MITOMICINA # E LA DOXORUBICINA HANNO UNA ATTIVITË LIEVEMENTE INFERIORE MENTRE LEPIRUBICINA Ò ACCREDITATA DI CIRCA UN DI RISPOSTE )L CISPLATINO Ò CAPACE DI INDURRE CIRCA IL DI 2/ 0Iá RECENTEMENTE ALTRI FARMACI SONO STATI UTILIZZATI ED HANNO MOSTRATO UN INTERESSANTE LIVELLO DI ATTIVITË IRINOTECAN TAXOTERE OXALIPLATINO CAPE CITABINA 3ICURAMENTE LA GEMCITABINA HA CONQUISTATO IL PRIMO POSTO E RAPPRESENTA OGGI IL FARMACO BASE PER OGNI ASSOCIAZIONE CHEMIOTERAPICA %SSA HA DIMOSTRATO DI POTER INDURRE UNA 2/ NEL DEI PAZIENTI ED UNA STABILIZZAZIONE DELLA MALATTIA NEL ) DATI CUMULATIVI SU PAZIENTI EVIDENZIANO UN TASSO DI 2/ DEL ED UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE MEDIANA DI MESI CON IL DEI PAZIENTI VIVENTI AD ANNO #ONFRONTATA CON IL &5 IN UNO STUDIO DI FASE ))) LA GEMCITABINA HA OTTENUTO ANCHE UN LIEVE MA SIGNIlCATIVO VANTAGGIO SULLA SOPRAVVIVENZA VS MESI )L DATO PIá INTERESSANTE Ò STATO CHE IL RANGE DEI PAZIENTI HA AVUTO UN BENElCIO CLINICO DAL FARMACO DElNITO COME MIGLIORAMENTO DI PARAMETRI INCREMENTO DI PUNTI DEL 03 SECONDO LA SCALA +ARNOFSKY RIDUZIONE DEL DOLORE VALUTATA DAL CONSUMO GIORNALIERO DI ANALGESICI CHE DEVE ESSERE DIMINUITO DI ALMENO MG DI MORlNO EQUIVALENTEDIE AU MENTO DEL PESO CORPOREO DEL ,A TOSSICITË Ò STATA LIEVE SIA A LIVELLO GASTROINTESTINALE CHE MIDOLLARE 0OLICHEMIOTERAPIA 0ER LA SUA ATTIVITË E LA SUA MANEGGEVOLEZZA LA GEMCI TABINA Ò STATA ASSOCIATA CON MOLTI ALTRI FARMACI ,ASSOCIAZIONE CON IL &5 SIA SOMMINISTRATO IN INFUSIONE CONTINUA SIA MODULATO CON ACIDO FOLINICO HA OTTENUTO UN TASSO DI 2/ DEL UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE MEDIANA DI MESI CON UNA PERCENTUALE DI VIVENTI A ANNO DEL 'LI STUDI DI FASE ))) NON HANNO MOSTRATO SIGNIlCATIVI VANTAGGI DELLA COMBINA ZIONE RISPETTO ALLA SOLA GEMCITABINA )N UNO STUDIO DEL '/)2# PAZIENTI SONO STATI RANDOMIZZATI TRA GEMCITABINA E GEMCITABINA IN ASSOCIAZIONE A &5 IN INFUSIONE CONTINUA MGMDIE 3I Ò OTTENUTO E DI 2/ NEL BRACCIO CON GEMCITABINA E CON LA COMBINAZIONE RISPETTIVAMENTE ,%#/' HA TRATTATO PAZIENTI CON GEMCITABINA &5 SETTIMANALE MGM IN BREVE INFUSIONE LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò STATA DI E MESI RISPETTIVAMENTE P ,ASSOCIAZIONE DI GEMCITABINA E CISPLATINO CHE HA UN FORTE RAZIONALE GIACCHÏ LA GEMCITABINA IMPEDISCE LA RIPARAZIONE DEI DANNI PROVOCATI DAL PLATINO AL $.! POSSIEDE UNA MAGGIORE ATTIVITË ANTINEOPLASTICA MA NON Ò CERTA ANCORA UNA MAGGIORE EFlCACIA IN STUDI DI FASE )) LA PERCENTUALE DI 2/ Ò STATA E CON UNA /3 DI E MESI )L '/)- HA PUBBLICATO I RISULTATI DELLUNICO STUDIO AL MOMENTO CHE HA CONFRONTATO LA GEMCITABINA VS GEMCITABINA CISPLATINO LA COMBINAZIONE Ò RISULTATA PIá ATTIVA VS E IL 440 Ò STATO SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORE NEL BRACCIO TRATTATO CON I FARMACI VS SETTIMANE P SENZA DIFFERENZE SIGNIlCATIVE NELLA /3 ,A PERCEN TUALE DI PAZIENTI CON BENElCIO CLINICO Ò STATA SIMILE E LA TOSSICITË LIEVE CON DI NEUTROPENIA E DI PIASTRINOPENIA GRADO 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 'EMCITABINA CISPLATINO NEL CARCINOMA PANCREATICO AVANZATO !UTORE
0AZIENTI
2# 20
3$
440 MESI
/3 MESI
/3 AD ANNO
(EINEMANN
0HILIP
#OLUCCI
"RODOWICZ
.2
%PELBAUM
#LAYTON
.2
.2
.2
.2
.2
2# RISPOSTA COMPLETA 20 RISPOSTA PARZIALE 3$ MALATTIA STAZIONARIA 440 TEMPO ALLA PROGRESSIONE /3 SOPRAVVIVENZA GLOBALE .2 NON RIPORTATO
,A COMBINAZIONE CON IL TAXOTERE NON HA DATO RISULTATI CONVINCENTI 2/ DAL AL IN STUDI CON LEPIRUBICINA SI Ò OTTENUTO IL DI 2/ UN 440 DI MESI E UNA /3 DI MESI #ON LIRINOTECAN SI Ò OTTENUTO UN INCORAGGIANTE DI ATTIVITË MA UN 440 DI E UNA /3 DI MESI )L REGIME '%-/8 GEMCITABINA MGM IN INF DI MIN GIORNO OXALIPLATINO MGM IN INF DI ORE GIORNO HA OTTENUTO IN UNO STUDIO DI FASE )) IL DI 2/ ED UNA 0&3 DI MESI CON UNA /3 DI MESI 5NO STUDIO INTERGRUPPO '%2#/2 ')3#!$ DI FASE ))) HA RANDO MIZZATO I PAZIENTI TRA GEMCITABINA DA SOLA SCHEDULA CLASSICA E '%-/8 LA PERCENTUALE DI 2/ Ò STATA DEL CONTRO IL RISPETTIVAMENTE P E LA 0&3 DI CONTRO SETTIMANE P ,E ASSOCIAZIONI DI O PIá FARMACI NON HANNO DATO I RISULTATI ATTESI ANZI LAGGIUNTA DEL &5 A GEMCITABINA CISPLATINO DETERMINA UN EFFETTO PARADOSSO CON LA RIDUZIONE DELLATTIVITË DELLASSOCIAZIONE BASE E COMBINAZIONI DI FARMACI 'EM $$0 &5 %0) PUR IN PRESENZA DI UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE ELEVATA COMPORTANO UNA TOSSICITË NON ACCETTABILE 4ABELLA !LCUNI STUDI HANNO UTILIZZATO SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA SENZA GEMCITABINA ED ANCHE SENZA RISULTATI CONVINCENTI $ 4ERAPIA MOLECOLARE )NIBITORI DELLA FARNESIL TRANSFERASI &4 ,A &4 Ò NECESSARIA PER LATTIVA ZIONE DELLE PROTEINE CODIlCATE DAL GENE + 2AS ED I SUOI INIBITORI SONO STATI STUDIATI DA SOLI E IN ASSOCIAZIONE CON LA GEMCITABINA 2 TIPIFARNID Ò STATO DELUDENTE USATO DA SOLO E ANCHE LO STUDIO DI CONFRONTO TRA TIPIFARNID E GEMCITABINA NON HA DATO RISULTATI INCORAGGIANTI )NOLTRE LASSOCIAZIONE DI GEMCITABINA E TIPIFARNID NON HA PROLUNGATO LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE IN CONFRONTO CON LA GEMCITABINA DA SOLA )NIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE )L MARIMASTAT IN UNO STUDIO DI FASE ))) CONFRONTATO CON LA GEMCITABINA HA DATO RISULTATI COMPLES SIVAMENTE DELUDENTI PRODUCENDO DOSE MG SOLO IL CONTRO IL DI 2/ CON UNA 0&3 A FAVORE DELLA GEMCITABINA VS GG P ED UNA /3 CHE SOLO PER I PAZIENTI IN STADI INIZIALI Ò STATA MIGLIORE CON IL MARIMASTAT VS GG P 5NA TOSSICITË LIEVE CON DOLORI MUSCOLOSCHELETRICI CARATTERISTICI Ò STATA OSSERVATA NEL DEI CASI
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4ABELLA 'EMCITABINA CISPLATINO E mUOROURACILE NEL CARCINOMA PANCREATICO AVANZATO 0AZIENTI
2/
440 MESI
/3 MESI
$$0 SETT § '%- SETT § &5 !& SETT §
0HILIP
'%- SETT § $$0 SETT GG &5 )# GG
+OZUCH
&5 !& DE 'RAMONT '%- GG $$0 GG
.2
'ARNIER
&5 !& DE 'RAMONT MODIlCATO '%- G $$0 G
#RABB
'%- GG $$0 G &5 )# O #!0 DIE
.2
.2
!UTORE
3CHEDULE
'IULIANI
$$0 CISPLATINO '%- GEMCITABINA &5 mUOROURACILE !& ACIDO FOLINICO /8! OXALIPLATINO #!0 CAPECITABINA )# INFUSIONE CONTINUA 2/ RISPOSTE OGGETTIVE 440 TEMPO ALLA PROGRESSIONE /3 SOPRAVVIVENZA GLOBALE .2 NON RIPORTATO
!LTRI 3ONO IN CORSO STUDI CON GEMCITABINA ASSOCIATA A TRASTUZUMAB NEI CASI (%2 DEI PAZIENTI O AD ANTICORPI MONOCLONALI ANTI %'&2 CETUXIMAB )L 4.& HA MOSTRATO UN ECCESSO DI TOSSICITË ED UNA /3 DI SOLI MESI % /RMONOTERAPIA "ASANDOSI SUL RISCONTRO DELLA PRESENZA DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI ANCHE IN ALTA CONCENTRAZIONE E DI AROMATASI NELLE CELLULE DEL CARCI NOMA PANCREATICO SONO STATI CONDOTTI STUDI CLINICI CHE HANNO UTILIZZATO IL TA MOXIFENE E IL PROGESTERONE ) DATI OGGI DISPONIBILI INDICANO CHE TALI TRATTAMENTI NON HANNO ALCUNA ATTIVITË E CHE PERTANTO NON HANNO ALCUNA INDICAZIONE & 4ERAPIA ADIUVANTE 'ENERALMENTE GLI STUDI DI TERAPIA ADIUVANTE CONDOTTI IN PAZIENTI RESECATI PER NEOPLASIA PANCREATICA HANNO VALUTATO ANCHE LUSO DELLA RADIOTERAPIA COME RIPORTATO IN PRECEDENZA 0Iá RECENTEMENTE LO STUDIO %30!# HA VALUTATO VARIE POSSIBILITË TERAPEUTICHE TRA CUI ANCHE LA CHEMIOTERAPIA DA SOLA CON mUOROURACILE ED ACIDO FOLINICO ) RISULTATI DI QUESTO STUDIO NON HANNO EVIDENZIATO UNA DIFFERENZA SIGNIlCATIVA NELLA /3 DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIORADIOTERAPIA RISPETTO A QUELLA DEI PAZIENTI SENZA TALE TRATTAMENTO MESI VS MESI 3I Ò INVECE OSSER VATO UN PROLUNGAMENTO SIGNIlCATIVO DELLA /3 DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA &5 !& LA CUI MEDIANA Ò STATA MESI CONTRO I MESI DEL BRACCIO DI CONTROLLO 0ERTANTO SEMBREREBBE CHE LA CHEMIORADIOTERAPIA ALMENO SECONDO LA SCHEDULA IMPIEGATA NON MIGLIORA LA /3 A ANNI MENTRE LA CHEMIOTERAPIA SAREBBE IN GRADO DI PROLUNGARLA IN MANIERA SIGNIlCATIVA )N CONCLUSIONE ANCHE SE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NON Ò ANCORA LO STANDARD Ò CONVINZIONE DIFFUSA CHE POSSA ESSERE USATA IN PAZIENTI OPERATI PER CARCINOMA
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PANCREATICO E LA RICERCA FUTURA DOVRË MIRARE AD INDIVIDUARE LINTEGRAZIONE OTTIMALE TRA 24 E #4 SPECIE NEI CASI 2 OSSIA QUANDO I MARGINI SONO INTE RESSATI E LA MIGLIORE COMBINAZIONE CHEMIOTERAPICA DA USARE CON O SENZA FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE 8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CON CARCINOMA PANCREATICO RESECATO DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A CONTROLLO CLINICO OGNI MESI CON LEFFETTUAZIONE DI ESAMI EMATO CHIMICI COMPRESI I MARCATORI ')#! E #%! E DI UNA ECOGRAlA ADDOMINALE 5NA 4# DELLADDOME POTREBBE ESSERE EFFETTUATA OGNI MESI ) PAZIENTI CON TUMORE NON RESECATO SARANNO SOTTO CONTINUO CONTROLLO SIA PER IL TRATTAMENTO SPECIlCO CHE PER LA TERAPIA DI SUPPORTO "IBLIOGRAlA "RAMHALL 32 3CHULZ * .EMUNAITIS * ET AL ! DOUBLE BLIND PLACEBO CONTROLLED RANDOMISED STUDY COM PARING GEMCITABINE AND MARIMASTAT WITH GEMCITABINE AND PLACEBO AS lRST LINE THERAPY IN PATIENTS WITH ADVANCED PANCREATIC CANCER "R * #ANCER "URRIS (! RD -OORE -* !NDERSEN * ET AL )MPROVEMENTS IN SURVIVAL AND CLINICAL BENElT WITH GEMCITABINE AS lRST LINE THERAPY FOR PATIENTS WITH ADVANCED PANCREAS CANCER A RANDOMIZED TRIAL * #LIN /NCOL #ALVO &! 6IERA *# 'UNDERSON ,, 7ILLETT #' #ANCER OF THE PANCREAS )N 0EREZ #! "RADY ,7 (ALP ERIN %# 3CHMIDT 5LLRICH 2+ EDS 0RINCIPLES AND PRATICE OF RADIATION ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP #OLUCCI ' 'IULIANI & 'EBBIA 6 ET AL 'EMCITABINE ALONE OR WITH CISPLATIN FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED ANDOR METASTATIC PANCREATIC CARCINOMA A PROSPECTIVE RANDOMIZED PHASE ))) STUDY OF THE 'RUPPO /NCOLOGIA DELL)TALIA -ERIDIONALE #ANCER 'EBBIA 6 #OLUCCI ' 4UMORI DEL PANCREAS )N ! :ANIBONI , 'ENNARI 0 /LMI ) 4UMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO -ILANO -ASSON PP *EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #! #ANCER * #LIN +ERN 3 (RUBAN 2 (OLLINGSWORTH -! ET AL ! WHITE PAPER THE PRODUCT OF A PANCREAS CANCER THINK TANK #ANCER 2ES ,YNCH (4 3MYRK 4 +ERN 3% ET AL &AMILIAL PANCREATIC CANCER A REVIEW 3EMIN /NCOL ,OUVET # !NDRE 4 ,LEDO ' ET AL 'EMCITABINE COMBINED WITH OXALIPLATIN IN ADVANCED PANCREATIC ADENO CARCINOMA lNAL RESULTS OF A '%2#/2 MULTICENTER PHASE )) STUDY * #LIN /NCOL -OORE -* (AMM * $ANCEY * ET AL #OMPARISON OF GEMCITABINE VERSUS THE MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITOR "!9 IN PATIENTS WITH ADVANCED OR METASTATIC ADENOCARCINOMA OF THE PANCREAS A PHASE ))) TRIAL OF THE .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE OF #ANADA #LINICAL 4RIALS 'ROUP * #LIN /NCOL 0OEN *# #OLLINS (, .IEDERHUBER *% ET AL #HEMO RADIATION FOR LOCALIZED PANCREATIC CANCER INCREASED DOSE INTENSITY AND REDUCED ACUTE TOXICITY WITH CONCOMITANT RADIOTHERAPY AND PROTRACTED VENOUS INFUSION mUOROURACIL )NT * 2ADIAT /NCOL 0HYS 0OEN *# &ORD *- .IEDERHUBER *% #HEMOTHERAPY IN MANAGING LOCALIZED TUMORS OF THE PANCREAS !NN 3URG /NCOL 9EO #* 4EMPERO -! !BRAMS 2! 0ANCREATIC CANCER CLINICAL MANAGEMENT )N +ELSEN $0 $ALY *- +ERN 3% ,EVIN " 4EPPER *% EDS 'ASTROINTESTINAL ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP 6IMALACHANDRAN $ 'HANEH 0 #OSTELLO % ET AL 'ENETICS AND PREVENTION OF PANCREATIC CANCER #ANCER #ONTROL
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
{x /ÕÀÊ`iÊÃÃÌi>Êi«>ÌL>Ài Õ}Ê Ê >ÕÀ]ÊÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi]Ê>À>Ê >ââ>ÀiÃV
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#ARCINOMA DEL FEGATO ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA 'LI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN GENERE ACCOMUNANO I TUMORI DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE IN UN UNICO GRUPPO COMPRENDENTE IL CARCINOMA EPATOCELLULARE (## IL COLANGIOCARCINOMA LANGIOSARCOMA E LEPATOBLASTOMA $I QUESTI IL PIá FREQUENTE Ò IL CARCINOMA EPATOCELLULARE CHE RAPPRESENTA QUASI IL DI TUTTI I TUMORI EPATICI ANCHE SE LINCIDENZA VARIA NOTEVOLMENTE IN RAPPORTO ALLE DIVERSE AREE GEOGRAlCHE ,INCIDENZA PIá ELEVATA SI RISCONTRA NELL!SIA SUD ORIENTALE #INA 'IAPPONE 4AIWAN E IN ALCUNE AREE AFRICANE -OZAMBICO CASI ABITANTIANNO DOVE LA NEOPLASIA RAPPRESENTA LA CAUSA PIá IMPORTANTE DI MORTE )L TUMORE Ò INVECE POCO FREQUENTE IN %UROPA E NEGLI 3TATI 5NITI OVE NEL SONO PREVISTI CIRCA NUOVI CASI .EGLI ULTIMI ANNI TUTTAVIA SI Ò REGISTRATO UN NOTEVOLE INCREMENTO DI INCIDENZA ANCHE IN OCCIDENTE TANTO DA RISULTARE LA QUINTA NEOPLASIA PIá COMUNE NEL MONDO E LA TERZA CAUSA DI MORTE PER TUMORE 0Iá DI NUOVI CASI SONO DIAGNOSTICATI OGNI ANNO #IÛ Ò STATO MESSO IN RAPPORTO AD UN MAGGIORE IMPATTO DELLE INFEZIONI DA VIRUS DELLEPATITE " ("6 E # (#6 " 3ESSO )L SESSO MASCHILE Ò PIá FREQUENTEMENTE COLPITO # %TË ,INCIDENZA DELLEPATOCARCINOMA AUMENTA CON LETË CON PICCHI VARIABILI IN RAPPORTO ALLAREA GEOGRAlCA ,(## SI RISCONTRA GIË NELLINFANZIA NELLE AREE GEOGRAlCHE !SIA !FRICA DOVE LINFEZIONE DA ("6 Ò ENDEMICA $ 2AZZA .EGLI 5SA LA RAZZA NERA Ò PIá COLPITA DI QUELLA BIANCA )) %TIOLOGIA ! &ATTORI GENETICI !GGREGAZIONI FAMILIARI DI (## SONO STATE OSSERVATE SO PRATTUTTO IN FAMIGLIE IN CUI Ò ANCHE PRESENTE UNINFEZIONE CRONICA DA ("6 MA Ò RIPORTATO UN MAGGIOR RISCHIO RELATIVO ANCHE IN PRESENZA DI UNA STORIA FAMILIARE DI EPATOCARCINOMA INDIPENDENTEMENTE DALLO STATO ("6 5N AUMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA EPATOCELLULARE SI OSSERVA IN VARIE MALATTIE EPATICHE EREDITARIE QUALI DElCIT DI D ANTITRIPSINA EMO CROMATOSI PORlRIE TIROSINEMIA FAMILIARE GLICOGENOSI MALATTIA DI 7ILSON IPERCITRULLINEMIA " 6IRUS DELLEPATITE " )L RUOLO DELLINFEZIONE CRONICA DA ("6 Ò BEN DIMOSTRATO SIA IN PAZIENTI CIRROTICI CHE NON CIRROTICI ) MARCATORI DELLEPATITE " SONO PO SITIVI NEL DEI PAZIENTI NON CIRROTICI E NELL DI QUELLI CIRROTICI µ STATA ANCHE DOCUMENTATA LINTEGRAZIONE DEL $.! VIRALE NEL GENOMA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE FATTO CHE POTREBBE AVERE GRANDE IMPORTANZA NELLA ONCOGENESI DEGLI EPATOCARCINOMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# 6IRUS DELLEPATITE # 6ARI STUDI SUGGERISCONO CHE LINFEZIONE CRONICA DA (#6 SI ASSOCIA AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UN EPATOCARCINO MA ! DIFFERENZA DELL("6 L(#6 NON SI INTEGRA NEL GENOMA DELLOSPITE µ PROBABILE CHE LINFEZIONE DA (#6 AGISCA IN MANIERA ASPECIlCA ATTRAVERSO UN DANNO EPATICO CRONICO $ !LCOL E CIRROSI )N /CCIDENTE E IN 'IAPPONE L(## SI ASSOCIA ALLA CIRROSI EPATICA NEL DEI PAZIENTI )L MAGGIOR RISCHIO Ò PRESENTE ALLORCHÏ LA CIRROSI Ò DI NATURA NON VIRALE 5NA CIRROSI ALCOLICA SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON (## 4UTTAVIA IN ASSENZA DI CIRROSI LALCOL NON HA UN EFFETTO CANCEROGENO NELLANIMALE DA ESPERIMENTO .EGLI ALCOLISTI Ò SPESSO PRESENTE UNINFEZIONE DA (#6 CHE POTREBBE AVERE IL RUOLO PIá IMPORTANTE NELLA GENESI DEL CARCINOMA EPATICO % !mATOSSINE ,E AmATOSSINE SONO SOSTANZE CANCEROGENE PRODOTTE DA ALCUNE SPECIE DI !SPERGILLUS RISCONTRABILI NEI CIBI CONSERVATI IN AMBIENTE UMIDO ,A SOSTANZA PIá POTENTE Ò LAmATOSSINA " CHE NELLEPATOCITA Ò TRASFORMATA NELLA FORMA ATTIVA IN GRADO DI FORMARE ADDOTTI COL $.! %SSA Ò PROBABILMENTE RESPONSABILE DELLALTA INCIDENZA DI (## NEI PAESI TROPICALI 0ROBABILMENTE LE AmATOSSINE E LEPATITE AGISCONO SUL RISCHIO DI (## IN MODO SOMMATORIO LE AmATOSSINE COME AGENTI MUTAGENI INIZIALI LEPATITE COME PROMOTORE & /RMONI STEROIDEI "EN DOCUMENTATA Ò LASSOCIAZIONE TRA USO DI CONTRACCETTIVI ORALI E ADENOMI EPATICI ,USO PROLUNGATO DI CONTRACCETTIVI PER PIá DI ANNI SEMBRA ANCHE AUMENTARE IL RISCHIO DI (## µ STATO ANCHE SUPPOSTO UN RUOLO DEGLI ANDROGENI SOPRATTUTTO PER SPIEGARE LA PIá ELEVATA INCIDENZA DI (## NEL SESSO MASCHILE ' 0ARASSITOSI ,O 3CHISTOSOMA YAPONICUM SI IMPIANTA NELLINTESTINO E ATTRAVERSO LA VENA PORTA RAGGIUNGE IL FEGATO OVE PUÛ CAUSARE LA CIRROSI EPATICA ,INCI DENZA DI (## Ò RISULTATA PIá ALTA NEI PAZIENTI INFETTATI RISPETTO AI CONTROLLI !LTRI PARASSITI POSTI IN RELAZIONE CON L(## SONO IL #LONORCHIS SINENSIS E L/PISTORCHIS VIVERRINI ( 4ABACCO .ON ESISTONO EVIDENZE CHE LUSO DI TABACCO ABBIA UN RUOLO INDI PENDENTE NELLA GENESI DEL CARCINOMA EPATICO ) !GENTI CHIMICI 6ARI AGENTI TOSSICI SONO CONSIDERATI POTENZIALI CARCINOGENI EPATICI NITROSAMINE DERIVATE DAI NITRATI PRESENTI IN DIVERSI ALIMENTI TE TRACLORURO DI CARBONIO ARSENICO E CLORURO DI VINILE ANGIOSARCOMA EPATICO THOROTRAST ))) "IOLOGIA MOLECOLARE µ NOTO CHE LE AmATOSSINE E LINFEZIONE DA ("6 O (#6 HANNO UN RUOLO NELLO SVILUPPO DELL(## !LCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO IL COINVOLGIMENTO DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P NEL PROCESSO DI ONCOGENESI )L GENE 8 DEL VIRUS DELLEPATITE " Ò IN GRADO DI BLOCCARE LATTIVITË CODIlCATA DA P .ELLE AREE GEOGRAlCHE IN CUI LE AmATOSSINE SONO LA CAUSA PRINCIPALE DI (## LA NEOPLASIA Ò ASSOCIATA IN OLTRE IL DEI CASI A MUTAZIONE DI P CONSISTENTE IN UNA TRASVERSIONE ' o 4 NEL CODONE &RA LE ALTRE MUTAZIONI COINVOLTE NELLA CANCEROGENESI EPATICA SONO DA SEGNALARE LIPERESPRESSIONE DEL GENE C MYC LINAT TIVAZIONE DEL GENE DEL RETINOBLASTOMA LA PERDITA DI ETEROZIGOSI 3TUDI IN CORSO STANNO VALUTANDO ALTRI MECCANISMI MOLECOLARI CHE POSSONO ESSERE RESPONSABILI DELLA PATOGENESI DELL(## )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA -ACROSCOPICAMENTE SONO STATE DESCRITTE FORME DI EPATOCARCI NOMA A ESPANSIVA CARATTERIZZATA DA UN NODULO A CRESCITA ESPANSIVA BEN
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
DELIMITATO DAL PARENCHIMA ATTIGUO DA UNA CAPSULA lBROSA B INlLTRATIVA Ò PRESENTE CRESCITA INlLTRATIVA SENZA CONlNE CON IL PARENCHIMA SANO C DIFFUSA SONO PRESENTI NODULI MULTIPLI DIFFUSI RENDENDO DIFlCILE LIDENTIlCAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO D MISTA COMBINAZIONE DI FORME INlLTRATIVI ED ESPANSIVE )STOLOGICAMENTE LEPATOCARCINOMA Ò COSTITUITO DA CELLULE CON MORFOLOGIA MOL TO SIMILE AGLI EPATOCITI NORMALI CON ASPETTI MOLTO VARIABILI 3I DISTINGUONO VARIETË A TRABECOLARE ARCHITETTURA SIMILE A QUELLA DEL LOBULO EPATICO SPESSO CON TRAVATE IRREGOLARI COSTITUITE DA lLE DI CELLULE CHE DELIMITANO FENDITURE SIMIL SINUSOIDALI B ACINARE CELLULE DISPOSTE IN MANIERA RAGGIATA INTORNO A UN LUME CON ASPETTO SIMIL GHIANDOLARE C SOLIDOSCIRROSO ARCHITETTURA DISORDINATA ELEMENTI PLEOMORl STROMA SCARSO TRAVATE CONNETTIVALI DI ENTITË VARIABILE 1UESTE VARIANTI ISTOPATOLOGICHE NON PRESENTANO SIGNIlCATI PROGNOSTICI DIVERSI 5NA VARIANTE DI PIá RECENTE IDENTIlCAZIONE Ò IL CARCINOMA lBROLAMELLARE CELLULE EOSINOlLE STROMA ABBONDANTE ORGANIZZATO IN BANDE PARALLELE INTORNO ALLE CELLULE UNA NEOPLASIA RARA TIPICA DELLETË PIá GIOVANILE CARATTERIZZATA DA PIá LUNGA EVOLUZIONE E PROGNOSI PIá FAVOREVOLE µ ALTRESÖ PRESENTE UNA VARIANTE A CELLULE CHIARE PER ABBONDANTE CONTENUTO DI LIPIDI E GLICOGENO CHE PUÛ SIMULARE METASTASI DA NEOPLASIE DEL RENE O DEL SURRENE $AL PUNTO DI VISTA CITOLOGICO SI RICONOSCONO UNA FORMA BEN DIFFERENZIATA UNA FORMA A GRANDI CELLULE PLEOMORFE ANCHE GIGANTI UNA FORMA SCARSAMENTE DIFFEREN ZIATA " 3TORIA NATURALE ,EPATOCARCINOMA Ò UN TUMORE A LENTO ACCRESCIMENTO CHE PUÛ INSORGERE SU FEGATO SANO O SU CIRROSI 0UÛ TRATTARSI DI UN NODULO UNICO O PIá SPESSO DI NODULI MULTIPLI 1UESTI POSSONO ESSERE LA DIMOSTRAZIONE DI UNORIGINE PLURICENTRICA FREQUENTE NEL CIRROTICO )L NODULO PRIMITIVO TENDE AD ACCRESCERSI INDElNITAMENTE ED Ò IN GRADO DI DARE LUOGO AD UNA GERMINAZIONE NEOPLASTICA EXTRACAPSULARE DElNITA SATELLITOSI PUÛ ANCHE DARE METASTASI IN ALTRI DISTRETTI EPATICI PER DIFFUSIONE VENOSA )L TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DELL(## VARIA DA A MESI CON UNA MEDIANA DI MESI ,ACCRESCIMENTO PER CONTIGUITË PUÛ COINVOLGERE IL DIAFRAMMA .ELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA COMPAIONO METASTASI NEI LINFONODI DEL PEDUNCOLO EPATICO ED A DISTANZA SOPRATTUTTO NEL POLMONE MENO FREQUENTI LE LOCALIZZA ZIONI OSSEE CEREBRALI SURRENALICHE ,(## SI PRESENTA ALLA DIAGNOSI SPESSO IN FASE LOCALMENTE AVANZATA O CON METASTASI A DISTANZA .ELLA SUA EVOLUZIONE LA NEOPLASIA INVADE LE VENE SOVRAEPATICHE E LA VENA PORTA E PUÛ DETERMINARE TROMBOSI PROGRESSIVE SINO ALLA VENA CAVA EMBOLIE POLMONARI OCCLUSIONE COMPLETA DELLATRIO DESTRO E TROMBOSI DEL TRONCO PORTALE CON GRAVI EMORRAGIE CONSEGUENTI A VARICI ESOFAGEE ,A CAUSA PIá FREQUENTE DI MORTE Ò RAPPRESEN TATA DALL INSUFlCIENZA EPATICA NEL DEI CASI DA METASTASI POLMONARI NEL DA EMORRAGIA DA VARICI ESOFAGEE NEL E DA EMOPERITONEO NEL DEI PAZIENTI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI .ELLE FASI PRECOCI IL CARCINOMA EPATICO Ò ASINTOMATICO POSSONO ESSERE PRESENTI DOLORE AL QUADRANTE SUPERIORE DESTRO ADDOMINALE DIMAGRIMENTO FEBBRICOLA EPATOMEGALIA ASCITE ITTERO .EL DEI CASI L(## PUÛ PRESENTARSI CON UN QUADRO DI ADDOME ACUTO PER ROTTURA SPONTANEA DEL TUMORE )N ALCUNI PAZIENTI CIRROTICI LO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA COINCIDE CON LIMPROVVISO DETERIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI " %SAMI DIAGNOSTICI
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%SAMI EMATOCHIMICI 0RESENTI DI SOLITO LIVELLI ELEVATI DI J '4 E FOSFATASI ALCALINA CON BILIRUBINEMIA NORMALE O LIEVEMENTE AUMENTATA ,ALFAFETOPROTEINA !&0 Ò UNA PROTEINA SINTETIZZATA DAL FEGATO FETALE E NORMALMENTE PRESENTE NEL SIERO A VALORI NGM, )L RISCONTRO DI VALORI NGM, Ò PREDITTIVO DI EPATOCARCINOMA IN OLTRE IL DEI CASI IN QUANTO TALI VALORI NON SONO QUASI MAI OSSERVABILI IN ALTRE PATOLOGIE 6ALORI COMPRESI TRA E NGM, SONO ALTAMENTE INDICATIVI MA NON SONO RARI I CASI DI FALSI POSITIVI VALORI NGM, SI RITROVANO INFATTI ANCHE IN PRESENZA DI ALTRE NEOPLASIE DI EPATITE O CIRROSI 4UTTAVIA NEL DEGLI (## LA !&0 Ò NGM, )L MONITORAGGIO DELL!&0 Ò UTILE ANCHE NEL PERIODO POST OPERATORIO PER RICONOSCERE UNA EVENTUALE RECIDIVA 3ONO STATI STUDIATI ALTRI MARCATORI FATTORE 6)) PROTEINA # PROTROMBINA MA NON VENGONO ANCORA UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA CORRENTE %SAMI STRUMENTALI A %COGRAlA ,A SENSIBILITË Ò DEL CON APPARECCHI REAL TIME AD ALTA RISOLUZIONE CON TRASDUTTORE LINEARE 2APPRESENTA OGGI IL PRIMO E PIá COMUNE ESAME USATO PER LA DIAGNOSI DI TUMORE EPATICO E PERMETTE LA VISUALIZZAZIONE DI LESIONI DI DIMENSIONI DI CM INOLTRE FORNISCE INDICAZIONI SULLINTEGRITË DELLALBERO VASCOLARE SULLA PRESENZA DI EVEN TUALI TROMBOSI PORTALI E SULLO STATO DEL RESTANTE PARENCHIMA EPATICO ,A SENSIBILITË NEL RICONOSCIMENTO ANCHE DI PICCOLI EPATOCARCINOMI SUB CLINICI RAGGIUNGE IN MANI ESPERTE ATTUALMENTE VALORI DEL ANCHE SE PICCOLI NODULI ADDIZIONALI POSSONO ESSERE RILEVATI CON DIFlCOLTË )L TUMO RE SI PRESENTA COME UN NODULO CON NETTO ALONE PERIFERICO IPOECOGENO CORRISPONDENTE ALLA CAPSULA lBROSA CHE Ò QUASI SEMPRE BEN RICONOSCIBILE NELLE LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI )N CASO DI MASSA NEOPLASTICA VOLU MINOSA LALONE PERIFERICO Ò IN GENERE ASSENTE MANCANZA DELLA CAPSULA ED Ò PRESENTE UNA STRUTTURA ECOGENA DISOMOGENEA PER LESISTENZA DI AREE NECROTICHE EMORRAGICHE E lBROTICHE ,ECOGRAlA INOLTRE PUÛ SERVIRE DA GUIDA PER LESECUZIONE DI AGOBIOPSIE E AGOASPIRATI B 4# 2APPRESENTA LESAME SUCCESSIVO DA ESEGUIRE IN CASI DI RISULTATO ECOGRAlCO POSITIVO 'ENERALMENTE VIENE ESEGUITA CON INIEZIONE ENDO VENOSA DI MEZZO DI CONTRASTO CHE POTENZIA LEFFETTO CONTRASTOGRAlCO 4# SPIRALE ,ACCURATEZZA DIAGNOSTICA DI QUESTO ESAME VARIA DAL AL .ON SEMPRE Ò FACILE IL RICONOSCIMENTO DEI TUMORI DI DIAMETRO INFERIORE A CM PER LA LORO ISODENSITË RISPETTO AL PARENCHIMA DI UN FEGATO NORMALE O CIRROTICO ,A 4# PERMETTE ANCHE DI EVIDENZIARE LA PRESENZA DI MALATTIA EXTRAEPATICA O PERIEPATICA C 2- ,A RISONANZA MAGNETICA Ò UNALTRA METODICA DI POSSIBILE AUSILIO LE SUE POTENZIALITË DIAGNOSTICHE SONO SEMPRE PIá CONOSCIUTE 3ECONDO ALCUNI ESSA PRESENTA UNA SPECIlCITË E SENSIBILITË SUPERIORI A QUELLA DELLA 4# SOPRATTUTTO NELLEVIDENZIARE NODULI DI CM DI DIAMETRO )NOLTRE EVIDENZIA MOLTO BENE LE STRUTTURE VASCOLARI ANCHE SENZA INIEZIONE DI MEZZO DI CONTRASTO D !NGIOGRAlA )L SUO IMPIEGO NELLA DIAGNOSTICA DELLE NEOPLASIE EPATICHE Ò NEGLI ULTIMI ANNI NOTEVOLMENTE DIMINUITO IN SEGUITO ALLAVVENTO DI ECOGRAlA 4# ED 2- 4UTTAVIA UNA NOTEVOLE ACCURATEZZA DIAGNOSTICA Ò CONSEGUIBILE SOPRATTUTTO CON LANGIOGRAlA DIGITALIZZATA ,A METODICA Ò COMUNQUE INVASIVA E NON PRIVA DI RISCHI
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
E 0%4 $ATI PRELIMINARI HANNO DIMOSTRATO UNUTILITË LIMITATA DELLA 0%4 SOPRATTUTTO NELLEVIDENZIARE NODULI DI PICCOLO VOLUME F "IOPSIA ,ESAME ISTOLOGICO VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO PER IL PRELIEVO AGHI TRANCIANTI 4RU CUT I QUALI PERMETTONO DI OTTENERE FRUSTOLI CILINDRICI DI TESSUTO O AGHI SOTTILI &.! PER LA CITOLOGIA %NTRAMBI GLI ESAMI VENGONO ESEGUITI CON LAUSILIO DI ECOGRAlA O 4# ,INDAGINE CITOISTO LOGICA PRESENTA UNA NOTEVOLE ACCURATEZZA DIAGNOSTICA ANCHE SE NEI NODULI DI CM DI DIAMETRO I FALSI NEGATIVI POSSONO RAGGIUNGERE IL DEI CASI ,A &.! Ò DI RAPIDA E FACILE ESECUZIONE E LE COMPLICANZE SONO MOLTO RARE ,UNICA VERA CONTROINDICAZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLA PRESENZA DI GRAVI DElCIT EMOCOAGULATIVI ,ESAME BIOPTICO PUÛ ESSERE EFFETTUATO OLTRE CHE CON QUESTI METODI ANCHE NEL CORSO DI UNA LAPARO SCOPIA DIAGNOSTICA O DI UNA LAPAROTOMIA ESPLORATIVA ,A LAPAROSCOPIA PERMETTE DI ESEGUIRE PRELIEVI BIOPTICI E LA VALUTAZIONE DIRETTA DEL FEGATO DEL DIAFRAMMA E DI TUTTI GLI ORGANI ENDOADDOMINALI # 3INDROMI PARANEOPLASTICHE ,(## SI ASSOCIA A NUMEROSE SINDROMI PARA NEOPLASTICHE LA PIá FREQUENTE DELLE QUALI DEI CASI Ò LIPOGLICEMIA CAUSATA DALLA PRODUZIONE ECTOPICA DI )'& INSULIN GROWTH FACTOR 5NA ERITROCITOSI DOVUTA A PRODUZIONE ECTOPICA DI ERITROPOIETINA SI RISCONTRA NEL DEI PAZIENTI UNIPERCOLESTEROLOMIA NEL DEI CASI !LTRE SINDROMI RISCONTRABILI SONO IPERCALCEMIA PRODUZIONE ECTOPICA DI PARATORMONE PROSTA GLANDINA % SOSTANZE VITAMINA $ SIMILI FEMMINILIZZAZIONE IPERTIROIDISMO IPERTENSIONE PORlRIA CUTANEA TARDA SINDROME DA CARCINOIDE OSTEOPOROSI OSTEARTROPATIA IPERTROlCA $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,(## VA SOPRATTUTTO DISTINTO DALLE PIá FREQUENTI METASTASI EPATICHE 0OSSONO ENTRARE IN DISCUSSIONE ANCHE ASCESSI BATTERICI O AMEBICI NODULI DI RIGENERAZIONE EMANGIOMI ED ALTRI TUMORI BENIGNI 4UTTAVIA NEL PAZIENTE CIRROTICO LA DIAGNOSI DI (## PUÛ ESSERE POSTA CON SICUREZZA SE DUE TECNICHE DI DIAGNOSTICA PER IMMAGINI MOSTRANO UN NODULO CM CON IPERVASCOLARIZZAZIONE ARTERIOSA O SE UNA TECNICA DI DIAGNOSTICA PER IMMAGINI POSITIVA SI COMBINA CON UNA CONCENTRAZIONE DI !&0 NGM, ,%UROPEAN !SSOCIATION FOR THE 3TUDY OF THE ,IVER HA PROPOSTO LA STRATEGIA DI SORVEGLIANZA RIPORTATA NELLA &IG 6) 0REVENZIONE )L METODO PIá EFlCACE CONSISTE NELLA PREVENZIONE DELLINFEZIONE DA ("6 E (#6 ) LIVELLI SIERICI DI !&0 NON RISULTANO ELEVATI IN PERCENTUALI SIGNI lCATIVE DI PAZIENTI CON (## INIZIALE POTENZIALMENTE RESECABILE ALTRI MARCATORI SIERICI ATTENDIBILI NON SONO STATI ANCORA IDENTIlCATI ,O SCREENING DI POPOLAZIONI AD ALTO RISCHIO PER (## HA DIMOSTRATO CHE UN PICCOLO NUMERO DI EPATOCARCINO MI PUÛ ESSERE SCOPERTO PRECOCEMENTE USANDO LA SOLA !&0 ,A DIAGNOSI PRECOCE DI TUMORI PICCOLI AUMENTA IL NUMERO DELLE LESIONI CHIRURGICAMENTE RESECABILI E MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZA 6)) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE 4.- Ò QUELLA MAGGIORMENTE ADOPERATA E SI APPLICA AL CARCINOMA EPATOCELLULARE ED AL COLANGIOCARCINOMA VIE BILIARI INTRAE PATICHE 4ABELLA 4UTTAVIA IL SISTEMA 4.- APPLICATO ALL(## NON STRATIlCA ADEGUATAMENTE I PAZIENTI IN BASE ALLA PROGNOSI 0ERTANTO VENGONO UTILIZZATI ANCHE ALTRI SISTEMI DI CLASSIlCAZIONE !D ESEMPIO IL SISTEMA DI #HILD 0UGH 4ABELLA IMPIEGA INDICATORI DELLA MALATTIA EPATICA PER VALUTARE I PAZIENTI CANDIDABILI A PROCEDURE CHIRURGICHE )L LIMITE DI QUESTO SISTEMA Ò LEGATO ALLA SOGGETTIVITË DELLO SCORE CLINICO
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&IG 3TRATEGIA DI SORVEGLIANZA NELLEPATOCARCINOMA PROPOSTA DALL%UROPEAN !SSOCIATION FOR THE 3TUDY OF THE ,IVER
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA EPATICO 4UMORE PRIMITIVO 4 48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4 4UMORE UNICO SENZA INVASIONE VASCOLARE 4 4UMORE UNICO CON INVASIONE VASCOLARE O TUMORI MULTIPLI NESSUNO CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4 4UMORI MULTIPLI CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA O TUMORE CON INTERESSAMENTO DI UN RAMO PRINCIPALE DELLA VENA PORTA O DELLE VENE EPATICHE 4 4UMOREI CON INVASIONE DIRETTA DI ORGANI ADIACENTI DIVERSI DALLA COLECISTI O TUMOREI CHE PERFORA IL PERITONEO VISCERALE ,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI . ,INFONODI REGIONALI METASTATICI -ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA - 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO ) 4 3TADIO )) 4 3TADIO )))! 4 3TADIO )))" 4 3TADIO )))# /GNI 4 3TADIO )6 /GNI 4
. . . . . OGNI .
- - - - - -
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4ABELLA 3ISTEMA DI CLASSIlCAZIONE DEL CARCINOMA EPATICO SECONDO #HILD 0UGH
%NCEFALOPATIA !SCITE !LBUMINA GD, "ILIRUBINA MGD, 4EMPO DI 1UICK
0UNTO
0UNTI
0UNTI
!SSENTE !SSENTE
'RADO ) )) ,IEVE
'RADO ))) )6 -ODERATAGRAVE t
#LASSE ! PUNTI #LASSE " PUNTI #LASSE # PUNTI
E ALLARBITRARIETË DEGLI SCORE BIOCLINICI !LTRO SISTEMA DI STADIAZIONE USATO PER LA SCELTA DI TRATTAMENTO Ò IL SISTEMA DI /KUDA CHE UTILIZZA TRE DEI PARAMETRI USATI DAL SISTEMA #HILD 0UGH 4UTTAVIA IL SISTEMA DI /KUDA NON PERMETTE DI DISTINGUERE FRA GLI STADI INIZIALI E QUELLI AVANZATI 3ONO STATE RECENTEMENTE PROPOSTE CINQUE NUOVE CLASSIlCAZIONI GIAPPONESE FRANCESE ITALIANA SPAGNOLA E CINESE NESSUNA DI ESSE Ò AD OGGI UNIVERSALMENTE ACCETTATA 6))) 0ROGNOSI ,EPATOCARCINOMA Ò UNA NEOPLASIA A PROGNOSI MOLTO SFAVOREVOLE PIá DEL DEI PAZIENTI CON DIAGNOSI DI (## MUORE IN CONSEGUENZA DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA .EI PAESI AD ALTA INCIDENZA DI (## OLTRE LA METË DEI PAZIENTI PRESENTA METASTASI EPATICHE AL TEMPO DELLA DIAGNOSI NEI PAESI OC CIDENTALI QUESTO ACCADE IN UN TERZO DEI PAZIENTI NON CIRROTICI E NELLA METË DEI PAZIENTI CON (## SU CIRROSI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI NON TRATTATI VARIA DA A MESI NEI PAESI AD ALTA INCIDENZA !SIA !FRICA E DA A MESI NEI PAESI OCCIDENTALI LA CIRROSI ED IL SESSO MASCHILE RAPPRESENTANO FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI MENTRE VARIANTI ISTOLOGICHE BEN DIFFERENZIATE PRESENZA DI CAPSULA E FORMA lBROLAMELLARE SONO CONSIDERATI FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI !NCHE I LIVELLI DI !&0 HANNO VALORE PROGNOSTICO ,IVELLI DI !&0 NGM, ALLA DIAGNOSI CORRISPONDONO DI SOLITO A TUMORI POCO DIFFERENZIATI CON SOPRAVVIVENZA MEDIA DI MESI MENTRE LIVELLI SIERICI DI !&0 NGM, CORRISPONDONO A CARCINOMI BEN DIFFERENZIATI CON SOPRAVVIVENZA MEDIA DI MESI .EI PAZIENTI CON CIRROSI SCOMPENSATA AL TEMPO DELLA DIAGNOSI LA SOPRAVVIVENZA Ò SPESSO IN mUENZATA DA QUESTO FATTORE OLTRE CHE DELLESTENSIONE DELLO (## 2ECENTEMENTE NEI PAESI PIá SVILUPPATI OCCIDENTE 'IAPPONE QUESTI RISULTATI SCORAGGIANTI SONO RADICALMENTE CAMBIATI POICHÏ IL DEGLI (## SONO DIAGNOSTICATI IN STADI INIZIALI QUANDO I TRATTAMENTI POTENZIALMENTE CURATIVI POSSONO ESSERE APPLICATI IN MODO OTTIMALE )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A RESEZIONE EPATICA Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA PER L(## NEI PAZIENTI NON CIRROTICI DEI CASI IN OCCIDENTE IN !SIA $OPO AVER ESCLUSO LA PRESENZA DI LESIONI EXTRAEPATICHE POSSONO ESSERE EFFETTUATE RE SEZIONI CHE COMPRENDONO ANCHE PIá DI DEL FEGATO CON COMPLICAZIONI ACCETTABILI )NVECE NEI PAZIENTI CIRROTICI SONO RICHIESTI ADEGUATI CRITERI DI SELEZIONE PER EVITARE COMPLICAZIONI POSTOPERATORIE ANCHE MORTALI ) MODERNI STANDARD CHIRURGICI RICHIEDONO UN BISOGNO DI TRASFUSIONI DI SANGUE DEI CASI MORTALITË CORRELATA AL TRATTAMENTO ED UNASPETTATIVA DI VITA A ANNI DEL #ONVENZIONALMENTE LA RESEZIONE Ò INDICATA NEI PAZIENTI CON NODULO UNICO E CLASSIlCATI #HILD 0UGH ! 5NACCURATA SELEZIONE DEI CANDIDATI ALLA RESEZIONE CONSENTE UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI lNO AL NEI PAZIENTI
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ASINTOMATICI CON (## UNICO E FUNZIONALITË EPATICA BEN PRESERVATA COSIDDETTI #HILD 0UGH IPER ! ) CHIRURGHI OCCIDENTALI PER IDENTIlCARE I CANDIDATI IDEALI ALLA RESEZIONE SI BASANO SUL VALORE DELLA PRESSIONE PORTALE E DELLA BILIRUBINA 5NIPERTENSIONE PORTALE CLINICAMENTE RILEVANTE Ò RAPPRESENTATA DALLA PRESENZA DI UNA PRESSIONE MM(G NELLA VENA EPATICA DI VARICI ESOFAGEE O SPLE NOMEGALIA CON PIASTRINE § , 0ERTANTO I PAZIENTI SENZA IMPORTANTE IPERTENSIONE PORTALE E CON BILIRUBINA NORMALE HANNO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL QUELLI CON IPERTENSIONE PORTALE DEL MENTRE LA SOPRAVVIVEN ZA Ò PIá BASSA NEI PAZIENTI CON ENTRAMBI I FATTORI AVVERSI #ON LAPPLICAZIONE DI QUESTI CRITERI LALIQUOTA DI RESECABILITË Ò DEL .ONOSTANTE LA RADICALITË DEGLI INTERVENTI DI RESEZIONE SI HANNO RECIDIVE DI MALATTIA A ANNI LOCALI O A DISTANZA NEL DEI CASI &ATTORI PREDITTIVI SFAVOREVOLI SONO LINVASIONE MICROVASCOLARE UNO SCARSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA E LA PRESENZA DI NODULI SATELLITI 0ER CERCARE DI MIGLIORARE I RISULTATI SONO STATI EFFETTUATI TRATTAMENTI POSTOPERATORI MA UNA REVISIONE DI STUDI RANDOMIZZATI NON HA MOSTRATO UN MIGLIORAMENTO DELLINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA O DELLA SO PRAVVIVENZA GLOBALE UTILIZZANDO LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA EO INTRARTERIOSA EPATICA O LA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE " 4RAPIANTO DI FEGATO ,(## Ò LUNICO TUMORE SOLIDO NEL QUALE IL TRAPIANTO RIVESTE UN RUOLO RILEVANTE .EL PAZIENTE CIRROTICO IL TRAPIANTO CONSENTE LASPOR TAZIONE SIA DEL TUMORE PRIMITIVO CHE DEL PARENCHIMA EPATICO CIRROTICO CHE PUÛ CONTENERE UN (## OCCULTO O NODULI DISPLASICI CON CONSEGUENTE OVVIO BENElCIO ) RISULTATI SCORAGGIANTI OTTENUTI lNO A ANNI FA RECIDIVE NEL DEI CASI E SOPRAVVIVENZA A ANNI SONO ATTUALMENTE MODIlCATI DALLAPPLICAZIONE DI PIá RIGIDI CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI !TTUALMENTE I PAZIENTI CHE HANNO UN (## CM O TRE NODULI CM DI DIAMETRO SE TRATTATI IN CENTRI SPECIALIZZATI RAGGIUNGONO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL CON RICADUTE )L PRINCIPALE FATTORE PREDITTIVO PER LA RICADUTA E LA SOPRAVVIVENZA Ò LINVASIONE VASCOLARE !LTRO PUNTO CRUCIALE Ò CHE IL MASSIMO RISULTATO SI OTTIENE SE LATTESA PER IL TRAPIANTO Ò INFERIORE A MESI MA LA SCARSITË DI DONATORI DIFlCILMENTE PERMETTE DI RISPETTARE TALE TEMPO DATTESA 5N MODO PER CERCARE DI OVVIARE A QUESTO PROBLEMA Ò LEFFETTUAZIONE DI TRATTAMENTI NEOA DIUVANTI ABLAZIONE PERCUTANEA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE CHEMIOTERAPIA MA I POTENZIALI BENElCI DESCRITTI DERIVANO DA STUDI OSSERVAZIONALI E NON DA STUDI RANDOMIZZATI 5NA SOLUZIONE POTREBBE ESSERE QUELLA DI UTILIZZARE IL FEGATO DI DONATORI VIVENTI )N !SIA OVE QUESTA PROCEDURA Ò MAGGIORMENTE APPLICATA PER MOTIVI ETICO RELIGIOSI SONO STATI EFFETTUATI PIá DI INTERVENTI UTILIZZANDO IL FEGATO DESTRO 4UTTAVIA ANCHE I CHIRURGHI PIá ESPERTI DESCRIVONO UN DI MORBIDITË CORRELATA ALLINTERVENTO E SOPRATTUTTO UNA MORTALITË DELLO TRA I DONATORI CHE Ò ETICAMENTE INACCETTABILE # !LCOLIZZAZIONE 6EDI ANCHE CAP ,INIEZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO Ò LOPZIONE MIGLIORE NEGLI (## IN STADIO INIZIALE NON OPERABILE 3ONO STATE OSSERVATE RISPOSTE DEL IN (## CM DI DIAMETRO DEL IN QUELLI DI CM E DEL IN QUELLI DI CM )N 'IAPPONE OVE QUESTA TECNICA Ò UTILIZZATA ANCHE IN PRIMA LINEA IN PAZIENTI #HILD 0UGH ! Ò STATA OSSERVATA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL ,ALCOLIZZAZIONE Ò IL GOLD STANDARD NEI PAZIENTI INOPERABILI CON UN (## CM $ !BLAZIONE CON RADIOFREQUENZE 6EDI ANCHE CAP #OSTITUISCE LALTERNATIVA PRINCIPALE ALLALCOLIZZAZIONE .EI TUMORI CM PRODUCE RISULTATI MIGLIORI
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RISPETTO ALLINIEZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO !TTUALMENTE LA SOPRAVVIVENZA STIMATA A ANNI DEI PAZIENTI TRATTATI CON ABLAZIONE CON RADIOFREQUENZE Ò DEL % %MBOLIZZAZIONE ,EMBOLIZAZIONE DELLARTERIA EPATICA Ò IL TRATTAMENTO PIá DIFFUSAMENTE UTILIZZATO NELL(## NON RESECABILE ,OSTRUZIONE DEL mUSSO SANGUIGNO NELLARTERIA EPATICA OTTENUTA CON LINIEZIONE DI GELATINA O DI ALTRI MATERIALI EMBOLIZZANTI PLASTICA AMIDO ALCOL PUÛ COMPORTARE UNESTESA NECROSI NEGLI (## MOLTO VASCOLARIZZATI ,EMBOLIZZAZIONE ARTERIOSA Ò CONTROINDICATA IN ASSENZA DI UN EFlCACE mUSSO PORTALE O NEI PAZIENTI CON IMPORTANTE INSUFlCIENZA EPATICA #HILD 0UGH # !GENTI EMBOLIZZANTI GE NERALMENTE GELATINA POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI ASSOCIATI A CHEMIOTERAPICI PER VIA INTRA ARTERIOSA MISCELATI CON LIPIODOL CHE AUMENTA LA RITENZIONE E LA RIDISTRIBUZIONE DEI FARMACI NEL TUMORE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE ) FARMACI PIá UTILIZZATI SONO LE ANTRACICLINE LA MITOMICINA ED IL CISPLATINO CHE HAN NO PERMESSO DI OTTENERE RISPOSTE OGGETTIVE NEL DEI PAZIENTI 5NA META ANALISI HA MOSTRATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI TRATTATI CON EMBOLIZZAZIONE O CHEMIOEMBOLIZZAZIONE RISPETTO AI TRATTAMENTI CONSERVATIVI ) PAZIENTI CANDIDATI ALLA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE SONO QUELLI CON FUNZIONALITË EPATICA PRESERVATA E CON MALATTIA MULTINODULARE ASINTOMATICA SENZA INVASIONE VASCOLARE O DIFFUSIONE EXTRAEPATICA & #HEMIOTERAPIA SISTEMICA .EI TUMORI NON RESECABILI PUÛ ESSERE USATA ANCHE LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA CHE TROVA ANCHE INDICAZIONE IN CASO DI MALATTIA METASTATICA IN PAZIENTI CON FUNZIONALITË EPATICA NON COMPROMESSA )L mUOROURACILE HA SCARSA ATTIVITË COME AGENTE SINGOLO NELL(## ,A RISPOSTA GLOBALE CON LUSO DELLA DOXORUBICINA Ò INTORNO AL CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI SOLI MESI )L CISPLATINO E IL PACLITAXEL SONO SCARSAMENTE EFlCACI ,A CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE Ò RIPORTATA PIá EFlCACE IN ALCUNI STUDI MA Ò GRAVATA DA UNA MAGGIORE TOSSICITË E NON MODIlCA SIGNIlCATIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA 0ROBABILMENTE LA CHEMIORESISTENZA DELL(## Ò LEGATA ALLETEROGENEITË DELLA NEOPLASIA E ALLA IPERESPRESSIONE DEL GENE -$2 ' 4ERAPIA BIOLOGICA 2ISPOSTE OCCASIONALI SONO STATE RIPORTATE CON LUSO DI )&.D CON DOSI VARIABILI DA A -5 IM TRE VOLTE A SETTIMANA E CON LOCTREOTIDE ( 4ERAPIA ORMONALE 0OICHÏ IL CARCINOMA EPATICO PUÛ AVERE RECETTORI SIA PER GLI ANDROGENI CHE PER GLI ESTROGENI SONO STATI ANCHE USATI VARI AGENTI ORMONALI #OL MEGESTROLO ACETATO E CON GLI ANTIANDROGENI SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE OCCASIONALI SENZA IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA 5NA META ANALISI DI STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI COMPRENDENTI PAZIENTI NON HA MOSTRATO PER IL TAMOXIFENE ATTIVITË ANTITUMORALE O BENElCIO IN SOPRAVVIVENZA ) 2ADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NEL CARCINOMA EPATICO Ò LIMITATO DALLA SCARSA TOLLERANZA DEL FEGATO ALLE RADIAZIONI 2ECENTEMENTE RISULTATI INCORAGGIANTI SONO STATI RIPORTATI CON LA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE TRIDI MENSIONALE E CON LA RADIOTERAPIA CON ) LIPIODOL 8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CON CARCINOMA EPATOCELLULARE DOVREBBERO ESSERE CONTROLLATI OGNI MESI NEI PRIMI ANNI ED OGNI MESI SUCCESSIVAMENTE !D OGNI CONTROL LO OLTRE ALLESAME OBIETTIVO Ò APPROPRIATO VALUTARE GLI ESAMI CHE ESPLORANO LA FUNZIONE EPATICA E I LIVELLI DI !&0 5TILE Ò ANCHE EFFETTUARE UNECOGRAlA EPATICA .EI PAZIENTI RADICALMENTE OPERATI UNA 4# DELLADDOME DOVREBBE ESSERE ESEGUITA ALMENO OGNI MESI 5LTERIORI ESAMI 2X TORACE 2- SCINTIGRAlA OSSEA POSSONO TROVARE INDICAZIONE IN RAPPORTO ALLA SITUAZIONE CLINICA
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%PATOBLASTOMA ) %PIDEMIOLOGIA ,EPATOBLASTOMA Ò LA PIá COMUNE NEOPLASIA EPATICA IN ETË PEDIATRICA #OSTITUISCE INFATTI IL DEI TUMORI EPATICI E L CIRCA DI TUTTI I TUMORI INFANTILI $OPO IL NEUROBLASTOMA ED IL TUMORE DI 7ILMS LEPATOBLASTOMA RAPPRESENTA LA TERZA PIá COMUNE NEOPLASIA INTRA ADDOMINALE IN ETË PEDIATRICA ,A SUA INCIDENZA Ò DI CIRCA NUOVI CASI PER DI BAMBINI AL DI SOTTO DEI ANNI #OLPISCE PIá FREQUENTEMENTE BAMBINI DI ETË COMPRESA TRA MESI E ANNI CON UNETË MEDIA ALLA DIAGNOSI DI ANNO )L SESSO MASCHILE Ò PIá COLPITO DI QUELLO FEMMINILE CON UN RAPPORTO -& )) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA NON Ò NOTA 2ECENTEMENTE Ò STATA RIPORTATA UNASSOCIAZIONE TRA EPATOBLASTOMA E PREMATURITË O BASSO PESO ALLA NASCITA 3ONO DESCRITTI CASI FAMILIARI IN PARTICOLARE IN ASSOCIAZIONE CON LA SINDROME DI "ECKWITH 7IEDEMANN NELLEMI IPERTROlA E NELLA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,ANALISI CITOGENETICA DELLEPATOBLASTOMA HA PERMESSO DI INDIVIDUARE ANOMALIE CHE COINVOLGONO NUMEROSI CROMOSOMI &IG ,E ALTE RAZIONI CITOGENETICHE PIá IMPORTANTI FUNZIONALMENTE SONO LA PERDITA DI ETEROZIGOSI DI P E DI P ) GENI PRESENTI A LIVELLO DI P CODIlCANO LE PROTEINE P+)0 ED ( CHE FUN GONO DA ONCOSOPPRESSORI E )'& )NSULIN LIKE GROWTH FACTOR CHE Ò UNO DEI PIá IMPORTANTI MITOGENI FETALI !LCUNI DI QUESTI GENI SONO SOGGETTI AD IMPRINTING NEI TESSUTI UMANI SONO GENERALMENTE ESPRESSI LALLELE MATERNO DI ( E LALLELE PATERNO DI )'& !LLA NASCITA IL FEGATO UMANO HA UNA ESPRESSIONE MONOALLELICA DI )'& CHE POI DIVIENE BIALLELICA ENTRO IL PRIMO ANNO DI VITA !NCORA NON Ò NOTO SE LIMPRINTING E LO SWITCH POSSANO GIOCARE UN RUOLO NELLA PATOGENESI DEL LEPATOBLASTOMA ,A PERDITA DI ETEROZIGOSI DI P CARATTERISTICA DELLA SINDROME DI "ECKWIT 7IEDEMANN CONFERISCE A QUESTI PAZIENTI LALTO RISCHIO DI SVILUPPARE EPATOBLASTOMA TUMORE DI 7ILMS E RABDOMIOSARCOMA ,A TRASCRIZIONE DI )'& Ò CONDIZIONATA DALLE MUTAZIONI DELLA E CATENINA CHE GIOCA COSÖ ANCHESSA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA GENESI DELLEPATOBLASTOMA )L SUO RUOLO Ò DIMOSTRATO DAGLI STUDI RELATIVI ALLASSOCIAZIONE &!0 EPATOBLASTOMA .EI CASI DI EPATOBLASTOMA ASSOCIATI A &!0 UN RUOLO PATOGENETICO IMPORTANTE Ò SVOLTO DALLINATTIVAZIONE DEL GENE !0#
&IG 0RINCIPALI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RISCONTRATE NEL CARIOTIPO DELLEPATOBLASTOMA
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA ,A FUNZIONE DI QUESTO GENE Ò QUELLA DI DOWN REGOLARE LA E CATENINA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE NUCLEARE DI ALCUNI GENI COINVOLTI NEL CICLO CELLULARE 3E L!0# Ò INATTIVATO LA E CATENINA NON Ò DOWN REGOLATA E QUINDI PUÛ SVOLGERE LA SUA FUNZIONE DI ATTIVAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA )N ALCUNE FORME DI EPATOBLASTOMA SONO ANCHE DESCRITTE MUTAZIONI ATTIVANTI A CARICO DELLA E CATE NINA %LEVATI LIVELLI DI E CATENINA NEL NUCLEO CON CONSEGUENTE OVER ESPRESSIONE DEI GENI DI CUI ESSA REGOLA LA TRASCRIZIONE SONO CORRELATI CON PROGRESSIONE DELLA MALATTIA .ELLEPATOBLASTOMA SONO ANCHE SPESSO RIPORTATE MUTAZIONI A CARICO DI P MA QUESTE NON SEMBREREBBERO GIOCARE UN RUOLO PATOGENETICO NELLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA MA NELLA PROGRESSIONE DELLA STESSA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ,EPATOBLASTOMA Ò UN TUMORE EMBRIONALE CHE DERIVA DA UNA CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE DENOMINATA CELLULA OVALE ESSA PUÛ DIFFERENZIARSI SIA IN EPATOCITA CHE IN CELLULA BILIARE EPITELIALE ED IN ACCORDO CON QUESTA POTENZIA LITË ESPRIME I MARCATORI DI ENTRAMBI I TIPI CELLULARI -ACROSCOPICAMENTE SI PRESENTA COME UNA MASSA LOBULATA E PSEUDOCAPSULATA -ICROSCOPICAMENTE POSSIAMO DISTINGUERE UNA FORMA EPITELIALE DEI CASI ED UNA FORMA MISTA EPITELIALEMESENCHIMALE DEI CASI ,E FORME EPITELIALI SONO A LORO VOLTA SUDDIVISE IN A FETALE Ò LA VARIANTE A PROGNOSI PIá FAVOREVOLE CARAT TERIZZATA DA CELLULE CON BASSO RAPPORTO NUCLEOCITOPLASMA E DA RARE MITOSI B EMBRIONALE Ò CARATTERIZZATA DA CELLULE CHE DERIVANO DA TESSUTO EM BRIONALE INDIFFERENZIATO E SI DISPONGONO A FORMARE STRUTTURE TUBULARI O ACINARI PRESENTANO INOLTRE UN ALTO RAPPORTO NUCLEOCITOPLASMA E FREQUENTI MITOSI C MACROTRABECOLARE IN QUESTA VARIANTE LE CELLULE SONO DISPOSTE A FORMARE DEI CORDONI E POSSONO ESSERE DI TIPO EMBRIONALE O FETALE D A PICCOLE CELLULE INDIFFERENZIATE Ò LA VARIANTE A PROGNOSI PIá SFAVOREVOLE CARATTERIZZATA DA CELLULE ANAPLASTICHE CON SCARSO CITOPLASMA E MITOSI FREQUENTI ,E FORME MISTE OLTRE ALLA STRUTTURA EPITELIALE POSSEGGONO ANCHE UNA STRUT TURA MESENCHIMALE 'LI ELEMENTI MESENCHIMALI PIá RAPPRESENTATI SONO LA CARTILAGINE E LA MATRICE OSTEOIDE )N UN SOTTOGRUPPO DI FORME MISTE POSSONO ESSERE PRESENTI CELLULE MELANINA SECERNENTI EPITELIO SQUAMOSO PLURISTRATIl CATO EPITELIO MUCINOSO CELLULE MUSCOLARI QUESTE FORME HANNO CARATTERISTI CHE TERATOIDI ,A PRESENZA DI ELEMENTI MESENCHIMALI COSTITUISCE UN FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE .ELLAMBITO DELLA MASSA POSSONO ESSERE PRESENTI PICCOLE CALCIlCAZIONI DIFFUSE INDICATIVE DELLA PRESENZA DI MATRICE OSTEOIDE E CHE PONGONO PROBLEMI DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON ALCUNE NEOFORMAZIONI EPATICHE BENIGNE COME LEMANGIOMA E LEMANGIOENDOTELIOMA .ELLA PATOGENESI DELLEPATOBLASTOMA UN RUOLO IMPORTANTE Ò ANCHE SVOLTO DALLE CITOCHINE LE CELLULE NEOPLASTICHE INFATTI SECERNONO ), E CHE INDU CE LA PRODUZIONE DI ), DA PARTE DEI lBROBLASTI E DELLE CELLULE ENDOTELIALI CHE CIRCONDANO LA NEOPLASIA ,), INDUCE A SUA VOLTA LA PRODUZIONE DI E MICROGLOBULINA UNA PROTEINA DI FASE ACUTA ), ED ), E STIMOLANO LA PRODUZIONE DI HEPATOCYTE GROWTH FACTOR ('& UN POTENTE FATTORE DI CRESCITA PER GLI EPATOCITI E PER LE CELLULE NEOPLASTICHE DI DERIVAZIONE EPATOCITARIA " 3TORIA NATURALE ,EPATOBLASTOMA ALLESORDIO SI PRESENTA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI COME UNA MASSA ADDOMINALE ASINTOMATICA /CCASIONALMENTE PUÛ ESSERE PRESENTE SPLENOMEGALIA 'ENERALMENTE NON DETERMINA ITTERO )L LOBO DESTRO DEL FEGATO Ò COINVOLTO PIá FREQUENTEMENTE DEL LOBO SINISTRO CON UN RAPPORTO DI !LLA DIAGNOSI IL COINVOLGIMENTO BILOBARE SI MANIFESTA
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NEL DEI CASI MENTRE SOLO NEL DEI CASI LEPATOBLASTOMA Ò MULTI CENTRICO 2ARAMENTE LA SINTOMATOLOGIA DESORDIO Ò RAPPRESENTATA DA ADDOME ACUTO PER ROTTURA DELLA MASSA TUMORALE ,EPATOBLASTOMA PUÛ ASSOCIARSI AD UNA FORMA DI OSTEOPENIA CHE REGREDISCE DOPO IL TRATTAMENTO DEL TUMORE STES SO NELLE FORME SEVERE DI OSTEOPENIA LA SINTOMATOLOGIA DESORDIO PUÛ ESSERE RAPPRESENTATA DA DOLORI OSTEOARTICOLARI DA FRATTURE PATOLOGICHE O DA FRATTURE DA CARICO 3INTOMI QUALI ANORESSIA DOLORE ADDOMINALE PERDITA DI PESO E VOMITO SONO INDICATIVI DI FASE AVANZATA DELLA MALATTIA 5NA PICCOLA PERCENTUALE DI EPATOBLASTOMI DEL SECERNE E (#' CHE PUÛ ESSERE RESPONSABILE DI PUBERTË PRECOCE ,A PRESENZA DI UNA MASSA ADDOMINALE IN PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DI "ECKWITH 7IEDEMANN EMI IPERTROlA MACROGLOSSIA IPOPLASIA DI UNEMIFACCIA DEVE SEMPRE FAR PENSARE AD UN EPATOBLASTOMA O IN ALTER NATIVA AD UN TUMORE DI 7ILMS .EL DEI PAZIENTI ALLA DIAGNOSI SONO PRESENTI METASTASI A DISTANZA CHE INTERESSANO PREVALENTEMENTE IL POLMONE 3PESSO IL POLMONE Ò ANCHE LA SEDE DI RIPRESA DELLA MALATTIA NELLE RECIDIVE 5NA PIá ELEVATA INCIDENZA DI METASTASI POLMONARI SI EVIDENZIA NELLE FORME CONGENITE DI EPATOBLASTOMA 0Iá RARAMENTE SONO DESCRITTE METASTASI A LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE DELLOSSO E DEGLI OCCHI 6 $IAGNOSI )N PRESENZA DI UNA MASSA ADDOMINALE IN UN BAMBINO AL DI SOTTO DEI ANNI DI VITA ALCUNI DATI DI LABORATORIO POSSONO FAR SOSPETTARE LA PRESENZA DI UN EPATOBLASTOMA 5N MARKER SENSIBILE MA NON SPECIlCO Ò LD FETOPROTEINA CHE Ò AUMENTATA A LIVELLO SIERICO NEL CIRCA DEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOBLASTOMA )L SUO MONITORAGGIO DURANTE E DOPO IL TRATTAMENTO PUÛ ESSERE UTILE PER VALUTARE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA O LEVENTUALE RIPRESA DI MALATTIA NELLE FORME SECERNENTI "ISOGNA SEGNALARE PERÛ LA PRESENZA DI RARI CASI DI RIPRESA DI MALATTIA A LIVELLO POLMONARE NON ASSOCIATI AD INCREMENTO DELLD FETOPROTEINA STESSA !TTUALMENTE NON Ò ANCORA CHIARO IL RUOLO DELLD FETOPROTEINA COME FATTORE PROGNOSTICO MA SI Ò VISTO CHE GLI EPATOBLASTOMI A CELLULE ANAPLASTICHE ESPRIMONO BASSI LIVELLI DI QUESTO MARCATORE ,ESAME EMOCROMOCITOMETRICO PUÛ MOSTRARE UNA MODESTA ANEMIA NORMOCROMICA NORMOCITICA SPESSO ASSOCIATA A TROMBOCITOSI PER LA CAPACITË DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ANALOGAMENTE A QUANTO ACCADE NEL FEGATO FETALE DI PRODURRE TROMBOPOIETINA 'LI ESAMI STRUMENTALI SONO UTILI PER LA STADIAZIONE DELLA MALATTIA %COGRAlCA MENTE LEPATOBLASTOMA APPARE COME UNA FORMAZIONE IPERECOGENA SOLIDA SPESSO FOCALE O PIá RARAMENTE MULTIFOCALE GENERALMENTE NON CISTICA CHE INTERESSA PIá FREQUENTEMENTE IL LOBO DESTRO DEL FEGATO )L COLOR DOPPLER PUÛ METTERE BENE IN EVIDENZA I RAPPORTI DELLA MASSA CON LA VENA PORTA ,A 4# SPIRALE CONSENTE ME DIANTE LA FASE ARTERIOSA E LA FASE PORTALE DI CARATTERIZZARE LA MASSA E DIFFERENZIARLA DAL CARCINOMA EPATOCELLULARE CHE APPARE NETTAMENTE PIá VASCOLARIZZATO IN FASE ARTERIOSA RISPETTO ALLEPATOBLASTOMA ,A 4# INOLTRE CONSENTE DI EVIDENZIARE LA PRESENZA DI CALCIlCAZIONI ANCHE SE QUESTO NON Ò UN PARAMETRO IMPORTANTE PER LA DIAGNOSI &IG ,A 2- PUR PRESENTANDO MAGGIORE SENSIBILITË E SPECIlCITË RISPETTO ALLA 4# SPESSO NON Ò AGEVOLMENTE PRATICABILE NEI BAMBINI AL DI SOTTO DELLANNO DI ETË IN QUANTO RICHIEDE LA SEDAZIONE DEL PAZIENTE 0ER LA STADIAZIONE Ò UTILE LESECUZIONE DI UNA RADIOGRAlA DEL TORACE ED EVENTUALMENTE DI UNA 4# PER DETERMINARE LEVENTUALE PRESENZA DI METASTASI POLMONARI %SSENDO MOLTO RARE LE METASTASI IN ALTRE SEDI NON Ò GIUSTIlCATO FARE ULTERIORI INDAGINI STRUMENTALI ,A DIAGNOSI DI CERTEZZA VIENE FATTA MEDIANTE LESAME ISTOLOGICO .EL CASO IN CUI LA NEOFORMAZIONE SIA UNIFOCALE SI ESEGUE UNA BIOPSIA DIAGNOSTICA E TERAPEUTICA IN
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!
"
&IG )MMAGINE 4# DI VOLUMINOSO EPATOBLASTOMA IN BAMBINO DI ANNI ! )N CONDIZIONI DI BASE EVIDENZA DI VOLUMINOSA LESIONE ESPANSIVA A MARGINI LOBULATI CHE OCCUPA QUASI COMPLETAMENTE IL LOBO EPATICO DI SINISTRA " )N FASE ARTERIOSA LA LESIONE MOSTRA DIFFUSO IRREGOLARE ENHANCEMENT
QUANTO IL TUMORE VIENE COMPLETAMENTE RESECATO ,ESAME ISTOLOGICO Ò IMPORTAN TE SIA PER ESCLUDERE FORME DI CARCINOMA EPATOCELLULARE CHE SEPPUR RARAMENTE POSSONO COLPIRE BAMBINI AL DI SOTTO DEI ANNI DI ETË SIA PER DISTINGUERE IL TIPO DI CELLULARITË IN QUANTO QUESTA Ò CORRELATA CON LA PROGNOSI ) RISCHI LEGATI ALLA BIOPSIA SONO RARI E CONSISTONO IN SANGUINAMENTO ED INFEZIONE 6) 0REVENZIONE !TTUALMENTE NON ESISTONO FORME DI PREVENZIONE DELLEPATOBLASTO MA 6)) 3TADIAZIONE )N PASSATO LEPATOBLASTOMA ERA STADIATO IN RAPPORTO ALLENTITË DELLA RESEZIONE CHIRURGICA IN QUANTO DA QUESTA IN GRAN PARTE DIPENDEVA LA PROGNOSI STADIAZIONE #HILDRENS #ANCER 3TUDY 'ROUP ##3' E 0EDIATRIC /NCOLOGY 'ROUP 0/' 4ABELLA !TTUALMENTE SI UTILIZZA UN SISTEMA DI STADIAZIONE PREOPERATORIO DElNITO 02%4%84 0RETREATMENT %XTENT OF $ISEASE PROPOSTO DALLA 3)/0 )NTERNATIONAL 3OCIETY OF 0EDIATRIC /NCOLOGY E BASATO SULLA SUDDIVISIONE ANATOMICA DEL FEGATO IN SEGMENTI E SULLE TECNICHE DI IMAGING ) TUMORI SONO CLASSIlCATI IN UNA DI CATEGORIE IN BASE AL NUMERO DI SETTORI AFFETTI ) SETTORI SONO DElNITI DALLA POSIZIONE DEL TUMORE RISPETTO AI GRANDI VASI E AI DOTTI BILIARI &IG ,ESTENSIONE EXTRA EPATICA Ò INDICATA AGGIUNGENDO UNA O PIá DELLE SEGUENTI LETTERE 6 COINVOLGIMENTO DELLA VENA EPATICACAVA 0 COINVOLGIMENTO DELLA VENA PORTA % PRESENZA DI ESTENSIONE EXTRA EPATICA DEL TUMORE - PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA 6))) 0ROGNOSI &INO A QUALCHE DECENNIO FA LEPATOBLASTOMA ERA CONSIDERATO UNA DEL LE NEOPLASIE A PROGNOSI MENO FAVOREVOLE MA ATTUALMENTE CON LAVVENTO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE E CON IL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE CHIRURGICHE LA 4ABELLA 3TADIAZIONE POST CHIRURGICA ##3' 0/' 3TADIO )
4UMORE COMPLETAMENTE RESECATO
3TADIO ))
2ESIDUO MICROSCOPICO DI TUMORE O TUMORE RESECATO COMPLETAMENTE MA CON ROTTURA INTRAOPERATORIA DELLA MASSA TUMORALE
3TADIO )))
4UMORE PARZIALMENTE RESECATO O CON COINVOLGIMENTO LINFONODALE
3TADIO )6
0RESENZA DI METASTASI MISURABILI A DISTANZA
##3' #HILDRENS #ANCER 3TUDY 'ROUP 0/' 0EDIATRIC /NCOLOGY 'ROUP
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3TADIAZIONE PRECHIRUGICA 02%4%84 PROPOSTA DALLA 3)/0 1UESTO SISTEMA SI BASA SULLA SUDDIVISIONE DEL FEGATO IN PARTI DENOMINATE SETTORI )L LOBO SINISTRO , DEL FEGATO Ò DIVISO IN UN SETTORE LATERALE SEGMENTI E ED IN UN SETTORE MEDIALE SEGMENTO MENTRE IL LOBO DESTRO 2 Ò DIVISO IN UN SETTORE ANTERIORE SEGMENTI ED E IN UN SETTORE POSTERIORE SEGMENTI E )L TUMORE Ò CLASSIlCATO IN UNA DELLA CATEGORIA 02%4%84 IN BASE AL NUMERO DI SETTORI AFFETTI 02%4%84 ) SETTORE COINVOLTO 02%4%84 )) SETTORI COINVOLTI 02%4%84 ))) SETTORI COINVOLTI O SETTORI LIBERI NON ADIACENTI 02%4%84 )6 TUTTI E I SETTORI COINVOLTI
SOPRAVVIVENZA Ò NETTAMENTE AUMENTATA 'RAZIE ALLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE INFATTI LE LESIONI OPERABILI SONO DIVENTATE L E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA Ò PARI AL &ATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI SONO RAPPRESENTATI DALLA PRESENZA DI LESIONI EXTRAEPATICHE DALLA MULTIFOCALITË DELLA NEOPLASIA DALLA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA DALLINVASIONE VASCOLARE DAGLI ISTOTIPI A PICCOLE CELLULE E MISTO E DALLANEUPLOIDIA CELLULARE &ATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI SONO INVECE RAPPRESENTATI DALLA RESECABILITË DELLA MASSA DALLISTOLO GIA FETALE PURA E DALLA RIDUZIONE DEI LIVELLI EMATICI DI D FETOPROTEINA DURANTE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )8 4ERAPIA ,A TERAPIA DELLEPATOBLASTOMA ATTUALMENTE Ò DI TIPO MULTIDISCIPLINARE SECONDO LE INDICAZIONI DELLA 3)/0 E PREVEDE LUTILIZZO DI UNA CHEMIOTERAPIA
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
NEOADIUVANTE SEGUITA DALLA RESEZIONE CHIRURGICA DELLA MASSA RESIDUA E DALLA CHEMIOTERAPIA POST OPERATORIA ! #HEMIOTERAPIA ,EPATOBLASTOMA Ò UNA NEOPLASIA ALTAMENTE SENSIBILE A FAR MACI CITOSTATICI QUALI CISPLATINO DOXORUBICINA VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDE mUOROURACILE ) FARMACI PIá EFlCACI COME SINGOLI AGENTI SONO CISPLATINO E DOXORUBICINA 4ABELLA ,A CHEMIOTERAPIA PRE OPERATORIA HA MIGLIORATO SIGNIlCATIVAMENTE LA STORIA DEI PAZIENTI PERCHÏ Ò EFlCACE NEL RIDURRE LE DIMEN SIONI DELLA NEOPLASIA NEL RENDERE PIá SOLIDO IL TUMORE NEL RIDURRE IL RISCHIO DI SANGUINAMENTO NEL DEMARCARE MEGLIO LA MASSA NEOPLASTICA DAL PARENCHIMA EPATICO CIRCOSTANTE RENDENDO PIá ACCESSIBILI LE LESIONI ALLA CHIRURGIA )NOLTRE ESSENDO UNA TERAPIA SISTEMICA HA IL VANTAGGIO DI TRATTARE CONTEMPORANEAMENTE METASTASI MICRO O MACROSCOPICHE EVENTUALMENTE PRESENTI " #HIRUGIA !TTUALMENTE LA RESEZIONE CHIRURGICA TOTALE RIMANE IL PRESIDIO TERAPEUTICO CHE HA MAGGIORE IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE 3E AD UNA INIZIALE LAPAROTOMIA IL TUMORE APPARE RESECABILE QUESTO VIENE RIMOSSO 3E UNA RESEZIONE COMPLETA NON PUÛ ESSERE FATTA SI ESEGUE UNA BIOPSIA PRIMA DI INIZIARE LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE !TTUALMENTE SI Ò VISTO CHE UN APPROCCIO CHIRURGICO AGGRESSIVO ANCHE SULLE METASTASI POLMONARI EVENTUALMENTE PRESENTI PUÛ DETERMINARE UN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA # #HEMIOEMBOLIZZAZIONE !LTRI APPROCCI TERAPEUTICI GIË DA TEMPO UTILIZZATI PER LE NEOPLASIE EPATICHE DEGLI ADULTI COME LA CHEMIO EMBOLIZZAZIONE O LA CRIOABLAZIONE NON SONO ANCORA LARGAMENTE UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLEPATOBLASTOMA MA SONO RISERVATI A CASI SELEZIONATI IN QUANTO CI SONO POCHI STUDI CHE DIMOSTRANO LA LORO EFlCACIA IN ETË PEDIATRICA E COMUNQUE SONO DELLE TECNICHE MOLTO INVASIVE 4ABELLA 0RINCIPALI REGIMI CHEMIOTERAPICI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLEPATOBLASTOMA 'RUPPO 2EGIME DI STUDIO
3OPRAVVIVENZA DURATA DEL FOLLOW UP
.UMERO PAZIENTI
!UTORE
##3'
#ISPLATINO MGM $OXORUBICINA MGM CICLI SOLO PAZIENTI NON OPERABILI
ANNI
/RTEGA
0/'
#ISPLATINO MGM 6INCRISTINA MGM &LUOROURACILE MGM CICLI
ANNI
$OUGLASS
3)/0
#ISPLATINO MGM IN H $OXORUBICINA MGM IN H )FOSFAMIDE GM CICLI o CHIRURGIA o CICLI
ANNI
0RITCHARD
'30/(
#ISPLATINO MGM $OXORUBICINA MGM CICLI o CHIRURGIA o CICLI
MEDIANA MESI
6ON3CHWEINITZ
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 4RAPIANTO DI FEGATO )L TRAPIANTO DI FEGATO Ò UNOPZIONE TERAPEUTICA NEI BAMBINI CHE HANNO UN EPATOBLASTOMA MULTIFOCALE BILOBARE O COMUNQUE NON RESECABILE SENZA ESTENSIONE EXTRAEPATICA DELLA MALATTIA ED IN PRESENZA DI RISPOSTA SIGNIlCATIVA ALLA CHEMIOTERAPIA 8 &OLLOW UP .EI PRIMI ANNI DI FOLLOW UP NEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOBLASTOMA BISOGNA ESEGUIRE UN CONTROLLO CLINICO UN DOSAGGIO DELLD FETOPROTEINA UNA RA DIOGRAlA DEL TORACE ED UNECOGRAlA ADDOMINALE OGNI MESI DURANTE IL ANNO OGNI MESI E SUCCESSIVAMENTE OGNI ANNO lNO AL ANNO DALLA lNE DELLA TERAPIA $EVONO INOLTRE ESSERE VALUTATE ANNUALMENTE LA FUNZIONALITË RENALE UDITIVA E CARDIACA 3ARCOMI ) SARCOMI PRIMITIVI DEL FEGATO SONO MOLTO RARI )L PIá FREQUENTE Ò LANGIOSARCOMA NUOVI CASI OGNI ANNO NEGLI 53! CON PICCO DINCIDENZA NELLA A nA DECADE DI VITA E PREDOMINANZA NEI MASCHI 3I MANIFESTA CON DOLORE E AUMENTO DI VOLUME DELLADDOME ANORESSIA VOMITO ITTERO 3EMBRA CHE LESPOSIZIONE AL THOROTRAST ARSENICO E CLORURO DI VINILE NE FAVORISCA LINSORGENZA ,ANGIOSARCOMA Ò UNA NEOPLASIA AGGRESSIVA CHE SI PRESENTA GIË CON METASTASI A DISTANZA ALLA DIAGNOSI IN PIá DEL DEI CASI )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò LEPATECTOMIA PARZIALE MA POCHI SONO I PAZIENTI CHE SOPRAVVIVONO PIá DI ANNI ANCHE PER LA SCARSA EFlCACIA DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA /CCASIONALMENTE VIENE EVIDENZIATO NEI BAMBINI IL RABDOMIOSARCOMA PRIMITIVO EPATICO E NELLADULTO IL LEIOMIOSARCOMA E LEMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE !NCHE IN QUESTI CASI IL TRATTAMENTO DELEZIONE Ò LA CHIRURGIA ESSENDO LA PROGNOSI INFAUSTA A BREVE SCADENZA NEI PAZIENTI INOPERABILI #ARCINOMA DELLA COLECISTI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLA COLECISTI LA NEOPLASIA PIá FREQUENTE FRA I TUMORI DELLE VIE BILIARI E SI PONE AL QUINTO POSTO TRA QUELLI DELLAPPARATO DIGERENTE 0UÛ ESSERE REPERITO OCCASIONALMENTE NEL DEI PAZIENTI OPERATI DI COLE CISTECTOMIA PER COLELITIASI ,E PIá ALTE INCIDENZE PER I MASCHI E PER LE FEMMINE SI OSSERVANO FRA GLI INDIANI D!MERICA LE POPOLAZIONI DEL SUD !MERICA DELLA 0OLONIA E DEL NORD )NDIA 6ARIAZIONI DIN CIDENZA POSSONO ESSERE OSSERVATE NELLO STESSO PAESE ALLINTERNO DELLE VARIE ETNIE ,INCIDENZA SU MATERIALE AUTOPTICO VARIA FRA LO E L " 3ESSO 3I TRATTA DI UNA MALATTIA CHE COLPISCE CON MAGGIOR FREQUENZA LE DONNE VOLTE RISPETTO AGLI UOMINI )N )TALIA COME DEL RESTO IN %UROPA INCIDENZA E MORTALITË NEL SESSO MASCHILE E PERSONE PER ANNO RISULTANO INFERIORI A QUELLE DEL SESSO FEMMINILE E PERSONE PER ANNO # %TË µ CARATTERISTICO DELLETË AVANZATA CON UNA FREQUENZA PIá ELEVATA NELLA SETTIMA DECADE DI VITA $ 2AZZA .EGLI 53! Ò MAGGIORMENTE COLPITA LA RAZZA BIANCA RISPETTO A QUELLA NERA )) %TIOLOGIA ! #ALCOLOSI COLESTERINICA ,A COESISTENZA DI CALCOLI DI COLESTEROLO Ò DOCUMENTATA IN CIRCA IL DEI CASI DI CARCINOMA DELLA COLECISTI ED Ò RITENUTA FATTORE EZIOLOGICO PRINCIPALE NEOPLASIE E LITIASI HANNO COME FATTORE PATOGENETICO COMUNE LALTERAZIONE DI ALCUNI COMPONENTI DELLA BILE I QUALI OLTRE AD AVERE ATTIVITË CARCINOGENETICA INDUCONO LA PRECIPITAZIONE DEI CALCOLI 4UTTAVIA SOLO L DEI PAZIENTI CON CALCOLOSI SVILUPPA UN CARCINOMA DELLA COLECISTI
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
" &LOGOSI CRONICA E BACILLO TIlCO ,A mOGOSI CRONICA DELLA MUCOSA INDUCE UNA METAPLASIA SQUAMOSA DELLEPITELIO DA CUI PRENDEREBBE AVVIO LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA DI ALCUNI TIPI ISTOLOGICI SPECIlCI CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE ADENOCARCINOMA CON METAPLASIA ADENOCARCINOMA SQUAMOSO A TALE PRO POSITO LO STATO DI PORTATORE CRONICO DI BACILLO TIlCO Ò UN FATTORE DI RISCHIO ACCERTATO 5NA COLECISTITE DI LUNGA DATA PUÛ CAUSARE UNA CALCIlCAZIONE DELLA PARETE COLECISTI DI PORCELLANA CHE Ò ASSOCIATA AL CARCINOMA DELLA COLECISTI NEL DEI CASI # 0OLIPI $ATI RECENTI SUGGERISCONO CHE I POLIPI DELLA COLECISTI MM DI DIAMETRO HANNO UN POTENZIALE DI MALIGNITË PIá ELEVATO RISPETTO A QUELLI DI DIMENSIONI INFERIORI $ !NOMALIE ANATOMICHE 5NANOMALIA DELLA GIUNZIONE TRA IL DOTTO BILIARE COMUNE E IL DOTTO PANCREATICO PUÛ CAUSARE LINSORGENZA DI UN CARCINOMA DELLA COLECISTI #IÛ Ò DOVUTO ALLA CONSEGUENTE STASI BILIARE CHE PROVOCA LESIO NI PRECANCEROSE NELLA MUCOSA DELLA COLECISTI ) PAZIENTI SONO GENERALMENTE GIOVANI E CON BASSA INCIDENZA DI CALCOLI % #ARCINOGENI )L METILCOLANTRENE LAMINOAZOTOLUENE E LE NITROSAMINE SONO CAUSA DI CARCINOMA DELLA COLECISTI NELLANIMALE DA ESPERIMENTO ) LAVORATORI DELLINDUSTRIA DELLA GOMMA ESPOSTI AD ALCUNI DI QUESTI AGENTI HANNO UN RISCHIO MAGGIORE DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DELLA COLECISTI & 'ASTRECTOMIA PARZIALE µ RIPORTATO UN AUMENTO DI INCIDENZA DI CARCINOMA DELLA COLECISTI DOPO GASTRECTOMIA PARZIALE #IÛ PUÛ ESSERE CORRELATO ALLAU MENTO DESCRITTO DI CALCOLI DOPO GASTRECTOMIA O ALLA PRESENZA DI NITROSO DERIVATI CHE SI FORMANO NELLO STOMACO RESIDUO ' #AFFÒ !BUSO NELLASSUNZIONE DI CAFFÒ Ò STATO ASSOCIATO AD UN MODESTO AUMENTO DEL RISCHIO DINCIDENZA ))) "IOLOGIA MOLECOLARE 5NAUMENTATA ESPRESSIONE DI FATTORI DI CRESCITA EPITELIALI E DI PROTO ONCOGENI FAVORISCE LA PROGRESSIONE DA COLECISTITE CRONICA A CARCINOMA INVASIVO -UTAZIONI DELLA PROTEINA K RAS SONO STATE RIPORTATE NEL DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA COLECISTI E CON FREQUENZE MAGGIORI NEI SOGGETTI CON ALTERAZIONI ANATOMICHE DEL DOTTO BILIO PANCREATICO 5NIPERESPRESSIONE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P SI HA NEL DEI CARCINOMI DELLA COLECISTI !LTRI MECCANISMI CHE ENTRANO IN GIOCO RIGUARDANO IL GENE ONCOSOPPRESSORE P LA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE CICLINA % I GENI CHE REGOLANO LAPOPTOSI "CL E LAUMENTATA ESPRESSIONE DI FATTORI ANGIOGENETICI 6%'& )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ,A LOCALIZZAZIONE PIá FREQUENTE DEL TUMORE Ò IL FONDO DELLA COLECISTI SEGUITO DALLA PORZIONE INTERMEDIA E DAL COLLETTO ,ASPETTO MACROSCO PICO PUÛ VARIARE TRA UNA FORMA INlLTRATIVA INTRAMURALE ED UNA ESOlTICA DIRETTA VERSO IL LUME %LEVATISSIMA Ò LINCIDENZA DELLADENOCARCINOMA SEGUITO DAL CARCINOMA PAPILLIFERO MUCINOSO SQUAMOSO E ADENO SQUAMOSO A PICCOLE CELLULE 0OSSONO OSSERVARSI ANCHE FORME INDIFFERENZIATE ADENOACANTOMI E TRA I TUMORI NON EPITELIALI I SARCOMI ,INlLTRAZIONE DELLA PARETE DELLA COLECISTI Ò LA REGOLA MENTRE PUÛ ESSERE DIMOSTRATA FREQUENTEMENTE LINVASIONE VASCOLARE LINFATICA E PERINEURALE ,ESTENSIONE DIRETTA NEL LETTO DELLA COLECISTI Ò PRESENTE NEL DEI CASI LINTERESSAMENTO DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE NEL DEL DUODENO STOMACO E COLON TRASVERSO NEL DEL PANCREAS NEL ,ARTERIA EPATICA E LA VENA PORTA SONO COINVOLTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DAL TUMORE NEL DEI CASI -ETASTASI AI LINFONODI DEL DOTTO CISTICO DEL COLEDOCO E PANCREATICODUODENALI SONO PRESENTI IN PERCENTUALE VARIABILE TRA IL E IL " 3TORIA NATURALE ,A SEQUENZA INlAMMAZIONE oMETAPLASIA SQUAMOSA o DISPLASIAoLESIONE NEOPLASTICA SEMBRA RImETTERE FEDELMENTE LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA COGLIENDO COME hPRIMUM MOVENSv LE IMPORTANTI ALTERAZIONI DELLEPITELIO INDOTTE DALLA PRESENZA DEI CALCOLI E DALLA mOGOSI CRONICA ,A DIFFUSIONE DEL CARCINOMA DELLA COLECISTI AVVIENE PER VIA DIRETTA LINFATICA VASCOLARE NEURALE INTRAPERITONEALE E INTRADUTTALE )L PRINCIPALE PERCORSO DI INVASIONE LINFONODALE Ò QUELLO COLECISTORETROPANCREATICO ATTRAVERSO I VASI LIN FATICI SULLA SUPERlCIE ANTERIORE E POSTERIORE DELLA COLECISTI CHE CONVERGONO IN CORRISPONDENZA DEI LINFONODI RETROPORTALI I LINFONODI DEL TRIPODE CELIACO VENGONO RAGGIUNTI ATTRAVERSO IL LEGAMENTO EPATODUODENALE VIA COLECISTOCE LIACA IL DRENAGGIO COLECISTOMESENTERICO GIACE AL DAVANTI DELLA VENA PORTA IN COMUNICAZIONE CON I LINFONODI PANCREATICODUODENALI O AORTOCAVALI ADIACENTI ALLA VENA RENALE DI SINISTRA ,INTERESSAMENTO LINFONODALE SI HA NEL DEI CASI ED Ò STRETTAMENTE CORRELATO ALLA PROFONDITË DINVASIONE DELLA PARETE ,A DIFFUSIONE PER VIA EMATICA SI HA DAPPRIMA NEL )6 SEGMENTO EPATICO ATTRA VERSO PICCOLE VENE CHE FANNO COMUNICARE DIRETTAMENTE LA COLECISTI AL FEGATO O ATTRAVERSO LE VENE CHE ACCOMPAGNANO I DOTTI EXTRAEPATICI NEL FEGATO ,A DIFFUSIONE PER VIA DIRETTA MOLTO COMUNE PUÛ AVVENIRE NEL )6 6 SEGMENTO EPATICO NEL DUODENO NEL COLON NELLA PARETE ADDOMINALE ANTERIORE E NEI DOTTI EPATICI COMUNI ,A DIFFUSIONE PER VIA INTRADUTTALE Ò STATA OSSERVATA NEL DEI CARCINOMI PAPILLARI E QUELLA PERINEURALE NEL DEI CASI ,A DIFFUSIONE PER VIA PERITONEALE Ò STATA DIMOSTRATA NEL DEI RISCONTRI AUTOPTICI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )L DOLORE SPESSO INDISTINGUIBILE DA QUELLO DI UNA COLECISTITE CRONICA O DELLA COLELITIASI LOCALIZZATO AL QUADRANTE SUPERIORE DESTRO IRRADIATO POSTERIORMENTE ACCENTUATO DURANTE LA NOTTE ED ESACERBATO DALLASSUNZIONE DI PASTI RICCHI DI GRASSI Ò FORSE IL REPERTO PIá FREQUENTE Ò ASSOCIATO A VOMITO ANORESSIA NAUSEA PERDITA DI PESO E ACCESSI FEBBRILI .EL DEI CASI COMPARE ITTERO PERSISTENTE E PROGRESSIVO SOLO IN QUALCHE CASO INTERMITTENTE ACCOMPAGNATO DA PRURITO E CAUSATO DALLINVASIONE TUMORALE DELLE VIE BILIARI O DALLA COMPRESSIONE DA PARTE DI UN LINFONODO METASTATICO O AD OPERA DI METASTASI EPATICHE .EL DEI CASI SI PUÛ OSSERVARE UNA MASSA PALPA BILE IN CORRISPONDENZA DELLIPOCONDRIO DESTRO IN CONTINUITË CON IL MARGINE EPATICO " %SAMI DIAGNOSTICI ,ESAME INIZIALE PIá UTILE Ò LECOGRAlA LA DISCONTINUITË E LECOGENICITË DELLA MUCOSA DELLA COLECISTI O UNA MASSA lSSA PALPABILE CM FANNO SOSPETTARE LA PRESENZA DI UNA NEOPLASIA ,ACCURATEZZA DIAGNOSTICA DELLECOGRAlA Ò SUPERIORE ALL MA HA DEI LIMITI NEL DETERMINARE IL COINVOL GIMENTO LINFONODALE ,ECOGRAlA COLOR DOPPLER PERMETTE DI DIFFERENZIARE TRA IL FANGO BILIARE E UNA NEOPLASIA ,ECOGRAlA PER VIA ENDOSCOPICA PUÛ PREDIRE LA PROFONDITË DELLINVASIONE TUMORALE E FARE DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LESIONI POLIPOIDI ,A 4# PERMETTE DI VALUTARE LEVENTUALE INlLTRAZIONE DIRETTA DI VASI E TESSUTI ADIACENTI E LA COMPROMISSIONE LINFONODALE 2ISPETTO ALLECOGRAlA HA IL VANTAGGIO DI RILEVARE LATROlA EPATICA CHE SPESSO INDICA UN INTERESSAMENTO DELLA VENA PORTA ,A 2- Ò PARTICOLARMENTE UTILE PER VISUALIZZARE LINVASIONE DEL LEGAMENTO EPATO DUODENALE IL COINVOLGIMENTO DELLA VENA PORTA E DEI
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
LINFONODI REGIONALI 5N ULTERIORE PASSO IN AVANTI Ò STATO FATTO UTILIZZANDO LA 2-#0 COLANGIOPANCREATOGRAlA IN RISONANZA MAGNETICA CHE PERMETTE ANCHE DI DETERMINARE IL COINVOLGIMENTO DELLE VIE BILIARI ,ANGIOGRAlA UTILIZZATA PER VALUTARE IL COINVOLGIMENTO VASALE E LA COLANGIOGRAlA RETROGRADA #02% SONO STATE ORMAI SOSTITUITE DALLA 2- E DALLA 4# SPIRALE ,A #02% PUÛ AVERE UN RUOLO NEI PAZIENTI CHE NON HANNO DOTTI BILIARI INTRAEPATICI DILATATI E NELLO STUDIO DI TUMORI AVANZATI CON ITTERO OSTRUTTIVO ,A BIOPSIA CON AGO SOTTILE &.! SOTTO GUIDA ECOGRAlA O 4!# Ò UTILIZZATA SOLO SE IL TUMORE Ò GIUDI CATO INOPERABILE SENSIBILITË )NFATTI POTREBBE AUMENTARE IL RISCHIO DI DIFFUSIONE DI MALATTIA ATTRAVERSO IL TRAMITE lSTOLOSO 5NAUMENTO DI LIVELLI EMATICI DI BILIRUBINA E FOSFATASI ALCALINA INDICANO UNOSTRUZIONE DELLALBERO BILIARE 5NA CONCENTRAZIONE DEL #%! NGM, HA UNA SPECIlCITË DEL MA UNA SENSIBILITË SOLO DEL 5N #! UM, HA UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË DEL # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6A POSTA ATTENZIONE CON LA COLECISTITE LA LITIASI DELLA COLECISTI E LA SINDROME DI -IRIZZI 6) 0REVENZIONE !L MOMENTO NON ESISTONO PROGRAMMI DI SCREENING PER LE NEOPLASIE DELLA COLECISTI 6)) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE 4.- Ò QUELLA ABITUALMENTE UTILIZZATA 4ABELLA 4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA DELLA COLECISTI 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4IS #ARCINOMA IN SITU 4 4UMORE CHE INVADE LA LAMINA PROPRIA 4A O LO STRATO MUSCOLARE 4B 4 4UMORE CHE INVADE IL TESSUTO CONNETTIVO PERIMUSCOLARE SENZA ESTENSIONE OLTRE LA SIEROSA O NEL FEGATO 4 4UMORE CHE INVADE LA SIEROSA PERITONEO VISCERALE EO DIRETTAMENTE INVADE IL FEGATO EO UN ORGANO ADIACENTE PER ES STOMACO DUODENO COLON PANCREAS OMENTO DOTTI BILIARI EXTRAEPATICI 4 4UMORE CHE INVADE LA VENA PORTA O LARTERIA EPATICA O INVADE DUE O PIá ORGANI O STRUTTURE EXTRAEPATICHE ,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI . ,INFONODI REGIONALI METASTATICI -ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA - 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO )! 4 . - 3TADIO )" 4 . - 3TADIO ))! 4 . - 3TADIO ))" 4 4 4 . - 3TADIO ))) 4 OGNI . - 3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6))) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA Ò CORRELATA ALLA ESTENSIONE DELLA MALATTIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI SOLO IL DEI PAZIENTI PRESENTA UNA MALATTIA CONlNATA NELLA COLECISTI ,A MAGGIOR PARTE HA UNA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA CON INVASIONE DI ORGANI ADIACENTI O PRESENTA METASTASI A DISTANZA ,A PROGNOSI Ò FAVOREVOLE NEI CASI DI MALATTIA CONlNATA ALLA COLECISTI E DI SCOPERTA OCCASIONALE DEL TUMORE DURANTE UNA COLECISTECTOMIA PER CALCOLOSI ,A PROGNOSI DEL CARCINOMA DELLA COLECISTI NON DIPENDE PERÛ UNICAMENTE DALLA NATURA BIOLOGICA DEL TUMORE ESSENDO INmUENZATA IN MANIERA IMPORTANTE DALLA PROCEDURA CHIRURGICA ADOTTATA ) FATTORI PROGNOSTICI SONO LISTOTIPO DELLA NEOPLASIA MIGLIOR PROGNOSI PER IL CARCINOMA PAPILLIFERO IL GRADING UNELEVATA CONCENTRAZIONE DI ,$( LINVASIONE VASCOLARE E LO STADIO DELLA MALATTIA .EGLI 53! LA SOPRAVVI VENZA A DUE ANNI Ò DEL PER LO STADIO ) DEL PER LO STADIO )) DEL PER LO STADIO ))) E DEL PER LO STADIO )6 ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò E MESI PER GLI STADI ) )) ))) E )6 RISPETTIVAMENTE 3IMILI RISULTATI SONO RIPORTATI IN )NDIA E LIEVEMENTE MIGLIORI IN 'IAPPONE )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA #IRCA L DEI PAZIENTI PRESENTA MALATTIA IN FASE AVANZATA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI CONSEGUENZA LA CHIRURGIA CURATIVA RISULTA ATTUABILE NEL DEI PAZIENTI .EI CASI DI TUMORE CONlNATO ALLA MUCOSA 4A.- LINTERVENTO DI COLECISTECTOMIA SEMPLICE Ò RITENUTO ADEGUATO DALLA MAGGIO RANZA DEI CHIRURGHI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL E LINCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI Ò DI CIRCA $ALTRO CANTO LA MORTALITË IN CASO DI RESEZIONE ESTESA RESEZIONE EPATICA CUNEIFORME LINFADENECTOMIA Ò DEL E LA MORBILITË POSTOPERATORIA DEL 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA POSTA ALLA VALUTAZIONE DEL DOTTO CISTICO E DEI MARGINI DI RESEZIONE .EI CASI DI REPERTO OCCASIONALE DURANTE UN INTERVENTO DI COLECISTECTOMIA ANCHE LAPAROSCOPICO SENZA INTERESSAMENTO MACROSCOPICO DEL FEGATO IL TRATTAMENTO DElNITIVO VA DIFFERITO IN ATTESA DEL REFERTO ANATOMO PATOLOGICO IN QUANTO LA DIAGNOSI POSTA IN BASE ALLESAME ISTOLOGICO ESTEMPORANEO NON RISULTA AFlDABILE PER VALUTARE LESTENSIONE TUMORALE NEL PARENCHIMA EPATICO .EI TUMORI 4B 4 4 VISTE LE PERCENTUALI DI METASTASI LINFONODALI RISPETTIVAMENTE Ò INDICATA UNA COLECISTECTOMIA ESTESA CON RESEZIONE DEI SEGMENTI EPATICI )6" E 6 RESEZIONE DELLA VIA BILIARE EXTRAEPATICA DALLA BIFORCAZIONE AL TRATTO RETROPANCREATICO E LINFECTOMIA DEL PEDUNCOLO EPATICO CON SOPRAVVIVENZA A ANNI CHE VARIA TRA IL E IL CONTRO LO DI UNA EVENTUALE COLECI STECTOMIA SEMPLICE )NTERVENTI RADICALI RESEZIONE DEI SEGMENTI EPATICI )6" E 6 DUODENOPANCREASECTOMIA SONO STATI PROPOSTI NEI CASI DI CARCINOMA DELLA COLECISTI LOCALMENTE AVANZATO 4.- 4. - MA SONO CORRELATI AD UNA MORTALITË OPERATORIA ED UNA MORBILITË POSTOPERATORIA CON SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL ,A LINFADENECTOMIA DEVE ESSERE SEMPRE ESEGUITA NEL CASO DI INTERVENTI CURATIVI INCLUDENDO LA DISSEZIONE DEI LINFONODI DEL DOTTO CISTICO PERICOLEDOCICI PANCREATICODUODENALI EPATOGASTRICI E PA RAAORTICI .EI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA COLECISTI INOPERABILE E CON ITTERO OSTRUTTIVO PUÛ ESSERE UTILE EFFETTUARE UN BYPASS ENTERICO BILIARE O APPLICARE UNO STENT ENDOSCOPICO PERCUTANEO PER RIDURRE LITTERO " 2ADIOTERAPIA ! CAUSA DELLA RELATIVA RADIORESISTENZA DEL CARCINOMA DELLA COLECISTI LA RADIOTERAPIA NON HA UN RUOLO PRIMARIO NEL TRATTAMENTO DI QUESTA NEOPLASIA 4UTTAVIA ALCUNI STUDI HANNO MOSTRATO UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVEN ZA ALLORCHÏ LA RADIOTERAPIA Ò UTILIZZATA INTRAOPERATORIAMENTE O IN ASSOCIAZIONE
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
CON mUOROURACILE DOPO INTERVENTO CHIRURGICO RADICALE ,A RADIOTERAPIA ESTERNA Ò USATA CON INTENTO PALLIATIVO NEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA ,A BRACHI TERAPIA INTRALUMINALE CON )R PUÛ ESSERE UTILE NELLA PALLIAZIONE DELLITTERO DOVUTO ALLOSTRUZIONE DEL DOTTO BILIARE # #HEMIOTERAPIA .ON ESISTONO FARMACI MOLTO ATTIVI NEI PAZIENTI CON CARCI NOMA DELLA COLECISTI #ON LE ASSOCIAZIONI DI mUOROPIRIMIDINE E ANTRACICLINE SONO RIPORTATE RISPOSTE OGGETTIVE NEL DEI PAZIENTI IN GENERE PARZIALI E DI BREVE DURATA E CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA d MESI &RA I NUOVI FARMACI UNA QUALCHE ATTIVITË HA MOSTRATO LA GEMCITABINA SOPRATTUTTO ALLORCHÏ UTILIZZATA IN ASSOCIAZIONE AL CISPLATINO ,A CHEMIOTERAPIA LOCOREGIONALE PER INFUSIONE ENDOARTERIOSA EPATICA ANCHE SE POTENZIALMENTE IN GRADO DI AUMEN TARE LA PERCENTUALE DI RISPOSTE NON MODIlCA LA SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA PER VIA SISTEMICA 8 &OLLOW UP ) PAZIENTI DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A CONTROLLI PERIODICI OGNI MESI PER I PRIMI ANNI OGNI MESI NEI SUCCESSIVI ANNI E QUINDI ANNUALMENTE /LTRE ALLESAME OBIETTIVO E AGLI ESAMI EMATO CHIMICI DI ROUTINE Ò APPROPRIATO ESEGUIRE UN ESAME ECOGRAlCO O 4# DELLADDOME SUPERIORE 0OSSONO ESSERE NECESSARI ESAMI ADDIZIONALI QUALI LA 2- 2-#0 LA COLANGIOGRAlA PERCUTANEA TRANSEPATICA LA #02% E LA BIOPSIA PERCUTANEA ECO GUIDATA O 4# GUIDATA #ARCINOMA DELLE VIE BILIARI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) COLANGIOCARCINOMI SONO TUMORI MALIGNI CHE ORIGINANO DAL LEPITELIO DI RIVESTIMENTO DEI DOTTI BILIARI INTRAEPATICI ED EXTRAEPATICI 3ONO TUMORI RARI RISPETTO AL CARCINOMA EPATOCELLULARE RAPPRESENTANDO DELLE NEOPLASIE DEL DISTRETTO EPATOBILIARE E CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI .EGLI 53! SONO PREVISTI CIRCA NUOVI CASI NEL ,INCIDENZA STIMATA Ò DI CIRCA CASO ABITANTI ,INCIDENZA Ò BASSA ANCHE IN SERIE AUTOPTICHE ESSENDO COMPRESA TRA E ,E CASISTICHE MAGGIORI SI OSSERVANO NEI PAESI DEL 3UD %ST ASIATICO " 3ESSO %SISTE UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE # %TË ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI HA PIá DI ANNI ED IL PICCO DI INCIDENZA Ò RAGGIUNTO NELLOTTAVA DECADE DI VITA $ 3EDE ) COLANGIOCARCINOMI POSSONO INSORGERE IN QUALSIASI SEDE DEL SISTEMA BILIARE 0Iá FREQUENTI SONO I TUMORI PERIILARI SEGUITI DA QUELLI DISTALI E INTRAEPATICI ) TUMORI PERIILARI COINVOLGENTI LA BIFORCAZIONE DEL DOTTO EPATICO SONO ANCHE CHIAMATI TUMORI DI +LATSKIN )) %TIOLOGIA ! #OLANGITE SCLEROSANTE PRIMARIA µ LA PIá COMUNE PATOLOGIA ASSOCIATA AL LINSORGENZA DEL COLANGIOCARCINOMA IN OCCIDENTE )N UNO STUDIO PROSPETTICO EFFETTUATO IN 3VEZIA L DI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGITE SCLEROSANTE HA SVILUPPATO UN COLANGIOCARCINOMA )NOLTRE IN SEDE AUTOPTICHE UN COLANGIO CARCINOMA OCCULTO Ò STATO OSSERVATO lNO AL DEI PAZIENTI CON COLANGITE SCLEROSANTE PRIMARIA ) COLANGIOCARCINOMI CHE SI SVILUPPANO NEI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGITE SCLEROSANTE SONO SPESSO MULTIFOCALI " -ALATTIA CISTICA DELLE VIE BILIARI ,INCIDENZA DI COLANGIOCARCINOMA NEI PA ZIENTI CON MALATTIA CISTICA DELLE VIE BILIARI COMPRENDENTE LE CISTI COLEDOCICHE E LA MALATTIA DI #AROLI DILATAZIONE CONGENITA DEI DOTTI BILIARI INTRA EPATICI VARIA TRA IL ED IL )N QUESTI PAZIENTI IL COLANGIOCARCINOMA SI VERIlCA
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ALMENO DUE DECADI IN ANTICIPO RISPETTO AL COLANGIOCARCINOMA SPORADICO ,A PATOGENESI RISIEDEREBBE IN UNINlAMMAZIONE CRONICA DELLE VIE BILIARI CAUSATA DA VARI FATTORI QUALI LA STASI BILIARE IL REmUSSO DI SECRETO PANCREATICO NEI DOTTI BILIARI PER UNANOMALIA DELLO SBOCCO DEL DOTTO PANCREATICO LA FORMAZIONE DI CALCOLI E LINFEZIONE BATTERICA NEL CONTESTO DELLA CISTI # %PATOLITIASI ,A LITIASI DEI DOTTI BILIARI INTRAEPATICI RAPPRESENTA UN FATTORE DI RISCHIO CON UNINCIDENZA DI TUMORE TRA IL ED IL NELLA POPOLAZIONE AFFETTA DA QUESTA PATOLOGIA )N PARTICOLARE NELLE REGIONI DEL 3UD %ST ASIATICO LA CALCOLOSI DEI DOTTI BILIARI INTRAEPATICI Ò ENDEMICA $ #OLITE ULCEROSA ,A COLITE ULCEROSA SI ASSOCIA FREQUENTEMENTE ALLINSORGENZA DI TUMORI DELLEPITELIO DELLE VIE BILIARI CON UN RISCHIO IN TALI PAZIENTI VOLTE SUPERIORE RISPETTO AL RESTO DELLA POPOLAZIONE % )NFEZIONI PARASSITARIE ,ELEVATA INCIDENZA DI COLANGIOCARCINOMA NEI PAESI DEL 3UD %ST ASIATICO Ò MESSA IN RAPPORTO AD INFEZIONI DA #LONORCHIS SINENSIS E /PISTORCHIS VIVERRINI 1UESTI PARASSITI INDUCONO IPERPLASIA E lBROSI ADENO MATOSA DEI DOTTI BILIARI OLTRE A PROCURARE LA FORMAZIONE DI CALCOLI INTRAEPATICI PER OSTACOLO AL DEmUSSO BILIARE )N 4HAILANDIA DOVE CIRCA MILIONI DI PERSONE SONO INFESTATE DALL/PISTORCHIS LINCIDENZA ANNUALE DI COLANGIOCARCINOMA Ò DI ABITANTI & !GENTI CHIMICI E RISCHIO OCCUPAZIONALE 5NA MAGGIORE INCIDENZA DI COLAN GIOCARCINOMA Ò STATA OSSERVATA DOPO LUSO DI THOROTRAST DIOSSIDO DI TORIO USATO COME MEZZO DI CONTRASTO lNO AGLI ANNI lNO A ANNI DOPO LESPO SIZIONE !LTRI AGENTI CHIAMATI I CAUSA SONO ASBESTO DIOSSINA NITROSAMINE 3I Ò OSSERVATA NEI LAVORATORI DELLINDUSTRIA AUTOMOBILISTICA AEREA DELLA GOMMA E DEL LEGNO UNA MAGGIORE INCIDENZA DI COLANGIOCARCINOMA ' 4ABACCO 3TUDI CASO CONTROLLO HANNO EVIDENZIATO UN LIEVE AUMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UN COLANGIOCARCINOMA NEI FUMATORI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE .EI TUMORI DELLE VIE BILIARI SONO STATE OSSERVATE MUTAZIONI CHE INTERESSANO SIA GLI ONCOGENI CHE I GENI ONCOSOPPRESSORI 'LI ONCOGENI DE SCRITTI SONO K RAS (%2 C MYC E C MET E I GENI ONCOSOPPRESSORI P E BCL )PERESPRESSIONE E MUTAZIONE DI P SI CORRELANO AD UNA AUMENTATA ATIPIA CELLULARE E INVASIVITË TUMORALE -UTAZIONI DEL CODONE DI K RAS SONO COMUNI NEI TUMORI DEI DOTTI BILIARI DISTALI ,IPERESPRESSIONE E LAMPLIlCAZIONE DELLA CICLINA $ Ò STATA RILEVATA NEL DI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGIOCARCINOMA ED Ò STATA ASSOCIATA AD UNA SCARSA DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA AD ELEVATA PROLIFERAZIONE E A UNA PROGNOSI PEGGIORE 0ER VALUTARE LE ALTERAZIONI MOLECOLARI CHE SI SVILUPPANO NEL COLANGIOCARCINOMA IN UNO STUDIO Ò STATA ANALIZZATA LA PERDITA DELLETEROZIGOSI IN GENI ONCOSOPPRESSORI !0# $## /'' E P ,E ALTERAZIONI DI !0# E $## SI ESTRINSECANO IN FASE PRECOCE INVECE QUELLE DI /'' E P TARDIVAMENTE 0OICHÏ LE MUTAZIONI GENETICHE TROVATE NEI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGIOCARCINOMA SONO SIMILI A QUELLI DEI PAZIENTI CON NEOPLASIE DEL COLON RETTO EO DEL PANCREAS SI PUÛ IPOTIZZARE CHE ESSE DIPENDANO DALLORIGINE CELLULARE PIUTTOSTO CHE DALLORGANO COINVOLTO )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L COLANGIOCARCINOMA CHE ORIGINA NELLA PERIFERIA DEL PARENCHIMA EPATICO SI PRESENTA COME UNA MASSA SOLIDA SOLITAMENTE DI DIMENSIONI DI SCRETE UNICA MA OCCASIONALMENTE CON NODULI SATELLITI -ACROSCOPICAMENTE PUÛ PRESENTARSI IN DUE FORME IL TIPO NODULARE CON UNA SPICCATA TENDENZA ALLINVASIONE DEI VASI ED IL TIPO INlLTRANTE PERIDUTTALE CHE PREDILIGE LIN
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VASIONE DELLA GLISSONIANA ATTRAVERSO I VASI LINFATICI ,INVASIONE TUMORALE DELLA VENA PORTA E DELLE VENE SOVRAEPATICHE Ò MENO FREQUENTE CHE NEL CAR CINOMA EPATOCELLULARE !L CONTRARIO LE METASTASI AI LINFONODI LOCOREGIONALI AI POLMONI ED IN CAVITË ADDOMINALE HANNO UNINCIDENZA MAGGIORE RISPETTO ALLA VARIANTE EPATOCELLULARE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI )STOLOGICAMENTE PIá DEL DEI COLANGIOCARCINOMI Ò COMPOSTO DA ADENOCARCINOMI PER LA MAGGIOR PARTE SCARSAMENTE DIFFERENZIATI !L MICROSCOPIO LASPETTO TIPICO Ò CARATTERIZZATO DA LARGHE CELLULE CUBOIDALI CON NUCLEOLI PROMINENTI FORMANTI STRUTTURE GHIANDOLARI 3ONO TUMORI MUCOSECERNENTI E LA PRESENZA DI MUCINA INTRACELLULARE E INTRALUMINALE COSÖ COME LA MANCATA PRODUZIONE DI BILE NE CONSENTE LA DISTINZIONE ISTOLOGICA DAGLI EPATOCARCINOMI /LTRE ALLA MICROSCOPIA OTTICA ANCHE LIMMUNOISTOCHIMICA E LA BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO ASSUNTO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA DIAGNOSI DI QUESTA NEOPLASIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO INFATTI POSITIVI DIVERSI MARCATORI TUMORALI QUALI #%! #! E #! .EL CASO DEI TUMORI ORIGINANTI DALLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE LE FORME INDIFFERENZIATE COSTITUISCONO CIRCA L MENTRE LA FORME PAPILLARI SONO LE PIá FREQUENTI TRA QUELLE DIFFERENZIATE SEGUITE DALLA VARIETË MUCINOSA E DA QUELLA SQUAMOSA )N GENERE HANNO CARATTERE INlLTRANTE E FOR MANO SCIRRI COINVOLGENTI A TUTTO SPESSORE LA VIA BILIARE ,E FORME NODULARI E PAPILLARI A SVILUPPO ENDOLUMINALE SONO PIá RARE )N RARI CASI POSSONO OSSERVARSI SARCOMI DI CUI LA METË Ò RAPPRESENTATA DA RABDOMIOSARCOMI " 3TORIA NATURALE )L COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO Ò SPESSO DIAGNOSTICATO IN FASE TARDIVA ALLORCHÏ DIVENTA SINTOMATICO ) TUMORI CHE COINVOLGONO LA CONmUENZA DEI DOTTI BILIARI HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI PIá DISTALI !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI METASTASI PERITONEALI E INTRAEPATICHE SONO PRESENTI NEL DEI PAZIENTI )N SERIE AUTOPTICHE UNA MALATTIA METASTATICA Ò STATA RILEVATA lNO ALL DEI CASI ) COLANGIOCARCINOMI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE SONO CARATTERIZZATI DA UNEVOLUZIONE LENTA PER LUNGO TEMPO LOCALIZZATA ALLE VIE BILIARI ,A PROGRESSIONE AVVIENE PER INVASIONE LOCALE E DIFFUSIONE PER CONTINUITË E CONTIGUITË ALLE STRUTTURE VASCOLARI E PARENCHIMALI VICINE VENA PORTA ARTERIA EPATICA FEGATO E PANCREAS ,A DIFFUSIONE AVVIENE PRINCIPALMENTE PER VIA PERINEURALE LINFATICA E PER SFALDAMENTO ,E METASTASI PER VIA EMATOGENA SONO MENO FREQUENTI E QUESTO Ò DOVUTO ALLA CARENTE VASCO LARIZZAZIONE DEI TUMORI DELLE VIE BILIARI ,E METASTASI PERITONEALI COSTITUISCONO VICEVERSA MOTIVO DI INOPERABILITË NEL DEI CASI PORTATI AL TAVOLO OPERATORIO CON INTENTO CURATIVO ,A DIFFUSIONE PERINEURALE Ò UNA CARATTERISTICA COMUNE ALLE NEOPLASIE DEL DISTRETTO EPATOBILIOPANCREATICO E COSTITUISCE UNO DEI MO TIVI DI RECIDIVA LOCALE DOPO EXERESI ,A DIFFUSIONE LINFATICA AVVIENE IN PRIMA ISTANZA NEI LINFONODI DEL LEGAMENTO EPATO DUODENALE E CELIACO MESENTERICI ,A STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI PAZIENTI CON COLANGIOCARCINOMA INOPERABILE MUORE ENTRO MESI DALLA DIAGNOSI 3OLITAMENTE I DECESSI AVVENGONO PER COMPLICANZE CORRELATE ALLOSTRUZIONE BILIARE ,INSUFlCIENZA EPATICA LA SIN DROME EPATORENALE E LA CIRROSI BILIARE SONO LE CAUSE PIá FREQUENTI DI MORTE MENTRE LA COLANGITE E GLI ASCESSI EPATICI SONO DI SOLITO EVENTI PRETERMINALI E COMPLICANZE CHE SI VERIlCANO PIá FREQUENTEMENTE NEI SOGGETTI CHE SUBISCONO DRENAGGI O RESEZIONI CHIRURGICHE 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DEL COLANGIOCARCINOMA NON SONO SPECIlCHE E SONO CORRELATE ALLA SEDE DEL TUMORE .ELLE FORME ILARI IL SEGNO
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PIá FREQUENTE DI ESORDIO DELLA MALATTIA Ò LITTERO PROGRESSIVO E SENZA FEBBRE 4ALVOLTA IL PRURITO PRECEDE LA COMPARSA DELLITTERO DI ALCUNE SETTIMANE 0Iá TARDIVAMENTE SI POSSONO ASSOCIARE DOLORI ADDOMINALI ASTENIA ANORESSIA DI MAGRIMENTO E COMPROMISSIONE DELLO STATO GENERALE .EL CASO DI COLANGIOCAR CINOMA INTRAEPATICO LA MALATTIA DEVE RAGGIUNGERE DIMENSIONI NOTEVOLI PRIMA DI DIVENTARE CLINICAMENTE EVIDENTE ) PAZIENTI PRESENTANO EPATOMEGALIA DOLORE ADDOMINALE PERDITA DI PESO )TTERO ED ASCITE COMPAIONO PIá TARDIVAMENTE " %SAMI DIAGNOSTICI %SAMI EMATO CHIMICI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI SI OSSERVA UN AUMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI BILIRUBINA E FOSFATASI ALCALINA -ENO FREQUENTE Ò LAUMENTO DELLE TRANSAMINASI 5N AUMENTO DI !&0 SI OSSERVA DEI PAZIENTI MENTRE IL #%! Ò ELEVATO NEL DEI CASI )L MARKER PIá USATO Ò IL #! 6ALORI UM, HANNO UNA SENSIBILITË DELL ED UNA SPECIlCITË DELL NEL DIAGNOSTICARE UN COLANGIOCARCINOMA %SAMI STRUMENTALI A #OLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ,ECOGRAlA Ò IN GRADO DI EVIDEN ZIARE UNA LESIONE NEOPLASTICA DI ALMENO CM DI DIAMETRO MA NON Ò IN GRADO DI DIFFERENZIARE IL COLANGIOCARCINOMA DALLE METASTASI EPATICHE E DALLEPATOCARCINOMA 0UÛ IDENTIlCARE SEGNI INDIRETTI DI MALATTIA QUALI LA DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI %SSA Ò INOLTRE FONDAMENTALE INTRAO PERATORIAMENTE PER LA RICERCA DI NODULI RESIDUI E LEVIDENZIAZIONE DI STRUTTURE VASCOLARI NONCHÏ NELLESECUZIONE DELLE BIOPSIE PERCUTANEE ,ECOGRAlA COLOR DOPPLER PUÛ DARE ULTERIORI INFORMAZIONI ,A 4# DI MOSTRA LA NEOPLASIA COME UNA MASSA A MARGINI IRREGOLARI O LOBULATI ED Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE NODULI SATELLITI SOPRATTUTTO SE SI USA QUELLA SPIRALE #ALCIlCAZIONI ALLINTERNO DEL TUMORE SONO PRESENTI IN CIRCA IL DEI CASI !NCHE LA 2- EVIDENZIA IL TUMORE MA LE CARATTERISTICHE DEL COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ALLESAME 4# E 2- POSSONO ESSERE COMUNI AD ALTRI TIPI DI TUMORE ,ARTERIOGRAlA EPATICA PERMETTE LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE E DELLINVASIONE VASCOLARE DEL TUMORE ,A 0%4 PERMETTE LA RILEVAZIONE DI NEOPLASIE DI DIMENSIONI INFERIORI AD CM DI DIAMETRO ,A LAPAROSCOPIA PUÛ AVERE UN RUOLO NELLA DIAGNOSI E NEL DETERMINARE LOPERABILITË DEL COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO POICHÏ CONSENTE DI VALUTARE LA SEDE IL NUMERO E LE DIMENSIONI DELLE LESIONI DI EFFETTUARE BIOPSIE MIRATE SOTTO CONTROLLO VISIVO DI RILEVARE LA PRESENZA DI UNEVENTUALE CIRROSI CONCOMITANTE O DI METASTASI EXTRAEPATICHE B #OLANGIOCARCINOMA EXTRAEPATICO ,ESAME INIZIALE Ò IN GENERE RAP PRESENTATO DALLECOGRAlA EPATO BILIARE CHE PERMETTE DI DIAGNOSTICARE UNA DILATAZIONE DELLA VIA BILIARE MENTRE DIFlCILMENTE A CAUSA DELLE DIMENSIONI ESIGUE CONSENTE LA VISUALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA 0UÛ INOLTRE FORNIRE INFORMAZIONI ANCHE SE APPROSSIMATIVE SUL LIVELLO DI OSTRUZIONE BILIARE ,A COLANGIO 2- HA DIMOSTRATO GRANDE AFlDABILITË PER QUANTO RIGUARDA LA VALUTAZIONE DELLA SEDE DELLA STENOSI TANTO CHE LA COLANGIOGRAlA PERCUTANEA TRANSEPATICA 04# E LA COLANGIOPAN CREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA %2#0 SONO MEZZI DIAGNOSTICI DI SECONDA ISTANZA RISERVATI A MANOVRE PREOPERATORIE O TERAPEUTICHE DECOMPRESSIONE IN CASO DI COLANGITE DRENAGGIO PREOPERATORIO NEI PAZIENTI CON BILIRUBINEMIA SUPERIORE A MGD, E PALLIATIVO IN CASO DI IRRESECABILITË ,A 4# CON PORTOGRAlA O SPIRALE TRIFASICA FORNISCE
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INFORMAZIONI SUL PARAMETRO 4 SULLINVASIONE DEL PARENCHIMA EPATICO E SUL COINVOLGIMENTO DELLE STRUTTURE VASCOLARI VENA PORTA ED ARTERIA EPATICA )L RICORSO AD ESAMI INVASIVI COME LANGIOGRAlA Ò INDICATO QUANDO ESISTE IL DUBBIO DIAGNOSTICO DI INVASIONE EO TROMBOSI PORTALE CHE NON Ò GENERALMENTE CHIARITO NEANCHE CON LIMPIEGO DELLECO COLOR DOPPLER LA CUI EFlCACIA Ò STATA DIMOSTRATA PER QUANTO RIGUARDA LINVA SIONE DI STRUTTURE ARTERIOSE 0ER I TUMORI DEL TERZO MEDIO ED INFERIORE LECOENDOSCOPIA SVOLGE UN IMPORTANTE RUOLO DIAGNOSTICO )L RECENTE IMPIEGO DELLA VIDEOLAPAROSCOPIA COME ULTIMO ATTO DI STADIAZIONE E PRIMO ATTO TERAPEUTICO HA RIDOTTO LA PERCENTUALE DI LAPAROTOMIE ESPLO RATIVE IN CASO DI CARCINOSI PERITONEALE NON SVELATE DAL PROGRAMMA DIA GNOSTICO PREOPERATORIO ,ALGORITMO DIAGNOSTICO NEI TUMORI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE &IG PREVEDE IN DElNITIVA ESAMI INVASIVI SOLO IN CASO DI COLANGITE E QUANDO LITTERO Ò SUPERIORE A MGD, # $IAGNOSI DIFFERENZIALE #OLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEVE ESSERE POSTA ESSENZIALMENTE CON IL CARCINOMA EPATOCELLULARE ED I TUMORI METASTA TICI DEL FEGATO NONCHÏ CON LA PATOLOGIA TUMORALE BENIGNA DELLE VIE BILIARI ! TAL lNE Ò RISOLUTIVA LESECUZIONE DI UNA BIOPSIA ECOGUIDATA #OLANGIOCARCINOMA EXTRAEPATICO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI PONE CON TUTTE LE STENOSI DELLE VIE BILIARI DI NATURA BENIGNA COLANGITE SCLEROSANTE CALCOLOSI SINDROME DI -IRIZZI CON ALTRE CONDIZIONI NEOPLASTICHE COME LIMPEGNO LINFONODALE METASTATICO ILARE EPATICO IL CANCRO DELLA COLECISTI E LE NEOPLASIE DUODENALI E PANCREATICHE 3PECIE NEGLI STADI AVANZATI PER
&IG !LGORITMO DIAGNOSTICO NEI TUMORI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE
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LE NEOPLASIE DEL DISTALE Ò DIFlCILE LA DISTINZIONE DA TUMORI A PARTENZA DAL PANCREAS DALLA PAPILLA DI 6ATER E DAL DUODENO 0ER LE FORME LOCALIZZATE AL MEDIO LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI PONE CON IL CANCRO DELLA COLECISTI E CON LA SINDROME DI -IRIZZI ,E NEOPLASIE ILARI PONGONO PROBLEMI DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE FOR ME CIRCOSCRITTE DI COLANGITE SCLEROSANTE 5N PROBLEMA COMUNE A TUTTE LE NEOPLASIE DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE Ò IL CONSEGUIMENTO DELLA DIAGNOSI ISTOLOGICA PREOPERATORIA ,A CITOLOGIA BILIARE OTTENUTA PER VIA ENDOSCOPICA O PER PUNTURA TRANS PARENCHIMALE HA UNAFlDABILITË DEL MENTRE LA BIOP SIA PERCUTANEA OTTENUTA PER PUNTURA DIRETTA DELLA NEOPLASIA Ò POSSIBILE SOLO NEI CASI IN CUI QUESTA Ò VISUALIZZABILE E RECA UN RISCHIO DI DISSEMINAZIONE PARI ALLA BIOPSIA PERCUTANEA DELLE NEOPLASIE PANCREATICHE ,A PERCENTUALE DI FALSI NEGATIVI INCIDE PER IL DEI CASI $I FATTO LA MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE GIUNGE AL TAVOLO OPERATORIO SENZA DIAGNOSI DI MALIGNITË !NCHE LESAME ISTOLOGICO DElNITIVO IN CASI PARTICOLARI E CON UNA FREQUENZA DI CIRCA IL NON PERMETTE UNA DIAGNOSI DI MALIGNITË CERTA 6) 0REVENZIONE !L MOMENTO ATTUALE NON ESISTONO PROGRAMMI DI SCREENING PER IL COLANGIOCARCINOMA NELLA POPOLAZIONE GENERALE 6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE DEL COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO Ò UGUALE A QUELLA DEL CARCINOMA DEL FEGATO RIPORTATA PRECEDENTEMENTE !NCHE PER IL CARCINOMA DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE LA STADIAZIONE PIá IN USO Ò QUELLA 4.- 4ABELLA 4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4IS #ARCINOMA IN SITU 4 4UMORE LIMITATO AL DOTTO BILIARE 4 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE LA PARETE DEL DOTTO BILIARE 4 4UMORE CHE INVADE IL FEGATO LA COLECISTI IL PANCREAS EO LE TRIBUTARIE UNILATERALI DELLA VENA PORTA DESTRA O SINISTRA O DELLARTERIA EPATICA DESTRA O SINISTRA 4 4UMORE CHE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE VENA PORTA O LE SUE TRIBUTARIE BILATERALMENTE ARTERIA EPATICA COMUNE O ALTRE STRUTTURE ADIACENTI PER ES COLON STOMACO DUODENO PARETE ADDOMINALE ,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI . ,INFONODI REGIONALI METASTATICI -ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO )! 4 3TADIO )" 4 3TADIO ))! 4 3TADIO ))" 4 4 4 3TADIO ))) 4 3TADIO )6 /GNI 4
OGNI OGNI
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6))) 0ROGNOSI ! #OLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ,A PROGNOSI Ò GRAVE E NETTAMENTE PEG GIORE RISPETTO AL CARCINOMA EPATOCELLULARE E ALLA VARIANTE EXTRAEPATICA DEL COLANGIOCARCINOMA ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI GIË ALLA DIAGNOSI PRESENTA UNA MALATTIA AVANZATA PER CUI SOLO IL DI ESSI HA TUMORI RESECABILI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL TUMORE NON TRATTATO CHIRURGICAMENTE Ò .EI CASI OPERABILI UNA SERIE DEL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER RIPORTA UNA SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI DEL 5N ALTRO STUDIO HA MOSTRATO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL IN CASO DI LINFONODI DELLA PORTA HEPATIS NEGATIVI E DELLO IN CASO DI POSITIVITË ,ESPERIENZA DELLA -AYO #LINIC RIPORTA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL " #OLANGIOCARCINOMA EXTRAEPATICO 'LOBALMENTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STIMATA ATTORNO AL ,A VARIANTE PAPILLARE Ò ASSOCIATA CON UNA PROGNOSI MIGLIORE ,A SOPRAVVIVENZA DIMINUISCE CON LA PROGRESSIONE DELLO STADIO DI MALATTIA 3E SI CONSIDERANO LE TRE CATEGORIE MALATTIA LOCALIZZATA MALATTIA REGIONALE METASTASI LINFONODALI E MALATTIA DIFFUSA METASTASI A DISTANZA LA SOPRAVVIVENZA RELATIVA A ANNI Ò RISPETTIVAMENTE ED ,A PROGNOSI Ò IN RAPPORTO ANCHE ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA .EOPLASIE DEL TERZO SUPERIORE ,A SOPRAVVIVENZA CUMULATIVA A ANNI DEI TUMORI DEL TERZO SUPERIORE SOTTOPOSTI A RESEZIONE CURATIVA 2 O PALLIATIVA 2 RESIDUO MICROSCOPICO SUI MARGINI DI RESEZIONE SI ATTESTA FRA IL ED IL ,A SOPRAVVIVENZA DOPO TRAPIANTO DI FEGATO RILEVATA SU NUMERI PIá PICCOLI Ò VALUTABILE INTORNO AL ) TRATTAMENTI PALLIATIVI CHIRURGICI COMPORTANO UNA SOPRAVVIVENZA AD ANNO COMPRESA FRA IL ED IL CHE CADE A ANNI AL CON SOPRAVVIVENZA AL ANNO ,A SOPRAVVI VENZA NEI SOGGETTI SOTTOPOSTI IN PRIMA ISTANZA A PROCEDURE PALLIATIVE NON CHIRURGICHE DRENAGGIO PERCUTANEO ESTERNO INTERNO NON SUPERA I MESI SE NON IN CASI ECCEZIONALI .EOPLASIE DEL TERZO MEDIO E DISTALE ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI PER GLI STADI ) E )) Ò DEL MENTRE Ò DEL PER LO STADIO )6 )L TRAPIANTO DI FEGATO PERMETTE SOPRAVVIVENZE DEL AD UN ANNO CON CASI EPISODICI DI SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE .EL CASO DI INTERVENTI PALLIATIVI CHIRURGICI O RADIOLOGICI O ENDOSCOPICI LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI CIRCA MESI E LA MORTALITË PER GLI INTERVENTI CHIRURGICI Ò INFERIORE AL )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA #OLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ,A TERAPIA CHIRURGICA Ò LUNICA CHE OFFRE POSSIBILITË DI CURA PER QUESTA NEOPLASIA ,A RESEZIONE EPATICA ASSOCIATA A LINFECTOMIA DEL PEDUNCOLO EPATODUODENALE Ò LINTERVENTO STANDARD #OME PER LEPATOCARCINOMA IL MARGINE DI RESEZIONE DEVE CADERE IN TESSUTO SANO CON ALMENO CM DI TESSUTO INDENNE DAL MARGINE ESTERNO DELLA NEOFORMA ZIONE 3E Ò PRESENTE INVASIONE DI GROSSI TRONCHI SOVRAEPATICI E PORTALI Ò IMPORTANTE ASPORTARE IL TERRITORIO ANATOMICO DI COMPETENZA DELLE STRUTTURE INlLTRATE PER AFFRANCARE IL PARENCHIMA RESIDUO DA POSSIBILI DISSEMINAZIONI EMATOGENE )L TRAPIANTO DI FEGATO HA DATO RISULTATI DELUDENTI CON PER CENTUALI DI SOPRAVVIVENZA AD ANNO INFERIORI AL CON UNA MORTALITË OPERATORIA SUPERIORE AL ,A CAUSA PRINCIPALE DI DECESSO PRECOCE A TRE MESI DAL TRAPIANTO Ò IL RIGETTO QUELLA DEL DECESSO TARDIVO OLTRE I TRE MESI Ò LA RECIDIVA SUL FEGATO TRAPIANTATO
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#OLANGIOCARCINOMA EXTRAEPATICO ,E NEOPLASIE DELLE VIE BILIARI EXTRAE PATICHE SONO COMUNEMENTE DIVISE SECONDO CRITERI TOPOGRAlCI IN LESIONI DEL SUPERIORE MEDIO E DISTALE &IG ) COLANGIOCARCINOMA ORIGINANTI DALLA BIFORCAZIONE DELLA VIA BILIARE EXTRAEPATICA TRATTO SUPERIORE SONO COMUNEMENTE DENOMINATI TUMORI DI +LATSKIN DALLAUTORE CHE NEL RIPORTÛ UNA VASTA SERIE DI PAZIENTI CON QUESTE NEOPLASIE ,A SUDDIVI SIONE PER SEDE DEI CARCINOMI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE HA IMPORTANTI IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE POICHÏ LE NEOPLASIE DEL MEDIO E DISTALE SONO ASSIMILABILI AI TUMORI CEFALOPANCREATICI MENTRE PER QUELLE DEL SUPERIORE TUMORI ILARI ESISTONO OPZIONI TERAPEUTICHE DIVERSE IN RAPPORTO AD UNULTE RIORE CLASSIlCAZIONE TOPOGRAlCA &IG )L TRATTAMENTO CHIRURGICO DEVE SODDISFARE UN DUPLICE OBIETTIVO ASPORTARE LOSTACOLO ELIMINANDO LITTERO E TRATTARE IL TUMORE ,EXERESI RAPPRESENTA LUNICA POSSIBILITË CURATIVA ED IL TIPO DI RESEZIONE Ò FUNZIONE DELLA SEDE DELLA NEOPLASIA
&IG 4OPOGRAlA DELLE NEOPLASIE DELLA VIA BILIARE EXTRAEPATICA
&IG #LASSIlCAZIONE DI "ISMUTH #ORLETTE DEL COLANGIOCARCINOMA ILARE 4IPO )IL TUMORE INTERESSA IL DOTTO EPATICO COMUNE 4IPO )) IL TUMORE Ò LOCALIZZATO ALLA BIFORCAZIONE DEL DOTTO EPATICO MA NON INTERESSA I RAMI DI ORDINE 4IPO )))A IL TUMORE INTERESSA I RAMI DI ORDINE DI DESTRA 4IPO )))B IL TUMORE INTERESSA I RAMI DI ORDINE DI SINISTRA 4IPO )6 IL TUMORE INTERESSA I RAMI DI ORDINE SIA DI DESTRA CHE DI SINISTRA
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A 4UMORI DEL TERZO SUPERIORE .EI TUMORI DEL SUPERIORE ESISTONO DIVERSE OPZIONI IN RELAZIONE AL TIPO TUMORALE NEI TUMORI DI TIPO ) E )) SENZA INlLTRAZIONE PARENCHIMALE Ò INDICATA LA RESEZIONE BILIARE SEMPLICE CON ASPORTAZIONE DEI LINFONODI DEL PENDUNCOLO EPATICO E CELIACI ASSO CIATA A RESEZIONE DEL LOBO CAUDATO NEL )) TIPO 0ER I TUMORI TIPO )) CON INlLTRAZIONE PARENCHIMALE E TIPO ))) QUESTA EXERESI VIENE ASSOCIATA A UNA EPATECTOMIA SINISTRA ALLARGATA AL ) SEGMENTO O AD UNA EPATECTOMIA DESTRA ALLARGATA AL )6 SEGMENTO A SECONDA CHE LA LOCALIZZAZIONE TUMORALE INTERESSI IL DOTTO SINISTRO O DESTRO )L TRAPIANTO Ò IN CORSO DI VALUTAZIONE NEL CASO DI TUMORI TIPO )6 PER I QUALI LA RESEZIONE Ò RARAMENTE POSSI BILE %SSO COMPORTA UNELEVATA PERCENTUALE DI RECIDIVE ,INlLTRAZIONE VASCOLARE PORTALE O ARTERIOSA NON CONTROINDICA LINTERVENTO IN MANIERA ASSOLUTA )N PREVISIONE DI RESEZIONI EPATICHE Ò NECESSARIO ABBASSARE IL LIVELLO DELLA BILIRUBINA A MGD, CON DRENAGGIO BILIARE PERCUTANEO PREOPERATORIO B 4UMORI DEL TERZO MEDIO 0ER I TUMORI DEL MEDIO AL ) E )) STADIO LEXERESI MONOBLOCCO DELLA VIA BILIARE DALLA CONVERGENZA AL PUNTO DI PENETRAZIONE NEL PANCREAS Ò GENERALMENTE SUFlCIENTE %SSA Ò ASSOCIATA ALLA LINFADENECTOMIA DEL PEDUNCOLO EPATICO E CELIACA NONCHÏ A COLECI STECTOMIA ,A DIFlCOLTË RISIEDE NELLASSICURARSI CHE LA RESEZIONE CADA IN TESSUTO SANO SUI VERSANTI DUODENOPANCREATICO E BILIARE ,ESAME ESTEMPORANEO Ò DI DIFlCILE INTERPRETAZIONE PER CUI NELLINCERTEZZA PIUTTOSTO CHE UNA RESEZIONE INCOMPLETA Ò PREFERIBILE EFFETTUARE UNA DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA O UNA RESEZIONE DELLA CONVERGENZA IN FUNZIONE DELLESTENSIONE TUMORALE 0ER LO STADIO ))) 4 . LA DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA Ò LA REGOLA C 4UMORI DEL TERZO INFERIORE )L TRATTAMENTO Ò SIMILE A QUELLO DEI TUMORI DELLA TESTA PANCREATICA ED Ò RAPPRESENTATO DALLA DUODENOCEFALOPAN CREASECTOMIA SECONDO #HILD O CON CONSERVAZIONE DEL PILORO )N CASO DI MARGINI POSITIVI ALCUNI AUTORI HANNO PROPOSTO LASSOCIAZIONE CON IL TRATTAMENTO RADIANTE )NDIPENDENTEMENTE DALLA LOCALIZZAZIONE TUMORALE NEI CASI DI IRRESECABILITË SONO INDICATE LE DERIVAZIONI BILIO DIGESTIVE ASSOCIATE A GASTRO ENTEROANASTOMOSI OVVERO IL POSIZIONAMENTO DI ENDOPROTESI PER VIA ENDOSCOPICA PROTESI METALLICHE ESPANSIBILI O RADIOLOGICA PERCUTANEA " 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA Ò STATA USATA SECONDO VARIE MODALITË NEL TRAT TAMENTO DEI COLANGIOCARCINOMI IN PICCOLE SERIE DI PAZIENTI ,A RADIOTERAPIA ENDOLUMINALE CON )R ASSOCIATA ALLINSERIMENTO DI UN DRENAGGIO BILIARE INTERNO PUÛ AVERE UN RUOLO PALLIATIVO NEL MIGLIORARE LA PERVIETË DEI DOTTI BILIARI OSTRUITI MA FREQUENTI SONO GLI EPISODI DI COLANGITE ,A RADIOTERAPIA ESTERNA PUÛ ESSERE DI BENElCIO NEL CONTROLLARE NEOPLASIE INOPERABILI MA NON HA APPORTATO ALCUN CONTRIBUTO NEL PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI !NCHE SE USATA CON INTENTO ADIUVANTE POST OPERATORIAMENTE NON HA MIGLIO RATO LA SOPRAVVIVENZA ,A RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA INlNE Ò STATA USATA IN PAZIENTI SIA CON TUMORI RESECABILI CHE NON RESECABILI MA ANCHE PER ESSA Ò ANCORA DA DIMOSTRARE LA REALE UTILITË ,E ATTUALI INDICAZIONI PREVEDONO LUSO COMBINATO DELLA BRACHITERAPIA INTERSTIZIALE E DELLA RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI NEI PAZIENTI CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# #HEMIOTERAPIA ) FARMACI CHE HANNO DIMOSTRATO MAGGIORE ATTIVITË IN PAZIENTI CON COLANGIOCARCINOMA SONO LA DOXORUBICINA LA MITOMICINA # IL mUOROU RACILE E DI RECENTE LA GEMCITABINA 4UTTAVIA IN CONSIDERAZIONE DELLA TOSSICITË DEI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI E DELLASSENZA DI UN CONTRIBUTO SIGNIlCATIVO NEL PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA NON HA ANCORA UN RUOLO DElNITO NEL TRATTAMENTO DI QUESTE NEOPLASIE ,A CHEMIOTERAPIA PER VIA ENDOARTERIOSA EPATICA SOPRATTUTTO CON &5$2 HA VANTAGGI POTENZIALI RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA )N PICCOLE SERIE DI PAZIENTI SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE lN NEL DEI CASI MA NON SONO STATE OSSERVATE RISPOSTE COMPLETE NÏ Ò STATA PROLUNGATA LA SOPRAVVIVENZA $ 4ERAPIA FOTODINAMICA )N UNO STUDIO UTILIZZANDO QUESTA TECNICA Ò RIPORTATA UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI GIORNI IN PAZIENTI CHE NON AVEVANO TRATTO BENElCIO DAL POSIZIONAMENTO DI STENTS $ALLANALISI DEGLI STUDI EFFETTUATI SI EVINCE CHE PUÛ ESSERE RIPRISTINATO UN NORMALE DRENAGGIO BILIARE E MIGLIORATA LA QUALITË DI VITA IN PAZIENTI AFFETTI DA COLANGIOCARCINOMA ILARE NON RESECA BILE "ISMUTH TIPO ))) E )6 4UTTAVIA IL SUO USO ROUTINARIO Ò SCONSIGLIATO IN MANCANZA DI STUDI DI CONFRONTO CON ALTRE MODALITË DI PALLIAZIONE 8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CON COLANGIOCARCINOMA DOVREBBERO ESSERE CONTROLLATI OGNI MESI NEI PRIMI ANNI ED OGNI MESI SUCCESSIVAMENTE !D OGNI CONTROLLO OLTRE ALLESAME OBIETTIVO Ò OPPORTUNO VALUTARE GLI ESAMI CHE ESPLORANO LA FUNZIONE EPATICA ED ESEGUIRE UNECOGRAlA EPATICA EO UNA 4# DELLADDOME 5LTERIORI ESAMI 2X TORACE 2- 04# %2#0 POSSONO ESSERE INDICATI IN RAPPORTO ALLA SITUAZIONE CLINICA
"IBLIOGRAlA !NDERSON #$ 7RIGHT 0INSON # "ERLIN * ET AL $IAGNOSIS AND TREATMENT OF CHOLANGIOCARCINOMA 4HE /NCOLOGIST "ISMUTH ( -AJNO 0 (EPATOBILIARY SURGERY * %PATOL "LEACHER *# .EWMAN +$ (EPATOBLASTOMA )N !NDRASSY 2* ED 0EDIATRIC 3URGICAL /NCOLOGY 0HILA DELPHIA 7" 3AUNDERS PP $E 'ROEN 0# 'ORES '* ,A2USSO .& ET AL "ILIARY TRACT CANCERS . %NGL * -ED (ERZOG # !NDRASSY 2* %FTEKHARI & #HILDHOOD CANCERS (EPATOBLASTOMA 4HE /NCOLOGIST *ARNAGIN 72 2UO , ,ITTLE 3! ET AL 0ATTERNS OF INITIAL DISEASE RECURRENCE AFTER RESECTION OF GALLBLADDER CARCINOMA AND HILAR CHOLANGIOCARCINOMA IMPLICATIONS FOR ADJUVANT THERAPEUTIC STRATEGIES #ANCER *EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER STATISTICS #! #ANCER * #LIN +RESL ** 3CHILD 3% (ENNING '4 ET AL !DJUVANT EXTERNAL BEAM RADIATION THERAPY WITH CONCURRENT CHEMOTHERAPY IN THE MANAGEMENT OF GALLBLADDER CARCINOMA )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS ,AZCANO 0ONCE %# -IGUEL *& -UNOZ . ET AL %PIDEMIOLOGY AND MOLECULAR PATHOLOGY OF GALLBLADDER CANCER #! #ANCER * #LIN ,ILLEMOE +$ 3CHULICK 2$ +ENNEDY !3 ET AL #ANCERS OF THE BILIARY TREE CLINICAL MANAGEMENT )N +ELSEN $0 $ALY -* +ERN 3% ,EVIN " 4EPPER *% EDS 'ASTROINTESTINAL /NCOLOGY 0RINCIPLES AND 0RACTICE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP
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,LOVET *- "URROUGHS ! "RUIX * (EPATOCELLULAR CARCINOMA ,ANCET -ISRA 3 #HATURVEDI ! -ISRA .# ET AL #ARCINOMA OF THE GALLBLADDER ,ANCET /NCOL 0OON 24 &AN 34 4SANG &( ET AL ,OCOREGIONAL THERAPIES FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA A CRITICAL REVIEW FROM THE SURGEONS PERSPECTIVE !NN 3URG 2ASHID ! #ELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY OF BILIARY TRACT CANCERS 3URG /NCOL #LIN . !M 2OWLAND *- (EPATOBLASTOMA ASSESSMENT OF CRITERIA FOR HISTOLOGIC CLASSIlCATION -ED 0EDIATR /NCOL 3CHNATER *- +OHLER 3% ,AMERS 7( ET AL 7HERE DO WE STAND WITH HEPATOBLASTOMA ! REVIEW #ANCER 3CHWARTZ *$ 3CHWARTZ - -ANDELI * ET AL .EOADJUVANT AND ADJUVANT THERAPY FOR RESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA REVIEW OF THE RANDOMISED CLINICAL TRIALS ,ANCET /NCOL 3TEPHEN !% "ERGER $, #ARCINOMA IN THE PORCELAIN GALLBLADDER A RELATIONSHIP REVISITED 3URGERY 4HORGEIRSSON 3 'RISHAM * -OLECULAR PATHOGENESIS OF HUMAN HEPATOCELLULAR CARCINOMA .AT 'ENET 4ODOROKI 4 #HEMOTHERAPY FOR GALLBLADDER CARCINOMA A SURGEONS PERSPECTIVE (EPATOGASTROENTEROLOGY 4OMLINSON '% &INEGOLD -* 4UMOR OF THE LIVER )N 0IZZO 0! AND 0OPLACK $' 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 0EDIATRIC /NCOLOGY ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 0HILADELPHIA PP 6ARELA - 3ALA - ,LOVET *- ET AL 4REATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA IS THERE AN OPTIMAL STRATEGY #ANCER 4REAT 2EV 6ON 3CHWEINITZ $ (ECKER ( 3CHMIDT VON !RNDT ' ET AL 0ROGNOSTIC FACTORS AN STAGING SYSTEM IN CHIL DHOOD HEPATOBLASTOMA )NT * #ANCER 7AKAI 4 3HIRAI 9 9OKOYAMA . ET AL %ARLY GALLBLADDER CARCINOMA DOES NOT WARRANT RADICAL RESECTION "R * 3URG 9OO (9 0ATT #( 'ESCHWIND *& ET AL 4HE OUTCOME OF LIVER TRANSPLANTION IN PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN THE 5NITED 3TATES BETWEEN AND YEAR SURVIVAL HAS IMPROVED SIGNIlCANTLY WITH TIME * #LIN /NCOL
78025,'(//¶$032//$',9$7(5
{È /ÕÀÊ`i½>«>Ê`Ê6>ÌiÀ iÃÃ>`ÀÊ >`i
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) TUMORI MALIGNI DELLAMPOLLA DI 6ATER RAPPRESENTANO LO DEI TUMORI DELLAPPARATO DIGERENTE CON UNINCIDENZA DI ABITANTI E IL DEI TUMORI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE " %TË 2ARI AL DI SOTTO DEI ANNI LINCIDENZA AUMENTA CON LETË )L PICCO Ò TRA LA A E LA A DECADE # 3ESSO 6I Ò UNA PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE PER GLI UOMINI E NELLE DONNE $ 3EDE ANATOMICA 3ONO TUMORI DERIVATI DALLAREA AMPOLLARE CHE POSSONO PRENDERE ORIGINE DALLEPITELIO DELLO SlNTERE COLEDOCICO O WIRSUNGHIANO O DEL SEGMENTO AMPOLLARE DALLA SUPERlCIE DUODENALE DELLA PAPILLA DALLE GHIAN DOLE DI "RUNNER DA TESSUTO PANCREATICO ABERRANTE O DAI TESSUTI MESENCHIMALI DELLAREA )) %TIOLOGIA 3I PUÛ FARE RIFERIMENTO ESCLUSIVAMENTE ALLADENOCARCINOMA ,A RARITË DELLE ALTRE FORME NON PERMETTE RAPPORTI ETIOLOGICI ! &ATTORI GENETICI 0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE 3EMBRA ESSERE UN FATTORE DI RISCHIO SOPRATTUTTO PER I TUMORI AMPOLLARI !LCUNI ADENOCARCINOMI DERIVANO DA PRECEDENTI ADENOMI CON DISPLASIA GRAVE 3INDROME DI ,YNCH .ON Ò REGISTRATA CON CERTEZZA UNA MAGGIORE INCIDENZA DI TUMORI DELLAMPOLLA DI 6ATER IN PAZIENTI PORTATORI DI (.0## /NCOGENI 3ONO STATE IDENTIlCATE ALTERAZIONI DI GENI REGOLATORI O ONCO SOPPRESSORI QUALI K RAS !0# P P " $IETA .ON ESISTONO CHIARI RAPPORTI CON FATTORI ALIMENTARI O ABITUDINI DIETE TICHE ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI TRATTA DI ADENOCARCINOMI SIA MU COSECERNENTI CHE NON SECERNENTI 0OSSONO ESSERE PAPILLARI O TUBULARI O MISTI 0Iá RARI SONO GLI ADENOCARCINOMI SQUAMOCELLULARI E GLI ADENOACANTOMI %CCEZIONALI I CARCINOIDI I LINFOMI E I SARCOMI IN GENERE LEIOMIOSARCOMI E lBROSARCOMI ) TUMORI BENIGNI RAPPRESENTATI DA ADENOMI E PAPILLOMI SONO RARISSIMI " 3TORIA NATURALE ) TUMORI DELLAMPOLLA DI 6ATER TENDONO DAPPRIMA AD OCCLU DERE IL DOTTO DEL 7IRSUNG E POSSONO INlLTRARE LA MUCOSA DEL DUODENO 0Iá TARDIVAMENTE INVADONO GLI ORGANI CIRCOSTANTI E DANNO METASTASI AI LINFONODI LOCOREGIONALI )N ULTIMO POSSONO DETERMINARE METASTASI EPATICHE O IN ALTRI ORGANI POLMONI OSSA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI 3ONO TUMORI DI FORMA EMISFERICA CHE TENDONO A RESTRINGERE LORIlZIO DEL DOTTO DI 7IRSUNG E A PROTRUDERE NEL LUME DUODENALE O AVERE ESTRINSECAZIONE AMPOLLARE ,E DIMENSIONI SONO IN GENERE DI CM .ELLE FORME PIá AVANZATE PUÛ OSSERVARSI ULCERAZIONE DELLA MUCOSA DUODENALE SO VRASTANTE )L SEGNO PIá COMUNE Ò LEGATO ALLOSTRUZIONE DEL DOTTO DI 7IRSUNG DEI CASI CON CONSEGUENTE ITTERO COLESTATICO CON DILATAZIONE DELLA COLECISTI E DELLE VIE BILIARI ED EVENTUALE COLANGITE CON FEBBRE .EI CARCINOMI PERIAMPOLLARI Ò CARATTERISTICO LITTERO INTERMITTENTE SOGGETTO A MIGLIORAMENTO TRANSITORIO LEGATO ALLA NECROSI DEL TUMORE E ALLA SUA SUCCESSIVA RICRESCITA .EI CARCINOMI SOTTOAMPOLLARI LA SINTOMATOLOGIA CLINICA Ò MOLTO SIMILE A QUELLA DETERMINATA DAI TUMORI DELLA TESTA DEL PANCREAS !LTRI SEGNI E SINTOMI SONO MELENA ED EMATEMESI PER EROSIONE DELLA MUCOSA DUODENALE E NECROSI DEL TUMORE DEI CASI E RELATIVA ANEMIZZAZIONE CALO PONDERALE DEI CASI DOLORE ADDOMINALE VAGO NAUSEA E VOMITO PRURITO .ELLE FORME AVANZATE E METASTATICHE PREVALGONO I SEGNI RELATIVI ALLA CACHESSIA " %SAMI DIAGNOSTICI ,A DIAGNOSI Ò RARAMENTE EFFETTUATA IN PAZIENTE ASINTOMA TICO GENERALMENTE IN OCCASIONE DI UN ESAME ENDOSCOPICO PRATICATO PER ALTRE RAGIONI !LLA COMPARSA DI ITTERO LECOGRAlA EVIDENZIA DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI MENO FREQUENTEMENTE LA MASSA PRIMITIVA ,ESAME ENDOSCOPICO ASSOCIATO O MENO ALL%2#0 PERMETTE LA DIAGNOSI VISIVA E PUÛ CONSENTIRE DI EFFETTUARE UNA BIOPSIA ,A 4# E LA 2- DELLADDOME SUPERIORE HANNO RISPETTIVAMENTE UNA ACCURATEZZA DIAGNOSTICA DEL E DEL NEL FAR DIAGNOSI DI MASSA PRIMITIVA E DELLA SUA ESTENSIONE 3EMBRA INlNE CHE LECOGRAlA ENDOSCOPICA SIA LESAME OTTIMALE NEL VALUTARE LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO 4ALE ESAME HA PURTROPPO MINORE SPECIlCITË NEL DIAGNOSTICARE I LINFONODI METASTATICI ,A BIOPSIA OTTENUTA CON %2#0 HA UNA SPECIlCITË CHE VARIA TRA IL E L -INORE SPECIlCITË NEL CASO DI ADENOMA .ESSUN ESAME EMATOCHIMICO Ò PATOGNOMONICO !NEMIA MICROCITICA DA SANGUINAMENTO INCREMENTO DEGLI ENZIMI DELLA COLESTASI E DELLA BILIRUBINA SONO COMUNEMENTE RISCONTRATI .ESSUN MARCATORE TUMORALE Ò SPECIlCO )L #A PUÛ AUMENTARE COME IN TUTTE LE FORME COLESTATICHE MA NON HA UN RUOLO SPECIlCO NÏ NELLA DIAGNOSI NÏ NEL FOLLOW UP # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,OSTRUZIONE DELLE VIE BILIARI PUÛ ESSERE COMUNE AD ALTRE PATOLOGIE BENIGNE E MALIGNE CALCOLOSI DEL COLEDOCO ADENOMI DELLA PAPILLA DI 6ATER TUMORI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE TUMORI DELLA TESTA DEL PANCREAS ADENOPATIE PERICEFALOPANCREATICHE PRIMITIVE O METASTATICHE 6 0REVENZIONE 4RATTANDOSI DI UNA PATOLOGIA RARA SENZA PRECISE CORRELAZIONI A GRUPPI DI POPOLAZIONE A RISCHIO NON ESSENDOVI PRECANCEROSI CERTE NON VI SONO INDICAZIONI A PROGRAMMI DI SCREENING DI DIAGNOSI PRECOCE 6) 3TADIAZIONE µ USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA 6)) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI DI PAZIENTI CON ADENOCARCINOMA DELLAMPOLLA DI 6ATER Ò STADIO ) STADIO )) E ))) STADIO )6 )L DEI PAZIENTI SI PRESENTA CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA O METASTATICA 6I Ò UN RAPPORTO DIRETTO TRA DIMENSIONI DEL TUMORE E INVASIONE LINFONODALE . NEI 4 E NEI 4 ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI MESI NEI PAZIENTI NON RESECABILI E DI MESI NEI PAZIENTI RESECATI )STOTIPO BEN DIFFERENZIATO 4
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLAMPOLLA DI 6ATER 4UMORE PRIMITIVO 4 48
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4
.ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS
#ARCINOMA IN SITU
4
4UMORE LIMITATO ALLAMPOLLA DI 6ATER O ALLO SlNTERE DI /DDI
4
)L TUMORE INVADE LA PARETE DUODENALE
4
)L TUMORE INVADE IL PANCREAS
4
)L TUMORE INVADE I TESSUTI MOLLI PERIPANCREATICI O ALTRI ORGANI E STRUTTURE ADIACENTI
,INFONODI REGIONALI . .8
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
.
.ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
.
-ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -8
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
-
.ON METASTASI A DISTANZA
-
-ETASTASI A DISTANZA
3UDDIVISIONE IN STADI 3TADIO )!
4.-
3TADIO )"
4.-
3TADIO ))!
4.-
3TADIO ))"
4 4 4 . -
3TADIO )))
4 OGNI . -/
3TADIO )6
/GNI 4 OGNI . -
CM MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI LINFONODI NEGATIVI E ASSENZA DI INVASIONE VASCOLARE E PERINEURALE SONO FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI 0UR SU CASISTICHE LIMITATE -)" PLOIDIA E MUTAZIONE DEL CROMOSOMA SI SONO RIVELATI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI 6))) 4ERAPIA ! #HIRURGIA µ IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE #ONSISTE QUANDO POSSIBILE NEL LASPORTAZIONE COMPLETA DEL TUMORE ATTRAVERSO LA DUODENOCEFALOPANCREA SECTOMIA CON LINFADENECTOMIA ,A RESEZIONE LIMITATA AL TUMORE PUÛ ESSERE CONSIDERATA SOLO IN PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS NON OTTIMALE )L TRATTAMENTO ENDOSCOPICO PER MEZZO DI %2#0 E POSIZIONAMENTO DI STENT Ò ESCLUSIVAMENTE PALLIATIVO .ON VI SONO INDICAZIONI A RESEZIONI AMPIE O ALLARGATE IN CASO DI MALATTIA IN STADIO )6 IN QUANTO INTERVENTI MOLTO DEMOLITIVI NON MIGLIORANO LA SOPRAVVI VENZA " 2ADIOTERAPIA .ON VI SONO DATI EVIDENZIANTI CHE LA RADIOTERAPIA DOPO INTER VENTO CHIRURGICO SIA DI UTILITË ,A RADIOTERAPIA PRIMARIA Ò STATA USATA SOLO IN CASI ANEDDOTICI E NON PUÛ COSTITUIRE UN TRATTAMENTO ROUTINARIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# #HEMIOTERAPIA 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NON VI SONO DATI DI UNA SUA UTILITË VISTA LESIGUITË DELLE CASISTICHE !NCHE NEL CASO DI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA NON VI SONO CASISTICHE CONGRUE ) POCHI CASI RIPORTATI ASSIMILANO LADENOCARCINOMA DELLAMPOLLA DI 6ATER AI CARCINOMI GASTRICI CON TRATTAMENTI BASATI SU PLATINO E mUOROURACILE E MITOMICINA O AI TUMORI DEL GROSSO INTESTINO UTILIZZANDO SCHEMI COMPRENDENTI mUOROURACILE ACIDO FOLINICO r NUOVI FARMACI OXALIPLATINO O IRINOTECAN ) RISULTATI SI ATTESTANO SUL DI RISPOSTE CON TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MESI E SOPRAVVIVENZA MEDIANA INFERIORE A MESI )8 &OLLOW UP .ON ESISTE UN PROTOCOLLO DElNITO DI FOLLOW UP PER I PAZIENTI CON TU MORI DELLAMPOLLA DI 6ATER 6ISTA LA MALIGNITË DELLA NEOPLASIA I CONTROLLI VENGONO GENERALMENTE FATTI OGNI MESI %COGRAlA DELLADDOME O 4# SONO GLI ESAMI PIá UTILIZZATI ,ENDOSCOPIA VA RIPETUTA OGNI MESI $I SCARSA IMPORTANZA SONO I MARCATORI "IBLIOGRAlA "ENHAMICHE !- *OUVE *, -ANFREDI 3 ET AL #ANCER OF AMPULLA OF 6ATER RESULTS OF A YEAR POPULATION BASED STUDY %UR * 'ASTROENTEROL (EPATOL "OUVET - 'AMAGAMI 2! 'ILPIN %! ET AL &ACTORS INmUENCING SURVIVAL AFTER RESECTION FOR PERIAMPULLARY NEOPLASMS !M * 3URG #ANNON -% #ARPENTER 3, %LTA '( ET AL %53 COMPARED WITH #4 MAGNETIC RESONANCE IMAGING AND ANGIOGRAPHY AND THE INmUENCE OF BILIARY STENTING ACCURACY OF AMPULLARY NEOPLASMS 'ASTROINTEST %NDOSC ,EE *( 7HITTINGTON 2 7ILLIAMS .. ET AL /UTCOME OF PANCREATICODUODENECTOMY AND IMPACT OF ADJUVANT THERAPY FOR AMPULLARY CARCINOMAS )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS -ADJOV 2 #HERVENKOV 0 #ARCINOMA OF THE PAPILLA OF 6ATER $IAGNOSTIC AND SURGICAL PROBLEMS (EPATO GASTROENTEROLOGY 3CARPA ! $I 0ACE # 4ALAMINI ' ET AL #ANCER OF THE AMPULLA OF 6ATER CHROMOSOME P ALLELIC LOSS IS ASSOCIATED WITH POOR PROGNOSIS 'UT 9EO #* #AMERON *, ,ILLEMOE +$ ET AL 0ANCREATICODUODENECTOMY WITH OR WITHOUT DISTAL GASTRECTOMY AND EXTENDED RETROPERITONEAL LYMPHADENECTOMY FOR PERIAMPULLARY ADENOCARCINOMA PART RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL EVALUATING SURVIVAL MORBIDITY AND MORTALITY !NN 3URG
78025,'(/3,&&2/2,17(67,12
{Ç /ÕÀÊ`iÊ«VVÊÌiÃÌ iÃÃ>`ÀÊ >`i
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA 3EBBENE LINTESTINO TENUE RAPPRESENTI CIRCA IL DELLA MUCOSA INTESTINALE E IL DELLINTERA LUNGHEZZA DEL TUBO GASTROENTERICO I TUMORI PRIMITIVI DI QUESTORGANO SONO PIUTTOSTO RARI %SSI RAPPRESENTANO LO DEI TUMORI MALIGNI CON UNINCIDENZA DI CASI ABITANTI E COSTI TUISCONO MENO DEL DEI TUMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO .EL DEI CASI SONO TUMORI BENIGNI LEIOMIOMI ADENOMI LIPOMI lBROMI 3I SUPPONE TUTTAVIA CHE LA PERCENTUALE DI MALATTIE BENIGNE SIA SUPERIORE lNO AL MA IN QUANTO ASINTOMATICHE SONO REPERTI OCCASIONALI NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI .EL DEI CASI DIAGNOSTICATI SONO TUMORI MALIGNI COSÖ DISTRIBUITI ADENO CARCINOMI CARCINOIDI LINFOMI SARCOMI ')34 .EI PAESI IN VIA DI SVILUPPO I LINFOMI SONO LA FORMA PIá DIFFUSA -ETASTASI ALLIN TESTINO TENUE SONO EVENTO COMUNE NELLO STADIO AVANZATO DI DIVERSE NEOPLASIE SOPRATTUTTO TUMORI CHE ORIGINANO DA ORGANI ADDOMINALI TUMORI DEL POLMONE MELANOMI E CARCINOMI DELLA MAMMELLA ,A MORTALITË PER QUESTA NEOPLASIA Ò " %TË 3ONO NEOPLASIE RARE AL DI SOTTO DEI ANNI ,INCIDENZA AUMENTA CON LINVECCHIAMENTO E LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI HA UNETË SUPERIORE AI ANNI ) SARCOMI HANNO IL MASSIMO PICCO DI INCIDENZA NELLA A DECADE # 3ESSO ,E FORME MALIGNE SONO PIá FREQUENTI NEL SESSO MASCHILE CON RAPPORTO -& ,E FORME BENIGNE SONO EQUAMENTE DISTRIBUITE TRA I SESSI )N )TALIA LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL PER GLI UOMINI E DEL PER LE DONNE $ 2AZZA .ON SI RISCONTRANO MARCATE DIFFERENZE DI INCIDENZA TRA I GRUPPI ET NICI )L LINFOMA Ò PIá PRESENTE NEI PAESI DELL!FRICA EQUATORIALE E DEL -EDIO /RIENTE % 3EDE ANATOMICA ,A DIVERSA STRUTTURA ISTOLOGICA DELLINTESTINO TENUE E LA DIFFERENTE ESPOSIZIONE NEL TEMPO AI CARCINOGENI DETERMINA UNA NON UGUALE DISTRIBUZIONE DEGLI ISTOTIPI NEI SINGOLI TRATTI DEL PICCOLO INTESTINO )N PARTICOLA RE LE FORME BENIGNE ORIGINANO PIá FREQUENTEMENTE DALLA PORZIONE PROSSIMALE DUODENO E DIGIUNO MENTRE LE FORME MALIGNE SONO PIá FREQUENTI A LIVELLO DELLILEO 4ABELLA & -OLTEPLICITË ,ESIONI SINCRONE POSSONO OSSERVARSI lN NEL DEI PAZIENTI CON CARCINOIDI NEI QUALI FREQUENTEMENTE POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE NEOPLASIE INTRA ADDOMINALI DI ALTRA NATURA )) %TIOLOGIA 3I FA RIFERIMENTO SOPRATTUTTO ALLADENOCARCINOMA ,A BASSA FREQUENZA DEL CARCINOMA DEL PICCOLO INTESTINO NELLAMBITO DEI TUMORI GASTROINTESTINALI Ò MES
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3EDE DEI TUMORI MALIGNI DEL PICCOLO INTESTINO 3EDE
!DENOCARCINOMA
#ARCINOIDE
3ARCOMI
,INFOMI
4UTTI
$UODENO
$IGIUNO
)LEO
SA IN RAPPORTO AD UNA SERIE DI FATTORI A TRANSITO RAPIDO DEL CONTENUTO INTESTINALE CON BREVE DURATA DEL CONTATTO DELLE SOSTANZE CANCEROGENE CON LA MUCOSA INTESTINALE B RELATIVA SCARSITË DI BATTERI IN GRADO DI PRODURRE CON IL PROPRIO METABOLISMO SOSTANZE POTENZIALMENTE CANCEROGENE COME I SALI BILIARI SECONDARI C PRESENZA DI GRANDE QUANTITË DI TESSUTO LINFATICO E DI ANTICORPI )G ! CAPACI DI EFFETTUARE UNA IMPORTANTE IMMUNOSORVEGLIANZA LOCALE ED IN PARTICOLARE DI NEUTRALIZZARE VIRUS POTENZIALMENTE CANCEROGENI D PRESENZA DI BENZOPIRENE IDROSSILASI IN GRADO DI NEUTRALIZZARE IL BENZOPIRENE FATTORE CONTENUTO NELINTESTINO TENUE E RITENUTO POTENTE CARCINOGENO E RAPIDA PROLIFERAZIONE DELLA MUCOSA INTESTINALE CHE PUÛ AVERE UN RUOLO COMPETITIVO NEI CONFRONTI DELLO SVILUPPO DELLE LESIONI NEOPLASTI CHE F CONTENUTO INTESTINALE ALCALINO IN GRADO DI INIBIRE LAZIONE DELLE SOSTANZE CANCEROGENE RICHIEDENTI UN AMBIENTE ACIDO PER SVOLGERE LA LORO FUNZIONE 3ELLNER ET AL HANNO PROPOSTO DI ALLARGARE LIPOTESI ISTOGENETICA DEI TUMORI DEL COLON E DEL RETTO ANCHE ALLE NEOPLASIE DELLINTESTINO TENUE ! CONFERMA DI QUESTA IPOTESI SI OSSERVA CHE A LA DISTRIBUZIONE TOPOGRAlCA DEGLI ADENOMI E DEI CARCINOMI Ò MOLTO SIMILE B LETË MEDIA DEI PAZIENTI CON ADENOMI DEL PICCOLO INTESTINO Ò INFERIORE A QUELLA DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA STESSA SEDE C CIRCA IL DEGLI ADENOMI DEL PICCOLO INTESTINO MOSTRA FOCOLAI DI TRASFORMAZIONE CARCINOMATOSA MENTRE IL DEI CARCINOMI MOSTRA AREE RESIDUE DI ASPETTO ADENOMATOSO 0ERALTRO ONCOGENI FREQUENTEMENTE ALTERATI NEL CARCINOMA DEL COLON (%2 + RAS CICLINA $ E P SONO STATI RISCONTRATI MUTATI ANCHE NEI RARI STUDI DI CARCINOGENESI DELLINTESTINO TENUE ! &ATTORI GENETICI )L RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE NEOPLASIE MALIGNE DELLIN TESTINO TENUE Ò AUMENTATO IN PRESENZA DI ALCUNE SINDROMI FAMILIARI 0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 µ UN IMPORTANTE FATTORE DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI ADENOMI CON SEDE EQUAMENTE DISTRIBUITA SU TUTTO LINTE STINO TENUE #IRCA IL DEI PAZIENTI CON &!0 HA ALTERAZIONI ADENOMATOSE A LIVELLO DELLA REGIONE DELLAMPOLLA DI 6ATER E IL SVILUPPA UNA NEOPLASIA MALIGNA NELLA STESSA SEDE 4UTTAVIA QUESTA CONDIZIONE SI ASSOCIA SOPRATTUTTO ALLO SVILUPPO DI ADENOCARCINOMI CON SEDE DUODENALE LINCIDENZA Ò DEL DEI PAZIENTI ENTRO I ANNI DI ETË ,A PRESENZA DI DISPLASIA GRAVE A CARICO DI UN POLIPO ADENOMATOSO DEL DUODENO Ò UNINDICAZIONE AD ESEGUIRE LINTERVENTO CHIRURGICO DUODENOPANCREASECTOMIA 3INDROME DI ,YNCH )) ) PAZIENTI AFFETTI DA QUESTA SINDROME HANNO UNA PIá ELEVATA INCIDENZA DI ADENOCARCINOMI DEL PICCOLO INTESTINO 3INDROME DI 0EUTZ *EGHERS #OMPORTA UN MAGGIOR RISCHIO DI CARCINOMI DEL PICCOLO INTESTINO CHE SI SVILUPPANO IN GENERE ENTRO I ANNI ,INCIDEN ZA DI ADENOCARCINOMA Ò DEL ,A LESIONE PRINCIPALE IN QUESTA SINDROME Ò UN AMARTOMA .ON Ò CHIARO COME POSSA VERIlCARSI LA TRASFORMAZIONE DA POLIPO AMARTOMATOSO AD ADENOCARCINOMA TUTTAVIA Ò STATA DIMOSTRATA LA
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PRESENZA DI AREE ADENOMATOSE ALLINTERNO DELLE LESIONI AMARTOMATOSE E SI SUPPONE CHE SIA PROPRIO QUESTA COMPONENTE A DARE ORIGINE ALLEVOLUZIONE A CARCINOMA 3INDROME DI 'ARDNER µ PRESENTE UNA POLIPOSI DEL COLON E DEL PICCOLO INTESTI NO CHE PREDISPONE ALLINSORGENZA DI ADENOCARCINOMI DEL PICCOLO INTESTINO .EUROlBROMATOSI DI VON 2ECKLINGHAUSEN 3EBBENE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI I TUMORI A CARICO DEL PICCOLO INTESTINO SIANO BENIGNI NEUROlBRO MI E LEIOMIOMI PUÛ OSSERVARSI LA LORO TRASFORMAZIONE MALIGNA ) CASI RIPORTATI IN LETTERATURA SONO SOPRATTUTTO ADENOCARCINOMI DELLINTESTINO TENUE PROSSIMALE E CARCINOIDI " &ATTORI DIETETICI ) DATI ESISTENTI SONO CONTRADDITTORI .ON VI Ò CONCORDANZA CIRCA LA RELAZIONE TRA INGESTIONE DI GRANDI QUANTITË DI ALCOL E AUMENTO DEL RISCHIO DI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO !LCUNI !UTORI HANNO RIPORTATO TASSI DI INCIDENZA PIá ELEVATI DI DUE O TRE VOLTE IN POPOLAZIONI CHE CONSUMAVANO ABBONDANTEMENTE CARNI ROSSE E CIBI AFFUMICATI O CONSERVATI SOTTO SALE !LCUNE EVIDENZE INOLTRE SUPPORTANO UNA DIRETTA RELAZIONE TRA LINCIDENZA DI QUESTI TUMORI E IL CONSUMO DI ALIMENTI PARTICOLARMENTE RICCHI DI GRASSI # 4ABACCO 'LI STUDI CONDOTTI SINO AD ORA NON HANNO MESSO IN EVIDENZA UN AUMENTO DEL RISCHIO CORRELATO CON IL FUMO DI SIGARETTA $ 0RECEDENTI PATOLOGIE INTESTINALI -ALATTIA DI #ROHN ,ASSOCIAZIONE TRA MALATTIA DI #ROHN E ADENOCARCI NOMA DEL PICCOLO INTESTINO Ò BEN DOCUMENTATA )L CARCINOMA Ò IN GENERE LOCALIZZATO NELLULTIMA PARTE DELLILEO IN ACCORDO CON LA SEDE USUALE DELLA MALATTIA DI #ROHN ED IN OGNI CASO IL TUMORE ORIGINA SEMPRE IN AREE IN CUI LA MALATTIA DI #ROHN Ò STATA mORIDA .EL CASO IN CUI LA MALATTIA SIA TRATTATA CON MERCAPTOPURINA IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA AUMENTA ULTERIORMENTE ,INCIDENZA DI ADENOCARCINOMA Ò µ STATA INOL TRE DESCRITTA UNAUMENTATA INCIDENZA DI CARCINOIDI IN PAZIENTI PORTATORI DI MORBO DI #ROHN PROBABILMENTE CORRELATA ALLIPERPLASIA DELLE CELLULE ENDOCRINE CONTENUTE NELLA MUCOSA DELLE AREE CRONICAMENTE INlAMMATE -ALATTIA CELIACA .ELLA SPRUE NON TROPICALE Ò RIPORTATA UNA INCREMENTATA INCIDENZA DI LINFOMI E DI ADENOCARCINOMI !)$3 .EI PAZIENTI CON !)$3 Ò STATA DESCRITTA UNINCIDENZA DI SARCOMA DI +APOSI DELLINTESTINO TENUE PARI AL E DI LINFOMI DELLA STESSA SEDE PARI ALL #ARCINOMA DEL COLON RETTO )L RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE UN CARCI NOMA DEL PICCOLO INTESTINO DOPO UN CARCINOMA DEL DISTRETTO COLORETTALE Ò AUMENTATO DEL CIRCA PERALTRO IL RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE UNA NEOPLASIA MALIGNA DEL COLON RETTO SALE DI UN QUARTO NEI PAZIENTI CON PRE GRESSO CARCINOMA DELLINTESTINO TENUE )LEOSTOMIA µ VEROSIMILE CHE LA mORA BATTERICA DEL PICCOLO INTESTINO IN PAZIENTI SOTTOPOSTI AD ILEOSTOMIA PER DIVERSE CONDIZIONI PATOLOGICHE SIA SIMILE A QUELLA DEL COLON 0ERTANTO LA MUCOSA DEL TRATTO DISTALE Ò SOTTOPOSTA A CARCINOGENI IN MISURA SUPERIORE RISPETTO AL NORMALE INTESTINO TENUE !LTRE CONDIZIONI ,A POLIPOSI FAMILIARE GIOVANILE E LA MALATTIA IMMUNO PROLIFERATIVA DEL PICCOLO INTESTINO SONO STATE ASSOCIATE AD UNA MAGGIORE INCIDENZA RISPETTIVAMENTE DI ADENOCARCINOMI E LINFOMI DELLINTESTINO TENUE 4UTTAVIA LA RARITË DELLA CONDIZIONE NON HA PERMESSO DI CHIARIRE LA DIRETTA CORRELAZIONE CON PRECISIONE
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))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA 3ONO STATE RIPORTATE PIá DI VARIANTI ISTOPATOLOGICHE DI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO DESCRITTE E RAGGRUPPATE A SECONDA DELLORIGINE CELLULARE 4ABELLA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI TUMORI BENIGNI E MALIGNI DEL PICCOLO INTESTINO A SECONDA DELLORIGINE CELLULARE #ELLULA DI ORIGINE
4UMORI BENIGNI
4UMORI MALIGNI
%PITELIO
!DENOMI
!DENOCARCINOMI
4ESSUTO CONNETTIVO
&IBROMI
&IBROSARCOMI
-USCOLATURA LISCIA
,EIOMIOMI
,EIOMIOSARCOMI
4ESSUTO ADIPOSO
,IPOMA
,IPOSARCOMA
%NDOTELIO
%MANGIOMA
!NGIOSARCOMA
6ASI LINFATICI
,INFANGIOMA
,INFANGIOSARCOMA
4ESSUTO LINFATICO
0SEUDOLINFOMA
,INFOMA
4ESSUTO NERVOSO
.EUROlBROMA
.EUROlBROSARCOMA
'ANGLIONEUROMA
'!.4
#ELLULE DI #AJAL 4ESSUTI MISTI
')34 !MARTOMI
!DENOCARCINOMI 3ONO I TUMORI PIá FREQUENTI RAPPRESENTANDO CIRCA IL DELLINTERA CASISTICA )L PICCO DI INCIDENZA Ò GENERALMENTE VERSO LA A DECADE CON UNA LEGGERA PREVALENZA PER IL SESSO MASCHILE E UNA PRESEN TAZIONE PIá FREQUENTEMENTE A CARICO DELLINTESTINO PROSSIMALE DUODENO O DIGIUNO 'LI ADENOCARCINOMI SITUATI IN CORRISPONDENZA DELLA MUCOSA DELLA REGIONE AMPOLLARE SI PRESENTANO MACROSCOPICAMENTE COME FORMA ZIONI ULCERATE O PAPILLARI ED Ò DIFlCILE STABILIRNE CON CERTEZZA LORIGINE DALLA MUCOSA DUODENALE O DALLAMPOLLA DI 6ATER 3I DISTINGUONO IN FORME VEGETANTI ULCERATE O MISTE 'LI ADENOCARCINOMI DEL DIGIUNO E DELLILEO APPAIONO COME NEOFORMAZIONI CHE SI ACCRESCONO IN FORMA ANULARE CON TENDENZA A PRODURRE STENOSI DEL LUME ,ADENOCARCINOMA CORRELATO CON IL MORBO DI #ROHN RIGUARDA PIá FREQUENTEMENTE LILEO ED HA UN PICCO DI INCIDENZA VERSO LA A A DECADE ,ASPETTO ISTOPATOLOGICO MICROSCOPICO Ò SIMILE A QUELLO DESCRITTO PER I CAR CINOMI DEL COLON ) FATTORI PROGNOSTICI RICONOSCIUTI SONO IL GRADING TUMORALE E LA PRESENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI PER TUTTI I PAZIENTI Ò DEL 3E SI CONSIDERANO I PAZIENTI RADICALMENTE OPERATI CON LINFONODI NEGATIVI LA PROGNOSI A ANNI Ò DEL CIRCA MENTRE IN PRESENZA DI METASTASI A LIVELLO LINFONODALE SCENDE AL 2ARAMENTE SONO STATI DESCRITTI CARCINOMI INDIFFERENZIATI CON UN COMPORTAMENTO ESTRE MAMENTE MALIGNO CHE SI RITIENE DERIVINO DA ELEMENTI INDIFFERENZIATI DELLE CRIPTE CAPACI DI DIFFERENZIARSI VERSO CELLULE DI +ULTSCHITSKY #ARCINOIDI #OSTITUISCONO CIRCA IL DEI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO ED ORIGINANO DALLE CELLULE ENTEROCROMAFlNI CHE COSTITUISCONO IL SISTEMA !05$ 3ONO GENERALMENTE PAUCISINTOMATICI ED UN TERZO DI ESSI VIENE DIAGNOSTICATO OCCASIONALMENTE O IN SEDE AUTOPTICA 3ONO MALATTIE CHE
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RAGGIUNGONO POCHI CENTIMETRI DI DIAMETRO )N UNA CASISTICA RETROSPETTIVA DELLA -AYO #LINIC CIRCA IL DEI CARCINOIDI DEL TENUE OSSERVATI AVEVA DIAMETRO INFERIORE AI CENTIMETRI MENTRE SOLO IL AVEVA DIAMETRO SUPE RIORE AI CM .ELLA STESSA POPOLAZIONE DI PAZIENTI LA CAPACITË DI DIFFUSIONE A DISTANZA ERA DIRETTAMENTE CORRELATA CON LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMI TIVO )L DEI TUMORI CON DIAMETRO SUPERIORE AI CM AVEVA METASTASI A DISTANZA CONTRO IL SOLO DELLE NEOFORMAZIONI DI DIAMETRO INFERIORE AL CENTIMETRO .EL DEI CASI LA MALATTIA HA PIá DI UNA LOCALIZZAZIONE )NOLTRE POCO MENO DI UN TERZO DEI PAZIENTI CON CARCINOIDE DELLINTESTINO SVILUPPA UNA SECONDA NEOPLASIA PER LO PIá UN ADENOCARCINOMA DI COLON PROSTATA O STOMACO ,INFOMI PRIMITIVI 2APPRESENTANO CIRCA IL DELLE NEOPLASIE DEL PICCOLO INTESTINO ,A DIAGNOSI Ò POSTA IN BASE AI CLASSICI CRITERI DI $AWSON STABILITI NEL A ASSENZA DI LINFOADENOPATIE PERIFERICHE E MEDIASTINICHE B CONTA DEI GLOBULI BIANCHI NORMALI C MALATTIA CONlNATA ALLINTESTINO ED AI LINFONODI AD ESSO IMMEDIATAMENTE PROSSIMALI SENZA INTERESSAMENTO DI FEGATO O MILZA 3ONO UN GRUPPO ETEROGENEO SE NE DISTINGUONO TRE TIPI A SECONDA DEL TESSUTO DI ORIGINE A UNA FORMA CHE DERIVA DAL TESSUTO LINFATICO INTESTINALE '!,4 SIMILE A QUELLA GASTRICA NON ASSOCIATA A CONDIZIONI PATOLOGICHE PREDISPONESTI (ANNO LENTA EVOLUZIONE E RISPONDONO BENE ALLA TERAPIA CHIRURGICA E RADIANTE ,A LORO PROGNOSI DIPENDE DALLO STADIO DI INlLTRAZIONE DELLINTESTINO E DAL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE )NSORGONO DOPO I ANNI E HANNO SEDE PREVALENTEMENTE A LIVELLO DELLILEO CHE Ò LA PARTE DI INTESTINO TENUE PIá RICCA DI TESSUTO LINFATICO 0REVALENTEMENTE UNICI POSSONO PERÛ MOSTRARE LOCALIZZAZIONI MULTIPLE -ACROSCOPICAMENTE SI PRESENTANO PIá SPESSO COME FORMAZIONI POLIPOIDI ULCERATE MA POSSONO ANCHE INVADERE LA PARETE IN MANIERA DIFFUSA B UN SECONDO GRUPPO ASSOCIATO ALLA MALATTIA DELLE CATENE ALFA ED ANCHE NOTO COME LINFOMA MEDITERRANEO SI ACCOMPAGNA ALLA PRESENZA DI MALATTIA IMMUNO PROLIFERATIVA DELLINTESTINO TENUE )NSORGE IN ETË GIOVANILE ED HA UNA SINTOMATOLOGIA DA MALASSORBIMENTO ,A SEDE PREFERITA Ò PROSSIMALE E MACROSCOPICAMENTE HA UNA ASPETTO A MANICOTTO C UN TERZO GRUPPO Ò ASSOCIATO AL MORBO CELIACO E INSORGE IN ETË AVANZATA µ UN LINFOMA A GRANDI CELLULE ED HA SEDE PREFERITA A LIVELLO PROSSIMALE 3ARCOMI )N GENERE SI TRATTA DI LEIOMIOSARCOMI .ON PRESENTANO CARAT TERISTICHE MACROSCOPICHE O MICROSCOPICHE DIFFERENTI RISPETTO AGLI STESSI TUMORI CHE SI TROVANO IN ALTRE SEDI ')34 3I PRESENTANO COME NODULI DI PICCOLE DIMENSIONI BEN CAPSULATI O COME MASSE ULCERATE E NECROTICHE VEDI CAP -ETASTASI )L PICCOLO INTESTINO PUÛ ESSERE SEDE DI METASTASI DA PARTE DI ALTRE NEOPLASIE PRIMITIVE ,A DIFFUSIONE AVVIENE PER VIA EMATOGENA PER VIA LINFATICA PER VIA INTRAPERITONEALE O PER INVASIONE DIRETTA ,E LESIONI SECONDARIE DIFFUSE PER VIA EMATOGENA SONO SPESSO ULCERATE E SANGUINAN TI ,E NEOPLASIE CHE PREFERISCONO QUESTO GENERE DI TRASMISSIONE SONO IL MELANOMA MALIGNO I CARCINOMI DEL POLMONE E DELLA MAMMELLA NEL CASO DEL MELANOMA Ò STATO DESCRITTO CHE OLTRE IL DEI PAZIENTI DECEDUTI CON MALATTIA METASTATICA AVEVA LOCALIZZAZIONI A LIVELLO DELLINTESTINO TENUE ) CARCINOMI OVARICO E GASTRICO ED I CARCINOMI DEL COLON E DEL PANCREAS SONO QUELLI CHE INVADONO PIá FREQUENTEMENTE LINTESTINO TENUE PER VIA
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INTRAPERITONEALE GLI ULTIMI DUE CITATI SONO TUTTAVIA PIá SPESSO RESPONSABILI DI DIFFUSIONE PER CONTIGUITË )L CARCINOMA DELLA MAMMELLA SPESSO DIFFONDE AL PICCOLO INTESTINO PER VIA LINFATICA " 3TORIA NATURALE ) TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO TENDONO A DIFFONDERE SOPRAT TUTTO PER CONTIGUITË #ARATTERISTICA DEI CARCINOMI Ò LA INVASIONE PERITONEALE DIFFUSA ,A VIA LINFATICA Ò COMUNE AI CARCINOMI ED AI LINFOMI MENTRE Ò RARA NEL CASO DEI SARCOMI -ETASTASI PER VIA EMATICA POSSONO VERIlCARSI CON TUTTI GLI ISTOTIPI ,ADENOCARCINOMA PREDILIGE IL FEGATO I POLMONI E LO SCHELETRO I LINFOMI I LINFONODI LOCOREGIONALI E A DISTANZA I SARCOMI DANNO LOCALIZZAZIONI SECONDARIE SOPRATTUTTO A LIVELLO DI POLMONI E FEGATO )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A SINTOMATOLOGIA SEMPRE ASPECIlCA INSORGE GENERAL MENTE PIUTTOSTO TARDI PER CUI LA DIAGNOSI Ò SPESSO TARDIVA #IRCA LA METË DEI TUMORI BENIGNI Ò ASINTOMATICA E DI RISCONTRO OCCASIONALE OVVERO AL TAVOLO AUTOPTICO ) PAZIENTI CON LESIONI PRIMITIVE OPERABILI CON INTENTO RADICALE A SECONDA DELLE CASISTICHE VARIANO DAL AL DEL TOTALE ,A SINTOMATOLOGIA DI ESORDIO Ò COMPLESSA E PUÛ COMPRENDERE DOLORE ADDOMINALE PERDITA DI PESO SENSO DI MASSA ADDOMINALE ANEMIA NAUSEA E VOMITO EMORRAGIA OCCLUSIONE ITTERO PERFORAZIONE ANORESSIA CALO PONDERALE ,A FEBBRE PUÛ ESSERE PRESENTE IN CASO DI LINFOMI )N CIRCA LA METË DEI PAZIENTI CON NEOPLASIA MALIGNA LA DIAGNOSI AVVIENE IN CORSO DI INTERVENTO CHIRURGICO DURGENZA PER LO PIá A CAUSA DI OCCLUSIONE INTESTINALE SANGUINAMENTO PRESENZA DI MASSA ADDOMINALE PALPABILE PERFORAZIONE DEL VISCERE 1UESTULTIMA Ò APPAN NAGGIO QUASI ESCLUSIVO DI SARCOMI E LINFOMI )L DOLORE ADDOMINALE Ò PRESENTE NEL DEI CASI ED UN IMPORTANTE CALO PONDERALE SI VERIlCA NEL DEI CASI ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO IN QUALCHE MODO IN RAPPORTO CON LA SEDE DELLA NEOPLASIA NELLAMBITO DEL PICCOLO INTESTINO .EL CASO DI CARCINOMI DEL DUODENO SE LA SEDE Ò SOVRAMPOLLARE LE MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO SIMILI A QUELLE DELLULCERA DUODENALE #ARATTERISTICO DEI CARCINOMI PERIAMPOLLARI Ò LITTERO INTERMITTENTE CON TRANSITORIO MIGLIORAMENTO PER NECROSI DEL TUMORE E SUCCESSIVA RICOMPARSA DELLITTERO IN SEGUITO A RICRESCITA DEL TUMORE ,A PRESENZA DI SANGUE OCCULTO NELLE FECI IN UN PAZIENTE CON ITTERO INTERMITTENTE DEVE FAR SOSPETTARE UN CARCINOMA PERIAMPOLLARE 3E LA SEDE DELLA NEOPLASIA Ò SOTTOAMPOLLARE LA SINTOMATOLOGIA CLINICA Ò INDISTINGUIBILE DA QUELLA DI UNA NEOPLASIA PANCREATICA " %SAMI DIAGNOSTICI ,A SINTOMATOLOGIA ASPECIlCA E TARDIVA RENDE DIFlCILE UNA DIAGNOSI PRECOCE DI NEOPLASIA DEL PICCOLO INTESTINO 3E IL TUMORE Ò A LIVELLO DUODENALE LESAME ENDOSCOPICO Ò QUELLO PIá APPROPRIATO .EGLI ALTRI CASI MAGGIORI INFORMAZIONI POSSONO DERIVARE DAGLI ESAMI RADIOGRAlCI ESAME RA DIOGRAlCO DEL PICCOLO INTESTINO DOPO PASTO BARITATO CON RADIOGRAlE ESEGUITE OGNI MINUTI SENSIBILITË DEL SPECIlCITË DEL O ENTEROCLISI SEN SIBILITË DEL SPECIlCITË DEL QUESTULTIMO ESAME PREVEDE LINFUSIONE DI BARIO DIRETTAMENTE NEL PICCOLO INTESTINO MEDIANTE UNA SONDA NASOGASTRICA ,A 4# E LA 2- DELLADDOME SONO IN GRADO DI EVIDENZIARE LA PRESENZA DI NEOPLASIE DEL PICCOLO INTESTINO TUTTAVIA VENGONO SOPRATTUTTO IMPIEGATE PER OTTENERE INFORMAZIONI ADDIZIONALI CIRCA LESTENSIONE E LINVASIONE DA PARTE
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DELLA MALATTIA -ASSE DEL PICCOLO INTESTINO DI DIMENSIONI SUPERIORI A CM SONO SUGGESTIVE DI NEOPLASIA NELL DEI CASI 6I SONO POI ALCUNI QUADRI RADIOLOGICI PECULIARI DI ALCUNI ISTOTIPI !D ESEMPIO UN ISPESSIMENTO DELLA PARETE INTESTINALE DI DIAMETRO SUPERIORE A CM SENZA RESTRIZIONE DEL LUME COSIDDETTA ULCERAZIONE ANEURISMATICA Ò FORTEMENTE SUGGESTIVO DI LINFOMA POICHÏ LADENOCARCINOMA Ò FREQUENTEMENTE ACCOMPAGNATO DA RIDUZIONE DEL LUME INTESTINALE ) LEIOMIOMI E I LEIOMIOSARCOMI SONO MASSE SPESSO DI DI MENSIONI BULKY ACCOMPAGNATE DA CALCIlCAZIONI E NECROSI 5N RECENTE LAVORO RETROSPETTIVO DI ,AURENT ET AL HA ATTRIBUITO ALLA 4# UN VALORE PREDITTIVO DELL NELLA DIAGNOSI DI NEOPLASIE DEL PICCOLO INTESTINO INOLTRE LO STESSO ESAME HA MOSTRATO DI ESSERE IN GRADO DI PREDIRE LISTOLOGIA DELLA LESIONE NEL DEI CASI E LESTENSIONE DELLA STESSA NEL DEI CASI ,A COLONSCOPIA CON ILEOSCOPIA RETROGRADA PUÛ ESSERE UTILE NELLA DIAGNOSI DEL LINFOMA PRIMITIVO DELLILEO )L SOLO ESAME DOTATO DI ELEVATA SPECIlCITË Ò IL DOSAGGIO URINARIO E SIERICO DI ACIDO IDROSSIINDOLACETICO /()!! NEL CASO DI SINDROME DA CARCINOIDE 4RA LE TECNICHE PIá RECENTI MERITANO MENZIONE LENTEROSCOPIA CAPACE DI PORRE DIAGNOSI SIA DI LESIONI FOCALI CHE DI ALTERAZIONI PIá DIFFUSE COME LA MALATTIA IMMUNOPROLIFERATIVA DEL PICCOLO INTESTINO E LENTEROSCOPIA INTRAOPERATORIA CON TRANSILLUMINAZIONE DELLA PARETEINTESTINALE !NCORA DA VALUTARE LUTILITË DELLA 0%4 ,E METASTASI EPATICHE E POLMONARI SONO DIAGNOSTICATE MEGLIO CON 4# E 2- # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ) SINTOMI PRINCIPALI OCCLUSIONE INTESTINALE ANEMIA SIDEROPENICA LITTERO E LA PERFORAZIONE INTESTINALE SONO ASPECIlCI E PROPRI DI UN VASTO GRUPPO DI PATOLOGIE BENIGNE E MALIGNE A OCCLUSIONE LE PATOLOGIE BENIGNE CHE NE SONO RESPONSABILI SONO DIVERTICOLOSI VOLVOLO INTUSSUSCEZIONE CALCOLI BILIARI INDOVATI ADERENZE POST CHIRURGIA O POST READIOTERAPIA INFESTA ZIONI DA ASCARIDI TUMORI BENIGNI ED ERNIE LE CONDIZIONI MALIGNE PIá FREQUENTI SONO I TUMORI DEL PANCREAS E LE NEOPLASIE PRIMITIVE E SECONDARIE DEL PERITONEO E DEL RETROPERITONEO B ANEMIA SIDEROPENICA Ò FREQUENTEMENTE CAUSATA DA TUMORI DEL COLON RETTO STOMACO E PANCREAS C ITTERO TUMORI DEL PANCREAS E DELLE VIE BILIARI METASTASI EPATICHE E ADENOPATIE PER ILARI D PERFORAZIONE ISCHEMIA VOLVOLO ED ERNIE SONO LE CAUSE PIá FREQUENTI 6 0REVENZIONE .ONOSTANTE LA DIFFERENTE DISTRIBUZIONE DEI DIVERSI ISTOTIPI NELLAMBITO DEL PICCOLO INTESTINO POSSA INDURRE A IPOTIZZARE DIFFERENTI MECCANISMI PATOGE NETICI NON SONO STATI IDENTIlCATI NELLA POPOLAZIONE GENERALE GRUPPI DI SOGGETTI A MAGGIOR RISCHIO DA SOTTOPORRE AD EVENTUALI MISURE PREVENTIVE ,A RARITË DELLA NEOPLASIA E LA MANCANZA DI UN ESAME FACILMENTE ESEGUIBILE CHE CONSENTA DI FARE UNA DIAGNOSI PRECOCE ESCLUDONO LA POSSIBILITË DI UNO SCREENING 6) 3TADIAZIONE µ USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA 6)) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL PER I CARCINOMI DEL PER I SARCOMI DEL PER I LINFOMI E DEL PER I ')34 .EL CASO DI CARCI NOMI OPERATI CON INTENTO RADICALE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI SALE AL 5N NETTO CUT OFF Ò DETERMINATO DALLA PRESENZA DI METASTASI A LIVELLO LINFONODALE )N PAZIENTI CON ADENOCARCINOMA OPERATO CON INTENTO RADICALE E SENZA LOCALIZZAZIONI LINFONODALI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL CONTRO IL NEI PAZIENTI CON INTERESSAMENTO LINFONODALE ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI DEI PAZIENTI CON ADENOCARCINOMA Ò STADIO ) STADIO )) STADIO )))
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO 4UMORE PRIMITIVO 4 48
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE
4
4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS
#ARCINOMA IN SITU
4
4UMORE CHE INVADE LA LAMINA PROPRIA O LA SOTTOMUCOSA
4
4UMORE CHE INVADE LA MUSCOLARE PROPRIA
4
4UMORE CHE INVADE LA SOTTOSIEROSA O IL TESSUTO PERIMUSCOLARE NON PERITONEIZZATO CON ESTENSIONE DI CM O MENO
4
4UMORE CHE PERFORA IL PERITONEO VISCERALE O INVADE DIRETTAMENTE ALTRI ORGANI O STRUTTURE INCLUSE ALTRE ANSE DELLINTESTINO TENUE MESENTERE O RETROPERITONEO PER PIá DI CM E PARETE ADDOMINALE DALLA PARTE DELLA SIEROSA PER IL DUODENO SOLO INVASIONE DEL PANCREAS
.OTA
)L TESSUTO PERIMUSCOLARE NON PERITONEALIZZATO Ò PER IL DIGIUNO E LILEO PARTE DEL MESENTERE E PER IL DUODENO NELLE AREE DOVE LA SIEROSA Ò ASSENTE PARTE DEL RETROPERITONEO
,INFONODI REGIONALI . .8
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
.
.ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
.
-ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -8
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
-
.ON METASTASI A DISTANZA
-
-ETASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO )
4 4 . -
3TADIO ))
4 4 . -
3TADIO )))
/GNI 4 . -
3TADIO )6
/GNI 4 OGNI . -
6))) 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A TERAPIA DI ELEZIONE DELLADENOCARCINOMA CONSISTE NELLA RESE ZIONE AMPIA DEL SEGMENTO DI INTESTINO INTERESSATO CON LINFADENECTOMIA 3I CALCOLA CHE UNA PERCENTUALE TRA IL E IL CON ADENOCARCINOMA ABBIA METASTASI LINFONODALI ALLA DIAGNOSI 3E IL TUMORE HA SEDE DUODENALE PUÛ ESSERE RICHIESTA LA DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA TUTTAVIA NESSUNO STUDIO HA MAI DIMOSTRATO UN REALE MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI OPERATI CON QUESTA METODICA NEI CONFRONTI DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE SEGMENTARIA ,A TERAPIA ELETTIVA DEI SARCOMI DEI ')34 E DEI CARCINOIDI Ò EGUALMENTE LA RESEZIONE CHIRURGICA AMPIA .EL CASO DI SARCOMI LA LINFADENECTOMIA NON Ò NECESSARIA 0ER QUANTO RIGUARDA I CARCINOIDI Ò NECESSARIO TENERE PRESENTE CHE NEL DEI CASI VI SONO LESIONI MULTIPLE E CHE IL COINVOLGIMENTO LINFONODALE Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA DIMENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO ESSENDO
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RARO PER TUMORI DI DIAMETRO INFERIORE A CM PER MALATTIE COMPRESE TRA E CM LE METASTASI LINFONODALI SONO TRA IL E IL MENTRE PER NEOPLASIE MAGGIORI DI CM SONO TRA IL E IL ,A RESEZIONE CHIRURGICA Ò INDICATA NEI LINFOMI ANCHE ALLO STADIO ))) E )6 PER PREVENIRE GRAVI COMPLICAZIONI CORRELATE ALLA CHEMIOTERAPIA QUALI PERFORAZIONE ED EMORRAGIA " 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA PRESENTA NOTEVOLI DIFlCOLTË TECNICHE VISTA LA NATURALE MOBILITË DELLE ANSE INTESTINALI E LA CONSEGUENTE IMPOSSIBILITË DI LOCALIZZARE I CAMPI BERSAGLIO VI Ò INOLTRE PERICOLO DI GRAVI EFFETTI COLLATERALI OCCLUSIONE PERFORAZIONE CHE RENDONO QUESTA TECNICA UNOPZIONE RARAMENTE INDICATA NEI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO ,UNICA INDICAZIONE Ò IL TRATTAMENTO PALLIATIVO DEGLI ADENOCARCINOMI IN SEDE DUODENALE 2ARAMENTE Ò STATA IMPIE GATA CON INTENTO ADIUVANTE DOPO DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA ) LEIOMIOSARCOMI DEL PICCOLO INTESTINO SONO PARTICOLARMENTE RADIORESISTEN TI .EL CASO DEI LINFOMI LALTA FREQUENZA DI EFFETTI COLLATERALI GRAVI INDUCE ALLUSO DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO # #HEMIOTERAPIA !DENOCARCINOMA .ON ESISTONO STUDI CHE DIMOSTRINO LEFlCACIA DI UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE ,A BASSA INCIDENZA DELLA NEOPLASIA NON PERMETTE DI AVERE NUMERI SUFlCIENTI PER STUDI RANDOMIZZATI 0ER CONVENZIONE NEGLI STADI " E # SI ADOTTANO GLI SCHEMI APPLICATI NEL CARCINOMA DEL COLON RETTO .ELLA MALATTIA METASTATICA SI USANO I REGIMI DI CHEMIOTERAPIA DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO METASTATICO CON &5 E ACIDO FOLINICO ASSOCIATI AD IRINOTECAN O OXALIPLATINO ) RISULTATI SONO SIMILI NELLE DUE PATOLOGIE CON PERCENTUALI DI RISPOSTE DEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI DI MESI E SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,INFOMA ,A CHEMIOTERAPIA TROVA INDICAZIONI SIA NELLA FORMA LOCALIZZATA CHE NELLA FORMA DIFFUSA 6IENE RACCOMANDATO LUSO DI UNA CHEMIOTERAPIA A SCOPO ADIUVANTE NEL CASO DI RESEZIONE INCOMPLETA #ARCINOIDE .ON VI Ò EVIDENZA DI EFlCACIA PER LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE .EI CARCINOIDI METASTATICI AL FEGATO ALCUNI STUDI HANNO PRESO IN ESAME LA CHEMIOTERAPIA INTRAARTERIOSA SENZA RISULTATI CONVINCENTI ,A CHEMIOTERAPIA SISTEMICA NON HA DATO PROVA DI MIGLIORARE LANDAMENTO GENERALE DELLA MALATTIA ) FARMACI PIá ATTIVI SONO &5 STREPTOZOTOCINA E DOXORUBICINA 2ISULTATI INTERESSANTI NEL CONTROLLO DEI SINTOMI DELLA SINDROME DA CARCINOIDE SONO STATI OTTENUTI DOPO TRATTAMENTO CON OCTREOTIDE MARCATO E CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA 3ARCOMA .ON ESISTONO PROVE DI EFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTERAPIA DELLA FASE AVANZATA I FARMACI PIá EFlCACI ED IMPIEGATI SONO LE ANTRACICLINE IN MONOCHEMIOTERAPIA O IN COMBINAZIONE CON IFOSFAMIDE 1UESTI TRATTEMENTI DANNO UN TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE COMPRESO TRA IL E IL CON UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ')34 .ON VI Ò PER IL MOMENTO UNA PROVA DELLEFlCACIA DELLIMATINIB IMPIEGATO A SCOPO ADIUVANTE .ELLA FORMA AVANZATA LIMATINIB GARANTISCE IL CONTROLLO DI MALATTIA RISPOSTE COMPLETE PARZIALI E STABILIZZAZIONI NEL DEI CASI CON UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MESI ED UNA SOPRAV VIVENZA MEDIANA DI MESI
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)8 &OLLOW UP ! !DENOCARCINOMI -IRA A DIAGNOSTICARE RECIDIVE LOCALI O METASTASI A DISTANZA .ON Ò DIMOSTRATA UNA REALE EFlCACIA NELLANTICIPO DIAGNOSTICO DELLA RIPRESA DI MALATTIA E NON ESISTONO MARCATORI SIERICI DI CERTA EFlCACIA ANCHE SE #%! E #A VENGONO COMUNEMENTE IMPIEGATI $I DIFlCILE APPLICAZIONE SONO GLI ESAMI ENDOSCOPICI ECCEZION FATTA PER I TUMORI DEL DUODENO OPERABILI E CONTROLLABILI CON ESAME ENDOSCOPICO %COGRAlA 4# E 2- DELLADDOME PERMETTONO DI DIAGNOSTICARE LE METASTASI EPATICHE LINFONODALI E LE RICADUTE SUL PERITONEO ,A CADENZA OTTIMALE Ò QUADRIMESTRALE PER I PRIMI DUE ANNI SEMESTRALE lNO AL QUINTO ANNO QUINDI ANNUALE " 3ARCOMI -IRA A DIAGNOSTICARE RECIDIVE LOCALI O METASTASI A DISTANZA .ON ESISTONO MARCATORI SIERICI %COGRAlA 4# E 2- DELLADDOME SONO IMPORTANTI PER METTERE IN EVIDENZA RECIDIVE ADDOMINALI O METASTASI ,A CADENZA RICALCA QUANTO DETTO A PROPOSITO DEGLI ADENOCARCINOMI # ')34 6ALE QUANTO DETTO A PROPOSITO DEI SARCOMI ,A 0%4 HA UN VALORE PREDITTIVO POSITIVO LA CADENZA INDICATA Ò TRIMESTRALE PER I PRIMI DUE ANNI SUCCESSIVAMENTE SEMESTRALE $ #ARCINOIDI ,E CARATTERISTICHE E LA CADENZA RICALCANO QUANTO DETTO PER I CARCINOMI )N QUESTO CASO TUTTAVIA ESISTONO IMPORTANTI MARCATORI UTILI ALLA DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA QUALI IL DOSAGGIO SIERICO DI CROMOGRANINA ! E DI /()!! % ,INFOMI 3ONO UTILI LECOGRAlA LA 4# E LA 2- DELLADDOME E LA 4# DEL TORACE PER VALUTARE EVENTUALI RICADUTE O PROGRESSIONI DI MALATTIA ,A CADENZA Ò SOVRAPPONIBILE A QUELLA DEGLI ADENOCARCINOMI
"IBLIOGRAlA !RBER . .EUGUT !) 7EINSTEIN )" ET AL -OLECULAR GENETICS OF SMALL BOWEL CANCER #ANCER %PIDEMIOL "IOMARKERS "ENATTI 0 2ONCUCCI , 0ERCESEPE ! ET AL 3MALL BOWEL CARCINOMA IN HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER !M * 'ASTROENTEROL "ERNSTEIN $ 2OGERS ! -ALIGNANCY IN #ROHNS DISEASE !M * 'ASTROENTEROL #HOW *3 #HEEN ## (ANSANH 0OPULATION BASED STUDY OF THE INCIDENCE OF MALIGNANT SMALL BOWEL TUMORS 3%%2 )NT * %PIDEMIOL #ONTANT #- $AMHUIS 2! VAN 'EEL !. ET AL 0ROGNOSTIC VALUE OF THE 4.- CLASSIlCATION FOR SMALL BOWEL CANCER (EPATOGASTROENTEROLOGY &URUKAWA 4 +ONISHI & 3HITOH + ET AL !N EARLY STAGE SMALL BOWEL ADENOCARCINOMA WITH MICROSATELLITE INSTABILITY PHENOTYPE IN A CASE OF HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER )NT * #OLORECTAL $IS (OWE *2 +ARNELL ,( 3COTT #ONNER # 3MALL BOWEL SARCOMA ANALYSIS OF SURVIVAL FROM THE .ATIONAL #ANCER $ATA "ASE !NN 3URG /NCOL (OWE *2 +ARNELL ,( -ENCK (2 ET AL 4HE !MERICAN #OLLEGE OF 3URGEONS #OMMISSION ON #ANCER AND THE !MERICAN #ANCER 3OCIETY !DENOCARCINOMA OF THE SMALL BOWEL REVIEW OF THE .ATIONAL #ANCER $ATA "ASE #ANCER ,EWIS *$ $EREN ** ,ICHTENSTEIN '2 #ANCER RISK IN PATIENTS WITH INmAMMATORY BOWEL DISEASE 'ASTROEN TEROL #LIN .ORTH !M
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.EUGUT !) *ACOBSON *3 3UH 3 ET AL 4HE EPIDEMIOLOGY OF CANCER OF THE SMALL BOWEL #ANCER %PIDEMIOL "IOMARKERS .EUGUT !) -ARVIN -2 2ELLA 6! ET AL !N OVERVIEW OF ADENOCARCINOMA OF THE SMALL INTESTINE /NCOLOGY 0ENNAZIO - !RRIGONI ! 2OSSINI &0 %NTEROSCOPIC IDENTIlCATION OF AN ADENOCARCINOMA OF THE SMALL BOWEL IN A PATIENT WITH PREVIOUSLY UNRECOGNIZED HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER SYNDROME !M * 'ASTROENTEROL 6ERDECCHIA ! AND THE )4!#!2% 7ORKING 'ROUP 3URVIVAL IN ADULT )TALIAN CANCER PATIENTS 4UMORI 7U !( 9U -# -ACK 4- 3MOKING ALCOHOL USE DIETARY FACTORS AND RISK OF SMALL INTESTINAL ADENOCAR CINOMA )NT * #ANCER
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{n /ÕÀÊ`iÊVÀiÌÌ ÕÃi««iÊ ÕVV
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA COLORETTALE ##2 Ò LA TERZA NEOPLASIA PIá FREQUENTE E LA QUARTA PIá COMUNE CAUSA DI MORTE PER CANCRO NEL MONDO .EL Ò STATO STIMATO CHE NEL MONDO CI SAREBBERO STATI NUOVI CASI DI ##2 E DECESSI AD ESSO CORRELATI .EGLI 3TATI 5NITI SI STIMA CHE I NUOVI CASI NEL SARANNO E I DECESSI #IÛ PONE IL ##2 AL POSTO NELLA DONNA DOPO IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL POLMONE E NELLUOMO DOPO IL CARCINOMA DELLA PROSTATA E DEL POLMONE COME INCIDENZA ED AL POSTO IN ENTRAMBI I SESSI COME CAUSA DI MORTE PER CANCRO DOPO IL CARCINOMA POLMONARE )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN ##2 NEL CORSO DELLA VITA Ò DEL ,INCIDENZA DELLA NEOPLASIA Ò SOSTANZIALMENTE STABILE MENTRE LA MORTALITË Ò IN DIMINUZIONE )L ##2 Ò PIá FREQUENTE NEI PAESI SVILUPPATI )N !FRICA E IN !SIA LINCIDENZA Ò BASSA ECCETTO IN 'IAPPONE DOVE LINCIDENZA Ò AUMENTATA AVVICINANDOSI A QUELLA DEI 0AESI OCCIDENTALI " 3ESSO µ PREVALENTE NEL SESSO MASCHILE E TALE PREVALENZA Ò PIá EVIDENTE PER IL CANCRO RETTALE PER IL QUALE IL RAPPORTO MASCHIFEMMINE Ò DI # %TË )L CARCINOMA COLORETTALE Ò UNA MALATTIA DELLETË AVANZATA CON UN PICCO TRA I E I ANNI #ONTRO IL DEI CASI AL DI SOTTO DEI ANNI VI Ò IL NELLA IL NELLA E OLTRE IL NELLA DECADE $ 2AZZA .EGLI 53! NON SI Ò OSSERVATA UNA SIGNIlCATIVA DIFFERENZA NELLINCIDEN ZA DEL CANCRO DEL COLON TRA BIANCHI E NERI MENTRE IL CANCRO DEL RETTO PREVALE NEI BIANCHI 0Iá CHE INTRINSECI FATTORI RAZZIALI SONO LE CONDIZIONI AMBIENTALI E GLI STILI DI VITA A CONDIZIONARE LINCIDENZA DEL ##2 % 3EDE ANATOMICA ) TUMORI DEL RETTO RAPPRESENTANO IL DI TUTTI I ##2 ,E FORME PROPRIAMENTE COLICHE SI LOCALIZZANO NEL A LIVELLO DEL SIGMA NEL DEL DISCENDENTE NEL A LIVELLO DEL TRASVERSO E NEL NEL COLON PROSSIMALE )) %TIOLOGIA 4RA I FATTORI GENERALI DI RISCHIO LETË IL SESSO E LA RAZZA NON RAPPRE SENTANO DI PER SÏ FATTORI IMPORTANTI MENTRE HANNO UNA RILEVANZA SIGNIlCATIVA DETERMINATE PATOLOGIE EREDO FAMILIARI LA DIETA E I POLIPI COLORETTALI $EVONO ESSERE MEGLIO VALUTATI LO STRESS IL FUMO LATTIVITË lSICA E I FATTORI OCCUPAZIONALI ! &ATTORI GENETICI 3TORIA FAMILIARE ) PARENTI DI PRIMO GRADO DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCI NOMA COLORETTALE HANNO UN RISCHIO VOLTE MAGGIORE DI SVILUPPARE LA MALATTIA 3INDROMI EREDITARIE A 0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 µ LA SITUAZIONE PATOLOGICA PIá IMPORTANTE SIA PER LA SUA DIFFUSIONE CHE PER LELEVATO RISCHIO 3I TRATTA DI
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UNA FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE CHE SI CARATTERIZZA PER LA PRESENZA DI NUMEROSI POLIPI TALVOLTA OLTRE IN TUTTO IL GROSSO INTESTINO MA CON PREFERENZA NEL SIGMA E RETTO 3VILUPPA IN SU PAZIENTI PRIMA DEI ANNI UNO O PIá CARCINOMI ,A LESIONE MOLECOLARE RESPONSABILE Ò DOVUTA ALLA MUTAZIONE DEL GENE !0# LOCALIZZATO NEL SITO CROMOSOMICO Q B 3INDROME DI 'ARDNER µ UNA MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE CARAT TERIZZATA DA POLIPOSI ADENOMATOSA RETTOCOLICA ASSOCIATA AD OSTEOMI MULTIPLI CRANIO FACCIALI E DELLE OSSA LUNGHE CON CISTI EPIDERMIDI MULTIPLE E TUMORI DEI TESSUTI MOLLI CHE PRESENTA UN RISCHIO ELEVATO DI CANCERIZZAZIONE C 3INDROME DI 4URCOT µ UNA SINDROME AUTOSOMICA RECESSIVA CHE RISPETTO ALLA PRECEDENTE SI CARATTERIZZA PER LA ASSOCIAZIONE A TUMORI DEL 3.# D 3INDROME DI ,YNCH ) HEREDITARY NON POLYPOSIS COLORECTAL CANCER (.0## ! TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE CON PENETRANZA DEL SI CARATTERIZZA NELLO STESSO NUCLEO FAMILIARE PER LALTA INCIDENZA DI CARCINOMI COLORETTALI INSORGENTI IN ETË PRECOCE ANCHE SOTTO I ANNI CON SEDE PREFERENZIALE NEL COLON PROSSIMALE E PER ASSENZA DI POLIPI )L RAPPORTO NEI PAESI OCCIDENTALI Ò E RAPPRESENTA LA FORMA PIá COMUNE DI ##2 EREDITARIO DEL TOTALE .ELLA SINDROME DI ,YNCH )) SI ASSOCIANO ALTRI CARCINOMI IN PARTICOLARE DELLENDOMETRIO DELLA MAMMELLA DELLO STOMACO E TAVOLTA DEL PANCREAS ,A SINDROME ) E )) Ò DOVUTA AD UNA MUTAZIONE A LIVELLO DELLA LINEA GERMINALE IN UNO DEI GENI H-3( H-,( H0-3 H0-3 DEL SISTEMA DI RIPARAZIONE DEL $.! 4ALE DElCIT DETERMINA UNA IPERMUTABILITË DEL $.! E QUINDI UNA ACCELERATA PROGRESSIONE DA ADENOMA A CARCINOMA E 3INDROME DI -UIR 4ORRE µ UNA FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE CHE PRESENTA UNALTA INCIDENZA DI TUMORI MALIGNI E BENIGNI DEL COLONRETTO IN SIEME A TUMORI CUTANEI ADENOMI SEBACEI CHERATOACANTOMI CARCINOMI BASOCELLULARI E SQUAMOCELLULARI E CARCINOMI IN ALTRE SEDI ENDOMETRIO MAMMELLA VESCICA ECC " &ATTORI DIETETICI 6I SONO TRE TIPI DI OSSERVAZIONI CHE INDICANO CHE I FATTORI AM BIENTALI GIOCANO UN RUOLO MOLTO IMPORTANTE NELLA CANCEROGENESI DEL CARCINOMA COLORETTALE A DIFFERENZE INTERNAZIONALI DI INCIDENZAMORTALITË B TIME TRENDS BRUSCHI MUTAMENTI DI INCIDENZA INDICANO RILEVANTI MUTAZIONI AMBIENTALI COME IN 'IAPPONE DOVE NEL PERIODO SI OSSERVÛ UN INCREMENTO DI OLTRE IL DELLA MORTALITË C STUDI SULLE MIGRAZIONI UNO STUDIO RECENTE HA MOSTRATO CHE IL TASSO DI MORTALITË PER CANCRO DEL GROSSO INTESTINO IN !USTRALIA Ò AUMENTATO NEGLI IMMIGRATI DALLA 'RECIA E DALLA *UGOSLAVIA PAESI A BASSA MORTALITË MENTRE Ò DIMINUITO NEGLI IMMIGRATI DALLA 3COZIA PAESE A PIá ALTA MORTALITË RISPETTO ALL!USTRALIA 3ICURAMENTE TRA I FATTORI DI RISCHIO LEGATI ALLAMBIENTE LA DIETA RAPPRESENTA QUELLO PIá STUDIATO E FORSE IL PIá IMPORTANTE ) RAPPORTI CAUSALI TRA ALIMEN TAZIONE E SVILUPPO DEL CANCRO DEL COLON E DEL RETTO APPAIONO ABBASTANZA DElNITI SEBBENE ALLA MASSA NOTEVOLE DI LAVORI NON CORRISPONDANO ANCORA PER CIASCUNO DEGLI ALIMENTI INDAGATI RISULTATI CERTI .ELLA 4ABELLA Ò RIPORTATA LA CORRELAZIONE TRA FATTORI DIETETICI E RISCHIO DI CARCINOMA COLORETTALE 'RASSI $IVERSI STUDI SPERIMENTALI IN MODELLI ANIMALI HANNO EVIDENZIATO CHE UNA DIETA RICCA DI GRASSI FAVORISCE LO SVILUPPO DEL ##2 .ELLUOMO I DATI SEBBENE IN PARTE CONTRASTANTI SUGGERISCONO UNA CORRELAZIONE INVERSA
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4ABELLA #ORRELAZIONE TRA COSTITUENTI DIETETICI E RISCHIO DI CARCINOMA COLORETTALE %VIDENZA
2ISCHIO 2IDOTTO
#ONVINCENTE
)NVARIATO
)NCREMENTATO
#ALCIO 3ELENIO 0ESCE
'ROSSA MASSA CORPOREA /BESITË :UCCHERO 'RASSI TOTALI 'RASSI ANIMALI #EREALI RAFlNATI 5OVA
!TTIVITË lSICA 6EGETALI
0ROBABILE
#ARNE ROSSA
0OSSIBILE
&IBRE #AROTENOIDI !MIDO
)NSUFlCIENTE
6ITAMINE # $ % &OLATI #EREALI #AFFÒ !MIDI RESISTENTI
&ERRO
TRA CONSUMO DI GRASSI SATURIANIMALI E CANCRO COLORETTALE CON UNA POTENZA DI NEGATIVO PERFETTA CORRELAZIONE 5NO DEI MIGLIORI STUDI DI COORTE HA RISCONTRATO CHE LASSUNZIONE DI OLTRE GDIE DI GRASSI ANIMALI AUMENTAVA IL RISCHIO DI CANCRO COLORETTALE RISCHIO RELATIVO 5NA DIETA RICCA IN GRASSI ANIMALI ERA IN GRADO DI ACCELERARE LA TRASFORMAZIONE MALIGNA DI PREESISTENTI POLIPI ADENOMATOSI .ESSUN RISCHIO INVECE Ò STATO EVIDENZIATO PER I GRASSI INSATURI DI ORIGINE VEGETALE 4RA LE TANTE IPOTESI SUL MECCANISMO CARCINOGENETICO LA PIá VEROSIMILE Ò CHE LINCREMENTO SECONDARIO DEGLI ACIDI BILIARI PROMUOVA LA CANCEROGENESI ATTRAVERSO UN AUMENTO DELLATTIVITË PROLIFERATIVA DELLE CELLULE DELLE CRIPTE INTESTINALI $IETA IPERCALORICA 5NA DIRETTA CORRELAZIONE TRA DIETA IPERCALORICA E ##2 Ò STATA ORMAI IPOTIZZATA DA ANNI µ DALTRA PARTE DIFlCOLTOSO SEPARARE GLI EFFETTI DEI GRASSI DA QUELLI DEL CARICO CALORICO TOTALE )NOLTRE UNA DIETA IPERCALORICA SI ASSOCIA SPESSO AD OBESITË E A SCARSA ATTIVITË lSICA µ POS SIBILE QUINDI CHE IL CARICO CALORICO GLOBALE NON SIA CORRELATO IN MANIERA DIRETTA CON IL RISCHIO DI ##2 MA CHE I SUOI EFFETTI SI MANIFESTINO ATTRAVERSO LAUMENTO DELLA MASSA CORPOREA E LA SCARSA ATTIVITË lSICA &IBRE ,E lBRE NELLA DIETA SONO RAPPRESENTATE DA QUELLE COMPONENTI INTERNE DEI PRODOTTI DELLE PIANTE CHE RESISTONO ALLA DIGESTIONE ENZIMATICA )N PAR TICOLARE SONO POLISACCARIDI CELLULOSE PECTINE E LIGNINE NON POLISACCARIDI ,EFFETTO PROTETTIVO DI TALI lBRE Ò STATO IPOTIZZATO DA TEMPO IN BASE ALLOS SERVAZIONE CHE POPOLAZIONI VEGETARIANE E COMUNQUE CON ALTO CONTENUTO DI lBRE NELLA LORO DIETA PRESENTAVANO UNINCIDENZA DI ##2 RIDOTTA DI OLTRE IL POPOLAZIONI AFRICANE !VVENTISTI DEL 3ETTIMO 'IORNO -ORMONI NEGLI 53! 3TUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO EVIDENZIATO CHE LE REGIONI CON UN MAGGIOR CONSUMO PRO CAPITE DI lBRE ALIMENTARI HANNO UNA PIá BASSA INCIDENZA DI ##2 CON UN COEFlCIENTE DI 5NA RECENTE META ANALISI DI VARI STUDI CASO CONTROLLO HA RISCONTRATO UNA RIDUZIONE DI OLTRE IL DEL RISCHIO
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DI ##2 NEL GRUPPO CON UNA DIETA A PIá ALTO CONTENUTO DI lBRE CON UN RISCHIO STIMATO DI CHE RAGGIUNGEVA PERÛ QUASI LUNITË QUANDO SI CONSIDERAVANO SOLO GLI STUDI CHE AVEVANO UTILIZZATO QUESTIONARI ADEGUATA MENTE VALIDATI 'LI STUDI PROSPETTICI PIá RECENTI HANNO TROVATO UNA DEBOLE O NESSUNA CORRELAZIONE TRA ELEVATO CONSUMO DI lBRE E ##2 0ER I POLIPI ADENOMATOSI UNO STUDIO DI COORTE HA DIMOSTRATO CHE UNA DIETA RICCA IN lBRE RIDUCE DEL IL RISCHIO DI UNA LORO TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA 6I SONO ALMENO IPOTESI CIRCA IL MECCANISMO DAZIONE A AUMENTO DEL VOLUME FECALE CON CONSEGUENTE DILUIZIONE ED ASSORBIMENTO DI VARI SUBSTRATI ACIDI BILIARI E STEROLI CARCINOGENI B ALCUNI TIPI DI lBRE FAVORISCONO LA FERMENTAZIONE DEI BATTERI INTESTINALI CON CONSEGUENTE FORMAZIONE DI ACIDI GRASSI A CATENA CORTA CHE RIDUCONO IL P( NEL LUME INTESTINALE #IÛ PORTA ALLA IONIZZAZIONE SIA DEGLI ACIDI BILIARI LIBERI CHE DEGLI ACIDI GRASSI C ALCUNI METABOLITI DELLE lBRE COME IL BUTIRRATO SEMBRANO POSSEDERE UNINTRINSECA ATTIVITË ANTINEOPLASTICA 6EGETALI FRUTTA E CEREALI ,A GRANDE MAGGIORANZA DEGLI STUDI CASO CONTROLLO CONCORDA NEL RICONOSCERE UN EFFETTO PROTETTIVO AL CONSUMO DI VEGETALI )N PARTICOLARE LA RIDUZIONE DEL RISCHIO Ò STATA PIá CONSISTENTE CON IL CONSUMO DI VEGETALI CRUDI E INSALATA VERDE ,A META ANALISI DI STUDI CASO CONTROLLO HA EVIDENZIATO UN RISCHIO RELATIVO DI A VANTAGGIO DEL CONSUMO PIá ALTO DI VEGETALI 'LI STUDI SUL CONSUMO DELLA SOLA FRUTTA SONO MENO NUMEROSI E I DATI SONO CONTRASTANTI SEMBRA CHE UNA CORRELAZIONE SIGNIlCATIVA ESISTA SOLO PER ALCUNI TIPI DI FRUTTA MELE MELONI ,A DIVERSITË DEI CEREALI E LA DIFFERENZA DEGLI EFFETTI CON LUSO DEI CEREALI INTEGRALI O DEI LORO PRODOTTI DI RAFlNAZIONE RENDONO DIFlCILE LA VALUTAZIONE DELLA LORO INmUENZA SULLO SVILUPPO DI UN ##2 0UR TUTTAVIA LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI HA EVIDENZIATO UNA TENDENZA PROTETTIVA #ARNE 6ARI STUDI HANNO VALUTATO LA CORRELAZIONE TRA CONSUMO DI CARNE ROSSA E RISCHIO DI ##2 0UR ESSENDO DIVERSI LA QUANTITË DI CARNE E IL TIPO E LA DURATA DEL TRATTAMENTO Ò STATO EVIDENZIATO UN AUMENTO DEL RISCHIO 6ITAMINE A #AROTENOIDI $I OTTO STUDI CASO CONTROLLO HANNO RIPORTATO CHE UN PIá ALTO CONSUMO DI CAROTENE SI ASSOCIA AD UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI ##2 E NON HANNO OSSERVATO ALCUNA CORRELAZIONE #OME PER TUTTI GLI ALTRI MICROCOSTITUENTI NEI VEGETALI E NELLA FRUTTA NON Ò CHIARO SE TALE ASSOCIAZIONE RImETTA UN EFFETTO ANTICARCINOGENETICO DI PER SÏ O ANCHE DELLE ALTRE SOSTANZE PRESENTI NEI CAROTENOIDI !L MOMENTO ATTUALE SI PUÛ RITENERE CHE UNA DIETA RICCA DI CAROTENOIDI RIDUCA IL RISCHIO DI ##2 B 6ITAMINA # .ON VI SONO DATI SUFlCIENTI PER POTER AFFERMARE CHE LA VITAMINA # ABBIA UN EFFETTO PROTETTIVO C 6ITAMINA % !NCHE PER LA VITAMINA % IL GIUDIZIO Ò MOLTO PROBLEMATICO A CAUSA DEI CONTRASTANTI RISULTATI DEGLI STUDI D 6ITAMINA $ ,A VITAMINA $ Ò STATA CHIAMATA IN CAUSA QUALE FATTORE PROTETTIVO MA IL GIUDIZIO NON PUÛ AL MOMENTO ATTUALE ESSERE CONCLUSIVO GIACCHÏ GLI STUDI SONO POCHI #ALCIO 5NA RECENTE META ANALISI DI STUDI HA STIMATO UN RISCHIO RELATIVO DI )L CALCIO SEMBRA AGIRE IN QUANTO LEGA IN MANIERA IRREVERSIBILE GLI ACIDI GRASSI E BILIARI LIBERI ALLINTERNO DEL LUME INTESTINALE EVITANDO QUINDI I DANNI SULLA MUCOSA
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!LCOL 5NA RECENTE META ANALISI DI STUDI HA CONCLUSO CHE LINCREMENTO DEL RISCHIO DI ##2 CONSEGUENTE AL CONSUMO DI ALCOL ESISTE MA Ò LIEVE RISCHIO RELATIVO 3EMBRA CHE LA BIRRA INCIDA MAGGIORMENTE SULLE FORME RETTALI MENTRE IL VINO SU QUELLE COLICHE !LTRI FATTORI .ON SEMBRA CHE IL SELENIO SIA CORRELATO AL RISCHIO DI ##2 MENTRE LASSUNZIONE DI FERRO POTREBBE INCREMENTARE IL RISCHIO )NCONSI STENTE APPARE LA CORRELAZIONE TRA LEGUMINOSE O NOCI E ##2 .ONOSTANTE QUALCHE SEGNALAZIONE CONTRARIA SEMBRA CHE NON VI SIA CORRELAZIONE TRA CONSUMO DI CARNE DI POLLO O DI PESCE E RISCHIO DI ##2 3TANNO AUMENTAN DO LE SEGNALAZIONI CHE IL CONSUMO DI UOVA INCREMENTI IL RISCHIO DI ##2 5N ELEVATO CONSUMO DI ZUCCHERO RAFlNATO INCREMENTA TALE RISCHIO lNO A 0ER IL LATTE NON Ò POSSIBILE ESPRIMERE UN GIUDIZIO ANCHE PERCHÏ GLI EFFETTI POTREBBERO ESSERE QUELLI DEL CALCIO E DELLA VITAMINA $ MENTRE IL CONSUMO DEL CAFFÒ MA DA TAZZINE IN SU SEMBRA RIDURRE IL RISCHIO # 4ABACCO )L FUMO DI TABACCO NON SEMBRA AVERE UNA CORRELAZIONE CON IL ##2 $ &ARMACI ANTIINlAMMATORI NON STEROIDEI &!.3 (ANNO UNAZIONE PROTET TIVA NEI CONFRONTI DEL ##2 !NCHE IN MODELLI SPERIMENTALI ANIMALI IL SULINDAC IL PIROXICAM LINDOMETACINA E LASPIRINA HANNO MOSTRATO UNA ATTIVITË INIBENTE LO SVILUPPO DI ##2 INDOTTO % &ATTORI OCCUPAZIONALI ,EVIDENZA EPIDEMIOLOGICA CHE LA MORTALITË DA ##2 Ò PIá ELEVATA NELLE REGIONI CON INTENSA ATTIVITË INDUSTRIALE HA SUGGERITO CHE LESPOSIZIONE PROFESSIONALE A CERTI AGENTI POSSA GIOCARE UN RUOLO NON SE CONDARIO NELLO SVILUPPO DI TALE NEOPLASIA ,E CATEGORIE LAVORATIVE SOSPETTATE SONO A OPERAI ESPOSTI ALLASBESTO B METALMECCANICI C OPERAI DI FABBRICHE DI lBRE TESSILI SINTETICHE D LAVORATORI DEL CUOIO E DEL LEGNO 'LI AGENTI DI CUI Ò NOTA O SOSPETTATA LAZIONE ONCOGENA SUL GROSSO INTESTINO OLTRE AGLI ACIDI BILIARI SONO RAPPRESENTATI DA NITROSAMINE IDROCARBURI AROMATICI FORAGGIO DI FELCI ASBESTO RAME PROPILENE OLI CLORATI E RADIAZIONI IONIZZANTI & !TTIVITË lSICA 4UTTI GLI STUDI SU POPOLAZIONI OCCIDENTALI O ASIATICHE HANNO EVIDENZIATO CHE UNATTIVITË SEDENTARIA SI ACCOMPAGNA AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA DEL COLON RETTO $I CONTRO GLI STUDI CHE HANNO VALUTATO UN IMPIEGO LAVORATIVO hATTIVOv O UNATTIVITË DI TIPO SPORTIVO HANNO RISCONTRATO SEMPRE UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO ' 0REGRESSA PATOLOGIA COLORETTALE #OLITE ULCEROSA 5N AUMENTATO RISCHIO DI CARCINOMA DEL COLON RETTO Ò STATO SEGNALATO DA TEMPO )L LIVELLO DI RISCHIO OVVERO LA PERCENTUALE DI MALATI CHE SVILUPPA UN ##2 DIPENDE DALLA DURATA DELLA MALATTIA E DALLA SUA ESTENSIONE )L RISCHIO CUMULATIVO INFATTI NELLA COLITE ULCEROSA ESTESA Ò DI DOPO ANNI DEL DOPO ANNI CIRCA IL E IL DOPO E ANNI RISPETTIVAMENTE -ALATTIA DI #ROHN 2APPRESENTA UNA CONDIZIONE FAVORENTE LO SVILUPPO DI ##2 1UESTI PAZIENTI INFATTI HANNO UN RISCHIO CHE Ò VOLTE QUELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE ( 0OLIPI )L ##2 SI SVILUPPA ATTRAVERSO UNA SERIE DI MODIlCAZIONI CELLULARI SEQUENZIA LI CHE PRECEDONO LINSORGENZA DELLA NEOPLASIA MALIGNA E CHE POSSONO ESSERE COSÖ SCHEMATIZZATE IPERPLASIA oDISPLASIA LIEVE oDISPLASIA MODERATA oDISPLASIA GRAVE o CARCINOMA 1UESTE MODIlCAZIONI CELLULARI SI POSSONO ESPRIMERE A LIVELLO MACROSCOPICO CON TIPI DI LESIONI PIANE RILEVATE POLIPI E ULCERATE ,E
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LESIONI PRENEOPLASTICHE PIANE SONO MOLTO RARE E ASINTOMATICHE DI CONSEGUENZA I DATI EPIDEMIOLOGICI E CLINICI SONO SCARSI $A UN PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO SI DISTINGUONO A POLIPO LINFOIDE BENIGNO IN lAMMATORIO B POLIPO GIOVANILE AMARTOMATOSO TIPICO DELLA POLIPOSI GIOVANILE E DELLA SINDROME DI 0EUTZ *EGHERS C POLIPO IPERPLASTICO D POLIPO ADENOMATOSO ) POLIPI ADENOMATOSI SONO QUELLI CHE COMPORTANO IL RISCHIO DI TRASFORMAZIONE IN CARCINOMA ! SECONDA DELLA LORO ARCHITETTURA SONO CLASSIlCATI IN SOTTOTIPI TUBULARE TUBULO VILLOSO VILLOSO %SISTE UNO STRETTO RAPPORTO TRA SOTTOTIPO DI MENSIONE GRADO DI DISPLASIA E RISCHIO DI ##2 IL SOTTOTIPO VILLOSO LA DIMENSIONE MAGGIORE E IL PIá ALTO GRADO DI DISPLASIA COMPORTANO IL RISCHIO PIá ELEVATO 4ABELLA 5N ADENOMA VILLOSO CON DISPLASIA GRAVE E UNA DIMENSIONE SUPERIORE A CM CANCERIZZA IN OLTRE IL DEI CASI !NCHE IL NUMERO DI POLIPI ADENOMATOSI HA INmUENZA NELLAUMENTARE IL RISCHIO )NFATTI UNA TRASFORMAZIONE CARCINOMATOSA SI OSSERVA NEL DEI PAZIENTI CON SOLO POLIPO NEL DI QUELLI CON POLIPI E IN CIRCA L DI QUELLI CON OLTRE POLIPI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI I CARCINOMI DEL COLON RETTO PROGREDISCONO IN MODO ORDINATO INIZIANDO CON ALTERAZIONI A CARICO DELLA MUCOSA NORMALE PER ANDARE INCONTRO ALLA FORMAZIONE DI ADENOMI CARCINOMI E METASTASI 1UESTA SEQUENZA DI EVENTI Ò NOTA COME SEQUENZA ADENOMA CARCINOMA #ON LO SVILUPPO DELLE TECNICHE DI STUDIO DELLE ALTERAZIONI MOLECOLARI Ò STATO POS SIBILE STUDIARE QUESTE CON MAGGIOR DETTAGLIO lNO A GIUNGERE ALLA PROPOSTA DA PARTE DI 6OGELSTEIN DI UN MODELLO DI SVILUPPO DEL ##2 COSTITUITO DALLACCUMULO DI MU TAZIONI IN ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI OLTRE CHE DA ALTERAZIONI EPIGENETICHE QUALI LA IPER O IPO METILAZIONE DEL $.! 1UESTO PERCORSO DI EVENTI MOLECOLARI CHE INDIRIZZA LA CELLULA VERSO LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA Ò STATO DENOMINATO SUPPRESSOR PATHWAY O CHROMOSOMAL INSTABILITY PATHWAY µ DA CONSIDERARE TUT TAVIA CHE LE PERCENTUALI DI MUTAZIONI SPONTANEE NELLE CELLULE SOMATICHE NON Ò IN GRADO DI SPIEGARE DA SOLA IL NUMERO ELEVATO DI ALTERAZIONI GENETICHE OSSERVATE NEL ##2 #IÛ HA INDOTTO ,OEB A PROPORRE LA MUTATOR HYPOTHESIS SECONDO LA QUALE LA PRESENZA DI MUTAZIONI A CARICO DEI GENI CHE MANTENGONO LA STABILITË DEL GENOMA PUÛ GENERARE UN MUTATOR PHENOTYPE CHE GUIDA LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA 1UESTA IPOTESI Ò STATA POI CONFERMATA DA RICERCHE CHE HANNO EVIDENZIATO LA PRESENZA SIA DI CENTINAIA DI MIGLIAIA DI MUTAZIONI IN SEQUENZE SEMPLICI RIPETUTE CIOÒ MUTAZIONI DEI MICROSATELLITI CHE DI INSTABILITË DEI MICROSATELLITI -3) NELLE FAMIGLIE (.0## 5N FATTORE COMUNE AI PERCORSI CHE CONDUCONO ALLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA Ò LINSTABILITË GENETICA CHE COMPORTA UN ACCUMULO DI MUTAZIONI LE QUALI CONFERI SCONO UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA A SPECIlCI CLONI CELLULARI CHE POSSONO POI TRASFORMARSI IN CELLULE NEOPLASTICHE ) GENI PIá FREQUENTEMENTE COINVOLTI NEI VARI 4ABELLA 0ERCENTUALE DI TRASFORMAZIONE MALIGNA DEI POLIPI ADENOMATOSI IN RAPPORTO AL GRADO DI DISPLASIA E ALLA DIMENSIONE 3OTTOTIPO
CM
ISTOLOGICO
GRADO
) )))
)))
) )))
4UBULARE
4UBULO 6ILLOSO
6ILLOSO
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4ABELLA !LTERAZIONI GENETICHE NEL CARCINOMA DEL COLON RETTO 4IPO DI TUMORE 0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0
'ENI ALTERATI !0#
3INDROME DI ,YNCH ) (.0##
H -3( H -,( H -3( H 0-3 H 0-3
#ARCINOMA COLORETTALE SPORADICO
!0# RAS P MYC SRC #/8
TIPI DI NEOPLASIE COLORETTALI SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 3I TRATTA DI GENI CHE CONTROLLANO LA CRESCITA E LA MORTE CELLULARE ,E PRIME ALTERAZIONI ISTOLOGICHE RICONOSCIBILI NEL PROCESSO CANCEROGENETICO SONO COSTITUITE DA GRUPPI DI CRIPTE EPITELIALI CON ATTIVITË PROLIFERATIVA AUMENTATA ABERRANT CRYPT FOCUS !#& IN CUI POSSONO RISCONTRARSI MUTAZIONI DEI GENI !0# E + RAS O NEI MICROSATELLITI $I FATTO LE MUTAZIONI DI !0# SONO DI PER SÏ SUFlCIENTI A GENERARE UNINIZIALE ADENOMA $OPO LA FORMAZIONE DELLADENOMA VARIE ALTRE ALTERAZIONI MOLECOLARI IN ONCOGENI O GENI ONCOSOPPRESSORI FACILITATE DALLA INSTABILITË GENE TICA DETERMINANO LA CRESCITA DELLADENOMA E IN ALCUNI CASI LA FORMAZIONE DI UN CARCINOMA CHE A SUA VOLTA PUÛ DARE ORIGINE A METASTASI &IG
&IG !LTERAZIONI GENETICHE NELLA PROGRESSIONE DEL CARCINOMA DEL COLON
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)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L TIPO ISTOLOGICO PIá COMUNE DEI CASI Ò RAPPRESENTATO DAL LADENOCARCINOMA 4RA LE VARIANTI PIá IMPORTANTI SONO DA RICORDARE LADE NOCARCINOMA MUCIPARO CHE USUALMENTE SI ACCOMPAGNA AD UNA PROGNOSI PEGGIORE COSÖ COME LADENOCARCINOMA A CELLULE AD ANELLO CON CASTONE ,E FORME POCO DIFFERENZIATE POSSONO ASSUMERE UN ASPETTO DI TUMORE NEU ROENDOCRINO O DI CARCINOMA A PICCOLE CELLULE E PIá RARAMENTE DI CARCINOMA MIDOLLARE 3ONO STATE DESCRITTE ANCHE FORME ADENOSQUAMOSE O FRANCAMENTE SQUAMOSE " 3TORIA NATURALE ,A DIFFUSIONE DEL CARCINOMA COLORETTALE AVVIENE SECONDO MODALITË )NVASIONE LOCALE $ALLA MUCOSA IL TUMORE PUÛ ESTENDERSI DIRETTAMENTE NEI TESSUTI E NEGLI ORGANI ADIACENTI E DIFFONDERSI LUNGO I NERVI ED I VASI $IFFUSIONE LINFATICA ,E CELLULE NEOPLASTICHE FACILMENTE DIFFONDONO LUNGO I LINFATICI CIRCOLARI DEL COLON -ENO ESTESA Ò LA DIFFUSIONE IN SENSO LONGITUDINALE CHE IN GENERE NON VA OLTRE CM DAL TUMORE PRIMITIVO -ETASTASI AI LINFONODI REGIONALI E DISTANTI SONO COMUNI ALLORCHÏ IL TUMORE SI ESTENDE OLTRE LA MUSCULARIS PROPRIA ) TUMORI CHE NON SUPERANO QUESTA LAMINA RARAMENTE METASTATIZZANO E IN GENERE SOLO QUANDO SONO SCARSAMENTE DIFFERENZIATI $IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE A DISTANZA AVVIENE SOPRATTUTTO A LIVELLO EPATICO -ETASTASI EPATICHE SONO PRESENTI NEL DEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA )L FEGATO RAPPRESENTA LA PRIMA E UNICA SEDE DI MALATTIA NEL DEI CASI !LLORCHÏ LE METASTASI EPATICHE SONO SINCRONE LANDAMENTO Ò PIá AGGRESSIVO ,E METASTASI POLMONARI SI OS SERVANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI MA RARAMENTE RAPPRESENTANO LUNICA LOCALIZZAZIONE METASTATICA (ANNO UNA MAGGIORE INCIDENZA NEI CARCINOMI RETTALI DEL TERZO MEDIO ED INFERIORE PROBABILMENTE PERCHÏ QUESTE REGIONI HANNO UN DOPPIO DRENAGGIO VENOSO SIA ATTRAVERSO IL SISTEMA PORTALE CHE ATTRAVERSO QUELLO CAVALE CON LE VENE EMORROIDARIE MEDIE ED INFERIORI !LTRE SEDI METASTATICHE SONO CORPI VERTEBRALI ED ALTRE SEDI OSSEE SURRENI OVAIE CERVELLO )MPIANTO PERITONEALE 3I PUÛ VERIlCARE PER ESFOLIAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI DALLA SIEROSA NELLA CAVITË PERITONEALE COME CONSEGUENZA DI MANIPOLAZIONI CHIRURGICHE ,INTERESSAMENTO PERITONEALE SI PUÛ MANI FESTARE O COME GROSSE LESIONI NODULARI O COME UNA DIFFUSIONE DI NODULI MEDIO PICCOLI A TUTTO IL PERITONEO E CHE CARATTERIZZA IL QUADRO CLINICO DELLA CARCINOSI PERITONEALE 1UANDO LA LESIONE Ò UNICA IL QUADRO SINTOMATOLOGICO Ò QUELLO DELLA SINDROME DI +OERNIG QUANDO INVECE Ò PRESENTE UNA TIPICA CARCINOSI PERITONEALE IL QUADRO CLINICO Ò CARATTERIZZATO DA CRISI DOLOROSE SUBENTRANTI CHE INTERESSANO TUTTO LADDOME SENZA UN PUNTO PRECISO DI RIFERIMENTO E SPESSO MANCA LA RISOLUZIONE DEL DOLORE CON LEVACUAZIONE SINDROME DI +ERBÒLÒ 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )L CARCINOMA COLORETTALE Ò INSIDIOSO NELLA SINTOMATOLOGIA INIZIALE GIACCHÒ DEL TUTTO ASPECIlCA 0OSSONO OSSERVARSI MODESTE TURBE DEL LALVO O VAGHE VISCERALGIE ADDOMINALI SPESSO ATTRIBUITE A FATTI ALIMENTARI O A STRESS TALVOLTA SPORADICHE PERDITE DI SANGUE NELLE FECI RIFERITE DAL MALATO E SPESSO ANCHE DAL MEDICO A EMORROIDI 0URTROPPO LINTERVALLO TRA LINIZIO DELLA
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4ABELLA #ARCINOMA COLORETTALE 3EGNI E SINTOMI IN RAPPORTO ALLA SEDE 3EGNI E SINTOMI
#OLON DESTRO
#OLON SINISTRO
2ETTO
$OLORE ADDOMINALE
4URBE DELLALVO
%MORRAGIA
-ASSA ADDOMINALE
SINTOMATOLOGIA E LA DIAGNOSI Ò ANCORA LUNGO SINO A MESI MA UNA MAGGIORE ATTENZIONE DEL PAZIENTE E DEL MEDICO DOVREBBE PERMETTERE DI GIUNGERE ALLA DIAGNOSI IN MESI )L CORREDO SINTOMATOLOGICO 4ABELLA Ò DIVERSO A SECONDA CHE IL TUMORE ORIGINI NEL COLON DI DESTRA O IN QUELLO DI SINISTRA )L PRIMO HA UN DIAMETRO MAGGIORE ED Ò PIá DISTENSIBILE LA SUA FUNZIONE PRIMARIA Ò IL RIASSORBIMENTO IDROELETTROLITICO E IL CONTENUTO FECALE Ò DI SOLITO DI CONSISTENZA LIQUIDA )L TUMORE CHE VI ORIGINA QUINDI HA PIá TEMPO PER ACCRESCERSI PRIMA DI DARE SEGNI DI SÏ E PUÛ RAGGIUNGERE DIMENSIONI MAGGIORI RISPETTO A QUELLE DEL COLON DISCENDENTE VEGETANTE E FRIABILE TENDE INOLTRE AL SANGUINAMENTO CONTINUO MA NON ECCESSIVO 3EGNI E SINTOMI SONO IL DOLORE LANEMIA E LA PRESENZA DI UNA MASSA ADDOMINALE ,OSTRUZIONE INVECE NON Ò FREQUENTE A MENO CHE IL TUMORE NON ORIGINI IN PROSSIMITË DELLA VALVOLA ILEOCECALE )L COLON DI SINISTRA INVECE HA UN DIAMETRO MINORE E CONTIENE FECI PIá SOLIDE DI CONSEGUENZA SONO PREVALENTI I SEGNI OSTRUTTIVI E LA COMPARSA DEI SINTOMI Ò PIá PRECOCE SI PUÛ AVVERTIRE UN SENSO DI hPIENEZZAv ADDOMINALE E UNA DOLEN ZIA RIFERITA PREFERIBILMENTE AI QUADRANTI INFERIORI .EL DEI CASI IL TUMORE PUÛ MANIFESTARSI CON UN QUADRO DI OCCLUSIONE ACUTA )L CARCINOMA DEL RETTO SI CARATTERIZZA INNANZITUTTO PER TURBE DELLALVO ED EMORRAGIA 3I VERIlCA UN AUMENTO DEL NUMERO DI EVACUAZIONI NELLA GIORNATA E LA NECESSITË IMPELLENTE DI DEFECARE AL RISVEGLIO hDIARREA MATTUTINAv ,ALTERNANZA DI STIPSI E DIARREA CON SENSO DI PESO PERINEALE E TENESMO SI MANIFESTA IN UNA FASE SUCCESSIVA ,EMORRAGIA Ò IL PIá DELLE VOLTE DI SANGUE ROSSO VIVO TALVOLTA COMMISTO A MUCO ,ESAME OBIETTIVO PUÛ EVIDENZIARE PALLORE ANEMIA LINFOPATIE IN SEDI CARATTERISTICHE LINFONODO DI 4ROISIER O DI 7IRCHOW UNA MASSA ADDOMINALE E EPATOMEGALIA ,ESPLORAZIONE DIGITO RETTALE VA FATTA IN TUTTI I PAZIENTI E PUÛ CONSENTIRE DI EVIDENZIARE NEOPLASIE RETTALI BASSE O PRESENZA DI SANGUE NELLE FECI " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE !LCUNE SINDROMI PARANEOPLASTICHE SONO DI RADO ASSOCIATE AL CANCRO DEL COLON DERMATOMIOSITE ACANTHOSIS NIGRICANS DEGENERAZIONE CEREBELLARE SUBACUTA TROMBOmEBITI ENDOCARDITE TROMBOTICA NON BATTERICA ERITEMA GYRATUM REPENS IPERTRICOSI LANUGINOSA SINDROME DI ,ESER 4RELAT # %SAMI DIAGNOSTICI #LISMA OPACO ,A TECNICA CON DOPPIO CONTRASTO CONSENTE UNO STUDIO IN VIVO COMPARABILE A QUELLO ESPLETATO SU DI UN PEZZO ANATOMICO FORNENDO DATI MORFOLOGICI COMPLETI 0ER QUANTO NON ESISTANO SEGNI RADIOLOGICI DIFFERENZIALI TRA UN ADENOMA BENIGNO ED UNO CANCERIZZATO PURTUTTAVIA QUESTA INDAGINE PERMETTE DI RILEVARE QUEI PICCOLI SEGNI ASPETTO AD hINCA STROv DELLA BASE DI IMPIANTO PICCOLA UNGHIATURA DELLA BASE CHE POSSONO
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ALMENO ALLARMARE IL CLINICO 4ALE TECNICA TUTTAVIA PER QUANTO SENSIBILE RISULTA FALSAMENTE NEGATIVA NEL DEI CASI 4OMOGRAlA ASSIALE COMPUTERIZZATA ,A 4# PUÛ FORNIRE INFORMAZIONI SULLE DIMENSIONI DEL PROCESSO NEOPLASTICO SUI SUOI RAPPORTI CON LE STRUTTURE VICINE E SULLA SITUAZIONE LINFONODALE PERMETTE INOLTRE DI VALUTARE LE SEDI PIá FREQUENTI DI METASTASI FEGATO LINFONODI RETROPERITONEALI POLMONE 0ER IL RETTO PERMETTE DI DISTINGUERE LE FORME LIMITATE ALLA SOLA PARETE DA QUELLE DIFFUSE PER CONTIGUITË AI TESSUTI CIRCOSTANTI )N GENERALE LA 4# HA UNA BASSA SENSIBILITË E SPECIlCITË NELLEVIDENZIARE LINlLTRAZIONE LOCALE DEL TUMORE 0ER LO STUDIO DELLA DIFFUSIONE LOCALE DEL CANCRO DEL RETTO LA SPECIlCITË RAGGIUNGE LIVELLI DEL MA LA SENSIBILITË Ò APPENA DEL )L VALORE PREDITTIVO NEGATIVO NELLA DIAGNOSI DI INTERESSAMENTO DEI TESSUTI CIRCOSTANTI Ò DEL ,A SENSIBILITË MIGLIORA QUANDO SI VALUTA LO STATO LINFONODALE MA IL VALORE PREDITTIVO RESTA ANCORA BASSO 2ISONANZA MAGNETICA ,A 2- PERMETTE DI DISTINGUERE BENE I LINFONODI DALLE STRUTTURE VASCOLARI SPECIE A LIVELLO DELLA BIFORCAZIONE ILIACA MA NON HA UNA MIGLIORE RISOLUZIONE DELLA 4# CON MEZZO DI CONTRASTO 0ER IL CANCRO DEL COLON LA 2- E LA 4# HANNO UN UGUALE LIVELLO DI ACCURATEZZA PER QUANTO RIGUARDA IL GRADO DI PENETRAZIONE DEL TUMORE NELLA PARETE !MBEDUE LE TECNICHE MOSTRANO UNA BASSA SENSIBILITË NEL DIAGNOSTICARE LINTERESSAMENTO METASTATICO DEI LINFONODI MA CON UNA RELATIVAMENTE BUONA SPECIlCITË ,A BASSA SENSIBILITË Ò DOVUTA AL FATTO CHE AMBEDUE LE TECNICHE NON EVIDENZIANO METASTASI NEI LINFONODI DI NORMALI DIMENSIONI 0ER QUANTO CONCERNE LO SCAVO PELVICO LA 2- FORNISCE IMMAGINI DI ALTA QUALITË GIACCHÏ LA PRESENZA DI CONTRASTI NATURALI ARIA URINE GRASSO PERMETTE UNA OTTIMALE VALUTAZIONE DEI RAPPORTI ANATOMICI TRA VESCICA UTERO E RETTO (A UN CHIARO VANTAGGIO SULLA 4# NEL DIFFERENZIARE UNA LESIONE lBROTICA CICATRIZIALE DA UNA RECIDIVA PELVICA 0%4 ,A TOMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI 0%4 Ò INDICATA INNANZI TUTTO PER LA CONFERMA DI UNA REMISSIONE COMPLETA DOPO TRATTAMENTO E PER LA INDIVIDUAZIONE DI SOSPETTE RECIDIVE IN PARTICOLARE NELLA DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE DI RECIDIVE PELVICHE QUANDO LE METODICHE USUALI NON RISOL VONO IL DUBBIO 5NA RECENTE META ANALISI HA MOSTRATO CHE LA 0%4 NELLA DIAGNOSI DI RECIDIVA DEL ##2 HA UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË DEL SUPERIORI A QUELLE DELLIMAGING CONVENZIONALE E CHE LINDAGINE HA PORTATO A MODIlCARE LA STRATEGIA TERAPEUTICA NEL DEI PAZIENTI )N UNO STUDIO PROSPETTICO LA SENSIBILITË E LA SPECIlCITË DELLA &$' 0%4 SONO RISULTATE DEL E RISPETTIVAMENTE CONTRO IL E IL DELLA 4# IL VANTAGGIO ERA PIá EVIDENTE PER LE SEDI EXTRAEPATICHE DI RECIDIVA 5N DATO IMPORTANTE IN QUESTO STUDIO Ò STATO CHE LA 0%4 SI Ò DIMOSTRATA IN GRADO DI INDIVIDUARE LA SEDE DELLA RECIDIVA NEI DEI PAZIENTI CON #%! ELEVATO E 4# NEGATIVA 1UESTA CAPACITË Ò STATA MESSA IN EVIDENZA IN DIVERSI ALTRI STUDI IN PAZIENTI CON IMAGING CONVENZIONALE NEGATIVO E CON #%! IN COSTANTE INCREMENTO LA 0%4 Ò RISULTATA POSITIVA IN PAZIENTI VERI POSITIVI E FALSI POSITIVI E NEGATIVA IN TUTTI VERI NEGATIVI CON VALORE PREDITTIVO QUINDI POSITIVO DELL E NEGATIVO DEL %COGRAlA µ LA METODICA DI PRIMA ISTANZA DA UTILIZZARE PER LA RICERCA DELLE METASTASI EPATICHE ,A SENSIBILITË NELLINDIVIDUARE LESIONI EPATICHE Ò DEL UGUALE A QUELLA DELLA 4# LA SPECIlCITË Ò DI POCO INFERIORE E
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RISPETTIVAMENTE ,A ECOGRAlA TRANSRETTALE Ò LA MIGLIORE INDAGINE PER DElNIRE IL LIVELLO DI INlLTRAZIONE DI UN CARCINOMA RETTALE 3EBBENE CON UNA ACCURATEZZA INFERIORE Ò UTILE ANCHE NEL DElNIRE LO STATO DEI LINFONODI REGIONALI ) RISULTATI DI DIVERSI STUDI PROSPETTICI HANNO CONFERMATO CHE LA ECOENDOSCOPIA Ò CAPACE DI STADIARE CORRETTAMENTE IL DEI 4 E IL DEGLI . 5NA SOVRASTADIAZIONE DEI 4 DOVUTA A FATTI INlAMMATORI PERITUMORALI SI VERIlCA NEL DEI CASI ,A CORRISPONDENZA TRA I DATI DELLA ECOENDOSCOPIA E DELLA 4# E LA VERIlCA PATOLOGICA DEL 4 E DELL. NEI CARCINOMI RETTALI Ò RISPETTIVAMENTE DI E PER IL 4 E DI E PER L. ,A ECOGRAlA INTRAOPERATORIA DEL FEGATO ESSENDO LA SONDA POGGIATA DIRETTAMENTE SULLA SUPERlCIE EPATICA Ò SUPERIORE A QUALUNQUE ALTRA INDAGINE NELLEVIDENZIARE METASTASI EPATICHE µ CAPACE DI INDIVIDUA RE METASTASI NEL DEI PAZIENTI RISULTATI NEGATIVI ALLA 4# ANCHE CON DIMENSIONI INTORNO AI MM 4ALE METODICA SERVE ANCHE PER CHIARIRE LA NATURA DI LESIONI SOSPETTE ALLA 4# O 2- E PER ELIMINARE FALSI POSITIVI 3I INCOMINCIA AD USARE ANCHE UNA ULTRASONOGRAlA LAPAROSCOPICA MA ANCORA I DATI NON SONO CONCORDI SULLA SUA EFlCACIA E UTILITË )MMUNOSCINTIGRAlA $ALLA lNE DEGLI ANNI SONO STATE STUDIATE E SVILUPPATE PER LA DIAGNOSTICA DEL ##2 TECNICHE DI IMMUNOSCINTIGRAlA LE QUALI IMPIEGAVANO FRAMMENTI &AB DI ANTICORPI MONOCLONALI MURINI ANTI #%! MARCATI CON )N ) O M4C ) RISULTATI INIZIALI SONO STATI POCO INCORAGGIANTI MA SONO DECISAMENTE MIGLIORATI IN QUESTI ULTIMI ANNI IN SEGUITO ALLA POSSIBILITË DI SELEZIONARE FRAMMENTI MONOCLONALI A BASSA IMMUNOGENICITË E CON ELEVATA SPECIlCITË ,IMMUNOSCINTIGRAlA CON ANTICORPI ANTI #%! PUÛ ESSERE CONSIDERATA UNA PROCEDURA DIAGNOSTICA INTEGRATIVA DA UTILIZZARE IN QUEI PAZIENTI CON SOSPETTE METASTASI E NEI QUALI LE ALTRE TECNICHE DI IMAGING SIANO RISULTATE NEGATIVE O DUBBIE ,ESAME PUÛ TROVARE INDICAZIONE NEL RESTAGING DEI PAZIENTI CON PERSISTENTI ELEVATI VALORI DEL #%! DOPO TERAPIA CHIRURGICA RADICALE E NEL FOLLOW UP DEI PAZIENTI CON VALORI DEL MARCATORE IN AUMENTO E CON ESAMI STRUMENTALI NEGATIVI %NDOSCOPIA ,A COLONSCOPIA TRADIZIONALE CON lBROSCOPIO HA ORMAI UNA LARGHISSIMA DIFFUSIONE NELLA PRATICA CLINICA PER LA SUA MAGGIORE ATTENDIBILITË RISPETTO ALLA DIAGNOSTICA RADIOLOGICA E PER LE SUE POTENZIALITË TERAPEUTICHE 5NA COLONSCOPIA TOTALE CON LA ESPLORAZIONE DEL FONDO CECALE Ò ESEGUIBILE NEL DEI CASI QUANDO NON VI SIANO LESIONI STENOSANTI 1UESTA INDAGINE Ò LA METODICA DI SCELTA NELLA PREVENZIONE NELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW UP DEL ##2 ,A COLONSCOPIA CONSENTE LA INDIVIDUAZIONE DELLA LESIONE DELLA SEDE E DELLA ESTENSIONE MACROSCOPICA NE PERMETTE LA VALUTAZIONE MORFOLOGICA E LE CARATTERISTICHE ANATOMICHE LA TIPIZZAZIONE MEDIANTE LA BIOPSIA E LA RESEZIONE DEI POLIPI ADENOMATOSI ,A COLONSCOPIA VIRTUALE NON SI AVVALE DELLA SONDA ENDOSCOPICA MA DEI DATI OTTENUTI DA UNA 4# SPIRALE 1UESTI DATI VENGONO ELABORATI SU STAZIONI DI LAVORO DEDICATE PER OTTENERE PROSPETTIVE TRIDIMENSIONALI DELLA SUPERlCIE COLICA !TTUALMENTE LA COLONSCOPIA VIR TUALE TROVA INDICAZIONE NEI PAZIENTI NEI QUALI LA COLONSCOPIA TRADIZIONALE RISULTI INCOMPLETA PER SITUAZIONI ANATOMICHE O PER OSTRUZIONE DOVUTA A UN TUMORE O A PROCESSI INlAMMATORI CRONICI 4UTTAVIA LINDICAZIONE PO TENZIALE PIá INTERESSANTE Ò RAPPRESENTATA DALLO SCREENING DEL CARCINOMA DEL COLON MA I DATI SULLA SUA ACCURATEZZA DIAGNOSTICA SUI PICCOLI POLIPI SONO ANCORA INCONCLUDENTI MA NEI POLIPI CON DIAMETRO SUPERIORE A MM
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SEMBRA CHE ESSA SIA DELL RANGE ,A CAPSULA ENDOSCOPICA O ENTEROSCOPICA WIRELESS ENDOSCOPY PERMETTE DI AUMENTARE LA SENSIBI LITË DIAGNOSTICA SOPRATTUTTO SE NON ESCLUSIVAMENTE A CARICO DEL PICCOLO INTESTINO ,A CAPSULA Ò COSTITUITA DA MATERIALE BIOCOMPATIBILE RESISTENTE AI SUCCHI GASTRICI DELLE DIMENSIONI DI MM § E DEL PESO DI GRAMMI $URANTE IL PASSAGGIO ATTRAVERSO IL TRATTO GASTROINTESTINALE TRASMETTE SEGNALI VIDEO CHE UNA WORKSTATION ESTERNA RIELABORA ,E INDICAZIONI ALLENDOSCOPIA CAPSULARE SONO RAPPRESENTATE DALLO STUDIO DELLINTESTINO TENUE NEI CASI DI DIARREA CRONICA NELLE MALATTIE INlAMMATORIE E IN PARTICOLARE NEI CASI DI SANGUINAMENTO DA SEDE IGNOTA 5N RECENTE STUDIO ITALIANO HA DIMOSTRATO UNA POTENZIALITË DI SUCCESSO DIAGNOSTICO NEL DEI PAZIENTI CON EMOR RAGIA OCCULTA 0ER QUANTO RIGUARDA IL COLON LA VIDEOCAPSULA Ò INADATTA SIA PER IL TRANSITO TROPPO ACCELERATO SIA PER LANATOMIA DEL VISCERE E SPESSO PER LA TOELETTA INADEGUATA -ARCATORI TUMORALI $EI TANTI MARCATORI SIERICI USATI SOLO IL #%! E IL ')#! GASTROINTESTINAL CANCERANTIGEN #A HANNO MOSTRATO UN BUON LIVELLO DI AFlDABILITË )L #%! RAPPRESENTA IL MARCATORE DI PRIMA SCELTA PER IL ##2 ANCHE SE NON Ò SPECIlCO ,O SI TROVA INNALZATO IN CIRCA LA METË DEI PAZIENTI E COME QUALUNQUE ALTRO MARCATORE Ò UTILE QUANDO Ò POSITIVO PER MONITORARE LEVO LUZIONE DELLA MALATTIA LA SUA NEGATIVITË NON SIGNIlCA ASSENZA DI TUMORE )L ')#! Ò ANCOR MENO SPECIlCO PER IL ##2 GIACCHÏ AUMENTA PIá FREQUEN TEMENTE NEL CARCINOMA DEL PANCREAS E DELLO STOMACO CHE IN QUELLO COLORETTALE DEI CASI ,A POSITIVITË 5M, Ò IN RAPPORTO DIRETTO CON LO STADIO DELLA MALATTIA NELLO STADIO ! NEL " NELLO STADIO # E CIRCA NELLA MALATTIA METASTATICA ,A PERCENTUALE DEI FALSI POSITIVI Ò DI CIRCA IL PER IL #%! DEL PER IL ')#! E SI AVVICINA ALLO ZERO CON IL DOSAGGIO DI ENTRAMBI ,A SEQUENZA PIá RAZIONALE PER LA DETERMINAZIONE DEI MARCATORI Ò A NELLA FASE PREOPERATORIA B DOPO MESE DALLINTERVENTO CHIRURGICO C OGNI MESI DURANTE IL FOLLOW UP PER NON MENO DI ANNI D COMUNQUE PRIMA DI OGNI EVENTUALE ALTRO TRATTAMENTO 6) 0REVENZIONE ! 3CREENING ,E RACCOMANDAZIONI DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL CARCINOMA COLORETTALE SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA ,O SCREENING DEI TUMORI COLORETTALI Ò PARTICOLARMENTE EFlCACE SIA PERCHÏ CONSENTE LA DIAGNOSI DI CARCINOMI IN FASE INIZIALE SIA PERCHÏ Ò POSSIBILE LA RIMOZIONE DI POLIPI ADENOMATOSI RICONOSCIUTI COME POTENZIALI PRECURSORI DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO .EI SOGGETTI AD ALTO RISCHIO DI CARCINOMA RETTALE LO SCREENING DOVREBBE ESSERE INIZIATO PIá PRECOCEMENTE EO EFFETTUATO PIá FREQUENTEMENTE RISPETTO A QUANTO RIPORTATO NELLA 4ABELLA -ENTRE LESPLORAZIONE RETTALE RIENTRA NELLA VALUTAZIONE MEDICA DI ROUTINE MA NON Ò RITENUTA DI GRANDE EFlCACIA NEL RIDURRE LA MORTALITË DA CANCRO DEL RETTO LA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI PUÛ DI FATTO SALVARE VITE UMANE %SSA RISULTA POSITIVA NELL DELLA POPOLAZIONE NON SOTTOPOSTA PRECEDENTEMENTE A SCREENING NEL DI QUESTI CASI Ò INDICATIVA DELLA PRESENZA DI UN CAN CRO MENTRE NEL DEI CASI Ò ESPRESSIONE DELLA PRESENZA DI ADENOMI .ATURALMENTE I SOGGETTI CON TEST POSITIVO DEVONO SOTTOPORSI A COLONSCOPIA %SITONO DUE METODI PER ESAMINARE IL SANGUE OCCULTO NELLE FECI )L PRIMO Ò IL TEST AL GUAIACO ED Ò GRAVATO DA UNELEVATA PERCENTUALE DI FALSI NEGATIVI CASI
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4ABELLA 2ACCOMANDAZIONI DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CARCINOMA DEL COLON RETTO IN SOGGETTI ASINTOMATICI A RISCHIO MEDIO 0OPOLAZIONE
4EST O PROCEDURA
&REQUENZA
5OMINI E DONNE ETË
2ICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI OPPURE 2ETTOSIGMOIDOSCOPIA OPPURE 2ICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI E RETTOSIGMOIDOSCOPIA
!NNUALMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI ,A RICERCA ANNUALE DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI INSIEME ALLA RETTOSIGMOIDOSCOPIA OGNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI Ò PREFERIBILE AD OGNUNA DELLE DUE PROCEDURE USATA DA SOLA
OPPURE #LISMA OPACO CON DOPPIO MEZZO DI /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI CONTRASTO OPPURE #OLONSCOPIA /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI
IN CUI IL TEST Ò NEGATIVO IN PRESENZA DI UN TUMORE E DI FALSI POSITIVI CASI IN CUI IL TEST Ò POSITIVO IN ASSENZA DI UN TUMORE ) FALSI POSITIVI POSSONO ESSERE IN RAPPORTO ALLINGESTIONE DI CERTI CIBI VITAMINE O FARMACI PER ESEMPIO CARNE ALCUNI FRUTTI E VERDURE VITAMINA # ASPIRINA NEI GIORNI PRECEDENTI LA RACCOLTA DEL CAMPIONE DI FECI 3ONO QUINDI NECESSARIE ALCUNE RESTRIZIONI DIETETICHE E CONSIDERATO CHE IL SANGUINAMENTO DI TUMORI O POLIPI Ò INTERMITTENTE Ò OPPORTUNO PRELEVARE CAMPIONI DI FECI PER TRE GIORNI CONSECUTIVI ,ALTRO Ò UN METODO IMMUNOISTOCHIMICO CHE UTILIZZA ANTICORPI DIRETTI CONTRO LA PORZIONE GLOBINICA INTATTA DELLEMOGLOBINA UMANA %SSO PERTANTO NON RICHIEDE RESTRIZIONI DIETETICHE ED HA UNA MAGGIORE SPECIlCITË RISPETTO AL TEST AL GUAIACO PERCHÏ NON REAGISCE CON LEMOGLOBINA NON UMANA VITAMINE FAR MACI O ALTRO )NOLTRE POICHÏ LA GLOBINA PROVENIENTE DA PERDITE DI SANGUE DELLA PARETE ALTA DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE VA INCONTRO A PROCESSI DI DIGESTIONE IL TEST Ò SPECIlCO PER IL SANGUE OCCULTO PROVENIENTE DAL GROSSO INTESTINO ,A RACCOMANDAZIONE Ò QUINDI DI PREFERIRE LEFFETTUAZIONE ANNUALE DEL TEST IM MUNOISTOCHIMICO .ON VI Ò MOTIVO DI RIPETERE IL TEST PER LA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI DOPO UN INIZIALE TEST POSITIVO ) MIGLIORI RISULTATI SI OTTENGONO ALLORCHÏ ALLA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI SI ASSOCIA LESAME ENDOSCOPICO 3EBBENE VENGA FATTA UNA DISTINZIONE TRA RETTOSIGMOIDOSCOPIA ESPLORAZIONE DEL RETTO E DEL SIGMA CHE SONO LE PARTI DEL GROSSO INTESTINO DOVE ORIGINA IL DI TUTTI I TUMORI DEL COLON RETTO E COLONSCOPIA ESPLORAZIONE DI TUTTO IL GROSSO INTESTINO Ò DA NOTARE CHE IN )TALIA VIENE IN GENERE ESEGUITA PREFERENZIALMENTE QUESTULTIMA !LCUNE RICERCHE MIRANO A IDENTIlCARE TEST O METODICHE PIá VANTAGGIOSE RISPETTO A QUELLE TRADIZIONALI 4RA I PRIMI IL PIá PROMETTENTE SEMBRA ESSERE LA RICERCA NELLE FECI DI MUTAZIONI DEL $.! #IÛ Ò GIUSTIlCATO DAL FATTO CHE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI CHE CONDUCE ALLA FORMAZIONE DI UN CARCINOMA DEL COLON RETTO Ò CARATTERIZZATO DA UNA SERIE DI MUTAZIONI A CARICO DEL $.! E CHE MOLECOLE DI $.! PROVENIENTI DA TUMORI COLORETTALI O POLIPI ADENOMATOSI VENGONO RILASCIATE CONTINUAMENTE NELLE FECI 1UESTO ESAME APPARE ESSERE PIá SPECIlCO DELLA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI MA Ò DA CONSIDERARSI ANCORA IN FASE SPERIMENTALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5NA METODICA IN VIA DI SVILUPPO IN ALTERNATIVA ALLA COLONSCOPIA TRADIZIONALE Ò LA COLONSCOPIA 4# O COLONSCOPIA VIRTUALE ) VANTAGGI SEMBRANO ESSERE CONSIDEREVOLI MA LA METODICA RICHIEDE STUDI ULTERIORI 5NULTERIORE NUOVA METODICA Ò LA VIDEOENDOSCOPIA CON CAPSULA FORMALMENTE CHIAMATA -! #APSULE %SSA Ò COSTITUITA DA UNA CAPSULA CONTENENTE UN SISTE MA FOTOGRAlCO MINIATURIZZATO CHE UNA VOLTA DEGLUTITA DË IMMAGINI DEL TRATTO DIGESTIVO lNO A UN MASSIMO DI ORE 1UESTO SISTEMA Ò STATO lNORA USATO PER STUDIARE LA PARTE ALTA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE STOMACO E PICCOLO INTESTINO E NON VI SONO EVIDENZE IN SUPPORTO DEL SUO USO PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI POLIPI O TUMORI DEL COLON RETTO " #HEMIOPREVENZIONE 'LI AGENTI POTENZIALMENTE EFlCACI SONO GLI STESSI CHE SEMBRANO SVOLGERE UN EFFETTO PROTETTIVO SULLA GENESI DEL ##2 ED IN PARTICO LARE A ANTIOSSIDANTI CAROTENE VITAMINA # VITAMINA % . ACETIL CISTEINA B MICRONUTRIENTI CALCIO SELENIO ZINCO C ANTIINlAMMATORI NON STEROIDEI ASPIRINA SULINDAC PIROXICAM IBUPROFENE D INIBITORI DELLA ORNITINADECAR BOSSILASI DImUOROMETILORNITINA $&-/ E INIBITORI DEGLI ACIDI BILIARI ACIDO URSODESOSSICOLICO )L CALCIO CHE NEUTRALIZZA LAZIONE CANCEROGENA DEGLI ACIDI BILIARI E DEGLI ACIDI GRASSI NEL LUME INTESTINALE HA MOSTRATO IN UNO STUDIO CONTROLLATO SU SOGGETTI DI RIDURRE LINCIDENZA DELLE RECIDIVE DEGLI ADENOMI COLORETTALI 0ER GLI ANTIINlAMMATORI LASPIRINA POTREBBE AGIRE ATTRAVERSO LA INIBIZIONE DELLA PROSTAGLANDINA % CHE SI TROVA AD ALTA CONCENTRAZIONE NEGLI ADENOMI E NEL ##2 3TUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO EVIDENZIATO UNA CORRELAZIONE INVERSA TRA IL SUO CONSUMO E LINCIDENZA DI TUMORI GASTROINTESTINALI !NCHE LUSO DEL SULINDAC IN PAZIENTI CON POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE HA MOSTRATO DI RIDURRE IN MANIERA SIGNIlCATIVA IL NUMERO E LA GRANDEZZA DEGLI ADENOMI MA DOPO IL TRATTAMENTO DURATO MESI VI Ò STATO UN RITORNO ALLA SITUAZIONE DI PARTENZA ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI HA IMPIEGATO VITAMINE E MICRONUTRIENTI MA I RISULTATI OTTENUTI SONO STATI DELUDENTI ,ACIDO URSODESOSSICOLICO E LA $&-/ SONO TRA GLI ULTIMI AGENTI UTILIZZATI IN CHEMIOPREVENZIONE )L PRIMO INIBISCE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA SINTESI DEGLI ACIDI BILIARI E IL SECONDO ATTRAVERSO LA INIBI ZIONE DELLA ORNITINADECARBOSSILASI CHE CATALIZZA LA CONVERSIONE DELLORNITINA IN PUTRESCINA CHE RAPPRESENTA UN PASSAGGIO IMPORTANTE NELLA SINTESI DELLE POLIAMINE IMPLICATE NEL PROCESSO DI PROLIFERAZIONE CELLULARE ) PRIMI DATI PARZIALI DEGLI STUDI CON LA $&-/ SEMBRANO INTERESSANTI 6)) 3TADIAZIONE ! #LASSIlCAZIONE DI $UKES 3TADIO ! 4UMORE LIMITATO ALLA PARETE INTESTINALE 3TADIO " $IFFUSIONE DEL TUMORE NEI TESSUTI EXTRA RETTALI SENZA INTERESSA MENTO LINFONODALE 3TADIO # -ETASTASI AI LINFONODI REGIONALI " -ODIlCAZIONE DI !STLER #OLLER DELLA CLASSIlCAZIONE DI $UKES $ELLE VARIE MODIlCAZIONI DELLA CLASSIlCAZIONE DI $UKES SOLO QUELLA DI !STLER E #OLLER DEL SI Ò AFFERMATA ,O STADIO $ Ò STATO AGGIUNTO DA 4URNBULL 3TADIO ! 4UMORE LIMITATO ALLA MUCOSA 3TADIO " )L TUMORE SI ESTENDE ATTRAVERSO LA MUSCULARIS MUCOSAE MA NON ATTRAVERSO LA MUSCULARIS PROPRIA 3TADIO " )L TUMORE SI ESTENDE OLTRE LA MUSCULARIS PROPRIA
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3TADIO # 3TADIO " CON LINFONODI REGIONALI POSITIVI 3TADIO # 3TADIO " CON LINFONODI REGIONALI POSITIVI 3TADIO $ -ETASTASI A DISTANZA # 3TADIAZIONE 4.- µ QUELLA ATTUALMENTE PIá SEGUITA SI BASA SULLORIGINALE CLAS SIlCAZIONE DI $UKES E CONSIDERA IL NUMERO DEI LINFONODI INTERESSATI ESSENDOSI QUESTO DIMOSTRATO UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO )N GENERE LESAME ISTO LOGICO DOVREBBE FARE RIFERIMENTO A t LINFONODI ASPORTATI 4ABELLA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL COLON RETTO 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4IS 4 4 4 4 .OTE
4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO #ARCINOMA IN SITU INTRAEPITELIALE O INVASIONE DELLA LAMINA PROPRIA 4UMORE CHE INVADE LA SOTTOMUCOSA 4UMORE CHE INVADE LA MUSCULARIS PROPRIA 4UMORE CON INVASIONE ATTRAVERSO LA MUSCULARIS PROPRIA NELLA SOTTOSIEROSA O NEI TESSUTI PERICOLICI O PERIRETTALI NON RICOPERTI DAL PERITONEO 4UMORE CHE INVADE DIRETTAMENTE ALTRI ORGANI O STRUTTURE EO PERFORA IL PERITONEO VISCERALE #IÛ COMPRENDE CELLULE TUMORALI CONlNATE ENTRO LA MEMBRANA BASALE INTRAEPITELIALE O LA LAMINA PROPRIA INTRAMUCOSA SENZA ESTENSIONE ATTRAVERSO LA MUSCULARIS MUCOSAE NELLA SOTTOMUCOSA ,INVASIONE DIRETTA IN 4 COMPRENDE LINVASIONE DI ALTRI SEGMENTI DEL COLON RETTO ATTRAVERSO LA SIEROSA PER ES INVASIONE DEL SIGMA DA PARTE DI UN CARCINOMA DEL CIECO 5N TUMORE CHE Ò ADERENTE AD ALTRI ORGANI O STRUTTURE Ò MACROSCOPICAMENTE CLASSIlCATO 4 4UTTAVIA SE NON Ò PRESENTE TUMORE NELLA ZONA DI ADESIONE LA CLASSIlCAZIONE MICROSCOPICAMENTE DEVE ESSERE P4
,INFONODI REGIONALI . .8 . . . .OTA
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI -ETASTASI IN LINFONODI REGIONALI -ETASTASI IN O PIá LINFONODI REGIONALI 5N NODULO NEOPLASTICO NEL TESSUTO ADIPOSO PERICOLICOPERIRETTALE SENZA EVIDENZA ISTOLOGICA DI TESSUTO LINFONODALE RESIDUO NEL NODULO Ò CLASSIlCATO NELLA CATEGORIA P. COME METASTASI LINFONODALE REGIONALE SE IL NODULO HA LA FORMA E I CONTORNI LISCI DI UN LINFONODO 3E IL NODULO HA UN CONTORNO IRREGOLARE DEVE ESSERE CLASSIlCATO NELLA CATEGORIA 4 ED ANCHE CODIlCATO COME 6 INVASIONE VENOSA MICROSCOPICA O 6 SE CIÛ Ò EVIDENTE MACROSCOPICAMENTE POICHÏ ESISTE UNELEVATA PROBABILITË CHE SI TRATTI DI UNINVASIONE VENOSA
-ETASTASI A DISTANZA -8 - -
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO ) 3TADIO ))! ))" 3TADIO )))! )))" )))# 3TADIO )6
4 4 4 4 4 4 4 4 /GNI 4 /GNI 4
. . . . . . OGNI .
- - - - - - -
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6))) 0ROGNOSI ! &ATTORI PROGNOSTICI 3I SONO MOLTIPLICATI IN QUESTI ULTIMI ANNI I FATTORI CHE SEMBRANO INmUENZARE LA PROGNOSI DEL ##2 )L PIá IMPORTANTE RIMANE ANCORA LO STADIO DELLA MALATTIA ,ANALISI MULTIVARIATA HA PERMESSO DI INDIVIDUARE ALTRE VARIABILI CON EFFETTO INDIPENDENTE SULLA SOPRAVVIVENZA LASPETTO DELLA CRESCITA TUMORALE SUL MARGINE DI INVASIONE ESPANSIVO O INlLTRATIVO E IL GRADO DELLA INlLTRAZIONE LINFOCITARIA PERITUMORALE INTENSA O SCARSA 3I VENGONO A COSTITUIRE GRUPPI CON PROGNOSI CHE PEGGIORA A SECONDA DELLA PRESENZA O ASSENZA DI QUESTI PARAMETRI !LTRI FATTORI LEGATI AL TUMORE SONO LA DIMENSIONE CHE PERÛ NON Ò UNA VARIA BILE INDIPENDENTE COME ANCHE LISTOTIPO E IL RILIEVO DI INVASIONE VASCOLARE EXTRAMURALE )L GRADING PUR CON TUTTI I LIMITI PER LA SUA SOGGETTIVITË Ò CORRELATO CON UNA PEGGIORE EVOLUZIONE DEL TUMORE ,ETË E IL SESSO NON SONO FATTORI PROGNOSTICI RILEVANTI MENTRE SEMPRE PIá INTERESSANTI SI MOSTRANO LE CARATTERISTICHE BIOMOLECOLARI DEL ##2 ) TUMORI ANEUPLOIDI HANNO UNA SOPRAVVIVENZA RIDOTTA RISPETTO ALLE FORME DIPLOIDI 5N BASSO LIVELLO DI P NEL TESSUTO TUMORALE SI ACCOMPAGNA AD UNA PROGNOSI PEGGIORE COSÖ COME UN ELEVATO VALORE DELLA FASE 3 O DI ALTRI INDICI DI PROLIFERAZIONE !NCHE IL TIPO E IL NUMERO DI MUTAZIONI CROMOSOMICHE HANNO VALORE PRO GNOSTICO SIA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA NEI CASI DI MALATTIA METASTATICA SIA COME RISCHIO DI RICADUTA NEI CASI $UKES " E # )N QUESTI ULTIMI PAZIENTI LA PERCENTUALE DI RECIDIVE Ò DEL SE ESISTE LA DELEZIONE DEL CROMOSOMA E DEL SE MANCA DEL E DEL NEL CASO DI PRESENZA O ASSENZA DELLA DELEZIONE DEL CROMOSOMA " 2ISCHIO DI RICADUTA DELLA MALATTIA ,A PROGNOSI Ò STRETTAMENTE CORRELATA ALLA RICADUTA DELLA NEOPLASIA POICHÏ SOLO POCHI PAZIENTI CON MALATTIA RE CIDIVA POSSONO ESSERE GUARITI ,A RICADUTA DELLA MALATTIA PUÛ PRESENTARSI COME RECIDIVA LOCALE O COME METASTASI A DISTANZA O CON ENTRAMBE LE LESIONI ,A RECIDIVA LOCALE Ò APPANNAGGIO QUASI ESCLUSIVO DELLE FORME RETTALI O DEL RETTO SIGMA E PUÛ MANIFESTARSI CON INTERESSAMENTO DELLAREA DELLA RESEZIONE O DELLA LINEA ANASTOMOTICA %SSA SI PRESENTA NEL DEI CASI #ON LA DIFFUSIONE DELLA PRATICA DELLESCISSIONE TOTALE DEL MESORETTO TALE INCIDENZA Ò DIMINUITA AL DI SOTTO DEL %SSA DIPENDE INNANZITUTTO DALLO STADIO DEL TUMORE DA PERCENTUALI VICINO ALLO ZERO PER LO STADIO ! SI ARRIVA AL PER LO STADIO # )NOLTRE PIá LA NEOPLASIA SI ALLONTANA DAL MARGINE ANALE MENO RECIDIVA )L TEMPO MEDIANO DI COMPARSA DELLE RECIDIVE PELVICHE SI AGGIRA INTORNO AI MESI E L DI ESSE DI MANIFESTA NEI PRIMI ANNI DALLIN TERVENTO ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI CON RECIDIVA LOCOREGIONALE SENZA DISSEMINAZIONE PERITONEALE Ò DI CIRCA MESI !NCHE LE METASTASI A DISTANZA SONO IN RAPPORTO ALLO STADIO INIZIALE DELLA NEOPLASIA $A SOLE SI RISCONTRANO lN NEL DEI CASI IN ASSOCIAZIONE A RECIDIVE LOCALI lN NEL DEI PAZIENTI # 3OPRAVVIVENZA 3OPRAVVIVENZA A ANNI 3ONO RIPORTATI I DATI IN RAPPORTO ALLA CLASSIlCA ZIONE DI $UKES A #ARCINOMA DEL COLON ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI IN RAPPORTO ALLO STADIO Ò LA SEGUENTE ! " " # # $
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B #ARCINOMA DEL RETTO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò ! " # $ 3OPRAVVIVENZA A ANNI #ON LUSO DELLA STADIAZIONE 4.- SU OLTRE PAZIENTI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA PARI AL PER LO STADIO DELL PER LO STADIO ) DEL PER LO STADIO )) DEL PER LO STADIO ))) E SOLO DEL PER LO STADIO )6 )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA #HIRURGIA RADICALE DEL CARCINOMA DEL COLON )L CANCRO DEL COLON PUÛ ESSERE TRATTATO CHIRURGICAMENTE IN ELEZIONE O IN URGENZA A #HIRURGIA DI ELEZIONE 0RATICATA IN OLTRE L DEI CASI PUÛ AVERE INTENTO SIA CURATIVO CHE PALLIATIVO ) PRINCIPI BASILARI DELLA RESEZIONE CHIRURGICA RADICALE SONO COSTITUITI DALLA RESEZIONE DEL TRATTO COLICO IN TERESSATO CON MARGINI LIBERI DA MALATTIA DALLA LEGATURA DEL PEDUNCOLO VASCOLARE PRINCIPALE CON ASPORTAZIONE DEL MESOCOLON RELATIVO E DEI LINFONODI REGIONALI E DALLASPORTAZIONE DEGLI ORGANI CONTIGUI INlLTRATI #ON IL TERMINE DI COLECTOMIA DESTRA SI INTENDE LASPORTAZIONE DEL LULTIMA ANSA ILEALE DEL CIECO DELLAPPENDICE DEL COLON ASCENDENTE CON IL TUMORE ORIGINANTE DA QUESTE STRUTTURE ,A LEGATURA DEI VASI ILEOCOLICI VIENE EFFETTUATA ALLEMERGENZA DELLA MESENTERICA SUPERIORE ,ANASTOMOSI TRA ILEO E COLON TRASVERSO PUÛ ESSERE EFFETTUATA NEL MODO CLASSICO MANUALE IN DUPLICE STRATO O PIá COMUNEMENTE CON SUTURATRICE MECCANICA IN TERMINO LATERALE 4, O LATERO LATERALE 0ER I CARCINOMI DEL TRASVERSO SI PUÛ ESEGUIRE UNA COLECTOMIA SEG MENTARIA CON LEGATURA DELLA COLICA MEDIA E ANASTOMOSI COLO COLICA TERMINO TERMINALE 4 4 SI PUÛ EFFETTUARE UNA COLECTOMIA ALLARGATA AL TRASVERSO E CON ANASTOMOSI ILEOCOLICA ALLA PORZIONE DISCENDENTE QUANDO LA COLICA MEDIA ORIGINA DAI VASI ILEOCOLICI .EL CASO DI TUMORI DELLANGOLO COLICO DI SINISTRA O DEL COLON DISCENDENTE SI EFFETTUA UNA COLECTOMIA SINISTRA CON LEGATURA DELLA COLICA SINISTRA ALLEMERGENZA DELLA MESENTERICA INFERIORE LA STESSA TECNICA Ò UTILIZZATA PER I TUMORI A SEDE SIGMOIDEA CON LEGATURA INOLTRE DELLE SIGMOIDEE CON CONSERVA ZIONE DELLARTERIA MESENTERICA INFERIORE 0ER LE NEOPLASIE A PARTENZA DALLA GIUNZIONE RETTO SIGMOIDEA VIENE EFFETTUATA UNA RESEZIONE ANTERIORE DEL RETTO CON LEGATURA DELLARTERIA MESENTERICA INFERIORE E ANASTOMOSI RETTO COLICA 4 4 0ER I CARCINOMI SINCRONI DEL COLON SI EFFETTUA UNA COLECTOMIA TOTALE CON ILEO PROCTOSTO MIA 4 , ,A TECNICA OPERATORIA NON SI MODIlCA NEI PAZIENTI PIá ANZIANI ANNI NEI QUALI LA MORTALITË PERIOPERATORIA E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI NON RISULTANO DIVERSE DI QUELLE DEI PAZIENTI PIá GIOVANI B #HIRURGIA DURGENZA .EL CIRCA DEI CASI SI Ò COSTRETTI AD UNA CHIRURGIA DURGENZA PER UNOCCLUSIONE O PERFORAZIONE INTESTINALE ,A MORTALITË PERIOPERATORIA Ò TRIPLA RISPETTO A QUELLA DEL GRUPPO OPERATO IN ELEZIONE E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL INFERIORE 0ER LA PRESENZA DI PERITONITE LIBERA O PER LA OCCLUSIONE DEL TRATTO DISCENDENTE IL CONFEZIONAMENTO DI UNA STOMIA TERMINALE O DI PROTEZIONE DOPO LA RESEZIONE DEL TUMORE Ò LOPZIONE TERAPEUTICA DI SCELTA C #HIRURGIA LAPAROSCOPICA ,A CHIRURGIA LAPAROSCOPICA SI Ò AFFERMATA IN QUESTI ULTIMI ANNI E AL DI LË DEGLI ASPETTI TECNICI ORMAI IN GRAN PARTE
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CODIlCATI E VALIDATI LE CONTROVERSIE MAGGIORI RIGUARDANO LACCERTAMENTO DEI REALI BENElCI CHE QUESTO TIPO DI APPROCCIO MINIINVASIVO COMPORTA E INNANZITUTTO LADEGUATEZZA SUL PIANO ONCOLOGICO DELLE RESEZIONI SIA SUL VERSANTE VISCERALE CHE LINFOGHIANDOLARE 0ER LETË DELLA METODICA NON SONO ANCORA DISPONIBILI DATI DI STUDI CLINICI PROSPETTICI RANDOMIZZATI NÏ SONO STATE PUBBLICATE CASISTICHE CON FOLLOW UP ABBASTANZA LUNGO DA PERMETTERE UNA VALUTAZIONE DEI RISULTATI A DISTANZA 3EMBRA COMUNQUE CHE LA RADICALITË ONCOLOGICA Ò OTTENUTA IN MANIERA ADEGUATA ANCHE SE IL NUMERO DI LINFONODI ASPORTATI CON TALE TECNICA Ò INFERIORE DI CIRCA IL RISPETTO ALLA TECNICA TRADIZIONALE #IÛ PUÛ COMPORTARE UNA SOTTO STADIAZIONE DEL TUMORE E IL RISCHIO QUINDI DI NON TRATTARE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO DI RICADUTA !LCUNE SEGNALAZIONI RIPORTANO SOPRAVVIVENZE MIGLIORI A PARITË DI FATTORI PROGNOSTICI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI ALLA CHIRURGIA LAPAROSCOPICA PROBABILMENTE PER UNA RIDOTTA IMMUNODE PRESSIONE CAUSATA CON QUESTO TIPO DI CHIRURGIA #HIRURGIA RADICALE DEL CARCINOMA DEL RETTO $AGLI INTERVENTI DEMOLITIVI DI UN RECENTE PASSATO LA CHIRURGIA DEL CARCINOMA DEL RETTO SI Ò FATTA SEMPRE PIá CONSERVATIVA PUR NEL RISPETTO DELLA RADICALITË ONCOLOGICA 0ER I TUMORI DEI PROSSIMALI DEL RETTO LINTERVENTO DI SCELTA Ò LA RESEZIONE ANTERIORE BASSA MENTRE PER LE FORME DEL RETTO DISTALE CM DALLA LINEA PETTINATA LA PROCEDURA OPERATORIA STANDARD Ò LA RESEZIONE ADDOMINO PERINEALE -ILES 3ONO DISPONIBILI ANCHE PROCEDURE ATTE A PRESERVARE LA FUNZIONE DEGLI SlNTERI SPHINCTER SPARING PER MEZZO DELLA CONSERVAZIONE DEI FASCI NERVOSI SIMPATICI E PARASIMPATICI DEL PLESSO SACRALE ,A CHIRURGIA RADICALE CON LA CONSERVAZIONE DEGLI SlNTERI Ò ADESSO LA REGOLA MENTRE LA RESEZIONE DEL RETTO PER VIA ADDOMINOPERINEALE E COLOSTOMIA DElNITIVA VIENE RISERVATA SOLO AI PAZIENTI CON IL TUMORE A MENO DI CM DAL MARGINE ANALE )N CASI SELEZIONATI Ò POSSIBILE IL CONFEZIONAMENTO DI UNA ANASTOMOSI COLOANALE CON O SENZA RESERVOIR COLICO CHE IN ASSOCIAZIONE ALLESCISSIONE TOTALE DEL MESORETTO CONSENTE UN CONTROLLO OTTIMALE DELLA MALATTIA ED UNA SODDISFA CENTE CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONE SlNTERIALE ) RISULTATI DEI TRATTAMENTI CONSERVATIVI DELLE FORME INIZIALI SONO SOVRAPPONIBILI A QUELLI OTTENUTI CON LA RESEZIONE ADDOMINOPERINEALE 1UESTULTIMA Ò INOLTRE GRAVATA DA UNA MORTALITË DEL E DA UNA MORBILITË SIGNIlCATIVA .EI CARCINOMI RETTALI 4 O 4 SITUATI ENTRO CM DAL MARGINE ANALE E INDI PENDENTEMENTE DA ALTRI FATTORI PROGNOSTICI SI PUÛ EFFETTUARE UNESCISSIONE LOCALE ENDOSCOPICA PER VIA TRANS ANALE O TRANS SlNTERICA O TRANS COCCIGEA CON RISULTATI POSITIVI PER QUANTO RIGUARDA IL TASSO DI RECIDIVE LOCALI ,A TECNICA CHIRURGICA NOTA COME ESCISSIONE TOTALE DEL MESORETTO CON CONSERVAZIONE DEI FASCI NERVOSI AUTONOMI SI BASA SULLA POSSIBILITË DI ASPOR TARE COMPLETAMENTE IL MESORETTO IDENTIlCANDO E SEPARANDO LA PORZIONE VISCERALE DA QUELLA PARIETALE DELLA FASCIA PELVICA ,UTILIZZAZIONE ROUTINARIA DI TALE PROCEDURA CHIRURGICA HA RIDOTTO LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI AL DI SOTTO DEL CON BENElCI SIGNIlCATIVI SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE #HIRURGIA DELLA FASE AVANZATA A 2ESEZIONE DELLE METASTASI EPATICHE 6EDI CAP B #ARCINOMA RETTALE LOCALMENTE AVANZATO ,E FORME AVANZATE 4 POSSONO ESSERE SUSCETTIBILI DI RESEZIONE DOPO UN TRATTAMENTO RADIANTE CHE NE RIDUCA LE DIMENSIONI
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C #HIRURGIA PALLIATIVA ,A PRESENZA DI METASTASI SINCRONE NON ESCLUDE DI PER SÏ LAPPROCCIO CHIRURGICO CHE INVECE DEVE ESSERE EFFETTUATO SUL TUMORE PRIMITIVO ED EVENTUALMENTE IN UN TEMPO O DUE SULLE METASTASI 0UÛ VARIARE LA TECNICA O LENTITË DELLA RESEZIONE DIPENDENDO QUESTE INNANZITUTTO DAL PERFORMANCE STATUS DEL MALATO ) PAZIENTI QUINDI NON GUARIBILI CON LA CHIRURGIA DEVONO ESSERE COMUNQUE VALUTATI DAL CHIRURGO AL lNE DI MIGLIORARE LA FUNZIONALITË INTESTINALE PREVENENDO UNOCCLUSIONE UNA PERFORAZIONE O UNA EMORRAGIA E LA QUALITË DELLA VITA D 4RATTAMENTO ENDOSCOPICO PALLIATIVO )N PRESENZA DI UN TUMORE COLO RETTALE LOCALMENTE AVANZATO NON SUSCETTIBILE DI TRATTAMENTO CHIRURGICO CURATIVO LA TERAPIA DEVE TENDERE AL CONTROLLO DEI SINTOMI E ALLA QUALITË DELLA VITA 0ER QUESTE lNALITË IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO PUÛ ESSERE QUELLO DI SCELTA SIA PER LA SUA EFlCACIA IMMEDIATA SIA PER LA BASSA INCI DENZA DI COMPLICANZE SIA PER LA SUA FATTIBILITË IN REGIME DI DAY HOSPITAL ,E INDICAZIONI SONO RAPPRESENTATE DALLA RICANALIZZAZIONE INTESTINALE DALLA PREVENZIONE DELLOSTRUZIONE DALLEMORRAGIA DAL CONTROLLO DELLA MUCORREA DEL DOLORE E DEL TENESMO 4RA LE VARIE METODICHE USATE LE PIá COMUNI SONO RAPPRESENTATE DALLA ELETTRORESEZIONE DALLA ELETTROCOAGU LAZIONE DALLA CRIOTERAPIA DALLA FOTOCOAGULAZIONE CON LASER .D 9!' 1UESTA TECNICA IN PARTICOLARE RIESCE AD OTTENERE RISULTATI SODDISFACENTI IN OLTRE L DEI CASI SPECIALMENTE NELLE LESIONI VEGETANTI OCCLUDENTI )L LASER EMETTE UNA RADIAZIONE CON LUNGHEZZA DONDA DI NANO METRI E NEL PUNTO DI IMPATTO COL TESSUTO LENERGIA ELETTROMAGNETICA VIENE TRASFORMATA IN ENERGIA TERMICA #ON LAUMENTO PROGRESSIVO DELLA TEMPERATURA SI OTTIENE LEVAPORAZIONE DELLA COMPONENTE ACQUOSA LA DENATURAZIONE PROTEICA E QUINDI LA NECROSI DEL TESSUTO NEOPLASTICO )L LASER .D 9!' VIENE TRASMESSO SU lBRA CHE PASSA ATTRAVERSO IL CANALE OPERATORE DELLENDOSCOPIO .EI CASI IN CUI LA STENOSI NEOPLASTICA Ò A MA NICOTTO CON SCARSA COMPONENTE VEGETANTE TROVA MAGGIORE INDICAZIONE O INTEGRAZIONE LIMPIANTO DI UNA PROTESI AUTOESPANSIBILE COSTITUITA DA lLAMENTI DI ACCIAIO INTRECCIATI A MAGLIA ,O SVANTAGGIO DELLE METODICHE ENDOSCOPICHE Ò RAPPRESENTATO DALLA RE CIDIVA DEI SINTOMI E DALLA NECESSITË QUINDI DI RIPETERE IL TRATTAMENTO " 2ADIOTERAPIA .EL CANCRO DEL COLON LA RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE COME TERAPIA COMPLEMENTARE SOLO NELLE FORME 4 CON INlLTRAZIONE DELLA PARETE POSTERIORE DELLADDOME .EI TUMORI DEL RETTO INVECE LA RADIOTERAPIA Ò INDICATA NELLA FASE POSTOPERATORIA NEI CASI 2 COME TRATTAMENTO ADIUVANTE INSIEME ALLA CHEMIOTERAPIA MA TROVA ANCHE INDICAZIONE NELLA FASE PREOPERATORIA DA SOLA O CON LA CHEMIOTERAPIA 'IË DAGLI ANNI Ò STATA VALUTATA LEFlCACIA DELLA 24 PREOPERATORIA E GLI STUDI EFFETTUATI HANNO CONCORDEMENTE DIMOSTRATO UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEL TASSO DI RECIDIVE LOCALI 3OLO UNO STUDIO SVEDESE INVECE HA OSSERVATO UN MIGLIORAMENTO ANCHE DELLA /3 #OMPLESSIVAMENTE QUESTI STUDI SONO STATI CRITICATI SIA PER LE DIVERSE MODALITË DI SELEZIONE DEI PAZIENTI SIA PER AVER ARRUOLATO PAZIENTI CON STADI ! " E # SIA PER UNA CHIRURGIA NON SEMPRE OTTIMALE $ELLE DUE TECNICHE RADIOTERAPICHE IL FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE CON DOSE TOTALE DI 'Y IN SETTIMANE O I REGIMI IPOFRAZIONATI CON DOSEFRAZIONE DI 'Y PER FRAZIONI OGGI APPARE PREVALENTE QUELLA CON
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ALTI DOSAGGI E CON LA CHIRURGIA CHE SI EFFETTUA DOPO SETTIMANE ) RISULTATI MIGLIORI LA 24 PREOPERATORIA LI HA OTTENUTI NEI TUMORI DEL TERZO DISTALE GIACCHÒ IL DOWNSTAGING HA PERMESSO DI EFFETTUARE UNA RESEZIONE ANTERIORE NEL DEI PAZIENTI INIZIALMENTE CANDIDATI ALLAMPUTAZIONE ADDOMINOPERINEALE $ALLA METË DEGLI ANNI SI STANNO UTILIZZANDO SCHEMI DIVERSI DI RADIOCHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA ,A CHEMIOTERAPIA HA LO SCOPO PRINCIPALE DI POTENZIARE LATTIVITË DELLA 24 SI Ò UTILIZZATO IL &5 IL RALTITREXED LOXALIPLATINO LA CAPECITABINA O ASSOCIAZIONI !L MOMENTO I DATI DISPONIBILI PERMETTONO SOLO ALCUNE CONSI DERAZIONI CONCLUSIVE A NEL DEI CASI IL TRATTAMENTO COMBINATO DETERMINA UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEL TUMORE CON IL DI 2# PATOLOGICHE CHE HA CONSENTITO UNA RESEZIONE RADICALE NEL DEI 4 E LA CONSERVAZIONE DELLO SlNTERE NELL CIRCA DEI CASI B IL TASSO DI RECIDIVE LOCALI Ò INFERIORE AL MA LA PERCENTUALE DELLE METASTASI A DISTANZA NON SEMBRA DIMINUI TA C LA TOSSICITË Ò INFERIORE A QUELLA DEL TRATTAMENTO RADIO CHEMIOTERAPICO POSTOPERATORIO 'IACCHÏ LA CHEMIOTERAPIA CHE SI ASSOCIA ALLA 24 HA SOLO UNA FUNZIONE DI RADIOPOTENZIAMENTO SAREBBE OPPORTUNO ASSOCIARE UNA CHEMIO TERAPIA ADIUVANTE DOPO IL TRATTAMENTO RADIOCHEMIOTERAPICO PREOPERATORIO # #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA DELLA MALATTIA AVANZATA A -ONOCHEMIOTERAPIA &LUOROURACILE )L mUOROURACILE &5 Ò STATO E RIMANE IL FARMACO BASE NEGLI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA DEL ##2 5SATO IN BOLO VENOSO DA SOLO SECONDO LO SCHEMA !NSlELD DEI GIORNI CONSECUTIVI OGNI SETTIMANE O PER SOMMINISTRAZIONI SETTIMANALI INDUCE UNA RISPOSTA OBIETTIVA 2/ NEL DEI CASI CON UNA TOSSICITË LIEVE CARATTERIZZATA DA MUCOSITE DIARREA E LEUCOPENIA 3ONO DESCRITTI CASI DI CORONAROSPASMO CON CONSEGUENTE ISCHEMIA MIOCARDICA $OPO QUESTA PRIMA FASE EMPIRICA SI Ò CERCATO A PARTI RE DAGLI ANNI DI POTENZIARE LATTIVITË DL &5 SIA MODIlCANDO LA MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE SIA MODULANDONE BIOCHIMICAMENTE LAZIONE )N QUANTO FARMACO NON FASE SPECIlCO E CON UNA BREVE EMIVITA MINUTI Ò UN FARMACO IDEALE PER LUTILIZZO IN INFUSIONE CONTINUA NEL ##2 CHE Ò UN TUMORE CON BASSA FRAZIONE DI CRESCITA E CON UNA AMPIA FRAZIONE ' 3TUDI DI FASE )) UTILIZZANDO DOSAGGI VARIABILI DA A MGMDIE E PERIODI DI INFUSIONE DIVERSI HANNO OTTENUTO UN TASSO DI RISPOSTE 22 TRA IL E IL CON UNA TOSSICITË INFERIORE SPECIE QUELLA MIDOLLARE RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO MA CON UN EFFETTO COLLATERALE SPECIlCO E PECULIARE LERITRODISESTESIA PALMO PLANTARE HAND FOOT SYNDRO ME CARATTERIZZATA DA UN EDEMA DOLOROSO ALLE MANI E AI PIEDI CON DESQUAMAZIONE E AREE ISCHEMICHE A COCCARDA CHE PUÛ ARRIVARE ALLA IMPOTENZA FUNZIONALE TALE QUADRO REGREDISCE CON LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO ,O STUDIO DI CONFRONTO EFFETTUATO DA ,OCKICH HA MOSTRATO UN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DEL NUMERO DI 2/ RISPETTO AL BOLO MA NESSUN VANTAGGIO SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE /3 5NA META ANALISI EFFETTUATA SU UN TOTALE DI PAZIENTI HA ASSEGNATO ALLA INFUSIONE CONTINUA UNA 22 DEL CONTRO IL P DELLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO ED UN LIEVE VANTAGGIO SULLA /3
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VS MESI P MA CON UNA TOSSICITË ' INFERIORE P ,A VIA DELLA MODULAZIONE BIOCHIMICA DELLATTIVITË DEL &5 INIZIA CON LUSO SEQUENZIALE METHOTREXATE o &5 ,A COMBINAZIONE PIá EFlCACE Ò RISULTATA ESSERE QUELLA CON DOSAGGI ALTI MGM E CON UN INTERVALLO DI ORE TRA I DUE FARMACI DI 2/ CON UNA DU RATA MEDIANA DI MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI RESPON SIVI DI MESI 5NA META ANALISI HA MOSTRATO CHE LA MODULAZIONE OTTIENE IL DI 2/ RISPETTO AL DEL SOLO &5 P E UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLA /3 DI VS MESI P -A Ò STATA LA MODULAZIONE CON ACIDO FOLINICO !& AD AVERE MAGGIORE FORTUNA PERCHÏ Ò RISULTATA MOLTO PIá MANEGGEVOLE CON UNA TOSSICITË LIEVE CARATTERIZZATA SOLO DA MUCOSITE E PER LA FATTIBILITË PER VIA AMBULATORIALE ,A SCHEDULA PIá USATA IN %UROPA Ò QUELLA DI -ACHOVER &5 MGMDIE PER GIORNI OGNI SETTIMANE MA ANCHE ALTRE SCHEDULE TRA CUI QUELLA SETTIMANALE AMERICANA 0ETRELLI O TEDESCA !)/ SI SONO MOSTRATE EFlCACI ,A META ANALISI AGGIORNATA RISPETTO A QUELLA DEL HA ASSEGNATO ALLA COMBINAZIONE &5 !& DI 2/ VS DEL SOLO &5 P E UN PICCOLO MA SIGNIlCATIVO BENElCIO SULLA /3 DI MIGLIORAMENTO AD ANNO DAL AL P ,A TOSSICITË DI QUESTA COMBINAZIONE Ò MODESTA MA Ò PIá EVIDENTE CON LA SCHEDULA SETTIMANALE SIA PER LA LEUCOPENIA CHE PER LA DIARREA ,ASSOCIAZIONE DI &5 CON )&. D IN PAZIENTI RELATIVI A STUDI HA OTTENUTO UN VALORE MEDIO DI 2/ PARI AL RANGE MENTRE CON LAGGIUNTA DI !& LATTIVITË SI Ò ATTESTATA SUL MA SENZA ALCUN MIGLIORAMENTO DELLA /3 E CON UNA TOSSICITË SUPERIORE SIA A LIVELLO MIDOLLARE CHE A LIVELLO GASTROINTESTINALE ,A META ANALISI -AGIC HA CONCLUSO CHE LA DOPPIA MODULAZIONE CON ACIDO FOLINICO ED )&. NON INCREMENTA LA PERCENTUALE DI 2/ /2 NÏ MIGLIORA LA /3 ! CAVALLO DEGLI ANNI @ SI INCOMINCIÛ AD UTILIZZARE UNO SCHEMA IBRIDO OSSIA IL &5 MODULATO CON ACIDO FOLINICO E SOMMINISTRATO SIA PER BOLO E SIA IN INFUSIONE PROLUNGATA ,A SCHEDULA PIá EFlCACE Ò RISULTATA QUELLA PROPOSTA DA ! DE 'RAMONT ED I RISULTATI DI UNO STUDIO DI FASE ))) HANNO EVIDENZIATO UNA MAGGIORE ATTIVITË DI QUESTO SCHEMA RISPETTO ALLA SCHEDULA &5 !& SECONDO LA -AYO #LINIC 2/ VS P MA CON UNA DURATA MEDIANA DELLA /3 SOVRAPPONIBILE ,A TOSSICITË Ò STATA NETTAMENTE INFERIORE SPECIE PER QUANTO RIGUARDA LA MUCOSITE P E LA LEUCOPENIA P 2ALTITREXED )NIBITORE SPECIlCO DELLA TIMIDILATO SINTETASI IL RALTI TREXED VIENE USATO ALLA DOSE DI MGM IN INFUSIONE DI MINUTI OGNI SETTIMANE 'LI STUDI DI FASE ))) EFFETTUATI HANNO STABILITO CHE IL RALTITREXED Ò ATTIVO QUANTO IL &5 FOLINICO POTENZIATO MA CON UNA TOSSICITË INFERIORE PER QUANTO RIGUARDA LA MUCOSITE E LA LEUCOPENIA (A MOSTRATO PERÛ UNA TOSSICITË RENALE INASPETTATA SPECIE NEI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE BORDERLINE CHE DEVE ESSERE COMUNQUE ATTENTAMENTE MONITORATA 0RESENTA INOLTRE UN DI ASTENIA TALVOLTA MARCATA
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)RINOTECAN ,IRINOTECAN #04 Ò UN INIBITORE DELLA TOPOISO MERASI ) CHE VIENE ATTIVATO NEL SUO METABOLITA 3. A LIVELLO EPATICO !LLA DOSE DI MGM IN INFUSIONE DI MINUTI OGNI SETTIMANE NEGLI 53! Ò MOLTO IMPIEGATA LA SCHEDULA SETTIMANALE CON MGM PER SETTIMANE SEGUITE DA SETTIMANE DI RIPOSO Ò UNO DEI FARMACI PIá ATTIVI IN QUESTA PATOLOGIA )MPIEGATO IN LINEA IN MONOTERAPIA HA MOSTRATO DI MIGLIORARE SIGNIlCATIVAMENTE LA /3 SIA RISPETTO ALLA MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO CHE NEL CONFRONTO CON &5 4ABELLA )N LINEA USATO DA SOLO Ò ATTIVO NEL DEI CASI CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,A TOSSICITË Ò CARATTERIZZATA DA LEUCOPENIA TALORA GRAVE E DA DIARREA LA QUALE Ò DI GRADO NEL DEI CASI E CHE PUÛ ESSERE UNA EVENIENZA GRAVE SE NON SI INTERVIENE PRONTAMENTE /XALIPLATINO $EI DERIVATI DI GENERAZIONE DEL CISPLATINO LOXA LIPLATINO NON PRESENTA RESISTENZA CROCIATA CON I DERIVATI DEL PLATINO DI E GENERAZIONE ED Ò PRATICAMENTE PRIVO DI NEFROTOSSICITË E DI OTOTOSSICITË )MPIEGATO DA SOLO ALLA DOSE DI MGM IN INFUSIONE DI ORE OGNI SETTIMANE HA PRODOTTO IN PAZIENTI NON PRETRATTATI UN TASSO DI 2/ DEL MENTRE IN LINEA LA PERCENTUALE DI RISPOSTE SI AGGIRA SUL ,A TOSSICITË Ò COMPLESSIVAMENTE LIEVE MA PRESENTA UNA CARATTERISTICA NEUROTOSSICITË DI TIPO SENSORIALE PERIFERICA CUMULATIVA CHE SI ACCENTUA CON IL FREDDO E CHE TALVOLTA PUÛ ESSERE CAUSA DI SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO &LUOROPIRIMIDINE PER OS ,A CAPECITABINA Ò UN PROFARMACO E VIENE ATTIVATA A &5 DALLA TIMIDINA FOSFORILASI CHE Ò UN ENZIMA PRESENTE NEL TESSUTO TUMORALE IN MISURA MOLTO SUPERIORE CHE NEI TESSUTI SANI .E CONSEGUE UNA SPECIE DI ATTIVAZIONE INTRATUMORALE CHE NE MIGLIORA NETTAMENTE LINDICE TERAPEUTICO 5TILIZZATA IN PAZIENTI NON PRETRATTATI ALLA DOSE DI MGMDIE IN DOSI GIORNALIERE PER GIORNI HA PRODOTTO CIRCA IL DI 2/ CON UNA TOSSICITË CARATTERIZZATA DA DIARREA E DALLA HAND FOOT SYNDROME )N DUE STUDI DI FASE ))) LA CAPECITABINA Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE PIá ATTIVA DI &5 !& SECONDO LA SCHEDULA DELLA -AYO #LINIC ,5&4 Ò UNA COMBINAZIONE DI TEGAFUR E URACILE IN RAPPORTO ,URACILE SERVE A NEUTRALIZZARE LAZIONE DELLA DIIDRO PIRIMIDINA DEIDROGENASI $0$ CHE Ò LENZIMA CHE CATABOLIZZA IL TEGAFUR NE CONSEGUE CHE A PARITË DI DOSE VI Ò UNA MAGGIORE DISPONIBILITË DI 4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CON IRINOTECAN IN PAZIENTI PROTRATTATI !UTORE #UNNINGHAM 2OUGIER
3TUDIO
. PAZIENTI
M3 MESI
3 A ANNO
0&) MESI
#04 "3# VS "3#
.2 .2
#04 VS &5 IC
"3# MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO 3 SOPRAVVIVENZA M3 SOPRAVVIVENZA MEDIANA 0&) INTERVALLO LIBERO DA PROGRESSIONE IC INFUSIONE CONTINUA .2 NON RIPORTATO
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FARMACO )MPIEGATO DA SOLO L5&4 Ò ATTIVO NEL DEI CASI ASSOCIATO ALLACIDO FOLINICO SONO STATI RIPORTATI TASSI DI 2 lNO AL )N DUE STUDI DI FASE ))) CONFRONTATO CON LA SCHEDULA &5 !& DELLA -AYO #LINIC L5&4 ALLA DOSE DI MGMDIE E ASSOCIATO ALLACIDO FOLINICO HA MOSTRATO PARI ATTIVITË ED EFlCACIA CON UNA TOSSICITË NETTAMENTE INFERIORE SPECIE PER QUANTO RIGUARDA LA LEUCO PENIA P E LA MUCOSITE P 3ONO INTERESSANTI I PRIMI DATI OTTENUTI CON 3 TEGAFUR CLORO DIIDROSSIPIRIDINA ACIDO OXONICO MENTRE ENILURACILE Ò STATO DElNITIVAMENTE ABBANDONATO 3ONO IN CORSO STUDI DI FASE ) CON LIRINOTECAN ORALE B 0OLICHEMIOTERAPIA &/,&)2) .EL SONO STATI PUBBLICATI I RISULTATI DI STUDI DI FASE ))) CHE CONFRONTAVANO LASSOCIAZIONE #04 CON IL &5 !& VERSO IL SOLO &5 !& .ELLO STUDIO AMERICANO DI 3ALTZ IL #04 VENIVA SOMMINISTRATO CON LA SCHEDULA SETTIMANALE MGMSETT § OGNI SETTIMANE INSIEME A &5 !& )&, MENTRE IL BRACCIO STANDARD ERA RAPPRESENTATO DAL REGIME -AYO #LINIC ,)&, HA OTTENUTO IL DI 2/ RISPETTO AL DELLALTRO SCHEMA P CON UN VANTAGGIO ANCHE IN TERMINI DI 0&3 E /3 .ELLO STUDIO EUROPEO DI $OUILLARD IL #04 MGM ERA ASSOCIATO ALLA SCHEDULA DE 'RAMONT &/,&)2) O ALLA SCHEDULA SETTIMANALE TEDESCA !)/ ED IL BRACCIO STANDARD ERA LO STESSO SCHEMA &5 !& ,ASSOCIAZIONE HA OTTENUTO IL DI 2/ CONTRO IL P CON UN VANTAGGIO SIA SUL TEMPO ALLA PROGRESSIONE 440 CHE SULLA /3 !NCHE UNO STUDIO DI FASE )) DEL 'RUPPO /NCOLOGICO DELL)TALIA -ERIDIONALE '/)- &/,&)2) VS DE 'RAMONT AVEVA OTTENUTO RISPETTIVAMENTE IL DI 2/ CONTRO IL CON UN 440 SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORE $A ALLORA IL &/,&)2) Ò DIVENUTO IN %UROPA LO SCHEMA STANDARD DI PRIMA LINEA PER IL ##2 ,O SCHEMA )&, Ò RISULTATO ASSOCIATO AD UNA INSOLITA PERCENTUALE DI MORTALITË DETERMINATA DALLA MAGGIORE TOSSICITË DEL &5 IN BOLO E DA UNA MEDIOCRE ASSISTENZA POST CHEMIOTERAPIA 0Iá RECENTEMENTE UNO STUDIO TEDESCO CHE HA UTILIZZATO LA SCHEDULA SETTIMANALE CON LINFU SIONE PROLUNGATA DEL &5 !& HA CONFERMATO CHE LASSOCIAZIONE CON IL #04 HA UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO RISPETTO AL SOLO &5 VS DI 2/ ED UNA /3 DI CONTRO MESI 4ABELLA &/,&/8 $IVERSE SONO LE SCHEDULE DI COMBINAZIONI OXALIPLATINO E &5 !& 4ABELLA E DI QUESTE IL &/,&/8 Ò STATO CONFRON TATO CON LA SCHEDULA DE 'RAMONT ,A COMBINAZIONE Ò RISULTATA PIá ATTIVA E PIá EFlCACE IN OLTRE PAZIENTI SI Ò OTTENUTO IL VS DI 2/ UNA 0&3 DI CONTRO SETTIMANE ED UNA /3 DI CONTRO MESI ,A TOSSICITË Ò STATA PIá ELEVATA PER IL &/,&/8 NEUTROPENIA VS E DIARREA VS LA NEUROPATIA SI Ò PRESENTATA NEL DEI PAZIENTI ,ASSOCIAZIONE OXALIPLATINO E &5 !& IN BOLO NON SEMBRA CHE DIA PROBLEMI DI TOSSICITË IN UN RECENTE STUDIO DI FASE )) CON LA SCHEDULA -AYO #LINIC MODIlCATA &5 MGMDIE SI Ò OT TENUTO UNA 22 DEL 4ALE ASSOCIAZIONE Ò STATA MOLTO UTILIZZATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CONFRONTANTI mUOROURACILE ED ACIDO FOLICO IRINOTECAN !UTORE
3ALTZ
. PAZIENTI
3CHEMA
2/
$URATA RISPOSTA MESI
0&)
3 MESI
#04 &5 !&
P
.2 .2 .2
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
&5 &! #04 $OUILLARD
#04 &5 !& &5 !&
-AIELLO '/)-
&/,&)2) &5 !&
+OHNE
!)/ #04 !)/
2/ RISPOSTE OGGETTIVE 0&) INTERVALLO LIBERO DA PROGRESSIONE !)/ &5 !& AD ALTE DOSI SETTIMANALI 4ABELLA $IFFERENTI REGIMI DI ASSOCIAZIONE DI OXALIPLATINO CON mUOROURACILE ED ACIDO FOLINICO 3CHEMA
, /(0 INF H
!& INF H
&5
2ICICLO
2/
&/,&/8
MGM G
MGM GG
GM INF H GG
SETT
&/,&/8
MGM G
MGM GG
GM INF H GG
SETT
&/,&/8
MGM G
MGM GG
GM INF H GG
SETT
&/,&/8
MGM G
MGM GG
MGM BOLO GG SEGUITO DA MGM INF H GG
SETT
&/,&/8
MGM G
MGM GG
MGM BOLO GG SEGUITO DA MGM INF H GG
SETT
n
&/,&/8
MGM G
MGM GG
MGM BOLO SEGUITO DA MGM INF H
SETT
&/,&/8
MGM G
MGM G
MGM BOLO SEGUITO DA MGM INF H
SETT
, /(0 OXALIPLATINO !& ACIDO FOLINICO &5 mUOROURACILE 2/ RISPOSTA OGGETTIVA SETT SETTIMANE INF INFUSIONE
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IN INFUSIONE CRONOMODULATA IN UN PRIMO STUDIO Ò STATA CONFRONTATA LA CRONOMODULAZIONE CON LA SOMMINISTRAZIONE CONSTANT RATE E SI Ò EVIDENZIATA UNA SIGNIlCATIVA SUPERIORITË IN 22 VS ED UNA RIDUZIONE DELLA TOSSICITË MUCOSITE P E NEUROPATIA PERIFERICA 0 A FAVORE DELLA CRONOMODULAZIONE 5N SECONDO STUDIO DI FASE ))) HA CONFRONTATO IL &5 !& E MGMDIE CON O SENZA OXALIPLATINO MGM IN ORE DI INFUSIONE AL GIORNO OGNI SETTIMANE IN PAZIENTI LA COMBINAZIONE HA OTTENUTO IL CONTRO IL P DI 2/ ED UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DELLA MUCOSITE &/,&)2)&/,&/8 .EL MONDO OGGI IL DEI PAZIENTI CON ##2 VIENE TRATTATO IN LINEA CON IL SOLO &5 !& .EI 0AESI OCCIDENTALI PERÛ LA PRIMA LINEA Ò RAPPRESENTATA DA &/,&)2) O &/,&/8 1UALE DEI DUE Ò PIá ATTIVO E QUINDI DA PREFERIRSI %SISTE SOLO LO STUDIO '/)- CHE HA CONFRONTATO hTESTA A TESTAv QUESTE DUE SCHEDULE NON VI Ò STATA ALCUNA DIFFERENZA TRA &/,&)2) E &/, &/8 NÏ PER IL TASSO DI 2/ VS NÏ PER IL 440 MESI PER AMBEDUE NÏ PER QUANTO RIGUARDA LA /3 VS MESI ,A TOSSICITË Ò STATA COMPLESSIVAMENTE BASSA SOLO LA DIARREA GRADO SI Ò PRESENTATA NEL CON &/,&)2) E LA NEUROTOSSICITË GRADO NEL CON &/,&/8 0ER RISPONDERE ALLA DOMANDA SE ESISTA UNA SEQUENZA PIá EFlCACE UNO STUDIO FRANCESE HA CONFRON TATO LA DURATA DELLA /3 CON LA SEQUENZA &/,&)2)Æ &/,&/8 E VICEVERSA DIMOSTRANDO CHE NON VI Ò ALCUNA DIFFERENZA TRA LE DUE SEQUENZE VS MESI E CHE ANCHE IL TASSO DI 2/ Ò SIMILE 5NO STUDIO DI FASE )) HA VALUTATO LALTERNANZA TRA &/,&)2) &/,&/8 OTTENENDO IL DI 2/ )L CONFRONTO &/,&/8 CON )&, IL &OLlRI AMERICANO HA SANCITO LA SUPERIORITË DEL PRIMO SIA PER QUANTO RIGUARDA IL TASSO DI 2/ VS SIA PER IL 440 VS MESI E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA VS SIA PER IL MIGLIORE PROlLO DI TOSSICITË ,O STESSO STUDIO AVEVA COME BRACCIO SPERIMENTALE LASSOCIAZONE IRINOTECAN OXALIPLATINO )2/8 MA I RISULTATI SONO STATI INFERIORI AL &/,&/8 2ISULTATI MIGLIORI SEMBRA POSSANO OTTENERSI ASSOCIANDO &5 !& #04 E OXALIPLATINO 5NA ESPERIENZA ITALIANA CON TALE TRIPLETTA HA OTTENUTO IL DI 2/ CON UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MESI MA CON UNA TOSSICITË GRADO RILEVANTE DIARREA MUCOSITE E NEUTROPENIA ' 4ALI DATI MERITANO DI ESSERE CONFERMATI MA LELEVATA PERCENUTALE DI RISPOSTE RIPORTATA POTREBBE CONSIGLIARE LUSO DI QUESTA TRIPLICE ASSOCIAZIONE NELLA TERAPIA NEOADIUVANTE DELLE METASTASI EPATICHE !SSOCIAZIONI CON mUOROPIRIMIDINE ORALI 1UALE POSSA ESSERE IL RUOLO DELLE mUOROPIRIMIDINE ORALI NELLE ASSOCIAZIONI CHEMIO TERAPICHE DI PRIMA LINEA DEVE ESSERE ANCORA DElNITO !LLORCHÏ LA CAPECITABINA Ò ASSOCIATA AL #04 #APIRI8ELIRI SEMBRA CHE SIA PIá EFlCACE LA SCHEDULA TRISETTIMANALE CAPECITABINA MGM IN DOSI GIORNALIERE PER GG OGNI #04 MGM IL GIORNO I POCHI STUDI PUBBLICATI DANNO IL DI 2/ CON UNA TOSSICITË ACCETTABILE ,ASSOCIAZIONE CON LOXALIPLATINO #APOX
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8ELOX Ò ALTRETTANTO ATTIVA E LA SCHEDULA CONSIGLIABILE Ò COSTITUITA DA CAPECITABINA MGMDIE GIORNI o E OXALIPLATINO MGM IL PRIMO GIORNO ) DATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO DI CONFRONTO MOSTRANO UNA PARI ATTIVITË TRA #APIRI 2/ 3$ TOSSICITË ' NEL DEI CASI E #APOX 2/ 3$ TOSSICITË ' NEL C 4ERAPIA DI SECONDA LINEA ,A CHEMIOTERAPIA Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA NELLA MALATTIA METASTATICA )N QUESTA FASE DELLA MALATTIA Ò NECESSARIO CHE LONCOLOGO MEDICO METTA INSIEME LARTE E IL BUON SENSO TENENDO PRESENTE CHE A LA MALATTIA IN QUESTO STADIO NON Ò GUARIBILE E QUINDI LA CHEMIOTERAPIA HA UN VALORE PALLIATIVO B LATTUALE DISPONIBILITË DI FARMACI ATTIVI OBBLIGA LA PROGRAMMAZIONE DI ALTRI TRATTAMENTI DOPO LA LINEA C STANNO SEMPRE PIá AFFERMANDOSI TRATTAMENTI INTEGRATI INTER INTRASPECIALISTICI D ACCANTO ALLA QUANTITË DELLA VITA Ò ALTRETTANTO IMPORTANTE LA QUALITË DELLA VITA ,A CHEMIOTERAPIA DI LINEA DEVE MIRARE AD OTTENERE UNA REMISSIONE COMPLETA O PARZIALE QUALE PREMESSA PER UN MIGLIORAMENTO DEL TEMPO LIBERO DA PROGRESSIONE GIACCHÏ QUESTULTIMO UNITAMENTE ALLE SECONDE E TERZE LINEE CONDIZIONERANNO LA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE 5NA ANALISI DI STUDI DI FASE ))) CON UN TOTALE DI PAZIENTI HA MOSTRATO CHE 0&3 E 22 SONO SIGNIlCATIVAMENTE CORRELATE P SECONDO LA SEGUENTE EQUAZIONE 0&3 MESI 22 /SSIA CIASCUN NEL TASSO DI 2/ PORTA AD UN INCREMENTO DELLA 0&3 DI MESE %SISTE ANCHE UNA CORRELAZIONE SEBBENE PIá DEBOLE TRA IL TASSO DI 2/ E /3 CALCOLATA SECONDO LEQUAZIONE /3 MESI 22 OSSIA UN PERCENTILE DI DI 22 SI CORRELA CON MESE DI DURATA DELLA /3 "ISOGNA PRENDERE QUESTI VALORI E RELATIVE EQUAZIONI CON MOLTA PRUDENZA PERÛ IL SIGNIlCATO ULTIMO Ò CHE UNA CHEMIOTERAPIA DI LINEA NON PUÛ NON AVERE COME OBIETTIVO IL MASSIMO DI RIDUZIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA COMPLESSIVA ,A /3 DIPENDE ANCHE DALLA EFlCACIA DELLA E LINEA ) PAZIENTI CHE RIESCONO AD EFFETTUARE LINEE DI CHEMIOTERAPIA HANNO UNA SO PRAVVIVENZA MEDIANA SUPERIORE RISPETTO A QUELLA DEI PAZIENTI TRATTATI CON LA SOLA LINEA .ON ESISTONO SCHEDULE SPECIlCHE PER LA LINEA OGNI SCHEMA PUÛ ESSERE IMPIEGATO IN MANIERA SEQUENZIALE NEI DIVERSI MOMENTI DELLA EVOLUZIONE CLINICA DELLA MALATTIA D 4RATTAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE 3OLO IL DEI PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE Ò RESECABILE DEMBLEÒ DI ESSI SOPRAVVIVE A ANNI CIRCA IL $IVERSI STUDI SEGNALANO CHE NELLALTRO DEI PAZIENTI LA CHEMIOTERAPIA Ò CAPACE DI INDURRE UNA RIDUZIONE CONSISTENTE DELLA MASSA COMPLESSIVA DELLE METASTASI EPATICHE RENDENDONE UNA PARTE RESECABILE .ELLA ESPERIENZA DELLOSPEDALE 0AUL "ROUSSE DI 6ILLEJUIF SU PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE DA ##2 QUALE UNICO SEGNO DI MALATTIA SONO RISULTATI RESECABILI SUBITO E DEGLI ALTRI TRATTATI CON DIVERSI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA MA SEMPRE COMPRENDENTI OXALIPLATI NO SONO DIVENTATI RESECABILI ,A /3 DI QUESTI ULTIMI PAZIENTI NON Ò STATA DIVERSA DA QUELLA DEI PAZIENTI CON MALATTIA RESECABILE IL ERA VIVO A ANNI E IL A ANNI $I PAZIENTI TRATTATI IN MANIERA PROSPETTICA CON &5 !& OXALIPLATINO IN CRONOMODULAZIONE AVE
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VANO SOLO METASTASI EPATICHE NON RESECABILI $OPO LA CHEMIOTERAPIA CHE AVEVA OTTENUTO IL DI 22 PER PAZIENTI NON FU POSSIBILE ANCORA ALCUN APPROCCIO CHIRURGICO DEGLI ALTRI IL OTTENNE UNA RESEZIONE INCOMPLETA MA FURONO SOTTOPOSTI AD UNA RESEZIONE RADICALE ,A SOPRAVVIVENZA DEL GRUPPO NON RESECATO Ò STATA DI MESI CONTRO MESI DEI PAZIENTI TRATTATI ANCHE CON RESEZIONE CHIRURGICA ,A /3 DEI PAZIENTI CHE HANNO AVUTO UNA RESEZIONE RADICALE HA SUPERATO I MESI ,A DISPONIBILITË OGGI DI REGIMI ATTIVI IMPONE NEI PAZIENTI CON SOLO METASTASI EPATICHE UNA STRATEGIA INTEGRATA COSTITUITA DA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA SEGUITA DA RESEZIONE CHIRURGICA E QUINDI DA ULTERIORE CHEMIOTERAPIA SISTEMA 6A ANCHE VALUTATA LOPPORTUNITË DI USARE UNA CHEMIOTERAPIA INTRA ARTERIOSA EPATICA #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA DEL COLON 2ISALE AL LA DIMOSTRAZIONE CHE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE ERA DI BENElCIO NEI PA ZIENTI OPERATI PER CARCINOMA DEL COLON ALLO STADIO ))) !LCUNI ANNI DOPO FU LASSOCIAZIONE DI &5 CON ACIDO FOLINICO AD ESSERE CONSIGLIATA .EGLI 53! FU USATA LA SCHEDULA -AYO #LINIC E IN %UROPA QUELLA -ACHOVER ! METË DEGLI ANNI FU ACCERTATO CHE CICLI AVEVANO LA STESSA EFlCACIA DI E SI SUGGERÖ CHE LA CHEMIOTERAPIA DOVEVA INIZIARE ENTRO SETTIMANE DALLINTERVENTO .ELLO STADIO ))) LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL E LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CON &5 !& HA PORTATO TALE PERCENTUALE AL CIOÒ LA CHEMIOTERAPIA SALVA PERSONE OGNI PAZIENTI TRATTATI 5NO STUDIO DI CONFRONTO TRA IL hMACHOVERv E IL hDE GRAMONTv HA MOSTRATO CHE LE DUE SCHEDULE SONO EQUIATTIVE MA LO SCHEMA IBRIDO Ò RISULTATO MENO TOSSICO SPECIE PER QUANTO RIGUARDA LA TOSSICITË GASTROINTESTINALE $AL SONO STATI ATTIVATI STUDI CHE UTILIZZANO LASSOCIAZIONE DI &5 !& CON IRINOTECAN O OXALIPLATINO E STUDI CON LE mUOROPIRIMIDINE ORALI ) RISULTATI DELLO STUDIO -/3!)# SEBBENE NON ANCORA DElNITIVI INDICANO CHE IL &/,&/8 SOMMINISTRATO PER MESI CICLI DETERMINA UNA $&3 A ANNI DEL RISPETTO AL DEL &5 !& P CON UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI RECIDIVA DEL 3COMPONENDO IL DATO PER LO STADIO DELLA MALATTIA NEI PAZIENTI CON STADIO ))) LA DIFFERENZA Ò RILEVANTE VS CON UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL MENTRE NEL )) STADIO LA DIFFERENZA NON RAGGIUNGE LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA VS MA SI RISCONTRA COMUNQUE UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL ) DATI DI UNA META ANALISI CONDOTTA SU STUDI GIAPPONESI HANNO MOSTRATO CHE IN PAZIENTI CON STADIO ) ))) LE mUOROPIRIMIDINE ORALI ASSOCIATE ALLA MITOMICINA # HANNO OTTENUTO RISPETTO ALLA SOLA CHIRURGIA UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLA /3 P E DELLA $&3 P 3ONO IN CORSO STUDI CON LA CAPECITABINA .ON VI SONO CONCLUSIONI UNIVOCHE SULLA EFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL )) STADIO ,ORIENTAMENTO PREVALENTE Ò QUELLO DI RISERVARE IL TRATTAMENTO AI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO OSSIA IN PRE SENZA DI FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI 1UALI SIANO QUESTI FATTORI Ò MOTIVO DI DISCUSSIONE MA SI PUÛ RAGIONEVOLMENTE RITENERE CHE ESSI SIANO RAPPRESEN TATI DA 4 " GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ' ETË VALORE PREOPERATORIO DI #%! SUPERIORE A ALTO INDICE MITOTICO $.! ANEUPLOIDE E ISTOTIPO MUCIPARO 4ERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA DEL RETTO )L TRATTAMENTO ADIUVANTE hTRADIZIONALEv DEGLI STADI )) ))) " # Ò RAPPRESENTATO DALLA COMBINAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SEQUENZIALE CHEMIOTERAPIAoRADIOTERAPIA 24 CHEMIOTERAPIA CONCO MITANTEoCHEMIOTERAPIA #ON QUESTA TERAPIA Ò STATO OTTENUTO IL DI RIDUZIONE DELLA RIPRESA DI MALATTIA CON UN MIGLIORAMENTO DELLA /3 DEL ED UNA TOSSICITË ACCETTABILE ,O SCHEMA ABITUALE Ò COSTITUITO DA &5 !& TIPO -ACHOVER § CICLI O TIPO DE 'RAMONT § POI 24 'Y BOOST DI C'Y CON &5 MGM NEI PRIMI GIORNI DELLA E DELLA SETTIMANA OPPURE &5 MGM IN INFUSIONE CONTINUA PER TUTTA LA DURATA DELLA 24 CONCLUDENDO IL TRATTAMENTO CON LA STESSA CHEMIOTERAPIA INIZIALE $ 4ERAPIA MOLECOLARE !NTICORPI MONOCLONALI A %DRECOLOMAB µ UN ANTICORPO MONOCLONALE CHE RICONOSCE LANTIGENE TUMORE ASSOCIATO #/ ! 5NO STUDIO TEDESCO RANDOMIZZATO HA MOSTRATO UN INCREMENTO DELLA /3 DEI PAZIENTI CON STADIO ))) $UKES # MA UNO STUDIO SUCCESSIVO DI FASE ))) NON HA CONFERMATO I RISULTATI DA SOLO RISPETTO A &5 !& HA COMPORTATO UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA DI /3 E QUANDO Ò STATO ASSOCIATO A &5 !& NON HA MIGLIORATO ALCUN PARAMETRO RISPETTO ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA 3ONO IN CORSO STUDI NEGLI STADI )) $UKES " .ELLA MALATTIA METASTATICA ALCUNI PICCOLI STUDI NON HANNO DIMOSTRATO ALCUN BENElCIO SIA SE USATO DA SOLO CHE ASSOCIATO ALLA CHEMIOTERAPIA B 4RASTUZUMAB .EL ##2 VI SONO STUDI IN CORSO PER VERIlCARE LEFlCACIA DEL TRASTUZUMAB ASSOCIATO ALLA CHEMIOTERAPIA DATI PRELIMINARI SULLA TOSSICITË ED ATTIVITË DELLA COMBINAZIONE &/,&/8 TRASTUZUMAB IN PAZIENTI CON (%2 POSITIVO t GIË PRETRATTATI INDICANO UNA 22 DEL CON UNA DURATA DELLE 2/ DI MESI MA CON IL DI TOSSICITË GRADO )L VERO PROBLEMA Ò RAPPRESENTATO DALLA BASSA INCIDENZA DI (%2 POSITIVITË NEL ##2 C #ETUXIMAB µ UN -AB CHIMERICO ANTI %'&2 )N STUDI PRECLINICI IL CETUXIMAB HA MOSTRATO DI AVERE UNA ATTIVITË SINERGICA CON CISPLATINO DOXORUBICINA &5 DOCETAXEL PACLITAXEL TOPOTECAN GEMCITABINA IRINOTECAN E CON LA RADIOTERAPIA $A UN PUNTO DI VISTA CLINICO LESPRES SIONE DI %'&2 CHE Ò PRESENTE NEL DEI CARCINOMI COLORETTALI SI ACCOMPAGNA A CATTIVA PROGNOSI A CAUSA DI UNA ACCENTUATA METASTA TIZZAZIONE ED UNA DIMINUITA /3 5TILIZZATO DA SOLO MGM ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE E POI MGMSETTIMANA IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON )&, E IN PROGRESSIONE IL CETUXIMAB HA OTTENUTO IL DI 2/ E IL DI MALATTIA STAZIONARIA !SSOCIATO AL #04 IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON #04 HA INDOTTO IL DI 20 E IL DI 3$ ,O STUDIO DI FASE ))) h"ONDv HA RANDOMIZZATO I PAZIENTI IN PRO GRESSIONE O RICADUTI ENTRO MESI DALLA lNE DEL TRATTAMENTO CON #04 IN UN BRACCIO DA TRATTARE CON LA COMBINAZIONE IRINOTECAN CETUXIMAB E IN UN ALTRO DA TRATTARE COL CON IL SOLO CETUXIMAB ASSOCIANDO IRINOTECAN IN CASO DI PROGRESSIONE 3U PAZIENTI SELEZIONATI IN Ò RISULTATO ESPRESSO %'&2 ,A COMBINAZIONE HA OTTENUTO IL DI 20 CONTRO IL DEL SOLO ANTICORPO P CON UN 440 ME DIANO DI CONTRO MESI Pj ,A TOSSICITË GRADO PER IL CETUXIMAB Ò STATA LASTENIA NEL E LACNE LIKE RASH ERUZIONE FOLLICOLARE ACNEIFORME NEL .ON VI Ò STATA ALCUNA CORRELAZIONE
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TRA 22 E LIVELLO DI ESPRESSIONE DI %'&2 CONTRARIAMENTE A QUANTO SI VERIlCA NEL CARCINOMA MAMMARIO CON IL TRASTUZUMAB MENTRE SEMBRA CHE VI SIA UN RAPPORTO DIRETTO TRA INTENSITË DELLA TOSSICITË CUTANEA E 22 D "EVACIZUMAB µ UN ANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTI 6%'& )N UNO STUDIO DI FASE ))) PAZIENTI NON PRETRATTATI SONO STATI RANDOMIZ ZATI IN BRACCI ! )&, PLACEBO " )&, BEVACIZUMAB # &5 !& BEVACIZUMAB ,ANTICORPO VENIVA SOMMINISTRATO ALLA BASE DI MGKG OGNI SETTIMANE ) DATI PRELIMINARI INDICANO UNA MAGGIORE ATTIVITË DELLA COMBINAZIONE CON UNA 22 DEL NEL BRACCIO ! CONTRO IL DEL BRACCIO " DURATA DELLA RISPOSTA RISPETTIVAMENTE DI E DI MESI 0&3 DI VS /3 DI MESI PER IL SOLO )&, CONTRO MESI PER LASSOCIAZIONE )&, BEVACIZUMAB E !LTRI ANTICORPI !LTRI ANTICORPI MONOCLONALI QUALI !"8 %'& H 2 E L%-$ SONO ANCORA IN FASE PRECLINICA )NIBITORI DELLE TIROSINCHINASI A 'ElTINIB µ UNA MOLECOLA CON BASSO PESO MOLECOLARE CHE INIBISCE LATTIVITË TIROSINCHINASICA DI %'&2 !MPIAMENTE STUDIATO IN ALTRE PA TOLOGIE .3#,# TUMORI DELLA TESTA COLLO NEL ##2 I DATI SONO ANCORA LIMITATI IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON LINEE COMPRENDENTI #04 E OXALIPLATINO GElTINIB IN MONOTERAPIA O ASSOCIATO A CAPECITABINA IRINOTECAN SI Ò MOSTRATO TOLLERABILE E HA OTTENUTO IL DI 3$ 3ONO IN CORSO STUDI DI SECONDA LINEA CON LASSOCIAZIONE &/,&)2) &/,&/8 GElTINIB B %RLOTINIB )N STUDI SU MODELLI ANIMALI SI Ò MOSTRATO ATTIVO SIA DA SOLO SIA ASSOCIATO A CHEMIOTERAPICI )N STUDI DI FASE ) ALLA DOSE DI MGDIE PER OS PER GIORNI IN PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI AVANZATI LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE Ò STATA LA DIARREA E LA DERMATITE 5NO STUDIO DI FASE )) IN PAZIENTI CON ##2 METASTATICO HA OTTENUTO UN DI 3$ CON UN TEMPO MEDIO ALLA PROGRESSIONE DI CIRCA MESI C #L µ UN INIBITORE PAN (%2 3OMMINISTRATO PER GIORNI ALLA DOSE DI MGDIE OGNI SETTIMANE HA PRESENTATO UNA TOSSICITË CA RATTERIZZATA DA ASTENIA VOMITO DIARREA E RASH CUTANEO D !LTRI 6I SONO ALTRE SOSTANZE ANTI %'&2 INIBITORI DELLATTIVITË TIROSI NOCHINASICA QUALI 0+) %+( E '7 CHE SONO APPENA ARRIVATE IN STUDI DI FASE ) )NIBITORI DELLA FARNESIL TRANSFERASI -UTAZIONI A CARICO DEL PROTO ON COGENE + RAS SI EVIDENZIANO NEL DEI CARCINOMI DEL COLON UN PÛ MENO NEL RETTO ,E PROTEINE CODIlCATE DA QUESTO GENE DEVONO ESSERE FARNESILATE PER ESSERE ATTIVE 0ERTANTO LENZIMA FARNESIL TRANSFERASI &4 PUÛ RAPPRESENTARE UN BERSAGLIO hMIRATOv LA CUI INIBIZIONE POTREBBE GIOCARE UN RUOLO IMPORTANTE NEL CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE E DELLA DIFFERENZIA ZIONE CELLULARE 5NO STUDIO DI FASE )) DELLO 37/' HA UTILIZZATO LINIBITORE 2 :ARNESTRA ALLA DOSE DI MG PO DUE VOLTE AL GIORNO PER GIORNI OGNI E IN PAZIENTI HA OTTENUTO 20 CON UN 440 DI MESI 6I Ò STATA UNA MORTE CORRELATA AL TRATTAMENTO PER FEBBRE NEUTROPENICA E ALTRI PAZIENTI HANNO LAMENTATO UNA TOSSICITË GRADO 5NO STUDIO DI FASE ))) CONDOTTO IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON t LINEE DI CHEMIOTERAPIA HA DIMOSTRATO CHE ZARNESTRA RISPETTO AL PLACEBO NON HA MIGLIORATO LA /3
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHE ERA LOBIETTIVO PRINCIPALE DELLO STUDIO VS MESI )L LONAFARNIB 3ARASAR FARMACO ORALE HA APPENA SUPERATO LA FASE ) ASSOCIATO ALLA CHE MIOTERAPIA !LTRI INIBITORI "-3 SONO ALLO STUDIO MA ANCORA IN MODELLI SPERIMENTALI )NIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE ,E METALLOPROTEINASI SONO ENZIMI DEPUTATI ALLA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE E DEI TESSUTI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE RESPONSABILI QUINDI DELLA ADESIONE INTERCELLULARE %SISTE UN BILANCIAMENTO lSIOLOGICO TRA ENZIMI E LORO INIBITORI TISSUTALI 3E SI ALTERA QUESTO EQUILIBRIO A FAVORE DEGLI ENZIMI SI OSSERVA UNA MAGGIORE TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA $IVERSI INIBITORI SONO ALLO STUDIO 4RA QUESTI IL MARIMASTAT Ò TRA I PIá NOTI MA NON VI SONO DATI DISPONIBILI PER IL ##2 )NIBITORI DELLA NEOANGIOGENESI ,A ANGIOGENESI Ò NECESSARIA PER LA CRE SCITA DEL TUMORE PRIMITIVO E DELLE METASTASI SENZA LA FORMAZIONE DI NUOVI VASI NESSUNA NEOPLASIA POTREBBE CRESCERE OLTRE I MM¨ )L 6%'& Ò UN POTENTE FATTORE ANGIOGENETICO SECRETO DA DIVERSI TUMORI SOLIDI IN PARTICO LARE DAL ##2 )N QUESTO TUMORE Ò STATA OSSERVATA UNA CORRELAZIONE DIRETTA TRA IPERESPRESSIONE DI 6%'& E DENSITË DEI MICROVASI CHE RAPPRESENTANO IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI 4RA GLI INIBITORI DELLA NEOANGIO GENESI IL 04+:+ POTENTE INIBITORE DEI RECETTORI E DEL 6%'& SOM MINISTRATO PER OS ALLA DOSE DI MGDIE Ò STATO ASSOCIATO AL &/,&)2) E AL &/,&/8 E HA MOSTRATO UNATTIVITË INTERESSANTE E DI 22 RISPETTIVAMENTE CON UNA TOSSICITË ACCETTABILE !SSOCIATO A &/,&/8 HA DETERMINATO UN CONTROLLO DELLA CRESCITA TUMORALE 2# 20 3$ NELL DEI PAZIENTI )NIBITORI DELLA CICLO OSSIGENASI #/8 ,A COX CATALIZZA LA TRA SFORMAZIONE DELLACIDO ARACHIDONICO NELLA PROSTAGLANDINA ( 0'( DALLA QUALE AD OPERA DI UNA SINTETASI SI OTTIENE LA 0'% CHE STIMOLA LA NEOANGIOGENESI LA PROLIFERAZIONE CELLULARE E INIBISCE LA APOPTOSI !LTI VALORI DI #/8 SONO CORRELATI AD UNA SOPRAVVIVENZA PEGGIORE NEL ##2 E GLI INIBITORI DI #/8 CELECOXIB CHE HANNO MOSTRATO DI ESSERE EFlCACI IN STUDI DI CHEMIOPREVENZIONE SULLA &!0 SONO IN STUDIO ASSOCIATI ALLA CHEMIOTERAPIA O NELLA MALATTIA AVANZATA &/,&)2) CELECOXIB O DA SOLO ROFECOXIB COME TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO PER O ANNI DOPO LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE STUDIO 6ICTOR 8 &OLLOW UP ,A FREQUENZA DEI CONTROLLI NEI PAZIENTI CON CARCINOMA COLORETTALE Ò INmUENZATA DALLOSSERVAZIONE CHE L DELLE RECIDIVE SI VERIlCANO NEI PRIMI ANNI DALLINTERVENTO CHIRURGICO INIZIALE ,E RICADUTE DOPO ANNI SONO ED IN GENERE SONO ISOLATE PER CUI LA LORO ASPORTAZIONE PUÛ OFFRIRE AI PAZIENTI UNA PROBABILITË DI GUARIGIONE INTORNO AL 0ER QUESTI MOTIVI SONO CONSIGLIATI CONTROLLI OGNI MESI NEI PRIMI ANNI OGNI MESI NEI SUCCESSIVI ANNI E QUINDI OGNI ANNO /LTRE ALLESAME OBIETTIVO Ò OPPORTUNO DETERMINARE I MARCATORI TUMORALI #%! #A ED ESEGUIRE UNECOGRAlA EPATICA 3E AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI NON Ò STATA ESEGUITA UNA COLONSCOPIA COMPLETA QUESTA SARË EFFETTUATA DOPO MESI DALLINTERVENTO CHIRURGICO )N CASO CONTRARIO LA COLONSCOPIA VIENE EFFETTUATA OGNI ANNO PER I PRIMI ANNI E SE NEGATIVE OGNI ANNI SUCCESSIVAMENTE 3ULLUSO DELLA 4# ADDOMINO PELVICA NON ESISTE ACCORDO MA IN ALCUNE ISTITUZIONI VIENE ESEGUITA REGOLARMENTE ,A RADIOGRAlA DEL TORACE OGNI MESI TROVA SOPRATTUTTO INDICAZIONE NEI TUMORI DEL RETTO BASSO
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"IBLIOGRAlA !ALTONEN ,! 3ALOVAARA 2 +RISTO 0 ET AL )NCIDENCE OF HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER AND THE FEASIBILITY OF MOLECULAR SCREENING FOR THE DISEASE . %NGL * -ED "RIENZA 3 "ENSMAINE -! 3OULIÏ 0 ET AL /XALIPLATIN ADDED TO mUOROURACIL BASED THERAPY &5&! IN THE TREATMENT OF &5 PRETREATED PATIENTS WITH ADVANCED COLORECTAL CARCINOMA !#2# 2ESULTS FROM THE %UROPEAN COMPASSIONATE USE PROGRAM !NN /NCOL "ROWN 32 &INAN 0* (ALL .2 ET AL )NCIDENCE OF $.! REPLICATION ERRORS IN PATIENTS WITH MULTIPLE PRIMARY CANCERS $IS #OLON 2ECTUM "UDMAN $2 -EROPOPL .* 2EIGNER " ET AL 0RELIMINARY STUDIES OF A NOVEL ORAL mUOROPYRIMIDINE CAR BAMATE CAPECITABINE * #LIN /NCOL #OLUCCI ' -AIELLO % 'EBBIA 6 ET AL &OLlRI VS &OLFOX IN ADVANCED COLORECTAL CANCER )N !TTI DEL ST -EDITERRANEAN #ONFERENCE ON ONCOLOGY "ARI PAGG #UNNINGHAM $ 0YRHONEN 3 *AMES 2$ ET AL 2ANDOMIZED TRIAL OF IRINOTECAN PLUS SUPPORTIVE CARE VERSUS SUPPORTIVE CARE ALONE AFTER mUOROURACIL FAILURE FOR PATIENTS WITH METASTATIC COLORECTAL CANCER ,ANCET #VITKOVIC % "EKRADDA - /XALIPLATIN A NEW THERAPEUTIC OPTION IN COLORECTAL CANCER 3EMIN /NCOL DE'RAMONT ! "OSSET *& -ILAN # ET AL 2ANDOMIZED TRIAL COMPARING MONTHLY LOW DOSE LEUCOVORIN AND mUOROURACIL BOLUS WITH BIMONTHLY HIGH DOSE LEUCOVORIN AND mUOROURACIL BOLUS PLUS CONTINUOUS INFUSION FOR ADVANCED COLORECTAL CANCER A &RENCH INTERGROUP STUDY * #LIN /NCOL $OVILLARD *9 #UNNINGHAM $ 2OTH !$ ET AL )RINOTECAN COMBINED WITH mUOROURACIL COMPARED WITH mUOROURACIL ALONE AS lRST LINE TREATMENT FOR METASTATIC COLORECTAL CANCER A MULTICENTRE RANDOMISED TRIAL ,ANCET $UCREUX - 9CHOU - 3EITZ *& ET AL )RINOTECAN COMBINED WITH BOLUS mUOROURACIL CONTINUOUS INFUSION mUOROURACIL AND HIGH DOSE LEUCOVORIN EVERY TWO WEEKS ,6&5 REGIMEN ! CLINICAL DOSE lNDING AND PHARMACOKINETIC STUDY IN PATIENTS WITH PRETREATED METASTATIC COLORECTAL CANCER * #LIN /NCOL 'OLDBERG 2- 3ARGENT $* -ORON 2& ET AL ! RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF FLUOROURACIL PLUS LEUCOVORIN )RINOTECAN AND /XALIPLATIN COMBINATIONS IN PATIENTS WITH PREVIOUSLY UNTREATED METASTATIC COLORECTAL CANCER * #LIN /NCOL (AYDON !-- *ASS *2 %MERGING PATHWAYS IN COLORECTAL CANCER DEVELOPMENT ,ANCET /NCOL *EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY T ET AL #ANCER 3TATISTICS #! #ANCER * #LIN ,ABIANCA 2 "ERETTA '$ #IONINI , ET AL #ARCINOMA COLORETTALE )N ! :ANIBONI , 'ENNARI 0 /LMI ) TUMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO -ASSON ED PAGG ,EVIN " "ROOKS $ 3MITH 2! ET AL %MERGING 4ECHNOLOGIES IN 3CREENING FOR #OLORECTAL #ANCER #4 #OLONOGRAPHY )MMUNOCHEMICAL &ECAL /CCULT "LOOD 4ESTS AND 3TOOL 3CREENING USING MOLECULAR MARK ERS #A #ANCER * #LIN ,YNCH (4 3MYRK 4 (EREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER ,YNCH SYNDROME AN UPDATE REVIEW #ANCER -ILSOM *7 +IM 3( ,APAROSCOPIC VERSUS OPEN SURGERY FOR COLORECTAL CANCER 7ORLD * 3URG /BRAND $) 'ORDON 0( )NCIDENCE AND PATTERNS OF RECURRENCE FOLLOWING CURATIVE RESECTION FOR COLORECTAL CARCINOMA $IS #OLON 2ECTUM 0ARKIN $- "RAY & &ERLAY * ET AL %STIMATING THE WORLD CANCER BURDEN 'LOBOCAN )NT * #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2OUGIER 0 6AN #UTSEN % "AJETTA % ET AL 2ANDOMIZED TRIAL OF IRINOTECAN VERSUS mUOROURACIL BY CON TINUOUS INFUSION AFTER mUOROURACIL FAILURE IN PATIENTS WITH METASTATIC COLORECTAL CANCER ,ANCET 3ALTZ ," $OUILLARD * 9 0IROTTA . ET AL )RINOTECAN PLUS mUOROURACIL,EUCOVORIN FOR METASTATIC COLORECTAL CANCER A NEW SURVIVAL STANDARD 4HE /NCOLOGIST 3HARMA 2 3ALTZ ," /RAL CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS FOR COLORECTAL CANCER 4HE /NCOLOGIST 3OBRERO ! 3CHEDULING OF mUOROURACIL A FORGET ME NOT IN THE JUNGLE OF DOUBLETS * #LIN /NCOL 7EH (* 7ILKE (* $IERLAMM * ET AL 7EEKLY THERAPY WITH FOLIC ACID &! AND HIGH DOSE mUOROURACIL &5 HOUR INFUSION IN PRETREATED PATIENTS WITH METASTATIC COLORECTAL CARCINOMA ! MULTICENTER STUDY BY THE !SSOCIATION OF -EDICAL /NCOLOGY OF THE 'ERMAN #ANCER 3OCIETY !)/ !NN /NCOL
78025,'(/&$1$/($1$/(
{ /ÕÀÊ`iÊV>>iÊ>>i ,VV>À`Ê >ÕÀâÊ ÀV
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DEL CANALE ANALE Ò UN TUMORE RELATIVAMENTE POCO FREQUENTE RAPPRESENTANDO IL DI TUTTE LE NEOPLASIE RETTOANALI .EGLI 53! LINCIDENZA MEDIA DAL AL Ò STATA DELLO PER NELLE DONNE BIANCHE E DELLO PER NEGLI UOMINI BIANCHI ,A SUA INCIDENZA STA COMUNQUE AUMENTANDO IN ENTRAMBI I SESSI SIA NEGLI 3TATI 5NITI CHE ALTROVE ) DATI PUBBLICATI DALL!MERICAN #ANCER 3OCIETY NEL RIPORTANO UNA INCIDENZA ANNUALE NEGLI 3TATI 5NITI DI NUOVI CASI DI CARCINOMA DEL CANALE ANALE RISPETTO AI NUOVI CASI DI CARCINOMI RETTALI 0Iá DEL DEI PAZIENTI SI PRESENTA CON UNA ESTENSIONE LOCO REGIONALE DELLA MALATTIA E SOLO IL MOSTRA METASTASI A DISTANZA " 3ESSO ) DATI RELATIVI ALLINCIDENZA RISPETTO AL SESSO EVIDENZIANO UNA FREQUENZA MAGGIORE NELLE DONNE DOVE PREDOMINANO LE FORME DEL CANALE ANALE MENTRE NELLUOMO SONO PIá FREQUENTI LE FORME DEL MARGINE ANALE 6A COMUNQUE RICORDATO IL SEMPRE PIá FREQUENTE RISCONTRO SOPRATTUTTO NELLA LETTERATURA STATU NITENSE DI UNA MAGGIORE INCIDENZA DEL CARCINOMA SQUAMOSO DEL CANALE ANALE NELLA POPOLAZIONE OMOSESSUALE MASCHILE IN RELAZIONE ALLA RILEVANTE INCIDENZA IN QUESTI INDIVIDUI DI INFEZIONI DA (06 E DA ()6 # %TË )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DEL CANALE ANALE AUMENTA CON LETË LETË MEDIA ALLA DIAGNOSI Ò DI ANNI )) %TIOLOGIA 3EBBENE LETIOLOGIA SIA SCONOSCIUTA SONO STATI IDENTIlCATI NUMEROSI FATTORI DI RISCHIO ED INDIVIDUATE ALTERAZIONI DEI TESSUTI CHIAMATE IN CAUSA COME PRECURSORI DEL CANCRO DEL CANALE ANALE ! !GENTI INFETTANTI 3I TRATTA ESSENZIALMENTE DI VIRUS A TRASMISSIONE SESSUALE TRA CUI IL PIá IMPORTANTE Ò IL PAPILLOMA VIRUS (06 ,A PRESENZA DELL(06 SPECIE DEL TIPO Ò STATA IDENTIlCATA IN PERCENTUALI VARIABILI DAL AL NEI CARCINOMI DEL CANALE ANALE )L RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DEL CANALE ANALE Ò AUMENTATO NEI PAZIENTI CON INFEZIONE DA ()6 3ONO NOTE INOLTRE LE ASSOCIAZIONI TRA CANCRO DEL CANALE ANALE E LINFOGRANULOMA VENEREO GONORREA INFEZIONI DA (ERPES SIMPLEX TIPO E #HLAMIDIA TRACHOMA TIS " )MMUNODEPRESSIONE ,INCIDENZA DEL CARCINOMA SQUAMOSO A SEDE ANO GENITALE Ò MAGGIORE NEI PAZIENTI CON IMMUNODEPRESSIONE PER ES Ò lNO A CENTO VOLTE MAGGIORE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO RENALE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE NORMALE # 4ABACCO µ STATA RISCONTRATA UNA MAGGIORE INCIDENZA TRA I FUMATORI DI SIGARETTE CHE POTREBBE ESSERE SPIEGATA CON UNA POSSIBILE AZIONE IMMUNOSOPPRESSIVA DEL FUMO STESSO
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$ 0RECURSORI .EOPLASIA INTRAEPITELIALE DEL CANALE ANALE !#). E DELLA CUTE PERIANALE 03). 3I TRATTA DI UN GRUPPO DI ALTERAZIONI INTRAEPITELIALI DELLEPI TELIO DEL CANALE ANALE !#). E DELLA CUTE PERIANALE 03). CHE VANNO DA UNA NEOPLASIA BEN DIFFERENZIATA COMUNEMENTE DElNITA DISPLASIA LIEVE lNO AL CARCINOMA INVASIVO 1UESTA DElNIZIONE INTRODOTTA DA 2ICHART NEL E PER LA PRIMA VOLTA UTILIZZATA PER IL CANALE ANALE DA &ENGER E .IELSEN NON Ò COMUNQUE UNANIMEMENTE ACCETTATA PREFERENDO ALCUNI !UTORI IL TERMINE DI DISPLASIA O CARCINOMA IN SITU #)3 !NCHE IN QUESTE ALTERAZIONI LE IPOTESI ETIOPATOGENETICHE INDICANO UN RUOLO DETERMINANTE DEGLI AGENTI PATOGENI A TRASMISSIONE SESSUALE 5NA SERIE DI CONSIDERAZIONI SUI PAZIENTI AFFETTI DA !#). 30). E CARCINOMA DEL CANALE ANALE ETË SESSO LOCALIZZAZIONE DELLE LESIONI LA ELEVATA TENDENZA DELL!#). ALLE RECIDIVE LA NOTEVOLE FREQUENZA DELLASSOCIAZIONE DELL!#). CON IL CARCINOMA DEL CANALE ANALE PERMETTONO DI FORMULARE LIPOTESI CHE LE MOLTEPLICI VARIANTI DEL CARCINOMA DEL CANALE ANALE SI SVILUPPINO ATTRAVERSO LESIONI A RISCHIO QUALI !#). E 30). ANCHE SE NON Ò STATA DIMOSTRATA ALCUNA SEQUENZA CRONOLOGICA TRA DISPLASIA E CAR CINOMA INVASIVO 4RA I PRECURSORI VANNO ANCHE INCLUSI LA LEUCOPLACHIA IL CONDILOMA ACUMINATO IL CONDILOMA GIGANTE LA PAPULOSI BOWENOIDE 0ER TUTTE QUESTE FORME ANCHE SE IN MANIERA SPORADICA Ò DESCRITTA IN LETTERATURA LA TRASFORMAZIONE CARCINOMATOSA 6A INlNE RICORDATA LA MALATTIA DI 0AGET PERIANALE CHE AL CONTRARIO DELLA MALATTIA DI 0AGET MAMMARIA SOLO NEL DEI CASI Ò ASSOCIATA AD UNA NEOPLASIA SOTTOSTANTE CHE PUÛ ESSERE SINCRONA O PUÛ MANIFESTARSI ANCHE A DISTANZA DI MOLTI ANNI )N QUESTI CASI I CARCINOMI ASSOCIATI POSSONO ESSERE ADENOCARCINOMI CLOACOGENICI O MUCOEPIDERMOI DALI % 0ATOLOGIE PROCTOLOGICHE BENIGNE !LTERAZIONI BENIGNE QUALI LE lSTOLE ANALI LE RAGADI E LE EMORROIDI PROBABILMENTE NON SONO FATTORI PREDISPONENTI ALLO SVILUPPO DI UN CARCINOMA DEL CANALE ANALE MA IN ALCUNI CASI RAPPRESENTANO IL SINTOMO INIZIALE CHE CONDUCE ALLA DIAGNOSI DELLA NEOPLASIA & -ORBO DI #ROHN )L MORBO DI #ROHN A LOCALIZZAZIONE PERIANALE PUÛ EVOL VERE VERSO FORME DI ADENOCARCINOMA PERIANALE SU lSTOLA O DI CARCINOMA SQUAMOSO ANCHE SE CON UN TEMPO DI LATENZA PER LO PIá LUNGO VARIABILE DA A ANNI ' 0RECEDENTE ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DEL CANALE ANALE Ò AUMENTATO NEGLI INDIVIDUI CHE SIANO STATI PRECEDENTEMENTE SOTTOPOSTI AD UN TRATTAMENTO RADIOTERAPICO COMPRENDENTE NEL CAMPO DI IRRADIAZIONE ANCHE LA REGIONE ANO RETTALE ( &ATTORI GENETICI 3TORIA FAMILIARE .ON CI SONO DATI CHE INDICHINO UNA FAMILIARITË SPECI lCA A SVILUPPARE LA MALATTIA %SISTE COMUNQUE UNA FAMILIARITË GENERICA A SVILUPPARE NEOPLASIE !LTERAZIONI CROMOSOMICHE 3I EVIDENZIA COSTANTEMENTE UNA DELEZIONE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA E PIá RARAMENTE DEL CROMOSOMA )N ALCUNI CASI DI CARCINOMA SQUAMOSO Ò STATA RILEVATA LATTIVAZIONE DI ONCOGENI DELLA FAMIGLIA RAS )L SIGNIlCATO DA DARE A QUESTI RILIEVI Ò ANCORA DA VALUTARE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE 'LI STUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE SONO STATI FOCALIZZATI SUL RUOLO ETIOLOGICO DI (06 E SUI MECCANISMI DI INDUZIONE CARCINOGENETICA DEL
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CARCINOMA DEL CANALE ANALE (06 CORRELATO ,A PROBABILITË DI RISCONTRARE IL $.! NELL(06 NEI CAMPIONI DI PAZIENTI PORTATORI DI CARCINOMA DEL CANALE ANALE VARIA IN FUNZIONE DEI DATI EPIDEMIOLOGICI E DELLE DIVERSE TECNICHE DI LABORATORIO UTILIZZATE ,ETË MEDIA DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL CANALE ANALE (06 CORRELATO Ò MEDIA MENTE INFERIORE DI ANNI RISPETTO AGLI (06 NEGATIVI ED INOLTRE ESSI RISULTANO PIá FREQUENTI IN %UROPA E 3UD !MERICA RISPETTO AD )NDIA E 3UD !FRICA ,A PERCENTUALE DI $.! DELL(06 CHE Ò COMPRESA TRA IL ED IL QUANDO I PRELIEVI ISTOLOGICI VENGONO ANALIZZATI CON LA TECNICA DI IBRIDIAZIONE IN VITRO AUMENTA lNO A VALORI DEL QUANDO VIENE UTILIZZATA LA 0#2 3ULLA BASE DI QUESTE CONSIDERAZIONI LESPOSIZIONE ALL(06 VIENE CONSIDERATA UN FATTORE DI RISCHIO ANCHE NEI PAZIENTI IN CUI IL $.! DELL(06 NON VIENE RISCONTRATO NEI PRELIEVI ISTOLOGICI 6I SONO DATI INOLTRE CHE STAREBBERO AD INDICARE UNA ESPOSIZIONE ALL(06 ANCHE NEI PAZIENTI $.! NEGATIVI )NFATTI NEI PORTATORI DI CARCINOMA DELLANO Ò STATA RISCONTRATA UNUGUALE PERCENTUALE DI POSITIVITË PER GLI ANTICORPI DEL CAPSIDE DELL(06 INDIPENDENTEMENTE DALLA PRESENZA DEL $.! DELL(06 NEI CAMPIONI ISTOLOGICI ! TUTTOGGI NON Ò ANCORA BEN DElNITO IL RUOLO CHE SVOLGE L(06 NELLA CARCINOGENESI ANALE SEBBENE VI SIANO NUMEROSI DATI CHE SUGGERISCONO UN RUOLO DELLE PROTEINE % E % )NOLTRE SONO STATE PIá VOLTE RICONOSCIUTE INTERAZIONI TRA LE ONCO PROTEINE DELL(06 ED ALTRI GENI ONCOSOPPRESSORI ,A PROTEINA % ESPRESSA DAI VIRUS (06 E (06 FORMA COMPLESSI STABILI CON LA PROTEINA P ! TALE PROPOSITO VI SONO NUMEROSI DATI CHE INDICANO COME LESPRESSIONE DELLA PROTEINA P SIA PRESENTE IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DI CASI ED Ò STATO DIMOSTRATO NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA COMBINATA CON &5 MITOMICINA E RADIOTERAPIA COME UNA SUA AUMENTATA ESPRESSIONE SIA UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO INDIPENDENTE PER LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA RISPETTO AGLI ALTRI FATTORI CLINICI QUALI IL 4 IL SESSO E LISTOLOGIA .ELLAMBITO DEGLI STUDI RIVOLTI A VALUTARE LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO ASSOCIATO CHEMIORADIOTERAPICO Ò STATO STUDIATO IL RUOLO DELLA MUTAZIONE BP DEL GENE $4 DIAFORASI ,A $4 DIAFORASI Ò UN ENZIMA IMPLICATO NELLA BIOATTIVAZIONE RIDUTTIVA DELLA MITOMICINA )L FATTO CHE NON VI SIA UNA IPERESPRESSIONE DEL MUTANTE ALLELICO NEI PAZIENTI CHE NON RISPONDONO ALLA TERAPIA FA RITENERE CHE LE ALTERAZIONI BP NON ABBIANO UN RUOLO IMPORTANTE NEL PREDIRE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE $AL PUNTO DI VISTA EMBRIOGENETICO SEMBRA POSSIBILE DISTIN GUERE I CARCINOMI DEL CANALE ANALE IN FORME #ARCINOMI CANALARI /RIGINANO DAGLI EPITELI DI RIVESTIMENTO DELLE TRE ZONE DEL CANALE ANALE &IG RETTO COLICA TRANSIZIONALE O !4: E SQUAMOSA )N BASE AL CRITERIO TOPOGRAlCO POSSONO ESSERE A LORO VOLTA DIVISI IN CARCINOMI CANALARI PURI CARCINOMI CANALARI ESTESI AL RETTO BASSO CARCINOMI RETTALI BASSI ESTESI AL CANALE ANALE CARCINOMI CANALARI ESTESI AL MARGINE ANALE E CARCINOMI DEL MARGINE ANALE ESTESI AL CANALE $AL PUNTO DI VISTA MACROSCOPICO POSSONO MANIFESTARSI COME FORMAZIONI NODULARI SESSILI O PEDUNCOLATE COME MASSE VEGETANTI EVENTUALMENTE ULCERATE O COME FORME INlLTRANTI SEMILUNARI O ANULARI #ARCINOMI MULTICENTRICI ANO GENITO PERINEALI 3ONO TUMORI A FOCI MUL TIPLI SINCRONI O METACRONI CHE A SECONDA DELLA SEDE PRIMITIVA DI ORIGINE POSSONO ESSERE DISTINTI IN ANALI GENITALI E PERINEALI #ARCINOMI PERICANALARI EXTRAMUCOSI /RIGINANO DAI DOTTI E DALLE GHIAN DOLE ANALI DI (ERMANN DIRETTAMENTE O EX lSTOLA
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&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEL CANALE ANALE !# CANALE ANALE !2: ZONA ANALE COLORETTALE !4: ZONA ANALE TRANSIZIONALE !3: ZONA ANALE SQUAMOSA 0, LINEA PETTINATA O DENTATA -ODIlCATA DA -ESSINETTI 3 ET AL !NAL #ANAL #ANCER
" )STOLOGIA , Ò RAPPRESENTATO DA CARCINOMI SQUAMOSI MA ESISTONO ALTRE VARIANTI PIá RARE )N BASE ALLISTOGENESI POSSONO ESSERE CLASSIlCATI IN !DENOCARCINOMI /RIGINANO DALLEPITELIO GHIANDOLARE DEL SEGMENTO CRANIALE DEL CANALE ANALE #ARCINOMI SQUAMOSI NON CHERATINIZZANTI A PICCOLE CELLULE /RIGINANO DALLEPITELIO DELL!4: EX BASO SQUAMOSI EX CLOACOGENICI TRANSIZIONALI EX BASALOIDI #ARCINOMI SQUAMOSI NON CHERATINIZZANTI A GRANDI CELLULE /RIGINANO DALLEPITELIO SQUAMOSO PROPRIO DEL CANALE ANALE DALLA LINEA PETTINATA AL MARGINE ANALE MA PRESENTE ANCHE NELLA !4: 6ARIANTI SPECIALI DEI CARCINOMI SQUAMOSI A #ARCINOMA SQUAMOSO CON MICROCISTI MUCOSE EX MUCOEPIDERMOIDE B #ARCINOMA SQUAMOSO PSEUDOSARCOMATOSO C #ARCINOMA SQUAMOSO A CELLULE FUSATE #ARCINOMI NEUROENDOCRINI /RIGINANO DALLE CELLULE NEUROENDOCRINE PRESENTI NELLA MUCOSA CANALARE -ELANOMI /RIGINANO DAI MELANOCITI PRESENTI NELLA ZONA SQUAMOSA DEL CANALE ANALE MA TALVOLTA ANCHE NELL!4: #ARCINOMI SQUAMOSI CHERATINIZZANTI /RIGINANO DALLEPITELIO CUTANEO DEL MARGINE ANALE # 3TORIA NATURALE -ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE AVVIENE ATTRAVERSO TRE MODALITË A $IFFUSIONE PER CONTIGUITË ,INVASIONE DIRETTA DALLA MUCOSA ANALE ALLINTERNO DELLE STRUTTURE MUSCOLARI ED AL TESSUTO CONNETTIVO PERIANALE
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AVVIENE RAPIDAMENTE )N CIRCA LA METË DEI CASI ESISTE UNA ESTENSIONE AL RETTO EO ALLA CUTE PERIANALE ,A DIFFUSIONE PER CONTIGUITË PUÛ COIN VOLGERE IL TESSUTO ADIPOSO DEGLI SPAZI ISCHIATICI IL SETTO VAGINALE LA VAGINA E LUTERO NELLA DONNA E ANCHE SE CON MINOR FREQUENZA LURETRA LA PROSTATA LE VESCICOLE SEMINALI E LA VESCICA NELLUOMO ,ESIONI ESTESE POSSONO INlLTRARE IL SACRO IL COCCIGE E LE PARETI PELVICHE B $IFFUSIONE LINFATICA -ETASTASI SINCRONE A LIVELLO DEI LINFONODI PELVICI VENGONO RINVENUTE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI AD UNA RESEZIO NE ADDOMINO PERINEALE )L COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI Ò DIRETTAMENTE CORRELATO ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO ED AL GRADO DI INVASIONE 4UMORI DI DIAMETRO INFERIORE AI CM RARAMENTE METASTATIZZANO AI LINFO NODI )L RISCHIO DI SVILUPPARE METASTASI LINFONODALI METACRONE VARIA DAL AL 0OSSONO ESSERE COINVOLTI I LINFONODI EMORROIDARI SUPERIORI I LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI I LINFONODI RETTALI RETTOSIGMOIDEI SIGMOIDO COLICI ED AORTICI E I LINFONODI OTTURA TORI IPOGASTRICI E SACRALI LATERALI !LLINCIRCA NEL DEI PAZIENTI SONO RILEVABILI ALLESORDIO METASTASI DEI LINFONODI INGUINALI GENERALMENTE UNILATERALI C $IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE PER VIA EMATICA Ò MENO FREQUENTE E LE SEDI PIá SPESSO INTERESSATE SONO IL FEGATO E I POLMONI 2ECIDIVE ,E RECIDIVE SONO PIá FREQUENTI NELLA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO E DEI LINFONODI REGIONALI PIUTTOSTO CHE IN SEDI EXTRAPELVICHE ,A MAGGIOR PARTE DEI FALLIMENTI SI MANIFESTANO ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI INIZIALE MA Ò RIPORTATA LA COMPARSA DI METASTASI ANCHE A DISTANZA DI ANNI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ) SINTOMI SONO CORRELATI ALLE DIMENSIONI DELLA LESIONE 1UANDO IL TUMORE Ò PICCOLO PUÛ ESSERE COMPLETAMENTE ASINTOMATICO #ON LAUMENTARE DELLE DIMENSIONI COMPAIONO I SEGNI INIZIALI CARATTERIZZATI DA PRURITO SENSO DI PESO O DI CORPO ESTRANEO E BRUCIORI #OL PROGREDIRE DELLA LESIONE ED IN PRESENZA DI ULCERAZIONI POSSONO COMPARIRE IL DOLORE IL TENESMO O LEMORRAGIA CHE GENERALMENTE Ò DI MODESTA ENTITË .ELLE LESIONI ESTESE IL DOLORE Ò PERSISTENTE E PUÛ ESSERE RIFERITO ALLA REGIONE SACRALE O ANTERIORMENTE IN SEDE VULVARE O VAGINALE NELLA DONNA O PROSTATICA NELLUOMO )N QUESTI CASI OLTRE AL DOLORE IN CONSEGUENZA DELLA COMPROMISSIONE VAGINALE O UTERINA NELLA DONNA POSSONO COMPARIRE METRORRAGIA E VAGINITI E NELLUOMO PER ESTENSIONE DELLA MALATTIA A VESCICA E PROSTATA DISURIA POLLACHIURIA E IM POTENZA 1UESTI SINTOMI PRINCIPALI POSSONO ASSOCIARSI A STIPSI ALVO ALTERNO E A MODESTE FORME DI INCONTINENZA SOVRAPPONIBILI A QUELLE DELLE SINDROMI EMORROIDARIE ,ESIONI DI NOTEVOLI DIMENSIONI INlNE POSSONO CAUSARE VERE E PROPRIE SINDROMI OCCLUSIVE 5NA CONSIDERAZIONE PARTICOLARE MERITANO LE FORME ASCESSUALIZZATE E QUELLE AD ESPRESSIONE lSTOLOSA .ELLE FORME ASCES SUALI LA DIAGNOSI Ò COMPLICATA IN CONSIDERAZIONE DELLA RARITË DEL CARCINOMA ANALE RISPETTO ALLASCESSO PERIANALE CHE DETERMINA UN RITARDO NELLA DIAGNOSI )L SINTOMO Ò PER LO PIá RAPPRESENTATO DAL DOLORE ANALE ASSOCIATO ALLA PERDITA DI MATERIALE VISCHIOSO DALLANO .ELLE FORME AD EVOLUZIONE lSTOLOSA BISOGNA DISTINGUERE DUE ENTITË IL CANCRO CHE EVOLVE IN lSTOLA E LA lSTOLA CROHNIANA O NON SULLA QUALE ORIGINA IL CANCRO ,A PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI SINCRONE Ò RIPORTATA CON UNA FREQUENZA DEL E PUÛ ESSERE RESPONSABILE DI UNA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA ALLA RADICE DEGLI ARTI O DI EDEMA DA OSTACOLATO
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DEmUSSO -OLTO RARAMENTE LE METASTASI EXTRAPELVICHE POSSONO ESSERE LUNICA ESPRESSIONE SINTOMATICA DELLE MALATTIE 3PESSO LA DIAGNOSI NON Ò PRECOCE POICHÏ IL PAZIENTE TARDA A CONSULTARE IL MEDICO CHE A SUA VOLTA PUÛ AVERE DIFlCOLTË A GIUNGERE AD UNA CONCLUSIONE DIAGNOSTICA CHE Ò RESA COMPLICATA DAL COESISTERE DI PATOLOGIE PROCTOLOGICHE MINORI RAGADI EMORROIDI E lSTOLE ! VOLTE UN CARCINOMA MICROINVASIVO NON SOSPETTATO Ò DIAGNOSTICATO NELLA MUCOSA ASPORTATA NEL CORSO DI UNA EMORROIDECTOMIA " $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE VA POSTA CON LE EMORROIDI ULCERATE LE RAGADI LE lSTOLE ANALI I CONDILOMI LUETICI ED I CONDILOMI ACU MINATI 0UR SE I DATI CLINICI E DI LABORATORIO HANNO CARATTERISTICHE SPECIlCHE CHE PERMETTONO DI IMPOSTARE UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE LA DIAGNOSI DI CERTEZZA PUÛ ESSERE OTTENUTA SOLO CON LESAME ISTOLOGICO # 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,ESAME OBIETTIVO Ò COSTITUITO ESSENZIALMENTE DALLA ESPLORAZIONE RETTALE CHE IN ALCUNE CONDIZIONI FORME ASCESSUALIZZATE EO lSTOLIZZATE DOVRË ESSERE ESEGUITA RICORRENDO ALLANESTESIA LOCALE O GENERALE ,ESPLORAZIONE RETTALE CONSENTE DI DElNIRE LE CARATTERISTI CHE I LIMITI E LE DIMENSIONI DELLA NEOFORMAZIONE I RAPPORTI DELLA MUCOSA CON GLI SPAZI SOTTOSTANTI E QUELLI DI CONTINUITË E CONTIGUITË CON LE STRUTTURE E GLI ORGANI VICINI .ELLE PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE Ò INDISPENSABILE ANCHE UNA ESPLORAZIONE VAGINALE SINGOLA O COMBINATA CON LA ESPLORAZIONE RETTALE 5TILE COMPLETAMENTO DELLESPLORAZIONE RETTALE Ò LANOSCOPIA CHE CONSENTE LEFFETTUAZIONE DI BIOPSIE MIRATE INDISPENSABILI PER UNA DIAGNOSI ISTOLOGICA ,ESAME OBIETTIVO DEVE ESSERE COMPLETATO CON LISPEZIONE E LA PALPAZIONE CON PARTICOLARE RIGUARDO AI LINFONODI INGUINALI .EI CASI DUBBI I LINFONODI INGRANDITI ANDRANNO ESAMINATI CON UNA AGOBIOPSIA O MEDIANTE ESCISSIONE ,ECOGRAlA TRANSANALE CONSENTE DI VALUTARE IL GRADO DI PENETRAZIONE DELLA LESIONE NELLA PARETE ANALE CON MAGGIOR PRECISIONE DELLESPLORAZIONE RETTALE PERMETTENDO DI DElNIRE CON ACCURATEZZA LESTENSIONE LOCALE DELLA MALATTIA LINTERESSAMENTO DEGLI APPARATI SlNTERIALI I RAPPORTI CON GLI ORGANI CONTIGUI E LINGRANDIMENTO DI LINFONODI MESORETTALI )L CONTRIBUTO DELLA 4# Ò FONDA MENTALE NELLO STUDIO DELLE STAZIONI ENDOPELVICHE LATERALI E LUNGO LARTERIA MESENTERICA INFERIORE NONCHÏ NEL DOCUMENTARE LEVENTUALE INTERESSAMENTO METASTATICO DEL FEGATO ,A 2- FORNISCE INFORMAZIONI SIMILI A QUELLE DELLA 4# ANCHE SE LUSO DI BOBINE ENDORETTALI PERMETTE A QUESTA METODICA UNA MIGLIORE VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DEL TUMORE RISPETTO ALLA 4# ,A STADIAZIONE VA COMPLETATA CON UNA 4# DEL TORACE PER DIAGNOSTICARE EVENTUALI METASTASI POL MONARI ,O STUDIO DEI MARCATORI TUMORALI ED IN PARTICOLARE LA DETERMINAZIONE DEL TASSO SERICO DI 3## 4! 3QUAMOUS #ELL #ARCINOMA 4UMOR !NTIGEN AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW UP PUÛ FORNIRE INDICAZIONI SULLEVO LUZIONE DELLA MALATTIA )NlNE POICHÏ LE ALTERAZIONI DELLALVO SONO UN SEGNO DELLA MALATTIA E POICHÏ LE TERAPIE ATTUATE POSSONO MODIlCARE LA FUNZIONE SlNTERICA Ò OPPORTUNO ESEGUIRE PRELIMINARMENTE STUDI ATTI A VALUTARNE LA FUNZIONE QUALI LA MANOMETRIA ANORETTALE E LA DEFECOGRAlA 'LI ESAMI DI LABORATORIO DEVONO COMPRENDERE UNA VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE ED EPATICA E SE SONO PRESENTI FATTORI DI RISCHIO UNO STUDIO DELLO STATO ANTICORPALE RELATIVO ALL()6 6) 0REVENZIONE ,A RARITË DI QUESTE NEOPLASIE E LAMPIA CATEGORIA DI POPOLAZIO NE CHE Ò INTERESSATA NON RENDONO IPOTIZZABILI PROGRAMMI DI PREVENZIONE DI MASSA µ COMUNQUE INDISPENSABILE NEI GRUPPI A RISCHIO INDIVIDUABILI NELLE
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DONNE AL DI SOPRA DI ANNI E NEGLI OMOSESSUALI MASCHI AFFETTI DA NEOPLASIE IN SEDE GENITALE O DA INFEZIONI TRASMESSE SESSUALMENTE (06 !)$3 SIlLIDE MALATTIA ERPETICA GONORREA NEGLI IMMUNODEPRESSI NEI FORTI FUMATORI E NEGLI INDIVIDUI AFFETTI DA #ROHN PERIANALE IL CONTROLLO ACCURATO E PERIODICO DI TUTTE LE LESIONI TIPICHE DELLA PATOLOGIA PROCTOLOGICA MINORE NEL CUI AMBITO SI CELANO SPESSO LESIONI CARCINOMATOSE DI VARIO GRADO 6)) 3TADIAZIONE 6IENE UTILIZZATA LA STADIAZIONE 4.- 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI %SISTONO SVARIATI FATTORI PROGNOSTICI CHE POSSONO INmUIRE IN MANIERA PIá O MENO DETERMINANTE SULLA EVOLUZIONE DELLA MALATTIA SULLA POSSIBILITË DI PRESERVARE LA FUNZIONE SlNTERIALE E SULLA SOPRAVVIVENZA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL CANALE ANALE 4UMORE PRIMITIVO 4 48
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE
4
4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS
#ARCINOMA IN SITU
4
4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4
4UMORE SUPERIORE A CM MA NON SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4
4UMORE SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4
4UMORE DI QUALUNQUE DIMENSIONE CHE INlLTRA GLI ORGANI ADIACENTI PER ESEMPIO VAGINA URETRA VESCICA .OTA ,INVASIONE DIRETTA DELLA PARETE RETTALE DELLA CUTE PERIRETTALE DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO O LINTERESSAMENTO ESCLUSIVO DEL DEI MUSCOLOI DELLO SlNTERE NON VA CLASSIlCATO COME 4
,INFONODI REGIONALI . .8
,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI
.
,INFONODI REGIONALI LIBERI DA METASTASI
.
-ETASTASI IN LINFONODOI PERIRETTALEI
.
-ETASTASI NEI LINFONODI ILIACI INTERNI EO INGUINALI MONOLATERALI
.
-ETASTASI NEI LINFONODI PERIRETTALI O INGUINALI EO ILIACI INTERNI EO INGUINALI BILATERALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8
-ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI
-
-ETASTASI A DISTANZA ASSENTI
-
-ETASTASI A DISTANZA PRESENTI
2AGGRUPPAMENTI IN STADI 3TADIO ) 4 . 3TADIO )) 4 4 . 3TADIO ))) ! 4 4 4 . 4 . 3TADIO ))) " 4 . /GNI 4 . . 3TADIO )6 /GNI 4 OGNI .
- - - - - - -
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! %STENSIONE ANATOMICA DELLA MALATTIA ,A PRESENZA DI METASTASI EXTRAPEL VICHE RAPPRESENTA IL FATTORE SFAVOREVOLE PIá IMPORTANTE NEI CONFRONTI DELLA SOPRAVVIVENZA 1UANDO LA MALATTIA Ò LIMITATA ALLA PELVI IL FATTORE CHE MAGGIOR MENTE CONDIZIONA LA PROGNOSI IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE DI PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONE SlNTERIALE E DI SOPRAVVIVENZA Ò LA DIMENSIONE DEL TUMORE .ELLE FORME ASINTOMATICHE ESCISSE TEMPESTIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò PROSSIMA AL ,A PROGNOSI Ò SFAVOREVOLE NELLE LESIONI CON DIAMETRO MAGGIORE DI CM ,A PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI Ò UN FAT TORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE INDIPENDENTE SIA PER I FALLIMENTI LOCALI CHE PER LA SOPRAVVIVENZA COME HA DIMOSTRATO LANALISI MULTIVARIATA DI UNO STUDIO DI FASE )) DELL%/24# " 3EDE ,A PROGNOSI RISULTA MIGLIORE NELLE FORME DEL MARGINE ANALE RISPETTO A QUELLE DEL CANALE # 3ESSO !LCUNI AUTORI SOSTENGONO CHE LE DONNE HANNO UNA PROGNOSI MIGLIO RE $ %TË .ON VIENE CONSIDERATO UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE SEMPRE CHE IL PAZIENTE SIA IN GRADO DI TOLLERARE LA TERAPIA % )STOLOGIA )L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DEL CARCINOMA SQUAMO CELLULARE NON Ò UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE SE VIENE CORRELATO ALLO STADIO & 0LOIDIA 3TUDI SULLA PLOIDIA HANNO DATO RISULTATI CONTRASTANTI ' %SPRESSIONE DELLA P ,ESPRESSIONE DELLA P NEL TUMORE NON Ò STATA COR RELATA CON IL CONTROLLO LOCALE E LA COMPARSA DI RECIDIVE ( 3##4! )N UNANALISI MULTIVARIATA LIVELLI ELEVATI PRIMA DEL TRATTAMENTO DEL TASSO SIERICO DI 3##4! HANNO DIMOSTRATO UN VALORE PROGNOSTICO MAGGIORE DELLO STADIO DELLE DIMENSIONI E DELLA DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA 1UESTO DATO NON Ò STATO COMUNQUE CONFERMATO DA ALTRI AUTORI )8 4ERAPIA &INO ALLA lNE DEGLI ANNI SETTANTA LA CHIRURGIA RAPPRESENTAVA LA PRINCIPALE OPZIONE TERAPEUTICA !TTUALMENTE IL TRATTAMENTO STANDARD Ò RAPPRESENTATO DALLAS SOCIAZIONE CHEMIO RADIOTERAPICA CHE OLTRE A PERMETTERE OTTIMI RISULTATI IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE E SOPRAVVIVENZA SENZA RECIDIVE CONSENTE UNA CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONE SlNTERIALE CON EVIDENTI RImESSI SULLA QUALITË DELLA VITA ! 4ERAPIA COMBINATA )L TRATTAMENTO STANDARD PER IL CARCINOMA DEL CANALE ANALE Ò RAPPRESENTATO DALLA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTI )L RUOLO PREMINENTE DEL TRATTAMENTO COMBINATO ORIGINA DALLE ESPERIENZE DI .IGRO DEL CHE DIMOSTRARONO LA REGRESSIONE COMPLETA DEL TUMORE IN PAZIENTI TRATTATI CON UNA COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA MITOMICINA # MGM G &5 MGM IN INFUSIONE CONTINUA DI ORE NEI GIORNI E E RADIOTERAPIA C'Y IN FRAZIONI IN SETTIMANE PRIMA DI UNA RESEZIONE ADDOMINALE PERINEALE 3UCCESSIVE ESPERIENZE DELLO STESSO !UTORE HANNO DIMOSTRATO UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI DELL NEI TUMORI CM CON UNA RISPOSTA CLINICA COMPLETA DEL E PATOLOGICA DELL ,A RESEZIONE ADDOMINO PERINEALE DI ROUTINE FU ABBANDONATA PER ESSERE UTILIZZATA SOLO COME TERAPIA DI SALVATAGGIO NEI CASI IN CUI VI ERA UNA DOCUMENTAZIONE ISTOLOGICA DI PERSISTENZA DI MALATTIA A DISTANZA DI SET TIMANE DAL TERMINE DELLA TERAPIA INIZIALE 1UESTI DATI SONO STATI CONFERMATI DA NUMEROSI ALTRI AUTORI CHE HANNO UTILIZZATO SCHEMI SIMILI COMPRENDENTI IL &5 ASSOCIATO ALLA MITOMICINA # O AD ALTRI FARMACI QUALI IL CISPLATINO O LA BLEOMICINA E RADIOTERAPIA CONCOMITANTE CON DOSI VARIABILI DA A 'Y E
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DIVERSI TIPI DI FRAZIONAMENTO ,A TERAPIA COMBINATA UTILIZZANTE &5 E MITO MICINA # ED UN CICLO CONTINUO DI RADIOTERAPIA ERA COMUNQUE ASSOCIATA AD UNA PIá ELEVATA MORBILITË 0ER QUESTA RAGIONE SONO STATE IMPIEGATE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE DELLA RADIOTERAPIA CHE PREVEDEVANO INTERVALLI SPLIT COUR SE E RIDUZIONE DELLA DOSE PER FRAZIONE CHE HANNO DETERMINATO UNA MINORE TOSSICITË APPARENTEMENTE SENZA MODIlCAZIONI DELLA CAPACITË DI CONTROLLARE IL TUMORE ,ANALISI RETROSPETTIVA DEI DATI PERMETTE DI RILEVARE UNA PERCENTUALE DI CON TROLLO LOCALE APPROSSIMATIVAMENTE DELL ED UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DAL AL ,A CHIRURGIA DI SALVATAGGIO Ò STATA NECESSARIA NEL DEI CASI ,ULTERIORE CONFERMA DELLA SUPERIORITË DEL TRATTAMENTO COMBINA TO CHEMIO RADIOTERAPICO Ò SCATURITA DA STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) ,O STUDIO DEL 2ADIATION /NCOLOGY 'ROUP 24/' HA CONFERMATO LA EFlCACIA DEL TRATTAMENTO CHEMIORADIOTERAPICO CONCOMITANTE )NFATTI UTILIZZANDO UNA ASSOCIAZIONE DI &5 E MITOMICINA # Ò STATA OTTENUTA UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI DEL ,O STUDIO DELL5NITED +INGDOM #OORDINATING #OMMITTEE ON #ANCER 2ESEARCH 5+###2 HA RANDOMIZZATO PAZIENTI CONFRONTANDO LA RADIOTERAPIA ESCLUSIVA CON LA RADIOTERAPIA ASSOCIATA AL &5 IN INFUSIONE CONTINUA DURANTE LA PRIMA E ULTIMA SETTIMANA DEL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ED ALLA MITOMICINA AL GIORNO DEL PRIMO CICLO .EI PAZIENTI CON RISPOSTA SUPERIORE AL ERA PREVISTO UN SOVRADOSAGGIO RADIOTERAPICO MENTRE QUELLI CON RISPOSTA INFERIORE AL ERANO AVVIATI ALLINTERVENTO CHIRURGICO ,O STUDIO HA DIMOSTRATO UNA PERCENTUALE DI FALLIMENTI DEL NEL BRACCIO DI RADIOTERAPIA ESCLUSIVA CONTRO UN DI QUELLO DI TERAPIA COMBINATA P )N QUESTO BRACCIO SONO STATE DIMOSTRATE ANCHE UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI RECIDIVA DEL ED UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA VS PER ALTRO CON UNA DIFFERENZA NON STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA !NCHE UNO STUDIO DELL%/24# HA VALUTATO IL RUOLO DELLA TERAPIA COMBINATA ,A TECNICA DI TRATTAMENTO RADIOTERAPICO PREVEDEVA UNA IRRADIAZIONE DELLA PELVI lNO ALLA DOSE DI 'Y CON RIVALUTAZIONE DEL PAZIENTE A SETTIMANE DAL TERMINE )N CASO DI RISPOSTA PARZIALE O COMPLETA ERA PREVISTO UN SOVRADOSAGGIO CON CAMPO RISTRETTO E DOSI DI E 'Y RISPETTIVAMENTE .EL BRACCIO DI TERAPIA COMBINATA IL &5 ALLA DOSE DI MGMDIE ERA SOMMINISTRATO IN INFUSIONE CONTINUA ED ASSOCIATO AD UNA DOSE SINGOLA DI MG AL GIORNO DI MITOMICINA ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE VS Ò STATA MAGGIORE NEL BRAC CIO DI TERAPIA ASSOCIATA DOVE IL CONTROLLO LOCALE A ANNI E LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA COLOSTOMIA A ANNI SONO STATI SUPERIORI RISPETTIVAMENTE DEL P E DEL P ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LA TOSSICITË SONO STATE SIMILI NEI DUE GRUPPI )L RUOLO DELLA MITOMICINA Ò STATO ULTERIORMENTE VALUTATO NELLO STUDIO DELL)NTERGROUP %#/' 24/' IN CUI PAZIENTI SONO STATI TRATTATI CON RADIOTERAPIA ASSOCIATA A &5 IN UN BRACCIO ED A &5 E MITOMICINA NELLALTRO )L TRATTAMENTO RADIOTERAPICO CONSISTEVA IN UNA DOSE DI 'Y SOMMINISTRATA CON FRAZIONI DI 'Y CON UNA RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI DEL CAMPO DI IRRADIAZIONE A 'Y ED UN SOVRADOSAGGIO OPZIONALE lNO A 'Y %RA INOLTRE PREVISTA UNA BIOPSIA A SETTIMANE DAL TERMINE DELLA RADIOTERAPIA E QUALORA FOSSE RISULTATA POSITIVA UN SALVATAGGIO RADIOTERAPICO CON DOSE DI 'Y ASSOCIATO A &5 E CISPLATINO )L CONTROLLO LOCALE Ò STATO MIGLIORE NEL BRACCIO CONTENENTE LA MITOMICINA CON BIOPSIE POST TRATTA MENTO POSITIVE CONTRO IL DELLALTRO BRACCIO ,AGGIUNTA DELLA MITOMICINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
HA MIGLIORATO ANCHE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA COLOSTOMIA A ANNI VS P E LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA VS P A SCAPITO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË CORRELATA AL TRATTAMENTO 3TUDI PIá RECENTI HANNO VALUTATO IL RUOLO DEL CISPLATINO QUALE SOSTITUTO DELLA MITOMICINA 5NO STUDIO COOPERATIVO FRANCESE HA UTILIZZATO DUE CICLI DI INDUZIONE E DUE CONCOMITANTI ALLA RADIOTERAPIA UTILIZZANDO &5 MGM E CISPLATINO MGM OTTENENDO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE DEL CON UNA TOLLERANZA ACCETTABILE )L #ANCER AND ,EUKEMIA 'ROUP " #!,'" IN PAZIENTI CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA 4 4 HA CONDOTTO UNO STUDIO UTILIZZANDO UNA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE MEDIANTE MGM DI &5 E MGM DI CISPLATINO SEGUITA DA UN TRATTAMENTO CONCOMITANTE CHEMIORADIOTERAPICO CON &5 E MITOMICINA ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE Ò STATA DELL LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA COLOSTOMIA DEL E LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DEL 3ULLA BASE DI QUESTI DATI CHE FANNO RITENERE CHE LA MITOMICINA POSSA ESSERE SOSTITUITA DAL CISPLATINO NEL TRATTAMENTO MULTIMODALE DEL CARCINOMA DEL CANALE ANALE L24/' HA AVVIATO UN NUOVO STUDIO DI FASE ))) ) PAZIENTI VENGONO RANDOMIZZATI IN DUE BRACCI IN CUI SONO CONFRONTATI IL REGIME CON VENZIONALE CON &5 E MITOMICINA ED UNO CON &5 E CISPLATINO ,O STUDIO PRESTA IL lANCO A QUALCHE CRITICA PERCHÏ NEL BRACCIO &5 CISPLATINO SONO PREVISTI DUE CICLI DI CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE COME NELLO STUDIO #!,'" PRIMA DELLA FASE DI CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE MENTRE NEL BRACCIO &5MITOMICINA LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA INIZIANO SIMULTANEAMENTE ,A DOSE PREVISTA PER LESIONI 4 4 E PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI Ò DI 'Y SENZA INTERVALLI PROGRAMMATI " 2ADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA ESCLUSIVA SIA CON I FASCI ESTERNI CHE CON TECNICHE BRACHITERAPICHE SI Ò NOTEVOLMENTE RIDOTTO IN CONSEGUENZA DEGLI OTTIMI RISULTATI OTTENIBILI CON IL TRATTAMENTO COMBINATO E PERTANTO ATTUALMENTE VIENE RISERVATA A QUEI PAZIENTI CHE NON SONO IN GRADO DI TOLLERARE LA TERAPIA COMBINATA ,A CAPACITË DI OTTENERE IL CONTROLLO LOCALE SI ATTESTA SU UNA MEDIA DEL CON UN RANGE DI VARIABILITË DAL ALL CHE RISULTA STRETTAMENTE DIPENDENTE DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE )L MANTENIMENTO DELLA FUNZIONE SlNTERIALE Ò OTTENUTO IN MEDIA NEL DEI CASI CON UNA PERCENTUALE VARIABILE DAL ALL ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI SI ATTESTA IN MEDIA AL CON RANGE DI VARIABILITË DAL AL 4ECNICA RADIOTERAPICA ,A ESTENSIONE DEI CAMPI RADIOTERAPICI DEVE ESSERE DELINEATA SULLA BASE DELLE CONOSCENZE DELLA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA CHE INDICANO COME NEL VI SIA UN COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI PELVICI E COME NEL SI MANIFESTINO RECIDIVE INGUINALI ) LINFONODI PELVICI E QUELLI INGUINALI DEVONO ESSERE PERTANTO COMPRESI NEI CAMPI DI IRRADIAZIONE ,A SITUAZIONE ANATOMICA DEI LINFONODI INGUINALI Ò TALE CHE QUALORA SI UTILIZZI UNA TECNICA CON DUE CAMPI ANTERO POSTERIORE E POSTERO ANTERIORE O UNA TECNICA A CAMPI A BOX LARRANGIAMENTO DEI CAMPI DEVE ESSERE PIANIlCATO IN MANIERA TALE DA EVITARE DI SOMMINISTRARE UNA DOSE DI RADIAZIONI PIENA ALLE TESTE FEMORALI CHE DETERMINEREBBE LINSORGENZA DI UN RISCHIO DI FRATTURE 0ER OTTENERE QUESTO DEVE ESSERE PREVISTA LA IRRADIAZIONE DEI LINFONODI INGUINALI SOLO CON UN CAMPO ANTERIORE 0ERTANTO IL TUMORE PRIMITIVO I LINFONODI PELVICI ED I LINFONODI INGUINALI VENGONO TRATTATI CON UN CAMPO ANTERIORE CHE COMPRENDA TUTTE QUESTE STRUTTURE )L CAMPO POSTERIORE VIENE DISEGNATO PER IRRADIARE IL TUMORE PRIMITIVO ED I LINFONODI
78025,'(/&$1$/($1$/(
PELVICI 6IENE INlNE UTILIZZATO UN CAMPO SUPPLEMENTARE CON ELETTRONI PER FORNIRE UN SUPPLEMENTO DI DOSI AI LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI CHE NON SONO COMPRESI NEL CAMPO POSTERIORE $OSI E FRAZIONAMENTO .EL TRATTAMENTO ASSOCIATO CHEMIORADIOTERAPICO .IGRO HA UTILIZZATO DOSI MODESTE DELLORDINE DI 'Y OTTENENDO UNA RI SPOSTA COMPLETA % PROBABILMENTE VEROSIMILE CHE DOSI DI QUESTO LIVELLO SIANO SUFlCIENTI AD OTTENERE UN CONTROLLO LOCALE IN AREE DOVE VI Ò SOLO IL RISCHIO DI PRESENZA MICROSCOPICA DI TUMORE 6I SONO COMUNQUE DATI CHE INDICANO CHE VI Ò UNA PRECISA RELAZIONE DOSE RISPOSTA NEL CASO DI ESISTENZA DI MALATTIA MACROSCOPICA 5NO STUDIO RETROSPETTIVO DEL -ASSACHUSSETTS 'ENERAL (OSPITAL SU PAZIENTI CURATI CON CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE HA MOSTRATO CHE I PAZIENTI IN CUI Ò STATA SOMMINISTRATA UNA DOSE 'Y HANNO MANIFESTATO UN NUMERO MINORE DI RECIDIVE LOCALI RISPETTO A QUELLI CUI Ò STATA SOMMINISTRATA UNA DOSE 'Y 5NA DOSE 'Y HA INOLTRE DETERMINATO UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI VS P E DEL CONTROLLO LOCALE VS P $ATI ANALOGHI SONO CONFERMATI DALLESPERIENZA DELL-$!NDERSON #ANCER #ENTER /LTRE ALLA DOSE TOTALE UN ALTRO ELEMENTO IMPORTANTE Ò QUELLO RELATIVO ALLA DURATA DEL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ED IN PARTICOLARE ALLA PRESENZA DEGLI INTERVALLI PROGRAMMATI NEL CORSO DELLA RADIOTERAPIA INTRODOTTI PER RIDURRE LA TOSSICITË ACUTA ! TALE PROPOSITO INTERESSANTI SONO LE VALUTAZIONI CHE EMERGONO DAL CONFRONTO TRA GLI STUDI DEL 24/' E )N ENTRAMBI LA RADIOTERAPIA Ò ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA COMPRENDENTE &5 E MI TOMICINA SOMMINISTRATE SECONDO SCHEMI IDENTICI MA NELLO STUDIO PRIMA DI RAGGIUNGERE LA DOSE TOTALE PRESCRITTA DI 'Y Ò PREVISTO UNA SOSPENSIONE OBBLIGATORIA DI DUE SETTIMANE DELLA RADIOTERAPIA UNA VOLTA RAGGIUNTA LA DOSE DI 'Y ) DATI PRELIMINARI DIMOSTRANO UNA TOSSICITË SIMILE NEI DUE GRUPPI MA UN NUMERO SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE DI FALLIMENTI LOCALI ED UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI COLOSTOMIE VS NELLO STUDIO 3ULLA BASE DI QUESTI DATI PRELIMINARI Ò STATO ELIMINATO LINTERVALLO OBBLIGATORIO E LA PERCENTUALE DI COLOSTOMIE Ò SCESA ALL !NCHE I DATI DELL/SPEDALE CANTONALE DI 'INEVRA CONFERMANO COME UN INTERVALLO DELLA RADIOTERAPIA SPECIE SE SUPERIORE ALLE SETTIMANE PEGGIORI LA PROGNOSI PARTICOLARMENTE NEI PAZIENTI PIá GIOVANI 3ULLA BASE DI QUESTI DATI LA TENDENZA ATTUALE Ò QUELLA DI ELIMINARE GLI INTERVALLI PROGRAMMATI DELLA RADIOTERAPIA E DI SOMMINISTRARE UNA DOSE DI 'Y SUL VOLUME AMPIO SEGUITE DA UN SOVRADOSAGGIO DI 'Y SU UN VOLUME RISTRETTO COMPRENDENTE IL CANALE ANALE ,A PREPARAZIONE DEL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO VA EFFETTUATA MEDIANTE CEN TRAGGIO CON TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA E COMPILAZIONE DI PIANO DI CURA COMPUTERIZZATO TRIDIMENSIONALE )N ALTERNATIVA PUÛ ESSERE UTILIZZATO UN SIMULATORE UNIVERSALE VALUTANDO LA DISTRIBUZIONE DELLA DOSE SU SEZIONI 4# # #HIRURGIA %SCISSIONE LOCALE µ ATTUABILE IN ALCUNI PAZIENTI MANTENENDO LA FUNZIONE ANORETTALE )N PARTICOLARE TROVA LA SUA INDICAZIONE NELLE LESIONI SUPERlCIALI SITUATE DISTALMENTE ALLA LINEA PETTINATA AVENTI DIAMETRO INFERIORE AI CM E NON INlLTRANTI LE STRUTTURE SlNTERIALI 4UTTAVIA ANCHE IN QUESTE CONDIZIONI MOLTO FAVOREVOLI DA ALCUNI AUTORI Ò RIPORTATO UN TASSO DI RECIDIVE PIá ELEVATO DI QUELLO DEL TRATTAMENTO COMBINATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ESEZIONE ADDOMINOPERINEALE µ INDICATA NELLE LESIONI MOLTO ESTESE 4 CON DISTRUZIONE DELLAPPARATO SlNTERIALE O lSTOLIZZATE NELLA VAGINA E NEI CASI NON RISPONDENTI AL TRATTAMENTO CHEMIORADIOTERAPICO O NELLE RECIDIVE )NOLTRE LA RESEZIONE ADDOMINOPERINEALE MANTIENE LA SUA INDICAZIONE IN QUELLE FORME IN CUI LA RADIOSENSIBILITË NON RISULTA DIMOSTRATA COME NEGLI ADENOCARCINOMI PERIANALI NEI CARCINOMI MUCOEPIDERMOIDI NEI CARCINOMI NEUROENDOCRINI E NEI MELANOMI $ 3EQUELE DELLA TERAPIA )L TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIORADIOTERAPICO Ò GENERALMENTE BEN TOLLERATO .ELLO SCHEMA CLASSICO CHE PREVEDE LUSO DELLA MITOMICINA # E DEL &5 E DOSI DI RADIOTERAPIA DI 'Y IN CIRCA IL DEI PAZIENTI COMPAIONO LEUCOPENIA E PIASTRINOPENIA DI MODESTA ENTITË E PROCTITI E DERMATITI PERIANALI DI MEDIO GRADO 1UALORA SI UTILIZZINO DOSI PIá ALTE DI RADIOTERAPIA I FENOMENI ENTEROPROCTITICI E LE DERMATITI DIVENGONO PIá GRAVI ,A TOSSICITË TARDIVA Ò PRATICAMENTE ASSENTE CON DOSI DI 'Y MA QUALORA SI USINO DOSI PIá ALTE POSSONO MANIFESTARSI COMPLICANZE PIá GRAVI SCLEROSI ANALI NECROSI CON FORMAZIONE DI lSTOLE CHE POSSONO RENDERE NECESSARIO IL RICORSO ALLA CHIRURGIA %FFETTI COLLATERALI MINORI POSSONO ESSERE RAPPRESENTATI DA UNA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE ANORETTALE DA DISPAREUNIA E DA IMPOTENZA µ EVIDENTE COMUNQUE COME IL RISCHIO DI EFFETTI TOSSICI ACUTI O TARDIVI POSSA ESSERE RIDOTTO DA UNA ACCURATA TECNICA RADIOTERAPIA E DA UNA APPROPRIATA VALUTAZIONE DELLA DOSE MINIMA EFlCACE DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA 8 &OLLOW UP ! ,INEE GUIDA GENERALI ) PAZIENTI CON CARCINOMA DEL CANALE ANALE DOVRANNO ESEGUIRE CONTROLLI PERIODICI CON LA SEGUENTE CADENZA OGNI MESI NEI PRIMI DUE ANNI OGNI MESI NEI SUCCESSIVI TRE ANNI QUINDI UNA VOLTA ALLANNO /GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE I SEGUENTI ESAMI %SAME OBIETTIVO $EVE COMPRENDERE ISPEZIONE PALPAZIONE CON PARTICOLARE RIGUARDO ALLE STAZIONI INGUINALI ED ESPLORAZIONE RETTALE !NOSCOPIA CON EVENTUALE BIOPSIA %COGRAlA TRANSANALE 4# DELLADDOME E PELVI %SAMI EMATICI DI ROUTINE " %SAMI OPZIONALI ) SEGUENTI ESAMI POSSONO ESSERE INDICATI IN RAPPORTO ALLE SOSPETTI CLINICI %COGRAlA EPATICA 2ADIOGRAlA DEL TORACE 4# DEL TORACE DELLADDOME
"IBLIOGRAlA !HMEDIN * 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #A #ANCER * #LIN #UMMINGS "ERNARD * !NAL #ANAL )N 0EREZ #! AND "RADY ,7 EDS 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA PP #OSTANTINOV %# $ALY 7 &UNG ' 9 ET AL 4IME DOSE CONSIDERATION IN THE TREATMENT OF ANAL CANCER )NT * 2ADIATION /NCOL "IOL 0HYS &LAM - *OHN - 0AJAK 4& ET AL 4HE ROLE OF MITOMYCIN # IN COMBINATION WITH &LUOROURACIL AND RADIO THERAPY AND OF SALVAGE CHEMORADIATION IN THE DElNITIVE NONSURGICAL TREATMENT OF EPIDERMOID CARCINOMA OF THE ANAL CANAL 2ESULTS OF A PHASE ))) RANDOMIZED )NTERGROUP STUDY * #LIN /NCOL
78025,'(/&$1$/($1$/(
&RIBERG " 3VENSSON # 'OLDMAN 3 ET AL 4HE SWEDISH NATIONAL CARE PROGRAMME FOR ANAL CARCINOMA !CTA /NCOLOGICA &UCHSHUBER 02 2ODRIGUEZ "IGAS - 7EBER 4 ET AL !NAL CANAL AND PERIANAL EPIDERMOID CANCERS * !M #OLL 3URG 'UNDERSON , 4EPPER * #LINICAL 2ADIATION /NCOLOGY #HURCHILL ,IVINGSTONE +LAS *6 2OTHENBERGER $! $OUGLAS 7ONG 7 ET AL -ALIGNANT TUMORS OF THE ANAL CANAL 4HE SPECTRUM OF DISEASE TREATMENT AND OUTCOMES #ANCER *OHON - 0AJAK 4 &LAM - ET AL $OSE ACCELERATION IN CHEMORADIATION FOR ANAL CANCERPRELIMINARY RESULTS OF 24/' )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS *OHON - 0AJAK 4 +REIG 2 ET AL $OSE ESCALATION WITHOUT SPLIT COURSE CHEMORADIATION FOR ANAL CANCER RESULTS OF A PHASE )) 24/' STUDY )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS -ESSINETTI 3 !HMED 3HAlK 'IACOMELLI , ET AL !NAL CANAL CANCER -ILANO 54%4 0FEIFFERT $ 3EITZ * & 2OUGIER 0 ET AL 0RELIMINARY RESULTS OF A FASE )) STUDY OF HIGH DOSE RADIATION THERAPY AND NEOADJUVANT PLUS CONCOMITANT mUOROURACIL WITH #$$0 CHEMOTHERAPY FOR PATIENTS WITH ANAL CANAL CANCER A &RENCH COOPERATIVE STUDY !NN/NCOL 3HUN 7ONG # -ING 3 4SAO 63 ET AL 0ROGNOSTIC ROLE OF P PROTEIN EXPRESSION IN EPIDERMOID CARCI NOMA OF THE ANAL CANAL )NT * 2ADIATION /NCOLOGY "IOL 0HYS 7EBER $ +URTZ * !LLAL ! 4HE IMPACT OF GAP DURATION ON LOCAL CONTROL IN ANAL CANCER CARCINOMA TREATED BY SPLEAT COURSE RADIOTHERAPY AND CONCOMITANT CHEMOTHERAPY )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HIS
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
xä /ÕÀÊÃÌÀ>Ê}>ÃÌÀÌiÃÌ> >ÃÃÊ «iâ
)NIZIALMENTE I TUMORI MESENCHIMALI A CELLULE FUSATE E SUCCESSIVAMENTE QUELLI A CELLULE EPITELIOIDI ORIGINATI DALLA PARETE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE FURONO RITENUTI DERIVARE DALLE lBROCELLULE MUSCOLARI LISCE E DENOMINATI LEIOMIOMI LEIOMIOMI BIZZARRI LEIOMIOBLASTOMI E LEIOMIOSARCOMI 4UTTAVIA CON LAVVENTO DELLA MICROSCOPIA ELETTRONICA ALLA lNE DEGLI ANNI SESSANTA MOLTI RICERCATORI NON FURONO IN GRADO DI DIMOSTRARE UN FENOTIPO MUSCOLARE LISCIO PER QUESTI TUMORI POICHÏ I lLAMENTI DI ACTINA ERANO SCARSI ED ERANO PRESENTI PROCESSI INTERDIGITATI INUSUALI NEI TUMORI DERIVATI DALLA MUSCOLATURA LISCIA 5N SIGNIlCATIVO CAMBIAMENTO NELLA NOMENCLATURA SI VERIlCÛ NEL ALLORCHÏ -AZUR E #LARK RIPORTARONO LASSENZA DI MARCATORI MUSCOLARI IN MOLTI DI QUESTI TUMORI E LA PRESENZA DI MARCATORI NEURALI IN ALCUNI EVIDENZIATE MEDIANTE IMMUNOISTOCHIMICA %SSI IPOTIZZA RONO CHE POTEVANO ESSERE PRESENTI VARIE LINEE DI DIFFERENZIAZIONE RImETTENTI I VARI ELEMENTI DELLA PARETE INTESTINALE PER ES MUSCOLATURA SISTEMA NERVOSO AUTONOMO E PROPOSERO IL TERMINE GENERICO DI hTUMORI STROMALIv PRESTO MODIlCATO IN TUMORI STROMALI GASTROIN TESTINALI PER DISTINGUERLI DAI TUMORI STROMALI DI ALTRE SEDI PER ES UTERO MAMMELLA 5N SOTTOGRUPPO DI QUESTI TUMORI CON EVIDENZE ULTRASTRUTTURALI INDICATIVE DI DIFFERENZIAZIONE VERSO STRUTTURE DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO FU DENOMINATO PLEXOSARCOMA E SUCCES SIVAMENTE '!.4 GASTROINTESTINAL AUTONOMIC NERVE TUMOR !LLINIZIO DEGLI ANNI NOVANTA ESISTEVA ANCORA UNA NOTEVOLE CONFUSIONE SULLA DERIVAZIONE ISTOGENETICA DI QUESTI TUMORI STROMALI POICHÏ IMMUNOISTOCHIMICAMENTE ALCUNI ESPRI MEVANO UN FENOTIPO DI TIPO MIOGENO ALTRI DI TIPO NEURALE ALTRI ANCORA DI ENTRAMBI O ADDIRITTURA NON ERA EVIDENTE ALCUNA LINEA DI DIFFERENZIAZIONE FENOTIPO hNULLv )L TERMINE ')34 PERTANTO COMPRENDEVA NON SOLTANTO TUMORI OGGI RICONOSCIUTI COME VERI ')34 MA ANCHE ISTOTIPI BIOLOGICAMENTE DIVERSI QUALI TUMORI VERI DELLA MUSCOLATURA LISCIA LEIOMIOMI E LEIOMIOSARCOMI TUMORI VERI DI ORIGINE NEURALE NEUROlBROMI SCHWANNOMI TUMORI MALIGNI DELLE GUAINE DEI NERVI PERIFERICI lBROMATOSI DESMOIDE SARCOMI INDIFFERENZIATI E CARCINOMI SARCOMATOIDI RARI TUMORI EPITELIALI CON ASPETTO MESENCHIMALE .EGLI ULTIMI ANNI LE INFORMAZIONI RELATIVE ALLE MUTAZIONI DEL GENE +)4 E ALLESPRESSIONE DEL RECETTORE +)4 #$ HANNO RADICALMENTE CAMBIATO LINQUADRAMENTO NOSOGRAlCO DEI TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI µ STATO INFATTI POSSIBILE EVIDENZIARE CHE ESSI HANNO UN FENOTIPO SIMILE A QUELLO DELLE CELLULE INTERSTIZIALI DI #AJAL )## &IG ESPRIMENDO COME QUESTE VIRTUALMENTE SEMPRE IL RECETTORE +)4 .EI ')34 Ò SPESSO ANCHE ESPRESSO #$ UNA GLICOPROTEINA TRANSMEMBRANARIA CONTENENTE ACIDO SIALICO RINVENIBILE NELLE CELLULE MESENCHIMALI 1UESTO ANTIGENE Ò ANCHE ESPRESSO DA lBROBLASTI SITUATI IN PROSSIMITË DELLE )## NELLAMBITO DEL PLESSO DI !UERBACH MA NON DALLE )## +)4 POSITIVE #IÛ MILITEREBBE CONTRO UNA DERIVAZIONE DIRETTA DEI ')34 DALLE )## E FAVORIREBBE LIPOTESI DI UNORIGINE DI QUESTI TUMORI DALLE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI LUNGO LA VIA DI DIFFERENZIAZIONE DELLE )## µ STATO ANCHE SUGGERITO DI DENOMINARLI GASTROINTESTINAL PACEMAKER CELL TUMORS ')0!#4 CONSIDERATA LA FUNZIONE DI PACEMAKER DELLE )## µ STATO ANCHE POSSIBILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG #ELLULE INTERSTIZIALI DI #AJAL
UNIlCARE I ')34 E I '!.4 IN CONSIDERAZIONE DELLA POSITIVITË PER IL RECETTORE +)4 E DELLA PRESENZA DI MUTAZIONI ATTIVANTI A CARICO DEL GENE +)4 IN QUESTI ULTIMI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS ')34 SONO TUMORI RARI DI CUI NON Ò POSSIBILE STABILIRE CON ESATTEZZA LINCI DENZA CONSIDERATA LA RECENTE RIDElNIZIONE DEI CRITERI DIAGNOSTICI IN SEGUITO AL RICONOSCIMENTO DEL CARATTERISTICO PROlLO IMMUNOISTOCHIMICO DI QUESTE NEOPLASIE 3I RITIENE TUTTAVIA CHE LINCIDENZA POSSA ESSERE DI CASI PER MILIONE DI ABITANTI ALLANNO %SSI COMUNQUE SONO I TUMORI MESENCHIMALI PIá FREQUENTI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E RAPPRESENTANO LO DI TUTTI I TUMORI DI QUESTA SEDE " 3ESSO .ON ESISTE PREDILEZIONE DI SESSO # %TË )L PICCO DI INCIDENZA Ò TRA LA A E A DECADE DI VITA ) ')34 SONO MOLTO RARI NELLINFANZIA E RARI PRIMA DEI ANNI $ 2AZZA .ON SONO RIPORTATE DIFFERENZE RAZZIALI IN RAPPORTO ALLINCIDENZA % 3EDE ANATOMICA ) ')34 SI RISCONTRANO LUNGO LINTERO TRATTO GASTROINTESTINALE CON FREQUENZA DIVERSA IN RAPPORTO ALLE DIVERSE SEDI ANATOMICHE STOMACO PICCOLO INTESTINO DUODENO RETTO COLON ESOFAGO APPENDICE .EL DEI CASI SI RISCONTRANO TUMORI STROMALI EXTRA GASTROINTESTINALI CHE PER DElNIZIONE ORIGINANO DAI TESSUTI MOLLI DELLADDOME E DEL RETROPERITONEO #IRCA L DI ESSI Ò SITUATO NEL LOMENTO O NEL MESENTERE IL RESTO NEL RETROPERITONEO 3EDI ECCEZIONALI SONO LA COLECISTI E LA VESCICA )) %TIOLOGIA .ON SONO NOTI FATTORI ETIOLOGICI SPECIlCI PREDISPONENTI ALLINSORGENZA DI ')34
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
! &ATTORI GENETICI 3ONO CHIAMATE IN CAUSA VARIE SINDROMI FAMILIARI ')34 FAMILIARI 3ONO STATE DESCRITTE FORME FAMILIARI DI ')34 SECONDARIE A MUTAZIONI GERMINALI DEL GENE +)4 )N GENERE SI TRATTA DI TUMORI MULTIPLI CHE INSORGONO PIá PRECOCEMENTE RISPETTO AI ')34 IN GENERALE ,E MUTAZIONI SONO STATE OSSERVATE SIA A CARICO DELLESONE CHE A LIVELLO DELLESONE SOSTITUZIONE DI ,YS CON 'LU E .EUROlBROMATOSI µ RIPORTATA UNAUMENTATA INCIDENZA CIRCA VOLTE IN PAZIENTI CON NEUROlBROMATOSI TIPO .& 1UESTI PAZIENTI PRESENTANO MUTAZIONI INATTIVANTI DEL GENE .& CON FORMAZIONE DI PROTEINE INCAPACI DI CONTRASTARE LAZIONE DELLA PROTEINA 2!3 IMPLICATA NELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI ATTIVATE DA +)4 #IÛ SUGGERISCE CHE .& PUÛ INTERAGIRE CON +)4 POICHÏ MUTAZIONI IN ENTRAMBI I GENI PREDISPONGONO ALLINSORGENZA DI ')34 )L COINVOLGIMENTO DI .& TUTTAVIA NON Ò STATO DIMOSTRATO NELLA GENESI DEI ')34 NON CORRELATI ALLA NEUROlBROMATOSI TIPO 4RIADE DI #ARNEY 3I PRESENTA IN GENERE NELLINFANZIA ED Ò CARATTERIZZATA DALLA ASSOCIAZIONE DI LEIOMIOBLASTOMI EPITELIOIDI MULTIPLI ')34 GA STRICI PARAGANGLIOMI EXTRA SURRENALI FUNZIONANTI E CONDROMI POLMONARI .ELL DEI CASI Ò COLPITO IL SESSO FEMMINILE E IN GENERE IL DECORSO Ò INDOLENTE )N UNA RECENTE REVISIONE RELATIVA A PAZIENTI UNA RECIDIVA Ò STATA OSSERVATA NEL DEI CASI SPESSO CON PRESENZA DI METASTASI EPATICHE 4UTTAVIA MOLTI PAZIENTI SONO SOPRAVVISSUTI A LUNGO ANCHE CON MALATTIA METASTATICA ,A MORTALITË CORRELATA ALLA MALATTIA Ò STATA SOLO DEL ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,E MODERNE TECNICHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO CON SENTITO DI IDENTIlCARE NUMEROSE CARATTERISTICHE GENETICHE DEI ')34 IMPORTANTI AI lNI DIAGNOSTICI PROGNOSTICI E TERAPEUTICI ! !LTERAZIONI CROMOSOMICHE ,A MAGGIOR PARTE DEI ')34 HA UNA O PIá DELE ZIONI CROMOSOMICHE CON UN PROlLO CITOGENETICO NON COMPLESSO E ABBASTANZA CARATTERISTICO DA CONSENTIRE DI DISTINGUERLI DA ALTRI TUMORI MESENCHIMALI %SSO Ò CARATTERIZZATO PIá FREQUENTEMENTE DALLA DELEZIONE DEI CROMOSOMI E P 0OSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE ALTRE ALTERAZIONI TRA CUI LA PERDITA DI ETEROZIGOSI ,/( A LIVELLO DI P E P " !TTIVAZIONE DELLA TIROSIN CHINASI RECETTORIALE +)4 C KIT ,E RICERCHE EF FETTUATE SULLANATOMIA LA lSIOLOGIA E LO SVILUPPO DELLE CELLULE INTERSTIZIALI DI #AJAL E SUL RUOLO DI +)4 NELLE NORMALI FUNZIONI CELLULARI E NELLA CANCEROGENESI HANNO FORNITO INFORMAZIONI DI ENORME IMPORTANZA SULLA PATOGENESI LA CLINICA E LA TERAPIA DEI ')34 ,E CELLULE INTERSTIZIALI DI #AJAL ,E )## COSTITUISCONO UNA COMPLESSA RETE DI CELLULE INTERPOSTE TRA IL PLESSO DI !UERBACH E LE lBROCELLULE MUSCOLARI LISCE NELLA PARETE DELLINTERO TRATTO GASTROINTESTINALE %SSE SONO CONSIDERATE CELLULE PACEMAKER DELLA MUSCOLATURA GASTROINTESTINALE GASTROINTESTINAL PACEMAKER CELLS E DA UN PUNTO DI VISTA ULTRASTRUTTURALE SONO SIMILI ALLE CELLULE PACEMAKER CARDIACHE ESSENDO DOTATE DI SOTTILI lLAMENTI CONTRATTILI E DI ORGANELLI CITOPLASMATICI NECESSARI PER GENERARE UNATTIVITË ELETTRICA SPONTANEA ,A LORO FUNZIONE Ò IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA PERISTALSI INTESTINALE ,E )## DERIVANO DA CELLULE MESENCHIMALI PRIMITIVE CAPACI DI DIFFERENZIARSI SIA IN CELLULE MUSCOLARI CHE IN )## MATURE %SSE POSSONO ESSERE RICONO SCIUTE IMMUNOISTOCHIMICAMENTE PERCHÏ ESPRIMONO +)4 ,ESPRESSIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2ECETTORE +)4 E MUTAZIONI ASSOCIATE AI ')34
DEL GENE +)4 DURANTE LEMBRIOGENESI Ò INDISPENSABILE SIA PER INDIRIZZARE LE CELLULE PROGENITRICI VERSO LA DIFFERENZIAZIONE IN )## CHE PER GARANTIRE LO SVILUPPO FUNZIONALE DI QUESTE GENERAZIONE DI ONDE LENTE )L RECETTORE +)4 +)4 Ò UNA GLICOPROTEINA TRANSMEMBRANARIA DI K$A PRODOTTA DAL PROTO ONCOGENE C KIT CHE Ò LOMOLOGO CELLULARE NORMALE DELLONCOGENE VIRALE V KIT -EMBRO DELLA CLASSE ))) DELLA FAMIGLIA DELLE TIROSIN CHINASI RECETTORIALI VEDI CAP +)4 Ò STRETTAMENTE CORRELATO AI RECETTORI PER 0$'& E - #3& ED Ò NORMALMENTE ESPRESSO DA PRECURSORI DELLE CELLULE EMOPOIETICHE MASTCELLULE CELLULE GERMINALI MELANOCITI E )## +)4 PERTANTO Ò IMPLICATO NON SOLTANTO NELLA FORMAZIONE DELLE )## MA ANCHE NEI PROCESSI DI MELANOGENESI GAMETOGENESI ED EMOPOIESI ,A SUA PERDITA COMPLETA DURANTE LO SVILUPPO DETERMINA NEL TOPO LA MORTE DELLEMBRIONE PER GRAVE ANEMIA 3TRUTTURALMENTE &IG IL RECETTORE +)4 Ò COSTITUITO DA TRE PORZIONI PRINCIPALI UNA PORZIONE EXTRACELLULARE CON TENENTE I SITI PER IL LEGAME CON IL LIGANDO COSTITUITA DA DOMINI )G SIMILI UNA PORZIONE TRANSMEMBRANARIA UNA PORZIONE INTRACELLULARE CONTENENTE LATTIVITË TIROSIN CHINASICA SUDDIVISA IN DUE DOMINI DA SEGMENTI DI AMINO ACIDI .ELLE CELLULE NORMALI E NEOPLASTICHE SONO ESPRESSE ISOFORME DI +)4 RISULTANTI DA PROCESSI DI SPLICING ALTERNATIVI 1UESTE ISOFORME DIFFERISCO NO NELLA PRESENZA O NELLASSENZA DI UNA SEQUENZA EXTRACELLULARE GLICINA ASPARAGINA ASPARAGINA LISINA CODIlCATA DALLESONE E DI UNA SERINA NELLA REGIONE INTER CHINASICA CODIlCATA DALLESONE 2EGOLAZIONE DELLATTIVITË DEL RECETTORE +)4 ! SIMIGLIANZA DI QUANTO AVVIENE PER ALTRE TIROSIN CHINASI RECETTORIALI LATTIVITË DI +)4 Ò CONTROLLATA A VARI LIVELLI )NNANZITUTTO Ò INDISPENSABILE CHE IL RECETTORE +)4 SIA ESPRESSO ,A PROTEINA +)4 NORMALE ESISTE QUALE MONOMERO LA CUI ATTIVITË Ò INIBITA DA COMPONENTI STRUTTURALI INTRINSECI AUTOINIBIZIONE ,AUTOINIBIZIONE RAPPRESENTA UN ULTERIORE MECCANISMO DI CONTROLLO OLTRE ALLESPRESSIONE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
&IG !TTIVAZIONE NORMALE DI +)4
DEL RECETTORE +)4 SE NON CÒ IL RECETTORE NON CÒ LATTIVITË CHINASICA CHE PREVIENE LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI +)4 E CONSENTE UNA RISPOSTA SPECIlCA AL LIGANDO NATURALE )L LIGANDO NATURALE DI +)4 Ò LO STEM CELL FACTOR 3#& NOTO ANCHE COME +)4 LIGAND +4 O MAST CELL GROWTH FACTOR O STEEL FACTOR 3,& UN FATTORE DI CRESCITA EMOPOIETICO E TISSUTALE COSTITUITO DA UNA CATENA POLIPEPTIDICA DI AMINO ACIDI NORMALMENTE ESISTENTE COME DIMERO ,ATTIVAZIONE NORMALE DI +)4 SI VERIlCA ALLORCHÏ DUE RECETTORI ADIACENTI INTERAGISCONO CON UN 3#& BIVALENTE &IG 1UESTO PROCESSO NOTO COME OMODIMERIZZAZIONE COMPORTA CAMBIAMENTI STRUTTURALI DEI RECETTORI CON AUTOFOSFORILAZIONE DI SPECIlCI RESIDUI TIROSINICI ,AUTOFO SFORILAZIONE ANTAGONIZZA LAUTOINIBIZIONE DETERMINANDO LATTIVAZIONE DEL DOMINIO TIROSIN CHINASICO CON CONSEGUENTE ULTERIORE FOSFORILAZIONE DI VARIE PROTEINE COINVOLTE NEL PROCESSO DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI IL CUI RISULTATO lNALE Ò LATTIVAZIONE DI UNINTRICATA RETE DI MOLECOLE CHE CONTROLLANO FUNZIONI CELLULARI IMPORTANTI NELLA CANCEROGENESI QUALI PROLIFERAZIONE ADESIONE APOPTOSI E DIFFERENZIAZIONE &IG 'LI EFFETTI DEL PROCESSO DI ATTIVAZIONE POSSONO ESSERE MODIlCATI DALLA DISPONIBILITË DI SUBSTRATI E DALLA DEFOSFORILAZIONE DI +)4 ATTIVATA AD OPERA DELLA FOSFATASI VEDI CAP )NOLTRE LE PROTEINE COINVOLTE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI IN SEGUITO ALLATTIVAZIONE DI +)4 NEI ')34 NON COINCIDONO NECESSARIAMENTE CON QUELLE INTERESSATE DALLATTIVAZIONE DEL RECETTORE +)4 NORMALE "ISOGNA ANCHE CONSIDERARE CHE NON Ò DA ESCLUDERSI CHE LE VIE ATTIVATE POSSANO VARIARE DA ')34 A ')34 IN RAPPORTO ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA ED AL TIPO DI MUTAZIONE DEL GENE +)4
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 6IE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI ATTIVATE DAL RECETTORE +)4
#OMPLESSIVAMENTE I MECCANISMI DI CONTROLLO DELLATTIVITË DI +)4 POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN ESTRINSECI A +)4 PER ES PRESENZA DEL LIGANDO O LIVELLI INTRACELLULARI DI SUBSTRATI E FOSFATASI E INTRINSECI PASSIBILI QUESTI ULTIMI DI MODIlCAZIONE DA PARTE DI MUTAZIONI ,ALTERAZIONE DI UNO QUALSIASI DI QUESTI MECCANISMI DI CONTROLLO PUÛ DETERMINARE UNABNORME ATTIVAZIONE CHINASICA DANDO LAVVIO AL PROCESSO DI ONCOGENESI ,ATTIVAZIONE ONCØGENA DI +)4 NON DIPENDE DAL LEGAME COL LIGANDO MA Ò DOVUTA A MODIlCAZIONI STRUTTURALI DELLA PROTEINA CHE FAVORISCONO LA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE ANCHE IN ASSENZA DELLINTERAZIONE COL LIGANDO &IG +)4 RISULTA ATTIVATO VIRTUALMENTE IN TUTTI I ')34 ED IL MECCANISMO DI ATTIVAZIONE Ò GENERALMENTE COSTITUITO DA UNA MUTAZIONE ONCØGENA DELLE SEQUENZE CODIlCANTI DEL GENE +)4 )N CIRCA IL DEI CASI I ')34 SONO ETEROZIGOTI
&IG !TTIVAZIONE ONCØGENA DI +)4 -UTAZIONI DELLESONE DETERMINANO LA DIMERIZZAZIONE DI +)4 IN ASSENZA DEL LIGANDO NATURALE CON CONSEGUENTE ATTIVAZIONE DEL DOMINIO CATALITICO ATTIVAZIONE COSTITUTIVA
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
ESSENDO PRESENTE UN ALLELE NORMALE ED UNO MUTATO )N GENERE ESISTE UNA SOLA MUTAZIONE DI +)4 PER OGNI SINGOLO ')34 !TTIVAZIONE DI +)4 NEI TUMORI UMANI )L RECETTORE +)4 Ò RISULTATO ESPRESSO IN UN GRAN NUMERO DI NEOPLASIE 4ABELLA ATTRAVERSO TRE MECCANISMI GENERALI STIMOLAZIONE AUTOCRINA O PARACRINA DA PARTE DI 3#& CROSS ATTIVAZIONE AD OPERA DI ALTRE CHINASI ATTIVATE ETERODIMERIZ ZAZIONE EO PERDITA DELLATTIVITË REGOLATRICE DELLE FOSFATASI ACQUISIZIONE DI MUTAZIONI ATTIVANTI 1UESTE ULTIME SI OSSERVANO PIá FREQUENTEMENTE A CARICO DELLE CELLULE MASTCELLULE CELLULE GERMINALI )## CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE IL CUI SVILUPPO DIPENDE DALLINTERAZIONE TRA 3#& E RECETTORE +)4 !TTUALMENTE NON VI Ò ACCORDO SULLA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI DEL GENE +)4 NEI ')34 ESSENDO STATE RIPORTATE PERCENTUALI VARIABILI DAL AL $ATI PIá RECENTI INDUCONO A RITENERE VEROSIMILI LE PERCENTUALI EVIDENZIATE NELLA &IG ,A RICERCA A LIVELLO MOLECOLARE HA EVIDENZIATO CHE ESISTONO ')34 CHIA RAMENTE NEGATIVI PER +)4 ,A PERCENTUALE DI TUMORI CON SCARSA O ASSENTE ESPRESSIONE DI +)4 Ò COMPRESA NEI VARI STUDI TRA IL ED IL E RAPPRESENTA UN SOTTOGRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE CONTENENTI IN PARTE MUTAZIONI DI 0$'&2! ED IN PARTE MUTAZIONI DI +)4 )N GENERE I ')34 4ABELLA %SPRESSIONE DI +)4 NEI TUMORI UMANI 0OSITIVITË PER +)4
-UTAZIONE DI +)4
-ASTOCITOSILEUCEMIA A MASTCELLULE
')34
#ARCINOMA DELLA TIROIDE
.2
4UMORE
3EMINOMADISGERMINOMA #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
.2
-ELANOMA
.2
#ARCINOMA ADENOIDE CISTICO
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
2ARA
,!,LINFOMA PEDIATRICO A CELLULE 4
.2
,INFOMA SENONASALE A CELLULE .+4
.2
,INFOMA A GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE #$
.2
#ARCINOMA DELLOVAIO
.2
#ARCINOMA DELLENDOMETRIO
.2
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
lNO A
.2
.2
#ARCINOMA DELLA PROSTATA !NGIOSARCOMA
.2
3ARCOMA DI %WING
.2
.EUROBLASTOMA
.2
#ONDROSARCOMA MIXOIDE EXTRASCHELETRICO
!BBREVIAZIONI ,!, LEUCEMIA ACUTA LINFATICA .2 NON RIPORTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CON MUTAZIONI DI 0$'&2! NON ESPRIMONO +)4 O LO ESPRIMONO POCO PROBABILMENTE PERCHÏ LA DOWNREGULATION DI +)4 NATIVO Ò VANTAGGIOSA PER QUESTI TUMORI )N ALCUNI CASI DI ')34 DEBOLMENTE POSITIVI O NEGATIVI PER +)4 TUTTAVIA SONO PRESENTI MUTAZIONI DELLESONE DEL GENE +)4 )NOLTRE LA PERDITA DELLESPRESSIONE DI +)4 PUÛ OSSERVARSI NEI ')34 AVANZATI DIVENUTI RESISTENTI ALLIMATINIB ,A RICERCA DI MUTAZIONI DI +)4 E 0$'&2! Ò IMPORTANTE PER DElNIRE UN TUMORE COME ')34 ALLORCHÏ LA POSITIVITË PER +)4 Ò DEBOLE O ASSENTE )N CIRCA IL DI QUESTI CASI Ò PRESENTE UNA MUTAZIONE A CARICO DI UNO DI QUESTI DUE GENI CHE HA SIGNIlCATO DIAGNOSTICO OLTRE CHE PROGNOSTICO E PREDITTIVO DELLA RISPOSTA ALLIMATINIB 6ARI TIPI DI MUTAZIONI RISULTANTI IN UNA ATTIVAZIONE DI +)4 NEI TUMORI UMANI SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA .EI ')34 LE MUTAZIONI SONO LOCALIZZATE PIá FREQUENTEMENTE NELLA PARTE PROSSIMALE DELLESONE TRA 'LN E 'LU ZONA DENOMINATA HOT SPOT E SONO IN GENERE COSTITUITE DA DELEZIONI IN FRAME DELETIONS A CARICO DI UNO O PIá CODONI 4UTTAVIA IN CIRCA IL DEI CASI SONO STATE RIPORTATE ANCHE MISSENSE MUTATIONS SOSTITUZIONE DI UNA BASE CON UNALTRA CON INSERZIONE DI UN AMINO ACIDO DIVERSO DAL NORMALE NELLA CATENA POLIPEPTIDICA E SINTESI DI UNA PROTEINA ALTERATA -UTAZIONI A CARICO DELLA PARTE DISTALE DELLESONE SONO DI RISCONTRO MENO FREQUENTE MA COMPORTANO CONSEGUENZE FUNZIONALI NON DISSIMILI DA QUELLE PRECEDENTI /CCASIONALMENTE SONO STATE RIPORTATE ANCHE INSERZIONI DUPLICAZIONI DI VARI CODONI 1UESTO TIPO DI MUTAZIONE ERA STATO PRECE DENTEMENTE OSSERVATO IN UN MASTOCITOMA CANINO IN CUI ERA PRESENTE UNA FOSFORILAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE +)4
4ABELLA $ISTRIBUZIONE DELLE MUTAZIONI DI +)4 NEI ')34 ED ALTRI TUMORI $OMINIO DI +)4
%SONE
#ODONE
-UTAZIONE
4UMORI
%XTRACELLULARE
-ISSENSE
%XTRACELLULARE
$EL )NS
,-# 3INDROMI MIELOPROLIFE RATIVE CRONICHE ,!,!-
%XTRACELLULARE
)NS$UP
')34
4RANSMEMBRANARIO
-ISSENSE
,!-
*UXTAMEMBRANARIO
6ARI
$EL -ISSENSE )NS$UP $EL -ISSENSE -ISSENSE
')34 -ASTOCITOMA CANINO ')34 FAMILIARI ,INFOMA SENONASALE A CELLULE .+4
#ATALITICO )
-ISSENSE
')34 ')34 FAMILIARI
#ATALITICO ))
-ISSENSE
-ISSENSE
-ASTOCITOSI 3EMINOMA ,INFO MA SENONASALE A CELLULE .+4 ')34
$EL DELEZIONE )NS INSERZIONE $UP DUPLICAZIONE ,-# ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,!- LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
! CARICO DELLESONE SONO PIá FREQUENTEMENTE RIPORTATE DUPLICAZIONI IN FRAME DUPLICATIONS DI SEI NUCLEOTIDI CHE CODIlCANO !LA 4YR MENTRE MISSENSE MUTATIONS SONO STATE OSSERVATE A CARICO DELLESONE SOSTITUZIONE DI ,YS CON 'LU E DELLESONE SOSTITUZIONE DI !SN CON ,YS O (IS $A UN PUNTO DI VISTA GENERALE LE MUTAZIONI DEL GENE +)4 POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN DUE GRUPPI A -UTAZIONI DEL SITO ENZIMATICO 3ONO COSTITUITE DA MUTAZIONI CHE ALTERANO LA SEQUENZA DEGLI AMINO ACIDI CHE FORMANO LA hTASCAv SEDE DELLATTIVITË CHINASICA MODIlCANDO PERTANTO LA STRUTTURA PRIMARIA DEL SITO ENZIMATICO 5N ESEMPIO TIPICO Ò LA MUTAZIONE DEL CODONE PRESENTE NELLA MASTOCITOSI UMANA #LINICAMENTE IL RICONOSCIMENTO DI TALI MUTAZIONI Ò DI GRANDE IMPORTANZA POICHÏ CONSENTE DI PREVEDERE LINEFlCACIA DI QUEI FARMACI INIBITORI LA CUI AZIONE SI SVOLGE INTERAGENDO COL SITO ENZIMATICO #OSÖ LIMATINIB Ò INEFlCACE NELLA MASTOCITOSI B -UTAZIONI REGOLATORIE )NTERESSANO PORZIONI DELLA PROTEINA +)4 CON FUNZIONI REGOLATRICI QUALI LA REGIONE IUXTAMEMBRANARIA E IL DOMINIO EXTRACELLULARE MANTENENDO INTATTA LA SEQUENZA AMINOACIDICA NORMALE DEL SITO ENZIMATICO ,A REGIONE REGOLATORIA MEGLIO CARATTERIZZATA Ò IL DOMINIO IUXTAMEM BRANARIO CODIlCATO DALLESONE ,A STRUTTURA SECONDARIA DI QUESTA REGIONE CONTIENE UNALFA ELICA CHE INIBISCE LA FOSFORILAZIONE DI +)4 ,E MUTAZIONI CHE ALTERANO LALFA ELICA RIMUOVONO LEFFETTO INIBITORIO DELLA REGIONE IUXTAMEMBRANARIA COL RISULTATO DI UN GUADAGNO DI FUNZIONE PER +)4 CIOÒ ATTIVAZIONE COSTITUTIVA SENZA NECESSITË DEL LEGAME CON IL LIGANDO 1UESTE MUTAZIONI POSSONO ESSERE DI VARIO TIPO INTRODUZIONE DI AMINO ACIDI IDROlLI NELLA PORZIONE IDROFOBICA DELLELICA SOSTITUZIONE DI AMINO ACIDI QUALI LA PROLINA CHE COMPORTANO MODIlCAZIONI STRUTTURALI CHE NON CONSENTONO LA FORMAZIONE DELLELICA DISTRUZIONE DELLELICA ATTRAVERSO ALTERAZIONI GRAVI DELLA SEQUENZA AMINOACIDICA PRIMARIA PER ES DELEZIONI O INSERZIONI SIGNIlCATIVE -UTAZIONI REGOLATORIE SI RISCONTRANO NELLA MAGGIOR PARTE DEI ')34 E NON ALTERANO LA CONFORMAZIONE DEL SITO ENZIMATICO 0ERTANTO MOLECOLE INIBITRICI QUALI LIMATINIB CHE SI LEGANO BENE AL SITO ENZIMATICO DI +)4 NORMALE SVOLGONO ALTRETTANTO BENE LA LORO FUNZIONE ALLORCHÏ IL RECETTORE Ò ATTIVATO COSTITUTIVAMENTE $I FREQUENTE RISCONTRO SONO ANCHE MUTAZIONI A CARICO DEL DOMINIO EXTRACELLULARE DI +)4 RISCONTRABILI NEI ')34 IN MALATTIE MIELOPROLIFE RATIVE E NELLA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA 3I TRATTA DI MUTAZIONI ATTIVANTI DI TIPO REGOLATORIO CON CONSERVAZIONE DELLA POSSIBILITË DI INIBIRE LATTIVITË CHINASICA PER MEZZO DI PICCOLE MOLECOLE AGENTI SUL SITO ENZIMATICO 2UOLO DI +)4 NELLA GENESI DEI TUMORI UMANI )L COINVOLGIMENTO DI +)4 NELLA GENESI DEI TUMORI UMANI Ò DIMOSTRATO DA VARIE LINEE DI EVIDENZA A 5NA LINEA CELLULARE DI LEUCEMIA UMANA A MASTCELLULE (-# PRE SENTA UNA FOSFORILAZIONE COSTITUTIVA DI +)4 DOVUTA ALLA PRESENZA DI DUE MUTAZIONI NEL GENE +)4 RAPPRESENTATE DALLA SOSTITUZIONE DI UN SINGOLO AMINO ACIDO UNA A CARICO DEL CODONE GLICINA INVECE DI VALINA NEL DOMINIO IUXTAMEMBRANARIO E LALTRA A CARICO DEL CODONE VALINA INVECE DI ACIDO ASPARTICO NEL DOMINIO CATALITICO ,A PRIMA CONSENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE IN ASSENZA DEL LIGANDO LA SECONDA PERMETTEREBBE LATTIVAZIONE DEL RECETTORE IN ASSENZA DI DIMERIZZAZIONE O LA DIMERIZZAZIONE MEDIANTE UN MECCANISMO CHE NON USA IL SITO EXTRACEL LULARE PER IL LEGAME CON 3#& )NOLTRE LA SOMMINISTRAZIONE SOTTOCUTANEA IN TOPI NUDI DI CELLULE LINFOIDI MURINE "A& CHE ESPRIMONO UNA DELLE DUE MUTAZIONI DI +)4 HA DETERMINATO LA COMPARSA DI TUMORI NELLE SEDI DI INIEZIONE B (IROTA ET AL HANNO PER PRIMI DETERMINATO LINTERA SEQUENZA DEL C$.! DI SEI ')34 EVIDENZIANDO MUTAZIONI NELLA REGIONE IUXTAMEMBRANARIA ESONE IN TUMORI ,A CAPACITË DI QUESTE MUTAZIONI DI INDURRE UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE Ò STATA STUDIATA NELLE CELLULE "A& DIPENDENTI DA ), ,E MUTAZIONI SONO STATE IN GRADO DI CONFERIRE CAPACITË PROLI FERATIVE ALLE CELLULE "A& INDIPENDENTEMENTE DA ), E 3#& )NOLTRE LE CELLULE "A& CONTENENTI LE MUTAZIONI HANNO PRODOTTO TUMORI NELLA SEDE DI INIEZIONE ALLORCHÏ INIETTATE PER VIA SOTTOCUTANEA IN TOPI NUDI C .EI ')34 FAMILIARI SI OSSERVANO MUTAZIONI GERMINALI DEL GENE +)4 CON ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE +)4 #IÛ SUGGERISCE CHE LESPRES SIONE DI +)4 RAPPRESENTA UN EVENTO IMPORTANTE NELLA PATOGENESI DEI ')34 E CHE LATTIVAZIONE DI +)4 PUÛ ESSERE UNO DEGLI EVENTI TRASFORMANTI PIá PRECOCI IN QUESTI TUMORI 4UTTAVIA LA SEDE DELLE MUTAZIONI ATTIVANTI PUÛ DETERMINARE SINDROMI CLINICHE DIVERSE 0ER ESEMPIO SE NEI ')34 FAMILIARI Ò STATA EREDITATA UNA MUTAZIONE NELLA REGIONE IUXTAMEMBRA NARIA CODIlCATA DALLESONE &IG SI ASSOCIANO IPERPLASIA DELLE )## MASTOCITOSI CUTANEA ORTICARIA PIGMENTOSA EO IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA 3E INVECE LA MUTAZIONE EREDITATA Ò LOCALIZZATA NEL DOMINIO CATALITICO LASSOCIAZIONE DEI ')34 Ò CON IPERPLASIA DELLE )## MA NON CON MASTOCITOSI O IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA 0ERTANTO ENTRAMBE LE MUTAZIONI FORNISCONO UNO STIMOLO PROLIFERATIVO ALLE CELLULE PROGENI TRICI DEI ')34 MA SOLO LE MUTAZIONI NELLA REGIONE IUXTAMEMBRANARIA STIMOLANO I PRECURSORI DELLE MASTCELLULE E DEI MELANOCITI )N QUESTE SINDROMI FAMILIARI I ')34 COMPAIONO IN ETË ADULTA #IÛ SUGGERISCE CHE LATTIVAZIONE DI +)4 Ò SUFlCIENTE PER DETERMINARE UNIPERPLASIA DELLE )## MA SONO NECESSARI ALTRI EVENTI ONCOGENI PER GENERARE UN ')34 .ON TUTTE LE MUTAZIONI A CARICO DEL GENE +)4 COSTITUISCONO UNO STIMOLO PROLIFERATIVO PER LE )## 0ER ESEMPIO LE MUTAZIONI A CARICO DEL CODONE SONO IMPORTANTI PER STIMOLARE LE MASTCELLULE MA INEFlCACI AI lNI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLE CELLULE PROGENITRICI DEI ')34 D ,E ALTERAZIONI CROMOSOMICHE EVIDENZIABILI NEI ')34 SI OSSERVANO SOLO IN UNA PERCENTUALE DI CELLULE NEOPLASTICHE MENTRE LE MUTAZIONI DI +)4 SONO PRESENTI PRESSOCHÏ NELLINTERA POPOLAZIONE CELLULARE #IÛ SUGGERI SCE CHE LE MUTAZIONI DI +)4 SONO UN EVENTO PRECOCE PRESUMIBILMENTE AVENTI IL RUOLO DI INIZIAZIONE DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA MENTRE LE SUCCESSIVE ALTERAZIONI CITOGENETICHE SONO COINVOLTE NELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA #OSÖ I ')34 hBENIGNIv HANNO SPESSO UN CARIOTIPO NORMALE O PRESENTANO SOLO LA PERDITA DEL CROMOSOMA ) ')34 BORDERLINE MALIGNI HANNO INVARIABILMENTE LA PERDITA DEL CROMOSOMA SPESSO ACCOMPAGNATA DALLA PERDITA DI P P P O Q .EI ')34 AD ALTO GRADO SONO PRESENTI ALMENO DELLE SUDDETTE DELEZIONI CROMOSOMICHE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
5NA VERSIONE SEMPLIlCATA DELLA PROGRESSIONE DELLE ALTERAZIONI GENETICHE NEI ')34 POTREBBE ESSERE LA SEGUENTE MUTAZIONE ATTIVANTE DI +)4 O 0$'&2!o DELEZIONE DI Q o DELEZIONE DI Q o DELEZIONE DI P o GUADAGNO DI P o DELEZIONE DI P o DELEZIONE DI P o GUADAGNO DI Q "ISOGNA TUTTAVIA SOTTOLINEARE CHE QUESTA SEQUENZA DI EVENTI RAPPRESENTA UNA GENERALIZZAZIONE E CHE NON TUTTI I ')34 ACQUISISCONO SUCCESSIVE ALTERAZIONI GENETICHE NELLORDINE RIPORTATO #LASSIlCAZIONE MOLECOLARE DEI ')34 'LI STUDI DI GENETICA MOLECOLARE HANNO DIMOSTRATO CHE I ')34 NON COSTITUISCONO UNENTITË SINGOLA BENSÖ UN GRUPPO DI NEOPLASIE STRETTAMENTE CORRELATE µ STATA COSÖ PROPOSTA UNA CLASSIlCAZIONE MOLECOLARE DEI ')34 4ABELLA CHE EVIDENZIA LE DIVERSE MUTAZIONI PRESENTI E LE CORRELAZIONI CON ALTRE SINDROMI CHE POSSONO ASSOCIARSI %SSA CONSENTE ANCHE DI IDENTIlCARE I PAZIENTI IN CUI LA TERAPIA CON IMATINIB Ò PROBABILE NON SIA EFlCACE E RAPPRESENTA UNO DEI PRIMI ESEMPI DI COME LA GENOMICA POSSA TRASFORMARE LAPPROC CIO GENERALE AI TUMORI $I CERTO COL PROGREDIRE DEGLI STUDI SARANNO NECESSARIE REVISIONI DI QUESTA CLASSIlCAZIONE MA GIË lN DORA RISULTA IMMEDIATAMENTE EVIDENTE COME ESSA SIA DI GRANDE UTILITË PRATICA E COME ORMAI NON SI POSSA PIá PRESCINDERE DALLO STUDIO MOLECOLARE 4ABELLA #LASSIlCAZIONE MOLECOLARE DEI ')34 4IPO DI ')34
#OMMENTI
')34 SPORADICI -UTAZIONE DI +)4 %SONE %SONE %SONE %SONE
-IGLIOR RISPOSTA ALLIMATINIB 2ISPOSTA INTERMEDIA ALLIMATINIB 3ENSIBILE ALLIMATINIB IN VITRO SI OSSERVANO RISPOSTE CLINICHE 3ENSIBILE ALLIMATINIB IN VITRO SI OSSERVANO RISPOSTE CLINICHE
-UTAZIONE DI 0$'&2! %SONE %SONE 4IPO NATIVO ')34 FAMILIARI +)4 ESONE 6! DEL 6 72 +)4 ESONE +% +)4 ESONE $9 ')34 CON PARAGANGLIOMA ')34 PEDIATRICI 3PORADICI
3ENSIBILE ALLIMATINIB IN VITRO SI OSSERVANO RISPOSTE CLINICHE ,A MUTAZIONE $6 Ò SCARSAMENTE SENSIBILE ALLIMATINIB LE ALTRE SONO SENSIBILI 3CARSA RISPOSTA ALLIMATINIB
0IGMENTAZIONE CUTANEA ORTICARIA PIGMENTOSA MASTOCITOSI !SSENZA DI PIGMENTAZIONE CUTANEA O DI MASTOCITOSI !SSENZA DI PIGMENTAZIONE CUTANEA O DI MASTOCITOSI ALTERAZIONI DELLA PERISTALSI ESOFAGEA 4RASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE COMUNI I SINTOMI ENDOCRINI
-UTAZIONI DI +)4 MOLTO MENO FREQUENTI CHE NEGLI ADULTI
4RIADE DI #ARNEY
')34 GASTRICI CON CONDROMI POLMONARI EO PARAGANGLIOMI RAPPORTO FEMMINEMASCHI MUTAZIONI DI +)4 NON EVIDENZIATE
')34 .& CORRELATI
-UTAZIONI DI +)4 NON EVIDENZIATE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEI ')34 SIA PER UNA CORRETTA INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DEGLI STUDI IN CORSO E FUTURI E SIA PER OFFRIRE AI PAZIENTI IL MASSIMO BENElCIO CHE PUÛ DERIVARE DALLA TERAPIA MOLECOLARE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! !SPETTI MACROSCOPICI -ACROSCOPICAMENTE I ')34 SI PRESENTANO COME TUMORI BEN DELIMITATI MA PRIVI COME I SARCOMI IN ALTRE SEDI DI UNA VERA CAPSULA ,E DIMENSIONI POSSONO VARIARE DA NODULI APPENA EVIDENZIABILI A MASSE ENORMI ANCHE MAGGIORI DI CM " )STOLOGIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LASPETTO ISTOLOGICO DEI ')34 Ò NOTEVOLMENTE UNIFORME E CONSENTE DI CLASSIlCARLI IN SOTTOTIPI ')34 A CELLULE FUSATE 2APPRESENTANO IL DEI CASI E SONO COSTITUITI DA CELLULE EOSINOlLE FUSIFORMI RAGGRUPPATE IN PICCOLI FASCI ,O STROMA Ò SCAR SO CON VASCOLATURA DELICATA E FREQUENTE PRESENZA DI EMORRAGIE 0OSSONO ESSERE PRESENTI DEGENERAZIONE MICROCISTICA COME NELLO SCHWANNOMA VACUOLI CITOPLASMATICI IUXTANUCLEARI E NUCLEI A PALIZZATA ')34 A CELLULE EPITELIOIDI .EL DEI CASI I ')34 PRESENTANO CELLULE ROTONDE CON CITOPLASMA EOSINOlLO O CHIARO 4ALORA LE CELLULE SONO MULTI NUCLEATE TALALTRA PRESENTANO UN VACUOLO CITOPLASMATICO PROMINENTE CHE PUÛ DARE UN ASPETTO DI CELLULE AD ANELLO CON CASTONE ')34 DI TIPO MISTO 3ONO COSTITUITI DA CELLULE DI ENTRAMBI I TIPI TALORA CON TRANSIZIONE IMPROVVISA DA UN ASPETTO ALLALTRO TALALTRA VARIAMENTE MESCOLATI TRA DI LORO )N CIRCA IL DEI ')34 POSSONO ESSERE PRESENTI VARI ALTRI ASPETTI QUALI STROMA MIXOIDE NOTEVOLE PLEOMORlSMO O MODALITË DI CRESCITA SIMILI A QUELLE DEL PARAGANGLIOMA E DEI CARCINOIDI .EL DEI TUMORI SIA A CELLULE FUSATE CHE A CELLULE EPITELIOIDI SOPRATTUTTO ALLORCHÏ LOCALIZZATI NEL PICCOLO INTESTINO SONO PRESENTI lBRE SKENOIDI COSTITUITE DA STRUTTURE lBRILLARI IALINE O EOSINOlLE COMPOSTE DA UN GROVIGLIO DI lBRE COLLAGENE DI ASPETTO NODULARE E ALLUNGATO 2ITENUTE INIZIALMENTE ESPRESSIONE DI UNA DIFFERENZIAZIONE IN SENSO NEURALE QUESTE STRUTTURE NON SEMBRANO IN REALTË AVERE SIGNIlCATO ISTOGENETICO # )MMUNOISTOCHIMICA /LTRE AD ESPRIMERE VIRTUALMENTE SEMPRE +)4 IL DEI ')34 HA UNIMMUNOPOSITIVITË PER #$ IL PER 3-! SMOOTH MUSCLE ACTIN E CIRCA IL PER LA PROTEINA 3 ,A POSITIVITË PER LA DESMINA Ò MOLTO RARA SEMPRE FOCALE E PRESENTE SOLO IN POCHE CELLULE NEOPLA STICHE 3IMILMENTE AD ALTRI TUMORI MESENCHIMALI I ')34 SONO POSITIVI PER LA VIMENTINA 2ARA Ò INVECE LA POSITIVITË PER LA CHERATINA CIRCA DEI CASI ,IMMUNOPOSITIVITË PER +)4 PUÛ AVERE UN ASPETTO VARIABILE MA IN GENERE SI TRATTA DI UNA POSITIVITË CITOPLASMATICA INTENSA DIFFUSA E PRESENTE NELLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE 5NA POSITIVITË PUNTIFORME PARANUCLEARE COSID DETTA 'OLGI ZONE PATTERN Ò OSSERVABILE lN NEL DEI CASI GENERALMENTE ASSOCIATA A QUELLA DI TIPO DIFFUSO 3OLO RARAMENTE ESSA Ò PRESENTE DA SOLA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA POSITIVITË PER +)4 SI RISCONTRA NEL DELLE CELLULE MA TALORA SI EVIDENZIA UNA POSITIVITË FOCALE SOLTANTO NEL DELLE CELLULE TUMORALI )N BASE A TALI CONSIDERAZIONI IL TERMINE ')34 DOVREBBE ESSERE RISERVATO SOLTANTO AI TUMORI MESENCHIMALI GASTROINTESTINALI A CELLULE FUSATE E EPITELIOIDI CHE ESPRIMONO +)4 IN MANIERA INTENSA E DIFFUSA 3I RITIENE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
CHE +)4 IN QUESTI TUMORI NON SIA IPERESPRESSO MA Ò PROBABILE CHE UNIPE RESPRESSIONE DI +)4 POSSA ESSERE PRESENTE NEI TUMORI FRANCAMENTE MALIGNI )N ALCUNI CASI +)4 PUÛ NON RISULTARE ESPRESSO PER ARTEFATTI TECNICI O ERRORI DI CAMPIONAMENTO PER ES AGOASPIRATI MOLTO PICCOLI )N RARI CASI SI PUÛ IPOTIZZARE CHE LESPRESSIONE DI +)4 SIA CESSATA PER EVOLUZIONE CLONALE IN SEGUITO A TERAPIA CON IMATINIB O CHE SIANO ESPRESSI RECETTORI TIROSIN CHINASICI ALTERNATIVI STRUTTURALMENTE CORRELATI A +)4 %SISTONO TUTTAVIA CASI DI TUMORI ISTOLOGICAMENTE TIPICI IN CUI NON SONO PRESENTI NÏ MUTAZIONI NÏ ESPRESSIONE DI +)4 #ONSIDERATI GLI ASPETTI CLINICO PATOLOGICI PECULIARI DEI ')34 SI RITIENE CHE PER LA DIAGNOSI DI QUESTI TUMORI NON SIA INDISPENSABILE LA POSITIVITË PER +)4 4UTTAVIA LA RICERCA DELLA POSITIVITË PER +)4 VA SEMPRE FATTA SIA PER CONFERMARE LA DIAGNOSI CHE PER LE IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE E TERAPEUTICHE AD ESSA CORRELATE $ALTRA PARTE LIMMUNOPOSITIVITË PER +)4 VA INTERPRETATA NEL CONTESTO MORFOLOGICO POTENDO ESSERE PRESENTE IN ALTRI SARCOMI 4ABELLA $ 3TORIA NATURALE 3PESSO Ò STATO RIPORTATO CHE I ')34 SEGUONO UN DECORSO RELATIVAMENTE INDOLENTE CON TENDENZA A RECIDIVARE LOCALMENTE E QUINDI A METASTATIZZARE µ TUTTAVIA DIFlCILE DELINEARE CON ACCURATEZZA LA STORIA NATU RALE IN CONSIDERAZIONE DELLA MANCANZA DI UNIFORMITË NEL DElNIRE IL POTENZIALE AGGRESIVO DI QUESTI TUMORI .EL DEI PAZIENTI SONO GIË PRESENTI METASTASI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI INIZIALE 0Iá FREQUENTEMENTE LE METASTASI SONO CARATTERIZZATE DA NODULI MULTIPLI NELLA CAVITË PERITONEALE E DA LESIONI SECONDARIE EPATICHE 2ISPET TO AD ALTRI TIPI DI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IL RISCHIO DI METASTASI POLMONARI Ò SIGNIlCATIVAMENTE MINORE 3EBBENE RARAMENTE POSSONO OSSERVARSI METASTASI A DISTANZA NEI TESSUTI MOLLI EXTRA ADDOMINALI E A LIVELLO DELLO SCHELETRO ,A DIF FUSIONE PER VIA LINFATICA NON HA UN RUOLO IMPORTANTE 4ALORA LINTERESSAMENTO LINFONODALE SI OSSERVA PER LA PRESENZA DI DROP METASTASES CON INVASIONE DEL TESSUTO LINFATICO PIUTTOSTO CHE PER UNA DIFFUSIONE DEL TUMORE PER VIA LINFATICA $OPO RESEZIONE CHIRURGICA COMPLETA IN UNO STUDIO PROSPETTICO DEL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER -3+## Ò RIPORTATA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DEL ED UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,A SOPRAVVIVENZA Ò RISULTATA CORRELATA ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE ESSENDO SOLO DEL NEI PAZIENTI CON TUMORI CM )N PAZIENTI CON TUMORI LOCALIZZATI LA PERCENTUALE DI RECIDIVA Ò INTORNO AL ENTRO ANNI 3E TUTTAVIA LA MALATTIA Ò LOCALMENTE AVANZATA O DISSEMINATA LA PERCENTUALE DI RECIDIVE Ò DEL DOPO RESEZIONE COMPLETA 2ECIDIVE POSSONO OSSERVARSI ANCHE DOPO ANNI O PIá ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DOPO RECIDIVA Ò DI CIRCA MESI NON DISSIMILE DA QUELLA RIPORTATA IN CASO DI MALATTIA METASTATICA MESI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ) ')34 PRIMITIVI POSSONO PRESENTARSI CLINICAMENTE IN VARIO MODO 3PESSO IL TUMORE Ò SILENTE lNO A CHE NON RAGGIUNGE DIMENSIONI NOTE VOLI CAUSANDO SINTOMI CORRELATI ALLA SEDE DI INSORGENZA O SINTOMI ADDOMINALI NON SPECIlCI O DIVENTANDO EVIDENTE COME MASSA INDOLORE 5NA EMORRAGIA GASTROINTESTINALE ACUTA O NELLA CAVITË PERITONEALE DA ROTTURA DEL TUMORE SI VERIlCA lN NEL DEI CASI 0OSSONO ESSERE PRESENTI SINTOMI DA ANEMIA O IL TUMORE DEI CASI PUÛ ESSERE EVIDENZIATO COME REPERTO INCIDENTALE IN OCCASIONE DI UN ESAME ENDOSCOPICO O IN CASO DI LAPAROTOMIA PER ES
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ULCERAZIONE O MASSA hBENIGNAv O IN SEGUITO AD ESAMI DI IMAGING EFFETTUATI PER ALTRI MOTIVI /CCASIONALMENTE LA NEOPLASIA Ò DIAGNOSTICATA IN SEGUITO AL REPERTO DI UN NODULO IN CORSO DI ESPLORAZIONE RETTALE " %SAMI DIAGNOSTICI 6ARIANO A SECONDA DELLA PRESENTAZIONE CLINICA DELLA NEOPLASIA E POSSONO COMPRENDERE ESAMI ENDOSCOPICI ECOGRAlA 4# 2- ED ESAMI RADIOGRAlCI TRADIZIONALI ,A DIAGNOSI DElNITIVA Ò ISTOLOGICA ,A NEOPLASIA VA SOSPETTATA IN TUTTI I CASI DI TUMORI INTRA ADDOMINALI NON EPITELIALI #OME GIË RICORDATO VA SEMPRE VALUTATA LESPRESSIONE DI #$ ANCHE SE NON Ò DEL TUTTO CHIARO QUALE SIA IL METODO IMMUNOISTOCHIMICO OTTIMALE 3ONO IN CORSO STUDI BASATI SU TECNOLOGIA MICROARRAY PER SELEZIONARE LANTICORPO PIá UTILE AL lNE DI RENDERE LA DIAGNOSI PIá RAPIDA ED ACCURATA # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ) TUMORI PIá FREQUENTEMENTE CHIAMATI IN CAUSA SONO LEIOMIOMA LEIOMIOSARCOMA SCHWANNOMA E lBROMATOSI PER I TUMORI A CELLULE FUSATE CARCINOMA MELANOMA E SEMINOMA PER QUELLI A CELLULE EPITELIOIDI $ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,ECOGRAlA E LA 4# SONO GLI ESAMI PIá USATI PER LA VALUTAZIONE DELLA DIFFUSIONE INTRA ADDOMINALE DELLA NEOPLASIA )N CRESCENTE AUMENTO Ò LIMPIEGO DELLA 0%4 POICHÏ IN TUMORI PRIMARI CHE CAP TANO IL & DEOSSI GLUCOSIO &$' Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE PICCOLI FOCOLAI METASTATICI PIá PRECOCEMENTE RISPETTO ALLA 4# 3AREBBE PERTANTO OPPORTUNO PREVEDERNE LUSO ANCHE PRIMA DI UN INTERVENTO CHIRURGICO RADICALE 6) 0REVENZIONE .ON ESISTONO PROCEDURE DI SCREENING PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEI ')34 6)) 3TADIAZIONE ,A DElNIZIONE DI UN SISTEMA DI STADIAZIONE DEI ')34 Ò AUSPICABILE POICHÏ CONSENTIREBBE IL CONFRONTO TRA DIVERSE SEDI PRIMITIVE DELLA NEOPLASIA E TRA I VARI STUDI PUBBLICATI SULLARGOMENTO 6))) 0ROGNOSI .EGLI STUDI INIZIALI I ')34 SONO STATI SPESSO SUDDIVISI IN BENIGNI E MALIGNI IN BASE AD UN CERTO NUMERO DI CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE PREDETERMINATE 1UESTA DISTINZIONE Ò TUTTAVIA RISULTATA IMPERFETTA POICHÏ TUMORI DElNITI BENIGNI SI SONO RIVELATI IN GRADO DI METASTATIZZARE E DALTRA PARTE NON TUTTI I TUMORI DESIGNATI COME MALIGNI HANNO AVUTO UN DECORSO FATALE !TTUALMENTE PIUTTOSTO CHE CERCARE DI STABILIRE CRITERI PRECISI PER SEPARARE I ')34 BENIGNI DA QUELLI MALIGNI SI RITIENE PIá APPROPRIATO EFFETTUARE UNA VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI ANDARE INCONTRO AD UN DECORSO CLINICO AGGRESSIVO TENENDO PRESENTE CHE IN UN CERTO NUMERO DI CASI PROBABILMENTE IL TUMORE AVRË UN DECORSO IMPREVEDIBILE E CHE NESSUN TUMORE PUÛ ESSERE ETICHETTATO CON CERTEZZA QUALE BENIGNO ,A DElNIZIONE DELLE CATEGORIE DI RISCHIO PROPOSTA DA &LETCHER ET AL Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA ) NUMEROSI FATTORI PROGNOSTICI CONSIDERATI NEL TEMPO SONO ELENCATI NELLA 4ABELLA ! 3EDE DEL TUMORE 'ENERALMENTE I TUMORI MESENCHIMALI DELLESOFAGO SONO LEIOMIOMI BENIGNI .EI RARI CASI DI ')34 LA PROGNOSI Ò RISULTATA BUONA DOPO ASPORTAZIONE CHIRURGICA DI LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI CM ) ')34 ORIGINATI DALLO STOMACO HANNO UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO A QUELLI DEL LINTESTINO TENUE DEL COLON RETTO DEL PERITONEO DELLOMENTO E DEL MESENTERE #OMPLESSIVAMENTE SI PUÛ AFFERMARE CHE I ')34 EXTRAGASTRICI HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI GASTRICI CON LECCEZIONE DEI RARI CASI ORIGINATI DALLAPPENDICE RAPPRESENTATI IN GENERE DA PICCOLI TUMORI SCOPERTI INCIDENTALMENTE E A DECORSO BENIGNO
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
4ABELLA #ATEGORIE DI RISCHIO NEI ')34 2ISCHIO
$IMENSIONI CM
. DI MITOSI
-OLTO BASSO
(0&
"ASSO
(0&
)NTERMEDIO
(0&
(0&
(0&
!LTO
1UALSIASI
1UALSIASI
(0&
(0& HIGH POWER lELD &LETCHER #$- ET AL (UM 0ATHOL
" $IMENSIONI DEL TUMORE E ATTIVITË MITOTICA ,E DIMENSIONI DEL TUMORE E IL NUMERO DELLE MITOSI SONO I CRITERI MORFOLOGICI PIá USATI PER PREVEDERE IL DE CORSO DELLA MALATTIA 4ABELLA 4UTTAVIA IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLE DIMENSIONI Ò CORRELATO ALLA SEDE E PER LATTIVITË MITOTICA Ò STATO RIPORTATO UN VALORE DI SOGLIA DIVERSO DA SEDE A SEDE #OSÖ UN NUMERO DI MITOSI d PER (0& Ò RISULTATO UTILE PER DISCRIMINARE UN COMPORTAMENTO BENIGNO DA UNO MALIGNO NEI ')34 GASTRICI MA NON SEMPRE IN QUELLI DEL PICCOLO INTESTINO %SISTONO INFATTI TUMORI MITOTICAMENTE INATTIVI CHE POSSONO DI RADO RECIDIVARE EO METASTATIZZARE #IÛ NEL PASSATO Ò STATO ANCHE RIPORTATO PER I ')34 GASTRICI SIA A CELLULE FUSATE CHE A CELLULE EPITELIOIDI ,E MITOSI ATIPICHE TRIPOLARI O QUADRIPOLARI SONO RARE COME RARO Ò IL RISCONTRO DI MITOSI PER (0& NEL QUAL CASO IL SARCOMA Ò ALTAMENTE MALIGNO 4ABELLA &ATTORI PROGNOSTICI NEI ')34 3EDE DEL TUMORE $IMENSIONI DEL TUMORE E ATTIVITË MITOTICA 'RADING 3TADIO %TË .ECROSI )NVASIONE DELLA MUCOSA )NVASIONE MUSCOLARE 5LCERAZIONE !TIPIA CELLULARE CELLULARITË POLIMORlSMO NUCLEARE #ITOMORFOLOGIA 0LOIDIA -ARCATORI DI DIFFERENZIAZIONE )NDICE PROLIFERATIVO -UTAZIONI DEL GENE +)4 0ERDITA DI ETEROZIGOSI !TTIVITË TELOMERASICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# 'RADING .ON ESISTE ANCORA CONSENSO SUL GRADING DEI ')34 $ 3TADIO DEL TUMORE µ TRA I FATTORI PROGNOSTICI PIá IMPORTANTI CONSIDERATO CHE LINVASIONE DEGLI ORGANI ADIACENTI O LA PRESENZA DI METASTASI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SI ASSOCIANO A PROGNOSI SFAVOREVOLE )NVECE I TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI SCOPERTI INCIDENTALMENTE IN CORSO DI INTERVENTI CHIRURGICI PER ALTRI MOTIVI HANNO GENERALMENTE UN DECORSO FAVOREVOLE % %TË µ STATO RIPORTATO CHE LETË AVANZATA SI ACCOMPAGNA AD UNA PROGNOSI CATTIVA µ STATO TUTTAVIA SUGGERITO CHE LA MIGLIORE PROGNOSI NEI PAZIENTI IN ETË PEDIATRICA POSSA ESSERE ATTRIBUITA ALLASSOCIAZIONE CON LA TRIADE DI #ARNEY µ POSSIBILE CHE I ')34 PRESENTI IN QUESTA SINDROME SIANO DI FATTO DIVERSI DA ALTRI ')34 & .ECROSI ,A NECROSI NON Ò FREQUENTE NEI ')34 MA ALLORCHÏ PRESENTE PUÛ ACCOMPAGNARSI AD UN COMPORTAMENTO MALIGNO ANCHE SE SONO STATI RIPORTATI CASI A DECORSO INDOLENTE PUR IN PRESENZA DI NECROSI ' )NVASIONE DELLA MUCOSA 3I RISCONTRA SOLO RARAMENTE ED Ò CARATTERIZZATA DA UNINlLTRAZIONE DIFFUSA DELLA MUCOSA hLINFOMA SIMILEv ,ULCERAZIONE NON Ò CONSIDERATA INVASIONE DELLA MUCOSA 1UESTULTIMA IN GENERE RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE ( )NVASIONE MUSCOLARE ,INVASIONE DELLE lBRE MUSCOLARI LISCE Ò UNA CARAT TERISTICA DELLE MODALITË DI CRESCITA DEL TUMORE PROBABILMENTE CORRELATA ALLA SEDE DELLE CELLULE DI ORIGINE DELLA NEOPLASIA %SSA PERTANTO NON HA SIGNIlCATO PROGNOSTICO ) 5LCERAZIONE ,ULCERAZIONE DELLA MUCOSA Ò DI FREQUENTE RISCONTRO E NON HA SIGNIlCATO PROGNOSTICO , !TIPIA CELLULARE CELLULARITË POLIMORlSMO NUCLEARE $A SOLI O IN ASSOCIA ZIONE SONO STATI CONSIDERATI COME INDICE DI AGGRESSIVITË 4UTTAVIA SI TRATTA DI PARAMETRI DIFlCILMENTE STANDARDIZZABILI E SONO NOTI VARI CASI DI ')34 CON DECORSO AGGRESSIVO ANCHE SE CARATTERIZZATI DA CITOLOGIA UNIFORME SENZA ATIPIA CELLULARE ELEVATA CELLULARITË O PLEOMORlSMO NUCLEARE - #ITOMORFOLOGIA µ STATO RIPORTATO CHE I ')34 CON CITOMORFOLOGIA EPITELIOIDE ANCHE FOCALE TENDONO AD AVERE UN DECORSO PIá RAPIDO RISPETTO A QUELLI COSTI TUITI ESCLUSIVAMENTE DA CELLULE FUSATE MA IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DEL TIPO CELLULARE SEMBRA ESSERE LIMITATO . 0LOIDIA )L SIGNIlCATO Ò CONTROVERSO POICHÏ NON SEMPRE LANEUPLOIDIA SI Ò ACCOMPAGNATA A PROGNOSI PEGGIORE / -ARCATORI DI DIFFERENZIAZIONE ,ESPRESSIONE DEI MARCATORI VARIA IN RAPPORTO ALLA SEDE DEL TUMORE ,A POSITIVITË PER #$ NON HA IMPORTANZA PROGNOSTICA QUALUNQUE SIA LA SEDE DELLA NEOPLASIA ,ESPRESSIONE DI 3-! Ò PIá FREQUENTE NEI TUMORI A DECORSO FAVOREVOLE DELLINTESTINO TENUE MA CIÛ NON Ò VERO PER I TUMORI A SEDE GASTRICA 0 )NDICE PROLIFERATIVO )L SIGNIlCATO PROGNOSTICO DI 0#.! RIPORTATO IN ALCUNI STUDI NON Ò STATO CONFERMATO MEDIANTE ANALISI MULTIVARIATA )NCERTO Ò ANCHE IL SIGNIlCATO DI +I O -IB 1 -UTAZIONI DEL GENE +)4 )L TIPO DI MUTAZIONE A CARICO DEL GENE +)4 E IL MECCANISMO DELLATTIVAZIONE DI +)4 POSSONO ESSERE IMPORTANTI DA UN PUNTO DI VISTA PROGNOSTICO ,A PRESENZA A CARICO DELLESONE DI MISSENSE MUTATIONS SI ACCOMPAGNA AD UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA SUPERIORE A QUELLA CORRELATA AD ALTRI TIPI DI MUTAZIONE )N GENERE QUESTE MUTAZIONI MISSENSE MUTATIONS SONO DI RISCONTRO PIá FREQUENTE NEI ')34 A DECORSO FAVOREVOLE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
MENTRE LE ALTRE DELEZIONI O DUPLICAZIONI DI VARI AMINO ACIDI DELLESONE SI ASSOCIANO AD UN DECORSO CLINICO SFAVOREVOLE ,E SECONDE MUTAZIONI PIá FREQUENTI SONO A CARICO DELLESONE DUPLICAZIONE DI !LA 4YR E SPESSO SI RISCONTRANO IN TUMORI ALTAMENTE MALIGNI ORIGINATI DAL PICCOLO INTESTINO IN PIá DELLA METË DEI CASI 0Iá CONTROVERSO Ò IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLE RARE MUTAZIONI A CARICO DELLESONE E DELLESONE 2 0ERDITA DI ETEROZIGOSI ,/( $ELEZIONI CROMOSOMICHE DI P Q E P SONO STATE RIPORTATE PIá FREQUENTEMENTE NEI ')34 A DECORSO SFAVOREVOLE 3 !TTIVITË TELOMERASICA %SISTONO POCHI DATI PROVENIENTI DA DUE STUDI CON POCHI PAZIENTI 5NA ATTIVITË TELOMERASICA Ò STATA RISCONTRATA SOLO NEI ')34 CLASSIlCATI COME MALIGNI ANCHE SE IN ALCUNI DI ESSI NON ERA PRESENTE )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ')34 PRIMITIVI ,A RESEZIONE CHIRURGICA RAPPRESENTA LATTO TERAPEUTICO PIá IMPORTANTE ED Ò FATTIBILE NEL DEI CASI ,INTERVENTO CHIRURGICO DEVE ESSERE IL PIá COMPLETO POSSIBILE EVITANDO LA ROTTURA E LA DISSEMINAZIONE INTRAPERITONEALE DEL TUMORE ,A DISSEZIONE LINFONODALE NON Ò INDICATA POICHÏ I ')34 NON SI DIFFONDONO PER VIA LINFATICA .ELLO STUDIO -3+## LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA NON Ò RISULTATA INmUENZATA DALLO STATO MICRO SCOPICO DEI MARGINI DI RESEZIONE #IÛ Ò STATO CORRELATO AL FATTO CHE I ')34 HANNO UNA CRESCITA ESOlTICA PER CUI PROTRUDONO LIBERAMENTE NELLA CAVITË ADDOMINALE %SSI CIOÒ TENDONO AD ESSERE APPESI ALLORGANO DI ORIGINE PIUTTOSTO CHE AD INlLTRARLO DIFFUSAMENTE 3E QUESTO FATTO DA UNA PARTE CONSENTE DI OTTENERE MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI CON RELATIVA FACILITË DALLALTRA PUÛ FACILITARE LESFOLIAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE NELLA CAVITË ADDOMINALE µ ANCHE POSSIBILE CHE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI I ')34 SI SONO GIË DIFFUSI A DISTANZA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI EO DELLA RESEZIONE CHIRURGICA 1UESTE CONSIDERAZIONI INDUCONO A RITENERE CHE VEROSIMIL MENTE NON CÒ INDICAZIONE AD EFFETTUARE UN INTERVENTO RADICALE PER ES RESEZIONE IN BLOCCO DI ORGANI INTERESSATI PER OTTENERE MARGINI NEGATIVI SE UNA RESEZIONE MACROSCOPICAMENTE COMPLETA PUÛ ESSERE OTTENUTA CON UNA PROCEDURA PIá LIMITATA 5N ESEMPIO TIPICO Ò COSTITUITO DAI ')34 RETTALI CHE POSSONO SPESSO ESSERE MACROSCOPICAMENTE RIMOSSI CON UNESCISSIONE LOCALE MENTRE LOTTENIMENTO DI MARGINI DI RESEZIONE MICROSCOPICAMENTE NEGATIVI RICHIEDEREBBE UNA RESEZIONE ADDOMINO PERINEALE .EL CASO DI TUMORI RESECABILI SOLO MARGINALMENTE Ò INDICATA UNA TERAPIA INIZIALE CON IMATINIB CHE IN CASO DI RISPOSTA VA CONTINUATA DOPO LA RESE ZIONE CHIRURGICA ')34 RECIDIVI ,A TERAPIA CHIRURGICA DELLE RECIDIVE HA lNALITË PALLIATIVE POICHÏ NON MODIlCA LA SOPRAVVIVENZA LA QUALE SEMBRA ESSERE PIUTTOSTO IN RAPPORTO ALLE DIMENSIONI ED ALLA BIOLOGIA DEL TUMORE PRIMITIVO )N UNO STUDIO DEL -3+## IN PAZIENTI CON SARCOMI GASTROINTESTINALI RECIDIVI NON Ò STATA RISCONTRATA UNA SOPRAVVIVENZA DIVERSA TRA I PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE COMPLETA ANCHE CON MARGINI PATOLOGICAMENTE NEGATIVI E QUELLI SOTTOPOSTI A RESEZIONE INCOMPLETA O A SEMPLICE BIOPSIA .EL CASO DI LOCA LIZZAZIONI PERITONEALI MULTIPLE UN APPROCCIO TERAPEUTICO POTENZIALMENTE UTILE PUÛ ESSERE COSTITUITO DA UNA CITORIDUZIONE SEGUITA DA PERFUSIONE IPERTERMICA ANTIBLASTICA DELLA CAVITË PERITONEALE ,E RECENTI LINEE GUIDA DEL .ATIONAL #OMPREHENSIVE #ANCER .ETWORK .##. INDICANO CHE LA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TERAPIA DI PRIMA LINEA DEI ')34 RECIDIVI DOVREBBE ESSERE RAPPRESENTATA DALLIMATINIB 0OICHÏ LE RISPOSTE ALLIMATINIB RARAMENTE SONO COMPLETE POTREBBE ESSERE CONSIDERATA LA RESEZIONE CHIRURGICA ALLORCHÏ SI RAGGIUNGE LA MASSIMA RISPOSTA 3TUDI IN CORSO MIRANO A IDENTIlCARE QUALI PAZIENTI E QUALI CARATTERISTICHE DEL TUMORE POSSONO PREDIRE LA MIGLIORE RISPOSTA ALLA CHIRURGIA DOPO LA TERAPIA CON IMATINIB ')34 METASTATICI 3PESSO LE METASTASI EPATICHE NON SONO RESECABILI PERCHÏ DIFFUSE A GRAN PARTE DEL PARENCHIMA O ASSOCIATE A MALATTIA EXTRA EPATICA !LLORCHÏ LE METASTASI EPATICHE SONO ASPORTABILI COMPLETAMENTE LA SOPRAVVIVENZA AD E ANNI Ò RISULTATA RISPETTIVAMNTE DEL E DEL 6ALORE PREDITTIVO AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA SEMBRA AVERE LINTERVALLO TRA LA RESEZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO E LA COMPARSA DI METASTASI EPATICHE 5NA LUNGA SOPRAVVIVENZA ANNI DOPO METASTASECTOMIA EPATICA Ò STATA OSSERVATA NEI PAZIENTI IN CUI LE METASTASI SI ERANO SVILUPPATE ALMENO ANNI DOPO LASPORTAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO " 2ADIOTERAPIA µ USATA SOLO OCCASIONALMENTE CON lNALITË PALLIATIVE COME NEL CASO DEL SANGUINAMENTO DI UNA LOCALIZZAZIONE PERITONEALE O DEL DOLORE CAUSATO DA GROSSE MASSE lSSE ALLA PELVI O ALLA PARETE ADDOMINALE ,A RADIOTERAPIA ADIUVANTE POTREBBE AVERE UN RUOLO NEI ')34 GASTRICI O RETTALI CON MARGINI MICROSCOPICAMENTE POSITIVI MA I CASI lNORA TRATTATI SONO SPORADICI # #HEMIOTERAPIA µ MOLTO DIFlCILE VALUTARE CON PRECISIONE LEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA NEI ')34 POICHÏ SOLO RECENTEMENTE SONO STATI TENUTI DISTINTI ROUTINARIAMENTE DAI LEIOMIOSARCOMI INTRA ADDOMINALI 3E TUTTAVIA SI ASSUME CHE LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CLASSIlCATI COME LEIOMIOSARCOMI GASTROIN TESTINALI ERANO DI FATTO ')34 SI PUÛ RITENERE CHE LE RISPOSTE TERAPEUTICHE AGLI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI CONVENZIONALI USATI NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SONO STATE IN GENERE PARZIALI E PERCENTUALMENTE BASSE 4ABELLA .EI POCHI STUDI IN CUI I ')34 SONO STATI PROSPETTICAMENTE DISTINTI DAI LEIOMIOSARCOMI LE PERCENTUALI DI RISPOSTA SONO STATE CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI 5NANALISI DI VARI STUDI CONDOTTI DALL%/24# CON REGIMI CONTENENTI UNANTRACICLINA NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI HA EVIDENZIATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL IN LEIOMIOSARCOMI CHE PERÛ Ò STATA SOLO DELL IN QUELLI CON METASTASI EPATICHE CHE VEROSIMILMENTE ERANO ')34 ,A CHEMIORE SISTENZA DEI ')34 AI FARMACI COMUNEMENTE USATI NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI Ò STATA CORRELATA AD UNA PIá ELEVATA ESPRESSIONE DELLA GLICOPROTEINA 0 RISPETTO AI LEIOMIOSARCOMI O ALLATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI +)4 CHE AGIREBBE ATTRAVERSO UN AUMENTO DEI SEGNALI ANTIAPOPTOTICI ELEVATA ESPRESSIONE DI "CL ,INEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA IN GENERE HA INDOTTO A NON UTILIZZARLA IN FASE ADIUVANTE $ #HEMIOEMBOLIZZAZIONE ,EMBOLIZZAZIONE O LA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE DEL LARTERIA EPATICA PUÛ TROVARE INDICAZIONE NELLE METASTASI EPATICHE DA ')34 POICHÏ SI TRATTA DI TUMORI TIPICAMENTE IPERVASCOLARIZZATI ,A EMBOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE RIPETUTA VARIE VOLTE ,A CHEMIOEMBOLIZZAZIONE RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA PRESENTA VARI VANTAGGI TEORICI COMPRENDENTI OLTRE ALLINTERRUZIONE DELLAPPORTO EMATICO AL TUMORE UN AUMENTO DELLA CONCEN TRAZIONE E DELLA DURATA DI ESPOSIZIONE DEL TUMORE AL FARMACO ED UNA RIDOTTA TOSSICITË SISTEMICA PER EFFETTO DEL PRIMO PASSAGGIO EPATICO DEL FARMACO )N UNO STUDIO SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE PARZIALI IN PAZIENTI IN UN ALTRO PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE DA SARCOMA DI CUI AVEVANO UN ')34 LE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
4ABELLA #HEMIOTERAPIA NEI ')34 IN FASE AVANZATA 2ISPOSTE PARZIALI 2EGIME
.
$/8 OR 484
, $/8
!$)# r )&/
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4OTAL
$/8 DOXORUBICINA 484 DOCETAXEL , $/8 DOXORUBICINA LIPOSOMIALE !$)# DOXORUBICINA DACARBAZINA )&/ IFOSFAMIDE -!)$ MESNA DOXORUBICINA IFOSFAMIDE DACARBAZINA %0) EPIRUBICINA 60 ETOPOSIDE '%- GEMCITABINA 4!8 PACLITAXEL -!0$ MITOMICINA DOXORUBICINA CISPLATINO DACARBAZINA (%$ IDROSSIUREA ETOPOSIDE DACARBAZINA
RISPOSTE PARZIALI SONO STATE .ON Ò NOTO SE I FARMACI ANTITUMORALI DI FATTO CONTRIBUISCONO A MIGLIORARE I RISULTATI )N REALTË RISULTATI SIMILI SONO RIPORTATI ANCHE CON LA SEMPLICE EMBOLIZZAZIONE DELLARTERIA EPATICA ED Ò OPPORTUNO RICORDARE CHE I ')34 SONO NOTORIAMENTE CHEMIORESISTENTI % #HEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE 4EORICAMENTE LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERI TONEALE PUÛ ESSERE DI BENElCIO SIA PERCHÏ METASTASI PERITONEALI SONO PRESENTI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CHE VANNO INCONTRO A MORTE PER EFFETTO DELLA NEO PLASIA E SIA PERCHÏ LE LOCALIZZAZIONI PERITONEALI DA ')34 TENDONO AD ESSERE SUPERlCIALI &INORA SONO DISPONIBILI ALCUNI DATI SOLO CON LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE CON MITOXANTRONE USATA DOPO RESEZIONE CHIRURGICA COMPLETA O PARZIALE DI METASTASI PERITONEALI )N CASO DI PRESENZA DI METASTASI EPATICHE QUESTO APPROCCIO TERAPEUTICO NON HA MODIlCATO LA SOPRAVVIVENZA )NVECE IN PAZIENTI CON MALATTIA CONlNATA AL PERITONEO IL TEMPO MEDIANO ALLA RICADUTA Ò AUMENTATO DA A MESI #ON LA DISPONIBILITË ATTUALE DELLIMATINIB TUTTAVIA LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE PUÛ EVENTUALMENTE TROVARE INDICAZIONE IN PAZIENTI RESISTENTI A QUESTO FARMACO & 4ERAPIA MOLECOLARE ,OSSERVAZIONE CHE NEI ')34 Ò PRESENTE UNATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE +)4 CHE PUÛ ESSERE INIBITA DALLIMATINIB HA MUTATO RADICALMENTE LA TERAPIA MEDICA DI QUESTI TUMORI ,IMATINIB Ò DIVENTATO RAPIDAMENTE IL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEI PAZIENTE CON ')34 IN FASE AVANZATA ) RISULTATI DEGLI STUDI lNORA EFFETTUATI HANNO EVI DENZIATO RISPOSTE PARZIALI NEL DEI CASI ED UNA STAZIONARIETË DI MALATTIA NEL DEI PAZIENTI )L TEMPO MEDIANO ALLA RISPOSTA Ò STATO DI SETTIMANE E LA SOPRAVVIVENZA STIMATA AD ANNO Ò RISULTATA DELL 5N DATO IMPORTANTE EMERSO DA QUESTI STUDI Ò CHE LA 0%4 CON & DEOSSI GLUCOSIO Ò UN INDICATORE SENSIBILE RAPIDO E AFlDABILE DELLA RISPOSTA O DELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RESISTENZA ALLIMATINIB )L RECETTORE +)4 Ò RAPIDAMENTE INATTIVATO DAL FARMACO ED UNA DIMINUZIONE DELLUPTAKE DI &$' SI OSSERVA IN TUTTI I PAZIENTI RESPONSIVI GIË ORE DOPO LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DI IMATINIB $ALTRA PARTE UN AUMENTO DELLATTIVITË GLICOLITICA SI EVIDENZIA IN TUTTI I PAZIENTI NON RESPONSI VI ) RISULTATI DELLA 0%4 CORRELANO CON LA SUCCESSIVA RISPOSTA O PROGRESSIONE VALUTATA MEDIANTE 4# E 2- 3EBBENE NON ESISTANO CRITERI UFlCIALI DI RISPOSTA 0%4 NEI ')34 SI RITIENE CHE UNA RISPOSTA COMPLETA CORRISPONDA AD UN VALORE DI &$' 356 EQUIVALENTE AI LIVELLI DI FONDO BACKGROUND MENTRE UNA RISPOSTA PARZIALE Ò RAPPRESENTATA DA UNA DIMINUZIONE DI &$' 356 ,A MALATTIA STAZIONARIA CORRISPONDE A VARIAZIONI DI &$' 356 E LA PROGRESSIONE AD UN AUMENTO IN ALMENO UNA LESIONE TARGET O ALLA COMPARSA DI NUOVE LESIONI 5N ALTRO DATO IMPORTANTE RIGUARDA LA CORRELAZIONE TRA LA PRESENZA DI MUTAZIONI ATTIVANTI NEI ')34 E LA RISPOSTA TERAPEUTICA ALLIMATINIB #OMPLESSIVAMENTE UNASSENZA DI MUTAZIONI Ò PRESENTE IN CIRCA IL DEI CASI E TUTTI I ')34 CON MUTAZIONI SONO SENSIBILI ALLIMATINIB IN VITRO )N GENERE LA PRESENZA DI MUTAZIONI A CARICO DELLESONE O DELLESONE O LASSENZA DI MUTAZIONI COM PORTANO PERCENTUALI DI RISPOSTE RISPETTIVAMENTE DELL DEL E DELLO 1UESTE DIFFERENZE SI TRADUCONO IN UNA 0&3 ED UNA /3 SIGNIlCATIVAMENTE PIá LUNGHE NEL GRUPPO CON MUTAZIONI DELLESONE RISPETTO AGLI ALTRI DUE GRUPPI 0ER QUANTO RIGUARDA LE MUTAZIONI DI 0$'&2! lNORA NESSUNO DEI PAZIENTI CON LA MUTAZIONE PUNTIFORME $6 HA RISPOSTO ALLA TERAPIA CON IMATINIB .ONOSTANTE LIMATINIB SIA MOLTO EFlCACE QUASI MAI SONO STATE OSSERVATE RISPOSTE COMPLETE IN PAZIENTI CON ')34 IN FASE AVANZATA ,ASSENZA DI RI SPOSTE COMPLETE POTREBBE ESSERE SPIEGATA COL FATTO CHE UN CERTO NUMERO DI CELLULE ENTRA IN FASE ' SOTTO LINmUENZA DEL FARMACO SENZA ANDARE INCONTRO AD APOPTOSI !LLORCHÏ LA TERAPIA CON IMATINIB VIENE SOSPESA SI OSSERVA UNA RIATTIVAZIONE DELLA NEOPLASIA BEN EVIDENZIATA DALLA 0%4 ENTRO POCHI GIORNI DALLA SOSPENSIONE CD 0%4 mARE #IÛ STA A SIGNIlCARE CHE LIMATINIB Ò PIUTTOSTO UN AGENTE CITOSTATICO E NON SOLO CITOTOSSICO ,A PERMANENZA DI CELLULE QUIE SCENTI ' INOLTRE GIUSTIlCA LA PROSECUZIONE DELLA TERAPIA lNO A CHE SONO PRESENTI CELLULE TUMORALI RESPONSIVE ANCHE NEL CASO DI PROGRESSIONE LIMITATA DELLA NEOPLASIA CON LOBIETTIVO DI MANTENERE POSSIBILMENTE AUMENTANDO LA DOSE DEL FARMACO IL CONTROLLO SU QUELLA PARTE DEL TUMORE CHE CONTINUA AD ESSERE SENSIBILE AL TRATTAMENTO ,A PORZIONE DEL TUMORE RESISTENTE PUÛ ESSE RE EVENTUALMENTE TRATTATA CON ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE RADIOFREQUENZA CHEMIO EMBOLIZZAZIONE ,A PROGRESSIONE LIMITATA DELLA NEOPLASIA Ò UN EVENTO PARTICOLARE RIPORTATO NEI ')34 IN TRATTAMENTO CON IMATINIB ED Ò COSTITUITA DA UN NODULO IN CRESCITA DENOMINATO NODULO CLONALE RESISTENTE VICINO O ALLINTERNO DI UNA MASSA NEO PLASTICA CHE APPARENTEMENTE ANCORA RISPONDE ALLA TERAPIA ,ANALISI MUTAZIO NALE DI QUESTI NODULI EVIDENZIA UNEVOLUZIONE CLONALE DEL TUMORE ORIGINARIO E TALORA LA PRESENZA DI ULTERIORI MUTAZIONI DEL RECETTORE +)4 RESPONSABILI DELLA FARMACORESISTENZA .EI PAZIENTI RESISTENTI SONO IN CORSO ANCHE STUDI CHE VALUTANO LASSOCIAZIONE DI IMATINIB CON UN INIBITORE DI M4/2 2!$ O UN INIBITORE DELLA PROTEINCHINASI # 0+# µ ANCHE OGGETTO DI STUDIO LATTIVITË DI 35 UN INIBITORE DI VARIE TIROSINCHINASI 6%'&2 0$'& +)4 &,42 E DI !-' UN POTENTE INIBITORE MULTICHINASICO CHE AGISCE SU TUTTI I RECETTORI 6%'& E SU 0$'&2 +)4 E 2ET
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
5NA RESISTENZA PRIMARIA ALLIMATINIB SI OSSERVA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON ')34 IN FASE AVANZATA NEI PRIMI MESI DI TRATTAMENTO ,A RESISTENZA SECONDARIA INVECE COMPARE DOPO VARI MESI DI TERAPIA IN GENERE DI VERSAMENTE DA QUANTO SI OSSERVA NEI PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,-# IN CRISI BLASTICA NEI QUALI LA RESISTENZA INSORGE PRECOCEMENTE ENTRO MESI DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO $I FATTO I MECCANISMI MOLECOLARI RESPON SABILI DELLA RESISTENZA NEI PAZIENTI CON ')34 SONO IN GRAN PARTE DIVERSI DA QUELLI OSSERVABILI NEI PAZIENTI CON ,-# VEDI CAP )L TRATTAMENTO CON IMATINIB Ò IN GENERE BEN TOLLERATO POICHÏ GLI EFFETTI COLLATERALI NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO DI GRADO 0Iá FREQUEN TEMENTE SI OSSERVANO EDEMA GENERALMENTE PERIORBITALE NAUSEA DIARREA MIALGIE O DOLORI MUSCOLO SCHELETRICI ASTENIA DERMATITE O RASH CEFALEA DOLORE ADDOMINALE 5NA TOSSICITË DI GRADO SI OSSERVA IN CIRCA IL DEI CASI ,A PIá GRAVE Ò RAPPRESENTATA DA EMORRAGIE GASTROINTESTINALI O IN TRA ADDOMINALI IN PAZIENTI CON GROSSE MASSE TUMORALI CIRCA DEI CASI PROBABILMENTE CORRELATE ALLA DISTRUZIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA INDOTTA DALLIMATINIB 6ARI STUDI IN CORSO MIRANO A VALUTARE LATTIVITË DELLIMATINIB ANCHE COME TERAPIA ADIUVANTE O NEOADIUVANTE 4UTTAVIA TENUTO CONTO DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO CON IMATINIB NELLA FASE AVANZATA SEMBRA APPROPRIATO CONSIDERARE UNA TERAPIA PRIMARIA CON IMATINIB AL lNE DI FAVORIRE LA RESECABILITË DEL TUMORE PRIMITIVO ED UNA TERAPIA ADIUVANTE CON LO STESSO FARMACO DOPO RESEZIONE COMPLETA DI UN TUMORE AD ALTO RISCHIO 8 &OLLOW UP )N CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE I ')34 POSSONO AVERE UN DECORSO INDOLENTE MA DIFlCILMENTE PREVEDIBILE NEL SINGOLO PAZIENTE CON UN RISCHIO SIGNI lCATIVO DI RICADUTE TARDIVE ANCHE DOPO MOLTI ANNI DALLA DIAGNOSI INIZIALE SEMBRA APPROPRIATO CONSIGLIARE CHE TUTTI I PAZIENTI SIANO ATTENTAMENTE E REGOLARMENTE SEGUITI PER UN PERIODO DI TEMPO INDElNITO ) CONTROLLI DOVREBBERO PREVEDERE OLTRE ALLESAME OBIETTIVO IL RICORSO AD ESAMI QUALI ECOGRAlE 4# E 0%4 E DOVREBBERO ESSERE EFFETTUATI OGNI MESI PER I PRIMI ANNI E QUINDI ANNUALMENTE
"IBLIOGRAlA #ORLESS #, &LETCHER *! (EINRICH -# "IOLOGY OF GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS * #LIN /NCOL #ROOM +& 0ERRY #- )MATINIB MESYLATE IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS $RUGS $E -ATTEO 20 ,EWIS ** ,EUNG $ ET AL 4WO HUNDRED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS RECURRENCE PATTERNS AND PROGNOSTIC FACTORS FOR SURVIVAL !NN 3URG (IROTA 3 )SOZAKI + -ORIYAMA 9 ET AL 'AIN OF FUNCTION MUTATIONS OF C KIT IN HUMAN GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS 3CIENCE (EINRICH -# "LANKE #$ $RUKER "* #ORLESS #, )NIBITION OF +)4 TYROSINE KINASE ACTIVITY A NOVEL MOLECULAR APPROACH TO THE TREATMENT OF +)4 POSITIVE MALIGNANCIES * #LIN /NCOL (EINRICH -# #ORLESS #, $EMETRI '$ ET AL +INASE MUTATIONS AND IMATINIB RESPONSE IN PATIENTS WITH METASTATIC GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR * #LIN /NCOL ')34 3YMPOSIUM (UM 0ATHOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-UDAN 33 #ONLON +# 7OODRUFF *- ET AL 3ALVAGE SURGERY FOR PATIENTS WITH RECURRENT GASTROINTESTINAL SARCOMA 0ROGNOSTIC FACTORS TO GUIDE PATIENT SELECTION #ANCER .G %( 0OLLOCK 2% -UNSELL -& ET AL 0ROGNOSTIC FACTORS INmUENCING SURVIVAL IN GASTROINTESTINAL LEIOMYO SARCOMAS )MPLICATIONS FOR SURGICAL MANAGEMENT AND STAGING !NN 3URG 3INGER 3 2UBIN "0 ,UX -, ET AL 0ROGNOSTIC VALUE OF +)4 MUTATION TYPE MITOTIC ACTIVITY AND HISTOLOGIC SUBTYPE IN GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS * #LIN /NCOL 4YROSINE +INASE )NHIBITORS IN THE 4REATMENT OF 3OLID 4UMORS %UR * #ANCER 3 3
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
x£ /ÕÀÊ`iÊÀiiÊiÊ`i½ÕÀiÌiÀi Ìi>Ê`]ÊÀ>ViÃV>Ê Ì
4UMORI DEL RENE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA RENALE COSTITUISCE IL DELLE NEOPLASIE MALIGNE CON CIRCA NUOVI CASI DIAGNOSTICATI OGNI ANNO NEGLI 53! E CASI IN %UROPA ,INCIDENZA Ò MAGGIORE NELL!MERICA DEL .ORD IN 3CANDINAVIA E IN ALTRI 0AESI DEL .ORD %UROPA CIRCA CASI ABITANTI PIá BASSA NEL CONTINENTE AFRICANO ED ASIATICO IN )TALIA VENGONO DIAGNOSTICATI NUOVI CASI LANNO .EGLI ULTIMI DUE DECENNI NEI 0AESI IN CUI QUESTE NEOPLASIE SONO PIá FREQUENTI SI Ò REGISTRATO UN LENTO MA PROGRESSIVO AUMENTO DELLINCIDENZA SOLO IN PARTE CORRELATO AL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE DIAGNOSTICHE " 3ESSO 0REDILIGE IL SESSO MASCHILE RAPPORTO MASCHIFEMMINE # %TË 0UR POTENDO INTERESSARE TUTTE LE FASCE DI ETË INCLUSA LA PRIMA INFANZIA QUESTA NEOPLASIA SI PRESENTA PREVALENTEMENTE IN INDIVIDUI DI ETË SUPERIORE AI ANNI CON UN PICCO DI INCIDENZA NELLA SETTIMA DECADE DI VITA ,E FORME EREDITARIE VENGONO DI SOLITO DIAGNOSTICATE NEI GIOVANI $ 2AZZA .EGLI 53! QUESTA NEOPLASIA Ò PIá FREQUENTE NELLA RAZZA NERA RISPETTO A QUELLA BIANCA ESSENDOSI REGISTRATO NEGLI ULTIMI ANNI UN PIá EVIDENTE INCRE MENTO DELLINCIDENZA NELLA POPOLAZIONE DI COLORE % -OLTEPLICITË #ARCINOMI RENALI SINCRONI O METACRONI SI OSSERVANO IN CIRCA IL DEI CASI ,INCIDENZA DI NEOPLASIE MULTIPLE Ò NOTEVOLMENTE MAGGIORE NELLA SINDROME DI VON (IPPEL ,INDAU 6(, )) %TIOLOGIA 3ONO STATI INDIVIDUATI FATTORI GENETICI CORRELATI AL CARCINOMA RENALE IL FUMO DI SIGARETTA LOBESITË E LIPERTENSIONE ARTERIOSA SONO I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO ALMENO IN PARTE RESPONSABILI DELLINCREMENTO DI INCIDENZA DELLA NEOPLASIA NEI 0AESI AD ALTO TENORE DI VITA ! &ATTORI GENETICI 3TORIA FAMILIARE ) PARENTI DI PRIMO GRADO DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA RENALE HANNO UN RISCHIO VOLTE SUPERIORE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE DI SVILUPPARE QUESTA NEOPLASIA #ARCINOMA RENALE EREDITARIO /LTRE ALLA FORMA SPORADICA CHE RAPPRESENTA DI GRAN LUNGA IL TIPO PIá FREQUENTE SONO STATI IDENTIlCATI TRE QUADRI DI CARCINOMA RENALE EREDITARIO )L CARCINOMA PAPILLARE EREDITARIO Ò ASSO CIATO A MUTAZIONI DEL PROTOONCOGENE -%4 LOCALIZZATO SUL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA ,A SINDROME DI 6(, EREDITATA IN MODO AUTOSOMICO DOMINANTE Ò CARATTERIZZATA DALLINSORGENZA DI NEOPLASIE MULTIPLE A CARICO DI VARI ORGANI RENI EMANGIOBLASTOMI A CARICO DELLA RETINA EO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE FEOCROMOCITOMI TUMORI A CELLULE INSULARI DEL PANCREAS IL CIRCA DEI PORTATORI DI QUESTA SINDROME SVILUPPANO CARCINOMI RENALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A CELLULE CHIARE MONO O PIá FREQUENTEMENTE BILATERALI .EI TUMORI ASSO CIATI ALLA SINDROME DI 6(, VI Ò UNA MUTAZIONE A CARICO DI ENTRAMBE LE COPIE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE 6(, CHE Ò LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA 5NALTRA FORMA DI CARCINOMA RENALE FAMILIARE Ò RAPPRESENTATA DAL CARCINOMA A CELLULE CHIARE NON ASSOCIATO ALLE ALTRE MANIFESTAZIONE DELLA SINDROME DI 6(, !NCHE IN QUESTO CASO LA MUTAZIONE Ò A CARICO DEL CROMOSOMA P .ELLAMBITO DELLE FORME EREDITARIE VA INlNE RICORDATA LAUMENTATA FREQUENZA DI CARCINOMI RENALI PREVALENTEMENTE A CELLULE CHIARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI TUBEROSA " 0ATOLOGIE RENALI -ALATTIA CISTICA ACQUISITA )L CIRCA DEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE SOTTOPOSTI AD EMODIALISI VANNO INCONTRO ALLO SVILUPPO DI CISTI RENALI MULTIPLE IL CUI EPITELIO PUÛ PRESENTARE LE CARATTERISTICHE DELLIPERPLASIA PAPILLARE 4ALI ALTERAZIONI RAPPRESENTANO PROBABILMENTE UNA FASE PRECOCE DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA E IL CARCINOMA RENALE RISULTA VOLTE PIá FREQUENTE RISPETTO ALLA POLAZIONE GENERALE .EFROPATIA DA ANALGESICI !LCUNI STUDI SUGGERISCONO CHE LA NEFROPATIA ASSOCIATA ALLABUSO DI FENACETINA PREDISPONGA ALLO SVILUPPO DI CARCINOMA RENALE !LTRE PATOLOGIE µ STATA SEGNALATA UNASSOCIAZIONE TRA RENE POLICISTICO GLOMERULOPATIA FAMILIARE RENE A FERRO DI CAVALLO E NEOPLASIE RENALI # /RMONI !NCHE SE GLI ESTROGENI POSSONO INDURRE LA FORMAZIONE DI CARCINOMI RENALI IN ANIMALI DA LABORATORIO NON VI SONO CHIARE DIMOSTRAZIONI DI UNANALOGA ATTIVITË NELLUOMO ,A TERAPIA ESTROGENICA SOSTITUTIVA IN BASE AI RISULTATI DI UN RE CENTE STUDIO NON INCREMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA RENALE IL RUOLO PROTETTIVO DEI CONTRACCETTIVI ORALI ESTROPROGESTINICI Ò LIMITATO ALLE DONNE CHE NON FUMANO $ /BESITË ,OBESITË Ò UN FATTORE DI RISCHIO SOPRATTUTTO PER LE DONNE NELLE QUALI VI Ò UNA RELAZIONE LINEARE TRA INCREMENTO DEL PESO CORPOREO E FREQUENZA DI NEOPLASIE RENALI % )PERTENSIONE ARTERIOSA 2ECENTI STUDI SUGGERISCONO CHE LIPERTENSIONE ARTE RIOSA SI ASSOCI AD UN AUMENTATO RISCHIO DI CARCINOMA RENALE TALE ASSOCIAZIONE SEMBRA ESSERE PIá EVIDENTE NEL SESSO FEMMINILE ,ASSUNZIONE DI DIURETICI NON SEMBRA INVECE UN FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE E LA MAGGIORE FREQUENZA DI CARCINOMA RENALE IN INDIVIDUI CHE ASSUMONO TALI FARMACI DEVE ESSERE RI CONDOTTA ALLA CONCOMITANTE IPERTENSIONE ARTERIOSA & $IETA )L TIPO DI ALIMENTAZIONE COSÖ COME LASSUNZIONE DI ALCOOL E CAFFÒ NON INCIDONO IN MODO SOSTANZIALE SUL RISCHIO DI CARCINOMA RENALE 4UTTAVIA UNA DIETA RICCA DI FRUTTA E VEGETALI PUÛ RISULTARE PROTETTIVA MENTRE LA COTTURA AD ALTE TEMPERATURE DELLA CARNE ROSSA PUÛ DETERMINARE LA FORMAZIONE DI AMINE ETEROCICLICHE CANCEROGENE ' 4ABACCO )L FUMO DI SIGARETTA AUMENTA LA PROBABILITË DI CARCINOMA RENALE CON UN RISCHIO RELATIVO PARI A 6I Ò UNA CORRELAZIONE TRA NUMERO DI SIGARETTE FUMATE E RISCHIO DI SVILUPPARE UNA NEOPLASIA $IECI QUINDICI ANNI DOPO LA SOSPENSIONE DEL FUMO SI HA UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL ( &ATTORI OCCUPAZIONALI $IVERSI STUDI HANNO SUGGERITO UNA CORRELAZIONE TRA ESPOSIZIONE ALLASBESTO CADMIO DERIVATI DEL PETROLIO ALCUNI SOLVENTI QUALI IL TRICLOROETILENE E IL PERCLOROETILENE E LO SVILUPPO DI CARCINOMA RENALE 4UTTAVIA NESSUNA DI QUESTE SOSTANZA PUÛ ESSERE CONSIDERATA UN FATTORE DI RISCHIO CERTO PER QUESTA NEOPLASIA
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))) "IOLOGIA MOLECOLARE .ELLE FORME FAMILIARI E NELL CIRCA DELLE FORME SPORADICHE DI CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE VI Ò UNA MUTAZIONE A CARICO DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA #ELLULE DI CARCINOMA RENALE CHE PRESENTANO MUTAZIONI A CARICO DEL GENE 6(, PRODUCONO INDIPENDENTEMENTE DALLO STATO DI OSSIGENAZIONE ELEVATI LIVELLI DI HYPOXIA INDU CIBLE M2.!S TRA I QUALI 6%'& M2.! 0ER EFFETTO DELLA MUTAZIONE VIENE MENO LAZIONE INIBITORIA DEL PRODOTTO DEL GENE 6(, CHE IMPEDISCE LINTERAZIONE TRA LATTIVATORE DELLA TRASCRIZIONE 3P E UNA SPECIlCA PROTEINCHINASI CHE PROMUOVE LA SINTESI DI 6%'& 3ECONDO UNALTRA IPOTESI LINTERAZIONE TRA IL PRODOTTO DEL GENE 6(, E LA PROTEINCHINASI SAREBBE DIRETTA .EL CARCINOMA RENALE DI TIPO CON VENZIONALE PUÛ ESSERVI INOLTRE UNAUMENTATA ESPRESSIONE DI 4'& D E DI %'&2 NONCHÏ MUTAZIONI A CARICO DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA E DEL GENE P 1UESTE ULTIME ALTERAZIONI SONO CORRELATE AD UN COMPORTAMENTO PIá AGGRESSIVO DELLE NEOPLASIE .EL DEI CARCINOMI SPORADICI VI SONO INlNE MUTAZIONI A CARICO DELLONCOGENE MYC MENTRE NON SONO UNIVOCI I DATI RELATIVI ALLESPRES SIONE DI (%2 NEU E FOS .ELLA FORMA FAMILIARE DI CARCINOMA PAPILLARE E IN UNA PARTE DELLE FORME SPORADICHE LA MUTAZIONE Ò A CARICO DEL PROTOONCOGENE MET LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA IL CUI PRODOTTO Ò UN POTENTE MITOGENO PER LE CELLULE EPITELIALI RENALI !LTRE MUTAZIONI FREQUENTI NEL CARCINOMA DI TIPO PAPILLARE SONO LA TRISOMIA DEI CROMOSOMI E E LA PERDITA DEL CROMOSOMA 9 )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! !SPETTI MACROSCOPICI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL TUMORE Ò LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DELLA CORTICALE RENALE E SOLO TARDIVAMENTE SI ESTENDE VERSO LA PELVI 5NA PSEUDOCAPSULA lBROSA SEPARA LA NEOPLASIA DAI TESSUTI LIMITROl E AL TAGLIO LASPETTO Ò SPESSO VARIEGATO IN RELAZIONE A FREQUENTI EMORRAGIE NECROSI E CALCIlCAZIONI INTRATUMORALI )L CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE CHE Ò LISTOTIPO PIá FREQUENTE HA COMUNEMENTE UN COLORE GIALLO DORATO PER LABBONDANTE CONTENUTO LIPIDICO INTRACITOPLASMATICO " !SPETTI MICROSCOPICI 5NA NUOVA CLASSIlCAZIONE MORFOLOGICA DELLE NEOPLASIE EPITELIALI RENALI RISULTATO DEL LAVORO CONGIUNTO DI ESPERTI DELLA -AYO #LINIC E DELL5NIVERSITË DI (EIDELBERG CONSENTE DI IDENTIlCARE DIVERSE ENTITË PATOLO GICHE CUI CORRISPONDONO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SPECIlCHE MUTAZIONI GENETICHE 4ABELLA $ALLATTUALE CLASSIlCAZIONE SCOMPAIONO I COSIDDETTI ISTOTIPI hSARCOMATOIDEv E hGRANULOSOv )N REALTË ASPETTI DI TIPO SARCOMATOIDE E UN GRADO VARIABILE DI GRANULARITË DEL CITOPLASMA POSSONO ESSERE RAPPRESENTATI PRESSOCHÏ IN TUTTI GLI ISTOTIPI )L CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE ORIGINA DALLE CELLULE DEL TUBULO PROSSIMALE .EL CIRCA DEI CASI HA UN PATTERN DI CRESCITA OMOGENEO DI TIPO SOLIDO O ACINARE MENTRE NEGLI ALTRI CASI POSSONO COESISTERE AREE DI TIPO CISTICO TUBULARE SARCOMATOIDE PSEUDOPAPILLARE ) TUMORI PIá DIF FERENZIATI SONO PREVALENTEMENTE DI TIPO ACINARE MENTRE LE AREE SARCOMATOIDI DEVONO ESSERE CONSIDERATE AD ALTO GRADO ,E CELLULE SONO PER LO PIá CUBOIDALI O POLIGONALI NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI COESISTONO CELLULE CON CITOPLASMA CHIARO CHE HANNO UN GRADING NUCLEARE PREVALENTEMENTE BEN DIFFERENZIATO E CELLULE CON CITOPLASMA GRANULARE EOSINOlLO 5NA VARIANTE RARA DEL CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE CON UN COMPORTAMENTO BIOLOGICO PROBABILMENTE BENI GNO Ò IL CARCINOMA CISTICO MULTILOCULARE CHE Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI CISTI MULTIPLE IN ASSENZA DI COMPONENTI DI TIPO SOLIDO RIVESTITE DA CELLULE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DELLE NEOPLASIE EPITELIALI RENALI )STOTIPO
&REQUENZA
4UMORI MALIGNI #ARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE #ARCINOMA PAPILLARE #ARCINOMA CROMOFOBO #ARCINOMA AD ORIGINE DAL DOTTO COLLETTORE #ARCINOMA MIDOLLARE .ON CLASSIlCABILE
4UMORI AD INCERTO COMPORTAMENTO MALIGNO #ARCINOMA CISTICO MULTILOCULARE
4UMORI BENIGNI /NCOCITOMA !DENOMA PAPILLARE TUBULARE
TUMORALI BEN DIFFERENZIATE .EL CARCINOMA PAPILLARE LA CUI PROGNOSI Ò PIá FAVOREVOLE RISPETTO AL CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE CELLULE DI FORMA PER LO PIá CUBOIDALE O COLONNARE FORMANO STRUTTURE PAPILLARI CON UN ASSE lBRO VASCOLARE COMUNEMENTE INlLTRATO DA MACROFAGI SCHIUMOSI )L CARCINOMA A CELLULE CROMOFOBE CHE HA UN COMPORTAMENTO BIOLOGICO PIUTTOSTO INDOLENTE HA UNARCHITETTURA DI TIPO SOLIDO ANCHE SE POSSONO COESISTERE AREE TUBULARI TRABECOLARI CISTICHE E SARCOMATOIDI ,E CELLULE CHE ORIGINANO PROBABILMENTE DA QUELLE INTERCALATE DEI DOTTI COLLETTORI HANNO MEMBRANE PROMINENTI UN CITOPLASMA lNEMENTE RETICOLATO PER LA PRESENZA DI MICROVESCICOLE E UN ALONE CHIARO PERINUCLEARE µ POSITIVA LA COLORAZIONE CON FERRO COLLOIDALE /LTRE ALLE CELLULE TIPICHE IN QUESTO ISTOTIPO Ò PRESENTE UNA PICCOLA POPOLAZIONE DI CELLULE EOSINOlLE POLIGONALI )L CARCINOMA AD ORIGINE DAL DOTTO COLLETTORE DEL "ELLINI Ò LOCALIZZATO NELLA MIDOLLARE RENALE E LE CELLULE TUMORALI SONO CIRCONDATE DA UNO STROMA DESMOPLASTICO )L COMPORTAMENTO CLINICO SEMBRA ESSERE AGGRESSIVO 2ECENTEMENTE Ò STATA DESCRITTA UNA NUOVA VARIANTE DEL CARCINOMA RENALE IL CARCINOMA MIDOLLARE COSTITUITO DA CELLULE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE ORGANIZZATE IN NIDI SOLIDI O TUBULI IRREGOLARI #OLPISCE INDIVIDUI IN ETË GIOVANILE AFRICANI O AMERICANI AFFETTI DA ANEMIA FALCIFORME )L DEI CARCINOMI RENALI NON RIENTRANO NELLE CATEGORIE INDICATE E VENGONO PERTANTO DElNITI NON CLASSIlCABILI 4RA I TUMORI BENIGNI IL PIá COMUNE Ò LONCOCITOMA CHE SI PRESENTA COME UNA MASSA NON CAPSULATA DI COLORE PREVALENTEMENTE MARRONE CHE SI ESTENDE NEL TESSUTO ADIPOSO PERIRENALE NEL DEI CASI E NEL DEI CASI PRESENTA INVASIONE VASCOLARE ,A POPOLAZIONE CELLULARE PREVALENTE Ò COSTITUITA DAGLI ONCOCITI CHE HANNO UNA FORMA ROTONDEGGIANTE POLIGONALE NUCLEO REGOLARE CITOPLASMA EOSINOlLO 0OSSONO COESISTERE CELLULE CON MAG GIORE RAPPORTO NUCLEO CITOPLASMATICO E NUCLEI IPERCROMATICI ONCOBLASTI .EL CARCINOMA RENALE LESAME IMMUNOISTOCHIMICO MOSTRA REATTIVITË PER I MARCATORI DI TIPO EPITELIALE )N BASE ALLE DIMENSIONI DEL NUCLEO PROMINENZA NUCLEOLARE ED IRREGOLARITË DELLA MEMBRANA NUCLEARE SI IDENTIlCANO QUATTRO GRADI DI DIFFERENZIAZIONE GRADING SECONDO &URHMAN 1UESTO TIPO DI CLAS SIlCAZIONE SI APPLICA AL CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE MENTRE LA SUA UTILITË Ò INCERTA NEL PAPILLARE E A CELLULE CROMOFOBE
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# 3TORIA NATURALE )L CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE ORIGINA PREVALENTEMENTE DALLEPITELIO DEL TUBULO PROSSIMALE !LLINTERVENTO CHIRURGICO LINTERESSAMENTO DEL TESSUTO ADIPOSO PERIVISCERALE EO DEI LINFONODI REGIONALI Ò PRESENTE ALLIN CIRCA NEL DEI CASI MENTRE LA VENA RENALE RISULTA INlLTRATA SOLO RARAMENTE )N UN CASO SU TRE LA NEOPLASIA VIENE DIAGNOSTICATA QUANDO HA GIË DATO METASTASI A DISTANZA 3ONO STATI RIPORTATI CASI NEI QUALI LE LESIONI METASTATICHE SI SONO PRESENTATE DOPO PIá DI DIECI ANNI DALLASPORTAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO -ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE AVVIENE PREVALENTEMENTE ATTRAVERSO LE SEGUENTI MODALITË A %STENSIONE DIRETTA )L TUMORE PUÛ INlLTRARE I TESSUTI LIMITROl E LA VENA RENALE )L TROMBO NEOPLASTICO CHE SI VIENE A FORMARE NELLA VENA RENALE PRINCIPALE PUÛ ESTENDERSI lNO ALLA VENA CAVA INFERIORE ED OCCASIONAL MENTE lNO ALLATRIO DESTRO B $IFFUSIONE LINFATICA )NTERESSA PREVALENTEMENTE I LINFONODI ILARI E LE STAZIONI LOMBOAORTICHE $A QUESTE ATTRAVERSO IL DOTTO TORACICO POSSONO ESSERE RAGGIUNTI I LINFONODI CERVICALI C $IFFUSIONE EMATOGENA ) SITI PIá COMUNEMENTE INTERESSATI SONO I POLMONI LOSSO PREVALENTEMENTE IL BACINO I FEMORI MA ANCHE LO STERNO LE SCAPOLE E LE OSSA DI MANI E PIEDI IL FEGATO I SURRENI IL RENE CONTROLATERALE LENCEFALO )L CARCINOMA RENALE PUÛ DARE METASTASI ANCHE IN SITI INUSUALI QUALI AD ESEMPIO IL PANCREAS E LA TIROIDE -ETASTASI EMATOGENE SONO PRESENTI NEL DEI CASI ALLA DIAGNOSI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A PRESENTAZIONE CLINICA PUÛ ESSERE ESTREMAMENTE VARIABILE )L SINTOMO DESORDIO PIá COMUNE Ò RAPPRESENTATO DALLEMATURIA DEI CASI SEGUITO DAL DOLORE E DALLA PRESENZA DI UNA MASSA ADDOMINALE PALPA BILE ,A hTRIADE CLASSICAv COSTITUITA DALLASSOCIAZIONE DI QUESTI TRE SINTOMI RAPPRESENTA IL QUADRO CLINICO DESORDIO SOLO NEL DEI CASI 0OSSONO ESSERE PRESENTI INOLTRE CALO PONDERALE E CACHESSIA ASTENIA ANEMIA IPOCRO MICA FEBBRE " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE &REQUENTI SONO LE MANIFESTAZIONI CLINICHE DElNITE PARANEOPLASTICHE POLICITEMIA SECREZIONE ECTOPICA DI !#4( E PRO LATTINA AMILOIDOSI IPERCALCEMIA AUMENTO DELLA RENINA SIDROME DI 3TAUFFER 1UESTULTIMA CARATTERIZZATA DA EPATOSPLENOMEGALIA REVERSIBILE CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITË EPATICA FEBBRE ASTENIA E CALO PONDERALE SI ASSOCIA AD UNA PROGNOSI PARTICOLARMENTE SFAVOREVOLE # %SAMI DIAGNOSTICI ,ESAME CLINICO CON PALPAZIONE BIMANUALE PUÛ CON SENTIRE DI RILEVARE NEOPLASIE LOCALIZZATE IN CORRISPONDENZA DEL POLO INFERIORE E DEL TERZO MEDIO DEL RENE )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI DI SESSO MASCHILE PUÛ RILEVARSI VARICOCELE PREVALENTEMENTE A SINISTRA QUALE CONSE GUENZA DELLA TROMBOSI DELLA VENA SPERMATICA .ELLE NEOPLASIE RENALI NON VI Ò INDICAZIONE AD EFFETTUARE LAGOBIOPSIA IN CONSIDERAZIONE DEL RISCHIO DI DISSE MINAZIONE NEOPLASTICA ASSOCIATO ALLESAME E DEL LIMITATO POTERE DIAGNOSTICO DELLA METODICA ,A TIPIZZAZIONE ISTOLOGICA VIENE PERTANTO EFFETTUATA MEDIANTE ESPLORAZIONE CHIRURGICA ESAME ISTOLOGICO ESTEMPORANEO POSSIBILMENTE SULLINTERA MASSA LA CUI NATURA DEVE ESSERE ACCERTATA ) SOLI CASI IN CUI PUÛ ESSERE INDICATA LA BIOPSIA Ò ALLORCHÏ LA NEOPLASIA CHE DEVE ESSERE TIPIZZATA HA GIË DATO METASTASI A DISTANZA O PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA UN TUMORE PRIMITIVO DEL RENE E METASTASI IN UN PAZIENTE AFFETTO DA ALTRA NEOPLASIA ,I
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MITATO PER LA BASSA SENSIBILITË Ò INlNE IL POTERE DIAGNOSTICO DELLA BIOPSIA ALLORCHÏ UNA CISTI COMPLICATA DEVE ESSERE DIFFERENZIATA DA UNA NEOPLASIA RENALE 'LI ESAMI STRUMENTALI MAGGIORMENTE UTILIZZATI PER LA VALUTAZIONE DELLA NATURA E DELLESTENSIONE DI UNA MASSA RENALE SONO LECOGRAlA LA 4# E LA 2- ,A CRESCENTE DIFFUSIONE DELLECOGRAlA CONSENTE DI DIAGNOSTICARE INCIDENTALMENTE NEOPLASIE RENALI ASINTOMATICHE %SSA Ò IN GRADO DI DIFFEREN ZIARE UNA MASSA SOLIDA DA UNA CISTICA MENTRE NON Ò UTILE PER LO STUDIO DELLE STAZIONI LINFONODALI RETROPERITONEALI ,ECODOPPLER CONSENTE DI VALUTARE LA VASCOLARIZZAZIONE DI UNA MASSA RENALE E LINTERESSAMENTO DELLA VENA RENALE E DELLA CAVA INFERIORE ,A 4# Ò ATTUALMENTE CONSIDERATA LESAME DIAGNOSTICO NON INVASIVO PIá ATTENDIBILE NEL VALUTARE LA NATURA DI LESIONI RENALI SOPRATTUTTO SE DI PICCOLE DIMENSIONI E LESTENSIONE DELLA NEOPLASIA ,IMITATA Ò INVECE LA SPECIlCITË DELLA 4# PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO LINFONODALE ,A 2- CON MEZZO DI CONTRASTO ENDOVENOSO Ò PARTICOLARMENTE UTILE PER LA DElNIZIONE DEL COINVOLGIMENTO DELLA VENA RENALE O DELLA CAVA INFERIORE AVENDO A TAL lNE UNACCURATEZZA DIAGNOSTICA SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA CAVOGRAlA INFERIORE SENSIBILITË 4UTTAVIA POICHÏ LINVASIONE DELLA VENA RE NALE Ò UN EVENTO RARO SE IL TUMORE PRESENTA UN DIAMETRO d CM LA 2- NON Ò CONSIDERATA UN ESAME ESSENZIALE PER LA STADIAZIONE DI TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI ,A 0%4 HA UNA BASSA SENSIBILITË MA UN ALTO POTERE PREDITTIVO POSITIVO PER LA VALUTAZIONE DI LESIONI METASTATICHE DA CARCINOMA RENALE ,E INDICAZIONI ALLARTERIOGRAlA RENALE SONO ATTUALMENTE LIMITATE AD ALCUNI CASI IN CUI SI VOGLIANO STUDIARE LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI O PER LA VALUTAZIONE ANATOMICA PREOPERATORIA ,UROGRAlA Ò UNA METODICA SCARSAMENTE SENSIBILE E SPECIlCA RARAMENTE UTILIZZATA PER LA VALUTAZIONE INIZIALE DI NEOFORMAZIONI RENALI E PER LESAME FUNZIONALE DEL RENE CONTROLATERALE IN PAZIENTI CANDIDATI ALLA CHIRURGIA ,A PRESENZA DI CALCIlCAZIONI SOPRATTUTTO A LOCALIZZAZIONE CENTRALE DEVE FAR SOSPETTARE LA PRESENZA DI UNA NEOPLASIA MALIGNA ,A SCIN TIGRAlA RENALE CON $40! VIENE UTILIZZATA NEI CASI IN CUI SIA PROGRAMMATA UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA O IN PRESENZA DI NEOPLASIE BILATERALI PER VALUTARE LO STATO FUNZIONALE DEL PARENCHIMA RENALE NON INTERESSATO DALLA NEOPLASIA 0ER LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA PUÛ ESSERE INDICATA LA SCINTIGRAlA DELLO SCHELETRO E UNA RADIOGRAlA O UNA 4# DEL TORACE 4RA GLI ESAMI DI LABORATORIO OLTRE ALLA VALUTAZIONE DELLA FUNZIONALITË RENALE VANNO CONSIDERATI LEMATOCRITO LA CALCEMIA LA FOSFATASI ALCALINA L,$( LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI RENINA ED ERITROPOIETINA CHE RISULTANO TALVOLTA ELEVATE IN RELAZIONE ALLA PRESENZA DI SINDROMI PARANEOPLASTICHE $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEVE ESSERE POSTA TRA IL CARCINOMA RENALE ED ALTRE LESIONI RENALI BENIGNE O MALIGNE ,A DIAGNOSTICA RADIOLOGICA CONSENTE GENERALMENTE DI IDENTIlCARE CISTI RENALI SEMPLICI ANGIO MIOLIPOMI E ALTRE LESIONI BENIGNE TRA LE LESIONI MALIGNE VANNO DIFFERENZIATE DAL CARCINOMA RENALE I CARCINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI I SARCOMI LE LESIONI METASTATICHE 0UÛ ESSERE DIFlCILE DIFFERENZIARE UN CARCINOMA RENALE DA UNA CISTI COMPLICATA 0ER DElNIRE UN APPROCCIO DIAGNOSTICO RAZIONALE Ò STATA PROPOSTA LA CLASSIlCAZIONE DELLE CISTI IN DIVERSE CATEGORIE OLTRE ALLE CISTI CON FRANCHE CARATTERISTICHE DI BENIGNITË VI SONO CISTI MINIMAMENTE COMPLICATE CHE RICHIEDONO UN FOLLOW UP STRETTO MESI E UN ANNO E CISTI DElNITE COMPLICATE PER LA PRESENZA DI PARETI ISPESSITE CALCIlCAZIONI SETTI PER LE QUALI Ò INDICATO UN APPROCCIO CHIRURGICO
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6) 0REVENZIONE 0AZIENTI AD ALTO RISCHIO DI NEOPLASIE RENALI SINDROME DI VON (IPPEL ,INDAU O ALTRE FORME DI CARCINOMA RENALE EREDITARIO DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI PERIODICAMENTE AD ESAMI CHE CONSENTANO UNA DIAGNOSI PRECOCE DELLA MALATTIA 0UÛ ESSERE INDICATO EFFETTUARE CON CADENZA ANNUALE UN ESAME DELLE URINE E UNECOGRAlA RENALE O 4# 6)) 3TADIAZIONE ! 3ISTEMA DI STADIAZIONE SECONDO 2OBSON 5TILIZZATO SOPRATTUTTO NEGLI 53! RAPPRESENTA UNA MODIlCA AL PRECEDENTE SISTEMA DI &LOCKS E +ADESKY E NON DË SECONDO ALCUNI UNA RAPPRESENTAZIONE ACCURATA DELLA DIVERSA PROGNOSI IN FUNZIONE DELLO STADIO )N PARTICOLARE VENGONO RAGGRUPPATE NEL ))) STADIO CONDIZIONI CLINICHE ESTREMAMENTE ETEROGENEE PER DECORSO CLINICO 3TADIO ) 4UMORE CONlNATO ENTRO LA CAPSULA RENALE 3TADIO )) 4UMORE CHE INlLTRA LA CAPSULA RENALE MA Ò CONlNATO ENTRO LA FASCIA DI 'EROTA 3TADIO )))! )NlLTRAZIONE DELLA VENA RENALE O DELLA CAVA INFERIORE 3TADIO )))" -ETASTASI AI LINFONODI REGIONALI 3TADIO )))# )NVASIONE SIA DELLA VENA RENALE O DELLA CAVA INFERIORE SIA DEI LINFONODI REGIONALI 3TADIO )6 )NVASIONE DEGLI ORGANI ADIACENTI OLTRE IL SURRENE OMOLATERALE )6! O METASTASI A DISTANZA )6" " 3TADIAZIONE P4.- µ ANCHESSA OGGETTO DI ALCUNE OSSERVAZIONI CRITICHE )N UNO STUDIO GIAPPONESE IL LIMITE DI CM DI DIAMETRO NON Ò RISULTATO UTILE PER LA DElNIZIONE DELLA PROGNOSI IN TUMORI CONlNATI ENTRO LA CAPSULA RENALE MENTRE UN CUTOFF DI CM SEMBREREBBE PIá APPROPRIATO COME FATTORE PREDITTIVO DELLA SOPRAVVIVENZA 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI ,O STADIO PATOLOGICO RAPPRESENTA IL PRINCIPALE FATTORE PROGNOSTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA RENALE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL AL PER LO STADIO ) DI 2OBSON DAL ALL PER IL )) STADIO DAL AL PER IL ))) STADIO IN ALCUNE CASISTICHE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI PER PAZIENTI ALLO STADIO )))! SOTTOPOSTI AD ASPORTAZIONE DEL TROMBO NEOPLASTICO RAGGIUNGE IL MENTRE NON SUPERA IL PER IL )6 STADIO !NCHE SE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DEL DIAMETRO TUMORALE Ò CONTROVERSO LA MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI CONCORDA NEL RICONOSCERE UN AUMENTATO RISCHIO DI METASTASI A DISTANZA PER TUMORI DI DIAMETRO MAGGIORE !LTRI POSSIBILI FATTORI PROGNOSTICI SONO LASPETTO ISTOLOGICO IL GRADING NUCLEARE LA PLOIDIA LESPRESSIONE DELLA P ,A PROGNOSI Ò MIGLIORE PER TUMORI DIAGNOSTICATI ACCIDENTALMENTE PIUTTOSTO CHE PER TUMORI SINTOMATICI .ELLA MALATTIA METASTATICA I FATTORI CHE DEVONO ESSERE CONSIDERATI PER LA STRATIlCAZIONE DEI PAZIENTI IN BASE AL RISCHIO SONO LO STATO DI VALIDITË SECONDO +ARNOFSKY I LIVELLI DI ,$( IL LIMITE SUPERIORE DELLA NORMA LANEMIA LA CALCEMIA LA PRECEDENTE NEFRECTOMIA VALUTAZIONE PROGNOSTICA SEC -OTZER (ANNO UNA PROGNOSI FAVOREVOLE PAZIENTI CHE NON PRESENTANO ALCUNO DI QUESTI FATTORI DI RISCHIO SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI PROGNOSI INTERMEDIA PAZIENTI CON O FATTORI DI RISCHIO SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI PROGNOSI SFAVOREVOLE QUELLI CON t FATTORI DI RISCHIO SOPRAV VIVENZA MEDIANA MESI )L COMPORTAMENTO CLINICO Ò INOLTRE MENO AGGRESSIVO QUANDO VI Ò UN LUNGO INTERVALLO TRA LA NEFRECTOMIA E LA DIAGNOSI DI METASTASI A DISTANZA O QUANDO I POLMONI SONO IL SOLO SITO METASTATICO )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA #ARCINOMA RENALE CLINICAMENTE LOCALIZZATO
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4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA RENALE 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4 4A 4B
4UMORE DELLA DIMENSIONE MASSIMA DI CM CONlNATO AL RENE 4UMORE d CM 4UMORE CM E d CM
4
4UMORE CM CONlNATO AL RENE
4
4B 4C
4UMORE CHE INVADE LE GROSSE VENE O LA GHIANDOLA SURRENALE O I TESSUTI PERIRENALI MA NON OLTRE LA FASCIA DI 'EROTA 4UMORE CHE INVADE LA GHIANDOLA SURRENALE O IL TESSUTO PERIRENALE MA NON SI ESTENDE OLTRE LA FASCIA DI 'EROTA 4UMORE CHE INVADE MACROSCOPICAMENTE LA VENA RENALE O LA VENA CAVA AL DI SOTTO DEL DIAFRAMMA 4UMORE CHE INVADE MACROSCOPICAMENTE LA VENA CAVA AL DI SOPRA DEL DIAFRAMMA
4
4UMORE CHE INVADE OLTRE LA FASCIA DI 'EROTA
4A
,INFONODI REGIONALI . .8 .
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. .
-ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO REGIONALE -ETASTASI IN PIá LINFONODI REGIONALI .OTA I LINFONODI REGIONALI SONO QUELLI ILARI ADDOMINALI PARAAORTICI E PARACAVALI ,A LATERALITË NON INCIDE SULL. .ELLA CLASSIlCAZIONE P4.- PER LA DElNIZIONE DI P. LA LINFOADENECTOMIA REGIONALE DEVE INCLUDERE t LINFONODI
-ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA - 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO )
4
.
3TADIO ))
4
.
- -
3TADIO )))
4 4 4
. . .
- - -
3TADIO )6
4 /GNI 4 /GNI 4
. . OGNI .
- - -
A )NDICAZIONI ,A CHIRURGIA Ò LA SOLA MODALITË TERAPEUTICA POTENZIALMENTE CURATIVA E VIENE EFFETTUATA PER VIA TRANSADDOMINALE O RETROPERITONEALE ,A NEFRECTOMIA ESEGUITA IN LAPAROSCOPIA DEVE ESSERE CONSIDERATA SPE RIMENTALE
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B 0ROCEDURE .EFRECTOMIA SEMPLICE 4ROVA INDICAZIONE IN PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA IN BUONE CONDIZIONI DI VALIDITË O CON SOLE lNALITË PALLIATIVE PER IL CONTROLLO DELLEMATURIA E DEL DOLORE .EFRECTOMIA RADICALE µ ATTUALMENTE RITENUTA LA TECNICA CHIRUR GICA DI SCELTA #ONSISTE NELLASPORTAZIONE DELLA FASCIA DI 'EROTA E QUINDI DI RENE SURRENE TESSUTO ADIPOSO PERIRENALE 6IENE INOLTRE COMUNEMENTE EFFETTUATA UNA LINFOADENECTOMIA REGIONALE CHE INCLUDE LA SCHELETRIZZAZIONE DEI GRANDI VASI OMOLATERALI 0ER TUMORI DI GRANDI DIMENSIONI 4 CON INTERESSAMENTO LINFONO DALE DIMOSTRATO ALLINTERVENTO CHIRURGICO PUÛ ESSERE INDICATA LA LINFOADENECTOMIA RETROPERITONEALE COMPLETA CON SCHELETRIZZAZIONE DELLA VENA CAVA INFERIORE E DELLAORTA ,A LINFOADENECTOMIA PUÛ ESSERE INVECE OMESSA NEL CASO DI TUMORI MOLTO PICCOLI TRATTATI CON CHIRURGIA CONSERVATIVA )N ASSENZA DI STUDI RANDOMIZZATI CON CASISTICHE OMOGENEE PER STADIO ED ISTOTIPO LUTILITË TERAPEUTICA DELLA LINFOADENECTOMIA RIMANE INCERTA ,A VALUTAZIONE PATOLOGICA DELLO STATO LINFONODALE FORNISCE COMUNQUE IMPORTANTI INFORMAZIONI PROGNOSTICHE E SEMBRA POSSA AVERE UN IMPATTO FAVOREVOLE SULLA PROGNOSI IN PAZIENTI CON MALATTIA MICROMETASTATICA #ONTROVERSO Ò ANCHE IL RUOLO DELLA SURRENECTOMIA CHE SECONDO ALCUNI AUTORI POTREBBE ESSERE RISERVATA A PAZIENTI CON TUMORI DEL POLO SUPERIORE DEL RENE )L SURRENE RISULTA INFATTI INlLTRATO DALLA NEOPLASIA SOLO IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI E PREVALENTEMENTE PER ESTENSIONE DIRETTA .EFRECTOMIA PARZIALE 5NINDICAZIONE ASSOLUTA ALLA NEFRECTO MIA PARZIALE OVE PRATICABILE Ò RAPPRESENTATA DALLA PRESENZA DI NEOPLASIE IN PAZIENTI MONORENE O DI CARCINOMI RENALI BILATERALI ,ESPERIENZA CLINICA HA DIMOSTRATO CHE IN QUESTI PAZIENTI LA SO PRAVVIVENZA NON Ò DISSIMILE DA QUELLA DI PAZIENTI ALLO STESSO STADIO SOTTOPOSTI A CHIRURGIA RADICALE )N CONSIDERAZIONE DI CIÛ ALCUNI AUTORI RITENGONO INDICATO EFFETTUARE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA ANCHE IN PAZIENTI CON NORMALE FUNZIONE DEL RENE CONTROLATERALE PORTATORI DI NEOPLASIE PICCOLE DIAMETRO CM E POLARI #ARCINOMA RENALE CON INTERESSAMENTO DELLA VENA RENALE E DELLA CAVA A )NDICAZIONI )N ASSENZA DI LESIONI METASTATICHE VI Ò INDICAZIONE AD EFFETTUARE LASPORTAZIONE CHIRURGICA DEL TROMBO NEOPLASTICO IN QUANTO CIÛ SI TRADUCE IN UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA B 0ROCEDURE 3E LINlLTRAZIONE NEOPLASTICA Ò LIMITATA ALLA VENA RENALE QUESTULTIMA VIENE LEGATA DISTALMENTE AL TROMBO ED ESCISSA .EI CASI IN CUI IL TROMBO SI ESTENDE ALLA CAVA INFERIORE SOPRATTUTTO SE VI Ò IN lLTRAZIONE DELLA PARETE DEL VASO PUÛ ESSERE NECESSARIO EFFETTUARE LA RESEZIONE DI UN TRATTO DELLA VENA ,ASPORTAZIONE DI TROMBI NEOPLASTICI ESTESI IN SENSO CRANIALE OLTRE IL LIVELLO DELLE VENE EPATICHE COMPORTA UN APPROCCIO CHIRURGICO IMPEGNATIVO CON BYPASS CARDIOPOLMONARE ED ARRESTO CARDIACO IPOTERMICO !NCHE IN CENTRI ALTAMENTE SPECIALIZZATI TALE PROCEDURA Ò GRAVATA DA UNA MORTALITË OPERATORIA NON INFERIORE AL
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2ECIDIVA LOCALE A )NDICAZIONI )L TRATTAMENTO CHIRURGICO DI UN CARCINOMA RENALE RECI DIVATO NEL LETTO TUMORALE DEVE ESSERE PRESO IN CONSIDERAZIONE SOLO IN PAZIENTI CON BUON 03 E DOPO UNACCURATA STADIAZIONE )N CONSI DERAZIONE DEL FATTO CHE ALLA RECIDIVA LOCALE SPESSO SI ACCOMPAGNA UNA RIPRESA DELLA MALATTIA IN ALTRI SITI ALCUNI AUTORI SUGGERISCONO DI RIPETERE LA STADIAZIONE A DISTANZA DI MESI PRIMA DI PROCEDERE AD UNA CHIRURGIA CHE Ò SPESSO DEMOLITIVA E GRAVATA DA IMPORTANTE MORBILITË #ARCINOMA RENALE CON METASTASI A DISTANZA A )NDICAZIONI )N CASI SELEZIONATI LASPORTAZIONE CHIRURGICA DI LESIONI METASTATICHE PUÛ TROVARE INDICAZIONE QUALE MEZZO TERAPEUTICO POTEN ZIALMENTE CURATIVO 2ECENTEMENTE Ò STATO RIVALUTATO ANCHE IL RUOLO DELLA NEFRECTOMIA NELLA MALATTIA METASTATICA -ETASTASECTOMIA ) PAZIENTI CHE HANNO MAGGIORI PROBABILITË DI TRARRE BENElCIO DALLA METASTASECTOMIA SONO QUELLI CHE HANNO UNA SOLA LESIONE SECONDARIA SOPRATTUTTO SE POLMONARE METACRONA RISPETTO AL TUMORE PRIMITIVO CON UN LUNGO INTERVALLO DALLA NE FRECTOMIA MAGGIORE DI UN ANNO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DOPO METASTASECTOMIA Ò PARI AL .EFRECTOMIA )L RUOLO DELLA NEFRECTOMIA NELLA MALATTIA METASTATICA Ò UNO DEI TEMI PIá CONTROVERSI NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA RENALE ) SOSTENITORI DI TALE APPROCCIO RITENGONO CHE LA NEFRECTOMIA POSSA RAPPRESENTARE UNA SORTA DI CHIRURGIA CITORIDUTTIVA CHE CONSENTA DI RIMUOVERE UNA TRAPPOLA PER LINFOCITI CIRCOLANTI E RIDURRE UNA MASSA TUMORALE POTENZIALMENTE IMMUNOSOPPRESSIVA ,ASPORTAZIONE DI UNA POSSIBILE FONTE DI DOLORE ED EMORRAGIA PUÛ INOLTRE DETERMINARE UN MIGLIORAMENTO DEL 03 CON CONSEGUENTE MIGLIORE TOLLERANZA ALLIMMUNOTERAPIA )N PASSATO LASPORTAZIONE DEL RENE VENIVA ESEGUITA ANCHE CON LINTENTO DI PROMUOVERE LA REGRESSIONE DELLE LESIONI RIPETITIVE $UE STUDI RANDOMIZZATI PUBBLICATI NEL HAN NO VALUTATO LIMPATTO DELLA NEFRECTOMIA CHE PRECEDA UN TRATTAMENTO ADIUVANTE CON )&.D B IN PAZIENTI CON BUON 03 )N ENTRAMBI SI Ò EVIDENZIATO UN VANTAGGIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI TEMPO ALLA PROGRESSIONE E SOPRAVVIVENZA MEDIANA DERIVANTE DALLA NEFRECTOMIA " 2ADIOTERAPIA 2ADIOTERAPIA PREOPERATORIA ,E ESPERIENZE CLINICHE lNORA RIPORTATE IN LETTERATURA NON CONSENTONO DI VALUTARE IN MODO DElNITIVO IL RUOLO DELLA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA 2ADIOTERAPIA ADIUVANTE .ELLA FASE POSTOPERATORIA LA RADIOTERAPIA DO VREBBE ESSERE CONSIDERATA IN PAZIENTI CON NEOPLASIA INlLTRANTE LA FASCIA DI 'EROTA O CON LINFONODI REGIONALI POSITIVI )N CASI CON NOTEVOLE ESTENSIONE LOCOREGIONALE INFATTI LAGGIUNTA DEL TRATTAMENTO RADIANTE POTREBBE MI GLIORARE IL CONTROLLO LOCALE ANCHE SE NON SEMBRA AVERE UN IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA ) RISULTATI NEGATIVI DEGLI STUDI RANDOMIZZATI NEI QUALI Ò STATO VALUTATO IL RUOLO DELLA RADIOTERAPIA ADIUVANTE NON POSSONO ESSERE CONSIDERATI DIRIMENTI IN QUANTO PREVEDEVANO PIANI DI TERAPIA SUBOTTIMALI )N FASE POSTOPERATORIA IL TRATTAMENTO PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE GIORNA
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LIERA DI C'Y lNO A RAGGIUNGERE UNA DOSE TOTALE DI C'Y )L CAMPO DI TRATTAMENTO COMPRENDE IL LETTO TUMORALE I LINFONODI PARAAORTICI E PARACAVALI ALCUNI RADIOTERAPISTI INOLTRE RITENGONO OPPORTUNA LINCLUSIONE DELLA CICATRICE CHIRURGICA 2ADIOTERAPIA NELLA FASE METASTATICA ,A RADIOTERAPIA PUÛ COMPORTARE UN BENElCIO CLINICO SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON METASTASI OSSEE O CEREBRALI 6ENGONO SOMMINISTRATE DOSI GIORNALIERE DI C'Y lNO A RAGGIUNGERE UNA DOSE TOTALE DI C'Y # #HEMIOTERAPIA ,A SPICCATA RESISTENZA ALLA CHEMIOTERAPIA TIPICA DEL CARCINOMA RENALE Ò PROBABILMENTE IN GRAN PARTE CORRELATA AD UNELEVATA ESPRESSIONE DELLA 0GP 3TUDI CHE PREVEDEVANO LA SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI REVERTANTI LA -$2 IN ASSOCIAZIONE A VINBLASTINA HANNO PERÛ DATO RISULTATI DELUDENTI $A UNA REVISIONE DEGLI STUDI CON VARI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA CON MONOCHEMIOTERAPIA CON POLICHEMIOTERAPIA PUBBLICATI TRA IL E IL RISULTA CHE LA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE IN PAZIENTI VALUTABILI Ò PARI AL ,A DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA Ò PERALTRO MOLTO BREVE ,E ASSOCIAZIONI POLICHEMIOTERAPICHE NON INmUENZANO LA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE E RISULTANO PIá TOSSICHE RISPETTO ALLA MONOCHEMIOTERAPIA .ESSUN AGENTE CHEMIOTERAPICO PUÛ ESSERE CONSIDERATO STANDARD ) RISULTATI INCORAGGIANTI OTTENUTI NEI PRIMI STUDI CON LA VINBLASTINA ALLA DOSE DI MGMSETT NON SONO STATI CONFERMATI NELLE SUCCESSIVE SPERIMENTA ZIONI !TTUALMENTE SI RITIENE CHE QUESTO FARMACO ABBIA UNA MODESTA ATTIVITË NEL CARCINOMA RENALE CON RISPOSTE OBIETTIVE NEL CIRCA DEI CASI )NATTIVI SONO RISULTATI GLI ALTRI ALCALOIDI DELLA VINCA ,E PERCENTUALI PIá ALTE DI RISPOSTA SONO STATE RIPOR TATE CON IL mUOROURACILE E SOPRATTUTTO CON LA mOXURIDINA IN INFUSIONE CONTINUA RISPOSTE OBIETTIVE NEL CIRCA DEI CASI ,INFUSIONE CRONOMODULATA RISPETTO ALLINFUSIONE NON MODULATA IN BASE AL RITMO CIRCADIANO RISULTA MENO TOSSICA A PARITË DI EFlCACIA 5NA CERTA ATTIVITË ANTITUMORALE NEL CARCINOMA RENALE SEMBRA ESSERE POSSEDUTA DALLA GEMCITABINA CHE RECENTEMENTE Ò STATA UTILIZZATA ANCHE IN ASSOCIAZIONE CON mUOROURACILE IN INFUSIONE CONTINUA O CON LA CAPECITABINA CON RISULTATI DI UN CERTO INTERESSE $ /RMONOTERAPIA 3TUDI PRECLINICI CHE RISALGONO AI PRIMI ANNI HANNO DI MOSTRATO UN RUOLO DEGLI ESTROGENI NELLA CANCEROGENESI RENALE .EI CRICETI ALTE DOSI DI PROGESTERONE O LA CHIRURGIA ABLATIVA SURRENECTOMIA E ORCHIECTOMIA POSSONO INOLTRE INIBIRE LA CRESCITA TUMORALE 1UESTE OSSERVAZIONI UNITA MENTE ALLA IDENTIlCAZIONE DI RECETTORI ORMONALI SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE DEL CARCINOMA RENALE HANNO INDOTTO AD UTILIZZARE LORMONOTERAPIA ,AGENTE ORMONALE MAGGIORMENTE UTILIZZATO Ò STATO IL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO LESPERIENZA CLINICA HA PERÛ DIMOSTRATO CHE ESSO Ò PRIVO DI ATTIVITË ANTITUMORALE NEL CARCINOMA RENALE RISPOSTE NELL DEI CASI E PRODUCE SOLO UN CERTO BENElCIO SINTOMATOLOGICO 2ECENTI LINEE DI RICERCA MIRANO A VALUTARE IL RUOLO DEL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO IN ASSOCIAZIONE AD IMMUNOTERAPIA IN CONSI DERAZIONE DELLA DIMOSTRATA CAPACITË DI QUESTO AGENTE DI MODULARE LA LIBERAZIONE DI CITOCHINE !NCHE IL TAMOXIFENE Ò STATO UTILIZZATO NEL CARCINOMA RENALE PRE VALENTEMENTE AD ALTE DOSI MGMDIE SIA COME AGENTE SINGOLO SIA IN ASSOCIAZIONE CON CITOCHINE ) RISULTATI RIPORTATI NON INCORAGGIANO AD UTILIZZARE ULTERIORMENTE QUESTO FARMACO NEL TRATTAMENTO DI QUESTA NEOPLASIA ESSENDO IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE SOLO OCCASIONALI 6I SONO INlNE SEGNALAZIONI DI UNA POSSIBILE MODESTA ATTIVITË DEL TOREMIFENE DEL TESTOSTERONE PROPIONATO E DELLANTIANDROGENO mUTAMIDE
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% )MMUNOTERAPIA )L CARCINOMA RENALE PUÛ AVERE UN COMPORTAMENTO CLINICO IMPREVEDIBILE CON LUNGHI INTERVALLI LIBERI DA PROGRESSIONE E TALVOLTA ANCHE CON REGRESSIONI SPONTANEE #IÛ INDUCE A RITENERE CHE LE DIFESE IMMUNITARIE POSSANO AVERE UN RUOLO IMPORTANTE NEL MODIlCARE LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA 1UE STE OSSERVAZIONI UNITAMENTE AI RISULTATI DELUDENTI RIPORTATI CON LE ALTRE MODALITË DI TERAPIA MEDICA HANNO INDOTTO AD UTILIZZARE AMPIAMENTE I MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA CHE ATTUALMENTE RAPPRESENTANO IL TRATTAMENTO DI SCELTA NEL CARCINOMA RENALE METASTATIZZATO )N UN RECENTE STUDIO RETROSPETTIVO CHE HA VALU TATO LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI AD IMMUNOTERAPIA O AD ALTRI TRATTAMENTI MEDICI NON COMPRENDENTI LIMMUNOTERAPIA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò RISULTATA MAGGIORE PER I PAZIENTI TRATTATI CON MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA INDIPENDENTEMENTE DALLA CATEGORIA DI RISCHIO PRETRATTAMENTO VS MESI PER I PAZIENTI CON PROGNOSI FAVOREVOLE VS MESI PER IL RISCHIO INTERMEDIO VS MESI PER LALTO RISCHIO !LCUNI AUTORI SUGGERISCONO CHE LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA ALLIMMUNOTERAPIA DEBBA SEGUIRE CRITERI DIVERSI RISPETTO A QUELLI UTILIZZATI PER GLI ANTIBLASTICI LA CINETICA DELLA RISPOSTA MEDIATA DAL SISTEMA IMMUNITARIO PUÛ INFATTI ESSERE PIá LENTA E AD UN INIZIALE AUMENTO DIMENSIONALE DELLE LESIONI VALUTABILI PUÛ FAR SEGUITO LA REGRESSIONE DELLE STESSE )MMUNOTERAPIA ADIUVANTE !LLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE NON VI SONO INDICAZIONI AD EFFETTUARE UN TRATTAMENTO ADIUVANTE NEL CARCINOMA RENALE 3ONO STATI lNORA PUBBLICATI I RISULTATI DI TRE STUDI RANDOMIZZATI NEI QUALI IL TRATTAMENTO POSTOPERATORIO CON DIVERSI TIPI DI INTERFERONE )&.D A )&.D B )&. LINFOBLASTICO Ò STATO CONFRONTATO CON LA SOLA OSSERVAZIONE )N NESSUNO DI ESSI SI Ò EVIDENZIATO UN VANTAGGIO ASSOCIATO CON IL TRATTAMENTO ADIUVANTE E IN UNO STUDIO ITALIANO Ò EMERSO CHE LA SOMMINISTRAZIONE DI )&.D B ALLA DOSE DI -5 SC TRE VOLTE A SETTIMA NA PER MESI PUÛ AVERE UN IMPATTO NEGATIVO NEI PAZIENTI CON LINFONODI ISTOLOGICAMENTE NEGATIVI !L CONTRARIO NEL PICCOLO SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI CON ESTESO INTERESSAMENTO LINFONODALE P. P. IL TRATTAMENTO SEMBRA POTER CONFERIRE UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA .ATURAL MENTE QUESTI RISULTATI VANNO CONFERMATI IN SPERIMENTAZIONI CON ADEGUATO POTERE STATISTICO -OLTO LIMITATI SONO ANCHE I DATI RELATIVI AL TRATTAMENTO ADIUVANTE CON INTERLEUCHINA ,IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA CON VACCINI Ò ATTUALMENTE IN FASE DI STUDIO )N UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO NEL QUALE Ò STATO VALUTATO LIMPATTO DEL TRATTAMENTO CON LISATO DI CELLULE TUMORALI RISPETTO ALLA SOLA OSSERVAZIONE LA TERAPIA VACCINICA HA DETERMI NATO UN VANTAGGIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA #ARCINOMA RENALE METASTATICO A )NTERFERONE ,ATTIVITË ANTITUMURALE DEGLI INTERFERONI Ò STATA AMPIAMENTE DOCUMENTATA IN NUMEROSI STUDI PRECLINICI E CLINICI ,INTERFERONE DAB Ò QUELLO MAGGIORMENTE UTILIZZATO CON PERCENTUALI DI RISPOSTE OGGETTIVE DEL E DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA DI CIRCA MESI )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI SI POSSONO AVERE REMISSIONI COMPLETE DELLA MALATTIA LA CUI DURATA PUÛ ESSERE ANCHE LUNGA )L TEMPO ALLA RISPO STA MEDIANO Ò DI MESI .ON VI Ò UNA CHIARA RELAZIONE DOSERISPOSTA MA IL MIGLIOR INDICE TERAPEUTICO SI OSSERVA CON DOSI COMPLESSIVE SETTIMANALI COMPRESE TRA E -5 !NTICORPI ANTI INTERFERONE DA SONO STATI RINVENUTI NEL DEI CASI NEL SIERO DI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON
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TALE CITOCHINA RESTA DA DElNIRE SE TALE REAZIONE ANTICORPALE INmUENZI LA RISPOSTA TERAPEUTICA &ATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLINTERFERONE SONO UN BUONO STATO DI VALIDITË UNA MASSA TUMORALE LIMITATA LA PRESENZA DI LESIONI RIPETITIVE POLMONARI QUALE UNICO SITO METASTATICO 3OPRATTUTTO IN SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CON QUESTE CARATTERISTICHE IL TRATTAMENTO CON INTERFERONE PUÛ COMPORTARE UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI 2ECENTEMENTE SONO STATI PUBBLICATI DUE STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO CONFRONTATO )&. DA VS MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E LASSOCIAZIONE DI )&.D A E VINBLASTINA VS VINBLASTINA )N ENTRAMBI IL TRATTAMENTO CON INTERFERONE HA DETERMINATO UN VANTAGGIO STATISTICA MENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA!LCUNI STUDI SONO STATI CONDOTTI ANCHE CON INTERFERONE E E J SONO STATE OSSERVATE RISPOSTE OBIETTIVE RISPETTIVAMENTE NEL E DEI CASI )L SINERGISMO DAZIONE TRA INTERFERONE E RETINOIDI EVIDENZIATO IN ALCUNE SPERIMENTAZIONI IN VITRO HA INDOTTO AD UTILIZZARE LASSOCIAZIONE DI ACIDO CIS RETINOICO ED INTERFERONE D CON LINTENTO DI INCREMENTARE LATTIVITË ANTITUMORALE DI QUESTA CITOCHINA ) RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI lNORA CONDOTTI SEMBRANO INDICARE UNA MAGGIORE DURATA DELLA RISPOSTA A SPESE PERÛ DI UNA PEGGIORE QUALITË DELLA VITA B )NTERLEUCHINA ), ,INTERLEUCHINA Ò STATA UTILIZZATA NEL CARCINOMA RENALE CON VARI DOSAGGI E DIVERSI SCHEMI DI SOMMINISTRAZIONE 4ABELLA !LLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE NON Ò POSSIBILE INDIVIDUARE UN REGIME DI TRATTAMENTO CHE POSSA ESSERE CONSIDERATO STANDARD $A UNA REVISIONE DEGLI STUDI CON QUESTA CITOCHINA COME AGENTE SINGOLO O IN AS SOCIAZIONE CON CELLULE ,!+ O CON INTERFERONE RISULTA CHE LA PERCENTUALE DI RISPOSTE OGGETTIVE Ò PARI AL ) PRIMI STUDI SONO STATI CONDOTTI CON ), AD ALTE DOSI IN BOLO SECONDO UNO SCHEMA CHE PREVEDEVA LA SOM MINISTRAZIONE DI 5)KG EV OGNI ORE NEI GIORNI E PER UN MASSIMO DI DOSI RIPETUTE AD INTERVALLI DI SETTIMANE 1UESTO SCHEMA Ò STATO APPROVATO NEL DALLA &OOD AND $RUG !DMINI STRATION STATUNITENSE PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA RENALE METASTATICO 5N RECENTE AGGIORNAMENTO DEI RISULTATI OTTENUTI IN PAZIENTI ARRUOLATI IN DIVERSE ISTITUZIONI HA RIPORTATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE PARI AL DI RISPOSTE COMPLETE IL DATO PIá INTERESSANTE Ò QUELLO RELATIVO ALLA DURATA DELLA RISPOSTA LA CUI MEDIANA Ò DI MESI MESI PER LE REMISSIONI PARZIALI NON ANCORA RAGGIUNTA CON UN RANGE DI MESI 4ABELLA )NTERLEUCHINA r )&.D O ,!+ NEL CARCINOMA RENALE METASTATICO !GENTE TERAPEUTICO
. PAZIENTI
2ISPOSTA
2#
), )&.D
), ,!+
), %NDOVENA BOLO %NDOVENA IC 3OTTOCUTE
2# 2ISPOSTA COMPLETA IC INFUSIONE CONTINUA -ODIlCATA DA &IGLIN 2! * 5ROL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER LE RISPOSTE COMPLETE 2ISPOSTE SONO STATE OSSERVATE IN TUTTI I SITI E ANCHE IN PAZIENTI CON MASSE TUMORALI DI GRANDI DIMENSIONI ,A TOSSICITË DEL TRATTAMENTO CHE RICHIEDE RICOVERO IN REPARTI DI TERAPIA INTENSIVA ED UNATTENTA SELEZIONE DEI PAZIENTI HA INDOTTO A SPERIMENTARE SCHEMI DI SOMMINISTRAZIONE ALTERNATIVI 0RESSO IL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE Ò STATO CONDOTTO UNO STUDIO DI CONFRONTO TRA ALTE E BASSE DOSI DI ), IN BOLO ENDOVENOSO 5)KG VS 5)KG OGNI ORE UN TERZO BRACCIO DI TRATTAMENTO CON BASSE DOSI DI ), SOTTOCUTE Ò STATO AGGIUNTO IN UNA SECONDA FASE DELLA SPERIMENTAZIONE ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE Ò RISULTATA PIá ELEVATA NEI PAZIENTI TRATTATI CON LE ALTE DOSI VS PER LE BASSE DOSI DI ), EV VS PER LE BASSE DOSI DI ), SC MA NON VI Ò DIFFERENZA IN SOPRAVVIVENZA MEDIANA ,A DURATA DELLA RISPOSTA E LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CHE HANNO RAGGIUNTO UNA REMISSIONE COMPLETA CON LE ALTE DOSI SONO MAGGIORI RISPETTO AI PAZIENTI IN REMISSIONE COMPLETA DOPO UN TRATTAMENTO CON LE DOSI PIá BASSE DI ), )N ALTRE SPERIMENTAZIONI NELLE QUALI Ò STATA UTILIZZATA ), PER VIA SOTTOCUTANEA LE PERCENTUALI DI RISPOSTA SI ATTESTANO INTORNO AL ,A BREVE EMIVITA DI ), HA INDOTTO NUMEROSI RICERCATORI A SOMMINISTRARE QUESTA CITOCHINA PER INFUSIONE CONTINUA A DOSI VARIABILI DA A -5)MDIE ,INFUSIONE CONTINUA DI ALTE DOSI DI ), HA PRODOTTO RISULTATI SOVRAPPONIBILI A QUELLI DELLE ALTE DOSI IN BOLO SIA IN TERMINI DI PERCENTUALI CHE DI DURATA DELLA RISPOSTA !NCHE SE LA TOSSICITË DI QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO Ò COMUNQUE RILEVANTE ESSA APPARE PIá MANEGGEVOLE 4RA I FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA AD ), IL PIá IMPORTANTE Ò LO STATO DI VALIDITË LE METASTASI EPATICHE LA PRESENZA DI MULTIPLI SITI DI MALATTIA UN INTERVALLO TRA LA NEFRECTOMIA E LINIZIO DEL TRATTAMENTO MINORE DI MESI O LA NON AVVENUTA NEFRECTOMIA SONO RITENUTI FATTORI SFAVOREVOLI )N ASSENZA DI STUDI RANDOMIZZATI NON Ò POSSIBILE VALUTARE LIMPATTO DI ), SULLA SOPRAVVIVENZA ANCHE SE LA LUNGA DURATA DELLE RISPOSTE A QUESTA CITOCHINA FA RITENERE PROBABILE UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAV VIVENZA IN ALCUNI SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI C )NTERLEUCHINA E INTERFERONE .UMEROSI STUDI HANNO VALUTATO LATTIVITË DELLASSOCIAZIONE DI ), ED INTERFERONE D ENTRAMBI UTILIZZATI A VARI LIVELLI DI DOSE E CON DIVERSE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE )N OLTRE PAZIENTI TRATTATI LA PERCENTUALE DI RISPOSTE SI ATTESTA INTORNO AL 0ER CONFRONTARE LATTIVITË DELLASSOCIAZIONE DELLE DUE CITOCHINE CON QUELLA DEL SOLO INTERFERONE D O DELLA SOLA ), IN INFUSIONE CONTINUA Ò STATO CONDOTTO UNO STUDIO RANDOMIZZATO NEL QUALE SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE OBIETTIVE RISPETTIVAMENTE NEL E DEI CASI CON SOPRAVVIVENZA MEDIANA SOVRAPPONIBILE NEI DIVERSI BRACCI DI TRAT TAMENTO 5N POSSIBILE POTENZIAMENTO DELLATTIVITË DI ), E )&.DPUÛ DERIVARE DALLASSOCIAZIONE CON ISTAMINA ,ISTAMINA LEGANDOSI AI RE CETTORI ( PRESENTI SULLA SUPERlCIE DI MONOCITI E MACROFAGI DETERMINA INIBIZIONE DEL RILASCIO DI RADICALI LIBERI DELLOSSIGENO E POTENZIAMENTO DELLATTIVITË DELLE CELLULE .+ E DEI LINFOCITI 4 CHE SONO I PRINCIPALI MEDIATORI DELLATTIVITË DI ), E )&. &IG D )MMUNOTERAPIA ADOTTIVA ,A SOMMINISTRAZIONE DI CELLULE ,!+ CON ), NON HA MIGLIORATO I RISULTATI RISPETTO A QUELLI RIPORTATI CON LA SOLA ), 3TUDI RANDOMIZZATI HANNO INFATTI DIMOSTRATO CHE LAGGIUNTA
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)STAMINA 2ECETTORE ( -ONOCITIMACROFAGI
2ADICALI DELLOSSIGENO
.+4 nATTIVITË nRISPOSTA A ),)&.
&IG -ODULAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA MEDIATA DALLISTAMINA
DELLE ,!+ NON COMPORTA UN BENElCIO IN TERMINI DI RISPOSTE E DI SO PRAVVIVENZA MENTRE SI ASSOCIA AD UNA MAGGIORE TOSSICITË POLMONARE !NCORA IN FASE DI VALUTAZIONE Ò IL RUOLO DEI LINFOCITI 4 CITOTOSSICI ISOLATI DA MASSE NEOPLASTICHE PRIMITIVE O METASTATICHE 4),S ED ATTIVATI IN VITRO IN PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE AUTOLOGHE E ), E 4RAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI CON REGIME DI CONDIZIO NAMENTO NON MIELOABLATIVO µ UNA FORMA DI IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA CHE AGISCE MEDIANTE UN MECCANISMO DI TIPO GRAFT VS TUMOR ,E RISPOSTE SONO SPESSO RITARDATE E SONO ASSOCIATE MA NON DIPENDENTI ALLA '6($ 4ALE APPROCCIO TERAPEUTICO Ò STATO UTILIZZATO IN TUMORI SOLIDI REFRATTARI AD ALTRI TIPI DI TRATTAMENTO E LE MAGGIORI ESPERIENZE SONO STATE RIPORTATE PROPRIO NEL CARCINOMA RENALE )N QUESTA PATOLOGIA LALLOTRAPIANTO RAPPRE SENTA SICURAMENTE UNA DELLE OPZIONI TERAPEUTICHE PIá PROMETTENTI E NEI PRIMI STUDI CLINICI SONO STATE OTTENUTE RISPOSTE OBIETTIVE NEL DEI CASI CON RISPOSTE COMPLETE DI LUNGA DURATA 0AZIENTI CHE ERANO ANDATI IN PROGRESSIONE CON )&. PRIMA DEL TRAPIANTO SONO RISULTATI RESPONSIVI ALLA STESSA CITOCHINA AL MOMENTO DELLA PROGRESSIONE DOPO IL TRAPIANTO )L PRINCIPALE LIMITE DI QUESTA METODICA CONSISTE NEL FATTO CHE PUÛ ESSERE APPLICATA SOLO IN UNA MINORANZA DI CASI F #HEMIO IMMUNOTERAPIA ,A DIMOSTRAZIONE DI UN SINERGISMO IN VITRO TRA INTERFERONE ED ALCUNI FARMACI ANTIBLASTICI DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDE mUOROURACILE VINBLASTINA HA INDOTTO A SPERIMENTARE TALI ASSOCIAZIONI ) RISULTATI DI QUESTI STUDI SONO STATI DELUDENTI CON PERCENTUALI DI RISPOSTA QUASI SEMPRE SOVRAPPONIBILI A QUELLE RIPORTATE CON IL SOLO INTERFERONE E COMUNQUE SENZA ALCUN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA !NCHE LAS SOCIAZIONE DI ),)&.D Ò STATA UTILIZZATA CON LAGGIUNTA DELLA CHEMIOTE RAPIA 5NELEVATA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE CON L DI RISPOSTE COMPLETE Ò STATA RIPORTATA INIZIALMENTE DA !TZPODIEN ET AL CON LA COMBINAZIONE DI ), )&.DE mUOROURACILE )N UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO CHE HA CONFRONTATO LASSOCIAZIONE )&.D VINBLASTINA VS )&.D ), mUOROURACILE ACIDO CIS RETINOICO Ò STATO RILEVATO UN VANTAGGIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN SOPRAVVIVENZA MEDIANA PER I BRACCI DI TRATTAMENTO COMPRENDENTI ), E mUOROURACILE G !NTICORPI MONOCLONALI 3ONO STATI lNORA IDENTIlCATI DIVERSI ANTICORPI MONOCLONALI CHE MOSTRANO REATTIVITË NEI CONFRONTI DI ANTIGENI SUPERl CIALI DI CELLULE DI CARCINOMA RENALE 78 ' Ò UN ANTICORPO MONO
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CLONALE CHIMERICO CHE SI LEGA AD UN ANTIGENE PRESENTE NEL DELLE CELLULE DI CARCINOMA RENALE DI TIPO CONVENZIONALE 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO LE PRIME SPERIMENTAZIONI CON 78 ' COME AGENTE SINGOLO O IN ASSOCIAZIONE CON ), $I UN CERTO INTERESSE SONO I RISULTATI OTTE NUTI CON BEVACIZUMAB UN ANTICORPO MONOCLONALE ANTI 6%'& IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO IL TRATTAMENTO CON QUESTO ANTICORPO ALLA DOSE DI MGKG HA PRODOTTO UN PROLUNGAMENTO DEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE RISPETTO AL PLACEBO $EL TUTTO DELUDENTI SONO INVECE I RISULTATI OTTENUTI CON CETUXIMAB UN ANTICORPO MONOCLONALE ANTI %'&2 H 6ACCINI E TERAPIA GENICA 3TRATEGIE DI TERAPIA VACCINICA SONO ATTUALMENTE IN FASE DI VALUTAZIONE 5NA DELLE PRINCIPALI LINEE DI RICERCA UTILIZZA LISATI DI CELLULE TUMORALI O CELLULE RENALI AUTOLOGHE TRANSFETTATE CON I GENI CHE CODIlCANO PER ALCUNE CITOCHINE ,ALLESTIMENTO DI VACCINI CON PROTEINE DELLO SHOCK TERMICO RICHIEDE UNA GROSSA QUOTA DI TESSUTO TUMORALE CIRCA G ATTUALMENTE QUESTO APPROCCIO TERAPEUTICO VIENE VALUTATO NEL CARCINOMA RENALE NELLAMBITO DI UNO STUDIO INTERNAZIONALE DI FASE ))) I !GENTI ANTIANGIOGENETICI ,A TERAPIA ANTIANGIOGENETICA RAPPRESENTA UNO DEGLI APPROCCI TERAPEUTICI CONCETTUALMENTE PIá INTERESSANTI NELLE NEOPLASIE RENALI .EL CARCINOMA RENALE DI TIPO CONVENZIONALE INFATTI LA MUTAZIONE DEL GENE 6(, DETERMINA UNALTERATA REGOLAZIONE DEGLI INDUTTORI DELLANGIOGENESI ()&A E ()&A CON CONSEGUENTE ALTERATA REGOLAZIONE DI 6%'& ) PRINCIPALI AGENTI ANTIANGIOGENETICI ALCUNI DEI QUALI SONO GIË ENTRATI IN UNA FASE AVANZATA DI SPERIMENTAZIONE NEL CARCINOMA RENALE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ,A TALIDOMIDE OLTRE ALLATTIVITË ANTIANGIOGENETICA HA UNAZIONE IMMUNOMODULANTE ED ANTIPROLIFERATIVA µ STATA UTILIZZATA COME AGENTE SINGOLO RISPOSTE OBIETTIVE COMPRESE TRA IL E IL O IN ASSOCIAZIONE CON ), O CON )&. )N BASE AI RISULTATI DI UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO LAGGIUNTA DELLA TALIDOMIDE ALLINTERFERONE D DETERMINA UN MIGLIORAMENTO SIGNIl CATIVO DEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE A SPESE PERÛ DI UN PEGGIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA !% .EOVASTAT Ò UN AGENTE ANTIANGIOGENETICO MULTIFUNZIONALE CHE AGISCE INIBENDO LE METALLOPROTEASI DELLA MATRICE E LATTIVITË DI 6%'& µ ATTUALMENTE IN CORSO UNO STUDIO DI FASE ))) CHE CONFRONTA QUESTO AGENTE CON IL PLACEBO J !NALOGHI DELLA RAPAMICINA ,A RAPAMICINA E I SUOI ANALOGHI HANNO UN PECULIARE MECCANISMO DAZIONE ANTITUMORALE CHE SI ESPLICA MEDIANTE INIBIZIONE DEL MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN M4/2 CON CONSE GUENTE ARRESTO DEL CICLO CELLULARE NELLA FASE ' )NCORAGGIANTI SONO I RISULTATI DEI PRIMI STUDI CON LANALOGO DELLA RAPAMICINA ##) 4ABELLA 0RINCIPALI AGENTI ANTIANGIOGENETICI NEL CARCINOMA RENALE !GENTE
"ERSAGLIO
)&.D 4ALIDOMIDE !% .EOVASTAT 00+:+ 35 "!9 "EVACIZUMAB
B&'& B&'& 6%'& 4.&D 6%'& --0 6%'&2 0$'&2 6%'&2 +)4 &,4 0$'&2 6%'&2 6%'&2
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)8 &OLLOW UP ! ,INEE GUIDA GENERALI ,A STRATEGIA DI FOLLOW UP NEL CARCINOMA RENALE DEVE ESSERE MODULATA IN BASE ALLO STADIO E AL TIPO DI INTERVENTO CHIRURGICO 3E SI ESCLUDONO PAZIENTI SOTTOPOSTI A NEFRECTOMIA PARZIALE O AFFETTI DA MALATTIA CISTICA ACQUISITA O CON SINDROME DI 6(, NEI QUALI Ò INDICATA UNA STRETTA SORVEGLIANZA NEGLI ALTRI CASI NON Ò NECESSARIO ESEGUIRE CONTROLLI RAVVICINATI 0ER TUMORI DI DIAMETRO CM CONlNATI AL RENE Ò SUFlCIENTE ESEGUIRE UNA RADIOTERAPIA STANDARD DEL TORACE E LESAME OBIETTIVO OGNI MESI PER ANNI E SUCCESSIVAMENTE UNA VOLTA LANNO PER ANNI /PZIONALE IN QUESTI PAZIENTI Ò LECOGRAlA O LA 4# DELLA LOGGIA RENALE 0ER TUMORI DI MAGGIORI DIMENSIONI O CON INTERESSAMENTO LINFONODALE L2X DEL TORACE DEVE ESSERE ESEGUITO OGNI MESI PER I PRIMI ANNI E SUCCESSIVAMENTE OGNI MESI PER ANNI #ON LA STESSA CADENZA DEVE ESSERE EFFETTUATA INOLTRE LECOGRAlA O LA 4# DELLADDOME 5LTERIORI ESAMI STRUMENTALI QUALI LA 4# DELLENCEFALO E LA SCINTIGRAlA OSSEA DEVONO ESSERE ESEGUITI SOLO IN PRESENZA DI SPECIlCI SEGNI E SINTOMI 4UMORI DELLA PELVI RENALE E DELLURETERE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) TUMORI CHE ORIGINANO DAI CALICI PELVI RENALE ED URETERE SONO RARI RAPPRESENTANDO CIRCA IL DELLE NEOPLASIE DELLAPPARATO URINARIO E MENO DEL DEI TUMORI RENALI ,INCIDENZA Ò INVECE ELEVATA NELLA REGIONE DEI "ALCANI DOVE Ò ENDEMICA UNA NEFROPATIA FAMILIARE CARATTERIZZATA DA PROCESSI INlAMMATORI AD ANDAMENTO INDOLENTE DELLINTERSTIZIO RENALE ,E NEOPLASIE CHE INSORGONO IN QUESTA POPOLAZIONE SONO COMUNEMENTE SUPERlCIALI E A CRESCITA LENTA .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò REGISTRATO UN AUMENTO DELLINCIDENZA DELLE NEOPLASIE URETERALI " 3ESSO 6I Ò UNA PREDILEZIONE PER IL SESSO MASCHILE RAPPORTO MASCHIFEMMINE # %TË )L PICCO DI INCIDENZA SI HA TRA LA QUINTA E LA SESTA DECADE DI VITA $ -OLTEPLICITË ) TUMORI A CELLULE TRANSIZIONALI DELLE VIE ESCRETRICI SOPRAVESCICALI POSSONO ESSERE MULTIFOCALI SOPRATTUTTO SE SI TRATTA DI CARCINOMI IN SITU .EI PORTATORI DI TALI NEOPLASIE VI Ò INOLTRE UN RISCHIO ELEVATO DI SVILUPPARE TUMORI VESCICALI SINCRONI O METACRONI AL CONTRARIO PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA VESCICA HANNO UNA PROBABILITË DI SVILUPPARE TUMORI DELLE ALTE VIE ESCRETRICI NON SUPERIORE AL 0Iá ALTA Ò INlNE LA FREQUENZA DI CARCINOMI IN SITU DELLA VESCICA CHE SI ASSOCIANO IN UNA FASE SUCCESSIVA A CARCINOMI IN SITU DELLA PELVI O DELLURETERE )) %ZIOLOGIA )L FUMO DI SIGARETTA ALCUNI ANALGESICI CHE CONTENGONO FENACETINA E FENAZONE E LE ATTIVITË LAVORATIVE CHE COMPORTANO LESPOSIZIONE A SOSTANZE CHIMICHE QUALI GLI IDROCARBURI POLICICLICI AROMATICI SONO CONSIDERATI FATTORI DI RISCHIO PER LE NEOPLASIE DELLE ALTE VIE ESCRETRICI URINARIE COSÖ COME PER I TUMORI A CELLULE TRANSIZIONALI DELLA VESCICA )L FATTORE ETIOLOGICO DELLA NEFROPATIA DEI "ALCANI NON Ò NOTO SI RITIENE COMUNQUE CHE NELLA EZIOPATOGENESI DI TALE PATOLOGIA RIENTRINO FATTORI AMBIENTALI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE 3TUDI DI GENETICA MOLECOLARE HANNO EVIDENZIATO NEI TUMORI A CELLULE TRANSIZIONALI DELLA VESCICA PERDITA DI ETEROZIGOSITË IN CORRISPONDENZA DEI CROMOSOMI P Q P 3I RITIENE PERTANTO CHE NELLA PATOGENESI DEI TUMORI DELLA VESCICA E VEROSIMILMENTE ANCHE NEI TUMORI A CELLULE TRANSIZIONALI DELLE ALTE VIE ESCRETRICI SIANO IMPLICATI GENI ONCOSOPPRESSORI ,A MUTAZIONE PIá FREQUENTE NELLE NEOPLASIE DELLA PELVI RENALE E DELLURETERE Ò A CARICO DEL CROMOSOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA /LTRE IL DEI TUMORI DELLA PELVI RENALE E DELLURETERE SONO CAR CINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI CON CARATTERISTICHE ANALOGHE A QUELLI AD ORIGINE DALLA VESCICA )STOTIPI RARI SONO LADENOCARCINOMA E IL CARCINOMA SQUAMOSO DEI TUMORI DELLA PELVI RENALE CHE Ò COMUNEMENTE SESSILE E SI ASSOCIA SPESSO A PROCESSI mOGISTICI 6I SONO INlNE SPORADICHE SEGNALAZIONI DI SARCOMI CARCINOSARCOMI E LESIONI METASTATICHE DA PRIMITIVO MAMMARIO DEL COLON DEL RETTO DELLA CERVICE UTERINA DELLA PROSTATA E DELLA VESCICA " 3TORIA NATURALE ) TUMORI DELLE ALTE VIE ESCRETRICI URINARIE POSSONO DARE METASTASI PER ESTENSIONE DIRETTA PER ESFOLIAZIONE PER VIA EMATOGENA O LIN FATICA ,A SEDE PIá FREQUENTE DI LOCALIZZAZIONE SECONDARIA Ò RAPPRESENTATA DALLE STAZIONI LINFONODALI REGIONALI MA METASTASI POSSONO ESSERE RISCONTRATE A LIVELLO POLMONARE EPATICO OSSEO E A CARICO DI PRESSOCHÏ TUTTI GLI ORGANI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )L SINTOMO PIá COMUNE Ò LEMATURIA CHE Ò PRESENTE NEL DEI PAZIENTI CON NEOPLASIE DELLA PELVI E DELLURETERE )L DOLORE CHE PUÛ PRESENTARSI IN FORMA DI COLICA E IRRADIARSI VERSO LINGUINE VIENE RIFERITO NELL DEI CASI 4ALVOLTA LA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA Ò CORRELATA ALLOSTRUZIONE DELLA VIA ESCRETRICE ) TUMORI DEL TRATTO TERMINALE DELLURETERE PROVOCANO POLLACHIURIA NEL DEI CASI 5NA MASSA ADDOMINALE PALPABILE PUÛ ESSERE RISCONTRATA NEL DEI PAZIENTI ALLORCHÏ IL TUMORE RAGGIUNGE UNESTENSIONE MASSIVA EXTRARENALE EO SI INSTAURA IDRONEFROSI " %SAMI DIAGNOSTICI ,ESAME CITOLOGICO DELLE URINE PREFERIBILMENTE SU CAM PIONI PRELEVATI SELETTIVAMENTE NELLA VIA ESCRETRICE INTERESSATA DALLA NEOPLASIA Ò UN ESAME DIAGNOSTICO CON UNA BUONA SPECIlCITË MA CON UNA SENSIBILITË LIMITATA SOPRATTUTTO PER TUMORI A BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ,UROGRAlA PUÛ EVIDENZIARE DIFETTI DI RIEMPIMENTO IN CORRISPONDENZA DELLA PELVI RENALE O DELLURETERE IDRONEFROSI MANCATA VISUALIZZAZIONE DI UN URETERE .EI CASI IN CUI LUROGRAlA NON CONSENTE LA VISUALIZZAZIONE DELLE VIE ESCRETRICI URINARIE PUÛ ESSERE INDICATA LA PIELOGRAlA RETROGRADA ,A TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA 4# CON SOFTWARE DEDICATO PER LO STUDIO DELLE VIE ESCRETRICI URINARIE Ò UNA METODICA ESTREMAMENTE SENSIBILE CHE SI STA SEMPRE PIá SOSTITUENDO ALLA PIE LOGRAlA ENDOVENOSA ,A 4# PUÛ CONSENTIRE INOLTRE DI VALUTARE LESTENSIONE LOCALE E A DISTANZA DELLA NEOPLASIA ,URETEROSCOPIA OLTRE A CONSENTIRE LA VISUALIZZAZIONE DELLURETERE E DELLA PELVI RENALE Ò UNA METODICA DIAGNOSTICA MEDIANTE LA QUALE POSSONO EFFETTUARSI PRELIEVI BIOPTICI ,A COMPLICANZA PIá TEMIBILE DELLURETEROSCOPIA Ò LA PERFORAZIONE URETERALE # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 5N DIFETTO DI RIEMPIMENTO DOVUTO AD UNA NEOPLASIA DELLA PELVI RENALE O DELLURETERE DEVE ESSERE DIFFERENZIATO DA ALTRE LESIONI IN TRINSECHE DELLE VIE URINARIE QUALI CALCOLI O COAGULI O DA LESIONI CHE PROVOCANO COMPRESSIONE ESTRINSECA 6) 0REVENZIONE 0ER QUANTO RIGUARDA LA PREVENZIONE PRIMARIA VA SICURAMENTE RACCOMANDATA LELIMINAZIONE DELLABITUDINE AL FUMO DI SIGARETTA E LA RIDUZIONE DELLESPOSIZIONE AI CANCEROGENI AMBIENTALI .ELLA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO SOPRATTUTTO IN INDIVIDUI CUI SIA STATA DIAGNOSTICATA IN PRECEDENZA UNA NEOPLASIA A CELLULE TRANSIZIONALI PUÛ ESSERE UTILE EFFETTUARE UNO SCREENING CHE CONSENTA LA DIAGNOSI DELLE NEOPLASIE UROTELIALI IN UNA FASE PRECOCE CITOLOGIA URINARIA CITO METRIA A mUSSO
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6)) 3TADIAZIONE 5N TIPO DI CLASSIlCAZIONE DELLE NEOPLASIE PELVICHE BASATO SULLESTEN SIONE DELLA MALATTIA Ò STATO PROPOSTO DA "ATATA E 'RABSTALD NEOPLASIE ALLO STADIO SONO CONlNATE ALLA MUCOSA ALLO STADIO ! SONO ESTESE lNO ALLA LAMINA PROPRIA ALLO STADIO " INlLTRANO LA MUSCOLARE ALLO STADIO # SI ESTENDONO AL PARENCHIMA RENALE O AL TESSUTO ADIPOSO ADIACENTE ALLA PELVI RENALE MENTRE LO STADIO $ INDICA LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA )L SISTEMA DI STADIAZIONE PIá UTILIZZATO Ò COMUNQUE IL 4.- 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI ) PRINCIPALI FATTORI DETERMINANTI LA PROGNOSI SONO IL GRADO DI DIFFE RENZIAZIONE E LESTENSIONE DEL TUMORE )N PARTICOLARE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL PER TUMORI BEN DIFFERENZIATI AL PER NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE 3ONO CONSIDERATI A PROGNOSI ESTREMAMENTE FAVOREVOLE CARCINOMI PAPILLARI NON INVASIVI 4A BEN DIFFERENZIATI O MODERATAMENTE DIFFERENZIATI SONO A PROGNOSI INTERMEDIA CARCINOMI 4 O CARCINOMI MULTIFOCALI )NlNE HANNO UNA 4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA PELVI RENALE E DELLURETERE 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4A 4IS 4
#ARCINOMA PAPILLARE NON INVASIVO #ARCINOMA IN SITU 4UMORE CHE INVADE IL TESSUTO CONNETTIVO SUBEPITELIALE
4
4UMORE CHE INVADE LA MUSCOLARE
4
0ELVI RENALE 4UMORE CHE INVADE OLTRE LA MUSCOLARE IL GRASSO PERIPELVICO O IL PARENCHIMA RENALE 5RETERE 4UMORE CHE INVADE OLTRE LA MUSCOLARE IL GRASSO PERIURETERALE
4
4UMORE CHE INVADE GLI ORGANI ADIACENTI O IL TESSUTO ADIPOSO PERIRENALE INlLTRANDO IL PARENCHIMA RENALE
,INFONODI REGIONALI . .8 .
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. . .
-ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO d CM -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO CM E d CM O METASTASI IN PIá LINFONODI d CM -ETASTASI IN UNO O PIá LINFONODI CM
-ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA - 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO A 3TADIO IS 3TADIO ) 3TADIO )) 3TADIO ))) 3TADIO )6
4A 4IS 4 4 4 4 OGNI 4 OGNI 4
. . . . . . . . . OGNI .
- - - - - - - -
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PROGNOSI SFAVOREVOLE SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL CARCINOMI IN SITU SCARSAMENTE DIFFERENZIATI CHE PRESENTANO RECIDIVE INlLTRANTI A BREVE TERMINE O TUMORI CON INlLTRAZIONE DELLA MUSCOLARE )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A NEFRECTOMIA ASSOCIATA AD ASPORTAZIONE IN TOTO DELLURETERE E DELLA PARETE VESCICALE ADIACENTE AL MEATO URETERALE Ò IL TRATTAMENTO CHIRUR GICO DI SCELTA NELLE NEOPLASIE DELLE VIE ESCRETRICI URINARIE SOPRAVESCICALI ,A PRESERVAZIONE DELLURETERE COMPORTA INFATTI UN RISCHIO AUMENTATO DI RECI DIVE VESCICALI E DEL MONCONE URETERALE RILEVATE NEL CIRCA DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHIRURGIA CONSERVATIVA CHE POSSONO ESSERE CAUSATE ALMENO IN PARTE DALLIMPIANTO DI CELLULE TUMORALI DESQUAMATE DURANTE LINTERVENTO CHI RURGICO 4ALE RISCHIO Ò PARTICOLARMENTE ELEVATO PER NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE 5NA CHIRURGIA CONSERVATIVA CON PRESERVAZIONE DEL RENE PUÛ ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE NELLE NEOPLASIE MONOFOCALI DEL TRATTO DISTALE DELLURETERE SOPRATTUTTO SE A BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE IN QUANTO Ò UN EVENTO INFREQUENTE LA DISSEMINAZIONE DI CELLULE TUMORALI PER VIA CANALICOLARE ASCENDENTE )N QUESTI CASI UNA CHEMIO O IMMUNOPROlLASSI TOPICA REALIZZATA MEDIANTE NEFROSTOMIA Ò UN TRATTAMENTO SPERIMENTALE I CUI RISULTATI PRELIMINARI SEMBRANO ESSERE INCORAGGIANTI !LTRE INDICAZIONI PER LA CHIRURGIA CONSERVATIVA SONO LA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE RENALE LA PRESENZA DI LESIONI BILATE RALI LA NEFROPATIA DEI "ALCANI O CASI SELEZIONATI DI TUMORI DEL TERZO MEDIO O SUPERIORE DELLURETERE CON BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ED ESTENSIONE LIMITATA )N CASI SELEZIONATI Ò STATO UTILIZZATO ANCHE UN APPROCCIO PERCUTANEO O ENDOSCOPICO PER LA RESEZIONE DI NEOPLASIE A BASSO GRADO DELLA PELVI RENALE ,A LINFOADENECTOMIA REGIONALE PROPOSTA IN PARTICOLARE PER NEOPLASIE DELLA PELVI RENALE NON HA UN CHIARO IMPATTO SULLA PROGNOSI " 2ADIOTERAPIA 3TUDI CLINICI CON CASISTICHE LIMITATE SUGGERISCONO CHE LA RA DIOTERAPIA ADIUVANTE POSSA AVERE UN RUOLO NEL RIDURRE IL RISCHIO DI RECIDIVE IN NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE E PARTICOLARMENTE ESTESE O IN PRESENZA DI RESIDUO DI MALATTIA DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO # #HEMIOTERAPIA ,E NEOPLASIE A CELLULE TRANSIZIONALI DELLURETERE E DELLA PELVI RENALE SONO SENSIBILI A TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI COMPRENDENTI CISPLATINO 4RA GLI SCHEMI PIá ATTIVI VANNO CITATI LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E GEMCITABINA E IL REGIME - 6!# METOTREXATE VINBLASTINA ADRIAMICINA CISPLATINO CHE SEMBRA ESSERE PIá ATTIVO NEI CARCINOMI DELLE ALTE VIE ESCRETRICI RISPETTO ALLE NEOPLASIE VESCICALI .ON VI SONO STUDI CONTROLLATI CHE CONSENTANO DI VALUTARE IL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL CARCINOMA DELLURETERE E DELLA PELVI RENALE 8 &OLLOW UP .ON VI SONO LINEE GUIDA DElNITE PER IL FOLLOW UP DI PAZIENTI OPERATI PER NEOPLASIE DELLE ALTE VIE ESCRETRICI URINARIE 4UTTAVIA IN CONSIDERAZIONE DELLA FREQUENTE MOLTEPLICITË E MULTICENTRICITË DELLE NEOPLASIE A CELLULE TRANSIZIONALI PUÛ ESSERE UTILE ESEGUIRE PERIODICAMENTE OGNI MESI PER I PRIMI DUE ANNI OGNI MESI PER I SUCCESSIVI TRE ANNI ED INlNE CON CADENZA ANNUALE LESAME CITOLOGICO DELLE URINE ASSOCIATO AD ESAMI STRUMENTALI 4# ECOGRAlA CHE CONSENTANO DI RICONOSCERE PRECOCEMENTE TUMORI METACRONI RECIDIVE LOCALI O METASTASI A DISTANZA
"IBLIOGRAlA !MATO 2* #HEMOTHERAPY FOR RENAL CELL CARCINOMA 3EMIN /NCOL
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"ISHOP -2 .ONMYELOABLATIVE ALLOGENIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR SOLID TUMORS %DU CATIONAL "OOK !3#/ #HILDS 2 #HERNOFF ! #ONTENIN . ET AL 2EGRESSION OF METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA AFTER NONMYELOABLA TIVE ALLOGENIC PERIPHERAL BLOOD STEM CELL TRANSPLANTATION . %NGL * -ED #URTI "$ 2ENAL CELL CARCINOMA *!-! $AS !+ #ARSON #, "OLI #+$ ET AL 0RIMARY CARCINOMA OF THE UPPER URINARY TRACT %FFECT OF PRIMARY AND SECONDARY THERAPY ON SURVIVAL #ANCER 'ATTINONI , !Lá - &ERRARI , ET AL 2ENAL CANCER TREATMENT A REVIEW OF THE LITERATURE 4UMORI 'LASPY *! 4HERAPEUTIC OPTIONS IN THE MANAGEMENT OF RENAL CELL CARCINOMA 3EMIN /NCOL +IR +ALI : 4UZEL % 4RANSITIONAL CELL CARCINOMA OF THE URETER AND RENAL PELVIS #RIT 2EV /NCOL (EMATOL -C,AUGHLIN *+ ,OREN ,IPWORTH %PIDEMIOLOGIC ASPECTS OF RENAL CELL CANCER 3EMIN /NCOL -EDICAL 2ESEARCH #OUNCIL 2ENAL #ANCER #OLLABORATORS )NTERFERON ALPHA AND SURVIVAL IN METASTATIC RENAL CARCINOMA EARLY RESULTS OF A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL ,ANCET .EGRIER 3 %SCUDIER " ,ASSET # 2ECOMBINANT HUMAN INTERLEUKIN RECOMBINANT HUMAN INTERFERON ALFA A OR BOTH IN METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA 'ROUPE &RANCAIS D)MMUNOTHERAPIE . %NGL * -ED 0YRHONEN 3 3ALMINEN & 2UUTU - ET AL 0ROSPECTIVE RANDOMISED TRIAL OF INTERFERON ALFA A PLUS VINBLAS TINE VERSUS VINBLASTINE ALONE IN PATIENTS WITH ADVANCED RENAL CELL CANCER * #LIN /NCOL 2EUTER 6% 0RESTI *# #ONTEMPORARY APPROACH TO THE CLASSIlCATION OF RENAL EPITHELIAL TUMORS 3EMIN /NCOL 6OGELZANG .* 3HIPLEY 75 3CARDINO 04 ET AL EDS #OMPREHENSIVE 4EXTBOOK OF 'ENITOURINARY /NCOLOGY ED "ALTIMORE ,IPPINCOTT 7ILLIAMS AND 7ILKINS PP 9ANG *# (AWORTH , 3HERRY 2- ET AL ! RANDOMISED TRIAL OF BEVACIZUMAB AN ANTI VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR ANTIBODY FOR METASTATIC RENAL CANCER . %NGL * -ED 9ANG *# 3HERRY 2- 3TEINBERG 3- ET AL 2ANDOMIZED STUDY OF HIGH DOSE AND LOW DOSE INTERLEUKIN IN PATIENTS WITH METASTATIC RENAL CANCER * #LIN /NCOL
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xÓ /ÕÀÊ`i>ÊÛiÃVV>
ÀVÊ ÀÌiÃ]ÊÕ>>Ê ½ÕÀ>]Ê>LÀâÊ i
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLA VESCICA RAPPRESENTA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE µ AL POSTO TRA I TUMORI MALIGNI CHE COLPISCONO IL SESSO MASCHILE ALL POSTO TRA QUELLI CHE INTERESSANO IL SESSO FEMMINILE ) DATI DEL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE STIMANO LINCIDENZA DI NEOPLASIA VESCICALE NEGLI 3TATI 5NITI PER IL NELLORDINE DI NUOVI CASI PER IL SESSO MASCHILE PER IL FEMMINILE CON UNA STIMA DI MORTI - & PER UN TASSO DI INCIDENZA DEL E DI MORTALITË DEL 3ECONDO LE STIME DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY PER LANNO SI PREVEDONO NUOVI CASI E DECESSI )L 2EGISTRO )TALIANO 4UMORI SU DATI RILEVATI DA 2EGISTRI 4UMORI RIPORTA CASI RILEVATI NEGLI ANNI DAL AL - & )L TASSO DI INCIDENZA ANNUALE NELLULTIMA DECADE Ò AUMENTATO DI MENTRE LA MORTALITË SI Ò RIDOTTA DI 4ALE ANDAMENTO Ò RICONDUCIBILE ALLA POSSIBILITË DI EFFETTUARE UNA DIAGNOSI PRECOCE ED A STRATEGIE TERAPEUTICHE SEMPRE PIá VALIDE " 3ESSO )L RAPPORTO DI INCIDENZA -& Ò # %TË )L RISCHIO DI SVILUPPARE CARCINOMA DELLA VESCICA AUMENTA PROGRESSIVA MENTE CON LETË lNO A RAGGIUNGERE IL NELLA SETTIMA DECADE ,ETË MEDIA ALLA DIAGNOSI Ò ANNI ED Ò RARA LA PRESENTAZIONE DEL CARCINOMA PRIMA DEI ANNI $ 2AZZA %SISTE UNA CHIARA VARIAZIONE DELLINCIDENZA CORRELATA ALLA RAZZA LA MORBILITË TRA I BIANCHI INFATTI Ò VOLTE SUPERIORE A QUELLA TRA I NERI )) %TIOLOGIA )L CARCINOMA DELLA VESCICA HA COSTITUITO UN OTTIMO MODELLO SPERIMENTALE PER GLI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA CHE HANNO CONDOTTO ALLA IDENTIlCAZIONE DI FATTORI DI RISCHIO MAGGIORI E MINORI ! &ATTORI DI RISCHIO ACCERTATI %SPOSIZIONE OCCUPAZIONALE ,ESPOSIZIONE PROFESSIONALE AGLI IDRO CARBURI POLICICLICI AROMATICI E SPECIlCATAMENTE ALLA NAFTILAMINA ED AL AMINOBIFENILE Ò RESPONSABILE DI CIRCA IL DEI CASI DI CARCINOMA VESCICALE ,ATTIVAZIONE METABOLICA DELLE ARILAMINE AVVIENE NEL FEGATO ATTRAVERSO LA REAZIONE DI AMINOIDROSSILAZIONE CATALIZZATA DALLISOENZIMA ! DEL CITOCROMO 0 5NA SERIE DI STUDI PRELIMINARI HA SUGGERITO IL COINVOLGIMENTO DI ALTRI ISOENZIMI QUALI #90! E #90$ ,E IDROS SILAMINE SONO COMPOSTI ELETTROlLI CHE SI TROVANO IN CIRCOLO LIBERE SOTTO FORMA DI ADDOTTI DELLEMOGLOBINA OPPURE CONIUGATE ALLACIDO GLICURONICO %SCRETE ATTAVERSO LEMUNTORIO RENALE IN AMBIENTE ACIDO VENGONO DISSOCIATE E POSSONO REAGIRE CON I SITI NUCLEOlLI DEL $.! PRESENTI NELLA MUCOSA VESCICALE .E CONSEGUE LA COMPARSA DI MUTAZIONI DI PROTONCOGENI EO
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GENI ONCOSOPPRESSORI PASSO FONDAMENTALE NELLA TRASFORMAZIONE VERSO UN FENOTIPO MALIGNO )N ALTERNATIVA ESISTE UN MECCANISMO COMPETITIVO DI DE TOSSIlCAZIONE CHE PREVEDE LA AMINOACETILAZIONE DELLE ARILAMINE DA PARTE DI DUE ISOENZIMI DELLAMINOACETILTRANSFERASI .!4 E .!4 0OTREBBE ESSERE COINVOLTO IN TALE MECCANISMO ANCHE LENZIMA GLUTATIONE 3 TRANFERASI - CHE CATALIZZA LA CONIUGAZIONE CON IL GLUTATIONE 2ISULTANO MAGGIORMENTE ESPOSTI ALLE IDROSSIARILAMINE I LAVORATORI DELLINDUSTRIA TESSILE CHIMICA DEI COLORANTI E DELLA GOMMA GLI SPAZZACAMINI I MECCANICI GLI APPLICATORI DI PRESERVANTI E PESTICIDI I MINATORI I PARRUCCHIERI I CUOCHI &UMO DI TABACCO 3IN DAL Ò NOTA LA RELAZIONE DI CAUSA EFFETTO TRA FUMO DI SIGARETTA E CARCINOMA DELLA VESCICA ) FUMATORI HANNO UN RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE LA NEOPLASIA DUE VOLTE SUPERIORE RISPETTO AI NON FUMATORI ED IL RISCHIO Ò ANCORA PIá ELEVATO IN RELAZIONE AL TIPO DI TABACCO CONSUMATO NERO O BIONDO 3OLO IL DEI NON FUMATORI PRESENTA ATIPIE DELLUROTELIO CONTRO IL DEI FUMATORI ! DIFFERENZA DI QUANTO SI VERIlCA PER IL CARCINOMA DEL POLMONE LINCREMENTO DEL RISCHIO Ò LINEARE lNO AL CONSUMO DI SIGA RETTE AL GIORNO LIMITE OLTRE IL QUALE NON Ò STATO DOCUMENTATO ALCUN TIPO DI CORRELAZIONE %SISTE INVECE UN RAPPORTO DIRETTAMENTE PROPORZIONALE TRA LA DURATA DELLESPOSIZIONE LA CONTINUITË DELLABITUDINE AL FUMO E LA COMPARSA DI CARCINOMA ,A PROBABILITË DI MALATTIA SI MANTIENE ELEVATA PER OLTRE ANNI DALLA INTERRUZIONE DEL CONSUMO DI SIGARETTE .ONOSTANTE LINDUBBIO PESO EPIDEMIOLOGICO DEL FUMO DI TABACCO QUALE FATTORE DI RISCHIO NON Ò STATA ANCORA INDIVIDUATA CON CERTEZZA LA CASCATA DI EVENTI RESPONSABILE DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLE CELLULE UROTELIALI CONSIDERATO SOPRATTUTTO IL BASSO TASSO DI ARILAMINE CHE SI SVILUPPA DALLA COMBUSTIONE DEL TABACCO %SPLICATIVO AL RIGUARDO Ò IL CASO DEI -AORI IN .UOVA :ELANDA CHE VANTANO LA PERCENTUALE MONDIALE PIá BASSA DI CARCINOMA DELLA VESCICA A FRONTE DI UN CONSUMO TRA I PIá ELEVATI DI SIGARETTE 4ALE ANDAMENTO Ò VEROSIMILMENTE COMPRENSIBILE SE SI CONSIDERANO LE DIFFERENZE NEL METABOLISMO INDIVIDUALE DEI CANCEROGENI FUMO CORRELATI ED I FATTORI PROTETTIVI QUALE LASSUNZIONE DI VITAMINE 3CHISTOSOMIASI E BILHARZIOSI ,INFEZIONE PARASSITARIA DA 3CHISTOSOMA HAEMATOBIUM E DA "ILHARZIA ENDEMICA IN %GITTO E NEL -EDIO /RIENTE RISULTA SIGNIlCATIVAMENTE ASSOCIATA AL CARCINOMA VESCICALE SQUAMOSO CHE NELLE REGIONI SUDDETTE RAPPRESENTA IL DEI TUMORI VESCICALI E LA NEOPLASIA CON MAGGIORE INCIDENZA " &ATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI $IETA ,ABUSO DI GRASSI ANIMALI E VEGETALI IL CONSUMO ECCESSIVO DI CAFFÒ E DOLCIlCANTI ARTIlCIALI SACCARINA RAPPRESENTANO I FATTORI DI RISCHIO DIETETICI &ARMACI 3ONO IMPLICATI FARMACI QUALI LA CICLOFOSFAMIDE CHE AUMENTA DI VOLTE IL RISCHIO DI SVILUPPARE MALATTIA E LA FENACETINA )NFEZIONI CRONICHE µ BEN NOTO IL LEGAME TRA INFEZIONI CRONICHE DEL TRATTO URINARIO E CARCINOMA SQUAMOSO SOPRATTUTTO NEI PARAPLEGICI NEI PAZIENTI CATETERIZZATI E CON STORIA DI CALCOLOSI VESCICALE # &ATTORI DI PROTEZIONE ,A DIVERSA INCIDENZA TRA I SESSI Ò RICONDUCIBILE NON SOLO ALLE DIFFERENZE NELLESPOSIZIONE AI FATTORI DI RISCHIO ACCERTATI MA ANCHE AL RUOLO PROTETTIVO DELLE MODIlCAZIONI ORMONALI IN CORSO DI GRAVIDANZA !ZIONE PROTETTIVA Ò RICONOSCIUTA AI CAROTENOIDI IN PARTICOLARE ALLA VITAMINA ! ED ALLA VITAMINA # CHE IMPEDISCONO LATTIVAZIONE DELLE ARILAMINE ESOGENE ED ENDOGENE
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))) "IOLOGIA MOLECOLARE 3TUDI DI CITOGENETICA E GENETICA MOLECOLARE HANNO MOSTRA TO ALTERAZIONI CROMOSOMICHE ASSOCIATE AL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEI TUMORI UROTELIALI ,E MUTAZIONI E LE DELEZIONI A CARICO DEI CROMOSOMI P P Q P Q P SONO CARATTERISTICHE DEL CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI MENTRE LE ALTERAZIONI DI P SONO COMUNI NELLA VARIANTE SQUAMOSA ,E DELEZIONI P Q E QUELLE DEL LOCUS GENICO 2" INOLTRE SONO STATE OSSERVATE NELLE FORME INVASIVE MENTRE QUELLE DI P ED P SIA NEI TUMORI SUPERlCIALI CHE NEI LOCALMENTE AVAN ZATI ,E TEORIE PIá ACCREDITATE SULLA CARCINOGENESI DELLEPITELIO UROTELIALE AFFERMANO CHE GLI EVENTI MOLECOLARI RESPONSABILI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA SEGUIREBBERO DUE VIE DISTINTE 5NA PRIMA VIA CONDURREBBE ALLO SVILUPPO DI FORME SUPERlCIALI 4A MENTRE LA SECONDA SAREBBE RESPONSABILE DELLINSORGENZA DI FORME PRIMA RIAMENTE INVASIVE 4IS ,E BASI GENETICHE CARATTERISTICHE DELLA PRIMA VIA SONO STATE IDENTIlCATE IN ALTERAZIONI MUTAZIONALI DEI GENI ONCOSOPPRESSORI P E P CODIlCANTI FATTORI AD ATTIVITË INIBITORIA DELLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI CDK ,A SECONDA VIA APPARE MENO CARATTERIZZATA MA STUDI DIVERSI INDICANO CHE QUESTO PATTERN POSSA ESSERE POSTO IN RELAZIONE AD UNA PIá PRECOCE INCIDENZA DI ALTERA ZIONI MUTAZIONALI A CARICO DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P 3IMILMENTE ALLE TEORIE ACCREDITATE PER LO SVILUPPO DEL CARCINOMA DEL COLON E DELLO STOMACO ANCHE PER IL CARCINOMA VESCICOLE SI RITIENE CHE DOPO EVENTI MUTAZIONALI RESPONSABILI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA INIZIALE CI SIA UNA SEQUENZA PIá O MENO ORDINATA DI ALTERAZIONI A CARICO DI GENI ONCOSOPPRESSORI E ONCOGENI CHE CONDURREBBERO AL PROGRESSIVO ACCRESCIMENTO NEOPLASTICO INlLTRATIVO LOCALE ALLINVASIONE EXTRAVE SCICALE E ALLA METASTATIZZAZIONE 0ER QUANTO LESATTA SEQUENZA TEMPORALE DI QUESTI EVENTI GENETICI SIA ANCORA SCARSAMENTE DElNITA E PER CERTI ASPETTI DIBATTUTA Ò POSSIBILE DESCRIVERE I GENI PROBABILMENTE COINVOLTI IN QUESTO PROCESSO ,IPERE SPRESSIONE DI P MUTATO SVOLGEREBBE UN RUOLO FONDAMENTALE NON SOLO PER GLI EVENTI TRASFORMANTI INIZIALI MA ANCHE NELLA TRANSIZIONE DALLE FORME SUPERlCIALI A QUELLE MUSCOLO INVASIVE ,ONCOGENE 2" SAREBBE INVECE COINVOLTO NELLO SVILUPPO DI FORME INVASIVE EXTRAMUSCOLARI &RA GLI ONCOGENI LALTERAZIONE MUTAZIONALE DI + 2AS SEMBRA ESSERE FREQUENTEMENTE COINVOLTA NELLO SVILUPPO DELLE FORME MUSCOLO INVASIVE -ENO DElNITO MA SICURAMENTE RILEVANTE SAREBBE IL RUOLO DEGLI ONCOGENI (%2 E %'&2 PER IL FREQUENTE RISCONTRO DI ALTERAZIONI A CARAT TERE IPERESPRESSIVO NELLE FORME NEOPLASTICHE LOCALMENTE AVANZATE E METASTATICHE !LTRI ONCOGENI SICURAMENTE COINVOLTI NELLA TRANSIZIONE DALLE FORME SUPERlCIALI E QUELLE INVASIVE SAREBBERO -$- UN FATTORE REGOLATORE NEGATIVO DELLATTIVITË TRANSATTIVANTE TRASCRIZIONALE DI P E I GENI CODIlCANTI LA CICLINA $ E CD+ COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE POSITIVA DELLA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE 3I DISTINGUONO DUE DIFFERENTI MODALITË DI CRESCITA #ARCINOMA PAPILLARE 3I TRATTA DI VEGETAZIONI ESOlTICHE A LARGA BASE DI IMPIANTO CON PAPILLE TOZZE E GROSSOLANE FRIABILI PER FENOMENI NECROTICI !LCUNI CARCINOMI SONO COSTITUITI DA FORMAZIONI PAPILLIFERE MINUTE DIFlCIL MENTE VISIBILI ALTRI DA MASSE PAPILLARI CHE POSSONO OCCUPARE PARZIALMENTE O COMPLETAMENTE IL LUME VESCICALE #ARCINOMA SOLIDO O INlLTRANTE 3I PRESENTA COME UNA PLACCA FRIABILE ESTESAMENTE NECROTICA ULCERATA CON MARGINI IRREGOLARI CHE INlLTRANO LA MUCOSA ,A PARETE VESCICALE RISULTA ISPESSITA RIGIDA E DI ASPETTO LARDA CEO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" )STOLOGIA ,E NEOFORMAZIONI A COMPORTAMENTO BIOLOGICO BENIGNO SONO ESTREMAMENTE RARE 0APILLOMI 3I LOCALIZZANO PREVALENTEMENTE NEL TRIGONO E NELLA PARETE LA TERALE DELLA VESCICA ,ASSE STROMALE VASCOLARIZZATO Ò RIVESTITO DA EPITELIO TRANSIZIONALE ESENTE DA ATIPIE CELLULARI .ON RECIDIVANO DOPO ASPORTAZIONE )L PAPILLOMA INVERTITO Ò UNA VARIANTE RARISSIMA CARATTERIZZATA DA CORDONI E LAMINE DI CELLULE TRANSIZIONALI CHE SI ACCRESCONO NEL CONNETTIVO DELLA TONACA PROPRIA #ARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI 2APPRESENTA IL DELLE NEOPLASIE VESCICALI )L DEI CASI SI SVILUPPA IN VESCICA L A LIVELLO DELLA PELVI RENALE IL A CARICO DEGLI URETERI E DEI DUE TERZI PROSSIMALI DELLURETRA )L COINVOLGE IL TRIGONO CON POSSIBILE OSTRUZIONE MECCANICA DEGLI URETERI ,/RGANIZZAZIONE -ONDIALE DELLA 3ANITË DElNISCE TRE GRADI DI DIFFERENZIAZIONE PRINCIPALMENTE IN BASE ALLA CELLULARITË ALLA POLARITË AL PLEOMORlSMO NUCLEARE ED ALLA ATTIVITË MITOTICA ) TUMORI DI GRADO ) SONO BEN DIFFERENZIATI CON NOTE DI ATIPIA CELLULARE LIMITATA SCARSE MITOSI ED UN INCREMENTO DEGLI STRATI CELLULARI CHE NELLA VESCICA ESENTE DA ALTERAZIONI VARIANO DA TRE A SETTE ,E LESIONI DI GRADO ))) MOSTRANO MARCATA DISPLASIA NUCLEARE ASSOCIATA A NUMEROSE MITOSI ) CARCINOMI DI GRADO )) HANNO CARATTERISTICHE INTERMEDIE 1UESTA CLASSE DERIVA DALLA FUSIONE DEI GRADI )) E )6 DI UNALTRA CLASSIlCAZIONE MODERATA Ò LA DISPLASIA CITOLOGICA A FRONTE DI UNA SPICCATA ATTIVITË MITOTICA )L GRADO TUMORALE Ò IMPORTANTE IN QUANTO CORRELA SIGNIlCATIVAMENTE CON LA STORIA NATURALE DEL CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI !DENOCARCINOMA 2APPRESENTA L DEI CASI 0UÛ DERIVARE DAI RESIDUI EMBRIONALI DELLURACO OPPURE DAI TESSUTI PERIURETRALI 4ALVOLTA Ò COSTITUITO DA CELLULE AD ANELLO CON CASTONE #ARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE #OSTITUISCE IL DEI CARCINOMI VESCICALI µ CARATTERIZZATO DA PONTI INTERCELLULARI E DA PRODUZIONE DI CHERATINA lNO A VERE E PROPRIE PERLE CORNEE &ORME MISTE 1UADRI DI CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI ED ADENOCAR CINOMA O CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE SONO CONSIDERATI VARIANTI DEL CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI !LTRI ISTOTIPI 2APPRESENTANO MENO DELL DEI TUMORI VESCICALI )NCLUDO NO NEOPLASIE INDIFFERENZIATE QUALI IL CARCINOMA LINFOEPITELIOMA LIKE 2ARI I MELANOMI I SARCOMI I LINFOMI ED I CARCINOMI A PICCOLE CELLULE ASSOCIATI A SINDROMI PARANEOPLASTICHE # 3TORIA NATURALE )L DANNO ALLUROTELIO CAUSATO DA CANCEROGENI INFEZIONI CALCOLI O CATETERI PUÛ ESITARE NELLA PERDITA PERMANENTE DEGLI ELEMENTI CEL LULARI MATURI DELLA SUPERlCIE UROTELIALE E NELLINCREMENTO DELLA PERCENTUALE DI MITOSI NELLO STRATO BASALE NE DERIVA LA FORMAZIONE DI CELLULE IMMATURE IPERPLASTICHE ,A NORMALE MODALITË DI DIFFERENZIAZIONE PUÛ FACILMENTE ESSERE DISTURBATA E DARE LUOGO A FENOTIPI NON MALIGNI QUALI LA METAPLASIA GHIANDO LARE E SQUAMOSA ,A MAGGIOR PARTE DEI CARCINOMI DELLA VESCICA SI SVILUPPA A PARTIRE DA UNO SPETTRO DI LESIONI PRENEOPLASTICHE 3I RITIENE CHE VI SIA LA PROGRESSIONE DALLUROTELIO NORMALE AL CARCINOMA IN SITU ATTRAVERSO LE SEGUENTI LESIONI IPERPLASIA IPERPLASIA ATIPICA E DISPLASIA ,IPERPLASIA CORRISPONDE ALLINCREMENTO DEL NUMERO DEGLI STRATI CELLULARI SENZA LA PERDITA DELLA POLARITË O LESPRESSIONE DI POLIMORlSMO ,IPERPLASIA ATIPICA SUDDIVISA A SUA VOLTA
78025,'(//$9(6&,&$
IN VARI GRADI DI SEVERITË Ò CARATTERIZZATA SOPRATTUTTO DA ALTERAZIONI NUCLEARI ,A DISPLASIA SEVERA SI IDENTIlCA CON IL CARCINOMA IN SITU E SI PUÛ PRESENTARE COME UNA LESIONE LOCALIZZATA NELLE ADIACENZE DI UN TUMORE PAPILLARE O INVASIVO NON NECESSARIAMENTE SINTOMATICA ASSOCIATA O MENO A LESIONI MACROSCOPI CHE #ARATTERISTICA DEL TUMORE UROTELIALE Ò RECIDIVARE ,E RECIDIVE POSSONO SVILUPPARSI IN QUALSIASI MOMENTO NELLO STESSO SITO OPPURE IN AREE DIFFERENTI DELLEPITELIO UROTELIALE ALLO STESSO STADIO OPPURE AD UNO STADIO PIá AVANZATO 4ALE MULTICENTRICITË NEL TEMPO E NELLO SPAZIO Ò DETTA POLICRONOTOPISMO $UE LE TEORIE CHE HANNO TENTATO DI SPIEGARE TALE COMPORTAMENTO BIOLOGICO LA PRIMA SOSTIENE LORIGINE MONOCLONALE DELLA POPOLAZIONE CELLULARE NEOPLASTICA LA SECONDA UN hDIFETTO DI CAMPOv CHE RENDE LUROTELIO FACILMENTE SUSCETTIBILE AD INSULTI CARCINOGENETICI ,E SEDI A DISTANZA PIá FREQUENTEMENTE INTERESSATE SONO IL POLMONE IL FEGATO E LO SCHELETRO ,A STORIA NATURALE DEL CARCINOMA UROTELIALE Ò STATA MODIlCATA DALLINTRODUZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA CHE AUMENTANDO LA SOPRAVVIVENZA HA PERMESSO IL MANIFESTARSI DI RIPETIZIONI METASTATICHE IN SEDI NON CONSUETE COME AD ESEMPIO LENCEFALO 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI .ELL DEI PAZIENTI SINTOMO DESORDIO Ò LEMATURIA TALVOLTA ANCHE MICROSCOPICA SEGUITA IN ORDINE DI FREQUENZA DA POLLACHIURIA DISURIA E STRANGURIA CUI PUÛ ASSOCIARSI TARDIVAMENTE LA MINZIONE INTERMITTENTE )N CASO DI INTERESSAMENTO DELLOSTIO URETERALE POSSONO MANIFESTARSI COLICHE RENALI DA IDRONEFROSI ,A COMPARSA DI EPISODI DI EMATURIA IN SOGGETTI DI ETË SUPERIORE AI ANNI ESIGE UNA SERIE DI ACCERTAMENTI CLINICO STRUMENTALI " %SAME CLINICO ,ESPLORAZIONE RETTALE E VAGINALE MA SOPRATTUTTO LA VALUTA ZIONE BIMANUALE A VESCICA VUOTA IN ANESTESIA GENERALE PUÛ CONSENTIRE DI DElNIRE LA PRESENZA LESTENSIONE E LE CARATTERISTICHE STRUTTURALI CONSISTENZA DEL TUMORE # 4ECNICHE DI LABORATORIO ,ESAME CITOLOGICO DELLE URINE RENDE POSSIBILE UN CAMPIONAMENTO MOLTO VASTO COMPRENDENTE CELLULE DELLINTERO TRATTO URINARIO ,A SUA RILEVANZA DIAGNOSTICA RISIEDE NELLA CAPACITË DI SVELARE FORME ALTAMENTE DISPLASICHE O TUMORALI IN SITU NON EVIDENZIABILI ALLENDOSCOPIA #ARCINOMI PAPILLARI A BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE POSSONO INOLTRE ESSERE RICONOSCIUTI GRAZIE ALLUSO DI BIOMARCATORI QUALI LANTIGENE TUMORE ASSOCIATO - $ %SAMI STRUMENTALI %SSENZIALE PER LA DIAGNOSI E LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE LOCALE DI MALATTIA Ò LA CISTOSCOPIA CHE FORNISCE INFORMAZIONI DETTAGLIATE CIRCA LE DIMENSIONI IL NUMERO LA SEDE E LA MODALITË DI IMPIANTO DEL TUMORE #ONSEN TE INOLTRE LESECUZIONE DI BIOPSIE MIRATE FONDAMENTALI NELLA DETERMINAZIONE DEL TIPO ISTOLOGICO E DEL GRADO DI INVASIONE DELLA PARETE VESCICALE #AMPIONI BIOPTICI PRELEVATI DA AREE DI MUCOSA APPARENTEMENTE INDENNE ADIACENTE O A DISTANZA DALLA SEDE DI LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE CONSENTONO DI DETERMINARE LESTENSIONE LOCALE DI MALATTIA LA PRESENZA DI CARCINOMA IN SITU E DI LESIONI PRENEOPLASTICHE .ELLE LESIONI SUPERlCIALI LESAME BIOPTICO PUÛ AVERE VALENZA TERAPEUTICA SE ESEGUITO IN MANIERA CORRETTA CON LESTENSIONE IN TESSUTO SANO E LUSO DEL RESETTORE TRANSURETRALE CHE CONSENTE UNA PIá ACCURATA ESCISSIONE 'LI ACCERTAMENTI RADIOLOGICI COME LUROGRAlA TROVANO INDICAZIONE QUALI ESAMI PRELIMINARI ALLA CISTOSCOPIA FORNENDO UNA VISUALIZZAZIONE DEL TRATTO URINARIO E DI EVENTUALI DIFETTI DI RIEMPIMENTO VESCICALE 5TILI NELLA DElNIZIONE DELLO STADIO DI MALATTIA SONO LA 4# DELLADDOME E DELLA PELVI LA RADIOGRAlA DEL TORACE E LA SCINTIGRAlA OSSEA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
% $IAGNOSI DIFFERENZIALE 3I IMPONE PER QUELLE CONDIZIONI CLINICHE CARATTERIZ ZATE DA EMATURIA COME LA TUBERCOLOSI SECONDARIA A FOCOLAIO POLMONARE ED I TUMORI RENALI NEL PRIMO CASO DIRIMENTE SARË LA DIMOSTRAZIONE DEL BACILLO DI +OCH NEL SECONDO LEVIDENZA ENDOSCOPICA DEL SANGUINAMENTO SOPRAVESCI CALE 6) 0REVENZIONE .ELLAMBITO DELLA PREVENZIONE PRIMARIA Ò POSSIBILE INDICARE MODELLI COMPORTAMENTALI IN GRADO DI RIDURRE LINCIDENZA DI CARCINOMA DELLA VESCICA QUALI AD ESEMPIO LABOLIZIONE DELLABITUDINE AL FUMO E LA RIMOZIONE DI SOSTANZE CANCEROGENE DALLAMBIENTE DI LAVORO 0ER QUANTO RIGUARDA INVECE LA PREVENZIONE SECONDARIA BASATA SULLA DIAGNOSI PRECOCE CONTRIBUTO ESSENZIALE Ò FORNITO DALLO SCREENING DELLA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO MEDIANTE LAPPLICA ZIONE DELLA CITOLOGIA URINARIA DELLA CITOMETRIA A mUSSO E DI SONDE MOLECOLARI .E CONSEGUE UN INCREMENTO DEI CASI DIAGNOSTICATI IN FASE INIZIALE CON MIGLIORI POSSIBILITË TERAPEUTICHE E RIDOTTI INDICI DI MORTALITË #ONSIDERATI I COSTI E LA NON DIMOSTRATA INmUENZA SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE SI Ò TUTTAVIA ANCORA LONTANI DA UNAPPLICAZIONE SU LARGA SCALA CHE COINVOLGA POPOLAZIONI ASINTOMATICHE A BASSO RISCHIO DELLE TECNICHE DI SCREENING 6)) 3TADIAZIONE ,ACCURATA STADIAZIONE CLINICA E PATOLOGICA DEL TUMORE Ò INDISPENSA BILE PER UNADEGUATA PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA ,A CLASSIlCAZIONE A CUI OGGI SI FA PIá DI FREQUENTE RIFERIMENTO NEGLI 53! Ò QUELLA DI *EWETT 3TRONG -ARSHALL CHE INDIVIDUA CINQUE STADI DI ESTENSIONE TUMORALE DA A $ IN %UROPA INVECE LA PIá SEGUITA Ò LA 4.- PROPOSTA DALL5NIONE )NTERNAZIONALE #ONTRO IL #ANCRO 5)## BASATA SULLA VALUTAZIONE DIMENSIONALE EO DI INVASIONE LOCALE DEL TUMORE PRIMITIVO E SULLA PRESENZA O MENO DI RIPETIZIONI METASTATICHE LINFONODALI E A DISTANZA ,A CLASSIlCAZIONE 4.- AGGIORNATA NEL PREVEDE UNA DElNIZIONE DELLE CATEGORIE 4 . ED - E UN RAGGRUPPAMENTO DI QUESTE IN STADI CON DIVERSO SIGNIlCATO PROGNOSTICO 3I RITIENE CHE SIA ORMAI PIá CORRETTO E GENERALIZZATO IN AMBITO URO ONCOLOGICO UTILIZZARE LA CLASSIlCAZIONE 4.- ! #LASSIlCAZIONE SECONDO *EWETT 3TRONG -ARSHALL 3TADIO 4UMORE SUPERlCIALE CONlNATO ALLA MUCOSA 3TADIO ! 4UMORE CONlNATO ALLA SOTTOMUCOSA 3TADIO " 4UMORE CHE INVADE IL MUSCOLO IN SUPERlCIE 3TADIO " 4UMORE CHE INVADE IL MUSCOLO IN PROFONDITË 3TADIO # 4UMORE ESTESO AL GRASSO VESCICALE 3TADIO $ 4UMORE DIFFUSO AI LINFONODI REGIONALI 3TADIO $ 4UMORE DIFFUSO A DISTANZA " #LASSIlCAZIONE 4.- µ RIPORTATA NELLA 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI ! #ARCINOMA SUPERlCIALE )L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE Ò IL PRINCIPALE FATTORE PROGNOSTICO SIA PER LA RECIDIVA LOCALE CHE PER LA PROGRESSIONE ,A RECIDIVA DEL 4A ' Ò DEL AD ANNO DEL A ANNI DEL A ANNI LA METË DEI 4A ' ' RECIDIVANO AD ANNO E LA TOTALITË A ANNI ,E PERCENTUALI DI RECIDIVA PER IL 4 SONO DEL AD ANNO A ANNI A ANNI ,A PROGRESSIONE Ò PREVISTA PER IL DEI 4 ' ENTRO ANNI PER L SE SONO ASSOCIATI A 4IS $A UNO STUDIO CHE HA RECLUTATO PAZIENTI CON UN FOLLOW UP DI ANNI Ò EMERSO CHE NEI CASI AD ALTO RISCHIO LINCIDENZA DI RIPRESA DI MALATTIA EXTRAVESCICALE PROSTATA URETRA TRATTO URINARIO SUPERIORE Ò DI CIRCA IL !LTRI FATTORI PROGNOSTICI SONO LA MULTIFOCALITË LESPRESSIONE ABERRANTE DI %'&2 LO STATO DI DELEZIONE DEGLI ANTIGENI !"( E ,EWIS
78025,'(//$9(6&,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA VESCICA 4UMORE PRIMITIVO 4 48
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE
4
4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4A
#ARCINOMA PAPILLARE NON INVASIVO
4IS
#ARCINOMA PAPILLARE IN SITU hTUMORE PIATTOv
4
4UMORE CHE INVADE IL TESSUTO CONNETTIVO SOTTOEPITELIALE
4
4UMORE CHE INVADE LA PARETE MUSCOLARE 4A )NVASIONE SUPERlCIALE DELLA PARETE MUSCOLARE METË INTERNA 4B )NVASIONE PROFONDA DELLA PARETE MUSCOLARE METË ESTERNA
4
4UMORE CHE INVADE I TESSUTI PERIVESCICALI 4A -ICROSCOPICAMENTE 4B -ACROSCOPICAMENTE MASSA EXTRAVESCICALE
4
4UMORE CHE INVADE QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE PROSTATA UTERO VAGINA PARETE PELVICA PARETE ADDOMINALE 4A 4UMORE CHE INVADE PROSTATA UTERO O VAGINA 4B 4UMORE CHE INVADE PARETE PELVICA O PARETE ADDOMINALE
,INFONODI REGIONALI . .8
,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI
.
,INFONODI REGIONALI LIBERI DA METASTASI
.
-ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO DI DIMENSIONE MASSIMA DI CM
.
-ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO DI DIMENSIONE MASSIMA MAGGIORE DI CM MA NON SUPERIORE A CM O IN PIá LINFONODI NESSUNO DEI QUALI DI DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
.
-ETASTASI IN LINFONODO DI DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
-ETASTASI A DISTANZA -8
-ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI
-
-ETASTASI A DISTANZA ASSENTI
-
-ETASTASI A DISTANZA PRESENTI
3UDDIVISIONE IN STADI 3TADIO A
4A.-
3TADIO IS
4IS.-
3TADIO )
4.-
3TADIO ))
4A B.-
3TADIO )))
4A B.- 4A.-
3TADIO )6
4B.- /GNI 4 . - /GNI 4 OGNI . -
" #ARCINOMA INVASIVO E LOCALMENTE AVANZATO !NALIZZATI COMPLESSIVAMENTE IL SVILUPPA METASTASI ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI INIZIALE ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI HA UNA RIPRESA DI MALATTIA A DISTANZA E SOLO UN TERZO RECIDIVERË A LIVELLO PELVICO ,A SOPRAVVIVENZA Ò INVERSAMENTE CORRELATA CON LA PROFONDITË DI INVASIONE E CON IL NUMERO DI LINFONODI POSITIVI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI NON SUPERA IL PER IL P4 ED IL P4 QUANDO I LINFONODI SONO NEGATIVI Ò INFERIORE AL QUANDO I LINFONODI SONO POSITIVI 6ARIABILI PROGNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
STICHE OLTRE I PARAMETRI ISTOLOGICI NOTI SONO LA ANEUPLOIDIA LA DELEZIONE DEGLI ANTIGENI !"( LOVERESPRESSIONE DI P LA DIMINUZIONE DELLESPRESSIONE DELLA CADERINA % ED UNINCREMENTATA ANGIOGENESI TUMORALE # #ARCINOMA METASTATICO ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI MESI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò PROSSIMA ALLO )8 4ERAPIA ,APPROCCIO TERAPEUTICO AL CARCINOMA DELLA VESCICA PREVEDE LA NECESSARIA DISTINZIONE DELLE FORME SUPERlCIALI INVASIVE DELLA PARETE MUSCOLARE LOCALMENTE AVANZATE METASTATICHE 0ER I TUMORI SUPERlCIALI LOBIETTIVO Ò LA PREVENZIONE DELLA RECIDIVA E DELLA PROGRESSIONE PER LE FORME INVASIVE E LOCALMENTE AVANZATE LA DElNIZIONE DELLA CORRETTA INTEGRAZIONE TRA LE DIVERSE MODALITË TERAPEUTICHE PER IL CARCINOMA METASTATICO UN MAGGIORE IMPATTO SULLEVOLUZIONE DELLA MALATTIA ! #ARCINOMA SUPERlCIALE 4A 4IS 4 )L TRATTAMENTO STANDARD Ò LA RESEZIONE ENDOSCOPICA TRANSURETRALE 452" MENO UTILIZZATE LA FOLGORAZIONE E LA LASERTERAPIA RISERVATE A CASI SELEZIONATI DI CARCINOMA IN SITU 'ENERALMENTE IL CARCINOMA PAPILLIFERO 4A ED IL 4 INVASIONE DELLA LAMINA PROPRIA CON GRADO ISTOLOGICO BEN DIFFERENZIATO ' O MODERATAMENTE DIFFERENZIATO ' BENE lCIANO DELLA SOLA 452" CHE INVECE NON PUÛ RAPPRESENTARE LATTO TERAPEUTICO DElNITIVO PER IL 4IS ED IL 4 AD ALTO GRADO DI MALIGNITË ' 4ALI FORME INFATTI PER LELEVATA PERCENTUALE DI RECIDIVA ASSOCIATA IN UN TERZO DEI CASI A PROGRES SIONE E PER LA FREQUENZA DI MALATTIA RESIDUA DOPO RESEZIONE ENDOSCOPICA RICHIEDONO UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO LOCALE CON lNALITË RISPETTIVAMENTE ADIUVANTE E TERAPEUTICA ,A TERAPIA SI BASA SU INSTILLAZIONI ENDOCAVITARIE DI CHEMIOTERAPICI DOXORUBICINA MITOMICINA # 4IO 4%0! AGENTI IMMUNOLOGICI "ACILLO #ALMETTE 'UERIN E CITOCHINE INTERFERONE ED INTERLEUCHINE ,AZIONE DIRETTA SULLUROTELIO DA CUI DIPENDE LEFlCACIA TERAPEUTICA Ò RESPONSABILE DELLA TOSSICITË LOCALE RAPPRESENTATA SOPRATTUTTO DA CISTITE ,ASSORBIMENTO SISTEMICO DEL FARMACO CONDIZIONATO DAL PESO MOLECOLARE E DAL PH URINARIO COMPORTA MIELOSOPPRESSIONE $A SOTTOLINEARE LA POSSIBILE COMPARSA DI TUBERCOLOSI SISTE MICA NEI PAZIENTI TRATTATI CON "#' .ON SONO STATE A TUTTOGGI FORMULATE LINEE GUIDA DElNITIVE PER IL TRATTAMENTO PROlLATTICO DEL CARCINOMA SUPERlCIALE ANCHE SE LA TERAPIA SI RITIENE INDICATA IN CASO DI O PIá RECIDIVE NELLARCO DI UN ANNO COINVOLGIMENTO DELLUROTELIO SUPERIORE AL 4IS MULTIPLI 4 AD ALTO RISCHIO DI PROGRESSIONE 3TUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO LA SUPERIORITË DEL "#' RISPETTO AI CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALMENTE UTILIZZATI NEL RIDURRE IL RISCHIO DI RECIDIVA DELLE FORME SUPERlCIALI LA PROGRESSIONE VERSO LE FORME INlLTRANTI IN TERMINI DI TEMPO ALLA PROGRESSIONE E DI SOPRAVVIVENZA CONSENTENDO DI EVITARE IL RICORSO ALLA CISTECTOMIA RADICALE IN UNA PERCENTUALE COMPRESA TRA IL E L DEI CASI O DI DIFFERIRNE IL RICORSO IN CASO DI FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO LOCALE ,A SCHEDULA DI TRATTAMENTO PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE SETTIMANALE DI "#' #ONTROVERSO SEMBRA ESSERE IL BENElCIO DELLA PROSECUZIONE DELLIMMU NOTERAPIA OLTRE LE SEI SETTIMANE IN QUANTO DATI DISPONIBILI EVIDENZIANO SOLO UN INCREMENTO DELLE COMPLICANZE )N CASO DI MANCATA RISPOSTA ALLA TERAPIA ADIU VANTE VALUTATA A MESI DALLA 452" E NELLEVENTUALITË DI RIPRESA DI MALATTIA SI POSSONO RIPETERE LE INSTILLAZIONI O RICORRERE A CISTECTOMIA DI SALVATAGGIO µ IN CORSO LA SPERIMENTAZIONE DI NUOVI TRATTAMENTI INTRAVESCICALI COME LA TERAPIA FOTODINAMICA CHE PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA DI SOSTANZE FOTOSEN SIBILIZZANTI ATTIVATE LOCALMENTE DA RAGGI LASER )NOLTRE TRA I NUOVI FARMACI LA GEMCITABINA PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVESCICALE HA DIMOSTRATO DI ESSERE BEN TOLLERATA LOCALMENTE ANCHE A DOSI ELEVATE E CON MINIMO ASSORBIMENTO SISTEMI
78025,'(//$9(6&,&$
CO µ STATA ANCHE RIPORTATA UNATTIVITË SIGNIlCATIVA IN PAZIENTI CON CARCINOMA A CELLULE DI TRANSIZIONE RESISTENTE AL "#' 3TUDI IN CORSO VALUTANO LEFlCACIA DELLA GEMCITABINA ALLA DOSE DI MGSETT PER SEI SETTIMANE CONSECUTIVE IN PAZIENTI CON CARCINOMA SUPERlCIALE DELLA VESCICA " #ARCINOMA INVASIVO 4A 4B 0UÛ ESSERE IN ALCUNI CASI CONTROLLATO CON LA 452" SEBBENE FORME PIá AGGRESSIVE DI TRATTAMENTO SIANO RICHIESTE PER TUMORI RECIDIVANTI SUPERIORI A CM MULTIFOCALI E SCARSAMENTE DIFFERENZIATI ,A CISTECTOMIA PARZIALE Ò APPROPRIATA SOLO IN CASI SELEZIONATI )L TRATTAMENTO DElNITIVO Ò COSTITUITO DALLA CISTECTOMIA RADICALE CON O SENZA IRRADIAZIONE PREOPERATORIA ,A RADIOTERAPIA COME TRATTAMENTO ESCLUSIVO NON VIENE ATTUAL MENTE CONSIDERATA UN APPROCCIO STANDARD IN QUANTO PUR AVENDO DIMOSTRATO UN ADEGUATO CONTROLLO LOCALE DI MALATTIA A ANNI Ò STATA CARATTERIZZATA DA UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA A ANNI ) DATI DISPONIBILI NON EVIDENZIA NO DIFFERENZE NELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA TRA LA RADIOTERAPIA SEGUITA DA CISTECTOMIA DI SALVATAGGIO QUANDO INDICATA E LA SOLA CISTECTOMIA RADICALE ,A SCELTA DEL TRATTAMENTO DIPENDE SOPRATTUTTO DALLE CONDIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE $ALLUNICO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO EMERGE CHE LA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA NON DETERMINA ALCUN VANTAGGIO NELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO ALLA SOLA CHIRURGIA )L TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIORADIOTERAPICO Ò ASSOCIATO AD UN MIGLIORE CONTROLLO LOCALE DI MALATTIA SE COMPARATO AI RISULTATI RELATIVI A SERIE STORICHE DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A SOLA RADIOTERAPIA ,USO DEL CISPLATINO COME RADIOSENSIBILIZZANTE HA FORNITO I RISULTATI PIá CONVINCENTI COME EMERGE DALLUNICO STUDIO RANDOMIZZATO CONCLUSO ,INTRODUZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA CON REGIMI A BASE DI CISPLATINO HA PERMESSO LO SVILUPPO DELLAP PROCCIO INTEGRATO BLADDER SPARING RAPPRESENTATO DALLESECUZIONE IN SEQUENZA DI UNA 452" SEGUITA DALLASSOCIAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA SEQUENZIALE O CONCOMITANTE 1UESTO APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE CONSENTE DI OTTENERE UN ELEVATO TASSO DI RISPOSTE COMPLETE PATOLOGICHE AL TRATTAMENTO EVITANDO IL RICORSO ALLA CISTECTOMIA RADICALE IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI TRATTATI CON RIDOTTA INCIDENZA SUCCESSIVA DI RECIDIVE LOCALI INVASIVE ) DATI RELATIVI ALLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE PER QUANTO DESUNTI DA STUDI NON RANDOMIZZATI NON MOSTREREBBERO DIFFERENZE DI RILIEVO RISPETTO ALLE CASISTICHE DELLA CISTECTOMIA RADICALE ) CASI SELEZIONATI PER QUESTO TIPO DI APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE 4 4A MONOFOCALI DEVO NO ESSERE TRATTATI IN AMBIENTI OVE LA COLLABORAZIONE TRA UROLOGO ONCOLOGO E RADIOTERAPISTA SIA DI PROVATA AFlDABILITË 3E LIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE DOPO CISTECTOMIA RADICALE NON PUÛ ESSERE RACCOMANDATO NEL CASO DEL CARCINOMA INVASIVO PER LA MANCANZA DI DATI DISPONIBILI UN RUOLO DI ASSO LUTO RILIEVO HA ASSUNTO LIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SEGUITA DALLA CISTECTOMIA O DALLA RADIOTERAPIA ,IMPIEGO DI QUESTO APPROCCIO VERRË DISCUSSO NEL PARAGRAFO RELATIVO AL CARCINOMA LOCALMENTE AVANZATO # #ARCINOMA LOCALMENTE AVANZATO 4A 4B 4A #HIRURGIA )L TRATTAMENTO STANDARD Ò LA CISTECTOMIA RADICALE )N CASI SELE ZIONATI Ò POSSIBILE RICORRERE A MODALITË TERAPEUTICHE COMBINATE CHIRURGIA CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ,A CHIRURGIA RADICALE Ò INDICATA PER TUMORI NON AGGREDIBILI CON CISTECTOMIA PARZIALE TUMORI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI MULTIFOCALI RECIDIVANTI E REFRATTARI ALLE INSTILLAZIONI INTRAVESCICALI TUMORI SUPERlCIALI AD ALTO GRADO 4 ' ASSOCIATI A 4IS ED INlNE PER LA PALLIAZIONE DI SEGNI E SINTOMI CHE INlCIANO LA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI
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A #ISTECTOMIA RADICALE )MPLICA LA RIMOZIONE IN BLOCCO DI VESCICA PRO STATA VESCICOLE SEMINALI VASI DEFERENTI ED URETRA PROSSIMALE NELLUOMO VESCICA URETRA UTERO TUBE OVAIE E PARETE ANTERIORE DELLA VAGINA NELLA DONNA ,AFlNAMENTO DELLE TECNICHE CHIRURGICHE HA PORTATO NEL CORSO DEGLI ANNI ALLEVOLUZIONE DEI METODI DI RICOSTRUZIONE DEL TRATTO URINARIO IN GRADO DI RIDURRE I DISAGI DEL PAZIENTE CISTECTOMIZZATO 5RETEROSTOMIA CUTANEA %RA IL PIá COMUNE METODO DI DERIVAZIONE URINARIA ORMAI IN DISUSO 0REVEDE LABBOCCAMENTO DIRETTO DEGLI URETERI ALLA PARETE ADDOMINALE 5RETEROSIGMOIDOSTOMIA 2APPRESENTA IL PRIMO TENTATIVO DI RICO STITUIRE UN RESERVOIR URINARIO MEDIANTE LANASTOMOSI DEGLI URETERI ALLULTIMO TRATTO DEL GROSSO INTESTINO #OMPLICANZE PRINCIPALI SONO GLI SQUILIBRI IDROELETTROLITICI LE PIELONEFRITI E LA CALCOLOSI URINARIA .ON TRASCURABILE LA PERCENTUALE DI TUMORI NELLA SEDE DI ANASTOMOSI 5RETEROSTOMIA CUTANEA TRANSILEALE "RIKER .ELLA PROCEDURA STANDARD LURINA VIENE CONVOGLIATA ALLESTERNO ATTRAVERSO UN SEGMENTO ILEALE lSSATO ALLA CUTE 2ARE COMPLICANZE SONO ACIDOSI IPOCLOREMICA SQUILIBRI IDROELETTROLITICI ED UREMIA ,A RETTOCOLITE ULCEROSA E LA MALATTIA DI #ROHN CONTROINDICANO TALE PROCEDURA 2ESERVOIR CONTINENTI 3I TRATTA DEI PRIMI RESERVOIR A BASSA PRESSIONE OTTENUTI DALLA DETUBULARIZZAZIONE DI UN SEGMENTO INTESTINALE lSSATO ALLA CUTE CHE PUÛ ESSERE ILEOCOLICO )NDIANA POUCH OPPURE ESCLU SIVAMENTE ILEALE +OCK POUCH )L DRENAGGIO URINARIO Ò EFFETTUATO DAL PAZIENTE STESSO ATTRAVERSO LA CATETERIZZAZIONE DEL RESERVOIR CHE SI RENDE NECESSARIA VOLTE AL GIORNO ,A CONTINENZA Ò ASSICURATA NEL DEI CASI .EOVESCICA ORTOTOPICA ,ANASTOMOSI DEL RESERVOIR CONTINENTE ALLURETRA CONSENTE IL RIPRISTINO DELLA MINZIONE lSIOLOGICA E LA DI MINUITA INCIDENZA DELLINCONTINENZA E DELLIMPOTENZA )N RELAZIONE AL TRATTO INTESTINALE UTILIZZATO Ò POSSIBILE DISTINGUERE LA NEOVESCICA SECONDO -AINZ SEGMENTO ILEOCECALE SEC (AUTMANN ILEO SEC +OCK ILEO SEC /LSSON E +IRSCH COLON #ARATTERISTICA COMUNE ALLE VARIE PROCEDURE Ò LA TECNICA hNERVE SPARINGv CHE CONSENTE IL MANTENIMENTO DELLA FUNZIONALITË ERETTILE MEDIANTE IL RISPARMIO DEI NERVI ERIGENTI DEL PLESSO PUDENDO B #ISTECTOMIA PARZIALE µ RISERVATA AI TUMORI DEL DOMO VESCICALE NON ASSOCIATI AD AREE DI CARCINOMA IN SITU CON ALMENO CM DI TESSUTO SANO CIRCOSTANTE ASPORTABILE E DI ESTENSIONE LIMITATA TALI DA CONSENTIRE UNA ADEGUATA CAPACITË RESIDUA µ CONTROINDICATA NEI TUMORI DEL COLLO E DEL TRIGONO VESCICALE 2ADIOTERAPIA A 2ADIOTERAPIA DElNITIVA !D ECCEZIONE DI ALCUNI PAESI QUALI #ANADA ED )NGHILTERRA Ò UTILIZZATA MENO FREQUENTEMENTE DELLA CHIRURGIA % INDICATA IN CASO DI PATOLOGIE ASSOCIATE ED ESTENSIONE MASSIVA DI MA LATTIA TALI DA PREGIUDICARE LA FATTIBILITË E LA RADICALITË DELLINTERVENTO CHIRURGICO .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL TRATTAMENTO CONSISTE DI UNA DOSE GIORNALIERA DI 'Y VOLTE A SETTIMANA PER COMPLESSIVI 'Y &ATTORI PREDITTIVI DI SUCCESSO TERAPEUTICO SONO LO STADIO DI MALATTIA LE DIMENSIONI DEL TUMORE MENO DI CM E LASSENZA DI OSTRU
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ZIONE URETERALE 2ISPOSTE COMPLETE SI OTTENGONO NEL DEI CASI ! ANNI LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE Ò DEL E LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DEL )N CASO DI MANCATA RISPOSTA COMPLETA O PROGRESSIONE LOCALE SI PUÛ RICORRERE A CISTECTOMIA %FFETTI TOSSICI POSSIBILI SONO CISTITE PROCTITE OSTRUZIONE INTESTINALE RIDUZIONE DELLA CAPACITË VESCICALE PER lBROSI ) DATI DISPONIBILI SUGGERISCONO UNEFlCA CIA MAGGIORE DEL TRATTAMENTO IPERFRAZIONATO RISPETTO AL CONVENZIONALE )N CASI SELEZIONATI 4A MONOFOCALE Ò VALIDO QUANTO GIË ESPOSTO NEL PRECEDENTE PARAGRAFO B 2ADIOTERAPIA PREOPERATORIA ,A SOMMINISTRAZIONE DI 'Y CON FRA ZIONAMENTO ACCELERATO OPPURE DI 'Y CON METODICA CONVENZIONALE NEGLI ANNI @ ERA LO STANDARD MESSO IN DISCUSSIONE NEL MOMENTO IN CUI UNA METANALISI DI TUTTI GLI STUDI EFFETTUATI HA EVIDENZIATO UN VANTAGGIO TERAPEUTICO SCARSAMENTE SIGNIlCATIVO ,A RIDUZIONE DAL AL DI RECIDIVA PELVICA OSSERVATA A ANNI HA RIVALUTATO IL RUOLO DELLA 24 NEOADIUVANTE IN PAZIENTI CON ESTENSIONE EXTRAVESCICALE DI MALATTIA 4UTTAVIA I DATI DI ALCUNI STUDI RANDOMIZZATI NON HANNO EVIDENZIATO UN VANTAGGIO PER LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE FRA LA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA SEGUITA DA CHIRURGIA IMMEDIATA E LA RADIOTERAPIA SEGUITA DA CISTECTOMIA DI SALVATAGGIO )N UN SOLO TRIAL DI PICCOLE DIMENSIONI LIMPIEGO DELLA CISTECTOMIA IMMEDIATA DOPO RADIOTERAPIA HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO PER LA PERCENTUALE DI PAZIENTI SOPRAVVIVENTI A ANNI C 2ADIOTERAPIA ADIUVANTE 0OSSIBILE INDICAZIONE Ò LA POSITIVITË ISTOLOGICA PER CELLULE NEOPLASTICHE DEI MARGINI DI RESEZIONE 2 .ON ESISTONO AL MOMENTO ATTUALE DATI CHE SUPPORTINO LUSO ROUTINARIO DEL TRATTAMENTO PER IL CARCINOMA A CELLULE DI TRANSIZIONE ,UNICO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO IN %GITTO SU PAZIENTI CON CARCINOMA SQUAMOSO HA EVIDENZIATO LA RIDUZIONE DAL AL DELLE RECIDIVE LOCALI DOPO IRRADIAZIONE #HEMIOTERAPIA ,ELEVATA PERCENTUALE DI RIPRESA DI MALATTIA LINFONODALE E SISTEMICA DOPO IL TRATTAMENTO LOCALE DElNITIVO CHIRURGIA O RADIOTERAPIA HA DETERMINATO LINTRODUZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA NELLA GESTIONE TERAPEU TICA DEI PAZIENTI CON TUMORE INVASIVO A #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE (A COME RAZIONALE IL TRATTAMENTO PRECOCE DELLE MICROMETASTASI µ INDICATA IN CASO DI INTERESSAMENTO LINFONODA LE ESTENSIONE EXTRAVESCICALE ED INVASIONE VASCOLARE EO LINFATICA DEL TUMORE 6ANTAGGIO PRINCIPALE Ò LA POSSIBILITË DI SELEZIONARE SULLA BASE DELLA DETERMINAZIONE PATOLOGICA DEL RISCHIO I CASI IN CUI SIA NECESSARIO IL TRATTAMENTO .ON CONSENTE INVECE LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA CONSIDERATA LASSENZA DI PARAMETRI DI MALATTIA MISURABILI 3ECONDO STUDI RANDOMIZZATI Ò STATO POSSIBILE SOMMINISTRARE SOLO IL DELLA DOSE PIANIlCATA TRATTANDOSI DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA DEMOLITIVA E CON PATOLOGIE ASSOCIATE LEGATE ALLETË 0ARTICOLARMENTE STUDIATO IN MONOCHEMIOTERAPIA IL CISPLATINO CHE IN STUDI RANDOMIZZATI NON HA DIMOSTRATO ALCUN IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALAT TIA NÏ SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO ALLA SOLA CISTECTOMIA ) RISULTATI TERAPEUTICI SONO MIGLIORATI CON LO SVILUPPO DI COMBINAZIONI POLICHEMIOTERAPICHE COMPRENDENTI IL CISPLATINO E CON LINTRODUZIONE DI NUOVI PRESIDI ANTIEMETICI E DI FATTORI DI CRESCITA EMATOPOIETICI IN GRADO DI RIDURRE LA PERCENTUALE DI OSPEDALIZZAZIONE PER NEUTROPENIA FEBBRILE
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LA CUI INCIDENZA ERA PARI AL 'LI SCHEMI POLICHEMIOTERAPICI UTILIZZATI NEGLI STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SONO STATI -6!# METHOTREXATE VINBLASTINA DOXORUBICINA CISPLATINO #-6 CISPLATINO METHOTREXATE VINBLASTINA E #!0 CICLOFOSFAMI DE DOXORUBICINA CISPLATINO 4ALI REGIMI IMPIEGATI NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA AVANZATA PER CICLI PRODUCONO RISPOSTE GLOBALI DEL CON DI RISPOSTE COMPLETE $EI STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE lNORA CONCLUSI SOLO DUE CHE HANNO IM PIEGATO RISPETTIVAMENTE LA COMBINAZIONE - 6!# E #!0 IN UN NUMERO COMPLESSIVO DI PAZIENTI INFERIORE A HANNO DIMOSTRATO UN BENElCIO PER LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E GLOBALE A FAVORE DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA RISPETTO ALLA SOLA CISTECTOMIA )N CONCLUSIONE TUTTI GLI STUDI PUBBLICATI SONO STATI INCAPACI DI STABILIRE UN BENElCIO INDISCUSSO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE DOPO CISTECTOMIA RADICALE ,A VALIDITË DEI DATI DISPONIBILI Ò STATA COMPROMESSA DALLA ESIGUITË DEL CAMPIONE DAL RECLUTAMENTO INCOMPLETO PER LA CHIUSURA PRECOCE DI ALCU NI STUDI DETTATA DA ANALISI AD INTERIM DA SCARSA COMPLIANCE DEI PAZIENTI AL TRATTAMENTO PIANIlCATO E DALLA GESTIONE TERAPEUTICA NON ADEGUATA A RIPRESA DI MALATTIA 'LI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO CHE PREVEDONO LINCLUSIONE DI UN NUMERO ADEGUATO DI PAZIENTI E LIMPIEGO DEI NUOVI REGIMI DI CHEMIOTERAPIA SARANNO IN GRADO DI DElNIRE LA REALE UTILITË DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL CARCINOMA VESCICALE LOCALMENTE INVASIVO B #HEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE (A COME OBIETTIVO IL TRATTAMENTO PRECOCE DELLA MALATTIA MICROMETASTATICA SISTEMICA E DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA CONSENTENDO IN ALCUNI CASI LA CONSERVAZIONE DELLA VESCICA /FFRE SOPRATTUTTO IL VANTAGGIO DI DETERMINARE LA CHEMIOSENSIBILITË DEL TUMORE SULLA BASE DI UNA RISPOSTA CLINICAMENTE VALUTABILE PERMETTENDO DI PROSEGUIRE IL TRATTAMENTO SE EFlCACE lNO ALLA MASSIMA RISPOSTA O ALTRIMENTI DI INTERROMPERLO ,A RIDUZIONE DELLESTENSIONE LOCALE CHE MIO INDOTTA CONSENTE LA RESECABILITË DI TUMORI PRECEDENTEMENTE NON PASSIBILI DI CHIRURGIA )L PRELIMINARE TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ASSI CURA UNA MIGLIORE DISTRIBUZIONE DEI FARMACI IN ASSENZA DI ALTERAZIONI DELLA VASCOLARIZZAZIONE CAUSATE DALLA CHIRURGIA EO DALLA RADIOTERAPIA )L RITARDO DEL TRATTAMENTO DElNITIVO LA POSSIBILITË DI PROGRESSIONE COMPROMETTENTE LA RESECABILITË E LIMPOSSIBILITË DI ULTERIORI ATTI TE RAPEUTICI A CAUSA DELLA TOSSICITË DEPONGONO A SFAVORE DELLA TERAPIA NEOADIUVANTE ,E RISPOSTE GLOBALI AL TRATTAMENTO SONO PARI AL DI CUI IL COMPLETE !CCREDITATA Ò LA CORRELAZIONE TRA LA RISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO E QUELLA DELLE METASTASI $UE GLI STUDI PIá IM PORTANTI lNO AD ORA CONCLUSI IL PRIMO HA CONFRONTATO LA CISTECTOMIA O LA RADIOTERAPIA PRECEDUTE DA CICLI DI #-6 CON IL SOLO TRATTAMENTO LOCALE MENTRE IL SECONDO HA CONFRONTATO CICLI DI -6!# SEGUITI DA CISTECTOMIA CON LA SOLA CHIRURGIA ) DATI RELATIVI AL PRIMO STUDIO CHE RAPPRESENTA ATTUALMENTE IL PIá GRANDE STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO NEL CARCINOMA VESCICALE CON OLTRE PAZIENTI INCLUSI HANNO DIMOSTRATO UN VANTAGGIO A FAVORE DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E GLOBALE IN ASSENZA TUTTAVIA DI UNA SIGNIlCATIVITË STATISTICA )L SECONDO STUDIO HA INVECE EVIDENZIATO
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UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO PER ENTRAMBI GLI ENDPOINT A FAVORE DELLA CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA ,A CONTROVERSIA RELATIVA AL REALE VANTAG GIO DELLIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SEMBRA ESSER STATA RISOLTA DAI RISULTATI DI UNA RECENTE META ANALISI CHE HA INCLUSO TUTTI I MAGGIORI STUDI DI TERAPIA NEOADIUVANTE AD ESCLUSIONE DELLULTIMO STUDIO RANDOMIZZATO APPENA CITATO CHE HA COMUNQUE FORNITO RISULTATI POSITIVI ,ANALISI lNALE CONDOTTA SU OLTRE CASI HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO A FAVORE DEI REGIMI DI POLICHEMIOTERAPIA A BASE DI CISPLATINO PER LA SOPRAVVIVENZA A ANNI LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA METASTASI 1UESTO VANTAGGIO PER LA POLICHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA Ò STATO RISCONTRATO INDIPENDENTEMENTE DAL TIPO DI TRATTAMENTO LOCALE IMPIEGATO NEI DIVERSI STUDI INCLUSI 3ULLA BASE DELLA POSITIVITË DEI RISULTATI DELLA META ANALISI E DELLO STUDIO NON INCLUSO NELLANALISI IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO NEOADIUVANTE PUÛ ESSERE CONSIDERATO ATTUALMENTE UNO DEGLI STANDARD PER IL TRATTAMENTO INTEGRATO DEL CARCINOMA VESCICALE INVASIVO E LOCALMENTE AVANZATO " #ARCINOMA METASTATICO #HIRURGIA )NTERVENTI DI DERIVAZIONE URINARIA SONO PRATICATI PER IDRONEFROSI DA OSTRUZIONE URETERALE CON PROGRESSIVA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITË RENALE OPPURE PER RISOLVERE UNA GRAVE SINTOMATOLOGIA IRRITATIVA VESCICA LE 2ADIOTERAPIA µ UTILIZZATA CON lNALITË PALLIATIVE NEL CONTROLLO DEL DOLORE E DELLEMATURIA #HEMIOTERAPIA .ONOSTANTE LA DISPONIBILITË DI NUMEROSI AGENTI ANTINEO PLASTICI ATTIVI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA VESCICALE METASTATICO 4ABELLA NEGLI ULTIMI ANNI SONO STATI UTILIZZATI IN STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) PREVALENTEMENTE REGIMI CONTENENTI CISPLATINO CHE HANNO CONSENTITO UN IMPATTO SEPPURE MODESTO SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE E SULLE PERCENTUALI E DURATA DELLE RISPOSTE ,A COMBINAZIONE -6!# SI Ò PROPOSTA NEGLI ULTI MI ANNI COME DI RIFERIMENTO NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA VESCICALE METASTATICO $A STUDI RANDOMIZZATI Ò EMERSA LA SUPERIORITË DI -6!# IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE E SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO ALLA MONO 4ABELLA 0ERCENTUALE DI RISPOSTA AI SINGOLI AGENTI CHEMIOTERAPICI !GENTI CHEMIOTERAPICI #ISPALTINO #ARBOPLATINO -ETHOTREXATE $OXORUBICINA 6INBLASTINA #ICLOFOSFAMIDE &LUOROURACILE 4RIMETREXATE -ITOMICINA # )FOSFAMIDE 'ALLIO NITRATO 0ACLITAXEL 'EMCITABINA $OCETAXEL
0ERCENTUALE DI RISPOSTA
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CHEMIOTERAPIA CON IL CISPLATINO E LA COMBINAZIONE #)3#! CISPLATINO CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINA ,IMPIEGO DEL REGIME -6!# HA PRODOTTO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ED UN TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE DEL CON IL DI RISPOSTE COMPLETE TALE SOPRAVVIVENZA SI DI MEZZA NEI PAZIENTI CON METASTASI OSSEE O VISCERALI E CON COMPROMISSIONE DEL PERFORMANCE STATUS )L TRATTAMENTO PUÛ ESSERE INTERROTTO SE NON SI OTTIENE UNA RISPOSTA CLINICA DOPO I PRIMI CICLI DI TERAPIA )L REGIME -6!# Ò TUTTAVIA CARATTERIZZATO DA UNA ELEVATA INCIDENZA DI NEUTROPENIA FEBBRILE MUCOSITE DI GRADO GRAVE E MORTI CORRELATE AL TRATTAMENTO 3ONO STATE PER QUESTO INTRODOTTE ALCUNE MODIlCHE AL REGIME STAN DARD QUALI LA SOSTITUZIONE DELLEPIDOXORUBICINA ALLA DOXORUBICINA E DEL CARBOPLATINO AL CISPLATINO E LIMPIEGO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI ' #3& CON RISULTATI ANCORA CONTRASTANTI .EL TENTATIVO DI MIGLIORARE I RISULTATI TERAPEUTICI DI -6!# Ò STATO SVILUPPATO IL REGIME -6!# AD ALTA INTENSITË DI DOSE ($ -6!# CON RIDUZIONE DELLINTERVALLO FRA CICLI SUCCESSIVI )L REGIME ($ -6!# PUR ESSENDO STATO CARATTERIZZATO DA UNA RIDOTTA INCIDENZA DI NEUTROPENIA FEBBRILE E DA UN PIá ALTO TASSO DI RISPOSTE COMPLETE NON HA MOSTRATO VANTAGGI PER LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO ALLO STANDARD -6!# $OPO GLI INIZIALI STUDI DI FASE )) I PRINCIPALI REGIMI DI COMBINAZIONE DEL PLATINO ED UNO DEI NUOVI FARMACI ATTIVI SONO STATI OGGETTO DI STUDI RANDOMIZZATI DA FASE ))) ,O STUDIO PIá IMPORTANTE HA CONFRONTATO LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E GEMCITABINA VERSO LO STANDARD -6!# ) RISULTATI HANNO MOSTRATO UNA SOSTANZIALE EQUIVALENZA FRA I DUE REGIMI PER PARAMETRI DI EFlCACIA ED ATTIVITË CON UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA DI ALCUNE COMPLICANZE INFETTIVE SEPSI NEUTROPENICA E MUCOSITE SEVERA A FAVORE DEL REGIME CISPLATINO GEMCITABINA PROPONENDOLO COME UNO DEGLI STANDARD ATTUALI PER LA TERAPIA DEL CARCINOMA VESCICALE METASTATICO 3IMILMENTE LE ASSOCIAZIONI CARBOPLATINO PACLITAXEL E CISPLATINO DOCETAXEL SONO STATE CONFRONTATE CON IL REGIME -6!# 3E LA PRIMA COMBINAZIONE HA PRODOTTO TASSI DI RISPOSTE E SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEL TUTTO SOVRAPPONIBILI AL REGIME DI CONTROLLO CON UNA RIDUZIONE DELLA MIELOTOSSICITË LA COMBINAZIONE CON IL DOCETAXEL Ò STATA CARATTERIZZATA DA UN DECREMENTO SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE $I SICURA RILEVANZA PER LELEVATO TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE SONO I RISULTATI DEGLI STUDI DI FASE )) CHE HANNO TESTATO I REGIMI A TRE FARMACI CON IL PACLITAXEL E LA GEMCITABINA IN COMBINAZIONE RISPETTIVA MENTE CON IL CISPLATINO ED IL CARBOPLATINO 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO STUDI DI CONFRONTO FRA QUESTE TRIPLETTE E LASSOCIAZIONE GEMCITABINA CISPLATINO .EL CORSO DEGLI ULTIMI ANNI SI Ò INOLTRE ASSISTITO ALLINTRODUZIONE DEI NUOVI AGENTI BIOLOGICI CON BERSAGLIO MOLECOLARE SPECIlCO TARGETED THERAPY CON RISULTATI PROMETTENTI MA ASSOLUTAMENTE PRELIMINARI 8 &OLLOW UP ! $OPO TRATTAMENTO CONSERVATIVO µ RACCOMANDATO LESAME ENDOSCOPICO TRIMESTRALE CON PRELIEVO DI CAMPIONI BIOPTICI SEBBENE CI SIANO CLASSI DI PAZIENTI A RISCHIO MINORE TRATTATI CON 452" AD ESEMPIO CON TUMORE UNICO NON RECIDIVATO A TRE MESI PER I QUALI Ò SUFlCIENTE UNA CISTOSCOPIA SEMESTRALE O ANNUALE /GNI CONTROLLO VA COMPLETATO CON LESAME OBIETTIVO E LANALISI CITOLOGICA DELLE URINE " $OPO CISTECTOMIA 'LI ACCERTAMENTI SONO TRIMESTRALI PER I PRIMI DUE ANNI SEMESTRALI PER I SUCCESSIVI TRE ED INlNE ANNUALI /LTRE ALLESAME CITOLOGICO DEL
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CITOCENTRIFUGATO URINARIO ALLESAME OBIETTIVO ED ALLANALISI DELLA PLOIDIA CELLU LARE MEDIANTE LA CITOMETRIA A mUSSO SONO RICHIESTE INDAGINI STRUMENTALI QUALI LA 4# O LECOGRAlA DELLADDOME E DELLA PELVI PER MONITORARE LE CONDIZIONI DELLINTERO TRATTO URINARIO ,A SCINTIGRAlA OSSEA E LUROGRAlA SONO UTILIZZATE NON DI ROUTINE MA COME APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO DI CASI SINTOMATICI PER PROGRESSIONE DI MALATTIA "IBLIOGRAlA !DVANCED "LADDER #ANCER !"# -ETA ANALYSIS #OLLABORATION .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN INVASIVE BLADDER CANCER A SYSTEMATIC REVIEW AND META ANALYSIS ,ANCET n !HMEDIN * 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #A #ANCER * #LIN $E "ERARDINIS % !NTONINI ' 0ETERS ', ET AL )NTRAVESCICAL ADMINISTRATION OF GEMCITABINE IN SUPERlCIAL BLADDER CANCER A PHASE ) STUDY WITH PHARMACODYNAMIC EVALUATION "*5 )NT 'ROSSMAN (" .ATALE 2" 4ANGEN #- ET AL .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY PLUS CYSTECTOMY COMPARED WITH CYSTECTOMY ALONE FOR LOCALLY ADVANCED BLADDER CANCER . %NGL * -ED -ALMSTROM 05 7IJKSTROM ( ,UNDHOLM # ET AL YEAR FOLLOW UP OF A RANDOMIZED PROSPECTIVE STUDY COMPARING MITOMYCIN # AND "ACILLUS #ALMETTE 'UERIN IN PATIENTS WITH SUPERlCIAL BLADDER CARCINOMA 3WEDISH .ORWEGIAN "LADDER #ANCER 3TUDY 'ROUP * 5ROL -ICHAELSON $ :IETMAN ! )NVASIVE BLADDER CANCER THE ROLE OF BLADDER PRESERVING THERAPY %DUCATIONAL "OOK !3#/ -ILLIKAN 2 $INNEY # 3WANSON $ ET AL )NTEGRATED THERAPY FOR LOCALLY ADVANCED BLADDER CANCER lNAL REPORT OF A RANDOMIZED TRIAL OF CYSTECTOMY PLUS ADJUVANT - 6!# VERSUS CYSTECTOMY WITH BOTH PREOPERATIVE AND POSTOPERATIVE - 6!# * #LIN /NCOL 2ODEL # 'RABENBAUER ' +UHN 2 ET AL #OMBINED MODALITY TREATMENT AND SELECTIVE ORGAN PRESERVATION IN INVASIVE BLADDER CANCER LONG TERM RESULTS * #LIN /NCOL 2OTH "* .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER %DUCATIONAL "OOK !3#/ 3HARMA 0 "AJORIN $& #ONTROVERSIES IN NEOADJUVANT AND ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR MUSCLE INVASIVE UROTHELIAL CANCER AND CLINICAL RESEARCH INITIATIVES IN LOCALLY ADVANCED DISEASE %DUCATIONAL "OOK !3#/ 3TERNBERG #. DE -ULDER 0( 3CHORNAGEL *( ET AL 2ANDOMIZED PHASE ))) TRIAL OF HIGH DOSE INTENSITY METHOTREXATE VINBLASTINE DOXORUBICIN AND CISPLATIN -6!# CHEMOTHERAPY AND RECOMBINANT HUMAN GRANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR VERSUS CLASSIC -6!# IN ADVANCED UROTHELIAL TRACT TUMORS %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER 0ROTOCOL .O * #LIN /NCOL n VON DER -AASE ( #URRENT AND FUTURE PERSPECTIVES IN ADVANCED BLADDER CANCER IS THERE A NEW STANDARD 3EMIN /NCOL VON DER -AASE ( (ANSEN 37 2OBERTS *4 ET AL 'EMCITABINE AND CISPLATIN VERSUS METHOTREXATE VINBLASTINE DOXORUBICIN AND CISPLATIN IN ADVANCED OR METASTATIC BLADDER CANCER RESULTS OF A LARGE RANDOMIZED MULTINATIONAL MULTICENTER PHASE ))) STUDY * #LIN /NCOL
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À>Ê °Ê-ÌiÀLiÀ}]Ê->Û>ÌÀiÊ iÊ >ÀV]Ê >ÃÃÊ «iâ
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA PROSTATICO Ò UNA DELLE NEOPLASIE PIá FREQUENTI NEL SESSO MASCHILE ,E PERCENTUALI DI INCIDENZA SONO SIMILI NELLE VARIE PARTI DEL MONDO MENTRE LINCIDENZA DI MALATTIA CLINICA Ò VARIABILE ESSENDO NEGLI 3TATI 5NITI CIRCA VOLTE PIá ELEVATA CHE IN 'IAPPONE A PARITË DI FREQUENZA DEL CARCINOMA LATENTE 1UESTA OSSERVAZIONE SUGGERISCE IL RUOLO DEI FATTORI AMBIENTALI DEL RESTO LINCIDENZA DI CARCINOMA PROSTATICO AUMENTA FRA GLI !SIATICI IMMIGRATI NEL .ORD !MERICA RAFFORZANDO LIPOTESI DELLA PRESENZA DI FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALI LAVORATIVI E LEGATI ALLO STILE DI VITA #ON LA LARGA DIFFUSIONE DELLO SCREENING ROUTINARIO DEL 03! E DELLA ESPLORAZIONE RETTALE INSIEME CON LA POSSIBILITË DI TRATTARE PRECOCEMENTE FORME LOCALIZZATE TUTTAVIA LE PERCENTUALI DI MORTALITË PER CARCINOMA PROSTATICO SONO IN NETTO DECREMENTO )N )TALIA SONO DIAGNOSTICATI CIRCA NUOVI CASI ALLANNO CON CIRCA DECESSI ANNUI PER QUESTA MALATTIA " %TË ,INCIDENZA DEL CANCRO DELLA PROSTATA AUMENTA PROGRESSIVAMENTE CON LETË A PARTIRE DAI ANNI 3ERIE AUTOPTICHE HANNO RIVELATO LA PRESENZA DI PICCOLI TUMORI PROSTATICI IN ALMENO IL DI MASCHI FRA I E ANNI DI ETË ED ALMENO IL DI MASCHI FRA I E ANNI )NOLTRE IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA PROSTATICO Ò DI CIRCA E IL RISCHIO DI MORTE PER CARCINOMA PROSTATICO METASTATICO Ò DI # 2AZZA )L CANCRO DELLA PROSTATA Ò ESSENZIALMENTE UNA MALATTIA DEI PAESI OCCI DENTALI ,E PERCENTUALI PIá ELEVATE DI INCIDENZA E MORTALITË SI RISCONTRANO FRA I MASCHI AFRO AMERICANI NEGLI 3TATI 5NITI MENTRE LE PIá BASSE SONO RIPORTATE NEI 0AESI !SIATICI )) %TIOLOGIA $IVERSI FATTORI ESAMINATI NON SONO APPARSI CORRELATI AD AUMENTO DI RISCHIO PER IL CARCINOMA PROSTATICO COME ALCOL FUMO AUMENTO DI PESO CORPOREO INFEZIONI VIRALI IPERTROlA PROSTATICA BENIGNA RESIDENZA IN AREE URBANE VERSO AREE RURALI ! &ATTORI GENETICI 3TORIA FAMILIARE ) PARENTI DI PRIMO GRADO DI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINO MA PROSTATICO HANNO UN RISCHIO VOLTE PIá ELEVATO DI SVILUPPARE TALE MALATTIA RISPETTO ALLA POPOLAZIONE NORMALE .EI MASCHI CON PARENTI DI PRIMO GRADO AFFETTI TALE RISCHIO Ò INCREMENTATO DI VOLTE #ARCINOMA EREDITARIO )L CARCINOMA PROSTATICO ESISTE SIA IN FORMA SPORA DICA CHE EREDITARIA !NAMNESI FAMILIARE POSITIVA PER UN PARENTE DI PRIMO GRADO AFFETTO DA NEOPLASIA PROSTATICA INCREMENTA IL RISCHIO DI SVILUPPARE LA MALATTIA DI VOLTE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE DI CONTROLLO #ON UN PARENTE DI PRIMO E SECONDO GRADO IL RISCHIO PUÛ INCREMENTARE lNO A
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VOLTE $UE GENI COINVOLTI NELLA PATOGENESI DEL TUMORE MAMMARIO "2#! E "2#! SEMBRANO CONFERIRE ANCHE UN AUMENTATO RISCHIO DI CARCINOMA PROSTATICO 3TUDI SULLE FAMIGLIE DI EBREI !SHKENAZI HANNO DIMOSTRATO CHE IL LOCUS DI MAGGIORE SUSCETTIBILITË DI QUESTA NEOPLASIA Ò LOCALIZZATO SUL CRO MOSOMA E CHE LA DELEZIONE Q DOVE Ò LOCALIZZATO IL GENE 2.!3%, PUÛ ESSERE DI DECISIVA IMPORTANZA )L GENE (0# SEMBRA COINVOLTO IN CIRCA IL DELLE NEOPLASIE PROSTATICHE EREDITARIE ,E VARIANTI ,EU E 4HR DEL GENE (0# SEMBRANO INOLTRE ASSOCIATE AD UN AUMENTATO RISCHIO DI NEOPLASIA PROSTATICA E DI 0). INDIPENDENTEMENTE DA FATTORI AMBIENTALI EO LAVORATIVI )N AGGIUNTA ALLAUMENTO DI RISCHIO DOVUTO A MUTAZIONI GENE TICHE UN ULTERIORE AUMENTO DI RISCHIO PUÛ ESSERE LEGATO AL POLIMORlSMO GENETICO O ALLA VARIAZIONE IN LUNGHEZZA DI ALCUNE SEQUENZE DI $.! 4ALI POLIMORlSMI SONO EREDITARI E SEMBRANO AVERE PIá ALTA PREVALENZA IN SPECIlCHE FAMIGLIE E RAZZE ,AMPLIlCAZIONE GENICA DI 8Q SEDE DEL GENE !2 ANDROGEN RECEPTOR POTREBBE COSTITUIRE UN MECCANISMO CHIAVE NELLA ORMONO RESISTENZA )NOLTRE VARIAZIONI NELLA LUNGHEZZA DEL RECETTORE DELLA VITAMINA $ 6$2 SUGGERISCONO UNASSOCIAZIONE TRA POLIMORlSMO E FUNZIONE GENICA $IVERSE MUTAZIONI PUNTIFORMI P SEDE DEL GENE 32$! IMPORTANTE NEL METABOLISMO DEL TESTOSTERONE Q SEDE DI #90 CHE CODIlCA IL CITOCROMO 0 C ENZIMA IMPORTANTE NELLA BIOSINTESI DEGLI STEROIDI POSSONO ESSERE COINVOLTE ,IDENTIlCAZIONE DI MARCATORI MOLECOLARI SPECIlCI DI EVENTI PRECOCI E TARDIVI NELLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA PROSTATICA Ò FONDAMENTALE PER LO SVILUPPO DI STRATEGIE DIAGNOSTICHE E INDIVIDUAZIONE DI NUOVI FATTORI PROGNOSTICI )L CONTRIBUTO SIGNIlCATIVO DEI DIFETTI SOMATICI E GENETICI NELLA CARCINOGENESI DEL TUMORE PROSTATICO SOTTOLINEA LIMPORTANZA E LA NECESSITË DI SVILUPPARE APPROCCI TERAPEUTICI IN GRADO DI INTERAGIRE SPECIlCAMENTE CON TALI ALTERAZIONI MO LECOLARI " &ATTORI ORMONALI )L TUMORE DELLA PROSTATA Ò ANDROGENO DIPENDENTE ) MA SCHI CASTRATI O CON IPOPITUITARISMO PRIMA DEI ANNI RARAMENTE SVILUPPANO LA MALATTIA )NOLTRE LA NEOPLASIA Ò MENO FREQUENTE IN SOGGETTI CON MALATTIE CRONICHE EPATICHE IN CUI Ò COMUNE UN AUMENTO DEGLI ESTROGENI PLASMATICI CHE IN QUALCHE MODO CONTRASTANO LAZIONE DEGLI ANDROGENI # &ATTORI DIETETICI 5NA DIETA RICCA DI GRASSI ANIMALI Ò ASSOCIATA AD UN AUMEN TATO RISCHIO DI NEOPLASIA PROSTATICA ,INCREMENTATO APPORTO DI CARNI ROSSE SEMBRA CORRELARE CON IL PIá ELEVATO RISCHIO DI SVILUPPARE LA MALATTIA IN DUE GROSSI STUDI DEL .ORD !MERICA 3EBBENE I COMPONENTI DELLA CARNE ROSSA CHE POSSONO PROMUOVERE LO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA NON SIANO STATI IDENTIlCATI LE AMINE E GLI IDROCARBURI AROMATICI CHE SI LIBERANO NELLA COTTURA AD ALTE TEM PERATURE GRIGLIA SONO RESPONSABILI DEL CANCRO DELLA PROSTATA NEGLI ANIMALI SPERIMENTALI $I CONTRO LIVELLI ELEVATI DI CAROTENOIDI E DI ALTRI ANTIOSSIDANTI COME LA VITAMINA % O IL SELENIO NEL PLASMA TIPICI DI UNA ALIMENTAZIONE RICCA DI VEGETALI SEMBRANO RIDURRE IL RISCHIO DI NEOPLASIA PROSTATICA $ &ATTORI OCCUPAZIONALI ,AVORATORI ESPOSTI AL CADMIO A SOSTANZE USATE NELLA INDUSTRIA TESSILE DEL LEGNO DELLA GOMMA SEMBRANO AVERE UNA AUMENTATA INCIDENZA DI QUESTA NEOPLASIA ))) "IOLOGIA MOLECOLARE !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI LE CELLULE DI CARCINOMA PROSTA TICO CONTENGONO DIVERSE MUTAZIONI SOMATICHE DELEZIONI GENICHE AMPLIlCAZIONI GENICHE RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI E MODIlCAZIONI NELLA METILAZIONE DEL $.!
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4ALI ALTERAZIONI PROBABILMENTE SI ACCUMULANO IN UN PERIODO DI DIVERSE DECADI ,E ALTERAZIONI CROMOSOMICHE PIá FREQUENTEMENTE RIPORTATE SEMBRANO ESSERE AGGIUNTE DI MATERIALE GENETICO A CARICO DI P Q Q E 8Q E PERDITE A LIVELLO DI P Q Q E Q )N DIVERSI CASI Ò STATA OSSERVATA VARIABILITË DI ALTERAZIONI GENICHE ED INOLTRE ALTERAZIONI SOMATICHE ADDIZIONALI SEMBRANO CORRELARE CON LA PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA PROSTATICA -UTAZIONI DEL GENE 40 PRESENTI IN UNA MINORANZA DI PAZIENTI POSSONO PREDIRE LA SELEZIONE DI CLONI CELLULARI NEL PROCESSO DI PROGRES SIONE TUMORALE ,A IDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI MOLECOLARI hCHIAVEv NEL CANCRO PROSTATICO CONSENTE DI INDIVIDUARE NEI MECCANISMI DI DIFESA DAI CARCINOGENI '340 NEL PATHWAY DEL SEGNALE DEI FATTORI DI CRESCITA .+8 04%. E P E NEL RECETTORE ANDROGENICO !2 I DETERMINANTI CRITICI DEL FENOTIPO DELLA CELLULA NEOPLASTICA E DElNISCE SPECIlCI BERSAGLI PER LA INDIVIDUAZIONE DIAGNOSI E TRATTA MENTO DELLA NEOPLASIA PROSTATICA 3EBBENE I FARMACI ATTUALMENTE UTILIZZATI PER IL TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA PROSTATA BLOCCHINO LAZIONE ANDROGENICA IN FUTURO SARANNO DISPONIBILI NUOVI FARMACI CHE INTERFERISCONO CON ALTRE VIE DEL SEGNALE DI CRESCITA TUMORALE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! !NATOMIA DELLA PROSTATA ,A PROSTATA Ò STATA SUDDIVISA DA -C.EAL ET AL IN ZONE A ZONA DI TRANSIZIONE COSTITUISCE IL DELLA GHIANDOLA E CIRCONDA LURETRA B ZONA CENTRALE RAPPRESENTA IL ED Ò POSTA SOTTO IL TRATTO PROSSIMALE DELLURETRA C ZONA PERIFERICA COMPRENDE IL DELLA GHIANDOLA E CIRCONDA LA ZONA CENTRALE ESTENDENDOSI lNO ALLAPICE D STROMA lBRO MUSCOLARE POSTO ANTERIORMENTE &IG
:ONA DI TRANSIZIONE
# 4:
:ONA CENTRALE
0 ! 3TROMA lBRO MUSCOLARE ANTERIORE
:ONA PERIFERICA
&IG !NATOMIA ZONALE DELLA PROSTATA ! ZONA ANTERIORE # ZONA CENTRALE 0 ZONA PERIFERICA 4: ZONA DI TRANSIZIONE
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,E CELLULE DELLA GHIANDOLA PROSTATICA PRODUCONO 03! PROSTATE SPECIlC ANTIGEN E 0!0 PROSTATE SPECIlC ACID PHOSPHATASE SOTTO IL CONTROLLO DEGLI ANDROGENI ,O STROMA PROSTATICO Ò COSTITUITO DA lBROBLASTI E CELLULE MUSCO LARI LISCE CHE ESPRIMONO RECETTORI PER GLI ANDROGENI E DAI QUALI DIPENDE LA SECREZIONE DI VARI FATTORI DI CRESCITA " )STOLOGIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI TRATTA DI ADENOCARCINOMI MENO FREQUENTEMENTE DI NEOPLASIE A DIFFERENZIAZIONE NEUROENDOCRINA SIMIL CAR CINOMI A PICCOLE CELLULE O CARCINOMI A CELLULE DI TRANSIZIONE DI DERIVAZIONE UROTELIALE O SARCOMI # 'RADO ISTOLOGICO )L SISTEMA PIá UTILIZZATO Ò QUELLO PROPOSTO DA 'LEASON CHE VALUTA IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE GHIANDOLARE INDICANDO CON LASPETTO PIá DIFFERENZIATO CON FORMAZIONE DI UNA DISCRETA QUANTITË DI GHIANDOLE E CON QUELLO PIá INDIFFERENZIATO CON PERDITA DELLA ARCHITETTURA GHIANDOLARE 3ONO VALUTATI I ASPETTI PIá RAPPRESENTATI ASSEGNANDO LORO UN PUNTEGGIO DA A SE UN PATTERN RAPPRESENTA ALMENO IL DEL PREPARATO ) DUE PATTERN SONO SOMMATI IN MODO DA CLASSIlCARE IL TUMORE SECONDO IL 4.- COME BEN DIFFERENZIATO ' 'LEASON MODERATAMENTE DIFFERENZIATO ' 'LEASON SCARSAMENTE DIFFERENZIATOINDIFFERENZIATO ' ' 'LEASON ) GRADI PIá ELEVATI CORRISPONDONO AD UNA MAGGIORE PROBABILITË DI INVASIONE EXTRACAPSULARE DI METASTASI LINFONODALI E DI DIFFUSIONE A DISTANZA $ 3TORIA NATURALE 0ROGRESSIONE MOLECOLARE DEL CARCINOMA PROSTATICO ) TUMORI DELLA PRO STATA GENERALMENTE ORIGINANO NELLA ZONA PERIFERICA DOVE SI RISCONTRA SPESSO ANCHE LA NEOPLASIA PROSTATICA INTRAEPITELIALE PROSTATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA 0). COSTITUITA DA UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE ABNORME ALLIN TERNO DEI DOTTI PROSTATICI SOTTO FORMA DI FOCOLAI DI DISPLASIA E CARCINOMA IN SITU SENZA SUPERAMENTO DELLA MEMBRANA BASALE 3EBBENE INFREQUENTE MENTE LE LESIONI 0). POSSONO PROGREDIRE VERSO UN CARCINOMA PROSTATICO ISTOLOGICO UNA PARTE DELLE QUALI EVOLVERË VERSO UN CARCINOMA PROSTATICO CLINICAMENTE EVIDENTE )L MOTIVO PER CUI LE NEOPLASIE ISTOLOGICHE RESTANO SPESSO CLINICAMENTE SILENTI Ò DOVUTO AL FATTO CHE IL PROCESSO DI CANCERO GENESI RICHIEDE LINTERVENTO DI ALTERAZIONI MOLECOLARI MULTIPLE GLI EVENTI GENETICI INIZIALI CONFERISCONO UNA LIMITATA CAPACITË PROLIFERATIVA ALLE CELLULE PARZIALMENTE TRASFORMATE LE QUALI DIVENTANO CLINICAMENTE AGGRESSIVE SOLO DOPO ULTERIORI ALTERAZIONI CHE INDUCONO LA FORMAZIONE DI UN CARCINOMA PROSTATICO LOCALIZZATO E QUINDI DI UN CARCINOMA PROSTATICO METASTATICO INIZIALMENTE ANDROGENO DIPENDENTE E POI ANDROGENO INDIPENDENTE %VOLUZIONE DEL CARCINOMA PROSTATICO LOCALIZZATO ,A STORIA NATURALE DEL CANCRO PROSTATICO LOCALIZZATO Ò ATTUALMENTE ABBASTANZA NOTA IN CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE SONO STATI CONDOTTI STUDI PONENDO I PAZIENTI CON MALATTIA LOCALE ESCLUSIVAMENTE IN OSSERVAZIONE %NTRO ANNI DALLA DIAGNOSI LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI PROGREDISCE LOCALMENTE ALCUNI PAZIENTI SVILUPPANO METASTASI MA SOLO POCHI ANDRANNO INCONTRO A MORTE A CAUSA DEL TUMORE -ODALITË DI DIFFUSIONE A %STENSIONE DIRETTA ,OCALMENTE IL TUMORE PUÛ ESTENDERSI ALLURETRA ED AI DOTTI EIACULATORI ALLA CAPSULA PROSTATICA ALLE VESCICOLE SEMINALI ED ALLE PARETI LATERALI DELLA PELVI #ONSIDERATA LA PRESENZA DELLA FASCIA DI $ENONVILLIER UNINVASIONE DEL RETTO SI OSSERVA IN DEI CASI
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B $IFFUSIONE LINFATICA &REQUENTEMENTE SONO INTERESSATI I LINFONODI OTTURATORI ED ILIACI C $IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE ATTRAVERSO I VASI EMATICI COM PORTA LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA µ STATA CHIAMATA IN CAUSA ANCHE LA DIFFUSIONE TRAMITE IL PLESSO VENOSO DI "ATSON SOPRATTUTTO PER LE SEDI OSSEE LOCALI ,E SEDI PIá COMUNI DI METASTASI SONO SCHELETRO IN ASSOLUTO LA SEDE PIá FREQUENTE E DI TIPO OSTEOBLASTICO POLMONARE FEGATO SURRENI RENI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI .ELLA FASE INIZIALE IL CARCINOMA PROSTATICO Ò IN GENERE ASINTOMATICO #OL PROGREDIRE DELLA MALATTIA I SINTOMI PIá FREQUENTI SONO IN RAPPORTO ALLOSTRUZIONE URETRALE POLLACHIURIA NICTURIA DISURIA DIMINUZIO NE DELLA POTENZA DEL GETTO URINARIO E DEL TUTTO SIMILI A QUELLI DELLIPERTROlA PROSTATICA BENIGNA !LTRI SINTOMI LEGATI ALLA PROGRESSIONE LOCALE DEL TUMORE SONO EMATOSPERMIA DOLORE PERINEALE ED ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE ERETTILE .EL DEI CASI Ò PRESENTE DOLORE OSSEO ED ASTENIA METASTASI OSSEE ) SEGNI lSICI SONO IN GENERE LIMITATI ALLESPLORAZIONE DIGITO RETTALE DIGITAL RECTAL EXAMINATION $2% CHE FORNISCE ELEMENTI SULLE DIMENSIONI E LA DIFFU SIONE LOCALE DEL TUMORE )N ALCUNI CASI SONO PRESENTI SOLO LE METASTASI SENZA EVIDENZA DEL TUMORE PRIMITIVO CARCINOMA PROSTATICO OCCULTO " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 3ONO RIPORTATE SINDROMI PARANEOPLASTICHE VARIE CORRELATE ALLA PRODUZIONE DI ORMONI ECTOPICI DA PARTE DI CARCINOMI PROSTATICI A PICCOLE CELLULE E COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA $)# # %SAMI DIAGNOSTICI 03! )L 03! Ò UNA GLICOPROTEINA RISCONTRABILE NELLE CELLULE PROSTATICHE SIA BENIGNE CHE MALIGNE %SSO PERTANTO Ò SPECIlCO DELLE CELLULE PROSTATICHE MA NON DEL CANCRO DELLA PROSTATA E PUÛ ESSERE ELEVATO IN CASO DI PROSTATITE IPERTROlA PROSTATICA BENIGNA E MANIPOLAZIONI DELLA PROSTATA OLTRE CHE IN CORSO DI CARCINOMA PROSTATICO )L RANGE NORMALE Ò COMPRESO TRA E NGM, ) LIVELLI DI 03! AUMENTANO CON LETË ,QFLUFDLOGHLSD]LHQWLFRQFDUFLQRPDSURVWDWLFRHYLGHQ]LDWRPHGLDQWH HVSORUD]LRQHGLJLWRUHWWDOHRQHOWHVVXWRDVSRUWDWRSHUSDWRORJLDSURVWDWLFD EHQLJQD FDUFLQRPDSURVWDWLFRLQFLGHQWDOH LOLYHOOLGL36$SRVVRQR HVVHUH QJP/3RLFKpLO36$qSURGRWWRVLDGDOODSURVWDWDQRUPDOHFKH GDOODLSHUWUR¿DSURVWDWLFDEHQLJQD ,3% LOLYHOOLVLHULFLSRVVRQRHVVHUHUDS SRUWDWLDOYROXPHSURVWDWLFRSHUFRUUHJJHUHO¶LQÀXHQ]DVXGLHVVLGHOOD,3% ,OUDSSRUWRWUDLO36$HLOYROXPHGHOODJKLDQGROD PLVXUDWRFRQHFRJUD¿D WUDQVUHWWDOH qGHWWRGHQVLWjGHO36$ 36$' 9DORUL GHSRQJRQR SHU,3%PHQWUHOLYHOOL!SRVVRQRVXJJHULUHODSUHVHQ]DGLFDQFUR ,O36$qSUHVHQWHVLDLQIRUPDOLEHUDFKHOHJDWRDG D ANTICHIMOTRIPSINA O D MACROGLOBULINA .EL CDQFURODSHUFHQWXDOHGL36$OLEHURq PLQRUHULVSHWWRDOOHFRQGL]LRQLQRQQHRSODVWLFKH,OUDSSRUWR36$OLEHUR 36$WRWDOHSXzTXLQGLGLVFULPLQDUHLSD]LHQWLFRQFDQFURGDTXHOOLFRQ ,3%1HOODYDOXWD]LRQHGHO36$qRSSRUWXQRFRQVLGHUDUHFKHODTXDQWLWj SURGRWWDqDQFKHLQUDSSRUWRDOORVFRUHGL*OHDVRQ,FDUFLQRPLDGDOWR JUDGRSURGXFRQRPHQR36$SHUJUDPPRGLWXPRUHULGXFHQGRO¶DI¿GD ELOLWjGLTXHVWRPDUFDWRUH ,OLYHOOLVLHULFLGL36$FRUUHODQRFRQORVWDGLRFOLQLFRGHOODPDODWWLD,Q JHQHUHSLDOWLHVVLVRQRPDJJLRUHqODSUREDELOLWjGLXQRVWDGLRDYDQ]DWR
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6HEEHQHSRVVDQRULVFRQWUDUVLWXPRULSDWRORJLFDPHQWHFRQ¿QDWLDOODSUR VWDWDFRQYDORULPROWRHOHYDWLGL36$JHQHUDOPHQWHOLYHOOL!QJP/ VLDVVRFLDQRDPDODWWLDPHWDVWDWLFD'¶DOWURFDQWRFRQOLYHOOLEDVVLGL36$ QJP/ ODSUHVHQ]DGLOLQIRQRGLPHWDVWDWLFLpPHQRIUHTXHQWH %COGRAlA TRANSRETTALE ,ASPETTO TIPICO DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA ALLESAME ECOGRAlCO Ò QUELLO DI UN NODULO IPOECOGENO 3EBBENE QUESTA METODICA SIA UTILE NELLA DIAGNOSI DI CARCINOMI PROSTATICI INIZIALI NON CONSENTE IN GENERE DI DISTINGUERE DAL TESSUTO NORMALE TUMORI DI DIMEN SIONI MM O BEN DIFFERENZIATI O LOCALIZZATI NELLA ZONA DI TRANSIZIONE 0ERTANTO LECOGRAlA NON Ò UN ESAME APPROPRIATO PER LO SCREENING DEL CAR CINOMA DELLA PROSTATA IN SOGGETTI CON $2% E 03! NORMALI %SSA Ò TUTTAVIA MOLTO UTILE PER STABILIRE LA SEDE E LESTENSIONE DELLA MALATTIA E PER GUIDARE LAGOBIOPSIA QUALORA CI SIA UN SOSPETTO µ ANCHE UTILE PER DETERMINARE IL VOLUME DELLA PROSTATA E PER FARE IL CALCOLO DELLA 03!$ !GOBIOPSIA µ NECESSARIO PRATICARE AGOBIOPSIE DI OGNI NODULO PALPABILE O VISIBILE ECOGRAlCAMENTE IN AGGIUNTA AD BIOPSIE DELLA PROSTATA 5N PROBLEMA IRRISOLTO Ò QUELLO DI COSA RACCOMANDARE IN CASO DI $2% ANOMALA O 03! ELEVATO QUANDO RIPETUTE BIOPSIE PROSTATICHE SONO RISULTATE NEGATIVE $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE VA POSTA NEI CONFRONTI DI PROSTATITE ACUTA PROSTATITE GRANULOMATOSA CALCOLOSI PROSTATICA CARCINOMA A CELLULE DI TRANSIZIONE DELLURETRA % 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DI MALATTIA /LTRE ALLECOGRAlA TRANSRETTALE Ò USATA ANCHE LA RISONANZA MAGNETICA PREFERIBILE CON BOBINA ENDORETTALE CHE PUÛ ESSERE PIá SENSIBILE DELLA 4!# NELL EVIDENZIARE MALATTIA INTRA PROSTATICA E NELLA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE EXTRA PROSTATICA ,A SCINTIGRAlA OSSEA Ò RA RAMENTE POSITIVA IN PAZIENTI CON VALORI DI 03! -ETODICHE DI DIAGNOSTICA MOLECOLARE COME LA 24 0#2 PER IDENTIlCARE CELLULE NEOPLASTICHE CIRCOLANTI SONO ANCORA IN FASE DI STUDIO 6) 0REVENZIONE ! 3CREENING %SISTONO EVIDENZE INDIRETTE CHE LO SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA PROSTATA POSSA ESSERE DI BENElCIO ) CARCINOMI EVIDENZIATI MEDIANTE 03! SONO MENO AVANZATI ED HANNO UNA MINORE INCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI )NOLTRE LA MALATTIA IN FASE INIZIALE PUÛ ESSERE PIá FACILMENTE GUARITA 0ERTANTO SI RAC COMANDA LESPLORAZIONE DIGITO RETTALE E LA DETERMINAZIONE DEL 03! UNA VOLTA LANNO AI SOGGETTI DI ETË COMPRESA TRA I E I ANNI )N CASO DI FAMILIARITË LINIZIO DELLE PROCEDURE PREVENTIVE DOVREBBE ESSERE ANTICIPATO AI ANNI " #HEMIOPREVENZIONE )N CORSO DI STUDIO Ò LA INIBIZIONE DEL PROCESSO DI CAN CEROGENESI !LCUNI AGENTI IN GRADO DI INTERFERIRE CON ESSO SONO RAPPRESENTATI DA RETINOIDI VITAMINA $ E $&-/ UN INIBITORE DELLA ORNITINA DECARBOSSILASI 5NO STUDIO RANDOMIZZATO MULTICENTRICO RECENTEMENTE PUBBLICATO HA VALUTATO LEFFETTO DELLA lNASTERIDE INIBITORE DELLA FORMAZIONE DI DI IDROTESTOSTERONE IN MASCHI DI ETË ANNI 3EMBRA EMERGERE UN VANTAGGIO IN TERMINI DI PREVEN ZIONE O RITARDO NELLA COMPARSA DEL TUMORE NEI PAZIENTI TRATTATI CON lNASTERIDE A SCAPITO DI UNA MAGGIORE INCIDENZA DI DISTURBI SESSUALI E DELLAUMENTATO RISCHIO DI SVILUPPARE NEOPLASIE DI ALTO GRADO 6)) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE 4.- CHE Ò QUELLA GENERALMENTE USATA Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEL CARCINOMA PROSTATICO LOCALIZZATO Ò STRETTAMENTE CORRELATA ALLO STADIO AL GRADO DI 'LEASON ED AI LIVELLI DI 03! "ISOGNA TUTTAVIA
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA PROSTATA 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4IS 4 4A 4B 4C 4 4A 4B 4C 4 4A 4B 4
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE #ARCINOMA IN SITU 4UMORE CLINICAMENTE NON APPREZZABILE NON PALPABILE NÏ VISIBILE CON LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 4UMORE SCOPERTO CASUALMENTE CON LESAME ISTOLOGICO NEL O MENO DEL TESSUTO ASPORTATO 4UMORE SCOPERTO CASUALMENTE CON LESAME ISTOLOGICO IN PIá DEL DEL TESSUTO ASPORTATO 4UMORE DIAGNOSTICATO MEDIANTE AGOBIOPSIA PER ES A CAUSA DEL 03! ELEVATO 4UMORE CONlNATO ALLA PROSTATA 4UMORE CHE INTERESSA METË DI UN LOBO O MENO 4UMORE CHE INTERESSA PIá DI METË DI UN LOBO MA NON ENTRAMBI 4UMORE CHE INTERESSA ENTRAMBI I LOBI 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE LA CAPSULA PROSTATICA %STENSIONE EXTRA CAPSULARE MONO O BILATERALE )NVASIONE DELLE VESCICOLE SEMINALI 4UMORE FISSO O CHE INVADE STRUTTURE ADIACENTI OLTRE CHE LE VESCICHETTE SEMINALI COLLO DELLA VESCICA SlNTERE ESTERNO RETTO MUSCOLI ELEVATORI EO PARETE PELVICA
,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI . -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI -ETASTASI A DISTANZA -X ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA -A ,INFONODOI NON REGIONALEI -B /SSOA -C !LTRAE SEDEI 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO ) 4A . - ' 3TADIO )) 4A . - ' 4B C . - OGNI ' 4 4 . - OGNI ' 3TADIO ))) 4 . - OGNI ' 3TADIO )6 4 . - OGNI ' /GNI 4 . - OGNI ' /GNI 4 OGNI . - OGNI ' .OTA
)L TUMORE EVIDENZIATO IN UNO O ENTRAMBI I LOBI MEDIANTE AGOBIOPSIA MA NON PALPABILE NÏ VISIBILE CON LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI Ò CLASSIlCATO 4C ,INVASIONE DELLAPICE DELLA PROSTATA O DELLA CAPSULA PROSTATICA MA NON OLTRE ESSA NON Ò CLASSIlCATA 4 MA 4
CONSIDERARE CHE GLI ESAMI ATTUALMENTE DISPONIBILI $2% ECOGRAlA 4!# 2- SCINTIGRAlA OSSEA PER VALUTARE LO STADIO CLINICO NON CONSENTONO DI DETERMINARE IN MANIERA ACCURATA LESTENSIONE PATOLOGICA DELLA NEOPLASIA E CHE IL CARCINOMA DELLA PROSTATA Ò COSÖ ETEROGENEO DA RENDERE DIFlCILE UNA CORRETTA PREVISIONE DEL
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SUO POTENZIALE BIOLOGICO )L RICORSO SEMPRE PIá FREQUENTE A RESEZIONI TRANSURE TRALI PER IPERTROlA PROSTATICA BENIGNA COMPORTA UN INCREMENTO DELLA DIAGNOSI DI CARCINOMA INCIDENTALE MENTRE ALTRI TUMORI PROSTATICI VENGONO DIAGNOSTICATI IN SEGUITO A BIOPSIA EFFETTUATA PER SEMPLICE ELEVAZIONE DEL 03! 'LOBALMENTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEI PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO LOCALMENTE AVANZATO Ò INTORNO AL MENTRE QUELLA DEI PAZIENTI CON MALATTIA DISSEMINATA Ò DI CIRCA IL )8 4ERAPIA ! #ARCINOMA PROSTATICO PRIMITIVO 3ORVEGLIANZA )N CONSIDERAZIONE DELLA LUNGA STORIA NATURALE DEL CARCINOMA PROSTATICO ED AL lNE DI NON ALTERARE LA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE ALCUNI RITENGONO GIUSTIlCATO UN ATTEGGIAMENTO DI VIGILE ATTESA SOPRATTUTTO IN PA ZIENTI ANZIANI CON TUMORI BEN DIFFERENZIATI 03! NON ELEVATO ED UNATTESA DI VITA ANNI 4UTTAVIA LINCAPACITË DI PREVEDERE CON ACCURATEZZA LAGGRESSIVITË BIOLOGICA DELLA NEOPLASIA INDUCE SOVENTE AD ESEGUIRE DI FATTO UN TRATTAMENTO ANCHE IN TUMORI IN FASE MOLTO INIZIALE ,O SVANTAG GIO MAGGIORE DELLATTEGGIAMENTO ATTENDISTA INFATTI Ò CHE IL TUMORE POSSA DIFFONDERSI #HIRURGIA D 3URVWDWHFWRPLDUDGLFDOH/DSURVWDWDFWRPLDUDGLFDOH DVSRUWD]LRQH GHOO¶LQWHUDSURVWDWDHGHOOHYHVFLFROHVHPLQDOL WURYDLQGLFD]LRQHQHL SD]LHQWLFRQWXPRULFOLQLFDPHQWHORFDOL]]DWLDOODSURVWDWD 771 R10 FRQXQ¶DVSHWWDWLYDGLYLWDtDQQL1HOFDVRGHL7LOUXROR GHOODSURVWDWHFWRPLDUDGLFDOHULPDQHFRQWURYHUVR,QSD]LHQWLFRQHWj tDQQLXQLQWHUYHQWRFKLUXJLFRpUDUDPHQWHLQGLFDWRDQFKHVH QRQYLqDFFRUGRVXXQOLPLWHDVVROXWRGLHWj/DSUHVHQ]DGLPDODWWLH FRQFRPLWDQWLYDDFFXUDWDPHQWHYDOXWDWDSRLFKpSXzFRVWLWXLUHXQD FRQWURLQGLFD]LRQHDVVROXWDRUHODWLYD ,INTERVENTO PUÛ ESSERE ESEGUITO PER VIA PERINEALE O RETROPUBICA QUESTULTIMA ESSENDO LA PREFERITA POICHÏ CONSENTE UN MINOR RISCHIO DI MARGINI DI RESEZIONE POSITIVI UNA MAGGIORE PROBABILITË DI CONSERVARE LA FUNZIONE ERETTILE E LA POSSIBILITË DI ESEGUIRE CONTEMPORANEAMENTE LA DISSEZIONE DEI LINFONODI PELVICI 1UESTULTIMA ANCHE SE LINTERESSAMENTO LINFONODALE Ò INFREQUENTE FORNISCE UNINFORMAZIONE PROGNOSTICA IMPORTANTE PERCHÏ I PAZIENTI . QUASI SEMPRE SVILUPPANO METASTASI A DISTANZA 5SANDO LA TECNICA DI 7ALSH CON RISPARMIO DEI NERVI NERVE SPARING LA CONTINENZA URINARIA Ò CONSERVATA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI MENTRE IL CONTROLLO DELLA FUNZIONE ERETTILE Ò MANTENUTO NEL DEI CASI !SPORTANDO APPROPRIATAMENTE LINTERA PROSTATA E LE VESCICOLE SEMINALI LA PERCENTUALE DI MARGINI POSITIVI PUÛ ESSERE RIDOTTA A 3E I MARGINI DI RESEZIONE RISULTANO POSITIVI LA PROBABILITË DI RICADUTA DELLA MALATTIA Ò DI CIRCA VOLTE MAGGIORE PER OGNI ANNO DI FOLLOW UP B 0ROSTATECTOMIA RADICALE PER VIA LAPAROSCOPICA ,A PROSTATECTOMIA RADICALE LAPAROSCOPICA Ò STATA NEGLI ULTIMI ANNI MOLTO SVILUPPATA E DE SCRITTA IN DIVERSE CASISTICHE PUBBLICATE 4ALE TECNICA FORNISCE RISPETTO ALLA PROCEDURA CONVENZIONALE UNA MIGLIOR VISIONE DELLA ZONA ANATO MICA CONSENTENDO DISSEZIONI PIá PRECISE ANCHE NELLOTTICA DI UNA PIá DElNITO NERVE SPARING 4UTTAVIA I DATI AD OGGI DISPONIBILI NELLE VARIE CASISTICHE POSSIEDONO ANCORA UN FOLLOW UP PIUTTOSTO BREVE E INOLTRE
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Ò DA CONSIDERARE CHE TALE TECNICA POTREBBE DIVENIRE LO STANDARD SOLO PER PATOLOGIE CLINICAMENTE CONlNATE ALLORGANO C 2ESEZIONE PROSTATICA TRANSURETRALE 452 µ UNA PROCEDURA RARAMEN TE IMPIEGATA PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA ED Ò USATO PER RIMUOVERE OSTRUZIONI NON CONTROLLABILI CON ALTRI MEZZI TERAPEUTICI ORMONI RADIOTERAPIA D ,INFADENECTOMIA PELVICA LAPAROSCOPICA µ UNA TECNICA MINI INVA SIVA CHE PUÛ ESSERE USATA COME PROCEDURA DI STADIAZIONE IN PAZIENTI SELEZIONATI % USATA RARAMENTE OGGI E #OMPLICANZE CHIRURGICHE ,A MORTALITË DELLA PROSTATECTOMIA RADICALE RETROPUBICA Ò INFERIORE ALL !LTRE COMPLICAZIONI ACUTE SONO TROM BOSI VENOSE PROFONDE ED EMBOLIA POLMONARE EMORRAGIE LESIONI RETTALI INFEZIONI DELLA FERITA ED ASCESSI PELVICI RARI #OMPLICA ZIONI TARDIVE POSSONO ESSERE STENOSI DELLANASTOMOSI VESCICO URETRALE INCONTINENZA URINARIA E IMPOTENZA F 2ISULTATI $OPO PROSTATECTOMIA RADICALE IL 03! SIERICO NON DOVREBBE ESSERE PIá DOSABILE ,A PERSISTENZA DI LIVELLI DOSABILI DI 03! Ò INDICE DI MANCATA RADICALITË DELLINTERVENTO O DI MALATTIA METASTATICA ,A RICOMPARSA DI LIVELLI DOSABILI DI 03! Ò UN ESPRESSIONE DI RIPRESA DELLA MALATTIA ,E PERCENTUALI DI PROGRESSIONE SONO IN RAPPORTO ALLO STADIO CLINICO AL PUNTEGGIO DI 'LEASON RELATIVO ALLA BIOPSIA ED AI LIVELLI DI 03! PRIMA DELLINTERVENTO $OPO LA PROSTATECTOMIA IL FATTORE PROGNOSTICO PIá IMPORTANTE Ò LO STADIO PATOLOGICO E IL PUNTEGGIO DI 'LEASON ,A CHIRURGIA RADICALE FORNISCE RISULTATI A DISTANZA MOLTO SODDISFACENTI CON SOPRAVVIVENZE LIBERE DA MALATTIA A ANNI NELL DEI CASI CON MALATTIA IN STADIO P4 P4 . 2ADIOTERAPIA A 2ADIOTERAPIA #ON LA RADIOTERAPIA CONVENZIONALE BIDIMENSIONALE $ VIENE IN GENERE SOMMINISTRATA UNA DOSE CUMULATIVA DI 'Y IN SETTIMANE CON UNA DOSE AGGIUNTIVA DI 'Y SUL TUMORE PRIMITIVO )N GENERE I RISULTATI IN TUMORI 4 E 4A NON SONO DISSIMILI DA QUELLI OTTENIBILI CON LA CHIRURGIA .EI TUMORI LOCALMENTE PIá AVANZATI 4 4 4 I RISULTATI SONO MENO FAVOREVOLI SIA IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE RECIDIVE LOCALI A ANNI NEL DEI PAZIENTI CHE DI SOPRAVVIVENZA I PAZIENTI VIVI A ANNI SONO PARI A E RISPETTI VAMENTE ) RISULTATI DELLA RADIOTERAPIA POSSONO ESSERE ANCHE VALUTATI MEDIANTE FOLLOW UP hBIOCHIMICOv ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI LIBERA DA PROGRESSIONE DEL 03! VARIA DAI AL IN RAPPORTO ALLENTITË DEI VALORI INIZIALI DEL 03! ,A RADIOTERAPIA TRANSCUTANEA Ò IN GENERE BEN TOLLERATA ,E COMPLICAZIONI RIPORTATE SONO PROCTITE E CISTITE IN CIRCA IL DEI CASI STENOSI URETRALE DIARREA CRONICA IMPOTENZA DEI CASI DOPO ANNI ,ESECUZIONE DI BIOPSIE PROSTATICHE DOPO 24 PER VALUTARE IL CONTROLLO LOCALE DELLA NEOPLASIA O IN OCCASIONE DI UN AUMENTO DEI VALORI DI 03! NON Ò PRATICA IN GENERE CONSIGLIATA SIA PERCHÏ NON Ò NOTO IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLA PERSISTENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE SIA PERCHÏ IL RICORSO AD UNA PROSTATECTOMIA RADICALE DI SALVATAGGIO DOPO 24 ESTERNA HA UN RUOLO LIMITATO B 2ADIOTERAPIA INTERSTIZIALE ,A BRACHITERAPIA INTERSTIZIALE HA RIGUA DAGNATO CREDITO DA QUANDO Ò POSSIBILE ESEGUIRE LIMPIANTO DI AGHI
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RADIOATTIVI IN GENERE ) PER VIA TRANSPERINEALE SOTTO GUIDA 4!# O ECOGRAlCA µ UN APPROCCIO CHE DOVREBBE ESSERE LIMITATO A PAZIENTI CON MALATTIA IN FASE INIZIALE 4 4 E CARATTERISTICHE PROGNOSTICHE FAVOREVOLI BASSO 03! E BASSO GRADO ) RISULTATI SEMBRANO BUONI E GLI EFFETTI COLLATERALI INCONTINENZA E ALTRI SINTOMI URINARI PROCTITE IMPOTENZA NON FREQUENTI C 2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE TRIDIMENSIONALE !LLE DOSI CON VENZIONALI DI 'Y OTTENIBILI CON LA RADIOTERAPIA BIDIMENSIONALE POSSONO SELEZIONARSI DEI CLONI RESISTENTI PER CUI TALE TRATTAMENTO PO TREBBE RIVELARSI NON SUFlCIENTE ,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE TRI DIMENSIONALE $ #24 Ò UNA TECNICA CHE COMPORTA MINORE MORBILITË ACUTA E CRONICA E CONSENTE DI SOMMINISTRARE DOSI DI RADIAZIONI MAGGIORI SUL VOLUME BERSAGLIO 6ARI STUDI DI $ #24 IN PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO HANNO RIPORTATO RISULTATI NETTAMENTE MIGLIORI RISPETTO ALLA 24 CONVENZIONALE TANTO CHE OGGI LA $ #24 PUÛ ESSERE CONSIDERATA LA MO DALITË STANDARD PER ESEGUIRE UNA 24 ESTERNA ,A )-24 RADIOTERAPIA AD INTENSITË MODULATA COSTITUISCE UNO DEI MAGGIORI E PIá RECENTI SVILUPPI NELLA METODICA DI SOMMINISTRAZIONE DI RADIAZIONI ESTERNE 4ALE TECNICA HA IL POTENZIALE DI MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE CONSENTENDO DOSAGGI lNO AD OGGI NON RAGGIUNGIBILI OLTRE 'Y RIDUCENDO SENSIBILMENTE LA TOSSICITË LOCALE E PERMETENDO ANCHE DI MIGLIORARE LINTERVALLO LIBERO DA PROGRESSIONE D 2ADIOTERAPIA ADIUVANTE ,A RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE IN CASO DI MARGINI POSITIVI DI ESTENSIO NE EXTRACAPSULARE E DI INTERESSAMENTO DELLE VESCICOLE SEMINALI 0UÛ ALTRESÖ TROVARE INDICAZIONE NEI PAZIENTI IN CUI SI OSSERVI UN AUMENTO DEL 03! DOPO CHIRURGIA IN ASSENZA DI METASTASI A DISTANZA 3PESSO TUTTAVIA GLI ESAMI ESEGUITI PER EVIDENZIARE LA MALATTIA DISSEMINATA SONO NEGATIVI )N TAL CASO SE LAUMENTO DEL 03! SI VERIlCA ENTRO ANNO DALLA PROSTATECTOMIA IN GENERE LA RICADUTA TENDE AD ESSERE SISTEMICA IN PAZIENTI SENZA MARGINI POSITIVI O EVIDENZA DI MALATTIA LOCALE MENTRE SE Ò OSSERVATO DOPO ANNO Ò PROBABILE CHE SI TRATTI DI RECIDIVA LOCALE $EL TUTTO RECENTEMENTE SONO STATI SVILUPPATI NUOVI NOMOGRAMMI PER INDIVIDUARE I PAZIENTI CHE POSSONO BENElCIARE DI UN TRATTAMENTO RADIO TERAPICO hADIUVANTEv DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE LE VARIABILI CON UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO ANALIZZATE NELLANALISI MULTIVARIATA SONO 03! PERSISTENTEMENTE ELEVATO DOPO CHIRURGIA RADICALE SCORE DI 'LEASON TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL 03! E LORMONOTERAPIA NEOA DIUVANTE 1UESTO RENDE ANCORA PIá EVIDENTE LA NECESSITË DI SELEZIONARE ACCURATAMENTE I PAZIENTI CHE POSSANO BENElCIARE DEL TRATTAMENTO RA DIANTE /RMONOTERAPIA ADIUVANTE )L TEMPO MEDIANO DALLAUMENTO DEL 03! ALLA COMPARSA DI METASTASI PUÛ ESSERE DI CIRCA ANNI MENTRE DALLA COMPARSA DI MALATTIA METASTATICA AL DECESSO Ò DI CIRCA ANNI 3E OCCORRA TRATTARE O MENO PAZIENTI CON ELEVAZIONE PROGRESSIVA DEL 03! DOPO TRATTAMENTO LOCALE Ò ANCORA CONTROVERSO CONSIDERATA LA TOSSICITË LEGATA AL TRATTAMENTO ANTIANDROGENO CHE COMPRENDE IMPOTENZA ASTENIA VAMPATE DI CALORE ANEMIA CALO DELLE FUNZIONI COGNITIVE RIDUZIONE DELLA MASSA MUSCOLARE ED ALTERAZIONI PSICOLOGICHE )L TRATTAMENTO ORMONALE Ò COMUNQUE LO
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STANDARD NELLA MALATTIA CARATTERIZZATA DALLA SOLA ELEVAZIONE DEL 03! 5N PROBLEMA MAGGIORE TUTTORA IRRISOLTO RIGUARDA IL TEMPO OTTIMALE PER LINIZIO DELLA TERAPIA ORMONALE $IVERSI STUDI SUL TRATTAMENTO ORMONALE ADIUVANTE DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE HANNO SUGGERITO UN MIGLIORAMEN TO NELLINTERVALLO LIBERO DA PROGRESSIONE MA NON SONO STATI CONCLUSIVI ,A COMBINAZIONE DI TRATTAMENTO ORMONALE CON LA RADIOTERAPIA ESCLUSIVA HA DIMOSTRATO IN ALCUNI STUDI DI MIGLIORARE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA )N UNO STUDIO DELL%/24# LA COMBINAZIONE Ò STATA IN GRADO DI MIGLIORARE ANCHE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE IN PARTICOLARE NEI PAZIENTI CON NEOPLASIA 4 .ELLO STESSO SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI IL TRATTAMENTO ORMONALE INIZIATO SIMULTANEAMENTE ALLA RADIOTERAPIA IN UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE ))) DELL24/' HA DIMOSTRATO UN BENElCIO STATISTI CAMENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI RIPRESA LOCALE A E ANNI DI PRE VENZIONE DELLE METASTASI A DISTANZA E DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO ALLA SOLA RADIOTERAPIA )L TRATTAMENTO ORMONALE NEOADIUVANTE PRIMA DELLA PROSTATECTOMIA RADICALE Ò STATO VALUTATO IN DIVERSI STUDI CLINICI ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI HA DIMOSTRATO CHE TALE APPROCCIO RIDUCE DECISAMENTE LA PERCENTUALE DI MARGINI POSITIVI ALLINTERVENTO CHIRURGICO 5NO STUDIO RECENTEMENTE PUBBLICATO DALL24/' HA VALUTATO LIMPATTO DEL TRATTAMENTO ORMONALE NEOADIUVANTE SULLA RADIOTERAPIA SULLA INTERA PELVI O SULLA SOLA PROSTATA E LO HA CONFRONTATO AL TRATTAMENTO ORMONALE ADIUVANTE LA RADIOTERAPIA SULLA INTERA PELVI ASSOCIATA A TRATTAMENTO ORMONALE NEOADIUVANTE HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO VERSO LA RADIOTERAPIA SULLA SOLA PROSTATA IN COM BINAZIONE AL TRATTAMENTO ORMONALE ADIUVANTE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA IN PAZIENTI CON RISCHIO DI COINVOLGIMENTO LINFONODALE .ON Ò STATO RIPORTATO TUTTAVIA UN IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE #HEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA LOCALIZZATA ,A PROGNOSI DELLA MALATTIA LOCALIZZATA DIPENDE DALLO SCORE DI 'LEASON I LIVELLI DI 03! ED IL 4.- 0ER PAZIENTI AD ALTO RISCHIO UN TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO ORMONALE NEOADIUVANTE PRIMA DELLA PROSTATECTOMIA O RADIOTERAPIA RADICALE Ò UNA STRATEGIA RECENTE CHE HA GUADAGNATO MOLTO INTERESSE SPECIALMENTE IN SEGUITO ALLINTRODUZIONE DEI TAXANI NELLA CHEMIOTERAPIA DEL CARCINOMA PROSTATICO )N GENERE AD UNA ALTA PERCENTUALE DI RISPOSTE SONO STATE AS SOCIATE INTERESSANTI SOPRAVVIVENZE LIBERE DA MALATTIA E GLOBALI CON UNA ACCETTABILE TOSSICITË !TTUALMENTE SONO IN CORSO ALCUNI STUDI DI FASE ))) DI CONFRONTO FRA 24 E BLOCCO ANDROGENICO TOTALE VERSO LA STESSA COMBINAZIONE PIá CHEMIOTERAPIA A SOTTOLINEARE IL RUOLO IMPORTANTE CHE POTREBBE AVERE LA TERAPIA CITOTOSSICA IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO " #ARCINOMA PROSTATICO METASTATICO -ALATTIA NON PRECEDENTEMENTE TRATTATA CON TERAPIA ORMONALE A 3OPPRESSIONE DELLA PRODUZIONE DI ANDROGENI ,ABLAZIONE ANDROGE NICA PRODUCE REGRESSIONE TUMORALE OBIETTIVA IN SITI VISCERALI IN CIRCA L DEI PAZIENTI NORMALIZZAZIONE DEL 03! NEL ED UN MIGLIO RAMENTO DEL QUADRO SCINTIGRAlCO NEL DEI CASI ,ORCHIECTOMIA Ò STATA A LUNGO IL GOLD STANDARD DELLA TERAPIA ENDOCRINA MA IN MOLTE REGIONI D%UROPA IL TRATTAMENTO MEDICO Ò CONSIDERATO PIá ACCETTABILE PER MOTIVI PSICOLOGICI E CULTURALI RISPETTO ALLA CASTRAZIONE CHIRURGICA
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!GONISTI DELL,(2( COME GOSERELIN LEUPROLIDE E TRIPTORELINA SONO I PIá NOTI FARMACI PER LABLAZIONE ANDROGENICA 'LI AGONISTI ,(2( SONO SPESSO COMBINATI CON ANTIANDROGENI PER PREVENIRE RICADUTE ASSOCIATE AD UN TEMPORANEO AUMENTO DI ORMONE LUTEINIZZANTE O TESTOSTERONE 'LI ANTIANDROGENI INIBISCONO COMPETITIVAMENTE IL LEGAME CON IL RE CETTORE ANDROGENICO !2 CHE FUNZIONA COME UN FATTORE DI TRASCRIZIONE LIGANDO DIPENDENTE )L BLOCCO DI !2 INDUCE LA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA NELLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE PROSTATICHE BENIGNE E MALIGNE NON PRECEDENTEMENTE ESPOSTE AD ABLAZIONE ANDROGENICA 'LI ANTIANDROGENI SI DIVIDONO IN STEROIDEI E NON STEROIDEI CON DIFFERENZE CIRCA LEFFETTO SUI LIVELLI DI TESTOSTERONE SIERICO E SU I RECETTORI DIVERSI DA QUELLI ANDROGENICI &LUTAMIDE BICALUTAMIDE E NILUTAMIDE SONO ANTIANDRO GENI NON STEROIDEI CHE BLOCCANO !2 ED AGISCONO DIRETTAMENTE SULLE CELLULE PROSTATICHE )L TRATTAMENTO CON SOLI ANTIANDROGENI PUÛ EVITARE IL CALO DELLA LIBIDO )L BLOCCO ANDROGENICO TOTALE CONSISTE NELLA COMBINAZIONE DI UN ANALOGO ,(2( CON BLOCCO DI !2 3E IL BLOCCO ANDROGENICO TOTALE SIA REALMENTE INDISPENSABILE Ò STATO OGGETTO DI VARI STUDI 4RE DIVERSI STUDI CLINICI HANNO DIMOSTRATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E GLOBALE RISPETTO ALLANTIANDROGENO DA SOLO ED ALLA ORCHIECTO MIA )N TUTTI QUESTI STUDI TUTTAVIA PAZIENTI CON DISSEMINAZIONE OSSEA O VISCERALE E BASSO PERFORMANCE STATUS HANNO AVUTO RISPOSTE DI BREVE DURA TA ED IL BLOCCO ANDROGENICO TOTALE NON HA DIMOSTRATO SUPERIORITË RISPETTO AL SOLO AGONISTA ,(2( O LORCHIECTOMIA )N UNA META ANALISI SU OLTRE PAZIENTI PROVENIENTI DA STUDI RANDOMIZZATI LE SOPRAVVIVENZE A ANNI CON IL BLOCCO ANDROGENICO TOTALE E IL SOLO ANTIANDROGENO SONO RISULTATE DEL TUTTO SOVRAPPONIBILI )L BLOCCO ANDROGENICO TOTALE Ò ASSOCIATO A MAGGIORE TOSSICITË ED UN PEGGIORAMENTO DELLA QUALITË DELLA VITA 5NO SVANTAGGIO AGGIUNTIVO Ò IL COSTO ELEVATO DEGLI ANALOGHI ,(2( E DEGLI ANTIANDROGENI PURI 0ER QUESTI MOTIVI LUSO ROUTINARIO DI ANTIANDROGENI IN COMBINAZIONE CON LA CASTRAZIONE CHIRURGICA O CHIMICA ANALOGHI ,(2( COME TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA NON PUÛ ESSERE RACCOMANDATO PER TUTTI I PAZIENTI CON NEOPLASIA PROSTATICA METASTATICA B 4ERAPIA ORMONALE INTERMITTENTE 4UTTI I TUMORI PROSTATICI TRATTATI CON TERAPIA ORMONALE POSSONO DIVENTARE RESISTENTI AL TRATTAMENTO IN UN PERIODO CHE VA DA POCHI MESI A QUALCHE ANNO )N AGGIUNTA AGLI EFFETTI ASSOCIATI ALLA TERAPIA ORMONALE LESPOSIZIONE COSTANTE AL TRATTAMENTO ORMONALE PUÛ EFFETTIVAMENTE PROMUOVERE LA RESISTENZA AL TRATTAMENTO STESSO )L TRATTAMENTO ORMONALE INTERMITTENTE Ò STATO SVILUPPATO INIZIAL MENTE SULLA BASE DI STUDI SPERIMENTALI SU UN MODELLO DI NEOPLASIA MAM MARIA DEL TOPO &U DIMOSTRATO CHE IL TUMORE SI ACCRESCE RAPIDAMENTE IN PRESENZA DI ANDROGENI E VA IN REGRESSIONE APOPTOTICA DOPO RIMOZIONE DEGLI STESSI 4ALE POTENZIALE APOPTOTICO PUÛ ESSERE RE INDOTTO DIVERSE VOLTE DA CICLICHE SOMMINISTRAZIONI E SOTTRAZIONI ANDROGENICHE #ON LA TERAPIA INTEMITTENTE LA TERAPIA ORMONALE VIENE INTERROTTA lN CHÏ I LIVELLI DI 03! NON SALGANO 1UANDO IL 03! RIPRENDE LASCESA IL TRATTAMENTO VIENE RIPRESO 0ROBABILMENTE PAZIENTI CHE OTTENGONO E MANTENGONO VALORI NON DOSABILI DI 03! DURANTE LA PRIVAZIONE AN DROGENICA HANNO SOSTANZIALMENTE MALATTIA ANDROGENO DIPENDENTE SENSIBILE ALLAPOPTOSI CHE CONSENTE UN LUNGO INTERVALLO SENZA TERAPIA
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4UTTAVIA NON SONO DISPONIBILI AD OGGI STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO DIVERSI STUDI CON TERAPIA INTERMITTENTE MA NON SI Ò ANCORA IN GRADO DI DElNIRE SE QUESTO APPROCCIO SIA MIGLIORE DELLA TERAPIA CONTINUATIVA C !NTAGONISTI 'N2( E ANTAGONISTI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI AN DROGENI 'LI ANTAGONISTI 'N2( SONO UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI CHE COMPRENDE SOSTANZE CHE BLOCCANO DIRETTAMENTE I RECETTORI DI RILASCIO DELLA GONADOTROPINA IPOlSARIA 4ALE MONOTERAPIA RIDUCE IMMEDIATAMENTE IL TESTOSTERONE A LIVELLI DI CASTRAZIONE 3ONO STATI CONDOTTI DUE STUDI DI FASE )) E TRE DI FASE ))) IN %UROPA ED IN 53! CON LOTESTROLO ABARELIX PLENAXIS 1UESTI ANTAGONISTI PRODUCONO UN RAPIDO CALO DEL VOLUME PROSTATICO E DEL 03! SENZA RISALITA DEL TESTOSTERONE MA CON RAPIDA SECREZIONE TESTOSTE RONICA DOPO LA SOSPENSIONE -OLTO INTERESSE SUSCITA ANCHE LO SVILUPPO DI MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORE ANDROGENICO SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS 3!2- QUALI 3 CHE POSSONO CAUSARE UN BLOCCO DI !2 SENZA LAUMENTO DEI LIVELLI DI TESTOSTERONE PRODOTTI DAGLI ANTIANDROGENI NON STEROIDEI ATTUALMENTE IN USO -ALATTIA ORMONO REFRATTARIA ,A NEOPLASIA PROSTATICA ORMONO REFRAT TARIA Ò UN QUADRO CARATTERIZZATO DA UNA MALATTIA PROGRESSIVA NONOSTANTE LIVELLI DI TESTOSTERONE DA CASTRAZIONE )L TEMPO MEDIANO ALLA PROGRESSIONE IN QUESTA FASE Ò DI CIRCA MESI ,E OPZIONI DISPONIBILI PER I PAZIENTI CON MALATTIA ORMONO RESISTENTE INCLUDONO TERAPIA ORMONALE DI SECONDA LINEA CHEMIOTERAPIA CON O SENZA TERAPIA ENDOCRINA TERAPIA PALLIATIVA RADIOTERAPIA TERAPIA ANALGESICA CON RADIONUCLIDI E BIFOSFONATI NUOVE TERAPIE NELLAMBITO DI STUDI CLINICI ,OSSO Ò LA SEDE PRIMARIA ED UNICA DI METASTATIZZAZIONE NEL DEI PAZIENTI CON NEOPLASIA PROSTATICA METASTATICA 0ER TALE MOTIVO I CRITERI PER LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA SONO SPESSO POCO UTILI )N MOLTI CASI IL DOLORE OSSEO E IL CALO DEL PERFORMANCE STATUS SONO PREDOMINANTI E LA RISOLUZIONE DI QUESTI SINTOMI DIVENTA IMPORTANTE COME IL PROLUNGA MENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 3TUDI CLINICI RECENTI SUGGERISCONO CHE LA NEOPLASIA PROSTATICA POSSA NON ESSERE COSÖ RESISTENTE ALLA TERAPIA COME PRECEDENTEMENTE SOSTENUTO 4ALE DATO Ò LEGATO ALLE MODIlCAZIONI NELLA RACCOLTA DEI DATI NEL CORSO DEGLI ANNI MOLTI VECCHI STUDI NON UTILIZZAVA NO IL PARAMETRO DEL 03! NELLA VALUTAZIONE DELLA MALATTIA E SPESSO MAL VALUTAVANO RISPOSTE E STABILITË DI MALATTIA 3EBBENE IL VALORE DEL CALO DEL 03! COME MISURA DEL BENElCIO TERAPEUTICO NON SIA ANCORA STATO STABILITO E DElNITO CON CHIAREZZA UNA RIDUZIONE RILEVANTE DEL 03! Ò CORRELATA CON LA SOPRAVVIVENZA IN DIVERSI STUDI 0ER TALE MOTIVO UNA RIDUZIONE DUREVOLE DEL 03! t CONFERMATA A MESE Ò STATA RECENTEMENTE INDICATA DAGLI ESPERTI DEL 0ROSTATE 3PECIlC !NTIGEN 7ORKING 'ROUP COME UN INDICE DELLA EFlCACIA DI UN TRATTAMENTO E PUÛ ESSERE ACCETTATA COME OBIETTIVO NEGLI STUDI DI FASE )) A 4ERAPIA ORMONALE DI SECONDA LINEA $OPO UNA PROGRESSIONE DI MALAT TIA LE CELLULE ANDROGENO SENSIBILI POSSONO RISPONDERE AD UN TRATTAMENTO ORMONALE DI SECONDA LINEA CON RISULTATI MODESTI 5NA DELLE OSSERVAZIONI IMPORTANTI Ò LA SINDROME DA SOSPENSIONE DELLA mUTAMIDE lNO AL DEI PAZIENTI CHE FALLISCE IL BLOCCO ANDROGENICO TOTALE PUÛ RISPONDERE ALLA SOSPENSIONE DELLANTIANDROGENO 4ALE RISPOSTA PARADOSSALE Ò STATA
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OSSERVATA INIZIALMENTE CON LA SOSPENSIONE DELLA mUTAMIDE MA Ò STATA DIMOSTRATA ANCHE CON LA SOSPENSIONE DI ALTRI ANTIANDROGENI STEROIDEI E NON STEROIDEI ,A TERAPIA PROLUNGATA CON ANTIANDROGENI SELEZIONA MUTAZIONI DI !2 CHE MODIlCANO LA SPECIlCITË DEL LIGANDO E PERMETTONO LA STIMOLAZIONE DA PARTE DI LIGANDI CHE SONO USUALMENTE DEGLI INIBITORI 4ALI MUTAZIO NI FORNISCONO LA SPIEGAZIONE DEL PERCHÏ IL CARCINOMA PROSTATICO PUÛ PROGREDIRE SOTTO TERAPIA ORMONALE ANTIANDROGENA E CONTRIBUISCONO A SPIEGARE IL MECCANISMO DELLA SOSPENSIONE TERAPEUTICA !2 MUTATI POSSONO ESSERE RINVENUTI IN ALMENO LA METË DEI TUMORI PROSTATICI !LTE DOSI DI BICALUTAMIDE MGDIE POSSONO ESSERE EFlCACI SOLO IN ALCUNI PAZIENTI IL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO O IL DESAMETASONE SONO ALTRE POSSIBILITË NEL TRATTAMENTO ORMONALE DI SECONDA LINEA CHE POSSONO INDURRE MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI O REGRESSIONE DI MALATTIA ,E RISPOSTE OBIETTIVE OSCILLANO IN OGNI CASO FRA IL ED IL )L KETOCONAZOLO Ò UN DERIVATO IMIDAZOLICO ORALE CON PROPRIETË ANTI FUNGINE CHE AGISCE ATTRAVERSO UN MECCANISMO ORMONALE SURRENALICO ED INIBENDO IL SISTEMA ENZIMATICO DEL CITOCROMO 0 )N COMBINAZIONE CON IDROCORTISONE SONO STATE RIPORTATE PERCENTUALI SIGNIlCATIVE DI RI DUZIONE DEL 03! IN ALCUNI STUDI B #HEMIOTERAPIA 3ONO STATI RIPORTATI RISULTATI MOLTO VARIABILI CON LUTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI CON NEOPLASIA PROSTATICA ORMONO RESISTENTE ) VECCHI STUDI RIPORTANO PERCENTUALI DI RISPOSTA DEL CON SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI SETTIMANE .ESSUN AGENTE O COMBINAZIONE HA MOSTRATO UN IMPATTO CONSISTENTE SULLA SOPRAVVIVENZA PER CUI OGGI NON ESISTE UN TRATTAMENTO CHEMIOTE RAPICO STANDARD ,A DOXORUBICINA A BASSE DOSI SETTIMANALI Ò STATA PER LUNGO TEMPO CONSIDERATA LA TERAPIA DI PRIMA SCELTA IN 53! )N %UROPA LEPIRUBICINA HA SPESSO SOSTITUITO LA DOXORUBICINA #ON QUESTE ANTRACICLINE RISPOSTE SONO STATE REGISTRATE NELLO DEI CASI A SECONDA DEI DIVERSI CRITERI UTILIZZATI )L MITOXANTRONE COME AGENTE SINGOLO HA PRODOTTO RISPOSTE NEL DEI CASI $UE IM PORTANTI STUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO CHE IL MITOXANTRONE IN ASSOCIAZIONE CON GLI STEROIDI Ò PIá EFlCACE NEL CONTROLLO DEL DOLORE E NEL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA /GGI Ò IL FARMACO APPRO VATO DALL&$! IN 53! PER IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA PROSTATICA ORMONO RESISTENTE ) TAXANI HANNO ASSUNTO UN RUOLO MOLTO IMPORTANTE NEL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA PROSTATICA 3IA IL PACLITAXEL CHE IL DOCETAXEL INIBISCONO LA POLIMERIZZAZIONE DEI MICROTUBULI E CONSENTONO DI OTTENERE RISPOSTE OBIETTIVE INTORNO AL DEI CASI !NCHE LESTRAMUSTINA Ò STATA USATA NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA PROSTATICO ORMONO REFRATTARIO CON RISPO STE DELLO "ASANDOSI SULLIPOTESI CHE AGENTI CHE INIBISCONO I MICROTUBULI POSSANO ESSERE FACILMENTE COMBINATI LASSOCIAZIONE DI ESTRAMUSTINA E PACLITAXEL O DOCETAXEL Ò STATA VALUTATA IN DIVERSI STUDI CLINICI CONSENTENDO DI OTTENERE RISPOSTE DI RILIEVO RIDUZIONE DEL 03! SIA CON PACLITAXEL CHE CON DOCETAXEL CON BENElCI SUL DOLORE E SULLA QUALITË DI VITA 3ONO IN CORSO DUE STUDI DI FASE ))) CHE CONFRON TANO TAXANI E MITOXANTRONE CON VARIE SCHEDULE DI TRATTAMENTO I QUALI
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POTRANNO VEROSIMILMENTE MODIlCARE LO STANDARD FUTURO DEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA ORMONO REFRATTARIA 4ERAPIA MOLECOLARE !NCHE NEL CARCINOMA PROSTATICO COME IN ALTRI TUMORI SOLIDI SONO IN CORSO DI VALUTAZIONE VARIA FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE QUALI INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI PER ES /3) #) 0+) GElTINIB O ANTICORPI MONOCLONALI PER ES CETUXIMAB TRASTUZU MAB &INORA I RISULTATI DI VARI STUDI DI FASE )) IN PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA SONO STATI DELUDENTI MA NON Ò DA ESCLUDERSI CHE TALI AGENTI POSSANO ESSERE MEGLIO UTILIZZATI IN UNA FASE MENO AVANZATA DELLA MALATTIA O IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI ANTIPROLIFERATIVI TRADIZIONALI !LTRI AGENTI IN CORSO DI STUDIO ANCHE IN COMBINAZIONE CON FARMACI CITOTOSSICI COMPRENDONO LEXISULIND !PTOSYN AGENTE IN GRADO DI INDURRE APOPTOSI LA VITAMINA $ CON ATTIVITË CITOTOSSICA DIRETTA E GLI ANTAGONISTI DELLENDOTELINA ! COME !"4 !LTRASENTAN CHE IN UNO STUDIO RECENTE DI CONFRONTO CON PLACEBO IN NEOPLASIA PROSTATICA ORMONO RESISTENTE HA DIMOSTRATO DI AUMENTARE IL TEMPO MEDIANO ALLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA E DEL 03! E DI MIGLIORARE PARAMETRI BIOTU MORALI QUALI ,$( 0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI /LTRE AL CONTROLLO DI EVENTUALI EMORRA GIE VESCICALI DA INlLTRAZIONE NEOPLASTICA ELETTROCOAGULAZIONE O RESEZIONE ENDOSCOPICA DI OSTRUZIONI URINARIE 452 STENT URETERALI NEFROSTOMIE PERCUTANEE E DI FRATTURE PATOLOGICHE SPESSO Ò RICHIESTO UN INTERVENTO ATTIVO PER I DOLORI OSSEI 3E IL DOLORE Ò LOCALIZZATO LA 24 ESTERNA OFFRE IN GENERE UNA BUONA PALLIAZIONE .EL CASO DI DOLORI OSSEI MULTIPLI PUÛ ESSERE INDICATA LA RADIOTERAPIA ISOTOPICA 3PESSO VIENE USATO 3R METASTRON CHE Ò UN ISOTOPO DELLO STRONZIO CON UNEMIVITA DI GIORNI )L CONTROLLO DEL DOLORE SI OTTIENE NEL DEI CASI DOPO SETTIMANE PER VARI MESI .EL DEI PAZIENTI SI OSSERVA UNINIZIALE RIACUTIZZAZIONE DEL DOLORE E NEL DEI CASI SI VERIlCA PIASTRINOPENIA CHE PUÛ IN GENERE RISOLVERSI ENTRO TRE MESI DOPO I QUALI SE NECESSARIO IL TRATTAMENTO PUÛ ESSERE RIPETUTO )N GENERE IL 03! NON SI MODIlCA SUGGERENDO CHE LEFFETTO ANTITUMORALE Ò MODESTO ) DIFOSFONATI hFREDDIv SI SONO RIVELATI UTILI NELLA PREVENZIONE DEGLI EVENTI SCHELETRICI I DIFOSFONATI hCALDIv COMPLESSI DI DIFOSFONATI CON SAMARIO O RENIO SFRUTTANO LOSTEOTROPISMO DEL DIFOSFONATO PER CONSENTIRE AL RADIONUCLIDE DI AGIRE A LIVELLO OSSEO $EL TUTTO RECENTEMENTE LO ZOLEDRONATO BIFOSFONATO DI ULTIMA GENERAZIONE HA DIMOSTRATO IN DIVERSI STUDI DI FASE ))) RANDOMIZZATI DI CUI UNO NEL CAR CINOMA PROSTATICO DI ESSERE IL PRIMO FARMACO DI QUESTA CLASSE IN GRADO DI RIDURRE IL RISCHIO DI COMPLICANZE SCHELETRICHE E LINCIDENZA DI NUOVI EVENTI METASTATICI A MESI 8 &OLLOW UP ! ,INEE GUIDA GENERALI $OPO TERAPIA DElNITIVA INIZIALE CHIRURGIA O RADIO TERAPIA I PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A CONTROLLO OGNI MESI PER I PRIMI ANNI OGNI MESI PER ALTRI ANNI QUINDI OGNI ANNO ) PAZIENTI IN TRATTAMENTO PER MALATTIA METASTATICA SONO IN GENERE CONTROLLATI OGNI MESI /GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE I SEGUENTI ESAMI %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA ESPLORAZIONE DIGITO RETTALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%SAMI EMATICI DI ROUTINE 'LI ESAMI ESPLORANTI LA FUNZIONE EPATICA SONO NECESSARI NEI PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI POTENZIALMENTE EPATOTOSSICI COME LA mUTAMIDE ED IL KETOCONAZOLO 03! " %SAMI AGGIUNTIVI 3ONO INDICATI IN RAPPORTO AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI 3CINTIGRAlA OSSEA 4# %COGRAlA TRANSRETTALE
"IBLIOGRAlA "OLLA - #OLLETTE , "LANK , ET AL ,ONG TERM RESULTS WITH IMMEDIATE ANDROGEN SUPPRESSION AND EXTERNAL IRRADIATION IN PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER AN %/24# 3TUDY A PHASE ))) RANDOMIZED TRIAL ,ANCET #ATALONA 7* 0ARTIN !7 3LAWIN +- ET AL 5SE OF THE PERCENTAGE OF FREE PROSTATE SPECIlC ANTIGEN TO ENHANCE DIFFERENTIATION OF PROSTATE CANCER FROM BENIGN PROSTATIC DISEASE A PROSPECTIVE MULTICENTRIC CLINICAL TRIAL *!-! #ULIG : +LOCKER ( "ARTSCH ' ET AL !NDROGEN RECEPTORS IN PROSTATE CANCER * 5ROL 'ONZALGO -, )SAACS 7" -OLECULAR PATHWAYS TO PROSTATE CANCER * 5ROL +ATTAN --7 %ASTHAN *! 3TAPLETON !-& ET AL ! PREOPERATIVE NOMOGRAM FOR DISEASE RECURRENCE FOLLOWING RADICAL PROSTATECTOMY FOR PROSTATE CANCER * .ATL #ANCER )NST .ELSON 7' $E -ARZO !- )SAACS 7" -ECHANISMS OF DISEASE 0ROSTATE #ANCER . %NGL * -ED 0ANSADORO 6 3TERNBERG # .EO ADJUVANT HORMONAL THERAPY AND RADICAL PROSTATECTOMY FOR LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER -OLECULAR 5ROL 0ARTIN !7 +ATTAN -7 3UBONG %.0 ET AL #OMBINATION OF PROSTATE SPECIlC ANTIGEN CLINICAL STAGE AND 'LEASON SCORE TO PREDICT PATHOLOGICAL STAGE OF LOCALIZED PROSTATE CANCER A MULTI INSTITUTIONAL UPDATE *!-! 2OACH - RD $E 3ILVIO - ,AWTON # ET AL 0HASE ))) TRIAL COMPARING WHOLE PELVIC VERSUS PROSTATE ONLY RADIOTHERAPY AND NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT COMBINED ANDROGEN SUPPRESSION RADIATION THERAPY ONCOL OGY GROUP * #LIN /NCOL 3TEPHENSON 3& 3HARIAT -7 +ATTAN -* ET AL 0REDICTING THE OUTCOME OF SALVAGE RADIOTHERAPY FOR SU SPECTED LOCAL RECURRENCE OF PROSTATE CANCER AFTER RADICAL PROSTATETOMY 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL 3AAD & 'LEASON $- -URRAY 2 ET AL ! RANDOMIZED PLACEBO CONTROLLED TRIAL OF ZOLEDRONIC ACID IN PATIENTS WITH HORMONE REFRACTORY METASTATIC PROSTATE CARCINOMA * .ATL #ANCER )NST 3TERNBERG #. 3YSTEMIC TREATMENT AND NEW DEVELOPMENTS IN ADVANCED PROSTATE CANCER %UR * #ANCER 3TERNBERG #. (IGHLIGHTS OF CONTEMPORARY ISSUES IN THE MEDICAL MANAGEMENT OF PROSTATE CANCER #RITICAL 2EV /NCOL (EMATOL :ELEFSKY -* 7ALLNER +% ,ING ## ET AL #OMPARISON OF THE YEAR OUTCOME AND MORBIDITY OF THREE DIMENSIONAL CONFORMAL RADIOTHERAPY VERSUS TRANSPERITONEAL PERMANENT ) IMPLANTATION FOR EARLY STAGE PROSTATE CANCER * #LIN /NCOL
78025,'(/3(1(('(//¶85(75$
x{ /ÕÀÊ`iÊ«iiÊiÊ`i½ÕÀiÌÀ> *>Ê*Àâ>Ì
4UMORI DEL PENE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DEL PENE Ò UNA NEOPLASIA RARA NEI PAESI OCCIDENTALI DOVE COSTITUISCE MENO DELL DI TUTTI I TUMORI MALIGNI DELLUOMO ,INCIDENZA Ò TUTTAVIA ELEVATA NEI PAESI CON BASSO LIVELLO SOCIOECONOMICO IN !SIA !FRICA E 3UD !MERICA IN PARTICOLARE RAPPRESENTA LA NEOPLASIA GENITO URINARIA A PIá ELEVATA INCIDENZA IN 0ARAGUAY E 5GANDA " %TË ,INCIDENZA AUMENTA PROGRESSIVAMENTE CON LETË ,ETË MEDIA ALLA DIAGNOSI Ò DI CIRCA ANNI # 2AZZA .ON SONO RIPORTATE DIFFERENZE TRA LA RAZZA BIANCA E QUELLA NERA )) %TIOLOGIA ! #IRCONCISIONE )L TUMORE Ò MOLTO RARO SE LA CIRCONCISIONE Ò PRATICATA PRECO CEMENTE DOPO LA NASCITA COME AVVIENE IN )SRAELE ,EFFETTO PROTETTIVO VIENE MENO SE LA CIRCONCISIONE Ò INVECE ESEGUITA NELLADOLESCENZA O NELLETË ADULTA ,A PRESENZA DI lMOSI SI OSSERVA IN DEI PAZIENTI E FAVORISCE LACCUMULO DI SMEGMA CHE Ò IL PRODOTTO DELLAZIONE BATTERICA SULLE CELLULE EPITELIALI DESQUAMATE ,O SMEGMA SICURA ESPRESSIONE DI SCARSA IGIENE E QUALCHE SUA COMPONENTE NON IDENTIlCATA RISULTA CANCEROGENA IN MODELLI ANIMALI 'ENERALMENTE SI RITIENE CHE UNADEGUATA IGIENE LOCALE lN DALLINFANZIA HA UN EFFETTO PROTETTIVO EQUIVALENTE A QUELLO DELLA CIRCONCISIONE " 6IRUS ,E PARTNER DI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PENE HANNO UNINCIDENZA lNO A VOLTE MAGGIORE DI CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA )NOLTRE I PARTNER MASCHILI DI DONNE CON #). HANNO UNINCIDENZA SIGNIlCATIVAMENTE ELEVATA DI NEOPLASIA INTREPITELIALE DEL PENE #IÛ HA SUGGERITO LA POSSIBILITË DI UNAGENTE TRASMESSO SESSUALMENTE ) PAPILLOMAVIRUS UMANI (06 TIPO E SONO ASSOCIATI SIA AL CARCINOMA IN SITU CHE A QUELLO INVASIVO 4UTTAVIA UNIN FEZIONE DA (06 SI RISCONTRA SOLO NEL DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PENE INDICANDO CHE ALTRI FATTORI POSSONO ESSERE COINVOLTI NELLA GENESI DI QUESTA MALATTIA # 2ADIAZIONI ULTRAVIOLETTE 5NA MAGGIORE INCIDENZA DI CARCINOMA DEL PENE Ò RIPORTATA IN PAZIENTI CON PSORIASI TRATTATI CON FOTOTERAPIA CON RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE ! $ 4ABACCO 2ECENTI EVIDENZE EPIDERMIOLOGICHE HANNO ASSOCIATO IL CANCRO DEL PENE AL FUMO DI SIGARETTA % !LTRI FATTORI .ON SUFFRAGATA DA DATI CONVINCENTI Ò LIMPLICAZIONE DEI SEGUEN TI FATTORI OCCUPAZIONE ALCOL USO DI MARIJUANA MALTTIE VENEREE GONORREA SIlLIDE (ERPES
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) "IOLOGIA MOLECOLARE µ DA TEMPO SOSTENUTA LASSOCIAZIONE TRA CARCINOMI GENI TOURINARI E INFEZIONI DA (06 E LE PIá ELEVATE INCIDENZE DI CARCINOMA DEL PENE E CARCINOMA DEL COLLO DELLUTERO SONO RISCONTRATE NELLE STESSE AREE GEOGRAlCHE ,A PRESENZA DI $.! CORISPONDENTE AD (06 DI VARI TIPI E Ò STATA RILEVATA IN GRAN PARTE DEI CASI DI CARCINOMA DEL PENE ,A PAPULOSI BOWENOIDE DEL PENE CORRISPONDE AD UNA NEOPLASIA INTRAEPITELIALE ED Ò ASSOCIATA A (06 ,E NEOPLASIE (06 CORRELATE PRESENTANO ALTERAZIONE DEI GENI % ED % CHE CODIlCANO PROTEINE IN GRADO DI INTERFERIRE CON P E 2" !LCUNE ALTRE ALTERAZIONI BIOMOLECO LARI RISCONTRATE NEI CARCINOMI DEL COLLO DELLUTERO POTREBBERO AVERE CORRISPONDENTI ANCHE NEL CARCINOMA DEL PENE IN RELAZIONE ALLA POSSIBILE COMUNE EZIOLOGIA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! ,ESIONI PRECANCEROSE ,E SEGUENTI LESIONI DEL PENE SONO CONSIDERATE PRE CANCEROSE CARCINOMA IN SITU ERITROPLASIA DI 1UEYRAT MALATTIA DI "OWEN LEUCOPLACHIA MALATTIA DI 0AGET BALANITE XEROTICA OBLITERANS TUMORE DI "U SCHKE ,OWENSTEIN CONDILOMA ACUMINATO GIGANTE " )STOLOGIA )N DEI CASI SI TRATTA DI CARCINOMA SQUAMOSO 2ARI ISTOTIPI SONO ADENOCARCINOMI GHIANDOLE PERIURETRALI E BULBOURETRALI CARCINOMI A CELLULE DI TRANSIZIONE URETRA CARCINOMA BASOCELLULARE MELANOMI SARCOMA DI +APOSI E ALTRI SARCOMI ,E METASTASI AL PENE SONO RARE E PIá FREQUENTEMENTE CORRELATE AL CARCINOMA DELLA PROSTATA DELLA VESCICA DEL RETTO SIGMA E DEL RENE # 3TORIA NATURALE )L CARCINOMA SQUAMOSO PUÛ INSORGERE IN QUALSIASI SEDE DEL PENE NEL SEGUENTE ORDINE DI FREQUENZA GLANDE PREPUZIO GLANDE E PREPUZIO SOLCO CORONALE ASTA 3ONO DESCRITTE FORME ESOlTICHE IN GENERE BEN DIFFERENZIATE COSTITUITE DA GROSSE MASSE POLIPOIDI CHE POSSONO SUCCESIVAMENTE ULCERARSI ED ESTENDERSI LOCALMENTE INVADENDO I CORPI CAVERNOSI E LURETRA ,A DIFFUSIONE A DISTANZA AVVIENE SOPRATTUTTO PER VIA LINFATICA AI LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI E PROFONDI IN GENERE BILATE RALMENTE 0OSSONO ESSERE TUTTAVIA ANCHE INTERESSATI I LINFONODI PELVICI ,E METASTASI A DISTANZA SONO USUALMENTE TARDIVE ED INTERESSANO FEGATO POLMONE SCHELETRO E ALTRE SEDI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ) SEGNI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI POSSONO ESSERE RAPPRESEN TATI DA PICCOLE AREE DI INDURIMENTO E DI ERITEMA O DA LESIONI AVANZATE ULCERATE EO VEGETANTI 3INTOMI PIá PRECOCI SONO COSTITUITI DA PRURITO O BRUCIORE AL DI SOTTO DEL PREPUZIO EVENTUALMENTE ASSOCIATI AD UNA PICCOLA LESIONE ULCERATA DEL GLANDE O DEL PREPUZIO 5N NODULO Ò PRESENTE NEL DEI CASI ,A PRESENZA DI lMOSI PUÛ MASCHERARE LA LESIONE E RITARDARE LA DIAGNOSI #OL TEMPO PUÛ COMPARIRE UNA SECREZIONE PURULENTA LIEVEMENTE EMORRAGICA DOLORE IN GENERE MODERATO lSTOLA O RITENZIONE URINARIA 5NA LINFADENOPATIA INGUINALE Ò PRESEN TE ALLA DIAGNOSI NEL DEI PAZIENTI MA Ò SPESSO DI NATURA INlAMMATORIA A CAUSA DELLINFEZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO 4UTTAVIA METASTASI LINFONODALI SI RISCONTRANO IN CIRCA DEI PAZIENTI CON LINFONODI CLINICAMENTE NEGATIVI " %SAMI DIAGNOSTICI ,A DIAGNOSI lNALE VA POSTA CON LA BIOPSIA 0ER LESIONI PICCOLE DEL PREPUZIO O DEL GLANDE SONO SUFlCIENTI LA CIRCONCISIONE E LA BIOPSIA ESCISSIONALE 0ER LESIONI DI GRANDI DIMENSIONI VIENE ESEGUITA UNA BIOPSIA IN CISIONALE PREOPERATORIA O AL MOMENTO DELLINTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6ANNO PRESI IN CONSIDERAZIONE SIlLIDE TUBERCOLOSI CONDILOMI ACUMINATI LEUCOPLACHIA MALATTIA DI "OWEN ERITROPLASIA DI 1UEYRAT BALANOPOSTITE EROSIVA TUMORE DI "USCHKE ,OWENSTEIN
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$ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA µ EFFETTUATA MEDIANTE 4# O MEGLIO 2- µ SOPRATTUTTO IMPORTANTE UNA VALUTAZIONE LOCO REGIONALE CON SIDERATO CHE METASTASI INIZIALI A DISTANZA SONO RARE 6) 0REVENZIONE ,A CIRCONCISIONE IN PERIODO NEONATALE Ò UNA PRATICA PREVENTIVA EFlCACE MA Ò EFFETTUATA SOLO DA LACUNE POPOLAZIONI )L RISCHIO PUÛ ESSERE RIDOTTO PONENDO ATTENZIONE ALLIGIENE PERSONALE ALLA lMOSI ALLE PRATICHE SESSUALI IN FEZIONI DA (06 E AL FUMO DI SIGARETTA 6)) 3TADIAZIONE µ USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL PENE 4UMORE PRIMITIVO 4 48
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4
4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS
#ARCINOMA IN SITU
4A
#ARCINOMA VERRUCOSO NON INVASIVO
4
)L TUMORE INVADE IL TESSUTO CONNETTIVO SUBEPITELIALE
4
)L TUMORE INVADE IL CORPO SPONGIOSO O CAVERNOSO
4
)L TUMORE INVADE LURETRA O LA PROSTATA
4
)L TUMORE INVADE ALTRE STRUTTURE ADIACENTI
,INFONODI REGIONALI . .8
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
.
.ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
.
-ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO INGUINALE SUPERlCIALE
.
-ETASTASI IN LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI MULTIPLI O BILATERALI
.
-ETASTASI IN LINFONODI INGUINALI PROFONDI O PELVICI UNILATERALI O BILATERALI
-ETASTASI A DISTANZA -8
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
-
.ON METASTASI A DISTANZA
-
-ETASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO
4IS
.
-
4A
.
-
3TADIO )
4
.
-
3TADIO ))
4 4
. . .
- -
4 4
.
-
4
. . .
-
3TADIO ))) 3TADIO )6
4 /GNI
4
/GNI
4
OGNI OGNI
.
-
.
-
.
-
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PENE Ò STRETTAMENTE CORRELATA ALLO STADIO DELLA MALATTIA !LLORCHÏ IL TUMORE Ò LIMITATO AL GLANDE O AL PREPUZIO LE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIANO DAL AL MENTRE SOLO NEL SE LA NEOPLASIA Ò ESTESA SIA AL PENE CHE AI LINFONODI INGUINALI PURCHÒ OPERABILI E DELLO SE IL TUMORE INVADE LE STRUTTURE ADIACENTI I LINFONODI IN GUINALI METASTATICI SONO INOPERABILI O SONO PRESENTI METASTASI A DISTANZA !NCHE IL NUMERO DI LINFONODI METASTATICI HA SIGNIlCATO PROGNOSTICO $A SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL IN CASO DI ASSENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE SI PASSA A SOPRAVVIVENZA DELL E DEL IN PAZIENTI RISPETTIVAMENTE CON O LINFONODI INGUINALI POSITIVI MENTRE NESSUN PAZIENTE SOPRAVVIVE DOPO ANNI SE LA NEOPLASIA HA INTERESSATO I LINFONODI PELVICI )N ASSENZA DI TRATTAMENTO LA SO PRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA Ò INFERIORE AI ANNI )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,INTERVENTO CHIRURGICO Ò IL TRATTAMENTO ELETTIVO DEL CARCINOMA DEL PENE E DEVE CONSIDERARE IL TUMORE PRIMITIVO I LINFONODI REGIONALI E LA CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONE #IRCONCISIONE ,ESIONI NON INVASIVE O SUPERlCIALI 4IS 4A 4 DEL PREPUZIO SONO ADEGUATAMENTE TRATTATE CON LA CIRCONCISIONE )L CARCINOMA IN SITU PUÛ ESSERE TRATTATO CON TERAPIA TOPICA CON mUOROURACILE PER SETTIMANE O LASERTERAPIA .EL CASO DI LESIONI 4IS 4A 4 DEL GLANDE O DELLASTA LA TERAPIA CONSISTE NELLESCISSIONE AMPIA O NELLA LESERTERAPIA 0ENECTOMIA PARZIALE ,ESIONI INVASIVE DEL GLANDE O DELLASTA DISTALE SONO IN GENERE TRATTATE CON PENECTOMIA PARZIALE ASPORTANDO CIRCA CM DI TESSUTO SANO PROSSIMALMENTE AL MARGINE DEL TUMORE 2ECIDIVE SI OSSERVANO IN DEI CASI ,E RECIDIVE LOCALI SONO 0ENECTOMIA TOTALE .EL CASO DI GROSSI TUMORI INlLTRANTI INTERESSANTI IL GLANDE O LA PORZIONE MEDIA DELLASTA Ò NECESSARIA UNAMPUTAZIONE RADICALE DEL PENE CON URETROSTOMIA PERINEALE %MASCULAZIONE 0UÛ TROVARE INDICAZIONI ALLORCHÏ LA LESIONE INTERESSA LO SCROTO IL PERINEO O LA PARETE ADDOMINALE ANTERIORE ,INFADENECTOMIA 0OICHÏ A LIVELLO DELLA BASE DEL PENE I VASI LINFATICI PROVENIENTI DA DESTRA E DA SINISTRA SI INCROCIANO VANNO PRESE IN CONSIDE RAZIONE LE STAZIONI LINFATICHE DI AMBO I LATI )L DRENAGGIO LINFATICO PROCEDE IN MANIERA ORDINATA PRIMA NEI LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI POI IN QUELLI PROFONDI ED IN lNE NEI LINFONODI ILIACI ,A SEDE DEI LINFONODI INGUINALI IN CUI INIZIALMENTE SI RIVERSA LA LINFA Ò VARIA PER CUI LA TECNICA DEL LINFONODO SENTINELLA GIË PROPOSTA lN DAL NON Ò ATTUALMENTE RACCOMANDATA 3EBBENE IL TRATTAMENTO DEI LINFONODI REGIONALI SIA OGGETTO DI CONTROVERSIA UN APPROCCIO RAGIONEVOLE PUÛ ESSERE DELINEATO CONSIDERANDO OLTRE ALLESA ME OBIETTIVO IL RISCHIO DI METASTASI LINFONODALI Ò 4ALE INCIDENZA Ò IN CASO DI TUMORI d P4 O ' O CON INVASIONE VASCOLARE .EL CASO DI PAZIENTI A BASSO RISCHIO 4IS 4A 4' CON LINFONODI REGIONALI CLINICAMENTE NEGATIVI Ò APPROPRIATA LA SOLA OSSERVAZIONE 3E I LINFONODI SONO CLINICAMENTE POSITIVI IN TUMORI 4IS E 4A E TALI PERMANGONO DOPO SETTIMANE DI TERAPIA ANTIBIOTICA SONO INDICATI LAGOASPIRATO O LA BIOPSIA LINFONODALE CON LINFADENECTOMIA INGUINALE SUPERlCIALE E PROFONDA E PELVICA OMOLATERALE ED INGUINALE SUPERlCIALE CONTROLATERALE IN CASO DI POSITIVITË ) PAZIENTI CON TUMORI 4' CON LINFONODI CLINICAMENTE POSITIVI VANNO TRATTATI CAME PAZIENTI AD ALTO RISCHIO
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.EL CASO DI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO CON TUMORI 4 VA CONSIDERATA UNA TERAPIA ANTIBIOTICA ORALE PER SETTIMANE 3E I LINFONODI REGIONALI RISULTANO CLINICAMENTE NEGATIVI BILATERALMENTE SI PROCEDE AD UNA DISSEZIONE LINFONODALE INGUINALE SUPERlCIALE BILATERALE COMPLETATA DA LINFADENECTOMIA INGUINALE PRO FONDA E PELVICA DAL LATO IN CUI LE SIZIONI AL CONGELATORE DOVESSERO EVIDENZIARE UN INTERESSAMENTO LINFONODALE ) PAZIENTI CON LINFONODI CLINICAMENTE POSITIVI UNILATERALI SONO INIZIALMENTE SOTTOPOSTI A LINFADENECTOMIA INGUINO CRURALE OMOLATERALE ED INGUINALE SUPERlCIALE CONTROLATERALE 1UESTULTIMA Ò COMPLE TATA CON LINFADENECTOMIA INGUINALE PROFONDA E PELVICA IN CASO DI POSITIVITË DEI LINFONODI SU SEZIONI AL CONGELATORE 3E I LINFONODI SONO CLINICAMENTE POSITIVI DA AMBO I LATI SI PUÛ PROCEDERE AD ESEGUIRE UN AGOASPIRATO CON UN APPROCCIO SE NEGATIVO SIMILE AI PAZIENTI CON LINFONODI NEGATIVI BILATERALI )N CASO DI POSITIVITË IL TRATTAMENTO Ò CHIRURGICO $A CONSIDERARE LA POSSIBILITË DI UNA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA TUMORE PRIMITIVO DI GROSSE DIMENSIONI O NON RESECABILE O ADIUVANTE ,A LINFOADENECTOMIA RADICALE PUÛ COMPORTARE PROBLEMI DI CICATRIZZAZIONE DELLA FERITA OPERATORIA E LINFEDEMA DELLARTO " 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA USATA COME RADIOTERAPIA ESTERNA O BRACHITERAPIA PLESIOTERAPIA AGHI DI IRIDIO O CESIO PUÛ CONTROLLARE LESIONI PICCOLE E SUPERlCIALI NELL DEI CASI 3ONO TUTTAVIA FREQUENTI LE COMPLICAZIONI STENOSI FORMAZIONE DI lSTOLE NECROSI DELLA CUTE O DELLA PARTE DISTALE DEL PENE ! CAUSA DI QUESTE COMPLICAZIONI O PER RECIDIVE DELLA MALATTIA UNA SUCCESSIVA AMPUTAZIONE DEL PENE Ò RICHIESTA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI ,A RADIOTERA PIA PERTANTO DOVREBBE ESSERE RISERVATA AI PAZIENTI CON LESIONI INIZIALI CHE RIlUTANO LINTERVENTO CHIRURGICO PERCHÏ DESIDERANOP CONSERVARE LA FUNZIONE SESSUALE ,A RADIOTERAPIA Ò ANCHE USATA DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO PER IL TRATTAMENTO ADIUVANTE DEI LINFONODI INGUINALI ED ILIACI O IN CASO DI RECIDIVA DELLA NEOPLASIA A SCOPO PALLIATIVO IN PAZIENTI CON MALATTIA LOCALMENTE AVAN ZATA O METASTATICA # #HEMIOTERAPIA )L TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DEL PENE IN FASE AVANZATA O ME TASTATICO Ò COSTITUITO DALLA CHEMIOTERAPIA ,AGENTE SINGOLO PIá ATTIVO SEMBRA ESSERE IL METHOTREXATE CON PERCENTUALI DI RISPOSTA lNO AL !LTRI FARMACI ATTIVI SONO LA BLEOMICINA ED IL CISPLATINO CON PERCENTUALI DI RISPOSTA IL CIRCA IL DEI CASI ,E RISPOSTE DEGLI AGENTI SINGOLI SONO IN GENERE PARZIALI E DI BREVE DURATA MESI 3ULLA BASE DI RISULTATI FAVOREVOLI OTTENUTI IN NEO PLASIE SPINOCELLULARI DI ALTRI DISTRETTI POSSONO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE SOPRATTUTTO PER APPROPRIATE SPERIMENTAZIONI FARMACI DI NUOVA GENERAZIONE TAXANI VINORELBINA GEMCITABINA ,A CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE PIá USATA Ò LASSOCIAZIONE DI CISPLA TINO E mUOROURACILE IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE NEL DEI CASI !TTIVA MA MOLTO TOSSICA Ò RISULTATA LA COMBINAZIONE DI CISPLATINO METHOTREXATE E BLEOMICINA 3EBBENE LESPERIENZA CON LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA E LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SIA ANCORA LIMITATA QUESTI APPROCCI POSSONO TROVARE INDICAZIONE IN CASI SELEZIONATI %SISTONO ANCHE LIMITATE ESPERIENZE DI TERAPIA COMBINATA CON CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA SIMULTANEE O AL TERNATE 8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PENE DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A CONTROLLO OGNI MESI ) PRIMI ANNI OGNI MESI PER ALTRI ANNI E SUCCESSIVA MENTE UNA VOLTA LANNO /LTRE ALLESAME OBIETTIVO PUÛ ESSERE DI UTILITË UNA 4# ADDOMINO PELVICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4UMORI DELLURETRA MASCHILE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLUTETRA MASCHILE Ò ESTREMAMENTE RARO " %TË ) RARI CASI OSSERVATI E RIPORTATI IN LETTERATURA RIGUARDANO GENERALMENTE SOGGETTI CON ETË SUPERIORE A ANNI )) %TIOLOGIA 3ENZA CHE SIA STATO INDIVIDUATO DElNITIVAMENTE ALCUN FATTORE ETIOLOGICO E DI RISCHIO VIENE RIPORTATO CHE I PAZIENTI CON CARCINOMA DELLURETRA SONO SPESSO AFFETTI DA INlAMMAZIONI CRONICHE O MALATTIE A TRASMISSIONE SESSUALE ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! ,OCALIZZAZIONE )L CARCINOMA DELLURETRA MASCHILE SI PRESENTA NEL DEI CASI NELLURETRA BULBO MEMBRANOSA NEL DEI CASI NELLURETRA PENIENA E NEL DEI CASI NELLURETRA PROSTATICA " )STOLOGIA .ELL DEI CASI SI TRATTA DI CARCINOMI SPINOCELLULARI NEL DEI CASI DI UROTELIOMI E PIá RARAMENTE DI ADENOCARCINOMI O NEOPLASIE INDIF FERENZIATE # 3TORIA NATURALE ,E NEOPLASIE DELLURETRA MASCHILE INVADONO I TESSUTI PERIU RETRALI E POSSONO RAGGIUNGERE LO SCROTO LA PROSTATA E IL PERINEO ,E METASTASI EMATOGENE SONO RARE ,E METASTASI LINFATICHE RAGGIUNGONO I LINFONODI INGUINALI NEL CASI DELLE NEOPLASIE ORIGINATE NELLURETRA ANTERIORE E I LINFONODI ILIACI NEL CASO DELLE NEOPLASIE DELLURETRA POSTERIORE )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI $ISURIA STRANGURIA E DOLORI PENIENI SONO I SINTOMI PIá FREQUENTI " %SAMI DIAGNOSTICI 0ER LA DIAGNOSI DEL CARCINOMA DELLURETRA DEVE ESSERE FATTA UNA BIOPSIA IN URETROSCOPIA # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6ANNO PRESI IN CONSIDERAZIONE LE URETRITI ANCHE SECONDARIE A MALATTIE A TRASMISSIONE SESSUALE $ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 6IENE VALUTATA CON 4# O 2- SOPRATTUTTO PER LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE AI TESSUTI MOLLI 6 0REVENZIONE )N GENERALE PUÛ ESSERE IPOTIZZATA LUTILITË DEL CONTROLLO DELLE INFE ZIONI DELLE VIE URINARIE 6) 3TADIAZIONE 6IENE USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA 6)) 0ROGNOSI #ONSIDERATA LA RARITË DELLA NEOPLASIA URETRALE SONO DISPONIBILI POCHI DATI CONCERNENTI LA PROGNOSI )N GENERALE SONO RIFERITI BUONI RISULTATI PER LE FORME ANTRÖERIORI RADICALMENTE OPERATE 6))) 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,INTERVENTO CHIRURGICO Ò IL TRATTAMENTO ELETTIVO PER IL CARCINOMA URETRALE MASCHILE "ISOGNA TENERE DISTINTE LE FORME NON INVASIVE DALLE FORME INVASIVE PER LE QUALI ULTIME Ò NECESSARIA UNA CHIRURGIA RADICALE E SPESSO DEMOLITIVI 4RATTAMENTI TRANSURETRALI ,A RESEZIONE O LA DIATERMOCOAGULAZIONE POSSONO ESSERE INDICATE NEI CARCINOMI SUPERlCIALI DELLURETRA DISTALE E DELLURETRA BULBOMEMBRANOSA 0ENECTOMIA PARZIALE 0UÛ ESSERE INDICATA PER LESIONI DELLURETRA DISTALE CON MARGINI DI ALMENO CM 0ENECTOMIA TOTALE µ INDICATA NEI CASI DI CARCINOMA DELLURETRA PENIENA PROSSIMALE E BULBOMEMBRANOSA %MASCULAZIONE µ INDICATA IN CASO DI INTERESSAMENTO DELLO SCROTO O DEL PERINEO
78025,'(/3(1(('(//¶85(75$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLURETRA 4UMORE PRIMITIVO 4 48
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4
4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
5RETRA MASCHILE E FEMMINILE 4A
4UMORE NON INVASIVO DI TIPO PAPILLARE POLIPOIDE O VERRUCOSO
4IS
#ARCINOMA IN SITU
4
4UMORE CHE INVADE IL SOTTOEPITELIALE
4
4UMORE CHE INVADE IL CORPO SPONGIOSO O LA PROSTATA O IL MUSCOLO PERIURETRALE
4 4
4UMORE CHE INVADE IL CORPO CAVERNOSO O IL TESSUTO PERIPROSTATICO O IL COLLO DELLA VESCICA 4UMORE CHE INVADE ALTRI ORGANI ADIACENTI
#ARCINOMA A CELLULE DI TRANSIZIONE DELLA PROSTATA URETRA PROSTATICA 4IS PU
#ARCINOMA IN SITU INTERESSAMENTO DELLURETRA PROSTATICA
4IS PD
#ARCINOMA IN SITU INTERESSAMENTO DEI DOTTI PROSTATICI
4
4UMORE CHE INVADE IL CONNETTIVO SOTTOEPITELIALE
4
4UMORE CHE INVADE UNO QUALSIASI DEI SEGUENTI STROMA PROSTATICO CORPO SPONGIOSO MUSCOLO PERIURETRALE
4
4UMORE CHE INVADE UNO QUALSIASI DEI SEGUENTI CORPO CAVERNOSO IL TESSUTO OLTRE LA CAPSULA PROSTATICA IL COLLO VESCICALE ESTENSIONE EXTRAPROSTATICA
4
4UMORE CHE INVADE ALTRI ORGANI ADIACENTI INVASIONE DELLA VESCICA
,INFONODI REGIONALI . .8
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
.
.ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
.
-ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO DI CM O MENO NELLA SUA MAGGIORE DIMENSIONE
.
-ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO DI CM NELLA SUA MAGGIORE DIMENSIONE O IN PIá LINFONODI
-ETASTASI A DISTANZA -8
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
-
.ON METASTASI A DISTANZA
-
-ETASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO A 3TADIO IS
4A 4IS 4IS PU 4IS PD
. . . .
- - - -
3TADIO )
4
.
-
3TADIO ))
4
.
-
3TADIO ))) 3TADIO )6
4 4 4 4 /GNI 4 /GNI 4
. . . . . . OGNI .
- - - - -
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ISTOPROSTATECTOMIA µ INDICATA NEL CASI DI NEOPLASIE INVASIVE DELLURETRA PROSTATICA ,INFADENECTOMIA µ INDICATA IN CASO DI METASTASI SOSPETTI O CLINICAMENTE ACCERTATE " 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA Ò STATA IMPIEGATA RARAMENTE COME RADIOTERAPIA ESTERNA SOPRATTUTTO IN CASI DI RIlUTO DELLA CHIRURGIA DEMOLITIVA %FFETTIVAMENTE PER LE LESIONI DELLURETRA DISTALE I RISULTATI SEMBRANO ANALOGHI A QUELLI DELLA CHI RURGIA MA SEMBRA INEFlCACE PER LE NEOPLASIE DELLURETRA BULBOMEMBRANOSA # #HEMIOTERAPIA )L TRATTAMENTO DEL CARCINOMA URETRALE CON CHEMIOTERAPIA Ò DESCRITTO RARAMENTE IN LETTERATURA IN RELAZIONE ALLA GESTIONE DI CASI AVANZATI METASTATICI O IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIOTERAPIA PER IL TRATTAMENTO DI NEOPLASIE AVANZATE IN OPERABILI .ON ESISTONO CASISTICHE IDONEE A DElNIRE UNO STANDARD TERAPEUTICO TUTTAVIA SONO STATI IMPIEGATI REGIMI DIVERSI ANCHE IN RELAZIONE ALLISTOTIPO - 6!# PER I CARCINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI CISPLATINO E mUO ROURACILE O MITOMICINA E mUOROURACILE PER I CARCINOMI SPINOCELLULARI 4UMORI DELLURETRA FEMMINILE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLURETRA FEMMINILE Ò RARO " %TË )L DEI CASI SI PRESENTA IN DONNE DI OLTRE ANNI )) %TIOLOGIA .ON Ò STATO INDIVIDUATO CON CERTEZZA ALCUN FATTORE CAUSALE ANCHE SE LE PAZIENTI CON CARCINOMA DELLURETRA SONO SPESSO AFFETTE DA INlAMMAZIONI CRONICHE DEL TRATTO URINARIO ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! ,OCALIZZAZIONE 4ALORA SONO PRESENTI METASTASI AI LINFONODI INGUINALI " )STOLOGIA $AI DUE TERZI DISTALI DELLURETRA ORIGINANO IN GENERALE CARCINOMI SPINOCELLULARI A BASSO GRADO .EL TERZO PROSSIMALE DELLURETRA ORIGINANO SOPRATTUTTO CARCINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI A GRADING ELEVATO # 3TORIA NATURALE 3ONO SOPRATTUTTO I TUMORI DELLURETRA PROSSIMALE AD INVA DERE I TESSUTI PERIURETRALI E A DARE METASTASI LINFONODALI ) TUMORI DELLURETRA ANTERIORE DANNO METASTASI AI LINFONODI INGUINALI MENTRE I TUMORI DELLURETRA PROSSIMALE DANNO METASTASI AI LINFONODI IPOGASTRICI ILIACI ESTERNI E OTTURATORI ,E METASTASI A DISTANZA SONO INFREQUENTI )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI 0OLLACHIURIA DISURIA OSTRUZIONE URINARIA MASSA PALPABILE E TALORA SANGUINANTE " %SAMI DIAGNOSTICI ,A DIAGNOSI Ò EFFETTUATA CON LA ESPLORAZIONE PELVICA E LA BIOPSIA EVENTUALMENTE IN CISTO URETROSCOPIA # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 4UMORI VULVARI E VAGINALI $ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 3ONO INDICATE #4 E 2- PER LO STUDIO DELLESTENSIONE LOCALE ED ALTRI ACCERTAMENTI SOLO IN CASO DI SOSPETTO CLINICO 6 0REVENZIONE µ IPOTIZZABILE LUTILITË DEL CONTROLLO DELLE INlAMMAZIONI DELLE VIE URINARIE 6) 3TADIAZIONE µ USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA 6)) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI Ò LEGATA ALLESTENSIONE DELLA MALATTIA ED IN GENERE LE FORME INDIFFERENZIATE E LOCALMENTE AVANZATE DELLURETRA POSTERIORE HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE DELLE FORME SPESSO SUPERlCIALI E DIFFERENZIATE DELLURETRA DISTALE !NCHE CON INTERVENTI DEMOLITIVI EVENTUALMENTE SEGUITI DA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA LA PERCENTUALE DI RECIDIVE SOPRATTUTTO LOCALI RIMANE MOLTO ELEVATA
78025,'(/3(1(('(//¶85(75$
6))) 4ERAPIA ! #HIRURGIA %SCISSIONE LOCALE µ INDICATA CON BUONI RISULTATI NEL CARCINOMA DELLURETRA DISTALE BEN DIFFERENZIATO 2ESEZIONE ESTESA #ONSISTE IN URETROCISTECTOMIA E RESEZIONE VAGINALE ED Ò INDICATA NELLE NEOPLASIE INVASIVE DELLURETRA PROSSIMALE %XENTERATIO )NDICATA IN CASI SELEZIONATI COMPORTA COMUNQUE UNA DISCRETA FRAZIONE DI RECIDIVE ,INFADENECTOMIA µ INDICATA IN CASO DI METASTASI SOSPETTE O CLINICAMENTE ACCERTATE " 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA ESTERNA O LA BRACHITERAPIA VENGONO UTILIZZATE PER IL CONTROLLO DELLE PICCOLE LESIONI DELLURETRA DISTALE ANCHE IN ALTERNATIVA ALLA CHIRURGIA ,A RADIOTERAPIA PIá LA BRACHITERAPIA SONO UTILIZZATE ANCHE PER LE NEOPLASIE INlLTRANTI DELLURETRA PROSSIMALE IN ALTERNATIVA O COME COMPLEMENTO DELLA CHIRURGIA )N QUESTI CASI VIENE PRESA IN CONSIDERAZIONE ANCHE LA RADIO TERAPIA DELLE STAZIONI INGUINALI A DOSAGGI DIFFERENTI A SECONDA CHE I LINFONODI SIANO SICURAMENTE COINVOLTI OPPURE LA TERAPIA SIA USATA A SCOPO PROlLATTICO # #HEMIOTERAPIA )L TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DEL CARCINOMA URETRALE FEM MINILE Ò DESCRITTO RARAMENTE IN LETTERATURA IN RELAZIONE ALLA GESTIONE DI CASI AVANZATI METASTATICI O IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIOTERAPIA PER IL TRATTAMENTO DI NEOPLASIE AVANZATE IN OPERABILI 3ONO STATI IMPIEGATI REGIMI DIVERSI ANCHE IN RELAZIONE ALLISTOTIPO - 6!# PER I CARCINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI CISPLA TINO E mUOROURACILE O MITOMICINA E mUOROURACILE PER I CARCINOMI SPINOCEL LULARI 3ONO DESCRITTI TRATTAMENTI MULTIMODALI ANCHE CON SEQUENZE DIVERSE DI CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA E CHIRURGIA "IBLIOGRAlA "ISSADA .+ 4AKOUT (( &AHMY 7% ET AL -ULTI INSTITUTIONAL LONG TERM EXPERIENCE WITH CONSERVATIVE SURGERY FOR INVASIVE PENILE CARCINOMA * 5ROL #OLBERG *7 !NDRIOLE ', #ATALONA 7* ,ONG TERM FOLLOW UP OF MEN UNDERGOING MODIlED INGUINAL LYMPHADENECTOMY FOR CARCINOMA OF THE PENIS "R * 5ROL #ULKIN $* "EER 4- !DVANCED PENILE CARCINOMA * 5ROL $INNEY #0. *OHNSON $% 3WANSON $! ET AL 4HERAPY AND PROGNOSIS FOR MALE ANTHERIOR URETHRAL CARCI NOMA AN UPDATE 5ROLOGY 'AGLIANO 2 "LUMENSTEIN " #RAWFORD %$ ET AL CIS $IAMINEDICHLOROPLATINUM IN THE TREATMENT OF ADVANCED EPIDERMOID CARCINOMAS OF THE PENIS A 3OUTHWEST /NCOLOGY 'ROUP 4RIAL * 5ROL 'RIGSBY 07 #ARCINOMA OF THE URETHRA IN WOMEN )NT * 2AD /NC "IOL 0HYS (ASS '0 "LUMENSTEIN "! 'AGLIANO 2' ET AL #ISPLATIN METHOTREXATE AND BLEOMYCIN FOR THE TREATMENT OF CARCINOMA OF THE PENIS A 3OUTHWEST /NCOLOGY 'ROUP 3TUDY * 5ROL (EYSEK 26 0ARSONS *4 $RYLIE $- ET AL #ARCINOMA OF THE MALE URETHRA * 5ROL *AKUB *7 0ENDAS 3 2EINTGEN $3 #URRENT STATUS OF SENTINEL LYMPH NODE MAPPING AND BIOPSY CONTRO VERSIES /NCOLOGIST 3ORIA *# &IZAZI + 0IRON $ ET AL 3QUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE PENIS MULTIVARIATE ANALYSIS OF PROGNOSTIC FACTORS AND NATURAL HISTORY IN MONOCENTRIC STUDY WITH A CONSERVATIVE POLICY !NN /NCOL 7INDAHL 4 !NDERSSON 3/ #OMBINED LASER TREATMENT FOR PENILE CARCINOMA RESULTS AFTER FOLLOW UP * 5ROL
78025,'(/7(67,&2/2
xx /ÕÀÊ`iÊÌiÃÌV >ÃÃÊ «iâ
) %PIDEMIOLGIA ! )NCIDENZA ) TUMORI DEL TESTICOLO SONO TUMORI DI ORIGINE GERMINALE GERM CELL TUMORS '#4 IN DEI CASI E RAPPRESENTANO CIRCA L DI TUTTI I TUMORI NEL SESSO MASCHILE ,INCIDENZA PIá ELEVATA SI OSSERVA NEL .ORD %UROPA E NEL .ORD !MERICA LA PIá BASSA IN !SIA E IN !FRICA %SSA Ò IN AUMENTO NEI PAESI SCANDINAVI NEGLI 3TATI 5NITI E NEL 2EGNO 5NITO .EGLI 53! NEL SONO PREVISTI NUOVI CASI E DECESSI " %TË )L PICCO DI INCIDENZA SI OSSERVA TRA I E I ANNI DI ETË &INO ALLETË DI ANNI Ò PIá FREQUENTE IL CARCINOMA EMBRIONALE DOPO PREVALE IL SEMINOMA lNO ALLETË DI ANNI ,INCIDENZA DIMINUISCE PROGRESSIVAMENTE DOPO I ANNI MA HA UN LIEVE INCREMENTO OLTRE I ANNI SOPRATTUTTO PER UN AUMENTO DEI LINFOMI TESTICOLARI /CCASIONALMENTE I '#4 SI RISCONTRANO NEI BAMBINI IN GENERE TUMORI DEL SACCO VITELLINO # 2AZZA 3ONO MOLTO MENO FREQUENTI NELLA RAZZA NERA $ "ILATERALITË 3I RISCONTRA NEL DEI PAZIENTI )) %TIOLOGIA ! 3TORIA FAMILIARE ) PARENTI DI PRIMO GRADO DEI PAZIENTI CON TUMORI DEL TESTICOLO HANNO UN RISCHIO AUMENTATO DI SVILUPPARE UNA NEOPLASIA TESTICOLARE " #RIPTORCHIDISMO !UMENTA IL RISCHIO DI '#4 DA A VOLTE ,A NEOPLASIA SI SVILUPPA NELL DEI BAMBINI CON TESTICOLO RITENUTO )L RISCHIO Ò MAGGIORE SE IL TESTICOLO Ò IN SEDE ADDOMINALE RISPETTO ALLA SEDE INGUINALE 4UTTAVIA IL CRIPTORCHIDISMO NON SEMBRA COSTITUIRE DI PER SÏ LEVENTO INIZIALE POICHÏ SOLO IL DEI TUMORI TESTICOLARI Ò ASSOCIATO A CRIPTORCHIDISMO IL DEI TUMORI IN PAZIENTI CON TESTICOLO RITENUTO SI SVILUPPA NEL TESTICOLO NORMALMENTE DISCESO E LORCHIPESSIA ESEGUITA PRIMA DEI ANNI RIDUCE MA NON AZZERA IL RISCHIO # 0RECEDENTE DANNO TESTICOLARE 3I IPOTIZZA CHE LORCHITE I TRAUMI TESTICOLARI LIRRADIAZIONE DELLE GONADI IL CRIPTORCHIDISMO E LASSUNZIONE DI ESTROGENI DU RANTE LA GRAVIDANZA POSSANO AGIRE ATTRAVERSO UNA VIA lNALE COMUNE COSTITUITA DALLATROlA TESTICOLARE CON CONSEGUENTE AUMENTO DI &3( $ 0RECEDENTE NEOPLASIA TESTICOLARE ) PAZIENTI CON STORIA DI NEOPLASIA TESTICO LARE PRESENTANO UN RISCHIO AUMENTATO DI SVILUPPARE UN SECONDO TUMORE DEL TESTICOLO % )NFERTILITË )L CARCINOMA IN SITU DEL TESTICOLO NEOPLASIA GERMINALE INTRATUBU LARE SI RISCONTRA IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DEI PAZIENTI CON OLIGO O AZOOSPERMIA .EL DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL TESTICOLO SI OSSERVA UNA DIMINUZIONE DEL NUMERO DEGLI SPERMATOZOI E IN UNA PERCENTUALE MINORE lNO AL UN CARCINOMA IN SITU A CARICO DEL TESTICOLO CONTROLATERALE
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))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,ISOCROMOSOMA DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA IP SI RISCONTRA lN NEL DEI '#4 E RAPPRESENTA UN MARCATORE SIA DEI TUMORI GONADICI CHE EXTRAGONADICI ,A PRESENZA DI t COPIE DI IP Ò STATA CORRELATA AD UNA PROGNOSI CATTIVA .ON SONO STATI ANCORA IDENTIlCATI I GENI COINVOLTI NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI MA LONCOGENE + RAS CHE HA SEDE SU IP Ò STATO CHIAMATO IN CAUSA ,A CICLINA $ IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLU LARE Ò CODIlCATA DA UN GENE SUL CROMOSOMA P ED Ò IPERESPRESSA IN QUASI TUTTI I '#4 PER CUI POTREBBE TRATTARSI DI UN ONCOGENE DI QUESTI TUMORI 2ECENTEMENTE SONO STATE RIPORTATE MUTAZIONI DEL GENE +)4 IN ALCUNI CASI DI SEMINOMA )N CIRCA IL DEI TUMORI MISTI Ò RIPORTATA UNIPERESPRESSIONE DI %'&2 A CARICO DELLA COMPONENTE CHE ESPRIME E (#' ! CARICO DEL CROMOSOMA SONO STATE ANCHE OSSERVATE DELEZIONI DELLA PORZIONE TERMINALE DI Q SUGGERENDO CHE IN TALE ZONA POTREBBE TROVARSI UN GENE ONCOSOPPRESSORE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE 3I RITIENE CHE I TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO RAP PRESENTINO LA CONTROPARTE MALIGNA DELLO SVILUPPO EMBRIONALE NORMALE ,A CELLULA STAMINALE PRIMORDIALE HA CAPACITË DI FORMARE SIA TESSUTI EMBRIONALI ENDODERMA MESODERMA ECTODERMA CHE DANNO ORIGINE A STRUTTURE SOMATICHE MATURE CHE TESSUTI EXTRA EMBRIONALI SACCO VITELLINO TROFOBLASTO )L CORRISPETTIVO MALIGNO DELLA CELLULA GERMINALE PRIMORDIALE CONSERVA LA SUA NATURA PLURIPOTENTE 0ERTANTO SI PUÛ IPOTIZZARE CHE IL SEMINOMA DERIVI DALLO SPERMATOCITA IL CORIONCARCINOMA E IL TUMORE DEL SACCO VITELLINO DALLA DIFFERENZIAZIONE IN STRUTTURE EXTRA EMBRIONALI IL TERATOMA MATURO DALLA DIFFERENZIAZIONE IN STRUTTURE SOMATICHE TERMINALI )L CAR CINOMA EMBRIONALE PUÛ RAPPRESENTARE UNA FORMA INTERMEDIA DERIVATA DALLA CELLULA GERMINALE TOTIPOTENTE IN GRADO DI GENERARE LE VARIE ALTRE VARIANTI PATOLOGICHE ! #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA .ELLA 4ABELLA Ò RIPORTATA LA CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI DEL TESTICOLO ) TUMORI GERMINALI SONO SUDDIVISI IN DUE GRUPPI PRINCIPALI SEMINOMI E NON SEMINOMI NONSEMINOMATOUS GERM CELL TUMORS .3'#4 ) TUMORI NON SEMINOMATOSI POSSONO PRESENTARSI IN FORMA PURA MA FREQUENTEMENTE SONO COSTITUITI DA UN MISTO DI PIá TIPI CELLULARI µ BENE SOTTOLINEARE CHE LESAME ISTOLOGICO VA ESEGUITO IN MANIERA SERIATA SU TUTTO IL TESTICOLO IN MODO DA RIPORTARE TUTTE LE COMPONENTI ISTOLOGICHE #IÛ HA UNA RILEVANZA CLINICA POICHÏ IL TRATTAMENTO VA INDIRIZZATO VERSO LISTOTIPO PIá MALIGNO 4UMORI GERMINALI GONADICI A 3EMINOMA 2APPRESENTA IL DI TUTTI I '#4 µ SUDDIVISO IN SE MINOMA CLASSICO E SEMINOMA SPERMATOCITICO ,A VARIANTE ANAPLASTICA NON HA RILEVANZA CLINICA )L SEMINOMA CLASSICO IN GENERE SI PRESENTA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI TUMORI DEL TESTICOLO 4UMORI GERMINALI 3EMINOMA #ARCINOMA EMBRIONALE 4ERATOMA #ORIONCARCINOMA 4UMORI DEL SACCO VITELLINO 4UMORI MISTI 4UMORI NON GERMINALI 4UMORI SECONDARI
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NELLA A O A DECADE Ò LOCALIZZATO AL TESTICOLO NEL DEI PAZIENTI INTERESSA I LINFONODI NEL MENTRE METASTASI VISCERALI ALLA DIAGNOSI SONO PRESENTI IN DEI CASI )N CIRCA IL DEI SEMINOMI CLASSICI SONO PRESENTI SINCIZIOTROFOBLASTI RESPONSABILI DEL MODICO AUMENTO DI E (#' RISCONTRABILE IN ALCUNI PAZIENTI CON SEMINOMA PURO )L SEMINO MA NON SECERNE D FETOPROTEINA !&0 IL CUI AUMENTO NEL SIERO DENOTA LA PRESENZA DI ELEMENTI NON SEMINOMATOSI )L SEMINOMA SPERMATOCITICO RAPPRESENTA CIRCA IL DEI SEMINOMI SI MANIFESTA NELLA A DECADE Ò BILATERALE PIá FREQUENTEMENTE DEL SE MINOMA CLASSICO VS E SOLO RARAMENTE METASTATIZZA B #ARCINOMA EMBRIONALE #OSTITUISCE IL DI TUTTI I '#4 E SI MANIFESTA SOPRATTUTTO TRA I E I ANNI DI ETË )L CARCINOMA EMBRIONALE PURO RAPPRESENTA DEI .3'#4 µ UN TUMORE A RAPIDA CRESCITA CHE METASTATIZZA SIA PER VIA LINFATICA CHE EMATOGENA SOPRATTUTTO AI POLMONI E AL FEGATO -ETASTASI ALLA DIAGNOSI SONO PRESENTI IN DEI CASI ,ASPETTO ISTOLOGICO Ò MOLTO VARIABILE )N ALCUNI CASI SONO PRESENTI STRUTTURE SPECIlCHE CORPI EMBRIODI CHE SOMIGLIANO AD EMBRIONI UMANI E CHE SE PREDOMINANTI FANNO INDICARE IL TUMORE COME hPOLIEMBRIO MAv )L TUMORE PUÛ CONTENERE ANCHE ELEMENTI DIFFERENZIATI DI STRUTTURE EXTRAEMBRIONALI QUALI TROFOBLASTO E SACCO VITELLINO RESPONSABILI DEL LAUMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI E (#' E !&0 RISPETTIVAMENTE C 4ERATOMA )L TERMINE hTERATOMAv SI RIFERISCE AD UN TUMORE CONTENENTE ELEMENTI DEI TRE FOGLIETTI GERMINALI ENDODERMA MESODERMA ECTODER MA )L TERATOMA PURO COSTITUISCE DEI '#4 NELLADULTO µ UN TUMORE A LENTA PROGRESSIONE CHE TUTTAVIA NON PUÛ ESSERE ETICHETTATO COME hBENIGNOv POICHÏ CIRCA IL DEI PAZIENTI TRATTATI CON ORCHIECTOMIA PER MALATTIA LOCALIZZATA CLINICAMENTE AL TESTICOLO ANDRË INCONTRO A RICA DUTA 3I DISTINGUE UN TERATOMA MATURO ADULTO IMMATURO ELEMENTI DEI FOGLIETTI GERMINALI PRIMITIVI E CON TRASFORMAZIONE MALIGNA PRESENZA DI TESSUTI MALIGNI NON GERMINALI )L TERATOMA NON PRODUCE E (#' O !&0 D 4ERATOCARCINOMA )L TERMINE hTERATOCARCINOMAv SI RIFERISCE AD UN TUMORE CHE CONTIENE ELEMENTI DI TERATOMA MATURO FRAMMISTI AD ALTRI ELEMENTI GERMINALI !LTRI RISERVANO TALE TERMINE ALLA ASSOCIAZIONE DI TERATOMA E CARCINOMA EMBRIONALE $I FATTO LAGGRESSIVITË DI QUESTO TUMORE SI PONE TRA QUELLA DEL TERATOMA MATURO E QUELLA DEL CARCINOMA EMBRIONALE $A UN PUNTO DI VISTA CLINICO I TERATOCARCINOMI VANNO ASSIMILATI AI CARCINOMI EMBRIONALI E 4UMORE DEL SACCO VITELLINO .OTO ANCHE COME TUMORE DEL SENO ENDO DERMICO O CARCINOMA EMBRIONALE DI TIPO INFANTILE IL TUMORE DEL SACCO VITELLINO PURO Ò RARO NELLADULTO DI TUTTI I '#4 NEL QUALE Ò NOTEVOLMENTE AGGRESSIVO CON PRECOCE DISSEMINAZIONE PER VIA EMATICA SOPRATTUTTO AL FEGATO .EI BAMBINI RAPPRESENTA LA NEOPLASIA TESTICOLARE PIá FREQUENTE CARATTERIZZATA DA PROGNOSI ECCELLENTE )N GENERE SONO PRESENTI ELEVATI LIVELLI DI !&0 CON E (#' NORMALE F #ORIONCARCINOMA )L CORIONCARCINOMA PURO Ò MOLTO RARO DI TUTTI I '#4 MA AREE FOCALI DI CORIONCARCINOMA SI RISCONTRANO IN CIRCA IL DEI CARCINOMI EMBRIONALI E DEI TERATOCARCINOMI .ELLADULTO Ò IL TUMORE TESTICOLARE PIá AGGRESSIVO CON PRECOCE DISSEMINAZIONE PER
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VIA LINFATICA ED EMATICA FEGATO POLMONI CERVELLO ED ALTRI VISCERI #ARATTERISTICAMENTE SI RISCONTRANO LIVELLI MOLTO ELEVATI DI E (#' CON !&0 NORMALE 4UMORI GERMINALI EXTRAGONADICI 3EBBENE SIANO RARI VENGONO DIAGNOSTI CATI CON FREQUENZA CRESCENTE $A UN PUNTO DI VISTA PATOLOGICO E CLINICO NON SONO DISSIMILI DAI TUMORI GERMINALI TESTICOLARI 'ENERALMENTE SI RISCONTRANO SULLA LINEA MEDIANA MEDIASTINO E RETROPERITONEO OCCASIONALMENTE IN ALTRE SEDI REGIONE SACROCOCCIGEA GHIANDOLA PINEALE 3I RITIENE POSSANO ORIGINARE DA RESIDUI DI ELEMENTI GERMINALI VEDI CAP 4UMORI NON GERMINALI ) TUMORI NON GERMINALI RAPPRESENTATO COMPLESSI VAMENTE DI TUTTI I TUMORI DEL TESTICOLO NELLADULTO %SSI COMPRENDONO A NEOPLASIE DELLO STROMA GONADICO SPECIALIZZATO CELLULE INTERSTIZIALI DI ,EYDIG CELLULE DI 3ERTOLI CELLULE DELLA TECA GRANULOSA B GONADOBLASTO MA C ADENOCARCINOMI DELLA RETE TESTIS D SARCOMI 4UMORI METASTATICI AI TESTICOLI SONO SOPRATTUTTO LINFOMI LEUCEMIE CARCINOMI POLMONARI MELANOMA " 3TORIA NATURALE ) TUMORI DEL TESTICOLO RARAMENTE POSSONO RESTARE LOCALIZZATI PER LUNGO TEMPO MA IN GENERE SONO CARATTERIZZATI DALLA PRECOCE DIFFUSIONE PER VIA LINFATICA ED EMATICA ,A PRIMA SI VERIlCA PIá PRECOCEMENTE ED INTERESSA I LINFONODI RETROPERITONEALI 0OSSONO ESSERE COLPITI ANCHE I LINFONODI INGUINALI NEI PAZIENTI IN CUI IL TUMORE ABBIA INVASO LO SCROTO O QUESTO SIA STATO OGGETTO DI UNESPLORAZIONE CHIRURGICA TRANS SCROTALE 5NECCEZIONE Ò RAPPRESENTATA DAL CORIONCARCINOMA CHE PRECOCEMENTE METASTATIZZA PER VIA EMATICA AI POLMONI AL CERVELLO E AD ALTRI VISCERI )L SEMINOMA INVECE SI DIFFONDE INIZIALMENTE AI LINFONODI PARA AORTICI E SOLO DI RADO SI PRESENTA CON METASTASI EPATICHE O POLMONARI QUANDO CIÛ AVVIENE QUASI SEMPRE SONO PRESENTI LOCALIZZAZIONI RETROPERITONEALI ,A DISTRIBUZIONE DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE RETROPERITONEALE NEI .3'#4 VARIA A SECONDA DELLA SEDE DESTRA O SINISTRA DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA ED HA IMPORTANZA AI lNI DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO .EL CASO DI UN TUMORE LOCA LIZZATO AL TESTICOLO DESTRO I LINFONODI PIá FREQUENTEMENTE SEDE DI METASTASI SONO QUELLI INTERAORTOCAVALI PRECAVALI E PREAORTICI 5N INTERESSAMENTO LINFONODALE CONTROLATERALE SI OSSERVA NEL DEI CASI QUASI SEMPRE IN ASSOCIAZIONE A METASTASI LINFONODALI OMOLATERALI 0ER I TUMORI A CARICO DEL TESTICOLO SINISTRO INVECE SONO COINVOLTI I LINFONODI PARA AORTICI PREAORTICI ED INTERAORTOCAVALI DI SINISTRA )N GENERE I LINFONODI SOPRA ILARI NON SONO INTERESSATI ALLORCHÏ LE METASTASI A CARICO DEI LINFONODI SOTTO ILARI SONO MICROSCOPICHE O DI PICCOLE DIMENSIONI MENTRE SONO COINVOLTI NEL DEI CASI SE LE METASTASI AI LINFONODI SOTTO ILARI SONO VOLUMINOSE 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )N OLTRE IL DEI CASI LA MANIFESTAZIONE INIZIALE DI UN TUMORE DEL TESTICOLO Ò COSTITUITA DA UN AUMENTO DEL VOLUME TESTICOLARE ,A MASSA TESTICOLARE Ò DURA DI DIMENSIONI VARIE E CONTENUTA IN UN SACCO SCROTALE IN GENERE NORMALE 'ENERALMENTE SI AFFERMA CHE LA MASSA Ò INDOLENTE )N REALTË UN DOLORE TESTICOLARE Ò RIPORTATO NEL DEI CASI 5N DOLORE ACUTO Ò IN GENERE ASSOCIATO AD EMORRAGIA INTRATUMORALE TORSIONE O EPIDIDIMITE -ENO FREQUENTEMENTE LA MALATTIA SI PRESENTA CON GINECOMASTIA PRODUZIONE DI (#' NEI CORIONCARCINOMI /CCASIONALMENTE LA MALATTIA Ò DIAGNOSTICATA IN CORSO
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DI ESAMI ESEGUITI PER INFERTILITË #IRCA IL DEI PAZIENTI CON MALATTIA META STATICA PRESENTA SINTOMI RIFERIBILI ALLA SEDE DELLE METASTASI DOLORE LOMBARE METASTASI LINFONODALI RETROPERITONEALI O '#4 RETROPERITONEALI PRIMITIVI SINTOMI POLMONARI DOLORE TORACICO DISPNEA EMOTTISI ) '#4 MEDIASTINICI PRIMITIVI PRODUCONO UNA SINDROME MEDIASTINICA DOLORE DISFAGIA DISPNEA SINDROME DELLA VENA CAVA SUPERIORE " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE .ON SONO RIPORTATE SINDROMI PARANEOPLASTICHE NEI PAZIENTI CON TUMORI DEI TESTICOLI # %SAMI DIAGNOSTICI %COGRAlA TESTICOLARE )N PRESENZA DI UNA MASSA TESTICOLARE LA VALU TAZIONE INIZIALE CONSISTE IN UN ESAME ECOGRAlCO 1UESTO Ò IN GRADO DI DISCRIMINARE UNA NEOFORMAZIONE MALIGNA DA UN PROCESSO BENIGNO CON ELEVATA SENSIBILITË E SPECIlCITË ,EVIDENZA DI UNA LESIONE IPOECOGENA O ETEROGENEA DEVE INDURRE AD ESEGUIRE UNATTENTA VALUTAZIONE COME INDICATO DI SEGUITO ,ECOGRAlA CONSENTE ANCHE DI ESAMINARE APPROPRIATAMENTE IL TESTICOLO CONTROLATERALE ,A NEGATIVITË DELLESAME ESCLUDE AFlDABILMENTE LA PRESENZA DI UNA NEOPLASIA TESTICOLARE /RCHIECTOMIA ,ORCHIECTOMIA RAPPRESENTA LAPPROCCIO STANDARD PER UNA DIAGNOSI PATOLOGICA DElNITIVA DI OGNI MASSA TESTICOLARE DI SOSPETTA NATURA NEOPLASTICA %SSA NEL CONTEMPO ASSICURA IL CONTROLLO LOCALE DI UN TUMORE TESTICOLARE E PUÛ ANCHE COSTITUIRE UN INTERVENTO CURATIVO ,ORCHIECTOMIA VA PRATICATA ANCHE NEL CASO IN CUI LA DIAGNOSI DI '#4 SIA STATA FATTA ME DIANTE BIOPSIA DI UNA METASTASI POICHÏ IL TESTICOLO RAPPRESENTA UN SANTUARIO FARMACOLOGICO PER LE CELLULE TUMORALI 3E IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO RIVESTE CARATTERE DURGENZA LORCHIECTOMIA POTRË ESSERE ESEGUITA DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA .EL CASO DI '#4 EXTRAGONADICI LORCHIECTOMIA NON VA PRATICATA IN ASSENZA DI ANORMALITË TESTICOLARI ,INTERVENTO VA ESEGUITO PER VIA INGUINALE ORCHIECTOMIA RADICALE TRAN SINGUINALE E DEVE COMPRENDERE LASPORTAZIONE DEL FUNICOLO SPERMATICO 3E IL TUMORE Ò BILATERALE LORCHIECTOMIA PER VIA INGUINALE VA PRATICATA DA AMBO I LATI ,ORCHIECTOMIA TRANS SCROTALE E LE AGOBIOPSIE SONO CONTROINDICATE POICHÏ SI ACCOMPAGNANO A RECIDIVE LOCALI O A DIFFUSIONE AI LINFONODI INGUINALI lN NEL DEI CASI 3E TUTTAVIA Ò STATO hVIOLATOv LO SCROTO UN APPROPRIATO TRAT TAMENTO PUÛ RIDURRE NOTEVOLMENTE IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE 3E ERA STATA ESEGUITA UNORCHIECTOMIA PER VIA TRANS SCROTALE Ò SOLO NECESSARIO ASPORTARE LA PORZIONE INGUINALE DEL FUNICOLO SPERMATICO 3E ERA STATA ESEGUITA UNA BIOPSIA TESTICOLARE IN PAZIENTI CON TUMORI NON SEMINOMATOSI Ò NECESSARIO ESEGUIRE UNA EMISCROTECTOMIA NEL CASO DI PAZIENTI CON SEMINOMA Ò NE CESSARIO IRRADIARE LO SCROTO E LA REGIONE INGUINALE AL COSTO DI UNA MAGGIORE INCIDENZA DI INFERTILITË 1UESTE PROCEDURE LOCALI NON SONO NECESSARIE SE IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA Ò COSTITUITO DALLA CHEMIOTERAPIA -ARCATORI TUMORALI ,A DETERMINAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI E (#' !&0 E ,$( DEVE SEMPRE ESSERE EFFETTUATA PRIMA DELLORCHIECTOMIA OLTRE CHE NECESSARIAMENTE NEL CORSO DELLA MALATTIA %SSA FORNISCE IMPORTANTI INFOR MAZIONI RELATIVAMENTE ALLA DIAGNOSI ALLA STADIAZIONE ALLA PROGNOSI ED ALLA VALUTAZIONE DELLA PROGRESSIONE E DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA DELLA MALATTIA ,ITER DIAGNOSTICO NEI PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO UNITA MENTE ALLE IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE Ò RIPORTATO NELLA &IG
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&IG )TER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO
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A #ARATTERISTICHE DEI MARCATORI (#' µ UNA GLICOPROTEINA NORMALMENTE SECRETA DALLA PLACENTA COSTITUITA DA UNA SUBUNITË D ED UNA E ,A SUBUNITË D Ò IMMUNOLOGI CAMENTE SIMILE A ,( &3( E 43( MENTRE QUELLA E Ò IMMUNOLOGI CAMENTE DISTINTA 0ERTANTO IN GENERE VIENE MISURATA QUESTULTIMA "ASSI LIVELLI DI E (#' SI RISCONTRANO ANCHE IN DONNE NON GRAVIDE ED IN ALCUNI UOMINI 5N AUMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI (#' SI OSSERVA IN VARIE NEOPLASIE DIVERSE DAI '#4 TUMORI DELLA VESCICA DEL RENE DEGLI URETERI E DELLA PROSTATA )N CASO DI IPOGONADISMO E TALORA DOPO CHEMIOTERAPIA CHE HA DETERMINATO UNATROlA DEL TESTICOLO RESIDUO LA DIMINUZIONE DEI LIVELLI DI TESTOSTERONE PUÛ DETERMINARE UN NOTEVOLE AUMENTO DI ,( CHE FALSAMENTE INCRE MENTA I LIVELLI DI (#' 0ER ESCLUDERE UNA TALE POSSIBILITË SI PUÛ RIDETERMINARE L(#' DUE SETTIMANE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI TESTOSTERONE ,EMIVITA DELL(#' Ò DI ORE .EI TUMORI GERMINALI L(#' Ò PRODOTTA DAI SINCIZIOTROFOBLASTI PRESENTI NEL CORIONCARCINOMA NEL CARCINOMA EMBRIONALE E NEL SEMINOMA !&0 µ UNA GLICOPROTEINA CHE RAPPRESENTA LA PROTEINA SIERICA PIá IMPORTANTE NEL FETO 3I RISCONTRA ANCHE IN DONNE INCINTE PRODUZIO NE FETALE EPATICA IN PAZIENTI CON EPATOCARCINOMA CIRROSI EPATICA ED EPATITE ,EMIVITA BIOLOGICA Ò DI GIORNI )NCREMENTI DI !&0 SI OSSERVANO IN PAZIENTI CON CARCINOMA EMBRIONALE E TUMORE DEL SACCO VITELLINO ,$( µ RITENUTO UN MARCATORE CORRELATO ALLA MASSA TUMORALE UTILE NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA E COME FATTORE PROGNOSTICO B -ARCATORI E DIAGNOSI $A UN PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO LA DETERMINA ZIONE DEI MARCATORI SI RIVELA UTILE SOPRATTUTTO IN DETERMINATE SITUAZIONI CLINICHE 3EMINOMA 4EORICAMENTE I PAZIENTI CON SEMINOMA DOVREBBERO AVERE LIVELLI NORMALI DI (#' E !&0 3E I LIVELLI DI !&0 SONO ELEVATI IN PAZIENTI CON SEMINOMA ISTOLOGICAMENTE PURO DEVE PER DElNIZIONE AMMETTERSI LA PRESENZA DI ELEMENTI NON SEMINOMATOSI ED IL PAZIENTE VA TRATTATO IN ACCORDO CON QUESTULTIMA DIAGNOSI !L CONTRARIO UN AUMENTO DEI LIVELLI DI E (#' IN ASSENZA DI EVIDENZA ISTOLOGICA DI .3'#4 NON MODIlCA LA PROGNOSI NÏ RICHIEDE UNA TERAPIA DIVERSA 0AZIENTI IN CONDIZIONI CRITICHE CON SOSPETTO DI '#4 )N PAZIENTI IN CONDIZIONI GRAVI CON SOSPETTO DI TUMORE GERMINALE LA PRESENZA DI UN MARCATORE ELEVATO HA VALORE DIAGNOSTICO ED EVITA LA NECES SITË DI UNA DIAGNOSI ISTOLOGICA )L TRATTAMENTO PUÛ ESSERE INIZIATO IMMEDIATAMENTE E LACCERTAMENTO ISTOLOGICO RINVIATO A DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA 0AZIENTI CON SOSPETTO DI '#4 EXTRAGONADICO ,A DIAGNOSI DI TUMORE GERMINALE EXTRAGONADICO PUÛ ESSERE DIFlCILE ,A PRESENZA DI UN INCREMENTO DI !&0 O DI IN UNA SITUAZIONE CLINICA APPROPRIATA FORNISCE EVIDENZA DI UNORIGINE GERMINALE DELLA NEOPLASIA E GIU STIlCA LINIZIO DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )N CASO DI REPERTO
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ISTOLOGICO O SIEROLOGICO DUBBIO NOTEVOLE IMPORTANZA DIAGNOSTICA HA LA RICERCA DEL CROMOSOMA P POICHÏ DI ESSO SONO PRESENTI PIá COPIE VIRTUALMENTE IN OGNI PAZIENTE 2ISPOSTA ALLA CHIRURGIA $OPO ORCHIECTOMIA O LINFADENECTOMIA RETROPERITONEALE RETROPERITONEAL LYMPH NODE DISSECTION 20,.$ !&0 E (#' DEVONO DIMINUIRE IN ACCORDO CON LE LORO EMIVITE BIOLOGICHE lNO A NORMALIZZARSI ,A PRESENZA DI VALORI SUPERIORI A QUELLI PREVEDIBILI IMPLICA LA PERSISTENZA DI MALATTIA RESIDUA OCCULTA .ON Ò VERO INVECE IL CONTRARIO LA NORMALIZZAZIONE DI MARCATORI NON GARANTISCE LASSENZA DI MALATTIA RESIDUA )N CIRCA DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A 20,.$ LAUMENTO DEI MARCATORI Ò IL PRIMO SEGNO DI RIPRESA DELLA MALATTIA %SSO Ò SPECIlCO E CONSENTE DI INIZIARE IL TRATTAMENTO ANCHE IN ASSENZA DI EVIDENZA CLINICA O RADIOLOGICA DI MALATTIA 2ISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA .EL CASO DI MALATTIA AVANZATA LA RIDUZIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA DOPO CHEMIOTERAPIA NON Ò IMMEDIATA COME NEL CASO DELLA CHIRURGIA 0ERTANTO LA VALUTAZIONE DELLA DIMINUZIONE DEI MARCATORI IN BASE ALLE LORO EMIVITE PUÛ ESSERE PIá DIFlCILE %MPIRICAMENTE SI RITIENE CHE UN DECREMEN TO DI VOLTE DEI VALORI DI (#' IN SETTIMANE Ò PREDITTIVO DI ERADICAZIONE DELLA MALATTIA !LTERNATIVAMENTE UNA DIMINUZIONE DELL!&0 CON UNEMIVITA GIORNI E DELL(#' GIORNI PUÛ ESSERE ESPRESSIONE DI EMERGENZA DI CLONI CELLULARI RESISTENTI ,A RICOMPARSA DI LIVELLI ELEVATI DI MARCATORI DOPO LA TERAPIA Ò INDICE DI RIPRESA EVOLUTIVA DELLA MALATTIA ANCHE IN ASSENZA DI EVIDENZA RADIOLOGICA DI RICADUTA 5NA SITUAZIONE PARTICOLARE Ò RAPPRESENTATA DAI PAZIENTI CON LIVELLI MOLTO ALTI DI (#' M5)M, IN ALCUNI DEI QUALI POSSONO PERSISTERE VALORI ELEVATI MESE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL QUARTO CICLO DI CHEMIOTERAPIA 0OICHÏ LA METË DI QUESTI PAZIENTI PERMANE LIBERA DA MALATTIA SENZA ULTERIORE TERAPIA LA STRATEGIA OTTIMALE PUÛ ESSERE QUELLA DI ESEGUIRE CONTROLLI MENSILI ED INIZIARE LA TERAPIA DI SALVATAGGIO SE E QUANDO COMPARE UNA PROGRESSIONE SIEROLOGICA /CCASIONALMENTE UNA MASSIVA LISI TUMORALE DOPO CHEMIOTERAPIA SI ACCOMPAGNA A hmAREv O AUMENTO TRANSITORIO DEI MARCATORI CHE POI SI RINORMALIZZANO D -ARCATORI E STADIAZIONE 6EDI OLTRE E -ARCATORI E PROGNOSI 6EDI OLTRE $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,E NEOPLASIE DEL TESTICOLO VANNO DISTINTE DA PRO CESSI INFETTIVI EPIDIDIMITE ORCHITE TUBERCOLOSI VARICOCELE IDROCELE SPERMATOCELE TORSIONE DEL TESTICOLO E TUMORI BENIGNI CISTI EPIDERMOIDE TUMORE ADENOMATOIDE 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 4UTTI I PAZIENTI CON DIAGNOSI DI TUMORE GERMINALE DEL TESTICOLO DEVONO ESEGUIRE UNA 4# DEL TORACE DELLADDOME E DELLA PELVI .EI PAZIENTI CON CORIONCARCINOMA CONSIDERATA LAUMENTATA INCIDENZA DI METASTASI CEREBRALI Ò INDICATA UNA 4# DEL CRANIO ! LIVELLO RETROPERITONEALE TUTTAVIA NEI PAZIENTI CON TUMORI NON SEMINOMA TOSI LA 4# DETERMINA UNA SOTTOSTADIAZIONE FALSI NEGATIVI lN NEL DEI CASI ED UNA SOVRASTADIAZIONE FALSI POSITIVI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI .EI PAZIENTI CON SEMINOMA CHE HANNO UNA 4# NORMALE LINCIDENZA STIMATA
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DI MALATTIA LINFONODALE OCCULTA Ò DEL ,A SCINTIGRAlA SCHELETRICA ED ALTRI ESAMI POSSONO ESSERE INDICATI IN RAPPORTO ALLA SINTOMATOLOGIA DEL PAZIENTE .EI PAZIENTI IN RICADUTA SIEROLOGICA CON ESAME OBIETTIVO ECOGRAlA DEL TESTICOLO RESIDUO E 4# TORACICA E ADDOMINO PELVICA NEGATIVI Ò APPROPRIATO ESEGUIRE ANCHE UNA 4# DEL CRANIO ED UNA SCINTIGRAlA OSSEA )L RUOLO DELLA 0%4 DIMOSTRATASI DI SICURA UTILITË NELLA DIAGNOSI DI RESIDUI NEOPLASTICI POST CHEMIOTERAPIA Ò MENO CHIARO NELLA STADIAZIONE INIZIALE DELLA MALATTIA .EGLI STADI ) )) SONO RIPORTATE UNA SENSIBILITË ED UNA SPE CIlCITË RISPETTIVAMENTE DEL E DEL )NOLTRE LA 0%4 NON Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE TERATOMI MATURI O LESIONI DI DIAMETRO MM %SSA PERTANTO NON Ò IN GENERE RACCOMANDATA NELLA STADIAZIONE INIZIALE DI TUMORI GERMINALI AGLI STADI ) )) 6) 0REVENZIONE 'LI STUDENTI DELLE SCUOLE SUPERIORI DOVREBBERO ESSERE ISTRUITI SUL LAUTOPALPAZIONE MENSILE DEI TESTICOLI 1UESTA VA SUGGERITA AI PAZIENTI A RISCHIO STORIA DI CRIPTORCHIDISMO ATROlA TESTICOLARE PRECEDENTE NEOPLASIA DEL TESTICOLO I QUALI DOVREBBERO ANCHE ESEGUIRE ANNUALMENTE UNA VISITA MEDICA ED UNECOGRAlA TESTICOLARE %SAMI PERIODICI VANNO ANCHE CONSIGLIATI AI PARENTI DI PRIMO GRADO DEI PAZIENTI CON NEOPLASIE DEL TESTICOLO 5N ASPETTO PARTICOLARE DELLA PREVENZIONE RIGUARDA IL CARCINOMA IN SITU DI CUI Ò RICONOSCIUTA LA CAPACITË DI EVOLVERE VERSO UN CARCINOMA INVASIVO ,A NECESSITË DI SOTTOPORRE A SCREENING MEDIANTE BIOPSIA SOGGETTI AD ALTO RISCHIO Ò MOLTO DIBATTUTA .EI PAZIENTI CON '#4 UN CARCINOMA IN SITU DEL TESTICOLO CONTROLATERALE SI RISCON TRA NEL DEI CASI 5N SECONDO TUMORE A CARICO DEL TESTICOLO RESIDUO TUTTAVIA SI PUÛ OSSERVARE ANCHE IN PAZIENTI CON PRECEDENTE BIOPSIA TESTICOLARE NEGATIVA )NOLTRE Ò DISCUTIBILE LOPPORTUNITË DI ESEGUIRE BIOPSIE ROUTINARIE IN CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE UN EVENTUALE SECONDO TUMORE CON UN ATTENTO FOLLOW UP VERREBBE DIAGNOSTICATO IN UNA FASE IN CUI Ò GUARIBILE CON ELEVATA PROBABILITË 'LI APPROCCI CONSIGLIATI VANNO DAL CONTROLLO CLINICO FREQUENTE ALLA BIOPSIA DEL TESTICOLO RESIDUO E SE EVIDENZIATO UN CARCINOMA IN SITU RADIOTERAPIA SUL TESTICOLO 6)) 3TADIAZIONE 3ONO IN USO VARI SISTEMI CLASSIlCATIVI DEI '#4 ,A CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA E CONSIDERA I MARCATORI TUMORALI E I PAZIENTI CHE HANNO SOLO EVIDENZA DI UN AUMENTO DEI MARCATORI SONO CLASSIlCATI COME STADIO )3 !LTRE CLASSIlCAZIONI SONO PIá SEMPLICI 1UELLA DEL 2OYAL -ARSDEN (OSPITAL RELATIVA AI SEMINOMI 4ABELLA Ò UNA CLASSIlCAZIONE CLINICA CONSIDERATO CHE LA LINFA DENECTOMIA QUASI MAI VIENE ESEGUITA NEI PAZIENTI CON TALE NEOPLASIA ,A CLASSIl CAZIONE DEL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER 4ABELLA SI RIFERISCE INVECE AI TUMORI NON SEMINOMATOSI E CONSIDERA UNA STADIAZIONE PATOLOGICA 6))) 0ROGNOSI ,EVOLUZIONE DELLA TERAPIA DEI PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI DEL TESTI COLO HA COMPORTATO LA POSSIBILITË DI GUARIRE QUESTA NEOPLASIA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI ANCHE QUANDO Ò PRESENTE UNA MALATTIA DISSEMINATA #IÛ Ò STATO IL RISULTATO DELLATTENTA APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DI CHIRURGIA ONCOLOGICA E DI RADIOTERAPIA UNITAMENTE ALLO SVILUPPO RAZIONALE DI FARMACI ED ALLA CONDUZIONE DI STUDI CLINICI BEN DISEGNATI #OMPLESSIVAMENTE LA GUARIGIONE DELLA MALATTIA PUÛ ESSERE OTTENUTA NELL DEI PAZIENTI )8 4ERAPIA ! 3EMINOMA STADIO ) CLINICO !LLORCHÏ VIENE FATTA DIAGNOSI DI SEMINOMA Ò APPROPRIATO DISTINGUERE IL SEMINOMA SPERMATOCITICO DALLE ALTRE VARIANTI .EL
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL TESTICOLO 4UMORE PRIMITIVO P4
,ESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO Ò CLASSIlCATA DOPO ORCHIECTOMIA RADICALE P4X P4 P4IS P4 P4 P4 P4
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE SE NON Ò STATA ESEGUITA ORCHIECTOMIA RADICALE DEVE ESSERE INDICATO 4X 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE PER ES CICATRICE NEL TESTICOLO 4UMORE GERMINALE INTRATUBULARE CARCINOMA IN SITU 4UMORE LIMITATO A TESTICOLO ED EPIDIDIMO SENZA INVASIONE VASCOLARE O LINFATICA IL TUMORE PUÛ INVADERE LALBUGINEA MA NON LA VAGINALE 4UMORE LIMITATO A TESTICOLO ED EPIDIDIMO CON INVASIONE VASCOLARE O LINFATICA OPPURE CON INTERESSAMENTO DELLA VAGINALE 4UMORE CHE INVADE IL FUNICOLO SPERMATICO CON O SENZA INVASIONE VASCOLARE O LINFATICA 4UMORE CHE INVADE LO SCROTO CON O SENZA INVASIONE VASCOLARE O LINFATICA
,INFONODI REGIONALI . #LINICA ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI .X . .ON METASTASI NEI LINFODALI REGIONALI . -ETASTASI IN UN UNICO LINFONODO DI d CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA OPPURE IN DIVERSI LINFONODI OGNUNO DEI QUALI DI DIMENSIONE MASSIMA d CM . -ETASTASI IN UN UNICO LINFONODO CM MA CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA OPPURE NEI DIVERSI LINFONODI OGNUNO DEI QUALI DI DIMENSIONE MASSIMA CM MA CM . -ETASTASI IN UN LINFONODO CON DIMENSIONI MASSIME CM 0ATOLOGICA P. P.X ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI P. .ON METASTASI NEI LINFONODALI REGIONALI P. -ETASTASI IN UN UNICO LINFONODO DI d CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA E IN d LINFONODI OGNUNO DEI QUALI DI DIMENSIONE MASSIMA d CM P. -ETASTASI IN UN LINFONODO DI CM MA CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA O IN LINFONODI OGNUNO DEI QUALI DI DIMENSIONE MASSIMA CM MA CM O ESTENSIONE EXTRA P. LINFONODALE DEL TUMORE -ETASTASI IN UN LINFONODO CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA -ETASTASI A DISTANZA - -X ,E METASTASI A DISTANZA NON POSSONO ESSERE DElNITE - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA -A -ETASTASI AI LINFONODI NON REGIONALI O AL POLMONE -B -ETASTASI VISCERALI NON POLMONARI -ARCATORI TUMORALI 3 3X $OSAGGI NON DISPONIBILI O NON ESEGUITI 3 ,IVELLI SIERICI NORMALI ,$( (#'M5)M, 3 X. E 3 X. O 3 X. O . INDICA IL LIMITE SUPERIORE DEL VALORE NORMALE
!&0 NGM,
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4ABELLA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI SECONDO IL 4.
3TADIO / 3TADIO ) 3TADIO )! 3TADIO )" 3TADIO )3 3TADIO )) 3TADIO ))! 3TADIO ))" 3TADIO ))# 3TADIO ))) 3TADIO )))! 3TADIO )))" 3TADIO )))#
P4IS . P4 . P4 . P4 . /GNI P448 . /GNI P448 . /GNI P448 . /GNI P448 . /GNI P448 . /GNI P448 OGNI . /GNI P448 OGNI . /GNI P448 . /GNI P448 OGNI . /GNI P448 . /GNI P448 OGNI . /GNI P448 OGNI .
- - - - - - - - - - -A - -A - - -A - - -A -B
3 38 38 3 3 3 38 3 3 3 38 3 3 3 3 3 OGNI 3
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEL 2OYAL -ARSDEN (OSPITAL SEMINOMI 3TADIO ) 3TADIO ))! 3TADIO ))" 3TADIO ))# 3TADIO ))) 3TADIO )6
4UMORE CONlNATO AL TESTICOLO !DENOPATIE RETROPERITONEALI CM !DENOPATIE RETROPERITONEALI CM !DENOPATIE RETROPERITNOEALI CM )NTERESSAMENTO LINFONODALE SOPRADIAFRAMMATICO -ETASTASI EXTRA LINFATICHE
PRIMO CASO LE METASTASI SONO RARE ED IL TRATTAMENTO PUÛ CONSISTERE NELLA SOLA ORCHIECTOMIA RADICALE .EL SEMINOMA CLASSICO ALLO STADIO ) INVECE METASTASI OCCULTE NEI LINFONODI RETROPERITONEALI SONO PRESENTI NEL DEI PAZIENTI ) FATTORI PREDITTIVI DI RICADUTA SONO LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO CM E LINVASIONE DELLA RETE TESTIS 3E Ò PRESENTE UNINVASIONE DELLO SCROTO Ò AUMENTATA LINCIDENZA DI UN INTERESSAMENTO LINFONODALE PELVICO E CÒ LA POSSIBILITË DI UNA RICADUTA DI MALATTIA A LIVELLO DELLEMISCROTO 3E Ò INVASO IL FUNICOLO SPERMATICO Ò AUMENTATO IL RISCHIO DI RICADUTA IN CORRISPONDENZA DELLA CICATRICE INGUINALE 2ADIOTERAPIA )L TRATTAMENTO STANDARD DEI PAZIENTI CON SEMINOMA ALLO STADIO ) Ò RAPPRESENTATO DALLA RADIOTERAPIA POST ORCHIECTOMIA SUI LINFONODI PARA AORTICI E PELVICI RETROPERITONEALI CON UNA DOSE TOTALE RELATIVAMENTE BASSA 'Y CONSIDERATA LESTREMA RADIOSENSIBILITË DEL TUMORE )N CASO DI INTERESSAMENTO 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER TUMORI GERMINALI NON SEMINOMATOSI 3TADIO ! 3TADIO " 3TADIO " 3TADIO " 3TADIO " 3TADIO #
4UMORE CONlNATO AL TESTICOLO -ETASTASI LINFONODALI RETROPERITONEALI )NTERESSAMENTO LINFONODALE MINIMO SOLO MICROSCOPICO E CON LINFONODI INTERESSATI NESSUNO DEI QUALI CON DIMENSIONI CM ,INFONODI MACROSCOPICAMENTE POSITIVI O INTERESSAMENTO DI LINFONODI )NTERESSAMENTO RETROPERITONEALE hBULKYv NON RESECABILE -ETASTASI LINFONODALI SOPRADIAFRAMMATICHE E EXTRA LINFATICHE POLMONI CERVELLO SCHELETRO
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DEL FUNICOLO SPERMATICO Ò NECESSARIO IRRADIARE LINTERA CICATRICE INGUINALE MENTRE SE ERA INTERESSATO LO SCROTO DOVRË ESSERE IRRADIATO LEMISCROTO $OPO RADIOTERAPIA ADIUVANTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL ,A MAGGIOR PARTE DELLE RICADUTE SI VERIlCA ENTRO ANNI E QUASI TUTTE ENTRO ANNI DAL TRATTAMENTO )N GENERE LE RICADUTE SONO SOPRADIAFRAMMATICHE LINFONODI MEDIASTINICI SOPRACLAVICOLARI LATEROCERVICALI E POLMONE MA LA RADIOTERAPIA PROlLATTICA SUI LINFONODI MEDIASTINICI E SOPRACLAVICOLARI NON HA CONFERITO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA 'LI EFFETTI COLLATERALI DELLA RADIOTERAPIA SONO IN GENERE LIEVI NAUSEA OLIGOSPERMIA TRANSITORIA TALORA ULCERA PEPTICA LIEVE INCREMENTO DEL RISCHIO DI UNA SECONDA NEOPLASIA 3ORVEGLIANZA )N VARI STUDI SONO STATI VALUTATI PROGRAMMI DI SOLA SORVE GLIANZA 1UESTI SONO GIUSTIlCATI DAL FATTO CHE I RISULTATI DELLA TERAPIA DI SALVATAGGIO SONO ECCELLENTI E DALLA CONSIDERAZIONE CHE CIRCA L DEI PAZIENTI Ò GUARITO SENZA TERAPIA ADIUVANTE EVITANDO LA TOSSICITË AD ESSA ASSOCIATA ) CONTROLLI IN GENERE SONO COSTITUITI DA ESAME CLINICO 2X TORACE 4# ADDOME PELVI E MARCATORI SIERICI OGNI MESI PER ANNI OGNI MESI PER ALTRI ANNI E QUINDI ANNUALMENTE )L RISCHIO DI RICADUTA DELLA MALATTIA Ò DEL E RISPETTIVAMENTE IL IL E IL ANNO )N CASO DI RICADUTA PIá FREQUENTEMENTE NEI LINFONODI PARA AORTICI LA RADIOTERAPIA O LA CHEMIOTERAPIA DETERMINANO SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL #HEMIOTERAPIA 5N ALTRO APPROCCIO CONSIDERATO GIUSTIlCATO DALLELE VATA CHEMIOSENSIBILITË DEL SEMINOMA CONSISTE NELLA MONOTERAPIA CON CARBOPLATINO PER CICLI O PER UN SOLO CICLO ,USO DI UNA DOSE SINGOLA DI CARBOPLATINO MGM HA COMPORTATO UNA PERCENTUALE DI RICADUTA DELL IN UNO STUDIO E PERTANTO NON SEMBRA LA TERAPIA OTTIMALE )NVE CE CON DUE CICLI DI CARBOPLATINO MGM OGNI SETTIMANE RICADUTE DELLA NEOPLASIA SONO STATE OSSERVATE SOLO NEL DI PAZIENTI DOPO UN FOLLOW UP MEDIANO DI MESI IN UNO STUDIO SU PAZIENTI DEI QUALI SOTTOPOSTI A SORVEGLIANZA CHE Ò RISULTATA ASSOCIATA AL DI RICADUTE )L TEMPO MEDIANO DELLA RICADUTA Ò STATO DI MESI RANGE MESI 4UTTI I PAZIENTI RICADUTI SONO STATI RESI LIBERI DA MALATTIA SOPRATTUTTO CON CHEMIOTERAPIA A BASE DI CISPLATINO )N QUESTO STUDIO SONO STATI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA I PAZIENTI CONSIDERATI A RISCHIO ELEVATO POICHÏ PORTATORI DI TUMORI t P4 EO CON INVASIONE VASCOLARE 1UESTI CRITERI NON SONO RISULTATI AVERE UN SIGNIlCATIVO VALORE PREDITTIVO POICHÏ LA PERCENTUALE DI RICADUTE NEL GRUPPO DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A SORVEGLIANZA NON Ò STATA DIVERSA DA QUELLA OSSERVABILE IN PAZIENTI NON SELEZIONATI µ IN CORSO UNO STUDIO SPAGNOLO IN CUI LA SELEZIONE DEI PAZIENTI DA SOTTOPORRE A CHEMIOTERAPIA CICLI DI CARBOPLATINO !5# OGNI GIORNI AVVIENE CONSIDERANDO I PARAMETRI SOPRA RIPORTATI DIMENSIONI DEL TUMORE CM INVASIONE DELLA RETE TESTIS " .ON SEMINOMA STADIO ) CLINICO &ATTORI DI RISCHIO DI RICADUTA E DI INTERESSA MENTO LINFONODALE OCCULTO IN PAZIENTI CON .3'#4 ALLO STADIO ) SONO CONSI DERATI LINVASIONE LINFATICA O VASCOLARE LA PRESENZA DI CARCINOMA EMBRIONARIO LASSENZA DI ELEMENTI DI TUMORE DEL SENO ENDODERMICO E DI !&0 UNA PERCENTUALE DI TERATOMA E LESTENSIONE DELLA NEOPLASIA NEI TESSUTI PARATESTICOLARI #OMPLESSIVAMENTE METASTASI LINFONODALI RETROPERITONEALI OC
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CULTE SONO PRESENTI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A LINFADENECTOMIA .EI PAZIENTI CON I FATTORI DI RISCHIO SOPRA ELENCATI METASTASI LINFONODALI SI RISCONTRANO lN NEL DEI CASI #HIRURGIA 0ER LUNGO TEMPO LA TERAPIA STANDARD DEI TUMORI NON SEMINO MATOSI ALLO STADIO ) CLINICO Ò STATA RAPPRESENTATA DALLA LINFADENECTOMIA RETROPERITONEALE RADICALE 0RIMA DELLAVVENTO DELLA CHEMIOTERAPIA CON CISPLATINO LE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI ERANO DEL PER LO STADIO ) PATOLOGICO E DEL PER LO STADIO ))! INTERESSAMENTO LINFO NODALE MICROSCOPICO RISCONTRATO SUI LINFONODI ASPORTATI #ON LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE STADIO ))! PATOLOGICO O DELLA CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO PER LE RICADUTE I RISULTATI COMPLESSIVI SONO MIGLIORATI 0ER TANTO DOPO LINTRODUZIONE DEI REGIMI TERAPEUTICI A BASE DI CISPLATINO LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Ò PASSATA A QUASI IL NEI PAZIENTI ALLO STADIO ) PATOLOGICO ED AL IN QUELLI ALLO STADIO ))! PATOLOGICO ,A 20,.$ BILATERALE COMPLETA COMPORTA LA PERDITA DELLA FUNZIONE EIA CULATORIA ANTEROGRADA CON INFERTILITË IN DEI PAZIENTI SENZA PERDITA DELLA LIBIDO O DELLA CAPACITË DI AVERE UN ORGASMO 3ONO STATE DESCRITTE VARIE MODIlCAZIONI DELLA LINFADENECTOMIA CLASSICA CON RISPARMIO DEI NERVI CON LOBIETTIVO DI CONSERVARE LA FUNZIONE EIACULATORIA SENZA COMPROMETTERE LUTILITË DIAGNOSTICA STADIAZIONE EO TERAPEUTICA DELLA PROCEDURA #ONSI DERATA LA MODALITË DI INTERESSAMENTO DEI LINFONODI RETROPERITONEALI NEGLI STADI INIZIALI DELLA MALATTIA SI Ò POTUTO CONSTATARE CHE UNA LINFADENECTOMIA BILATERALE COMPLETA NON Ò NECESSARIA MA Ò SUFlCIENTE LA LINFADENECTOMIA COMPLETA UNILATERALE OMOLATERALE CON UN INTERVENTO LIMITATO SULLALTRO LATO &IG #IÛ CONSENTE DI CONSERVARE LE lBRE SIMPATICHE EFFERENTI CONTROLATERALI CON CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONE EIACULATORIA
&IG ,INFADENECTOMIA RETROPERITONEALE .EL CASO DI TUMORI DEL TESTICOLO DESTRO LA LINFADENECTOMIA COMPRENDE LE REGIONI PARACAVALE E INTERAORTOCAVALE DESTRE 3E INVECE IL TUMORE Ò A SINISTRA SONO ASPORTATI I LINFONODI PERIAORTICI E PREAORTICI SINISTRI ) NERVI SIMPATICI OMOLATERALI SONO CONSERVATI PER GARANTIRE IL MANTENIMENTO DELLA EIACULAZIONE DOPO LINTERVENTO NERVE SPARING DISSECTION
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2ADIOTERAPIA ADIUVANTE 3EBBENE I TUMORI NON SEMINOMATOSI SIANO MENO RADIOSENSIBILI DEL SEMINOMA USANDO DOSI DI RADIAZIONI MAGGIORI 'Y SI POSSONO OTTENERE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE DEL CON LA RADIOTERAPIA ADIUVANTE DA SOLA DOPO ORCHIECTOMIA 4ALE APPROCCIO Ò STATO ORMAI ABBANDONATO IN CONSIDERAZIONE DELLA MAGGIOR EFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE )N ALTERNATIVA ALLA 20,.$ NEI PAZIENTI CON .3'#4 Ò STATA CONSIGLIATA LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE #ON LUSO DI DUE CICLI DI 0%" DOPO LORCHIECTOMIA SONO STATE RIPORTATE PERCENTUALI DI RICA DUTE #IÛ TUTTAVIA COMPORTA LA SOMMINISTRAZIONE DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO NON NECESSARIO ALLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI QUELLI CHE NON PRESENTANO MALATTIA LINFONODALE OCCULTA )N %UROPA Ò PIá FREQUENTEMENTE USATA LA CHEMIOTERAPIA IN ALTERNATIVA ALLA 20,.$ CHE INVECE Ò DI USO PIá FREQUENTE NEGLI 3TATI 5NITI 3ORVEGLIANZA ! SOMIGLIANZA DI QUANTO RIPORTATO PER IL SEMINOMA ANCHE PER I TUMORI NON SEMINOMATOSI SONO STATI USATI PROGRAMMI DI SORVEGLIANZA )N UNO STUDIO PROSPETTICO LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA A ANNI Ò RISULTATA DEL E LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DEL RICORRENDO A TERAPIA DI SALVATAGGIO CHIRURGICA E CHEMIOTERAPICA ) PROGRAMMI DI SORVEGLIANZA RICHIEDONO LA SICUREZZA DI POTER EFFETTUARE CONTROLLI FREQUENTI E LINFORMA ZIONE ACCURATA DEL PAZIENTE CHE DEVE ESSERE MOLTO MOTIVATO CONSIDERATO CHE I FREQUENTI CONTROLLI RICHIESTI E LA SENSAZIONE DI AVER POTUTO NON TRATTARE UNA EVENTUALE MALATTIA PRESENTE SONO CAUSA DI ANSIA $A QUESTI PROGRAM MI DOVREBBERO ESSERE ESCLUSI I PAZIENTI AD ALTO RISCHIO IN BASE AI CRITERI PRECEDENTEMENTE RIPORTATI ,E MODALITË DI RICADUTA DELLA MALATTIA SONO DIVERSE A SECONDA DELLAP PROCCIO INIZIALE 3E Ò STATA ESEGUITA UNA 20,.$ LE RICADUTE SONO O SIEROLOGICHE O POLMONARI RARAMENTE A LIVELLO RETROPERITONEALE )NOLTRE Ò MOLTO RARO CHE SI VERIlCHINO DOPO ANNI 3E INVECE Ò STATA PRATICATA SOLO LORCHIECTOMIA SEGUITA DA SORVEGLIANZA SONO MOLTO PIá FREQUENTI LE RICADUTE RETROPERITONEALI ED I PAZIENTI SONO A RISCHIO PER UN PERIODO DI TEMPO PIá LUNGO ANCHE lNO AL ANNO 4UTTAVIA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE NON SEMBRA ESSERE COMPROMESSA 0ERTANTO LA QUASI TOTALITË DEI PAZIENTI CON .3'#4 ALLO STADIO ) PUÛ ESSERE GUARITA SIA CHE SI USI LA SORVEGLIANZA SIA CHE SI ESEGUA LA 20,.$ CON O SENZA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE # 3EMINOMA STADIO )) CLINICO ,A RADIOTERAPIA Ò STATA A LUNGO USATA COME TERAPIA ELETTIVA NEI PAZIENTI CON SEMINOMA ALLO STADIO )) ) RISULTATI TUTTAVIA SONO DIVERSI A SECONDA DELLE DIMENSIONI DELLE MASSE LINFONODALI RETROPERITONEALI )N ACCORDO CON LA CLASSIlCAZIONE DEL 2OYAL -ARSDEN (OSPITAL NEI PAZIENTI CON MASSE CM STADI ))! E ))" LE PERCENTUALI DI RICADUTA SONO E CON LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA EO RADIOTERAPIA DI SALVATAGGIO SI OTTENGONO PERCENTUALI DI GUARIGIONI DEL 0ERTANTO LA RADIOTERAPIA DA SOLA Ò RACCOMANDATA IN QUESTI CASI .EI PAZIENTI INVECE CON MASSE DI CM O CM LE PERCENTUALI DI RICADUTA SONO RISPETTIVAMENTE DI CIRCA IL E IL $I CONSEGUENZA Ò IN GENERE RACCOMANDATO CHE I PAZIENTI CON SEMINOMA ALLO STADIO ))# MASSE CM SOPRATTUTTO SE I LINFONODI HANNO DIMENSIONI CM RICEVANO UN INIZIALE TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 1UESTO COMPORTA PERCENTUALI DI GUARIGIONE DELL ,E OPZIONI TERAPEUTICHE NEI PAZIENTI CON SEMINOMA ALLO STADIO CLINICO )) SONO RIPORTATE NELLA &IG
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&IG /PZIONI TERAPEUTICHE IN PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO ALLO STADIO CLINICO ))
$ .ON SEMINOMA STADIO )) CLINICO )L TRATTAMENTO STANDARD DEI PAZIENTI CON .3'#4 AGLI STADI CLINICI ))! E ))" Ò RAPPRESENTATO DALLA 20,.$ ,A CONSI DERAZIONE CHE NEI PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI LA PERCENTUALE DI RICADUTE ERA ELEVATA lNO AL HA INDOTTO A CONSIDERARE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE #ON LA DISPONIBILITË DEL CISPLATINO QUESTA Ò STATA INIZIALMENTE EFFETTUATA CON REGIMI TIPO 06" O 6!" SUCCESSIVAMENTE LA VINBLASTINA Ò STATA SOSTITUITA CON LETOPOSIDE E LA BLEOMICINA Ò STATA OMESSA SENZA MODIlCARE I RISULTATI MA CON MINORE TOSSICITË 5SANDO LAPPROCCIO COSTITUITO DA 20,.$ SEGUITA DA CICLI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEI PAZIENTI CON INTERESSAMENTO LINFONODALE SONO RIPORTATE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA DEL )N QUESTO GRUPPO VANNO CONSIDERATI ANCHE I PAZIENTI CON STADIO ))! PATOLOGICO INTERESSAMEN TO LINFONODALE OCCULTO EVIDENZIATO MEDIANTE 2,0.$ PER I QUALI TUTTAVIA UNOPZIONE Ò CONSIDERATA LA SORVEGLIANZA POICHÏ IL RISCHIO DI RICADUTA Ò SOLO ) PAZIENTI CON .3'#4 ALLO STADIO CLINICO ))# SONO ACCOMUNATI AI PAZIENTI CON MALATTIA ALLO STADIO ))) E TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA PRIMARIA 1UESTO APPROCCIO Ò DA ALCUNI ANCHE USATO IN PAZIENTI CON MALATTIA ALLO STADIO ))" CON MASSE LINFONDALI DI DIMENSIONI CM lNO A CM %SSO CONSISTE IN CICLI DI 0%" O CICLI DI 0% .EI PAZIENTI CON RICADUTA PUÛ ESSERE USATA LA
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20,.$ ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò INTORNO AL ,E OPZIONI TERAPEUTICHE NEI PAZIENTI CON TUMORI NON SEMINOMATOSI ALLO STADIO CLINICO )) SONO RIPORTATE NELLA &IG % -ALATTIA IN FASE AVANZATA ,A DElNIZIONE OPERATIVA DI '#4 IN FASE AVANZATA COMPRENDE OLTRE AGLI STADI ))) E )6 LO STADIO ))" CON LINFONODI CM PER I TUMORI NON SEMINOMATOSI E LO STADIO ))# IN GENERE MASSE CM PER IL SEMINOMA ,A CHEMIOTERAPIA DETERMINA LA GUARIGIONE DELLA MALATTIA NEL DEI CASI !LCUNE CARATTERISTICHE CLINICHE PRE TRATTAMENTO SONO STATE UTILIZZATE PER DElNIRE CATEGORIE DI RISCHIO DIFFERENTI DA UTILIZZARE PER SELEZIONARE IL TRATTAMENTO PIá APPROPRIATO 6ALUTAZIONE DEL RISCHIO 3ONO STATI PROPOSTI VARI SISTEMI DI CLASSIlCAZIONE DEL RISCHIO NEI PAZIENTI CON '#4 IN FASE AVANZATA 5N SISTEMA CLASSIlCATO RIO COMUNE Ò STATO SVILUPPATO DALL)NTERNATIONAL 'ERM #ELL #OLLABORATIVE 'ROUP 4ABELLA ) SEMINOMI SONO COMPLESSIVAMENTE CONSIDERATI A PROGNOSI FAVOREVOLE )L GRUPPO A BASSO RISCHIO COMPRENDE IL DEI SEMINOMI CON UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI DELL )L GRUPPO A RISCHIO INTERMEDIO COSTITUISCE IL DEI SEMINOMI E LA SO PRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò DEL ) PAZIENTI CON TUMORI NON SEMI NOMATOSI SONO SUDDIVISI IN UN GRUPPO A PROGNOSI BUONA UN GRUPPO A PROGNOSI INTERMEDIA ED UN GRUPPO A PROGNOSI CATTIVA CON SOPRAVVIVENZE GLOBALI A ANNI RISPETTIVAMENTE DEL E 4ERAPIA DEI PAZIENTI A BASSO RISCHIO ) RISULTATI OTTENIBILI CON LA CHEMIO TERAPIA IN QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI SONO COSÖ ECCELLENTI DA FAR CONSIDERARE IMPROBABILE UN ULTERIORE MIGLIORAMENTO INDIRIZZANDO PERTANTO GLI STUDI A RICERCARE TERAPIE MENO TOSSICHE MA UGUALMENTE EFlCACI SOPRATTUTTO CON LOBIETTIVO DI ELIMINARE LA BLEOMICINA SOSTITUIRE AL CISPLATINO IL CARBOPLA TINO E RIDURRE IL NUMERO DEI CICLI DI CHEMIOTERAPIA 5NO STUDIO RANDOMIZZATO DEL 3OUTHEASTERN #ANCER 3TUDY 'ROUP 3%#3' HA INIZIALMENTE DIMOSTRATO CHE CICLI DI 0%" HANNO LA STESSA EFlCACIA DI CICLI )L REGIME 0%" DA USARE PREFERIBILMENTE Ò QUELLO DELLA )NDIANA 5NIVERSITY CISPLATINO MGM GG ETOPOSIDE MGM GG BLEOMICINA 5 GG CICLI RIPETUTI OGNI GIORNI POICHÏ UNO STUDIO %/24#-2# CHE CONFRONTAVA QUESTO CON UNA VARIANTE CONTENENTE MENO CISPLATINO E BLEOMICINA CISPLATINO MGM G ETOPOSIDE MGM GG BLEOMICINA 5 G CICLI RIPETUTI OGNI GIORNI Ò STATO INTERROTTO PER LA EVIDENTE SUPERIORITË DELL)NDIANA REGIMEN ,A POSSIBILITË DI ELIMINARE LA BLEOMICINA Ò STATA VALUTATA IN VARI STUDI EVIDENZIANDO CHE I REGIMI A DUE FARMACI CISPLATINO ETOPOSIDE 0% SONO INFERIORI %SISTE ANCHE LA DIMOSTRAZIONE PROVENIENTE DA STUDI EUROPEI E STATUNITENSI CHE LA SOSTITUZIONE DEL CISPLATINO CON CARBOPLATINO PRODUCE RISULTATI INFE RIORI 0ERTANTO LA TERAPIA STANDARD DEI TUMORI GERMINALI IN FASE AVANZATA A BASSO RISCHIO Ò COSTITUITA DA TRE CICLI DI 0%" COI QUALI Ò PREVEDIBILE UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE DELL !LCUNI RITENGONO CHE SIANO ACCETTABILI ANCHE CICLI DI 0% 5N APPROCCIO APPROPRIATO PUÛ ESSERE QUELLO DI PIANIlCARE CICLI DI 0%" PER PASSARE A CICLI DI 0% NEL CASO DI COMPARSA DI TOSSICITË POLMONARE
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE PROGNOSTICA )'###' DEI TUMORI GERMINALI IN FASE AVANZATA 0ROGNOSI
.ON SEMINOMA
3EMINOMA
"UONA
3EDE PRIMITIVA TESTICOLARE O RETROPE RITONEALE E !SSENZA DI METASTASI VISCERALI EXTRA POLMONARI E ,IVELLI BASSI DEI MARCATORI TUTTI I SEGUENTI
1UALSIASI SEDE PRIMITIVA E !SSENZA DI METASTASI VISCERALI EXTRAPE RITONEALI E !&0 NORMALE QUALSIASI (#' E ,$(
!&0 NGM, (#' M5)M, ,$( § . )NTERMEDIA
3EDE PRIMITIVA TESTICOLARE O RETROPE RITONEALE E !SSENZA DI METASTASI VISCERALI EXTRA POLMONARI E ,IVELLI INTERMEDI DEI MARCATORI QUAL SIASI DEI SEGUENTI
1UALSIASI SEDE PRIMITIVA E 0RESENZA DI METASTASI VISCERALI EXTRAPE RITONEALI E !&0 NORMALE QUALSIASI (#' E ,$(
!&0 t E d NGM, O (#' t E d M5)M, O ,$( t § . E d § . #ATTIVA
3EDE PRIMITIVA MEDIASTINICA .ESSUN PAZIENTE Ò CLASSIlCATO A PROGNOSI O CATTIVA 0RESENZA DI METASTASI VISCERALI EXTRA POLMONARI O ,IVELLI ALTI DEI MARCATORI QUALSIASI DEI SEGUENTI !&0 NGM, O (#' M5)M, O ,$( § .
4ERAPIA DEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO #ONTRARIAMENTE A QUANTO AVVENUTO PER I PAZIENTI A BASSO RISCHIO LA RICERCA CLINICA NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO LE CUI PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA SONO BASSE HA MIRATO SOPRATTUTTO A MIGLIORARE LEFlCACIA DEI TRATTAMENTI 5NA PRIMA AREA DI RICERCA Ò STATA QUELLA DI INTRODURRE NEI REGIMI DI PRIMA LINEA FARMACI DIMOSTRATISI EFlCACI NELLA TERAPIA DI SALVATAGGIO &INORA NESSUN TRATTAMENTO SI Ò DIMOSTRATO SUPERIORE A CICLI DI 0%" CHE RAPPRESENTA LA TERAPIA STANDARD 5NALTRA LINEA DI RICERCA HA VALUTATO IL RUOLO DELLINCREMENTO DELLA DOSE ,AUMENTO DELLA DOSE DI CISPLATINO E LALTERNANZA DI REGIMI NON CROSS RESISTENTI NON HANNO MIGLIORATO I RISULTATI !NCHE LUSO INIZIALE DELLA CHEMIOTERAPIA AD
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ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI MIDOLLO AUTOLOGO O REINFUSIONE DI CELLULE STAMI NALI PERIFERICHE NON HA FORNITO RISULTATI MIGLIORI #IÛ NONOSTANTE QUESTO TIPO DI APPROCCIO Ò OGGETTO DI ULTERIORE VALUTAZIONE ,ITER TERAPEUTICO DI PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI IN FASE AVANZATA Ò RIPORTATO NELLA &IG & 4ERAPIA DI SALVATAGGIO .ONOSTANTE LELEVATA EFlCACIA DEI TRATTAMENTI DISPO NIBILI IL DI TUTTI I PAZIENTI CON '#4 DISSEMINATI NON OTTIENE UNA RIPOSTA COMPLETA CON LA CHEMIOTERAPIA INIZIALE O VA INCONTRO A RICADUTA DOPO LOTTENI MENTO DI UNA RISPOSTA COMPLETA )N QUESTI CASI Ò INDICATO UN TRATTAMENTO DETTO DI SALVATAGGIO ) REGIMI CHEMIOTERAPICI CONVENZIONALI USATI SONO VARI MA IN GENERE INCLUDONO ETOPOSIDE EO IFOSFAMIDE .EI PAZIENTI CON .3'#4 CON LE ASSOCIAZIONI 6)0 E 6E)0 SONO STATE OTTENUTE RISPOSTE COMPLETE NEL DEI PAZIENTI DURATURE NEL DI ESSI ) RISULTATI SONO MIGLIORI IN CASO DI SEMINOMA COL REGIME 6E)0 SONO RIPORTATE RISPOSTE COMPLETE NELL DEI PAZIENTI CON SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA A LUNGO TERMINE NEL DI ESSI )N GENERE LA CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO Ò PIá EFlCACE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA EO DI RISPOSTA NEI PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO AD UN PRECEDENTE TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO RISPETTO A QUELLI AD ESSO REFRATTARI ED IN QUELLI CON MASSA NEOPLASTICA NON BULKY 2ISULTATI NON SODDISFACENTI SI OTTENGONO NEI TUMORI A SEDE PRIMITIVA EXTRAGONADICA ,A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI MIDOLLO AUTOLOGO EO REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE
&IG )TER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI IN FASE AVANZATA #4 CHEMIOTERAPIA ($#4 CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO
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Ò STATA A LUNGO STUDIATA COME TERAPIA DI SALVATAGGIO ED HA DIMOSTRATO DI POS SEDERE POTENZIALE CURATIVO CON 2# NEL DEI PAZIENTI E SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE LIBERE DA MALATTIA NEL DEI CASI ) RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONFRONTANTE CICLI DI 6)0 O 6E)0 CON CICLI DI 6)0 O 6E)0 SEGUITI DA UN CICLO DI ($#4 NON HANNO TUTTAVIA EVIDENZIATO UNA DIFFERENZA IN TERMINI DI PERCENTUALE DI RISPOSTE µ DA CONSIDERARE ANCHE CHE LA MORTALITË CORRELATA ALLUSO DI ($#4 SEBBENE RIDOTTA RISPETTO AL PASSATO Ò IN GENERE DEL E CHE LA ($#4 APPARE INEFlCACE NEI .3'#4 MEDIASTINICI REFRATTARI ,ASPORTAZIONE CHIRURGICA DI MASSE RESIDUE DOPO CHEMIOTERAPIA GENERAL MENTE VA RISERVATA A PAZIENTI CON MARCATORI NEGATIVI 4UTTAVIA SONO RIPORTATE REMISSIONI DURATURE ANCHE DOPO RESEZIONE DI MASSE SOLIDE SOLITARIE IN PAZIENTE CON MARCATORI ELEVATI 6ARI FARMACI NUOVI SONO STATI STUDIATI NEI PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI CON LOBIETTIVO DI TROVARE AGENTI ATTIVI NELLA MALATTIA REFRATTARIA E DI ASSOCIARE IL NUOVO FARMACO AD ALTRI FARMACI ATTIVI NEL TENTATIVO DI MIGLIORARE I RISULTATI )L PACLITAXEL HA PRODOTTO IL DI RISPOSTE IN PAZIENTI REFRATTARI AL PLATINO E IN ASSOCIAZIONE AD IFOSFAMIDE E CISPLATINO REGIME 4)0 Ò RISULTATO IN GRADO DI DETERMINARE 2# IN PAZIENTI DI CUI L ERA VIVO DOPO ANNI !NCHE LETOPOSIDE ORALE HA UNATTIVITË DElNITA NEI PAZIENTI REFRATTARI )N QUESTI PAZIENTI LA GEMCITABINA HA PRODOTTO IL DI RISPOSTE 2ECENTEMENTE Ò STATA RIPORTATA EFlCACE ANCHE LASSOCIAZIONE DI GEMCITABINA ED OXALIPLATINO GEMCITABINA MGM GG OXALIPLATINO MGM G CICLI RIPETUTI OGNI GIORNI IN PAZIENTI CON '#4 PESANTEMENTE PRETRATTATI O REFRATTARI AL CISPLATINO )N GENERE LA RISPOSTA E LA SOPRAVVIVENZA DOPO CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO SONO NOTEVOLMENTE MINORI NEI PAZIENTI REFRATTARI IN CONFRONTO AI PAZIENTI RE SPONSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA )N PAZIENTI TRATTATI CON 6)0 O 6E)0 FATTORI PROGNOSTICI INDIPENDENTI SONO RISULTATI A RISPOSTA INCOMPLETA ALLA TERAPIA INIZIALE B ORIGINE EXTRAGONADICA C PRESENZA DI METASTASI POLMONARI D MARCATORI SIERICI ELEVATI (#' M)5, !&0 NGM, ) PAZIENTI CON AUMENTO DEI MARCATORI O TUMORE EXTRAGONADICO E ALMENO UN ALTRO FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO HANNO AVUTO UNA PERCENTUALE DI 2# DEL SENZA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE MENTRE I PAZIENTI CON TUMORI TESTICOLARI E MARCATORI NON ELEVATI HANNO BENElCIATO DI UNA PERCENTUALE DI 2# DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL .EI PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO CHEMIOTERAPIA DI A LINEA O ($#4 Ò DIFlCILE IDENTIlCARE UN TRATTAMENTO ULTERIORE CHE ABBIA BUONE PROBABILITË DI SUCCESSO µ TUTTAVIA APPROPRIATO USARE LA CHEMIOTERAPIA PER ES PACLITAXEL GEMCITABINA ETOPOSIDE ORALE EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE ALLA CHIRURGIA ' 0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI 4UMORI GERMINALI EXTRAGONADICI 6EDI CAP -ETASTASI CEREBRALI 3I OSSERVANO IN DEI '#4 PIá FREQUENTEMENTE IN PAZIENTI CON CARIONCARCINOMA O TUMORE DEL SACCO VITELLINO ,A PROGNOSI Ò PARTICOLARMENTE GRAVE 4UTTAVIA LOBIETTIVO DELLA TERAPIA DEVE ESSERE CURATIVO .EI PAZIENTI CON INTERESSAMENTO CEREBRALE ASSOCIATO AD ALTRE MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA MALATTIA IL TRATTAMENTO Ò RAPPRESENTATO DALLA RADIOTERAPIA CEREBRALE 'Y IN SETTIMANE IN ASSOCIAZIONE A CHE MIOTERAPIA SISTEMICA .EL CASO DI RICADUTA DI MALATTIA CON UNA METASTASI CEREBRALE IN ASSENZA DI ALTRE SEDI DI INTERESSAMENTO LA TERAPIA CONSISTE
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NELLA RESEZIONE DELLA METASTASI SEGUITA DA RADIOTERAPIA SULLENCEFALO E DUE CICLI DI CHEMIOTERAPIA hADIUVANTEv -ASSE RESIDUE DOPO CHEMIOTERAPIA A 3EMINOMA .EI PAZIENTI CON SEMINOMA IN FASE AVANZATA MASSE RESI DUE DOPO CHEMIOTERAPIA SISTEMICA SI OSSERVANO NEL DEI CASI 1UESTE MASSE IN GENERE RAPPRESENTANO UNA REAZIONE DI TIPO SCIRROSO A MARGINI NON BEN DElNITI E NON SONO FACILMENTE RESECABILI .EL DEI PAZIENTI INVECE ESSE SONO MEGLIO DElNITE E RESECABILI 4UTTAVIA UNA MALATTIA RESIDUA SI RISCONTRA NEL DELLE MASSE RESIDUE DOPO CHEMIOTERAPIA IN GENERE ALLORCHÏ SONO DI DIMENSIONI CM 0ERTANTO ALCUNI SUGGERISCONO DI CERCARE DI RESECARE SOLO LE MASSE CM !LTRI INVECE PER QUESTE MASSE RACCOMANDANO LA RADIOTERAPIA O UNOSSERVAZIONE ATTENTA !LTRI ANCORA RESECANO ANCHE LE MASSE CM 3E SI SCEGLIE LA SORVEGLIANZA I CONTROLLI DEVONO ESSERE SEGUITI OGNI MESI IL ANNO E MENO FREQUENTEMENTE SUCCESSIVAMENTE #ONSIDERATO CHE ANALISI RETROSPETTIVE HANNO EVIDENZIATO UN MINOR RUOLO DELLA RADIOTERAPIA LE OPZIONI ATTUALMENTE PIá IN USO IN CASO DI MASSE RESIDUE DOPO CHEMIOTERAPIA PER SEMINOMA SONO LINTERVENTO CHIRURGICO PER MASSE BEN DElNITE CM E LA SORVEGLIANZA PER TUTTI GLI ALTRI PAZIENTI 5N CONTRIBUTO DETERMINANTE PER LA SCELTA PIá APPROPRIATA PERVIENE OGGI DALLUSO DELLA 0%4 6ARI STUDI HANNO ORMAI DIMOSTRATO CHE NEL PREVEDERE LA PRESENZA DI RESIDUO DI MALATTIA VITALE LA SPECIl CITË LA SENSIBILITË IL VALORE PREDITTIVO POSITIVO ED IL VALORE PREDITTIVO NEGATIVO DELLA 0%4 SONO RISPETTIVAMENTE E MENTRE CON LA 4# CRITERIO DISCRIMINATIVO DIMENSIONALE CMd CM QUESTE PERCENTUALI SONO E 0ERTANTO MENTRE LA 4# VALUTA IL NUMERO E LE DIMENSIONI DELLE MASSE RESIDUE E LA POSSI BILITË DI RISECARLE IN MANIERA COMPLETA LA 0%4 FORNISCE INFORMAZIONI SULLA PRESENZA DI UN RESIDUO NEOPLASTICO VITALE %SSA DOVREBBE IN GE NERE ESSERE ESEGUITA DOPO MESI DAL TERMINE DELLA CHEMIOTERAPIA E CONSENTE DI EVITARE IL TRATTAMENTO CHIRURGICO NEI PAZIENTI CON LESIONI RESIDUE CM 0%4 NEGATIVE 4UTTE LE LESIONI 0%4 POSITIVE INVECE DEVONO ESSERE RITENUTE SEDE DI CELLULE VITALI E PERTANTO DEVONO ESSERE RESECATE SE TECNICAMENTE POSSIBILE B .ON SEMINOMA )N CASO DI MASSE RESIDUE DOPO CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI CON .3'#4 IN FASE AVANZATA LA CHIRURGIA VA IN GENERE CONSIDERATA SOLO IN PRESENZA DI LIVELLI SIERICI NORMALI DEI MARCATORI 5NA MALATTIA RESIDUA SI RISCONTRA NEL DEI PAZIENTI MENTE NEI RIMANENTI IL REPERTO Ò DI lBROSI NECROSI O TERATOMA µ CONSUETUDINE IN CASO DI CARCINOMA RESIDUO SOMMINISTRARE ALTRI DUE CICLI DELLA STESSA CHEMIOTERAPIA INIZIALMENTE USATA MA LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Ò DI CIRCA IL MENTRE Ò DELL NEI PAZIENTI IN CUI SI RISCONTRA lBROSI E NECROSI 3E LESAME DEL PEZZO ASPORTATO RIVELA LA PRESENZA DI TERATOMA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE Ò INTORNO ALL !NCHE SE I TERATOMI SONO NEOPLASIE BENIGNE VARIE CONSIDERAZIONI GIUSTIlCANO LA LORO ASPORTAZIONE A RISCHIO DI COMPLICAZIONI LOCALI B RISCHIO DI RICADUTE TARDIVE C RISCHIO DI TRASFORMAZIONE MALIGNA SARCOMI E CARCINOMI !PPARE APPROPRIATO ANCHE ASPORTARE NODULI POLMONARI RESIDUI POICHÏ LA MALATTIA ATTIVA Ò PRESENTE NEL DEI
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CASI ED UN TERATOMI NEL E NON ESISTE PARAMETRO IN GRADO DI LASCIAR PREVEDERE QUALI NODULI CONTENGANO SOLO lBROSI E NECROSI 2ICADUTE TARDIVE DELLA MALATTIA 5NA RICADUTA DELLA MALATTIA SI OSSER VA NELL DEI PAZIENTI CON TUMORI GERMINALI IN FASE AVANZATA DOPO LOTTENIMENTO DI UNA RISPOSTA COMPLETA IN GENERE NEI PRIMI ANNI ,E RICADUTE INTERCORRENTI DOPO UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA MESI SONO DElNITE TARDIVE E SONO RIPORTATE NEL DEI PAZIENTI CHE HANNO OTTENUTO UNA RIPOSTA COMPLETA lNO ANCHE A ANNI DOPO TALE RISPOSTA ,A RICADUTA COSTITUITA DA TERATOMA MATURO ISOLATO HA UNA BUONA PROGNOSI DOPO ASPORTAZIONE -ENO FAVOREVOLE Ò INVECE LA PROGNOSI DELLE RICADUTE COSTITUITE DA CARCINOMA CON MARCATORI POSITIVI ,E BASI BIOLOGICHE DI QUESTE RICADUTE NON SONO CHIARE 5NIPOTESI Ò CHE ESSE SIANO DOVUTE ALLA PERMANENZA DI RESIDUI DI TERATOMA MATURO E CHE ABBIANO LA CAPACITË DI DIFFERENZIARSI IN ELEMENTI DI TUMORI GERMINALI MALIGNI ,E RICADUTE TARDIVE VANNO TRATTATE COME NUOVE NEOPLASIE .EL CASO DI .3'#4 IL DEI PAZIENTI PUÛ ESSERE RESO LIBERO DA MALATTIA CON CHEMIOTERAPIA EO CHIRURGIA 4ALE PERCENTUALE SALE A CIRCA IL NEI PAZIENTI CON SEMINOMA TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA EO RADIOTERAPIA 4OSSICITË TARDIVA A #HEMIOTERAPIA ,A TERAPIA CON CISPLATINO PUÛ COMPORTARE NEFROTOS SICITË ACUTA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL DANNO RENALE RESTA STAZIO NARIO 6I SONO TUTTAVIA SEGNALAZIONI DI UN PEGGIORAMENTO O ANCHE UN MIGLIORAMENTO NEGLI ANNI SUCCESSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA )N GENERALE IL CISPLATINO NON DOVREBBE ESSERE SOSTITUITO COL CARBOPLATINO A MENO CHE NON SIA PRESENTE UNA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE RENALE ,A TOSSICITË VASCOLARE CRONICA PIá FREQUENTE DOPO CHEMIOTERAPIA Ò RAPPRESENTATA DAL FENOMENO DI 2EYNAUD MANIFESTANTESI NEL DEI PAZIENTI IN GENERE ENTRO MESI DAL TRATTAMENTO 3I PUÛ VERIlCARE DOPO TERAPIA CON BLEOMICINA DA SOLA O IN ASSOCIAZIONE A VINBLASTINA MA LAGGIUNTA DEL CISPLATINO NE RADDOPPIA LINCIDENZA )N CIRCA IL DEI PAZIENTI LA SINTOMATOLOGIA ASSOCIATA AL FENOMENO DI 2EYNAUD REGREDISCE COL TEMPO 3ONO RIPORTATI ANCHE EPISODI VASCOLARI OCCLUSIVI CON UNIN CIDENZA MA NON Ò DIMOSTRATO UNO STRETTO RAPPORTO CAUSA EFFETTO CON LA CHEMIOTERAPIA 6ALUTAZIONI RECENTI HANNO ANCHE EVIDENZIATO LA COMPARSA DI EVENTI CARDIACI INFARTO MIOCARDICO ISCHEMIA CARDIACA ANGINA PECTORIS lN NEL DEI CASI .ON Ò NOTA LA PATOGENESI DI QUESTA CARDIOTOSSICITË TARDIVA ANCHE SE NEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA SI RISCONTRA UN PROlLO DI RISCHIO CARDIACO SFAVOREVOLE CARATTERIZZATO DA IPERTENSIONE OBESITË LIVELLI SIERICI ELEVATI DI COLESTEROLO TOTALE E COLESTEROLO ($, ,A NEUROTOSSICITË Ò SOPRATTUTTO CAUSATA DAL CISPLATINO CON UN MINOR CONTRIBUTO DA PARTE DELLA VINBLASTINA %SSA SI MANIFESTA SOPRATTUTTO CON UNA NEUROPATIA PERIFERICA PARESTESIE DISESTESIE SOVENTE IRREVERSIBILE ,A TOSSICITË CRONICA SUL SISTEMA RIPRODUTTIVO Ò COSTITUITA DA OLIGO E AZOOSPEMIA INFERTILITË E ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DELLE CELLULE DI ,EYDIG LIVELLI ELEVATI DI ,( E &3( IN PRESENZA DI CONCENTRAZIONI NORMALI DI TESTOSTERONE µ OPPORTUNO CHE I PAZIENTI CON '#4 ESE GUANO PRIMA DEL TRATTAMENTO UN ESAME DELLO SPERMA CON EVENTUALE DEPOSITO DELLO STESSO IN UNA BANCA DELLO SPERMA POICHÏ MOLTI DI ESSI
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SONO GIË OLIGOSPERMICI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI lN ALL DOPO ORCHIECTOMIA )N GENERE IL NUMERO DEGLI SPERMATOZOI AUMENTA DOPO ANNI DALLA CHEMIOTERAPIA E RITORNA ALLA NORMALITË NEL DEI CASI ,AZOOSPERMIA PERMANE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI 4UTTAVIA ANCHE I PAZIENTI OLIGOSPERMICI POSSONO ESSERE IN GRADO DI PROCREARE ED DI ESSI GENERA lGLI SENZA ANORMALITË CONGENITE &ATTORI CHE DIMINUISCONO LA PROBABILITË DI UN RITORNO DELLA SPERMATOGENESI ALLA NORMALITË SONO LETË ANNI LA DURATA DELLA CHEMIOTERAPIA MESI ED UNA PRECEDENTE RADIOTERAPIA ADDOMINALE ,A TOSSICITË POLMONARE DA BLEOMICINA SI OSSERVA lN NEL DEI PA ZIENTI ED Ò LETALE IN CIRCA IL DI ESSI 3I MANIFESTA SOTTO FORMA DI UNA POLMONITE NON INFETTIVA CON lBROSI E DIMINUZIONE DELLA CAPACITË RESPIRATORIA ,EFFETTO TOSSICO Ò DOSE DIPENDENTE ED AUMENTA NOTEVOL MENTE CON DOSI CUMULATIVE UNITË µ STATO SUGGERITO DI MONITORARE LA FUNZIONE RESPIRATORIA MEDIANTE LA DETERMINAZIONE DELLA CAPACITË DI DIFFUSIONE DELLOSSIDO DI CARBONIO $,#/ ESPRESSA COME PERCENTUALE DI QUELLA PREVISTA 5NA DIMINUZIONE MAGGIORE DEL SUGGERIREBBE LA NECESSITË DI INTERROMPERE LA SOMMINISTRAZIONE DI BLEOMICINA $OPO CHEMIOTERAPIA COMPRENDENTE ETOPOSIDE SONO RIPORTATI SECONDI TUMORI LEUCEMIE IN CIRCA LO DEI PAZIENTI ,A LEUCEMIA ACUTA Ò IMPRO BABILE CHE SI VERIlCHI DOPO 06" B 2ADIOTERAPIA ,A TOSSICITË CRONICA CORRELATA ALLUSO DELLA RADIOTERA PIA Ò RAPPRESENTATA DALLA INSORGENZA DI ULCERA PEPTICA NEL DEI PAZIENTI DALLINFERTILITË E DALLA COMPARSA DI SECONDI TUMORI ,A RADIOTERAPIA SUI TESTICOLI COMPORTA STERILITË TRANSITORIA O PERMANENTE GIË CON DOSI RISPETTIVAMENTE DI C'Y E C'Y 3CHER MANDO IL TESTICOLO RESIDUO LA RADIOTERAPIA ADDOMINALE DOVREBBE DETERMINARE SOLO UNAZOOSPERMIA TRANSITORIA )L RISCHIO DI STERILITË AUMENTA SE Ò IRRADIATO LEMISCROTO OMOLATERALE ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI SECONDARI INSORGENTI NEI PRIMI ANNI DOPO LA RADIOTERAPIA PER SEMINOMA Ò COSTITUITA DA UN SECONDO TUMORE TESTICOLARE CHE PUÛ ANCHE ESSERE INDIPENDENTE DAL TRATTAMENTO )L RISCHIO RELATIVO DI INSORGENZA DI TUMORI SOLIDI SOPRATTUTTO A CARICO DELLAPPARATO GASTROINTESTINALE Ò DI CIRCA MAGGIORE DOPO ANNI DALLA TERAPIA )L RISCHIO DI LEUCEMIA DOPO RADIOTERAPIA Ò MINORE RISPETTO A QUELLO DOPO CHEMIOTERAPIA 8 &OLLOW UP 5N FOLLOW UP INTENSIVO MIRANTE ALLA DIAGNOSI PRECOCE DI RICADUTA DI MALATTIA Ò INDISPENSABILE NEI PAZIENTI IN RISPOSTA COMPLETA NEI PRIMI ANNI DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA TERAPIA .EI PRIMI MESI Ò OPPORTUNO ESEGUIRE UN ESAME OBIETTIVO LA DETERMINAZIONE DEI MARCATORI TUMORALI ED UNA RADIOGRAlA DEL TORACE OGNI SETTIMANE CON UNA 4# OGNI MESI .EL SECONDO ANNO IL FOLLOW UP PUÛ ESSERE LEGGERMENTE MENO INTENSIVO CON CONTROLLI OGNI MESI E 4# OGNI MESI 3UCCESSIVAMENTE LE DIRETTIVE SONO MENO PRECISE MA SEMBRA APPROPRIATA ALMENO UNA VALUTAZIONE ANNUALE IN CONSIDERAZIONE DELLA POSSIBILITË DI RICADUTE TARDIVE 3E SONO PRESENTI ELEMENTI TERATOMATOSI CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI RICADUTA PROBABILMENTE Ò OPPORTUNO ESEGUIRE CONTROLLI OGNI MESI PER VARI ANNI
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"IBLIOGRAlA !PARICIO * DEL -URO ' -AROTO 0 ET AL -ULTICENTER STUDY EVALUATING A DUAL POLICY OF POSTORCHIECTOMY SURVEILLANCE AND SELECTIVE ADJUVANT SINGLE AGENT CARBOPLATIN FOR PATIENTS WITH CLINICAL STAGE ) SEMINOMA !NN /NCOL "AJORIN $& -AZUMDAR - -EYERS - ET AL -ETASTATIC GERM CELL TUMORS MODELING RESPONSE TO CHEMOTHE RAPY * #LIN /NCOL "OKEMEYER # 'ERL ! 3CÚFFSKI 0 ET AL 'EMCITABINE IN PATIENTS WITH RELAPSED OR CISPLATIN REFRACTORY TESTICULAR CANCER * #LIN /NCOL "ORGE . &OSSA 3$ /US 3 ET AL ,ATE RECURRENCES OF TESTICULAR CANCER * #LIN /NCOL $E 3ANTIS - "ECHERER ! "OKEMEYER # ET AL mUORO DEOXY $ GLUCOSE POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY IS A RELIABLE PREDICTOR FOR VIABLE TUMOR IN POSTCHEMOTHERAPY SEMINOMA AN UPDATE OF THE PROSPECTIVE MULTICENTRIC 3%-0%4 TRIAL * #LIN /NCOL $E 7IT 2 2OBERTS *4 7ILKINSON 0 ET AL %QUIVALENCE OF THREE OR FOUR CYCLES OF BLEOMYCIN ETOPOSIDE AND CISPLATIN CHEMOTHERAPY AND OF A OR DAY SCHEDULE IN GOOD PROGNOSIS GERM CELL CANCER ! RAND OMIZED STUDY OF THE %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF 'ENITOURINARY 4RACT #ANCER #OOPERATIVE 'ROUP AND THE -EDICAL 2ESEARCH #OUNCIL * #LIN /NCOL (OUCK 7 !BONOUR 2 6ANCE ' ET AL 3ECONDARY LEUKEMIAS IN REFRACTORY GERM CELL TUMOR PATIENTS UNDER GOING AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION USING HIGH DOSE ETOPOSIDE * #LIN /NCOL +ONDAGUNTA '6 3HEINFELD * -AZUMDAR - ET AL 2ELAPSE FREE AND OVERALL SURVIVAL IN PATIENTS WITH PATHOLOGIC STAGE )) NONSEMINOMATOUS GERM CELL CANCER TREATED WITH ETOPOSIDE AND CISPLATIN ADJUVANT CHEMOTHERAPY * #LIN /NCOL +OLLMANNSBERGER # "EYER * ,IERSCH 2 ET AL #OMBINATION CHEMOTHERAPY WITH GEMCITABINE PLUS OXALIPLATIN IN PATIENTS WITH INTENSIVELY PRETREATED OR REFRACTORY GERM CELL CANCER ! STUDY OF THE GERMAN TESTICULAR CANCER STUDY GROUP * #LIN /NCOL ,AMPE ( (ORWICH ! .ORMAN ! ET AL &ERTILITY AFTER CHEMOTHERAPY FOR TESTICULAR GERM CELL CANCERS * #LIN /NCOL -AYER & (ONECKER & ,OOIJENGA ,(* ET AL 4OWARDS AN UNDERSTANDING OF THE BIOLOGICAL BASIS OF RESPONSE TO CISPLATIN BASED CHEMOTHERAPY IN GERM CELL TUMORS !NN /NCOL -EYTS 2$ 'RIGOR + 3KAKKEBAEK . .EOPLASTIC TRANSFORMATION OF TESTICULAR GERM CELLS !0-)3 3CHMOLL (* 3OUCHON 2 +REGE 3 ET AL %UROPEAN CONSENSUS ON DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GERM CELL CANCER A REPORT OF THE %UROPEAN 'ERM #ELL #ANCER #ONSENSUS 'ROUP %'###' !NN /NCOL 7ARDE 0 3PECHI , (ORWICH ! ET AL 0ROGNOSTIC FACTORS FOR RELAPSE IN STAGE ) SEMINOMA MANAGED BY SURVEILLANCE ! POOLED ANALYSIS * #LIN /NCOL 7ILLIAMS 3$ 3TABLEIN $- %IHORN ,( ET AL )MMEDIATE ADJUVANT CHEMOTHERAPY VERSUS OBSERVATION WITH TREATMENT AT RELAPSE IN PATHOLOGIC STAGE )) TESTICULAR CANCER . %NGL * -ED
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xÈ /ÕÀÊ}iV}V *>Ê >ÀV
iÌÌ]Êi`iÀV>Ê >ââÕV>]Ê ÀÀ>`ÊVÀi>
4UMORI DELLA CERVICE UTERINA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Ò LA QUARTA NEOPLASIA PER FRE QUENZA NEL SESSO FEMMINILE E RAPPRESENTA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE NELLA DONNA CON CIRCA NUOVI CASI IN )TALIA PER ANNO ED UN TASSO DI INCIDENZA STANDARDIZZATO PER ETË DI § DONNEANNO NEL ,A MORTALITË PER QUESTA NEOPLASIA IN )TALIA Ò DI E SI Ò RIDOTTA DI CIRCA UN TERZO RISPETTO AGLI ANNI A SEGUITO DI UNA PIá PRECOCE DIAGNOSI DOVUTA AD UNA MAGGIORE SENSIBILITË DELLE DONNE E A CAMPAGNE DI SCREENING 4UTTAVIA TALI VALORI POTREBBERO SUBIRE UNA ULTERIORE DRASTICA RIDUZIONE SE TUTTE LE DONNE SI SOTTOPONESSERO A 0AP TEST ANCORA OGGI NON ESEGUITO DA CIRCA UN TERZO DELLE DONNE IN ETË A RISCHIO " %TË )L CARCINOMA IN SITU PRESENTA LA MASSIMA INCIDENZA IN ETË GIOVANILE ANNI RIDUCENDOSI PROGRESSIVAMENTE NELLE CLASSI DI ETË SUCCESSIVE lNO AD ESSERE PRATICAMENTE ASSENTE OLTRE I ANNI !L CONTRARIO IL CARCINOMA INVASIVO AUMENTA DOPO I ANNI CON UN PICCO MASSIMO TRA I ED I ANNI PER POI RIDURSI # 2AZZA ,E DONNE BIANCHE PRESENTANO UNA MINORE INCIDENZA RISPETTO ALLE DONNE NERE VOLTE )NOLTRE LE DONNE DI COLORE PRESENTANO UNA MORTALITË SUPERIORE PER MOTIVI SOCIO ECONOMICI E PROBABILMENTE DI ACCESSO A STRUTTURE SANITARIE ADEGUATE )) %TIOLOGIA ! &ATTORI EPIDEMIOLOGICI ) PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO SONO RAPPRESENTATI DA PRECOCE INIZIO DELLA ATTIVITË SESSUALE ANNI ELEVATO NUMERO DI PARTNER SESSUALI PIá DI O PARTNER SINGOLO CON ELEVATO NUMERO DI PARTNER hPARTNER A RISCHIOv GIOVANE ETË ALLA PRIMA GRAVIDANZA BASSO LIVELLO SOCIO ECONOMI CO SCARSA IGIENE SESSUALE FUMO DI SIGARETTA INFEZIONI GENITALI 4UTTAVIA LA PRESENZA DI INFEZIONI DA PAPILLOMAVIRUS Ò IL FATTORE PIá IMPORTANTE SPESSO ASSOCIATO A TUTTI GLI ALTRI " )NFEZIONI VIRALI ,E OSSERVAZIONI CLINICO EPIDEMIOLOGICHE CONSENTONO DI AFFERMARE CHE IL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Ò UNA NEOPLASIA INDOTTA DA CARCINOGENI TRASMESSI PER VIA SESSUALE CHE POSSONO ESSERE IDENTIlCATI IN ALCUNI PAPILLOMAVIRUS (06 $EI CEPPI DI (06 NOTI I CEPPI E SONO DA CONSIDERARE AD ALTO RISCHIO ONCOGENO I CEPPI E A RISCHIO INTERMEDIO PROBABIL MENTE CANCEROGENI MENTRE I CEPPI E NON CANCEROGENI (06 ONCOGENI SONO PRESENTI NEL DEI CARCINOMI INVASIVI DELLA CERVICE NEL
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CIRCA DELLE LESIONI INTRAEPITELIALI AD ALTO GRADO #). E E NEL DI QUELLE A BASSO GRADO #). ))) "IOLOGIA MOLECOLARE )L MECCANISMO ATTRAVERSO CUI GLI (06 INTERVENGONO NELLA EZIOPATOGENESI DELLE NEOPLASIE INTRAEPITELIALI E INVASIVE DELLA CERVICE Ò RAPPRE SENTATO DAL LEGAME DI PROTEINE TRASFORMANTI PRODOTTE DAL VIRUS % % CON IL PRODOTTO DI GENI ONCOSOPPRESSORI P E 2" )L $.! VIRALE VIENE INTEGRATO NEL GENOMA CELLULARE A LIVELLO DI % ED % % CESSA LA ATTIVITË DI INIBIZIONE DELLA TRASCRIZIONE DI % ED % CON CONSEGUENTE AUMENTATA PRODUZIONE DELLE RISPETTIVE PROTEINE CHE INTERAGISCONO RISPETTIVAMENTE CON P E 2" 4ALE INATTIVAZIONE FUNZIONALE DI PROTEINE DEPUTATE AL CONTROLLO DELLA APOPTOSI OPERANTE IN PRESENZA DI GENI CODIlCANTI NON MUTATI DETERMINA UNA ALTERAZIONE PROFONDA DEI MECCANISMI DI CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE CHE SI TRADUCE NELLA FORMAZIONE DI #). DI DIVERSO GRADO ,A PRESENZA DI FATTORI PROMUOVENTI COME STEROIDI DERIVATI DEL FUMO DI SIGARETTA INFEZIONI DA HERPES VIRUS MODIlCAZIONI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA POTREBBE DETERMINARE LA COMPARSA DI FORME INVASIVE 4UTTAVIA ANCORA NON VI Ò CERTEZZA SUI MECCANISMI MOLECOLARI COINVOLTI NELLA PROGRESSIONE DI MALATTIA DAL #). DI BASSO GRADO SPECIE IN ASSENZA DI INFEZIONI DA (06 DI TUTTI I CARCINOMI INVASIVI ED IN PRESENZA DI MUTAZIONI DEL GENE P DELLE FORME INVASIVE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE )L CARCINOMA CERVICALE HA ORIGINE A LIVELLO DELLA GIUNZIONE SQUAMOCOLONNARE NEL CANALE ENDOCERVICALE O SULLA PORTIO O DALLEPITELIO SUPERlCIALE DELLE CRIPTE ENDOCERVICALI ADIACENTI )N GENERE SI SVILUPPA DA UNA AREA DI NEOPLASIA INTRAEPITELIALE #). )L PROCESSO DI TRASFORMAZIONE DA #). A CARCINOMA INVASIVO Ò IN GENERE LENTO 3TUDI LONGITUDINALI HANNO DIMOSTRATO CHE IL DI PAZIENTI AFFETTE DA CANCRO DELLA CERVICE IN SITU NON TRATTATO SVILUPPA UN CARCINOMA INVASIVO IN UN PERIODO DI ANNI 4UTTAVIA IL DELLE PAZIENTI CON LESIONI INTRAEPITELIALI PUÛ PRESENTARE UNA FORMA INVASIVA IN MENO DI UN ANNO /CCORRE DISTINGUERE DA UN PUNTO DI VISTA MORFOLOGICO PROGNOSTICO E TERAPEUTICO LE NEOPLASIE INTRAEPITELIALI CERVICALI #). IL CARCINOMA MICROINVASIVO #-) E IL CARCINOMA INVASIVO #). ) TRE GRADI DI #). CORRISPONDONO AD UNA DISPLASIA LIEVE MODERATA E GRAVE QUESTULTIMA NON DISTINGUIBILE DAL CARCINOMA IN SITU ,A DElNIZIONE DEL GRADO SI BASA ESSENZIALMENTE SUL LIVELLO DI INTERESSA MENTO DELLEPITELIO TERZO INFERIORE DUE TERZI INFERIORI O TUTTO LO SPESSORE EPITELIALE 0OICHÏ QUALSIASI #). PUÛ EVOLVERE DIRETTAMENTE A CARCINOMA INVASIVO SENZA NECESSARIAMENTE PASSARE PER IL CARCINOMA IN SITU Ò STATA RECENTEMENTE PROPOSTA UNA UNIlCAZIONE DEL GRADO CON IL LESIONI SQUAMOSE AD ALTO RISCHIO MANTENENDO SEPARATO IL #). CHE VIENE A SUA VOLTA CLASSIlCATO INSIEME AL CONDILOMA PIATTO DA (06 LESIONI DI BASSO GRADO 4ALE CLASSIlCAZIONE CITOLOGICA DI "ETHESDA DISTINGUE QUINDI LE SIONI INTRAEPITELIALI SQUAMOSE 3), DI BASSO GRADO COME LE ALTERAZIONI KOILOCITOSICHE DA (06 ED IL #). DA QUELLE DI ALTO GRADO COME IL #). E IL #). 5NA ULTERIORE POSSIBILITË DIAGNOSTICA PREVISTA IN QUESTA CLAS SIlCAZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLE !3#53 CELLULE SQUAMOSE ATIPICHE DI SIGNIlCATO INDETERMINATO IN CUI LA ATIPIA CELLULARE Ò ASSAI MODESTA NON RAGGIUNGENDO IL LIVELLO DI #). E RICHIEDE UN CONTROLLO CLINICO NEL TEMPO 0ER LE LESIONI DI BASSO GRADO Ò STATO RECENTEMENTE PROPOSTO LIMPIEGO DELLA DIAGNOSTICA MOLECOLARE CAPACE DI IDENTIlCARE I DIVERSI CEPPI DI (06
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EVENTUALMENTE PRESENTI CONSENTENDO UNA PIá ACCURATA DElNIZIONE DEL RISCHIO ONCOGENO ANCHE SE MANCA UN ACCORDO GENERALE SULLA REALE UTILITË DI QUESTE METODICHE #ARCINOMA MICROINVASIVO 0UÛ ESSERE CONSIDERATO LO STADIO DI TRANSIZIO NE TRA CARCINOMA IN SITU E CARCINOMA FRANCAMENTE INVASIVO ,A DIAGNOSI PUÛ ESSERE EFFETTUATA SOLO DOPO ESAME ISTOLOGICO DEL TESSUTO CERVICALE ,A FREQUENZA DI #-) IN PAZIENTI AFFETTE DA #). Ò COMPRESA TRA IL E IL CON UNA PREVALENTE DISTRIBUZIONE IN ETË INFERIORE AI ANNI 3ECON DO LA CLASSIlCAZIONE &)'/ IL #-) Ò CLASSIlCABILE COME STADIO )! )! CON INVASIONE STROMALE MM )! CON INVASIONE STROMALE MM E MM )N OGNI CASO LESTENSIONE ORIZZONTALE DEVE ESSERE INFERIORE A MM #ARCINOMA INVASIVO $IVENENDO INVASIVO IL CERVICOCARCINOMA INTERROMPE LA MEMBRANA BASALE ED INVADE LO STROMA ,E LESIONI INlLTRATIVE ULCERA TIVE O ESOlTICHE ORIGINANO A LIVELLO DELLA GIUNZIONE SQUAMOCOLONNARE E SI ESTENDONO SULLA SUPERlCIE DELLA CERVICE O POSSONO INSORGERE A LIVELLO DEL CANALE ENDOCERVICALE .ELLE FORME SCARSAMENTE DIFFERENZIATE LINVASIONE VASCOLARE E LINFATICA Ò DI GRAN LUNGA PIá FREQUENTE RISPETTO AI TUMORI BEN DIFFERENZIATI E SI ASSOCIA A METASTASI LINFONODALI " )STOLOGIA 3), ,A LESIONE INTRAEPITELIALE SQUAMOSA SI DIVIDE IN BASSO GRADO KOILO CITOSI E #). E IN ALTO GRADO #). E #). 4ALE SEMPLIlCAZIONE TROVA UNA RAGIONE NELLA ESTREMA DIFlCOLTË DI EFFETTUARE UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA CONDILOMA PIATTO E #). PER RAGIONI MORFOLOGICHE DIFFERENZA TRA EFFETTO CITOPATICO VIRALE E ATIPICA CITOLOGICA E PER LA POSSIBILE COESISTENZA NELLA STESSA LESIONE DELLE DUE PATOLOGIE )NOLTRE LA LESIONE KOILOCITARIA DA (06 IN UNA SINGOLA CELLULA NON CONSENTE ESTRAPOLAZIONI SULLA NATURA DELLINTERA LESIONE !LLESTREMO OPPOSTO #). E RAPPRESENTANO LESIONI DA SOTTOPORRE AD UGUALE TRATTAMENTO ED UNA LORO DISTINZIONE NON APPARE DOTATA DI UN PARTICOLARE SIGNIlCATO CLINICO &ORME INVASIVE 3I CARATTERIZZANO PER UNA DISORDINATA PROGRESSIONE DEL LEPITELIO SQUAMOSO CON CELLULE PIATTE E CUBOIDI A LIVELLO DELLA MEMBRANA BASALE ,INlLTRAZIONE ED IL SUPERAMENTO DI QUESTULTIMA DA PARTE DI QUE STE CELLULE ATIPICHE Ò LA CARATTERISTICA DELLE FORME INVASIVE ) CARCINOMI SQUAMOCELLULARI CHE RAPPRESENTANO L DEI CERVICOCARCINOMI SONO SUDDIVISI IN GRADO E A SECONDA DELLA DIFFERENZIAZIONE DElNITA IN BASE AL LIVELLO DI CHERATINIZZAZIONE PRESENTE ' CON PERLE CORNEE ' CON ASSENZA DI CHERATINIZZAZIONE 0Iá RECENTEMENTE Ò STATA PROPOSTA UNA SUDDIVISIONE DEL CARCINOMA SQUAMOCELLULARE IN TRE TIPI PRINCIPALI A GRANDI CELLULE NON CHERATOPLASTICHE IL PIá FREQUENTE CHERATOBLASTICO CON FORMAZIONE DI PERLE CORNEE A PICCOLE CELLULE DA DIFFERENZIARE DAL CARCINOMA INDIFFERENZIATO A PICCOLE CELLULE ) CARCINOMI A CELLULE SQUA MOSE SCARSAMENTE DIFFERENZIATI PRESENTANO NUCLEI IPERCROMATICI DENSI CON NUMEROSE MITOSI 0Iá RARI I CARCINOMI SPINOCELLULARI ESOlTICI DI TIPO VER RUCOSO BEN DIFFERENZIATO CON CRESCITA DI TIPO VERRUCOIDE A BORDI PROFONDI ARROTONDATI CONDILOMATOSO E PAPILLIFERO SIMILE AI TUMORI TRANSIZIONALI DELLUROTELIO SPESSO INVASIVO ,ADENOCARCINOMA CHE PRESENTA UNA IN CIDENZA DEL PUÛ ESSERE DI TIPO MUCINOSO DI TIPO ENDOCERVICALE O INTESTINALE ENDOMETRIOIDE A CELLULE CHIARE SIEROSO E MESONEFRICO .ON
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Ò CHIARAMENTE ATTRIBUITO UN PEGGIORE SIGNIlCATO PROGNOSTICO PER QUESTO ISTOTIPO ANCHE SE LA PRESENZA DI MUCINA IN CIRCA IL DEI CARCINOMI SQUAMOCELLULARI SEMBRA CARATTERIZZARE UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI CHE NON LA PRODUCONO !LTRI ISTOTIPI RARI SONO RAPPRESENTATI DAL CAR CINOMA ADENOSQUAMOSO A CELLULE A VETRO SMERIGLIATO ADENOIDEO CISTICO ADENOIDEO BASALE LINFOEPITELIOMATOSO A PICCOLE CELLULE INDIFFERENZIATO E DAL CARCINOIDE )L CARCINOMA A PICCOLE CELLULE DI TIPO EPIDERMOIDE CHE DERIVA DALLE CELLULE BASALI DELLEPITELIO SQUAMOSO O DALLE CELLULE DI RISERVA DEVE ESSERE DIFFERENZIATO DA QUELLO DI TIPO NEUROENDOCRINO CHE CONTIENE CELLULE ARGENTAFlNI E MARCATORI NEUROENDOCRINI %CCEZIONALMENTE SONO STATI DESCRITTI CASI DI SARCOMA BOTRIOIDE DI MELANOMA E DI LESIONI LINFOMATOSE PRIMITIVE O SECONDARIE $A UN PUNTO DI VISTA MACROSCOPICO SI POSSONO DISTINGUERE UNA FORMA ULCERATIVA CON NECROSI CENTRALE BORDI IRREGOLARI E INlLTRATI A BARILOTTO SVILUPPO ENDOCERVICALE A PARTENZA DALLA GIUNZIONE SQUAMO CELLULARE CON AUMENTO DI VOLUME DEL COLLO SENZA ALTERAZIONE DELLA CERVICE ESOlTICA A SUPERlCIE IRREGOLARE FRIABILE SANGUINANTE O CON EVERSIONE DEI MARGINI DELLA CERVICE # 3TORIA NATURALE )L TEMPO DI PROGRESSIONE DA LESIONI INTRAEPITELIALI A FORME INVASIVE PUÛ ESSERE ESTREMAMENTE LUNGO DA A ANNI ANCHE SE Ò POSSI BILE CHE IN BREVI PERIODI DI TEMPO MESI LESIONI INTRAEPITELIALI INIZIALI SI TRASFORMINO IN FORME INVASIVE -ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE PUÛ ESSERE LOCALE O A DISTANZA A $IFFUSIONE LOCALE !VVIENE PER CONTINUITË O CONTIGUITË NELLE STRUTTURE ANATOMICHE LIMITROFE O DI SOSTEGNO DELLA CERVICE CANALE CERVICALE CORPO UTERINO FORNICI VAGINALI PARTE ALTA DELLA VAGINA PARAMETRI VESCICA RETTO O AI LINFONODI PELVICI ATTRAVERSO UNA DIFFUSIONE AI LINFATICI PARAMETRIALI B $IFFUSIONE A DISTANZA 3I VERIlCA PER VIA LINFATICA PRINCIPALMENTE RETRO PERITONEALE E PER VIA EMATICA IN GENERE TARDIVA OLTRE CHE PER CONTIGUITË NELLA CAVITË ADDOMINALE ,E CELLULE NEOPLASTICHE ATTRAVERSO I LINFATICI POSSONO RAGGIUNGERE I LINFONODI ILIACI ESTERNI PEDUNCOLO ILIACO ESTERNO GLI IPOGASTRICI PEDUNCOLO ILIACO INTERNO E I PRE E PARASACRALI PEDUN COLO POSTERIORE ) LINFONODI INGUINALI SONO INTERESSATI SOLO QUANDO LA NEOPLASIA INTERESSA IL TERZO INFERIORE DELLA VAGINA ,INTERESSAMENTO DEI LINFONODI PELVICI IPOGASTRICI ILIACI INTERNI ESTERNI COMUNI PRESACRALI E PARAMETRIALI Ò FREQUENTE IN PRESENZA DI TUMORE PRIMARIO AVANZATO ) LINFONODI LOMBOAORTICI SONO INTERESSATI PIá FREQUENTEMENTE IN PRESENZA DI INTERESSAMENTO DI QUELLI PELVICI IN PRESENZA DI MALATTIA AVANZATA E NELLE FORME A SVILUPPO ENDOCERVICALE A BARILOTTO ,E METASTASI LINFO NODALI A DISTANZA POSSONO INTERESSARE I LINFONODI MEDIASTINICI E QUELLI SOPRACLAVEARI SPECIE A SINISTRA 0OSSIBILE UNA METASTATIZZAZIONE NELLA CAVITË ADDOMINALE ,E SEDI PIá FREQUENTI DELLA METASTATIZZAZIONE PER VIA EMATICA INTERESSANO I POLMONI LA PLEURA LO SCHELETRO 0Iá RARE LE METASTASI CEREBRALI ED ECCEZIONALI QUELLE IN ALTRE SEDI 2ECIDIVE ,E RECIDIVE SONO CORRELATE ALLO STADIO AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI RARISSIMA NELLO STADIO )! DIPENDE NEGLI STADI PIá AVANZATI ANCHE DAL TIPO DI TERAPIA ATTUATA 2ARA LA RECIDIVA LOCALE A LIVELLO DELLA CUPOLA VAGINALE PIá FREQUENTE QUELLA A LIVELLO LINFONODALE ,A MAGGIOR PARTE DELLE RIPRESE DI MALATTIA AVVIENE ENTRO I PRIMI DUE ANNI DALLA DIAGNOSI ANCHE SE LA POSSIBILITË DI EVENTI PIá TARDIVI IMPONE UN ATTENTO CONTROLLO PER ALMENO ANNI
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6 $IAGNOSI )L CARCINOMA INVASIVO NELLA FASE INIZIALE DEL SUO SVILUPPO Ò ASINTOMATICO MENTRE NELLE FASI PIá AVANZATE LA SINTOMATOLOGIA Ò DOVUTA ALLINTERESSAMENTO DI ORGANI DIVERSI ! 3EGNI E SINTOMI )L SINTOMO PIá FREQUENTE NELLE FORME INIZIALI Ò LA MENO METRORRAGIA DEI CASI SPESSO POSTCOITALE NELLE FORME ESOlTICHE 0OSSONO COESISTERE SINTOMI ASPECIlCI QUALI PERDITE VAGINALI SPOTTING INTER MESTRUALI PERDITE EMATICHE IN POSTMENOPAUSA !LLA DISMENORREA IN CASO DI PROGRESSIONE DI MALATTIA POSSONO ASSOCIARSI SINTOMI PROPRI DELLA NECROSI EMORRAGIA INFEZIONI ,A COMPRESSIONE URETERALE PUÛ RIVELARSI CON I SINTOMI DELLA COLICA RENALE O CONDURRE AD UNA SINTOMATOLOGIA TIPICA DELLA INSUFlCIENZA RENALE )N CASO DI ESTENSIONE ALLA VESCICA O AL RETTO SI ASSOCIANO STRANGURIA EMATURIA INCONTINENZA O TENESMO RETTALE 5N INTERESSAMENTO LINFONODALE IM PORTANTE PUÛ DETERMINARE EDEMA AGLI ARTI INFERIORI AL PUBE E ALLA VULVA $OLORI ADDOMINALI PELVICI SPESSO UNILATERALI ED IRRADIATI ALLA COSCIA LOMBOSACRALI O GLUTEI SINDROMI SUBOCCLUSIVE EPATOMEGALIA DOLORI OSSEI DISPNEA PERDITA DI FECI EO URINE DALLA VAGINA SONO I SEGNI TARDIVI DELLA METASTATIZZAZIONE !LLESAME GINECOLOGICO LE FORME INIZIALI POSSONO SFUGGIRE ED Ò NECESSARIO LESAME COLPOSCOPICO )L CARCINOMA INVASIVO NELLE SUE DIVERSE FORME ULCE RATIVA ESOlTICA A BARILOTTO ESOlTICA AVANZATA O BULKY ALTERA PROFONDAMENTE LA NORMALE MORFOLOGIA DELLA CERVICE ED Ò FACILMENTE RICONOSCIBILE " %SAMI DIAGNOSTICI E VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA #ITOLOGIA CERVICO VAGINALE $IAGNOSTICA NEL DEI CASI PUÛ RISULTARE NEGATIVA ANCHE NELLE FORME AVANZATE IN PRESENZA DI ESTESI FENOMENI NE CROTICI O INlAMMATORI #OLPOSCOPIA 0OSTO IL SOSPETTO DIAGNOSTICO SULLA BASE DI UNA SINTOMATOLOGIA SPECIlCA O PIá FREQUENTEMENTE A SEGUITO DI UN REFERTO DUBBIO O POSITIVO ALLA CITOLOGIA CERVICALE 0AP TEST LA PAZIENTE DEVE ESSERE SOTTOPOSTA A COLPOSCOPIA PER VISUALIZZARE LESOCERVICE LA GIUNZIONE SQUAMOCOLON NARE E LEPITELIO VAGINALE )L CARCINOMA IN FASE PRECLINICA PUÛ ESSERE DIAGNOSTICATO CON LA SOLA COLPOSCOPIA NELL DEI CASI CHE ARRIVANO AL IN ASSOCIAZIONE ALLA CITOLOGIA 3EBBENE LE FORME INVASIVE SIANO DIAGNOSTICABILI VISIVAMENTE Ò NECESSARIO IL RICORSO ALLA COLPOSCOPIA NON SOLO PER UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE LESIONI DA (06 SIlLOMA TUBERCOLOSI LESIONI DA AGENTI CHIMICI E CAUSTICI MA PER LA VALUTAZIONE DEI LIMITI DI ESTENSIONE DELLA NEOPLASIA "IOPSIA ,A BIOPSIA MIRATA SOTTO GUIDA COLPOSCOPICA Ò IL PRIMO MOMENTO DIAGNOSTICO ,A CONIZZAZIONE DEVE ESSERE ESEGUITA IN CASO DI MANCATA VISUALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA IN PRESENZA DI UNA CITOLOGIA POSITIVA SU LESIONI CHE NON POSSONO ESSERE VISUALIZZATE INTERAMENTE IN CASO DI INTERESSAMENTO DEL CANALE CERVICALE IN PRESENZA DI DIAGNOSI BIOPTICA DI CARCINOMA MICROINVASIVO IN CASO DI ADENOCARCINOMA IN SITU IN CASO DI DISCREPANZE IMPORTANTI TRA LA DIAGNOSI CITOLOGICA E ISTOLOGICA 6ISITA GINECOLOGICA IN NARCOSI $EVE ESSERE CONDOTTA PER VIA VAGINALE E RETTALE AL lNE DI VALUTARE LE PARETI VAGINALI I FORNICI LA CERVICE IL SETTO VESCICO VAGINALE E RETTO VAGINALE I PARAMETRI E LE FOSSE OTTURATORIE )N CASO DI INCERTA ATTRIBUZIONE Ò OPPORTUNO CONSIDERARE LO STADIO INFERIORE IN QUANTO LA PRESENZA DI UNA COMPONENTE INlAMMATORIA PERITUMORALE PUÛ SPESSO DETERMINARE UNA SOPRASTIMA DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA 5NA RECENTE REVISIONE DELLA LETTERATURA HA MESSO IN EVIDENZA COME NELLO STADIO ))B CLI
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NICO SOLO UN TERZO DELLE PAZIENTI PRESENTI UN INTERESSAMENTO PARAMETRIALE ALLESAME ISTOLOGICO DALTRA PARTE IL DELLE PAZIENTI CLASSIlCATE COME STADIO )B ))A HA INVECE UN COINVOLGIMENTO DEI PARAMETRI ,ESAME DOVREBBE ESSERE CONDOTTO DA DUE DIVERSI OPERATORI ESPERTI NEL SETTORE $IAGNOSTICA PER IMMAGINI 'LI ESAMI SONO NECESSARI SOLO PER LA VALUTA ZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA /PPORTUNO ESEGUIRE UNA RADIOGRAlA DEL TORACE IN PROIEZIONI UNA ECOGRAlA RENALE SEGUITA IN CASO DI ANORMALITË DALLA UROGRAlA PERFUSIONALE DISCENDENTE )L CLISMA OPACO DEVE ESSERE RISERVATO ALLE PAZIENTI SINTOMATICHE O CON EVIDENZA CLINICA DI ESTENSIONE AL RETTO E NEGLI STADI AVANZATI ,A 4# PRESENTA UNA SCARSA ACCURATEZZA DIAGNOSTICA CIRCA NEGLI STADI INIZIALI )B ))B CHE SALE AL NEGLI STADI PIá AVANZATI )))B )6 PER LA DIFlCOLTË NEL DISTINGUERE LESIONI INlAMMATORIE DA QUELLE NEOPLASTICHE NEL VALUTARE LA PARETE PELVICA LATE RALE I PARAMETRI E GLI INTERESSAMENTI INIZIALI DI RETTO E VESCICA 5NA ACCU RATEZZA ESTREMAMENTE VARIABILE DAL AL Ò STATA DIMOSTRATA PER LA 4# NELLA VALUTAZIONE DI UN INTERESSAMENTO INIZIALE DEI LINFONODI ADDOMINALI ,A 2- EFFETTUATA CON MEZZO DI CONTRASTO PARAMAGNETICO MIGLIORA NOTEVOLMENTE LA VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE PELVICA DI MALATTIA RAGGIUNGENDO UNA CONCORDANZA CON LA VALUTAZIONE ANATOMO PATOLOGICA DEL A SECONDA DEL DISTRETTO ESAMINATO ,A SCINTIGRAlA OSSEA Ò LIMITATA AI CASI CLINICAMENTE SOSPETTI ,A 0%4 PERMETTE UNA BUONA VALU TAZIONE DELLEVENTUALE COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI CON UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË SUPERIORE AL LA 4# 0%4 CONSENTIRË VEROSIMILMENTE UN ULTERIORE MIGLIORAMENTO DI TALI VALORI %SAMI ENDOSCOPICI ,A CISTOSCOPIA E LA RETTOSCOPIA SONO UTILI IN PRESENZA DI SEGNI CLINICI DI INTERESSAMENTO DI VESCICA E RETTO MENTRE DEVONO ESSERE EFFETTUATE NEGLI STADI PIá AVANZATI ))B )6A ANCHE IN ASSENZA DI SINTOMA TOLOGIA -ARCATORI CIRCOLANTI ,ANTIGENE 3## SQUAMOUS CELL CARCINOMA Ò LUNICO MARCATORE UTILIZZATO NON PER LA DIAGNOSI MA PER IL CONTROLLO DELLA EVOLUZIONE CLINICA DI PAZIENTI GIË OPERATE VN NGM, 6) 0REVENZIONE 3ECONDO L!MERICAN #ANCER 3OCIETY !#3 OGNI DONNA DOVREB BE INIZIARE AD ESEGUIRE UN 0AP TEST ANNUALE A PARTIRE DALLETË DI ANNI O DOPO LINIZIO DELLATTIVITË SESSUALE $OPO TRE 0AP TEST CONSECUTIVI NEGATIVI LO SCREENING PUÛ ESSERE EFFETTUATO MENO FREQUENTEMENTE A DISCREZIONE DEL MEDICO CURANTE ,!#3 NON PREVEDE UN LIMITE DI ETË SUPERIORE A CUI INTERROMPERE LO SCREENING ,A 5NITED 3TATES 0REVENTIVE 3ERVICES 4ASK &ORCE 53034& RACCOMANDA DI INIZIARE LO SCREENING DOPO LINIZIO DELLATTIVITË SESSUALE E DI RIPETERE QUINDI IL 0AP TEST OGNI ANNI ,53034& RITIENE CHE NON CI SONO EVIDENZE SUFlCIENTI IN FAVORE O CONTRO UN LIMITE DI ETË SUPERIORE PER LO SCREENING TUTTAVIA Ò DELLAVVISO CHE QUESTO POTREBBE ESSERE INTERROTTO DOPO LETË DI ANNI NELLE DONNE IN CUI IL 0AP TEST Ò RISULTATO COSTANTEMENTE NORMALE ) PROGRAMMI DI SCREENING SONO EFlCACI NEL RIDURRE LA MORTALITË E LINCIDENZA DEL CARCINOMA INVASIVO DELLA CERVICE ,E CARATTERISTICHE DELLESAME CITOLOGICO CERVICOVAGINALE 0AP TEST QUALI LA SEMPLI CITË LA ACCETTABILITË LA ECONOMICITË LA RIPRODUCIBILITË LA SENSIBILITË NE HANNO CONSENTITO UNA LARGA DIFFUSIONE IN CAMPAGNE DI SCREENING DI MASSA 6)) 3TADIAZIONE ,O STADIO DELLA MALATTIA 4ABELLA SI BASA SU UNA VALUTAZIONE CLINICO RADIOLOGICA DELLA ESTENSIONE LOCALE ISTOLOGIA VISITA GINECOLOGICA IN NARCOSI PER VIA VAGINALE E RETTALE EFFETTUATA DA DUE OPERATORI E SULLA DIFFUSIONE
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE CLINICA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA 4UMORE PRIMITIVO 4 #ATEGORIA 4.- 3TADIO &)'/ 48 4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE 4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE 4IS #ARCINOMA IN SITU CARCINOMA PREINVASIVO 4 ) #ARCINOMA CERVICALE CONlNATO ALLUTERO NON SI DEVE TENERE CONTO DELLA ESTENSIONE AL CORPO UTERINO 4A )! #ARCINOMA INVASIVO CON DIAGNOSI ESCLUSIVAMENTE MICROSCOPICA 4UTTE LE LESIONI MACROSCOPICAMENTE EVIDENTI ANCHE CON INVASIONE SUPERlCIALE SONO 4B STADIO )" 4A )! )NVASIONE STROMALE IN PROFONDITË MINORE DI MM ED ESTENSIONE ORIZZONTALE MASSIMA DI MM 4A )! )NVASIONE STROMALE MAGGIORE DI MM MA NON DI MM ED ESTENSIONE ORIZZONTALE MASSIMA DI MM .OTA ,A PROFONDITË DELLINVASIONE NON DOVREBBE ESSERE MAGGIORE DI MM A PARTIRE DALLA BASE DELLEPITELIO SIA DI SUPERlCIE O GHIANDOLARE DAL QUALE ORIGINA ,A PROFONDITË DELLINVASIONE RAPPRESENTA LA MISURAZIONE DEL TUMORE DALLA GIUNZIONE EPITELIO STROMALE DELLA PAPILLA EPITELIALE SUPERlCIALE PIá VICINA AL PUNTO DI INVASIONE PIá PROFONDO ,INTERESSAMENTO DELLO SPAZIO VASCOLARE VENOSO O LINFATICO NON MODIlCA LA CLASSIlCAZIONE 4B )" ,ESIONE CLINICAMENTE VISIBILE LIMITATA ALLA CERVICE O LESIONE MICROSCOPICA DI DIMENSIONE MAGGIORE DI 4A 3TADIO )! 4B
)"
,ESIONE CLINICAMENTE VISIBILE DI DIMENSIONE MASSIMA lNO A CM
4B 4
)" ))
4A 4B 4
))! ))" )))
4A
)))!
4B
)))"
4
)6!
-
)6"
,ESIONE CLINICAMENTE VISIBILE DI DIMENSIONE MASSIMA OLTRE I CM 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE LUTERO MA NON ALLA PARETE PELVICA O AL TERZO INFERIORE DELLA VAGINA 3ENZA INVASIONE PARAMETRIALE #ON INVASIONE PARAMETRIALE 4UMORE CHE SI ESTENDE ALLA PARETE PELVICA INVADE IL TERZO INFERIORE DELLA VAGINA O DETERMINA IDRONEFROSI O ESCLUSIONE FUNZIONALE DEL RENE )NTERESSAMENTO DEL TERZO INFERIORE DELLA VAGINA SENZA INTERESSAMENTO DELLA PARETE PELVICA 4UMORE CHE SI ESTENDE ALLA PARETE PELVICA O DETERMINA IDRONEFROSI O ESCLUSIONE FUNZIONALE DEL RENE 4UMORE CHE INVADE LA MUCOSA DELLA VESCICA O DEL RETTO O SI ESTENDE OLTRE LA PICCOLA PELVI .OTA ,A PRESENZA DI EDEMA BOLLOSO NON Ò SUFlCIENTE PER CLASSIlCARE LA NEOPLASIA 4 ,A LESIONE DEVE ESSERE CONFERMATA DA BIOPSIA -ETASTASI A DISTANZA
,INFONODI REGIONALI . .8 . .
,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI ,INFONODI REGIONALI LIBERI DA METASTASI ALMENO LINFONODI ESAMINATI -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -8 - -
-ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI -ETASTASI A DISTANZA ASSENTI -ETASTASI A DISTANZA
SEGUE 4ABELLA
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SEGUE 4ABELLA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO 3TADIO )! 3TADIO )! 3TADIO )! 3TADIO )" 3TADIO )" 3TADIO )" 3TADIO ))! 3TADIO ))" 3TADIO )))! 3TADIO )))" 3TADIO )6! 3TADIO )6"
4IS 4A 4A 4A 4B 4B 4B 4A 4B 4A 4 4 4A 4B 4 /GNI 4
. . . . . . . . . . . OGNI . OGNI . OGNI .
- - - - - - - - - - - - - -
LOCO REGIONALE E A DISTANZA DELLA NEOPLASIA ,A ATTRIBUZIONE AD UNO STADIO CLINICO DI MALATTIA NON VIENE MODIlCATA NEMMENO IN CASO DI DISCREPANZA CON I RISULTATI OTTENUTI DALLA VALUTAZIONE ANATOMO PATOLOGICA .EL CARCINOMA PRECLINICO LA STADIAZIONE DEVE ESSERE INIZIATA CON LA CONIZZAZIONE A IN CASO DI STADIO )A CON MARGINI LIBERI E SENZA INTERESSAMENTO DEGLI SPAZI LINFATICI E VASCOLARI LA PROCEDURA DI STADIAZIONE Ò DA CONSIDERARSI CONCLUSA B IN CASO DI STADIO )A O )A CON MARGINI INTERESSATI O CON INTERESSAMENTO DEGLI SPAZI LINFATICI E VASCOLARI LA STADIAZIONE VIENE EFFETTUATA COME NEL CARCINOMA CLINICAMENTE EVIDENTE .EL CARCINOMA CLINICAMENTE EVIDENTE )B )B )) ))) LA STADIAZIONE DEVE INIZIARE CON LA VISITA IN NARCOSI A CUI DEVONO SEGUIRE 2X TORACE UROGRAlA 2- O 4# E SU INDICAZIONE CLINICA CISTOSCOPIA E RETTOSCOPIA CON EVENTUALI PRELIEVI BIOPTICI DI CONFERMA ! #LASSIlCAZIONE .ON TUTTI I PROBLEMI CLASSIlCATIVI DEL CERVICOCARCINOMA SONO STATI RISOLTI AD ESEMPIO LO STADIO )B COMPRENDE ANCHE LE FORME A BARILOTTO CHE PRESENTANO UNA PROGNOSI NETTAMENTE PEGGIORE PER LALTO RISCHIO DI DIFFUSIONE LINFONODALE NELLO STADIO ))B NON VIENE FATTA DISTINZIONE TRA UN INTERESSAMENTO DEL TERZO MEDIALE DEL PARAMETRIO PROGNOSI MIGLIORE DAI DUE TERZI DISTALI O TRA LE FORME UNI O BILATERALI NELLO STADIO )))B SONO CLASSIlCATI INSIEME TUMORI CON INTERESSAMENTO UNILATERALE DEL PARAMETRIO PROGNOSI MIGLIORE E QUELLI CON INTERESSAMENTO BILATERALE ,E CLASSIlCAZIONI GENERALMENTE UTILIZZATE SONO QUELLA 5)## E &)'/ &EDERATION )NTERNAZIONALE DE 'INECOLOGIE ET D/BSTE TRIQUE ,E CATEGORIE P4 P. P- CORRISPONDONO ALLE CATEGORIE CLINICHE 6))) 0ROGNOSI ) PRINCIPALI FATTORI CHE INmUENZANO LA PROGNOSI SONO LO STADIO E PER GLI STADI PIá INIZIALI IL LIVELLO DI INlLTRAZIONE STROMALE LINTERESSAMENTO DEI LINFONODI PELVICI E DI QUELLI LOMBOAORTICI IL VOLUME TUMORALE CM E IN MINORE MISURA IL GRADO IL TIPO ISTOLOGICO LA DIFFUSIONE LINFATICA E VASCOLARE LA PLOIDIA #IRCA IL DELLE PAZIENTI AFFETTE DA FORME INVASIVE POSSONO ESSERE TRATTATE CON SUCCESSO ,A SO PRAVVIVENZA A ANNI SI RIDUCE DEL IN PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI CON UN RISCHIO MODULATO DAL NUMERO DEI LINFONODI POSITIVI O DALLE DIMENSIONI DEI LINFONODI MM MM MM DAL NUMERO DELLE STAZIONI INTERESSATE E DALLA EVENTUALE BILATERALITË INDIPENDENTEMENTE DAL TRATTAMENTO
78025,*,1(&2/2*,&,
! 3TADIO )! )" ,A PROGNOSI Ò OTTIMA ED IL RISCHIO DI RECIDIVE Ò PRATICAMENTE ASSENTE ,E PAZIENTI ALLO STADIO )! HANNO UNA PROGNOSI ANALOGA A QUELLE IN STADIO )" " 3TADIO )" ))! ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DOPO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO PRIMARIO SEGUITO DA CHIRURGIA O RADIOTERAPIA Ò DEL # 3TADIO ))" )6A $OPO TRATTAMENTO CON RADIOCHEMIOTERAPIA LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL PER LO STADIO ))" MENTRE SCENDE AL PER IL ))) STADIO E AL PER IL )6! $ 3TADIO )6" ,A MODESTA SOPRAVVIVENZA A ANNI NELLA MALATTIA METASTATICA RImETTE LA SCARSA EFlCACIA DEI TRATTAMENTI SISTEMICI DISPONIBILI )8 4ERAPIA ,APPROCCIO TERAPEUTICO CONVENZIONALE Ò BASATO SULLA CHIRURGIA O RA DIOTERAPIA ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA PER GLI STADI INIZIALI MENTRE NEGLI STADI ))" ))) E )6! TROVA INDICAZIONE LA SOLA RADIOTERAPIA ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA 2ECENTI STUDI HANNO DIMOSTRATO UN SIGNIlCATIVO VANTAGGIO IN TERMINI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO DI MORTE DAL AL PER LE PAZIENTI AFFETTE DA CERVICOCARCINOMA IN STADIO ))" )6! O ) ))! AD ALTO RISCHIO LINFONODI PELVICI POSITIVI INTERESSA MENTO MICROSCOPICO DEI PARAMETRI MARGINI CHIRURGICI POSITIVI A SEGUITO DI UN TRATTAMENTO COMBINATO DI RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO mUOROURACILE RISPETTO ALLE PAZIENTI TRATTATE CON SOLA RADIOTERAPIA ,A CHEMIO TERAPIA QUALE UNICA MODALITË DI TRATTAMENTO Ò INDICATA NELLE RECIDIVE ISOLATE IN CUI NON Ò POSSIBILE LA RADIOTERAPIA O LA CHIRURGIA NELLE RECIDIVE MULTIPLE E NELLE METASTASI A DISTANZA ,E CONTROINDICAZIONI ALLA CHIRURGIA SONO RAPPRESENTATE DALLA OBESITË E DA UN ALTO RISCHIO ANESTESIOLOGICO ,EFlCACIA DEI TRATTAMENTI PROPOSTI NEI DIVERSI STADI DI MALATTIA Ò BASATA SULLO STADIO &)'/ E NON PRENDE IN CONSIDERAZIONE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO DEL VOLUME DELLA NEOPLASIA O ALTRI PARAMETRI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI CHE PURE DEVONO ESSERE TENUTI IN GIUSTA CONSIDERAZIONE NEL PIANIlCARE LA STRATEGIA DI TRATTAMENTO ! 4RATTAMENTO PER STADIO DI MALATTIA .EOPLASIA INTRAEPITELIALE 3), A BASSO GRADO COMPRENDE KOILOCITOSI E #). /SSERVAZIONE .EOPLASIA INTRAEPITELIALE 3), AD ALTO GRADO COMPRENDE #). E #). "IOPSIA ESCISSIONALE CON PRELIEVI MULTIPLI O CONIZZAZIONE IN CASO DI MANCATA VISUALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA CON CITOLOGIA POSITIVA SU LESIONI CHE NON POSSONO ESSERE VISUALIZZATE INTERAMENTE PER INTERESSAMENTO DEL CANALE CERVICALE IN PRESENZA DI DIAGNOSI DI CARCINOMA MICROINVASIVO IN CASO DI ADENOCARCINOMA IN SITU IN CASO DI DISCREPANZE IMPORTANTI TRA LA DIAGNOSI CITOLOGICA E ISTOLOGICA ,IMPIEGO DI TECNICHE DISTRUTTIVE TERMO COAGULAZIONE CRIOTERAPIA VAPORIZZAZIONE LASER #/ DEVE ESSERE RISERVATA A PAZIENTI CON LESIONI INTERAMENTE ESOCERVICALI E NON MICROINVASIVE IN TUTTE LE ALTRE PAZIENTI SI DEVE EFFETTUARE UNA CONIZZAZIONE LASER BISTURI A LAMA FREDDA O ANSA A RADIOFREQUENZA )N CASO DI PERSISTENZA O RECIDIVA DI MALATTIA Ò POSSIBILE RIPETERE IL TRATTAMENTO PURCHÏ VENGANO RISPETTATE LE PRECAUZIONI GIË RIPORTATE 0ER LE PAZIENTI IN MENOPAUSA O NON DESIDEROSE DI PROLE O CON ALTRI PROBLEMI GINECOLOGICI AD ESEMPIO lBROMATOSI UTERINA O IN CASO DI #). DI ALTO GRADO RECIDIVO Ò CONSIGLIABILE UNA ISTERECTOMIA SEMPLICE #ARCINOMA IN SITU µ INDICATA LA BIOPSIA SOTTO GUIDA COLPOSCOPICA O LA CONIZZAZIONE CAPACI DI ASSICURARE LA GUARIGIONE NELLA TOTALITË DELLE PAZIENTI V 3), AD ALTO GRADO
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)! #ONIZZAZIONE LASER BISTURI A LAMA FREDDA O ANSA A RADIOFREQUEN ZA CON LE PRECAUZIONI RIPORTATE PER LA 3), AD ALTO GRADO O ISTERECTOMIA SEMPLICE SE LA PAZIENTE NON Ò DESIDEROSA DI CONSERVARE LUTERO ED IN ASSENZA DI ALTRE PATOLOGIE GINECOLOGICHE lBROMI DISTURBI FUNZIONALI ENDOMETRIOSI CISTI OVARICHE ,A BIOPSIA NON Ò SUFlCIENTE E NON DEVONO ESSERE USATE TECNICHE DISTRUTTIVE /CCORRE PORRE GRANDE ATTENZIONE ALLA ESTENSIONE ORIZZONTALE DELLA NEOPLASIA )N PRESENZA DI UN INTERESSAMENTO STROMALE INFERIORE A MM IL RISCHIO DI UN COINVOLGIMENTO LINFONODALE Ò REMOTO E RENDE INUTILE LA LINFADENECTOMIA PELVICA 0UR RAPPRESENTANDO IL GRUPPO A MINOR RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO Ò NECESSARIO SOTTOPORRE LE PAZIENTI A STRETTO FOLLOW UP PER IL RISCHIO DI RECIDIVA )N PRESENZA DI INVASIONE INFERIORE AI MM SENZA INTERESSAMENTO DEI VASI LINFATICI E VENOSI PUÛ ESSERE UTILIZZATA LA RADIOTERAPIA INTRACAVITARIA IN PAZIENTI NON TRATTABILI CHIRURGICAMENTE )N PRESENZA DI INTERESSAMENTO DEI MARGINI DI RESEZIONE O DI INTERESSAMENTO DEI VASI LINFATICI E VENOSI LA PAZIENTE DEVE ESSERE TRATTATA COME LO STADIO )! )! ,A ISTERECTOMIA SEMPLICE ASSOCIATA A LINFADENECTOMIA PELVICA RISCHIO DI INTERESSAMENTO LINFONODALE DI CIRCA IL RAPPRESENTA LA TERAPIA PIá UTILIZZATA ANCHE SE PER LA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI RAPPRESENTA FORSE UN TRATTAMENTO ECCESSIVO E POTREBBE ESSERE SUFlCIENTE LA CONIZZAZIONE )NFATTI IL RISCHIO DI RECIDIVA DEL Ò SIMILE A QUELLO OSSERVATO DOPO ISTERECTOMIA SEMPLICE E LE POSSIBILITË DI SUCCESSO DI UN INTERVENTO DOPO FALLIMENTO DI UNA CONIZZAZIONE SONO ALTE 5N RECENTE STUDIO DEL '/' HA DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI ATTUARE LA SOLA CONIZZAZIONE NELLE PAZIENTI CHE DESIDERANO MANTENERE LA FERTILITË E NON PRESENTANO MARGINI INTERESSATI ,A LINFADENECTOMIA PARA AORTICA DEVE ESSERE EFFETTUATA SOLO NEI RARI CASI DI POSITIVITË DEI LINFONODI PELVICI .ELLE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO Ò CONSIGLIA BILE UTILIZZARE UN TRATTAMENTO COMBINATO DI RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO mUOROURACILE )" CM )STERECTOMIA ASSOCIATA A LINFADENECTOMIA PELVICA SISTEMATICA NON MENO DI LINFONODI PRELEVATI )N CASO DI NEGATIVITË DEI LINFONODI PELVICI NON Ò INDICATA ALCUNA ULTERIORE TERAPIA MENTRE SE QUESTI SONO POSITIVI O VI Ò UN INTERESSAMENTO DEI MARGINI DI RESEZIONE O DEI PARAME TRI O UNA DISTANZA DAL MARGINE VAGINALE CM Ò OPPORTUNO ASSOCIARE SUI LINFONODI PELVICI E LOMBOAORTICI UNA RADIOTERAPIA COMBINATA CON CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO mUOROURACILE )DENTICI RISULTATI SI OTTENGONO CON LA RADIOTERAPIA INTRACAVITARIA E LA RADIOTERAPIA ESTERNA ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO mUOROURACILE ,A ASPORTAZIONE DEI LINFONODI PELVICI MICROSCOPICAMENTE COINVOLTI MIGLIORA LE PERCENTUALI DI GUARIGIONE CON LA RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA ,A TOSSICITË DELLA RADIOTERAPIA ESTESA AI LINFONODI PARA AORTICI Ò MAGGIORE DI QUELLA LIMITATA AI LINFONODI PELVICI SPECIE DOPO CHIRURGIA ESTESA ,A SCELTA DELLA CHIRURGIA Ò IN GENERE RISERVATA ALLE PAZIENTI DI ETË INFERIORE A ANNI IN BUONE CONDIZIONI GENERALI O IN PRESENZA DI CONTROINDICAZIONI ALLA TERAPIA RADIANTE RETTOCOLITE ULCEROSA DIVERTICOLOSI DEL SIGMA -ENO DEL DELLE PAZIENTI PRESENTA COMPLICANZE GRAVI ALLINTERVENTO TROMBOSI VENOSA EM BOLIA POLMONARE lSTOLE DISFUNZIONI VESCICALI LINFEDEMA 5NA CHIRURGIA DOPO RADIOTERAPIA PRIMARIA Ò INDICATA IN QUELLE POCHE PAZIENTI CON TUMORE CONlNATO ALLA CERVICE CHE NON PRESENTANO UNA RISPOSTA COMPLETA
78025,*,1(&2/2*,&,
)" CM ))! )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò RAPPRESENTATO DALLA CHEMIO TERAPIA PRIMARIA SEGUITA DA ISTERECTOMIA RADICALE CON LINFOADENECTOMIA PELVICA E PARA AORTICA ,A RADIOTERAPIA COMPLEMENTARE POSTOPERATORIA ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA CON CISPLATINO mUOROURACILE VIENE UTILIZZATA IN CASO DI POSITIVITË LINFONODALE O IN PRESENZA DEI FATTORI DI RISCHIO GIË INDICATI PER LO STADIO PRECEDENTE ))" ))) )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò RAPPRESENTATO DALLA RADIOTERAPIA ESTERNA ASSOCIATA A CISPLATINO mUOROURACILE EVENTUALMENTE SEGUITA DA RADIO TERAPIA INTRACAVITARIA )L GRADO DI ESTENSIONE DEL TUMORE RAPPRESENTA UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO LINTERESSAMENTO UNILATERALE DELLA PARETE PELVICA DETERMINA UNA MIGLIORE PROGNOSI DI QUELLO BILATERALE E DELLIN TERESSAMENTO DEL TERZO INFERIORE DELLA VAGINA )L RUOLO DELLA CHIRURGIA IN QUESTE PAZIENTI Ò RISTRETTO A CASI PARTICOLARI )))! SOLO VAGINALE )NTERES SANTI ANCHE SE PRELIMINARI I RISULTATI DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SEGUITA DA CHIRURGIA IN CASO DI CITORIDUZIONE SUFlCIENTE O DA RADIOTERAPIA CON CHEMIOTERAPIA ASSOCIATA .EL ))) STADIO UROLOGICO ALLA RADIOTERAPIA SI PUÛ FAR SEGUIRE UNA CHIRURGIA DI SALVATAGGIO )6! ,A RADIOTERAPIA ASSOCIATA A CISPLATINO mUOROURACILE FORNISCE RISULTATI DI SOPRAVVIVENZA MODESTI A ANNI ,A EVISCERAZIONE PELVICA RAPPRESENTA UN TRATTAMENTO OBSOLETO IN PRIMA LINEA E TROVA UNA EVENTUALE INDICAZIONE NELLE PERSISTENZE DI MALATTIA O NELLE RECIDIVE PEL VICHE DOPO RADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA CHIRURGIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA IN QUESTE PAZIENTI Ò RISTRETTO A CASI PARTICOLARI )6! PER ESTENSIONE ALLA VESCICA O AL RETTO )N GENERE QUESTE PAZIENTI VENGONO TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SEGUITA IN CASI SELEZIONATI DA CHIRURGIA O RADIOCHEMIOTERAPIA )6" )L TRATTAMENTO DI QUESTE PAZIENTI Ò ESCLUSIVAMENTE PALLIATIVO ,A RADIOTERAPIA PUÛ TROVARE INDICAZIONI PALLIATIVE SUL TUMORE PRIMARIO O SU METASTASI PARTICOLARI ,A CHEMIOTERAPIA FORNISCE RISULTATI NON SODDISFACENTI )L RICORSO AD UNA CHIRURGIA PALLIATIVA Ò POSSIBILE IN CASI SELEZIONATI 2ECIDIVE ,E SOLE PAZIENTI CHE POSSONO ESSERE TRATTATE CON BUONE PRO BABILITË DI SUCCESSO SONO QUELLE CON RIPRESA DI MALATTIA CENTRALE SENZA INTERESSAMENTO DEI LINFONODI O DELLE STRUTTURE PELVICHE CIRCOSTANTI .ON VI SONO TRATTAMENTI CONVENZIONALI PER PAZIENTI CHE PRESENTANO UNA RIPRE SA DI MALATTIA ALLINTERNO DEL CAMPO IRRADIATO )NDIPENDENTEMENTE DAL TRATTAMENTO LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL MENTRE A ANNI Ò INFERIORE AL ,A EVISCERAZIONE PELVICA IN CASO DI RECIDIVA LOCALE CENTRALE SE POSSIBILE PUÛ FORNIRE RISULTATI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI DI CIRCA IL PUR A PREZZO DI UNA NOTEVOLE MORBILITË .ELLE PAZIENTI TRATTATE CON SOLA CHIRURGIA Ò INDICATO IL RICORSO ALLA RADIOTERAPIA ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA CHE CONSENTE DI OTTENERE RISULTATI DECISAMENTE MIGLIORI RISPETTO ALLE PAZIENTI GIË IRRADIATE PER LE QUALI NON Ò IDENTIlCATO UN TRATTAMENTO CONVENZIONALE IN CASO DI RECIDIVA 5N SECONDO TRATTAMENTO RADIOTERAPICO Ò INUTILE E PARTICOLARMENTE TOSSICO PUÛ ESSERE PRESO IN CONSIDERAZIONE IN CASO DI TRATTAMENTI SUBOTTIMALI IN PRIMA LINEA SU PICCOLI VOLUMI TUMORALI EVENTUALMENTE ASSOCIATO A CHEMIOTERAPIA CON CISPLATINO E mUOROURACILE 4RATTAMENTO IN CORSO DI GRAVIDANZA ,E OPINIONI RELIGIOSE E MORALI DELLA PAZIENTE DEVONO ESSERE SEMPRE TENUTE IN MASSIMA CONSIDERAZIONE $URANTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA GRAVIDANZA NON VI Ò INDICAZIONE AL TRATTAMENTO DELLE LESIONI PREINVASIVE DELLA CERVICE NÏ NEL CARCINOMA IN SITU DOPO LESCLUSIONE DELLA PRESENZA DI UNA FORMA INVASIVA TRAMITE COLPOSCOPIA 0RIMA DELLA SETTIMANA Ò INDICATO UN ABORTO TERAPEUTICO SEGUITO DA CHIRURGIA EO RADIOTERAPIA IN FUNZIONE DELLO STADIO E DEI RISULTATI ANATOMOPATOLOGICI 4RA LA E SETTIMANA Ò INDICATA UNA ISTERECTOMIA TOTALE CON FETO IN UTERO E LINFOA DENECTOMIA NELLE FORME INVASIVE CON INDICAZIONE ALLA CHIRURGIA 1UALORA LA NEOPLASIA VENGA IDENTIlCATA DOPO LA VENTESIMA SETTIMANA Ò POSSIBILE RINVIARE IL TRATTAMENTO lNO AL PARTO MENTRE PRIMA DELLA MATURITË FETALE Ò OPPORTUNO EFFETTUARE IL TRATTAMENTO IMMEDIATAMENTE ANCHE SE ALCUNE OSSERVAZIONI NEGLI STADI )! E )" PRECOCE SEMBRANO GIUSTIlCARE UN RINVIO DELLA TERAPIA lNO AD UN MOMENTO FAVOREVOLE PER LA NASCITA 3EBBENE AL CUNI AUTORI ABBIANO UTILIZZATO LA CHEMIOTERAPIA CISPLATINO VINCRISTINA IN CORSO DI GRAVIDANZA DOPO LA A SETTIMANA AD ORGANOGENESI COMPLE TATA LA POSSIBILITË DI EVENTI AVVERSI PER IL FETO BASSO PESO ALLA NASCITA LIMITAZIONE DI CRESCITA INTRAUTERINA ALTERATO SVILUPPO MENTALE INFERTILITË CARCINOGENESI E TERATOGENESI DI SECONDA GENERAZIONE NON CONSENTONO DI GENERALIZZARE TALE ATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO " #HEMIOTERAPIA ,EFlCACIA APPARENTEMENTE RIDOTTA DELLA CHEMIOTERAPIA NEL CERVICOCARCINOMA PUÛ ESSERE SPIEGATA CON LALTA PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE PRESENTANO INFEZIONI DA (06 CAPACI DI PRODURRE UNA INATTIVAZIONE FUNZIONALE DELLA PROTEINA P E CONSEGUENTE INEFlCACIA DELLA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI GENOTOSSICI UTILIZZATI COME IL CISPLATINO IL mUOROURACILE GLI AGENTI ALCHILANTI ESTREMAMENTE INTERESSANTI APPAIONO I RISULTATI ANCORA PRELIMINARI OTTENUTI CON FARMACI NON AGENTI ATTRAVERSO UNA ATTIVAZIONE DI P COME IL PACLITAXEL ED IL DOCETAXEL ,ASSOCIAZIONE ALLA RADIOTERAPIA Ò EFFETTUATA MEDIANTE LIMPIEGO DI CISPLATINO mUOROURACILE IN SCHEMI CONVENZIONALI VEDI 0OLICHEMIOTERAPIA O COME SENSIBILIZZANTE PER TUTTA LA DURATA DELLA RADIOTERAPIA CISPLATINO MG MDIE mUOROURACILE MGMDIE IN INFUSIONE CONTINUA IN PROTOCOLLI CHE NON SONO STATI ANCORA CONFERMATI IN STUDI CLINICI RANDOMIZZATI ,IMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA O NEOADIUVANTE Ò DIVENUTO UN TRATTAMENTO CON VENZIONALE PER LE PAZIENTI ALLO STADIO )B E ))A SPECIALMENTE PER LA POSSIBILITË DI RIDURRE LE DIMENSIONI DELLA NEOPLASIA CONSENTENDO UNA SUCCESSIVA CHIRURGIA O RADIOTERAPIA CON INTENTO CURATIVO IN QUESTE PAZIENTI SI PREFERISCE UTILIZZARE SCHEMI INTENSIlCATI CON RIDOTTO INTERVALLO TRA LE DOSI AL lNE DI OTTENERE UNA RISPOSTA MASSIMALE CON CICLI IN SETTIMANE ,ALTA INCIDENZA DI META STASI A DISTANZA NELLA MALATTIA LIMITATA CON LINFONODI POSITIVI HA SUGGERITO LA OPPORTUNITË DI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI ADIUVANTI SULLA CUI REALE EFlCACIA NON SONO ANCORA DISPONIBILI CONFERME CLINICHE DERIVANTI DA STUDI CONTROLLATI DI ADEGUATE DIMENSIONI E FOLLOW UP #OMPLESSIVAMENTE SEBBENE LE PERCENTUALI DI RISPOSTA NEI DIVERSI STUDI POSSANO VARIARE NOTEVOLMENTE LA DURATA DELLA RISPOSTA Ò DI MESI CON BASSA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE IN GENERE OSSERVABILI IN PAZIENTI CON LOCALIZZAZIONI SECONDARIE POLMONARI ED ECCEZIONALI GUARIGIONI #RITERI CLINICI DI PREDITTIVITË DELLA RISPOSTA SONO IL PERFORMANCE STATUS LA LOCALIZZAZIONE DELLA MALATTIA PELVICA O EXTRA PELVICA ALLINTERNO O AL DI FUORI DEL CAMPO DI TRATTAMENTO RADIOTERAPICO IL NUMERO DI ORGANI COINVOLTI ED IL CARICO GLOBALE DI MALATTIA )L RUOLO DI UNA CHEMIOTERAPIA LOCOREGIONALE INTRA ARTERIOSA SEBBENE TEORICAMENTE INTERESSANTE NON Ò ANCORA STATO DElNITIVAMENTE CHIARITO
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-ONOCHEMIOTERAPIA ,E PERCENTUALI DI RISPOSTA SI RIDUCONO DRAMMATI CAMENTE IN PAZIENTI PRETRATTATE ) FARMACI MAGGIORMENTE ATTIVI PERCEN TUALI DI RISPOSTA DEL SONO CISPLATINO CARBOPLATINO IFOSFAMIDE VINORELBINA VINDESINA EPIRUBICINA DOXORUBICINA PACLITAXEL DOCETAXEL MITOMICINA # IRINOTECAN MENO ATTIVI CICLOFOSFAMIDE MELFA LAN mUOROURACILE METHOTREXATE BLEOMICINA VINCRISTINA VINBLASTINA DACARBAZINA 0OLICHEMIOTERAPIA 3EBBENE LA POLICHEMIOTERAPIA RISPETTO ALLA MONOCHE MIOTERAPIA INDUCA UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE CON MAGGIORE PERCENTUALE DI 2# E UN MAGGIORE INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA NON SONO STATE DIMOSTRATE SIGNIlCATIVE MODIlCAZIONI DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE PUR IN PRESENZA DI UNA MAGGIORE TOSSICITË ) REGIMI DI COMBINAZIONI MAG GIORMENTE UTILIZZATI SONO CISPLATINO mUOROURACILE CISPLATINO VINO RELBINA CISPLATINO BLEOMICINA NEOADIUVANTE CISPLATINO IFOSFAMIDE ")0 "/-0 E ($ -48 BLEOMICINA CISPLATINO 8 &OLLOW UP #OME IN TUTTE LE NEOPLASIE IL FOLLOW UP DEVE ESSERE RIVOLTO AL RICO NOSCIMENTO PRECOCE DI RIPRESE LOCALI DI MALATTIA DI METASTATIZZAZIONE E DI EFFETTI COLLATERALI ALLE TERAPIE UTILIZZATE ) CONTROLLI CLINICO STRUMENTALI DEVONO ESSERE EFFETTUATI OGNI MESI PER I PRIMI DUE ANNI TRANNE CHE NELLE FORME INIZIALI IN CUI Ò POSSIBILE PROLUNGARE LINTERVALLO DEI CONTROLLI A MESI GIË DAL SECONDO ANNO OGNI MESI DAL TERZO AL QUINTO ANNO E OGNI ANNO lNO AL DECIMO DODICESIMO ANNO ! 6ISITA !NAMNESI VISITA GENERALE E VISITA GINECOLOGICA PER VIA VAGINALE E RETTALE ASSOCIATE A 0AP TEST E COLPOSCOPIA CON EVENTUALI BIOPSIE µ NECES SARIA UNA ACCURATA VALUTAZIONE CLINICA DELLE STAZIONI LINFONODALI INGUINALI E SOPRACLAVEARI OLTRE ALLA RICERCA DI EVENTUALI SEGNI DI COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI PELVICI E PARA AORTICI EDEMI DOLORI COLICHE " %SAMI DI LABORATORIO %SAMI EMATOCHIMICI DI ROUTINE E MARCATORI TUMORALI 3## SQUAMOS CELL CARCINOMA # %SAMI STRUMENTALI 2X TORACE ECOGRAlA PELVICA ECOGRAlA RENALE CON MI NORE FREQUENZA ,A SCINTIGRAlA OSSEA LA 4# E LA 2- DEVONO ESSERE RISERVATE ALLA SOLUZIONE DI SPECIlCI QUESITI CLINICI 4UMORI DELLENDOMETRIO ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLENDOMETRIO HA SUBITO NEGLI ULTIMI ANNI UN NO TEVOLE AUMENTO DI INCIDENZA ED Ò ATTUALMENTE AL QUARTO POSTO TRA I TUMORI DEL SESSO FEMMINILE DOPO IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DEL COLON E DEL POLMONE µ IL TUMORE GINECOLOGICO PIá FREQUENTE NEI 0AESI SVILUPPATI E RAPPRESENTA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE FEMMINILI #ON CIRCA NUOVI CASI PER ANNO GLI 3TATI 5NITI ED IL #ANADA SONO I PAESI CON MAGGIORE INCIDENZA DI QUESTA NEOPLASIA MENTRE I PAESI A MINORE RISCHIO DI TUTTE LE NEOPLASIE FEM MINILI SONO IL 'IAPPONE E L)NDIA )N )TALIA LADENOCARCINOMA ENDOMETRIALE RAPPRESENTA IL DI TUTTI I TUMORI FEMMINILI CON CIRCA NUOVI CASI PER ANNO " %TË µ TIPICO DELLA POSTMENOPAUSA IN PREMENOPAUSA ,INCIDENZA DELLADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE AUMENTA TRA I ED I ANNI PER POI DIMINUIRE 'LI ALTRI ISTOTIPI NON ORMONOCORRELATI SONO PIá FREQUENTI IN ETË PIá AVANZATA
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)) %TIOLOGIA ! &ATTORI EPIDEMIOLOGICI ,A PRESENZA DI UNA ATTIVITË ESTROGENICA NON OPPOSTA DAI PROGESTINICI SEMBRA ESSERE LA PRINCIPALE CAUSA DI NEOPLASIE ENDOMETRIALI -ENARCA PRECOCE MENOPAUSA TARDIVA QUADRI DI ALTERATA PRODUZIONE DI PRO GESTERONE COME LA POLICISTOSI OVARICA NULLIPARITË RAPPRESENTANO SITUAZIONI CLINICHE DI RISCHIO ,OBESITË IL DIABETE LIPERTENSIONE ARTERIOSA UNA DIETA RICCA DI GRASSI ANIMALI EPATOPATIE CRONICHE SONO FREQUENTEMENTE PRESENTI NELLA STORIA DI PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA ENDOMETRIALE ESSENDO RESPONSABILI DI UNA AUMENTATA PRODUZIONE DI ESTROGENI A SEGUITO DELLA AROMATIZZAZIONE DI ANDROGENI DI PROVENIENZA SURRENALICA O ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DEI LORO PRECURSORI -ENTRE LIPERPLASIA SEMPLICE NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA UNA LESIONE PRENEOPLASTICA LA PRESENZA DI QUADRI DI IPERPLASIA ASSOCIATA AD ATIPIE CELLULARI Ò SPESSO PRESENTE NELLA ANAMNESI DI PAZIENTI AFFETTE DA CAN CRO DELLENDOMETRIO /LTRE ALLA FORMA ESTROGENO CORRELATA ADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE E SUE VARIANTI VI SONO VARIANTI NON ESTROGENO CORRELATE ADC SIEROSO PAPILLARE E A CELLULE CHIARE MAGGIORMENTE AGGRESSIVE CHE INSORGONO ANCHE IN PERIODO PREMENOPAUSALE " &ATTORI ORMONALI ,A ORMONOTERAPIA SOSTITUTIVA CON SOLI ESTROGENI AUMENTA IL RISCHIO DA A VOLTE MENTRE L ASSOCIAZIONE DI COMBINAZIONI ESTRO PRO GESTINICHE A SCOPO CONTRACCETTIVO RAPPRESENTA UN FATTORE PROTETTIVO )L TRATTA MENTO CON TAMOXIFENE UN AGONISTA PARZIALE DEGLI ESTROGENI Ò ASSOCIATO AD UNA MAGGIORE INCIDENZA DI CANCRO DELLENDOMETRIO E RENDE NECESSARIA UNA ATTENTA VALUTAZIONE ECOGRAlCA DELLENDOMETRIO ANCHE IN PAZIENTI ASINTOMA TICHE DURANTE IL TRATTAMENTO ADIUVANTE PER CANCRO DELLA MAMMELLA IN QUESTE PAZIENTI Ò CONSIGLIABILE UNA VALUTAZIONE ECOGRAlA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA CON TAMOXIFENE # &ATTORI EREDO FAMILIARI /LTRE AD UNA MAGGIORE PREDISPOSIZIONE GENETICA AL SOLO CARCINOMA ENDOMETRIALE Ò POSSIBILE UNA PREDISPOSIZIONE FAMILIARE ANCHE PER I SOGGETTI DI SESSO MASCHILE A SVILUPPARE TUMORI MALIGNI IN DIVERSI ORGANI SINDROME DI ,YNCH DI TIPO )) ENDOMETRIO MAMMELLA OVAIO COLON ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,E ALTERAZIONI GENOMICHE TIPICHE DEL CARCINOMA DEL CO LON RETTO SONO PRESENTI FREQUENTEMENTE ANCHE NEL CARCINOMA ENDOMETRIALE ,A MUTAZIONE SEQUENZIALE DI GENI COME + RAS P E $## CONDIZIONA IL PASSAGGIO DA FORME DI IPERPLASIA AD ADENOMA A CARCINOMA 2ILEVANTE APPARE ANCHE LA INSTABILITË DEI MICROSATELLITI COME NEL (.0## ,INATTIVAZIONE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE 04%. RIVESTE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA CARCINOGENESI DEL CARCINOMA DELLENDOMETRIO MENTRE LA MUTAZIONE DI UNA ALTRO GENE ONCOSOPPRESORE COME P CONDIZIONA UNA PEGGIORE PROGNOSI )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ) TUMORI ENDOMETRIALI DERIVANO DALLE CELLULE GHIAN DOLARI DI DERIVAZIONE MULLERIANA MENTRE IL CARCINOMA ENDOMETRIOIDE Ò CORRELATO AD UNA IPERSTIMOLAZIONE ESTROGENICA E SI PRESENTA PRIMA DEI ANNI DI ETË GLI ALTRI ISTOTIPI TIPICI DI ETË PIá AVANZATE COMPAIONO SU ENDOMETRI ATROlCI E DERIVANO DA CELLULE MULLERIANE PLURIPOTENTI)L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE HA UNA GRANDE IMPOR TANZA NEL CARATTERIZZARE LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA !NCHE LINTERESSAMENTO DEGLI SPAZI LINFATICI E VASCOLARI CARATTERIZZA UN GRUPPO DI PAZIENTI A MAGGIORE RISCHIO DI LOCALIZZAZIONI LINFONODALI E A DISTANZA ,A RECENTE VALIDAZIONE DELLINDICE PROGNOSTICO DEL CARCINOMA ENDOMETRIALE %#0) DELLA PLOIDIA E DELLA MEDIA DEI PIá CORTI ASSI NUCLEARI -3.! HA DETERMINATO UNA DIVERSA VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI RIPRESA DI MALATTIA PER GLI STADI ) E )) &)'/ V 3TADIAZIONE -ACRO
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SCOPICAMENTE LA DIAGNOSI ISTEROSCOPICA Ò SEMPLICE ANCHE SE A VOLTE PUÛ ESSERE DIFlCILE O IMPOSSIBILE DISTINGUERE UNA IPERPLASIA ATIPICA DA UNA NEOPLASIA O RICONOSCERE CARCINOMI INTRAMUCOSI O LOCALIZZATI IN POLIPI ENDOMETRIALI ,ESTEN SIONE ENDOMETRIALE PUÛ ESSERE FOCALE O MASSIVA E SEMBRA ESSERE CORRELATA CON IL GRADO DI INlLTRAZIONE MIOMETRIALE E LINTERESSAMENTO LINFONODALE ! )STOLOGIA ,ADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE Ò IL TIPO ISTOLOGICO PIá FREQUENTE )L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DELLADENOCARCINOMA SI IDENTIlCA IN BASE ALLA PERCENTUALE DI AREE SOLIDE SENZA INCLUDERE LE AREE SQUAMOSE O MORULARI ' SE D ' SE E D ' SE )L CARCINOMA SIEROSO IN GENERE ASSOCIATO AD ENDOMETRIO ATROlCO SEMBRA ORIGINARE DA UN CARCINOMA ENDO METRIALE INTRAEPITELIALE ,A DIAGNOSI ISTOLOGICA NON Ò SEMPRE AGEVOLE PER LA NECESSITË DI DISTINGUERE UN CARCINOMA ENDOMETRIALE DA CONDIZIONI BENIGNE ENDOMETRIO LITICO MESTRUALE ENDOMETRIO GRAVIDICO CON REAZIONE DI !RIAS 3TELLA ATIPIA GHIANDOLARE REATTIVA IPERPLASIA E POLIPI ENDOMETRIALI ) DIVERSI TIPI ISTOLOGICI SONO !DENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE #OSTITUITO DA ELEMENTI EPITELIALI GHIANDOLARI MALIGNI SPESSO Ò ASSOCIATO A ZONE DI METAPLASIA SQUAMOSA ) TUMORI ADENOSQUAMOSI CONTENGONO ELEMENTI EPITELIALI GHIAN DOLARI E SQUAMOSI ,ASPETTO ISTOLOGICO Ò CARATTERIZZATO DALLA SOMIGLIANZA CON GHIANDOLE IPERPLASTICHE ED ATIPICHE SPESSO SONO FREQUENTI ASPETTI PAPILLARI A !DENOCARCINOMA A CELLULE CILIATE B !DENOCARCINOMA SECRETIVO ! PROGNOSI RELATIVAMENTE FAVOREVOLE DA DISTINGUERE DAL CARCINOMA A CELLULE CHIARE C !DENOCARCINOMA PAPILLARE O VILLOGHIANDOLARE D !DENOCARCINOMA A DIFFERENZIAZIONE SQUAMOSA !DENOACANTOMA IN GENERE BEN DIFFERENZIATO !DENOSQUAMOSO IN CUI ENTRAMBI LE COMPONENTI ISTOLOGICHE HANNO CARATTERISTICHE DI MALIGNITË )N GENERE A BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE E MAGGIORE AGGRESSIVITË !DENOCARCINOMA SIEROSO PAPILLARE )L CARCINOMA SIEROPAPILLARE ED I TUMORI A CELLULE CHIARE SONO SIMILI A QUELLI OSSERVATI NELLOVAIO E NELLE TUBE (A SOLITAMENTE UN ASPETTO VEGETANTE PRESENTA CORPI PSAMMOMATOSI IN CIRCA IL DEI CASI Ò TIPICO DELLETË PIá AVANZATA NON DIPENDE DA UNA IPERSTIMOLAZIONE ESTROGENICA ED HA UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO ALLENDOMETRIOIDE !DENOCARCINOMA A CELLULE CHIARE !NALOGO A QUELLO OSSERVATO NELLA CERVICE NELLA VAGINA E NELLOVAIO 0Iá FREQUENTE NELLETË AVANZATA HA PROGNOSI SFAVOREVOLE !DENOCARCINOMA MUCINOSO $A DISTINGUERE IN BASE A CRITERI TOPO GRAlCI DI LOCALIZZAZIONE DALLADENOCARCINOMA ENDOCERVICALE PRIMITIVO A PROGNOSI PEGGIORE #ARCINOMA SQUAMOSO 3I PRESENTA IN ETË AVANZATA E DEVE ESSERE DISTINTO DALLADENOCARCINOMA A DIFFERENZIAZIONE SQUAMOSA PER LASSENZA DI DIFFERENZIAZIONE GHIANDOLARE E DAI CARCINOMI A CELLULE SQUAMOSE DELLA CERVICE UTERINA DIFFUSI A LIVELLO ENDOMETRIALE 4UMORE MISTO ,E DIVERSE COMPONENTI SUPERANO CIASCUNA IL DEL TOTALE #ARCINOMA INDIFFERENZIATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" 3TORIA NATURALE ,A DIFFUSIONE Ò CORRELATA AL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE 4U MORI ' TENDONO A LIMITARSI ALLENDOMETRIO MENTRE QUELLI ' PRESENTANO IN UNA MAGGIORE PERCENTUALE INTERESSAMENTO MIOMETRIALE QUESTO A SUA VOLTA CONSENTE DI PREDIRE UN COINVOLGIMENTO LINFONODALE E METASTASI A DISTANZA ANCHE INDIPENDENTEMENTE DALLA DIFFERENZIAZIONE DELLA NEOPLASIA ) PRINCI PALI FATTORI DI RISCHIO PER LA COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA SONO IL GRADO ISTOLOGICO IL GRADO DI INTERESSAMENTO MIOMETRIALE LINVASIONE DEGLI SPAZI LINFATICI E VASCOLARI LINTERESSAMENTO CERVICALE LA DIFFUSIONE EXTRAUTERINA DELLA NEOPLASIA ED IL TIPO ISTOLOGICO -ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE AI LINFONODI PELVICI E PARA AORTICI Ò FREQUENTE ,E PAZIENTI CON NEOPLASIA CONlNATA ALLUTERO STADIO ) PRESEN TANO UN DIVERSO RISCHIO DI DIFFUSIONE LINFONODALE -ENTRE LE PAZIENTI CON NEOPLASIA LIMITATA ALLENDOMETRIO ' CON LAVAGGIO PERITONEALE NEGATIVO PRESENTANO UN INTERESSAMENTO LINFONODALE IN MENO DEL DEI CASI LE PAZIENTI CON TUMORE ' ' ESTESO AL TERZO INTERNO DEL MIOMETRIO CON LAVAGGIO PERITONEALE NEGATIVO PRESENTANO UN INTERESSAMENTO DEI LINFONODI PELVICI NEL DEI CASI E DI QUELLI PARA AORTICI NEL 4ALI PERCENTUALI SALGONO AL E RISPETTIVAMENTE IN PRESENZA DI TUMORE EN DOMETRIALE ESTESAMENTE COINVOLGENTE IL MIOMETRIO DEL TERZO INTERNO ' ' O CON POSITIVITË AL LAVAGGIO PERITONEALE A $IFFUSIONE LOCALE )L CARCINOMA ENDOMETRIALE PUÛ DIFFONDERSI PER CONTIGUITË AGLI ORGANI VICINI B $IFFUSIONE A DISTANZA 0ER VIA LINFATICA AI LINFONODI PELVICI LOMBOAOR TICI INGUINALI E SOPRACLAVEARI ,E SEDI DI PIá FREQUENTE LOCALIZZAZIONE SECONDARIA PER VIA EMATOGENA SONO RAPPRESENTATE DA POLMONI PERITO NEO ED OMENTO OVAIO FEGATO OSSA ESSENZIALMENTE VERTEBRE VAGINA VESCICA MILZA CERVELLO E VULVA 0OSSIBILE UNA DIFFUSIONE PER IMPIANTO A LIVELLO DELLA CAVITË PERITONEALE ATTRAVERSO IL LUME TUBARICO 2ECIDIVE ,E RECIDIVE LOCOREGIONALI PELVICHE POSSONO ESSERE LIMITATE ALLA VAGINA O ESTENDERSI AD ALTRI ORGANI 2ECIDIVE COMPARSE ENTRO UN ANNO DALLINTERVENTO CONDIZIONANO NEGATIVAMENTE LA PROGNOSI COME PURE LINTERESSAMENTO DELLE PARETI PELVICHE ANCHE PER LE SCARSE POSSIBILITË DI INDIVIDUARE TRATTAMENTI EFlCACI 6 $IAGNOSI 3I BASA SULLA VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL TESSUTO ENDOMETRIALE LESAME CITOLOGICO ESEGUITO SU PRELIEVI ENDOMETRIALI DIRETTI NON HA ANCORA CARATTERISTICHE DI SPECIlCITË E SENSIBILITË TALI DA FARLO PREFERIRE ALLA BIOPSIA ANCHE SE I RISULTATI OTTENUTI CON IL hCITOSPINv PREVIO TRATTAMENTO DEL PRELIEVO ENDOMETRIALE CON AP POSITA SOLUZIONE CAPACE DI ELIMINARE CONTAMINANTI DI DIVERSA NATURA HA FORNITO RISULTATI INTERESSANTI )L RASCHIAMENTO E LA BIOPSIA ALLA CIECA SONO STATI SOSTITUITI DA PRELIEVI BIOPTICI MIRATI SOTTO GUIDA ISTEROSCOPICA 3EBBENE UN LAVORO RETROSPETTIVO ABBIA DIMOSTRATO UNA BUONA CORRELAZIONE TRA CITOLOGIA CERVICALE E PRESENZA DI NEOPLASIA ENDOMETRIALE AD ALTO RISCHIO PRESENZA DI INVASIONE MIOMETRIALE BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE INTERESSAMENTO LINFONODALE IL 0AP TEST NON PUÛ ESSERE CONSIDERATO UNA PROCEDURA ATTENDIBILE DI VALUTAZIONE PER QUESTA NEOPLASIA ! 3EGNI E SINTOMI ,A METRORRAGIA RAPPRESENTA IL SEGNO CLINICO PIá FREQUENTE )N CONSIDERAZIONE DELLA AUMENTATA INCIDENZA DEL CARCINOMA ENDOMETRIALE E DELLA MINORE ETË DI INSORGENZA Ò NECESSARIO SOTTOPORRE A CONTROLLO CLINICO STRUMENTALE ANCHE LE PAZIENTI IN ETË FECONDA CHE PRESENTINO UNA METRORRAGIA INTERMESTRUALE $OLORE E LEUCOXANTORREA SONO IN GENERE DOVUTI A FENOMENI
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NECROTICO COLLIQUATIVI TIPICI DELLE FASI PIá AVANZATE DI MALATTIA 5N INTERES SAMENTO LINFONODALE IMPORTANTE PUÛ DETERMINARE EDEMA AGLI ARTI INFERIORI AL PUBE E ALLA VULVA $OLORI ADDOMINALI PELVICI LOMBOSACRALI O GLUTEI SINDROMI SUBOCCLUSIVE EPATOMEGALIA DOLORI OSSEI E DISPNEA SONO I SEGNI TARDIVI DELLA METASTATIZZAZIONE " %SAMI DIAGNOSTICI E VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA $IAGNOSTICA PER IMMAGINI ,ECOGRAlA PELVICA CON SONDA TRANSVAGINA LE Ò UTILE PER VALUTARE LO SPESSORE ENDOMETRIALE SOSPETTO SE MM IN POSTMENOPAUSA MENTRE IN PERIODO FERTILE PUÛ VARIARE TRA E MM IN FUNZIONE DEL PERIODO DEL CICLO MESTRUALE E LA EVENTUALE PRESENZA DI ISPES SIMENTI FOCALI ,A 2- EFFETTUATA CON MEZZO DI CONTRASTO PARAMAGNETICO Ò SCARSAMENTE UTILE NELLA DIAGNOSI INIZIALE MENTRE Ò NECESSARIA PER UNA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA NEOPLASIA ENDOMETRIALE A LIVELLO PELVICO ,A 4# PRESENTA UNA SCARSA ACCURATEZZA DIAGNOSTICA NEGLI STADI INIZIALI ED HA DIMOSTRATO UNACCURATEZZA ESTREMAMENTE VARIABILE NELLA VALUTAZIONE DI UN INTERESSAMENTO INIZIALE DEI LINFONODI ADDOMINALI ,A SCINTIGRAlA OSSEA Ò LIMITATA AI CASI CLINICAMENTE SOSPETTI ,A STADIAZIONE PREOPERATORIA SI BASA SULLA RADIOGRAlA DEL TORACE ECOGRAlA EPATICA SE NON SI ESEGUE 4# ADDOME 2- PELVICA PER VALUTARE LINTERESSAMENTO MIOMETRIALE E LESTENSIONE EXTRA UTERINA DELLA NEOPLASIA 4# ADDOMINALE STUDIO DEI LINFONODI E DEL FEGATO %SAMI ENDOSCOPICI )STEROSCOPIA CON PRELIEVI BIOPTICI MIRATI CHE RISULTA MAGGIORMENTE PRECISA DEL RASCHIAMENTO ENDOUTERINO 6) 0REVENZIONE ,A ELIMINAZIONE DEI PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO QUALI LIMPIEGO DI ESTROGENI ANCHE A DOSI DI ESTROGENI CONIUGATI INFERIORI AGLI USUALI MG NON ASSOCIATI A PROGESTINICI IL CONTROLLO DELLOBESITË E DEL DIABETE UNA DIETA POVERA DI GRASSI ANIMALI POSSONO RAPPRESENTARE ELEMENTI IMPORTANTI DI PREVENZIONE PRIMARIA ,A PREVENZIONE SECONDARIA SI BASA SULLA DIAGNOSI PRECOCE ATTUATA MEDIANTE VISITA GINECOLOGICA ED ECOGRAlA PELVICA PER VIA TRANVAGINALE ED ADDOMINALE ,A PRECOCE SINTOMATOLOGIA CIRCA L DELLE NEOPLASIE VIENE DIAGNOSTICATA ALLO STADIO ) E LA CONOSCENZA DI QUADRI CLINICI PRENEOPLASTICI A RISCHIO ASSOCIATI ALLA COMPLESSITË E VARIABILITË DEI REPERTI CITOLOGICI ED ISTOLOGICI NORMALI RENDE LA POSSIBILITË DI UNO SCREENING DI MASSA CITOLOGICO IN PAZIENTI ASINTOMATICHE SCARSAMENTE UTILE 4UTTAVIA TEST DI SCREENING INDIVIDUALI POSSONO ESSERE CONSIDERATI IN PRESENZA DI FATTORI DI RISCHIO ELEVATO 6)) 3TADIAZIONE 3I BASA SULLA VALUTAZIONE ANATOMO PATOLOGICA E NON CLINICA DELLA MALATTIA ! #LASSIlCAZIONE 5)## E &)'/ 4ABELLA 5N SIGNIlCATO PARTICOLARMENTE RILEVANTE NELLA IDENTIlCAZIONE DI SOTTOGRUPPI A MAGGIORE AGGRESSIVITË BIOLOGICA Ò STATO RECENTEMENTE ASSEGNATO ALLINDICE PROGNOSTICO DEL CARCINOMA ENDOME TRIALE %#0) VALORE SOGLIA ALLA PLOIDIA ALLA VALUTAZIONE MORFOMETRICA MEDIA DEI PIá CORTI ASSI NUCLEARI -3.! VALORE SOGLIA )N PARTICOLARE %#0) -3.! PLOIDIA E INVASIONE MIOMETRIALE SONO DA VALUTARE SEMPRE NELLO STADIO &)'/ ) MENTRE SOLO I PRIMI TRE HANNO UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO NELLO STADIO &)'/ )) %#0) SUPERA LARGAMENTE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DEL TIPO ISTOLOGICO 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEI TUMORI ENDOMETRIALI Ò IN GENERE CONSIDERATA BUONA TUTTAVIA IN UN NUMERO NON TRASCURABILE DI PAZIENTI LA PRESENZA DI ELEMENTI PRO GNOSTICI SFAVOREVOLI CONDIZIONA NEGATIVAMENTE LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA ED
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE CLINICA DEL CARCINOMA ENDOMETRIALE 4UMORE PRIMITIVO 4 #ATEGORIA 4.48 4 4IS 4 4A
3TADIO &)'/
) )!
4B
)"
4C 4 4A 4B 4 EO .
)# )) ))! ))" )))
4A
)))!
4B . 4
)))" )))# )6!
-
)6"
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE #ARCINOMA IN SITU )L TUMORE Ò CONlNATO AL CORPO DELLUTERO 4UMORE CONlNATO ALLENDOMETRIO 0ER LE PAZIENTI SOTTOPOSTE A TRATTAMENTO RADIANTE ESCLUSIVO &)'/ RACCOMANDA LA CLASSIlCAZIONE IN QUESTO STADIO SE LA LUNGHEZZA DELLA CAVITË UTERINA Ò INFERIORE O UGUALE A CM )L TUMORE INTERESSA LA METË INTERNA DEL MIOMETRIO 0ER LE PAZIENTI SOTTOPOSTE A TRATTAMENTO RADIANTE ESCLUSIVO &)'/ RACCOMANDA LA CLASSIlCAZIONE IN QUESTO STADIO SE LA LUNGHEZZA DELLA CAVITË UTERINA Ò SUPERIORE A CM )L TUMORE INVADE LA METË O PIá DEL MIOMETRIO )L TUMORE INVADE LA CERVICE MA NON SI ESTENDE AL DI FUORI DELLUTERO 3OLO INVASIONE GHIANDOLARE ENDOCERVICALE )NVASIONE STROMALE CERVICALE $IFFUSIONE LOCALE EO REGIONALE COME SPECIlCATO DI SEGUITO IN 4A B . E &)'/ )))! " # )L TUMORE INVADE LA SIEROSA EO GLI ANNESSI ESTENSIONE DIRETTA O METASTASI EO LA CITOLOGIA PERITONEALE Ò POSITIVA ASCITE O LAVAGGIO PERITONEALE )NTERESSAMENTO DELLA VAGINA ESTENSIONE DIRETTA O METASTASI -ETASTASI AI LINFONODI PELVICI EO PARA AORTICI )NTERESSAMENTO DELLA MUCOSA DELLA VESCICA EO INTESTINALE ,A PRESENZA DI EDEMA BOLLOSO NON Ò SUFlCIENTE PER CLASSIlCARE LA NEOPLASIA 4 ,A LESIONE DEVE ESSERE CONFERMATA DA BIOPSIA -ETASTASI A DISTANZA ESCLUSE LE METASTASI ALLA VAGINA ALLA SIEROSA PELVICA E AGLI ANNESSI
,INFONODI REGIONALI . .8 ,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI . ,INFONODI REGIONALI LIBERI DA METASTASI ALMENO LINFONODI ESAMINATI . -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI -ETASTASI A DISTANZA -8 -ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI - -ETASTASI A DISTANZA ASSENTI - -ETASTASI A DISTANZA PRESENTI 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO 4IS . 3TADIO )! 4A . 3TADIO )" 4B . 3TADIO )# 4C . 3TADIO ))! 4A . 3TADIO ))" 4B . 3TADIO )))! 4A . 3TADIO )))" 4B . 3TADIO )))# 4 4 4 . 3TADIO )6! 4 OGNI . 3TADIO )6" /GNI 4 OGNI .
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IMPONE UNA GRANDE ATTENZIONE NEL DECIDERE LA STRATEGIA TERAPEUTICA GLOBALE ) RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI PARTICOLARMENTE QUELLI PER IL PROGESTERONE SONO UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE NELLE PAZIENTI CON TUMORE A BASSO GRADO AD
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ISTOTIPO FAVOREVOLE AL PRIMO STADIO IN CUI LA NEGATIVITË RECETTORIALE SI ASSOCIA AD UNA EVOLUZIONE PIá AGGRESSIVA DI MALATTIA ,IVELLI DI RECETTORE PER IL PROGESTERONE SUPERIORI A FMOLIMG DI PROTEINE SONO ASSOCIATI AD UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI SUPERIORE AL CONTRO IL DEL GRUPPO CON LIVELLI INFERIORI ! PARITË DI CONTENUTO RECETTORIALE ASSUME GRANDE SIGNIlCATO IL COINVOLGIMENTO CERVICALE E LA POSITIVITË DEL LIQUIDO DI LAVAGGIO PERITONEALE )L SIGNIlCATO DELLA PRESENZA DI ANEUPLOIDIA DI UNA ALTA PERCENTUALE DI CELLULE IN FASE 3 E DI IPERESPRESSIONE DI ALCUNI ONCOGENI (%2 NEU SEMBRA ESSERE IMPORTANTE ANCHE SE MANCANO INFORMAZIONI SU CASISTICHE ADEGUATE )L SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLA PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE NEL LIQUIDO DI LAVAGGIO PERITONEALE IN ASSENZA DI ALTRI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI NON Ò STATO DElNITO E LA SUCCESSIVA CONDOTTA TERAPEUTICA NON Ò STATA IDENTIlCATA CON CERTEZZA ! 4IPO ISTOLOGICO ,ADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE HA UNA PROGNOSI PIá FAVOREVOLE RISPETTO AGLI ALTRI ISTOTIPI ,E PAZIENTI AFFETTE DA ADENOCARCINOMA SIEROPAPILLARE HANNO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI SOLO DEL PER GLI STADI ) E )) !NCHE IL CARCINOMA A CELLULE CHIARE PRESENTA UNA MAGGIORE AGGRESSIVITË BIOLOGICA " 'RADO DI DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA ,A VALUTAZIONE DEL GRADO DI DIFFE RENZIAZIONE Ò PREVALENTE NEI SOTTOTIPI SIEROSI A CELLULE CHIARE E SQUAMOSO SPECIALMENTE PER I PRIMI STADI # )NVASIONE MIOMETRIALE )L LIVELLO DI INVASIONE MIOMETRIALE NEL PRIMO STADIO DI MALATTIA CONSENTE DI IDENTIlCARE SOTTOGRUPPI A PROGNOSI DIVERSA 0OICHÏ LA RETE LINFATICA SI SVILUPPA NELLA PORZIONE MEDIA DEL MIOMETRIO I CASI CON INTERESSAMENTO LIMITATO ALLA PRIMA METË DEL MIOMETRIO HANNO PROGNOSI PIá FAVOREVOLE $ %#0) ,INDICE PROGNOSTICO DEL CARCINOMA ENDOMETRIALE VIENE VALUTATO CON LA SEGUENTE FORMULA § MEDIA DEI PIá CORTI ASSI NUCLEARI IN MICRO METRI CON UN DECIMALE § $.! PLOIDIA CODIlCATA COME PER LA DIPLOIDIA PER LA TETRAPLOIDIA PER LA ANEUPLOIDIA § INVASIONE MIOMETRIALE CODIlCATA COME SE INFERIORE A E SE SUPERIORE O UGUALE A n 6ALORI DI %#0) SUPERIORI A IDENTIlCANO SOGGETTI A PROGNOSI PEGGIORE % !LTRI FATTORI ISTOLOGICI ,INVASIONE VASCOLARE IL CONTENUTO RECETTORIALE LA PLOIDIA LINTERESSAMENTO ANNESSIALE RAPPRESENTANO ELEMENTI IMPORTANTI TUTTAVIA SPESSO SONO COVARIANTI CON ALTRI FATTORI PROGNOSTICI E POICHÏ NON SEMPRE DETERMINANO UN DIVERSO ATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO DOVRANNO ESSERE VALUTATI IN STUDI CLINICI PROSPETTICI APPOSITAMENTE DISEGNATI & )NTERESSAMENTO LINFONODALE 3EBBENE LINTERESSAMENTO LINFONODALE IN TU MORI CONlNATI ALLUTERO SIA ESTREMAMENTE VARIABILE NELLE DIVERSE CASISTICHE Ò POSSIBILE AFFERMARE CHE IL RISCHIO DI INTERESSAMENTO LINFONODALE AUMENTA CON IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE E DELLINTERESSAMENTO MIOMETRIALE A CUI SI ASSOCIA UNA MINORE SOPRAVVIVENZA GLOBALE ' 3TADIO )N ASSENZA DI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI AL PRIMO STADIO Ò OTTIMA SI MANTIENE ELEVATA ANCHE IN PRESENZA DI INTERESSAMENTO DELLA CERVICE UTERINA STADIO )) MENTRE LO STADIO ))) CONDIZIONA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL ANCHE SE NEL )))! PER SOLA CITOLOGIA PERITONEALE RIMANE ELEVATA .ELLO STADIO )6 NON SI SUPERA IL ,INTRODUZIONE DEL %#0) HA MODIlCATO LA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DELLE PAZIENTI ALLO STADIO &)'/ ) LA SOPRAVVIVENZA Ò DEL SE
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%#0) Ò INFERIORE O UGUALE A MENTRE SI RIDUCE AL SE %#0) Ò SUPE RIORE A E -3.! INFERIORE O UGUALE A LE PAZIENTI %#0) SUPERIORE A E -3.! SUPERIORE A PRESENTANO UNA SOPRAVVIVENZA DEL CON UN RISCHIO DI MORTE DEL IN QUESTULTIMO GRUPPO LA PRESENZA DI UN ALTO GRADO ' DETERMINA UNA ULTERIORE RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA AL )8 4ERAPIA ,A CHIRURGIA RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO MAGGIORMENTE EFlCACE NEGLI STADI INIZIALI ,A RADIOTERAPIA IN CASO DI INVASIONE DEL MIOMETRIO MAGGIORE DEL Ò EFlCACE TRATTAMENTO ADIUVANTE ,A CHEMIOTERAPIA CONSIDERATA PER MOLTI ANNI SCARSAMENTE EFlCACE TROVA UNA SUA INDICAZIONE QUALE TRATTAMENTO ADIUVANTE IN CASI SELEZIONATI E PER LA MALATTIA METASTATICA SPECIALMENTE IN PRESENZA DI ISTOTIPI BIOLOGICAMENTE AGGRESSIVI SIEROPAPILLARE A CELLULE CHIARE ,ORMONOTERAPIA NON SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE QUALE TRATTAMENTO ADIUVANTE ANCHE SE LA MANCANZA DI UNA STRATIlCAZIONE DELLE PAZIENTI IN FUNZIONE DEL CONTENUTO RECETTORIALE RENDE QUESTI RISULTATI NON DElNITIVI E PUÛ ESSERE IMPIEGATA NELLA MALATTIA METASTATICA ! 4RATTAMENTO PER STADIO DI MALATTIA ,A CHIRURGIA DI SCELTA CONSISTE NELLA ISTEROANNESSIECTOMIA BILATERALE EXTRAFASCIALE PER VIA ADDOMINALE ASSOCIATA A COLPECTOMIA DEL TERZO SUPERIORE DELLA VAGINA LINFADENECTOMIA PELVICA ALMENO LINFONODI E LOMBOAORTICA ALMENO LINFONODI E LAVAGGIO DELLA CAVITË PERITONEALE 0OICHÏ IL RUOLO TERAPEUTICO DELLA LINFADENECTOMIA NON Ò STATO ANCORA CHIARITO QUESTA RIMANE ESCLUSIVAMENTE DIAGNOSTICA E PUÛ ESSERE ANCHE SELETTIVA ASPORTANDO SOLO I LINFONODI CLINICAMENTE SOSPETTI NEGLI STADI ) E ))! ,A COLPOISTEROANNESSIECTOMIA BILATERALE CON ASPORTAZIONE DI COLLETTO VAGINALE NON CONSENTE UNA VALUTAZIONE DEI LINFONODI NÏ DELLA CITOLOGIA PERITONEALE POSITIVA IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI IN STADIO ) NÏ DELLEVENTUALE INTERESSA MENTO PELVICO TUTTAVIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA IN PAZIENTI DI ETË AVANZATA MOLTO OBESE CON GRAVI PATOLOGIE CONCOMITANTI IPERTENSIONE DIABETE )N PRESENZA DI INTERESSAMENTO DELLO STROMA CERVICALE PUÛ ESSERE INDICATA UNA ISTERECTOMIA RADICALE COME PER LE NEOPLASIE DELLA CERVICE IN CONSIDERAZIONE DELLE DIVERSE VIE DI DIFFUSIONE )N PRESENZA DI PARTICOLARI TIPI ISTOLOGICI SIEROPAPILLARE A CELLULE CHIARE PUÛ ESSERE PRUDENTE UNA ESTENSIONE DELLA VALUTAZIONE DI MALATTIA COME NEL CARCINOMA OVARICO BIOPSIE PERITONEALI OMENTECTOMIA VALUTAZIONE DEL PERITONEO DIAFRAMMATICO ,A RADIOTERAPIA ADIUVANTE Ò INDI CATA NELLE PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI O CON UNA INlLTRAZIONE MIOMETRIALE SUPERIORE ALLA METË O ' ANCHE SE CON INlLTRAZIONE MIOMETRIALE INFERIORE AL ANCHE SE LIMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE IN QUESTE PAZIENTI APPARE MODERATO ,ASSOCIAZIONE DEL CISPLATINO MGM SETTIMANALMENTE ALLA RADIOTERAPIA SEMBRA MIGLIORARE I RISULTATI DELLA SOLA RADIOTERAPIA 3TADIO )! )" E ))! #HIRURGIA )N ASSENZA DI FATTORI PROGNOSTICI SFAVO REVOLI NON VI Ò INDICAZIONE A TRATTAMENTI ADIUVANTI E LA LINFADENECTOMIA PUÛ ESSERE LIMITATA AI LINFONODI PELVICI )N PRESENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE DI INVASIONE MIOMETRIALE DI ' DI ISTOTIPI SFAVOREVOLI CARCINOMA SIEROPAPILLARE A CELLULE CHIARE ADENOSQUAMOSO DI CITOLOGIA PERITONEALE POSITIVA O DI INTERESSAMENTO DEGLI SPAZI VASCOLARI O LINFATICI Ò INDICATO UN TRATTAMENTO ADIUVANTE CON RADIOTERAPIA EO POLICHEMIOTERAPIA )N QUESTI CASI LA RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE A LIVELLO PELVICO PER IL RISCHIO DI RECIDIVE SUL MONCONE VAGINALE ANCHE NEI CASI . OLTRE CHE NEI CASI . PELVICI )N PRESENZA DI . LOMBOAORTICI Ò OPPORTUNO ASSOCIARE ALLA RADIOTERAPIA PELVICA E LOMBOAORTICA UNA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA DA ATTUARE PRIMA DEL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO PER CICLI )N PRESENZA
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DI CONTROINDICAZIONI CLINICHE ALLA CHIRURGIA Ò POSSIBILE UTILIZZARE LA SOLA RADIOTERAPIA ANCHE SE CON RISULTATI CLINICI INFERIORI 3TADIO )# E ))" #HIRURGIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA ADIUVANTE )N ALCUNI CASI SELEZIONATI ESTESO INTERESSAMENTO CERVICALE Ò INDICATA LA ISTERECTOMIA RADICALE CON OVAROSALPINGECTOMIA BILATERALE COLPECTOMIA DEL TERZO SUPERIO RE E MEDIO E LINFADENECTOMIA PELVICA IL SUCCESSIVO TRATTAMENTO Ò ANALOGO A QUELLO DELLA CERVICE UTERINA )N CASO DI ESTESO INTERESSAMENTO VAGINALE CHE RENDA IMPOSSIBILE LA CHIRURGIA SI UTILIZZA LA RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA ESTERNA E BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA CON EVENTUALE SUCCESSIVO RICORSO DOPO SETTIMANE DAL TERMINE DELLA RADIOTERAPIA ALLA CHIRURGIA 3TADIO ))) #HIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA .ELLO STADIO )))A PER SOLO INTERESSAMENTO DI TUBE EO OVAIE Ò SUFlCIENTE LA SOLA CHIRURGIA CON RISULTATI NON CONSOLIDATI PER LA RADIOTERAPIA )N CASO DI ESTENSIONE ALLA PARETE PELVICA QUALORA CONTROINDICHI IL RICORSO ALLA CHIRURGIA SI DEVE IM PIEGARE LA RADIOTERAPIA )N CASO DI CONTROINDICAZIONI CLINICHE ALLA CHIRURGIA ED ALLA RADIOTERAPIA I PROGESTINICI HANNO FORNITO RISULTATI ACCETTABILI )N CONSIDERAZIONE DELLALTA INCIDENZA DI METASTASI A DISTANZA IN QUESTO STA DIO Ò CONSIGLIABILE LIMPIEGO DI UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE PUR IN ASSENZA DI RISULTATI DElNITIVI DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI SPECIALMENTE IN PRESENZA DI INTERESSAMENTO PERITONEALE O DI CITOLOGIA POSITIVA CHE RENDE NON OPPORTUNA LA RADIOTERAPIA )N CASO DI ESTESO INTERESSAMENTO VAGINALE CHE RENDA IMPOSSIBILE LA CHIRURGIA SI UTILIZZA LA RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA ESTERNA E BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA CON EVENTUALE SUCCESSIVO RICORSO DOPO SETTIMANE DAL TERMINE DELLA RADIOTERAPIA ALLA CHIRURGIA .ELLO STADIO )))B CON INTERESSAMENTO MIOMETRIALE - Ò NECESSARIA BRACHITERA PIA ADIUVANTE SULLA VAGINA MENTRE NEI CASI - Ò OPPORTUNA RADIOTERAPIA ESTERNA POST OPERATORIA COME NELLO STADIO )))C 3TADIO )6 )L TRATTAMENTO DEVE ESSERE INDIVIDUATO IN FUNZIONE DELLA SEDE DELLE METASTASI E DELLA SINTOMATOLOGIA .EL )6 STADIO CON MALATTIA AVANZATA ESCLUSIVAMENTE PELVICA Ò POSSIBILE UTILIZZARE LA RADIOTERAPIA ASSOCIATA A CISPLATINO )N CONSIDERAZIONE DEL CARATTERE PALLIATIVO DELLA TERAPIA PUÛ ESSERE OPPORTUNO INIZIARE CON UNA TERAPIA ORMONALE RISERVANDO LA CHE MIOTERAPIA AD UN SECONDO MOMENTO 2ECIDIVE )L TRATTAMENTO DELLE RECIDIVE DIPENDE DALLA LORO ESTENSIONE DALLA LOCALIZZAZIONE E DAI PRECEDENTI TRATTAMENTI EFFETTUATI )N CASO DI RECIDIVE VAGINALI ISOLATE IN PAZIENTI NON PRECEDENTEMENTE IRRADIATE LE RECIDIVE VAGINALI IN PAZIENTI GIË SOTTOPOSTE A RADIOTERAPIA SONO ECCEZIONALI LA RADIOTERAPIA CONSENTE DI OTTENERE OTTIMI RISULTATI )N CASO DI RECIDIVA PELVICA CENTRALE Ò INDICATO IL RICORSO ALLA CHIRURGIA EVISCERAZIONE ANCHE SE LA INVASIVITË DI TALE INTERVENTO SPESSO LO RENDE NON PROPONIBILE PER LE CONDI ZIONI CLINICHE DELLE PAZIENTI .ELLE LOCALIZZAZIONI POLMONARI ISOLATE DOPO UN LUNGO INTERVALLO LIBERO MESI PUÛ ESSERE VALUTATA LA OPPORTUNITË DELLA CHIRURGIA SEGUITA DA CHEMIOTERAPIA " #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA AVANZATA O METASTATICA CONSENTE CON AGENTI SINGOLI O CON REGIMI DI ASSOCIAZIONE DI OTTENERE RISPOSTE OBIETTIVE NEL DEI CASI CON UNA DURATA MEDIANA DELLE RISPOSTE DI MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,IMPIEGO DELLA POLICHE MIOTERAPIA ADIUVANTE CON LO SCHEMA 0!# O 0%# ANCHE SE NON HA MOSTRATO SOSTANZIALI BENElCI NELLA MALATTIA CON DIFFUSIONE EXTRAUTERINA SEMBRA UTILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLA MALATTIA LIMITATA ALLUTERO IN PRESENZA DI INTERESSAMENTO DEGLI SPAZI VASCOLARI E LINFATICI NEI TUMORI ' E IN ALCUNI TIPI ISTOLOGICI AD ALTA AGGRES SIVITË ADENOCARCINOMA CARCINOMA SIEROPAPILLARE E SQUAMOSO PUR IN ATTESA DI STUDI CLINICI CONCLUSIVI -ONOCHEMIOTERAPIA ) FARMACI ATTIVI COME AGENTI SINGOLI PERCENTUALI DI RISPOSTE NELLA MALATTIA AVANZATA O METASTATICA SONO LA DOXORUBICI NA LEPIRUBICINA IL CISPLATINO IL CARBOPLATINO IL mUOROURACILE LIFOSFAMIDE IL PACLITAXEL -INORE ATTIVITË PRESENTANO CICLOFOSFAMIDE E VINCRISTINA 0OLICHEMIOTERAPIA ,A ASSOCIAZIONE DOXORUBICINA n CICLOFOSFAMIDE NON FORNISCE RISULTATI MIGLIORI DELLA SOLA DOXORUBICINA IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE LORO DURATA E SOPRAVVIVENZA GLOBALE MENTRE Ò GRAVATA DA UNA MAGGIORE INCIDENZA DI EFFETTI COLLATERALI ,A ASSOCIAZIONE CISPLATINOnDOXO RUBICINA HA MOSTRATO UNA MAGGIORE EFlCACIA RISPETTO ALLA SOLA DOXORUBICINA IN TERMINI DI PERCENTUALE E DURATA DI RISPOSTE OBIETTIVE E ALMENO IN UNO STUDIO %/24# ANCHE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE ,ASSOCIAZIONE DEI PROGESTINICI CON LA POLICHEMIOTERAPIA NON HA MOSTRATO RISULTATI SIGNI lCATIVAMENTE MIGLIORI DELLA SOLA CHEMIOTERAPIA ) REGIMI CHEMIOTERAPICI PIá USATI SONO 0! !# 0!# 4%# PACLITAXEL MGM EPIRUBICINA MGM CISPLATINO MGM OGNI SETTIMANE # /RMONOTERAPIA ,E PERCENTUALI E LA DURATA DI RISPOSTA AI PROGESTINICI VARIANO NOTEVOLMENTE NEI DIVERSI STUDI RANGE DURATA MESI SOPRAVVI VENZA GLOBALE MESI SENZA CHE SIANO EMERSE DIFFERENZE SIGNIlCATIVE IN FUNZIONE DEL TIPO DI PROGESTINICO -0! MEGESTROLO IDROSSIPROGESTERONE CAPROATO DELLA DOSE MG § DIE MGDIE DI -0! O MGDIE DI MEGESTROLO ACETATO E DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE OS IM ) FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA PIá IMPORTANTI SEMBRANO ESSERE IL GRADO DI DIFFE RENZIAZIONE LA PRESENZA DI RECETTORI PER IL PROGESTERONE IN MINORE MISURA PER GLI ESTROGENI LA MASSA TUMORALE COMPLESSIVA CM LINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA MESI E LA ASSENZA DI METASTASI ALLA DIAGNOSI )L TAMOXIFENE FORNISCE RISULTATI ANALOGHI RISPOSTE OGGETTIVE MENTRE PIá LIMITATE SONO LE ESPERIENZE CONDOTTE CON LA AMINOGLUTETIMIDE O CON GLI ,(2( ANA LOGHI 4ENTATIVI DI UTILIZZARE UNA SEQUENZA DI TAMOXIFENE CAPACE DI INDURRE IL 0G2 E PROGESTINICI NON HA FORNITO RISULTATI MIGLIORI DEI SINGOLI FARMACI PROBABILMENTE PER LE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DEL -0! CHE RIMANE PRESENTE ANCHE DURANTE IL TRATTAMENTO CON TAMOXIFENE VENENDOSI A CONlGURARE UN TRATTAMENTO ASSOCIATO INVECE CHE SEQUENZIALE E PER LA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI 2% DETERMINATA DAI PROGESTINICI 8 &OLLOW UP /LTRE IL DELLE RIPRESE DI MALATTIA SI OSSERVA NEI PRIMI DUE ANNI DALLINTERVENTO $IVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE UNO STRETTO PROGRAMMA DI FOLLOW UP NON PRESENTA SIGNIlCATIVI VANTAGGI IN TERMINI DI ANTICIPO DIAGNOSTICO RISPETTO ALLAPPROFONDIMENTO CLINICO DI SPECIlCI SINTOMI RIFERITI DALLE PAZIENTI 4UTTAVIA VIENE GENERALMENTE ATTUATA UNA SEQUENZA DI ACCERTAMENTI VOLTI A VALUTARE LE POSSIBILI RIPRESE LOCO REGIONALI E A DISTANZA ! 6ISITE !NAMNESI VISITA GENERALE VISITA RETTO VAGINALE COLPOSCOPIA E COLPO CITOLOGIA OGNI MESI PER I PRIMI DUE ANNI OGNI MESI lNO AL QUINTO ANNO E SUCCESSIVAMENTE ANNUALMENTE " %SAMI DI LABORATORIO /GNI MESI IN FUNZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO PER I PRIMI DUE ANNI E POI OGNI MESI PER I PRIMI ANNI ESAMI EMATOCHIMICI DI ROUTINE
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# %SAMI STRUMENTALI /GNI MESI IN FUNZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO PER I PRIMI DUE ANNI E POI OGNI MESI PER I PRIMI ANNI ECOGRAlA PELVICA E ADDOMINALE 2ADIOGRAlA DEL TORACE E 4# ADDOME OGNI ANNO 3ARCOMI DELLUTERO ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA µ UN TUMORE ESTREMAMENTE RARO DI TUTTE LE NEOPLASIE FEM MINILI E DI TUTTE LE NEOPLASIE DELLUTERO " %TË 3EBBENE POSSANO COMPARIRE IN OGNI ETË I SARCOMI DELLO STROMA SONO PIá FREQUENTI DAI AI ANNI MENTRE I TUMORI MALIGNI MULLERIANI MISTI CARCINOSARCOMI DAI AI ANNI )) %TIOLOGIA µ SCONOSCIUTA &ATTORI CHIAMATI IN CAUSA SONO UNA PREGRESSA IRRADIAZIONE PELVICA PRESENTE NEL DEI CASI GLI ESTROGENI NON BILANCIATI DAI PROGESTI NICI O ALTERAZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P ANCHE SE MANCANO ELEMENTI DI CERTEZZA ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ) SARCOMI UTERINI SONO RICONDUCIBILI A TRE CATEGORIE A TUMORI MA LIGNI MULLERIANI MISTI O CARCINOSARCOMI B LEIOMIOSARCOMI C SARCOMI DELLO STROMA ENDOMETRIALE " 3TORIA NATURALE ) SARCOMI UTERINI SONO NEOPLASIE A RAPIDA EVOLUZIONE E TENDONO A METASTATIZZARE PRECOCEMENTE $IFFUSIONE LOCALE ! LIVELLO LOCALE PUÛ ESTENDERSI AL DI FUORI DELLUTERO COINVOLGENDO GLI ORGANI ED I TESSUTI ADIACENTI )L SARCOMA DELLO STROMA ENDOMETRIALE INVADE IL MIOMETRIO NEL DEI CASI E SI ESTENDE ALLE STRUT TURE PELVICHE ) TUMORI MULLERIANI MISTI SONO ANALOGHI NELLA DIFFUSIONE AI TUMORI DELLENDOMETRIO ANCHE SE CON UNA MAGGIORE AGGRESSIVITË $IFFUSIONE A DISTANZA ,E SEDI MAGGIORMENTE INTERESSATE PER VIA EMA TOGENA SONO IL POLMONE IL FEGATO E LADDOME MENTRE PIá RARE SONO LE LOCALIZZAZIONE OSSEE E CEREBRALI ) LINFONODI SONO INTERESSATI NEL DEI TUMORI MULLERIANI MISTI E NEL DEI LEIOMIOSARCOMI 2ECIDIVE 4ENDONO AD UNA RECIDIVA PRECOCE ENTRO ANNI A LIVELLO PELVICO IN UNA MODESTA PERCENTUALE DI PAZIENTI MENTRE LA RECIDIVA ACCOM PAGNATA DA DISSEMINAZIONE SISTEMICA Ò PIá FREQUENTE I RIMANENTI CASI PRESENTANO SOLO UNA METASTATIZZAZIONE A DISTANZA )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A SINTOMATOLOGIA Ò MOLTO SIMILE A QUELLA DEI TUMORI EN DOMETRIALI ED Ò CARATTERIZZATA DA SANGUINAMENTO VAGINALE ,A MALATTIA PUÛ ESSERE ASINTOMATICA E COSTITUIRE RISCONTRO OCCASIONALE IN INTERVENTI ATTUATI PER LEIOMIOMI UTERINI ! VOLTE LA SINTOMATOLOGIA Ò LEGATA ALLE LOCALIZZAZIONI A DISTANZA SPECIALMENTE POLMONARI " %SAMI DIAGNOSTICI E VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA 6ISITA CLINICA !NAMNESI VISITA GENERALE E VISITA GINECOLOGICA NON CON SENTONO DI PORRE DIAGNOSI NEMMENO IN PRESENZA DI UNA RAPIDA CRESCITA DI VOLUME DELLUTERO PRESENTE SOLO NEL CIRCA DELLE PAZIENTI ,A VISITA PUÛ METTERE IN EVIDENZA UNA FORMAZIONE POLIPOIDE CHE FUORIESCE DAL CANALE CERVICALE SENZA CHE CIÛ CONSENTA DI PORRE DIAGNOSI $IAGNOSTICA PER IMMAGINI ,ECOGRAlA PER VIA TRANSVAGINALE E LA 2- NON CONSENTONO DI PORRE DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LEIOMIOMI E SARCOMI MENTRE SONO UTILI NELLA VALUTAZIONE PREOPERATORIA DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA A
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LIVELLO PELVICO 5NA CONDOTTA PRUDENTE SEMBRA ESSERE QUELLA DI ASPORTARE I LEIOMIOMI CHE PRESENTANO AREE NECROTICHE SEGNO DELLA RAPIDA CRESCITA CON IMPOSSIBILITË DEL TUMORE DI OTTENERE UN SUFlCIENTE NUTRIMENTO O CHE PRESENTANO UN RAPIDO AUMENTO DI VOLUME ,ESTENSIONE DI MALATTIA AL DI FUORI DELLA PELVI DEVE ESSERE VALUTATA CON 4# TORACE ADDOME E PELVI SE NON ESEGUITA 2- ,A 4# O 2- CEREBRALE E LA SCINTIGRAlA OSSEA DEVONO ESSERE EFFETTUATE SU INDICAZIONE CLINICA %SAMI ENDOSCOPICI ,ISTEROSCOPIA CON BIOPSIA MIRATA CONSENTE DI PORRE DIAGNOSI DI SARCOMA UTERINO SOLO NEI CASI AD INTERESSAMENTO SOTTOMUCOSO O IN PRESENZA DI FORME AVANZATE A SVILUPPO ENDOCAVITARIO 6 0REVENZIONE ,A MANCATA CONOSCENZA DI FATTORI DI RISCHIO CERTI NON CONSENTE LA ATTUAZIONE DI UNA PREVENZIONE PRIMARIA EFlCACE ,A PREVENZIONE SECONDARIA Ò ANALOGA A QUELLA DEI TUMORI ENDOMETRIALI 6) 3TADIAZIONE .ON ESISTE UNA CLASSIlCAZIONE UNIVERSALMENTE ACCETTATA DEI SARCOMI DELLUTERO 5TILE PUÛ ESSERE LA SEGUENTE CLASSIlCAZIONE IN STADI STADIO ) NEOPLA SIA CONlNATA AL CORPO DELLUTERO STADIO )) NEOPLASIA INTERESSANTE IL CORPO E LA CERVICE DELLUTERO STADIO ))) NEOPLASIA ESTESA AL DI FUORI DELLUTERO MA CONlNATA ALLA PELVI STADIO )6 NEOPLASIA EXTRAPELVICA 6)) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DIPENDE ESSENZIALMENTE DALLISTOTIPO LEIOMIOSARCOMA HA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO AL SARCOMA DELLO STROMA ENDOMETRIALE AD ALTO GRADO E AI TUMORI MULLERIANI MISTI E DALLA ESTENSIONE DELLA MALATTIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI ANCHE SE ALTRI ELEMENTI SONO STATI RICONOSCIUTI COME IMPORTANTI 0ER I LEIOMIOSARCOMI LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMARIO CM DI DIAMETRO MASSIMO SONO IL FATTORE PROGNOSTICO PRINCIPALE 0ER I TUMORI MALIGNI MULLERIANI MISTI SONO FATTORI PROGNOSTICAMENTE SFAVOREVOLI LA LOCALIZZAZIONE ISTMICA O CERVICALE LINTE RESSAMENTO VASCOLARE E LINFATICO IL BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ' ' LA DIFFUSIONE AGLI ANNESSI LE DIMENSIONI DEL TUMORE LINTERESSAMENTO LINFONODALE LINlLTRAZIONE MIOMETRIALE E LA PRESENZA DI CELLULE IN CAVITË PERITONEALE )L NUMERO DI MITOSI INFERIORE O SUPERIORE A PER CAMPI AD ALTO POTERE DI RISOLUZIONE
(0& Ò UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE PER I LEIOMIOSARCOMI E PER IL SARCOMA DELLO STROMA ENDOMETRIALE AD ALTO GRADO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI PER LE PAZIENTI CON MALATTIA CONlNATA ALLUTERO STADIO ) Ò DEL RISPETTO ALLO DEGLI STADI DI MALATTIA AVANZATI 6))) 4ERAPIA ,A CHIRURGIA RIESCE AD ESSERE CURATIVA SOLO NEGLI STADI CONlNATI ALLUTERO ,A CHIRURGIA DI SCELTA Ò LA ISTEROANNESSIECTOMIA BILATERALE PER VIA ADDOMINALE CON LAVAGGIO PERITONEALE E AD ATTENTA REVISIONE DELLA CAVITË PERITONEALE ASSOCIATA NEI TUMORI MULLERIANI MISTI A LINFADENECTOMIA PELVICA E PARAAORTICA SELETTIVA VISTA LA BASSA INCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI NEI LEIOMIOSARCOMI E NEI SARCOMI DELLO STROMA ENDOMETRIALE CONlNATI ALLUTERO ,A LINFADENECTOMIA Ò INDICATA NEI TUMORI MISTI !LCUNI !UTORI NON UTILIZZANO LA OVARIECTOMIA BILATERALE NELLE SOLE PAZIENTI AFFETTE DA LEIOMIOSARCOMA IN STADIO INIZIALE IN ASSENZA DI ELEMENTI CHE DIMOSTRINO UNA PEGGIORE EVOLUZIONE DI MALATTIA ,A DIAGNOSI DI LEIOMIOSARCOMA IN UNA DONNA GIOVANE OPERATA PER UN LEIOMIOMA UTERINO RICHIEDE IN GENERE UNA RADICALIZZAZIONE ANCHE SE IN CASI SELEZIONATI BASSO INDICE MITOTICO ' MARGINI SICURAMENTE LIBERI Ò POSSIBILE UN ATTEGGIAMENTO DI STRETTO CONTROLLO CLINICO ED ECOGRAlCO ,OVARIECTOMIA BILATERALE Ò INVECE OBBLIGATORIA NEI SARCOMI DELLO STROMA ENDOMETRIALE DI ALTO E BASSO GRADO 0UR IN PRESENZA DI UNA RIDUZIONE DELLE RECIDIVE PELVICHE E VAGINALI IL RUOLO DELLA RADIOTERAPIA POST OPERATORIA NON Ò STATO ANCORA IDENTIlCATO CON CERTEZZA VISTO CHE LA MAGGIOR PARTE DEI FALLIMENTI
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TERAPEUTICI Ò IN SEDE EXTRA PELVICA I LEIOMIOSARCOMI SEMBRANO ESSERE MENO SEN SIBILI DEGLI ALTRI DUE ISTOTIPI ,A PRESENZA IN LETTERATURA DI DATI CONTRASTANTI NON CONSENTE DI ATTRIBUIRE ALLA CHEMIOTERAPIA EFlCACE COME TRATTAMENTO PALLIATIVO UN RUOLO IMPORTANTE COME TERAPIA ADIUVANTE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE 4UTTAVIA LA PROGNOSI PARTICOLARMENTE GRAVE DI QUESTI TUMORI RENDE LA SCELTA DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE ABBASTANZA COMUNE NELLA PRATICA CLINICA .ELLE PAZIENTI CON SARCOMI DELLO STROMA RECIDIVI A LENTA CRESCITA E AD ALTO CONTENUTO DI RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI PUÛ ESSERE UTILIZZATA LORMONOTERAPIA CON PROGESTINI CI DOPO CHIRURGIA CITORIDUTTIVA IN QUESTE PAZIENTI LORMONOTERAPIA PUÛ ESSERE PROPOSTA ANCHE COME TERAPIA ADIUVANTE ! 4RATTAMENTO PER STADIO DI MALATTIA 3TADIO ) )) #HIRURGIA ASSOCIATA A RADIOTERAPIA CAPACE DI RIDURRE LE RIPRESE DI MALATTIA ALLINTERNO DEL CAMPO IRRADIATO O A CHEMIOTERAPIA PUR IN ASSENZA DI ELEMENTI CERTI DERIVANTI DA STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI !NCHE SE IN GIOVANI DONNE DESIDEROSE DI MANTENERE LA CAPACITË PRO CREATIVA CON TUMORE AL ) STADIO BEN DIFFERENZIATO CON BASSO INDICE MITOTICO MITOSI PER (0& Ò STATA UTILIZZATA UNA CHIRURGIA CON SERVATIVA SENZA SUCCESSIVA TERAPIA ADIUVANTE TALE STRATEGIA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA CONVENZIONALE PER LELEVATO RISCHIO DI RECIDIVE .EI SARCOMI DELLO STROMA ENDOMETRIALE A BASSO GRADO E CON RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI POSITIVI Ò UTILIZZABILE UN TRATTAMENTO ADIUVANTE CON PROGESTINICI ANCHE SE ANCORA NON SONO DISPONIBILI RISULTATI DI STUDI CLINICI CONCLUSIVI 3TADIO ))) #HIRURGIA QUANDO POSSIBILE ASSOCIATA A RADIOTERAPIA EO A CHEMIOTERAPIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO TRATTATI COME IL )6 STADIO .EI SARCOMI MULLERIANI MISTI Ò POSSIBILE UNA CHIRURGIA CITORIDUTTIVA PER MIGLIORARE LE POSSIBILITË DI SUCCESSO DI UNA RADIOTERAPIA O CHEMIOTERAPIA SUCCESSIVA 3TADIO )6 .ON SONO DISPONIBILI TRATTAMENTI CONVENZIONALI PER QUESTO STADIO DI MALATTIA ANCHE SE LA CHEMIOTERAPIA RIESCE A FORNIRE RISPOSTE IN CIRCA UN TERZO DELLE PAZIENTI 2ECIDIVE ,A CHIRURGIA QUANDO POSSIBILE DEVE ESSERE ATTUATA ANCHE NELLE RECIDIVE O NELLE RIPRESE ADDOMINALI PRIMA DI UN TRATTAMENTO SISTEMICO )N ANALOGIA A QUANTO OTTENUTO NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI LOCALIZZAZIONI SINGOLE A LIVELLO POLMONARE O CEREBRALE POSSONO ESSERE TRATTATE CON LA CHIRURGIA /LTRE ALLA CHEMIOTERAPIA LE PAZIENTI CON RECIDIVA LOCALIZZATA ALLA PELVI DI TUMORE MULLERIANO MISTO POSSONO OTTENERE UNA BUONA PALLIAZIONE DALLA RADIOTERAPIA " #HEMIOTERAPIA ) TUMORI MULLERIANI MISTI RISPONDONO MAGGIORMENTE ALLA CHEMIOTERAPIA RISPETTO AL LEIOMIOSARCOMA -ONOCHEMIOTERAPIA ) FARMACI MAGGIORMENTE ATTIVI SONO LA DOXORUBI CINA LEPIRUBICINA LIFOSFAMIDE LA DACARBAZINA ED IL CISPLATINO ATTIVO NEI TUMORI MULLERIANI MISTI MA NON NEI LEIOMIOSARCOMI CON RISPOSTE OBIETTIVE DI CIRCA IL NEI TUMORI MULLERIANI MISTI E DEL NEI LEIOMIOSARCOMI 0OLICHEMIOTERAPIA 'LI SCHEMI CONTENENTI VINCRISTINA DACARBAZINA E ADRIAMICINA SONO STATI SOSTITUITI DA ASSOCIAZIONI CONTENENTI IFOSFAMIDE E ANTRACICLINE IN ANALOGIA A QUANTO VIENE EFFETTUATO NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI VEDI CAP
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)8 &OLLOW UP ! 6ISITA )N CONSIDERAZIONE DELLA AGGRESSIVITË DELLA MALATTIA Ò CONSIGLIABILE ATTUARE UNO STRETTO FOLLOW UP NEI PRIMI DUE ANNI ANAMNESI VISITA GENERALE VISITA GINECOLOGICA OGNI MESI PER I PRIMI DUE ANNI OGNI MESI DAL TERZO AL QUINTO ANNO E SUCCESSIVAMENTE OGNI ANNO 0ER I SARCOMI DELLO STROMA EN DOMETRIALE A BASSO GRADO SONO STATE DESCRITTE RIPRESE DI MALATTIA ANCHE DOPO ANNI " %SAMI EMATOCHIMICI /GNI MESI IN FUNZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO PER I PRIMI DUE ANNI E POI OGNI MESI PER I PRIMI ANNI ESAMI EMATOCHIMICI DI ROUTINE # %SAMI STRUMENTALI %COGRAlA PELVICA PER VIA ADDOMINALE E TRANSVAGINALE OGNI MESI NEI PRIMI DUE ANNI OGNI MESI DAL TERZO AL QUINTO ANNO E SUC CESSIVAMENTE OGNI ANNO 2ADIOGRAlA DEL TORACE OGNI MESI NEI PRIMI ANNI OGNI MESI lNO AL QUINTO ANNO E SUCCESSIVAMENTE ANNUALMENTE ,A 4# ADDOMINOPELVICA DEVE ESSERE ESEGUITA OGNI MESI PER I PRIMI ANNI E ANNUALMENTE SUCCESSIVAMENTE -ALATTIA DEL TROFOBLASTO ) %PIDEMIOLOGIA 3I TRATTA DI UNA SERIE DI NEOPLASIE RARE CHE INSORGONO DALLA PLACENTA A SEGUITO DI UN EVENTO GRAVIDICO ! )NCIDENZA ,A MOLA VESCICOLARE PIá FREQUENTE IN !FRICA E NEI 0AESI ASIATICI DA A CASI OGNI GRAVIDANZE NEGLI 3TATI 5NITI IN %UROPA ED IN )TALIA PRESENTA UNA MINORE INCIDENZA CASI OGNI GRAVIDANZE IL CO RIONCARCINOMA HA UNA INCIDENZA DI CASO OGNI GRAVIDANZE " %TË ,E NEOPLASIE DEL TROFOBLASTO SI RISCONTRANO PIá FREQUENTEMENTE NELLE DONNE CON MENO DI ANNI ED IN QUELLE CON ETË MAGGIORE DI ANNI )N GENERE SI PRESENTANO DOPO IL PRIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA )) %TIOLOGIA )N CONSIDERAZIONE DELLA DIVERSA DISTRIBUZIONE GEOGRAlCA SI Ò RITENUTO CHE FATTORI GENETICI SOCIOECONOMICI E NUTRIZIONALI POTESSERO RIVESTIRE UN RUOLO IMPORTANTE !TTUALMENTE AD ECCEZIONE DI UNA CARENZA DI VITAMINA ! NON SONO STATI RICONOSCIUTI ELEMENTI DI PARTICOLARE RILIEVO ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ) TUMORI TROFOBLASTICI POSSONO ESSERE CLASSIlCATI IN TIPI -OLA IDATIFORME O VESCICOLARE 0UÛ ESSERE DElNITA COME UN PRODOTTO DEL CONCEPIMENTO PRIVO DEL FETO CON UN RIGONlAMENTO DEI VILLI CORIONICI DOVUTO ALLACCUMULO DI LIQUIDO SENZA EVIDENZA DI INVASIONE MIOMETRIALE 3ONO POSSIBILI DUE DIVERSE ENTITË PATOLOGICHE E NON DUE FORME EVOLUTIVE DI UNA STESSA ENTITË A -OLA IDATIFORME PARZIALE #ONTIENE VILLI NORMALI E PATOLOGICI IDRO PICI CON PROLIFERAZIONE TROFOBLASTICA FOCALE E TESSUTO EMBRIONALE O FETALE 'ENERALMENTE HA UN CORREDO CROMOSOMICO TRIPLOIDE 889 O 888 E SOLO RARAMENTE 899 A CUI CONTRIBUISCONO ENTRAMBI I GENITORI PER FECONDAZIONE DI UN OVULO CON DUE SPERMATOZOI B -OLA IDATIFORME COMPLETA µ COSTITUITA DA UN AMMASSO DI VESCICOLE OGNUNA DELLE QUALI FORMATA DA UN VILLO IDROPICO RAGGRUPPATE A FORMARE UN GRAPPOLO DI DIVERSE DIMENSIONI 3I ESTENDE ALLA MAGGIOR PARTE DEI VILLI CORIALI CHE SONO SENZA VASI SANGUIGNI .ON CONTIENE TESSUTO EM BRIONALE O FETALE 'ENERALMENTE DEI CASI HA UN CORREDO CROMO SOMICO DIPLOIDE DI TIPO FEMMINILE 88 E SOLO RARAMENTE MASCHILE
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89 A CUI CONTRIBUISCE SOLO IL PADRE ATTRAVERSO LA FECONDAZIONE DI UN OOCITA CHE NON HA PIá CORREDO CROMOSOMICO -OLA INVASIVA CORIOADENOMA DESTRUENS #ARATTERIZZATA DA UNA INVASIO NE TROFOBLASTICA DEL MIOMETRIO PRESENTA UNA INVASIVITË LOCALE E RARAMENTE METASTATIZZA -ICROSCOPICAMENTE Ò PRESENTE UNA IPERPLASIA DEGLI ELEMENTI CITOTROFOBLASTICI E SINCIZIALI CON PERSISTENZA DELLE STRUTTURE VILLOSE A DIF FERENZA DEL CORIONCARCINOMA #ORIONCARCINOMA µ UN TUMORE MALIGNO DELLEPITELIO TROFOBLASTICO )L MIOMETRIO Ò INVASO DA TUTTI I TIPI DI CELLULE TROFOBLASTICHE IN ASSENZA DI VILLI E SONO PRESENTI AREE DI EMORRAGIA E NECROSI )L TESSUTO TROFOBLASTICO INVADE IL TESSUTO NORMALE E METASTATIZZA A DISTANZA 4UMORE DEL SITO PLACENTARE 1UESTO TUMORE ESTREMAMENTE RARO ORIGINA DAL SITO DI IMPIANTO DELLA PLACENTA ED HA LASPETTO DI UNA ENDOMETRITE SINCIZIALE µ COSTITUITO DA UNA POPOLAZIONE MONOMORFA DI TROFOBLASTI NON VILLOSA DERIVANTE DAI TROFOBLASTI INTERMEDI DEL LETTO PLACENTARE )L SUO COMPORTAMENTO CLINICO Ò COMPLETAMENTE DIVERSO DA QUELLO DEGLI ALTRI TUMORI DEL TROFOBLASTO ALTA AGGRESSIVITË BASSI LIVELLI DI E (#' SCARSA RISPONDENZA ALLA CHEMIOTERAPIA " 3TORIA NATURALE -ODALITË DI DIFFUSIONE A $IFFUSIONE LOCALE 0ER ESTENSIONE AGLI ORGANI VICINI A SEGUITO DI INlL TRAZIONE DEL MIOMETRIO B $IFFUSIONE A DISTANZA 'ENERALMENTE AVVIENE PER VIA EMATICA E SONO POSSIBILI LOCALIZZAZIONI A TUTTI GLI ORGANI 2ECIDIVE 3ONO DOCUMENTATE DALLA PERSISTENZA DI LIVELLI ELEVATI DI E (#' E SONO SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO O CHIRURGICO )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A MOLA VESCICOLARE SI PRESENTA CON UNA ACCENTUAZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA GRAVIDICA SPECIE LIPEREMESI ASSOCIATA AD UN SANGUINAMENTO ANOMALO NEL PRIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA E A VOLTE AD UN UTERO DI DIMENSIONI SUPERIORI A QUELLE TIPICHE DELLEPOCA GESTAZIONALE 3I PUÛ AVERE LESPULSIONE SALTUARIA DI CARATTERISTICHE VESCICOLE ,A MOLA PARZIALE SI PRESENTA CON UNA SINTOMATOLOGIA PIá ATTENUATA ,A SINTOMATOLOGIA TIPICA DELLA MOLA INVASIVA E DEL CORIONCARCINOMA Ò RAPPRESENTATA DALLA EMORRAGIA ! VOLTE IL CORIONCAR CINOMA CHE SEGUE AD UNA GRAVIDANZA NON MOLARE ESORDISCE CON I SINTOMI IMPORTANTI DELLE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE EMORRAGIA CEREBRALE DISPNEA TOSSE EMOTTISI EMOPERITONEO ITTERO MELENA RETTORRAGIA O EMATURIA POICHÏ IL TEMPO DI INSORGENZA PUÛ SEGUIRE DI ALCUNI MESI LA GRAVIDANZA Ò NECESSARIO EFFETTUARE UN DOSAGGIO DELLE E (#' IN TUTTE LE DONNE GIOVANI CON METASTASI A PRIMITIVITË SCONOSCIUTA " %SAMI E VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA 6ISITA ,A ANAMNESI CON PARTICOLARE RIGUARDO A PRECEDENTI GRAVIDANZE LA VISITA CLINICA GENERALE E LA VISITA GINECOLOGICA CHE PUÛ CONSENTIRE DI EVIDENZIARE EVENTUALI LOCALIZZAZIONI VAGINALI E CERVICALI GENERALMENTE NON RIESCONO A FORNIRE INDICAZIONI DIRIMENTI MA CONSENTONO DI CONFERMARE UN SOSPETTO DIAGNOSTICO INDICATO DALLA SINTOMATOLOGIA %SAMI ENDOSCOPICI ,ISTEROSCOPIA CON PRELIEVI BIOPTICI PUÛ CONSENTIRE LA DIAGNOSI ANCHE SE OVVIAMENTE LINlLTRAZIONE PROFONDA NEL MIOMETRIO O LE LOCALIZZAZIONI A DISTANZA NON SONO SUSCETTIBILI DI UNA DOCUMENTAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ISTOLOGICA DELLA MALATTIA NEOPLASTICA DEL TROFOBLASTO CON QUESTA METODICA ,A GASTROSCOPIA E LA PANCOLONSCOPIA DOVRANNO ESSERE UTILIZZATE SOLO SU INDICAZIONE CLINICA .EL CORIONCARCINOMA PUÛ NON ESSERE POSSIBILE OTTENERE UNA VALUTAZIONE ISTOLOGICA PER LALTO RISCHIO DI EMORRAGIA IN TALI CASI LA SOLA PRESENZA DI ELEVATI LIVELLI DI E (#' DOPO UNA GRAVIDANZA CONSENTE LA DIAGNOSI DI MALATTIA TROFOBLASTICA PERSISTENTE $IAGNOSTICA PER IMMAGINI ,ECOGRAlA PER VIA ADDOMINALE E CON SONDA TRANSVAGINALE RAPPRESENTA IL MEZZO DIAGNOSTICO PIá UTILIZZATO ANCHE SE NEL LA MOLA VESCICOLARE Ò POSSIBILE UNA DIAGNOSI CON QUESTA METODICA SPESSO NON SI OTTENGONO QUADRI ICONOGRAlCI DIAGNOSTICI CAPACI DI DIFFERENZIARLA DA UN ABORTO 0ER UNA VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA Ò NECESSARIO EFFETTUARE UNA 4# TOTAL BODY PER LA POSSIBILE UBIQUITARIETË DELLE META STASI MENTRE LA SCINTIGRAlA OSSEA NON APPARE UTILE VISTA LA ESTREMA RARITË DELLE METASTASI OSSEE 5TILE IN PARTICOLARI SITUAZIONI CLINICHE NECESSITË DI DISTINGUERE LESIONI NECROTICHE DA LESIONI ATTIVE IN CASO DI PERSISTENZA DELLA E (#' LA IMMUNOSCINTIGRAlA CON ANTICORPI ANTI E (#' MARCATI CON ) %SAMI DI LABORATORIO $I ESTREMA IMPORTANZA Ò LA VALUTAZIONE DEI LIVELLI DI E (#' NON SOLO PER LA DIAGNOSI I LIVELLI SONO GENERALMENTE PIá ELE VATI RISPETTO ALLA SETTIMANA DI GESTAZIONE MA ANCHE PER IL CONTROLLO DELLA EVOLUZIONE DI MALATTIA IN CORSO DI TRATTAMENTO )L CONTROLLO DELLA E (#' DEVE INIZIARE SETTIMANE DOPO IL RASCHIAMENTO INIZIALE ED ESSERE RIPETUTO SETTIMANALMENTE $OPO DOSAGGI CONSECUTIVI NEGATIVI RIPETERE IL DOSAGGIO MENSILMENTE PER SEI MESI NELLA MOLA PARZIALE E PER UN ANNO NELLA MOLA COMPLETA )N CASO DI AZZERAMENTO DELLA E (#' DOPO GIORNI IL DOSAGGIO DOVRË ESSERE RIPETUTO PER ANNO 6 0REVENZIONE .ON SONO DISPONIBILI PROGRAMMI DI PREVENZIONE PRIMARIA E SECON DARIA 6) 3TADIAZIONE ! #LASSIlCAZIONE 4.- 3I BASA SULLA CLASSIlCAZIONE &)'/ ED Ò STATA AGGIORNATA NEL 4ABELLA " 0UNTEGGIO PROGNOSTICO #ONSENTE LA IDENTIlCAZIONE DEI GRUPPI DI PAZIENTI A RISCHIO DIVERSO PRENDENDO IN ESAME OLTRE ALLE CARATTERISTICHE DELLA NEOPLASIA ANCHE ALCUNE IMPORTANTI CARATTERISTICHE CLINICHE COME ETË TIPOLOGIA DELLA PRECEDENTE GRAVIDANZA INTERVALLO DALLULTIMA GRAVIDANZA LIVELLI SIERICI DI E (#' PRETRATTAMENTO DIAMETRO MASSIMO DELLA NEOPLASIA SEDE DI METASTASI NUMERO DI METASTASI E TRATTAMENTI PRECEDENTI 4ABELLA ,E CATEGORIE DI RISCHIO SONO DUE A PUNTEGGIO PROGNOSTICO TOTALE d BASSO RISCHIO ! 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI TUMORI TROFOBLASTICI #ATEGORIA 4.48 4 4 4 -A -B
3TADIO &)'/
) )) ))) )6
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE )L TUMORE Ò CONlNATO ALLUTERO 4UMORE ESTESO INVASIONE DIRETTA O METASTATICA AD ALTRE STRUTTURE GENITALI VAGINA OVAIE TUBE LEGAMENTO LARGO -ETASTASI AI POLMONI !LTRE METASTASI A DISTANZA
.OTA 'LI STADI DA ) A )6 SONO SUDDIVISI IN ! E " A SECONDA DEL PUNTEGGIO PROGNOSTICO
78025,*,1(&2/2*,&,
4ABELLA 0UNTEGGIO PROGNOSTICO NEI TUMORI TROFOBLASTICI &ATTORE PROGNOSTICO
%TË
ANNI
t ANNI
'RAVIDANZA PRECEDENTE
-OLE IDATIFORME
!BORTO
'RAVIDANZA A TERMINE
-ESI DALLULTIMA GRAVIDANZA
,IVELLI SIERICI DI E (#' PRETRATTAMENTO )5M, $IMENSIONE MASSIMA DEL TUMORE COMPRESO LUTERO
t
CM
CM
t CM
3EDE DI METASTASI
0OLMONE
-ILZA RENE
4RATTO GASTRO INTESTINALE
&EGATO ENCEFALO
3INGOLO FARMACO
O PIá FARMACI
.UMERO DI METASTASI
0RECEDENTI CHEMIOTERAPIE FALLITE
B PUNTEGGIO PROGNOSTICO TOTALE t ALTO RISCHIO " 0ERTANTO I PAZIENTI A BASSO RISCHIO APPARTENGONO AGLI STADI )! )6! QUELLI AD ALTO RISCHIO AGLI STADI )" )6" )L RAGGRUPPAMENTO IN STADI Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA 6)) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DI QUESTI TUMORI AD ECCEZIONE DEL TUMORE DEL SITO PLA CENTARE Ò OTTIMA ANCHE IN PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA ,A POSSIBILITË DI GUARIGIONE DIPENDE DAL TIPO ISTOLOGICO DALLA ENTITË DELLA DIFFUSIONE METASTATICA DAI LIVELLI DI E (#' DALLINTERVALLO INTERCORRENTE TRA LINSORGENZA DELLA NEOPLASIA E LINIZIO DELLA TERAPIA DALLE LOCALIZZAZIONI METASTATICHE E DALLA STORIA OSTETRICA DELLA PAZIENTE ,A PERCENTUALE DI GUARIGIONE NELLA MALATTIA A BASSO RISCHIO Ò PROSSIMA AL MENTRE NELLALTO RISCHIO Ò DELL ,E PRINCIPALI CAUSE DI FALLIMENTO SONO RAPPRESENTATE DALLA ESTENSIONE DI MALATTIA ALLA DIAGNOSI RESISTENZA ALLA CHEMIOTERAPIA TOSSICITË DEL TRATTAMENTO E METASTASI CEREBRALI NON SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTO CHIRURGICO 6))) 4ERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA Ò IL TRATTAMENTO PRINCIPALE DI QUESTI TUMORI E DEVE ESSERE INIZIATA QUANTO PRIMA POSSIBILE E PROSEGUITA RISPETTANDO GLI INTERVALLI lNO A NEGATIVIZZAZIONE DEI LIVELLI DI E (#' ,A CHIRURGIA TROVA INDICAZIONI IN SITUA 4ABELLA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI DEI TUMORI TROFOBLASTICI 3TADIO
4
-
) )! )" )) ))! ))" ))) )))! )))" )6 )6! )6"
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
- - - - - - -A -A -A -B -B -B
/GNI /GNI /GNI /GNI /GNI /GNI
#ATEGORIA DI RISCHIO )GNOTO "ASSO !LTO )GNOTO "ASSO !LTO )GNOTO "ASSO !LTO )GNOTO "ASSO !LTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ZIONI DI EMERGENZA EMORRAGIE NON CONTROLLABILI O PER LASPORTAZIONE DI LESIONI UNICHE CHEMIORESISTENTI CON LIVELLI PERSISTENTEMENTE ELEVATI DI E (#' PREVIA ACCURATA ESCLUSIONE DELLA PRESENZA DI SITI METASTATICI ,A RADIOTERAPIA NON TROVA IN GENERE INDICAZIONE CONSIDERATA LA RADIORESISTENZA DI QUESTI TUMORI SE NON NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE LOCALIZZAZIONI CEREBRALI ! -OLA VESCICOLARE 0UÛ ESSERE ELIMINATA CON ABORTO SPONTANEO SEGUITO DA REVI SIONE DELLA CAVITË UTERINA NEL CASO DI MANCANZA DI ESPULSIONE NATURALE Ò BENE PROCEDERE CON UNA ISTEROSUZIONE EVENTUALMENTE RIPETIBILE SE LISTEROSCOPIA E LECOGRAlA DOCUMENTANO UN INCOMPLETO SVUOTAMENTO PER LA MINORE PERDITA DI SANGUE 3EBBENE LA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI NON NECESSITI DI ULTERIORE TRATTAMENTO LE EVENTUALI CISTI OVARICHE REGREDISCONO SPONTANEAMENTE Ò NECESSARIO UN CONTROLLO DELLA E (#' CHE DEVE INIZIARE DOPO SETTIMANE DALLINTERVENTO E PROSEGUIRE SETTIMANALMENTE lNO A TRE DOSAGGI NEGATIVI CONSECUTIVI SUCCESSIVAMENTE DEVE ESSERE DOSATA MENSILMENTE PER MOLA PARZIALE O MESI MOLA COMPLETA )N CASO DI NORMALIZZAZIONE TARDIVA SETTIMANE IL CONTROLLO DELLA E (#' SARË PROLUNGATO PER MESI )N CASO DI ELEVATI LIVELLI DI E (#' DOPO SETTIMANE DALLO SVUOTAMENTO PERSISTENZA DI LIVELLI DOSABILI DI E (#' DOPO MESI DALLINTERVENTO PERSISTENZA DI PERDITE EMATICHE DIAGNOSI DI CORIONCARCINOMA PRESENZA DI METASTASI SI DEVE INIZIARE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CON METHOTREXATE " 4UMORE DEL SITO PLACENTARE 1UESTI TUMORI SONO RESISTENTI ALLA CHEMIOTERAPIA ,A ISTERECTOMIA RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO DI SCELTA )N CASO DI METASTASI NON SONO DISPONIBILI TRATTAMENTI CONVENZIONALI EFlCACI ANCHE SE IN UNA PICCOLA SERIE DEL #HARING #ROSS (OSPITAL SONO STATE OSSERVATE RISPOSTE ACCETTABILI CON LO SCHEMA %0 %-! # 4RATTAMENTO PER STADIO DEI TUMORI TROFOBLASTICI MALIGNI 3TADIO ) E BASSO RISCHIO $OPO SVUOTAMENTO DELLA CAVITË UTERINA LA CHEMIOTERAPIA DI SCELTA Ò RAPPRESENTATA DAL METHOTREXATE )N CASO DI PATOLOGIA EPATICA FUNZIONALMENTE SIGNIlCATIVA DEVE ESSERE UTILIZZATA LA DACTINOMICINA 0ER LE PAZIENTI NON DESIDEROSE DI MANTENERE LA CAPACITË RIPRODUTTIVA PUÛ ESSERE EFFETTUATA UNA ISTERECTOMIA SEMPLICE SEGUITA DA CHEMIOTERAPIA CON METHOTREXATE )N CASO DI RESISTENZA ALLA TERAPIA CON AGENTI SINGOLI DEVE ESSERE USATA UNA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE PER ES -!# O %-! #/ 3TADIO )) ))) .EL CASO DI PAZIENTI A BASSO RISCHIO PUNTEGGIO t SI PUÛ USARE UN TRATTAMENTO CON AGENTI SINGOLI QUALI METHOTREXATE O ACTI NOMICINA $ 3E Ò PRESENTE UN ALTO RISCHIO IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE Ò LA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE PREFERIBILMENTE %-! #/ ,E PAZIENTI RESISTENTI AGLI AGENTI SINGOLI SONO TRATTATE CON %-! #/ QUELLE RESISTENTI AD %-! #/ POSSONO ESSERE SOTTOPOSTE A TERAPIA CON %-! #% 3TADIO )6 4UTTE LE PAZIENTI ALLO STADIO )6 DEVONO ESSERE TRATTATE CON POLICHEMIOTERAPIA PREFERIBILMENTE %-! #/ 3E SONO PRESENTI METASTA SI CEREBRALI LA DOSE DI METHOTREXATE Ò AUMENTATA AD GM ,E PAZIENTI RESISTENTI AD %-! #/ POSSONO ESSERE TRATTATE CON %-! #% $ #HEMIOTERAPIA -ONOCHEMIOTERAPIA ) FARMACI MAGGIORMENTE ATTIVI COME AGENTI SINGOLI SONO METHOTREXATE ACTINOMICINA $ ETOPOSIDE E IN MINORE MISURA VIN CRISTINA IDROSSIUREA CICLOFOSFAMIDE E CISPLATINO )L METHOTREXATE VIENE GENERALMENTE IMPIEGATO ALLA DOSE DI MG IM NEI GIORNI AS
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SOCIATO A FOLATI MG IM NEI GIORNI LE SOMMINISTRAZIONI SONO RIPETUTE DOPO GIORNI DI INTERVALLO lNO A SETTIMANE DOPO LA SCOMPARSA DI LIVELLI DOSABILI DI E (#' .ELLE PAZIENTI CHE NON MOSTRANO UNA RISPO STA SODDISFACENTE AUMENTO O STABILIZZAZIONE PER SETTIMANE DEI LIVELLI DI E (#' O SUA RIDUZIONE INFERIORE AD LOGARITMO DOPO SETTIMANA DI TRATTAMENTO Ò NECESSARIA LA POLICHEMIOTERAPIA COME PER LE PAZIENTI A MEDIO ED ALTO RISCHIO 0OLICHEMIOTERAPIA /LTRE AL METHOTREXATE IN MONOCHEMIOTERAPIA REGIMI CHEMIOTERAPICI DI FREQUENTE USO SONO %-! #/ TRATTAMENTO DI SCELTA PER LE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO -!# %0 %-! %-! #% 0%0 )8 &OLLOW UP ) CONTROLLI NECESSARI SONO STATI RIPORTATI NEL PARAGRAFO RELATIVO ALLA TERAPIA E CONSISTONO ESSENZIALMENTE NEL DOSAGGIO DELLA E (#' /CCORRE SOTTOLI NEARE CHE LA GRAVIDANZA IN QUESTE PAZIENTI Ò POSSIBILE ANCHE DOPO CHEMIOTERAPIA ,E PAZIENTI CHE HANNO PRESENTATO UNA MOLA VESCICOLARE SONO PIá SOGGETTE A GRAVIDANZE MOLARI µ OPPORTUNO CONTROLLARE PER ALMENO MESI I LIVELLI DI E (#' PRIMA DI INTRAPRENDERE UNA NUOVA GRAVIDANZA ESEGUENDO DURANTE IL PRIMO TRIMESTRE UNA ECOGRAlA PER DOCUMENTARE IL REGOLARE DECORSO DELLA GESTAZIONE ED EFFETTUANDO UN ESAME ISTOLOGICO DELLA PLACENTA DOPO IL PARTO ED UN DOSAGGIO DELLA E (#' SETTIMANE DOPO IL PARTO ,A GRAVIDANZA DOPO UNA PATOLOGIA MALIGNA DEL TROFOBLASTO NON ESPONE LA PAZIENTE A MAGGIOR RISCHIO DI RIPRESA DI MALATTIA NÏ IL PRODOTTO DEL CONCEPIMENTO A RISCHIO DI TERATOGENESI Ò TUTTAVIA NECESSARIO ATTENDERE ALMENO UN ANNO PRIMA DI INIZIARE UNA GRAVIDANZA DOPO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 4UMORI DELLA VAGINA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA 3ONO TUMORI RARI DI TUTTI I TUMORI GINECOLOGICI " %TË ,ADENOCARCINOMA HA LA MAGGIORE INCIDENZA TRA E ANNI MENTRE IL CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE Ò TIPICO DELLETË AVANZATA ANNI )) %TIOLOGIA µ STATA OSSERVATA UNA CORRELAZIONE CON BASSI LIVELLI SOCIO ECONOMICI )L FATTORE DI RISCHIO PRINCIPALE PER NEOPLASIA VAGINALE Ò UN PRECEDENTE TRATTAMENTO PER NEOPLASIA CERVICALE NON CORRELABILE AI TRATTAMENTI LA PRECEDENTE RADIOTERAPIA PER IL CERVICOCARCINOMA NON Ò ASSOCIATA AD AUMENTO DI RISCHIO MA PROBABILE ESPRESSIONE CLINICA PIá TARDIVA DI UNA STESSA NOXA PATOGENA ) FATTORI ASSOCIATI AD UN MAGGIORE RISCHIO DI CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE DELLA CERVICE NON SONO STATI CONFERMATI NEI TUMORI VAGINALI ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ) DUE ISTOTIPI PRINCIPALI PRESENTANO UNA DIVERSA STORIA NATURALE ED UNA DIVERSA PATOGENESI #ARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE 2APPRESENTA CIRCA L DEI CASI !DENOCARCINOMA 2APPRESENTA CIRCA IL DEI CASI ,ADENOCARCINOMA A CELLULE CHIARE Ò MOLTO RARO E TIPICO DELLE PAZIENTI GIOVANI ESPOSTE DURANTE LA VITA FETALE AL DIETILSTILBESTROLO #ARCINOMA ADENOSQUAMOSO 2APPRESENTA CIRCA L DEI CASI !LTRI ISTOTIPI 0Iá RARAMENTE SONO STATI IDENTIlCATI MELANOMI SARCOMI BOTRIOIDI TUMORI DEL SENO ENDODERMICO TIPICO DELLA PRIMA INFANZIA E A PROGNOSI GRAVE O LINFOMI PRIMITIVI DELLA VAGINA PER LE CUI CARATTERISTICHE DI EVOLUZIONE E MODALITË DI TRATTAMENTO SI RINVIA AI RISPETTIVI CAPITOLI " 3TORIA NATURALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ODALITË DI DIFFUSIONE A $IFFUSIONE LOCALE )L CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE DIFFONDE INIZIAL MENTE LUNGO LA PARETE VAGINALE E SOLO TARDIVAMENTE VERSO I TESSUTI CIRCOSTANTI LA VAGINA I PARAMETRI LO SPAZIO RETTO E VESCICO VAGINA LE B $IFFUSIONE A DISTANZA ,A DIFFUSIONE LINFONODALE Ò FREQUENTE )L CARCI NOMA A CELLULE SQUAMOSE RARAMENTE METASTATIZZA LE SEDI PIá FREQUENTI SONO IL POLMONE E LE OSSA ,ADENOCARCINOMA DË ORIGINE FREQUENTEMENTE A METASTASI POLMONARI E LINFONODALI LINFONODI PELVICI INGUINALI E SO PRACLAVEARI E PRESENTA UNALTA AGGRESSIVITË BIOLOGICA 2ECIDIVE 5NA RILEVANTE PERCENTUALE DI PAZIENTI RECIDIVA A LIVELLO PELVICO )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI 3I PUÛ PRESENTARE COME UNAREA ULCERATA O ESOlTICA 1UANDO PRESENTI I SINTOMI PIá FREQUENTI SONO PERDITE EMATICHE LEUCOXANTORREA E DISPAREUNIA 3PESSO LE PAZIENTI SONO ASINTOMATICHE E LA LESIONE VIENE EVI DENZIATA A SEGUITO DI UNA VISITA GINECOLOGIA PERIODICA .ELLE FORME AVANZATE LA COMPRESSIONE URETERALE PUÛ RIVELARSI CON I SINTOMI DELLA COLICA RENALE O CONDURRE AD UNA SINTOMATOLOGIA TIPICA DELLA INSUFlCIENZA RENALE )N CASO DI ESTENSIONE ALLA VESCICA O AL RETTO SI ASSOCIANO STRANGURIA EMATURIA INCON TINENZA O TENESMO RETTALE 5N INTERESSAMENTO LINFONODALE IMPORTANTE PUÛ DETERMINARE EDEMA AGLI ARTI INFERIORI AL PUBE E ALLA VULVA $OLORI ADDOMINALI PELVICI LOMBOSACRALI O GLUTEI SINDROMI SUBOCCLUSIVE DOLORI OSSEI DISPNEA SONO I SEGNI TARDIVI DELLA METASTATIZZAZIONE " %SAMI DIAGNOSTICI E VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA 6ISITA 2APPRESENTA IL MOMENTO DIAGNOSTICO PRINCIPALE IN UNA LARGA PER CENTUALE DI PAZIENTI NELLE QUALI SI POSSONO METTERE IN EVIDENZA ALTERAZIONI CROMATICHE LESIONI RILEVATE A LIVELLO VAGINALE AREE ULCERATE MERITEVOLI DI APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO CON BIOPSIA ,A VISITA GINECOLOGICA DEVE ESSERE PRECEDUTA DALLA RACCOLTA DELLA ANAMNESI SPECIE PER QUANTO CON CERNE PRECEDENTI NEOPLASIE DEL TRATTO GENITALE E DA UNA VISITA GENERALE µ NECESSARIA UNA VISITA GINECOLOGICA IN NARCOSI PER VALUTARE ACCURATAMENTE LESTENSIONE DI MALATTIA $IAGNOSTICA PER IMMAGINI 4# O 2- PELVICA SONO NECESSARIE PER UNA VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA LA UROGRAlA ED IL CLISMA OPACO SONO INDICATE NELLE FORME PIá AVANZATE ,A RADIOGRAlA DEL TORACE Ò INDICATA PER IL COMPLETAMENTO DELLA VALUTAZIONE DI ESTENSIONE DI MALATTIA %SAMI ENDOSCOPICI ,A COLPOSCOPIA Ò NECESSARIA PER ESCLUDERE LA PRE SENZA DI UN CARCINOMA DELLA CERVICE E PER ESEGUIRE BIOPSIE MIRATE 5N RASCHIAMENTO ENDOUTERINO Ò IMPORTANTE PER ESCLUDERE LA PRESENZA DI UNA ESTENSIONE VAGINALE DI NEOPLASIE DEL CORPO ,A CISTOSCOPIA E LA RETTOSIG MOIDOSCOPIA SONO EFFETTUATE SOLO SU INDICAZIONI SPECIlCHE # $IAGNOSI DIFFERENZIALE !TTRAVERSO LESAME ISTOLOGICO Ò NECESSARIO ESCLUDERE LA PRESENZA DI UN CARCINOMA DELLA CERVICE E DELLA VULVA !LTRETTANTO IMPORTANTE ESCLUDERE LA PRESENZA DI TUMORI METASTATICI ALLA VAGINA 4RA LE PATOLOGIE NON NEOPLASTICHE OCCORRE PRESTARE ATTENZIONE ALLA SIlLIDE ALLE LESIONI DA CAUSTICI ALLE ALTERAZIONI DA PESSARIO E ALLE INFEZIONI DA (06 6 0REVENZIONE 3E SI ESCLUDONO I CONTROLLI GINECOLOGICI ANNUALI CON ESAME CITOLO GICO DELLA CERVICE E DELLA VAGINA NON SONO DISPONIBILI ALTRI METODI DI SCREENING EFlCACI
78025,*,1(&2/2*,&,
6) 3TADIAZIONE ! #LASSIlCAZIONE 5)## E &)'/ 4ABELLA ) LINFONODI REGIONALI SONO A DUE TERZI SUPERIORI DELLA VAGINA LINFONODI PELVICI COMPRENDENTI GLI OTTURATORI ILIACI INTERNI IPOGASTRICI ILIACI ESTERNI E PELVICI B TERZO INFERIORE DELLA VAGI NA LINFONODI INGUINALI E FEMORALI .EL PRIMO CASO SONO IN GENERE ESAMINATI O PIá LINFONODI NEL SECONDO O PIá 3E I LINFONODI SONO NEGATIVI MA IL NUMERO ESAMINATO Ò INFERIORE A QUELLO SOPRA RIPORTATO LA CLASSIlCAZIONE Ò P. 6)) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DIPENDE DALLO STADIO DELLA MALATTIA 0RESENTANO UNA PRO GNOSI PEGGIORE LE PAZIENTI PIá ANZIANE ANNI SINTOMATICHE ALLA DIAGNOSI CON TUMORI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI CON LOCALIZZAZIONI NEI DUE TERZI INFERIORI DELLA VAGINA CON DIFFUSIONE A PIá DI DUE TERZI DELLA VAGINA CON INTERESSAMENTO LINFONODALE $OPO TRATTAMENTO RADIOCHEMIOTERAPICO NELLO STADIO ) LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL MENTRE SI RIDUCE AL PER IL SECONDO STADIO E NON SUPERA IL NEGLI STADI PIá AVANZATI 6))) 4ERAPIA ,A CHIRURGIA O LA RADIOTERAPIA RAPPRESENTANO IL TRATTAMENTO DI SCELTA NELLE LESIONI IN FASE INIZIALE MENTRE LA RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE NEGLI STADI PIá AVANZATI ,A CHEMIOTERAPIA NON SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE IN QUESTO TIPO DI TUMORI 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI TUMORI DELLA VAGINA 4UMORE PRIMITIVO 4 #ATEGORIA 4.-
3TADIO &)'/
48 4 4IS 4 4
) ))
4 4
))) )6!
-
)6"
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE #ARCINOMA IN SITU CARCINOMA PREINVASIVO .EOPLASIA LIMITATA ALLA VAGINA )NTERESSAMENTO DEI TESSUTI PARAVAGINALI SENZA ESTENSIONE ALLA PARETE PELVICA %STENSIONE ALLA PARETE PELVICA )NVASIONE DELLA MUCOSA DELLA VESCICA O DEL RETTO EO ESTENSIONE OLTRE LA PICCOLA PELVI ,A PRESENZA DI EDEMA BOLLOSO NON Ò SUFlCIENTE PER CLASSIlCARE LA NEOPLASIA 4 -ETASTASI A DISTANZA
,INFONODI REGIONALI . .8 . .
,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI ,INFONODI REGIONALI LIBERI DA METASTASI -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -8 - -
-ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI -ETASTASI A DISTANZA ASSENTI -ETASTASI A DISTANZA PRESENTI
2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO 3TADIO ) 3TADIO )) 3TADIO ))) 3TADIO )6! 3TADIO )6"
/GNI
4IS 4 4 4 4 4 4 4 4
OGNI OGNI
. . . . . . .
- - - - - - -
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! 4RATTAMENTO PER STADIO DI MALATTIA 0REREQUISITI FONDAMENTALI PER UN ADE GUATO TRATTAMENTO DEI TUMORI VAGINALI SONO UNA ACCURATA VALUTAZIONE DI VULVA E CERVICE IN CONSIDERAZIONE DELLE POSSIBILI NEOPLASIE SINCRONE O METACRONE A TALI LIVELLI LA LOCALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA PER UN INTERESSAMENTO PREFERENZIALE DEI LINFONODI PELVICI IN CASO DI LOCALIZZAZIONE NEI DUE TERZI SUPERIORI O DI QUELLI INGUINALI E FEMORALI NEGLI ALTRI CASI LESTENSIONE E LO STADIO DELLA MALATTIA LA PRESENZA DI PRECEDENTI INTERVENTI SULLUTERO CIRCA IL DELLE PAZIENTI HA SUBITO UNA ISTERECTOMIA E DI UNA PRECEDENTE RADIOTERAPIA PELVICA 3TADIO ,A NEOPLASIA VAGINALE IN SITU 6A). Ò GENERALMENTE MULTIFOCALE E SI PRESENTA NEL FONDO VAGINALE ,A SCELTA DEL TRATTAMENTO DIPENDE DALLETË DELLA PAZIENTE DAL GRADO DI DIFFUSIONE DEL PROCESSO E DA CONDIZIONI LOCALI ALTERAZIONI DEL FONDO CIECO VAGINALE DOPO PRECEDENTE ISTERECTOMIA )N BASE A QUESTE PREMESSE FORNISCONO RISULTATI EQUIVALENTI UNAMPIA ESCISSIO NE CON O SENZA RICOSTRUZIONE NELLE FORME LOCALIZZATE UNA VAGINECTOMIA PARZIALE O TOTALE NELLE FORME MULTIFOCALI O MOLTO ESTESE LA LASER TERAPIA PER LESIONI MOLTO PICCOLE LA RADIOTERAPIA INTRACAVITARIA .EGLI 3TATI 5NITI Ò UTILIZZATA ANCHE UNA CHEMIOTERAPIA INTRAVAGINALE CON CREMA AL DI mUOROURACILE G UNA VOLTA A SETTIMANA PER SETTIMANE IN PAZIENTI CHE PRESENTANO CONTROINDICAZIONI CLINICHE AI PRECEDENTI TRATTAMENTI 3TADIO ) ,A RADIOTERAPIA E LA CHIRURGIA VAGINECTOMIA TOTALE CON ISTERECTO MIA E LINFOADENECTOMIA PELVICA E INGUINALE IN FUNZIONE DELLA LOCALIZZA ZIONE DELLA NEOPLASIA FORNISCONO RISULTATI EQUIVALENTI )N PARTICOLARE Ò POSSIBILE UTILIZZARE LA CHIRURGIA ESCISSIONE LOCALE AMPIA O VAGINECTOMIA TOTALE CON RICOSTRUZIONE PLASTICA E ISTERECTOMIA SPECIE PER LE LESIONI DEL TERZO SUPERIORE CON ASSOCIATA LINFADENECTOMIA PELVICA PER LE LESIONI DEL TERZO SUPERIORE LINFADENECTOMIA INGUINALE PER LE LESIONI DEL TERZO INFE RIORE ASSOCIATA A RADIOTERAPIA ADIUVANTE IN PRESENZA DI MARGINI INlLTRATI O MOLTO VICINI AL LIMITE DELLA RESEZIONE CHIRURGICA O METASTASI LINFONODALI OPPURE UNA RADIOTERAPIA INTRACAVITARIA ASSOCIATA A RADIOTERAPIA ESTERNA DEI LINFONODI PELVICI E DI QUELLI INGUINALI PER LE LESIONI LOCALIZZATE AL TERZO INFERIORE ,A CHIRURGIA CON EVENTUALE RISPARMIO DELLE OVAIE Ò INDICATA IN TUTTI I CASI DI ADENOCARCINOMA .EI CASI 4 CM DI ESTENSIONE Ò PRUDENTE UTILIZZARE LA STRATEGIA TERAPEUTICA DEL )) STADIO 3TADIO )) ,A RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA ESTERNA SUL LETTO TUMORALE E SUI LINFONODI PELVICI EO INGUINALI IN FUNZIONE DELLA LOCALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA INTRACAVITARIA NEI CASI RISPONDENTI Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA ,A CHIRURGIA PUÛ TROVARE INDICAZIONE IN CASI SPECI lCI 3TADIO ))) )6! ,A RADIOTERAPIA SECONDO QUANTO RIPORTATO NEI PRECEDENTI STADI Ò IL TRATTAMENTO CONVENZIONALE ,A CHIRURGIA PUÛ TROVARE IN RARI CASI SPECIlCHE INDICAZIONI 3TADIO )6" .ON SONO DISPONIBILI TRATTAMENTI CONVENZIONALI 3EBBENE LA CHEMIOTERAPIA ABBIA DIMOSTRATO UNA QUALCHE EFlCACIA Ò NECESSARIA UNA INTEGRAZIONE DELLE DIVERSE MODALITË TERAPEUTICHE DISPONIBILI IN FUNZIONE DELLE VARIE SITUAZIONI CLINICHE RADIOTERAPIA PALLIATIVA 2ECIDIVE !D ECCEZIONE DELLE RECIDIVE PELVICHE CENTRALI CHE POSSONO ESSERE SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTO CHIRURGICO O RADIOTERAPICO PER QUELLE POCHE PAZIENTI CHE NON SONO STATE GIË IRRADIATE LE ALTRE RIPRESE DI MALATTIA NON SONO SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTI CONVENZIONALI
78025,*,1(&2/2*,&,
" #HEMIOTERAPIA (A UN RUOLO DI PALLIAZIONE .ON SONO STATI IDENTIlCATI TRAT TAMENTI IN GRADO DI FORNIRE RISPOSTE SIGNIlCATIVE 6ENGONO UTILIZZATI I FARMACI E GLI SCHEMI IMPIEGATI NEI TUMORI DELLA CERVICE UTERINA )8 &OLLOW UP ,A MAGGIOR PARTE DELLE RIPRESE DI MALATTIA SI VERIlCA NEI PRIMI DUE ANNI DALLINTERVENTO TERAPEUTICO PRIMARIO ,E PROCEDURE DI FOLLOW UP SONO QUELLE DELLA CERVICE UTERINA 4UMORI DELLA VULVA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA SPINOCELLULARE DELLA VULVA RAPPRESENTA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE GINECOLOGICHE ,AUMENTO DI INCIDENZA DELLE NEOPLASIE INTRAEPITE LIALI VULVARI 6). Ò IN PARTE REALE ED IN PARTE DOVUTO ALLE MIGLIORATE PROCEDURE DIAGNOSTICHE ,E 6). ))) HANNO UNA BASSA PERCENTUALE DI CONVERSIONE IN FORME INVASIVE O IN ALTERNATIVA UN PERIODO DI LATENZA MOLTO LUNGO .ON Ò STATA OSSERVATA ALCUNA VARIAZIONE NELLA INCIDENZA DELLE FORME INVASIVE " %TË .ELLE DONNE ANZIANE SI OSSERVA PRINCIPALMENTE IL CARCINOMA SQUAMOCEL LULARE MENTRE IN QUELLE PIá GIOVANI ANNI SI OSSERVA IL TIPO VERRUCOSO O BASALOIDE CORRELATO ALLA INFEZIONE DA (06 )) %TIOLOGIA ) PRINCIPALI FATTORI IMPLICATI NEL TUMORE DELLA VULVA NON SQUAMOCELLU LARE SONO ANALOGAMENTE A QUANTO OSSERVATO PER LA CERVICE LINFEZIONE DA (06 IL FUMO DI SIGARETTA E LA POSITIVITË SIEROLOGIA ALL(ERPES SIMPLEX DI TIPO ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA #ARCINOMA INVASIVO SUPERlCIALE 6IENE DElNITO DALLA &)'/ COME UNA LESIONE SINGOLA NON SUPERIORE A CM DI DIAMETRO MASSIMO E CON UNA PROFONDITË MASSIMA DI MM #ARCINOMA INVASIVO A 3QUAMOCELLULARE µ LISTOTIPO PIá FREQUENTE CARATTERIZZATO DA UNA DIFFERENZIAZIONE CHERATINIZZANTE B "OWENOIDE µ CARATTERIZZATO DA CELLULE MATURE CON KOILOCITI CELLULE CON MOLTI NUCLEI E PLEIOMORlSMO NUCLEARE C "ASALOIDE #OSTITUITO DA PICCOLE CELLULE BASALI SENZA DIFFERENZIAZIONE CHERATINIZZANTE D !LTRI ISTOTIPI %STREMAMENTE RARA LA PRESENZA DI SARCOMI ISTIOCITOSI 8 E MELANOMI " 3TORIA NATURALE .ON Ò BEN DElNITA LA EVOLUTIVITË DELLE LESIONI PREINVASIVE O MICROINVASIVE VERSO QUELLE FRANCAMENTE INVASIVE ,E GRANDI LABBRA SONO PIá FREQUENTEMENTE INTERESSATE DEI CASI -ODALITË DI DIFFUSIONE A $IFFUSIONE LOCALE )L CARCINOMA SQUAMOCELLULARE Ò SPESSO MULTICENTRICO E PRESENTA UNA DIFFUSIONE LINFONODALE PRECOCE INGUINALI SUPERlCIALI E PROFONDI ILIACI INTERNI ED ESTERNI A DIFFERENZA DEGLI ALTRI ISTOTIPI DIFFONDE ALLE STRUTTURE CIRCOSTANTI URETRA VAGINA PERINEO RETTO )N GENERE LE LESIONI BEN DIFFERENZIATE TENDONO A PRESENTARE UNA DIFFUSIONE SUPERlCIALE MENTRE QUELLE MENO DIFFERENZIATE SONO PIá INVASIVE B $IFFUSIONE A DISTANZA )L CARCINOMA SQUAMOCELLULARE PRESENTA UNA RARA METASTATIZZAZIONE A DISTANZA LINFONODI SOPRACLAVEARI POLMONE A DIFFERENZA DEGLI ALTRI ISTOTIPI CHE NON DANNO PRATICAMENTE MAI META STASI
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2ECIDIVE 3ONO CORRELATE ALLO STADIO INIZIALE DELLA MALATTIA POSSONO ESSERE LOCALI EO LINFONODALI )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ) SINTOMI RIFERITI DALLE PAZIENTI SONO IN GENERE ASPECIlCI PRURITO BRUCIORE STRIATURE EMATICHE )L DOLORE Ò IN GENERE SEGNO DI ESTENSIONE LOCALE DELLA MALATTIA O DI SOVRAINFEZIONE .ON Ò FREQUENTE IL RICONOSCIMENTO DELLA LESIONE DA PARTE DELLA PAZIENTE NELLE FASI INIZIALI DELLA MALATTIA " %SAMI DIAGNOSTICI E VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DI MALATTIA 6ISITA -ETTE IN EVIDENZA UNA LESIONE IN GENERE ULCERATA PER IL CARCINOMA SQUAMOCELLULARE CON MARGINI INlLTRATI CHE PUÛ RISULTARE lSSA SUI PIANI PROFONDI IL CARCINOMA BOWENOIDE SI PRESENTA COME UNA LESIONE ESOlTICA /CCORRE VALUTARE LA LESIONE CON INGRANDIMENTO AL COLPOSCOPIO EFFETTUARE PRELIEVI BIOPTICI MULTIPLI OLTRE ALLA BIOPSIA ESCISSIONALE DELLA LESIONE PRINCIPALE ED ESPLORARE LE STAZIONI LINFONODALI INGUINALI CIRCA IL DELLE PAZIENTI OPERABILI HA METASTASI LINFONODALI $IAGNOSTICA PER IMMAGINI 4# O 2- PELVICA SONO UTILI NEL DElNIRE UN EVENTUALE INTERESSAMENTO LINFONODALE NEI CASI CLINICAMENTE POSITIVI ,A RADIOGRAlA DEL TORACE COMPLETA LA STADIAZIONE NELLE FORME PIá AVANZATE $IAGNOSTICA ENDOSCOPICA .EL CASO DI SOSPETTO INTERESSAMENTO DI VESCICA O RETTO Ò NECESSARIO COMPLETARE LA STADIAZIONE CON ESAMI ENDOSCOPICI E BIOPSIE # $IAGNOSI DIFFERENZIALE $EVE ESSERE POSTA CON LESIONI DA (06 E CON NEOPLASIE INTRAEPITELIALI 6 0REVENZIONE $ATA LA ESTREMA RARITË NON SONO PREVISTE PROCEDURE DI SCREENING .ELLE FORME CORRELATE ALLA INFEZIONE DA (06 SONO VALIDE LE STESSE CONSIDERAZIONI FORMULATE PER IL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA 6) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE &)'/ Ò CHIRURGICA QUELLA 4.- Ò CLINICA EO PA TOLOGICA ,E DElNIZIONI DI 4 . E - CORRISPONDONO AGLI STADI &)'/ ) LINFONODI REGIONALI SONO GLI INGUINALI E I FEMORALI 'ENERALMENTE LESAME ISTOLOGICO RI GUARDA O PIá LINFONODI 3E I LINFONODI SONO NEGATIVI ED IN NUMERO INFERIORE A LA CLASSIlCAZIONE Ò P. ! #LASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA 6)) 0ROGNOSI ,O STADIO PRECOCE DI MALATTIA Ò GUARIBILE IN UNA ALTA PERCENTUALE DI PAZIENTI SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL LINTERESSAMENTO LINFONODALE O PIá LINFONODI MONOLATERALI O O PIá BILATERALI RIDUCE DRAMMATICAMENTE QUESTE PERCENTUALI ) FATTORI DI RISCHIO PRINCIPALI SONO LO STADIO IL COINVOLGI MENTO LINFONODALE LE DIMENSIONI DELLA LESIONE E IN MINORE MISURA IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DELLA LESIONE LA PROFONDITË DELLA INVASIONE STROMALE E LINTERES SAMENTO DEI VASI E DEI LINFATICI 6))) 4ERAPIA ,A CHIRURGIA RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE PER GLI STADI INIZIALI CON EVENTUALE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARE PER GLI STADI PIá AVANZATI )N CON SIDERAZIONE DELLA MORBILITË ASSOCIATA E DELLE GRAVI CONSEGUENZE PSICOLOGICHE E SESSUALI INDOTTE DA UN INTERVENTO DI VULVECTOMIA RADICALE ATTUALMENTE SI CERCA DI ATTUARE INTERVENTI PERSONALIZZATI NEGLI STADI INIZIALI DI MALATTIA ,A RADIOTERAPIA DUE FRAZIONI GIORNALIERE ASSOCIATA A mUOROURACILE ED ESTESA lNO ALLA INCLUSIONE DELLA ARTERIA FEMORALE CIOÒ lNO A CM DAL PIANO CUTANEO A DIFFERENZA DI QUANTO VENIVA FATTO IN PASSATO SEMBRA IN GRADO DI PREVENIRE LE RECIDIVE LINFONODALI NEGLI STADI PIá AVANZATI P4 P4 ) RISULTATI OTTENUTI CON LA CHEMIOTERAPIA NELLE FORME AVANZATE O METASTATICHE NON CONSENTONO DI INDIVIDUARE TRATTAMENTI CONVENZIONALI
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- CLINICA DEI TUMORI DELLA VULVA 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4IS 4 4A 4B 4 4
4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE #ARCINOMA IN SITU CARCINOMA PREINVASIVO .EOPLASIA NON SUPERIORE A CM LOCALIZZATA ALLA VULVA O AL PERINEO )NTERESSAMENTO STROMALE NON SUPERIORE AD MM
)NTERESSAMENTO STROMALE SUPERIORE AD MM
.EOPLASIA LOCALIZZATA ALLA VULVA O AL PERINEO DI DIMENSIONI SUPERIORI AI CM .EOPLASIA DI QUALSIASI DIMENSIONE ALLA VULVA EO AL PERINEO INlLTRANTE LURETRA INFERIORE EO LA VAGINA EO LANO 4 .EOPLASIA CHE SI ESTENDE ALLURETRA SUPERIORE EO ALLA MUCOSA VESCICALE EO ALLA MUCOSA RETTALE O TUMORE lSSO ALLA PARETE PELVICA .OTA ,A PROFONDITË DI INVASIONE CORISPONDE ALLA MISURAZIONE DEL TUMORE DALLA GIUNZIONE EPITELIO STROMALE DELLA PAPILLA DERMICA SUPERlCIALE PIá VICINA AL PUNTO DI INVASIONE PIá PROFONDO ,INFONODI REGIONALI . .8 . . .
,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI ,INFONODI REGIONALI LIBERI DA METASTASI -ETASTASI LINFONODALI REGIONALI UNILATERALI -ETASTASI LINFONODALI REGIONALI BILATERALI
-ETASTASI A DISTANZA -8 - -
-ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI -ETASTASI A DISTANZA ASSENTI -ETASTASI A DISTANZA INCLUSI I LINFONODI PELVICI
2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO 3TADIO ) 3TADIO )! 3TADIO )" 3TADIO )) 3TADIO ))) 3TADIO )6! 3TADIO )6"
/GNI
4IS 4 4A 4B 4 4 4 4 4 4 4 4 4
OGNI OGNI
. . . . . . . . . . .
- - - - - - - - - -
! 4RATTAMENTO PER STADIO DI MALATTIA 3TADIO #HIRURGIA ESCISSIONALE CONSERVATIVA SEGUITA DA ATTENTO FOLLOW UP PER LA ELEVATA PROBABILITË DI RECIDIVE 1UALORA LA NEOPLASIA COINVOLGA UNA ZONA PILIFERA Ò NECESSARIA UNASPORTAZIONE PIá PROFONDA PER LINTERESSA MENTO DELLAPPARATO PILO SEBACEO 3TADIO )! #HIRURGIA ESCISSIONALE CONSERVATIVA CON MARGINI LIBERI DI ALMENO CM IN PRATICA NON Ò NECESSARIO UN ULTERIORE INTERVENTO DOPO LA BIOPSIA ESCISSIONALE DIAGNOSTICA IN ASSENZA DI ESTESE AREE DI 6). ))) E O LICHEN EO LESIONI MULTIFOCALI PER LE QUALI Ò INDICATA UNA VULVECTOMIA RADICALE 3TADIO )" %SCISSIONE RADICALE ALMENO CM DI TESSUTO SANO ED ESTENSIONE lNO ALLA FASCIA INFERIORE DEL DIAFRAMMA UROGENITALE CON LINFADENECTO MIA INGUINO FEMORALE BILATERALE EFFETTUATA CON INCISIONI SEPARATE )N CASO DI LESIONI FRANCAMENTE UNILATERALI LOCALIZZATE ALLE GRANDI LABBRA Ò
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POSSIBILE EFFETTUARE UNA LINFADENECTOMIA MONOLATERALE CHE DOVRË ESSERE ESTESA ANCHE CONTROLATERALMENTE IN PRESENZA DI POSITIVITË ISTOLOGICA DEI LINFONODI OMOLATERALI )N PRESENZA DI ESTESE AREE DI 6). ))) EO LICHEN EO LESIONI MULTIFOCALI Ò INDICATA UNA VULVECTOMIA RADICALE ASSOCIATA A LINFADENECTOMIA COME INDICATO 0AZIENTI CHE PRESENTANO CONTROINDICAZIONI MEDICHE ALLINTERVENTO POSSONO ESSERE TRATTATE CON RADIOTERAPIA ASSOCIATA A mUOROURACILE 3TADIO )) 6ULVECTOMIA RADICALE MODIlCATA INCISIONI SEPARATE INVECE DELLA INCISIONE UNICA A FARFALLA E LINFADENECTOMIA FEMORO INGUINALE BILA TERALE ,A RADIOTERAPIA COMPLEMENTARE Ò INDICATA IN PRESENZA DI MARGINI DI RESEZIONE INFERIORI A MM DALLA LESIONE O LINFONODI POSITIVI )L RICORSO A TERAPIE RADIO O CHEMIOTERAPICHE PRIMARIE IN CASO DI LESIONI SUPERIORI A CM Ò ANCORA DA CONSIDERARE SPERIMENTALE 3TADIO ))) )N PRESENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE CLINICO Ò INDICATA LA TERAPIA CHIRURGICA PREVISTA PER LO STADIO )) ASSOCIATA A RADIO CHEMIOTERAPIA COMPLEMENTARE )N CASO DI CONFERMA ISTOLOGICA DEI LINFONODI INGUINALI Ò INDICATA UNA RADIOTERAPIA SUI LINFONODI PELVICI ANCHE SE ALCUNI !UTORI CONSIGLIANO PREVIA VALUTAZIONE DEI LINFONODI INGUINALI INTRAOPERATORIA UNESTENSIONE DELLINTERVENTO AI LINFONODI PELVICI OMOLATERALI )L RICORSO A TERAPIE RADIO O CHEMIOTERAPICHE PRIMARIE IN CASO DI LESIONI ESTESE O LINFONODI CONGLOBATI Ò ANCORA DA CONSIDERARE SPERIMENTALE 3TADIO )6 ,A DIVERSA ESTENSIONE DELLA MALATTIA NON CONSENTE DI INDIVIDUARE STRATEGIE TERAPEUTICHE GENERALI ,INTEGRAZIONE TERAPEUTICA PIá IDONEA TIPO DI CHIRURGIA RADIOTERAPIA ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA DEVE ESSERE DECISA IN OGNI SINGOLO CASO 2ECIDIVE )L TRATTAMENTO DELLE RECIDIVE Ò IN FUNZIONE DELLA SEDE DELLA ESTENSIONE E DEI PRECEDENTI TRATTAMENTI !D ECCEZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI DI PICCOLE DIMENSIONI CHE POSSONO ESSERE TRATTATE CON CHIRURGIA TUTTE LE ALTRE LESIONI RICHIEDONO UNA PERSONALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO " #HEMIOTERAPIA 3EBBENE NON VI SIANO STUDI CLINICI CONDOTTI SU ADEGUATE CASISTICHE IL CARCINOMA SQUAMOSO DELLA VULVA PUÛ ESSERE TRATTATO ANALOGA MENTE AD ALTRE NEOPLASIE DI QUESTO TIPO CON SCHEMI CONTENENTI CISPLATINO E mUOROURACILE VEDI CERVICE UTERINA )NTERESSANTI POSSIBILITË SEMBRANO FORNITE DALLIMPIEGO DI REGIMI CONTENENTI IL PACLITAXEL )8 &OLLOW UP 0OICHÏ OLTRE ALLE RECIDIVE LOCALI POSSONO PRESENTARSI SECONDI TUMORI VULVARI NEL TEMPO Ò NECESSARIO EFFETTUARE UN ATTENTO FOLLOW UP CLINICO STRUMENTALE PER ALMENO ANNI
"IBLIOGRAlA !ZODI - #HAMBERS 3+ 2UTHERFORD 4* ET AL !DENOCARCINOMA IN SITU OF THE CERVIX MANAGEMENT AND OUTCOME 'YNECOL /NCOL "AAK *0! 3NIJDERS 7 VAN $IERMEN " ET AL 0ROSPECTIVE MULTICENTER VALIDATION CONlRMS THE PROGNOSTIC SUPERIORITY OF THE ENDOMETRIAL CARCINOMA PROGNOSTIC INDEX IN )NTERNATIONAL &EDERATION OF 'YNECOLOGY AND /BSTETRICS STAGE AND ENDOMETRIAL CARCINOMA * #LIN /NCOL "ERKOWITZ 23 'OLDSTEIN $0 'ESTATIONAL 4ROPHOBLASTIC $ISEASE )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSEL BAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# $ECKER )NC PP
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"OWER - .EWLANDS %3 (OLDEN , ET AL %-!#/ FOR HIGH RISK GESTATIONAL TROPHOBLASTIC TUMORS RESULTS FROM A COHORT OF PATIENTS * #LIN /NCOL "URGER -0 -ANAGEMENT OF STAGE ) ENDOMETRIAL CARCINOMA "R -ED * #RAWFORD 2! .EWLANDS % 2USTIN '* ET AL 'ESTATIONAL TROPHOBLASTIC DISEASE WITH LIVER METASTASES THE #HARING #ROSS EXPERIENCE "R * /BSTET 'YNAECOL +EYS (- "UNDY ". 3TEHMAN &" ET AL #ISPLATIN RADIATION AND ADJUVANT HYSTERECTOMY COMPARED WITH RADIATION AND ADJUVANT HYSTERECTOMY FOR BULKY STAGE )" CERVICAL CARCINOMA . %NGL * -ED -ORRIS - %IFEL 0* ,U * ET AL 0ELVIC RADIATION WITH CONCURRENT CHEMOTHERAPY COMPARED WITH PELVIC AND PARA AORTIC RADIATION FOR HIGH RISK CERVICAL CANCER . %NGL * -ED 0APADOPOULOS !* &OSKETT - 3ECKL -* ET AL 4WENTY lVE YEARS CLINICAL EXPERIENCE OF PLACENTAL SITE TROPHOBLASTIC TUMORS * 2EPROD -ED 2OSE 0' "UNDY ". 7ATKINS %" ET AL #ONCURRENT CISPLATIN BASED RADIOTHERAPY AND CHEMOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED CERVICAL CANCER . %NGL * -ED 3EDLIS ! "UNDY ". 2OTMAN -: ET AL ! RANDOMIZED TRIAL OF PELVIC RADIATION THERAPY VERSUS NO FURTHER THERAPY IN SELECTED PATIENTS WITH STAGE )" CARCINOMA OF THE CERVIX AFTER RADICAL HYSTERECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY A 'YNECOLOGIC /NCOLOGY 'ROUP STUDY 'YNECOL /NCOL 3TOCK 2' #HEN !3 3ESKI * ! YEAR EXPERIENCE IN THE MANAGEMENT OF PRIMARY CARCINOMA OF THE VAGINA ANALYSIS OF PROGNOSTIC FACTORS AND TREATMENT MODALITIES 'YNECOL /NCOL 4HOMAS '- )MPROVED TREATMENT FOR CERVICAL CANCER CONCURRENT CHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY . %NGL * -ED
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xÇ /ÕÀÊ`i½Û> Û>Ê-V>L>]Ê iV>Ê ÀÕÃÃ]Ê6>iÀÊ>ÌÌ>
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLOVAIO RAPPRESENTA LA PRINCIPALE CAUSA DI MORTE TRA LE NEOPLASIE GINECOLOGICHE CON UNINCIDENZA PARI ALL E IL DI TUTTI I TUMORI MALIGNI .EGLI 3TATI 5NITI NEL Ò STATA STIMATA UNINCIDENZA DI NUOVI CASI E ALLINCIRCA DONNE MORIRANNO NELLO STESSO ANNO DI QUESTA MALATTIA )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN TUMORE DELLOVAIO NEL CORSO DELLA VITA Ò IN MEDIA DI DONNA SU NELL%UROPA OCCIDENTALE DONNA SU NEGLI 3TATI 5NITI )L DI TUTTE LE MORTI PER CANCRO SONO DA IMPUTARE A QUESTA PATOLOGIA " %TË )L CARCINOMA EPITELIALE DELLOVAIO RAGGIUNGE IL PICCO MASSIMO DI INCIDENZA FRA I ANNI CON UNETË MEDIANA ALLA DIAGNOSI DI ANNI ,E FORME NON EPITELIALI SONO INVECE PIá FREQUENTI NELLE DONNE DI ETË PIá GIOVANE E NELLE ADOLESCENTI # 2AZZA .ELLA RAZZA NERA LINCIDENZA Ò DI INFERIORE RISPETTO ALLA RAZZA BIANCA $ !REA GEOGRAlCA ) TASSI DI INCIDENZA MAGGIORI SI HANNO NEI 0AESI SCANDINAVI )SRAELE E .ORD !MERICA ,INCIDENZA PIá BASSA SI HA IN !SIA !FRICA !MERICA ,ATINA µ STATO NOTATO CHE NELLE DISCENDENTI DI !SIATICI TRASFERITISI IN .ORD !MERICA O IN !USTRALIA LINCIDENZA AUMENTA lNO A RAGGIUNGERE I LIVELLI DELLE DONNE AUTOCTONE )) %TIOLOGIA ! &ATTORI GENETICI .EL DEI CASI Ò STATA RICONOSCIUTA UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA UNA STORIA FAMILIARE DI CARCINOMA DELLOVAIO DETERMINEREBBE UN AUMENTO DI VOLTE DEL RISCHIO DI AMMALARE DI QUESTA MALATTIA )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA OVARICO Ò DEL NELLE DONNE CHE HANNO GIË SVILUP PATO UN CARCINOMA MAMMARIO E DEL IN PRESENZA DI ALTRI MEMBRI FAMILIARI FEMMINILI CHE HANNO SVILUPPATO UN CARCINOMA MAMMARIO O DEL COLON )L RISCHIO SALE AL NELLE DONNE CHE HANNO AVUTO DUE FAMILIARI DI PRIMO GRADO CON CARCINOMA OVARICO E IN QUESTO CASO LETË MEDIA DI INSORGENZA Ò DI CIRCA ANNI INFERIORE A QUELLA DELLA POPOLAZIONE GENERALE %SISTONO TRE SINDROMI DI CARCINOMA OVARICO EREDITARIO A BREAST AND OVARIAN CANCER SYNDROME NELLA QUALE ENTRAMBE LE NEOPLASIE HANNO UNINCIDENZA MAGGIORE CHE NELLA POPOLAZIONE GENERALE PRESENTE NEL DEI CASI DI CANCRO OVARICO EREDI TARIO B HEREDITARY NON POLYPOSIS COLORECTAL CANCER SYNDROME ASSOCIATA AD UNA MAGGIORE FREQUENZA DI NEOPLASIE COLORETTALI ED ENDOMETRIALI CHE SI HA NEL DEI CASI C SITE SPECIlC OVARIAN CANCER SYNDROME CHE INCIDE PER IL DEI CASI ) GENI LE CUI MUTAZIONI PREDISPONGONO AL CARCINOMA OVARICO SONO IL "2#! DEI CASI ED IL "2#! DEI CASI .ELLE
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FAMIGLIE CHE ESPRIMONO I GENI "2#! E "2#! CÒ UN RISCHIO DEL E DEL RISPETTIVAMENTE DI SVILUPPARE UN CANCRO OVARICO ENTRO LETË DI ANNI .ELLA POPOLAZIONE GENERALE TALE RISCHIO Ò DEL " 0ARITË ,E DONNE CHE NON HANNO MAI AVUTO UNA GRAVIDANZA SONO PIá A RISCHIO DI SVILUPPARE IL CARCINOMA DELLOVAIO !NCHE IL NUMERO DELLE GRAVIDANZE Ò INVERSAMENTE CORRELATO AL RISCHIO DI AMMALARE DI QUESTA PATOLOGIA # /RMONOTERAPIA ) FARMACI CHE INDUCONO LOVULAZIONE USATI NEL TRATTAMENTO DELLA STERILITË POSSONO AUMENTARE IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DEL LOVAIO PER IL PRODURSI ATTRAVERSO LA STIMOLAZIONE GONADOTROPINICA CONTINUA DI UNOVULAZIONE INCESSANTE ) MICROTRAUMI NEI QUALI INCORRE LEPITELIO CELO MATICO AD OGNI OVULAZIONE CONTRIBUIREBBERO SECONDO LIPOTESI DEL &ATHALLA ALLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA ! CONFERMA DI QUESTO IL DATO CHE LE MULTIPARE E LE DONNE CHE FANNO USO DI CONTRACCETTIVI ORALI PRESENTANO UN RISCHIO INFE RIORE DI SVILUPPARE IL CANCRO DELLOVAIO !NCHE LUTILIZZO IN POST MENOPAUSA DI TERAPIE ORMONALI SOSTITUTIVE SAREBBE ASSOCIATO AD UN AUMENTO DEL RISCHIO DI MALATTIA $ 4ALCO !LCUNI STUDI SUGGERISCONO CHE LE DONNE CHE HANNO USATO IL TALCO PER DIVERSI ANNI SULLE VIE GENITALI PRESENTEREBBERO UN RISCHIO LIEVEMENTE AUMENTATO DI SVILUPPARE UN TUMORE DELLOVAIO % $IETA 5NA DIETA PARTICOLARMENTE RICCA IN GRASSI SATURI E ALCOL E POVERA DI FRUTTA E VERDURA SAREBBE ASSOCIATA CON UN AUMENTO DEL RISCHIO DI AMMALARE DI CARCINOMA DELLOVAIO ))) "IOLOGIA MOLECOLARE #IRCA IL DEI TUMORI MALIGNI DELLOVAIO ORIGINA DAL LEPITELIO CHE RICOPRE LA SUPERlCIE OVARICA CHE PUR ESSENDO SIMILE AL MESOTELIO PERITONEALE VA INCONTRO PIá FACILMENTE ALLA TRASFORMAZIONE TUMORALE PER LA CONTINUA STIMOLAZIONE DI QUESTE CELLULE DA PARTE DI ORMONI FATTORI DI CRESCITA E STIMOLI mOGOGENI PRODOTTI DAL PARENCHIMA OVARICO 'ENERALMENTE I TUMORI EPITELIALI DELLOVAIO SONO MONOCLONALI ORIGINANDO DA UNA SINGOLA CELLULA DELLEPI TELIO DI SUPERlCIE CHE ATTRAVERSO UN PROCESSO MULTIFASICO ACCUMULA UNA SERIE DI ALTERAZIONI GENETICHE ED EPIGENETICHE CHE CONDUCONO AL FENOTIPO MALIGNO -UTAZIONI GERMINALI A CARICO DI GENI CHE REGOLANO LA CRESCITA CELLULARE QUALI "2#! E "2#! SONO RIPORTATI IN CIRCA IL DEI TUMORI OVARICI SINDROME DEL CARCINOMA OVARICO EREDITARIO 1UESTI GENI ONCOSOPPRESSORI OLTRE AD ESERCITARE UN CONTROLLO SUL CICLO CELLULARE INTERVENGONO NEI PROCESSI RIPARATIVI DEI DANNI OSSIDATIVI A CARICO DEL $.! E PERTANTO HANNO UN RUOLO CRUCIALE NEL FAVORIRE LACCUMULO DI ULTERIORI ALTERAZIONI GENETICHE 3IMILMENTE SI COMPORTANO UNA SERIE DI GENI CHE RIPARANO GLI ERRORI CHE POSSONO AVVENIRE DURANTE LA REPLICAZIONE DEL $.! DElNITI COMPLESSIVAMENTE COME GENI DEL MISMATCH REPAIR --2 3EBBE NE ALTERAZIONI DEI GENI SOPRACCITATI SIANO TALORA RISCONTRATE ANCHE NEL CARCINOMA OVARICO SPORADICO LE BASI MOLECOLARI DI QUESTULTIMO SONO PIá COMPLESSE 4RA I GENI ONCOSOPPRESSORI P SVOLGE UN RUOLO CRUCIALE QUALE hGUARDIANOv DEL GENOMA CELLULARE )NFATTI IN RISPOSTA A DIVERSI STRESS GENOTOSSICI INDUCE LARRESTO DEL CICLO CELLULARE PERMETTENDO LA RIPARAZIONE DEL DANNO GENETICO OPPURE NEL CASO DI DANNI IRREPARABILI INNESCA LAPOPTOSI P APPARE MUTATO IN OLTRE IL DEI CASI DI CARCINOMA OVARICO ED Ò RIPORTATA UNASSOCIAZIONE TRA LESPRESSIONE DEL SUO PRODOTTO PROTEICO ALTERATO E LISTOTIPO SIEROSOINDIFFERENZIATO STADI PIá AVANZATI DI MALATTIA E PROGNOSI PEGGIORE 4RA GLI ONCOGENI FREQUENTEMENTE ATTIVATI NEL CARCINOMA OVARICO RICORDIAMO + RAS CHE CARATTERIZZANDO I TUMORI MUCINOSI RISULTA GRADUALMENTE PIá ESPRESSO NEI
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TUMORI MUCINOSI MALIGNI RISPETTO AI BORDERLINE VERSUS RISPETTIVAMENTE E LA FAMIGLIA DEI RECETTORI DI %'& )N PARTICOLARE LA IPERESPRESSIONE DI (%2 Ò STATA OSSERVATA IN CIRCA IL DEI TUMORI OVARICI E IN ALCUNI STUDI CLINICI RISULTA ESSERE CORRELATA AD UNA PEGGIORE SOPRAVVIVENZA ,A CAPACITË DI DIFFONDERSI NELLA CAVITË PERITONEALE E FORMARE MOLTEPLICI NODULI IMPLICA LACQUISIZIONE DI ULTERIORI ALTERAZIONI -OLECOLE DI ADESIONE CELLULARE QUALI #$ E CADERINA % VENGONO ESPRESSE DALLE CELLULE TUMORALI ADESE AL MESOTELIO MA NON DALLE CELLULE TUMORALI RISCONTRATE NELLASCITE ,A DEGRADAZIONE DELLA MA TRICE EXTRACELLULARE LIMPIANTO DEI NODULI LENTRATA DELLE CELLULE TUMORALI DEI VASI EMATICI E LINFATICI AVVIENE PER MEZZO DI ENZIMI COME LE METALLOPROTEINASI PER ES --0 E --0 PRODOTTE DALLE CELLULE TUMORALI E DALLO STROMA CIRCOSTANTE TALI --0S RISULTANO MAGGIORMENTE ESPRESSE NEGLI STADI PIá AVANZATI DI MALATTIA )NOLTRE LA CRESCITA DI NODULI DI DIMENSIONI SUPERIORI AD MM DIPENDE CRITICAMENTE DALLO SVILUPPO DI UNADEGUATA VASCOLARIZZAZIONE A TAL lNE SIA LE CELLULE TUMORALI CHE QUELLE STROMALI PRODUCONO FATTORI PRO ANGIOGENETICI QUALI 6%'& E B &'& O CITOCHINE QUALI ), )N PARTICOLARE 6%'& RISULTA IPERESPRESSO NEL DEI TUMORI MALIGNI VERSUS LO E DEI TUMORI BORDERLINE E BENIGNI RISPETTIVAMENTE )NOLTRE SONO STATI RISCONTRATI ELEVATI LIVELLI DI 6%'& NEL LIQUIDO ASCITICO ALLA CUI PRODUZIONE 6%'& CONTRIBUISCE GRAZIE ALLA POTENTE ATTIVITË PERMEABILIZZANTE 0E RALTRO ELEVATI LIVELLI SIERICI DI 6%'& SONO ASSOCIATI AD UNA MAGGIORE PROBABILITË DI RECIDIVA DI MALATTIA !NCHE LENZIMA CICLOOSIGENASI #/8 CHE RISULTA ESSERE IPERESPRESSO NEI CARCINOMI OVARICI CARATTERIZZATI DA MAGGIORE AGGRESSIVITË SEMBRA CONTRIBUIRE ALLE CAPACITË DI INVASIONE LOCALE E NEOANGIOGENESI DI QUESTO TUMORE 5NA PECULIARE CARATTERISTICA DEI TUMORI OVARICI PARTICOLARMENTE AGGRESSIVI Ò LA RESISTENZA AI FARMACI CITOTOSSICI CON PARTICOLARE RIFERIMENTO AI DERIVATI DEL PLATINO 1UESTA SEMBRA CORRELARSI SIA ALLALTERAZIONE DI MOLECOLE PRO APOPTOTICHE QUALI P O BCL SIA ALLA IPERESPRESSIONE DI ENZIMI CHE RIPARANO IL $.! DANNEGGIATO DAI CHEMIOTERAPICI COME %2## 0ER GLI ALTRI AGENTI CITOTOSSICI OLTRE A MECCANISMI CHE IMPEDISCONO LENTRATA DEL FARMACO NELLE CELLULE TUMORALI PER ES -$2 O NE INATTIVANO LA FUNZIONE PER ES CITIDINA DEAMINASI PER LA GEMCITABINA VANNO CONSIDERATE LE ALTERAZIONI DEGLI SPECIlCI BERSAGLI MOLECOLARI DEI DIVERSI AGENTI CITOTOSSICI PER ES LE MUTAZIONI EO PRESENZA DI DIVERSI ISOTIPI DI TUBULINA PER IL PACLITAXEL )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA )L DEI TUMORI DELLOVAIO ORIGINA DELLEPITELIO CELOMATICO DI RIVESTIMENTO MENTRE NELLE BAMBINE E NELLE DONNE DI ETË ANNI IL DELLE NEOPLASIE Ò DI ORIGINE GERMINALE $A UN PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO LA CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI OVARICI PRIMITIVI Ò MOLTO COMPLESSA E COMPRENDE CATEGORIE MAGGIORI A TUMORI CHE ORIGINANO DALLEPITELIO CELOMATICO B TUMORI CHE ORIGINANO DALLE CELLULE GERMINALI C TUMORI A PARTENZA DALLO STROMA GONADICO !CCANTO A QUESTI UN CIRCA DI TUMORI DIFFUSI INTRAPERITONEALI PUR PRESEN TANDO UN ISTOTIPO CHE LI RICONDURREBBE AD UNORIGINE OVARICA INSORGONO IN PAZIENTI CON ANNESSI COMPLETAMENTE NORMALI O SOLO MINIMAMENTE INTERESSATI O TALVOLTA ADDIRITTURA ASPORTATI IN PRECEDENZA 3I TRATTA IN QUESTI CASI DI TU MORI PRIMITIVI DEL PERITONEO CHE CONDIVIDONO CON LA NEOPLASIA OVARICA OLTRE ALLISTOLOGIA IL TRATTAMENTO E LA PROGNOSI .ELLA 4ABELLA Ò RIPORTATA LA CLASSIlCAZIONE ISTOLOGICA INDICATA DALLA &)'/
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA &)'/ DEI TUMORI OVARICI EPITELIALI 4UMORI SIEROSI "ENIGNO "ORDELINE A BASSA MALIGNITË #ISTOADENOCARCINOMA
#ARCINOMA INDIFFERENZIATO 4UMORI ENDOMETRIOIDI "ENIGNO "ORDELINE !DENOCARCINOMA 4UMORI MUCINOSI "ENIGNO "ORDELINE #ISTOADENOCARCINOMA "ENIGNO "ORDELINE #ISTOADENOCARCINOMA 4UMORE DI "RENNER "ENIGNO "ORDELINE -ALIGNO 4RANSIZIONALE 4UMORI EPITELIALI MISTI "ENIGNO "ORDELINE -ALIGNO
#ISTOADENOCARCINOMA SIEROSO µ LISTOTIPO PIá FREQUENTE DEI TUMORI EPITELIALI MALIGNI µ SPESSO BILATERALE E NEL DEI CASI GIË DISSEMINATO AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI #ARCINOMA INDIFFERENZIATO )NCIDE NEL DEI CASI E SI PRESENTA FRE QUENTEMENTE AD UNO STADIO AVANZATO #ISTOADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE µ IL TERZO PER FREQUENZA TRA I TU MORI EPITELIALI DEI CASI ED Ò TIPICO DELLETË AVANZATA &REQUENTEMENTE UNILATERALE PUÛ ORIGINARE DA ZONE DI ENDOMETRIOSI DEI CASI E TALVOLTA SI ASSOCIA AD UN ADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE DELLENDOMETRIO #ISTOADENOCARCINOMA MUCINOSO µ PRESENTE NEL DEI CASI QUASI SEMPRE MONOLATERALE ED Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI UN EPITELIO SIMILE A QUELLO INTESTINALE #ISTOADENOCARCINOMA A CELLULE CHIARE 2ARO DEI CASI Ò TIPICO DELLETË AVANZATA ED IN DEI CASI SI PRESENTA AL ) STADIO 4UMORE DI "RENNER µ UN TUMORE lBROEPITELIALE TIPICO DELLETË AVANZATA MOLTO RARO 4UMORI MISTI 3ONO NEOPLASIE COSTITUITE DA DUE O PIá TIPI ISTOLOGICI 3ONO PRESENTI NEL DEI CASI " 3TORIA NATURALE )L CARCINOMA OVARICO SI SVILUPPA ESSENZIALMENTE ALLINTERNO DELLA CAVITË ADDOMINALE E NEL DEI CASI SI SVILUPPANO METASTASI INTRAPE RITONEALI ,E PRINCIPALI VIE DI DIFFUSIONE DELLA MALATTIA SONO LA VIA INTRAPERI
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TONEALE LA VIA LINFATICA RETROPERITONEALE LA VIA LINFATICA DIAFRAMMATICA E LA VIA EMATOGENA 6IA INTRAPERITONEALE µ LA VIA DI DIFFUSIONE PIá IMPORTANTE ,E CELLULE NEOPLASTICHE SUPERANO LA CAPSULA OVARICA E SFALDANDOSI CADONO NELLA CAVITË PERITONEALE IMPIANTANDOSI NEL PERITONEO SULLOMENTO E SULLA FACCIA PERITONEALE DEL DIAFRAMMA 6IA RETROPERITONEALE )L DRENAGGIO LINFATICO AVVIENE ATTRAVERSO IL PEDUNCO LO GONADICO ED IL PEDUNCOLO ILIACO ESTERNO 6ENGONO PERTANTO INTERESSATI I LINFONODI LATEROCAVALI INTRAORTICI PERIAORTICI LATEROAORTICI ILIACI ESTERNI ILIACI COMUNI E PARAORTICI 0ER VIA RETROGRADA POSSONO ESSERE COLPITI I LINFONODI INGUINALI 6IA LINFATICA DIAFRAMMATICA µ TARDIVA RISPETTO ALLE PRECEDENTI !TTRAVERSO LA DOCCIA PARIETOCOLICA DESTRA LE CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO RAGGIUNGERE I LINFONODI DEL MEDIASTINO ANTERIORE E QUINDI I SOPRACLAVEARI ,A COMPLETA OSTRUZIONE DEI LINFONODI DIAFRAMMATICI DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE IMPEDISCE LA RIMOZIONE DEL LIQUIDO PERITONEALE E CAUSA LASCITE NEOPLASTICA 6IA EMATOGENA µ POCO FREQUENTE !LLA DIAGNOSI SONO PRESENTI METASTASI EPATICHE O POLMONARI IN MENO DEL DEI CASI 2ARE LE METASTASI OSSEE E CEREBRALI 0ER CONTIGUITË 0OSSONO ESSERE INlLTRATI LUTERO IL RETTO LA VESCICA E ALTRE STRUTTURE PELVICHE 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )L CARCINOMA OVARICO Ò SOPRATTUTTO NEGLI STADI INIZIALI USUAL MENTE ASINTOMATICO 0ERTANTO Ò STATO DElNITO COME IL hKILLER SILENZIOSOv #IRCA IL DELLE PAZIENTI MANIFESTA ALLA DIAGNOSI UNA MALATTIA AVANZATA ))) )6 STADIO 3OLO NEL DELLE PAZIENTI LA NEOPLASIA VIENE DIAGNOSTICATA ALLO STADIO ) LIMITATA AGLI ANNESSI QUASI SEMPRE COME RISCONTRO OCCASIONALE DURANTE CONTROLLI GINECOLOGICI ROUTINARI MENTRE IN UN ALTRO DEI CASI LA MALATTIA VIENE SCOPERTA QUANDO ANCORA Ò CIRCOSCRITTA ALLA PELVI )L TUMORE DI SOLITO ESORDISCE CON SINTOMI RICONDUCIBILI ALLO SVILUPPO DELLA MASSA O CON UNASCITE IMPONENTE QUESTULTIMA LEGATA QUASI SEMPRE ALLA PRESENZA DI CAR CINOSI PERITONEALE CHE CONlGURA UN ))) STADIO DI MALATTIA ) COMUNI SINTOMI DI ESORDIO SONO RAPPRESENTATI DA AUMENTO DI VOLUME DELLADDOME SPESSO ACCOMPAGNATO DA DOLORE E METEORISMO DISTURBI DELLA DIGESTIONE STIPSI O AL CONTRARIO DIARREA SENSO DI SAZIETË PRECOCE ANCHE DOPO I PASTI PICCOLI E LEGGERI ANORESSIA PERDITA DI PESO SANGUINAMENTI VAGINALI ANOMALI " %SAMI DIAGNOSTICI 5NACCURATA VALUTAZIONE CLINICA INIZIALE Ò NECESSARIA AL CHIRURGO PER PROGRAMMARE IL TIPO DI INTERVENTO DA EFFETTUARE %SAME CLINICO PELVICO 6IENE EFFETTUATO MEDIANTE PALPAZIONE BIMANUALE RETTO VAGINALE ,APPREZZAMENTO DI UN OVAIO PALPABILE IN ETË PREMENARCALE E POSTMENOPAUSALE O LA PRESENZA DI UNA TUMEFAZIONE OVARICA DI ALMENO CM DI DIAMETRO RIVELA SPESSO UNA NEOPLASIA %COGRAlA PELVICA ,ECOGRAlA TRANSVAGINALE Ò DA PREFERIRE A QUELLA TRAN SADDOMINALE IN QUANTO VISUALIZZA MEGLIO LE OVAIE E VA COMPLETATA CON LA mUSSOMETRIA DEI VASI UTERO OVARICI 4# O 2- ADDOMINO PELVICA (ANNO UN VALORE LIMITATO IN QUANTO NON EVIDENZIANO LOCALIZZAZIONI PERITONEALI CON DIAMETRO INFERIORE A CM %SAMI DI LABORATORIO )L MARCATORE PIá USATO Ò IL #! )L LIVELLO NORMALE Ò 5M, .ELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA ELEVATI LIVELLI DI #! SI AC
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COMPAGNANO AD UNA NEOPLASIA MALIGNA ANNESSIALE IN CIRCA L DEI CASI 3E IL VALORE DI #! Ò 5M, LA PROBABILITË DI UN TUMORE MALIGNO ANNESSIALE Ò DEL )N PREMENOPAUSA INVECE LIVELLI SIERICI DI #! 5M, SONO PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATI A CONDIZIONI BENIGNE MIOMI UTERINI ENDOMETRIOSI TUMORI OVARICI BENIGNI # $IAGNOSI DIFFERENZIALE µ MOLTO DIFlCILE DIFFERENZIARE UNA NEOPLASIA BENIGNA DA UNA MALIGNA IN FASE INIZIALE 6A POSTA ATTENZIONE ALLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LANNESSITE ACUTA E CRONICA IL lBROMA UTERINO LE NEOPLASIE DEL SIGMA µ IN GENERE DIFlCILE RIUSCIRE A DIFFERENZIARE UNA NEOPLASIA OVARICA DA UNA NEOPLASIA DELLA TUBA O DEL RETROPERITONEO $ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,A VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DI MALATTIA AL PERITONEO E A DISTANZA Ò CERTAMENTE DI UTILITË 0OSSONO ESSERE EFFETTUATE UNA RADIOGRAlA DEL TORACE UN CLISMA A DOPPIO CONTRASTO UNA 4# O 2- ADDOMINO PELVICA ED UNUROGRAlA 6) 0REVENZIONE .ON ESISTE UNA STRATEGIA BEN CONSOLIDATA PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CARCINOMA OVARICO 3ONO STATI TUTTAVIA VALUTATI DUE APPROCCI PRINCIPALI ECOGRAlA E LIVELLI SIERICI DI #! ,ECOGRAlA TRANSVAGINALE Ò PREFERIBILE ALLECOGRAlA TRANSADDOMINALE AL lNE DI EVIDENZIARE PRECOCEMENTE MASSE PELVICHE E IN TRE GROSSI STUDI SU COMPLESSIVE DONNE HA DIMOSTRATO UNA SENSIBILITË DEL MA CON UNA SPECIlCITË MOLTO BASSA CON UN VALORE PREDITTIVO POSITIVO INTORNO AL ,AGGIUNTA DI UN ESAME DOPPLER NON HA DATO RISULTATI CONSISTENTI )L #! Ò ELEVATO NEL DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO ALLO STADIO ) E NEL DI QUELLE ALLO STADIO )) 3I STIMA CHE UNELEVAZIONE DEL #! POSSA PRECEDERE IN MEDIA DI CIRCA ANNI LA DIAGNOSI DELLA NEOPLASIA CONSIDERANDO TUTTI GLI STADI 5NA SOLA DETERMINAZIONE DI #! NON HA UNA SPECIlCITË ADEGUATA MA QUESTA PUÛ ESSERE AUMENTATA SE SI FA SEGUIRE UN ESAME ECOGRAlCO )N UNO STUDIO CHE HA RANDOMIZZATO DONNE A RICEVERE CONTROLLI CONVENZIONALI O VALUTAZIONE ANNUALE DEL #! SEGUITA IN CASO DI VALORI ELEVATI DA ECOGRAlA TRANSADDOMINALE IL VALORE PREDITTIVO POSITIVO DI TALE APPROCCIO IN DONNE SOTTOPOSTE A SCREENING Ò RISULTATO DEL )N QUESTO GRUPPO DI DONNE SONO STATI COMPLESSIVAMENTE DIAGNOSTICATI CARCINOMI OVARICI CONTRO I DIAGNOSTICATI NEL GRUPPO DI CONTROLLO ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò RISULTATA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORE NEL GRUPPO SOTTOPOSTO A SCREENING RISPETTO A QUELLO DI CONTROLLO ,A VALUTAZIONE DI PIá DETERMINAZIONI DI #! NEL TEMPO HA ALTRESÖ EVIDENZIATO CHE A MAGGIOR RISCHIO SONO LE DONNE NELLE QUALI I LIVELLI DI #! TENDONO AD AUMENTARE CONSIDERATO CHE ESSI TENDONO INVECE A RESTARE STAZIONARI NELLE DONNE CHE NON HANNO UN CANCRO DELLOVAIO !TTUALMENTE NON CÒ INDICAZIONE A SOTTOPORRE A SCREENING PER CARCINOMA OVARI CO LINTERA POPOLAZIONE FEMMINILE ,A SENSIBILITË E LA SPECIlCITË DELLECOGRAlA E DEL #! SONO BASSE NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA ED INDUCONO A RITENERE IMPROBABILE CHE UN TALE APPROCCIO POSSA ESSERE DI UTILITË IN QUESTO GRUPPO .ELLE DONNE AD ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA OVARICO PER EVIDENTE PREDISPOSIZIONE EREDITARIA SPESSO Ò STATO PROPOSTO DI SOTTOPORLE A SCREENING ) DATI DISPONIBILI TUTTAVIA NON EVIDENZIANO UN BENElCIO CON LUSO DELLECOGRAlA E DELLA DETERMINAZIONE DEI LIVELLI DI #! ED INOLTRE TRATTANDOSI SPESSO DI DONNE IN PREMENOPAUSA ELEVATA Ò LINCIDENZA DI FALSI POSITIVI $I CIÛ DEVONO ESSERE INFORMATE LE DONNE AD ALTO RISCHIO ANCHE SE POI GENERALMENTE OPTANO PER LO SCREENING #OME MISURA PREVENTIVA PUÛ ANCHE ESSERE CONSIDERATA LOVARIECTOMIA
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BILATERALE PROlLATTICA DA ESEGUIRSI IN GENERE DOPO I ANNI DI ETË EO NELLE DONNE CHE NON DESIDERANO UNA GRAVIDANZA µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE UNA CARCINOSI PERITONEALE PUÛ LO STESSO SVILUPPARSI NONOSTANTE LOVARIECTOMIA IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI ,EFFETTO PROTETTIVO DEI CONTRACCETTIVI ORALI VERSO I TUMORI OVARICI Ò NOTO DA TEM PO #IÛ Ò DOVUTO ALLA DIMINUZIONE DEL NUMERO DEI CICLI OVULATORI E QUINDI DEL TRAUMA RIPETITIVO SULLEPITELIO DI SUPERlCIE DELLOVAIO 2ECENTEMENTE IN 53! E #ANADA IL 'RUPPO PER LO 3TUDIO #LINICO DEL 4UMORE /VARICO %REDITARIO HA VALUTATO LEFFETTO PROTETTIVO DELLA PILLOLA IN DONNE PORTATRICI DI MUTAZIONI DI "2#! O "2#! )L RISCHIO DINSORGENZA DI CARCINOMA OVARICO SI RIDUCEVA DEL NELLE DONNE CHE AVEVANO ASSUNTO LA PILLOLA PER ANNI E DEL SE LA PILLOLA ERA STATA ASSUNTA PER ALMENO ANNI 'LI AUTORI CONCLUDONO CHE LE DONNE CON PREDISPOSIZIONE FAMILIARE AL TUMORE OVARICO POSSONO EVITARE LOVARIECTOMIA PROlLATTICA PRENDENDO LA PILLOLA !NCHE LA LEGATURA DELLE TUBE E LISTERECTOMIA DIMINUISCONO IL RISCHIO DI INSORGENZA DI CARCINOMA OVARICO 6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE OVARICHE Ò ESSENZIALMENTE CHIRURGICA IN SEGUITO A LAPAROTOMIA ! 2AGGRUPPAMENTO IN STADI ,A CLASSIlCAZIONE IN STADI PIá USATA Ò QUELLA DELLA &)'/ ED Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEL CARCINOMA OVARICO SECONDO LA &)'/ )
4UMORE LIMITATO ALLE OVAIE
)A
4UMORE LIMITATO AD UN OVAIO .ON TUMORE SULLA SUPERlCIE ESTERNA #APSULA INTEGRA .ON CELLULE MALIGNE NELLASCITE O NEL WASHING PERITONEALE
)B
4UMORE A ENTRAMBE LE OVAIE .ON TUMORE SULLA SUPERlCIE ESTERNA #APSULA INTEGRA .ON CELLULE MALIGNE NELLASCITE O NEL WASHING PERITONEALE
)C
4UMORE A UNA O ENTRAMBE LE OVAIE 0RESENZA DI TUMORE SULLA SUPERlCIE ESTERNA EO CAPSULA ROTTA EO CELLULE MALIGNE NELLASCITE O NEL WASHING PERITONEALE
))
4UMORE A UNA O ENTRAMBE LE OVAIE CON ESTENSIONE PELVICA
))A
4UMORE CON ESTENSIONE EO METASTASI ALLUTERO EO AD UNA O ENTRAMBE LE TUBE .ON CELLULE MALIGNE NELLASCITE O NEL WASHING PERITONEALE
))B
4UMORE CON ESTENSIONE AD ALTRI TESSUTI PELVICI .ON CELLULE MALIGNE NELLASCITE O NEL WASHING PERITONEALE
))C
4UMORE CON ESTENSIONE ALLUTERO EO ALLE TUBE EO AD ALTRI TESSUTI PELVICI 0RESENZA DI CELLULE MALIGNE NELLASCITE O NEL WASHING PERITONEALE
)))
4UMORE CHE INTERESSA UNA O ENTRAMBE LE OVAIE CON IMPIANTI PERITONEALI ISTOLOGICAMENTE CONFERMATI EXTRAPELVICI EO METASTASI AI LINFONODI REGIONALI
)))A
)MPIANTI PERITONEALI MICROSCOPICI
)))B
)MPIANTI PERITONEALI DI DIAMETRO NON SUPERIORE A CM
)))C
)MPIANTI PERITONEALI DI DIAMETRO SUPERIORE A CM EO METASTASI AI LINFONODI REGIONALI
)6
-ETASTASI A DISTANZA ESCLUSE LE METASTASI PERITONEALI
,A PRESENZA DI ASCITE NON MODIlCA LO STADIO SE NON SONO PRESENTI CELLULE MALIGNE -ETASTASI ALLA CAPSULA EPATICA SONO ))) STADIO -ETASTASI EPATICHE PARENCHIMALI SONO )6 STADIO )L VERSAMENTO PLEURICO DEVE AVERE CITOLOGIA POSITIVA PER ESSERE CLASSIlCATO )6 STADIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" 3TADIAZIONE POSTCHIRURGICA !L lNE DI PROGRAMMARE LA CONDOTTA TERAPEUTICA SUCCESSIVA Ò IMPORTANTE VALUTARE LA MALATTIA RESIDUA POSTCHIRURGICA 0ERTANTO PUÛ ESSERE UTILE CATALOGARE LA MALATTIA RESIDUA INTRAPERITONEALE NEL MODO SEGUENTE !SSENTE .ON EVIDENZA DI MALATTIA DOPO LA CHIRURGIA .EGATIVITË DELLE BIOPSIE RANDOM E DELLA CITOLOGIA PERITONEALE -ICROSCOPICA -ALATTIA EVIDENZIATA DALLE BIOPSIE RANDOM O DALLA CITOLOGIA PERITONEALE ,IMITATA 0RESENZA DI MENO DI LESIONI CON DIAMETRO COMPLESSIVO INFERIORE A CM "ULKY 0RESENZA DI PIá DI LESIONI CON DIAMETRO COMPLESSIVO SUPERIORE A CM !LCUNI AUTORI CONSIDERANO COME BULKY LESIONI CM 6))) 0ROGNOSI ! &ATTORI PROGNOSTICI ) SEGUENTI FATTORI INmUENZANO LA PROGNOSI DEL CARCINOMA OVARICO -ALATTIA RESIDUA POSTCHIRURGICA ,A SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI CON RESIDUO NEOPLASTICO SUPERIORE A CM Ò SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORE RISPETTO ALLA SOPRAV VIVENZA DELLE PAZIENTI SENZA RESIDUO MICROSCOPICO 'RADO ISTOLOGICO 5N GRADO ISTOLOGICO COMPORTA UNA PROGNOSI PEGGIORE INDIPENDENTEMENTE DALLISTOTIPO SOPRATTUTTO NEGLI STADI INIZIALI DI MALATTIA 4IPO ISTOLOGICO µ MENO IMPORTANTE DEI PRECEDENTI )L CARCINOMA INDIFFERENZIATO HA UNA PROGNOSI PEGGIORE IN TUTTI GLI STADI IL CARCINOMA A CELLULE CHIARE IN QUELLI INIZIALI %TË ,ETË AVANZATA SI ASSOCIA AD UNA PROGNOSI PEGGIORE " 3OPRAVVIVENZA A ANNI µ CORRELATA ALLO STADIO 3ECONDO L!NNUAL 2EPORT DELLA &)'/ DEL LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL NELLO STADIO )))! DEL NELLO STADIO )))" DEL NELLO STADIO )))# E DELL NELLO STADIO )6 0ER LO STADIO )! Ò RIPORTATA UNA SOPRAVVIVENZA DEL )8 4ERAPIA ! 4RATTAMENTO DELLE FORME INIZIALI 3OLO IL CIRCA DEI TUMORI EPITELIALI DELLOVAIO VIENE DIAGNOSTICATO AGLI STADI &)'/ ) E )) )L TRATTAMENTO DI QUE STE FORME Ò PRINCIPALMENTE CHIRURGICO 5NA STADIAZIONE ACCURATA DOVREBBE INCLUDERE UNA LAPAROTOMIA MEDIANA CON LISTERECTOMIA ED ANNESSIECTOMIA BILATERALE OMENTECTOMIA TOTALE APPENDICECTOMIA ESPLORAZIONE DEL RETROPE RITONEO CON EVENTUALE SAMPLING DEI LINFONODI AUMENTATI DI VOLUME LAVAGGIO PERITONEALE BIOPSIE MULTIPLE RANDOM DELLA CAVITË PERITONEALE E DI OGNI LESIONE SOSPETTA $OPO QUESTE PROCEDURE CHIRURGICHE IL CIRCA DI PAZIENTI RITENUTE ALLA SOLA ISPEZIONE VISIVA DELLA CAVITË PERITONEALE AFFETTE DA MALATTIA INIZIALE VENGONO RICLASSIlCATE AD UNO STADIO PIá AVANZATO ,E PAZIENTI CON MALATTIA INIZIALE SONO A LORO VOLTA CATEGORIZZATE IN GRUPPI AD ALTO E BASSO RISCHIO DI RECIDIVA 3ONO GENERALMENTE RITENUTE A BASSO RISCHIO LE PAZIENTI STADIO &)'/ )! E )" CON MALATTIA BEN DIFFERENZIATA E ISTOTIPO NON A CELLULE CHIARE )N QUESTI CASI LA SOLA CHIRURGIA Ò RISOLUTIVA IN OLTRE IL DEI CASI E NON Ò RICHIESTO ALCUN TRATTAMENTO ADIUVANTE ,E PAZIENTI CON MALATTIA ALLO STADIO &)'/ )# )) O CON TUMORI MODERATAMENTE E SCARSAMENTE DIFFERENZIATI SONO RITENUTE AD ALTO RISCHIO PRESENTANDO UN TASSO DI RICORRENZA DEL E PERTANTO SONO CANDIDATE AD UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE ANCHE ALLE LUCE DEI RECENTI RISULTATI DI DUE GROSSI STUDI INTERNAZIONALI !#4)/. E )#/. CHE HANNO RANDOMIZZATO DOPO CHIRURGIA PRIMARIA PAZIENTI CON
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MALATTIA INIZIALE AD ALTO RISCHIO DI RECIDIVA ALLA SEMPLICE OSSERVAZIONE O AD UNA TERAPIA ADIUVANTE CON CICLI DI UNA CHEMIOTERAPIA A BASE DI PLATINO %NTRAMBI GLI STUDI HANNO RIPORTATO UN VANTAGGIO DEL A ANNI DALLA DIA GNOSI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA NELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE ALLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE MAGGIORE NELLE PAZIENTI NON STADIATE IN MODO OTTIMALE )N PAZIENTI IN GIOVANE ETË DOPO ACCURATO COUNSELING Ò POSSIBILE EFFETTUARE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA CHE PREVEDE UNANNESSIECTOMIA MONOLATERALE CON BIOPSIA DELLOVAIO CONTROLATERALE REVISIONE DELLA CAVITË UTERINA OMENTECTO MIA APPENDICECTOMIA LINFOADENECTOMIA SISTEMATICA OMOLATERALE E BIOPSIE PERITONEALI MULTIPLE CHE NON HA UN IMPATTO NEGATIVO SULLA SOPRAVVIVENZA E CHE CONSENTE DI MANTENERE LA CAPACITË GESTAZIONALE " 4RATTAMENTO DELLE FORME AVANZATE )L TRATTAMENTO STANDARD DELLE FORME AVANZATE DI CARCINOMA OVARICO Ò RAPPRESENTATO DALLA CITORIDUZIONE DEBULKING CHIRURGICA SEGUITA DALLA CHEMIOTERAPIA #HIRURGIA ,A CHIRURGIA INIZIALE HA LO SCOPO DI STADIARE ACCURATAMENTE LA MALATTIA E RIMUOVERNE IL MAGGIOR VOLUME POSSIBILE /LTRE ALLA PREVEN ZIONE DELLE POSSIBILI COMPLICANZE LEGATE ALLE MASSE TUMORALI OCCLUSIONE INTESTINALE ASCITE LA CHIRURGIA DI PRIMA ISTANZA CITORIDUZIONE INIZIALE RIMUOVE CLONI CELLULARI POTENZIALMENTE CHEMIORESISTENTI AUMENTA LA COMPETENZA IMMUNOLOGICA DELLA PAZIENTE NEI CONFRONTI DELLA MALATTIA E FORNISCE UN BENElCIO PSICOLOGICO ALLA PAZIENTE STESSA 5NA CITORIDUZIONE INIZIALE OTTIMALE DOVREBBE INCLUDERE ISTERECTOMIA TOTALE EXTRAFASCIALE ANNESSIECTOMIA BILATERALE OMENTECTOMIA APPENDICECTOMIA E ASPORTAZIONE DI TUTTE LE LESIONI SOSPETTE )L SAMPLING DEI LINFONODI PELVICI E LOMBOAOR TICI Ò PARTE DELLA STADIAZIONE CHIRURGICA MENTRE LEFlCACIA TERAPEUTICA DI UNA LINFADENECTOMIA SISTEMATICA NEL CANCRO OVARICO AVANZATO Ò ANCORA IN DISCUSSIONE 0ER RISPONDERE A QUESTO QUESITO SONO IN CORSO ATTUALMENTE STUDI RANDOMIZZATI CHE CONFRONTANO LA LINFOADENECTOMIA SISTEMATICA VERSO IL SAMPLING LINFONODALE NELLE PAZIENTI CON CARCINOMA DELLOVAIO IN STADIO PRECOCE DI MALATTIA NEGLI STADI AVANZATI E DURANTE LA LAPAROTOMIA DI SECONDA ISTANZA SECOND LOOK )N CIRCA IL DEI CASI LA CITORIDUZIONE CHIRURGICA PUÛ RICHIEDERE PROCE DURE NON GINECOLOGICHE QUALI RESEZIONE INTESTINALE SPLENECTOMIA O REA NASTOMOSI URETERALE %SSA HA SUCCESSO NEL DEI CASI E IL RESIDUO TUMORE RAPPRESENTA UNO DEI FATTORI PROGNOSTICI PRINCIPALI NEL CONDIZIONARE LA RISPOSTA DELLA PAZIENTE AL SUCCESSIVO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO $I VERSI STUDI NON RANDOMIZZATI HANNO RIPORTATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA PER LE PAZIENTI CITORIDOTTE IN MODO OTTIMALE IN PRIMA ISTANZA RISPETTO A QUELLE CON RESIDUO TUMORALE !CM MESI VS MESI 6ARI STU DI RETROSPETTIVI DIMOSTRANO COME LE PAZIENTI IN CUI LA LAPAROTOMIA INIZIALE SIA STATA EFFETTUATA DA UN GINECOLOGO ONCOLOGO ABBIANO UNA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA PIá ELEVATA RISPETTO ALLE PAZIENTI IN CUI LINTERVENTO CHIRUR GICO SIA STATO EFFETTUATO DA UN GINECOLOGO NON SPECIALISTA IN ONCOLOGIA O DA UN CHIRURGO GENERALE )N ALCUNI CASI SI PUÛ RICORRERE AD UNA CITORIDUZIONE SECONDARIA CHE Ò QUEL LA EFFETTUATA DOPO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 'LI SCENARI IPOTIZZABILI POSSONO ESSERE A RIPETERE IL DEBULKING DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI CON DEBULKING INIZIALE SUBOTTIMALE CHIRURGIA DI INTERVALLO B ASPORTARE GROSSE MASSE TUMORALI DURANTE LA LAPAROTOMIA DI SECONDA
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ISTANZA DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA C RESECARE LA MALATTIA RICOMPARSA A DISTANZA DI TEMPO DALLA CHEMIOTERAPIA INIZIALE ,USO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE PRESENTEREBBE TEORICAMENTE TRE VANTAGGI A MIGLIORAMENTO DEL PERFORMANCE STATUS DELLA PAZIENTE PRIMA DELLA PRO CEDURA CHIRURGICA B RIDUZIONE DEL VOLUME DEL TUMORE DELLASCITE E DELLE EFFUSIONI PLEURICHE C RIDUZIONE POTENZIALE DELLA MORBILITË LEGATA ALLE PROCEDURE CHIRURGICHE MINORE PERDITA DI SANGUE INTRAOPERATORIA MINORE NECESSITË DI RESEZIONI INTESTINALI RIDUZIONE DELLA DURATA DELLINTERVENTO CHIRURGICO E DELLA DEGENZA POST OPERATORIA $UE AMPI STUDI RETROSPETTIVI HANNO DIMOSTRATO NON ESSERCI DIFFERENZE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA MALATTIA TRA PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO AVANZATO CITORIDOTTE IN PRIMA ISTANZA E PAZIENTI CHE PER IL FATTO DI PRESENTARE ALLA DIAGNOSI CARATTERISTICHE SFAVOREVOLI CHE NON LE RENDEVANO CANDIDABILI AD UNA CITORIDUZIONE OTTIMALE LESIONI EPATICHE PLEURICHE DIAFRAMMATICHE ECC VENIVANO SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE )N UNO STUDIO RECENTEMENTE PUBBLICATO SU PAZIENTI CON CARCINOMA DELLOVAIO STADIO &)'/ )))# RITENUTE INOPERABILI ALLA DIAGNOSI DOPO ACCERTAMENTO CHIRURGICO MINIINVASIVO LA CHEMIOTERAPIA NEOADIU VANTE SI Ò DIMOSTRATA IN GRADO DI CONSENTIRE UNA CITORIDUZIONE OTTIMALE NELL DELLE PAZIENTI )L TEMPO ALLA PROGRESSIONE NON HA MOSTRATO DIFFE RENZE TRA LE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE E SUCCESSIVA CHIRURGIA E QUELLE SOTTOPOSTE A CHIRURGIA PRIMARIA CON RESIDUO TUMORALE CM AD INDICARE CHE PROBABILMENTE LADDOVE NON Ò POSSIBILE OTTENERE UNA CITORIDUZIONE INIZIALE OTTIMALE LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE RIMANE UNA OPZIONE DA PERSEGUIRE IN QUANTO NON MODIlCA LA PROGNOSI DELLA PAZIENTE E AL CONTRARIO CONSENTE UNA CITORIDUZIONE SECONDARIA CON UN INTERVENTO MENO GRAVOSO IN TERMINI DI MORBILITË PERI E POST OPERATORIA .ON ULTIMO VANTAGGIO Ò RAPPRESENTATO DAL FATTO CHE SELEZIONANDO UN GRUPPO DI PA ZIENTI CHEMIORESPONSIVE E QUINDI A PROGNOSI MIGLIORE LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE EVITA DI ESEGUIRE UN INTERVENTO CHIRURGICO DESTINATO A NON MODIlCARE IN MANIERA SIGNIlCATIVA LA PROGNOSI IN PAZIENTI CHE NON RISPON DONO AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 3IMILMENTE LE CURVE DEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE NON MOSTRANO DIFFERENZE NEL GRUPPO SOTTOPOSTO A CHIRURGIA DOPO CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE TRA LE PAZIENTI CON ASSENZA COMPLETA DI RESIDUO TUMORALE E QUELLE CON RESIDUO CM AD INDICARE CHE LA CHEMIO SENSIBILITË IN QUESTO GRUPPO Ò IL DETERMINANTE PRINCIPALE DELLA PROGNOSI !TTUALMENTE Ò IN CORSO UNO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE ))) DELL%/24# IN CUI SI CONFRONTA LAPPROCCIO STANDARD COSTITUITO DALLA CHIRURGIA SEGUITA DALLA CHEMIOTERAPIA CON LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SEGUITA DA CITORIDUZIONE NEI CARCINOMI OVARICI ALLO STADIO &)'/ )))C E )6 ,O STUDIO SI PROPONE UN ARRUOLAMENTO DI PAZIENTI IN QUATTRO ANNI CON UN FOLLOW UP MINIMO DI TRE ANNI &INO AL COMPLETAMENTO DI QUESTO STUDIO TUTTAVIA LAPPROCCIO CHIRURGICO DI PRIMA ISTANZA RIMANE IL TRATTAMENTO STANDARD .ELLE PAZIENTI IN CUI NON Ò POSSIBILE OTTENERE UNA CITORIDUZIONE OTTIMALE IN PRIMA ISTANZA RESIDUO TUMORE ! CM LA CHIRURGIA DI INTERVALLO INTERVAL DEBULKING SURGERY )$3 Ò UNOPZIONE TERAPEUTICA DA CONSIDERARE 5NO STUDIO %/24# '##' HA DIMOSTRATO INFATTI UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI VS MESI NEL GRUPPO DI PAZIENTI SOTTOPOSTE A )$3 DOPO UN TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA CON TRE CICLI DI CHE
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MIOTERAPIA A BASE DI PLATINO RISPETTO AD UN GRUPPO DI CONTROLLO TRATTATO CON SOLI CICLI DI CHEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA &INO ALLINIZIO DEGLI ANNI I FARMACI PIá COMUNEMENTE UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLOVAIO ERANO GLI ALCHILANTI SOMMINISTRATI IN MONOCHEMIOTERAPIA #ON MELFALAN CICLOFOSFAMIDE CLO RAMBUCIL E TIO 4%0! SI RAGGIUNGEVANO PERCENTUALI DI RISPOSTA OBIETTIVE PRESSOCHÏ SOVRAPPONIBILI COMPRESE TRA IL E IL CON UNA SOPRAV VIVENZA MEDIANA DI MESI NELLE PAZIENTI RESPONSIVE E DI MESI NELLE NON RESPONSIVE ED UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI COMUNQUE INFERIORE AL .ESSUNO DI QUESTI FARMACI SEMBRAVA OFFRIRE PARTICOLARI VANTAGGI RISPETTO AGLI ALTRI E SE LA MALATTIA SI DIMOSTRAVA RESISTENTE AL TRATTAMENTO CON UNO DI ESSI DIFlCILMENTE SI OTTENEVA UNA RISPOSTA CAMBIANDO FARMACO 4RA IL E IL VENIVANO TESTATE PER LA PRIMA VOLTA IN STUDI CLINICI AMERICA NI E BRITANNICI LEFlCACIA E LA TOLLERABILITË DEL CISPLATINO IN MONOCHEMIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA DEL CARCINOMA DELLOVAIO E LE PERCENTUALI DI RISPOSTA RIPORTATE HANNO INDOTTO A CONSIDERARLO IN BREVE TEMPO COME UNO DEI FARMACI PIá ATTIVI NELLA TERAPIA DI QUESTO TUMORE .EL ,AMBERT ET AL PUBBLICAVANO IL PRIMO STUDIO RANDOMIZZATO IN CUI VENIVANO CONFRONTATI IN TERMINI DI EFlCACIA IL CISPLATINO E LA CICLOFOSFA MIDE NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA DELLOVAIO ,E PAZIENTI NEL BRACCIO DI TRATTAMENTO CON IL PLATINO MOSTRAVANO UNA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA ED UNA DURATA DELLA RISPOSTA SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATE RISPETTO AL BRACCIO DI CONTROLLO .EL VENIVA PUBBLICATA DALL!DVANCED /VARIAN 4RIALIST 'ROUP UNA META ANALISI DI STUDI CLINICI CONDOTTI SU OLTRE PAZIENTI CON CANCRO OVARICO CHE DIMOSTRAVA CHE A I REGIMI CHEMIOTERAPICI A BASE DI PLATINO ERANO PIá ATTIVI DI QUELLI NON A BASE DI PLATINO B LE COMBINAZIONI TERAPEUTICHE SEMBRAVANO ESSERE PIá EFlCACI DEL PLATINO USATO IN MONOCHEMIOTERAPIA C CISPLATINO E CARBOPLATINO AVEVANO UNATTIVITË FARMACOLOGICA PRESSOCHÒ EQUIVALENTE 6ERSO LA lNE DEGLI ANNI IL PACLITAXEL DIMOSTRAVA IN STUDI DI FASE )) UNEFlCACIA DEL CIRCA NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA DI PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA OVARICO RESISTENTI AL PLATINO 1UESTO DATO ASSOCIATO ALLA CATTIVA PROGNOSI A LUNGO TERMINE LEGATA AL TRATTAMENTO STANDARD HA PORTATO SUCCESSIVAMENTE ALLUTILIZZO DEL PACLITAXEL NEL TRATTAMENTO DI PRI MA LINEA DEL CARCINOMA DELLOVAIO $UE STUDI INTERNAZIONALI DI FASE ))) '/' E /6 HANNO CONFRONTATO LA COMBINAZIONE CISPLATINO PACLITAXEL CON LO STANDARD TERAPEUTICO RAPPRESENTATO DA CISPLATINO E CICLOFOSFAMIDE MENTRE UN TERZO STUDIO '/' HA MESSO A CONFRONTO LA STESSA COM BINAZIONE CON IL SOLO CISPLATINO MGM O CON IL SOLO PACLITAXEL MGM IN PAZIENTI CON CANCRO OVARICO AVANZATO ) RISULTATI DEI TRE STUDI SONO STATI CONCORDI NELLEVIDENZIARE CHE I REGIMI TERAPEUTICI CONTENENTI TAXANI PRESENTAVANO PERCENTUALI DI RISPOSTA PIá ELEVATE VS UNA PIá LUNGA PROGRESSION FREE SURVIVAL 0&3 MEDIANA VS MESI E UNA MAG GIORE OVERALL SURVIVAL /3 VS MESI RISPETTO A QUELLI NON CONTENENTI TAXANI 4ABELLA 'LI STUDI HANNO ALTRESÖ DIMOSTRATO COME LA SCHEDULA DI TRATTAMENTO CHE PREVEDEVA LA SOMMINISTRAZIONE DEL PACLITAXEL IN H RISULTASSE SIGNIlCATIVAMENTE MENO NEUROTOSSICA DELLA SOMMINISTRAZIONE IN H DATO DI ESTREMO INTERESSE SE SI PENSA CHE APPUNTO LA NEUROTOSSICITË AVEVA COSTITUITO PER TUTTI GLI STUDI LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE
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4ABELLA #ISPLATINO E PACLITAXEL STUDI RANDOMIZZATI NEL CARCINOMA OVARICO 3TUDIO
'/' #48 MGM $$0 MGM VS 4!8 MG M IN H $$0 MGM /6 #48 MG M $$0 MGM VS 4!8 MG M IN H $$0 MGM '/' $$0 MGM VS 4!8 MGM IN H VS 4!8 MGM IN H $$0 MGM
2ISPOSTE
2#
0&3 MEDIANA MESI
M3 MESI
n
n
n
#48 CICLOFOSFAMIDE $$0 CISPLATINO 4!8 PACLITAXEL 0&3 SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE 2# RISPOSTE COMPLETE M3 SOPRAVVIVENZA MEDIANA
"ASANDOSI SULLEVIDENZA PRECEDENTEMENTE RIPORTATA DELLA PRESSOCHÏ EQUI VALENTE EFlCACIA TERAPEUTICA DEL CARBOPLATINO E DEL CISPLATINO FURONO DISE GNATI STUDI CLINICI INTERNAZIONALI '/' !'/ 4RIAL E .ETHERLANDS $ANISH 4RIAL CHE CONFRONTAVANO LA COMBINAZIONE CARBOPLATINO PACLITAXEL VS CISPLATINO PACLITAXEL NEL CARCINOMA OVARICO AVANZATO 4ABELLA %SSI HANNO DIMOSTRATO UNA MINORE TOSSICITË NEUROLOGICA E GASTROINTESTINALE E UNA MIGLIORE QUALITË DI VITA NEL GRUPPO CARBOPLATINO PACLITAXEL SENZA CHE EMERGESSE ALCUNA DIFFERENZA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA TRA I DUE GRUPPI 1UESTI STUDI HANNO SANCITO LA COMBINAZIONE CARBOPLATINO PACLI TAXEL COME IL GOLD STANDARD DEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA DELLOVAIO 2ECENTEMENTE MOLTO SCALPORE HA DESTATO NEL MONDO SCIENTIlCO INTERNA ZIONALE LO STUDIO RANDOMIZZATO DELL)NTERNATIONAL #OLLABORATIVE /VARIAN .EOPLASM )#/. EFFETTUATO SU PAZIENTI AFFETTE DA CANCRO OVARICO STADIO &)'/ )C )6 CHE CONFRONTA IL BRACCIO DI TRATTAMENTO SPERIMENTALE CARBOPLATINO PACLITAXEL CON CIASCUNO DI DUE BRACCI DI CONTROLLO RAPPRE SENTATI A DISCREZIONE DEI CENTRI DAL CARBOPLATINO O DALLA COMBINAZIONE TRADIZIONALE 0!# CISPLATINO ADRIAMICINA CICLOFOSFAMIDE 3ORPRENDEN TEMENTE NON SONO STATE EVIDENZIATE DIFFERENZE IN TERMINI DI 0&3 VS MESI E /3 VS MESI TRA I TRE GRUPPI DI TRATTAMENTO 0RECEDENTEMENTE UN ALTRO STUDIO INTERNAZIONALE '/' AVEVA DI MOSTRATO NON ESSERVI DIFFERENZE IN TERMINI DI TASSO DI RISPOSTA VS SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE VS E SOPRAV VIVENZA GLOBALE VS IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLOVAIO AVANZATO RANDOMIZZATE A RICEVERE TRATTAMENTO
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4ABELLA #ARBOPLATINOPACLITAXEL VERSUS CISPLATINOPACLITAXEL STUDI CLINICI NEL CARCINOMA OVARICO '/' !'/ 4RIAL . PAZIENTI 2EGIME DI CHEMIOTERAPIA #ARBOPLATINO PACLITAXEL #ISPLATINO PACLITAXEL
!5# MGM H MG M MGM H
.ETHERLANDS$ANISH 4RIAL
!5# MGM H
!5# MGM H
MGM MGM H MGM MGM H
#RITERI DI ELEGGIBILITË
3TADIO ))) RESIDUO OTTIMALE
3TADI )))" )6
3TADI )))" )6
. CICLI DI TRATTAMENTO
3ECOND LOOK 4OSSICITË
%FlCACIA
/PZIONALE 2IDOTTA TOSSICITË GASTROINTESTINALE E METABOLICA PER CARBOPLATINOPACLITAXEL 2ISCHIO RELATIVO PER CARBOPLATINOPACLITAXEL
.O
.O
-IGLIORE QUALITË DI VITA E RIDOTTA TOSSICITË NEUROLOGICA PER CARBOPLATINOPACLITAXEL
-INORE TOSSICITË PER CARBOPLATINOPACLITAXEL
.O DIFFERENZE NELLA SOPRAVVIVENZA
.O DIFFERENZE NELLA SOPRAVVIVENZA
CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE CON IL SOLO CISPLATINO O CON LA COMBINAZIONE CISPLATINO PACLITAXEL 0UR NON AVENDO IL POTERE DI CAMBIARE QUELLO CHE AL MOMENTO Ò RICONO SCIUTO COME LO STANDARD INTERNAZIONALE DEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA DELLOVAIO Ò INNEGABILE CHE QUESTI DUE STUDI PER QUANTO MOLTO CRITICATI SEMININO IN QUALCHE MODO IL DUBBIO SUL REALE VANTAGGIO DI EFFETTUARE UN TRATTAMENTO POLICHEMIOTERAPICO IN PRIMA LINEA RISPETTO AD ESEMPIO AD UNA MONOTERAPIA CON PLATINO !TTUALMENTE Ò IN CORSO AL MOMENTO NEGLI 3TATI 5NITI E IN %UROPA UNO STUDIO INTERNAZIONALE '/' O )#/. CHE RANDOMIZZA LE PAZIENTI CON CARCINOMA DELLOVAIO IN STADIO AVANZATO DI MALATTIA IN DIVERSI BRACCI DI TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA IL BRACCIO STANDARD Ò RAPPRESENTATO DA CICLI DI CARBOPLATINO PACLITAXEL MENTRE IL BRACCIO SPERIMENTALE Ò COSTITUITO SIA DA DOPPIETTE SEQUENZIALI GEMCITABINA E TOPOTECAN IN COMBINAZIONE CON IL CARBOPLATINO SEGUITO DA CARBOPLATINO PACLITAXEL SIA DA TRIPLETTE FARMACOLOGICHE GEMCITABINA E DOXORUBICINA LIPOSOMIALE IN COMBINAZIONE CON IL CARBOPLATINO PACLITAXEL $AI RISULTATI DI QUESTO STUDIO SI SPERA DI IDENTIlCARE UN NUOVO STANDARD DI TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA O DI CONFERMARE OLTRE OGNI RAGIONEVOLE DUBBIO IL VECCHIO A 4ERAPIE DI CONSOLIDAMENTO .ELLAMBITO DEGLI STUDI ATTI A VALIDARE LEFlCACIA DI UNA CHEMIOTERAPIA DI MANTENIMENTO 4ABELLA DI PARTICOLARE INTERESSE Ò UNO STUDIO ITALIANO CHE RANDOMIZZA PAZIENTI IN RISPOSTA COMPLETA O PARZIALE DOPO TRATTAMENTO STANDARD CON CICLI DI CARBOPLATINO E PACLITAXEL ALLA SOLA OSSERVAZIONE O AD UN CONSOLIDAMENTO CON CICLI DI TOPOTECAN ,O STUDIO NON HA EVIDENZIATO BENElCI IN TER
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4ABELLA #HEMIOTERAPIA DI MANTENIMENTO NEL CARCINOMA DELLOVAIO STUDI CLINICI 3TADIO PRECOCE '/'
0ACLITAXEL SETTIMANALE MG M VS OSSERVAZIONE DOPO CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE CON CICLI DI CARBOPLATINO !5# PACLITAXEL MG M nH
3TADIO AVANZATO 37/' VS CICLI DI PACLITAXEL IN PAZIENTI IN REMISSIONE COMPLETA 3TUDIO ITALIANO
0ACLITAXEL DI MANTENIMENTO VS OSSERVAZIONE IN PAZIENTI IN REMISSIONE PARZIALE O COMPLETA
MINI DI 0&3 E /3 NELLE PAZIENTI TRATTATE RISPETTO AL BRACCIO DI CONTROLLO !L CONTRARIO IN UN RECENTE STUDIO -ARKMAN ET AL HANNO RIPORTATO UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE VS MESI IN UN GRUPPO DI PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO IN RISPOSTA CLINICA COMPLETA DOPO TRATTAMENTO CON CARBOPLATINO E PACLITAXEL RANDOMIZZATE A RICEVERE ULTERIORI CICLI DI CHEMIOTERAPIA A BASE DI PACLITAXEL RISPETTO AD UN GRUPPO DI CONTROLLO CHE NE RICEVEVA SOLO QUATTRO !L MOMENTO COMUNQUE LE TERAPIE DI CONSOLIDAMENTO NON POSSONO RITENERSI UNO STANDARD DI TRATTAMENTO E NON POSSONO ESSERE PROPOSTE AL DI FUORI DI STUDI CLINICI CONTROLLATI B $OSI DEI FARMACI 5NALTRA QUESTIONE ANCORA APERTA RIGUARDA LE DOSI OTTIMALI DEI CHEMIOTERAPICI )N SEGUITO ALLEVIDENZA CHE PER ALCUNI TUMORI TRA CUI IL CARCINOMA DELLOVAIO LA RISPOSTA AL PLATINO Ò DOSE DIPENDENTE NUMEROSI STUDI HANNO UTILIZZATO SCHEMI CON INTENSITË DI DOSE PIá ELEVATE $IVERSI STUDI NON HANNO EVIDENZIATO VANTAGGI CON LUSO DI SCHEMI TERAPEUTICI INTENSIlCATI CONTENENTI CISPLATINO RISPET TO ALLE DOSI STANDARD 0ER QUANTO RIGUARDA IL CARBOPLATINO DUE STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI IN %UROPA NON HANNO EVIDENZIATO DIFFERENZE IN TERMINI DI MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI RANDO MIZZATE PER RICEVERE CARBOPLATINO !5# VS !5# E !5# VS !5# DIMOSTRANDO INVECE UNA TOSSICITË SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORE AI DOSAGGI RIDOTTI !NALOGAMENTE UNO STUDIO '/' NON HA DIMOSTRATO MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI TRATTATE CON PACLITAXEL MGM VS MGM RIPORTANDO IN QUESTE ULTIME UNA NEUROTOS SICITË SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATA C #HEMIOTERAPIA DELLA PAZIENTE ANZIANA 3I CALCOLA CHE NEL GLI ULTRASESSANTACINQUENNI COSTITUIRANNO IL CIRCA DELLA POPOLAZIONE MONDIALE NEL LA STESSA FASCIA DETË ERA RAPPRESENTATA PER MENO DELL E NEL PER IL E CHE NEI PROSSIMI ANNI CI SI TROVERË AD INTERAGIRE SEMPRE PIá SPESSO CON UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI ANZIANE AFFETTE DA CANCRO OVARICO IL DELLE QUALI PRESENTA PATOLOGIE CONCO MITANTI 1UESTULTIMO DATO AL MOMENTO COSTITUISCE PER MOLTI ONCOLOGI UN LIMITE AL TRATTAMENTO DELLE PAZIENTI ULTRASESSANTACINQUENNI BASTI PENSARE CHE A CIRCA IL DELLE PAZIENTI DI ETË COMPRESA TRA E ANNI NON VIENE SOMMINISTRATA UNA TERAPIA ADEGUATA PER IL CANCRO E CHE IN GENERALE LE PAZIENTI ANZIANE VENGONO TRATTATE IN MANIERA MENO AG GRESSIVA RISPETTO ALLE PIá GIOVANI µ STATO RIPORTATO CHE LA PERCENTUALE DI PAZIENTI ANNI CHE ENTRA IN STUDI CLINICI Ò MOLTO AL DI SOTTO DI QUANTO CI SI ASPETTI RISPETTO ALLA POPOLAZIONE DI PAZIENTI CON MENO DI ANNI
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!LCUNI STUDI TUTTAVIA EVIDENZIANO CHE LE PAZIENTI ANZIANE AFFETTE DA CARCINOMA OVARICO DOVREBBERO ESSERE TRATTATE CON LA POLICHEMIOTERA PIA STANDARD DAL MOMENTO CHE LA TOSSICITË AL TRATTAMENTO NON SEMBRA ESSERE AUMENTATA DALLETË #IÛ Ò STATO CONFERMATO DA UN RECENTE STUDIO SU PAZIENTI ANZIANE AFFETTE DA TUMORI GINECOLOGICI L DELLE QUALI PRESENTAVA UNA O PIá COMORBILITË IN CUI LETË CRONOLOGICA NON HA INmUENZATO NEGATIVAMENTE LA CAPACITË DI RICEVERE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO A DOSI APPROPRIATE )NlNE CÒ CHI SUGGERISCE DI USARE IN PAZIENTI CON ETË ANNI UNA MONOCHEMIOTERAPIA A BASE DI CARBO PLATINO O PACLITAXEL QUESTULTIMO ANCHE CON LA SCHEDULA SETTIMANALE A BASSE DOSI DAL MOMENTO CHE QUESTI FARMACI SONO ENTRAMBI MOLTO ATTIVI NEL CARCINOMA OVARICO ANCHE QUANDO USATI SINGOLARMENTE D 2UOLO DELLE ANTRACICLINE 1UATTRO STUDI INTERNAZIONALI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO CHE LAGGIUNTA DELLA DOXORUBICINA AL CISPLATINO E ALLA CICLOFOSFAMIDE NEL TRATTAMENTO DEL TUMORE OVARICO PUÛ FORNIRE UN QUAL CHE BENElCIO MA NESSUNO DI ESSI HA RAGGIUNTO CONCLUSIONI DElNITIVE IN FAVORE DELLO SCHEMA 0!# FORSE A CAUSA DELLE LIMITATE DIMENSIONI DELLE POPOLAZIONI ESAMINATE 5NA META ANALISI DEI STUDI EFFETTUATA SU CIRCA PAZIENTI MOSTRA UN SIGNIlCATIVO VANTAGGIO PER IL REGIME DI TRATTAMENTO 0!# IN TERMINI DI RISPOSTA PATOLOGICA COMPLETA VS P E DI SOPRAVVIVENZA A ANNI VS P $I RECENTE UN GROSSO STUDIO RANDOMIZZATO )#/. HA DIMOSTRATO NON ESSERCI ALCUN VANTAGGIO IN TERMINI DI 0&3 E /3 TRA LO SCHEMA 0!# E IL CARBOPLATINO !5# E ANALOGHI RISULTATI HA FORNITO LO STUDIO !'/ ').%#/ IN CUI LEPIRUBICINA AGGIUNTA AL CARBOPLATINO PACLITAXEL NON HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE RISPETTO AL BRACCIO SENZA ANTRACICLINA MESI VS MESI !LLA LUCE DI QUESTE CONSIDERAZIONI SI COMPRENDE PERCHÏ ANCORA OGGI NON SI SIA GIUNTI A CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE RIGUARDO AL POTENZIALE BENElCIO DERIVANTE DELLAGGIUNTA DELLE ANTRACICLINE ALLO STANDARD TE RAPEUTICO DEL CARCINOMA OVARICO E PERCHÏ SIANO SEMPRE PIá NUMEROSI GLI STUDI CHE MIRANO A TESTARE LATTIVITË DELLE ANTRACICLINE NELLA TERAPIA DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA DELLOVAIO E 4RATTAMENTO DELLE RECIDIVE 0UR ESSENDO IL RAGGIUNGIMENTO DI UNA RISPOSTA PATOLOGICA COMPLETA UN FATTORE PROGNOSTICO RILEVANTE CIRCA IL DELLE PAZIENTI RECIDIVA DOPO UN TEMPO MEDIO DI MESI DAL SECOND LOOK CHIRURGICO E COMPLESSIVAMENTE PIá DELL SVILUPPA UNA RECIDIVA DOPO IL TRATTAMENTO INIZIALE ,A POSSIBILITË DI RISPONDERE AD UNA CHEMIOTERAPIA DI SECONDA LINEA DOPO UN TRATTAMENTO A BASE DI PLATINO DIPENDE DA VARI FATTORI TRA CUI I PRINCIPALI SEMBRANO ESSERE LINTERVALLO LIBERO DA CHEMIOTERAPIA CON PLATINO LE DIMENSIONI DELLA RECIDIVA E LISTOTIPO ,A GESTIONE OTTIMALE DELLE PAZIENTI CON RIPRESA DI MALATTIA DIPENDE DALLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO INIZIALE ,E PAZIENTI INFATTI POSSONO ES SERE DISTINTE IN PLATINO RESISTENTI PAZIENTI CHE VANNO IN PROGRESSIONE DURANTE IL TRATTAMENTO CON PLATINO O ENTRO SEI MESI DALLA lNE DELLO STESSO E PLATINO SENSIBILI PAZIENTI CHE RECIDIVANO DOPO MESI DALLA lNE DELLA CHEMIOTERAPIA CON PLATINO )N QUESTE ULTIME LUSO DI PLATINO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RAPPRESENTA LA TERAPIA DI SCELTA RAGGIUNGENDO PERCENTUALI DI RISPOSTA SUPERIORI A QUELLE OTTENUTE CON TUTTI GLI ALTRI CHEMIOTERAPICI ATTUALMENTE USATI IN SECONDA LINEA 5NALTRA OPZIONE POSSIBILE IN QUESTO TIPO DI PAZIENTI Ò RAPPRESENTATA DALLA SOMMINISTRAZIONE INTRAPERITONEALE DI PLATINO IN PARTICOLARE NEI CASI IN CUI SI EVIDENZI PERSISTENZA DI MINIMA MALATTIA PERITONEALE CM 3EBBENE ANCORA PRELIMINARI DATI RECENTI SUGGERISCONO LA POSSIBILITË DI USARE ANCHE IL PACLITAXEL CON PERCENTUALI DI RISPOSTA DEL µ SEMPRE PIá DIFFUSA INOLTRE LIDEA DI RITRATTARE LE PAZIENTI CON RECIDIVA TARDIVA DI MALATTIA CON LA COMBINAZIONE CARBOPLATINO PACLITAXEL USATA IN PRIMA LINEA QUASI A CONSIDERARE LA RIPRESA TARDIVA DI MALATTIA DA UN PUNTO DI VISTA BIOLOGICO UN ALTRO TUMORE PRIMITIVO 6A SOTTOLINEATO COMUNQUE COME AL MOMENTO NON CI SIA EVIDENZA CHE UNA COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPICI SIA SUPERIORE IN TERMINI DI EFlCACIA AL SINGOLO FARMACO A FRONTE DI UN AUMENTO SIGNIlCATIVO DELLA TOSSICITË DELLA TERAPIA E COME LA PRESERVAZIONE DELLA QUALITË DI VITA IN QUESTE PAZIENTI RIMANGA UNO DEGLI OBIETTIVI PRINCIPALI -OLTI FARMACI SI SONO DIMOSTRATI ATTIVI NEL TRATTAMENTO DELLE RECIDIVE IN PAZIENTI RESISTENTI AL PLATINO 4ABELLA ,E PERCENTUALI DI RISPOSTA RIPORTATE PER I DIVERSI TRATTAMENTI SONO PRESSOCHÒ EQUIVALENTI TRA LORO VARIANDO DAL AL E AL MOMENTO NESSUN FARMACO PUÛ ESSERE CONSIDERATO DI SCELTA NELLA TERAPIA DELLA RIPRESA DI MALATTIA IN QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI ,E PAZIENTI CON MALATTIA RESISTENTE HANNO UNA PROGNOSI ESTREMAMENTE SFAVOREVOLE CON RISPOSTE E SOPRAVVIVENZA DI BREVE DURATA PER CUI DOVREBBERO ESSERE INCORAGGIATE AD ENTRARE IN PROTOCOLLI CLINICI SPERIMENTALI .EL CASO DI PAZIENTI NON TRATTATE IN PRIMA LINEA CON IL PACLITAXEL QUESTO FARMACO RAPPRESENTA UNA POSSIBILE SCELTA TERAPEUTICA 4ABELLA µ INTERESSANTE IL FATTO CHE UN RECENTE STUDIO MULTICENTRICO NON HA MOSTRATO DIFFERENZE IN TERMINI DI RISPOSTA TRA IL PACLITAXEL A BASSE DOSI SETTIMANALE E LA SCHEDULA TRISETTIMANALE VS A FRONTE DI UNA TOSSICITË NOTEVOLMENTE RIDOTTA CON LA SOMMINISTRAZIONE SETTIMANALE A BASSE DOSI SPECIE NEUTROPENIA NEUROPATIA ED ALOPECIA %SISTE INOLTRE 4ABELLA #HEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO IN PAZIENTI REFRATTARIE AL TRATTAMENTO CON PLATINO &ARMACO
22
M2 MESI
4OPOTECAN
$OCETAXEL
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE
%TOPOSIDE ORALE
'EMCITABINA
/XALIPLATINO
%SAMETILMELANINA
)FOSFAMIDE
6INORELBINA
4AMOXIFENE
22 PERCENTUALE DI RISPOSTE M2 DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA
78025,'(//¶29$,2
4ABELLA %FlCACIA DEL PACLITAXEL IN MONOCHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI REFRATTARIE AL PLATINO !UTORE
. PAZIENTI
22
-C'UIRE ET AL
%INZIG ET AL
+OHN ET AL
4HIGPEN ET AL
'ORE ET AL
0HILIPS ET AL
+UDELKA ET AL
.ARDI ET AL
2OWINSKY ET AL 4ROPE ET AL 22 PERCENTUALE DI RISPOSTE
LA POSSIBILITË DI UTILIZZARE LA SOMMINISTRAZIONE SETTIMANALE DI PACLITAXEL A BASSE DOSI ANCHE IN QUELLE PAZIENTI CHE SI SONO DIMOSTRATE RESISTENTI AL TRATTAMENTO CON IL DOSAGGIO STANDARD PRESENTANDO IL TRATTAMENTO CRONICO A BASSE DOSI UN MECCANISMO DAZIONE PREVALENTEMENTE AN TIANGIOGENICO 5NALTRA PIá RECENTE POSSIBILITË Ò RAPPRESENTATA DAL TOPOTECAN UN DERIVATO SEMISINTETICO DELLA CAMPTOTECINA CHE AGISCE ATTRAVERSO LINI BIZIONE DELLA TOPOISOMERASI ) ,A SUA ATTIVITË NELLE PAZIENTI RESISTENTI AL PLATINO Ò DOCUMENTATA IN VARI STUDI CHE RIPORTANO PERCENTUALI DI RISPOSTA VARIABILI TRA IL E IL 4ABELLA )N UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE ))) TOPOTECAN VERSO PACLITAXEL NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA IN PAZIENTI RESISTENTI AL PLATINO IL TOPO TECAN HA MOSTRATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE DEL DI RISPOSTE COMPLETE DI RISPOSTE PARZIALI RISPETTO AL DI RISPOSTE COMPLETE E DI RISPOSTE PARZIALI DI RISPOSTE OTTENUTE NEL BRACCIO DI TRATTAMENTO CON PACLITAXEL CON UNA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA DI SETTIMANE PER IL TOPOTECAN E PER IL PACLITAXEL 1UESTI 4ABELLA 4OPOTECAN NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA IN PAZIENTI REFRATTARIE A PLATINOPACLITAXEL !UTORE
. PAZIENTI
2ISPOSTE 2#
22
3$
M2 SETT
440 SETT
#REEMERS ET AL
+UDELKA ET AL
"OOKMAN ET AL
(OSKINS ET AL
2# RISPOSTE COMPLETE 20 RISPOSTE PARZIALI 3$ MALATTIA STAZIONARIA M2 DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA 440 TEMPO MEDIANO ALLA PREGRESSIONE SETT SETTIMANE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RISULTATI HANNO STIMOLATO LATTIVAZIONE DI VARI STUDI DI FASE ) )) VOLTI AD IDENTIlCARE LA MIGLIORE SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE DEL TOPOTECAN QUALE FARMACO DA ASSOCIARE AL CARBOPLATINO ED AL PACLITAXEL NEL TRATTA MENTO DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA OVARICO µ ATTUALMENTE IN CORSO IN )TALIA UNO STUDIO DI FASE ))) CHE VEDE ASSOCIATI IN PRIMA LINEA TOPOTECAN MGM GG CARBOPLATINO !5# G E PACLITAXEL MGM G NELLA CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA DI PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA DELLOVAIO IN STADIO AVANZATO 0ROMETTENTI RISULTATI SEMBRANO LEGATI ANCHE ALLUTILIZZO DELLA FORMULA ZIONE ORALE DI TOPOTECAN CHE IN UNO STUDIO DI FASE )) SU PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA OVARICO AVANZATO RESISTENTI AL PLATINO HA MOSTRATO UNEFlCACIA PARI A QUELLA DELLA SOMMINISTRAZIONE EV CON UNA INCIDENZA DI NEUTROPENIA ' SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORE 5N ALTRO FARMACO DI POTENZIALE INTERESSE Ò RAPPRESENTATO DAL DOCETAXEL CHE SI Ò DIMOSTRATO IN STUDI IN VITRO VOLTE PIá ATTIVO DEL PACLITAXEL 1UATTRO DIVERSI STUDI CLINICI DI FASE )) HANNO DIMOSTRATO CHE IL DOCETAXEL ALLA DOSE DI MGM OGNI GIORNI Ò ATTIVO NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA DI PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA DELLOVAIO RESISTENTI AL PLATINO RIPORTANDO PERCENTUALI DI RISPOSTA PARI AL SU UN TOTALE DI PA ZIENTI VALUTABILI RISULTATO QUESTO SOVRAPPONIBILE SE NON SUPERIORE A QUELLO OTTENUTO CON IL PACLITAXEL IN UNA POPOLAZIONE ANALOGA 4ABELLA 6ERSCHRAEGEN ET AL HANNO RIPORTATO UN TASSO DI RISPOSTA DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI SETTIMANE IN PAZIENTI RESISTENTI AL PACLITAXEL TRATTATE CON DOCETAXEL MGM $OPO GLI INCORAGGIANTI RISULTATI DELLO STUDIO 3COTROC CHE RANDOMIZZAVA PAZIENTI CON CARCI NOMA DELLOVAIO AD UN TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA RAPPRESENTATO DALLA COMBINAZIONE DI CARBOPLATINO PACLITAXEL NEL BRACCIO STANDARD VERSO UN BRACCIO SPERIMENTALE IN CUI IL PACLITAXEL VENIVA SOSTITUITO DAL DOCETAXEL E CHE NON HA DIMOSTRATO NESSUNA DIFFERENZA TRA I DUE GRUPPI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA PROGRESSIONE A MESI 0&3 VS A FRONTE DI DUE PROlLI DI TOSSICITË PROFONDAMENTE DIVERSI PIá MILELOTOSSICO IL DOCETAXEL PIá NEUROTOSSICO IL PACLITAXEL IL DOCETAXEL Ò DIVENTATO UN FARMACO DI POTENZIALE INTERESSE NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA DELLOVAIO 4ABELLA $OCETAXEL NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA IN PAZIENTI REFRATTARIE AL PLATINO STUDI DI FASE )) &RANCIS
+AYE
0ICCART
+AVANAGH
. PAZIENTI VALUTABILI
%TË MEDIA ANNI
)NTERVALLO DAL $$0 MESI
MESI
MESI
n
n n
n n
2#20 22
2# RISPOSTE COMPLETE 20 RISPOSTE PARZIALI 22 PERCENTUALE DI RISPOSTE $$0 CISPLATINO
78025,'(//¶29$,2
4ABELLA $OXORUBICINA LIPOSOMIALE IN PAZIENTI REFRATTARIE A PLATINOPACLITAXEL !UTORE
$OSE MGM
. PAZIENTI
22
-UGGIA ET AL
OGNI SETT
'ORDON ET AL
OGNI SETT
)SRAEL ET AL
OGNI SETT
-ARKMAN ET AL
OGNI SETT
22 PERCENTUALE DI RISPOSTE SETT SETTIMANE
!NCHE LA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE 4ABELLA SI Ò DIMOSTRATA ATTIVA NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA DI PAZIENTI RESISTENTI AL PLATINO E AL PACLITAXEL -UGGIA ET AL RIPORTANO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI TRATTATE CON MGM DI DOXORUBICINA LIPOSOMIALE CON UN TEMPO MEDIANO ALLA PROGRESSIONE DI MESI 1UESTO FARMACO APPARE DI PARTICOLARE INTERESSE IN QUANTO SCARSAMENTE MIELOTOSSICO E CARDIOTOSSICO RARAMENTE ALOPECIZZANTE E NON NECROTIZZANTE PER I TESSUTI IN CASO DI STRAVASO A DIFFERENZA DELLE ANTRACICLINE TRADIZIONALI 2ECENTEMENTE MOLTO INTERESSANTI SONO AP PARSI I RISULTATI DI UNO STUDIO DI FASE ))) CHE RANDOMIZZAVA PAZIENTI CON CARCINOMA DELLOVAIO IN RIPRESA DI MALATTIA A RICEVERE UN TRATTAMENTO CON TOPOTECAN VERSO DOXORUBICINA LIPOSOMIALE ,O STUDIO NON HA EVI DENZIATO ALCUNA DIFFERENZA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA MALATTIA TRA I DUE GRUPPI SOLO UN VANTAGGIO DI SOPRAVVIVENZA NEL SOTTOGRUPPO DELLE PAZIENTI PLATINO SENSIBILI TRATTATE CON DOXORUBICINA LIPOSOMIALE A FRONTE DI UN PROlLO DI TOSSICITË CHE PRIVILEGIAVA SOTTO TUTTI I PUNTI DI VISTA TRANNE LA DERMATOTOSSICITË LA DOXORUBICINA LIPO SOMIALE 3ULLA BASE DI QUESTI RISULTATI Ò IN CORSO UNO STUDIO DI FASE ))) CHE RANDOMIZZA PAZIENTI CON CARCINOMA DELLOVAIO A RICEVERE IN PRIMA LINEA UN TRATTAMENTO STANDARD RAPPRESENTATO DALLA COMBINAZIONE CAR BOPLATINO PACLITAXEL VERSO UN BRACCIO SPERIMENTALE IN CUI IL PACLITAXEL Ò STATO SOSTITUITO DALLA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE ,A GEMCITABINA HA DIMOSTRATO UNATTIVITË DEL NEL TRATTAMENTO DEL CANCRO OVARICO RESISTENTE AL PLATINO CON UNA DURATA MEDIANA DELLA RISPO STA DI MESI 0ARTICOLARMENTE PROMETTENTE APPARE LASSOCIAZIONE CON IL CISPLATINO PER LA DIMOSTRATA ATTIVITË SINERGICA NEI MODELLI SPERIMENTALI .EL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA OVARICO AVANZATO Ò STATA RIPORTATA PER LA COMBINAZIONE CON I DERIVATI DEL PLATINO UNA RISPOSTA COMPLESSIVA DEL CON UN PROlLO DI TOSSICITË ACCETTABILE µ IN CORSO UNO STUDIO DI FASE ) CON GEMCITABINA ASSOCIATA ALLO STANDARD DI TRATTAMENTO NELLA PRIMA LINEA DEL CARCINOMA DELLOVAIO DATI PRELIMINARI SEMBRANO SUGGERIRE CHE IL TRATTAMENTO CON GEMCITABINA SI TRADUCA IN UN AUMENTO DEL NUMERO DELLE RISPOSTE OBIETTIVE )N UN STUDIO DI FASE )) CON LA COMBINAZIONE DI GEMCITABINA E DOXORUBICINA LIPOSOMIALE IN PAZIENTI CON RECIDIVA DI CARCINOMA DELLOVAIO DOPO TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA CON CARBOPLATINO E PACLITAXEL Ò STATA OTTENUTA UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL NELLA SOTTOPOPOLAZIONE PLATINO RESISTENTE E IN QUELLA PLATINO SENSIBILE EVIDENZIANDO COME QUESTA COMBINAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RAPPRESENTI UNA DELLE OPZIONI TERAPEUTICHE PIá EFlCACI NEL TRATTAMENTO DELLA RIPRESA DI MALATTIA 2OSE ET AL HANNO RIPORTATO RECENTEMENTE I RISULTATI DI UNO STUDIO '/' IN CUI LETOPOSIDE ORALE VENIVA SOMMINISTRATO QUALE CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO A PAZIENTI RESISTENTI E A PAZIENTI SENSIBILI AL PLATINO CON PERCENTUALI DI RISPOSTA RISPETTIVAMENTE DEL E DEL MA CON DISCRETA TOSSICITË MIDOLLARE ,IFOSFAMIDE HA DIMOSTRATO UNA ATTIVITË NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA DI PAZIENTI CON CANCRO OVARICO REFRATTARIE AL PLATINO DEL CON UNA PERCENTUALE DI MIELOTOSSICITË ' DEL CIRCA 2ECENTEMENTE Ò STATA RIPORTATA UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL CON LASSOCIAZIONE IFOSFAMIDE PACLITAXEL IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATE CON IL PLA TINO )NlNE IL TAMOXIFENE APPARE DI PARTICOLARE INTERESSE NELLA TERAPIA DI SALVATAGGIO DEL CARCINOMA OVARICO DAL MOMENTO CHE PIá DEL DEI TUMORI OVARICI PRESENTANO RECETTORI PER GLI ESTROGENI SIA PUR IN BASSA CONCENTRAZIONE ,E RISPOSTE OBIETTIVE OTTENUTE CON IL TAMOXIFENE VANNO DAL AL IN PRESENZA DI UNA REALE RESISTENZA AL PLATINO ,UTILIZZO NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL PACLITAXEL E PIá RECENTEMEN TE DEL TOPOTECAN AUMENTA LESIGENZA DI IDENTIlCARE NUOVI FARMACI PER LA SECONDA E TERZA LINEA CHE NON SIANO CROSS RESISTENTI CON I PRIMI ,A MANCANZA DI QUESTI FARMACI Ò STATA ADDITATA COME UNA POSSIBILE CAUSA DELLA DISCREPANZA TRA LE ALTE PERCENTUALI DI RISPOSTA OTTENUTE CON I REGIMI TERAPEUTICI DI PRIMA LINEA A BASE DI PLATINO E LA SCARSA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE DELLE PAZIENTI F 4RATTAMENTO DELLE PAZIENTI CON ESCLUSIVO AUMENTO DEI MARCATORI SIE RICI )L TRATTAMENTO OTTIMALE DELLE PAZIENTI CON AUMENTO DEI VALORI SIERICI DI #! E SENZA EVIDENZA CLINICO RADIOLOGICA DI LESIONE METASTATICA NON Ò STATO ANCORA BEN DElNITO DAL MOMENTO CHE NON CÒ EVIDENZA CHE LA RIPRESA DELLA CHEMIOTERAPIA AL RIALZO DEL MARCATORE SI TRADUCA IN UN BENElCIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA PER LA PAZIENTE RISPETTO AD UN TRATTAMENTO INIZIATO ALLA COMPARSA DELLA LESIONE MISURABILE ,%/24# HA INTRAPRESO UNO STUDIO DI FASE ))) IN CUI CONFRONTA IN PAZIENTI CON CAR CINOMA DELLOVAIO IN RIPRESA DI MALATTIA LEFlCACIA DELLINIZIO PRECOCE DELLA CHEMIOTERAPIA SULLA BASE DEL SOLO INNALZAMENTO DEL MARCATORE RISPETTO ALLATTESA DELLA COMPARSA DELLA LESIONE MISURABILE G #HEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE ,A SOMMINISTRAZIONE INTRAPERITO NEALE DI ANTINEOPLASTICI RIMANE PER IL TUMORE OVARICO UN APPROCCIO TEORICAMENTE AFFASCINANTE IN QUANTO CONSENTE DI OTTENERE ALTE CON CENTRAZIONI LOCALI DI FARMACI CHE POSSONO PENETRARE AGEVOLMENTE IN PICCOLI NODULI TUMORALI E VEROSIMILMENTE SUPERARE ATTRAVERSO UN PROLUNGAMENTO DELLESPOSIZIONE LA RESISTENZA DI CERTI TUMORI AL FARMACO STESSO A FRONTE NEL CONTEMPO DI UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA DEGLI EFFETTI TOSSICI SISTEMICI )L PLATINO Ò DA LUNGO TEMPO UTILIZZATO NELLA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE PER IL FATTO DI PRESENTARE UN ELE VATO VANTAGGIO FARMACOCINETICO QUANDO SOMMINISTRATO TOPICAMENTE IL RAPPORTO TRA LA CONCENTRAZIONE INTRAPERITONEALE E LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL FARMACO Ò PARI A E MINIMI SONO GLI EFFETTI SISTEMICI LEGATI ALLASSORBIMENTO DEL CHEMIOTERAPICO $I PARTICOLARE INTERESSE
78025,'(//¶29$,2
APPARE INOLTRE LINFUSIONE INTRAPERITONEALE DEL PACLITAXEL CHE OLTRE A RAGGIUNGERE NELLA CAVITË PERITONEALE CONCENTRAZIONI lNO A VOLTE MAGGIORI DI QUELLE OTTENUTE CON LA SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA ENDOVENOSA PERMANE A CONCENTRAZIONI TERAPEUTICHE NEL PERITONEO PER ALMENO GIORNI $I CONSEGUENZA ALMENO IN TEORIA LA SOMMINISTRAZIONE INTRAPERITONEALE DOVREBBE ESPORRE PRESSOCHÏ IN CONTINUO LA SUPERlCIE PERITONEALE AL FARMACO ,A CAPACITË DEI FARMACI SOMMINISTRATI LOCAL MENTE DI PENETRARE ALLINTERNO DEL TUMORE Ò DIRETTAMENTE CORRELATA AL DIAMETRO DEI NODULI NEOPLASTICI !TTUALMENTE NEL CARCINOMA OVARICO DUE SONO LE POTENZIALI INDICAZIONI ALLA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE A TRATTAMENTO INIZIALE DI PAZIENTI CON RESIDUO TUMORALE PICCOLO DOPO LA PRIMA CITORIDUZIONE B TRATTA MENTO DI SALVATAGGIO DEL TUMORE PERSISTENTE DOPO CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA !LBERTS ET AL HANNO RIPORTATO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI NELLE PAZIENTI CON RESIDUO NEOPLASTICO CM DOPO CHIRURGIA DI PRIMA ISTANZA TRATTATE CON CISPLATINO IP E CICLOFOSFAMIDE EV VERSO MESI P RIPORTATI PER IL GRUPPO IN CUI ENTRAMBI I FARMACI VENIVANO SOMMINISTRATI EV -ARKMAN ET AL IN UNA SIMILE POPOLAZIONE DI PA ZIENTI HANNO EVIDENZIATO UNA 0&3 DI MESI NEL GRUPPO TRATTATO CON CISPLATINO IP ASSOCIATO A PACLITAXEL EV E DI MESI NEL BRACCIO DI TRATTAMENTO CON GLI STESSI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA EV E UNA /3 DI MESI NEL BRACCIO IP VERSO MESI NEL BRACCIO EV P )N UN RECENTE STUDIO DI FASE ))) '/' CHE RANDOMIZZAVA PAZIENTI CON CARCINOMA DELLOVAIO ALLO STADIO &)'/ ))) CON CITORIDUZIONE INIZIALE OTTIMALE A RICEVERE NEL BRACCIO STANDARD CARBOPLATINO E PACLITAXEL EV E NEL BRACCIO SPERIMENTALE PACLITAXEL EV E IP E CISPLATINO IP Ò STATO RIPORTATO UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DELLA 0&3 NELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE MESI VS MESI CON UN RISCHIO RELATIVO DI RECIDIVA NEL GRUPPO SPERIMENTALE DI ,IMPATTO DELLA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE SULLA SOPRAVVIVENZA NEL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO DEL TUMORE PERSISTENTE DOPO CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA RIMANE DA DElNIRE DATA LASSENZA DI STUDI CLINICI RANDO MIZZATI %VIDENZE INDIRETTE DI UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA DERIVANO DALLESPERIENZA RIPORTATA IN UNO STUDIO EFFETTUATO AL -EMORIAL 3LOAN +ATTERING #ANCER #ENTER CHE DIMOSTRA UNA SOPRAVVIVENZA MEDIA NA DI ANNI NELLE PAZIENTI CON MALATTIA INTRAPERITONEALE MICROSCOPICA RESPONSIVE AL TRATTAMENTO CONTRO I MESI DI QUELLE NON RESPONSIVE P 4UTTAVIA SEBBENE CI SIANO MOLTI DATI A FAVORE DELLA CHEMIO TERAPIA INTRAPERITONEALE NELLE PAZIENTI CON RESIDUO MINIMO DI MALATTIA DOPO CHIRURGIA LUSO ROUTINARIO DI QUESTA MODALITË TERAPEUTICA PER IL CONSOLIDAMENTO IL SALVATAGGIO O IN PRIMA LINEA NON PUÛ ESSERE RACCO MANDATO AL DI FUORI DI STUDI CLINICI CONTROLLATI H #HEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI EMA TOPOIETICHE )L RAZIONALE DELLUTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA OVARICO NASCE DALLA DIMOSTRAZIONE IN STUDI IN VITRO DI UNA CORRELAZIONE DIRETTA TRA DOSE E RISPOSTA AL TRATTA MENTO CON IL PLATINO E DALLIDEA CHE DOSI PROGRESSIVAMENTE MAGGIORI DI FARMACO SIANO IN GRADO DI SUPERARE LA RESISTENZA NATURALE DELLA CELLULA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TUMORALE 6ARI STUDI HANNO UTILIZZATO CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA O NELLA CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO DEL CARCINOMA DELLOVAIO 3TIFF ET AL IN PAZIENTI CON CANCRO OVARICO PERSISTENTE O RECIDIVANTE TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI HANNO DIMOSTRATO COME LA CHE MIOSENSIBILITË ED IL VOLUME DEL TUMORE SIANO I MAGGIORI DETERMINANTI DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò RISULTATA ESSERE MESI PER LE PAZIENTI CHEMIORESISTENTI E MESI PER QUELLE CHEMIOSENSIBILI CON UNA 0&3 PER QUESTE ULTIME DI MESI E UNA RISPOSTA PATOLOGICA COMPLETA DEL ,A MAGGIORE CASISTICA DI PAZIENTI TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI IN PRIMA LINEA Ò STATA PUBBLICATA DAL GRUPPO FRANCESE DI #LERMONT &ERRAND ,A POPOLAZIONE STUDIATA ERA INTERAMENTE COSTITUITA DA PAZIENTI CHEMIOSENSIBILI CON CITORIDUZIONE INIZIALE OTTIMALE TRATTATE CON CHE MIOTERAPIA AD ALTE DOSI COME STRATEGIA DI CONSOLIDAMENTO DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA STANDARD A BASE DI PLATINO 'LI AUTORI HANNO RIPORTATO UNA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL RISPETTO AL OTTENIBILE CON IL TRATTAMENTO CONVENZIONALE IN UNA POPOLAZIONE NON SELEZIONATA SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI CONCLUDENDO CHE IL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI TROVA PARTICOLARE INDICAZIONE IN PAZIENTI CHEMIOSENSIBILI CON RESIDUO MINIMO DI MALATTIA DOPO CHIRURGIA 3ALERNO ET AL HANNO RIPORTATO UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MESI E UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL IN PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO AVANZATO SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI COME STRATEGIA DI CONSOLIDAMENTO ,E PAZIENTI CONSIDERATE INOPERABILI IN PRIMA ISTANZA E PERTANTO RITENUTE A PROGNOSI PEGGIORE ANCHE SE SOTTOPOSTE A CITORI DUZIONE INIZIALE OTTIMALE DOPO TERAPIA DI INDUZIONE SONO QUELLE CHE SEMBRANO BENElCIARE MAGGIORMENTE DELLA TERAPIA AD ALTE DOSI RISPETTO AL GRUPPO DI CONTROLLO COSTITUITO DA PAZIENTI CON ANALOGHE CARATTERISTICHE TRATTATE CON LAPPROCCIO CONVENZIONALE SOPRAVVIVENZA A ANNI VS SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI VS MESI 1UESTE PAZIENTI INOLTRE SEMBRANO BENElCIARE DELLE ALTE DOSI IN MANIERA MAGGIORE DI QUELLE CITORIDOTTE IN PRIMA ISTANZA FORSE PERCHÏ IL FATTO STESSO DI POTER PROCEDERE AD )$3 Ò INDICE PIá ATTENDIBILE DI CHEMIOSENSIBILITË RISPETTO ALLE PAZIENTI CON CITORIDUZIONE INIZIALE OTTIMALE E CON RESIDUO NEOPLA STICO SPESSO ASSENTE IN CUI LA VALUTAZIONE DELLA CHEMIOSENSIBILITË Ò MENO OGGETTIVABILE SULLA BASE DEI CRITERI 7(/ ,A FATTIBILITË STESSA DELLA )$3 SELEZIONA CASI DI MALATTIA ALTAMENTE CHEMIOSENSIBILE RISPETTO ALLA MISCELLANEA DI PAZIENTI PRIMARIAMENTE CITORIDOTTE E POI SOTTOPOSTE AD ALTE DOSI 5NA CONFERMA SU PIá AMPIA SCALA DI QUALE SIA LA POPOLAZIONE IDEALE DA CANDIDARE AD UN TRATTAMENTO AD ALTE DOSI PROVIENE DAL 2EGISTRO %UROPEO DEI 4RAPIANTI DI -IDOLLO CHE RIPORTA I DATI RELATIVI A PAZIENTI TRA PIANTATE TRA /TTOBRE E 'ENNAIO ,ANALISI DELLA CASISTICA HA DIMOSTRATO CHE LE PAZIENTI TRAPIANTATE IN REMISSIONE DI MALATTIA HANNO UNA SOPRAVVIVENZA SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORE RISPETTO ALLE ALTRE MESI VERSO MESI P E CON UN FOLLOW UP MEDIO DI MESI LA SOPRAVVIVENZA Ò RISULTATA DI MESI DALLA DIAGNOSI PER LE PAZIENTI CON STADIO &)'/ ))) E DI MESI PER QUELLE IN STADIO &)'/ )6
78025,'(//¶29$,2
) DATI RIPORTATI IN LETTERATURA SEMBRANO EVIDENZIARE UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA CON LUTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI IN PAZIENTI CHEMIOSENSIBILI E CON RESIDUO DI MALATTIA MINIMO .ON CI SONO AL MOMENTO STUDI CLINICI RANDOMIZZATI CHE CONFERMINO QUESTO BENElCIO E lNO A QUANDO GLI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO NON FORNIRANNO RISULTATI CONCLUSIVI LINTENSIlCA ZIONE DI DOSE NON PUÛ ESSERE RACCOMANDATA COME TRATTAMENTO STANDARD DEL CARCINOMA OVARICO 2ADIOTERAPIA ,UTILIZZO DELLA RADIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DEL CARCINO MA OVARICO Ò LIMITATO PRINCIPALMENTE DAL FATTO CHE LA DOSE CURATIVA PER I NODULI NEOPLASTICI DEL DIAMETRO t CM Ò 'Y MENTRE SULLINTERA CAVITË ADDOMINALE NON POSSONO ESSERE SOMMINISTRATE DOSI MAGGIORI DI 'Y PENA UNA GRAVE TOSSICITË GASTROINTESTINALE 4UTTAVIA I RICERCATORI DEL 0RINCESS -ARGARET (OSPITAL HANNO SELEZIONATO UN GRUPPO DI PAZIENTI AFFETTE DA CANCRO OVARICO IN STADIO INIZIALE AD ALTO RISCHIO DI RECIDIVA NELLE QUALI CON LA CHIRURGIA CITORIDUTTIVA SEGUITA DA RADIOTERAPIA ESTERNA SI SONO OTTENUTE PERCENTUALI DI GUARIGIONE DEL SIMILI A QUELLE RIPORTATE CON LA CHIRURGIA SEGUITA DA CHEMIOTERAPIA E SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORI A QUELLE OTTENUTE CON LA SOLA CHIRURGIA $EMBO ET AL HANNO RIPORTATO CHE LE PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO ALLO STADIO &)'/ ) ))) DOPO CHIRURGIA OTTIMALE SENZA EVIDENZA DI MALATTIA MACROSCOPICA NELLADDOME E CON RESIDUO NEOPLASTICO CM NELLA PELVI RAPPRESENTANO LE CANDIDATE IDEALI AD UN TRATTAMENTO RADIANTE CON FASCI ESTERNI ,EDERMANN ET AL HANNO RIPORTATO UN MIGLIORAMENTO DELLEVOLUZIONE DELLA MALATTIA IN PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA DELLOVAIO NON CITORIDOTTE IN MANIERA OTTIMALE TRATTATE CON LA SOMMINISTRAZIONE SEQUENZIALE DI CISPLATINO E RADIOTERAPIA ESTERNA .ELLA TERAPIA DI SALVATAGGIO DELLE RECIDIVE INlNE LA TERAPIA RADIANTE NON SEMBRA OFFRIRE REALI VANTAGGI RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA .UOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE 4RA LE STRATEGIE PIá DIFFUSE PER MIGLIORARE LA PROGNOSI DEL CARCINOMA OVARIO VI SONO QUELLE CHE UTILIZZANO IN AG GIUNTA ALLA TERAPIA STANDARD NUOVI AGENTI CITOTOSSICI QUALI IL TOPOTECAN LA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE E LA GEMCITABINA DOTATI DI MECCANISMI DAZIONE DIFFERENTI RISPETTO A QUELLI DEL CARBOPLATINO E DEL PACLITAXEL .UMEROSI STUDI DI FASE ) )) SONO IN CORSO PER VALUTARE QUALE SIA LA MIGLIORE SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE DI VARIE TRIPLETTE FARMACOLOGICHE AL lNE DI RENDERE MANEGGEVOLE LUTILIZZO COMBINATO DI FARMACI CHE SPESSO SONO DOTATI DI PROlLI DI TOSSICITË SOVRAPPONIBILI 5NA ULTERIORE STRATEGIA TERAPEUTICA PUÛ DERIVARE DALLUTILIZZO DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE 4RA QUESTI DI PARTICOLARE INTERESSE SEMBRANO ESSERE GLI ANTICORPI DIRETTI CONTRO IL RECETTORE DI MEMBRANA (%2 SOVRAESPRESSO IN CIRCA IL DEI TUMORI OVARICI E ASSOCIATO A CATTIVA PROGNOSI ,A DIFFUSIONE E LA METASTATIZZAZIONE DI UN CARCINOMA RICHIEDONO LO SVILUPPO DI NUOVE STRUTTURE VASCOLARI E LA CAPACITË DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DI DEGRADARE LA MATRICE EXTRACELLULARE AD OPERA DI ALCUNI ENZIMI CONOSCIUTI COME METALLOPROTEINASI 'LI INIBITORI DELLANGIOGENESI E DELLE METALLOPROTEINASI --0) APPAIONO PERTANTO COME LOGICHE STRATEGIE TERAPEUTICHE NEL TRATTAMENTO DEL TUMORE OVARICO 3TUDI IN VITRO IN MODELLI CELLULARI DI TUMORE OVARIO HANNO EVIDENZIATO CHE GLI INIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI SONO IN GRADO DI AUMENTARE LEFlCACIA DEI CHEMIO
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TERAPICI QUANDO SOMMINISTRATI IN ASSOCIAZIONE 3ONO IN CORSO DUE STUDI RANDOMIZZATI IN PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA OVARICO AVANZATO CON DUE --0) MARIMASTAT E "!9 SOMMINISTRATI PER OS E AL MOMENTO SEMBRA BEN TOLLERATI )L MARIMASTAT IN PARTICOLARE USATO IN MONOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DEL TUMORE OVARICO RECIDIVANTE HA DIMOSTRATO DI AVERE UN IMPATTO BIOLOGICO SULLA MALATTIA RIDUCENDO I LIVELLI SIERICI DI #! IN MANIERA DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA DOSE DI FARMACO UTILIZZATA 0ROSPETTIVE INTERESSANTI SEMBRANO ANCHE POTER VENIRE DALLO STUDIO DELLE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DEL TUMORE OVARICO CHE PUÛ APRIRE LA STRADA ALLUTILIZZO DI TERAPIE GENICHE MIRATE AD ALTERAZIONI MOLECOLARI SPECIlCHE %SISTONO EVIDENZE AD ESEMPIO CHE LO STATO MUTAZIONALE DI P POSSA CONDIZIONARE LA CHEMIORESPONSIVITË DEL TUMORE )NOLTRE IN ANALOGIA CON IL TUMORE DEL POLMONE DELLA VESCICA E I TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO DIVERSI STUDI CLINICI SONO IN CORSO NEL CARCINOMA DELLOVAIO lNALIZZATI A REINTRODURRE NELLE NEOPLASIE CON MUTAZIONE DI P LA FORMA NORMALE DI QUESTA PROTEINA SERVENDOSI DI UN VETTORE VIRALE )N QUESTO MODO SI PUÛ SPERARE DI RENDERE LE CELLULE TUMORALI PIá CHEMIOSENSIBILI AUMENTANDO LEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA 0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI A 4UMORI BORDERLINE ) TUMORI BORDERLINE COMUNEMENTE DElNITI ANCHE TUMORI A BASSO POTENZIALE DI MALIGNITË ,-0 RAPPRESENTANO IL DELLE NEOPLASIE EPITELIALI DELLOVAIO ,ISTOTIPO PIá FREQUENTE Ò IL SIEROSO SEGUITO DA QUELLO MUCINOSO 3I TRATTA DI NEOPLASIE LA CUI STORIA BIOLOGICA NON Ò ANCORA DEL TUTTO CHIARA %SSE INFATTI CONDIVI DONO ALCUNE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE CON I TUMORI MALIGNI CRESCITA EPITELIALE ESUBERANTE E COMPLESSA SENZA TUTTAVIA SEGNI DI INlLTRAZIONE STROMALE PUR PRESENTANDO UN COMPORTAMENTO CLINICO SICURAMENTE MENO AGGRESSIVO .ELL DEI CASI LA DIAGNOSI VIENE FATTA ALLO STADIO ) ANCHE SE NEL DEI TUMORI SIEROSI E NEL DI QUELLI MUCINOSI Ò POS SIBILE RISCONTRARE LA PRESENZA DI IMPIANTI PERITONEALI LA CUI DElNIZIONE ANATOMOPATOLOGICA INVASIVITË O NO DEGLI IMPIANTI Ò FONDAMENTALE NEL CONDIZIONARE LA PROGNOSI 1UESTULTIMA RIMANE COMUNQUE FAVOREVOLE E NELLISTOTIPO SIEROSO LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL NEL MUCINOSO DELL #OME PER IL CARCINOMA MALIGNO ANCHE PER I TUMORI ,-0 LA STADIAZIONE Ò ANATOMO CHIRURGICA E NELLE DONNE IN ETË FERTILE E DESIDEROSE DI PROLE SI PUÛ RICORRERE AD UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA CHE COMPORTA IL MANTENIMENTO DELLA FERTILITË IN OLTRE IL DEI CASI $IVERSI AUTORI RIPORTANO TUTTAVIA PERCENTUALI DI RECIDIVE DEL ALLO STADIO ) NELLE PAZIENTI TRATTATE IN MANIERA CONSERVATIVA E DEL IN QUELLE TRATTATE CON CHIRURGIA DEMOLITIVA 'ERSHENSON ET AL HANNO DIMOSTRATO COME LA PRESENZA DI IMPIANTI PERITONEALI INVASIVI SI ASSOCI AD UNA CATTIVA PROGNOSI !LTRI FATTORI CONDIZIONANTI LA PROGNOSI SONO LETË ALLA DIAGNOSI LISTOTIPO SIEROSO CON MICROPAPILLE LO STADIO IL RESIDUO DI MALATTIA DOPO LA PRIMA CHIRURGIA E LELEVAZIONE DEL #! )N PASSATO DIVERSI TIPI DI TRATTAMENTO SONO STATI UTILIZZATI QUALE TERAPIA ADIUVANTE DOPO CHIRURGIA NELLE PAZIENTI ALLO STADIO ) AGENTI ALCHILANTI FOSFORO CROMICO INTRAPERITONEALE RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA A BASE DI CISPLATINO !L MOMENTO NON CÒ UNA CHIARA EVIDENZA CHE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERA PICO ADIUVANTE SI TRADUCA IN UN REALE VANTAGGIO DI SOPRAVVIVENZA MA
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Ò COMUNEMENTE ACCETTATO CHE NEGLI STADI AVANZATI DI MALATTIA SPECIE IN PRESENZA DI IMPIANTI PERITONEALI INVASIVI SIA OPPORTUNO TRATTARE LE PAZIENTI CON SEI CICLI DI CHEMIOTERAPIA CON CARBOPLATINO E PACLITAXEL B 4UMORI NON EPITELIALI .EOPLASIE GERMINALI ) TUMORI GERMINALI DELLOVAIO '#4 COM PRENDONO UN VASTO GRUPPO DI NEOPLASIE ISTOLOGICAMENTE DIVERSE CHE DERIVANO DALLE CELLULE GERMINALI PRIMITIVE DELLA GONADE EM BRIONALE 4ABELLA 3ONO RELATIVAMENTE RARI RAPPRESENTANDO CIRCA IL DELLE NEOPLASIE OVARICHE MA NELLE BAMBINE E NELLE ADOLESCENTI IL CIRCA DEI TUMORI OVARICI DERIVA DALLE CELLULE GERMINALI 3I TRATTA GENERALMENTE DI NEOPLASIE ALTAMENTE CURABILI A PROGNOSI FAVOREVOLE E CON UNA SOPRAVVIVENZA ECCELLENTE ,A RARITË DI QUESTE NEOPLASIE RENDE PROBLEMATICO COMPARARE ADEGUATAMENTE I VARI REGIMI TERAPEUTICI UTILIZZATI E AL MOMENTO MANCANO STUDI CLINICI RANDOMIZZATI CHE DElNISCANO QUALE SIA IL TRATTAMENTO OTTIMALE ,A CHIRURGIA HA UN RUOLO DI PRIMO PIANO NEL TRATTAMENTO DEI '#4 E CONSIDERATA LETË MEDIA DELLE PAZIENTI ALLA DIAGNOSI DEVE ESSERE IN PRIMA ISTANZA CONSERVATIVA PRESERVANDO LUTERO E LANNESSO CON TROLATERALE LA MALATTIA Ò QUASI SEMPRE UNILATERALE CON LECCEZIONE DEL DISGERMINOMA CHE NEL DEI CASI Ò BILATERALE 0RIMA DELLINTRODUZIONE DEL PLATINO NELLA PRATICA CLINICA LA CHE MIOTERAPIA DEI '#4 ERA RAPPRESENTATA DALLO SCHEMA 6!# VIN CRISTINA ACTINOMICINA $ CICLOFOSFAMIDE ,A PIá AMPIA CASISTICA DI TERATOMI IMMATURI TRATTATI CON IL 6!# IN LETTERATURA Ò QUELLA DI 'ERSHENSON ET AL CHE SU PAZIENTI VALUTABILI HANNO RIPORTATO UNA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE DEL CON DIECI PAZIENTI MORTE PER MALATTIA E DUE A CAUSA DI UNA LEUCEMIA SVILUPPATA DOPO I CICLI DI CHEMIOTERAPIA $OPO LINTRODUZIONE DEL PLATINO LA CHEMIOTERAPIA DI SCELTA Ò DIVENTATA IL 06" PLATINO VINBLASTINA BLEOMICINA RIVELATOSI ALTAMENTE EFlCACE MA ANCHE MOLTO TOSSICO 3UCCESSIVAMENTE LETOPOSIDE CHE SI ERA RIVELATO MOLTO ATTIVO NEL TRATTAMENTO DELLE FORME GERMINALI HA SOSTITUITO LA VINBLASTINA E IL 0%" PLATINO ETOPOSIDE BLEOMICINA SOMMINISTRATO OGNI SETTIMANE PER LA SUA 4ABELLA #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA &)'/ DEI TUMORI GERMINALI DELLOVAIO $ISGERMINOMA 4UMORE DEL SENO ENDODERMICO %PATOIDE )NTESTINALE 0OLIEMBRIOMA 4ERATOMA -ATURO )MMATURO -ONODERMICO STRUMA OVARII CARCINOIDE &ORME MISTE
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MINORE TOSSICITË ED ELEVATA EFlCACIA Ò ATTUALMENTE IL TRATTAMENTO STANDARD DEI TUMORI GERMINALI DELLOVAIO ,A MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI SUGGERISCE CHE TRE CICLI DI CHEMIOTERAPIA DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATI ALLE PAZIENTI CON MALATTIA ALLO STADIO ) AL lNE DI PREVENIRE LE RECIDIVE MENTRE NEGLI STADI PIá AVANZATI IL NUMERO DI CICLI DIPENDE DALLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO E DALLA TOSSICITË ,ETOPOSIDE Ò STATO ASSOCIATO ALLINDUZIONE DI TUMORI SECONDARI DEL MIDOLLO MA AI DOSAGGI UTILIZZATI NEL 0%" SEMBRA TRATTARSI DI UN RISCHIO PIUTTOSTO TEORICO 2ECENTEMENTE "OWER ET AL IN UNO STUDIO CONDOTTO SU DONNE AFFETTE DA '#4 IN STADIO AVANZATO TRATTATE CON UN NUOVO SCHEMA TERAPEUTICO 0/-"!#% HANNO RIPORTATO UNA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA A TRE ANNI DELL CON UNA TOSSICITË ACCETTABILE 3TUDI RECENTI lNALIZZATI A SOSTITUIRE IL CISPLATINO CON IL CARBOPLATINO NEL 0%" AL lNE DI RIDURRE LA TOSSICITË E DI RENDERE PIá MANEGGEVOLE IL TRATTAMENTO SEMBRANO INDICARE CHE IL CISPLATINO SIA PIá EFlCACE DEL SUO ANALOGO ANCHE SE IL DATO NON SEMBRA ESSERE CONCLUSIVO A CAUSA DEI DOSAGGI SUBOTTIMALI DI CARBOPLATINO UTILIZZATI )L TASSO DI FERTILITË DOPO LA CHIRURGIA CONSERVATIVA E IL SUCCESSIVO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO OSCILLA TRA IL E L CIRCA NELLE VARIE CASISTICHE E NON CÒ AL MOMENTO EVIDENZA DI ANOMALIE FETALI ASSOCIATE AL TRATTAMENTO 2IMANE ANCORA INCERTO QUALE SIA IL FARMACO MIGLIORE DA UTILIZZARE NELLA CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO DELLE RECIDIVE ,IFOSFAMIDE LA DOXORUBICINA LACTINOMINCINA E IL METHOTREXATE SI SONO DIMO STRATI EFlCACI IN SECONDA LINEA E LA SCELTA DEL FARMACO DIPENDE ESSENZIALMENTE DAL TIPO DI CHEMIOTERAPICO USATO IN PRIMA LINEA !NCHE LA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI USATI IN PRECEDENZA A DOSAGGI AUMENTATI SEMBRA PRODURRE UN CERTO BENElCIO MENTRE ANCORA CONTROVERSO RIMANE IL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI )NlNE CON LINTRODUZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA A BASE DI PLATINO NEL TRATTAMENTO DEI '#4 LA RADIOTERAPIA HA DElNITIVAMENTE PERSO IL RUOLO CHE AVEVA NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA E ATTUALMENTE CONSERVA UNINDICAZIONE NEL TRATTAMENTO DI PALLIAZIONE DI QUELLE FORME NEOPLASTICHE META STATICHE RESISTENTI AI CHEMIOTERAPICI .EOPLASIE STROMALI E DEI CORDONI SESSUALI 2APPRESENTANO IL DI TUTTE LE NEOPLASIE OVARICHE E DI SOLITO VENGONO DIAGNOSTICATE AL ) STADIO 3ONO SPESSO PRESENTI DISFUNZIONI ORMONALI COME LA PUBERTË PRECOCE LAMENORREA O MANIFESTAZIONI DI VIRILIZZAZIONE 3ONO COSTITUITE ESSENZIALMENTE DAL TUMORE A CELLULE DELLA GRANU LOSA DAL TECOMA lBROMA DAL GINANDROBLASTOMA ,A NEOPLASIA PIá COMUNE Ò IL TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA CHE INSORGE SOLITAMENTE TRA I ANNI ED Ò SPESSO ASSOCIATO AD IPERPLASIA ENDOMETRIALE 1UESTO GRUPPO DI NEOPLASIE HA UN COMPORTAMENTO POCO AGGRESSIVO ,A TERAPIA Ò ESSENZIALMENTE CHIRURGICA MENTRE LA CHEMIOTERAPIA Ò DA RISERVARSI NEGLI STADI AVANZATI ,A COMBINAZIO NE 0%" SEMBRA ESSERE LA PIá INDICATA ANCHE SE IL LIMITATO NUMERO DI STUDI EFFETTUATI NON CONSENTE DI TRARRE CONCLUSIONI DElNITIVE
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C #ARCINOMA DELLA TUBA µ UNA NEOPLASIA MOLTO RARA )L PIá COMUNE TIPO ISTOLOGICO Ò RAPPRESENTATO DALLADENOCARCINOMA SIEROSO PAPILLARE DEI CASI 3I MANIFESTA PREVALENTEMENTE INTORNO AI ANNI IN DONNE NULLIPARE ,A VIA DI DISSEMINAZIONE PRINCIPALE Ò QUELLA ENDOPERITONEALE ! DIFFERENZA DEL CARCINOMA OVARICO LADENOCARCINOMA DELLA TUBA SI PRESENTA PIá SPESSO IN UNO STADIO INIZIALE DI MALATTIA DEI CASI ALLO STADIO ) E )) ALLO STADIO ))) )6 )L TRATTAMENTO Ò ANALOGO A QUELLO DEL CARCINOMA OVARIO SEBBENE LA NEOPLASIA MOSTRI UN COMPORTAMENTO LEGGERMENTE PIá AGGRESSIVO ,A PROGNOSI Ò INmUENZATA DALLO STADIO DI MALATTIA CON LE PAZIENTI AL ) STADIO CHE HANNO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DELL AL )) STADIO DEL E AL )6 STADIO DEL CIRCA 8 &OLLOW UP 5NA VOLTA COMPLETATO LITER TERAPEUTICO LE PAZIENTI VANNO CONTROLLATE CON UN ESAME CLINICO GENERALE UNA VISITA GINECOLOGICA UNA ECOGRAlA PELVICA ED UNA MISURAZIONE DEL #! ANCHE DEL #%! NELLISTOTIPO MUCINOSO OGNI MESI NEL ANNO E POI OGNI MESI lNO AL ANNO 5NA RADIOGRAlA DEL TORACE SI EFFETTUA A MESI 0OCA IMPORTANZA HANNO LA 4# O 2- ADDOMINOPELVICA $EGNO DI NOTA Ò CHE LA MALATTIA PUÛ ESSERE PRESENTE NEL DELLE PAZIENTI CON VALORI DI #! NORMALI 5M, 5N VALORE ELEVATO DI #! 5M, RIVELA UNA RECIDIVA DI MALATTIA CIRCA MESI PRIMA DELLA MANIFESTAZIONE CLINICA
"IBLIOGRAlA "OKEMEYER # +OHRAMAN / 4ISCHLER * ET AL ! RANDOMISED TRIAL OF CISPLATIN ETOPSIDE AND BLEOMYCIN 0%" VERSUS CARBOPLATIN ETOPOSIDE AND BLEOMYCIN #%" FOR PATIENTS WITH GOOD RISK METASTATIC NON SEMINOMATOUS GERM CELL TUMOR !NN /NCOL "OYD * -OLECULAR GENETICS OF HEREDITARY OVARIAN CANCER /NCOLOGY (UNTINGT #ECCARONI - $!GOSTINO ' &ERRANDINA ' ET AL 'YNECOLOGICAL MALIGNANCIES IN ELDERLY PATIENTS IS AGE A LIMIT TO STANDARD DOSE CHEMOTHERAPY !N )TALIAN RETROSPECTIVE TOXICITY MULTICENTRIC STUDY 'INECOL /NCOL $!GOSTINO ' &ERRANDINA ' ,UDOVISI - ET AL 0HASE )) STUDY OF LIPOSOMAL DOXORUBICIN AND 'EMCITABINE IN THE SALVAGE TREATMENT OF OVARIAN CANCER "R * #ANCER $IEBOLD * -OLECULAR GENETICS OF OVARIAN CARCINOMAS (ISTOL (ISTOPATHOL %INHORN . 3JOVALL + +NAPP 2# ET AL 0ROSPECTIVE EVALUATION OF SERUM #! LEVELS FOR EARLY DETECTION OF OVARIAN CANCER /BSET 'YNECOL 'ERSHENSON $- 3ILVA %' ,EVY , ET AL /VARIAN SEROUS BORDERLINE TUMORS WITH INVASIVE PERITONEAL IMPLANTS #ANCER 'ORDON !. 'RANAI #/ 2OSE 0' ET AL 0HASE )) STUDY OF LIPOSOMAL DOXORUBICIN IN PLATIMUN AND PACLITAXEL REFRACTORY OVARIAN CANCER * #LIN /NCOL (ANSEN 37 'EMCITABIE PLATINUM AND PACLITAXEL REGIMENS IN PATIENTS WITH ADVANCED OVARIAN CARCINOMA 3EMIN /NCOL (ERZOG 4* (OLLOWAY 27 3TUART '# 7ORKSHOP /PTIONS FOR THERAPY IN VARIAN CANCER 'YNECOL /NCOL 3 *ACOBS )* 3KATES 3 $AVIES !0 ET AL 2ISK OF DIAGNOSIS OF OVARIAN CANCER AFTER RAISED SERUM #! CONCENTRATION A PROSPECTIVE COHORT STUDY "R -ED * *ACOBS )* 3KATES 3* -AC$ONALD . ET AL 3CREENING FOR OVARIAN CANCER A PILOT RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL ,ANCET
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*EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER STATISTICS #A #ANCER * #LIN /ZOLS 2& -ANAGEMENT OF ADVANCED OVARIAN CANCER CONSENSUS SUMMARY !DVANCED #ANCER #ONSENSUS &ACULTY 3EMIN /NCOL 3ATO 3 9OKOYAMA 9 3AKAMOTA 4 ET AL 5SEFULNESS OF MASS SCREENING FOR OVARIAN CARCINOMA USING TRANSVAGINAL ULTRASONOGRAPHY #ANCER 3CHWARTZ 0% 2UTHERFORD 4* #HAMBERS *4 ET AL .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR ADVANCED OVARIAN CANCER LONG TERM SURVIVAL 'YNECOL /NCOL 3EE (4 +AVANAGH ** (U 7 ET AL 4ARGETED THERAPY FOR EPITHELIAL OVARIAN CANCER CURRENT STATUS AND FUTURE PROSPECTS )NT * 'YNECOL #ANCER 4HE )#/. #OLL )CON )) RANDOMIZED TRIAL OF SINGLE AGENT CARBOPLATIN AGAINST THREE DRUG COMBINATION OF #!0 CYCLOPHOSPHAMIDE DOXORUBICIN AND CISPLATIN IN WOMEN WITH OVARIAN CANCER ,ANCET 4HE )NTERNATIONAL #OLLABORATIVE /VARIAN .EOPLASM 'ROUP )#/. 0ACLITAXEL PLUS CARBOPLATIN VERSUS STANDARD CHEMOTHERAPY WITH EITHER CARBOPLATIN SINGLE AGENT CARBOPLATIN OR CYCLOPHOSFAMIDE DOXORUBICIN AND CISPLATIN IN WOMEN WITH OVARIAN CANCER ,ANCET 4HE /VARIAN #ANCER -ETA !NALYSIS 'ROUP #YCLOPHOSPHAMIDE PLUS CISPLATIN VERSUS CYCLOPHPSPHAMIDE DOXORUBICIN AND CISPLATIN CHEMOTHERAPY OF OVARIAN CARCINOMA A META ANALYSIS * #LIN /NCOL
78025,'(/6,67(0$(1'2&5,12
xn /ÕÀÊ`iÊÃÃÌi>Êi`VÀ Õ`Ê/>LÕÀÀ>]Ê,LiÀÌÊ >`i]ÊÌi>Ê`Ê
$EI TUMORI DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE SONO RIPORTATI IN QUESTO CAPITOLO QUELLI CHE ORIGI NANO DALLIPOlSI DALLA TIROIDE DALLE PARATIROIDI DAI SURRENI E DAL TESSUTO NEUROENDOCRINO DIFFUSO µ ORMAI CAMBIATO IL CONCETTO DI TESSUTO NEUROENDOCRINO DI COMUNE ORIGINE EMBRIOLOGICA IN QUANTO Ò STATO DIMOSTRATO CHE DIFFERENTI CITOTIPI NEUROENDOCRINI DERIVANO DA DIVERSE REGIONI DEL NEUROECTODERMA 0ROPRIO SULLA BASE DI QUESTO NUOVO ASPETTO DElNIAMO CELLULA NEUROENDOCRINA QUELLA CELLULA IN GRADO DI PRODURRE NEUROTRASMETTITORI EO NEUROORMONI EO NEUROMODULATORI INDIPENDENTEMENTE DALLORIGINE EMBRIOLOGICA ) QUADRI CLINICI AS SOCIATI AD UNA NEOPLASIA NEUROENDOCRINA SONO ESTREMAMENTE VARIABILI IN RELAZIONE ALLA PRESENZA O NO DI SECREZIONE SPECIlCA )N LINEA GENERALE I TUMORI ATTIVAMENTE SECERNENTI SONO DElNITI "!.4 BIOCHEMICALLY ACTIVE NEUROENDOCRINE TUMORS PER DISTINGUERLI DAI ").4 BIOLOGICALLY INACTIVE NEUROENDOCRINE TUMORS 4UMORI DELLIPOlSI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,E NEOPLASIE IPOlSARIE RAPPRESENTANO CIRCA IL DELLE NEOPLASIE INTRACRANICHE E LA PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE Ò DI CIRCA CASI INDIVIDUI ,A PREVALENZA DELLE NEOPLASIE IPOlSARIE Ò LA SEGUENTE ADENOMI '( SECERNENTI 02, SECERNENTI '( E 02, SECERNENTI !#4( SECERNENTI !#4( SILENTI 43( SECERNENTI GONADOTROPINO SECERNENTI NULL CELL E ONCOCITOMI A SECREZIONE PLURIORMONALE " 3ESSO -AGGIORE INCIDENZA NEL SESSO FEMMINILE SOPRATTUTTO PER GLI ADENOMI 02, SECERNENTI # %TË .ELLA MAGGIOR PARTE DELLE CASISTICHE LETË DI INCIDENZA MASSIMA Ò COM PRESA TRA I E I ANNI QUESTO RANGE DI ETË IN SEGUITO ALLINTRODUZIONE DELLA 2- TENDE GRADUALMENTE A SCENDERE PER LAUMENTATA CAPACITË DIAGNOSTICA DELLESAME CHE PERMETTE DI EVIDENZIARE UN NOTEVOLE NUMERO DI MICROADENOMI NON DIAGNOSTICABILI CON LA 4# $ 3EDE ANATOMICA 'LI ADENOMI IPOlSARI ORIGINANO DALLADENOIPOlSI NELLA SELLA TURCICA )) %TIOLOGIA 6ARI ORMONI SONO STATI CHIAMATI IN CAUSA NELLA GENESI DEI TUMORI IPOlSARI ,IPERSECREZIONE DEI DIVERSI NEUROORMONI IPOTALAMICI Ò RESPONSABILE DI UNAUMENTATA STIMOLAZIONE IN SENSO SECRETIVO E PROLIFERATIVO DELLE CELLULE ADENOIPOlSARIE ! FAVORE DI UN COINVOLGIMENTO IPOTALAMICO NELLA PATOGENESI DEGLI ADENOMI IPOlSARI VI SONO LE SEGUENTI EVIDENZE A EFFETTO MITOGENO DEI RELEASING HORMONES IPOTALAMICI SU COLTURE CELLULARI DI ADENOIPOlSI B IPERPLASIA PERITUMORALE C POSSIBILI RECIDIVE DOPO ASPORTAZIONE DELLADENOMA D SVILUPPO DI
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NEOPLASIE IN PRESENZA DI UNECCESSIVA SECREZIONE DI RELEASING HORMONES IPOTALA MICI .ELLA PATOGENESI DELLIPERPROLATTINEMIA OLTRE ALLO STIMOLO IPOTALAMICO SONO STATI CHIAMATI IN CAUSA ALTRI MECCANISMI )L SISTEMA DOPAMINERGICO SEMBREREBBE AVERE UN RUOLO FONDAMENTALE IN QUANTO SI IPOTIZZA UNA DIMINUZIONE DELLA SUA ATTIVITË IN SEGUITO AD UNALTERAZIONE IPOTALAMO INFUNDIBOLARE )NOLTRE LA CONCO MITANTE PRESENZA DI RECETTORI ESTROGENICI SULLE CELLULE LATTOTROPE DETERMINA UNA MAGGIORE FREQUENZA DELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA IPOlSARIA 02, SECERNENTE NELLA DONNA ,AZIONE DEGLI ESTROGENI Ò CONFERMATA ANCHE IN UN MODELLO lSIOLOGICO DI IPERESTROGENISMO RAPPRESENTATO DALLA GRAVIDANZA IN CUI SI RILEVA LA PRESENZA DI UNA IPERPLASIA DELLE CELLULE LATTOTROPE ,A PRESENZA DI RECETTORI PER LA LEPTINA SUL TESSUTO IPOlSARIO NORMALE E NEOPLASTICO APRE UN NUOVO CAPITOLO SUL RUOLO DI QUESTA SOSTANZA NELLA PATOGENESI DELLE NEOPLASIE IPOlSARIE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE µ ORMAI COMUNEMENTE ACCETTATO CHE LORIGINE DELLE NEOPLA SIE IPOlSARIE Ò DI TIPO MONOCLONALE ALLA CUI BASE VI SONO DIVERSI DIFETTI A CARICO DEI NORMALI FATTORI DI CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE E DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE 5N ESEMPIO Ò RAPPRESENTATO DAI TUMORI IPOlSARI '( SECERNENTI NEI QUALI UNA MUTA ZIONE A CARICO DEL GENE GSP CHE CODIlCA LA PROTEINA 'S D PORTA AD UNA ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DELLADENILATO CICLASI CON CONSEGUENTE AUMENTO DEI LIVELLI DI !-0C 4ECNICHE DI 0#2 E DI SEQUENZIAMENTO DEL $.! HANNO EVIDENZIATO LA PRESENZA DI MUTAZIONI A CARICO DELLE REGIONI ' E ' DELLA SUBUNITË D DELLA PROTEINA ' )N CIRCA IL DELLE NEOPLASIE IPOlSARIE '( SECERNENTI SONO STATE IDENTIlCATE MU TAZIONI A CARICO DELLE PROTEINE ' REGOLATORIE 2ECENTI STUDI HANNO RIBADITO IL RUOLO POTENZIALMENTE ONCOGENO DELLE PROTEINE ' MUTATE CHE SEMBREREBBERO INDURRE UNAUMENTATA TRASCRIZIONE DI ALCUNI ONCOGENI PRECOCI QUALI C FOS C JUN E JUN " ,A PROTEINA NUCLEARE 0IT APPARTENENTE ALLA FAMIGLIA DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE Ò COINVOLTA NELLO SVILUPPO EMBRIONALE DELLA GHIANDOLA IPOlSARIA DEL RATTO 0IT Ò IN GRADO DI LEGARSI A SEQUENZE DI $.! E DARE LAVVIO AL PROCESSO DI TRASCRIZIONE DEI GENI CHE CODIlCANO '( 02, E LA SUBUNITË D DEL 43( ,IVELLI ELEVATI DEL TRASCRITTO DI 0IT SONO STATI EVIDENZIATI NEGLI ADENOMI '( '(02, E 02, SECERNENTI MENTRE LIVELLI PIá BASSI SONO PRESENTI NEGLI ADENOMI 43( SECERNENTI )L RUOLO DEGLI ONCOGENI E DEI GENI ONCO SOPRESSORI NELLA PATOGENESI DEGLI ADENOMI IPOlSARI NON Ò ANCORA DEL TUTTO CHIARITO $IVERSI STUDI SONO STATI EFFETTUATI PER VALUTARE IL RUOLO DI RAS E SONO STATE IDENTIlCATE MUTAZIONI A CARICO DEL CODONE DEL GENE ( RAS IN UN ADENOMA ALTAMENTE INVASIVO SECERNENTE 02, 5N ALTRO ONCOGENE STUDIATO Ò C MYC IL CUI RUOLO Ò FONDAMENTALE NELLA REGOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE E DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE LA SUA ESPRESSIONE Ò NECESSARIA PER LA TRANSIZIONE DALLA FASE ' ALLA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE E UNAUMENTATA ESPRESSIONE DETERMINA UN BLOCCO DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE 5NELEVATA ESPRESSIONE DI QUESTO ONCOGENE Ò PRESENTE IN CIRCA IL DELLE NEOPLASIE IPOlSARIE )N ALCUNI TUMORI IPOlSARI Ò STATA RIPORTATA ANCHE UNAUMENTATA ESPRESSIONE DI C MYB E C FOS QUESTA ULTIMA Ò UNA FOSFOPROTEINA NUCLEARE CHE ETERODIMERIZZA CON C JUN PER ATTIVARE IL FATTORE DI TRASCRIZIONE !0 LA CUI AUMENTATA ATTIVITË PROMUOVE I PROCESSI PROLIFERATIVI CELLULARI 2ECENTEMENTE Ò STATO RIVALUTATO ANCHE IL RUOLO DEI GENI ONCOSOPPRESSORI )L GENE DEL RETINOBLASTOMA 2" Ò INATTIVATO IN SEGUITO AD UNA MUTAZIONE SOMATICA SU ENTRAMBI GLI ALLELI ,A PERDITA DELLA CONDIZIONE DI ETEROZIGOSI PER 2" Ò TIPICA DELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI IPOlSARI ALTAMENTE INVASIVI .EGLI ADENOMI !#4( SECERNENTI SONO STATE EVIDENZIATE MUTAZIONI A CARICO DI P )L GENE DELLA -%. ) RECENTEMENTE CLONATO SEMBREREBBE ESSERE COINVOLTO ANCHESSO NEL PROCESSO DI TUMORIGENESI IPOlSARIA ,A PERDITA DI ETEROZIGOSI PER TALE GENE Ò STATA INFATTI
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RISCONTRATA IN ALCUNI CASI !NCHE PER ALCUNI FATTORI DI CRESCITA &'& 4'&D %'& 6%'& Ò STATO RICONOSCIUTO UN RUOLO CONCAUSALE NELLA PATOGENESI DI ADENOMI IPOlSARI )L 6%'& SEMBREREBBE ESSERE COINVOLTO NELLINDUZIONE DI PROCESSI DI NEOANGIOGENESI CHE PERMETTONO IL MANTENIMENTO DELLA NEOPLASIA 2ECENTEMENTE Ò STATO RIPORTATO UN POSSIBILE RUOLO DI ALCUNI FATTORI DI TRASCRIZIONE .EURO $) E !3() NELLA PATOGENESI DEI TUMORI IPOlSARI )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIFICAZIONE )N BASE ALLA CAPACITË SECRETORIA GLI ADENOMI IPOFISARI VENGONO SUDDIVISI IN ADENOMI A SECREZIONE SPECIlCA A SECREZIONE MISTA NON SECERNENTI 6ENGONO INOLTRE SUDDIVISI A SECONDA DELLE DIMENSIONI IN MICROADENOMI DIAMETRO INFERIORE AD CM E MACROADENOMI DIAMETRO MAGGIORE DI CM 3ECONDO LA CLASSIlCAZIONE DI (ARDY IN BASE AI RAPPORTI CON LA SELLA TURCICA E ALLESTENSIONE ALLE STRUTTURE CIRCOSTANTI SI SUDDIVIDONO INlNE IN INTRASELLARI SOPRASELLARI CRESCITA VERSO LALTO E INVASIVI COIN VOLGIMENTO DEI SENI CAVERNOSI EO DEL SENO SFENOIDALE " )STOLOGIA ,E NEOPLASIE SECERNENTI '( SONO CARATTERIZZATE DAI SEGUENTI QUADRI IMMUNOISTOCHIMICI ED ULTRASTRUTTURALI A ADENOMI SOMATOTROPI ALTAMENTE GRANULATI &IG B ADENOMI SOMATOTROPI SCARSAMENTE GRANULATI &IG C SOMATOMAMMOTROPINOMI D ADENOMI A CELLULE STAMINALI ACIDOlLE E ADENOMI MISTI '( ORMONI GLICOPROTEICI SUBUNITË D F CARCINOMI !LLA MICROSCOPIA ELETTRONICA I PROLATTINOMI SI PRESENTANO CON GRANULAZIONI SPARSE ,E CELLULE HANNO UN ASPETTO IRREGOLARE NUCLEO GRANDE E NUCLEOLI AUMENTATI DI VOLUME .EL CITOPLASMA SONO ABBONDANTEMENTE RAPPRESENTATI SIA IL RETICOLO ENDOPLASMATICO RUGOSO CHE LAPPARATO DI 'OLGI ) GRANULI DI SECREZIONE SONO AUMENTATI E SI PRESENTANO TUTTI IN ATTEGGIAMENTO ESOCITO SICO µ POSSIBILE RILEVARE LA POSITIVITË IMMUNOISTOCHIMICA ANCHE PER ALTRI ORMONI '( NEL 'LI ADENOMI !#4( SECERNENTI SONO BASOlLI E SI PRESENTANO PREVALENTEMENTE COME MICROADENOMI 'ENERALMENTE SONO CAPSULATI E FORMATI DA CORDONI CELLULARI PIá O MENO OMOGENEI )L CONTENUTO
&IG !DENOMA '( SECERNENTE ALTAMENTE GRANULATO
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&IG !DENOMA '( SECERNENTE SCARSAMENTE GRANULATO
DEI GRANULI SECRETORI Ò RESPONSABILE DELLA BASOlLIA E DELLA 0!3 POSITIVITË !LLA MICROSCOPIA ELETTRONICA I GRANULI SECRETORI SI PRESENTANO IN QUANTITË E VOLUME VARIABILI -OLTE VOLTE PUÛ ESSERE PRESENTE UNIPERPLASIA PERITUMORALE ,E CELLULE DEGLI ADENOMI 43( SECERNENTI SONO TIPICAMENTE CROMOFOBE CONTENGONO POCHI GRANULI CITOPLASMATICI DI PICCOLO VOLUME GENERALMENTE LOCALIZZATI A LIVELLO DELLA PERIFERIA CELLULARE CARATTERIZZATI DA 0!3 POSITIVITË &REQUENTE Ò LA SECREZIONE PLURIORMONALE .EGLI ADENOMI GONADOTROPINO SECERNENTI LE CELLULE SI PRESENTANO AGGREGATE IN CORDONI CON COMPONENTE lBROSA INTERCALATA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO ADENOMI CROMOFOBI !LLIMMUNOISTOCHIMICA SONO POSITIVI PER LA SUBUNITË D ,( &3( E SPESSO PER '( E 02, 1UANDO SONO TOTALMENTE NEGATIVI ALLIMMUNOISTOCHIMICA SI DElNISCONO hNULL CELLv O hONCOCITOMIv 'LI ONCOCITOMI ALLA MICROSCOPIA ELETTRONICA PRESENTANO NUMEROSI MITOCONDRI E POCHI GRANULI SECRETORI 'LI ADENOMI NON SECERNENTI SONO ADENOMI CROMOFOBI CARATTERIZZATI DALLA COM PLETA NEGATIVITË IMMUNOISTOCHIMICA DEI DIVERSI ANTICORPI # 3TORIA NATURALE .ON ESISTONO DATI CERTI CHE POSSANO SPIEGARE LA DIFFERENTE VELOCITË DI CRESCITA DEGLI ADENOMI IPOlSARI ) TUMORI NON SECERNENTI A LENTA CRE SCITA SI MANIFESTANO DOPO UN LUNGO PERIODO DI LATENZA CON UNA SINTOMATOLOGIA LEGATA ALLESPANSIONE DELLA MASSA TUMORALE CON COMPRESSIONE DELLE STRUTTURE CIRCOSTANTI SE LA CRESCITA Ò RAPIDA LINSORGENZA ACUTA DI UNA SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA DI TIPO COMPRESSIVO Ò INVECE IL SINTOMO CHE CONSENTE LA DIAGNO SI ) TUMORI SECERNENTI INVECE INDIPENDENTEMENTE DAL RITMO PROLIFERATIVO SI MANIFESTANO CLINICAMENTE PER EFFETTO DELLIPERSECREZIONE ORMONALE TIPICA .ELLACROMEGALIA LINTERVALLO TRA LINIZIO DELLA SINTOMATOLOGIA E LA DIAGNOSI DI MALATTIA Ò GENERALMENTE DI ALCUNI ANNI TALE CONDIZIONE SPIEGA PERCHÏ MOLTE VOLTE LE COMPLICANZE VENGONO DIAGNOSTICATE PRIMA DELLADENOMA IPOlSARIO ) SINTOMI CHE SPINGONO IL PAZIENTE A CONSULTARE IL MEDICO SONO DIVERSI ,A LENTEZ ZA CON LA QUALE AVVENGONO LE MODIlCAZIONI FENOTIPICHE COME LISPESSIMENTO DELLA CUTE LAUMENTATO VOLUME DEI TESSUTI MOLLI E DELLE PARTI SCHELETRICHE NON PERMETTE CON FACILITË LA DIAGNOSI .EL PAZIENTE AFFETTO DA MALATTIA DI #USHING
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LIPERTENSIONE ARTERIOSA E LOSTEOPOROSI RAPPRESENTANO LE CONDIZIONI CLINICHE MAGGIORMENTE INVALIDANTI ASSOCIATE ALLIPERSECREZIONE ORMONALE ,IPERSE CREZIONE DI !#4( DETERMINA A LIVELLO SURRENALICO UNIPERPLASIA DIFFUSA O MULTINODULARE µ STATA RIPORTATA LINSORGENZA DI UN CARCINOMA SURRENALICO IN UN PAZIENTE PORTATORE DI UN ADENOMA IPOlSARIO !#4( SECERNENTE DA MOLTI ANNI )L COMPORTAMENTO DEGLI ADENOMI 43( SECERNENTI Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI UN QUADRO DI IPERFUNZIONE TIROIDEA CHE RAPPRESENTA LELEMENTO DIAGNOSTICO FONDAMENTALE 'ENERALMENTE IL TEMPO CHE INTERCORRE TRA LESORDIO DELLA SINTOMATOLOGIA E LA DIAGNOSI NON Ò MOLTO LUNGO IN QUANTO IL QUADRO CLINICO E GLI ELEVATI LIVELLI DI 43( CONSENTONO UNA RAPIDA DIAGNOSI ,EVOLUZIONE DEGLI ADENOMI GONADOTROPINO SECERNENTI E DEI NON SECERNENTI Ò MOLTO PIá LUNGA ESSENDO LA SINTOMATOLOGIA ASPECIlCA 0ER TALE MOTIVO GENERALMENTE QUESTI ADENOMI VENGONO DIAGNOSTICATI QUANDO HANNO RAGGIUNTO UN VOLUME CONSIDERE VOLE CON INVASIONE DELLE STRUTTURE CIRCOSTANTI E SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA 6 $IAGNOSI ! 1UADRO CLINICO ,A SINTOMATOLOGIA LEGATA ALLA PRESENZA DI UN ADENOMA IPO lSARIO PUÛ ESSERE RICONDOTTA A TRE DIVERSE CONDIZIONI E CIOÒ ALLESPANSIONE LOCALE DELLADENOMA ALLIPOPITUITARISMO CONSEGUENTE ALLA PRESENZA DI UN MACROADENOMA E ALLIPERSECREZIONE ORMONALE 3INTOMATOLOGIA LEGATA ALLESPANSIONE LOCALE ,A PRESENZA DELLA MASSA TUMORALE PUÛ DETERMINARE UNA SINTOMATOLOGIA CARATTERIZZATA DA CEFALEA E DISTURBI DEL VISUS ALTERAZIONI CAMPIMETRICHE DIPLOPIA E OFTALMOPLE GIA )L DElCIT DELLA FUNZIONALITË ANTEROIPOlSARIA SI MANIFESTA SOLO SE Ò PRESENTE UN MACROADENOMA CHE COMPRIME LA RESTANTE PARTE DI IPOlSI ,A DISTENSIONE DELLA DURA MADRE DETERMINA QUADRI VARIABILI DI CEFALEA FRON TALE TEMPORALE RETROORBITALE 3E LADENOMA TENDE A CRESCERE VERSO LALTO ESTENSIONE SOPRASELLARE LA PRIMA STRUTTURA CHE INCONTRA Ò IL CHIASMA ED I NERVI OTTICI LA COMPRESSIONE DEL CHIASMA OTTICO A SECONDA DELLENTITË PUÛ ESSERE RESPONSABILE DI QUADRANTANOPSIA EMIANOPSIA O CECITË COMPLETA 3E LADENOMA CONTINUA A CRESCERE OLTRE IL CHIASMA OTTICO PUÛ ARRIVARE A COMPRIMERE LIPOTALAMO DETERMINANDO UNA SINTOMATOLOGIA CARATTERIZZATA DA ALTERAZIONE DELLA TERMOREGOLAZIONE TURBE DEL SONNO ED IPERFAGIA 3E LA MASSA SI ESTENDE lNO A COMPRIMERE IL TERZO VENTRICOLO SI PUÛ VERI lCARE IDROCEFALO OSTRUTTIVO 2ARAMENTE LESTENSIONE PUÛ RAGGIUNGERE I LOBI FRONTALI E TEMPORALI CON LA PRESENZA DI CRISI COMIZIALI E ALTERAZIONI COMPORTAMENTALI 3E LA NEOPLASIA TENDE A CRESCERE LATERALMENTE VERSO LE STRUTTURE PARASELLARI LA COMPRESSIONE DEL ))) )6 E 6) PAIO DI NERVI CRANICI CHE PASSANO ALLINTERNO DEL SENO CAVERNOSO DETERMINA OFTALMOPLEGIA E DIPLOPIA ,A CRESCITA VERSO IL BASSO PUÛ INDURRE UNEROSIONE DEL PAVIMENTO SELLARE CON INVASIONE DEL SENO SFENOIDALE RARAMENTE SI ARRIVA ALLEROSIONE DEL SENO SFENOIDALE CHE IN QUESTO CASO Ò SEGUITA DA RINOLIQUORREA )POPITUITARISMO )N PAZIENTI CON MACROADENOMI IPOlSARI SECERNENTI O NON POSSONO ESSERE RILEVATI SEGNI DI IPOPITUITARISMO LEGATI ALLA COMPRESSIONE DEL TESSUTO IPOlSARIO NON INTERESSATO DALLA NEOPLASIA 3EGNI E SINTOMI SPECIlCI A !DENOMI '( SECERNENTI 3ONO LA CAUSA PRINCIPALE DI UNA SINDROME CLINICA CONOSCIUTA COME ACROMEGALIA LA CUI SINTOMATOLOGIA Ò LEGATA ALLIPERSECREZIONE DI '( E )'& ) ED Ò CARATTERIZZATA PRINCIPALMENTE DALLACCRESCIMENTO ACRALE PIEDI MANI MANDIBOLA NASO 4ABELLA
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,ACCRESCIMENTO VOLUMETRICO DELLA MANDIBOLA PROVOCA PROGNATI SMO MALOCCLUSIONE E DIASTASI DENTARIA Ò PRESENTE ANCHE UNIPEROSTOSI FRONTALE CON PROTRUSIONE DELLE OSSA FRONTALI )N SEGUITO ALLAUMENTATO VOLUME DEI CORPI VERTEBRALI PUÛ ESSERE PRESENTE ANCHE CIFOSI TORACICA ,ISPESSIMENTO CUTANEO Ò LA NORMA IN QUESTI PAZIENTI CHE PRESENTANO SPESSO CISTI SEBACEE E FORMAZIONI lBROEPITELIALI SKIN TAGS ,A MUCI NOSI DEL DERMA E DEL SOTTOCUTANEO DETERMINA UN PROGRESSIVO AUMENTO DI SPESSORE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI CHE Ò CAUSA DI COMPRESSIONI NERVOSE ,A COMPRESSIONE DEL NERVO MEDIANO PUÛ DETERMINARE LA CA RATTERISTICA SINDROME DEL TUNNEL CARPALE ,ISPESSIMENTO DELLE CORDE VOCALI DELLA LARINGE DEI SENI MASCELLARI DEL NASO DELLE LABBRA E DELLA LINGUA Ò RESPONSABILE DELLACQUISIZIONE DI UNA VOCE PIá PROFONDA µ PRESENTE VISCEROMEGALIA MACROGLOSSIA E CARDIOMEGALIA ,A CARDIO PATIA ACROMEGALICA PRESENTE NEL DEI PAZIENTI Ò CARATTERIZZATA PRINCIPALMENTE DA IPERTROlA VENTRICOLARE SINISTRA IPERTROlA DEL SETTO E PRECOCE DISFUNZIONE DIASTOLICA ,A CARDIOPATIA SI SVILUPPA IN DIVERSE FASI E PER MOLTI ANNI Ò ASINTOMATICA )NIZIALMENTE SI MANIFESTA LAZIONE PURAMENTE FUNZIONALE DEL '( CON SINDROME IPERCINETICA TACHICAR DIA AUMENTO DELLA GITTATA SISTOLICA AUMENTO DELLA PORTATA CARDIACA RIDUZIONE DELLE RESISTENZE PERIFERICHE SEGUITA POI DA IPERTROlA CON DISFUNZIONE DIASTOLICA A RIPOSO RIDOTTA PERFORMANCE SISTOLICA SOTTO SFORZO E AUMENTO DELLE RESISTENZE PERIFERICHE .ELLA FASE lNALE DEL PROCESSO PUÛ ESSERE PRESENTE UNA CARDIOPATIA CONGESTIZIA CON RIDUZIONE DELLA PORTATA CARDIACA AUMENTO DELLA PRESSIONE VENTRICOLARE DIASTOLICA E DELLE DIMENSIONI CARDIACHE ,A PREVALENZA DI IPERTENSIONE ARTERIOSA NELLACROMEGALIA Ò MAGGIORE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE E LA SUA PRESENZA Ò ASSOCIATA AD UN INCREMENTO DELLA MORTALITË PER CAUSE CARDIOVASCOLARI !LLA BASE DELLA SUA INSORGENZA SONO PRESENTI DIVERSI MECCANISMI PATOGENETICI SUGGERENDO IN QUESTO MODO UNORIGINE DI TIPO MULTIFATTORIALE '( SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONE CATECOLA MINE INSULINO RESISTENZA E FATTORI ENDOGENI SIMIL DIGITALICI 0ER QUANTO RIGUARDA IL METABOLISMO GLUCIDICO IL '( INSIEME AL GLUCAGONE E ALLE CATECOLAMINE Ò UN ORMONE DELLA CONTROREGOLAZIONE E LA SUA AZIONE Ò 4ABELLA 3EGNI E SINTOMI DELLACROMEGALIA 3EGNO
3INTOMO
!UMENTO VOLUME DELLE ESTREMITË 3LARGAMENTO SELLARE 3PLANCNOMEGALIA !RTROSI #UTE ISPESSITA $IASTASI DENTARIA )PERTENSIONE ARTERIOSA )PERTRICOSI 'OZZO MULTINODULARE !UMENTO PONDERALE !LTERAZIONI TOLLERANZA CARBOIDRATI $IABETE $IFETTI CAMPO VISIVO 'ALATTORREA
!UMENTO DEL NUMERO DELLE SCARPE 2ESTRINGIMENTO DEGLI ANELLI !LTRALGIE )PERIDROSI SEBORREA -ODIlCAZIONE FACIES -ALOCCLUSIONE $ISTURBI DEL SONNO #EFALEA !LTERAZIONI CICLO MESTRUALE !STENIA )MPOTENZA 3INDROME DEL TUNNEL CARPALE $ISTURBI DEL VISUS !LTERAZIONI DELLUMORE
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FONDAMENTALE PER IL MANTENIMENTO DELLOMEOSTASI GLICIDICA ,INTOL LERANZA AI CARBOIDRATI Ò PRESENTE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI MENTRE DIABETE MELLITO SI HA NEL DEI CASI .EI PAZIENTI ACROMEGALICI Ò DI FREQUENTE RISCONTRO LIPERINSULINISMO Ò STATO PERTANTO IPOTIZZATO CHE TRA GLI EFFETTI DIABETOGENI INDOTTI DAL '( LINSULINO RESISTENZA SIA QUELLO PIá IMPORTANTE ,ECCESSO DI '( DETERMINA INSULINO RESISTENZA E INTOLLERANZA GLICIDICA IN SEGUITO AD ALTERAZIONI DEL METABOLISMO NON OSSIDATIVO IL DIFETTO RESPONSABILE DI TALE MODIlCAZIONE Ò LOCALIZZATO SIA A LIVELLO RECETTORIALE CHE POST RECETTORIALE E TALI ALTERAZIONI SONO RE VERSIBILI IN QUANTO IN SEGUITO A NORMALIZZAZIONE DEI LIVELLI DI '( SI HA UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLA TOLLERANZA GLICIDICA )N ENTRAMBI I SESSI PUÛ ESSERE PRESENTE GALATTORREA INDIPENDENTEMENTE DALLA PRESENZA DI IPERPROLATTINEMIA 3I PUÛ RISCONTRARE IPERFOSFOREMIA CONSEGUENTE AD AUMENTATO RIASSORBIMENTO INTESTINALE DEI FOSFATI IPERCALCIURIA E RARAMENTE IPERCALCEMIA .EI PAZIENTI ACROMEGALICI VI Ò UNAUMENTATA INCIDENZA DI POLIPOSI DEL COLON CON INCREMENTO SIGNIlCATIVO DI NEO PLASIE MALIGNE DEL GROSSO INTESTINO ANCHE SE GLI STUDI DI FOLLOW UP SU CASISTICHE NUMERICAMENTE VALIDE PRESENTANO DATI CONTRADDITTORI IN OGNI MODO UNA COLONSCOPIA OGNI ANNI TROVA PERTANTO INDICAZIONE IN TUTTI I PAZIENTI DI ETË SUPERIORE AI ANNI IN QUELLI CON MALATTIA ESORDITA DA PIá DI ANNI O CHE ABBIANO PIá DI TRE hSKIN TAGSv B !DENOMI 02, SECERNENTI .ELLA DONNA SI PRESENTANO CLINICAMENTE CON LA TIPICA SINDROME AMENORREA GALATTORREA 4ABELLA ,E AL TERAZIONI DEL CICLO MESTRUALE SONO RAPPRESENTATE DA OLIGOMENORREA O AMENORREA E LA GALATTORREA PUÛ ESSERE SPONTANEA O PROVOCATA , DELLE DONNE IPERPROLATTINEMICHE PRESENTA GALATTORREA Ò COMUNQUE IMPORTANTE TENERE PRESENTE CHE CIRCA IL DELLE DONNE PORTATRICI DI GALATTORREA PRESENTA NORMALI LIVELLI DI 02, ,IPERPROLATTINEMIA DETERMINA ALTERAZIONI DELLASSE IPOTALAMO IPOFISI OVAIO IN QUANTO AGISCE A DIVERSI LIVELLI INIBENDO LA PRODUZIONE DI PROGESTERONE DA PARTE DELLE CELLULE DELLA GRANULOSA OVARICA SOPPRIMENDO LA RISPOSTA GONADOTROPINICA AL 'N2( INIBENDO LA PULSATILITË DELL,( E IL FEEDBACK ESTROGENICO NEGATIVO E FORSE ANCHE QUELLO POSITIVO SULLA SECREZIONE DI GONADOTROPINE &REQUENTEMENTE SI PUÛ RISCONTRARE UNA DIMINUZIONE DELLA DENSITË OSSEA IN PARTE CONSEGUENTE ALLIPOESTROGENISMO E IN PARTE PROBABILMENTE DIPENDENTE DALLAZIONE DIRETTA DELLA 02, SUL METABOLI SMO OSSEO .ELLUOMO IL QUADRO CLINICO Ò CARATTERIZZATO PRINCIPALMENTE DALLA RIDUZIONE DELLA LIBIDO E DALLIMPOTENZA ANCHE SE FREQUENTEMENTE LA DIAGNOSI VIENE POSTA QUANDO SONO GIË PRESENTI I SINTOMI LEGATI AL LESPANSIONE NEOPLASTICA 4ABELLA ,IPERPROLATTINEMIA DETERMINA 4ABELLA 3EGNI CLINICI DELLIPERPROLATTINEMIA NEI DUE SESSI 5OMO
$ONNA
)MPOTENZA $IMINUZIONE DELLA LIBIDO 'INECOMASTIA 'ALATTORREA !ZOOSPERMIA
'ALATTORREA -ODIlCAZIONI DELLAREOLA MAMMARIA /LIGOAMENORREA 2ITENZIONE IDRICA $EPRESSIONE MODIlCAZIONI DELLUMORE
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NEL MASCHIO ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DEL TESTOSTERONE ,INCIDENZA DI GALATTORREA NEI MASCHI PORTATORI DI IPERPROLATTINEMIA Ò DI CIRCA IL 3E LIPERPROLATTINEMIA SI VERIlCA DURANTE LA PUBERTË SI PUÛ MANIFESTARE ARRESTO DELLO SVILUPPO PUBERALE CON RALLENTAMENTO DELLA CRESCITA DEI CARATTERI SESSUALI SECONDARI C !DENOMI !#4( SECERNENTI 3ONO RESPONSABILI DI UN QUADRO CLINICO CONOSCIUTO COME MALATTIA DI #USHING ) PAZIENTI AFFETTI DA QUESTA PATOLOGIA PRESENTANO UN ASPETTO TIPICO CARATTERIZZATO DA OBESITË CEN TRIPETA CON LOCALIZZAZIONE DELLADIPE A LIVELLO DEL VISO DELLA ZONA SOPRACLAVEARE DORSOCERVICALE E ADDOMINALE ,A LOCALIZZAZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO Ò PROBABILMENTE LEGATA ALLA DIVERSA SENSIBILITË DEL LADIPOCITA ALLAZIONE LIPOLITICA E LIPOGENICA DEL CORTISOLO ,A CUTE SI PRESENTA ATROlCA CON MAGGIORE EVIDENZA DEL CONNETTIVO SOTTOCUTANEO STRIE RUBRE LOCALIZZATE PRINCIPALMENTE A LIVELLO DELLA PARETE ANTERIORE E LATERALE DELLADDOME !NCHE PICCOLI TRAUMI POSSONO CAUSARE ECCHIMO SI 'ENERALMENTE Ò PRESENTE ATROlA MUSCOLARE CON ASPETTO TIPICO DEGLI ARTI INFERIORI CHE CONTRASTANO CON LOBESITË TRONCULARE CARATTERISTICA DI QUESTI PAZIENTI 0UÛ ESSERVI INOLTRE UN QUADRO INGRAVESCENTE DI OSTEO POROSI PREVALENTEMENTE A CARICO DEL RACHIDE CON FREQUENTI FRATTURE PATOLOGICHE ,A TIPICA AZIONE DIABETOGENA DEL CORTISOLO Ò RESPONSABILE DELLAUMENTATA INCIDENZA DI DIABETE ASSOCIATO AD INSULINO RESISTENZA ,IPERCORTISOLISMO DETERMINA INOLTRE IPERTENSIONE ARTERIOSA ED UNA DIMINUZIONE DELLE DIFESE IMMUNITARIE CON AUMENTATA PREDISPOSIZIONE ALLE INFEZIONI .ELLE PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE SI RISCONTRA IRSUTISMO FRANCO IN CONSEGUENZA DELLAUMENTO DEI LIVELLI DI ANDROGENI CORTICO SURRENALICI ED ALTRI SEGNI DI VIRILIZZAZIONE QUALI LIPERTROlA CLITORIDEA ,E ALTERAZIONI A CARICO DELLA SFERA SESSUALE SONO LEGATE ALLINTERFERENZA DEL CORTISOLO SULLA SECREZIONE E SULLA PULSATILITË DELLE GONADOTROPINE IPOlSARIE ,E PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATE DALLOLIGO AMENORREA E DALLIMPOTENZA ,IPERCORTISOLISMO SI RImETTE ANCHE A LIVELLO DELLA SFERA PSICO COMPORTAMENTALE CON QUADRI CHE SFOCIANO IN VERE CRISI PSICOTICHE D !DENOMI 43( SECERNENTI 3I MANIFESTANO SPESSO CON UNA SINTOMA TOLOGIA LEGATA ALLESPANSIONE LOCALE IN QUANTO SONO PREVALENTEMENTE MACROADENOMI )L QUADRO CLINICO PER LIPERSECREZIONE DI 43( Ò CA RATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI IPERTIROIDISMO CON GOZZO GENERALMENTE MULTINODULARE CHE IN GENERE NON Ò ASSOCIATO ALLA CLASSICA OFTALMOPATIA BASEDOWIANA 'ENERALMENTE LA SECREZIONE DI 43( Ò ASSOCIATA A QUELLA DI '( EO 02, E !DENOMI SECERNENTI GONADOTROPINE 3I MANIFESTANO NELLUOMO PRINCIPALMENTE CON IMPOTENZA E AUMENTO DEL VOLUME TESTICOLARE NELLA DONNA SI PRESENTANO INVECE CON OLIGO AMENORREA 3E LADENOMA INSORGE NELLINFANZIA PUÛ DARE PUBERTË PRECOCE !LCUNI TUMORI SONO IN GRADO DI SECERNERE SOLO SUBUNITË D IN QUESTI CASI LA SINTOMATOLOGIA Ò LEGATA ESCLUSIVAMENTE ALLESPANSIONE DELLA MASSA TUMORALE " %SAMI DI LABORATORIO !DENOMI '( SECERNENTI )L '( Ò SECRETO IN MODO PULSATILE E PER TALE MOTIVO LA SINGOLA DETERMINAZIONE PLASMATICA NON Ò UTILE A lNI DIAGNOSTICI VIENE PERTANTO COMUNEMENTE EFFETTUATO UN PRELIEVO EMATICO OGNI ORA PER
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QUATTRO VOLTE )NSIEME AL PROlLO DEL '( Ò OBBLIGATORIO DOSARE L)'& ) CHE DEVE ESSERE SEMPRE CORRELATA ALLETË DEL PAZIENTE ,A DIAGNOSI DI CERTEZZA VIENE POSTA MEDIANTE VALUTAZIONE DINAMICA DEL '( DURANTE CARICO ORALE DI GLUCOSIO /'44 )N PRESENZA DI UN ADENOMA NON SI VERIlCA LA lSIO LOGICA SOPPRESSIONE CHE SI OSSERVA INVECE NEI PAZIENTI NORMALI $URANTE IL TEST AL 42( UNA PERCENTUALE PIUTTOSTO BASSA DI PAZIENTI ACROMEGALICI PRESENTA UNA RISPOSTA PARADOSSA DEL '( IN SENSO STIMOLATORIO µ COMUNQUE UTILE EFFETTUARE UNO STUDIO COMPLETO DELLA SECREZIONE ORMONALE IPOlSARIA PER RILEVARE UNEVENTUALE IPERPROLATTINEMIA CHE PUÛ ESSERE PRESENTE NEL DEI PAZIENTI O UNO STATO DI IPOGONADISMO IPOSURRENALISMO O IPOTIROIDISMO SECONDARIO PRESENTE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI !DENOMI 02, SECERNENTI )N PRESENZA DI IPERPROLATTINEMIA Ò IMPORTAN TE ESEGUIRE COME PRIMO APPROCCIO UNATTENTA ANAMNESI FARMACOLOGICA VISTO CHE NUMEROSI FARMACI PRESENTANO UNAZIONE IPERPROLATTINEMIZZANTE 4ABELLA ) NORMALI LIVELLI PLASMATICI DI 02, SONO COMPRESI TRA E NGM, NELLUOMO E TRA E NGM, NELLA DONNA 3E I VALORI BASALI DI 02, SONO ELEVATI Ò IMPORTANTE ESEGUIRE UN PROlLO DELLORMONE UN PRELIEVO OGNI PER ORA TALE ESAME COMUNQUE NON PERMETTE DI DISCRIMINARE TRA UNA CONDIZIONE SECONDARIA O NEOPLASTICA µ INOLTRE UTILE EFFETTUARE ANCHE UNA PROVA DINAMICA RAPPRESENTATA DAL TEST AL 42( )L DOSAGGIO PLASMATICO DELLE ALTRE TROPINE IPOlSARIE DEGLI ORMONI TIROIDEI E STEROIDEI COMPLETANO LO STUDIO DELLA FUNZIONE ENDOCRINA GENERALE µ PRESENTE UNA CORRELAZIONE POSITIVA TRA I LIVELLI DI 02, E LE DIMENSIONI DEL TUMORE ANCHE SE RARAMENTE IN ALCUNI MACROPROLATTINOMI SI POSSONO RISCONTRARE CONCENTRAZIONE PLASMATICHE DI 02, POCO ELEVATE !DENOMI !#4( SECERNENTI .EL DEI PAZIENTI SONO PRESENTI ELEVATI LIVELLI DI !#4( PLASMATICO !NCHE IL CORTISOLO PLASMATICO Ò AUMENTATO CON PERDITA DEL RITMO CIRCADIANO ,ESAME PIá SENSIBILE Ò IL DOSAGGIO DEL CORTISOLO LIBERO URINARIO DELLE ORE µ INOLTRE IMPORTANTE LESECUZIONE DEL TEST DI SOPPRESSIONE RAPIDO AL DESAMETASONE CHE CONSENTE DI DISCRI MINARE UNA FORMA IPOlSARIA O SURRENALICA DI IPERCORTISOLISMO 3I ESEGUE 4ABELLA #AUSE FARMACOLOGICHE DI IPERPROLATTINEMIA "LOCCANTI DOPAMINERGICI &ENOTIAZINE "UTIRROFENONI $IFENILBUTILPIPERIDINE $ERIVATI DELLA PROCAINAMIDE 4IOXANTENI "ENZAMIDI $OMPERIDONE )NIBITORI DELLA SINTESI DELLE CATECOLAMINE -ETILDOPA $EPLETORI DELLE CATECOLAMINE 2ESERPINA )NIBITORI DEL RE UPTAKE DELLE CATECOLAMINE )MIPRAMINA
2ILASCIANTI LE CATECOLAMINE !NFETAMINE !GONITI DEL '!"! -USCIMOLO !NTISTAMINICI -ECLIZINA 4RIPELENNAMINA #IMETIDINA !LTRI %STROGENI !NDROGENI 42( /SSITOCINA 6)0 /PPIACEI
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SOMMINISTRANDO MG DI DESAMETASONE ALLE CON PRELIEVO PER LA VALUTAZIONE DEL CORTISOLO ALLE ORE DELLA MATTINA LA SOPPRESSIONE DI QUESTULTIMO Ò INDICATIVA DI LESIONE SURRENALICA 3E TALE TEST NON PERMETTE UNA DIAGNOSI CERTA SI PUÛ UTILIZZARE COME PROVA LA SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE AL DOSAGGIO DI MGDIE O DI MGDIE PER DUE GIORNI CONSECUTIVI !LTRO TEST CHE SI UTILIZZA Ò QUELLO DI STIMOLAZIONE CON #2& CHE DETERMINA UN AUMENTO DELLA SECREZIONE DI !#4( IN PRESENZA DI UN ADENOMA IPOlSARIO !L lNE DI DIAGNOSTICARE E LOCALIZZARE UN ADENOMA NON CHIARAMENTE EVIDENZIABILE CON LA 2- PUÛ TROVARE INDICAZIONE IL CA TETERISMO DEL SANGUE REmUO DAI SENI PETROSI INFERIORI ASSOCIATO ALLA PROVA CON IL #2& !DENOMI 43( SECERNENTI ,A DIAGNOSI SI BASA SULLA PRESENZA DI UN QUADRO TIPICO DI IPERTIROIDISMO CON ELEVATI LIVELLI DI &4 E 43( ,ELEVAZIONE DEL 43( RAPPRESENTA LA CARATTERISTICA PECULIARE RISPETTO ALLIPERTIROIDISMO BASEDOWIANO DI ORIGINE TIROIDEA NEL QUALE IL 43( Ò TIPICAMENTE SOPPRESSO !SSOCIATI AGLI ELEVATI LIVELLI DI 43( SI POSSONO TROVARE ANCHE AUMENTATI LIVELLI DI SUBUNITË D !DENOMI GONADOTROPINO SECERNENTI ,A DIAGNOSI SI BASA SUL RILIEVO DI ELEVATI LIVELLI DI &3( EO ,( ASSOCIATI AD AUMENTO DEGLI STEROIDI GONADICI !LCUNE VOLTE POSSONO ESSERE AUMENTATI ANCHE I LIVELLI DI SUBUNITË D !DENOMI NON SECERNENTI )N CIRCA IL DEI CASI PUÛ ESSERE RILEVATA IPERPROLATTINEMIA PER COMPRESSIONE DEL PEDUNCOLO IPOlSARIO E RARAMENTE IPERSECREZIONE DELLA SUBUNITË D # %SAMI STRUMENTALI ,A VALUTAZIONE ORMONALE DEVE ESSERE SEMPRE ASSOCIATA AD UNO STUDIO MORFOLOGICO DELLA SOSPETTA NEOPLASIA 0ER TALE MOTIVO VENGONO UTILIZZATE METODICHE DIAGNOSTICHE NON INVASIVE COME LA 2- O LA 4# ,A 2- Ò UTILE IN QUANTO PERMETTE DI VALUTARE LA PRESENZA DI UN EVENTUALE MICROADENOMA CHE ALLESAME 4# POTREBBE NON ESSERE VISIBILE E DI EVIDENZIARE I RAPPORTI DI INVASIONE CHE LADENOMA POTREBBE AVERE NEI CONFRONTI DEI SENI CAVERNOSI 3E CLINICAMENTE SONO PRESENTI SINTOMI DA COMPRESSIONE DEL CHIASMA OTTICO O IN ASSENZA DI QUESTI SE LA 2- EVIDENZIA UNA COMPRESSIONE Ò OBBLIGATORIO LO STUDIO DEL CAMPO VISIVO ED EVENTUALMENTE DEI POTENZIALI EVOCATI VISIVI ,A DIAGNOSI DI MACROADENOMA IPOlSARIO PUÛ ESSERE TALVOLTA OCCASIONALE ALLORCHÏ UNA RADIOGRAlA STANDARD DEL CRANIO EVIDENZIA UNO SLARGAMENTO DELLA SELLA TURCICA $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE /LTRE AGLI ADENOMI IPOlSARI ALTRE LESIONI ESPANSIVE TUMORALI E NON POSSONO ORIGINARE DALLIPOlSI E DALLA ZONA SELLARE E PARASELLARE 4ALI LESIONI DEVONO ESSERE CONSIDERATE AI lNI DI UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE ,E CISTI DEL 2ATHKE ORIGINANO DAL RESIDUO DELLA TASCA DEL 2ATHKE E SONO CARATTERIZZATE ISTOLOGICAMENTE DALLA PRESENZA DI CELLULE COLONNARI E CILIATE TIPICHE DELLAPPARATO RESPIRATORIO #LINICAMENTE POSSONO MANIFESTARSI CON DIFETTI CAMPIMETRICI DISFUNZIONI DEGLI OCULOMOTORI DIABETE INSIPIDO IPO PITUITARISMO IDROCEFALO ,E CISTI ARACNOIDEE POSSONO COINVOLGERE LA SELLA TURCICA O LA ZONA SOPRASELLARE ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO EVIDENTI QUANDO VI Ò COINVOLGIMENTO DELLIPOlSI SANA E COMPRESSIONE DEL CHIASMA OTTICO LESTENSIONE SOPRASELLARE PUO{ INDURRE IDROCEFALO ,E CISTI DERMOIDE ED EPIDERMOIDE SONO FREQUENTI A LIVELLO DELLANGOLO CEREBELLO PONTINO E RARAMENTE POSSONO COINVOLGERE ANCHE LAREA SOPRASELLARE )STOLOGICAMENTE SONO CARATTERIZZATE DALLA PRESENZA DI UN EPITELIO SQUAMOSO CHERATINIZZATO
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ASSOCIATO ALLA PRESENZA DI FOLLICOLI PILIFERI E GHIANDOLE SEBACEE ) SINTOMI SONO LEGATI ALLA COMPRESSIONE IPOlSARIA E CHIASMATICA ,E LESIONI NEOPLASTICHE SONO RAPPRESENTATE PRINCIPALMENTE DAL CRANIOFARINGIOMA CHE Ò FREQUENTE NEI BAMBINI E NEGLI ADOLESCENTI ED ORIGINA DAI RESIDUI EPITELIALI DELLA TASCA DI 2ATHKE 3I LOCALIZZA SIA IN SEDE INTRASELLARE CHE SOVRASELLARE E GENERALMENTE Ò UNA NEOPLASIA CAPSULATA CON UNA COMPONENTE SOLIDA E CISTICA A MORFOLOGIA MULTILOCULATA !LLA MICROSCOPIA ELETTRONICA NON SONO PRESENTI GRANULI SE CRETORI E LE INDAGINI IMMUNOISTOCHIMICHE RIVELANO LA PRESENZA DI CHERATINA #LINICAMENTE ESSENDO UNA LESIONE ESPANSIVA A LIVELLO IPOTALAMO IPOlSARIO SI MANIFESTANO SEGNI NEUROLOGICI ED ENDOCRINOLOGICI IPOPITUITARISMO )N ALCUNI CASI A SEGUITO DELLA DECONNESSIONE IPOTALAMO IPOlSI I LIVELLI DI PROLATTINA PLASMATICA POSSONO ESSERE AUMENTATI 0ER LA COMPRESSIONE DELLA POST IPOlSI PUÛ ESSERE PRESENTE ANCHE DIABETE INSIPIDO ,E NEOPLASIE A CELLULE GRANULARI SONO FREQUENTEMENTE LOCALIZZATE A LIVELLO DEL PEDUNCOLO IPOlSARIO E DELLA GHIANDOLA IPOlSARIA ) CORDOMI SONO MOLTO RARI TENDONO A CRESCERE LENTA MENTE E RARAMENTE SI PRESENTANO IN PAZIENTI CON MENO DI ANNI ) CORDOMI DEL CLIVUS SONO CARATTERIZZATI DA UNA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA DISTURBI A CARICO DEGLI OCULOMOTORI IPERTENSIONE ENDOCRANICA SINDROME DELLANGOLO CEREBELLO PONTINO E DElCIT ORMONALI IPOlSARI )L COINVOLGIMENTO SELLARE DA PARTE DEI MENINGIOMI NON Ò RARO E GENERALMENTE Ò PRESENTE UNESTENSIONE SOPRASELLARE 0OSSONO MANIFESTARSI CON DISTURBI VISIVI CHE POSSONO ESSERE ANCHE AD INSORGENZA ACUTA 1UANDO Ò PRESENTE UNA COMPRESSIONE IPOlSARIA SI POSSONO MANIFESTARE I SEGNI DELLIPOPITUITARISMO ) GLIOMI DEL NERVO OTTICO SI PRESENTANO PRINCIPALMENTE NEI BAMBINI E NEGLI ADOLESCENTI E POSSONO FAR PARTE DELLA SINDROME CLINICA NOTA COME NEUROlBROMATOSI MULTIPLA DI TIPO ) 4RA LE LESIONI OCCUPANTI SPAZIO AD INSORGENZA NELLA ZONA SELLARE Ò IMPORTANTE RICORDARE ANCHE LA SELLA VUOTA µ CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI LIQUIDO CEFALO RACHIDIANO ALLINTERNO DELLA SELLA TURCICA IN SEGUITO ALLERNIAZIONE DI UN DIVERTICOLO SUBARACNOIDEO )N SEGUITO AL PROGRESSIVO AUMENTO DELLA PRES SIONE LIQUORALE SI HA UN INGRANDIMENTO DELLA SELLA E UNO SCHIACCIAMENTO DELLA GHIANDOLA IPOlSARIA CONTRO LA PORZIONE POSTERIORE DEL PAVIMENTO TANTO CHE NEI CASI LIMITE NON RISULTA DIMOSTRABILE TESSUTO IPOlSARIO DI QUI IL TERMINE SELLA VUOTA ,E ALTERAZIONI ENDOCRINE SONO INVECE RARE DAL MOMENTO CHE LA FUNZIONALITË DELLASSE IPOTALAMO IPOlSI Ò NORMALMENTE CONSERVATA 0ER LA DIAGNOSI LA 4# E LA 2- SONO LE INDAGINI ELETTIVE DIMOSTRANDO LA PRESENZA DI LIQUOR NELLA CAVITË SELLARE 0ER QUANTO RIGUARDA GLI ADENOMI 02, SECERNENTI Ò IMPORTANTE TENERE PRESENTE ANCHE LA POSSIBILITË DELLASSUNZIONE DI FARMACI IPERPROLATTINEMIZZANTI 4ABELLA &ARMACI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI IL METABOLISMO IL RE UPTAKE O IL LEGAME AL RECETTORE DELLA DOPAMINA DETERMINANO UN AUMENTO DELLA SECREZIONE DI 02, ,A PRESENZA DI GALATTORREA O DI ALTERAZIONI DEL CICLO MESTRUALE SI RISCONTRA FREQUENTEMENTE IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON FENOTIAZINE METOCLOPRAMIDE RESERPINA METILDOPA ED ALTRE MOLECOLE SIMILI 5NAUMENTATA STIMOLAZIONE DELLE CELLULE LATTOTROPE PUÛ ESSERE CONSEGUENTE A CONDIZIONI DI IPOTIROIDISMO PER AUMENTATA STIMOLA ZIONE DELLA 02, DA PARTE DEL 42( O NELLA SINDROME DELLOVAIO POLICISTICO LAUMENTATO TASSO ESTROGENICO PUÛ DETERMINARE STIMOLAZIONE DELLE CELLULE LATTOTROPE CON CONSEGUENTE IPERPROLATTINEMIA 4ABELLA 5N AUMENTO DEI LIVELLI PLASMATICI DI PROLATTINA PUÛ ESSERE DOVUTO ANCHE A CONDIZIONI DI STRESS
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4ABELLA #AUSE PATOLOGICHE DI IPERPROLATTINEMIA #AUSE IPOTALAMICHE .EOPLASIE 'RANULOMI 3EZIONE DEL PEDUNCOLO IPOlSARIO 3INDROME DELLA SELLA VUOTA 4UMORI IPOlSARI 0ROLATTINOMI !DENOMI MISTI '( 02, !#4( 02, '( 02, !#4( !LTRE )POTIROIDISMO )NSUFlCIENZA RENALE CRONICA 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 3INDROME DELLOVAIO POLICISTICO - DI !DDISON 'RAVIDANZA ISTERICA !NEURISMI 2ADIOTERAPIA )STERECTOMIA 3 DI 3HEEHAN #ORIONEPITELIOMA DEL TESTICOLO 3IRINGOMIELIA
6) 3TADIAZIONE .ON Ò PREVISTO UN SISTEMA DI STADIAZIONE 6)) 0ROGNOSI*OLDGHQRPL35/VHFHUQHQWLVRWWRSRVWLDGLQWHUYHQWRFKLUXUJLFRKDQQR XQWDVVRGLUHFLGLYDDDQQLYDULDELOHGDODOSHULPLFURDGHQRPLH GDODO SHULPDFURDGHQRPL,QFRQVLGHUD]LRQHGHOO¶DWWXDOHWHQGHQ]D DWUDWWDUHFRPHSULPRDSSURFFLRLSURODWWLQRPLFRQODWHUDSLDPHGLFDWDOLSHU FHQWXDOLKDQQRXQYDORUHUHODWLYR,QGLYHUVLVWXGLUHWURVSHWWLYLVLqULOHYDWRFKHL SD]LHQWLDFURPHJDOLFLSUHVHQWDQRXQULVFKLRGLPRUWDOLWjSUHPDWXUDDFDXVDGHOOH FRPSOLFDQ]HFDUGLRYDVFRODULHPHWDEROLFKH,OUDJJLXQJLPHQWRGLOLYHOOLQRUPDOL GL*+ QJP/ qLQYHFHFRUUHODWRDGXQDPRUWDOLWjVRYUDSSRQLELOHDTXHOOD GHOODSRSROD]LRQHJHQHUDOH,PLFURDGHQRPL'( SECERNENTI TRATTATI CON LA CHI RURGIA HANNO CIRCA L DI POSSIBILITË DI GUARIGIONE DElNITIVA A DIFFERENZA DEI MACROADENOMI CHE IN PRESENZA O MENO DI INVASIONE RAGGIUNGONO LA GUARIGIONE DElNITIVA NEL DEI CASI ,E RECIDIVE DI ADENOMA '( SECERNENTE SI VERIlCANO IN CIRCA IL DEI CASI E SONO DOVUTE PRINCIPALMENTE A MACROADENOMI ) TUMORI !#4( SECERNENTI SONO LE NEOPLASIE CHE PIá FACILMENTE TENDONO A RECIDIVARE SOPRATTUTTO SE SI PRESENTANO COME MACROADENOMI ,E NEOPLASIE NON SECERNENTI PRESENTANO UNA VELOCITË DI CRESCITA MOLTO LENTA E GENERALMENTE TENDONO RARAMENTE A RECIDIVARE 6))) 4ERAPIA ,E MODALITË TERAPEUTICHE UTILIZZATE NEL TRATTAMENTO DEGLI ADENOMI IPOlSARI SONO LA CHIRURGIA LA RADIOTERAPIA E IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO CON AMPIA VARIABILITË A SECONDA DEL TIPO DI SECREZIONE ORMONALE E IN MISURA MINORE DELLESTENSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA 'LI ADENOMI SECERNENTI 43( !#4( GONADOTROPINE ED I NON SECERNENTI VEDONO COME POSSIBILITË TERAPEUTICA PRESSOCHÒ ESCLUSIVA LA CHIRURGIA IL TRATTAMENTO Ò PREVALENTEMENTE MEDICO NEGLI ADENOMI 02, SECERNENTI MENTRE NEI '( SECERNENTI SI UTILIZZA SPESSO UN APPROCCIO IN TEGRATO TRA CHIRURGIA TERAPIA MEDICA E PIá RARAMENTE RADIOTERAPIA ,A TERAPIA CHIRURGICA ELETTIVA DELLE NEOPLASIE IPOlSARIE UTILIZZA LA VIA TRANS SFENOIDALE CHE
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HA SOSTITUITO QUASI COMPLETAMENTE IL PRECEDENTE APPROCCIO TRANS FRONTALE %SSA OFFRE UNA SERIE DI VANTAGGI QUALI UN ACCESSO PIá RAPIDO E DIRETTO ALLA SELLA UNA MIGLIORE DIFFERENZIAZIONE DELLIPOlSI DALLADENOMA E UNA MIGLIORE DECOMPRES SIONE DELLE VIE OTTICHE ,A MORTALITË ASSOCIATA ALLA CHIRURGIA TRANS SFENOIDALE Ò QUASI INESISTENTE LE COMPLICANZE DELLINTERVENTO SONO RAPPRESENTATE DAL DIABETE INSIPIDO LIQUORREA MENINGITE IPOPITUITARISMO 4ABELLA 0ER QUANTO RIGUARDA LA RADIOTERAPIA IL TRATTAMENTO RADIANTE ESTERNO Ò QUELLO lNORA MAGGIORMENTE UTILIZZATO CON DOSI DI 'Y FRAZIONI 0ARTICOLARMENTE INTERESSANTE Ò IL RUOLO DELLA RADIOTERAPIA STEREOTASSICA CHE CONSENTE DI EROGARE SELETTIVAMENTE ALLADENO MA DOSI ELEVATE DI RADIAZIONI RISPARMIANDO I TESSUTI CIRCOSTANTI ,A BRACHITERAPIA CON INlSSIONE DI ITTRIO RADIOATTIVO Ò INVECE UN APPROCCIO ORMAI ABBANDONATO )L TRATTAMENTO FARMACOLOGICO CONSENTE NELLA MAGGIOR PARTE DEGLI ADENOMI '( E SOPRATTUTTO 02, SECERNENTI UN BUON CONTROLLO SINTOMATOLOGICO CON NORMALIZZA ZIONE DEI LIVELLI ORMONALI E RIDUZIONE VOLUMETRICA DELLADENOMA ,A DISPONIBILITË DI FORMULAZIONI ORMONALI A LENTO RILASCIO HA INOLTRE NOTEVOLMENTE MIGLIORATO LA COMPLIANCE DEL PAZIENTE AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO %CCEZIONALMENTE GLI ADENOMI IPOlSARI SI PRESENTANO CON UN TIPICO QUADRO DI NEOPLASIA MALIGNA ! !DENOMI '( SECERNENTI 4ERAPIA FARMACOLOGICA ,APPROCCIO TERAPEUTICO AGLI ADENOMI IPOlSARI '( SECERNENTI Ò lNALIZZATO ALLA RIMOZIONE DELLA CAUSA CHE DETERMINA LIPERSECREZIONE ORMONALE 5N PAZIENTE ACROMEGALICO SI DElNISCE GUARITO QUANDO PRESENTA UN '( NGM, hSAFEv '( UN NORMALE VALORE PLASMATICO DI )'& ) CORRETTO PER LETË ED UN '( CHE SI SOPPRIME SOTTO NGM, DURANTE /'44 ) DOPAMINO AGONISTI SONO STATI PER MOLTI ANNI I FARMACI ESCLUSIVI NEL TRATTAMENTO DELLACROMEGALIA ,A BROMOCRIPTINA RISULTA ATTIVA SOLO NEL DEI PAZIENTI .ELLACROMEGALIA VENGONO UTI LIZZATI DOSAGGI SOLITAMENTE PIá ALTI RISPETTO A QUELLI CHE SI USANO NELLE IPERPROLATTINEMIE MGDIE #IÛ PUÛ DETERMINARE LINSORGENZA DI UNA SINTOMATOLOGIA COLLATERALE RAPPRESENTATA DA NAUSEA VOMITO CRAMPI ADDOMINALI E IPOTENSIONE ,UTILIZZO DI FARMACI DOPAMINERGICI A LUNGA DURATA DAZIONE COME LA CABERGOLINA O LA QUINAGOLIDE HA DETERMINATO UN MIGLIORAMENTO DELLA COMPLIANCE DEL PAZIENTE ED UNA MINORE PRESENZA DI EFFETTI COLLATERALI ANCHE SE NON SI SONO EVIDENZIATE DIFFERENZE NEL CONTROLLO DELLA SECREZIONE DI '( 'LI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA RAPPRESENTANO ATTUALMENTE LA CATEGORIA DI FARMACI CHE VIENE UTILIZZATA COME PRIMO AP PROCCIO FARMACOLOGICO ,A SOMATOSTATINA Ò UNA MOLECOLA FONDAMENTALE 4ABELLA 3UCCESSO DELLA CHIRURGIA IN TERMINI DI GUARIGIONE BIOCHIMICA )N TUTTI I PAZIENTI
SOLO CHIRURGIA CHIRURGIA TRATTAMENTO ADIUVANTE
-ICROADENOMI -ACROADENOMI
SOLO CHIRURGIA SOLO CHIRURGIA CHIRURGIA TRATTAMENTO ADIUVANTE
-ACROADENOMI NON INVASIVI -ACROADENOMI INVASIVI
2ECIDIVE
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NEL NORMALE CONTROLLO INIBITORIO DELLA SECREZIONE DI '( ,ORMONE NATIVO HA PERÛ UNEMIVITA MOLTO BREVE CHE NON NE CONSENTE LIMPIEGO PER IL CONTROLLO DELLA SECREZIONE DI '( 0ER QUESTO MOTIVO SONO STATI UTILIZZATI ANALOGHI OCTAPEPTIDICI DELLA SOMATOSTATINA LA CUI EMIVITA Ò PIá LUNGA CIRCA ORE ,OCTREOTIDE HA LA CAPACITË DI LEGARE PREVALENTEMENTE IL RECETTORE DI TIPO E DELLA SOMATOSTATINA INIBENDO LA SECREZIONE DI '( HA INVECE UNA RIDOTTA AFlNITË PER IL RECETTORE DI TIPO E QUASI NULLA PER I RECETTORI DI TIPO E $UE ORE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE SOTTOCUTANEA DEL FARMACO SI HA UNA DIMINUZIONE DEI VALORI DEL '( ,A SINTOMATOLOGIA LEGATA ALLIPERSECREZIONE DI '( MIGLIORA DURANTE IL TRATTAMENTO CON UNA NOTEVOLE REGRESSIONE DELLA CEFALEA ARTRALGIE PARESTESIE IPERIDROSI )L TRATTAMENTO CON OCTREOTIDE PREVEDE UNA SOMMINISTRAZIONE DI MG SOTTOCUTE DA UNA O TRE VOLTE AL GIORNO 2ECENTEMENTE AL lNE DI OVVIARE LINCONVE NIENZA DELLE MULTIPLE SOMMINISTRAZIONI GIORNALIERE SONO STATI INTRODUTTI DUE ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA AD AZIONE PROTRATTA IL LANREOTIDE MG IM OGNI O GIORNI O MG OGNI GIORNI E LOCTREOTIDE ,!2 O MG IM OGNI GIORNI 2ECENTEMENTE Ò STATO INTRODOTTO UN NUOVO ANALOGO DELLA SOMATOSTATINA LANREOTIDE !4' MG CHE PREVEDE UN ULTERIORE ALLUNGAMENTO DEI TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE 5N ALTRO FARMACO UTILIZZATO PER IL CONTROLLO DELLA SINTOMATOLOGIA PRESENTE NEL PAZIENTE ACROMEGALICO Ò IL PEGVISOMANT ! DIFFERENZA DEGLI ANALO GHI DELLA SOMATOSTATINA QUESTO NON Ò ALTRO CHE UNA MOLECOLA DI '( CHE PRESENTA UNA SOSTITUZIONE AMINOACIDICA IN GRADO DI DETERMINARE IL LEGAME DELLA MOLECOLA STESSA AL SUO RECETTORE MA IMPEDISCE LATTIVAZIONE DEL MECCANISMO POST RECETTORIALE E DI CONSEGUENZA BLOCCA LA SINTESI DI )'& ) RESPONSABILE DEL QUADRO CLINICO PRESENTE IN QUESTI PAZIENTI #ARATTERISTICA DI TUTTI GLI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA Ò DI DETERMINARE LA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI '( E IN ALCUNI CASI LO SHRINKAGE DELLADENOMA #HIRURGIA ,A CHIRURGIA TRANS SFENOIDALE RAPPRESENTA LA TERAPIA DI SCELTA NEL TRATTAMENTO DEGLI ADENOMI IPOlSARI '( SECERNENTI E VIENE UTILIZZATA PER UNA PIá RAPIDA RISOLUZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA CLINICA E PER RIMUO VERE LEFFETTO DELLA NEOPLASIA A LIVELLO LOCALE )L RISULTATO DEL TRATTAMENTO NEUROCHIRURGICO DIPENDE MOLTO DALLO STATO INIZIALE DELLA NEOPLASIA 4ABELLA .ON TUTTI I PAZIENTI POSSONO ESSERE SOTTOPOSTI A TERAPIA CHIRURGICA ESSA PUÛ ESSERE CONTROINDICATA NEI PAZIENTI ANZIANI SOPRATTUTTO SE PRESEN TANO PATOLOGIE CONCOMITANTI E NEI CASI DI NEOPLASIE ALTAMENTE INVASIVE ALLORCHÏ LAPPROCCIO CHIRURGICO POTREBBE INDURRE ALTERAZIONI IRREVERSIBILI DELLE STRUTTURE CEREBRALI VICINE )N UNO STUDIO SU UNA CASISTICA MOLTO AMPIA 4ABELLA #OMPLICANZE DELLAPPROCCIO CHIRURGICO TRANS SFENOIDALE #OMPLICANZA &ISTOLA LIQUORALE -ENINGITE )CTUS )POPITUITARISMO $IABETE INSIPIDO TRANSITORIO $IABETE INSIPIDO PERMANENTE
&REQUENZA
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DI PAZIENTI ACROMEGALICI SI Ò OSSERVATO CHE LA CHIRURGIA TRANS SFENOIDALE PERMETTE UNA GUARIGIONE BIOCHIMICA NEL CIRCA DEI CASI 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA Ò STATA UNO DEI PRIMI APPROCCI TERAPEUTICI AGLI ADENOMI IPOlSARI CHE PRODUCONO '( !TTUALMENTE VIENE CONSIGLIATA SOLO A QUEI PAZIENTI CHE PRESENTANO UNA NEOPLASIA FORTEMENTE INVASIVA UNA RECIDIVA DI MALATTIA E CHE NON SIANO BEN CONTROLLATI O NON ACCETTINO LA TERAPIA MEDICA $OPO CIRCA ANNI DALLA RADIOTERAPIA I LIVELLI DI '( SONO NEL RANGE DELLA NORMALITË NEL DEI PAZIENTI DOPO ANNI NELL #ONTRARIAMENTE A QUANTO ACCADE AL '( L)'& ) RIMANE IMMODIlCATO E DIMINUISCE AL MASSIMO DEL RISPETTO AI SUOI VALORI INIZIALI A ANNI DALLA RADIOTERAPIA µ IMPORTANTE CONSIDERARE ANCHE I RISCHI DELLA RADIOTERAPIA RAPPRESENTATI PRINCIPALMENTE DALLINSORGENZA DI IPOPITUITARISMO #IRCA IL DEI PAZIENTI SVILUPPA UN DElCIT DI GONADOTROPINE E !#4( A CIRCA ANNI DI DISTANZA DAL TRATTAMENTO IL DEI PAZIENTI PRESENTA INVECE UN DElCIT DI 43( " !DENOMI 02, SECERNENTI 4ERAPIA MEDICA ! DIFFERENZA DEGLI ADENOMI '( SECERNENTI LAPPROCCIO TERAPEUTICO ALLE NEOPLASIE IPOlSARIE SECERNENTI 02, TENDE AD ESSERE PIá UNIVOCO ORMAI Ò OPINIONE COMUNE A TUTTI GLI ENDOCRINOLOGI CHE LAP PROCCIO TERAPEUTICO AI PROLATTINOMI DEVE ESSERE PRINCIPALMENTE MEDICO 5NO DEI PRIMI FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DEI PROLATTINOMI Ò LA BROMOCRIPTINA IL CUI EFFETTO ANTINEOPLASTICO Ò MOLTO RAPIDO ESSENDO EVIDENZIABILE UNA RIDUZIONE VOLUMETRICA DELLADENOMA ENTRO POCHI GIOR NI DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO 3E IL PAZIENTE PRESENTA DElCIT DEL CAMPO VISIVO Ò POSSIBILE APPREZZARE UN MIGLIORAMENTO GIË NELLE PRIME ORE 'LI EFFETTI POSITIVI DELLA TERAPIA MEDICA IN TERMINI DI RIDUZIONE DI VOLUME SI AGGIRANO INTORNO ALL DEI PAZIENTI TRATTATI ,A DOSE UTILIZZATA VARIA TRA I E I MG AL GIORNO 5NA FORMULAZIONE DI BROMOCRIPTINA INIETTABILE A LENTO RILASCIO BROMOCRIPTINA ,!2 CHE SI SOMMINISTRA MENSILMENTE AL DOSAGGIO DI MG HA MOSTRATO UNA BUONA EFlCACIA E TOLLERABILITË IL SUO UTILIZZO Ò COMUNQUE LIMITATO A STUDI SPERIMENTALI .EGLI ULTIMI ANNI Ò STATA INTRODOTTA IN CLINICA LA CABERGOLINA UN NUOVO FARMACO DOPAMI NERGICO A LUNGA DURATA DAZIONE ,A MOLECOLA HA UNA DURATA DAZIONE CHE NE PERMETTE LA SOMMINISTRAZIONE VOLTE ALLA SETTIMANA AL DOSAGGIO DI MG ,A CABERGOLINA PRESENTA UNELEVATA EFlCACIA IN TERMINI DI NORMALIZZAZIONE DEI LIVELLI DI 02, RIPRESA DEI CICLI MESTRUALI E GRAVIDANZE ,EFlCACIA E LA TOLLERABILITË Ò STATA DIMOSTRATA ANCHE NEI MACROPROLATTINOMI DOVE LA NORMALIZZAZIONE DEI LIVELLI DI 02, SI OTTIENE IN CIRCA IL DEI CASI E LA RIDUZIONE DEL VOLUME TUMORALE NEL DEI CASI 4ERAPIA CHIRURGICA ) PROLATTINOMI TRA TUTTI GLI ADENOMI IPOlSARI SONO QUELLI MAGGIORMENTE SUSCETTIBILI DI UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO IN ALTER NATIVA A QUELLO CHIRURGICO )L TRATTAMENTO CHIRURGICO VIENE PROPOSTO SOLO AD UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI CIRCA L CHE PRESENTA SCARSA COMPLIANCE AI FARMACI O Ò RESISTENTE AD ESSI O DESIDERA UNA GRAVIDANZA IN BREVE TEMPO 2ADIOTERAPIA 6ISTE LE OTTIME POSSIBILITË TERAPEUTICHE SIA MEDICHE CHE CHIRURGICHE LAPPROCCIO RADIOTERAPICO AI PROLATTINOMI Ò RARAMENTE UTILIZ ZATO
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# !DENOMI !#4( SECERNENTI 4ERAPIA MEDICA ,A TERAPIA MEDICA DELLA MALATTIA DI #USHING COSTITUISCE SEMPLICEMENTE UNA FASE DI ATTESA CHE PRECEDE LINTERVENTO CHIRURGICO ) FARMACI IMPIEGATI SONO DIRETTI A BLOCCARE LA BIOSINTESI DEL CORTISOLO A LIVELLO SURRENALICO E I DIVERSI NEUROTRASMETTITORI COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE DEL LASSE IPOTALAMO IPOlSI SURRENE A LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE )L KETOCONAZOLO HA UNAZIONE INIBENTE LE DIVERSE TAPPE DELLA STEROIDOGENESI 6IENE SOMMINISTRATO ALLA DOSE DI MG AL GIORNO E DETERMINA UN BUON CONTROLLO DELLA SINTOMATOLOGIA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI $URANTE TALE TRATTAMENTO Ò IMPORTANTE MONITORIZZARE LA FUNZIONALITË EPATICA !LTRI FARMACI POTENZIALMENTE UTILI SONO IL METIRAPONE LAMINOGLUTETIMIDE E IL MITOTANE -INORE EFlCACIA HANNO GLI AGONISTI DOPAMINERGICI ANTISE ROTONINERGICI '!"! ERGICI E GLI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA )N FASE SPERIMENTALE Ò L25 CHE AGISCE COME ANTAGONISTA DEI RECETTORI DEI GLUCOCORTICOIDI #HIRURGIA )N PRESENZA DI UNIMMAGINE DI MICROADENOMA SI PROCEDE ALLASPORTAZIONE PER VIA TRANS SFENOIDALE NEL CASO IN CUI LADENOMA NON SIA EVIDENZIABILE SI PROCEDE AD UNA EMIIPOlSECTOMIA SULLA BASE DEL GRADIENTE DI !#4( VALUTATO CON LESAME DEL SANGUE REmUO DA CATETERISMO DEI SENI PETROSI INFERIORI ,INSUFlCIENZA SURRENALICA ACUTA CHE SEGUE ALLINTERVENTO CHIRURGICO RICHIEDE IL TRATTAMENTO CON IDROCORTISONE 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA STEREOTASSICA TROVA INDICAZIONE QUANDO CON LA TERAPIA CHIRURGICA NON SI ASPORTA COMPLETAMENTE LADENOMA O IN CASO DI RECIDIVA $ !DENOMI 43( SECERNENTI ADENOMI GONADOTROPINO SECERNENTI E ADENOMI NON SECERNENTI ,APPROCCIO Ò TIPICAMENTE CHIRURGICO SEGUITO DA RADIOTERAPIA IN PRESENZA DI UN RESIDUO O DI UNEVENTUALE RECIDIVA 0ER GLI ADENOMI 43( SECERNENTI ALCUNI TENTATIVI SONO STATI EFFETTUATI CON DISCRETI RISULTATI CON GLI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA )8 &OLLOW UP 'LI ADENOMI IPOlSARI PRESENTANO UNA TENDENZA ALLA RECIDIVA VARIABILE A SECONDA DEL CITOTIPO µ BUONA NORMA MONITORIZZARE IL PAZIENTE CON UNA PRIMA 2- ESEGUITA A DISTANZA DI CIRCA MESI DALLINTERVENTO NEUROCHIRUGICO TALE ESAME DEVE ESSERE RIPETUTO CON UNA CADENZA SEMESTRALE PER I PRIMI DUE ANNI E ANNUALE PER I SUCCESSIVI ANNI $EVONO INOLTRE ESSERE ESEGUITI ESAMI PER LA VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE ORMONALE DOPO UNA SETTIMANA E DOPO E MESI DALLINTERVENTO A PARTIRE DAL SECONDO ANNO GLI STESSI ESAMI VENGONO RIPETUTI OGNI MESI 4UMORI DELLA TIROIDE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,E NEOPLASIE DELLA TIROIDE SONO LE PIá FREQUENTI FRA TUTTE LE NEOPLASIE DEL SISTEMA ENDOCRINO RAPPRESENTANDO CIRCA IL DEL TOTALE ,INCIDENZA Ò DI CIRCA CASI PER ABITANTI LA PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GE NERALE Ò PARI ALL E LA MORTALITË Ò DI INDIVIDUI PER ANNO .ELLAMBITO DELLA MORTALITË LEGATA ALLE NEOPLASIE DEL SISTEMA ENDOCRINO CIRCA IL DEI DECESSI Ò IMPUTABILE A NEOPLASIE DELLA TIROIDE " 3ESSO 4UTTI GLI STUDI PUBBLICATI IN LETTERATURA DIMOSTRANO CHE IL SESSO FEMMINI LE RISPETTO A QUELLO MASCHILE SVILUPPA PIá FREQUENTEMENTE PATOLOGIA NODULARE TIROIDEA CON UN RAPPORTO UOMINIDONNE CHE VARIA NELLE DIVERSE CASISTICHE
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DA A )L CARCINOMA FOLLICOLARE E PAPILLIFERO HANNO UNINCIDENZA VOLTE MAGGIORE NELLE DONNE RISPETTO AGLI UOMINI MENTRE IL CARCINOMA MIDOLLARE MOSTRA UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO FEMMINILE ,INCIDENZA DI CARCINOMA ANAPLASTICO Ò PRESSOCHÒ SOVRAPPONIBILE NEI DUE SESSI # %TË .EOPLASIE MALIGNE DELLA TIROIDE POSSONO ESSERE DIAGNOSTICATE IN TUTTE LE FASCE DI ETË SONO TUTTAVIA PIá FREQUENTI IN ETË GIOVANILE SOPRATTUTTO FORME PAPILLARI E TRA I E I ANNI FORME FOLLICOLARI ED INDIFFERENZIATE ,ETË DI MASSIMA INCIDENZA DEL CARCINOMA PAPILLARE Ò COMPRESA TRA I E I ANNI )L CARCINOMA MIDOLLARE PUÛ MANIFESTARSI IN OGNI ETË ANCHE SE Ò PRESENTE UNA MAGGIORE INCIDENZA TRA LA QUARTA E LA QUINTA DECADE DI VITA $ 2AZZA ) CARCINOMI DIFFERENZIATI SONO PIá FREQUENTI NELLA RAZZA CAUCASICA RISPETTO A QUELLA NERA AFRO AMERICANA )) %TIOLOGIA ! 3TORIA FAMILIARE 5NA STORIA FAMILIARE DI TIROIDITE DI (ASHIMOTO NODULI BENI GNI DELLA TIROIDE O GOZZO SEMBREREBBERO PREDISPORRE ALLE NEOPLASIE TIROIDEE 0ER QUANTO RIGUARDA IL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE CIRCA IL DEI CASI SONO FAMILIARI MENTRE LA RESTANTE PERCENTUALE Ò RAPPRESENTATA DALLE FORME SPORADICHE " %SPOSIZIONE A RADIAZIONI ,ESPOSIZIONE A RADIAZIONI RAPPRESENTA LUNICO FATTORE DI RISCHIO ACCERTATO PER I CARCINOMI DIFFERENZIATI DELLA TIROIDE ) NODULI TIROIDEI INSORTI DOPO TRATTAMENTO RADIOTERAPICO TENDONO NEL DEI CASI A TRASFORMARSI IN NEOPLASIE MALIGNE %SISTE UNA CORRELAZIONE INVERSA TRA IL RISCHIO DI INSORGENZA DEL CARCINOMA TIROIDEO ED ETË IN CUI Ò AVVENUTA LESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI )NOLTRE IL RISCHIO AUMENTA CON LAUMENTARE DELLA DOSE DI ESPOSIZIONE ) TUMORI RADIO INDOTTI INSORGONO DOPO UN PERIODO DI LATENZA DI ALMENO ANNI E UN AUMENTO DEL RISCHIO PERMANE ANCHE DOPO DECENNI DALLESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI $OPO LESPLOSIONE DI #ERNOBYL LAUMENTATA INCIDENZA DI CARCINOMA TIROIDEO PREVALENTEMENTE CARCINOMA PAPILLIFERO SI Ò MANIFESTATA SOLO DOPO ANNI # /RMONI ,A MAGGIORE FREQUENZA DI NEOPLASIE TIROIDEE NEL SESSO FEMMINILE SUGGERISCE UNINmUENZA ORMONALE NEL MECCANISMO DI TUMORIGENESI TIROIDEA ,A MENOPAUSA PRECOCE E LUSO DI CONTRACCETTIVI SONO POSSIBILI FATTORI DI RISCHIO IL CUI SIGNIlCATO NON Ò ANCORA STATO DElNITO $ $IETA .ELLE ZONE DI ENDEMIA GOZZIGENA ELEVATI LIVELLI DI 43( CONSEGUENTI AL RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE DI IODIO POSSONO COMPORTARE UN MODESTO AUMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE CARCINOMA FOLLICOLARE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE $.! ANEUPLOIDE Ò PRESENTE IN CIRCA IL DEI TUMORI PAPILLIFERI MENTRE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE SONO STATE RILEVATE NEL DEI CASI E COINVOLGONO PRINCIPALMENTE IL CROMOSOMA ,ALTERAZIONE A CARICO DEL CROMOSOMA Ò RAPPRESENTATA DA UNINVERSIONE INTRACROMOSOMICA DEL PROTOON COGENE 2%4 QUESTA CONDIZIONE PORTA ALLA FUSIONE CHIMERICA DI 2%4 CON IL GENE ( CHE RISULTA NELLA FORMAZIONE DI UN ONCOGENE CHIAMATO 2%404# PAPILLARY THYROID CARCINOMA )N ALTRI TUMORI PAPILLIFERI SONO STATE EVIDENZIATE TRASLOCAZIONI DEL GENE 2%4 AL CROMOSOMA Q CON FORMAZIONE DELLONCOGENE 2%404# 5N ALTRO TIPO DI RIARRANGIAMENTO CROMOSOMICO Ò RAPPRESENTATO DALLA FUSIONE DI 2%4 CON IL GENE ELE CON FORMAZIONE DEL GENE CHIMERICO 2%404# ) TRE RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI COESISTONO IN CIRCA IL DEI CARCINOMI PAPILLIFERI E LESPRESSIONE 2%404# Ò INDICATIVA DI UNA NEOPLASIA AGGRESSIVA .EL CARCINOMA FOLLICOLARE Ò STATA RISCONTRATA IN UNELEVATA PERCENTUALE DI CASI LA MUTAZIONE DEL
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PROTOONCOGENE 2!3 4ALE MUTAZIONE NON Ò PERÛ SPECIlCA DELLE NEOPLASIE MALIGNE ESSENDO STATA RISCONTRATA ANCHE IN ALCUNI ADENOMI FOLLICOLARI 3I RITIENE INFATTI CHE LA SOLA MUTAZIONE DI 2!3 NON SIA SUFlCIENTE A DETERMINARE LA TRASFORMAZIONE MALIGNA PER LA QUALE VENGONO CHIAMATI IN CAUSA ANCHE ALTRI EVENTI GENETICI µ PROBABILE PERTANTO CHE MUTAZIONI DI VARI GENI ONCOSOPPRESSORI SIANO IMPLICATE NELLA PROGRESSIONE MALIGNA DEI TUMORI FOLLICOLARI .ELLE NEOPLASIE INDIFFERENZIATE PUÛ ESSERVI UNA MUTAZIONE A CARICO DI P IL CUI RUOLO SEMBRA ESSERE DETERMINANTE NELLA TRASFORMAZIONE DI FORME DIFFERENZIATE IN ANAPLASTICHE 0ER IL CARCINOMA MIDOLLARE SEMBRA ESSERE IMPLICATA LA TEORIA DELLA DOPPIA MUTAZIONE NELLA FORMA EREDITARIA LA MUTAZIONE SAREBBE A CARICO DELLA LINEA GERMINALE E IN SEGUITO SI MANIFESTEREBBE UNA SECONDA MUTAZIONE CHE DETERMINEREBBE LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLA CELLULA NELLA FORMA SPORADICA ENTRAMBE LE MUTAZIONI SI MA NIFESTEREBBERO NELLE CELLULE SOMATICHE -UTAZIONI A CARICO DEL GENE 2%4 SONO STATE EVIDENZIATE SIA NELLE FORME SPORADICHE CHE FAMILIARI )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE ,E NEOPLASIE TIROIDEE VENGONO CLASSIlCATE IN EPITELIALI E NON EPITELIALI !L PRIMO GRUPPO APPARTENGONO TUMORI CHE ORIGINANO DALLEPITELIO FOLLICOLARE E DALLE CELLULE # PARAFOLLICOLARI VI SONO POI SARCOMI LINFOMI E TUMORI SECONDARI A LOCALIZZAZIONE TIROIDEA " )STOLOGIA ) TUMORI DELLA TIROIDE COMPRENDONO NEOFORMAZIONI SIA BENIGNE CHE MALIGNE ALCUNE DELLE QUALI POSSONO RAPPRESENTARE STADI SUCCESSIVI DI EVOLUZIONE CARATTERIZZATI DA TIPICI ASPETTI ISTOLOGICI !DENOMA FOLLICOLARE µ GENERALMENTE UN TUMORE CAPSULATO CON UN ASPETTO TIPICO DI DIFFERENZIAZIONE FOLLICOLARE )N BASE ALLA GRANDEZZA ALLA PRESENZA DI FOLLICOLI E AL GRADO DI CELLULARITË SI DISTINGUONO ADENOMI MICROFOLLICOLARI NORMOFOLLICOLARI E MACROFOLLICOLARI 'LI ADENOMI NORMOFOLLICOLARI POS SONO CONTENERE ANCHE DELLE STRUTTURE PSEUDOPAPILLARI CHE SEMBREREBBERO ESSERE UNESPRESSIONE LOCALE DI IPERATTIVITË CELLULARE FREQUENTE NEI NODULI IPERFUNZIONANTI ,A VARIANTE CITOLOGICA PIá IMPORTANTE Ò RAPPRESENTATA DALLADENOMA ONCOCITICO O A CELLULE DI (URTHLE ,ASPETTO TIPICO DI QUESTO ADENOMA Ò LA PRESENZA DI CELLULE CON CITOPLASMA EOSINOlLO E FOR TEMENTE GRANULATO ,ASPETTO ULTRASTRUTTURALE Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI NUMEROSI MITOCONDRI E NUCLEOLI E DA PLEOMORlSMO NUCLEARE #ARCINOMA PAPILLIFERO µ LISTOTIPO PIá FREQUENTE E RAPPRESENTA CIRCA IL DELLE NEOPLASIE TIROIDEE DELLADULTO µ PRIVO DI CAPSULA ED Ò SPESSO MULTIFOCALE )N REALTË IL PIá DELLE VOLTE IL TUMORE INSORGE COME UNIFOCALE MA LA PRECOCE INlLTRAZIONE DEGLI SPAZI LINFATICI PUÛ ESSERE RESPONSABILE DELLE LOCALIZZAZIONI MULTIFOCALI E DELLE METASTASI LINFONODALI µ CARATTERIZ ZATO DALLA PRESENZA DI STRUTTURE PAPILLARI ANCHE SE ESISTONO ALCUNE VARIANTI DOVE IL PATTERN CELLULARE Ò TOTALMENTE FOLLICOLARE #IÛ CHE CARATTERIZZA QUESTO ISTOTIPO INFATTI Ò LASPETTO DELLE CELLULE CHE SI PRESENTANO AUMENTATE DI VOLUME OVOIDALI CON UNA CARATTERISTICA INCISIONE DELLA MEMBRANA NUCLEARE E INCLUSIONI INTRANUCLEARI 1UANDO LA LINEA CELLULARE DEI FOLLICOLI NEOPLASTICI Ò PREVALENTE RISPETTO A QUELLA PAPILLARE SI PARLA DI VARIANTE FOLLICOLARE DEL CARCINOMA PAPILLIFERO 5N ALTRO TIPO DI CARCINOMA PAPILLIFERO Ò RAPPRESENTA TO DALLA VARIANTE SCLEROSANTE CARATTERIZZATA DA UNA PREDOMINANTE lBROSI CHE SPESSO INTERESSA INTERAMENTE UN LOBO TIROIDEO E A VOLTE ENTRAMBI #ARCINOMI PAPILLIFERI CON UN DIAMETRO CM VENGONO DElNITI MICROCARCINOMI E IL LORO RISCONTRO IN GOZZI PLURINODULARI NON Ò COSI RARO
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#ARCINOMA FOLLICOLARE µ UNA NEOPLASIA PREVALENTEMENTE UNIFOCALE CHE SI PRESENTA CAPSULATA NELLA FASE INIZIALE DELLO SVILUPPO )L QUADRO ISTOLOGICO PUÛ VARIARE DA UN ASPETTO FOLLICOLARE BEN DIFFERENZIATO AD UN ASPETTO ATIPICO VARIANTE CRIBRIFORME 6I Ò POI LA VARIANTE A CELLULE CHIARE CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI CELLULE FOLLICOLARI CON UN ASPETTO CITOPLASMATICO CHIARO DOVUTO ALLA PRESENZA DI UNA GRANDE QUANTITË DI GLICOGENO ACCUMULATO O ALLA DILATAZIONE DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO RUGOSO 1UANDO LASPETTO CITOLOGICO Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI CELLULE DI (URTHLE SI PARLA DI ONCOCITOMA O CARCINOMA FOLLICOLARE A CELLULE DI (URTHLE IL CIRCA DEGLI ONCOCITOMI HA UN COMPORTAMENTO MALIGNO #ARCINOMA SCARSAMENTE DIFFERENZIATO ) CARCINOMI SCARSAMENTE DIF FERENZIATI SONO VARIANTI DEL CARCINOMA FOLLICOLARE E PAPILLARE CON UN COMPORTAMENTO BIOLOGICO INTERMEDIO TRA I TUMORI DIFFERENZIATI E QUELLI INDIFFERENZIATI ,E VARIANTI SCARSAMENTE DIFFERENZIATE DEL CARCINOMA FOLLI COLARE SONO IL CARCINOMA A CELLULE OSSIlLE E QUELLO INSULARE 1UESTULTIMO Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI UNA CRESCITA CELLULARE A GRUPPO INSULARE E DA UNA PROMINENTE VASCOLARIZZAZIONE 4ALVOLTA SI PUÛ TROVARE ASSOCIATO AL CARCINOMA MIDOLLARE ,E VARIANTI SCARSAMENTE DIFFERENZIATE DEL CARCINOMA PAPILLARE SONO RAPPRESENTATE DA QUADRI ISTOLOGICI DI CARCINOMA A CELLULE ALTE A CELLULE COLONNARI CON CITOPLASMA CHIARO A CELLULE OSSIlLE 6I Ò INlNE UNA VARIANTE CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI SCLEROSI DIFFUSA PIá FREQUENTE NELLETË GIOVANILE CHE SI ACCOMPAGNA SEMPRE A METASTASI LINFONODALI #ARCINOMA ANAPLASTICO 3I PRESENTA SEMPRE PRIVO DI CAPSULA E LE CELLULE CHE LO COSTITUISCONO HANNO UN ASPETTO TIPICAMENTE INDIFFERENZIATO CARAT TERIZZATO DALLA PRESENZA DI NUMEROSE MITOSI CELLULE GIGANTI MULTINUCLEATE E CELLULE SQUAMOSE 3ONO PRESENTI AREE DI NECROSI E DI INlLTRAZIONE DI POLIMORFONUCLEATI )L CARCINOMA ANAPLASTICO INSORGE SPESSO IN PAZIENTI CON PATOLOGIA NODULARE BENIGNA O CON CARCINOMI DIFFERENZIATI PREGRESSI O CONCOMITANTI 0OSSONO ANCHE INSORGERE PER SDIFFERENZIAZIONE DI UN CARCINOMA DIFFERENZIATO #ARCINOMA MIDOLLARE 'ENERALMENTE PRIVO DI CAPSULA Ò FORMATO DA CELLULE ROTONDE O POLIEDRICHE CHE NON SI AGGREGANO A FORMARE STRUTTURE PAPILLARI E FOLLICOLARI ,E CELLULE PRESENTANO NUMEROSE MITOSI E SONO IMMERSE IN UNABBONDANTE MATRICE DI CONNETTIVO IALINO CHE SI COLORA CON IL ROSSO #ONGO TIPICO DELLA SOSTANZA AMILOIDE ,A POSITIVITË IMMUNOISTOCHIMICA PER LA CALCITONINA PUÛ ESSERE TALVOLTA DIRIMENTE A lNI DIAGNOSTICI 4ALE ESAME FORNISCE ANCHE UNINFORMAZIONE PROGNOSTICA IN QUANTO LA POSITIVITË PER LA CALCITONINA IN MENO DEL DELLE CELLULE COSTITUENTI LA NEOPLASIA Ò INDICATIVA DI UNA LESIONE AGGRESSIVA CON TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE ,ORIGINE DALLE CELLULE PARAFOLLICOLARI O CELLULE # CHE ORIGINANO DALLA CRESTA NEURALE NE DETERMINA LINCLUSIONE NELLE NEOPLASIE DEL SISTEMA !05$ ,A PRESENZA DI FOCI CON ASPETTO FOLLICOLARE Ò TIPICA DELLA FORMA MISTA MIDOLLARE FOLLICOLARE !LTRI ISTOTIPI #OMPRENDONO I SARCOMI I LINFOMI E I TUMORI METASTATICI # 3TORIA NATURALE ) TUMORI DIFFERENZIATI DELLA TIROIDE SONO NEOPLASIE CHE SI PRESENTANO IN FORMA LOCALIZZATA IN CIRCA I DEI CASI ,E METASTASI LINFONODALI REGIONALI CLINICAMENTE EVIDENTI IN CIRCA IL DEI CARCINOMI PAPILLIFERI E SOLO NELL DEI FOLLICOLARI NON HANNO UN IMPATTO SIGNIlCATIVO SULLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE )N REALTË SI RITIENE CHE MICROMETASTASI LINFONODALI POSSANO ES
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SERE RILEVATE CON UN ACCURATO ESAME ISTOLOGICO CON UNA FREQUENZA DEL NEL CARCINOMA PAPILLIFERO !L CONTRARIO LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA CHE SI RILEVA NELL DEI CARCINOMI PAPILLIFERI E NEL DEI CARCINOMI FOLLICOLARI RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE E OLTRE IL DI QUESTI PAZIENTI MUORE A CAUSA DELLA NEOPLASIA )L CARCINOMA ANAPLASTICO HA UN COMPORTAMENTO CLINICO ESTREMAMENTE AGGRESSIVO CON UNA RAPIDA CRESCITA INlLTRATIVA E METASTASI PREVALENTEMENTE POLMONARI PRESENTI NEL DEI CASI ALLA DIAGNOSI )L CARCINOMA MIDOLLARE TENDE A COINVOLGERE PRECOCEMENTE LE STRUTTURE LINFONODALI REGIONALI HA UNA TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE A DISTANZA E FREQUENTI METASTASI POLMONARI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI TRATTA DI FORME SPORADICHE MENTRE SOLO CIRCA IL Ò RAPPRESENTATO DA FORME FAMILIARI CHE POSSONO FAR PARTE DI UN GRUPPO DI NEOPLASIE ENDOCRINE LE -%. ! E " CARATTERIZZATE DALLASSOCIAZIONE TRA IL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE IL FEOCROMOCITOMA SURRENALICO E LADENOMA PARATIROIDEO O ESSERE FORME NON ASSOCIATE A -%. CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE NON -%. ,E FORME SPORADICHE SONO GENERALMENTE UNILATERALI A DIFFERENZA DELLE FORME FAMILIARI CHE GENERALMENTE COINVOLGONO ENTRAMBI I LOBI TIROIDEI ,E MODALITË DI DIFFUSIONE DEI TUMORI TIROIDEI SONO LE SEGUENTI A ESTENSIONE DIRETTA ALLE STRUTTURE CIRCOSTANTI FREQUENTE NEL CARCINOMA ANAPLASTICO B DIFFUSIONE LIN FATICA TIPICA DEL CARCINOMA PAPILLARE CHE SI PRESENTA CON UN COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI LATEROCERVICALI ALLA DIAGNOSI IN CIRCA IL DEI CASI RARO LINTERESSAMENTO DEI LINFONODI MEDIASTINICI )L COINVOLGIMENTO LINFONODALE Ò MOLTO PIá FREQUENTE NEI PAZIENTI GIOVANI ANNI NEI QUALI PUÛ RAGGIUNGERE IL DEI CASI #IRCA IL DEI CARCINOMI FOLLICOLARI METASTATIZZANO AI LINFO NODI LATEROCERVICALI -ETASTASI LINFONODALI POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE NEL CARCINOMA INSULARE ANAPLASTICO E MIDOLLARE C DIFFUSIONE EMATOGENA TIPICA DEL CARCINOMA FOLLICOLARE ,E SEDI PIá FREQUENTI DI METASTATIZZAZIONE SONO A CARICO DEL POLMONE E DELLOSSO CON INTERESSAMENTO PREVALENTE DELLE OSSA LUNGHE !NCHE IL CARCINOMA INSULARE ED ANAPLASTICO TENDONO A METASTATIZZARE PER VIA EMATICA A LIVELLO POLMONARE OSSEO E PIá RARAMENTE CEREBRALE )L CARCINOMA MIDOLLARE METASTATIZZA PRINCIPALMENTE A LIVELLO POLMONARE 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A MANIFESTAZIONE TIPICA DELLE NEOPLASIE TIROIDEE Ò LA PRE SENZA DI UN NODULO ASINTOMATICO DIAMETRO MEDIO CM NELLA MAGGIOR PARTE DELLE CASISTICHE CHE PUÛ ESSERE ASSOCIATO CON FREQUENZA VARIABILE A SECONDA DELLISTOTIPO AD ADENOPATIE REGIONALI ,ESAME OBIETTIVO DEVE PERTANTO COM PRENDERE LA PALPAZIONE DELLA TIROIDE E DELLE STAZIONI LINFONODALI LATEROCER VICALI E SOVRACLAVEARI 3OLO IL DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DIFFERENZIATO PRESENTA METASTASI A DISTANZA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI MENTRE LA FREQUENZA DI METASTASI PREVALENTEMENTE POLMONARI Ò MAGGIORE NEGLI ISTOTIPI INDIFFE RENZIATO E MIDOLLARE 3INTOMI RARI SONO LA DISFONIA LA DISPNEA E LA DISFAGIA LEGATI RISPETTIVAMENTE AD INlLTRAZIONE DEL NERVO RICORRENTE A COMPRESSIONE DELLA TRACHEA E DELLESOFAGO 3INTOMI DA COMPRESSIONE LOCALE POSSONO ES SERE PRESENTI PREVALENTEMENTE NEL CARCINOMA INDIFFERENZIATO O MIDOLLARE )N QUESTULTIMO ISTOTIPO LA DIAGNOSI PUÛ ESSERE SUBCLINICA IN PAZIENTI CHE VENGONO IDENTIlCATI MEDIANTE SCREENING PER CARCINOMA MIDOLLARE FAMILIARE NELLE FORME SPORADICHE INVECE LA PRESENTAZIONE CLINICA Ò LEGATA QUASI SEMPRE ALLESTENSIONE LOCALE DELLA NEOPLASIA !LLORCHÏ IL TUMORE Ò PARTICOLARMENTE ESTESO CON ELEVATI LIVELLI DI CALCITONINA LA DIARREA SECRETORIA PUÛ ESSERE UN
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SINTOMO CHIAVE 5NA SINDROME DI #USHING PUÛ MANIFESTARSI INOLTRE IN ALCUNI PAZIENTI PORTATORI DI CARCINOMA MIDOLLARE LE CUI CELLULE POSSONO LIBERARE !#4( ECTOPICO ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI PORTATORI DI TUMORI TIROIDEI PRESENTA UNA FUNZIONALITË NORMALE DELLA GHIANDOLA E NON VI SONO PERTANTO SEGNI DI IPER O IPOTIROIDISMO " $IAGNOSI STRUMENTALE E DI LABORATORIO ,ESAME DA ESEGUIRE COME PRIMO APPROCCIO IN UN PAZIENTE PORTATORE DI UN NODULO TIROIDEO Ò LECOGRAlA TIROI DEA 4ALE ESAME HA ASSUNTO NEL TEMPO SEMPRE MAGGIORE IMPORTANZA ANCHE PER LA POSSIBILITË MEDIANTE ECOCOLORDOPPLER DI EVIDENZIARE ASPETTI VASCOLARI COMPATIBILI CON UN QUADRO DI SOSPETTA NEOPLASIA IN PARTICOLARE LECOCOLORDOP PLER PERMETTE DI CLASSIlCARE I NODULI SULLA BASE DELLA LORO VASCOLARIZZAZIONE IN NODULI SENZA VASCOLARIZZAZIONE NODULI CON VASCOLARIZZAZIONE PERIFERICA NODULI VASCOLARIZZATI )N LINEA GENERALE I NODULI VASCOLARIZZATI SONO QUELLI SUI QUALI SI DEVE EFFETTUARE LAGOASPIRATO !NCHE LA PRESENZA DI MICROCALCIl CAZIONI EVIDENZIABILI ECOGRAlCAMENTE PUÛ ESSERE SUGGESTIVA DI UNA LESIONE MALIGNA ! DIFFERENZA DELLE MICROCALCIlCAZIONI OMOGENEE CHE POSSONO ESSERE RILEVATE NELLE ALTRE NEOPLASIE DELLA TIROIDE IL CARCINOMA MIDOLLARE PRESENTA CON AUMENTATA FREQUENZA CALCIlCAZIONI CHE HANNO UNA DISTRIBUZIONE DENSA E IRREGOLARE %SSE POSSONO ESSERE PRESENTI SIA A LIVELLO DELLA LESIONE PRIMITIVA TIROIDEA CHE DELLE LESIONI METASTATICHE ,ECOGRAlA PUÛ CONSENTIRE DI VALUTARE ANCHE LINTERESSAMENTO LINFOGHIANDOLARE )L RUOLO DELLA SCINTIGRAlA TIROIDEA CON ) Ò ATTUALMENTE RIDIMENSIONATO RISPETTO AL PASSATO ED Ò LIMITATO IN FASE DIAGNOSTICA AL RICONOSCIMENTO DI UNA CONDIZIONE DI IPERTIROIDISMO ,ESAME CON LA MAGGIORE SENSIBILITË E SPECIlCITË NELLA PATOLOGIA NODULARE TIROIDEA Ò LASPIRATO CON AGO SOTTILE &IG CHE CONSENTE SPESSO UNA DIAGNOSI PREOPERATORIA NEL CARCINOMA PAPILLARE MINORE Ò IL POTENZIALE DIAGNOSTICO
&IG !LGORITMO DIAGNOSTICO IN PRESENZA DI UNA NEOPLASIA TIROIDEA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLESAME NEI CARCINOMI FOLLICOLARI NEI QUALI LA DIAGNOSI NON PUÛ PRESCINDERE DALLA VALUTAZIONE DELLARCHITETTURA GHIANDOLARE ,&.! DI ADENOPATIE SOSPET TE EVENTUALMENTE CON DOSAGGIO DELLA TIREOGLOBULINA NEL LIQUIDO DI LAVAGGIO DELLAGO Ò UN ESAME POTENZIALMENTE UTILE PER DElNIRE IN FASE PREOPERATORIA LESTENSIONE DELLA MALATTIA 0ER LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA Ò INOLTRE OPPORTUNO ESEGUIRE UNA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE E NEL CASO DI NEOPLASIE FOLLICOLARI E INDIFFERENZIATE LA SCINTIGRAlA OSSEA )N FASE POSTOPERA TORIA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TIROIDECTOMIA TOTALE PER CARCINOMI DIFFERENZIATI LA SCINTIGRAlA CORPOREA TOTALE CON ) CONSENTE IL RICONOSCIMENTO DI EVENTUALI METASTASI LINFONODALI O DI LOCALIZZAZIONI A DISTANZA ,A FUNZIONALITË TIROIDEA Ò GENERALMENTE NORMALE IN PRESENZA DI UNA LESIONE NEOPLASTICA DELLA TIROIDE )L DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI E DEL 43( NON Ò PERTANTO DIRIMENTE AI lNI DIAGNOSTICI )L DOSAGGIO DELLA TIREOGLOBULINA 4' NON Ò DI ALCUNA UTILITË PER LA DIAGNOSI DI NATURA DI UN NODULO TIROIDEO IN QUANTO UNA SUA ELEVAZIONE Ò COMPATIBILE ANCHE CON LESIONI BENIGNE COME LA SCINTIGRAlA DIVENTA INVECE FONDAMENTALE NEL FOLLOW UP POSTCHIRURGICO IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TIROI DECTOMIA TOTALE E A SIDERAZIONE CON RADIOIODIO DI EVENTUALI RESIDUI TIROIDEI ALLORCHÏ ANCHE UNA MINIMA ELEVAZIONE PUÛ ESSERE INDICATIVA DI RIPRESA DELLA MALATTIA 6ANNO SEMPRE DOSATI ANCHE GLI ANTICORPI ANTI TIREOGLOBULINA CHE SE PRESENTI POSSONO DARE VALORI FALSAMENTE NEGATIVI DELLA TIREOGLOBULINA )L DOSAGGIO DELLA CALCITONINA PLASMATICA RAPPRESENTA UN MARCATORE NEOPLASTICO SENSIBILE SIA IN FASE DIAGNOSTICA CHE DURANTE IL FOLLOW UP DEL CARCINOMA MI DOLLARE )N ALCUNI PAZIENTI POSSONO ESSERVI LIVELLI BASALI DI CALCITONINA SOLO LIEVEMENTE AUMENTATI NEI SOGGETTI NORMALI I LIVELLI DI CALCITONINA PLASMATICA SONO GENERALMENTE PGM, IN QUESTI CASI DUBBI E ANCHE NEI FAMILIARI DI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA MIDOLLARE Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA LESECUZIONE DEL TEST ALLA PENTAGASTRINA PG+G EV CON VALUTAZIONE A E MINUTI DALLA SOMMINISTRAZIONE CHE INDUCE UN AUMENTO DEI LIVELLI DI CALCITONINA NEI PAZIENTI PORTATORI DI CARCINOMA MIDOLLARE ,A SCINTIGRAlA CON OCREOTIDE MARCATO OCTREOSCAN PUÛ ESSERE UTILE SIA IN FASE DIAGNOSTICA CHE NEL FOLLOW UP DEL CARCINOMA MIDOLLARE 4ALE ESAME SI EFFETTUA IN QUANTO LE CELLULE PARAFOLLICOLARI # APPARTENENDO AL SISTEMA !05$ ESPRIMONO RE CETTORI PER LA SOMATOSTATINA )N ALTERNATIVA PUÛ ESSERE EFFETTUATA ANCHE UNA SCINTIGRAlA CON M4C $-3! PENTA # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A PRESENZA DI UN NODULO TIROIDEO IMPONE UNA DIAGNOSI DI BENIGNITË O MALIGNITË 3ONO A FAVORE DELLA BENIGNITË UNA STORIA FAMILIARE DI NODULI TIROIDEI BENIGNI GOZZO E TIROIDITE IPER O IPOTIROIDISMO SONO INVECE A FAVORE DELLA MALIGNITË LINSORGENZA IN ETË GIOVANILE ANNI O NELLANZIANO ANNI IL SESSO MASCHILE IL RISCONTRO ANAMNESTICO DI IRRADIAZIONE DEL COLLO IN GIOVANE ETË 5NA NEOPLASIA MALIGNA DELLA TIROIDE DEVE ESSERE DIFFERENZIATA RISPETTO AD UN ADENOMA TIROIDEO AD UN FOCOLAIO TIROIDITICO CIRCOSCRITTO AD UNA CISTI LIQUIDA O AD UNEMORRAGIA INTRATIROIDEA 'LI ADENOMI TIROIDEI SI CARATTERIZZANO PER UNA SINTOMATOLOGIA LEGATA PRINCI PALMENTE ALLIPERSECREZIONE ORMONALE CON I TIPICI SEGNI DELLIPERTIROIDISMO #ARATTERISTICO Ò LASPETTO SCINTIGRAlCO DI UN NODULO IPERCAPTANTE AUTONOMO NODULO DI 0LUMMER NELLAMBITO DI UN PARENCHIMA TIROIDEO IPOCAPTANTE ,E TIROIDITI GENERALMENTE SI MANIFESTANO CON DOLORABILITË A LIVELLO DEL COLLO E CON UN MOVIMENTO ANTICORPALE TIPICO CARATTERISTICO Ò ANCHE LASPETTO ECOGRAlCO DEL PARENCHIMA TIROIDEO CHE SI PRESENTA DISOMOGENEO ,E LESIONI EMORRAGICHE
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SONO CARATTERIZZATE DALLINSORGENZA ACUTA DI UNA TUMEFAZIONE TIROIDEA CHE VA INCONTRO A RISOLUZIONE TOTALE O PARZIALE GENERALMENTE SPONTANEA ,E CISTI SONO RICONOSCIBILI ECOGRAlCAMENTE 6) 0REVENZIONE ,E PRINCIPALI MISURE DI PREVENZIONE RIGUARDANO LA LIMITAZIONE DEL LESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI SOPRATTUTTO IN GIOVANE ETË µ NOTO INFATTI CHE LA CONSUETUDINE NEGLI ANNI DI TRATTARE CON BASSE DOSI DI RADIAZIONI ALCUNE PATOLOGIE NON NEOPLATICHE DELLINFANZIA TONSILLITI IPERPLASIA TIMICA ECC HA COMPORTATO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA TIROIDEO CON UNA LATENZA DI CIRCA ANNI 6)) 3TADIAZIONE 6IENE COMUNEMENTE UTILIZZATO IL SISTEMA DI STADIAZIONE 4.- CHE SI APPLICA SOLO AI CARCINOMI 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DEI PAZIENTI PORTATORI DI CARCINOMA PAPIL LIFERO E FOLLICOLARE Ò COMPRESA RISPETTIVAMENTE TRA IL E IL E TRA IL E 4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA TIROIDE 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4 4 4
4A 4B 4A
4B
.OTE
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA d CM LIMITATO ALLA TIROIDE 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA ! CM MA d CM LIMITATO ALLA TIROIDE 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA ! CM LIMITATO ALLA TIROIDE O QUALSIASI TUMORE CON ESTENSIONE EXTRATIROIDEA MINIMA PER ES ESTENSIONE AL MUSCOLO STERNOTIROIDEO O AI TESSUTI MOLLI PERITIROIDEI 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE LA CAPSULA TIROIDEA E INVADE QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE TESSUTI MOLLI SOTTOCUTANEI LARINGE TRACHEA ESOFAGO NERVO LARINGEO RICORRENTE 4UMORE CHE INVADE LA FASCIA PREVERTEBRALE I VASI MEDIASTINICI O AVVOLGE LARTERIA CAROTIDE SOLO CARCINOMA ANAPLASTICO 4UMORE QUALSIASI DIMENSIONE LIMITATO ALLA TIROIDE
SOLO CARCINOMA ANAPLASTICO 4UMORE QUALSIASI DIMENSIONE CHE SI ESTENDE OLTRE LA CAPSULA TIROIDEA
) TUMORI MULTIFOCALI DI QUALSIASI ISTOTIPO DEVONO ESSERE DESIGNATI M AI lNI CLASSIl CATIVI VA RIPORTATO QUELLO DI DIMENSIONI MAGGIORI PER ES 4M 4UTTI I TUMORI TIROIDEI ANAPLASTICIINDIFFERENZIATI SONO CONSIDERATI 4 #ARCINOMA ANAPLASTICO INTRATIROIDEO CONSIDERATO RESECABILE CHIRURGICAMENTE #ARCINOMA ANAPLASTICO EXTRATIROIDEO CONSIDERATO NON RESECABILE CHIRURGICAMENTE
,INFONODI REGIONALI . .8 . . .A .B
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI 0RESENZA DI LINFONODI REGIONALI METASTATICI -ETASTASI NEL LIVELLO 6) LINFONODI PRETRACHEALI E PARATRACHEALI INCLUSI I PRELARINGEI $ELPHIAN -ETASTASI IN ALTRI LINFONODI UNILATERALI BILATERALI O CONTROLATERALI CERVICALI O MEDIA STINICI ALTISUPERIORI
-ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA SEGUE TABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SEGUE TABELLA
3UDDIVISIONE IN STADI 3I RACCOMANDA DI FARE UN RAGGRUPPAMENTO IN STADI SEPARATO PER I CARCINOMI PAPILLARE E FOLLICOLARE MIDOLLARE E ANAPLASTICO INDIFFERENZIATO 0APILLARE O &OLLICOLARE %TË MINORE DI ANNI 3TADIO ) 3TADIO ))
/GNI /GNI
4 4
OGNI . OGNI .
0APILLARE O &OLLICOLARE ETË t ANNI E -IDOLLARE 3TADIO ) 4 . 3TADIO )) 4 . 3TADIO ))) 4 . 4 4 4 .A 3TADIO )6! 4 4 4 .B 4A . . 3TADIO )6" 4B OGNI . 3TADIO )6# /GNI 4 OGNI .
- - - - - - - - - -
!NAPLASTICO )NDIFFERENZIATO TUTTI I CASI SONO STADIO )6 3TADIO )6! 3TADIO )6" 3TADIO )6#
/GNI
4A 4B 4
OGNI . OGNI . OGNI .
- - -
IL ,A PROGNOSI DEI TUMORI PAPILLIFERI E FOLLICOLARI Ò PRESSOCHÒ SOVRAPPONIBILE SE SI CONSIDERANO PAZIENTI CON ANALOGA ESTENSIONE DI MALATTIA ED ETË ,E PRINCIPALI VARIABILI DETERMINANTI LA PROGNOSI SONO INFATTI IL DIAMETRO TUMORALE LA PRESENZA DI METASTASI E LETË ALLA DIAGNOSI PROGNOSI PIá FAVOREVOLE PER PAZIENTI ANNI 0AZIENTI A BASSO RISCHIO CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL SONO QUELLI DI ETË ANNI CON TUMORE CM LIMITATO ALLA GHIANDOLA TIROIDEA !D ALTO RISCHIO CON SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL SONO CONSIDERATI PAZIENTI ANNI CON TUMORI DI GRANDE DIAMETRO AD ALTO GRADO INVASIVI LOCALMENTE O CON METASTASI A DISTANZA ! RISCHIO INTERMEDIO CON SOPRAVVIVENZA A ANNI DI CIRCA L SONO PAZIENTI GIOVANI CON TUMORI AD ALTO GRADO O DI GRANDE DIAMETRO O PAZIENTI DI ETË ANNI CON LE ALTRE CARATTERISTICHE TUMORALI FAVOREVOLI 5TILIZ ZANDO LE PRINCIPALI VARIABILI PROGNOSTICHE Ò STATA COMPILATA UNA CLASSIlCAZIONE CONOSCIUTA CON LACRONIMO !-%3 AGE METHASTASES EXTENT SIZE CHE PREVEDE DUE GRUPPI DI PAZIENTI A BASSO E AD ALTO RISCHIO )N BASE AL CONTENUTO DI $.! VALUTATO CON CITOMETRIA A mUSSO LA CLASSIlCAZIONE !-%3 Ò STATA POI MODIlCATA IN $!-%3 INTRODUCENDO COSÖ NELLA VALUTAZIONE PROGNOSTICA ANCHE LANEUPLOIDISMO DEL TUMORE 5NALTRA CLASSIlCAZIONE DENOMINATA !'%3 PERMETTE LELABORAZIONE DI UNO SCORE PROGNOSTICO IN BASE ALLETË AL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ESTENSIONE E GRANDEZZA DEL TUMORE 5NA MODIlCAZIONE DELLE PRECEDENTI CLASSIlCAZIONI DI CATE GORIE A RISCHIO Ò CONOSCIUTA COME -!#)3 E CONSIDERA COME FATTORI PROGNOSTICI LA GRANDEZZA DEL TUMORE LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA E LESTENSIONE DEL TUMORE DETERMINATA IN BASE ALLADEGUATEZZA DELLA RESEZIONE CHIRURGICA E ALLINVA SIONE ,A PROGNOSI DEL CARCINOMA INDIFFERENZIATO Ò ESTREMAMENTE SFAVOREVOLE CON PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI DELLO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DI PAZIENTI CON CARCINOMA MIDOLLARE VARIA DAL PER LO STADIO ) AL PER LO STADIO )) ED Ò INFERIORE AL PER IL )6 STADIO 1UESTO ISTOTIPO HA COMUNQUE
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FREQUENTEMENTE UN ANDAMENTO INDOLENTE ED ANCHE QUANDO VIENE DIAGNOSTICATO IN FASE METASTATIZZATA LA SOPRAVVIVENZA PUÛ ESSERE DI DIVERSI ANNI )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A SCELTA DEL TIPO DI CHIRURGIA DA UTILIZZARE IN PRESENZA DI UNA NEOPLASIA DELLA TIROIDE Ò TALVOLTA OGGETTO DI CONTROVERSIA )N LINEA GENERALE LAPPROCCIO CHIRURGICO DIPENDE DALLISTOTIPO DALLEVENTUALITË CHE I PAZIENTI CON NEOPLASIE DIFFERENZIATE POSSANO ESSERE SOTTOPOSTI AD ORMONOTERAPIA DALLA POSSIBILITË DI UNA DIAGNOSI PRECOCE DELLE METASTASI ORMONOCAPTANTI MEDIANTE SCINTIGRAlA CON ) E DALLA OPPORTUNITË DI UNA TERAPIA RADIOMETABOLICA .ELLE NEOPLASIE DIFFERENZIATE LA TIROIDECTOMIA TOTALE SEMBRA ESSERE LAPPROCCIO MI GLIORE )N OGNI MODO Ò POSSIBILE ATTUARE ANCHE UN TRATTAMENTO PIá CONSERVATIVO QUANDO CI SI TROVA IN PRESENZA DI UN MICROCARCINOMA PAPILLIFERO CM NON INlLTRANTE LA CAPSULA O SECONDO ALCUNI AUTORI IN CASO DI CARCINOMA FOLLICOLARE CON UN DIAMETRO CM SENZA INVASIONE DEI VASI SANGUIGNI )N QUESTI PAZIENTI PUÛ ESSERE ATTUATA UNA LOBECTOMA PIá UNISTMECTOMIA )N CONSIDERAZIONE DELLA POSSIBILITË DI UN INTERESSAMENTO LINFONODALE SUBCLINICO ALCUNI AUTORI SUGGERISCONO LA LINFOADENECTOMIA REGIONALE DI PRINCIPIO IN PAZIENTI OPERATI PER CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE LINFONODI PRETRACHEALI PARATRACHEA LI E GIUGULARI OMOLATERALI ,A MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI TUTTAVIA RITIENE OPPORTUNO RISERVARE LA LINFOADENECTOMIA AI SOLI CASI IN CUI VI SIA EVIDENZA CLINICA DI METASTASI LINFONODALI A FAVORE DI UN APPROCCIO CHIRURGICO PIá CON SERVATIVO VI Ò LA CONSIDERAZIONE CHE EVENTUALI MICROMETASTASI POSSONO ESSERE CONTROLLATE CON LA TERAPIA RADIOMETABOLICA )L CARCINOMA ANAPLASTICO VIENE TRATTATO OVE POSSIBILE CON LA TIROIDECTOMIA TOTALE IL PIá DELLE VOLTE TUTTAVIA LESTENSIONE DELLA MALATTIA RENDE IMPOSSIBILE UN INTERVENTO CHIRURGICO RADI CALE )L TRATTAMENTO DI ELEZIONE DEL CARCINOMA MIDOLLARE Ò RAPPRESENTATO DALLA CHIRURGIA CHE PREVEDE LA TIROIDECTOMIA TOTALE LA DISSEZIONE DEL COMPARTIMENTO LINFONODALE CENTRALE E LESPLORAZIONE DELLE CATENE LINFONODALI LATEROCERVICA LI ,A RADICALITË DELLINTERVENTO CHIRURGICO RAPPRESENTA IL PRINCIPALE FATTORE PROGNOSTICO IN QUESTE NEOPLASIE !LCUNI AUTORI RISERVANO UN TRATTAMENTO PIá CONSERVATIVO ALLE FORME SPORADICHE CON DIAMETRO CM 5NA CONDIZIONE CLINICA OGGETTO DI CONTROVERSIA Ò RAPPRESENTATA DALLA PRESENZA DI ELEVATI LIVELLI DI CALCITONINA SIERICA DOPO CHIRURGIA RADICALE SENZA ALCUNA EVIDENZA CLINICA O RADIOLOGICA DI MALATTIA )N QUESTI PAZIENTI ANCHE DOPO LINFOADENECTOMIA DEMOLITIVA SOLO RARAMENTE SI HA LA NORMALIZZAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI CAL CITONINA 3I RITIENE PERTANTO CHE SIA DA PREFERIRE UN ATTEGGIAMENTO DI ATTENTA SORVEGLIANZA RISERVANDO LAPPROCCIO CHIRURGICO AL MOMENTO IN CUI LA MALATTIA SI MANIFESTA CLINICAMENTE ,E COMPLICANZE A MEDIO E LUNGO TERMINE DELLA CHIRURGIA TIROIDEA SONO RAPPRESENTATE DALLINSORGENZA DELLIPOPARATIROIDISMO E DA LESIONI DEL NERVO RICORRENTE CON CONSEGUENTE PARALISI DELLE CORDE VOCALI 5NO STUDIO ESEGUITO PRESSO LA -AYO #LINIC CHE HA PRESO IN CONSIDERAZIONE UN PERIODO COMPRESO TRA IL ED IL HA EVIDENZIATO UNINCIDENZA DI IPOCALCEMIA PERMANENTE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI OPERATI DI TIROIDECTOMIA TOTALE RISPETTO ALLO DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TIROIDECTOMIA SUBTOTALE )N OGNI MODO STUDI PIá RECENTI HANNO EVIDENZIATO UNINCIDENZA NOTEVOLMENTE PIá BASSA DI IPOCALCEMIA PERMANENTE DOPO TIROIDECTOMIA TOTALE " 4ERAPIA RADIOMETABOLICA )L TRATTAMENTO POST CHIRURGICO CON RADIOIODIO NEI PAZIENTI CON CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE Ò INDICATO IN TUTTI I PAZIENTI CHE PRESENTINO UN RESIDUO POST CHIRURGICO EO METASTASI FUNZIONALI ,A SIDERA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ZIONE DEL RESIDUO TIROIDEO PUÛ SECONDO LA MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI ESSERE OMESSA SOLO PER TUMORI A PROGNOSI PARTICOLARMENTE FAVOREVOLE ETË GIOVANILE DIAMETRO CM ,ABLAZIONE DEL RESIDUO TIROIDEO CON ) Ò IMPORTANTE IN QUANTO FACILITA IL FOLLOW UP MEDIANTE SCINTIGRAlA CORPOREA TOTALE CON ) E DOSAGGIO DELLA TIREOGLOBULINA 0OICHÏ IL TESSUTO TIROIDEO NORMALE CAPTA MOLTO PIá AVIDAMENTE LO ) RISPETTO AL TESSUTO NEOPLASTICO Ò FONDAMENTALE LABLA ZIONE RADIOMETABOLICA DI UN EVENTUALE TESSUTO TIROIDEO SANO AL lNE DI MEGLIO EVIDENZIARE LA PRESENZA DI TESSUTO NEOPLASTICO O DI METASTASI ,ELIMINAZIONE DEL TESSUTO TIROIDEO SANO DETERMINA INOLTRE LA MANCATA PRODUZIONE DA PARTE DI QUESTO DELLA TIREOGLOBULINA CHE PERCIÛ DIVENTA UN MARKER SENSIBILE DI RIPRESA DI MALATTIA O DI EVENTUALI METASTASI #ON LA SIDERAZIONE DEL TESSUTO TIROIDEO SI PUÛ OTTENERE ANCHE LA DISTRUZIONE DI EVENTUALI MICROFOCOLAI CARCINOMATOSI RESIDUATI DOPO CHIRURGIA $OPO LA TIROIDECTOMIA TOTALE IN ASSENZA DI TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA PER UN PERIODO DI CIRCA SETTIMANE I LIVELLI DI 43( SI ELEVANO AL DI SOPRA DI P5M, )N QUESTA FASE VIENE EFFETTUATA LA SCINTIGRAlA CON ) CHE SE EVIDENZIA TESSUTO TIROIDEO RESIDUO PONE INDICAZIONE PER UNA DOSE ABLATIVA DI ) M#I ,OPPORTUNITË DELLA SCINTIGRAlA DIAGNOSTICA PRIMA DELLA DOSE TERAPEUTICA DI RADIOIODIO NON Ò CONDIVISA DA TUTTI GLI AUTORI IN QUANTO SI RITIENE CHE DOSI SUB ABLATIVE INIBISCANO LA SUCCESSIVA CAPTAZIONE DELLISOTOPO RADIOATTIVO SOMMINISTRATO A DOSI ABLATIVE 5N TENTATIVO DI AGGIRARE QUESTO FENOMENO DElNITO hSTUNNINGv PREVEDE LIMPIEGO DELLO ) IN FASE DIAGNOSTICA $OPO CIRCA UNA SETTIMANA DALLESECUZIONE DELLA TERAPIA DEVE ESSERE RIPETUTA UNA SCINTIGRAlA CORPOREA GLOBALE CON ) CHE PUÛ EVIDENZIARE EVENTUALI LOCALIZZAZIONI DELLA MALATTIA CHE RICHIEDONO UN ULTERIORE TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO DOSE TERAPEUTICA DI M#I ,EFlCACIA DELLA TERAPIA DI PENDE PRINCIPALMENTE DAI LIVELLI DI 43( POICHÏ QUANTO PIá QUESTI SONO ELEVATI TANTO MAGGIORE Ò LAVIDITË DEL TESSUTO TIROIDEO NEL CAPTARE LO IODIO 0ER QUESTO MOTIVO CON LINTENTO DI OTTIMIZZARE LA TERAPIA RADIOMETABOLICA Ò STATO RECEN TEMENTE INTRODOTTO IN CLINICA IL 43( RICOMBINANTE 5NULTERIORE SCINTIGRAlA VIENE COMUNEMENTE EFFETTUATA DOPO CIRCA MESI PREVIA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA ORMONALE ! TAL PROPOSITO ONDE RIDURRE IL PERIODO DI IPOTIROIDISMO SI SOSTITUISCE LA , TIROXINA CON LA TRIIODOTIRONINA PER LE PRIME SETTIMANE LASCIANDO IL PAZIENTE LIBERO DA OGNI TERAPIA NELLE ULTIME TRE SETTIMANE CHE PRECEDONO LESAME SCINTIGRAlCO ,E COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO CON ) SONO CLASSIlCATE IN ACUTE E CRONICHE 4RA LE ACUTE VANNO MENZIONATE LA SCIALOADE NITE LA TIROIDITE LA PAROTITE CON PERDITA DEL GUSTO DISTURBI GASTROINTESTINALI UNA TRANSITORIA PANCITOPENIA POLMONITE DA RADIAZIONI IN CASO DI METASTASI POLMONARI GASTRITE CISTITE CRISI TIREOTOSSICA IN PAZIENTI CON METASTASI DA CAR CINOMA FOLLICOLARE COME COMPLICANZA CRONICA SI PUÛ AVERE APLASIA MIDOLLARE PER DOSI CUMULATIVE M#I lBROSI POLMONARE M#I LEUCEMIA MIELOMONOCITICA ACUTA M#I CARCINOMA DELLA VESCICA DOSI M#I IPOGONADISMO INSUFlCIENZA OVARICA OLIGOZOOSPERMIA # 2ADIOTERAPIA CONVENZIONALE .EOPLASIE MOLTO VOLUMINOSE NON CONTROLLATE DALLA TERAPIA RADIOMETABOLICA CARCINOMI ANAPLASTICI E NEOPLASIE RESISTENTI ALLA TERAPIA RADIOMETABOLICA POSSONO RAPPRESENTARE INDICAZIONI AL TRATTAMENTO RADIANTE CONVENZIONALE 5NALTRA INDICAZIONE PUÛ ESSERE RAPPRESENTATA DALLA PALLIAZIONE DEL DOLORE IN PAZIENTI CON METASTASI OSSEE )N QUESTI CASI QUALORA LE METASTASI SIANO IODIOCAPTANTI PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA UNA DOSE TERAPEUTICA DI RADIOIODIO SEGUITA DA RADIOTERAPIA DALLESTERNO ,ASSOCIAZIONE DI CHEMIOTE
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RAPIA DOXORUBICINA E CISPLATINO E RADIOTERAPIA Ò STATA SPERIMENTATA IN ALCUNI CARCINOMI ANAPLASTICI CON UN APPARENTE MIGLIORAMENTO DEL CONTROLLO LOCALE A SPESE PERÛ DI UNAUMENTATA TOSSICITË 4UTTAVIA ESSENDO LESTENSIONE LOCALE LA PRINCIPALE CAUSA DI MORTE IN QUESTE NEOPLASIE UN TRATTAMENTO LOCOREGIONA LE ANCHE AGGRESSIVO SEMBRA ESSERE LOPZIONE PIá VALIDA ,INTEGRAZIONE TRA CHIRURGIA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA DEVE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE IN PARTICOLARE NEI CASI DIAGNOSTICATI IN FASE PRECOCE 2ECENTEMENTE LASSOCIA ZIONE DI RADIOTERAPIA IPERFRAZIONATA E CHEMIOTERAPIA DOXORUBICINA UTILIZZATA A DOSI RADIOSENSIBILIZZANTI IN FASE PREOPERATORIA HA DATO RISULTATI INCORAGGIANTI CON ALCUNI CASI DI REMISSIONE COMPLETA DI LUNGA DURATA E UN DISCRETO CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA ,A RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE NEL CARCINOMA MIDOL LARE IN FASE POSTOPERATORIA IN PRESENZA DI MARGINI CHIRURGICI INlLTRATI MALATTIA MACROSCOPICA RESIDUA O ESTESO COINVOLGIMENTO LINFONODALE $ #HEMIOTERAPIA .EI TUMORI DIFFERENZIATI LE INDICAZIONI ALLA CHEMIOTERAPIA SONO ASSAI LIMITATE ,AGENTE SINGOLO DOTATO DI MAGGIORE EFlCACIA Ò LA DO XORUBICINA CON LA QUALE SI OTTENGONO CIRCA IL DI RISPOSTE OBIETTIVE PRESSOCHÏ ESCLUSIVAMENTE PARZIALI !LTRI FARMACI CITOTOSSICI UTILIZZATI IN MONOCHEMIOTERAPIA SONO CISPLATINO ETOPOSIDE E CARBOPLATINO CON RISPOSTE NEL DEI CASI ,ASSOCIAZIONE DI DOXORUBICINA E CISPLATINO NON SI Ò DIMOSTRATA PIá ATTIVA DEGLI AGENTI SINGOLI !NCHE PER IL CARCINOMA ANAPLASTICO LA DOXORUBICINA Ò IL FARMACO DOTATO DI MAGGIORE ATTIVITË MA LASSOCIAZIONE DI DOXORUBICINA E CISPLATINO SEMBRA DARE RISULTATI MIGLIORI RISPETTO ALLE SOLE ANTRACICLINE .EL CARCINOMA MIDOLLARE GLI AGENTI CITOTOSSICI PIá UTILIZZATI SONO DOXORUBICINA DACARBAZINA STREPTOZOTOCINA mUOROURACILE ,E PERCENTUALI DI RISPOSTA NON SUPERANO IL 2ISULTATI MODESTI SI SONO OTTENUTI ANCHE CON LASSOCIAZIONE DI mUOROURACILE E STREPTOZOTOCINA % /RMONOTERAPIA ,A SOMMINISTRAZIONE DI LEVO TIROXINA 4 HA COME SCOPO PRINCIPALE LA SOSTITUZIONE ORMONALE IN CASO DI TIROIDECTOMIA TOTALE /LTRE AL LAZIONE SOSTITUTIVA SI PUÛ PERÛ SFRUTTARE ANCHE LAZIONE SOPPRESSIVA SUI LIVELLI DI 43( CHE PUÛ ESSERE UTILE NEI CARCINOMI DIFFERENZIATI ,E DOSI NECESSARIE PER OTTENERE UN EFFETTO SOPPRESSIVO SONO DI PGKGDIE )L CARCINOMA MIDOLLARE COME PRECEDENTEMENTE RIPORTATO PRESENTA RECETTORI PER LA SOMA TOSTATINA 1UESTA CONDIZIONE HA PERMESSO LINTRODUZIONE COME POSSIBILITË TERAPEUTICA DEGLI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA 4ALE TERAPIA HA SOLO UNO SCOPO PALLIATIVO SPECIALMENTE NEI CASI DI CARCINOMA MIDOLLARE CHE PRESENTANO UNA DIARREA INCOERCIBILE 8 &OLLOW UP )N PAZIENTI CON CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE Ò INDICATO UN ESAME CLINICO COMPRENDENTE LA VALUTAZIONE DELLE STAZIONI LINFONODALI E DELLA LOGGIA TIROIDEA OGNI MESI PER I PRIMI DUE ANNI E SUCCESSIVAMENTE CON CADENZA ANNUALE 0ERIODICAMENTE DEVONO ESSERE MONITORIZZATI I LIVELLI DI 43( E DI &4 PER VERIlCARE LEFlCACIA SOPPRESSIVA DELLA TERAPIA ,A TIREOGLOBULINA IL CUI DOSAGGIO DEVE ESSERE ASSOCIATO A QUELLO DEGLI ANTICORPI ANTITIREOGLOBULINA Ò LUNICO MARKER CHE PERMETTE DI EVIDENZIARE UNEVENTUALE RIPRESA DI MALATTIA 6ALORI INDOSABILI DI TIREOGLOBULINA SIERICA IN CONDIZIONE DI IPOTIROIDISMO IN ASSOCIAZIONE AD UNA SCINTIGRAlA TOTALE CORPOREA NEGATIVA RAPPRESENTANO SECONDO ALCUNI AUTORI UN CRITERIO DI GUARIGIONE CHE CONSENTE LA CESSAZIONE DI ULTERIORI ESAMI SCINTIGRAlCI )N LINEA GENERALE COMUNQUE LA SCINTIGRAlA WHOLE BODY DOVREBBE ESSERE ESEGUITA ANNUALMENTE PER I PRIMI ANNI 5NA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE PUÛ ESSERE EFFETTUATA CON CADENZA ANNUALE )L FOLLOW UP DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PREVEDE LA VALUTAZIONE PERIODICA DELLA CALCITONINA BASALE E DOPO STIMOLAZIONE CON PENTAGASTRINA E LEVENTUALE ESECUZIONE DELLA SCINTIGRAlA CON $-3! PENTA $UE DETERMINAZIONI SUCCESSIVE DEI LIVELLI DI CALCITONINA A DISTANZA DI MESI CHE MOSTRINO VALORI INDOSABILI ANCHE DOPO STIMOLO SONO INDICATIVI DI UNA PROBABILE GUARIGIONE 5N ALTRO MARCATORE CHE SI PUÛ VALUTARE Ò LANTIGENE CARCINOEMBRIO NARIO CHE SEMBREREBBE ESSERE PIá SENSIBILE RISPETTO ALLA CALCITONINA NEI CASI DI CARCINOMA MIDOLLARE SCARSAMENTE DIFFERENZIATO 4UMORI DELLE PARATIROIDI ,E ALTERAZIONI DELLE PARATIROIDI RESPONSABILI DI UN QUADRO DI IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO SONO IN ORDINE DI FREQUENZA LADENOMA LIPERPLASIA E LADENOCARCINOMA ! QUESTULTIMO SI RIFERISCE IN PARTICOLARE LA PRESENTE TRATTAZIONE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,ADENOCARCINOMA DELLE PARATIROIDI Ò UNA DELLE NEOPLASIE PIá RARE #ASISTICHE CHIRURGICHE RIPORTANO CHE SOLO LO DEI CASI DI IPERPARA TIROIDISMO PRIMARIO SONO RAPPRESENTATI DA NEOPLASIE MALIGNE ,INCIDENZA DELLADENOCARCINOMA PARATIROIDEO Ò DI CASI PERSONEANNO " 3ESSO %NTRAMBI I SESSI SONO COLPITI CON UGUALE FREQUENZA # %TË ,ETË ALLA DIAGNOSI VARIA TRA I E GLI ANNI IL PICCO DI INCIDENZA SI HA COMUNQUE TRA I E I ANNI $ 3EDE )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI VI PUÛ ESSERE INSORGENZA DI NEOPLASIE NELLAMBITO DI TESSUTO PARATIROIDEO ECTOPICO IN SEDE MEDIASTINICA )) %TIOLOGIA ! %SPOSIZIONE A RADIAZIONI 3PORADICHE SEGNALAZIONI SUGGERISCONO UNA CORRELAZIONE TRA ESPOSIZIONE A RADIAZIONI ED INSORGENZA DI CARCINOMI DELLE PARATIROIDI " /RMONI .ON SONO STATE RIPORTATE CORRELAZIONI PARTICOLARI CON ORMONI SPE CIlCI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE )N CIRCA IL DEGLI ADENOMI Ò STATA RIPORTATA LATTIVAZIONE DEL PROTOONCOGENE 02!$ PARATHYROID ADENOMA CHE CODIlCA LA CICLINA $ RESPONSABILE DELLA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE DALLA FASE ' ALLA FASE 3 )N PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME -%. LA PERDITA O INATTIVAZIONE NELLE CELLULE PARA TIROIDEE DEL SECONDO ALLELE CODIlCANTE PER UN GENE ONCOSOPPRESSORE LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q COMPORTA LO SVILUPPO DI ADENOMI 4ALE MUTAZIONE PUÛ ESSERE IDENTIlCATA ANCHE NEL DELLE FORME SPORADICHE $ELEZIONI DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA E DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA SONO STATE DESCRITTE RISPETTIVAMENTE NEL E NEL DEGLI ADENOMI .ESSUNA DI QUESTE MUTAZIONI GENETICHE Ò STATA ASSOCIATA ALLA TRASFORMAZIONE MALIGNA -UTAZIONI RILEVATE IN ALCUNI CARCINOMI E NON NEGLI ADENOMI SONO INVECE A CARICO DEL GENE P E DEL GENE ONCOSOPPRESSORE DEL RETINOBLASTOMA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ,ADENOCARCINOMA PARATIROIDEO Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI BANDE lBROSE ASSOCIATE AD UNA DISPOSIZIONE CELLULARE DI TIPO TRABECOLARE ,E CELLULE SONO PLEIOMORFE E SONO PRESENTI NUMEROSE MITOSI 0UÛ ESSERE RILEVATA UNINVASIONE DEI VASI E DELLA CAPSULA 1UESTI ASPETTI NON SONO PERÛ PATOGNO MONICI DEI CARCINOMI E LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE FORME BENIGNE BASATA SUL SOLO ESAME ISTOLOGICO PUÛ ESSERE DIFlCILE " 3TORIA NATURALE !LLA DIAGNOSI SOLO UNA MINORANZA DEI PAZIENTI PRESENTA METASTASI AI LINFONODI LOCO REGIONALI O A DISTANZA ,A MANIFESTAZIONE CLINICA
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INIZIALE PIá FREQUENTE Ò LEGATA AD UNA CONDIZIONE DI IPERPARATIROIDISMO PIá RARAMENTE IL TUMORE PUÛ MANIFESTARSI CON INVASIONE DELLA GHIANDOLA TIROIDEA DELLE STRUTTURE MUSCOLARI INVASIONE DEL NERVO RICORRENTE DELLA TRACHEA E DEL LESOFAGO 4RA I PAZIENTI CON RIPRESA DI MALATTIA QUESTA Ò PREVALENTEMENTE LOCOREGIONALE METASTASI A DISTANZA SONO LA SEDE DI RECIDIVA NEL DEI CASI )L DECESSO AVVIENE PREVALENTEMENTE PER LE COMPLICANZE LEGATE ALLIPERCALCE MIA -ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE DELLA NEOPLASIA PUÛ REALIZZARSI SECONDO LE SEGUENTI MODALITË A ESTENSIONE DIRETTA ALLE STRUTTURE CIRCO STANTI CON COINVOLGIMENTO DELLA GHIANDOLA TIROIDEA DEL NERVO LARINGEO DELLESOFAGO DELLA TRACHEA B DIFFUSIONE LINFATICA AI LINFONODI REGIONALI C DIFFUSIONE EMATICA ,E SEDI PIá FREQUENTI DI METASTATIZZAZIONE SONO A CARICO DEL POLMONE DELLOSSO E DEL FEGATO 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A MANIFESTAZIONE TIPICA DELLADENOCARCINOMA PARATIROIDEO Ò LEGATA ALLIPERPRODUZIONE DI PARATORMONE 04( CHE DETERMINA ALTERAZIONI A LIVELLO A RENALE IPERCALCIURIA IPERFOSFATURIA FORMAZIONI DI CALCOLI PO LIURIA B OSSEO RIASSORBIMENTO SOTTOPERIOSTALE OSTEITE lBROSO CISTICA ALGIE OSSEE FRATTURE PATOLOGICHE C NEUROMUSCOLARE ASTENIA INGRAVESCENTE ATROlA MUSCOLARE D PSICHIATRICO DEPRESSIONE DISTURBI DELLA MEMORIA E CARDIO VASCOLARE IPERTENSIONE ARTERIOSA ARITMIE F GASTROENTERICO ULCERA PEPTICA DA IPERGASTRINEMIA PANCREATITE 0Iá RARAMENTE LA SINTOMATOLOGIA Ò LEGATA ALLESTENSIONE LOCALE O ALLE META STASI " $IAGNOSI STRUMENTALE E DI LABORATORIO µ IMPORTANTE LA DETERMINAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI 04( ASSOCIATI ALLA PRESENZA DI AUMENTATI LIVELLI DI CALCIO PLASMATICO TOTALE E IONIZZATO )NOLTRE Ò PRESENTE UNA DIMINUZIONE DELLA FOSFOREMIA E UN AUMENTO DELLA CALCIURIA E DELLA FOSFATURIA 3I PUÛ RI SCONTRARE ANCHE UN AUMENTO DELL!-0 CICLICO URINARIO #OME CONSEGUENZA DEL COINVOLGIMENTO OSSEO Ò FREQUENTE IL RISCONTRO DI AUMENTATI LIVELLI DEL LISOENZIMA OSSEO DELLA FOSFATASI ALCALINA E DELLOSTEOCALCINA $AL PUNTO DI VISTA MORFOLOGICO GLI ESAMI FONDAMENTALI DA EFFETTUARE SONO RAPPRESENTATI DALLESAME ECOGRAlCO DALLA 4# E DALLA 2- ,ECOGRAlA DEVE ESSERE DEL TIPO ECOCOLORDOPPLER PERCHÏ IL CARCINOMA PARATIROIDEO PRESENTA UN ASPETTO TIPICO CARATTERIZZATO DA UNABBONDANTE VASCOLARIZZAZIONE INTRANODULARE DI TIPO AR TERIOSO CON mUSSO VENOSO SOLO A LIVELLO DELLILO ,A 4# PUÛ ESSERE UTILE PER LO STUDIO DEL TESSUTO PARATIROIDEO ECTOPICO ,A DIAGNOSI SCINTIGRAlCA SI BASA SULLIMPIEGO DELLA SCINTIGRAlA CON M4C 3ESTA -)") CHE HA UNA SENSIBILITË DELL E UN VALORE PREDITTIVO POSITIVO DELL NEL RICONOSCERE CONDIZIONI DI IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO # $IAGNOSI DIFFERENZIALE $EVE ESCLUDERE LE FORME DI IPERCALCEMIA NON CON SEGUENTI A PATOLOGIA PARATIROIDEA ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA CARCINOMA E LESIONI BENIGNE DELLE PARATIROIDI SI BASA OLTRE CHE SULLESAME ISTOLOGICO CHE PUÛ NON ESSERE DIRIMENTE SUL COMPORTAMENTO CLINICO CHE Ò GENERALMENTE PIá AGGRESSIVO NELLE NEOPLASIE MALIGNE .ODULI DI GRANDI DIMENSIONI INlLTRANTI I TESSUTI ADIACENTI CON LIVELLI DI CALCEMIA MOLTO ELEVATI SONO SUGGESTIVI DI NEOPLASIA MALIGNA 6) 3TADIAZIONE .ON Ò PREVISTO UN SISTEMA DI STADIAZIONE PER LE NEOPLASIE DELLE PARATIROIDI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6)) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLE PARATIROIDI Ò DEL A ANNI E DEL A ANNI )N CASO DI RIPRESA DELLA MALATTIA LA PROGNOSI Ò QUASI SEMPRE SFAVOREVOLE CON SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE SOLO NELLO DEI CASI SOTTOPOSTI A RESEZIONE DEL TESSUTO NEOPLASTICO RECIDIVO 6))) 4ERAPIA ! #HIRURGIA %SSENDO LA CHIRURGIA IL SOLO TRATTAMENTO REALMENTE EFlCACE NEL CONTROLLO DELLE NEOPLASIE MALIGNE DELLE PARATIROIDI Ò ESSENZIALE CHE VENGA EFFETTUATA UNAPPROPRIATA RESEZIONE DEL TUMORE E DI TUTTE LE AREE DI POSSIBILE INlLTRAZIONE µ PERTANTO IMPORTANTE CONSIDERARE IN FASE PREOPERATORIA LA POSSIBILITË DI UN ISTOTIPO MALIGNO SOPRATTUTTO QUANDO IL NODULO Ò DI GRANDI DIMENSIONI E I LIVELLI DI CALCEMIA SONO PARTICOLARMENTE ELEVATI ) RISULTATI MI GLIORI A LUNGO TERMINE SI OTTENGONO QUANDO IL TUMORE VIENE ESCISSO INSIEME AD UNO O ENTRAMBI I LOBI TIROIDEI 4ALVOLTA PUÛ ESSERE NECESSARIA LA RESEZIONE DEL NERVO LARINGEO RICORRENTE ) BENElCI DERIVANTI DA TALE RESEZIONE SONO INVECE MINIMI IN PRESENZA DI UNA RIPRESA LOCALE IN QUANTO QUESTA Ò QUASI SEMPRE MULTIFOCALE ,A CHIRURGIA DELLE METASTASI PUÛ ESSERE INDICATA SOLO AL lNE DI RIDURRE I LIVELLI DI CALCEMIA " 2ADIOTERAPIA CONVENZIONALE ,E NEOPLASIE NON AFFRONTABILI CHIRURGICAMENTE O CHE PRESENTANO DIVERSE RECIDIVE POSSONO ESSERE TRATTATE CON RADIOTERAPIA CONVENZIONALE A SCOPO PALLIATIVO # #HEMIOTERAPIA 6I SONO SEGNALAZIONI DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO CHEMIOTE RAPICO CON DACARBAZINA DA SOLA O ASSOCIATA AL &5 E ALLA CICLOFOSFAMIDE $ /RMONOTERAPIA ,UTILIZZO DELLA LEVO TIROXINA HA COME SCOPO PRINCIPALE LA SOSTITUZIONE ORMONALE IN CASO DI TIROIDECTOMIA TOTALE % 4ERAPIA SPECIlCA µ DIRETTA A CONTROLLARE LIPERCALCEMIA DIURETICI IDRATAZIONE DIFOSFONATI )8 &OLLOW UP ! ,INEE GUIDA GENERALI %SAME OBIETTIVO VALUTAZIONE DELLE STAZIONI LINFONODALI E DELLA LOGGIA TIROIDEA %SAMI EMATICI DI ROUTINE " ,INEE GUIDA SPECIlCHE CONTROLLI PERIODICI DEI LIVELLI PLASMATICI DI CALCIO TOTALE CALCIO IONIZZATO E 04( 4UMORI DEL CORTICOSURRENE $AL TESSUTO CORTICOSURRENALICO POSSONO ORIGINARE ADENOMI E CARCINOMI SECERNENTI E NON ! QUESTI SI AGGIUNGONO ISTOTIPI RARI NON SECERNENTI lBROMI lBROSARCOMI GAN GLIONEUROMI 6I SONO POI QUADRI DI IPERPLASIA NODULARE PER LO PIá SECONDARI AD ELEVATI LIVELLI DI !#4( !I CARCINOMI SI RIFERISCE IN PARTICOLARE LA PRESENTE TRATTAZIONE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L CARCINOMA DEL CORTICOSURRENE Ò UNA NEOPLASIA RARA E RAPPRESENTA CIRCA LO DI TUTTE LE NEOPLASIE CON UNINCIDENZA DI NUOVI CASI PER ABITANTIANNO " 3ESSO 0REVALENZA PER IL SESSO FEMMINILE .EL SESSO MASCHILE SONO PIá FRE QUENTI LE FORME NON SECERNENTI # %TË 0ICCO NELLA PRIMA E NELLA QUINTA DECADE DI VITA )) %TIOLOGIA .ON VI SONO FATTORI ETIOLOGICI SICURAMENTE IMPLICATI NELLA PATOGENESI DEI CARCINOMI DEL CORTICOSURRENE
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! &ATTORI GENETICI 3TORIA FAMILIARE µ STATA DESCRITTA UNA FORMA FAMILIARE EREDITARIA ASSOCIATA A SARCOMI NEOPLASIE MAMMARIE E POLMONARI !LTERAZIONI CROMOSOMICHE 6ALUTAZIONI CITOGENETICHE HANNO EVIDENZIATO LA PRESENZA DI DIVERSI RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI 3I RITIENE CHE LA PERDITA DI ETEROZIGOSI NEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA POSSA ESSERE ASSOCIATA ALLO SVILUPPO DI NEOPLASIE MALIGNE ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L CARCINOMA DEL SURRENE Ò UNA MASSA DI GRANDI DIMENSIONI CON UN PESO MINIMO DI G CHE PUÛ RAGGIUNGERE ANCHE I G µ GENERALMENTE CAPSULATO -ACROSCOPICAMENTE PRESENTA UN COLORE ROSA GIALLO CON MULTIPLE AREE EMORRAGICHE 0UÛ ESSERVI INVASIONE DEI TESSUTI ADIACENTI ,A PRESENZA DI LARGHE BANDE DESMOPLASTICHE E LINVASIONE VASCOLARE Ò ASSOCIATA AD UN MAG GIORE POTERE METASTATICO ,ASPETTO CITOLOGICO Ò QUELLO DI CELLULE CON GROSSI NUCLEI IN ATTEGGIAMENTO MITOTICO IPERCROMATISMO E NUCLEOLI AUMENTATI DI VOLUME 6I Ò POSITIVITË IMMUNOISTOCHIMICA PER LA VIMENTINA 0LEOMORlSMO NUCLEARE Ò PRESENTE SOPRATTUTTO NELLE NEOPLASIE DI MAGGIORI DIMENSIONI " 3TORIA NATURALE )L CARCINOMA ADRENOCORTICALE PUÛ PRESENTARSI NELLA METË CIRCA DEI CASI CON UNIPERSECREZIONE ORMONALE CHE PUÛ RAPPRESENTARE LA PRIMA MANIFESTAZIONE CLINICA DELLA NEOPLASIA !LTRE VOLTE SOPRATTUTTO CARCINOMI NON SECERNENTI DI GRANDI DIMENSIONI SI PRESENTANO CON DOLORE NELLA REGIONE LOM BARE O CON SINTOMI LEGATI ALLA PRESENZA DI METASTASI ,OCALIZZAZIONI RIPETITIVE SONO PRESENTI ALLA DIAGNOSI NEL DEI CASI 2ARAMENTE LA DIAGNOSI DI NEOPLASIA SURRENALICA Ò CASUALE IN SEGUITO AD INDAGINI A LIVELLO ADDOMINALE IL DEGLI INCIDENTALOMI Ò UN CARCINOMA -ODALITË DI DIFFUSIONE ) CARCINOMI DEL CORTICOSURRENE POSSONO DIFFONDERE PER ESTENSIONE DIRETTA PER VIA LINFATICA O EMATICA ,E SEDI PIá FREQUENTI DI METASTASI SONO I LINFONODI IL FEGATO I POLMONI LADDOME E MENO FREQUENTEMENTE LO SCHELETRO )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,E NEOPLASIE MALIGNE DEL CORTICOSURRENE POSSONO ESSERE FUNZIONANTI E NON FUNZIONANTI 'LI ELEVATI LIVELLI ORMONALI SONO ALLA BASE DEL QUADRO CLINICO CHE PUÛ ESSERE DIVERSO A SECONDA DEGLI ORMONI PRODOTTI ,A SINDROME DI #USHING QUANDO PRESENTE Ò DOVUTA AGLI ELEVATI LIVELLI DI DESOSSICORTISOLO .EL SESSO FEMMINILE Ò FREQUENTE RISCONTRARE SEGNI DI VIRILIZZAZIONE CONSEGUENZA DELLELEVATA PRODUZIONE PERIFERICA DI TESTOSTERONE A PARTIRE DA DIIDROEPIANDROSTERONE E ANDROSTENEDIONE 1UANDO LA NEOPLASIA INSORGE NEI BAMBINI LIPERANDROGENISMO PUÛ DARE UNA PSEUDOPUBERTË PRECOCE E VIRILIZZAZIONE 2ARAMENTE AL CARCINOMA CORTICOSURRENALICO Ò ASSOCIATO UN IPERALDOSTERONISMO CHE DETERMINA IPERTENSIONE ARTERIOSA E ALCALOSI IPOKA LIEMICA O UN IPERESTROGENISMO RESPONSABILE NELLUOMO DELLO SVILUPPO DI GINECOMASTIA RIDUZIONE DELLA LIBIDO E IMPOTENZA " $IAGNOSI STRUMENTALE E DI LABORATORIO ) LIVELLI PLASMATICI DI !#4( SONO IN DICATIVI DELLE DIVERSE FORME DI IPERCORTISOLISMO ADENOMA IPOlSARIO NEOPLASIA SURRENALICA SINDROME ECTOPICA .EL CARCINOMA SURRENALICO L!#4( Ò SOP PRESSO E IL CORTISOLO PLASMATICO NON AUMENTA IN SEGUITO ALLA SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE AD ALTE DOSI /LTRE ALLAUMENTO DEI LIVELLI DI GLUCOCORTICOIDI SONO ELEVATI ANCHE GLI ANDROGENI 1UANDO Ò ASSOCIATO UN IPERALDOSTERONISMO PUÛ ESSERE PRESENTE UNIPOPOTASSIEMIA AUMENTATA ESCREZIONE URINARIA DI PO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TASSIO ALCALOSI METABOLICA ,E INDAGINI MORFOLOGICHE SONO RAPPRESENTATE PRINCIPALMENTE DALLA 4# 2- SCINTIGRAlA ,E PRIME DUE PERMETTONO UNA DIAGNOSI NEL DEI CASI MENTRE LA SCINTIGRAlA CON IODIO COLESTEROLO Ò UTILE PER DISTINGUERE UNA LESIONE BENIGNA DA UNA MALIGNA CHE GENERALMENTE NON CAPTA IL TRACCIANTE !LLA 4# IL CARCINOMA SI PRESENTA DISOMOGENEO CON MARGINI NON BEN DElNITI ED UN AUMENTATO SEGNALE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL MEZZO DI CONTRASTO !LLA 2- SI PRESENTA ISOINTENSO IN 4 ED IPERINTENSO IN 4 # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 5NA TUMEFAZIONE CORTICOSURRENALICA DI GRANDI DI MENSIONI Ò PROBABILMENTE MALIGNA 5N DIAMETRO DI CM ED UN PESO DI G SONO INFATTI IL LIMITE MASSIMO RAGGIUNTO DAGLI ADENOMI ,E CELLULE DEI CARCINOMI SONO INOLTRE PIá FREQUENTEMENTE PLEOMORFE CON ELEVATO INDICE MITOTICO ED AREE DI NECROSI ,A DIAGNOSI ISTOLOGICA COMUNQUE SPESSO NON Ò DIRIMENTE $AL PUNTO DI VISTA CLINICO LIPERCORTISOLISMO E LIPERALDOSTE RONISMO SONO COMPATIBILI SIA CON LADENOMA CHE CON LADENOCARCINOMA LA SINDROME ADRENOGENITALE INVECE SI ASSOCIA PREVALENTEMENTE ALLISTOTIPO MALIGNO ,IPERCORTISOLISMO INDUCE A VALUTARE LA PRESENZA DI UN ADENOMA IPOlSARIO O DI UNA SECREZIONE ECTOPICA DI !#4( ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEL CARCINOMA SURRENALICO VIRILIZZANTE SI DEVE ATTUARE RISPETTO ALLE NEOPLASIE OVARICHE OVAIO POLICISTICO E DIFETTI ENZIMATICI SURRENALICI CONGENITI 1UANDO IL CARCINOMA INSORGE NEI BAMBINI LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEVE CONSIDERARE LE NEOPLASIE DELLE GONADI E I DElCIT ENZIMATICI CONGENITI 6 0ROGNOSI -OLTO BUONA Ò LA PROGNOSI PER GLI ADENOMI ASSOCIATI AD UNA CONDIZIONE DI IPERCORTISOLISMO CHE REGREDISCE NELLA TOTALITË DEI CASI SOTTOPOSTI AL TRATTAMENTO CHIRURGICO NEL DEGLI ADENOMI ASSOCIATI AD IPERALDOSTERONISMO PERSISTE INVECE IPERTENSIONE ARTERIOSA NONOSTANTE LA RESEZIONE )L CARCINOMA SURRENALICO PRESENTA UNELEVATA MORTALITË CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DI CIRCA IL 2ARAMENTE PUÛ ESSERE CARATTERIZZATO DA UN DECORSO ASINTOMATICO CON COMPARSA DI METASTASI DOPO ANNI ,INDICE MITOTICO RAPPRESENTA UN IMPORTANTE FATTORE 6) 4ERAPIA ! #HIRURGIA µ IL TRATTAMENTO DI SCELTA IN PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA AL SURRENE SURRENECTOMIA PER VIA POSTERIORE O LAPAROSCOPICA MA ANCHE IN PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA .EI CASI IN CUI Ò PRESENTE UNINVASIONE DEI TESSUTI LIMITROl PUÛ RENDERSI NECESSARIA LASPORTAZIONE PARZIALE O TOTALE DEGLI ORGANI COINVOLTI )N PRESENZA DI UNA NEOPLASIA NON RESECABILE IN MODO RADICALE PUÛ ESSERE OPPORTUNO COMUNQUE RIDURRE LA MASSA TUMORALE AL lNE DI DIMINUIRE LECCESSO DI SECREZIONE ORMONALE " 2ADIOTERAPIA CONVENZIONALE 0UÛ TROVARE INDICAZIONE A SCOPO PALLIATIVO IN PRESENZA DI METASTASI OSSEE O IN PAZIENTI CON RECIDIVA ADDOMINALE NON TRATTABILE CHIRURGICAMENTE # #HEMIOTERAPIA 6IENE UTILIZZATA NEI CASI DI RESEZIONE NON RADICALE O RECIDIVA DI MALATTIA O METASTASI !LCUNI AUTORI NE SUGGERISCONO LIMPIEGO ANCHE IN FASE ADIUVANTE )L FARMACO DI SCELTA Ò IL MITOTANE UN INIBITORE DELLA STEROIDO GENESI SURRENALICA CHE PRESENTA ANCHE UNAZIONE LITICA NEI CONFRONTI DELLA ZONA FASCICOLATA E RETICOLARE DEL CORTICOSURRENE ,A DOSE SOMMINISTRATA Ò DI G AL GIORNO IN DUE TRE SOMMINISTRAZIONI ) LIVELLI PLASMATICI DEL FARMACO DEVONO ESSERE MONITORIZZATI PERIODICAMENTE E DEVONO RIMANERE NEL RANGE DEI MGD, ,A POSSIBILE INSORGENZA DI INSUFlCIENZA SURRENALICA DURANTE IL TRATTAMENTO CON MITOTANE DEVE ESSERE PREVENUTA UTILIZZANDO CORTONE ACETATO
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PER OS E SE NECESSARIO MINERALCORTICOIDI ,E RISPOSTE OBIETTIVE AL TRATTAMENTO CON MITOTANE SONO NELLORDINE DEL CON UNA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA DI CIRCA MESI .EI CASI IN CUI IL SOLO MITOTANE NON RIESCA A CONTROL LARE LA MALATTIA AD ESSO PUÛ ESSERE ASSOCIATO IL CISPLATINO 5N FARMACO CHE HA MOSTRATO UNA CERTA ATTIVITË NEI CARCINOMI DEL CORTICOSURRENE Ò LA DOXORUBICINA UTILIZZATA PREVALENTEMENTE IN ASSOCIAZIONI POLICHEMIOTERAPICHE COMPRENDENTI ANCHE IL CISPLATINO E LA CICLOFOSFAMIDE O IL mUOROURACILE $ #ONTROLLO DELLIPERSECREZIONE ORMONALE /LTRE AL MITOTANE TRA I FARMACI CHE POSSONO INTERFERIRE NEI PROCESSI DI SECREZIONE ORMONALE VANNO CITATI IL KETOCONAZOLO E LAMINOGLUTETIMIDE )L LORO RUOLO Ò LIMITATO AL CONTROLLO DEL QUADRO CLINICO DA IPERSECREZIONE ORMONALE MA NON ARRESTANO LA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA 6)) &OLLOW UP 0UÛ ESSERE INDICATO ESEGUIRE PERIODICAMENTE UN ESAME 4# O 2- DELLADDOME ASSOCIATO A DOSAGGI ORMONALI SPECIlCI &EOCROMOCITOMA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L FEOCROMOCITOMA Ò UNA NEOPLASIA RARA CON UNINCIDENZA DI CASI INDIVIDUIANNO 0UÛ ESSERE ANCHE MISCONOSCIUTO E LA DIAGNOSI Ò AUTOPTICA NEL DEI CASI " 3ESSO 0REDILIGE IL SESSO MASCHILE SPECIALMENTE PER LE FORME MALIGNE # %TË 0UÛ INTERESSARE OGNI ETË MA IL PICCO DI INCIDENZA SI HA NELLA )6 6 DECADE DI VITA $ 3EDE /RIGINA DALLE CELLULE ENTEROCROMAFlNI DELLA MIDOLLARE DEL SURRENE DEI CASI O DEI GANGLI DEL SISTEMA NERVOSO SIMPATICO EXTRA SURRENALICO ,E FORME FAMILIARI INTERESSANO FREQUENTEMENTE ENTRAMBI I SURRENI E NON SONO MALIGNE LE FORME EXTRASURRENALICHE SONO PIá FREQUENTEMENTE MALIGNE )) %TIOLOGIA ! &ATTORI GENETICI 3ONO NEOPLASIE SPORADICHE NEL DEI CASI MENTRE NEL VENGONO EREDITATE CON UN TRATTO AUTOSOMICO DOMINANTE IL PIá DELLE VOLTE NELLAMBITO DI UNA -%. 3TUDI DI CITOGENETICA HANNO DIMOSTRATO CHE UNA CONDIZIONE ANEUPLOIDE SI CORRELA CON UN COMPORTAMENTO CLINICO MALIGNO ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ,ASPETTO MACROSCOPICO DEI FEOCROMOCITOMI SURRENALICI Ò QUELLO DI MASSE DEL DIAMETRO DI CM CAPSULATE DI COLORE GRIGIASTRO SEPARATE DALLA CORTICALE DA UNA BANDA lBROSA 0OSSONO ESSERCI AREE NECROTICHE E CISTICHE )L PATTERN CELLULARE PUÛ ESSERE TRABECOLARE O ALVEOLARE E FREQUENTEMENTE CORDONI CELLULARI SONO ALLINEATI LUNGO I VASI CHE HANNO UN ASPETTO SIMIL ANGIOMATOSO µ DIFlCILE DIFFERENZIARE UN ISTOTIPO BENIGNO DA UNO MALIGNO IN BASE AL SOLO ESAME ISTOLOGICO IN QUANTO IL PLEOMORlSMO NUCLEARE E LINVASIONE VASCOLARE E CAPSULARE Ò COMPATIBILE ANCHE CON UNA CONDIZIONE DI BENIGNITË )L FEOCRO MOCITOMA MALIGNO Ò TUTTAVIA GENERALMENTE PIá GRANDE ED HA UN PIá ELEVATO INDICE MITOTICO " 3TORIA NATURALE ,ORIGINE NEUROECTODERMICA DI QUESTI TUMORI GIUSTIlCA LA FREQUENTE ASSOCIAZIONE CON ALTRE NEOPLASIE NEUROECTODERMICHE COME LA SINDROME DI VON 2ECKLINGHAUSEN &EOCROMOCITOMI POSSONO ESSERE RINVENUTI NEL DEI PAZIENTI CON SINDROME DI VON (IPPEL ,INDAU ,A STORIA NATURALE DELLA MALATTIA Ò DETERMINATA DALLENTITË DELLA SECREZIONE CATECOLAMINICA RESPONSABILE DEL QUADRO CLINICO E DAL COMPORTAMENTO BIOLOGICO BENIGNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
O MALIGNO 3OLO IL DEI FEOCROMOCITOMI SONO MALIGNI ,A COMPARSA DI METASTASI PUÛ VERIlCARSI ANCHE MOLTI ANNI DOPO LA CHIRURGIA )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )L QUADRO CLINICO Ò CARATTERIZZATO PRINCIPALMENTE DALLIPERTEN SIONE ARTERIOSA CHE PUÛ ESSERE STABILE O PUÛ PRESENTARSI CON CRISI PAROSSISTICHE NEL DEI CASI 4ALI CRISI HANNO UNA DURATA DI CIRCA MINUTI E POSSONO ESSERE SCATENATE DA CONDIZIONI DI STRESS !LLIPERTENSIONE SI ACCOMPAGNANO CEFALEA PALLORE SUDORAZIONE TREMORI ARITMIE DISPNEA 3I PUÛ AVERE INOLTRE RIDOTTA TOLLERANZA AI GLICIDI STIPSI CALO PONDERALE IPOVOLEMIA IPOTENSIONE ORTOSTATICA ED ACIDOSI LATTICA " $IAGNOSI STRUMENTALE E DI LABORATORIO µ OPPORTUNO EFFETTUARE LE DIVERSE INDAGINI DIAGNOSTICHE NEL MOMENTO IN CUI SI MANIFESTA LA CRISI IPERTENSIVA VISTO IL CARATTERE PAROSSISTICO DI QUESTULTIMA 6IENE COMUNEMENTE ESEGUITO IL DOSAGGIO DELLE CATECOLAMINE DELLA METANEFRINA E DELLACIDO VANILMANDELICO NELLE URINE DELLE ORE E PIá RECENTEMENTE IL DOSAGGIO DELLE CATECOLAMINE PLASMATICHE !LCUNI AUTORI RITENGONO CHE IL DOSAGGIO PLASMATICO SIA MENO AFlDABILE IN QUANTO MAGGIORMENTE SOGGETTO ALLE OSCILLAZIONI LEGATE A CONDI ZIONI DI STRESS 4UTTAVIA IL TEST DI SOPPRESSIONE CON CLONIDINA CON DOSAGGIO DELLE CATECOLAMINE PLASMATICHE RAPPRESENTA UN TEST MOLTO UTILE SOPRATTUTTO NEI CASI IN CUI I RISULTATI DEGLI ESAMI URINARI NON SIANO DIRIMENTI 4RA I TEST DINAMICI VA ANCHE MENZIONATO IL TEST DI STIMOLO AL GLUCAGONE $OPO AVER SOMMINISTRATO UN CALCIO ANTAGONISTA PER PREVENIRE UNA CRISI IPERTENSIVA SI SOMMINISTRA GLUCAGONE MG ENDOVENA IN BOLO "ASALMENTE E DOPO E MINUTI SI VALUTANO I LIVELLI PLASMATICI DI CATECOLAMINE GENERALMENTE SE LINCREMENTO Ò SUPERIORE A TRE VOLTE IL VALORE BASALE IL TEST Ò DIAGNOSTICO PER FEOCROMOCITOMA 4RA GLI ESAMI STRUMENTALI LA 4# E LA 2- HANNO UN BUON POTERE DIAGNOSTICO 5NA TECNICA UTILE PER LA LOCALIZZAZIONE DEI FEOCROMOCI TOMI Ò LA SCINTIGRAlA CON ) -)"' O CON )N OCTREOTIDE CON UNELEVATA SENSIBILITË E UNA SPECIlCITË DEL E DELL RISPETTIVAMENTE # $IAGNOSI DIFFERENZIALE $EVE ESSERE POSTA PRINCIPALMENTE NEI CONFRONTI DELLIPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE !LTRE FORME DA CONSIDERARE SONO RAPPRESENTATE DA TIREOTOSSICOSI ARITMIE EMICRANIA TACHICARDIA PAROSSISTICA 6 3TADIAZIONE .ON Ò PREVISTO UN SISTEMA DI STADIAZIONE PER I FEOCROMOCITOMI 6) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL FEOCROMOCITOMA MALIGNO Ò PARI AL 1UESTE NEOPLASIE POSSONO COMUNQUE AVERE UN COMPORTAMENTO CLINICO INDOLENTE 6)) 4ERAPIA ! #HIRURGIA )L TRATTAMENTO CHIRURGICO DEL FEOCROMOCITOMA DEVE PREVEDERE UNACCURATA PREPARAZIONE PREOPERATORIA DEL PAZIENTE PER RIDURRE IL RISCHIO DI CRISI IPERTENSIVE ,A FENOSSIBENZAMINA Ò UN D BLOCCANTE CHE VIENE SOMMINI STRATO A DOSI DI MGDIE 0ER PREVENIRE LA TACHICARDIA O LINSORGENZA DI ARITMIE ALLD BLOCCANTE VIENE COMUNEMENTE ASSOCIATO DOPO ALCUNI GIORNI UN E BLOCCANTE QUALE IL PROPANOLOLO ,D METILTIROSINA Ò UN INIBITORE DELLA TIROSINA IDROSSILASI CHE RIDUCE LA SINTESI DI CATECOLAMINE IN MISURA PARI AL 0UÛ ESSERE UTILIZZATO IN CASO DI MANCATO CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA CON D E E BLOCCANTI #RISI IPERTENSIVE INTRAOPERATORIE VENGONO CON TROLLATE DI SOLITO CON D BLOCCANTI O CON NITROPRUSSIATO DI SODIO 0ER QUANTO RIGUARDA LA TECNICA OPERATORIA VIENE DI SOLITO PREFERITO LAPPROCCIO CHIRURGICO ANTERIORE CON IL QUALE Ò MINORE LA MANIPOLAZIONE DEL SURRENE 2ECENTEMENTE SONO STATE RIPORTATE ESPERIENZE DI CHIRURGIA LAPAROSCOPICA )N PRESENZA DI
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LESIONI LOCALIZZATE O SOLITARIE PUÛ ESSERE UTILE IL TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLE METASTASI IN PAZIENTI CON FEOCROMOCITOMA MALIGNO " 2ADIOTERAPIA CONVENZIONALE 3I ATTUA A SCOPO PALLIATIVO IN PRESENZA DI METASTASI OSSEE # 4ERAPIA RADIOMETABOLICA ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA CON ) -)"' CON SENTE DI OTTENERE REMISSIONI PARZIALI DELLA MALATTIA NEL DEI CASI $ #HEMIOTERAPIA .ELLE FORME METASTATICHE NON OPERABILI SI ATTUA UN TRATTA MENTO MEDICO PER IL CONTROLLO DELLIPERTENSIONE ,IMITATE SONO LE ESPERIENZE CHEMIOTERAPICHE NEL FEOCROMOCITOMA MALIGNO 4RA I REGIMI UTILIZZATI RICOR DIAMO LASSOCIAZIONE DI STREPTOZOTOCINA E DOXORUBICINA O CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA E DACARBAZINA 6))) &OLLOW UP )N CONSIDERAZIONE DELLA POSSIBILE COMPARSA DI METASTASI TARDIVE IN PAZIENTI CON FEOCROMOCITOMA LINCIDENZA DI METASTASI Ò DEL ANNO NEI PRIMI ANNI ALCUNI AUTORI RITENGONO OPPORTUNO ESEGUIRE INDElNITAMENTE PERIODICI CONTROLLI DEI LIVELLI DI CATECOLAMINE URINARIE OLTRE IL MONITORAGGIO PERIODICO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA 0UÛ ESSERE UTILE INOLTRE ESEGUIRE ANNUALMENTE UNA SCINTIGRAlA CON ) -)"' 4UMORI NEUROENDOCRINI #ON IL TERMINE hTUMORI NEUROENDOCRINIv SI INTENDE UN AMPIO GRUPPO DI NEOPLASIE LA CUI PRINCIPALE CARATTERISTICA COMUNE Ò LA PRODUZIONE DI SOSTANZE DOTATE DI VARIE ATTIVITË BIOLOGICHE ,E CELLULE DALLE QUALI ORIGINANO QUESTI TUMORI SONO LOCALIZZATE IN DIVERSI ORGANI E TESSUTI E SONO STATE DENOMINATE !05$ AMINE PRECURSOR UPTAKE AND DECARBOXILATION ALLA lNE DEGLI ANNI DA 0EARSE IL QUALE NE IPOTIZZÛ LA COMUNE ORIGINE NEUROECTODERMICA )N EPOCA PIá RECENTE SONO STATI INTRODOTTI I TERMINI $.%3 DIFFUSE NEUROENDOCRINE SYSTEM E #.%3 CONlNED NEUROENDOCRINE SYSTEM CHE SI RIFERISCONO RISPETTIVAMENTE A CELLULE NEUROENDOCRINE DISTRIBUITE IN MODO DIFFUSO NEI TESSUTI O RAGGRUPPATE IN ORGANI SPECIlCI ED Ò STATA MESSA IN DISCUSSIONE LORIGINE COMUNE NEUROECTODERMICA 3I RITIENE INFATTI CHE CELLULE DERIVANTI DAI TRE FOGLIETTI EMBRIONALI POSSANO ANDARE INCONTRO A TRASFORMAZIONE NEUROENDOCRINA E LO STESSO TUMORE PUÛ MUTARE IL TIPO DI SECREZIONE ORMONALE NEL CORSO DELLA SUA STORIA NATURALE 0OPOLAZIONI CELLULARI APPARTENENTI AL $.%3 SONO STATE IDENTI lCATE IN CORRISPONDENZA DELLAPPARATO GASTROINTESTINALE DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO E CENTRALE DELLA CUTE DEL POLMONE DELLA PROSTATA DELLA MAMMELLA DEL TIMO IL #.%3 Ò LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DELLIPOTALAMO IPOlSI EPIlSI TIROIDE PARATIROIDI MIDOLLARE DEL SURRENE GLOMO CAROTIDEO 5NA RECENTE CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI NEUROENDOCRINI SI BASA SUL SITO DI ORIGINE DIMENSIONI ED ESTENSIONE AI TESSUTI CIRCOSTANTI INlLTRAZIONE VASCOLARE DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA #ARCINOIDI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) CARCINOIDI SONO NEOPLASIE RARE CON UNINCIDENZA DI CIRCA CASO INDIVIDUIANNO ,A PREVALENZA DI QUESTE NEOPLASIE Ò COMUNQUE MOLTO MAGGIORE IN SERIE AUTOPTICHE E SI RITIENE PERTANTO CHE LA MAGGIOR PARTE DEI CASI SFUGGANO ALLA DIAGNOSI " 3ESSO ,INCIDENZA Ò VOLTE MAGGIORE NEL SESSO FEMMINILE RISPETTO A QUELLO MASCHILE # %TË 0OSSONO ESSERE DIAGNOSTICATI IN TUTTE LE FASCE DI ETË ECCETTO LA PRIMA INFANZIA CON UNETË MEDIANA ALLA DIAGNOSI DI ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 3EDE ,APPENDICE CECALE Ò LA SEDE PIá FREQUENTE DI INSORGENZA DEI CARCINOIDI DEI CASI !LTRE SEDI FREQUENTEMENTE INTERESSATE SONO LINTESTINO TENUE IL RETTO I BRONCHI DAL AL IN DIVERSE CASISTICHE 0Iá RARI SONO I CARCINOIDI DELLO STOMACO DEL COLON ECCEZIONALI QUELLI PANCREATICI )) %TIOLOGIA .EL CASO DEI CARCINOIDI GASTRICI IPERGASTRINEMICI Ò STATO IPOTIZZATO UN RUOLO DELLA GASTRINA NEL PROMUOVERE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE SIMIL ENTEROCROMAFlNI DALLE QUALI ESSI ORIGINANO 5NA MUTAZIONE DEL PROTOONCOGENE (%2 NEU Ò STATA IDENTIlCATA NEL DEI CARCINOIDI MENTRE SOLO RARAMENTE Ò STATA RILEVATA UNA MUTAZIONE DI P ))) 0ATOLOGIA ! #LASSIlCAZIONE 3ECONDO LA CLASSIlCAZIONE DI 7ILLIAMS E 3ANDLER I CARCINOIDI VENGONO CLASSIlCATI IN BASE ALLORIGINE EMBRIOLOGICA 3I DISTINGUONO COSÖ I FOREGUT CHE ORIGINANO DALLINTESTINO ANTERIORE I MIDGUT DALLINTESTINO MEDIO E GLI HINDGUT DALLINTESTINO POSTERIORE !L PRIMO GRUPPO APPARTENGONO I TUMORI DEL POLMONE DEL TIMO DELLO STOMACO E DEL PANCREAS AL SECONDO I TUMORI DELLILEO DEL COLON PROSSIMALE E DELLAPPENDICE MENTRE LA CATEGORIA DEGLI HINDGUT COMPRENDE I CARCINOIDI DEL COLON DISCENDENTE E DEL RETTO ) FOREGUT SONO COSTITUITI PREVALENTEMENTE DA CELLULE ARGIROlLE NON ARGENTAFlNI SONO ASSOCIATI SPESSO AD UNA SINDROME DA CARCINOIDE ATIPICA POSSONO SECERNERE IDROSSITRIPTOFANO (40 E !#4( E DARE METASTASI OSSEE I MIDGUT SONO COSTITUITI DA CELLULE ARGENTAFlNI HANNO UN ELEVATO CONTENUTO DI SEROTONINA E POSSONO DARE LA SINDROME DA CARCINOIDE TIPICA GLI HINDGUT NON DANNO LA SINDROME DA CARCINOIDE LE CELLULE NON SONO ARGENTAFlNI MA POSSONO ESSERE ARGIROlLE RARAMENTE SECERNONO (40 E !#4( E POSSONO DARE METASTASI OSSEE 1UESTI TUMORI VENGONO INOLTRE CLASSIlCATI IN RELAZIONE ALLA CELLULA DI ORIGINE IN CARCINOIDI A CELLULE ENTEROCROMAFlNI %# E A CELLULE ENTERO CHROMAFlN LIKE %#, " )STOLOGIA ) CARCINOIDI SONO COSTITUITI DA CELLULE ROTONDEGGIANTI DI PICCOLA TAGLIA CON GRANULI CITOPLASMATICI NEUROSECRETORI E POSITIVITË IMMUNOISTO CHIMICA PER LA CROMOGRANINA SINAPTOlSINA ED .3% ,E CELLULE SONO DElNITE ARGENTAFlNI O ARGIROlLE A SECONDA DELLA CAPACITË DI RIDURRE LARGENTO ,INDICE MITOTICO Ò DI SOLITO BASSO E LA DIAGNOSI DI MALIGNITË VIENE POSTA SOLO PER LA PRESENZA DI METASTASI #ARCINOIDI DELLO STOMACO 3I DISTINGUONO FORME IPERGASTRINEMICHE E FORME SPORADICHE NORMOGASTRINEMICHE ,E PRIME SONO LESIONI MULTIFO CALI DI PICCOLO DIAMETRO LOCALIZZATE PREVALENTEMENTE IN CORRISPONDENZA DEL CORPO E FONDO E ASSOCIATE A GASTRITE ATROlCA 2ARAMENTE DANNO METASTASI LINFONODALI DEI CASI O A DISTANZA ,E FORME SPORADICHE SONO LESIONI POLIPOIDI DEL DIAMETRO VARIABILE DA A CM ,ESIONI CM DANNO METASTASI LINFONODALI E A DISTANZA NEL E NEL DEI CASI #ARCINOIDI DELLAPPENDICE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI QUESTI TUMORI PREVALENTEMENTE SOLITARI SONO COSTITUITI DA CELLULE ENTEROCROMAFlNI SE CERNENTI SEROTONINA E SOSTANZA 0 IN MISURA MINORE SONO RAPPRESENTATE CELLULE NON ARGENTAFlNI SECERNENTI GLUCAGONE E POLIPEPTIDE PANCREATICO 4UMORI DI DIMENSIONI INFERIORI AL CENTIMETRO SONO CONSIDERATE BENIGNE MENTRE LESIONI DI MAGGIORI DIMENSIONI DANNO METASTASI LINFONODALI O A DISTANZA NELL DEI CASI #ARCINOIDI DEL DIGIUNO E DELLILEO 3ONO COSTITUITI DA CELLULE ENTEROCRO MAFlNI E SONO MULTIFOCALI NEL CIRCA DEI CASI
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#ARCINOIDI DEL COLON /RIGINANO DALLE CELLULE ENTEROCROMAFFINI E SI LOCALIZZANO PREVALENTEMENTE IN CORRISPONDENZA DEL COLON DESTRO E DEL CIECO HANNO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI UN DIAMETRO CM E METASTASI A DISTANZA SONO PRESENTI NEL CIRCA DEI CASI #ARCINOIDI DEL RETTO /RIGINANO DALLE CELLULE , SECERNENTI ENTEROGLUCAGONE E 09 UN ORMONE DEPUTATO ALLINIBIZIONE DELLA SECREZIONE PANCREATICA BILIARE E DELLA MOTILITË INTESTINALE #ARCINOIDI DEL PANCREAS 3ONO STATI DESCRITTI IN LETTERATURA SOLO SPORADICI CASI DI CARCINOIDE PANCREATICO #ARCINOIDI ED ALTRE NEOPLASIE NEUROENDOCRINE POLMONARI ) TUMORI NEUROENDOCRINI POLMONARI COSTITUISCONO UN GRUPPO ETEROGENEO DI NEO PLASIE ORIGINANTI DALLE CELLULE DI +ULCHITSKY /LTRE AL MICROCITOMA SONO STATI DESCRITTI I CARCINOMI NEUROENDOCRINI A GRANDI CELLULE E I CARCINOIDI TIPICI E ATIPICI ) CARCINOIDI TIPICI SONO TUMORI CLINICAMENTE BENIGNI CON UN DIAMETRO CM E METASTASI LINFONODALI NEL DEI CASI LA SOPRAV VIVENZA A ANNI Ò SUPERIORE AL DOPO CHIRURGIA RADICALE ) CARCINOIDI ATIPICI HANNO DIAMETRO MAGGIORE FREQUENTE INTERESSAMENTO LINFONODALE E METASTATICO A DISTANZA SOPRAVVIVENZA A ANNI )L CARCINOIDE ATIPICO SI DIFFERENZIA ISTOLOGICAMENTE DA QUELLO TIPICO PER LA PRESENZA DI PLEOMORlSMO NUCLEARE ALTERATO RAPPORTO NUCLEO CITOPLASMA INlLTRAZIONE LINFATICA PRESENZA DI NECROSI ED UN ELEVATO INDICE MITOTICO ) CARCINOIDI SI DISTINGUONO INOLTRE IN CENTRALI MASSE POLIPOIDI ENDOBRONCHIALI E PERI FERICI SUBPLEURICI )L CARCINOMA NEUROENDOCRINO A GRANDI CELLULE Ò UN TUMORE SCARSAMENTE DIFFERENZIATO BIOLOGICAMENTE AGGRESSIVO &IGG E ,E CELLULE PUR AVENDO LE CARATTERISTICHE DISTINTIVE DELLE CELLULE NEUROENDOCRINE HANNO GRANDI DIMENSIONI E SONO CARATTERIZZATE DA UN ELEVATO INDICE MITOTICO )L TUMORE HA SPESSO DIAMETRO CM E FREQUENTI SONO LE METASTASI LINFONODALI )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )L QUADRO CLINICO Ò VARIABILE IN RELAZIONE ALLA SEDE DI ORIGINE ALLESTENSIONE LOCALE O A DISTANZA DELLA MALATTIA E ALLA SECREZIONE ORMONALE
&IG #ARCINOMA POLMONARE A GRANDI CELLULE CON COMPONENTE NEUROENDOCRINA
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&IG -ETASTASI CEREBRALE DA CARCINOMA POLMONARE A GRANDI CELLULE CON COMPONENTE NEUROENDOCRINA
CHE PUÛ ESSERE RESPONSABILE DELLA SINDROME DA CARCINOIDE TIPICA O ATIPICA ,A SINDROME DA CARCINOIDE TIPICA PUÛ MANIFESTARSI IN PAZIENTI PORTATORI DI UN CARCINOIDE A CELLULE ENTEROCROMAFlNI CON ESTENSIONE DI MALATTIA TALE DA DETERMINARE UNELEVATA CONCENTRAZIONE EMATICA DELLE MOLECOLE RESPONSABILI DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE )N PASSATO SI ATTRIBUIVA ALLA SEROTONINA IL RUOLO DI UNICA MOLECOLA RESPONSABILE DELLA SINDROME MENTRE PIá RECENTEMENTE Ò STATO RICONOSCIUTO UN RUOLO PER ALTRE MOLECOLE QUALI LE BRADICHININE E LE TACHICHININE )L mUSHING Ò LA MANIFESTAZIONE PIá FREQUENTE ESSENDO PRESENTE NELL DEI CASI µ CARATTERIZZATO DALLA COMPARSA DI UN COLORITO ERITEMATOSO IN CORRISPONDENZA DEL VOLTO E DEL COLLO ASSOCIATO AD UNA SENSAZIONE DI CALORE LACRIMAZIONE PALPITAZIONI 0UÛ ESSERE SPONTANEO O INDOTTO DALLASSUNZIONE DI ALCUNI ALIMENTI BANANE ANANAS KIWI AVOCADO FRAGOLE FRUTTA SECCA ALCOOL O FARMACI 1UESTO SINTOMO Ò STATO CORRELATO ALLA LIBERAZIONE DI TACHICHININE E BRADICHININE MENTRE IL RUOLO DELLA SEROTONINA SEMBRA ESSERE SOLO SECON DARIO ,A DIARREA PRESENTE NEL DEI CASI SPESSO ACCOMPAGNATA A DOLORI ADDOMINALI PUÛ TALVOLTA NON ASSOCIARSI AL mUSHING µ DOVUTA ALLO STIMOLO SULLA MOTILITË INTESTINALE OPERATO DALLA SEROTONINA ,E MANIFESTAZIONI CARDIO CIRCOLATORIE PRESENTI NELL DEI CASI SONO RICONDUCIBILI ALLA lBROSI ENDOCARDICA CHE INTERESSA PREVALENTEMENTE LE SEZIONI DESTRE DEL CUORE ED Ò RESPONSABILE DELLINSUFlCIENZA TRICUSPIDALE E DELLA STENOSI DELLA VALVOLA POL MONARE 3ECONDO ALCUNI AUTORI NELLA PATOGENESI DELLE ALTERAZIONI CARDIACHE RISCONTRATE IN PAZIENTI CON LA SINDROME DA CARCINOIDE SAREBBE IMPLICATA LIPER TENSIONE SECONDARIA ALLIPERSECREZIONE DI CATECOLAMINE 3I PUÛ AVERE INOLTRE lBROSI RETROPERITONEALE CHE PUÛ ESSERE RESPONSABILE DI OSTRUZIONE URETERALE OCCLUSIONE DELLE ARTERIE E VENE MESENTERICHE MANIFESTAZIONI RESPIRATORIE CON BRONCOSPASMO LESIONI CUTANEE SIMILI A QUELLE DELLA PELLAGRA MANIFESTAZIONI ARTRITICHE ,A SINDROME DA CARCINOIDE Ò RICONDUCIBILE AD UN CARCINOIDE MIDGUT NEL DEI CASI FOREGUT E HINDGUT NEL DEI CASI
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#ARCINOIDI A CELLULE %#, QUALI I CARCINOIDI GASTRICI POSSONO DARE UNA SIN DROME DA CARCINOIDE ATIPICA CHE SI DIFFERENZIA PER UNA MAGGIORE DURATA DEL mUSHING CHE Ò DI COLORITO VIOLACEO ,A PIGMENTAZIONE CUTANEA PUÛ ESSERE PERSISTENTE DOPO RIPETUTI EPISODI DI mUSHING !LTRI SINTOMI POSSONO ESSERE LA SCIALORREA SUDORAZIONE LACRIMAZIONE CEFALEA E UNA REAZIONE ORTICARIOIDE PRURIGINOSA ) CARCINOIDI DEL PICCOLO INTESTINO POSSONO MANIFESTARSI CON I SINTOMI DI UNOC CLUSIONE O INFARTO INTESTINALE IMPUTABILE ALLA REAZIONE lBROTICA ASSOCIATA ALLINTERESSAMENTO METASTATICO DEI LINFONODI REGIONALI ) CARCINOIDI DEL RETTO SONO PER LO PIá ASINTOMATICI MA RARAMENTE POSSONO ESSERE DI GRANDI DIMEN SIONI E DETERMINARE UNA STENOSI )L CARCINOIDE BRONCHIALE PUÛ PRESENTARSI CON TOSSE EMOTTISI E POLMONITE 6ANNO INlNE MENZIONATI I SINTOMI ASSOCIATI ALLE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE QUALI LE METASTASI EPATICHE E MENO FREQUENTEMENTE QUELLE OSSEE " $IAGNOSI STRUMENTALE E DI LABORATORIO 'LI ESAMI DI LABORATORIO PIá UTILIZZATI PER LA DIAGNOSI DEI CARCINOIDI SONO IL DOSAGGIO DELLA IDROSSITRIPTAMINA PLASMATICA E DEL SUO METABOLITA URINARIO &IG ACIDO IDROSSINDOLA CETICO NELLE URINE DELLE ORE VALORI MG O MG RISPETTIVAMENTE NEI PAZIENTI SENZA E CON MALASSORBIMENTO SONO INDICATIVI DELLA NEOPLASIA 0ER UNA CORRETTA ESECUZIONE DEGLI ESAMI DEVE ESSERE PRESCRITTA UNA DIETA PRIVA DI ALIMENTI CHE CONTENGANO SEROTONINA QUALI BANANE ANANAS POMODORI FRUTTA SECCA E SOSPESA LASSUNZIONE DI SALICILATI ACETAMINOFENE ED , $/0! ,A SENSIBILITË DI QUESTI ESAMI Ò DEL MENTRE LA SPECIlCITË Ò DEL .ELLA SINDROME DA CARCINOIDE ATIPICA SI RILEVANO INVECE ELEVATI LIVELLI DI IDROSSI TRIPTOFANO PLASMATICI E DI IDROSSITRIPTAMINA URINARI #IÛ Ò CORRELATO AL DElCIT DELLENZIMA CHE CONVERTE IL IDROSSITRIPTOFANO IN IDROSSITRIPTAMINA TALE REAZIONE METABOLICA AVVIENE INVECE A LIVELLO RENALE CON CONSEGUENTE ELIMINAZIONE URINARIA DI IDROSSITRIPTAMINA ,A LOCALIZZAZIONE DI UN CARCINOI DE PUÛ ESSERE TALVOLTA PROBLEMATICA IN CONSIDERAZIONE DEL PICCOLO DIAMETRO E DELLA SEDE TALVOLTA POCO ACCESSIBILE DI QUESTI TUMORI ,A DIAGNOSI Ò SPESSO CASUALE COME NEL CASO DI CARCINOIDI DELLAPPENDICE CHE VENGONO RILEVATI IN 4RIPTOFANO
4RIPTOFANO IDROSSILASI
IDROSSITRIPTOFANO
!ROMATICOAMINOACIDO DECARBOSSILASI
IDROSSITRIPTAMINA
-ONOAMINO OSSIDDASI
!CIDO IDROSSIINDOLACETICO &IG -ETABOLISMO DEL TRIPTOFANO
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PAZIENTI SOTTOPOSTI AD APPENDICECTOMIA #ARCINOIDI DEL RETTO DEL COLON E DELLO STOMACO VENGONO IL PIá DELLE VOLTE DIAGNOSTICATI A SEGUITO DI COLONSCOPIA O GASTROSCOPIA ,O STUDIO RADIOGRAlCO DELLAPPARATO DIGERENTE PUÛ ESSERE TALVOLTA UTILE PER LOCALIZZARE LESIONI DELLILEO DEL CIECO E DEL COLON DESTRO ,A 4# PUÛ SOLO RARAMENTE LOCALIZZARE UN CARCINOIDE PRIMITIVO MENTRE PUÛ ESSERE UTILE PER EVIDENZIARE ADENOPATIE RETROPERITONEALI E LESIONI SECONDARIE EPATICHE ,ANGIOGRAlA HA TUTTAVIA UNA SENSIBILITË SUPERIORE A QUELLA DELLA 4# PER LO STUDIO DEL PARENCHIMA EPATICO ,A PRESENZA DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA AD ALTA AFlNITË IN CIRCA IL DEI CARCINOIDI SIA NELLE LOCALIZZAZIONI PRIMITIVE CHE SECONDARIE FA SÖ CHE LA SCINTIGRAlA CON OCTREOTIDE MARCATO RAPPRESENTI UN MEZZO DIAGNOSTICO FONDAMENTALE NELLA LOCALIZZAZIONE E STADIAZIONE DI QUESTI TUMORI ,A SENSIBILITË DI QUESTA METODICA Ò DELL ,A SCINTIGRAlA CON ) -)"' HA INVECE UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË DEL ,A RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE LA 4# E LA BRONCOSCOPIA SONO GLI ESAMI CHE CONSENTONO GENERALMENTE DI LOCALIZZARE E DIAGNOSTICARE TUMORI NEUROENDOCRINI BRONCHIALI 6 0ROGNOSI ,A PROGNOSI Ò STRETTAMENTE CORRELATA ALLA SEDE DI ORIGINE AL DIAMETRO TUMORALE E ALLESTENSIONE DELLA MALATTIA (ANNO UN COMPORTAMENTO FREQUENTE MENTE MALIGNO I CARCINOIDI DEL COLON RETTO E DIGIUNO CON METASTASI LINFONODALI ED EPATICHE NEL CIRCA DEI CASI I CARCINODI DELLO STOMACO POLMONE PAN CREAS SONO SOLO TALVOLTA MALIGNI I CARCINOIDI DELLAPPENDICE NON SONO QUASI MAI MALIGNI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA NEL CASO DI MALATTIA LOCALIZZATA DAL PER TUMORI DELLINTESTINO TENUE AL PER CARCINOIDI DELLAPPENDICE NEI CASI CON INTERESSAMENTO REGIONALE LA SOPRAVVIVENZA VARIA DAL PER I CARCI NOIDI GASTRICI A CIRCA IL PER QUELLI DELLAPPENDICE IN PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA LA SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DALLO PER TUMORI GASTRICI AL PER CARCINOIDI DELLINTESTINO TENUE 4UMORI CON DIAMETRO CM DANNO METASTASI SOLO NEL DEI CASI MENTRE QUANDO IL DIAMETRO Ò CM LA FREQUENZA DI META STASI Ò PARI ALL CIRCA ,A PROGNOSI Ò PIá FAVOREVOLE PER IL SESSO FEMMINILE 3ECONDO ALCUNI AUTORI CI SAREBBE UNA CORRELAZIONE TRA SOPRAVVIVENZA E LIVELLI DI ACIDO IDROSSINDOLACETICO URINARIO LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA VARIA DAI MESI PER PAZIENTI CON ESCREZIONE URINARIA GIORNALIERA MG A MESI NEI CASI CON VALORI MG 6) 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A CHIRURGIA RAPPRESENTA LUNICO APPROCCIO POTENZIALMENTE CURA TIVO ,ASPORTAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO E DI EVENTUALI METASTASI LINFONODALI LOCOREGIONALI Ò PERTANTO IL TRATTAMENTO DI SCELTA !NCHE NEI CASI IN CUI NON SIA POSSIBILE UNA CHIRURGIA RADICALE LASPORTAZIONE DI ADENOPATIE METASTATICHE O DI METASTASI EPATICHE PUÛ MIGLIORARE IL QUADRO CLINICO ,A SOLA APPENDICECTO MIA Ò CONSIDERATA UN TRATTAMENTO ADEGUATO PER CARCINOIDI APPENDICOLARI DEL DIAMETRO CM MENTRE SE IL DIAMETRO Ò t CM O SE VI Ò INTERESSAMENTO DEL MESO O INlLTRAZIONE VASCOLARE Ò INDICATA LEMICOLECTOMIA DESTRA #ONTROVERSA Ò LESTENSIONE DELLINTERVENTO CHIRURGICO PER TUMORI DI DIAMETRO COMPRESO TRA E CM !NCHE PER I CARCINOIDI DEL RETTO LINTERVENTO CHIRURGICO Ò DIVERSO A SECONDA DEL DIAMETRO TUMORALE PER LESIONI CM Ò SUFlCIENTE LA RESEZIO NE LOCALE PER TUMORI DI CM PUÛ ESSERE APPROPRIATA LESCISSIONE AMPIA A TUTTO SPESSORE RISERVANDO UN INTERVENTO PIá AGGRESSIVO AI CASI IN CUI SIA DIMOSTRATA LINVASIONE DELLA MUSCOLARE PROPRIA O AI CARCINOIDI DEL DIAMETRO CM 0ER I CARCINOIDI DELLINTESTINO TENUE LA CORRELAZIONE TRA DIMENSIONI
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DEL TUMORE E FREQUENZA DI METASTASI Ò MENO EVIDENTE E PERTANTO VIENE RACCO MANDATO UN INTERVENTO DI RESEZIONE AMPIA CON ASPORTAZIONE DEL MESENTERE E DEI LINFONODI REGIONALI INDIPENDENTEMENTE DAL DIAMETRO TUMORALE .ON VI Ò ACCORDO IN LETTERATURA RIGUARDO AL TIPO DI TRATTAMENTO CHIRURGICO PER I CAR CINOIDI GASTRICI !LCUNI AUTORI BASANO LA DECISIONE TERAPEUTICA SUL DIAMETRO TUMORALE RITENENDO APPROPRIATA LA SOLA RESEZIONE ENDOSCOPICA PER LESIONI CM E RISERVANDO LA GASTRECTOMIA TOTALE A TUMORI CM 0Iá APPROPRIATAMENTE ALTRI AUTORI HANNO UN ATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO DIFFERENZIATO A SECONDA DEL TIPO ISTOLOGICO DELLA PRESENZA DI IPERGASTRINEMIA E DEL DIAMETRO TUMORALE ,A RESEZIONE ENDOSCOPICA SEGUITA DA UNO STRETTO FOLLOW UP PER RICONOSCERE PRECOCEMENTE EVENTUALI NUOVE LESIONI PUÛ ESSERE INDICATA NEI CARCINOIDI TIPICI AD ESTENSIONE SUPERlCIALE CON IPERGASTRINEMIA MENTRE NEGLI ALTRI CASI VIENE EFFETTUATA LA GASTRECTOMIA TOTALE CON LINFOADENECTOMIA REGIONALE .EI CARCINOIDI POLMONARI Ò INDICATA OVE TECNICAMENTE POSSIBILE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA BRONCOTOMIA ED ASPORTAZIONE DEL TUMORE RESEZIONE SEGMENTARIA LOBECTOMIA ASSOCIATA A DISSEZIONE LINFONODALE " 2ADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA Ò ATTUALMENTE LIMITATO AL TRATTAMENTO DI METASTASI OSSEE SINTOMATICHE # 4ERAPIA RADIOMETABOLICA ,A TERAPIA METABOLICA CON ) -)"' Ò STATA TALVOLTA UTILIZZATA CON lNALITË PALLIATIVE RIPORTANDO SPORADICHE RISPOSTE IN TERMINI DI RIDUZIONE DELLA MASSA TUMORALE E RIDUZIONE DEI LIVELLI DI ACIDO IDROSSIINDOLACETICO URINARIO .EI RARI CASI RESPONSIVI IL BENElCIO CLINICO PUÛ ESSERE PROTRATTO NEL TEMPO $ #HEMIOTERAPIA )N CONSIDERAZIONE DELLEVOLUZIONE INDOLENTE DI GRAN PARTE DEI CARCINOIDI E DEI RISULTATI INSODDISFACENTI OTTENUTI CON LA CHEMIOTERAPIA ATTUALMENTE SI RITIENE CHE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO VADA RISERVATO AI CASI CON UN COMPORTAMENTO CLINICO PARTICOLARMENTE AGGRESSIVO E CON SINTOMA TOLOGIA SPECIlCA NON CONTROLLATA DA ALTRI FARMACI ANTAGONISTI DEI MEDIATORI CHIMICI LIBERATI DAL TUMORE #ON LA MONOCHEMIOTERAPIA DOXORUBICINA &5 STREPTOZOTOCINA CISPLATINO CARBOPLATINO ETOPOSIDE SONO STATE RIPORTATE PER CENTUALI DI RISPOSTE OBIETTIVE VARIABILI DALLO AL E LE ASSOCIAZIONI POLI CHEMIOTERAPICHE STREPTOZOTOCINA E &5 O DOXORUBICINA O CICLOFOSFAMIDE CISPLATINO ED ETOPOSIDE O COMBINAZIONI DI O FARMACI NON HANNO MOSTRATO UN SICURO VANTAGGIO RISPETTO AGLI AGENTI SINGOLI ,INFUSIONE INTRAARTERIOSA EPATICA DI mUOROURACILE NON SEMBRA DOTATA DI UNATTIVITË SUPERIORE A QUELLA DELLA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA 5N APPROCCIO INCORAGGIANTE Ò RAPPRESENTATO DALLA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE EVENTUALMENTE ASSOCIATA ALLA SOMMINISTRAZIONE DI )&. CON LA QUALE SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE DEL % )MMUNOTERAPIA ,)&.D Ò STATO UTILIZZATO IN PAZIENTI CON CARCINOIDE RIPORTANDO UNA RIDUZIONE DELLA MASSA TUMORALE NELLO DEI CASI E UNA STABILIZZAZIONE DELLA MALATTIA IN OLTRE IL DEI CASI ,A DOSE RACCOMANDATA Ò DI -5 PER O GIORNI A SETTIMANA ,INTERFERONE Ò STATO ANCHE UTILIZ ZATO IN ASSOCIAZIONE A CHEMIOTERAPIA SENZA UN CHIARO VANTAGGIO TERAPEUTICO 0Iá PROMETTENTE Ò LASSOCIAZIONE CON OCTREOTIDE CHE SEMBRA CONSENTIRE UN MIGLIORE CONTROLLO DEI SINTOMI & !LTRI AGENTI UTILIZZATI PER IL CONTROLLO DELLA SINTOMATOLOGIA ,OCTREOTIDE PUÛ DETERMINARE UN CONTROLLO PROTRATTO DELLA SINTOMATOLOGIA E PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA ,A RIDUZIONE DEL VOLUME TUMORALE SI Ò OSSERVATA INVECE SOLO NELLO DEI CASI ,A DIARREA I DOLORI ADDOMINALI E ALTRI SINTOMI CORRELABILI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALLA LIBERAZIONE DI SEROTONINA POSSONO ESSERE CONTROLLATI CON ATROPINA O CON OPPIACEI ,A PARACLOROFENILALANINA PUÛ CONTROLLARE LA SINTOMATOLOGIA GASTROINTESTINALE GRAZIE ALLA SUA AZIONE DI INIBIZIONE ENZIMATICA DELLA SINTESI DI IDROSSITRIPTOFANO 'LI EFFETTI COLLATERALI NE IMPEDISCONO TUTTAVIA UN USO PROTRATTO 6)) &OLLOW UP ,A FREQUENZA CON CUI DEVONO ESSERE SORVEGLIATI PAZIENTI CON CARCI NOIDE DIPENDE NATURALMENTE DAL RISCHIO DI RIPRESA DI MALATTIA CHE Ò A SUA VOLTA CONDIZIONATO DALLA SEDE DALLISTOTIPO E DAL DIAMETRO DEL TUMORE #OSÖ MENTRE PER PAZIENTI CON LESIONI A BASSO RISCHIO QUALI CARCINOIDI DELLAPPENDICE DI PICCO LO DIAMETRO Ò SUFlCIENTE UN CONTROLLO ANNUALE LESIONI A RISCHIO MEDIO ELEVATO RICHIEDONO UN FOLLOW UP PIá STRETTO !LLESAME CLINICO DEVE ESSERE ASSOCIATO IL DOSAGGIO DEI METABOLITI URINARI E SIERICI E PERIODICAMENTE DOVREBBE ESSERE ESEGUITA UNA 4# DELLADDOME 4UMORI ENDOCRINI GASTROENTEROPANCREATICI ) TUMORI ENDOCRINI GASTROENTEROPANCREATICI '%0 SONO NEOPLASIE CHE ORIGINANO DA CELLULE ENDOCRINE PRESENTI A LIVELLO PANCREATICO E NEL TRATTO GASTROINTESTINALE ,ORIGINE EMBRIO LOGICA DI QUESTE CELLULE Ò CONTROVERSA Ò STATA INFATTI DA ALCUNI MESSA IN DISCUSSIONE LA DERIVAZIONE NEUROECTODERMICA MENTRE Ò STATA IPOTIZZATA UNORIGINE DA PROGENITORI COMUNI hNEUROENDODERMICIv ,A COMUNE ORIGINE EMBRIOLOGICA SPIEGA IL FREQUENTE RISCONTRO DI SINTESI PLURIORMONALE DA PARTE DI QUESTI TUMORI !LCUNE DI QUESTE NEOPLASIE POSSONO ESSERE DIAGNOSTICATE NELLAMBITO DI UNA -%. .ELLA 4ABELLA Ò RIPORTATA LA CLASSIlCAZIONE DEI PIá COMUNI TUMORI '%0 ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA 3ONO TUMORI MOLTO RARI ANCHE SE CASISTICHE AUTOPTICHE INDUCONO A RITENERE CHE MOLTI CASI SOPRATTUTTO DI TUMORI NON SECERNENTI SIANO MISCO NOSCIUTI LA PREVALENZA IN SERIE AUTOPTICHE NON SELEZIONATE Ò DELLO ,INSULINOMA CHE Ò IL TUMORE '%0 PIá FREQUENTE HA UNINCIDENZA DI CASO INDIVIDUIANNO IL GASTRINOMA IL 6)0OMA IL GLUCAGONOMA IL SOMATOSTATINOMA " 3ESSO )L GASTRINOMA HA UNA PREDILEZIONE PER IL SESSO MASCHILE PREVALENZA LINSULINOMA E IL GLUCAGONOMA PER IL SESSO FEMMINILE 0RESSOCHÏ EQUAMENTE DISTRIBUITI NEI DUE SESSI SONO GLI ALTRI ISTOTIPI # %TË ,ETË MEDIA ALLA DIAGNOSI VARIA DAI AI ANNI NEI DIVERSI TIPI ISTOLOGICI )L DEGLI INSULINOMI CHE POSSONO INTERESSARE TUTTE LE FASCE DI ETË VIENE DIAGNOSTICATO TRA I E I ANNI IL NEGLI ULTRASESSANTENNI )L 00OMA Ò PIá FREQUENTE DOPO I ANNI DI ETË 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI PRINCIPALI TUMORI GASTROENTEROPANCREATICI 4UMORE
0RINCIPALI PEPTIDI SECRETI
1UADRO CLINICO
)NSULINOMA
)NSULINA
)POGLICEMIA A DIGIUNO
'LUCAGONOMA
'LUCAGONE 00
%RITEMA NECROLITICO DIABETE
'ASTRINOMA
'ASTRINA 6)0 00 NEUROTENSINA
3INDROME DI :OLLINGER %LLISON DIARREA
3OMATOSTATINOMA
3OMATOSTATINA 00
$IABETE COLESTASI
6)0OMA
6)0 00
$IARREA SQUILIBRI ELETTROLITICI
.EUROTENSINOMA
.EUROTENSINA
.ESSUN SINTOMO SPECIlCO
00OMA
00
.ESSUN SINTOMO SPECIlCO
78025,'(/6,67(0$(1'2&5,12
$ 3EDE 'LI INSULINOMI SONO LOCALIZZATI IN CORRISPONDENZA DEL PANCREAS POS SONO ESSERE MULTIPLI E NEI BAMBINI PUÛ ESSERE FREQUENTE IL RISCONTRO DI UN QUADRO DI INTERESSAMENTO DIFFUSO DELLORGANO NESIDIOBLASTOSI ) GASTRINOMI ORIGINANO PREVALENTEMENTE NEL PANCREAS MENO FREQUENTEMENTE NEL DUODENO RARAMENTE NELLO STOMACO E NELLA MILZA ) GLUCAGONOMI SONO QUASI ESCLUSIVA MENTE LOCALIZZATI IN SEDE PANCREATICA IN CORRISPONDENZA DEL CORPO CODA ) SOMATOSTATINOMI HANNO ORIGINE DUODENALE NEL CIRCA DEI CASI E PANCREATICA NEL )L 00OMA HA SEDE GENERALMENTE PANCREATICA E PUÛ ESSERE UNICO NELLE FORME SPORADICHE E PLURIFOCALE IN QUELLE FAMILIARI ) NEUROTENSINOMI POSSONO ESSERE LOCALIZZATI A LIVELLO PANCREATICO O LUNGO TUTTO IL TRATTO GASTROINTESTINALE CON PREDILEZIONE PER LILEO )) %TIOLOGIA .ON SONO NOTI FATTORI DI RISCHIO CORRELATI ALLO SVILUPPO DI TUMORI '%0 ! &ATTORI GENETICI 3TUDI GENETICI HANNO RILEVATO IPERESPRESSIONE DEL PROTOON COGENE (%2 NEU NEI GASTRINOMI SENZA UNAPPARENTE CORRELAZIONE CON IL COMPORTAMENTO CLINICO BENIGNO O MALIGNO $IVERSI FATTORI GENETICI SONO COINVOLTI NEL PROCESSO DI TRASFORMAZIONE MALIGNA DEGLI INSULINOMI &IG ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE ) TUMORI '%0 VENGONO CLASSIlCATI IN BASE AL TIPO DI SE CREZIONE ORMONALE 4ABELLA 6ENGONO INOLTRE DISTINTI IN FUNZIONALI E NON FUNZIONALI .EL PRIMO CASO LA SECREZIONE ORMONALE DETERMINA UNA SINTOMATOLOGIA CLINICA MENTRE NEL SECONDO CASO NON VI Ò UN QUADRO CLINICO DA IPERSECREZIONE ANCHE SE PUÛ ESSERVI SINTESI DI ORMONI ! QUESTULTIMO GRUPPO APPARTENGONO IL 00OMA E IL NEUROTENSINOMA
#ELLULA DELTA
#ELLULA ALFA
#ELLULA INSULARE PLURIPOTENTE 0$8 ',54 )NSULINA )!00
!LTRE
#ELLULE 00
#ELLULA BETA 0#.! 0 -ENINA 0#)
)NSULINOMA .#!-
)NSULINOMA MALIGNO &IG 0ATOGENESI DELLE NEOPLASIE A CELLULE E INSULINOMI )!00 ISLET AMYLOID POLYPEPTIDE AMILINA 0#.! PROLIFERATING CELL NUCLEAR ANTIGEN 0#)E PROTEIN # INHIBITOR E .#!- NEURAL CELL ADHESION MOLECULE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" )STOLOGIA ,E CARATTERISTICHE DELLE CELLULE COSTITUENTI I DIVERSI TUMORI '%0 SONO SOVRAPPONIBILI 3I TRATTA PER LO PIá DI MASSE DI PICCOLE DIMENSIONI CON POSITIVITË IMMUNOISTOCHIMICA PER .3% CROMOGRANINA E PER GLI ORMONI SPECIlCAMENTE PRODOTTI DAL TUMORE .ON VI SONO CARATTERISTICHE CITOLOGICHE O ISTOLOGICHE CHE CONSENTANO DI DIFFERENZIARE UN NODULO BENIGNO DA UNO MALIGNO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI BASA SOLO SULLA PRESENZA DI METASTASI ) GASTRINOMI DUODENALI ORIGINANO DALLE CELLULE ' LOCALIZZATE NELLE CRIPTE E NELLE GHIANDOLE DI "RUNNER QUELLI AD ORIGINE PANCREATICA POTREBBERO INVECE DERIVARE DA UNINCOMPLETA ED INAPPROPRIATA DIFFERENZIAZIONE IN CELLULE ' DI UNA LINEA CELLULARE STAMINALE PLURIPOTENTE .EI GASTRINOMI DUODENALI SONO INFATTI RICONOSCIBILI NUMEROSE CELLULE CONTENENTI GASTRINA BEN DIFFERENZIATE IN QUELLI PANCREATICI POSSONO ESSERE INDIVIDUATE CELLULE ARGIROlLE CON GRANULI ATIPICI CHE PROBABILMENTE RAPPRESENTANO PRECURSORI DELLE CELLULE INSULARI NORMALI O NEOPLASTICHE 'LI INSULINOMI HANNO UN DIAMETRO MEDIO ALLA DIA GNOSI DI CM E SONO SPESSO CAPSULATI ,A CLASSIlCAZIONE DI #REUTZFELD PREVEDE DIVERSI ISTOTIPI IL PRIMO Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI CELLULE E TIPICHE CON GRANULI DI INSULINA IL SECONDO PRESENTA GRANULI TIPICI E ATIPICI IL TERZO SOLO GRANULI ATIPICI IL QUARTO TIPO Ò PRIVO DI GRANULI ANCHE SE SOLO VIRTUALMENTE IN QUANTO CIÛ DIPENDE DALLA RAPIDA ELIMINAZIONE DI INSULINA CHE IN QUESTO MODO NON SI ACCUMULA ) GLUCAGONOMI ORIGINANO DALLE CELLULE D DEL PANCREAS 0OSSONO ESSERE DI GRANDI DIMENSIONI DIAMETRO MEDIO CM ) GRANULI SECRETORI DEI SOMATOSTATINOMI SONO QUELLI TIPICI DELLE CELLULE G DALLE QUALI DERIVANO NELLA QUASI TOTALITË DEI CASI $ALLE STESSE CELLULE G ORIGINANO ANCHE I 00OMI CHE PRESENTANO POSITIVITË IMMUNOISTOCHIMICA PER IL 00 ,A DIAGNOSI DI NEUTOTENSINOMA SI BASA INVECE SULLA POSITIVITË PER LA NEUROTEN SINA .EI 6)0OMI OLTRE ALLA POSITIVITË PER IL 6)0 PUÛ ESSERVI REATTIVITË PER ALTRI ORMONI QUALI IL GLUCAGONE E LA SOMATOSTATINA ,E CELLULE HANNO GRANULI SECRETORI DI PICCOLE DIMENSIONI # 3TORIA NATURALE ) TUMORI '%0 POSSONO ESSERE NEOPLASIE SPORADICHE O ESSERE DIAGNOSTICATE NELLAMBITO DI -%. SOPRATTUTTO IL GASTRINOMA )L COMPORTAMENTO CLINICO E LA STORIA NATURALE DELLE NEOPLASIE SONO CORRELATI ALLA SECREZIONE ORMONALE )N PROPORZIONE VARIABILE A SECONDA DELLISTOTIPO QUESTI TUMORI POSSONO ESSERE MALIGNI SONO MALIGNI IL DEI GASTRINOMI SPORADICI IL DEI 6)0OMI PANCREATICI IL DI QUELLI EXTRAPANCREATICI IL DEI GLUCAGONOMI IL DEI SOMATOSTATINOMI IL DEI 00OMI IL DEGLI INSULINOMI #OMUNE A TUTTI I TUMORI '%0 Ò LA METASTATIZZAZIONE PER VIA EMATICA A LIVELLO EPATICO )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )NSULINOMA )L SINTOMO PRINCIPALE Ò RAPPRESENTATO DALLIPOGLICEMIA A DIGIUNO -OLTI PAZIENTI RIFERISCONO UNA STORIA CLINICA CARATTERIZZATA DA UNA SINTOMATOLOGIA INSIDIOSA E ASPECIlCA CON EPISODI SINCOPALI CONVULSIONI SUDORAZIONE 4ALE SINTOMATOLOGIA CHE INSORGE ALCUNE ORE DOPO I PASTI PUÛ PERSISTERE PER ANNI PRIMA CHE VENGA POSTA LA DIAGNOSI ,INCREMENTO PONDERALE CHE TALVOLTA SI VERIlCA Ò DOVUTO ALLAUMENTATA ASSUNZIONE DI CARBOIDRATI PER CONTROLLARE LIPOGLICEMIA µ UN TUMORE SOLO RARAMENTE MALIGNO 'LUCAGONOMA )L SEGNO CLINICO PIá FREQUENTE Ò LERITEMA NECROLITICO MIGRANTE CHE PUÛ PRECEDERE LA DIAGNOSI ANCHE DI MOLTI ANNI ED Ò DOVUTO
78025,'(/6,67(0$(1'2&5,12
AL CATABOLISMO AMINOACIDICO ,E LESIONI CUTANEE CHE INSORGONO PREVALEN TEMENTE A CARICO DELLA CUTE PERIORALE NELLA REGIONE INGUINALE E DIFFONDONO AL PERINEO AI GLUTEI AGLI ARTI HANNO UNA CARATTERISTICA EVOLUZIONE IN PIá FASI PER CUI UNAREA INIZIALMENTE ERITEMATOSA VA INCONTRO AD UNA TRASFOR MAZIONE VESCICOLARE CON SUCCESSIVA ROTTURA DELLE BOLLE E FORMAZIONE DI CROSTE CHE POI LASCIANO LA CUTE IPERPIGMENTATA -ENTRE NELLA PARTE CENTRALE DELLE LESIONI SI REALIZZANO FENOMENI RIPARATIVI I MARGINI CONTINUANO AD ESTENDERSI 'LOSSITE E STOMATITE SONO PRESENTI NEL DEI CASI !LTRI SINTOMI SONO QUELLI CORRELATI ALLIPERGLICEMIA DIABETE MELLITO O ALTERATA TOLLERANZA AL GLUCOSIO NEL CIRCA DEI CASI 0UÛ ESSERVI CALO PONDERALE DEI CASI DIARREA TROMBOSI VENOSA PROFONDA ANEMIA RARI DISTURBI DELLA SFERA PSICHIATRICA 'ASTRINOMA ,IPERSECREZIONE DI GASTRINA Ò RESPONSABILE DELLINSORGENZA DI ULCERE PEPTICHE MULTIPLE E RECIDIVANTI SINDROME DI :OLLINGER %LLISON !LTRI SINTOMI ASSOCIATI AI GASTRINOMI SONO LA DIARREA E LA STEATORREA CHE POSSONO ESSERE ANCHE LA MANIFESTAZIONE DI ESORDIO -ETASTASI EPATICHE SONO PRESENTI ALLA DIAGNOSI NEL CIRCA DEI CASI 0OSSONO ESSERVI ANCHE METASTASI OSSEE 3OMATOSTATINOMA )L QUADRO CLINICO DEI SOMATOSTATINOMI Ò ESTREMAMENTE VARIABILE ED ASPECIlCO IN RELAZIONE ALLE MOLTEPLICI ATTIVITË DELLA SOMATO STATINA CHE Ò LORMONE SECRETO DA QUESTE RARE NEOPLASIE ,A SOMATOSTATINA INIBISCE INFATTI LA SECREZIONE DI DIVERSI ORMONI INTESTINALI INSULINA GLU CAGONE GASTRINA SECRETINA ECC LA SECREZIONE GASTRICA LASSORBIMENTO INTESTINALE DEI GRASSI ED AUMENTA LA MOTILITË INTESTINALE )N PAZIENTI CON SOMATOSTATINOMA POSSONO RISCONTRARSI PERTANTO DIABETE MELLITO DI SOLITO NON GRAVE STEATORREA COLESTASI E COLELITIASI ,A SINTOMATOLOGIA LEGATA AL LIPERSECREZIONE ORMONALE SI MANIFESTA SOLO IN PRESENZA DI LIVELLI PLASMATICI DI SOMATOSTATINA MOLTO ELEVATI )L TUMORE Ò SPESSO MALIGNO E METASTASI EPATICHE SONO FREQUENTEMENTE PRESENTI ALLA DIAGNOSI ) SOMATOSTATINOMI DUODENALI SI ASSOCIANO ALLA SINDROME DI VON 2ECKLINGHAUSEN SONO MENO FREQUENTEMENTE MALIGNI E SOLO RARAMENTE SI PRESENTANO CON IPERSECREZIONE DI SOMATOSTATINA 6)0OMI $IARREA SECRETORIA IPOKALEMIA E DISIDRATAZIONE COSTITUISCONO LA SINDROME DA 6)0OMA DENOMINATA ANCHE SINDROME DI 6ERNER -ORRISON O COLERA PANCREATICO 0UÛ ESSERVI INOLTRE IPERCALCEMIA IPOCLORIDRIA E ACIDOSI METABOLICA 00OMA E NEUROTENSINOMA 1UESTI TUMORI SONO CONSIDERATI NON FUNZIONALI E NON DANNO UNA SINTOMATOLOGIA CLINICA SPECIlCA !LTRI ISTOTIPI 2ARAMENTE SONO STATI SEGNALATI TUMORI '%0 SECERNENTI '(2( !#4( O #2( ,IPERSECREZIONE ORMONALE ECTOPICA Ò RESPONSA BILE IN QUESTI CASI DI ACROMEGALIA E SINDROME DI #USHING 6I SONO INlNE TUMORI PANCREATICI SECERNENTI IL PEPTIDE CORRELATO AL PARATORMONE CHE DETERMINA IPERCALCEMIA " $IAGNOSI STRUMENTALE E DI LABORATORIO 0ER QUANTO RIGUARDA GLI ESAMI STRU MENTALI LA 4# O LA 2- HANNO UN POTERE DIAGNOSTICO LIMITATO ,ACCURATEZZA DIAGNOSTICA DELLA 4# VARIA DAL AL IN FUNZIONE DELLA LOCALIZZAZIONE E DEL DIAMETRO TUMORALE )N PARTICOLARE SONO DIFlCILMENTE DIAGNOSTICABILI I GASTRINOMI DUODENALI ,ECOGRAlA ENDOSCOPICA RICONOSCE LESIONI DUODENALI E PANCREATICHE CON UNA SENSIBILITË DELL ,ELEVATA DENSITË DEI RECETTORI PER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA SOMATOSTATINA FA SÖ CHE LA SCINTIGRAlA CON )N /CTREOTIDE SIA UN PRESIDIO DIAGNOSTICO INSOSTITUIBILE PER LO STUDIO DI QUESTI TUMORI ,A SCINTIGRAlA HA UNA SENSIBILITË NEL RICONOSCERE IL TUMORE PRIMITIVO E LE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE &IG 0ER LOCALIZZARE GLI INSULINOMI PUÛ ESSERE UTILE LAN GIOGRAlA SELETTIVA E IL CATETERISMO SELETTIVO CON DOSAGGIO DELLINSULINA DOPO INIEZIONE DI CALCIO GLUCONATO &IG 5TILE Ò ANCHE LECOGRAlA INTRAO PERATORIA 0ER I GASTRINOMI LANGIOGRAlA SELETTIVA ASSOCIATA A CATETERISMO DOPO SOMMINISTRAZIONE DI SECRETINA HA UNA SENSIBILITË DEL !LTRO ESAME IMPORTANTE PER LA LOCALIZZAZIONE DELLINSULINOMA Ò LARTERIOGRAlA &IG ,A DIAGNOSTICA DI LABORATORIO PER LE NEOPLASIE '%0 PREVEDE IL DOSAGGIO DI NUMEROSE SOSTANZE LIBERATE DAI TUMORI ASPECIlCHE .3% CROMOGRANINA E
!
"
&IG 3CINTIGRAlA CON )N OCTREOTIDE ! LIVELLO EPATICO ! SI EVIDENZIANO AREE DI ACCUMULO PATOLOGICO DEL TRACCIANTE METASTASI FUNZIONANTI DA INSULINOMA MALIGNO ! LIVELLO PANCREATICO " Ò PRESENTE UNAREA CIRCA CM DI ACCUMULO PATOLOGICO DEL RADIOFARMACO NELLA REGIONE ISTMICA DEL PANCREAS
&IG !RTERIOGRAlA CON STIMOLAZIONE SELETTIVA DEL PANCREAS ENDOCRINO MEDIANTE CALCIO GLUCONATO PAZIENTE CON INSULINOMA LOCALIZZATO NELLA TESTA DEL PANCREAS VEDI VALORI ELEVATI DELLINSULINEMIA DOPO STIMOLO A LIVELLO DELLA ARTERIA MESENTERICA SUPERIORE
78025,'(/6,67(0$(1'2&5,12
&IG )MMAGINE ARTERIOGRAlCA DI UN INSULINOMA DELLA TESTA DEL PANCREAS
SPECIlCHE SECREZIONE ORMONALE CARATTERISTICA DEL TUMORE CHE SI VUOLE DIA GNOSTICARE NONCHÏ LA VALUTAZIONE DEI LIVELLI DI GLICEMIA DEGLI ELETTROLITI E DI ALTRI PARAMETRI CHE POSSONO ESSERE ALTERATI IN ALCUNE DI QUESTE NEOPLASIE )NSULINOMI )L DOSAGGIO DEI LIVELLI PLASMATICI DI INSULINA Ò FONDAMENTALE PER LA DIAGNOSI DI INSULINOMA &IG ASSOCIATO ALLA VALUTAZIONE DEL RAPPORTO GLICEMIAINSULINEMIA CHE SE MINORE DI INDICA LA PRESENZA DI UNA SECREZIONE INAPPROPRIATA DI INSULINA 5N ALTRO TEST IMPORTANTE DA EFFETTUARE IN PRESENZA DI UN SOSPETTO INSULINOMA Ò LA PROVA DEL DIGIUNO PROTRATTO A H CHE PERMETTE DI EVIDENZIARE UNINAPPROPRIATA SECREZIONE INSULINICA !LTRI TEST CHE SI POSSONO EFFETTUARE SI DIVIDONO IN TEST DI SOP PRESSIONE DIAZOSSIDO SOMATOSTATINA INSULINA E DI STIMOLO GLUCOSIO GLUCAGONE TOLBUTAMIDE ) TEST DI SOPPRESSIONE CON DIAZOSSIDO E SOMA TOSTATINA SEMBREREBBERO CORRELARSI CON IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DELLA NEOPLASIA
&IG #ONCENTRAZIONE PLASMATICA DI INSULINA E GLUCOSIO IN PAZIENTI AFFETTI DA INSULINOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'LUCAGONOMA ,A DIAGNOSI VIENE POSTA IN BASE ALLIPERGLICEMIA ASSOCIATA A LIVELLI PLASMATICI DI GLUCAGONE NGD, CHE AUMENTANO PARADOSSAL MENTE DOPO CARICO ORALE DI GLUCOSIO 'ASTRINOMA ,IVELLI PLASMATICI DI GASTRINA A DIGIUNO PMOL, CON SENTONO DI PORRE DIAGNOSI DI GASTRINOMA 4ALVOLTA PUÛ ESSERE UTILE ESEGUIRE UN TEST DI STIMOLO CON SECRETINA CHE CONSENTE DI OSSERVARE UNELEVAZIONE DELLA GASTRINA PLASMATICA t RISPETTO AL VALORE BASALE 3OMATOSTATINOMA 6ENGONO RILEVATI LIVELLI PLASMATICI DI SOMATOSTATINA PMOL, E TALVOLTA IPERGLICEMIA 6)0OMI /LTRE AD ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI 6)0 VI SONO GRAVI SQUILIBRI IDROELETTROLITRICI IPOPOTASSIEMIA IPOMAGNESEMIA ACLORIDRIA IPERCALCE MIA ACIDOSI METABOLICA 00OMI ,IVELLI ELEVATI DI 00 SONO COMPATIBILI OLTRE CHE CON IL 00OMA CON ALTRE CONDIZIONI NON TUMORALI MALATTIE INlAMMATORIE INSUFlCIENZA RENALE .ELLE FORME TUMORALI COMUNQUE I LIVELLI PLASMATICI NON SI RIDU CONO A SEGUITO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI ATROPINA 6 3TADIAZIONE .ON ESISTE UN SISTEMA DI STADIAZIONE PER I TUMORI '%0 6) 0ROGNOSI 'LOBALMENTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI DELLE FORME MALIGNE VARIA DALL AL ,A PROGNOSI Ò CONDIZIONATA DALLISTOTIPO DALLA MALIGNITË DALLA SEDE IL GASTRINOMA DUODENALE HA DI SOLITO UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO A QUELLO PANCREATICO DALLESTENSIONE LOCALE E A DISTANZA E DALLA POSSIBILITË DI UNA CHIRURGIA RADICALE ,A PRESENZA DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO FAVOREVOLE E NATURALMENTE CONDIZIONA LA RISPOSTA ALLA TERAPIA CON OCTREOTIDE 6)) 4ERAPIA ! #HIRURGIA #ON LECCEZIONE DEI GASTRINOMI LA CHIRURGIA Ò IL TRATTAMENTO DA PREFERIRE PER LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA ,A CHI RURGIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA ANCHE IN PRESENZA DI METASTASI EPATICHE ISOLATE SINTOMATICHE ,ENUCLEAZIONE Ò LINTERVENTO CHIRURGICO COMUNEMENTE ESEGUITO NEGLI INSULINOMI 0ER TUMORI DI GRANDI DIMENSIONI PUÛ ESSERE INVECE INDICATA LA PANCREASECTOMIA DISTALE ,A PANCREASECTOMIA TOTALE VIENE ESEGUITA IN CASO DI RIPRESA DI MALATTIA DOPO UN INIZIALE INTERVENTO CONSERVATIVO ,E INDICAZIONI CHIRURGICHE NEI GASTRINOMI SONO ATTUALMENTE ASSAI LIMITATE IN CONSIDERAZIO NE DELLA NATURA MULTICENTRICA DEL TUMORE DELLA FREQUENTE METASTATIZZAZIONE A DISTANZA E DELLA DISPONIBILITË DI FARMACI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA )N PAZIENTI AFFETTI DA -%. IL TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLIPERPARATIROIDISMO PUÛ MIGLIORARE IL QUADRO CLINICO DELLA SINDROME DI :OLLINGER %LLISON ,A CHIRURGIA Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA DEI SOMATOSTATINOMI DEI 6)0OMI DEI GLUCAGONOMI " #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA CON lNALITË PALLIA TIVE NEI TUMORI '%0 MALIGNI ,ESPERIENZA CLINICA AL RIGUARDO Ò LIMITATA IN CONSIDERAZIONE DELLA RARITË DI QUESTE NEOPLASIE ) RISULTATI lNORA RIPORTATI NON SONO PARTICOLARMENTE INCORAGGIANTI ,A STREPTOZOTOCINA IL mUOROURACILE LA DOXORUBICINA COME AGENTI SINGOLI O IN ASSOCIAZIONE SONO I FARMACI PIá UTILIZZATI ,ASSOCIAZIONE DI mUOROURACILE ED )&.D Ò CARATTERIZZATA DA RI SPOSTE NON SUPERIORI AL # &ARMACI ATTIVI SU BERSAGLI MOLECOLARI 3TUDI PRECLINICI SUGGERISCONO CHE LINIBIZIONE DELLA TIROSINCHINASI DI %'&2 MEDIANTE GElTINIB POSSA PROMUOVE RE LAPOPTOSI ED INIBIRE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE NEI TUMORI NEUROENDOCRINI DELLAPPARATO GASTROINTESTINALE
78025,'(/6,67(0$(1'2&5,12
$ !LTRI AGENTI UTILIZZATI PER IL CONTROLLO DELLA SINTOMATOLOGIA !NALOGHI DELLA SOMATOSTATINA 2APPRESENTANO IL TRATTAMENTO PALLIATIVO DI SCELTA IN QUANTO CONTROLLANO LA SINTOMATOLOGIA LEGATA ALLIPERSECREZIONE ORMONALE NEL CIRCA DEI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORI '%0 SOPRATTUTTO GASTRINOMI E 6)0OMI .ONOSTANTE LA SOMATOSTATINA ABBIA MOSTRATO IN VITRO LA CAPACITË DI INIBIRE LA CRESCITA TUMORALE LA SUA AZIONE CITOSTATICA NELLUO MO SEMBRA ESSERE ASSAI LIMITATA ,E PERCENTUALI DI RISPOSTA OBIETTIVA NON SUPERANO INFATTI IL E LA DURATA DELLE RISPOSTE Ò PIá BREVE DI QUANTO SI OSSERVA NEI CARCINOIDI $IAZOSSIDO 0ER IL TRATTAMENTO MEDICO DEGLI INSULINOMI IL FARMACO DI ELEZIONE Ò IL DIAZOSSIDO CHE INIBISCE IL RILASCIO DI INSULINA ATTRAVERSO UNA STIMOLAZIONE E ADRENERGICA %SSO VIENE COMUNEMENTE ASSOCIATO A DIURETICI IN QUANTO DETERMINA RITENZIONE IDROSALINA )NIBITORI DELLA POMPA PROTONICA 1UESTA CLASSE DI FARMACI RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO DI SCELTA PER I GASTRINOMI ,A LORO INTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA HA LIMITATO IN MODO SIGNIlCATIVO LE INDICAZIONI ALLA CHIRURGIA IN QUESTI TUMORI 4ERAPIA MEDICA DEI GLUCAGONOMI µ UN TRATTAMENTO SINTOMATICO CHE PREVEDE LIMPIEGO DI INSULINA LINFUSIONE DI AMINOACIDI LADOZIONE DI UN REGIME DIETETICO IPERPROTEICO µ INOLTRE INDICATA LA PROlLASSI DEGLI EPISODI TROMBOEMBOLICI MEDIANTE LIMPIEGO DI ANTIAGGREGANTI 6))) &OLLOW UP .ON SONO STATE DELINEATE LINEE GUIDA PER IL FOLLOW UP DEI PAZIENTI AFFETTI DAI VARI TIPI DI TUMORE '%0 .EOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE ,E NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE -%. SONO QUADRI CLINICI NEI QUALI VI Ò LASSOCIAZIONE DI TUMORI CHE ORIGINANO DA DIVERSE GHIANDOLE ENDOCRINE 4ABELLA ,A -%. LA CUI PRIMA SEGNALAZIONE RISALE AL Ò UNA SINDROME CARATTERIZZATA DA ADENOMI O IPERPLASIA DELLE PARATIROIDI ADENOMI PANCREATICI ED IPOlSARI E MENO FREQUENTEMENTE ADENOMI SURRENALICI E TIROIDEI .EGLI ANNI Ò STATA INVECE DESCRITTA PER LA PRIMA VOLTA UNENTITË CLINICA CARATTERIZZATA DALLASSOCIAZIONE DI CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DELLE SINDROMI MULTIENDOCRINE 3INDROME
.EOPLASIE
&REQUENZA
-%.
!DENOMI O IPERPLASIA DELLE PARATIROIDI 4UMORI DELLE CELLULE INSULARI PANCREATICHE !DENOMI IPOlSARI !DENOMI DEL CORTICOSURRENE !DENOMI TIROIDEI ,IPOMI
-%.!
#ARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE &EOCROMOCITOMA !DENOMI O IPERPLASIA DELLE PARATIROIDI ,ICHEN AMILOIDOSICO
-%."
#ARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE &EOCROMOCITOMA .EUROMI MUCOSI (ABITUS MARFANOIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FEOCROMOCITOMA ED IPERPARATIROIDISMO -%.! E UNULTERIORE SINDROME NELLA QUALE SI OSSERVANO CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE FEOCROMOCITOMA NEUROMI MUCOSI MULTIPLI ED UN PARTICOLARE FENOTIPO NOTO COME HABITUS MARFANOIDE -%." 0Iá RECENTEMENTE Ò STATA INOLTRE IDENTIlCATA LA &-4# O SINDROME DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE FAMILIARE NON -%. 1UESTULTIMA NON Ò PERÛ PROPRIAMENTE UNA -%. IN QUANTO COINVOLGE LE SOLE CELLULE # PARAFOLLICOLARI DELLA TIROIDE 1UESTI QUADRI CLINICI HANNO LA CARATTERISTICA COMUNE DI ESSERE GENETICAMENTE DETERMINATI CON TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE E I TUMORI SONO COSTITUITI CON POCHE ECCEZIONI LIPOMI NEUROMI DA TIPI CELLULARI DI ORIGINE !05$ ) 3INDROME MULTIENDOCRINA DI TIPO ! %PIDEMIOLOGIA ,A -%. Ò UNA SINDROME DI RARO RISCONTRO PREVALENZA CASI INDIVIDUI INTERESSA I DUE SESSI CON FREQUENZA SOVRAPPONIBILE ED HA UN PICCO DI INCIDENZA NELLA ))) DECADE DI VITA NELLE DONNE NELLA )6 NEGLI UOMINI )N REALTË LA SINDROME PUÛ ESSERE DIAGNOSTICATA ANCHE MOLTO PIá PRECOCEMENTE MEDIANTE SCREENING FAMILIARE " %TIOLOGIA µ UNADENOMATOSI MULTIPLA EREDITATA CON TRATTO AUTOSOMICO DOMI NANTE CON ESPRESSIVITË RECESSIVA PER LA QUALE SEMBRA ESSERE IMPLICATO IL COSÖ DETTO MECCANISMO DELLA DOPPIA MUTAZIONE ,A PRIMA ALTERAZIONE GENETICA CONSISTENTE PREVALENTEMENTE IN MUTAZIONI PUNTIFORMI O PICCOLE DELEZIONI Ò PRESENTE NELLA CELLULA GERMINALE LA SECONDA Ò ACQUISITA E SI VERIlCA NELLE CELLULE SOMATICHE ,A SINDROME SI VERIlCA ALLORCHÏ SI PERDE LA CONDIZIONE DI ETEROZIGOSI OVVERO SI RIMUOVE LEFFETTO SOPPRESSIVO DEL GENE NORMALE 3TUDI RECENTI HANNO IDENTIlCATO IL GENE DELLA -%. NEL BRACCIO LUNGO DEL CROMO SOMA LOCUS Q %SSO SI COMPORTA COME GENE ONCOSOPPRESSORE ED Ò MUTATO NEL DEI CASI DI -%. FAMILIARE #ODIlCA PER UNA PROTEINA DI AMINOACIDI LA MENINA CHE Ò LOCALIZZATA NEL NUCLEO DOVE Ò ESPRESSA IN TUTTE LE FASI DEL CICLO CELLULARE ED ESERCITA UNAZIONE INIBITORIA SUL FATTORE DI TRASCRIZIONE *UN$ # 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE )L COINVOLGIMENTO DI UN ORGANO Ò SPESSO MULTI CENTRICO ED Ò LEFFETTO DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DI DIVERSE CELLULE DELLO STESSO ORGANO ,IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Ò LA MANIFESTAZIONE PIá COMUNE Ò PRESENTE NEL DEI CASI ED Ò SOSTENUTO PREVALENTEMENTE DA ADENOMI CHE POSSONO COINVOLGERE LE QUATTRO GHIANDOLE ,ESIONI PROLIFERATIVE DEL PANCREAS ENDOCRINO E DELLE CELLULE NEUROENDOCRINE DEL DUODENO SONO PRESENTI NEL DEI CASI DI -%. )L QUADRO CLINICO Ò CONDIZIONATO DAL TIPO DI SECREZIONE ORMONALE E DALLESTENSIONE DELLA MALATTIA )N ORDINE DI FREQUENZA SI RINVENGONO TUMORI SECERNENTI POLIPEPTIDE PANCREATICO 00 GASTRINA INSULINA GLUCAGONE PEPTIDE VASOATTIVO INTESTINALE SOMATOSTATINA !#4( #2( '(2( NEUROTEN SINA ) GASTRINOMI ORIGINANO PREVALENTEMENTE DALLE CELLULE ' DEL DUODENO ED HANNO UN COMPORTAMENTO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI MALIGNO GLI INSULINOMI SONO MALIGNI IN CIRCA DEI CASI !DENOMI IPOlSARI TALVOLTA MULTIFOCALI SONO PRESENTI NEL DEI PAZIENTI AFFETTI DA -%. ) PIá FREQUENTI SONO I PRO LATTINOMI E GLI ADENOMI '( SECERNENTI ,A CORTICALE DEL SURRENE Ò INTERESSATA IN CIRCA IL DEI CASI 3I TRATTA PREVALENTEMENTE DI ADENOMI NON FUNZIONANTI MENTRE SOLO RARAMENTE VENGONO DIAGNOSTICATI CARCINOMI O IPERPLASIA !DENOMI TIROIDEI DI SCARSO RILIEVO CLINICO SONO PRESENTI NEL DEI CASI 2ARI CARCINOIDI DERIVANO DAL TIMO POLMONI STOMACO DUODENO ED HANNO UN COMPORTAMENTO PIá AGGRESSIVO RISPETTO ALLE FORME SPORADICHE )N PAZIENTI CON -%. VI Ò INlNE UNAUMENTATA FREQUENZA DI LIPOMI E ANGIOlBROMI
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!NCHE SE LA SINDROME PUÛ AVERE UNESPRESSIONE CLINICA VARIABILE LA MANI FESTAZIONE DI ESORDIO Ò RAPPRESENTATA QUASI SEMPRE DALLIPERPARATIROIDISMO CON IPERCALCEMIA DOCUMENTABILE GIË INTORNO AI ANNI DI ETË !LTRE VOLTE LA PRIMA ESPRESSIONE CLINICA PUÛ ESSERE LEGATA ALLIPERSECREZIONE GASTRINICA SINDROME DI :OLLINGER %LLISON O DI ALTRE MOLECOLE BIOLOGICAMENTE ATTIVE LIBERATE DALLE NEOPLASIE DEL PANCREAS ENDOCRINO 'LI ADENOMI IPOlSARI SI MANIFESTANO CLINICAMENTE IN CIRCA LA METË DEI CASI $ $IAGNOSI 3I PONE DIAGNOSI DI -%. QUANDO VI SONO ALMENO DUE DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE COSTITUENTI LA SINDROME SI CONlGURA UN QUADRO DI -%. FAMILIARE SE UN PAZIENTE AFFETTO DA -%. HA ALMENO UN PARENTE DI PRIMO GRADO CHE PRESENTI ADENOMI IPOlSARI O DELLE PARATIROIDI O NEOPLASIE DEL PANCREAS ENDOCRINO ,IDENTIlCAZIONE DELLA MUTAZIONE A CARICO DEL CROMOSOMA PERMETTE DI FARE UNA DIAGNOSI PRECOCE PER QUANTO SOLO RARAMENTE ESSA PUÛ AVERE IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE 3I CONSIDERI INOLTRE CHE LA CAPACITË DI IDENTIlCARE MUTAZIONI MEDIANTE LE TECNICHE ATTUALMENTE DISPONIBILI Ò LIMITATA ALL 5N ESITO NEGATIVO DEL TEST GENETICO NON ESCLUDE PERTANTO LA PRESENZA DELLA SINDRO ME 'LI ESAMI DIAGNOSTICI DEVONO MIRARE A RICONOSCERE LE DIVERSE ALTERAZIONI CHE CARATTERIZZANO I SINGOLI TUMORI COSTITUENTI LA -%. 'LI ESAMI PIá IMPORTANTI PER LA DIAGNOSTICA DI LABORATORIO DELLIPERPARATIROIDISMO SONO IL DOSAGGIO DEI LIVELLI CIRCOLANTI DI PARATORMONE LA CALCEMIA CALCIO TOTALE E IONIZZATO LA FOSFOREMIA LA CALCIURIA E LA FOSFATURIA ,IPERPARATIROIDISMO NELLAMBITO DELLA -%. DEVE ESSERE INFATTI DIFFERENZIATO DA ALTRE FORME FAMILIARI DI IPERCALCEMIA E IN PARTICOLARE DALLIPERCALCEMIA FAMILIARE IPOCALCIURICA )N QUESTA A DIFFERENZA DELLA SINDROME MULTIENDOCRINA DI TIPO ) VI Ò UNA RIDOTTA ESCREZIONE URINARIA DI CALCIO ED I LIVELLI DI CALCEMIA SONO ELEVATI GIË ALLA NA SCITA )N UN INDIVIDUO PORTATORE DELLA MUTAZIONE DEL GENE -%. IN ASSENZA DI MANIFESTAZIONI CLINICHE RICONDUCIBILI A TUMORI ENTEROPANCREATICI SI CONSIDERA ADEGUATO UNO SCREENING BIOCHIMICO CHE COMPRENDA IL DOSAGGIO DEI LIVELLI SIERICI DI INSULINA PROINSULINA GLUCAGONE GASTRINA A DIGIUNO CROMOGRANINA ! CON CADENZA ANNUALE ED ESAMI STRUMENTALI PER IL RICONOSCIMENTO PRECOCE DI EVENTUALI NEOPLASIE SCINTIGRAlA CON OCTREOTIDE MARCATO PER LE LESIONI PROLI FERATIVE ENTEROPANCREATICHE RISONANZA MAGNETICA PER GLI ADENOMI IPOlSARI 4# PER I CARCINOIDI OGNI ANNI 0ER QUANTO RIGUARDA LE MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE DIVERSE NEOPLASIE COSTI TUENTI LA SINDROME E ULTERIORI DETTAGLI RELATIVI AD ESAMI DIAGNOSTICI STRUMENTALI E DI LABORATORIO SI RIMANDA ALLE SPECIlCHE SEZIONI DI QUESTO CAPITOLO % 4ERAPIA ,APPROCCIO TERAPEUTICO CHIRURGICO E MEDICO ALLE NEOPLASIE COSTI TUENTI LA -%. DEVE TENER CONTO DELLA MULTIFOCALITË E METACRONICITË DELLE LESIONI PROLIFERATIVE 6ENGONO ESPOSTI IN QUESTA SEDE SOLO GLI ASPETTI CHE DIF FERENZIANO IL TRATTAMENTO DI FORME SPORADICHE RISPETTO A QUELLE DIAGNOSTICATE NELLAMBITO DELLA -%. ,INTERVENTO PIá FREQUENTEMENTE EFFETTUATO PER IL CONTROLLO DELLIPERPARATIROIDISMO SINTOMATICO NEI PAZIENTI AFFETTI DALLA SINDRO ME Ò LA PARATIROIDECTOMIA SUBTOTALE CON PRESERVAZIONE DI UN PICCOLO RESIDUO GHIANDOLARE LA CUI SEDE VIENE IDENTIlCATA PER FACILITARNE LEVENTUALE SUCCESSIVA ASPORTAZIONE )N ALTERNATIVA PUÛ ESSERE EFFETTUATA UNA PAROTIDECTOMIA TOTALE CON REIMPIANTO DI TESSUTO PARATIROIDEO IN CORRISPONDENZA DELLAVAMBRACCIO µ OPPORTUNA ANCHE LASPORTAZIONE DEL TIMO CERVICALE IN QUANTO IN TALE SEDE
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POSSONO SVILUPPARSI CARCINOIDI 0OICHÏ LIPERCALCEMIA RAPPRESENTA UNO STIMOLO PER LA SECREZIONE DI GASTRINA LA TERAPIA CHIRURGICA DELLIPERPARATIROISMO PUÛ COMPORTARE UN MIGLIORE CONTROLLO DI UNA CONCOMITANTE SINDROME DI :OLLIN GER %LLISON )N CONSIDERAZIONE DELLA MULTIFOCALITË DELLE LESIONI PROLIFERATIVE PANCREATICHE LINTERVENTO DI ELEZIONE DOVREBBE ESSERE LA PANCREASECTOMIA TOTALE )N REALTË QUESTO TIPO DI INTERVENTO NON Ò INDICATO PERCHÏ NON Ò DI MOSTRATO CHE LA CHIRURGIA POSSA PREVENIRE NEOPLASIE MALIGNE NELLA -%. IL POTENZIALE MALIGNO DEI TUMORI INSULARI Ò RELATIVAMENTE BASSO E I SINTOMI DA IPERSECREZIONE POSSONO ESSERE CONTROLLATI CON TERAPIA MEDICA 5NECCEZIONE Ò RAPPRESENTATA DAGLI INSULINOMI NEI QUALI LA TERAPIA MEDICA Ò SPESSO INEFlCACE 0ERTANTO IN QUESTE NEOPLASIE PUÛ ESSERE EFFETTUATA UNA PANCREASECTOMIA DISTALE CON ACCURATA ESPLORAZIONE DELLA TESTA DEL PROCESSO UNCINATO E DEI LINFONODI PERIPANCREATICI /GNI TUMORE EVIDENZIATO MEDIANTE PALPAZIONE ED ECOGRAlA INTRAOPERATORIA VIENE ASPORTATO 1UANDO VI Ò UNELEVAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI GASTRINA VIENE ANCHE EFFETTUATA UNA DUODENOTOMIA LONGITUDINALE CON ATTENTA ESPLORAZIONE DELLA PARETE DUODENALE ,A TERAPIA CHIRURGICA NON RAPPRESENTA LO STANDARD NEI GASTRINOMI DIAGNOSTICATI NELLAMBITO DI UNA -%. )N QUESTI CASI INFATTI LA CHIRURGIA CONSENTE DI OTTENERE UN CONTROLLO A LUNGO TERMINE CON FREQUENZA MINORE RISPETTO ALLE FORME SPORADICHE #IÛ Ò DOVUTO ALLA FREQUENTE MULTICENTRICITË DEI GASTRINOMI E AL LORO POTENZIALE METASTATICO 5N SODDISFA CENTE CONTROLLO DELLA SINTOMATOLOGIA CORRELATA ALLIPERSECREZIONE DI GASTRINA SI PUÛ OTTENERE MEDIANTE TERAPIA MEDICA CON ( ANTAGONISTI O INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA )) 3INDROME MULTIENDOCRINA DI TIPO ! %PIDEMIOLOGIA ,A PREVALENZA DELLA -%. Ò DI CASI INDIVIDUI .ON VI SONO DIFFERENZE DI INCIDENZA IN RELAZIONE AL SESSO ,ETË PIá FREQUENTE DI INSORGENZA DEL CARCINOMA MIDOLLARE Ò NELLA )) DECADE PER LE -%." NELLA ))) PER LE -%.! E PER IL &-4# IL FEOCROMOCITOMA SI PRESENTA DI SOLITO NELLA )) ))) DECADE LIPERPARATIROIDISMO HA UN PICCO DI INCIDENZA NELLA ))) )6 DECADE " %TIOLOGIA !NCHE PER LE DIVERSE FORME DI -%. LA TRASMISSIONE Ò DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE .EI PAZIENTI PORTATORI DI QUESTE SINDROMI VI SONO MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL PROTO ONCOGENE 2%4 LOCALIZZATO IN PROSSIMITË DEL CENTROMERO DEL CROMOSOMA CHE CODIlCA PER UN RECETTORE TRANSMEMBRANA CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA ,O STUDIO DELLE MUTAZIONI DEL PROTO ONCOGENE 2%4 HA CONSENTITO IN MOLTI CASI DI CORRELARE IL TIPO DI ALTERAZIONE AL TIVERSO FENOTIPO -%. # 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE )L CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE CHE Ò SPESSO MULTIFOCALE Ò LA NEOPLASIA CONDIVISA DA TUTTE LE FORME DI -%. )STOLOGICAMENTE SI SVILUPPA NELLAMBITO DI UNA PREESISTENTE IPERPLASIA DELLE CELLULE # ,A NEOPLASIA HA UN DECORSO PARTICOLARMENTE AGGRESSIVO IN PAZIENTI CON -%." NEI QUALI HA UN ESORDIO PRECOCE )L QUADRO CLINICO DEL &-4# Ò LIMITATO ALLA LOCALIZZAZIONE TIROIDEA .ELLE -%.! OLTRE AL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE POSSONO ESSERVI NEL DEI CASI FEOCROMOCITOMI MONO O BILATERALI RARAMENTE MALIGNI E ADENOMI O IPERPLASIA DELLE PARATIROIDI NEL DEI CASI 0Iá PRECISAMENTE SI PARLA DI -%.! QUANDO VI Ò LASSOCIAZIONE DI CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE FEOCROMOCITOMA ED IPERPARATIROIDISMO -%.! NEI CASI IN CUI NON VI SONO SEGNI DI IPERPARATIROIDISMO 4ALVOLTA PUÛ ESSERVI IL LICHEN
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AMILOIDOSICO OVVERO LESIONI CUTANEE IPERPIGMENTATE PRURIGINOSE INTERSCAPO LARI ACCOMPAGNATE SPESSO A DOLORI E DISESTESIA 4ALE QUADRO PUÛ PRECEDERE LE ALTRE MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA SINDROME .ELLA -%." IL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE SI ASSOCIA A FEOCROMOCI TOMI DEI CASI E TALVOLTA A NEUROMI MUCOSI MULTIPLI GANGLIONEUROMATOSI CHE PUÛ INTERESSARE TUTTO IL TRATTO GASTROINTESTINALE E HABITUS MARFANOIDE )L CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE Ò RESPONSABILE DELLESORDIO CLINICO DELLE -%. MENTRE IL FEOCROMOCITOMA PUÛ MANIFESTARSI CON UNA LATENZA DI MOLTI ANNI !NCHE LIPERPARATIROIDISMO HA DI SOLITO UNA PRESENTAZIONE CLINICA TAR DIVA $ $IAGNOSI .ELLE -%. LANAMNESI PERSONALE E FAMILIARE E UN ATTENTO ESAME CLINICO RAPPRESENTANO ELEMENTI PREZIOSI PER LINQUADRAMENTO DIAGNOSTICO ,ESAME OBIETTIVO CONSENTE TALVOLTA DI RICONOSCERE TUMEFAZIONI TIROIDEE O ADENOPATIE LATEROCERVICALI 5N HABITUS MARFANOIDE LA PRESENZA DI NEUROMI MULTIPLI O IL DATO ANAMNESTICO DI ALTERAZIONI DELLALVO SOPRATTUTTO STIPSI PRE SENTI GIË DURANTE LINFANZIA POSSONO INDIRIZZARE VERSO LA DIAGNOSI DI -%." IL LICHEN AMILOIDOSICO PUÛ RAPPRESENTARE INVECE UN INDICATORE PRECOCE DELLA -%.! IN QUANTO TALE LESIONE PUÛ PRECEDERE IL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE ,IDENTIlCAZIONE DELLA MUTAZIONE DEL PROTOONCOGENE 2%4 Ò UN PASSO IMPORTANTE NELLA DIAGNOSI NELLO SCREENING FAMILIARE E NELLA TERAPIA DELLE -%. IN CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE NEL DEI SOGGETTI PORTATORI DI TALE MUTAZIONE SI SVILUPPERË UN CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE .EL CASO IN CUI IL TEST SIA POSITIVO Ò INDICATA PERTANTO UNA TIROIDECTOMIA PREVENTIVA ) TEST DIAGNOSTICI DI LABORATORIO E STRUMENTALI NECESSARI PER LINQUADRAMENTO DELLE -%. SONO QUELLI UTILIZZATI PER LO STUDIO DEI SINGOLI TUMORI COSTITUENTI LE SINDROMI % 4ERAPIA ,APPROCCIO TERAPEUTICO AI PAZIENTI AFFETTI DA -%. COINCIDE CON I TRATTAMENTI UTILIZZATI NELLE DIVERSE FORME NEOPLASTICHE CHE SONO STATI ILLUSTRATI IN ALTRE SEZIONI DEL CAPITOLO )L TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE Ò PREVALENTEMENTE CHIRURGICO E CONSISTE NELLA TIROIDECTOMIA RADICALE ASSOCIATA A LINFOADENECTOMIA CENTRALE LINFONODI GIUGULO CAROTIDEI PRETRA CHEALI E RICORRENZIALI NEI CASI IN CUI VI Ò UN INTERESSAMENTO LINFONODALE PIá ESTESO Ò INDICATA LASPORTAZIONE DEI LINFONODI LATEROCERVICALI )N CONSIDERA ZIONE DELLELEVATISSIMO RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE LA TIROIDECTOMIA PROlLATTICA CON LINFOADENECTOMIA CENTRALE DEVE ESSERE EFFETTUATA IN TUTTI I CASI DI -%. µ OPPORTUNO EFFETTUARE TALE INTERVENTO ENTRO I PRIMI MESI DI VITA E PREFERIBILMENTE ENTRO IL PRIMO MESE PER LA -%." EO NEI CASI DI MUTAZIONI A CARICO DEI CODONI MENTRE NELLA -%.! CON MUTAZIONI DEI CODONI E LA TIROIDECTOMIA PUÛ ESSERE EFFETTUATA ENTRO I ANNI DI ETË -UTAZIONI A CARICO DEI CODONI E SI ASSOCIANO AD UNINSORGENZA PIá TARDIVA E A UN COMPORTAMENTO MENO AGGRESSIVO DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE !NCHE QUESTI PAZIENTI DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI A TIROIDECTOMIA TOTALE MA NON VI Ò CONSENSO SULLETË PIá APPROPRIATA PER LINTERVENTO 3E COESISTE UN FEOCROMOCITOMA LA SURRENECTOMIA DEVE ESSERE IL PRIMO ATTO TERAPEUTICO ,INTERVENTO PUÛ ESSERE EFFETTUATO PER VIA LAPAROSCOPICA E IN CONSIDERAZIONE DELLELEVATA FREQUENZA DI INTERESSAMENTO DI ENTRAMBI I SUR RENI LA SURRENECTOMIA Ò SPESSO BILATERALE !D ESSA DEVE ESSERE ASSOCIATA UNA TERAPIA SOSTITUTIVA CON CORTICOSTEROIDI E MINERALCORTICOIDI 5NALTERNATIVA Ò LA
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SURRENECTOMIA SUBTOTALE CON RISPARMIO DELLA CORTICALE ,A PARATIROIDECTOMIA NEI CASI DI -%.! CON INTERESSAMENTO DELLE PARATIROIDI DEVE ESSERE TOTALE CON IMPIANTO DI TESSUTO PARATIROIDEO NELLA MUSCOLATURA DI UN AVAMBRACCIO
"IBLIOGRAlA !TTANASIO 2 "ALDELLI 2 0IVONELLO 2 ET AL ,ANREOTIDE ,!. MG A NEW LONG LACTING FORMULATION OF ,!. EFFECTIVENESS IN CHRONIC TREATMENT OF ACROMEGALY ! MULTICENTER )TALIAN STUDY * #LIN %NDOCRINOL -ETAB "RANDI -, 'AGEL 2& !NGELI ! ET AL 'UIDELINES FOR DIAGNOSIS AND THERAPY OF -%. 4YPE AND 4YPE * #LIN %NDOCRINOL -ETAB #ARLING 4 5DELSMAN 2 0ARATHYROID TUMORS #URR 4REAT /PTIONS /NCOL +ESMODEL 3" 4ERHUNE +0 #ANTER 2* ET AL 4HE DIAGNOSTIC DILEMMA OF FOLLICULAR VARIANT OF PAPILLARY THYROID CARCINOMA 3URGERY +IM $3 -C#ABE #* "UCHANAN -! ET AL /NCOGENES IN THYROID CANCER #LIN /TOLARYNGOL ,ANIA ! -ANTOVANI ' 3PADA ! 'ENETICS OF PITUITARY TUMORS &OCUS ON ' PROTEIN MUTATIONS %XP "IOL -ED ,EHNERT ( -UNDSCHENK * (AHN + -ALIGNANT PHEOCHROMOCYTOMA &RONT (ORM 2ES ,UMACHI & "ORSATO 3 4REGNAGHI ! ET AL !CCURACY OF lNE NEEDLE ASPIRATION CYTOLOGY AND FROZEN SECTION EXAMINATION IN PATIENTS WITH THYROID CANCER "IOMED 0HARMACOTHER -ELMED 3 -ECHANISMS FOR PITUITARY TUMORIGENESIS THE PLASTIC PITUITARY * #LIN )NVEST -ORITA ( )SOMURA 9 -UNE 4 ET AL 0LASMA CORTISOL AND CORTISONE CONCENTRATIONS IN NORMAL SUBJECTS AND PATIENTS WITH ADRENOCORTICAL DISORDERS -ETABOLISM 0ETROVICH : 9U # 'IANNOTTA 3, ET AL 'AMMA KNIFE RADIOSURGERY FOR PITUITARY ADENOMA EARLY RESULTS .EUROSURGERY 2OMAN 3 0HEOCHROMOCYTOMA AND FUNCTIONAL PARAGANGLIOMA #URR /PIN /NCOL 3NELL 3" 'AAR %% 3TEVENS 30 ET AL 0ARATHYROID CANCER A CONTINUED DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC DILEMMA REPORT OF FOUR CASES AND REVIEW OF THE LITERATURE !M 3URG 4AMBURRANO ' "ALDELLI 2 !CROMEGALIA )N !NDREANI $ 4AMBURRANO ' EDS -ANUALE DI TERAPIE DELLE MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 2OMA $ELlNO PP
4AMBURRANO ' "ALDELLI 2 !DENOMI IPOlSARI PROLATTINO SECERNENTI )N !NDREANI $ 4AMBURRANO ' EDS -ANUALE DI TERAPIE DELLE MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 2OMA $ELlNO PP
4AMBURRANO ' "ALDELLI 2 &ERRETTI % .EOPLASIE IPOlSARIE )N -ARIO !NDREOLI ED -ANUALE -EDICO DI %NDOCRINOLOGIA E -ETABOLISMO 2OMA )L 0ENSIERO 3CIENTIlCO 4AMBURRANO ' 0AOLONI ! $!MICO % ET AL ) TUMORI NEUROENDOCRINI GASTROENTEROPANCREATICI &ERNANDO #IRILLO -ANUALE DI DIAGNOSI E TRATTAMENTO -ILANO #ASA %DITRICE !MBROSIANA 4AMBURRANO ' 0AOLONI ! 0IETROBONO $ ET AL 0ANCREATIC ENDOCRINE TUMORS )TAL * 'ASTROENTEROL (EPATOL SUPPL 6OUTILAINEN 0% 3IIRONEN 0 &RANSSILA +/ ET AL !-%3 -!#)3 AND 4.- PROGNOSTIC CLASSIlCATIONS IN PAPILLARY THYROID CARCINOMA !NTICANCER 2ES
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x /ÕÀÊ`i>ÊVÕÌi ,VV>À`Ê ]Ê >ÃÃÊ «iâ
! CARICO DELLA CUTE POSSONO INSORGERE NUMEROSE LESIONI CON CARATTERISTICHE CLINICHE PATO LOGICHE ED EVOLUTIVE DIVERSE !LCUNE LESIONI DELLA CUTE E DELLE MUCOSE HANNO SIGNIlCATO DI PRECANCEROSI POTENDO ANDARE INCONTRO A TRASFORMAZIONE MALIGNA !D ESSE APPARTENGONO LA CHERATASI ATTINICA IL CORNO CUTANEO LA MALATTIA DI "OWEN LERITROPLASIA DI 1UEYRAT LA LEUCOPLACHIA E IL MORBO DI 0AGET #OL TERMINE DI TUMORI CUTANEI NON MELANOMA GENERALMENTE SI FA RIFERIMENTO AI CARCINO MI SQUAMOCELLULARE E BASOCELLULARE 1UESTI TUTTAVIA POSSONO ESSERE MEGLIO DENOMINATI COL TERMINE DI CARCINOMA CHERATINOCITICO POICHÏ ESISTONO ALTRI TUMORI CUTANEI DIVERSI DAL MELANOMA QUALI I SARCOMI E I TUMORI ANNESSIALI CHE DIFFERISCONO NOTEVOLMENTE DAI CARCINOMI A CELLULE SQUAMOSE O BASALI SIA PER QUANTO RIGUARDA LA CELLULA DI ORIGINE CHE PER LE CARATTERISTICHE CLINICHE ED EPIDEMIOLOGICHE )NlNE UN TIPO PARTICOLARE DI TUMORE CUTANEO CHE ORIGINA DALLE CELLULE NEUROENDOCRINE INTRAEPITELIALI Ò IL CARCINOMA A CELLULE DI -ERKEL #HERATOSI ATTINICA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA -OLTO COMUNE CON UN PROGRESSIVO AUMENTO DI INCIDENZA IN %U ROPA " 3ESSO 0Iá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE # %TË )N GENERE COMPARE DOPO I ANNI $ 2AZZA 0Iá FREQUENTE NEI SOGGETTI CON FOTOTIPO CHIARO ) )) ))) MOLTO RARA NELLA RAZZA NEGRA % 3EDE ANATOMICA 3EDI FOTOESPOSTE SOPRATTUTTO IL DORSO DELLE MANI LA FRONTE IL NASO E IL CUOIO CAPELLUTO NEI SOGGETTI CALVI ,A CHEILITE ATTINICA Ò UNA CHE RATOSI ATTINICA SITUATA SOPRATTUTTO NEL LABBRO INFERIORE CON UNALTA PROBABILITË DI TRASFORMAZIONE MALIGNA )) %TIOLOGIA #OME DIMOSTRA CHIARAMENTE IL NOME IL PRINCIPALE FATTORE DI INSORGENZA DELLA CHERATOSI ATTINICA Ò LA LUCE SOLARE )NFATTI I RAGGI 56 56" NM NON SOLO DANNEGGIANO IL $.! DEI CHERATINOCITI MA DIMINUISCONO ANCHE LA RISPOSTA IMMUNITARIA CON RIDUZIONE DELLA CAPACITË DI RIPARAZIONE TISSUTALE ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA 0RESENZA DI EPIDERMIDE ISPESSITA ED IN PARTE ATROlCA CON CHERATI NOCITI DI DIMENSIONI AUMENTATE CON PARACHERATOSI ED ATIPIE .EL DERMA SONO PRESENTI SEGNI DI DEGENERAZIONE BASOlLA DEL COLLAGENE DANNO DA RAGGI 56 ED INlLTRATO LINFOCITARIO " 3TORIA NATURALE ,E CHERATOSI ATTINICHE POSSONO ANCHE REGREDIRE SPONTANEA MENTE MA DI SOLITO PERMANGONO PER ANNI 3I STIMA CHE I CARCINOMI SPINO CELLULARI CHE INSORGONO SU CHERATOSI ATTINICHE IN UN ANNO SIANO
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)6 $IAGNOSI #LINICAMENTE LA CHERATOSI ATTINICA ESORDISCE CON LA COMPARSA DI lNI TELEANGECTASIE CHE NEL TEMPO SONO CIRCONDATE DA CHIAZZE BRUNE CON SFUMATURE ROSATE SORMONTATE DA SQUAME ADERENTI CHE POSSONO ESSERE RIMOSSE CON DIFlCOLTË )NFATTI IL DISTACCO DELLE SQUAME MOSTRA UNA BASE ERITEMATOSA E CAUSA UN GEMIZIO DI SANGUE !LLA PALPAZIONE LE LESIONI RISULTANO ESSERE RUVIDE 0OSSONO ESSERE LESIONI SINGOLE O MULTIPLE INFERIORI AL CENTIMETRO A VOLTE CONmUENTI IN LARGHE CHIAZZE ) SEGNI DELLA TRASFORMAZIONE MALIGNA SONO RAPPRESENTATI DALLINDURIMENTO E DALLISPESSIMENTO DELLA LESIONE 6 4ERAPIA )L TRATTAMENTO DI ELEZIONE DELLE CHERATOSI ATTINICHE Ò LA CRIOTERAPIA CON AZOTO LIQUIDO )N CASO DI RESISTENZA AL TRATTAMENTO O DI RECIDIVA Ò NECESSARIO ASPORTARE CHIRUR GICAMENTE LA LESIONE 4RATTAMENTI TOPICI CON mUOROURACILE TOPICO SODIO DICLOFENAC AL O APPLICAZIONI DI ACIDO TRICLOROACETICO SONO UTILIZZATI PER PAZIENTI INOPERABILI E PER LESIONI PARTICOLARMENTE ESTESE E DIFFUSE 4ALI TRATTAMENTI SOLO PARZIALMENTE EFlCACI E POSSONO DETERMINARE REAZIONI INlAMMATORIE TALI DA DOVER SOSPENDERE LA TERAPIA #ORNO CUTANEO 5N MASSIVO ACCUMULO DI CHERATINA SOPRA UNA LESIONE EPIDERMICA PRODUCE IL CORNO CUTANEO ,A CHERATOSI ATTINICA E LA PIá FREQUENTE LESIONE PRECORRITRICE DEL CORNO CUTANEO 3I LOCALIZZA PREFERIBILMENTE SULLA RIMA DEL PADIGLIONE AURICOLARE E SULLA FRONTE 0UÛ TRASFORMARSI IN CARCINOMA SPINOCELLULARE -ORBO DI "OWEN 3I TRATTA DI UN EPITELIOMA INTRAEPIDERMICO SENZA RELAZIONE CON LESPOSIZIONE SOLARE ) %PIDEMIOLOGIA ! %TË 3OPRATTUTTO IN SOGGETTI IN ETË AVANZATA " 3ESSO 3ONO COLPITI IN EGUALE MISURA I DUE SESSI # 2AZZA 3OGGETTI DI FOTOTIPO CHIARO $ 3EDE ANATOMICA 3OPRATTUTTO LOCALIZZATO SU GAMBE E TRONCO )) %TIOLOGIA )N PASSATO LINSORGENZA DEL MORBO DI "OWEN ERA MESSO IN RELAZIONE ALLINTOSSI CAZIONE DA ARSENICO /GGI Ò STATO DIMOSTRATO CHE MOLTE LESIONI SONO CAUSATE DA INFEZIONE DA (06 !NCHE LE RADIAZIONI IONIZZANTI POSSONO PRODURRE LESIONI BOWENOIDI ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,E CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE SONO RAPPRESENTATE DA ACANTOSI CON IPERCHERATOSI PARACHERATOSICA PERDITA DELLA DISPOSIZIONE A STRATI DELLE CELLULE DELLO STRATO SPINOSO CELLULE GRANDI CON NUCLEI VOLUMINOSI E PLEOMORl NUMEROSE MITOSI PRECOCE CHERATINIZZAZIONE DI SINGOLE CELLULE INlLTRATO DERMICO DI CELLULE MONONUCLEATE E RARE PLASMACELLULE ,A LESIONE PUÛ PERSISTERE PER MOLTI ANNI CON UNA LENTISSIMA EVOLUZIONE CHE DIVENTA FRANCAMENTE TUMORALE QUANDO COMPAIONO INlLTRAZIONE NODULI E ULCERAZIONE )6 $IAGNOSI )L MORBO DI "OWEN SI PRESENTA COME UNA LESIONE SOLITARIA ERITEMATOSA OVALARE NON INlLTRATA CON BORDO BEN DElNITO ,A LESIONE Ò SORMONTATA DA SQUAME E CROSTE FACILMENTE STACCABILI ,A DIAGNOSI Ò ISTOLOGICA 6 4ERAPIA 1UANDO POSSIBILE Ò SEMPRE UTILE ASPORTARE CHIRURGICAMENTE LA LESIONE )N ALTERNATIVA SI POSSONO UTILIZZARE LA CRIOTERAPIA LA LASERTERAPIA #/ E TRATTAMENTI TOPICI CON &5 E IMIQUIMOD AL %RITROPLASIA DI 1UEYRAT µ LA VARIANTE ISTOTOPOMORlCA DEL MORBO DI "OWEN )NFATTI SEDI ELETTIVE SONO IL GLANDE LA LAMINA INTERNA DEL PREPUZIO QUASI UNICAMENTE NEI MASCHI NON CIRCONCISI E LINTERNO DELLE PICCOLE LABBRA
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3IA IL QUADRO ISTOLOGICO CHE LEVOLUZIONE CLINICA SI IDENTIlCANO CON QUELLE DEL MORBO DI "OWEN µ POSSIBILE LA TRASFORMAZIONE IN CARCINOMA CON CAPACITË DI METASTATIZZARE DEL IN PIá RISPETTO AL MORBO DI "OWEN ,EUCOPLACHIA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA $IPENDE DA ABITUDINI E TRADIZIONI CULTURALI )N %UROPA SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI DERMATOLOGICI " 3ESSO )L RAPPORTO MASCHI FEMMINE Ò DI NEI GIOVANI # %TË )N GENERE SI RISCONTRA IN SOGGETTI ADULTI O ANZIANI $ 3EDE ANATOMICA -UCOSA ORALE SPECIE LA ZONA MANDIBOLARE O GENIENA )) %TIOLOGIA &UMO USO DEL TABACCO SENZA FUMO TRAUMI E FORSE PAPILLOMA VIRUS ))) $IAGNOSI µ COSTITUITA &IG DA UNA LESIONE CHERATOSICA DEL CAVO ORALE BIAN CASTRA DI DIAMETRO SUPERIORE A MM CHE MANOVRE DI SFREGAMENTO NON RIESCONO AD ASPORTARE µ ASINTOMATICA NON ULCERATA E NON TENDE A SANGUINARE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE )STOLOGICAMENTE SI OSSERVA LA PRESENZA DI ALTERA ZIONI DI TIPO REATTIVO O DI ATIPIE ,A CHERATINIZZAZIONE DI CELLULE ISOLATE LATIPIA NUCLEARE E LE MITOSI SONO SUGGESTIVE DI TRASFORMAZIONE CARCINOMATOSA IN SITU IL SUPERAMENTO DELLA LAMINA PROPRIA PUÛ FAR PORRE DIAGNOSI DI SPINALIOMA ,E LESIONI POSSONO RIMANERE INALTERATE PER ANNI ESTENDENDOSI LENTAMENTE MA NEL DEI CASI SI POSSONO TRASFORMARE IN CARCINOMA ) FATTORI PREDITTIVI DI TALE TRASFORMAZIONE SONO LETË DELLA LESIONE LE PIá VECCHIE SONO PIá PERICOLOSE LASPETTO CLINICO NON OMOGENEO CHIAZZE ERITEMATOSE EROSIONI E LESIONI VERRUCOSE O PAPULARI E LA LOCALIZZAZIONE PAVIMENTO DELLA BOCCA LABBRA E LINGUA 6 4ERAPIA ,A LEUCOPLACHIA PUÛ ESSERE TENUTA IN OSSERVAZIONE DOPO RIMOZIONE DELLE EVENTUALI CAUSE EVIDENZIATE 0OSSONO ESSERE UTILI I RETINOIDI TOPICI E PER VIA ORALE LA CRIOTERAPIA E LA TERAPIA CON LASER #/ )N CASI APPROPRIATI LA LESIONE PUÛ ESSERE ESCISSA CHIRURGICAMENTE %PITELIOMA BASOCELLULARE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA 'LI EPITELIOMI BASOCELLULARI RAPPRESENTANO DA SOLI LA METË DI TUTTI I TUMORI MALIGNI DELLA PELLE E COSTITUISCONO IL CANCRO PIá DIFFUSO DELLA RAZZA
&IG ,EUCOPLACHIA DELLA LINGUA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
BIANCA .ELLULTIMO DECENNIO Ò STATO RILEVATO UN AUMENTO DEI CASI IN %UROPA !USTRALIA E 3TATI 5NITI IN QUESTI ULTIMI CON INCIDENZA ANNUALE DI CASI OGNI ABITANTI " %TË 3ONO IN GENERE COLPITI SOGGETTI IN ETË PIá AVANZATA MA Ò STATO SEGNALATO DI RECENTE UN AUMENTO DI INCIDENZA NEL SOGGETTI GIOVANI # 3ESSO 3ONO COLPITI PIá GLI UOMINI RISPETTO ALLE DONNE $ 2AZZA .OTEVOLMENTE INFERIORE Ò LINCIDENZA NELLA RAZZA NERA % 3EDE ANATOMICA 0Iá FREQUENTEMENTE NELLE ZONE ESPOSTE ALLA LUCE SOLARE TERZO SUPERIORE DEL VOLTO REGIONI NASALE GENIENA PALPEBRALE AREA TEMPORALE E FRONTALE 0Iá RARAMENTE Ò INTERESSATO IL TRONCO )) %TIOLOGIA ! 3INDROMI FAMILIARI )L CARCINOMA BASOCELLULARE SI ASSOCIA A NUMEROSE SIN DROMI FAMILIARI XERODERMA PIGMENTOSUM SINDROME DI 'ARDNER SINDROME DI *ADASSHON SINDROME DI 4ORRES EPIDERMODISPLASIA VERRUCIFORME SINDROME DEL NEVO BASOCELLULARE ALBINISMO " #ARATTERISTICHE FENOTIPICHE 0Iá COLPITI SONO I SOGGETTI A CUTE CHIARA CON CAPELLI BIONDI O ROSSI CHE SI ABBRONZANO AL SOLE CON DIFlCOLTË CON LENTIGGINOSI GIOVANILE SOPRATTUTTO SE VIVONO IN ALTA QUOTA O VICINO ALLEQUATORE # %SPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI 2ADIAZIONE SOLARE µ IMPLICATA LA RADIAZIONE 56 NELLA BANDA DA A NM 56" ,A DIMINUZIONE DELLOZONO ATMOSFERICO PUÛ CONTRIBUIRE AD AUMENTARE IL RISCHIO DI SVILUPPARE LA NEOPLASIA 2ADIAZIONI IONIZZANTI 3ONO RIPORTATI CARCINOMI BASOCELLULARI IN CORRI SPONDENZA DI RADIODERMITI SECONDARIE A TRATTAMENTO RADIANTE $ )MMUNODEPRESSIONE )L RISCHIO DI TUMORI CUTANEI AUMENTA IN CASO DI IM MUNOSOPPRESSIONE !)$3 TRAPIANTO DORGANI LA QUALE FAVORISCE ANCHE LA FOTOCANCEROGENESI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE )L RUOLO DEI RAGGI 56 NELLA CANCEROGENESI DEGLI EPITELIOMI Ò DUPLICE %SSI PROVOCANO MUTAZIONI A LIVELLO DEL $.! CHE SE NON RIPARATE POSSONO INIZIARE IL PROCESSO DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA )NOLTRE INDUCONO ALTERAZIONI DEL SISTEMA IMMUNITARIO CUTANEO CHE NON Ò IN GRADO DI REAGIRE CONTRO LE CELLULE TUMORALI ! LIVELLO MOLECOLARE I TUMORI CUTANEI SONO IL RISULTATO DI UNA SUCCESSIONE DI ALTE RAZIONI GENETICHE CHE MODIlCANO IL PROCESSO DI APOPTOSI DEI CHERATINOCITI DANNEG GIATI ,A PRIMA TAPPA NELLA CARCINOGENESI INDOTTA DAI RAGGI ULTRAVIOLETTI SOPRATTUTTO DAGLI 56" CHE HANNO LA CAPACITË DI PENETRARE PARZIALMENTE NELLO STRATO CORNEO CON CONSEGUENTE MAGGIOR ASSORBIMENTO DA PARTE DEL $.! Ò LA FORMAZIONE DI FOTOPRO DOTTI DEL $.! I PIá FREQUENTI COINVOLGONO LE PIRIMIDINE ADIACENTI QUALI I DIMERI DI CICLOBUTILPIRIMIDINA E IL PIRIMIDIN PIRIMIDONE 1UESTI FOTOPRODOTTI SE NON VENGONO ELIMINATI DAI SISTEMI DI RIPARAZIONE CELLULARE SPESSO ALTERATI NEI PAZIENTI AFFETTI DA TALI NEOPLASIE INDUCONO LO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA ! LIVELLO CELLULARE Ò PRESENTE LATTIVAZIONE DI VARI ONCOGENI MUTAZIONE E AMPLIlCAZIONE DEI GENI RAS IMPORTANTI NEL CONTROLLO DELLE PRIME FASI DELLA CANCEROGENESI SOPPRESSIONE DI P NORMALMENTE DEPUTATO AL CONTROLLO DELLAPOPTOSI )NOLTRE IN VARI STUDI SPERIMENTALI Ò STATO OSSERVATO UN EFFETTO IMMUNOSOPPRESSIVO INDOTTO DALLE RADIAZIONI 56 CHE INCLUDE SOPRATTUTTO ALTERAZIONI DELLA RISPOSTA CELLULO MEDIATA 4ALI EFFETTI SONO PIá DIFlCILI DA INDIVIDUARE NELLUOMO MA SEMBRA CHE LE RADIAZIONI 56 PROVOCHINO UNA CASCATA DI EVENTI CON ALTERAZIONE DELLE CELLULE !0# SOPRATTUTTO DELLE CELLULE DEL ,ANGHERANS E DELLA PRODUZIONE DI CITOCHINE 4.& D ), CHE SI TRADUCE
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IN UNALTERATA FUNZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CHE VA A BLOCCARE LA REAZIONE CHE LORGANISMO SVILUPPA IN SEGUITO AL DANNO CUTANEO DA 56 )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L TUMORE Ò COSTITUITO DALLA PRESENZA NEL DERMA DI CORDONI DI CEL LULE EPITELIALI CARATTERIZZATE DA GRANDE NUCLEO OVALARE INTENSAMENTE BASOlLO E RIDOTTO CITOPLASMA CON SCARSE MITOSI ,E TRAVATE SONO DISPOSTE IN MANIERA COMPATTA ED APPAIONO DELIMITATE DA UNA PALIZZATA DI CELLULE CLINDRICHE BASOlLE SIMILI ALLE CELLULE BASALI DELLEPIDERMIDE µ CARATTERISTICA LA NEOFORMAZIONE DI STROMA RICCO DI NEOlBROBLASTI E CON PRESENZA DI DEGENERAZIONE MUCOIDE FENOMENO CHE NON SI OSSERVA IN NESSUN ALTRO TUMORE DI ORIGINE EPITELIALE 3I DISTINGUONO VARI TIPI MORFOLOGICI E ISTOLOGICI TRA CUI LA FORMA NODULARE SUPERlCIALE PIGMENTATA E MORFEICA O SCLEROSANTE " 3TORIA NATURALE )L CARCINOMA BASOCELLULARE INSORGE SULLE AREE CUTANEE DOTATE DI FOLLICOLI PILOSEBACEI 0ER QUANTO RIGUARDA LISTOGENESI LIPOTESI ATTUALE DE RIVATA DA STUDI IMMUNOISTOCHIMICI DELLE CITOCHERATINE NE FA DERIVARE LORIGINE DAL FOLLICOLO PILOSEBACEO E PRECISAMENTE DAL RIVESTIMENTO EPITELIARE ESTERNO DEL FOLLICOLO AL DI SOTTO DELLISTMO ,EVOLUZIONE Ò MOLTO LENTA E LA MALIGNITË ESCLUSIVAMENTE LOCALE POICHÏ I BASA LIOMI NON SI ACCOMPAGNANO DI NORMA A METASTASI LINFONODALI O VISCERALI 4ALORA POSSONO ESSERE CLINICAMENTE AGGRESSIVI A CAUSA DELLA LORO AZIONE DISTRUTTIVA SUI TESSUTI PROFONDI ,E METASTASI SONO RARE E COMPAIONO SOPRATTUTTO QUANDO LE LESIONI PRIMARIE SONO DI AMPIE DIMENSIONI O NEI SOGGETTI ANZIANI O IMMUNODEPRESSI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DALLA COMPARSA DI METASTASI Ò DI MESI 6 $IAGNOSI #LINICAMENTE IL CARCINOMA BASOCELLULARE PUÛ AVERE ASPETTI QUANTO MAI VARI %LEMENTI DIAGNOSTICI SONO LE COSIDDETTE hPERLE EPITELIALIv LA PRESENZA DI EROSIONI EO DI ULCERAZIONI CHE CONTINUAMENTE SI RIFORMANO ED INOLTRE LETË AVANZATA DEL PAZIENTE E LA SEDE DELLE LESIONI DUE TERZI SUPERIORI DEL VOLTO ! &ORME CLINICO EVOLUTIVE 3I DISTINGUONO LE SEGUENTI FORME CLINICO EVOLUTIVE 0AGETOIDE #HIAZZA ROSEA CON CONTORNI ARROTONDATI CON PICCOLE SQUAMO CROSTE SU DERMA ATROlCO 0ICCOLE PERLE POSSONO ORLARE LA LESIONE 0IANO CICATRIZIALE #HIAZZA DI FORMA IRREGOLARE MARGINI POLICICLICI ATROlA CENTRALE CON PRESENZA DI PERLE TRANSLUCIDE 0UÛ ANDARE INCONTRO AD ULCERAZIONE .ODULARE 0ICCOLE LESIONI NODULARI LISCIE A VOLTE TRASLUCIDE SOLCATE DA TELEANGECTASIE CHE LENTAMENTE AUMENTANO DI VOLUME 3ONO DI CONSISTENZA DURA E TENDONO AD OMBELICARSI EO ULCERARSI AL CENTRO &IG 0IGMENTATO 0UÛ ASSUMERE LO STESSO ASPETTO DELLE LESIONI APPENA DESCRITTE MA CON INTENSA PIGMENTAZIONE MARRONE SCURO O NERA 5LCERATO 5LCERAZIONE PROFONDA ULCUS RODENS NON DOLENTE CON BASE IN DURITA SENZA ORLETTO PERLACEO ,EVOLUZIONE E LA PROGNOSI SONO PIá GRAVI 4EREBRANTE 0UÛ RAPPRESENTARE LA FASE AVANZATA DELLE FORME PRECEDENTI O UNA NEOPLASIA AGGRESSIVA lN DALLINIZIO CHE PROGREDISCE PIá IN PROFONDITË CON BORDI INlLTRATI E A PICCO )L FONDO Ò SANGUINANTE E IRREGOLARE µ UNA FORMA DESTRUENTE MUTILANTE E ANCHE DOLOROSA " $ERMATOSCOPIA ) CARATTERI DERMOSCOPICI DELLEPITELIOMA BASOCELLULARE QUANDO PRESENTI AIUTANO NELLA DIAGNOSI DEI CASI PIá DIFlCILI ,A PRESENZA DI TELEANGECTASIE AD ALBERO DI ELEMENTI GLOBULARI GRIGIO ARDESIA DI ELEMENTI A hFOGLIA DACEROv E LASSENZA DEL RETICOLO PIGMENTARIO SONO CARATTERI PECULIARI DEL BASALIOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!
"
&IG %PITELIOMA BASOCELLULARE NODULO CISTICO ! E NODULARE "
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,EPITELIOMA SPINOCELLULARE SI LOCALIZZA AL TERZO INFE RIORE DEL VOLTO SI ULCERA FREQUENTEMENTE E TENDE A DARE METASTASI LINFONODALI )L BASALIOMA PAGETOIDE VA DIFFERENZIATO DALLA MALATTIA DI 0AGET DALLA MALATTIA DI "OWEN DALLE CHERATOSI ATTINICHE )L CARCINOMA BASOCELLULARE PIGMENTATO PUÛ PORRE PROBLEMI DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL MELANOMA 6) 0REVENZIONE 3EBBENE NON ESISTANO PROGRAMMI DI SCREENING PARTICOLARI Ò RAC COMANDATO UN ESAME ANNUALE COMPLETO DELLA CUTE µ IMPORTANTE SPECIE PER IL FOTOTIPO CHIARO EVITARE LESPOSIZIONE PROLUNGATA AL SOLE NELLE ORE ALLO ZENITH NEI MESI PIá CALDI 6)) 4ERAPIA ,A TERAPIA DI SCELTA Ò CHIRURGICA ,A PERCENTUALE DI RECIDIVE A ANNI Ò IN RAPPORTO ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE E VARIA DA CIRCA IL PER TUMORI CM AL PER TUMORI CM .EI TUMORI CM LE RECIDIVE A ANNI POSSONO ESSERE ELEVATE µ IMPORTANTE CONTROLLARE CHE I MARGINI DI RESEZIONE SIANO NEGATIVI .EL CASO DI MARGINI POSITIVI SONO RIPORTATE RECIDIVE NEL DEI PAZIENTI ENTRO ANNI $OPO RADIOTERAPIA SONO RIPORTATE PERCENTUALI DI RECIDIVE A ANNI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI 4ALI RECIDIVE IN GENERE SONO PARTICOLARMENTE DISTRUTTIVE E POSSONO ACCOMPAGNARSI A METASTASI ,A RADIOTERAPIA Ò ANCHE USATA PER IL TRATTAMENTO POST OPERATORIO DEI MARGINI DI RESEZIONE POSITIVI .EI PAZIENTI CON TUMORI A RISCHIO DI RECIDIVA PUÛ ESSERE USATA LA TECNICA DI -OHS CHIRURGIA MICROGRAlCA CHE CONSENTE DI STERILIZZARE COMPLETAMENTE LAREA INTERESSATA ,A CRIOTERAPIA E LA DIATERMOCOAGULAZIONE POSSONO DARE RISULTATI ECCELLENTI SE CORRETTAMENTE IMPIE GATE 0ER LESIONI SUPERlCIALI Ò IN FASE SPERIMENTALE LA TERAPIA FOTODINAMICA )N CASI SELEZIONATI PUÛ ESSERE USATA LA CHEMIOTERAPIA LOCALE CON mUOROURACILE ,A CHEMIOTERAPIA SISTEMICA Ò RISERVATA AI CASI CON MALATTIA LOCALE NON CONTROLLABILE CON ALTRE MODALITË E CON METASTASI &ARMACI USATI SONO CISPLATINO BLEOMICINA mUOROURACILE CICLOFOSFAMIDE E VINBLASTINA 5TILE SI Ò DIMOSTRATA LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E DOXORUBICINA 6))) &OLLOW UP .EI PAZIENTI CON TUMORI CUTANEI NON MELANOMATOSI LA FREQUENZA DEI CONTROLLI Ò IN RAPPORTO ALLA GRAVITË DELLA LESIONE TRATTATA E AL RISCHIO DI SVILUPPARE UN SECONDO TUMORE 1UESTO COMPARE NEL DEI PAZIENTI ENTRO ANNO DAL TRATTAMENTO DELLE LESIONE INIZIALE E NEL DI ESSI ENTRO IL QUINTO ANNO #ONTROLLI APPROPRIATI DOVREBBERO ESSERE ESEGUITI OGNI MESI
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3INDROME DEL NEVO BASOCELLULARE µ UNA SINDROME EREDITARIA DENOMINATA ANCHE SINDROME DI 'ORLIN 'OLTZ CHE COINVOLGE LA CUTE CON LA COMPARSA DI EPITELIOMI BASOCELLULARI PITS CORNEI PALMOPLANTARI E NUMEROSE ANOMALIE IN ALTRI SISTEMI OSSA TESSUTI MOLLI OCCHI 3.# ORGANI ENDOCRINI ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA !NCHE SE NON BEN CONOSCIUTA LA SINDROME NON Ò RARA " %TË #OMPARSA DEI PRIMI EPITELIOMI IN TARDA INFANZIA # 3ESSO .ON VENGONO RIPORTATE DIFFERENZE TRA I DUE SESSI $ 2AZZA 3I OSSERVA SOPRATTUTTO NELLA RAZZA BIANCA MA ANCHE IN QUELLA AFRO AMERICANA E NELLASIATICA % 3EDE 6OLTO COLLO TRONCO E ASCELLE CON DISTRIBUZIONE BILATERALE E SIMMETRICA CON RISPARMIO DEL CUOIO CAPELLUTO E DEGLI ARTI )) %TIOLOGIA -ALATTIA EREDITARIA AUTOSOMICA DOMINANTE A PENETRANZA VARIABILE )L GENE RESPONSABILE 04#( Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q .ELLE AREE FOTOE SPOSTE COMPAIONO PIá EPITELIOMI BASOCELLULARI ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE )STOLOGICAMENTE I QUADRI COMPRENDONO TUTTI GLI ISTOTIPI DEL BASALIOMA SOLIDO ADENOIDE CISTICO CHERATOSICO SUPERlCIALE lBROSO ,E PRIME LESIONI BASALIOMATOSE COMPAIONO NEI GIOVANI ADULTI E LENTAMENTE NEGLI ANNI VANNO AUMENTANDO DI DIMENSIONI E DI NUMERO 1UESTI PAZIENTI IN GENERE PRE SENTANO UNA ASPETTATIVA DI VITA INFERIORE IN QUANTO SVILUPPANO TUMORI SISTEMICI )6 $IAGNOSI ,ESIONI CUTANEE EPITELIOMI NELLE VARIE FORME CLINICHE E PITS CORNEI IN SEDE PALMOPLANTARE ,ESIONI OSSEE CISTI MANDIBOLARI MULTIPLE DENTIZIONE DIFET TOSA SPINA BIlDA ,ESIONI OCULARI STRABISMO IPERTELORISMO CECITË CONGENITA ,ESIONI DEL 3.# AGENESIA DEL CORPO CALLOSO MEDULLOBLASTOMA .EOPLASIE INTERNE lBROSARCOMA DELLA MANDIBOLA lBROMI OVARICI TERATOMI E CISTOADENOMI 6 4ERAPIA 4UTTE LE PROCEDURE DESCRITTE PER IL BASALIOMA SONO APPROPRIATE TRANNE LA RADIOTERAPIA CHE TENDE AD INDURRE NUOVI TUMORI NELLE SEDI IRRADIATE %PITELIOMA SQUAMOCELLULARE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA µ IL SECONDO TUMORE MALIGNO CUTANEO PIá FREQUENTE )L RAPPOR TO TRA CARCINOMA BASOCELLULARE E SPINOCELLULARE VARIA TRA E NELLA POPOLAZIONE CAUCASICA .ELLE RAZZE CON CUTE SCURA O NERA IL RAPPORTO Ò PIá BASSO ) TUMORI CUTANEI NON MELANOMATOSI SONO IN COSTANTE AUMENTO CON UN INCREMENTO ANNUALE NEGLI 53! DEL CIRCA ,INCIDENZA Ò IN RAPPORTO ALLA LATITUDINE RADDOPPIA OGNI GRADI DI AVVICINAMENTO ALLEQUATORE E ALLALTITUDINE " 3ESSO µ PIá FREQUENTE NELLUOMO RISPETTO ALLE DONNE RAPPORTO # %TË µ PIá FREQUENTE NEI SOGGETTI ANZIANI CON UNINCIDENZA VOLTE MAGGIORE NEI SESSANTENNI RISPETTO AI QUARANTENNI $ 2AZZA 0IUTTOSTO RARO NELLA RAZZA NERA NELLA QUALE SI OSSERVANO LOCALIZZAZIONI ANCHE IN AREE NON FOTOESPOSTE % 3EDE ANATOMICA )N CIRCA IL DEI CASI SI LOCALIZZA AL CAPO ELETTIVAMENTE AL TERZO INFERIORE DEL VOLTO IN PARTICOLARE AL LABBRO INFERIORE ATTORNO AL NASO E ALLA BOCCA !LTRE LOCALIZZAZIONI SONO GUANCE TEMPIE ORECCHIE DORSO DELLE MANI AREE GENITALI )) %TIOLOGIA ! 3INDROMI FAMILIARI %LEVATA INCIDENZA SI OSSERVA NELLO XERODERMA PIGMEN TOSUM NELLEPIDERMODISPLASIA VERRUCIFORME E NELLALBINISMO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" #ARATTERISTICHE FENOTIPICHE .EI SOGGETTI CON CUTE CHIARA ESISTE UNA EVIDENTE CORRELAZIONE TRA ENTITË DELLESPOSIZIONE SOLARE E INCIDENZA PERCENTUALE DELLA NEOPLASIA $OPO ESPOSIZIONI PROLUNGATE SULLA CUTE DI ZONE FOTOESPOSTE DI SOGGETTI ANZIANI SI POSSONO OSSERVARE LESIONI MULTIPLE COSTITUENTI LA CHERATOSI ATTINICA CAPACE DI EVOLVERSI IN CARCINOMA SQUAMOSO # 0REGRESSE CONDIZIONI PATOLOGICHE CUTANEE )NFEZIONI VIRALI 3ONO CHIAMATI IN CAUSA I PAPILLOMAVIRUS 1UESTI VIRUS SONO IMPORTANTI NELLA ETIOPATOGENESI DELLA CONDILOMATOSI GIGANTE DI "USKE ,ÚWERNSTEIN (06 NELLA EPIDERMODISPLASIA VERRUCIFORME (06 E NEL CARCINOMA CUNICULATUM )NlAMMAZIONI CRONICHE ) CARCINOMI SPINOCELLULARI NON INSORGENTI IN ZONE CUTANEE ESPOSTE AL SOLE SPESSO INSORGONO IN AREE DI mOGOSI CRONICHE CICATRICI DA USTIONE lSTOLE ULCERE DA DECUBITO OSTEOMIELITE CRONICA LUPUS ERITEMATOSO DISCOIDE GRANULOMI CRONICI !NCHE LE CICATRICI DI VECCHIA DATA SONO A RISCHIO -ALATTIA DI "OWEN µ UN CARCINOMA SQUAMOSO IN SITU CHE PUÛ INSORGERE IN QUALSIASI SEDE CUTANEA !LLORCHÏ LOCALIZZATO SULLA MUCOSA DEL GLANDE Ò DETTO ERITROPLASIA DI 1UEYRAT .EL CORSO DI VARI ANNI ENTRAMBE LE CONDIZIONI POSSONO PROGREDIRE VERSO UN CARCINOMA SQUAMOSO INVASIVO CON FREQUENZA NON ELEVATA MAGGIORE PER LA ERITROPLASIA DI 1UEYRAT $ 2ADIAZIONI ,E RADIAZIONI 56" COSTITUISCONO UN FATTORE DI RISCHIO COME PER IL BASALIOMA ,A DIMINUZIONE DELLOZONO ATMOSFERICO AUMENTA LESPOSIZIO NE A TALE RADIAZIONE ,A TERAPIA 056! PSORALENE 56! IMPIEGATA NELLA PSORIASI AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA SPINOCELLULARE DI VOLTE RISPETTO AI CONTROLLI 5N ALTRO FATTORE DI RISCHIO Ò COSTITUITO DALLE RADIODERMITI $I NOTEVOLE INTERESSE PATOGENETICO Ò ATTUALMENTE RITENUTA LA MUTAZIONE DI P IN SEGUITO ALLA FORMAZIONE DI DIMERI DI CICLOBUTILPIRIMIDINA E DI FOTOPRODOTTI VEDI EPITELIOMA BASOCELLULARE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE % )MMUNODEPRESSIONE )N TALE CONDIZIONE IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA SPINOCELLULARE Ò QUASI IL DOPPIO RISPETTO AL CARCINOMA BASOCELLULARE )NOLTRE QUESTI TUMORI SONO SPESSO PIá AGGRESSIVI E MULTIPLI & 3OSTANZE CHIMICHE 3EBBENE OGGI RAPPRESENTINO UN EVENTO RARO CARCINOMI CUTANEI INDOTTI DA SOSTANZE CHIMICHE SONO RIPORTATI IN SEGUITO AD ESPOSIZIONE PROFESSIONALE A FULIGGINE PARAFlNA OLI LUBRIlCANTI E IDROCARBURI O INGESTIONE DI QUINACRINA O ARSENICO ACQUA PESTICIDI ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA 3I OSSERVA UNA PROLIFERAZIONE ANARCHICA DI CELLULE MALPIGHIANE IN EVOLUZIONE CHERATINIZZANTE ,E CELLULE SONO ATIPICHE CON IPERCROMIA E IPERPLASIA DEI NUCLEI E NUMEROSE MITOSI E CON TENDENZA ALLA DISPOSIZIONE CONCENTRICA E PROGRESSIVA CHERATINIZZAZIONE VERSO IL CENTRO CON FORMAZIONE DI GLOBI CORNEI µ COSTANTE LA PRESENZA DI INlLTRATO INlAMMATORIO " 3TORIA NATURALE )L CARCINOMA SQUAMOSO TENDE A DIFFONDERSI PER ESTENSIO NE DIRETTA E LUNGO GLI SPAZI PERINEURALI INVADENDO LE STRUTTURE VICINE ,A DIFFUSIONE PER VIA LINFATICA Ò FREQUENTE QUELLA PER VIA EMATOGENA Ò RARA ,E METASTASI A DISTANZA SI OSSERVANO PIá FREQUENTEMENTE A CARICO DI POLMONE SCHELETRO FEGATO CERVELLO E RENI ,A MAGGIOR PARTE DELLE METASTASI Ò EVIDENZIATA NEI PRIMI ANNI E LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò INTORNO AL INDIPENDENTEMENTE DALLA TERAPIA )6 $IAGNOSI ,A BIOPSIA Ò INDICATA PER OGNI LESIONE CUTANEA PERSISTENTE
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&IG %PITELIOMA SQUAMOCELLULARE DEL LABBRO VARIETË CANCROIDE
! &ORME CLINICO EVOLUTIVE 3UPERlCIALE #HIAZZE POCO INlLTRATE DI COLORE ROSSO SCURO RICOPERTE DA SQUAMO CROSTE 6EGETANTE .ODULI O PAPILLOMI ROSSO BIANCASTRI CHE POSSONO RAGGIUNGERE DIMENSIONI CONSIDEREVOLI .ODULO ULCERATIVO .ODULO PIá O MENO RILEVATO CON BASE INlLTRATA E SUPERlCIE IRREGOLARE 2APIDAMENTE SI ULCERA ASSUMENDO LASPETTO DI UN CRATERE CON FONDO BIANCO GIALLASTRO E PICCOLE CROSTE EMATICHE #ANCROIDE #HIAZZA INlLTRATA CON BORDO NETTO .ELLA SUA EVOLUZIONE DIVIENE DAPPRIMA NODULARE E POI ULCERATO µ UNA FORMA PARTICOLARMENTE AGGRESSIVA E PUÛ RAPIDAMENTE DARE ORIGINE A METASTASI &IG " $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6A POSTA IN PARTICOLARE CON IL CHARATOACANTOMA CHE MOSTRA CLINICAMENTE UN CRATERE CENTRALE RIPIENO DI MATERIALE CHERATINICO CON LA CHERATOSI ATTINICA CON IL lBROSARCOMA E CON IL CARCINOMA A CELLULE DI -ERKEL 6 0REVENZIONE .ON ESISTONO SPECIlCI PROGRAMMI DI SCREENING MA Ò RACCOMANDATO LESAME COMPLETO DELLA CUTE UNA VOLTA LANNO %SAMI PIá FREQUENTI OGNI MESI SONO APPROPRIATI NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO CHERATOSI ATTINICA MALATTIA DI "OWEN ERITROPLASIA DI 1UEYRAT XERODERMA PIGMENTATUM CICATRICI CRONICHE DA USTIONE RADIODERMITI CRONICHE OSTEOMIELITI 6) 3TADIAZIONE µ USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA ,A CLASSIlCAZIONE SI APPLICA SOLO AI CARCINOMI ESCLUDENDO QUELLI DELLA PALPEBRA DELLA VULVA E DEL PENE µ NECESSARIO CHE CI SIA LA CONFERMA ISTOLOGICA DELLA NEOPLASIA 6)) 0ROGNOSI 3ONO NOTI VARI FATTORI ASSOCIATI ALLEVOLUZIONE DEI CARCINOMI SQUAMOSI CUTANEI ,A PERCENTUALE DI RECIDIVE E DI METASTASI Ò MINORE PER TUMORI DI DIMENSIONI CM O CON SPESSORE MM RISPETTO AI TUMORI CON DIMENSIONI O SPESSORE MAGGIORI 'LI ISTOTIPI CON ASPETTO DI CHERATOACANTOMA HANNO UN DECORSO FAVOREVOLE RISPETTO ALLA VARIANTE ADENOIDE CHE HA PROGNOSI CATTIVA 0Iá AGGRESSIVI SONO I CARCINOMI A CELLULE FUSATE O INDIFFERENZIATE ) TUMORI CHE SI DIFFONDONO PER VIA PERINEURALE DANNO METASTASI LINFONODALI E A DISTANZA NEL E DEI CASI CONTRO RISPETTIVAMENTE IL E DEI TUMORI NON DOTATI DI NEUROTROPISMO 5N DECORSO PIá AGGRESSIVO Ò CARATTERISTICO DEI TUMORI INSORTI SU CICATRICI O IN OSPITI IMMUNOCOMPROMESSI 6))) 4ERAPIA ,A TERAPIA CHIRURGICA COSTITUISCE IL TRATTAMENTO ELETTIVO DEI CARCINOMI SQUAMOSI CUTANEI PONENDO ATTENZIONE ALLOTTENIMENTO DI MARGINI DI RESEZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI CARCINOMI DELLA CUTE 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE 4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE 4IS #ARCINOMA IN SITU 4 4 4 4
4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE SUPERIORE A CM MA NON PIá DI CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE CHE INVADE LE STRUTTURE EXTRADERMICHE PROFONDE CARTILAGINI MUSCOLI SCHELETRICI OSSA .OTA )N CASO DI CARCINOMI MULTIPLI PRESENTI SIMULTANEAMENTE SARË CONSIDERATO IL TUMORE CON IL 4 PIá ALTO INDICANDO IL NUMERO DEGLI ALTRI TUMORI PER ES 4 ,INFONODI REGIONALI . .8 ,INFONODI REGIONALI NON DElNIBILI . .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI . -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI -ETASTASI A DISTANZA -8 -ETASTASI A DISTANZA NON DElNIBILI - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO 4IS.- 3TADIO ) 4.- 3TADIO )) 4 4.- 3TADIO ))) 4.- /GNI 4 . - 3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
NEGATIVI )N CASO DI RICADUTA LESCISSIONE CHIRURGICA DË RISULTATI INFERIORI CON PER CENTUALI DI RECIDIVE A ANNI DEL 1UESTE PERCENTUALI IN CASO DI RADIOTERAPIA PRIMARIA SONO INTORNO AL ,A RADIOTERAPIA POST OPERATORIA PER TUMORI CON MARGINI DI RESEZIONE POSITIVI RIDUCE LA PROBABILITË DI METASTASI ,E PERCENTUALI PIá ELEVATE DI SOPRAVVIVENZA A ANNI SONO OTTENUTE CON LA TECNICA DI -OHS INDICATA NEI CASI CON LESIONI CM BORDI MAL DElNITI ISTOLOGIA AGGRESSIVA INTERESSAMENTO PERINEURALE ESCISSIONE INCOMPLETA O NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO ,ASSOCIAZIONE DI CHIRURGIA E RADIOTERAPIA Ò PIá EFlCACE DI OGNUNA DELLE DUE MODALITË USATE SINGOLARMENTE ,A CHEMIOTERAPIA Ò INDICATA NEI TUMORI LOCALMENTE AVANZATI O METASTATICI NEI QUALI IL REGIME PIá EFlCACE Ò COSTITUITO DALLASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E mUOROURACILE )8 &OLLOW UP 6EDI CARCINOMA BASOCELLULARE #ARCINOMA A CELLULE DI -ERKEL ,E CELLULE DI -ERKEL FURONO INIZIALMENTE DESCRITTE NEL DA &RIEDRICH 3IGMUND -ERKEL CHE LE DENOMINÛ CELLULE TATTILI PERCHÏ RITENUTE ESSERE RECETTORI TATTILI /GGI SONO GENERALMENTE INTERPRETATE COME CELLULE ORIGINATE DALLA CRESTA NEURALE RISCONTRABILI COME ELEMENTI SINGOLI NELLA LAMINA BASALE DELLEPIDERMIDE O RAGGRUPPATE IN MODO DA FUNZIONARE COME RECETTORI MECCANICI DI TIPO ) ) PRIMI CASI DI CARCINOMA A CELLULE DI -ERKEL ##- FURONO DESCRITTI DA 4OKER NEL
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&INORA IN LETTERATURA NE SONO STATI RIPORTATI CIRCA 1UESTO TUMORE Ò NOTO ANCHE COI NOMI DI CARCINOMA NEUROENDOCRINO DELLA CUTE O CARCINOMA A PICCOLE CELLULE DELLA CUTE ) %PIDEMIOLOGIA )L CARCINOMA A CELLULE DI -ERKEL Ò UNA NEOPLASIA CUTANEA RARA LA CUI INCIDENZA Ò STIMATA ESSERE NELLA RAZZA BIANCA E IN QUELLA NERA .EGLI 3TATI 5NITI SI STIMA CHE OGNI ANNO SI VERIlCHINO CIRCA NUOVI CASI DI ##- )N ALCUNE SERIE DI PAZIENTI Ò RIPORTATA UNA PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE IN ALTRE IN QUELLO FEMMINILE ,ETË MEDIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI Ò DI ANNI SOLO IL DEI PAZIENTI HA UNETË ANNI ,E SEDI PREFERITE SONO LE AREE CUTANEE ESPOSTE AL SOLE FACCIA E COLLO ESTREMITË TRONCO E GENITALI .EL VISO SPESSO SONO COLPITE LE PALPEBRE 2ARAMENTE IL TUMORE INSORGE A CARICO DELLA MUCOSA ORALE VULVA E PENE )) %TIOLOGIA ,ESPOSIZIONE SOLARE E SOPRATTUTTO LA TERAPIA 056! SONO CONSIDERATI FATTORI DI RISCHIO MA ANCHE IL DANNO DA RAGGI INFRAROSSI Ò STATO CHIAMATO IN CAU SA !LCUNI HANNO RIPORTATO UN RUOLO PATOGENETICO DELLESPOSIZIONE ALLARSENICO 5NALTRA POSSIBILE CAUSA DI ##- Ò LA DEPRESSIONE IMMUNITARIA SIA IATROGENA TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE CHE VIRALE ()6 O CORRELATA ALLA PRESENZA DI UNA NEOPLASIA µ RIPORTATA UNASSOCIAZIONE CON LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA DEI CASI E CON IL CARCINOMA CHERATINOCITICO SOPRATTUTTO QUELLO SQUAMOCELLULARE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE 4RA LE VARIE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RIPORTATE LA PIá IM PORTANTE SEMBRA ESSERE UNA DELEZIONE SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA P 1UESTA REGIONE CROMOSOMICA Ò ANCHE IMPLICATA NELLA PATOGENESI DEL RETINOBLASTO MA E DEL MELANOMA E SI RITIENE POSSA ESSERE LA SEDE DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE )N ALCUNI CASI DI ##- Ò ESPRESSO IL GENE P O PIá FREQUENTEMENTE IL GENE P µ STATA ANCHE RIPORTATA UNA PERDITA DI ETEROZIGOSI ,/( A CARICO DEL CROMOSOMA P UNA REGIONE CHE Ò INTERESSATA ANCHE IN DEI PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE #IÛ POTREBBE INDICARE UN PATHWAY ONCOGENO COMUNE PER LE DUE NEOPLASIE !LTRE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RIPORTATE SONO TRISOMIA TRISOMIA TRISOMIA TRISOMIA DELEZIONE DEL CROMOSOMA PRESENZA DI COPIE DEL CROMOSOMA 8 ,/( NEL CROMOSOMA Q E )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ,A NEOPLASIA Ò COSTITUITA DA PICCOLE CELLULE BLU A BORDI SFUMATI O INDI STINTI ROTONDE O POLIGONALI DISTRIBUITE IN MODO DA ASSUMERE ASPETTI DI TIPO SOLIDO TRABECOLARE O DIFFUSO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE VA FATTA SOPRATTUTTO CON 0.%4 CARCINOMA A PICCOLE CELLULE METASTATICO LINFOMA CUTANEO E MELANOMA A PICCOLE CELLULE E SI BASA SUL PROlLO IMMUNOISTOCHIMICO 1UESTO PER IL ##- IN GENERE Ò #+ #+ .3% .&0 3 ,#! #$ RARAMENTE 44& " 3TORIA NATURALE )L TUMORE A CELLULE DI -ERKEL ORIGINA NEL DERMA E TENDE A DIFFONDERSI NEL GRASSO SOTTOCUTANEO 3PESSO LEPIDERMIDE Ò INTATTA TALORA UL CERATA µ UNA NEOPLASIA A CRESCITA RAPIDA CON TENDENZA A RECIDIVARE LOCALMENTE ED A DIFFONDERSI AI LINFONODI REGIONALI &REQUENTI SONO ANCHE LE METASTASI A DISTANZA 3EDI DI LOCALIZZAZIONI SECONDARIE SONO CUTE LINFONODI FEGATO POLMONE SCHELETRO CERVELLO 6 $IAGNOSI 3I PRESENTA COME UNUNICA LESIONE NODULARE DI DIAMETRO VARIABILE DA A PIá DI CM CUPOLIFORME DI COLORE VARIABILE DA ROSSO BRUNO A BLUASTRO CON SUPERlCIE LISCIA E A VOLTE CON TELEANGECTASIE E ULCERAZIONI ) SINTOMI SONO LOCALI E CORRELATI ALLA RAPIDA CRESCITA DEL TUMORE O ALLINTERESSAMENTO LINFONODALE $OPO LA DIAGNOSI ISTOLOGICA Ò NECESSARIO VALUTARE LESTENSIONE DELLA MALATIA #IÛ IN GENERE RICHIEDE UNA 4# DEL TORACE DELLADDOME E DELLA PELVI ED UNA SCINTIGRAlA CON OCTREOTIDE MARCATO 3EMPRE PIá FREQUENTEMENTE VIENE USATA LA 0%4
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4ABELLA 4ERAPIA RACCOMANDATA NEL CARCINOMA A CELLULE DI -ERKEL 3TADIO
M3 MESI
)
-ALATTIA LOCALE
)!
d CM
)"
CM
))
)NTERESSAMENTO LINFONODALE
)))
-ETASTASI A DISTANZA
3 A ANNI
2ACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE
%SCISSIONE LOCALE CON MARGINI CM BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA ED EVENTUALE LINFADENECTOMIA 24 ADIUVANTE 'Y #4 ADIUVANTE POCA ESPERIENZA
%SCISSIONE LOCALE CON MARGINI CM LINFADENECTOMIA 24 ADIUVANTE SULLA SEDE PRIMITIVA E SULLA REGIONE LINFONODALE #4 ADIUVANTE POCA ESPERIENZA
#HEMIOTERAPIA &!# &%# #!6 0% %VENTUALE 24 PALLIATIVA
3 SOPRAVVIVENZA M3 SOPRAVVIVENZA MEDIANA 24 RADIOTERAPIA #4 CHEMIOTERAPIA &!# mUOROURACILE DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDE &%# mUOROURACILE EPIRUBICINA CICLOFOSFAMIDE #!6 CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINA VINCRISTINA 0% CISPLATINO ETOPOSIDE -ODIlCATA DA 'OESSLING 7 ET AL * #LIN /NCOL
6) 3TADIAZIONE .ON ESISTE UN SISTEMA DI STADIAZIONE UNIVERSALMENTE ACCETTATO PER IL ##- MA SPESSO VIENE USATO UN SISTEMA SEMPLICE PROPOSTO DA 9IENGPRUKSAWAN ET AL STADIO ) MALATTIA CUTANEA LOCALIZZATA STADIO )! d CM )" CM STA DIO )) MALATTIA CON INTERESSAMENTO LINFONODALE REGIONALE STADIO ))) MALATTIA METASTATICA 6)) 0ROGNOSI ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI SI PRESENTA CON MALATTIA LOCALIZZATA NEL DEI CASI ESISTE INTERESSAMENTO LINFONODALE E NELL SONO PRESENTI METASTASI A DISTANZA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI &ATTORI PROGNO STICI FAVOREVOLI SONO CONSIDERATI SEDE PRIMARIA A CARICO DEL VISO E DEL COLLO E ASSENZA DI METASTASI LINFONODALI STADIO )! SESSO FEMMINILE )NIZIALMENTE CONSIDERATO UN TUMORE A PROGNOSI FAVOREVOLE IL ##- Ò OGGI RITENUTO UNA NEOPLASIA ALTAMENTE AGGRESSIVA E LETALE 2ICADUTE SONO RIPORTATE NEL DEI CASI SPESSO LOCALI O LINFONODALI CON COMPARSA GENERALMENTE MESI DOPO LA DIAGNOSI INIZIALE 6))) 4ERAPIA #ONSIDERATA LA RARITË DEL ##- NON ESISTONO STUDI PROSPETTICI CHE ABBIANO VALUTATO LEFlCACIA DELLE SINGOLE MODALITË TERAPEUTICHE IN USO IN QUESTA NEOPLASIA 4UTTAVIA ALCUNE LINEE GUIDA GENERALI POSSONO ESSERE SUGGERITE 4ABELLA ! #HIRURGIA .ELLA MALATTIA LOCALIZZATA Ò INDICATA LESCISSIONE CHIRURGICA AMPIA CON MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI )N GENERE SONO RACCOMANDATI MARGINI DI RESEZIONE DI CM CON UNA PROFONDITË DI CM ,A CHIRURGIA MICROGRAlCA SECONDO -OHS Ò STATA PROPOSTA SOPRATTUTTO IN ZONE COSMETICAMENTE IMPORTANTI QUALI IL VISO
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5N INTERESSAMENTO LINFONODALE REGIONALE Ò PRESENTE NEL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A LINFADENECTOMIA 0ERTANTO UNA DISSEZIONE LINFONODALE ELETTIVA Ò STATA RACCOMANDATA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI GIOVANI CON TUMORI VOLUMINOSI )N CONSIDERAZIONE DELLA SIMILARITË TRA ##- E MELANOMA PER QUANTO RIGUARDA LE MODALITË DI DIFFUSIONE SI Ò OSSERVATO UN RICORSO SEMPRE PIá FREQUENTE ALLA TECNICA DEL LINFONODO SENTINELLA !LLO STATO ATTUALE TUTTAVIA NON SI POSSONO TRARRE CONCLUSIONI DElNITIVE SULLA REALE UTILITË DELLA LINFADENECTOMIA NEL PRE VENIRE LE RICADUTE REGIONALI " 2ADIOTERAPIA #ONSIDERATA LA SOMIGLIANZA COL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE IL ##- Ò STATO SPESSO TRATTATO CON RADIOTERAPIA E VARI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE QUESTA MODALITË TERAPEUTICA PUÛ ESSERE DI BENElCIO SIA COME TRATTAMENTO ADIUVANTE CHE NELLA MALATTIA IN FASE AVANZATA )N GENERE SI RITIENE CHE LA SOMMINISTRAZIONE DI 'Y SULLA SEDE PRIMARIA E SUI LINFONODI INTE RESSATI DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO POSSA ESSERE DI BENElCIO NEL PREVENIRE LE RECIDIVE LOCALI # #HEMIOTERAPIA 6ARI STUDI HANNO RIPORTATO BUONI RISULTATI CON REGIMI DI CHE MIOTERAPIA SIMILI A QUELLI IN USO NEL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 'ENERALMENTE LA PERCENTUALE DI RISPOSTE GLOBALI Ò STATA DEL CON AS SOCIAZIONI PIá SPESSO COMPRENDENTI CICLOFOSFAMIDE ANTRACICLINE CISPLATINO E mUOROURACILE !TTUALMENTE LA CHEMIOTERAPIA NON HA UN RUOLO DElNITIVO COME TERAPIA ADIUVANTE MA TROVA INDICAZIONE NELLA MALATTIA METASTATICA 2EGIMI DI USO FREQUENTE SONO &%# &!# 0% #!6 .ON CÒ ANCORA ESPERIENZA CON I TAXANI CHE PUR POTREBBERO ESSERE USATI NEL ##- $ 4ERAPIA BIOLOGICA /CCASIONALMENTE SI Ò FATTO RICORSO ALLUSO DI INTERFERONE E TUMOR NECROSIS FACTOR )&.D Ò STATO SOMMINISTRATO COME AGENTE SINGOLO O IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA MA NON ESISTE EVIDENZA SICURA CHE POSSA ESSERE DI BENElCIO )L 4.&D Ò STATO USATO PER VIA INTRALESIONALE CON REGRES SIONE COMPLETA DELLA LESIONE ,A PRESENZA DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA NEL ##- HA INDOTTO ANCHE AD USARE LOCTEOTRIDE % 4ERAPIA MOLECOLARE ,ACIDO FARNESILTIOSALICILICO UN INIBITORE DELLA RAS PA THWAY Ò RISULTATO IN GRADO DI INIBIRE LA CRESCITA DI ##- IN TOPI 3#)$ .ELLE CELLULE ##- Ò SPESSO IPERESPRESSO BCL ED OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO ANTI BCL HANNO DETERMINATO LINIBIZIONE DI QUESTE CELLULE IN TOPI 3#)$ 1UESTI STUDI INIZIALI POSSONO FAR SPERARE CHE NEL FUTURO POTRANNO ESSERE DISPONIBILI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE EFlCACI NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA A CELLULE DI -ERKEL 4UMORI DEGLI ANNESSI CUTANEI 4RA I TUMORI DEGLI ANNESSI CUTANEI SI POSSONO DISTINGUERE FORME BENIGNE RELATIVAMENTE FREQUENTI E LEGATE ALLETË GIOVANILE E FORME MALIGNE MOLTO PIá RARE CHE POSSONO COM PARIRE IN TUTTE LE ETË .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI PRESENTANO COME UNA LESIONE NODULARE UNICA DELLO STESSO COLORE DELLA CUTE O DI COLOR ROSSO FREQUENTEMENTE AL CAPO 4ALI CARATTERISTICHE SIMILI AI NEVI MELANOCITARI DERMICI ALLE CISTI EPIDERMOIDI E AL CARCINOMA BASOCELLULARE NON PERMETTONO QUASI MAI UNA DIAGNOSI CLINICA CHE INVECE VIENE QUASI SEMPRE POSTA A LIVELLO ISTOLOGICO ) TUMORI POSSONO ORIGINARE DAL FOLLICOLO PILIFERO DALLE GHIANDOLE ECCRINE APOCRINE E SEBACEE 3PESSO Ò DIFlCILE DETERMINARE LA REALE ORIGINE DEL TUMORE ED Ò PER QUESTO CHE SI PENSA POSSANO PRENDERE ORIGINE DA CELLULE EPITELIALI PIá PRIMITIVE CHE SUCCESSIVAMENTE SI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 4UMORI ANNESSIALI MALIGNI &OLLICOLO PILIFERO
'HIANDOLA SUDORIPARA
'HIANDOLA SEBACEA
#ARCINOMA PILOMATRICALE
#ARCINOMA ANNESSIALE MICROCISTICO
#ARCINOMA SEBACEO
#ARCINOMA TRICHILEMMALE
#ARCINOMA MUCINOSO 0OROCARCINOMA #ARCINOMA ADENOIDE CISTICO #ARCINOMA APOCRINO #ARCINOMA LINFOEPITELIOMA SIMILE
DIFFERENZIANO IN UNA STRUTTURA ANNESSIALE ) TUMORI ANNESSIALI MALIGNI PIá FREQUENTI SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ) #ARCINOMA ANNESSIALE MICROCISTICO )L CARCINOMA ANNESSIALE MICROCISTICO #!- FU INIZIALMENTE DESCRITTO DA 'OLDSTEIN ET AL NEL COME TUMORE A LENTA CRESCITA CON ASPETTI DI DIFFERENZIAZIONE FOLLICOLARE APOCRINA ECCRINA SEBA CEA E DI DOTTI SUDORIPARI 0ER QUESTO Ò STATO ANCHE DENOMINATO TUMORE ANNESSIALE COMBINATO CARCINOMA SCLEROSANTE DEI DOTTI SUDORIPARI CARCINOMA SIRINGOMATOSO BEN DIFFERENZIATO E SIRINGOMA MALIGNO AD INDICARE LORIGINE DALLE GHIANDOLE SUDORIPARE E LA SOMIGLIANZA COL SIRINGOMA BENIGNO µ UN TUMORE DELLETË AVANZATA ETË MEDIA CIRCA ANNI CHE SI OSSERVA PREVA LENTEMENTE NEL SESSO FEMMINILE &ATTORI DI RISCHIO SONO CONSIDERATI LE RADIAZIONI IONIZZANTI SPESSO IL TUMORE SI RISCONTRA VICINO AD AREE IRRADIATE E QUELLE ULTRA VIOLETTE 0ROBABILMENTE HANNO UN RUOLO ANCHE FATTORI GENETICI ,A SEDE PREFERITA Ò LA TESTA E IL COLLO SOPRATTUTTO NELLE ZONE PERIORALE E PERIOCULARE E A LIVELLO DEL CUOIO CAPELLUTO 2ARA Ò LA SEDE ASCELLARE 'ENERALMENTE SI PRESENTA COME NODULO SOLITARIO O PLACCA DI COLOR ROSEO ROSSO DI CONSISTENZA DURA CON MARGINI INDISTINTI TALORA DI ASPETTO CISTICO $ISTENDENDO LA CUTE SOVRASTANTE IL NODULO PUÛ OSSERVARSI UN COLORE GIALLASTRO )L TUMORE HA UN COMPORTAMENTO AGGRESSIVO LOCALE E PUÛ INlL TRARE LE STRUTTURE SOTTOSTANTI MA LE METASTASI SONO ESTREMAMENTE RARE )N PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI SONO STATE RIPORTATE METASTASI IN TRANSIT E LINFONODALI )STOLOGICAMENTE IL TUMORE IN GENERE NON PRESENTA CONNESSIONI CON LEPIDERMI DE )L DERMA Ò INlLTRATO DA NIDI E CORDONI DI CHERATINOCITI CON DUE COMPONENTI CLASSICHE PICCOLI DOTTI E STRUTTURE CISTICHE 0OICHÏ IL TUMORE HA MARGINI MAL DElNITI E PROFONDI E TENDE A DIFFONDERSI PER VIA PERINEURALE LASPORTAZIONE CHIRURGICA DEVE ESSERE AMPIA E PREFERENZIALMENTE ESEGUITA CON LA TECNICA DI -OHS ,A PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI Ò ELEVATA CON COMPARSA TALORA DOPO MOLTI ANNI DAL TRATTAMENTO INIZIALE )L #!- Ò CONSIDERATO UN TUMORE RADIORESISTENTE MA LA RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE TALORA DI BENElCIO NELLALLE VIARE I SINTOMI !LCUNI CONSIGLIANO LUSO DELLA RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA IN CASO DI INVASIONE PERINEURALE O DELLE STRUTTURE PROFONDE O DI MARGINI DI RESEZIONE POSITIVI )) 0OROCARCINOMA µ IL TUMORE PIá FREQUENTE TRA QUELLI ANNESSIALI SI RISCONTRA IN GENERE IN PAZIENTI ANZIANI ED HA SEDE PREFERIBILMENTE AGLI ARTI INFERIORI AL TRONCO ED AL CAPO 4ALORA LA NEOPLASIA Ò DIAGNOSTICATA COME CARCI NOMA IN SITU !LLORCHÏ DIVENTA INVASIVA TENDE AD INlLTRARE IL DERMA SIMILMENTE AL CARCINOMA SPINOCELLULARE ,A DIFFERENZIAZIONE DUTTALE Ò LA CARATTERISTICA PIá
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SIGNIlCATIVA .ON SEMPRE Ò AGEVOLE IDENTIlCARE LA STRUTTURA ECCRINA E APOCRINA DEL TUMORE ,A TERAPIA Ò COSTITUITA DALLA ESCISSIONE CHIRURGICA 2ECIDIVE LOCALI SI OSSERVANO IN CIRCA IL DEI CASI METASTASI LINFONODALI NEL ED A DISTANZA NELL DEI PAZIENTI &ATTORI PROGNOSTICI INDICATIVI DI PARTICOLARE AGGRESSIVITË SONO NUMERO DI MITOSI PER (0& INVASIONE LINFOVASCOLARE SPESSORE MM ))) #ARCINOMA SEBACEO 2APPRESENTA LO DEI TUMORI CUTANEI E SI PRESENTA IN ETË AVANZATA ETË MEDIA ANNI CON PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE .EL DEI CASI Ò LOCALIZZATO ALLE PALPEBRE MENTRE IL RESTANTE SI RISCONTRA NELLE ZONE DOVE SONO PRESENTI GHIANDOLE SEBACEE ,ASPETTO Ò DI UN NODULO O UNA PLACCA SOLITARI DI COLORE GIALLO O ARANCIONE PIá O MENO TRASLUCIDI E RICOPERTI DA CUTE NORMALE O LIEVEMENTE VERRUCOSA ,A CRESCITA Ò MOLTO LENTA E RARE SONO LE METASTASI ,A NEOPLASIA PUÛ PRESENTARSI COME CARCINOMA IN SITU CON VOLUMINOSE CELLULE CHIARE SIMILMENTE AL MELANOMA IN SITU O AL MORBO DI 0AGET O ALLA MALATTIA DI "OWEN ,A TERAPIA CONSISTE NELLA ESCISSIONE CHIRURGICA COMPLETA
"IBLIOGRAlA !LBERT -2 7EINSTOCK -! +ERATINOCYTE CARCINOMA #! #ANCER * #LIN "ALE !% 4HE NEVOID BASAL CELL CARCINOMA SYNDROME GENETICS AND MECHANISM OF CARCINOGENESIS #ANCER )NVEST "RAUN &ALCO / 0LAWIG ' 7OLFF (( "URGDORF 7(# $ERMATOLOGY 3PRINGER 6ERLAG "ERLIN (EIDELBERG &RIEDMAN 0- &RIEDMAN 2( *IANG 3" ET AL -ICROCYSTIC ADNEXAL CARCINOMA COLLABORATIVE SERIES REVIEW AND UPDATE * !M !CAD $ERMATOL 'OESSLING 7 -C+EE 0( -AYER 2* -ERKEL CELL CARCINOMA * #LIN /NCOL 'ROSSMAN $ ,EFFELL $* 4HE MOLECULAR BASIS OF NON MELANOMA SKIN CANCER NEW UNDERSTANDING !RCH $ERMATOL ,AWRENCE #- -OHS MICROGRAPHIC SURGERY FOR BASAL CELL CARCINOMA #LIN %XP $ERMATOL -ENZIES 37 $ERMOSCOPY OF PIGMENTED BASAL CELL CARCINOMA #LINICS IN $ERMATOLOGY .ELSON "2 (AMLET +2 'ILLARD - ET AL 3EBACEOUS CARCINOMA * !M !CAD $ERMATOL /NGENAE +# 6ERHAEGH -%*- 6ERMEULEN !(- ET AL -ICROCYSTIC ADNEXAL CARCINOMA !N UNCOMMON TUMOR WITH DEBATABLE ORIGIN $ERMATOL 3URG 0LUNKETT 4! (ARRIS !* /GG #3 ET AL 4HE TREATMENT OF -ERKEL CELL CARCINOMA AND ITS ASSOCIATION WITH IMMUNOSOPPRESSION "R * $ERMATOL 2OBSON ! 'REEN * !NSARI . ET AL %CCRINE POROCARCINOMA -ALIGNANT %CCRINE 0OROMA !M * 3URG 0ATHOL 3CHWARTZ 2! 0REMALIGNANT +ERATINOCYTIC NEOPLASM * !M !CAD $ERMATOL 3HIN $- 0ACLITAXEL 4AXOL IFOSFAMIDE BASED CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH RECURRENT OR METASTATIC SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK 3EMIN /NCOL 4HISSEN -R .EUMANN -( 3CHOUTEN ,* ! SYSTEMATIC REWIEV OF TREATMENT MODALITIES FOR PRIMARY BASAL CELL CARCINOMAS !RCH $ERMATOL 7OODHEAD !$ 3ETLOW 2" 4ANAKA - %NVIRONMENTAL FACTORS IN NON MELANOMA AND MELANOMA SKIN CANCER * %PIDEMIOL 3 3
0(/$120$
Èä i>> >ÃÃÊ «iâ]Ê*>ÌÀâÊ>V]Ê-Û>Ê >À«>
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,INCIDENZA DEL MELANOMA CUTANEO Ò IN RAPIDO AUMENTO IN OGNI PARTE DEL MONDO CON UNINCREMENTO COMPLESSIVO DI OLTRE IL DAL &IG ,E CAUSE DI QUESTO INCREMENTO POSSONO ESSERE COSTITUITE DA UNAUMENTATA ESPOSIZIONE SOLARE A SCOPO RICREATIVO DALLA DEPLEZIONE DI OZONO NELLATMOSFERA DAL CON CONSEGUENTE AUMENTATA INTENSITË DELLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA 56 E DA UNA PIá FREQUENTE DIAGNOSI PRECOCE .EL MONDO OGNI ANNO SI REGISTRANO CIRCA NUOVI CASI DI MELANOMA DI CUI CIRCA L SI VERIlCA IN .ORD !MERICA %UROPA !USTRALIA E .UOVA :ELANDA .EGLI 53! E NEL .ORD %UROPA IL MELANOMA COSTITUISCE CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI MALIGNI ,INCIDENZA PIá ELEVATA SI RISCONTRA IN !USTRALIA E .UOVA :ELANDA LA PIá BASSA IN 'IAPPONE ,INCIDENZA ANNUALE NEGLI 3TATI 5NITI Ò DI CASI PER ABITANTI 3ECONDO L!MERICAN #ANCER 3OCIETY NEL SI REGISTRERANNO IN 53! NUOVI CASI DI MELANOMA CUTANEO INVASIVO DI CUI NEI MASCHI E NELLE FEMMINE E DI MELANOMA IN SITU STADIO !TTUALMENTE SI STIMA CHE UNA PERSONA SU SVILUPPERË UN MELANOMA NEL CORSO DELLA PROPRIA VITA IN CONFRONTO A NEL &IG .EL IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN MELANOMA INVASIVO SARË DI
&IG )NCIDENZA DEL MELANOMA ,INCIDENZA DEL MELANOMA INVASIVO STA AUMENTANDO CON UNA VELOCITË SUPERIORE A QUELLA DI QUALSIASI ALTRO TUMORE $AL LINCREMENTO Ò STATO SUPERIORE AL .EGLI 53! LINCIDENZA ANNUALE Ò DI CASI PER ABITANTI !NCHE LA MORTALITË Ò IN AUMENTO CON UN INCREMENTO PARI AL DAL .EGLI 53! LA MORTALITË GLOBALE Ò DI CIRCA PER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2ISCHIO DI SVILUPPARE UN MELANOMA INVASIVO NEL CORSO DEL TEMPO
,A MORTALITË PER MELANOMA CONTINUA AD AUMENTARE E NEGLI 53! SI STIMA CHE NEL CI SARANNO DECESSI CORRISPONDENTI AD UNA MORTALITË GLOBALE DI PER )N )TALIA RISULTA DIFlCILE FARE UNA STIMA DEI NUOVI CASI DI MELANOMA ED ANCHE DEL NUMERO DI DECESSI AD ESSO ATTRIBUIBILI POICHÏ DAI CERTIlCATI DI MORTE NON Ò FACILE DISTINGUERE IL MELANOMA DAGLI ALTRI TUMORI CUTANEI MALIGNI 4UTTAVIA SI RITIENE CHE OGNI ANNO VI SIANO CIRCA CASI DI MELANOMA E CIRCA DECESSI PER QUESTA NEOPLASIA " 3ESSO )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN MELANOMA Ò LEGGERMENTE SUPERIORE NEL SESSO FEMMINILE # %TË 2ARO NELLETË INFERIORE A ANNI CASO SU MILIONE DI ABITANTI FRE QUENTE IN GIOVANI ADULTI ,INCIDENZA IN GENERE AUMENTA RAPIDAMENTE lNO ALLETË DI ANNI MENTRE SUCCESSIVAMENTE IL TASSO DI INCREMENTO TENDE A DIMINUIRE $ 2AZZA )L MELANOMA Ò SOPRATTUTTO UNA MALATTIA DELLA POPOLAZIONE BIANCA ESSENDO IL RISCHIO VOLTE INFERIORE NELLA RAZZA NERA % 3EDE ANATOMICA .EI BIANCHI LA SEDE PIá FREQUENTE Ò RAPPRESENTATA DAL TRONCO NEI MASCHI E DAGLI ARTI INFERIORI NELLE FEMMINE .EI NERI INVECE LA SEDE PREFERITA Ò LA PIANTA DEI PIEDI & -OLTEPLICITË )N CIRCA IL DEI PAZIENTI CON MELANOMA SI RISCONTRANO O SI RISCONTRERANNO LESIONI PRIMITIVE MULTIPLE )) %TIOLOGIA 3EBBENE LETIOLOGIA DEL MELANOMA NON SIA ANCORA NOTA NUMEROSI STUDI HANNO IDENTIlCATO VARI FATTORI DI RISCHIO DI SVILUPPARE LA MALATTIA IL RISCHIO RELATIVO CORRELATO AD UN DATO FATTORE RAPPRESENTA IL GRADO DI INCREMENTO DEL RISCHIO NELLE PERSONE IN CUI Ò PRESENTE QUEL DETERMINATO FATTORE DI RISCHIO RISPETTO ALLE PERSONE IN CUI TALE FATTORE Ò ASSENTE ! &ATTORI GENETICI 3TORIA FAMILIARE ) PARENTI DI PRIMO GRADO DEI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA HANNO UN RISCHIO RELATIVO DI DI SVILUPPARE LA MALATTIA -ELANOMA FAMILIARE )L MELANOMA CUTANEO EREDITARIO COSTITUISCE L DI TUTTI I CASI DI MELANOMA CUTANEO ED Ò CARATTERIZZATO DA UNA PIá ELEVATA INCIDENZA DI LESIONI MULTIPLE PRIMARIE E DALLINSORGENZA IN ETË PIá GIOVANE
0(/$120$
.ON TUTTI I MELANOMI FAMILIARI SONO EREDITARI )L MECCANISMO DELLEREDITA RIETË Ò PROBABILMENTE MULTIFATTORIALE 3EBBENE ESISTANO NUMEROSI ESEMPI DI TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE SONO STATI DESCRITTI ANCHE MECCANISMI POLIGENICI O CORRELATI AD UN GENE SINGOLO CON PENETRANZA INCOMPLETA " #ARATTERISTICHE FENOTIPICHE /GNI PERSONA HA UN SUO TIPO DI PELLE DENOMINATO FOTOTIPO CHE PUÛ ESSERE PIá O MENO SENSIBILE E REAGISCE IN MODO DIVERSO ALLE RADIAZIONI SOLARI 4ABELLA ,A MAGGIOR PARTE DEGLI ITALIANI APPARTIENE AI FOTOTIPI ))) E )6 ESPRESSIONE DI UNA POPOLAZIONE DI TIPO MEDITERANEO 'LI INDI VIDUI CON CAPELLI ROSSI O BIONDI OCCHI AZZURRI O GRIGI CARNAGIONE CHIARA CHE FACILMENTE SI SCOTTANO AL SOLE E DIFlCILMENTE SI ABBRONZANO O HANNO UNA STORIA DI GRAVE SCOTTATURA SOLARE HANNO UN RISCHIO RELATIVO VARIABILE DA A # 0RECEDENTI ALTERAZIONI CUTANEE ,ENTIGGINI E NEVI )L RISCHIO RELATIVO DI MELANOMA IN INDIVIDUI CON LENTIGGINI O PIá DI NEVI Ò 0RECURSORI DEL MELANOMA A .EVI DISPLASTICI 3I TRATTA DI LESIONI PIGMENTATE ACQUISITE RELATIVAMENTE CARATTERISTICHE CHE POSSONO PRESENTARSI IN FORMA SOLITARIA O MULTIPLA )N QUESTULTIMO CASO I NEVI DISPLASTICI RAPPRESENTANO UNA SINDROME A CARATTERE FAMILIARE DENOMINATA SINDROME DEL NEVO DISPLASTICO $Y SPLASTIC .EVUS 3YNDROME $.3 O &AMILIAL !TYPICAL -OLE-ELANOMA 3YNDROME &!--3 IN CUI Ò PRESENTE UNA STORIA DI CONSANGUINEI CON NEVI DISPLASTICI EO MELANOMA ,A $.3 EREDITARIA Ò STATA INIZIALMENTE ATTRIBUITA AD UN SINGOLO GENE AUTOSOMICO DOMINANTE $I RECENTE Ò STATA POSTULATA UNA TRASMISSIONE POLIGENICA 2ISPETTO AI NEVI ACQUISITI COMUNI I NEVI DISPLASTICI HANNO DIAMETRO MAGGIORE SPESSO MM MARGINI IRREGOLARI E INDISTINTI PIGMENTAZIONE IRREGOLARE E VARIEGATA MARRONE CHIARO MARRONE SCURO NERO ROSA &REQUENTEMENTE COMPAIO NO IN AREE DEL CORPO ESPOSTE AL SOLE TRONCO MA SI RISCONTRANO ANCHE IN AREE COPERTE NATICHE MAMMELLE FEMMINILI CUOIO CAPELLUTO OVE I NEVI ACQUISITI SONO MENO FREQUENTI ) PAZIENTI CON $.3 HANNO IN GENERE O PIá NEVI DISPLASTICI CHE INIZIANO A COMPARIRE NELLADOLESCENZA CONTINUANDO LA LORO COMPARSA ANCHE NELLETË ADULTA ,INCIDENZA DI NEVI 4ABELLA &OTOTIPI &OTOTIPO
#ORRISPONDE AGLI ALBINI $EVONO ASSOLUTAMENTE EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE SE NON VOGLIONO RISCHIARE LA COMPARSA PRECOCE DI TUMORI DELLA PELLE
&OTOTIPO
#APELLI ROSSI OCCHI CHIARI LENTIGGINI CARNAGIONE CHIARA .ON SI ABBRONZA MAI E NECESSITA SEMPRE DELLA PROTEZIONE MASSIMA
&OTOTIPO
#APELLI BIONDI OCCHI CHIARI CARNAGIONE CHIARA 3I ABBRONZA CON DIFlCOLTË ED Ò SPESSO SOGGETTO A SCOTTATURE
&OTOTIPO
#APELLI BIONDI O CASTANI OCCHI CHIARI O MARRONI CARNAGIONE CHIARA O MODERATAMENTE SCURA 3I ABBRONZA GRADUALMENTE E PUÛ SCOTTARSI
&OTOTIPO
#APELLI CASTANO SCURI OCCHI SCURI CARNAGIONE PIUTTOSTO SCURA 3I SCOTTA DI RADO E SI ABBRONZA CON FACILITË
&OTOTIPO
#APELLI BRUNI OCCHI SCURI CARNAGIONE SCURA OLIVASTRA 3I SCOTTA MOLTO RARAMENTE E SI ABBRONZA INTENSAMENTE IN TEMPI RAPIDI
&OTOTIPO
#APELLI NERI OCCHI NERI CARNAGIONE NERA .ON SI SCOTTA MAI 3I TRATTA DI RAZZA NERA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DISPLASTICI NELLA POPOLAZIONE GENERALE Ò DEL QUELLA DELLA $.3 DI CIRCA L )L MELANOMA PUÛ INSORGERE DAL NEVO DISPLASTICO CHE AGISCE COME PRECURSORE O DALLA CUTE NORMALE IL NEVO AGISCE COME MARCATORE DI UN AUMENTATO RISCHIO 5N NEVO DISPLASTICO CONTIGUO SI RISCONTRA NEL DEI MELANOMI SPORADICI E lNO AL DI QUELLI FAMILIARI )N GENERE SI TRATTA DI MELANOMI A DIFFUSIONE SUPERlCIALE 3I RITIENE CHE IL NEVO DISPLASTICO AGISCA COME PRECURSORE ISTOGENETICO CHE SI TRASFORMA IN MELANOMA A SEGUITO DI FATTORI AMBIENTALI E CHIMICI )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN MELANOMA NON Ò LO STESSO IN TUTTI I SOGGETTI CON NEVI DISPLASTICI )L PIá BASSO RISCHIO RELATIVO VOLTE IN ALCUNI STUDI lNO A VOLTE SI HA QUANDO ESSI SONO PRESENTI IN UN SOLO MEMBRO DI UNA FAMIGLIA IL PIá ALTO VOLTE QUANDO DUE O PIá MEMBRI DI UNA FAMIGLIA HANNO NEVI DISPLASTICI E MELANOMA B .EVI CONGENITI ) NEVI MELANOCITICI CONGENITI PRESENTI NELL DEI NEONATI SONO IN GENERE CLASSIlCATI IN PICCOLI CM MEDI CM E GIGANTI CM 3ONO AMARTOMI CARATTERIZZATI DA SUPERlCIE GROSSOLANAMENTE IRREGOLARE IPERPIGMENTAZIONE COLORE MARRONE SCURO CON AREE PIá CHIARE E PIá SCURE E IPERTRICOSI )L RISCHIO DI INSORGENZA DI MELANOMA NEL CORSO DELLA VITA Ò DEL )L MELANOMA PUÛ SVI LUPPARSI SU QUALSIASI NEVO INDIPENDENTEMENTE DAL DIAMETRO ANCHE SE PROBABILMENTE IL RISCHIO Ò PROPORZIONALE AL DIAMETRO 0ERTANTO TUTTI I NEVI CONGENITI DOVREBBERO ESSERE RIMOSSI O CONTROLLATI ATTENTAMENTE NEL TEMPO EFFETTUANDO UNA BIOPSIA SE SI OSSERVA UNA QUALSIASI MODIlCAZIONE C 8ERODERMA PIGMENTOSUM 80 )N QUESTA RARA MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA SONO ALTERATI I PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! DANNEGGIA TO DALLA RADIAZIONE 56 0Iá FREQUENTEMENTE IN QUESTI PAZIENTI SI RI SCONTRANO CARCINOMI CUTANEI SQUAMOSI E BASALI NEL PRIMO DECENNIO DI VITA )L MELANOMA USUALMENTE SI SVILUPPA NEL SECONDO DECENNIO DI VITA CON UNA FREQUENZA CHE Ò VOLTE SUPERIORE A QUELLA DI SOGGETTI NON AFFETTI DA 80 D -ELANOMA 5NA STORIA PERSONALE DI UN PRECEDENTE MELANOMA COMPORTA UN RISCHIO RELATIVO DI DI SVILUPPARE UNA NUOVO MELANOMA NEL CORSO DELLA VITA $ )MMUNODEPRESSIONE )L RISCHIO RELATIVO IN PAZIENTI CON IMMUNODEPRESSIONE PER ES TRAPIANTI DORGANO LEUCEMIE LINFOMI Ò DI % %SPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE SOLARE 5NA SERIE DI OSSERVAZIONI SUGGERISCE CHE LESPOSIZIONE AI RAGGI 56 Ò UN FATTORE IMPORTANTE PER LO SVILUPPO DEL MELANO MA A LINCIDENZA DEL MELANOMA AUMENTA CON LAPPROSSIMARSI ALLEQUATORE B GLI ADULTI CHE MIGRANO IN AREE SOLEGGIATE HANNO UN RISCHIO INFERIORE RISPETTO AGLI INDIVIDUI NATI IN QUESTE AREE IMPORTANZA DELLA DURATA DELLESPOSIZIONE C LENTIGGINI E NEI SONO INDOTTI DALLESPOSIZIONE SOLARE E RAPPRESENTANO FATTORI DI RISCHIO D SOGGETTI ANDATI INCONTRO A O PIá SOVRAESPOSIZIONI SOLARI PRIMA DELLETË DI ANNI HANNO UNA MAGGIORE INCIDENZA DI MELANOMI 4UTTAVIA ALTRE OSSERVAZIONI FANNO RITENERE CHE LO SVILUPPO DEL MELANOMA Ò CONDIZIO NATO DA FATTORI DIVERSI DAI RAGGI 56 IL MELANOMA PUÛ PRESENTARSI IN AREE CUTANEE RELATIVAMENTE NON ESPOSTE QUALI LA PALMA DELLE MANI E LA PIANTA DEI PIEDI NON ESISTE CORRELAZIONE DIRETTA TRA QUANTITË DELLESPOSIZIONE SOLARE E MELANOMA CONTRARIAMENTE A QUANTO SI VERIlCA PER IL CARCINOMA CUTANEO IL MELANOMA Ò PIá FREQUENTE NELLE PERSONE CHE LAVORANO IN AMBIENTI CHIUSI
0(/$120$
6EROSIMILMENTE LO SVILUPPO DEL MELANOMA NON Ò SOLO IN RAPPORTO AL LIVELLO CUMULATIVO DI ESPOSIZIONE SOLARE MA ANCHE AL TIPO DI ESPOSIZIONE COL RISCHIO PIá ELEVATO ASSOCIATO AD ESPOSIZIONI ACUTE INTENSE ED INTERMITTENTI ESITATE IN GRAVI SCOTTATURE #IÛ POTREBBE INIZIARE IL PROCESSO CANCEROGENETICO O POTREBBE CONTRIBUIRE AD UNA CANCEROGENESI GIË IN ATTO & ,AMPADE mUORESCENTI .UMEROSI STUDI NON HANNO EVIDENZIATO ALCUNA COR RELAZIONE TRA IL MELANOMA CUTANEO E LESPOSIZIONE A SORGENTI ARTIlCIALI DI RADIAZIONI 56 3PERIMENTALMENTE SONO LE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE " 56" QUELLE IN GRADO DI FAVORIRE LINSORGENZA DI LESIONI MALIGNE CUTANEE ,E SOR GENTI MODERNE DI RADIAZIONI 56 GENERANTI SOLO QUELLE ! 56! SONO STATE A LUNGO CONSIDERATE SICURE 4UTTAVIA DUE STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO MESSO IN DISCUSSIONE LINNOCENZA DELLE RADIAZIONI 56! AVENDO EVIDENZIATO UNA CORRE LAZIONE TRA USO DI LAMPADE mUORESCENTI E MELANOMA /GGI SI PENSA CHE I RAGGI 56! POSSONO PROCURARE DANNI ALLA PELLE ACCELERANDONE LINVECCHIAMENTO E FAVORENDO LINSORGENZA DI TUMORI CUTANEI ' /RMONI !LCUNI STUDI SUGGERISCONO CHE LUSO DI CONTRACCETTIVI ORALI PER PIá DI ANNI AUMENTA IL RISCHIO DI MELANOMA )NOLTRE VI SONO SPORADICHE OSSER VAZIONI DI UNA RAPIDA DISSEMINAZIONE DI MELANOMI IN CORSO DI GRAVIDANZA ( $IETA .ON SONO STATI IDENTIlCATI FATTORI DIETETICI ) 4ABACCO .ON ESISTE CORRELAZIONE COL RISCHIO DI MELANOMA * 4RAUMA µ STATO CHIAMATO ORIGINARIAMENTE IN CAUSA PER IL FATTO CHE NEI NEGRI AFRICANI CHE NON USANO SCARPE LA SEDE PREFERITA DEL MELANOMA Ò LA PIANTA DEI PIEDI 4ALE IPOTESI NON Ò STATA MAI CONVALIDATA E LA PIANTA DEI PIEDI Ò SEDE FREQUENTE DI MELANOMA ANCHE NEI NEGRI STATUNITENSI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE #IRCA IL DI TUTTI I CASI DI MELANOMA HA UNORIGINE FAMILIARE ,ESIONI GENETICHE AL LOCUS P SONO SVELABILI IN UNA PERCENTUALE STIMABILE FRA IL E IL DI QUESTI MA SONO PRESENTI IN NON PIá DEL DI TUTTI I MELANOMI SPORADICI CIOÒ QUELLI INSORTI IN PAZIENTI PER I QUALI MANCA UNA STORIA FAMILIARE DI MELANOMA 1UESTO LOCUS ANCHE DETTO #$+.! CODIlCA DUE DISTINTI ONCOSOPPRESSORI ).+! INHIBITOR OF THE CYCLIN DEPENDENT KINASE ! E !2& ALTERNATIVE READING FRAME ).+! INIBISCE LA FOSFORILAZIONE DELLE CICLINE CDK 5NA SUA PERDITA DI FUNZIONE RENDE LE CICLINE PIá ATTIVE ESALTANDONE LA CAPACITË DI FOSFORILARE A LORO VOLTA UNO SPECIlCO SUBSTRATO E CIOÒ IL NOTO ONCO SOPPRESSORE DEL RETINOBLASTOMA 2" 2" Ò UNA PROTEINA CRUCIALE PER CONTROLLARE IL CICLO CELLULARE ,A SUA IPERFOSFORILAZIONE DETERMINA UNENTRATA NON PROGRAM MATA IN FASE 3 E QUINDI UNA DISREGOLAZIONE DELLA CRESCITA !2& DAL CANTO SUO INIBISCE LUBIQUITINILAZIONE -$- DIPENDENTE DI UN ALTRO NOTO ONCOSOPPRESSORE E GUARDIANO DEL CICLO CELLULARE P IMPEDENDONE LA DEGRADAZIONE 1UINDI NEL MELANOMA FAMILIARE UN UNICO LOCUS Ò COINVOLTO NELLA DE REGOLAZIONE DI DUE PRINCIPALI VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE 5LTERIORE EVIDENZA DELLA CENTRALITË DI #$+.! NELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA NELLO STIPITE NEVOMELANOCITARIO VIENE DALLIDENTIlCAZIONE DI MUTAZIONI DI CDK SIA NEL MELANOMA FAMILIARE SIA IN QUELLO SPORADICO 4ALI MUTAZIONI QUANDO AVVENGONO NELLA LINEA GERMINALE DETERMINANO EFFETTI BIOLOGICI E CLINICI SOSTANZIALMENTE INDISTINGUIBILI DA QUELLI MEDIATI DA LESIONI DI ).+! ) PAZIENTI CON MUTAZIONI A ).+! E CDK PRESEN TANO UN SIMILE NUMERO DI NEVI DISPLASTICI E HANNO ETË SIMILE ALLEPOCA DI PRIMA DIAGNOSI DI MELANOMA )PERESPRESSIONE E AMPLIlCAZIONE GENICA DI MYC SONO STATE DESCRITTE IN MELANOMI UMANI FAMILIARI E NON $ATI SPERIMENTALI SUGGERISCONO CHE ANCHE MYC AGISCE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INATTIVANDO LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE CHE PASSA PER 2" !NCHE MUTAZIONI ATTIVANTI DI . 2AS E ( 2AS SONO STATE OSSERVATE IN PERCENTUALI CONSIDEREVOLI lNO AL DEI NEVI CONGENITI E AL DEI MELANOMI METASTATICI E SI PENSA CHE ANCHE I PRODOTTI DEI GENI 2AS COLLABORINO CON ).+!!2& NEL GENERARE FENOTIPI TRASFORMATI )L GENE CHE CODIlCA IL RECETTORE DI -3(DMELANOCYTE STIMULATING HORMONE LA MELANOCORTINA 2 -#2 Ò UN ALTRO GENE CHE REGOLA LA PREDISPOSIZIONE AL MELANOMA ATTRAVERSO IL CONTROLLO DELLA PIGMENTAZIONE )L GENE Ò POLIMORlCO E INDIVIDUI OMOZIGOTI AL LOCUS -#2 HANNO UNA RIDOTTA CAPACITË DI RISPONDERE AL DANNO CAUSATO DA LUCE ULTRAVIOLETTA CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLA PENETRANZA DELLE MUTAZIONI AL LOCUS #$+.! 3VARIATI ALTRI RECETTORI DI MEMBRANA SONO STATI IMPLICATI NELLA PATOGENESI DEL MELANOMA ANCHE SPORADICO 4RA QUESTI I RECETTORI DELLE ENDOTELINE C +IT IL RECETTORE DI B&'& E QUELLO DELL(EPATOCYTE 'ROWTH &ACTOR3CATTER &ACTOR ('& 3& CIOÒ C -%4 )L GENE CODIlCANTE QUESTULTIMO IN PARTICOLARE Ò AMPLIlCATO E IPERESPRESSO NEL MELANOMA METASTATICO )NlNE UNA PERDITA DI ETEROZIGOSI ,/( AL LOCUS Q Ò STATA OSSERVATA NEL DEI MELANOMI E IN MOLTI ALTRI TU MORI 1UESTE LESIONI GENETICHE SONO SUFlCIENTEMENTE ESTESE DA ELIMINARE ALMENO DUE IMPORTANTI GENI ONCOSOPPRESSORI LA FOSFATASI 04%. DEI CASI E UN ANTAGONISTA DI MYC -8) 04%. Ò UN REGOLATORE NEGATIVO DELLA VIA FOSFATIDIL INOSITOLO CHINASI 0)+ !+4 CHE MEDIA ENERGICI SEGNALI DI PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA CELLULARE $AL PUNTO DI VISTA DELLE INTERAZIONI CELLULARI IL MECCANISMO FORSE PIá IMPORTANTE ATTRAVERSO CUI LE CELLULE DI MELANOMA ACQUISISCONO UN ELEVATO POTENZIALE INVASIVO Ò LA PERDITA DI ESPRESSIONE DI % CADERINA UNA MOLECOLA RESPONSABILE DELLA ADE SIONE MELANOCITA CHERATINOCITA ,A PERDITA DI % CADERINA SOVVERTE QUESTA UNITË FUNZIONALE E PROMUOVE LINVASIVITË DI CELLULE DI MELANOMA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE 3ONO RICONOSCIUTE PRINCIPALI FORME DI MELANOMA CHE RAPPRESENTANO ENTITË PATOLOGICHE DISTINTE CON CARATTERISTICHE CLINICHE E BIO LOGICHE DIFFERENTI -ELANOMA A DIFFUSIONE SUPERlCIALE SUPERlCIAL SPREADING MELANOMA 33- 2APPRESENTA CIRCA IL DI TUTTI I MELANOMI )N GENERE ORIGINA DA LESIONI PREESISTENTI PIá FREQUENTEMENTE DA NEI DISPLASTICI ED HA UN PERIODO DI LATENZA LUNGO ANNI )L PICCO DI INCIDENZA Ò NEL QUINTO DECENNIO E LE SEDI PREFERITE SONO TRONCO E TESTA COLLO NELLUOMO ARTI INFERIORI NELLA DONNA )NIZIALMENTE IL 33- APPARE PIATTO CON MARGINI IRREGOLARI PER CARATTERISTICHE DIGITAZIONI FASE DI CRESCITA RADIALE E COLORE VARIEGATO CON AREE DI COLORE MARRONE NERO ROSSO E BIANCO ,E AREE AMELANOTICHE RAPPRESENTANO AREE DI REGRESSIONE 3UCCESSIVAMENTE LA SUPERlCIE DIVENTA IRREGOLARE FASE DI CRESCITA VERTICALE -ELANOMA TIPO LENTIGO MALIGNA LENTIGO MALIGNA MELANOMA ,-- /RIGINA DA LESIONI PREESISTENTI MELANOTIC FRECKLE OF (UTCHINSON O MELANOSI DI $UBREUILH IN AREE ESPOSTE AL SOLE TESTA COLLO IN SOGGETTI ANZIANI ETË MEDIANA DI ANNI #LINICAMENTE LE LESIONI SONO DI DIMEN SIONI NOTEVOLI CM DI DIAMETRO PIATTE CON MARGINI IRREGOLARI DI COLORE VARIO MARRONE CHIARO MARRONE SCURO NERASTRO ,A LESIONE PREESISTENTE IN GENERE ERA PRESENTE DA LUNGO TEMPO ANNI E LA TRASFORMAZIONE IN MELANOMA Ò CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA DI PICCOLI NODULI A LENTO
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ACCRESCIMENTO #OME NEL 33- LE AREE AMELANOTICHE RAPPRESENTANO ZONE DI REGRESSIONE DELLA MALATTIA -ELANOMA NODULARE NODULAR MELANOMA .- 0Iá FREQUEN TEMENTE SI SVILUPPA A CARICO DEL TRONCO DI SOGGETTI ADULTI DI SESSO MASCHILE ETË MEDIANA DI ANNI )NSORGE RAPIDAMENTE MESI ED Ò BIOLO GICAMENTE AGGRESSIVO ,E LESIONI SONO DI COLORITO SCURO UNIFORME SENZA ALTERAZIONI MELANOCITICHE NELLEPIDERMIDE ADIACENTE )N CIRCA IL DEI CASI SI TRATTA DI MELANOMI AMELANOTICI 1UESTI POSSONO AVERE UN ASPETTO SIMMETRICO CHE OCCASIONALMENTE DIVENTA POLIPOIDE )L .- PUÛ NON AVERE UNA FASE DI CRESCITA ORIZZONTALE ED Ò CARATTERIZZATO DA UNA RAPIDA EVOLUZIONE VERSO LA CRESCITA VERTICALE CON INVASIONE DEL DERMA -ELANOMA ACRALE LENTIGGINOSO ACRAL LENTIGINOUS MELANOMA !,- 3I MANIFESTA IN SOGGETTI ANZIANI ETË MEDIANA DI ANNI A CARICO DELLE REGIONI PALMARI PLANTARI E SUBUNGUEALI SOPRATTUTTO NEI NEGRI NEGLI ASIATICI E NEGLI ISPANICI )N GENERE SI TRATTA DI LESIONI DI DIAMETRO CM CON MARGINI IRREGOLARI DI COLORITO BRUNO SCURO O NERASTRO !LLORCHÏ Ò IN SEDE SUBUNGUEALE TIPICAMENTE SI MANIFESTA A CARICO DEL POLLICE O DELLALLUCE ,!,- Ò BIOLOGICAMENTE AGGRESSIVO CON EVOLUZIONE RAPIDA MESI VERSO LA CRESCITA VERTICALE -ELANOMA MUCOSO LENTIGGINOSO MUCOSAL LENTIGINOUS MELANOMA -,- )NSORGE A CARICO DELLE MUCOSE BOCCA ESOFAGO ANO VAGINA CONGIUNTIVA E SI PRESENTA COME UNA MACULA DI COLORE ABBASTANZA UNIFORME E CON BORDI IRREGOLARI 4ALORA IL COLORE Ò VARIEGATO )N FASE DI PROLIFERAZIONE VERTICALE LASPETTO Ò DI UN NODULO NERO BLUASTRO MA PUÛ ANCHE APPARIRE ROSSO O ROSA BIANCASTRO SE SI TRATTA DI UN MELANOMA AMELANOTICO " )STOLOGIA ) TUMORI MELANOCITICI COMPRENDONO NEOFORMAZIONI SIA BENIGNE CHE MALIGNE IN CUI Ò POSSIBILE IDENTIlCARE STADI SUCCESSIVI DI EVOLUZIONE CARATTERIZZATI DA ASPETTI ISTOLOGICI DElNITI E DALLACQUISIZIONE PROGRESSIVA DELLE CARATTERISTICHE PROPRIE DELLA CELLULA MALIGNA .EVI MELANOCITICI BENIGNI A .EVO GIUNZIONALE µ COSTITUITO DA NIDI DI CELLULE NEVICHE DISPOSTI LUNGO LA GIUNZIONE DERMO EPIDERMICA µ UNA PICCOLA MM LESIONE PIATTA O APPENA RILEVATA DI COLORE MARRONE A MARGINI NETTI PIá SPESSO PRESENTE IN AREE ESPOSTE AL SOLE )N GENERE COMPARE NELLINFANZIA MENO FREQUENTE MENTE DURANTE LADOLESCENZA E LA VITA ADULTA RARAMENTE DOPO I ANNI B .EVO COMPOSTO #ONTIENE UNA COMPONENTE DERMICA ED UNA GIUNZIONALE $I FORMA ROTONDA OD OVALE BEN DEMARCATA DI PICCOLE DIMENSIONI MM PUÛ AVERE UN ASPETTO A CUPOLA O PAPILLOMATOSO )L COLORE Ò OMOGE NEO E VA DAL COLOR CARNE AL MARRONE MOLTO SCURO 0UÛ AVERE UN ECCESSO DI PELI #OMPARE IN GENERE AL TERMINE DELLINFANZIA O NELLADOLESCENZA O IN GIOVANI ADULTI C .EVO INTRADERMICO µ COSTITUITO DA NIDI O CORDONI DI CELLULE NEVICHE A SEDE DERMICA µ IN GENERE DI PICCOLE DIMENSIONI MM A FORMA DI PAPULA BEN CIRCOSCRITTA DI COLORE UNIFORME COLOR CARNE MARRONE A SUPERlCIE LISCIA O RUVIDA 0UÛ AVERE UN ECCESSO DI PELI D .EVO COMPOSTO DI 3PITZ µ COSTITUITO DALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE IN GENERE FUSATE MA ANCHE EPITELIOIDI CHE DALLA GIUNZIONE DERMO EPIDERMICA SI ESTENDONO NEL DERMA RETICOLARE 3EBBENE POSSANO ES SERE PRESENTI MITOSI LASPETTO GENERALE DEL NUCLEO Ò DI TIPO BENIGNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4UTTAVIA SIA PURE RARAMENTE PUÛ ESISTERE UNA VARIANTE MALIGNA IN GRADO DI DARE METASTASI 3I RISCONTRA NELLINFANZIA E .EVO BLU ,A PROLIFERAZIONE DEI MELANOCITI RISIEDE NEL DERMA PAPILLARE E RETICOLARE 5NA VARIANTE INFREQUENTE Ò IL NEVO BLU CELLULARE CHE PUÛ DARE ORIGINE AL RARISSIMO NEVO BLU MALIGNO )L COLORE BLU O BLU GRIGIO NON VARIA COL TEMPO 3ONO IN GENERE LESIONI SINGOLE DEL DIAMETRO DA MM A CM NEL DEI CASI SITE SUL DORSO DELLE MANI E DEI PIEDI 6IRTUALMENTE TUTTI I MELANOMI ASSOCIATI A NEVI ACQUISITI ORIGINANO DALLA COMPONENTE INTRAEPIDEMICA O GIUNZIONALE SOLO OCCASIONALMENTE DA QUELLA DERMICA F .EVO DI /TA E DI )TO )L NEVO DI /TA Ò COSTITUITO DA UNA PIGMENTAZIONE DELLA CUTE DELLA FACCIA O DELLA MUCOSA OCULARE CHE SEGUE LA DISTRIBUZIONE DELLE BRANCHE DEL NERVO TRIGEMINO 0UÛ ESSERE CONGENITO O ACQUISITO ED Ò ANCHE DENOMINATO MELANOCITOSI MACULARE DERMICA )L NEVO DI )TO Ò ANALOGO AL PRECEDENTE ED INTERESSA LA CUTE INNERVATA DA NERVI SOPRACLAVEARE LATERALE E BRACHIALE LATERALE IN CORRISPONDENZA DELLA SPALLA )STOLOGICAMENTE SI OSSERVA UNA PROLIFERAZIONE DI MELANOCITI SITI NELLA PARTE PIá SUPERlCIALE DEL DERMA RETICOLARE E NEL DERMA PAPILLARE ,EPI DERMIDE NON Ò INTERESSATA G -ACCHIA MONGOLICA µ UNA LESIONE PIGMENTATA CARATTERISTICAMENTE SITUATA IN SEDE SACRALE PIATTA DI COLORE GRIGIO O BRUNO IN GENERE DI CM DI DIAMENTRO COSTITUITA DA CELLULE FUSATE SPARSE NEL DERMA RETICOLARE .ON HA ALCUNA POTENZIALITË DI TRASFORMARSI IN MELANOMA H .EVO ALONATO µ UN TUMORE BENIGNO COSTITUITO DA UNA LESIONE PIGMEN TATA DI COLORE MARRONE BRUNO O ROSSICCIO CIRCONDATA DA UN ALONE BIANCO CRETACEO 3I TRATTA DI NEVI COMPOSTI BEN CIRCOSCRITTI CHE PRESENTANO A DIFFERENZA DI ALTRI NEVI UN INlLTRATO PIUTTOSTO DENSO DI LINFOCITI µ DETTO ANCHE NEVO DI 3UTTON O LEUKODERMA ACQUISITUM CENTRIFUGUM 0RECURSORI DEL MELANOMA A ,ENTIGO MALIGNA µ CONSIDERATA LA FASE PRE INVASIVA DEL ,-- µ CO STITUITA DA MELANOCITI NOTEVOLMENTE PLEOMORl SITI LUNGO LA GIUNZIONE DERMO EPIDERMICA ,A TRASFORMAZIONE IN MELANOMA INVASIVO SI RITIENE AVVENGA IN CIRCA IL DEI CASI $ALLA LENTIGO MALIGNA VA DISTINTA LA LENTIGO SIMPLEX CHE Ò UNA MACULA DI DIMENSIONI PICCOLE IN GENERE INFERIORI AD CM CHE INSORGE NELLINFANZIA IN VARIE SEDI CORPOREE SENZA UNA SPECIlCA RELAZIONE CON LESPOSIZIONE SOLARE 4RA LE VARIANTI DELLA LENTIGO SIMPLEX POSSONO ESSERE RICORDATE LA LENTIGO SENILE E LA LENTIGO SOLARE CHE INSORGE IN SOGGETTI DI ETË MEDIA ED AVANZATA DOPO ESPOSIZIONE AI RAGGI SOLARI O IN SEGUITO ALLAZIONE DI RAGGI 56! B .EVO DISPLASTICO µ COSTITUITO DA UNA PROLIFERAZIONE DISORDINATA DI ME LANOCITI CON ATIPIE NUCLEARI E ALTERAZIONI DELLARCHITETTURA 1UESTE ULTIME SONO RAPPRESENTATE DA IPERPLASIA MELANOCITICA DI TIPO LENTIGGINOSO CARATTERIZZATA DA UN AUMENTATO NUMERO DI MELANOCITI ATIPICI SITI LUN GO LA GIUNZIONE DERMO EPIDERMICA DISPLASIA A CELLULE EPITELIOIDI COSTITUITA DA NIDI GIUNZIONALI DI CELLULE EPITELIOIDI CON NUCLEI ROTONDI E MELANINA lNEMENTE GRANULARE NEL CITOPLASMA 0OSSONO COESISTERE lBROPLASIA LAMELLARE lBROSI CONCENTRICA EOSINOlLA INlLTRATI LINFOCITARI E RICCA VASCOLARIZZAZIONE DEL DERMA PAPILLARE ,A COMPONENTE DERMICA DEL NEVO DISPLASTICO NON VA OLTRE IL DERMA PAPILLARE
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C .EVO CONGENITO µ COSTITUITO DA UNA COMPONENTE INTRAEPIDERMICA E UNA DERMICA 0Iá FREQUENTEMENTE IL MELANOMA ORIGINA DALLA COMPONENTE DERMICA DI UN NEO GIGANTE ED Ò COMPOSTO PREVALENTEMENTE DA CELLULE FUSATE ) MELANOMI ORIGINANTI DA NEVI CONGENITI PICCOLI PROBABILMENTE SI SVILUPPANO DALLA COMPONENTE INTRAEPIDERMICA -ELANOMA µ COSTITUITO DA MELANOCITI ATIPICI DI FORMA ROTONDA O OVALE DETTI ANCHE CELLULE EPITELIOIDI CON NUCLEO ROTONDO AI QUALI POSSONO AGGIUNGERSI CELLULE FUSATE CELLULE NEVO SIMILI CELLULE GIGANTI O MULTINUCLEATE CONTENENTI UNA QUANTITË VARIABILE DI PIGMENTO )N CIRCA L DEI CASI I MELANOMI SONO AMELANOTICI ,A CRESCITA DEL MELANOMA GENERALMENTE AVVIENE ATTRAVERSO DUE FASI DISTINTE RADIALE E VERTICALE $URANTE LA FASE RADIALE LA CRESCITA Ò INTRAEPIDERMICA E NON SI ASSOCIA ALLA CAPACITË DI DARE METASTASI 4ALE FASE PUÛ DURARE MOLTI ANNI NEL CASO DI 33- ,-- E !,- %SSA INVECE Ò CARATTERISTICAMENTE MOLTO BREVE O VIRTUALMENTE ASSENTE NEL CASO DI .- #OL TEMPO LA CRESCITA DIVENTA DI TIPO VERTICALE CON INVASIONE DEL DERMA E POSSIBILITË DI DIFFUSIONE A DISTANZA ,A FASE DI CRESCITA VERTICALE PUÛ AVERE DUE VARIANTI CHE DANNO ORIGINE A DUE DISTINTI TIPI DI MELANOMA A -ELANOMA DESMOPLASTICONEUROTROPICO µ COSTITUITO DA NODULI COLOR CARNE SENZA EVIDENZA DI UNA PREESISTENTE PIGMENTAZIONE O PROLIFE RAZIONE MELANOCITICA INTRAEPIDERMICA )L MELANOMA DESMOPLASTICO SI PRESENTA COME UN NODULO DI TESSUTO FIBROSO CONTENENTE CELLULE IPERCROMATICHE )L TERMINE DI MELANOMA NEUROTROPICO SI RIFERISCE A TUMORI LE CUI CELLULE MALIGNE INlLTRANO I NERVI E FORMANO STRUTTURE CHE SOMIGLIANO AI NERVI B -ELANOMA A DEVIAZIONE MINIMA µ UNA LESIONE BORDERLINE UBICATA NEL DERMA PAPILLARE COSTITUITA DA UNA POPOLAZIONE MONOMORFA DI CELLULE NEVICHE CON QUALCHE ATIPIA AUMENTATE DIMENSIONI CELLULARI E NUCLEARI FORMAZIONE DI UN NODULO # 3TORIA NATURALE )L MELANOMA CUTANEO PUÛ ORIGINARE DALLA TRASFORMAZIONE MALIGNA DEI MELANOCITI DELLO STRATO BASALE DELLEPIDERMIDE O DA UNA PRECEDENTE LESIONE PIGMENTATA DEI CASI ,INTERVALLO DI TEMPO TRA IL PRIMO INSULTO CUTANEO E LA COMPARSA DEL MELANOMA PUÛ ESSERE PIá LUNGO DI ANNI $IFFERENZIAZIONE DEI MELANOCITI $URANTE LO SVILUPPO PRECURSORI DEI MELA NOCITI SI FORMANO NELLA CRESTA NEURALE DA DOVE MIGRANO NELLE SEDI DElNITIVE CUTE UVEA MENINGI E MUCOSE ECTODERMICHE PER FORMARE I MELANOCITI ) PRECURSORI PER MIGRARE SONO DOTATI DELLA CAPACITË DI INVADERE I TESSUTI CARATTERISTICA CHE VIENE RIESPRESSA DALLE CELLULE MELANOMATOSE $URANTE IL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE LE CELLULE ESPRIMONO VARI MARCATORI ALCUNI DEI QUALI SONO STATI USATI PER UNA CONFERMA ISTOLOGICA DELLA DIAGNOSI DI MELA NOMA ALLORCHÏ IL QUADRO CLINICO Ò DUBBIO O SI SOSPETTA CHE UNA NEOPLASIA INDIFFERENZIATA POSSA ESSERE UN MELANOMA1UESTI ANTIGENI SONO ESPRESSI SIA DAI MELANOCITI BENIGNINORMALI CHE DA QUELLI MALIGNI E SONO ESPRESSIONE DELLAPPARTENENZA DI UNA CELLULA ALLA LINEA MELANOCITICA %SEMPI SONO PROTEINA 3 -ELAN !-!24 TIROSINASI GP E GP CHE RAPPRE SENTA IL BERSAGLIO DELLANTICORPO (-" 5N ALTRO GRUPPO DI MARCATORI Ò COSTITUITO DA ANTIGENI CHE SONO PIUTTOSTO ESPRESSIONE DI TRASFORMAZIONE MALIGNA QUALI "!'% '!'% -!'% E -!'% MA NON DI UNA SPECIlCA LINEA CELLULARE 0ER ESEMPIO "!'% SI RISCONTRA NEI MELANOMI MA ANCHE NEI TUMORI DELLA VESCICA E DELLA MAMMELLA NEI CARCINOMI SQUA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -ODELLO SEMPLIlCATO DELLO SVILUPPO DEL MELANOMA )L MELANOMA SI SVILUPPA ATTRAVERSO UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE NON NECESSARIAMENTE PARTENDO DA PRECURSORI ) SOGGETTI CON PREDISPOSIZIONE FAMILIARE AL MELANOMA POSSONO AVER EREDITATO UNA COPIA INATTIVA DEL GENE ONCOSOPRESSORE P#$+. 5NA SECONDA MUTAZIONE CHE INATTIVA LA SECONDA COPIA DEL GENE PUÛ ESSERE DI CRUCIALE IMPORTANZA PER LA FORMAZIONE DEL MELANOMA .EL PASSAGGIO DALLA FASE DI CRESCITA RADIALE A QUELLA VERTICALE SI OSSERVANO ALTERAZIONI A CARICO DI +)4 % CADERINA INTEGRINE ED ALTRE MOLECOLE DI ADESIONE )L POTENZIALE METASTATICO Ò ACQUISITO ATTRAVERSO LESPRESSIONE DI GENI COINVOLTI NELLANGIOGENESI PER ES B&'& ), %'&2 0ER ACQUISIRE LA CAPACITË DI METASTATIZZARE PUÛ ESSERE RICHIESTA LESPRESSIONE DI lBRONECTINA E 2HO# $A CONSIDERARE ANCHE IL RUOLO DEL SISTEMA IMMUNITARIO SORVEGLIANZA IMMUNITARIA CUTANEA CHE PUÛ ESSERE INIBITO DALLA RADIAZIONE 56 O DA FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI
MOSI ED ANCORA NEL TESTICOLO NORMALE $I FATTO BISOGNA TENER PRESENTE CHE NESSUNO DEGLI ANTICORPI DISPONIBILI Ò IN GRADO DI DIFFERENZIARE UNA LESIONE PIGMENTATA BENIGNA DA UNA MALIGNA MA VARI ANTICORPI POSSONO ESSERE DI AIUTO PER LA DIAGNOSI ISTOPATOLOGICA SE USATI IN MANIERA APPROPRIATA 0ROGRESSIONE MOLECOLARE DEL MELANOMA µ STATO SVILUPPATO UN MODELLO CHE CORRELA GLI STADI CLINICI DEL MELANOMA CON LE ALTERAZIONI BIOLOGICHE ATTUALMENTE CONOSCIUTE &IG ,A SEQUENZA IPOTIZZATA Ò LA SEGUENTE MELANOCITA NORMALE o MELANOCITANEVO DANNEGGIATO DALLA RADIAZIONE SOLARE o NEVO DISPLASTICO ATIPICO o MELANOMA IN SITU o MELANOMA INVASIVO CRESCITA RADIALE o CRESCITA VERTICALE o MELANOMA METASTATICO ,A PRIMA FASE Ò COSTITUITA DALLA INSTABILITË GENETICA NELLAMBITO DEL GE NOMA DEL MELANOCITA ,EMERGENZA DI CELLULE MELANOMATOSE PUÛ ESSERE CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI ANORMALITË GENETICHE NOTEVOLI PER ES ANEUPLOIDIA O NON FACILMENTE EVIDENZIABILI ,A SECONDA FASE Ò RAPPRESEN TATA DA UNALTERATA PROLIFERAZIONE .EL MELANOMA IN SITU SI OSSERVA UNA PROLIFERAZIONE CONTINUA DI MELANOCITI NELLEPIDERMIDE CON ACQUISIZIONE DI ULTERIORI ANORMALITË GENETICHE #IÛ Ò STATO CORRELATO AD UNA PERDITA DEL CONTROLLO DELLA TRANSIZIONE DALLA FASE ' ALLA FASE 3 DOVUTA AD ALTERAZIONI DELLE PROTEINE CHE REGOLANO IL CICLO CELLULARE O ALLA PERDITA DEI GENI CHE REGOLANO LA SENESCENZA CELLULARE .ELLA TERZA FASE SI HA LO SVILUPPO DEL POTENZIALE INVASIVO PER CUI LE CELLULE SONO IN GRADO DI PENETRARE NEL DERMA SOTTOSTANTE #IÛ Ò LA CONSEGUENZA DI INTERAZIONE TRA LE CELLULE MELANOMATOSE E LA MATRICE EXTRACELLULARE DEL DERMA CHE NE RISULTA ALTERATA ABOLIZIONE DA PARTE DELLE CELLULE MELANOMATOSE DEI SEGNALI INIBENTI LA CRESCITA E LA MOTILITË CELLULARE PRODUZIONE DA PARTE DELLE CELLULE MELANOMATOSE DI
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FATTORI DI CRESCITA E CITOCHINE UNITAMENTE AI LORO RECETTORI CHE ALTERANO LA CRESCITA E LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE ,A QUARTA FASE Ò LO SVILUPPO DEL POTENZIALE METASTATICO CHE COMPRENDE NUMEROSI EVENTI BIOLOGICI TRA CUI IL PROCESSO DI NEOANGIOGENESI -ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE IN GENERE AVVIENE ATTRAVERSO TRE MODALITË A %STENSIONE DIRETTA µ COSTITUITA DALLE FASI DI CRESCITA ORIZZONTALE E VERTICALE B $IFFUSIONE LINFATICA ,EMBOLIZZAZIONE ATTRAVERSO I VASI INTRADERMICI PUÛ DARE ORIGINE A LOCALIZZAZIONI CUTANEE VICINE ENTRO CM DAL TUMORE PRIMITIVO hSATELLITOSIv O DISTANTI hMETASTASI IN TRANSITv DALLA SEDE PRIMITIVA O A METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI C $IFFUSIONE EMATOGENA )L MELANOMA FREQUENTEMENTE PENETRA NEI VASI EMATICI DISSEMINANDOSI A DISTANZA ,A DISTRIBUZIONE DELLE METASTASI VARIA A SECONDA CHE SI TRATTI DI SERIE CLINICHE O AUTOPTICHE 3EDI CO MUNI ALLAUTOPSIA QUALI PANCREAS TIROIDE E GHIANDOLE SURRENALI SONO SPESSO CLINICAMENTE SILENTI DURANTE LA VITA DEI PAZIENTI ,A FREQUENZA DELLE METASTASI CLINICHE Ò LA SEGUENTE CUTE SOTTOCUTANEO E LINFONODI POLMONE FEGATO CERVELLO SCHE LETRO INTESTINO CUORE PANCREAS SURRENI RENI TIROIDE )L DECORSO DELLA MALATTIA METASTATICA Ò DIFlCILMENTE PREVEDIBI LE 3EBBENE LE METASTASI POSSANO RESTARE STAZIONARIE ANCHE PER MESI SENZA ALCUN TRATTAMENTO LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA PUÛ AVVENIRE ALLIMPROVVISO E ACCOMPAGNARSI AD UN RAPIDO DETERIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI -ELANOMA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA ) PAZIENTI CON MELANOMA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA COSTITUISCONO IL DEI PAZIENTI CON MELANOMA ME TASTATICO )N CIRCA DEI PAZIENTI SI RISCONTRANO INIZIALMENTE METASTASI LINFONODALI NEL RIMANENTE LE METASTASI SONO IN ALTRE SEDI 5NA PRE CEDENTE LESIONE SCOMPARSA SPONTANEAMENTE O CAUTERIZZATA O ESCISSA ALCUNI ANNI PRIMA DELLA COMPARSA DI METASTASI Ò RIPORTATA NEL DEI CASI $UE SONO LE IPOTESI PIá ACCREDITATE PER SPIEGARE LA PRESENZA DI METASTASI IN ASSENZA DI UN MELANOMA PRIMITIVO IL MELANOMA Ò NATO EX NOVO DA UN LINFONODO O DA UN VISCERE NELLA CAPSULA DEI LINFONODI E NELLEPITELIO DI VARI ORGANI SI RISCONTRANO MELANOCITI E CELLULE NEVICHE LA LESIONE PRIMARIA Ò REGREDITA SPONTANEAMENTE A SEGUITO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLOSPITE AGLI ANTIGENI DEL MELANOMA ,A PROGNOSI DEI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA NON Ò DIVERSA DA QUELLA DEI PAZIENTI IN CUI LA SEDE PRIMITIVA Ò NOTA A PARITË DI STADIO E CON TRATTAMENTO AD ESSO APPROPRIATO -ELANOMA OCULARE )L MELANOMA Ò LA PIá FREQUENTE NEOPLASIA INTRAOCULARE NELLA POPOLAZIONE BIANCA %SSO ORIGINA DAI MELANOCITI SITI NELLO STROMA DELLUVEA 0OICHÏ LOCCHIO NON Ò PROVVISTO DI VASI LINFATICI IL TUMORE DIFFONDE PER VIA EMATICA CON PARTICOLARE TENDENZA A LOCALIZZARSI A LIVELLO EPATICO TALORA VARI ANNI DOPO LASPORTAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO 0ER TANTO IL PAZIENTE PUÛ PRESENTARE LA TRIADE EPATOMEGALIA ITTERO SCLERALE UNILATERALE E PRESENZA DI PROTESI OCULARE #AMBIAMENTI NELLA STORIA NATURALE DEL MELANOMA .EGLI ULTIMI DECENNI SI Ò OSSERVATO UN INCREMENTO COSTANTE DELLA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON
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DIAGNOSI INIZIALE DI MALATTIA LOCALIZZATA 0ERTANTO MOLTI MELANOMI SONO OGGI PIá hSOTTILIv MENO INVASIVI E PIá GUARIBILI SOVENTE CON SPESSORE MM E CRESCITA DI TIPO RADIALE 3I Ò OSSERVATO ALTRESÖ UN AUMENTO DEI MELANOMI DELLE ESTREMITË ED UNA DIMINUZIONE DI QUELLI DEL DISTRETTO CER VICO CEFALICO 4ALI CAMBIAMENTI SONO PROBABILMENTE IL RISULTATO DI UNA DIAGNOSI PIá PRECOCE LEGATA AD UNA MAGGIORE ATTENZIONE ALLA MALATTIA DA PARTE DELLA POPOLAZIONE E DI UNA MUTATA BIOLOGIA DELLA MALATTIA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ) SEGNI E I SINTOMI CLASSICI INIZIALI DEL MELANOMA CUTANEO SONO COSTITUITI DA MODIlCAZIONI A CARICO DI UNA LESIONE PIGMENTATA PREESI STENTE RELATIVAMENTE A COLORE LA LESIONE DIVENTA PIá SCURA O VARIEGATA CONlGURAZIONE MARGINI IRREGOLARI DIMENSIONI CRESCITA IN ALTEZZA O IN LARGHEZZA SUPERlCIE COMPARSA DI SQUAME O DI CROSTE ULCERAZIONE SANGUINAMENTO NODULARITË CUTE CIRCOSTANTE LESIONI SATELLITE PIGMENTATE ERITEMA SENSAZIONE PRURITO DOLORE CONSISTENZA DIMINUZIONE 0ER TANTO OGNI LESIONE PIGMENTATA CHE VA INCONTRO A TRASFORMAZIONE RICHIEDE UN ESAME BIOPTICO 3I POSSONO NOTARE METASTASI hIN TRANSITv E ABBASTANZA FREQUENTEMENTE ADENO PATIE REGIONALI µ INVECE INFREQUENTE LA COMPARSA INIZIALE DI MANIFESTAZIONI CLINICHE CORRELATE ALLA DIFFUSIONE A DISTANZA DELLA MALATTIA " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE .ON SONO STATE DESCRITTE VERE SINDROMI PARA NEOPLASTICHE ASSOCIATE AL MELANOMA 2ARAMENTE TUTTAVIA SI PUÛ AVERE ME LANOSI CON CUTE DI COLOR GRIGIO ED URINE CHE DIVENTANO NERE ALLORCHÏ ESPOSTE ALLOSSIGENO # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE MIRA A SEPARARE IL MELANOMA E I SUOI PRECURSORI DA NUMEROSE LESIONI PIGMENTATE BENIGNE 4RA QUESTE SONO PIá FREQUENTEMENTE CHIAMATI IN CAUSA NEVO BLU NEVO COMPOSTO NEVO GIUN ZIONALE EMANGIOMA BASALIOMA PIGMENTATO DERMATOlBROMA PIGMENTATO CHERATOSI SEBORROICA EMATOMA SUBUNGUEALE $ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 3I RITIENE CHE GLI ESAMI EMATICI DI ROUTINE ED UNA RADIOGRAlA DEL TORACE SIANO SUFlCIENTI AI lNI DI UNADEGUATA STADIAZIONE !LTRI ESAMI POSSONO ESSERE INDICATI IN CASO DI SOSPETTO CLINICO O SULLA BASE DEI RISULTATI DEGLI ESAMI PRECEDENTI ,A 4# DELLADDOME E DELLA PELVI PUÛ DARE UTILI INFORMAZIONI A CARICO DEL FEGATO E DEI LINFONODI RETROPERITONEALI E INSIEME A QUELLA DEL TORACE PUÛ COSTITUIRE UN UTILE PUNTO DI RIFERIMENTO PER EVENTUALI CONFRONTI SUCCESSIVI 4ALI ACCERTAMENTI SONO IMPORTANTI ANCHE NELLA PROGRAMMAZIONE DI INTERVENTI CHIRURGICI IN CASO DI RIPRESA DI MALATTIA IN QUESTI CASI PUÛ ESSERE UTILE LUSO DELLA 0%4 AL lNE DI OTTENERE UNA MAGGIORE ACCURATEZZA NELLA DElNIZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 4ALE METODICA DEVE ESSERE SEMPRE UTILIZZATA PER QUESITI SPECIlCI INTEGRANDOLA CON LE METODICHE RADIOLOGICHE TRADI ZIONALI ,A 0%4 HA INFATTI UNALTA AFlDABILITË NELLE LESIONI SUPERIORI AL CENTIMETRO MA PUÛ DARE FALSI NEGATIVI SOPRATTUTTO NELLE PICCOLE LESIONI CUTANEE E NELLE LESIONI CEREBRALI )NOLTRE NON Ò INFREQUENTE IL RISCONTRO IN UNO STESSO PAZIENTE DI REPERTI DISCORDANTI QUANDO SI UTILIZZANO SIA LE METODICHE RADIOLOGICHE CONVENZIONALI CHE LA 0%4 .ON DEVE ESSERE INVECE CONSIDERATA ATTENDIBILE UNA NEGATIVITË ALLA 0%4 DEL LINFONODO SENTINELLA IN QUANTO SPESSO LE LOCALIZZAZIONI DI MELANOMA A TALE LIVELLO SONO DI DIMENSIONI TROPPO PICCOLE PER ESSERE EVIDENZIATE CON QUESTA METODICA .E CONSEGUE CHE IL SUO IMPIEGO NELLA STADIAZIONE DI MELANOMA ALLO STADIO ) )) NON DEVE ESSERE CONSIDERATO DI ROUTINE
0(/$120$
6) 0REVENZIONE )L METODO PIá DIRETTO PER RIDURRE LINCIDENZA DEL MELANOMA SA REBBE QUELLO DI IDENTIlCARE ELIMINARE O CONTROBILANCIARE I VARI FATTORI IN GRADO DI PROMUOVERE LO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA FATTORI GENETICI ESPOSIZIONE ECCESSIVA ALLA RADIAZIONE 56 ECC !LCUNE REGOLE DA RISPETTARE AL SOLE POSSONO ESSERE DI UTILITË 4ABELLA MA POICHÏ IL MELANOMA Ò UNA LESIONE FACILMENTE VISIBILE UNA RIDUZIONE DRASTICA DELLA MORTALITË PUÛ OTTENERSI CON UNA DIAGNOSI PRECOCE 1UESTA SI BASA SU FREQUENTI AUTO ESAMI E SU CONTROLLI MEDICI ANNUALI SOPRATTUTTO NEI SOGGETTI CON FATTORI DI RISCHIO NOTI ! !UTOESAME /GNI PERSONA DOVREBBE ESSERE ISTRUITA SUL METODO CORRETTO PER ESEGUIRE UNA SISTEMATICA ISPEZIONE DELLINTERA SUPERlCIE CUTANEA CON LAIUTO DI SPECCHI SEDIE O SGABELLI UN ASCIUGACAPELLI PER FACILITARE LOSSERVAZIONE DEL CUOIO CAPELLUTO DI UN FAMILIARE O UN AMICO E DI SCHEMI RAFlGURANTI LA SUPERlCIE CORPOREA 0ER FACILITARE IL RICONOSCIMENTO DI CARATTERISTICHE CLINICHE SOSPETTE RICORDARE LA SIGLA !"#$ !SIMMETRIA "ORDI IRREGOLARI #OLORE VA RIEGATO $IAMETRO MM 3ONO RACCOMANDATI AUTO ESAMI PERIODICI OGNI MESI RIFERENDO AL MEDICO QUALSIASI NUOVA LESIONE O QUALSIASI CAMBIAMENTO DI UNA LESIONE PREESISTENTE " %SAME MEDICO 5N ESAME COMPLETO DELLA CUTE DA PARTE DEL MEDICO Ò RAC COMANDATO PER TUTTI UNA VOLTA LANNO #ONTROLLI PIá FREQUENTI SONO OPPORTUNI IN CASO DI STORIA PERSONALE O FAMILIARE DI MELANOMA PRESENZA DI NEVI DISPLA STICI O ALTRI FATTORI DI RISCHIO ,A DIAGNOSI PRECOCE PUÛ ESSERE FACILITATA DALLA MODERNA TECNOLOGIA CHE SI AVVALE DI -ICROSCOPIA A EPILUMINISCENZA O DERMATOSCOPIA )MPIEGA UNAPPAREC CHIATURA CON OBIETTIVO A DIRETTO CONTATTO CON LA CUTE TRAMITE OLIO IN GRADO DI FORNIRE INGRANDIMENTI DAL AL !NALIZZATORE DI IMMAGINI #ON UNA TELECAMERA LIMMAGINE SOSPETTA VIENE ANALIZZATA DA UN COMPUTER SECONDO UNO SCHEMA CHE UTILIZZA IL SISTEMA !"#$ 4ABELLA 2EGOLE DA RISPETTARE AL SOLE %VITARE LESPOSIZIONE DIRETTA AL SOLE DALLE ORE ALLE ORE )NDOSSARE VESTITI APPROPRIATI E PROTEGGERE GLI OCCHI CON OCCHIALI DA SOLE IN GRADO DI ASSORBIRE ALMENO IL DELLA RADIAZIONE 56 0ROTEGGERE LA PELLE CON LOZIONI CREME O GEL CONTENENTI SOSTANZE ANTISOLARI 0REFERIRE I PREPARATI CHE RImETTONO O ASSORBONO SIA I RAGGI 56! CHE QUELLI 56" 'LI ANTISOLARI SONO CARATTERIZZATI DA UNO SPECIlCO FATTORE DI PROTEZIONE SOLARE -AGGIORE Ò IL FATTORE DI PROTEZIONE MAGGIORE Ò LA PROTEZIONE CONFERITA ,A PROTEZIONE Ò MINIMA SE IL FATTORE DI PROTEZIONE Ò DA A MEDIA SE Ò DA A ALTA SE Ò UGUALE O MAGGIORE DI )N GENERE IL FATTORE DI PROTEZIONE DOVREBBE ESSERE ALMENO MA UNA PROTEZIONE MOLTO ALTA Ò RICHIESTA SOPRATTUTTO NEL CASO DI FOTOTIPI ) O )) 3CEGLIERE ANTISOLARI RESISTENTI ALLACQUA SE SI DECIDE DI NUOTARE !LTERNATIVAMENTE RIAPPLICARE LANTISOLARE OGNI VOLTA DOPO IL BAGNO 5SARE LA PROTEZIONE ANCHE IN PRESENZA DI NUVOLE POICHÏ QUESTE SONO ATTRAVERSATE DAI RAGGI 56 %VITARE LAPPLICAZIONE DI PRODOTTI ABBRONZANTI )DRATARE LA PELLE CON UNA CREMA DOPOSOLE AL TERMINE DELLESPOSIZIONE .ON ESPORSI AL SOLE IN CASO DI ASSUNZIONE DI FARMACI FOTOSENSIBILIZZANTI AUMENTANO GLI EFFETTI DELLA LUCE SOLARE 5NADEGUATA PROTEZIONE Ò NECESSARIA ANCHE ALLORCHÏ SI VA IN MONTAGNA ,A NEVE RImETTE LA LUCE E LINTENSITË DEI RAGGI SOLARI AUMENTA ALLE ALTITUDINI ELEVATE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE MICROSCOPICA MICROSTAGING DEL MELANOMA VIENE EFFETTUATA VALUTANDO LA PROFONDITË DELLINVASIONE LIVELLI DI #LARK E LO SPESSORE DEL TUMORE SECONDO IL METODO DI "RESLOW 1UESTULTIMO USA UN MICROMETRO OCULARE PER MISURARE LO SPESSORE MASSIMO VERTICALE DEL TUMORE PRIMITIVO E SI Ò DIMOSTRATO PIá FACILMENTE RIPRODUCIBILE E PIá ACCURATO DAL PUNTO DI VISTA PROGNO STICO RISPETTO AL LIVELLO DI INVASIONE DI #LARK ,A CLASSIlCAZIONE 4.- INCORPORA IL MICROSTAGING CON LA RACCOMANDAZIONE DI PREFERIRE IL DATO PIá SFAVOREVOLE IN CASO DI DISCREPANZA TRA SPESSORE E LIVELLO DI #LARK .EL L!*## HA AGGIORNATTO IL SISTEMA DI STADIAZIONE DEL MELANOMA IN BASE AD UNA REVISIONE DI PIá DI PAZIENTI .EL SISTEMA SONO STATE INCORPORATE LULCERAZIONE E LA CLASSIlCAZIONE MICROSCOPICA E MACROSCOPICA DELLE METASTASI LINFONODALI ! 3ISTEMA DI #LARK ,IVELLO ) )L TUMORE Ò NELLEPIDERMIDE AL DI SOPRA DI UNA LAMINA BASALE INTATTA MELANOMA IN SITU ,IVELLO )) )L TUMORE INVADE IL DERMA PAPILLARE ,IVELLO ))) )L TUMORE GIUNGE lNO ALLINTERFACCIA TRA DERMA PAPILLARE E RETICOLARE ,IVELLO )6 )L TUMORE INVADE IL DERMA RETICOLARE ,IVELLO 6 )L TUMORE INVADE IL GRASSO SOTTOCUTANEO " 3TADIAZIONE P4.- ,A STADIAZIONE Ò RAPPRESENTATA NELLA 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEL MELANOMA Ò CORRELATA COME SI VERIlCA PER ALTRE NEOPLA SIE ALLO STADIO DELLA MALATTIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI )N GENERE ALLA DIAGNOSI UNA MALATTIA LOCALIZZATA SI RISCONTRA NELL DEI CASI NEL ALLO STADIO UNA MALATTIA REGIONALE NEL DEI PAZIENTI E CON METASTASI A DISTANZA NEL DI ESSI µ CONSUETUDINE ASSERIRE CHE UNA CARATTERISTICA PECULIARE DEL MELANOMA Ò QUELLA DI AVERE UN DECORSO CLINICO CAPRICCIOSO ED IMPREVEDIBILE .EI PAZIENTI CON METASTASI A DISTANZA USUALMENTE NON Ò DIFlCILE PREVEDERE IL DECORSO DELLA NEOPLASIA 4ALE PREVISIONE Ò INVECE PIá DIFlCILE NELLA MALATTIA LOCALIZZATA PERCHÏ MOLTE SONO LE VARIABILI CHE CONTRIBUISCONO A DETERMINARE LA PROGNOSI )N UNA RECENTE REVISONE DI PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA I FATTORI PIá STRETTAMENTE CORRELATI ALLA SOPRAVVIVENZA SONO STATI LO SPESSORE E LULCERAZIONE 4ABELLA E CIÛ HA INDOTTO AD INSERIRLI NEL NUOVO SISTEMA 4.- 0OSSONO ESSERE INDIVIDUATI FATTORI PROGNOSTICI RELATIVI AI PAZIENTI CON MELANOMA CLINICAMENTE LOCALIZZATO O CON METASTASI LINFONODALI REGIONALI O CON METASTASI A DISTANZA ! -ELANOMA CLINICAMENTE LOCALIZZATO 4.- STADIO ) )) 3PESSORE SECONDO "RESLOW )L MICROSTADIO DEL TUMORE PRIMITIVO HA VALORE PROGNOSTICO SIA PER LA PROBABILITË DI METASTASI LINFONODALI REGIONALI OCCULTE CHE PER LA SOPRAVVIVENZA -ETASTASI LINFONODALI REGIONALI SI RISCONTRANO IN UNA PERCENTUALE CRESCENTE DI PAZIENTI IN RAPPORTO ALLAUMENTO DELLO SPESSORE DEL MELANOMA lNO A RAGGIUNGERE IL CON SPESSORE t MM µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE LA PRESENZA DI REGRESSIONE DELLA NEOPLASIA PUÛ COMPORTARE UNA VALUTAZIONE ERRONEA DEL LIVELLO E DELLO SPESSORE DEL MELANOMA 3UL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLA REGRESSIONE I RISULTATI DEI VARI STUDI CONDOTTI HANNO FORNITO RISULTATI CONTRASTANTI MA NELLESPERIENZA DEL 7(/ -ELANOMA 0ROGRAMME IN CASI CONSECUTIVI DI MELANOMA CUTANEI ALLO STADIO ) LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA DEL E DEL RISPETTIVAMENTE NEI PAZIENTI CON E SENZA REGRESSIONE 5LCERAZIONE µ INDICE DI UN TUMORE BIOLOGICAMENTE PIá AGGRESSIVO ,ULCERAZIONE RIDUCE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI DAL AL
0(/$120$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEL MELANOMA CUTANEO 4UMORE PRIMITIVO P4 P48
)L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
P4
4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
P4IS
-ELANOMA IN SITU IPERPLASIA MELANOCITICA ATIPICA DISPLASIA MELANOCITICA GRAVE LESIONE NON INVASIVA
P4
4UMORE DI SPESSORE " MM P4A ,IVELLO DI #LARK )) O ))) SENZA ULCERAZIONE P4B ,IVELLO DI #LARK )6 O 6 O CON ULCERAZIONE
P4
4UMORE DI SPESSORE MM P4A SENZA ULCERAZIONE P4B CON ULCERAZIONE
P4
4UMORE DI SPESSORE MM P4A SENZA ULCERAZIONE P4B CON ULCERAZIONE
P4
4UMORE DI SPESSORE " MM P4A SENZA ULCERAZIONE P4B CON ULCERAZIONE
,INFONODI REGIONALI . .8
) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
.
.ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
.
-ETASTASI IN UN LINFONODO REGIONALE .A SOLO METASTASI MICROSCOPICA CLINICAMENTE OCCULTA .B METASTASI MACROSCOPICA CLINICAMENTE EVIDENTE
.
-ETASTASI IN DUE O TRE LINFONODI REGIONALI O METASTASI REGIONALI INTRALINFATICHE .A SOLO METASTASI LINFONODALI MICROSCOPICHE .B METASTASI LINFONODALI MACROSCOPICHE .C SATELLITOSI O METASTASI IN TRANSIT SENZA METASTASI LINFONODALI REGIONALI
.
-ETASTASI IN QUATTRO O PIá LINFONODI REGIONALI O LINFONODI REGIONALI METASTATICI CONGLOMERATI O SATELLITOSI O METASTASI IN TRANSIT CON METASTASI LINFONODALI REGIONALI
.OTA ,A SATELLITOSI Ò COSTITUITA DA NIDI O NODULI TUMORALI MACRO O MICROSCOPICI ENTRO CM DAL TUMORE PRIMITIVO ,E METASTASI IN TRANSIT INTERESSANO LA CUTE O IL SOTTOCUTANEO OLTRE CM DAL TUMORE PRIMITIVO MA NON OLTRE I LINFONODI REGIONALI ,E CATEGORIE P. CORRISPONDONO ALLE CATEGORIE . ,ESAME ISTOLOGICO DEI LINFONODI ASPORTATI CON LINFADENECTOMIA REGIONALE IN GENERE COMPRENDE O PIá LINFONODI ,A CLASSIlCAZIONE BASATA SOLAMENTE SULLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA SENZA SUCCESSIVA LINFADENECTOMIA Ò INDICATA SN PER ES P.SN -ETASTASI A DISTANZA -8
,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
-
.ON METASTASI A DISTANZA CONTINUA TABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SEGUE TABELLA -
-ETASTASI A DISTANZA -A #UTE TESSUTO SOTTOCUTANEO O LINFONODI OLTRE I LINFONODI REGIONALI -B 0OLMONE -C !LTRE SEDI O QUALSIASI SEDE CON ,$( ELEVATO
2AGGRUPPAMENTO IN STADI 3TADIO
P4IS
.
-
3TADIO )
P4
.
-
3TADIO )!
P4A
.
-
3TADIO )"
P4B
.
-
P4A
.
-
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.
-
P4A
.
-
3TADIO ))"
P4B
.
-
P4A
.
-
3TADIO ))#
P4B
.
-
. . .
-
.A A
-
3TADIO )))
/GNI P4
3TADIO )))!
P4A n A
3TADIO )))"
P4A n A
.B B C
-
P4B n B
.A A C
-
3TADIO )))#
P4B n B
.B B
-
.
-
/GNI P4 3TADIO )6
/GNI P4
/GNI .
-
0ERCENTUALE DI MITOSI PER MM£ E INVASIONE DEI VASI LINFATICI ED EMATICI 3E LA PRIMA Ò ELEVATA E LA SECONDA PRESENTE LA PROGNOSI PEGGIORA -ODALITË DI CRESCITA ,-. HA UNA PROGNOSI PIá FAVOREVOLE DI 33- O .- !LONE CHIARO PERILESIONALE µ INDICE DI REGRESSIONE DELLA NEOPLASIA VEDI SOPRA E 3ESSO ,E DONNE HANNO UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO AGLI UOMINI PRO BABILMENTE PERCHÏ IN ESSE LA MALATTIA Ò PIá FREQUENTEMENTE LOCALIZZATA ALLE ESTREMITË E MENO FREQUENTEMENTE ULCERATA 3EDE ANATOMICA ) MELANOMI DEL TRONCO HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE CHE A LORO VOLTA HANNO UN DECORSO PIá SFAVOREVOLE RISPETTO AI MELANOMI DEGLI ARTI µ STATO ALTRESÖ RIPORTATO CHE I PAZIENTI CON LESIONE PRIMITIVA A CARICO DELLA PARTE ALTA DEL DORSO "ACK DELLA PARTE POSTERIORE DEL BRACCIO !RM DEL COLLO .ECK E DEL CUOIO CAPELLUTO
0(/$120$
3CALP REGIONI COMPLESSIVAMENTE IDENTIlCATE CON LACRONIMO "!.3 SO PRATTUTTO SE SONO PRESENTI METASTASI LINFONODALI HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO AI PAZIENTI CON MELANOMI IN REGIONI NON "!.3 'RAVIDANZA 0ER MOLTO TEMPO SI Ò RITENUTO CHE IL MEALANOMA INSORTO IN GRAVIDANZA ABBIA UN DECORSO PARTICOLARMENTE AGGRESSIVO 2ECENTI STUDI TUTTAVIA NON HANNO CONFERMATO TALE DATO 0OICHÏ I MELANOMI CONTENGONO RECETTORI PER GLI ESTROGENI ED ALCUNI DI ESSI RISPONDONO ALLA TERAPIA CON TAMOXIFENE NON Ò DA ESCLUDERSI CHE IN UN PICCOLO SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI LA GRAVIDANZA ABBIA UN IMPATTO NEGATIVO SUL DECORSO DELLA MALATTIA ANCHE SE NON SULLINTERA POPOLAZIONE DELLE PAZIENTI " -ELANOMA CON METASTASI LINFONODALI REGIONALI 4.- 3TADIO ))) ,A SO PRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON METASTASI LINFONODALI ISTOLOGICAMENTE ACCERTATE PRESCINDENDO DALLA PROFONDITË DI INVASIONE E DALLO SPESSORE DEL TUMORE E DAL NUMERO DI LINFONODI POSITIVI Ò DEL A ANNI A ANNI E A ANNI 4UTTAVIA LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON MELANOMA ALLO STADIO ))) VARIA NOTEVOLMENTE IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE DEL TUMORE PRIMITIVO ED AL NUMERO DI LINFONODI REGIONALI INTERESSATI 4ABELLA ) PAZIENTI CON INTE 4ABELLA 3OPRAVVIVENZA IN BASE AL NUOVO SISTEMA 4.- 3TADIO PATOLOGICO
4.-
3PESSORE MM
5LCERAZIONE . LINFONODI POSITIVI
3OPRAVVIVENZA
)!
4A
.O
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4B 4A
3I O LIVELLO )6 6 .O
))!
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.A .A .B .B
1UALSIASI 1UALSIASI 1UALSIASI 1UALSIASI
3I 3I .O .O
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.B .B .
1UALSIASI 1UALSIASI 1UALSIASI
3I 3I )NDIFFERENTE
)6
-A -B -C
1UALSIASI 1UALSIASI 1UALSIASI
)NDIFFERENTE )NDIFFERENTE )NDIFFERENTE
1UALSIASI 1UALSIASI 1UALSIASI
ANNI ANNI
,A SOPRAVVIVENZA Ò CALCOLATA DALLA INIZIALE PRESENTAZIONE CON STADIO ))) ))) O )6 ) PAZIENTI CON RICADUTA DI MALATTIA STADIO ))) O )6 HANNO UNA SOPRAVVIVENZA PIá BREVE DAL MOMENTO DELLA RICADUTA $A "ALCH #- ET AL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RESSAMENTO LINFONODALE MICROSCOPICO HANNO IN GENERE UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO A QUELLI IN CUI LE METASTASI LINFONODALI SONO CLINICAMENTE EVIDENTI # -ELANOMA CON METASTASI A DISTANZA 4.- 3TADIO )6 ,A SOPRAVVI VENZA MEDIANA DEI PAZIENTI CON MELANOMA DISSEMINATO Ò DI MESI CON UNA SOPRAVVIVENZA STIMATA A ANNI DI CIRCA IL RIMASTA INVARIATA NEGLI ULTIMI ANNI 3ONO RIPORTATI COME FATTORI DI SIGNIlCATO PROGNOSTICO 3EDE INIZIALE DELLE METASTASI A #UTE SOTTOCUTANEO LINFONODI 3OPRAVVIVENZA MEDIANA MESI SOPRAVVIVENZA STIMATA A ANNI B 0OLMONI 3OPRAVVIVENZA MEDIANA MESI SOPRAVVIVENZA STIMATA A ANNI C &EGATO CERVELLO SCHELETRO 3OPRAVVIVENZA MEDIANA MESI SO PRAVVIVENZA STIMATA A ANNI .UMERO DELLE SEDI METASTATICHE ) PAZIENTI CON UN SOLO SITO METASTATICO HANNO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI MENTRE QUESTA Ò SOLO DI MESI NEI PAZIENTI CON SITI METASTATICI MULTIPLI )NTERVALLO LIBERO DA MALATTIA ) PAZIENTI CON UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA MESI HANNO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA INFERIORE RISPETTO A QUELLA DEI PAZIENTI CON UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA MESI )N UNA REVISIONE RELATIVA A PAZIENTI CON MELANOMA LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA DEL IN CASO DI INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA TRA STADIO ))) E )6 t MESI E DI MESI IN CASO DI INTERVALLO MESI )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA -ELANOMA PRIMITIVO ,ITER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO NEL CASO DI UNA LESIONE PIGMENTATA SOSPETTA Ò RIPORTATO NELLA &IG A )NDICAZIONI !TTUALMENTE LA CHIRURGIA Ò LUNICO TRATTAMENTO POTEN ZIALMENTE IN GRADO DI GUARIRE LA MALATTIA B 0ROCEDURE ,E PROCEDURE CHIRURGICHE VARIANO IN RAPPORTO ALLE SEDI SPECIlCHE DELLA LESIONE PRIMITIVA /GNI LESIONE PIGMENTATA SOSPETTA DEVE ESSERE SOTTOPOSTA A BIOPSIA PER LACCERTAMENTO ISTOLOGICO DELLA DIAGNOSI ,ACCERTAMENTO ISTOLOGICO DELLA DIAGNOSI Ò INDISPENSABILE PRIMA DELLA PROGRAMMAZIONE DELLAPPROCCIO TERAPEUTICO DElNITIVO .ON VI SONO EVIDENZE CHE DILAZIONARE QUESTULTIMO DI SETTIMANE ABBIA IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE NEGATIVE ,A BIOPSIA PUÛ ESSERE ESCISSIONALE O INCISIONALE MA IN OGNI CASO DEVE COMPRENDERE UNA PARTE DEL SOTTO CUTANEO PER CONSENTIRE UNACCURATA MICROSTADIAZIONE DELLA LESIONE "IOPSIA ESCISSIONALE µ RACCOMANDATA IN CASO DI LESIONI DI DIA METRO CM LOCALIZZATE IN SEDI IN CUI Ò PRESENTE SUFlCIENTE CUTE DA CONSENTIRE UNA CHIUSURA PRIMARIA DELLA CUTE ,INCISIONE DEVE ESSERE ELLITTICA E ORIENTATA IN MODO TALE DA NON COMPROMETTERE LA SUCCESSIVA ESCISSIONE AMPIA E DEVE COMPRENDERE MM DI CUTE DI ASPETTO NORMALE "IOPSIA INCISIONALE 4ROVA INDICAZIONE IN SEDI IN CUI NON Ò DISPO NIBILE SUFlCIENTE CUTE PER ES VISO MANI PIEDI O IN CASO DI LESIONI DI AMPIE DIMENSIONI .ELLINCISIONE VA INCLUSA UNA PARTE DI CUTE NORMALE CON SUCCESSIVA CHIUSURA DELLA SOLA CUTE NORMALE .ON VI SONO EVIDENZE CHE LA BIOPSIA INCISIONALE AUMENTI LA PERCENTUALE DI RECIDIVE O DI METASTASI A DISTANZA
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&IG )TER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO DI UNA LESIONE PIGMENTATA SOSPETTA
%SCISSIONE AMPIA 7,% ,A MANCATA ESECUZIONE DI UNA 7,% DOPO BIOPSIA SEMPLICE COMPORTA UNA PERCENTUALE DI RECIDIVE LO CALI DEL 0ER MOLTI ANNI SI Ò RITENUTO CHE LA LINEA DI INCISIONE CUTANEA DOVESSE ESSERE A CM DAI MARGINI MACROSCOPICI DEL ME LANOMA /GGI QUESTO APPROCCIO NON Ò PIá ACCERTATO IN SEGUITO AI RISULTATI DI ALCUNI STUDI CONDOTTI NEGLI ANNI E RELATIVI AI MARGINI DI RESEZIONE .EL SONO STATI PUBBLICATI I RISULTATI DI UNO STUDIO 7(/ CONFRONTANTE LESCISSIONE DI CM VS CM O PIá IN MELANOMI MM DI SPESSORE GIUNGENDO ALLA CONCLUSIONE CHE UNESCISSIONE DI CM Ò SICURA ED EFlCACE NEL CASO DI LESIONI DI SPESSORE MM
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) RISULTATI DI UNO STUDIO INTERGRUPPO COORDINATO DA "ALCH PUBBLICATI NEL HANNO EVIDENZIATO CHE MARGINI CHIRURGICI DI CM SONO APPROPRIATI PER MELANOMI DI SPESSORE INTERMEDIO MM !LTRI STUDI HANNO RIPORTATO CHE IL MARGINE CHIRURGICO NON HA INmUENZA SULLA SOPRAVVIVENZA ANCHE SE LE RECIDIVE LOCALI TENDONO AD AU MENTARE COL DIMINUIRE DELLAMPIEZZA DELLESCISSIONE CHIRURGICA 5N ALTRO STUDIO 5+ -ELANOMA 'ROUP 3TUDY CHE HA DI RECENTE COMPLETATO LARRUOLAMENTO MIRA A VALUTARE QUALI MARGINI DI RE SEZIONE SONO APPROPRIATI NEI MELANOMI CON SPESSORE MM .EL IN OCCASIONE DEL MEETING DEL 7(/ -ELANOMA 0RO GRAMME A 3IDNEY Ò STATO PROPOSTO UN MARGINE DI CM lNO A MM DI SPESSORE ED UN MARGINE DI CM PER LESIONI DI SPESSORE MAGGIORE 4UTTAVIA SEMBRA DI POTER AFFERMARE CHE UN MARGINE DI CM PUÛ ESSERE PROPOSTO INDIPENDENTEMENTE DALLO SPESSORE SE UNESCISSIONE PIá AMPIA COMPORTA CONSEGUENZE FUNZIONALI O ESTETICHE NEGATIVE µ ANCHE DA CONSIDERARE CHE LA TENDENZA IN %UROPA Ò DI CONSIDERARE STANDARD UN MARGINE DI CM IN OGNI CASO MENTRE UN MARGINE DI CM Ò IN GENERE PROPOSTO NEGLI 53! ALLORCHÏ LO SPESSORE Ò MM 0ER QUANTO RIGUARDA LA PROFONDITË DELLESCISSIONE Ò GENERALMENTE ACCETTATO CHE DEBBA ESSERE RIMOSSO TUTTO IL TESSUTO SOTTOCUTANEO lNO ALLA FASCIA MUSCOLARE SOTTOSTANTE CHE Ò CONSERVATA !LCUNE SEDI DI MELANOMA MERITANO SPECIlCHE CONSIDERAZIONI )L TRATTAMENTO APPROPRIATO DEL MELANOMA SUB UNGUEALE Ò LAMPU TAZIONE A LIVELLO DELLARTICOLAZIONE INTER FALANGEA DISTALE PICCOLE LESIONI O DELLINTERO DITO LESIONI PIá ESTESE .EL CASO DI MELA NOMA DELLELICE DELLORECCHIO Ò INDICATA UNA RESEZIONE A CUNEO CON RICOSTRUZIONE PLASTICA 0ER IL MELANOMA DEL VISO I MARGINI DI RESEZIONE SONO IN GENERE DI CM E LA PERCENTUALE DI RECIDIVE Ò DI CIRCA IL ,INFADENECTOMIA REGIONALE ) LINFONODI REGIONALI SONO SEDE INI ZIALE FREQUENTE DI METASTASI DA MELANOMA ,ESCISSIONE CHIRURGICA DEI LINFONODI INTERESSATI Ò ATTUALMENTE IL SOLO TRATTAMENTO IN GRA DO DI OFFRIRE POSSIBILITË DI GUARIGIONE AI PAZIENTI ,A DISSEZIONE LINFONODALE VIENE ESEGUITA PER LOCALIZZAZIONI LINFONODALI CLINICA MENTE EVIDENTI MA ANCHE NEL CASO DI LINFONODI NON PALPABILI PUÛ ESISTERE UNA PROBABILITË SUFlCIENTEMENTE ELEVATA DI PRESENZA DI LOCALIZZAZIONI SECONDARIE 0ER VALUTARE PIá ACCURATAMENTE LO STATO LINFONODALE REGIONALE Ò ORMAI DIVENTATA UNA PROCEDURA STANDARD LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA ,3 1UESTA Ò INDICATA IN PRESENZA DI UN MELANOMA PRIMITIVO SENZA EVIDENZA DI METASTASI .EL PASSATO Ò STATO SUGGERITO DI NON ESEGUIRE LA BIOPSIA NEL CASO DI MELANOMI DI SPESSORE d ESSENDO LA PROBABILITË DI ME TASTASI LINFONODALI INTORNO ALL #ON LA NUOVA CLASSIlCAZIONE !*## 4.- DEL MELANOMA IL PUNTO DI SEPARAZIONE TRA MELANOMA A RISCHIO MOLTO BASSO DI METASTASI E MELANOMA A RISCHIO MAGGIORE Ò STATO SPOSTATO DA MM A MM PER CUI LINDICAZIONE AD ESEGUIRE LA BIOPSIA DI ,3 POTREBBE ESSERE DA MM IN SU 4UTTAVIA LA PRESENZA DI UN LIVELLO DI #LARK )6 O 6 O DI ULCERAZIONE Ò ANCHE
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UNINDICAZIONE AD ESEGUIRE LA BIOPSIA INDIPENDENTEMENTE DALLO SPESSORE 3E Ò PRESENTE UNA REGRESSIONE SPONTANEA GENERALMENTE SI RITIENE CHE LA BIOPSIA DEBBA ESSERE ESEGUITA SE Ò INTERESSATA LA COMPONENTE DI CRESCITA VERTICALE DA MM IN POI MENTRE PUÛ ESSERE EVITATA SE LA REGRESSIONE Ò A CARICO DELLA COMPONENTE DI CRESCITA ORIZZONTALE #ONSIDERATO IL RUOLO DIAGNOSTICO DELLA BIOPSIA DEL ,3 ESSA PUÛ ESSERE EFFETTUATA ANCHE SU ESPLICITA RICHIESTA DEL PAZIENTE IN CASO DI MELANOMA MOLTO SOTTILE CIOÒ INFERIORE A O MM DI SPESSORE 'ENERALMENTE SI AFFERMA CHE LA BIOPSIA DI ,3 DOVREBBE ESSERE ESEGUITA ENTRO MESI DALLESCISSIONE DEL MELANOMA PRIMITIVO )N REALTË PROPRIO PERCHÏ SI TRATTA DI UNA PROCEDURA DIAGNOSTICA PUÛ ESSERE TEORICAMENTE EFFETTUATA IN QUALSIASI MOMENTO #ERTO DOPO ANNI LASSENZA DI METASTASI LINFONODALI EVIDENTI RAPPRESENTA DI PER SÏ UNA GARANZIA SUFlCIENTE AD INDURRE A RITENERE CHE NON Ò PIá NECESSARIA 0RIMA DI ESEGUIRE LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA Ò NECESSARIO EFFETTUARE UNA LINFOSCINTIGRAlA CHE CONSENTE UNACCURATA MAPPATURA DELLE MODALITË DI DRENAGGIO LINFATICO DELLA SEDE SPECIlCA )NFATTI IN ALCUNE SEDI CORPOREE PER ES LINEA MEDIANA DEL TRONCO E DEL DI STRETTO CERVICOFACCIALE NON SEMPRE SONO PREVEDIBILI CON CERTEZZA LE STAZIONI LINFONODALI CUI AFFERISCE LA LINFA PROVENIENTE DALLA SEDE DEL MELANOMA PRIMITIVO ,A PROCEDURA PUÛ ESSERE ESEGUITA ANCHE SE IN OCCASIONE DELLESCISIONE DEL MELANOMA PRIMITIVO SI Ò FATTO RICORSO AD UN TRAPIANTO DI CUTE NON COMPORTANDO QUESTO UNALTERAZIONE DEL DRENAGGIO LINFATICO 3E INVECE Ò STATO RUOTATO UN LEMBO CUTANEO NON CÒ GIUSTIlCAZIONE A PROPORRE LA BIOPSIA DEL ,. 0ER ESEGUIRE UNA LINFOSCINTIGRAlA SONO DISPONIBILI VARIE SOLUZIONI MARCATE 1UELLE RACCOMANDATE SONO COSTITUITE DA COLLOIDI DI NM MARCATI CON 4C )L RADIOCOLLOIDE M, VIENE INIETTATO PER VIA INTRADERMICA SU ENTRAMBI I LATI DELLA CICATRICE DELLA PRECE DENTE BIOPSIA IN GENERE ORE PRIMA DELLA PROCEDURA CHIRURGICA $OPO LINIEZIONE VENGONO AQUISITE IMMAGINI DINAMICHE E STATICHE ED ALLA lNE DELLESAME VIENE DElNITIVAMENTE MARCATA LA PRECISA PROIEZIONE CUTANEA DEL ,3 ,A PROCEDURA CHIRURGICA INIZIA USUAL MENTE MINUTI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI UN COLORANTE VITALE BLU NELLA STESSA SEDE INTRADERMICA DELLA PRECEDENTE INIEZIONE DEL RADIOCOLLOIDE 0RIMA DELLINCISIONE CUTANEA IL CHIRURGO PROVVEDERË MEDIANTE APPROPRIATA SONDA A CONTROLLARE CHE LA RADIOATTIVITË EVI DENZIATA DALLA SONDA CORRISPONDA AL CONTRASSEGNO CUTANEO APPOSTO IN PRECEDENZA -ENTRE LA BIOPSIA DEL ,3 NON DOVREBBE ESSERE INTRA PRESA SE NON SI DISPONE DI UNA APPROPRIATA SONDA PER IL RILEVAMEN TO INTRAOPERATORIO DI RADIAZIONI GAMMA LINIEZIONE DEL COLORANTE VITALE NON Ò OBBLIGATORIA POICHÏ NON AUMENTA LA PERCENTUALE DI SUCCESSI NELLINDIVIDUARE IL ,3 CHE Ò VICINO AL CON LUSO DELLA SONDA MA NE RENDE IL RILEVAMENTO PIá FACILE ABBREVIANDO I TEMPI CHIRURGICI )L COLORANTE VITALE NON DOVREBBE COMUNQUE ESSERE USATO NEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO PER EVITARE IL RISCHIO CHE POSSA RESTARE UN TATUAGGIO PERMANENTE IN UNA ZONA VISIBILE
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,INCISIONE CUTANEA DEVE ESSERE ORIENTATA IN MODO TALE DA ESSERE PERTE DELLA LINEA DI INCISIONE DELLEVENTUALE LINFADENECTOMIA DA ESEGUIRSI ALCUNI GIORNI DOPO ,A TECNICA DEL LINFONODO SENTINELLA COMPORTA IN GENERE LASPORTA ZIONE DI LINFONODI E CONSENTE ALLISTOLOGO DI PRATICARE SEZIONI SERIATE E DI USARE LIMMUNO ISTOCHIMICA PER RICERCARE MICROMETA STASI ,A SENSIBILITË DI TALE PROCEDURA Ò SUPERIORE A QUELLA STANDARD CON EMATOSSILINA ED EOSINA UTILIZZANTE POCHE SEZIONI SUI LINFONODI ASPORTATI A SEGUITO DI LINFADENECTOMIA TOTALE 4UTTAVIA IL DEI PAZIENTI CON LINFONODI ISTOLOGICAMENTE NEGATIVI VA INCONTRO A RI CADUTA DELLA MALATTIA SUGGERENDO CHE LA DIAGNOSI MICROSCOPICA DI METASTASI LINFONODALI Ò SFUGGITA ALLESAME O IL MELANOMA SI Ò DIFFUSO PER VIA EMATOGENA ,A RICERCA DELLM2.! PER LA TIROSI NASI IL GENE PER LA TIROSINASI Ò ESPRESSO SOLO NEI MELANOCITI NELLE CELLULE MELANOMATOSE E NELLE CELLULE DI 3CHWANN LA CUI POSITIVITË Ò INDICE DI PRESENZA DI CELLULE METASTATICHE POTREBBE RENDERE LA DIAGNOSI PIá ACCURATA %SSA VIENE FATTA MEDIANTE LA METODICA 24 0#2 REVERSE TRANSCRIPTASE POLYMERASE CHAIN REACTION CHE CONSENTE DI EVIDENZIARE UNA CELLULA DI MELANOMA SU LINFOCITI NORMALI LIMMUNOISTOCHIMICA NE EVIDENZIA E LEMATOSSILINA n EOSINA ,A METODICA 24 0#2 PUÛ ESSERE USATA ANCHE PER EVIDENZIARE CELLULE NEOPLASTICHE CIRCOLANTI NEL SANGUE !LCUNI RECENTI STUDI TUTTAVIA HANNO RIPORTATO UNA SENSIBILITË DEL TEST NEL SANGUE PERIFERICO TROPPO BASSA PERCHÏ POSSA ESSERE USATO COME MARCATORE DI PROGRESSIONE DEL MELANOMA NEGLI STADI PRECOCI E PER MONITORARE LA TERAPIA NELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA .EI PAZIENTI CON ,3 POSITIVO MICROMETASTASI NEGLI ALTRI LINFONODI REGIONALI SI RISCONTRANO NEL DEI CASI CONVALIDANDO ULTERIOR MENTE LA NECESSITË DI PROCEDERE AD UNA LINFADENECTOMIA COMPLETA .EI PAZIENTI CON ,3 NEGATIVO UNA RICADUTA LINFATICA REGIONALE DELLA MALATTIA SI OSSERVA IN CIRCA IL DEI CASI )N QUESTI PAZIENTI UNANALISI PIá ACCURATA DEL ,3 HA RIVELATO LA PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE NELL DI ESSI EVIDENZIANDO CHE NON SI ERA TRATTATO DI UN FALLIMENTO DELLA MAPPATURA MA DI UNA INADEGUATEZZA DIA GNOSTICA DEGLI ESAMI ISTOLOGICI DI ROUTINE $ATI RECENTI INDICANO CHE LA TOMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI CON ;&= DEOSSI $ GLUCOSIO &$' 0%4 HA UNACCURATEZZA ALMENO DELL NEL PREDIRE LO STATO LINFONODALE IN PAZIENTI CON MELANOMA -ELANOMA LOCALMENTE RECIDIVO E CON METASTASI IN TRANSIT A 2ECIDIVE LOCALI 3ONO DElNITE RECIDIVE LOCALI QUELLE CHE INTERVENGONO ENTRO CM DALLA CICATRICE DI UN MELANOMA PRECEDENTEMENTE ESCISSO %SSE SONO IN GENERE ESPRESSIONE DI UN TRATTAMENTO INADEGUATO DEL TUMORE PRIMITIVO E SI OSSERVANO IN CIRCA IL DEI CASI 5SUALMENTE SI OSSERVANO ENTRO ANNI DALLESCISSIONE DEL MELANOMA PRIMITIVO ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI CON RECIDIVE LOCALI SVILUPPA METASTASI A DISTANZA MA CIRCA IL Ò APPARENTEMENTE GUARITO DOPO ESCISSIONE CHIRURGICA )N PAZIENTI CON RECIDIVE MULTIPLE PUÛ ESSERE CONSIDERATA LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA VEDI CAP $I RADO IN CASO DI RECIDIVE RIPETUTE PUÛ TROVARE INDICAZIONE LA RADIOTERAPIA
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B -ETASTASI IN TRANSIT 3ONO RAPPRESENTATE DALLE METASTASI DERMICHE E SOTTOCUTANEE INTERCORRENTI TRA LA SEDE DEL MELANOMA PRIMITIVO E LA STAZIONE LINFATICA REGIONALE 0ROBABILMENTE SONO ESPRESSIONE DI INTRAPPOLAMENTO DELLE CELLULE MELANOMATOSE NEI VASI LINFATICI ,INCIDENZA DI METASTASI IN TRANSIT Ò DELL 0Iá FREQUENTEMENTE ESSE SI OSSERVANO A CARICO DEGLI ARTI INFERIORI SPESSO SI ASSOCIANO A METASTASI LINFONODALI REGIONALI CON SVILUPPO DI METASTASI A DISTANZA ENTRO MESI NELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI ,A TERAPIA Ò IN RAPPORTO AL NUMERO E LA SEDE DELLE METASTASI E PUÛ ESSERE COSTITUITA DALLESCISSIONE SEMPLICE NUMERO LIMITATO DI LESIO NI DALLA IMMUNOTERAPIA INTRA LESIONALE DALLA INFUSIONE INTRA ARTERIOSA REGIONALE DI DACARBAZINA O CISPLATINO DALLA RADIOTERAPIA E DALLA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA CHE RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO DI SCELTA 5SUAL MENTE VIENE ESEGUITA UNA LINFADENECTOMIA REGIONALE ,A CHEMIOTERAPIA SISTEMICA IN GENERE Ò INDICATA DOPO FALLIMENTO DEI TRATTAMENTI LOCALI O IN CASO DI CONTEMPORANEA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA -ELANOMA CON METASTASI A DISTANZA ,ESCISSIONE CHIRURGICA DELLE METASTASI PUÛ OFFRIRE UN NOTEVOLE EFFETTO PALLIATIVO E TALORA UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA A PAZIENTI SELEZIONATI A -ETASTASI SOTTOCUTANEE E LINFONODALI 3ONO DI FREQUENTE RISCONTRO E POSSONO ESSERE LUNICA MANIFESTAZIONE DI MALATTIA ,ESCISSIONE CHI RURGICA DI QUESTE LOCALIZZAZIONI DELLA MALATTIA PUÛ COMPORTARE UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL B -ETASTASI POLMONARI -ETASTASI POLMONARI ISOLATE SI RISCONTRANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON MELANOMA DISSEMINATO ) MIGLIORI CANDIDATI ALLINTERVENTO CHIRURGICO SONO I PAZIENTI CON LESIONE POLMONARE SO LITARIA ASSENZA DI METASTASI INTRATORACICHE EXTRAPOLMONARI TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL TUMORE GIORNI µ NECESSARIO PERTANTO UN CONGRUO PERIODO DI OSSERVAZIONE PER EVIDENZIARE EVENTUALI ALTRE METASTASI )N TALI CIRCOSTANZE SONO RIPORTATE SOPRAVVIVENZE A ANNI DEL 4UTTAVIA ANCHE PAZIENTI CON METASTASI POLMONARI MULTIPLE VANNO CONSIDERATI ESSENDO RIPORTATE SOPRAVVIVENZE A ANNI DEL IN CASI SELEZIONATI C -ETASTASI CEREBRALI 3I PRESENTANO COME LESIONI SOLITARIE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI E SOVENTE SONO SINTOMATICHE ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò INTORNO A MESI ,ASPORTAZIONE DI UNA METASTASI CEREBRALE SOLITARIA MIGLIORA LA SINTOMATOLOGIA NELL DEI PAZIENTI E PUÛ COMPORTARE UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ANCHE DI ANNI 'ENERALMENTE SI ASSOCIA RADIOTERAPIA POST OPERATORIA POTENDO ESISTERE ALTRE LOCALIZZA ZIONI OCCULTE D -ETASTASI GASTROINTESTINALI )N GENERE SI MANIFESTANO CON SANGUE OCCULTO NELLE FECI O CON OCCLUSIONE INTESTINALE SPESSO CAUSATA DA INTUSSUSCEZIONE DI UN SEGMENTO DI INTESTINO TENUE 5SUALMENTE LIN TERVENTO Ò MOTIVATO DA OCCLUSIONE O EMORRAGIA ACUTA INTESTINALE )N MOLTI PAZIENTI Ò PRESENTE MALATTIA INTRA ADDOMINALE DISSEMINATA PER CUI UNA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Ò INUSUALE " 2ADIOTERAPIA -ELANOMA PRIMITIVO ,A RADIOTERAPIA HA UN RUOLO LIMITATO NEL TRATTAMENTO INIZIALE DEL MELANOMA CUTANEO FATTA ECCEZIONE FORSE PER LA ,-- 0UÛ
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ESSERE USATA A SCOPO PALLIATIVO NEL CASO DI MELANOMI ORIGINATI A CARICO DELLA MUCOSA DEL CAVO ORALE DELLA VAGINA E DELLA REGIONE ANORETTALE 2ADIOTERAPIA ADIUVANTE 0ER MOLTI ANNI IL MELANOMA Ò STATO CONSIDERATO UNA NEOPLASIA hRADIORESISTENTEv %VIDENZE DI LABORATORIO SUGGERISCONO CHE DOPO IRRADIAZIONE DI CELLULE DI MELANOMA I PROCESSI DI RIPARAZIONE SONO COSÖ EFlCACI DA VANIlCARE ALMENO PARZIALMENTE LEFlCACIA DI UNA RADIO TERAPIA CONVENZIONALE 0ERTANTO SONO IN GENERE PREFERIBILI DOSI SINGOLE ELEVATE !LCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE LA RADIOTERAPIA POST OPE RATORIA 'Y IN GIORNI PUÛ MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA IN CASO DI 33- ESTESI DELLA CUTE E DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE SOPRATTUTTO SE DI TIPO DESMOPLASTICO )NOLTRE IN UNO STUDIO IN PAZIENTI CON MELANOMA AD ALTO RISCHIO DELLA TESTA E DEL COLLO Ò STATO OTTENUTO UN MIGLIOR CONTROLLO LOCO REGIONALE DELLA MALATTIA CON RADIOTERAPIA POST OPERATORIA 'Y IN GIORNI 3ONO TUTTAVIA NECESSARI ULTERIORI STUDI PER STABILIRE LESATTO RUOLO DELLA TERAPIA RADIANTE IN QUESTE SITUAZIONI -ELANOMA LOCALMENTE AVANZATO E METASTATICO #ON LA RADIOTERAPIA SONO RIPORTATE RISPOSTE OGGETTIVE SU METASTASI SOTTOCUTANEE E LINFONODALI OSSEE E CEREBRALI ,AGGIUNTA DI IPERTERMIA AUMENTA LA RAPIDITË E LA DURATA DELLE RISPOSTE ,USO DI NEUTRONI VELOCI APPARE ES SERE PIá EFlCACE RISPETTO AL TRATTAMENTO CONVENZIONALE CON FOTONI MA SI ACCOMPAGNA A MAGGIOR MORBILITË µ DA CONSIDERARE CHE LEFlCACIA DELLA RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE STATA lNORA SOTTOSTIMATA POICHÏ LA SCOMPARSA MACROSCOPICA DELLE LESIONI PUÛ INTERVENIRE DOPO VARI MESI E LE MASSE RESIDUE POSSONO ESSERE COSTITUITE DA CELLULE NON IN DIVISIONE E DA TESSUTO lBROSO # #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE A #HEMIOTERAPIA SISTEMICA .UMEROSI STUDI CLINICI CON $4)# SIA DA SOLO CHE IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI O AD AGENTI BIOLOGICI NON HANNO DIMOSTRATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLA SOLA CHIRURGIA B 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA 6EDI CAP -ELANOMA METASTATICO $OPO PIá DI ANNI IL $4)# CONTINUA AD ES SERE IL FARMACO DI RIFERIMENTO NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA METASTATICO NONOSTANTE LA BASSA PERCENTUALE DI RISPOSTE CHE IN GENERE SONO PARZIALI RISPOSTE COMPLETE DI BREVE DURATA MESI E LIMITATE A LESIONI CUTANEE SOTTOCUTANEE LINFONODALI E POLMONARI 5NATTIVITË SIMILE A QUELLA DEL $4)# Ò POSSEDUTA DALLE NITROSOUREE "#.5 ##.5 ,E VARIE ASSOCIAZIONI DI FARMACI STUDIATE HANNO IN GENERE AUMENTATO LA TOSSICITË SENZA MIGLIORARE I RISULTATI OTTENIBILI COL SOLO $4)# 4RA I FARMACI PIá RECENTI SONO RITENUTI AVERE UNA QUALCHE ATTIVITË CON PERCENTUALI DI RISPOSTE IL CISPLATINO IL CARBOPLATINO IL TAXOLO E LA FOTEMUSTINA 5NO STUDIO RANDOMIZZATO CHE HA MESSO A CONFRONTO LA FOTEMUSTINA ED IL $4)# HA EVIDENZIATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE LIEVEMENTE SUPERIORE NEL BRACCIO TRATTATO CON LA FOTEMUSTINA VERSUS CON UN TREND A FAVORE DELLA FOTEMUSTINA ANCHE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA 4RE ALTRI FARMACI PROBABILMENTE ATTIVI NEL MELANOMA SONO LA DETORUBICINA UNAN TRACICLINA SINTETICA IL PIRITREXIM UN INIBITORE DELLA DIIDROFOLATOREDUTTASI LA TEMOZOLOMIDE CONVERTITA IN VIVO IN MITOZOLAMIDE CHE Ò IL METABOLITA
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ATTIVO DELLA DACARBAZINA ,A TEMOZOLOMIDE SEMBRA IN GRADO DI RIDURRE LIN CIDENZA DELLE METASTASI CEREBRALI NEI PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO ED HA IL VANTAGGIO DELLA SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE 4ALE FARMACO Ò STATO UTILIZZATO ANCHE IN ASSOCIAZIONE CON LA TALIDOMIDE SOSTANZA DOTATA DI ATTIVITË ANTIANGIOGENETICA NELLIPOTESI CHE TALE COMBINAZIONE POTESSE ESSERE BEN TOLLERATA ED AVERE UNEFlCACIA SUPERIORE ALLA SOLA CHEMIOTE RAPIA ) RISULTATI OTTENUTI HANNO CONFERMATO CHE SI TRATTA DI UNO SCHEMA BEN TOLLERATO CON UN DI RISPOSTE OBIETTIVE IN PAZIENTI VALUTABILI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA GLOBALE Ò STATA DI MESI MESI NEI SOLI PAZIENTI RESPONSIVI $UE COMBINAZIONI DI FARMACI COMPRENDENTI IL CISPLATINO SONO RIPORTATE POSSEDERE UNATTIVITË SUPERIORE A QUELLA DEL $4)# ,ASSOCIAZIONE DI CI SPLATINO VINBLASTINA E DACABARZINA #6$ HA PRODOTTO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL CON EVIDENZA DI ATTIVITË ANCHE IN PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE E CON TOSSICITË NON TRASCURABILE ,A COMBINAZIONE DI $4)# "#.5 CISPLATINO E TAMOXIFENE $"#4 NOTA COME REGIME $ARTMOUTH PERCHÏ SVILUPPATA AL $ARTMOUTH (ITCHCOCK -EDICAL #ENTER HA PRODOTTO CUMULA TIVAMENTE PERCENTUALI DI RISPOSTE DEL CON UN INCREMENTO DELLE RISPOSTE COMPLETE 1UESTO AUMENTO DI ATTIVITË VIENE ASCRITTO AL SINERGISMO DAZIONE TRA CISPLATINO E TAMOXIFENE COME EVIDENZIATO ANCHE DAL FATTO CHE ELIMINANDO QUESTULTIMO LA PERCENTUALE DI RISPOSTE SCENDE AL 4UTTA VIA UN RECENTE STUDIO DI FASE )) SU PAZIENTI TRATTATI COL REGIME $"#4 HA RIPORTATO SOLO DI RISPOSTE OBIETTIVE CON TOSSICITË NON TRASCURABILE .ONOSTANTE IL LEGGERO BENElCIO IN TERMINI DI RISPOSTE LA POLICHEMIOTERAPIA NON DETERMINA UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA ,A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON O SENZA SUPPORTO EMOPOIETICO NON PUÛ ESSERE ANCORA CONSIDERATA COME UN AVANZAMENTO TERAPEUTICO PER LASSENZA DI UN INCREMENTO DEL NUMERO DI PAZIENTI CON RISPOSTE COMPLETE DURATURE %SSA INOLTRE Ò GRAVATA DA UNA TOSSICITË SIGNIlCATIVA $ /RMONOTERAPIA 1UESTA MODALITË DI TRATTAMENTO Ò STATA STUDIATA SULLA BASE DI VARIE OSSERVAZIONI RARITË DEL TUMORE PRIMA DELLA PUBERTË PICCO DI INCIDENZA NELLE DONNE IN ETË FERTILE E IN MENOPAUSA REGRESSIONI O ESACERBAZIONI DELLA MALATTIA IN CORSO DI GRAVIDANZA PROGNOSI MIGLIORE NEL SESSO FEMMINILE PRE SENZA DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI INDICANTI CHE IL MELANOMA POTEVA ESSERE UN TUMORE ESTROGENO DIPENDENTE )L TAMOXIFENE TUTTAVIA A DOSI STANDARD O ELEVATE Ò DI LIMITATO BENElCIO NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA ESSENDO IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE OGGETTIVE SOLO OCCASIONALMENTE SENZA PREDILEZIONE DI SES SO 4UTTAVIA IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO LASSOCIAZIONE DI $4)# E TAMOXIFENE Ò RISULTATA SUPERIORE AL SOLO $4)# SOPRATTUTTO NEL SESSO FEMMINILE LASCIANDO IPOTIZZARE CHE IL TAMOXIFENE IN ASSOCIAZIONE A FARMACI ANTIPROLIFERATIVI POSSA INTERAGIRE COL $4)# PIUTTOSTO CHE CON ALTRI AGENTI 2ISPOSTE OCCASIONALI SONO RIPORTATE ANCHE CON ALTRI AGENTI ORMONALI MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO ME GESTROLO ACETATO CIPROTERONE ACETATO % )MMUNOTERAPIA !LCUNE OSSERVAZIONI REGRESSIONE SPONTANEA DELLA MALAT TIA PROGNOSI MIGLIORE IN CASO DI TUMORE PRIMITIVO CON MARCATA INlLTRAZIONE LINFOCITARIA ESISTENZA DI ANTIGENI TUMORALI MELANOMA ASSOCIATI INDICANO CHE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLOSPITE PUÛ AVERE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA STORIA NATURALE DEL MELANOMA .UMEROSI TENTATIVI PERTANTO SONO STATI FATTI PER STIMOLARE TALE RISPOSTA
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)MMUNOTERAPIA ADIUVANTE A )NTERFERONE )&. )N VARI STUDI RANDOMIZZATI Ò STATA VALUTATA LEFlCA CIA DELL)&. SIA AD ALTE CHE A BASSE DOSI NEL TRATTAMENTO ADIUVANTE DI PAZIENTI CON MELANOMA A RISCHIO DI RICADUTA ELEVATO SPESSORE MM LINFONODI REGIONALI POSITIVI O INTERMEDIO SPESSORE )NIZIALMENTE UNO STUDIO %#/' HA DIMOSTRATO UN MIGLIORAMENTO ALTAMENTE SIGNIlCA TIVO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA $&3 E DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE /3 CON )&.DB AD ALTE DOSI -5MDIE EV § SETT § SETT SEGUITI DA -5M SC VOLTESETT X MESI IN PAZIENTI CON MELANOMA RESECATO AD ALTO RISCHIO 5NO STUDIO SUCCESSIVO INTERGRUPPO HA PERÛ SOLO CONFERMATO UN MIGLIORAMENTO DELLA $&3 NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO TRATTATI CON )&. SENZA ALCUN IMPATTO SULLA /3 CHE Ò STATA IDENTICA NEL BRACCIO CON )&.DB AD ALTE DOSI PER SETT IN QUELLO CON )&.DB A BASSE DOSI -5DIE SC VOLTESETT § SETT E NEI CONTROLLI ,A TOSSICITË DI ALTE DOSI DI )&. Ò ELEVATA GRAVE NEL DEI CASI CONSENTE LA SOMMINISTRAZIONE DI DELLA DOSE PROGRAMMATA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI E COMPORTA LINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO NEL DEI CASI.ON Ò NOTO SE IL TRATTAMENTO CON )&. PUÛ ESSERE USATO ANCHE IN PAZIENTI CON METASTASI LINFONODALI DA MELANOMA A PRIMITIVITË IGNOTA O CON METASTASI IN TRANSIT RESECABILI O CON MELANOMA OCULARE ,%/24# HA CONDOTTO UNO STUDIO PER TESTARE LEFlCACIA DELLE DOSI IN TERMEDIE DI )&.DB SOMMINISTRATO PER O ANNI ,O STUDIO PREVEDEVA UNA FASE DI INDUZIONE ALLA DOSE DI -5MDIE PER CINQUE GIORNI A SETTIMANA PER SETTIMANE SEGUITO DA UN MANTENIMENTO RANDOMIZZATO ALLE DOSI DI -5 TRE VOLTE A SETTIMANA PER MESI OPPURE DI -5 VOLTE A SETTIMANA PER MESI #ON UN FOLLOW UP MEDIANO DI ANNI NON SI Ò EVIDENZIATO ALCUN BENElCIO IN TERMINI DI /3 E DI $&3 NEI PAZIENTI TRATTATI RISPETTO AL BRACCIO DI CONTROLLO 5NO STUDIO AUSTRIACO RANDOMIZZATO SU PAZIENTI CON MELANOMA DI SPESSOREt MM HA EVIDENZIATO CHE )&.DA -5DIE SC § SETT SEGUITI DA -5 SC VOLTESETT § ANNO COMPLESSIVO DI TERAPIA SOM MINISTRATO ENTRO SETTIMANE DALLESCISSIONE DEL MELANOMA PRIMITIVO PROLUNGA SIGNIlCATIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA 5NO STUDIO SIMILE Ò STATO CONDOTTO IN )NGHILTERRA CON LARRUOLAMENTO DI PAZIENTI CON MELANOMA COMPLETAMENTE RESECATO AD ALTO RISCHIO STADI )) " E ))) ,O STUDIO PREVEDEVA LA SOMMINISTRAZIONE DI )&. ALLA DOSE DI -5 VOLTE A SETTIMANA PER ANNI O lNO A RIPRESA DI MALATTIA E NON HA DIMOSTRATO ALCUN BENElCIO DERIVANTE DAL TRATTAMENTO ADIUVANTE ,)&. AD ALTE DOSI Ò LUNICA TERAPIA ADIUVANTE APPROVATA DALL&$! PER I PAZIENTI CON MELANOMA AGLI STADI ))" E ))) 4UTTAVIA GLI STESSI STATISTICI DELL&$! IN UN MEETING TENUTOSI A "ETHESDA IL FEBBRAIO HANNO CONCLUSO CHE QUESTA TERAPIA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA COME TRATTAMENTO STANDARD DI RIFERIMENTO POICHÏ IL MIGLIORAMENTO IN TERMINI DI /3 NON Ò CONSISTENTE 3E A CIÛ SI AGGIUNGE IL FATTO CHE SI TRATTA DI UNA TERAPIA MOLTO TOSSICA SI PUÛ RAGIONEVOLMENTE AFFERMARE CHE IL RUOLO DELL)&. NELLA TERAPIA ADIUVANTE DEL MELANOMA RESTA ANCORA DA DElNIRE B 6ACCINI 6ARI STUDI RANDOMIZZATI SU UN NUMERO LIMITATO DI PAZIENTI NON HANNO lNORA EVIDENZIATO UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DELLA
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SOPRAVVIVENZA DI PAZIENTI TRATTATI CON VACCINI COSTITUITI DA CELLULE MELANOMATOSE AUTOLOGHE O ALLOGENICHE 5NO STUDIO DI FASE )) CON UN VACCINO POLIVALENTE ALLOGENICO COSTITUITO DA CELLULE INTERE #ANVAXIN HA RECENTEMENTE EVIDENZIATO UNAUMENTO DELLA /3 DI PAZIENTI ALLO STADIO ))) IN CONFRONTO AD UN CONTROLLO STORICO µ ATTUALMENTE IN CORSO UNO STUDIO DI FASE ))) RANDOMIZZATO CON QUESTO VACCINO IL CUI ARRUO LAMENTO SI PREVEDE POSSA ESSERE COMPLETATO PER LA lNE DEL 5NO STUDIO DEL 37/' CON UN VACCINO DERIVATO DA LINEE CELLULARI MELANOMATOSE -ELACINE NON HA MOSTRATO UN MIGLIORAMENTO DI $&3 O /3 MA UNANALISI DEI SOTTOGRUPPI HA SUGGERITO UN BENElCIO NEI PA ZIENTI (,! ! E (,! # #IÛ SARË VALUTATO IN UNO STUDIO PROSPETTICO IN PAZIENTI CON MELANOMA ALLO STADIO ))! -ELANOMA METASTATICO A )NTERFERONE ,ATTIVITË ANTITUMORALE DELL)&.DAB Ò STATA DOCUMENTATA IN NUMEROSI STUDI CLINICI )N SERIE CUMULATIVE DI PAZIENTI LA RISPOSTA OGGETTIVA Ò DEL ,A DOSE OTTIMALE NON Ò STATA ANCORA DETERMINATA 4UTTAVIA I MIGLIORI RISULTATI SEMBRANO OTTENERSI CON LE DOSI MEDIO ELEVATE USATE IN MANIERA CONTINUATIVA SOMMINISTRAZIONI QUOTIDIANE O A GIORNI ALTERNI INDIPENDENTEMENTE DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON MASSA TUMORALE PICCOLA ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE DIMINUISCE NOTEVOLMENTE CON LE SCHEDULE INTERMITTENTI PER ES GG DI TERAPIA OGNI SETTIMANE )N GENERE LE RISPOSTE SONO PARZIALI E DI BREVE DURATA E SI OSSERVANO SOPRATTUTTO A LIVELLO CUTANEO SOTTOCUTANEO LINFONODALE E POLMONARE 2ISPOSTE COMPLETE SI VERIlCANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI E TALORA SONO DI LUNGA DURATA .ON VI Ò CROSS RESISTENZA TRA )&. E FARMACI CITOTOSSICI RADIAZIONI IONIZZANTI AGENTI ORMONALI E ALTRI AGENTI BIOLOGICI &INORA L)&.J NON SI Ò DIMOSTRATO DI UTILITË B )NTERLEUCHINA ), ,), AD ALTE DOSI § 5)KG EV OGNI H GG E PER UN MASSIMO DI DOSI RIPETUTE AD INTERVALLI DI MESI PER VOLTE IN UNA SERIE CUMULATIVA DI PAZIENTI HA PRODOTTO IL DI RISPOSTE OGGETTIVE DI CUI IL DI RISPOSTE COMPLETE ,E RISPOSTE SONO STATE OSSERVATE A CARICO DI POLMONI LINFONODI CUTE TESSUTI MOLLI FEGATO SURRENI E SCHELETRO ,A DURATA MEDIANA DELLE RISPOSTE Ò STATA DI MESI 4UTTAVIA IN CIRCA L DI TUTTI I PAZIENTI RESPONSIVI E IL DI QUELLI IN RISPOSTA COMPLETA LE RISPOSTE SONO STATE DI LUNGA DURATA ,A TOSSICITË Ò ELEVATA E RICHIEDE LUSO DI UNITË DI TERAPIA INTENSIVA ALLORCHÏ SOMMINISTRATA PER INFUSIONE VENOSA CONTINUA § 5 #ETUSMDIE -5) MDIE LEFlCACIA Ò TENDENZIALMENTE INFERIORE MA LA TOSSICITË Ò MINORE !LCUNI STUDI HANNO UTILIZZATO LA SOMMINISTRAZIONE PER VIA SOTTOCUTANEA ,ASSOCIAZIONE DI ), E )&. Ò STATA LARGAMENTE STUDIATA E SEBBENE SIANO RIPORTATE PERCENTUALI DI RISPOSTE MODERATAMENTE SUPERIORI A QUELLE OTTENIBILI CON OGNUNO DEI DUE AGENTI USATO DA SOLO NON VI SONO EVIDENZE DI UN EFFETTO SINERGICO O ADDITIVO TALE DA GIUSTIlCARNE LUSO A FRONTE DI UNA MAGGIORE TOSSICITË C )MMUNOTERAPIA ADOTTIVA ,A SOMMINISTRAZIONE DI CELLULE ,!+ CON ), NON HA MIGLIORATO I RISULTATI RISPETTO A QUELLI OTTENIBILI CON LA SOLA ), ,E CELLULE ,!+ TUTTAVIA SONO NOTEVOLMENTE ETEROGENEE E DOTATE DI SCARSA SPECIlCITË NEI CONFRONTI DELLE CELLULE MELANOMATOSE
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0Iá IMPORTANTE PUÛ ESSERE IL RUOLO DI LINFOCITI 4 CITOTOSSICI ISOLATI DA MASSE NEOPLASTICHE ED ESPANSI IN VITRO IN PRESENZA DI CELLULE NEO PLASTICHE AUTOLOGHE E ), %VIDENZE SPERIMENTALI SUGGERISCONO CHE QUESTI LINFOCITI #$ INlLTRANTI IL TUMORE 4), SONO VOLTE PIá POTENTI DELLE CELLULE ,!+ RICHIEDONO MENO ), PER ESSERE ATTIVATI PERMANGONO NELLORGANISMO PER PERIODI DI TEMPO PIá LUNGHI E POSSONO MIGRARE SPECIlCAMENTE NELLE SEDI DELLA NEOPLASIA %SPERIENZE INIZIALI CON 4), ), SUGGERISCONO UN INCREMENTO DELLA PERCENTUALE DI RISPO STE MA SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI PER DETERMINARE SE LUSO DI 4), RAPPRESENTA UN REALE PROGRESSO TERAPEUTICO D !NTICORPI MONOCLONALI -AB .UMEROSI -AB SONO STATI USATI NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA METASTATICO )N GENERE IL BERSAGLIO Ò STATO COSTITUITO DA ANTIGENI !G DI SUPERlCIE ESPRESSI DALLE CELLULE DI MELA NOMA SOPRATTUTTO GANGLIOSIDI I GANGLIOSIDI SONO GLICOLIPIDI ESPRESSI SU TESSUTI NORMALI DI DERIVAZIONE NEUROECTODERMICA E IPERESPRESSI SULLE CELLULE MELANOMATOSE SOPRATTUTTO QUALI '- E '$ E '- E '$ E GLICOPROTEINA P Ò UNA SIALOGLICOPROTEINA FOSFORILATA DETTA MELANOTRANSFERRINA CAPACE DI LEGARE IL FERRO MOLTO ESPRESSA DA ALCUNI MELANOMI MA ESPRESSA ANCHE IN PICCOLE QUANTITË DA VARI TESSUTI ADULTI NORMALI E DA ALCUNI TESSUTI FETALI ,EFlCACIA DI UN -AB NATIVO IM MODIlCATO DIPENDE DALLA CAPACITË DI LEGARSI SPECIlCAMENTE ALL!G TUMORALE E DI STIMOLARE LA PARTE EFFETTRICE DEL SISTEMA IMMUNITARIO ,UCCISIONE DELLA CELLULA NEOPLASTICA AVVIENE ATTRAVERSO DUE MECCA NISMI CITOTOSSICITË CELLULARE ANTICORPO DIPENDENTE !$## E CITOLISI COMPLEMENTO DIPENDENTE #$# ,A SOMMINISTRAZIONE DI -AB MURINI )G' ANTI '$ E ANTI '$ HA PRODOTTO RISPOSTE PARZIALI IN PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO MA COMPLESSIVAMENTE LEFlCACIA Ò STATA MODESTA -AB ANTI P NON HANNO DETERMINATO RISPOSTE OGGETTIVE ,EFlCACIA DI UN -AB PUÛ ESSERE AUMENTATA LEGANDO AD ESSO SOSTANZE TOSSICHE TOSSINE VEGETALI PER ES RICINA COSTITUITA DA DUE CATENE POLI PEPTIDICHE ! E " DI CUI LA ! Ò CITOTOSSICA POICHÏ INIBISCE LA SINTESI PROTEICA FARMACI CITOTOSSICI RADIOISOTOPI .EL MELANOMA LUSO DI -AB MARCATI CON ) HA DATO SCARSI RISULTATI MENTRE QUALCHE RISPOSTA Ò STATA OSSERVATA LEGANDO ALL-AB LA CATENA ! DELLA RICINA ,EFlCA CIA DI UNA TRATTAMENTO CON -AB Ò LEGATA ALLA POSSIBILITË DI OTTENERE UNADEGUATA QUANTITË DI ANTICORPO A LIVELLO TUMORALE ALLAFlNITË DELL-AB CON L!G E ALLA CAPACITË DI ATTIVARE EFlCACEMENTE IL BRACCIO EFFETTORE DEL SISTEMA IMMUNITARIO 0ROGRESSI SU QUESTI PUNTI VEROSIMILMENTE SI TRADURRANNO IN UNA MAGGIORE EFlCACIA DELLA TERAPIA CON -AB E 6ACCINOTERAPIA CON ANTIGENI SPECIlCI 3EBBENE ESISTANO E SIANO ANCORA USATE PREPARAZIONI VACCINICHE PRODOTTE A PARTIRE DA LISATI PIá O MENO PURIlCATI DI CELLULE DI MELANOMA LA MAGGIOR PARTE DEI CENTRI IMPEGNATI NELLIMMUNOTERAPIA DEI TUMORI SI Ò RECENTEMENTE ORIENTATA VERSO LIMMUNOTERAPIA CON ANTIGENI DElNITI .EL CORSO DEGLI ULTIMI ANNI SONO STATI IDENTIlCATI NUMEROSI GENI CHE CODIlCANO ANTIGENI DEL MELANOMA ALMENO UNA DECINA DEI QUALI SONO RICONOSCIUTI DI GRANDE INTERESSE CLINICO APPLICATIVO 1UESTI ANTIGENI SONO RICONOSCIUTI CLONALMENTE DA LINFOCITI 4 CITOTOSSICI SPECIlCI IN GRANDE MAGGIORANZA #$ PRODOTTI DA PAZIENTI AFFETTI DA
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MELANOMA E SONO ALQUANTO RISTRETTI NELLA LORO DISTRIBUZIONE TISSUTALE AL MELANOMA ANCHE SE I MOTIVI DI QUESTA RESTRIZIONE SONO DIVERSI !L CUNI ANTIGENI POSSONO ESSERE CONSIDERATI ANTIGENI DEL DIFFERENZIAMENTO NEVOMELANOCITARIO 1UESTO GRUPPO COMPRENDE -!24 -ELAN ! LA TIROSINASI E ALCUNE PROTEINE AD ESSA CORRELATE IN PARTICOLARE 420 E GP 3I TRATTA DI PROTEINE RESIDENTI ESCLUSIVAMENTE NEL MELANOSOMA SONO TUTTE COINVOLTE PIá O MENO DIRETTAMENTE NELLA MELANOGENESI E QUESTA PARTICOLARISSIMA DISTRIBUZIONE SUBCELLULARE LE RENDE DI FATTO ASSOLUTAMENTE RISTRETTE ALLE CELLULE DELLA SERIE NEVOMELANOCITARIA SIA NORMALI CHE NEOPLASTICHE !LTRI ANTIGENI PER ES QUELLI DELLA SERIE -!'% SONO INVECE ESPRESSI NEL MELANOMA IN MANIERA @ECTOPICA DAL MOMENTO CHE SONO lSIOLOGICAMENTE ESPRESSI IN POCHI TESSUTI NORMALI CHE NULLA HANNO A CHE VEDERE CON IL MELANOCITA -!'% PER ESEMPIO IL CAPOSTIPITE DI QUESTI ANTIGENI Ò ESPRESSO NELLA LINEA GERMINALE TESTI COLO E SI ATTIVA NEL MELANOMA IN SEGUITO A TRASFORMAZIONE MALIGNA #Ò EVIDENZA CHE PROPRIO IN VIRTá DI QUESTA ESPRESSIONE SELETTIVA IN POCHI ORGANI E TESSUTI O COMUNQUE IN SEDI DI hPRIVILEGIO IMMUNOLOGICOv COME IL TESTICOLO SIA RELATIVAMENTE AGEVOLE INDURRE CON OPPORTUNI VACCINI LA ROTTURA DELLA TOLLERANZA A TUTTI QUESTI ANTIGENI )NOLTRE QUESTE CONDIZIONI DI ESPRESSIONE SELETTIVA RENDONO POSSIBILE LINSTAURARSI DI UNA SORTA DI hAUTOIMMUNITË MIRATAv CONTRO IL MELANOMA CON LIMITATI RISCHI PER I TESSUTI NORMALI E CON DANNI COMUNQUE CIRCOSCRITTI A POCHE SEDI ANATOMICHE BEN DElNITE E ORGANI NON VITALI !LCUNI AUTORI RITENGONO CHE PROPRIO PER QUESTI MOTIVI IL MELANOMA ABBIA RIVESTITO IN PASSATO E POSSA CONTINUARE A RIVESTIRE IN FUTURO IL RUOLO DI hNEOPLASIA MODELLOv PER LIMMUNOTERAPIA DEI TUMORI !TTUALMENTE SONO STATI COMPLETATI EO SONO IN CORSO MOLTI STUDI CLINICI DI FASE ) E )) CON QUESTI ANTIGENI IN PARTICOLARE CON -!24 MA NON VI Ò ANCORA NOTIZIA DI STUDI DI FASE ))) 'LI ANTIGENI SONO SOMMINISTRATI SOTTO FORMA DI PICCOLI PEPTIDI SINTETICI TIPICAMENTE NONAMERI ESTRE MAMENTE PURIlCATI CIOÒ DI LIGANDI CAPACI DI ASSOCIARSI lSICAMENTE CON MOLECOLE (,! ! " # ,E MOLECOLE (,! ! " # SONO GLICOPROTEINE DI MEMBRANA ESPRESSE DALLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE NUCLEATE IN PARTICOLARE DA CELLULE CHE hPRESENTANOv LANTIGENE IN MA NIERA PROFESSIONALE TIPICAMENTE LE CELLULE DENDRITICHE CHE HANNO UNA DISTRIBUZIONE UBIQUITARIA NELLORGANISMO ,E CELLULE DENDRITICHE SONO IN GRADO DI STIMOLARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA DA PARTE DEI LINFOCITI 4 I QUALI COSÖ SENSIBILIZZATI RICONOSCERANNO ALLA SUPERlCIE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE QUELLO STESSO COMPLESSO (,! PEPTIDE ORIGINARIAMENTE PRESENTATO DALLE CELLULE DENDRITICHE ,A POSSIBILITË DI SINTETIZZARE CON METODI PURAMENTE BIOCHIMICI SENZA RICORSO A TECNOLOGIE DI $.! RI COMBINANTE ANTIGENI ESTREMAMENTE SEMPLICI E BIOLOGICAMENTE SICURI Ò UNA DELLE GRANDI ATTRATTIVE DELLIMMUNOTERAPIA CONTEMPORANEA CHE NON RICHIEDE LA SOMMINISTRAZIONE DI ANTIGENI COMPLESSI EO PROTEINE IN TOTO ,A SOMMINISTRAZIONE AVVIENE PER VIA PARENTERALE IN ASSOCIAZIONE CON OPPORTUNI ADIUVANTI ED Ò SPESSO ASSOCIATA ALLA MANIPOLAZIONE EX VIVO E IN VIVO DELLE CELLULE DENDRITICHE DEL PAZIENTE AL lNE DI hCARI CARLEv CON I PEPTIDI ANTIGENICI )N ALCUNI CASI IL CARICAMENTO Ï MEDIATO DA PROTEINE PER ES PROTEINE DELLA FAMIGLIA h(EAT 3HOCKv CAPACI DI
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VEICOLARE SPECIlCAMENTE I PEPTIDI ANTIGENICI ALLINTERNO DELLE CELLULE DENDRITICHE STESSE ) PAZIENTI DA VACCINARE DEVONO ESSERE TIPIZZATI PER (,! ! " # LE MOLECOLE (,! ! " # FANNO PARTE COME NOTO DI UN SISTEMA CARAT TERIZZATO DA UNO SPICCATO POLIMORlSMO ALLELICO AL lNE DI GARANTIRE LA CORRETTA SELEZIONE DEI LIGANDI PEPTIDI ANTIGENICI )NFATTI I PEPTIDI ANTIGENICI NON SONO UNIVERSALI MA DEBBONO ESSERE PROGETTATI IN MANIERA CHE SIANO APPROPRIATI PER IL CORREDO DI ALLELI (,! PRESENTI SULLE CELLULE SOMATICHE DEL PAZIENTE )L POLIMORlSMO (,! RAPPRESENTA DUNQUE UN POTENZIALE OSTACOLO ALLO SVILUPPO E ALLA DIFFUSIONE DELLA VACCINAZIONE CON PEPTIDI SPECIlCI $I FATTO NEGLI 3TATI 5NITI E IN %UROPA GLI STUDI CON VACCINI SONO SPESSO CONDOTTI SU SOGGETTI (,! ! POSITIVI ! Ò DI GRAN LUNGA LALLELE PIá FREQUENTE ESSENDO ESPRESSO IN CIRCA IL DELLA POPOLAZIONE CAUCASICA 1UINDI IN BASE A CONSIDERAZIONI ESSEN ZIALMENTE LOGISTICHE ALLO STATO ATTUALE QUESTA FORMA DI TERAPIA VACCINICA VIENE AD ESSERE PIá FACILMENTE DISPONIBILE PER SOGGETTI (,! ! 6A COMUNQUE SOTTOLINEATO ANCORA UNA VOLTA CHE LA VACCINAZIONE CON PEPTIDI ANTIGENICI Ò AL MOMENTO ESCLUSIVAMENTE DISPONIBILE NEL CONTESTO DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI E IN POCHISSIMI CENTRI SPECIALIZZATI IN %UROPA E NEGLI 3TATI 5NITI ) RISULTATI DEGLI STUDI lN QUI CONDOTTI HANNO DIMOSTRATO LA SICUREZZA E AFlDABILITË DELLE PREPARAZIONI VACCINICHE E IN MOLTI CASI LA LORO ESTREMA EFlCACIA NELLINDURRE RISPOSTE FUNZIONALI DI LINFOCITI 4 CONTRO IL MELANOMA 4UTTAVIA A QUESTI DATI FA RISCONTRO UNA SCARSA EFlCACIA TERAPEUTICA ALMENO DA UN PUNTO DI VISTA PRETTAMENTE STATISTICO µ PERÛ VERO CHE UN PICCOLO NUMERO DI PAZIENTI Ò ANDATO INCONTRO A REMISSIONI PARZIALI O COMPLETE DI MELANOMI AVANZATI REFRATTARI AD ALTRE TERAPIE CON SOPRAVVIVENZE DI SVARIATI ANNI E CON SEGNI CLINICI PER ES SVILUPPO DI VITILIGO AUTOIMMUNE CHE DEPONGONO PER UNA VERA E PROPRIA REAZIONE DI RIGETTO CONTRO IL TUMORE 3ONO IN CORSO ULTERIORI STUDI CLINICI CON DOSI SCALARI E SOMMINISTRAZIONI RAVVICINATE E PROLUNGATE NEL TEMPO SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CHE MOSTRANO CHIARI SEGNI DI REMISSIONE CLINICA E ALTRI CHE VALUTANO PROTOCOLLI ALTERNATIVI DI SOMMINISTRAZIONE VOLTI A ESTENDERE I BENElCI DELLIMMUNOTERAPIA VACCINICA SPECIlCA A COORTI DI PAZIENTI APPARENTEMENTE NON RESPONSIVI !LTRI STUDI SI PROPONGONO DI IDENTIlCARE POSSIBILI CAUSE DELLA MANCATA RISPOSTA CLINICA 4RA LE IPOTESI ATTUALMENTE AL VAGLIO PER SPIEGARE LA MANCATA RISPOSTA A TERAPIE VACCINICHE VI Ò LA POSSIBILITË CHE A CAUSA DELLA PRESSIONE IMMUNITARIA ESERCITATA DAGLI STESSI LINFOCITI 4 ANTI MELANOMA INDOTTI DALLA TERAPIA VACCINICA SI SELEZIONINO VARIANTI DI CELLULE TUMORALI CHE HANNO PERSO IN TUTTO O IN PARTE LA CAPACITË DI PRESENTARE LANTIGENE AI LINFOCITI 4 VUOI PER IL @SILENZIAMENTOv DEL GENE CHE CODIlCA LANTIGENE DEL MELANOMA USATO COME IMMUNOGENO VUOI PER LA PERDITA DI MOLECOLE (,! ! " # DA PARTE DEL TUMORE 1UESTE OSSERVAZIONI SONO PERÛ ANCORA CONTROVERSE E IL LORO POTENZIALE IMPATTO CLINICO Ò TUTTO DA DElNIRE ,A SITUAZIONE DELLA TERAPIA VACCINICA SPECIlCA Ò COMUNQUE IN ATTIVA EVOLUZIONE E SI PUÛ RAGIONEVOLMENTE PREVEDERE CHE NEI PROSSIMI ANNI ESSA POSSA ESSERE ESTESA A UN SEMPRE MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI
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F )MMUNOTERAPIA INTRALESIONALE ,INIEZIONE INTRALESIONALE DI "A CILLO #ALMETTE 'UERIN "#' Ò IN GRADO DI FAR REGREDIRE NODULI MELANOTICI CUTANEI NEL DEI CASI )NOLTRE PUÛ OSSERVARSI UNA CONTEMPORANEA REGRESSIONE DI NODULI NON INIETTATI IN CIRCA IL DEI CASI !LTRI AGENTI USATI COME IMMUNOSTIMOLANTI ASPECIlCI SONO IL DINITROCLOROBENZENE E IL -%2 "#' METHANOL EXTRACTED RESIDUE E L)&. -ETASTASI IN TRANSIT DA MELANOMA SONO STATE ANCHE TRATTATE CON -AB UMANI ANTI '$ E ANTI '- OTTENENDO UNA REGRESSIONE COMPLETA CLINICA E ISTOLOGICA NEL DEI PAZIENTI I CUI MELANOMI ESPRIMEVANO QUESTI GANGLIOSIDI G #HEMIO IMMUNOTERAPIA .EL MELANOMA IN FASE AVANZATA )&. E ), SONO STATI USATI IN ASSOCIAZIONE A NUMEROSI AGENTI CITOTOSSICI $4)# "#.5 $$0 6", UTILIZZANDO REGIMI DI COMBINAZIONI PIá O MENO COMPLESSI ) PRIMI RISULTATI OTTENUTI CON $4)# ASSOCIATO AD ),)&. SONO APPARSI PROMETTENTI MA GLI STUDI RANDOMIZZATI HANNO RIDIMEN SIONATO LINIZIALE ENTUSIASMO )N ALCUNI DI QUESTI STUDI SONO STATE RIPORTATE PERCENTUALI DI RISPOSTE GLOBALI ELEVATE TALORA CON UN INCREMENTO DELLE RISPOSTE COMPLETE 4UTTAVIA IL BENElCIO IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE NON SI TRADUCE IN UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAV VIVENZA MENTRE SI RISCONTRA UN NOTEVOLE AUMENTO DELLA TOSSICITË 5N ELEMENTO COMUNE IN QUESTI STUDI Ò CHE LA CHEMIOTERAPIA HA PRECEDUTO LIMMUNOTERAPIA E IN PARTICOLARE CHE L), Ò STATA SOMMINISTRATA DOPO IL CISPLATINO ,A TOSSICITË RIPORTATA Ò STATA IN GENERE SIGNIlCATIVA #OMPLESSIVAMENTE LA REALE SUPERIORITË DELLA CHEMIO IMMUNOTERAPIA SU OGNUNA DELLE DUE MODALITË TERAPEUTICHE USATA DA SOLA RESTA ANCORA DA DIMOSTRARE 8 &OLLOW UP ! ,INEE GUIDA GENERALI ) PAZIENTI CON MELANOMA PRIMITIVO A BASSO RISCHIO MELANOMA IN SITU O CON SPESSORE lNO A MM DOVREBBERO GENERALMENTE ESSERE ESAMINATI OGNI MESI PER ANNI E SUCCESSIVAMENTE OGNI ANNO .EL CASO DI PAZIENTI CON MELANOMA DI SPESSORE INTERMEDIO ALTO DOVREBBERO ESSERE ESEGUITI CONTROLLI PERIODICI PIá FREQUENTI OGNI MESI NEI PRIMI ANNI OGNI MESI NEI SUCCESSIVI ANNI INDI OGNI ANNO ) PAZIENTI CON MA LATTIA METASTATICA VANNO IN GENERE CONTROLLATI OGNI MESI ADATTANDO GLI ESAMI DIAGNOSTICI ALLA SINGOLA SITUAZIONE CLINICA E LIMITANDOLI A QUELLE AREE SINTOMATICHE SUSCETTIBILI DI EFlCACE PALLIAZIONE /GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE I SEGUENTI ESAMI %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA CICATRICE OPERA TORIA AI LINFONODI REGIONALI E ALLADDOME PER ESCLUDERE UN INTERESSAMENTO EPATICO %SAMI EMATICI DI ROUTINE COMPRENSIVI DEGLI ESAMI ESPLORANTI LA FUNZIONE EPATICA 2ADIOGRAlA DEL TORACE " %SAMI OPZIONALI ) SEGUENTI ESAMI POSSONO ESSERE INDICATI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE PROGNOSTICHE DEL MELANOMA PRIMITIVO O AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI 4# DEL TORACE DELLADDOME DEL CRANIO 2ISONANZA MAGNETICA 3CINTIGRAlA SCHELETRICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0ROCEDURE DIAGNOSTICHE INVASIVE )N ASSENZA DI NEOPLASIA RESIDUA NOTA PUÛ TROVARE INDICAZIONE LA BIOPSIA DI QUALSIASI LESIONE SOSPETTA EVIDENZIATA CON ESAMI CLINICI O DI LABORATORIO "IBLIOGRAlA !VRIL -& !AMDAL 3 'ROB ** ET AL &OTEMUSTINE COMPARED WITH $ACARBAZINE IN PATIENTS WITH $ISSEMINATED -ALIGNANT -ELANOMA * #LIN /NCOL "ALCH #- "UZAID !# 3OONG 3* ET AL &INAL VERSION OF THE !MERICAN *OINT #OMMITTEE ON #ANCER STAGING SYSTEM FOR CUTANEOUS MELANOMA * #LIN /NCOL "ALCH #- 3OONG 3* 'ERSHENWALD *% ET AL 0ROGNOSTIC FACTORS ANALYSIS OF MELANOMA PTIENTS 6ALIDATION OF THE !MERICAN *OINT #OMMITTEE ON #ANCER MELANOMA STAGING SYSTEM * #LIN /NCOL #ROWSON !. -AGRO #- -IHM -# EDS 4HE -ELANOCYTTIC 0ROLILIFERATIONS 7ILEY ,ISS .EW 9ORK &IFE +- #OLMAN -( 3TEVENS '. ET AL $ETERMINANTS OF OUTCOME IN MELANOMA PATIENTS WITH CEREBRAL METASTASES * #LIN /NCOL 'ULEC 3! &ARIES -" ,EE## ET AL 4HE ROLE OF mUORINE DEOXYGLUCOSE POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY IN THE MANAGEMENT OF PATIENTS WITH METASTATIC MELANOMA IMPACT ON SURGICAL DECISION MAKING #LIN .UCL -ED (ALUSKA &' (ODI &3 -OLECULAR GENETICS OF FAMILIAL CUTANEOUS MELANOMA * #LIN /NCOL (ANCOCK "7 7HEATLEY + (ARRIS 3 ET AL !DJUVANT INTERFERON IN HIGH RISK MELANOMA 4HE !)- ()'( 3TUDY n 5NITED +INGDOM #OORDINATING #OMMITTEE ON #ANCER 2ESEARCH 2ANDOMIZED 3TUDY OF ADJUVANT LOW DOSE EXTENDED DURATION INTERFERON ALFA A IN HIGH RISK RESECTED MALIGNANT MELANOMA * #LIN /NCOL -ORTON $, (SUEH %# %SSNER & ET AL 0ROLONGED SURVIVAL OF PATIENTS RECEIVING ACTIVE IMMUNOTHERAPY WITH #AN VAXIN THERAPEUTIC POLYVALENT VACCINE AFTER COMPLETE RESECTION OF MELANOMA METASTATIC TO REGIONAL LYMPH NODES !NN 3URG -ORTON $, 4HOMPSON *& %SSNER & ET AL 6ALIDATION OF THE ACCURACY OF INTRAOPERATIVE LYMPHATIC MAP PING AND SENTINEL LYMPHADENECTOMY FOR EARLY STAGE MELANOMA ! MULTICENTER TRIAL !NN 3URG 2OBERTS !! #OCHRAN !* 0ATHOLOGIC ANALYSIS OF SENTINEL LYMPH NODES IN MELANOMA PATIENTS CURRENT AND FUTURE TRENDS * 3URG /NC 3CHUCHTER ,- !DJUVANT )NTERFERON 4HERAPY FOR MELANOMA (IGH DOSE LOW DOSE NO DOSE WHICH DOSE * #LIN /NCOL 3OSMAN *! 5NGER *- ,IU 09 ET AL !DJUVANT IMMUNOTHERAPY OF RESECTED INTERMEDIATE THICKNESS NODE NEGATIVE MELANOMA WITH AN ALLOGENIC TUMOR VACCINE )MPACT OF (,! CLASS ) ANTIGEN EXPRESSION ON OUTCOME * #LIN /NCOL 3TERGIOS *- +IRKWOOD *- +ONSTANTINOPOULOS 0! 0RESENT STATUS AND FUTURE PROSPECTS FOR ADJUVANT THERAPY OF MELANOMA TIME TO BUILD UPON THE FOUNDATION OF HIGH DOSE )NTERFERON ALFA B * #LIN /NCOL
6$5&20,'(,7(6687,02//,
È£ ->ÀVÊ`iÊÌiÃÃÕÌÊ >ÃÃÊ «iâ
) SARCOMI DEL TESSUTO NON OSSEO NOTI COME SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI 34- RAPPRESENTANO UN GRUPPO DI NEOPLASIE MOLTO ETEROGENEO PER SEDE DI ORIGINE E CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE %SSI ORIGINANO SOPRATTUTTO DA TESSUTI DERIVATI DAL MESODERMA CON LECCEZIONE DEI SAR COMI DEI TESSUTI NEURALI E DEI TUMORI DELLA FAMIGLIA SARCOMA DI %WINGTUMORI PRIMITIVI NEUROECTODERMICI PRIMITIVE NEUROECTODERMAL TUMORS 0.%4 CHE SONO RITENUTI DERIVARE DAL NEUROECTODERMA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,A STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI TUMORI DEI TESSUTI MOLLI Ò DI NATURA BENIGNA ED Ò COSTITUITA SOPRATTUTTO DA LIPOMI a TUMORI lBROSI E lBROISTIO CITICI a EMANGIOMI E TUMORI DELLE GUAINE NERVOSE )L RAPPORTO TRA TUMORI BENIGNI E MALIGNI Ò DI ) SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SONO INVECE RARI E COSTITUISCONO MENO DELL DI TUTTI I TUMORI MALIGNI NELLADULTO NONOSTANTE I TESSUTI MOLLI RAPPRESENTINO IL DEL PESO CORPOREO TOTALE .EL NEGLI 53! SONO PREVISTI NUOVI CASI E DECESSI PER 34- CORRISPONDENTI ALLO DI TUTTI I CASI DI TUMORE E ALL DELLE MORTI PER CANCRO .ON CI SONO DATI INDICANTI UN CAMBIAMENTO DELLINCIDENZA NÏ ESISTONO SIGNI lCATIVE DIFFERENZE GEOGRAlCHE " 3ESSO .ON ESISTE PREDILEZIONE DI SESSO # %TË #OSTITUISCONO IL DI TUTTI I TUMORI MALIGNI DELLINFANZIA #IRCA IL DEI 34- SI RISCONTRA IN SOGGETTI DI ETË ANNI IL IN ETË COMPRESA TRA E ANNI E IL IN ETË ANNI $ 2AZZA .ON SONO RIPORTATE DIFFERENZE RAZZIALI IN RAPPORTO ALLINCIDENZA % 3EDE ANATOMICA ,E SEDI DI ORIGINE SONO COSÖ DISTRIBUITE ESTREMITË TRONCO RETROPERITONEO E ADDOME DISTRETTO CERVICOFACCIALE & -OLTEPLICITË µ RIPORTATA SOLO PER IL LIPOSARCOMA )) %TIOLOGIA 3EBBENE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON SIA POSSIBILE IDENTIlCARE UN AGENTE ETIOLOGICO SPECIlCO SONO RIPORTATI NUMEROSI FATTORI O CONDIZIONI MORBOSE ASSOCIATI AI 34- ! &ATTORI GENETICI 6ARIE MALATTIE EREDITARIE SONO ASSOCIATE AD UN RISCHIO MAG GIORE DI 34- 4ABELLA .EUROlBROMATOSI .ELLE NEUROlBROMATOSI TIPO E SONO PRESENTI TUMORI MULTIPLI BENIGNI DEI NERVI E TALORA ANCHE TUMORI DI ORIGINE NON NEURALE ,A NEUROlBROMATOSI TIPO MALATTIA DI VON 2ECKLINGHAUSEN Ò UNA MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE IN CUI Ò ALTERATA LA FUNZIONE DEL GENE .& LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q )L PRODOTTO DI QUESTO GENE LA NEUROlBROMINA Ò UNA PROTEINA CORRELATA ALLE PROTEINE 2AS '!0 2AS '40ASE !CTIVATING 0RO TEIN LE QUALI DIMINUISCONO I SEGNALI ATTRAVERSO IL 2AS PATHWAY STIMOLANDO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3INDROMI EREDITARIE ASSOCIATE A TUMORI DEI TESSUTI MOLLI 3INDROME
-ODALITË DI TRASMISSIONE
,OCUS
'ENE
34- ASSOCIATI
.EUROlBROMATOSI TIPO ) 3INDROME DI ,I &RAUMENI
!$ !$ !$ !$ !2 !$ !$
.& P #(+ 2" !0# 72. +)4 3.&).)
-0.34 6ARI
2ETINOBLASTOMA 0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE 3INDROME DI 7ERNER ')34 FAMILIARI 3INDROME CON PREDISPOSIZIONE AI TUMORI RABDOIDI
Q P Q Q Q P Q Q
6ARI 4UMORI DESMOIDI 6ARI ')34 4UMORI RABDOIDI MALIGNI
34- SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI !$ AUTOSOMICA DOMINANTE !2 AUTOSOMICA RECESSIVA -0.34 TUMORE MALIGNO DELLA GUAINA DEI NERVI PERIFERICI ')34 TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI
LIDROLISI DI '40 A '$0 E CONVERTENDO IL COMPLESSO ATTIVO 2AS '40 IN QUELLO INATTIVO 2AS '$0 -UTAZIONI A CARICO DEL GENE POSSONO COMPOR TARE LA PERDITA DEL CONTROLLO DEI SEGNALI LUNGO LA VIA DI RAS FATTO CHE PUÛ FACILITARE LO SVILUPPO DI TUMORI .EI PAZIENTI CON NEUROlBROMATOSI TIPO IL RISCHIO CUMULATIVO DI SVILUPPARE NEL CORSO DELLA VITA UN SARCOMA IN GENERE UN TUMORE MALIGNO DELLA GUAINA DEI NERVI PERIFERICI MALIGNANT PERIPHERAL NERVE SHEATH TUMOR -0.34 DETTO ANCHE NEUROlBROSARCOMA O SCHWANNOMA MALIGNO PUÛ RAGGIUNGERE IL ,ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI 2AS NEGLI -0.34 INDUCE A RITENERE CHE IN QUESTI TUMORI POTREBBERO ESSERE USATI GLI INIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI O ALTRI FARMACI CHE AGISCONO A VALLE NEL -!0 PATHWAY A LIVELLO DI 2!& -%+ E -!0+ 3INDROME DI ,I &RAUMENI µ UNA SINDROME AUTOSOMICA DOMINANTE CAUSATA DA UNA MUTAZIONE GERMINALE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P #IRCA IL DEI PAZIENTI SVILUPPA UN TUMORE MALIGNO ENTRO I ANNI DI ETË COSTITUITO IN PIá DEL DEI CASI DA UN SARCOMA DEI TESSUTI MOLLI E DELLOSSO )N ALCUNI CASI LA MUTAZIONE GERMINALE INTERESSA IL GENE #(+ COINVOLTO NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE 2ETINOBLASTOMA ) PAZIENTI PEDIATRICI CON RETINOBLASTOMA FAMILIARE HANNO UN INCREMENTO DI INCIDENZA DI OSTEOSARCOMA ED ALTRE NEOPLASIE COMPRESI I 34- %SISTE DELEZIONE O MUTAZIONE PUNTIFORME NEL LOCUS Q 0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 µ CARATTERIZZATA DALLO SVILUPPO DI POLIPI COLORETTALI MULTIPLI CON ELEVATA INCIDENZA DI TRASFORMAZIONE MALIGNA 5NA VARIANTE Ò LA SINDROME DI 'ARDNER INIZIALMENTE CONSIDERATA COME ENTITË DISTINTA COSTITUITA DA POLIPI COLORETTALI ASSOCIATI A MANIFESTAZIONI EXTRA INTESTINALI QUALI ALTERAZIONI DENTALI OSTEOMI CISTI EPIDERMOIDI E TU MORI DESMOIDI ) TUMORI DERMOIDI lBROMATOSI PROFONDE OLTRE AD AVERE MUTAZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE !0# E DELLA E CATENINA PRESENTANO TRISOMIE DEI CROMOSOMI O 4ALORA SI OSSERVANO DELEZIONI DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA CON PERDITA DEL GENE !0# E INATTIVAZIONE DEL RE STANTE ALLELE !0# MEDIANTE MUTAZIONE PUNTIFORME .EI TUMORI DESMOIDI SPORADICI LE MUTAZIONI PIá FREQUENTI SONO QUELLE ATTIVANTI IL GENE DELLA E CATENINA CON CONSEGUENTE IPERESPRESSIONE DELLA PROTEINA FORMATA 0ER TANTO Ò PROBABILE CHE TERAPIE INTERFERENTI COL PATHWAY 6NT !0# E CATENINA POSSANO RISULTARE DI UTILITË IN PAZIENTI CON TUMORI DESMOIDI IN FASE AVANZATA
6$5&20,'(,7(6687,02//,
0OICHÏ LATTIVAZIONE DI 0$'&2" ESERCITA UN POTENTE STIMOLO MITOGENO SUI MIOlBROBLASTI I TUMORI DESMOIDI SONO STATI TRATTATI CON IMATINIB CON RISULTATI PRELIMINARI PROMETTENTI !TTUALMENTE NON Ò ANCORA NOTO SE LAT TIVAZIONE DI 0$'&2" NEI DESMOIDI Ò DOVUTA AD UNA ALTERAZIONE DELLA VIA 6NT !0# E CATENINA O AD UN ALTRO MECCANISMO MOLECOLARE 3INDROME DI 7ERNER µ UNA RARA SINDROME CAUSATA DA MUTAZIONI DEL GENE 72. CHE CODIlCA UNA PROTEINA COINVOLTA NELLA RIPARAZIONE DEL $.! ,A PERDITA DELLA FUNZIONE DI QUESTA PROTEINA SI TRADUCE IN INSTABILITË GENETICA E ACCUMULO DI MUTAZIONI CON INVECCHIAMENTO PRECOCE E COMPARSA DI VARI TIPI DI TUMORE TRA CUI 34- ')34 FAMILIARI 6EDI CAP 3INDROME CON PREDISPOSIZIONE AI TUMORI RABDOIDI µ DOVUTA A MUTAZIONI CHE INATTIVANO IL GENE ).) CHE Ò UN MEMBRO DEL COMPLESSO PROTEICO 37)3.& CHE CONTROLLA LESPRESSIONE GLOBALE DEI GENI MODIlCANDO LA STRUTTURA DELLA CROMATINA )L RISULTATO lNALE DELLA PERDITA DELLESPRESSIONE DEL GENE ).) Ò LATTIVAZIONE DI ONCOGENI CON SVILUPPO DI TUMORI RABDOIDI RENALI EO EXTRA RENALI " 2ADIAZIONI )N PAZIENTI TRATTATI CON RADIOTERAPIA PER ALTRE NEOPLASIE SONO RIPORTATI SARCOMI RADIO INDOTTI )N GENERE SI TRATTA DI EFFETTO TARDIVO DI UN TRATTAMENTO RADIANTE ESEGUITO PER UN CARCINOMA DELLA MAMMELLA UNA MALATTIA DI (ODGKIN LINFOMI NON (ODGKIN O ALTRE NEOPLASIE )L RISCHIO AUMENTA CON LA DOSE EROGATA ED Ò MOLTO BASSO CON DOSI 'Y )L SARCOMA Ò GENERALMENTE LOCALIZZATO AI MARGINI DEL CAMPO DI RADIOTERAPIA #IÛ INDUCE A RITENERE CHE LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA AVVENGA A CARICO DI CELLULE CHE RICEVONO UNA DOSE SUFlCIENTE AD INDURRE MUTAZIONI MA INSUFlCIENTE AD UCCIDERE LA CELLULA )N GENERE LINTERVALLO INTERCORRENTE TRA LESPOSIZIONE E LA DIAGNOSI Ò IN MEDIA DI ANNI MA POSSONO OSSERVARSI PERIODI DI LATENZA ANCHE BREVI ANNI COSÖ COME IL SARCOMA PUÛ INSORGERE DOPO O PIá ANNI 0Iá FREQUENTEMENTE SI TRATTA DI ISTIOCITOMI lBROSI MALIGNI )&- ANGIOSARCOMI SINOVIALSARCOMI O ALTRI ISTOTIPI AD ALTO GRADO NON CLASSIlCABILI ) PAZIENTI CHE PRESENTANO UNA MUTAZIONE GERMINALE DEL GENE 2" HANNO UN RISCHIO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ALTO DI SVILUPPARE UN SARCOMA RADIO INDOTTO IN GENERE UN OSTEOSARCOMA ) SARCOMI POST RADIOTERAPIA VANNO TRATTATI COME GLI ALTRI SARCOMI AD ALTO GRADO INSORTI DE NOVO MA LA PROGNOSI Ò GENERALMENTE PEGGIORE PROBABILMENTE PER IL FATTO CHE NON PUÛ ESSERE EFFETTUATO IL TRATTAMENTO PIá APPROPRIATO PERCHÏ IL PAZIENTE HA GIË RICEVUTO LA DOSE MASSIMA TOLLERABILE DI RADIOTERAPIA O Ò STATO GIË TRATTATO CON UNA DOSE TOTALE ELEVATA DI ANTRACICLINE # !GENTI CHIMICI ,ANGIOSARCOMA EPATICO Ò STATO CORRELATO ALLESPOSIZIONE A CLORURO DI VINILE ARSENICO THOROTRAST ,A TERAPIA CON AGENTI ALCHILANTI IN ETË PEDIATRICA PUÛ COMPORTARE UN INCREMENTATO RISCHIO DI OSTEOSARCOMI MA UNA CORRELAZIONE COI 34- NON Ò STATA DIMOSTRATA 2ISULTATI CONTRASTANTI SONO RIPORTATI RELATIVAMENTE ALLA INTERRELAZIONE TRA LESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE A ACIDI FENOSSIACETICI RISCONTRABILI IN ALCUNI ERBICIDI O CLOROFENOLI RISCONTRABILI IN ALCUNI CONSERVANTI DEL LEGNO E 34- ,ESPOSIZIONE ALLA DIOSSINA COME FATTORE DI RISCHIO Ò CONTROVERSA $ ,INFEDEMA CRONICO 0UÛ ESSERE UN FATTORE DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI UN LINFANGIOSARCOMA 1UESTA NEOPLASIA Ò RIPORTATA A CARICO DI ARTI SUPERIORI LINFEDEMATOSI DI DONNE SOTTOPOSTE A MASTECTOMIA RADICALE PER CANCRO DELLA MAMMELLA SINDROME DI 3TEWART 4REVES O DI ARTI INFERIORI CON LINFEDEMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CRONICO CONGENITO O SECONDARIO A lLARIOSI $A UN PUNTO DI VISTA PATOGENETICO Ò STATA DATA IMPORTANZA ALLIRRITAZIONE CRONICA DEI TESSUTI O AD UNA FORMA DI IMMUNODElCIENZA REGIONALE ACQUISITA % 4RAUMA E CORPI ESTRANEI 6EROSIMILMENTE SONO PRIVI DI SIGNIlCATO ETIOLOGICO 3PESSO IL TRAUMA RICHIAMA SOLO LATTENZIONE SU UNA MASSA GIË ESISTENTE 4U MORI DESMOIDI ADDOMINALI SONO STATI RIPORTATI DOPO IL PARTO #ASI ANEDDOTICI DI 34- SONO STATI CORRELATI A INIEZIONI INTRAMUSCOLARI DI FERRO E PRESENZA DI PROIETTILI O CORPI ESTRANEI & )NFEZIONI VIRALI E IMMUNODElCIENZA )L VIRUS HERPETICO UMANO GIOCA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA GENESI DEL SARCOMA DI +APOSI )L VIRUS DI %PSTEIN "ARR Ò ASSOCIATO A LEIOMIOSARCOMI IN PAZIENTI CON IMMUNODElCIENZA ,IMMUNO SOPPRESSIONE GRAVE E CRONICA SECONDARIA AI TRAPIANTI DORGANO RAPPRESENTA UN FATTORE DI RISCHIO PER LINSORGENZA DEI TUMORI RAPPRESENTATI NEL DEI CASI DA SARCOMI IN GENERE SARCOMA DI +APOSI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE .EI 34- SI POSSONO RISCONTRARE VARIE ALTERAZIONI GENETICHE CHE POSSONO AVERE IMPORTANZA DA UN PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO PROGNOSTICO E TERAPEUTICO !LCUNE COSTITUITE DA RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI SONO EVIDENZIABILI CON I METODI CITOGENETICI CONVENZIONALI E SONO DETTE hALTERAZIONI CITOGENETICHEv !LTRE INVECE NON POSSONO ESSERE EVIDENZIATE CON TALI METODI POICHÏ SONO CO STITUITE DA PICCOLE DELEZIONI O MUTAZIONI PUNTIFORMI E SONO QUINDI DENOMINATE hALTERAZIONI MOLECOLARIv 4ABELLA ,E PIá COMUNI ALTERAZIONI SONO LE TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE CHE SPESSO RAP PRESENTANO LEVENTO INIZIALE NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI !LCUNE TRASLOCAZIONI INTERROMPONO DIRETTAMENTE I GENI DANDO ORIGINE AD ONCOGENI hDI FUSIONEv CHE PRODUCONO PROTEINE DI FUSIONE CHE SONO FATTORI DI TRASCRIZIONE O FATTORI DI CRESCITA )N ALTRI CASI I PUNTI DI ROTTURA DELLE TRASLOCAZIONI SONO ADIACENTI AD UN PARTICOLARE GENE DI CUI ALTERANO LESPRESSIONE TIPICAMENTE NE DETERMINANO LIPERESPRESSIONE ,E DELEZIONI DI INTERI CROMOSOMI O DI REGIONI CROMOSOMICHE IN GENERE SONO ESPRESSIONE DELLA PERDITA DI UNO O PIá GENI ONCOSOPPRESSORI ,A PRESENZA DI AMPLIlCAZIONE GENICA EXTRACROMOSOMICA DOUBLE MINUTES O INTRACROMOSOMICA HOMOGENEOUSLY STAINING REGIONS RAPPRESENTA UN AUMENTO DEL NUMERO DI COPIE CON CONSEGUENTE IPERESPRESSIONE DI UNO O PIá ONCOGENI ! 3ARCOMA DI %WING0.%4 )L RIARRANGIAMENTO GENICO MEGLIO CARATTERIZZATO Ò QUELLO PRESENTE NEI TUMORI DELLA FAMIGLIA %WING0.%4 DOVUTO ALLA TRASLOCA ZIONE T #IÛ COMPORTA LA FUSIONE DEL GENE %732 DETTO ANCHE %73 SUL CROMOSOMA COL GENE &,) SUL CROMOSOMA &IG ,A FUNZIONE NORMALE DEL GENE %73 NON Ò NOTA MENTRE &,) Ò UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE %43 ,A PROTEINA DI FUSIONE CHE NE DERIVA Ò UN POTENTE ATTIVATORE DELLA TRASCRIZIONE )N ALCUNI CASI LA FUSIONE DI %73 NON AVVIENE CON &,) MA CON UN GENE STRETTAMENTE CORRELATO %2' SITUATO SUL CROMOSOMA 0Iá RARAMENTE LA FUSIONE DI %73 AVVIENE CON PROTEINE %43 QUALI %46 %)!& E &%6 1UESTE VARIAZIONI NELLA STRUTTURA DEL GENE DI FUSIONE SEMBRA POSSANO AVERE CORRELAZIONI CLINICHE ,A POSSIBILITË DI EVIDENZIARE LA PRESENZA DI UN RIARRANGIAMENTO DI %73 IN UN TUMORE A PICCOLE CELLULE ROTONDE BLU CONSENTE DI CLASSIlCARLO SENZA DUBBI COME APPARTENENTE AL GRUPPO %WING0.%4 " 4UMORI DEL TESSUTO ADIPOSO )L LIPOSARCOMA BEN DIFFERENZIATO HA COME CARATTERISTICA GENETICA LA PRESENZA DI CROMOSOMI SOPRANNUMERARI CIRCOLARI hRINGv E GIGANTI CHE CONTENGONO UNAMPLIlCAZIONE DELLA REGIONE Q CHE INCLUDE IL GENE -$- )N GENERE SONO CO AMPLIlCATI ALCUNI GENI VICINI
6$5&20,'(,7(6687,02//,
4ABELLA !LTERAZIONI CITOGENETICHE E MOLECOLARI NEI TUMORI DEI TESSUTI MOLLI )STOTIPO
%VENTO CITOGENETICO
%VENTO MOLECOLARE
&REQUENZA
5TILITË DIAGNOSTICA
,IPOSARCOMA MIXOIDEA T Q P CELLULE ROTONDE
&USIONE 4,3#(/0
3I
,IPOSARCOMA BEN DIFFE &ORMA CIRCOLARE DEL RENZIATODEDIFFERENZIATO CROMOSOMA
3I
,IPOMA
.O
&USIONE %73&,) &USIONE %73%2' &USIONE %73&%6 &USIONE %73%46 &USIONE %73%)!& &USIONE %73:3'
3I 3I 3I 3I 3I 3I
-UTAZIONE DI +)4
.O .O 3I
3I
!LTERAZIONI DI Q &USIONE (-')#,,0 P Q O (-')9,,0
&AMIGLIA %WING0.%4 T QQ T QQ T QQ T QQ T QQ INV QQ 4UMORI STROMALI GA -ONOSOMIE E STROINTESTINALI $ELEZIONE DI P P P
4UMORE INlAMMATORIO 2IARRANGIAMENTO P &USIONE DEI GENI !,+ MIOlBROBLASTICO 3ARCOMA A CELLULE CHIARE T QQ
&USIONE %73!4&
3I
4UMORE DESMOPLASTI T PQ CO A PICCOLE CELLULE ROTONDE
&USIONE %7374
3I
#ONDROSARCOMA MIXOI T QQ DE EXTRASCHELETRICO T QQ T QQ
&USIONE %73#(. &USIONE 20"#(. &USIONE 4#&#(.
3I 3I 3I
4UMORE RABDOIDE
$ELEZIONE DI Q
)NATTIVAZIONE DI ).)
3I
2ABDOMIOSARCOMA ALVEOLARE
T QQ T PQ DOUBLE MINUTES
&USIONE 0!8&+(2 &USIONE 0!8&+(2
3I 3I
2ABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE
4RISOMIE Q ,/( A P
3I 3I
3ARCOMA SINOVIALE
T 8 PQ
&USIONE 394338 O 394338
3I
3ARCOMA ALVEOLARE DELLE PARTI MOLLI
T 8 PQ
&USIONE !30,4&%
3I
&USIONE %46.42+
3I 3I
3I 3I
3I
3I
&IBROSARCOMA INFANTILE T PQ 4RISOMIE
$ERMATOFIBROSARCOMA T QQ &USIONE #/,! PROTUBERANS #ROMOSOMI E 0$'&" CIRCOLARI &USIONE #/,! 0$'&" 3ARCOMA STROMALE ENDOMETRIALE
T PQ
&USIONE *!:& **!:
)STIOCITOMA lBROSO ANGIOMATOIDE
T QP
&USIONE &53!4&
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 'ENE DI FUSIONE NEI TUMORI DELLA FAMIGLIA %WING0.%4 .ELLA PROTEINA DI FUSIONE LA PROTEINA %43 CHE SI LEGA AL $.! FORNISCE LE SEQUENZE CHE COSTITUISCONO IL DOMINIO DI %73 CHE SI LEGA AL $.!
QUALI 3!3 #$+ E (-')# 1UESTE AMPLIlCAZIONI SONO CONSERVATE ALLORCHÏ I LIPOSARCOMI BEN DIFFERENZIATI VANNO INCONTRO A DEDIFFERENZIAZIONE DIVENTANDO PIá AGGRESSIVI ,AMPLIlCAZIONE DI Q NON SI OSSERVA NEI LIPOMI E DALTRA PARTE NEL LIPOSARCOMA BEN DIFFERENZIATO NON Ò PRESENTE LMPLIlCAZIONE DI ',) E DI #(/0 UN GENE COINVOLTO NEL LIPOSARCOMA MIXOIDE 5SUALMENTE NON Ò NEPPURE MUTATO P .EI LIPOMI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE SONO RIPORTATE NEL DEI CASI 3EBBENE ESSE SIANO ALQUANTO ETEROGENEE SONO STATI DISTINTI TRE SOTTOGRUPPI CITOGENETICAMENTE DElNITI A TUMORI CON ALTERAZIONI INTERESSANTI Q COSTITUENTI IL SOTTOGRUPPO MAGGIORE B TUMORI CON ALTERAZIONI DI P C TUMORI CON PERDITA DI MATERIALE A LIVELLO DI Q )L GENE (-')# NOTO ANCHE COME (-'! CHE CODIlCA UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA DI PROTEINE AD ELEVATA MOBILITË ED Ò LOCALIZZATO IN Q Ò RIARRANGIATO IN ALCUNI LIPOMI .EI TUMORI CHE PRESENTANO T Q Q LA CONSEGUENZA Ò LA FORMAZIONE DI UN GENE DI FUSIONE INTERESSANTE (-')# E ,,0 IN Q CHE Ò UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA DEI GENI DELLE PROTEINE ,)- ) BREAKPOINT PREFERITI SONO A CA RICO DELLINTRONE DI (-')# E DELLINTRONE DI ,,0 )L TRASCRITTO CHIMERICO (-')#,,0 Ò SEMPRE ESPRESSO MENTRE IL TRASCRITTO RECIPROCO ,,0(-')# LO Ò SOLO RARAMENTE )N ALCUNI CASI NELLA TRASLOCAZIONE Ò COINVOLTO UN ALTRO GENE DELLA FAMIGLIA (-') (-')9 SITO IN P INVECE DI (-')# )L TRA SCRITTO CHIMERICO (-')#,,0 NON Ò PECULIARE DEI LIPOMI DEI TESSUTI MOLLI POICHÏ SI RISCONTRA ANCHE NEL LIPOMA PAROSTALE E NELLAMARTOMA CONDROIDE DEL POLMONE 2IARRANGIAMENTI DI (-')# POSSONO OSSERVARSI ANCHE IN ALTRI TUMORI CHE PRESENTANO ALTERAZIONI DI Q )L LIPOSARCOMA MIXOIDE Ò CARATTERIZZATO DALLA TRASLOCAZIONE T )L RIARRANGIAMENTO &IG AVVIENE TRA IL GENE #(/0 DETTO ANCHE $$)4
&IG 'ENE DI FUSIONE NEL LIPOSARCOMA MIXOIDE .ELLA PROTEINA DI FUSIONE IL FATTORE DI TRASCRIZIONE #(/0 FORNISCE LE SEQUENZE COMPRENDENTI IL DOMINIO DI DIMERIZZAZIONE B:)0 CHE SOSTITUISCONO IL DOMINIO DI 4,3 CHE LEGA L2.!
6$5&20,'(,7(6687,02//,
E '!$$ SITO SUL CROMOSOMA CHE Ò UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE #%"0 E IL GENE 4,3 NOTO ANCHE COME &53 SITUATO SUL CROMOSOMA ,A FUNZIONE NORMALE DI 4,3 NON Ò NOTA MA ESSO HA UNIDENTITË STRUTTURALE DEL CON %73 ! TAL PROPOSITO Ò IMPORTANTE CONSIDERARE CHE NEI LIPOSARCOMI MIXOIDI SONO STATE ANCHE DESCRITTE FUSIONI DI %73 CON #(/0 %SISTONO VARI ALTRI SARCOMI IN CUI Ò PRESENTE UN RIARRAN GIAMENTO DI %73 )L LIPOSARCOMA PLEOMORFO DIFFERISCE CITOGENETICAMENTE DA ALTRI LIPOSARCOMI POICHÏ PRESENTA UN CARIOTIPO COMPLESSO CON ABERRAZIONI CROMOSOMICHE CLONALI MULTIPLE # 3ARCOMA A CELLULE CHIARE )L SARCOMA A CELLULE CHIARE DETTO ANCHE MELANOMA DELLE PARTI MOLLI CONDIVIDE VARI ASPETTI FENOTIPICI COL MELANOMA CUTANEO PER CUI PUÛ ESSERE DIFlCILE DIFFERENZIARE I DUE TUMORI ISTOLOGICAMENTE 4UTTAVIA QUESTE DUE NEOPLASIE SONO DEL TUTTO DISTINTE CLINICAMENTE E IL SARCOMA A CELLULE CHIARE IN GENERE SI PRESENTA SOTTO FORMA DI MASSE ISOLATE DEI TESSUTI MOLLI PROFONDI SENZA APPARENTE ORIGINE DALLA CUTE %SSO INOLTRE CONTIENE IN PIá DEL DEI CASI LA TRASLOCAZIONE T MAI RIPORTATA NEL MELANOMA CHE COMPORTA LA FUSIONE TRA IL GENE %73 E IL GENE !4& IL QUALE CODIlCA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE 'LI EFFETTI BIOLOGICI DELLA FUSIONE SONO PROBABILMENTE SIMILI A QUELLI PRESENTI NEL SARCOMA DI %WING $ 4UMORE DESMOPLASTICO A PICCOLE CELLULE ROTONDE µ UN TUMORE MOLTO AG GRESSIVO ED IN GENERE RESISTENTE ALLA CHEMIOTERAPIA CHE INSORGE SOPRATTUTTO ANCHE SE NON ESCLUSIVAMENTE NEI TESSUTI MOLLI INTRA ADDOMINALI ,A FUSIONE AVVIENE TRA %73 E IL GENE ONCOSOPPRESSORE DEL TUMORE DI 7ILMS 74 74 DI PER SÏ Ò UN FATTORE DI TRASCRIZIONE MA ALLORCHÏ SI FONDE CON %73 SI CONVERTE IN ONCOGENE ,A PROTEINA DI FUSIONE %73 74 INDUCE LESPRESSIONE DELLA CATENA D DI 0$'& 0$'&! CHE PUÛ ATTIVARE SIA 0$'&2! CHE 0$'&2" CON CONSEGUENTE TRASMISSIONE DI POTENTI SEGNALI MITOGENI AI lBROBLASTI #IÛ PUÛ SPIEGARE IL CARATTERE DESMOPLASTICO DEL TUMORE % #ONDROSARCOMA MIXOIDE EXTRASCHELETRICO µ CARATTERIZZATO DEI CASI DALLA TRASLOCAZIONE T CHE COINVOLGE IL GENE %73 Q ED IL GENE #(. DETTO ANCHE 4%# O .2! SUL CROMOSOMA Q )L GENE CHIMERICO CHE NE DERIVA ATTIVA LA TRASCRIZIONE DI ALTRI GENI COINVOLTI NELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE )L TRASCRITTO DI FUSIONE NON Ò STATO RISCONTRATO NEL CONDROSARCOMA MIXOIDE SCHELETRICO SUGGERENDO CHE QUESTA NEOPLASIA Ò PATOGENETICAMENTE DIVERSA DALLA FORMA EXTRASCHELETRICA -ENO FREQUENTEMENTE IN QUESTO TUMORE Ò PRESENTE UNA TRASLOCAZIONE T QQ CON FUSIONE TRA 2"0 NOTO ANCHE COME 4!&. SU Q ED IL GENE #(. 5NA TERZA VARIANTE RIPORTATA IN UN CASO Ò T QQ CON FUSIONE DEI GENI 4#& E #(. & 2ABDOMIOSARCOMA .EL RABDOMIOSARCOMA ALVEOLARE SPESSO SI RISCONTRA LA TRASLOCAZIONE T O LA VARIANTE T TRA IL GENE 0!8 O 0!8 ED IL FATTORE DI TRASCRIZIONE &+(2 DETTO ANCHE &/8/! .EL RABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE INVECE NON SONO PRESENTI TRASLOCAZIONI DI &+(2 &ORKHEAD TRANSCRIPTION FACTOR MA IN MODELLI SPERIMENTALI IL TUMORE PUÛ RISULTARE DAL LATTIVAZIONE DA VARIE TIROSINCHINASI RECETTORIALI COMPRENDENTI -%4 E (%2 E PUÛ RISPONDERE ALLINIBIZIONE DI ALTRI RECETTORI CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA SOPRATTUTTO )'&)2 6EDI ANCHE CAP ' 3INOVIALSARCOMA µ CARATTERIZZATO DA T 8 CON FORMAZIONE DI UN GENE DI FUSIONE TRA 394 DETTO ANCHE 3384 SUL CROMOSOMA ED UNO DI DUE GENI ADIACENTI SUL CROMOSOMA 8 338 O 338 2ARAMENTE Ò COINVOLTO 338
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L GENE DI FUSIONE PRODUCE UNA PROTEINA NUCLEARE CHE VEROSIMILMENTE AGISCE SULLESPRESSIONE DEI GENI 3EMBRA ESSERCI UNA CORRELAZIONE TRA IL SOTTOTIPO ISTOLOGICO E IL TIPO DI TRASLOCAZIONE POICHÏ LE ISTOLOGIE BIFASICA E MONOFASICA SONO RISPETTIVAMENTE CORRELATE A 394338 E 394338 )NOLTRE LA FUSIONE 394338 COMPORTA UNA MAGGIORE ATTIVITË PROLIFERATIVA ED UNA PROGNOSI PEGGIORE ,O STUDIO DEL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA CON MICROARRAY HA EVIDENZIATO UNA MAGGIORE ESPRESSIONE DI (%2 NEL SINOVIALSARCOMA SOPRAT TUTTO NELLA COMPONENTE GHIANDOLARE RISPETTO AD ALTRI 34- #IÛ SUGGERISCE CHE (%2 POTREBBE ESSERE UN BERSAGLIO TERAPEUTICO IN QUESTO TUMORE ( 3ARCOMA ALVEOLARE DELLE PARTI MOLLI µ PRESENTE LA TRASLOCAZIONE T 8 CHE DETERMINA LA FUSIONE TRA IL GENE 4&% SU 8P CHE Ò UN FATTORE DI TRASCRIZIONE E IL GENE !30, NOTO ANCHE COME !30 3#2 O 2## SITUATO SUL CROMOSOMA Q ,A PROTEINA CHIMERICA CHE NE DERIVA AGISCE NEL NUCLEO COME FATTORE DI TRASCRIZIONE ,A FUSIONE !30,4&% SI RISCONTRA ANCHE IN UN PICCOLO SOTTOGRUPPO DI ADENOCARCINOMI RENALI IN BAMBINI O GIOVANI ADULTI ) &IBROSARCOMA INFANTILE ,A MAGGIOR PARTE DEI lBROSARCOMI INFANTILI CONTIENE LA TRASLOCAZIONE T PQ CON SCAMBIO DI MATERIALE TRA P E Q ED ATTIVAZIONE ONCOGENA DEL GENE .42+ DETTO ANCHE 42+# CHE CODIlCA UNA TIROSIN CHINASI RECETTORIALE )L MECCANISMO DELLATTIVAZIONE RISIEDE NELLA FUSIONE DI %46 DENOMINATO ANCHE 4%, IN P E DI .42+ IN Q #ARAT TERISTICHE DEL TUMORE SONO ANCHE LE TRISOMIE DEI CROMOSOMI E CHE SONO ACQUISITE DOPO LA FUSIONE %46.42+ E PROBABILMENTE INDUCONO UN AUMENTO DELLATTIVITË PROLIFERATIVA DELLA NEOPLASIA !LTERAZIONI SIMILI A QUELLE RISCONTRATE NEL lBROSARCOMA INFANTILE SI OSSERVANO NEL NEFROMA MESOBLASTICO CONGENITO INDICANDO CHE LA PATOGENESI DEI DUE TUMORI Ò STRETTAMENTE CORRELATA ) lBROSARCOMI INFANTILI E I NEFROMI MESOBLASTICI SONO TUMORI INDIFFERENZIATI E MITOTICAMENTE ATTIVI CHE TUTTAVIA SONO SPESSO GUARITI DALLESCISSIONE CHIRUR GICA E SE INOPERABILI IN GENERE RISPONDONO BENE ALLA CHEMIOTERAPIA )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI IL TUMORE PROGREDISCE ED Ò LETALE ,O SVILUPPO DI INIBITORI DELLA CHINASI .42+ SAREBBE PERTANTO SICURAMENTE MOLTO UTILE NEL TRATTAMENTO DI QUESTO SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI , $ERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS ,ALTERAZIONE CITOGENETICA TIPICA DEL DERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS $&30 Ò COSTITUITA DA UN CROMOSOMA CIRCOLARE FORMATO DA SEQUENZE DEI CROMOSOMI E 1UESTI CROMOSOMI CIRCOLARI CONTENGONO COPIE MULTIPLE DI UN GENE DI FUSIONE #/,!0$'&" IN CUI #/,! UN GENE DEL COLLAGENE Ò FORNITO DAL CROMOSOMA E 0$'&" PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR E GENE DAL CROMOSOMA ,ONCOGENE DI FUSIONE #/,!0$'&" PUÛ ESSERE DIMOSTRATO MEDIANTE &)3( O 24 0#2 -ENO FREQUENTE Ò PRESENTE LA TRASLOCAZIONE T CON FORMAZIONE DELLO STESSO GENE DI FUSIONE #/,!0$'&2" MA SENZA CROMOSOMI CIRCOLARI ,ONCOGENE FORMATO DETERMINA LIPERESPRESSIONE DI 0$'&" UN FATTORE DI CRESCITA CHE ATTIVA I RECETTORI D E E DI 0$'& $I FATTO LINIBIZIONE DI 0$'&2 MEDIANTE IMATINIB SI Ò DIMOSTRATA TERAPEUTICAMENTE EFlCACE - 4UMORE INFIAMMATORIO MIOFIBROBLASTICO 1UESTO TUMORE NOTO ANCHE COL NOME DI hPSEUDOTUMORE INlAMMATORIOv Ò COSTITUITO DA FASCI DI CELLULE MIOlBROBLASTICHE FRAMMISTI AD UN INlLTRATO INlAMMATORIO REATTIVO QUINDI CITOGENETICAMENTE NORMALE )N CIRCA IL DEI CASI SONO PRESENTI RIARRAN GIAMENTI CHE ATTIVANO IL GENE !,+ SUL CROMOSOMA 1UESTO STESSO GENE Ò ATTIVATO IN VARI LINFOMI ANAPLASTICI A GRANDI CELLULE IN SEGUITO A FUSIONE CON
6$5&20,'(,7(6687,02//,
IL GENE .0- SUL CROMOSOMA ) TUMORI INlAMMATORI MIOlBROBLASTICI CON RIARRANGIAMENTO DEL GENE !,+ ESPRIMONO LA PROTEINA !,+ CHE PUÛ ESSERE IDENTIlCATA MEDIANTE IMMUNOISTOCHIMICA MENTRE IL RIARRANGIAMENTO DEL GENE PUÛ ESSERE DIMOSTRATO CON LA METODICA &)3( µ PROBABILE CHE LINIBIZIONE DI !,+ POSSA ESSERE DI UTILITË TERAPEUTICA NEI PAZIENTI CON MALATTIA IN FASE AVANZATA IN CUI IL CONTROLLO LOCALE Ò PIá DIFlCILE . 4UMORE RABDOIDE ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI RABDOIDI MALIGNI Ò CARATTE RIZZATA DALLA DELEZIONE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA CHE CONTIENE IL GENE ).) NOTO ANCHE COME 3.& O 3-!2#" CHE CODIlCA UNA PROTEINA CHE MODIlCA LA STRUTTURA DELLA CROMATINA 1UESTA ALTERAZIONE Ò SPESSO LUNICA EVIDENZIABILE SUGGERENDO CHE SI TRATTA DI UN EVENTO PATOGENETICO PRECOCE E CHE LUSO DI FARMACI CHE AGISCONO SULLA VIA ).) POTREBBE ESSERE MOLTO EFlCACE NEI PAZIENTI CON TUMORI RABDOIDI )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA ,A CLASSIlCAZIONE DEI 34- SI BASA SOPRATTUTTO SULLA LINEA DI DIFFERENZIAZIONE MANIFESTATA DAL TUMORE CIOÒ IL TIPO DI TESSUTO FORMATO DAL TUMORE PIUTTOSTO CHE SUL TIPO DI TESSUTO DAL QUALE IL TUMORE DERIVA ,A RECENTE CLASSIlCAZIONE 7(/ SUDDIVIDE I TUMORI IN BASE AL LORO POTENZIALE BIOLOGICO IN CATEGORIE A BENIGNI B INTERMEDI LOCAL MENTE AGGRESSIVI C INTERMEDI RARAMENTE METASTATIZZANTI D MALIGNI ) TUMORI BENIGNI DEI TESSUTI MOLLI NON RECIDIVANO LOCALMENTE E SE LO FANNO LA RECIDIVA NON HA CARATTERE DISTRUTTIVO E PUÛ ESSERE QUASI SEMPRE GUARITA CON LASPORTAZIONE COMPLETA µ ESTREMAMENTE RARO CHE UNA LESIONE BENIGNA POSSA DARE ORIGINE A METASTASI #IÛ Ò IMPREVEDIBILE ED Ò STATO lNORA DOCUMENTATO SOLO PER LISTIOCITOMA lBROSO BENIGNO DELLA CUTE ) TUMORI DEI TESSUTI MOLLI APPARTENENTI ALLA CATEGORIA INTERMEDIA LOCALMENTE AGGRESSIVA HANNO LA CA RATTERISTICA DI DARE ORIGINE SPESSO A RECIDIVE LOCALI CON CARATTERE INlLTRATIVO E DISTRUTTIVO E RICHIEDONO UNESCISSIONE AMPIA CON MARGINI DI RESEZIONE NE GATIVI PER OTTENERE IL CONTROLLO LOCALE .ON HANNO ALCUN EVIDENTE POTENZIALE METASTATIZZANTE ,ESEMPIO TIPICO Ò LA lBROMATOSI DESMOIDE !LLA CATEGORIA INTERMEDIA RARAMENTE METASTATIZZANTE APPARTENGONO QUEI TUMORI CHE OLTRE AD ESSERE LOCALMENTE AGGRESSIVI HANNO LA CAPACITË DI DARE OCCASIONALMENTE METASTASI A DISTANZA )L RISCHIO DI TALE EVENTO Ò E NON Ò PREVEDIBILE IN BASE ALLISTOLOGIA %SEMPI TIPICI SONO IL TUMORE lBROISTOCITICO PLESSIFORME E LISTIOCITOMA lBROSO ANGIOMATOIDE ) TUMORI MALIGNI DEI TESSUTI MOLLI NOTI COME SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SONO CARATTERIZZATI DA CRESCITA INlLTRATIVA E RECIDIVE LOCALI E DA ELEVATO RISCHIO DI METASTASI A DISTANZA COMPRESO TRA IL E IL IN RAPPORTO ALLISTOTIPO E AL GRADO !LCUNI SARCOMI A BASSO GRADO HAN NO UN RISCHIO INIZIALE BASSO DI DIFFONDERSI A DISTANZA MA ACQUISTANO UN RISCHIO ELEVATO IN SEGUITO A RECIDIVA LOCALE PER ES MIXOlBROSARCOMA E LEIOMIOSARCOMA ,A TRASFORMAZIONE MALIGNA DI UN TUMORE DEI TESSUTI MOLLI BENIGNO Ò UN EVENTO ESTREMAMENTE RARO CON LECCEZIONE DELLOCCASIONALE TRASFORMAZIONE DI UN NEUROlBROMA IN NEUROlBROSARCOMA µ IMPORTANTE NO TARE CHE LE CATEGORIE INTERMEDIE DElNITE IN BASE AL POTENZIALE BIOLOGICO NON CORRISPONDONO AL GRADO INTERMEDIO DETERMINATO ISTOLOGICAMENTE ,A NUOVA CLASSIlCAZIONE 7(/ 4ABELLA OLTRE A DElNIRE CON MAGGIORE PRECISIO NE IL COMPORTAMENTO BIOLOGICO RICONOSCE LA NATURA SCARSAMENTE DElNITA DI ALCUNE CATEGORIE QUALI LISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO MALIGNANT lBROUS HISTIOCYTOMA -&( E LEMANGIOPERICITOMA 0ER ESEMPIO IN UNO STUDIO RE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 7(/ DEI TUMORI DEI TESSUTI MOLLI 45-/2) !$)0/#)4)#) "ENIGNI ,IPOMA LIPOMATOSI LIPOMATOSI DEI NERVI ,IPOBLASTOMALIPOBLASTOMATOSI !NGIOLIPOMA -IOLIPOMA ,IPOMA CONDROIDE
!NGIOMIOLIPOMA EXTRA RENALE -IELOLIPOMA EXTRA SURRENALE ,IPOMA A CELLULE FUSATEPLEOMORFO )BERNOMA
)NTERMEDI LOCALMENTE AGGRESSIVI 4UMORE LIPOMATOSO ATIPICOLIPOSARCOMA BEN DIFFERENZIATO -ALIGNI ,IPOSARCOMA DEDIFFERENZIATO ,IPOSARCOMA MIXOIDE ,IPOSARCOMA A CELLULE ROTONDE
,IPOSARCOMA PLEOMORFO ,IPOSARCOMA MISTO ,IPOSARCOMA NON ALTRIMENTI SPECIlCATO
45-/2) &)"2/",!34)#) -)/&)"2/",!34)#) "ENIGNI &ASCITE NODULARE FASCITE PROLIFERATIVA -IOSITE PROLIFERATIVA MIOSITE OSSIlCANTE PSEUDOTUMORE OSTEO lBROSO DELLE DITA &ASCITE ISCHEMICA %LASTOlBROMA !MARTOMA lBROSO DELLINFANZIA -IOlBROMA MIOlBROMATOSI &IBROMATOSI DEL COLLO &IBROMATOSI IALINA GIOVANILE &IBROMATOSI DA CORPO INCLUSO
&IBROMA DELLA GUAINA DEI TENDINI &IBROBLASTOMA DESMOPLASTICO -IOlBROBLASTOMA MAMMARIO &IBROMA APONEUROTICO CALCIlCANTE !NGIOMIOlBROBLASTOMA !NGIOlBROMA CELLULARE &IBROMA NUCALE &IBROMA DI 'ARDNER 4UMORE lBROSO CALCIlCANTE !NGIOlBROMA A CELLULE GIGANTI
)NTERMEDI LOCALMENTE AGGRESSIVI &IBROMATOSI SUPERlCIALE PALMAREPLANTARE ,IPOlBROMATOSI &IBROMATOSI DESMOIDE )NTERMEDI RARAMENTE METASTATIZZANTI 4UMORE lBROSO SOLITARIO ED EMANGIOPERICITOMA 4UMORE MIOlBROBLASTICO INlAMMATORIO 3ARCOMA MIOlBROBLASTICO A BASSO GRADO
3ARCOMA lBROBLASTICO MIXOINlAMMATORIO &IBROSARCOMA INFANTILE
-ALIGNI &IBROSARCOMA DELLADULTO -IXOlBROSARCOMA &IBROSARCOMA EPITELIOIDE SCLEROSANTE
3ARCOMA FIBROMIXOIDE A BASSO GRADO TUMORE A CELLULE FUSATE IALINIZZANTE
#/3)$$%44) 45-/2) &)"2/)34)/#)4)#) "ENIGNI 4UMORE A CELLULE GIGANTI DELLA GUAINA DEI TENDINI )STIOCITOMA lBROSO BENIGNO PROFONDO 4UMORE A CELLULE GIGANTI DIFFUSO )NTERMEDI RARAMENTE METASTATIZZANTI 4UMORE lBROISTIOCITICO PLESSIFORME 4UMORE A CELLULE GIGANTI DEI TESSUTI MOLLI -ALIGNI h-&(v PLEOMORFOSARCOMA PLEOMORFO INDIFFERENZIATO h-&(v A CELLULE GIGANTISARCOMA PLEOMORFO INDIFFERENZIATO CON CELLULE GIGANTI h-&(v INlAMMATORIO SARCOMA PLEOMORFO INDIFFERENZIATO CON PREVALENTE INlAMMAZIONE 45-/2) -53#/,!2) ,)3#) "ENIGNI !NGIOLEIOMIOMA ,EIOMIOMA GENITALE ,EIOMIOMA PROFONDO -ALIGNI ,EIOMIOSARCOMA ESCLUSA LA CUTE 3EGUE 4ABELLA
6$5&20,'(,7(6687,02//,
CONTINUA 4ABELLA 45-/2) 0%2)#)4)#) 0%2)6!3#/,!2) 4UMORE GLOMICO E VARIANTI TUMORE GLOMICO MALIGNO -IOPERICITOMA 45-/2) -53#/,!2) 3#(%,%42)#) "ENIGNI 2ABDOMIOMA TIPO ADULTO FETALE GENITALE -ALIGNI 2ABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE A CELLULE FUSATE BOTRIOIDE ANAPLASTICO 2ABDOMIOSARCOMA PLEOMORFO 2ABDOMIOSARCOMA ALVEOLARE SOLIDO ANAPLASTICO 45-/2) 6!3#/,!2) "ENIGNI %MANGIOMA DEI TESSUTI MOLLI SOTTOCUTANEI PROFONDI CAPILLARE CAVERNOSO %MANGIOMA EPITELIOIDE ARTEROVENOSO VENOSO INTRAMUSCOLARE SINOVIALE !NGIOMATOSI ,INFAGIOMA )NTERMEDI LOCALMENTE AGGRESSIVI %MANGIOENDOTELIOMA KAPOSIFORME )NTERMEDI RARAMENTE METASTATIZZANTI %MANGIOENDOTELIOMA RETIFORME !NGIOENDOTELIOMA INTRALINFATICO PAPILLARE
%MANGIOENDOTELIOMA COMPOSITO 3ARCOMA DI +APOSI
-ALIGNI %MANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE !NGIOSARCOMA DEI TESSUTI MOLLI 45-/2) /34%/ #/.$2!,) "ENIGNI #ONDROMA DEI TESSUTI MOLLI -ALIGNI #ONDROSARCOMA MESENCHIMALE /STEOSARCOMA EXTRASCHELETRICO 45-/2) $%) .%26) 0%2)&%2)#) "ENIGNI 3CHWANNOMA CELLULARE PLESSIFORME MELANOTICO 0ERINEUROMA INTRANEURALE DEI TESSUTI .EUROlBROMA PLESSIFORME MOLLI -ALIGNI 4UMORE MALIGNO DELLA GUAINA DEI NERVI PERIFERICI EPITELIOIDE CON DIFFERENZIAZIONE MESENCHIMALE EO EPITELIALE MELANOTICO MELANOTICO PSAMMOMATOSO 45-/2) $) ).#%24! $)&&%2%.:)!:)/.% "ENIGNI -IXOMA INTRAMUSCOLARE COMPRESA LA VARIANTE CELLULARE 4IMOMA AMARTOMATOSO ECTOPICO -IXOMA INTRA ARTICOLARE 4UMORE ANGECTASICO IALINIZZANTE PLEOMORFO !NGIOMIXOMA PROFONDO hAGGRESSIVOv )NTERMEDI RARAMENTE METASTATIZZANTI )STIOCITOMA lBROSO ANGIOMATOIDE 4UMORE lBROMIXOIDE OSSIlCANTE ATIPICOMALIGNO 4UMORE MISTOMIOEPITELIOMAPARACORDOMA -ALIGNI 3ARCOMA SINOVIALE 3ARCOMA EPITELIOIDE 3ARCOMA ALVEOLARE DELLE PARTI MOLLI 3ARCOMA DEI TESSUTI MOLLI A CELLULE CHIARE #ONDROSARCOMA MIXOIDE EXTRASCHELETRICO 0.%4TUMORE DI %WING EXTRASCHELETRICO 4UMORE DESMOPLASTICO A PICCOLE CELLULE ROTONDE
4UMORE RABDOIDE EXTRA RENALE -ESENCHIMOMA MALIGNO .EOPLASIE CON DIFFERENZIAZIONE A CELLULE EPITELIOIDI PERIVASCOLARI 0%#OMA TUMORE MIOMELANOCITICO A CELLULE CHIARE 3ARCOMA INTIMALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TROSPETTIVO Ò STATO POSSIBILE RICLASSIlCARE L-&( PLEOMORFO IN LIPOSARCOMA DEDIFFERENZIATO RISCHIO METASTATICO MIXOlBROSARCOMA AD ALTO GRA DO RISCHIO METASTATICO E RABDOMIOSARCOMA PLEOMORFO IN GENERE COMPAIONO METASTASI ENTRO ANNI #OSÖ MENTRE IN PRECEDENZA SI RITENEVA CHE L-&( COSTITUISSE UNO DEI SARCOMI PIá FREQUENTI OGGI SI SUGGERISCE DI USARE QUESTO TERMINE IL MENO POSSIBILE POICHÏ IN REALTË LISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO RAPPRESENTA UN SARCOMA PLEOMORFO INDIFFERENZIATO #IÛ EVIDENZIA LA NECESSITË DI CLASSIlCARE I 34- NELLA MANIERA PIá PRECISA POSSIBILE POTENDO ESSERE NOTEVOLI LE DIFFERENZE DA UN PUNTO DI VISTA CLINICO E TERAPEUTICO TRA I VARI ISTOTIPI $ISCREPANZE TRA LA DIAGNOSI ISTOLOGICA INIZIALE E QUELLA SUCCESSIVA DI UN ESPERTO NEL SETTORE SONO RIPORTATE IN CIRCA IL DEI CASI µ PERTANTO CONSIGLIABILE RICHIEDERE SEMPRE LA REVISIONE DEI PREPARATI ISTOLOGICI DA PARTE DI UN ESPERTO POICHÏ LA CORRETTEZZA DELLA DIAGNOSI DI SARCOMI RARI Ò DIRETTAMENTE CORRELATA AL NUMERO DI SARCOMI CHE IL PATOLOGO HA AVUTO MODO DI OSSERVARE " 'RADO ISTOLOGICO )L TIPO ISTOLOGICO DI SARCOMA NON FORNISCE SEMPRE INFORMA ZIONI SUFlCIENTI A PREVEDERE IL DECORSO CLINICO DELLA MALATTIA ED A PIANIlCARE PERTANTO IL TRATTAMENTO -OLTO IMPORTANTE A TAL lNE Ò LA DElNIZIONE DEL GRADO GRADING ISTOLOGICO CHE VALUTA IL GRADO DI MALIGNITË E SOPRATTUTTO LA POSSIBILITË DI METASTASI A DISTANZA E LA SOPRAVVIVENZA MENTRE HA SCARSA IMPORTANZA PER PREVEDERE LE RECIDIVE LOCALI CHE SONO ESSENZIALMENTE IN RAPPORTO ALLA QUALITË DEI MARGINI DI RESEZIONE )L GRADING ' SI BASA SU PARAMETRI ISTOLOGICI ED Ò MOLTO SOGGETTIVO ) DUE SISTEMI DI GRADING PIá LARGAMENTE USATI SONO QUELLO .#) .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE STATUNITENSE E QUELLO &.#,## &ÏDÏRATION .ATIONALE DES #ENTRES DE ,UTTE #ONTRE LE #ANCER 3ISTEMA .#) 1UESTO SISTEMA USA LA COMBINAZIONE DEL TIPO ISTOLOGICO E DEI PARAMETRI ISTOLOGICI CELLULARITË PLEOMORlSMO E PERCENTUALE DI MITOSI PER IDENTIlCARE I TUMORI ' 4UTTI GLI ALTRI TIPI DI SARCOMA SONO CLASSIlCATI DI GRADO O IN RAPPORTO ALLENTITË DELLA NECROSI CONSIDERANDO IL COME IL VALORE ATTO A SEPARARE I TUMORI ' DA QUELLI ' 3ISTEMA &.#,## 3I BASA SU TRE PARAMETRI DIFFERENZIAZIONE DEL TUMORE PERCENTUALE DI MITOSI E QUANTITË DI NECROSI 4ABELLA !D OGNUNO DI QUESTI PARAMETRI VIENE ATTRIBUITO UNO SCORE INDIPENDENTEMENTE ED IL GRADO Ò OTTENUTO FACENDO LA SOMMA DEI TRE SCORE ATTRIBUITI ,A DIFFERENZIAZIONE DEL TUMORE DIPENDE MOLTO DALLISTOTIPO ,A RIPRODUCIBILITË DEL SISTEMA Ò RISULTATA DEL PER IL GRADO DEL TUMORE MA SOLO DEL PER IL TIPO ISTOLOGICO !LLORCHÏ SONO STATI MESSI A CONFRONTO IL SISTEMA &.#,## E IL SISTEMA .#) LA CONCORDANZA Ò STATA DEL RELATIVAMENTE AL GRADO 4UTTAVIA IL SISTEMA &.#,## Ò PREFERITO PERCHÏ CORRELA MEGLIO CON LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA METASTASI ALLOCA MENO PAZIENTI NEL GRADO INTERMEDIO ED Ò PIá RIPRODUCIBILE ,IMITAZIONI DEL GRADO ISTOLOGICO )L GRADING SI RIFERISCE AI SARCOMI COME GRUPPO POICHÏ LA RARITË DI QUESTI TUMORI RENDE MOLTO DIFlCILE LO STUDIO CLINICOPATOLOGICO DI ISTOTIPI SPECIlCI ,OBIETTIVO DEL GRADING Ò QUELLO DI IDENTIlCARE E SEPARARE I TUMORI A PROGNOSI FAVOREVOLE DAI TUMORI A PROGNOSI SFAVOREVOLE µ DA RILEVARE TUTTAVIA CHE GLI STUDI SEMPRE PIá ACCURATI DI CITOGENETICA E GENETICA MOLECOLARE HANNO AVUTO E CONTINUERANNO AD AVERE UN NOTEVOLE IMPATTO PER LA PROGNOSI DEI TUMORI DEI TESSUTI MOLLI OLTRE CHE PER LA LORO CLASSIlCAZIONE
6$5&20,'(,7(6687,02//,
4ABELLA 3ISTEMA DI GRADING &.#,## $IFFERENZIAZIONE DEL TUMORE 3CORE 3ARCOMI SOMIGLIANTI AL TESSUTO MESENCHIMALE ADULTO NORMALE PER ES LEIOMIOSARCOMA BEN DIFFERENZIATO 3CORE 3ARCOMI IL CUI ISTOTIPO Ò CERTO PER ES LIPOSARCOMA MIXOIDE 3CORE 3ARCOMI EMBRIONALI E INDIFFERENZIATI SARCOMI DI TIPO INCERTO SARCOMA SINOVIALE OSTEOSARCOMA 0.%4 -ITOSI 3CORE 3CORE 3CORE
MITOSI PER (0&
MITOSI PER (0& t MITOSI PER (0&
.ECROSI TUMORALE 3CORE 3CORE 3CORE
!SSENZA DI NECROSI .ECROSI TUMORALE .ECROSI TUMORALE t
'RADO ISTOLOGICO 'RADO 'RADO 'RADO
3CORE TOTALE 3CORE TOTALE 3CORE TOTALE
(0& HIGH POWER lELD DElNITO COME MM
) CRITERI PER VALUTARE IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE NON SONO NÏ SPECIlCI NÏ STANDARDIZZATI ED Ò NECESSARIO RISPETTARE ALCUNE REGOLE PRECISE PER OTTENERE UNINFORMAZIONE CORRETTA )L GRADING A DEVE ESSERE USATO SOLO PER I TU MORI PRIMITIVI NON TRATTATI POICHÏ LA RADIOTERAPIA E LA CHEMIOTERAPIA PRIMA DELLA RESEZIONE CHIRURGICA RENDONO INAFlDABILE IL GRADING POTENDO INDUR RE NECROSI lBROSI E PLEOMORlSMO B DEVE ESSERE ESEGUITO SU MATERIALE RAPPRESENTATIVO POTENDO VARIARE IN PARTI DIFFERENTI DELLO STESSO TUMORE C NON SOSTITUISCE LA DIAGNOSI ISTOLOGICA E NON SERVE PER DIFFERENZIARE LE LESIONI BENIGNE DA QUELLE MALIGNE 0RIMA DI DETERMINARE IL GRADING BISOGNA ESSERE SICURI CHE SI TRATTA DI UN SARCOMA VERO E NON DI UNO PSEUDO SARCOMA LESIONI DI ASPETTO MORFOLOGICO MALIGNO MA CON DECORSO CLINICO BENIGNO D NON Ò APPLICABILE A TUTTI I TIPI DI 34- )L VALORE PREDITTIVO DI OGNI SINGOLO PARAMETRO CONSIDERATO VARIA A SECONDA DEL TIPO DI SARCOMA )N ALCUNI CASI PER ES LEIOMIOSARCOMA IL COMPORTAMENTO BIOLOGICO Ò VARIABILE ED ESISTONO LESIONI A BASSO GRADO A GRADO INTERMEDIO E AD ALTO GRADO PER CUI Ò SEMPRE NECESSARIO EFFETTUARE IL GRADING )N ALTRI CASI PER ES SARCOMA DI %WING0.%4 IL TUMORE Ò SEMPRE AD ALTO GRADO E NON Ò PERTANTO NECESSARIO ESEGUIRE IL GRADING 4ABELLA )N UNO STUDIO SU CASI IL GRADO ISTOLOGICO &.#,## Ò RISULTATO UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE PER LO SVILUPPO DI METASTASI PER I PIá IMPORTANTI ISTOTIPI DI 34- DELLADULTO CON LECCEZIONE DI -0.34 E RABDOMIOSARCOMA ,A CLASSIlCAZIONE 7(/ NON RACCOMANDA DI ESEGUIRE IL GRADING PERCHÏ NON HA VALORE PROGNOSTICO NEI SEGUENTI TUMORI -0.34 ANGIOSARCOMI CONDROSARCOMA MIXOIDE EXTRASCHELETRICO SARCOMA ALVEOLARE DELLE PARTI MOLLI SARCOMA A CELLULE CHIARE SARCOMA EPITELIOIDE ) TRE ULTIMI TUMORI SPESSO METASTATIZZANO DOPO ANNI DI FOLLOW UP # 3TORIA NATURALE -ACROSCOPICAMENTE MOLTI 34- CRESCONO IN MANIERA ESPAN SIVA APPIATTENDO LE STRUTTURE MOLLI NORMALI CIRCOSTANTI IN MANIERA CONCENTRICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI NEI QUALI LISTOTIPO DETERMINA IL COMPORTAMENTO BIOLOGICOGRADO !LTO GRADO !NGIOSARCOMA 4UMORE RABDOIDE EXTRARENALE 4UMORE DESMOPLASTICO A PICCOLE CELLULE ROTONDE 3ARCOMA DI %WING EXTRASCHELETRICO0.%4 /STEOSARCOMA EXTRASCHELETRICO ,IPOSARCOMA MIXOIDECELLULE ROTONDE CON DI CELLULE ROTONDE #ONDROSARCOMA MESENCHIMALE ,IPOSARCOMA PLEOMORFO 2ABDOMIOSARCOMA ECCETTO LA VARIANTE A CELLULE FUSATE "ASSO GRADO 4UMORE LIPOMATOSO ATIPICOLIPOSARCOMA BEN DIFFERENZIATO &IBROSARCOMA CONGENITO $ERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS ,IPOSARCOMA MIXOIDECELLULE ROTONDE CON DI CELLULE ROTONDE
!L DI FUORI DI QUESTA ZONA DI COMPRESSIONE COSTITUITA DA TESSUTO COMPRESSO E ATROlCO VI Ò UNA ZONA REATTIVA DI TESSUTO EDEMATOSO NEOVASCOLARIZZATO 1UESTE DUE ZONE COSTITUISCONO LA PSEUDOCAPSULA UNA STRUTTURA CHE SPESSO CREA LA FALSA IMPRESSIONE DI UN PROCESSO CIRCOSCRITTO )N REALTË I 34- SONO MICROSCOPICAMENTE SCARSAMENTE CIRCOSCRITTI E SI ESTENDONO IN MANIERA INlLTRA TIVA LUNGO I SETTI CONNETTIVALI E TRA LE lBRE MUSCOLARI 0ERTANTO ANCHE PICCOLE LESIONI POSSONO ESSERSI DIFFUSE MOLTO LONTANO AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI E CIÛ SPIEGA LE FREQUENTI RECIDIVE SECONDARIE A SEMPLICE ENUCLEA ZIONE DEL TUMORE #ONTINUANDO LA CRESCITA QUESTE PROLIFERAZIONI TENTACOLARI DETERMINANO LESIONI SATELLITI CHE POSSONO FONDERSI IN MASSE MULTINODULARI .ONOSTANTE TALE CRESCITA INlLTRATIVA I 34- TENDONO A RESTARE NEI RISPETTIVI CONlNI FASCIALI PER CUI UN TUMORE INSORTO IN UN COMPARTIMENTO MUSCOLARE INTRACOMPARTIMENTALE SI DIFFONDERË PROSSIMALMENTE E DISTALMENTE NELLIN TERNO DEL COMPARTIMENTO SENZA INTERESSARE I MUSCOLI ADIACENTI SE NON ALLORCHÒ IN FASE RELATIVAMENTE AVANZATA ) SARCOMI CHE INSORGONO NEL CONNETTIVO LASSO PRESENTE TRA I COMPARTIMENTI MUSCOLARI EXTRACOMPARTIMENTALI INVECE SI DIFFONDONO FACILMENTE LUNGO I PIANI INTERCOMPARTIMENTALI RAGGIUNGENDO CONSIDEREVOLI DISTANZE )L PASSAGGIO DI UN SARCOMA DA UN COMPARTIMENTO ALLALTRO AVVIENE IN GENERE ATTRAVERSO LAVVENTIZIA DEI VASI CHE PENETRANO NEI VARI COMPARTIMENTI O IN SEGUITO A MANOVRE CHIRURGICHE ,A RAPIDITË CON CUI I 34- METASTATIZZANO Ò IN RAPPORTO A VARI FATTORI SEDE E PROFONDITË DEL TUMORE GRADO ISTOLOGICO TERAPIA E FORSE RISPOSTA DELLOSPITE )N GENERE LE METASTASI AVVENGONO SOPRATTUTTO PER VIA EMATOGENA E PERTANTO SONO PIá FREQUENTI A CARICO DEI POLMONI SEGUITI DA FEGATO E SCHELETRO ,A DIFFUSIONE PER VIA LINFATICA HA UN RUOLO MENO IMPORTANTE RISCONTRANDOSI IN MENO DEL DEI CASI 4UTTAVIA ALCUNI ISTOTIPI RABDOMIOSARCOMA SARCOMA EPITELIOIDE SINOVIALSARCOMA ANGIOSARCOMA SARCOMA A CELLULE CHIARE -&( SONO CARAT TERIZZATI DA UNA PIá ELEVATA INCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI $OPO ASPORTAZIONE DELLA NEOPLASIA CON INTENTO CURATIVO LE RECIDIVE LOCALI SE COMPAIONO SI VERIlCANO IN GENERE PRECOCEMENTE IL ENTRO UN ANNO CIRCA L ENTRO DUE ANNI E QUASI IL ENTRO ANNI ,INCIDENZA DELLE RECIDIVE Ò IN RAPPORTO ALLA SEDE PRIMITIVA DEL TUMORE CHE A SUA VOLTA CONDI
6$5&20,'(,7(6687,02//,
ZIONA LADEGUATEZZA DEI MARGINI DI RESEZIONE E LA POSSIBILITË DI SOMMINISTRARE UNAPPROPRIATA RADIOTERAPIA ADIUVANTE ,E PERCENTUALI DI RECIDIVE SONO DEL NEI SARCOMI AD ALTO GRADO RETROPERITONEALI DEL IN QUELLI AD ALTO GRADO DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO E DEL IN QUELLI DELLE ESTREMITË ,A COMPARSA DI RECIDIVA LOCALE RAPPRESENTA UN SEGNO PROGNOSTICO SFAVOREVOLE NEL DEI PAZIENTI CON METASTASI A DISTANZA QUESTE COMPAIONO SOLO DOPO UNA O PIá RECIDIVE LOCALI 4UTTAVIA LIMPATTO NEGATIVO DELLA RECIDIVA LOCALE SULLO SVILUPPO DI SUCCESSIVE METASTASI A DISTANZA E SULLA MORTALITË CORRELATA AL SARCOMA ESISTEREBBE SOLO NEI PAZIENTI IL CUI TUMORE Ò DIVENTATO PIá AGGRESSIVO AL MOMENTO DELLA RECIDIVA ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA LIBERA DA MALATTIA DALLA COMPARSA DELLA RECIDIVA Ò DI MESI -ETASTASI A DISTANZA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI INIZIALE SONO PRESENTI SOLO NEL DEI CASI ,A MORTE PER 34- NELL DEI PAZIENTI Ò DOVUTA A MANCATO CONTROLLO DELLA NEOPLASIA PRIMITI VA O ALLA PRESENZA DI METASTASI POLMONARI O AD ENTRAMBI .EL RESTANTE SONO PRESENTI METASTASI AL FEGATO ALLE OSSA AI TESSUTI MOLLI E RARAMENTE AL 3.# 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )N GENERE Ò PRESENTE UNA MASSA A CRESCITA LENTA INIZIALMENTE INDOLENTE ,A SINTOMATOLOGIA COMPARE ALLORCHÏ LA MASSA CON LAUMENTARE DELLE DIMENSIONI ESERCITA UNA PRESSIONE O UNA TRAZIONE SULLE STRUTTURE ADIA CENTI 0OICHÏ NON ESISTONO SICURI SEGNI DISTINTIVI TRA MASSE TUMORALI BENIGNE E MALIGNE OGNI MASSA PERSISTENTE A CARICO DEI TESSUTI MOLLI DOVREBBE ESSERE BIOPSIATA CON LA POSSIBILE ECCEZIONE DI TUMEFAZIONI COMPARSE MOLTI ANNI PRIMA E RIMASTE INVARIATE NEL TEMPO " 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 0OSSONO ASSOCIARSI AI 34- IPERGLICEMIA l BROSARCOMA IPOGLICEMIA lBROSARCOMA EMANGIOPERICITOMA MESOTELIOMA lBROSO LOCALIZZATO ISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO OSTEOPATIA PNEUMICA IPERTRO lZZANTE SARCOMI PLEURICI O MEDIASTINICI ANEMIA NORMOCROMICA ISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO IPERCALCEMIA MIOSARCOMA INDIFFERENZIATO IPOCALCEMIA OSTEOMALACIA # %SAMI DIAGNOSTICI 5NACCURATA VALUTAZIONE CLINICA INIZIALE Ò DI AIUTO AL CHIRURGO NEL PROGRAMMARE LA SEDE ED IL TIPO DI BIOPSIA %SAMI RADIOLOGICI %SSI COMPRENDONO UNA 4# O MEGLIO UNA 2- DElNI ZIONE TRIDIMENSIONALE DELLA PARTE INTERESSATA &IGG E )N ALCUNI CASI Ò UTILE LARTERIOGRAlA 1UESTI ESAMI SERVONO PER LOCALIZZARE LA MASSA E DElNIRE LESTENSIONE E I RAPPORTI CON IMPORTANTI STRUTTURE ADIACENTI MA IN GENERE NON SONO IN GRADO DI STABILIRE CON ASSOLUTA CERTEZZA LA BENIGNI TË O MALIGNITË DELLA LESIONE SEBBENE ALCUNI ASPETTI RADIOGRAlCI SCARSA DEMARCAZIONE DEI TESSUTI CIRCOSTANTI PRESENZA DI NEOVASCOLARIZZAZIONE E MODIlCAZIONE IMPROVVISA O IRREGOLARE DEL CALIBRO DEI VASI SONO PIá CARATTERISTICI DI LESIONI MALIGNE ,A 0%4 VALUTANDO LATTIVITË METABOLICA DEL TUMORE PUÛ ESSERE UTILE PER DISTINGUERE TUMORI BENIGNI DA SARCOMI AD ALTO GRADO PER DETERMINARE IL GRADING DEI SARCOMI PRIMA DEL TRATTAMENTO E PER VALUTARE LE RICADUTE DI MALATTIA E LA RISPOSTA ALLA TERAPIA ,A METODICA SI Ò DIMOSTRATA PARTICOLARMENTE UTILE NELLO STUDIO DEI ')34 VEDI CAP ,A SCINTIGRAlA CON GALLIO Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE LA PRESENZA DI TESSUTO MALIGNO IN MASSE DEI TESSUTI MOLLI O DI LESIONI METASTATICHE O DI MALATTIA RESIDUA DOPO TERAPIA ,A IMMUNOSCINTIGRAlA CON ANTICORPI ANTI SARCOMA MARCATI CON ) SEMBRA POTER LOCALIZZARE FOCOLAI METASTATICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A
C
B
D
E
&IG ,IPOSARCOMA DELLA GAMBA 0RESENZA DI FORMAZIONE OVALARE PREVALENTEMENTE IPODENSA ALLA 4# ! SENZA INFUSIONE DI MDC CHE DIMOSTRA ASSENZA DI ASPETTI DI TIPO INlLTRATIVO NEI CONFRONTI DELLA CORTICALE DELLA TIBIA ,A FORMAZIONE MOSTRA SEGNALE IPERINTENSO RISPETTO AL MUSCOLO SIA NELLE SEQUENZE 4 " IN ACQUISIZIONE ASSIALE CHE NELLE SEQUENZE 3% 4 PESATE SENZA MDC # NELLE ACQUISIZIONI SAGITTALI COME PER PREVALENTE COMPONENTE ADIPOSA CON ASPETTO PLURICONCAMERATO $OPO MDC GADOLINIO CON SEQUENZE CHE SOPPRIMONO IL SEGNALE DEL TESSUTO ADIPOSO $ IN ACQUISIZIONE SAGITTALE SI OSSERVANO ALCUNE AREE DI POTENZIAMENTO NELLAMBITO DI UN TESSUTO PREVALENTEMENTE ADIPOSO ,ANGIOGRAlA DIGITALE % DIMOSTRA LA PERVIETË DELLASSE VASCOLARE CHE APPARE DISLOCATO
"IOPSIA ,A BIOPSIA DOVREBBE FORNIRE ADEGUATO MATERIALE PER LA DIAGNOSI E DOVREBBE ESSERE ESEGUITA IN MODO TALE DA POTER INCORPORARE LINTERA AREA BIOPTICA NELLEVENTUALE SUCCESSIVO INTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO ,INCI SIONE DOVREBBE PERTANTO ESSERE PICCOLA CM E A LIVELLO DELLE ESTREMITË AVERE UNA DIREZIONE VERTICALE PIUTTOSTO CHE ORIZZONTALE "ISOGNEREBBE ALTRESÖ LIMITARE AL MINIMO IL SANGUINAMENTO POTENDO QUESTO COSTITUIRE UN VEICOLO DI DIFFUSIONE INTERCOMPARTIMENTALE DEL TUMORE %SISTONO TRE TIPI DI BIOPSIA AGO BIOPSIA RIMOZIONE DI UN SOTTILE CILINDRO DI TESSUTO BIOPSIA ESCISSIONALE RIMOZIONE DELLINTERA LESIONE CON UNA PICCOLA CUF
6$5&20,'(,7(6687,02//,
A
B
C &IG .EUROlBROSARCOMA DELLA COSCIA 0RESENZA DI FORMAZIONE OVALARE CHE SI SVILUPPA NEL COMPARTO POSTERIORE DELLA COSCIA CON SEGNALE ISOINTENSO AL MUSCOLO NELLE SEQUENZE 3% 4 PESATE SENZA MDC ! CHE MOSTRA SEGNALE ELEVATO NELLE SEQUENZE 4 " E POTENZIAMENTO DOPO INFUSIONE DI MDC GADOLINIO NELLE SEQUENZE 3% 4 PESATE # LE SEQUENZE 3% 4 PESATE DOPO INFUSIONE DI MDC $ BEN DOCUMENTANO LESTENSIONE LONGITUDINALE DELLA NEOPLASIA CHE NON APPARE INlLTRARE LA CORTICALE DEL FEMORE
lA DI TESSUTO CIRCOSTANTE BIOPSIA INCISIONALE ASPORTAZIONE PARZIALE DEL TUMORE ,A BIOPSIA ESCISSIONALE Ò INDICATA IN CASO DI LESIONI PICCOLE CM MENTRE QUELLA INCISIONALE Ò PIá APPROPRIATA IN CASO DI LESIONI DI GROSSE DIMENSIONI LA CUI ESCISSIONE COMPLETA NON Ò FACILMENTE ATTUABILE ED INOLTRE COMPORTEREBBE UNALTERAZIONE DEI CONlNI ANATOMICI ,AGO BIOPSIA Ò RITENUTA SODDISFACENTE IN MOLTI CENTRI SPECIALIZZATI ED ALCUNI RICORRONO ANCHE ALLASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE PER LA DIAGNOSI INIZIALE DI SARCOMA 4UTTAVIA Ò OPPORTUNO CONSIDERARE LE SEGUENTI LIMITAZIONI CONNESSE A TALI PROCEDURE A POSSONO FORNIRE MATERIALE INSUFlCIENTE PER UNA CORRETTA DIAGNOSI DEL TIPO ISTOLOGICO DI SARCOMA E PER UN ACCURATO GRADING NONCHÏ PER EVENTUALI COLORAZIONI SPECIALI O ESAMI AL MICROSCOPIO ELETTRONICO B LINTERPRETAZIONE Ò PARTICOLARMENTE RISCHIOSA ALLORCHÏ Ò PIá IMPORTANTE VA LUTARE IL QUADRO ISTOLOGICO DINSIEME CHE NON LE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI DELLE CELLULE C POSSONO OSSERVARSI RECIDIVE LUNGO IL PERCORSO DELLAGO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER CUI PUÛ ESSERE UTILE EVIDENZIARE LA SEDE DELLA BIOPSIA PER ESCIDERLA SUCCESSIVAMENTE O INCLUDERLA NEL VOLUME DEL TRATTAMENTO RADIANTE ,USO PIá APPROPRIATO DELLASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE Ò PER DOCUMENTARE RECIDIVE O METASTASI IN PAZIENTI GIË NOTI QUALI PORTATORI DI 34- $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE )L PROBLEMA DIAGNOSTICO PIá IMPORTANTE Ò QUELLO DI DIFFERENZIARE UNA LESIONE BENIGNA DA UNA MALIGNA 3ONO PIá FREQUENTEMENTE CHIAMATI IN CAUSA LIPOMA MIOSITE OSSIlCANTE ANGIOMIOLIPOMA SCHWANNOMA ATIPICO E ANGIOMIXOMA % 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA µ MOLTO IMPORTANTE VALUTARE LEVENTUALE ESTENSIONE A DISTANZA DELLA MALATTIA 3PESSO OLTRE AGLI ESAMI EMATICI DI ROUTINE Ò SUFlCIENTE ESEGUIRE UNA RADIOGRAlA DEL TORACE SOPRAT TUTTO IN CASO DI PICCOLE LESIONI SUPERlCIALI DELLE ESTREMITË .EL CASO DI LESIONI DI GROSSE DIMENSIONI AD ALTO GRADO Ò PIá APPROPRIATA UNA VALUTAZIONE PIá ACCURATA COME UNA 4# DEL TORACE PER LESIONI DELLE ESTREMITË 3E IL SARCOMA Ò RETROPERITONEALE VISCERALE O INTRA ADDOMINALE LA SEDE PIá FREQUENTE DELLE METASTASI CIOÒ IL FEGATO SARË VALUTATA CON LA STESSA METODICA USATA PER IL TUMORE PRIMITIVO 6) 0REVENZIONE #ONSIDERATA LA RARITË DEI 34- NON SONO INDICATE PROCEDURE DI SCREENING PER LA POPOLAZIONE GENERALE 4UTTAVIA Ò OPPORTUNO RACCOGLIERE UNA STORIA ACCURATA PER EVIDENZIARE UNEVENTUALE PREDISPOSIZIONE GENETICA 3E QUESTA VIENE RICONOSCIUTA TROVANO INDICAZIONE UNA VALUTAZIONE CLINICA PIá APPROFONDITA ED UN CONSULTO DI TIPO GENETICO 5N AUMENTO IMPROVVISO DI VOLUME DI UN NEUROlBROMA IN UN PAZIENTE CON NEUROlBROMATOSI PUÛ ESSERE INDICATIVO DI TRASFORMAZIONE MALIGNA ED INDURRE AD ASPORTARE LA LESIONE INTERESSATA !LLO STESSO MODO PARTI COLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA AD OGNI ALTERAZIONE SUPERlCIALE O PROFONDA A CARICO DI UNAREA IRRADIATA 6)) 3TADIAZIONE #ONSIDERATA LA SCARSA INCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI IL 4.- CLASSICO NON RImETTE ACCURATAMENTE LA PROGNOSI DEI 34- 0OICHÏ STUDI RETROSPETTIVI HANNO EVIDENZIATO CHE IL GRADO ISTOLOGICO DEL TUMORE Ò UN FATTORE IMPORTANTE NEL PREVEDERE IL DECORSO DELLA MALATTIA QUESTO PARAMETRO Ò STATO INCLUSO NEL SISTEMA 4.- .ELLULTIMA VERSIONE DEL 4.- 4ABELLA SONO CONSIDERATI DUE GRUPPI BASSO GRADO ED ALTO GRADO 3ONO ESCLUSI DAL 4.- SARCOMA DI +APOSI DERMA TOlBROSARCOMA PROTUBERANS lBROMATOSI TUMORE DESMOIDE SARCOMI DELLA DURA MADRE DEL CERVELLO DEI VISCERI CAVI E DI ORGANI PARENCHIMATOSI CON LECCEZIONE DEI SARCOMI DELLA MAMMELLA ANGIOSARCOMA )L SISTEMA 4.- Ò SOPRATTUTTO VALIDO PER I SARCOMI DEGLI ARTI COME EVIDENZIATO DALLANALISI DI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI DELLE ESTREMITË TRATTATI AL -3+## &IG 5NA LIMITAZIONE IMPORTANTE Ò CHE NON CONSIDERA LA SEDE ANATOMICA DELLA NEOPLASIA CHE INVECE HA UN RUOLO DETERMINANTE AI lNI DELLEVOLUZIONE CLINICA ) SARCOMI VISCERALI E RETROPERITONEALI PER ESEMPIO HANNO GLOBALMENTE UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO AI SARCOMI DELLE ESTREMITË 0ERTANTO ANCHE SE LA SEDE DI ORIGINE NON Ò INCORPORATA NEL SISTEMA DI STADIAZIONE I DATI DI SOPRAVVIVENZA DOVREBBERO ESSERE RIPORTATI IN RAPPORTO ALLA SEDE 6))) 0ROGNOSI #ONSIDERATA LETEROGENEITË DEI 34- SI POSSONO AVERE INFORMAZIONI DIVERSE A SECONDA DELLE VARIABILI PRESE IN CONSIDERAZIONE E DELL hENDPOINTv ESA MINATO ! &ATTORI PROGNOSTICI CONVENZIONALI )N GENERE I TUMORI SUPERlCIALI O CON lNATI ENTRO UN MUSCOLO O ENTRO UN COMPARTIMENTO HANNO UNA PROGNOSI PIá FAVOREVOLE RISPETTO AI TUMORI SITUATI PROFONDAMENTE O CHE HANNO ATTRAVERSATO
6$5&20,'(,7(6687,02//,
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4 4A 4B 4 4A 4B .OTA
4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4UMORE d CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE SUPERlCIALE 4UMORE PROFONDO 4UMORE CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE SUPERlCIALE 4UMORE PROFONDO ) TUMORI SUPERlCIALI SONO LOCALIZZATI ESCLUSIVAMENTE AL DI SOPRA DELLA FASCIA SUPERlCIALE SENZA INVASIONE DELLA FASCIA I TUMORI PROFONDI SONO LOCALIZZATI SIA ESCLUSIVAMENTE AL DI SOTTO DELLA FASCIA SUPERlCIALE O AL DI SOPRA DI ESSA INVADENDOLA O ATTRAVERSANDOLA ) TUMORI RETROPERITONEALI MEDIASTINICI E PELVICI SONO CONSIDERATI TUMORI PROFONDI
,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI . -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI .OTA 0OICHÏ LINTERESSAMENTO LINFONODALE REGIONALE Ò RARO I CASI IN CUI LO STATO LINFONODALE NON Ò VALUTATO CLINICAMENTE O PATOLOGICAMENTE DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI . PIUTTOSTO CHE .8 O P.8 -ETASTASI A DISTANZA -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA 3UDDIVISIONE IN STADI 3TADIO )! 3TADIO )" 3TADIO ))! 3TADIO ))" 3TADIO ))) 3TADIO )6 .OTA
4A 4B 4A 4B 4A 4B 4A 4B /GNI 4 /GNI 4
OGNI
. .8 . .8 . .8 . .8 . .8 . .8 . .8 . .8 . .
- - - - - - - - - -
"ASSO GRADO "ASSO GRADO "ASSO GRADO "ASSO GRADO !LTO GRADO !LTO GRADO !LTO GRADO !LTO GRADO /GNI GRADO /GNI GRADO
"ASSO GRADO ' DEL SISTEMA A TRE GRADI E ' ' DEL SISTEMA A QUATTRO GRADI !LTO GRADO ' ' DEL SISTEMA A TRE GRADI E ' ' DEL SISTEMA A QUATTRO GRADI 3ARCOMA DI %WING0.%4 SONO CONSIDERATI TUMORI AD ALTO GRADO
I PIANI FASCIALI ED INVASO LE STRUTTURE VICINE ,A LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE A CARICO DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE O DEL TRONCO SOPRATTUTTO MEDIASTINO E RETROPERITONEO RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE RISPETTO ALLA LOCALIZZAZIONE A CARICO DEGLI ARTI )N QUESTI LA SEDE PROSSIMALE Ò PIá SFAVO REVOLE FORSE PER LE DIMENSIONI MAGGIORI DEL TUMORE DI QUELLA DISTALE 5NA ANALISI DI PAZIENTI DI ETË ANNI CON 34- LOCALIZZATI DEGLI ARTI E FOLLOW UP MEDIANO DI ANNI HA VALUTATO I FATTORI CHE INmUENZANO LA RECI DIVA LOCALE LA RICADUTA A DISTANZA E LA SOPRAVVIVENZA CORRELATA ALLA MALATTIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3OPRAVVIVENZA GLOBALE IN RAPPORTO ALLO STADIO RELATIVA A PAZIENTI CON SARCOMI DELLE ESTREMITË TRATTATI AL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER
4ABELLA 3I Ò POTUTO COSÖ CONSTATARE CHE I FATTORI PROGNOSTICI AVVERSI PER LA RECIDIVA LOCALE SONO DIVERSI DA QUELLI PER LE METASTASI A DISTANZA E PER LA SOPRAVVIVENZA #IOÒ I PAZIENTI CON UN INSIEME DI FATTORI CHE AUMEN TANO LA PROBABILITË DI RECIDIVE LOCALI NON NECESSARIAMENTE SONO A RISCHIO AUMENTATO PER RICADUTA A DISTANZA O MORTE CORRELATA AL TUMORE #OMPLES SIVAMENTE NONOSTANTE IL MIGLIORAMENTO DELLE CONOSCENZE LA PIá ACCURATA STRATIlCAZIONE DEI PAZIENTI IN RAPPORTO AI FATTORI PROGNOSTICI E I PROGRESSI REGISTRATI NELLAPPROCCIO TERAPEUTICO DEI SARCOMI DEGLI ARTI LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON QUESTI TUMORI NON SEMBRA ESSERE CAMBIATA NEL CORSO DEGLI 4ABELLA &ATTORI PROGNOSTICI NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI DELLE ESTREMITË &ATTORI PROGNOSTICI AVVERSI
2ISCHIO RELATIVO
2ECIDIVA LOCALE
%TË ANNI 2ECIDIVA LOCALE ALLA PRESENTAZIONE -ARGINI MICROSCOPICAMENTE POSITIVI &IBROSARCOMA 4UMORE MALIGNO DEI NERVI PERIFERICI
2ICADUTA A DISTANZA
$IMENSIONE CM $IMENSIONE CM !LTO GRADO ,OCALIZZAZIONE PROFONDA 2ECIDIVA LOCALE ,EIOMIOSARCOMA )STOLOGIA DIVERSA DAL LIPOSARCOMA
3OPRAVVIVENZA CORRELATA ALLA MALATTIA
$IMENSIONE CM ,OCALIZZAZIONE PROFONDA 2ECIDIVA LOCALE ALLA PRESENTAZIONE ,EIOMIOSARCOMA 4UMORE MALIGNO DEI NERVI PERIFERICI -ARGINI MICROSCOPICAMENTE POSITIVI 3EDE ALLE ESTREMITË INFERIORI
-ODIlCATA DA 07 0ISTERS ET AL * #LIN /NCOL
6$5&20,'(,7(6687,02//,
ULTIMI ANNI )N UN RECENTE STUDIO RETROSPETTIVO RELATIVO A PAZIENTI TRATTATI AL -3+## DAL AL LA SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI Ò RISULTATA DEL CON LA SEGUENTE DISTRIBUZIONE NEL TEMPO DAL AL DAL AL DAL AL E DAL AL 0 NON SIGNIlCATIVA #IÛ INDUCE A RITENERE CHE LA TERAPIA ATTUALE HA ORMAI RAGGIUNTO LA SUA MASSIMA EFlCACIA E CHE BISOGNA ACQUISIRE MAGGIORI INFORMAZIONI SUI MECCANISMI MOLECOLARI DEI 34- PER POTER SVILUPPARE NUOVI ED EFlCACI REGIMI TERAPEUTICI " &ATTORI PROGNOSTICI MOLECOLARI .EL CORSO DEGLI ULTIMI ANNI SONO STATI VALUTATI NUMEROSI FATTORI BIOLOGICI PER IL LORO EVENTUALE SIGNIlCATO PROGNOSTICO -U TAZIONI DI P SONO RIPORTATE lN NEL DEI PAZIENTI CON 34- E IN GENERE SI ASSOCIANO AD UN ALTO GRADO CON CATTIVA PROGNOSI ) DATI lNORA DISPONIBILI SONO TUTTAVIA CONTRASTANTI E NON CONSENTONO DI ATTRIBUIRE ALLA MUTAZIONE O IPERESPRESSIONE DI P UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO INDIPENDENTE )NVECE UNA RECENTE VALUTAZIONE HA DIMOSTRATO IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO DI UN INCREMENTO DELLINDICE DI PROLIFERAZIONE +I SOPRATTUTTO SE 5NAL TERATA ESPRESSIONE DEL PRODOTTO DEL GENE DEL RETINOBLASTOMA 2" Ò RIPORTATA SIA IN 34- A BASSO CHE AD ALTO GRADO E NON SEMBRA ESSERE UN FATTORE INDI PENDENTE PREDITTIVO DEL DECORSO DELLA NEOPLASIA ,E TRASLOCAZIONI OSSERVABILI NEL SINOVIALSARCOMA E NEL SARCOMA DI %WING DANNO ORIGINE A GENI DI FUSIONE .EL CASO DEL SINOVIALSARCOMA POSSONO RISCONTRARSI DUE PROTEINE DI FUSIONE 394 338 E 394 338 ,A PRESENZA DEL PRODOTTO DI FUSIONE 394 338 PUÛ ESSERE USATA COME MARCATORE DIAGNOSTICO DI SINOVIALSARCOMA MENTRE IL TRASCRITTO 394 338 RAPPRESENTA UN FATTORE INDIPENDENTE DI CATTIVA PROGNOSI .EL CASO DI SARCOMA DI %WING I TRASCRITTI RIGUARDANO PIá FREQUENTEMENTE LA FUSIONE DEI GENI %73 E &,) )L TIPO PIá COMUNE DI FUSIONE DETTO TIPO IN CUI LESONE DI %73 Ò FUSO CON LESONE DI &,) APPARE CONFERIRE UNA PROGNOSI PIá FAVOREVOLE RISPETTO AD ALTRE FUSIONI PIá VASTE E MENO COMUNI )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA 34- PRIMITIVI A #ONSIDERAZIONI GENERALI ,INTERVENTO CHIRURGICO RAPPRESENTA LATTO TERAPEUTICO PIá IMPORTANTE NEL TRATTAMENTO DEI 34- #ON LO SVILUPPO DI EFlCACI TERAPIE ADIUVANTI E LUSO DI UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE LESTENSIONE DELLINTERVENTO CHIRURGICO SI Ò ANDATA PROGRESSIVAMENTE RIDUCENDO SENZA COMPROMETTERE LA FUNZIONE DEGLI ARTI E LA SOPRAVVI VENZA A ANNI ,OBIETTIVO FONDAMENTALE DELLA TERAPIA CHIRURGICA Ò QUELLO DI ESEGUIRE UNESCISSIONE COMPLETA EN BLOC DEL TUMORE #IÛ RICHIEDE CHE LINTERVENTO SIA ESEGUITO AL DI FUORI DELLA PSEUDO CAPSULA IN TESSUTO SANO CON UN ADEGUATO MARGINE CM IN TUTTE LE DIREZIONI )L RISPETTO DI QUESTI PRINCIPI NON Ò SEMPRE POSSIBILE SIA PER LA SEDE ANATOMICA DEL TUMORE DISTRETTO CERVICO FACCIALE RETROPERITONEO CHE PER LESTENSIONE LOCALE DELLA NEOPLASIA INTERESSAMENTO DI STRUTTURE NEUROVASCOLARI O OSSEE !SPORTAZIONI EN BLOC COMPLESSE O RESEZIONI COMPARTIMENTALI NON TROVANO IN GENERE INDICAZIONE NON SOLO PERCHÏ ASSOCIATE AD ELEVATA MORBILITË QUANTO ANCHE PERCHÏ NON MODIlCANO LA SOPRAVVIVENZA )L RICORSO A TRATTAMENTI RADIANTI ADIUVANTI Ò OGGI IN GRADO DI COMPENSARE AL MANCATO OTTENIMENTO DI MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B 0ROCEDURE CHIRURGICHE ,ENUCLEAZIONE hSHELL OUTv DEL TUMORE NON DOVREBBE ESSERE MAI ESEGUITA ,E RESEZIONI CHIRURGICHE ABITUALMENTE IN USO NEI 34- DEGLI ARTI SONO LE SEGUENTI %SCISSIONE AMPIA !SPORTAZIONE DELLA LESIONE CON ADEGUATO MARGINE DI RESEZIONE ,A PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI Ò DI CIRCA IL SENZA LUSO DELLA RADIOTERAPIA ADIUVANTE !MPUTAZIONE µ IN GENERE PRATICATA AL DI SOPRA DELLARTICOLAZIONE PROSSIMALE AL TUMORE $OVREBBE TROVARE SOLO RARAMENTE INDICA ZIONE POICHÏ LE PROCEDURE CONSERVATIVE SONO ATTUABILI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI )N GENERE LAMPUTAZIONE DOVREBBE ESSERE RISERVATA AI PAZIENTI CON SIGNIlCATIVO INTERESSAMENTO DI STRUTTURE NEUROVASCOLARI E OSSEE E CON VOLUMINOSI TUMORI A BASSO GRADO CHE COMPORTANO GRAVI ALTERAZIONI COSMETICHE E FUNZIONALI SENZA EVIDENZA DI METASTASI A DISTANZA 2ECIDIVE LOCALI SI OSSERVANO IN CIRCA IL DEI CASI ,AMPUTAZIONE NON OFFRE VANTAGGI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLE PROCEDURE CONSERVATIVE 4ERAPIA DELLE RECIDIVE LOCALI ,E RECIDIVE LOCALI IN GENERE SI PRESENTANO COME NODULI SINGOLI O MULTIPLI IN CORRISPONDENZA DELLA CICATRICE CHIRURGICA O DEL CAMPO DI RADIOTERAPIA $OPO RISTADIAZIONE DELLA MALATTIA LE RECIDIVE ISOLATE DOVREBBERO ESSERE ASPORTATE CHIRURGICAMENTE #IÛ CONSENTE UNA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE IN CIRCA DEI PAZIENTI µ OPPORTUNO ASSOCIARE UN TRATTAMENTO RADIANTE POST OPERATORIO SE NON ERA STATO ESEGUITO PRECEDENTEMENTE 3E INVECE LA RADIOTERAPIA ERA STATA GIË SOMMINISTRATA LE DECISIONI TERAPEUTICHE VANNO PRESE SU BASE INDIVIDUALE E IN ALCUNI CASI PUÛ ESSERE NECESSARIA LAMPUTAZIONE 5NALTERNATIVA PUÛ ESSERE LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA SE Ò INTERESSATO UN ARTO .ON Ò ANCORA CHIARO SE IL CONTROLLO LOCALE DELLA RECIDIVA DI MALATTIA SI TRADUCE IN UNA PIá LUNGA SOPRAVVIVENZA GLOBALE )N DUE STUDI RANDOMIZZATI IN CUI CIÛ Ò STATO VALUTATO UN MIGLIORAMENTO DEL CONTROLLO LOCALE NON SI Ò TRADOTTO IN UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE 34- METASTATICI A -ETASTASI LINFONODALI ,A DISSEZIONE ELETTIVA DEI LINFONODI REGIONALI NON TROVA USUALMENTE INDICAZIONE CONSIDERATA LA BASSA INCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI )N ALCUNI ISTOTIPI RABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE SARCOMA A CELLULE CHIARE SARCOMA EPITELIOIDE ANGIOSARCOMA SINOVIALSARCOMA TUTTAVIA LINTERESSAMENTO LINFONODALE Ò SUFlCIENTEMENTE ELEVATO DA GIUSTIlCARE UNA RICERCA ACCURATA DELLEVENTUALE PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI ,A LINFADENECTOMIA TERAPEUTICA COMPORTA UNA SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE DEL 0ERTANTO ESSA Ò INDICATA IN PAZIENTI CON METASTASI LINFONODALI ACCERTATE SENZA EVIDENZA DI MALATTIA IN ALTRE SEDI B -ETASTASI POLMONARI 6EDI CAP " 2ADIOTERAPIA CONVENZIONALE ,A SOLA CHIRURGIA Ò CONSIDERATA UN TRATTAMENTO ADEGUATO PER LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI CM A BASSO GRADO )N QUESTI CASI TUTTAVIA SE VI SONO DUBBI SUI MARGINI OTTENUTI O SULLADEGUATEZZA DELLA RESEZIONE PER ES SARCOMI DELLE MANI DEI PIEDI E DEL DISTRETTO CERVICOFACCIA LE TROVA INDICAZIONE UNA RADIOTERAPIA 24 POST OPERATORIA 1UESTA Ò INDICATA ALTRESÖ NEI SARCOMI A BASSO GRADO DI DIMENSIONE CM CONSIDERATO CHE ALCUNI RITENGONO CHE LE DIMENSIONI DEL TUMORE HANNO SIGNIlCATO PROGNOSTICO SIA AI
6$5&20,'(,7(6687,02//,
&IG !PPROCCIO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI
lNI DELLE RICADUTE LOCALI CHE DI QUELLE A DISTANZA E CHE LEFlCACIA DELLA 24 NON Ò STRETTAMENTE CORRELATA AL GRADO DI MALIGNITË POTENDO RIDURRE LE RECIDIVE LOCALI IN TUMORI CON QUALSIASI GRADO DI DIFFERENZIAZIONE .EI SARCOMI AD ALTO GRADO DI MALIGNITË TROVA INDICAZIONE LA 24 ADIUVANTE PRESCINDENDO DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE &IG 34- PRIMITIVI ,A RADIOTERAPIA DA SOLA Ò RARAMENTE INDICATA COME TERAPIA PRIMARIA DEI 34- %SSA TUTTAVIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA NEI CASI IN CUI IL TUMORE NON SIA RESECABILE O ALLORCHÏ ESISTANO CONTROINDICAZIONI MEDICHE ALLINTERVENTO CHIRURGICO 5N CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA PUÛ ESSERE OTTENUTO NEL DEI CASI UTILIZZANDO ALTE DOSI 'Y DI RADIAZIONI E TENENDO PRESENTE CHE ESISTE UN RAPPORTO INVERSO TRA LE DIMENSIONI DEL TUMORE E LE PERCENTUALI DI CONTROLLO LOCALE 2ADIOTERAPIA ADIUVANTE ,A RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA SIA PRIMA CHE DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO %NTRAMBE LE MODALITË FORNISCONO UN CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA IN CIRCA L DEI CASI SENZA EVIDENZA CHE CIÛ SI TRADUCA IN UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A 2ADIOTERAPIA PREOPERATORIA µ RIPORTATA UNA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI DEL NON DISSIMILE DA QUELLA OTTENIBILE CON LA 24 POSTO PERATORIA ,A 24 PREOPERATORIA TUTTAVIA PUÛ AVERE UN EFFETTO NEGATIVO SUI PROCESSI DI CICATRIZZAZIONE PER CUI TROVA PROBABILMENTE MAGGIORI INDICAZIONI IN SARCOMI AL LIMITE DELLA RESECABILITË NEI QUALI PUÛ FAVORIRE LA RADICALITË DELLINTERVENTO CHIRURGICO B 2ADIOTERAPIA POSTOPERATORIA ,E RECIDIVE LOCALI VARIANO DALL AL 3I RITIENE CHE SIA IMPORTANTE IRRADIARE UNA VASTA AREA ATTORNO AL LETTO TUMORALE CM E INCLUDERE NEL CAMPO LA CICATRICE OPERATORIA E LA SEDE DI DRENAGGIO )MPORTANTE Ò EVITARE DI IRRADIARE LINTERA CIR CONFERENZA DELLARTO POICHÏ CIÛ PUÛ COMPORTARE UN GRAVE EDEMA CON POSSIBILE NECESSITË DI AMPUTAZIONE ,E DOSI SONO IN GENERE DI 'Y PER I SARCOMI A BASSO GRADO E DI 'Y PER QUELLI AD ALTO GRADO 0UÛ ESSERE ANCHE USATA LA BRACHITERAPIA MEDIANTE POSIZIONAMENTO PERMA NENTE DI SORGENTI RADIOATTIVE QUALI ORO O IODIO O POSIZIONAMENTO TEMPORANEO DI IRIDIO ATTRAVERSO CATETERI POSTI NEL LETTO TUMORALE AL MOMENTO DELLINTERVENTO 1UESTULTIMA PROCEDURA A PARITË DI EFFETTO TERAPEUTICO RISPETTO ALLA RADIOTERAPIA ESTERNA AVREBBE IL VANTAGGIO DI CONSENTIRE IL COMPLETAMENTO DEL TRATTAMENTO IN GIORNI /GGI GLI AVANZAMENTI TECNOLOGICI CONSENTONO ANCHE UNA PIANIlCAZIONE $ DELLA BRACHITERAPIA 34- METASTATICI 0AZIENTI CON LESIONI METASTATICHE SINTOMATICHE POSSO NO TRARRE GIOVAMENTO DA UN TRATTAMENTO RADIANTE SOPRATTUTTO IN CASO DI COMPRESSIONE MIDOLLARE O DI DOLORE DA METASTASI OSSEE # 2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE E RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË 3EBBENE LA RADIOTERAPIA TRADIZIONALE SI SIA DIMOSTRATA EFlCACE NEL TRATTAMENTO DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI NON SEMPRE IL VOLUME IRRADIATO PUÛ ESSERE CONSIDERATO OTTIMALE #IÛ Ò DOVUTO A VARI FATTORI CORRELATI ALLA NATURALE VA RIABILITË DELLA PRESENTAZIONE CLINICA DEI SARCOMI 4ALORA PER ESEMPIO LA 24 CONVENZIONALE NON Ò ATTUABILE PER LE NOTEVOLI DIMENSIONI DEL VOLUME BERSAGLIO O PERCHÏ QUESTO NON PUÛ ESSERE ACCURATAMENTE DElNITO O PER LA VICINANZA DI STRUTTURE NORMALI DA PRESERVARE O PER LECCESSIVA QUANTITË DI TESSUTO NORMALE DA IRRADIARE PER COPRIRE LINTERA NEOPLASIA ,AVVENTO DI NUOVI METODI MOLTO PRECISI PER PIANIlCARE E SOMMINISTRARE IL TRATTAMENTO QUALI LA RADIOTERAPIA TRIDIMENSIONALE CONFORMAZIONALE $ #24 E LA RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË )-24 RENDE OGGI POSSIBILE SELEZIONARE IL VOLUME BERSAGLIO CHE PIá SI AVVICINA A QUELLO IDEALE ,A $ #24 Ò DESCRITTA COME UNA TERAPIA RADIANTE CON FASCI ESTERNI IN CUI IL VOLUME DI TRATTAMETO Ò FATTO IN MODO DA CONFORMARSI STRETTAMENTE AL VOLUME BERSAGLIO ,A )-24 Ò UNA FORMA AVANZATA DI $ #24 IN CUI I FASCI DI RADIAZIONI SONO NON SOLO MODELLATI NEI LORO PERI METRI MA PRESENTANO ANCHE INTENSITË VARIABILE LUNGO I PROlLI DEI FASCI #IÛ CONSENTE DI SVILUPPARE PIANI DI TRATTAMENTO CON ELEVATA CONFORMAZIONE DELLA DOSE A BERSAGLI DI FORMA IRREGOLARE MANTENENDO NEL CONTEMPO UN GRADIENTE ELEVATO DI DOSE TRA TESSUTO NEOPLASTICO E NORMALE 4ALE MODALITË DI 24 PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA PRIMA O DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO O COME UNICO TRAT TAMENTO CON SPECIlCHE INDICAZIONI $A UN PUNTO DI VISTA GENERALE I VANTAGGI CORRELATI ALLUSO DELLA )-24 POSSONO ESSERE I SEGUENTI A FACILITAZIONE DELLE POTENZIALITË CURATIVE DELLA 24 NEL CASO PER ESEMPIO DI SARCOMI IN PROSSIMITË DI STRUTTURE VITALI SARCOMI RETROPERITONEALI SARCOMI PARASPINALI B POSSI
6$5&20,'(,7(6687,02//,
BILITË DI RITRATTAMENTO COME LA RI IRRADIAZIONE DI UN SARCOMA RECIDIVO DI UN ARTO C INCREMENTO DELLA DOSE SOMMINISTRATA TEORICAMENTE POSSIBILE PER IL MAGGIOR RISPARMIO DI TESSUTO NORMALE CON CONSEGUENTE POSSIBILITË DI UN PIá ELEVATO CONTROLLO LOCALE D RIDUZIONE DELLA MORBILITË ACUTA E RIDUZIONE DELLE INTERAZIONI NEGATIVE CON LA CHEMIOTERAPIA F RIDUZIONE DEGLI EVENTI AVVERSI TARDIVI 3EBBENE QUESTE NUOVE TECNICHE DI 24 SIANO CONSIDERATE MOLTO PROMETTENTI IL LORO RUOLO NELLA TERAPIA DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI RESTA DA VALUTARE $ 2ADIOTERAPIA CON PROTONI 1UESTO TIPO DI 24 PUÛ ESSERE EFFETTUATO CON FORMANDOSI IN MANIERA PRECISA AL BERSAGLIO E SOMMINISTRANDO DOSI BASSE AI TESSUTI NORMALI ,A PROCEDURA PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE MIGLIORATA MODULANDO LINTENSITË DEL FASCIO INTENSITY MODULATED PROTON BEAM THERAPY )-04 !T TUALMENTE LA DIFlCOLTË MAGGIORE NELLAPPLICAZIONE DI QUESTA TECNOLOGIA STA NEL NUMERO MOLTO LIMITATO DI APPARECCHIATURE DISPONIBILI % #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA PRIMARIA 5NANALISI RETROSPETTIVA RELATIVA A PAZIENTI TRATTATI ALL-$ !NDERSON #ANCER #ENTER DAL AL CON CHEMIO TERAPIA PRIMARIA NEOADIUVANTE COSTITUITA DA REGIMI CONTENENTI DOXORU BICINA HA EVIDENZIATO CHE I PAZIENTI RESPONSIVI HANNO BENElCIATO DI UNA SOPRAVVIVENZA PIá LUNGA RISPETTO A QUELLI NON RESPONSIVI )N QUESTANALISI Ò STATA CONSIDERATA ANCHE LA RISPOSTA MINORE )N REALTË LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NEI 34- Ò DIFlCILE DA EFFETTUARE PER LA POSSIBILITË DI MODIlCAZIONI DELLA COMPOSIZIONE DELLA MASSA TUMORALE NECROSI EMORRAGIE CUI NON CORRISPONDONO MODIlCAZIONI DELLE DIMEN SIONI 5NA SUCCESSIVA ANALISI SU PAZIENTI TRATTATI ALLA STESSA ISTITUZIONE DAL AL NON HA EVIDENZIATO DIFFERENZE TRA I PAZIENTI RESPONSIVI E QUELLI NON RESPONSIVI PRESCINDENDO DALLA INCLUSIONE O MENO DELLA RISPOSTA MINORE NELLA VALUTAZIONE #IÛ INDURREBBE A RITENERE CHE LE DECISIONI SUL TRATTAMENTO POSTOPERATORIO DOVREBBERO ESSERE PRESE SOLO CONSIDERANDO LA RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA ALLA TERAPIA PREOPERATORIA ESSENDO QUESTA ASSOCIATA AD UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 5N ALTRO STUDIO PRO SPETTICO SU PAZIENTI CON SARCOMI PRIMITIVI O RECIDIVI AD ALTO GRADO CONDOTTO AL -EMORIAL (OSPITAL HA EVIDENZIATO UNA SOLA RISPOSTA PARZIALE CON UNA SOPRAVVIVENZA NON DISSIMILE DA QUELLA DI UN CONTROLLO STORICO ,UNICO STUDIO RANDOMIZZATO DI CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA VS CONTROLLO IN PAZIENTI CON 34- AD ALTO RISCHIO Ò STATO EFFETTUATO DALL%/24# $I SEGNATO COME STUDIO DI FASE ))) Ò STATO PREMATURAMENTE CHIUSO DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA FASE )) INIZIALE PER SCARSO ARRUOLAMENTO $OPO UN FOLLOW UP MEDIANO DI ANNI LA $&3 E LA /3 NON SONO RISULTATE SIGNI lCATIVAMENTE DIVERSE NEI PAZIENTI TRATTATI CON DOXORUBICINA E IFOSFAMIDE PIá ' #3& RISPETTO AI PAZIENTI CHE NON HANNO RICEVUTO LA CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA !LLO STATO ATTUALE SI PUÛ AFFERMARE CHE LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA CON DOXORUBICINA ED IFOSFAMIDE PUÛ AUMENTARE IL NUMERO DI PROCEDURE CHI RURGICHE NON DEMOLITIVE IN PAZIENTI CON VOLUMINOSI SARCOMI CON ELEVATE PERCENTUALI DI CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA .ON ESISTE TUTTAVIA EVIDENZA CHE ESSA RIDUCA LE METASTASI A DISTANZA E MIGLIORI LA SOPRAVVIVENZA .ON Ò NEPPURE CHIARO SE I RISULTATI OSSERVATI LOCALMENTE POSSONO ESSERE OTTENUTI CON LA SOLA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA SOPRATTUTTO SE SI USANO PROCEDURE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INNOVATIVE QUALI LA )-24 -OLTI REGIMI CHEMIOTERAPICI USATI PREOPERATO RIAMENTE INOLTRE POSSONO AVERE UNA TOSSICITË SIGNIlCATIVA E NON APPARE GIUSTIlCATA LINCLUSIONE DI FARMACI QUALI I DERIVATI DEL PLATINO O ANCHE LA DACARBAZINA CHE HANNO SCARSA ATTIVITË NELLA MALATTIA METASTATICA E VEROSIMILMENTE CONTRIBUISCONO SOLO AD AUMENTARE LA TOSSICITË #HEMIORADIOTERAPIA PREOPERATORIA ,A SOMMINISTRAZIONE CONTEMPO RANEA DI 24 E DI DOXORUBICINA PER INFUSIONE ENDOARTERIOSA Ò STATA A LUNGO PERSEGUITA DA %ILBER ET AL ALL5NIVERSITY OF #ALIFORNIA ,OS !NGELES SENZA POTER DIMOSTRARE UNA MAGGIORE EFlCACIA RISPETTO ALLUSO DELLA 24 CON CON TEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI DOXORUBICINA PER VIA ENDOVENOSA !LTRI STUDI CHE HANNO USATO APPROCCI SIMILI IN GENERE NON HANNO EVIDENZIATO VANTAGGI PARTICOLARI CON LUSO DELLA CHEMIORADIOTERAPIA PREOPERATORIA E NON DI RADO LA TOSSICITË Ò STATA RILEVANTE $ALTRA PARTE POICHÏ ATTUALMENTE CON LUSO APPROPRIATO DI CHIRURGIA E 24 Ò POSSIBILE OTTENERE PERCENTUALI DI CONTROLLO LOCALE CHE SUPERANO IL Ò BEN DIFlCILE EVIDENZIARE UN UL TERIORE MIGLIORAMENTO AGGIUNGENDO I REGIMI CHEMIOTERAPICI DISPONIBILI )N UNO STUDIO CONDOTTO AL -ASSACHUSETTS 'ENERAL (OSPITAL Ò STATA USATA UNA CHEMIOTERAPIA SEQUENZIALE COSTITUITA DA CICLI DI CHEMIOTERAPIA -!)$ SEGUITI DA DUE CICLI DI 24 CON UNA DOSE TOTALE PREOPERATORIA DI 'Y $OPO LA RESEZIONE CHIRURGICA UNULTERIORE DOSE DI 'Y Ò STATA SOMMI NISTRATA NEL CASO DI MARGINI DI RESEZIONE MICROSCOPICAMENTE INTERESSATI ) RISULTATI NON HANNO EVIDENZIATO UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI TRATTATI RISPETTO A CONTROLLI STORICI 0ER CONTRO LA TOSSICITË DEL TRATTAMENTO Ò STATA RILEVANTE !PPARE PERTANTO APPROPRIATO CONSIDERARE LA CHEMIORADIOTERAPIA PREOPE RATORIA COME UN APPROCCIO ANCORA SPERIMENTALE #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE /LTRE CHE IN VARI STUDI NON RANDOMIZZATI LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA VALUTATA IN STUDI RANDOMIZZATI IN PAZIENTI CON 34- A SEDE VARIA DI QUALSIASI DIMENSIONE SPESSO DI GRADO INTERMEDIO O ALTO )N DI QUESTI STUDI LA CHEMIOTERAPIA Ò STATA COSTITUITA DA DOXORUBICINA QUALE AGENTE SINGOLO NEGLI ALTRI DA REGIMI DI COMBINA ZIONE COMPRENDENTI TALE ANTRACICLINA 5NO STUDIO Ò STATO CONDOTTO SOLO IN PAZIENTI CON SARCOMA DELLUTERO MENTRE GLI ALTRI HANNO ARRUOLATO SOLO PAZIENTI CON LESIONI DELLE ESTREMITË O COMUNQUE PIá FREQUENTEMENTE HANNO ANALIZZATO SOTTOGRUPPI CON LESIONI DEGLI ARTI 3OLO IN DUE STUDI Ò STATO OSSERVATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE NEI PAZIENTI TRATTATI CON TERAPIA ADIUVANTE .ELLO STUDIO CONDOTTO ALL)STITUTO /RTOPEDICO 2IZZOLI CIÛ Ò STATO OSSERVATO SOLO NEI PAZIENTI CON LESIONI AD ALTO GRADO DEGLI ARTI SOTTOPOSTI AD AMPU TAZIONE MA NON NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA CONSERVATIVA .ELLO STUDIO DELLA &ONDATION "ERGONIE RELATIVO A PAZIENTI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA QUASI DEL LA PIá ALTA RISPETTO AGLI ALTRI STUDI NEI PAZIENTI TRATTATI E MENO DEL LA PIá BASSA RISPETTO AGLI ALTRI STUDI NEL GRUPPO DI CONTROLLO 5NA META ANALISI ESEGUITA SUI DATI PUBBLICATI RELATIVI AI PAZIENTI CON LESIONI DELLE ESTREMITË DEGLI STUDI RANDOMIZZATI HA EVIDENZIATO CHE LA CHEMIO TERAPIA ADIUVANTE MIGLIORA SIGNIlCATIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE NEI PAZIENTI CON TUMORI AD ALTO GRADO CM 1UESTA ANALISI TUTTAVIA Ò STATA CRITICATA PERCHÏ NON ESEGUITA SUI
6$5&20,'(,7(6687,02//,
DATI ORIGINALI 5NA PIá RECENTE META ANALISI 3ARCOMA -ETA !NALYSIS #OL LABORATION 3-!# SU STUDI PUBBLICATI E NON RELATIVA A PAZIENTI CON 34- A VARIA SEDE PRIMITIVA E CON DATI INDIVIDUALI AGGIORNATI HA MESSO IN EVIDENZA CHE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CON DOXORUBICINA DA SOLA O IN COMBINAZIONE MIGLIORA SIGNIlCATIVAMENTE IL TEMPO ALLA RICADUTA LOCALE O A DISTANZA E LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA SENZA UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE ECCETTUATO IL SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI CON SARCOMI DEGLI ARTI $OPO LA META ANALISI 3-!# SONO STATI PUBBLICATI ALTRI DUE STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE IN PAZIENTI CON 34- AD ALTO RISCHIO DI RICADUTA .EL PRIMO STUDIO ITALIANO DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO I PAZIENTI SONO STATI RANDOMIZZATI A RICEVERE CICLI DI EPIRUBICINA IFOSFAMIDE AD ALTE DOSI CON ' #3& N O NESSUNA TERAPIA N ,O STUDIO Ò STATO CHIUSO DOPO LARRUOLAMENTO DELLA METË DEL NUMERO COMPLESSIVO DI PAZIENTI PREVISTO POICHÏ CON UN FOLLOW UP MEDIANO DI MESI LANALISI INTENTION TO TREAT HA EVIDENZIATO UNA $&3 MEDIANA DI MESI VS MESI 0 ED UNA /3 MEDIANA DI MESI VS MESI 0 PER IL GRUPPO TRATTATO ED IL GRUPPO DI CONTROLLO RISPETTIVAMENTE µ STATA TUTTAVIA NOTATA UNELEVATA INCIDENZA DI METASTASI A DISTANZA TARDIVE VS A DUE ANNI 0 E VS A ANNI 0 PER IL GRUPPO TRATTATO E QUELLO NON TRATTATO RISPETTIVAMENTE ANCHE SE LA /3 PERMANE MIGLIORE PER IL GRUPPO CHE HA RICEVUTO LA CHE MIOTERAPIA VS 0 0OICHÏ I PAZIENTI RICADUTI NON TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA HANNO PIá OPZIONI TERAPEUTICHE DI QUELLI CHE HANNO RICEVUTO TALE TRATTAMENTO IN ADIUVANTE CON POSSIBILE BENElCIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA Ò NECESSARIO UN PIá LUNGO FOLLOW UP PER STABILIRE SE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA DI REALE BENElCIO E NON Ò SOLO SERVITA A PROCRASTINARE LA COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA )L SECONDO STUDIO AUSTRALIANO Ò UNO STUDIO DI FATTIBILITË IN COMPLESSIVI PAZIENTI CHE HA CONCLUSO CHE CICLI DI IFOSFAMIDE DOXORUBICINA DACAR BAZINA CON ' #3& POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI CON CONTEMPORANEA 24 IPERFRAZIONATA DURANTE I CICLI E EFFETTUATI SENZA DOXORUBICINA .ESSUNA DIFFERENZA Ò STATA TUTTAVIA EVIDENZIATA TRA IL GRUPPO TRATTATO ED IL GRUPPO DI CONTROLLO IN TERMINI DI $&3 E /3 5NO STUDIO IN CORSO DELL%/24# CHE VALUTA LASSOCIAZIONE DI DOXORUBICINA MGM E IFOSFAMIDE GM VS CONTROLLO PROBABILMENTE COMPLETE RË LARRUOLAMENTO INIZIATO NEL ENTRO ANNI 3I SPERA CHE POSSA FORNIRE ULTERIORI INFORMAZIONI SULLARGOMENTO #OMPLESSIVAMENTE NON SI PUÛ AFFERMARE CHE ESISTE EVIDENZA CERTA CHE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SIA EFlCACE NEI 34- MA Ò ANCHE VERO CHE GLI STUDI RANDOMIZZATI lNORA CONDOTTI POSSONO NON AVERE ARRUOLATO UN NUMERO SUFlCIENTE DI PAZIENTI PER EVIDENZIARE PICCOLE DIFFERENZE CONSIDERATO CHE MOLTI PAZIENTI CON 34- HANNO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL µ ANCHE VERO CHE SARË DIFlCILE NEL FUTURO CONDURRE STUDI RANDOMIZZATI TENENDO CONTO DELLA SEDE DELLE DIMENSIONI E DEL GRADO ISTOLOGICO DELLA LESIONE IN UN NUMERO ADEGUATO DI PAZIENTI CONSIDERATA LA RARITË DEI 34- 0ERTANTO SEBBENE ATTUALMENTE NON SI POSSA AFFERMARE CHE ESISTE UNO STANDARD TERAPEUTICO SEMBRA RAGIONEVOLE CONSIDERARE UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CON REGIMI CONTENENTI UNANTRACICLINA DOPO RIMOZIONE DI UN 34- AD ALTO RISCHIO DI RICADUTA SEDE PROFONDA DIMENSIONI CM ALTO GRADO ,A SCELTA DEL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
REGIME DA USARE POTREBBE CADERE SU UNASSOCIAZIONE DI ANTRACICLINE E IFO SFAMIDE AD ALTE DOSI MA CIÛ NON SEMBRA APPROPRIATO IN PAZIENTI DI ETË t ANNI CHE SONO STATI ESCLUSI DAGLI STUDI CHE HANNO VALUTATO TALI REGIMI O IN PAZIENTI CHE ABBIANO ALTRE PATOLOGIE ASSOCIATE )MPORTANTE Ò CHE IL TRATTAMENTO VENGA SCELTO IN ACCORDO COL PAZIENTE ED EFFETTUATO IN UN CENTRO SPECIALIZZATO PER QUESTO TIPO DI PATOLOGIA 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA 6EDI CAP 3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI METASTATICI A !GENTI SINGOLI )L NUMERO DEI FARMACI ATTIVI NEI 34- Ò ANCORA OGGI MOLTO LIMITATO ,AGENTE SINGOLARMENTE PIá EFlCACE Ò LA DOXORUBICINA LA QUALE Ò IN GRADO DI DARE RISPOSTE OGGETTIVE IN CIRCA IL DEI CASI IN GENERE DI BREVE DURATA E SENZA UN CONTRIBUTO SIGNIlCATIVO ALLA SO PRAVVIVENZA DEL PAZIENTE ,A DOSE DEL FARMACO CONSIGLIATA NEI PAZIENTI A BASSO RISCHIO Ò DI MGM EV OGNI SETTIMANE RIDUCENDOLA A MGM NEGLI ALTRI CASI ,EPIRUBICINA Ò EFlCACE COME LA DOXORUBICINA PURCHÏ SIA USATA A DOSI EQUIMIELOTOSSICHE 6ARI STUDI HANNO USATO LE ANTRACICLINE LIPOSOMIALI EVIDENZIANDO UNA MINORE CARDIOTOSSICITË ED UNATTIVITË VARIABILE MA GENERALMENTE NON SIGNIlCATIVA µ IN CORSO TUTTAVIA UNO STUDIO DELL%/24# CON DOXO RUBICINA LIPOSOMIALE PEGHILATA IN ASSOCIAZIONE AD IFOSFAMIDE $IVERSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE ESISTE UN EFFETTO DOSE RISPOSTA DEI 34- ALLE ANTRACICLINE .EL CASO DELLA DOXORUBICINA LA PERCENTUALE DI RISPOSTE Ò DI CIRCA L CON DOSI d MGM MA DEL CON DOSI DI MGM 3E SI USA LEPIRUBICINA LE RISPOSTE VARIANO DAL AL CON DOSI STANDARD O MODERATAMENTE ALTE PER RAGGIUNGERE IL CON DOSI DI MGM OGNI SETTIMANE 1UESTE ALTE DOSI VANNO PREFERIBILMENTE SOMMINISTRATE CON SUPPORTO EMOPOIETICO E TROVANO INDICAZIONE SOPRATTUTTO ALLORCHÏ UNELEVATA PERCENTUALE DI RISPOSTE Ò IMPORTANTE PER CONSENTIRE LA RESEZIONE DI UN TUMORE ALTRIMENTI NON RESECABILE O PER OTTENERE UN BENElCIO SINTOMATICO RILEVANTE !LLORCHÏ SI USANO LE ANTRACICLINE A DOSI ELEVATE O COME TERAPIA ADIUVANTE PUÛ ESSERE IMPORTANTE CERCARE DI RIDURRE LA CARDIOTOSSICITË #IÛ PUÛ ESSERE OTTENUTO ASSOCIANDO LA SOMMINISTRAZIONE DI DEXRAZOXANE CHE IN VARI STUDI HA DIMOSTRATO DI MIGLIORARE SIGNIlCATIVAMENE GLI EFFETTI CARDIOTOSSICI DELLE ANTRACICLINE )L SECONDO AGENTE SINGOLARMENTE PIá EFFICACE Ò LIFOSFAMIDE CON PERCENTUALI DI RISPOSTA DEL !LTRI AGENTI ATTIVI SONO RITENUTI LA DACARBAZINA CON RISPOSTE OGGETTIVE IN CIRCA IL DEI CASI E LA CICLOFOSFAMIDE A LUNGO USATA IN REGIMI DI COMBINAZIONE SENZA UNA DIMOSTRAZIONE REALE DI ATTIVITË ,A DACARBAZINA Ò STATA USATA SIA COME TERAPIA DI PRIMA LINEA IN ASSO CIAZIONE AD ALTRI FARMACI PER ES -!)$ !$)# CHE COME TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO 'ENERALMENTE Ò SOMMINISTRATA IN DOSI REFRATTE IN GIORNI MA PUÛ ESSERE PIá CONVENIENTEMENTE USATA ALLA DOSE DI GM IN MINUTI OGNI SETTIMANE )N UNA SERIE DI STUDI DI FASE )) IL PACLITAXEL ED IL DOCETAXEL HANNO DIMOSTRATO DI POSSEDERE SCARSA ATTIVITË "ASSE PERCENTUALI DI RISPOSTE NEI SARCOMI DEGLI ADULTI SONO STATE ANCHE RIPORTATE CON ETOPOSIDE VINORELBINA GEMCITABINA RALTITREXED TEMOZO
6$5&20,'(,7(6687,02//,
LOMIDE TOPOTECAN IRINOTECAN CISPLATINO CARBOPLATINO E SARGRAMOSTIM .ONOSTANTE IL BASSO LIVELLO DI ATTIVITË COME AGENTI SINGOLI ALCUNI DEI FARMACI SOPRA ELENCATI SONO STATI INCORPORATI IN REGIME NON CONTENENTI ANTRACICLINE ,ASSOCIAZIONE DI GEMCITABINA E DOCETAXEL Ò RIPORTATA AT TIVA NEL LEIOMIOSARCOMA UTERINO ESSENDO STATE OSSERVATE RISPOSTE NEL DI PAZIENTI DELLE QUALI IN PROGRESSIONE DOPO TRATTAMENTO CON ANTRACICLINE 0Iá RECENTEMENTE GLI STESSI AUTORI HANNO FORNITO I RISULTATI SU UNA CASISTICA PIá AMPIA COMPRENDENTE ANCHE ISTOTIPI DI VERSI DAL LEIOMIOSARCOMA CON UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL NEL LEIOMIOSARCOMA E DEL NEL NON LEIOMIOSARCOMA B #HEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE $ELLE VARIE ASSOCIAZIONI FARMACO LOGICHE lNORA STUDIATE PROBABILMENTE LE PIá USATE SONO DUE !) DO XORUBICINA IFOSFAMIDE IN CUI LA DOXORUBICINA PUÛ ESSERE SOSTITUITA DALLEPIRUBICINA %) E -!)$ MESNA DOXORUBICINA IFOSFAMIDE DACARBAZINA CON LE QUALI SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE OGGETTIVE lNO INTORNO AL DEI CASI )N NOVE STUDI RANDOMIZZATI LA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE Ò STATA CONFRONTATA CON LA SOLA DOXORUBICINA 3EBBENE TALORA SIANO STATE OSSERVATE PERCENTUALI DI RISPOSTE PIá ELEVATE CON LA COMBINAZIONE NON CI SONO STATE DIFFERENZE SIGNIlCATIVE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA LA CUI MEDIANA Ò INTORNO AI MESI ,E RISPOSTE COMPLETE NON SONO FREQUENTI ED IN GENERE NON SI TRADUCONO IN UN PRO LUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 4UTTAVIA SONO RIPORTATI RARI CASI DI RISPOSTE COMPLETE DURATURE CON APPARENTE GUARIGIONE DELLA MALATTIA 5NO DEI MOTIVI PER CUI LA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE NON Ò RISULTATA SUPERIORE ALLA DOXORUBICINA COME AGENTE SINGOLO PUÛ ESSERE COSTITUITO DAL FATTO CHE LA DOSE DEI FARMACI IN ASSOCIAZIONE Ò SPESSO RIDOTTA PER LIMITARE GLI EFFETTI TOSSICI IMPEDENDO NEL CONTEMPO DI SVILUPPARE LEFFETTO DOSE RISPOSTA SIA CON LE ANTRACICLINE CHE CON LIFOSFAMIDE )L RICORSO AL SUPPORTO EMOPOIETICO HA RESO POSSIBILE LO STUDIO DI REGIMI AD ELEVATA INTENSITË DI DOSE )N UNA RECENTE REVISIONE DELLARGOMENTO 6ERMA E "RAMWELL HANNO IDENTIlCATO STUDI DI FASE ) DI FASE )) E STUDI RANDOMIZZATI ESPLO RANTI REGIMI AD ALTE DOSI DI DOXORUBICINA ED IFOSFAMIDE CON O SENZA ALTRI FARMACI NEL TRATTAMENTO DEI 34- METASTATICI #OMPLESSIVAMENTE NEGLI STUDI DI FASE ) )) SONO STATI RIPORTATI RISULTATI INCORAGGIANTI MENTRE IN QUELLI RANDOMIZZATI I RISULTATI SONO STATI DELUDENTI )N UNO STUDIO DELL%/24# IN PAZIENTI LE RISPOSTE SONO STATE DEL E DEL RISPETTIVAMENTE CON LASSOCIAZIONE DI $/8 MGM )&/ GM E $/8 MGM )&/ GM CON SOPRAVVIVENZE GLOBALI MEDIANE SIMILARI ,A 0&3 MEDIANA INVECE Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE PIá LUNGA NEL BRACCIO AD ALTE DOSI VS SETTIMANE 0 .ELLALTRO STU DIO RANDOMIZZATO CONSIDERATO DA 6ERMA E "RAMWELL IL REGIME -!)$ INTENSIlCATO NON HA MIGLIORATO I RISULTATI RISPETTO AL -!)$ STANDARD MA HA PRODOTTO UN INCREMENTO NOTEVOLE DELLA TOSSICITË #OMPLESSIVAMENTE LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI NON HA DIMOSTRATO DI ESSERE SICURAMENTE SUPERIORE ALLA CHEMIOTERAPIA CON DOSI DI FARMACI ABITUALI #IÛ PUÛ ESSERE IN RAPPORTO A VARI FATTORI QUALI LETEROGENEITË DEI SARCOMI LA DIFlCOLTË DI ERADICARE MASSE VOLUMINOSE LA SCELTA DEI FARMACI DELLE DOSI E DELLE SCHEDALE $I RECENTE L%/24# HA ATTIVATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNO STUDIO RANDOMIZZATO INTERNAZIONALE CHE METTE A CONFRONTO LA DOXORUBICINA A DOSI ABITUALI MGM CON UN REGIME INTENSIlCATO $/8 MGM )&/ GM CON ' #3& NELLA SPERANZA DI POTER DARE UNA RISPOSTA AD UN QUESITO CHE ORMAI DATA DA MOLTI ANNI C #HEMIOTERAPIA DI SECONDA LINEA ,E OPZIONI TERAPEUTICHE DOPO FALLIMENTO DI UNA CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA SONO MOLTO LIMITATE ESSENDO GENERALMENTE COMBINATI IN PRIMA LINEA I FARMACI SINGOLARMEN TE PIá ATTIVI #ONSIDERATO CHE LA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE NON OFFRE UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA RISPETTO AGLI AGENTI SINGOLI UNA STRATEGIA APPROPRIATA PUÛ ESSERE QUELLA DI USARE SOLO UNANTRACICLINA IN PRIMA LINEA RISERVANDOSI LUSO DEGLI ALTRI FARMACI COME TERAPIA DI SALVATAGGIO ,IFOSFAMIDE Ò CHIARAMENTE ATTIVA IN PAZIENTI RESISTENTI ALLE ANTRACICLINE ED Ò STATA USATA SIA A DOSI CONVENZIONALI CHE A DOSI ELEVATE 1UESTULTIME NON HANNO FORNITO RISULTATI UNIVOCI MA GENERALMENTE LE PERCENTUALI DI RISPOSTE NON SONO STATE SUPERIORI AL NEGLI STUDI PIá RECENTI )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI PUÛ ESSERE UTILE LA SOMMINISTRA ZIONE DI DACARBAZINA IN DOSE SINGOLA MA LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI NON RESPONSIVI ALLE ANTRACICLINE ED ALLIFOSFAMIDE DOVREBBE ESSERE INSERITA IN PROTOCOLLI CHE VALUTANO LATTIVITË DI NUOVI FARMACI D #HEMIOSENSIBILITË IN RAPPORTO ALLISTOTIPO .ONOSTANTE LA NOTEVOLE ETEROGENEITË DEI 34- STORICAMENTE ESSI SONO STATI CONSIDERATI INSIEME E TRATTATI COME SE FOSSERO UNA SINGOLA ENTITË $I CERTO QUESTO APPROCCIO Ò STATO FAVORITO DALLA LORO RARITË .EGLI ULTIMI ANNI TUTTAVIA LA RICERCA CLINICA E DI LABORATORIO HA CONTRIBUITO NOTEVOLMENTE AD INDIVIDUARE CARATTERISTICHE CLINICHE E PROGNOSTICHE SPECIlCHE EVIDENZIANDO UNA CHEMIOSENSIBILITË DIVERSA IN RAPPORTO ALLISTOTIPO )N UNANALISI RETROSPETTIVA DELL%/24# RELATIVA A PAZIENTI CON 34- IN FASE AVANZATA TRATTATI CON REGIMI CONTENENTI UNANTRACICLINA Ò STATA OSSERVATA UNA PIá ELEVATA /3 NEL LIPOSARCOMA E NEL SINOVIAL SARCOMA ED UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA NELL-&( CON UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE PIá ALTA NEL LIPOSARCOMA E PIá BASSA NEL LEIOMIOSARCOMA ,A PRESENZA DI METASTASI EPATICHE RIPORTATA FREQUENTEMENTE NEL CASO DI LEIOMIOSARCOMI Ò RISULTATA UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE PER LA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA 1UESTA ANALISI Ò STATA FATTA PRIMA CHE I ')34 VENISSERO INDIVIDUATI COME ENTITË ISTOLOGICA A SÏ STANTE E PER TANTO LA MAGGIOR PARTE DEI COSIDDETTI LEIOMIOSARCOMI PROBABILMENTE ERANO ')34 OGGI RICONOSCIUTI COME TUMORI CHEMIORESISTENTI 0Iá RECENTEMENTE UN ALTRO STUDIO DELL%/24# HA RIPORTATO PERCENTUALI LIBERE DA PROGRESSIONE PROGRESSION FREE RATES 0&2 IN ALTERNATIVA ALLE PERCENTUALI DI RISPOSTA IN PAZIENTI NON PRE TRATTATI DIVERSE A SECONDA DELLISTOTIPO 0&2 NEL SINOVIALSARCOMA E NEL LIPOSARCOMA E d NEL LEIOMIOSARCOMA E NELL-&( )L SINOVIALSARCOMA Ò RIPORTATO COME UN TUMORE CHEMIOSENSIBILE IN VARI STUDI SOPRATTUTTO ALLIFOSFAMIDE µ ANCHE NOTO CHE I PAZIENTI CON IL GENE DI FUSIONE394 338 HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI CHE PRESENTANO LA FUSIONE 394 338 2ECENTEMENTE Ò STATO EVIDENZIATO CHE IL GRUPPO 394 338 Ò PIá CHEMIOSENSIBILE E RISPONDE MOLTO PIá FREQUENTEMENTE ALLA CHEMIOTERAPIA 3EBBENE PRELIMINARI
6$5&20,'(,7(6687,02//,
QUESTI DATI POSSONO SUGGERIRE LA VIA DA PERCORRERE PER SELEZIONARE I PAZIENTI DA SOTTOPORRE A CHEMIOTERAPIA SOPRATTUTTO DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO INIZIALE CONSIDERATO CHE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò GENERALMENTE INFERIORE AL ! DIFFERENZA DEL SARCOMA SINOVIALE IL LEIOMIOSARCOMA NON SEMBRA ESSERE SENSIBILE ALLIFOSFAMIDE MA APPARE PIá RESPONSIVO ALLA COMBI NAZIONE !$)# DOXORUBICINA DACARBAZINA 2ISPOSTE ALLA GEMCITABINA SONO STATE OSSERVATE SOPRATTUTTO NEI LEIOMIOSARCOMI UTERINI MA NON IN QUELLI GASTROINTESTINALI E LA COMBINAZIONE DI DOCETAXEL GEMCITABINA Ò RIPORTATA MOLTO ATTIVA NEI LEIOMIOSARCOMI DELLUTERO -EDIANTE ANALISI CON C$.! MICROARRAY Ò STATO EVIDENZIATO CHE IL GENE DELLA TOPOISOMERASI ))D 4/0! Ò IL GENE PIá FREQUENTEMENTE IPERE SPRESSO NEI -0.34 IN CONFRONTO AI NEUROlBROMI BENIGNI ,ESPRESSIONE DELLA PROTEINA 4/0! Ò STATA OSSERVATA NELL DEI CASI ED Ò RISULTATA ASSOCIATA CON UN PEGGIORE DECORSO CLINICO DELLA NEOPLASIA 0OICHÏ LA 4/0! Ò IL BERSAGLIO DI VARI AGENTI CHEMIOTERAPICI QUESTA OSSERVAZIONE POTREBBE AVERE RILEVANZA ANCHE DA UN PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO $I PARTICOLARE INTERESSE Ò LOSSERVAZIONE CHE IL PACLITAXEL SEMBRA ESSERE MOLTO ATTIVO NELLANGIOSARCOMA DEL CUOIO CAPELLUTO E DEL VISO MENTRE LISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO SEMBRA AVERE UNA PARTICOLARE SENSIBILITË ALLEDATREXATE ,A TRABECTEDINA VEDI OLTRE Ò RIPORTATA SOPRATTUTTO AT TIVA NEL LEIOMIOSARCOMA E NEL LIPOSARCOMA ) TUMORI APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA %WING0.%4 E IL RABDOMIOSARCOMA SONO IN GENERE PARTICO LARMENTE SENSIBILI ALLA CHEMIOTERAPIA $I FATTO I SARCOMI AD ALTO GRADO ISTOLOGICO O CON ELEVATA FRAZIONE DI CELLULE IN FASE 3 RISPONDONO PIá FREQUENTEMENTE AI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI RISPETTO AI TUMORI A BASSO GRADO E &ARMACI CITOTOSSICI SPERIMENTALI 5N ANALOGO SEMISINTETICO "-3 DELLEPOTILONE " CHE DETERMINA UNA STABILIZZAZIONE DEI MICROTUBULI SIMILMENTE AL PACLITAXEL Ò STATO STUDIATO IN PAZIENTI CON 34- CON UNA RISPOSTA OBIETTIVA DEL ACCOMPAGNATA DA UNA NOTEVOLE TOSSICITË COMPRESO IL DI MORTI TOSSICHE )L COMPOSTO NITRO 3 CAMPTOTECINA .# Ò UN DERIVATO DELLA CAMPTOTECINA CHE INIBISCE LA TOPOISOMERASI ) )N UNO STUDIO DI FASE )) A DUE BRACCI ESSO Ò STATO SOMMINISTRATO A PAZIENTI CON ')34 COSTITUENTI UNO DEI BRACCI ED A PAZIENTI CON ALTRI TIPI DI 34- ARRUOLATI NELLALTRO BRACCIO 'LI EFFETTI COLLATERALI PIá FREQUENTI SONO STATI ASTENIA NAUSEA VOMITO E DIARREA -ENTRE NESSUNA RISPOSTA Ò STATA OSSERVATA NEI PAZIENTI CON ')34 N NEGLI ALTRI PAZIENTI LA PERCENTUALE DI RISPOSTE Ò STATA DELL $I RILIEVO Ò STATA RITENUTA LOSSERVAZIONE DI UNA STABILIZZAZIONE DI MALATTIA DELLA DURATA MEDIANA DI GIORNI IN PAZIENTI AFFETTI DA CORDOMA 4RA I FARMACI ANTIPROLIFERATIVI TRADIZIONALI QUELLO CHE HA RICEVUTO LA MAGGIORE ATTENZIONE Ò LA TRABECTEDINA ECTEINASCIDINA %4 UN ALCALOIDE DI DERIVAZIONE MARINA CHE SI LEGA AL SOLCO MINORE DEL $.! ) PRIMI STUDI DI FASE )) IN PAZIENTI CON 34- IN FASE AVANZATA PRETRATTATI HANNO EVIDENZIATO RISPOSTE OGGETTIVE COMPRESE TRA IL ED IL PIá ELEVATE TUTTAVIA NEL LEIOMIOSARCOMA E NEL LIPOSARCOMA )N DUE STUDI DI FASE )) PIá RECENTI IL FARMACO Ò STATO SOMMINISTRATO ALLA
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DOSE DI PGM IN INFUSIONE CONTINUA DI H OGNI SETTIMANE ,E RISPOSTE OGGETTIVE SONO STATE DEL E DELL ALCUNE DI LUNGA DURATA lNO ANCHE A MESI !NCHE LE STABILIZZAZIONI DI MALATTIA t MESI SI SONO TRADOTTE IN UN BENElCIO CLINICO SUGGERENDO CHE LA VALUTAZIO NE DELLA RISPOSTA AI NUOVI FARMACI DOVREBBE ESSERE DIVERSA DA QUELLA TRADIZIONALE IN UNA PATOLOGIA COME I SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IN CUI I TRATTAMENTI CONVENZIONALI MOLTO RARAMENTE SONO EFlCACI NEI PAZIENTI PRETRATTATI 5N BENElCIO CLINICO CON LA TRABECTEDINA Ò STATO RIPORTATO NEL DEI PAZIENTI CON UNA /3 A MESI DEL IN UNO STUDIO E NEL DEI PAZIENTI CON UNA PERCENTUALE DI CONTROLLO DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA A MESI DEL ,A MIGLIORE RISPOSTA TERAPEUTICA Ò STATA OSSERVATA NEI PAZIENTI CON LIPOSARCOMA ,E RISPOSTE OGGETTIVE NEL LIPOSARCOMA E NEL LEIOMIOSARCOMA SONO STATE DI RECENTE CONFERMATE DAI RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE )) AMERICANO CHE VALUTA DUE SCHEDULE DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO INFUSIONE EV DI H SETTIMANALE PER SETTIMANE CONSECUTIVE OGNI SETTIMANE ED INFUSIONE EV DI H OGNI SETTIMANE F &ARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE )L SUCCESSO DELLIMATINIB NELLA TERAPIA DEI ')34 HA FATTO COMPRENDERE CHIARAMENTE COME UN APPRO FONDIMENTO DELLA CONOSCENZA DELLA BIOLOGIA DEI TUMORI POSSA ESSERE DI GRANDE IMPORTANZA PER LO SVILUPPO DI TRATTAMENTI RIVOLTI CONTRO BERSAGLI MOLECOLARI %SSO HA ANCHE CHIARITO CHE LESPRESSIONE DI UN BERSAGLIO PUÛ NON ESSERE SUFlCIENTE PER CONDURRE CON SUCCESSO UNO STUDIO CLI NICO ESSENDO BUONA NORMA VALUTARE PRIMA LA RILEVANZA FUNZIONALE DEL BERSAGLIO NELLA CRESCITA NEOPLASTICA 4UTTAVIA SE NON SONO DISPONIBILI SAGGI APPROPRIATI A TAL lNE IL RICORSO AD UNA VALUTAZIONE EMPIRICA PUÛ LO STESSO FORNIRE IMPORTANTI INFORMAZIONI CLINICHE .EI 34- POTRË RIVELARSI DI GRANDE IMPORTANZA LA DETERMINAZIONE DEL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA CHE IN ALCUNI STUDI PRELIMINARI SI Ò GIË DIMOSTRATO CARATTERISTICO PER ALCUNI ISTOTIPI QUALI IL SINOVIALSARCOMA ALCUNI SOTTOTIPI DI -&( ED ALCUNI SOTTOGRUPPI DI LEIOMIOSARCOMA ) POTENZIALI BERSAGLI TERAPEUTICI lNORA INDIVIDUATI NEI 34- SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 3ARCOMA SINOVIALE )N QUESTO TUMORE UNO DEI GENI PIá IPERE SPRESSO Ò %'&2 ED IL SUO PRODOTTO PROTEICO Ò SPESSO EVIDEN ZIABILE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ,ESPRESSIONE DI %'&2 SEMBRA ESSERE UN EVENTO SECONDARIO CHE CONTRIBUISCE ALLA PROGRESSIONE DEL TUMORE E VEROSIMILMENTE RAPPRESENTA UNA CONSEGUENZA DELLALTERAZIONE GENETICA INIZIALE T 8 ,%/24# HA PERTANTO INIZIATO UNO STUDIO CON GElTINIB NEI SARCOMI SINOVIALI CHE ESPRIMONO %'&2 VALUTANDO ANCHE LO STATO DI FOSFORILAZIONE DEL RECETTORE #ON LUSO DEI MICROARRAY Ò STATO POSSIBILE DIMOSTRARE CHE ANCHE IL GENE (%2 Ò IPERESPRESSO NEL SARCOMA SINOVIALE E CIÛ CONSENTE DI IPOTIZZARE LUSO DEL TRASTUZUMAB IN QUESTA MALATTIA ,IPOSARCOMA .ONOSTANTE NEI VARI TIPI DI LIPOSARCOMA SI OSSERVINO ALTERAZIONI GENETICHE DIVERSE TUTTI ESPRIMONO UN RECETTORE NUCLEARE COINVOLTO NELLA DIFFERENZIAZIONE DEGLI ADIPOCITI 1UESTO RECETTORE PEROXYSOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR 00!2J FORMA UN
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4ABELLA 0OTENZIALI BERSAGLI TERAPEUTICI NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI "ERSAGLIO MOLECOLARE
4IPO DI SARCOMA
+)4 0$'&2! 0$'&2" %'&2 (%2 00!2J .42+ 2AS ).) )'&2 !,+2 6%'&2 0GP
')34 ')34 $2#4 $&30 TUMORI DESMOIDI 3.3 SARCOMA EPITELIOIDE 3.3 2-3 EMBRIONALE ,IPOSARCOMA &IBROSARCOMA INFANTILE NEFROMA MESOBLASTICO -0.34 4UMORI RABDOIDI 2-3 EMBRIONALE )-4 6ARI 6ARI
0$'&2 PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR RECEPTOR DE %'&2 EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 00!2J PEROXYSOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR J )'&2 INSULIN GROWTH FACTOR RECEPTOR !,+2 !,+ RECEPTOR TYROSINE KINASE 0GP GLICOPROTEINA 0 $2#4 SARCOMA DESMOPLASTICO A PICCOLE CELLULE ROTONDE $&30 DERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS 3.3 SINOVIALSARCOMA 2-3 RABDOMIOSARCOMA -0.34 TUMORE MALIGNO DELLE GUAINE DEI NERVI PERIFERICI )-4 TUMORE MIOlBROBLASTICO INlAMMATORIO
COMPLESSO ETERODIMERO CON IL RECETTORE 8 DEI RETINOIDI 282 CHE SI LEGA AL $.! E DOPO AVER LEGATO I LIGANDI DI OGNUNO DEI DUE RECETTORI REGOLA LA TRASCRIZIONE DI SPECIlCI GENI COINVOLTI NELLA DIFFERENZIAZIONE TERMINALE DEGLI ADIPOCITI 3ONO NOTI VARI LIGANDI NATURALI PER ES PROSTAGLANDINE E SINTETICI PER ES TIAZOLIDINEDIO NI QUALI TROGLITAZONE E ROSIGLITAZONE DI 00!2J ) LIGANDI SINTETICI DEL RECETTORE SONO IN GRADO DI PROMUOVERE LA DIFFERENZIAZIONE DI LINEE CELLULARI DI LIPOSARCOMA CON ACCUMULO INTRACELLULARE DI LIPIDI ED ARRESTO DEL CICLO CELLULARE µ STATO PERTANTO CONDOTTO UNO STU DIO CON TROGLITAZONE IN PAZIENTI CON LIPOSARCOMA DOCUMENTANDO LINDUZIONE DELLA DIFFERENZIAZIONE ATTRAVERSO LEVIDENZA ISTOLOGICA DI UN ACCUMULO INTRACELLUALRE DI LIPIDI LANALISI 2- DEL CONTENUTO DI TRIGLICERIDI DEL TUMORE LA DIMINUZIONE DELLA POSITIVITË PER +I E LINDUZIONE DELLESPRESSIONE DI SPECIlCI GENI DELLADIPE QUALI A0 E ADIPSINA .ON SONO STATE OSSERVATE RISPOSTE OGGETTIVE MA I TUMORI HANNO MOSTRATO UN FENOTIPO MENO AGGRESSIVO CON UN RALLENTAMENTO DELLA CRESCITA O STABILIZZAZIONE DI MALATTIA 1UESTI RISULTATI INIZIALI CONFERMATI SUCCESSIVAMENTE IN UNA CASISTICA PIá AMPIA INDUCONO A RITENERE CHE SONO APPROPRIATI STUDI ULTERIORI CON QUESTA FAMIGLIA DI COMPOSTI DIFFERENZIANTI IN PAZIENTI CON LIPOSARCOMA !LTRI SARCOMI 3TUDI IN VITRO HANNO EVIDENZIATO CHE LE CELLULE DI SARCOMA EPITELIOIDE IPERESPRIMONO %'&2 E RISPONDONO ALLA TERAPIA CON ANTICORPI ANTI %'&2 ) TUMORI INlAMMATORI MIOl BROBLASTICI )-4 ESPRIMONO UNA FORMA ATTIVATA DEL RECETTORE TI ROSINCHINASICO !,+ MA ANTAGONISTI DI QUESTA PROTEINA NON SONO ANCORA DISPONIBILI 'LI INIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI POTREBBERO TROVARE INDICAZIONE NELLA TERAPIA DI -0.34 E LIMATINIB IN QUELLA DEI $2#4
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#OME IN ALTRE NEOPLASIE LA NEOANGIOGENESI HA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA BIOLOGIA DEI SARCOMI )N GENERE NOTEVOLE Ò LA PRODUZIONE IN VITRO DI 6%'& DA PARTE DI VARIE LINEE CELLULARI DI SARCOMA ,E CELLULE DI ANGIOSARCOMA E DI SARCOMA DI +APOSI PRODUCONO GRANDI QUANTITË DI 6%'& E 6%'&2 'LI AGENTI ANTI ANGIOGENETICI POTREBBERO PERTANTO TROVARE INDICAZIONE NELLA TERAPIA DEI 34- MA LESPERIENZA lNORA Ò SCARSA )N UNO STUDIO SU PAZIENTI CON 34- 35 UN INIBITORE DI 6%'&2 HA DETERMINATO UNA RISPOSTA MINORE E STABILIZZAZIONI DI MALATTIA DI DURATA LIMITATA .ONOSTANTE QUESTI RISULTATI SCORAGGIANTI CI SONO MOTIVI PER RITENERE CHE LA RICERCA DI INIBITORI DELLANGIOGENESI DEBBA CONTINUARE ED Ò STATO ATTIVATO UNO STUDIO CON LA COMBINAZIONE DI DOXORUBICINA E BEVACIZUMAB IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE NON TRATTATI E TRATTATI !LCUNI STUDI VALUTANO LA POSSIBILITË DI RIPRISTINARE LA SENSIBILITË ALLE ANTRACICLINE AGENDO SULLA GLICOPROTEINA 0 )L COMPOSTO BIRIDOCAR 68 IN ASSOCIAZIONE A DOXORUBICINA IN PAZIENTI CON 34- ANTRACICLINO RESISTENTI HA PRODOTTO RISPOSTE ED UNA STABILIZ ZAZIONE DI MALATTIA IN ULTERIORI PAZIENTI & 3EDI ANATOMICHE SPECIlCHE E SITUAZIONI PARTICOLARI 3ARCOMI RETROPERITONEALI 2APPRESENTANO CIRCA IL DI TUTTI I SARCOMI E SONO PIá FREQUENTEMENTE RAPPRESENTATI DA LIPOSARCOMA ^ LEIO MIOSARCOMA ^ E lBROSARCOMA ^ )N GENERE SI PRESENTANO CON UNA MASSA ADDOMINALE SOVENTE DI NOTEVOLE DIMENSIONI DOLORE E SINTOMI GASTROINTESTINALI ASPECIlCI ,A METODICA PIá APPROPRIATA PER VISUALIZZARE QUESTI SARCOMI Ò LA RISONANZA MAGNETICA MA ANCHE LA 4# DË INFORMAZIONI ACCURATE ,A DIAGNOSI DIF FERENZIALE VA POSTA CON METASTASI LINFONODALI RETROPERITONEALI DA TUMORE DEL TESTICOLO TUMEFAZIONE TESTICOLARE !&0 EO E (#' ELEVATE TUMORI GERMINALI PRIMITIVI RETROPERITONEALI !&0 EO E (#' ELEVATE E LINFOMI ,A DIAGNOSI DElNITIVA VIENE FATTA CON AGO BIOPSIA O CON BIOPSIA IN CORSO DI LAPAROTOMIA ESPLORATIVA ,A TERAPIA Ò FONDAMENTALMENTE COSTITUITA DALLA RESEZIONE CHIRURGICA CON MARGINI NEGATIVI CHE PUÛ RICHIEDERE LASPORTAZIONE IN BLOCCO DI VARI ORGANI PIá FREQUENTEMENTE DI RENE COLON E PANCREAS ,E PERCENTUALI DI RESECABILITË VARIANO DAL ALL .ON VI Ò EVIDENZA CHE LE RESEZIONI PARZIALI CONTRIBUISCANO A MIGLIORARE LA SOPRAVVIVENZA ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI Ò DEL NEL CASO DI RESEZIONE COMPLETA E DEL NEL CASO DI RESEZIONE INCOMPLETA )N GENERE LE RICADUTE LOCALI NEL DEI CASI SI OSSERVANO IN CIRCA IL DEI CASI E DOPO UN TEMPO MEDIANO DI MESI PER CUI SI RITIENE APPROPRIATO ESEGUIRE CONTROLLI PERIODICI OGNI MESI 4# O 2- OGNI MESI PER UN PERIODO DI ALMENO ANNI ,A RESEZIONE COMPLETA DI UNA RECIDIVA Ò POSSIBILE IN CIRCA IL DEI CASI CON SOPRAVVIVENZA A ANNI lNO A CIRCA IL ) FATTORI PROGNOSTICI PIá IMPORTANTI AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA NEI SARCOMI RETROPERITONEALI SONO LA RESEZIONE COMPLETA E IL GRADO ISTOLOGICO MENTRE DI MI NORE IMPORTANZA SEMBRANO ESSERE LE DIMENSIONI CM DELLA NEOPLASIA ,A RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA PUÛ MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE DEL LA MALATTIA DOPO RESEZIONE COMPLETA COME EVIDENZIATO DA VARI STUDI RETROSPETTIVI )N UNO STUDIO FRANCESE RECENTE PAZIENTI CON SAR
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COMI RETROPERITONEALI NON METASTATICI SONO STATI SOTTOPOSTI A RESEZIONE COMPLETA E A 24 POSTOPERATORIA CON UNA DOSE MEDIANA DI 'Y ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI LIBERA DA RECIDIVA LOCALE Ò STATA DEL NEL GRUPPO TRATTATO CON 24 E DEL IN QUELLO CHE NON HA RICEVUTO TALE TRATTAMENTO 0 µ DA RICORDARE TUTTAVIA CHE NON SI TRATTA DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO E NON POSSONO ESCLUDERSI BIAS NELLA SELEZIONE DEI PAZIENTI )N ALCUNI STUDI Ò STATA VALUTATA LA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA CON BRACHITERAPIA O RADIOTERAPIA CON ELETTRONI INTRAOPERATORI RIPORTANDO TALORA MIGLIORI RISULTATI IN CONFRONTO AD ALTRE SERIE DI PAZIENTI !NCHE IN QUESTO CASO MANCA UN GRUPPO DI CONTROLLO E NON SI Ò IN GRADO DI STABILIRE IL REALE CONTRIBUTO DELLA COMPONENTE INTRAOPERATORIA DEL TRATTAMENTO RADIANTE .ELLUNICO STUDIO RANDOMIZZATO CHE IN SOLI PAZIENTI HA CONFRONTATO DOPO RESEZIONE COMPLETA DELLA NEOPLASIA LA RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA )/24 IN ASSOCIAZIONE A BASSE DOSI DI 24 ESTERNA POSTOPERATORIA CON ALTE DOSI DI 24 ESTERNA POSTOPERATORIA I RISULTATI NON SONO STATI DIVERSI ANCHE SE LA )/24 SI Ò ASSOCIATA AD UNA MINORE TOSSICITË GASTROINTESTINALE #OMPLESSIVAMENTE SI PUÛ AFFERMARE CHE LEFFETTO BENElCO DELLA 24 ESTER NA COSÖ COME QUELLO DELLA )/24 Ò ANCORA INCERTO PER CUI TALE FORMA DI TERAPIA NON COSTITUISCE LAPPROCCIO STANDARD NEI SARCOMI RETROPERITONEALI #OME NEL CASO DEI SARCOMI DEGLI ARTI NON ESISTONO DATI SUFlCIENTI IN SUP PORTO DELLUSO ROUTINARIO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O NEOADIUVANTE NEI PAZIENTI CON SARCOMI RETROPERITONEALI 4UMORI STROMALI GASTROINTESTINALI ')34 6EDI CAP 3ARCOMI DELLA MAMMELLA 2APPRESENTANO MENO DELL DI TUTTE LE NEOPLASIE DELLA MAMMELLA E SONO COSTITUITE SOPRATTUTTO DA ISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO LIPOSARCOMA E lBROSARCOMA &REQUENTI TUTTAVIA SONO GLI ANGIOSARCOMI PRIMITIVI O SECONDARI A RADIOTERAPIA µ IMPORTANTE FARE LA DIAGNOSI PREOPERATORIAMENTE CON AGO BIOPSIA AL lNE DI PROGRAMMARE UN INTERVENTO CHIRURGICO APPROPRIATO CHE DOVRË TENER CONTO CHE TALI NEOPLASIE RARAMENTE METASTATIZZANO AI LINFONODI REGIONALI PER CUI IN ASSENZA DI UN INTERESSAMENTO CLINICAMENTE EVIDENTE DI TALI STRUTTURE LA LINFADENECTOMIA ASCELLARE NON Ò RICHIESTA ,A PROCEDURA DI ELEZIONE Ò LESCISSIONE AMPIA CON MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI O LA MASTECTOMIA TOTALE SE IL RAPPORTO TRA LE DIMENSIONI DEL TUMORE E QUELLE DELLA MAMMELLA Ò SFAVOREVOLE ,A RADIOTERAPIA ADIUVANTE TROVA INDICAZIONE NELLE PAZIENTI CON ISTOLOGIA AD ALTO GRADO O MARGINI MICROSCOPICAMENTE POSITIVI $ERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS $&30 µ UN RARO TUMORE CUTANEO NODULARE lBROCISTICO A BASSO GRADO ED A MALIGNITË INTERMEDIA CHE SI OS SERVA IN GENERE NELLETË ADULTA ANCHE SE SONO IN AUMENTO I CASI DIAGNO STICATI IN ETË INFANTILE µ PIá FREQUENTE NEI MASCHI RISPETTO ALLE FEMMINE 3EBBENE LA NEOPLASIA POSSA RISCONTRARSI IN QUALSIASI SEDE LE SEDI PREFERITE IN ORDINE DECRESCENTE DI FREQUENZA SONO IL TRONCO LE ESTREMITË INFERIORI LE ESTREMITË SUPERIORI ED IL DISTRETTO CERVICO FACCIALE )N CIRCA IL DEI PAZIENTI SI RISCONTRA UN TRAUMA PRECEDENTE CHE VEROSIMILMENTE RAPPRESENTA UNA COINCIDENZA )N UN CERTO NUMERO DI CASI IL TUMORE Ò INSORTO SU UNA PRECEDENTE USTIONE O CICATRICE CHIRURGICA )N ALTRI CASI Ò STATA RIPORTATA UNASSOCIAZIONE CON ACANTHOSIS NIGRICANS ACRODERMATITE ENTEROPATICA ESPOSIZIONE CRONICA ALLARSENICO SITO DI VACCINAZIONE CON "#' ED UN RAPIDO AUMENTO DI VOLUME DURANTE LA GRAVIDANZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL $&30 SI PRESENTA COME UNA LESIONE CU TANEA A FORMA DI PLACCA CIRCONDATA DA UN ALONE DI COLORE VARIANTE DAL ROSSO AL BLU 2ARAMENTE LASPETTO Ò DI UNAREA DI ATROlA OPPURE DI NODULI MULTIPLI SOTTOCUTANEI ,A PLACCA PUÛ RESTARE IMMODIlCATA A LUNGO O CRE SCERE LENTAMENTE ANDANDO INCONTRO TALORA ANCHE A CRESCITA PIá RAPIDA CON FORMAZIONE DI NODULI 0ERTANTO LASPETTO hPROTUBERANSv DELLA NEOPLASIA Ò UNA CARATTERISTICA DI UNA FASE AVANZATA DI SVILUPPO #OMPLESSIVAMENTE IL DECORSO Ò MOLTO LENTO NELLARCO DI VARI ANNI )STOLOGICAMENTE IL TUMORE INlLTRA DIFFUSAMENTE IL DERMA ED IL SOTTOCUTA NEO NONOSTANTE MICROSCOPICAMENTE SI PRESENTI COME BEN CIRCOSCRITTO ED Ò COSTITUITO DA CELLULE FUSATE CON ARCHITETTURA DI TIPO STORIFORME E SCARSE lGURE MITOTICHE )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI SONO PRESENTI AREE DI lBROSARCOMA $A UN PUNTO DI VISTA IMMUNOISTOCHIMICO Ò VIRTUALMENTE SEMPRE ESPRESSO #$ ,ANALISI CITOGENETICA EVIDENZIA SPESSO LA PRESEN ZA DI CROMOSOMI CIRCOLARI O DELLA TRASLOCAZIONE T 1UESTA COMPORTA LA FUSIONE TRA Q SEDE DEL GENE #/,! CHE CODIlCA LA CATENA D DEL COLLAGENE TIPO ) E Q SEDE DEL GENE 0$'&" CHE CODIlCA LA CATENA E DI 0$'& )L TRASCRITTO DEL GENE DI FUSIONE #/,!0$'&" Ò UNA PROTEINA DI FUSIONE CHE VIENE PROCESSATA A 0$'&" MATURO ED ESERCITA IL SUO EFFETTO PATOGENETICO ATTRAVERSO UNINTERAZIONE AUTOCRINA O PARACRINA CON IL RECET TORE DI 0$'&" 0$'&2 PRESENTE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE DEL $&30 0ERTANTO LINIBIZIONE DI 0$'&2 ATTIVATO COSTITUTIVAMENTE DAL LEGAME COL LIGANDO SPECIlCO PRODOTTO DAL TUMORE PUÛ ESSERE EFlCACE NELLINIBIRE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )N RARI CASI LA REGIONE Q RISULTA FUSA CON ALTRE REGIONI DEL GENOMA DIVERSE DA Q MA IL MEC CANISMO ONCOGENO PROBABILMENTE Ò LO STESSO #ONSIDERATA LAGGRESSIVITË LOCALE DEL $&30 LA TERAPIA DI ELEZIONE Ò UNA ESCISSIONE LOCALE AMPIA MARGINE DI CM CHE LA POSSIBILITË DI RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE LE PERCENTUALI DI RECIDIVA ^ ALTRIMENTI IN GENERE ELEVATA lNO AL -ETASTASI A DISTANZA IN GENERE NEI POLMONI SI RISCONTRANO SOLO RARAMENTE -OLTO RARE SONO ANCHE LE LOCALIZZAZIONI LINFONODALI REGIONALI PER CUI NON Ò NECESSARIA LA LINFADENECTOMIA .EL CASO DI TUMORI DI GRANDI DIMENSIONI NON RESECABILI O DI MARGINI POSITIVI DOPO RESEZIONE PUÛ ESSER INDICATA LA RADIOTERAPIA 'ENERALMENTE LA CHEMIOTERAPIA NON Ò STATA MOLTO EFlCACE NEI POCHI CASI TRATTATI PER MALATTIA RECIDIVA O METASTATICA !TTUALMENTE Ò DA CONSIDERARE CHE $&30 INOPERABILI O METASTATICI POSSONO GIOVARSI DI UN TRATTAMENTO CON IMATINIB POICHÏ TALE FARMACO Ò RIPORTATO MOLTO ATTIVO NEL CASO DI TUMORI CON TRASLOCAZIONE INTERESSANTE Q !NGIOSARCOMA ,ANGIOSARCOMA SINONIMI LINFANGIOSARCOMA EMANGIO SARCOMA EMANGIOBLASTOMA EMANGIOENDOTELIOMA MALIGNO ANGIOENDOTE LIOMA MALIGNO Ò UN TUMORE MALIGNO COSTITUITO DA CELLULE CHE RICAPITOLANO GLI ASPETTI MORFOLOGICI E FUNZIONALI DELLENDOTELIO NORMALE 3I TRATTA DI NEOPLASIE RARE CHE GENERALMENTE INSORGONO COME TUMORI CUTANEI MA IN CIRCA DEI CASI SI PRESENTANO COME MASSE PROFONDE MUSCOLI PROFONDI DELLE ESTREMITË DEL TRONCO DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE CAVITË ADDOMINA LE 2ARAMENTE LE LESIONI SONO MULTIFOCALI 5NA VARIANTE DI ANGIOSARCOMI SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE RICONOSCIUTA Ò LANGIOSARCOMA EPITELIOIDE SITUATO IN GENERE PROFONDAMENTE NELLE CAVITË PLEURICA E PERITONEALE )MMUNOISTOCHIMICAMENTE LANGIOSARCOMA ESPRIME SPESSO GLI ANTIGENI
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VASCOLARI NORMALI FATTORE DI VON 7ILLEBRAND #$ #$ .ELLA FORMA EPITELIOIDE Ò GENERALMENTE PRESENTE LA CITOCHERATINA $A UN PUNTO DI VISTA GENETICO SONO STATE lNORA DESCRITTE ALTERAZIONI CITOGENETICHE COMPLESSE NON CARATTERISTICHE 'LI ANGIOSARCOMI SONO TUMORI MOLTO AGGRESSIVI 2ECIDIVE LOCALI SI OSSER VANO IN CIRCA DEI PAZIENTI E CIRCA LA METË VA INCONTRO A MORTE ENTRO UN ANNO DALLA DIAGNOSI PER METASTASI POLMONARI LINFONODALI OSSEE ED AI TESSUTI MOLLI #ARATTERISTICHE PROGNOSTICHE NEGATIVE SONO LETË AVANZATA LA SEDE RETROPERITONEALE LE DIMENSIONI NOTEVOLI E +I ELEVATO 4RATTANDOSI DI LESIONE VASCOLARE LA PIANIlCAZIONE DELLA BIOPSIA E DELLIN TERVENTO CHIRURGICO VA FATTA CON PARTICOLARE ATTENZIONE POICHÏ EMORRAGIE PERIOPERATORIE SONO RIPORTATE IN CIRCA DEI CASI !PPROCCI CHIRURGICI AGGRESSIVI POSSONO NON ESSERE CORONATI DA SUCCESSO PER LA PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE ANCHE A DISTANZE RELATIVAMENTE GRANDI DALLA SEDE PRIMITIVA .ON CI SONO DATI SPECIlCI RELATIVI ALLUSO DELLA CHEMIOTERAPIA E DELLA RADIOTERAPIA PER CUI SI FA IN GENERE RIFERIMENTO A QUELLI RIPORTATI PER ALTRI 34- !LCUNI STUDI HANNO RIPORTATO UNA SENSIBILITË PARTICOLARE DELLANGIOSARCOMA AL PACLITAXEL 3ARCOMI UTERINI 6EDI CAP 3ARCOMI UROGENITALI ) SARCOMI DELLAPPARATO URINARIO E DEL TRATTO GE NITALE MASCHILE SONO RARI IN GENERE AD ALTO GRADO E COSTITUITI SOPRATTUTTO DA LEIOMIOSARCOMI E RABDOMIOSARCOMI $OPO INTERVENTO CHIRURGICO Ò CONSUETUDINE AGGIUNGERE UN TRATTAMENTO RADIANTE NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO ALTO GRADO ISTOLOGICO NOTEVOLI DIMENSIONI CM MARGINI MICROSCOPICAMENTE POSITIVI MALATTIA RESIDUA MACROSCOPICA E SEDE ANA TOMICA SFAVOREVOLE RENE O PROSTATA ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI Ò PEGGIORE NEI PAZIENTI CON TUMORI AD ALTO GRADO CONTRO IL IN LESIONI A BASSO GRADO E DI DIMENSIONI NOTEVOLI CONTRO IN TUMORI CM $ISTRETTO CERVICO CEFALICO 2APPRESENTANO CIRCA IL DI TUTTI I SARCOMI 0Iá FREQUENTI SONO lBROSARCOMA RABDOMIOSARCOMA E TUMORE MALIGNO DEI NERVI PERIFERICI ,E SEDI PIá FREQUENTI SONO IL COLLO E I SENI PARANASALI #ONSIDERATA LA DIFlCOLTË DI OTTENERE ADEGUATI MARGINI DI RESEZIONE NEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO LE RICADUTE LOCALI SONO FREQUENTI lNO A CIRCA IL E VA CONSIDERATA LA TERAPIA ADIUVANTE ,E RICADUTE A DISTANZA SI VERIlCANO NEL DEI CASI ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI VARIA DAL AL 4UMORI DESMOIDI lBROMATOSI AGGRESSIVE ) TUMORI DESMOIDI SONO PROLIFERAZIONI lBROBLASTICHE CLONALI RARE RAPPRESENTANTI DI TUTTI I TUMORI DEI TESSUTI MOLLI ED AVENTI UNINCIDENZA ANNUALE DI PER ABITANTI %SSI ORIGINANO DAI TESSUTI MOLLI PROFONDI E SE EXTRA ADDOMINALI SI PRESENTANO COME MASSE lSSE SCARSAMENTE CIRCOSCRITTE E INDOLENTI SITE PIá FREQUENTEMENTE A LIVELLO DEL TRONCO DELLE NATICHE E DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE ) TUMORI ADDOMINALI ORIGINANO DALLE STRUTTURE MUSCOLO APONEUROTICHE DELLA PARETE ADDOMINALE SOPRATTUTTO MUSCOLI RETTO E OBLIQUO INTERNO QUELLI INTRA ADDOMINALI A LIVELLO DELLA PELVI E DEL MESENTERE ,ETË PIá COLPITA Ò TRA I E I ANNI 4ALORA SONO ASSOCIATI ALLA SINDROME DI 'ARDNER SOTTO FORMA DI lBROMATOSI MESENTERICA CHE INGLOBA I VASI MESENTERICI #ARATTERISTICA DEI TUMORI DESMOIDI Ò LA BASSA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ATTIVITË MITOTICA E LA CRESCITA DI TIPO INlLTRATIVO CON INVASIONE DEI TESSUTI ADIACENTI ,ESCISSIONE AMPIA DELLA NEOPLASIA CON MARGINI DI RESEZIONE MICROSCOPICAMENTE NEGATIVI RAPPRESENTA LA TERAPIA DI SCELTA ESSENDO IN GRADO DI GARANTIRE UN CONTROLLO LOCALE IN CIRCA IL DEI CASI CONTRO IL OSSERVABILE ALLORCHÏ I MARGINI SONO MICROSCOPICAMENTE POSITIVI ,AGGIUNTA DI RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA AUMENTA LE PERCENTUALI DI CONTROLLO LOCALE ESSENDO DEL E DEL RISPETTIVAMENTE A SECONDA CHE I MARGINI SIANO NEGATIVI O POSITIVI !NCHE CON LA RADIOTERAPIA DA SOLA POSSONO OTTENERSI BUONI RISULTATI CON PERCENTUALI DI CONTROLLO LOCALE DEL IN DUE STUDI 4ALORA LA MALATTIA PUÛ ANDARE INCONTRO A REGRESSIONE SPONTANEA SUGGERENDO CHE NON NECESSARIAMENTE Ò APPROPRIATO AGGIUNGERE UN TRATTAMENTO RADIANTE DOPO RESEZIONE ,A MORBILITË DELLA CHIRURGIA E DELLA RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE ELEVATA SIA PER LE DOSI DI RADIAZIONI DA SOMMINISTRARE 'Y CHE PER IL TIPO DI PROCEDURA CHIRURGICA RICHIESTO )NOLTRE UNA RIPRESA EVOLUTIVA LOCALE DELLA MALATTIA Ò RIPORTATA NEL DEI CASI E OCCASIONALMENTE PUÛ ESSERE LETALE .EI PAZIENTI IN RICADUTA DOPO TERAPIA LOCALE O IN QUELLI CONSIDERATI INOPE RABILI O NON TRATTABILI CON DOSI ADEGUATE DI RADIAZIONI SI PUÛ RICORRERE AD UN TRATTAMENTO MEDICO !LCUNE OSSERVAZIONI MAGGIORE FREQUENZA DEI TUMORI DESMOIDI NELLE DONNE MAGGIORE CRESCITA DURANTE LA GRAVIDANZA ED IN PREMENOPAUSA RISPETTO ALLA POSTMENOPAUSA PRESENZA TALORA DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI INDUCONO A RITENERE CHE GLI AGENTI ORMONALI POSSONO SVOLGERE UN RUOLO TERAPEUTICO 2ISPOSTE OGGETTIVE SONO STATE RIPORTATE CON TAMOXIFENE E TOREMIFENE NON NECESSARIAMENTE CORRELATE ALLA PRESENZA DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI -ENO SICURE SONO LE RISPOSTE AI PROGESTINICI MENTRE NON Ò NOTA LATTIVITË DEI RECENTI INIBITORI STEROIDEI DELLAROMATASI FORMESTANE ED EXEMESTANE ESSENDO RIPORTATE SPORADICHE RISPOSTE SOLO COL TESTOLACTONE UN INATTIVATORE IRREVERSIBILE DELLAROMATASI DI PRIMA GENERAZIONE )N SEGUITO ALLA REGRESSIONE COMPLETA DI UN TUMORE DESMOIDE IN SEDE STERNALE IN UN PAZIENTE IN TRATTAMENTO CON INDOMETACINA PER UNA PERI CARDITE INDOTTA DA RADIOTERAPIA VARI &!.3 SONO STATI USATI TALORA CON SUCCESSO NELLA TERAPIA DEI DESMOIDI )N ALCUNI CASI SI Ò FATTO RICORSO ALLASSOCIAZIONE DI &!.3 ED AGENTI ORMONALI 4RA GLI AGENTI BIOLOGICI PIá FREQUENTEMENTE Ò STATO USATO LINTERFERONE D CON RISPOSTE ANCHE COMPLETE IN DUE CASI 0Iá FREQUENTEMENTE Ò STATA USATA LA CHEMIOTERAPIA IN GENERE DI COMBINA ZIONE #OMPLESSIVAMENTE IN VARI STUDI CON POCHI PAZIENTI Ò STATA RIPORTATA UNA RISPOSTA OGGETTIVA DEL CON UN RANGE COMPRESO TRA IL ED IL )N GENERE SONO STATI USATI REGIMI CONTENENTI UNANTRACICLINA $/8 $4)# $/8 #48 6#2 O DACTINOMICINA 6!# O ASSOCIAZIONI DI METHOTREXATE E UN ALCALOIDE DELLA 6INCA VINBLASTINA O VINORELBINA IN SOMMINISTRAZIONI SETTIMANALI #ON I REGIMI A BASE DI DOXORUBICINA POSSONO OTTENERSI RISULTATI SIMILI O ANCHE MIGLIORI A QUELLI RIPORTATI NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI 2ISPOSTE AD AGENTI SINGOLI SONO STATE OSSERVATE CON METHOTREXATE VINBLASTINA E DOXORUBICINA ,A RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA Ò SPESSO LENTA PER CUI SONO CONSIGLIATI TRATTAMENTI PER LUNGHI PERIODI DI TEMPO PER ES MESI ANCHE IN ASSENZA DI UNEVIDENZA OGGETTIVA DI REGRESSIONE DELLA NEOPLASIA
6$5&20,'(,7(6687,02//,
,OSSERVAZIONE CHE 0$'&2" Ò ATTIVATO NEI TUMORI DERMOIDI HA INDOTTO AD EFFETTUARE UN TRATTAMENTO CON IMATINIB OTTENENDO RISULTATI INIZIALI PROMETTENTI IN TUMORI A SEDE EXTRA ADDOMINALE 8 &OLLOW UP $OPO IL TRATTAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO I PAZIENTI DOVREBBERO ESSERE CONTROLLATI OGNI MESI I PRIMI ANNI OGNI MESI I SUCCESSIVI ANNI E QUINDI ANNUALMENTE ! PARTE LESAME OBIETTIVO CHE RISERVERË PARTICOLARE ATTENZIONE ALLA SEDE PRIMI TIVA PER EVIDENZIARE EVENTUALI RECIDIVE LOCALI GLI ESAMI DIAGNOSTICI DA ESEGUIRE DIPENDONO DALLA SEDE E DAL GRADO DEL TUMORE PRIMITIVO 'ENERALMENTE Ò INDICATO UN 2X TORACE AD OGNI CONTROLLO .EI SARCOMI AD ALTO GRADO PUÛ ESSERE PREFERIBILE ESEGUIRE UNA 4# DEL TORACE INTEGRATA DA UNA 4# ADDOMINO PELVICA SE LA SEDE PRIMITIVA ERA RETROPERITONEALE 1UESTULTIMO ESAME Ò INDICATO ANCHE NEI SARCOMI RETROPERITONEALI A BASSO GRADO OGNI MESI
"IBLIOGRAlA !LLANDER 36 )LLEI 0" #HEN 9 ET AL %XPRESSION PROlLING OF SYNOVIAL SARCOMA BY C$.! MICROARRAYS ASSOCIATION OF %2"" )'&"0 AND %,& WITH EPITHELIAL DIFFERENTIATION !M * 0ATHOL "RAMWELL 6(# !DJUVANT CHEMOTHERAPY FOR ADULT SOFTT ISSUE SARCOMA IS THERE A STANDARD OF CARE * #LIN /NCOL "RODOWICZ 4 3CHWAMEIS % 7IDDER * ET AL )NTENSIlED ADJUVANT )&!$)# CHEMOTHERAPY FOR ADULT SOFT TISSUE SARCOMA ! PROSPECTIVE RANDOMIZED FEASIBILITY TRIAL 3ARCOMA #ASPER %3 'AYNOR ** (AJDU 3) ET AL ! PROSPECTIVE RANDOMIZED TRIAL OF ADJUVANT CHEMOTHERAPY WITH BOLUS VERSUS CONTINUOUS INFUSION OF DOXORUBICIN IN PATIENTS WITH HIGH GRADE EXTREMITY SOFT TISSUE SARCOMA AND AN ANALYSIS OF PROGNOSTIC FACXTORS #ANCER #ORMIER *. 0OLLOCK 2% 3OFT TISSUE SARCOMAS #! #ANCER * #LIN &LETCHER #$- 5NNI ++ -ERTENS & 4UMORS OF 3OFT 4ISSUE AND "ONE ,YON )!2#0RESS $ELANEY 4& 3PIRO )* 3UIT ($ ET AL .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY FOR LARGE EXTREMITY SOFT TISSUE SARCOMAS )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS $EMETRI '$ &LETCHER #$- -UELLER % ET AL )NDUCTION OF SOLID TUMOR DIFFERENTIATION BY THE PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR J LIGAND TROGLITAZONE IN PATIENTS WITH LIPOSARCOMA -EDICAL 3CIENCES &RUSTACI 3 'HERLINZONI & $E 0AOLI ! ET AL !DJUVANT CHEMOTHERAPY FOR ADULT SOFT TISSUE SARCOMAS OF THE EXTREMI TIES AND GIRDLES RESULTS OF THE ITALIAN RANDOMIZED COOPERATIVE TRIAL * #LIN /NCOL 'ARCIA !! +EMPF 2! 2OGERS - ET AL ! PHASE )) STUDY OF $OXIL LIPOSOMIAL DOXORUBICIN LACK OF ACTIVITY IN POOR PROGNOSIS SOFT TISSUE SARCOMAS !NN /NCOL 'ARCIA #ARBONERO 2 3UPKO *' -ANOLA * ET AL 0HASE )) AND PHARMACOKINETIC STUDY OF ECTEINASCIDIN IN PATIENTS WITH PROGRESSIVE SARCOMAS OF SOFT TISSUES REFRACTORY TO CHEMOTHERAPY * #LIN /NCOL 'ORTZAK % !ZZARELLI ! "UESA * ET AL ! RANDOMIZED PHASE )) STUDY ON NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR hHIGH RISKv ADULT SOFT TISSUE SARCOMA %UR * #ANCER (ENSLEY -, -AKI 2 6ENKATRAMAN % ET AL 'EMCITABINE AND DOCETAXEL IN PATIENTS WITH UNRESECTABLE LEIOMYOSARCOMA RESULTS OF PHASE )) TRIAL * #LIN /NCOL *ANINIS * 0ATRIKI - 6INI , ET AL 4HE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF AGGRESSIVE lBROMATOSIS A SYSTEMATIC REVIEW !NN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
*ONES ** #ATTON #. /3ULLIVAN " ET AL )NITIAL RESULTS OF A TRIAL OF PREOPERATIVE EXTERNAL BEAM RADIATION THER APY AND POSTOPERATIVE BRACHYTHERAPY FOR RETROPERITONEAL SARCOMA !NN 3URG /NCOL ,E #ESNE ! *UDSON ) #ROWTHER $ ET AL 2ANDOMIZED PHASE ))) STUDY COMPARING CONVENTIONAL DOSE DOXORUBICIN PLUS IFOFOSFAMIDE VERSUS HIGH DOSE DOXORUBICIN PLUS IFOFOSFAMIDE PLUS RECOMBINANT HU MAN GRANULOCYTE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR IN ADVANCED SOFT TISSUE SARCOMAS ! TRIAL OF THE %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER 3OFT 4ISSUE AND "ONE 3ARCOMA 'ROUP * #LIN /NCOL ,EE 9 & *OHN - %DWARDS 3 ET AL -OLECULAR CLASSIlCATION OF SYNOVIAL SARCOMAS LEIOMYOSARCOMAS AND MALIGNANT lBROUS HISTIOCYTOMAS BY GENE EXPRESSION PROlLING "RIT * #ANCER ,OPEZ - 6ICI 0 $I ,AURO , ET AL 2ANDOMIZED PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL OF HIGH DOSE EPIRUBICIN AND DEXRA ZOXANE IN PATIENTS WITH ADVANCED BREAST CANCER AND SOFT TISSUE SARCOMAS * #LIN /NCOL ,OPEZ - 6ICI 0 $I ,AURO , ET AL )NCREASING SINGLE EPIRUBICIN DOSES IN ADVANCED SOFT TISSUE SARCOMAS * #LIN /NCOL -ACE * 3YBIL "* 3ONDAK 6 ET AL 2ESPONSE OF EXTRAABDOMINAL DESMOID TUMORS TO THERAPY WITH IMATINIB MESYLATE #ANCER /3ULLIVAN " $AVIS !- 4URCOTTE 2 ET AL 0REOPERATIVE VERSUS POSTOPERATIVE RADIOTHERAPY IN SOFT TISSUE SARCOMA OF THE LIMBS A RANDOMIZED TRIAL ,ANCET 0ETERSEN )! (ADDOCK -' $ONAHUE *( ET AL 5SE OF INTRAOPERATIVE ELECTRON BEAM RADIOTHERAPY IN THE MANAGEMENT OF RETROPERITONEAL SOFT TISSUE SARCOMAS )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS 0ISTERS 07 "ALLO -4 &ENSTERMACHER -* ET AL 0HASE ) TRIAL OF PREOPERATIVE CONCURRENT DOXORUBICIN AND RADIATION THERAPY SURGICAL RESECTION AND INTRAOPERATIVE ELECTRON BEAM RADIATION THERAPY FOR PATIENTS WITH LOCALIZED RETROPERITONEAL SARCOMA * #LIN /NCOL 2UBIN "0 3CHUETZE 3- %ARY *& ET AL -OLECULAR TARGETING OF PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR " BY IMATINIB MESYLATE IN A PATIENT WITH METASTATIC DERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS * #LIN /NCOL 3ARCOMA META ANALYSIS COLLABORATION !DJUVANT CHEMOTHERAPY FOR LOCALISED RESECTABLE SOFT TISSUE SARCOMA OF ADULTS META ANALYSIS OF INDIVIDUAL DATA ,ANCET 3KOTHEIM 2) +ALLIONIEMI ! "JERKHAGEN " ET AL 4OPOISOMERASE ))D IS UPREGULATED IN MALIGNANAT PERIPH ERAL NERVE SHEATH TUMORS AND ASSOCIATED WITH CLINICAL OUTCOME * #LIN /NCOL 3PILLANE !* !(ERN 2 *UDSON )2 ET AL 3YNOVIAL SARCOMA A CLINICOPATHOLOGIC STAGING AND PROGNOSTIC ASSESSMENT * #LIN /NCOL 3PIRA !) %TTINGER $3 4HE USE OF CHEMOTHERAPY IN SOFT TISSUE SARCOMAS 4HE /NCOLOGIST 3TOECKLE % #OINDRE *- "ONVALOT 3 ET AL 0ROGNOSTIC FACTORS IN RETROPERITONEAL SARCOMA ! MULTIVARIATE ANALYSIS OF A SERIES OF PATIENTS OF THE &RENCH #ANCER #ENTER &EDERATION 3ARCOMA 'ROUP #ANCER 6AN 'LABBEKE - 6ERWEIJ * *UDSON ) ET AL 0ROGRESSION FREE RATE AS THE PRINCIPAL END POINT FOR PHASE )) TRIALS IN SOFT TISSUE SARCOMAS %UR * #ANCER 6ERMA 3 "RAMWELL 6 $OSE INTENSIVE CHEMOTHERAPY IN ADVANCED ADULT SOFT TISSUE SARCOMA %XPERT 2EV !NTICANCER 4HER 6ERWEIJ * 0INEDO (- 4ARGETING 4REATMENT OF 3OFT 4ISSUE 3ARCOMAS "OSTON +LUWER !CADEMIC 0U BLISHERS 7EISS 37 'OLDBLUM *2 %NZINGER AND 7EISSS 3OFT 4ISSUE 4UMORS 3T ,OUIS -OSBY 7EITZ * !NTONESCU #2 "RENNAN - ,OCALIZED EXTREMITY SOFT TISSUE SARCOMA IMPROVED KNOWLEDGE WITH UNCHANGED SURVIVAL OVER TIME * #LIN /NCOL 9OVINE ! 2IOFRIO - "LAY *9 ET AL 0HASE )) STUDY OF ECTEINASCIDIN IN ADVANCED PRETREATED SOFT TISSUE SARCOMA PATIENTS * #LIN /NCOL
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ÈÓ ->ÀVÊ`i½Ãà -Û>Ê >À«>
) SARCOMI DELLOSSO RAPPRESENTANO UN GRUPPO MOLTO ETEROGENEO DI NEOPLASIE CON DIVERSE CA RATTERISTICHE DI PRESENTAZIONE CLINICA ASPETTO RADIOLOGICO ED ISTOPATOLOGICO CHE RICHIEDONO UN ATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO DIFFERENTE A SECONDA DEL GRADO DI MALIGNITË 'ENERALMENTE SI OSSERVANO NEL DECENNIO DI VITA µ FONDAMENTALE CHE LA DIAGNOSI RADIOLOGICA SIA SEMPRE SUFFRAGATA DA QUELLA ISTOLOGICA ED ANCHE IN QUESTI CASI PUÛ ESSERE DIFlCILE RAGGIUN GERE UNA CERTEZZA DIAGNOSTICA -ENTRE NELLE LESIONI BENIGNE IL TRATTAMENTO Ò QUASI SEMPRE ESCLUSIVAMENTE CHIRURGICO E SOLO IN RARI CASI SI PUÛ ASSOCIARE UNA RADIOTERAPIA NELLE LESIONI MALIGNE Ò INDISPENSABILE UNA PIANIlCAZIONE TERAPEUTICA CHE SI AVVALGA DI UN CHIRURGO UN ONCOLOGO MEDICO ED UN RADIOTERAPISTA /GNI TESSUTO CHE ENTRA NELLA COSTITUZIONE DELLOSSO PUÛ DARE ORIGINE A TUMORI BENIGNI O MALIGNI ) MECCANISMI DI CRESCITA DEI TUMORI OSSEI SONO A COMPRESSIONE DEL TESSUTO NORMALE B RIASSORBIMENTO OSSEO DA PARTE DI OSTEOCLASTI REATTIVI C DISTRUZIONE DIRETTA DEL TESSUTO NORMALE CARATTERISTICA DELLE FORME MALIGNE ,OSTEOSARCOMA CLASSICO CENTRALE Ò UN TUMORE MOLTO AGGRESSIVO CHE PRENDE ORIGINE ALLINTERNO DELLE STRUTTURE OSSEE ED Ò COMPOSTO DA CELLULE MESENCHIMALI CHE PRODUCONO SOSTANZA OSTEOIDE /STEOSARCOMA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,OSTEOSARCOMA RAPPRESENTA IL DEI TUMORI MALIGNI DELLOSSO E LA SUA INCIDENZA NON RISENTE DELLAREA GEOGRAlCA /GNI ANNO VI SONO NUOVI CASI PER MILIONE DI ABITANTI " 3ESSO ) MASCHI VENGONO COLPITI PIá DELLE FEMMINE CON UN RAPPORTO DI # %TË )L PRINCIPALE PICCO DI INCIDENZA SI HA NEL SECONDO DECENNIO 5N PICCO DI MINORE ENTITË SI HA OLTRE I ANNI E IN QUESTI CASI LOSTEOSARCOMA SI ASSOCIA SPESSO AD ALTRE PATOLOGIE OSSEE QUALI LA MALATTIA DI 0AGET LA DISPLASIA lBROSA POLIOSTOTICA LE ESOSTOSI OSTEOGENICHE E LA MALATTIA DI /LLIER )L PICCO PIá PRECOCE CORRISPONDE ALLA FASE IN CUI SI HA UNA CRESCITA OSSEA PIá ATTIVA !NCHE LA DIVERSA DISTRIBUZIONE NELLAMBITO DEI DISTRETTI SCHELETRICI SEMBRA SUPPORTARE TALE TEORIA )NFATTI LE FEMMINE VENGONO COLPITE IN ETË PIá PRECOCE RISPETTO AI MASCHI LOMERO SI AMMALA PRIMA DEL FEMORE E LA SEDE METAlSARIA PIá COLPITA CORRISPONDE ALLE OSSA A PIá RAPIDO ACCRESCIMENTO $ 2AZZA ,INCIDENZA NON VARIA IN RAPPORTO ALLE DIVERSE ETNIE % 3EDE ANATOMICA ,E SEDI DI ORIGINE SONO COSÖ DISTRIBUITE ARTO INFERIORE ARTO SUPERIORE TRONCO CAPO )) %TIOLOGIA ! 2ADIAZIONI ) SOGGETTI IRRADIATI HANNO UNA PROBABILITË VOLTE SUPERIORE AGLI ALTRI DI SVILUPPARE UN OSTEOSARCOMA ) SARCOMI RADIOINDOTTI HANNO UNA LATENZA DI CIRCA ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" &AMILIARITË ,OSTEOSARCOMA PUÛ PRESENTARSI IN PIá MEMBRI DELLA STESSA FAMIGLIA IN PAZIENTI AFFETTI DA RETINOBLASTOMA # )NFEZIONI TRAUMA ,A GENESI INFETTIVA NON TROVA ADEGUATI SUPPORTI EPIDE MIOLOGICI MENTRE LIPOTESI DI UNA GENESI TRAUMATICA Ò COMPLETAMENTE DA SCARTARE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE.EL CORSO DEGLI ANNI SONO STATI EFFETTUATI NUMEROSI STUDI SUGLI ASPETTI CITOGENETICI E MOLECOLARI DELLOSTEOSARCOMA CON RISULTATI MOLTO DI VERSI E SPESSO DISCORDI 0ER TALE MOTIVO IL LORO VALORE DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO APPARE TUTTORA LIMITATO E LA RARITË DI QUESTA NEOPLASIA NON CONTRIBUISCE A CHIARIRNE IL SIGNIlCATO ETIOLOGICO ,OSTEOSARCOMA Ò UNA NEOPLASIA GENERALMENTE TENDENTE ALLANEUPLOIDIA SOPRAT TUTTO NELLE LESIONI AD ALTO GRADO DOVE SI OSSERVA IL DELLE FORME IPERPLOIDI .ELLAMBITO DI QUESTE QUELLE QUASI DIPLOIDI SONO GENERALMENTE CORRELATE AD UNA PROGNOSI MIGLIORE CON UNA MINORE INCIDENZA DI METASTASI POLMONARI ED UNA PROLUNGATA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA 6I SONO TUTTAVIA STUDI CHE NON CONFERMANO TALE IPOTESI 0ERTANTO IL RUOLO ED IL SIGNIlCATO DELLANEUPLOIDIA RIMANGONO CONTROVERSI /LTRE ALLE ANOMALIE CROMOSOMICHE RISCONTRABILI IN CIRCA IL DEI CASI NON Ò RARO OSSERVARE LA PRESENZA DI CLONI MULTIPLI CON GRADI DIVERSI DI PLOIDIA 4RA LE ALTERAZIONI NUMERICHE PIá COMUNI SI OSSERVANO PERDITE DEI CROMOSOMI E ,AMPLIlCAZIONE DEL TRATTO Q Ò PRESENTE IN CIRCA IL DEGLI OSTEOSARCOMI E RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA ,A RICERCA DI GENI SPECIlCI HA PORTATO ALLIDENTIlCAZIO NE DI NUMEROSI GENI ONCOSOPPRESSORI ED ONCOGENI MA LA LORO IMPORTANZA NELLO SVILUPPO DELLOSTEOSARCOMA RESTA ANCORA DA DElNIRE $I PARTICOLARE INTERESSE Ò IL GENE 2" RETINOBLASTOMA µ NOTO CHE FAMILIARI DI PAZIENTI CON RETINOBLASTOMA EREDITARIO HANNO UNINCIDENZA VOLTE SUPERIORE DI OSTEOSARCOMA RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE ED I PAZIENTI STESSI PRESENTANO UNELEVATA INCIDENZA DI OSTEOSARCOMI ANCH E IN SEDI DIVERSE DA QUELLE IRRADIATE 4ALE GENE PRESENTA ALTERAZIONI ANCHE IN CIRCA IL DEGLI OSTEOSARCOMI SPORADICI 'ENERALMENTE SI OSSERVA UNA PERDITA DELLETEROZIGOSI A LIVELLO DEL LOCUS PER IL GENE 2" MENTRE RIARRANGIAMENTI STRUTTURALI E MUTAZIONI PUNTIFORMI SONO MENO COMUNI )L GENE 2" HA LA FUNZIONE DI REGOLARE IL PASSAGGIO DALLA FASE ' ALLA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE )L SITO AL QUALE SI LEGA LA PROTEINA CODIlCATA DA TALE GENE Ò IL FATTORE DI TRASCRIZIONE %& 1UESTO LEGAME RISENTE DI EFFETTI SOPPRESSORI GENE 2" E PROTEINA P O PROMOTORI CICLINA $ E CDK !NOMALIE A TALI LIVELLI SONO FREQUENTI E POTENZIALMENTE IMPLICATE NELLO SVILUPPO DELLOSTEOSARCOMA ,AMPLIlCAZIONE A LIVELLO Q DEL CROMOSOMA DOVE SONO CONTENUTI I GENI CDK E QUELLI PER ALTRE PROTEINE POTENZIALMENTE ONCOGENE SI OSSERVANO IN CIRCA IL DEGLI OSTEOSARCOMA 5N ALTRO GENE IMPORTANTE Ò QUELLO CHE CODIlCA LA PROTEINA P LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA P 4ALE GENE PRODUCE UN FATTORE DI TRASCRIZIONE CHE A SUA VOLTA INDUCE LA TRASCRIZIONE DI MOLTI GENI COINVOLTI NEL CICLO CELLULARE E NELLAPOPTOSI ,E ALTERAZIONI A QUESTO LIVELLO SONO GENERALMENTE MUTAZIONI PUNTIFORMI CHE DETER MINANO PRODOTTI IN GRADO DI INATTIVARE P µ IMPORTANTE NOTARE COME ALTERAZIONI A QUESTO LIVELLO ABBIANO UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO LEGATO ALLA RIDOTTA SENSIBILITË ALLA CHEMIOTERAPIA )L GENE -$- LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q CODIlCA UNA PROTEINA CHE LEGA P INIBENDOLA )NOLTRE IL GENE ).+! PRODUCE OLTRE ALLA PROTEINA P LA PROTEINA P CHE ESERCITA UN EFFETTO PROTETTIVO SU P MEDIANTE IL LEGAME CON IL PRODOTTO DEL GENE -$-
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0RESUMIBILMENTE ALTRI GENI ONCOSOPPRESSORI PRESENTANO ANOMALIE DELLESPRES SIONE )L GENE 3!3 SITUATO SUL CROMOSOMA Q Ò AMPLIlCATO IN CIRCA IL DEGLI OSTEOSARCOMI E NEL DEGLI OSTEOSARCOMI PARAOSTALI 4ALE GENE CODIlCA UNA PROTEINA COINVOLTA NEI PROCESSI DI CRESCITA CELLULARE )L PROTOONCOGENE C FOS ESPRESSO AD ALTI LIVELLI NEL DEGLI OSTEOSARCOMI CON UNA DIFFERENZA TRA QUELLI METASTATIZZATI E QUELLI LIBERI DA MALATTIA DOPO INTERVENTO ,O STESSO SI VERIlCA PER IL C MYC VERSO !NCHE LESPRESSIONE DELL(%2 Ò STATA OSSERVATA NEL DEI CASI E SI ASSOCIA AD UNA PRECOCE COMPARSA DI METASTASI POLMONARI CON UNA MINORE SOPRAVVIVENZA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,OSTEOSARCOMA DERIVA DA UNA CELLULA STAMINALE MESENCHIMALE CHE PRODUCE DIRETTAMENTE SOSTANZA OSTEOIDE ! #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA ,A SOSTANZA PRODOTTA PUÛ DIFFERENZIARSI VERSO TESSUTI DIVERSI OSSEO CARTILAGINEO O lBROSO DANDO ORIGINE RISPETTIVAMENTE ALLE VARIETË OSTEOBLASTICA CONDROBLASTICA O lBROBLASTICA /GNUNA DI QUESTE PRESENTA UN COMPORTAMENTO CLINICO PECULIARE ANCHE SE SI TRATTA GENERALMENTE DI TUMORI AD ALTO GRADO DI MALIGNITË " 3TORIA NATURALE ,A CRESCITA CELLULARE HA UN ANDAMENTO CENTRIFUGO CHE TENDE A COMPRIMERE IL TESSUTO CIRCOSTANTE FORMANDO UNA PSEUDOCAPSULA 4ALE STRUT TURA Ò COSTITUITA DA CELLULE NEOPLASTICHE E DA UNA ZONA lBROVASCOLARE REATTIVA CON UNA COMPONENTE INlAMMATORIA CHE PENETRA NEL TESSUTO SANO ADIACENTE AL TUMORE .ELLE FORME AD ALTO GRADO DI MALIGNITË QUESTA ZONA VIENE INVASA ED OLTREPASSATA E NUCLEI NEOPLASTICI VENGONO COSÖ A TROVARSI NEL TESSUTO SANO NON IN CONTINUITË CON LA MASSA TUMORALE SKIP METASTASIS 4ALI LESIONI SI FORMANO ESSENZIALMENTE PER EMBOLIZZAZIONE DEL TUMORE NEI SINUSOIDI DEL MIDOLLO OSSEO 3E LA VIA SEGUITA Ò QUELLA DELLE ANASTOMOSI VENOSE PERIARTICOLARI Ò POSSIBILE RISCONTRARE hSKIP METASTASISv TRANSARTICOLARI 4ALE TIPO DI DIFFUSIONE HA UN VALORE PROGNOSTICO IMPORTANTE SIA AI lNI DELLE RECIDIVE LOCALI CHE DELLE METASTASI A DISTANZA ) MECCANISMI PRINCIPALI DI CRESCITA DEI TUMORI OSSEI SONO LA COMPRESSIONE DEL TESSUTO SANO IL RIASSORBIMENTO OSSEO DA PARTE DI OSTEOCLASTI REATTIVI E LA DISTRUZIONE DEL TESSUTO SANO ADIACENTE 1UESTO TIPO DI CRESCITA SPIEGA LALTISSIMA INCIDENZA DI RECIDIVE LOCALI DOPO UN TRATTAMENTO CHIRURGICO RAPPRESENTATO DALLA SEMPLICE ESCISSIONE DELLA MASSA TUMORALE 'ENERALMENTE LA CRESCITA TUMORALE SEGUE LE VIE DI MINORE RESISTENZA ANCHE SE LOSTEOSARCOMA TENDE A DISTRUGGERE LA CORTICALE DELLOSSO PER INVADERE I TESSUTI ADIACENTI ,A DIFFUSIONE A DISTANZA AVVIENE QUASI ESCLUSIVAMENTE PER VIA EMATICA E LIMPEGNO LINFATICO SE PRESENTE RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE ,E SEDI PIá FREQUENTI DI METASTASI SONO IL POLMONE E LE OSSA )N RISCONTRI AUTOPTICI SONO STATE OSSERVATE LESIONI A CARICO DI RENE SURRENE ENCEFALO E PERICARDIO )L DELLE RECIDIVE LOCALI SI MANIFESTA ENTRO I PRIMI DUE ANNI DALLINTERVENTO ,A LORO COMPARSA Ò UN FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE ANCHE AI lNI DELLA DIFFUSIONE A DISTANZA ,A DIFFUSIONE ATTRAVERSO LARTICOLAZIONE PUÛ ESSERE DOVUTA A MECCANISMI PRINCIPALI DIFFUSIONE PERI CAPSULARE ESTENSIONE DIRETTA ATTRAVERSO LE STRUTTURE INTRAARTICOLARI ESTENSIONE ATTRAVERSO LA CARTILAGINE ARTICOLARE FRATTURA PATOLOGICA CHE CREA UNA COMUNI CAZIONE TRA OSSO MALATO ED ARTICOLAZIONE 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI 'ENERALMENTE IL PRIMO SEGNO Ò RAPPRESENTATO DA UN DOLORE CONTINUO ED INGRAVESCENTE AL QUALE SI ASSOCIA UNA TUMEFAZIONE OSSEA ) PRIMI SINTOMI COMPAIONO MESI PRIMA DELLA DIAGNOSI CHE Ò TANTO PIá PRECOCE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
QUANTO PIá EVIDENTE Ò LA TUMEFAZIONE 3PESSO SI POSSONO AVERE DEI DElCIT FUNZIONALI O PUÛ ASSOCIARSI UNA COMPONENTE INlAMMATORIA A CARICO DEI TESSUTI CIRCOSTANTI " %SAMI DIAGNOSTICI 3ONO DI FONDAMENTALE IMPORTANZA AI lNI DI UNA CORRETTA PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA %SAMI RADIOLOGICI 3PESSO LA SEMPLICE RADIOGRAlA CONSENTE DI EFFETTUARE LA DIAGNOSI NELLAMBITO DELLA LESIONE SI PUÛ TROVARE UNAREA LITICA ALTERNATA A ZONE DI ADDENSAMENTO CHE PROVOCANO UN SOVVERTIMENTO DELLA STRUTTURA OSSEA CON DISTRUZIONE DELLA CORTICALE REAZIONE PERIOSTALE DI VARIA ENTITË )L TRIANGOLO DI #ODMAN Ò UN ASPETTO CARATTERISTICO DELLOSTEOSARCOMA COSTI TUITO DA UNA RISPOSTA OSSIlCANTE AD UNA FORMAZIONE A RAPIDA CRESCITA CHE SOLLEVA IL PERIOSTIO .ELLAMBITO DELLE PARTI MOLLI CIRCOSTANTI Ò POSSIBILE RISCONTRARE DEI DEPOSITI CALCIlCI PIá FREQUENTI NELLA FORMA OSTEOBLASTICA !NCHE SE IL QUADRO RADIOGRAlCO Ò SPESSO CARATTERISTICO Ò INDISPENSABILE LINTEGRAZIONE CON 4# CHE OLTRE E CONSENTIRE UNA VALUTAZIONE PRECISA DELLA MALATTIA NELLAMBITO DEL SEGMENTO SCHELETRICO PERMETTE ANCHE DI QUANTIl CARE LESTENSIONE NEOPLASTICA NELLA CAVITË MIDOLLARE E NELLE PARTI MOLLI #IÛ Ò INDISPENSABILE PER PROGRAMMARE UN CORRETTO INTERVENTO CHIRURGICO ,E METASTASI INTRAMIDOLLARI POSSONO ESSERE STUDIATE ANCORA MEGLIO CON LA 2- 3EMPRE AI lNI DI UNA CORRETTA STRATEGIA TERAPEUTICA NON BISOGNA TRALASCIARE LESAME 4# DEL TORACE PER ESCLUDERE METASTASI POLMONARI PRESENTI ALLA DIAGNOSI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI µ INOLTRE OPPORTUNO COMPLETARE LA STADIAZIONE CON UNA SCINTIGRAlA SCHELETRICA ,ANGIOGRAlA Ò IMPORTANTE PRIMA DI UN TRATTAMENTO CHIRURGICO CONSERVATIVO PER VALUTARE LA PRESENZA DI EVENTUALI ANOMALIE VASCOLARI "IOPSIA )L PRELIEVO DI UN CAMPIONE ISTOLOGICO Ò IMPRESCINDIBILE E DOVREBBE ESSERE EFFETTUATO IN MODO ATTENTO E DA PERSONALE ESPERTO )NFATTI LA PRO CEDURA SEGUITA PUÛ AVERE UN PESO NELLA SCELTA DELLINTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO 1UALORA LA MALATTIA SI SIA ESTESA NEI TESSUTI MOLLI Ò SUFlCIENTE EFFETTUARE IL PRELIEVO A QUESTO LIVELLO 3E Ò INDISPENSABILE PRELEVARE DEL TESSUTO OSSEO Ò ESSENZIALE ASPORTARE UN SEGMENTO DI PICCOLE DIMENSIONI IN QUANTO DIFlCILMENTE SI HA UNA RIOSSIlCAZIONE E QUINDI AUMENTA IL RISCHIO DI FRATTURA PATOLOGICA )N CASO DI BIOPSIA A CIELO APERTO Ò INDISPENSABILE EFFETTUARE UNA INCISIONE LONGITUDINALE DI PICCOLE DIMENSIONI ,AGOBIOPSIA Ò UNA VALIDA ALTERNATIVA 1UANDO SI EFFETTUA UNA CHIRURGIA DElNITIVA Ò IN DISPENSABILE ASPORTARE hEN BLOCv I TESSUTI PRECEDENTEMENTE BIOPTIZZATI # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,E PATOLOGIE CHE COMPORTANO PIá SPESSO UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE SONO MIOSITE OSSIlCANTE DISPLASIA lBROSA CALLI OSSEI IPERTROlCI EMATOMI PERIOSTEI SARCOMA DI %WING ISTIOCITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS 6) 0REVENZIONE .ON ESISTONO PROCEDURE DI SCREENING PER LA DIAGNOSI PRECOCE DELLOSTEOSARCOMA 6)) 3TADIAZIONE 5NO DEGLI ASPETTI FONDAMENTALI PER LA STADIAZIONE DELLOSTEOSARCO MA Ò IL GRADING ,A SUA DElNIZIONE SI BASA SU ALCUNI CRITERI QUALI LA CELLULARITË QUANTITË DI CELLULE RISPETTO ALLA MATRICE E LE CARATTERISTICHE NUCLEARI DELLE CELLULE TUMORALI 'ENERALMENTE PIá ALTO Ò IL GRADO E MAGGIORE Ò LA CELLULARITË PRESENTE ,IRREGOLARITË DEI CONTORNI NUCLEARI LALLARGAMENTO DEL NUCLEO E LA SUA IPERCROMIA SONO CORRELATI CON IL GRADO !LTRE CARATTERISTICHE UTILI SONO IL NUMERO DI lGURE MITOTICHE E LA NECROSI PRESENTE .EI TUMORI OSSEI LA STADIAZIONE COMPRENDE SIA
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IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE CHE LA DIFUSIONE LOCALE ED A DISTANZA ALLO SCOPO DI STIMARE LA PROGNOSI DEL PAZIENTE /GNI NEOPLASIA PUÛ ESSERE DIVISA IN DUE GRADI BASSO ' O ALTO ' 'ENERALMENTE LE LESIONI A BASSO GRADO CORRISPONDONON AI GRADI E DI "RODERS ED HANNO UN RISCHIO d DI METASTATIZZARE ,E LESIONI AD ALTO GRADO "RODERS E HANNO UNALTA INCIDENZA DI RECIDIVA ED UN RISCHIO DI METASTASI A DISTANZA SUPERIORE AL ,ESTENSIONE ANATOMICA DEL TUMORE VIENE POI INDICATA IN INTRACOMPARTIMENTALE ! ED EXTRACOMPARTIMENTALE " )L SISTE MA DI STADIAZIONE Ò VALIDO PER TUTTI I TUMORI OSSEI CHE HANNO UN COMPORTAMENTO SIMILE INDIPENDENTEMENTE DALLISTOLOGIA E SI BASA QUINDI SU PARAMETRI IL GRADO DI MALIGNITË ' LA SEDE E LA DIMENSIONE DELLA LESIONE 4 E LA DIFFUSIONE LINFO NODALE . E A DISTANZA - ,A STADIAZIONE 4.- E QUELLA DELLA -USCULOSKELETAL 4UMOR 3OCIETY SONO RIPORTATE RISPETTIVAMENTE NELLE 4ABELLE E 4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DELLOSTEOSARCOMA 4UMORE PRIMITIVO 4 48 4 4 4 4
4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE 4UMORE PRIMITIVO d CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE PRIMITIVO CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA 4UMORE CON FOCOLAI DISCONTINUI NELLA SEDE PRIMITIVA
,INFONODI REGIONALI . .8 ,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI . ,INFONODI REGIONALI ESENTI DA METASTASI . -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI -ETASTASI A DISTANZA -8 -ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI - -ETASTASI A DISTANZA ASSENTI - -ETASTASI A DISTANZA PRESENTI -A METASTASI POLMONARI -B METASTASI IN ALTRE SEDI 2AGGRUPPAMENTI IN STADI 3TADIO )! 4..8- BASSO GRADO 3TADIO )" 4..8- BASSO GRADO 3TADIO ))! 4..8- ALTO GRADO 3TADIO ))" 4..8- ALTO GRADO 3TADIO ))) 4..8- QUALSIASI GRADO 3TADIO )6! OGNI 4..8-A QUALSIASI GRADO 3TADIO )6" OGNI 4.OGNI- QUALSIASI GRADO OGNI 4OGNI.-B QUALSIASI GRADO 4ABELLA 3TADIAZIONE DELLOSTEOSARCOMA SECONDO LA h-USCULOSKELETAL 4UMOR 3OCIETYv 3TADIO
$ElNIZIONE
)! )"
"ASSO GRADO INTRACOMPARTIMENTALE "ASSO GRADO EXTRACOMPARTIMENTALE
))! ))"
!LTO GRADO INTRACOMPARTIMENTALE !LTO GRADO EXTRACOMPARTIMENTALE
)))
1UALSIASI GRADO METASTATICO
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6))) 0ROGNOSI 3E SI CONSIDERANO GLI OSTEOSARCOMI NON METASTATICI LA PROGNOSI DIPENDE DAI SEGUENTI FATTORI ! 3EDE ,E LOCALIZZAZIONI AGLI ARTI SOPRATTUTTO SE DISTALI HANNO UNA PROGNOSI PIá FAVOREVOLE RISPETTO ALLE LOCALIZZAZIONI ASSIALI #IÛ IN VIRTá DELLA POSSIBI LITË DI UNA DIAGNOSI PIá PRECOCE E QUINDI DI UNA MAGGIORE POSSIBILITË DI UN TRATTAMENTO CHIRURGICO " 3OTTOTIPO ISTOLOGICO ,A FORMA PAROSTALE CHE PRENDE ORIGINE DAGLI STRATI PIá ESTERNI DELLOSSO HA UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO A QUELLA TELEANGECTASICA CARATTERIZZATA DALLA PREDOMINANZA DI AREE EMORRAGICHE ED IPERVASCOLARI O MULTICENTRICA COSTITUITA DA FOCOLAI MULTIPLI IN DIVERSI DISTRETTI SCHELETRICI CHE SONO IN GENERE A PROGNOSI INFAUSTA # &OSFATASI ALCALINA 5N VALORE ALTO ALLA DIAGNOSI SEMBRA CORRELATO AD UN MAGGIOR RISCHIO DI METASTATIZZAZIONE $ 3TADIO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò INTORNO AL PER I SARCOMI AL ) STADIO E SCENDE AL NEL )) STADIO ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA PEGGIORA NOTEVOLMENTE LA PROGNOSI SOPRATTUTTO SE SI TRATTA DI LESIONI POLMONARI MULTI PLE NON RESECABILI CHIRURGICAMENTE O DI METASTASI OSSEE MULTIPLE 4ANTO PIá PRECOCE Ò LA METASTATIZZAZIONE TANTO PEGGIORE Ò LA PROGNOSI % 2ISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA )N ALCUNI STUDI Ò STATA EVIDENZIATA UNA CORRELAZIONE TRA ENTITË DELLA NECROSI TUMORALE DOPO CHEMIOTERAPIA NEOA DIUVANTE E RISCHIO DI DIFFUSIONE A DISTANZA & 0LOIDIA !NCHE SE LA MAGGIOR PARTE DEGLI OSTEOSARCOMI SONO ANEUPLOIDI LE VARIETË IN CUI SI RISCONTRA UN CONTENUTO DI $.! PRESSOCHÏ DIPLOIDE Ò CARAT TERIZZATA DA UN COMPORTAMENTO MENO AGGRESSIVO ED UN TEMPO ALLA RIPRESA DOPO CHIRURGIA PIá LUNGO )8 4ERAPIA !NCHE SE LINTERVENTO CHIRURGICO CONTINUA A RAPPRESENTARE UN MOMENTO FONDAMENTALE DELLITER TERAPEUTICO DELLOSTEOSARCOMA ESSO NON COSTITUISCE PIá IL PRIMO PASSO )NFATTI CON LAVVENTO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE LA STRATEGIA DEL TRATTAMENTO DI QUESTA NEOPLASIA HA SUBITO ALCUNE MODIlCHE $OPO UNA INIZIALE STADIAZIONE E LEFFETTUAZIONE DELLA BIOPSIA SI INIZIA IL TRATTAMENTO PRIMARIO !L TERMINE DI ESSO VENGONO RIPETUTE TUTTE LE INDAGINI RADIOLOGICHE DI STADIAZIONE AL lNE DI QUANTIlCARE LEFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA E DI PIANIlCARE I TRATTAMENTI SUCCESSIVI ,APPROCCIO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO NEI PAZIENTI CON OSTEOSARCOMA Ò RIPORTATO NELLA &IG ! #HIRURGIA 'LI OSTEOSARCOMI CLASSICI ERODONO LA CORTICALE ED IL PERIOSTIO IN ALMENO IL DEI CASI STADIO ))" 1UANDO TALE INVASIONE Ò LIMITATA ED AVVIENE IN AREE COPERTE DA MUSCOLI TENDINI APONEUROSI E CAPSULA ARTICOLARE Ò POSSIBILE EFFETTUARE UN INTERVENTO AMPIO CON PERCENTUALI DI RECIDIVE LOCALI SOVRAPPONIBILI A QUELLE CHE SI RISCONTRANO DOPO INTERVENTI DI AMPUTAZIONE ,APPROCCIO INTEGRATO NEL TRATTAMENTO DEI SARCOMI OSSEI HA CONSENTITO DI RIDURRE NOTEVOLMENTE LESTENSIONE DELLINTERVENTO CHIRURGICO !TTUALMENTE PUÛ ESSERE EFFETTUATA %SCISSIONE AMPIA INTRACOMPARTIMENTALE µ COMUNEMENTE DElNITA RESEZIONE hEN BLOCv CHE COMPRENDE LA NEOPLASIA LA ZONA REATTIVA ED UN MARGINE DI TESSUTO SANO %SCISSIONE RADICALE EXTRACOMPARTIMENTALE #ONSENTE DI ASPORTARE LIN TERA NEOPLASIA E LE STRUTTURE DI ORIGINE DELLA LESIONE )N QUESTO CASO IL PIANO DI DISSEZIONE SI TROVA OLTRE LA FASCIA ,INTERVENTO PUÛ ESSERE EFFETTUATO SIA MEDIANTE AMPUTAZIONE CHE CON CONSERVAZIONE DELLARTO !TTUALMENTE GLI
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&IG !PPROCCIO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO NELLOSTEOSARCOMA
INTERVENTI DEMOLITIVI VENGONO EFFETTUATI SOLO NEL DEI CASI .ELLA PIANIlCAZIONE DI UN TRATTAMENTO CHIRURGICO DEMOLITIVO BISOGNA TENERE PRESENTI VARI FATTORI QUALI A ETË PAZIENTI GIOVANI IN VIA DI ACCRESCIMENTO NON SONO CANDIDABILI PER LIMMATURITË SCHELETRICA ANCHE SE SONO IN VIA DI SPERIMENTAZIONE PROTESI ALLUNGABILI B SEDE IL TUMORE DEVE ESSERE LOCALIZZATO IN UNA ZONA COMPATIBILE CON LINSERZIONE PROTESICA C FRATTU RA PATOLOGICA LEMATOMA PUÛ RAPPRESENTARE UNA VIA DI DIFFUSIONE DELLA NEOPLASIA #ONSIDERATE LE SEDI PREFERITE DI INSORGENZA GLI INTERVENTI CHE SI EFFETTUANO PIá COMUNEMENTE SONO LE RESEZIONI DEL FEMORE DISTALE TIBIA PROSSIMALE O OMERO PROSSIMALE ,E RICOSTRUZIONI POSSONO ESSERE OTTENUTE IN ARTRODESI O CON UNA ARTROPROTESI #HIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI ,A SUA FATTIBILITË VA VALUTATA IN FUNZIONE DI NUMERO DELLE LESIONI CONTROLLO SULLA NEOPLASIA PRIMITIVA COLLOCAZIONE TEMPORALE DELLA LORO COMPARSA ESCLUSIONE DI ALTRE LESIONI A LIVELLO DELLO SCHELETRO ,A METASTASECTOMIA POLMONARE PUÛ ESSERE PRECE DUTA DA UNA CHEMIOTERAPIA ALLO SCOPO DI RIDURRE IL NUMERO DELLE LESIONI 0ER ULTERIORI INFORMAZIONI VEDI CAP " 2ADIOTERAPIA .ON OCCUPA UN RUOLO DI PRIMO PIANO NEL TRATTAMENTO DELLOSTEO SARCOMA 'ENERALMENTE VIENE UTILIZZATA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE ASSIALI IN CUI LA CHIRURGIA NON Ò ATTUABILE OPPURE A SCOPO PALLIATIVO NEI PAZIENTI CHE RIlUTANO
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LAPPROCCIO CHIRURGICO )L TESSUTO OSSEO Ò TRA I PIá RESISTENTI ALLE RADIAZIONI PER CUI Ò INDISPENSABILE UTILIZZARE DOSAGGI MOLTO ELEVATI CHE POSSONO CAUSARE NECROSI OSSEE #IÛ COMPORTA UN MAGGIOR RISCHIO DI FRATTURE DA TRAUMA LIEVE O SPONTANEE CON DIFlCOLTË DI CONSOLIDAMENTO 6ANNO RICORDATI ANCHE I POS SIBILI DANNI SULLENCEFALO O SUL MIDOLLO SPINALE IN SEGUITO A RADIOTERAPIA SUL CRANIO O SULLA COLONNA 1UANDO Ò PROGRAMMATA UNA RADIOTERAPIA LA BIOPSIA DEVE ESSERE PRATICATA CON UNINCISIONE BREVE ED ASPORTAZIONE DI UN MINIMO TASSELLO CORTICALE ED IL TRATTAMENTO DEVE INIZIARE QUANDO LA FERITA CHIRURGICA Ò BEN CICATRIZZATA # #HEMIOTERAPIA $A UNA REVISIONE DEGLI STUDI EFFETTUATI TRA IL ED IL RISULTA CHE IL DEI PAZIENTI PRESENTAVANO METASTASI A DISTANZA ENTRO MESI DALLA CHIRURGIA E CHE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI ERA INFERIORE AL 1UESTI DATI INDICANO CHIARAMENTE CHE UNA DIFFUSIONE MICROMETASTATICA Ò PRESENTE GIË ALLA DIAGNOSI NELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI !TTUALMENTE PERTANTO TUTTI I PROTOCOLLI TERAPEUTICI DELLOSTEOSARCOMA COMPRENDONO LA CHEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE ) PRIMI FARMACI IN GRADO DI INDURRE UN CERTO NUMERO DI RISPOSTE OBIETTIVE NELLOSTEOSARCOMA SONO STATI ADRIAMICINA CISPLATINO METHOTREXATE AD ALTE DOSI E IFOSFAMIDE ,USO POST OPERATORIO DI QUESTE SOSTANZE Ò STATO INTRODOTTO NEGLI ANNI ED HA AUMENTATO LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DEI PAZIENTI ,A CONFERMA DI QUESTA EFlCACIA SI Ò AVUTA CON STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO PORTATO AL LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA A ANNI DEI PAZIENTI OPERATI #HEMIOTERAPIA PRIMARIA µ NATA CON LINTENTO DI PREVENIRE LA PROGRES SIONE TUMORALE NELLARCO DI TEMPO NECESSARIO PER CONFEZIONARE UNA PROTESI ADEGUATA 3I Ò VISTO COSÖ CHE LA VALUTAZIONE ISTOLOGICA DELLA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA RAPPRESENTA UN INDICE PROGNOSTICO MOLTO SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI RIPRESA DI MALATTIA )NFATTI I VANTAGGI DI QUESTO TIPO DI TRATTA MENTO NON SI HANNO SOLO IN TERMINI DI CHIRURGIA CONSERVATIVA MA ANCHE IN TERMINI DI INCIDENZA DI METASTATIZZAZIONE #IÛ Ò LEGATO PRESUMIBILMENTE AL FATTO CHE IL TRATTAMENTO SISTEMICO VIENE AVVIATO TEMPESTIVAMENTE DOPO LA DIAGNOSI SENZA IL DILAZIONAMENTO LEGATO ALLA CHIRURGIA ,A RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA VIENE DElNITA ISTOLOGICAMENTE SECONDO UN GRADING ISTO LOGICO PRECISO A GRADO ) EFFETTO SCARSO O NULLO B GRADO )) PRESENZA DI ALCUNE AREE DI TUMORE OSTEOIDE NECROTICO O lBROSO ALTERNATE A TESSUTO NEOPLASTICO ATTIVO C GRADO ))) PRESENZA DI SCARSI FOCOLAI NEOPLASTICI ATTIVI NELLAMBITO DI TESSUTO OSTEOIDE NECROTICO O lBROSO D GRADO )6 NESSUNA EVIDENZA DI TUMORE ATTIVO !LTRI AUTORI CLASSIlCANO LA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA IN BASE ALLA PERCENTUALE DI DISTRUZIONE TUMORALE 3ICURA MENTE LESITO DELLA CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA CONSENTE DI INDIVIDUARE SOTTOPOPOLAZIONI A PROGNOSI SIMILE E DI EFFETTUARE UNA MIGLIORE SCELTA DEI FARMACI DA UTILIZZARE IN ADIUVANTE ) FARMACI ATTUALMENTE PIá UTILIZZATI SONO IL METHOTREXATE AD ALTE DOSI ($ -48 LA DOXORUBICINA $/8 IL CISPLATINO $$0 E LIFOSFAMIDE )&/ ,A COMBINAZIONE DEI PRIMI TRE DI QUESTI FARMACI SEMBRA LA MIGLIORE CON NECROSI TUMORALE NEL DEI CASI ) RISULTATI PIá SODDISFACENTI SONO RIPORTATI IN ALCUNI STUDI QUANDO IL $$0 VIENE SOMMINISTRATO PER VIA INTRARTERIOSA IA 4UTTAVIA NON VI SONO STUDI RANDOMIZZATI CHE METTANO A CONFRONTO LE DUE DIVERSE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEL $$0 IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA !NCHE LASSOCIAZIONE DI $/8 E $$0 IA STUDIATA ALL-$ !NDERSON
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(OSPITAL HA DETERMINATO UNELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI GOOD RESPONDERS CON L DI RESEZIONI CONSERVATIVE ,A CHEMIOTERAPIA INTRAR TERIOSA CONSENTE DI UTILIZZARE ALTE CONCENTRAZIONI DI FARMACO NEL TUMORE CON CONCENTRAZIONI SIERICHE INFERIORI A QUELLE OTTENIBILI CON LA SOMMINI STRAZIONE SISTEMICA 0ER IL -48 ESISTE UN EVIDENTE EFFETTO DOSE RISPOSTA ED I LIVELLI DI METHOTREXATEMIA RAGGIUNTI DURANTE IL TRATTAMENTO RAPPRESENTANO UN FATTORE PROGNOSTICO IMPORTANTISSIMO .ELLE FORME OPERABILI DI OSTEOSARCOMA IL TRATTAMENTO CONSIGLIATO ALLO STATO ATTUALE PREVEDE LA SEQUENZA CHEMIOTERAPIA oCHIRUGIA oCHEMIOTERAPIA ,A SCELTA DEI FARMACI DA UTILIZZARE IN FASE POST OPERATORIA VARIA IN BASE ALLA RISPOSTA OTTENUTA CON LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA ,A STESSA SEQUENZA PUÛ ESSERE IMPIEGATA ANCHE IN CASO DI METASTASI POLMONARI #HEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO 1UALORA SI SIA OTTENUTA UNA SCARSA RI SPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò INDISPENSABILE INDIVIDUARE FARMACI ALTERNATIVI DA UTILIZZARE IN FASE POSTOPERATORIA 3EMBRA CHE LA SOSTITUZIONE DELL-48 CON IL $$0 SIA LA SOLUZIONE MIGLIORE 5NALTRA POSSIBILITË Ò RAPPRESENTATA DALLAGGIUNTA DELLIFOSFAMIDE E DELLETOPOSIDE 60 AI FARMACI UTILIZZATI PREOPERATORIAMENTE 0ER QUANTO EFlCACE TUTTAVIA LA TERAPIA DI SALVATAGGIO NON RIESCE A FAR OTTENERE GLI OTTIMI RISULTATI CHE SI HANNO NEI hGOOD RESPONDERSv 3AREBBE AUSPICABILE RIUSCIRE AD IDENTIlCARE DEI FATTORI PROGNOSTICI ALLA DIAGNOSI CHE INDUCANO A TRATTARE DEI SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CON CHEMIOTERAPIE ANCORA PIá AGGRESSIVE $ )MMUNOTERAPIA .ON SI Ò DIMOSTRATA DI ALCUNA UTILITË CLINICA % 6ARIANTI DELLOSTEOSARCOMA /STEOSARCOMA JUXTACORTICALE CHE COMPRENDE LOSTEOSARCOMA PAROSTALE E QUELLO PERIOSTALE A /STEOSARCOMA PAROSTALE ! DIFFERENZA DELLOSTEOSARCOMA CENTRALE PRENDE ORIGINE DAL PERIOSTIO O DAI TESSUTI PAROSTALI POSTI SUPERlCIALMEN TE NELLOSSO EO DALLE STRUTTURE CAPSULO LEGAMENTOSE DELLOSSO )L SUO DECORSO Ò GENERALMENTE LENTO E LA NEOFORMAZIONE TENDE AD ASSUMERE UNA CONSISTENZA EBURNEA )N RARI CASI SI PUÛ AVERE UNA EVOLUZIONE VERSO FORME PIá AGGRESSIVE ,OSTEOSARCOMA PAROSTALE RAPPRESENTA CIRCA IL DEGLI OSTEOSARCOMI CON UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO FEMMINILE ,A SUA INSORGENZA SI COLLOCA GENERALMENTE IN ETË PIá AVANZATA RISPETTO ALLOSTEOSARCOMA CLASSICO 6A COMUNQUE TENUTO PRESENTE CHE LA LATENZA SINTOMATOLOGICA PUÛ ESSERE ANCHE MOLTO LUNGA 1UESTA NEOPLASIA SI MANIFESTA QUASI ESCLUSIVAMENTE NELLE OSSA LUNGHE CON UNA NETTA PRE VALENZA PER IL FEMORE ED IN PARTICOLARE PER LA SUA SUPERlCIE POSTERIORE DALLA QUALE SI ESTENDE VERSO IL CAVO POPLITEO 3EGUONO PER FREQUENZA OMERO TIBIA PERONE OSSA DELLAVAMBRACCIO .ELLAMBITO DELLOSSO PRENDE ORIGINE QUASI SEMPRE NEI PRESSI DELLA METAlSI MEN TRE LE LOCALIZZAZIONI DIAlSARIE SONO MOLTO RARE E QUELLE EPIlSARIE DA ESCLUDERE $AL PUNTO DI VISTA CITOGENETICO SPESSO SONO PRESENTI QUALE UNICA ANOMALIA CROMOSOMI AD ANELLO CHE COSTITUISCONO UN INDICE PROGNOSTICO DI NEOPLASIA A BASSA MALIGNITË -ACROSCOPICAMENTE IL TUMORE APPARE DELIMITATO DA UNA PSEUDOCAPSULA CHE PUÛ ADERIRE AI TESSUTI MOLLI ED ALLA CAPSULA ARTICOLARE )L TUMORE Ò IN MASSIMA PARTE OSSIlCATO CON ALTERNANZA DI AREE IMMATURE ROSSASTRE ED IPEREMICHE E ZONE MATURE BIANCASTRE CON ASPETTO MOLTO SIMILE ALLOSSO NORMALE
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)L TUMORE Ò INTIMAMENTE FUSO CON LA CORTICALE DIMPIANTO ,O STRATO SUPERlCIALE Ò QUELLO CHE PIá FACILMENTE MOSTRA I CARATTERI DELLA MALI GNITË )STOLOGICAMENTE Ò COSTITUITO DA UNO STROMA A CELLULE FUSATE E COLLAGENO DI ASPETTO SARCOMATOSO NEL QUALE VI SONO TRABECOLE OSSEE ED OSTEOIDI SENZA CARATTERI DI MALIGNITË ED ISOLE DI CARTILAGINE MALIGNA ,E CELLULE FUSATE PRESENTANO ATIPIE ANALOGHE A QUELLE CHE SI RISCON TRANO NEI lBROSARCOMI DI GRADO ) E )) ,O STROMA lBROSO PRODUCE PER METAPLASIA DIRETTA LE TRABECOLE OSSEE CHE APPROFONDENDOSI NEL TUMORE ACQUISTANO CARATTERI DI NORMALITË )L TUMORE Ò SPESSO ABBONDANTEMENTE VASCOLARIZZATO CON UN GRADO DI MALIGNITË DIVERSO NELLE DIVERSE ZONE DEL TUMORE )L DECORSO Ò ESTREMAMENTE LENTO CON UNA SINTOMATOLOGIA MOLTO RIDOTTA ! VOLTE LE ESCISSIONI DEL TUMORE SONO SEGUITE DA RECIDIVE ANCHE DOPO DIVERSI ANNI SENZA CHE COMPAIONO METASTASI %SISTONO RARI CASI CON UNA MALIGNITË PIá ACCENTUATA ED UNA DECORSO PIá RAPIDO AB INITIO ,E METASTASI SONO PIá FREQUENTI A LIVELLO POLMONARE ANCHE SE RARAMENTE SI POSSONO RISCONTRARE IN ALTRI VISCERI O IN SEGMENTI SCHELETRICI )L PRIMO SEGNO Ò GENERALMENTE COSTITUITO DA UNA TUMEFAZIONE CHE SOLO TARDIVA MENTE DIVENTA DOLENTE ,E SEDI PROFONDE COME QUELLA POPLITEA POSSONO ACCOMPAGNARSI A DOLORE TALVOLTA DISCONTINUO MENTRE LE LOCALIZZAZIONI IUXTA ARTICOLARI POSSONO DETERMINARE DElCIT FUNZIONALI )L QUADRO RA DIOLOGICO Ò PIUTTOSTO CARATTERISTICO CON UNA MASSA PERIOSTEA OSSIlCANTE CHE ASSUME UNA RADIOPACITË SEMPRE MAGGIORE E TENDE AD AVVOLGERE ED INVADERE LOSSO DOVE SI IMPIANTA ,A RADIOGRAlA STANDARD DEVE ESSERE SEMPRE INTEGRATA DA UN ESAME 4# O DA UNA STRATIGRAlA CHE CONSENTONO DI VALUTARE ADEGUATAMENTE LEVENTUALE INVASIONE DELLA CORTICALE DEGLI SPAZI MIDOLLARI E DELLARTICOLAZIONE #IÛ Ò FONDAMENTALE AI lNI DI UNA CORRETTA PIANIlCAZIONE TERAPEUTICA ,O STRATO SUPERlCIALE Ò MENO RADIO PACO E CIÛ RENDE PIá DIFlCILE STABILIRE I LIMITI DELLA NEOPLASIA RISPETTO AI TESSUTI MOLLI ADIACENTI ! LIVELLO DELLA BASE DIMPIANTO LA RADIOPACITË Ò MAGGIORE E PUÛ CONFONDERSI CON LA CORTICALE 4ALVOLTA QUESTULTIMA PUÛ APPARIRE ESCAVATA E CIÛ SEMBRA PRECEDERE LINVASIONE DEGLI SPAZI MIDOLLARI 1UANDO QUESTO SI VERIlCA LA CORTICALE Ò INTERROTTA E SI OSSER VANO NODI MULTIPLI RADIOPACHI NELLAMBITO DEL SEGMENTO SCHELETRICO ,A NEOPLASIA TENDE A CRESCERE SIA LUNGO IL PERIMETRO DELLOSSO CHE VERSO LE PARTI MOLLI PERTANTO LA BIOPSIA DEVE NECESSARIAMENTE COMPRENDERE TUTTI GLI STRATI NEOPLASTICI ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE PUÛ ESSERE PO STA RARAMENTE CON MIOSITE OSSIlCANTE OSTEOMA PAROSTALE ESOSTOSI CONDROSARCOMA PERIFERICO CONDROSARCOMA PERIOSTEO OSTEOSARCOMA E lBROSARCOMA OSTEOSARCOMA PERIOSTEO OSTEOSARCOMA DELLE PARTI MOLLI ,A PROGNOSI DI QUESTE NEOPLASIE Ò LEGATA AL GRADO DI MALIGNITË CHE PUÛ ESSERE BASSO ' INTERMEDIO ' O ALTO ' ED IN QUESTO CASO Ò ANALOGA A QUELLA DELLOSTEOSARCOMA CLASSICO )L COINVOLGIMENTO INTRAMIDOLLARE NON SEMBRA ESSERE GRAVATO DA UNA PROGNOSI PEGGIORE 3E LINTERVENTO CHIRURGICO Ò ADEGUATO LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò INTORNO ALL 5NA VOLTA CHIARITA LA DIAGNOSI IL TRATTAMENTO Ò ESSENZIALMENTE CHIRURGICO ,A SEDE PREFERENZIALE DI QUESTA NEOPLASIA CONSENTE GENERALMENTE DI EFFETTUARE UNESCISSIONE AMPIA PRESERVANDO LARTO 5N PROBLEMA RIMANE LA CONSERVAZIONE DELLARTICOLAZIONE CHE PUÛ ESSERE EFFETTUATA SOLO IN CASO DI LESIONI PICCOLE SENZA COINVOLGIMENTO
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ARTICOLARE O MIDOLLARE ,A COMPONENTE DI TESSUTO MOLLE DA ASPORTARE Ò INFERIORE RISPETTO A QUANTO AVVIENE PER LOSTEOSARCOMA CLASSICO ,A CHEMIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE SOLO NELLE LESIONI ' PER IL MAGGIOR RISCHIO DI METASTASI A DISTANZA B /STEOSARCOMA PERIOSTALE µ UN OSTEOSARCOMA A BASSO GRADO CHE SI LOCALIZZA PREFERIBILMENTE ALLA TIBIA ALLOMERO PROSSIMALE ED AL FEMORE ORIGINANDO DALLA SUPERlCIE CORTICALE CHE APPARE INTATTA CON IL CARAT TERISTICO QUADRO RADIOGRAlCO DEL TRIANGOLO DI #ODMAN $AL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO Ò COSTITUITO DA TESSUTO CARTILAGINEO MALIGNO CON AREE DI CELLULE FUSIFORMI ANAPLASTICHE E PRODUZIONE DI SOSTANZA OSTEOIDE 3I PRESENTA IN PAZIENTI DI ETË INFERIORE RISPETTO ALLOSTEOSARCOMA PAROSTALE CON UNA LIEVE PREVALENZA NEL SESSO FEMMINILE#IRCA IL DEI PAZIENTI METASTATIZZANO 'ENERALMENTE SI TRATTA DI TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI CIRCA CM CHE DOVREBBERO ESSERE TRATTATI CON RESEZIONI hEN BLOCv CHE INCLUDANO IL SEGMENTO OSSEO ADIACENTE ALLA MASSA TUMORALE ,A CHEMIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE SOLO NEI CASI DI MALATTIA METASTASTICA GENERALMENTE POLMONARE /STEOSARCOMA PAGETOIDE 3ARCOMA DI 0AGET 3I MANIFESTA IN CIRCA L DEI PAZIENTI AFFETTI DA MORBO DI 0AGET 3I PRESENTA COME UNA LESIONE OSTEOLITICA O MISTA IN PAZIENTI DI CIRCA ANNI E SI LOCALIZZA SOPRATTUTTO AL BACINO AL FEMORE ED ALLOMERO )L TUMORE ERODE LA CORTICALE ED INlLTRA I TESSUTI MOLLI ADIACENTI )L PRIMO SINTOMO Ò RAPPRESENTATO DA UN DOLORE INGRAVESCENTE ,A PROGNOSI Ò INFAUSTA ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI )L TRAT TAMENTO Ò ANALOGO A QUELLO DELLOSTEOSARCOMA CLASSICO /STEOSARCOMA A PICCOLE CELLULE µ CONSIDERATO UN SARCOMA DI %WING ATI PICO )STOLOGICAMENTE Ò COSTITUITO DA AREE OSTEOIDI E RARAMENTE CONDROIDI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL TESSUTO SI PRESENTA POSITIVO ALLA VIMENTI NA MENTRE NON SI HA REAZIONE PER LA CITOCHERATINA E LA SINAPTOLISINA )L TRATTAMENTO DOVREBBE ESSERE COMBINATO RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA CHIRURGIA 3ARCOMI OSSEI RADIOINDOTTI 3ONO NEOPLASIE CHE SI MANIFESTANO IN UNA ZONA SOTTOPOSTA A RADIOTERAPIA DOPO UNA LATENZA DI ANNI 0OSSONO MANIFESTARSI SIA IN PAZIENTI TRATTATI PER NEOPLASIE INFANTILI QUALI IL RETI NOBLASTOMA CHE PRESENTANO DI PER SÏ UNA PREDISPOSIZIONE A SVILUPPARE SECONDI TUMORI ANCHE IN ZONE DIVERSE DA QUELLE IRRADIATE CHE IN ADULTI AFFETTI DA NEOPLASIE CHE NON SI ASSOCIANO A SECONDI TUMORI )N QUESTI CASI SI LOCALIZZANO IN ZONE IRRADIATE )L SESSO FEMMINILE VIENE COLPITO DUE VOLTE PIá DI QUELLO MASCHILE E LE LOCALIZZAZIONI SONO LILEO IL FEMORE ED LOMERO PROSSIMALI )STOLOGICAMENTE LE FORME PIá COMUNI SONO ISTIOCITOMI lBROSI MALIGNI SEGUITI DA QUELLE OSTEOBLASTICHE E CONDROBLASTICHE CHE SI MANIFESTANO SOTTO FORMA DI TUMEFAZIONI DOLENTI CHE AUMENTANO DI DIMENSIONI NEL TEMPO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL 2ADIOLOGICAMENTE HANNO LASPETTO DI LESIONI LITICHE NELLAMBITO DI UN OSSO IRRADIATO CON ASSOCIATA UNA COMPONENTE A CARICO DEI TESSUTI MOLLI )STOLOGICAMENTE OLTRE ALLE CELLULE FUSATE CHE PRODUCONO SOSTANZA OSTEOI DE SI POSSONO OSSERVARE AREE DI OSTEITE DA RAGGI NELLOSSO ADIACENTE NON NEOPLASTICO #LINICAMENTE SI MANIFESTA COME UNA TUMEFAZIONE DOLENTE IN UNAREA IRRADIATA ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEVE ESSERE POSTA CON LA NECROSI POST ATTINICA E LA FRATTURA PATOLOGICA )L TRATTAMENTO Ò ANALOGO A
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QUELLO DELLOSTEOSARCOMA CLASSICO MA LA PROGNOSI Ò PEGGIORE POICHÏ LA SEDE DI INSORGENZASPESSO STERNO VERTEBRE SPALLA E BACINO RENDE DIFlCILE LATTUAZIONE DI PROCEDURE CONSERVATIVE 5NA RICOSTRUZIONE ADEGUATA Ò RESA POSSIBILE SOLO DALLA PRESENZA DI TESSUTI SANI ADEGUATI /STEOSARCOMA CENTRALE A BASSO GRADO 3I MANIFESTA GENERALMENTE IN GIOVANI ADULTI CON UN RAPPORTO -& .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI Ò INTRAOSSEO E COLPISCE IL CANALE MIDOLLARE MENTRE LA CORTECCIA VIENE SU PERATA MOLTO RARAMENTE )STOLOGICAMENTE SI TRATTA DI UNA NEOPLASIA BEN DIFFERENZIATA CON CELLULE FUSATE E MATRICE OSTEOIDE DI ENTITË VARIABILE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE VIENE FATTA CON LA DISPLASIA lBROSA ED IL lBROSARCOMA A BASSO GRADO )L TRATTAMENTO CHIRURGICO Ò RAPPRESENTATO DA UNESCISSIONE AMPIA ,A CHEMIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE SOLO IN QUEI PAZIENTI CHE VANNO INCONTRO CON IL TEMPO AD UN VIRAGGIO VERSO FORME PIá MALIGNE /STEOSARCOMA INTRACORTICALE 3I LOCALIZZA GENERALMENTE A LIVELLO DELLA DIAlSI DEL FEMORE O DELLA TIBIA E SOLO RARAMENTE INVADE IL CANALE MIDOLLARE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEVE ESSERE POSTA CON LOSTEOMA OSTEOIDE 8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CON SARCOMI DELLOSSO DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A CON TROLLI OGNI MESI PER ANNI OGNI MESI PER ULTERIORI ANNI QUINDI ANNUALMENTE ,O SCOPO PRINCIPALE DEL FOLLOW UP Ò QUELLO DI EVIDENZIARE EVENTUALI RICADUTE DI MALATTIA LOCALMENTE O A DISTANZA E DI CONTROLLARE LO STATO DI PROVVEDIMENTI ORTOPEDICI POSTI IN OPERA !D OGNI CONTROLLO PERTANTO OLTRE ALLESAME OBIETTIVO GENERALE ED AGLI ESAMI EMATO CHIMICI DI ROUTINE PUÛ ESSERE APPROPRIATA UNA VISITA ORTOPEDICA E LEFFETTUAZIONE DI UNA 4# DEL TORACE E DEL SEGMENTO CORPOREO INI ZIALMENTE INTERESSATO DALLA NEOPLASIA !LLOCCORRENZA LA 4# PUÛ ESSERE INTEGRATA O SOSTITUITA DALLA 2- 0UÛ ANCHE ESSERE UTILE ESEGUIRE UNA SCINTIGRAlA OSSEA AD INTERVALLI REGOLARI NEI PRIMI ANNI 5LTERIORI ESAMI SONO EFFETTUATI IN RAPPORTO AL QUADRO CLINICO 3ARCOMA DI %WING4UMORE PRIMITIVO NEUROECTODERMICO 0.%4 )L SARCOMA DI %WING ED I TUMORI PRIMITIVI NEUROECTODERMICI COSTITUISCONO UNA FAMIGLIA DI SARCOMI A CELLULE ROTONDE DI DERIVAZIONE NEUROECTODERMICA MA CON VARI GRADI DI DIFFEREN ZIAZIONE IN TAL SENSO )N PARTICOLARE IL TERMINE SARCOMA DI %WING Ò STATO USATO PER INDICARE QUEI TUMORI NEI QUALI NON SI RISCONTRANO ASPETTI DI DIFFERENZIAZIONE NEUROECTODERMICA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,A FREQUENZA DE SARCOMA DI %WING0.%4 NELLADULTO Ò CIRCA IL DEI TUMORI PRIMITIVI DELLOSSO SEGUENDO COME FREQUENZA IL PLASMOCI TOMA LOSTEOSARCOMA ED IL CONDROSARCOMA .EI BAMBINI INVECE SI SITUA AL POSTO COME FREQUENZA TRA I TUMORI OSSEI E DEI TESSUTI MOLLI " 3ESSO ) MASCHI VENGONO COLPITI PIá DELLE FEMMINE CON UN RAPPORTO DI A # %TË ,A MAGGIOR PARTE INSORGE IN SOGGETTI DI ETË COMPRESA TRA E ANNI CON UN PICCO MASSIMO TRA E ANNI 4ALE DISTRIBUZIONE PUÛ ESSERE UTILE AI lNI DI UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE METASTASI OSSEE DA NEUROBLASTOMA ANNI O DA NEOPLASIA A PICCOLE CELLULE ANNI $ 2AZZA .ON VI SONO DIFFERENZE NELLINCIDENZA TRA LE DIVERSE RAZZE MA DIFl CILMENTE INSORGE NELLA POPOLAZIONE DI COLORE % 3EDE ANATOMICA ,E SEDI PREFERITE SONO LE DIAlSI E META DIAlSI DELLE OSSA LUNGHE E LO SCHELETRO DEL TRONCO .ELLAMBITO DELLE OSSA LUNGHE LA LOCALIZZA ZIONE PIá COMUNE Ò A CARICO DEL FEMORE SEGUITO DA TIBIA OMERO RADIO E ULNA &REQUENTI SONO ANCHE LE LOCALIZZAZIONI AL BACINO ED ALLE COSTE MENTRE MOLTO
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RARAMENTE SI LOCALIZZA A LIVELLO DEL CRANIO VERTEBRE SCAPOLE E OSSA CORTE DELLE MANI E DEI PIEDI )) %TIOLOGIA ! 2ADIAZIONI .ON SEMBRA ESISTERE UN RAPPORTO DIRETTO TRA RADIAZIONI E SARCOMA DI %WING " &ATTORI GENETICI ,E ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RIGUARDANO ESSENZIALMENTE I CROMOSOMI ED E SONO RAPPRESENTATE DA TRASLOCAZIONI 'LI ONCOGENI PIá FREQUENTEMENTE INTERESSATI SONO IL C MYC ED IL C MYB # !LTRO ,A GENESI INFETTIVA NON TROVA ADEGUATI SUPPORTI EPIDEMIOLOGICI MENTRE LA GENESI TRAUMATICA Ò COMPLETAMENTE DA ESCLUDERE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,A FAMIGLIA DEI TUMORI DI %WING SI CARATTERIZZA NELL DEI CASI PER LA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA T QQ 4ALE TRASLOCAZIONE DETERMINA LA FUSIONE DEL GENE %73 Q CON IL GENE &,) DELLA FAMIGLIA %43 %RYTROBLASTOSIS VIRUS TRANSFORMING SEQUENCE )N CIRCA IL DEI CASI SI OSSERVANO ABERRAZIONI A CARICO DEI CROMOSOMI E SOPRATTUTTO hGAINv Q )N UN ALTRO SI OSSERVA LA TRASLOCAZIONE T Q Q CHE COMPORTA LA FUSIONE DEL GENE %73 CON UN ALTRO GENE DENOMINATO %2' STRETTAMENTE CORRE LATO ALL%43 .ELL DEI CASI SI OSSERVANO LA TRASLOCAZIONE T T T CON CONSEGUENTI FUSIONI TRA IL GENE %73 ED I GENI %46 %!& &%6 E :3' TUTTI APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA %43 ,E PROTEINE CHIMERICHE DERIVANTI DA QUESTE FUSIONI SONO FATTORI TRASCRIZIONALI ABERRANTI CHE SI LEGANO AI GENI %43 %SSE DETERMINANO TRA LALTRO UNA DIMINUZIONE DELLESPRESSIONE DEL RECETTORE TIPO )) DI 4'& E 4'&"2 4'& E INDUCE LAPOPTOSI E PERTANTO LA REPRESSIONE DI 4'&"2 COMPORTA LELUSIONE DELLA MORTE PROGRAMMATA 5NALTRA CONSEGUENZA Ò RAPPRESENTATA DALLINATTIVAZIONE DEL LOCUS ).+A CHE CODIlCA #$+.A UN INIBITORE DEL CICLO CELLULARE 1UESTO PROCESSO PUÛ ASSOCIARSI AD UNA PROGNOSI PEGGIORE ,A DIAGNOSI GENETICA VIENE EFFETTUATA CON LIMPIEGO DI &)3( 24 0#2 E 3OUTHERN BLOTTING )L RITROVAMENTO DI TRASCRITTI DI FUSIONE NEL SANGUE PERIFERICO O NEL MIDOLLO OSSEO CONSENTE DI VALUTARE LA MALATTIA MINIMA RESIDUA ANCHE SE NON Ò NOTO IL SIGNIlCATO DI TALE RISCONTRO )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOPATOLOGIA ,ASPETTO MACROSCOPICO Ò QUELLO DI UNA MASSA NECROTICA ED EMORRAGICA DI COLORITO GRIGIASTRO )L TESSUTO GIALLASTRO SEMImUIDO PRESENTE NELLA ZONA INTRAMIDOLLARE O SUBPERIOSTEA PUÛ SIMULARE RACCOLTE PURULENTE ,ASPETTO MICROSCOPICO Ò INVECE VARIABILE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI Ò QUELLO DI UNA NEOPLASIA INDIFFERENZIATA AD ALTO GRADO DI MALIGNITË COSTITUITA DA CELLULE PICCOLE ROTONDE E BLU CON NUCLEI ROTONDI E CITOPLASMA CHIARO O EOSINOlLO E MEMBRANE CITOPLASMATICHE INDISTINTE )N ALTRI CASI SI OSSERVANO CELLULE DI DIMENSIONI MAGGIORI CON NUCLEOLI PROMINENTI )L CITOPLASMA Ò PALLIDO E CONTIENE FREQUENTEMENTE AGGREGATI DI GLICOGENO 0!3 POSITIVO ELEMENTO IMPORTANTE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE METASTASI OSSEE DA NEUROBLASTOMA #ARATTERISTICAMENTE NON VI Ò PRODUZIONE DI STROMA 3PESSO SI EVIDENZIANO GIUNZIONI INTERCELLULARI E GRANULI NEUROSECRETORI )N QUASI TUTTI I CASI LIMMUNOISTOCHIMICA RISULTA POSITIVA PER #$ &REQUENTEMENTE SONO POSITIVE LE COLORAZIONI PER LA VIMENTINA E PER LENOLASI NEURONO SPECIlCA )N QUALCHE CASO RISULTA POSITIVA ANCHE LA COLORAZIONE PER LA CHERATINA ,E ZONE VITALI DEL TUMORE SONO COSTITUITE DA CELLULE UNIFORMI CON NUCLEI GLOBOSI ED INTENSAMENTE COLORATI CHE RAPPRESENTANO LELEMENTO DIAGNOSTICO FONDAMEN TALE
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" 3TORIA NATURALE )L TESSUTO NEOPLASTICO TENDE AD INlLTRARE DIFFUSAMENTE GLI SPAZI MIDOLLARI SENZA PROVOCARE UNA DISTRUZIONE COMPLETA DELLE TRABECOLE OSSEE 'ENERALMENTE LA CRESCITA AVVIENE LUNGO I CANALI DI (AVERS DETERMINAN DO UNA POROSITË DIFFUSA DELLA CORTICALE 4ALVOLTA SI FORMANO NODI NEOPLASTICI SPARSI E CONmUENTI IN CUI LOSSO Ò COMPLETAMENTE RIASSORBITO 4ALI FOCOLAI POSSONO ANCHE ESSERE DISSEMINATI NEL CANALE MIDOLLARE !LTRE VOLTE VI SONO MASSE GRANDI CON AMPIE OSTEOLISI DELLA CORTICALE ,A NEOPLASIA TENDE A SCOL LARE IL PERIOSTIO INVADENDO I TESSUTI CIRCOSTANTI E PROVOCANDO UNA REAZIONE A hBULBO DI CIPOLLAv SOPRATTUTTO NELLE ZONE DIAlSARIE O QUANDO IL PERIOSTIO Ò PARTICOLARMENTE ATTIVO ETË INFANTILE E GIOVANILE )NFATTI LA RISPOSTA DEL PERIOSTIO ALLINlLTRAZIONE NEOPLASTICA SI CARATTERIZZA CON LA FORMAZIONE DI STRATI OSSEI SOVRAPPOSTI SPESSO INTERROTTI IN QUALCHE PUNTO DALLINlLTRAZIONE TUMORALE ,A DIFFUSIONE A DISTANZA SEGUE PREFERIBILMENTE LA VIA EMATICA CON LOCALIZZAZIONI SOPRATTUTTO POLMONARI E SCHELETRICHE PIá RARAMENTE AL FEGATO MIDOLLO OSSEO E SISTEMA NERVOSO CENTRALE ,A VIA LINFATICA ANCHE SE RARA Ò PIá FREQUENTE RISPETTO ALLOSTEOSARCOMA ,E METASTASI SONO GIË PRESENTI ALLA DIAGNOSI NEL DEI CASI MENTRE DEI PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA ALLA DIAGNOSI IL VA INCONTRO A RECIDIVE LOCALI O A DIFFUSIONE A DISTANZA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI 4RA I TUMORI PRIMITIVI DELLO SCHELETRO IL SARCOMA DI %WING 0.%4 HA IL DECORSO MEDIO PIá RAPIDO )L PRIMO SEGNO Ò GENERALMENTE RAP PRESENTATO DA UN DOLORE CONTINUO ED INGRAVESCENTE E ABBASTANZA PRESTO COM PARE ANCHE UNA TUMEFAZIONE DOLENTE ALLA PALPAZIONE IL CUI VOLUME AUMENTA RAPIDAMENTE 3PESSO SI ASSOCIANO FEBBRE DI SOLITO REMITTENTE INTORNO AI ANEMIA CALO PONDERALE 4ALI SINTOMI SONO PIá FREQUENTI QUANDO LA MALATTIA Ò IN FASE AVANZATA ED HANNO PERTANTO UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO SFAVOREVOLE " %SAMI DIAGNOSTICI %SAMI RADIOLOGICI ,ASPETTO RADIOGRAlCO Ò MOLTO VARIABILE E NON SEMPRE CARATTERISTICO 1UANDO SI HA UNINlLTRAZIONE OSSEA DIFFUSA CON FORMAZIONE FOCALE DI NODULI NEOPLASTICI SI POSSONO AVERE AREE LITICHE MOLTO SFUMATE CON PICCOLE EROSIONI CORTICALI CHE DETERMINANO UN ASPETTO TARLATO )N RARI CASI QUESTA INlLTRAZIONE DETERMINA UNA RISPOSTA IPEROSTOTICA REATTIVA CON AUMENTO DELLOPACITË OSSEA 3E LA MASSA TUMORALE Ò COMPATTA ED UNICA SI HA UNOSTEOLISI AMPIA CON UNESTESA DISTRUZIONE DELLA CORTICALE 6A TENUTO PRESENTE CHE LASPETTO A hBULBO DI CIPOLLAv NON Ò SPECIlCO NÏ FREQUENTIS SIMO NEL SARCOMA DI %WING )NOLTRE Ò IMPORTANTE RICORDARE CHE ANCHE IN PRESENZA DI MASSE MOLTO VOLUMINOSE LE ALTERAZIONI RADIOGRAlCHE POSSONO ESSERE MINIME )L QUADRO RADIOLOGICO SPESSO NON DË UNIDEA PRECISA DELLA REALE ESTENSIONE DELLA NEOPLASIA ,A SCINTIGRAlA OSSEA OLTRE AD INDICARE PIá PRECISAMENTE LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO DË ANCHE INFORMAZIONI SU EVENTUALI LESIONI OSSEE A DISTANZA CHE POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE NELLE FASI INI ZIALI ,A 4# E LA 2- DELLOSSO COLPITO DANNO UNA PIá CORRETTA DElNIZIONE DELLA NEOPLASIA ,A 4# DEVE ESSERE ESTESA ANCHE AL TORACE ED AL CRANIO PER EVENTUALI METASTASI POLMONARI E CEREBRALI "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE 6A EFFETTUATA PER ESCLUDERE LA PRESENZA DI EVEN TUALE INlLTRAZIONE MIDOLLARE "IOPSIA )L TESSUTO DEL SARCOMA DI %WING Ò GENERALMENTE MOLLE DI COLORITO BIANCO GRIGIASTRO E DI ASPETTO ENCEFALOIDE 3ONO COMUNQUE FREQUENTI LE
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ZONE EMORRAGICHE E NECROTICHE CHE POSSONO FAR PENSARE AD UNA OSTEOMIE LITE µ PERTANTO MOLTO IMPORTANTE ESEGUIRE IL PRELIEVO SU ZONE VITALI DEL TUMORE SENZA LIMITARSI AL PERIOSTIO ISPESSITO MA PRELEVANDO UN TASSELLO CHE COMPRENDA IL CANALE MIDOLLARE # $IAGNOSI DIFFERENZIALE )L QUADRO CLINICO E RADIOLOGICO PUÛ COMPORTARE UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON OSTEOMIELITE GRANULOMA EOSINOlLO TUBERCOLOSI OSTEOSARCOMA )N BASE AL QUADRO ISTOLOGICO LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE PUÛ PORSI CON METASTASI DA CARCINOMA INDIFFERENZIATO RABDOMIOSARCOMA ALVEOLARE CONDROSARCOMA MESENCHIMALE OSTEOSAROMA A PICCOLE CELLULE 6) 0REVENZIONE .ON ESISTONO PROCEDURE DI SCREENING PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL SARCOMA DI %WING 6)) 3TADIAZIONE .ON ESISTONO PRECISI CRITERI DI STADIAZIONE CHE ABBIANO SIGNIlCATO AI lNI DELLA STRATEGIA TERAPEUTICA O DELLA PROGNOSI )L SARCOMA DI %WING PUÛ ESSERE LOCALIZZATO O DIFFUSO 6))) 0ROGNOSI 0RIMA DELLAVVENTO DELLA CHEMIOTERAPIA LA PROGNOSI ERA PESSIMA E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI ERA INFERIORE AL !TTUALMENTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL µ OPPORTUNO COMUNQUE VALUTARE SEMPRE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI IN QUANTO LE RIPRESE DI MALATTIA SIA LOCALE CHE A DISTANZA SONO FREQUENTI ANCHE DOPO I PRIMI ANNI ,A RECIDIVA LOCALE Ò CARATTERIZZATA DA UNA PROGNOSI INFAUSTA POICHÏ MOLTO SPESSO SI ACCOMPAGNA ALLE METASTASI A DISTANZA .EI LUNGO SOPRAVVIVENTI NON Ò RARO IL RISCONTRO DI LESIONI CEREBRALI #OMPLESSIVAMENTE POSSONO ESSERE CONSIDERATI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI ALLA DIAGNOSI SESSO MASCHILE SEGNI SISTEMICI FEBBRE ANEMIA AUMENTO DELLA 6%3 E DELL,$( LOCALIZZAZIONI AL BACINO SCARSA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA DIMENSIONE DEL TUMORE !NCHE LA FUSIONE %73%43 PUÛ DARE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE .EI TUMORI LOCO REGIONALI CON FUSIONE DEI GENI %73&,4 LA PIá FREQUENTE FUSIONE DENO MINATA TIPO LESONE DI %73 Ò FUSO CON LESONE DI &,4 SI ASSOCIA AD UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO ALLE FUSIONI PIá ESTESE E MENO COMUNI )8 4ERAPIA 4RATTANDOSI DI UNA NEOPLASIA MOLTO RADIO E CHEMIOSENSIBILE LOBIETTIVO DA PORSI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI Ò IL CONTROLLO COMPLETO DELLA LESIONE PRIMITIVA CON CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONE E LA PREVENZIONE DELLA DIFFUSIONE A DISTANZA DELLA MALATTIA 0ER OTTENERE TALI SCOPI Ò OPPORTUNO INTEGRARE VARIE METODICHE DI TRATTAMENTO SIA LOCALE RADIOTERAPIA E CHIRURGIA CHE SISTEMICO CHEMIOTERAPIA 0ARALLELAMENTE Ò INDISPENSABILE CERCARE DI RIDURRE AL MINIMO I DANNI IATROGENI CONSIDERATA LETË DEI PAZIENTI E LA POSSIBILITË DI UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA ! #HIRURGIA #OSTITUIVA UN TEMPO LUNICA MODALITË DI TRATTAMENTO ANCHE SE NON ERA IN GRADO DI INDURRE UN NUMERO ELEVATO DI GUARIGIONI )L BUON CONTROLLO LOCALE OTTENIBILE CON LA RADIOTERAPIA HA FATTO PASSARE IN SECONDO PIANO LA CHIRURGIA ANCHE PERCHÏ IN TAL MODO ERA POSSIBILE RIDURRE I DElCIT FUNZIONALI .EGLI ULTIMI DIECI ANNI LA CHIRURGIA Ò STATA RICONSIDERATA AD INTEGRAZIONE DI UN TRATTAMENTO RADIO O CHEMIOTERAPICO IN GRADO DI RIDURRE LA MASSA TUMORALE )NFATTI CON LA SOLA RADIOTERAPIA DIFlCILMENTE SI PUÛ OTTENERE UN CONTROLLO COMPLETO DI LESIONI VOLUMINOSE OLTRE CM )NOLTRE LE OTTIME RISPOSTE ALLA POLICHEMIOTERAPIA PRIMARIA ASSOCIATE AL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE CHIRURGICHE CONSENTONO LEFFETTUAZIONE DI INTERVENTI MENO DEMOLITIVI CON LA CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONALITË 0ARALLELAMENTE SI HA UNA RIDUZIONE DEI DANNI LOCALI DA RADIOTERAPIA E DELLINSORGENZA DI SECONDE NEOPLASIE $OPO UN TRATTAMENTO NEOADIUVANTE Ò POSSIBILE EFFETTUARE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA
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IN CASO DI LESIONI A CARICO DELLA lBULA PROSSIMALE DELLE COSTE CLAVICOLE SCAPOLE E METATARSO RARI ,A POSSIBILITË DI UN INTERVENTO NON DEMOLITIVO IN CASO DI LESIONI ALLALA ILIACA ED ALLAVAMBRACCIO DEVONO ESSERE CONSIDERATE IN RAPPORTO AI SINGOLI CASI ,INTERVENTO DEMOLITIVO Ò INVECE DOBBLIGO IN CASO DI A FRATTURA PATOLOGICA LA RIPARAZIONE DELLA FRATTURA CON LA SOLA RADIOTERAPIA Ò UNA POSSIBILITË MOLTO REMOTA B NEOPLASIA VOLUMINOSA DIFlCILMENTE CONTROL LABILE CON LA RADIOTERAPIA O SCARSAMENTE RESPONSIVA ALLA CHEMIOTERAPIA C ETË INFERIORE AI ANNI E SEDE DISTALE NEGLI ARTI INFERIORI QUANDO LA RADIOTERAPIA PUÛ INDURRE DElCIT DI ACCRESCIMENTO O INSORGENZA DI SECONDI TUMORI !LTRI SPAZI CHIRURGICI SONO COSTITUITI DALLA LAMINECTOMIA DECOMPRESSIVA IN CASO DI LESIONI VERTEBRALI CON COMPONENTE EXTRAOSSEA CHE AVVOLGE E COMPRIME IL SACCO DURALE E DALLA METASTASECTOMIA POLMONARE 1UESTULTIMA DEVE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE IN CASO DI LESIONI ISOLATE COMPARSE TARDIVAMENTE " 2ADIOTERAPIA #OSTITUISCE UNO DEI TRATTAMENTI FONDAMENTALI DEL SARCOMA DI %WING0.%4 IN VIRTá DELLA SUA ELEVATA RADIOSENSIBILITË 0URTROPPO LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE DEI PAZIENTI TRATTATI CON SOLA RADIOTERAPIA SI ATTESTA A CIRCA IL PER LA PRECOCE DIFFUSIONE A DISTANZA DI QUESTA NEOPLASIA 3E VIENE UTILIZZATA IN PRIMA BATTUTA COMPORTA LIRRADIAZIONE DI TUTTO LOSSO COLPITO SOMMINISTRANDO UNA DOSE DI 'Y CON UN BOOST DI 'Y SULLA NEOPLASIA µ NECESSARIO CHE IL CAMPO INCLUDA UN AMPIO MARGINE DI TESSUTO CIRCOSTANTE 5N MARGINE SANO POSTO AD OLTRE CM DAL CAMPO DI IRRADIAZIONE HA RIDOTTO LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI DAL AL .EL TRATTAMENTO DI SOGGETTI IN ETË INFANTILE UNA PARTICOLARE ATTENZIONE DEVE ESSERE SEMPRE POSTA AGLI ESITI A DISTANZA DEL TRATTAMENTO RADIANTE !LLO SCOPO DI RIDURRE LE SEQUELE TARDIVE DELLA RADIOTERAPIA E LA METASTATIZZA ZIONE Ò OPPORTUNO FAR PRECEDERE IL TRATTAMENTO RADIANTE DA UNA CHEMIOTERAPIA CHE CONSENTA DI RIDURRE IL VOLUME DELLA MASSA DA IRRADIARE CHE AUSPICABILMENTE DOVREBBE CORRISPONDERE AL SOLO VOLUME NEOPLASTICO INIZIALE )N QUESTO MODO SI LIMITEREBBE NOTEVOLMENTE IL DANNO ATTINICO SUI TESSUTI MOLLI SULLE ARTICOLAZIONI E SULLE REGIONI EPIlSARIE ,A DOSE DI RADIOTERAPIA VIENE STABILITA IN BASE AL VOLUME DELLA ZONA DA IRRADIARE ALLA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA ED ALLEFFETTUAZIONE DI UNEVENTUALE CHIRURGIA 5NA TECNICA RECENTE Ò COSTITUITA DALLIPERFRAZIONAMENTO GIORNALIERO CHE CONSENTE DI RIDURRE I DANNI AI TESSUTI SANI DI ACCORCIARE LA DURATA DEL TRATTAMENTO MANTENENDO ELEVATA LA DOSE TOTALE SOMMINISTRATA 'Y 5N ALTRO ASPETTO DA CONSIDERARE Ò IL TRATTAMENTO DI LESIONI METASTATICHE IN CUI SIA NECESSARIO OTTENERE UNA RAPIDA REGRESSIONE QUALI LE LOCALIZZAZIONI CEREBRALI O VERTEBRALI CON RISCHIO DI COMPRESSIONE MIDOLLARE )N QUESTI CASI SONO SUFlCIENTI 'Y PER OTTENERE UNA RAPIDA PALLIAZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA #ONSIDERATA LALTA SENSIBILITË DEL SARCOMA DI %WING ALLA RADIOTERAPIA Ò STATA PRESA IN CONSIDERAZIONE ANCHE UNA RADIOTERAPIA SISTEMICA SIA COME hHEMIBODYv SEQUENZIALE CHE COME hTOTAL BODYv ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA E TRAPIANTO DI MIDOLLO 1UESTE METODICHE TUTTAVIA NON HANNO DETERMINATO RISULTATI BRILLANTI E NON VENGONO UTILIZZATE SISTEMATICAMENTE # #HEMIOTERAPIA -ALATTIA LOCALIZZATA .UMEROSI FARMACI TESTATI NEL SARCOMA DI %WING SONO RISULTATI ATTIVI 4ABELLA 4RA QUESTI I PIá EFlCACI SONO CICLOFOSFAMIDE #48 IFOSFAMIDE )&/ ANTRACICLINE ACTINOMICINA $ $!#4 VINCRISTI NA 6#2 MELFALAN ETOPOSIDE 60 E CISPLATINO $$0 .ONOSTANTE
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4ABELLA &ARMACI ATTIVI NEL SARCOMA DI %WING &ARMACO #ICLOFOSFAMIDE $OXORUBICINA )FOSFAMIDE 6INCRISTINA !CTINOMICINA $ "#.5 &LUOROURACILE %TOPOSIDE #ISPLATINO
2ISPOSTE
LALTA CHEMIOSENSIBILITË DI QUESTO TUMORE LA MONOCHEMIOTERAPIA NON VIENE QUASI MAI UTILIZZATA IN QUANTO LE RISPOSTE SONO SPESSO DI BREVE DURATA ,A POLICHEMIOTERAPIA PERMETTE DI OTTENERE RISPOSTE NEL DEI PAZIENTI CON UNALTISSIMA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE 3FORTUNATAMENTE NEGLI ULTIMI ANNI NON SI SONO EVIDENZIATE RISPOSTE CON I NUOVI FARMACI 5NO DEI PRIMI STUDI DI CHEMIOTERAPIA NEL SARCOMA DI %WING Ò STATO CONDOTTO AL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE CON 6#2 DOXORUBICINA $/8 E #48 ASSOCIATI A RADIOTERAPIA CONTEMPORANEA )N QUESTO STUDIO SEPPUR CONDOTTO CON DOSI NON ELEVATE DI FARMACI SI Ò AVUTO UN DI PAZIENTI LUNGO SOPRAVVIVENTI ) RISULTATI SONO STATI MIGLIORI NEL SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA .EL Ò INIZIATO UNO STUDIO A BRACCI CONDOTTO DALL)NTERGROUP %WINGS 3ARCOMA 3TUDY )%33 ) IN PAZIENTI CON SARCOMA DI %WING LOCALIZZATO CHE PREVEDEVA LA SOMMINISTRAZIONE ADIUVANTE DI 6#2 $!#4 #48 6!# VS 6!# 24 SUI POLMONI VS 6!# $/8 ,A SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA $&3 A ANNI Ò STATA RISPETTIVAMENTE E ,A MAGGIOR PARTE DELLE RIPRESE DI MALATTIA SI SONO AVUTE A DISTANZA MENTRE SOLO IL DEI PAZIENTI RICADUTI HA PRESENTATO UNA RECIDIVA LOCALE ,A RADIOTERAPIA PROlLATTICA SUL POLMONE NON SI Ò DIMOSTRATA DI ALCUNA UTILITË 5NA VOLTA ACCERTATA LIMPORTANZA DELLA $/8 NEL TRATTAMENTO DEL SARCOMA DI %WING NEL Ò INIZIATO UN SECONDO STUDIO )%33 )) CHE METTEVA A CONFRONTO LAGGIUNTA ALLO SCHEMA 6!# DELLA $/8 A DOSI MODERATE CON TINUE CONTRO UNALTA DOSE INTERMITTENTE ,A $&3 Ò STATA E A FAVORE DELLE ALTE DOSI INTERMITTENTI !NCHE IN QUESTO CASO LE RICADUTE DI MALATTIA SONO STATE SOPRATTUTTO A DISTANZA 0RESSOCHÏ TUTTI GLI STUDI EFFETTUATI HANNO EVIDENZIATO LIMPORTANZA DELLA $/8 NEGLI SCHEMI DI POLICHEMIOTERAPIA ) DATI RELATIVI ALLA SOSTITUZIONE DELLA #48 CON L)&/ NEGLI STUDI DELL)%33 SONO DISCORDANTI ,A 0/' 0EDIATRIC /NCOLOGY 'ROUP ED IL ##' #HILDRENS #ANCER 3TUDY 'ROUP HANNO CONDOTTO UNO STUDIO COMPARATIVO CHE HA CONFRONTATO LA COMBINA ZIONE DI 6#2 $/8 #48 E $!#4 CON LA STESSA COMBINAZIONE PIá )&/ E 60 SOMMINISTRATI A CICLI ALTERNI )L $&3 A ANNI Ò STATA PARI AL NEL BRACCIO A FARMACI VERSO IL DEL BRACCIO A FARMACI P 4ALE BENElCIO SEMBRA ESSERE MAGGIORE NEI PAZIENTI CON NEOPLASIE VOLU MINOSE O PELVICHE .EL TRATTAMENTO DEI TUMORI A PICCOLE CELLULE ROTONDE
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METASTATICI O AD ALTO RISCHIO Ò STATA UTILIZZATA NEI PAZIENTI RESPONSIVI AL TRATTAMENTO CONVENZIONALE ANCHE LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI INTEGRATA QUANDO POSSIBILE CON LA RADIOTERAPIA O LA CHIRURGIA PER IL CONTROLLO LOCALE µ STATA OTTENUTA UNA RISPOSTA GLOBALE PARI ALL .ELLA PIANIlCAZIONE DEL TRATTAMENTO INTEGRATO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA Ò MOLTO IMPORTANTE IDENTIlCARE LA MIGLIORE SEQUENZA DELLE VARIE MODALITË 5NA CHEMIOTERA PIA NEOADIUVANTE FACILITA SICURAMENTE IL TRATTAMENTO LOCALE CHIRURGICO O RADIOTERAPICO $ALTRA PARTE LA MANCATA PRODUZIONE DI TESSUTO OSTEOIDE RENDE PIá DIFlCOLTOSO DETERMINARE LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO PRIMARIO IN QUANTO Ò DIFlCILE VALUTARE LA PERCENTUALE DI NECROSI SU UN VOLUME TUMORALE INIZIALE CHE POTREBBE NON ESSERE PIá DETERMINABILE 0ER VALUTARE LA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò STATA UTILIZZATA UNA CLASSIlCAZIONE IN GRADI COSÖ SUDDIVISI A GRADO ) RESIDUO MACROSCOPICO NODULI DI DIMENSIONI SUPERIORI AD UNA CAMPO A X B GRADO )) RESIDUO MICROSCOPICO C GRADO ))) NESSUN RESIDUO 4ALE CLASSIlCAZIONE TROVA UNA BUONA CORRELAZIONE PRO GNOSTICA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA CHE PER I TRE GRADI Ò RISPETTIVAMENTE E A ANNI ,A RICADUTA DI MALATTIA HA UNA PROGNOSI TANTO PIá SFAVOREVOLE QUANTO PIá Ò PRECOCE 1UALORA ESSA SI MANIFESTI DOPO I DUE ANNI DAL TRATTAMENTO LOCALE VI SONO DISCRETE POSSIBILITË DI LUNGA SO PRAVVIVENZA 3AREBBE MOLTO UTILE ANCHE SE PRESENTA OGGETTIVE DIFlCOLTË INDIVIDUARE I SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CHE PUR AVENDO ANCORA UNA MALATTIA LOCALIZZATA SONO AD ALTO RISCHIO DI RIPRESA DI MALATTIA E QUINDI TEORICAMENTE SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTI PIá AGGRESSIVI &ATTORI PROGNOSTICI IMPORTANTI IN TAL SENSO SONO IL VOLUME INIZIALE DELLA NEOPLASIA LA SEDE DI INSORGENZA SCHELETRO ASSIALE oPROGNOSI PEGGIORE LIVELLO SIERICO DELL,$( )N QUESTI CASI POTREBBE ESSERE IPOTIZZABILE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO AD ALTE DOSI 0Iá RECENTEMENTE Ò STATA RICHIAMATA LATTENZIONE SUL GENE CHIMERICO %73 &,) LA CUI PRESENZA SI ACCOMPAGNA AL DI $&3 A ANNI VERSO IL DELLE ALTRE FUSIONI ESONE DELL%73 AL DELL&,) -ALATTIA METASTATICA ) RISULTATI SONO DECISAMENTE MENO BRILLANTI ANCHE SE DIPENDONO MOLTO DALLE SEDI DELLE METASTASI E VI POSSONO ESSERE PAZIENTI LUNGO SOPRAVVIVENTI )N PARTICOLARE I PAZIENTI CON METASTASI POLMONARI O PLEURICHE COME UNICA SEDE DI DIFFUSIONE DI MALATTIA HANNO UNA PROGNOSI MIGLIORE CON RISPOSTE GLOBALI INTORNO AL RISPETTO A QUELLI CON MALATTIA DIFFUSA IN PIá SEDI 1UANDO SI RISCONTRANO LESIONI OSSEE O INlLTRAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO LA PERCENTUALE DI RISPOSTE SCENDE AL PER DIMINUIRE ULTERIORMENTE QUANDO ESSE SI ASSOCIANO ANCHE A LESIONI POLMONARI $AL AL Ò STATO CONDOTTO UNO STUDIO CON 6!# $/8 24 SUL TUMORE PRIMITIVO IN PAZIENTI CON AL MASSIMO QUATTRO SEDI METASTATICHE )N CASO DI LESIONI POLMONARI BILATERALI ANCHE QUESTE SONO STATE SOTTOPOSTE A RADIOTERAPIA 3ONO STATE OSSERVATE RISPOSTE COMPLETE ED IL DEI PAZIENTI RISULTAVA LIBERO DA MALATTIA A ANNI DALLA DIAGNOSI 5N FATTORE PROGNOSTICO FAVOREVOLE Ò RISULTATA LETË ANNI .ON SEMBRA CHE LAGGIUNTA DELL)&/ E DEL 60 NELLA MALATTIA IN FASE AVANZATA SI TRADUCA IN UN BENElCIO A ANNI MENTRE IL LORO USO IN SECONDA LINEA SEMBRA ESSERE EFlCACE ,A RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA ANCHE SULLE SEDI METASTATICHE OLTRE CHE SULLA NEOPLASIA PRIMITIVA ,E METASTASI POLMONARI HANNO UNA PROGNOSI SICURAMENTE MIGLIORE DELLE LOCALIZZAZIONI
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&IG !PPROCCIO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO NEL SARCOMA DI %WING
OSSEE .EI PAZIENTI CON LOCALIZZAZIONI OSSEE O INlLTRAZIONE MIDOLLARE CA RATTERIZZATI DA UNA PROGNOSI INFAUSTA SONO STATI EFFETTUATI NUMEROSI STUDI CON CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI r IRRADIAZIONE CORPOREA TOTALE E TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI ,EFlCACIA DI TALE TRATTAMENTO PUR GRAVATO DA UNA ELEVATA TOSSICITË Ò SEMPRE LIMITATA DALLA COMPARSA DI METASTASI A DISTAN ZA 0RESUMIBILMENTE LIMPIEGO DI TERAPIE TOTALMENTE INNOVATIVE POTREBBE AVERE UN IMPATTO MIGLIORE SULLA PROGNOSI DI QUESTI PAZIENTI ,APPROCCIO TERAPEUTICO CONSIGLIATO IN CASO DI SARCOMA DI %WING Ò INDICATO NELLA &IG $ )MMUNOTERAPIA .ON SEMBRA ESSERE DI ALCUNA UTILITË NEL TRATTAMENTO DEL SARCOMA DI %WING0.%4 % 3EQUELE DEI TRATTAMENTI 3ONO RAPPRESENTATE DA A LIMITAZIONI FUNZIONALI GRAVI B FRATTURE PATOLOGICHE DOVUTE A TUMORI DI GROSSE DIMENSIONI BIOPSIE AMPIE ATROlE MUSCOLARI E DECALCIlCAZIONI OSSEE C SECONDI TUMORI OSTEO SARCOMI RADIOINDOTTI LA CUI FREQUENZA PUÛ ARRIVARE AL LEUCEMIE ACUTE NON LINFOCITICHE E SINDROMI MIELODISPLASTICHE SI RISCONTRANO IN CIRCA L DEI BAMBINI LUNGOSOPRAVVIVENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA4ALI PATOLOGIE INSORGONO PIá COMUNEMENTE DOPO ANNI DALLA DIAGNOSI SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI TRATTATI CON REGIMI CHEMIOTERAPICI COMPRENDENTI LETOPOSIDE )L RISCHIO DI SVILUPPARE UNA LEUCEMIA SI RIDUCE DOPO I ANNI DALLA DIAGNOSI MENTRE LA POSSIBILITË DI UN SECONDO TUMORE PERSISTE PER TUTTA LA VITA 4ALE RISCHIO CHE A ANNI DALLA DIAGNOSI Ò PARI AL Ò MAGGIOR NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA )8 &OLLOW UP /LTRE A QUANTO RIPORTATO A PROPOSITO DELLOSTEOSARCOMA PUÛ ESSERE INDICATO ESEGUIRE UNA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE
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#ONDROSARCOMA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA 2APPRESENTA CIRCA IL DELLE NEOPLASIE OSSEE E SEGUE PER FRE QUENZA LOSTEOSARCOMA " 3ESSO 3I RISCONTRA UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE DI # %TË µ UNA NEOPLASIA RARA PRIMA DEI ANNI E LA SUA INCIDENZA Ò MAGGIORE TRA I ED I ANNI 'ENERALMENTE LETË PIá GIOVANILE SI CORRELA AD UNA MAGGIORE AGGRESSIVITË $ 3EDE ANATOMICA 3I LOCALIZZA PREFERIBILMENTE A CARICO DEL BACINO FEMORE PROSSIMALE COSTE ED OMERO PROSSIMALE µ IL TUMORE OSSEO PIá COMUNE A CARICO DI STERNO E SCAPOLE )) %TIOLOGIA .ON SONO NOTI FATTORI CAUSALI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE 3I NOTANO FREQUENTEMENTE ANOMALIE CROMOSOMICHE CHE INTERESSANO PREVALENTEMENTE I CROMOSOMI E ANOMALIE NUMERICHE E ANOMALIE STRUTTURALI )L CONDROSARCOMA MIXOIDE IN PARTICOLARE PRESENTA ANOMALIE A CARICO DEI CROMOSOMI E µ DA NOTARE CHE IL GENE CHE CODIlCA PER IL COLLAGENE TIPO )) CHE Ò UNO DEI MAGGIORI COMPONENTI DELLA CARTILAGINE Ò SITUATO NEL CROMOSOMA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE 0UÛ INSORGERE DE NOVO O RAPPRESENTARE LA DEGENE RAZIONE MALIGNA DI UN OSTEOCONDROMA O DI UN ENCONDROMA )L CONDROSARCOMA COSTITUISCE UN GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE CARATTERIZZATE DALLA PRESENZA DI SOSTANZA CARTILAGINEA IN ASSENZA DI MATRICE OSTEOIDE 3ONO STATE DESCRITTI TIPI DIVERSI A CENTRALE O PRIMARIO CHE PRENDE ORIGINE ALLINTERNO DELLOSSO B PE RIFERICO O SECONDARIO CON ORIGINE ESTERNAMENTE ALLOSSO GENERALMENTE DA UNA LESIONE CARTILAGINEA BENIGNA C PERIOSTEO CHE ORIGINA AL DI SOTTO DEL PERIOSTIO D MESENCHIMALE E CONDROSARCOMA A CELLULE CHIARE ! #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA 3I POSSONO RICONOSCERE DIVERSI GRADI DI MALIGNITË ) )) E ))) CARATTERIZZATI DA UNA PROGNOSI DIFFERENTE 6A COMUNQUE TENUTO PRESENTE CHE I CONDROSARCOMI POSSONO ANDARE INCONTRO A PROGRESSIONE DI MALIGNITË SIA VERSO UN GRADO ISTOLOGICO SUPERIORE CHE VERSO FORME DIFFERENTI QUALI lBRO SARCOMA OSTEOSARCOMA ISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO .ELLA VALUTAZIONE DEL GRADO DI MALIGNITË Ò OPPORTUNO TENER CONTO DI CRITERI CITOLOGICI ED ISTOLOGICI )N PARTICOLARE UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO SEMBRA ESSERE RAPPRESENTATO DAL CONTENUTO DI $.! )NFATTI I PAZIENTI CON $.! DIPLOIDE HANNO UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO A QUELLI CON UN ALTO CONTENUTO DI $.! ANEUPLOIDE " 3TORIA NATURALE 'ENERALMENTE LA STORIA CLINICA SI CARATTERIZZA PER LA LENTEZZA EVOLUTIVA ANCHE SE VI SONO CASI CHE VANNO INCONTRO AD UN RAPIDO ACCRESCI MENTO ,E FORME CENTRALI PRODUCONO UN TESSUTO CONDROIDE E SONO PIá RICCHE DI CELLULE µ FREQUENTE IL RISCONTRO DI TESSUTO NEOPLASTICO NELLA PSEUDOCAPSULA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI .ELLA FORMA CENTRALE IL SINTOMO PRINCIPALE Ò RAPPRESENTATO DAL DOLORE CHE Ò SPESSO POCO INTENSO E DISCONTINUO 4ALVOLTA LA SINTOMATOLOGIA PUÛ ESSERE PIá ACCENTUATA QUANDO VI Ò UNA COMPRESSIONE DI TRONCHI VENOSI LOCALIZZAZIONI ASSIALI E COSTALI 5NA MASSA PALPABILE Ò RARA ,E FORME PERI FERICHE POSSONO DIVENTARE ANCHE VOLUMINOSE SENZA DARE UNA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA ECLATANTE " %SAMI DIAGNOSTICI %SAMI RADIOLOGICI )L CONDROSARCOMA CENTRALE SI PUÛ PRESENTARE PRINCIPAL MENTE CON DUE ASPETTI RADIOGRAlCI )L PRIMO Ò CARATTERIZZATO DA UNA LESIONE
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LITICA BEN DElNITA CON UN ORLETTO SCLEROTICO )L SECONDO TIPO PIá DIFlCILE DA DIAGNOSTICARE Ò PRIVO DELLA SCLEROSI CIRCOLARE E SPESSO SI IDENTIlCA SOLO PER LAVVALLAMENTO DELLENDOSTIO ,E CALCIlCAZIONI PUNTIFORMI SPARSE SI OSSER VANO SOPRATTUTTO NELLE FORME BEN DIFFERENZIATE MENTRE SONO RARE QUELLE AD ALTA MALIGNITË ,A CORTICALE PUÛ APPARIRE ASSOTTIGLIATA O INTERROTTA IN QUALCHE PUNTO OPPURE PUÛ REAGIRE CON UNA IPEROSTOSI CHE LA RENDE ISPESSITA CON UNA SUPERlCIE SCABROSA CHE Ò SEGNO DI INlLTRAZIONE )L CONDROSARCOMA CENTRALE PUÛ ESPANDERSI LUNGO IL CANALE MIDOLLARE DIAlSARIO ANCHE SENZA EVIDENZA RADIOLOGICA µ OPPORTUNO QUINDI EFFETTUARE ULTERIORI ESAMI QUALI ARTERIO GRAlA SCINTIGRAlA E 4# PRIMA DI PIANIlCARE UN INTERVENTO CHIRURGICO "IOPSIA )L PRELIEVO DEVE ESSERE IL PIá AMPIO POSSIBILE E LANALISI ISTOLO GICA DEVE ESSERE FATTA IN MODO DA ESAMINARE ATTENTAMENTE TUTTI I PEZZI DEL CAMPIONE DI TESSUTO µ INDISPENSABILE PRELEVARE AREE VITALI DAL TUMORE IN QUANTO LA CALCIlCAZIONE DELLA CARTILAGINE SI ACCOMPAGNA SEMPRE A MODI lCAZIONI CELLULARI CHE ALTERANO GLI INDICI DI MALIGNITË # $IAGNOSI DIFFERENZIALE $EVE ESSERE POSTA CON IL lBROSARCOMA LISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO IL LINFOMA ISTIOCITICO DELLOSSO LE METASTASI DA NEOPLASIE EPITE LIALI IL TUMORE A CELLULE GIGANTI IL lBROMA CONDROMIXOIDE E LOSTEOSARCOMA 6) 0REVENZIONE .ON ESISTONO PROCEDURE DI SCREENING PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL CONDROSARCOMA 6)) 3TADIAZIONE )L SISTEMA DI STADIAZIONE Ò GENERALMENTE ANALOGO A QUELLO UTILIZZATO PER LOSTEOSARCOMA E LA MALIGNITË VIENE ESPRESSA IN GRADI CARATTERIZZATI DA UNA DIVERSA TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE )L CONDROSARCOMA DI GRADO HA LA STESSA POTENZIALE MALIGNITË DELLOSTEOSARCOMA 6))) 0ROGNOSI ) CONDROSARCOMI DI GRADO ) E )) METASTATIZZANO NEL DEI CASI MENTRE LA PERCENTUALE SALE AL NELLE FORME AD ALTO GRADO DI MALIGNITË ,A SOPRAVVIVENZA CHE GLOBALMENTE Ò PARI AL VARIA DAL AL CON LAU MENTARE DEL GRADO .ON SEMBRA ESSERCI CORRELAZIONE PROGNOSTICA CON SESSO ETË SEDE ANATOMICA MENTRE LADEGUATEZZA DEI MARGINI CHIRURGICI Ò FONDAMENTALE NON SOLO AI lNI DELLE RECIDIVE LOCALI MA ANCHE DELLA SOPRAVVIVENZA CHE DEVE SEMPRE ESSERE VALUTATA A E ANNI 'ENERALMENTE LE LESIONI PERIFERICHE SONO ' O ' MENTRE QUELLE CENTRALI SONO QUASI SEMPRE ' )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA 'ENERALMENTE VENGONO EFFETTUATE PROCEDURE ATTE A CONSERVARE LARTO MENTRE LAMPUTAZIONE Ò LIMITATA SOLO A QUEI CASI IN CUI ESSA RAPPRESENTI LUNICO MEZZO PER OTTENERE LASPORTAZIONE COMPLETA DEL TUMORE 0ELVI )N ESSA VENGONO DISTINTE REGIONI ILIO ) PARACETABOLO )) BRANCA ISCHIOPUBICA ))) )N TUTTI E TRE I CASI Ò INDISPENSABILE EFFETTUARE UNA CORRETTA STADIAZIONE CHE TENGA CONTO ANCHE DELLE EVENTUALI COMPONENTI EXTRAOSSEE ED IN PARTICOLARE DEL COINVOLGIMENTO VASCOLARE PERITONEALE ARTICOLARE E NERVOSO CHE COSTITUISCONO CONTROINDICAZIONI ALLINTERVENTO CHIRURGICO 'LI INTERVENTI SONO RAPPRESENTATI DA RESEZIONI PELVICHE SEGMENTALI 4ALVOLTA LA RESEZIONE DEL PAVIMENTO PELVICO DEVE ESSERE BILATERALE QUALORA IL CONDRO SARCOMA SI TROVI IN POSIZIONE MEDIANA A LIVELLO DEL PUBE 4ALI RESEZIONI NON SEMPRE RICHIEDONO UNA RICOSTRUZIONE OSSEA E CONSENTONO DI MANTENERE UNA FUNZIONALITË ACCETTABILE UTILIZZANDO ALLOCCORRENZA SISTEMI PROTESICI &EMORE PROSSIMALE )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò LA RESEZIONE SEGUITA DA PROTESI 6A FATTA CON MASSIMA ATTENZIONE PER EVITARE LA CONTAMINAZIONE DELLO SPAZIO ARTICOLARE
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3PALLA 'ENERALMENTE VIENE EFFETTUATA UNA RESEZIONE DELLA PORZIONE PROS SIMALE DELLOMERO CON SOSTITUZIONE PROTESICA .ELLE FORME INTRACOMPARTI MENTALI A BASSO GRADO Ò IPOTIZZABILE LA CONSERVAZIONE DEL DELTOIDE DELLA CUFlA DEI ROTATORI E DELLA CAVITË GLENOIDEA 2EGIONI DIAlSARIE DELLE OSSA LUNGHE µ OPPORTUNO EFFETTUARE UNA RESEZIONE SEGMENTALE CON CONSERVAZIONE DELLE ARTICOLAZIONI 4ALVOLTA PUÛ ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE LA CRIOCHIRURGIA CHE SI ATTUA MEDIANTE CURETTAGE DELLA LESIONE E SUCCESSIVO RIEMPIMENTO DELLA CAVITË CON AZOTO LIQUIDO 4ALE METODICA HA IL VANTAGGIO DI CONSERVARE LOSSO SENZA EFFETTUARE RESE ZIONI -ETASTASECTEMIA POLMONARE #OME NELLOSTEOSARCOMA TROVA INDICAZIONE IN PAZIENTI SELEZIONATI VEDI CAP " 2ADIOTERAPIA ) CONDROSARCOMI SONO TRADIZIONALMENTE CONSIDERATI TUMORI RADIORESISTENTI PER CUI LA RADIOTERAPIA VIENE GENERALMENTE RISERVATA ALLE LE SIONI ASSIALI O A QUELLE INOPERABILI ,A RADIOTERAPIA DOVREBBE ESSERE EFFETTUATA SULLINTERO SEGMENTO SCHELETRICO O CON UN MARGINE DI ALMENO CM DI OSSO SANO ,A DOSE RACCOMANDATA Ò ELEVATA 'Y CON IL CONSEGUENTE RISCHIO DI COMPLICANZE LOCALI ,A REGRESSIONE DEL TUMORE Ò LENTA E PUÛ AVERSI ANCHE NELLARCO DI MESI E COMUNQUE IL QUADRO RADIOGRAlCO NON RITORNA MAI NORMALE !NCHE PER OTTENERE UNA SEMPLICE PALLIAZIONE Ò INDISPENSABILE RAGGIUNGERE ALTI DOSAGGI DI RADIAZIONI 4ALORA CON LA SOLA RADIOTERAPIA POSSONO OTTENERSI REMISSIONI DURATURE ANNI ,A RADIOTERAPIA SVOLGE UN RUOLO IMPORTANTE IN ASSOCIAZIONE ALLA CHIRURGIA NEI CONDROSARCOMI DEL CRANIO E DEL MASSICCIO FAC CIALE IN CUI LA CHIRURGIA DA SOLA NON PERMETTE DI OTTENERE MARGINI ADEGUATI # #HEMIOTERAPIA 6IENE UTILIZZATA SIA PREOPERATORIAMENTE CHE DOPO CHIRURGIA RADICALE NELLE LESIONI AD ALTO GRADO OPPURE A SCOPO PALLIATIVO NEI CONDROSAR COMI METASTATICI O INOPERABILLI $ 6ARIANTI DEL CONDROSARCOMA #ONDROSARCOMA CENTRALE A CELLULE CHIARE µ LA FORMA PIá RARA DOTATA DI UNA MALIGNITË LIEVE MODERATA 'ENERALMENTE SI LOCALIZZA A LIVELLO DEL LEPIlSI O APOlSI PROSSIMALI DEL FEMORE E DELLOMERO 2ADIOLOGICAMENTE RICORDA IL CONDROBLASTOMA EPIlSARIO E SI PRESENTA COME UNAREA OSTEOLITICA CON UNA NETTA DEMARCAZIONE #ONDROSARCOMA SDIFFERENZIATO µ CARATTERIZZATO DA UN ENCONDROMA O DA UN CONDROSARCOMA DI BASSO GRADO DELLOSSO TRASFORMATOSI IN NEOPLASIA AD ALTO GRADO µ UNA FORMA RARA CHE SI MANIFESTA SOLITAMENTE DOPO I ANNI SENZA PREVALENZA DI SESSO CON LA STESSA DISTRIBUZIONE SCHELETRICA DEL CONDROSARCOMA ,A PROGNOSI Ò INFAUSTA PER LA PRECOCE COMPARSA DI LESIONI POLMONARI 2ADIOLOGICAMENTE SI PRESENTA COME UNA LESIONE OSSEA AGGRESSIVA ADIACENTE AD UNA PIá INDOLENTE CON UNA MASSA CHE INVADE I TESSUTI MOLLI )STOLOGICAMENTE Ò COSTITUITO DA CELLULE FUSATE MALIGNE ,A PARTE OSSEA O INTRAMIDOLLARE DELLA LESIONE PRESENTA SPESSO AREE CARTILAGINEE A BASSO GRADO )L TRATTAMENTO CONSIGLIATO Ò ANALOGO A QUELLO IN USO PER LOSTEOSARCOMA MA I DATI SULLEFlCACIA SONO MENO CHIARI PER LA RARITË DELLA PATOLOGIA #ONDROSARCOMA MESENCHIMALE µ UN RARO SARCOMA OSSEO COSTITUITO ISTOLOGICAMENTE DA ISOLE DI CARTILAGINE NEOPLASTICA NELLAMBITO DI PICCO LE CELLULE ROTONDE O FUSATE INDIFFERENZIATE SIMILI A QUELLE DEL 3ARCOMA DI %WING ,A PRESENZA DI FOCOLAI CARTILAGINEI Ò FONDAMENTALE PER LA DIAGNOSI
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DIFFERENZIALE CON IL 3ARCOMA DI %WING IL RETICOLOSARCOMA E LEMANGIO PERICITOMA 3I OSSERVA UGUALMENTE NEI DUE SESSI IN ETË COMPRRESA TRA E ANNI ,A SEDE PIá FREQUENTE DI INSORGENZA Ò IL FEMORE SEGUITO DALLE OSSA PIATTE COMPRESA PELVI COSTE CRANIO E COLONNA 3I PRESENTA RADIOLO GICAMENTE COME UNA LESIONE OSTEOLITICA AGGRESSIVA CON MARGINI INDElNITI NEL CANALE MIDOLLARE INVASIONE DELLA CORTICALE ED ESTENSIONE NEI TESSUTI MOLLI ADIACENTI CON FORMAZIONE DI MASSE CHE POSSONO PRESENTARE AREE DI CALCIlCAZIONE 'ENERALMENTE SI MANIFESTA COME UNA TUMEFAZIONE DOLENTE ,ALTA MALIGNITË COMPORTA UNA RAPIDA INSORGENZA DELLA SINTOMATOLOGIA µ INDISPENSABILE EFFETTUARE UNA CORRETTA STADIAZIONE A DISTANZA CON UNA 4# DEL TORACE ED UNA SCINTIGRAlA SCHELETRICA )L TRATTAMENTO DA PROGRAMMARE DEVE TENER CONTO DELLA SENSIBILITË DI QUESTA NEOPLASIA ALLA CHEMIOTERAPIA ADRIAMICINA ED ALCHILANTI ED ALLA RADIOTERAPIA CHE VIENE ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA CON UN DOSAGGIO DI 'Y ,A SEQUENZA CORRETTA SEMBRA ESSERE CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA o CHIRURGIA o CHE MIOTERAPIA #ONDROSARCOMA PERIOSTEO µ UNA VARIETË RARA CON UNA PROGNOSI PIá FAVO REVOLE RISPETTO AL CONDROSARCOMA CENTRALE 3I LOCALIZZA GENERALMENTE NELLE METAlSI DELLE OSSA LUNGHE DETERMINANDO UNA TUMEFAZIONE SCARSAMENTE DO LENTE -ACROSCOPICAMENTE Ò COSTITUITO DA UNA MASSA BERNOCCOLUTA TOTALMENTE RADIOTRASPARENTE )STOLOGICAMENTE Ò QUASI SEMPRE BEN DIFFERENZIATO )L TRAT TAMENTO Ò ESSENZIALMENTE CHIRURGICO E VIENE EFFETTUATO MEDIANTE ESCISSIONE O RESEZIONE AMPIA ,A TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE Ò SCARSA O NULLA 8 &OLLOW UP 6IENE EFFETTUATO PER EVIDENZIARE EVENTUALI RIPRESE DI MALATTIA RIPETENDO PERIODICAMENTE GLI ACCERTAMENTI EFFETTUATI PER LA STADIAZIONE BASALE 4UMORE A CELLULE GIGANTI µ DETTO ANCHE OSTEOCLASTOMA E SI CARATTERIZZA PER LA PRESENZA DI CELLULE CHE TENDONO A FONDERSI FORMANDO CELLULE GIGANTI PLURINUCLEATE CHE SONO PARTE INTEGRANTE E COSTANTE DELLA NEOPLASIA ,A FORMA SARCOMATOSA Ò CLINICAMENTE DISTINTA DA QUELLA BENIGNA ) %PIDEMIOLOGIA ! 3ESSO %SISTE UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO FEMMINILE " %TË -OLTO RARO PRIMA DELLA PUBERTË E DOPO I ANNI SI MANIFESTA NELLA MAGGIORANZA DEI CASI TRA I ED I ANNI # 2AZZA .ON VI Ò VARIAZIONE IN RAPPORTO ALLETNIA $ 3EDE ANATOMICA .EL SI LOCALIZZA ALLESTREMITË METAEPIlSARIA DELLE OSSA LUNGHE COINVOLGENDO ENTRAMBE LE PARTI ,E SEDI PIá COLPITE SONO QUELLA DISTALE DEL FEMORE E PROSSIMALE DELLA TIBIA 3EGUONO A DISTANZA LA PARTE DISTALE DEL RADIO PROSSIMALE DELLOMERO E LE LOCALIZZAZIONI AL SACRO ED AL BACINO ) CASI DI TUMORI A CELLULE GIGANTI MULTIPLI SONO OCCASIONALI )) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE /RIGINA DAGLI ISTIO lBROBLASTI DEL TESSUTO CONNETTIVO DI SOSTEGNO MIDOLLARE ! )STOLOGIA )L TUMORE Ò DI COLORITO BRUNO CHIARO O ROSSASTRO SENZA TRACCE DI OSSO O CALCIlCAZIONI ALLINTERNO µ COSTITUITO DA UNA POPOLAZIONE DI CELLULE DI MEDIA GRANDEZZA MONONUCLEATE COSTELLATE DA CELLULE GIGANTI PLURINUCLEATE CON AMPI CITOPLASMI TALORA VACUOLATI 4ALI CELLULE ORIGINANO DALLA FUSIONE DELLE PRECEDENTI ,A STRUTTURA Ò RICCAMENTE VASCOLARIZZATA CON VASI SANGUIGNI CHE SPESSO FORMANO SINUSOIDI 3PESSO SI RISCONTRANO ASPETTI REGRESSIVI E FENOMENI RIPARATIVI CICATRIZIALI ANCHE SOTTO FORMA DI SOSTANZA OSTEOIDE
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" 3TORIA NATURALE ,A NEOPLASIA TENDE AD ACCRESCERSI VERSO LA CORTICALE CHE PUÛ RISULTARE COMPLETAMENTE RIASSORBITA E SUPERATA NELLA FORMA AGGRESSIVA CON ESTENSIONE NEI TESSUTI MOLLI E NEI MUSCOLI CIRCOSTANTI 4ALVOLTA PENETRANDO NELLA CAPSULA ARTICOLARE PUÛ RAGGIUNGERE LOSSO CONTIGUO 2ARAMENTE IL TUMORE Ò MALIGNO ALLINIZIO MA PUÛ ACQUISIRE MALIGNITË CLINICA ED ISTOLOGICA DOPO MOLTE RECIDIVE LOCALI ,A PROGRESSIONE VERSO LA MALIGNITË VIENE RITARDATA DA UNA RADIOTERAPIA POST OPERATORIA ,E RECIDIVE SI MANIFESTANO QUASI SEMPRE ENTRO ANNI DALLINTERVENTO E TALVOLTA POSSONO ANCHE ESSERE EXTRA OSSEE NELLA CICATRICE CHIRURGICA ))) $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI )L SINTOMO PRINCIPALE Ò IL DOLORE RIFERITO SPESSO ALLAR TICOLAZIONE ,A SUA CONTIGUITË CON IL CAVO ARTICOLARE COMPORTA SPESSO UN DElCIT FUNZIONALE E LA FORMAZIONE DI UN VERSAMENTO .ELLE OSSA SUPERlCIALI Ò FREQUENTE IL RISCONTRO DI UNA TUMEFAZIONE VISIBILE 3ONO FREQUENTI ANCHE LE MICROFRATTURE E LE FRATTURE PATOLOGICHE " %SAMI DIAGNOSTICI %SAMI RADIOLOGICI 'ENERALMENTE SI PRESENTA SOTTO FORMA DI UNAREA OSTEOLITICA META EPIlSARIA SITA IN POSIZIONE ECCENTRICA CON MARGINI MAL DElNITI ,OSTEOLISI Ò OMOGENEA SENZA OSSIlCAZIONI O CALCIlCAZIONI E MANCA ANCHE LORLETTO IPEROSTOTICO REATTIVO ,ASSOTTIGLIAMENTO CORTICALE Ò PRECOCE E LA SUA ANALISI PUÛ AVERE UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO IN QUANTO CONSENTE DI DISTINGUERE TRE VARIETË CALMA CON ASSOTTIGLIAMENTO SCARSO SENZA RIGONlAMENTO ATTIVA PIá FREQUENTE CON CORTICALE QUASI CANCELLATA E TUMORE LIMITATO DAL PERIOSTIO CON VIVACE ACCRESCIMENTO AGGRESSIVA CON CORTICALE CANCELLATA ED ESPANSIONE VERSO LE PARTI MOLLI )L TUMORE RAGGIUNGE LA CARTILAGINE ARTICOLARE COINVOLGENDO LINTERA EPIlSI "IOPSIA 2APPRESENTA UN PASSO IMPRESCINDIBILE NELLE PROCEDURE DIAGNO STICHE # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6ANNO PRESI IN CONSIDERAZIONE CONDROBLASTOMA ASCESSO CRONICO DELLOSSO CONDROSARCOMA lBROSARCOMA OSTEOSARCOMA METASTASI EPITELIALI PLASMOCITOMA SOLITARIO )6 4ERAPIA ! #HIRURGIA 2APPRESENTA IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE ,A RESEZIONE Ò CURATIVA NEL DEI CASI MENTRE IL CURETTAGE LO Ò NEL DEI CASI ,A RESE ZIONE TUTTAVIA NON Ò SEMPRE RACCOMANDATA POICHÏ SE LA SEDE Ò PROSSIMA ALLARTICOLAZIONE COMPORTA UNA SIGNIlCATIVA MORBILITË )NOLTRE IL CURETTAGE VIENE EFFETTUATO MEDIANTE UNAMPIA lNESTRA CORTICALE CHE COMPRENDE QUASI TUTTO LOSSO COLPITO CON UNA TECNICA DElNITA hCURETTAGERESEZIONEv CHE HA PERMESSO DI RIDURRE LE RECIDIVE LOCALI DEL ,AMPUTAZIONE VIENE EFFETTUATA SOLO IN CASO DI VOLUMINOSA RECIDIVA FORME SARCOMATOSE AGGRESSIVE O INFEZIONI " 2ADIOTERAPIA 6IENE UTILIZZATA SOLO NELLE LOCALIZZAZIONI VERTEBRALI CHE CON LA DISTRUZIONE OSSEA POSSONO CAUSARE UNA COMPRESSIONE MIDOLLARE .ELLE LOCALIZZAZIONI AL SACRO Ò PARTE INTEGRANTE DEL TRATTAMENTO IN QUANTO LA CHIRUR GIA SPESSO NON RIESCE AD ESSERE ADEGUATA µ NECESSARIO RAGGIUNGERE DOSI DI C'Y IN SETTIMANE #IÛ PERMETTE DI OTTENERE UN CONTROLLO DELLA MALATTIA NEL DEI CASI # #HEMIOTERAPIA 6IENE UTILIZZATA SOLO NELLA FASE DI DIFFUSIONE METASTATICA
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)STIOCITOMA lBROSO MALIGNO µ UNA RARA NEOPLASIA OSSEA DI ORIGINE ISTIOCITICA NELLA QUALE SI DISTINGUONO DUE ENTITË PRIMARIA E SECONDARIA CHE SI DIFFERENZIANO IN RAPPORTO ALLESISTENZA DI UNA CONDIZIONE PREDISPONENTE QUALE UN INFARTO OSSEO UNA DISPLASIA lBROSA UNA MALATTIA DI 0AGET ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,ISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO )&- RAPPRESENTA IL DEI TUMORI OSSEI PRIMITIVI .EL DEI CASI SI TRATTA DI FORME PRIMARIE " 3ESSO #Ò UNA LEGGERA PREDOMINANZA NEL SESSO MASCHILE # %TË µ PIá ALTA CHE NELLOSTEOSARCOMA E SEMBRA ESSERE UNIFORMEMENTE DISTRI BUITO DALLA SECONDA ALLA SESTA DECADE LE FORME PRIMARIE SONO PIá PRECOCI $ 2AZZA .ON VI SONO DIFFERENZE IN RAPPORTO ALLE ETNIE % 3EDE ANATOMICA µ NETTAMENTE PIá COMUNE A LIVELLO DELLE OSSA LUNGHE FEMORE DISTALE TIBIA PROSSIMALE OMERO PROSSIMALE 3OLO IL ORIGINA DALLO SCHELETRO ASSIALE )) %TIOLOGIA ! 2ADIAZIONI 3OPRATTUTTO NELLE PERSONE DI ETË AVANZATA ESISTONO FORME CHE SI ORIGINANO SUI TESSUTI IRRADIATI DOPO UNA LUNGA LATENZA " "IOLOGIA MOLECOLARE ,A FREQUENZA DELLE MUTAZIONI DEL GENE P FA IPOTIZZARE CHE ESSO POSSA ESSERE IMPLICATO NELLA GENESI DI QUESTA NEOPLASIA 3ONO STATI DESCRITTI CARIOTIPI COMPLESSI CON UN GRAN NUMERO DI ANOMALIE CROMOSOMICHE RIGUARDANTI SOPRATTUTTO I CROMOSOMI 8 !NCHE LA PLOIDIA Ò MOLTO VARIABILE E SI PASSA DA CORREDI PRESSOCHÏ APLOIDI CROMOSOMI AD ALTRI IPERTETRAPLOIDI CROMOSOMI # )&- SECONDARI 2APPRESENTANO IL DEGLI )&- OSSEI 3PESSO SI FORMANO SU INFARTI OSSEI OSSO PAGETICO VECCHI CONDROMI O CONDROSARCOMI A BASSA MALIGNITË TUMORE A CELLULE GIGANTI OSTEOMIELITE CRONICA ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE $ERIVA DAGLI ISTIOCITI DI CUI I lBROBLASTI COSTITUISCONO UNA MODULAZIONE MORFO FUNZIONALE ! )STOLOGIA 3I ALTERNANO AREE A PREVALENTE STRUTTURA ISTIOCITICA AD AREE lBROCI TICHE ,E PRIME SONO COSTITUITE DA CELLULE GRANDI OVALI E GLOBOSE CON AMPIO CITOPLASMA EOSINOlLO E GROSSO NUCLEO A CONTORNO IRREGOLARE µ COSTANTE IL RISCONTRO DI CELLULE GIGANTI PLURINUCLEATE ,E ZONE IN CUI COMPARE LA COMPO NENTE lBROCITICA SONO MENO CELLULARI CON ARCHITETTURA hA GIRANDOLAv E VORTICI CELLULO lBRILLARI ,E AREE NECROTICHE SONO FREQUENTI ED Ò COSTANTE LINlLTRAZIONE LINFOCITARIA PERIFERICA µ SEMPRE ASSENTE LA MATRICE OSTEOIDE O CARTILAGINEA 3OLO IL DEI CASI Ò BEN DIFFERENZIATO " 3TORIA NATURALE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL AL PRESUMI BILMENTE IN RAPPORTO ALLE DIVERSE PERCENTUALI DI NEOPLASIE A BASSO GRADO NELLE DIVERSE STATISTICHE ,A NEOPLASIA ORIGINA NELLA ZONA MIDOLLARE DALLA QUALE SI ESTENDE VERSO LA CORTICALE ED Ò ALTAMENTE AGGRESSIVA CON METASTASI POLMONARI E LINFONODALI PRECOCI ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI Ò DI CIRCA MESI 'LOBALMENTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò PARI AL )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI 'ENERALMENTE SONO COSTITUITI DA DOLORE E TUMEFAZIONE DI RECENTE INSORGENZA ANCHE SE SONO DESCRITTI CASI IN CUI LA COMPARSA DEI SINTOMI RISALE AD ANNI PRIMA " %SAMI DIAGNOSTICI
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%SAMI RADIOLOGICI )L QUADRO RADIOLOGICO Ò CARATTERIZZATO DA UNAREA OSTEO LITICA A CHIAZZE CONmUENTI OPPURE MASSIVA ,A CORTICALE Ò FREQUENTEMENTE ASSOTTIGLIATA MA NON INTERESSATA LA REAZIONE PERIOSTEA Ò RARA "IOPSIA #OME IN TUTTE LE NEOPLASIE OSSEE Ò FONDAMENTALE PER UNA CORRETTA DIAGNOSI # $IAGNOSI DIFFRENZIALE $EVE ESSERE POSTA CON IL lBROSARCOMA IL CONDROSAR COMA LOSTEOSARCOMA A CELLULE FUSATE E LO SCHWANOMA MALIGNO 6 0REVENZIONE .ON ESISTONO PROCEDURE DI SCREENING PER LA DIAGNOSI PRECOCE DELL)&- 6) 3TADIAZIONE µ ANALOGA A QUELLA DELLOSTEOSARCOMA 6)) 4ERAPIA ! #HIRURGIA #OME NEGLI ALTRI SARCOMI OSSEI LA CHIRURGIA DOVREBBE MIRARE ALLA CONSERVAZIONE DELLARTO MA CIÛ Ò POSSIBILE SOLO QUANDO LA RESEZIONE PUÛ ESSERE EFFETTUATA CON UN MARGINE AMPIO MANTENENDO LA CONTINUITË DELLE STRUTTURE NERVOSE E VASCOLARI )NOLTRE Ò INDISPENSABILE ASSICURARE LINTEGRITË STRUTTURALE DEL SEGMENTO SCHELETRICO 1UALORA UNA DI QUESTE POSSIBILITË VENGA MENO Ò NE CESSARIO RICORRERE ALLAMPUTAZIONE 'LI INTERVENTI CONSERVATIVI SONO ATTUALMENTE RESI PIá FREQUENTI GRAZIE ALLIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE " #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE HA PERMESSO DI ELEVARE LA SO PRAVVIVENZA A ANNI A CIRCA IL 'LI SCHEMI PIá USATI SONO VINCRISTINA O DOXORUBICINA METHOTREXATE AD ALTE DOSI -( -48 O -!)$ ANALOGAMENTE A QUANTO UTILIZZATO PER L)&- DEI TESSUTI MOLLI ,)&- NON METASTATICO PUÛ ESSERE TRATTATO CON UNA CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA CHE CONSENTE DI AUMENTARE LA PROBABILITË DI UN INTERVENTO CONSERVATIVO CONTROLLANDO ANCHE PRECOCEMENTE EVENTUALI METASTASI A DISTANZA E DANDO LA POSSIBILITË DI IDENTIlCARE QUALE POSSA ESSERE IL MIGLIOR REGIME CHEMIOTERAPICO POST OPERATORIO 'LI SCHEMI UTILIZZATI IN FASE NEOADIUVANTE SONO STATI IL REGIME -!)$ LASSOCIAZIONE DI $/8 CISPLATINO LA COMBINAZIONE DI 6#2 -$ -484 $/8 'LOBALMEN TE UTILIZZANDO CICLI DI CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA SEGUITI DA INTERVENTO E DA ALTRI CICLI DI CHEMIOTERAPIA UGUALE O ALTERNATIVA A QUELLA IMPIEGATA IN NEOADIUVANTE Ò POSSIBILE AUMENTARE LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA A ANNI AL A SECONDA DEI DIVERSI STADI &IG #ORDOMA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA .E SONO STATI DESCRITTI CIRCA CASI CON UNINCIDENZA ANNUA DI PER MILIONE DI PERSONE " 3EDE ANATOMICA ,E SEDI DI ORIGINE SONO COSÖ DISTRIBUITE SACRO CORPI VERTEBRALI REGIONE SFENO OCCIPITALE ,A FREQUENZA NELLAMBITO DELLA COLONNA DECRESCE IN SENSO CRANIO CAUDALE # %TË ,ETË DI INSORGENZA VARIA DAI AI ANNI NELLE FORME SFENOOCCIPITALI MENTRE LE LESIONI SACROCOCCIGEE SI SVILUPPANO OLTRE I ANNI $ 3ESSO )L CORDOMA Ò PIá FREQUENTE NELLA POPOLAZIONE MASCHILE CON UN RAPPORTO DI )) %TIOLOGIA 3ONO STATE FREQUENTEMENTE OSSERVATE ALTERAZIONI DEL CROMOSOMA SIA STRUTTURALI CHE NUMERICHE E DEL CROMOSOMA ,E CELLULE SONO GENERALMENTE IPODIPLOIDI O QUASI DIPLOIDI ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE µ UNA NEOPLASIA MALIGNA CHE SI ORIGINA DA RESIDUI DELLA NOTOCORDA IN SEDE SFENO OCCIPITALE E SACRO COCCIGEA
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! #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA .E SONO STATE DESCRITTE FORME CONVENZIONALE CONDROIDE FUSOCELLULARE ,A FORMA CONVENZIONALE Ò LA PIá COMUNE ED Ò CO STITUITA DA CELLULE POLIEDRICHE CON VACUOLI CITOPLASMATICI 4ALI CELLULE POSSONO RAGGIUNGERE ANCHE GRANDI DIMENSIONI ,E FORME CONDROIDI E FUSOCELLULARI SI DISTINGUONO PER LA DIFFERENZIAZIONE DALLE CELLULE VERSO LA CARTILAGINE O VERSO I lBROBLASTI 3ONO STATE DESCRITTE ASSOCIAZIONI CON L)&- SECONDARIO ,IM MUNOSITOCHIMICA DË UNA POSITIVITË PER CITOCHERATINA ANTIGENI DI MEMBRANA EPITELIALE PROTEINA 3 VIMENTINA E NEUROlLAMENTI " 3TORIA NATURALE 1UESTA NEOPLASIA TENDE AD AVERE PER LUNGHI PERIODI UNAG GRESSIVITË SOPRATTUTTO LOCALE ,E RECIDIVE LOCALI SONO INVERSAMENTE PROPORZIO NALI ALLADEGUATEZZA DEI MARGINI CHIRURGICI ,A DIFFUSIONE A DISTANZA AVVIENE GENERALMENTE DOPO ALMENO ANNI DELLA DIAGNOSI MA PUÛ VERIlCARSI ANCHE DOPO ANNI ,E SEDI PIá COLPITE SONO POLMONE FEGATO OSSO LINFONODI CUTE O TESSUTO SOTTOCUTANEO ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA A ANNI Ò DEL )6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI #ORDOMA VERTEBRALE µ CARATTERIZZATO DA ALGIE MAL DElNITE ALLA COLONNA CON PERDITA DELLEQUILIBRIO PERDURANTI DA PARECCHI MESI )N CASO DI LOCA LIZZAZIONI TORACICHE O CERVICALI SI PUÛ AVERE TOSSE O DISFAGIA 2ARAMENTE SI APPREZZA UNA TUMEFAZIONE PALPABILE IN QUANTO LA MALATTIA SI LOCALIZZA ANTERIORMENTE #ORDOMA SACROCOCCIGEO 3ONO PRESENTI ALGIE PERINEALI E DORSALI INFERIORI MENO FREQUENTEMENTE DISTURBI SlNTERICI 5NA TUMEFAZIONE PALPABILE PUÛ ESSERE APPREZZATA CON LESPLORAZIONE RETTALE O VAGINALE " 1UADRO RADIOLOGICO #ORDOMA VERTEBRALE 3I PRESENTA COME UNA LESIONE LITICA CHE PUÛ COIN VOLGERE ANCHE PIá CORPI VERTEBRALI ,A SCINTIGRAlA OSSEA PUÛ ESSERE UTILE ANCHE SE NON SEMPRE LA NEOPLASIA Ò CAPTANTE ,A 4# Ò INDISPENSABILE PER STUDIARE NON SOLO LOSSO MA ANCHE LO SPAZIO EPIDURALE CHE Ò INlLTRATO IN TUTTI I CORDOMI A PARTENZA VERTEBRALE ,A 2- Ò UTILE PER DElNIRE ULTERIOR MENTE LESTENSIONE DELLA LESIONE #ORDOMA SACRO COCCIGEO !LLESAME RADIOGRAlCO GENERALMENTE SI PRE SENTA COME UNA LESIONE LITICA NON OMOGENEA CON EROSIONE CORTICALE ED ESTENSIONE AI TESSUTI MOLLI IN PROIEZIONE LATERALE ! COMPLETAMENTO DELLA RADIOGRAlA Ò OPPORTUNO EFFETTUATE SCINTIGRAlA OSSEA 4# E 2- # "IOPSIA #ORDOMA VERTEBRALE 'ENERALMENTE IL PRELIEVO VIENE EFFETTUATO MEDIANTE ASPIRATO CON AGO SOTTILE SOTTO CONTROLLO 4# #IÛ PER EVITARE LA CONTAMINA ZIONE DELLA DURA E PER CREARE LE MIGLIORI CONDIZIONI LOCALI PER IL SUCCESSIVO INTERVENTO CHIRURGICO #ORDOMA SACRO COCCIGEO $OVREBBE ESSERE EFFETTUATA A CIELO APERTO MEN TRE LA BIOPSIA TRANSRETTALE Ò CONTROINDICATA ,INCISIONE SACRALE DOVREBBE ESSERE ORIENTATA LONGITUDINALMENTE ED IL PRELIEVO VA EFFETTUATO EVITANDO LA CONTAMINAZIONE DELLA DURA $ $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6A POSTA SOPRATTUTTO CON METASTASI OSSEE NEOPLASIA A CELLULE GIGANTI CISTI ANEURISMATICHE MALATTIA DI 0AGET SARCOMA DI %WING SCHWANNOMA MALIGNO 6 0REVENZIONE .ON ESISTONO PROCEDURE DI SCREENING E DIAGNOSI PRECOCE DEL COR DOMA
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6) 4ERAPIA ! #HIRURGIA 2APPRESENTA IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE IN VIRTá DELLA SCARSA O NULLA SENSIBILITË A RADIO O CHEMIOTERAPIA ,ADEGUATEZZA DEI MARGINI CHIRURGICI RAPPRESENTA IL FATTORE PROGNOSTICO PIá IMPORTANTE ,OCALIZZAZIONEI VERTEBRALI 'ENERALMENTE SI EFFETTUA UNA LAMINECTOMIA CON ACCESSO POSTERIORE ED UNA ASPORTAZIONE DELLA LESIONE 1UALORA LA NEOPLASIA SIA MOLTO VOLUMINOSA POSSONO ESSERE INDISPENSABILI RICOSTRU ZIONI OSSEE E lSSAGGI DELLE VERTEBRE CHE TALVOLTA PRECEDONO LINTERVENTO CHIRURGICO DI LAMINECTOMIA E TUMORECTOMIA ,OCALIZZAZIONI SACRO COCCIGEE )N GENERE SI EFFETTUA UNA AMPUTAZIONE DEL SACRO PARZIALE O TOTALE CON SINGOLO ACCESSO POSTERIORE O CON ACCESSO ANTEROPOSTERIORE .ELLE LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI Ò POSSIBILE SEGUIRE LA VIA PERITONEALE 4ALVOLTA LESTENSIONE DELLA LESIONE Ò TALE DA COMPORTARE ANCHE LASPORTAZIONE DEL RETTO CON RESEZIONE A LIVELLO DELLA GIUNZIONE RETTOSIGMOIDEA ,E RESEZIONI SACRALI AMPIE COMPORTANO QUASI SEMPRE DISTURBI SESSUALI E SlNTERICI QUALORA VI SIA STATA LA PERDITA BILATERALE DELLE RADICI 3 3 ,A CONSERVAZIONE DI 3 RIDUCE MOLTO I DElCIT NEUROLOGICI " 2ADIOTERAPIA 0UÛ ESSERE UTILIZZATA IN FASE POST OPERATORIA QUANDO VI SONO MARGINI CHIRURGICI POSITIVI OPPURE QUALE UNICO TRATTAMENTO NELLE LESIONI INO PERABILI 4ALVOLTA Ò INDICATA PRIMA DELLA CHIRURGIA QUANDO LENTITË DELLA LESIONE Ò TALE DA FAR SUPPORRE UNA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA DURANTE LINTERVENTO # #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA NON TROVA IN GENERE INDICAZIONE 4UTTAVIA UN CERTO GRADO DI EFlCACIA SEMBRANO AVERE ALCUNI FARMACI QUALI IFOSFAMIDE E DOXORUBICINA .EI CASI IN CUI SI HA UNA DIFFUSIONE A LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE POSSONO ESSERE UTILIZZATI ANCHE IL METHOTREXATE E LA CITOSINA ARABINOSIDE PER VIA INTRATECALE ,INFOMA ISTIOCITICO DELLOSSO 2APPRESENTA MENO DEL DEI LINFOMI EXTRANODALI ED Ò SPESSO DI DIFlCILE DIAGNOSI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA LOCALIZZAZIONE OSSEA FA PARTE DEL QUADRO DI UNA MALATTIA DIFFU SA 3OLO RARAMENTE RAPPRESENTA LUNICA SEDE DI UN LINFOMA EXTRANODALE 0OSSONO ESSERE COLPITE TUTTE LE ETË ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL AL ,E LESIONI POSSONO INTERESSARE TUTTO LO SCHELETRO MA LA SEDE PREFERITA Ò COSTITUITA DALLA METAlSI DELLE OSSA LUNGHE DEGLI ARTI .ELLA MALATTIA DIFFUSA Ò FREQUENTE LINTERESSAMENTO DELLO SCHELETRO ASSIALE 3ONO GENERALMENTE LINFOMI DIFFUSI E GRANDI CELLULE NON CLIVATE ,E CELLULE SI PRESENTANO CON UN CITOPLASMA PIRONINOlLO A NUCLEI IPERLOBATI E POSSONO ESSERE DI TIPO " O 4 ,IMMUNOISTOCHIMICA INDICA CHE LA MAGGIOR PARTE DEI LINFOMI PRIMITIVI OSSEI Ò DI TIPO " ,E FORME 4 HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE µ FREQUENTE IL RISCONTRO DI TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE NEL LINFOMA FOLLICOLARE A CELLULE " ) LINFOMI A CELLULE 4 INVECE MOSTRANO SPESSO UN COINVOLGIMENTO DEI CROMOSOMI MENTRE LA TRASLOCAZIONE SI ASSOCIA AL LINFOMA +I ,ASPETTO CITOGENETICO PUÛ ESSERE DI AIUTO NELLA DIAGNOSI DEL TIPO DI LINFOMA ,ASPETTO RADIOLOGICO NON Ò TIPICO 3I PUÛ PRESENTARE SIA COME UN OSSO NORMALE CHE COME UNAREA LITICA A MARGINI MAL DElNITI SENZA REAZIONE PERIOSTALE O CON UNALTERNANZA DI AREE LITICHE E SCLEROTICHE ,A SCINTIGRAlA OSSEA MOSTRA UNA ZONA IPERCAPTANTE LA 2-. DË SEGNALI DI ANORMALITË ED Ò INDISPENSABILE PER UNA CORRETTA VALU TAZIONE DELLESTENSIONE DELLA LESIONE ,A 0%4 PUÛ ESSERE UTILE NELLA RICERCA DI ALTRI FOCOLAI NEOPLASTICI .EL DEI CASI SI RISCONTRANO FRATTURE PATOLOGICHE ,O STADIO DELLA MALATTIA RAPPRESENTA IL PRINCIPALE FATTORE PROGNOSTICO E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA GLOBALE A ANNI Ò INTORNO AL ,A CHIRURGIA SI LIMITA ALLA BIOPSIA DIAGNOSTICA ED ALLE PROCEDURE ATTE
6$5&20,'(//¶2662
A PREVENIRE UNA FRATTURA PATOLOGICA )NTERVENTI PIá ESTESI NON TROVANO INDICAZIONE IN VIRTá DELLA SENSIBILITË DI QUESTO TUMORE ALLA CHEMIO ED ALLA RADIOTERAPIA !DAMANTINOMA µ UN TUMORE DI BASSO GRADO CHE INSORGE SULLA TIBIA PIá FREQUENTEMENTE IN MASCHI ADULTI 2APPRESENTA MENO DELL DEI TUMORI PRIMITIVI DELLOSSO 2ADIOLOGICAMENTE SI PRESENTA COME UNA LESIONE ECCENTRICA CON AREE LITICHE ALTERNATE A ZONE DI SCLEROSI )STOLOGICAMENTE Ò CARATTERIZZATO DA UNO STROMA lBROSO DI BASSO GRADO IN CUI SI OSSERVANO NIDI DI CELLULE EPITELIALI ,E METASTASI POLMONARI SONO RARE E TARDIVE )L TRATTAMENTO CHIRURGICO DOVREBBE ESSERE LESCISSIONE AMPIA %MANGIOPERICITOMA µ UN TUMORE CARATTERIZZATO DA UNO STROMA DI CELLULE FUSATE DI GRADO BASSO INTERMEDIO CON UNA PROLIFERAZIONE IRREGOLARE INTORNO A VASI SANGUIGNI CHE MANTENGONO UN ENDOTELIO NORMALE 0REDILIGE LE OSSA LUNGHE LA PELVI E LA SCAPOLA ED INSORGE PIá FREQUENTEMENTE PRIMA DEI ANNI )L QUADRO RADIOLOGICO NON Ò CARATTERISTICO LE METASTASI SONO RARE )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò CHIRURGICO EVENTUALMENTE PRECEDUTO DA UNEMBOLIZZAZIONE PER RIDURRE LA VASCOLARIZZAZIONE E LA MASSA TUMORALE ,A SENSIBILITË ALLA CHEMIOTERAPIA ED ALLA RADIOTERAPIA Ò SCARSA %MANGIOENDOTELIOMA MALIGNO µ UN TUMORE RARO PRIMA DEI ANNI , INSORGENZA Ò SPESSO MULTIFOCALE PIá COMUNE NELLE ESTREMITË DISTALI NELLE OSSA DEGLI ARTI COLPITI DA ANGIOSARCOMA 5N POSSIBILE MECCANISMO POTREBBE ESSERE LA DIFFUSIONE METASTATICA RETROGRADA PER VIA VENOSA ,E LESIONI SONO CO STITUITE DA CELLULE ENDOTELIALI MALIGNE RIGONlE TALVOLTA EPITELIOIDI CHE FORMANO CANALI VASCOLARI ANASTOMOTICI ,E CELLULE STROMALI SI COLORANO POSITIVAMENTE PER IL FATTORE 6))) )N SOGGETTI MOLTO GIOVANI IN ETË INFANTILE LESIONI DI QUESTO TIPO SONO GENERALMENTE EMAN GIOMI PROLIFERANTI CON CARATTERE DI BENIGNITË LA CUI CELLULARITË MIMA LA FORMA MALIGNA )N PARTICOLARE NEI BAMBINI MOLTO PICCOLI LEMANGIOMATOSI MULTIPLA EREDITARIA PUÛ FAR PENSARE ALLE LESIONI OSSEE METASTATICHE 1UESTE LESIONI TENDONO A REGREDIRE SPONTANEAMENTE ,A DIFFERENZA RADIOLOGICA STA NELLA SCLEROSI CENTRALE CHE CARATTERIZZA LE LESIONI BENIGNE DIFFE RENZIANDOLE DA QUELLE MALIGNE PURAMENTE LITICHE ,A STORIA NATURALE DI QUESTA NEOPLASIA Ò CARATTERIZZATA DALLE RIPETUTE RECIDIVE CON METASTATIZZAZIONE TARDIVA 2ADIOLOGICAMENTE SI PRESENTA COME UNA LESIONE LITICA IPERCAPTANTE ALLA SCINTIGRAlA SCHELETRICA ,A STADIAZIONE VA EFFETTUATA PREFERIBILIMENTE MEDIANTE RISONANZA MAGNETICA CON UNO STUDIO DELLINTERO ARTO COLPITO E COMPLETATA CON UNA 4# DEL TORACE ,A TERAPIA DI SCELTA Ò CHIRURGICA AM PUTAZIONE IN CASO DI MULTIFOCALITË E SE EFFETTUATA PRECOCEMENTE LA PROGNOSI Ò OTTIMA 1UESTA NEOPLASIA Ò ABBASTANZA RESISTENTE ALLA CHEMIOTERAPIA ED ALLA RADIOTERAPIA !NGIOSARCOMA MALIGNO 3I MANIFESTA SOPRATTUTTO PRIMA DEI ANNI SENZA PREFERENZE DI SESSO 0UR POTENDO INSOR GERE IN OGNI SEGMENTO OSSEO PREDILIGE LO SCHELETRO ASSIALE INCLUSI PELVI CRANIO COSTE E SCAPOLE µ COSTITUITO DA CELLULE MALIGNE FUSATE EPITELIODI O PICCOLE CELLULE ROTONDE CHE POSSONO RICORDARE IL SARCOMA DI %WING ,A LORO COLORAZIONE POSITIVA PER IL FATTORE 6))) LE DISTINGUE DA QUELLE DEL SARCOMA DI %WING ,ENDOTELIO VASCOLARE Ò FRANCAMENTE MA LIGNO E SPESSO LE CELLULE IN FORMA ISOLATA O RIUNITE IN GRUPPI INVADONO I CANALI VASCOLARI 2ADIOLOGICAMENTE SI PRESENTA COME UNA LESIONE PURAMENTE LITICA CHE INVADE LA CORTICALE PRODUCENDO UNA MASSA DI TESSUTO MOLLE ,ANGIOSARCOMA Ò ALTAMENTE MALIGNO ED IL TRATTAMENTO DI SCELTA PREVEDE LA SEQUENZA CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA o CHIRURGICA ESCISSIONE EN BLOC o CHEMIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA "ACCI ' "RICCOLI ! 2OCCA - ET AL .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR OSTEOSARCOMA OF THE EXTREMITIES WITH METASTASES AT PRESENTATION RECENT EXPERIENCE AT THE 2IZZOLI )NSTITUTE IN PATIENTS TREATED WITH CISPLATIN DOXORUBICIN AND HIGH DOSE METHOTREXATE AND IFOSFAMIDE !NN /NCOL "ERTUZZI ! #ASTAGNA , .OZZA ! ET AL (IGH DOSE CHEMOTHERAPY IN POOR PROGNOSIS ADULT SMALL ROUND CELL TUMORS CLINICAL AND MOLECULAR RESULTS FROM A PROSPECTIVE STUDY * #LIN /NCOL "RAMWELL 6(# 3TEWARD 70 .OOIJ - ET AL .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY WITH DOXORUBICIN AND CISPLATIN IN MALIGNANT lBROUS HISTIOCYTOMA OF BONE ! %UROPEAN /STEOSARCOMA )NTERGROUP 3TUDY * #LIN /NCOL "URDACH 3 VAN +AICK " ,AWS (J ET AL !LLOGENIC AND AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN ADVANCED %WING TUMORS !NN /NCOL &ERRARI 3 "RICCOLI ! -ERCURI - ET AL 0OSTRELAPSE SURVIVAL IN OSTEOSARCOMA OF THE EXTREMITIES PROGNOSTIC FACTORS FOR LONG TERM SURVIVAL * #LIN /NCOL 'OORIN !- 3CHWARTZTRUBER $* $EVIDAS - ET AL 0RESURGICAL CHEMOTHERAPY COMPARED WITH IMMEDIATE SURGERY AND ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR NONMETASTATIC OSTEOSARCOMA 0EDIATRIC /NCOLOGY 'ROUP 3TUDY 0/' * #LIN /NCOL 'RANOWETTER , 7EST $# 4HE %WINGS SARCOMA FAMILY OF TUMORS %WINGS SARCOMA AND PERIPHERAL PRIMITIVE NEUROECTODERMAL TUMOR OF BONE AND SOFT TISSUE #ANCER 4REAT 2ES (AWKINS $3 !RNDT #! 0ATTERN OF DISEASE RECURRENCE AND PROGNOSTIC FACTORS IN PATIENTS WITH OSTEOSARCOMA TREATED WITH CONTEMPORARY CHEMOTHERAPY #ANCER (OLCOMBE %' +RAILO -$ 4ARBELL .J ET AL !DDITION OF IFOSFAMIDE AND ETOPOSIDE TO STANDARD CHE MOTHERAPY FOR %WINGS SARCOMA AND PRIMITIVE NEUROECTODERMAL TUMOR OF BONE . %NGL * -ED +OVAR ( %WING TUMOR BIOLOGY PERSPECTIVES FOR INNOVATIVE TREATMENT APPROACHES !DV %XP -ED "IOL +USHNER "( -EYERS 0! (OW EFFECTIVE IS DOSE INTENSIVEMYELOABLATIVE THERAPY AGAINST %WINGS SARCOMA PRIMITIVE NEUROECTODERMAL TUMOR METASTATIC TO BONE OR BONE MARROW 4HE -EMORIAL 3LOAN +ETTERING %XPERIENCE AND A LITERATURE REVIEW * #LIN /NCOL -AREC "ERARD 0 0HILIP 4 %WING SARCOMA THE PEDIATRICIANS POINT OF VIEW 0EDIATR "LOOD #ANCER -ERIMSKY / +OLLENDER 9 )SSAKOV * ET AL )NDUCTION CHEMOTHERAPY FOR BONE SARCOMA IN ADULTS CORRELATION RESULTS WITH ERB" EXPRESSION /NCOL 2EP 0ATEL 3* ,YNCH *7 *R *OHNSON 4 ET AL $OSE INTENSE IFOSFAMIDEDOXORUBICINCISPLATIN BASED CHEMOTHERAPY FOR OSTEOSARCOMA IN ADULTS !M * #LIN /NCOL 0AULUSSEN - !HRENS 3 $UNST * ET AL ,OCALIZED %WING TUMOR OF BONE &INAL RESULTS OF THE #OOPERATIVE %WINGS 3ARCOMA 3TUDY #%33 * #LIN /NCOL 2ILEY 2$ "URCHILL 3! !BRAMS +2 ET AL ! SYSTEMATIC REVIEW OF MOLECULAR AND BIOLOGICAL MARKERS IN TUMORS OF THE %WINGS SARCOMA FAMILY %UR * #ANCER 2ODRIGUEZ 'ALINDO # 3PUNT 3, 0APPO !3 4REATMENT OF %WING SARCOMA FAMILY OF TUMORS CURRENT STATUS AND OUTLOOK FOR THE FUTURE -ED 0EDIATR /NCOL 3CHUCK ! !HRENS 3 0AULUSSEN - ET AL ,OCAL THERAPY IN LOCALIZED %WING TUMORS RESULTS OF PATIENTS TREATED IN THE #%33 #%33 AND %)#%33 TRIALS )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS 3TRAUSS 3* -C4IERNAN ! $RIVER $ ET AL 3INGLE CENTER EXPERIENCE OF A NEW INTENSIVE INDUCTION THERAPY FOR %WINGS FAMILY OF TUMORS FEASIBILITY TOXICITY AND STEM CELL MOBILIZATION PROPERTIES * #LIN /NCOL
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) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) MESOTELIOMI lNO A ANNI FA ERANO RITENUTI TUMORI DI ECCEZIONALE RARITË )N QUESTE ULTIME TRE DECADI LA LORO INCIDENZA Ò ANDATA GRADUALMENTE AUMENTANDO TANTO CHE OGGI NON POSSONO PIá ESSERE CONSIDERATI UN TUMORE hRAROv ,INCIDENZA DEL MESOTELIOMA NEGLI 3TATI 5NITI PRIMA DEL NEL SESSO MASCHILE ERA DI VALORE CHE VEROSIMILMENTE RImETTEVA LINCIDENZA DI FONDO DELLA NEOPLASIA PRIMA CHE SI MANIFESTASSERO APPIENO GLI EFFETTI CANCEROGENI SU VASTA SCALA DELLIMPIEGO DELLAMIANTO INIZIATO VERSO IL CONSIDERANDO CHE IL PERIODO DI LATENZA TEMPO TRA LINIZIO DELLESPOSIZIONE E LINSORGENZA CLINICA DELLA NEOPLASIA Ò DI ANNI .EGLI 3TATI 5NITI SECONDO I DATI DEL 3%%2 DEL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE I TASSI DI INCIDENZA DEL MESOTELIOMA SONO PASSATI NEL SESSO MASCHILE DALLO NEL ALL NEL MENTRE APPAIONO INVARIATI NEL SESSO FEMMINILE ED IN PROSPETTIVA SI VALUTA UN PROGRESSIVO AUMENTO DELLINCIDENZA DEL ANNUO )N QUESTO PAESE DOVE ALLA lNE DEGLI ANNI LA MORTALITË PER MESOTELIOMA NEL SESSO MASCHILE HA RAGGIUNTO I CASI SI STIMA CHE CIRCA MILIONI DI PERSONE ABBIANO SUBITO UNESPOSIZIONE PROFESSIONALE ALLAMIANTO !NCHE NELLA #OMUNITË %UROPEA I TASSI DI MORTA LITË PER MESOTELIOMA HANNO PRESENTATO UN COSTANTE AUMENTO 0ER SEI PAESI 'RAN "RETAGNA &RANCIA )TALIA 'ERMANIA /LANDA E 3VIZZERA UTILIZZANDO UN MODELLO ETËCOORTE DI NASCITA Ò STATO VALUTATO CHE NEL SESSO MASCHILE IL NUMERO DEI DECESSI DAI DEL RAGGIUNGERË I NEL PER INIZIARE SUCCESSIVAMENTE A DIMINUIRE )N )TALIA NEL QUINQUENNIO SECONDO I DATI DEI 2EGISTRI 4UMORI I TASSI DI INCIDENZA HANNO OSCILLATO NEL SESSO MASCHILE TRA ABITANTI A ,ATINA E A 4RIESTE E NEL SESSO FEMMINILE TRA A ,ATINA E A 'ENOVA CON UNA PREVISIONE DI NUOVI CASIANNO )L NUMERO DI MORTI PER MESOTELIOMA IN )TALIA Ò PASSATO DA NEL A NEL NEL E NEL 4ALI DATI SICURAMENTE SOTTOSTIMANO LA REALE FREQUENZA DI QUESTA NEOPLASIA ,A DISTRIBUZIONE GEOGRAlCA DELLA MORTALITË PER QUESTA NEOPLASIA VALUTATA NEGLI ANNI HA MOSTRATO I TASSI PIá ELEVATI IN ,IGURIA 0IEMONTE E &RIULI 6ENEZIA 'IULIA CHE RAPPRE SENTANO LE AREE ITALIANE A MAGGIOR RISCHIO INDUSTRIALE ESPOSITIVO ALLAMIANTO IN QUANTO CARATTERIZZATE DALLA PRESENZA DI INSEDIAMENTI DELLA CANTIERISTICA NAVALE E DELLINDUSTRIA DEL CEMENTO AMIANTO " 3ESSO ! PARTIRE DAGLI ANNI IL RAPPORTO -& Ò PASSATO DA A ,A MAGGIORE INCIDENZA NEL SESSO MASCHILE Ò DA CORRELARE ALLE PIá FREQUENTI OCCASIONI DI ESPOSIZIONE SOPRATTUTTO PROFESSIONALI ALLAMIANTO IN QUESTO
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SESSO .EGLI ULTIMI ANNI SI STA ASSISTENDO A UN MAGGIORE AUMENTO DELLINCI DENZA NEL SESSO FEMMINILE DA RAPPORTARE AI MUTAMENTI AVVENUTI IN AMBITO OCCUPAZIONALE # %TË ,ETË MEDIA DEI PAZIENTI Ò DI CIRCA ANNI MA LA MALATTIA PUÛ INSOR GERE IN QUALSIASI ETË INCLUSA QUELLA INFANTILE IN UNO STUDIO SU BAMBINI LETË MEDIA ERA DI CIRCA ANNI %SISTE UNANTICIPAZIONE DI ETË PER I CASI DA ESPOSIZIONE FAMILIARE AD AMIANTO ETË MEDIA ANNI $ 3EDE ANATOMICA )L MESOTELIOMA INSORGE NEL DEI CASI IN SEDE PLEURICA CON UNA PREDOMINANZA DEL LATO DESTRO RISPETTO AL SINISTRO E DELLA BASE RISPETTO ALLAPICE NEL IN SEDE PERITONEALE NEL IN SEDE PERICARDICA E SOLO SPORADICAMENTE NELLA TUNICA VAGINALE DEL TESTICOLO )) %TIOLOGIA ! !MIANTO ,AMIANTO Ò IL PRINCIPALE AGENTE CAUSALE DEL MESOTELIOMA CHE VIENE CONSIDERATO COME IL TUMORE hMARKERv DI ESPOSIZIONE A QUESTO MINERALE ,AMIANTO Ò IL NOME DI ALCUNI SILICATI lBROSI NATURALI CHE POSSONO ESSERE CLASSIlCATI IN DUE GRUPPI PRIMARI IL GRUPPO DELLA ROCCIA SERPENTINO CRISOTILO E QUELLO DEGLI ANlBOLI ACTINOLITE AMOSITE ANTOlLLITE CROCIDOLITE E TREMOLITE ,E CARATTERISTICHE lSICO CHIMICHE DELLAMIANTO SONO LINCOMBUSTIBILITË LA RESISTENZA ALLE ALTE TEMPERATURE ALLUSURA E ALLE SOSTANZE CHIMICHE IN PRATICA LINDISTRUTTIBILITË CHE NE HA DETERMINATO IL LARGO IMPIEGO INDUSTRIALE ED IL PERMANERE NELLAMBIENTE ) PRINCIPALI IMPIEGHI SONO STATI NELLA PRODUZIONE DI lBRO CEMENTO PER LEDILIZIA COME MATERIALE ISOLANTE TERMICO ELETTRICO SONORO IN EDIlCI ROTABILI FERROVIARI NAVI IMPIANTI INDUSTRIALI ZUCCHERIlCI PETROLCHIMICA ECC COME MATERIALE DI FRIZIONE ECC ) TIPI DI AMIANTO PIá UTILIZZATI SONO STATI IL CRISOTILO LA CROCIDOLITE E LAMOSITE )N RICERCHE SPERIMENTALI LINIEZIONE DI CRISOTILO CROCIDOLITE AMOSITE E ANTOlLLITE NEL CAVO PLEURICO E PERITONEALE DI RODITORI HA PRODOTTO LINSORGENZA DI MESOTELIOMI lNO AL DEGLI ANIMALI TRATTATI .EL UN PRIMO STUDIO EPIDEMIOLOGICO EVIDENZIÛ LECCESSO DI INSORGENZA DI MESOTELIOMI TRA LAVORATORI DI MINIERE DI CROCIDOLITE IN 3UD !FRICA RILEVANDO IL RAPPORTO CAUSALE CON LESPOSIZIONE ALLE lBRE DEL MINERALE .ELLESPOSIZIONE AD AMIANTO VENGONO DElNITE CRO NOLOGICAMENTE TRE SUCCESSIVE FASI LA PRIMA CHE HA RIGUARDATO SOPRATTUTTO GLI ESTRATTORI DEL MINERALE LA SECONDA I LAVORATORI ADDETTI ALLA PRODUZIONE DI MANUFATTI A BASE DI AMIANTO O CHE UTILIZZAVANO DEMOLIVANO O RIPARAVANO MATERIALI CONTENENTI AMIANTO OPERAI DELLINDUSTRIA DEL CEMENTO AMIANTO LA VORATORI DI CANTIERI NAVALI COIBENTATORI EDILI MARITTIMI LAVORATORI IMPIEGATI A VARIO TITOLO SU ROTABILI FERROVIARI OPERAI DI ZUCCHERIlCI ECC E LA TERZA CHE DElNISCE LATTUALE ESPOSIZIONE DI POPOLAZIONI CHE LAVORAVANO O VIVONO IN STRUTTUREEDIlCI IN CUI Ò PRESENTE AMIANTO COME MATERIALE DI COIBENTAZIONE 3ONO STATI DESCRITTI INOLTRE CASI DI MESOTELIOMI IN FAMILIARI DI LAVORATORI ESPOSTI AD AMIANTO PER CONTAMINAZIONE IN AMBITO DOMESTICO )N UN AMPIA SERIE DI MESOTELIOMI IL DATO ANAMNESTICO DI UNA PREGRESSA ESPOSIZIONE AD AMIANTO Ò STATO EVIDENZIATO IN PIá DELL DEI CASI ,A LATENZA MEDIA TEMPO INTERCORSO TRA LINIZIO DELLESPOSIZIONE E LA COMPARSA CLINICA DELLA NEOPLASIA Ò DI CIRCA ANNI CON UN INTERVALLO CHE PUÛ ANDARE TRA E ANNI )N )TALIA CON LA LEGGE N DEL SONO STATE PROMULGATE NORMATIVE PER LA CESSAZIONE DELLESTRAZIONE PRODUZIONE COMMERCIO IMPORTAZIONE ED UTILIZZO DELLAMIANTO E DEI PRODOTTI CHE LO CONTENGONO E PER LA REALIZZAZIONE DI MISURE DI BONIlCA
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" %RIONITE ,ERIONITE Ò UNA ZEOLITE lBROSA NATURALE CONTAMINANTE DI ALCUNE ROCCE VULCANICHE ! QUESTA ZEOLITE PRESENTE NELLE ROCCE NELLATMOSFERA E IN MATERIALI DA COSTRUZIONE Ò STATO CORRELATO LELEVATO NUMERO DI MESOTELIOMI RISCONTRATO IN ALCUNI VILLAGGI DELLA 4URCHIA #ENTRALE #APPADOCIA )N STUDI SPERIMENTALI LERIONITE INIETTATA NEL CAVO PLEURICO DI RATTI RAPPRESENTA UN POTENTE AGENTE MESOTELIOMATOGENO # &IBRE MINERALI ARTIlCIALI &IBRE MINERALI ARTIlCIALI CAUSANO MESOTELIOMI NEI RODITORI DA LABORATORIO )N PARTICOLARE SONO RISULTATE MESOTELIOMATOGENE ALCUNE lBRE MINERALI ARTIlCIALI DI VASTO IMPIEGO INDUSTRIALE TRA LE QUALI LE lBRE DI VETRO LE lBRE DI ROCCIA LE lBRE DI SCORIA E LE lBRE DI CERAMICA !LCUNE PRIME SEGNALAZIONI RIFERITE A RESOCONTI CASISTICI SEMBRANO INDICARE UN EFFETTO MESOTELIOMATOGENO DELLE lBRE DI VETRO SULLUOMO $ 2ADIAZIONI IONIZZANTI ,E RADIAZIONI IONIZZANTI POSSONO PRODURRE MESOTELIO MI NELLANIMALE DA ESPERIMENTO )N PAZIENTI TRATTATI CON RADIAZIONI IONIZZANTI SONO STATI DESCRITTI CASI DI MESOTELIOMA A LIVELLO O IN PROSSIMITË DELLE AREE IRRADIATE CASI CORRELATI A STRAVASO DI DIOSSIDO DI TORIOTHOROTRAST % )NlAMMAZIONE CRONICA 3ONO STATI RIPORTATI ALCUNI CASI DI MESOTELIOMA DOPO LINDUZIONE DI PNEUMOTORACE PER IL TRATTAMENTO DELLA TUBERCOLOSI ED IN QUESTI CASI Ò STATO SUPPOSTO CHE LINlAMMAZIONE CRONICA POTESSE AVERE UN SIGNIlCATO ETIOLOGICO 5N SIMILARE MECCANISMO PATOGENETICO Ò STATO POSTULATO PER ALCUNI CASI SENZA ESPOSIZIONE AD AMIANTO CHE HANNO SVILUPPATO UN MESOTELIOMA PERITONEALE DOPO DIVERTICOLITI E PERITONITI RICORRENTI & !LTRI AGENTI %SISTONO ALCUNE OSSERVAZIONI SU ASSOCIAZIONI TRA DISORDINI IMMUNOPROLIFERATIVI IN PARTICOLARE AD ORIGINE " CELLULARE INCLUSO IL MIE LOMA IL LINFOMA LINFOCITICO LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA E LINSORGENZA DI MESOTELIOMA .ELLANIMALE DA ESPERIMENTO SONO SEGNALATI ALCUNI AGENTI CHE SEMBRANO AVERE UNATTIVITË MESOTELIOMATOGENA QUALI NICHEL OSSIDO DI ETILENE . METIL N NITROSOUREA . METIL N NITROSOURETANO NITROSO DIIDROURACILE STERIGMATOCISTINA PLASTICHE DI POLIURETANO E POLISILICONE OLII MINERALI DIETILSTILBESTROLO ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,36 Ò UN $.! VIRUS CAPACE DI INDURRE MESOTELIOMI E ALTRI TIPI DI TUMORE IN (AMSTER E DI TRASFORMARE CELLULE UMANE IN VITRO )L GENOMA DELL 36 SI PRESENTA COME UNA MOLECOLA CIRCOLARE DI $.! CONTENENTE COPPIE DI BASI CHE POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN DUE REGIONI hEARLYv E hLATEv A SECONDA DELLORDINE DI TRASCRIZIONE ,A hEARLY REGIONv CODIlCA LE PROTEINE LAR GE4 ANTIGEN 4AG SMALL4 ANTIGEN TAG E K4 ED Ò RESPONSABILE DELLA CAPACITË TRASFORMANTE DEL VIRUS ,A hLATE REGIONv CODIlCA LE PROTEINE DI RIVESTIMENTO DEL VIRUS 4AG LEGA E INIBISCE P P2B E ALTRI PRODOTTI DI GENI ONCO SOPPRESSORI 4AG Ò ANCHE MUTAGENA CAUSA NUMEROSE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE E ALTERA LO STATO DI FOSFORILAZIONE DI ALCUNE PROTEINE REGOLATORIE DEL CICLO CELLULARE 1UESTI EFFETTI SONO COMPLESSIVAMENTE FORTEMENTE ONCOGENI 3EBBENE L36 SIA ENDOGENO NELLA SCIMMIA 2HESUS IL VIRUS TRA IL ED IL HA INFETTATO POPOLAZIONI UMANE ATTRAVERSO LA CONTAMINAZIONE DEL VACCINO ANTI POLIO #OME RISULTATO DI QUESTA CONTAMINAZIONE Ò STATO STIMATO CHE MILIONI DI ADULTI E BAMBINI NEGLI 3TATI 5NITI SONO STATI TRATTATI CON VACCINO ANTI POLIO POTENZIALMENTE CONTENENTE 36 µ STATO VALUTATO CHE CIRCA UN TERZO DI QUESTI VACCINI POTEVANO PRESENTARE IN DIVERSE QUANTITË 36 .EGLI 3TATI 5NITI LO STUDIO DI CAMPIONI DI MESOTELIOMI UMANI HA DIMOSTRATO LA PRESENZA DI SEQUENZE DELL 36 IN CIRCA IL DEI CASI STUDI IN &INLANDIA )NGHILTERRA E .UOVA :ELANDA NON HANNO PERÛ RISCONTRATO SEQUENZE DI
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36 IN CASI MESOTELIOMA 3TUDI lNALIZZATI A VALUTARE LATTIVITË BIOLOGICA DI 4AG IN MESOTELIOMI UMANI HANNO EVIDENZIATO CHE 4AG E P SONO SPESSO CO ESPRESSI CON INIBIZIONE FUNZIONALE DI P )L TRATTAMENTO DI LINEE CELLULARI DI MESOTELIOMA 36 POSITIVE CON 4AG ANTISENSO Ò RISULTATO IN GRADO DI RIPRISTINARE LA FUNZIONE DI P E DI INDURRE LESPRESSIONE DI P E LARRESTO DELLA CRESCITA SUGGERENDO CHE LESPRESSIONE DI 4AG FOSSE RICHIESTA PER LA TRASFORMAZIONE CELLULARE !LCUNI STUDI SPERIMENTALI IN COLTURE DI CELLULE UMANE DI MESOTELIOMA SUGGERIREBBERO LIPOTESI CHE L 36 E LAMIANTO POTREBBERO AGIRE COME COCANGEROGENI #LUSTER DI MESOTELIOMI SONO STATI RISCONTRATI IN ALCUNE FAMIGLIE FACENDO IPO TIZZARE UNA SUSCETTIBILITË GENETICA 3I TRATTA TUTTAVIA DI UN FATTORE DI DIFlCILE INTERPRETAZIONE E SPESSO ASSOCIATO AD ESPOSIZIONE AD AMIANTO DELLINTERO GRUPPO FAMILIARE ,A RICOSTRUZIONE DELLA GENEALOGIE DI FAMIGLIE DI DUE VILLAGGI +ARAIN E 4UZKOV DELLA #APPADOCIA IN 4URCHIA CHE PRESENTAVANO UNELEVATA INCIDENZA E MORTALITË PER MESOTELIOMA MALIGNO HA FATTO IPOTIZZARE CHE FATTORI GENETICI INSIEME ALLESPOSIZIONE ALLERIONITE PRESENTE NEL SUOLO POTREBBERO INTERAGIRE NEL DETERMINARE LINSORGENZA DI QUESTA NEOPLASIA )N GENERALE SEBBENE NON SIANO STATE IDENTIlCATE SPECIlCHE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE DELEZIONI DI SPECIlCHE REGIONI DEL BRACCIO CORTO DEI CROMOSOMI E E LUNGO DEI CROMOSOMI E SONO STATE RILEVATE IN QUESTI TUMORI -UTAZIONIPERDITA DI .& P E P !2& SONO LE PIá COMUNI LESIONI GENETICHE ACQUISITE IDENTIlCATE NEL MESOTELIOMA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONI )L MESOTELIOMA Ò UN TUMORE CHE ORIGINA DALLE CELLULE MESO TELIALI DI RIVESTIMENTO DELLE CAVITË SIEROSE ,A CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI DELLE MEMBRANE SIEROSE SECONDO L!RMED &ORCES )NSTITUTE OF 0ATHOLOGY !&)0 E LA CLASSIlCAZIONE DEI MESOTELIOMI MALIGNI SECONDO IL 0ANEL .AZIONALE DEI -ESOTELIOMI SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA " )STOGENESI µ ORMAI ACQUISITA LORIGINE DEL MESOTELIOMA MALIGNO DALLE CELLULE MESOTELIALI )L MESOTELIO NEOPLASTICO RICALCA LA POTENZIALE BIFASICITË DELLA CELLULA MESOTELIALE COSÖ DA POTER PRESENTARE ANCHE NELLO STESSO TUMO RE ASPETTI EPITELIALI E SARCOMATOSI 3TUDI SPERIMENTALI CHE HANNO RICEVUTO CONFERMA ANCHE IN CAMPIONI PATOLOGICI UMANI HANNO IPOTIZZATO DUE MODELLI ISTOGENETICI DA CUI DERIVEREBBERO I DIVERSI ISTOTIPI ,E FORME DI TIPO EPITELIA LE PAPILLARE DUTTALE SOLIDO POTREBBERO PRESENTARE LA SEQUENZA IPERPLASIA SEMPLICE SUPERlCIALE o IPERPLASIA PAPILLIFERA o DISPLASIA PAPILLIFERA o MESOTELIOMA DUTTALEPAPILLARESOLIDO ,E FORME DI TIPO SARCOMATOSO POTREB BERO INVECE PRESENTARE LA SEQUENZA ISPESSIMENTO lBROSO o PLACCA SEMPLICE SCARSAMENTE CELLULARE o PLACCA ATTIVATA AD ALTA CELLULARITË o MESOTELIOMA SIMIL SARCOMATOSO # !SPETTI PATOLOGICI MACROSCOPICI 0LEURA .EGLI STADI INIZIALI LA NEOPLASIA SI RILEVA COME FOCI TUMORALI MULTIPLI CHE INTERESSANO LA PLEURA PARIETALE E VISCERALE 1UESTI SI PRESENTANO SOTTO FORMA DI PICCOLI SEMI PLACCHE E NODULI DI VARIE DIMENSIONI DI COLORITO BIANCASTRO E DI ASPETTO LARDACEO 1UESTE NEOFORMAZIONI POSSONO PROGRES SIVAMENTE CONmUIRE ESTENDENDOSI A TUTTA LA SUPERlCIE PLEURICA SINO A FORMARE UNA COTENNA DALLAPICE ALLA BASE POLMONARE CON IL CARATTERISTICO ASPETTO hA COLATAv &REQUENTEMENTE DALLA PLEURA NEOPLASTICA SPORGONO GET TONI E MASSE CHE SI APPROFONDANO NEL POLMONE 5N ASPETTO CARATTERISTICO Ò RAPPRESENTATO DALLA PRESENZA DI GROSSI CORDONI NEOPLASTICI CHE INlLTRANO IL POLMONE SEGUENDO IL DECORSO DELLE SCISSURE 4ALORA LESTENSIONE DEL
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI MESOTELIOMI -C#AUGHEY ET AL
0ANEL .AZIONALE DEI -ESOTELIOMI
,OCALIZZATO -ESOTELIALE 4UMORE ADENOMATOIDE -ESOTELIOMA CISTICO -ESOTELIOMA PAPILLARE BENIGNO -ESOTELIOMA DEL NODO ATRIO VENTRICOLARE
-ESODERMOMI &ORME EPITELIOMORFE MESOTELIOMI PROPRIAMENTE DETTI 4UBULO PAPILLARI 3OLIDE ! CELLULE FUSATE
3UB MESOTELIALE &IBROMA MESOTELIOMA lBROSO LOCALIZZATO &IBROSARCOMA MESOTELIOMA lBROSO LOCALIZZATO BENIGNO !NGIOMA !NGIOSARCOMA !LTRI TUMORI DEI TESSUTI MOLLI
&ORME MESENCHIMOMORFE &IBROBLASTICHE -IOBLASTICHE !NGIOBLASTICHE ,INFOBLASTICHE #ONDROBLASTICHE /STEOBLASTICHE
$IFFUSO -ESOTELIALE -ESOTELIOMA MALIGNO EPITELIALE TUBULO PAPILLARE NON GHIANDOLARE SOLIDO SARCOMATOSO BIFASICO INDIFFERENZIATO #ARCINOMA SIEROSO PAPILLARE DEL PERITONEO -ESOTELIOMA PAPILLARE BEN DIFFERENZIATO DAL PERITONEO -ESOTELIOMA CISTICO 3UB MESOTELIALE !NGIOSARCOMA
TUMORE COINVOLGE ENTRAMBI I FOGLIETTI PLEURICI CON PROGRESSIVA RETRAZIONE DELLEMITORACE CORRISPONDENTE 0ERITONEO ,A SUPERlCIE DELLA MEMBRANA SPESSO SI PRESENTA RICOPERTA DA UNA MIRIADE DI NODULI DI VARIE DIMENSIONI CON ASPETTO SIMILE AD UNA CARCINOSI PERITONEALE !DERENZE INTESTINALI UN INDURIMENTO E NODULARITË DELLOMENTO POSSONO ESSERE PRESENTI IN STADIO INIZIALE /CCASIONALMENTE POSSONO ESSERE OSSERVATE FORMAZIONI CISTICHE .EGLI STADI AVANZATI I VISCERI POSSONO ESSERE COMPLETAMENTE IMMERSI NEL TUMORE E LA CAVITË PERITONEALE OBLITERATA 0ERICARDIO )L PERICARDIO APPARE RICOPERTO DI NODULI E PLACCHE BIANCASTRE .ELLE FASI AVANZATE IL TUMORE AVVOLGE IL CUORE ED I GROSSI VASI )L MIOCAR DIO Ò SPESSO FOCALMENTE INVASO MA DIVERSAMENTE DA QUANTO ACCADE PER I SARCOMI PRIMITIVI CARDIACI IL TUMORE NON INVADE IL MIOCARDIO E LE CAMERE CARDIACHE 4UNICA VAGINALE DEL TESTICOLO )L TUMORE SI PRESENTA COME NODULI MULTIPLI O COME UNA SINGOLA MASSA $ )STOLOGIA $AL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO SI DISTINGUONO TRE SOTTOISTOTIPI CORRE LABILI ALLA POTENZIALE BIFASICITË DELLA CELLULA MESOTELIALE %PITELIALE ,E CELLULE MESOTELIALI SI AGGREGANO A DELINEARE STRUTTURE PA PILLARI DUTTALI LACUNARI CISTICHE E SOLIDE A CORDONI E A PLAQUARD
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3ARCOMATOSO ,E CELLULE PRESENTANO ASPETTO ALLUNGATO E FUSIFORME A VOLTE CON ORIENTAMENTO PARALLELO CON QUADRI ISTOLOGICI NON DISSIMILI DA QUELLI DI VARI TUMORI DEI TESSUTI MOLLI "IFASICO µ UN QUADRO MISTO CHE PUÛ ESPRIMERSI SIA CON LALTERNANZA DI AREE EPITELIALI E SARCOMATOSE SIA CON UNINTIMA COMMISTIONE DELLE SUE COMPONENTI % #ARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA ,A DIAGNOSTICA DEL MESOTELIOMA MALIGNO PUÛ PRESENTARSI DIFlCOLTOSA ED IN PARTICOLARE SI PONE IL PROBLEMA DELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LADENOCARCINOMA PRIMITIVO O METASTATICO DEL POLMONE 0ER IL SUPERAMENTO DELLE DIFlCOLTË DIAGNOSTICHE ALLISTOLOGIA TRADIZIONALE SI SONO AFlANCATE METODICHE COMPLEMENTARI QUALI LISTOCHIMICA E PIá DI RECENTE LIMMUNOISTOCHIMICA #ON LE INDAGINI ISTOCHIMICHE IL GLICOGENO Ò DIMOSTRABILE IN UNALTA PERCENTUALE DI CASI DI MESOTELIOMA SOPRATTUTTO EPI TELIOMORFO E VIENE RILEVATO CON 0!3 POSITIVITË DIASTASI SENSIBILE ,E MUCINE NEUTRE INVECE NON SONO DIMOSTRABILI NEI MESOTELIOMI ED IL CARATTERE DI 0!3 POSITIVITË DIASTASI RESISTENTE DELLA NEOPLASIA NE ESCLUDE LORIGINE MESOTELIALE ESSE SI RISCONTRANO INVECE NEL DEI CARCINOMI CHE INTERESSANO LE SIEROSE ,A PRESENZA DI ACIDO IALURONICO Ò RILEVATA CON LALCIAN BLU SENSIBILE ALLA IALURONIDASI E NEL PASSATO VENIVA CONSIDERATA COME PATOGNOMONICA PER LA DIAGNOSI DI MESOTELIOMA ,A DISPONIBILITË DI ANTICORPI MONOCLONALI E LE PIá MODERNE TECNICHE DI IMMUNOISTOCHIMICA RAPPRESENTANO OGGI UN IMPORTANTE AUSILIO ALLA MORFOLOGIA NELLA DIAGNOSI DI QUESTA NEOPLASIA ,A POSITIVITË PER LE CITOCHERATINE %-! 74 CALRETININA TROMBOMODULINA E VIMENTINA Ò INDICATIVA PER MESOTELIOMA AL CONTRARIO LA POSITIVITË PER #%! -/# "ER %0 "' E " IN VARIE COMBINAZIONI Ò SUGGESTIVA PER LA DIAGNOSI DI ADENOCARCINOMA 2ECENTI RICERCHE HANNO VALUTATO IL SIGNIlCATO DI MUTAZIONI DI P NEL PROCESSO CANCEROGENETICO MESOTELIOMATOGENO E COME FATTORE PRO GNOSTICO ,E OPINIONI SU TALE ARGOMENTO NON SONO UNIVOCHE !LCUNI AUTORI SOSTENGONO UNA BASSA FREQUENZA DI MUTAZIONI DI P NEL MESOTELIOMA ALTRI INVECE CONSIDERANO UN ABNORME ESPRESSIONE DI P COME FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE ,%'&2 Ò RISULTATO IPERESPRESSO NEL DEI MESOTELIOMI MALIGNI EPITELIALI NEL DEL SOTTOTIPO SARCOMATOSO E NEL DI QUELLI MISTI LIPERESPRESSIONE DELL%'&2 APPARE CORRELATA AD UNA PEGGIORE PRO GNOSI ,ESPRESSIONE DI #$ C +IT APPARE CORRELATA AL SOTTOTIPO ESSENDO FORTEMENTE POSITIVA NELLE AREE SARCOMATOSE E NEGATIVA NELLA VARIANTE EPITELIALE )L 0$'& VIENE PRODOTTO DA LINEE CELLULARI DI MESOTELIOMA ) RECETTORI PER IL 0$'& SONO DIVERSAMENTE ESPRESSI NELLE CELLULE DI MESOTELIOMA RISPETTO ALLE CELLULE MESOTELIALI NORMALI LE LINEE CELLULARI DI MESOTELIOMA ESPRIMONO I RECETTORI PER IL 0$'& E MENTRE LE CELLULE MESOTELIALI NORMALI QUELLI PER IL 0$'& D ,IPERESPRESSIONE DI 0$'&2 E Ò STATA RISCONTRATA SIA SU CAMPIONI ISTOLOGICI CHE CITOLOGICI DI VERSAMENTI DI MESOTELIOMI )N PAZIENTI AFFETTI DA MESOTELIOMA SONO STATI RILEVATI LIVELLI SIERICI DI 6%'& PIá ELEVATI CHE IN ALTRI TUMORI SOLIDI ,IPERESPRESSIONE DI 6%'& CHE APPARE CORRELATA CON LA DENSITË DEI MICROVASI SEMBREREBBE DETERMINARE UNA PEGGIORE PROGNOSI % STATA EVIDENZIATA UNA FORTE POSITIVITË DEL MESOTELIOMA PER LA CICLOOSSIGENASI #/8 IN TUTTI GLI ISTOTIPI lNO AL DEI CASI .ELLE CELLULE MESOTELIALI DOPO ESPOSIZIONE AD ASBESTO Ò STATA RISCONTRATA UNAUMENTATA ESPRESSIONE ED UNATTIVAZIONE DI %'&2 CHE APPARE ASSOCIATA AD UNA SOVRAREGOLAZIONE DI #/8 NUMEROSI FATTORI DI CRESCITA COME IL 0$'& E CHE INTERVENGONO
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NELLA PATOGENESI DEL MESOTELIOMA INDUCONO UNIPERESPRESSIONE DI #/8 )N ANALISI MULTIVARIATE LIPERESPRESSIONE DI #/8 RAPPRESENTA UN FATTORE INDIPENDENTE INDICATIVO DI PEGGIORE PROGNOSI & 3TORIA NATURALE 0LEURA #ARATTERISTICA Ò LA TENDENZA DEL MESOTELIOMA PLEURICO A DIFFONDERSI PER CONTIGUITË E AD INVADERE I TESSUTI ED ORGANI ADIACENTI PARENCHIMA POLMONARE SPESSO LUNGO I SETTI INTERLOBARI CUORE GROSSI VASI PARETE TORACICA ESOFAGO 0OSSIBILE Ò LA DIFFUSIONE ALLA PLEURA CONTROLATERALE E LESTENSIONE AL PERITONEO CHE VIENE INVASO ATTRAVERSO IL DIAFRAMMA ,A METASTATIZZAZIONE PER VIA LINFATICA Ò FREQUENTE AI LINFONODI MEDIASTINICI E OCCASIONALMENTE A QUELLI ADDOMINALI CERVICALI E ASCELLARI -ETASTASI EMATOGENE SONO PRESENTI NON DI RADO E ALLAUTOPSIA SI RISCONTRANO NEL n DEI CASI ,E SEDI DI METASTATIZZAZIONE EMATOGENA PIá FREQUENTI SONO POLMONE FEGATO RENE GHIANDOLE SURRENALI E OSSA 0OSSONO ESSERE TUTTAVIA INTERESSATI OCCASIONALMENTE ANCHE ENCEFALO TIROIDE E INTESTINO 0ERITONEO ,INVASIONE DEI TESSUTI SOTTOSTANTI SI RILEVA NEL DEI CASI DI MESOTELIOMA PERITONEALE )L TUMORE PER ESTENSIONE INVADE LOMENTO E LA PARETE DEI VISCERI GASTRO INTESTINALI &REQUENTE Ò ANCHE LINlLTRAZIONE DELLA CAPSULA EPATICA PIá DI RADO SONO INVASI I TESSUTI RETROPERITONEALI E SONO INTERESSATI RENI E PANCREAS 0ER QUANTO LA SUPERlCIE ADDOMINALE DEL DIAFRAMMA SIA SPESSO INTERESSATA DALLA NEOPLASIA QUESTA STRUTTURA Ò DIFlCILMENTE INVASA COSÖ COME Ò RARA LINVASIONE DELLA CAVITË PLEURICA ,INlLTRAZIONE DELLA PARETE ADDOMINALE Ò INFREQUENTE E PER LO PIá INTERESSA LA SEDE DELLA CICATRICE LAPAROTOMICA -ETASTASI SONO EVIDENZIATE NEL DEI CASI ALLAUTOPSIA ,A METASTATIZZAZIONE PIá USUALE Ò PER VIA LINFATICA AI LINFONODI ADDOMINALI MA POSSONO ESSERE INTERESSATI ANCHE I LINFONODI INGUINALI E INTRATORACICI FEGATO POLMONE E OCCASIONALMENTE ALTRE SEDI 0ERICARDIO )L MESOTELIOMA PERICARDICO PUÛ DIFFONDERSI PER ESTENSIONE ALLA PLEURA ADIACENTE E AL MEDIASTINO E OCCASIONALMENTE ALLA CAVITË PERITONEALE E AI LINFONODI MEDIASTINICI 4UNICA VAGINALE DEL TESTICOLO )L MESOTELIOMA PUÛ INVADERE I TESSUTI ADIACENTI E DIFFONDERSI PER VIA LINFATICA 6 $IAGNOSI ! 0LEURA 3EGNI E SINTOMI ) SINTOMI ED I SEGNI CLINICI DI ESORDIO DEL MESOTELIOMA PLEURICO SONO PIá FREQUENTEMENTE LA DISPNEA LEGATA ALLA COMPARSA TALORA IN PIENO BENESSERE DI VERSAMENTO PLEURICO IL DOLORE PIá O MENO IMPORTANTE AD UN EMITORACE LA TOSSE LASTENIA E MENO FREQUENTEMENTE LA FEBBRE E LA PERDITA DI PESO CORPOREO .ELLA STORIA CLINICA DEI PAZIENTI QUESTI SINTOMI POSSONO PRECEDERE ANCHE DI MESI LA DIAGNOSI !I lNI DIAGNOSTICI Ò RILEVANTE LA RAPIDA E FREQUENTE RIFORMAZIONE DEL VERSAMENTO PLEURICO DOPO TORACENTESI .ELLE FASI PIá AVANZATE IN RELAZIONE ALLINVASIONE DEL MEDIASTINO SI PUÛ OSSERVARE LA COMPARSA DI DISFAGIA PARALISI DEL NERVO FRENICO VERSAMENTO PERICARDICO SINDROME DELLA VENA CAVA SUPERIORE E CORRELATO ALLA PROGRESSIVA INVASIONE DELLA PARETE TORACICA UN DOLORE DI DIFlCILE CONTROLLO 3INDROMI PARANEOPLASTICHE ,E PIá FREQUENTI SINDROMI PARANEOPLASTI CHE RILEVATE ALLA DIAGNOSI O IN CORSO DI MALATTIA SONO EMATOLOGICHE E FRA QUESTE LE PIá COMUNI SONO LA TROMBOCITOSI PIASTRINE ,
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ALTERAZIONI DELLA COAGULAZIONE PER ES $)# E ANEMIE EMOLITICHE AUTOIM MUNI 3INDROMI PARANEOPLASTICHE DI PIá RARO RISCONTRO SONO LIPOGLICEMIA LIPERCALCEMIA E LINAPPROPRIATA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIURETICO $IAGNOSI DIFFERENZIALE E VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA µ NECESSARIA UNA RIGOROSA RACCOLTA DEI DATI ANAMNESTICI INTERROGANDO IL PAZIENTE I COLLEGHI DI LAVORO E I FAMILIARI CON PARTICOLARE RIGUARDO AD UNA PREGRESSA ESPOSIZIONE PROFESSIONALE O AMBIENTALE ALLAMIANTO ,ESAME RADIOLOGICO STANDARD DEL TORACE IL PIá DELLE VOLTE EVIDENZIA UN VERSA MENTO PLEURICO LIBERO O SACCATO CUI PUÛ ESSERE ASSOCIATO UN ISPESSIMENTO IRREGOLARE O NODULARE DELLA PLEURA ,A PRESENZA DI NODULI POLMONARI NON ESCLUDE LA DIAGNOSI DI MESOTELIOMA IN QUANTO NODULI POLMONARI POSSO NO ESSERE ESPRESSIONE DI METASTASI POLMONARI PRESENTI lNO AL IN CASISTICHE RADIOLOGICHE ,A 4# DEL TORACE HA UNA NOTEVOLE IMPORTANZA NELLA FASE DI DIAGNOSI E DI STADIAZIONE I CARATTERI CHE ORIENTANO PER UNA NEOPLASIA PLEURICA SONO UN ESTESO ISPESSIMENTO PLEURICO CON NODULI O MASSE A PROGRESSIVA CONmUENZA CON FORMAZIONE DI UN hGUSCIOv TUMORALE CHE AVVOLGE IL POLMONE CIRCONFERENZIALMENTE PRESENZA DI NODULI O MASSE LUNGO LA PLEURA MEDIASTINICA EO LE SCISSURE PRESENZA DI UN VERSAMENTO DI VARIABILE ENTITË ,ACCURATEZZA DIAGNOSTICA E LA SENSIBILITË DELLA 2- Ò SIMILE A QUELLA DELLA 4# CON IL VANTAGGIO DI UNA MIGLIORE DElNIZIONE DELLESTENSIONE PARIETALE E MEDIASTINICA ,A 2- PUÛ ESSERE IMPIEGATA AL POSTO DELLA 4# SE VI SONO CONTROINDICAZIONI ALLUSO DEL MEZZO DI CONTRASTO OPPURE DOPO 4# NEI CASI DUBBI 5N ESAME CHE PUÛ FORNIRE IMPORTANTI INDICAZIONI NELLA DIAGNOSI E STADIAZIONE Ò RAPPRESENTATO DALLA 0%4 CON & &$' ,A 0%4 PUÛ TROVARE INDICAZIONE NELLA DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE TRA LESIONI PLEURICHE BENIGNE PLACCHE PLEURICHE E MESOTELIOMA NELLA VALUTAZIONE DELLA DIFFUSIONE MEDIASTINICA E TRANS DIAFRAMMATICA E NELLA RIVALUTAZIONE DEL PAZIENTE DOPO TERAPIA 5NA POSIZIONE DI GRANDE RILIEVO NELLA DIAGNOSTICA DEL MESOTELIOMA OCCUPA LESAME CITOLOGICO DEL LIQUI DO PLEURICO DOPO TORACENTESI )N CENTRI QUALIlCATI LESAME CITOLOGICO HA RAPPRESENTATO NEL DEI CASI LA PRIMA METODICA DIAGNOSTICA ,ESAME MORFOLOGICO CITOLOGICO PUÛ ESSERE COMPLEMENTATO CON METODICHE CITO CHIMICHE E IMMUNOCITOCHIMICHE ,A RICERCA DEI CORPUSCOLI DELLASBESTO NELLESPETTORATO PUÛ CONFERMARE LESPOSIZIONE ALLAMIANTO ANCHE SE LA SUA NEGATIVITË NON ESCLUDE TALE ESPOSIZIONE IN CONSIDERAZIONE DELLA SCARSA SENSIBILITË DELLA METODICA ,A VIDEOTORACOSCOPIA PERMETTE LESPLORAZIONE DELLA CAVITË PLEURICA CON LIMITATO TRAUMA CHIRURGICO CONSENTENDO UNA PIá PRECISA STADIAZIONE E LA POSSIBILITË DI PRELIEVI BIOPTICI MIRATI E QUINDI UNA CARATTERIZZAZIONE ISTOLOGICA ,A TORACOTOMIA ESPLORATIVA TROVA INDICAZIO NE NEI CASI DUBBI 5TILE Ò LA DETERMINAZIONE DEL #! SIERICO CHE PUÛ RISULTARE ELEVATO " 0ERITONEO 3EGNI E SINTOMI )L DOLORE E LA DISTENSIONE ADDOMINALE SONO COSTANTI NEI PAZIENTI CON MESOTELIOMA PERITONEALE !LTRI SINTOMI E SEGNI CLINICI INCLUDONO NAUSEA E VOMITO OCCLUSIONE INTESTINALE MASSE ADDOMINALI E PELVICHE EDEMI AGLI ARTI INFERIORI FEBBRE ERNIA IDROCELE E OSTRUZIONE DELLE VIE URINARIE 0UÛ COESISTERE VERSAMENTO PLEURICO $IAGNOSI DIFFERENZIALE E VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 0ER QUANTO RIGUARDA LANAMNESI ANCHE PER I PAZIENTI CON MESOTELIOMA
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PERITONEALE VA FATTA IN MANIERA RIGOROSA PER VALUTARE PREGRESSE ESPOSIZIONI AD AMIANTO !NCHE IN QUESTO CASO LA RICERCA DEI CORPUSCOLI DELLASBESTO NELLESPETTORATO PUÛ CONFERMARE O RILEVARE UNA PREGRESSA ESPOSIZIONE ,ESAME ECOGRAlCO DELLADDOME EO LA 4# PUÛ VISUALIZZARE LA PRESENZA DI LIQUIDO ASCITICO EO DI MASSE SOLIDE ,ESAME CITOLOGICO DEL LIQUIDO PERITONEALE HA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA DIAGNOSI DI QUESTA PATOLOGIA POTENDO RAPPRESENTARE LA METODICA DI PRIMA DIAGNOSI ,A LAPAROSCOPIA O LA LAPAROTOMIA ESPLORATIVA CONSENTONO LESECUZIONE DI PRELIEVI BIOPTICI MIRATI E UNA PIá PRECISA STADIAZIONE DELLA NEOPLASIA 0ER UNA COMPLETA STADIAZIONE Ï RICHIESTA LESECUZIONE DI 4# TORACE E SCINTIGRAlA OSSEA 5TILE Ò IL DOSAGGIO DEL #! SIERICO CHE PUÛ RISULTARE ELEVATO !LTRI TIPI DI MESOTELIOMA MALIGNO )L MESOTELIOMA LIMITATO AL PERICARDIO E ALLA TUNICA VAGINALE DEL TESTICOLO RAPPRESENTANO UNA PATOLOGIA ESTREMA MENTE RARA ,A SINTOMATOLOGIA DEL MESOTELIOMA PERICARDICO Ò LEGATA ALLA PRESENZA DI VERSAMENTO lNO AL TAMPONAMENTO CARDIACO COSTRIZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE E DEI GROSSI VASI )L MESOTELIOMA MALIGNO DELLA TUNICA VAGINALE DEL TESTICOLO SI PRESENTA COME UNA MASSA SCROTALE SPES SO ASSOCIATA AD IDROCELE ,A DIAGNOSI DI QUESTE FORME SI BASA SU ESAMI ECOGRAlCI4# ESAME CITOLOGICO DEI VERSAMENTI SIEROSI E BIOPSIE MIRATE 6) 0REVENZIONE 5NIMPORTANTE MISURA PREVENTIVA Ò QUELLA DI EVITARE LESPOSIZIONE ALLASBESTO 4UTTAVIA ANCHE SE ESISTE UNA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO BEN DEl NITA PROGRAMMI DI SCREENING NON SONO STATI ATTUATI CONSIDERATO CHE LA DIAGNOSI PRECOCE DELLA MALATTIA IN GENERE NON MODIlCA SIGNIlCATIVAMENTE IL DECORSO DELLA MALATTIA 6)) 3TADIAZIONE %SISTE UN SISTEMA CODIlCATO DI STADIAZIONE SOLO PER IL MESOTELIOMA PLEURICO )L SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE IN STADI PIá LARGAMENTE USATO Ï STATO ELABORATO DA "UTCHART ET AL NEL 4ABELLA 1UESTO SISTEMA DI STADIAZIONE NON CON SENTE PERÛ UNA DETTAGLIATA STRATIlCAZIONE DEI PAZIENTI AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA E DELLA RESECABILITË CHIRURGICA IL DEI CASI RIENTRA NELLO STADIO ) NÏ UNADEGUATA VALUTAZIONE DELLINVASIONE DELLA PARETE TORACICA E DELLO STATO LINFONODALE ,A PIá RECENTE VERSIONE DEL SISTEMA 4.- Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI $IFFERENTI FATTORI PROGNOSTICI SONO STATI CONSIDERATI NEL MESOTELIOMA MALIGNO !I FATTORI PROGNOSTICI TRADIZIONALI SI SONO AGGIUNTI NEL TEMPO NUOVI POSSI 4ABELLA 3ISTEMA DI CLASSIlCAZIONE IN STADI DEL MESOTELIOMA MALIGNO SECONDO "UTCHART 3TADIO $ESCRIZIONE )
4UMORE CONlNATO ENTRO LA CAPSULA DELLA PLEURA PARIETALE COINVOLGE SOLO LA PLEURA OMOLATERALE IL POLMONE IL DIAFRAMMA LA SUPERlCIE ESTERNA DEL PERICARDIO ENTRO IL RIPIEGAMENTO DELLA PLEURA
))
4UMORE CHE INVADE LA PARETE TORACICA E IL MEDIASTINO CON RELATIVE STRUTTURE ESOFAGO TRACHEA GRANDI VASI n ,INFONODI INTRATORACICI INVASI
)))
4UMORE CHE INlLTRANDO IL DIAFRAMMA INTERESSA IL PERITONEO EO GLI SPAZI RETROPERITONEALI 4UMORE CHE INlLTRANDO IL PERICARDIO INTERESSA IL SUO FOGLIETTO VISCERALE O IL MUSCOLO CARDIACO n )NTERESSAMENTO DELLA PLEURA CONTROLATERALE n ,INFONODI EXTRATORACICI INVASI
)6
0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEL MESOTELIOMA PLEURICO 4UMORE PRIMITIVO 4 48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO 4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO 4 )L TUMORE INVADE LA PLEURA PARIETALE OMOLATERALE CON O SENZA INTERESSAMENTO FOCALE DELLA PLEURA VISCERALE 4A )L TUMORE INVADE LA PLEURA PARIETALE MEDIASTINICA DIAFRAMMATICA OMOLATERALE .ON INTERESSAMENTO DELLA PLEURA VISCERALE 4B )L TUMORE INVADE LA PLEURA PARIETALE MEDIASTINICA DIAFRAMMATICA OMOLATERALE CON INTERES SAMENTO FOCALE DELLA PLEURA VISCERALE 4 )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SUPERlCI PLEURICHE OMOLATERALI CON ALMENO UNA DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE TUMORE PLEURICO VISCERALE CONmUENTE COMPRESE LE SCISSURE INVASIONE DEL DIAFRAMMA INVASIONE DEL PARENCHIMA POLMONARE 4
)L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SUPERlCI PLEURICHE OMOLATERALI CON ALMENO UNA DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE INVASIONE DELLA FASCIA ENDOTORACICA INVASIONE NEL GRASSO MEDIASTINICO FOCOLAIO NEOPLASTICO SOLITARIO CHE INVADE I TESSUTI MOLLI DELLA PARETE TORACICA NON INTERESSAMENTO TRANSMURALE DEL PERICARDIO 4
)L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SUPERlCI PLEURICHE OMOLATERALI CON ALMENO UNA DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE INVASIONE DIFFUSA O MULTIFOCALE DEI TESSUTI MOLLI DELLA PARETE TORACICA INTERESSAMENTO DELLE COSTE INVASIONE DEL PERITONEO ATTRAVERSO IL DIAFRAMMA INVASIONE DI ORGANOI MEDIASTINICOI ESTENSIONE DIRETTA ALLA PLEURA CONTROLATERALE INVASIONE DELLA COLONNA VERTEBRALE ESTENSIONE ALLA SUPERlCIE INTERNA DEL PERICARDIO VERSAMENTO PERICARDIO CON CITOLOGIA POSITIVA INVASIONE DEL MIOCARDIO INVASIONE DEL PLESSO BRACHIALE .OTA 4 DESCRIVE UN TUMORE LOCALMENTE AVANZATO MA POTENZIALMENTE RESECABILE
4 DESCRIVE UN TUMORE LOCALMENTE AVANZATO TECNICAMENTE NON RESECABILE ,INFONODI REGIONALI . .8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI . .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI . -ETASTASI NEI LINFONODI BRONCOPOLMONARI EO ILARI OMOLATERALI . -ETASTASI NEI LINFONODI CARENALI EO NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI O MEDIASTINICI OMOLATERALI . -ETASTASI NEI LINFONODI MEDIASTINICI MAMMARI INTERNI O ILARI CONTROLATERALI EO NEI LINFONODI SOPRACLAVEARI O SCALENICI OMOLATERALI O CONTROLATERALI -ETASTASI A DISTANZA - -8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA - .ON METASTASI A DISTANZA - -ETASTASI A DISTANZA 3UDDIVISIONE IN STADI 3TADIO )! 4A . 3TADIO )" 4B . 3TADIO )) 4 . 3TADIO ))) 4 4 . 4 4 . 4 . . . 3TADIO )6 4 OGNI . /GNI 4 . /GNI 4 OGNI .
- - - - - - - - -
0(627(/,20$
BILI FATTORI PROGNOSTICI BIO PATOLOGICI ) FATTORI PROGNOSTICI TRADIZIONALI SFAVOREVOLI NEL MESOTELIOMA INCLUDONO SESSO MASCHILE ETË ª ANNI BASSO PERFORMANCE STATUS SEDE PERITONEALE PREGRESSA ESPOSIZIONE ALLAMIANTO ISTOTIPO SARCOMATOSO O MISTO STADIO SUPERIORE AL ) VERSAMENTO ALLA DIAGNOSI DOLORE ALLA DIAGNOSI CALO PONDERALE PIASTRINE , GLOBULI BIANCHI t , EMOGLOBINA GD, ,$( 5), ) NUOVI FATTORI INDICATIVI DI PROGNOSI SFAVOREVOLE INCLUDONO IPERESPRESSIONE DI P ELEVATO INDICE PROLIFERATIVO ELEVATI LIVELLI DI 6%'& E 0$'& IPERESPRESSIONE DI %'&2 E DI #/8 5NA RECENTE ANALISI DELLA SOPRAVVIVENZA RIPORTATA DAL 2EGISTRO .AZIONALE DEI -ESOTELIOMI RIFERITA A CASI DI MESOTELIOMI PLEURICI E PERITONEALI DIAGNOSTICATI IN )TALIA DURANTE IL HA EVIDENZIATO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI PER MESOTELIOMI PLEURICI E DI MESI PER LE FORME PERITONEALI )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A TERAPIA CHIRURGICA PUÛ TROVARE INDICAZIONE SOLO NEL MESOTELIO MA PLEURICO IN QUANTO NELLE FORME PERITONEALE E PERICARDICA PER LA PRESENZA DI ESTESI PROCESSI NEOPLASTICI LA RESEZIONE NON Ò SOLITAMENTE PRATICABILE ) RISULTATI DELLA TERAPIA CHIRURGICA SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 0LEURO PNEUMONECTOMIA )NTERVENTO ESTESO ALLA PLEURA MEDIASTINICA POLMONE DIAFRAMMA PERICARDIO E PARETE TORACICA CON LOBIETTIVO DI UNA MAGGIORE RADICALITË ONCOLOGICA #IÛ COMPORTA UNA ACCURATA SELEZIONE DEI PAZIENTI RESTRINGENDO IL CAMPO DI INTERVENTO A QUELLI IN STADIO ) E CON BUONA FUNZIONALITË CARDIO RESPIRATORIA RAPPRESENTANDO LINFARTO DEL MIOCARDIO E LINSUFlCIENZA RESPIRATORIA LE PRINCIPALI CAUSE DI MORTALITË POST OPERATORIA ) TASSI DI MORTALITË PER QUESTO TIPO DI INTERVENTO SONO PASSATI DAL NEGLI ANNI SETTANTA AL DEGLI ANNI PIá RECENTI CON UNA MORBILITË ANCORA DEL LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA NELLE MAGGIORI CASISTICHE Ò DI
MESI 0LEURECTOMIADECORTICAZIONE 3I BASA SULLASSUNTO CHE NESSUN TIPO DI INTERVENTO CHIRURGICO Ò DA SOLO SUFlCIENTE NEL TRATTAMENTO DEL MESOTELIOMA PLEURICO PER CUI BISOGNA SEMPRE ASSOCIARE ALTRI TRATTAMENTI ,A MORTALITË E MORBILITË PER QUESTO TIPO DI INTERVENTO SONO NETTAMENTE INFERIORI ESSENDO RISPETTIVAMENTE DELLO E CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI )L REALE IMPATTO DELLA CHIRURGIA CON lNALITË hRADICALIv SULLA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON MESOTELIOMA PLEURICO RIMANE ANCORA OGGI DA DElNIRE ,A DIFlCOLTË DI QUESTA VALUTAZIONE Ò LEGATA A DIVERSI FATTORI QUALI I CAMBIAMENTI NELLE TECNICHE CHIRURGICHE LETEROGENEITË DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE LA MANCANZA DI UN CONSISTENTE SISTEMA DI STADIA ZIONE E LIMPIEGO DI ALTRE MODALITË COMBINATE DI TRATTAMENTO ,A lNALITË DELLA CHIRURGIA PALLIATIVA Ò IL CONTROLLO DEI SINTOMI ED IN PARTICOLARE DELLA DISPNEA LEGATA AL FREQUENTE RIFORMARSI DEL VERSAMENTO PLEURICO .EL PAS SATO SI PROCEDEVA A TORACOTOMIA CON PLEURECTOMIA PARIETALE OGGI INVECE Ò IMPIEGATA LA TORACOSCOPIA CON TALCAGGIO A SCOPO SINlSARIO ,A PLEURECTOMIA PARIETALE Ò RISERVATA SOLO AI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TORACOTOMIA ESPLORATIVA CON INTENTO hRADICALEv NEI QUALI PERÛ IN CORSO DI INTERVENTO SI RISCONTRA UNA NEOPLASIA INOPERABILE " 2ADIOTERAPIA -ESOTELIOMA DELLA PLEURA ) RISULTATI DELLA RADIOTERAPIA ESTERNA NEL MESOTELIOMA DELLA PLEURA SONO STATI E SONO A TUTTOGGI DELUDENTI )L MESO TELIOMA MALIGNO DELLA PLEURA Ò STATO ERRONEAMENTE RITENUTO UNA NEOPLASIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 4ERAPIA CHIRURGICA DEL MESOTELIOMA PLEURICO 4IPO DI INTERVENTO
0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURO PNEUMONECTOMIA 0LEURECTOMIA $ECORTICAZIONE 0LEURECTOMIA $ECORTICAZIONE
0AZIENTI -ORTALITË -ORBILITË
!UTORE
7ORN
"AMLER E -AASSEN
"UTCHART ET AL $A 6ALLE ET AL
2UFlE ET AL (ARVEY ET AL 3UGARBAKER ET AL
2USCH ET AL
!LLEN ET AL
3UGARBAKER ET AL
0ASS ET AL
&ABER ET AL
-ARTINI ET AL
0LEURECTOMIA $ECORTICAZIONE
0LEURECTOMIA $ECORTICAZIONE
0LEURECTOMIA $ECORTICAZIONE
3OPRAVVIVNZA 3OPRAVV MEDIANA MESI ANNO ANNI ANNI
3OYSAL ET AL 0ASS ET AL #ERESOLI ET AL
RADIORESISTENTE )N REALTË IL PROBLEMA PRINCIPALE CONSISTE NELLA POSSIBILITË DI RIUSCIRE AD EROGARE UNA DOSE CHE ABBIA UN INTENTO RADICALE SUPERIORE AI 'Y CONSIDERATA LA PRESENZA ALLINTERNO DEL VOLUME BERSAGLIO DI STRUTTURE ANATOMICHE CON LIMITATI LIVELLI DI TOLLERANZA ALLE RADIAZIONI QUALI IL PARENCHIMA POLMONARE DOSE LIMITANTE 'Y LE STRUTTURE CARDIACHE DOSE LIMITANTE 'Y IL MIDOLLO SPINALE DOSE LIMITANTE 'Y E LESOFAGO DOSE LIMITANTE 'Y ,E CASISTICHE RIFERITE A RADIOTERA PIA COME UNICO TRATTAMENTO PRIMARIO SONO LIMITATE 4ABELLA .ELLA MAGGIORANZA DI QUESTI STUDI IL TRATTAMENTO RADIANTE Ò STATO BEN TOLLERATO E HA PRODOTTO UN BUON CONTROLLO DEL DOLORE CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI 1UANDO LA RADIOTERAPIA RAPPRESENTA LUNICO TRATTAMENTO TUTTA LA PLEURA DEVE ESSERE IRRADIATA I VOLUMI DI IRRADIAZIONE DEVONO COM PRENDERE TUTTA LA PLEURA DELLEMITORACE AFFETTO DAL DI SOPRA DELLA PRIMA COSTA ALLA RImESSIONE PLEURICA DIAFRAMMATICA ,A DOSE RICHIESTA Ò DI
0(627(/,20$
4ABELLA 2ADIOTERAPIA DEL MESOTELIOMA PLEURICO $OSE
0AZIENTI
'Y
3OPRAVVIVENZA MEDIANA MESI
RANGE
!UTORE
'ORDON ET AL !LBERTS ET AL
'Y SULLINTERA SUPERlCIE PLEURICA ESCLUSE LE RImESSIONI DELLA PLEURA NELLE SCISSURE E SUL MEDIASTINO µ STATO VALUTATO ANCHE LUSO COMBINATO DELLA CHIRURGIA PLEURECTOMIA PALLIATIVA INTEGRATA CON BRACHITERAPIA PER IL CONTROLLO DELLA MALATTIA RESIDUA CON ) ) O 0 SEGUITA DA IRRADIAZIONE DALLESTERNO lNO A 'Y IN MESI CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ) PAZIENTI ELEGGIBILI PER UNA TERAPIA RADIANTE CON INTENTO RADICALE POST CHIRURGICA DEVONO ESSERE IN CONDIZIONI RESPIRATORIE TALI DA COMPENSARE IL DElCIT TOTALE DI FUNZIONALITË RESPIRATORIA DEL PARENCHIMA POLMONARE INCLUSO NEL VOLUME DI TRATTAMENTO EVENTO CHE SI VERIlCA PER DOSI SUPERIORI AI 'Y ,A RADIOTERAPIA COMBINATA CON CONCOMITANTE CHEMIOTERAPIA DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDE NON HA MIGLIORATO NÒ LA RISPOSTA NÒ LA SOPRAVVIVENZA SEBBENE LA MANCANZA DI STUDI RANDOMIZZATI PRECLUDA OGNI CONCLUSIONE SICURA 5N TRATTAMENTO RADIANTE Ò INDICATO IN GENERE GIORNI DOPO TORACOSCOPIA O TORACOTOMIA CON UNA DOSE TOTALE DI 'Y IN TRE FRAZIONI DI 'Y CIASCUNA PER PREVENIRE LA DISSEMINAZIONE PLEURICA E QUINDI RIDURRE LINCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCALI IN CORRISPON DENZA DELLA CICATRICE TORACOSCOPICA O TORACOTOMICA ,A RADIOTERAPIA CON lNALITË PALLIATIVA TROVA INDICAZIONE NEI PAZIENTI AFFETTI DA MESOTELIOMA IN STADIO AVANZATO A SCOPO ANTALGICO E PER IL CONTROLLO DEL VERSAMENTO PLEURICO 4UTTI I PAZIENTI CON SINTOMI E SEGNI LOCALI QUALI DOLORE TORACI CO VERSAMENTO PLEURICO SINDROME DI 0ANCOAST SINDROME MEDIASTINICA O DI COMPROMISSIONE A DISTANZA METASTASI OSSEE SONO SUSCETTIBILI DI UN TRATTAMENTO A SCOPO SINTOMATICO CHE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI INDUCE UNA BUONA RISPOSTA SENZA ALCUN DANNO AGLI ORGANI CRITICI INCLUSI NEI CAMPI DI IRRADIAZIONE -ESOTELIOMA PERITONEALE 3ONO STATI RIPORTATI CASI OCCASIONALI DI LUN GO SOPRAVVIVENTI DOPO RADIOTERAPIA )N UN RESOCONTO DI CASI TRATTATI CON INSTILLAZIONE INTRAPERITONEALE DI 0 SEGUITI DA RADIOTERAPIA SULLINTERO ADDOME E DA CHEMIOTERAPIA DUE PAZIENTI PRESENTAVANO UNA SOPRAVVIVENZA SUPERIORE AI ANNI # #HEMIOTERAPIA -ONOCHEMIOTERAPIA ) FARMACI ANTIBLASTICI HANNO DIMOSTRATO lNORA SCARSA ATTIVITË NEL MESOTELIOMA MALIGNO -OLTI AGENTI CHEMIOTERAPICI SINGOLI SONO STATI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DEL MESOTELIOMA TUTTAVIA SOLO PER POCHISSI MI DI ESSI Ï DISPONIBILE UNA VALUTAZIONE CLINICA 5NA SINOSSI DEI RISULTATI ATTUALMENTE DISPONIBILI SUI SINGOLI AGENTI UTILIZZATI NELLA CHEMIOTERAPIA DEL MESOTELIOMA Ï RIPORTATA NELLA 4ABELLA )N AMPIE SERIE IL TASSO DI RISPOSTA AI SINGOLI AGENTI RARAMENTE SUPERA IL CON POCHE O NESSUNA RISPOSTA COMPLETA ,A MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA Ï STATA DI MESI 'LI
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4ABELLA -ONOCHEMIOTERAPIA DEL MESOTELIOMA !GENTE
$OSE
0AZIENTI
MGM
N
N
3TEELE ET AL
#OLBERT ET AL 3CHOENFELD ET AL "ONADONNA ET AL ,ERNER ET AL (ARVEY ET AL 3ORENSEN ET AL +UCUKSU ET AL "AAS ET AL
B C
/H ET AL
%DATREXATE %PIRUBICINA
%TOPOSIDE 'EMCITABINA
)FOSFAMIDE
)FOSFAMIDE )RINOTECAN -ETHOTREXATE AD ALTE DOSI
-ITOMICINA # -ITOXANTRONE 0EMETREXED
2# 20 3OPRAVV !UTORE MEDIANA
§ #ICLOFOSFAMIDE #ISPLATINO § #ISPLATINO SETT AD ALTE DOSI § DIE § $AUNORUBICINA LIPOSOMIALE $ETORUBICINA § $OXORUBICINA
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE
20
N
"LEOMICINA #APECITABINA #ARBOPLATINO
$OXORUBICINA
2#
§ §D § § § § § E
F
CONTINUA TABELLA
MESI
A
!MATO ET AL /TTERSON ET AL #ANTWELL ET AL 6OGELZANG -BIDDE ET AL 2AGHAVAN ET AL !NDERSON ET AL 3ORENSEN ET AL -INTZER ET AL $ABOUIS ET AL :IDAR ET AL 3AMSON ET AL 0LANTING ET AL 2EBATTU ET AL
G
+INDLER ET AL -ATTSON ET AL -ATTSON ET AL -AGRI ET AL 3AHMOUD ET AL 3AHMOUD ET AL 6AN -EERBEECK ET AL +INDLER ET AL "ISCHOFF ET AL )CLY ET AL :IDAR ET AL !LBERTS ET AL )CLI ET AL !NDERSEN ET AL +INDLER ET AL $JERASSI ET AL
3OLHEIM ET AL "AJORIN ET AL 6AN "REUKELEN ET AL %ISENHAUER ET AL 3CAGLIOTTI ET AL
0(627(/,20$
4ABELLA SEGUE !GENTE
$OSE
0AZIENTI
MGM
2# N
20
0IRARUBICINA 2ALTITREXED 4AXOLO
2# 20
3OPRAVV !UTORE MEDIANA
N
N
MESI
H
6INBLASTINA 6INCRISTINA
ORE ORE § X X
6INDESINA 6INORELBINA
SETT
4AXOTERE
4EMOZOLOMIDE 4OPOTECAN 4RIMETREXATE
+ANKEL ET AL "AAS ET AL 6OGELZANG ET AL 6AN -EERBEECK ET AL 6AN -EERBEECK ET AL 6OGELZANG ET AL "ELANI ET AL 6OROBIOF ET AL 6OROBIOF ET AL 6AN -EERBEECK ET AL -AKSYMIUK ET AL 6OGELZANG ET AL #OWAN ET AL -ARTENSSON E 3ORENSON "OUTIN ET AL 3TEELE ET AL
D
PHGLD G SHURV H JFRQOHXFRYRULQ I JFRQOHXFRYRULQRJQLJLRUQLî J SD]LHQWLFKHKDQQR ULFHYXWRWHUDSLDVXSSOHPHQWDUHYLWDPLQLFD K SD]LHQWLFKHQRQKDQQRULFHYXWRWHUDSLDVXSSOHPHQWDUHYLWDPLQLFD
AGENTI PIá LARGAMENTE ESAMINATI INCLUDONO LE ANTRACICLINE DOXORUBICINA EPIRUBICINA E GLI ANALOGHI DEL PLATINO CISPLATINO CARBOPLATINO CON TASSI DI RISPOSTA VARIABILI DAL AL )N STUDI CLINICI IL TASSO DI RISPOSTA ALLA DOXORUBICINA ALLE DOSI DI MGM VARIA DALLO AL NON SEMBRA ESSERE CORRELATO ALLA DOSE E INOLTRE DECRESCE CON LAUMEN TARE DEL NUMERO DEI PAZIENTI ,EPIRUBICINA ALLA DOSE DI MGM HA PRESENTATO UNA BASSA ATTIVITË UNA SOLA REMISSIONE PARZIALE SU PAZIENTI CON UN TASSO DI RISPOSTA DEL ED UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,O STESSO FARMACO SOMMINISTRATO CON PERIODICITË TRISETTIMANALE E A DOSI MAGGIORI MGM HA PRODOTTO MIGLIORI RISULTATI REMISSIONI PARZIALI SU PAZIENTI CON UN TASSO DI RISPOSTA DEL ED UNA SOPRAV VIVENZA MEDIANA DI MESI $I RECENTE Ò STATA VALUTATA NEL MESOTELIOMA LA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE CHE HA DIMOSTRATO UNA SCARSA ATTIVITË !LTE DOSI DI CISPLATINO MGMSETTIMANA PER SETTIMANE O MGMDIE PER GIORNI SEMBRANO PRODURRE UN NUMERO MAGGIORE DI RISPOSTE PARZIALI RISPETTO ALLE DOSI NORMALI MGM DELLO STESSO FARMACO CON NESSUNA RISPOSTA COMPLETA 0ER QUANTO CONCERNE IL CARBOPLATINO Ï STATA DIMOSTRATA UNA MODESTA ATTIVITË DEL FARMACO CON UN TASSO DI RISPOSTA DEL )L MITOXANTRONE HA MOSTRATO BASSA ATTIVITË NELLA CHEMIOTERAPIA DEL MESOTELIOMA DI RISPOSTE OBIETTIVE ,A MITOMICINA # HA DATO TASSI DI RISPOSTA DEL 'LI ALCALOIDI DELLA VINCA VINBLASTINA VINCRISTINA VINDE SINA SONO STATI VALUTATI IN UN PICCOLO NUMERO DI STUDI E SI SONO DIMOSTRATI INATTIVI PIá DI RECENTE LA VINORELBINA SETTIMANALE ALLA DOSE DI MGM HA PRESENTATO REMISSIONI PARZIALI IN PAZIENTI TRATTATI )L PACLITAXEL HA MOSTRATO SCARSA ATTIVITË TASSO DI RISPOSTA VARIABILE DALLO AL IL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DOCETAXEL HA PRODOTTO RISPOSTE OBIETTIVE TRA IL ED IL ,IRINOTECAN ED IL TOPOTECAN SI SONO MOSTRATI INATTIVI IN QUESTA PATOLOGIA CON NESSUNA RISPOSTA OBIETTIVA NEI DUE STUDI EFFETTUATI ,A GEMCITABINA IN DIVERSI STUDI COMPRENDENTI PAZIENTI HA PRESENTATO RISPOSTE OBIETTIVE TRA LO ED IL 'LI ANTIFOLICI METHOTREXATE EDATREXATE TRIMETREXATE SEMBRANO MOSTRARE UNEFlCACIA RELATIVA ) RISULTATI OTTENUTI CON IL METHOTREXATE AD ALTE DOSI NECESSITANO DI ULTERIORI CONFERME IN UNO STUDIO DEI PAZIENTI VALUTABILI PER LA RISPOSTA HANNO MOSTRATO UNA REMISSIONE PARZIALE ED UNA RISPOSTA COMPLETA CON UN TASSO DI RISPOSTA GLOBALE DEL 4RA I NUOVI ANTIFOLICI IL RALTITREXED HA MOSTRATO IN PAZIENTI TRATTATI RISPOSTE OBBIETTIVE NEL ED IL PEMETREXED -4! -ULTI 4ARGET !NTIFOLATE IN PAZIENTI IL DI RISPOSTE ,A CAPECITABINA SI Ò DIMOSTRATA INVECE SCARSAMENTE EFlCACE CON SOLO IL DI RISPOSTE IN UNO STUDIO SU PAZIENTI 3CARSA ATTIVITË NEL MESOTELIOMA HA PRESENTATO ANCHE LA TEMOZOLOMIDE 0OLICHEMIOTERAPIA -OLTI AGENTI ANTIBLASTICI SONO STATI USATI NEL TRATTA MENTO DEL MESOTELIOMA MALIGNO CON RISULTATI PERÛ DI DIFlCILE VALUTAZIONE POICHÏ SPESSO GLI STUDI SONO RETROSPETTIVI E DI SIGNIlCATO LIMITATO PER NU MERO DI CASI CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI E VALUTAZIONE DELLE RISPOSTE 5NA SINOSSI DEI RISULTATI ATTUALMENTE DISPONIBILI CON LA POLICHEMIOTERAPIA Ï RIPORTATA NELLA 4ABELLA ,A MAGGIORANZA DEGLI STUDI HA UTILIZZATO SOLO DUE FARMACI IN COMBINAZIONE ) RISULTATI OTTENUTI ANCHE CON REGIMI DI POLICHEMIOTERAPIA SONO INSODDISFACENTI E SPESSO CONTRADDITTORI SI RILEVANO SOLO MODESTI INCREMENTI NEI TASSI DI RISPOSTA CHE COMUNQUE RESTANO AL DI SOTTO DEL CON POCHE REMISSIONI COMPLETE E TEMPO DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA SOVRAPPONIBILE A QUELLO DELLA MONOCHEMIOTERAPIA MESI ) REGIMI DI POLICHEMIOTERAPIA PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATI IMPIEGANO DOXORUBICINA CISPLATINO E MITOMICINA # ,A COMBINAZIONE DI DOXORUBICINA CON CISPLATINO HA MOSTRATO UN TASSO DI RISPOSTA DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ED UN BENElCIO CLINICO IN QUASI IL DEI PAZIENTI CON TOSSICITË ACCETTABILE 5NO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE )) CONDOTTO DAL #ANCER AND ,EUKEMIA 'ROUP " CON DOXORUBICINA E CISPLATINO ) GRUPPO CONFRONTATO CON MITOMICINA # E CISPLATINO )) GRUPPO HA MOSTRATO UNA PIá ALTA PERCENTUALE DI RISPOSTA NEL GRUPPO DI PAZIENTI TRATTATI CON MITOMICINA # E CISPLATINO RISPETTO A QUELLO TRATTATO CON DOXORUBICINA E CISPLATINO CON NESSUN VANTAGGIO PERÛ SULLA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA MESI NEL ) GRUPPO CONTRO MESI NEL )) GRUPPO 4RA LE COMBINAZIONI A TRE FARMACI LASSOCIAZIONE DELLA DOXORUBICINA CON CICLOFOSFAMIDE E CISPLATINO HA MOSTRATO LA PERCENTUALE PIá ELEVATA DI RISPOSTA CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,ASSO CIAZIONE DI DOXORUBICINA CON CISPLATINO E MITOMICINA # HA MOSTRATO UN TASSO DI RISPOSTA DEL $I PARTICOLARE INTERESSE Ï IL RECENTE IMPIEGO DI UN TRATTAMENTO CON MITOXANTRONE METHOTREXATE E MITOMICINA # CHE HA OTTENUTO UN DI RISPOSTE OBIETTIVE ED UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI ,ASSOCIAZIONE CHE HA PRESENTATO NEGLI ULTIMI ANNI MAG GIORE INTERESSE Ò STATO IL REGIME CISPLATINO E GEMCITABINA CHE IN STUDI COMPRENDENTI PAZIENTI HA PRODOTTO RISPOSTE OBIETTIVE TRA IL ED IL ED UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DA A MESI )N DUE STUDI CHE HANNO VALUTATO LASSOCIAZIONE DI CARBOPLATINO E GEMCITABINA CON UN
0(627(/,20$
4ABELLA 0OLICHEMIOTERAPIA DEL MESOTELIOMA 2EGIME
$/8 $$0
$/8 $$0 AD ALTE DOSI $/8 $$0 VS --# $$0 --# $$0 $/8 $4)# $/8 )&/ $/8 A DOSI SCALARI )&/ $$0 !RA # IP $$0 %0) $$0 '%-
#"$#! '%#04 $$0 #04 '%%0) )&/ '%- , /(0 4!8 #04 ($-48 6#2 ($-48 $$0 -4! $$0 VS $$0 248 , /(0 4!8 $$0 6", $$0 6.2 , /(0 60 $$0 60 $$0 #48 $/8 $$0 $$0 $/8 --# $/8 #48 -48 $/8 #48 6#2 #48 -48 $$0 #04 $$0 --# $/8 $$0 6$3 --# 6", $$0 $(!$ -48 --# #48 6#2 $/8 $4)# $/8 $$0 --# ",-A $$0 '%- $(!$ -48 --#
0AZIENTI
2#
20
2# 20
N
N
N
VS
3OPRAVV !UTORI MEDIANA MESI
VS
:IDAR ET AL (ENSS ET AL !RDIZZONI ET AL 3TEWART ET AL #HAHINIAN ET AL #HAHINIAN ET AL 'OTTLIEB ET AL #ARMICHAEL ET AL $IRIX ET AL !ITINI ET AL 0ANETTA ET AL "YRNE ET AL 6AN (AARST ET AL .OWAK ET AL #ASTAGNETO ET AL !VERSA ET AL &AVARETTO ET AL .AKANO ET AL &ERRARI ET AL -AGRI ET AL 3CHUTTE ET AL +NUUTTILA ET AL $IMITROV ET AL $JERASSI ET AL 6OGELZANG ET AL &IZAZI ET AL #ALIANDRO ET AL 4SAVARIS ET AL 3TEELE ET AL %ISENHAUER ET AL 0LANTING ET AL 3HIN ET AL 0ENNUCCI ET AL 0RESANT ET AL &ER ET AL #HAHINIAN ET AL 3TEELE ET AL .AKANO ET AL -IDDLETON ET AL 0INTO ET AL 'OTTLIEB ET AL "REAU ET AL 0INTO ET AL
!RA # CITOSINA ARABINOSIDE ",- BLEOMICINA #"$#! CARBOPLATINO $$0 CISPLATINO #04 IRINOTECAN #48 CICLOFOSFAMIDE $/8 DOXORUBICINA $4)# DACARBAZINA %0) EPIRUBICINA ($-48 METHOTREXATE AD ALTE DOSI '%- GEMCITABINA )&/ IFOSFAMIDE --# MITOMICINA # $(!$ MITOXANTRONE -4! PEMETREXED , / (0 OXALIPLATINO 248 RALTITREXED 6", VINBLASTINA 6.2 VINORELBINA 6#2 VINCRISTINA 60 ETOPOSIDE A #ON IALURONIDASI INTRAPLEURICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NUMERO TOTALE DI PAZIENTI LE RISPOSTE SONO STATE DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,ASSOCIAZIONE DI OXALIPLATINO E GEMCITABINA HA PRESENTATO IL RISPOSTE OBIETTIVE E MESI DI MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI TRATTATI )N UNO STUDIO DI FASE )) COMPREN DENTE PAZIENTI Ò STATO VALUTATO UN TRATTAMENTO SEQUENZIALE CON IL REGIME CISPLATINO E GEMCITABINA SEGUITO DAL REGIME MITOXANTRONE METHOTREXATE E MITOMICINA # OTTENENDO IL DI RISPOSTE OBIETTIVE E MESI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA 5N IMPORTANTE STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE ))) CHE HA RECLUTATATO PAZIENTI HA CONFRONTATO IL REGIME CISPLATINO E PE METREXED VERSUS IL SOLO CISPLATINO CON SUPPLEMENTAZIONE VITAMINICA CON ACIDO FOLINICO E VITAMINA " DOPO I PRIMI PAZIENTI RANDOMIZZATI µ STATO EVIDENZIATO UN VANTAGGIO PER IL REGIME CISPLATINO E PEMETREXED NEI CONFRONTI DEL SOLO CISPLATINO IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE VERSUS P TEMPO ALLA PROGRESSIONE VERSUS MESI P SOPRAVVIVENZA MEDIANA VERSUS MESI P E QUALITË DI VITA 1UESTO REGIME Ò STATO PERTANTO PROPOSTO NEGLI 3TATI 5NITI COME IL hGOLD STANDARDv PER IL TRATTAMENTO DEL MESOTELIOMA MALIGNO DELLA PLEURA ' ,PPXQRWHUDSLD/¶LPPXQRWHUDSLDUDSSUHVHQWDXQQXRYRDSSURFFLRWHUD SHXWLFRXWLOL]]DWRQHOPHVRWHOLRPD MALIGNO DELLA PLEURA -ODULATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA ED IN PARTICOLARE )&.D )&.J E ), SONO STATI IMPIEGATI CON DIVERSE MODALITjGLVRPPLQLVWUD]LRQHLQDOFXQLVWXGLFOLQLFL 7DEHOOD /¶,)1LQXQRVWXGLRGLIDVH,,KDGHWHUPLQDWRXQWDVVRGLULVSRVWDGHO 4XDWWURULVSRVWHFRPSOHWHHGXQDULVSRVWDSDU]LDOHVRQRVWDWHRVVHUYDWH FRQ,)1LQ SD]LHQWLLQVWDGLR,HXQDVRODULVSRVWDSDU]LDOHLQSD]LHQWL LQVWDGLR,, #ON LUTILIZZO DI )&.J PER VIA INTRAPLEURICA IN PAZIENTI CON MALATTIA AOORVWDGLR ,H,,VHFRQGR%XWFKDUWODSHUFHQWXDOHFRPSOHVVLYDGHOOHULVSRVWHRWWHQXWHq VWDWDGHO FRQXQGLULVSRVWHQHLSD]LHQWLDOORVWDGLR, /¶,/qVWDWDVRPPLQLVWUDWDQHOODIDVHGLLQGX]LRQHSHUYLDLQWUDSOHXULFD DOODGRVHGL 08,GLHSHUGXHJLRUQLFRQVHFXWLYLVHWWLPDQDSHUXQPDVVL PRGLVHWWLPDQH'RSRXQSHULRGRGLLQWHUUX]LRQHGLXQPHVHLQFDVRGL ULVSRVWDYHQLYDDWWXDWRXQWUDWWDPHQWRGLPDQWHQLPHQWRFRQ,/SHUYLD 4ABELLA )MMUNOTERAPIA DEL MESOTELIOMA PLEURICO !GENTE
$OSE
)&.D A § 5)DIE o § 5)DIE R)&. J § 5) VOLTE SETT § SETT R)&. J § 5) VOLTE SETT § SETT R), § 5)DIE o § 5)DIE R), § 5) VOLTE SETT o § 5) VOLTE SETT § MESI
6IA DI 0AZIENTI SOMMINISTRAZIONE
2#
20
2# 20
N
N
N
SISTEMICA
INTRAPLEURICA
INTRAPLEURICA
INTRAPLEURICA
INTRAPLEURICA
SOTTOCUTANEA
3OPRAVV MEDIANA MESI
0(627(/,20$
VRWWRFXWDQHDDOODGRVHGL08,GLHWUHYROWHDOODVHWWLPDQDSHUPHVLR ¿QRDSURJUHVVLRQHGLPDODWWLD4XHVWRSURWRFROORKDHYLGHQ]LDWRXQDEXRQD WROOHUDELOLWjHXQGLULVSRVWHRELHWWLYH % 4ERAPIA MOLECOLARE .EGLI ULTIMI ANNI SONO STATI PROPOSTI NEL TRATTAMENTO DEL MESOTELIOMA FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE )L GElTINIB Ò STATO SOMMINISTRA TO IN PAZIENTI CON MESOTELIOMA MALIGNO DELLA PLEURA NON PRETRATTATI ALLA DOSE DI MGDIE OTTENENDO IL DI RISPOSTE PARZIALI IL DI STABILITË DI MALATTIA E MESI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA ,IMATINIB Ò STATO VALUTATO IN PAZIENTI DI CUI NON PRETRATTATI ALLA DOSE DI MGDIE RIDOTTA PER TOSSICITË A MG O MG IN CASI OTTENENDO UNA STABILITË DI MALATTIA NEL & 4RATTAMENTI COMBINATI ) LIMITATI RISULTATI OTTENUTI CON LE DIVERSE MODALITË DI TRATTAMENTO HANNO PORTATO ALLO STUDIO DI PROTOCOLLI TERAPEUTICI INTEGRATI ,ELEVATO RISCHIO DI RECIDIVA DOPO INTERVENTO CHIRURGICO PLEURO PNEUMO NECTOMIA PLEURECTOMIADECORTICAZIONE HA INDOTTO ALLIMPIEGO DI TRATTAMENTI ADIUVANTI CHEMIO RADIOTERAPICI .ELLAMPIA CASISTICA DI 3UGARBAKER CASI LIMPIEGO DELLA PLEURO PNEUMONECTOMIA ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CON CICLOFOSFAMIDE ADRIAMICINA E CISPLATINO #!0 E A RADIOTERAPIA NEI PA ZIENTI CON TUMORE IN STADIO ) SECONDO "UTCHART MODIlCATO TUMORE CONlNATO ENTRO LA CAPSULA DELLA PLEURA PARIETALE COMPRENDENTE LINTERESSAMENTO DEL POLMONE OMOLATERALE PERICARDIO E DIAFRAMMA IN ASSENZA DI LINFONODI INTRA TORACICI METASTATICI Ï STATA RILEVATA UNA SOPRAVVIVENZA DEL A ANNI E DEL A ANNI MEDIANA MESI )N QUESTO STUDIO SONO STATI IDENTIlCATI TRE FATTORI PROGNOSTICI ASSOCIATI A MAGGIORE SOPRAVVIVENZA A ISTOTIPO EPITELIALE SOPRAVVIVENZA A ANNI E A ANNI MEDIANA MESI B MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI SOPRAVVIVENZA A ANNI E A ANNI MEDIANA 4ABELLA 4ERAPIA COMBINATA DEL MESOTELIOMA PLEURICO 4IPO DI INTERVENTO CHIRURGICO
#HEMIOTERAPIA
3ISTEMICA
2ADIO TERAPIA
)MMUNO TERAPIA
0Z
)NTRAPLEURICA $OSE 'Y
2#
20
N
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-ORTALITË
3OPRAVV 3OPRAVVIVENZA MEDIANA ANNI
MESI
0,$%# 00 00 00 00 0,$%# 00 0,$# 00 0,$%# 0,$%#
#48 $/8 $$0 #48 $/8 $$0 #48 $/8 $$0 #48 $/8 $$0 $$0
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)&. D
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0,$%# 0LEURECTOMIA $ECORTICAZIONE 00 0LEUROn0NEUMONECTOMIA #48 CICLOFOSFAMIDE $/8 DOXORUBICINA $$0 CISPLATINO --# MITOMICINA # 0Z PAZIENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MESI C ASSENZA DI LINFONODI METASTATICI EXTRAPLEURICI SOPRAVVIVENZA A ANNI E A ANNI MEDIANA MESI )N PAZIENTI CON TUTTI E I FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI LA SOPRAVVIVENZA Ï STATA DEL A ANNI E DEL A ANNI CON UNA MEDIANA DI MESI ,A MORTALITË PERIOPERATORIA Ò STATA DEL DECESSI E LA MORBILITË DEL 4ABELLA $UE STUDI COMPRENDENTI PAZIENTI HANNO VALUTATO LA FATTIBILITË DI UN TRATTAMENTO INTE GRATO CON CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE PLEURO PNEUMONECTOMIA E RADIOTERAPIA IN PAZIENTI CON MESOTELIOMA PLEURICO OPERABILE ) REGIMI DI CHEMIOTERAPIA NEODIUVANTE SONO STATI DIVERSI CISPLATINO E GEMCITABINA CISPLATINO METHO TREXATE E VINBLASTINA CARBOPLATINO ) DATI PRELIMINARI EVIDENZIANO UN DI PAZIENTI LIBERI DA MALATTIA DOPO MESI 8 &OLLOW UP )L FOLLOW UP DEI PAZIENTI AFFETTI DA MESOTELIOMA MALIGNO RICHIEDE CONTROLLI RAVVICINATI IN CONSIDERAZIONE DELLA RAPIDA EVOLUTIVITË DI QUESTA PATO LOGIA NEOPLASTICA IN MEDIA OGNI MESI /LTRE ALLESAME OBIETTIVO ED ALLA RADIOGRAlA DEL TORACE RIVOLTI IN PARTICOLARE ALLA VALUTAZIONE DEL VERSAMENTO PLEURICO ED ALLA SUA EVOLUZIONE NEL TEMPO TROVA INDICAZIONE LESECUZIONE DI ESAMI EMATICI DI ROUTINE E #! .EL CASO DEL MESOTELIOMA PERITONEALE OLTRE ALLESAME OBIETTIVO Ò INDICATA UNECOGRAlA O UNA 4# DELLADDOME PELVI 4ALORA PUÛ ESSERE UTILE LEFFETTUAZIONE DI UNA SCINTIGRAlA OSSEA O DI UNA 0%4 "IBLIOGRAlA "AAS 0 3CHOUWINK ( :OETMULDER &!. -ALIGNANT PLEURAL MESOTHELIOMA !NN /NCOL "OUTIN # 2EY & 'OUVERNET * ET AL 4HORACOSCOPY IN PLEURAL MALIGNANT MESOTHELIOMA A PROSPECTIVE STUDY OF CONSECUTIVE PATIENTS 0ART 0ROGNOSIS AND STAGING#ANCER #HAHINIAN !0 !NTMAN + 'OUTSOU - ET AL 2ANDOMIZED PHASE )) TRIAL OF CISPLATIN WITH MITOMYCIN OR DOXORUBICIN FOR MALIGNANT MESOTHELIOMA BY THE #ANCER AND ,EUKEMIA 'ROUP " * #LIN /NCOL #HAHINIAN !0 0ASS () -ALIGNANT MESOTHELIOMA )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) "AST 2# *R EDS #ANCER MEDICINE ED "ALTIMORE 7ILLIMS AND 7ILKINS PP #URRAN $ 3AHMOUND 4 4HERASSE 0 ET AL 0ROGNOSTIC FACTORS IN PATIENTS WITH PLEURAL MESOTHELIOMA THE %U ROPEAN /RGANITATION FOR 2ESERCH AND 4REATMENT OF #ANCER EXPERIENCE * #LIN /NCOL $AVIS 32 4AN , "ALL $, 2ADIOTHERAPY IN THE TREATMENT OF MALIGNANT MESOTHELIOMA OF THE PLEURA WITH SPECIAL REFERENCE TO ITS USE IN PALLATION !USTRAL 2AD +INDLER ,+ 6OGELZANG .* -ESOTHELIOMA 3EM /NCOL -ALTONI # 0INTO # -ESOTHELIOMAS IN SOME SELECTED )TALIAN POPULATION GROUPS -ED ,AV
-ARINACCIO ! .ESTI - 2EGIONAL /PERATIONAL #ENTERS ANALYSIS OF SURVIVAL OF MESOTHELIOMA CASES IN THE )TALIA REGISTER %UR * #ANCER /RDONEZ .' 4HE IMMUNOHISTOCHEMICAL DIAGNOSIS OF MESOTHELIOMA A COMPARATIVE STUDY OF EPITHELIOID MESOTHELIOMA AND LUNG ADENOCARCINOMA !M * 3URG 0ATH 3UGARBAKER $* &LORES 2- *AKLITSCH -4 ET AL 2ESECTION MARGIN EXTRAPLEURAL NODAL STATUS AND CELL TYPE DETERMINE POSTOPERATIVE LONG TERM SURVIVAL IN TRIMODALITY THERAPY OF MALIGNANT PLEURAL MESOTHELIOMA RESULTS IN PATIENTS * 4HORAC #ARDIOVAC 6OGELZANG .* 2USTHOVEN ** 3YMANOWSKKI * ET AL 0HASE ))) STUDY OF PEMETREXED IN COMBINATION WITH CISPLATIN VERSUS CISPLATIN ALONE IN PATIENTS WITH MALIGNANT PLEURAL MEASOTHELIOMA * #LIN /NCOL
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
È{ /ÕÀÊ`iÊÃÃÌi>ÊiÀÛÃÊViÌÀ>i V>Ê Ê Àiâ]Ê ÀVÊÕ`]Ê*>õÕ>iÊ>>ÊÊ
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA .EL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 3.# SI SVILUPPANO TUMORI DI VARIA DERIVAZIONE TUMORI PRIMITIVI ORIGINATI CIOÒ DAL PARENCHIMA ENCEFALICO E DAI SUOI INVOLUCRI E TUMORI SECONDARI LOCALIZZAZIONI METASTATICHE DI NEOPLASIE DI ALTRI ORGANI ED APPARATI PER LO PIá DOVUTE A TUMORI EPITELIALI ) TUMORI DEL 3.# COSTITUISCONO CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI .ELLE DIVERSE STATISTICHE LA FREQUENZA DI NEOPLASIE PRIMITIVE DEL 3.# OSCILLA TRA E PER MILA ABITANTIANNO 0ER QUANTO RIGUARDA LA DISTRIBUZIONE DEI VARI ONCOTIPI I GLIOMI COSTITUISCONO CIRCA IL DEI TUMORI PRIMITIVI DEL 3.# I MENINGIOMI IL GLI ADENOMI IPOlSARI IL I NEURINOMI IL ) TUMORI DEL 3.# RAPPRESENTANO LA SECONDA CAUSA DI MORTE PER CANCRO NEI PAZIENTI DI ETË ANNI E LA TERZA NEGLI UOMINI ADULTI " 3ESSO 0ER QUANTO CONCERNE IL SESSO LINCIDENZA NEI MASCHI E NELLE FEMMINE Ò PIá O MENO UGUALE CON LIEVE PREVALENZA PER IL SESSO MASCHILE %SISTONO PERALTRO TUMORI QUALI MENINGIOMI E NEURINOMI CON NETTA PREVALENZA PER IL SESSO FEMMINILE E TUMORI COME I PINEALOMI A MAGGIORE INCIDENZA MA SCHILE # %TË %SCLUSI LE LEUCEMIE E I LINFOMI I TUMORI DEL 3.# SONO QUELLI PIá FRE QUENTI NELLETË INFANTILE ,A CURVA DI FREQUENZA DELLE NEOPLASIE PRIMITIVE DEL 3.# CRESCE A PARTIRE DAI TRENTA ANNI PER RAGGIUNGERE IL MASSIMO DI INCIDENZA TRA I E I ANNI QUINDI DECRESCE DOPO I ANNI ,INCIDENZA NEI BAMBINI DI ETË INFERIORE AI QUINDICI ANNI Ò DEL DI QUESTI SONO PAZIENTI NEI PRIMI TRE ANNI DI VITA 0ERTANTO I BAMBINI MOSTRANO UNINCIDENZA RELATIVA DI TUMORI DEL 3.# NETTAMENTE PIá ALTA RISPETTO AGLI ADULTI $ 2AZZA ) TUMORI ENDOCRANICI SEMBRANO ESSERE MENO FREQUENTI NELLA RAZZA NERA % 3EDE 0ER QUANTO RIGUARDA I RAPPORTI TRA ETË E SEDE DELLE NEOPLASIE VA NOTATO CHE I TUMORI CEREBRALI IN ETË PEDIATRICA SONO LOCALIZZATI PER IL A LIVELLO DELLA FOSSA CRANICA POSTERIORE SEDE SOTTOTENTORIALE AL CONTRARIO I TUMORI CEREBRALI DELLETË ADULTA SONO LOCALIZZATI PER IL IN SEDE SOPRATENTORIA LE & 4UMORI METASTATICI ,E METASTASI CEREBRALI SONO PIá FREQUENTI DEI TUMORI PRIMITIVI ,ENCEFALO INFATTI Ò ASSAI SPESSO SEDE DI PROCESSI METASTATICI PROVENIENTI DA TUMORI MALIGNI DI ALTRI ORGANI,INCIDENZA DELLE METASTASI INTRACRANICHE NEI PAZIENTI CON MALATTIE NEOPLASTICHE SISTEMICHE Ò ASSAI ALTA CIRCA IL ,E SEDI PRIMITIVE DI METASTASI CEREBRALI IN ORDINE DI FREQUENZA SONO POLMONE MAMMELLA DISTRETTO GASTROINTESTINALE DISTRETTO GENITOURINARIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) %TIOLOGIA ! &ATTORI GENETICI 3INDROMI FAMILIARI .ELLAMBITO DI ALCUNE MALATTIE FAMILIARI MULTI SISTEMICHE CHE COLPISCONO DIFFUSAMENTE DIVERSI TESSUTI ED ORGANI SI HA UNAUMENTATA INCIDENZA DI ALCUNI PARTICOLARI TUMORI DEL 3.# 4ALI SINDROMI FAMILIARI DETTE FACOMATOSI O AMARTOBLASTOMATOSI FAMILIARI SISTEMICHE SONO DISPLASIE NEUROECTODERMICHE CON TENDENZA BLASTOMATOSA E COMPRENDONO LA NEUROlBROMATOSI O MALATTIA DI 2ECKLINGHAUSEN LA SCLEROSI TUBEROSA O MALATTIA DI "OURNEVILLE E LA EMANGIOBLASTOMATOSI O SINDROME DI 6ON (IPPEL ,INDAU ,A NEUROlBROMATOSI DI CUI ESISTONO DUE VARIANTI ) E )) Ò UNA SINDROME NEU RO CUTANEA CONGENITA A VOLTE FAMILIARE RELATIVAMENTE FREQUENTE LA VARIANTE ) Ò CARATTERIZZATA DA NEUROlBROMI MULTIPLI DEL 3. PERIFERICO E NODULAZIONI DELLIRIDE ,A NEUROlBROMATOSI TIPO )) SI PRESENTA CON LESIONI lBROMATOSE CUTANEE MINIME E NEURINOMI BILATERALI DELLACUSTICO &IG ,A SCLEROSI TUBEROSA Ò UNA MALATTIA EREDITARIA E FAMILIARE CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI NODULI DI TIPO BLASTOMATOSO NEGLI ORGANI ECTODERMICI CUTE RETINA ED ENCEFALO MA ANCHE NEL RENE E NEL CUORE A CARICO DEL 3.# SI RILEVA UN AUMENTO DELLASTROCITOMA A CELLULE GIGANTI SUB EPENDIMALE ,A SINDROME DI 6ON (IPPEL ,INDAU Ò UNA MALATTIA A TRASMISSIONE AUTO SOMICA DOMINANTE DA ASCRIVERE AD UNANOMALIA DEL MESODERMA SI HA UNA PROLIFERAZIONE ABNORME DI RESIDUI DEL PIATTO VASCOLARE MESENCHIMALE CHE RESTANO INCLUSI NEL TUBO NEURALE ,A MANIFESTAZIONE CARATTERISTICA DI TALE MALATTIA Ò COSTITUITA DALLA PRESENZA DI EMANGIOBLASTOMI SPESSO MULTIPLI NELLA RETINA CERVELLETTO PAVIMENTO DEL )6 VENTRICOLO MIDOLLO SPINALE SONO INVECE MOLTO PIá RARI NEGLI EMISFERI CEREBRALI 3PESSO SI ASSOCIANO LESIONI VISCERALI QUALI CISTI EO TUMORI RENALI E DEL PANCREAS
&IG 2ISONANZA MAGNETICA DELLENCEFALO CON MEZZO DI CONTRASTO NEURINOMA DELLACU STICO BILATERALE
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
,A SINDROME DI 4URCOT Ò UNA RARA ASSOCIAZIONE DI ADENOMI DEL COLON CON VARI TUMORI DEL 3.# DI CUI OLTRE LA METË DEI CASI Ò RAPPRESENTATA DAI GLIO BLASTOMI MULTIFORMI SEGUITI DAI MEDULLOBLASTOMI E DAGLI ASTROCITOMI )L RETINOBLASTOMA Ò UN TUMORE DISONTOGENETICO DELLINFANZIA E DELLA FANCIUL LEZZA CHE SI DISTINGUE NEL MOSTRARE UNA BEN DElNITA INCIDENZA EREDITARIA DI SOLITO Ò SPORADICO MA QUANDO Ò FAMILIARE VIENE TRASMESSO COME CARATTERE EREDITARIO DOMINANTE CON PENETRANZA INCOMPLETA ED ESPRESSIVITË VARIABILE DATO CHE PUÛ ANCHE ESSERE TRASMESSO DA INDIVIDUI APPARENTEMENTE NON AMMALATI )N CIRCA UN TERZO DEI CASI Ò BILATERALE E QUESTO EVENTO TRA GICO Ò PIá PROBABILE NEL GRUPPO EREDITARIO %SISTE UNA CORRELAZIONE TRA IL RETINOBLASTOMA ED UNA DELEZIONE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA ED ALCUNI DI QUESTI PAZIENTI SONO ANCHE AFFETTI DA DElCIENZA MENTALE E DALLA TENDENZA A SVILUPPARE ALTRI TUMORI SPECIALMENTE OSTEOSARCOMI !LTERAZIONI CROMOSOMICHE !LTERAZIONI CROMOSOMICHE SONO STATE IDENTIl CATE IN VARI TIPI DI TUMORI CEREBRALI ASTROCITOMA ANEUPLOIDIA DEL CROMOSOMA MUTAZIONE E PERDITA ALLELICA P E P OLIGODENDROGLIOMA PERDITA DI UN CROMOSOMA SESSUALE AUMENTO NUMERICO DEL CROMOSOMA GLIOBLASTOMA MULTIFORME AUMENTO NUMERICO DEI CROMOSOMI E PERDITA DEI CROMO SOMI E DI UN CROMOSOMA SESSUALE 0.%4 AUMENTO NUMERICO DEL CROMOSOMA PERDITA DEI CROMOSOMI E EPENDIMOMA DUPLICAZIONE BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA MENINGIOMA MONOSOMIA " 2ADIAZIONI ,A RADIOTERAPIA PUÛ RARAMENTE ESSERE RESPONSABILE DELLA IN SORGENZA DI NEOPLASIE CEREBRALI MALIGNE O MENO FREQUENTEMENTE BENIGNE )NFATTI SONO NOTI POCHI MA BEN DOCUMENTATI CASI DI TUMORI INSORTI A DISTANZA DI TEMPO IN UNA REGIONE CEREBRALE IRRADIATA PER PRECEDENTE TUMORE DI DIVERSA NATURA O PER ALTRA PATOLOGIA 3OLITAMENTE QUESTI TUMORI SI SVILUPPANO DOPO RADIOTERAPIA SULLENCEFALO IN BAMBINI CON LEUCEMIA ACUTA E SONO RAPPRESENTATI DA SARCOMI O DA MENINGIOMI MA ANCHE DA GLIOMI # 6IRUS 3EBBENE VARI VIRUS POSSANO INDURRE TUMORI CEREBRALI NEGLI ANIMALI LEVIDENZA IN CAMPO UMANO DI UNEZIOLOGIA VIRALE DI TALI TUMORI Ò SCARSA 5NECCEZIONE Ò RAPPRESENTATA DAI VIRUS ()6 E %"6 NELLA GENESI DEI LINFOMI CEREBRALI PRIMITIVI µ STATA ANCHE RIPORTATA UNA POSSIBILE ASSOCIAZIONE TRA LIN CIDENZA DEL MEDULLOBLASTOMA E LA PRECEDENTE ESPOSIZIONE A VACCINO ANTIPOLIO CONTAMINATO CON IL VIRUS 36 SIMIAN VIRUS $ &ATTORI OCCUPAZIONALI 5N AUMENTATO RISCHIO DI TUMORI CEREBRALI Ò STATO RIPORTATO NEI LAVORATORI DELLINDUSTRIA DELLA GOMMA E DOPO ESPOSIZIONE AD AGENTI CHIMICI QUALI IL CLORURO DI VINILE !TTENZIONE Ò STATA RECENTEMENTE RIVOLTA AL POSSIBILE RUOLO DELLE ONDE ELETTROMAGNETICHE SOPRATTUTTO IN RIFE RIMENTO AI TELEFONI CELLULARI MA LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI NON SUPPORTA lNORA TALE IPOTESI .ON ANCORA DIMOSTRATA Ò LASSOCIAZIONE TRA NEOPLASIE DEL 3.# E FERTILIZZANTI E PESTICIDI % 4RAUMA )L RUOLO DEI TRAUMI CRANICI Ò STATO PRESO IN CONSIDERAZIONE IN PASSATO SOPRATTUTTO SULLA SCORTA DELLANALISI DEI FERITI DELLE DUE GUERRE MONDIALI 4UT TAVIA LASSOCIAZIONE FRA TRAUMA CRANICO E TUMORE CEREBRALE QUANDO PRESENTE DEVE CONSIDERASI PURAMENTE CASUALE MENTRE UNA POSSIBILE EZIOLOGIA TRAUMA TICA PUÛ ESSERE INVOCATA SOLO PER UN ESIGUO NUMERO DI CASI DI MENINGIOMI RIPORTATI IN LETTERATURA ))) "IOLOGIA MOLECOLARE )L SEMPRE MAGGIOR INTERESSE PER GLI ASPETTI BIOMOLECOLARI IN CAMPO NEURO ONCOLOGICO Ò NATO DALLA CONSIDERAZIONE CHE I COMUNI CRITERI DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CLASSIlCAZIONE ISTOLOGICA BASATI SULLE MODIlCAZIONI MORFOLOGICHE DEL TESSUTO SPESSO PRESENTANO UN PESO PROGNOSTICO RELATIVO INCAPACE DI SPIEGARE E PREDIRE IL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEL TUMORE 0ER ESEMPIO TUMORI ISTOLOGICAMENTE BENIGNI SONO IN GRADO DI SUPERARE LARACNOIDE E LA PIA MADRE E DI INVADERE IL PARENCHIMA TUMORI CLASSIlCATI CON LA STESSA ISTOLOGIA PRESENTANO COMPORTAMENTI BIOLOGICI DEL TUTTO DIFFERENTI TALUNI RECIDIVANO PIá PRECOCEMENTE A DIFFERENZA DI ALTRI CHE NON LO FANNO O LO FANNO TARDIVAMENTE 3I Ò QUINDI CERCATO DI IDENTIlCARE MARCATORI BIOLOGICI CHE POTESSERO ESSERE CORRELATI ALLASPETTO ISTOLOGICO E PREDITTIVI DEL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DELLA NEOPLASIA 0IU SPESSO USATI SONO GLI INDICI DI MARCATURA ,) OTTENIBILI CON BROMODEOSSIU RIDINA "5D2 E +I ,,) "5D2 PIá ELEVATO SI RISCONTRA NEL GLIOBLASTOMA MULTIFORME MENTRE ESSO HA UN VALORE INTERMEDIO NELLASTROCITOMA ANAPLASTICO E BASSO NELLASTROCITOMA A BASSO GRADO )N QUESTE ULTIME LESIONI QUELLE CON INDICE PIá ELEVATO HANNO UN COMPORTAMENTO MAGGIORMENTE AGGRESSIVO RISPETTO A QUELLE CON INDICE BASSO .EI TUMORI DELLA SERIE GLIALE Ò STATA SEGNALATA LA FREQUENTE PERDITA DI ALLELI SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA DOVE Ò LOCALIZZATO IL LOCUS P ) PRODOTTI AL TERATI DI P SONO CAPACI DI AGGREGARSI IN FORME TETRAMERICHE O OLIGOMERICHE IN GRADO DI INATTIVARE IL PRODOTTO NORMALE DI P 3IA IN TUMORI GLIALI A BASSO GRADO DI MALIGNITË CHE IN QUELLI AD ALTO GRADO DI MALIGNITË Ò STATA DOCUMENTATA LA PRESENZA DI QUANTITË IN ECCESSO DI P O DI MUTAZIONI P PER TALE MOTIVO Ò STATO POSTULATO CHE LA PRESENZA DI ALTERAZIONI DI P SIA UNO DEGLI EVENTI FONDAMENTALI NELLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA GLIALE ,EVOLUZIONE DI ASTROCITA OLIGODENDROCITA CELLULA EPENDIMALE A CELLULA DI GLIOBLA STOMA NON Ò UN PROCESSO UNIVOCO MA PUÛ AVVENIRE SECONDO DIVERSE VIE )NFATTI IL GLIOBLASTOMA PUÛ ESSERE IL RISULTATO DELLA PROGRESSIONE DI UN ASTROCITOMA A BASSO GRADO ED Ò CARATTERIZZATO DA DELEZIONE DEL CROMOSOMA E lNO AL PASSAGGIO lNALE AD ASTROCITA NEOPLASTICO DI GLIOBLASTOMA CON DELEZIONE DEL CROMOSOMA ED AMPLIlCAZIONE DI %'&2 0ERALTRO IL GLIOBLASTOMA PUÛ DERIVARE EX NOVO DA UNA CELLULA GLIALE NORMALE O IN MODO RAPIDO DA UN TUMORE NON PRIMA EVIDENZIATO PER DELEZIONE DEL CROMOSOMA ED AMPLIlCAZIONE DELL%'&2 3UL PIANO CLINICO I GLIOBLASTOMI CHE PROGREDISCONO DA FORME A BASSO GRADO COMPAIONO IN SOGGETTI GIOVANI SPESSO NON CONTENGONO AMPLIlCAZIONI %'&2 E SI ASSOCIANO A PROGNOSI RELATIVAMENTE FAVOREVOLE 1UELLI CHE COMPAIONO COME FORME EX NOVO SI SVILUPPANO IN SOGGETTI PIá ANZIANI CONTENGONO %'&2 E RARA MENTE DELEZIONI SU P E CLINICAMENTE HANNO UNA PROGNOSI INFAUSTA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE ) TUMORI PRIMITIVI DEL 3.# DERIVANO DA VARIE STRUTTURE TESSUTO NERVOSO E GLIALE MENINGI VASI ECC )L LORO INQUADRAMENTO NEUROPATOLOGICO Ò STATO OGGETTO DI NUMEROSE DISCUSSIONI NEGLI ANNI PASSATI ED Ò ANCORA PER ALCUNI PUNTI CONTROVERSO 3ONO STATE ELABORATE E PROPOSTE DIVERSE CLASSIlCAZIONI QUALI QUELLE DI "AILEY E #USHING DI :ULCH DI 2USSEL E 2UBINSTEIN E PIá RECENTEMENTE DALLA 7(/ 7ORLD (EALTH /RGANIZATION !TTUALMENTE LA CLASSIlCAZIONE 7(/ COSTITUISCE IL PUNTO DI RIFERIMENTO PER I REGISTRI DEI TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ESSA Ò FONDAMENTALMENTE DESCRITTIVA E RIUNISCE LA TOTALITË DEI TUMORI CHE INTERESSANO IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO SECONDO LA LORO ORIGINE TUMORE DEL TESSUTO NEUROEPITE LIALE DELLE MENINGI DELLE CELLULE GERMINATIVE DELLE GUAINE NERVOSE LINFOMI
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
ECC ,A CLASSIlCAZIONE 7(/ AVENDO UNA BASE MORFOLOGICA NON FORNISCE ELEMENTI CONCRETI PER STABILIRE IL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEI TUMORI O IN ALTRI TERMINI LA LORO PROGNOSI A DISTANZA PERTANTO SUL PIANO PRATICO VIENE INTEGRATA CON LA CLASSIlCAZIONE DI +ERNOHAN SOPRATTUTTO PER I GLIOMI DELLA SERIE ASTROCITARIA E IN MINOR MISURA PER QUELLI DELLA SERIE OLIGODENDROGLIALE ESSA SI BASA SUL GRADING CIOÒ SUL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE )L GRADO ) IDENTIlCA NEOPLASIE DIFFERENZIATE TIPICHE IL GRADO )6 TUMORI AD ELEVATA ANAPLASIA I GRADI )) E ))) FORME INTERMEDIE CON PROGNOSI DIVERSE " )STOLOGIA $ALLO STRATO DI CELLULE CILINDRICHE CHE COSTITUISCONO LABBOZZO PRIMITIVO DEL 3.# CHIAMATO NEUROEPITELIO PRIMITIVO ORIGINANO TUTTI GLI ELE MENTI DEL 3. MATURO ,E TAPPE DELLEVOLUZIONE NON ANCORA DEL TUTTO NOTE SI SVOLGONO IN DUE DIREZIONI IN UNA SI HA LA FORMAZIONE DELLE CELLULE NERVOSE PROBABILMENTE ATTRAVERSO LA FASE DEI NEUROBLASTI NELLALTRA SI HA LEVOLU ZIONE IN SENSO GLIALE ATTRAVERSO LA FASE DEGLI SPONGIOBLASTI SI FORMANO COSÖ GLI ELEMENTI ASTROGLIALI DISTINTI IN ELEMENTI PROTOPLASMATICI E lBRILLARI ED OLIGODENDROGLIALI 3EMPRE DA QUESTA SECONDA VIA DI DIFFERENZIAZIONE DERIVA UN GRUPPO DI TESSUTI CHIAMATI PARAGLIA CUI APPARTENGONO LE CELLULE EPENDI MALI I PINEALOCITI LE CELLULE DEI PLESSI CORIOIDEI E QUELLA FORMA PARTICOLARE DI GLIA CHE FORMA LE CELLULE DI 3CHWANN 6I Ò INlNE LA POSSIBILITË CHE ALCUNE CELLULE NON VADANO INCONTRO AD ALCUNA DIFFERENZIAZIONE E RIMANGANO COME NIDI ISOLATI DI CELLULE INDIFFERENZIATE 0ERTANTO SI DISTINGUONO ACCANTO AI TUMORI DI CELLULE NERVOSE GANGLIOCITOMI I TUMORI FORMATI DA TESSUTO GLIALE GLIOMI PROPRIAMENTE DETTI I TUMORI FORMATI DALLA PARAGLIA I COSIDDETTI PARAGLIOMI ED INlNE I TUMORI DERIVATI DAL NEUROE PITELIO EMBRIONALE 0.%4 0RIMITIVE .EURO%CTODERMAL 4UMORS 0ER QUANTO RIGUARDA I TUMORI DI ORIGINE MESENCHIMALE DEL 3. VI SONO ANCORA MOLTI PUNTI CONTROVERSI A QUESTA FAMIGLIA VENGONO RIFERITI TUMORI DI ORIGINE CERTAMENTE DIVERSA 6I APPARTENGONO I MENINGIOMI CHE IN REALTË PROVENGONO DA GRUPPI DI CELLULE ARACNOIDEE CHE DERIVANO DALLA CRESTA NEURALE LOCALIZZATE NELLO SPESSORE DURALE E CHE QUINDI NON SONO A RIGORE TUMORI MESENCHIMALI GLI ANGIOBLASTOMI O ANGIORETICULOMI CHE SONO TUMORI DI ORIGINE VASCOLARE I SARCOMI PRIMITIVI I lBROMI I LIPOMI I CONDROMI GLI OSTEOMI E I CORDOMI ALCUNI AUTORI INSERISCONO IN QUESTO GRUPPO LE MALFORMAZIONI ARTEROVENOSE E GLI ANGIOMI 2IGUARDO AI TUMORI DI ORIGINE ECTODERMICA ALCUNI DI ESSI NONOSTANTE LA LORO ORIGINE PARTICOLARE SONO COMPRESI FRA I TUMORI DEL 3. DATI I RAPPORTI CHE TALI NEOPLASIE SVILUPPANDOSI NELLO SPAZIO ENDOCRANICO PRENDONO CON IL SISTEMA NERVOSO STESSO VI APPARTENGONO GLI ADENOMI IPOlSARI E I CRANIOFARINGIOMI !I TUMORI DI ORIGINE DISONTOGENETICA APPARTENGONO GLI EPIDERMOIDI LE CISTI DERMOIDI E I TERATOMI !STROCITOMA 'LI ASTROCITOMI RAPPRESENTANO IL DEI TUMORI CEREBRALI ED HANNO LA MASSIMA INCIDENZA IN ETË GIOVANILE L DEI CASI Ò COMPRE SO ENTRO LA SECONDA DECADE DI VITA E TRA I E I ANNI 3I LOCALIZZANO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NELLA SOSTANZA BIANCA DEGLI EMISFERI CEREBRALI REGIONI FRONTALI ROLANDO PARIETALI E TEMPORALI MA POSSONO RISCONTRARSI ANCHE NEI NUCLEI DELLA BASE E NEL TALAMO .ON RARAMENTE GLI ASTROCITOMI EMISFERICI INlLTRANO LE STRUTTURE PROFONDE SOPRATTUTTO IL CORPO CALLOSO E SI DIFFONDONO ALLEMISFERO CONTROLATERALE GLIOMI A FARFALLA -ACROSCOPICAMENTE LASTROCITOMA APPARE COME UN TUMORE DI COLORITO BIANCO GRIGIASTRO E DI CONSISTENZA ORA lBROSA ORA GELATINOSA CHE A VOLTE
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INlLTRA DIFFUSAMENTE IL PARENCHIMA CIRCOSTANTE ASTROCITOMA hDIFFUSOv ALTRE VOLTE PRESENTA UN APPARENTE CLIVAGGIO MA SEMPRE CON INlLTRAZIONE PERIFERICA µ FREQUENTE LA DEGENERAZIONE MUCOIDE CON FORMAZIONE DI CISTI PIENE DI UN LIQUIDO GIALLASTRO lLANTE E TORBIDO 1UESTA CATEGORIA DI TUMORI Ò PREVALENTEMENTE RAPPRESENTATA DAGLI ASTRO CITOMI A MALIGNITË VARIABILE BASSA MEDIA O ALTA A !STROCITOMA A BASSO GRADO #OMPRENDE I TUMORI DESIGNATI SEMPLICE MENTE COME ASTROCITOMA O ASTROCITOMI DI GRADO ) E )) 4ALI TUMORI HANNO LENTO ACCRESCIMENTO QUANDO BEN DELIMITATO IL TUMORE SI ACCRESCE IN PARTE INlLTRANDO IL PARENCHIMA CIRCOSTANTE E IN PARTE COMPRIMENDOLO POICHÏ CRESCE IN PARTE ANCHE PER ESPANSIONE DOVUTA ALLA PROLIFERAZIONE CELLULARE NELLE ZONE CENTRALI DEL TUMORE $AL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO Ò CARATTERISTICA UNA OMOGENEITË CELLULARE ASSOCIATA A MINIMO PLEOMORl SMO NUCLEARE E CITOPLASMATICO SI DISTINGUONO LASTROCITOMA PROTOPLA SMATICO FORMATO DA ASTROCITI CON PROLUNGAMENTI CORTI E POCHE lBRE E LASTROCITOMA lBRILLARE FORMATO DA ASTROCITI CON PROLUNGAMENTI LUNGHI E RICCHI DI GLIOlBRILLE 4IPICO DELLINFANZIA Ò LASTROCITOMA PILOCITICO CEREBELLARE CONSIDERATO TRA I TUMORI GLIALI PIá BENIGNI LASTROCITOMA PILOCITICO GIOVANILE HA INVECE SVILUPPO NEL ))) VENTRICOLO B !STROCITOMA ANAPLASTICO GRADO ))) 3I RITIENE CHE TALE FORMA DERIVI DAGLI ASTROCITOMI A BASSO GRADO E SI OSSERVA SIA IN SOGGETTI GIOVANI CHE ANZIANI $AL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO Ò COSTITUITA DA GRANDI CELLULE POLIGONALI DI FORMA VARIABILE TALORA POLINUCLEATE CON NUCLEO RICCO DI CROMATINA ARRANGIATE RADIALMENTE ATTORNO A VASI PIUTTOSTO NUMEROSI E DISTRIBUITI AD INTERVALLI REGOLARI !LLA PERIFERIA DEL TUMORE I VASI NEO FORMATI SONO COME INCAPPUCCIATI DA CELLULE NEOPLASTICHE RAPPRESENTATE DA ASTROCITI CON MODERATO PLEOMORlSMO NUCLEARE E CITOPLASMATICO QUALCHE lGURA MITOTICA E ASSENZA DI NECROSI C 'LIOBLASTOMA MULTIFORME GRADO )6 ) GLIOBLASTOMI ASSIMILABILI AGLI ASTROCITOMI DI )6 GRADO DELLA CLASSIlCAZIONE DI +ERNOHAN SONO I PIá FREQUENTI GLIOMI DOPO GLI ASTROCITOMI E SONO TUMORI FRANCAMENTE MALIGNI #OLPISCONO PREVALENTEMENTE GLI ADULTI DOPO I ANNI E SO PRATTUTTO GLI ANZIANI I GLIOMI CHE SI OSSERVANO DOPO I ANNI SONO NEL DEI CASI GLIOBLASTOMI MA NON SONO RARI ANCHE TRA I GIOVANI 0ER QUANTO RIGUARDA LA SEDE SI RITROVANO QUASI SEMPRE NEGLI EMISFERI CEREBRALI MENTRE SONO ASSAI RARI NEL CERVELLETTO NEI NUCLEI DELLA BASE E NEL TRONCO CEREBRALE (ANNO CRESCITA ASSAI RAPIDA E TUMULTUOSA E NETTAMENTE INlL TRANTE IL PARENCHIMA NERVOSO INTORNO AL TUMORE Ò SEMPRE NOTEVOLMENTE EDEMATOSO 4IPICA Ò LINVASIONE DEI NUCLEI PROFONDI E DEL CORPO CALLOSO CON DIFFUSIONE ALLEMISFERO CONTROLATERALE IN ALCUNI CASI INlLTRANO LA CORTECCIA CEREBRALE E PRENDONO ADERENZE CON LA DURA MADRE ,A GRANDE ABBONDANZA DEI VASI NEOFORMATI IN SENO AL TUMORE Ò RESPONSABILE DELLE FREQUENTI EMORRAGIE INTRATUMORALI E DELLA PRESENZA DI VASTE AREE DI NECROSI SECONDARIA A TROMBOSI VASALE RARE INVECE LE CISTI E LE CALCIlCAZIONI $AL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO SI POSSONO DISTINGUERE UN TIPO A CELLULE ROTONDE UN TIPO A CELLULE FUSATE ED UN TIPO A CELLULE GIGANTI SPESSO PERALTRO IL QUADRO ISTOLOGICO Ò ASSAI POLIMORFO RAPPRESENTATO DA TUTTI E TRE I TIPI CELLULARI CONTEMPORANEAMENTE SI PARLA ALLORA DI GLIOBLASTOMA MULTIFORME '"-
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/LIGODENDROGLIOMA 3ONO TUMORI PIá FREQUENTI NELLA TERZA E QUARTA DECADE IN ORDINE DI FREQUENZA LA LORO LOCALIZZAZIONE Ò NEI LOBI FRONTALE TEMPORALE E PARIETALE ! DIFFERENZA DEGLI ASTROCITOMI GLI OLIGODENDROGLIOMI SONO SPESSO CARATTERIZZATI DA UN PIANO DI CLIVAGGIO CHE RENDE PIá AGEVOLE LEXE RESI #LINICAMENTE LOLIGODENDROGLIOMA HA NELLA MAGGIORANZA DEI CASI UNA LUNGA STORIA CARATTERIZZATA ESCLUSIVAMENTE DA CRISI COMIZIALI /GGI LA DIAGNOSI VIENE RAGGIUNTA MOLTO PIá PRECOCEMENTE CIOÒ ALLINSORGERE DELLE PRIME MANIFESTAZIONI COMIZIALI ANALOGAMENTE A QUANTO AVVIENE NEGLI ALTRI GLIOMI A BASSO GRADO !LCUNI OLIGODENDROGLIOMI IN CUI LA COMPONENTE ASTROCITARIA PIá O MENO QUANTITATIVAMENTE IMPORTANTE SOGGIACE A PROCESSI DI ANAPLASIA HANNO UN DECORSO PIá RAPIDO E TUMULTUOSO ANALOGO A QUELLO DEGLI ASTROCITOMI ANAPLASTICI O PERlNO DEI GLIOBLASTOMI !LLESAME ISTOLOGICO Ò TALVOLTA POSSIBILE INDIVIDUARE NEL CONTESTO DI GLIOBLASTOMI O DI ASTROCITOMI ANA PLASTICI AREE OLIGODENDROGLIALI TIPICHE #ARATTERI CLINICI ED ISTOLOGICI DI MALIGNITË SONO FREQUENTEMENTE OSSERVATI NELLE RECIDIVE DOPO ABLAZIONE DI OLIGODENDROGLIOMI TIPICI 'LI OLIGODENDROGLIOMI SI PRESENTANO MACROSCOPICAMENTE COME TUMORI DURO ELASTICI DI COLORITO GRIGIASTRO CHE INlLTRANO LE CIRCONVOLUZIONI REN DENDOLE IPERTROlCHE ESSI SONO POVERI DI VASI MA RICCHI DI CALCIlCAZIONI )STOLOGICAMENTE IL TUMORE Ò COSTITUITO DA PICCOLE CELLULE STIPATE CON NUCLEI IPERCROMATICI E CON ASPETTO AD ALVEARE FREQUENTI SONO LA DEGENERAZIONE MUCOIDE E CISTICA E LE CALCIlCAZIONI %PENDIMOMA 'LI EPENDIMOMI SONO TUMORI DI ORIGINE NEUROEPITELIALE CHE DERIVANO DALLE CELLULE EPENDIMALI %SSI SONO PIUTTOSTO RARI POICHÏ RAPPRESENTANO CIRCA IL DEI TUMORI INTRACRANICI PRIMITIVI E INTERESSANO PREVALENTEMENTE LETË GIOVANILE ) VENTRICOLI LATERALI NE SONO LA SEDE PIá FREQUENTE INSIEME AL )6 VENTRICOLO 'LI EPENDIMOMI DEI VENTRICOLI LATERALI SONO DI GRAN LUNGA PIá COMUNI NELLINFANZIA IN CUI RAPPRESENTANO I TUMORI SOPRATENTORIALI PIá FREQUENTI NEGLI ADULTI ESSI SONO ASSAI PIá RARI lGURANDO A DISTANZA DOPO I GLIOMI ED I MENINGIOMI ,A DIFFUSIONE DI QUESTI TUMORI AVVIENE LUNGO LE LEPTOMENINGI ATTORNO AL MIDOLLO E LUNGO I TRONCHI NERVOSI 'LI EPENDIMOMI POSSONO METASTATIZZARE PER VIA LIQUORALE !LLINTERNO DELLE CAVITË VENTRICOLARI LA LOCALIZZAZIONE Ò UBIQUITARIA PAR TICOLARMENTE IN PROSSIMITË DEI FORAMI DI -ONRO .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL TUMORE SI IMPIANTA SULLEPENDIMA E SI SVILUPPA ALLINTERNO DEL VENTRICOLO CHE PUÛ ANCHE OCCUPARE PIá O MENO COMPLETAMENTE )N ALTRI CASI LEPENDIMOMA SI RITROVA INCLUSO NELLA SOSTANZA BIANCA DEGLI EMISFERI CEREBRALI SENZA RAPPORTO CON LEPENDIMA VENTRICOLARE IN TALE EVENIENZA IL TUMORE SI SVILUPPA DA RESIDUI EMBRIONALI DI CELLULE EPEN DIMALI PRESENTI IN PROSSIMITË DEI VENTRICOLI O ANCHE A DISTANZA DA ESSI -ACROSCOPICAMENTE SI PRESENTANO COME TUMORI GRIGIASTRI DI CONSISTENZA MOLLE SPESSO HANNO UNA COMPONENTE CISTICA O SONO PARZIALMENTE CALCIl CATI !LLESAME ISTOLOGICO SI APPREZZA PRESENZA DI CELLULE EPENDIMALI CHE SI DISPONGONO IN MODO COMPATTO A MOSAICO O LUNGO I VASI DISPOSIZIONE EPITELIALE ,A DEGENERAZIONE MALIGNA SOTTO FORMA DI EPENDIMOBLASTOMA SI OSSERVA NEL DEI CASI -EDULLOBLASTOMA )L MEDULLOBLASTOMA Ò UN TUMORE DI ELEVATA MALIGNITË CHE COSTITUISCE CIRCA IL DEI TUMORI CEREBRALI .ELLETË INFANTILE Ò LA
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NEOPLASIA CEREBRALE PIá FREQUENTE CON NETTA PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE E LOCALIZZAZIONE ELETTIVA IN FOSSA CRANICA POSTERIORE %CCEZIONALI CASI SONO STATI SEGNALATI OLTRE I ANNI MENTRE NON Ò ECCEZIONALE LA LORO OSSERVA ZIONE NEL PRIMO MESE DI VITA ,A LOCALIZZAZIONE PIá FREQUENTE Ò A LIVELLO DEL VERME CEREBELLARE A SEDE MEDIANA DA QUI IL MEDULLOBLASTOMA TENDE AD ACCRESCERSI VERSO IL )6 VENTRICOLO CHE OCCUPA QUASI COMPLETAMENTE E VERSO GLI EMISFERI CEREBELLARI -ACROSCOPICAMENTE SI PRESENTA COME UNA MASSA GRIGIO ROSATA DI CONSISTENZA SOFlCE O GRANULARE PIá O MENO CONSISTENTE A SECONDA DELLA QUANTITË DI CONNETTIVO LEPTOMENINGEO INCLUSO MA CON CARATTERISTICHE INVASIVE ANCHE QUANDO APPARENTEMENTE CIRCOSCRITTA ,A STORIA CLINICA Ò PER LO PIá BREVE DATA LA RAPIDITË DELLACCRESCIMENTO E CARATTERIZZATA DA PRECOCE SINDROME DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA PER LOSTACOLO AL DEmUSSO LIQUORALE A LIVELLO DEL )6 VENTRICOLO &REQUENTE Ò LA DISSEMINAZIONE PER VIA LIQUORALE -ENINGIOMA ) MENINGIOMI SONO TUMORI BENIGNI CON MAGGIOR INCIDENZA TRA I ED I ANNI SEBBENE SI RISCONTRINO CON DISCRETA FREQUENZA ANCHE IN SOGGETTI PIá GIOVANI ED ANZIANI AL CONTRARIO SONO ECCEZIONALI NELLIN FANZIA /RIGINANO DA GRUPPI CELLULARI ARACNOIDEI ABERRANTI PRESENTI NELLA DURA MA DRE %SSI SI RITROVANO PREVALENTEMENTE A LIVELLO INTRACRANICO SOPRATTUTTO IN REGIONE SOPRATENTORIALE MENTRE SONO PIá RARI A LIVELLO SPINALE 3ONO TUMORI A LENTO O LENTISSIMO ACCRESCIMENTO CAPSULATI A SUPERlCIE LISCIA O LOBULATA CHE SI ASSOCIANO A GUARIGIONE COMPLETA QUALORA ASPORTATI INTERAMENTE (ANNO SEDE EXTRACEREBRALE SI IMPIANTANO SULLA SUPERlCIE DELLA DURA MADRE E COM PRIMONO DALLESTERNO IL PARENCHIMA CEREBRALE CHE SI PRESENTA EDEMATOSO E RAMMOLLITO IN CORRISPONDENZA DEL TUMORE #ARATTERISTICA DEI MENINGIOMI Ò LINlLTRAZIONE DELLA DURA MADRE E LA FREQUENTE INVASIONE DELLOSSO TALE DA PROVOCARE EROSIONE OSSEA PIá O MENO VASTA E REAZIONE IPEROSTOSANTE 3ONO TUMORI PARTICOLARMENTE VASCOLARIZZATI LA LORO IRRORAZIONE PROVIENE DAI VASI CHE NORMALMENTE VASCOLARIZZANO LA PORZIONE DURALE CORRISPONDENTE ALLIMPIANTO TUMORALE 3I LOCALIZZANO OVUNQUE MA CON MAGGIOR FREQUENZA SULLA CONVESSITË EMISFERICA MENINGIOMI DELLA CONVESSITË IN TUTTA VICINANZA DEL SENO SAGITTALE MENINGIOMI PARASAGITTALI O LUNGO LA FALCE CEREBRALE -ENINGIOMI MULTIPLI COMPAIONO IN ASSOCIAZIONE ALLA NEUROlBROMATOSI TIPO )) ) MENINGIOMI HANNO UNA FREQUENZA DOPPIA NELLE DONNE RISPETTO AGLI UOMINI E SPESSO SI ACCOMPAGNANO A TURBE MESTRUALI MOSTRANDO ACCRESCIMENTO DI VOLUME CON COMPARSA DEI SINTOMI IN GRAVIDANZA 4ALVOLTA SI ASSOCIANO A TUMORI DI DIPENDENZA ENDOCRINA QUALI lBROMA UTERINO CARCINOMA MAM MARIO E UTERINO 4UTTE QUESTE CONSTATAZIONI SUGGERISCONO UNA INmUENZA ORMONALE NELLA CRESCITA DEI MENINGIOMI CONFERMATA DAL REPERTO DI RECETTORI ESTROGENICI E PROGESTINICI ALLINTERNO DEL TESSUTO TUMORALE 4UMORI DELLA REGIONE PINEALE ) TUMORI DELLA REGIONE PINEALE SONO LESIO NI RARE CIRCA DELLE NEOPLASIE CEREBRALI E COMPRENDONO UN AMPIO SPETTRO DI ONCOTIPI LE CUI CARATTERISTICHE BIOLOGICHE E MORFOLOGICHE SONO STATE MEGLIO DElNITE E DETERMINATE NEGLI ULTIMI ANNI CON LA RISONANZA MAGNETICA 2- 3I POSSONO DIVIDERE NELLE SEGUENTI CATEGORIE PRINCIPALI A TUMORI DEL PARENCHIMA PINEALE PINEOCITOMA PINEALOBLASTOMA GLIOMA B TUMORI
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DELLE CELLULE GERMINALI GERMINOMI TERATOMA CARCINOMA EMBRIONARIO CORIONCARCINOMA C TUMORI NEUROECTODERMICI ASTROCITOMA OLIGODEN DROGLIOMA EPENDIMOMA D TUMORI VARI RARI MENINGIOMA PAPILLOMA LIPOMA EPIDERMOIDE DERMOIDE TUMORI METASTATICI ) TUMORI DI ORIGINE DA CELLULE GERMINALI SONO LE PIá FREQUENTI NEOPLASIE DELLA REGIONE PINEALE PARTICOLARMENTE RAPPRESENTATI NELLE PRIME TRE DECADI DI VITA TRAGGONO ORIGINE DA CELLULE GERMINALI PRIMORDIALI CHE SUBISCONO UN DIFETTO DI MIGRAZIONE NELLE PRIME SETTIMANE DI SVILUPPO EMBRIONALE RIMANENDO ABNORMEMENTE INCLUSE NEL TUBO NEURALE $I QUESTO GRUPPO LONCOTIPO PIá FREQUENTE OLTRE IL DEI TUMORI DELLA REGIONE PINEALE Ò RAPPRESENTATO DAI GERMINOMI TUMORI ASSAI MALIGNI CON ACCRESCIMENTO RAPIDO ED INVASIVO CHE DANNO SPESSO METASTASI PER VIA LIQUORALE ) PINEALOBLASTOMI SONO TUMORI MALIGNI CON MARCATA INVASIVITË LOCALE E FREQUENTE DISSEMINAZIONE METASTATICA LIQUORALE LA LORO EVOLUZIONE Ò RAPIDA CON EXITUS PRECOCE ) PINEOCITOMI INVECE HANNO STRUTTURA SIMILE A QUELLA DELLA GHIANDOLA PINEALE E CRESCONO PRINCIPALMENTE PER ESPANSIONE MENTRE I PINEOCITOMI PURI HANNO SPESSO COMPORTAMENTO AGGRESSIVO QUELLI CON DIFFERENZIAZIONE NEURONALE EO ASTROCITARIA SEMBRANO AVERE CRESCITA PIá LENTA #ARATTERISTICA DI ALCUNI ONCOTIPI Ò LA CAPACITË DI DARE METASTASI PER VIA LIQUORALE PINEALOBLASTOMI ED ALCUNI GERMINOMI E PER ALTRI DI RECIDIVARE IN RAPPORTO ALLESTENSIONE DELLA ASPORTAZIONE CHIRURGICA 3EGNI CLINICI DI ESORDIO SONO RAPPRESENTATI DALLA COMPARSA DI UN QUADRO DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA E DA SEGNI OCULARI QUALI LA SINDROME DI 0ARINAUD E LA DIPLOPIA 4UMORI DEI PLESSI CORIOIDEI ) TUMORI DEI PLESSI CORIOIDEI SONO ESTRE MAMENTE RARI E SONO RAPPRESENTATI DAL PAPILLOMA DEI PLESSI CORIOIDEI E DAL CARCINOMA DEI PLESSI CORIOIDEI ) PAPILLOMI DEI PLESSI CORIOIDEI SONO TUMORI BEN DIFFERENZIATI A CRESCITA MOLTO LENTA RIGOROSAMENTE ENDOVEN TRICOLARI SI SVILUPPANO ALLINTERNO DEL VENTRICOLO RISPETTANDO LEPENDIMA E RAPPRESENTANO CIRCA LO DI TUTTI I TUMORI INTRACRANICI DEGLI ADULTI E IL DEI TUMORI INTRACRANICI PEDIATRICI ,A LOCALIZZAZIONE NEI VENTRICOLI LATERALI Ò DEL QUASI ESCLUSIVAMENTE IN ETË PEDIATRICA ) PAPILLOMI DEI PLESSI CORIOIDEI SONO TUMORI NEUROECTODERMICI CHE ORIGINANO DALLE CELLULE EPITELIALI DEI PLESSI CORIOIDEI MACROSCOPICAMENTE HANNO ASPETTO GRANULOSO E SONO RICCAMENTE VASCOLARIZZATI E PUR ESSENDO UNA NEOPLASIA BENIGNA POSSONO PROVOCARE IDROCEFALO OSTRUTTIVO E TEORICAMENTE ANCHE SECRETIVO E ANDARE INCONTRO AD EMORRAGIE )L PAPILLOMA MALIGNO O CARCINOMA DEI PLESSI Ò RARO DEI TUMORI DEI PLESSI CORIOIDEI E PUÛ PRESENTARE INVASIVITË LOCALE O DISSEMINAZIONE LIQUORALE A DISTANZA CON IMPIANTI PAPILLOMATOSI IN QUALSIASI PUNTO DEL RIVESTIMENTO EPENDIMALE 4UMORI DELLASSE SPINALE )L GRUPPO DEI TUMORI VERTEBRO MIDOLLARI COMPRENDE NEOPLASIE DI VARIA ORIGINE E STRUTTURA ISTOLOGICA ASSAI DI VERSA CHE POSSONO DERIVARE DALLE VERTEBRE DALLE MENINGI DAL MIDOLLO E DALLE RADICI A VOLTE NEOPLASIE A PARTENZA EXTRARACHIDEA SI ESTENDONO SECONDARIAMENTE NEL CANALE SPINALE INTERESSANDO LE STRUTTURE NERVOSE )NOLTRE IL RACHIDE Ò SEDE FREQUENTE DI METASTASI A DISTANZA DA NEOPLASIE DI ORGANI DIVERSI
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)N BASE AL RAPPORTO CON LA DURA MADRE E CON IL MIDOLLO SI POSSONO COSÖ CLASSIlCARE A 4UMORI EXTRADURALI -ETASTASI VERTEBRALI 3ARCOMI VERTEBRALI ,OCALIZZAZIONI VERTEBRO EPIDURALI DEI MIELOMI E DEI LINFOMI #ORDOMI 4UMORI BENIGNI DEL RACHIDE OSTEOMI CONDROMI ANGIOMI ECC .EURINOMI E MENINGIOMI EXTRADURALI ASSAI RARI ) TUMORI EXTRADURALI CARATTERISTICI DELLETË AVANZATA SONO I PIá FREQUENTI DEI CASI E SONO IN LARGA PARTE MALIGNI $I QUESTO GRUPPO LE METASTASI VERTEBRALI SONO LE NEOPLASIE PIá FREQUENTI SEGUITE DAL MIELOMA DALLE INlLTRAZIONI LEUCEMICHE E LINFOMATOSE E DAI SARCOMI OSSEI VICEVERSA I TUMORI PRIMITIVI BENIGNI DELLE VERTEBRE SONO ASSAI RARI B 4UMORI INTRADURALI EXTRAMIDOLLARI .EURINOMI -ENINGIOMI #ISTI EPIDERMOIDI DERMOIDI TERATOMI ,IPOMI -ETASTASI DA MEDULLOBLASTOMA E DA ALTRI TUMORI ) TUMORI INTRADURALI EXTRAMIDOLLARI CIRCA DEI CASI SONO QUASI TUTTI BENIGNI E RAPPRESENTATI IN LARGA PREVALENZA DAI NEURINOMI E DAI MENINGIOMI CHE HANNO FREQUENZA PRESSOCHÏ UGUALE AL CONTRARIO LE CISTI EPIDERMOIDI E DERMOIDI I LIPOMI ED I TERATOMI SONO ASSAI RARI 1UESTI TUMORI SI RITROVANO IN ETË GIOVANILE E MEDIA AD ECCE ZIONE DEI MENINGIOMI TIPICI DELLETË AVANZATA )NOLTRE IN QUESTO GRUPPO lGURANO LE LOCALIZZAZIONI METASTATICHE LEPTOMENINGEE RELATIVAMENTE FREQUENTI PROVENIENTI SIA DA TUMORI INTRACRANICI QUALI IL MEDULLOBLASTOMA SIA DA NEOPLASIE SISTEMICHE C 4UMORI INTRAMIDOLLARI %PENDIMOMI !STROCITOMI %MANGIOBLASTOMI !LTRI GLIOMI GLIOBLASTOMA OLIGODENDROGLIOMI ASSAI RARI %PIDERMOIDI E DERMOIDI ASSAI RARI ) TUMORI INTRAMIDOLLARI SONO I PIá RARI CIRCA E SONO RAPPRESENTATI QUASI ESCLUSIVAMENTE DA EPENDIMOMI &IG ED ASTROCITOMI SEGUONO A DISTANZA GLI EMANGIOBLASTOMI MENTRE GLI ALTRI GLIOMI E I TUMORI DISEMBRIOGENETICI SONO ECCEZIONALI ) TUMORI INTRAMIDOLLARI SONO PIá COMUNI NELLADOLESCENZA E NELLETË GIOVANILE PIá RARI IN ETË AVANZATA # 3TORIA NATURALE 0OTENZIALE PROLIFERATIVO ,INTERESSE SUL POTENZIALE PROLIFERATIVO SI Ò SEMPRE PIá CONCENTRATO SULLO STUDIO DELLA CELLULA TUMORALE LA CUI MAGGIOR PECULIA RITË Ò QUELLA DI PROLIFERARE E DI MUTARE CONTINUAMENTE 1UESTE CAPACITË SONO INTRINSECHE AL TIPO CELLULARE TUMORALE COSIDDETTO TRASFORMATO RISIEDONO NEL SUO PATRIMONIO GENETICO GENETICAMENTE INSTABILE E NELLO STESSO TEMPO SONO STRETTAMENTE E PESANTEMENTE INmUENZATE DALLAMBIENTE IN CUI LA CELLULA SI
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&IG 2ISONANZA MAGNETICA DEL RACHIDE DOR SALE CON MDC EPENDIMOMA CERVICO DORSALE
TROVA E CHE A SUA VOLTA VIENE MODIlCATO DALLATTIVITË DELLA CELLULA STESSA %NTRANO QUINDI IN GIOCO FATTORI ORMONALI FATTO RI LOCALI QUALI I FATTORI DI CRESCITA CHE VENGONO DIRETTAMENTE PRODOTTI DALLA CELLULA TRASFORMATA E FATTORI ESTERNI QUALI RADIAZIONI CARCINOGENI CHIMICI E VIRALI ,INSIEME DI QUESTI FATTORI E LA LORO INTERAZIONE SPIEGA ALMENO IN PARTE LA IMPREVEDIBILITË DELLA CRESCITA TUMORALE E LE SUE VARIAZIONI IN FUNZIONE DEL TEMPO 3TUDI RECENTI SULLA CELLULA NEOPLASTICA HANNO DIMOSTRATO COME LO SVILUPPO DI UN TUMORE CEREBRALE DIPENDA DALLACCUMULO DI MULTIPLE ALTERA ZIONI GENETICHE A LIVELLO DELLA CELLULA QUALI ATTIVAZIONE ED AMPLIlCAZIONE DI ONCOGENI O INATTIVAZIONE E PERDITA DI GENI ONCOSOPPRESSORI )NOLTRE RICERCHE SULLAMBIENTE EXTRACELLULARE HANNO DOCUMENTATO COME LALTERAZIONE DEL RAPPORTO TRA CELLULA E MATRICE EXTRACELLULARE E TRA CELLULA E CELLULA Ò ALLA BASE DELLA CAPACITË DI INVASIONE DELLE NEOPLASIE GLIALI E DEL COMPORTAMENTO INlLTRANTE CARATTERISTICO DI QUESTE NEOPLASIE -ODALITË DI DIFFUSIONE ) TUMORI DEL NEVRASSE PRESENTANO CARATTERISTICHE PARTICOLARI DI CRESCITA E DIFFUSIONE DIVERSE DA QUELLE DELLE NEOPLASIE DI ALTRI ORGANI ,E NEOPLASIE CEREBRALI SI ACCRESCONO PER ESPANSIONE PER INlLTRAZIONE O CON AMBEDUE I MECCANISMI ,A CRESCITA PER ESPANSIONE SI REALIZZA PER AUMENTO PROGRESSIVO DI VOLUME DELLA MASSA SECONDARIAMENTE ALLA PROLIFERAZIONE CELLULARE ,A MASSA TUMORALE HA FORMA GROSSOLANAMENTE SFERICA lNO A CHE NON VIENE MODIlCATA DA UNA PRESSIONE ESTERNA SUPERl CIE OSSEA O DURALE E CAUSA COMPRESSIONE DEL TESSUTO NERVOSO CIRCOSTANTE DA CUI Ò LIMITATA DA UNA REAZIONE GLIALE O CONNETTIVALE ) TUMORI CON TALI CARATTERISTICHE HANNO ASPETTO DI NEOPLASIE BEN CIRCOSCRITTE BEN DEMARCATE E COMPLETAMENTE ASPORTABILI ALMENO DAL PUNTO DI VISTA TEORICO ESEM PLIlCATIVO DI QUESTO GRUPPO Ò IL MENINGIOMA ,A CRESCITA PER INlLTRAZIONE CONSISTE NELLA DIFFUSIONE DI NUCLEI DI TESSUTO TUMORALE NEGLI SPAZI INTERSTIZIALI DEL TESSUTO NERVOSO CIRCOSTANTE GLI INlL TRATI NEOPLASTICI POSSONO DIFFONDERSI ANCHE A DISTANZA DAL PUNTO DI ORIGINE DELLA NEOPLASIA 5N ESEMPIO DI CRESCITA PER INlLTRAZIONE Ò RAPPRESENTATO DAI GLIOMI SOPRATTUTTO A BASSO GRADO !L CONTRARIO I GLIOMI AD ALTO GRADO DI MALIGNITË E LE METASTASI SI ACCRESCONO SIA PER ESPANSIONE DELLA MASSA TUMORALE CHE PER INlLTRAZIONE PERIFERICA 4ALVOLTA UN ULTERIORE AUMENTO DI VOLUME DELLA MASSA NEOPLASTICA PUÛ VERIlCARSI PER EMORRAGIA INTRATUMORALE FORMAZIONE DI CISTI A CONTENUTO LIQUIDO EDEMA DEL TESSUTO NERVOSO CIRCOSTANTE
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)L TESSUTO CIRCOSTANTE IL TUMORE CRESCIUTO PER INlLTRAZIONE VA INCONTRO A MODIlCAZIONI PER LA PRESENZA STESSA DELLA MASSA NEOPLASTICA CHE STA CRE SCENDO 4ALI MUTAMENTI DIPENDONO DA COMPRESSIONI ESERCITATE SUL CERVELLO NORMALE DA EDEMA DALLA PRESENZA DI SOSTANZE VASOATTIVE CHE AGISCONO SULLA BARRIERA EMATO ENCEFALICA DALLA INlLTRAZIONE DEL TESSUTO NORMALE DA PARTE DI CELLULE TUMORALI DA MODIlCAZIONI DEL METABOLISMO DEL TUMORE INDOTTE DALLA PRESENZA DEL TUMORE STESSO TIPICHE DEL '"- ,A CRESCITA INlLTRATIVA Ò RESPONSABILE DELLE RECIDIVE LOCALI CHE IN GENERE SI VERIlCANO ENTRO CM DALLAREA DELLA RESEZIONE INIZIALE 0OSSONO ANCHE ESSERE IMMESSE CELLULE NEL LIQUOR TRASPORTATE POI IN BASSO NEL CANALE SPINALE 2ARA LA DIFFUSIONE PER VIA EMATICA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI 3ONO IN RAPPORTO ALLE DIMENSIONI ALLA SEDE ED ALLA VELOCITË DI CRESCITA DEL TUMORE ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE POSSONO ESSERE GENERALI MASSA FOCALE IN ESPANSIONE PROGRESSIVA CON AUMENTO DELLA PRESSIONE ENDO CRANICA O FOCALI DANNO CEREBRALE LOCALIZZATO -ANIFESTAZIONI GENERALI ,E MANIFESTAZIONI LEGATE ALLAUMENTO DELLA PRESSIONE ENDOCRANICA SONO COSTITUITE DA CEFALEA VOMITO SONNOLENZA ED EDEMA DELLA PAPILLA ,A CEFALEA SINTOMO COMUNE E FORSE MAGGIORMENTE PRESENTE Ò DA PRIMA INTERMITTENTE E SALTUARIA POI PIá CONTINUA A SEDE FRON TALE O OCCIPITALE O DIFFUSA )L VOMITO DI SOLITO OCCASIONALE E CAPRICCIOSO CONCOMITANTE A CEFALEA E PIá FREQUENTE AL MATTINO SPESSO SI ASSOCIA AD EPISODI DI ESACERBAZIONE DELLA CEFALEA ,A PAPILLA DA STASI Ò UN EDEMA PAS SIVO NON INlAMMATORIO DELLA PAPILLA DOVUTO AL FATTO CHE LAUMENTO DELLA PRESSIONE LIQUORALE ENDOCRANICA SI TRASMETTE lNO ALLO SPAZIO INTRAVAGINALE CIOÒ ALLO SPAZIO SUBARACNOIDEO CHE AVVOLGE IL NERVO OTTICO GIUNGENDO lNO AL LIMITE DELLA SCLERA 3INTOMI ASPECIlCI NON LEGATI ALLAUMENTO DI PRESSIONE ENDOCRANICA SONO ASTENIA MUTAMENTI DI PERSONALITË CONFUSIONE MENTALE DISFAGIA CRISI CONVULSIVE -ANIFESTAZIONI FOCALI %SISTONO SEGNI IRRITATIVI O DElCITARI LEGATI ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA ,E MANIFESTAZIONI DI TIPO IRRITATIVO SONO DI TIPO CRITICO CIOÒ COSTITUITE DA CRISI COMIZIALI ANCHE SE NON SONO RARI I CASI IN CUI IL CARATTERE IRRITATIVO DELLA LESIONE RISULTA SENZA MANIFESTAZIONE CLINICA 2IGUARDO AI SINTOMI E SEGNI DElCITARI ALCUNI DI ESSI HANNO UN VALORE LOCALIZZATORIO ASSOLUTO DElCIT DEL CAMPO VISIVO ASTEREOGNOSIA E DElCIT SENSITIVI LOCALIZZATI DElCIT MOTORI PARCELLARI ALTRI HANNO UN SIGNIlCATO PROBATORIO MA NON ASSOLUTO DElCIT NEUROPSICOLOGICI ALTRI INlNE NON HANNO VALORE LOCALIZZATORIO FOCALE EMISINDROMI PIRAMIDALI )N OGNI CASO FENOMENI IRRITATIVI E DElCITARI SONO SPESSO ASSOCIATI E DANNO LUOGO A SINDROMI DIVERSE A SECONDA DEL LOBO INTERESSATO " %SAMI DIAGNOSTICI .EL SOSPETTO DI UN PROCESSO ESPANSIVO ENDOCRANICO Ò INDISPENSABILE RICORRERE AD UNO STUDIO DI NEUROIMAGING ,A 4# TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA CON E SENZA MEZZO DI CONTRASTO Ò INDAGINE CHE CONSENTE UNA VISIONE DIRETTA DELLA NEOPLASIA %SSA SI RILEVA NECESSARIA PER STUDIARE LA SEDE LE DIMENSIONI IL COMPORTAMENTO DEI MARGINI I CARATTERI DENSITOMETRICI IN BASE AI QUALI PUÛ ESSERE PROSPETTATA LIPOTESI DI LESIONE PIá O MENO MALIGNA &IG ,E NEOPLASIE APPAIONO DI NOR MA IPODENSE ALCUNE LINFOMI MEDULLOBLASTOMI SONO IPERDENSE A CAUSA DELLALTA CELLULARITË CON ELEMENTI CELLULARI CARATTERIZZATI DA GRANDE NUCLEO
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
&IG 4# ENCEFALO CON MDC 'LIOBLASTOMA MULTIFORME PARIETALE DESTRO
E SCARSO CITOPLASMA LIPERDENSITË PUÛ ANCHE ESSERE CORRELATA ALLA PRESENZA DI MICROCALCIlCAZIONI ,A 2- RISONANZA MAGNETICA CON E SENZA MEZZO DI CONTRASTO RISPETTO ALLA 4# OFFRE UNA PIá ALTA RISOLUZIO NE SPAZIALE E CONTRASTOGRAFICA CON POSSIBILITË DIAGNOSTICHE PIá PRECISE E PRECOCI &IG ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI SONO ISO IPOINTENSI IN 4 ED IPERINTENSI IN 4 UNIPERINTENSITË IN 4 PUÛ ESSER CAUSATA DAL GRASSO E DA SOSTANZE PARAMAGNETICHE QUALI ME LANINA METASTASI DA MELANOMA E PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DELLEMOGLOBINA EMORRAGIE INTRATUMORALI ANCHE NON RECENTI )N ENTRAMBE LE METODOLOGIE DIAGNOSTICHE 4# E 2- LENHANCEMENT DOPO MEZZO DI CONTRASTO Ò DOVUTO ALLA RICCHEZZA VASCOLARE ,A 0%4 VIENE OGGI UTILIZZATA PER VALUTARE LE VARIE CARATTERISTICHE CLINICHE E BIOLOGICHE DEI TUMORI CEREBRALI A AGGRESSIVITË DEL TUMORE BASATA SULLA SUA ATTIVITË METABOLICA B MALATTIA RESIDUA DOPO TRATTAMENTO CHIRURGICO C DISTINZIONE TRA NECROSI DOPO RADIOTERAPIA E RICADUTA DI MALATTIA
&IG 2- ENCEFALO CON MDC MENINGIOMA DELLA FOSSA CRANICA MEDIA IN SEZIONE ASSIALE E CORONALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,ELETTROENCEFALOGRAMMA NEI PAZIENTI CON LESIONI ESPANSIVE ENDOCRANICHE NON HA GRANDE VALORE DIAGNOSTICO ESSO MOSTRA IN GENERE UN RALLENTAMENTO DIFFUSO E SOLO IN ALCUNI CASI ONDE LOCALIZZATE NELLAREA DELLA LESIONE ,ANGIOGRAlA CEREBRALE CONSISTE NELLOPACIZZAZIONE CON MEZZO DI CONTRASTO IODATO DEI VASI ARTERIOSI ENCEFALICI CAROTIDI INTERNE E VERTEBRALI E LORO RAMI PREVIO CATETERISMO FEMORALE 6IENE TALVOLTA UTILIZZATA NELLA PIANIlCAZIONE PREOPERATORIA PER LO STUDIO DELLA NEOVASCOLARIZZAZIONE TUMORALE E DEI RAPPORTI TRA LALBERO VASCOLARE E LA NEOPLASIA IL SUO USO Ò FREQUENTE NEI MENINGIOMI &IG ,ESAME DEL LIQUOR RARAMENTE CONTRIBUISCE ALLA DIAGNOSI A MENO CHE NON CI SIA UNA CARCINOMATOSI MENINGEA ,A PUNTURA LOMBARE Ò PERALTRO CONTROINDICATA IN PRESENZA DI AUMENTO DELLA PRESSIONE INTRACRANICA ,ESAME DEL FONDO OCULARE MIRA A VERIlCARE SOPRATTUTTO LA PRESENZA DELLA PAPILLA DA STASI PROVOCATO DALLAUMENTO DI PRESSIONE ENDOCRANICA IL SUO USO ATTUALE Ò OBSOLETO ,A DIAGNOSTICA DI LABORATORIO NON HA UN RUOLO PARTICOLARE RISULTA UTILE PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LESIONI DI TIPO METASTATICO IL DOSAGGIO DEI MARCATORI TUMORALI #%! #! #! #! .3% E (#' D &0 # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELLADULTO DEVE ESSERE POSTA SOSTANZIALMENTE CON TUTTI I PROCESSI ESPANSIVI ENDOCRANICI OVVERO ALTE RAZIONI INlAMMATORIE DEL 3.# ASCESSI CEREBRALI PACHIMENINGITE CRONICA GRANULOMI PARASSITI CISTICERCOSI ECHINOCOCCOSI MALATTIE VASCOLARI ANEU RISMI INFARTI FOCOLAI DI RAMMOLLIMENTO CEREBRALE MALATTIE DEMIELINIZZANTI SCLEROSI MULTIPLA MALFORMAZIONI CONGENITE ) CRITERI DIAGNOSTICI DIFFERENZIALI SONO SOSTANZIALMENTE BASATI OLTRE CHE SULLACCURATA VALUTAZIONE ANAMNESTICO CLINICA DEL PAZIENTE SULLA DIAGNOSTICA STRUMENTALE 2- E 4# 6) 0REVENZIONE .ON ESISTONO PROGRAMMI DI PREVENZIONE PER I TUMORI CEREBRALI 6)) 3TADIAZIONE 'IË NELLEDIZIONE DELLA CLASSIlCAZIONE 4.- NON Ò STATA PIá RIPORTATA LA CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI CEREBRALI PERCHÏ NON RITENUTA DI UTILITË AI lNI CLINICI E PROGNOSTICI
&IG !NGIOGRAlA DEL CIRCOLO CEREBRALE DELLA LESIONE RIPORTATA NELLA &IG DA NOTARE IL BLUSH NEOVASCOLARE
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6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DELLE NEOPLASIE MALIGNE DEL SISTEMA NERVOSO DIPENDE SO STANZIALMENTE DALLE CARATTERISTICHE DEL TUMORE E DA QUELLE DEL PAZIENTE PORTATORE DELLA NEOPLASIA 0ER QUANTO CONCERNE IL TUMORE FATTORI PROGNOSTICI DI MAGGIORE RILEVANZA SONO TIPO ISTOLOGICO GRADO DI MALIGNITË DIMENSIONE DEL TUMORE SEDE E SUOI RAPPOR TI CON STRUTTURE VASCOLO NERVOSE 0ER QUANTO RIGUARDA ALCUNI ONCOTIPI LENTITË DELLEXERESI E LA SENSIBILITË A SUCCESSIVI INTERVENTI TERAPEUTICI RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA ASSUMONO UN RUOLO RILEVANTE NELLA PROGNOSI SUCCESSIVA ALLIN TERVENTO CHIRURGICO 0ER QUANTO CONCERNE IL PAZIENTE LE CARATTERISTICHE DI RILEVANZA PROGNOSTICA TALE DA INmUENZARE LA SOPRAVVIVENZA SONO ETË DURATA DEI SINTOMI STATO DI VALIDITË ALTERAZIONI DELLO STATO DI COSCIENZA PRESENZA PRE OPERATORIA DI DISTURBI MOTORI E DI PATOLOGIE EXTRANERVOSE )NFATTI GLI STUDI lNORA ESEGUITI INDICANO CHE PAZIENTI PIá GIOVANI VIVONO PIá A LUNGO CHE IL TEMPO DI SOPRAVVIVENZA DEI GLIOBLASTOMI Ò LA METË DI QUELLO DEGLI ASTROCITOMI ANAPLASTICI E CHE LO STATO DI VALIDITË OTTIMALE INDICE DI +ARNOFSKY TRA E COMPORTA UNA MORTALITË INFERIORE DI UN TERZO RISPETTO A QUELLA DI PAZIENTI CON STATO DI VALIDITË SCADENTE )8 4ERAPIA ,APPROCCIO MODERNO AL TRATTAMENTO DEI TUMORI CEREBRALI SI BASA SUL LIMPIEGO DI MOLTEPLICI OPZIONI CHE UTILIZZATE ISOLATAMENTE O IN COMBINAZIONE TRA LORO FORNISCONO UN TRATTAMENTO MODULATO E SPECIlCO PER OGNI SINGOLO PAZIENTE CHIRURGIA RADIOCHIRURGIA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA µ IMPORTANTE DISTINGUERE I PROCESSI ESPANSIVI ENDOCRANICI IN ESTRINSECI ED INTRINSECI,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI ESTRINSECI TUMORI DERIVANTI DA TESSUTI CHE CIRCONDANO O SUPPORTANO IL PARENCHIMA O DA TESSUTI CHE SONO AL DI FUORI DEL PARENCHIMA MA AD ESSO STRETTAMENTE ASSOCIATI PRESENTA UNA MODALITË DI CRESCITA ESPANSIVA %SSA Ò ALLA BASE DELLA LORO ALMENO TEORICA FACILE E RADICALE ASPORTABILITË CHIRURGICA ) TUMORI ESTRINSECI SONO RAPPRESENTATI DA MENINGIOMI NEURINOMI CORDOMI CONDROMI TUMORI GLOMICI CRANIOFARINGIOMI EPIDERMOIDI ADENOMI METASTASI E PER IL SONO BEN DEMARCATI NON INlLTRANTI E SOLTANTO IL CRESCE IN MANIERA AGGRESSIVA ) TUMORI INTRINSECI DERIVANTI DA CELLULE NERVOSE GLIALI CELLULE DI ORIGINE MESEN CHIMALE E ORIGINATI AL DI SOTTO DELLA LIMITANTE GLIALE ESTERNA PRESENTANO DOPO UNA INIZIALE FASE DI CRESCITA ESPANSIVA UNA TENDENZA EVOLUTIVA INlLTRANTE CON ESTEN SIONE NELLA SOSTANZA BIANCA DELLE CIRCONVOLUZIONI VICINE DELLO STRATO EPENDIMALE E IN ALCUNI CASI DIFFUSIONE A DISTANZA ) TUMORI INTRINSECI SONO RAPPRESENTATI DAI GLIOMI OLIGODENDROGLIOMI EPENDIMOMI GANGLIOGLIOMI NEUROCITOMI 0.%4 ! #HIRURGIA 7LSLGLLQWHUYHQWRFKLUXUJLFR /DFKLUXUJLDULYHVWHXQUXRORGLSULPRSLDQR QHOO¶DPELWRGHOWUDWWDPHQWRGHOODSDWRORJLDQHRSODVWLFDFHUHEUDOH(VVD SHUPHWWHLQIDWWLODGLDJQRVLLVWRORJLFDFKHVWDDOODEDVHGLXQFRUUHWWRDS SURFFLRWHUDSHXWLFRODUDSLGDULGX]LRQHGHOODPDVVDWXPRUDOHHFRQVHJXHQ WHPHQWHGHOODSUHVVLRQHHQGRFUDQLFD3HUWDQWRODFKLUXUJLDPLUDDGDYHUH XQ¿QH D GLDJQRVWLFR GLDJQRVLLVWRORJLFDGLFHUWH]]D E FLWRULGXWWLYR F GLFRQWUROORGHLVLQWRPLQHXURORJLFL G GLLQFUHPHQWRGHOODVHQVLELOLWj GHOOHFHOOXOHQHRSODVWLFKHDVXFFHVVLYLLQWHUYHQWLWHUDSHXWLFL UDGLRWHUDSLD HFKHPLRWHUDSLDDJLVFRQRVXGLXQQXPHURGLFHOOXOHSLEDVVR ,A BIOPSIA HA LO SCOPO DI OTTENERE UN QUANTITATIVO SUFlCIENTE DI TESSUTO CHE CONSENTA DI FORMULARE LA DIAGNOSI SENZA ALCUN TENTATIVO DI ASPORTARE IL TUMORE
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,A RESEZIONE PARZIALE HA LO SCOPO DI RIMUOVERE UNA PARTE DEL TUMORE FACILMENTE AGGREDIBILE ESSA VIENE UTILIZZATA NEI CASI DI LESIONI ESPANSIVE CHE COINVOLGONO AREE DI NOTEVOLE IMPORTANZA FUNZIONALE AREA MOTORIA SENSITIVA E DEL LINGUAGGIO ,A RIMOZIONE MACROSCOPICAMENTE TOTALE VIENE TRADIZIONALMENTE IMPIE GATA NELLE FORME NEOPLASTICHE NELLE QUALI SIA INDIVIDUABILE UN SODDISFACENTE PIANO DI CLIVAGGIO TRA IL TUMORE E LA SOSTANZA BIANCA CIRCOSTANTE ,A LOBECTOMIA COMPLETA O PARZIALE VIENE ESEGUITA IN GENERE NELLE FORME MALIGNE A SEDE FRONTALE E TEMPORALE ,E AMPIE RESEZIONI IN TESSUTO SANO CONSENTONO UNA PIá EFlCACE DECOMPRESSIONE INTERNA E UNA PIá FACILE EMOSTASI /GGI LE TECNICHE NEUROCHIRURGICHE PERMETTONO UN APPROCCIO SICURO ED EFlCACE ANCHE A REGIONI CEREBRALI ALTAMENTE FUNZIONALI 4UTTO QUESTO Ò STATO RESO POSSIBILE OLTRE CHE DAL BASILARE IMPIEGO DELLE TECNICHE MI CRONEUROCHIRURGICHE MICROSCOPIO OPERATORIO INTRODOTTE NEGLI ANNI DALLO SVILUPPO DI TECNICHE MINI INVASIVE NEURONAVIGAZIONE STEREOTASSIA IMMAGINE GUIDATA NEUROCHIRURGIA ROBOTICO ASSISTITA ,E TECNICHE MICRONEUROCHIRURGICHE SI BASANO SUL PRINCIPIO DELLA MAGNIlCA ZIONE OTTICA E SULLIMPIEGO DI UNO STRUMENTARIO MICROCHIRURGICO ADEGUATO CHE CONSENTE DI RAGGIUNGERE AREE DELLENCEFALO CON IL MASSIMO RISPETTO DEL TESSUTO CEREBRALE SANO ADIACENTE E DELLE STRUTTURE VASCOLARI ,A NEURONAVIGAZIONE Ò UNA METODOLOGIA BASATA SULLELABORAZIONE E MANIPO LAZIONE DI IMMAGINI $ ACQUISITE DA INDAGINI NEURORADIOLOGICHE 4# O 2- GRAZIE ALLUSO DI COMPUTER GRAlCI AD ALTISSIME PRESTAZIONI %SSA CONSENTE DI LOCALIZZARE TARGET CON ESTREMA PRECISIONE UNA LESIONE INTRACRANICA E DI ESPLORARE NAVIGARE LE STRUTTURE ANATOMICHE CEREBRALI #ON LE TECNICHE DI NEURONAVIGAZIONE OGGI Ò POSSIBILE PIANIlCARE E SIMULARE LA PROCEDURA CHIRURGICA PRIMA DELLINTERVENTO ED AVERE UNA GUIDA INTRAOPERATORIA IN CONTINUO ) VANTAGGI CLINICI CHE NE DERIVANO SONO RAPPRESENTATI DA OTTI MALE PIANIlCAZIONE DELLINTERVENTO REALIZZAZIONE DI PICCOLE CRANIOTOMIE RESEZIONI DI TESSUTO NERVOSO ESTREMAMENTE LIMITATE MINORI TEMPI OPERATORI MINORE MORBILITË ,A STEREOTASSIA IMMAGINE GUIDATA Ò UNA TECNICA DI PRE CISIONE SUBMILLIMETRICA UTILIZZATA IN NEURO ONCOLOGIA PER LESECUZIONE DI BIOPSIE DI LESIONI NEOPLASTICHE A hCIELO CHIUSOv %SSA SI BASA SULLIMPIEGO DI SISTEMI MECCANICI CHIAMATI CASCHI STEREOTASSICI POSIZIONATI SUL CRANIO E CON I QUALI IL PAZIENTE ESEGUE UN ESAME 4# O 2- 5NA VOLTA PRATICATO LO STUDIO IMAGING LE IMMAGINI VENGONO ELABORATE DAL COMPUTER GRAlCO DEL NEURONAVIGATORE PERMETTENDO LINDIVIDUAZIONE DI UN TRAGITTO ALLINTERNO DEL CERVELLO E DI UN BERSAGLIO NEL TUMORE OVE EFFETTUARE IL PRELIEVO BIOPTICO .EI CENTRI NEUROCHIRURGICI PIá AVANZATI LE PROCEDURE DI STEREOTASSIA SONO OGGI REALIZZATE CON IL SUPPORTO DI ROBOT MEDICALI IL CUI IMPIEGO HA IL VANTAGGIO DI UN ULTERIORE AUMENTO DEL LIVELLO DI SICUREZZA E PRECISIONE 4ERAPIA PRE E POST OPERATORIA )L TRATTAMENTO PRE E POST LINTERVENTO DEVE PREVEDERE LA SOMMINISTRAZIONE DI ANTIEPILETTICI CHE DOVRANNO ESSERE MANTENUTI A LIVELLI PLASMATICI AL DI SOPRA DEL RANGE TERAPEUTICO PER I PRIMI GIORNI SUCCESSIVI ALLINTERVENTO CHIRURGICO INDI RIPORTATI AL RANGE TERAPEU TICO DI DESAMETASONE MGDIE PER LE PRIME ORE E SUCCESSIVAMENTE SCALATO CON GRADUALITË DI ANTIBIOTICI VANCOMICINA G OGNI SEI ORE NELLE PRIME ORE
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,USO DI ALTE DOSI DI STEROIDI DESAMETASONE lNO A MGDIE HA RIDOTTO LIMPIEGO DEI DIURETICI OSMOTICI PER ESEMPIO MANNITOLO CHE POSSONO TALVOLTA CAUSARE ALTERAZIONI IDROELETTROLITICHE ANCHE GRAVI ) TUMORI CHE COINVOLGONO IL CERVELLETTO NON NECESSITANO DI PROlLASSI FARMACOLOGICA ANTIEPILETTICA ) FARMACI ANTIEPILETTICI NORMALMENTE UTILIZZATI COME TERAPIA EO PROlLASSI ANTIEPILETTICA SONO I BARBITURICI AD AZIONE PROLUNGATA LA FENITOINA DIFE NILIDANTOINA E LA CARBAMAZEPINA 4ALI FARMACI HANNO PARI EFlCACIA ,A TERAPIA ANTIEPILETTICA POST OPERATORIA DEVE ESSERE CONTINUATA PER UN ANNO DOPO AVER EFFETTUATO UN ESAME %%' CHE NON MOSTRI ALTERAZIONI ELETTRICHE PATOLOGICHE GROSSOLANE IL FARMACO ANTIEPILETTICO PUÛ ESSERE GRADUALMEN TE SOSPESO .EL CASO DI PAZIENTI PORTATORI DI TUMORI CEREBRALI ALTAMENTE MALIGNI CON SOPRAVVIVENZA LIMITATA LA TERAPIA ANTIEPILETTICA DEVE ESSERE CONTINUATA SINO ALLEXITUS 1UALORA SI SIANO VERIlCATE CRISI COMIZIALI PRE O POST OPERATORIE LA PROSECUZIONE DELLA TERAPIA ANTICOMIZIALE A LIVELLI EMATICI TERAPEUTICI Ò RACCOMANDATA PER PIá ANNI .EI PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIA CEREBRALE DEVE ESSERE PRESA IN CONSI DERAZIONE LA PROlLASSI ANTITROMBOTICA CON EPARINA A BASSE DOSI PER VIA SOTTOCUTANEA IN PARTICOLARE SE SI RISCONTRA IPOSTENIA E IPOMOBILITË A CARICO DEGLI ARTI INFERIORI #OMPLICANZE POSTCHIRURGICHE ,A MORTALITË OPERATORIA VARIA IN RELAZIONE AL TIPO DI INTERVENTO AL TIPO ISTOLOGICO ALLE CONDIZIONI CLINICHE PREOPERA TORIE DEL PAZIENTE ALLESTENSIONE ED ALLA SEDE DEL TUMORE ,EMATOMA POSTOPERATORIO CHE INSORGE GENERALMENTE ENTRO POCHE ORE DALLINTERVENTO LEDEMA LE COMPLICANZE INFETTIVE I DElCIT FOCALI TRAN SITORI O PERMANENTI A SECONDA DELLA SEDE DEL TUMORE E DELLA COMPROMIS SIONE DEL TESSUTO SANO IN RELAZIONE ALLESTENSIONE DELLA RESEZIONE SONO LE COMPLICANZE POSSIBILI SEBBENE OGGIGIORNO ESSE RISULTANO SEMPRE PIá RARE ,O PNEUMOCEFALO Ò REPERTO POSTOPERATORIO FREQUENTE MA NORMALMENTE RICOPRE SCARSA IMPORTANZA SINTOMATOLOGICA E NON RICHIEDE ALCUN TRATTAMEN TO ,IDROCEFALO OSTRUTTIVO POSTCHIRURGICO HA INDICAZIONE AL TRATTAMENTO CHIRURGICO DI DERIVAZIONE EXTRATECALE TEMPORANEA DRENAGGIO VENTRICOLARE ESTERNO O PIá RARAMENTE PERMANENTE DRENAGGIO VENTRICOLO PERITONEALE O VENTRICOLO ATRIALE #RISI COMIZIALI DI TIPO GENERALIZZATO O PARZIALI SEMPLICI JACKSONIANE SENSITIVE E SOPRATTUTTO MOTORIE NON SONO RARE A SEGUITO DI MANOVRE CHI RURGICHE IN AREE ALTAMENTE EPILETTOGENE )NlNE SQUILIBRI IDROELETTROLITICI IN PARTICOLARE LIPONATREMIA A PATOGENESI MULTIFATTORIALE POSSONO ESSERE RESPONSABILI DI UN INCREMENTO DELLEDEMA PERILESIONALE ED A GRAVI DISTURBI DELLA COSCIENZA " 2ADIOTERAPIA 2ADIOTERAPIA CONVENZIONALE ,INDICAZIONE ALLA RADIOTERAPIA DEI TUMORI CEREBRALI MALIGNI SI HA NEI PAZIENTI OPERATI ANCHE CON ASPORTAZIONE MACRO SCOPICAMENTE TOTALE OLTRE CHE NEI PAZIENTI NON OPERATI 6I Ò INDICAZIONE CATEGORICA ALLA RADIOTERAPIA NEI TUMORI RADIOSENSIBILI COME I MEDULLO BLASTOMI ED ALTRI TUMORI EMBRIONALI GERMINOMI CORIONCARCINOMI NEI PAPILLOMI ED EPENDIMOMI ANAPLASTICI NEI LINFOMI ) FATTORI CHE LIMITANO LEFFETTO DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI SUI TUMORI CEREBRALI SONO LESIGUITË DI SUFlCIENTE DIFFERENZA TRA DOSE NECESSARIA PER DISTRUGGERE IL TUMORE E
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DOSE TOLLERATA DAL TESSUTO SANO E LACCRESCIMENTO INlLTRANTE DELLA NEOPLASIA CON PROPAGGINI MICROSCOPICHE CHE I MEZZI DIAGNOSTICI DISPONIBILI NON CI PERMETTONO DI INDIVIDUARE !LTRO FATTORE CHE LIMITA I RISULTATI DELLE IRRADIA ZIONI Ò LA CAPACITË DI ALCUNI TUMORI DI DARE IMPIANTI A DISTANZA DALLA SEDE PRIMITIVA NEGLI SPAZI SUBARACNOIDEI E NELLE CAVITË VENTRICOLARI ,A NATURA INlLTRANTE DEI TUMORI GLIALI OBBLIGA IL RADIOTERAPISTA A COMPRENDERE NEL VOLUME IRRADIATO ANCHE TESSUTO CEREBRALE SANO O ADDIRITTURA PER LA PRESENZA DELLEDEMA ANCORA PIá VULNERABILE DI QUELLO SANO -OLTI TENTATIVI SONO STATI FATTI SIA PER RIDURRE LA RADIORESISTENZA DEI TU MORI CEREBRALI SIA PER ACCRESCERE LA RADIOTOLLERANZA DEL TESSUTO SANO LA RADIOSENSIBILITË DEI TUMORI GLIALI VIENE AUMENTATO DI CIRCA TRE VOLTE DAI DERIVATI ALOGENATI DELLA PIRIMIDINA CHE SONO SELETTIVAMENTE INCORPORATI NELLE CELLULE DEI TUMORI MALIGNI ENTRANDO NELLA SINTESI DEL $.! IN LUOGO DELLA TIMIDINA .EI GLIOMI A RAPIDA CRESCITA SI Ò IPOTIZZATO CON IL SUPERFRAZIONAMENTO DI POTER ACCRESCERE LA POSSIBILITË DI DANNEGGIARE PIá CELLULE NELLE FASI MAGGIORMENTE RADIOSENSIBILI DEL CICLO RIPRODUTTIVO ' E - ,A TECNICA CONSISTE NEL SOMMINISTRARE FRAZIONI AL DÖ DI C'Y CON DOSI TO TALI SINO A C'Y PURTROPPO GLI STUDI lNORA ESEGUITI NON HANNO EVIDENZIATO UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO A QUELLA OSSERVATA CON IL TRATTAMENTO STANDARD COSTITUITO DA FRAZIONI SINGOLE GIORNALIERE lNO ALLA DOSE TOTALE DI C'Y !LTRA MODALITË SPERIMENTATA Ò IL FRAZIONAMENTO CONCENTRATO NELLIPOTESI DI CONTRASTARE IL FENOMENO DELLA RIPOPOLAZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DURANTE IL TRATTAMENTO CHE CON LA TECNICA CONVENZIONALE DURA ABITUALMENTE SETTIMANE 4ALE METODICA NON HA DIMOSTRATO VANTAGGI RISPETTO A QUELLA CONVENZIONALE SE NON NEL RIDURRE LA DURATA DEL TRATTAMENTO CHE IN PAZIENTI CON BREVE ATTESA DI SOPRAVVIVENZA PUÛ RAPPRESENTARE UN VANTAGGIO NON TRACURABILE 'LI EFFETTI COLLATERALI DELLA RADIAZIONI SUL TESSUTO NERVOSO NORMALE SONO MOLTEPLICI E SPESSO GRAVI SOPRATTUTTO NEI BAMBINI PIá PICCOLI ,EDEMA CEREBRALE PERITUMORALE Ò FREQUENTE QUANDO SI IRRADIANO TUMORI NON ASPOR TATI CHIRURGICAMENTE MENTRE Ò PIá RARO DOPO RIMOZIONE CHIRURGICA DELLA MASSA ESSO DEVE ESSERE PREVENUTO CON TERAPIA CORTISONICA .EI PAZIENTI OPERATI Ò CONSIGLIABILE INIZIARE IL TRATTAMENTO RADIANTE ALMENO GIORNI DOPO LINTERVENTO ,A NECROSI DEL TESSUTO NERVOSO PERITUMORALE TRATTATO CON RADIAZIONI SI OSSERVA NON DI RADO MA Ò IN GENERE ASSAI LIMITATA I BAMBINI IRRADIATI IN TUTTO IL NEVRASSE PER MEDULLOBLASTOMA POSSONO PRESENTARE RITARDO MENTALE E TURBE ENDOCRINE DA DANNO IPOTALAMICO LIRRADIAZIONE ECCESSIVA LIVELLO SPINALE PUÛ CAUSARE UNA MIELITE TRAVERSA SPESSO IRREVER SIBILE ,A TOSSICITË TARDIVA RADIOINDOTTA Ò LA PIá GRAVE E PUÛ VARIARE DA UN DANNO FOCALE ASINTOMATICO DELLA MATERIA BIANCA AD UNA NECROSI POTENZIALMENTE FATALE ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE POSSONO ESSERE RAPPRESENTATE DA TURBE PSICHICHE SEGNI NEUROLOGICI FOCALI CRISI EPILETTICHE E COMPROMISSIONE NEUROPSICOLOGICA lNO ALLA DEMENZA 2ADIOCHIRURGIA ,A RADIOCHIRURGIA Ò UNA METODICA MINI INVASIVA UTILIZZATA QUALE OPZIONE TERAPEUTICA PER LESIONI TUMORALI DI ADEGUATE DIMENSIONI E FORMA LOCALIZZATE IN REGIONI ALTAMENTE FUNZIONALI IN PAZIENTI NON CANDI
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DATI ALLA CHIRURGIA CONVENZIONALE µ UNA METODICA MESSA A PUNTO DA UN NEUROCHIRURGO SVEDESE DI NOME ,ARS ,EKSELL CHE PERMETTE IL RILASCIO DI UNELEVATA DOSE DI RADIAZIONI IONIZZANTI IN UNA SINGOLA SEDUTA SU UN BEN DElNITO BERSAGLIO INTRACRANICO TUMORE CEREBRALE ALLO SCOPO DI OTTENERE LA NECROSI CELLULARE DEL VOLUME IRRADIATO ,E TECNICHE RADIOCHIRURGICHE SONO RAPPRESENTATE DA A RADIOCHIRURGIA CON FASCI ESTERNI ALTAMENTE COLLIMATI J +NIFE !CCELERATORE LINEARE n,).!# &ASCI DI PROTONI E #YBER KNIFE B RADIOCHIRURGIA INTERSTIZIALE BRACHITE RAPIA INTERSTIZIALE 023 .EL CAMPO DEI TUMORI CEREBRALI LE TECNICHE RADIOCHIRURGICHE CON FASCI ESTERNI SI SONO DIMOSTRATE EFlCACI PER IL CONTROLLO LOCALE DI LESIONI CERE BRALI SELEZIONATE ED IN PARTICOLARE DELLE METASTASI CEREBRALI DI DIMENSIONI ADEGUATE %SSE POSSONO COSTITUIRE UNOPZIONE TERAPEUTICA NEL TRATTAMEN TO ALTERNATIVO DI NEURINOMI DELLANGOLO PONTO CEREBELLARE !0# E DEI MENINGIOMI INTRACRANICI NON CANDIDATI ALLA CHIRURGIA O DI LORO RESIDUI POSTCHIRURGICI ,A BRACHITERAPIA INTERSTIZIALE SI BASA SULLIMPIANTO DI SORGENTI RADIOATTIVE PIá FREQUENTEMENTE ) ALLINTERNO DEI TUMORI CEREBRALI µ STATA UTILIZZATA NEI TUMORI GLIALI DI ALTO E BASSO GRADO 2ECENTEMENTE Ò STATA INTRODOTTA IN ALCUNI CENTRI NEURO ONCOLOGICI UNIN NOVATIVA MODALITË DI IRRADIAZIONE INTERSTIZIALE BASATA SULLIMPIEGO DI UNA SORGENTE MINIATURIZZATA DI RAGGI 8 DI BASSA ENERGIA IL 0HOTON 2ADIOSUR GERY 3YSTEM 023 0OSIZIONATA IN CONDIZIONI STEREOTASSICHE ALLINTERNO DI UN TUMORE ESSA PERMETTE IL RILASCIO DELLA DOSE DI RADIAZIONE PRESCRITTA IN UN TEMPO MOLTO BREVE 2ISPETTO ALLA BRACHITERAPIA LA RADIOCHIRURGIA CON 023 PRESENTA IL VANTAGGIO DI UN MAGGIOR RISPARMIO DI TESSUTO SANO CIRCOSTANTE IL TUMORE E NON COMPORTA I BEN NOTI PROBLEMI LEGATI ALLUSO CLINICO DEGLI ISOTOPI RADIOATTIVI ,EFFETTO RADIOBIOLOGICO Ò OTTENUTO MOLTO PRECOCEMENTE SIN DALLE PRIME ORE DOPO LIRRADIAZIONE E CONSISTE NELLA NECROSI OMOGENEA DI TUTTA LA LESIONE TRATTATA &IG
&IG 2ADIOCHIRURGIA CON 023 ! 4# CRANIO CON MDC IN CONDIZIONI STEREOTASSICHE EVIDENZIANTE UN GLIOMA TALAMICO " #ONTROLLO A ORE DAL TRATTAMENTO CON 023 QUASI SCOMPARSA LA PRESA DI CONTRASTO
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0ER QUANTO SIANO NECESSARI ULTERIORI STUDI CLINICI LA RADIOCHIRURGIA INTER STIZIALE CON 023 SI Ò RILEVATA EFlCACE NEL CONTROLLO LOCALE DI LESIONI SELE ZIONATE GLOMI A BASSO GRADO E METASTASI 5NULTERIORE APPLICAZIONE DELLA RADIOCHIRURGIA CON 023 Ò LIRRADIAZIONE INTRAOPERATORIA DELLA CAVITË TUMORALE RESIDUA DOPO ASPORTAZIONE CON TECNICA CHIRURGICA CONVENZIONALE DI LESIONI GLIALI O METASTATICHE $A TALE PROCEDURA DERIVA IL VANTAGGIO RADIOBIOLOGICO DI hSTERILIZZAREv LA CAVITË OPERATORIA E IL VANTAGGIO PRATICO DI RISPARMIARE A QUESTI PAZIENTI CHE DI SOLITO HANNO UNA LIMITATA ASPETTATIVA DI VITA IL DISAGIO COMPORTATO DALLE SEDUTE MULTIPLE DELLIRRADIAZIONE ESTERNA FRAZIONATA # #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA DEI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL SISTEMA NERVOSO SI Ò AFFERMATA SOPRATTUTTO NEGLI ULTIMI ANNI GRAZIE ALLINTRODUZIONE DI NUOVI FARMACI ANTIBLASTICI ALLE MIGLIORI CONOSCENZE SULLA LORO AZIONE E ALLA POSSIBILITË DI VIE DI SOMMINISTRAZIONE CHE NE AUMENTANO LA CONCENTRAZIONE A LIVELLO DEL TUMORE TALE TERAPIA TUTTAVIA NON HA SOSTANZIALMENTE MODIlCATO LA PROGNOSI DEI TUMORI CEREBRALI !NCHE IMPIEGATA A SCOPO PRECAUZIONALE DOPO CHIRURGIA E TERAPIA RADIANTE HA FORSE LEGGERMENTE PROLUNGATO RISPETTO ALLA RADIOTERAPIA DA SOLA IL TEMPO DI COMPARSA DELLE RECIDIVE E LA DURATA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA ,OBIETTIVO PRIMARIO RESTA IL CONTROLLO DELLA CRESCITA NEOPLASTICA CONSENTENDO AL PAZIENTE UNA BUONA QUALITË DI VITA ,ETË RAPPRESENTA UN FATTORE IMPORTANTE IN QUANTO A PARITË DI CONDIZIONI I BAMBINI E I GIOVANI ADULTI HANNO UNA RISPOSTA MIGLIORE ALLA TERAPIA E SO PRAVVIVONO PIá A LUNGO DEI PAZIENTI PIá ANZIANI .EI BAMBINI AL DI SOTTO DEI ANNI LA CHEMIOTERAPIA Ò INFATTI INDICATA COME PRIMO TRATTAMENTO DOPO LA CHIRURGIA ESSENDO BEN NOTO LELEVATO RISCHIO DELLA RADIOTERAPIA DI INDURRE MODIlCAZIONI DELLA PERSONALITË E IMPORTANTI DISTURBI DELLAPPRENDIMENTO LEGATI A RADIONECROSI E LEUCOENCEFALOPATIA ,EFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE AL VOLUME TU MORALE DA TRATTARE PERTANTO LINTERVENTO CHIRURGICO DI RIDUZIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA AUMENTA LEFFETTO DEI CHEMIOTERAPICI CHE AL CONTRARIO Ò ASSAI SCARSO SUI GROSSI TUMORI NON OPERATI ,AZIONE DEI CHEMIOTERAPICI DIPENDE OLTRE CHE DALLA SENSIBILITË DELLE SINGOLE CELLULE ANCHE DALLA DOSE DI FARMACO CHE RAGGIUNGE IL TUMORE QUESTULTIMA Ò IN RAPPORTO SIA ALLA BARRIERA EMATOENCE FALICA SIA AL mUSSO EMATICO ALLINTERNO DELLA MASSA NEOPLASTICA )L PROBLEMA DELLA PRESENZA DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA "%% Ò STATO PARZIALMENTE SUPERATO CON LIMPIEGO DI FARMACI CON MOLECOLE PICCOLE LIPOSOLUBILI E NON IONIZZATE PERALTRO LA BARRIERA Ò GENERALMENTE ALTERATA NEI TUMORI CEREBRALI SEBBENE IL GRADO DI ALTERAZIONE VARI DA CASO A CASO E SPESSO ANCHE NELLAMBITO DELLA STESSA NEOPLASIA ,A CHEMIOTERAPIA DEI TUMORI CEREBRALI RICHIEDE IN GENERE LUSO DI VARI FARMACI #IÛ SI RENDE NECESSARIO SIA PER LA ETEROGENEITË DELLE CELLULE TUMORALI SIA PER LA RESISTENZA ACQUISITA AI FARMACI CHE SI PUÛ SVILUPPARE ANCHE DOPO BREVI PERIODI DI TRATTAMENTO )NOLTRE I CHEMIOTERAPICI SIA IN MONOTERAPIA CHE IN ASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA DEVONO ESSERE SOMMINISTRATI ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA SENZA EFFETTI COLLATERALI 'LI ANTINEOPLASTICI PIá EFlCACI NELLA CHEMIOTERAPIA DELLE NEOPLASIE CEREBRALI SONO RISULTATI QUELLI CICLO NON SPECIlCI ##.3 SOPRATTUTTO LE NITROSUREE "#.5 E ##.5 LA PROCARBAZINA IL DIANIDROGALACTILOLO IL CISPLATINO E IL DIAZIQUONE AL CONTRARIO I RISULTATI DEL TRATTAMENTO CON FARMACI CICLO SPECIlCI
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##3 SONO SCARSI AD ECCEZIONE CHE PER LA VINCRISTINA E LIDROSSIUREA CHE SONO A VOLTE USATE IN ASSOCIAZIONE CON I ##.3 I FARMACI PIá USATI SONO LE NITROSOUREE E NON ESISTE LA DIMOSTRAZIONE CHE LA CHEMIOTERAPIA DI COMBINA ZIONE SIA SUPERIORE AGLI AGENTI SINGOLI ,E NITROSOUREE SONO I FARMACI PIá ATTIVI CONTRO I GLIOMI MALIGNI INOLTRE LE COMBINAZIONI TERAPEUTICHE CHE LE CONTENGONO MOSTRANO UNEFlCACIA SUPERIORE RISPETTO AL SINGOLO "#.5 ,EVIN ET AL HANNO DIMOSTRATO UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DELLINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA E DELLA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI PORTATORI DI ASTROCITOMA ANAPLASTICO UTILIZZANDO LA COMBINAZIONE PROCARBA ZINA ##.5 E VINCRISTINA 0#6 RISPETTO AL "#.5 SOPRAVVIVENZA MEDIANA CONTRO SETTIMANE 2ECENTEMENTE SONO ENTRATI NELLUSO CLINICO NUOVI FARMACI CHE PER IL VANTAGGIOSO PROlLO FARMACOLOGICO E LA SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE POSSONO TROVARE INDICAZIONE ANCHE IN PAZIENTI ANZIANI )L PRINCIPALE DI QUESTI Ò LA TEMOZOLOMIDE MGMDIE PO PER GIORNI CONSECUTIVI OGNI SETTIMANE CHE HA DIMOSTRATO UNATTIVITË ANTITUMORALE CONTRO VARI TUMORI SOLIDI ALTAMENTE MALIGNI FRA CUI I GLIOMI .ON RICHIEDE UN METABOLISMO EPATICO PER LA SUA ATTIVAZIONE PENETRA RAPIDAMENTE NEL LIQUOR E MOSTRA UNA BIODISPONIBILITË DEL CON SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE 'LI STUDI CLINICI CONDOTTI HANNO DIMOSTRATO UNOTTIMA TOLLERABILITË DA PARTE DEI PAZIENTI ED EFlCACIA NEL RITARDARE LA PRO GRESSIONE DELLA MALATTIA E NEL MANTENIMENTO DI UNA BUONA QUALITË DELLA VITA !L lNE DI AUMENTARE LA CONCENTRAZIONE DEI FARMACI NEI TUMORI CEREBRALI SONO STATI USATI VARI METODI PER SUPERARE LA BARRIERA EMATOENCEFALICA 5NO DI QUESTI MIRA AD APRIRE LA "%% USANDO MANNITOLO IPEROSMOLARE INTRACAROTIDEO INSIEME A METHOTREXATE QUESTO TUTTAVIA SI CONCENTRA PIá NEL CERVELLO CHE NEL TUMORE PROCURANDO IMPORTANTI EFFETTI TOSSICI O UN DERIVATO CHIMICO DENOMINATO 2-0 ATTUALMENTE IN CORSO DI STUDIO CON CARBOPLATINO 5N ALTRO METODO RECENTEMENTE APPROVATO RIGUARDA LUSO DI POLIMERI BIO DEGRADABILI CONTENENTI IL FARMACO CITOTOSSICO ED IMPIANTATI CHIRURGICAMENTE NELLA CAVITË DI RESEZIONE DEL TUMORE )L GLIADEL Ò UNA POLIANIDRIDE CONTENENTE IL DI "#.5 IN GRADO DI RILASCIARE IL FARMACO LENTAMENTE E DI ESSERE CONTEMPORANEAMENTE RIASSORBITO MINIMIZZANDO LA NECESSITË DI UNA RIMOZIONE CHIRURGICA DOPO IL COMPLETO RILASCIO DELLAGENTE CITOTOSSICO .EGLI STUDI lNORA ESEGUITI Ò STATO RIPORTATO UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANA 'LI STUDI IN CORSO VALUTANO LUSO DEI POLIMERI BIODEGRADABILI COME TERAPIA INIZIALE DEI GLIOMI MALIGNI SEGUITA DA RADIOTERAPIA !LTRI POLIMERI IN STUDIO CONSENTONO DI INCORPORARE I FARMACI IN MICROSFERE CHE POSSONO ESSERE INIETTATE NEL CERVELLO PER VIA STEREOTASSICA #ONSIDERATO CHE FREQUENTEMENTE NEI GLIOBLASTOMI SI RISCONTRANO ALTERAZIONI DI %'&2 DOVUTE AD IPERESPRESSIONE AMPLIlCAZIONE E MUTAZIONI ATTIVANTI Ò STATA VALUTATA IN PAZIENTI CON MALATTIA RECIDIVA LATTIVITË DI GElTINIB )L FARMACO SI Ò DIMOSTRATO BEN TOLLERATO E SEBBENE DOTATO SINGOLARMENTE DI ATTIVITË MODESTA Ò STATO RITENUTO DI BENElCIO ED UN BUON CANDIDATO PER ULTERIORI STUDI $ 4ERAPIA MULTIMODALE 4UMORI INTRINSECI A 'LIOMI AD ALTO GRADO .EI GLIOMI AD ALTO GRADO IL MIGLIOR TRATTAMENTO ESISTENTE OGGI Ò RAPPRESENTATO DALLASSOCIAZIONE DI CHIRURGIA RADIOTE RAPIA ESTERNA E CHEMIOTERAPIA
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,INTERVENTO CHIRURGICO Ò INDICATO SOPRATTUTTO NEI GLIOMI A LOCALIZZA ZIONE EMISFERICA ED IN AREE NON FUNZIONALI LINTERVENTO DEVE MIRARE ALLASPORTAZIONE MACROSCOPICAMENTE TOTALE DELLA LESIONE .ELLE SEDI CRITICHE NONOSTANTE ALCUNI AUTORI AFFERMINO LA NECESSITË DELLA CHIRURGIA ESSA APPARE DISCUTIBILE DAL MOMENTO CHE LA MORBILITË NON Ò IRRILEVANTE E I VANTAGGI CHIRURGICI NON EVIDENTI )N QUESTI CASI IL RUOLO DELLA CHIRURGIA SI LIMITA ALLA BIOPSIA STEREOTASSICA PER LACCERTAMENTO ISTOLOGICO ,A RADIOTERAPIA ESTERNA SUL CAMPO INTERESSATO DALLA NEOPLASIA Ò UN UTILE TRATTAMENTO COMPLEMENTARE LA DOSE RICONOSCIUTA IN GRADO DI PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA Ò DI C'Y /GGI LA DISPONIBILITË DI SISTEMI INNOVATIVI QUALI IL 023 CONSENTE DI PRATICARE LA RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIAMENTE CON SOSTANZIALI VANTAGGI RADIOBIOLOGICI $ISCUSSO Ò IL RUOLO DELLA RADIOCHIRURGIA IN QUESTE LESIO NI IL CUI IMPIEGO Ò ESSENZIALMENTE LIMITATO O A TUMORI DI DIMENSIONI LIMITATE DI RARO RISCONTRO O A RESIDUI POSTCHIRURGICI ,UTILIZZO ROUTINARIO DELLA CHEMIOTERAPIA CHE PUÛ ESSERE PRATICATA PER VIA PARENTERALE PER VIA INTRARTERIOSA E DIRETTAMENTE NEL FOCOLAIO OPERATORIO NON TROVA UNIVERSALE CONSENSO )N GENERE I RISULTATI MIGLIORI SONO STATI RIPORTATI NEI PAZIENTI CON ASTROCITOMA ANAPLASTICO NEI QUALI LA COMBI NAZIONE 06# PROCARBAZINA ##.5 VINCRISTINA AVEVA INIZIALMENTE PRODOTTO UNA SOPRAVVIVENZA SIGNIlCATIVAMENTE PIá LUNGA RISPETTO AL SOLO "#.5 2ECENTI STUDI RETROSPETTIVI TUTTAVIA NON HANNO DIMOSTRATO ALCUNA DIFFERENZA TRA "#.5 E 0#6 NEI PAZIENTI CON ASTROCITOMA ANA PLASTICO E STATO DI VALIDITË SECONDO +ARNOFSKY AL DI SOTTO DI .ONOSTANTE LAGGRESSIVITË TERAPEUTICA LA PROGNOSI DI QUESTE LESIONI RESTA INFAUSTA A BREVE TERMINE CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIA A CINQUE ANNI B 'LIOMI A BASSO GRADO )L TRATTAMENTO DEI GLIOMI A BASSO GRADO Ò MOLTO DIBATTUTO 3E LA LESIONE Ò LOCALIZZATA IN AREA NON CRITICA Ò CONSIGLIATA LA CHIRURGIA 1UALORA INVECE LA LOCALIZZAZIONE SIA IN AREA CRITICA E LA LESIONE SIA DI DIMENSIONI RIDOTTE Ò CONSIGLIATA LOSSERVAZIONE E IL MONITORAGGIO IMAGING CON EVENTUALE BIOPSIA !LCUNI AUTORI PROPONGONO INVECE LA RADIOTERAPIA E CI SONO STUDI SULLA RADIOCHIRURGIA INTERSTIZIALE .EI CASI DI INCOMPLETA ASPORTAZIONE ALCUNI CONSIGLIANO LIRRADIAZIONE DEL RESIDUO ALTRI INVECE PREFERISCONO ATTENDE RE LA RIPRESA DEL TUMORE ,A RADIOTERAPIA TROVA UN RUOLO NEL TRATTAMENTO DELLE RECIDIVE ,A BRACHITERAPIA SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE SU AMPIE CASISTICHE NEL TRATTA MENTO DI SELEZIONATI GLIOMI DI BASSO GRADO IN AREE CRITICHE ,A PROGNOSI DI QUESTI TUMORI Ò DECISAMENTE PIá FAVOREVOLE CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIA A CINQUE ANNI CHE VARIA DAL AL .ELLASTROCITOMA PILOCITICO LOCALIZZATO IN FOSSA CRANICA POSTERIORE ENTITË TIPICA DELLETË GIOVANILE IL TRATTAMENTO CHIRURGICO CONSENTE SOPRAVVIVENZE DELL A ANNI SENZA NECESSITË DI IRRADIAZIONE C /LIGODENDROGLIOMI ,A STRATEGIA TERAPEUTICA IN CASO DI OLIGODENDRO GLIOMI Ò MOLTO SIMILE A QUELLA DEGLI ASTROCITOMI A BASSO GRADO LA RESEZIONE CHIRURGICA SE MACROSCOPICAMENTE COMPLETA COMPORTA UNA PROGNOSI FAVOREVOLE CON LUNGHI PERIODI DI SOPRAVVIVENZA
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2IGUARDO AL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO NONOSTANTE LE DIVERSE OPINIONI LORIENTAMENTO PREVALENTE Ò DI IRRADIARE I CASI INCOMPLETAMENTE OPERATI CON C'Y NEGLI ADULTI E C'Y NEI BAMBINI 'LI OLIGODENDROGLIOMI SEMBRANO ESSERE PIá SENSIBILI AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO RISPETTO AGLI ALTRI GLIOMI IN PARTICOLARE SI SONO OTTENUTE BUONE RISPOSTE NEGLI OLIGODENDROGLIOMI ANAPLASTICI TRATTATI CON 06# DOPO TERAPIA RADIANTE ESTERNA .ONOSTANTE IL TRATTAMENTO COMBINATO LA SOPRAVVIVENZA A CINQUE ANNI Ò DEL D -EDULLOBLASTOMA ,APPROCCIO COMUNEMENTE IMPIEGATO Ò QUELLO INTEGRATO CHIRURGIA RADIOTERAPIA TALORA ASSOCIATO A CHEMIOTERAPIA ,A RESEZIONE CHIRURGICA DEVE MIRARE ALLA RADICALITË NON SEMPRE POSSIBILE PER LA SEDE LE DIMENSIONI DEL TUMORE E I DElCIT NEUROLOGICI CHE NE POSSONO DERIVARE ,A RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA HA UNA INDICAZIONE ASSOLUTA NEI PAZIENTI CON MEDULLOBLASTOMA E PUÛ ESSERE INIZIATA ENTRO DUE SETTIMANE DALLIN TERVENTO C'Y SULLA FOSSA POSTERIORE CON LAGGIUNTA DI ULTERIORI C'Y SU TUTTO LASSE CEREBRO SPINALE IN SETTIMANE )L TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO Ò OGGI UTILIZZATO PER I PAZIENTI DElNITI AD ALTO RISCHIO O IN CASO DI RECIDIVA .EGLI ADULTI AD ALTO RISCHIO BUONE RISPOSTE SONO STATE OTTENUTE CON LIRRADIAZIONE CRANIO SPINALE SEGUITA DAL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CON - -/00 O CON LASSOCIAZIONE CICLOFOSFAMIDE 60 E CISPLATINO .EI BAMBINI LE SEQUENZE TERAPEU TICHE CHE SI SONO MOSTRATE MOLTO EFlCACI SONO IL -/00 O - -/00 OPPURE LASSOCIAZIONE VINCRISTINA E CISPLATINO 4UTTAVIA NONOSTANTE LA COMPROVATA CHEMIOSENSIBILITË QUESTI TUMORI POSSONO RECIDIVARE UNA VOLTA SOSPESO IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ,A SOPRAVVIVENZA A CINQUE ANNI Ò DEL E %PENDIMOMA ,A SUA VARIABILITË ISTOLOGICA OSCILLA TRA FORME APPARENTE MENTE BENIGNE E FORME PIá AGGRESSIVE ,A CHIRURGIA PER LA SEDE LOCA LIZZAZIONE ELETTIVA Ò IL )6 VENTRICOLO E LA NATURA INVASIVA DELLA LESIONE ECCEZIONALMENTE RISULTA RADICALE MA RIMANE DI PRIMARIA IMPORTANZA CON lNALITË RIDUTTIVE E DI ACCERTAMENTO BIOPTICO LA RADIOTERAPIA A DOSI SUPERIORI A C'Y PERMETTE DI MIGLIORARE NOTEVOLMENTE I RISULTATI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL PIá ELEVATA NELLE FORME A BASSO GRADO 4UMORI ESTRINSECI A -ENINGIOMA )L TRATTAMENTO DEI MENINGIOMI Ò CHIRURGICO E SOLITAMENTE LASPORTAZIONE TOTALE COINCIDE CON LA GUARIGIONE /GGI GRAZIE ALLE TEC NICHE MININVASIVE E MICROCHIRURGICHE Ò POSSIBILE EFFETTUARE LEXERESI DI TALI LESIONI ANCHE IN SEDI ALTAMENTE CRITICHE .EGLI ULTIMI ANNI DIVERSI LAVORI HANNO SEGNALATO LUTILITË DELLA RADIOCHIRURGIA NEL TRATTAMENTO DEI RESIDUI POSTCHIRURGICI DELLE RECIDIVE O IN PAZIENTI NON CANDIDATI ALLA CHIRURGIA CON LESIONI DI DIMENSIONI ADEGUATE LA RADIOCHI RURGIA CONSENTE INFATTI UNA ELEVATA PERCENTUALE DI CONTROLLO LOCALE ,E PERCENTUALI DI PAZIENTI LIBERI DA RIPRESA DI MALATTIA A ANNI SONO COMPRESE TRA IL E IL DOPO RESEZIONE CHIRURGICA INCOMPLETA .ELLISTOTIPO MALIGNO IL SOLO TRATTAMENTO CHIRURGICO CONSENTE UNA SO PRAVVIVENZA MOLTO LIMITATA MESI MENTRE IL TRATTAMENTO INTEGRATO
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CHIRURGIA RADIOTERAPIA SEMBRA IN GRADO DI MIGLIORARE SIGNIlCATIVAMENTE LA PROGNOSI %SISTE UNA VARIANTE ANATOMO PATOLOGICA DI RECENTE IDENTIlCAZIONE DElNITA MENINGIOMA ATIPICO CHE PUR SENZA PRESENTARE FRANCHI SEGNI ISTOLOGICI DI MALIGNITË Ò CARATTERIZZATA DA INDICI PROLIFERATIVI CHE CONSIGLIANO UN TRATTAMENTO COMPLEMENTARE CON RADIOTERAPIA ESTERNA E CONTROLLI IMAGING RAVVICINATI ) MENINGIOMI MALIGNI SONO IN GENERE SARCOMI CHE TALORA POSSONO DARE METASTASI A DISTANZA E OVE POSSIBILE DEVONO ESSERE TRATTATI CON LA RE SEZIONE CHIRURGICA ANCHE PARZIALE 0OICHÏ IN TALI SITUAZIONI IL TUMORE TENDE AD ASSUMERE ASPETTI ISTOLOGICI E COMPORTAMENTO TIPICI DEL SARCOMA MALIGNO Ò INDICATA LA SCELTA DI REGIMI TERAPEUTICI CHEMIOTERAPICI TIPICI DEI SARCOMI MALIGNI B .EURINOMA DELLANGOLO PONTO CEREBELLARE ,A RESEZIONE MICROCHI RURGICA RIMANE LA TERAPIA DI ELEZIONE ,A CHIRURGIA OGGI GARANTISCE BASSISSIMA MORTALITË E BASSA MORBILITË PARALISI DEL NERVO FACIALE E PERDITA DELLUDITO 3ONO STATE PERALTRO CON SUCCESSO MESSE A PUNTO TECNICHE RIPARATIVE CHE PERMETTONO IN CASO DI LESIONI DEL FACIALE IL RIPRISTINO DELLE FUNZIONI DI QUESTULTIMO BASANDOSI SULLANASTOMOSI NERVOSA IPOGLOSSO FACIALE .EI PAZIENTI ANZIANI O IN SCADENTI CONDIZIONI CLINICHE E CON NEURINOMI MOLTO PICCOLI LA RADIOCHIRURGIA CON FASCI ESTERNI RAPPRESENTA UNALTERNA TIVA CHE PERMETTE IL CONTROLLO LOCALE IN UN AMPIA PERCENTUALE DEI CASI C 0APILLOMA DEI PLESSI CORIOIDEI )L TRATTAMENTO DI TALI TUMORI Ò ANALOGO A QUELLO DEGLI EPENDIMOMI D ,INFOMI ,A LOCALIZZAZIONE PRIMITIVA CEREBRALE Ò MOLTO RARA $I FRONTE AL SOSPETTO DIAGNOSTICO DI LINFOMA CEREBRALE Ò NECESSARIA LA CONFERMA ISTOLOGICA CON BIOPSIA STEREOTASSICA ) LINFOMI SONO MOLTO SENSIBILI ALLAZIONE DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI CON RISULTATI CLINICI E DI IMAGING RAPIDI Ò NECESSARIO CHE IL TRATTAMENTO SIA A DOSI ELEVATE SE NON SI VUOLE ASSISTERE ALLA RIPRESA LOCALE DELLA MALATTIA VEDI CAP E -ETASTASI CEREBRALI ,A DISPONIBILITË DI MOLTEPLICI OPZIONI TERAPEUTICHE RENDE POSSIBILE OGGI UNA STRATEGIA TERAPEUTICA SEMPRE PIá ARTICOLATA E hAGGRESSIVAv NEL TRATTAMENTO DELLE METASTASI CEREBRALI SINGOLE O MUL TIPLE DI PAZIENTI IN BUONE CONDIZIONI GENERALI E CONTROLLO DEL TUMORE PRIMITIVO )L CONTROLLO LOCALE DELLE METASTASI CEREBRALI COMPORTA UN MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI NEUROLOGICHE E UN AUMENTO MEDIO DELLA SOPRAVVIVENZA ,A SCELTA DELLOPZIONE TERAPEUTICA DEVE TENERE CONTO DELLETË DEL PA ZIENTE DELLE CONDIZIONI CLINICHE GENERALI DELLO STAGING DEL TUMORE PRIMITIVO DELLINTERVALLO TRA DIAGNOSI DEL TUMORE PRIMITIVO E COMPARSA DELLE METASTASI CEREBRALI SEDI NUMERO E DIMENSIONI DELLE STESSE ,A CHIRURGIA Ò INDICATA NEI CASI DI METASTASI IN AREA NON CRITICA O IN PAZIENTI IN CUI LA LOCALIZZAZIONE DELLA LESIONE SOPRATTUTTO IN FOSSA CRA NICA POSTERIORE SIA RESPONSABILE DI IDROCEFALO E QUINDI DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA ACUTA .ELLE LESIONI IN SEDE CRITICA Ò DA PREFERIRE LOPZIO NE RADIOCHIRURGICA CON FASCI ESTERNI O LA RADIOCHIRURGIA INTERSTIZIALE QUESTULTIMA SOPRATTUTTO NEI CASI IN CUI IL TUMORE PRIMITIVO NON SIA CONOSCIUTO
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
)N PAZIENTI CON LESIONI METASTATICHE MULTIPLE Ò POSSIBILE DISEGNARE STRATEGIE TERAPEUTICHE ARTICOLATE UTILIZZANDO COMBINAZIONI DELLE DIVERSE OPZIONI ,A RADIOTERAPIA ESTERNA VIENE SPESSO PRATICATA QUALE TRATTAMENTO COM PLEMENTARE AI TRATTAMENTI CHIRURGICI E RADIOCHIRURGICI O DA SOLA NELLE FORME MULTIPLE AVANZATE 0ER PAZIENTI CON LESIONI METASTATICHE PROFONDE O IN CONDIZIONI CLINICHE SCADENTI SI PREFERISCE OPTARE PER LA RADIOCHIRURGIA CON FASCI ESTERNI O INTERSTIZIALE SOPRATTUTTO NEI CASI IN CUI NON Ò NOTA LISTOLOGIA !TTUAL MENTE Ò DISCUSSO SE QUESTI TRATTAMENTI DEBBANO ESSERE AFlANCATI ALLA RADIOTERAPIA ESTERNA 4UMORI DELLEPIlSI ,E FORME MATURE SONO TRATTABILI CON LA CHIRURGIA TE RATOMI MATURI PINEOCITOMA MENINGIOMI LIPOMI CISTI ARACNOIDEE QUELLE IMMATURE CON CHIRURGIA E RADIOTERAPIA O SOLO RADIOTERAPIA ) TUMORI GLIALI DEVONO ESSERE TRATTATI SECONDO IL GRADO DI MALIGNITË COME NELLE ALTRE LOCALIZZAZIONI SOPRATENTORIALI 8 &OLLOW UP )L FOLLOW UP DEI PAZIENTI CON TUMORI CEREBRALI Ò DIVERSO NEL CASO DI LESIONI BENIGNE O MALIGNE )NFATTI NELLE NEOPLASIE BENIGNE LASPORTAZIONE COINCIDE ABITUALMENTE CON LA GUARIGIONE E I CONTROLLI IMAGING DOPO IL TRATTAMENTO SONO DIFFERITI NEL TEMPO UN EVENTUALE RECIDIVA TUMORALE Ò MOLTO LENTA ) CONTROLLI CLINICI SONO RIVOLTI SOLTANTO ALLOTTIMIZZAZIONE E ALLEVENTUALE SOSPENSIONE DELLA TERAPIA ANTICOMIZIALE POSTOPERATORIA SE IL PAZIENTE Ò IN TRATTAMENTO CON FARMACI ANTICOMIZIALI Ò NECESSARIO DETERMINARE I LIVELLI PLASMATICI DI TALI FARMACI E AL LOCCORRENZA PER ES USO DI CARBAMAZEPINA LESAME EMOCROMOCITOMETRICO PER ESCLUDERE UNA MIELODEPRESSIONE .EL CASO DEI TUMORI AD ALTA MALIGNITË I CONTROLLI IMAGING SARANNO INVECE RAVVICINATI MESI PER EVIDENZIARE IL MOMENTO DELLA RECIDIVA )NlNE NEI TUMORI DELLA SERIE GLIALE DI INTERMEDIO E BASSO GRADO Ò NECESSARIO MONITORIZZARE NEL TEMPO LEVOLUZIONE CLINICA CON CONTROLLI SERIATI NELLARCO DEGLI ANNI
"IBLIOGRAlA "REM ( 0IANTADOSI 3 "URGER 0# ET AL 0LACEBO CONTROLLED TRIAL OF SAFETY AND EFlCACY OF INTRAOPERATIVE CONTROLLED DELIBERY BY BIODEGRADABLE POLYMERS OF CHEMOTHERAPY FOR RECURRENT GLIOMAS 4HE 0OLYMER "RAIN 4UMOR TREATMENT GROUP ,ANCET "UCCOLIERO !- #ALDARELLA ! 4ADDEI ! ET AL !TYPICAL ANAPLASTIC AND UNUSUAL MENINGIOMAS -ORPHO AND INCIDENCE IN CONSECUTIVE CASES 0ATHOLOGICA "URGER 0# (EINZ %2 3HIBATA 4 ET AL 4OPOGRAPHIC ANATOMY AND #4 CORRELATIONS IN THE UNTREATED GLIOB LASTOMA MULTIFORME * .EUROSURG #AVALLI & %XTRANODAL LYMPHOMAS )N -AGRATH ) ED 4HE .ON (ODGKINS ,YNPHOMAS ED ,ONDON !RNOLD PP $AVIS &' &REELS 3 'RUTSCH * ET AL 3URVIVAL RATES IN PATIENTS WITH PRIMARY MALIGNANT BRAIN TUMORS STRATIlED BY PATIENT AGE AND TUMOR HISTOLOGICAL TYPE AN ANALYSIS BASED ON 3URVEILLANCE %PIDEMIOLOGY AND %ND 2ESULTS 3%%2 DATA * .EUROSURG &INE (! $EAR +" ,OEFmER *3 ET AL -ETA ANALYSIS BASED OF RADIATION THERAPY WITH AND WITHOUT ADJUVANT CHEMOTERAPY FOR MALIGNANT GLIOMAS IN ADULTS #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'ALLINA 0 &RANCESCON 0 #AVEDON # ET AL 3TEREOTACTIC INTERSTITIAL RADIOSURGERY WITH A MINIATURE 8 RAY DEVICE IN THE MINIMALLY INVASIVE TREATMENT OF SELECTED TUMORS IN THE THALAMUS AND THE BASAL 'ANGLIA 3TEREOTACT &UNCT .EUROSURG (ARBAUGH +3 "LACK 0- 3TRATEGIES IN THE SURGICAL MANAGEMENT OF MALIGNANT GLIOMAS 3EMIN 3URG /NCOL 2ICH *. 2EARDON $! 0EERY 4 ET AL 0HASE )) 4RIAL OF 'ElTINIB IN 2ECURRENT 'LIOBLASTOMA * #LIN /NCOL
78025,$6('(35,0,7,9$,*127$
Èx /ÕÀÊ>ÊÃi`iÊ«ÀÌÛ>Ê}Ì> *>Ê}}
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) TUMORI A SEDE PRIMITIVA IGNOTA SONO PER DElNIZIONE NEOPLASIE METASTATICHE ISTOLOGICAMENTE ACCERTATE IL CUI SITO DI ORIGINE NON EMERGE DOPO UNACCURATA ANAMNESI UN ESAME OBIETTIVO COMPLETO ESAMI EMATOCHIMICI DI ROUTINE DOSAGGIO DI MARCATORI TUMORALI SIEROLOGICI 2X TORACE ED ULTERIORI INDAGINI RITENUTE INDICATE %SSI RAPPRESENTANO UNA PERCENTUALE VARIABILE DALLO AL DI TUTTI I CASI DI NEOPLASIE COSTITUENDO COSÖ UNA REALTË TUTTALTRO CHE INFREQUENTE ,A RAGIONE DELLA VARIABILITË DEI DATI DINCIDENZA RIPORTATI Ò LEGATA ALLETEROGENEITË DEI PARAMETRI IMPIEGATI PER CLASSIlCARE I TUMORI A PRIMITIVITË SCONOSCIUTA ,E CASISTICHE RIPORTATE IN LETTERATURA SONO STATE INFATTI RACCOLTE IN CENTRI DIVERSI ED IN TEMPI DIVERSI " 3ESSO .ON ESISTONO DIFFERENZE SIGNIlCATIVE DI INCIDENZA TRA I DUE SESSI # %TË .ELLA FASCIA DI ETË TRA I E I ANNI LINCIDENZA DEI TUMORI A SEDE PRIMITIVA IGNOTA Ò MAGGIORE E CIÛ Ò DA PORRE VEROSIMILMENTE IN RELAZIONE CON IL FATTO CHE LISTOTIPO DI PIá FREQUENTE RISCONTRO Ò LADENOCARCINOMA $ 2AZZA .ON ESISTONO DIFFERENZE SIGNIlCATIVE DI INCIDENZA LEGATE ALLA RAZZA )) %TIOLOGIA .ON Ò FACILE INDIVIDUARE FATTORI EZIOLOGICI COMUNI PER UN GRUPPO DI NEOPLASIE COSÖ ETEROGENEO NEL QUALE SONO COMPRESI ISTOTIPI MOLTO DIVERSI %SISTONO POCHI STUDI E SU CASI LIMITATI E CIÛ COSTITUISCE UN ALTRO LIMITE ! &ATTORI GENETICI 3TORIA FAMILIARE .ON ESISTE UN MAGGIOR RISCHIO DI AMMALARSI DI TUMORE NEI PARENTI DI PRIMO GRADO !LTERAZIONI GENETICHE ,OSSERVAZIONE DI AUMENTATA INCIDENZA DI ADE NOCARCINOMA METASTATICO A PRIMITIVITË SCONOSCIUTA IN GEMELLI OMOZIGOTI AFFETTI DA IMMUNODElCIENZA PRIMARIA LEGATA AL CROMOSOMA 8 HA PORTATO A RITENERE POSSIBILE LESISTENZA DI ALTERAZIONI GENETICHE CARATTERISTICHE DEI TUMORI A PRIMITIVITË IGNOTA ,A PERDITA COMPLETA O PARZIALE DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA AD ESEMPIO Ò STATA RISCONTRATA IN DIVERSI CASI DI NEOPLASIA A PRIMITIVITË SCONOSCIUTA E SEMBRA CORRELARE CON UNA PARTI COLARE CAPACITË DEL TUMORE DI METASTATIZZARE IN UNA FASE MOLTO PRECOCE DELLA SUA STORIA NATURALE QUANDO ANCORA NON SIA CLINICAMENTE EVIDENTE µ STATA OSSERVATA LA PRESENZA DI IPERESPRESSIONE DI P BCL # MYC 2AS ED (ER IN NEOPLASIE A SEDE PRIMITIVA OCCULTA I DATI RIGUARDANTI LA LORO INCIDENZA E RILEVANZA CLINICA NON SONO UNIVOCI .EL FUTURO MAGGIORI INFORMAZIONI POTRANNO ESSERE OTTENUTE MEDIANTE LIMPIEGO DELLA TECNICA DEI MICROARRAY CHE CONSENTE DI OTTENERE IL PROlLO GENETICO DELLE CELLULE ESAMINATE RENDENDO COSÖ POSSIBILE LA CLASSIlCAZIONE DELLE NEOPLASIE SULLA BASE DELLE CARATTERISTICHE GENETICHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" $IETA .ON SONO EVIDENTI RELAZIONI CON FATTORI DIETETICI # 4ABACCO 3EBBENE UNA STORIA DI FUMO DI SIGARETTE SIA SPESSO PRESENTE NON ESISTONO DATI CHE CONSENTANO DI STABILIRE UN AUMENTATO RISCHIO IN RELAZIONE A TALE ABITUDINE ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! 0RESENTAZIONE CLINICA ,ESTENSIONE DI MALATTIA PUÛ ESSERE MOLTO VARIABILE SIA PER IL NUMERO CHE PER IL TIPO DI SITI COINVOLTI VISCERI SCHELETRO TESSUTI MOLLI LINFONODI ,A MODALITË DI PRESENTAZIONE CLINICA PUÛ ORIENTARE VERSO UNA DETERMINATA IPOTESI DIAGNOSTICA CIRCA LA SEDE PRIMITIVA DELLA NEOPLASIA CHE SE CONFERMATA DAL REPERTO DI UNISTOTIPO COMPATIBILE PUÛ CONSENTIRE LA FORMULAZIONE DELLA PROGNOSI E LADOZIONE DELLE SCELTE TERAPEUTICHE PIá ADE GUATE µ IMPORTANTE INDIVIDUARE QUELLE NEOPLASIE PIá SENSIBILI AI TRATTAMENTI PER LE QUALI SIA IPOTIZZABILE UN BENElCIO TERAPEUTICO ANCHE IN STADI AVANZATI ! TAL lNE Ò INDISPENSABILE CERCARE DI OTTENERE UNA DIAGNOSI ISTOLOGICA CHE IN ALCUNI CASI POTREBBE STRAVOLGERE LA VALUTAZIONE PROGNOSTICA FORMULATA IN BASE ALLA DIFFUSIONE CLINICA DI MALATTIA ,ETË E LO STATO DI VALIDITË COSTITUIRANNO ULTERIORI ELEMENTI DI GIUDIZIO " )STOLOGIA ,ANALISI ISTOPATOLOGICA DELLE NEOPLASIE A SEDE PRIMITIVA OCCULTA Ò INIZIALMENTE AFlDATA ALLA MICROSCOPIA OTTICA CHE CONSENTE DI INDIVIDUARE SECONDO LA CLASSIlCAZIONE PROPOSTA DA 'RECO E (AINSWORTH I SEGUENTI QUATTRO DIVERSI ISTOTIPI .EOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE RAPPRESENTANO CIRCA IL DEI CASI !DENOCARCINOMI BENE O MODERATAMENTE DIFFERENZIATI RAPPRESENTANO IL DEI CASI #ARCINOMI A CELLULE SQUAMOSE RAPPRESENTANO CIRCA IL DI CASI #ARCINOMI ED ADENOCARCINOMI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI RAPPRESENTANO IL DEI CASI 5NA MIGLIORE DElNIZIONE DIAGNOSTICA PUÛ OTTENERSI MEDIANTE ULTERIORI APPROFONDIMENTI ISTOPATOLOGICI QUALI LIMMUNOISTOCHIMICA ED IN MISU RA MINORE LA MICROSCOPIA ELETTRONICA E LANALISI GENETICA 4ALI INDAGINI POSSONO CONSENTIRE AD ESEMPIO LA DIAGNOSI DI LINFOMA NON (ODGKIN NEL DEI CASI CLASSIlCATI COME NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE CON LA MICROSCOPIA OTTICA ! TALE RIGUARDO APPARE IMPORTANTE CHE IL PRELIEVO BIOPTICO SIA COSTITUITO DA UN CAMPIONE DI MATERIALE ADEGUATO ALLE NECESSITË DEL PATOLOGO µ NECESSARIO CHE VI SIA UNA STRETTA COLLABORAZIONE TRA IL CLINICO ED IL PATOLOGO PER DElNIRE GLI APPROFONDIMENTI ISTOPATOLOGICI NECESSARI # 3TORIA NATURALE ,A CONOSCENZA DELLA STORIA NATURALE DELLE DIVERSE NEOPLASIE ANCHE DELLE MANIFESTAZIONI METASTATICHE ATIPICHE DEVE RAPPRESENTARE PER LONCOLOGO UNA TRACCIA FONDAMENTALE PER UN CORRETTO APPROCCIO DIAGNOSTICO ANCHE SE NEL CASO DI TUMORI A PRIMITIVITË SCONOSCIUTA SPESSO LA PRECOCE TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE CONDIZIONA UNEVOLUZIONE CLINICA MOLTO AGGRESSIVA )6 $IAGNOSI ,APPROCCIO DIAGNOSTICO GLOBALE AL PAZIENTE DEVE PROCEDERE PER GRADI IN MODO DA EFFETTUARE TUTTE LE INDAGINI E GLI EVENTUALI APPROFONDIMENTI CLINICI STRUMENTALI ED ISTOLOGICI REALMENTE UTILI ! !NAMNESI ED ESAME OBIETTIVO 0Iá DEL DEI PAZIENTI QUANDO GIUNGE ALLOSSERVAZIONE DEL MEDICO Ò SINTOMATICO A TALE RIGUARDO Ò IMPORTANTE CONOSCERE LA MODALITË ED I TEMPI DI INSORGENZA DI SEGNI E SINTOMI DI MALAT
78025,$6('(35,0,7,9$,*127$
TIA CHE SI DISTINGUERANNO IN LOCALI E SISTEMICI PER VALUTARE LESTENSIONE DI MALATTIA ED INDIVIDUARE LE PRINCIPALI SEDI METASTATICHE )L RISCONTRO DI SEGNI EO SINTOMI RIFERIBILI A QUALCHE SINDROME PARANEOPLASTICA PUÛ TALVOLTA ESSERE UTILE NELLINDIRIZZARE LA DIAGNOSI ,ESAME OBIETTIVO COMPLETO FORNIRË INFOR MAZIONI ULTERIORI CIRCA LA POSSIBILE SEDE DI PRIMITIVITË ORIENTERË IL CLINICO SUGLI ACCERTAMENTI DA EFFETTUARE E CONSENTIRË LIDENTIlCAZIONE DI EVENTUALI LESIONI SU CUI SIA POSSIBILE EFFETTUARE PRELIEVI BIOPTICI DI ADEGUATO MATERIALE DA INVIARE ALLESAME ISTOPATOLOGICO " %SAMI DI LABORATORIO ED INDAGINI STRUMENTALI #IASCUN PAZIENTE DOVRË EF FETTUARE ESAMI EMATOCHIMICI DI ROUTINE ESAME URINE STANDARD E 2X TORACE )N RELAZIONE AL SOSPETTO CLINICO SARANNO RICHIESTE ULTERIORI INDAGINI EMATOLOGI CHE LA RICERCA DI MARCATORI TUMORALI SIERICI PUÛ ESSERE UTILE NELLORIENTARE LA DIAGNOSI QUALORA LA LORO POSITIVITË CORRELI CON IL QUADRO CLINICO 4ABELLA 3UCCESSIVE INDAGINI STRUMENTALI ESAMI ECOGRAlCI 4# 2- SCINTIGRAlA OSSEA MAMMOGRAlA INDAGINI ENDOSCOPICHE ECC SARANNO EFFETTUATE A GIUDIZIO DEL CLINICO E CONTRIBUIRANNO ALLA CORRETTA DElNIZIONE DELLO STADIO DI MALATTIA OLTRE CHE ALLA RICERCA DEL TUMORE PRIMITIVO ,IMPIEGO DELLA 0%4 DI PIá RECENTE INTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA PUÛ ESSERE PRESO IN CONSIDERAZIONE ANCHE SE ALLO STATO ATTUALE LA SUA REALE UTILITË Ò CONTROVERSA # !NALISI ISTOPATOLOGICA ,O STUDIO IN MICROSCOPIA OTTICA NON RISULTA SEMPRE RISOLUTIVO E PUÛ RENDERSI NECESSARIO PERTANTO RICORRERE AD INDAGINI PIá APPRO FONDITE )N CONSIDERAZIONE DI CIÛ SAREBBE UTILE POTER DISPORRE DI ABBONDANTE MATERIALE DA ESAMINARE TRATTATO IN MODO DA POTER ESSERE DISPONIBILE AD ESSERE STUDIATO CON METODICHE ALTERNATIVE ,E ANALISI IMMUNOISTOCHIMICHE LA MI CROSCOPIA ELETTRONICA E LO STUDIO DEL CARIOTIPO SONO INDAGINI COMPLEMENTARI CHE POSSONO RISULTARE DI GRANDE UTILITË !NALISI IMMUNOISTOCHIMICA 2ISPETTO AL PASSATO LA POSSIBILITË DI EFFETTUARE TALI INDAGINI ANCHE SU TESSUTI lSSATI IN FORMALINA E MONTATI IN PARAFlNA NE RENDE SEMPRE PIá DIFFUSO LIMPIEGO ,A COLORAZIONE IMMUNOPEROSSIDASICA UTILIZZA ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI CONTRO COMPONENTI CELLULARI ENZIMI ORMONI RECETTORI ORMONALI ANTIGENI ONCOFETALI ED ALTRE STRUTTURE ) VARI TIPI DI NEOPLASIE PRESENTANO DIVERSI QUADRI DI POSITIVITË 4ABELLA E QUINDI TALE INDAGINE PUÛ ORIENTARE LA DIAGNOSI 4UTTAVIA I RISULTATI FORNITI 4ABELLA 0RINCIPALI MARCATORI TUMORALI SIERICI E NEOPLASIE DI RIFERIMENTO .EOPLASIE
-ARCATORI TUMORALI
0ROSTATA /VAIO !PPGASTROENTEROPANCREATICO -AMMELLA 0OLMONE .3#,# 0OLMONE 3#,# 4UMORI NEUROENDOCRINI #ARCINOMA EMBRIONALE TESTICOLO %PATOCARCINOMA #ARCINOMA TIROIDEO #A MIDOLLARE TIROIDEO #APARATIROIDI
03! 0!0 #A #A #A #A #%! #A #A #A #%! #A #%! #A #YFRA .3% .3% !&0 E (#' !&0 (4' #ALCITONINA 0ARATORMONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 0OSITIVITË IMMUNOISTOCHIMICA DI NEOPLASIE VARIE )STOTIPO
2EATTIVITË IMMUNOISTOCHIMICA
#ARCINOMA
#ITOCHERATINA !%6IMENTINA !,# 3
,INFOMA
!,# !%- NON SEMPRE 4UTTE LE RESTANTI COLORAZIONI
3ARCOMI -ESENCHIMALI 2ABDOMIOSARCOMA !NGIOSARCOMA
6IMENTINA #ITOCHERATINA !%$ESMINA #ITOCHERATINA !%!NTIGENE DEL FATTORE 6)))
-ELANOMA
3 6IMENTINA .3% SPESSO (-" #ITOCHERATINA !%- 3INAPTOlSINA
4UMORI NEUROENDOCRINI !%-
.3% #ROMOGRANINA 3INAPTOFISINA #ITOCHERATINA
4UMORI GERMINALI
!&0 (#' &OSFATASI !LCALINA 0LACENTARE #ITOCHERATINA !%-
#ARCINOMA PROSTATICO
03! #ITOCHERATINA !%-
#ARCINOMA MAMMARIO
#ITOCHERATINA !%- %2 0G2
#ARCINOMA TIROIDEO &OLLICOLARE -IDOLLARE
4IREOGLOBULINA #ALCITONINA
POSITIVITË NEGATIVITË !%- ANTIGENE EPITELIALE DI MEMBRANA !,# ANTIGENE COMUNE LEUCOCITARIO .3% NEUROENOLASI SPECIlCA %2 RECETTORE ESTROGENICO 0G2 RECETTORE PROGESTERONE -ODIlCATA DA 'RECO E (AINSWORTH
SONO SOLO INDICATIVI E DEVONO ESSERE CORRELATI E VALUTATI IN RELAZIONE AGLI ASPETTI OSSERVATI IN MICROSCOPIA OTTICA ,ESISTENZA DI FALSI POSITIVI E DI FALSI NEGATIVI DEVE ESSERE RICORDATA COSÖ COME LEVENIENZA CHE ALCUNI CARCINOMI ESPRIMANO POSITIVITË PER LA VIMENTINA MENTRE TALUNI SARCOMI REAGISCANO CON ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI CONTRO LE CITOCHERATINE %SISTONO ALCUNI CARCINOMI CHE ESPRIMONO POSITIVITË PER .3% E (#' -ICROSCOPIA ELETTRONICA 4ALE METODICA Ò MOLTO POCO DIFFUSA ED IL SUO IMPIEGO RICHIEDE CHE IL TESSUTO SIA STATO lSSATO IN ALDEIDE GLUTARICA PRATICA CHE NON VIENE MAI EFFETTUATA A MENO CHE NON VI SIA UNA SPECIlCA INTENZIONE DI ANALIZZARE IL PREPARATO AL MICROSCOPIO ELETTRONICO AL MOMENTO IN CUI SI EFFETTUA IL PRELIEVO ,ANALISI ULTRASTRUTTURALE DELLE CELLULE CONSENTE DI DISTINGUERE TRA LINFOMI E CARCINOMI ED Ò SUPERIORE ALLE TECNICHE IMMUNOI STOCHIMICHE SUCCESSIVAMENTE ALLE QUALI VA IMPIEGATA NELLIDENTIlCARE SARCOMI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI !NALISI GENETICA )L SUO IMPIEGO Ò ANCORA ESTREMAMENTE LIMITATO)L RISCON TRO DI DETERMINATE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE Ò ASSOCIATO ALLA DIAGNOSI DI TALUNE NEOPLASIE SPECIlCHE NON ALTRIMENTI IDENTIlCABILI CHE CON LANALISI GENETICA TRASLOCAZIONI T O T NEI LINFOMI T NEI TUMORI NEUROEPITELIALI T NEL RABDOMIOSARCOMA ALVEOLARE T8 NEL SINO VIAL SARCOMA DELEZIONE DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA NEI TUMORI DEL POLMONE A PICCOLE CELLULE RIARRANGIAMENTI DEL CROMOSOMA NEI TUMORI
78025,$6('(35,0,7,9$,*127$
DEL TESTICOLO E NEI TUMORI GERMINALI EXTRA GONADICI µ VEROSIMILE CHE IN FUTURO SARË POSSIBILE CONOSCERE ULTERIORI ANOMALIE GENETICHE SPECIlCHE DI DETERMINATE NEOPLASIE E QUINDI DIAGNOSTICHE 5N CONTRIBUTO FONDAMENTALE IN QUESTO CAMPO SARË DATO DALLA DIFFUSIONE DELLA TECNICA DEI MICROARRAY MEDIANTE LA QUALE LE NEOPLASIE SARANNO CARATTERIZZATE SULLA BASE DELLA LORO ESPRESSIONE GENICA $ $IAGNOSI PER SOTTOGRUPPI ,INTEGRAZIONE DELLE INDAGINI CLINICHE E PATOLO GICHE CONSENTE SPESSO DI GIUNGERE ALLIDENTIlCAZIONE DI SPECIlCHE NEOPLASIE O DI INDIVIDUARE NELLAMBITO DEI SOTTOGRUPPI DElNITI DA (AINSWORTH E 'RECO SULLA BASE DELLANALISI IN MICROSCOPIA OTTICA ALCUNI PARTICOLARI QUADRI CLINICI CARATTERIZZATI DA UNA STORIA NATURALE CON MIGLIORE PROGNOSI E DA TRATTARE CON UN APPROCCIO SPECIlCO .ELLAMBITO DELLE NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE Ò POSSIBILE COSÖ INDIVIDUARE LINFOMI NON (ODGKIN NEL DEI CASI E MELANOMI E SAR COMI NEL COMPLESSIVAMENTE .EL GRUPPO DI PAZIENTI CON DIAGNOSI DI ADENOCARCINOMA BENE O MODERATAMENTE DIFFERENZIATO IL CIRCA AP PARTIENE AD UNO DEI SEGUENTI SOTTOGRUPPI A DONNE CON ADENOPATIA ASCELLARE ISOLATA LIPOTESI DI UN TUMORE OCCULTO DELLA MAMMELLA Ò MOLTO PROBABILE E PUÛ ESSERE CONFERMATA DAL RISCONTRO DI POSITIVITË DEI RECETTORI ORMONALI ALLINDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA B DONNE CON CARCINOSI PERITONEALE LA PRESENZA DI ADENOCARCINOMA PAPILLARE CON ELEVATI LIVELLI SIERICI DI #A SENZA EVIDENZA DI TUMORE OVARICO PRIMITIVO E CON MALATTIA LOCALIZZATA SOLO A LIVELLO PERITONEALE COSTITUISCE LA SINDROME DEL CARCINOMA SIEROSO MULTIFOCALE EXTRA OVARICO O CARCINOMA SIEROSO PAPILLARE PERITONEALE C UOMINI CON ME TASTASI SCHELETRICHE IN CASO DI METASTATIZZAZIONE PREVALENTE O ESCLUSIVA ALLE OSSA VA CONSIDERATA LA POSSIBILITË DI UNA PRIMITIVITË PROSTATICA ,A POSITIVITË IMMUNOISTOCHIMICA PER IL 03! EO LA PRESENZA DI ELEVATI LIVELLI SIERICI DI 03! E 0!0 POSSONO CONFERMARE TALE SOSPETTO .EI PAZIENTI CON DIAGNOSI DI CARCINOMA SQUAMOSO LA PRESENZA DI LOCALIZZA ZIONE METASTATICA AI LINFONODI LATEROCERVICALI A LIVELLO DELLE STAZIONI DEL SUPERIORE E MEDIO IN ASSENZA DI ALTRE LOCALIZZAZIONI SUGGERISCE UNA PRIMITIVITË A LIVELLO DEL RINOFARINGE CAVO ORALE IPOFARINGE LARINGE ED ESOFAGO SUPERIORE .ELLAMBITO DEI CASI CON DIAGNOSI ISTOLOGICA DI CARCINOMA SCARSAMENTE DIFFERENZIATO POSSONO ESSERE INDIVIDUATI QUESTI SOTTOGRUPPI A PAZIENTI CON DIFFUSIONE DI MALATTIA PREVALENTEMENTE AL MEDIASTINO ED ALLE STAZIONI LINFO NODALI RETROPERITONEALI E TALVOLTA ELEVATI LIVELLI SIERICI DI !&0 E E (#' DA CONSIDERARE E TRATTARE COME TUMORI GERMINALI EXTRA GONADICI B CARCINOMI NEUROENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI RICONOSCIBILI NEL DEI CASI PER LA POSITIVITË IMMUNOISTOCHIMICA PER .3% CROMOGRANINA E SINAPTOlSINA .EL CASO DI CARCINOMI NEUROENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI SI TRATTA DI ENTITË CLINICHE DA TENERE DISTINTE NELLAMBITO DEI TUMORI A PRIMITIVITË IGNOTA SIA PER IL DIFFERENTE APPROCCIO DIAGNOSTICO CHE TERAPEUTICO 'ENERALMENTE LE LO CALIZZAZIONI METASTATICHE SONO A CARICO DEL FEGATO E DELLO SCHELETRO E TALVOLTA ESISTONO IN CONCOMITANZA SINDROMI CLINICHE LEGATE ALLA SECREZIONE DI SOSTANZE NEUROENDOCRINE 6 0REVENZIONE !TTUALMENTE NON SONO DISPONIBILI MISURE PREVENTIVE 6) 3TADIAZIONE .ON ESISTE UN SISTEMA DI STADIAZIONE SPECIlCO PER LE NEOPLASIE A PRIMITIVITË SCONOSCIUTA LETEROGENEITË DELLE PATOLOGIE COMPRESE IN QUESTO SOT TOGRUPPO NE RENDE IMPOSSIBILE ED INUTILE LA DElNIZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6)) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA RIPORTATA NELLE DIVERSE CASISTICHE Ò DI MESI E CONlGURA UNA PROGNOSI ESTREMAMENTE GRAVE IN RELAZIONE VEROSIMILMENTE ALLAGGRESSIVITË BIOLOGICA DI TALI NEOPLASIE CARATTERIZZATE DA UNA PRECOCE CAPACITË METASTATIZZANTE &ATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI SONO RAPPRESENTATI DALLESTENSIONE DI MALATTIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DALLETË AVANZATA E DA UN CATTIVO STATO DI VALIDITË 0OSSONO ESSERE IDENTIlCATI I SEGUENTI SOTTOGRUPPI PROGNOSTICI ! $ONNE CON ADENOPATIA ASCELLARE ISOLATA )N UNA PERCENTUALE VARIABILE TRA IL ED IL DEI CASI LA MASTECTOMIA PORTA ALLIDENTIlCAZIONE DI UN TUMORE OCCULTO DELLA MAMMELLA )N QUESTO CASO IL TRATTAMENTO E LA PROGNOSI SONO ANALOGHE A QUELLE DEL )) STADIO DEL CARCINOMA MAMMARIO " $ONNE CON CARCINOSI PERITONEALE ,A CITORIDUZIONE CHIRURGICA E SUCCESSIVA CHEMIOTERAPIA CON REGIMI A BASE DI CISPLATINO COMPORTA UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEL A ANNI # 5OMINI CON METASTASI SCHELETRICHE )N CASO DI CONFERMA DI UNA PRIMITIVITË PROSTATICA VI Ò INDICAZIONE AD UN TRATTAMENTO ORMONALE ,A PROGNOSI Ò QUELLA DEL CARCINOMA PROSTATICO $ #ARCINOMA SQUAMOSO METASTATICO AI LINFONODI LATEROCERVICALI )N ASSENZA DI ALTRE LOCALIZZAZIONI E DELLIDENTIlCAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO Ò POSSIBILE EFFETTUARE UN TRATTAMENTO LOCALE CHIRURGICO EO RADIOTERAPICO CON UNA SOPRAV VIVENZA A ANNI DEL )L COINVOLGIMENTO DELLE STAZIONI DEL INFERIORE O SOPRACLAVEARE HA PROGNOSI PEGGIORE IN QUANTO SPESSO IL TUMORE PRIMITIVO Ò POLMONARE % #ARCINOMI POCO O SCARSAMENTE DIFFERENZIATI 3ONO SPESSO INTERESSATI PAZIEN TI GIOVANI CON UNA STORIA DI RAPIDA CRESCITA TUMORALE E DIFFUSIONE DI MALATTIA PREVALENTEMENTE AL MEDIASTINO ED ALLE STAZIONI LINFONODALI RETROPERITONEALI CHE TALVOLTA PRESENTANO ELEVATI LIVELLI SIERICI DI !&0 E E (#' 4ALI PAZIENTI TRATTATI COME TUMORI GERMINALI EXTRA GONADICI MOSTRANO UNA SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE LIBERA DA MALATTIA DEL A ANNI %SISTE UN SOTTOGRUPPO A MIGLIOR PROGNOSI CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI MALATTIA LOCALIZZATA AL RETROPERITONEO COME SITO PREDOMINANTE MASSIMO DUE SITI METASTATICI NORMALI LIVELLI SIERICI DI #%! E DI ,$( ED ASSENZA DI STORIA DI FUMO DI SIGARETTA TALI PAZIENTI HANNO MOSTRATO UNA MIGLIOR RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA A BASE DI CISPLATINO & #ARCINOMI NEUROENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI 0OSSONO AVERE UNA BUONA RISPOSTA A TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI CONTENENTI CISPLATINO ' #ARCINOMI NEUROENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI 3ONO IN GENERE CARATTERIZZATI DA UN ANDAMENTO CLINICO INDOLENTE E SPESSO SONO RESISTENTI AI TRATTAMENTI CHE MIOTERAPICI MENTRE POSSONO GIOVARSI DI TERAPIE LOCOREGIONALI EO SISTEMICHE CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA NEL CASO SIANO ACCOMPAGNATI DA SINDROMI NEUROENDOCRINE 6))) 4ERAPIA ,A PRIMA VALUTAZIONE DA FARE RIGUARDA LOPPORTUNITË O MENO DI EFFETTUARE UN TRATTAMENTO 4ALE DECISIONE DEVE TENERE CONTO DELLE CONDIZIONI DEL PAZIENTE LETË LO STATO DI VALIDITË LESTENSIONE DI MALATTIA ED IL COINVOLGIMENTO DI ORGANI VITALI POTREBBERO COSTITUIRE UNA CONTROINDICAZIONE AD UN TRATTAMENTO ,A PROGNOSI E LASPETTATIVA DI RISPOSTA ALLE TERAPIE SARË ALTRESÖ IMPORTANTE E CONDIZIONERË UN ATTEGGIAMENTO PIá O MENO AGGRESSIVO !PPARE CHIARA LA RESPONSABILITË DEL MEDICO IL QUALE NEL FORMULARE LA SUA PROPOSTA TERAPEUTICA DOVRË TENER CONTO DI TUTTI QUESTI ASPETTI NEL PIENO RISPETTO DELLE ASPETTATIVE DEL PAZIENTE 4RATTANDOSI DI MALATTIA METASTATICA OVE SI ECCETTUI LINTENTO PALLIATIVO LINDICAZIONE A TRATTAMENTI LOCALI DI TIPO CHIRURGICO EO RADIOTERAPICO Ò LIMITATA
78025,$6('(35,0,7,9$,*127$
.ELLA SCELTA DEL TRATTAMENTO OCCORRE ALLORA TENERE PRESENTE LA NOTEVOLE ETEROGENEITË PER QUANTO RIGUARDA LA PROGNOSI NELLAMBITO DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMI AD ORIGINE PRIMITIVA IGNOTA ! #HEMIOTERAPIA )L TRATTAMENTO DI SCELTA DEI PAZIENTI CON DIAGNOSI DI CARCINO MA AD ORIGINE PRIMITIVA IGNOTA CHE NON RIENTRANO IN ALCUNA DELLE PARTICOLARI CONDIZIONI CLINICHE PRECEDENTEMENTE RIPORTATE Ò RAPPRESENTATO DALLA CHEMIO TERAPIA %SISTONO NUMEROSI STUDI DI FASE )) NON RANDOMIZZATI CHE HANNO VALUTATO VARI AGENTI CHEMIOTERAPICI NEL TRATTAMENTO DI QUESTI PAZIENTI MENTRE NON ESISTONO STUDI DI FASE ))) ,INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI Ò PERTANTO DIFlCILE E QUESTO Ò LEGATO ANCHE ALLA GRANDE VARIABILITË DEI CAMPIONI DI PAZIENTI ARRUOLATI NEI DIVERSI STUDI PER QUANTO ATTIENE AI FATTORI PROGNOSTICI 3ONO STATE INFATTI DESCRITTE VARIABILI PROGNOSTICHE LEGATE ALLISTOTIPO ALLETË AL SESSO ALLO STATO DI VALIDITË ALLESTENSIONE DI MALATTIA ED AL COINVOLGIMENTO DI SITI VISCERALI IN GRADO DI INmUENZARE SIA LA RISPOSTA AI TRATTAMENTI CHE LA SOPRAVVIVENZA ESISTONO ALCUNI STUDI IN CUI VI Ò UNA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON CATTIVA PROGNOSI MAGGIORE CHE IN ALTRI E CIÛ ANDREBBE TENUTO IN ATTENTA CONSIDERAZIONE NELLINTERPRETAZIONE DEI RISULTATI )L PRIMO AGENTE CHEMIOTERAPICO ADEGUATAMENTE STUDIATO COME AGENTE SINGOLO IL mUOROURACILE HA DATO TASSI DI RISPOSTA DELLO !LTRI AGENTI SINGOLI QUALI METHOTREXATE DOXORUBICINA MITOMICINA # E VINCRISTINA HANNO PRODOTTO TASSI DI RISPOSTA DEL ,ASSOCIAZIONE DI mUOROURACILE DOXORUBICINA E MITOMICINA # &!- VARIAMENTE MODIlCATA IN DIVERSI STUDI HA DETERMINATO RISPOSTE NELL IN MEDIA ED UNA SOPRAVVIVENZA DI MESI IN MEDIA MESI )L CISPLATINO COME AGENTE SINGOLO HA DATO UN TASSO DI RISPOSTE DEL IN UNO STUDIO DI FASE )) E IN ASSOCIAZIONI A TRE FARMACI CON ALTRI AGENTI CHEMIOTERAPICI QUALI ANTRACICLINE CICLOFOSFAMIDE MITOMICINA # E mUOROURACILE HA DATO TASSI DI RISPOSTA DEL ED UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI )N PARTICOLARE LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO DOXORU BICINA E CICLOFOSFAMIDE RISULTATA LA PIá ATTIVA TRA QUELLE RIPORTATE Ò GRAVATA DA UNELEVATA TOSSICITË EMATOLOGICA E GASTROENTERICA )N UN ALTRO STUDIO SU PAZIENTI NON SELEZIONATI AFFETTI DA CARCINOMA AD ORIGINE PRIMITIVA OCCULTA LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO ED ETOPOSIDE HA DATO UN TASSO DI RISPOSTE DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI 2ISULTATI SOVRAPPONIBILI A QUELLI OTTENUTI CON IL CISPLATINO SI SONO AVUTI IMPIEGANDO IL CARBOPLATINO ,INTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA NEGLI ULTIMI ANNI DI NUMEROSI NUOVI FARMACI HA DETERMINATO IL CAMBIAMENTO DEGLI STANDARD TERAPEUTICI DI MOLTE NEOPLASIE EPITELIALI &ARMACI QUALI TAXANI GEMCITABINA VINORELBINA E INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI ) SONO STATI VALUTATI IN DIVERSI STUDI DI FASE )) NEL CARCINOMA AD ORIGINE PRIMITIVA OCCULTA ,ALTERATA ESPRESSIONE DI P E BCL Ò SPESSO RISCONTRATA NELLE NEOPLASIE A PRIMITIVITË SCONOSCIUTA Ò ORMAI NOTO CHE I TAXANI SONO IN GRADO DI INIBIRE LA PROTEINA ANTI APOPTOTICA BCL MEDIANTE FOSFORILAZIONE CON MECCANISMO INDIPENDENTE DA P E CIÛ NE RENDE MOLTO INTERESSANTE LIMPIEGO IN QUESTE NEOPLASIE )L PACLITAXEL IN ASSOCIAZIONE A CARBOPLATINO ED ETOPOSIDE IN UNO STUDIO SU PAZIENTI HA DETERMINATO UN TASSO DI RISPOSTE DEL DI RISPOSTE COMPLETE CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA A E ANNI DEI PAZIENTI IN RISPOSTA COMPLETA DELL E RISPETTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
VAMENTE ,A TOSSICITË PREVALENTE Ò STATA EMATOLOGICA CON OSPEDALIZZAZIONI PER NEUTROPENIA FEBBRILE )L DOCETAXEL IN ASSOCIAZIONE AL CISPLATINO IN UNO STUDIO SU PAZIENTI HA DATO UN TASSO DI RISPOSTA DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA AD ANNO DEL IN UN ALTRO STUDIO CONDOTTO SU PAZIENTI IL DOCETAXEL Ò STATO ASSOCIATO AL CARBOPLATINO CON UN TASSO DI RISPOSTA DEL UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA AD ANNO DEL ,ASSOCIAZIONE CON CISPLATINO Ò GRAVATA DA UNA MAGGIORE TOSSICITË GASTROENETRICA MENTRE QUELLA CON IL CARBOPLATINO DA MIELODEPRES SIONE )N UNO STUDIO DI FASE )) SU PAZIENTI LA GEMCITABINA SOMMINISTRATA IN SECONDA LINEA COME AGENTE SINGOLO ALLA DOSE DI MGM AL E GIORNO OGNI SETTIMANE HA DETERMINATO UN TASSO DI RISPOSTA DELL UNA RISPOSTA MINIMA O UNA STABILITË NEL )L TRATTAMENTO Ò STATO BEN TOLLERATO SENZA TOSSICITË DI GRADO )N UN ALTRO STUDIO DI FASE )) IN PRIMA LINEA SU PAZIENTI IN ASSOCIAZIONE CON CARBOPLATINO !5# GIORNO E PACLITAXEL MGM GIORNO LA GEMCITABINA MGM GIORNI E HA DATO UN TASSO DI RISPOSTA DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,A TOSSICITË PIá COMUNEMENTE RIPORTATA Ò EMATOLOGICA CON TROMBOCITOPENIA E LEUCOPENIA DI GRADO NEL E DEI CASI RISPETTIVAMENTE NEUTROPENIA FEBBRILE CON NECESSITË DI OSPEDALIZZAZIONE SI Ò VERIlCATA NEL DEI CASI )N UN ULTERIORE STUDIO DI FASE )) SU PAZIENTI LA GEMCITABINA MGM GIORNI E Ò STATA ASSOCIATA AL CISPLATINO MGM GIORNO E ALLETOPOSIDE MGM GIORNI E OGNI SETTIMANE )L TASSO DI RISPOSTA Ò STATO DEL RISPOSTE COMPLETE E LA SOPRAV VIVENZA MEDIANA DI MESI .EUTROPENIA DI GRADO SI Ò VERIlCATA NEL DEI CASI ED IN OTTO PAZIENTI Ò STATA OSSERVATA UNA NEUTROPENIA FEBBRILE ,ASSOCIAZIONE DI CISPLATINO MGM GIORNO E GEMCITABINA MGM GIORNI E Ò STATA VALUTATA IN CONFRONTO CON LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO MGM GIORNO E IRINOTECAN MGM GIORNO IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE )) SU PAZIENTI NON PRETRATTATI 3I Ò OSSERVATO UN TASSO DI RISPOSTE RISPETTIVAMENTE DEL E DEL ED UNA SOPRAVVIVENZA DI E MESI ,A TOSSICITË Ò STATA PREVALENTEMENTE EMATOLOGICA CON NEUTROPENIA DI GRADO NEL E NEL DEI PAZIENTI NEUTROPENIA FEBBRILE NEL E NELL DEI CASI E TROMBOCITOPENIA NEL E NEL DEI CASI RISPETTIVAMENTE 5N RECENTE STUDIO DI FASE )) HA VALUTATO IN SECONDA LINEA LASSOCIAZIONE DI DOCETAXEL MGM GIORNO E GEMCITABINA MGM GIORNI E IN PAZIENTI PRETRATTATI CON REGIMI CONTENENTI CISPLATINO )L TASSO DI RISPOSTA RIPOR TATO Ò DEL )L DATO DI MAGGIORE INTERESSE Ò LA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI RAGGUARDEVOLE PER UN TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA IN QUESTA CATEGORIA DI PAZIENTI ,A TOSSICITË RISCONTRATA Ò STATA MODESTA ,A MEDESIMA SCHEDULA Ò STATA VALUTATA COME TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA IN PAZIENTI RIPORTANDO UN TASSO DI RISPOSTE DEL " 4ERAPIA IN SOTTOGRUPPI SPECIlCI %SISTONO COME DETTO ALCUNI PARTICOLARI QUA DRI CLINICI DI PRESENTAZIONE ASSOCIATI AD UNA MIGLIOR PROGNOSI E MERITEVOLI DI UN TRATTAMENTO SPECIlCO $ONNE CON ADENOPATIA ASCELLARE ISOLATA 3I Ò GIË ACCENNATO ALLA POSSIBI LITË DI UN TRATTAMENTO CHIRURGICO NEI CASI DI ADENOCARCINOMA METASTATICO
78025,$6('(35,0,7,9$,*127$
AI LINFONODI ASCELLARI NELLA DONNA LA PRESUNZIONE DI TROVARSI DI FRONTE AD UN TUMORE OCCULTO DELLA MAMMELLA IN PARTICOLARE SE VI Ò POSITIVITË RECETTORIALE GIUSTIlCA IN ASSENZA DI ALTRE LOCALIZZAZIONI UN INTERVENTO DI MASTECTOMIA )L SUCCESSIVO TRATTAMENTO CON CHEMIOTERAPIA EO ORMONOTE RAPIA ADIUVANTE SARË QUELLO COMUNEMENTE IMPIEGATO NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO $ONNE CON CARCINOSI PERITONEALE )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò RAPPRESENTATO DALLA CITORIDUZIONE CHIRURGICA SEGUITA DA CHEMIOTERAPIA CON REGIMI ANA LOGHI A QUELLI COMUNEMENTE IMPIEGATI PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA OVARICO 5OMINI CON METASTASI SCHELETRICHE )N CASO DI CONFERMA DI UNA PRIMITIVITË PROSTATICA VA COME DETTO INTRAPRESO UN TRATTAMENTO DI TIPO ORMONALE 0OTRË ESSERE ASSOCIATO UN TRATTAMENTO RADIOTERAPICO A SCOPO PALLIATIVO OVE INDICATO #ARCINOMA SQUAMOSO METASTATICO AI LINFONODI LATEROCERVICALI .EI CASI DI LINFOADENOPATIA DEL SUPERIORE E MEDIO LATEROCERVICALE CON GLI ASPETTI DI UN CARCINOMA SQUAMOSO IL TRATTAMENTO Ò CHIRURGICO EO RADIOTERAPICO .EI CASI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA UN TUMORE NEL DISTRETTO CERVICO FAC CIALE COMPARE SUCCESSIVAMENTE NEL DEI CASI LASSOCIAZIONE CON LA RADIOTERAPIA CON CAMPI COMPRENDENTI RINO ORO ED IPOFARINGE RISULTA IN UN MAGGIOR NUMERO DI RISPOSTE COMPLETE ,UTILIZZO DELLA RADIOTERAPIA DA SOLA Ò RISERVATO AI CASI INOPERABILI ,ASSOCIAZIONE CHEMIOTERAPICA PIá UTILIZZATA IN QUESTI CASI Ò RAPPRESENTATA DALLO SCHEMA 0& PLATINO E mUO ROURACILE #ARCINOMI POCO O SCARSAMENTE DIFFERENZIATI ,ASSOCIAZIONE DI CISPLATINO CON VINBLASTINA O ETOPOSIDE E BLEOMICINA IN UNA SERIE DI PAZIENTI HA DETERMINATO UN TASSO DI RISPOSTE DEL CON DI RISPOSTE COMPLETE CON UNA SOPRAVVIVENZA DEL A ANNI IL DI QUESTI PAZIENTI PRESENTAVA UNA QUADRO CLINICO DI PREVALENTE DIFFUSIONE LINFONODALE A LIVELLO MEDIA STINICO EO RETROPERITONEALE E CIÛ Ò RISULTATO ESSERE UN FATTORE PROGNOSTICO POSITIVO IN UNANALISI PER SOTTOGRUPPI )N BASE A TALI RISULTATI SI RITIENE CHE PAZIENTI CON TALI CARATTERISTICHE DEBBANO ESSERE TRATTATI NELLAMBITO DI STUDI CLINICI CON REGIMI CONTENENTI CISPLATINO )8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CHE AVENDO RISPOSTO AL TRATTAMENTO SONO LIBERI DA MALATTIA DOVRANNO SOTTOPORSI A VISITE AMBULATORIALI PERIODICHE NEL CORSO DELLE QUALI SARË EFFETTUATO UN ESAME OBIETTIVO COMPLETO E INDAGATA L EVENTUALE COMPARSA DI SINTOMI DI NUOVA INSORGENZA TALI VISITE SARANNO EFFETTUATE CON CADENZA MENSILE IL PRIMO ANNO POI OGNI TRE MESI ED INlNE OGNI SEI MESI lNO AL QUINTO ANNO 0ERIODICA MENTE VERRANNO CONTROLLATI GLI ESAMI EMATOCHIMICI E SARANNO EFFETTUATE INDAGINI STRUMENTALI VOLTE ALLA PRECOCE IDENTIlCAZIONE DI RICADUTA DI MALATTIA $OPO I PRIMI CINQUE ANNI IL FOLLOW UP POTRË CONSISTERE NELLA SOLA VISITA AMBULATORIALE DA EFFETTUARE UNA VOLTA LANNO
"IBLIOGRAlA 'RECO &! (AINSWORTH *$ #ANCER OF UNKNOWN PRIMARY SITE )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 2AVEN PP
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'UARDIOLA % 0IVOT 8 4CHICKNAVORIAN 8 ET AL #OMBINATION OF CISPLATIN DOXORUBICIN CYCLOPHOSPHAMIDE IN ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE A PHASE )) TRIAL !M * #LIN /NCOL 6AN DE 7OUW !* *ANSEN 2,( 3PEEL %*- ET AL 4HE UNKNOWN BIOLOGY OF THE UNKNOWN PRIMARY TUMOUR A LITERATURE REVIEW !NN /NCOL 'RECO &! "URRIS (! RD %RLAND *" ET AL #ARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE #ANCER 'RECO &! "URRIS (! RD ,ITCHY 3 ET AL 'EMCITABINE CARBOPLATIN AN PACLITAXEL FOR PATIENTS WITH CAR CINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE A -INNIE 0EARL #ANCER 2ESEARCH .ETWORK STUDY * #LIN /NCOL "ALANA # -ANZANO *, -ORENO ) ET AL ! PHASE )) STUDY OF CISPLATIN ETOPOSIDE AND GEMCITABINE IN AN UNFAVOURABLE GROUP OF PATIENTS WITH CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE !NN /NCOL #ULINE 3 ,ORTHOLARY ! 6OIGT ** ET AL #ISPLATIN IN COMBINATION WITH EITHER GEMCITABINE OR IRINOTECAN IN CARCINOMAS OF UNKNOWN PRIMAY SITE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE )) STUDY n 4RIAL FOR THE &RENCH 3TUDY 'ROUP ON CARCINOMAS OF 5NKNOWN 0RIMARY '%&#!0) * #LIN /NCOL 0OUESSEL $ #ULINE 3 "ECHT # ET AL 'EMCITABINE AND DOCETAXEL AS FRONT LINE CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE #ANCER
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
ÈÈ -`ÀÊ«>À>i«>ÃÌV
i -Ìiv>Ê >ÃVÕ]Ê,ÃÃ>>Ê iÀ>À`
,E SINDROMI PARANEOPLASTICHE POSSONO ESSERE DElNITE COME LINSIEME DEI SINTOMI E SEGNI CHE UNA NEOPLASIA PUÛ DETERMINARE LONTANO DALLA SUA SEDE PRIMITIVA O DA QUELLA DELLE METASTASI 1UESTI SEGNI E SINTOMI POSSONO ESSERE DOVUTI O ALLA PRODUZIONE DI SOSTANZE DA PARTE DEL TUMORE O A UNA RIDUZIONE DI SOSTANZE NORMALMENTE PRESENTI )N ALCUNI CASI POSSONO ESSERE DOVUTI A REAZIONI DELLOSPITE NEI CONFRONTI DEL TUMORE 3PESSO QUESTE SINDROMI SI PRESENTANO IN UN PAZIENTE CON NEOPLASIA GIË DIAGNOSTICATA MA TALORA RAPPRESENTANO IL PRIMO SEGNALE DI UNA NEOPLASIA IN INDIVIDUI RITENUTI SANI 3INDROMI PARANEOPLASTICHE REUMATICHE ) !RTRITE REUMATOIDE !2 ,ASSOCIAZIONE TRA !2 E NEOPLASIA PUÛ ESSERE DEL TUTTO CASUALE MA IN ALCUNI CASI TRA LE DUE CONDIZIONI Ò STATA ACCERTATA UNA STRETTA COR RELAZIONE .EL CIRCA DEI PAZIENTI SI VERIlCA UNA RIDUZIONE O SCOMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA ARTICOLARE QUANDO SI OTTIENE UNA BUONA RISPOSTA DELLA NEOPLASIA AL TRATTAMENTO ,INSORGENZA DELLA NEOPLASIA TALORA Ò SUCCESSIVA ALLA MANIFESTA ZIONE CLINICA DELL!2 QUESTA ULTIMA SITUAZIONE SEMBRA ESSERE ASSOCIATA SIA ALLA DISREGOLAZIONE IMMUNITARIA E QUINDI ALLATTIVAZIONE IMMUNITARIA CRONICA SIA ALLIMPIEGO DI FARMACI IMMUNOSOPPRESSIVI PER IL TRATTAMENTO DELLA !2 STESSA ,E NEOPLASIE PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATE AD !2 SONO QUELLE LINFATICHE ANCHE SE NEL SESSO FEMMINILE NELL DELLE PAZIENTI CON POLIARTRITE ASIMMETRICA E TUMORE LASSOCIAZIONE Ò CON IL CARCINOMA MAMMARIO )) 0OLIMIOSITE E DERMATOMIOSITE 3ONO MIOPATIE INlAMMATORIE CARATTERIZZATE DA DEBOLEZZA DEI MUSCOLI PROSSIMALI DEGLI ARTI PIá O MENO ASSOCIATA A DOLORE )L TERMINE POLIMIOSITE VIENE UTILIZZATO QUANDO LA LESIONE RISPARMIA LA CUTE MENTRE IL TERMINE DERMATOMIOSITE Ò IMPIEGATO QUANDO LA POLIMIOSITE SI ASSOCIA AL CLASSICO RASH CUTANEO )N GENERALE SI VERIlCA UN PROGRESSIVO INDEBOLIMENTO DEI MUSCOLI SOPRATTUTTO A LIVELLO DELLE ANCHE E DELLE COSCE E LEVENTUALE RASH CUTANEO VIOLACEO ELIOTROPO Ò TIPICAMENTE LOCALIZZATO ALLE PALPEBRE SUL DORSO DEL NASO SULLE GUAN CE DISTRIBUZIONE A FARFALLA SULLA FRONTE SUL TORACE SUI GOMITI SULLE GINOCCHIA ED ATTORNO AL LETTO UNGUEALE ! LIVELLO LABORATORISTICO SI RILEVA UN AUMENTO DELLE #0+ IL QUADRO ELETTROMIOGRAlCO RISULTA COMPATIBILE CON UN PROCESSO MIOPATICO ED ALLA BIOPSIA MUSCOLARE SI EVIDENZIANO INlLTRATI INlAMMATORI NECROSI E ATROlA DELLE lBRE 4ALI CONDIZIONI SONO PER LO PIá IDIOPATICHE E SI RITROVANO ASSOCIATE A NEOPLASIA NEL DEI CASI )L TUMORE MALIGNO PUÛ PRECEDERE O SEGUIRE LESORDIO DELLA MIOSITE DI CIRCA ANNI ,INCIDENZA DELLA NEOPLASIA Ò PIá ALTA NEI PAZIENTI AFFETTI DA POLIMIOSITE DERMATOMIOSITE CON ETË SUPERIORE A ANNI ED Ò PARTICOLARMENTE ELEVATA NEI PAZIENTI CON ETË SUPERIORE A ANNI )N QUESTI CASI QUINDI SI RENDO NO NECESSARI GLI ACCERTAMENTI PER LA RICERCA DELLA NEOPLASIA STESSA ) TUMORI PIá
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COMUNEMENTE ASSOCIATI A QUESTE CONDIZIONI SONO QUELLI DELLA MAMMELLA E DEL POLMONE ))) ,UPUS ERITEMATOSO SISTEMICO SINDROME DI 3JÚGREN SCLERODERMIA ,ASSO CIAZIONE DI QUESTE PATOLOGIE CON ALCUNE NEOPLASIE CHE COMPAIONO A DISTANZA DI TEMPO DALLA DIAGNOSI DI MALATTIA REUMATICA Ò AMPIAMENTE DESCRITTA ,E NEOPLASIE LINFATICHE SONO QUELLE PIá SPESSO ASSOCIATE CIÛ POTREBBE ESSERE IN RELAZIONE AL PROLUNGATO TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO CUI SONO SOTTOPOSTI I PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ,%3 SINDROME DI 3JÚGREN E SCLERODERMIA )L ,%3 Ò DI SOLITO ASSOCIATO A LINFOMI LEUCEMIA LINFOBLASTICA TIMOMI NEOPLASIE TESTI COLARI OVARICHE E POLMONARI LA REMISSIONE DEL ,%3 IN QUESTI CASI Ò STRETTAMENTE CORRELATA AL TRATTAMENTO ED ALLA RISPOSTA DELLA NEOPLASIA )6 !MILOIDOSI µ CARATTERIZZATA DAL DEPOSITO EXTRA CELLULARE DI SOSTANZA AMORFA EOSINOlLA IALINA AMILOIDE E SI ASSOCIA NEL DEI CASI A NEOPLASIA ,AMILOI DOSI DETERMINA DI SOLITO UN INTERESSAMENTO SISTEMICO CON MANIFESTAZIONI CLINICHE RELATIVE ALLORGANO PIá MASSIVAMENTE INTERESSATO CUTE CUORE RENE FEGATO 3. PERIFERICO .EL DEI CASI Ò ASSOCIATA A MIELOMA MULTIPLO LINFOMI CARCINOMI ED ALTRE GAMMOPATIE MONOCLONALI ,AMILOIDOSI SI RITROVA ASSOCIATA A MIELOMA MULTIPLO NEL DEI CASI A MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTROM NEL ALLA MALATTIA DI (ODGKIN E AD ALTRI LINFOMI NELL DEI CASI ) CARCINOMI PIá FREQUEN TEMENTE ASSOCIATI SONO INVECE LIPERNEFROMA LE NEOPLASIE DELLA VESCICA E DEL RENE DELLA CERVICE UTERINA E DELLE VIE BILIARI ,AMILOIDOSI PARANEOPLASTICA Ò CARATTERIZZATA DA SEGNI CLINICI DI INTERESSAMENTO DEL 3. PERIFERICO COSTITUITI DA NEUROPATIA PERIFERICA IPOTENSIONE ORTOSTATICA DISIDROSI E ALTERAZIONE DELLA MOTILITË INTESTINALE 0Iá RARI SONO I SEGNI DI INTERESSAMENTO MUCOCUTANEO QUADRO SIMIL SCLERODERMICO NODULI PORPORA MACROGLOSSIA CARDIACO RENALE ,A PROGNOSI DI UNAMILOIDOSI CLINICAMENTE MANIFESTA Ò GRAVE E SE ASSOCIATA AL MIELOMA MULTIPLO LA SOPRAVVIVENZA MEDIA NON Ò SUPERIORE AD UN ANNO 6 6ASCULITI 3ONO UN GRUPPO ETEROGENEO DI MALATTIE CARATTERIZZATE DA INlAMMAZIONE DEI VASI SANGUIGNI E CONSEGUENTE SOFFERENZA DORGANO %SSE VENGONO CLASSIlCATE IN BASE AL MECCANISMO IMMUNOPATOLOGICO ALLE DIMENSIONI DEI VASI COLPITI ED AGLI ORGANI COINVOLTI DAL PROCESSO VASCULITICO 3ONO ASSOCIATE A NEOPLASIA NEL DEI CASI PIá FREQUENTEMENTE IN PAZIENTI CON NEOPLASIE LINFATICHE SPECIALMENTE HAIR CELL LEUKEMIA )N QUESTI PAZIENTI Ò POSSIBILE INFATTI CHE UN ANTIGENE DI DERIVAZIONE TUMORALE PARTECIPI ALLA FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI EO ALLATTI VAZIONE DEI LINFOCITI 4 DETERMINANDO UNA REAZIONE GRANULOMATOSA A LIVELLO VASALE CON CONSEGUENTE DANNO VASCOLARE 3INDROMI PARANEOPLASTICHE MUCOCUTANEE ,E SINDROMI PARANEOPLASTICHE MUCOCUTANEE RAPPRESENTANO UN GRUPPO DI DERMATOSI CON DIVERSA MORFOLOGIA ED EZIOPATOGENESI CHE POSSONO MANIFESTARSI COME CONDIZIONE IDIO PATICA O IN ASSOCIAZIONE A NEOPLASIE MALIGNE !LCUNE DI QUESTE DERMATOSI SI MANIFESTANO PIá FREQUENTEMENTE IN PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLA SIE EMATOLOGICHE MENTRE ALTRE COMPAIONO MAGGIORMENTE IN PAZIENTI CHE PRESENTANO TUMORI SOLIDI ALCUNI TIPI DI LESIONI SONO QUASI SEMPRE ASSOCIATI AD UN PARTICOLARE TIPO DI TUMORE MENTRE ALTRI POSSONO MANIFESTARSI IN PRESENZA DI NUMEROSE NEOPLASIE ,A COMPARSA DI UNA SINDROME PARANEOPLASTICA MUCOCUTANEA PUÛ PRECEDERE MANIFESTARSI IN CONTEMPORANEA O SEGUIRE LA DIAGNOSI DI UNA NEOPLASIA MALIGNA )N GENERALE LA PATOGENESI DELLA MAGGIOR PARTE DELLE SINDROMI PARANEOPLASTICHE DERMATOLOGICHE Ò A TUTTOGGI SCONOSCIUTA
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
4ABELLA ,ESIONI PIGMENTATE E CHERATOSI 4IPO DI LESIONE
$ESCRIZIONE
!CANTHOSIS NIGRICANS
)PERPIGMENTAZIONE SIMMETRICA A CHIAZZE A LIVELLO !DENOCARCINOMA GASTRICO DEL COLLO DELLA REGIONE MAMMARIA CRURALE ED ANOGENITALE
-ELANOSI
0IGMENTAZIONE DI COLORE GRIGIO MARRONE
3EGNO DI ,ESER 4RELAT #HERATOSI SEBORROICA 3INDROME DI "AXZEC
.EOPLASIE ASSOCIATE
-ELANOMA !DENOCARCINOMA GASTRICO
)PERCHERATOSI PSORIASIFORME ASSOCIATA AD ERITEMA #ARCINOMA DELLESOFAGO E DEL E PRURITO A LIVELLO DEL PALMO DELLE MANI E DELLA DISTRETTO TESTA COLLO PIANTA DEI PIEDI
) ,ESIONI PIGMENTATE E CHERATOSI 3ONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA ! !CANTHOSIS NIGRICANS #OMPARE PREVALENTEMENTE NEGLI ADULTI AFFETTI DA TUMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO SPECIALMENTE SE AFFETTI DA ADENOCARCINOMA GASTRICO 0UÛ MANIFESTARSI ANCHE IN PRESENZA DI ALTRI ADENOCARCINOMI ,ON GSHORE HA RECENTEMENTE EVIDENZIATO LASSOCIAZIONE ANCHE CON IL CARCINOMA ENDOMETRIOIDE DELLUTERO 3I MANIFESTA CON UNA CARATTERISTICA IPERPIGMENTAZIONE A CHIAZZE SIMMETRICA NELLE PLICHE CUTANEE DEL COLLO DELLA REGIONE MAMMARIA CRURALE ED ANOGENITALE ,A CUTE IN QUESTE SEDI A CAUSA DELLIPERTROlA DELLE PAPILLE ASSUME DI VOLTA IN VOLTA UN ASPETTO RUGOSO PAPILLOMATOSO O VERRUCOSO .ON ESISTE UNA TERAPIA SPECIlCA ANCHE SE SONO STATI SEGNALATI CASI IN CUI CON LA CHEMIOTERAPIA SI Ò ASSISTITO AD UNA COMPLETA RISOLUZIONE DELLE LESIONI CUTANEE " -ELANOSI µ CAUSATA DA UNANORMALE DEPOSIZIONE DI MELANINA CHE DETERMINA UNA DIFFUSA PIGMENTAZIONE CUTANEA DI COLORE GRIGIO MARRONE ED Ò IN GENERE PIá ACCENTUATA NELLE AREE CUTANEE MAGGIORMENTE ESPOSTE ALLA LUCE SOLARE # 3EGNO DI ,ESER 4RELAT Ò CARATTERIZZATO DALLA COMPARSA DI CHERATOSI SEBORROICA CHE SI MANIFESTA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IN PAZIENTI AFFETTI DA ADENO CARCINOMA DELLO STOMACO MA PUÛ COMPARIRE ANCHE IN PAZIENTI CON LINFOMA CARCINOMI DELLA MAMMELLA E CARCINOMI SQUAMOCELLULARI $ 3INDROME DI "AXZEC 3I MANIFESTA CON IPERCHERATOSI PSORIASIFORME ASSOCIATA AD ERITEMA E PRURITO SUL PALMO DELLE MANI E SULLA PIANTA DEI PIEDI Ò QUASI SEMPRE ASSOCIATA A CARCINOMI DELLESOFAGO DEL DISTRETTO TESTA COLLO E DEL POLMONE )) $ERMATOSI NEUTROlLE 3ONO ELENCATE NELLA 4ABELLA 4ABELLA $ERMATOSI NEUTROlLE 4IPO DI LESIONE
$ESCRIZIONE
.EOPLASIE ASSOCIATE
3INDROME DI 3WEET
&EBBRE NEUTROFILIA E PLACCHE CUTANEE ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA E MENO FREQUEN ERITEMATOSE CON INlLTRATO DI GRANULOCITI TEMENTE TUMORI DEL TRATTO GENITOURINARIO NEUTROlLI NEL DERMA A LIVELLO DEL VOLTO GASTROENTERICO E DELLA MAMMELLA COLLO ED ESTREMITË SUPERIORI
0IODERMA GANGRENOSUM
0APULE O PUSTOLE SEGUITE DALLA COMPARSA ,INFOMA CUTANEO A CELLULE 4 CARCINOMA DI NODULI ERITEMATOSI ULCERE SQUAMOCELLULARE CUTANEO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! 3INDROME DI 3WEET 3I MANIFESTA CON LA PRESENZA DI FEBBRE NEUTROlLIA E INSORGENZA DI PLACCHE CUTANEE ERITEMATOSE CON UN INlLTRATO DI GRANULOCITI NEUTROlLI NEL DERMA CHE SI DISTRIBUISCONO AL VOLTO AL COLLO E ALLE ESTREMITË SUPERIORI #OMPARE PIá FREQUENTEMENTE NEI PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA MENO FREQUENTEMENTE IN PAZIENTI PORTATORI DI TUMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO DELLA MAMMELLA E DEL TRATTO GENITOURINARIO COME HA RECENTEMENTE EVIDENZIATO 3YED 1UESTA SINDROME PUÛ PRECEDERE LA DIAGNOSI DELLA NEOPLASIA MALIGNA A CUI SI ACCOMPAGNA ANCHE DI MOLTI ANNI OPPURE COMPARIRE CONTEMPORANEAMENTE AD ESSA " 0IODERMA GANGRENOSUM )NIZIALMENTE SI PRESENTA CON LA COMPARSA DI PAPULE O PUSTOLE A CUI SEGUE LA COMPARSA DI NODULI ERITEMATOSI CHE SI TRASFORMANO IN ULCERE A CONTORNI IRREGOLARI VIOLACEI CON ESSUDATO PRIMA STERILE POI PURU LENTO ED INlNE EMORRAGICO IL FONDO DELLULCERA APPARE NECROTICO ,E LESIONI CUTANEE SONO CARATTERIZZATE DA UN INlLTRATO DI GRANULOCITI NEUTROlLI A LIVELLO DEL DERMA ))) ,ESIONI ERITEMATOSE 3ONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA ! %RITEMA GIRATUM REPENS µ CARATTERIZZATO DA LESIONI CIRCOLARI A hVENATURA DEL LEGNOv ASSOCIATE A PRURITO CHE SI MANIFESTANO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DEL POLMONE " %RITEMA NECROTICO 2APPRESENTA UNA FORMA RARA CHE SI PRESENTA CON LA COM PARSA DI AREE CIRCINATE CIRCOLARI DI ERITEMA BOLLOSO EROSIVO LOCALIZZATO AGLI ARTI AL VISO E ALLADDOME 3I RISCONTRA CON PIá FREQUENZA NEI SOGGETTI CHE PRESENTANO UN GLUCAGONOMA # $ERMATITE ESFOLIATIVA 3I MANIFESTA CON LA COMPARSA DI UN ERITEMA DESQUA MANTE CLASSICAMENTE ASSOCIATO AL LINFOMA CUTANEO A CELLULE 4 ANCHE SE PUÛ PRESENTARSI IN ALTRI TIPI DI LINFOMI1UESTE LESIONI SPESSO COLPISCONO IL PALMO DELLE MANI E LA PIANTA DEI PIEDI E POSSONO ESSERE ACCOMPAGNATE DA PRURITO )6 ,ESIONI BOLLOSE E ORTICARIOIDI 3ONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA 4ABELLA ,ESIONI ERITEMATOSE 4IPO DI LESIONE
$ESCRIZIONE
.EOPLASIE ASSOCIATE
%RITEMA GIRATUM REPENS
,ESIONI CIRCOLARI A VENATURA DI LEGNO 4UMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO PRURIGINOSE DEL POLMONE DELLA MAMMELLA
%RITEMA NECROTICO
!REE CIRCINATE CIRCOLARI DI ERITEMA BOLLOSO 'LUCAGONOMA EROSIVO LOCALIZZATO AGLI ARTI AL VISO E ALLADDOME
$ERMATITE ESFOLIATIVA
%RITEMA DESQUAMANTE LOCALIZZATO AL PALMO ,INFOMA CUTANEO A CELLULE 4 DELLE MANI E ALLA PIANTA DEI PIEDI
4ABELLA ,ESIONI BOLLOSE ED ORTICARIOIDI 4IPO DI LESIONE
$ESCRIZIONE
.EOPLASIE ASSOCIATE
0EMlGO PARANEOPLASTICO 5LCERE BOLLOSE DOLENTI LESIONI INTRAE $ISORDINI LINFOPROLIFERATIVI A CEL PIDERMICHE E LICHENOIDI LULE " 0EMlGO BOLLOSO 0RURITO
'RANDI LESIONI BOLLOSE
,INFOMI ,INFOMA DI (ODGKIN POLICITEMIA VERA LINFOMI CUTANEI A CELLULE 4
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
! 0EMlGO PARANEOPLASTICO #OMPARE PIá FREQUENTEMENTE NEI DISORDINI LINFO PROLIFERATIVI A CELLULE " ) PAZIENTI SVILUPPANO ULCERE BOLLOSE DOLENTI LESIONI INTRAEPIDERMICHE E LICHENOIDI )L DECORSO DELLA MALATTIA Ò PROGRESSIVO ED INDIPENDENTE DALLANDAMENTO DELLA NEOPLASIA A CUI SI ACCOMPAGNA " 0EMlGO BOLLOSO µ CARATTERIZZATO DA GRANDI LESIONI BOLLOSE E SI ASSOCIA FREQUENTEMENTE ALLA PRESENZA DI LINFOMI # 0RURITO 0UÛ RAPPRESENTARE IL SEGNO INIZIALE DI UNA NEOPLASIA MALIGNA OCCULTA O DI UNA NEOPLASIA GIË DIAGNOSTICATA )N GENERE SI MANIFESTA NEI PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA DI (ODGKIN MA PUÛ PRESENTARSI ANCHE SE IN MISURA MI NORE IN SOGGETTI CON POLICITEMIA VERA LINFOMI CUTANEI A CELLULE 4 ED ALTRE NEOPLASIE /STEOPATIA IPERTROlCA µ LA PIá ANTICA TRA LE SINDROMI PARANEOPLASTICHE !DAMS TRADUTTORE DELLA h#OLLEZIONE )P POCRATICAv RISALENTE AL A# RIPORTA LA SEGUENTE DESCRIZIONE UTILIZZATA DA )PPOCRATE PER DESCRIVERE I SINTOMI ASSOCIATI AD UN CASO DI EMPIEMA PLEURICO hLE UNGHIE DELLE MANI ERANO CURVE LE DITA ERANO CALDE SPECIALMENTE LE ESTREMITË VI ERA RIGONlAMENTO AI PIEDIv )L TERMINE h$IGITAL #LUBBINGv $# Ò STATO USATO PER LA PRIMA VOLTA DA 0ACKARD NEL IN OCCASIONE DEL PRIMO CASO RIPORTATO IN !MERICA 4ALE SINDROME Ò TALORA DI TIPO PRIMITIVO O FAMILIARE PACHIDERMOPERIOSTOSI O SINDROME DI 4OURAINE 3OLENTE 'OLÒ E COMPARE NELLETË ADOLESCENZIALE MA PIá FREQUENTEMENTE Ò SECONDARIA ALLA PRESENZA DI NEOPLASIE MALIGNE INTRATORACICHE AD AFFEZIONI POLMONARI CRONICHE INTESTINALI E A CARDIOPATIE CONGENITE 4ABELLA ,INCIDENZA DELLA SINDROME $# NEI TUMORI POLMONARI VARIA DALL AL E PARADOSSAL MENTE SI RISCONTRA MENO FREQUENTEMENTE NEL 3#,# NONOSTANTE LA MAGGIORE COESISTENZA IN QUESTO ISTOTIPO DI SINDROMI PARANEOPLASTICHE ,IPPOCRATISMO DIGITALE CHE ORA VIENE ABITUALMENTE DElNITO COL TERMINE ANGLOSASSONE $# Ò UNA CONDIZIONE ANATOMICA E FUNZIONALE DELLE DITA DELLE MANI E DEI PIEDI DOVUTA AD ERITEMA E TUMEFAZIONE CIRCOSCRITTA DEI TESSUTI MOLLI RISULTANDONE UN ISPESSIMENTO DELLE FALANGI DISTALI ED UNAUMENTATA CONVESSITË DELLE UNGHIE 4ABELLA 3ITUAZIONI CLINICHE ASSOCIATE A COMPARSA DI OSTEOPATIA IPERTROlCA 0OLMONARI #ARCINOMA BRONCOGENO E ALTRE NEOPLASIE !SCESSI POLMONARI EMPIEMA BRONCHIECTASIE 3ARCOIDOSI "RONCOPMEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA 'ASTROINTESTINALI 3PRUE %NTEROPATIE INlAMMATORIE .EOPLASIE ESOFAGO FEGATO INTESTINO #ARDIOVASCOLARI #ARDIOPATIE CONGENITE CIANOGENE %NDOCARDITE BATTERICA SUBACUTA 0ERVIETË DEL DOTTO ARTERIOSO 4IROIDEE -ALATTIA DI 'RAVES
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLOSTEOPATIA IPERTROlCA LE ALTERAZIONI OSSEE DELLE ESTREMITË ESORDISCONO CON UNA INlAMMAZIONE DI LIEVE ENTITË DEL PERIOSTIO A CUI SEGUE LAPPOSIZIONE DI NUOVO TESSUTO OSSEO CHE DETERMINA LISPESSIMENTO DELLA CORTICALE ,E MEMBRANE INTEROSSEE ADIACENTI POSSONO VENIRE COINVOLTE NEL PROCESSO DI OSSIlCAZIONE MENTRE SI APPREZZA A LIVELLO DEL LETTO UNGUEALE E DEI CUSCINETTI IN CORRISPONDENZA DELLA SUPERlCIE VOLARE DELLE DITA UNA PROLIFERAZIONE DEL TESSUTO CONNETTIVALE CHE FA ASSUMERE ALLE DITA LASPETTO A hBACCHETTA DI TAMBUROv )L #$ E LOSTEOPATIA IPERTROlCA SONO DIFFERENTI ASPETTI DELLO STESSO PROCESSO E LE LESIONI SPESSO SONO PRESENTI CONTEMPORANEAMENTE SEBBENE IL #$ COMPAIA GENERALMENTE PRI MA ,A DISTRIBUZIONE DELLE LESIONI Ò SOLITAMENTE SIMMETRICA E BILATERALE E COMPAIONO INIZIAL MENTE A LIVELLO DELLE PORZIONI PROSSIMALI E DISTALI DELLE DIAlSI DI TIBIA lBULA RADIO E ULNA E MENO FREQUENTEMENTE A CARICO DEL FEMORE OMERO METACARPI METATARSI E FALANGI .ON ESISTONO ATTUALMENTE EVIDENZE CONCLUSIVE SUI MECCANISMI CHE DETERMINANO CLUBBING E OSTEOPATIA IPERTROlCA 3ONO STATE PROPOSTE DIFFERENTI TEORIE PATOGENETICHE QUASI TUTTE SMENTITE O RITENUTE NON IN GRADO DI SPIEGARE TUTTI GLI ASPETTI CLINICI DELLA SINDROME 4RA LE TEORIE PROPOSTE IN PASSATO I MECCANISMI DI TIPO NEUROGENO UMORALE E ENDOCRINA NON SONO PIá CONSIDERATI VEROSIMILI ,A TEORIA NEUROGENA SI BASAVA SULLOSSERVAZIONE CHE LA VAGOTOMIA COMPORTAVA UN MIGLIORAMENTO DELLA SINTOMATOLOGIA IN UN NUMERO DI PAZIENTI CON $#OSTEOPATIA IPERTROlCA ASSOCIATI A TUMORI POLMONARI ,A TEORIA UMORALE IPOTIZZAVA CHE LA PRESENZA DI SOSTANZE SOLUBILI NORMALMENTE INATTIVATE O RIMOSSE DURANTE IL LORO PASSAGGIO NEI POLMONI PROSTAGLANDINE FERRITINA BRADICHININA ECC RAGGIUNGES SERO IL CIRCOLO SISTEMICO IN FORMA ATTIVATA INDUCENDO LE ALTERAZIONI CARATTERISTICHE DEL $#OSTEOPATIA IPERTROlCA µ SUGGESTIVO CHE LA SINDROME $#OSTEOPATIA IPERTROlCA SI SVILUPPI ALLORCHÏ UN FATTORE NORMALMENTE RIMOSSO ED INATTIVATO DAL POLMONE GUADAGNI LACCESSO NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA )L FATTORE ORMONALE DOVREBBE ESSERE UN FATTORE DI CRESCITA DI lBROBLASTI POICHÏ GLI ASPETTI ISTOPATOLOGICI SONO RICONDUCIBILI AD ATTIVITË PROLIFERATIVA 3TUDI EFFETTUATI IN MALATTIE CARDIACHE SUPPORTANO LIPOTESI CHE PIASTRINE O LORO FRAMMENTI E UN FATTORE DI CRESCITA PIASTRINO DERIVATO GUADAGNINO LACCESSO ALLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA ARTERIOSA ATTRAVERSO SHUNT DESTRO SINISTRO O VASI POLMONARI DILATATATI QUESTE PARTICELLE ARRIVANDO ALLE ESTREMITË DELLE DITA DELLE MANI E DEI PIEDI RILASCIANO FATTORI DI CRESCITA PIASTRINO DERIVATI CHE AGENDO SUI lBROBLASTI PROVOCANO I CAMBIAMENTI MORFOLOGICI DELLA SINDROME ,A $#OSTEOPATIA IPERTROlCA SECONDARIA A UNA PATOLOGIA CONCOMITANTE Ò MOLTO PIá FREQUENTE DELLA FORMA IDIOPATICA .ELLA COMPLESSA SINTOMATOLOGIA DELLA $#OSTEOPATIA IPERTROlCA 4ABELLA IL $# DECORRE INIZIALMENTE IN MANIERA ASINTOMATICA O COME UNA SPIACEVOLE SENSAZIONE DI BRUCIORE ALLE DITA QUANDO LA PERIOSTITE SI AGGRAVA COMPARE IL DOLORE SPESSO INVALIDANTE CHE SI ACCENTUA CON LA POSIZIONE DECLIVE DELLARTO ,A PRO GRESSIONE DELLA SINTOMATOLOGIA DELLA $#OSTEOPATIA IPERTROlCA TENDE A ESSERE PIá RAPIDA QUANDO SI ASSOCIA A NEOPLASIE IN PARTICOLARE AL CARCINOMA BRONCOGENO ,A DIAGNOSI PRECOCE DI $# SI PRESENTA DIFlCILE IN QUANTO LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI NON Ò CONSAPEVOLE DELLE MODIlCAZIONI INIZIALI DELLE FALANGI DISTALI ,ACCERTAMENTO DIAGNOSTICO Ò IN PRIMO LUOGO INTESO AD ESCLUDERE SIA LA PRESENZA DI !2 CHE MALATTIE ARTICOLARI A DIVERSA EZIOLOGIA DALLE QUALI SI DIFFERENZIA PER LA REFRATTARIETË AL TRATTAMENTO CONVENZIONALE CON ANTALGICI E ANTIREUMATICI ,ITER DIAGNOSTICO SARË RIVOLTO ALLIDENTIlCAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO LA CUI SCOPERTA SARË CONFERMA DELLORIGINE PARANEOPLASTICA DELLA SINDROME )L TRATTAMENTO DELLOSTEOARTROATIA IPERTROlCA DEVE MIRARE ALLIDENTIlCAZIONE DELLA PATO LOGIA SOTTOSTANTE E ALLA SUA PIá OPPORTUNA TERAPIA 3I Ò VISTO INFATTI CHE LA SINTOMATOLOGIA
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
4ABELLA 3INTOMATOLOGIA ASSOCIATA A OSTEOPATIA IPERTROlCA $EFORMAZIONE IPPOCRATICA DELLE DITA DELLE MANI E DEI PIEDI
)SPESSIMENTO PERIOSTEO BILATERALE DELLE OSSA LUNGHE $OLORI ARTICOLARI MAGGIORMENTE A CARICO DI POLSI GINOCCHIA E CAVIGLIE !SPETTO ACROMEGALICO DEL VISO )PERTROlA PSEUDOACROMEGALICA DEGLI ARTI 3INDROME VASOMOTORIA CARATTERIZZATA DA SUDORAZIONE E PARESTESIE
E I SEGNI CLINICI DELLOSTEOPATIA IPERTROlCA POSSONO RISOLVERSI CON LEXERESI DEL TUMORE O CON UN ADEGUATO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO O COME NEL CASO DI INFEZIONI POLMONARI CON TERAPIE ANTIBIOTICHE MIRATE ,A VAGOTOMIA E BLOCCHI PERCUTANEI DEL VAGO POSSONO INDURRE BENElCI SINTOMATICI IN ALCUNI CASI SELEZIONTI ,UTILIZZO DI &!.3 RESTA A TUTTOGGI UN VALIDO PRESIDIO NEL CONTROLLO DELLA SINTOMATOLOGIA ALGICA 3INDROMI PARANEOPLASTICHE RENALI .EI PAZIENTI NEOPLASTICI UNEVENTUALE DANNO RENALE PUÛ ESSERE INDOTTO DA DIVERSE CAUSE TRA CUI LA TOSSICITË DA FARMACI LA RADIOTERAPIA LA NEFROPATIA IPERCALCEMICA O DA ACIDO URICO LINVASIONE DIRETTA DA NEOPLASIA E LE SINDROMI PARANEOPLASTICHE 4ABELLA ,A PRODUZIONE DI ALCUNE PROTEINE DA PARTE DI CELLULE INDOTTE IN TAL SENSO DALLA NEOPLASIA O DALLE STESSE CELLULE TUMORALI SEMBRA COSTITUIRE LA BASE PER LO SVILUPPO DELLE SINDROMI PARANEOPLASTICHE !NCHE UN DANNO DIRETTO AI GLOMERULI ALLA MICROCIRCOLAZIONE O AI TUBULI PUÛ ESSERE LA CAUSA DELLO SVILUPPO DI SINDROMI PARANEOPLASTICHE RENALI
4ABELLA 0RINCIPALI ALTERAZIONI NEFROLOGICHE IN CORSO DI NEOPLASIA !LTERAZIONE NEFROLOGICA
4UMORI ASSOCIATI
'LOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
3OPRATTUTTO POLMONE COLON STOMACO )N MISURA MINORE VESCICA MAMMELLA ESOFAGO FARINGE PROSTATA RENE TIROIDE MELANOMA LEUCEMIE LINFOMA DI (ODGKIN COLANGIOCARCINOMA E BASALIOMA
'LOMERULONEFRITE A LESIONI MINIME
$ISORDINI LINFOPROLIFERATIVI IN PARTICOLARE IL LINFOMA DI (ODGKIN
'LOMERULOSCLEROSI FOCALE
,INFOMA A CELLULE 4 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA E LEUCEMIA ACUTA MIELOMONOCITICA
'LOMERULONEFRITE MESANGIALE PROLIFERATIVA
#ARCINOMA POLMONARE
'LOMERULONEFRITE MEMBRANO PROLIFERATIVA
,EUCEMIA LINFATICA CRONICA MELANOMA LINFOMA DI "URKITT LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE TUMORE DI 7ILMS
'LOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA 0OCO FREQUENTE RARAMENTE ASSOCIATA A LINFOMI E GAMMO PATIA MONOCLONALE 'LOMERULONEFRITE lBRILLARE
-IELOMA MULTIPLO MALATTIA DI (ODGKIN MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM E CARCINOMA A CELLULE RENALI
.EFROPATIA AD )G!
#ARCINOMA BRONCOGENO CARCINOMA PANCREATICO MICOSI FUNGOIDE SINDROME DI 3ÏZARY
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) $ISORDINI GLOMERULARI ! 'LOMERULONEFRITE MEMBRANOSA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI Ò IDIOPATICA E CARATTERIZZATA CLINICAMENTE DA NOTEVOLE PROTEINURIA SINDROME NEFROSICA IPERTENSIONE ED EMATURIA MICROSCOPICA ,A STORIA NATURALE VARIA DALLA REMIS SIONE SPONTANEA NEL DEI CASI ALLO SVILUPPO DI INSUFlCIENZA RENALE IN STADIO AVANZATO ENTRO ANNI NEL DEI PAZIENTI IL RISCHIO DELLEVOLUZIONE IN TAL SENSO DIPENDE DA ALCUNE VARIABILI TRA CUI LETË LENTITË DELLA PROTEINURIA E LIPERCOLESTEROLEMIA 4ALE GLOMERULOPATIA SI CARATTERIZZA PER LA PRESENZA DI DEPOSITI GLOMERULARI SOTTOEPITELIALI DI )G' E COMPLEMENTO CHE COMPORTANO UNISPESSIMENTO DELLA MEMBRANA BASALE $IVERSI STUDI INDICANO CHE ESISTE UN AUMENTO DELLINCIDENZA DI GLOMERULOPATIE IN VARI TUMORI 5NO STUDIO DEL DI ,EE ET AL HA EVIDEN ZIATO UNA MALATTIA NEOPLASTICA IN DI PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME NEFROSICA IDIOPATICA E LA GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA RAPPRESENTAVA LA FORMA PIá FREQUENTE DEGLI CASI 6ARI STUDI SUCCESSIVI HANNO CONFERMATO PIá O MENO TALI PERCENTUALI CON UNA VARIABILITË DAL AL CIRCA 6ARIE FORME DI TUMORI MALIGNI SONO STATE DESCRITTE IN PAZIENTI AFFETTI DA GLO MERULONEFRITE MEMBRANOSA I PIá FREQUENTI SONO QUELLI A CARICO DI POLMONE COLON E STOMACO ALTRI SONO A CARICO DI VESCICA MAMMELLA ESOFAGO FARINGE PROSTATA RENE TIROIDE OLTRE A BASALIOMA COLANGIOCARCINOMA MELANOMA LEUCEMIE E LINFOMA DI (ODGKIN )NFREQUENTE Ò INVECE LASSOCIAZIONE CON NEOPLASIE BENIGNE )N CIRCA L DEI CASI IL TUMORE VIENE DIAGNOSTICATO PRIMA O CONTEMPORA NEAMENTE ALLA GLOMERULONEFRITE )NOLTRE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI ESSA SI RISOLVE DOPO UNEFlCACE TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA 0ER QUANTO RIGUARDA LEZIOPATOGENESI SEMBRANO IMPLICATI GLI IMMUNOCOMPLESSI E LIDENTIlCAZIONE DI ANTIGENI TUMORALI DEPOSITATI A LIVELLO DEL GLOMERULO DI QUESTI PAZIENTI AVVALORA LIPOTESI $I FRONTE AD UN QUADRO CLINICO E ISTOLOGICO DI UNA GLOMERU LONEFRITE MEMBRANOSA PUÛ ESSERE APPROPRIATO ANDARE AD INDAGARE UNEVENTUALE NEOPLASIA OCCULTA MA SU TALE APPROCCIO IL CONSENSO NON Ò UNANIME ,A TERAPIA PIá EFlCACE Ò RIVOLTA VERSO ALLELIMINAZIONE DEL TUMORE SOTTOSTAN TE I DIURETICI DANSA POSSONO ESSERE UTILI PER CONTROLLARE LEDEMA DI QUESTI PAZIENTI CHE SONO ANCHE SOGGETTI A SVILUPPARE TROMBOSI SPESSO DELLA VENA RENALE PER LA NOTEVOLE PERDITA DI PROTEINE " 'LOMERULONEFRITE A LESIONI MINIME 1UESTA FORMA Ò QUELLA PIá COMUNEMENTE ASSOCIATA AI DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI IN SPECIAL MODO LA MALATTIA DI (O DGKIN -ENO FREQUENTE APPARE LASSOCIAZIONE CON I TUMORI SOLIDI CARCINOMA ESOFAGEO PANCREATICO DEL CECO E MESOTELIOMA MALIGNO ,A PRESENTAZIONE CLINICA Ò QUELLA DELLA SINDROME NEFROSICA LA CUI GRAVITË VARIA DI PARI PASSO CON IL DECORSO DELLA NEOPLASIA SCOMPARENDO QUANDO SI RAGGIUNGE UNA REMISSIONE COMPLETA DEL TUMORE ,EZIOPATOGENESI NON Ò CHIARA MA SEMBRA IMPLICATO UN MECCANISMO IMMUNOLOGICO # !LTRE GLOMERULOPATIE &RA LE SINDROMI PARANEOPLASTICHE RENALI SONO STATE DESCRITTE PIá RARAMENTE ANCHE ALTRE ALTERAZIONI GLOMERULARI 'LOMERULOSCELROSI FOCALE E SEGMENTARLA µ STATA OSSERVATA IN ASSOCIAZIONE CON IL LINFOMA A CELLULE 4 LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA E LA LEUCEMIA ACUTA MIELOMONOCITICA 'LOMERULONEFRITE MESANGIALE PROLIFERATIVI !SSOCIATA A CARCINOMA POLMONARE
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
.EFROPATIA AD )G! .EL CARCINOMA BRONCOGENO NEL CARCINOMA PANCREA TICO NELLA MICOSI FUNGOIDE E NELLA SINDROME DI 3ÏZARY 'LOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA .ELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA NEL MELANOMA NEL LINFOMA DI "URKITT NELLA LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE E NEL TUMORE DI 7ILMS 'LOMERULONEFRITE lBRILLARE .EL MIELOMA MULTIPLO NELLA MALATTIA DI (ODGKIN NELLA MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM E NEL CARCINOMA A CELLULE RENALI 'LOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA µ UNA LESIONE GLOMERULARE POCO FREQUENTE RARAMENTE ASSOCIATA CON IL LINFOMA E LA GAMMOPATIA MO NOCLONALE CARATTERIZZATA MORFOLOGICAMENTE DA UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE MASSIVA ALLINTERNO DELLO SPAZIO DEL "OWMAN lNO A FORMARE DELLE STRUTTURE CON ASPETTO A SEMILUNA QUANDO PIá DELL DEI GLOMERULI Ò INTERESSATO DA QUESTO PROCESSO Ò FREQUENTE LEVOLUZIONE RAPIDA VERSO LINSUFlCIENZA RENALE OLIGURICA )) 3INDROMI PARANEOPLASTICHE DA ALTERAZIONI DEL MICROCIRCOLO 5N DANNO A LIVELLO DEL MICROCIRCOLO RENALE IN ASSOCIAZIONE AL TUMORE PUÛ VERIlCARSI SOTTO FORMA DI UNA MICROANGIOPATIA TROMBOTICA O DI UNA VASCULITE ,A PRIMA RAPPRESENTA GENERALMENTE UNA COMPLICANZA DELLA CHEMIOTERAPIA MA Ò STATA OSSERVATA ANCHE IN ASSOCIAZIONE CON LA LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA IL CARCINOMA PROSTATICO GASTRICO E PANCREATICO 5N CLASSICO ESEMPIO DI VASCULITE Ò INVECE PRESENTE NEL LEPATOCARCINOMA CAUSATO DA EPATITE # CON CRIOGLOBULINEMIA ASSOCIATA ))) 3INDROMI PARANEOPLASTICHE DA OSTRUZIONE DEI TUBULI RENALI .EI PAZIENTI AFFETTI DA MIELOMA MULTIPLO LA PRODUZIONE DI CATENE LEGGERE IN ECCESSO OLTRE A DETERMINARE I GIË CITATI DANNI AL GLOMERULO PUÛ PROVOCARE UNOSTRUZIONE DEI TUBULI RENALI CON CONSEGUENTE INSUFlCIENZA RENALE 4ALE MECCANISMO Ò STATO OSSERVATO ANCHE NELLADENOCARCINOMA PROSTATICO PER LA PRODUZIONE DI MUCO PROTEINE 3INDROMI PARANEOPLASTICHE NEUROLOGICHE #ON IL TERMINE SINDROME PARANEOPLASTICA NEUROLOGICA 30. SI INTENDE UN DISORDINE NEUROLOGICO NON CORRELATO AD UNA CAUSA CONOSCIUTA CHE SI MANIFESTA ESCLUSIVAMENTE O CON FREQUENZA PIá ELEVATA IN PAZIENTI PORTATORI DI UNA PATOLOGIA NEOPLASTICA 6ANNO CHIARAMENTE ESCLUSE QUELLE DISFUNZIONI NEUROLOGICHE CHE SONO CAUSATE DALLA PRESENZA DI METASTASI O DALLA DIRETTA INVASIONE DEL SISTEMA NERVOSO DA PARTE DEL TUMORE .ONOSTANTE LA DIFlCOLTË DIAGNOSTICA DI QUESTE SINDROMI NON NE PERMETTA UNA PRECISA VALUTAZIONE IN TERMINI DI INCIDENZA ESSE SEMBRANO COMUNQUE MOLTO RARE PRESENTANDOSI IN MENO DELL DEI PAZIENTI NEOPLASTICI 4UTTAVIA VA SOTTOLINEATO CHE IN MOLTI PAZIENTI CHE PRESENTANO UN TUMORE I SINTOMI NEUROLOGICI SPESSO NE PRECEDONO LA DIAGNOSI ,EZIOLOGIA DELLE 30. Ò ANCORA POCO CONOSCIUTA ,A PRIMA IPOTESI PATOGENETICA SOSTENUTA DA /PPENHEIM lN DAL CHE SI BASAVA SULLA CAPACITË DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DI LIBERARE SOSTANZE NEUROTOSSICHE SEMBRA ORMAI AVER PERDUTO CREDIBILITË .EGLI ANNI Ò STATO IPOTIZZATO CHE IL DANNO AL TESSUTO NERVOSO DA PARTE DEL TUMORE FOSSE MEDIATO DA UNA COMPETIZIONE PER I SUBSTRATI BIOCHIMICI SOPRATTUTTO DOPO LA DIMOSTRAZIONE DELLINSORGENZA IN ALCUNE FORME DI CARCINOIDE METASTATICO DI UNENCEFALITE DA DEPLEZIONE DI TRIPTOFANO E NIACINA )POTESI PIá RECENTI HANNO CONSIDERATO LA POSSIBILITË DI INFEZIONI OPPORTUNISTI CHE COME QUELLA SOSTENUTA DAL VIRUS *# IN GRADO DI PROVOCARE LENCEFALITE PROGRESSIVA MULTIFOCALE IN PASSATO ANNOVERATA FRA LE 30. 5N RUOLO SEMPRE PIá IMPORTANTE VIENE ATTUALMENTE ATTRIBUITO AI MECCANISMI IMMUNOMEDIATI STUDI PATOLOGICI SUL TESSUTO NERVOSO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI PAZIENTI CON 30. HANNO INFATTI DOCUMENTATO UNABBONDANTE INlLTRATO 4 LINFOCITARIO INTRATUMORALE IL CUI BERSAGLIO SEMBRA RAPPRESENTATO DA ANTIGENI NEURONALI ,A MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI RITIENE PERÛ CHE LE 30. SIANO A PATOGENESI AUTOIMMU NITARIA E CHE ALCUNI TIPI DI TUMORE SIANO IN GRADO DI GENERARE MOLECOLE ANTIGENICHE CHE VENGONO NORMALMENTE PRODOTTE SOLO DAL SISTEMA NERVOSO E CHE SCATENANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA DETERMINANDO UN ATTACCO ANCHE AL TESSUTO NERVOSO 4RA I VARI ANTICORPI CONOSCIUTI 4ABELLA ALCUNI SONO ASSOCIATI AD UNA SINDROME SPECIlCA PER ES ANTI CORPI ANTI 6'## CONTRO IL CANALE DEL CALCIO E SINDROME DI ,AMBERT %ATON MENTRE ALTRI MANCANO DI TALE SPECIlCITË !LCUNI STUDI COME QUELLO CONDOTTO DA 2AUER SULLE 30. ANTI (U POSITIVE STANNO ANALIZZANDO LA POSSIBILITË DI UNA CORRELAZIONE TRA IL LIVELLO EMATICO DI ANTICORPI E IL DECORSO CLINICO DELLA 30. ,A SOLA PRESENZA DI UN ANTICORPO NON Ò PERÛ SUFlCIENTE PER UN SICURO SVILUPPO DELLA 30. ,A PRESENZA DI UNA 30. PUÛ ESSERE ACCETTATA SOLO DOPO AVER ESCLUSO ALTRE POSSIBILI DIA GNOSI LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI PONE CON DIVERSE PATOLOGIE CHE POSSONO INTERESSARE IL SISTEMA NERVOSO QUALI INFEZIONI MALATTIE VASCOLARI I PAZIENTI NEOPLASTICI PRESENTANO UNO STATO DI IPERCOAGULABILITË MULTIFATTORIALE ALTERAZIONI METABOLICHE TOSSICITË DA PREGRESSI TRATTAMENTI RADIO CHEMIOTERAPICI PRESENZA DI METASTASI #IÛ CHE RENDE LA DIAGNOSI DELLE 30. ANCORA PIá DIFlCILE Ò IL FATTO CHE LA MAGGIOR PARTE DI ESSE SI MANIFESTA IN PAZIENTI CHE NON HANNO ANCORA AVUTO UNA DIAGNOSI DI CANCRO Ò IMPORTANTE QUINDI IN SOGGETTI 4ABELLA !NTICORPI ANTINEURONALI ASSOCIATI ALLE SINDROMI PARANEOPLSTICHE NEUROLOGICHE !NTICORPO
3ITO DI ATTIVITË
'ENE
3INDROME #LINICA
!NTI (U !..!
0ANNEURONALE
(U$ (U' (EL .
%NCEFALOMIELITE NEURO 3#,# SARCOMA PATIA SENSORIALE DEGENE NEUROBLASTOMA RAZIONE CEREBELLARE
!NTI 2I !..!
.EURONI DEL 3.#
.OVA
/PSOCLONO MIOCLONO DEGENERAZIONE CEREBELLARE
!NTI 9O !0#!
#ELLULE DI 0URKINJE #$2 $EGENERAZIONE CITOSOL 0#$ CEREBELLARE
/VAIO UTERO MAMMELLA 3#,#
!NTI 4R
#ELLULE DI 0URKINJE CITOSOL
$EGENERAZIONE CEREBELLARE
,( ,.(
!NTI 6'##
'IUNZIONE NEURO -YS" MUSCOLARE PRESI SINAPTO NAPTICA TAGMINA
3 DI ,AMBERT %ATON
3#,# ,(
!NTI ANllSINA
3INAPSI DEL 3.#
!NllSINA
3 DELLUOMO RIGIDO
-AMMELLA 3#,#
!NTI #!2
&OTORECETTORI
2ECOVERINA
2ETINOPATIA
3#,# MELANOMA
!NTI !CH2
'IUNZIONE NEURO -(' MUSCOLARE POSTSI NAPTICA
-IASTENIA
4IMOMA
!NTI 4A
.UCLEO
%NCEFALITE LIMBICA
4ESTICOLO
-A -A
3#,# MICROCITOMA ,( LINFOMA DI (ODGKIN ,.( LINFOMA NON (ODGKIN
4UMORE
-AMMELLA TUMORI GINECOLOGICI 3#,# VESCICA
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
CHE PRESENTANO DISTURBI NEUROLOGICI NON GIUSTIlCABILI ATTUARE UNA ATTENTA RICERCA DI UN TUMORE OCCULTO )L TRATTAMENTO DI QUESTE SINDROMI PREVEDE LA RISOLUZIONE DELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA .EI CASI IN CUI QUESTO NON SIA POSSIBILE LAPPROCCIO TERAPEUTICO Ò BASATO SULLA SOPPRESSIONE DELLA REAZIONE IMMUNITARIA MA I RISULTATI NON SONO MAI BRILLANTI ,E ECCEZIONI A QUESTA REGOLA SONO RAPPRESENTATE DALLA SINDROME DI ,AMBERT %ATON CHE RISPONDE BENE ALLA PLASMAFERESI E ALLA DIAMINOPIRIDINA E DALLOPSOCLONO MIOCLONO CHE PUÛ ESSERE BEN CONTROLLATO CON LA TERAPIA CORTICOSTEROIEDEA ) %NCEFALOMIELITE µ UNA 30. CARATTERIZZATA DA UNA INTENSA RISPOSTA INlAMMATORIA CON ACCUMULO DI LINFOCITI NEL TESSUTO CEREBRALE E MIDOLLARE E CON PRESENZA DI MANICOTTI LINFOCITARI PERIVASCOLARI )L TUMORE PIá COMUNEMENTE RESPOSABILE DI TALE SINDROME Ò IL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE MA PUÛ ESSERE ASSOCIATA ANCHE AD ALTRI TUMORI QUALI QUELLI MAMMARI OVARICI GASTRICI ED UTERINI ,ENCE FALOMIELITE PUÛ ESSERE A DECORSO ACUTO O SUBACUTO AGGRAVANDOSI NEL PERIODO DI SETTIMANE O MESI &REQUENTEMENTE LA DIAGNOSI DEL DISORDINE NEUROLOGICO PRECEDE QUELLA DELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA 0UÛ COINVOLGERE I GANGLI DELLE RADICI POSTERIORI E MULTIPLI LIVELLI DEL MIDOLLO SPINALE OPPURE LENCEFALO 1UANDO COLPISCE LA REGIONE LIMBICA SI DENOTA UNA SINDROME SPECIlCA DETTA ENCEFALITE LIMBICA ,A SINTOMATO LOGIA VARIA A SECONDA DEL DISTRETTO INTERESSATO COMPRENDENDO VERTIGINI PERDITA DELLUDITO DISFASIA DISTURBI VESTIBOLARI DEMENZA MA ANCHE RESPIRO APNEUSTICO E IPERVENTILAZIONE NEUROGENICA CENTRALE 5NA FORMA ANOMALA DI MIELITE SI PUÛ PRESENTARE CON UN QUADRO SUBACUTO SIMILE A QUELLO DELLA POLIOMIELITE E PUÛ ESSERE FACILMENTE CONFUSA CON UNA SCLEROSI LATERALE AMIOTROlCA O CON UNA ATROlA MUSCOLARE SPINALE PROGRESSIVA 3I MANIFESTA CON FASCICOLAZIONI PERDITA DEI RImESSI TENDINEI PROFONDI E INTENSA ASTENIA )) %NCEFALITE LIMBICA !SSOCIATA QUASI ESCLUSIVAMENTE AL TUMORE POLMONARE A PICCOLE CELLULE LENCEFALITE LIMBICA Ò UNA 30. PIUTTOSTO RARA 0ATOLOGICAMENTE SI CARATTERIZZA PER LA PERDITA NEURONALE A LIVELLO DELLAMIGDALA DELLIPPOCAMPO E DELLA CORTECCIA INSULARE 0OSSONO INOLTRE ESSERE PRESENTI GLIOSI MANICOTTI LINFOCITARI PERIVASCOLARI E NODULI NELLA MICROGLIA #LINICAMENTE SI MANIFESTA CON LO SVILUPPO SUBACUTO DI DISTURBI DELLA PERSONALITË E PERDITA DELLA MEMORIA A BREVE TERMINE MENO FREQUENTI SONO LE ALLUCINAZIONI E IL DISORIENTAMENTO 3IEROLOGICAMENTE SI POSSONO RITROVARE ANTICORPI ANTI (U )N RARI CASI DI PAZIENTI CON TUMORE TESTICOLARE SONO STATI TROVATI ANTICORPI ANTI 4A CHE RICONOSCONO LE PREOTEINE -A E -A DEL NUCLEO E DEL CITOPLASMA DEI NEURONI ))) $EGENERAZIONE CEREBELLARE µ LA 30. PIá FREQUENTE E SI MANIFESTA CON I SEGNI CLINICI DI DISFUNZIONE CEREBELLARE SUBACUTA DISFAGIA DISARTRIA VERTIGINI DISTURBI DELLA STATICITË ATASSIA SPESSO SIMMETRICA DIPLOPIA NISTAGMO SCADIMENTO DELLE FACOLTË INTELLETTIVE 0ATOLOGICAMENTE Ò CARATTERIZZATA DALLA SCOMPARSA DELLE CELLULE DEL 0URKINJE NEL CERVELLETTO E DALLA DEMIELINIZZAZIONE DELLE lBRE DELLA SOSTANZA GRIGIA µ SPESSO ASSOCIATA A TUMORI POLMONARI IN PARTICOLARE IL MICROCITOMA MAMMARI OVARICI E A LINFOMI SOPRATTUTTO AL LINFOMA DI (ODGKIN RISPETTO AI QUALI SI PRESENTA CON UN ANTICIPO VARIABILE DA UN MESE A TRE ANNI 3PESSO SI RISCONTRA POSITIVITË PER GLI AUTOANTICORPI CHE SE PRESENTI SONO PIá ELEVATI NEL LIQUOR CHE NEL SIERO 'LI ANTICORPI PIá FREQUENTEMENTE COINVOLTI SONO LE )G' DIRETTE CONTRO LE CELLULE DEL 0URKINJE ANTI 9O MA POSSONO COMPARIRE ANCHE ANTICORPI ANTI (U ANTI 2I E ANTI 4R #I SONO ALCUNE EVIDENZE CHE NEI PAZIENTI CON POSITIVITË ANTICORPALE IL DETERIORAMENTO NEUROLOGICO SIA PROGRESSIVO MENTRE
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PERIODI DI REMISSIONI POSSANO VERIlCARSI IN SOGGETTI CON NEGATIVITË ANTICORPALE 3HAMSILI IN UNO STUDIO RECENTE SU PAZIENTI CON DEGENERAZIONE CEREBELLARE ASSOCIATA AD AUTOANTICORPI HA NOTATO CHE LA TIPOLOGIA DELLANTICORPO STESSO CON DIZIONA LA SOPRAVVIVENZA ESSENDO QUESTA PEGGIORE NEI CASI POSITIVI PER ANTI 9O ED ANTI (U )6 /PSOCLONO MIOCLONO 0ER OPSOCLONO SI INTENDE LA PRESENZA DI MOVIMENTI OCULARI SACCADICI INVOLONTARI CONIUGATI DI GRANDE AMPIEZZA %SSI SONO SPESSO ASSOCIATI A MIOCLONO FOCALE E AD ATASSIA .EI BAMBINI LOPSOCLONO PUÛ FREQUENTEMENTE ESSERE DOVUTO A INFEZIONI VIRALI DEL SISTEMA NERVOSO ED Ò AUTOLIMITANTESI -OLTO PIá RARAMENTE SI PRESENTA COME UNA 30. IN BAMBINI DI ETË INFERIORE A DUE ANNI ED IN QUESTI CASI Ò NECESSARIO RICERCARE LA PRESENZA DI UN NEUROBLASTOMA )N QUESTI SOGGETTI ALLOPSOCLONO SI ASSOCIA UNA ATASSIA CARATTERISTICAMENTE PIá EVIDENTE SE IL BIMBO VIENE MESSO IN UNA QUALSIASI POSIZIONE GRAVITË DIPENDENTE )L DISTURBO NEUROLOGICO Ò IN GRADO DI RISPONDERE ALLA TERAPIA CORTICOSTEROIDEA MA IL BENElCIO Ò TEMPORANEO E IN CIRCA IL DEI CASI RIMANGONO RELIQUATI NEUROLOGICI A LUNGO TERMINE .EGLI ADULTI LOPSOCLONO Ò PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATO AD UNA NEOPLASIA CIRCA IL DEI PAZIENTI CON OPSOCLONO HA UN TUMORE CONTRO IL DEI BAMBINI E SPESSO LA SUA MANIFESTAZIONE PRECEDE QUELLA TUMORALE )L LIQUOR MOSTRA PLEIOCITOSI E PRO TEINORRACHIA 0ATOLOGICAMENTE Ò MOLTO VARIABILE ANDANDO DA UN QUADRO NORMALE AD UNO SIMILE ALLA DEGENERAZIONE CEREBELLARE .ON ESISTE UN PATTERN SPECIlCO DI ANTICORPI POSSONO ESSERE PRESENTI ANTICORPI ANTI 2I 6 2ETINOPATIA TUMORE ASSOCIATA µ UNA RARA 30. DOVUTA ALLA DEGENERAZIONE DEI FOTORECETTORI DELLA RETINA ) TUMORI PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATI SONO IL MICROCITO MA ED IL MELANOMA 0ATOLOGICAMENTE Ò CARATTERIZZATA DALLA DEGENERAZIONE DEI CONI DEI BASTONCELLI DELLE CELLULE GANGLIONARI DELLA RETINA E DALLA RIDUZIONE DI CALIBRO DELLE ARTERIOLE RETINICHE )L PAZIENTE PUÛ AVVERTIRE SCOTOMI FOTOSENSI BILITË E PERDITA DELLA VISTA ! VOLTE LAMENTA ANCHE DIMINUZIONE DELLA VISIONE A COLORI CECITË NOTTURNA E RIDUZIONE DELLA ACUITË VISIVA )L LIQUOR Ò QUASI SEMPRE NORMALE .EL SIERO Ò POSSIBILE RITROVARE ANTICORPI ANTI #!2 CHE RICONOSCONO LA RECOVERINA DEI RECETTORI E CHE TRAMITE LATTIVAZIONE DELLE CASPASI SONO IN GRADO DI INDURRE UN PROCESSO APOPTOTICO ,USO DI CORTICOSTEROIDI PUÛ A VOLTE MIGLIORARE LA SINTOMATOLOGIA 6) .EUROPATIA SENSORIALE SUBACUTA µ UNA RARA 30. CHE SI MANIFESTA CON UNA PROGRESSIVA PERDITA DI SENSIBILITË A CARICO DEGLI ARTI !SSOCIATA SPESSO AD ALTRE PATOLOGIE TRA CUI LA SINDROME DI 3JÚGREN SI PRESENTA IN PAZIENTI NEOPLASTICI SOLO NEL DEI CASI E NELLA MAGGIOR PARTE DI ESSI SI RISCONTRA UN TUMORE POLMONARE A PICCOLE CELLULE 0ATOLOGICAMENTE SI OSSERVA PERDITA DEI NEURONI SENSITIVI DEI GANGLI DEL CORNO POSTERIORE DEL MIDOLLO SPINALE E DEL GANGLIO DEL 'ASSER #Ò INOLTRE PERDITA DELLA SOSTANZA BIANCA DEI FASCI POSTERIORI E INlLTRAZIONE LINFOCITARIA DEI GANGLI ) SINTOMI INIZIALI SONO RAPPRESENTATI DA INTORPIDIMENTO FORMICOLII E DISESTESIE A CARICO DELLE ESTREMITË DOLORE E ATASSIA SENSORIALE ,A PERDITË DI SENSIBILITË PROGREDISCE NELLARCO DI GIORNI E SETTIMANE ARRIVANDO A COINVOLGERE TUTTI E QUATTRO GLI ARTI IL TRONCO E IL CAPO 6ENGONO PERSI ANCHE I RImESSI TENDINEI PROFONDI )L GRADO DI DISABILITË PROVOCATO DA QUESTA SINDROME Ò GRAVE COSTRINGENDO IL PAZIENTE ALLIMMOBILITË .EL LIQUOR IL LIVELLO DI PROTEINE PUÛ ESSERE AUMENTATO ,A CONDUZIONE DELLO STIMOLO NERVOSO MOTORIO Ò NORMALE MENTRE LA RISPOSTA SENSORIALE Ò RIDOTTA O ASSENTE ! VOLTE SONO PRESENTI ANTICORPI ANTI (U DIRETTI CONTRO ANTIGENI NUCLEARI NEURONALI
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,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE INCLUDE UN DANNO DA DIABETE DA DElCIT DI VITAMINA " DA AMILOIDOSI E DA CHEMIOTERAPIA 6)) .EUROPATIA MOTORIA SUBACUTA µ UNA CONDIZIONE ASSOCIATA QUASI ESCLUSIVAMENTE AI LINFOMI IN PARTICOLARE ALLA MALATTIA DI (ODGKIN µ CARATTERIZZATA DA UN PRO GRESSIVA DEBOLEZZA DELLE ESTREMITË SENZA CHE NE VENGA INTERESSATA LA SENSIBILITË ,A VELOCITË DI CONDUZIONE NEUROLOGICA Ò NORMALE MA ALLA ELETTROMIOGRAlA COM PAIONO SEGNI DI DENERVAZIONE .EL LIQUOR PUÛ ESSERE PRESENTE UN LIEVE RIALZO DELLE PROTEINE E PLEIOCITOSI 0ATOLOGICAMENTE SI OSSERVA DEGENERAZIONE CELLULARE NELLE CORNA ANTERIORI DEL MIDOLLO E DEMIELINIZZAZIONE DELLE RADICI DEI MOTONEURONI #ONTRARIAMENTE ALLE ALTRE 30. SI MANIFESTA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DOPO LA DIAGNOSI DI CANCRO ,A SINDROME DI 'UILLAIN "ARRÒ Ò LA FORMA PIá AGGRESSIVA TRA LE PATOLOGIE SENSITI VO MOTORIE ED Ò CLINICAMENTE INDISTINGUIBILE DA QUELLA DESCRITTA IN SOGGETTI NON PORTATORI DI NEOPLASIA POLINEUROPATIA ACUTA ASCENDENTE !LCUNI AUTORI RITENGONO INVECE CHE LASSOCIAZIONE TRA LA SINDROME DI 'UILLAIN "ARRÒ E IL LINFOMA SIA DEL TUTTO CASUALE 6))) .EUROPATIA SENSITIVO MOTORIA PERIFERICA ,A FORMA MISTA DI NEUROPATIA Ò MOLTO FREQUENTE TRA I PAZIENTI CON TUMORE MA NELLA MAGGIORANZA DEI CASI Ò DOVUTA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO A QUELLO RADIANTE O A ALTERAZIONI METABOLICHE 4UTTAVIA SONO STATI DESCRITTI ALCUNI CASI DI NEUROPATIA ASSOCIATI AL TUMORE POLMONARE CHE SI MANIFESTANO CON UN INTERESSAMENTO A POLSINO O A CALZINO DELLE ESTREMITË ,O STUDIO DELLA CONDUZIONE NERVOSA DIMOSTRA UNA PATOLOGIA ASSONALE E LA ELETTROMIOGRAlA DEPONE PER UNA DENERVAZIONE !LLESAME ISTOLOGICO SI OSSERVA DEGENERAZIONE ASSONALE E DEMIELINIZZAZIONE SEGMENTARIA VARIAMENTE ASSOCIATE )L DISTURBO TENDE A CRONICIZZARSI NEL TEMPO )8 3INDROME DI ,AMBERT %ATON µ UN DISTURBO DELLA GIUNZIONE NEURO MUSCOLARE CHE NEL DEI CASI NON NASCONDE UN CANCRO 4RA I PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIA IL CIRCA Ò AFFETTO DA UN MICROCITOMA 1UESTA SINDROME Ò CAUSATA DALLATTACCO DELLE TERMINAZIONI NERVOSE PRESINAPTICHE DA PARTE DI ANTICORPI DIRETTI CONTRO I CANALI DEL CALCIO VOLTAGGIO DIPENDENTI ,ANTICORPO BLOCCA LENTRATA DEL CALCIO NELLE TERMINAZIONI NERVOSE CHE DOVREBBE AVVENIRE IN RISPOSTA AD UN POTENZIALE DAZIONE E CIÛ DIMINUSCE LA LIBERAZIONE DI ACETILCOLINA #LINICAMENTE SI MANIFESTA CON AFFATICABILITË MUSCOLARE A CARICO SOPRATTUTTO DELLA MUSCOLATURA PROSSIMALE #ONTRARIAMENTE ALLA MIASTENIA GRAVIS NON SONO COINVOLTI I MUSCOLI BULBARI ANCHE SE NEL DEI CASI SI PRESENTA DISFAGIA #IRCA LA METË DEI PAZIENTI PUÛ LAMENTARE UNA SINDROME COLINERGICA CON SECCHEZZA DELLE FAUCI ED IMPOTENZA ,A VELOCITË DI CONDUZIONE NERVOSA Ò NORMALE CON UNINIZIALE PERDITA DAMPIEZZA DEI POTENZIALI MUSCOLARI ,A DIAGNOSI ELETTROMIOGRAlCA CONSISTE IN UN INCREMENTO DELLAMPIEZZA DEL POTENZIALE DAZIONE DOPO UNA STIMOLAZIONE SOVRAMASSIMALE DEL NERVO MOTORIO A RIPOSO 0ER STIMOLAZIONI INFERIORI A (Z SI OSSERVA UNA DIMINUZIONE DELLAM PIEZZA DEL POTENZIALE DAZIONE MENTRE PER STIMOLAZIONI A FREQUENZE MAGGIORI CÒ UN AUMENTO DELLAMPIEZZA DA DUE A VENTI VOLTE ,A SOMMINISTRAZIONE DI DIAMINOPIRIMIDINA HA DATO BUONI RISULTATI IN QUESTA SINDROME MIGLIORANDO SIA LA FORZA MUSCOLARE CHE LAMPIEZZA DEL POTENZIALE DAZIONE MUSCOLARE COME Ò STATO CONFERMATO DALLA RECENTE META ANALISI DI -ADDISON !NCHE LINFUSIONE ENDOVENOSA DI IMMUNOGLOBULINE SEMBRA AVERE EFFETTI POSITIVI SULLA SINTOMATOLOGIA MA LA SUA EFlCACIA NON Ò ANCORA BEN QUANTIlCABILE 8 $ERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE 3ONO INlAMMAZIONI MUSCOLARI CON O SENZA ASSOCIAZIONE DI ALTERAZIONI DERMATOLOGICHE CHE SI ACCOMPAGNANO A NECROSI E
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RIGENERAZIONE DELLE lBRE MUSCOLARI ,ESPRESSIONE CLINICA Ò QUELLA DI UNA PROGRES SIVA STANCHEZZA MUSCOLARE ALLA QUALE PUÛ ASSOCIARSI DOLORE ,A DIAGNOSI TROVA CONFERMA NELLA DIMOSTRAZIONE DELLAVVENUTA NECROSI MUSCOLARE ELEVATI LIVELLI DI ,$( E #0+ NELLE ALTERAZIONI ELETTROMIOGRAlCHE lBRILLAZIONE E POTENZIALI ELETTRICI INDICATIVI DI MIOPATIA E NEL REPERTO BIOPTICO NECROSI DELLE lBRE MUSCO LARI CON INlLTRAZIONE LINFOCITARIA ) MAGGIORI RESPONSABILI DELLINSORGENZA DELLE MIOPATIE SONO I CARCINOMI MAMMARI GASTRICI POLMONARI ED UTERINI 3PESSO LA SINDROME SI MANIFESTA PRIMA DEL TUMORE E IL SUO DECORSO Ò VARIABILE INFATTI PUÛ ANDARE INCONTRO A SPONTANEE REMISSIONI E SUCCESSIVE RIACCENSIONI ) CORTICOSTEROIDI SEMBRANO ALLEVIARE LA MIOSITE 8) 3INDROMI MISCELLANEE ! 3INDROME DELLUOMO RIGIDO STIFF SYNDROME µ ESTREMAMENTE RARA ED IN GENERE PRECEDE LA DIAGNOSI DI CARCINOMA MAMMARIO ) SINTOMI INCLUDONO RIGIDITË DEI MUSCOLI SCHELETRICI SPECIE QUELLI ASSIALI E PRESENZA DI SPASMI DOLOROSI µ ASSOCIATA AD ANTICORPI ANTI ANllSINA " -IELOPATIA NECROTIZZANTE ACUTA µ GENERALMENTE SOSTENUTA DA CARCINOMI POLMONARI PIá RARAMENTE DA TUMORI OVARICI E GASTRICI &OCOLAI DI NECROSI MIDOLLARE INTERESSANO SIA LA SOSTANZA BIANCA CHE QUELLA GRIGIA SENZA EVIDENZA DI SEGNI DI INlAMMAZIONE )L QUADRO CLINICO Ò CARATTERIZZATO DA PARAPLEGIA mACCIDA INGRAVESCENTE DElCIT SENSORIALE ANESTESIA E DISTURBI SlNTERIALI # .EUROPATIA VASCULITICA PARANEOPLASTICA #ARATTERIZZATA DA UN PROCESSO SISTEMICO DI VASCULITE SUBACUTA Ò IN GENERE DOVUTA AD UN LINFOMA O AD UN TUMORE POLMONARE !LLO STUDIO ELETTROlSIOLOGICO IL DANNO Ò DI TIPO ASSONALE 0UÛ ESSERE DAIUTO LA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA INDICATA NELLE VASCULITI 3INDROMI SISTEMICHE ) 3INDROME CACHESSIA ANORESSIA NEOPLASTICA ,A PERDITA PROGRESSIVA DI PESO E LA MALNUTRIZIONE SONO SEGNI MOLTO COMUNI IN PAZIENTI CON UNA MALATTIA NEOPLASTICA 5N CORTEO SINTOMATOLOGICO CARATTERIZZATO DALL ASSOCIAZIONE DI NAUSEA ANORRESIA CALO PONDERALE ALTERAZIONI DELL EQUILIBRIO IDRO ELETTROLITICO ESASPERATO INCREMEN TO DEL METABOLISMO ENERGETICO E PROGRESSIVA INSUFlCIENZA DELLE FUNZIONI VITALI VIENE DElNITO COME CACHESSIA NEOPLASTICA VEDI CAP )) &EBBRE SISTEMICA 3I DElNISCE CONVENZIONALMENTE hFEBBREv UNA TEMPERATURA CORPOREA ! DI # MISURAZIONE ORALE OPPURE ! DI # MISURAZIONE RETTALE .EL PAZIENTE CON TUMORE POSSONO ESSERE PRESENTI TIPI DI FEBBRE PA RANEOPLASTICA ED INFETTIVA 1UASI TUTTE LE NEOPLASIE POSSONO ESSERE ASSOCIATE A FEBBRE PARANEOPLASTICA MA PREFERENZIALMENTE ESSA SI RISCONTRA NELLE NEOPLASIE DEL SISTEMA EMOLIFOPOIETICO )N ASSENZA DI INFEZIONE Ò NOTO CHE LE CELLULE TUMORALI PRODUCONO VARIE CITOCHINE CHE SONO CORRELATE ALL INSORGENZA DI FEBBRE )L CARCINOMA RENALE Ò UNA NEOPLASIA CHE PORTA ALLINSORGENZA DI FEBBRE IN PIá DELLA METË DEI PAZIENTI ,A FEBBRE DI 0EL %BSTEIN FEBBRE PERSISTENTE DI TIPO REMITTENTE Ò ASSOCIATA ALLA MALATTIA DI (ODGKIN E RAPPRESENTA UN SUO IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO 4RA I FATTORI EN DOGENI RESPONSABILI DELLINSORGENZA DI FEBBRE VI Ò A ), CHE OLTRE AD ESSERE UN INDUTTORE DI ), DETERMINA AUMENTO DI ), E DEL SUO RECETTORE SUI LINFOCITI CIRCOLANTI E SEMBRA INOLTRE AUMENTARE I LIVELLI DEI NEUTROlLI CIRCOLANTI E DEL COR TISOLO ATTRAVERSO IL #2& ESSENDO IN TAL MODO CORRELATA CON LA RISPOSTA ALLA FASE ACUTA B 4.& ALFA E BETA SUBUNITË CHE OLTRE A CAUSARE FEBBRE PUÛ ATTRAVERSO LINDUZIONE DI INTERLEUCHINE DETERMINARE UNALTERAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITA
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RIO C )L )&. ED ALTRE CITOCHINE POSSONO ANCHE DETERMINALE LINSORGENZA DI FEBBRE 5NO DEI MOMENTI PIá IMPORTANTI NELLA VALUTAZIONE DEI PAZIENTI CHE PRESENTANO FEBBRE CONSISTE NEL RICONOSCERE LA PRESENZA O MENO DI UN INFEZIONE POICHÏ NEL CASO IN CUI LAUMENTO DELLA TEMPERATURA CORPOREA FOSSE ASSOCIATA A NEUTROPENIA LA VITA DEL PAZIENTE SAREBBE ESPOSTA AD UN RISCHIO SIGNIlCATIVO 3I Ò ENFATIZZATO IL RUOLO DEL NAPROSSENE COME TEST UTILE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA FEBBRE SISTEMICA E FEBBRE DI NATURA INFETTIVA )N PARTICOLARE I LAVORI DI #HANG CONDOTTI DAL ED IL SU UN PICCOLO GRUPPO DI PAZIENTI HANNO DOCUMENTATO UNA CADUTA DEI VALORI DELLA TEMPERATURA FEBBRILE DOPO ASSUNZIONE DELLANTIINlAM MATORIO NON STEROIDEO &!.3 SIMILE A QUELLA RIPORTATA CON INDOMETACINA TALI SEGNALAZIONI SONO STATE VIA VIA ABBANDONATE ,IPERPIRESSIA DI TIPO NON INFETTIVO PUÛ MANIFESTARSI IN PRESENZA DI VARIE SITUAZIONI PATOLOGICHE COME RIASSUNTO NELLA 4ABELLA )NOLTRE LA COMPARSA DI FEBBRE NEL SOGGETTO ANZIANO Ò SPESSO MENO EVIDENTE MANIFESTANDOSI SOTTO CON I CARATTERI DI FEBBRICOLA DAL VARIO ANDAMENTO ASSOCIATA A CONFUSIONE MENTALE 5NA VOLTA ESCLUSA LA PRESENZA DI UN INFEZIONE LA TERAPIA SI POTREBBE GIOVARE DI UN TRATTAMENTO CON ANTI INlAMMATORI INDOMETACINA NAPROSSENE I QUALI DETER MINANO UN DECREMENTO DELLA FEBBRE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA CICLOSSIGENASI RIDUCENDO LA PROSTAGLANDINA % SONO DA MENZIONARE ANCHE I CORTICOSTEROIDEI CHE AGISCONO ATTRAVERSO L INIBIZIONE DELLA TRASCRIZIONE DELL M2.! DELLE CITOCHINE PIROGENE CON BUON CONTROLLO DELLA TEMPERATURA FEBBRILE 3INDROMI PARANEOPLASTICHE ENDOCRINE ) TESSUTI NEOPLASTICI POSSONO DARE LUOGO A SEGNI E SINTOMI LEGATI ALLA PRODUZIONE DI ORMONI DI NATURA PROTEICA O GLICOPROTEICA NON STEROIDI IODOTIRONINE ED AMINE BIOGENE DElNITA ECTOPICA IN QUANTO AVVIENE IN TESSUTI CHE NORMALMENTE NON SINTETIZZANO E NON SECERNONO ORMONI 3PESSO POSSONO ESSERE SECRETI ANCHE PRECURSORI ORMONALI BIOLOGICAMENTE INATTIVI E CIÛ RENDE RAGIONE DELLA DISCREPANZA CHE ESISTE TRA RICERCHE IN VITRO CHE EVIDENZIANO LA FREQUENTE PRODUZIONE ORMONALE DA PARTE DI ALCUNE NEOPLASIE E LA RARITË DELLE SINDROMI CLINICHE DA PRODUZIONE ORMONALE ECTOPICA ,A SECREZIONE ORMONALE ECTOPICA Ò DI REGOLA AUTONOMA E QUINDI SVINCOLATA DAL CONTROLLO TIPO FEED BACK CHE CARATTERIZZA LATTIVITË DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE 0ERTANTO NON PUÛ ESSERE SOPPRESSA DA PARTE DEI MECCANISMI DI CONTROREGOLAZIONE NEGATIVA %SSA SI ASSOCIA 4ABELLA 0RINCIPALI CAUSE DI FEBBRE DI NATURA NON INFETTIVA #AUSATA DIRETTAMENTE DALLA NEOPLASIA #AUSATA DAI TRATTAMENTI #HEMIOTERAPIA !NTIMICROBICI 2ADIOTERAPIA 2EAZIONE POST TRASFUSIONALE
,INFOMA LEUCEMIA SINDROME MIELODISPLASTICA CARCINOMA RENALE MIXOMA ATRIALE "LEOMICINA INTERFERONE INTERLEUCHINE ' #3& "ETALATTAMINE AMFOTERICINA 0OLMONITI CISTITI ATTINICHE
#AUSATA INDIRETTAMENTE DALLA NEOPLASIA
/STRUZIONE BRONCHIALE OSTRUZIONE BILIARE OSTRUZIONE URETERALE IMMUNODEPRESSIONE
-ISCELLANEA
%MBOLIA POLMONARE
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AD UNA GRANDE VARIETË DI TUMORI POICHÏ TUTTI I TIPI DI TUMORE SONO POTENZIALMENTE IN GRADO DI SECERNERE ORMONI .ONOSTANTE CIÛ TRA LE VARIE SPECIE TUMORALI QUELLE CHE SI ASSOCIANO PIá FREQUENTEMENTE AD UNA PRODUZIONE ORMONALE ECTOPICA SONO I CARCINOMI POLMONARI A PICCOLE CELLULE I CARCINOIDI ED I TUMORI DELLE ISOLE PANCREATICHE ,A DIAGNOSI DI SINDROME ENDOCRINA PARANEOPLASTICA PUÛ ESSERE POSTA SULLA BASE DI CRITERI BIOLOGICI DIMOSTRAZIONE DELLA PRESENZA DELLORMONE NEL TESSUTO NEOPLASTICO E CLINICI COESISTENZA DI NEOPLASIA E SINDROME DA IPERFUNZIONE ENDOCRINA SECREZIONE ENDOCRINA NON SOPPRIMIBILE DAI MECCANISMI DI CONTROREGOLAZIONE lSIOLOGICI ESCLUSIONE DI UNA MALATTIA ENDOCRINA PRIMITIVA RESPONSABILE DELLA SINTOMATOLOGIA ENDOCRINA REGRESSIONE CLINICA ED ORMONALE DELLA ENDOCRINOPATIA DOPO IL TRATTAMENTO DEL TUMORE ,E SINDROMI ENDOCRINE PARANEOPLASTICHE PIá FREQUENTI SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA ) 3INDROME DA PRODUZIONE ECTOPICA DI !#4( 4ALE SINDROME NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI Ò ASSOCIATA AL MICROCITOMA POLMONARE LE CUI CELLULE PRODUCONO IL PRECURSORE DELL!#4( LA PROOPIOMELANOCORTINA 0/-# CHE HA SOLO UNA DEBOLE ATTIVITË BIOLOGICA SOLO IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI CIRCA IL SI SVILUPPA LA SINDROME DA !#4( ECTOPICO E CIOÒ IN QUEI PAZIENTI LE CUI CELLULE NEOPLASTICHE PRODUCONO LENZIMA CHE CONVERTE LA 0/-# IN !#4( BIOLOGICAMENTE ATTIVO $AL PUNTO DI VISTA CLINICO LA SINDROME DI #USHING DA SECREZIONE ECTOPICA DI !#4( SI DIFFERENZIA DALLA FORMA CLASSICA IN MOLTI ASPETTI IL CARATTERISTICO ASPETTO CUSHINGHIANO CON OBESITË CENTRALE E FACIES LUNARE PUÛ MANCARE DEL TUTTO IN QUANTO LEFFETTO CACHETTIZZANTE DELLA NEOPLASIA TENDE A CONDIZIONARE LESPRESSIONE CLINICA E LEVOLUTIVITË DELLA MALATTIA I SEGNI LEGATI ALLA MIOPATIA COME LATROlA MUSCOLARE E 4ABELLA 3INDROMI ENDOCRINE PARANEOPLASTICHE PIá FREQUENTI 3INDROME PARANEOPLASTICA
/RMONE .EOPLASIE ASSOCIATE SECRETO
3INTOMATOLOGIA
3INDROME DA PRODUZIONE ECTOPICA DI !#4(
!#4(
3#,# CARCINOIDE CARCINO !TROlA MUSCOLARE ED ASTENIA IPERTENSIONE MA DEL TIMO E DEL PANCREAS ALCALOSI IPOPOTASSIEMICA IPERPIGMENTAZIO NE CUTANEA DI TIPO ADDISONIANO ALTERA ZIONE DEL METABOLISMO GLUCIDICO lNO AL DIABETE INSULINO RESISTENTE
3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !$( 3)!$(
!$(
.EOPLASIE POLMONARI
3INDROME DA PRODUZIONE ECTOPICA DI GONADOTROPINA CORIONICA
(#'
.EOPLASIE POLMONARI INTE 'INECOMASTIA STINALI E MAMMARIE PRO DUZIONE ECTOPICA 4UMORI DERIVATI DA TESSUTO TROFO BLASTICO CORIONCARCINOMA MOLA IDATIDEA E CARCINOMA EMBRIONALE DEL TESTICOLO
)PO OSMOLARITË PLASMATICA IN PARTICOLARE IPONATRIEMIA DA DILUIZIONE ED IPEROSMOLA RITË URINARIA ,IPONATRIEMIA PUÛ DETERMI NARE NEI CASI PIá GRAVI EDEMA CEREBRALE LA GRAVITË DEI SINTOMI Ò CORRELATA CON LENTITË DELLIPOSODIEMIA PER VALORI VIA VIA M%Q, COMPAIONO ANORESSIA ASTENIA CEFALEA E STATO CONFUSIONALE lNO ALLA PARALISI BULBARE STATO STUPOROSO E NEI CASI PIá GRAVI CONVULSIONI E COMA
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
LASTENIA E QUELLI LEGATI ALLIPERPRODUZIONE DI STEROIDI MINERALOATTIVI IPERTENSIONE ALCALOSI IPOPOTASSIEMICA ANCHE GRAVE SONO PIá COMUNI NELLA SECREZIONE ECTOPICA DI !#4( 4ALE QUADRO CLINICO UNITAMENTE ALLA IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA DI TIPO ADDISONIANO ED ALLALTERAZIONE DEL METABOLISMO GLUCIDICO lNO AL DIABETE INSULINO RESISTENTE DEVE ESSERE POSTO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE SOPRATTUTTO CON IL MORBO DI #USHING DA ADENOMA DELLIPOlSI E CON I TUMORI SURRENALI PRIMITIVI SECERNENTI GLUCORTICOIDI /LTRE ALLE COMUNI INDAGINI RADIOLOGICHE 4# 2- VOLTE ALLA LOCALIZZAZIONE O ALLA ESCLUSIONE DELLA PRESENZA DI MASSE NEOPLASTICHE RESPONSABILI DELLA SINDROME I DUE PRINCIPALI TEST DI SCREENING PER DIFFERENZIARE LE VARIE FORME DI IPERCORTISO LISMO SONO LA DETERMINAZIONE DEL CORTISOLO LIBERO URINARIO NELLE ORE ED IL TEST DI SOPPRESSIONE CON IL DESAMETASONE .EL MORBO DI #USHING NONOSTANTE LIPERCORTISOLEMIA I LIVELLI CIRCOLANTI DI !#4( SONO SUFlCIENTEMENTE ELEVATI DA POTER ESSERE DOSATI E DUNQUE INAPPROPRIATI IN PRESENZA DI IPERCORTISOLEMIA SOLO SOMMINISTRANDO DESAMETASONE AD ALTE DOSI Ò POSSIBILE SOPPRIMERE LA PRODUZIONE DI CORTISOLO PER IL FEED BACK NEGATIVO SULLASSE IPOTALAMO IPOlSI .ELLA SINDROME DA !#4( ECTOPICO I LIVELLI DI !#4( CIRCOLANTE SONO SPICCATAMENTE ELEVATI E LA SECREZIONE DI CORTISOLO NON Ò SOPPRIMIBILE NEANCHE DOPO SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE AD ALTE DOSI .EI PAZIENTI CON TUMORE SURRENALICO PRIMITIVO LA SE CREZIONE DI GLUCORTICOIDI Ò AUTONOMA E DUNQUE NON INIBITA DALLA SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE INOLTRE CONTRARIAMENTE ALLE PRECEDENTI FORME I LIVELLI CIRCOLANTI DI !#4( SONO ESTREMAMENTE RIDOTTI IN GENERE AL DI SOTTO DELLA SENSIBILITË DEI METODI DI DOSAGGIO DI COMUNE IMPIEGO 3ONO STATI MESSI A PUNTO ANCHE ALTRI TEST DI SCREENING DOTATI DI MAGGIOR SENSIBILITË E SPECIlCITË DEI PRECEDENTI IL TEST AL METOPIRONE CHE BLOCCA LA IDROSSILASI E DUNQUE INIBISCE LA PRODUZIONE DI CORTISOLO E LA STIMOLAZIONE CON #2( .EL MORBO DI #USHING IL TEST AL METOPIRONE PROVOCA UN BRUSCO AUMENTO DEI LIVELLI DI !#4( PLASMATICI IN RISPOSTA ALLA SOPPRESSIONE DELLA PRODUZIONE DI CORTISOLO NEL TUMORE SURRENALICO E NELLA SINDROME PARANEOPLASTICA INVECE IL TEST NON SUSCI TA TALE RISPOSTA )NOLTRE LADENOMA PITUITARIO Ò SENSIBILE ALLA STIMOLAZIONE CON #2( MENTRE NON LO Ò LA PRODUZIONE DI !#4( ECTOPICO ASSOCIANDO QUESTI TEST SI RAGGIUNGE UN VALORE PREDITTIVO POSITIVO DELLA DIAGNOSI VICINO AL ,A TERAPIA DELLA SINDROME DI #USHING DA SECREZIONE ECTOPICA DI !#4( DEVE ESSERE RIVOLTA ALLA MALATTIA DI BASE ED IMPLICA LASPORTAZIONE DEL TUMORE NEI CASI IN CUI SIA POSSIBILE EO UNEFlCACE CHEMIOTERAPIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON Ò POSSIBILE EFFETTUARE UNA TERAPIA CHIRURGICA DELLA NEOPLASIA E LA PALLIAZIONE DEI SINTOMI LEGATI ALLA SINDROME Ò AFlDATA AI FARMACI CHE INIBISCONO LA PRODUZIONE DI GLUCORTICOIDI MITOTANE AMINOGLUTETIMIDE METOPIRONE O KETOCONAZOLO )N PARTICOLARE DA ALCUNI STUDI SEMBRA CHE IL KETOCONAZOLO ABBIA UN RAPIDO INIZIO DAZIONE ED UN PROlLO DI TOSSICITË FAVOREVOLE )) 3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !$( 3)!$( 4ALE SINDROME Ò CARATTERIZZATA DA SECREZIONE ECCESSIVA DI !$( SVINCOLATA DAI MECCANISMI DI CONTROLLO lSIOLOGICO DA PARTE DELLE CELLULE DI ALCUNE NEOPLASIE IN PARTICOLARE QUELLE POLMONARI 5N ECCESSO DI ORMONE ANTIDIURETICO PORTA ALLA INCAPACITË AD ELIMINARE URINE DILUITE CON CONSEGUENTE IPOOSMOLARITË PLASMATICA IN PARTICOLARE IPONATRIEMIA DA DILUIZIONE ED IPEROSMOLARITË URINARIA ,IPONATRIEMIA RAPPRESENTA LALTERAZIONE PIá GRAVE E CARATTERISTICA DELLA SINDROME POTENDO DETERMINARE NEI CASI PIá GRAVI EDEMA CEREBRALE PER IL PASSAGGIO OSMOTICO DI ACQUA DAL COMPARTI MENTO EXTRACELLULARE NELLE CELLULE NERVOSE ,A GRAVITË DEI SINTOMI Ò CORRELATA CON
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LENTITË DELLIPOSODIEMIA SE QUESTA RESTA AL DI SOPRA DEI M%Q, IL PAZIENTE NON ACCUSA SINTOMI PARTICOLARI ALLA PROGRESSIVA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI NATRIEMIA COMPAIONO INVECE SINTOMI QUALI ANORESSIA ASTENIA CEFALEA E STATO CONFUSIONALE lNO ALLA PARALISI BULBARE STATO STUPOROSO E NEI CASI PIá GRAVI CONVULSIONI E COMA ,A PRESENZA DI IPONATRIEMIA E LA CONTEMPORANEA ELIMINAZIONE DI URINE IPERTONICHE SONO SUFlCIENTI A PORRE DIAGNOSI DI 3)!$( LA PROVA DIRETTA DELLA SINDROME Ò COMUNQUE RAPPRESENTATA DAL RILIEVO DI UNINAPPROPRIATA CONCENTRA ZIONE DI !$( NEL PLASMA NON SOPPRESSA DALLA IPOOSMOLARITË PLASMATICA 5NA VOLTA POSTA DIAGNOSI DI 3)!$( VANNO ESCLUSE ALTRE CONDIZIONI OLTRE A QUELLA NEOPLASTICA DETERMINANTI TALE SINDROMI COME MALATTIE DEL 3.# DEL POLMONE E ASSUNZIONE DI ALCUNI FARMACI VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDE ANTIDIABETICI ORALI BARBITURICI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI E CARBAMAZEPINA 0ER IL TRATTAMENTO DELLA SINDROME NON Ò COMUNQUE NECESSARIA UNA DETERMINAZIONE EZIOLOGICA POICHÏ Ò IMPORTANTE LA RESTRIZIONE DELLAPPORTO IDRICO MLDIE E IN ALCUNI CASI LIMPIEGO DI SOLUZIONI SALINE IPERTONICHE AL CHE VANNO COMUNQUE INFUSE CON CAUTELA CIRCA M%Q,H PER LA POSSIBILE COMPARSA DI MIELINOLISI PONTINA ))) 0RODUZIONE ECTOPICA DI GONADOTROPINA CORIONICA (#' ,A PRODUZIONE ECTOPICA DI (#' Ò STATA SEGNALATA IN PRESENZA DI ALCUNI TUMORI NON DERIVATI DAL TROFOBLASTO IN PARTICOLARE NEOPLASIE POLMONARI INTESTINALI E MAMMARIE ,A PRODU ZIONE DI (#' DA PARTE DI TUMORI DERIVATI DA TESSUTO TROFOBLASTICO E CHE PERTANTO NON PUÛ ESSERE DElNITA ECTOPICA SI RILEVA FREQUENTEMENTE NEL CORIONCARCINOMA NELLA MOLA IDATIDEA E NEL CARCINOMA EMBRIONALE DEL TESTICOLO ,A PRESENTAZIONE CLINICA PIá COMUNE Ò QUELLA DELLA GINECOMASTIA IN UN SOGGETTO MASCHILE IN CUI PER LAPPROCCIO DIAGNOSTICO VA DETERMINATO IL LIVELLO DI BETA (#' VA FATTO UN ACCURATO ESAME OBIETTIVO DEI TESTICOLI ALLO SCOPO DI ESCLUDERE LA PRESENZA DI UN TUMORE TESTICOLARE E VA ESEGUITA UNINDAGINE RADIOLOGICA DEL TORACE E DEL MEDIA STINO POICHÏ I TUMORI A CELLULE GERMINALI DEL TESTICOLO O DI ALTRE SEDI EXTRAGONA DICHE E I CARCINOMI POLMONARI SONO LE PIá FREQUENTI CAUSE DELLA COMBINAZIONE DI GINECOMASTIA ED ELEVAZIONE DEI LIVELLI DI BETA (#' 1UANDO LA PRODUZIONE ECTOPICA Ò SOSTENUTA DA TUMORI A CELLULE GERMINALI LA CHEMIOTERAPIA RAPPRESENTA UNA SCELTA EFlCACE IN QUANTO SONO NEOPLASIE ALTAMENTE CHEMIORESPONSIVE NEL CASO DELLE NEOPLASIE POLMONARI LA TERAPIA SI BASA SULLASPORTAZIONE DEL TUMORE O SE CIÛ NON Ò POSSIBILE SULLUSO DI UN INIBITORE DELL(#' COME IL DANAZOLO PER IL TRATTAMENTO DELLA GINECOMASTIA NEL CASO IN CUI QUESTA FOSSE DOLOROSA 3INDROMI METABOLICHE PARANEOPLASTICHE ,E MODIlCAZIONI METABOLICHE RIGUARDANO IL METABOLISMO DI CARBOIDRATI LIPIDI E PROTEINE NONCHÏ ALTERAZIONI ELETTROLITICHE 4ABELLA ,A PRINCIPALE FONTE DI ENERGIA PER LA CRESCITA TUMORALE Ò COSTITUITA DAL GLUCOSIO CHE IL TUMORE RECUPERA IN VIA PREFERENZIALE DALLA GLICOLISI ANAEROBIA UTILIZZANDO LENERGIA CHE SI SVILUPPA DALLA DEGRADAZIONE DELLACIDO LATTICO ,AUMENTO DELLOSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI A #/ RAPPRESENTA UNULTERIORE CAUSA DI DISPENDIO ENERGETICO 3I RISCONTRA INOLTRE UN INCREMENTO DEL TURNOVER PROTEICO CARATTE RIZZATO SOPRATTUTTO DALLAUMENTO DI SINTESI DI DETERMINATE PROTEINE lBRINOGENO E DALLA DIMINUZIONE DI ALTRE ALBUMINA PROTEINE DEL MUSCOLO 4ALI REAZIONI SI ASSOCIANO SOPRAT TUTTO ALLA MALATTIA AVANZATA E SONO IN GRADO DI GENERARE PIá CHE UN AUMENTO DEL DISPENDIO ENERGETICO UN CONSUMO DI MASSA MAGRA E QUINDI CALO PONDERALE )L RISULTATO Ò RAPPRESENTATO DA UN INSIEME DI SEGNI E SINTOMI ESPRESSIONE DELLE AZIONI A DISTANZA CHE IL TUMORE ESERCITA SULLOSPITE
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
4ABELLA !LTERAZIONI ELETTROLITICHE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO !LTERAZIONI
#AUSE
3INTOMI
)PERCALCEMIA
$ISIDRATAZIONE INSUFlCIENZA RENALE METASTASI OSSEE
$ISIDRATAZIONE PRURITO ASTENIA NAUSEA E VOMITO STIPSI ILEO PARALITICO POLIURIA TURBE %#'
)POCALCEMIA
-ETASTASI OSSEE nSINTESI CALCITONINA
3PASMI MUSCOLARI TURBE DEL SENSORIO TURBE %#'
)POGLICEMIA
0RODUZIONE DI ),'& MALATTIA AVANZATA p !STENIA CONFUSIONE MENTALE TREMORI APPORTO ALIMENTARE GASTRECTOMIA SUDORAZIONE
)POMAGNESIEMIA
3ONDINO NASO GASTRICO SINDROME DELLINTE 0ARESTESIE CRAMPI MUSCOLARI IRRITABILITË STINO CORTO MALASSORBIMENTO SINDROME DA TURBE DEL SENSORIO INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !$(
)PERURICEMIA
n METABOLISMO NUCLEOTIDICO DISIDRATAZIONE
.EFROPATIA
!CIDOSI LATTICA
-ALATTIA AVANZATA n CONSUMO GLUCOSIO
#ONFUSIONE MENTALE IPOTENSIONE VOMI TO IPERPIRESSIA
,E SINDROMI PARANEOPLASTICHE METABOLICHE SONO GENERALMENTE CORRELATE ALLA PIá VASTA CATEGORIA DELLE SINDROMI ENDOCRINE ) !LTERAZIONI DEL METABOLISMO DEL CALCIO ,E NEOPLASIE MALIGNE SONO SPESSO RESPON SABILI DELLALTERAZIONE DEI LIVELLI CIRCOLANTI DI CALCIO CHE POSSONO ESPRIMERSI SUL PIANO CLINICO SIA CON UN AUMENTO CHE CON UNA DIMINUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE -ENTRE LIPOCALCEMIA Ò UN EVENTO RARO LIPERCALCEMIA Ò UNA CONDIZIONE CHE SI VERIlCA ASSAI FREQUENTEMENTE ,E NEOPLASIE RESPONSABILI DI TALE CONDIZIONE SONO IN ORDINE DI FREQUENZA A CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO B NEOPLASIE POLMONARI IN PARTICOLARE IL CARCINOMA EPIDERMOIDALE C NEOPLASIE DEL RENE A CUI SI ASSOCIA ANCHE IPERFOSFATEMIA D NEOPLASIE DELLOVAIO ,A PATOGENESI PUÛ ESSERE IN RAPPORTO A VARI MECCANISMI A ESTESA DISTRUZIONE DELLOSSO CON CONSEGUENTE AUMENTO DEL RIASSORBIMENTO TUBULARE DEL CALCIO 4ALE EVENIENZA Ò ASSOCIATA ALLA PRESENZA DI METASTASI OSSEE DA NEOPLASIA MAMMARIA B PRODUZIONE DA PARTE DEL TUMORE DI FATTORI CIRCOLANTI CHE STIMOLANO IL RIASSOR BIMENTO OSSEO E AUMENTANO IL RIASSORBIMENTO TUBULARE DEL CALCIO 4ALE EVENIENZA Ò ASSOCIATA ALLA PRESENZA DI NEOPLASIE EPIDERMOIDALI DEL POLMONE DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO DEL RENE E DELLOVAIO &INO A QUALCHE ANNO FA SI PENSAVA CHE LE SOSTANZE SECRETE DA UNA NEOPLASIA RE SPONSABILI DELLIPERCALCEMIA FOSSERO ORMONI 04( LIKE )N REALTË SI Ò VISTO CHE IN SOGGETTI AFFETTI DA IPERCALCEMIA NEOPLASTICA LE PARATIROIDI FREQUENTEMENTE NON MOSTRANO ALTERAZIONI E ALTRESÖ I LIVELLI CIRCOLANTI DEL 04( SONO NELLA NORMA ,E SOSTANZE RESPONSABILI DELLIPERCALCEMIA TRAMITE AUMENTO DEL RIASSORBIMENTO OSSEO E DEL RIASSORBIMENTO TUBULARE DEL CALCIO SONO DIVERSE A 4'& D LA CUI ATTIVITË SI ESPLICA STIMOLANDO I PROGENITORI DEGLI OSTEOCLASI B 04( RP ATTIVA I RECETTORI DEL PARATORMONE C CITOCHINE ), 4.& $)& PRODOTTE PRINCIPALMENTE DAI LINFOMI E DOTATE DI ATTIVITË SUL RIASSORBIMENTO OSSEO D PROSTAGLANDINE PRINCIPALMENTE 0' % LA CUI ATTIVITË Ò ANCORA OGGETTO DI STUDIO MA SEMBRANO ESSERE COINVOLTE NELLALTERAZIONE DELLOMEOSTASI DEL CALCIO SOPRATTUTTO IN PRESENZA DI METASTASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'LI ELEMENTI DI DIAGNOSI SONO COSTITUITI DA A LIVELLO SIERICO DI CALCIO MMOL, OVVERO MGD, TENENDO PRESENTI LE CONDIZIONI CHE PROVOCANO UNA FALSA IPER CALCEMIA ELEVATI LIVELLI SIERICI DI PROTEINE B MANIFESTAZIONI CLINICHE QUALI PRURITO ASTENIA ANORESSIA POLIDIPSIA E DISIDRATAZIONE C MANIFESTAZIONI ORGANO SPECIlCHE IN PARTICOLARE QUELLE RENALI POLIURIA LITIASI TUBULOPATIA E INSUFlCIENZA DI VARIO GRADO E GASTRO INTESTINALI NAUSEA VOMITO STIPSI ILEO PARALITICO D ALTERAZIONI CARDIOLOGICHE BRADICARDIA E ELETTROCARDIOGRAlCHE ALLUNGAMENTO 0 2 ARITMIE E MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE E MUSCOLARI IPORImESSIA SONNOLENZA CONFUSIONE MENTALE ,A TERAPIA COMPRENDE SIA UN ADEGUATO APPORTO IDRICO CHE LUSO DI DIFOSFONATI SOPRATTUTTO ACIDO ZOLEDRONICO 5NA CONDIZIONE PIá RARA Ò LIPOCALCEMIA CHE SI PUÛ ASSOCIARE ALLA PRESENZA DI METASTASI OSTEOBLASTICHE O PIá RARAMENTE ALLA SINTESI DI CALCITONINA ,A DIAGNOSI VIENE EFFETTUATA ESSENZIALMENTE VALUTANDO I LIVELLI SIERICI DI CALCIO ,A TERAPIA SI BASA SULLA SOMMINISTRAZIONE DI CALCIO GLUCONATO EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON LA VITAMINA $ )) )POGLICEMIA 6ENGONO ESCLUSI DA QUESTA TRATTAZIONE LA PRODUZIONE IN ECCESSO DI INSULINA DA PARTE DI NEOPLASIE ,IPOGLICEMIA SI PUÛ RISCONTRARE IN CASO DI NEOPLASIE DI NOTEVOLI DIMENSIONI CHE COMPORTANO UN AUMENTATO METABOLISMO DI GLUCOSIO )N GENERALE SI TRATTA DI NEOPLASIE CHE COINVOLGONO IL FEGATO O LO SPAZIO RETROPERITONEALE ,ORIGINE DI TALI TUMORI Ò NELLA MAGGIOR PARE DEI CASI MESENCHIMALE SEGUONO LEPATOMA I CARCINOMI DEL SURRENE E DEL TRATTO GASTRO ENTERICO ,A PRODUZIONE DI ),'& )NSULIN ,IKE 'ROWTH &ACTOR Ò LA PRINCIPALE RESPONSABILE DELLA DEPLEZIONE DI GLUCOSIO ,IPOGLICEMIA SI PUÛ VERIlCARE INOLTRE IN CASO DI SCARSO APPORTO ALIMENTARE SOPRATTUTTO IN PAZIENTI GASTRECTOMIZZATI ,A DIAGNOSI SI BASA SULLA PRESENZA DI SINTOMI QUALI ASTENIA CONFUSIONE MENTALE TREMORI SUDORAZIONE )L TRATTAMENTO Ò QUELLO DELLA NEOPLASIA DI BASE ))) )POMAGNESIEMIA 4ALE EVENIENZA SI VERIlCA SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI NEOPLASTICI CHE UTILIZZANO PER MOLTO TEMPO IL SONDINO NASO GASTRICO IN CASO DI SINDROME DELLINTESTINO CORTO MALASSORBIMENTO E SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !$( ,A TERAPIA CON CISPLATINO INOLTRE PUÛ PRODURRE PERDITA DI SALI PER DANNO TUBULARE CON POSSIBILITË DI PERSISTENZA DEL DANNO PER LUNGO TEMPO ,A CONSEGUENZA DELLIPOMAGNESIEMIA PUÛ ESSERE LIPOCALCEMIA DA RIDUZIONE DI SECREZIONE DI PARATORMONE ,A CORREZIONE DELLIPOMAGNESIEMIA Ò SUFlCIENTE PER NORMALIZZARE ANCHE I LIVELLI CALCEMICI ,A TERAPIA SI BASA SULLA SOMMINISTRAZIONE DI SOLFATO DI MAGNESIO ENDOVENA NEI CASI URGENTI ML AL OGNI ORE O IN FORMULAZIONI ORALI O INTRAMUSCOLO NEGLI ALTRI CASI )6 )PERURICEMIA ,IPEURICEMIA ACUTA Ò GENERALMENTE CORRELATA ALLA LISI TUMORALE SPONTANEA O INDOTTA DA TERAPIA ,IPERURICEMIA DA LISI TUMORALE DIPENDE DALLA DIMENSIONE DELLA NEOPLASIA E DALLA RAPIDITË CON CUI AVVIENE LA CITOLISI A SEGUITO DEL TRATTAMENTO ,E NEOPLASIE CHE MAGGIORMENTE POSSONO ANDARE INCONTRO A LISI TUMORALE SONO A LEUCEMIE ACUTE B SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE C LINFOMI NON (ODGKIN AD ALTO GRADO DI MALIGNITË 0ER QUANTO RIGUARDA INVECE I TUMORI SOLIDI CHE TENDONO A PRESENTARSI CON MASSE TUMORALI DI NOTEVOLI DIMENSIONI SI RICORDANO A SARCOMI IN PARTICOLARE RABDO MIOSARCOMA EMBRIONALE B MICROCITOMA POLMONARE C CARCINOMA EMBRIONALE DEL TESTICOLO D CORIONCARCINOMA OVARICO
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
,A PATOGENESI Ò LEGATA ALLAUMENTATO METABOLISMO NUCLEOTIDICO CHE PORTA AD UNA AUMENTATA PRODUZIONE DI ACIDO URICO )L SOVRACCARICO URINARIO DI ACIDO URICO PUÛ CONDURRE AD UNA NEFROPATIA URATICA ACUTA CON OSTRUZIONE DIFFUSA DEL NEFRONE E DEL DOTTO COLLETTORE 4ALE COMPLICANZA PUÛ ESSERE PREVENUTA SOMMINISTRANDO AI PAZIENTI A RISCHIO ALLOPURINOLO INIBI TORE DELLA XANTINA OSSIDASI UN ENZIMA CHE CATALIZZA LA REAZIONE DI DEGRADAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI IN XANTINA O IPOXANTINA CHE VENGONO A LORO VOLTA OSSIDATE AD ACIDO URICO ,INIBIZIONE INDOTTA DALLALLOPURINOLO GENERA UNA CADUTA DEGLI URATI PLASMATICI E UNA DIMINUZIONE DEGLI URATI TOTALI CON UN AUMENTO DELLE PIá SOLUBILI XANTINA E IPOXANTINA )N CASO DI IPERURICEMIA LA TERAPIA SI BASA SU ABBONDANTE IDRATAZIONE SEGUITA DALLA SOMMINISTRAZIONE DI DIURETICI ESCLUDENDO I TIAZIDICI E I DIURETICI DELLANSA PER IL LORO NATURALE EFFETTO IPERURICEMIZZANTE .EI CASI PIá CRITICI Ò POSSIBILE UTILIZZARE LURATO OSSIDASI CHE NEUTRALIZZA LACIDO URICO CIRCOLANTE PREVENENDO LA SUA DE POSIZIONE NEI TESSUTI 6 !CIDOSI LATTICA ,ATTIVITË METABOLICA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE TENDE A UN RAPIDO CONSUMO DI GLUCOSIO CON CONSEGUENTE ORIENTAMENTO DEL METABOLISMO IN SENSO CATABOLICO )NOLTRE IL TESSUTO TUMORALE IN CONDIZIONI DI IPOSSIA PUÛ RICORRERE AD UNA GLICOLISI ANAEROBIA ULTRARAPIDA CON PRODUZIONE MASSIVA DI LATTATO E RIDUZIONE DEL P( EMATICO SOTTO A ,A PRESENZA DI UN DElCIT EPATICO PUÛ AGGRAVARE LACCUMULO DI LATTATO ,E CONSEGUENZE SI ESPLICANO SOPRATTUTTO SUL 3.# ALTERANDO IL LIVELLO DI COSCIENZA lNO AL COMA 3UL CUORE LEFFETTO Ò INOTROPO NEGATIVO MA Ò DIFlCILE CHE QUESTA ALTERAZIONE ASSUMA RILEVANZA CLINICA IN QUANTO Ò BILANCIATA DALLA SECREZIONE DI CATECOLAMINE 6ENGONO INOLTRE INDOTTI VASODILATAZIONE STIMOLAZIONE DELLA VENTILAZIONE EFFETTI SULLESCREZIONE RENALE DI IONI ( CON DIMINUZIONE DEL P( URINARIO IPERPOTASSIE MIA COME CONSEGUENZA DELLO SCAMBIO DEGLI ( DEL LIQUIDO EXTRACELLULARE CON + INTRACELLULARI )N CORSO DI ACIDOSI GRAVE Ò POSSIBILE OSSERVARE UNA RILEVANTE LEUCOCITOSI NEUTROlLA )N TALI CONDIZIONI Ò OPPORTUNO CONTROLLARE IL P( EMATICO MEDIANTE SOMMINISTRA ZIONE DI BICARBONATO DI SODIO E DIURETICI POTASSIO DISPERDENTI E USO DI OSSIGENO IPERBARICO E VASODILATATORI PER MIGLIORARE LOSSIGENAZIONE DEI TESSUTI /CCORRE TENER PRESENTE CHE PUR TAMPONANDO IL P( EMATICO IL BICARBONATO STIMOLA LA GLICOLISI CON EFFETTO DI RIGENERAZIONE DELLA PRODUZIONE DI LATTATO 3INDROMI PARANEOPLASTICHE EMATOLOGICHE ,E PRINCIPALI SINDROMI PARANEOPLASTICHE EMATOLOGICHE E LE LORO CARATTERISTICHE SONO RIPORTATE RISPETTIVAMENTE NELLE 4ABELLE E ) !NEMIA ,E CAUSE DI ANEMIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA POSSONO ESSERE MOLTEPLICI CARENZA DI FERRO RELATIVA A SANGUINAMENTO CARENZE NUTRIZIONALI IN VASIONE MIDOLLARE IPEREMOLISI UREMIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA DISORDINI INlAMMATORI ED ENDOCRINI &RA QUESTE QUELLE AD EZIOLOGIA NON BEN RICONOSCIBILE SONO DA CORRELARE ALLA PRESENZA DI NEOPLASIA ! !NEMIA CRONICA ,ANEMIA CRONICA DA CANCRO Ò UNA DELLE PIá COMUNI SINDROMI PARANEOPLASTICHE Ò FREQUENTEMENTE NORMOCROMICA NORMOCITICA CON VALORI DI EMOGLOBINA NON INFERIORI A GD, LA SIDEREMIA RISULTA RIDOTTA LA FERRITINA Ò INVECE NORMALE O LIEVEMENTE AUMENTATA COME NORMALI SONO I DEPOSITI DI FERRO )L PUNTATO MIDOLLARE DIMOSTRA UNA NORMALE MORFOLOGIA CON ERITROPOIESI NORMOBLASTICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 0RINCIPALI SINDROMI PARANEOPLASTICHE EMATOLOGICHE $ISORDINI DELLA SERIE ROSSA !NEMIA %RITROCITOSI $ISORDINI DELLA SERIE BIANCA ,EUCOPENIA ,EUCOCITOSI $ISORDINI DELLE PIASTRINE 4ROMBOCITOSI 4ROMBOCITOPENIA $ISORDINI DELLA COAGULAZIONE 4ROMBOSI $)#
,EZIOPATOGENESI DELLANEMIA NON Ò BEN CHIARITA MA MOLTO PROBABILMENTE Ò MULTIFATTORIALE IL RISCONTRO DI RIDOTTI LIVELLI DI ERITROPOIETINA SIERICA RISPETTO AL VALORE DELLEMOGLOBINA Ò FREQUENTE E CITOCHINE QUALI ), 4.& E 4'& E 4ABELLA #ARATTERISTICHE DELLE PRINCIPALI SINDROMI EMATOLOGICHE PARANEOPLASTICHE 3INDROMI
0RINCIPALI CARATTERISTICHE
!NEMIA
%MOGLOBINA t GD, SIDEREMIA RIDOTTA FERRITINEMIA NORMALE O LIEVEMENTE AUMENTATA 0UNTATO MIDOLLARE CON NORMALE MORFOLOGIA ED ERITROPOIESI NORMOBLASTICA !UMENTATA SECREZIONE DI ERITROPOIETINA
%RITROCITOSI ,EUCOCITOSI
!SSENZA DI BLASTI MIELOIDI NEL SANGUE PERIFERICO ASSENZA DI SPLENOMEGALIA O TROMBOCITOSI ASSENZA DI CROMOSOMA 0HILADELPHIA NELLE CELLULE )NCREMENTO DEGLI EOSINOlLI NEI TUMORI IN FASE AVANZATA NEL LINFOMA DI (ODGKIN ED IN CASO DI MICOSI FUNGOIDE
,EUCOPENIA
2ARAMENTE NON CORRELATA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO NEI TUMORI SOLIDI DIFFICILMENTE DI GRAVITË TALE DA METTERE A RISCHIO LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI &REQUENTE NEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA NON EVIDENZA DI ASSOCIAZIONE CON TROMBOSI ED EMORRAGIA
4ROMBOCITOSI 4ROMBOCITOPENIA 4ROMBOSI
.ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SECONDARIA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO RADIOTERAPIA $)# INVASIONE MIDOLLARE O SPLENOMEGALIA
-OLTO COMUNE IN ASSOCIAZIONE A TUMORI CHE PRODUCONO MUCINA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE DEL POLMONE E DELLA PELVI ,A TROMBOmEBITE MIGRANTE Ò STATA DOCUMENTATA IN PARTICOLARE NEI PAZIENTI AFFETTI DA ADENOCARCINOMA DEL PANCREAS #OAGULAZIONE INTRAVASALE !TTIVAZIONE DEL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE CON CONSEGUENTI DEPOSITI DI DISSEMINATA lBRINA E CONSUMO DI PIASTRINE E DI FATTORI DELLA COAGULAZIONE 4ROMBOSI DISSEMINATA IN VASI DI PICCOLO E MEDIO CALIBRO %MORRAGIA #OMPLICANZE A LIVELLO DEL 3.# DEL POLMONE DEL TRATTO GASTROENTERICO E DELLA CUTE A CAUSA DI FENOMENI OCCLUSIVI %MORRAGIE CEREBRALI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE O DELLAPPARATO URINARIO 2IDUZIONE DELLA CONTA PIASTRINICA DEL lBRINOGENO DELLA PROTROMBINA E DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI TROMBINA DI PROTROMBINA E DI TROMBOPLASTINA PARZIALE AUMENTO DI &$0
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
PRODOTTE DIRETTAMENTE O STIMOLATE DALLA NEOPLASIA MEDIANO UNA RIDOTTA RISPOSTA ALLERITROPOIETINA PROBABILMENTE INTERFERENDO NEI MECCANISMI PROLIFERATIVI MIDOLLARI %SISTE INOLTRE UN DOCUMENTATO DIFETTO DI RIUTILIZZAZIONE DEL FERRO NORMALMENTE FORNITO DALLA FAGOCITOSI DEGLI ERITROCITI SENESCENTI OPERATA DAL SISTEMA RETICOLOENDOTELIALE DOVUTO AL RILASCIO DI CITOCHINE DA PARTE DELLA NEOPLASIA 2ARAMENTE I PAZIENTI AFFETTI DA ANEMIA CRONICA DA CANCRO NECESSITANO DI TRA SFUSIONI )N GENERE IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA IN CASO DI SUCCESSO RISOLVE LANEMIA ,UTILIZZO DI ERITROPOIETINA UMANA RICOMBINANTE PUÛ AUMENTARE I LIVELLI SIERICI DELLEMOGLOBINA E RIDURRE QUINDI LA RICHIESTA DI TRASFUSIONI " !PLASIA PURA DELLA SERIE ROSSA 5NA RARA CAUSA DI ANEMIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA Ò LAPLASIA PURA DELLA SERIE ROSSA 3I PRESENTA COME ANEMIA NORMOCROMICA NORMOCITICA CON RIDOTTA PRESENZA DI RETICOLOCITI ED IPOPLASIA MIDOLLARE DELLA SERIE ROSSA #IRCA IL DEI PAZIENTI CON ERITROBLASTOPE NIA PURA Ò AFFETTO DA TIMOMA MENTRE IL DEI PAZIENTI AFFETTI DA TIMOMA PRESENTA ERITROBLASTOPENIA PURA NOTA Ò ANCHE LASSOCIAZIONE CON DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI COMPRESA LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA )N CASO DI TIMOMA IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE Ò LA RIMOZIONE DELLA NEOPLASIA CHE RISOLVE LANEMIA IN CIRCA UN TERZO DEI PAZIENTI # !NEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE ,ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE SI MANI FESTA SECONDARIAMENTE A DISORDINI IMMUREGOLATORI PIUTTOSTO CHE A SECREZIONE DIRETTA DA PARTE DELLA NEOPLASIA DI DERIVATI TUMORALI 3EGNI TIPICI SONO POSITIVITË AL TEST DIRETTO PER LANTIGLOBULINA E INDICI INDIRETTI DI EMOLISI COME ELEVATA CONTA RETICOLOCITARIA RIDOTTA APTOGLOBINA ED ELEVATA LATTICO DEIDROGENASI ,ANEMIA EMOLITICA DA ANTICORPI CALDI Ò FREQUENTEMENTE ASSOCIATA A ,,# LINFOMI E ADENOCARCINOMI MUCINO SECERNENTI NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI GLI ANTICORPI SONO POLICLONALI E SONO )G' ,ANEMIA DA ANTICORPI CALDI PUÛ RAPPRESENTARE IL SINTOMO DESORDIO DI UNA NEOPLASIA ED IN PARTICOLARE LA SUA INSORGENZA IN PERSONE DI ETË MAGGIORE DI ANNI DEVE FAR SOSPETTARE LA PRE SENZA DI UNA NEOPLASIA OCCULTA ,ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE DA ANTICORPI FREDDI Ò PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATA ALLA MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM ED AI LINFOMI 'LI AUTOAN TICORPI SONO COMUNEMENTE )G- LA DISTRUZIONE DELLE EMAZIE Ò OPERATA DAL SISTEMA RETICOLOISTIOCITARIO SPLENICO )N ENTRAMBI I CASI IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA COSTITUISCE LA MIGLIORE TERAPIA $ !NEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATICA ,ANEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATICA Ò COMUNEMENTE ASSOCIATA AL ADENOCARCINOMA GASTRICO E AD ALTRI CARCINOMI PRODUCENTI MUCINA µ CARATTERIZZATA DA FRAMMENTAZIONE DEI GLOBULI ROSSI E DA ALTERAZIONI DEI VASI DI PICCOLO CALIBRO IN MANIERA SIMILE ALLA PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA VI SONO DEPOSITI DI lBRINA ED AGGREGAZIONE PIASTRINICA ,A COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA PUÛ CONTRIBUIRE ALLANEMIA EMOLI TICA MICROANGIOPATICA INDUCENDO LA FRAMMENTAZIONE DEI GLOBULI ROSSI NEI TRALCI DI lBRINA 4IPICAMENTE ALLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO SI TROVA IMPORTANTE PRESENZA DI SCHISTOCITI ,A PROGNOSI Ò INFAUSTA A BREVE TERMINE ECCETTO NEI CASI DI BUONA RISPOSTA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DELLA NEOPLASIA % %RITROCITOSI ,A NEOPLASIA SOLIDA PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATA AD ERITROCITOSI Ò IL CARCINOMA RENALE CHE DETERMINA UNA IPERPRODUZIONE DI ERITROPOIETINA ,AUMENTATA SECREZIONE DI ERITROPOIETINA DA PARTE DEL RENE NON Ò PERÛ LUNICA CAUSA DI ERITROCITOSI LA PRODUZIONE ECTOPICA DI ERITROPOIETINA O SOSTANZE ERI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TROPOIETINO SIMILI LA STIMOLAZIONE AD OPERA DI PROSTAGLANDINE O LA MANCATA INATTIVAZIONE EPATICA DELLORMONE POSSONO AVERE UN RISULTATO SIMILE /LTRE AL CARCINOMA RENALE POSSONO ESSERE ASSOCIATE AD ERITROCITOSI ALTRE NEOPLASIE COME IL TUMORE DI 7ILMS TUMORI SURRENALICI FEOCROMOCITOMA EMANGIOBLASTOMA CEREBELLARE ED EPATOMA )L TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA SOLITAMENTE RISOLVE ANCHE TALE SINDROME PARA NEOPLASTICA & ,EUCOCITOSI ,A LEUCOCITOSI NON Ò UNA SINDROME PARANEOPLASTICA DI RARO RISCON TRO %LEVATI VALORI DEL NUMERO DI NEUTROlLI SI RISCONTRANO FREQUENTEMENTE IN MOLTE NEOPLASIE SOLIDE /CCASIONALMENTE LAUMENTO DEL NUMERO DEI LEUCOCITI PUÛ ESSERE COSÖ ELEVATO DA ESSERE SCAMBIATO PER UN DISORDINE MIELOPROLIFE RATIVO CRONICO QUANDO LA CONTA LEUCOCITARIA SUPERA I § , ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA SI PONE EVIDENZIANDO LASSENZA DI BLASTI MIELOIDI NEL SANGUE PERIFERICO DI SPLENOMEGALIA O TROMBOCITOSI E DEL CROMOSOMA 0HILADELPHIA 0Iá DIFlCILE PUÛ ESSERE LA DIAGNOSI DIFFEREN ZIALE CON LINFEZIONE SPECIALMENTE QUANDO Ò PRESENTE FEBBRE 4ALVOLTA PUÛ RENDERSI NECESSARIA UNA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA ,AUMENTO DEI LEUCOCITI IN PRESENZA DI NEOPLASIA SEMBRA ESSERE PIá FREQUENTEMENTE DOVUTO ALLEFFETTO DI ), O DI ' #3& INDOTTI O RILASCIATI DAL TUMORE STESSO 5N INCREMENTO DEGLI EOSINOlLI SI RISCONTRA PREVALENTEMENTE NEI TUMORI IN FASE AVANZATA NEL LINFOMA DI (ODGKIN ED IN CASO DI MICOSI FUNGOIDE ASSOCIATO AD UN FATTORE EOSINOlLOPOIETICO )N QUESTI CASI LA TERAPIA Ò IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA O IN CASO DI MANCATO SUCCESSO LIMPIEGO DI CORTICOSTEROIDI )L TRATTAMENTO DELLA LEUCOCITOSI PARANEOPLASTICA Ò ESSENZIALMENTE LEGATO ALLA TERAPIA DELLA NEOPLASIA DI BASE ' ,EUCOPENIA ,A LEUCOPENIA NON CORRELATA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO Ò DI RARO RISCONTRO COME MANIFESTAZIONE PARANEOPLASTICA IN PARTICOLARE NEI TUMORI SOLIDI E DIFlCILMENTE RAGGIUNGE GRAVITË TALE DA METTERE A RISCHIO LA SOPRAV VIVENZA DEI PAZIENTI %SSA SEMBRA ESSERE DOVUTA ALLA PRESENZA DI SOSTANZE IN GRADO DI INTERFERIRE NEGATIVAMENTE SULLAZIONE DEI #3& A LIVELLO MIDOLLARE 2ARAMENTE SI RISCONTRANO ANTICORPI CONTRO I GRANULOCITI ,E NEOPLASIE EMATO LOGICHE SONO PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATE A LEUCOPENIA SECONDARIA AD IPER SPLENISMO O INlLTRAZIONE MIDOLLARE )L TRATTAMENTO SI AVVALE DELLUTILIZZO DI ' #3& ( 4ROMBOCITOSI ,A TROMBOCITOSI Ò DI FREQUENTE RISCONTRO NEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA ,EZIOLOGIA PUÛ ESSERE CARENZA DI FERRO INlAMMAZIONE CRONICA O EFFETTO REBOUND DOPO SOPPRESSIONE MIDOLLARE DA CHEMIOTERAPIA ,A TROMBOCITOSI PARANEOPLASTICA ASSOCIATA IN MODO PARTICOLARE A LINFOMI E CARCINOMI PUÛ INVECE ESSERE DOVUTA ALLA PRODUZIONE INDOTTA DALLA NEOPLASIA DI )L O DI TROMBOPOIETINA .ON VI Ò EVIDENZA DI ASSOCIAZIONE CON TROMBOSI O EMORRAGIA E LIMPIEGO DI TERAPIA SPECIlCA NON Ò RITENUTO INDISPENSABILE ) 4ROMBOCITOPENIA ,A TROMBOCITOPENIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA Ò NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SECONDARIA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO A RADIOTERAPIA A $)# O A INVASIONE MIDOLLARE .EI PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA O DA LINFOMI INOLTRE LA SPLENOMEGALIA CONTRIBUISCE ALLA RIDUZIONE DELLA CONTA PIASTRINICA 4ROMBOCITOPENIA AUTOIMMUNE DI DIFlCILE DIFFERENZIAZIONE DA QUELLA INDOTTA DA FARMACI O DA PROGRESSIVA INCAPACITË MIDOLLARE PUÛ RISCON TRARSI NEI PAZIENTI AFFETTI DA ,,# E DA LINFOMI " COME MANIFESTAZIONE DI DISORDINE AUTOIMMUNE O PERDITA DI TOLLERANZA SELF
6,1'520,3$5$1(23/$67,&+(
, 4ROMBOSI ,ASSOCIAZIONE TRA TROMBOSI E NEOPLASIA RIPORTATA DA 4ROUSSEAU Ò STATA UNA DELLE PRIME SINDROMI PARANEOPLASTICHE DESCRITTE ) PAZIENTI AFFETTI DA TUMORI SOLIDI SONO SOGGETTI AD UNAUMENTATA ATTIVITË DEL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE ,E CELLULE TUMORALI INOLTRE RILASCIANO IN MOLTI CASI MEDIA TORI PROCOAGULANTI COME ALCUNE CITOCHINE 'LI ADENOCARCINOMI MUCINOSI PRODUCONO ACIDO SIALICO CHE TRAMITE LATTIVAZIONE DEL FATTORE 8 CAUSA UNO STATO DI IPERCOAGULABILITË &OSFOLIPIDI O PROTEINE COME IL FATTORE TISSUTALE CHE NORMALMENTE ATTIVA I MECCANISMI EMOSTATICI DOPO IL DANNEGGIAMENTO DELLENDOTELIO POSSONO FAVORIRE UNO STATO DI IPERCOAGULABILITË NEI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORI SOLIDI 5NIPEREATTIVITË PIASTRINICA MEDIATA DA CITOCHINE RILASCIATE O INDOTTE DALLA NEOPLASIA CONTRIBUISCE ALLAUMENTATO RISCHIO DI TROMBOSI IN QUESTI PAZIENTI ,INCIDENZA DI TROMBOSI DEGLI ARTI INFERIORI E DI EMBOLIA POLMONARE NEI PAZIENTI NEOPLASTICI Ò MOLTO COMUNE IN ASSOCIAZIONE A TUMORI CHE PRODUCONO MUCINA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE DEL POLMONE E DELLA PELVI LA TROMBOmEBITE MIGRANTE Ò STATA DOCUMENTATA IN PARTICOLARE NEI PAZIENTI AFFETTI DA ADENOCARCINOMA DEL PANCREAS - #OAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA $)# 5NANORMALE ATTIVAZIONE DEL SISTEMA EMOSTATICO PUÛ INDURRE EMORRAGIA QUANDO SI VERIlCA DEPLEZIONE DA CONSUMO DELLE PIASTRINE E DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE VEDI CAP ) PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA SVILUPPANO IN CIRCA IL DEI CASI UNA $)# IL CUI MECCANISMO DI INSORGENZA RISIEDE NELLATTIVAZIONE DEL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE CON CONSEGUENTI DEPOSITI DI lBRINA E CONSUMO DI PIASTRINE E DI FATTORI DELLA COAGULAZIONE QUESTO PROCESSO PORTA ALLA TROMBOSI DISSEMINATA IN VASI DI PICCOLO E MEDIO CALIBRO E ALLA COMPARSA DI EMORRAGIA ) TROMBI DI lBRINA CHE ALLINIZIO SI FORMANO NEL MICROCIRCOLO DETERMINANO FENOMENI OCCLUSIVI CON COMPLICANZE ANCHE IMPORTANTI A LIVELLO DEL 3.# DEL POLMONE DEL TRATTO GASTROENTERICO E DELLA CUTE 3UCCESSIVAMENTE LATTIVAZIONE DEI MECCANISMI lBRINOLITICI DETERMINA IL CONSUMO DEI FATTORI DELLA COAGULA ZIONE E DELLE PIASTRINE ED IL CONSEGUENTE STATO EMORRAGICO ,EMORRAGIA PUÛ PRESENTARSI IN FORMA ACUTA CON EMORRAGIE CEREBRALI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E DELLAPPARATO URINARIO O IN FORMA SUBACUTA 'LI ESAMI DI LABORATORIO DIMO STRANO UNA RIDUZIONE DELLA CONTA PIASTRINICA DEL lBRINOGENO DELLA PROTROMBINA E DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE UN ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI TROMBINA DI PROTROMBINA E DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ED UN AUMENTO DI &$0 5NA PARTICOLARE FORMA DI $)# SI RISCONTRA NELLA LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA IN CUI SI ASSISTE ALLA LIBERAZIONE DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI DI SOSTANZE PROCOAGULANTI IN GRADO DI ATTIVARE IL SISTEMA lBRINOLITICO
"IBLIOGRAlA !SLAM . .SEIR .) 6IVERETT *& ET AL .EPHROTIC SYNDROME IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA A PARANEO PLASTIC SYNDROME #LIN .EPHROL "URNSTEIN $- +ORBET 3- 3CHWARTZ -- -EMBRANOUS GLOMERULONEPHRITIS AND MALIGNANCY !M +IDNEY $IS #ARSONS 3 4HE !SSOCIATION OF -ALIGNANCY 7ITH 2HEUMATIC AND #ONNECTIVE 4ISSUE $ISEASES 3EMIN /NCOL 'OMES -ARCONDES -# 3MITH (* #OOPER *# ET AL $EVELOPMENT OF AN IN VITRO MODEL SYSTEM TO INVESTIGATE THE MECHANISM OF MUSCLE PROTEIN CATABOLISM "R * #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,ONGSHORE 3* 4AYLOR *3 +ENNEDY ! ET AL -ALIGNANT ACANTHOSIS NIGRICANS AND ENDOMETRIOID ADENOCARCI NOMA OF THE PARAMETRIUM THE SEARCH FOR MALIGNANCY * !M !CAD $ERMATOL -ADDISON 0 .EWSOM $AVIS * 4REATMENT FOR ,AMBERT %ATON MYASTHENIC SYNDROME #OCHRANE $ATABASE 3YST 2EV #$ 0IZZO 0! &EVER IN IMMUNOCOMPROMIZED PATIENTS . %NG * -ED 2AUER 3 #ZYGAN - +AISER 2 ET AL 1UANTIlCATION OF CIRCULATING ANTI (U ANTIBODY IN SERIAL SAMPLES FROM PATIENTS WITH PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL SYNDROMES POSSIBLE CORRELATION OF ANTIBODY CONCENTRATION AND COURSE OF NEUROLOGICAL SYMPTOMS * .EUROL 3ATO + &UJII 9 +AKIUCHI 4 ET AL 0ARANEOPLASTIC SYNDROME OF HYPERCALCEMIA AND LEUKOCYTOSIS CAUSED BY SQUAMOUS CARCINOMA CELLS 4- PRODUCING PARATHYROID HORMONE RELATED PROTEIN INTERLEUKIN ALPHA AND GRANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR #ANCER 2ES 3HAMSILI 3 'REFKENS * DE ,EEUW " ET AL 0ARANEOPLASTIC CEREBELLAR DEGENERATION ASSOCIATED WITH AN TINEURONAL ANTIBODIES ANALYSIS OF PATIENTS "RAIN 3UTHERLAND $% 7EITZ )# ,IEBMAN (! 4HROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS OF CANCER EPIDEMIOLOGY PATHO GENESIS DIAGNOSIS AND TREATMENT !M * (EMATOL 3YED 3 &URMAN * .ALESNIC *' ET AL 3WEETS SYNDROME ASSOCIATED WITH SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE BLADDER * 5ROL 6OLTZ 2 0ARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL SYNDROMES AN UPDATE ON DIAGNOSIS PATHOGENESIS AND THERAPY ,ANCET .EUROL 7AHRENBROCK - "ORSIG , ,E $ ET AL 3ELECTIN MUCIN INTERACTIONS AS A PROBABLE MOLECULAR EXPLANA TION FOR THE ASSOCIATION OF 4ROUSSEAU SYNDROME WITH MUCINOUS ADENOCARCINOMAS * #LIN )NVEST
&$5$77(5,67,&+(*(1(5$/,'(,78025,62/,','(//¶,1)$1=,$
ÈÇ >À>ÌÌiÀÃÌV
iÊ}iiÀ>Ê`iÊÌÕÀÊ Ã`Ê`i½v>â> ÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi
) TUMORI MALIGNI IN ETË PEDIATRICA SONO MOLTO MENO FREQUENTI CHE NEGLI ADULTI TUTTAVIA RAPPRESENTANO LA PRIMA CAUSA DI MORTE SE SI ESCLUDONO GLI INCIDENTI DOPO IL PRIMO ANNO DI VITA .EGLI 3TATI 5NITI OGNI ANNO SI REGISTRANO CIRCA NUOVI CASI DI TUMORE NELLA FASCIA DETË COMPRESA TRA E ANNI E CIRCA NUOVI CASI NELLA FASCIA DETË COMPRESA TRA E ANNI )N )TALIA IL NUMERO ATTESO DI NUOVE DIAGNOSI OGNI ANNO Ò PARI A ) TUMORI PIá FREQUENTI IN ETË PEDIATRICA SONO LE LEUCEMIE I TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE I LINFOMI ED IL NEUROBLASTOMA 0Iá RARI SONO I SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI I TUMORI RENALI ED I TUMORI OSSEI &IG .ON ESISTE UNO SCREENING EFlCACE PER EVIDENZIARE UNA NEOPLASIA IN UN BAMBINO PUÛ PERÛ ESSERE UTILE INDIVIDUARE IL TUMORE NELLE FASI PRECOCI DI INSORGENZA CON IL RISULTATO DI RIDURRE MORTALITË E MORBILITË ENTRAMBE CERTAMENTE ELEVATE NEGLI STADI PIá AVANZATI E NELLE FORME DISSEMINATE .ELLA PRATICA QUOTIDIANA IL MIGLIOR METODO DI PREVENZIONE DELLE NEOPLASIE Ò AVERE LA CONSAPEVOLEZZA DELLA LORO ESISTENZA E CONSIDERARE QUINDI COME SOSPETTA QUALSIASI AFFEZIONE PERSISTENTE CHE SI PRESENTI CON CARATTERISTICHE DI ATIPICITË ,A RACCOLTA ACCURATA DELLANAMNESI Ò IL PRIMO PASSO NEL PROCEDIMENTO DIAGNOSTICO 3INTOMI ASPECIlCI COME
&IG $ISTRIBUZIONE DEI TUMORI IN ETË PEDIATRICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FEBBRICOLA FACILE AFFATICABILITË MODIlCAZIONI DEL CARATTERE VOMITO CEFALEA SE PERSISTENTI DEVONO ESSERE GUARDATI CON SOSPETTO ,AFFRETTATO INQUADRAMENTO DI QUESTI SINTOMI COME DISTURBI COMPORTAMENTALI O COME IL FRUTTO DELLANSIETË DEI GENITORI POTREBBERO ESSERE CAUSA DI IMPORTANTI RITARDI NELLINDIVIDUAZIONE DI UNA PATOLOGIA TUMORALE ,ASSOCIAZIONE TRA MUTAZIONI GENETICHE E TUMORI GIOCA UN RUOLO FONDAMENTALE NEL PROCESSO DI CARCINOGENESI IN ETË PEDIATRICA SICURAMENTE PIá IMPORTANTE CHE NEGLI ADULTI DOVE I FATTORI AMBIENTALI HANNO UN PESO MAGGIORE ,E ALTERAZIONI GENETICHE POSSONO ESSERE COMPRESE IN GRUPPI FONDAMENTALI A ONCOGENI B GENI ONCOSOPRESSORI C GENI DELLA RIPARAZIONE DEL $.! )L RETINOBLASTOMA INFANTILE Ò IL PROTOTIPO DELLE FORME EREDITARIE DI TUMORE ED IL PRIMO AD ESSERE STATO STUDIATO PER QUANTO RIGUARDA IL PROCESSO DI CARCINOGENESI 'LI STUDI CONDOTTI IN TALE TIPO DI TUMORE HANNO PERMESSO DI FORMULARE LA TEORIA SECONDO LA QUALE NELLE FORME EREDITARIE VI SONO DUE ELEMENTI MUTAZIONALI IL PRIMO A CARICO DELLE CELLULE GERMINALI ED IL SECONDO A CARICO DELLE CELLULE SOMATICHE TWO HIT HYPOTHESIS DI +NUDSON ,O STESSO MECCANISMO Ò STATO STUDIATO NELLE FORME EREDITARIE DI TUMORE DI 7ILMS ,A PREDISPOSIZIONE ALLINSORGENZA DI PATOLOGIA NEOPLASTICA PUÛ ESSERE RISCONTRATA IN ALCUNE PATOLOGIE EREDITARIE DELLETË PE DIATRICA DOVE IL TUMORE NON Ò PERÛ NÏ LA PIá PRECOCE NÏ LA PRINCIPALE MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA )N PARTICOLARE TALE PREDISPOSIZIONE Ò OSSERVATA NELLE IMMUNODElCIENZE PRIMITIVE E NELLE FACOMATOSI .ELLE IMMUNODElCIENZE SI RISCONTRA FREQUENTEMENTE LINSORGENZA DI LINFOMI IN PARTICOLARE NELLATASSIA TELEANGECTASIA NELLA SINDROME DI 7ISKOTT !LDRICH E NELLA IMMUNODElCIENZA COMBINATA ,E FACOMATOSI ED IN PARTICOLARE LA NEUROlBROMATOSI PREDISPONGONO ALLINSORGENZA DI TUMORI CEREBRALI 4ABELLA ) PROGRESSI TERAPEUTICI OTTENUTI NEGLI ULTIMI DUE DECENNI NELLA CURA DEI TUMORI DELLINFANZIA SONO IL RISULTATO DA UNA PARTE DI UN APPROCCIO TERAPEUTICO MULTIDISCIPLINARE CHE VEDE UNA 4ABELLA 3INDROMI GENETICHE ASSOCIATE ALLINSORGENZA DI TUMORI E GENI COINVOLTI 'ENE
#LASSIlCAZIONE
,OCUS GENETICO
2%4
/NCOGENE
P
.EOPLASIE
3INDROME
Q
#ARCINOMA TIROIDEO FEOCROMOCITOMA
-%. TIPO
'ENE ONCOSOPPRESSORE
P
,EUCEMIA GLIOMA RABDOMIOSARCOMA OSTEOSARCOMA
3INDROME DI ,I &RAUMENI
2"
'ENE ONCOSOPPRESSORE
Q
2ETINOBLASTOMA OSTEOSARCOMA TUMORI PINEALI
2ETINOBLASTOMA FAMILIARE
74
'ENE ONCOSOPPRESSORE
P
4UMORE DI 7ILMS
3INDROME DI $ENYS $RASH
.&
'ENE ONCOSOPPRESSORE
Q
3ARCOMA DEI TESSUTI MOLLI E .EUROlBROMATOSI TIPO DELLE OSSA LEUCEMIA TUMORI NEURALI
.&
'ENE ONCOSOPPRESSORE
Q
.EURINOMA ACUSTICO MENINGIOMA
.EUROlBROMATOSI TIPO
6(,
'ENE ONCOSOPPRESSORE
P
#ARCINOMA RENALE TUMORI VASCOLARI
3INDROME DI 6ON (IPPEL ,INDAU
!4-
'ENE RIPARATORE DEL Q $.!
,INFOMA LEUCEMIA
!TASSIA TELEANGECTASIA
",-
'ENE RIPARATORE DEL Q $.!
,EUCEMIA LINFOMA
3INDROME DI "LOOM
&$5$77(5,67,&+(*(1(5$/,'(,78025,62/,','(//¶,1)$1=,$
COSTANTE E STRETTA COLLABORAZIONE TRA LONCOLOGO PEDIATRA E GLI SPECIALISTI DI VARIE DISCIPLINE DALLALTRA DELLINTENSIlCAZIONE DEI TRATTAMENTI ,A TERAPIA PREVEDE PER LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI LIMPIEGO COMBINATO DI CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA E CHIRURGIA LA POSSIBILITË DI DISPORRE E DI UTILIZZARE LE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE PRELEVATE DAL MIDOLLO OSSEO O DAL CIRCOLO PERIFERICO HA RESO POSSIBILE LINTENSIlCAZIONE DEI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI IN ASSOCIAZIONE O MENO ALLA RADIOTERAPIA ,A POSSIBILITË DI GARANTIRE UNA TERAPIA DI SUPPORTO DI ALTO LIVELLO GRAZIE ALLA COLLABORAZIONE DELLE 5NITË DI 4ERAPIA )NTENSIVA HA ANCHESSA CONTRIBUITO NOTEVOLMENTE AL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA COMPLICANZE GRAVI COME LA SEPSI LA SINDROME DA LISI DEL TUMORE LINSUFlCIENZA CARDIOVASCOLARE E RESPIRATORIA SONO OGGI GRAVATE DA UNA MORTALITË PIá BASSA GRAZIE AI PIá AGGIORNATI E TEMPESTIVI PROTOCOLLI DI INTERVENTO !TTUALMENTE LOBIETTIVO NON Ò PIá SOLO QUELLO DI ASSICURARE UNA SOPRAVVIVENZA QUANTO PIá POSSIBILE PROLUNGATA NEL TEMPO MA SOPRATTUTTO DI AUMENTARE IL NUMERO DI BAMBINI IN CUI LA MALATTIA VIENE COMPLETAMENTE ERADICATA )N TAL SENSO QUANDO SI PARLA DI BAMBINI NON SI INTENDE SOLO LA GUARIGIONE MA ANCHE UNA BUONA QUALITË DI VITA CON IL RISCHIO MINIMO DI DANNI A DISTANZA DI TEMPO µ QUESTO UN OBIETTIVO NON SEMPRE FACILMENTE RAGGIUNGIBILE SOPRATTUTTO IN RELAZIONE ALLA NECESSITË DI APPLICARE TRATTAMENTI CHEMIO EO RADIOTERAPICI INTENSIVI PER OTTENERE BUONE PERCENTUALI DI GUARIGIONE ,INSORGENZA DEI DANNI A DISTANZA Ò IL RISULTATO DELLINTERFERENZA DELLA CHEMIO EO RA DIOTERAPIA SULLE DIFFERENTI FASI EVOLUTIVE DI UN ORGANISMO IN ACCRESCIMENTO ,A FREQUENZA DELLE SEQUELE A DISTANZA VARIA IN RELAZIONE AL TIPO DI TUMORE ED AL TRATTAMENTO EFFETTUATO 4RA I DANNI PIá FREQUENTEMENTE RISCONTRATI VI SONO DISTURBI DELLA CRESCITA PROBLEMI LEGATI ALLA MATURAZIONE SESSUALE E ALLA RIPRODUZIONE DANNI A CARICO DI PARENCHIMI QUALI CUORE POLMONI E RENI DISTURBI DELLO SVILUPPO NEUROMOTORIO E COGNITIVO 5NA DELLE CONSEGUENZE PIá GRAVI DELLE TERAPIE ONCOLOGICHE Ò LO SVILUPPO DI UN SECONDO TUMORE LA CUI INCIDENZA Ò STATA STIMATA NEI PRIMI ANNI DOPO LA DIAGNOSI INIZIALE ATTORNO AL NELLE DIFFE RENTI CASISTICHE A TAL PROPOSITO Ò NOTO IL RUOLO DEGLI AGENTI ALCHILANTI E DELLETOPOSIDE NEL DETERMINISMO DI LEUCEMIE MIELOIDI SECONDARIE E DELLIRRADIAZIONE AL CRANIO NELLINSORGENZA DI TUMORI CEREBRALI SECONDARI 1UALI SONO IN DElNITIVA LE PROSPETTIVE IN ONCOLOGIA PEDIATRICA 3E SI GUARDA REALISTICA MENTE AL FUTURO SI DEVE AMMETTERE CHE DOPO UN GRADUALE CONTINUO MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI lNO INTORNO AL NELLULTIMO DECENNIO NON CI SONO STATI PROGRESSI TERAPEUTICI SIGNIlCATIVI NÏ SI POSSONO PREDIRE NEL PROSSIMO DECENNIO ULTERIORI MIGLIORAMENTI NELLA PERCENTUALE DI GUARIGIONE )NFATTI NON SEMBRA POSSIBILE IN FUTURO LIMPIEGO DI SCHEMI TERAPEUTICI ANCORA PIá INTENSIVI CHE NON SIANO POTENZIALMENTE ASSOCIATI A TOSSICITË INAC CETTABILE SIA A BREVE CHE A LUNGO TERMINE 3ONO DUNQUE ASSOLUTAMENTE NECESSARIE NUOVE MODALITË TERAPEUTICHE ,E PIá RECENTI TECNICHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE RAPPRESENTANO UN MEZZO STRAORDINARIO CHE HA GIË PERMESSO DI IDENTIlCARE ALTERAZIONI GENETICHE CHE SEMBRANO ALLA BASE DEI MECCANISMI PATOGENETICI CHE CAUSANO IL CANCRO ,A POSSIBILITË DI INTERFERIRE CON I GENI hREGOLATORIv DI FUNZIONI CORRELATE ALLA PROLIFERAZIONE E DIFFEREN ZIAZIONE CELLULARE POTRË FAVORIRE LIMPIEGO DI NUOVE MODALITË TERAPEUTICHE BASATE SULLA hTERAPIA GENICAv POTENZIALMENTE MOLTO MENO RISCHIOSA SU TESSUTI COME QUELLI IN ETË PEDIATRICA CHE VANNO INCONTRO A RAPIDO SVILUPPO E ACCRESCIMENTO )N ATTESA DI QUESTI NUOVI ORIENTAMENTI TERAPEUTICI CHE TUTTAVIA NON SARANNO REALIZZABILI NEL PROSSIMO FUTURO Ò ATTUALMENTE NECESSARIO OTTIMIZZARE LE RISORSE TERAPEUTICHE DI SPONIBILI 1UESTO OBIETTIVO PUÛ ESSERE REALIZZATO SOLO IN #ENTRI ALTAMENTE QUALIlCATI PER LA NECESSITË DELLIMPIEGO DI RIGIDI E COMPLESSI PROGRAMMI TERAPEUTICI CHE CONSENTANO DI RAGGIUNGERE NEL PICCOLO PAZIENTE CON TUMORE LA MAGGIORE PERCENTUALE DI GUARIGIONE lNORA POSSIBILE COMPATIBILMENTE CON IL MINIMO RISCHIO DI DANNI A BREVE E SOPRATTUTTO A LUNGO TERMINE !L #ENTRO FORNITO DI ADEGUATI SERVIZI RADIOLOGIA MICROBIOLOGIA EMATOLOGIA E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TERAPIA INTENSIVA PEDIATRICA DEVONO AFFERIRE ONCOLOGI PEDIATRI CHIRURGHI E RADIOTERAPISTI CON PROVATA ESPERIENZA NEL TRATTAMENTO DI BAMBINI MALATI DI TUMORE ) PROVVEDIMENTI DIA GNOSTICO TERAPEUTICI SU BASE MULTIDISCIPLINARE DEVONO ESSERE PRESI DALLINTERA hEQUIPEv E NON DAL SINGOLO SPECIALISTA COME TALVOLTA ANCORA PURTROPPO AVVIENE )NlNE A LATO DELLA SPECIlCA ATTIVITË TERAPEUTICA Ò INDISPENSABILE IN UN #ENTRO DI /NCOLOGIA 0EDIATRICA ATTUARE UN PROGRAMMA DI ASSISTENZA SOCIALE AD ALTO LIVELLO CON UN ADEGUATO INTERVENTO DI SOSTEGNO PSICOLOGICO ,A DRAMMATICITË INSITA NELLE SITUAZIONI PATOLOGICHE DI ESTREMA GRAVITË QUALI QUELLE DOVUTE AD AFFEZIONI TUMORALI SI RIVELA QUANTO MAI SCONVOLGENTE NEL CASO IN CUI IL PAZIENTE Ò UN BAMBINO PER LE COMPLESSE E DELICATE IMPLICAZIONI DI ORDINE FAMILIARE CHE TALE SITUAZIONE COMPORTA ,EVENTO PATOLOGICO SPESSO IMPREVEDIBILE CHE COLPISCE IL BAMBINO SI ESPANDE IN AMBITO FAMILIARE COINVOLGENDO TUTTI I COMPONENTI DAI GENITORI AI CONGIUNTI ANCHE NON PROSSIMI RISCHIANDO TALVOLTA DI FRANTUMARE I DELICATI RAPPORTI DELLA VITA DOMESTICA INCIDENDO NEGATIVAMENTE SULLEQUILIBRIO DI OGNUNO 'LI ASPETTI PSICOLOGICI POSSONO FRAPPORSI COME UN DIAFRAMMA CON EVIDENTI CONSEGUENZE NEGATIVE TRA LAZIONE DEL MEDICO ED I FAMILIARI DEL PAZIENTE ,IMPEGNO DEL MEDICO IN QUESTI CASI NON Ò SPESSO SUFlCIENTE ED Ò INDISPENSABILE UN GRUPPO DI LAVORO COMPOSTO ALMENO DA UNO PSICHIATRA INFANTILE ED ALCUNE ASSISTENTI SOCIALI !DIACENTI ALLA CAMERA DI DEGENZA E PRESSO IL DAY HOSPITAL Ò ANCHE AUSPICABILE AVERE A DISPOSIZIONE AMBIENTI ADATTI AD ACCOGLIERE I GENITORI ED I FAMILIARI DEI BAMBINI MALATI PER FAVORIRNE IL SOGGIORNO LINCONTRO IL DIALOGO
"IBLIOGRAlA $AVIDOFF !- (ILL $! -OLECULAR GENETIC ASPECTS OF SOLID TUMORS IN CHILDHOOD 3EMINAR 0EDAITR 3URG $U(AMEL +. 2EDD 7 *OHNSON 6ICKBERG 3- "EHAVIORAL INTERVENTIONS IN THE DIAGNOSIS TREATMENT AND REABILITATION OF CHILDREN WITH CANCER !CTA /NCOLOGICA (EYING 2 3CHNEIDER $4 +|RHOLZ ET AL %FlCACY AND OUTCOME OF INTENSIVE CARE IN PEDIATRIC ONCOLOGIC PATIENTS #RIT #ARE MED ,INET -3 2IES ,!' 3MITH -! ET AL #ANCER SURVEILLANCE SERIES RECENT TRENDS IN CHILDHOOD CANCER INCIDENCE AND MORTALITY IN THE 5NITED 3TATES * .ATL #ANCER )NST .ICHOLS +% ,I &0 (ABER $! ET AL #HILDHOOD CANCER PREDISPOSITION APPLICATIONS OF MOLECULAR TESTING AND FUTURE IMPLICATIONS * 0ED .ICOLIN ' %MERGENCIES AND THEIR MANAGEMENT %UR * #ANCER 2IES , 3MITH - 'URNEY *' ET AL #ANCER INCIDENCE AND SURVIVAL AMONG CHILDREN AND ADOLESCENT 5NITED 3TATES 3%%2 PROGRAM "ETHESDA -$ .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE 3%%2 PROGRAM
6$5&20$',(:,1*
Èn ->ÀV>Ê`Ê Ü} ÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi]ÊÀ}ÊÌÌD]ÊÌÊ,Õ}}iÀ
) %PIDEMIOLOGIA )L SARCOMA DI %WING RAPPRESENTA IL PIá FREQUENTE TUMORE OSSEO PRIMITIVO IN ETË PEDIATRICA E NELLADOLESCENZA DOPO LOSTEOSARCOMA )L PICCO DI INCIDENZA SI VERIlCA IN UNETË COMPRESA TRA I E I ANNI MENTRE Ò RARO PRIMA DEI ANNI DI VITA E DOPO I ANNI )NTERESSA SOPRATTUTTO IL SESSO MASCHILE CON UN RAPPORTO MASCHIFEMMINE DI )L SARCOMA DI %WING PUÛ ORIGINARE ANCHE DAI TESSUTI MOLLI SARCOMA DI %WING EXTRAOSSEO ED UNA VARIANTE PIá DIFFERENZIATA P0.%4 PERIPHERAL PRIMITIVE NEUROECTODERMAL TUMOR PUÛ ORIGINARE SIA NEI TESSUTI MOLLI CHE NELLOSSO 0ER COMPRENDERE IN UNUNICA ENTITË NOSOLOGICA TUTTI QUESTI TUMORI Ò STATO RECENTEMENTE CONIATO IL TERMINE DI FAMIGLIA DEL SARCOMA DI %WING %WING 3ARCOMA &AMILY n %3& CHE COMPRENDE PERCIÛ IL SARCOMA DI %WING DELLOSSO ED EXTRAOSSEO ED IL 0.%4 DELLOSSO ED EXTRAOSSEO SIMILI PER CARATTERISTICHE CLINICHE BIOLOGICHE E PER LA RISPOSTA ALLA TERAPIA )) %TIOLOGIA ,E CAUSE CHE DETERMINANO LINSORGENZA DEL SARCOMA DI %WING SONO SCONOSCIUTE ,A NEOPLASIA PUÛ INSORGERE COME SECONDO TUMORE IN PAZIENTI ON COLOGICI PRECEDENTEMENTE SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA MA IN PERCENTUALE MOLTO PIá BASSA RISPETTO A QUELLA DELLOSTEOSARCOMA CONTRO ))) "IOLOGIA MOLECOLARE 'LI STUDI DI CITOGENETICA PERMETTONO DI EVIDENZIARE NEL DEI CASI UNALTERAZIONE CROMOSOMICA ALTAMENTE SPECIlCA LA TRASLOCAZIONE T QQ LA QUALE DETERMINA LA FORMAZIONE DI UN GENE CHIMERICO CHE RISULTA DALLA FUSIONE DEL GENE %73 LOCALIZZATO A LIVELLO Q CON IL GENE &,) APPARTENENTE ALLA FAMIGLIA DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE %43 %RYTROBLASTOSIS VIRUS 4RASFORMING 3EQUENCE LOCALIZZATI A LIVELLO Q ,ELEVATA PERCENTUALE DI PRESENZA DI QUESTO PRODOTTO CHIMERICO SUGGERISCE LA SUA IMPORTANZA NELLO SVILUPPO E NELLA BIOLOGIA DEGLI %3& ,UTILIZZAZIONE DELLA PRESENZA DEL GENE RIAR RANGIATO %73 %43 COME ACCERTAMENTO DIAGNOSTICO O COME FATTORE PROGNOSTICO Ò ATTUALMENTE OGGETTO DI STUDIO NELLAMBITO DEL PROTOCOLLO EUROPEO %URO %7).' %UROPEAN %WING 4UMOR 7ORKING )NITIATIVE OF .ATIONAL 'ROUPS !LTRE TRE TRASLOCAZIONI MOLTO MENO FREQUENTI SONO A T QQ CHE COINVOLGE IL GENE %2' SUL CROMOSOMA B T PQ CON COINVOLGIMENTO DEL GENE %46 %WING 4UMOUR 6ARIANT C T QQ CON COINVOLGIMENTO DEL GENE %)!& ,INDIVIDUAZIONE DI QUESTE TRASLOCAZIONI Ò RESA POSSIBILE DALLIMPIEGO DI METODICHE QUALI LA &)3( E LA 0#2 )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ) TUMORI DELLA FAMIGLIA DEL SARCOMA DI %WING VENGONO OGGI CONSIDERATI NELLAMBITO DEI TUMORI NEUROECTODERMICI PRIMITIVI IN RELAZIONE ALLA CORRENTE OPINIONE CHE LE CELLULE CHE LI CARATTERIZZANO HANNO LA CAPACITË DI DIFFERENZIARE IN SENSO NEUROECTODERMICO 3ONO STATI PERCIÛ INDIVIDUATI ISTOTIPI FONDAMENTALI A SARCOMA DI %WING CLASSICO B SARCOMA DI %WING ATIPICO C TUMORE NEUROECTODERMICO PERIFERICO 0.%4
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ACROSCOPICAMENTE IL SARCOMA DI %WING SI PRESENTA CON UNA COMPONENTE INTRAOSSEA DI CONSISTENZA SOLIDA ED UNA COMPONENTE EXTRAOSSEA DI CONSISTENZA SOLITAMENTE MOLLE PER LA PRESENZA NEL SUO INTERNO DI AREE DI DEGENERAZIONE CISTICA ED EMORRAGICA ,ISTOLOGIA Ò CARATTERIZZATA DA UNA STRUTTURA DISORDINATA DI PICCOLE CELLULE CON NUCLEO ROTONDO E CITOPLASMA A BORDI MAL DELINEATI ,ACCUMULO IN TRACELLULARE DI GLICOGENO CONFERISCE A QUESTE CELLULE LA CARATTERISTICA COLORAZIONE 3CHIFF POSITIVA %SAMI IMMUNOISTOCHIMICI PERMETTONO DI DISTINGUERE IL SARCOMA DI %WING DA ALTRI TUMORI A PICCOLE CELLULE ROTONDE )N PARTICOLARE NEL DEI CASI LE CELLULE DEL SARCOMA DI %WING ESPRIMONO UNA GLICOPROTEINA DI SUPERlCIE CHIAMATA -IC CODIlCATA DAL GENE -)# LOCALIZZATO A LIVELLO DELLA REGIONE PSEUDOAUTOSOMICA DEI CROMOSOMI 8 9 ED IDENTIlCATA DALLANTICORPO MONOCLONALE ("! !LTRI MARCATORI IMMUNOISTOCHIMICI SONO LA VIMENTINA LA DESMINA E LA PROTEINA 3 !PPROSSIMATIVAMENTE IL DEI PAZIENTI PRESENTA METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI ALLA DIAGNOSI NEL DEI CASI SI TRATTA DI METASTASI POL MONARI NEL DI METASTASI OSSEE MULTIPLE E INlLTRAZIONE MIDOLLARE IN MENO DEL DI METASTASI LINFONODALI ,INTERESSAMENTO DEL 3.# NON Ò DI FREQUENTE RISCONTRO ALLA DIAGNOSI MA PUÛ VERIlCARSI NELLA MALATTIA AVANZATA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A MANIFESTAZIONE CLINICA PIá COMUNE DEL SARCOMA DI %WING Ò LA PRESENZA DI UNA TUMEFAZIONE PALPABILE DOLOROSA A RAPIDA CRESCITA DI CONSISTENZA VARIABILE A LIVELLO DEL SEGMENTO OSSEO COLPITO 0OSSONO ESSERE INTERESSATE SIA LE OSSA CORTE E PIATTE CHE QUELLE LUNGHE IN QUESTE ULTIME LA LESIONE PUÛ ESSERE DIAlSARIA O METAlSARIA PIá SPESSO DIAMETAlSARIA SOLTANTO RARAMENTE EPIlSARIA ,E SEDI OSSEE MAGGIORMENTE COLPITE SONO LA PELVI IL FEMORE LA TIBIA IL PERONE LE COSTE LA SCAPOLA LE VERTEBRE E LOMERO 3IN TOMI ASSOCIATI ALLA TUMEFAZIONE OSSEA SONO LA FEBBRE PRESENTE IN UN TERZO DEI PAZIENTI SOPRATTUTTO IN QUELLI CON METASTASI ALLA DIAGNOSI ED ALTRI SEGNI CLINICI CORRELATI ALLA SEDE DEL TUMORE LE LOCALIZZAZIONI VERTEBRALI SI RENDONO EVIDENTI CON DOLORE AL RACHIDE E IRRADIAZIONE RADICOLARE CON DISTURBI MOTORI O SlNTERICI QUELLE COSTALI CON UNA SINDROME RESPIRATORIA QUELLE PELVICHE CON SINTOMI COMPRESSIVI A CARICO DELLA VESCICA O DEL RETTO " %SAMI STRUMENTALI E DI LABORATORIO 'LI ESAMI DI LABORATORIO POSSONO EVIDENZIARE UN AUMENTO DELLA VELOCITË DI ERITROSEDIMENTAZIONE UN GRADO VARIABILE DI ANEMIA E LEUCOCITOSI ED UN AUMENTO DEI VALORI PLASMATICI DELLA LATTICODEIDROGENASI 1UESTI AVREBBERO UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO IN QUANTO CORRELATI ALLENTITË DELLA MASSA TUMORALE POSSONO INOLTRE ESSERE UTILI COME INDICATORE DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA O COME SEGNALE DI MALATTIA RICORRENTE ,A VALUTAZIONE RADIOLOGICA DEL DISTRETTO OSSEO COLPITO RAPPRESENTA LESAME DI PRIMA ISTANZA PER LA DIAGNOSI DEL SARCOMA DI %WING )L QUADRO RADIOGRAlCO MOSTRA LESIONI OSTEOLITICHE CHE CONFERISCONO ALLOSSO UN ASPETTO TARLATO CON MARGINI MAL DElNITI CON IL PROGREDIRE DELLA MALATTIA COMPAIONO NEOFORMA ZIONI PERIOSTALI CHE SI PRESENTANO COME LAMELLE CONCENTRICHE E PARALLELE CON ASPETTO A hBULBO DI CIPOLLAv 0UÛ INOLTRE ESSERE PRESENTE UN VARIO GRADO DI INTERESSAMENTO DEI TESSUTI MOLLI ,E FRATTURE PATOLOGICHE SI RILEVANO IN CIRCA IL DEI CASI ,O STUDIO DELLA LESIONE PRIMITIVA DEVE ESSERE CONDOTTO SU DUE PROIEZIONI E DEVE ESSERE COMPLETATO CON 4# O 2- &IG ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEVE ESSERE POSTA PRINCIPALMENTE CON I PROCESSI mOGISTICI OSSEI LA CUI PRESENTAZIONE RADIOLOGICA Ò MOLTO SIMILE A QUELLA DEL SARCOMA DI %WING ,A SCINTIGRAlA OSSEA PERMETTE DI EVIDENZIARE ULTERIORI LESIONI IN SEDI DIVERSE
6$5&20$',(:,1*
,O STUDIO RADIOGRAlCO DEL TORACE E LA 4# POSSONO EVIDENZIARE EVENTUALI METASTA SI POLMONARI ,ASPIRATO E LA BIOPSIA MIDOLLARI ESEGUITI PREFERIBILMENTE IN PIá SEDI POSSONO RILEVARE UN EVENTUALE COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO 6) 0REVENZIONE .ON SONO CONOSCIUTE FORME DI PREVENZIONE 6)) 3TADIAZIONE .ON ESISTE UN SISTEMA DI STA DIAZIONE LARGAMENTE ACCETTATO 3I POSSONO DISTINGUERE TUTTAVIA DIFFERENTI GRUPPI CHE RICHIEDONO UN DIVERSO TRATTAMENTO A TUMORE LOCALIZZATO B TUMORE METASTATICO C TUMORE RECIDIVATO )L TUMORE LOCALIZZATO SI DElNISCE POI A BASSO O ALTO RISCHIO IN RELAZIONE ALLA PRESENZA O MENO DI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI 6))) 0ROGNOSI ,ASSENZA DI METASTASI ALLA DIAGNOSI RAPPRESENTA IL FATTORE PROGNOSTICO FAVOREVOLE &IG )MMAGINE 4# DI UN RARO CASO PIá SIGNIlCATIVO IN TAL CASO LA SOPRAVVIVENZA DI SARCOMA DI %WING DEL MASCELLARE SINISTRO IN UNA BAMBINA DI ANNI LIBERA DA MALATTIA A ANNI Ò PARI AL ,A PROGNOSI DEI PAZIENTI CHE PRESENTANO METASTASI ALLA DIAGNOSI Ò PESSIMA CON UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA VALUTABILE INTORNO AL A CINQUE ANNI ,A LOCALIZZAZIONE DELLE METASTASI CONDIZIONA A SUA VOLTA LA PROGNOSI LE LOCALIZZAZIONI METASTATICHE AL POLMONE ED ALLA PLEURA HANNO UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO MIGLIORE RISPETTO ALLE LOCALIZZAZIONI METASTATICHE OSSEE ED OSTEOMIDOLLARI ,A PROGNOSI DEL SARCOMA DI %WING Ò CORRELATA NEGATIVAMENTE IN MANIERA STATISTI CAMENTE SIGNIlCATIVA ANCHE AD ALTRE CARATTERISTICHE QUALI LINOPERABILITË IL VOLUME TUMORALE SUPERIORE A M, E IL GRADO DI RISPOSTA ISTOLOGICA ALLA CHEMIOTERAPIA PERSISTENZA DI UN RESIDUO DI CELLULE NEOPLASTICHE SUPERIORE AL µ PROBABILE CHE IN FUTURO ASSUMERË SEMPRE MAGGIORE IMPORTANZA IL TIPO DI TRASCRITTO DI FUSIONE DA STUDI PRELIMINARI SEMBRA CHE IL TIPO DI FUSIONE TRA IL GENE %73 ED IL GENE &,) FUSIONE DELLESONE CON LESONE CONDIZIONI UNA PROGNOSI PIá FAVOREVOLE RISPETTO AGLI ALTRI TIPI DI FUSIONE )L PROTOCOLLO TERAPEUTICO CHE ATTUALMENTE MEGLIO INTERPRETA E RIASSUME QUESTI CONCETTI Ò L%URO %7).' &IG IN CUI I PAZIENTI SONO STRATIlCATI IN BASE AL VOLUME DEL TUMORE ALLOPERABILITË ALLA PRESENZA E AL TIPO DI METASTASI E ALLA RISPOSTA ISTOLOGICA ALLA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE ,A PROGNOSI DEI PAZIENTI CHE RECIDIVANO Ò INFAUSTA SE LA RECIDIVA AVVIENE NEI PRIMI DUE ANNI DALLA lNE DEL TRATTAMENTO LEVOLUZIONE Ò RAPIDAMENTE FATALE )8 4ERAPIA )L TRATTAMENTO DEL SARCOMA DI %WING PREVEDE LUTILIZZAZIONE DELLA CHIRURGIA DELLA CHEMIOTERAPIA E DELLA RADIOTERAPIA ,O SCHEMA DI INTEGRAZIONE OTTIMALE DI QUESTE TRE MODALITË TERAPEUTICHE Ò TUTTORA OGGETTO DI STUDIO ! #HIRURGIA ,A CHIRURGIA VIENE CONSIDERATA IL TIPO DI TRATTAMENTO LOCALE ELETTIVO !UMENTA SIGNIlCATIVAMENTE LE PROBABILITË DI CONTROLLO LOCALE DELLA NEOPLASIA ED IN ALCUNI CASI CONSENTE DI EVITARE LA RADIOTERAPIA 2ARAMENTE VIENE ESEGUITA ALLA DIAGNOSI PIá FREQUENTEMENTE SI PONE LINDICAZIONE DOPO LA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE ED IN TAL CASO CONSENTE DI VALUTARE IL GRADO DI RISPOSTA ISTOLOGICA DEL TUMORE E DI ORIENTARE DI CONSEGUENZA LA CHEMIOTERAPIA POST OPERATORIA )N OGNI CASO LOBIETTIVO lNALE DELLA CHIRURGIA DEVE ESSERE LASPORTAZIONE COMPLETA DEL TUMORE LINDICAZIONE DI DEBULKING NON VIENE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3TRATIlCAZIONE PER GRUPPI DI RISCHIO E SCHEMA DI TRATTAMENTO SECONDO IL PROTOCOLLO %URO %7).' !BBREVIAZIONI LOC LOCALIZZATO '2 BUONA RISPOSTA ISTOLOGICA 02 CATTIVA RISPOSTA ISTOLOGICA "U BUSULFAN -EL MELFALAN
CONSIDERATA ,A CHIRURGIA DELLE METASTASI SI PUÛ PRENDERE IN CONSIDERAZIONE NEL CASO DI METASTASI POLMONARI CON RISPOSTA INCOMPLETA ALLA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE ED IN CASI PARTICOLARI DI METASTASI OSSEE UNICHE " 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA GIOCA ANCHESSA UN RUOLO IMPORTANTE NEL CON TROLLO LOCALE DEL SARCOMA DI %WING POICHÏ SI TRATTA DI UN TUMORE RADIOSENSIBILE 3ONO IN CORSO DIVERSI STUDI AL lNE DI DElNIRE IL RUOLO DELLA RADIOTERAPIA PRIMA O DOPO DELLA RESEZIONE CHIRURGICA IN COMBINAZIONE CON LA CHEMIOTERAPIA !TTUALMENTE SI PONE INDICAZIONE ALLA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA NEI CASI IN CUI LA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA Ò STATA INFERIORE AL DOPO I PRIMI CICLI LA RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA Ò INVECE RISERVATA AI CASI DI EXERESI CHIRURGICA INCOMPLETA SIA MACROSCOPICAMENTE CHE MICROSCOPICAMENTE PERSISTENZA DI UN RESIDUO DI CELLULE TUMORALI SUPERIORE AL DELLE CELLULE VALUTABILI NEL PREPARATO ISTOLOGICO ,A DOSE STANDARD PREVISTA Ò PARI A 'Y MA NEI CASI DI RESIDUO MACROSCOPICO DOPO CHEMIOTERAPIA Ò PARI A 'Y # #HEMIOTERAPIA ) TUMORI DELLA FAMIGLIA DEL SARCOMA DI %WING SONO SENSIBILI A DIVERSI FARMACI CHEMIOTERAPICI PARTICOLARMENTE EFlCACI SONO AGENTI ALCHI LANTI CICLOFOSFAMIDE IFOSFAMIDE ANTRACICLINE VINCRISTINA ACTINOMICINA $ ED ETOPOSIDE 3TUDI CLINICI MULTICENTRICI SUCCESSIVI HANNO DIMOSTRATO UNA EFlCACIA SUPERIORE DELLASSOCIAZIONE DI QUATTRO FARMACI VINCRISTINA ACTINO MICINA $ CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINA NEI CONFRONTI DI UNASSOCIAZIONE A TRE FARMACI O DEI FARMACI USATI SINGOLARMENTE 3UCCESSIVAMENTE Ò STATA DIMOSTRATA LEFlCACIA DELLA COMBINAZIONE DI IFOSFAMIDE ED ETOPOSIDE NEI PAZIENTI NON RESPONSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA INIZIALE E NEI PROTOCOLLI PIá RECENTI SIA EUROPEI CHE AMERICANI TALE COMBINAZIONE Ò COMPRESA NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA
6$5&20$',(:,1*
$ #HEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ,A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI Ò PREVISTA NEL TRATTAMENTO DEI CASI AD ALTO RISCHIO O NEI PAZIENTI RECIDIVATI )N GENERALE VEN GONO UTILIZZATI AGENTI ALCHILANTI QUALI 4IO 4%0! BUSULFAN E MELFALAN TUTTI HANNO DIMOSTRATO UNA BUONA EFlCACIA E NEGLI SCHEMI PIá RECENTI VENGONO UTILIZZATI IN ASSOCIAZIONE ,USO DELLA IRRADIAZIONE TOTALE CORPOREA NON SEMBRA APPORTARE ALCUN VANTAGGIO MA SOLO TOSSICITË 8 &OLLOW UP ,A VALUTAZIONE DI FOLLOW UP DEVE TENER CONTO SIA DI UNEVENTUALE RIPRESA DI MALATTIA CONTROLLI CLINICI E RADIOLOGICI DELLA SEDE PRIMITIVA E DI EVEN TUALI METASTASI SIA DEGLI EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO FUNZIONALITË CARDIACA RENALE NEOPLASIE CHEMIO E RADIOINDOTTE
"IBLIOGRAlA !RVAND ! $ENNY #4 "IOLOGY OF %73%43 FUSIONS IN %WINGS FAMILY TUMORS /NCOGENE "URDACH 3 *URGENS ( (IGH DOSE CHEMORADIOTHERAPY ($# IN THE %WING FAMILY OF TUMORS %&4 #RIT 2EV /NCOL (EMATOL 'RANOWETTER , 7EST $# 4HE %WINGS SARCOMA FAMILY OF TUMORS %WINGS SARCOMA AND PERIPHERAL PRIMITIVE NEUROECTODERMAL TUMOR OF BONE AND SOFT TISSUE #ANCER 4REAT 2ES 'RIER (% 4HE %WING FAMILY OF TUMORS 0ED #LIN .ORTH !M +INSELLA 4* -ISER *3 7ALLER " ET AL ,ONG TERM FOLLOW UP OF %WINGS SARCOMA OF BONE TREATED WITH COMBINED MODALITY THERAPY )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS +OVAR ( %WINGS SARCOMA AND PERIPHERAL PRIMITIVE NEUOROECTODERMAL TUMORS AFTER THEIR GENETIC UNION #URR /PIN /NCOL 2ILEY 2$ "URCHILL 3! !BRAMS +2 ET AL ! SYSTEMATIC REVIEW OF MOLECULAR AND BIOLOGICAL MARKERS IN TUMORS OF THE %WINGS SARCOMA FAMILY %UR * #ANCER
78025(',:,/06
È /ÕÀiÊ`Ê7Ã ÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi]Ê*iÌÀÊiÀÀ>À>
) %PIDEMIOLOGIA ,INCIDENZA ANNUALE DEL TUMORE DI 7ILMS 74 Ò PARI A CASI PER MILIONE DI BAMBINI SOTTO I SEDICI ANNI DETË )L 74 Ò UN TUMORE DELLA PRIMA INFANZIA CON SOLO CASI SPORADICI NELLETË ADULTA LETË MEDIA ALLA DIAGNOSI Ò DI ANNI CON PIá DELL AD INSORGENZA PRIMA DEI ANNI .ON VI Ò DIFFERENZA DI INCIDENZA TRA I DUE SESSI )) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA NON Ò NOTA .ELL DEI CASI VI Ò UNA FAMILIARITË CON TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE A PENETRANZA VARIABILE ED Ò STATA INOLTRE RI SCONTRATA UNASSOCIAZIONE CON ANOMALIE CONGENITE QUALI ANIRIDIA EMIIPERTROlA CORPOREA CRIPTORCHIDISMO IPOSPADIA E RENE A FERRO DI CAVALLO E CON LE SINDROMI DI "ECKWITH 7IEDEMANN MACROGLOSSIA ONFALOCELE VISCEROMEGALIA $ENYS $RASH PSEUDOERMAFRODITISMO E MALATTIA DEGENERATIVA RENALE E 7!'2 TUMORE DI 7ILMS ANIRIDIA MALFORMAZIONI GENITOURINARIE RITARDO MENTALE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,ALTERAZIONE GENETICA IPOTIZZATA NELLA PATOGENESI DEL 74 Ò LA STESSA DESCRITTA PER IL RETINOBLASTOMA E CONSISTE IN UNA MUTAZIONE CHE DETER MINA LA PERDITA DI ALLELI CORRISPONDENTI AL GENE SOPPRESSORE 74 IDENTIlCATO SUL CROMOSOMA ALLA BANDA P OVE Ò PRESENTE UN SET CONTINUO DI GENI COMPRESO 0!8 IL GENE IMPLICATO NELLANIRIDIA &IG .EI CASI IN CUI LA PERDITA DEL PRIMO ALLELE AVVIENE A LIVELLO DELLA LINEA GERMINALE SARË NECESSARIA UNA SOLA NUOVA
&IG -ODELLO DI TUMORIGENESI DEL TUMORE DI 7ILMS -UTAZIONI INATTIVANTI DEL GENE 74 O PERDITA DI IMPRINTING ,/) DEI GENI IN CORRISPONDENZA DEL LO CUS 74 PREDISPONGONO ALLA PERSISTENZA DI RESIDUI NEFROGENICI .2 1UESTI POS SONO COMPORTARE ULTERIORI EVENTI GENETICI NON ANCORA IDENTIlCATI CHE PORTANO ALLO SVILUPPO DEL TUMORE DI 7ILMS ) TUMORI DI 7ILMS POSSONO SUCCESSIVAMENTE ANDARE INCONTRO AD ALTRI EVENTI GENETICI COME MUTAZIONE DI P E PERDITA DI ETEROZIGOSI ,/( IN CORRISPONDENZA DEI CROMOSOMI Q O P CHE NE INmUENZANO IL COMPOR TAMENTO BIOLOGICO .ON Ò CERTO SE TUTTI I TUMORI DI 7ILMS ORIGININO DA RESIDUI NEFROGENICI ALCUNE MUTAZIONI GENETICHE POSSONO CONSENTIRE DI BYPASSARE QUESTA FASE DELLA TUMORIGENESI $OME *3 #OP PES -*
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MUTAZIONE NELLALTRO ALLELE PER DETERMINARE LA TUMORIGENESI QUESTI SONO I CASI IN CUI IL TUMORE SI SVILUPPA IN ETË PIá PRECOCE ED Ò PIá FREQUENTEMENTE BILATERALE .EI CASI AD INSORGENZA SPORADICA INVECE DUE MUTAZIONI SOMATICHE SUCCESSIVE DEVONO AVVENIRE IN UNA SINGOLA CELLULA IN QUESTO CASO PERTANTO IL TUMORE APPARIRË AD UNAETË PIá AVANZATA .ELLE ANOMALIE E SINDROMI DESCRITTE ASSOCIATE AL 74 PUÛ ESSERE PRESENTE LA DELEZIONE DI ALLELI A LIVELLO DELLA LINEA GERMINALE )L GENE IN QUESTIONE 74 PRODUCE UNA PROTEINA TRASCRIZIONALE COINVOLTA NELLO SVILUPPO NORMALE DEL RENE E DELLAPPARATO GENITALE E QUESTO GIUSTIlCHEREBBE LASSOCIAZIONE TRA 74 E ANOMALIE GENITOURINARIE ,A SINDROME DI $ANYS $RASH CARATTERIZZATA DA PSEUDOERMAFRODITISMO GLOMERULOPATIA INSUFlCIENZA RENALE E NEL DEI CASI TUMORE DI 7ILMS Ò CAUSATA DA UNA MUTAZIONE PUNTIFORME A LIVELLO DELLA REGIONE ZINC lNGER LEGANTE IL $.! DEL GENE 74 CON CONSEGUENTE PRODUZIONE DI UNA PROTEINA DOTATA DI EFFETTO DOMINANTE NEGATIVO 3EBBENE 74 ABBIA UN CHIARO RUOLO NELLINSORGENZA DI TUMORE DI 7ILMS NEI PAZIENTI CON SINDROME DI $ANYS $RASH E DI 7!'2 SOLO IN UNA MINORANZA DI CASI DI TUMORE DI 7ILMS SPORADICO SI OSSERVA UNA MUTAZIONE DI 74 NELLA LINEA MEDIANA O NEL TESSUTO TUMORALE 1UESTO INDICA IL RUOLO DI ALTRI GENI NELLA PATOGENESI DEL TUMORE DI 7ILMS µ STATO INDIVIDUATO UN SECONDO GENE 74 LOCALIZZATO SUL LOCUS P COINVOLTO NELLO SVILUPPO DEL 74 ED ASSOCIATO ALLA SINDROME DI "ECKWITH 7IEDEMANN ED AD ALTRE PATOLOGIE NEOPLASTICHE DELLINFANZIA )L RUOLO PRECISO DI 74 RIMANE SCONOSCIUTO ! LIVELLO DELLO STESSO LOCUS GENICO PERÛ SONO STATI EVIDENZIATI ALTRI GENI IMPLICATI ANCHE NELLA PATOGENESI DELLEPATOBLA STOMA !LTRE MUTAZIONI GENICHE INTERVENGONO SECONDARIAMENTE NEL DETERMINARE LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L 74 Ò UNA NEOPLASIA RENALE DI TIPO EMBRIONALE CHE DERIVA DAL BLASTEMA METANEFRICO PRIMITIVO ED Ò COSTITUITO DA TUBULI EPITELIALI E CELLULE STROMALI CON PREVALENZA DI UN TIPO SUGLI ALTRI 3I EVIDENZIA IN GENERE COME UNA MASSA ROTONDEGGIANTE CHE SOSTITUISCE IL PARENCHIMA RENALE DETERMINANDO LA DISTORSIONE DEL PROlLO RENALE E LA FORMAZIONE DI UNA PSEUDOCAPSULA FORMATA DA TESSUTO RENALE COMPRESSO " 3TORIA NATURALE 6ANNO TENUTI DISTINTI ALTRI DUE TUMORI DI ORIGINE RENALE E CIOÒ IL SARCOMA A CELLULE CHIARE E IL TUMORE RABDOIDE UN TEMPO CONSIDERATI VARIANTI DEL 74 )L SARCOMA A CELLULE CHIARE Ò UNA NEOPLASIA DI ORIGINE MESENCHIMALE COSTITUISCE IL DEI TUMORI RENALI NEI BAMBINI HA UNA PIá ALTA INCIDENZA DI RECIDIVE E METASTATIZZA NEL DEI CASI ALLO SCHELETRO E NEL AL 3.# )L TUMORE RABDOIDE COMPRENDE IL DEI TUMORI RENALI ED Ò UNA DELLE NEOPLASIE PIá MALIGNE DELLINFANZIA )NFATTI LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DEI BAMBINI AFFETTI Ò IN QUESTI CASI SOLO DEL LETË DI INSORGENZA Ò PRECOCE IN GENERE NEI PRIMI ANNI DI VITA 1UESTO TUMORE Ò CARATTERIZZATO ISTOLOGICAMENTE DA UN INlLTRATO UNIFORME DI CELLULE CONTENENTI UN ABBONDANTE CITOPLASMA EOSINOlLO E CLINICAMENTE DALLA TENDENZA A METASTATIZZARE AL 3.# OLTRE CHE AI POLMONI )L 74 PUÛ INSORGERE RARAMENTE ANCHE AL DI FUORI DEL RENE NELLA MAGGIOR PARE DEI CASI NEL RETROPERITONEO NELLA REGIONE INGUINALE UTERO E VAGINA ,E METASTASI A DISTANZA POSSONO ESSERE EMATOGENE AL POLMONE AL FEGATO OPPURE PIá FREQUENTEMENTE LESTENSIONE Ò LOCALE CON INTERESSAMENTO DI LINFONODI FEGATO VENA RENALE E VENA CAVA INFERIORE DOVE PUÛ PROGREDIRE lNO A RISALIRE ALLATRIO DESTRO
78025(',:,/06
6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A MANIFESTAZIONE CLINICA INIZIALE DEL 74 Ò NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA PRESENZA DI UNA MASSA ADDOMINALE ASINTOMATICA E QUINDI EVIDENZIATA OCCASIONALMENTE DAI GENITORI O DAL PEDIATRA !LTRE VOLTE SONO AS SOCIATI EMATURIA FRANCA O MICROSCOPICA NEL DEI CASI FEBBRE ANORESSIA E DOLORI ADDOMINALI )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI IL QUADRO DI ESORDIO PUÛ ESSERE QUELLO DI ADDOME ACUTO DOVUTO AD EMORRAGIA INTRALESIONALE O A ROTTURA DEL TUMORE NELLA CAVITË PERITONEALE CON CONSEGUENTE RAPIDA DISTEN SIONE ADDOMINALE ANEMIZZAZIONE ED IPOTENSIONE ,IPERTENSIONE PRESENTE NEL DEI CASI SEMBRA ESSERE DOVUTA ALLAUMENTO IN CIRCOLO DI RENINA O DI UNA SOSTANZA SIMILE SECRETA DAL TUMORE O DALLA COMPRESSIONE DEL TUMORE SUL RENE " %SAMI DIAGNOSTICI ,A DIAGNOSTICA PER IMMAGINI SI AVVALE DELLECOGRAlA PER INDIVIDUARE IL TUMORE INTRA O EXTRARENALE LEVENTUALE COINVOLGIMENTO DEL RENE CONTROLATERALE E LESTENSIONE ALLINTERNO DELLA VENA RENALE VENA CAVA INFE RIORE E ATRIO DESTRO DELLA RADIOGRAlA DEL TORACE PER LA RICERCA DELLE METASTASI POLMONARI MENTRE LA 4# O LA 2- AIUTANO A DElNIRE MEGLIO MORFOLOGIA ED ESTENSIONE DELLA MALATTIA &IG ,A DIAGNOSI DI CERTEZZA Ò SOLO ISTOLOGICA SULLA MASSA ASPORTATA O TRAMITE BIOPSIA A CIELO APERTO MIRATA DELLA STESSA µ CONTROINDICATA INVECE LA BIOPSIA PERCUTANEA POICHÏ IL MATERIALE PRELEVATO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON Ò ADEGUATO PER UNA CORRETTA DIAGNOSI ISTO LOGICA E PER EVITARE LA DISSEMINAZIONE DI CELLULE TUMORALI LUNGO IL TRAGITTO DELLAGO PERCUTANEO # $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEL 74 DEVE ESSERE POSTA CON LE ALTRE NEOPLASIE ADDOMINALI DELLINFANZIA QUALI NEUROBLASTOMA EPATO BLASTOMA SARCOMI RENALI O PATOLOGIE BENIGNE DEL RENE COME RENE MULTICISTICO O IDRONEFROSI ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON ALTRI TUMORI EMBRIONALI QUALI IL
&IG )MMAGINE 4# DI VOLUMINOSO TUMORE DI 7ILMS IN BAMBINO DI ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NEUROBLASTOMA E LEPATOBLASTOMA Ò IN GENERE FACILE CONSIDERATA LA DIFFEREN TE ORIGINE E LOCALIZZAZIONE IL NEUROBLASTOMA Ò IN GENERE A PARTENZA DALLE GHIANDOLE SURRENALI O DAI GANGLI SIMPATICI PARAVERTEBRALI LEPATOBLASTOMA DAL FEGATO ,E PATOLOGIE BENIGNE O GLI ALTRI TIPI ISTOLOGICI DI TUMORI RENALI POSSONO PRESENTARSI CON SEGNI CLINICI E RADIOLOGICI SIMILI AL TUMORE DI 7ILMS E IN LETTERATURA Ò RIPORTATO CIRCA IL DI DIAGNOSI ERRATE SENZA LAIUTO DELLA BIOPSIA 6) 0REVENZIONE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI UNA PREVENZIONE NON Ò POSSIBILE 4UT TAVIA LA FREQUENZA CON LA QUALE LE ANOMALIE GENITOURINARIE E LE SINDROMI DESCRITTE SOPRA SI ASSOCIANO AL 74 HA PORTATO A DElNIRE GRUPPI DI RISCHIO .EI BAMBINI CHE APPARTENGONO A TALI GRUPPI PUÛ ESSERE UTILE ESEGUIRE ESAMI DI SCREENING QUALI CONTROLLI SERIALI CON ECOGRAlA ADDOMINALE 6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE Ò BASATA SULLESTENSIONE ANATOMICA DELLA MALATTIA SULLA RADICALITË DELLASPORTAZIONE CHIRURGICA E SULLEVENTUALE CONTAMINAZIONE PERITONEALE AVVENUTA PRIMA DURANTE O DOPO LINTERVENTO 6I SONO DUE DIFFERENTI SISTEMI DI STADIAZIONE A SISTEMA DI STADIAZIONE BASATO SULLA VALUTAZIONE DELLA MALATTIA PRIMA DI QUALSIASI TRATTAMENTO INCLUSA LA CHIRURGIA ADOTTATO DAL GRUPPO NORDAMERICANO DEL .ATIONAL 7ILMS 4UMOR 3TUDY SISTEMA .473 B SISTEMA DI STADIAZIONE BASATO SULLA VALUTAZIONE DOPO LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE ADOT TATO DAL GRUPPO EUROPEO DELLA 3OCIETÒ )NTERNAZIONALE D/NCOLOGIE 0EDIATRIQUE SISTEMA 3)/0 µ IMPORTANTE RICORDARE QUESTA DIFFERENZA QUANDO SI VALUTANO I RISULTATI DEI PROTOCOLLI DI TRATTAMENTO ! 3TADIO ) 4UMORE LIMITATO AL RENE ED ASPORTATO COMPLETAMENTE CON CAPSULA RENALE INTATTA " 3TADIO )) 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE LA CAPSULA RENALE CON ASPORTAZIONE TOTALE SENZA EVIDENZA DI TUMORE AI MARGINI DI RESEZIONE NÏ COINVOLGIMENTO LINFONODALE DEVE VERIlCARSI ALMENO DI QUESTI SEGNI PENETRAZIONE DELLA CAPSULA RENALE INVASIONE DEI VASI DEL SENO RENALE BIOPSIA DEL TUMORE PRIMA DELLA RIMOZIONE SPILLAGE LOCALE DEL TUMORE DURANTE LA RIMOZIONE # 3TADIO ))) )NVASIONE OLTRE LA CAPSULA RENALE SENZA METASTASI A DISTANZA CON ASPORTAZIONE INCOMPLETA O ROTTURA DEL TUMORE PRIMA O DURANTE LASPORTAZIONE O CON METASTASI AD ALTRI ORGANI ADDOMINALI O SUL PERITONEO O AI LINFONODI PARAAORTICI $ 3TADIO )6 -ETASTASI A DISTANZA EMATOGENE O A LINFONODI EXTRA ADDOMINALI % 3TADIO 6 4UMORE RENALE BILATERALE 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEL 74 Ò IN GENERE OTTIMA UTILIZZANDO UNA TERAPIA MULTIDISCIPLINARE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DELL CIRCA ,ISTOLOGIA DEL TUMORE E LESTENSIONE DELLA MALATTIA ALLA DIAGNOSI SONO I FATTORI PROGNOSTICI PIá IMPORTANTI MENTRE LETË PIá AVANZATA ALLA DIAGNOSI LA GRANDEZZA DEL TUMORE ED IL COINVOLGIMENTO LINFONODALE SONO ASSOCIATI AD UNA PIá ALTA FREQUENZA DI RECIDIVE 4RA I TUMORI AD ISTOLOGIA SFAVOREVOLE LO STADIO )6 HA UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA A QUATTRO ANNI DI CIRCA IL MENTRE PER GLI ALTRI STADI Ò DEL CIRCA 0ER I TUMORI AD ISTOLOGIA FAVOREVOLE INVECE LA SOPRAVVIVENZA VARIA DALL AL A SECONDA DELLO STADIO ALLA DIAGNOSI &INO AL DEI PAZIENTI PRESENTERË UNA RECIDIVA DI MALATTIA PREVALENTEMENTE NEI PRIMI TRE ANNI DALLA DIAGNOSI ,A PROGNOSI DOPO LA RECIDIVA Ò LEGATA ALLISTOLOGIA ALLO STADIO ALLA DIAGNOSI AL SITO DELLA RICADUTA ALLA DURATA DELLA PRIMA REMISSIONE E ALLA TERAPIA PRECEDENTEMENTE UTILIZZATA ,ISTOLOGIA Ò IL FATTORE PIá IMPORTANTE CON CIRCA IL DI SOPRAVVIVENZA PER LISTOLOGIA FAVOREVOLE E DAL AL PER QUELLA SFAVOREVOLE ) TUMORI DEI
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GRUPPI A PROGNOSI PIá FAVOREVOLE SONO IN GENERE ANCORA SENSIBILI AD UN NUOVO TRATTAMENTO UTILIZZANDO FARMACI NON IMPIEGATI ALLA DIAGNOSI CICLOFOSFAMIDE IFO SFAMIDE ETOPOSIDE CARBOPLATINO CON BUONE POSSIBILITË DI GUARIGIONE ) GRUPPI A PROGNOSI SFAVOREVOLE CON RECIDIVE ADDOMINALI O EPATICHE DOPO IRRADIAZIONE LOCALE E QUELLI GIË TRATTATI CON DOXORUBICINA VENGONO INVECE SOTTOPOSTI A FARMACI DI SECONDA LINEA OPPURE A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUCCESSIVA REINFUSIONE DI MIDOLLO OSSEO O DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE AUTOLOGHE )8 4ERAPIA )L TRATTAMENTO DEL 74 Ò MULTIDISCIPLINARE E PREVEDE LUTILIZZAZIONE IN TEMPI SUCCESSIVI E IN ASSOCIAZIONE DIVERSA DI CHIRURGIA RADIOTERAPIA E CHEMIOTE RAPIA ! #HIRURGIA ,A RESEZIONE CHIRURGICA Ò LO STANDARD DEL TRATTAMENTO INIZIALE PREVISTO DAL PROTOCOLLO .473 VIENE ESEGUITA DOPO LA CHEMIOTERAPIA NEOA DIUVANTE NEL PROTOCOLLO 3)/0 'LI OBIETTIVI DELLA CHIRURGIA SONO I SEGUENTI ASPORTAZIONE COMPLETA DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA ACCERTAMENTO DELLESTENSIONE INTRA ADDOMINALE DELLA NEOPLASIA DIAGNOSI ISTOLOGICA DElNITIVA ,ASPORTAZIONE COMPLETA DELLA MASSA Ò MOLTO IMPORTANTE LAPPROCCIO TRANSADDOMINALE TRANSPERITONEALE CON INCISIONE LARGA Ò NECESSARIO PER PER METTERE UNADEGUATA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE TUMORALE LA VALUTAZIONE DEL RENE CONTROLATERALE CHE DEVE ESSERE EFFETTUATA PRIMA DELLA NEFRECTOMIA LESPLORAZIONE DELLE CATENE LINFONODALI E LEVENTUALE ASPORTAZIONE DI LINFONODI SOSPETTI LESPLORAZIONE DELLA VENA RENALE DELLA VENA CAVA INFERIORE E DEGLI ALTRI ORGANI ADDOMINALI PER RILEVARE UNEVENTUALE INlLTRAZIONE ED EFFETTUARE LA RESEZIONE DELLE ZONE SOSPETTE ,A POSSIBILITË DI ROTTURA INTRAOPERATORIA DEL TUMORE SPILLAGE Ò UN ALTRO CONCETTO MOLTO IMPORTANTE NELLA CHIRURGIA DEL 74 TALE EVENTO Ò RIPORTATO NEL DEI CASI SE LINTERVENTO CHIRURGICO VIENE ESEGUITO DOPO CHEMIOTERAPIA E NEL DEI CASI SE LINTERVENTO VIENE ESEGUITO ALLA DIAGNOSI 3E IL TUMORE VIENE GIUDICATO NON COMPLETAMENTE ASPORTABILE Ò NECESSARIO COMUNQUE PROCEDERE ALLA LAPAROTOMIA ESPLORATIVA CON ESECUZIONE DI PRELIEVO BIOPTICO DELLA MASSA PER DETERMINARNE LISTOLOGIA " 2ADIOTERAPIA 3EBBENE IL 74 SIA UN TUMORE SENSIBILE ALLA RADIOTERAPIA I DUE GRUPPI COOPERATIVI .743 E 3)/0 HANNO DIMINUITO LA DOSE TOTALE DI RADIAZIONI lNO AD OMETTERLA NEGLI STADI PIá PRECOCI DI MALATTIA SENZA RIDURRE LA PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA ,E RADIAZIONI MIRATE ALLA MASSA ADDOMINALE SONO INDICATE PER LO STADIO ))) E )6 AD ISTOLOGIA FAVOREVOLE PER GLI STADI )) )6 DIFFUSAMENTE ANAPLASTICI E PER LE LESIONI POLMONARI METASTATICHE RESIDUE DOPO CHEMIOTERAPIA ,IRRADIAZIONE DELLE LESIONI POLMONARI METASTATICHE Ò INDICATA SOLO PER LE LESIONI VISIBILI ALLA RADIOGRAlA DEL TORACE E NON PER QUELLE EVIDENZIATE SOLO ALLA 4# # #HEMIOTERAPIA ) FARMACI PIá EFlCACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DI PRIMA LINEA DEL 74 SONO ACTINOMICINA $ VINCRISTINA E DOXORUBICINA #ICLOFOSFAMIDE IFOSFAMIDE ETOPOSIDE E CARBOPLATINO SONO ANCHESSI EFlCACI ED UTILIZZATI IN ASSOCIAZIONE AI FARMACI DI PRIMA LINEA NEGLI STADI PIá AVANZATI O NEL 74 REFRATTARIO E RECIDIVATO ,A MIGLIORE COMBINAZIONE DI FARMACI E LA DURATA OTTIMALE DELLA TERAPIA SONO I PARAMETRI CONSIDERATI E STUDIATI NEI DIFFERENTI GRUPPI COOPERATIVI ) PRINCIPI GENERALMENTE RISPETTATI NEI DIVERSI PROTOCOLLI SONO I SEGUENTI 3TADIO ) µ SUFlCIENTE UN NUMERO LIMITATO DI CICLI DI CHEMIOTERAPIA A DUE FARMACI VINCRISTINA E ACTINOMICINA $
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3TADIO )) )N QUESTO CASO LA PROGNOSI Ò BUONA CON LA TERAPIA A DUE FARMACI PER I TUMORI AD ISTOLOGIA FAVOREVOLE MENTRE QUELLI AD ISTOLOGIA SFAVOREVOLE VENGONO TRATTATI COME GLI STADI ))) E )6 3TADIO ))) E )6 ) FARMACI UTILIZZATI SONO DOXORUBICINA VINCRISTINA ED ACTINOMICINA $ PER LISTOLOGIA FAVOREVOLE A QUESTO SCHEMA SI AGGIUNGE CICLOFOSFAMIDE PER I TUMORI AD ISTOLOGIA SFAVOREVOLE µ PREVISTA LA RADIO TERAPIA LOCALE O ADDOMINALE IN CASI DI SPILLAGE DEL TUMORE LIRRADIAZIONE SARË UTILIZZATA ANCHE PER LE LOCALIZZAZIONI POLMONARI NON RESPONSIVE ALLA CHEMIOTERAPIA E PER LE ALTRE METASTASI A DISTANZA 3TADIO 6 )L 74 BILATERALE SINCRONO SI OSSERVA NEL DEI CASI )NIZIALMENTE SI INTERVENIVA ASPORTANDO LA MAGGIOR PARTE DELLE MASSE CON NEFRECTOMIA PARZIALE MONO O BILATERALE RISPARMIANDO LA PARTE FUNZIONANTE DEL RENE )N ALTERNATIVA SI ASPORTAVA SOLO IL RENE PIá DANNEGGIATO PROSEGUENDO IL TRATTA MENTO CON CICLI DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA 5N PIá RECENTE APPROCCIO PREVEDE DI ESEGUIRE BIOPSIE AD ENTRAMBI I RENI E DOPO CHEMIOTERAPIA ADEGUATA ALLO STADIO DI MALATTIA UN SECONDO INTERVENTO PER TENTARE LASPOR TAZIONE COMPLETA DELLA MASSA RESIDUA ,IRRADIAZIONE LOCALE Ò INDICATA SE PERSISTE UNA MASSA DOPO LA CHEMIOTERAPIA E LA CHIRURGIA ,A PROGNOSI IN QUESTI CASI Ò COMUNQUE BUONA CON L CIRCA DI SOPRAVVIVENZA 8 &OLLOW UP #ONTROLLI A DISTANZA SONO INDISPENSABILI PER EVIDENZIARE UNA POSSIBILE RECIDIVA DI MALATTIA E PER VALUTARE GLI EFFETTI COLLATERALI DOVUTI ALLA TERAPIA )L TIPO DI SEQUELE A DISTANZA E LA LORO GRAVITË DIPENDE DALLETË E DAL SESSO DEL BAMBINO DALLENTITË DELLA RESEZIONE CHIRURGICA DAI CHEMIOTERAPICI UTILIZZATI E DALLA RADIO TERAPIA ,INSUFlCIENZA RENALE Ò TRA LE SEQUELE PIá FREQUENTI 0UÛ ESSERE DOVUTA AD UNA RESEZIONE CHIRURGICA MASSIVA NEL CASO DI TUMORE DI 7ILMS BILATERALE O ALLEFFETTO DELLA RADIOTERAPIA SUL PARENCHIMA RENALE SANO RESIDUO 0ERTANTO Ò INDISPENSABILE NEL FOLLOW UP A LUNGO TERMINE VALUTARE IN MANIERA SERIATA LA FUNZIONALITË RENALE ,O SCOMPENSO CARDIACO INVECE Ò UNA BEN NOTA SEQUELA DELLE ANTRACICLINE )L RISCHIO DI INSUFlCIENZA CARDIACA Ò MAGGIORE NEI PAZIENTI IRRADIATI SUI CAMPI POLMONARI ,A FUNZIONE GONADICA DEVE ESSERE SEMPRE INDAGATA IN PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE CHE HANNO SUBITO IRRADIAZIONE ADDOMINALE ,A RADIOTERAPIA LOCALE SULLADDOME PUÛ DETERMINARE A DISTANZA DI TEMPO LO SVILUPPO DI SCOLIOSI MENTRE LIRRADIAZIONE AI CAMPI POLMONARI SUPERIORI PUÛ CAUSARE IPOTIROIDISMO 5N MONITORAGGIO DELLA FUNZIONALITË POLMONARE Ò FONDA MENTALE NEI PAZIENTI IRRADIATI A LIVELLO TORACICO SOPRATTUTTO SE BILATERALMENTE .ELLAREA COINVOLTA DALLA IRRADIAZIONE Ò ANCHE POSSIBILE LINSORGENZA DI TUMORI SOLIDI SECONDARI
"IBLIOGRAlA #OPPES -* (ABER $! 'RUNDY 0% 'ENETIC EVENTS IN THE DEVELOPMENT OF 7ILMS TUMOR . ENGL * -ED $OME *3 #OPPES -* 2ECENT ADVANCES IN 7ILMS TUMOR GENETICS #URR /PIN 0EDIATR &ARHAT 7 -C,ORIE ' #APOLICCHIO ' 7ILMS TUMOR 3URGICAL CONSIDERATIONS AND CONTROVERSIES 5ROL #LIN .ORTH !M 'RAF . 4OURNADE -& DE +RAKER * 4HE ROLE OF PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY IN THE MANAGEMENT OF 7ILMS TUMOR 5ROL #LIN .ORTH !M
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'RUNDY 0% 'REEN $- #OPPES -* ET AL 2ENAL 4UMORS )N 0IZZO 0! AND 0OPLACK $' EDS 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 0EDIATRIC /NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT #OMPANY PP +ALAPURAKAL *! $OME *3 0ERLMAN %* ET AL -ANAGEMENT OF 7ILMS TUMOUR CURRENT PRACTICE AND FUTURE GOALS ,ANCET /NCOL ,EE (( &ARHAT 7 0RASAD ! ET AL 0EDIATRIC GENITOURINARY TUMORS #URR /PIN /NCOL /LSHAN !& "RESLOW .% &ALLETTA *- ET AL 2ISK FACTORS FOR 7ILMS TUMOR #ANCER 0RITCHARD *ONES + #ONTROVERSIES AND ADVANCES IN THE MANAGEMENT OF 7ILMS TUMOUR !RCH $IS #HILD 4OURNADE -& #OM .OUGUE # 6OUTE 0! ET AL 2ESULTS OF THE 3IXTH )NTERNATIONAL 3OCIETY OF 0EDIATRIC /NCOLOGY 7ILMS TUMOR TRIAL AND STUDY A RISK ADAPTED THERAPY APPROACH IN 7ILMS TUMOR * #LIN /NCOL
1(852%/$6720$
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ÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi]Ê}i>Ê >ÃÌÀÕââ
) %PIDEMIOLOGIA )L NEUROBLASTOMA ." RAPPRESENTA L DELLE NEOPLASIE IN ETË PEDIATRICA ED Ò IL PIá FREQUENTE TUMORE SOLIDO DELLINFANZIA DOPO I TUMORI ENDOCRANICI ,A PREVALENZA Ò DI SU NATI VIVI CON UNINCIDENZA ANNUALE PARI A CASI PER MILIONE DI BAMBINI SOTTO I ANNI DI ETË ANCHE SE NELLA QUASI TOTALITË DEI CASI SI TRATTA DI BAMBINI NEI PRIMI ANNI DI VITA CON ETË MEDIA DI ESORDIO DI CIRCA MESI )L RAPPORTO MASCHIOFEMMINA Ò DI )) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA DEL NEUROBLASTOMA Ò SCONOSCIUTA µ STATO IPOTIZZATO IL POSSIBILE RUOLO DI FATTORI AMBIENTALI IN PARTICOLARE LESPOSIZIONE INTRAUTERINA A FARMACI LE TECNICHE DI FECONDAZIONE ASSISTITA LOCCUPAZIONE DEI GENITORI E LA CONSEGUENTE ESPOSIZIONE AD AGENTI CHIMICI MA NESSUNA DI QUESTE IPOTESI Ò STATA CONFERMATA DA STUDI SIGNIlCATIVI 3ONO STATI SEGNALATI CASI DI NEUROBLASTOMA ASSOCIATI ALLA NEUROlBROMATOSI ED ALLA MALATTIA DI (IRSCHSPRUNG ))) "IOLOGIA MOLECOLARE 5N SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI AFFETTO DA ." MOSTRA UNA PRE DISPOSIZIONE GENETICA A SVILUPPARE LA NEOPLASIA CHE SEMBRA RISPONDERE ALLE REGOLE DELLA TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE 3EGUENDO LA TEORIA DI +NUDSON @TWO HIT@ CIRCA IL DEI ." SAREBBE IL RISULTATO DI UNA MUTAZIONE GERMINALE IN TALI CASI LESORDIO DELLA NEOPLASIA Ò PIá PRECOCE INTORNO AI MESI DI ETË E ALMENO IL DI QUESTA SOTTOPOPOLAZIONE PRESENTA UN TUMORE PRIMITIVO MULTIFOCALE 4UTTA VIA LA MAGGIOR PARTE DEI CASI DI ." Ò SPORADICA ,O STUDIO DELLA GENETICA DEL ." Ò PARTICOLARMENTE AFFASCINANTE POICHÏ SI TRATTA DI UN TUMORE CARATTERIZZATO DA UNA ESTREMA ETEROGENEITË CLINICA CHE VA DALLA REGRESSIONE SPONTANEA ALLEVOLUZIONE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA ,E ALTERAZIONI GENETICHE EVIDENZIATE SONO NUMEROSE E VANNO DAL GUADAGNO DI MATERIALE GENETICO ALLATTIVAZIONE DI ONCOGENI ALLA PERDITA DI ALLELI ALLE MODIlCAZIONI NELLA PLOIDIA DELLE CELLULE ,ALTERAZIONE GENETICA PIá STUDIATA ED ATTUALMENTE UTILIZZATA COME FATTORE PROGNOSTICO Ò LAMPLIlCAZIONE DEL GENE . MYC RISCONTRABILE NEL DEGLI STADI AVANZATI E SOLO NEL DELLE FORME LOCALIZZATE . MYC Ò UN PROTOONCOGENE LOCALIZZATO SULLA PORZIONE DISTALE DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA NORMALMENTE ESPRESSO DURANTE LO SVILUPPO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E DI ALTRI TESSUTI IL SUO PRODOTTO Ò UNA FOSFOPROTEINA A BREVE EMIVITA CHE FA PARTE DELLE ONCOPROTEINE -9# FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE INTERVENGONO NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE &UNZIONA DA ONCOGENE DOSE DIPENDENTE E LA SUA AMPLIlCAZIONE CORRELA CON UNA PROGNOSI PEGGIORE 3PESSO Ò ASSOCIATA LA DELEZIONE P DEI CASI IN GENERE IN BAMBINI PIá GRANDI E CON STADIO O QUESTA ALTERAZIONE GENETICA Ò CORRELATA ALLA PRESENZA DELLAM PLIlCAZIONE DI . MYC µ STATA INOLTRE DESCRITTA LA PRESENZA DI AMPLIlCAZIONE DEL TRATTO Q LA PERDITA DEL TRATTO Q E Q LA PRESENZA DI UN CARIOTIPO IPERDIPLOI DE COME RISULTATO DI UNA DISFUNZIONE MITOTICA 0ER RIASSUMERE LE CARATTERISTICHE GENETICHE DEL ." E CORRELARLE CON LA PROGNOSI Ò STATA FORMULATA UNIPOTESI DI
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&IG -ODELLO GENETICO DI SVILUPPO DEL NEUROBLASTOMA
MODELLO GENETICO DI SVILUPPO DEL ." &IG 3ECONDO TALE MODELLO TUTTE LE FORME DI NEUROBLASTOMA ORIGINANO DA UN PRECURSORE CHE POSSIEDE UNA MUTAZIONE COMUNE .ELLEVOLUZIONE SUCCESSIVA LE CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO EVOLVERE IN DUE LINEE LA PRIMA CARATTERIZZATA DA UNALTERAZIONE MITOTICA CHE GENERA UN CARIOTIPO IPERDIPLOIDE LA SECONDA CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI ABERRAZIONI CROMOSOMICHE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L NEUROBLASTOMA Ò UN TUMORE DI TIPO EMBRIONALE ORIGINA DAI SIMPATOGONI CELLULE PRIMITIVE PLURIPOTENTI NEUROECTODERMICHE DELLA CRESTA NEURALE CHE DURANTE LO SVILUPPO FETALE MIGRANO NELLE SEDI DElNITIVE DEL SISTEMA NERVOSO SIMPATICO DIFFERENZIANDOSI IN CELLULE CROMAFlNI E CELLULE GANGLIARI µ POSSIBILE CHE IL TUMORE DERIVI DA RESIDUI NEUROBLASTICI CHE NEL PERIODO POSTNATALE NON SUBISCONO IL lSIOLOGICO FENOMENO DELLA REGRESSIONE SPONTANEA E DANNO LUOGO INVECE ALLA NEOPLASIA )L NEUROBLASTOMA Ò COSTITUITO DA PICCOLE CELLULE BLU ROTONDE E LA PRESENZA DI NEUROlLAMENTI SINAPTOlSINA ED ENOLASI NEURONO SPECIlCA .3% CONSENTONO DI DISTINGUERLO DAGLI ALTRI TUMORI COMPOSTI DALLO STESSO TIPO DI CELLULE QUALI IL SARCOMA DI %WING IL LINFOMA DI (ODGKIN I SARCOMI INDIFFERENZIATI DEI TESSUTI MOLLI ED I TUMORI NEUROECTODERMICI PRIMITIVI )STOLOGICAMENTE SI DISTINGUONO TRE SOTTOTIPI A NEUROBLASTOMA CLASSICO CHE Ò LISTOTIPO PIá MALIGNO COSTITUITO DA PICCOLI ELEMENTI UNIFORMI INDIFFERENZIATI CHE SI AGGREGANO NEL DEI CASI A FORMARE LE CARATTERISTICHE PSEUDOROSETTE DI (OMER 7RIGHT B GANGLIONEU ROBLASTOMA UNA FORMA INTERMEDIA CON ELEMENTI PIá MATURI CHE POSSIEDE ANCORA CAPACITË INVASIVE E METASTATICHE C GANGLIONEUROMA TUMORE BENIGNO FORMATO DA CELLULE GANGLIARI MATURE )L SISTEMA DI GRADING ISTOLOGICO PIá USATO Ò QUELLO PROPOSTO DA 3HIMADA CHE CORRELA LA PRESENZA O LASSENZA DI
1(852%/$6720$
STROMA IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE LINDICE MITOTICO E LETË DEL PAZIENTE CON LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA " 3TORIA NATURALE ,A SEDE PRIMARIA DI MALATTIA CORRISPONDE IN GENERE AD UNO DEGLI ORGANI DEL SISTEMA SIMPATICO PIá FREQUENTEMENTE LA MIDOLLARE DEL SUR RENE E I GANGLI SPINALI ADDOMINALI !LTRE SEDI SONO TORACE PELVI ORGANO DI :UCKERKANDL CAVITË NASALE ESTESIONEUROBLASTOMA E CERVELLO 4ABELLA ,A NEOPLASIA PUÛ DIFFONDERSI LOCALMENTE INVADENDO LE STRUTTURE CONTIGUE PER VIA LINFATICA AI LINFONODI REGIONALI E PER VIA EMATICA IN SEDI DISTANTI PIá FREQUENTEMENTE A CARICO DELLO SCHELETRO DEL MIDOLLO OSSEO DEL FEGATO E DEI TESSUTI MOLLI -ETASTASI A DISTANZA SONO PRESENTI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI NEL DEI PAZIENTI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A LOCALIZZAZIONE ADDOMINALE Ò PRESENTE NEL DEI CASI CON UNA MASSA DURA E lSSA CHE DETERMINA ANORESSIA VAGHI DOLORI ADDOMINALI O RARAMENTE IPERTENSIONE DA COMPRESSIONE DEI VASI RENALI 3E LA MASSA ORIGINA DALLORGANO DI :UCKERKANDL POTRË ESSERE PRESENTE ALLESORDIO UNA COMPRESSIONE VESCICALE O INTESTINALE ,A NEOPLASIA SI RISCONTRA NEL TORACE IN CIRCA IL DEI CASI E PIá FREQUENTEMENTE NEI BAMBINI DI ETË INFERIORE ALLANNO Ò LOCALIZZATA NEL MEDIASTINO POSTERIORE E PUÛ ESORDIRE CON TOSSE DISFAGIA O OSTRUZIONE MEDIASTINICA SUPERIORE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI TUTTAVIA VIENE EVIDENZIATA COME REPERTO OCCASIONALE IN UNA RADIOGRAlA DEL TORACE ESEGUITA PER ALTRI MOTIVI ,A LOCALIZZAZIONE CERVICALE CHE PUÛ ESSERE CONFUSA CON UNA LINFOADENO PATIA LATEROCERVICALE CAUSA A VOLTE LA COMPARSA DELLA SINDROME DI (ORNER ,A LOCALIZZAZIONE PELVICA SI VERIlCA NEL DEI CASI E PUÛ DETERMINARE SINTOMATOLOGIA DI TIPO ADDOMINALE CON COSTIPAZIONE E DIFlCOLTË ALLA DIURESI ,E MASSE ORIGINATESI DAI GANGLI PARASPINALI A LIVELLO TORACICO ADDOMINALE 4ABELLA #ORRELAZIONE TRA SEDE PRIMARIA ED ETË %TË ALLA DIAGNOSI 3EDE ANNO
! ANNO
4OTALE
#ERVICALE
4ORACICA
3URRENALICA
.ON SURRENALICA
!DDOMINALE
0ELVICA !LTRA .ON NOTA 4OTALE
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E PELVICO POSSONO INlLTRARE I FORAMI INTERVERTEBRALI lNO A COMPRIMERE IL MIDOLLO SPINALE DETERMINANDO DOLORE DI TIPO RADICOLARE PARAPLEGIA E COM PROMISSIONE DELLA FUNZIONALITË VESCICALE O INTESTINALE ,E METASTASI OSSEE POSSONO DETERMINARE LA SINTOMATOLOGIA DESORDIO CON DOLORE E ZOPPIA 3E Ò COINVOLTO IL MIDOLLO OSSEO Ò IN GENERE PRESENTE ANEMIA E LEUCOPIASTRINOPENIA ,E LINFOADENOPATIE DA INlLTRAZIONE METASTATICA SONO IN GENERE REGIONALI E NON DI GRANDI DIMENSIONI )NlNE PARTICOLARE Ò LA LOCALIZZAZIONE ALLE OSSA PERIORBITARIE CHE DETERMINA PROPTOSI ED ECCHIMOSI BILATERALI .ELLO STADIO 3 POSSONO ESSERE PRESENTI OLTRE A MASSE RETROPERITONEALI ADDOMINALI OD EPATICHE ANCHE LOCALIZZAZIONI CUTANEE COME NODULI BLUASTRI SOTTOCUTANEI NON DOLENTI ,E SINDROMI PARANEOPLASTICHE QUALI IPERTENSIONE TACHICARDIA E SUDORAZIONE DOVUTE ALLAUMENTO DELLE CATECOLAMINE SONO RARAMENTE PRESENTI PIá CARATTERISTICHE SONO LA DIARREA SECRETIVA LEGATA ALLATTIVITË DEL POLIPEPTIDE VASOGENICO INTESTINALE 6)0 E LOPSO MIOCLONO PRESENTE NEL DEI CASI GENERALMENTE QUELLI A BUONA PROGNOSI CHE COMPRENDE MOVIMENTI DEGLI OCCHI DI TIPO MIOCLONICO IRREGOLARI E A SCATTI ED Ò A VOLTE ASSOCIATO AD ATASSIA CEREBELLARE " %SAMI DIAGNOSTICI ) CRITERI DIAGNOSTICI PER IL NEUROBLASTOMA SONO A EVIDENZA DI NEUROBLASTOMA ALLISTOLOGIA SU BIOPSIA TESSUTALE B INlLTRAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO DA PARTE DI CELLULE SUGGESTIVE PER NEUROBLASTOMA ASSOCIATA AD AUMENTO DELLE CATECOLAMINE URINARIE ) METODI DIAGNOSTICI PRINCIPALI PER DElNIRE LA MASSA PRIMARIA E LEVENTUALE DISSEMINAZIONE METASTATICA SONO QUATTRO IM MAGINI RADIOLOGICHE 4# EO 2- SCINTIGRAlA CON ) -)"' METAIO DOBENZILGUANIDINA O QUELLA OSSEA CON TECNEZIO DOSAGGIO DELLE CATECOLAMINE URINARIE E VALUTAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO ,A RADIODIAGNOSTICA SI AVVALE DI ESAMI RADIOLOGICI STANDARD CHE POSSONO EVIDENZIARE CALCIlCAZIONI ALLINTERNO DI UNA MASSA SOSPETTA DELLA 4# E DELLA 2- PER LE LOCALIZZAZIONI A LIVELLO DEL TORACE E DELLADDOME PUÛ ESSERE DAUSILIO ANCHE LECOTOMOGRAlA 0ER UNA MIGLIORE DElNIZIONE DELLE LESIONI INTRASPINALI SI UTILIZZA DI PREFERENZA LA 2- ,A SCINTIGRAlA CON ) -)"' SI BASA SULLA CAPACITË DELLE CELLULE TUMORALI DI CATTURARE UN METABOLITA COINVOLTO NELLA SINTESI DELLE CATECOLAMINE LA -)"' MARCATA CON IODIO RADIOATTIVO ,A SENSIBILITË DI TALE METODO Ò PIá DEL CON IL DI SPECIlCITË ,A SCINTIGRAlA SCHELETRICA CON TECNEZIO Ò INVECE DI AUSILIO PER INDIVIDUARE EVENTUALI LOCALIZZAZIONI OSSEE SPECIALMENTE NEL CASO IN CUI ESSE NON CAPTANO L) -)"' ,AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI CATECOLAMINE E DEGLI ACIDI VANILMANDELICO ED OMOVANILLICO E DELLA LORO ESCREZIONE NELLE URINE Ò PRESENTE NEL DEI CASI !LTRI MARCATORI TUMORALI QUALI LAUMENTO DELLA LATTICODEIDROGENASI DELLA FERRITINA E DELLA .3% POSSONO ESSERE DAUSILIO SIA PER LA DIAGNOSI CHE PER EVIDENZIARE PRECOCEMENTE UNA RIPRESA DI MALATTIA ,A VALUTAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO DEVE ESSERE FATTA TRAMITE BIOPSIA OSSEA E ASPIRATO MIDOLLARE ESEGUITI IN PIá PUNTI SU ENTRAMBE LE CRESTE ILIACHE POSTERIORI PER NON MANCARE EVENTUALI ZONE DI INlLTRAZIONE PARCELLARE 6) 0REVENZIONE -ETODICHE USATE PER LA DIAGNOSI PRECOCE SONO LECOTOMOGRAlA MATERNA PER EVIDENZIARE MASSE NEL FETO E LO SCREENING DI MASSA PER DOSARE LE CATECOLAMINE URINARIE IN BAMBINI DI ETË INFERIORE AI MESI 1UESTO TIPO DI SCREENING Ò STATO STUDIATO IN 'IAPPONE MA NON NE Ò STATA CHIARITA ANCORA LEFFETTIVA UTILITË 6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE DEL NEUROBLASTOMA Ò ATTUALMENTE EFFETTUATA SECON DO I CRITERI PROPOSTI DALLA ).33 )NTERNATIONAL .EUROBLASTOMA 3TAGING 3YSTEM RIPORTATI NELLA 4ABELLA
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4ABELLA 3TADIAZIONE ).33 DEL NEUROBLASTOMA 3TADIO )
4UMORE LOCALIZZATO ASPORTATO COMPLETAMENTE CON O SENZA RESIDUI MICROSCOPICI LINFONODI SULLO STESSO LATO O SUL LATO OPPOSTO DEL CORPO NEGATIVI PER LOCALIZZAZIONE POSSONO ESSERE POSITIVI I LINFONODI ADIACENTI ALLA MASSA PRIMARIA
3TADIO ))!
4UMORE LOCALIZZATO ASPORTATO IN MODO INCOMPLETO LINFONODI SULLO STESSO LATO E SUL LATO OPPOSTO DEL CORPO NEGATIVI PER LOCALIZZAZIONE
3TADIO ))"
4UMORE LOCALIZZATO CON ASPORTAZIONE TOTALE O INCOMPLETA CON LINFONODI SULLO STESSO LATO DEL CORPO POSITIVI PER LOCALIZZAZIONE MA LINFONODI CONTROLATERALI NEGATIVI
3TADIO )))
4UMORE NON ASPORTABILE UNILATERALE CHE SI ESTENDE OLTRE LA LINEA MEDIANA CON O SENZA INlLTRAZIONE LINFONODALE REGIONALE O TUMORE LOCALIZZATO UNILATERALE CON INlLTRAZIONE LINFONODALE REGIONALE CONTROLATERALE O TUMORE DELLA LINEA MEDIANA CON ESTENSIONE LINFONODALE BILATERALE
3TADIO )6
1UALSIASI MASSA PRIMARIA CHE PRESENTA ANCHE DISSEMINAZIONE METASTATICA A LINFONODI LONTANI OSSA MIDOLLO OSSEO CUTE FEGATO O ALTRI ORGANI ECCETTO QUELLI INCLUSI NELLA DElNIZIONE IN 3
3TADIO )63
4UMORE PRIMITIVO LOCALIZZATO COME PER GLI STADI ) E )) CON DISSEMINAZIONE LIMITATA A CUTE FEGATO E MIDOLLO OSSEO QUESTULTIMO INlLTRATO NON OLTRE IL TALE STADIO Ò CARATTERISTICO NEI BAMBINI DI ETË INFERIORE ALLANNO
6))) 0ROGNOSI µ LEGATA ALLO STADIO DELLA MALATTIA ALLA SEDE PRIMARIA ALLETË DEL PAZIENTE ALLISTOLOGIA E ALLA CITOGENETICA 0ER IL NEUROBLASTOMA LOCALIZZATO IN QUALSIASI ETË DOPO ASPORTAZIONE CHIRURGICA LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA $&3 A DUE ANNI Ò PIá DEL PER LO STADIO ) E DELL PER LO STADIO ))! 0ER LO STADIO ))" E ))) OLTRE IL PRIMO ANNO DETË LA $&3 VARIA DAL AL ,O STADIO )6 SOPRA LANNO DETË Ò CARATTERIZZATO DA UNA PESSIMA PROGNOSI E ANCHE DOPO LUSO DI TERAPIA INTENSIVA E AD ALTE DOSI LA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA A ANNI NON SUPERA IL 3OTTO LANNO DI ETË IL NEUROBLASTOMA CON STADIO ))" E ))) PRESENTA UNA PROGNOSI FAVOREVOLE IN PIá DELL DEI CASI MENTRE LO STADIO )6 RAGGIUNGE CIRCA IL DI $&3 A ANNI ,A PROGNOSI DELLO STADIO )63 Ò IN GENERE FAVOREVOLE CON UNA $&3 ATTORNO ALL EVENTI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI SONO LA PRESENZA DI MASSE DI GRANDI DIMENSIONI CHE DETERMINANO COMPROMISSIONE RESPIRATORIA O UNA RAPIDA PROGRESSIONE ,A VALUTAZIONE DELLAMPLIlCAZIONE DI . MYC SI Ò RIVELATA MOLTO IMPORTANTE NEL DElNIRE LA PROGNOSI DEL NEUROBLASTOMA ALLO STADIO ))) E )6 ,A PRESENZA DI AMPLIlCAZIONE DEPONE PER UNA NEOPLASIA PIá AGGRESSIVA 0ERTANTO GLI STADI )63 ))) E )6 SOTTO LANNO DETË VENGONO TRATTATI CON TERAPIA PIá INTENSIVA COME QUELLA UTILIZZATA PER I BAMBINI CON LO STADIO )6 SOPRA LANNO .ON Ò STATA ANCORA DElNITA CON CERTEZZA LA CORRELAZIONE TRA ALTRI MARCATORI TUMORALI E LA PROGNOSI DEL NEURO BLASTOMA SEBBENE SEMBRINO INDICATIVI DI PROGNOSI SFAVOREVOLE LA DELEZIONE DI P LIVELLI ALTI DI FERRITINA LATTICODEIDROGENASI .3% E GANGLIOSIDE '$ PLASMATICO 2ECENTEMENTE IN BASE ALLA TEORIA DEL MODELLO GENETICO DI ." Ò STATA RIPORTATA LA CORRELAZIONE TRA TIPO GENETICO E PROGNOSI 4ABELLA )8 4ERAPIA ,A TERAPIA DEL NEUROBLASTOMA SI BASA SU CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA E CHIRURGIA ,A SCELTA DEL TIPO DI TRATTAMENTO Ò FONDATA SULLO STADIO ALLA DIAGNOSI LE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DELLA NEOPLASIA E LETË DEL BAMBINO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEL NEUROBLASTOMA SECONDO IL hMODELLO GENETICOv #ARATTERISTICHE
4IPO
4IPO A
4IPO B
0LOIDIA
)PERDIPLOIDIA 1UASI TRIPLOIDIA
1UASI TRIPLOIDIA 1UASI TETRAPLOIDIA
1UASI DIPLOIDIA 1UASI TETRAPLOIDIA
P ,/(
!SSENTE
!SSENTE
0RESENTE
.UMERO DI COPIE . MYC
.ORMALE
.ORMALE
!MPLIlCATO
%TË
ANNO
1UALUNQUE ETË
1UALUNQUE ETË
3TADIO
) )) )6 3
))) )6
1UALUNQUE STADIO
2ISPOSTA
&AVOREVOLE
)NTERMEDIA
3FAVOREVOLE
,/( PERDITA DI ETEROZIGOSI
! #HIRURGIA ,A CHIRURGIA Ò UTILIZZATA SIA ALLESORDIO PER POTER OTTENERE UNA DIAGNOSI ISTOLOGICA E LA STADIAZIONE CHE DOPO CHEMIOTERAPIA PER DETERMINARE LA RISPOSTA ALLA STESSA O PER TENTARE LASPORTAZIONE DEL TUMORE RESIDUO " 2ADIOTERAPIA )L NEUROBLASTOMA Ò UN TUMORE SENSIBILE ALLA TERAPIA RADIANTE ANCHE SE IN MODO VARIABILE ,E DOSI UTILIZZATE SONO DI 'Y )N GENERE LA RADIOTERAPIA VIENE UTILIZZATA INSIEME ALLA CHEMIOTERAPIA O COME PARTE DEL CONDIZIONAMENTO NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO PER RIDURRE MASSE RESISTENTI ALLA CHEMIOTERAPIA 5N PRESIDIO TERAPEUTICO DI CUI ANCORA NON SI Ò SFRUTTATA A PIENO LA POTENZIALITË Ò LA TERAPIA RADIOMETABOLICA CON ) -)"' LA STESSA SOSTANZA UTILIZZATA PER LA SCINTIGRAlA DIAGNOSTICA ,A -)"' Ò UN ANALOGO STRUTTURALE DELLA NORADRENALINA CON LA QUALE HA IN COMUNE IL MECCANISMO DI CAPTAZIONE E DI ACCUMULO INTRACELLULARE NELLE CELLULE DERIVATE DALLA CRESTA NEURALE DOVE SI CONCENTRA SELETTIVAMENTE )L LEGAME CON LO IODIO RADIOATTIVO FA SÖ CHE QUESTULTIMO VENGA VEICOLATO ALLINTERNO DELLE CELLULE DI NEUROBLASTOMA CHE SONO COSÖ IRRADIATE E DISTRUTTE SELETTIVAMENTE &IG ,A ) -)"' Ò STATA INIZIALMENTE SOMMINISTRATA DA SOLA IN BAMBINI CON NEUROBLASTOMA RECIDIVATO O REFRATTARIO OTTENENDO UNA RISPOSTA PARZIALE IN CIRCA DEI CASI STUDIATI 0Iá RECENTEMENTE Ò STATA USATA IN COMBINAZIONE CON FARMACI CHE MIOTERAPICI IN PARTICOLARE CISPLATINO CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA E ETOPOSIDE OTTENENDO RISULTATI MOLTO SODDISFACENTI SIA NEI BAMBINI RECIDIVATI CHE ALLA DIAGNOSI &IG # #HEMIOTERAPIA ) FARMACI PIá EFlCACI PER IL TRATTAMENTO DEL NEUROBLASTO MA SONO IL CISPLATINO IL CARBOPLATINO LETOPOSIDE LA CICLOFOSFAMIDE LA DOXORUBICINA E LA VINCRISTINA 3ONO UTILIZZATI DIVERSI SCHEMI TERAPEUTICI MA NESSUNO DI ESSI SI Ò RILEVATO SUPERIORE AGLI ALTRI 0Iá RECENTEMENTE QUESTI STESSI FARMACI SONO STATI SOMMINISTRATI NEL RISPETTO DEL CONCETTO DI INTENSITË DI DOSE AD INTERVALLI DI TEMPO RAVVICINATI O A DOSI ELEVATE MIELOABLATIVE CON SUCCESSIVO TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO 1UESTULTIMA MODALITË TERAPEUTICA VIENE UTILIZZATA COME CONSOLIDAMENTO DOPO TERAPIA CONVENZIONALE OPPURE NEI CASI DI NEUROBLASTOMA AVANZATO RECIDIVATO O RESISTENTE ALLA CHEMIOTERAPIA )L FARMACO PIá EFlCACE PER LUSO AD ALTE DOSI Ò IL MELFALAN ESSO PUÛ ESSERE SOMMINISTRATO DA SOLO O IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI FARMACI O CON LIRRADIAZIONE CORPOREA TOTALE .ON SEMBRA ESSERCI ALCUN VANTAGGIO CON LUSO DEL TRAPIANTO
1(852%/$6720$
&IG -ECCANISMO DAZIONE DELLA ) METAIODOBENZILGUANIDINA
DI MIDOLLO ALLOGENICO RISPETTO ALLAUTOLOGO E PIá RECENTEMENTE LA REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI PRELEVATE DAL SANGUE PERIFERICO SI STA AFFERMANDO COME EFlCACE RESCUE EMATOLOGICO DOPO TERAPIA AD ALTE DOSI ,E AUMENTATE CONO SCENZE DELLA BIOLOGIA DEL ." HANNO CONSENTITO DI PROPORRE NUOVE TERAPIE GLI ANTICORPI MONOCLONALI ANTI '$ LIMMUNOTERAPIA CON INTERLEUCHINA E LEFFETTO DIFFERENZIANTE DELLACIDO CISRETINOICO SONO IMPIEGATI AL MOMENTO IN STUDI CONTROLLATI PER VERIlCARNE LEFlCACIA 0Iá RECENTEMENTE Ò STATO UTI LIZZATO UN ALTRO DERIVATO DELLACIDO RETINOICO LA FENRETINIDE COME INDUTTORE DELLAPOPTOSI $ !PPROCCI TERAPEUTICI INTEGRATI )L TIPO DI TRATTAMENTO INIZIALE CHEMIOTE RAPICO RADIANTE O CHIRURGICO VIENE SCELTO IN BASE ALLO STADIO DELLA MALATTIA
!
"
&IG 6OLUMINOSO NEUROBLASTOMA A LOCALIZZAZIONE ADDOMINALE PRIMA ! E DOPO " TERAPIA COMBINATA CHEMIOTERAPIA ) -)"'
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ED ALLETË DEL PAZIENTE E SI DIFFERENZIA A SECONDA CHE IL RISCHIO SIA BASSO INTERMEDIO O ALTO "ASSO RISCHIO 0ER LO STADIO ) Ò PREVISTA SOLO LASPORTAZIONE CHIRURGICA 'LI STADI ))! PER QUALSIASI ETË E GLI STADI ))" E ))) SOTTO LANNO DI ETË SONO TRATTATI INIZIALMENTE CON LA CHIRURGIA E QUINDI CON CICLI DI CHEMIOTERAPIA CON BASSE DOSI DI CICLOFOSFAMIDE E DOXORUBICINA ,O STADIO )63 INVECE CONSIDERATA LA FREQUENTE REGRESSIONE SPONTANEA Ò TRATTATO CON TERAPIA RADIANTE ALLE DOSI DI 'Y O CON CHEMIOTERAPIA A BASSE DOSI SOLO SE SONO PRESENTI SINTOMI CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA DEL BAMBINO PER ES VOLUMINOSE MASSE ADDOMINALI O MASSE TORACICHE CHE DETERMINANO DIFlCOLTË RESPIRATORIA 2ISCHIO INTERMEDIO 0ER PAZIENTI CON MALATTIA AGLI STADI ))" E ))) ED ETË SUPERIORE ALLANNO O ALLO STADIO )6 SOTTO LANNO DI ETË VIENE UTILIZZATA INIZIALMENTE LA CHEMIOTERAPIA ED EVENTUALMENTE DOPO LA RIDUZIONE DELLA MASSA SI PROSEGUE CON LASPORTAZIONE CHIRURGICA O LIRRADIAZIONE LOCALE 2ISCHIO ALTO ) PAZIENTI SOPRA LANNO DETË CON MALATTIA ALLO STADIO )6 HANNO UNA PROGNOSI INFAUSTA PER CUI VENGONO TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA INTENSIVA ALLA DIAGNOSI EVENTUALE ASPORTAZIONE CHIRURGICA DEL RESIDUO TUMORALE ED ULTIMAMENTE ANCHE CON TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO AD ALTE DOSI E SUCCESSIVO TRAPIANTO DI MIDOLLO AUTOLOGO ,A PRESENZA DI UNA MASSA PARAVERTEBRALE PUÛ DETERMINARE INlLTRAZIONE DEL CANALE VERTEBRALE E COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE IN QUESTI CASI Ò INDICATA UNA TERAPIA DURGENZA CON IRRA DIAZIONE LOCALE IN ASSOCIAZIONE O MENO ALLA LAMINECTOMIA DECOMPRESSI VA 0Iá RECENTEMENTE ANCHE LUSO DELLA SOLA CHEMIOTERAPIA SI Ò RIVELATA EFlCACE SENZA GLI INCONVENIENTI DEGLI EFFETTI COLLATERALI PRECOCI O TARDIVI DELLE RADIAZIONI E DI UN INTERVENTO SULLA COLONNA VERTEBRALE 8 &OLLOW UP ! SECONDA DELLO STADIO E DEL TRATTAMENTO EFFETTUATO IL FOLLOW UP SARË ESEGUITO AD INTERVALLI DI TEMPO DIVERSI ) MEZZI DIAGNOSTICI SONO GLI STESSI UTILIZZATI ALLA DIAGNOSI GLI ESAMI RADIOLOGICI GIË DESCRITTI LA SCINTIGRAlA CON -)"' RISER VATA AI TUMORI GIË CAPTANTI PER EVIDENZIARE EVENTUALI MODIlCAZIONI VOLUMETRICHE DI UN RESIDUO O LA COMPARSA DI NUOVE LESIONI LE CATECOLAMINE URINARIE CHE TRA I DIVERSI MARCATORI TUMORALI A DISPOSIZIONE SONO QUELLE PIá UTILIZZATE
"IBLIOGRAlA "RODEUR '- .EUROBLASTOMA BIOLOGICAL INSIGHTS INTO A CLINICAL ENIGMA .ATURE 2EVIEW "RODEUR '- 0RITCHARD * "ERTHOLD & ET AL 2EVISION OF INTERNATIONAL CRITERIA FOR NEUROBLASTOMA DIAGNOSIS STAGING AND RESPONSE TO TREATMENT * #LIN /NCOL +ATZENSTEIN (- !DVANCES IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NEUROBLASTOMA #URR /PIN /NCOL +ERBL 2 5RBAN #% !MBROS )- .EUROBLASTOMA MASS SCREENING IN LATE INFANCY INSIGHTS INTO THE BIOLOGY OF NEUROBLASTIC TUMORS * #LIN /NCOL +USHNER "( ,A 1UAGLIA -0 +RAMER + ET AL 2ADICALLY DIFFERENT TREATMENT RECCOMENDATIONS FOR NEWLY DIAGNOSED NEUROBLASTOMA PITFALLS IN ASSESSMENT * 0EDIATR (EMATOL /NCOL -ASTRANGELO 2 4ORNESELLO ! -ASTRANGELO 3 2OLE OF ) METAIODOBENZYLGUANIDINE IN THE TREATMENT OF NEUROBLASTOMA -ED 0ED /NCOL
1(852%/$6720$
2EYNOLDS #0 -ATTHAY ++ 6ILLABLANCA *' ET AL 2ETINOID THERAPY OF HIGH RISK NEUROBLASTOMA #ANCER ,ETT 2ILEY 2$ (ENEY $ *ONES $2 ET AL ! SYSTEMATIC REVIEW OF MOLECULAR AND BIOLOGICAL TUMOR MARKERS IN NEUROBLASTOMA #LIN #ANCER 2ES 3HIMADA ( !MBROS )- $EHNER ,0 ET AL 4HE )NTERNATIONAL .EUROBLASTOMA 0ATHOLOGY #LASSIlCATION THE 3HIMADA SYSTEM #ANCER 7EINSTEIN *, +ATZENSTEIN (- #OHN 3, !DVANCES IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NEUROBLASTOMA /NCOLOGIST
5$%'20,26$5&20$
Ç£ ,>L`Ã>ÀV> ÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi]Ê*>>Ê >ÕÀâ
) %PIDEMIOLOGIA )L RABDOMIOSARCOMA 2-3 RAPPRESENTA IL DELLE NEOPLASIE NEI BAMBINI ED Ò IL PIá FREQUENTE TUMORE DEI TESSUTI MOLLI DELLINFANZIA ,ETË MEDIA DI ESORDIO Ò DI ANNI CON DUE PICCHI DI INCIDENZA IL PRIMO TRA E ANNI ED IL SECONDO TRA E ANNI ,INCIDENZA ANNUALE Ò DI CASI PER MILIONE DI BAMBINI SOTTO I QUINDICI ANNI DETË )L RAPPORTO MASCHIFEMMINE Ò )) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA Ò SCONOSCIUTA )N ALCUNI CASI Ò STATA NOTATA LASSOCIAZIONE CON SINDROMI GENETICHE QUALI LA NEUROlBROMATOSI TIPO ) LA SINDROME DI ,I &RAU MENI E LA SINDROME DI "ECKWITH 7IEDEMANN µ INOLTRE RIPORTATA LASSOCIAZIONE CON LA SINDROME FETO ALCOLICA E CON MALFORMAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E DELLE VIE URINARIE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ) 2-3 EMBRIONALE ED ALVEOLARE HANNO ALTERAZIONI MOLE COLARI CARATTERISTICHE UTILIZZATE ANCHE A SCOPO DIAGNOSTICO E UTILI PER MONITORARE LA MALATTIA MINIMA RESIDUA .EL 2-3 EMBRIONALE LALTERAZIONE CARATTERISTICA Ò LA PERDITA DI ETEROZIGOSI SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA P CHE SUGGERISCE LATTIVAZIONE DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE )N QUESTA REGIONE Ò LOCALIZZATO IL GENE DELL)'& )) CHE Ò IPERESPRESSO NEL 2-3 &IG )L 2-3 ALVEOLARE Ò CARATTERIZZA TO DALLA PRESENZA DI DUE GENI DI FUSIONE 0!8 &+(2 E 0!8 &+(2 GENERATI RISPETTIVAMENTE DALLE TRASLOCAZIONI T CIOÒ TRA IL GENE 0!8 LOCALIZZATO IN Q ED IL GENE &+(2 LOCALIZZATO IN Q E T CIOÒ TRA IL GENE 0!8 LOCALIZZATO IN Q ED IL GENE &+(2 &IG ,A TRASLOCAZIONE INTERESSANTE 0!8 Ò PRESENTE NEL DEI CASI IN PAZIENTI IN ETË PIá AVANZATA E CON UNA MAGGIORE INCI DENZA DI TUMORI INVASIVI 4 ,A TRASLOCAZIONE DI 0!8 SI OSSERVA IN CIRCA IL DEI CASI IN PAZIENTI PIá GIOVANI E COMPORTA UNA PROGNOSI &IG 4RASLOCAZIONI PIá FREQUENTEMENTE MIGLIORE RISPETTO ALLA TRASLOCAZIONE RISCONTRATE NEL RABDOMIOSARCOMA E RELATIVI GENI DI FUSIONE DI 0!8
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 'ENI DI FUSIONE NEL RABDOMIOSARCOMA ALVEOLARE
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L 2-3 Ò UNA NEOPLASIA CHE DERIVA DAL RABDOMIOBLASTO LA CELLULA MESENCHIMALE PRIMITIVA CHE DË NORMALMENTE ORIGINE AL TESSUTO MUSCOLARE SCHELETRICO -ACROSCOPICAMENTE APPARE COME UNA MASSA CON ALLINTERNO ESTESE ZONE DI NECROSI ED EMORRAGIA A MARGINI MAL DElNITI )MPORTANTE AI lNI DIAGNOSTICI Ò LA DIMOSTRAZIONE DI UNA DIFFERENZIAZIONE IN TESSUTO MUSCO LARE SCHELETRICO MALIGNO -ICROSCOPICAMENTE POSSONO ESSERE OSSERVATE LE CARATTERISTICHE STRIATURE DEL TESSUTO MUSCOLARE O LA PRESENZA DI RABDOMIOBLASTI 3PESSO Ò NECESSARIA LIMMUNOISTOCHIMICA PER EVIDENZIARE LA PRESENZA ALLIN TERNO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DI ACTINA DESMINA MIOSINA MIOGLOBINA ED ALTRE PROTEINE MUSCOLO SPECIlCHE ) 2-3 SONO CLASSIlCATI SECONDO LA )NTER NATIONAL #LASSIlCATION OF 2HABDOMYOSARCOMA MODIlCATA CHE IDENTIlCA UN GRUPPO ISTOLOGICO FAVOREVOLE COSTITUITO DAL 2-3 EMBRIONALE CON LE VARIANTI A CELLULE FUSATE E BOTRIOIDE ED UN GRUPPO ISTOLOGICO SFAVOREVOLE RAPPRESENTATO DAL 2-3 ALVEOLARE E DALLA FORMA INDIFFERENZIATA " 3TORIA NATURALE )L 2-3 EMBRIONALE RAPPRESENTA CIRCA IL DELLE FORME DI 2-3 Ò LOCALIZZATO PIá FREQUENTEMENTE ALLA TESTA AL COLLO ED AL SISTEMA GENITOURINARIO E COLPISCE I BAMBINI DAI AI ANNI )L SARCOMA BOTRIOIDE HA UN ASPETTO MACROSCOPICO A GRAPPOLO DUVA COSTITUISCE IL DI TUTTI I RABDOMIOSARCOMI E SI SVILUPPA A LIVELLO DELLA VAGINA UTERO E VESCICA NEI BAMBINI AL DI SOTTO DELLANNO DI ETË E DEL NASOFARINGE ED ORECCHIO MEDIO NEI BAMBINI PIá GRANDI #IRCA IL DEI 2-3 Ò RAPPRESENTATO DAL SOTTOTIPO ALVEOLARE CON UNA STRUTTURA CHE RICORDA GLI ALVEOLI POLMONARI FETALI COMPOSTA DA PICCOLE CELLULE ROTONDE CHE FORMANO SETTI SE QUESTI ULTIMI SONO ASSENTI LA VARIANTE Ò DElNITA ALVEOLARE SOLIDA ED Ò PIá FACILMENTE CONFUSA CON IL TIPO EMBRIONALE µ PIá FREQUENTE NEI BAMBINI PIá GRANDI SI LOCALIZZA A LIVELLO DEGLI ARTI E DELLA REGIONE PERINEALE TENDE A METASTATIZZARE AI LINFONODI REGIONALI ED HA UNA PROGNOSI PEGGIORE SE ASSOCIATO CON IL GENE DI FUSIONE 0!8 &+(2 )L 2-3 PLEOMORFO Ò UN TUMORE DEGLI ADULTI RARO NEI BAMBINI DEI CASI E QUASI SEMPRE LOCALIZZATO AGLI ARTI &IG
5$%'20,26$5&20$
,EGENDA n EMBRIONALE n ALVEOLARE n BOTRIOIDE n INDIFFERENZIATO n PLEOMORFO n NON CLASSIlCATO &IG &REQUENZA DELLE DIFFERENTI FORME ISTOLOGICHE DI RABDOMIOSARCOMA
,A PRESENTAZIONE CLINICA DEL 2-3 DIPENDE DALLA LOCALIZZAZIONE PRIMARIA DALLA RAPIDITË DI CRESCITA TUMORALE E DALLE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE )L TUMORE INSORGE DOVE Ò PRESENTE MUSCOLO SCHELETRICO MA ANCHE IN TESSUTI MESENCHIMALI QUALI LA VESCICA ,E LOCALIZZAZIONI PIá FREQUENTI SONO AL COLLO ED ALLA TESTA NEL DEI CASI CON LORBITA COLPITA IN UN QUARTO DI ESSI AL TRATTO UROGENITALE NEL AGLI ARTI NEL AL RETROPERITONEO NELL AL TRONCO NEL AL TRATTO GASTROINTESTINALE NEL AL PERINEO NEL ED AL TORACE NEL DEI CASI .ELL DEI CASI NON Ò INDIVIDUABILE UNA MASSA PRIMARIA ANCHE SE LA MALATTIA Ò DISSEMINATA A OSSA E MIDOLLO OSSEO ,E METASTASI DEL 2-3 PRESENTI NEL DEI CASI COINVOLGONO PIá FREQUENTEMENTE IL POLMONE MA ANCHE I LINFONODI REGIONALI FEGATO MIDOLLO OSSEO OSSA ED IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ,E METASTASI OSSEE SONO PRESENTI IN UN QUARTO DEI CASI E POSSONO DETERMINARE IPERCALCEMIA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A PRIMA EVIDENZA DEL 2-3 Ò LA PRESENZA DI UNA MASSA CHE PUÛ ESSERE DOLENTE ) BAMBINI PIá PICCOLI CON TUMORE INTRAORBITARIO PRESENTANO TUMEFAZIONE PERIORBITALE ESOFTALMO RIDUZIONE DEL VISUS ED OFTALMOPLEGIA 3E IL TUMORE Ò LOCALIZZATO ALLORECCHIO INTERNO DETERMINERË DOLORE OTITE MEDIA CRONICA E OTORRAGIA SE NEL NASOFARINGE IL TUMORE CAUSERË INVECE OSTRUZIONE NASALE DOLORE LOCALE SINUSITE EPISTASSI O DISFAGIA ,E LESIONI PARAMENINGEEE POSSONO ESTENDERSI NELLA FOSSA CRANICA MEDIA NEL DEI CASI E DETERMINARE PARALISI DEI NERVI CRANICI SINTOMI MENINGEI E COMPRESSIONE DEL TRONCO ENCE FALICO lNO A CAUSARE SEGNI DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA 1UANDO Ò COINVOLTO IL TRATTO UROGENITALE PIá SPESSO IL 2-3 ORIGINA DALLA VESCICA O DALLA PROSTATA ALTRIMENTI SI LOCALIZZA ALLUTERO VAGINA TESTICOLO E PUÛ DETERMINARE EMATURIA INFEZIONI URINARIE RICORRENTI INCONTINENZA ED OSTRUZIONE DELLE VIE URINARIE )L TUMORE PARATESTICOLARE APPARE IN GENERE COME UNA MASSA A RAPIDA CRESCITA ALLINTERNO DELLO SCROTO E PUÛ ESSERE ACCOMPAGNATO DA LINFOADENOMEGALIA REGIONALE NEL DEI CASI )L 2-3 A LOCALIZZAZIONE VAGINALE Ò IN GENERE DI TIPO BOTRIOIDE .EI CASI IN CUI SONO COINVOLTE REGIONI PIá PROFONDE COME IL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RETROPERITONEO IL TORACE O LA PELVI IL 2-3 DARË SEGNI DI SÏ SOLO DOPO AVER RAGGIUNTO DIMENSIONI TALI DA DETERMINARE DISTURBI RESPIRATORI DOLORI ADDOMI NALI OCCLUSIONE INTESTINALE O IDRONEFROSI QUINDI IN MOLTI CASI AD UNO STADIO GIË AVANZATO O DISSEMINATO ALLA DIAGNOSI " %SAMI DIAGNOSTICI ,A 2- Ò LA METODICA MIGLIORE PER LA DElNIZIONE DELLE MASSE LOCALIZZATE AGLI ARTI MA ANCHE LA 4# PUÛ ESSERE UTILIZZATA SOPRATTUTTO SE LA MASSA HA DETERMINATO EROSIONI OSSEE E PER LA VALUTAZIONE DELLESTEN SIONE DELLA MALATTIA ,ECOGRAlA Ò CONSIDERATA UN ESAME COMPLEMENTARE PER LO STUDIO DELLE LOCALIZZAZIONI ADDOMINALI E DEL TRATTO GENITOURINARIO E LURETROCISTOSCOPIA PER LE SEDI VESCICOURETRALI ,ESAME RADIOGRAlCO DELLO SCHELETRO E LA SCINTIGRAlA OSSEA SONO UTILI PER INDIVIDUARE LOCALIZZAZIONI OSSEE ,ASPIRATO E LA BIOPSIA MIDOLLARE ED IL PRELIEVO DEL LIQUOR CEFALORACHIDIANO QUESTULTIMO IN CASO DI LOCALIZZAZIONI PARAMENINGEE SONO NECESSARI PER IL COMPLETAMENTO DIAGNOSTICO µ INDISPENSABILE AI lNI DI UNA CORRETTA DIAGNOSI LESAME ISTOLOGICO DELLA MASSA ASPORTATA O DI UN PRELIEVO BIOPTICO SEBBENE ANCHE ALLESAME ISTOLOGICO NON SIA SEMPRE AGEVOLE DISTINGUERE IL 2-3 DAGLI ALTRI TUMORI A PICCOLE CELLULE ROTONDE PUÛ ESSERE UTILE COMPLETARE LA VALU TAZIONE CON LO STUDIO MOLECOLARE DELLA PRESENZA DEI GENI DI FUSIONE )NlNE PER POTER DElNIRE LO STADIO DI MALATTIA Ò ESSENZIALE CHE IL CHIRURGO DURANTE LINTERVENTO DI ASPORTAZIONE ANALIZZI I MARGINI DI RESEZIONE PER EVIDENZIARE LA PRESENZA O MENO DI RESIDUI MACROSCOPICI O MICROSCOPICI DELLA NEOPLASIA 6) 0REVENZIONE .ON SONO CONOSCIUTE FORME DI PREVENZIONE 6)) 3TADIAZIONE )L RAGGRUPPAMENTO CLINICO PIá UTILIZZATO Ò QUELLO DELL)NTERGROUP 2HABDOMYOSARCOMA 3TUDY )23 CHE SI BASA SU ESTENSIONE LOCALE COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI REGIONALI ED ENTITË DEL RESIDUO TUMORALE DOPO LASPORTAZIONE CHIRUR GICA 4ABELLA $AL Ò STATA ADOTTATA UNA MODIlCAZIONE DEL 4.- PER SUDDIVIDERE IN STADI I PAZIENTI CON RABDOMIOSARCOMA 4ABELLA ,A PROGNOSI MIGLIORE Ò DEI PAZIENTI CON TUMORE COMPLETAMENTE ESCISSO GRUPPO ) INSORTO IN SEDI FAVOREVOLI STADIO ) E SENZA METASTASI LINFONODALI . MENTRE I PAZIENTI CON 2-3 ALVEOLARE E MALATTIA METASTATICA HANNO LA PROGNOSI PEGGIORE !TTUALMENTE NEGLI STUDI CONDOTTI DAL #HILDRENS /NCOLOGY 'ROUP I PAZIENTI SONO ASSEGNATI AD UNO DI TRE GRUPPI DI RISCHIO 4ABELLA 4ABELLA 2AGGRUPPAMENTO CLINICO DEL RABDOMIOSARCOMA SECONDO L)23 'RUPPO ) )A )B 'RUPPO )) ))A ))B ))C 'RUPPO ))) )))A )))B 'RUPPO )6
-ALATTIA LOCALIZZATA ASPORTATA COMPLETAMENTE LINFONODI REGIONALI NON INTERESSATI #ONlNATO ALLORGANO O MUSCOLO DI ORIGINE %STESO PER CONTIGUITË OLTRE IL MUSCOLO O ORGANO DORIGINE 0RESENZA DI MALATTIA REGIONALE !SPORTAZIONE TOTALE CON MALATTIA MICROSCOPICA RESIDUA SENZA INTERESSAMENTO DEI LINFONODI REGIONALI -ALATTIA REGIONALE ASPORTAZIONE COMPLETA SENZA RESIDUO MICROSCOPICO MA CON INTERESSAMENTO DEI LINFONODI REGIONALI -ALATTIA REGIONALE ASPORTAZIONE COMPLETA MA CON RESIDUO MICROSCOPICO CON LINFONODI INTERESSATI !SPORTAZIONE INCOMPLETA O SOLO BIOPSIA DELLA MASSA 3OLO BIOPSIA 0ERSISTENZA DI GROSSA MASSA ANCHE DOPO ASPORTAZIONE MAGGIORE DEL 4UMORE CON METASTASI A DISTANZA ALLA DIAGNOSI
5$%'20,26$5&20$
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- PER IL RABDOMIOSARCOMA MODIlCATA DALL)23 3TADIO
4
$IMENSIONI
)
3EDI &AVOREVOLI
4 4
A B
))
3FAVOREVOLI
4 4
)))
3FAVOREVOLI
)6
4UTTE
.
-
. . .8
-
A
. .8
-
4 4
A B
. . . .8
- -
4 4
A B
. .
-
3EDI FAVOREVOLI ORBITA TESTA E COLLO ESCLUSA SEDE PARAMENINGEA APPARATO GENITOURINARIO ESCLUSI VESCICA PROSTATA TRATTO BILIARE 3EDI SFAVOREVOLI VESCICAPROSTATA ESTREMITË SEDE PARAMENINGEA CRANIALE ALTRE TRONCO E RETROPERITONEO ESCLUSA LA SEDE BILIARE 4UMORE PRIMITIVO 4 TUMORE CONlNATO ALLA SEDE ANATOMICA DI ORIGINE 4 TUMORE CON ESTENSIONE EO lSSITË AI TESSUTI CIRCOSTANTI ,INFONODI REGIONALI . LINFONODI REGIONALI CLINICAMENTE NON INTERESSATI . LINFONODI REGIONALI CLINICAMENTE INTERESSATI .8 LO STATO CLINICO DEI LINFONODI REGIONALI NON Ò NOTO SPECIALMENTE PER SEDI CHE NON CONSENTONO LA VALUTAZIONE DEI LINFONODI $IMENSIONI A d CM B CM -ETASTASI - ASSENZA DI METASTASI A DISTANZA - PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA
4ABELLA 'RUPPI DI RISCHIO 'RUPPO DI RISCHIO
)STOLOGIA'RUPPO3TADIO
"ASSO
%MBRIONALE 'RUPPO ) )) 'RUPPO ))) 3TADIO )
)NTERMEDIO
%MBRIONALE 'RUPPO ))) 3TADIO )) SEDI SFAVOREVOLI 'RUPPO )6 ETË ANNI !LVEOLARE 'RUPPI ) )) )))
!LTO
'RUPPO )6 ESCLUSI I 2-3 EMBRIONALI IN ETË ANNI
6))) 0ROGNOSI )L FATTORE PROGNOSTICO PIá IMPORTANTE Ò LESTENSIONE DELLA MALATTIA ALLA DIAGNOSI ,A PROGNOSI DEL 2-3 Ò BUONA PER GLI STADI PIá PRECOCI CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL PER LO STADIO ) DEL PER LO STADIO )) E DEL PER LO STADIO ))) SE Ò PRESENTE DISSEMINAZIONE DI MALATTIA ALLA DIAGNOSI LA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA Ò SOLO DEL $I FATTO SOLO IL DEL TOTALE DEI 2-3 VIENE DIAGNOSTICATO ALLO STADIO ) IL ALLO STADIO )) MENTRE IL DEI BAMBINI ESORDISCE CON MALATTIA DISSEMINATA ,E ALTRE VARIABILI IMPORTANTI AI lNI PROGNOSTICI SONO IL TIPO ISTOLOGICO LA SEDE LA SEDE DELLA RESEZIONE CHIRURGICA E LETË )L SARCOMA BOTRIOIDE Ò LA FORMA ISTOLOGICA A PROGNOSI PIá FAVOREVOLE MENTRE IL 2-3 ALVEOLARE SOPRATTUTTO SE Ò CARATTERIZZATO DAL PUNTO DI VISTA MOLECOLARE DAL GENE DI FUSIONE 0!8 &+(2 ED INDIFFERENZIATO HANNO LA PROGNOSI PEGGIORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,ETË Ò IMPORTANTE COME FATTORE PROGNOSTICO SOPRATTUTTO NELLE FOME METASTATICHE )NlNE LA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA VIENE ANCHESSA CONSIDERATA COME FATTORE PROGNOSTICO IMPORTANTE E LA PRECOCE RIPOSTA AL TRATTAMENTO CORRELA CON UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA )8 4ERAPIA !TTUALMENTE IL TRATTAMENTO DEL 2-3 PREVEDE UNA TERAPIA DI COMBINAZIO NE CHE COMPRENDE LA CHEMIOTERAPIA ANTIBLASTICA IN OGNI CASO ASSOCIATA O MENO ALLA CHIRURGIA EO ALLA RADIOTERAPIA )L PROGRAMMA TERAPEUTICO VIENE DElNITO IN RELAZIONE ALLETË DEL BAMBINO ALLO STADIO ED ALLA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO ALLA PRESENZA O MENO DI METASTASI ! #HIRURGIA ,A CHIRURGIA RIVESTE UN RUOLO IMPORTANTE NEL TRATTAMENTO DEL 2-3 ANCHE SE NON INSOSTITUIBILE ,INTERVENTO CHIRURGICO DI ASPORTAZIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA VA CONSIDERATO TUTTE LE VOLTE CHE ESSO NON RISULTI DEMOLITIVO O DEFORMANTE O QUANDO VIENE PROPOSTO COME @SECOND LOOK DOPO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )L @SECOND LOOK VIENE CONSIDERATO IN OGNUNA DI QUESTE TRE CIRCOSTANZE A PER VERIlCARE DAL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO LA REMISSIONE COMPLETA B PER ASPORTARE I RESIDUI DI MALATTIA DOPO TRATTAMENTO CHEMIO E RADIOTERAPICO C PER RIDURRE IL VOLUME DELLA MASSA NEOPLASTICA PRIMA DI EFFETTUARE RADIOTERAPIA IN CASO DI TUMORI DI STADIO ))) .ON Ò CHIARO IL RUOLO DELLA CHIRURGIA PER IL TRATTAMENTO DI METASTASI POLMONARI " 2ADIOTERAPIA ,AUSILIO DELLA RADIOTERAPIA Ò RISULTATO INDISPENSABILE NEL PREVENIRE LE RECIDIVE LOCALI DOPO LA RESEZIONE INCOMPLETA DELLA MASSA PRI MARIA O DOPO INCOMPLETA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA ,USO COMBINATO CON LA CHEMIOTERAPIA HA CONSENTITO DI RIDURRE LE DOSI DI RADIOTERAPIA ATTUALMENTE UNA DOSE CUMULATIVA COMPRESA TRA E 'Y PUÛ ESSERE SUFlCIENTE PER IL CONTROLLO DI MALATTIA RESIDUA A LIVELLO MICROSCOPICO MENTRE LA DOSE COMPRESA TRA E 'Y PUÛ ESSERE NECESSARIA PER CONTROLLARE MASSE PIá ESTESE # #HEMIOTERAPIA )L 2-3 VIENE CONSIDERATO UN TUMORE CHEMIOSENSIBILE 4RA I FARMACI PIá ATTIVI VI SONO CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA ACTINOMICINA $ E DOXORUBICINA $I PIá RECENTE INTRODUZIONE MA NON MENO ATTIVI SONO IFOSFA MIDE ETOPOSIDE E COMPOSTI DEL PLATINO )L TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DEL 2-3 PREVEDE SEMPRE UNASSOCIAZIONE DI FARMACI )L CARDINE DEL TRATTAMENTO RIMANE LO SCHEMA 6!# VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDE E ACTINOMICINA $ 5NALTERNATIVA PIá RECENTE ALLO SCHEMA 6!# Ò COSTITUITO DALLO SCHEMA )6! DOVE LA CICLOFOSFAMIDE Ò STATA SOSTITUITA DALLIFOSFAMIDE .EI DIFFERENTI STUDI LO SCHEMA )6! ASSOCIATO O MENO ALLA DOXORUBICINA )6!$ O 6!)! Ò IN GRADO DI OTTENERE RISPOSTE COMPLETE IN CIRCA DUE TERZI DEI PAZIENTI TRATTATI CON 2-3 NON METASTATICO .ELLE FORME AVANZATE Ò STATA UTILIZZATA LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI SOMMINISTRATA IN CICLI SEQUENZIALI MELFALAN BUSULFAN E CARBO PLATINO SEGUITI DA INFUSIONE DI CELLULE EMOPOIETICHE STAMINALI AUTOLOGHE LA VALUTAZIONE DEI RISULTATI NON HA CONFERMATO UNA SUPERIORITË DI QUESTI SCHEMI RISPETTO A QUELLI CONVENZIONALI )NlNE MOLTO PROMETTENTI SONO RISULTATI GLI STUDI SULLUTILIZZO DEI DERIVATI DELLA CAMPTOTECINA IRINOTECAN E TOPOTECAN CHE OLTRE AD AGIRE COME INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI SEMBRANO AVERE UNAZIONE ANTIANGIOGENETICA $ 4ERAPIA DELLE RECIDIVE )NDIVIDUARE UNA TERAPIA EFlCACE PER LE RECIDIVE Ò PIUTTOSTO DIFlCILE PER LA RESISTENZA CHE IL 2-3 RECIDIVATO HA DIMOSTRATO NEI CONFRONTI DEI FARMACI GIË SOMMINISTRATI ALLA DIAGNOSI ,A PROGNOSI SARË PER TANTO PIá SFAVOREVOLE QUANTO PIá Ò BREVE IL PERIODO DELLA REMISSIONE QUANTO PIá Ò AVANZATO LO STADIO DELLA RECIDIVA DI MALATTIA O SE ERA STATA UTILIZZATA LA
5$%'20,26$5&20$
RADIOTERAPIA IN PRECEDENZA 3E LA RECIDIVA Ò LOCALIZZATA DEVE ESSERE TENTATA LASPORTAZIONE TOTALE SEGUITA DA FARMACI ATTIVI NON UTILIZZATI IN PRECEDENZA 3E LA RECIDIVA VICEVERSA DOVESSE ESSERE DISSEMINATA LE POSSIBILITË DI GUARIGIONE SONO PRATICAMENTE NULLE PUÛ ESSERE TENTATA LA CHEMIOTERAPIA UTILIZZANDO LA RADIOTERAPIA E LA CHIRURGIA SOLO A SCOPO PALLIATIVO 8 &OLLOW UP /LTRE AI CONTROLLI PER EVIDENZIARE UN RECIDIVA DI MALATTIA IL FOLLOW UP DEVE MIRARE ANCHE A VALUTARE GLI EFFETTI COLLATERALI A LUNGO TERMINE QUALI QUELLI PRODOTTI DALLA RADIOTERAPIA SPECIALMENTE SE ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA 0ER ESEM PIO LA LEUCOENCEFALOPATIA PUÛ FAR SEGUITO ALLIRRADIAZIONE CRANIALE ED ALLA TERAPIA INTRATECALE UTILIZZATE PER I TUMORI PARAMENINGEI !LTRI PROBLEMI ASSOCIATI ALLA RADIOTERAPIA SUL CRANIO SONO LA CATARATTA LE ALTERAZIONI DELLA DENTIZIONE E IL DElCIT DELLORMONE DELLA CRESCITA ,A RADIOTERAPIA ESEGUITA IN ALTRI DISTRETTI PUÛ INDURRE IL RIDOTTO SVILUPPO CON CONSEGUENTE LIMITAZIONE FUNZIONALE DELLE STRUTTURE MUSCOLO SCHELETRICHE IN ACCRESCIMENTO COMPRESE NEL CAMPO DI IRRADIAZIONE .EGLI ANNI SUCCESSIVI AL TRATTAMENTO POSSONO INOLTRE SVILUPPARSI DANNI RENALI DOPO TERAPIA CON IFOSFAMIDE E COMPOSTI DEL PLATINO STERILITË CONSEGUENTE ALLA SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI ALCHILANTI QUALI CICLOFOSFAMIDE TOSSICITË CARDIACA A SEGUITO DELLESPOSIZIONE ALLE ANTRACICLINE )NlNE NON RARA Ò LINCIDENZA DI NEOPLASIE SECONDARIE QUALI LA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA ED I TUMORI SOLIDI
"IBLIOGRAlA !TRA ! 0INKERTON 2 (IGH DOSE CHEMOTHERAPY IN SOFT TISSUE SARCOMA IN CHILDREN #RIT 2EV /NCOL (EMATOL $AGHER 2 (ELMAN , 2HABDOMYOSARCOMA AN OVERVIEW /NCOLOGIST (EYN 2 (AEBERLEN 6 .EWTON 7! ET AL 3ECOND MALIGNANT NEOPLASMS IN CHILDREN TREATED FOR RHABDOMY OSARCOMA * #LIN /NCOL (ERZOG #% 3TEWART *- "LAKELY -, 0EDIATRIC SOFT TISSUE SARCOMAS 3URG /NCOL #LIN . !M -C$OWELL (0 5PDATE ON CHILDHOOD RHABDOMYOSARCOMA !RCH $IS #HILD 0APPO !3 3HAPIRO $. 2HABDOMYOSARCOMA BIOLOGY AND THERAPY #ANCER 4REAT 2ES 3CHALOW %, "ROECHER "( 2OLE OF SURGERY IN CHILDREN WITH RHABDOMYOSARCOMA -ED 0ED /NCOL 3OMMELET $ 0INKERTON 2 "RUNAT -ENTIGNY - ET AL 3TANDARDS OPTIONS AND RECOMMENDATIONS 3/2 FOR CLINICAL CARE OF RHABDOMYOSARCOMA 2-3 AND OTHER SOFT TISSUE SARCOMA IN CHILDREN &EDERATION OF THE &RENCH #ANCER #ENTERS &RENCH 3OCIETY OF 0EDIATRIC /NCOLOGY "ULL #ANCER 3ORENSEN 0(" ,YNCH *# 1UALMAN 3* ET AL 0!8 &+(2 AND 0!8 &+(2 GENE FUSIONS ARE PROGNOSTIC INDICATORS IN ALVEOLAR RHABOMYOSARCOMA A REPORT FROM THE #HILDRENS /NCOLOGY 'ROUP * #LIN /NCOL 6ASSAL ' $OZ & &RAPPAZ $ ET AL ! PHASE ) STUDY OF IRINOTECAN AS A WEEK SCHEDULE IN CHILDREN WITH REFRACTORY OR RECURRENT SOLID TUMORS * #LIN /NCOL 6ON -EHREN - .EW THERAPEUTIC STRATEGIES FOR SOFT TISSUE SARCOMAS #URR 4REAT /PTIONS /NCOL
5(7,12%/$6720$
ÇÓ ,iÌL>ÃÌ> *>ÌÀâ>Ê*>«>VV]Ê-iÌÌ>Ê ÃÌ>
) %PIDEMIOLOGIA )L RETINOBLASTOMA 2" Ò LA PIá COMUNE NEOPLASIA INTRAOCULARE CHE COLPISCE LINFANZIA CON UNINCIDENZA PARI A NATI ,INCIDENZA ANNUALE VARIA DA PER MILIONE NELLA POPOLAZIONE AFRICANA DOVE RAPPRESENTA IL DEI TUMORI PEDIATRICI A PER MILIONE IN %UROPA E NEGLI 3TATI 5NITI DOVE IL RETINOBLASTOMA RAPPRESENTA IL DEI TUMORI PEDIATRICI NELLA POPOLAZIONE ASIATICA IL RAPPORTO Ò PARI A PER MILIONE .EI DUE TERZI DEI CASI 2" Ò UNILATERALE GENERALMENTE NON EREDITARIO CON UNETË MEDIANA DI INSORGENZA DI ANNI DEI CASI 2" Ò EREDITARIO BILATERALE ED INSORGE NEL PRIMO ANNO DI VITA .ON Ò RIPORTATA UNA DIFFERENTE DISTRIBUZIONE TRA I DUE SESSI )) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA DEL 2" Ò SCONOSCIUTA ,A FORMA BILATERALE PRESENTA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI UN PATTERN DI EREDITARIETË ,A FORMA SPORADICA DI 2" BILATERALE Ò STATA ASSOCIATA CON UNAVANZATA ETË DEI GENITORI µ RIPORTATA INOLTRE LASSOCIAZIONE CON ANOMALIE CONGENITE COME DIFETTI CARDIOVASCOLARI CONGENITI PALATOSCHISI CATARATTA FAMILIARE CONGENITA IPEROSTOSI CORTICALE DELLINFANZIA SINDROME DI "LOCH 3ULZBERG RITARDO MENTALE ) FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI 2" SPORADICO NON SONO CHIARI MA Ò STATA SUGGERITA LIPOTESI CHE LESPOSIZIONE AL VIRUS DEL PAPILLOMA UMANO POTREBBE GIOCARE UN RUOLO ))) "IOLOGIA MOLECOLARE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL 2" SI PRESENTA SPORADICAMEN TE µ STATA BEN DOCUMENTATA TUTTAVIA UNA FORMA TRASMESSA GENETICAMENTE SECONDO UNA MODALITË MENDELIANA AUTOSOMICA DOMINANTE CON PENETRANZA INCOMPLETA MA ELEVATA ,A MAGGIOR PARTE DEI CASI EREDITARI SONO BILATERALI A DIFFERENZA DEI CASI SPORADICI IN GENERE MONOLATERALI ) CASI EREDITARI PRESENTANO INOLTRE UNAU MENTATA PREDISPOSIZIONE AD UN SECONDO TUMORE IN PARTICOLARE OSTEOSARCOMA MELANOMA SARCOMI DELLE PARTI MOLLI .EL +NUDSON HA PROPOSTO LIPOTESI ATTUALMENTE DIMOSTRATA DEL hDOPPIO COLPOv @TWO HIT SECONDO CUI UN EVENTO NELLA LINEA GERMINALE PORTA ALLINATTIVAZIONE DI UNO DEI GENI CHE CODIlCANO UNA DETERMINATA PROTEINA 3I PRODUCE COSÖ UNA QUANTITË DI PROTEINA PARI ALLA METË DI QUELLA NORMALMENTE PRODOTTA SENZA ALCUN EFFETTO FENOTIPICO APPARENTE 3UCCES SIVAMENTE SI DETERMINEREBBE UNA SECONDA MUTAZIONE QUESTA VOLTA SOMATICA A CARICO DEL SECONDO GENE DEPUTATO ALLA SINTESI DI TALE PROTEINA !VVENUTA QUESTA SECONDA MUTAZIONE LA PROTEINA CESSA DI ESSER PRODOTTA )L GENE LA CUI MUTAZIONE Ò RESPONSABILE DEL 2" Ò STATO MAPPATO SUL CROMOSOMA Q E CHIAMATO 2" &IG .ELLA MAGGIOR PARTE DELLE FORME FAMILIARI DI 2" Ò PRESENTE UNA DELEZIONE GERMINALE DI 2" CHE COMPORTA UNA PERDITA DI ETEROZIGOSI PER LO STESSO GENE 0ERTANTO UNA MUTAZIONE SOMATICA A CARICO DEL LOCUS RIMASTO PUÛ DETERMINARE LINSORGENZA DELLA NEOPLASIA )L GENE 2" Ò STATO CLONATO E LANALISI DELLA SUA STRUTTURA E DELLESPRESSIONE NEL RETINOBLASTOMA HANNO CONFERMATO LA SUA ATTIVITË DI GENE ONCOSOPPRESSORE 1UESTE CARATTERISTICHE SPIEGHEREBBERO IL MOTIVO PER
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&IG )POTESI DI +NUDSON SULLA GENESI DEL RETINOBLASTOMA
CUI NELLE FORME FAMILIARI IL RETINOBLASTOMA INSORGE PIá PRECOCEMENTE POICHÏ Ò SUFlCIENTE UN SOLO EVENTO MUTAZIONALE DE NOVO ED Ò SPESSO BILATERALE POICHÏ LA MUTAZIONE GERMINALE COME TALE Ò PRESENTE A LIVELLO DELLE CELLULE DI ENTRAMBE LE RETINE .ELLE FORME FAMILIARI LA MUTAZIONE GERMINALE DI 2" Ò FREQUENTEMENTE A CARICO DELLALLELE PATERNO CON CONSEGUENTE INATTIVAZIONE O DELEZIONE SOMATICA DELLALLELE MATERNO 1UESTO SUGGERISCE CHE LA MUTAZIONE GERMINALE AVVIENE PIá COMUNEMENTE DURANTE LA SPERMATOGENESI O A LIVELLO DEI CROMOSOMI DI ORIGINE PATERNA NELLE FASI PRECOCI DELLO SVILUPPO EMBRIONALE )N ALCUNE FORME FAMILIARI DI 2" PUÛ NON EVIDENZIARSI LA DELEZIONE NELLA REGIONE Q MA LANALISI DEL GENE 2" PUÛ MOSTRARE LA PRESENZA DI MUTAZIONI PUNTIFORMI CHE PORTANO AD INAT TIVAZIONE DEL GENE ,E ALTERAZIONI DEL GENE 2" SI EVIDENZIANO ANALOGAMENTE NELLE FORME SPORADICHE DI 2" )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L 2" ORIGINA DAGLI ELEMENTI NEUROEPITELIALI DELLA RETINA IN PARTICO LARE DALLO STRATO DEI GRANULI INTERNI O PIá RARAMENTE DALLO STRATO DELLE CELLULE GANGLIARI -ICROSCOPICAMENTE APPARE COME UNA MASSA BIANCASTRA SOFlCE DI CONSISTENZA FRIABILE ,E CELLULE DI DIMENSIONI VARIABILI MA FORTEMENTE BASOlLE TENDONO AD AGGREGARSI PER FORMARE STRUTTURE TIPO ROSETTE 3PESSO SI EVIDENZIA NECROSI NELLAMBITO DELLA MASSA TUMORALE ,A PRESENZA DELLE ROSETTE DI &LEXNER 7INTERSTEINER COSTITUITE DA GRUPPI DI CELLULE DISPOSTE A RAGGIERA CON NUCLEO TONDEGGIANTE CHE DELIMITANO UN LUME NEL QUALE Ò POSSIBILE EVI DENZIARE PROPAGGINI CITOPLASMATICHE CONFERISCE MIGLIORE PROGNOSI IN QUANTO Ò UN SEGNO DI DIFFERENZIAMENTO 4ALI FORMAZIONI NON SONO PATOGNOMONICHE DEL RETINOBLASTOMA IN QUANTO POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE NEL MEDULLOEPITE LIOMA E NEL PINEALOBLASTOMA -ENO COMUNEMENTE POSSONO ESSERE PRESENTI LE ROSETTE DI (OMER 7RIGHT TIPICHE DI ALTRI TUMORI DI ORIGINE NERVOSA 4ALVOLTA SI PUÛ EVIDENZIARE LA PRESENZA DI CELLULE SIMILI A FOTORECETTORI CHE SI DISPONGONO A FORMARE UNA SORTA DI BOUQUET DI lORI ,A CONTROPARTE BENIGNA DEL 2" Ò IL RETINOCITOMA O RETINOMA COSTITUITO DA CELLULE GLIALI BEN DIFFERENZIATE
5(7,12%/$6720$
" 3TORIA NATURALE )L 2" HA UNAGGRESSIVITË INIZIALMENTE LOCO REGIONALE CON DISTRUZIONE PROGRESSIVA DELLORBITA ED INVASIONE DELLA RETINA E DELLA CAVITË VITREALE SE NON PRONTAMENTE TRATTATO )L TUMORE TENDE QUINDI AD ACCRESCERSI IN PARTE IN MANIERA ENDOlTICA IN PARTE IN MANIERA ESOlTICA )L 2" PUÛ ANCHE INDURRE UNA REAZIONE INlAMMATORIA NELLE STRUTTURE CIRCOSTANTI 1UESTA Ò UNA DELLE CAUSE PIá FREQUENTI DI RITARDO NELLA DIAGNOSI ,INlAMMAZIONE PUÛ DETER MINARE A SUA VOLTA UNA MASSIVA NECROSI DELLA MASSA TUMORALE CON CONSEGUENTE ATROlA DELLOCCHIO ,E FORME CHE COLPISCONO I BAMBINI DI ETË PIá AVANZATA TENDONO AD AVERE UNA MAGGIORE AGGRESSIVITË -ETASTASI A DISTANZA SONO RARE LA PIá COMUNE VIA DI METASTATIZZAZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLINVASIONE DEL NERVO OTTICO ATTRAVERSO IL QUALE LE CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO RAGGIUNGERE IL CHIASMA OTTICO LA PIA MADRE E QUINDI LO SPAZIO SUBARACNOIDEO $A QUI ATTRAVERSO IL LIQUOR IL 2" PUÛ METASTATIZZARE AL SISTEMA NERVOSO CENTRALE IN TOTO 5NALTRA VIA DI METASTASI Ò QUELLA SCLERALE 5NA VOLTA AVVENUTA LA DIFFUSIONE EXTRAORBITARIA TRAMITE LA VIA LINFATICA ED EMATICA IL TUMORE PUÛ METASTATIZZARE OVUNQUE 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI $AL PUNTO DI VISTA CLINICO IL 2" NELLE PRIME FASI PUÛ ESSERE ASINTOMATICO 3UCCESSIVAMENTE IL SEGNO CARATTERISTICO Ò LA LEUCOCORIA DEl NITA ANCHE hRImESSO AMAUROTICO DI GATTOv A LIVELLO DELLA PUPILLA DELLOCCHIO COLPITO INVECE DEL CARATTERISTICO RImESSO ROSSO EVOCATO DA UNA LUCE INCIDENTE SI EVIDENZIA UN RImESSO GIALLASTRO ANALOGO A QUELLO DELLOCCHIO DI GATTO COLPITO DALLA LUCE !LTRI SEGNI E SINTOMI POSSONO ESSERE PRESENTI STRABISMO ESOFTAL MO ANISOCORIA LACRIMAZIONE EMORRAGIA DEL VITREO NEOVASCOLARIZZAZIONE DELLIRIDE ETEROCROMIA GLAUCOMA SECONDARIO ALLA NEOVASCOLARIZZAZIONE DELLA CAMERA ANTERIORE O A SINECHIE 3EGNI DI mOGOSI ACUTA POSSONO DETERMINARE PROBLEMI DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE CHE RALLENTANO IL PROCESSO DIAGNOSTICO )N QUESTI BAMBINI SI EVIDENZIA UNALTERAZIONE DEL RImESSO ROSSO PUPILLARE CHE SE UNICO SEGNO PUÛ PORRE PROBLEMI DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA CATARATTA CONGENITA " %SAMI STRUMENTALI 5NA VOLTA PRESENTE IL SOSPETTO CLINICO E PRIMA DI PROCEDERE AD INDAGINI STRUMENTALI QUALI 4# O 2- DELLORBITA E DEL CRANIO Ò OPPORTUNO ESEGUIRE LOFTALMOSCOPIA IN ANESTESIA GENERALE #ON TALE ESAME Ò POSSIBILE GIË STABILIRE LE DIMENSIONI E LA SEDE DEL TUMORE ED IL COINVOLGIMENTO DI DUE IMPORTANTI STRUTTURE DEL FUNDUS LA MACULA ED IL NERVO OTTICO ,OFTALMOSCO PIA PUÛ ESSERE COMPLETATA CON LESAME ECOGRAlCO DELLOCCHIO UTILE PER DElNIRE LE DIMENSIONI DEL TUMORE E PER VALUTARE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA NEI CASI DI TERAPIA CONSERVATIVA ,A 4# Ò LESAME PIá LARGAMENTE UTILIZZATO LA PRESENZA DI CALCIlCAZIONI NELLORBITA Ò PATOGNOMONICA DI 2" ,A 4# INOLTRE CONSENTE DI VALUTARE LENTITË DELLINTERESSAMENTO ORBITARIO ,A 2- CONSENTE DI EVIDENZIARE LEVENTUALE ESTENSIONE DELLA NEOPLASIA LUNGO IL NERVO OTTICO A LIVELLO DELLE MENINGI E DELLENCEFALO 4RA GLI ESAMI DI STADIAZIONE PER VA LUTARE LESTENSIONE EXTRA ORBITARIA PUÛ ESSERE EFFETTUATA UNA RADIOGRAlA DEL TORACE UNECOGRAlA EPATICA UNA SCINTIGRAlA OSSEA LA RACHICENTESI E LESAME DELLASPIRATO MIDOLLARE SONO RISERVATI AI CASI IN CUI Ò NECESSARIA LENUCLEAZIONE E CON ISTOLOGIA SFAVOREVOLE ,A DIAGNOSI ISTOLOGICA VIENE EFFETTUATA DOPO AVER ESEGUITO LENUCLEAZIONE DELLA NEOPLASIA PER CUI LA BIOPSIA Ò DIAGNOSTICA E TERAPEUTICA 4ECNICHE BIOPTICHE MEDIANTE ASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE SONO ATTUALMENTE RISERVATE A CASI SELEZIONATI IN CUI Ò PRESENTE UN FORTE DUBBIO
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DIAGNOSTICO $IVERSE CONDIZIONI ENTRANO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL 2" LA MAGGIOR PARTE DELLE QUALI DI NATURA NON NEOPLASTICA CHE POSSONO ESSERE CAUSA DI TRATTAMENTI INAPPROPRIATI 4RA LE CAUSE NEOPLASTICHE ESTREMAMENTE RARE RICONOSCIAMO IL MEDULLOEPITELIOMA 4RA LE CAUSE NON NEOPLASTICHE VANNO RICORDATE LENDOFTALMITE DA 4OXOCARA CANIS LA MALATTIA DI #OATS E LIPERPLASIA PERSISTENTE PRIMARIA DEL VITREO 6) 0REVENZIONE .ON ESISTE UNA FORMA DI PREVENZIONE DEL 2" MA PUÛ ESSERE EFFET TUATA UNA DIAGNOSI PRECOCE .EL CASO DELLE FORME FAMILIARI IL RISCHIO DI RICORRENZA DI 2" NEL lGLIO DI UN SOGGETTO AFFETTO Ò PARI AL PER CUI Ò FORTEMENTE RACCO MANDATO LESAME OCULISTICO OGNI MESI PER I PRIMI ANNI ,INDAGINE GENETICA DEL GENE 2" Ò COMPLESSA E MOLTO COSTOSA E PER TALE MOTIVO NON Ò ATTUALMENTE ESEGUITA ROUTINARIAMENTE NELLE FAMIGLIE A RISCHIO 0ER LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE FORME SPORADICHE Ò UTILE ESEGUIRE UNA PERIODICA VALUTAZIONE DEL RImESSO ROSSO PUPILLARE GIË INSERITA NEI BILANCI DI SALUTE DEI BAMBINI NEI PRIMI ANNI DI VITA 6)) 3TADIAZIONE 3ONO STATI PROPOSTI DIVERSI SISTEMI DI STADIAZIONE DEL 2" LA MAGGIOR PARTE DEI QUALI BASATI SULLA PROGNOSI PER LA VISIONE PER LA VITA O PER LISTITUZIONE DI UN TRATTAMENTO CONSERVATIVO PER IL GLOBO OCULARE ,A PIá UTILIZZATA FRA QUESTE Ò LA CLASSIlCAZIONE DI 2EESE %LLSWORTH CHE SI BASA SULLA DIVISIONE DEI PAZIENTI IN GRUPPI A PROGNOSI DIFFERENTE IN BASE ALLA PROBABILITË DI CONSERVARE LA VISTA 4ALE SISTEMA DI STADIAZIONE VALUTA LESTENSIONE CLINICA DELLA MALATTIA EVIDENZIATA CON LESAME OFTALMOSCOPICO DOVE UN DISCO OTTICO HA UN DIAMETRO PARI AD MM 4ABELLA 6))) 0ROGNOSI .ELLE FORME UNILATERALI LA PROGNOSI QUOAD VALETUDINEM Ò BUONA PERCHÏ UN OCCHIO NON Ò COINVOLTO .ELLE FORME BILATERALI TALE PROGNOSI DIPENDE DALLESTENSIONE DELLA NEOPLASIA E DAL COINVOLGIMENTO DELLA FOVEA 'RAZIE ALLA DIAGNOSI PRECOCE NELLE FORME NON METASTATICHE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò MOLTO ALTA lNO AL IN ALCUNE CASISTICHE .ELLE FORME METASTATICHE IN QUELLE CON COINVOLGIMENTO DEL NERVO OTTICO E DELLA LAMINA CRIBROSA E NELLE FORME NON RESECABILI LA PROGNOSI Ò DECISAMENTE MENO FAVOREVOLE CON UNA MORTALITË CHE ARRIVA lNO ALL !NCHE LISTOLOGIA CORRELA CON LA PROGNOSI LE FORME MENO DIFFERENZIATE HANNO UNA PROGNOSI PIá SFAVOREVOLE 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DI 2EESE %LLSWORTH DEL RETINOBLASTOMA 'RUPPO )
-OLTO FAVOREVOLE 4UMORE UNICO DI DIAMETRO DISCHI ALLEQUATORE O DIETRO 4UMORI MULTIPLI DI DIAMETRO DISCHI ALLEQUATORE O DIETRO
'RUPPO ))
&AVOREVOLE 4UMORE UNICO DI DIAMETRO TRA E DISCHI ALLEQUATORE O DIETRO 4UMORI MULTIPLI DI DIAMETRO TRA E DISCHI DIETRO LEQUATORE
'RUPPO )))
$UBBIO /GNI TUMORE ANTERIORE ALLEQUATORE 4UMORE UNICO DI DIAMETRO DISCHI DIETRO LEQUATORE
'RUPPO )6
3FAVOREVOLE 4UMORI MULTIPLI ALCUNI DI DIAMETRO DISCHI /GNI TUMORE CHE SI ESTENDE ANTERIORMENTE ALLORA SERRATA
'RUPPO 6
-OLTO SFAVOREVOLE 4UMORI MASSIVI CHE COINVOLGONO PIá DELLA METË DELLA RETINA $ISSEMINAZIONE NEL VITREO
5(7,12%/$6720$
)8 4ERAPIA ,APPROCCIO TERAPEUTICO AL 2" Ò MULTIDISCIPLINARE E COINVOLGE LOCULISTA LONCOLOGO ED IL RADIOTERAPISTA ! #HIRURGIA ,ENUCLEAZIONE Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA DELLE FORME CON INVASIONE DEL NERVO OTTICO DELLA COROIDE E DELLORBITA NELLE FORME IN CUI Ò PRESENTE GLAUCOMA VASCOLARE O NELLE FORME NON RESPONSIVE AD ALTRI TRATTAMENTI .ELLE FORME BILATERALI LAPPROCCIO Ò RAPPRESENTATO DALLENUCLEAZIONE A LIVELLO DELLOCCHIO PIá COMPROMESSO ASSOCIATA AD UN TRATTAMENTO CONSERVATIVO A LIVELLO DELLOCCHIO CONTROLATERALE ,ENUCLEAZIONE DEVE SEGUIRE PRECISE LINEE GUIDA ED IN PARTICOLARE DEVE ASSICURARE LA RIMOZIONE DI UN SUFlCIENTE TRATTO DI NERVO OTTICO INTRAORBITALE E DEVE PROVVEDERE ALLINSERZIONE DI UN IMPIANTO CHE MIGLIORA LA QUALITË DELLA SUCCESSIVA PROTESI " 2ADIOTERAPIA )L 2" Ò UN TUMORE RADIOSENSIBILE .EGLI STADI AVANZATI Ò INDICATA UNA RADIOTERAPIA ESTERNA ANCHE SE IL RISCHIO DI RICADUTA NEI PRIMI ANNI DAL TRATTAMENTO CONTINUA AD ESSERE ELEVATO !TTUALMENTE LA RADIOTERAPIA TROVA ANCHE INDICAZIONE A SCOPO PROlLATTICO SULLOCCHIO SANO )L TRATTAMENTO RADIANTE COMUNQUE NON Ò ESENTE DA RISCHI SIA IMMEDIATI A CARICO DEI TESSUTI IRRADIATI SIA A LUNGO TERMINE COME POSSIBILITË DI SECONDI TUMORI NEI CAMPI DI IRRADIAZIONE 0UÛ ESSERE ANCHE UTILIZZATA LA BRACHITERAPIA LIMITATA PERÛ ALLE LESIONI DI DIAMETRO INFERIORE A MM E DI SPESSORE INFERIORE A MM ,A BRACHITERAPIA PUÛ ESSERE EFFETTUATA COME TRATTAMENTO PRIMARIO O COME TRAT TAMENTO SECONDARIO ALLA CHEMIOTERAPIA 0ER LA BRACHITERAPIA POSSONO ESSERE UTILIZZATE FONTI RADIOATTIVE E O J EMITTENTI POSTE A LIVELLO SCLERALE E RIMOSSE DOPO GIORNI ,A FOTOCOAGULAZIONE LASER Ò UTILIZZATA NELLE LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI CON DIAMETRO INFERIORE A MM E SPESSORE INFERIORE A MM IN QUANTO LE DIMENSIONI CONDIZIONANO LA RIUSCITA DEL TRATTAMENTO % INDICATA NELLE FORME PRIMITIVE O NELLE RECIDIVE CHE INTERESSANO LA PORZIONE POSTERIORE DELLA RETINA 0UÛ ESSERE UTILIZZATA COME TRATTAMENTO DELLA NEOVASCOLARIZZAZIONE RETINICA POST RADIOTERAPICA !NCHE LA CRIOTERAPIA UTILIZZATA NELLE LESIONI EQUA TORIALI E PERIFERICHE PRIMITIVE O SECONDARIE ALLA RADIOTERAPIA Ò CONDIZIONATA DALLE DIMENSIONI DELLA MASSA IL TUMORE DEVE ESSERE DI DIAMETRO INFERIORE A MM E DI SPESSORE INFERIORE A MM ,A TERMOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIO O ALLA CHEMIOTERAPIA # #HEMIOTERAPIA )L RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DEL 2" Ò ANCORA CONTROVERSO ) FARMACI UTILIZZATI A LIVELLO SISTEMICO INFATTI OLTRE A DETERMI NARE LINSORGENZA DI FARMACORESISTENZA NON PASSANO IN QUANTITË SUFlCIENTE A LIVELLO ENDOOCULARE PER CUI Ò PIá INDICATA NEL TRATTAMENTO DELLE FORME CON ESTENSIONE EXTRA OCULARE DELLA NEOPLASIA 6ARI REGIMI CHEMIOTERAPICI SONO STATI UTILIZZATI COME DOXORUBICINA IN ASSOCIAZIONE CON CICLOFOSFAMIDE O CARBOPLATINO ETOPOSIDE E VINCRISTINA QUESTULTIMA ASSOCIAZIONE Ò QUELLA ATTUALMENTE RACCOMANDATA 3TUDI RETROSPETTIVI SUGGERISCONO CHE LA CHEMIO TERAPIA PROlLATTICA PUÛ RIDURRE IL RISCHIO DI METASTASI )L TRATTAMENTO CHEMIO RADIOTERAPICO Ò SICURAMENTE DA ATTUARE NELLE FORME METASTATICHE DI 2" 4RA LE NUOVE MODALITË DI TRATTAMENTO Ò STATA PROPOSTA LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON RESCUE EMATOLOGICO MA LA SUA EFlCACIA NON Ò A TUTTOGGI PROVATA 8 &OLLOW UP ,A SORVEGLIANZA COMPRENDE IL MONITORAGGIO DELLA FUNZIONE VISIVA E DEGLI EFFETTI TARDIVI DEL TRATTAMENTO CON PARTICOLARE CONSIDERAZIONE PER IL SECONDO TUMORE EVENTUALITË ALLA QUALE SONO ESPOSTI MAGGIORMENTE I CASI DI 2" EREDITARIO .EL CASO DI TRATTAMENTO CONSERVATIVO FREQUENTI EFFETTI DELLA RADIOTERAPIA SONO LA CATARATTA POSTERIORE XEROFTALMIA E FOTOFOBIA E MENO FREQUENTEMENTE LA RETI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NOPATIA DA RADIAZIONE µ POSSIBILE OSSERVARE CONDIZIONI DI DElCIT DELLORMONE DELLA CRESCITA E ALTERAZIONI COSMETICHE DOVUTE ALLALTERATO ACCRESCIMENTO DELLOSSO TEMPORALE
"IBLIOGRAlA "RICHARD " $E "RUYCKER ** $E 0OTTER 0 ET AL #OMBINED CHEMOTHERAPY AND LOCAL TREATMENT IN THE MAN AGEMENT OF INTRAOCULAR RETINOBLASTOMA -ED 0ED /NCOL $ESJARDINS , #HEFCHAOUNI -# ,UMBROSO , ET AL &UNCTIONAL RESULTS AFTER TREATMENT OF RETINOBLASTOMA * !!0/3 $E 0OTTER 0 #URRENT TREATMENT OF RETINOBLASTOMA #URR /PIN /PHTALMOL %PSTEIN *! 3HIELDS #, 3HIELDS *! 4RENDS IN THE MANAGEMENT OF RETINOBLASTOMA EVALUATION OF CONSECUTIVE EYES DURING TO * 0EDIATR /PHTALMOL 3TRABISMUS &INGER 04 #ZECHONSKA ' $EMIRCI ( ET AL #HEMOTHERAPY FOR RETINOBLASTOMA ! CURRENT TOPIC $RUGS (ALL ,3 #EISLER % !BRAMSON $( 6ISUAL OUTCOMES IN CHILDREN WITH BILATERAL RETINOBLASTOMA * !!0/3 +ARCIOGLU :! &INE NEEDLE ASPIRATION BIOPSY &.!" FOR RETINOBLASTOMA 2ETINA +REMENS " 7IELAND 2 2EINHARD ( ET AL (IGH DOSE CHEMOTHERAPY WITH AUTOLOGOUS STEM CELL RESCUE IN CHILDREN WITH RETINOBLASTOMA "ONE -ARROW 4RANSPLANT 2ODRIGUEZ 'ALINDO # 7ILSON -7 (AIK "' ET AL 4REATMENT OF METASTATIC RETINOBLASTOMA /PHTALMOLOGY 3ANT - #APOCACCIA 2 "ARIONI 6 ET AL 3URVIVAL FOR RETINOBLASTOMA IN %UROPE %UR * #ANCER :UCHER *- $ESJARDINS , $OZ & 2ETINOBLASTOMA %UR * #ANCER
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
ÇÎ /ÕÀÊ`iÊÃÃÌi>ÊiÀÛÃÊViÌÀ>i ÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi]Ê>LÊ*>«>VV]Ê ÕV>Ê/ÀÌÀ
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 3.# COSTITUISCONO LE PIá FREQUENTI NEOPLASIE IN ETË PEDIATRICA DOPO LE LEUCEMIE CASI PER BAMBINI PER ANNO RAPPRESENTANO APPROSSIMATIVAMENTE IL DI TUTTI I TUMORI INFANTILI #OSTITUISCONO UN GRUPPO MOLTO ETEROGENEO PER QUANTO RIGUAR DA LETË INTERESSATA IL TIPO ISTOLOGICO LA LOCALIZZAZIONE IL TIPO DI METASTASI E QUINDI IL QUADRO CLINICO E LA STORIA NATURALE " %TË E SESSO ) TUMORI CEREBRALI POSSONO INSORGERE IN QUALSIASI FASCIA DI ETË DAL PERIODO NEONATALE ALLADOLESCENZA ,A FORMA ISTOLOGICA PIá FREQUENTE Ò LASTROCITOMA DI BASSO GRADO SEGUITO DAL MEDULLOBLASTOMA &IG ) MASCHI SONO PIá COLPITI DELLE FEMMINE CON UN RAPPORTO DI # 3EDE ANATOMICA $URANTE I PRIMI ANNI DI VITA E NELLADOLESCENZA SONO PIá FREQUENTI I TUMORI SOVRATENTORIALI RISPETTO A QUELLI INFRATENTORIALI CHE PREDO MINANO INVECE NELLE ETË INTERMEDIE ) TUMORI SPINALI SONO MOLTO RARI
%TË ANNI !STROCITOMA PILOCITICO
!STROCITOMAGLIOBLASTOMA ANAPLASTICO
%PENDIMOMA
-EDULLOBLASTOMA
#RANIOFARINGIOMA
&IG &REQUENZA DEI DIFFERENTI TIPI ISTOLOGICI DI TUMORE CEREBRALE IN FUNZIONE DELLETË
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) %TIOLOGIA .ON ESISTONO DATI DElNITIVI CIRCA I FATTORI CHE CONDIZIONANO LINSOR GENZA DEI TUMORI CEREBRALI #IRCA IL DEI BAMBINI AFFETTI DA TUMORE CEREBRALE Ò PORTATORE DI UNA SINDROME GENETICA )N PARTICOLARE SONO DESCRITTE LE SEGUENTI ASSOCIAZIONI NEUROlBROMATOSI DI TIPO CON LASTROCITOMA PIá FREQUENTEMENTE CON IL GLIOMA DELLE VIE OTTICHE NEUROlBROMATOSI DI TIPO CON IL MENINGIOMA E LEPENDIMOMA PREVALENTEMENTE A LOCALIZZAZIONE SPINALE SINDROME DI 4URCOT E SINDROME DI 'ORLIN CON IL MEDULLOBLASTOMA SINDROME DI VON (IPPEL ,INDAU CON LEMANGIOBLASTOMA 4ABELLA ,ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI SUL CRANIO Ò ANCHESSA CORRELATA AD UNA MAGGIORE FREQUENZA DI INSORGENZA DI QUESTE NEOPLASIE IN PARTICOLARE IL TUMORE RADIO INDOTTO Ò CARATTERIZZATO IN ETË PEDIATRICA DA UN INTERVALLO DI TEMPO PIá BREVE RISPETTO A QUANTO AVVIENE NELLADULTO TRA LA SOMMINISTRAZIONE DELLA RADIOTERAPIA E LINSORGENZA DEL SECONDO TUMORE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,E PIá MODERNE TECNICHE DI CITOGENETICA E BIOLOGIA MOLECO LARE E LIDENTIlCAZIONE DEI GENI COINVOLTI NELLE PIá FREQUENTI SINDROMI GENETICHE AS SOCIATE AI TUMORI CEREBRALI HANNO CONTRIBUITO A MIGLIORARE LE CONOSCENZE IN QUESTO CAMPO ,E MUTAZIONI CHE COINVOLGONO GENI DEL PATHWAY P P -$- P!2& E DEL PATHWAY 2" 2" #$+ E P).+! SONO PIá FREQUENTEMENTE DESCRITTE NEGLI ASTROCITOMI IN PARTICOLARE NELLE FORME INlLTRANTI COSÖ COME Ò STATO SEGNALATO PER GLI ADULTI !NCHE NELLE FORME DI GLIOBLASTOMA MULTIFORME A DIFFERENZA DI QUANTO AVVIENE NEGLI ADULTI DOVE SONO DESCRITTE SOPRATTUTTO AMPLIlCAZIONI A CARICO DEL GENE CHE CODIlCA %'&2 SONO PIá FREQUENTEMENTE DESCRITTE MUTAZIONI A CARICO DI P SUGGERENDO COSÖ CHE PROBABILMENTE LA GENESI DEL GLIOBLASTOMA MULTIFORME NEL BAMBINO Ò DIFFERENTE DA QUELLA DELLADULTO µ INVECE ANALOGO IL RUOLO DELLE MUTAZIONI A CARICO DEL GENE 04%. UN GENE LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA CHE CODIlCA UNA PROTEINA CHE CONTROLLA LA CRESCITA TUMORALE ,A PIá FREQUENTE ALTERAZIONE CROMOSOMICA RISCONTRATA NEL MEDULLOBLASTOMA Ò LA DELEZIONE DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA NELLA REGIONE P 1UESTA REGIONE ESCLUDE P RARAMENTE MUTATO NEL MEDULLOBLASTOMA MA INCLUDE UN ALTRO GENE ONCOSOPPRESSORE ()# 5NALTRA ALTERAZIONE DESCRITTA Ò LA PERDITA DI ETEROZIGOSI DEL LOCUS 04#( Q Q LASSOCIAZIONE TRA LINSORGENZA DEL MEDULLOBLASTOMA E QUESTA ALTERAZIONE CROMOSOMICA ERA GIË STATA SUGGERITA DOPO LA DIMOSTRAZIONE DELLA MUTAZIONE DI 04#( NELLA SINDROME DI 'ORLIN 3ONO INOLTRE DESCRITTE AMPLIlCAZIONI CHE RIGUARDANO DIVERSI LOCI %R" P -9# Q 4ABELLA 3INDROMI GENETICHE PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATE ALLINSORGENZA DI TUMORI CEREBRALI IN ETË PEDIATRICA 3INDROME
'ENE IMPLICATO
!LTERAZIONE CROMOSOMICA
4IPO DI TUMORE CEREBRALE
,I &RAUMENI .EUROlBROMATOSI TIPO
40 .&
P Q
!STROCITOMA MEDULLOBLASTOMA .EUROFIBROMA GLIOMA DELLE VIE OTTICHE ASTROCITOMA
.EUROlBROMATOSI TIPO
.&
Q
3CHWANNOMA DEL NERVO ACUSTICO MENINGIOMA EPENDIMOMA
3INDROME DI 'ORLIN
04#(
Q
-EDULLOBLASTOMA
3INDROME DI 4URCOT
!0# H-,( Q P P H0-3
3INDROME DI VON (IPPEL 6(, ,INDAU
P
-EDULLOBLASTOMA ASTROCITOMA %MANGIOBLASTOMA
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
-9#. P ) RECETTORI %R" (%2 COSTITUISCONO UNA FAMIGLIA DI RECETTORI MOLTO IMPORTANTI NELLO SVILUPPO CEREBELLARE E NELLA GENESI DEL MEDULLOBLASTOMA !NALOGAMENTE AI RECETTORI PER LE NEUROTROlNE 4RK SEMBRANO ESSERE CORRELATI CON LA PROGNOSI IN PARTICOLARE ELEVATI LIVELLI DI (%2 CORRELANO CON UNA PROGNOSI PEGGIORE MENTRE ELEVATI LIVELLI DI 4RK# SI ASSOCIANO AD UNA PROGNOSI MIGLIORE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA ,A CLASSIlCAZIONE ISTOLOGICA DEI TUMORI DEL 3.# Ò hISTOGENETICAv ,A NUOVA CLASSIlCAZIONE 7(/ DEI TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE PRENDE IN CONSIDERAZIONE LE PIá RECENTI CONOSCENZE GENETICHE RELATIVE AI DIFFERENTI TIPI DI TUMORE CEREBRALE 1UESTI SONO CLASSIlCATI IN GRANDI GRUPPI A TUMORI NEUROEPITELIALI DI QUESTO GRUPPO FANNO PARTE GLI ASTROCITOMI GLI EPENDIMOMI ED I TUMORI EMBRIONALI B TUMORI DEI NERVI PERIFERICI C TUMORI DELLE MENINGI D LINFOMI E TUMORI EMOPOIETICI E TUMORI GERMINALI F TUMORI DELLA REGIONE SELLARE DI QUESTO GRUPPO FANNO PARTE I CRANIOFARINGIOMI G TUMORI METASTATICI 2ISPETTO ALLA PRECEDENTE CLASSIlCAZIONE SONO STATE DESCRITTE NUOVE ENTITË NOSO GRAlCHE COME AD ESEMPIO IL TUMORE TERATOIDERABDOIDE ATIPICO COMPRESO NEL GRUPPO DEI TUMORI EMBRIONALI ED IDENTIlCATE NUOVE VARIANTI COME AD ESEMPIO IL MEDULLOBLASTOMA A LARGHE CELLULE A PROGNOSI PEGGIORE MENTRE Ò STATO CANCELLATO LO SPONGIOBLASTOMA ALVEOLARE 4EORICAMENTE TUTTI I TIPI POTREBBERO SVILUPPARSI IN ETË PEDIATRICA 4UTTAVIA GLI ISTOTIPI CHE SONO DI PARTICOLARE IMPORTANZA NEL BAMBINO SONO RELATIVAMENTE POCHI MEDULLOBLASTOMA ASTROCITOMA PILOCITICO ASTROCITOMA DIFFUSO EPENDIMOMA CRANIOFARINGIOMA &IG " 3TORIA NATURALE ) TUMORI DEL 3.# DEI BAMBINI COSÖ COME DEL RESTO Ò DESCRITTO PER GLI ADULTI SONO CARATTERIZZATI DA ALCUNE PARTICOLARITË CHE LI DIFFERENZIANO DAI TUMORI CHE ORIGINANO IN ALTRE SEDI A PER LA MAGGIOR PARTE SONO TUMORI INVASIVI ANCHE QUANDO SONO CARATTERIZZATI DA BASSA MALIGNITË B SONO TUMORI ETEROGENEI CON AREE CHE COMPRENDONO DIFFERENTI TIPI TUMORALI A DIFFERENTE MALIGNITË CIÛ COMPORTA UNA PARTICOLARE ATTENZIONE ALLA VALUTAZIONE DEI PRELIEVI BIOPTICI IN STEREOTASSIA C LA MAGGIOR PARTE METASTATIZZA SEGUENDO LE VIE LIQUORALI
!LTO GRADO
4UMORE PINEALE -EDULLOBLASTOMA
!STROCITOMA SOPRATENTORIALE !STROCITOMA CEREBELLARE "ASSO GRADO %PENDIMOMA
4UMORI DEL TRONCO
#RANIOFARINGIOMA !LTRO
&IG &REQUENZA DEI TUMORI CEREBRALI IN ETË PEDIATRICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N GENERALE LA MALIGNITË ISTOLOGICA Ò GIUDICATA IN ACCORDO ALLA CELLULARITË AL PLEOMORlSMO ALLA ATIPIA NUCLEARE ALLATTIVITË MITOTICA ALLINVASIVITË ALLANA PLASIA E A CARATTERISTICHE SECONDARIE COME LA NECROSI E LA NEOVASCOLARIZZAZIONE 4UTTAVIA ALCUNI DI QUESTI CARATTERI NON HANNO LO STESSO SIGNIlCATO IN TUTTI I TIPI DI TUMORE LE CARATTERISTICHE DI BENIGNITË POSSONO NON NECESSARIAMENTE COINCIDERE CON UNA BUONA PROGNOSI SE AD ESEMPIO LA SEDE CONDIZIONA UNA MINORE AGGREDIBILITË CHIRURGICA DALTRO CANTO VI SONO TUMORI COME AD ESEMPIO LEPENDIMOMA PER I QUALI IL RAPPORTO TRA ANAPLASIA E MALIGNITË NON Ò ANCORA CHIARO !LCUNI TIPI TUMORALI RECENTEMENTE RICONOSCIUTI SONO MOLTO RARI IN ETË PE DIATRICA ,O XANTOASTROCITOMA PLEOMORlCO Ò PREVALENTEMENTE A CRESCITA EXTRACEREBRALE ED HA GENERALMENTE ANCHE SE NON UNIVERSALMENTE UNA PRO GNOSI FAVOREVOLE )L GANGLIOCITOMA INFANTILE DESMOPLASTICO E LA SUA VARIANTE ASTROCITOMA DESMOPLASTICO CEREBRALE INFANTILE SONO GENERALMENTE TUMORI DI GROSSE DIMENSIONI CHE INSORGONO ENTRO I PRIMI DUE ANNI DI VITA )L TUMORE NEUROEPITELIALE DISEMBRIOBLASTICO ED IL NEUROCITOMA CENTRALE HANNO ANCHESSI IN GENERE PROGNOSI FAVOREVOLE 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A CEFALEA COSTITUISCE UNA SPIA DALLARME PER SOSPETTO TUMORE CEREBRALE SOPRATTUTTO SE DURA DA QUALCHE TEMPO SI ASSOCIA A VOMITO ED Ò CARATTERIZZATA DA ALCUNI TRATTI PECULIARI QUALI LINSORGENZA MATTUTINA SPESSO CAUSA DI IMPROVVISO RISVEGLIO LA RICORRENZA DURANTE LA GIORNATA LIN TENSITË LE MODIlCAZIONI DELLE CARATTERISTICHE NEL TEMPO 'LI ALTRI SINTOMI CHE ACCOMPAGNANO LESORDIO DI UN TUMORE CEREBRALE DIPENDONO OVVIAMENTE DALLA LOCALIZZAZIONE DI QUESTULTIMO )L MEDULLOBLASTOMA E LEPENDIMOMA INSORGONO GENERALMENTE LUNGO LA LINEA MEDIANA E SI ACCOMPAGNANO QUINDI AD ATASSIA 'LI ASTROCITOMI CEREBELLARI COINVOLGONO PREVALENTEMENTE UN EMISFERO CEREBELLARE E DETERMINANO QUINDI UNATASSIA IPSILATERALE CON PERDITA DELLA COORDINAZIONE lNE MOTORIA GLI ASTROCITOMI CHE COINVOLGONO IL PEDUNCOLO CEREBRALE POSSONO DETERMINARE DElCIT A CARICO DEI NERVI CRANICI MENTRE SE SONO LOCALIZZATI IN SEDE SOPRATENTORIALE POSSONO ESORDIRE CON UNA CRISI CONVULSIVA ) BAMBINI AFFETTI DA TUMORE CEREBRALE GIUNGONO ALLOSSERVAZIONE DELLO SPECIALISTA CON STORIE CLINICHE A VOLTE ANCHE DI MESI ED Ò PER QUESTO CHE LA LORO CONOSCENZA MERITA PARTICOLARE ATTENZIONE DA PARTE DEL PEDIATRA " %SAMI DIAGNOSTICI .EI BAMBINI PICCOLI LE ALTERAZIONI COMPORTAMENTALI LARRESTO DELLA CRESCITA E DELLO SVILUPPO E ALLESAME OBIETTIVO IL RISCONTRO DI UNAUMENTATA CIRCONFERENZA CRANICA E LIPERTENSIONE DELLA FONTANELLA DEVONO METTERE IN ALLARME LESAME DEL FUNDUS E LESECUZIONE DI UN TRACCIATO %%' ORIENTERANNO NELLA DIAGNOSI MA RISULTA INDISPENSABILE ESEGUIRE UNA 2- 1UESTA HA INmUENZATO ENORMEMENTE LA VALUTAZIONE PRE E POSTCHIRUGICA DEI BAMBINI CON TUMORE CEREBRALE ,IMMAGINE MULTIPLANARE Ò ESTREMAMENTE UTILE PER DElNIRE LESTENSIONE DEL TUMORE ED I RAPPORTI DELLA MASSA TUMORALE CON LE STRUTTURE CIRCOSTANTI SANE ,A SOMMINISTRAZIONE DI GADOLINIO DIETILEN TRIAMINOPENTACETICO $40! CONSENTE INOLTRE DI IDENTIlCARE TUTTE LE EVEN TUALI LOCALIZZAZIONI METASTATICHE SIA CEREBRALI CHE SPINALI )L COMPLETAMENTO DIAGNOSTICO CON ESAMI ANGIOGRAlCI Ò RICHIESTO SOLO SE SERVE A DElNIRE UNA LESIONE ALTAMENTE VASCOLARIZZATA O NEL CASO SIA SOSPETTATA UNA MALFORMAZIO NE VASCOLARE ,ESAME DEL LIQUOR CEFALORACHIDIANO Ò UTILE PER EVIDENZIARE LEVENTUALE PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE .EI TUMORI EMBRIONALI Ò INDICATA
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
ANCHE LESECUZIONE DI UNA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE PER EVIDENZIARE EVENTUALI LOCALIZZAZIONI AL MIDOLLO OSSEO RISCONTRATE IN CIRCA IL DEI CASI ,A DIAGNOSI ISTOLOGICA Ò STABILITA AL MOMENTO DELLINTERVENTO CHIRURGICO 0ER LE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DEI TUMORI DEL 3.# GIË ESPOSTE LA BIOPSIA STEREO TASSICA PUÛ ESSERE INDICATA IN CASI PARTICOLARI E SELEZIONATI COME I TUMORI TALAMICI E DEI GANGLI DELLA BASE O PER LESIONI MULTIFOCALI O DIFFUSAMENTE INlLTRANTI CHE NON CREANO EFFETTO MASSA 6) 0REVENZIONE .ON SI CONOSCE ALCUNA FORMA DI PREVENZIONE 6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE DEI TUMORI CEREBRALI Ò EFFETTUATA IN BASE ALLE DIMEN SIONI DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA ALLA POSSIBILITË DI ASPORTAZIONE CHIRURGICA RADICALE ED ALLA PRESENZA DI METASTASI CEREBRALI O EXTRACEREBRALI /GGI IN PARTICOLARE PER IL MEDULLOBLASTOMA VIENE SUGGERITA UNA STADIAZIONE CHE TENGA CONTO ANCHE DELLE PIá RECENTI CONOSCENZE DI BIOLOGIA MOLECOLARE 4ABELLA VIENE INOLTRE RIVISTO IL RUOLO DELLA PRESENZA DI INlLTRAZIONE DEL TRONCO DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE E DELLE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEI TUMORI DEL 3.# Ò LEGATA AL TIPO DI TUMORE ALLA RADI CALITË CHIRURGICA ED ALLEPOCA DI INSORGENZA DEL TUMORE )N CASO DI ASPORTAZIONE CHIRURGICA COMPLETA Ò FAVOREVOLE NEGLI ASTROCITOMI E NEGLI EPENDIMOMI A BASSO GRADO DI MALIGNITË E NEL CRANIOFARINGIOMA ,A SOPRAVVIVENZA DEGLI ASTROCITOMI AD ALTO GRADO DI MALIGNITË SOTTOPOSTI AD ASPORTAZIONE TOTALE O PARZIALE E A TRAT TAMENTO RADIOTERAPICO Ò RISPETTIVAMENTE ATTORNO AL E AL A ANNI ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE PER IL MEDULLOBLASTOMA SOTTOPOSTO AD INTERVENTO CHIRUR GICO RADICALE E A TRATTAMENTO RADIO CHEMIOTERAPICO VARIA DAL AL NELLE DIFFERENTI CASISTICHE )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,INTERVENTO CHIRURGICO RAPPRESENTA ANCORA LA MODALITË PIá IM PORTANTE DI TERAPIA DEI TUMORI CEREBRALI E MIRA AD ASPORTARE COMPLETAMENTE O RIDURRE IL VOLUME DELLA MASSA NEOPLASTICA ,A RADICALITË DELLINTERVENTO CHIRURGICO Ò IL PIá IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO E IN ALCUNI CASI PUÛ DETER MINARE LA GUARIGIONE DELLA NEOPLASIA ,A NECESSITË DI UNO SHUNT PERMANENTE 4ABELLA 'RUPPI DI RISCHIO NEL MEDULLOBLASTOMA &ATTORI CONSIDERATI 2ISCHIO BASSO
2ISCHIO INTERMEDIO
%STENSIONE DELLA MALATTIA
3OLO FOSSA CRANICA POSTERIORE
2ADICALITË CHIRURGICA
!SPORTAZIONE TOTALE 2ESIDUO CM
0RESENZA DI CELLULE PATOLO 0RESENZA DI METASTASI GICHE NEL LIQUOR )NlLTRAZIONE DEL TRONCO 2ESIDUO CM "IOPSIA
%TË
ANNI
ANNI ANNI
ANNI
)STOLOGIA
)NDIFFERENZIATA .ODULARE
$IFFERENZIATA
%LEMENTI RABDOIDI 6ARIANTE A LARGHE CELLULE %PENDIMOBLASTOMA
)SOCROMOSOMA Q ,/( Q p )NDICE MITOTICO p )NDICE APOPTOTICO
p %SPRESSIONE DI 4RK# ,/( Q E -9## AMPLIlCATO p )NDICE APOPTOTICO p %SPRESSIONE DI (%2
"IOLOGIA
p %SPRESSIONE DI 4RK# p )NDICE APOPTOTICO p %SPRESSIONE DI (%2
,/( PERDITA DI ETEROZIGOSI NON DIMOSTRATO
2ISCHIO ALTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
Ò LIMITATA AL DEI CASI DI TUMORE IN FOSSA CRANICA POSTERIORE E CON IDROCEFALO $URANTE LA FASE DI PREPARAZIONE ALLA CHIRURGIA Ò SPESSO INDICATA LA SOMMINI STRAZIONE DI TERAPIA ANTIEDEMA E ANTICONVULSIVANTE QUESTULTIMA IN PARTICOLARE NEI TUMORI A SEDE SOPRATENTORIALE " 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA Ò SICURAMENTE EFlCACE NEL TRATTAMENTO DELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CEREBRALI PEDIATRICI )L CAMPO DI IRRADIAZIONE PUÛ ESSERE LOCALIZZATO PER ES ASTROCITOMA O ESTESO A TUTTO LASSE CRANIO SPINALE MEDULLOBLASTOMA0.%4 TUMORI METASTATICI ,E DOSI EROGATE SONO ANCHESSE DIFFERENTI E VARIANO DA A 'Y A SECONDA CHE RIGUARDINO LA SEDE PRIMI TIVA DEL TUMORE O LIRRADIAZIONE hPROlLATTICAv )L TRATTAMENTO RADIOTERAPICO Ò GRAVATO DAL RISCHIO DI POTENZIALI DANNI SULLO SVILUPPO DEL 3.# IN ACCRESCI MENTO CON CONSEGUENTE RITARDO PSICOMOTORIO E NEUROCOGNITIVO )L RISCHIO DI TALI DANNI Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLETË DEL BAMBINO ,ORIENTAMENTO GENERALE ATTUALE Ò QUELLO DI NON ESEGUIRE LA TERAPIA RADIANTE PRIMA DEI ANNI E DI UTILIZZARE IN QUESTA FASCIA DETË LA CHEMIOTERAPIA # #HEMIOTERAPIA )L RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI DEL 3.# DEL BAMBINO Ò IN FASE DI RAPIDA EVOLUZIONE ANCHE SE NON SONO STATI ANCORA RAGGIUNTI I RAGGUARDEVOLI PROGRESSI OTTENUTI PER IL TRATTAMENTO DELLA MAGGIOR PARTE DELLE ALTRE NEOPLASIE DELLETË PEDIATRICA ,E DIFlCOLTË INCONTRATE NELLA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA E NELLA RICERCA DELLA SUA OTTIMALE UTILIZZAZIONE HANNO MOLTEPLICI MOTIVAZIONI A I TUMORI CEREBRALI COSTITUISCONO UN GRUPPO ETERO GENEO DI MALATTIE OGNUNA CON CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DIVER SE COMPRESA PROBABILMENTE LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO B IL BASSO INDICE MITOTICO DI ALCUNI TUMORI DETERMINA UNA RIDOTTA SENSIBILITË AI FARMACI ANTITU MORALI C LA PRESENZA DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA IL CUI RUOLO Ò TUTTORA DISCUSSO ) FARMACI PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATI SONO STATI NITRO SOUREE VINCRISTINA DERIVATI DEL PLATINO CICLOFOSFAMIDE 60 PROCARBAZINA !RA # E METHOTREXATE AD ALTE DOSI )L MEDULLOBLASTOMA Ò UNO DEI TUMORI PIá CHEMIOSENSIBILI NEL QUALE SONO STATI OTTENUTI I RISUL
&IG 3OPRAVVIVENZA NEL MEDUL LOBLASTOMA IN RELAZIONE ALLO SCHEMA TERAPEUTICO UTILIZZATO
78025,'(/6,67(0$1(59262&(175$/(
TATI PIá PROMETTENTI ) FARMACI SICURAMENTE EFlCACI NEL TRATTAMENTO DI QUESTO GRUPPO DI NEOPLASIE SONO I COMPOSTI DEL PLATINO VINCRISTINA NITROSOUREE E CICLOFOSFAMIDE 3IA IL ##3' #HILDRENS #ANCER 3TUDY 'ROUP CHE LA 3)/0 3OCIETÏ )NTERNATIONALE D/NCOLOGIE 0EDIATRIQUE HANNO DIMOSTRATO IN DUE STUDI RANDOMIZZATI IL VANTAGGIO DELLUSO DELLA CHEMIOTERAPIA CON VINCRISTINA E ##.5 COME TERAPIA ADIUVANTE DOPO LA RADIOTERAPIA RISPETTO ALLA SOLA RADIOTE RAPIA 5NO STUDIO SUCCESSIVO CONDOTTO A 0HILADELPHIA HA CONFERMATO TALI DATI CON LASSOCIAZIONE CISPLATINO ##.5 E VINCRISTINA &IG ,UTILIZZAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA DOPO LA RADIOTERAPIA RENDE PERÛ DIFlCILE LINTENSIlCA ZIONE DEL TRATTAMENTO POICHÏ LIRRADIAZIONE DELLA COLONNA RIDUCE LA RISERVA MIDOLLARE AUMENTANDO LA TOSSICITË EMATOLOGICA DA FARMACI 0ER TALE MOTIVO PIá RECENTEMENTE LA CHEMIOTERAPIA Ò STATA UTILIZZATA DOPO LA CHIRURGIA E PRIMA DELLA RADIOTERAPIA COL DUPLICE SCOPO DI INTENSIlCARE LA DOSE SENZA INCORRERE IN TOSSICITË INACCETTABILI E DI POTER RIDURRE LA DOSE DI RADIAZIONI PREVISTA PER IL TRATTAMENTO DEL MEDULLOBLASTOMA &IG 4ALI PROTOCOLLI TERAPEUTICI SONO ANCORA IN FASE DI VERIlCA 3ONO STATI ALTRESÖ UTILIZZATI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CHE PREVEDONO LIMPIEGO DI FARMACI ALCHILANTI QUALI IL BUSULFAN E IL TIO 4%0! O DI NITROSOUREE O CARBOPLATINO ,IMPIEGO DI QUESTI REGIMI INIZIALMENTE RISERVATO ALLE FORME DI TUMORE RECIDIVATE Ò STATO SUCCESSIVAMENTE STUDIATO NEL TRATTAMENTO DEI BAMBINI AL DI SOTTO DI ANNI CHE NON POTEVANO ESEGUIRE LA RADIOTERAPIA O NEI TUMORI AD ALTO RISCHIO ) RISULTATI DEL TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO E RADIOTERAPICO NON SONO COSÖ CHIARI PER GLI ASTROCITOMI E PER LEPENDIMOMA )N ENTRAMBI I CASI Ò SICURAMENTE MOLTO IMPORTANTE LASPORTAZIONE CHIRURGICA ED Ò BEN RICONOSCIUTO IL RUOLO DELLA RADIOTERAPIA IN CASO DI RESIDUO DI MALATTIA .ON ALTRETTANTO CHIARITO Ò IL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA 8 &OLLOW UP )L FOLLOW UP DEI TUMORI DEL 3.# SI PROPONE DI VALUTARE LEVENTUALE RICADUTA DI MALATTIA E DI MONITORARE GLI EFFETTI A DISTANZA DELLA MALATTIA E DEL SUO TRATTAMENTO 0ARTICOLARE IMPORTANZA RIVESTE IL CONTROLLO DEGLI EFFETTI A LUNGO TERMINE DEL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO PER QUANTO RIGUARDA LO SVILUPPO NEUROCOGNITIVO E PSICOLOGICO NONCHÏ LE SEQUELE SUL SISTEMA ENDOCRINO
&IG 3CHEMA DI TRATTAMENTO DEL MEDULLOBLASTOMA ADOTTATO DALL)STITUTO .AZIONALE DEI 4UMORI DI -ILANO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA (EMMINKI + ,I 8 &AMILIAL RISKS IN NERVOUS SYSTEM TUMORS #ANCER %PIDEMIOL "IOMARKERS 0REV +LEIHUES 0 ,UOIS $. 3CHEITHAUER "7 ET AL 4HE 7(/ CLASSIlCATION OF TUMORS OF THE NERVOUS SYSTEM * .EUROPATHOL %XP .EUROL *ENKIN $ 'REENBERG - (OFFMAN ( ET AL "RAIN TUMORS IN CHILDREN LONG TERM SURVIVAL AFTER RADIATION TREATMENT )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS -ASTRANGELO 3 4ORNESELLO ! -ASTRANGELO 2 #HEMOTHERAPY OF MEDULLOBLASTOMA -ED 0ED /NCOL 0ARCKER 2* 2OOD "2 -AC$ONALD 4* -EDULLOBLASTOMA PRESENT CONCEPTS OF STRATIlCATION INTO RISK GROUPS 0EDIATR .EUROSURG 0OMEROY 3, 4AMAYO 0 'ASENBEEK - ET AL 0REDICTION OF NERVOUS SYSTEM EMBRYONAL TUMOR OUTCOME BASED ON GENE EXPRESSION .ATURE 2ICKERT #( 0AULUS 7 %PIDEMIOLOGY OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM TUMORS IN CHILDHOOD AND ADOLESCENCE BASED ON THE NEW 7(/ CLASSIlCATION #HILDS .ERV 3YST 2OUSSEAU 0 (ABRAND *, 3ARRAZIN $ ET AL 4REATMENT OF INTRACRANIAL EPENDYMOMAS OF CHILDREN REVIEW OF A YEAR EXPERIENCE )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS 5LLRICH .* 0OMEROY 3, 0EDIATRIC BRAIN TUMORS .EUROL #LIN 7IESS 7! 'ENETICS OF BRAIN TUMORS #URR /PIN 0EDIATR
,67,2&,726,
Ç{ ÃÌVÌÃ ÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi]Ê >i>Ê*V>VV
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) %PIDEMIOLOGIA ,E ISTIOCITOSI DELLINFANZIA COSTITUISCONO UN GRUPPO RARO ED ETEROGENEO DI PATOLOGIE CARATTERIZZATO DALLA PROLIFERAZIONE ED ATTIVAZIONE DI CELLULE DEL SISTEMA MONOCITICOMACROFAGICO GLI ISTIOCITI ,E DIFlCOLTË LEGATE ALLA DIAGNOSI ED ALLINQUADRAMENTO NOSOLOGICO HANNO COMPORTATO LASSENZA DI STUDI EPIDEMIOLOGICI DElNITIVI 1UESTO TIPO DI MALATTIA PUÛ COLPIRE TUTTE LE ETË DALLEPOCA NEONATALE ALLADULTO ,ISTIOCITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS Ò LA FORMA PIá FREQUENTE IN ETË PEDIATRICA IL PICCO DI ETË ALLA DIAGNOSI Ò COMPRESO TRA E ANNI LINCIDENZA RIPORTATA Ò PARI A CASI DI BAMBINIANNO CON UNA PREDOMINANZA NEL SESSO MASCHILE CIRCA DEI BAMBINI AFFETTI SOPRATTUTTO SE DI ETË INFERIORE A ANNI PRESENTA LA FORMA SISTEMICA DELLA MALATTIA ,ISTIOCITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS Ò GENERALMENTE SPORADICA MA RECENTEMENTE SONO STATI DESCRITTI DEI CASI FAMILIARI AD EREDITARIETË PROBABILMENTE AUTOSOMICA RECESSIVA ,E ALTRE FORME SONO ESTREMAMENTE RARE E IL PIá DELLE VOLTE RIPORTATE COME SINGOLI CASI 3ONO RIPORTATI CASI FAMILIARI DI SINDROME EMOFAGOCITICA )) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA Ò SCONOSCIUTA 3I RITIENE CHE LISTIOCITOSI RAPPRESENTI UN DISORDINE CLONALE INDOTTO DA UNA DISFUNZIONE IMMUNOLOGICA MEDIATA PROBABIL MENTE DA MICRORGANISMI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,E CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DELLISTIOCITOSI SONO ANCORA IN GRAN PARTE SCONOSCIUTE .ELLISTIOCITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS LE CELLULE COINVOLTE SUBISCONO UN ARRESTO DELLA FASE MATURATIVA ED ESPRIMONO SULLA SUPERlCIE FATTORI CHEMIOTATTICI PER LINFOCITI 4 ED EOSINOlLI NONCHÏ MOLECOLE DI ADESIONE CHE PERMETTONO LORO DI RAGGIUNGERE I VARI TESSUTI $AL PUNTO DI VISTA MOLECOLARE LE CELLULE ESPRIMONO ELEVATI LIVELLI DI P .ON SONO EVIDENTI MUTAZIONI A CARICO DEL GENE CHE CODIlCA P QUINDI SI IPOTIZZA CHE CI SIA UNA INATTIVAZIONE POST TRASCRI ZIONALE DELLA PROTEINA %LEVATI LIVELLI DI P INDUCONO LESPRESSIONE DI &AS ED IN MISURA MINORE DI &AS , ,A CO ESPRESSIONE DI &AS E &AS , INDURREBBE MEDIANTE UN MECCANISMO AUTOCRINOPARACRINO LAPOPTOSI DELLA CELLULA &AS E &AS , SONO MAGGIORMENTE ESPRESSI NELLE FORME LOCALIZZATE DI ISTIOCITOSI E QUESTO POTREBBE SPIEGARE IL MOTIVO PER CUI ALCUNE FORME TENDONO A NON DIVENIRE SISTEMICHE O ADDIRITTURA AD ANDARE INCONTRO A REGRESSIONE SPONTANEA .ELLE FORME SISTEMICHE INVECE &AS , Ò DOWN REGOLATO NONOSTANTE ALTI LIVELLI DI P E &AS 1UESTO IN DURREBBE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE )N QUESTE FORME SI IPOTIZZA IL RUOLO DI ALTRI FATTORI ANTIAPOPTOSICI IL PIá STUDIATO DEI QUALI Ò "CL VARIAMENTE ESPRESSO NELLE CELLULE DI ,ANGERHANS PATOLOGICHE .ON VI SONO AL MOMENTO ATTUALE APPLICAZIONI PRATICHE DI TALI CONOSCENZE NÏ AI lNI DIAGNOSTICI NÏ AI lNI PROGNOSTICI )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE )L TERMINE ISTIOCITA Ò STATO USATO ORIGINARIAMENTE PER INDICARE UN TIPO DI CELLULA DI GRANDI DIMENSIONI A MORFOLOGIA NON SPECIlCA CON UN CITOPLASMA VOLUMINOSO E GRANULATO RISCONTRABILE A LIVELLO SPLENICO E LIN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)34)/#)4/3) #,!33% )))
)34)/#)4/3) #,!33% )) -ACROFAGI REATTIVI
,EUCEMIA MONOCITICA ACUTA
PROMONOCITA MALIGNO CELLULE DI ,ANGERHANS
PROMONOCITA
-ACROFAGI REATTIVI
CELLULE DI ,ANGERHANS
)34)/#)4/3) #,!33% )))
CELLULE REATTIVE DI ,ANGERHANS
CELLULE MALIGNE DI ,ANGERHANS
)34)/#)4/3) #,!33% )
&IG /NTOGENESI DEL SISTEMA MONOCITICO MACROFAGICO E CLASSI DELLE ISTIOCITOSI
FONODALE !TTUALMENTE QUESTO TERMINE COMPRENDE UN GRUPPO PIá AMPIO DI CELLULE APPARTENENTI AL SISTEMA RETICOLO ENDOTELIALE E COINVOLTE NELLA RISPOSTA IMMUNI TARIA ,A CLASSIlCAZIONE DELLE ISTIOCITOSI ATTUALMENTE SEGUITA Ò STATA STABILITA NEL DALL)NTERNATIONAL (ISTIOCYTE 3OCIETY E CONSIDERA CLASSI IN RELAZIONE ALLE ALTERAZIONI CELLULARI CORRELATE CON LONTOGENESI DELLE NORMALI SOTTOPOPOLAZIONI MONOCITICO MACROFAGICHE &IG 5NA CLASSIlCAZIONE PIá RECENTE 4ABEL LA RIBADISCE LA SUDDIVISIONE DELLE ISTIOCITOSI IN TRE CLASSI IN BASE AL LORO COMPORTAMENTO BIOLOGICO A CLASSE ) COMPRENDE EVENTI PROLIFERATIVI REATTIVI A PARTENZA DALLE CELLULE DENDRITICHE B CLASSE )) RIGUARDA EVENTI PROLIFERATIVI REATTIVI A PARTENZA DA CELLULE MACROFAGICHE C CLASSE ))) COMPRENDE LE FORME MALIGNE 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DELLE ISTIOCITOSI #LASSE )
/RIGINE DALLE CELLULE DENDRITICHE )STIOCITOSI A CELLULE DI ,AGERHANS 8ANTOGRANULOMA GIOVANILE )STIOCITOMA DENDRITICO SOLITARIO
#LASSE ))
/RIGINE DALLE CELLULE MACROFAGICHE ,INFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA 0RIMARIA &AMILIARE 3PORADICA 3ECONDARIA !SSOCIATA AD INFEZIONE !LTRE FORME -ALATTIA DI 2OSAI $ORFMAN 2ETICOLOISTIOCITOSI MULTICENTRICA
#LASSE )))
&ORME MALIGNE ,EUCEMIA MONOCITICA ACUTA )STIOCITOSI MALIGNA 3ARCOMA ISTIOCITICO
,67,2&,726,
! )STIOCITOSI DI CLASSE ) #OMPRENDONO OLTRE ALLE RARE FORME DI XANTOGRANULO MA GIOVANILE E DI ISTIOCITOMA DENDRITICO SOLITARIO LE ISTIOCITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS QUESTE ULTIME CON UN AMPIO SPETTRO DI QUADRI CLINICI IN RELAZIONE AGLI ORGANI COINVOLTI &IG E ALLESTENSIONE DELLA MALATTIA 3I DISTINGUONO FORME LOCALIZZATE IN GENERE AD EVOLUZIONE FAVOREVOLE CHE INTERESSANO OSSA CUTE E LINFONODI E COLPISCONO I BAMBINI PIá GRANDI ED I GIOVANI ADULTI E FORME GENERALIZZATE A PROGNOSI PIá GRAVE AD INSORGENZA NELLE ETË PIá BASSE AD ESORDIO ACUTO ,E LESIONI PIá FREQUENTI SONO LESIONI SCHELETRICHE OSTEOLITICHE PIá SPESSO LOCALIZZATE ALLA TECA CRANICA MA CHE POSSONO INTERESSARE ANCHE LE OSSA LUNGHE E LA COLONNA VERTEBRALE ,E LESIONI CUTANEE PRESENTI NEL DEI CASI SONO DI TIPO MACULO PAPULOSO DI COLORITO BIANCO GIALLASTRO LOCALIZZATE AL CUOIO CAPELLUTO MA ANCHE IN REGIONE RETROAURICOLARE TRONCO REGIONE ASCELLARE ED INGUINALE ,A LOCALIZZAZIONE LIN FONODALE Ò PIá RARA NEI BAMBINI DEI CASI ED Ò PIá FREQUENTEMENTE IN SEDE INGUINALE )L SISTEMA NERVOSO CENTRALE PUÛ ESSERE INTERESSATO ALLESORDIO O ANCHE A DISTANZA DI ANNI DALLA DIAGNOSI IN GENERE SI OSSERVA UN QUADRO DI DIABETE INSIPIDO ASSOCIATO O MENO A PANIPOPITUITARISMO 0OSSONO PERÛ ESSERE PRESENTI ANCHE ALTERAZIONI ESCLUSIVAMENTE NEUROLOGICHE CON QUADRI EVOLUTIVI ANCHE TARDIVI COME AD ESEMPIO VERTIGINI ATASSIA DISARTRIA NISTAGMO TREMORI FENOMENI SPASTICI E RITARDO PSICOMOTORIO 0Iá RARAMENTE NEI PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE POSSONO ESSERE INTERESSATE LE VIE GENITALI " )STIOCITOSI DI CLASSE )) #OMPRENDONO FORME RARE SU BASE REATTIVA NON NEOPLASTICA LE PIá NOTE SONO LA LINFOISTIOCITOSI ERITROFAGOCITICA FAMILIARE E LA SINDROME EMOFAGOCITICA %NTRAMBE SI MANIFESTANO CON UN QUADRO CLINICO CARATTERIZZATO DA IPERPIRESSIA CALO PONDERALE ASTENIA ANORESSIA ,A LINFOI STIOCITOSI ERITROFAGOCITICA FAMILIARE SI MANIFESTA GENERALMENTE NEI PRIMI ANNI DI VITA LESAME OBIETTIVO EVIDENZIA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI EPATOSPLENO
&IG ,OCALIZZAZIONI PIá FREQUENTI DELLE ISTIOCITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MEGALIA LINFOADENOPATIE LESIONI CUTANEE DI TIPO MACULO PAPULARE LA MALATTIA Ò IN GENERE A DECORSO RAPIDO E FATALE ,A SINDROME EMOFAGOCITICA Ò INVECE IN GENERE A PROGNOSI FAVOREVOLE INSORGE IN PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI ASSOCIATA A INFEZIONI BATTERICHE VIRALI MICOTICHE O PARASSITARIE ,A MALATTIA DI 2OSAI $ORFMAN Ò CARATTERISTICA DELLE PRIME DUE DECADI DI VITA 3I MANIFESTA CON IMPORTANTE LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE E LOCALIZZAZIONI EXTRANODALI CHE COINVOLGONO LA CUTE LE OSSA CON FREQUENTE LOCALIZZAZIONE ORBITARIA LE GHIANDOLE SALIVARI LE PRIME VIE RESPIRATORIE ,E CELLULE ESPRIMONO CARATTERI STICAMENTE LA PROTEINA 3 E LA CATEPSINA # )STIOCITOSI DI CLASSE ))) #OMPRENDONO RARE FORME MALIGNE LEUCEMIA ACUTA MONOCITICA ISTIOCITOSI MALIGNA E SARCOMA ISTIOCITICO #LINICAMENTE SI PRE SENTANO CON SINTOMI GENERALI COME FEBBRE ASTENIA E ANORESSIA ASSOCIATI A LOCALIZZAZIONI DORGANO EPATOSPLENOMEGALIA LINFOADENOPATIE LESIONI CUTA NEE LESIONI SCHELETRICHE 6 $IAGNOSI )N TUTTE LE FORME DESCRITTE LA DIAGNOSI DI CERTEZZA Ò SEMPRE FORMULATA SULLA BASE DELLESAME ISTOLOGICO DA PRELIEVO BIOPTICO DI LESIONE SOSPETTA .ELLISTIO CITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS LA DIAGNOSI DElNITIVA SI PONE CON LA DIMOSTRAZIONE DELLA PRESENZA SULLE CELLULE SOSPETTE DEGLI ANTIGENI DI SUPERlCIE #$A CON TECNICA DI IMMMUNOCITOLOGIA O IMMUNOISTOLOGIA O ATTRAVERSO LA DIMOSTRAZIONE DELLA PRESENZA DEI CARATTERISTICI GRANULI DI "IRBECK ALLA MICROSCOPIA ELETTRONICA VI PUÛ ESSERE INOLTRE POSITIVITË PER LA PROTEINA 3 !40 ASI O ALFA $ MANNOSIDASI ,A VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA VIENE EFFETTUATA CON ESAMI STRU MENTALI E DI LABORATORIO RADIOGRAlA DELLO SCHELETRO RADIOGRAlA E 4# DEL TORACE 4# ED 2- DEL CRANIO CON PARTICOLARE ATTENZIONE ALLAREA IPOTALAMO IPOlSARIA ECOGRAlA E 4# DELLADDOME AGOASPIRATO MIDOLLARE )L SISTEMA EMOPOIETICO FE GATO MILZA E POLMONE SONO CONSIDERATI hORGANI A RISCHIOv ,E LOCALIZZAZIONI DEL CRANIO CHE COINVOLGONO LORBITA LA REGIONE TEMPORALE E LA MASTOIDE LA REGIONE ZIGOMATICA ETMOIDALE E MASCELLARE I SENI DELLA FOSSA CRANICA MEDIA ED ANTERIORE E OGNI INTERESSAMENTO DEI TESSUTI MOLLI INTRACRANICI DIMOSTRATE CON ESAME 2- SONO CONSIDERATE COME hLESIONI A RISCHIO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALEv &IG ) CRITERI DIAGNOSTICI PER LEMOFAGOCITOSI FORMULATI DALL)NTERNATIONAL (ISTIOCYTE 3OCIETY SONO FEBBRE DI EZIOLOGIA NON DETERMINATA SPLENOMEGALIA CITOPENIA IPOlBRINOGENEMIA O IPERTRIGLICERIDEMIA ED EMOFAGOCITOSI DIMOSTRATA NEL MIDOLLO OSSEO NELLA MILZA NEI LINFONODI O IN ALTRI TESSUTI ,A MALATTIA DI 2OSAI $ORFMAN SI PRESENTA CON FEBBRE AUMENTO DEGLI INDICI DI mOGOSI LEUCOCITOSI NEUTROlLA ED IPERGAMMAGLOBULINEMIA POLICLONALE ) CRITERI DIAGNOSTICI DELLE FORME MALIGNE SI BASANO SULLA DIMOSTRAZIONE CHE LA CELLULA COINVOLTA RESPONSABILE DEL PROCESSO MALIGNO Ò DI NATURA ISTIOCITARIA 5TILE A TAL PROPOSITO LA RICERCA DEI MARCATORI SPECIlCI 4ABELLA 6) 0REVENZIONE .ON ESISTONO FORME DI PREVENZIONE 6)) 3TADIAZIONE .ON ESISTE UNA STADIAZIONE LARGAMENTE ACCETTATA 0ER LISTIOCITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS SI DElNISCONO STADI A STADIO ) MALATTIA LOCALIZZATA B STADIO )) MALATTIA SISTEMICA C STADIO ))) MALATTIA SISTEMICA CON COINVOLGIMENTO DEGLI hORGANI A RISCHIOv 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DELLE ISTIOCITOSI DI CLASSE ) Ò GENERALMENTE FAVOREVOLE NELLE FORME LOCALIZZATE ED Ò INVECE SFAVOREVOLE NONOSTANTE IL TRATTAMENTO NELLE FORME DISSEMINATE ) DUE FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI PIá IMPORTANTI SONO LETË ANNI ED IL GRADO DI COINVOLGIMENTO DEGLI ORGANI A RISCHIO ALLA DIAGNOSI PARTICOLAR MENTE SFAVOREVOLE VIENE CONSIDERATO IL COINVOLGIMENTO DEL FEGATO &ORTUNATAMENTE
,67,2&,726,
&IG ,OCALIZZAZIONE DELLISTIOCITOSI A CELLULE DI ,ANGERHANS DElNITA A hRISCHIO 3.#v NEOFORMAZIONE ORBITARIA CON EROSIONE DEL TETTO DELLORBITA E COINVOLGIMENTO DEI TESSUTI MOLLI IMMAGINE 2-
4ABELLA -ARCATORI SPECIlCI DEGLI ISTIOCITI NELLE FORME MALIGNE ISTIOCITOSI DI CLASSE -ARCATORI AD ALTA SPECIlCITË
-ARCATORI A BASSA SPECIlCITË
2ECETTORE - #3& ,ISOZIMA +I - 3 +I - #ATEPSINA $ ED % #$ #D
-!# #$C #$ #$ ,.
LA PERCENTUALE DEI CASI CON FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI Ò VALUTATA ATTORNO AL DEI CASI DI ISTIOCITOSI DI CLASSE ) ,UTILIZZAZIONE DEI PIá RECENTI PROTOCOLLI DI TRATTAMENTO NELLE FORME SISTEMICHE PERMETTE DI OTTENERE LA REMISSIONE DELLA MALATTIA IN CIRCA IL DEI CASI IN CIRCA IL DI QUESTI PAZIENTI PUÛ PERMANERE COME SEQUELA UN QUADRO DI DIABETE INSIPIDO ,A LINFOISTIOCITOSI ERITROFAGOCITICA FAMILIARE PRESENTA UNA SOPRAVVIVENZA AD UN ANNO DALLA DIAGNOSI PARI AL MENTRE NELLE FORME ASSOCIATE AD INFEZIONE IN GE NERE SI HA LA RISOLUZIONE DEL QUADRO CLINICO UNA VOLTA RISOLTA LINFEZIONE SCATENANTE ,A PROGNOSI DELLE FORME MALIGNE Ò MIGLIORATA NEGLI ULTIMI ANNI E ATTUALMENTE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A LUNGO TERMINE Ò ATTORNO AL )8 4ERAPIA ,A TERAPIA DELLE ISTIOCITOSI DI CLASSE ) Ò TUTTORA CONTROVERSA )N CASO DI MALATTIA LOCALIZZATA CUTE LINFONODI O OSSO NON A RISCHIO 3.# NON Ò PREVISTO ALCUN TRATTAMENTO MA SOLO LA SORVEGLIANZA CLINICA 0ER LA MALATTIA SISTEMICA IL PROTOCOLLO ATTUALMENTE PROPOSTA DALL)NTERNATIONAL (ISTIOCYTE 3OCIETY PREVEDE LA STRATIlCAZIONE IN TRE GRUPPI A GRUPPO MALATTIA SISTEMICA CON COINVOLGIMENTO DI UNO O PIá hORGANI A RISCHIOv B GRUPPO MALATTIA SISTEMICA A BASSO RISCHIO SENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COINVOLGIMENTO DEGLI hORGANI A RISCHIOv C GRUPPO MALATTIA OSSEA MULTIFOCALE O UNIFOCALE CON LOCALIZZAZIONI OSSEE A hRISCHIO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALEv )L TRATTAMENTO DELEZIONE Ò QUELLO CHEMIOTERAPICO ED I FARMACI PIá EFlCACI SONO METILPREDNISONE ETOPOSIDE E VINBLASTINA ,A DURATA DEL TRATTAMENTO Ò DI MESI ,E ISTIOCITOSI DI CLASSE )) NON RISPONDONO ALLA CHEMIOTERAPIA E QUESTO DATO NON Ò SORPRENDENTE CONSIDERATO CHE QUESTA MALATTIA Ò DAL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO BENIGNA ,A LINFOISTIOCITOSI ERITROFAGOCITICA FAMILIARE SEMBRA RISPONDERE ALLUSO PERIODICO DI PLASMAFERESI ED EXSANGUINOTRASFUSIONE MENTRE NON Ò ANCORA BEN CHIARITO IL RUOLO DEL TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO ,A TERAPIA DELLA SINDROME EMOFA GOCITICA ASSOCIATA AD INFEZIONE SI BASA SUL TRATTAMENTO MIRATO DEL PROCESSO INFETTIVO E SULLADEGUATO SUPPORTO AL DElCIT IMMUNOLOGICO )NlNE LA TERAPIA DELLE FORME DI ISTIOCITOSI MALIGNA DI CLASSE ))) SI BASA SU SCHEMI POLICHEMIOTERAPICI AGGRES SIVI I CHEMIOTERAPICI PIá UTILIZZATI SONO VINCRISTINA DOXORUBICINA ETOPOSIDE CICLOFOSFAMIDE E PREDNISONE LA DURATA DELLA TERAPIA Ò IN GENERE DI MESI 8 &OLLOW UP )L FOLLOW UP PREVEDE UNATTENTA SORVEGLIANZA CLINICA E STRUMENTALE NEI CASI DI ISTIOCITOSI DI CLASSE ) A MALATTIA LOCALIZZATA NON SOTTOPOSTI A TRATTAMENTO ,O STESSO FOLLOW UP SARË SEGUITO PER I CASI SOTTOPOSTI A TRATTAMENTO AL TERMINE DELLO STESSO µ PREVISTO INOLTRE IL CONTROLLO DELLE SEQUELE CON PARTICOLARE ATTENZIONE AL PERSISTERE DI UN QUADRO DI DIABETE INSIPIDO E AGLI EFFETTI A DISTANZA DEGLI SCHEMI TERAPEUTICI PIá AGGRESSIVI O CHE CONTENGONO EPIPODOlLLOTOSSINE 60
"IBLIOGRAlA !RICO - *ANKA ' &ISHER ! ET AL (EMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS 2EPORT OF CHILDREN FROM THE )NTERNATIONAL 2EGISTRY &(, 3TUDY 'ROUP OF THE (ISTIOCYTE 3OCIETY ,EUKEMIA "ROADBENT 6 %GELER 2- .ESBIT -% ,ANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL ASPECTS "R * #ANCER SUPPL "UCSKY 0 %GELER 2- -ALIGNANT HISTIOCYTIC DISORDERS IN CHILDREN #LINICAL AND THERAPEUTIC APPROACHES WITH A NOSOLOGIC DISCUSSION (EMATOL /NCOL #LIN .ORTH !M &AVARA "% &ELLER !# 0AULI - ET AL #ONTEMPORARY CLASSIlCATION OF HISTIOCYTIC DISORDERS -ED 0ED /NCOL 'ADNER ( 'ROIS . !RICO - ET AL ,#( ) A RANDOMIZED TRIAL OF TREATMENT FOR MULTISYSTEM ,ANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS * 0EDIATR 'EISSMANN & 4HOMAS # #URRENT STATUS OF CLINICAL KNOWLEDGE PHYSIOPATHOLOGY AND TREATMENT OF ,ANGE RHANS HISTIOCYTOSIS !RCH 0EDIATR SUPPL *ANKA '% 3CHNEIDER %- -ODERN MANAGEMENT OF CHILDREN WITH HAEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS "R * (EMATOL +ILBORN 4. 4HE * 'OODMAN 42 0AEDIATRIC MANIFESTATIONS OF ,ANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS A REVIEW OF THE CLINICAL AND RADIOLOGICAL lNDINGS #LIN 2ADIOL 0ETERSEN ", 2ENGTVED 0 "ANK -) ET AL (IGH EXPRESSION OF MARKERS OF APOPTOSIS IN ,ANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS (ISTOPATHOLOGY 2ODRIGUEZ 'ALINDO # (ELTON +* 3ANCHEZ .$ ET AL %XTRANODAL 2OSAI $ORFMAN DISEASE IN CHILDREN * 0EDAITR (EMATOL /NCOL 7RITING GROUP OF THE (ISTIOCYTE 3OCIETY (ISTIOCYTOSIS SYNDROMES IN CHILDREN )) !PPROACH TO THE CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF CHILDREN WITH ,ANGERHANS CELL (ISTIOCYTOSIS -ED 0ED /NCOL
/(8&(0,($&87(
Çx iÕViiÊ>VÕÌi ,LiÀÌÊ-Ì>Ã]Ê-iÀ}Ê>`À
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA 3ECONDO STIME RILASCIATE DAL REGISTRO 3%%2 NEL LE LEU CEMIE ACUTE RAPPRESENTERANNO CIRCA L DI TUTTE I NUOVI CASI DI NEOPLASIA MALIGNA NEGLI 53! PER UN NUMERO GLOBALE DI CASIANNO E DECESSIANNO ,INCIDENZA DELLE DUE PRINCIPALI FORME DI LEUCEMIA ACUTA LA LEUCEMIA ACUTA LINFOIDE ,!, E LA LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE ,!- Ò DI E CASIANNO RISPETTIVAMENTE 0ER QUANTO RIGUARDA LA ,!, UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO 3%%2 CONDOTTO NELLA POPOLAZIONE AL DI SOTTO DEI ANNI INDICA UN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DELLINCIDENZA NEGLI ANNI DAL AL !LTRI STUDI DIMOSTRANO INOLTRE CHE LINCIDENZA VARIA IN FUNZIONE DELLETË DEL SESSO E IN MINOR MISURA DELLA RAZZA E DELLAREA GEOGRAlCA " %TË ,E LEUCEMIE RAPPRESENTANO IL DI TUTTE LE NEOPLASIE MALIGNE DIA GNOSTICATE AL DI SOTTO DEI ANNI CON UNA PREPONDERANZA DELLE ,!, #IRCA L DELLE LEUCEMIE ACUTE INFANTILI SONO LINFOIDI ,ETË MEDIANA DINSORGENZA DELLE ,!, Ò DI ANNI MA LA DISTRIBUZIONE Ò BIMODALE CON UNA MAGGIORE INCIDENZA NEI BAMBINI AL DI SOTTO DEI ANNI DI ETË UN DECLINO PROGRESSIVO lNO ALLETË DI ANNI E UN SUCCESSIVO INCREMENTO CON UNA ASCESA PROGRESSIVA NELLETË AVANZATA &IG
&IG 4ASSI DI INCIDENZA STANDARDIZZATI DELLA ,!, NEGLI 53! PER GLI ANNI $A 3URVEILLANCE %PIDEMIOLOGY AND %ND 2ESULTS 3%%2 0ROGRAM WWWSEERCANCERGOV 3%%2 3TAT $ATABASE )NCIDENCE n 3%%2 2EGS 0UBLIC 5SE .OV 3UB .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE $##03 3URVEILLANCE 2ESEARCH 0ROGRAM #ANCER 3TATISTICS "RANCH !PRILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 4ASSI DI INCIDENZA STANDARDIZZATI DELLA ,!- NEGLI 53! PER GLI ANNI $A 3URVEILLANCE %PIDEMIOLOGY AND %ND 2ESULTS 3%%2 0ROGRAM WWWSEERCANCERGOV 3%%2 3TAT $ATABASE )NCIDENCE n 3%%2 2EGS 0UBLIC 5SE .OV 3UB .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE $##03 3URVEILLANCE 2ESEARCH 0ROGRAM #ANCER 3TATISTICS "RANCH !PRILE
,ETË MEDIANA DINSORGENZA DELLE ,!- Ò DI ANNI E PRESENTA UNA DISTRI BUZIONE ALQUANTO DIVERSA DALLA ,!, 3I OSSERVA UN PICCOLO PICCO AL DI SOTTO DEI ANNI DI ETË ED UN PROGRESSIVO INCREMENTO NEI SOGGETTI AL DI SOPRA DEI ANNI lNO A RAGGIUNGERE UNINCIDENZA DI CASI ABITANTIANNO NELLA FASCIA DI ETË AL DI SOPRA DEI ANNI &IG .EL BAMBINO AL DI SOTTO DEI ANNI LE ,!- RAPPRESENTANO IL DI TUTTE LE FORME LEUCEMICHE E RAGGIUNGONO IL NELLA FASCIA DI ETË COMPRESA TRA I E I ANNI # 3ESSO ,A ,!, Ò PIá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE CHE IN QUELLO FEMMINILE CON LECCEZIONE DELL!MERICA -ERIDIONALE "RASILE #OLOMBIA IN CUI SI OSSERVA UNA LEGGERA PREVALENZA DEL SESSO FEMMINILE 5NALTRA ECCEZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLE DONNE DI RAZZA EBRAICA CHE VIVONO IN )SRAELE LE QUALI PRESENTANO UNINCIDENZA DELLA ,!, CIRCA VOLTE SUPERIORE RISPETTO ALLE DONNE NON EBRAICHE MENTRE QUESTA DIFFERENZA NON Ò COSÖ RILEVANTE NEL SESSO MASCHILE #OME PER LE FORME LEUCEMICHE LINFOIDI ANCHE PER LE ,!- SI OSSERVA UNA MAGGIORE INCIDENZA NEL SESSO MASCHILE RISPETTO AL SESSO FEMMINILE MA QUESTA DIFFERENZA Ò EVIDENTE SOLO AL DI SOPRA DEI ANNI $ 2AZZA .EGLI 53! LA ,!, Ò PIá FREQUENTE NELLA RAZZA BIANCA RISPETTO ALLA NERA E QUESTA DIFFERENZA Ò PARTICOLARMENTE SIGNIlCATIVA NELLA PRIMA INFANZIA &IG 'LI INDIVIDUI DI ORIGINE ISPANICA HANNO UNA INCIDENZA SUPERIORE NON SOLO RISPETTO AI NERI MA ANCHE RISPETTO AGLI ANGLOSASSONI 0ER QUANTO RIGUARDA LA ,!- SI OSSERVA UNA MAGGIORE INCIDENZA NEI BIANCHI RISPETTO AI NERI AL DI SOPRA DI ANNI MENTRE LINCIDENZA Ò SOSTANZIALMENTE LA STESSA NEI SOGGETTI PIá GIOVANI &IG % !REA GEOGRAlCA 6ARIAZIONI DI INCIDENZA DELLA ,!, SONO STATE OSSERVATE IN VARIE AREE GEOGRAlCHE .EGLI 53! Ò PIá FREQUENTE NEGLI STATI DEL NORD RISPETTO A QUELLI DEL SUD E TALE COMPORTAMENTO NON Ò INmUENZATO DA DIFFERENZE ETNICHE O DEMOGRAlCHE !L DI FUORI DEGLI 53! TALI VARIAZIONI SONO ANCORA PIá EVI DENTI )N !FRICA E NEL -EDIO /RIENTE LA ,!, Ò UNA MALATTIA RARA IN )NDIA E A 3INGAPORE Ò MENO FREQUENTE RISPETTO AI PAESI OCCIDENTALI MENTRE LINCIDENZA
/(8&(0,($&87(
NELLA POPOLAZIONE GIAPPONESE Ò SOVRAPPONIBILE A QUELLA OSSERVATA NEGLI 53! )NlNE NON SEMBRANO EMERGERE SOSTANZIALI DIFFERENZE FRA LINCIDENZA DI ,!, NELLE AREE URBANE RISPETTO A QUELLE RURALI )N 'IAPPONE LINCIDENZA DELLA ,!- Ò SUPERIORE A QUELLA DELLA ,!, INDIPEN DENTEMENTE DALLETË ! DIFFERENZA DI QUANTO SI OSSERVA NELLE ,!, LE ,!- SONO PIá FREQUENTI NELLE AREE INDUSTRIALIZZATE )) %TIOLOGIA ! &ATTORI GENETICI &ATTORI EREDITARI ) GEMELLI OMOZIGOTI DI UN SOGGETTO AFFETTO DA LEUCEMIA ACUTA HANNO UNA PROBABILITË DEL DI CONTRARRE LA MALATTIA 4UTTAVIA DAL MOMENTO CHE ANCHE I GEMELLI DIZIGOTI E GLI ALTRI MEMBRI DEL NUCLEO FAMILIARE HANNO UN RISCHIO SIGNIlCATIVAMENTE AUMENTATO Ò DIFlCILE DI STINGUERE IL CONTRIBUTO RELATIVO DI FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI 0ERALTRO OSSERVAZIONI SPORADICHE HANNO RIPORTATO LINSORGENZA DELLO STESSO TIPO DI LEUCEMIA IN PIá MEMBRI DI UNUNICA FAMIGLIA &ATTORI GENETICI !LCUNE AFFEZIONI GENETICAMENTE TRASMESSE ACCOMPAGNATE O NO A CARIOTIPI COSTITUZIONALI ABNORMI SI ASSOCIANO AD UNA MAGGIORE SU SCETTIBILITË A SVILUPPARE LEUCEMIE ACUTE ED IN PARTICOLARE ,!- SINDROME DI $OWN ANEMIA DI &ANCONI SINDROME DI +OSTMANN SINDROME DI "LOOM SINDROME ATASSIA TELENGECTASIA SINDROME DI +LINEFELTER SINDROME DI ,I &RAUMENI TRISOMIA .ELLA SINDROME DI $OWN I BAMBINI AL DI SOTTO DEI ANNI DI ETË SVILUPPANO SPESSO UNA LEUCEMIA ACUTA MEGACARIOBLASTICA QUELLI DI ETË SUPERIORE UNA ,!, PRE " -UTAZIONI O PARTICOLARI POLIMORlSMI GENETICI DEGLI ENZIMI CHE DEATTIVANO ALCUNI METABOLITI TOSSICI SI ASSOCIANO AD UN RISCHIO AUMENTATO DI LEUCEMIA ACUTA )N PAZIENTI CON MUTAZIONI DEL GENE DELLA .!$0 (CHINONE OSSIDOREDUTTASI .1 Ò STATO RISCONTRATO UN RISCHIO AUMENTATO DI SVILUPPARE UNA ,!- )L RISCHIO MAGGIORE Ò STATO OSSERVATO NEI SOGGETTI CON ,!- DE NOVO IN CUI SONO PRESENTI TRASLOCAZIONI O INVERSIONI CROMOSOMICHE ODDS RATIO ED Ò RISULTATO PARTICOLAR MENTE ALTO IN QUELLI CON LA INVERSIONE PERICENTRICA DEL CROMOSOMA ODDS RATIO 5N DElCIT DELLO STESSO ENZIMA Ò STATO INOLTRE ASSOCIATO ALLE ,!, E ALLE LEUCEMIE INFANTILI CON TRASLOCAZIONE -,, !& !NCHE IL POLIMORlSMO GENETICO PER LA EPOSSIDO IDROLASI MICROSOMIALE (9, UN ENZIMA IMPORTANTE PER IL METABOLISMO DEL BENZENE Ò STATO ASSOCIATO AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO PER LA ,!- RISCHIO CHE APPARE PARTICOLARMENTE ALTO PER QUEI CASI DI ,!- CARATTERIZZATI DA T O DELQ 5N ALTRO GENE IL CUI POLIMORlSMO Ò STATO ASSOCIATO AD UNA MAGGIORE INCIDENZA SIA DI ,!, CHE DI ,!- IN PARTICOLARE LE FORME SECONDARIE A CHEMIOTERAPIA Ò QUELLO CHE CODIlCA LENZIMA GLUTATIONE 3 TRANSFERASI '34 1UESTO ENZIMA DETOSSIlCA UN AMPIO SPETTRO DI XENOBIOTICI TRA CUI I CARCINOGENI AMBIENTALI I PRODOTTI REATTIVI DELLOSSIGENO ED AGENTI CHEMIOTERAPICI CATALIZZANDO IL LORO LEGAME CON IL GLUTATIONE ,A METILENTETRAIDROFOLATO REDUTTASI -(4&2 Ò UN ENZIMA CHIAVE NEL METABOLISMO DELLACIDO FOLICO 3TUDI RECENTI HANNO MOSTRATO CHE ADULTI E BAMBINI CON ,!, E BAMBINI CON LEUCEMIA -,, RIARRANGIATA PRESENTANO UNA MINORE FREQUENZA DI UN POLIMORlSMO COMUNE DEL GENE DELLA -4(&2 #4 CHE SI ASSOCIA A MINORE ATTIVITË DELLENZIMA RISPETTO AI CONTROLLI NORMALI !NCHE ALTRI GE NOTIPI SFAVOREVOLI PER ES ACETILATORI LENTI CITOCROMO 0 #90! PRESENTANO UN RISCHIO AUMENTATO DI LEUCEMIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3ISTEMA (,! $OPO LOSSERVAZIONE CHE LA SUSCETTIBILITË DEI TOPI ALLO SVI LUPPO DELLA LEUCEMIA INDOTTA DA VIRUS ERA LEGATA AD UNA REGIONE SPECIlCA DEL SISTEMA MINORE DI ISTOCOMPATIBILITË SONO STATI INTRAPRESI UNA SERIE DI STUDI VOLTI A VALUTARE LASSOCIAZIONE (,! LEUCEMIE ) RISULTATI NON SONO STATI UNIVOCI !LCUNI AUTORI HANNO DESCRITTO UNA MAGGIORE SUSCETTIBILITË ALLA ,!, NEI SOGGETTI CON APLOTIPO ! MENTRE ALTRI HANNO OSSERVATO UNA ASSOCIAZIONE SIGNIlCATIVA TRA ,!, E #W E #W 0ER LE ,!- Ò STATA TROVATA UNA DEBOLE ASSOCIAZIONE CON IL " NEI PAZIENTI DI ETË SUPERIORE AI ANNI )NlNE STUDI RECENTI IN PAZIENTI CON ,!- HANNO EVIDENZIATO UNA ASSOCIAZIONE TRA SPECIlCHE ALTERAZIONI CITOGENETICHE E CERTI ANTIGENI (,! " 2ADIAZIONI IONIZZANTI 4UTTE LE FORME DI LEUCEMIA AD ECCEZIONE DELLA LINFATICA CRONICA POSSONO ESSERE INDOTTE DA QUESTI AGENTI lSICI 'LI STUDI SUI QUALI SI BASA TALE VALUTAZIONE RIGUARDANO ESSENZIALMENTE I SOPRAVVISSUTI AI BOMBARDAMENTI NUCLEARI DI (IROSHIMA E .AGASAKI I SOGGETTI AFFETTI DA SPONDILITE ANCHILOSANTE TRATTATI CON TERAPIA RADIANTE E I PAZIENTI CON LINFOMA DI (ODGKIN SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA 0ER QUANTO RIGUARDA QUESTI ULTIMI IL RISCHIO Ò DOSE CORRELATO MA Ò COMUNQUE MOLTO BASSO QUANDO LA RADIOTERAPIA Ò STATO LUNICO TRATTAMENTO )NOLTRE QUANTO LA COMBINAZIONE CON LA CHEMIOTERAPIA AUMENTI IL RISCHIO DELLA RADIOTERAPIA Ò ANCORA CONTROVERSO ) RISULTATI DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI DOPO LA CATASTROFE DELLA CENTRALE NUCLEARE DI #HERNOBYL DEL APRILE NON INDICANO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI LEUCEMIA ACUTA IN %UROPA NÏ TRA I BAMBINI NÏ TRA GLI ADULTI ,A LEUCEMIA DOPO ESPOSIZIONE A DOSI INTENSE DI RADIAZIONI IONIZZANTI PER LO PIá DI TIPO ,!- COMPARE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DOPO ANNI DALLESPOSIZIONE SI ACCOMPAGNA A CA RATTERISTICHE ALTERAZIONI CITOGENETICHE DELEZIONE MONOSOMIA COINVOLGENTI IL CROMOSOMA EO ED Ò PRECEDUTA SOVENTE DA UNA FASE MIELODISPLASTICA 0ER QUANTO RIGUARDA LESPOSIZIONE A BASSE DOSI DI RADIAZIONI IONIZZANTI QUALI QUELLE PROVENIENTI DAI DEPOSITI NATURALI DI ISOTOPI RADIOATTIVI SEMBRA CHE NON ABBIANO UN IMPATTO SIGNIlCATIVO SULLINCIDENZA DELLA LEUCEMIA IN POPOLAZIONI PARTICOLARMENTE ESPOSTE ,A PIá DIFFUSA SORGENTE DI RADIAZIONI A CUI Ò ESPOSTA LA POPOLAZIONE Ò CO STITUITA DAGLI ESAMI RADIOLOGICI AI QUALI PERÛ NON Ò ATTRIBUIBILE UN RISCHIO SIGNIlCATIVO 4UTTAVIA I BAMBINI DELLE DONNE CHE DURANTE LA GRAVIDANZA SONO STATE SOTTOPOSTE AD INDAGINI RADIOLOGICHE CONVENZIONALI POSSONO AVERE UN RISCHIO AUMENTATO lNO A VOLTE DI SVILUPPARE UNA ,!, 2ECENTEMENTE HA AVUTO RISALTO SUGLI ORGANI DI STAMPA LASSOCIAZIONE TRA ALCUNI CASI DI LEUCE MIA INSORTI IN MILITARI CHE AVEVANO PRESTATO SERVIZIO NELLA GUERRA DEI "ALCANI E LIMPIEGO DI ORDIGNI CHE CONTENEVANO IL COSIDDETTO hURANIO IMPOVERITOv .ELLA SUA FORMA NATURALE LURANIO Ò COSTITUITO DA ISOTOPI CON UNA NETTA PREVALENZA DELLISOTOPO 4UTTI GLI ISOTOPI DELLURANIO SONO RADIOATTIVI E DECADONO EMETTENDO UNA PARTICELLA ALFA IN ALTRI ISOTOPI ANCORA RADIOATTIVI ! CAUSA DEL TEMPO DI DECADIMENTO LUNGHISSIMO § ANNI IL 5 HA UNATTIVITË MOLTO BASSA 0ER UTILIZZARE LURANIO NATURALE NEI REATTORI NUCLEARI O NELLE ARMI NUCLEARI Ò QUINDI NECESSARIO ARRICCHIRLO CON GLI ISOTOPI lSSILI 5 E 5 )L MATERIALE CHE NE DERIVA Ò NOTO COME hURANIO ARRICCHITOv E LA SUA CONCENTRAZIONE DI 5 IN PESO VARIA TRA IL ED IL )L MATERIALE DI SCARTO DI QUESTO PROCESSO Ò NOTO COME URANIO IMPOVERITO $5 E CONTIENE MENO DELLO DI 5 #ON UNATTIVITË DI SOLI M"QMG IL $5 Ò
/(8&(0,($&87(
CLASSIlCATO NELLA FASCIA PIá BASSA DI RISCHIO FRA GLI ISOTOPI RADIOATTIVI 'RAZIE ALLE SUE PROPRIETË lSICHE QUALI LA DENSITË ELEVATISSIMA VOLTE MAGGIORE DELLA DENSITË DEL PIOMBO ED UNA NOTEVOLE DUTTILITË IL $5 VIENE UTILIZZATO COMUNEMENTE PER APPLICAZIONI IN MEDICINA SCHERMI PER RADIAZIONI AVIA ZIONE CONTRAPPESI E ZAVORRE MINERALOGIA APPARECCHIATURE PER LE ESCAVATRICI NEI POZZI PETROLIFERI ED APPLICAZIONI MILITARI BLINDATURE PROIETTILI 3ULLA BASE DEI RISULTATI DEI CONTROLLI EFFETTUATI SUI VETERANI DELLA GUERRA DEL 'OLFO ALCUNI DEI QUALI COLPITI DA SCHEGGE DI URANIO IMPOVERITO SIA LA COMMISSIONE EUROPEA CHE QUELLA ITALIANA AD HOC NOMINATE NON RITENGONO CHE IL CONTATTO CON IL $5 COMPORTI UN RISCHIO PER LEUCEMIA 4UTTAVIA IL RISCHIO DI IRRADIAZIONE ESTERNA DA CONTAMINAZIONE AMBIENTALE PER LE POPOLAZIONI RESIDENTI RIMANE INDETERMINATO # #AMPI ELETTROMAGNETICI ) RISULTATI DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI SONO CONTRA STANTI MA LA MAGGIOR PARTE INDICA CHE IL RISCHIO DI LEUCEMIA DA ESPOSIZIONE A CAMPI ELETTROMAGNETICI PROVOCATI DALLE LINEE DI ALTA TENSIONE DAI RIPETITORI RADIO TELEVISIVI E DAGLI ELETTRODOMESTICI NON Ò SIGNIlCATIVAMENTE AUMENTATO $ !GENTI CHIMICI &RA LE VARIE SOSTANZE CHIMICHE PARTICOLARMENTE INCRIMINATE IL BENZENE Ò PROBABILMENTE QUELLA LA CUI AZIONE LEUCEMOGENA Ò MEGLIO NOTA )L TIPO DI LEUCEMIA RIFERIBILE A QUESTA ESPOSIZIONE PROFESSIONALE Ò PIá SPESSO LA ,!- 'LI STUDI PIá RECENTI INDICANO UNA INCIDENZA SIGNIlCATIVAMENTE AU MENTATA DI CASI DI LEUCEMIA ACUTA PER ESPOSIZIONI ANNUALI PARI O SUPERIORI A PPM PARTI PER MILIONE DI BENZENE 3TUDI CASO CONTROLLO HANNO DOCUMENTATO UNA MAGGIORE INCIDENZA DI ,!- IN CATEGORIE DI LAVORATORI ESPOSTI A VARI TIPI DI SOLVENTI QUALI GLI AUTISTI DEI CAMION GLI ADDETTI AI DISTRIBUTORI DI BENZINA ED ALTRE CATEGORIE IN CUI QUESTE SOSTANZE VENGONO COMUNEMENTE IMPIEGATE 5N AUMENTO DEL RISCHIO Ò STATO RIPORTATO ANCHE PER ALTRI TIPI DI ESPOSIZIONI PROFESSIONALI COME LE VERNICI I mUIDI PER IMBALSAMARE LOSSIDO DI ETILENE ED ERBICIDI )N UNO STUDIO Ò STATO RISCONTRATO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI ,!, NEI BAMBINI DI DONNE CHE ERANO STATE ESPOSTE A PESTICIDI DURANTE LA GRA VIDANZA 2ICORDIAMO INlNE ALCUNI CATEGORIE PROFESSIONALI COME I LAVORATORI DELLE AZIENDE ELETTRICHE DELLE INDUSTRIE DI PESTICIDI E DELLAGRICOLTURA PER LE QUALI Ò STATO NOTATO UN INCREMENTO DI RISCHIO GENERICO PER LE LEUCEMIE % &UMO ) FUMATORI DI SIGARETTE HANNO UN RISCHIO DI CIRCA VOLTE SUPERIORE RISPETTO AI NON FUMATORI DI SVILUPPARE UNA LEUCEMIA ACUTA DI TIPO MIELOI DE RISCHIO CHE AUMENTA CON IL NUMERO DI SIGARETTE CONSUMATE E CON LETË MAGGIORE NEI SOGGETTI AL DI SOPRA DEI ANNI )L FUMO DI SIGARETTA CONTIENE PICCOLE QUANTITË DI SOSTANZE POTENZIALMENTE LEUCEMOGENE BENZENE URETANO NITROSAMINE ,A MUTAGENICITË DELLE URINE E LINCREMENTO NUMERICO DELLO SCAMBIO DI CROMATIDI FRATELLI NEI LINFOCITI DI FUMATORI SUGGERISCONO UN EFFETTO GENOTOSSICO DEL FUMO DI SIGARETTA CHE POTREBBE CONDIZIONARE UNAUMENTATA SUSCETTIBILITË ALLE LEUCEMIE & &ARMACI ,EFFETTO LEUCEMOGENO DI ALCUNI CHEMIOTERAPICI Ò AMPIAMENTE DOCU MENTATO ED Ò ATTRIBUIBILE IN PARTICOLARE AGLI AGENTI ALCHILANTI ALLE NITROSUREE ED ALLA PROCARBAZINA µ STATA EVIDENZIATA UNA RELAZIONE TRA INTENSITË E DURATA DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ED INCIDENZA DI LEUCEMIE ACUTE PER LO PIá DI TIPO MIELOIDE #OME PER LA ,!- SECONDARIA AD ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI LA ,!- SECONDARIA AD ESPOSIZIONE AD AGENTI ALCHILANTI INSORGE DOPO ANNI DAL TRATTAMENTO PRESENTA FREQUENTEMENTE ABERRAZIONI DEL CROMO SOMA EO ED Ò SPESSO PRECEDUTA DA UNA FASE MIELODISPLASTICA 5N GRUPPO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CLINICAMENTE E CITOGENETICAMENTE DISTINTO DI LEUCEMIE SECONDARIE Ò COSTITUITO DA QUEI SOGGETTI CHE HANNO RICEVUTO GLI INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )) COME PARTE DEL TRATTAMENTO DI UNA PRECEDENTE NEOPLASIA 2ISPETTO ALLE ,!- SECONDARIE AGLI AGENTI ALCHILANTI LE LEUCEMIE SECONDARIE AGLI INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )) IN GENERE MANCANO DI UNA PRECEDENTE FASE MIELODISPLASTICA SONO CARATTERIZZATE DA UNA BREVE LATENZA ANNI PRESENTANO CARATTERISTICHE ALTERAZIONI CITOGENETICHE TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE BILANCIATE DI Q E Q E HANNO UNA MORFOLOGIA &!" - O - .EI BAMBINI CON ,!, LINCIDENZA DI ,!- SECONDARIA DOPO TRATTAMENTO CON LE EPIPODOlLLOTOSSINE Ò CIRCA DEL 4UTTAVIA NEI BAMBINI CON ,!, 4 TRATTATI CON UNO DEGLI INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )) LINCIDENZA RAGGIUNGE IL 'LI INIBITORI DELLA TOPOI SOMERASI )) SONO STATI ASSOCIATI ANCHE CON LINSORGENZA DI FORME SECONDARIE DI LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA CON LA CARATTERISTICA TRASLOCAZIONE T ' !GENTI INFETTIVI .UMEROSI VIRUS IN PARTICOLARE RETROVIRUS SONO IN GRADO DI PROVOCARE LEUCEMIE O LINFOMI NEGLI ANIMALI COME I VIRUS DELLA LEUCEMIA AVIARIA DELLA LEUCEMIA MURINA E DELLA LEUCEMIA FELINA 3ULLA BASE DI QUESTE ED ALTRE OSSERVAZIONI SPERIMENTALI NEL MODELLO ANIMALE PER ANNI SONO STATI RICERCATI VIRUS CHE FOSSERO CAUSA DI EMOPATIE MALIGNE NELLUOMO 5N RETRO VIRUS (4,6 ) Ò STATO ISOLATO DA PAZIENTI ADULTI AFFETTI DA LEUCEMIALINFOMA A CELLULE 4 IN 'IAPPONE NEGLI 3TATI 5NITI NELLAREA #ARAIBICA IN /LANDA E IN 'RAN "RETAGNA 5N SECONDO RETROVIRUS DENOMINATO (4,6 )) Ò STATO ISOLATO DA UN PAZIENTE AFFETTO DA UNA VARIANTE DI (AIRY #ELL ,EUKEMIA 1UESTO VIRUS HA IN COMUNE CON L(4,6 ) UNA PARTE DELLA PROTEINA DEL CORE P MA DIFFERISCE PER LE PROTEINE P E P 0ER IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR %"6 VIRUS A $.! Ò STATO IPOTIZZATO UN RUOLO PROMUOVENTE LONCOGENESI DELLA FORMA ENDEMICA DEL LINFOMA DI "URKITT DELLA ,!, , E DEI LINFOMI ()6 ASSOCIATI ,%"6 PUÛ AGIRE PROMUOVENDO LA ATTIVA PROLIFERAZIONE DEGLI ELEMENTI LINFOIDI E QUINDI PERMETTERE AD UN SECONDO EVENTO ONCOGENO COME LATTIVAZIONE DEL PROTO ONCOGENE C MYC DI INNESCARE LA TRASFORMAZIONE CLONALE NEOPLASTICA ! TUTTOGGI TUTTAVIA NON ESISTONO PROVE SICURE CHE QUESTI OD ALTRI VIRUS SIANO IMPLICATI NELLETIOPATOGENESI DELLE LEUCEMIE UMANE ( $ISORDINI EMATOLOGICI CLONALI ACQUISITI ,EVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA Ò LEVENTO TERMINALE NELLA STORIA NATURALE DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA .ELLE ALTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE n POLICITEMIA VERA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE E MIELOlBROSI IDIOPATICA n LEVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA AVVIENE NEL DEI CASI ,E SINDROMI MIELODISPLASTICHE PRIMITIVE SONO UN GRUPPO DI MALATTIE CLONALI ACQUISITE ETEROGENEO DAL PUNTO DI VISTA CLINICO E BIOLOGICO CON PERCENTUALE GLOBALE DI TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA NELLORDINE DEL !LTRI DISORDINI CLONALI ACQUISITI CON POSSIBILE EVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA SONO LEMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA E LAPLASIA MIDOLLARE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,A COMBINAZIONE DI CITOGENETICA E METODICHE MOLECOLARI COME &)3( E 24 0#2 HA CONSENTITO LIDENTIlCAZIONE DI ANOMALIE CROMOSOMICHE IN CIRCA L DEI CASI DI LEUCEMIA DEL BAMBINO E IN OLTRE IL NELLE LEUCEMIE DELLADULTO ,E ANOMALIE CITOGENETICHE POSSONO ESSERE NUMERICHE O STRUTTURALI 1UESTE ULTIME SONO DI VARIA NATURA PER LO PIá SI TRATTA DI TRASLOCAZIONI T MA POSSONO OSSERVARSI ANCHE DELEZIONI DEL PARZIALI O COMPLETE INVERSIONI INV E PIá RARAMENTE INSERZIONI INS ,E ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO INDICANO LA SEDE DELLA LESIONE MOLECOLARE COINVOLTA NELLA TRASFORMAZIONE LEUCEMICA ED HANNO UN FONDAMENTALE RUOLO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO
/(8&(0,($&87(
5N CARIOTIPO IPERDIPLOIDE CROMOSOMI Ò PRESENTE NEL DEI BAMBINI E NEL DEGLI ADULTI CON ,!, )L CROMOSOMA Ò QUELLO CHE RISULTA PIá FREQUEN TEMENTE AMPLIlCATO NELLE IPERDIPLOIDIE E SE NE POSSONO SPESSO TROVARE DIVERSE COPIE !LTRI CROMOSOMI CHE SI RINVENGONO FREQUENTEMENTE IN COPIE MULTIPLE SONO IL E 2IARRANGIAMENTI STRUTTURALI DEI CROMOSOMI AVVENGONO IN CIRCA IL DEI CASI DI ,!, CON IPERDIPLOIDIA ) PIá COMUNI SONO LE DUPLICAZIONI DI Q E LISOCROMOSOMA Q .ELLE ,!, MOLTI DEI PUNTI DI ROTTURA COINVOLTI NELLA TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE COINVOLGONO I GENI DELLE IMMUNOGLOBULINE )G O DEL RECETTORE DELLE CELLULE 4 4#2 4ABELLA ,A TRASLOCAZIONE PROTOTIPICA Ò LA T QQ PRE SENTE NELLA ,!, , E NEL LINFOMA DI "URKITT )N QUESTA TRASLOCAZIONE LONCOGENE C MYC PRESENTE SUL CROMOSOMA A LIVELLO DELLA BANDA Q VIENE TRASLOCATO E GIUSTAPPOSTO AI GENI CHE CODIlCANO LE CATENE IMMUNOGLOBULINICHE PESANTI SUL CROMOSOMA BANDA Q .EL DEI CASI C MYC VIENE GIUSTAPPOSTO AI GENI DELLE CATENE LEGGERE LOCALIZZATI SUL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA O #IRCA IL DELLE ,!, DEL BAMBINO ED IL DI QUELLE DELLADULTO CON FENOTIPO IMMUNOLOGICO EARLY PRE " COMMON O PRE " Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DELLA T QQ O CROMOSOMA 0HILADELPHIA 0H CITOGENETICAMENTE INDISTINGUI BILE DALLA TRASLOCAZIONE CHE CARATTERIZZA LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA CHE GENERA UN GENE CHIMERICO DETTO BCR ABL )N BASE AL DIVERSO PUNTO DI ROTTURA SUL CROMOSOMA IL PRODOTTO DI FUSIONE CODIlCA DUE DIVERSE PROTEINE P O P ENTRAMBE DOTATE DI ATTIVITË TIROSIN CHINASICA #IRCA IL DELLE ,!, 0H DELLADULTO E LA MAGGIOR PARTE DELLE ,!, 0H DEL BAMBINO ESPRIMONO LA P MENTRE I RESTANTI CASI SONO CARATTERIZZATI DALLA P ,A PRESENZA DEL RIARRANGIAMENTO BCR ABL IDENTIlCA UN SOTTOTIPO DI ,!, A PROGNOSI PARTICOLARMENTE SFAVOREVOLE !LTERAZIONI STRUTTURALI DI Q SONO RILEVABILI IN CIRCA IL DELLE ,!, E NEL DELLE ,!- IN PARTICOLARE SONO PRESENTI NEL DELLE LEUCEMIE DELLA PRIMA INFANZIA ANNO E NELL DELLE LEUCEMIE SECONDARIE A TRATTAMENTO CON INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )) )L GENE SITUATO SULLA REGIONE Q DETTO -,, O ANCHE !,, O (28 MOSTRA OMOLOGIA CON UN ONCOGENE DELLA $ROSOPHILA ,E TRASLOCAZIONI CHE INTERESSANO Q POSSONO COINVOLGERE VARIE CONTROPARTI LE PIá FREQUENTEMENTE OSSERVATE SONO T QQ T PQ E T QP ,A TRASLO CAZIONE PIá FREQUENTE T QQ IDENTIlCA UNA ,!, A FENOTIPO COMMON O PRE " SPESSO CON COESPRESSIONE DI ANTIGENI MIELOIDI IPERLEUCOCITOSI E PROGNOSI SFAVOREVOLE IN OGNI GRUPPO DI ETË 1UESTA TRASLOCAZIONE COMPORTA LA FUSIONE DEL GENE -,, CON IL GENE !& PRESENTE SULLA BANDA Q DEL CROMOSOMA )L GENE DI FUSIONE -,,!& VIENE TRASCRITTO IN UN M2.! IBRIDO CHE PUÛ ESSERE UTILIZZATO PER LA RICERCA DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA ,A TRASLOCAZIONE T QP Ò PRESENTE IN CIRCA UN QUARTO DEI BAMBINI E SOLO NEL DEGLI ADULTI CON ,!, PRE " 'ENERA UN PRODOTTO DI FUSIONE TRA IL GENE %! SITUATO SUL CROMOSOMA IL QUALE CODIlCA FATTORI DI TRASCRIZIONE PER LE )G ED ALTRI GENI ED IL GENE 0"8 UN OMEOGENE SITUATO SUL CROMOSOMA ,A PROTEINA DI FUSIONE %!0"8 CHE NE DERIVA PUÛ CONDURRE ALLA TRANSATTIVAZIONE DI NUMEROSI GENI COME 7.4 CHE NORMALMENTE NON SONO ESPRESSI NELLE CELLULE LINFOIDI $AL PUNTO DI VISTA CLINICO QUESTO FENOTIPO MOLECOLARE SI ASSOCIA A LEU COCITOSI ED ELEVATA INCIDENZA DI LOCALIZZAZIONI AL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ,A T QP PUÛ ESSERE PRESENTE ANCHE IN CASI CON FENOTIPO IMMUNOLOGICO EARLY PRE " MA IN TAL CASO NON GENERA LA PROTEINA CHIMERICA CODIlCATA DA %! 0"8 E NON SI ASSOCIA A PROGNOSI SFAVOREVOLE
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4ABELLA !NOMALIE CITOGENETICHE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHEIMMUNOFENOTIPICHE E GENI COINVOLTI NELLE LEUCEMIE ACUTE !NOMALIE CITOGENETICHE
'ENI COINVOLTI
-ORFOLOGIA)MMUNOLOGIA
T QQ T PQ T QQ T QQ T QQ T QP T PQ T QP T QQ " T PP T PQ T PQ T PQ T QQ T QQ T QP T QQ T QQ T QQ T PQ T PQ DEL P
-9# )G( )G, N -9# -9# )G, O "#,o )G( )G( "#, 0"8o %! 4%, !-, (,& %! ), )G(
,!, , "URKITT TYPE ,!, " h v h v h v h v ,!, , OR ,,!, PRE " O COMMON h v h v h v h v ,!, , OR , CON EOSINOlLIA,!, A PRECURSORI
4!, 8 4!, 4#2E ,#+ 4#2E 4!, 4#2G 4#2E 4!.o 4#2E (/8o 4#2E ,9, -9# 4#2D 064 4#2G (/8 4#2G 44'o 4#2G 44' 4#2G 3), 4!,o
,!, , OR ,,!, 4 E A PRECURSORI 4 h v h v h v h v h v h v h v h v h v h v h v h v
T QQ T QQ T QQ INVDEL Q T PP DELP T PQ T P Q T PQ T QQ T QQ Q INV QQ T QQ T PP
%4/ !-, 0-,o 2!2D 0,:& 2!2E #"&Eo -9( -/: #"0 $%+ #!. 4,3&53 %2' %!0%6)-$3 !-, -,& .0- 3%4 #!. %6) %6) (/8! .50
,!- - ,!- - E -V ,!- - ,!- -%O ,!- -B CON ERITROFAGOCITOSI ,!- -BASO ,!- -BASO - - ,!- - ,!,!,!- - -$3 ,!,!- CON PIASTRINOSI ,!- CON PIASTRINOSI ,!- -$3
T PQ TV QV T QQ
!& #!,- -,,o VARIABILE "#2 !",
,!- - E - ,!, ,!, ,!- ,! BIFENOTIPICA ,!, ,!- ,! BIFENOTIPICA
!BERRAZIONE SUBMICROSCOPICA )NSUFlCIENTEMENTE CARATTERIZZATA $ESIGNAZIONE ALTERNATIVE -9, 0%"0E 02!$ 02, 4!, 4#, 2OMBOTINA 3#, OR 4#, o !,, OR (28
,A T PQ PRESENTE NEL DELLE ,!, A PRECURSORI " DELLINFANZIA E NELL DELLE ,!, DELLADULTO CONDUCE ALLA FUSIONE DEI GENI 4%, E !-, E DElNISCE UN GRUPPO DI PAZIENTI A PROGNOSI PARTICOLARMENTE FAVOREVOLE ! CAUSE DELLE CARATTERISTICHE DI BANDEGGIO DEI CROMOSOMI TALE TRASLOCAZIONE NON Ò VISIBILE CON LESAME CONVENZIONALE DEL CARIOTIPO MA Ò EVIDENZIABILE CON METODICHE COME LA &)3( O LA 24 0#2
/(8&(0,($&87(
!LTERAZIONI CITOGENETICHE CLONALI SI TROVANO NELL DEI CASI DI ,!- DE NOVO E SI ASSOCIANO AD ENTITË CLINICO PATOLOGICHE BEN DISTINTE 4ABELLA ,E ANOMALIE NUMERICHE PIá FREQUENTI SONO LA TRISOMIA LA MONOSOMIA E LA MONOSOMIA ) RIARRANGIAMENTI STRUTTURALI PIá FREQUENTI SONO LE TRASLOCAZIONI E LE INVERSIONI ,A TRASLOCAZIONE PIá STUDIATA Ò LA T QQ CHE CARATTERIZZA LA LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA SIA NELLA SUA FORMA CLASSICA ,!- - CHE NELLA VARIANTE MICROGRANULARE -V ,A TRASLOCAZIONE DETERMINA IL RIARRANGIAMENTO DEL GENE DEL RECETTORE D DELLACIDO RETINOICO SITUATO SUL CROMOSOMA Q 2!2D CON IL GENE 0-, SITUATO SUL CROMOSOMA Q ,A TRASLOCAZIONE GENERA DUE GENI DI FUSIONE 0-,2!2D E IL SUO RECIPROCO 2!2D0-, MA SEMBRA CHE IL FATTORE CRITICO IMPLICATO NEL PROCESSO DI LEUCEMOGENESI SIA IL PRODOTTO DI 0-,2!2D µ STATO DIMOSTRATO CHE IL PRODOTTO CHIMERICO INIBISCE LA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE MIELOIDI E IN ASSENZA DI ACIDO RETINOICO NE PROMUOVE LA SOPRAVVIVENZA )N PRESENZA DI ALTE CONCENTRAZIONI DI ACIDO RETINOICO INVECE IL PRODOTTO CHIMERICO INDUCE UNA DIFFERENZIAZIONE TERMINALE DELLE CELLULE LEUCEMICHE )L RUOLO SVOLTO DAL 0-,2!2D Ò CONFERMATO DA QUEI RARI CASI DI ,!- - CON TRASLOCAZIONE T QQ )N QUESTI CASI CHE NON RISPONDONO ALLA TERAPIA CON ACIDO RETINOICO IL RIARRANGIAMENTO AVVIENE TRA 2!2D E IL GENE 0,&: SITUATO SUL CROMOSOMA Q ,A TRASLOCAZIONE T QQ Ò PRESENTE NEL DEI CASI DI ,!- #IRCA IL DEI PAZIENTI CON QUESTA TRASLOCAZIONE Ò AFFETTO DA ,!- CON MATURAZIONE ,!- - MENTRE GLI ALTRI HANNO UNA FORMA MIELOMONOCITICA ,!- - #I TOLOGICAMENTE SONO BEN VISIBILI I CORPI DI !UER ED Ò COMUNE UN INCREMENTO DELLA QUOTA EOSINOlLA ,ETË MEDIANA DEI PAZIENTI Ò DI ANNI E LA TRASLOCAZIONE APPARE PIá FREQUENTE NEI BAMBINI CHE NEGLI ADULTI )N OLTRE IL DEI CASI SI ASSOCIANO ALTERAZIONI CITOGENETICHE ADDIZIONALI QUALI LA PERDITA DI UN CROMOSO MA SESSUALE LA DELEZIONE DEL BRACCIO LUNGO DEI CROMOSOMI E E LA TRISOMIA DEL CROMOSOMA .ELLA T IL GENE !-, SUL CROMOSOMA SI FONDE CON IL GENE %4/ SUL CROMOSOMA E VIENE PRODOTTO IL GENE DI FUSIONE !-,%4/ ,A PROTEINA !-, CONOSCIUTA ANCHE COME CORE BINDING FACTOR D #"&D Ò UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE CON OMOLOGIA PER IL GENE RUNT DELLA $ROSOPHILA E NORMALMENTE FORMA UN DIMERO CON UNALTRA PROTEINA IL CORE BINDING FACTOR E #"&E )L DIMERO !-,#"&E ATTIVA NUMEROSI GENI CHE SONO CRITICI PER LA CRESCITA DIFFERENZIAZIONE E FUNZIONE DELLE CELLULE MIELOIDI ,A PROTEINA DI FUSIONE !-,%4/ PUÛ INTERFERIRE CON LA NORMALE ATTIVAZIONE GENICA DELLE CELLULE MIELOIDI ED INOLTRE PUÛ ATTIVARE LESPRESSIONE DI "CL E DI ALTRI GENI CHE CONDUCONO AD UNA EMOPOIESI DISPLASTICA ,A INVERSIONE INV PQ Ò ASSOCIATA DAL PUNTO DI VISTA CITOLOGICO AD UNA ,!- - CON INCREMENTO DEGLI ELEMENTI EOSINOlLI SPESSO ATIPICI PER LA COMMI STIONE DI GRANULAZIONI EOSINOlLE E BASOlLE )N QUESTO GRUPPO SONO INCLUSI ANCHE PAZIENTI CHE MOSTRANO LA T PQ µ PRESENTE IN CIRCA L DI TUTTI I PAZIENTI CON ,!- E CIRCA NEL DEI CASI DI ,!- - .EL DEI CASI SONO PRESENTI ALTERAZIONI ADDIZIONALI QUALI LE TRISOMIA DI CROMOSOMI E E LA DELEZIONE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA Q .ELLA INV IL PUNTO DI ROTTURA A LIVELLO DELLA BANDA Q Ò IN CORRISPONDENZA DELLESONE TERMINALE DEL GENE #"&E )L PUNTO DI ROTTURA A LIVELLO DELLA BANDA P INTERROMPE INVECE IL GENE DELLA CATENA PESANTE DELLA MIOGLOBINA DELLA MUSCOLATURA LISCIA -9( ,A RISULTANTE PROTEINA DI FUSIONE #"&E-9( HA AZIONE ANTAGONISTA NEI CONFRONTI DEL DIMERO !-,#"&E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!LTRE ALTERAZIONI BEN DElNITE SONO LA T PQ E LE ANOMALIE INVERSIONE TRASLOCAZIONE DEL CROMOSOMA CHE COINVOLGONO LE BANDE Q E Q )NOLTRE ANCHE NELLA ,!- SOPRATTUTTO NELLE FORME - - SONO PRESENTI TRASLOCAZIONI CHE COINVOLGONO IL CROMOSOMA Q )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! 0ATOGENESI ,E LEUCEMIE ACUTE SONO MALATTIE CLONALI DEL SISTEMA EMOPOIETICO CARATTERIZZATE DA UNA ANOMALA PROLIFERAZIONE CELLULARE CHE SI ACCOMPAGNA AD UN BLOCCO DELLA MATURAZIONE )L CLONE LEUCEMICO PRENDE AVVIO A DIFFERENTI LIVELLI DEL COMPARTIMENTO DEI PROGENITORI EMOPOIETICI ,INlLTRATO MIDOLLARE Ò RESPONSABILE DELLA RIDUZIONE lNO ALLA SCOMPARSA DELLA PRODUZIONE DEGLI ELEMENTI EMOPOIETICI NORMALI 0ROGENITORI EMOPOIETICI NORMALI 4UTTE LE CELLULE EMATICHE ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI TOTIPOTENTI #34 CHE PER EFFETTO DI MECCANISMI E FATTORI REGOLATORI AMBIENTALI CELLULARI E UMORALI GENERANO POPOLAZIONI STAMINALI TOTIPOTENTI SUCCESSIVE h!UTOMANTENIMENTOv O h3ELF 2ENEWALv E NELLO STESSO TEMPO ALIMENTANO IL POOL DELLE CELLULE STAMINALI COMMISSIONATE hCOMMITTEDv CIOÒ ORIENTATE E PROGRAMMATE PER LA FORMAZIONE DEI PRE CURSORI SPECIlCI DI OGNI LINEA VEDI CAP .ELLUOMO IN ETË POST NATALE LA #34 CIRCOLA LIBERAMENTE NEL SANGUE PERIFERICO MA SOLO NEL MIDOLLO OSSEO PROLIFERA E SI DIFFERENZIA .EL MIDOLLO NORMALE LE #34 SONO PRESENTI IN PICCOLO NUMERO CELLULE MIDOLLARI A SECONDA DEI VARI METODI UTILIZZATI PER VALUTARLE )N CONDIZIONI hSTEADY STATEv LA MAGGIOR PARTE DI QUESTE CELLULE SI TROVA IN UNA FASE DI QUIESCENZA ' CHE LE METTE AL RIPARO DAI POSSIBILI INSULTI DI VARIA NATURA E PERMETTE LORO INOLTRE DI RIPARARE GLI EVENTUALI DANNI A CARICO DEL $.! E MANTENERE COSÖ LA PROPRIA INTEGRITË GENETICA ,UTILIZZO DI ANTICORPI MONOCLONALI HA CONTRIBUITO IN MISURA DETERMINANTE A DIFFERENZIARE CHIARAMENTE IL COMPARTIMENTO DELLE #34 DOTATE DI CAPACITË DI AUTOMANTENIMENTO DAI PROGENITORI A POTENZIALITË PIá RISTRETTA )N PARTICOLARE LA MAGGIOR PARTE DEI DATI DELLA LETTERATURA FA RITENERE CHE LE #34 UMANE SI CARATTERIZZINO PER LA PRESENZA DEGLI ANTIGENI DI MEMBRANA #$ C KIT #$ RECETTORE PER LO 3#& 4HY &LK < !# E #$2/ E PER LASSENZA DELL(,! $2 DEL #$2! DEL #$ DEL #$ E DEL #$ ) PROGENITORI COMMISSIONATI SONO CA RATTERIZZATI DALLA PROGRESSIVA PERDITA DELLE CAPACITË DI AUTORINNOVAMENTO E DA RESTRIZIONE DEL POTENZIALE DIFFERENZIATIVO ! LIVELLO MOLECOLARE POCO SI SA SUL PROCESSO DEL COMMITMENT µ NOTO CHE LA DIFFERENZIAZIONE SI AC COMPAGNA ALLAUMENTATA ESPRESSIONE DI ALCUNI GENI LINEA SPECIlCI MA LA REGOLAZIONE DELLESPRESSIONE GENICA DURANTE LA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE EMOPOIETICHE Ò DOVUTA A FATTORI DI TRASCRIZIONE PER LO PIá POCO O PER NULLA CONOSCIUTI 1UESTE PROTEINE REGOLATORIE SI LEGANO A SEQUENZE DI $.! CHE INDUCONO O REPRIMONO LESPRESSIONE DI UN GENE PROSSIMALE "ASI MOLECOLARI DELLA LEUCEMOGENESI ,E BASI MOLECOLARI DELLA LEUCE MOGENESI SONO COMPLESSE E NOTE SOLO IN PICCOLA PARTE ,A TRASFORMAZIONE LEUCEMICA VIENE CONSIDERATA COME UN MODELLO hMULTISTEPv NEL QUALE IL FENOTIPO LEUCEMICO SI SVILUPPA COME CONSEGUENZA DELLACQUISIZIONE SE QUENZIALE DI MUTAZIONI SOMATICHE NEI PRECURSORI EMOPOIETICI .UMEROSI DATI CLINICI E DI LABORATORIO SONO IN SUPPORTO DI TALE IPOTESI 0ER ESEMPIO UNA LEUCEMIA ACUTA SECONDARIA SI SVILUPPA IN GENERE ANNI DOPO IL TRATTAMENTO CON AGENTI ALCHILANTI TOPI TRANSGENICI CHE PORTANO LA TRASLO
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CAZIONE !-, %4/ SVILUPPANO UNA ,!- SOLO DOPO ESPOSIZIONE AD UN AGENTE ALCHILANTE MUTAGENO IN ALCUNI BAMBINI CHE HANNO SVILUPPATO UNA LEUCEMIA ACUTA VENNERO RINVENUTE LE TRASLOCAZIONI T E T NEL SANGUE CHE ERA STATO PRELEVATO ALLA NASCITA E POI CONSERVATO PER STUDI DEL METABOLISMO ) MECCANISMI ATTRAVERSO I QUALI QUESTE MUTAZIONI AVVENGONO SONO MOLTEPLICI PERDITA O ACQUISIZIONE DI INTERI CROMOSOMI O SEGMENTI CROMOSOMICI AMPLIlCAZIONE GENICA DELEZIONE GENICA RIARRANGIAMENTI GENICI PER TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE MUTAZIONI PUNTIFORMI ETC )N GENERE IL RISULTATO Ò O LATTIVAZIONE DI UN PROTO ONCOGENE OVVERO LA PERDITA DI ATTIVITË DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE #OME Ò OVVIO ATTENDERSI ESISTONO SPETTRI DI ALTERAZIONI GENICHE DIVERSI NELLA ,!- E NELLA ,!, A 'ENI ONCOSOPPRESSORI ,E MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE ONCO SOPPRESSORE P SONO INFREQUENTI NELLA ,!- DE NOVO CIRCA IL E RELATIVAMENTE RARE NELLA ,!, SOPRATTUTTO IN QUELLA DEL BAMBINO 4UTTAVIA LE ,!- SECONDARIE E LA PROGRESSIONE DELLA LEUCEMIA MIE LOIDE CRONICA IN ,!- SI ASSOCIANO FREQUENTEMENTE A MUTAZIONI DI P ,E MUTAZIONI PUNTIFORMI CHE PORTANO ALLINATTIVAZIONE DEL GENE DELLINIBITORE DELLA CHINASI CICLINA DIPENDENTE P P).+ SONO MOLTO PIá COMUNI NELLA ,!, CHE NELLA ,!- ) PAZIENTI CON NEURO lBROMATOSI E MUTAZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE .& SVILUPPANO IN ELEVATA PERCENTUALE UNA MIELODISPLASIA CHE EVOLVE POI IN ,!- )L GENE ONCOSOPPRESSORE DEL TUMORE DI 7ILMS 74 Ò IPERESPRESSO IN CIRCA IL DEI CASI DI ,!- ALLA DIAGNOSI )L GENE 74 CON SEDE P CODIlCA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE CHE VIENE ESPRESSO IN MANIERA RIGIDAMENTE CODIlCATA DAL PUNTO DI VISTA TEMPORALE PRINCIPALMENTE NEI RENI E NELLE GONADI 4UTTAVIA VIENE ANCHE ESPRESSO NEI PRECURSORI EMOPOIETICI #$ #$ !LCUNI STUDI HANNO ASSOCIATO ALTI LIVELLI DI 74 AD UNA PROGNOSI PEGGIORE B 0ROTO ONCOGENI -UTAZIONI DEI GENI RAS SONO STATI TROVATI IN CIRCA IL DEI CASI DI ,!- E IN UNA PERCENTUALE INFERIORE DI ,!, ,A MAG GIOR PARTE DELLE MUTAZIONI INTERESSA IL GENE . RAS E I TIPI CITOLOGICI CON MORFOLOGIA MONOCITICA ,E MUTAZIONI DI RAS SONO STATE ASSOCIATE AD UNA MAGGIORE SENSIBILITË ALLA CHEMIOTERAPIA CON CITOSINA ARABINOSIDE E AD UNA PROGNOSI MIGLIORE #ARATTERISTICHE DELLA CELLULA LEUCEMICA #OME LA CONTROPARTE NORMALE LE CELLULE STAMINALI LEUCEMICHE CONSERVANO LA CAPACITË DEL SELF RENEWAL MENTRE LA CAPACITË DI DIFFERENZIARSI IN MODO TERMINALE IN CELLULE MORFOLOGICAMENTE E FUNZIONALMENTE MATURE Ò MARCATAMENTE COMPROMESSA ,ACCUMULO DI PRECURSORI IMMATURI CONDUCE ALLINIBIZIONE DELLA PRODUZIONE E DELLA DIFFE RENZIAZIONE DELLE CELLULE ALLINTERNO DEL COMPARTIMENTO EMOPOIETICO NOR MALE ,ETEROGENEITË NELLA PRESENTAZIONE CLINICA E NELLA lSIOPATOLOGIA DELLE LEUCEMIE ACUTE SONO UN RImESSO SIA DELLE DIVERSE lLIERE EMOPOIETICHE AFFETTE DAL BLOCCO DIFFERENZIATIVO SIA DEL DIVERSO STADIO MATURATIVO IN CUI AVVIENE QUESTO BLOCCO ,E CELLULE #$ #$ SONO RESPONSABILI DEL MANTENIMENTO E DELLESPANSIONE DELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DI LEUCEMIA ACUTA ,UNICA ECCEZIONE Ò RAPPRESENTATA FORSE DALLA LEUCEMIA ACUTA A PROMIELOCITI NELLA QUALE IL PROCESSO LEUCEMICO SEMBRA INSORGERE A LIVELLO DI UN PRECURSORE #$ #$ &RA LE VARIE CITOCHINE LE MOLECOLE CHE PRESUMIBILMENTE GIOCANO UN RUOLO CHIAVE NELLA PATOGENESI DELLESPANSIONE LEUCEMICA MIE
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LOIDE SONO LO STEM CELL FACTOR 3#& &,4 LIGAND &, ), '- #3& E ' #3& 2ECETTORI PER QUESTE CITOCHINE SONO PRESENTI IN QUASI TUTTI I CASI DI ,!- SEBBENE IL RUOLO RELATIVO INDUZIONE DELLA PROLIFERAZIONE VERSUS DIFFERENZIAZIONE NON SIA UNIVOCO )N MOLTI CASI DI ,!- Ò STATA RIPORTATA LA CRESCITA AUTONOMA DELLE CELLULE LEUCEMICHE PER PRODUZIONE AUTOCRINA O PARACRINA DI QUESTE CITOCHINE CARATTERISTICA CHE SI ASSOCIA AD UNA PROGNOSI PEGGIORE -UTAZIONI DEL GENE CHE CODIlCA PER IL RECETTORE DEL ' #3& SONO STATI DESCRITTI NEI PAZIENTI CON NEUTROPENIA SEVERA CONGENITA SINDROME DI +OSTMANN .UMEROSI PAZIENTI CON SINDROME DI +OSTMANN E MUTAZIONI hNON SENSEv DOCUMENTATE DEL RECETTORE DEL ' #3& HANNO SVILUPPATO UNA ,!- ANCHE SE IL MECCANISMO DELLAUMENTATA SUSCETTIBILITË NON Ò CHIARO )L RUOLO DI ALCUNE PROTEINE REGOLATRICI DEL CICLO CELLULARE RECENTEMENTE IDENTIlCATE QUALI LA CICLINA ! " $ ED % E LE LORO SUBUNITË CATALITICHE RAPPRESENTATE DALLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI #DK #DK #DK #DC POTRË SUCCESSIVAMENTE ESSERE UTILE PER IDENTIlCARE ULTERIORI CARATTERISTICHE CINETICHE PECULIARI DEI PRECURSORI EMOPOIETICI NORMALI E DI QUELLI LEUCEMICI " -ODALITË DI DIFFUSIONE ,E CELLULE LEUCEMICHE POSSONO INlLTRARE PER VIA EMATICA E LINFATICA TUTTI GLI ORGANI E TESSUTI DELLORGANISMO # 3TORIA NATURALE ,INTERVALLO DI TEMPO TRA LINSULTO ALLA CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA E LA COMPARSA DEI SEGNI CLINICI DELLA LEUCEMIA ACUTA PUÛ ESSERE DI POCHI MESI OVVERO PIá LUNGO DI ANNI ,A STORIA NATURALE DELLE LEUCEMIE ACUTE COMPORTA LA MORTE DEI PAZIENTI ENTRO POCHE SETTIMANE O MESI DALLA DIAGNOSI SE NON VIENE INTRAPRESA UNA TERAPIA TESA AD ERADICARE O PERLOMENO CONTENERE LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,E LEUCEMIE ACUTE SONO MALATTIE ETEROGENEE SIA PER LE LORO CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE E BIOLOGICHE CHE PER LANDAMENTO CLINICO ,ESORDIO PUÛ ESSERE TALORA DRAMMATICO TALORA SUBDOLO ED INDOLENTE µ SPESSO PRESENTE UNA SINTOMATOLOGIA GENERALE ASPECIlCA COSTITUITA DA FEBBRE DOLORI OSSEI CALO PONDERALE INAPPETENZA ED ASTENIA ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO LEGATE FONDAMENTALMENTE A A INSUFlCIENZA MIDOLLARE B INlLTRAZIONE LEUCEMICA DEI PARENCHIMI C ESPANSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA D LIBERA ZIONE DI SOSTANZE ATTIVE DA PARTE DEI BLASTI )NSUFlCIENZA MIDOLLARE ,ESPANSIONE DELLA POPOLAZIONE LEUCEMICA CHE PROLIFERA A LIVELLO MIDOLLARE SVINCOLATA DAI NORMALI PROCESSI REGOLATORI Ò RESPONSABILE DELLA SOPPRESSIONE DELLA PROLIFERAZIONE DIFFERENZIAZIONE E MATURAZIONE DEI PRECURSORI EMOPOIETICI NORMALI PROBABILMENTE PER UN DIFETTO DI PRODUZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA UMORALI E MICROAMBIENTALI E PER LIBERAZIONE DI SOSTANZE INIBENTI DA PARTE DELLE CELLULE LEUCEMICHE .E RISULTANO CON GRADI DIVERSI DI SEVERITË ANEMIA GRANULOCITOPENIA E PIASTRINOPENIA A 3INTOMI LEGATI ALLANEMIA 0ALLORE DELLA CUTE E DELLE MUCOSE ASTENIA DISPNEA DA SFORZO TACHICARDIA B 3INTOMI LEGATI ALLA NEUTROPENIA )NFEZIONI BATTERICHE LOCALIZZATE ASCESSI mEMMONI POLMONITI ETC EO DISSEMINATE SEPSI INFEZIONI FUNGINE C 3INTOMI LEGATI ALLA PIASTRINOPENIA %MORRAGIE CUTANEE PETECCHIE ECCHIMOSI EMATOMI MUCOSE EPISTASSI GENGIVORRAGIA EMATEMESI MELENA RETTORRAGIA METRORRAGIA E PARENCHIMALI EMATURIA MICRO MACROSCOPICA EMORRAGIA CEREBRALE
/(8&(0,($&87(
)NlLTRAZIONE LEUCEMICA DEI PARENCHIMI ,E LEUCEMIE ACUTE SONO DELLE PATOLOGIE SISTEMICHE E POSSONO INTERESSARE SIN DALLESORDIO QUALSIASI ORGANO !DENOMEGALIE SUPERlCIALI E PROFONDE EPATO EO SPLENOMEGALIA SONO DI FREQUENTE RISCONTRO LINTERESSAMENTO DEI VARI ORGANI Ò VARIABILE A SECONDO DEL TIPO DI LEUCEMIA A ,!- 3PLENOMEGALIA PER LO PIá DI ENTITË LIEVE O MODERATA SI OSSERVA NEL DEI PAZIENTI SOPRATTUTTO NELLE FORME MONOCITICHE MONOBLASTICHE %PATOMEGALIA Ò RISCONTRABILE IN CIRCA IL DEI CASI MA RARAMENTE RAGGIUNGE DIMENSIONI RAGGUARDEVOLI ,E LINFOADENO MEGALIE COMPAIONO NEL DEI CASI MA NON SONO PRECOCI E NEPPURE PARTICOLARMENTE EVIDENTI SONO DI SOLITO COLPITE LE STAZIONI SUPERlCIALI 0OSSONO ESSERE INOLTRE PRESENTI IPERTROlA GENGIVALE DEI CASI INlLTRATI CUTANEI LEUCEMIDI O LEUCEMIA CUTIS E TUMEFAZIONE DEI TES SUTI MOLLI CLOROMI O SARCOMI GRANULOCITICI ,A PIá ALTA INCIDENZA DI LEUCEMIA CUTIS SI RISCONTRA NEI BAMBINI AL DI SOTTO DEI MESI DI ETË ,E LOCALIZZAZIONI MENINGEE SONO RARE NEGLI ADULTI AD ECCEZIONE DEI CASI DI -%O NEI QUALI UN COINVOLGIMENTO Ò PRESENTE IN CIRCA IL DEI CASI .EL BAMBINO LA MENINGOSI LEUCEMICA Ò STATA RIPORTATA CON UNA FREQUENZA SUPERIORE CIRCA DEI CASI A QUELLA CHE SI RISCONTRA NELLE ,!, B ,!, .ELLE FORME LINFOIDI NELLE QUALI Ò PIá FREQUENTE LADENOMEGALIA CIRCA IL DEI CASI NELLE FORME DI LINEA 4 NELLE FORME DI LINEA " PUÛ ESSERE PRESENTE UN QUADRO DI INGOMBRO MEDIASTINICO ,INTE RESSAMENTO CUTANEO Ò RARO ED Ò ASSOCIATO PER LO PIá AD UN FENOTIPO PRE " 2ARAMENTE Ò PRESENTE UNA SINTOMATOLOGIA SPECIlCA AD ECCE ZIONE DELLIMPEGNO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 3.# O PERIFERICO ,OCALIZZAZIONI A LIVELLO DELL3.# SONO PRESENTI ALLA DIAGNOSI NEL DEI CASI ,A MAGGIOR PARTE DI QUESTI SONO ASINTOMATICI .EGLI ALTRI CIRCA DEI CASI LA SINTOMATOLOGIA CONSISTE IN UN QUADRO DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA CON LETARGIA CEFALEA VOMITO E PAPILLA DA STASI OVVERO Ò PRESENTE UNA PARALISI DEI NERVI CRANICI PIá FREQUENTEMENTE DEL 6) E 6)) PAIO ,A DIAGNOSI PUÛ ESSERE CONFERMATA DIMOSTRANDO LA PRESENZA DI BLASTI LEUCEMICI NEL LIQUOR 3E NON SI ATTUA UNA PROlLASSI SPECIlCA IL DELLE RECIDIVE DI ,!, SI HA A LIVELLO DEL 3.# 5N INTERESSAMENTO TESTICOLARE CON TUMEFAZIONE DOLENTE DI UNO OD ENTRAMBI I TESTICOLI Ò PRESENTE ALLA DIAGNOSI NELL CIRCA DEI PAZIENTI ,A FREQUENZA DELLE RECIDIVE TESTICOLARI VARIA IN DIVERSE CASISTICHE DAL AL %SPANSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA 5N ELEVATO NUMERO DI GLOBULI BIAN CHI CIRCOLANTI PROVOCA UN INCREMENTO DELLA VISCOSITË EMATICA E SI ASSOCIA ALLA FORMAZIONE DI MICROTROMBI DI CELLULE LEUCEMICHE DETERMINANDO UN QUADRO DI LEUCOSTASI CEREBRALE EO POLMONARE ,A LEUCOSTASI Ò PIá FREQUENTE NELLA ,!- CHE NELLA ,!, E SI PRESENTA IN GENERE QUANDO LA CONTA DI GLO BULI BIANCHI Ò SUPERIORE AI § , ) BLASTI POSSONO INlLTRARE LE PARETI VASCOLARI CAUSANDO EMORRAGIE SECONDARIE ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA LEUCOSTASI CHE SONO PRINCIPALMENTE POLMONARI E NEUROLOGICHE INCLUDONO DISPNEA IPOSSIEMIA INlLTRATI POLMONARI LETARGIA SEGNI DI INTERESSAMEN TO NEUROLOGICO FOCALE COMA ED EMORRAGIA CEREBRALE 5NA GROSSA MASSA LEUCEMICA COMPORTA INOLTRE DELLE ALTERAZIONI METABOLICHE PRESENTI SPESSO AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI O CHE SI AGGRAVANO CON LINIZIO DELLA TERAPIA
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PER LA RAPIDA LISI CELLULARE ,E PIá COMUNI ALTERAZIONI METABOLICHE SONO IPERURICEMIA IPER O IPOPOTASSIEMIA IPER O IPOCALCEMIA IPERFOSFOREMIA ,IBERAZIONE DI SOSTANZE ATTIVE DA PARTE DEI BLASTI ,E CELLULE LEUCEMICHE POSSONO RILASCIARE SOSTANZE AD ATTIVITË TROMBOPLASTINOSIMILE EO lBRINOLI TICA E CAUSARE UNA SINDROME DA COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA $)# EO UNA IPERlBRINOLISI 4ALI SINDROMI SONO PIá FREQUENTI NELLA LEUCE MIA ACUTA PROMIELOCITICA ,!- - E -V E NELLA ,!- - MA POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE NEGLI ALTRI SOTTOTIPI &!" .ELLE ,!- - ED - Ò ANCHE POSSIBILE IL RILASCIO DI LISOZIMA UN ENZIMA A BASSO PESO MOLECOLARE CHE ESSENDO lLTRATO CON LE URINE PUÛ PROVOCARE UNA INSUFlCIENZA RENALE DA DANNO TUBULARE )NlNE ALCUNE CITOCHINE RILASCIATE DAI BLASTI COME ), ), E 4.& D HANNO LA PROPRIETË DI INTERFERIRE CON I CENTRI TERMOREGOLATORI DIENCEFALO IPOTALAMICI COMPORTANDOSI COME PIROGENI ENDOGENI hFEBBRE DA MALATTIAv " #RITERI DIAGNOSTICI ,A DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA Ò IN GENERE GIË POSSIBI LE CON LESAME OBIETTIVO E LESAME DELLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO CHE MOSTRA LA PRESENZA DI BLASTI CIRCOLANTI ) BLASTI SONO PRESENTI IN PERCENTUALE VARIABILE QUASI SEMPRE ELEVATA AFlANCATI DA UNA PICCOLA QUOTA DI GRANULOCITI MATURI IN GENERE SENZA FORME A STADI MATURATIVI INTERMEDI IATUS LEUCEMICO ,A PRESENZA DEI CORPI DI !UER lNI INCLUSIONI CITOPLASMATICHE BASTONCELLARI CHE SI COLORANO IN ROSSO CON LA COLORAZIONE DI 7RIGHT 'IEMSA Ò CONSIDERATA PATOGNOMONICA DI ,!- )L NUMERO DI GLOBULI BIANCHI Ò AUMENTATO IN CIRCA IL DEI CASI .EL DEI CASI Ò PRESENTE UNA LEUCOCITOSI SPICCATA CON VALORI SUPERIORI A § , IPERLEUCOCITOSI )N CIRCA IL DEI CASI IN CUI NON Ò PRESENTE UNA BLASTOSI PERIFERICA LEUCEMIA ALEUCEMICA PER PORRE LA DIAGNOSI Ò DIRIMENTE LASPIRATO MIDOLLARE 1UASI COSTANTEMENTE Ò PRESENTE ANEMIA TALORA DI GRADO ELEVATO ,ANEMIA Ò IN GENERE DI TIPO NORMOCITICO NORMOCROMICO TALORA DI TIPO MACROCITICO ) RETICOLOCITI SONO RIDOTTI DI NUMERO .ELLA MAGGIORANZA DEI CASI Ò PRESENTE PIASTRINOPENIA DI GRADO VARIABILE SPESSO GRAVISSIMA ,ESAME DELLASPIRATO MIDOLLARE PUÛ NON ESSERE DI PRIMARIA IMPORTANZA QUANDO Ò PRESENTE LEUCOCITOSI E BLASTOSI PERIFERICA VA COMUNQUE SEMPRE ESEGUITO PER LA CONFERMA DIAGNOSTICA E PER UNA CORRETTA DElNIZIONE DEL TIPO DI LEUCEMIA )N CASO DI ASPIRATO MIDOLLARE FORTEMENTE IPOCELLULARE Ò NECESSARIO ESEGUIRE LA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE ,ESECUZIONE DELLA PUNTURA LOMBARE COMPLETA LITER DIAGNOSTICO PRINCIPALE DI UNA LEUCEMIA ACUTA # #LASSIlCAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE ADOTTATA PER CIRCA ANNI IN CAMPO INTER NAZIONALE VIENE DETTA &!" PERCHÏ LA COMMISSIONE CHE LA PROPOSE ERA FORMATA DA ESPERTI FRANCESI AMERICANI E BRITANNICI ,A RECENTE CLASSIlCAZIONE 7(/ PER LA ,!- RICALCA SOLO IN PARTE LA CLASSIlCAZIONE &!" 3E NE DIFFERENZIA PER LA PERCENTUALE MINIMA DI ELEMENTI LEUCEMICI RICHIESTA PER PORRE DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA PER LA 7(/ E PER LA &!" E PER LA DElNIZIONE DI SOTTOGRUPPI DI ,!- ,!- CON ANOMALIE CITOGENETICHE RICORRENTI ,!- CON DISPLASIA MULTILINEARE ,!- E MIELODISPLASIE CORRELATE ALLA TERAPIA ,!- NON ALTRIMENTI CLASSIlCABILI 4ABELLA µ DA NOTARE CHE LÖ DOVE LA ,!- NON RIENTRA NELLE PRIME TRE CATEGORIE 7(/ I CRITERI PER LA CLASSIlCAZIONE SI SOVRAPPONGONO IN MANIERA QUASI IDENTICA A QUELLI &!" 4ABELLA ,A CLASSIlCAZIONE &!" ORIGINARIA SI BASAVA ESCLUSIVAMENTE SULLE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DEI BLASTI E SU UN PANNELLO DI REAZIONI CITOCHIMICHE 2EVISIONI SUCCESSIVE DI QUESTA CLASSIlCAZIONE HANNO SOTTOLINEATO COME LA MORFOLOGIA
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 7(/ DELLE LEUCEMIE ACUTE ,!- CON ANOMALIE TRASLOCAZIONI CITOGENETICHE RICORRENTI ,!- CON T QQ !-,%4/ ,EUCEMIA ACUTA A PROMIELOCITI ,!- CON T QQ 0-,2!2 E VARIANTI ,!- CON EOSINOlLI MIDOLLARI ABNORMI E INV PQ O T PQ #"& -9( ,!- CON ANOMALIE DI Q -,, ,!- CON DISPLASIA MULTILINEARE $OPO 3-$ O 3-$3-0 3ENZA UNA PRECEDENTE 3-$ O 3-$3-0 MA CON DISPLASIA IN ALMENO IL DELLE CELLULE IN O PIá LINEE MIELOIDI ,!- E SINDROMI MIELODISPLASTICHE TERAPIE CORRELATE $EL TIPO CORRELATO AD AGENTE ALCHILANTE O A RADIAZIONI $EL TIPO CORRELATO AD INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )) !LTRI TIPI ,!- NON ALTRIMENTI CLASSIlCABILI ,!- CON MINIMA DIFFERENZIAZIONE ,!- SENZA MATURAZIONE ,!- CON MATURAZIONE ,EUCEMIA MIELOMONOCITICA ACUTA ,EUCEMIA MONOBLASTICAMONOCITICA ACUTA ,EUCEMIA ACUTA ERITROIDE ERITROIDEMIELOIDE ED ERITROLEUCEMIA PURA ,EUCEMIA ACUTA MEGACARIOBLASTICA ,EUCEMIA ACUTA BASOlLICA 0ANMIELOSI ACUTA CON MIELOlBROSI 3ARCOMA GRANULOCITICO ,!, 0RE " T QQ "#2 !", TV QV RIARRANGIAMENTO DI -,, T QP 0"8 %! T PQ 4%, !-, ,!, 0RE 4 ,!, ",INFOMA DI "URKITT ,!- ,EUCEMIA ACUTA MIELOIDE ,!, ,EUCEMIA ACUTA LINFOIDE 3-$ 3INDROME MIELODISPLASTICA 3-0 3INDROME MIELOPROLIFERATIVA
E LA CITOCHIMICA DA SOLE SIANO INADEGUATE PER LA CLASSIlCAZIONE DELLE FORME LEUCEMICHE PIá IMMATURE NELLE QUALI Ò NECESSARIO LAPPORTO DI METODICHE PIá SOlSTICATE COME LA MICROSCOPIA ELETTRONICA O LIMMUNOLOGIA ,A CLASSIlCAZIO NE 7(/ INTEGRA INVECE IN MODO PIá APPROFONDITO LE METODICHE TRADIZIONALI CON LE INFORMAZIONI PROVENIENTI DALLA CITOGENETICA E DALLA GENETICA MOLECOLARE RIPORTATE NEL PARAGRAFO SULLA BIOLOGIA MOLECOLARE %NTRAMBE LE CLASSIlCAZIO NI COMUNQUE FORNISCONO INFORMAZIONI UTILI PER UNA CORRETTA STRATIlCAZIONE PROGNOSTICA E QUINDI LA CORRETTA PIANIlCAZIONE DEL PIANO DI TRATTAMENTO -ORFOLOGIA E CITOCHIMICA 3I RACCOMANDA LOSSERVAZIONE DI ALMENO CELLULE NUCLEATE IN STRISCI DI SANGUE MIDOLLARE E ALMENO CELLULE NUCLEATE IN STRISCI DI SANGUE PERIFERICO 3I PONE DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SE
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE &!" DELLE LEUCEMIE ACUTE ,!-
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t DI BLASTI -0/3"" 0OSITIVITË PER ALMENO UNO DEI MARKER IMMUNOLOGICI MIELOIDI -0/ #$ #$ NEGATIVITË PER I MARKER IMMUNOLOGICI LINFOIDI 4D4 E #$ POSSONO ESSERE POSITIVI
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t DI BLASTI #OMPONENTE GRANULOCITICA
#OMPONENTE MONOCITICA
-0/3"" t t DI BLASTI #OMPONENTE GRANULOCITICA COMPONENTE MONOCITICA -0/3"" t #!% .3% ,A CLASSIlCAZIONE -)# INCLUDE UNA FORMA DI - CHE MOSTRA DEI GRANULI BASOlLI NEI BLASTI IN ALCUNE DELLE CELLULE MIELOIDI CHE MATURANO 1UESTA FORMA Ò STATA DENOMINATA -BASO 0ROMIELOCITI IPERGRANULARI .UMEROSI CORPI DI !UER &ORTE POSITIVITË PER -0/3"" E #!% .3% .UCLEI PROFONDAMENTE INCISI O BILOBATI 0ICCOLI GRANULI AZZURROlLI A GRANELLI DI SABBIA #ORPI DI !UER #ARATTERISTICHE CITOCHIMICHE COME LA VARIANTE IPERGRANULARE t DI BLASTI #OMPONENTE GRANULOCITICA #OMPONENTE MONOCITICA
-0/3"" t #!% .3% ,-%O Ò UN SOTTOTIPO CARATTERIZZATO DA UN AUMENTO VARIABILE DI EOSINOlLI E PRECURSORI EOSINOlLI ANORMALI CONTENENTI GRANULI BASOlLI t DI BLASTI #OMPONENTE GRANULOCITICA #OMPONENTE MONOCITARIA
t ) MONOBLASTI SONO t DELLA COMPONENTE MONOCITARIA -0/3"" PUÛ ESSERE .3% INIBITA DAL mUORURO DI SODIO t DI BLASTI #OMPONENTE GRANULOCITICA #OMPONENTE MONOCITARIA
t ) MONOBLASTI SONO DELLA COMPONENTE MONOCITARIA -0/3"" PUÛ ESSERE .3% INIBITA DAL mUORURO DI SODIO t DI BLASTI POPOLAZIONE NONERITROIDE t DI PRECURSORI ERITROIDI SU TUTTA LA POPOLAZIONE CELLULARE MIDOLLARE -0/3"" t NEI BLASTI 0!3 FOSFATASI ACIDA E .3% POSSONO ESSERE POSITIVI NEGLI ERITROBLASTI t DI BLASTI -0/3"" #!% NEGATIVA 0!3 FOSFATASI ACIDA .3% $IMOSTRAZIONE IMMUNOLOGICA O ULTRASTRUTTURALE DI DIFFERENZIAZIONE MEGACARIOCITARIA
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-0/3"" ) BLASTI SONO DI PICCOLA TAGLIA IL RAPPORTO NUCLEOCITOPLASMA Ò ELEVATO I BORDI NUCLEARI SONO REGOLARI LE INCISURE O I RIPIEGAMENTI NUCLEARI SONO RARI I NUCLEOLI SONO IN GENERE SCARSAMENTE VISIBILI -0/3"" ) BLASTI SONO PIá GRANDI E PIá ETEROGENEI CHE NELLA ,!, , IL RAPPORTO NUCLEOCITOPLASMA Ò BASSO I BORDI NUCLEARI SONO IRREGOLARI E I NUCLEOLI SONO PROMINENTI 0OSSONO ESSERE PRESENTI IN NUMERO VARIABILE VACUOLI CITOPLASMATICI -0/3"" ) BLASTI SONO GRANDI E DI TAGLIA OMOGENEA IL RAPPORTO NUCLEOCITOPLASMA Ò PIá BASSO CHE NELLA ,!, , IL NUCLEO HA UNA FORMA REGOLARE CON CROMATINA UNIFORMEMENTE CONDENSATA E I NUCLEOLI SONO PROMINENTI )L CITOPLASMA Ò FORTEMENTE BASOlLO E CONTIENE NUMEROSI VACUOLI
,A PERCENTUALE SI RIFERISCE ALLA COMPONENTE NON ERITROIDE DEL MIDOLLO OSSEO
$AI PROMIELOCI AI GRANULOCITI NEUTROlLI MATURI
0ROMONOCITI E MONOCITI
$AI MONOBLASTI AI MONOCITI
A ALMENO IL NELLA CLASSIlCAZIONE 7(/ DEL TOTALE DELLE CELLULE NUCLEATE Ò COSTITUITO DA BLASTI OVVERO B NEL CASO DI UN MIDOLLO OSSEO CON PREDOMINANZA DELLA COMPONENTE ERITROIDE ERITROBLASTI t DELLE CELLULE NUCLEATE TOTALI ALMENO IL
/(8&(0,($&87(
NELLA CLASSIlCAZIONE 7(/ DELLE CELLULE NON ERITROIDI SIANO BLASTI ESCLUDENDO LINFOCITI PLASMACELLULE E MACROFAGI DALLA CONTA DELLE CELLULE NON ERITROIDI C OVVERO SE SONO PRESENTI LE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DELLA LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA INDIPENDENTEMENTE DALLA PERCENTUALE DEGLI ELE MENTI LEUCEMICI .ELLA CLASSIlCAZIONE &!" LA SOGLIA DEL DI BLASTI DIVIDE PER CONVEN ZIONE LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE DALLE LEUCEMIE ACUTE t .ELLA CLASSIlCAZIONE 7(/ LA SOGLIA Ò DEL )L GRUPPO &!" RICONOSCE SOTTOTIPI DI ,!, , , DEFINITI DALLE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE E CITOCHIMICHE DEI BLASTI 4ABELLA )L RICONOSCIMENTO DEI CASI DI , IN GENERE NON PONE PROBLEMI MENTRE CLASSIlCARE UN CASO COME , O , PUÛ ESSERE PIá COMPLICATO 0ER UNA MAGGIORE RIPRODUCIBILITË DELLA CLASSIlCAZIONE Ò STATO SVILUPPATO UN SISTE MA DI PUNTEGGI DA ASSEGNARE ALLE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DEI BLASTI LINFOIDI 4UTTAVIA NUMEROSI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE LA DISTINZIONE TRA ,!, IN , E , NON HA UN FONDAMENTO BIOLOGICO NÏ UNA IMPORTANZA CLINICA ,A CLASSIlCAZIONE 7(/ HA ABBANDONATO LA TERMINOLOGIA &!" E CONSIDERA LE ,!, COME LA FASE LEUCEMICA DEI LINFOMI LINFOBLASTICI 3ECONDO I CRITERI DI QUESTA CLASSIlCAZIONE CIASCUN SOTTOTIPO DI ,!, VIENE CARATTERIZZATO DAL FENOTIPO IMMUNOLOGICO E DAI REPERTI DELLA CITOGENETICA 4ABELLA )MMUNOFENOTIPO 5SANDO UN PANNELLO DI ANTICORPI MONOCLONALI LINEA ASSOCIATI LE ,!, POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN FORME A CELLULE 4 O " ED ULTERIORMENTE SOTTOCLASSIlCATE COME RIPORTATO NELLA 4ABELLA ,A CLASSIlCAZIONE IMMUNOLOGICA HA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO MAGGIORE DELLA CLASSIlCAZIONE MORFOLOGICA PER CUI ATTUALMENTE IN TUTTI I CENTRI ON COEMATOLOGICI LA CARATTERIZZAZIONE IMMUNOFENOTIPICA DELLE ,!, VIENE ESEGUITA DI ROUTINE )NOLTRE TALE STUDIO PUÛ ESSERE UTILE PER MONITORARE NEL TEMPO LA RISPOSTA ALLA TERAPIA VALUTANDO LA MALATTIA RESIDUA MINIMA A LIVELLO MIDOLLARE 0ER QUANTO RIGUARDA LE ,!- LUTILITË PRINCIPALE DELLIMMUNOFENOTIPO RIGUARDA LA DIAGNOSI DELLE FORME MIELOIDI hIMMATUREv COME LA ,!- - E LA ,!- - CHE DAL PUNTO DI VISTA MORFOLOGICO POSSONO ESSERE INDISTINGUIBILI DALLE ,!, E DELLE FORME COSIDDETTE hBIFENOTIPICHEv CHE PRESENTANO MARCATORI DI LINEA SIA MIELOIDE CHE LINFOIDE ,INCIDENZA DI MARCATORI MIELOIDI NELLE ,!, Ò DEL NELLADULTO E DEL NEI BAMBINI 1UESTA DIFFERENZA SI SPIEGA CON LA MAGGIORE INCIDENZA DI ,!, 0HILADELPHIA POSITIVE NELLADULTO CHE SPESSO PRESENTANO CARAT TERISTICHE FENOTIPICHE hIBRIDEv 'LI ANTIGENI MIELOIDI PIá FREQUENTEMENTE ESPRESSI SONO #$ E #$ #$ E #$ SI TROVANO IN CIRCA IL DEI CASI DI ,!, MENTRE #$C Ò SOLO RARAMENTE ESPRESSO !LCUNI STUDI HANNO DIMOSTRATO UNA PROGNOSI PEGGIORE PER LA ,!, CON ESPRESSIONE DI MARCATORI MIELOIDI MA TALI DATI NON HANNO TROVATO CONFERMA QUANDO SONO STATI ENUCLEATI I CASI 0HILADELPHIA POSITIVI $ )NDAGINI DIAGNOSTICHE INTEGRATIVE !LCUNE INDAGINI STRUMENTALI E DI LABORA TORIO CONSENTONO UNA DElNIZIONE PIá APPROFONDITA DELLE CONDIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE ,O SCOPO Ò QUELLO DI DElNIRE LESTENSIONE DELLA MALATTIA A SEDI NON OBIETTIVABILI ALLESAME CLINICO VALUTARE LA FUNZIONALITË CARDIACA EPATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE IMMUNOLOGICA DELLE LEUCEMIE ACUTE LINFATICHE ,INEA " (,! $2
4D4
#$
#$
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%ARLY 0RE "
#OMMON
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0RE " DI TRANSIZIONE
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" MATURA
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! PROTIMOCITI
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! CELLULE 4 IMMATURE
! CELLULE 4 INTERMEDIE
! CELLULE 4 MATURE
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,INEA 4
n INDICA CHE IL MARCATORE Ò POSITIVO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI n INDICA CHE IL MARCATORE Ò NEGATIVO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI
)N QUESTI CASI #$ Ò ASSENTE SULLA MEMBRANA MA Ò PRESENTE A LIVELLO CITOPLASMATICO e ,E ,!, 4 MATURE CHE ESPRIMONO #$ NON ESPRIMONO #$ E VICEVERSA !BBREVIAZIONI 4D4 4ERMINAL DEOXYNUCLEOTYDIL TRANSFERASE C)G IMMUNOGLOBULINE CITOPLASMATICHE CATENE MU S)G IMMUNOGLOBULINE DI SUPERlCIE C#$ #$ CITOPLASMATICO C4#2E CATENA CITOPLASMATICA E DEL 4 CELL RECEPTOR
CA RENALE E LA PRESENZA DI ALTRE PATOLOGIE CONCOMITANTI VALUTARE IL PROlLO COAGULATIVO DEL SANGUE E LEQUILIBRIO ELETTROLITICO %SAMI DI LABORATORIO A #HIMICA CLINICA 3ONO PARTICOLARMENTE IMPORTANTI LA CREATININA URI CEMIA ELETTROLITI TRANSAMINASI BILIRUBINA ALBUMINA FOSFATASI ALCALINA E LATTICO DEIDROGENASI ,$( B 3CREENING COAGULATIVO DI BASE 04 A044 lBRINOGENO E $ $IMERI C 3IEROLOGIA -ARCATORI EPATITE ! " E # 4/2#( ()6 D -ICROBIOLOGIA 4AMPONI DI TUTTI GLI ORIlZI E DI OGNI LESIONE SOSPETTA URINOCOLTURA EMOCOLTURE SE FEBBRILE E 4IPIZZAZIONE (,! ,A TIPIZZAZIONE (,! DEL PAZIENTI E DEI GERMANI Ò NECESSARIA PER VALUTARE LA DISPONIBILITË DI PRODOTTI EMATICI (,! COM PATIBILI DA TRASFONDERE E PER LEVENTUALE TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI ALLOGENICO $IAGNOSTICA STRUMENTALE 3ONO OBBLIGATORI LA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE L%#' E LECOCARDIOGRAMMA CON VALUTAZIONE DELLA FRAZIONE DI EIEZIONE VENTRICOLARE &%6 ,ESAME RADIOLOGICO DELLO SCHELETRO PUÛ TALVOLTA EVIDENZIARE LA PRESENZA DI BANDE METAlSARIE TRASVERSALI LESIONI OSTEOLITICHE MICROLACUNARI LESIONI OSTEOSCLEROTICHE E NEOFORMAZIONI OSSEE PERIOSTALI .EL CASO DI UNA SOSPETTA LOCALIZZAZIONE PARENCHIMALE O DI UNA COMPROMISSIONE DEI NERVI CRANICI Ò UTILE PROCEDERE AD INDAGINI PIá SENSIBILI COME LA 4# O LA 2- )N PRESENZA DI UNA SINTOMATOLOGIA DA INGOMBRO
/(8&(0,($&87(
LECOGRAlA ADDOMINALE PERMETTE DI VALUTARE LEVENTUALE INGRANDIMENTO DEI LINFONODI PROFONDI E LENTITË DELLEPATOSPLENOMEGALIA % $IAGNOSI DIFFERENZIALE !LTRI DISORDINI EMATOLOGICI POSSONO SIMULARE UNA LEUCEMIA ACUTA QUALI LE CITOPENIE TOSSICHE MONO O TRILINEARI LE LEUCOCITOSI CON PRESENZA DI CELLULE IMMATURE NEL SANGUE PERIFERICO SECONDARIE A INFEZIONI VIRALI NEOPLASIE O INlLTRAZIONE MIDOLLARI DI VARIA ORIGINE ,E PATOLOGIE CHE PIá COMUNEMENTE POSSONO COMPORTARE DUBBI DIAGNOSTICI SONO LA MONONUCLEOSI INFETTIVA LA TUBERCOLOSI OSSEA E LE IPO APLASIE MIDOLLARI IATROGENE O TOSSICHE 1UESTE ULTIME POSSONO PRESENTARE AD UN PRIMO ESAME DELLASPIRATO MIDOL LARE UN QUADRO DI CELLULARITË RICCA ED APPARENTEMENTE MONOMORFA COSTITUITA QUASI ESCLUSIVAMENTE DA ELEMENTI MIELOBLASTICI RIGENERANTI ,A DIAGNOSI SI PONE DOPO ESAMI RIPETUTI CHE DIMOSTRANO LA MATURAZIONE IN POCHI GIORNI DI QUESTA POPOLAZIONE DI CELLULE NORMALI CHE RIPOPOLANO IL MIDOLLO 0ROBLEMA A PARTE Ò RAPPRESENTATO DALLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE CARATTERIZZATE DA CITOPENIE MONOLINEARI O PANCITOPENIA PERIFERICA 4ALI SINDROMI POSSONO RA PIDAMENTE EVOLVERE IN UNA FRANCA LEUCEMIA ACUTA O RIMANERE STABILI PER UN PERIODO DI TEMPO PIá O MENO LUNGO %SAMI RAVVICINATI DELLASPIRATO MIDOLLA RE CONSENTIRANNO DI PORRE UNA CORRETTA DIAGNOSI DIFFERENZIALE $IMPORTANZA TERAPEUTICA Ò LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LE ,!, ED IL LINFOMA NON (ODGKIN CON INVASIONE MIDOLLARE SOPRATTUTTO DI TIPO LINFOBLASTICO CHE PRESENTA UNA STRETTA SOMIGLIANZA SIA SUL PIANO CLINICO CHE SU QUELLO CITOMORFOLOGICO ,A PRESENZA DI BLASTI IN PERCENTUALE STABILISCE LA DIAGNOSI DI ,!, )Nl NE IL MIDOLLO OSSEO PUÛ ESSERE SEDE DI INlLTRAZIONE DA PARTE DI PATOLOGIE ONCOLOGICHE NON EMATOLOGICHE )N PARTICOLARE IL NEUROBLASTOMA PUÛ ESSERE FACILMENTE CONFUSO CON UNA ,!, PERCHÒ OLTRE AD UNA PRECOCE E DIFFUSA COM PROMISSIONE DEL MIDOLLO OSSEO PUÛ DETERMINARE LA COMPARSA IN CIRCOLO DI PICCOLE CELLULE ROTONDEGGIANTI SIMILI AI LINFOBLASTI )N CASO DI NEUROBLASTOMA LESAME DELLASPIRATO MIDOLLARE MOSTRERË LA PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE CHE SI PRESENTANO SPESSO RIUNITE A FORMARE LE COSIDDETTE hPSEUDOROSETTEv ED IL DOSAGGIO DELLE CATECOLAMINE URINARIE SARË NETTAMENTE INCREMENTATO !NCHE IL TUMORE DI %WING ED IL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE SI ACCOMPAGNANO FREQUENTEMENTE A MICROMETASTASI MIDOLLARI E AD ALTERAZIONI DELLA CRASI EMATICA !LLESAME DELLASPIRATO MIDOLLARE SI OSSERVA IN QUESTI CASI LA PRESENZA DI UN NORMALE TESSUTO EMOPOIETICO NEL CONTESTO DEL QUALE GLI ELEMENTI NEOPLASTICI SI PRESENTANO DISPOSTI A FORMARE hNIDIv DI CELLULE NEOPLASTICHE 6) 0REVENZIONE ! 0REVENZIONE PRIMARIA ,A PREVENZIONE PRIMARIA Ò PRATICABILE SOLO IN PARTE CON LA TUTELA DELLAMBIENTE ABITATIVO E DI LAVORO RIDOTTA ESPOSIZIONE A SOSTANZE CHIMICHE TOSSICHE E RADIAZIONI IONIZZANTI E CON LABOLIZIONE DEL FUMO DI SIGARETTA %SISTONO COMUNQUE DUBBI SUL FATTO CHE SI POSSA PARLARE DI LIVELLI DI ESPOSIZIONE hSICURIv O ACCETTABILI SIA PER IL BENZENE CHE PER GLI ALTRI COMPOSTI CHIMICI " 0REVENZIONE SECONDARIA 3I REALIZZA CON CONTROLLI MEDICI E DI LABORATORIO ESAME EMOCROMOCITOMETRICO PERIODICI MESI DEI SOGGETTI A RISCHIO LAVORATORI DELLINDUSTRIA CHIMICA MINATORI PAZIENTI SOTTOTOPOSTI A CHEMIO EO RADIOTERAPIA PER PATOLOGIE NEOPLATICHE ETC 3EGNI PRECOCI DI LABORATORIO SONO LA LEUCOPENIA E LA PIASTRINOPENIA /CCORRE TUTTAVIA SOTTOLINEARE CHE A TUTTOGGI NON ESISTE NESSUNO STUDIO CHE DIMOSTRI CHE LA PREVENZIONE SECONDARIA RISULTI IN UN ALLUNGAMENTO NELLA SOPRAVVIVENZA DELLA POPOLAZIONE ESAMINATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6)) 3TADIAZIONE .ON ESISTE NESSUN SISTEMA DI STADIAZIONE PER LE LEUCEMIE ACUTE MALATTIE PER DElNIZIONE SISTEMICHE SIN DALLESORDIO 6))) 0ROGNOSI ) FATTORI PROGNOSTICI SONO DIVERSI NELLE ,!- E NELLE ,!, E VARIANO ANCHE TRA LE FORME PEDIATRICHE E QUELLE DELLADULTO ! ,!- &ORME PEDIATRICHE A %TË 5NETË INFERIORE AI ANNI SI ASSOCIA A UNA BASSA PERCENTUALE DI REMISSIONI COMPLETE 2# E DI SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE B 3INDROME DI $OWN ) BAMBINI CON SINDROME DI $OWN HANNO UNA PER CENTUALE DI 2# E UNA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE SUPERIORI RISPETTO AI NON $OWN C #ONTA LEUCOCITARIA ALLA DIAGNOSI 5NA CONTA DI GLOBULI BIANCHI SUPE RIORE A § , Ò UN FATTORE PROGNOSTICO AVVERSO D ,EUCEMIE SECONDARIE ,A PERCENTUALE DI 2# E LA DURATA DELLE STESSE SONO PIá BASSE IN QUEI PAZIENTI CON ,!- PRECEDUTE DA DISORDINI EMA TOLOGICI CLONALI DI ALTRO TIPO O CHE SONO STATI PRECEDENTEMENTE TRATTATI CON CHEMIO EO RADIOTERAPIA E #ARIOTIPO .ELLA ,!- IL CARIOTIPO DEL MIDOLLO PRIMA DEL TRATTAMENTO Ò UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE !LTERAZIONI CITOGE NETICHE SFAVOREVOLI ALLA PROGNOSI INCLUDONO LA MONOSOMIA O DELEZIONE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA LA MONOSOMIA LE ANOMALIE DEL P E DELLQ COME ANORMALITË UNICHE E I CARIOTIPI COMPLESSI !L CONTRARIO LA T QQ LA T QQ E LE ANOMALIE DEL Q SOPRATTUTTO INV PQ SONO ASSOCIATE A UNALTA PROBABILITË DI OTTENERE UNA 2# E UNA PIá LUNGA SOPRAVVIVENZA F &ENOTIPO -$2 ,ESPRESSIONE DEL FENOTIPO -$2 SI ASSOCIA AD UNA BASSA PERCENTUALE DI 2# E A RECIDIVE PRECOCI ,A 0GP ESPELLE DAL CITOPLASMA NUMEROSE MOLECOLE TRA CUI MOLTI DEI FARMACI COMUNEMENTE ADOTTATI NEI PROTOCOLLI CHEMIOTERAPICI COME LE ANTRACICLINE LETOPOSIDE LA VINCRISTINA IL MITOXANTRONE E LM !MSA G -UTAZIONI DEL GENE &,4 &,4 Ò UN RECETTORE DI MEMBRANA CON ATTIVITË TIROSIN CHINASICA ESPRESSO NEI PRECURSORI EMOPOIETICI OLTRE CHE IN TESSUTI DI ALTRI ORGANI COME LA PLACENTA LE GONADI E IL CERVELLO )L TIPO PIá COMUNE DI MUTAZIONI NELLA ,!- COMPORTA DUPLICAZIONI INTERNE hA TANDEMv DI AMINO ACIDI NEL DOMINIO IUXTA MEMBRANARIO 3ONO STATE ANCHE DESCRITTE MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL SECONDO DOMINIO DELLA TIROSIN CHINASI )N ENTRAMBI I CASI LA CONSEGUENZA Ò LA PERDITA DELLAUTOREGOLAZIONE DELLATTIVITË TIROSIN CHINASICA )N SERIE PEDIATRICHE MUTAZIONI DI &,4 SONO STATE TROVATE NEL DEI CASI DI ,!- E SONO STATE ASSOCIATE AD UN ELEVATO RISCHIO DI RECIDIVA &ORME DELLADULTO A %TË ,ETË AVANZATA Ò UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE IN TERMINI DI OTTENIMENTO E DURATA DELLA 2# .EI PAZIENTI AL DI SOTTO DEI ANNI LA PERCENTUALE DI 2# E DEL CONTRO IL DI QUELLI DI ETË t ANNI )NOLTRE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò DI CIRCA IL PER I PAZIENTI PIá GIOVANI E DI CIRCA IL NEGLI ANZIANI B 3ESSO .ELLA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI I PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE HANNO UNA PROGNOSI MIGLIORE DELLA CONTROPARTE MASCHILE
/(8&(0,($&87(
C ,EUCEMIE SECONDARIE ) PAZIENTI CON ,-! SECONDARIA A PRECEDENTI TRATTAMENTI RADIO CHEMIOTERAPICI O CON STORIA DI MIELODISPLASIA HANNO UNA PROGNOSI PARTICOLARMENTE SEVERA D #LASSIlCAZIONE MORFOLOGICA ) PAZIENTI CON ,!- DEL TIPO - O -%O HANNO UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO ALLE ALTRI VARIANTI MORFO LOGICHE E #ARIOTIPO ,E ALTERAZIONI CITOGENETICHE DELLADULTO HANNO LA STESSA VALENZA PROGNOSTICA CHE NEL BAMBINO .UMEROSI STUDI RECENTI TRA CUI QUELLI DEL -EDICAL 2ESEARCH #OUNCIL -2# DEL 37/'%#/' E DEL #!,'" HANNO CONFERMATO IL VALORE PROGNOSTICO DEL CARIOTIPO NELLA ,!- 3ONO SFAVOREVOLI LE MONOSOMIEDELEZIONI DEL CROMOSOMA E LE ANOMALIE DEL P E DELLQ LA TRISOMIA E LA TRISOMIA COME ANORMALITË UNICHE E I CARIOTIPI COMPLESSI 3ONO FAVOREVOLI LA T QQ LA T QQ E LA INV PQ )N PARTICOLARE PAZIENTI CON T QQ CHE RICEVONO UNA TERAPIA DI INTENSIlCAZIONE INCLUDENTE ALTE DOSI DI CITARABINA SEMBRANO AVERE POSSIBILITË PARTICOLARMENTE ALTE DI UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA ) PAZIENTI CON UN CARIOTIPO NORMALE HANNO UNA PROGNOSI INTERMEDIA F &ENOTIPO IMMUNOLOGICO ,ESPRESSIONE DI #$ ANTIGENE CHE CARAT TERIZZA I LINFOCITI 4 E ALCUNI PROGENITORI EMOPOIETICI #$ #$A E DELLA PROTEINA CODIlCATA DALLONCOGENE BCL SEMBRANO AVERE SIGNI lCATO PROGNOSTICO SFAVOREVOLE MENTRE LESPRESSIONE DI #$ ANCHE QUESTO Ò UN ANTIGENE CHE CARATTERIZZA I LINFOCITI 4 IN ALCUNI STUDI Ò STATO ASSOCIATO AD UNA PROGNOSI MIGLIORE G &ENOTIPO -$2 #OME NEL BAMBINO LESPRESSIONE DELLA 0GP SI ASSOCIA AD UNA PROGNOSI AVVERSA H ,$( 6ALORI ELEVATI DI ,$( SONO STATI ASSOCIATI AD UNA PROGNOSI SFAVO REVOLE IN UNA ANALISI MULTIVARIATA DEI FATTORI PROGNOSTICI DI PAZIENTI CHE SONO STATI RECLUTATI PER UNO STUDIO DEL 'ERMAN !-, #OOPERATIVE 'ROUP I -UTAZIONI DEL GENE &,4 -UTAZIONI DI &,4 SONO STATE TROVATE NEL DEI CASI DI ,!- DELLADULTO E SONO STATE ASSOCIATE AD UNA MAGGIORE RESISTENZA ALLA CHEMIOTERAPIA E AD UN ELEVATO RISCHIO DI RECIDIVA " ,!, &ORME PEDIATRICHE 3ONO STATI IDENTIlCATI NUMEROSI FATTORI PROGNOSTICI PER I BAMBINI CON LA ,!, E ALCUNI DI QUESTI SONO STATI INCORPORATI IN DIVERSI SISTEMI DI CLASSIlCAZIONE UTILIZZATI PER ASSEGNARE IL TRATTAMENTO A %TË ,ETË ANNO O ANNI SONO FATTORI DI RISCHIO AVVERSI B )PERLEUCOCITOSI 5NA CONTA DI GLOBULI BIANCHI SUPERIORE A § , Ò UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO C $.! INDEX ) PAZIENTI CON $.! INDEX t HANNO UNA BUONA PROGNOSI 0Iá DELL DI QUESTI PAZIENTI SI PRESENTA CON CARATTERISTICHE CLINICHE ETË E GLOBULI BIANCHI DI RISCHIO STANDARD ,A TRISOMIA DEI CROMOSOMI E Ò UN ALTRO FATTORE PROGNOSTICO FAVOREVOLE INDIPENDENTE ALTAMENTE CORRELATO CON IL $.! INDEX D #ARIOTIPO 3I ASSOCIANO AD UNA PROGNOSI FAVOREVOLE LIPERDIPLOIDIA CROMOSOMI CHE CORRISPONDE AD UN $.! INDEX t E LA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
T PQ 0ER CONTRO LIPODIPLOIDIA CROMOSOMI LA T LA T E LA T QP PRESENTANO UNA PROGNOSI GRAVE E 2AZZA 'LI AFRO AMERICANI HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO AI BIANCHI PER MOTIVI NON ANCORA CHIARITI F 3.# STATUS )L COINVOLGIMENTO DEL 3.# ALLA DIAGNOSI Ò UN FATTORE PROGNOSTICO AVVERSO G 2ISPOSTA PRECOCE AL TRATTAMENTO 5NA RISPOSTA PRECOCE ALLA TERAPIA CORTICOSTEROIDEA Ò UN FATTORE PROGNOSTICO FAVOREVOLE H -ALATTIA MINIMA RESIDUA .UMEROSI STUDI NEGLI ULTIMI ANNI HANNO EVIDENZIATO IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLA DETERMINAZIONE DELLA MA LATTIA MINIMA RESIDUA --2 CIOÒ DELLE CELLULE LEUCEMICHE RESIDUE DOPO IL TRATTAMENTO E NON RICONOSCIBILI MORFOLOGICAMENTE #I SONO DIVERSE METODICHE ADATTE PER VALUTARE LA --2 MA LE DUE PIá IMPIEGATE ATTUALMENTE SONO LA 24 0#2 E LA CITOmUORIMETRIA A mUSSO ,A 24 0#2 RICERCA IL RIARRANGIAMENTO MOLECOLARE DEI GENI DELLE IMMUNOGLOBULINE DEL RECETTORE DELLE CELLULE 4 O DEGLI SPECIlCI GENI DI FUSIONE COINVOLTI NELLE TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE ED HA UNA SENSIBILITË DI § n § ,A CITOmUORIMETRIA RICERCA INVECE FENOTIPI LEUCEMIA SPECIl CI CIOÒ COMBINAZIONI DI ANTIGENI CHE NON SONO PRESENTI NEI PRECURSORI EMOPOIETICI NORMALI ED HA UNA SENSIBILITË DI § n § ) BAMBINI CHE HANNO BASSI VALORI DI --2 d § DOPO SETTIMANE DI TERAPIA HANNO UNA PROGNOSI MOLTO BUONA MENTRE QUELLI CHE HANNO VALORI ALTI DI --2 t § VANNO MALE COME QUELLI CHE HANNO UNA MALATTIA RESIDUA RICONOSCIBILE MORFOLOGICAMENTE ,A PERSISTENZA DELLA --2 PER PIá DI MESI PREDICE LA RECIDIVA CON UN RISCHIO CUMULATIVO DEL )N UN WORKSHOP DEL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE DI "ETHESDA DEL SONO STATI STABILITI DEI CRITERI UNIFORMI PER LA CLASSIlCAZIONE DEI GRUPPI DI RISCHIO 0ER LE ,!, A PRECURSORI " Ò STATA RICONOSCIUTA UNA CATEGORIA STANDARD CHE INCLUDE I PAZIENTI DA A ANNI DI ETË E UNA CONTA LEUCOCI TARIA INFERIORE A § , 4UTTI GLI ALTRI PAZIENTI VENGONO CLASSIlCATI COME AD ALTO RISCHIO 0ER LE ,!, A PRECURSORI 4 NON Ò STATO INVECE RAG GIUNTO UN ACCORDO DAL MOMENTO CHE IN VARI STUDI IL VALORE PROGNOSTICO DI QUESTO FENOTIPO Ò DISCORDANTE ,A SOPRAVVIVENZA LIBERA DA EVENTI PER I BAMBINI NELLA CATEGORIA A RISCHIO STANDARD Ò DI CIRCA L A ANNI MENTRE Ò DI CIRCA IL PER LA CATEGORIA AD ALTO RISCHIO &ORME DELLADULTO 6ENGONO RICONOSCIUTI FATTORI PROGNOSTICI PRINCIPALI A #ONTA LEUCOCITARIA ALLA DIAGNOSI 5NA CONTA DI GLOBULI BIANCHI ELEVATA ALLA DIAGNOSI Ò PREDITTIVA DI CATTIVA PROGNOSI #Ò UNA MINORE PROBABILITË DI RAGGIUNGERE E MANTENERE NEL TEMPO LA 2# 5N ALTO NUMERO DI GLOBULI BIANCHI HA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO AVVERSO NON SOLO PERCHÏ Ò UN INDICE DELLA MASSA LEUCEMICA MA ANCHE PERCHÏ SI ASSOCIA AD ALTERAZIONI CITOGENETICHE SFAVOREVOLI !TTUALMENTE IL VALORE DI GLOBULI BIANCHI DA CONSIDERARE COME SOGLIA Ò DI § , PER LE ,!, A PRECURSORI " E DI § , PER LE ,!, A PRECURSORI 4 !LCUNI STUDI HANNO RIPORTATO § , ALTRI § , B %TË 0AZIENTI DI ETË AVANZATA HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE DI QUELLI PIá GIOVANI A CAUSA DI FATTORI CLINICI CORRELATI ALLOSPITE E FATTORI BIOLOGICI
/(8&(0,($&87(
CORRELATI ALLA MALATTIA PER ES ELEVATA PERCENTUALE DI ,!, 0H ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI RIPORTA COME VALORE SOGLIA LETË DI ANNI C )MMUNOFENOTIPO ,A ,!, A CELLULE 4 INTERMEDIE #$ HA UNA PRO GNOSI FAVOREVOLE LA ,!, A PRECURSORI " HA UNA PROGNOSI INTERMEDIA LA ,!, A PROTIMOCITI LA ,!, A CELLULE 4 MATURE E LA ,!, EARLY PRE " HANNO UNA PROGNOSI SEVERA ,A ,!, " HA UNA PROGNOSI GRAVE QUANDO TRATTATA CON PROTOCOLLI STANDARD MA PROTOCOLLI INTENSIVI SPECIlCAMENTE DISEGNATI PER QUESTA FORMA NE HANNO NOTEVOLMENTE MIGLIORATO LA PRO GNOSI D #ARIOTIPO ED ASSETTO MOLECOLARE ,A PRESENZA DEL CROMOSOMA 0H E LA T SONO FATTORI PROGNOSTICI AVVERSI 6ENGONO CONSIDERATI FAVOREVOLI LA PRESENZA DEL RIARRANGIAMENTO 4%,!-, E UNA IPERDIPLOIDIA CON PIá DI CROMOSOMI E 4EMPO PER RAGGIUNGERE LA 2# )L TEMPO IMPIEGATO PER RAGGIUNGERE LA 2# HA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO IMPORTANTE 3E I PAZIENTI IMPIEGANO PIá DI SETTIMANE PER RAGGIUNGERE LA 2# HANNO UNA BASSA PROBABILITË DI MANTENERE A LUNGO LA REMISSIONE F -ALATTIA MINIMA RESIDUA )N ANALOGIA CON LE ,!, DELLETË PEDIA TRICA NUMEROSI STUDI NEGLI ULTIMI ANNI HANNO MOSTRATO LIMPORTANZA PROGNOSTICA DELLA --2 6ALORI DI --2 § DOPO LA TERAPIA DI INDUZIONE E § O IN INCREMENTO DURANTE IL PRIMO ANNO DI TERAPIA SI ASSOCIANO AD UN RISCHIO ELEVATO DI RECIDIVA )8 4ERAPIA ! 0RINCIPI GENERALI ,OBIETTIVO PRIMARIO DEL TRATTAMENTO DELLE LEUCEMIE ACUTE Ò LERADICAZIONE DELLA MALATTIA E LA RESTAURAZIONE DI UNA NORMALE EMOPOIESI )L PRESUPPOSTO BIOLOGICO DEL CORRENTE APPROCCIO TERAPEUTICO Ò BASATO SUL LASSUNTO CHE LE CELLULE STAMINALI NORMALI ANCHE SE GRAVEMENTE DEPRESSE SONO TUTTAVIA ANCORA PRESENTI NEL MIDOLLO LEUCEMICO E POSSONO RIPOPOLARLO COMPLETAMENTE QUALORA LA TERAPIA CONSENTA UNADEGUATA DISTRUZIONE DEL CLONE NEOPLASTICO 1UESTO PRESENTA INFATTI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI UN VANTAGGIO PROLIFERATIVO NEI CONFRONTI DELLE CELLULE STAMINALI NORMALI CON CON SEGUENTE SOPPRESSIONE DELLA NORMALE ATTIVITË EMOPOIETICA ED UNA ESPANSIONE INCONTROLLATA DELLA POPOLAZIONE LEUCEMICA ,ERADICAZIONE DELLA MALATTIA Ò ATTUALMENTE RAGGIUNGIBILE IN UN NUMERO CRESCENTE DI PAZIENTI MEDIANTE UNA COMPLESSA ED ARTICOLATA STRATEGIA TERAPEUTICA 3OPRATTUTTO NEI SOGGETTI ANZIANI IN GRAVI CONDIZIONI GENERALI E NEI PAZIENTI IN FASE AVANZATA DI MALATTIA GIË SOTTOPOSTI A PIá TRATTAMENTI VIENE ATTUATA UNA TERAPIA CONSERVATIVA IL CUI SCOPO Ò DI CONTENERE ED ALLEVIARE I SINTOMI ) PROGRAMMI TERAPEUTICI SONO DIVERSI NELLE ,!, E NELLE ,!- PER DIFFERENTI CARATTERISTICHE CLINICHE E BIOLOGICHE E PER UNA DIVERSA SENSIBILITË AI FARMACI ,A STRATEGIA TERAPEUTICA COMUNQUE IN ENTRAMBE LE FORME RICONOSCE DUE FASI DISTINTE LA TERAPIA DINDUZIONE DELLA REMISSIONE COMPLETA 2# E LA TERAPIA POST REMISSIONALE ,A 2# Ò DElNIBILE BIOLOGICAMENTE COME UNA RIDUZIONE CRITICA DELLA MASSA LEUCEMICA A VALORI d CELLULE DA UN PUNTO DI VISTA CLINICO SI IDENTIlCA CON LA SCOMPARSA DI OGNI SEGNO O SINTOMO DI MALATTIA CON UN QUADRO MIDOLLARE DI RIPRESA DELLA NORMALE ATTIVITË EMOPOIETICA E UNA PERCENTUALE DI CELLULE INDIFFERENZIATE IN FERIORE AL E CON LA NORMALIZZAZIONE DEL QUADRO EMATOLOGICO PERIFERICO µ OPPORTUNO SOTTOLINEARE CHE LA 2# NON SIGNIlCA GUARIGIONE DELLA MALATTIA LEUCEMICA ANCHE SE IL PAZIENTE RAGGIUNGE UNO STATO DI BENESSERE ED UNA SCOM
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PARSA DELLA MALATTIA OBIETTIVABILE 4UTTAVIA LOTTENIMENTO DELLA 2# Ò LA PRIMA INDISPENSABILE TAPPA DEL PROGRAMMA TERAPEUTICO E DETERMINA UNA MIGLIORE PROGNOSI CON SIGNIlCATIVO ALLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ,A STRATEGIA TERAPEUTICA POST REMISSIONALE Ò DIRETTA ALLA PREVENZIONE DELLA RECIDIVA DI MALATTIA LEGATA ALLA PERSISTENZA DURANTE LA 2# DI CELLULE LEUCEMICHE NON IDENTIlCABILI MALATTIA RESIDUA 1UESTO SECONDO MOMENTO TERAPEUTICO HA SUBITO NEGLI ANNI NUMEROSE EVOLUZIONI PASSANDO DA UNA TERAPIA COSIDDETTA DI MANTENIMENTO TERAPIA ANTIBLASTICA BLANDA A LUNGO TERMINE NON APLASTIZZANTE AL RICONOSCIMENTO DELLUTILITË DI UNA TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO lNO AI PIá ATTUALI CONCETTI DI TERAPIA DI INTENSIlCAZIONE PRECOCE CICLI DI CHEMIOTERAPIA INTENSIVA ED APLASTIZZANTE SOMMINISTRATI SUBITO DOPO LA 2# " 4ERAPIA DELLA ,!- 5N PRONTO RICONOSCIMENTO E UN APPROPRIATO TRATTAMENTO DEI PROBLEMI CHE POSSONO METTERE IN PERICOLO LA VITA PRESENTI ALLA DIAGNOSI O ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO RIDURRANNO LE MORTI PRECOCI E PERMETTERANNO AI PAZIENTI DI SOPRAVVIVERE SUFlCIENTEMENTE A LUNGO PER RICEVERE UN ADEGUATO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ,E ,!- VENGONO TRATTATE CON GLI STESSI SCHEMI CHEMIOTERAPICI SIA NEI PAZIENTI PEDIATRICI CHE ADULTI 'RUPPI A PARTE SONO RAPPRESENTATI DAI PAZIENTI DI ETË t ANNI CHE PRESENTANO UN MAGGIORE RISCHIO DI COMPLICANZE QUANDO SI UTILIZZANO TERAPIE MOLTO INTENSIVE DALLA LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA ,!- - E -V CHE PRESENTA CARATTERISTICHE CLINICHE E TERAPEUTICHE PECULIARI DALLE LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE E DA QUELLE IN RECIDIVA O REFRATTARIE AL TRATTAMENTO 4RATTAMENTO DELLE COMPLICANZE PRECOCI A )PERLEUCOCITOSI .EI PAZIENTI CON LEUCOCITOSI SUPERIORE A § , Ò NECESSARIO ABBASSARE RAPIDAMENTE IL NUMERO DI BLASTI CIRCOLANTI ,A LEU CAFERESI Ò UN PROVVEDIMENTO EFlCACE ANCHE SE TEMPORANEO 0ER EVITARE RAPIDI RITORNI ALLA IPERLEUCOCITOSI BISOGNEREBBE INIZIARE LA CHEMIOTERAPIA SUBITO DOPO LA LEUCAFERESI 3E QUESTO NON Ò POSSIBILE UN PROVVEDIMENTO TEMPORANEO ANCHE SE MENO VALIDO PUÛ ESSERE LA SOMMINISTRAZIONE DI IDROSSIUREA PER OS AL DOSAGGIO DI GDIE !LCUNI CENTRI ESEGUONO UNA SINGOLA DOSE DI IRRADIAZIONE CRANIALE C'Y CON LA SPERANZA DI DISTRUGGERE I BLASTI MIELOIDI INTRACEREBRALI E DIMINUIRE IL RISCHIO DI INFARTO ED EMORRAGIA DE) 3.# )N ALCUNI CASI SI RENDE NECESSARIO INTERVENIRE PER LINSORGENZA DI INSUFlCIENZA RESPIRATORIA O IPERTENSIONE ENDOCRA NICA µ DA NOTARE CHE I VALORI DI P P( E GLICEMIA POTREBBERO ESSERE FALSAMENTE BASSI IN CAMPIONI DI SANGUE IPERLEUCOCITARI B #OAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA $)# 3EGNI LABORATORISTICI DI $)# n ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI PROTROMBINA E DI TROMBOPLASTINA PARZIALE IPOlBRINOGENEMIA PRESENZA DEI $ DIMERI E PIASTRINOPENIA n SONO PRESENTI ALLA DIAGNOSI O DOPO LINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA PRA TICAMENTE IN TUTTI I PAZIENTI CON LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA ,!0 O ,!- - -V E IN ALCUNI PAZIENTI CON ALTRI SOTTOTIPI DI ,!- ,E INDAGINI DI LABORATORIO DI SOLITO MOSTRANO UN PEGGIORAMENTO DELLA $)# CON LA RAPIDA RIDUZIONE DELLA BLASTOSI CHE SEGUE LINIZIO DELLA CHEMIOTE RAPIA E IN QUESTO PERIODO SONO FREQUENTI LE COMPLICANZE EMORRAGICHE ) PAZIENTI CON $)# SONO AD ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE EMORRAGIE MORTALI E DEVONO ESSERE TRATTATI CON UNA TERAPIA AGGRESSIVA /CCORRE ESEGUIRE INFUSIONI PIASTRINICHE PER MANTENERE LA CONTA PIASTRINICA SUPERIORE A § , MENTRE PER CORREGGERE LALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI PROTROMBI
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NA E DI TROMBOPLASTINA PARZIALE DOVUTO ALLA DEPLEZIONE DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE VIENE SOMMINISTRATO PLASMA FRESCO CONGELATO !LCUNI CENTRI UTILIZZANO BASSE DOSI DI EPARINA 5KGH ACIDO TRANEXAMICO AL DOSAGGIO DI GDIE OVVERO UNASSOCIAZIONE DEI DUE FARMACI /VVIAMENTE Ò INDISPENSABILE UN CONTINUO MONITORAGGIO DELLA CONTA PIASTRINICA E DEI PARAMETRI COAGULATIVI C 3INDROME DA LISI TUMORALE #OMPLICANZE METABOLICHE DA LISI TUMO RALE SI VERIlCANO RARAMENTE NELLA ,!- MA POSSONO ESSERE OSSERVATE ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO NEI PAZIENTI CON IPERLEUCOCITOSI !LTRI FATTORI DI RISCHIO INCLUDONO LINSUFlCIENZA RENALE E LIPERURICEMIA 0RIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO DOVREBBE ESSERE SOMMINISTRATO ALLOPURINOLO ED EFFETTUATA UNIMPORTANTE IDRATAZIONE PER VIA ENDOVENOSA PER ABBASSARE VELOCEMENTE I LIVELLI SIERICI DI ACIDO URICO .EI PAZIENTI CON EVIDENZA DI NEFROPATIA URATICA Ò NECESSARIO ALCALINIZZARE LE URINE NEL CORSO DELLE PRIME ORE IN ATTESA DELLEFFETTO DELLALLOPURINOLO .EL CORSO DELLA CHEMIOTERAPIA DEVONO ESSERE MONITORATI ATTENTAMENTE I LIVELLI DI ACIDO URICO POTASSIO CALCIO FOSFORO AZOTO SIERICO E CREATININA 0ER CORREGGERE LE ALTERAZIONI METABOLICHE DA LISI TUMORALE POSSONO ESSERE IMPIEGATI CHELANTI DEL POTASSIO E DEL FOSFORO E SEBBENE RARAMENTE NECESSARIA NELLA LEUCEMIA ACUTA LA DIALISI .EI PAZIENTI CON SINDROME DA LISI TUMORALE Ò CONTROINDICATA LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA DI CALCIO A CAUSA DELLA CONCOMITANTE IPERFOSFATEMIA A MENO CHE NON SIANO PRESENTI GRAVI SINTOMI DA IPOCALCEMIA PER ESEMPIO TETANIA 4ERAPIA DI INDUZIONE DELLA 2# ,A MONOCHEMIOTERAPIA HA IDENTIlCATO COME FARMACI ATTIVI LE ANTRACICLINE $.2 )$! LA CITOSINA ARABINOSIDE !RA # LA THIOGUANINA 4' E PIá RECENTEMENTE LE EPIPODOlLLOTOS SINE 6- E 60 IL MITOXANTRONE $(!$ E LM !MSA ,A TERAPIA DI INDUZIONE Ò BASATA SULLASSOCIAZIONE DI UNANTRACICLINA $.2 O )$! CON L!2! # ,O SCHEMA PIá LARGAMENTE UTILIZZATO IN PASSATO PREVEDEVA LA SOMMINISTRAZIONE DELLA $.2 AL DOSAGGIO DI MGM NEI GIORNI E DELLA !RA # AL DOSAGGIO DI MGMDIE IN INFUSIONE CON TINUA ENDOVENOSA NEI GIORNI SCHEMA !TTUALMENTE IL DEI PAZIENTI ADULTI DI ETË d ANNI E L DI QUELLI PEDIATRICI PUÛ RAGGIUNGERE LA 2# DOPO CICLI DI QUESTA TERAPIA 3CHEMI PIá hAGGRES SIVIv PREVEDONO LA SOMMINISTRAZIONE DELL!RA # PER GIORNI MA NON Ò STATA DIMOSTRATA UNA MAGGIORE EFlCACIA DI TALE SCHEMA RISPETTO AL !LTE DOSI DEL FARMACO GM DUE VOLTE AL GIORNO EV IN ORE PER GIORNI NON OTTENGONO GLOBALMENTE RISULTATI SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORI AL PREZZO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË ,AGENTE INTERCALANTE ATTUALMENTE PIá UTILIZZATO Ò L)$! CON LA QUALE IN STUDI RANDOMIZZATI SI SONO OTTENUTI PERCENTUALI DI REMISSIONE COMPLETA SUPERIORI RISPETTO ALLA $.2 )N UNA META ANALISI DI STUDI CLINICI CON PAZIENTI LA PERCENTUALE DI 2# Ò STATA DEL PER L)$! E DEL PER LA $.2 0 ,A TENDENZA ATTUALE Ò DI ASSOCIARE COME TERZO FARMACO LETOPOSIDE 60 MENTRE IN UN PASSATO RECENTE VENIVA UTILIZZATA LA 4' ,AGGIUNTA DI 60 ALLA COMBINAZIONE !RA #ANTRACICLINA NON PERMETTE DI OTTENERE PERCENTUALI DI REMISSIONI COMPLETE SUPERIORI MA IN UNO STUDIO HA MOSTRATO DEI VANTAGGI IN TERMINI DI ALLUNGAMENTO DELLA DURATA DELLA 2# NEI PAZIENTI AL DI SOTTO DEI ANNI
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$UE TERZI DEI PAZIENTI RAGGIUNGE LA 2# DOPO UN SINGOLO CICLO DI TERAPIA E UN TERZO HA BISOGNO DI DUE CICLI #IRCA LA METË DEI PAZIENTI CHE NON RAGGIUNGE LA 2# HA UNA LEUCEMIA RESISTENTE AL TRATTAMENTO LALTRA METË NON OTTIENE LA REMISSIONE A CAUSA DI COMPLICANZE FATALI DOVUTE ALLAPLASIA MIDOLLARE 5SO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI .UMEROSI STUDI HANNO DIMO STRATO CHE IL ' #3& O IL '- #3& RIDUCONO SIGNIlCATIVAMENTE LA DURATA DELLA NEUTROPENIA DOPO LA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE 4UTTAVIA NESSUNO DI QUESTI STUDI HA DIMOSTRATO UN IMPATTO DI QUESTI FARMACI SUI PARAMETRI DELLA SOPRAVVIVENZA 0ER TALE MOTIVO LE ATTUALI LINEE GUIDA AMERICANE NON NE CONSIGLIANO LUSO ROUTINARIO LASCIANDO LORO UN RUOLO NEI PAZIENTI NEUTROPENICI FEBBRILI ) FATTORI DI CRESCITA VENGONO INVECE RACCOMANDATI DOPO LA CHEMIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO DOVE I VANTAGGI IN TERMINE DI RIDUZIONE DEL NUMERO DI GIORNI DI NEUTROPENIA SEMBRANO PIá CONSISTENTI 0ROlLASSI DEL 3.# ,UTILITË DELLA PROlLASSI DEL 3.# NELLA ,!- DELLADULTO Ò CONTROVERSA $ATA LA BASSA INCIDENZA DELLA MENINGOSI LEUCEMICA SIA ALLESORDIO DELLA MALATTIA CHE SOPRATTUTTO IN RECIDIVA LA MAGGIORANZA DEI PROTOCOLLI TERA PEUTICI NON PREVEDE UNA TERAPIA SPECIlCA DI PREVENZIONE )NOLTRE ATTUALMENTE SI UTILIZZANO IN FASE POST REMISSIONALE TERAPIE INTENSIVE BASATE SU ALTE DOSI DI !RA # IN GRADO DI RAGGIUNGERE LIVELLI LIQUORALI TERAPEUTICI CHE RIDUCONO O ADDIRITTURA ELIMINANO LA NECESSITË DI UNA PROlLASSI PER VIA INTRARACHIDE NEI PAZIENTI ADULTI $IVERSO Ò IL PROBLEMA NEI PAZIENTI PEDIATRICI IN CUI Ò PRESENTE IN PERCENTUALE SIGNIlCATIVA UN INTERESSAMENTO DEL 3.# ALLA DIAGNOSI ED UNA INCIDENZA DI RECIDIVE MENINGEE DEL SOPRATTUTTO NELLA VARIETË - 0ERTANTO MOLTI AUTORI RACCOMANDANO IN QUESTI PAZIENTI UNA TERAPIA INIZIALE E PROlLATTICA PER VIA ENDORACHIDEA CON !RA # O -48 ED EVENTUALE SUCCESSIVA RADIOTERAPIA CON MODALITË ANALOGHE A QUELLE UTILIZZATE NELLE ,!, 4ERAPIA POST REMISSIONALE !TTUALMENTE IL DEI PAZIENTI PEDIATRICI E IL DEI PAZIENTI ADULTI RISPONDENTI ALLA TERAPIA DINDUZIONE HANNO LA POSSIBILITË DI DIVENTARE LUNGO SOPRAVVIVENTI IN 2# 2EMISSIONI COMPLETE NON CONSOLIDATE DA UNA TERAPIA POST REMISSIONALE SONO DI BREVE DURATA IN GENERE INFERIORE A MESI ,A STRATEGIA POST REMISSIONALE ATTUALE SI BASA SULLA VALUTAZIONE DI FATTORI PROGNOSTICI COME LA CATEGORIA CITOGENETICA LA PRESENZA DEL &,4 E LA PERSISTENZA DELLA --2 A #HEMIOTERAPIA ,E POSSIBILITË TERAPEUTICHE SPAZIANO DA UNO O PIá CICLI DI CHEMIOTERAPIA INTENSIVA A UN CICLO DI TERAPIA INTENSIVA SEGUITA DA TRA PIANTO DI CELLULE STAMINALI AUTOLOGHE O ALLOGENICHE ! DIFFERENZA DELLE ,!, NELLE QUALI Ò CONFERMATA LUTILITË DI UNA TERAPIA A LUNGO TERMINE LORIENTAMENTO ATTUALE Ò QUELLO DI UTILIZZARE TERAPIE DI BREVE DURATA MA DI CRESCENTE INTENSITË BASATE SULLIMPIEGO DI FARMACI DIVERSI DA QUELLI UTILIZZATI IN INDUZIONE O DEGLI STESSI FARMACI MA A DOSAGGI PIá ELEVATI E SOMMINISTRATI SECONDO SCHEMI TERAPEUTICI DIVERSI AD ESEMPIO ALTE DOSI DI !RA # SECONDO GLI SCHEMI TERAPEUTICI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DI INDUZIONE DELLE FORME RESISTENTI O IN RECIDIVA 1UESTI PRINCIPI SI IDENTIlCANO CON IL CONCETTO DI TERAPIA DI INTENSIlCAZIONE )NFATTI LA FASE CRITICA PER LERADICAZIONE DELLA MALATTIA LEUCEMICA RESIDUA SEMBRA ESSERE RAPPRESENTATA DAI PRIMI SEI MESI DOPO LOTTENIMENTO DELLA 2# MENTRE SEMBRANO INUTILI SE NON DANNOSE TERAPIE DI MANTENIMENTO A LUNGO TERMINE !LCUNI STUDI HANNO DIMOSTRATO COME NEI PAZIENTI AL DI
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SOTTO DEI ANNI DI ETË E CON UN CARIOTIPO FAVOREVOLE O INTERMEDIO LUSO DI ALTE DOSI DI !RA # GM OGNI ORE PER O GIORNI PERMETTA DI OTTENERE UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA MALATTIA PARAGONABILE A QUELLA CHE SI OSSERVA CON PROCEDURE TRAPIANTOLOGICHE 4UTTAVIA IL RUOLO DELLE ALTE DOSI DI !RA # Ò IRRILEVANTE NEI PAZIENTI PIá GIOVANI CON CARIOTIPO SFAVOREVOLE E ADDIRITTURA DANNOSO NEI PAZIENTI ANZIANI B 4RAPIANTO DI CELLULE STAMINALI 4#3 3I DISTINGUE IL TRAPIANTO DI CEL LULE STAMINALI AUTOLOGHE DAL TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI ALLOGENICHE ,E FONTI DI CELLULE STAMINALI POSSONO ESSERE IL MIDOLLO OSSEO OPPURE IL SANGUE PERIFERICO 1UESTULTIMA Ò QUELLA ATTUALMENTE PIá UTILIZZATA PER VIA DELLA FACILITË DI RACCOLTA VIENE ELIMINATA LA PROBLEMATICA DELLA ANESTESIA GENERALE DEL DONATORE E PERCHÏ STUDI RECENTI DIMOSTRANO COME I TEMPI DI RECUPERO EMATOLOGICO SIANO PIá RAPIDI CON QUESTA PROCEDURA 5NA ULTERIORE FONTE DI CELLULE STAMINALI ALLOGENICHE Ò IL SANGUE DEL CORDONE OMBELICALE LE PROCEDURE TRAPIANTOLOGICHE CON IL SANGUE DI CORDONE SI SONO SVILUPPATE NEGLI ULTIMI ANNI E GARANTISCONO LA PROSPETTIVA DI ATTINGERE AD UN POTENZIALE DI DONATORI MOLTO ELEVATO !LLOGENICO )L LIMITE DI ETË PER QUESTA PROCEDURA Ò CONVENZIONAL MENTE POSTO A ANNI MA IN REALTË PIá CHE LETË CRONOLOGICA Ò QUELLA BIOLOGICA CHE DETERMINA LELEGGIBILITË AL TRAPIANTO #ON DITIO SINE QUA NON PER IL 4#3 ALLOGENICO Ò LA DISPONIBILITË DI UN DONATORE (,! COMPATIBILE ATTUALMENTE POSSIBILE NEL CIRCA DEI CASI )L 4#3 ALLOGENICO Ò UNA TERAPIA CHE OFFRE RISPETTO AL 4#3 AUTOLOGO UN EFFETTO ANTILEUCEMICO MEDIATO DA MECCANISMI IMMUNOLOGICI EFFETTO GRAFT VERSUS LEUKEMIA )L 4#3 ALLOGENICO IN PAZIENTI IN PRIMA 2# CONSENTE ATTUALMENTE DI OTTENERE INTORNO AL DI LUNGO SOPRAVVIVENTI t ANNI LIBERI DA MALATTIA ,A PERCENTUALE DI RECIDIVA Ò INTORNO AL MENTRE GLI ALTRI PAZIENTI DECEDONO PER COMPLICANZE LEGATE AL TRAPIANTO COME LA MALATTIA DEL TRAPIANTO VERSO LOSPITE GRAFT VERSUS HOST DISEASE '6($ O INFEZIONI PARTICOLARMENTE LA POLMONITE INTERSTIZIALE )NOLTRE IL RISCHIO DI COMPLICANZE MORTALI AUMENTA CON LETË )N CONSIDE RAZIONE DEI RISCHI LEGATI ALLA PROCEDURA AL FATTO CHE RAPPRESENTA UNA TERAPIA DI SALVATAGGIO EFlCACE NEI PAZIENTI RECIDIVATI E CHE RISULTATI SIMILI NEI PAZIENTI A RISCHIO STANDARD SONO OTTENIBILI CON LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI LA TENDENZA ATTUALE Ò DI CONSIDERARE IL 4#3 ALLOGENICO COME TERAPIA POST REMISSIONALE ELETTIVA NEI PA ZIENTI A PROGNOSI CATTIVA O INTERMEDIA 3ONO IN CORSO STUDI CLINICI PER VALUTARE LIMPATTO DEL 4#3 ALLOGENICO CON CONDIZIONAMENTO NON MIELOABLATIVO ) RISULTATI lNORA RIPORTATI DIMOSTRANO LA FATTI BILITË DI TALE APPROCCIO MA LEFlCACIA CLINICA E IL RUOLO RISPETTO ALLE ALTRE PROCEDURE RESTA ANCORA DA DElNIRE !UTOLOGO ,EFFETTO ANTILEUCEMICO DEL 4#3 AUTOLOGO SI BASA SULLUTILIZZO DI CHEMIOTERAPIE SOVRAMASSIMALI SIMILI AI REGIMI DI CONDIZIONAMENTO DEL 4#3 ALLOGENICO ,A PROCEDURA DEL TRAPIANTO DA CELLULE STAMINALI DI SANGUE PERIFERICO AUTOLOGO Ò MOLTO SICURA LE PERCENTUALI DI MORTALITË LEGATE ALLA TOSSICITË TRAPIANTOLOGICA SI AVVICINANO ORMAI ALL E VIENE CONTEMPLATA COME TERAPIA POST REMISSIONALE IN MOLTI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI 4UTTAVIA LA REALE
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EFlCACE DEL 4#3 AUTOLOGO RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI RIMANE ANCORA DA DElNIRE 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO STUDI CLINICI CHE NE ESTENDONO LIMPIEGO A PAZIENTI OLTRE I ANNI DI ETË C )NTERLEUCHINA ), ,), PROMUOVE LA CRESCITA DEI LINFOCITI 4 E DELLE CELLULE .+ ED Ò NECESSARIA PER LATTIVAZIONE DELLE .+ IN CELLULE ,!+ 1UESTA CITOCHINA HA DIMOSTRATO UNA POTENTE ATTIVITË ANTILEUCEMICA IN VITRO ATTRAVERSO LA STIMOLAZIONE DELLE CELLULE .+ 'LI STUDI CLINICI INIZIALI HANNO DIMOSTRATO CHE LEFFETTO ANTILEUCEMICO DELLA ), Ò INVER SAMENTE PROPORZIONALE ALLA MASSA LEUCEMICA E PER TALE MOTIVO VIENE ATTUALMENTE VALUTATA NEL CONTESTO DEI PAZIENTI IN REMISSIONE E DOPO PROCEDURE TRAPIANTOLOGICHE 2ISULTATI PRELIMINARI INDICANO CHE L), RIDUCE LA PERCENTUALE DI RECIDIVE NELLA ,!- MA NON NELLA ,!, D )MATINIB .ELLA ,!- 0H CRISI BLASTICHE DI LEUCEMIA MIELOIDE CRO NICA LIMATINIB OTTIENE UNA PERCENTUALE GLOBALE DI RISPOSTE DEL MA LE RISPOSTE SONO IN GENERE DI BREVE DURATA .ELLE ,!- CHE NON PRESENTANO IL RIARRANGIAMENTO T QQ LE RISPOSTE ALLIMATINIB SONO ANEDDOTICHE 0AZIENTI ANZIANI ,ETË AVANZATA RIMANE UN FATTORE PROGNOSTICO ALTAMENTE SFAVOREVOLE NELLE ,!- 5NA RECENTE ANALISI DEL -EDICAL 2ESEARCH #OUNCIL INGLESE DIMOSTRA CHE NEGLI ULTIMI ANNI I MIGLIORAMENTI NELLA PROGNOSI A LUNGO TERMINE NEI SOGGETTI DI ETË ANNI SONO INSIGNIlCANTI RISPETTO AI SOSTANZIALI PROGRESSI NEI PAZIENTI PIá GIOVANI #IÛ Ò LEGATO IN PARTE A CARATTE RISTICHE INTRINSECHE ALLANZIANO n CATTIVE CONDIZIONI GENERALI MALNUTRIZIONE PRESENZA DI PATOLOGIE DORGANO INDIPENDENTI DALLA MALATTIA LEUCEMICA IN SUFlCIENZA CARDIACA RENALE O EPATICA n E IN PARTE A DIVERSE CARATTERISTI CHE BIOLOGICHE SIA DEL CLONE LEUCEMICO CHE DELLE RESIDUE CELLULE STAMINALI NORMALI )NFATTI LA TRASFORMAZIONE LEUCEMICA SPESSO COLPISCE UN PRECURSORE PIá IMMATURO #$ RISPETTO ALLA ,!- DEI GIOVANI E LE REMISSIONI SONO FREQUENTEMENTE DI TIPO hCLONALEv )NOLTRE SI OSSERVA UNALTA FREQUENZA DI ALTERAZIONI CARIOTIPICHE hA CATTIVA PROGNOSIv DEL Q DEL ALTERA ZIONI CARIOTIPICHE COMPLESSE E UNELEVATA ESPRESSIONE DELLA 0GP )N UNO STUDIO RETROSPETTIVO AMERICANO CHE RIGUARDAVA ANZIANI CON ,!- REGISTRATI TRA GLI ANNI LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA ERA DI MESI E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL 0ER I PAZIENTI DI ETË SUPERIORE AGLI ANNI LA SOPRAVVIVENZA ERA SOLO DI MESE 3OLO IL DEI PAZIENTI HA RICEVUTO LA CHEMIOTERAPIA ED ERANO IN GENERE QUELLI PIá GIOVANI ,E PERCENTUALI DI 2# CON CHEMIOTERAPIA AGGRESSIVA NELLE SERIE PIá RECENTI VARIA TRA IL E IL CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI !NCHE NELLANZIANO IL CARIOTIPO RIVESTE UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO DETERMINANTE !L MOMENTO NON ESISTE UNA UNIFORMITË DI COMPORTAMENTO NEI RIGUARDI DI TALI PAZIENTI DI FATTO SI OPERA UNA ACCURATA SELEZIONE AVVIANDO A TERAPIE INTENSIVE PAZIENTI SENZA PATOLOGIE DORGANO IN ATTO PREFERENDO INVECE TERAPIE DI TIPO CONSERVATIVO E DI SUPPORTO NEGLI ALTRI 5NA TERAPIA MOLTO FREQUENTEMENTE ADOTTATA SOPRAT TUTTO NELLE FORME COSIDDETTE hPAUCIBLASTICHEv SCARSO INlLTRATO MIDOLLARE ED ASSENZA DI LEUCOCITOSI NEL SANGUE PERIFERICO Ò LA CITOSINA ARABINOSIDE SOMMINISTRATA PER VIA SOTTOCUTANEA AL DOSAGGIO DI MG DUE VOLTE AL GIORNO PER GIORNI CONSECUTIVI AL MESE #ON TALE APPROCCIO SCARSAMENTE AGGRESSIVO E FACILMENTE ATTUABILE IN AMBITO AMBULATORIALE SI OTTENGONO PERCENTUALI DI 2# INTORNO AL
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!LTRE TERAPIE POTENZIALMENTE MENO TOSSICHE SFRUTTANO ALCUNI FARMACI DI RECENTE SVILUPPO 5NO DI QUESTI Ò IL GENTUZUMAB OZAGOMICIN MYLOTARG UN ANTICORPO MONOCLONALE ANTI #$ IL #$ Ò UN ANTIGENE DI SUPERlCIE PRESENTE IN PIá DEL DEI CASI DI ,!- CONIUGATO AD UN ANTIBIOTICO ANTITUMORALE LA CALICHEAMICINA )N UNO STUDIO DI FASE )) IN PAZIENTI CON ,!- IN PRIMA RECIDIVA #$ POSITIVI IL MYLOTARG HA OTTENUTO IL DI 2# NEI PAZIENTI DI ETË ANNI E IL DI 2# IN PAZIENTI ANZIANI t ANNI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò STATA IN ENTRAMBI I CASI DI MESI E LA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA A UN ANNO DEL ,A TOSSICITË Ò STATA SIGNIlCATIVA E SI PUÛ DISTINGUERE IN TOSSICITË CORRELATA ALLINFUSIONE FEBBRE BRIVIDI IPOTENSIONE DISPNEA ALTERAZIONI DEGLI ENZIMI EPATICI E TOSSICITË TARDIVA NEUTROPENIA E PIASTRINOPENIA DI GRADO SONO STATI OSSERVATI IN TUTTI I PAZIENTI 3TUDI CLINICI RECENTI CON QUESTO FARMACO HANNO EVIDENZIATO UN PROlLO DI TOSSICITË ACCENTUATO NEI PAZIENTI CON UNA CONTA DEI GLOBULI BIANCHI PRE TRATTAMENTO § , 3ONO STATI DESCRITTI DIVERSI CASI DI SHOCK ANAlLATTICO FATALE DANNO EPATICO DA MALATTIA VENO OCCLUSIVA 6/$ SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO !2$3 E SINDROME DA LISI TUMORALE CON !2$3 0ER TALE MOTIVO QUANDO I GLOBULI BIANCHI SONO SUPERIORI A § , VIENE ATTUALMENTE CONSIGLIATA UNA CITORIDUZIONE PRELIMINARE 3ONO IN CORSO STUDI PER VALUTARE LEFlCACIA DEL FARMACO NEI PAZIENTI CON ,!- DE NOVO NONCHÏ LASSOCIAZIONE CON ALTRI CHEMIOTERAPICI 5N ALTRO FARMACO INTERESSANTE Ò LA DAUNORUBICINA LIPOSOMIALE $.2 , 3TUDI DI FASE ) INDICANO CHE UN INCREMENTO DI DOSE DI CIRCA VOLTE RISPETTO ALLA DAUNORUBICINA TRADIZIONALE Ò FATTIBILE E LIMITATO DALLA TOSSICITË NON CAR DIOLOGICA )NOLTRE CÒ UNA EVIDENZA SPERIMENTALE CHE LA $.2 , POSSEGGA MAGGIORE ATTIVITË ANTILEUCEMICA NELLE FORME -$2 CHE COSTITUISCONO LA MAGGIOR PARTE DELLE ,!- DELLANZIANO 1UANTO IL MIGLIORE INDICE TERAPEU TICO E LA MAGGIORE SELETTIVITË ANTITUMORALE DEI NUOVI PREPARATI SI TRADUCA IN UN REALE MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI GLOBALE Ò OGGETTO DEGLI STUDI IN CORSO )N UN PICCOLO STUDIO DI FASE ))) SU PAZIENTI CON ,!- RECIDIVATA O REFRATTARIA LA $.2 , COME AGENTE SINGOLO HA OTTENUTO IL DI 2# #I SONO STATE MORTI CARDIACHE ALLE DOSI PIá ELEVATE DOSI TOTALI DI E MGM )L FARMACO Ò STATO USATO ANCHE IN COMBINAZIONE ALLA CITOSINA ARABINOSIDE IN UN GRUPPO DI PAZIENTI CON ,!- RECIDIVATA O REFRATTARIA OTTENENDO IL DI 2# ,EUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA ,!0 ,A ,!0 CHE NELLA CLASSIlCAZIONE &!" VIENE DElNITA ,!- - O -V RAPPRESENTA UN CAPITOLO A PARTE SIA PER LE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE CHE PER LA PRESENTAZIONE CLINICA E IL TIPO DI TRATTAMENTO ,A STRATEGIA ATTUALE DI TRATTAMENTO DELLA ,!0 PREVEDE NELLA FASE DI INDUZIONE DELLA 2# LUTILIZZO DELLACIDO ALL TRANS RETINOICO !42! CHE AL CONTRARIO DEI FARMACI CHEMIOTERAPICI NON DETERMINA ESACERBAZIONI DELLA $)# ED INDUCE UNA DIFFERENZIAZIONE DEI BLASTI PROMIELOCITICI #ON L!42! Ò POSSIBILE OTTENERE UNA 2# NEL CIRCA DEI CASI DI ,!0 DI NUOVA DIAGNOSI 1UESTA FARMACO Ò GRAVATO DA UNA SERIE DI EFFETTI COLLATE RALI IL PIá GRAVE DEI QUALI Ò LA SINDROME DA ACIDO RETINOICO 1UESTA PUÛ SVILUPPARSI ENTRO LE PRIME TRE SETTIMANE DI TERAPIA ED Ò CARATTERIZZATA DA FEBBRE RITENZIONE IDROSALINA DOLORE TORACICO DISPNEA INlLTRATI POLMONARI E PROGRESSIVA IPOSSIEMIA 3E NON REGREDISCE PUÛ ESSERE RAPIDAMENTE FATALE $EVE ESSERE PRONTAMENTE TRATTATA CON TERAPIA STEROIDEA DESAMETAZONE AD
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ALTE DOSI E TERAPIA DI SUPPORTO ) PAZIENTI CON ALTI VALORI DI GLOBULI BIANCHI SONO PARTICOLARMENTE A RISCHIO PER QUESTA SINDROME CHE PUÛ COMUNQUE SVILUPPARSI ANCHE IN PRESENZA DI BASSI VALORI LEUCOCITARI -OLTI PROTOCOLLI ATTUALMENTE UTILIZZANO NELLA FASE DI INDUZIONE UNASSOCIAZIONE DI !42! E CHEMIOTERAPIA CHE SEMBRA GRAVATA DA UNA MINORE INCIDENZA DELLA SINDROME DA ACIDO RETINOICO RISPETTO ALL!42! DA SOLO ,A CHEMIOTERAPIA NELLA ,!0 Ò COMUNQUE INDICATA NELLA FASE DI CONSOLIDAMENTO PERCHÏ LA 2# CON !42! Ò DI BREVE DURATA #ARDINE DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO Ò LUTILIZZO DELLE ANTRACICLINE INFATTI UNANALISI MULTIVARIATA HA EVIDENZIATO COME UN PARAMETRO ASSOCIATO IN MANIERA INDIPENDENTE CON LA SOPRAVVIVENZA SIA LA DOSE DI DAUNORUBICINA SOMMINISTRATA ,A RISPOSTA ALL!42! E ALLA CHE MIOTERAPIA PUÛ ESSERE VALUTATA OLTRE CHE CLINICAMENTE MORFOLOGICAMENTE E CITOGENETICAMENTE CON LA 24 0#2 RICERCANDO IL TRASCRITTO 0-,2!2D ,A 24 0#2 Ò ATTUALMENTE LA METODICA PIá SENSIBILE PER LA RICERCA DELLA --2 E NEI CASI 0#2 POSITIVI Ò INDICATA UNA TERAPIA SUPPLEMENTARE CHE ESSENDO LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI CON ,!0 DI ETË INFERIORE AI ANNI COMPRENDE PROCEDURE TRAPIANTOLOGICHE .ELLE ,!0 RECIDIVATE O PRIMARIA MENTE RESISTENTI ALL!42! HA MOSTRATO NOTEVOLE EFlCACIA IL TRIOSSIDO DI ARSENICO !S/ ALLA DOSE DI MGKGDIE EV SOMMINISTRATO lNO AL RAGGIUNGIMENTO DI UNA REMISSIONE COMPLETA E COMUNQUE PER UN NUMERO DI GIORNI NON SUPERIORE AI #ON L!S/ SI OTTENGONO PERCENTUALI DI 2# DELL CON UNA DURATA MEDIANA DELLA REMISSIONE DI MESI %FFETTI COLLATERALI GRAVI DEL TRATTAMENTO AVVENGONO IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DEI PAZIENTI E INCLUDONO LIPERLEUCOCITOSI LA $)# UNA SINDROME SIMILE A QUELLA DA ACIDO RETINOICO EPATITE CHIMICA ALLUNGAMENTO DEL 14 ARITMIE E NEUROPATIA PERIFERICA ,!S/ AGISCE ATTRAVERSO UNA INDUZIONE DELLAPOP TOSI DOSE DIPENDENTE E PARZIALE MATURAZIONE DELLE CELLULE LEUCEMICHE 'LI EFFETTI DEL FARMACO SONO IN PARTE CORRELATI ALLA DEGRADAZIONE DELLA PROTEINA DI FUSIONE 0-,2!2D ,EUCEMIE REFRATTARIE ALLINDUZIONE RECIDIVATE E SECONDARIE 0ROBLEMA PARTICOLARE Ò RAPPRESENTATO DAI PAZIENTI RESISTENTI AD UNA TERAPIA DIN DUZIONE STANDARD DAI PAZIENTI IN RECIDIVA E DA QUELLI IN CUI PRECEDENTI PATOLOGIE EMATOLOGICHE MIELODISPLASIE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRO NICHE APLASIA MIDOLLARE O ESPOSIZIONE A CHEMIOTERAPICI O ALTRI MUTAGENI FANNO PREVEDERE UNA MALATTIA PARTICOLARMENTE RESISTENTE )N QUESTI CASI LA POSSIBILITË DI SUCCESSO CON UNA TERAPIA CONVENZIONALE NON Ò SUPERIORE AL E SI PREFERISCE UTILIZZARE PROTOCOLLI TERAPEUTICI PIá AGGRESSIVI CHE PREVEDONO LA SOMMINISTRAZIONE DI !RA # A DOSAGGI ELEVATI GM OGNI H IN INFUSIONI DI BREVE DURATA H RIPETUTI PER VOLTE DA SOLA O IN ASSOCIAZIONE CON $.2 )$! $(!$ O M !MSA 5TILIZZANDO LO SCHEMA &,!' mUDARABINA !RA # ' #3& SONO STATE OTTENUTE RISPOSTE COMPLETE NEL DEI PAZIENTI CON ,!- REFRATTARIE O RECIDIVATE .UOVI FARMACI CHE HANNO MOSTRATO RECENTEMENTE EFlCACIA NEL TRATTAMENTO DELLE RECIDIVE SONO IL MYLOTARG E LA $.2 LIPOSOMIALE ,A TERAPIA POST REMISSIO NALE PREVEDE IL 4#3 ALLOGENICO NEI CASI ELEGGIBILI .EI PAZIENTI RECIDIVATI DOPO 4#3 ALLOGENICO LE OPZIONI SONO UN SECONDO 4#3 O LINFUSIONE DI LINFOCITI DA DONATORE $,) )L SECONDO 4#3 ALLOGENICO OFFRE LA POSSIBILITË DI UNA REMISSIONE DI LUNGA DURATA MA SOLO UNA LIMITATA PERCENTUALE DI PAZIENTI Ò IN CONDIZIONI CLINICHE DI AFFRONTARE LA PROCEDURA E LA MORTALITË
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TRAPIANTO CORRELATA Ò COMUNQUE ELEVATA &ATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI SONO UNA DURATA DELLA PRIMA REMISSIONE INFERIORE A UN ANNO LA COMPARSA DI UNA '6($ DOPO IL PRIMO TRAPIANTO LETË AVANZATA UN PER FORMANCE STATUS SCADENTE E LA MANCANZA DI UNA REMISSIONE MORFOLOGICA AL MOMENTO DEL SECONDO TRAPIANTO ,A $,) Ò INVECE APPLICABILE ALLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI RECIDIVATI DOPO 4#3 ALLOGENICO INDUCE LA REMISSIONE NEL DEI CASI ED Ò PIá EFlCACE QUANDO LA MALATTIA LEUCEMICA RESIDUA Ò MINIMA # 4ERAPIA DELLA ,!, ,A TERAPIA DELLE COMPLICANZE PRECOCI RICALCA QUELLA UTILIZZATA PER LA ,!- TRANNE CHE NEL CASO DI IPERLEUCOCITOSI CON SEGNI DI LEUCOSTASI )N TALE CIRCOSTANZA NON VIENE UTILIZZATA LIDROSSIUREA MA CORTI COSTEROIDI AD ALTE DOSI ,A STRATEGIA TERAPEUTICA NEGLI ADULTI NON DIFFERISCE SIGNIlCATIVAMENTE DA QUELLA DEI BAMBINI AD ALTO RISCHIO ANCHE SE TERAPIE ESTREMAMENTE INTENSIVE SONO MENO BEN TOLLERATE #LASSICAMENTE SI DIVIDE IN UNA TERAPIA DI INDUZIONE DELLA 2# UNA TERAPIA POST REMISSIONALE CHE INCLU DE UNA FASE DI CONSOLIDAMENTO E UNA FASE DI MANTENIMENTO E LA TERAPIA DI PROlLASSI DEL 3.# 4ERAPIA DI INDUZIONE DELLA 2# ) FARMACI CHE SI SONO RIVELATI PIá ATTIVI NELLINDURRE LA 2# NELLE ,!, SONO PREDNISONE 0$. VINCRISTINA 6#2 , ASPARAGINASI , !30 E ANTRACICLINE QUALI $.2 E PIá RECENTEMENTE )$! ,ASSOCIAZIONE PIá LARGAMENTE UTILIZZATA IN PASSATO Ò LA COMBINAZIONE 6#2 MGM E 0$. MGM CHE CONSENTE DI OTTENERE UNA 2# IN OLTRE IL DEI BAMBINI E IN CIRCA IL DEGLI ADULTI ,ASSOCIAZIONE DI UN TERZO O QUARTO FARMACO $.2 !30 Ò DI SICURA UTILITË PER AUMENTARE LA PERCENTUALE DI 2# NEI BAMBINI E NEGLI ADULTI E SOPRATTUTTO PER OTTENERE 2# DI MAGGIORE DURATA !TTUALMENTE SI RITIENE CHE LA TERAPIA OTTIMALE SIA NEGLI ADULTI CHE NEI BAMBINI DEBBA INCLUDERE ALMENO FAR MACI 6#2 0$. , !30 ED UNANTRACICLINA IN GENERE $.2 ,A TERAPIA DINDUZIONE CONVENZIONALE HA UNA DURATA DI SETTIMANE ED IN GENERE LA 2# SI OTTIENE ENTRO SETTIMANE 3ONO IN CORSO DI VALUTAZIONE TERAPIE DINDUZIONE PIá INTENSIVE CHE SFRUTTANO REGIMI CHEMIOTERAPICI ,!- SI MILI )N UNO STUDIO DELL-$ !NDERSON DI (OUSTON UNO SCHEMA INTENSIVO CONTENENTE CICLOFOSFAMIDE #48 6#2 DOXORUBICINA E DESAMETAZONE IPERFRAZIONATI ALTERNATI AD !RA # E METHOTREXATE -48 AD ALTE DOSI SCHEMA (YPER #6!$ HA CONSENTITO DI OTTENERE UNA PERCENTUALE DI 2# DEL CON IL DEI PAZIENTI ANCORA IN REMISSIONE A MESI #OME NELLE ,!- ANCHE NELLE ,!, LUSO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI NON HA DIMOSTRATO UN IMPATTO DI QUESTI FARMACI SUI PARAMETRI DELLA SOPRAVVIVENZA 4UTTAVIA I DATI RACCOLTI SONO STATI RITENUTI SUFlCIENTI PER FARE RACCOMANDARE LUSO DEL ' #3& NEL PERIODO DI NEUTROPENIA POST INDUZIONE 4ERAPIA POST REMISSIONALE ) PAZIENTI CON ,!, RECIDIVANO ENTRO UNA MEDIA DI MESI DOPO LA TERAPIA DI INDUZIONE SE NON SI PROCEDE CON UNA TERAPIA POST REMISSIONALE 'LI ATTUALI ORIENTAMENTI PREVEDONO UNA FASE DI CONSOLIDAMENTO O INTENSIlCAZIONE ED UNA FASE DI MANTENIMENTO A #ONSOLIDAMENTO ,A FASE DI CONSOLIDAMENTO Ò BASATA SULLIMPIEGO DI TERAPIE CICLICHE DI INTENSITË SIMILE A QUELLA DELLA TERAPIE DINDUZIONE CON ROTAZIONE DI FARMACI ANCHE DIVERSI DA QUELLI UTILIZZATI DURANTE LIN DUZIONE !RA # 6- -48 #48 E $(!$ IMPIEGATI A DOSAGGI VARIABILI -OLTI AUTORI UTILIZZANO SCHEMI POLICHEMIOTERAPICI DI DIVERSA
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INTENSITË E DURATA GRADUATA SULLANALISI DEI FATTORI DI RISCHIO PRESENTI ALLA DIAGNOSI 'LI STUDI ATTUALI NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO TENDONO A VALUTARE LIMPATTO SULLA PROGNOSI DELLE TERAPIE SOVRAMASSIMALI CON 4#3 AUTOLOGHE 0ROGRAMMI DI CONSOLIDAMENTO INTENSIVI SI ASSOCIANO PERÛ AD INCREMENTO DEL RISCHIO DI COMPLICANZE IN PAZIENTI CHE HANNO GIË RAGGIUNTO LA 2# E PERCIÛ MENTRE SONO CONSIDERATI INDISPENSABILI NEI PAZIENTI CON CARATTERI STICHE SFAVOREVOLI ALLESORDIO NON TUTTI SONO DACCORDO SULLOPPORTUNITË DI UTILIZZARLI IN PAZIENTI A BASSO RISCHIO DI RECIDIVA B -ANTENIMENTO !LLA FASE DI CONSOLIDAMENTO SEGUE UNA FASE DI MAN TENIMENTO BASATA SULLASSOCIAZIONE DI MERCAPTOPURINA E -48 SOM MINISTRATI IN MODO CONTINUO CON PERIODICHE REINDUZIONI CON 6#2 E 0$. ,A DURATA DI TALE TERAPIA Ò IN GENERE DI DUE TRE ANNI !TTRAVERSO TALI APPROCCI TERAPEUTICI ATTUALMENTE CIRCA L DEI BAMBINI ARRIVA IN PRIMA 2# ALLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA CON UNA PROBABILITË DEL DI RESTARE IN 2# INDElNITIVAMENTE E QUINDI DI ESSERE GUARITI .EGLI ADULTI LA DURATA MEDIANA DI 2# Ò SICURAMENTE INFERIORE AGGIRANDOSI INTORNO AI DUE ANNI CON UNA POSSIBILITË DI GUARIGIONE DEL 0ROlLASSI DEL 3.# 0ARTICOLARE IMPORTANZA RIVESTE LA STRATEGIA TERAPEUTICA VOLTA A PREVENIRE LE RECIDIVE MENINGEE .EL BAMBINO IL COINVOLGIMENTO DEL 3.# RAPPRESENTA UN EVENTO ABBASTANZA RARO ALLESORDIO DELLA MA LATTIA MA Ò UNA SEDE PREFERENZIALE DI RECIDIVA E LA SUA COMPARSA Ò UN EVENTO PROGNOSTICAMENTE SFAVOREVOLE $ATO CHE I FARMACI COMUNEMENTE UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DINDUZIONE NON SONO IN GRADO DI SUPERARE LA BARRIERA EMATOENCEFALICA LA PROlLASSI SI DEVE REALIZZARE MEDIANTE LA SOMMINISTRAZIONE INTRARACHIDE DI FARMACI ATTIVI -48 EO !RA # E 0$. ,A TERAPIA INTRARACHIDE VA INIZIATA PRECOCEMENTE GIË DURANTE LA TERAPIA DINDUZIONE ED Ò SEGUITA IN FASE POST REMISSIONALE SOPRATTUTTO NEI BAMBINI AD ALTO RISCHIO DA RADIOTERAPIA DELLENCEFALO )MPORTANTI EFFETTI COLLATERALI A LUNGO TERMINE SUL 3.# DOVUTI ALLIRRADIAZIONE O ALLA TERAPIA INTRATECALE INCLUDONO DIFETTI DI ACCRESCIMENTO SEQUELE NEUROPSICHIATRICHE E NEOPLASIE SECONDARIE COME TUMORI CEREBRALI 2ECENTEMENTE COME ABBIAMO DETTO VENGONO UTILIZZATI IN FASE DI CONSOLIDAMENTO CICLI DI TERAPIA CON -48 ED !RA # A DOSAGGI ELEVATI IN GRADO DI SUPERARE LA BARRIERA EMATOENCEFALICA CHE POSSONO SOSTITUIRE EFlCACEMENTE LA TERAPIA RADIANTE )L RUOLO DELLA PROlLASSI DEL 3.# Ò MENO BEN DElNITO NEGLI ADULTI DATO CHE IL RISCHIO DI RECIDIVA MENINGEA Ò MENO IMPORTANTE CHE NEI BAMBINI ,A TERAPIA INTRATECALE E LE ALTE DOSI DI -48 O DI !RA # PER VIA SISTEMICA SEMBRA POSSANO VANTAGGIOSAMENTE SOSTITUIRE LA TERAPIA RADIANTE !I PAZIENTI CON INTERESSAMENTO DEL 3.# ALLESORDIO VIENE SOMMINISTRATA TERAPIA INTRATECALE DUE VOLTE A SETTIMANA SINO ALLA SCOMPARSA DELLA BLASTOSI LIQUORALE A CUI SEGUONO ULTERIORI DOSI DI CONSOLIDAMENTO !LLOTTENIMENTO DELLA 2# EMATOLOGICA VIENE QUINDI ESEGUITA LIRRADIAZIONE CRANIOSPINALE 4RAPIANTO DI CELLULE STAMINALI .EL CASO DI TRAPIANTO ALLOGENICO CI SONO IMPORTANTI DIFFERENZE TRA QUESTA MODALITË DI TRATTAMENTO NELLA ,!- E NELLA ,!, -ENTRE GLI INSUCCESSI DEL 4#3 ALLOGENICO NELLA ,!- SONO LEGATI PRINCIPALMENTE ALLA TOSSICITË LEGATA AL TRATTAMENTO NELLA ,!, LA CAUSA PIá IMPORTANTE DEL FALLIMENTO Ò LA RECIDIVA 1UESTO ED ALTRE EVIDENZE CLINICHE INDICANO CHE NELLA ,!, LEFFETTO GRAFT VERSUS LEUKEMIA Ò MENO IMPORTANTE CHE NELLA ,!-
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#Ò UNA NOTEVOLE CONTROVERSIA RIGUARDO LE CATEGORIE DI PAZIENTI E IL MO MENTO IN CUI ESEGUIRE IL 4#3 ALLOGENICO ,ESPERIENZA DI 3EATTLE INDICA CHE NEGLI ADULTI CON ,!, LA PROBABILITË DI ESSERE VIVO E LIBERO DA MALAT TIA A ANNI DOPO TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO ALLOGENICO Ò SOLO DEL NEI PAZIENTI IN PRIMA 2# E DEL IN QUELLI IN SECONDA O SUCCESSIVA 2# "ENCHÒ I DATI DELL )NTERNATIONAL "ONE -ARROW 4RANSPLANT 2EGISTRY )"-42 OFFRANO RISULTATI NETTAMENTE MIGLIORI IN FAVORE DELLA PROCEDURA TRAPIANTOLOGICA CON SOPRAVVIVENZE LIBERE DA MALATTIA A ANNI DEL TALI RISULTATI NON SEMBRANO SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORI DI QUELLI OTTENIBILI CON LE CHEMIOTERAPIE CONVENZIONALI )L GRUPPO FRANCESE PER LO STUDIO DELLE ,!, DELLADULTO HA CONDOTTO UNO STUDIO RANDOMIZZATO ,!,! NEL QUALE SI METTEVANO A CONFRONTO TRE TIPI DI TERAPIA POST REMISSIONALE IL 4#3 ALLOGENICO IL 4#3 AUTOLOGO E LA CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE ,A SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA A ANNI NON ERA SIGNIlCATIVAMENTE DIVERSA CON VALORI DEL E RISPETTIVAMENTE 4UTTAVIA SIA NELLO STUDIO FRANCESE CHE IN QUELLO DELL)"-42 ESISTEVANO DELLE DIFFERENZE SIGNIlCATIVE DI SOPRAVVIVENZA A FAVORE DEL 4#3 ALLOGENICO NEI GRUPPI AD ALTO RISCHIO 0ER TALE MOTIVO ATTUALMENTE IL 4#3 ALLOGENICO VIENE INDICATO SOLO PER ALCUNE CATEGORIE DI PAZIENTI CON ,!, PARTICOLARMENTE LE ,!, 0H CHE HANNO UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA A ANNI INFERIORE AL E LE ,!, IN SECONDA 2# 'LI STUDI RANDOMIZZATI RIPORTATI lNORA COL TRAPIANTO AUTOLOGO NON DI MOSTRANO UN VANTAGGIO DEL 4#3 AUTOLOGO RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE 4ALE PROCEDURA Ò PERÛ ANCORA OGGETTO DI STUDI CLINICI IN CORSO CHE POTRANNO DARE DELLE RISPOSTE PIá DElNITIVE ,EUCEMIE REFRATTARIE ALLINDUZIONE E RECIDIVATE ,A MANCATA RISPOSTA ALLA TERAPIA DINDUZIONE O LA COMPARSA DI UNA RECIDIVA PRECOCE DURANTE LA TERAPIA O ENTRO MESI DALLA SOSPENSIONE SONO DA CONSIDERARSI EVENTI A PROGNOSI ALTAMENTE SFAVOREVOLE DAL MOMENTO CHE I PAZIENTI HANNO UNA PROBABILITË INFERIORE AL DI DIVENTARE LUNGO SOPRAVVIVENTI LIBERI DA MALATTIA UTILIZZANDO STRATEGIE TERAPEUTICHE TRADIZIONALI !NCHE LIMPIEGO DI PROGRAMMI TERAPEUTICI MOLTO INTENSIVI COMPRENDENTI IL TRAPIANTO DI MIDOLLO NON HA PERÛ MIGLIORATO SOSTANZIALMENTE LA PROGNOSI DI QUESTI PAZIENTI ,E RECIDIVE EMATOLOGICHE TARDIVE DOPO UN ANNO DALLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA PRESENTANO INVECE UNA PROGNOSI MIGLIORE ANCHE UTILIZZANDO TERAPIE SCARSAMENTE AGGRESSIVE COME QUELLE GIË IMPIEGATE NELLA PRIMA INDUZIONE )L TRATTAMENTO DELLA RECIDIVA MENINGEA ISOLATA Ò BASATO SULLA SOMMINISTRAZIONE INTRARACHIDE DI -48 EO !RA # ALLA QUALE SI ASSOCIA UNA TERAPIA SISTEMICA DI REINDUZIONE CONSOLIDATA DAGLI STESSI FARMACI AD ALTO DOSAGGIO ,!, A FENOTIPO " MATURO ,A FORME A FENOTIPO " MATURO COSTITUISCONO CIRCA IL DELLE ,!, ED HANNO UNA PROGNOSI SEVERA SE TRATTATE CON GLI STESSI PROTOCOLLI DEGLI ALTRI TIPI DI ,!, ) RISULTATI SONO NOTEVOLMENTE MIGLIORATI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA A ANNI UTILIZZANDO SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA INTENSIVA CHE COMPRENDONO #48 FRAZIONATA -48 AD ALTE DOSI !RA # AD ALTE DOSI E PROlLASSI INTENSIVA DEL 3.# 1UESTI REGIMI DI TRATTAMENTO CONSISTONO IN CICLI INTENSIVI SOMMINISTRATI OGNI O MESI SENZA SUCCESSIVA TERAPIA DI MANTENIMENTO )MATINIB ,IMATINIB Ò STATO UTILIZZATO NELLE RECIDIVE DI ,!, 0H E NELLE CRISI BLASTICHE LINFOIDI DI LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA #OMPLESSIVAMENTE SI
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OTTIENE UNA PERCENTUALE DI 2# DEL MA LE RISPOSTE SONO IN GENERE DI BREVE DURATA !NTICORPI MONOCLONALI $IVERSI ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI CONTRO AN TIGENI DELLA LINEA " #$ #$ #$ SONO IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA .ELLO STUDIO #!,'" RIPORTATO RECENTEMENTE LAGGIUNTA DI DUE CICLI DI TERAPIA CON UN ANTICORPO MONOCLONALE MURINO ANTI #$ NON HA CONSEGUITO RISULTATI SIGNIlCATIVI 8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CHE HANNO COMPLETATO IL LORO ITER TERAPEUTICO CON SUCCESSO E SI TROVANO QUINDI IN 2# DEVONO SOTTOSTARE A CONTROLLI MENSILI CHE PREVEDONO OLTRE AD UNA ROUTINE DI CHIMICA CLINICA LEMOCROMO CON ESAME MICROSCOPICO DELLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO )L MONITORAGGIO DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA VIENE IN GENERE ESEGUITO INSIEME ALLA VALUTAZIONE MORFOLOGICA DEL MIDOLLO OSSEO ,ASPIRATO MIDOLLARE VIENE DI REGOLA ESEGUITO A CADENZA BIMESTRALE ALMENO PER I PRIMI MESI )NDAGINI STRUMENTALI COME LA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE E LECOGRAlA ADDOMINALE VENGONO USUALMENTE RICHIESTI OGNI MESI E QUANDO CLINICAMENTE RICHIESTO %SAMI PARTICOLARI COME LA 4# O LA 2- VANNO MIRATI VALUTANDO LA STORIA CLINICA DEL PAZIENTE PER ES CONTROLLO DI LESIONI POLMONARI FUNGINE O DI LESIONI ESPANSIVE CEREBRALI DA MALATTIA E LA SINTOMATOLOGIA DA ESSO PRESENTATA $OPO ANNI DI FOLLOW UP I CONTROLLI VENGONO DILAZIONATI VALUTANDO I FATTORI DI RISCHIO INIZIALI DEL PAZIENTE
"IBLIOGRAlA !VIVI ) 'OLDSTONE !( "ONE MARROW TRANSPLANT IN 0H !,, PATIENTS "ONE -ARROW 4RANSPLANT "AER -2 $ETECTION OF MINIMAL RESIDUAL DISEASE IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA #URR /NCOL 2EP "URNETT !+ !CUTE MYELOID LEUKAEMIA TREATMENT OF ADULTS UNDER YEARS 2EV #LIN %XP (AEMATOL #OLBY 'RAHAM -& #HORDAS # 4HE CHILDHOOD LEUKEMIAS * 0EDIATR .URS 'ILES &* +EATING ! 'OLDSTONE !( ET AL !CUTE MYELOID LEUKEMIA (EMATOLOGY !M 3OC (EMATOL %DUC 0ROGRAM 'LEISSNER " 4HIEL % -OLECULAR GENETIC EVENTS IN ADULT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA %XPERT 2EV -OL $IAGN 'OKBUGET . (OELZER $ 2ECENT APPROACHES IN ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN ADULTS 2EV #LIN %XP (EMATOL 'REGORY * !RCECI 2 !CUTE MYELOID LEUKEMIA IN CHILDREN A REVIEW OF RISK FACTORS AND RECENT TRIALS #ANCER )NVEST (OELZER $ 'OKBUGET . /TTMANN / ET AL !CUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (EMATOLOGY !M 3OC (EMATOL %DUC 0ROGRAM *EMAL ! -URRAY 4 3AMUELS ! ET AL #ANCER 3TATISTICS #! #ANCER * #LIN ,APORT '' .ONMYELOABLATIVE ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR ACUTE LEUKEMIA #URR (EMATOL 2EP /TTMANN /' 7ASSMANN " (OELZER $ )MATINIB FOR RELAPSED "#2!", POSITIVE LEUKEMIAS !NN (EMATOL 3 3
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/ZER ( !RMITAGE */ "ENNETT #, ET AL UPDATE OF RECOMMENDATIONS FOR THE USE OF HEMATOPOIETIC COLONY STIMULATING FCTORS %VIDENCE BASED CLINICAL PRACTICE GUIDELINES * #LIN /NCOL 0ARMAR 3 4ALLMAN -3 !CUTE PROMYELOCYTIC LEUKAEMIAA REVIEW %XPERT /PIN 0HARMACOTHER 2UBNITZ *% 0UI #( 2ECENT ADVANCES IN THE TREATMENT AND UNDERSTANDING OF CHILDHOOD ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA #ANCER 4REAT 2EV 3CHOCH # (AFERLACH 4 #YTOGENETICS IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA #URR /NCOL 2EP 3TONE 2- 4HE DIFlCULT PROBLEM OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA IN THE OLDER ADULT #! #ANCER * #LIN 3TONE 2- 4REATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA STATE OF THE ART AND FUTURE DIRECTIONS 3EMIN (EMATOL 6ARDIMAN *7 (ARRIS ., "RUNNING 2$ 4HE 7ORLD (EALTH /RGANIZATION 7(/ CLASSIlCATION OF THE MYELOID NEOPLASMS "LOOD 8IE 9 $AVIES 3- 8IANG 9 ET AL 4RENDS IN ,EUKEMIA )NCIDENCE AND 3URVIVAL IN THE 5NITED 3TATES n #ANCER n
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ÇÈ iÕViiÊVÀV
i ,LiÀÌÊ-Ì>Ã]Ê-iÀ}Ê>`À
,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,A LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,-# RAPPRESENTA CIRCA IL DI TUTTE LE LEUCEMIE CON UNINCIDENZA MEDIA ANNUALE DI NUOVI CASI PER ABITANTI .EGLI 53! SONO PREVISTI NUOVI CASI DI ,-# PER IL " %TË 0UÛ COLPIRE TUTTE LE ETË ANCHE SE Ò DI ECCEZIONALE RISCONTRO NEI PRIMI ANNI DI VITA E RARA NELLADOLESCENZA ,ETË MEDIANA ALLA DIAGNOSI Ò DI ANNI # 3ESSO µ PIá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE CHE IN QUELLO FEMMINILE $ 2AZZA .ON ESISTONO SIGNIlCATIVE VARIAZIONI DI INCIDENZA FRA I VARI GRUPPI ETNICI % !REA GEOGRAlCA .ON SONO STATE RIPORTATE AREE GEOGRAlCHE CON PARTICOLARI VARIAZIONI DI INCIDENZA )) %TIOLOGIA ,UNICO FATTORE CON DIMOSTRATO EFFETTO LEUCEMOGENO Ò COSTITUITO DALLE RADIAZIONI IONIZZANTI µ INFATTI BEN DOCUMENTATA LINCIDENZA PARTICOLARMENTE ELEVATA DI ,-# OLTRE CHE DI ALTRE EMOPATIE MALIGNE QUALI LEUCEMIE ACUTE E MIELOlBROSI IDIOPATICA NEI SOPRAVVISSUTI ALLE ESPLOSIONI ATOMICHE DI (IROSHIMA E .AGASAKI COSÖ COME NEI SOGGETTI ESPOSTI A RADIAZIONI PER MOTIVI PROFESSIONALI RADIOLOGI RADIOTERAPISTI O A SCOPO TERAPEUTICO SPONDILITE ANCHILOSANTE CANCRO DELLA CERVICE UTERINA ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ! 4RASLOCAZIONE ,E CELLULE LEUCEMICHE DELLA ,-# HANNO UNA TIPICA ALTERAZIONE CITOGENETICA CHE LE CARATTERIZZA LA PRESENZA DI UN CROMOSOMA ABNORMEMENTE PICCOLO CHE HA RICEVUTO IL NOME DI CROMOSOMA 0HILADELPHIA 0H ,APPLICAZIONE DELLE TECNICHE DI BANDEGGIO HA PERMESSO DI PRECISARE CHE IL CROMOSOMA 0H Ò IL RISULTATO DI UNA TRASLOCAZIONE RECIPROCA TRA IL CROMOSOMA ED IL CHE SI ROMPONO E POI SI FONDONO IN CORRISPONDENZA DELLA BANDA Q DEL E DELLA BANDA Q DEL &IG INDICATA QUINDI COME T QQ ! SEGUITO DELLA T QQ IL PROTO ONCOGENE ABL TRASLOCA SUL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA -ENTRE IL PUNTO DI ROTTURA SUL CROMOSOMA PUÛ AVVENIRE IN UNA REGIONE DI $.! MOLTO LUNGA CHE COMPRENDE I PRIMI ESONI DELLABL )A E )B IL PUNTO DI ROTTURA SUL CROMOSOMA Ò MOLTO RISTRETTO E AVVIENE IN UNA ZONA CHIAMATA hMAJOR BREAKPOINT CLUSTER REGIONv - "#2 LUNGA KB CHE COMPRENDE ESONI DAL AL DELLINTERO GENE CUI LA REGIONE APPARTIENE )L GENE PRENDE IL NOME DA QUESTA REGIONE E SI CHIAMA GENE BCR ,A TRASLOCAZIONE DË ORIGINE AD UN GENE IBRIDO BCR ABL FORMATO PER LA SUA PARTE DAL GENE BCR E PER LA PARTE DAL GENE ABL 1UESTO GENE IBRIDO RISULTA PIá LUNGO RISPETTO ALLABL NORMALE E DË ORIGINE AD UN M2.! PIá
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA T ) PUNTI DI ROTTURA SONO IN CORRISPONDENZA DELLA BANDA Q PER IL CROMOSOMA E DELLA BANDA Q PER IL CROMOSOMA ! SEGUITO DELLA TRASLOCAZIONE IL PROTO ONCOGENE ABL VIENE TRASFERITO SUL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA DANDO ORIGINE AD UN GENE IBRIDO BCR ABL FORMATO PER LA SUA PARTE DAL GENE BCR E PER LA PARTE DAL GENE ABL )L FRAMMENTO DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA CHE VIENE TRASFERITO SUL CROMOSOMA CONTIENE LA PARTE TERMINALE DEL GENE BCR ED ALTRI GENI TRA I QUALI IL PROTO ONCOGENE C SIS ! CAUSA DELLA DIVERSA LUNGHEZZA DEI FRAMMENTI TRASLOCATI IL CROMOSOMA RISULTA ABNORMEMENTE PICCOLO E HA RICEVUTO IL NOME DI h#ROMOSOMA 0HILADELPHIAv
LUNGO KB E AD UNA PROTEINA PIá GRANDE K$ RISPETTO A K$ DEL LABL NORMALE 1UESTA PROTEINA CHE POSSIEDE ATTIVITË TIROSIN CHINASICA VIENE CHIAMATA P )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI DI ,-# E NEI DUE TERZI DEI PAZIENTI CON LEUCEMIA LINFOIDE ACUTA IL PUNTO DI ROTTURA DEL BCR CADE IN UNA REGIONE DENOMINATA M "#2 SITUATA A LIVELLO DEL LUNGO INTRONE TRA GLI ESONI E )N QUESTO CASO IL TRASCRITTO DEL GENE CHIMERICO BCR ABL Ò UNA PROTEINA DEL PESO MOLECOLARE DI K$ P 2ECENTEMENTE Ò STATA IDENTIlCATA UNA TERZA REGIONE "#2 DENOMINATA P "#2 CHE SI TROVA IN POSIZIONE RISPETTO ALLA - "#2 )L GENE CHIMERICO CHE NE RISULTA CODIlCA UNA PROTEINA DI PESO MOLECOLARE K$ 1UESTULTIMO TIPO DI RIARRANGIAMENTO Ò MOLTO RARO µ DA SOTTOLINEARE CHE LA PRESENZA DEL RIARRANGIAMENTO BCR ABL Ò NECESSARIA PER DETERMINARE LA CONVERSIONE LEUCEMICA DELLA CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA MA PROBABILMENTE ULTERIORI MUTAZIONI SOMATICHE SONO NECESSARIE PER LEVOLUZIONE DELLA POPOLAZIONE 0H POSITIVA ,A PROTEINA CODIlCATA DA BCR ABL Ò COINVOLTA IN NUMEROSI MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE ALCUNI DEI QUALI CONDUCONO ALLATTIVAZIONE DEGLI ONCOGENI DELLA FAMIGLIA RAS 5N ALTRO POSSIBILE MECCA NISMO DAZIONE DI BCR ABL Ò DI ALTERARE LA NORMALE FUNZIONE DELLE INTEGRINE PROTEINE INTEGRALI DI MEMBRANA CON FUNZIONE DI MOLECOLE DI ADESIONE ,E CELLULE DELLA ,-# PRESENTANO UN DIFETTO DI ADERENZA ALLO STROMA MIDOLLARE CHE Ò RICONDUCIBILE AD UN DElCIT FUNZIONALE DELLE E INTEGRINE 1UESTO DIFETTO Ò RIPRODUCIBILE IN MODELLI SPERIMENTALI CON LINSERZIONE DEL GENE BCR ABL IN CELLULE EMOPOIETICHE E PUÛ ESSERE CORRETTO IN VITRO DALL)&. D " 6ARIANTI CROMOSOMICHE E MOLECOLARI DELLA ,-# )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI CIRCA IL LA T NON AVVIENE SECONDO LE USUALI MODALITË DI SCAMBIO RECIPROCO TRA I DUE CROMOSOMI INTERESSATI !LTRI CROMOSOMI POSSONO ESSERE COINVOLTI DANDO LUOGO A QUADRI DIVERSI
/(8&(0,(&521,&+(
,E VARIANTI CROMOSOMICHE SI DISTINGUONO IN A SEMPLICI QUANDO Ò INTERES SATO IL E UN CROMOSOMA DIVERSO DAL B COMPLESSE QUANDO OLTRE AL E AL SONO INTERESSATI ALTRI CROMOSOMI .E PUÛ RISULTARE UN CROMOSOMA RIARRANGIATO DIVERSO DAL 0H PER AGGIUNTA DI PARTE DI UN ALTRO CROMOSOMA 0H h MASCHERATOv 'LI STUDI MOLECOLARI HANNO MOSTRATO CHE IN REALTË LA T AVVIENE IN TUTTI I CASI E CHE LE TRASLOCAZIONI COMPLESSE SONO SOLO UN CONTORNO ALLA TRASLOCAZIONE CLASSICA ,A PATOGENESI DELLE TRASLOCAZIONI COMPLESSE NON Ò NOTA E TUTTI I CROMOSOMI POSSONO ESSERVI COINVOLTI ,ASPETTATIVA DI VITA DEI PAZIENTI CON VARIANTI MOLECOLARI Ò LA STESSA DI QUELLI CON RIARRANGIAMENTO CLASSICO # %VOLUZIONE DEL CARIOTIPO )L CLONE LEUCEMICO DELLA ,-# Ò GENETICAMENTE INSTABILE E DURANTE IL DECORSO DELLA MALATTIA COMPAIONO QUASI SEMPRE ANOMALIE CROMOSOMICHE AGGIUNTIVE RAPPRESENTATE PRINCIPALMENTE DA UN DOPPIO CROMO SOMA 0H DA UNA TRISOMIA DA UN ISOCROMOSOMA DA UNA TRISOMIA O DA UNA TRISOMIA ISOLATE O VARIAMENTE ASSOCIATE TRA LORO -ENO FREQUENTEMEN TE ALTRE ANOMALIE CROMOSOMICHE POSSONO COMPARIRE ANCHESSE ISOLATE O IN ASSOCIAZIONE ALLE PRIME ,A COMPARSA DI ANOMALIE CROMOSOMICHE AGGIUNTIVE Ò INDICE DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA ATTRAVERSO LA DEREGOLAZIONE DI GENI PROBABILMENTE IMPORTANTI PER LA PROLIFÒRAZIONE EO LA MATURAZIONE CELLULARE !LTERNATIVAMENTE POSSONO ESSERE DEREGOLATI GENI ONCOSOPPRESSORI $ !TTIVAZIONE GENICA CORRELATA A BCR ABL ,ATTIVITË TIROSIN CHINASICA COSTITUTIVA DELLONCOPROTEINA BCR ABL INDUCE LATTIVAZIONE DI NUMEROSE PROTEINE CELLULARI 4RA QUESTE LA PROTEINA P E LE PROTEINE DELLA CASCATA 2AF-%+-!0+ CHE SVOLGONO UNAZIONE MITOGENA #I SONO ALMENO DUE MECCANISMI DI AZIONE INDIPENDENTI DI ATTIVAZIONE DI RAS DA PARTE DI BCR ABL LEGAME DIRETTO DELLA PROTEINA ADATTATRICE GRB E ATTIVAZIONE DELLA PROTEINA ADATTATRICE SHC PER FOSFO RILAZIONE DELLA TIROSINA ,ONCOPROTEINA BCR ABL PROVOCA ANCHE LATTIVAZIONE DELLA CASCATA DELLA PROTEIN CHINASI STRESS ATTIVATACHINASI . TERMINALE *5. 3!0+*.+ E DELLA CASCATA *!+34!4 CHE CONTRIBUISCONO A DETERMINARE LE CARATTERISTICHE PROLIFERATIVE DEL CLONE LEUCEMICO )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,A ,-# Ò UNA MALATTIA CLONALE DELLA CELLULA STAMI NALE EMOPOIETICA CARATTERIZZATA DA UN DECORSO BIFASICO !D UNA FASE CRONICA CHE SI MANIFESTA CON LABNORME ESPANSIONE DI UNA EMOPOIESI CLONALE ANCORA CAPACE DI COMPLETARE IL PROCESSO DI MATURAZIONE DI TUTTI I COMPARTIMENTI EMOPOIETICI E LA CUI DURATA Ò IN MEDIA DI ANNI SEGUE UNA FASE BLASTICA CHE PRESENTA LE CARATTERISTICHE DI UNA LEUCEMIA ACUTA 0Iá RARAMENTE PUÛ ACCADERE CHE GLI EVENTI CHE CONDUCONO ALLA TRASFORMAZIONE BLASTICA PRECEDANO LA DIAGNOSI STESSA DI MALATTIA ! 0ROLIFERAZIONE DEL CLONE LEUCEMICO 3ULLA BASE DI STUDI IN PAZIENTI CON NOTA ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI CÒ UN RITARDO DI DIVERSI ANNI TRA LACQUI SIZIONE DELLA MUTAZIONE GENICA INIZIALE PRESUMIBILMENTE LACQUISIZIONE DI UNA T IN UNA CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA E LA DIAGNOSI CLINICA )L CLONE LEUCEMICO NELLA ,-# POSSIEDE UN EVIDENTE VANTAGGIO PROLIFERATIVO DAL MOMENTO CHE IL DELLE METAFASI MIDOLLARI SONO 0H AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI 4UTTAVIA PERSISTE UNA POPOLAZIONE DI CELLULE STAMINALI NORMALI E STUDI MOLECOLARI HANNO DIMOSTRATO CHE I PRECURSORI #$ 0H SONO POLICLO NALI CIOÒ NON COINVOLTI DALLA PROLIFERAZIONE LEUCEMICA .ELLA ,-# SI OSSERVA LESPANSIONE MARCATA DEI COMPARTIMENTI DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE GIË DESTINATE ALLA DIFFERENZIAZIONE hCOMMITTEDv 2ISPETTO AL NORMALE UN MAG GIOR NUMERO DI CELLULE STAMINALI PLURIPOTENTI CAPACI DI FORMARE COLONIE MISTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SI RITROVA IN FASE DI ATTIVA REPLICAZIONE COME DIMOSTRATO DALLA LORO MAGGIORE SENSIBILITË ALLESPOSIZIONE A DOSI CITOSTATICHE DI TIMIDINA MARCATA CON TRITIO 4D2 ( #ONTRARIAMENTE A QUANTO ATTESO NEL COMPARTIMENTO MIELOBLASTICO E PROMIELOCITICO LINDICE MITOTICO E LINDICE DI MARCATURA SONO PIá BASSI DEL NORMALE MENTRE NEL COMPARTIMENTO MIELOCITARIO SI NOTA UN AUMENTO DELLA DURATA DEL CICLO REPLICATIVO CELLULARE #ONTEMPORANEAMENTE A QUESTI FENOMENI SI NOTA UN PREMATURO PASSAGGIO DI FORME GRANULOCITARIE NON COMPLETAMENTE DIFFERENZIATE DAL MIDOLLO VERSO IL TORRENTE CIRCOLATORIO )N QUESTULTIMO LE CELLULE DELLA SERIE GRANULOCITO MONOCITARIA TERMINALMENTE DIFFERENZIATE SONO NOTEVOLMENTE AUMENTATE DI NUMERO E IN GENERALE LA PERMANENZA DEGLI ELE MENTI MIELOIDI NEL SANGUE PERIFERICO Ò AUMENTATA RISPETTO AL NORMALE DA A VOLTE ,IPERPLASIA DI TUTTI GLI STADI DELLA DIFFERENZIAZIONE MIELOIDE CHE SI NOTA NELLA ,-# Ò DOVUTA QUINDI ALLA CONTEMPORANEA AZIONE DI PIá FATTORI FRA I QUALI LESPANSIONE DELLE CELLULE STAMINALI IL RALLENTAMENTO DEL CICLO CELLULARE ED UNA ALTERAZIONE DEI TEMPI DI TRANSITO NEI SINGOLI COMPARTIMENTI " 2ESISTENZA ALLAPOPTOSI 'LI STUDI AL RIGUARDO SONO DISCORDANTI MA LE CELLULE DELLA ,-# SEMBREBBERO ESSERE RESISTENTI ALLAPOPTOSI INDOTTA DALLE RADIAZIONI E DAGLI AGENTI CHEMIOTERAPICI ) MECCANISMI DELLATTIVITË ANTIAPOPTOTICA DEL BCR ABL NON SONO CHIARI MA LA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA VIENE BLOCCATA PRIMA DEL RILASCIO DEL CITOCROMO C MITOCONDRIALE E DELLATTIVAZIONE DELLE CASPASI ,E PROTEINE IMPLICATE IN QUESTA FUNZIONE INCLUDONO RAS RAF FOSFA TIDILINOSITOL CHINASI E IL SUO EFFETTORE A VALLE AKT 34!4 BCL E LA PROTEINA CORRELATA BCL X, E IL FATTORE NUCLEARE KAPPA " .&+" # -ODALITË DI DIFFUSIONE $URANTE LA FASE CRONICA LE CELLULE LEUCEMICHE TENDONO AD ESPANDERSI NEL MIDOLLO OSSEO E AD INlLTRARE GLI ORGANI SEDE DI EMOPOIESI FETALE FEGATO E SOPRATTUTTO MILZA ) BLASTI DELLA TRASFORMAZIONE ACUTA POSSONO INlLTRARE PER VIA EMATICA E LINFATICA TUTTI GLI ORGANI E TESSUTI DELLORGANISMO $ 3TORIA NATURALE ,A FASE CRONICA DURA IN MEDIA CIRCA ANNI 3E NON VIENE INTRAPRESA UNA TERAPIA TESA AD ERADICARE LA MALATTIA LA MORTE AVVIENE PER LA TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA FASE BLASTICA SPESSO PRECEDUTA DA UNA FASE hACCELERATAv .ELLA FASE ACCELERATA E NELLA CRISI BLASTICA SI POSSONO EVIDENZIARE ULTERIORI ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO GIË DESCRITTE IN PRECEDENZA NONCHÏ ALTERAZIONI MOLECOLARI COME MUTAZIONI PUNTIFORMI O DELEZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P 6 $IAGNOSI ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA MALATTIA SONO DIRETTAMENTE CORRELATE CON LA FASE IN CUI ESSA VIENE DIAGNOSTICATA CON IL GRADO E IL TIPO DI ESPANSIONE MIDOLLARE EO EXTRAMIDOLLARE DELLA MASSA LEUCEMICA PROLIFERANTE E CON GLI EVENTUALI SEGNI DI INSUFlCIENZA EMOPOIETICA CHE SI INSTAURANO PREVALENTEMENTE NEGLI STADI PIá AVANZATI O TERMINALI DELLA MALATTIA )N UNA FASE MOLTO INIZIALE ASINTOMATICA LUNICO DATO ANORMALE PUÛ ESSERE COSTITUITO DA UNA MODESTA LEUCOCITOSI CON VA LORI LEUCOCITARI ANCHE DI POCO SUPERIORI A X , IN ASSENZA DI QUALSIASI ALTRO SEGNO CLINICO DI MALATTIA )NFATTI IN CIRCA IL DEI CASI LA ,-# PUÛ ESSERE CASUALMENTE DIAGNOSTICATA IN SEGUITO AD ESAMI EMATOLOGICI EFFETTUATI IN INDIVIDUI APPARENTEMENTE SANI O CON ALTRE PATOLOGIE )N QUESTA FASE IL CROMOSOMA 0H PUÛ ESSERE EVIDENZIATO IN UNA PERCENTUALE ANCORA CONTENUTA DI METAFASI ACCANTO AD UNA COESISTENTE POPOLAZIONE DI CELLULE NORMALI ! 3EGNI E SINTOMI )L DEI PAZIENTI Ò ASINTOMATICO E LA DIAGNOSI VIENE SOSPETTATA SULLA BASE DI ESAMI EMATICI DI ROUTINE .EGLI ALTRI CASI Ò PRESENTE UNA
/(8&(0,(&521,&+(
CHIARA SINTOMATOLOGIA CLINICA LEGATA ALLA ESPANSIONE DELLA MASSA LEUCEMICA SPESSO ACCOMPAGNATA DA SINTOMI GENERALI SIMILI A QUELLI CHE SI OSSERVANO IN ALTRE LEUCEMIE CRONICHE E NEI LINFOMI 3EGNI CLINICI !LLESAME OBIETTIVO IN CIRCA L DEI PAZIENTI Ò PRESENTE UNA SPLENOMEGALIA E CON MINORE FREQUENZA UNA EPATOMEGA LIA ,INGRANDIMENTO DELLA MILZA Ò IN GENERE PROPORZIONALE ALLA IPER LEUCOCITOSI ED Ò SPESSO NOTEVOLE INFATTI IN CIRCA IL DEI CASI IL POLO INFERIORE DEBORDA DI OLTRE CM DALLA ARCATA COSTALE E IN TALUNI CASI PUÛ ARRIVARE lNO ALLA FOSSA ILIACA SINISTRA SPINGENDOSI MEDIALMENTE OLTRE LA LINEA XIFO OMBELICALE )N CIRCA IL DEI CASI LA MILZA NON Ò PALPABILE .ELLA FASE CRONICA MOLTO RARE SONO LE INlLTRAZIONI CUTANEE ECCEZIONALI LE LINFOADENOPATIE E LE COMPLICANZE EMORRAGICHE 1UESTE ULTIME IN GENERE IN FORMA DI PETECCHIE AGLI ARTI O ALLE MUCOSE SONO DOVUTE O A PIASTRINOSI PIá FREQUENTE NELLA FASE CRONICA O DI ACCELERAZIONE O A PIASTRINOPENIA PIá FREQUENTE NELLA FASE DI TRASFORMAZIONE BLASTICA $I RARO RISCONTRO SONO LE EMORRAGIE PIá IMPORTANTI SPESSO A CARICO DELLAPPARATO GASTROENTERICO )NFATTI NEL CIRCA DEI PAZIENTI POSSONO COMPARIRE ULCERE PEPTICHE FORSE DOVUTE O FACILITATE DA UNA IPERISTAMINEMIA CONSEGUENTE ALLAUMENTO DEI GRANULOCITI BASOlLI 3INTOMI A 3ISTEMICI ) SINTOMI PIá TIPICI E FREQUENTI SONO LASTENIA CHE Ò PIá INTENSA SE Ò PRESENTE ANEMIA LA PERDITA DI PESO LANORESSIA B ,EGATI ALLESPANSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA ,EGATI ALLA SPLENOME GALIA SONO UN SENSO DI PESO ALLIPOCONDRIO SINISTRO TALORA SINTOMATOLO GIA DOLOROSA ACUTA E TRAlTTIVA DOVUTA A MICROINFARCIMENTI E FENOMENI DI PERISPLENITE DIFlCOLTË DIGESTIVE IRREGOLARITË DELLALVO ) DOLORI OSSEI SPONTANEI SONO CONSEGUENTI ALLA ESPANSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA PROLIFERANTE ALLINTERNO DELLA CAVITË MIDOLLARE C ,EGATI ALLAUMENTATO METABOLISMO 3UDORAZIONE SPECIE NOTTURNA FEBBRICOLA TALORA INTOLLERANZA AL CALDO E COMPARSA DI lNI TREMORI CHE INSIEME ALLA PERDITA DI PESO E ALLA FEBBRICOLA POSSONO ANCHE SIMULARE UN QUADRO DI TIREOTOSSICOSI ARTRITI URATICHE CHE SIMULANO UNA GOTTA COLICHE RENALI DA LITIASI URATICA D #ONSEGUENTI A TURBE DEL MICROCIRCOLO 3ONO DOVUTI A LEUCOSTASI DA IPERLEUCOCITOSI EO IPERPIASTRINOSI CHE DETERMINANO UN AUMENTO DELLA VISCOSITË EMATICA CON RALLENTAMENTO DEL CIRCOLO DISTURBI VISIVI RONZII VERTIGINI PRIAPISMO DOLOROSO " %SAME EMOCROMOCITOMETRICO ,ENTITË DELLA LEUCOCITOSI Ò ESTREMAMENTE VA RIABILE )L NUMERO DEI GLOBULI BIANCHI '" PUÛ ESSERE AI LIMITI SUPERIORI DELLA NORMA § , O PUÛ ESSERE PARTICOLARMENTE ELEVATO lNO § , ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI COMUNQUE GIUNGE ALLA DIAGNOSI CON VALORI DI '" COMPRESI TRA E § , IN MEDIA § , &ONDAMEN TALE E CARATTERISTICA Ò ANCHE LA FORMULA LEUCOCITARIA CHE DIMOSTRA UNA PREDO MINANZA DI ELEMENTI MATURI E DI FORME hBANDv GRANULOCITI IPOSEGMENTATI CUI SEGUONO IN PERCENTUALE I MIELOCITI E I METAMIELOCITI I PROMIELOCITI E I MIELOBLASTI QUESTI ULTIMI IN PERCENTUALE ,A PERCENTUALE DELLE FORME IMMATURE Ò IN GENERE PROPORZIONALE ALLA LEUCOCITOSI 0UÛ ESSERE PRESENTE UN AUMENTO DEI BASOlLI DEGLI EOSINOlLI EO DEI MONOCITI ) PAZIENTI CHE ESPRIMONO UNA PROTEINA DI FUSIONE BCR ABL P INVECE DELLA CLASSICA P
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TENDONO AD AVERE UNA MONOCITOSI ED UN BASSO RAPPORTO NEUTROlLIMONOCITI NEL SANGUE PERIFERICO .ELLA FASE CRONICA DELLA MALATTIA NON SONO IN GENERE EVIDENTI ALTERAZIONI IMPORTANTI A CARICO DELLA SERIE ROSSA ALLA DIAGNOSI PUÛ ESSERE O MENO PRESENTE ANEMIA CHE Ò SOLITAMENTE DI GRADO MODESTO E DI TIPO NORMOCITICO NORMOCROMICO VALORI DI (B CIRCA GD, ,E PIASTRINE SONO NUMERICAMENTE NORMALI CIRCA DEI CASI O AUMENTATE § , IN CIRCA IL DEI CASI ESSE POSSONO SUPERARE § , %CCEZIONALE Ò LA PIASTRINOPENIA § , CHE QUANDO PRESENTE PUÛ ESSERE INTERPRETATA COME SEGNO PREMONITORE DI EVOLUZIONE ACUTA # -IDOLLO OSSEO ,ASPIRATO MIDOLLARE MOSTRA UNA MIELOPOIESI IPERCELLULARE COSTITUITA PREVALENTEMENTE DA GRANULOPOIESI %VIDENTE LIPERPLASIA DELLA LI NEA EOSINOlLA E BASOlLA ) MEGACARIOCITI SONO NUMEROSI TALVOLTA RACCOLTI A GRAPPOLI 2ELATIVAMENTE RIDOTTA APPARE LA LINEA ERITROBLASTICA PER LIPERPLASIA DELLE ALTRE SERIE ,A BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE CONSENTE DI VALUTARE IN MODO PIá PRECISO LA CELLULARITË MIDOLLARE ATTRAVERSO LEVIDENZA DELLA QUANTITË DI LACUNE ADIPOSE PRESENTI E IL NUMERO PRECISO DI MEGACARIOCITIMM DI SEZIONE OSSEA #ONSENTE INOLTRE DI VALUTARE IL GRADO DI lBROSI MIDOLLARE $ &OSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA &!, ,O SCORE CITOCHIMICO DELLA &!, Ò CARATTERISTICAMENTE BASSO SPESSO Ò UGUALE A ZERO ,A &!, Ò UN IMPORTANTE ELEMENTO DIAGNOSTICO DIFFERENZIALE RISPETTO ALLE ALTRE SINDROMI MIELOPROLIFE RATIVE CRONICHE E ALLA LEUCOCITOSI REATTIVA % 3TUDIO DEL CARIOTIPO ,O STUDIO CITOGENETICO DA ESEGUIRE SU SANGUE MIDOLLARE RIVELA LA PRESENZA DEL CROMOSOMA 0H IN OLTRE IL DEI CASI QUESTO SARË EVIDENZIATO PER LO PIá NEL DELLE METAFASI ANALIZZABILI & 'ENETICA MOLECOLARE ,ANALISI MOLECOLARE DEL $.! PER LA RICERCA DEL GENE IBRIDO BCR ABL Ò INDICATA IN TUTTI I CASI APPARENTEMENTE 0H NEGATIVI O CON TRASLOCAZIONI COMPLESSE CHE MASCHERINO LA TIPICA ALTERAZIONE 0H MASCHE RATI ,O STUDIO DEL RIARRANGIAMENTO BCR ABL PUÛ ESSERE EFFETTUATO ATTRAVERSO LA TECNICA DEL 3OUTHERN BLOTTING MA LE METODICHE ATTUALMENTE PIá UTILIZZATE SONO LA &)3( E LA 24 0#2 ' !LTRE INDAGINI DI LABORATORIO %SAMI COMPLEMENTARI A QUELLI DIAGNOSTICI SOPRA DESCRITTI POSSONO ESSERE PIá O MENO IMPORTANTI PER LA VALUTAZIONE CLINICA DEL PAZIENTE ,URICEMIA RISULTA SPESSO ELEVATA PER AUMENTATO METABOLISMO PURINICO CONSEGUENTE ALLAUMENTATO TURNOVER CELLULARE ,A ,$( Ò ELEVATA IN PROPORZIONE ALLA MASSA LEUCOCITARIA ,A VITAMINA " Ò ELEVATA NEI PAZIENTI ALLA DIAGNOSI NON TRATTATI ( $IAGNOSTICA STRUMENTALE ,ECOGRAlA ADDOMINALE PERMETTE DI VALUTARE IN MANIERA PIá PRECISA LENTITË DELLEPATOSPLENOMEGALIA ) $IAGNOSI DIFFERENZIALE .UMEROSE PATOLOGIE ASSOCIATE A LEUCOCITOSI ENTRANO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA ,-# )NFEZIONI )NFEZIONI LOCALI O GENERALIZZATE SOPRATTUTTO QUELLE CAUSATE DA BATTERI 'RAM POSITIVI 3TATI INlAMMATORI E TOSSICI 0ATOLOGIE INlAMMATORIE DOVUTE A USTIONI TESSUTALI ESTESE NECROSI ISCHEMICA MALATTIE DEL COLLAGENO INTOSSICAZIONI METABOLICHE DIABETE ANEMIA EMOLISI hREAZIONI LEUCEMOIDIv IN CORSO DI MALATTIE NEOPLASTICHE !LTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE ,E ALTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE SONO LA POLICITEMIA VERA LA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE E LA MIELOlBROSI IDIOPATICA 4RATTANDOSI DI PATOLOGIE CHE TRAGGONO ORIGINE DA UNA CELLULA
/(8&(0,(&521,&+(
STAMINALE MULTIPOTENTE LE DISTINZIONI CLINICHE TRA LUNA E LALTRA POSSONO ESSERE ASSAI SFUMATE ,-# 0H NEGATIVA E BCR ABL NEGATIVA )N NUMEROSE CASISTICHE VENGONO RIPORTATI QUADRI EMATOLOGICI 0H NEGATIVI E BCR ABL NEGATIVI DElNITI COME VERE ,-# 0H NEGATIVE !TTUALMENTE PERÛ SI TENDE A NEGARE LESISTENZA DI TALE ENTITË NOSOGRAlCA E PERCIÛ QUESTI CASI DOVREBBERE ESSERE RICLASSI lCATI NELLAMBITO DELLE ALTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE O DELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE 1UESTE FORME SONO CARATTERIZZATE DA ETË PIá AVANZATA MINOR GRADO DI LEUCOCITOSI MAGGIORE PERCENTUALE DI BLASTI NEL MIDOLLO E NEL SANGUE MINORE CELLULARITË MIDOLLARE UNO SCORE PIá ALTO DELLA &!, NONCHÏ DA UNA PROGNOSI NETTAMENTE PEGGIORE RISPETTO ALLA ,-# CLASSICA ,A &!, Ò UN ESAME DI SEMPLICE ESECUZIONE CHE PUÛ ESSERE DI NOTEVOLE AIUTO DIAGNOSTICO IN QUANTO RISULTERË AUMENTATA NELLE CONDIZIONI REATTIVE NORMALE O AUMENTATA NELLE ALTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE E BASSA O AZZERATA NELLA ,-# 0ER UNA DIFFERENZIAZIONE DElNITIVA TRA UNA ,-# ED ALTRE CONDIZIONI SIMILI CHE POSSONO PORRE DUBBI DIAGNOSTICI Ò COMUNQUE OPPORTUNO PROCEDERE ALLO STUDIO DEL CARIOTIPO EO DEL RIARRANGIAMENTO MOLECOLARE BCR ABL 6) 0REVENZIONE ! 0REVENZIONE PRIMARIA 6ISTA LA SCARSA CONOSCENZA SULLETIOLOGIA DI QUESTA MALATTIA LA RIDOTTA ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI NEGLI AMBIENTI LA VORATIVI Ò LUNICA MISURA PREVENTIVA ATTUALMENTE SUGGERIBILE " 0REVENZIONE SECONDARIA 5NA DIAGNOSI PRECOCE CONSENTE LATTUAZIONE PIá PRECOCE DI TERAPIE CHE TENDONO AD ERADICARE IL CLONE LEUCEMICO ! TAL lNE UNA VISITA MEDICA E UN ESAME EMOCROMOCITOMETRICO ANNUALI APPAIONO LE MISURE DI PREVENZIONE SECONDARIA PIá IDONEE 6)) 3TADIAZIONE .ELLA ,-# SI RICONOSCONO UNA FASE CRONICA CARATTERIZZATA DA UNA PERCENTUALE DI BLASTI NEL SANGUE PERIFERICO O MIDOLLARE UNA FASE ACCELERATA PER LA QUALE SONO STATE PROPOSTE VARIE DElNIZIONI MA CHE COMUNQUE SI CARATTERIZZA PER UNA PERCENTUALE DI BLASTI PERIFERICI O MIDOLLARI E E UNA FASE DETTA ANCHE hCRISIv BLASTICA CON UNA PERCENTUALE DI BLASTI t /GNI INTERESSAMEN TO EXTRAEMATOLOGICO LINFONODI CUTE SCHELETRO SISTEMA NERVOSO CENTRALE ECC ESCLUDE LA FASE CRONICA ,A FASE CRONICA VIENE POI SUDDIVISA IN TRE STADI A PROGNOSI DIVERSA VEDI LA SUCCESSIVA SEZIONE SULLA PROGNOSI 6))) 0ROGNOSI ,IMATINIB HA MODIlCATO LAPPROCCIO TERAPEUTICO ALLA ,-# OTTENENDO SPETTACOLARI PERCENTUALI DI RISPOSTA EMATOLOGICA CITOGENETICA E MOLECOLARE 4UT TAVIA ESSENDO UTILIZZATO SOLO DA POCHI ANNI NON SI DISPONE ANCORA DI DATI SULLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE E DI CONSEGUENZA DI ALGORITMI PROGNOSTICI &INO ALLAVVENTO DELLA TERAPIA CON IMATINIB LA DURATA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DELLA ,-# ERA DI CIRCA MESI CON UNA VARIABILITË DA UN PAZIENTE ALLALTRO DA POCHI MESI A MOLTI ANNI ANCHE ANNI IN CASI RARI ANNI IN CASI ECCEZIONALI .EL PRIMO E SECONDO ANNO DI MALATTIA IL QUOZIENTE DI MORTALITË ERA DI POCO INFERIORE AL ANNUO E DIVENTAVA PARI AL DAL TERZO ANNO IN POI -ENO DEL DEI PAZIENTI VIVEVA PIá DI ANNI $AL MOMENTO DELLA TRASFORMAZIONE ACUTA LA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA ERA INFERIORE AI MESI !NALISI MULTIVARIATE DI CARATTERI STICHE CLINICO EMATOLOGICHE PRESENTI ALLA DIAGNOSI HANNO FORNITO CRITERI ORIENTATIVI PER STRATIlCARE I PAZIENTI ENTRO CATEGORIE PROGNOSTICHE DIVERSE E CIOÒ A BASSO A MEDIO E AD ALTO RISCHIO 4RA LE CLASSIlCAZIONI PIá SEGUITE CÒ QUELLA PROPOSTA DA 3OKAL ET AL DA CUI RISULTA CHE I FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI PIá IMPOR
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TANTI SONO LA PERCENTUALE DEI BLASTI CIRCOLANTI LA SPLENOMEGALIA IL NUMERO DELLE PIASTRINE § , E LETË ANNI )N GENERALE SI PUÛ PREVEDERE UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI PER LA CATEGORIA DI PAZIENTI A BASSO RISCHIO DI MESI PER LA CATEGORIA A RISCHIO INTERMEDIO E DI MESI PER LA CATEGORIA AD ALTO RISCHIO 3TUDI PROSPETTICI PIá RECENTI HANNO INOLTRE DIMOSTRATO CHE QUESTO SISTEMA DI STADIAZIONE PUÛ ESSERE RESO PIá ACCURATO PRENDENDO IN CONSIDERAZIONE ANCHE ALCUNI FATTORI DINAMICI CHE RImETTONO SIA IL DECORSO CLINICO DELLA MALATTIA CHE LA RISPOSTA AI TRATTAMENTI NEI PRIMI MESI DALLA DIAGNOSI )N SOSTANZA UN DIF lCILE CONTROLLO SIA CLINICO CHE EMATOLOGICO DELLA MALATTIA IN FASE INIZIALE SAREBBE PREDITTIVO DI UNA BREVE SOPRAVVIVENZA IN TUTTI I GRUPPI DI RISCHIO !I lNI PRATICI LA COLLOCAZIONE DEI PAZIENTI IN SOTTOGRUPPI CON PROGNOSI POTENZIALMENTE DIVERSE Ò IMPORTANTE PER UNA SCELTA TERAPEUTICA ADATTATA ALLA SINGOLA ASPETTATIVA DI VITA EO AL RISCHIO DI PIá O MENO PRECOCE TRASFORMAZIONE ACUTA DELLA MALATTIA )8 4ERAPIA ! &ASE CRONICA .ONOSTANTE SIA STATO UTILIZZATO IN STUDI CLINICI SOLO DAL LIMATINIB VIENE GIË CONSIDERATO IL TRATTAMENTO hSTANDARDv DI PRIMA LINEA !L MOMENTO ATTUALE IL RUOLO DELLE ALTRE TERAPIE Ò IN FUNZIONE DEL TIPO DI RISPOSTA ALLIMATINIB ) CRITERI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA NELLA ,-# SONO RIASSUNTI NELLA 4ABELLA )MATINIB .EL CORSO DEGLI ULTIMI ANNI SONO STATI SINTETIZZATI NUMEROSI COMPOSTI CHE SI LEGANO ALLA PROTEINA DI FUSIONE BCR ABL 5NO DI QUESTI COMPOSTI LIMATINIB MESILATO 34) Ò UN POTENTE INIBITORE DELLATTIVITË TIROSIN CHINASICA DELLA PROTEINA &IG )N STUDI IN VITRO Ò STATO DIMO STRATO CHE QUESTO AGENTE POSSIEDE LA CAPACITË DI INIBIRE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE ESPRIMONO BCR ABL SENZA INDURRE APOPTOSI E DI INIBIRE DEL LA FORMAZIONE DELLE COLONIE CELLULARI DELLA ,-# SENZA INIBIRE LA CRESCITA DELLE COLONIE NORMALI 'LI STUDI INIZIALI DI FASE )) IN PAZIENTI REFRATTARI ALLA TERAPIA CON )&. D HANNO MOSTRATO RISPOSTE EMATOLOGICHE COMPLETE NEL DEI CASI ED UNA RISPOSTA CITOGENETICA MAGGIORE NEL DI RISPOSTE COMPLETE #ON UN FOLLOW UP MEDIANO DI MESI LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA PROGRESSIONE ERANO DEL E DELL RISPETTIVAMENTE )N ANALISI MULTIVARIATA I FATTORI PROGNOSTICI SIGNIlCATIVI PER LA RISPOSTA CITOGENETICA MAGGIORE SONO RISULTATI LASSENZA DI BLASTI NEL SANGUE PERIFERICO UNA CONCENTRAZIONE DI EMOGLOBINA GD, UN TEMPO DALLA DIAGNOSI DI ,-# ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO INFERIORE AD UN ANNO ED UNA STORIA DI RECIDIVA CITOGENETICA DURANTE IL TRATTAMENTO CON )&. 4ABELLA #RITERI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA 2ISPOSTA EMATOLOGICA COMPLETA .ORMALIZZAZIONE DELLEMOCROMO LEUCOCITI X , PIASTRINE X , !SSENZA DI CELLULE IMMATURE NEL SANGUE PERIFERICO !SSENZA DI SINTOMI SISTEMICI !SSENZA DI SPLENOMEGALIA 2ISPOSTA CITOGENETICA
#OMPLETA ASSENZA DI METAFASI CON CROMOSOMA 0H 0ARZIALE DI METAFASI CON CROMOSOMA 0H -INORE DI METAFASI CON CROMOSOMA 0H
0ER RISPOSTA CITOGENETICA MAGGIORE SI INTENDE UNA RISPOSTA COMPLETA O PARZIALE
/(8&(0,(&521,&+(
&IG -ECCANISMO DI AZIONE DELLIMATINIB )L FARMACO Ò IN GRADO DI OCCUPARE COMPETITIVAMENTE LA TASCA NORMALMENTE OCCUPATA DALLADENOSIN TRIFOSFATO !40 NEL DOMINIO CON ATTIVITË TIROSIN CHINASICA DELLA PROTEINA DI FUSIONE BCR ABL INIBENDO COSÖ LA FOSFORILAZIONE DEI SUBSTRATI
2ECENTEMENTE SONO STATI PUBBLICATI I RISULTATI DELLO STUDIO )2)3 )NTERNA TIONAL 2ANDOMIZED 3TUDY OF )NTERFERON AND 34) NEL QUALE LIMATINIB MGDIE PER OS Ò STATO CONFRONTATO ALLA TERAPIA )&. -5MDIE !RA # MGMDIE PER GIORNI AL MESE IN PAZIENTI CON ,-# IN FASE CRONICA PRECEDENTEMENTE NON TRATTATI $OPO UN FOLLOW UP MEDIANO DI MESI LANALISI PER INTENZIONE DI TRATTAMENTO HA MOSTRATO CHE LIMATINIB ERA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORE DI )&.!RA # PER TUTTI I PARAMETRI STUDIATI 0 RISPOSTA EMATOLOGICA COMPLETA CONTRO RISPOSTA CITO GENETICA CONTRO RISPOSTA CITOGENETICA COMPLETA CONTRO SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE CONTRO INTOLLERANZA AL TRATTAMENTO CONTRO 'LI EFFETTI COLLATERALI PIá COMUNI DELLIMA TINIB SONO EDEMA NAUSEA DIARREA CRAMPI MUSCOLARI ,INIBIZIONE DELLA EMOPOIESI NORMALE Ò MINIMA ED Ò PER LO PIá RISTRETTA ALLA NEUTROPENIA NEI PAZIENTI CHE ASSUMONO ALTE DOSI ,E RISPOSTE CITOGENETICHE ALLIMATINIB AVVENGONO IN TEMPI RAPIDI NORMALMENTE ENTRO MESI DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO 3ONO ALLO STUDIO COMBINAZIONI DI IMATINIB CON ALTRI FARMACI IN PARTICOLARE )&. E !RA # #HEMIOTERAPIA CONVENZIONALE 1UESTO TIPO DI APPROCCIO VIENE CONSI DERATO PALLIATIVO IN QUANTO LIMPATTO SULLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA E SULLA SOPRAVVIVENZA Ò SCARSO O ASSENTE 6IENE RISERVATO AI PAZIENTI IN ETË AVANZATA NON PIá RESPONSIVI O INTOLLERANTI ALLIMATINIB 4RA I FARMACI CONVENZIONALI QUELLO PIá USATO Ò LIDROSSIUREA (5 UN INIBITORE DELLA SINTESI DEL $.! CHE HA UN EFFETTO ANTIPROLIFERATIVO RAPIDO E RAPIDAMENTE
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REVERSIBILE ,A DOSE INIZIALE Ò DI MG+GDIE PER GIORNI LA DOSE DI MANTENIMENTO VA MODULATA IN ACCORDO CON LA RISPOSTA EMATOLOGICA E CLINICA )L FARMACO Ò BEN TOLLERATO E FACILMENTE MANEGGEVOLE GLI EFFETTI COLLATERALI PIá FREQUENTI SONO ALTERAZIONI DISCROMICHE E DISTROlCHE A CARICO DELLA CUTE E DELLE MUCOSE ERITEMI ULCERAZIONI /LTRE CHE PER LA MAGGIORE MANEGEVOLEZZA L(5 Ò ATTUALMENTE IL CHEMIOTERAPICO DI PRIMA SCELTA PERCHÏ Ò STATA DIMOSTRATA UNA SOPRAVVIVENZA PIá LUNGA NEI PAZIENTI TRATTATI CON (5 MESI RISPETTO A QUELLI TRATTATI CON BUSULFAN MESI )L BUSULFAN Ò UN AGENTE ALCHILANTE ATTIVO SULLE CELLULE STAMINALI ANCHE FUORI CICLO IN GRADO DI INDURRE REMISSIONI EMATOLOGICHE TALORA DI LUNGA DURATA ,APPROCCIO USUALE Ò DI INIZIARE IL TRATTAMENTO CON MGDIE PER OS PER ALCUNE SETTIMANE E DI RIDURRE LA DOSE DI CIRCA LA METË DAL MOMENTO DEL DIMEZZAMENTO DEL VALORE DEI GLOBULI BIANCHI ,AZIONE DEL FARMACO Ò LENTA TALORA SI POSSONO DETERMINARE APLASIE MIDOLLARI ANCHE GRAVI E PERSI STENTI )L FARMACO Ò PARTICOLARMENTE ATTIVO SUL CLONE MEGACARIOCITOPOIETICO E VIENE ATTUALMENTE RISERVATO AI CASI CON MARCATA TROMBOCITOSI REFRATTARIA AD ALTRA TERAPIA 'LI EFFETTI COLLATERALI PIá FREQUENTI CONSISTONO NELLA IPER PIGMENTAZIONE CUTANEA E NELLA lBROSI POLMONARE O RETROPERITONEALE !LTRI CHEMIOTERAPICI RARAMENTE UTILIZZATI E CON UN PROlLO DI EFlCACIA INFERIORE RISPETTO AI DUE CITATI SOPRA SONO LA MERCAPTOPURINA E LA TIOGUANINA #HEMIOTERAPIA INTENSIVA ,A ,-# Ò STATA TRATTATA CON PROTOCOLLI DI CHE MIOTERAPIA MIELOABLATIVA SIMILI A QUELLI ADOTTATI PER LA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA ) RISULTATI NON SONO STATI PARTICOLARMENTE INCORAGGIANTI ANCHE SE SI Ò OTTENUTA UNA ELEVATA CONVERSIONE CARIOTIPICA PERALTRO TRANSITORIA IN OLTRE IL DEI PAZIENTI )NFATTI LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE NON Ò STATA SIGNIl CATIVAMENTE SUPERIORE A QUELLA OTTENUTA CON IDROSSIUREA 1UESTO TIPO DI APPROCCIO Ò STATO UTILIZZATO IN ANNI RECENTI COME UNA SORTA DI hPURGING IN VIVOv PER PERMETTERE LA RACCOLTA DAL SANGUE PERIFERICO DI CELLULE #$ 0H DURANTE IL PERIODO DI RISALITA DEI GLOBULI BIANCHI DOPO IL NADIR 1UESTE CELLULE VENGONO POI UTILIZZATE PER IL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI !TTUALMENTE QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO NON TROVA COLLOCAZIONE TRA LE LINEE GUIDA INTERNAZIONALI )NTERFERONE )&. ,)&. RAPPRESENTA LA PRINCIPALE OPZIONI TERAPEUTICA NEI CASI RESISTENTI O INTOLLERANTI ALLIMATINIB E PER I QUALI NON Ò FATTIBILE UN TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI ALLOGENICO ,A SOPRAVVIVENZA DEI PA ZIENTI TRATTATI CON )&. D Ò PIá LUNGA DI QUELLA DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE )N PARTICOLARE I RISULTATI DELLO STUDIO RAN DOMIZZATO DEL 'RUPPO #OOPERATORE )TALIANO PER LO 3TUDIO DELLA ,-# DIMOSTRANO COME LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI TRATTATI CON (5 SIA DI MESI MENTRE LA MEDIANA DEI PAZIENTI TRATTATI CON )&. D SIA DI MESI )L PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DIPENDE DALLA SENSIBILITË DELLA LEUCEMIA ALL)&. E DALLA POSSIBILITË DI OTTENERE UNA RISPOSTA EMA TOLOGICA E CARIOTIPICA ) MECCANISMI DAZIONE DELL)&. NELLA ,-# NON SONO NOTI ,)&. D INDUCE REMISSIONI EMATOLOGICHE COMPLETE NEL DEI CASI NON TRATTATI IN PRECEDENZA E REMISSIONI CITOGENETICHE MAGGIORI O COMPLETE NEL DEI CASI ) PAZIENTI CHE RAGGIUNGONO REMISSIONI CITOGENETICHE SIGNIlCATIVE HANNO UNASPETTATIVA DI VITA PIá LUNGA !NCHE I PAZIENTI TRATTATI CON )&. CHE RAGGIUNGONO UNA REMISSIONE EMATOLOGICA MA NON CITOGENETICA HANNO UNA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA SUPERIORE A
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QUELLI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE ,E RISPOSTE CARIOTIPICHE SONO PIá FREQUENTI NEI CASI CON BASSO RISCHIO CALCOLATO SECONDO 3OKAL MA IL FATTORE PROGNOSTICO PIá IMPORTANTE APPARE PERÛ ESSERE LA RISPOSTA EMATOLOGICA ALL)&. ,A DOSE INIZIALE DI )&. D Ò IN GENERE DI -5MDIE PER VIA SOTTOCUTANEA O INTRAMUSCOLARE ,A DOSE DI MANTENIMENTO VA INDI VIDUALIZZATA TENENDO IN CONSIDERAZIONE IL TIPO DI RISPOSTA EMATOLOGICA E LA COMPLIANCE CLINICA DEL PAZIENTE ,A RISPOSTA ALL )&. D VIENE TIPICAMENTE MONITORATA CON STUDI CITOGENETICI IL 3OUTHERN BLOTTING O LA 24 0#2 !L CONTRARIO DELL(5 LAZIONE DELL)&. Ò PIUTTOSTO LENTA INFATTI LA RISPOSTA EMATOLOGICA Ò OSSERVATA IN GENERE DOPO UNA MEDIA DI SETTIMANE 0ER TALE MOTIVO MOLTI CLINICI UTILIZZANO NEI PRIMI MESI ALLO SCOPO DI RAG GIUNGERE UNA CITORIDUZIONE RAPIDA UNASSOCIAZIONE DI (5 E )&. PER POI UTILIZZARE IL SOLO )&. &ORMULAZIONI RECENTI A RILASCIO LENTO HANNO OTTENUTO PERCENTUALI DI RISPOSTE MAGGIORI RISPETTO ALL)&. D CONVENZIONALE CON UN PROlLO DI TOSSICITË ED UNA COMPLIANCE MIGLIORE )&. D PIá ALTRI FARMACI 3ONO STATI PROPOSTI PROTOCOLLI TERAPEUTICI DI USO COMBINATO DI )&. D CON ALTRI FARMACI )N PARTICOLARE SONO STATE STUDIATE ASSOCIAZIONI DI )&. D CON !RA # E OMOARRINGTONINA (! ,!RA # HA DIMOSTRATO IN VITRO UNAZIONE SOPPRESSIVA SELETTIVA NEI CONFRONTI DELLE CELLULE DELLA ,-# RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI 1UANDO UTILIZZATA A BASSE DOSI PER ES MGMDIE SOTTOCUTE PER SETTIMANE PUÛ INDURRE RISPOSTE CITOGENETICHE IN ALCUNI PAZIENTI 'LI STUDI RIPORTATI lNORA CON LASSOCIAZIONE )&. D!RA # HANNO DIMOSTRATO RISULTATI CONTRASTANTI )N UNO STUDIO FRAN CESE SU PAZIENTI CON ,-# IN FASE CRONICA )&. D!RA # HA MOSTRATO SIGNIlCATIVI MIGLIORAMENTI DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE CONTRO A ANNI E DELLA RISPOSTA CITOGENETICA MAGGIORE A MESI CONTRO RISPETTO ALLA TERAPIA CON )&. D COME AGENTE SINGOLO 6ICEVERSA IN UN ANALOGO STUDIO ITALIANO SU PAZIENTI CON ,-# IN FASE CRONICA NON Ò STATO OSSERVATO NESSUN VANTAGGIO DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE RISPETTO ALLAGENTE SINGOLO ,(! UN ALCALOIDE VEGETALE SEMISINTETICO AGISCE INDUCENDO LAPOPTOSI DELLE CELLULE LEUCEMICHE CON OTTENIMENTO DI RISPOSTE EMATOLOGICHE NEL DEI PAZIENTI IN FASE CRONICA E RISPOSTE CITOGENETICHE NEL ) RISULTATI PRELIMINARI DEGLI STUDI DI ASSOCIAZIONE DI )&. D CON !RA # O (! SEMBRANO INDICARE UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE EMATOLOGICHE E CITOGENETICHE RISPETTO AL SOLO )&. D ANCHE SE LIMPATTO SULLA PROGNOSI NON Ò ANCORA NOTO 4RAPIANTO DI CELLULE STAMINALI 4#3 A 4#3 ALLOGENICO 6IENE ATTUALMENTE CONSIGLIATO AI PAZIENTI CON ,-# IN FASE CRONICA DI ETË INFERIORE AI ANNI CHE NON CONSEGUONO UNA RI SPOSTA CITOGENETICA PARZIALE ENTRO MESI DAL TRATTAMENTO E UNA RISPOSTA COMPLETA ENTRO MESI E AI PAZIENTI CON ,-# IN FASE ACCELERATA E IN CRISI BLASTICA 5NA CHEMIOTERAPIA SOVRAMASSIMALE CHIAMATA PIá COMU NEMENTE hREGIME DI CONDIZIONAMENTOv IN GENERE CICLOFOSFAMIDE AD ALTE DOSI PANIRRADIAZIONE CORPOREA OVVERO CICLOFOSFAMIDE BUSULFAN AD ALTE DOSI Ò SEGUITA DALLINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE ALLOGENICHE ) RISULTATI DIPENDONO DALLO STADIO DELLA MALATTIA AL MOMENTO DEL TRAPIANTO ) PAZIENTI IN FASE CRONICA CHE RICEVONO UN 4#3 ALLOGENICO DA FRATELLO (,! IDENTICO HANNO IL DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA ANNI QUELLI IN FASE ACCELERATA IL E QUELLI IN FASE
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BLASTICA CIRCA IL ) RISULTATI MIGLIORI PER I PAZIENTI IN FASE CRONICA SI OTTENGONO SE IL TRAPIANTO VIENE ESEGUITO ENTRO ANNO DALLA DIAGNOSI )NOLTRE I PAZIENTI PIá GIOVANI HANNO UN DECORSO PIá FAVOREVOLE SOPRAV VIVENZA A ANNI DEL NEI PAZIENTI DI ETË ANNI CONTRO IL DI QUELLI DI ETË COMPRESA TRA I E I ANNI ,IRRADIAZIONE SPLENICA PRIMA DEL TRAPIANTO NON MODIlCA LA PROGNOSI 0ER I PAZIENTI CHE NON HANNO UN FRATELLO (,! IDENTICO SI POSSONO CONSIDERARE ALTRI FAMILIARI (,! IDENTICI E ANCHE SOGGETTI NON APPARENTATI MATCHED UNRELATED DONORS ;-5$= )L 4#3 ALLOGENICO DA QUESTI DONATORI ALTERNATIVI Ò GRAVATO DA UNA PERCENTUALE PIá ELEVATA DI FALLIMENTI RISCHIO RELATIVO CORRELATA PER LO PIá A FORME GRAVI DI GRAFT VERSUS HOST DISEASE '6($ .EL 4#3 ALLOGENICO -5$ LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MA LATTIA A ANNI Ò DEL NEI PAZIENTI TRAPIANTATI IN FASE CRONICA )L MONITORAGGIO POST TRAPIANTO INCLUDE LO STUDIO DEL CARIOTIPO LA &)3( E LA 24 0#2 QUANTITATIVA )N GENERE I PAZIENTI 0H CON UN NUMERO DI TRASCRITTI BCR ABL CHE AUMENTA NEL TEMPO SVILUPPERANNO PRIMA UNA RECIDIVA CITOGENETICA E POI UNA RECIDIVA CLINICA )L RISCHIO DI RECIDIVA Ò RELATIVAMENTE PIá ELEVATO SE LA FONTE DI CELLULE STAMINALI VIENE 4 DEPLETA 2ISCHI MINORI DI RECIDIVA SONO STATI OSSERVATI NEI PAZIENTI TRAPIANTATI DA DONATORI NON APPARENTATI E IN QUELLI CHE HANNO SVILUPPATO UNA '6($ CRONICA B 4#3 ALLOGENICO NON MIELOABLATIVO .EGLI ULTIMI ANNI Ò STATO SVILUP PATO UN 4#3 ALLOGENICO CHE IMPIEGA REGIMI DI CONDIZIONAMENTO MENO INTENSIVI CHE SFRUTTANO PIá LEFFETTO DI '6($ CHE LEFFETTO CITOTOSSICO 1UESTO TIPO DI TRAPIANTO COMPORTA UN CHIMERISMO EMOPOIETICO CHE CONSISTE NELLA PRESENZA CONTEMPORANEA DI CELLULE EMOPOIETICHE SIA DEL DONATORE CHE DEL RICEVENTE ) RISULTATI NELLA ,-# SI POSSONO CONSIDE RARE ANCORA PRELIMINARI )N UNO STUDIO SU PAZIENTI CON UN REGIME DI CONDIZIONAMENTO CHE INCLUDEVA BUSULFAN mUDARABINA E GLOBULINA ANTILINFOCITARIA PAZIENTI ERANO LIBERI DA MALATTIA CON UN FOLLOW UP MEDIANO DI MESI C )NFUSIONE DI LINFOCITI DA DONATORE ) PAZIENTI CON RECIDIVA DI ,-# DOPO 4#3 ALLOGENICO CHE RICEVONO INFUSIONI DI LINFOCITI DA DONATORE ),$ HANNO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTA DEL ,A RISPOSTA Ò PIá ALTA NEI PAZIENTI CHE RICEVONO LE ),$ IN RECIDIVA MOLECOLARE O CITOGENETICA RISPETTO A QUELLI IN RECIDIVA EMATOLOGICA ,AZIONE TERAPEUTICA DELLE ),$ SI BASA SULLEFFETTO GRAFT VERSUS LEUKEMIA MEDIATO DALLE CELLULE .+ E DAI LINFOCITI 4 CITOTOSSICI ) TENTATIVI DI RIDURRE LA TOSSICITË DELLE ),$ CHE CONSISTONO PRINCIPALMENTE NELLINDUZIONE DI UNA '6($ ACUTA E NELLA MIELOSOPPRESSIONE CONSISTONO NEL TRASFONDERE PREPARATI DEPLETI IN CELLULE #$ O TRASFONDENDO INIZIALMENTE DOSI MOLTO BASSE DI LINFOCITI 4 PER POI AUMENTARE GRADUALMENTE LE DOSI D 4#3 AUTOLOGO $URANTE LA FASE CRONICA DELLA ,-# ACCANTO ALLE CELLULE 0H Ò POSSIBILE EVIDENZIARE UNA QUOTA DI CELLULE STAMINALI NORMALI CIOÒ 0H 2ECENTEMENTE SONO STATE SVILUPPATE TECNICHE DI AUTOTRAPIANTO CHE CERCANO DI RICOSTITUIRE LEMOPOIESI NORMALE CON QUESTE CELLULE ,E CELLULE STAMINALI #$ 0H VENGONO MOBILIZZATE CON UNA CHEMIOTERAPIA INTENSIVA E RACCOLTE NEL PERIODO DI RISALITA DEI GLOBULI BIANCHI DOPO IL NADIR ,A PROBABILITË DI RACCOGLIERE CELLULE
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0H Ò MAGGIORE NEI PAZIENTI NON TRATTATI IN PRECEDENZA ) PAZIENTI AUTOTRAPIANTATI CON CELLULE 0H POSSONO IN EFFETTI RITORNARE AD UNA EMOPOIESI 0H CHE Ò IN QUALCHE CASO DI LUNGA DURATA $OPO LAVVENTO DELLIMATINIB IL RUOLO TERAPEUTICO DEL 4#3 AUTOLOGO RIMANE MARGI NALE " &ASE BLASTICA )L DELLE CRISI BLASTICHE HA UN FENOTIPO MIELOIDE E IL RESTANTE LINFOIDE /BIETTIVO DEL TRATTAMENTO DELLA CRISI BLASTICA Ò REINDURRE LA FASE CRONICA 1UESTO NEI PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS ADEGUATO VIENE PERSEGUITO ATTRAVERSO GLI STESSI PROTOCOLLI DI CHEMIOTERAPIA INTENSIVA UTILIZZATI NELLA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA E NELLA LEUCEMIA LINFOIDE ACUTA .ELLE FORME MIELOIDI LA PERCENTUALE DI REMISSIONE Ò BASSA E ALCUNI CENTRI UTILIZZANO PERCIÛ DIRETTAMENTE IL 4#3 AUTOLOGO CON CELLULE PRELEVATE IN FASE CRONICA )L 4#3 ALLOGENICO ESPERIBILE SOLO IN UNA LIMITATA PERCENTUALE DI CASI OFFRE UNA SO PRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA A ANNI INTORNO AL .EGLI ANZIANI E NEI PAZIENTI IN CONDIZIONI GENERALI SCADUTE VIENE ATTUATA UNA TERAPIA DI SUPPORTO E DI CONTENIMENTO DELLESPANSIONE DEL CLONE LEUCEMICO 3OVENTE VENGONO UTILIZZATI IN MONO O POLICHEMIOTERAPIA IDROSSIUREA MERCAPTOPURINA !RA # O VINDESINA ,IMATINIB Ò STATO UTILIZZATO SIA NELLE CRISI BLASTICHE MIELOIDI CHE LINFOIDI .ELLE PRIME CONSENTE DI OTTENERE UNA PERCENTUALE GLOBALE DI RISPOSTE DEL CON DI 2# MENTRE NELLE SECONDE LA PERCENTUALE DI 2# Ò DEL )N ENTRAMBI I CASI LE RISPOSTE SONO IN GENERE DI BREVE DURATA 8 &OLLOW UP ! &ASE CRONICA $URANTE LA FASE CRONICA I PAZIENTE VENGONO SOTTOPOSTI A CONTROLLI CLINICI E DI LABORATORIO OGNI MESE /GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI %SAME EMOCROMOCITOMETRICO %SAMI EMATICI DI ROUTINE "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE 6IENE ESEGUITA OGNI MESI PER VALUTARE EVENTUALI MODIlCAZIONI DEL GRADO DI lBROSI MIDOLLARE #ITOGENETICA E 24 0#2 ) CONTROLLI CITOGENETICI ED EVENTUALMENTE MOLE COLARI VENGONO ESEGUITI OGNI MESI NEI PAZIENTI PIá GIOVANI CHE POSSONO ESSERE SOTTOPOSTI A TERAPIE ALTERNATIVE ALLIMATINIB .ELLANZIANO QUESTI CONTROLLI NON HANNO UN REALE IMPATTO SULLA GESTIONE TERAPEUTICA %SAMI OPZIONALI 6ENGONO RICHIESTI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE INIZIALI PRESENTATE DAL PAZIENTE E AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI " 0OST TRAPIANTO .EL POST TRAPIANTO I PAZIENTI VENGONO SOTTOPOSTI A CONTROLLI OGNI DUE SETTIMANE PER I PRIMI SEI MESI /GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI E DELLE VIE AEREE %SAME EMOCROMOCITOMETRICO %SAMI EMATICI DI ROUTINE "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE 6IENE ESEGUITA OGNI MESI PER VALUTARE LA CEL LULARITË ED EVENTUALI MODIlCAZIONI DEL GRADO DI lBROSI MIDOLLARE #ITOGENETICA E 24 0#2 $OPO IL 4#3 SIA AUTOLOGO CHE ALLOGENICO LESA ME CITOGENETICO CONVENZIONALE EO &)3( E LA 24 0#2 VENGONO ESEGUITI OGNI MESI PER IL PRIMO ANNO !LCUNI GRUPPI ESEGUONO CONTROLLI CON LA 0#2 ANCHE PIá FREQUENTI )L RIARRANGIAMENTO DI BCR PUÛ PERSISTERE PER
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MOLTO TEMPO DOPO IL 4#3 ALLOGENICO ANCHE ANNI PRIMA DI NON ESSERE PIá EVIDENZIABILE CON LA 24 0#2 %SAMI OPZIONALI 6ENGONO RICHIESTI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE INIZIALI PRESENTATE DAL PAZIENTE E AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,A LEUCEMIA LINFATICA CRONICA ,,# Ò LA FORMA PIá COMUNE DI LEUCEMIA ) DATI RELATIVI AGLI ANNI INDICANO CHE LA ,,# RAPPRESENTA IL DI TUTTE LE LEUCEMIE NEGLI 53! ,INCIDENZA ANNUALE NEGLI ANNI Ò STATA DI NUOVI CASI PER ABITANTI " %TË µ UNA MALATTIA DELLADULTO E DELLANZIANO CON UNETË MEDIANA ALLA DIAGNOSI DI ANNI E PIá DEL DEI CASI AL DI SOPRA DEI ANNI DI ETË ,A ,,# Ò MOLTO RARA AL DI SOTTO DEI ANNI DI ETË # 3ESSO µ PIá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE CHE IN QUELLO FEMMINILE $ 2AZZA ,A ,,# HA UNA INCIDENZA LEGGERMENTE PIá ELEVATA NEI BIANCHI CHE NEI NERI MENTRE Ò MOLTO PIá RARA TRA LE POPOLAZIONI ASIATICHE DOVE COSTITUISCE SOLO IL DI TUTTE LE LEUCEMIE ,A CAUSA DI QUESTE DIFFERENZE Ò VEROSIMIL MENTE GENETICA PIUTTOSTO CHE AMBIENTALE PERCHÏ I GIAPPONESI CHE SI SONO INSEDIATI NELLE (AWAII NON HANNO UNA INCIDENZA DELLA ,,# SUPERIORE RISPETTO AI GIAPPONESI RESIDENTI NEL LORO PAESE DI ORIGINE 0ER DI PIá LE CARATTERISTICHE CLINICHE CITOGENETICHE E MOLECOLARI DELLA ,,# IN 'IAPPONE SONO SIMILI A QUELLE IN /CCIDENTE % !REA GEOGRAlCA .ELLAMBITO DELLO STESSO GRUPPO ETNICO NON SONO STATE RIPORTATE AREE GEOGRAlCHE CON PARTICOLARI VARIAZIONI DI INCIDENZA )) %TIOLOGIA 0ER NESSUNO DEI PRINCIPALI LEUCEMOGENI NOTI PRIMO FRA TUTTI LE RADIA ZIONI IONIZZANTI Ò STATA ACCERTATA UNA CORRELAZIONE EZIOLOGICA CON LA ,,# 3ONO IMPUTATI FATTORI GENETICI IN QUANTO I FAMILIARI DI PRIMO GRADO DI SOGGETTI AFFETTI DA ,,# HANNO UN RISCHIO TRIPLICATO DI AMMALARSI DI ,,# E DI ALTRE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ! !NOMALIE CITOGENETICHE )L MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE DI COLTURA E LUSO DI MITOGENI POLICLONALI PER LA LINEA LINFOIDE " HA CONSENTITO DI DIMOSTRARE ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO NON RANDOM IN ALMENO IL DEI CASI )N UNO STUDIO USANDO LA TECNICA &)3( ANOMALIE CROMOSOMICHE SONO STATE DIAGNOSTICATE NELL DEI CASI ,E ALTERAZIONI PIá COMUNI SONO RISULTATE LA TRISOMIA DEL DEI CASI E LA DELEZIONE DEL A LIVELLO DELLA BANDA Q IN PROSSIMITË DEL GENE ONCOSOPPRESSORE 2B ,A MAGGIOR PARTE DEI CASI DI TRISOMIA E DELLE DELEZIONI Q NON SONO RILEVABILI ALLESAME CITOGENETICO CLASSICO MA CON LUSO DI SONDE MOLECOLARI PER LA REGIONE Q SONO STATE SVELATE NEL E NEL DEI CASI DI ,,# RISPETTIVAMENTE 3EMPRE USANDO LA TECNICA &)3( DELEZIONI DI Q SONO STATE TROVATE NEL DEI PAZIENTI E DELEZIONI DI P NEL ,E ANOMALIE DEL CARIOTIPO DIVENTANO PIá FREQUENTI CON IL TRASCORRERE DEL TEMPO )N UNO STUDIO PROSPETTICO DI ANNI SU PAZIENTI ANOMALIE CROMOSOMICHE AGGIUNTIVE SONO STATE TROVATE NEL DEI CASI LA PIá FREQUENTE DELLE QUALI ERA LA DELEZIONE DI Q " !LTERAZIONI MOLECOLARI #OME GIË ACCENNATO RIARRANGIAMENTI DEL PROTO ONCOGENE BCL SI TROVANO IN MENO DEL DEI CASI MENTRE MUTAZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P SONO STATI TROVATI NEL DEI PAZIENTI CON
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,,# ALLA DIAGNOSI ,E MUTAZIONI DI P SI ASSOCIANO IN GENERE AD UNA SCARSA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA E AD UNA PROGNOSI GRAVE ,E MUTAZIONI SOMATICHE DELLA REGIONE VARIABILE DELLE CATENE PESANTI )G6( SONO STATE RICONOSCIUTE RECENTEMENTE IN UN SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI CON UNA PROGNOSI PARTICOLARMEN TE FAVOREVOLE ) PAZIENTI CON ,,# ALLO STADIO INIZIALE "INET ! 2AI E MUTAZIONE SOMATICA DI )G6( HANNO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI ANNI QUELLI SENZA MUTAZIONE SOMATICA UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI ANNI ) MECCANISMI BIOLOGICI ALLA BASE DI QUESTO COMPORTAMENTO DELLA MALATTIA COSÖ DIVERSO NON SONO ANCORA BEN CHIARI .ORMALMENTE LE MUTAZIONI SOMATICHE DEI LINFOCITI " AVVENGONO NEI CENTRI GERMINALI COME CONSEGUENZA DEL CONTATTO CON LANTIGENE PRESENTATO DALLE CELLULE DENDRITICHE E IN PRESENZA DEI LINFOCITI 4 3I RITIENE CHE LA STIMOLAZIONE DEL RECETTORE DEI LINFOCITI " AL DI FUORI DI QUESTE CIRCOSTANZE COME DA ANTIGENI 4 INDIPENDENTI O DA SUPERANTIGENI NON INDUCA LE MUTAZIONI SOMATICHE .EI CASI SENZA MUTAZIONE SOMATICA SI VERIlCA LATTIVAZIONE DEL GENE :!0 UNA TIROSIN CHINASI CHE NORMALMENTE PARTECIPA NELLA CASCATA DI SEGNALI CHE CONDUCONO ALLATTIVAZIONE DEI LINFOCITI 4 DELLE CELLULE .+ E DELLE MASTCELLULE :!0 VIENE CONSIDERATO COME UN BUON MARCATORE SURROGATO DELLA MUTAZIONE SOMATICA DI )G6( AVENDO UN TASSO DI CONCORDANZA ED HA IL VANTAGGIO DI ESSERE DETERMINABILE CON UNA METODICA ACCESSIBILE A TUTTI I LABORATORI COME LA CITOmUORIMETRIA A mUSSO )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,A ,,# Ò UNA NEOPLASIA CARATTERIZZATA DALLESPAN SIONE DI UN CLONE DI PICCOLI LINFOCITI CHE SI ACCUMULANO NEL MIDOLLO OSSEO NEI LINFONODI NELLA MILZA NEL FEGATO NONCHÏ IN MOLTE ALTRE SEDI DELLORGANISMO )N OLTRE IL DEI CASI SI TRATTA DI UN CLONE LINFOCITARIO " MENTRE IN CIRCA IL I LINFOCITI HANNO UN FENOTIPO 4 ! #ELLULA DI ORIGINE ,E CELLULE DELLA ,,# ESPRIMONO ANTIGENI PAN " (,! $2 #$ #$ #$ )G ETC E ANTIGENI DI ATTIVAZIONE #$ #$ #$ #$ ETC MA NON GLI ANTIGENI DI DIFFERENZIAZIONE TERMINALE ESPRESSI DALLE PLASMACELLULE 5NA CARATTERISTICA IMMUNOFENOTIPICA Ò LESPRESSIONE DI #$ CHE IN PASSATO SI RITENEVA RISTRETTO AI LINFOCITI 4 ) LINFOCITI " #$ NORMALMENTE PRESENTI NELLA ZONA MANTELLARE DEI LINFONODI E IN PICCOLA PARTE NEL SANGUE PERIFERICO SONO IMPLICATI NEI FENOMENI AUTOIMMUNITARI COME GENERATORI DI AUTOANTICORPI #IÛ PUÛ SPIEGARE LELEVATA INCIDENZA DI TROMBO CITOPENIA AUTOIMMUNE DI ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE E DI ALTRI DISORDINI AUTOIMMUNI CHE SI RISCONTRA NELLA ,,# " #ARATTERISTICHE PROLIFERATIVE ) LINFOCITI LEUCEMICI SONO SCARSAMENTE PROLI FERANTI FUNZIONALMENTE INCOMPETENTI CON PROLUNGATA SOPRAVVIVENZA ANCHE DI ANNI IN CIRCOLO 1UESTULTIMA CARATTERISTICA Ò VEROSIMILMENTE LEGATA AD UNINIBIZIONE DELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA APOPTOSI DOVUTA ALLAUMENTATA ESPRESSIONE DEL PRODOTTO DEL GENE BCL )NFATTI NONOSTANTE LESIGUO NUMERO DI PAZIENTI CHE PRESENTANO UN BCL RIARRANGIATO NELLA MAGGIOR PARTE DI ESSI I LINFOCITI LEUCEMICI ESPRIMONO LIVELLI ELEVATI DELLA PROTEINA BCL ,E CELLULE LEUCEMICHE ESPRIMONO INOLTRE ALTI LIVELLI DI UNALTRA PROTEINA ANTI APOPTOTICA "#, 8$ E BASSI LIVELLI DELLA PROTEINA PRO APOPTOTI CA "!8 -ESSE IN COLTURA SENZA MITOGENI LE CELLULE LEUCEMICHE TENDONO A MORIRE PERCHÏ PERDONO LA PROTEINA BCL )N PRESENZA DI STIMOLI MITOGENICI ), )&. J 40! LE CELLULE TENDONO ANCHE A DIFFERENZIARE SUGGERENDO CHE LA CELLULA COLPITA DALLEVENTO MUTAGENO NON Ò POI TOTALMENTE BLOCCATA IN
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QUELLO STADIO MATURATIVO 5N ALTRO FATTORE CHE PUÛ CONTRIBUIRE ALLA PROLUNGATA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE LEUCEMICHE DELLA ,,# Ò LESPRESSIONE DELLA OSSIDO NITRICO SINTETASI INDUCIBILE I./3 DAL MOMENTO CHE LOSSIDO NITRICO ESERCITA UN EFFETTO ANTIAPOPTOTICO # ,INFOCITOSI MONOCLONALE DI SIGNIlCATO INDETERMINATO -,53 .EL DI INDIVIDUI PER ALTRO NORMALI SI PUÛ DIAGNOSTICARE LA PRESENZA DI UNA PICCOLA PERCENTUALE DI LINFOCITI MONOCLONALI IN NUMERO INFERIORE A §, 1UESTA ENTITË Ò STATA DElNITA -,53 E PROBABILMENTE INCLUDE CASI DI ,,# IN FASE MOLTO INIZIALE CHE POI PROGREDIRANNO IN UNA MALATTIA CONCLAMATA E CASI CHE RIMARRANNO INDElNITAMENTE CON QUESTA ANOMALIA hBENIGNAv ,INCIDENZA DI -,53 Ò NETTAMENTE SUPERIORE NEI PARENTI DI PRIMO GRADO DI SOGGETTI CON ,,# SUGGERENDO UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA ALLESPANSIONE MONOCLO NALE DEI LINFOCITI " $ -ODALITË DI DIFFUSIONE ,E CELLULE LEUCEMICHE TENDONO AD ESPANDERSI NEL MIDOLLO OSSEO E AD INlLTRARE PER VIA EMATICA O LINFATICA GLI ORGANI SEDE DI EMOPOIESI FETALE FEGATO E SOPRATTUTTO MILZA E I LINFONODI !NCHE GLI ALTRI ORGANI POSSONO ESSERE SEDE DI INlLTRAZIONE LEUCEMICA SOPRATTUTTO NELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA % 3TORIA NATURALE ,A ,,# HA UNA EVOLUZIONE LENTISSIMA NEL TEMPO 2ARAMENTE EVOLVE IN FORME PIá AGGRESSIVE QUALI LA LEUCEMIA PROLINFOCITICA O IL LINFOMA IMMUNOBLASTICO )N QUESTI CASI LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA SI ACCOMPAGNA A MUTAZIONI PUNTIFORMI O DELEZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P )L DECESSO AVVIENE PER LO PIá PER COMPLICANZE INFETTIVE 6 $IAGNOSI ,A ,,# Ò UNEMOPATIA A DECORSO ASSAI LENTO CHE PER LUNGO TEMPO PUÛ NON COMPROMETTERE IN MANIERA EVIDENTE LE CONDIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE -ENTRE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI LA DIAGNOSI VIENE POSTA OCCASIONALMENTE A SEGUITO DI ESAMI EMATOLOGICI DI ROUTINE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA MALATTIA SI PRESENTA CON SINTOMI ASPECIlCI QUALI ASTENIA ANORESSIA PALLORE PERDITA DI PESO ,A SINTOMATOLOGIA Ò IN GENERE SFUMATA E SPESSO Ò ATTRIBUITA ALLETË AVANZATA DEL PAZIENTE ,A DIAGNOSI PUÛ ESSERE PERTANTO RITARDATA ANCHE DI ANNI lNO ALLA COMPARSA DI MANIFESTAZIONI PIá TIPICHE COME LE LINFOADENOMEGALIE SUPERlCIALI 3OLO IN CIRCA IL DEI CASI LESORDIO Ò PIá ACUTO CON FEBBRE DI NATURA INFETTIVA STATO ANEMICO ANCHE GRAVE SINDROME EMORRAGICA CUTANEO MUCOSA ! 3EGNI CLINICI !LLESAME OBIETTIVO IL DEI PAZIENTI PRESENTA LINFOADENOME GALIE PLURIREGIONALI CARATTERISTICAMENTE SIMMETRICHE ) LINFONODI SONO DI DIA METRO VARIABILE IN GENERE CM INDOLENTI DI CONSISTENZA PARENCHIMATOSA NON ADERENTI ALLE STRUTTURE CIRCOSTANTI ,A MILZA E IL FEGATO SONO INGRANDITI NEL E NEL DEI CASI RISPETTIVAMENTE )N PARTICOLARE LA SPLENOME GALIA PUÛ ESSERE IN ALCUNE FORME CONSIDEREVOLE E COSTITUIRE LUNICO SINTOMO OBIETTIVO DI RILIEVO 'LI INFARTI SPLENICI SONO COMUNQUE RELATIVAMENTE RARI µ FREQUENTE IL RISCONTRO DI UNA IPERTROlA DELLE STRUTTURE LINFATICHE DELLANELLO DEL 7ALDEYER 0ER QUANTO RIGUARDA LA CUTE OLTRE ALLA SINTOMATOLOGIA EMORRAGI CA PORPORA ECCHIMOSI EMATOMI FREQUENTE NELLE FORME CON PIASTRINOPENIA SPICCATA SI POSSONO RISCONTRARE RARAMENTE FORMAZIONI MACULOPAPULARI DI TIPO INlLTRATIVO O ERITRODERMICO DIFFUSO 1UANDO Ò PRESENTE LANEMIA SARË EVIDENTE IL PALLORE CUTANEO E MUCOSO ASSOCIATO AD ITTERO O SUBITTERO NEI CASI IN CUI SIA PRESENTE UN PROCESSO EMOLITICO 4ALORA PUÛ ESSERE EVIDENTE UN INTERESSAMEN TO LEUCEMICO DELLE GHIANDOLE LACRIMALI E SOTTOMANDIBOLARI CONlGURANTE IL QUADRO DENOMINATO SINDROME DI -IKULICZ
/(8&(0,(&521,&+(
" %SAME EMOCROMOCITOMETRICO ,ESAME PIá IMPORTANTE PER LA DIAGNOSI Ò QUELLO EMOCROMOCITOMETRICO )L NUMERO DEI LEUCOCITI NEL DEI CASI VARIA TRA E X, E NEL DEI CASI OLTREPASSA IL VALORE DI §, 0Iá RARAMENTE NELLE FORME CARATTERIZZATE DA IPERSPLENISMO SI POSSONO OSSERVARE CONTE DI GLOBULI BIANCHI INFERIORI A §, ,A LINFOCITOSI PERIFERICA ASSOLUTA LINFOCITI §, CON PERCENTUALE DI LINFOCITI VARIABILE NELLA CONTA DIFFERENZIALE DAL AL COSTITUISCE IL DATO EMATOLOGICO FON DAMENTALE ,ESAME MORFOLOGICO PERMETTE DI RICONOSCERE UNA POPOLAZIONE DI CELLULE COSTITUITE IN MASSIMA PARTE DA PICCOLI LINFOCITI DIAMETRO PM CON ELEVATO RAPPORTO NUCLEO CITOPLASMATICO CROMATINA DENSA SENZA NUCLEO LI !LCUNI DI QUESTI ELEMENTI VENGONO DISTRUTTI DURANTE LALLESTIMENTO DELLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO ED I RESIDUI STROMALI APPAIONO ALLOSSERVAZIONE MICROSCOPICA COME CARATTERISTICHE OMBRE NUCLEARI OMBRE DI 'UMPRECHT !CCANTO A QUESTA POPOLAZIONE LINFOCITARIA UNIFORME SONO PRESENTI IN PICCO LA PERCENTUALE CELLULE LINFOIDI DI MAGGIORI DIMENSIONI CON ASPETTO PIá INDIFFERENZIATO CROMATINA DISPERSA PRESENZA DI VOLUMINOSI NUCLEOLI CITOPLASMA ABBONDANTE E BASOlLO DENOMINATE PROLINFOCITI .EL NEI PAZIENTI SI OSSERVA UNO STATO ANEMICO PER LO PIá NON MOLTO MARCATO PIá RARA Ò LA PIASTRINOPENIA ED ANCHE QUESTA IN GENERE DI MODESTA ENTITË PIASTRI NE §, %NTRAMBE QUESTE CONDIZIONI SONO IN GENERE SECONDARIE ALLINSUFlCIENZA MIDOLLARE E SI MANIFESTANO PIá FREQUENTEMENTE NEL DECORSO DELLA MALATTIA NON DI RADO PERÛ RICONOSCONO UNA PATOGENESI AUTOIMMUNE # -IDOLLO OSSEO ,ASPIRATO MIDOLLARE MOSTRA UNAUMENTATA CELLULARITË CON INlLTRAZIONE SUPERIORE AL E lNO AL DI LINFOCITI MATURI ,A RI DUZIONE DELLE ALTRE LINEE MATURATIVE Ò INIZIALMENTE SOLO RELATIVA )PERPLASIA ERITROBLASTICA PUÛ OSSERVARSI IN CORSO DI COMPLICANZE EMOLITICHE ,ESAME DEL MIDOLLO PUÛ ESSERE COMPLETATO DALLA BIOPSIA OSSEA CHE EVIDENZIA UN PATTERN DI INlLTRAZIONE LINFOCITARIA DI TIPO NODULARE INTERSTIZIALE MISTO NODULARE E INTERSTIZIALE E DIFFUSO STUDI SEQUENZIALI HANNO DIMOSTRATO CHE QUESTI ASPET TI RAPPRESENTANO UN PROCESSO DINAMICO E CHE LINlLTRAZIONE DI TIPO DIFFUSO COINCIDE CON LA PROGRESSIONE DELLA LEUCEMIA $ )MMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO %SAME FONDAMENTALE PER LA DIAGNOSI ,E CEL LULE DELLA ,,# SI CARATTERIZZANO PER PER LA COESPRESSIONE DI ANTIGENI PAN " COME #$ E #$ DI IMMUNOGLOBULINE DI SUPERlCIE A BASSA DENSITË IN GENERE )G- OPPURE )G- )G$ CON RESTRIZIONE MONOCLONALE PER LE CATENE LEGGERE N O O E DI #$ .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI VIENE ESPRESSO ANCHE #$ 4ABELLA % !LTRE INDAGINI DI LABORATORIO ,URICEMIA PUÛ RISULTARE ELEVATA PER AUMENTATO METABOLISMO PURINICO ,A ,$( Ò ELEVATA IN PROPORZIONE ALLA MASSA LEUCO CITARIA COSÖ COME LA E MICROGLOBULINA )L PROTIDOGRAMMA PUÛ SVELARE UNA IPOGAMMAGLOBULINEMIA EO UNA COMPONENTE MONOCLONALE )L TEST DI #OOMBS DIRETTO PUÛ ESSERE POSITIVO ANCHE IN ASSENZA DI UNA SINTOMATOLOGIA EMOLITICA EVIDENTE & $IAGNOSTICA STRUMENTALE ,ECOGRAlA O LA 4# PERMETTONO DI VALUTARE IN MANIERA PIá PRECISA LENTITË DELLEPATOSPLENOMEGALIA E LINTERESSAMENTO DELLE REGIONI LINFONODALI PROFONDE SOPRATTUTTO IN SEDE RETROPERITONEALE E LOMBO AORTICA ' 3INDROMI PARANEOPLASTICHE .ELLA ,,# Ò STATO DESCRITTO UNA FORMA PARA NEOPLASTICA DI PEMlGO DELLE MUCOSE ORALE E CONGIUNTIVALI E DELLA CUTE DELLE
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LABBRA 1UESTE LESIONI SONO LEGATE AD UN PROCESSO ACANTOLITICO DETERMINATO DA AUTOANTICORPI ANTI EPIDERMIDE ( ,,# A LINFOCITI 4 1UESTA VARIANTE COSTITUISCE CIRCA IL DELLE ,,# ) LINFOCITI NEOPLASTICI PRESENTANO UN RIARRANGIAMENTO MONOCLONALE DEI GENI CHE CODIlCANO LE CATENE D E E DEL RECETTORE DELLE CELLULE 4 3UL VERSANTE IMMUNOFENOTIPICO Ò DA SOTTOLINEARE LA MANCANZA DI MARCATORI DELLA LINEA " E LESPRESSIONE ALTERNATIVA DI #$ E #$ OLTRE CHE DI #$ $AL PUNTO DI VISTA CLINICO CÒ UNA CONSIDEREVOLE ETEROGENEITË NELLA PRESENTAZIONE CLINICA E NELLA AGGRESSIVITË DELLA MALATTIA DA FORME INDOLENTI CON SCARSO IMPEGNO DEL MIDOLLO OSSEO E DEGLI ORGANI LINFOIDI A FORME AGGRESSIVE CON INTERESSAMENTO DI ORGANI EXTRALINFOIDI COME LA CUTE E IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ) ,EUCEMIA PROLINFOCITICA ,0, ,A ,0, Ò UN DISORDINE LINFOPROLIFERATIVO CRONICO CON CARATTERISTICHE CLINICHE CITOLOGICHE E IMMUNOFENOTIPICHE CHE SOMIGLIANO PIá A QUELLE DI UN LINFOMA NON (ODGKIN CHE ALLA ,,# ) PAZIENTI CON ,0, HANNO UNETË MEDIANA ALLA DIAGNOSI PIá AVANZATA DI QUELLI CON ,,# UNA CONTA LEUCOCITARIA IN GENERE ELEVATA E UNA MARCATA SPLENOMEGALIA CON UNA LINFOADENOPATIA SOLO MARGINALE ,A CELLULA PREDOMINANTE Ò IL PROLINFOCITO E SI PONE DIAGNOSI DI ,0, QUANDO LA PERCENTUALE DI PROLINFOCITI NEL SANGUE PERIFERICO Ò SUPERIORE AL #IRCA I DUE TERZI DEI CASI DI ,0, HANNO UN IMMUNOFENOTIPO CHE DIFFERISCE SIGNIlCATIVAMENTE DA QUELLO DELLA ,,# 4A BELLA )N UN ALTRO TERZO DI CASI LIMMUNOFENOTIPO Ò INTERMEDIO TRA LA CLASSICA ,,# E LA TIPICA ,0, ,E ANOMALIE CITOGENITCHE PIá FREQUENTI SONO LA TRISOMIA LA TRISOMIA DEL Q E TRASLOCAZIONI VARIE CHE INTERESSANO IL CROMOSOMA Q ,E MUTAZIONI DI P SONO FREQUENTI * ,,#,0, O ,,# hMIXED CELL TYPEv 3I CARATTERIZZA PER UNA PERCENTUALE DI PROLINFOCITI COMPRESA TRA IL E IL ) PAZIENTI CON ,,#,0, HAN NO UNA DISTRIBUZIONE DI ETË SOVRAPPONIBILE A QUELLE DEI PAZIENTI CON ,,# TIPICA MENTRE DAL PUNTO DI VISTA CLINICO TENDONO AD AVERE UNA PIá SPICCATA SPLENOMEGALIA .ELLA GRANDE MAGGIORANZA DEI CASI LA QUOTA DI PROLINFOCITI RIMANE STAZIONARIA PER LUNGHI PERIODI ED IL DECORSO CLINICO Ò SOVRAPPONIBILE A QUELLO DEI PAZIENTI CON ,,# TIPICA NEL CIRCA SI ASSISTE AD UN PROGRESSIVO AUMENTO DELLA QUOTA PROLINFOCITARIA PARALLELAMENTE ALLO SVILUPPO DI ANEMIA E PIASTRINOPENIA INGRAVESCENTI ADENOPATIA E SPLENOMEGALIA PROGRESSIVE E
4ABELLA &ENOTIPO IMMUNOLOGICO DELLA ,,# A LINFOCITI " E DEI LINFOMI CHE PIá LE SOMIGLIANO !NTIGENE S)G #$ #$ #$ #$ #$ #$B &-# #$
,,# "
,0, "
,INFOMA -ANTELLARE
3,6,
,INFOMA &OLLICOLARE
$EBOLE $EBOLE O n $EBOLE O n n n
n n
n n
n n n
!BBREVIAZIONI S)G IMMUNOGLOBULINE DI SUPERlCIE ,0, " LEUCEMIA PROLINFOCITICA " 3,6, LINFOMA SPLENICO CON LINFOCITI VILLOSI
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RESISTENZA ALLA TERAPIA )N QUESTI CASI IL CLONE PROLINFOCITARIO SEMBRA DERIVARE DIRETTAMENTE DAL CLONE ORIGINARIO DELLA ,,# + $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A MONOCLONALITË LA COESPRESSIONE DI ANTIGENI PAN " E DI #$ PERMETTE DI DISTINGUERE LA ,,# DALLE LINFOCITOSI REATTIVE ,A LEUCEMIA PROLINFOCITICA LA HAIRY CELL LEUKEMIA E I LINFOMI A BASSO GRADO OLTRE ALLIMMUNOFENOTIPO POSSEGGONO ANCHE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DISTINTIVE 6) 0REVENZIONE ! 0REVENZIONE PRIMARIA .ON ESISTONO DATI CHE SUGGERISCANO MISURE DI PRE VENZIONE PRIMARIA " 0REVENZIONE SECONDARIA .ON ESISTONO STUDI CHE INDICHINO CHE UNA DIAGNOSI PRECOCE CONDUCA AD UN ALLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 5NA VISITA MEDICA E UN ESAME EMOCROMOCITOMETRICO ANNUALI APPAIONO LE MISURE DI PREVENZIONE SECONDARIA PIá IDONEE 6)) 3TADIAZIONE ! LIVELLO INTERNAZIONALE VENGONO SEGUITI DUE SISTEMI DI STADIAZIONE CLINICA QUELLO DI 2AI RECENTEMENTE MODIlCATO IN UN 7ORKSHOP DEL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE E QUELLO DI "INET 4ABELLA 1UESTI SISTEMI PRENDONO IN CONSIDERAZIONE IL NUMERO DI AREE LINFONODALI INTERESSATE DALLA MALATTIA NONCHÏ IL GRADO DI ANEMIA E DI PIASTRINOPENIA 6))) 0ROGNOSI ,A MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON ,,# Ò DI CIRCA ANNI E POCO MENO DEL SOPRAVVIVE OLTRE I ANNI ) SISTEMI DI STADIAZIONE DI 2AI MODIlCATO E DI "INET PERMETTONO DI CLASSIlCARE I PAZIENTI IN TRE GRUPPI DI RISCHIO 4ABELLA ,ASPETTATIVA DI VITA Ò SUPERIORE AI ANNI A PARTIRE DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI PER IL GRUPPO A BASSO RISCHIO ANNI PER IL GRUPPO A RISCHIO INTER MEDIO E ANNI PER QUELLO AD ALTO RISCHIO 2ECENTEMENTE ALTRI PARAMETRI SI SONO RIVELATI DI UTILITË PROGNOSTICA 3I ASSOCIANO A PROGNOSI PEGGIORE A LASSENZA DI MUTAZIONI SOMATICHE DI )G6( B LESPRESSIONE DI PROTEINA :!0 C LESPRESSIO NE DI #$ D UN TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEI LINFOCITI INFERIORE AI MESI E UN PATTERN DI INlLTRATO LINFOCITARIO DIFFUSO ALLESAME BIOPTICO DEL MIDOLLO OSSEO F LIVELLI SIERICI ELEVATI DI ,$( G LIVELLI SIERICI ELEVATI DI E MICROGLOBULINA H LIVELLI SIERICI ELEVATI DELLA FORMA SOLUBILE DI #$ I LIVELLI SIERICI DI TIMIDIN CHINASI 5, )8 4ERAPIA 0ER UNIMPOSTAZIONE RAZIONALE DELLA TERAPIA DELLA ,,# BISOGNA TENERE CONTO DI ALCUNI PARAMETRI FONDAMENTALI CHE SONO LETË DEL PAZIENTE LO STADIO DELLA MALATTIA E LATTIVITË DELLA MALATTIA INDOLENTE O AGGRESSIVA )N GENERALE LOBIETTIVO TERAPEUTICO Ò QUELLO DI CONTENERE LA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA CON CONSEGUENTE MIGLIORAMENTO DELLA SINTOMATOLOGIA CLINICA .EI PAZIENTI CON MALATTIA LIMITATA ED INDOLENTE PAZIENTI A BASSO RISCHIO STADIO SOPRATTUTTO SE ANZIANI Ò PRASSI COMUNE NON INTRAPRENDERE ALCUN TRATTAMENTO lNO A PROGRESSIONE EVIDENTE DELLA MALATTIA ) CRITERI PER LA RISPOSTA ALLA TERAPIA SONO RIASSUNTI NELLA 4ABELLA ! #HEMIOTERAPIA CONVENZIONALE ,A TERAPIA PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATA PRE VEDE LIMPIEGO DI CORTICOSTEROIDI ED ALCHILANTI IN PARTICOLARE IL CLORAMBUCIL )L DOSAGGIO DEI DUE FARMACI VARIA NELLA TERAPIA DI ATTACCO MEDIAMENTE PER IL CLORAMBUCIL MGMDIE PER GIORNI PER IL PREDNISONE MGDIE .ELLE FASI AVANZATE E NEI PAZIENTI RESISTENTI AL CLORAMBUCIL Ò INDICATO UN TRAT TAMENTO POLICHEMIOTERAPICO CON SCHEMI TIPO #60 OVVERO CON mUDARABINA 1UESTA AL DOSAGGIO DI MGMDIE PER GIORNI CONSECUTIVI AL MESE PER MESI Ò IN GRADO DI OTTENERE NEI PAZIENTE PRECEDENTEMENTE NON TRATTATI UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE SUPERIORE A QUELLA OTTENIBILE CON LO SCHEMA
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4ABELLA #RITERI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA NELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA FORMULATI DAL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE 2ISPOSTA COMPLETA $URATA t MESI $EVONO ESSERE PRESENTI TUTTI I SEGUENTI %SAME CLINICO NORMALE IN PARTICOLARE ASSENZA DI LINFOADENOMEGALIE ED EPATOSPLENOMEGALIA !SSENZA DI SINTOMI SISTEMICI .ORMALIZZAZIONE DELLEMOCROMO EMOGLOBINA GD, LINFOCITI § , NEUTROlLI § , PIASTRINE § , -IDOLLO OSSEO NORMOCELLULARE PER LETË CON LINFOCITI MIDOLLARI !SSENZA DI AGGREGATI LINFOCITARI ALLA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE 2ISPOSTA PARZIALE $URATA t MESI $EVONO ESSERE PRESENTI TUTTI I SEGUENTI -IGLIORAMENTO DELLO STADIO CLINICO 2IDUZIONE VOLUMETRICA t DELLE AREE LINFONODALI INTERESSATE 2IDUZIONE VOLUMETRICA DI FEGATO E MILZA t PIá UNO O PIá DEI SEGUENTI .EUTROlLI t P, O UN AUMENTO t 0IASTRINE t P, O UN AUMENTO t %MOGLOBINA t GD, O UN AUMENTO t SENZA TRASFUSIONI ,A PERSISTENZA DI AGGREGATI LINFOCITARI ALLA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE CON NORMALIZZAZIONE DEGLI ALTRI PARAMETRI VIENE CLASSIlCATA COME hRISPOSTA PARZIALE NODULAREv ,A PERSISTENZA DI ANEMIA O PIASTRINOPENIA CHE SI PENSA SIANO DOVUTE A TOSSICITË FARMACOLOGICA VIENE COMUNQUE CLASSIlCATA COME RISPOSTA PARZIALE -ALATTIA STABILE -ALATTIA NON RISPONDENTE ALLA TERAPIA MA SENZA SEGNI DI PROGRESSIONE 0ROGRESSIONE DI MALATTIA $EVE ESSERE PRESENTE ALMENO UNO DEI SEGUENTI SEGNI !UMENTO DI VOLUME DI ALMENO LINFONODI O COMPARSA DI NUOVI LINFONODI PATOLOGICI !UMENTO DELLEPATOMEGALIA O DELLA SPLENOMEGALIA t COMPARSA DI EPATOMEGALIA O SPLENOMEGALIA SE PRECEDENTEMENTE NON PRESENTI 4RASFORMAZIONE DI UNA SINDROME LINFOPROLIFERATIVA PIá AGGRESSIVA SINDROME DI 2ICHTER O LEUCEMIA PROLINFOCITICA !UMENTO DELLA CONTA LINFOCITARIA IN VALORI ASSOLUTI
CLORAMBUCIL PREDNISONE CONTRO NONCHÏ UNA DURATA DELLA RISPOSTA PIá LUNGA MESI CONTRO MESI 4UTTAVIA LUTILIZZO DI QUESTO FARMACO COME TERAPIA DI PRIMA LINEA NELLA ,,# NON HA DIMOSTRATO UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE !LTRI DUE ANALOGHI DEI NUCLEO SIDI LA CLORODEOSSIADENOSINA #$! E LA DEOSSICOFORMICINA $#& O PENTOSTATINA SI SONO DIMOSTRATI FARMACI ATTIVI NELLA ,,# ,A #$! NOTA ANCHE COME CLADRIBRINA ALLA DOSE DI MGKGDIE IN INFUSIONE CONTINUA DI GIORNI HA PRODOTTO UNA PERCENTUALE DI 2# DEL E DI 20 DEL IN UNO STUDIO SU PAZIENTI CON ,,# IN FASE AVANZATA E GIË TRATTATTI !NCHE LA PEN TOSTATINA Ò STATA UTILIZZATA IN PAZIENTE GIË TRATTATI ED HA CONSENTITO DI OTTENERE UNA PERCENTUALE GLOBALE DI RISPOSTE DEL CON RARE RISPOSTE COMPLETE 'LI ANALOGHI DEI NUCLEOSIDI POSSONO INDURRE UNA PROFONDA IMMUNOSOPPRES SIONE OLTRE CHE MIELODEPRESSIONE CON CALO SELETTIVO DEI LINFOCITI #$ 0ER TALE MOTIVO I PAZIENTI DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI A PROlLASSI IN MODO ADEGUATO PER LA PREVENZIONE DELLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE )NOLTRE ALCUNI PAZIENTI SVILUPPANO UNA PIASTRINOPENIA PROLUNGATA OVVERO UNA EMOLISI AUTOIMMUNE
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" !NTICORPI MONOCLONALI $UE ANTICORPI MONOCLONALI RIVOLTI CONTRO ANTIGENI DI SUPERlCIE PRESENTI SULLE CELLULE DELLA ,,# SI SONO DIMOSTRATI ATTIVI IN QUESTA MALATTIA ALEMTUZUMAB E RITUXIMAB !LEMTUZUMAB ,ALEMTUZUMAB NOTO ANCHE COME CAMPATH ( Ò DIRETTO CONTRO #$ UN ANTIGENE PAN LINFOCITARIO )N TRE STUDI CONDOTTI SU PAZIENTI CON ,,# IN FASE AVANZATA E CHEMIORESISTENTI LALEMTUZUMAB HA PRODOTTO UNA PERCENTUALE GLOBALE DI RISPOSTE DEL )L TRATTAMENTO Ò MENO EFlCACE NEI PAZIENTI CON MALATTIA hBULKYv E PERCIÛ IL SUO USO IDEALE DOVREBBE ESSERE IN QUELLI CON MALATTIA RESIDUA MINIMA )NOLTRE QUESTO ANTICORPO AU MENTA LA VULNERABILITË DEI PAZIENTI CON ,,# IN FASE AVANZATA ALLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE PER CUI SONO OPPORTUNE MISURE DI PROlLASSI ADEGUATE 2ITUXIMAB )L RITUXIMAB Ò UN ANTICORPO MONOCLONALE CHIMERICO ANTI #$ )L #$ Ò UN ANTIGENE ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI " DELLA ,,# CON DENSITË INFERIORE RISPETTO ALLE CELLULE DEI LINFOMI FOLLICOLARI DOVE TALE ANTICORPO Ò STATO PRINCIPALMENTE UTILIZZATO )L RITUXIMAB Ò STATO USATO COME AGENTE SINGOLO IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE NON TRATTATI OTTE NENDO UNA RISPOSTA GLOBALE NEL DEI CASI E UNA 2# NEL 2ISPOSTE INFERIORI SONO STATE OSSERVATE NEI PAZIENTI CON ,,# GIË CHEMIOTRATTATI .EGLI STUDI PUBBLICATI LA TOSSICITË DEL FARMACO Ò STATA SIGNIlCATIVA CON NUMEROSE REAZIONI DA PRIMA INFUSIONE IPOTENSIONE E SINDROME DA LISI TUMORALE )L RITUXIMAB Ò STATO UTILIZZATO ANCHE IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI AGENTI )N UNO STUDIO RANDOMIZZATO DEL #!,'" CHE CONFRONTAVA DUE SCHEMI DELLASSOCIAZIONE mUDARABINA RITUXIMAB CONCOMITANTE CONTRO SEQUENZIALE IN PAZIENTI CON ,,# NON TRATTATI IN PRECEDENZA LE PERCENTUALI DI RISPOSTA GLOBALE SONO STATE DEL MENTRE UNA 2# Ò STATA OSSERVATA NEL )N UN ALTRO STUDIO DI FASE )) CHE UTILIZZAVA LO SCHEMA mUDARABINA CICLOFOSFAMIDE RITUXIMAB LA PERCENTUALE GLOBALE DI RISPOSTE Ò STATA DEL CON UN DI RISPOSTE COMPLETE # 4RAPIANTO DI CELLULE STAMINALI 4#3 )L 4#3 ALLOGENICO Ò RISTRETTO AI PAZIENTI PIá GIOVANI CON DONATORE COMPATIBILE )L TASSO DI MORBILITË E MORTALITË Ò ALTO CIRCA IL DEI CASI 2ECENTEMENTE Ò STATO PROPOSTO UN 4#3 ALLOGENICO CON REGIMI DI CONDIZIONAMENTO NON MIELOABLATIVI MINI ALLOTRAPIANTO 1UESTO TIPO DI ALLOTRAPIANTO SEMBRA ESSERE GRAVATO DA UNA MINORE TOSSICITË E POTREBBE QUINDI ESSERE PROPOSTO AI PAZIENTI MENO GIOVANI )N PAZIENTI GIOVANI SENZA DONATORE COMPATIBILE E IN QUELLI PIá ANZIANI IN BUONE CONDIZIONI CLINICHE VIENE ATTUALMENTE VALUTATO IN STUDI CLINICI RANDOMIZZATI IL RUOLO DEL 4#3 AU TOLOGO CHE COMPORTA LUTILIZZO DI CHEMIOTERAPIE SOVRAMASSIMALI PER RIDURRE IL CLONE LEUCEMICO 2ISULTATI PRELIMINARI DI STUDI NON RANDOMIZZATI INDICANO LA POSSIBILITË DI OTTENERE UNA PERCENTUALE MOLTO ALTA DI 2# SUPERIORE AL 1UANTO QUESTO ABBIA IMPATTO SUI PARAMETRI DELLO SOPRAVVIVENZA RIMANE DA DElNIRE IN STUDI CONTROLLATI $ 3PLENECTOMIA ,A SPLENECTOMIA TROVA INDICAZIONE NEI PAZIENTI CON SPLENO MEGALIA RILEVANTE E SEGNI MARCATI DI IPERSPLENISMO E NEI CASI DI ANEMIA O PIASTRINOPENIA AUTOIMMUNI NON RISPONDENTI ALLA TERAPIA STEROIDEA % 2ADIOTERAPIA 6IENE RISERVATA AL TRATTAMENTO DELLE SPLENOMEGALIE E DELLE GROSSE MASSE TUMORALI NON RISPONDENTI ALLA CHEMIOTERAPIA 8 &OLLOW UP $URANTE LA FASE DI hATTACCOv I PAZIENTI VENGONO SOTTOPOSTI A CONTROLLI CLINICI E DI LABORATORIO OGNI DUE SETTIMANE 3UCCESSIVAMENTE I CONTROLLI VENGONO ESEGUITI OGNI MESE /GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE
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! %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA VALUTAZIONE DELLE STAZIONI LINFONODALI SUPERlCIALI DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI E DELLE VIE AEREE " %SAME EMOCROMOCITOMETRICO # !SPIRATO MIDOLLARE E BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE 6ENGONO ESEGUITI OGNI MESI PER VALUTARE IL GRADO DI INlLTRAZIONE MIDOLLARE ED EVENTUALI MODIlCAZIONI DEL PATTERN DI INlLTRAZIONE $ %SAMI OPZIONALI ) SEGUENTI ESAMI SONO INDICATI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE INIZIALI PRESENTATE DAL PAZIENTE E AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI 2X TORACE %COGRAlA ADDOMINALE 0ER UNA VALUTAZIONE DELLE STAZIONALI LINFONODALI PROFONDE E DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI 4# TORACE ADDOME CRANIO 0ER LA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI LINFOIDI PROFONDI E DI EVENTUALI FOCOLAI INFETTIVI PER ES MICETOMI ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,A LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE NOTA ANCHE COME HAIRY CELL LEUKE MIA (#, O TRICOLEUCEMIA RAPPRESENTA CIRCA IL DI TUTTE LE LEUCEMIE .EGLI 53! NE VENGONO DIAGNOSTICATI NUOVI CASI OGNI ANNO " %TË ,ETË MEDIANA ALLA DIAGNOSI Ò DI ANNI .ON SONO STATI DESCRITTI CASI DI (#, IN ETË PEDIATRICA O ADOLESCENZIALE # 3ESSO µ PIá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE CHE IN QUELLO FEMMINILE $ 2AZZA µ STATA DESCRITTA UNA INCIDENZA PIá ELEVATA NEGLI EBREI !SHKENAZI % !REA GEOGRAlCA 3ONO STATE DECRITTE MODESTE VARIAZIONI REGIONALI NELLINCI DENZA DELLA (#, 1UELLA PIá SIGNIlCATIVA RIGUARDA IL 'IAPPONE DOVE QUESTA MALATTIA SEMBRA AVERE UNINCIDENZA PARTICOLARMENTE BASSA )) %TIOLOGIA .ON ESISTONO EVIDENTI FATTORI ETIOLOGICI DELLA (#, µ STATO RIPORTATO UN RISCHIO AUMENTATO DI (#, NEI SOGGETTI ESPOSTI PROFESSIONALMENTE A RADIAZIONI IONIZZANTI E SOSTANZE CHIMICHE ORGANICHE µ STATA ANCHE SUPPOSTA UNA POSSIBILE ASSOCIAZIONE DELLA (#, VARIANTE CON LINFEZIONE DA (4,6 )) MA NON CI SONO DATI CONCLUSIVI IN QUESTO SENSO 3ONO STATI SUPPOSTI FATTORI GENETICI PER LA PRESENZA DI PIá CASI DI (#, ALLINTERNO DELLA STESSA FAMIGLIA CON ESPRESSIONE DELLO STESSO APLOTIPO (,! ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,A (#, Ò UNA MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA CRONICA CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA NEL SANGUE PERIFERICO E NEL MIDOLLO OSSEO DI TIPICI ELEMENTI MONONUCLEATI DENOMINATI hHAIRY CELLSv hCELLULE CAPELLUTEv O hTRICOLEU COCITIv CARATTERIZZATI DALLA PRESENZA DI SOTTILI PROIEZIONI CITOPLASMATICHE A FORMA DI VILLO &IG ! #ELLULA DI ORIGINE ,E HAIRY CELLS SONO LINFOCITI " NEOPLASTICI CHE PRESENTANO UN RIARRANGIAMENTO CLONALE DEI GENI DELLE IMMUNOGLOBULINE ED ESPRIMONO SULLA MEMBRANA PLASMATICA ANTIGENI DI DIFFERENZIAZIONE PAN " COME #$ #$ E #$ NONCHÏ IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALI SPESSO CON PIá DI UN ISOTIPO DELLA CATENA PESANTE ,A FREQUENTE ESPRESSIONE DI )G' E )G! DEL MARCATORE PLASMACELLULARE 0#! E LASSENZA DI #$ SUGGERISCONO CHE LA HAIRY CELL SIA UN LINFOCITA BLOCCATO IN UNO DEGLI ULTIMI STADI DIFFERENZIATIVI DEL LINFOCITA " ,A MUTAZIONE SOMATICA DEI GENI DELLE REGIONI VARIABILI DELLE IMMUNOGLOBULINE INDICA INOLTRE CHE LE CELLULE NEOPLASTICHE SI TROVANO IN UNO STADIO DI DIFFERENZIAZIONE POST FOLLICOLARE E PRE PLASMACELLULARE FORSE A LIVELLO DI UN LINFOCITA " CON MEMORIA
/(8&(0,(&521,&+(
&IG #ELLULA CAPELLUTA
" #ARATTERISTICHE PROLIFERATIVE ,E HAIRY CELLS SONO SCARSAMENTE PROLIFERANTI FUNZIONALMENTE INCOMPETENTI %LABORANO lBRONECTINA E CITOCHINE COME IL BASIC lBROBLAST GROWTH FACTOR B&'& E IL 4.& D CHE CONTRIBUISCONO A DE TERMINARE IL QUADRO CLINICO PROVOCANDO LA lBROSI MIDOLLARE LA DEPRESSIONE DELLA ERITROPOIESI E LO STATO DI CACHESSIA NEOPLASTICA # 1UADRO ISTOPATOLOGICO )L PROCESSO NEOPLASTICO Ò SOSTENUTO DA ELEMENTI DI PICCOLA TAGLIA PROVVISTI DI RIMA CITOPLASMATICA RELATIVAMENTE AMPIA CHIARA O GRIGIASTRA AL 'IEMSA CON lNI PROIEZIONI CITOPLASMATICHE lLAMENTOSE )L NUCLEO MOSTRA CROMATINA A ZOLLE CON UN OCCASIONALE MINUTO NUCLEOLO CENTRALE E PROlLO VARIABILE ROTONDEGGIANTE OVALARE O RENIFORME ) CAMPIONI DI PIá FREQUENTE OSSERVAZIONE SONO RAPPRESENTATI DAL MIDOLLO OSSEO E DALLA MILZA ! CARICO DEL PRIMO SI APPREZZA UN PROCESSO INlLTRATIVO INTERSTIZIALE CHE SO STITUISCE IN MANIERA PIá O MENO MARCATA I NORMALI ELEMENTI DELLE TRE SERIE EVOCANDO UNA DEPOSIZIONE DI lBRE RETICOLINICHE ,A lBROSI E IPERCELLULARITË DETERMINANO IL FENOMENO DELLA hPUNCTIO SICCAv USUALMENTE RILEVABILE ALLATTO DELLA ASPIRAZIONE MIDOLLARE µ INTERESSANTE NOTARE COME LA RELATIVA AMPIEZZA E LA SCARSA TINTORIALITË DEI CITOPLASMI DEI TRICOLEUCOCITI DIANO LUOGO AD UNA CEL LULARITË PIUTTOSTO LASSA ALLA QUALE POSSONO CONCORRERE ANCHE FOCALI FENOMENI DI EDEMA CIÛ DIFFERENZIA NETTAMENTE IL QUADRO DELLA (#, DA QUELLO DI ALTRI PROCESSI LINFOMATOSI A PICCOLI LINFOCITI QUALI LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA " CARATTERIZZATI DA UNA POPOLAZIONE NEOPLASTICA lTTAMENTE STIPATA .ELLA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE DI SOLITO VIENE VALUTATO LO hHAIRY CELL INDEXv IL QUALE DERIVA DAL PRODOTTO DELLA CELLULARITË GLOBALE PER LA QUOTA DI HAIRY CELLS ENTRAMBI VALUTATI IN TERMINI PERCENTUALI ! LIVELLO SPLENICO IL PROCESSO SOSTITUISCE LA POLPA ROSSA DANDO LUOGO A PSEUDOSENI TAPPEZZATI DA ELEMENTI NEOPLASTICI LA POLPA BIANCA Ò PIá SPESSO CONSERVATA ESSENDO LA SUA INlLTRAZIONE UN EVENTO PIUTTOSTO TARDIVO !LTRE SEDI POTENZIALMENTE INTERESSATE DAL PROCESSO SONO IL FEGATO ED I LINFONODI BENCHÏ QUESTI ULTIMI IN MANIERA DEL TUTTO ECCEZIONALE )L PRIMO SI CARATTERIZZA PER LA PRESENZA DI UNA COMPONENETE NEOPLASTICA INTRASINUSOIDALE I SECONDI PER IL COINVOLGIMENTO DEI SENI E DELLE AREE INTER FOLLICOLARI 3UL PIANO ULTRASTRUTTURALE LE HAIRY CELLS SONO CARATTERIZZATE DALLA
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PRESENZA DI PARTICOLARI STRUTTURE TUBULARI COMPOSTE DA UNO SPAZIO CENTRALE E DA UN MANICOTTO ESTERNO DI LAMELLE CONCENTRICHE INTERCALATE A lLE DI RIBOSOMI COMPLESSI LAMELLO RIBOSOMIALI SU QUELLO CITOCHIMICO DALLA POSITIVITË ALLA REAZIONE PER LA FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE $ -ODALITË DI DIFFUSIONE ,E HAIRY CELLS SI ESPANDONO NEL MIDOLLO OSSEO ED INlLTRANO PER VIA EMATICA O LINFATICA GLI ORGANI SEDE DI EMOPOIESI FETALE FEGATO E SOPRATTUTTO MILZA !NCHE I LINFONODI ED ALTRI ORGANI POSSONO ESSERE SEDE DI INlLTRAZIONE LEUCEMICA SOPRATTUTTO NELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA % 3TORIA NATURALE ,A (#, HA UN ESORDIO PER LO PIá SUBDOLO ED UNA EVOLUZIONE LENTA NEL TEMPO #ON LE TERAPIE ATTUALI SI RAGGIUNGE UNALTA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE DI LUNGA DURATA )L DECESSO AVVIENE PER LO PIá PER COMPLI CANZE INFETTIVE )6 $IAGNOSI !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI SONO PRESENTI I SEGNI E SINTOMI DELLA PANCITOPENIA SPLENOMEGALIA E MOLTO SPESSO ANCHE MODESTA EPATOMEGALIA )L SOSPETTO DIAGNOSTICO GENERATO DAL QUADRO SOPRA DESCRITTO TROVA CONFERMA NEL RISCONTRO DI HAIRY CELLS NEL SANGUE PERIFERICO E NELLA CLASSICA INlLTRAZIONE LINFOIDE LASSA MIDOLLARE CON lBROSI ! 3EGNI CLINICI ,A SPLENOMEGALIA COSTITUISCE IL REPERTO PIá FREQUENTE DEI CASI .EL DEI PAZIENTI LORGANO OLTREPASSA DI OLTRE CM IL MARGI NE COSTALE 0Iá RARA Ò LEPATOMEGALIA DEI CASI IN GENERE DI MODESTA ENTITË 4IPICAMENTE NON SONO APPREZZABILI LINFOADENOMEGALIE SUPERlCIALI ,E MANIFESTAZIONI CUTANEE DI TIPO MACULOPAPULARE A CARATTERE INlLTRATIVO SONO PRESENTI IN MENO DEL DEI CASI PIá COMUNE IL RISCONTRO DI PORPORA ECCHIMOSI O EMATOMI SUPERlCIALI " 3INTOMI )L CALO PONDERALE IL SENSO DI MALESSERE DIFFUSO E LE SUDORAZIONI NOTTURNE PRECEDONO IN GENERE I SINTOMI TIPICI DELLINSUFlCIENZA MIDOLLARE ,ANEMIA Ò RESPONSABILE DELLASTENIA E DELLA DISPNEA DA SFORZO LA PIASTRI NOPENIA PUÛ DETERMINARE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE DI DISCRETA ENTITË LA NEUTRO MONOCITOPENIA Ò CAUSA DELLA FEBBRE CHE ASSOCIATA A COMPLICANZE INFETTIVE FARINGOTONSILLITI BRONCOPOLMONITI EO SEPSI COSTITUISCE NEL DEI CASI IL SINTOMO DI ESORDIO 0ARTICOLARMENTE FREQUENTI I SINTOMI DETERMINATI DALLINGOMBRO SPLENICO DEI CASI CON SENSO DI TENSIONE ADDOMINALE TURBE DIGESTIVE INAPPETENZA %PISODI INFARTUALI DELLA MILZA POSSONO INOLTRE CAUSARE LA COMPARSA DI DOLORE ACUTO ALLIPOCONDRIO SINISTRO SPESSO SIMULANTE IL QUADRO DI UNA PLEURITE BASALE O DI UNA COLICA RENALE # %SAME EMOCROMOCITOMETRICO )L QUADRO EMATOLOGICO PERIFERICO Ò CONTRAS SEGNATO DA UNA PIá O MENO GRAVE PANCITOPENIA PRESENTE NEL DEI CASI -ENTRE LA LEUCOPENIA Ò LA NORMA ESISTE UNA VARIANTE FRANCAMENTE LEUCEMICA IN CUI Ò PRESENTE LEUCOCITOSI DELLORDINE DI X , ,A CELLULA HAIRY ALLESAME MORFOLOGICO DELLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO APPARE COME UN LINFOCITA PICCOLO CON NUCLEO OVALE O RENIFORME E CITOPLASMA ABBONDANTE PALLIDO CON lNE PROIEZIONI CITOPLASMATICHE lLAMENTOSE $ -IDOLLO OSSEO ,ASPIRATO MIDOLLARE SPESSO NON PERMETTE DI ESTRARRE MATE RIALE MIDOLLARE hPUNCTIO SICCAv DI QUI LA NECESSITË DI ESEGUIRE LA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE CHE ASSUME IN QUESTI CASI UN VALORE DIAGNOSTICO % )MMUNOFENOTIPO ,E CELLULE HAIRY ESPRIMONO I COMUNI MARCATORI DI LINEA " #$ #$ #$ #$2! #$A E )G E SONO #$ #$ E #$ NEGATIVE %SSE INOLTRE REAGISCONO CON GLI ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI CONTRO LE MOLECOLE #$C #$ E #$ 1UEST ULTIMA USUALMENTE RISCONTRABILE
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NEI LINFOCITI 4 PRESENTI NELLE MUCOSE COSTITUISCE UN IMPORTANTE hMARKERv NELLA DIAGNOSTICA DELLA (#, DAL MOMENTO CHE I TRICOLEUCOCITI SONO GLI UNICI ELEMENTI " LINFOCITARI CAPACI DI ESPRIMERE ANTIGENE IN QUESTIONE & #ITOCHIMICA &INO ALLAVVENTO DI UNA METODICA PIá SOlSTICATA COME LA CITO mUORIMETRIA A mUSSO LA CONFERMA DELLA DIAGNOSI DI (#, VENIVA POSTA CON LA DIMOSTRAZIONE CITOCHIMICA DELLATTIVITË DELLA FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE 42!0 DELLE CELLULE LEUCEMICHE ,E CELLULE POSITIVE ALLA 42!0 SI TROVANO IN QUASI TUTTE I CASI DI (#, ALLA DIAGNOSI BENCHÒ LA PERCENTUALE VARI DA CASO A CASO ' 2ECETTORE SOLUBILE DELL), S), 2 6ALORI DI S), 2 MOLTO ELEVATI 5M, E SPESSO 5M, RAPPRESENTANO UN REPERTO TIPICO DELLA (#, )NFATTI IN ALTRI DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI SI OSSERVANO SOLO AUMENTI MODESTI 5N CONFRONTO TRA VOLUME SPLENICO GRADO DI INlLTRA ZIONE MIDOLLARE E LIVELLI SIERICI DI S), 2 HA PERMESSO DI CONCLUDERE CHE LA VALUTAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI ), 2 COSTITUISCE UNA SPIA MOLTO FEDELE DELL ENTITË E DELLA ATTIVITË DELLA MALATTIA ( !LTRE INDAGINI DI LABORATORIO 'LI ENZIMI EPATICI E GLI INDICI DI FUNZIONA LITË RENALE SONO ALTERATI IN CIRCA IL DEI CASI ,IPERGAMMAGLOBULINEMIA POLICLONALE Ò REPERTO ABBASTANZA FREQUENTE MENTRE Ò RARA LIPOGAM MAGLOBULINEMIA ) $IAGNOSTICA STRUMENTALE ,ECOGRAlA O LA 4# PERMETTONO DI VALUTARE IN MANIERA PIá PRECISA LENTITË DELLEPATOSPLENOMEGALIA E LINTERESSAMENTO DELLE REGIONI LINFONODALI PROFONDE ,A RADIOGRAlA DELLO SCHELETRO PUÛ METTERE IN EVIDENZA LA PRESENZA DI LESIONI OSTEOLITICHE IN CASI SINTOMATICI * 3INDROMI PARANEOPLASTICHE ,A (#, SI PUÛ ASSOCIARE A DISORDINI AUTOIMMUNI DI VARIO TIPO PIá FREQUENTEMENTE VASCULITI LEUCOCITOCLASTICHE + 6ARIANTI DELLA (#, 4RA LE VARIANTI SONO DA RICORDARE QUELLE DESCRITTE DA #AWLEY E QUELLE ENUCLEATE DA +ATAJAMA 6ARIANTE DI #AWLEY $ESCRITTA PER LA PRIMA VOLTA DA #AWLEY NEL VIENE ANCHE COMUNEMENTE DENOMINATA (#, TIPO )) µ UNA VARIANTE PIUTTOSTO RARA DI (#, ED Ï CARATTERIZZATA DA UN DECORSO CLINICO BENIGNO IMPONENTE SPLENOMEGALIA LEUCOCITOSI PERIFERICA CON MARCATA COMPONENTE LEUCEMICA ASSENZA DI NEUTRO MONOCITOPENIA FACILE ASPIRABILITË DEL MI DOLLO CONSERVAZIONE DEL NORMALE PROCESSO EMOPOIETICO BUONA RISPOSTA CLINICA AI VARI AGENTI TERAPEUTICI CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE PECULIARI ) DETTAGLI MORFOLOGICI CHE CONSENTONO DI DIFFERENZIARE LE CELLULE hHAIRYv DELLA VARIANTE DI #AWLEY DA QUELLE DELLA TIPICA FORMA DI (#, SONO LA PRESENZA DI PROIEZIONI lLAMENTOSE CORTE E GROSSOLANE LELEVATO RAPPORTO NUCLEOCITOPLASMATICO CON NUCLEO ROTONDO OD OVALE LA CROMATINA ADDENSA TA A ZOLLE NELLA ZONA ADIACENTE AL CITOPLASMA ED AL NUCLEOLO CON NUCLEOLO BEN EVIDENTE LASSENZA DEI COMPLESSI RIBOSOMO LAMELLARI E LA PRESENZA DI lBRILLE PARALLELE ALLINDAGINE ULTRASTRUTTURALE POSITIVITË PER LA REAZIONE ALLA 42!0 CON DISPOSIZIONE PREVALENTEMENTE AD UN POLO CELLULARE $AL PUNTO DI VISTA IMMUNOFENOTIPICO LA (#, VARIANTE NON ESPRIME #$ CHE IDENTIlCA LA CATENA D DEL RECETTORE DELLINTERLEUCHINA CHE Ò INVECE ESPRESSO IN MANIERA INTENSA NELLA (#, CLASSICA 6ARIANTE DI +ATAJAMA )SOLATA COME ENTITË NOSOLOGICA DALLOMONIMO AUTORE NEL PRESENTA CARATTERISTICHE CLINICO EMATOLOGICHE SIMILI ALLA VARIANTE DI #AWLEY DA CUI SI DISCOSTA PER LA NEGATIVITË PER LA REAZIONE ALLA
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FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE E PER LASSENZA DELLE TIPICHE PROIEZIONI lLAMENTOSE DELLE CELLULE LEUCEMICHE , $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A (#, DEVE ESSERE DISTINTA DA PRESENTAZIONI PAR TICOLARI DI ALTRI DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI COME LA ,,# LA LEUCEMIA PROLINFOCITICA E IL LINFOMA SPLENICO CON LINFOCITI VILLOSI 1UANDO NON SONO DI AIUTO LA CLINICA E LA MORFOLOGIA Ò LIMMUNOFENOTIPO LESAME PIá DIRIMENTE MOSTRANDO IL CARATTERISTICO PATTERN DI REATTIVITË DELLE CELLULE HAIRY 6 0REVENZIONE ! 0REVENZIONE PRIMARIA .ON ESISTONO DATI CHE SUGGERISCANO MISURE DI PRE VENZIONE PRIMARIA " 0REVENZIONE SECONDARIA .ON ESISTONO STUDI CHE INDICHINO CHE UNA DIAGNOSI PRECOCE CONDUCA AD UN ALLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 6) 3TADIAZIONE !TTUALMENTE NON ESISTE UN SISTEMA DI STADIAZIONE CHE RISCUOTA UN CONSENSO GENERALE E CHE SIA UTILE AL lNE DI DETERMINARE LA PROGNOSI E DI CONSE GUENZA LE DECISIONI TERAPEUTICHE 6)) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI CON (#, SI COLLOCAVA IN EPOCA PRECEDENTE ALLINTRODUZIONE DELL)&. D TRA I E I MESI .EGLI ULTIMI ANNI LIMPIEGO SISTEMATICO DELL)&. D HA PERMESSO UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DI TALE PARAMETRO CON OLTRE IL DI SOPRAVVIVENTI A ANNI 6))) 4ERAPIA ) PAZIENTI ASINTOMATICI POSSONO ESSERE SEGUITI NEL TEMPO SENZA TERAPIA DAL MOMENTO CHE NESSUNO STUDIO HA DIMOSTRATO UN TRATTAMENTO PRECOCE SIA DI BENElCIO .EGLI ALTRI CASI SONO DISPONIBILI NUMEROSE OPZIONI )L TRATTAMENTO DELLA (#, HA SUBITO NEGLI ULTIMI ANNI DUE PROFONDI MUTAMENTI )L PRIMO Ò STATO LUTILIZZO A lNI TERAPEUTICI DELLA SPLENECTOMIA IL SECONDO LIMPIEGO DEL L)&. D E DEGLI ANALOGHI NUCLEOSIDICI $#& E #$! !TTUALMENTE GLI ANALOGHI DEI NUCLEOSIDI ED IN PARTICOLARE LA #$! VENGONO CONSIDERATI IL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DELEZIONE ! #LORODEOSSIADENOSINA #$! ,A #$! APPARE ATTUALMENTE IL FARMACO CON MAGGIORE ATTIVITË IL DEI CASI OTTIENE UNA RISPOSTA COMPLETA E IL UNA RISPOSTA PARZIALE -ENO DEL DEI CASI APPARE NON RESPONSIVO ,A RISPOSTA APPARE INDIPENDENTE DAL TIPO DI TERAPIA ESEGUITA IN PRECEDENZA ANCHE PAZIENTI RESISTENTI ALLA $#& HANNO MOSTRATO UN ELEVATO NUMERO DI RE MISSIONI TESTIMONIANDO LA PROBABILE NON CROSS REATTIVITË DELLE DUE MOLECOLE E DALLA DURATA DELLA MALATTIA !LCUNI STUDI RIPORTANO TUTTAVIA LA PERSISTENZA DI INlLTRATI MIDOLLARI RILEVABILI CON IMMUNOISTOCHIMICA O 0#2 NEL DEI CASI DI REMISSIONE COMPLETA )L SIGNIlCATO CLINICO E PROGNOSTICO DI QUESTA MALATTIA MINIMA RESIDUA RIMANE COMUNQUE ANCORA DA DElNIRE ,E PECULIARITË DEL FAMACO USUALMENTE SOMMINISTRATO ALLA DOSE DI MGKGDIE IN INFUSIONE CONTINUA DI GIORNI SONO LA RAPIDITË DAZIONE LELEVATO NUMERO DI REMISSIONI COMPLETE E LA DURATA DELLA RISPOSTA SENZA NECESSITË DI RITRATTAMENTI O DI TERAPIE DI MANTENIMENTO ,A REMISSIONE SI OTTIENE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DOPO UN SOLO CICLO CON RIDUZIONE PRECOCISSIMA GIË ENTRO I PRIMI GIORNI DI INFUSIONE DELLA QUOTA DI TRICOLEUCOCITI CIRCOLANTI $I PARI PASSO SI ASSISTE ALLA COMPARSA DI NOTEVOLE LEUCOPENIA CHE PUÛ FAVORIRE LE COMPLICANZE INFETTIVE $URANTE O DOPO LA INFUSIONE DI #$! OLTRE IL DEI PAZIENTI PRESENTA FEBBRE NON IN FETTIVA ATTRIBUITA ALLA LIBERAZIONE DI CITOCHINE NELLA LISI DELLE CELLULE CAPELLUTE LA SUA ENTITË SEMBRA INFATTI CORRELABILE CON LA MASSA NEOPLASTICA E CON IL VOLUME DELLA MILZA ,E INFEZIONI SONO COMUNQUE POSSIBILI SIA PER LA NEUTROPENIA CHE PER LA IMMUNODEPRESSIONE CHE PUÛ PERSISTERE PER MESI O PIá INDOTTE
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DALLA #$! 0OICHÏ LIMPIEGO DEL FARMACO IN CONDIZIONI DI BUONA CELLULARITË MIDOLLARE ED IN ASSENZA DI NEUTROPENIA SEMBRA ESSERE PIá SICURO SONO ALLO STUDIO NUOVI SCHEMI DI TERAPIA CON #$! O LUSO CONTEMPORANEO DI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI ! TAL lNE PUÛ RISULTARE UTILE UN TRATTAMENTO INIZIALE CON )&. SEGUITO DA UN CICLO DI #$! QUANDO I VALORI EMOCROMOCITOMETRICI DEL PAZIENTE NE CONSENTONO LUSO IN CONDIZIONI DI MAGGIOR SICUREZZA " $EOSSICOFORMICINA $#& ,A $#& Ò IN GRADO DI INDURRE IL DI REMISSIONI COMPLETE ED IL DI RISPOSTE PARZIALI 5N RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO NE HA COMPARATO LEFlCACIA A QUELLA DELL)&. LA $#& Ò RISULTATA NETTAMENTE SUPERIORE IN TERMINI DI RISPOSTE COMPLETE VS MA NON IN TERMINI DI RISPOSTE GLOBALI VS ,A $#& Ò EFlCACE SIA IN PRIMA LINEA CHE NEI CASI INTOLLERANTI O IN RIPRESA DOPO RISPOSTA INIZIALE ALL)&. MENTRE SEMBRA POCO UTILE NEI PAZIENTI REFRATTARI ALL)&. ,A $#& Ò GRAVATA DA UNA DISCRETA TOSSICITË SIA ACUTA FEBBRE NAUSEA VOMITO FOTOSENSIBILIZZAZIONE CHERATOCONGIUNTIVITE MIELODEPRESSIONE INFEZIONI CHE TARDIVA IMMUNODEPRESSIONE PERSISTENTE CON MARCATA RIDUZIONE DEI LINFOCITI #$ E #$ )N PARTICOLARE LUSO DELLA $#& IN PRIMA LINEA ESPONE A NON TRASCURABILI RISCHI INFETTIVI lNO AL DEI CASI NELLE VARIE CASISTICHE CON IL CIRCA DI FORME GRAVI SPECIE NEI SOGGETTI CON MARCATA CITOPENIA ,A DOSE RACCOMANDATA Ò DI MGM OGNI UNA O DUE SETTIMANE PER MESI O lNO AD OTTENIMENTO DELLA MIGLIOR RISPOSTA # )NTERFERONE )&. ,)&. D Ò STATO AMPIAMENTE STUDIATO NELLA (#, UTI LIZZANDO SIA IL PRODOTTO NATURALE SIA I PRODOTTI RICOMBINANTI !NCHE L)&. E RISULTA ATTIVO NELL(#, SEBBENE SIA DI MINORE IMPIEGO CLINICO .EL CORSO DEGLI ANNI SONO STATI SPERIMENTATI DOSAGGI E SCHEMI DI TRATTAMENTO DIFFERENTI ,O SCHEMA CLASSICO PREVEDE UN DOSAGGIO DI -5DIE VOLTE LA SETTIMANA PER UN PERIODO DI ALMENO MESI PERIODO DOPO IL QUALE Ò OPPORTUNO VALUTARE LA RISPOSTA CON LA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE 4ALE TRATTAMENTO DI INDUZIONE DEVE ESSERE PROTRATTO PER UN MASSIMO DI MESI ,(#, Ò UNA MALATTIA )&. DI PENDENTE PER CUI SE SI SOSPENDE IL FARMACO SI HA UNA RICADUTA NELLARCO DI MESI 3I Ò EVIDENZIATO PERALTRO CHE UN MANTENIMENTO DI -5 UNA VOL TA ALLA SETTIMANA PER LA DURATA DI MOLTI ANNI RISULTA BEN TOLLERATO ED EFlCACE NEL MANTENERE LA REMISSIONE )L TRATTAMENTO CON )&. Ò SCONSIGLIATO IN ETË AVANZATA IN CORSO DI NEUROPATIE CENTRALI E PERIFERICHE DISTURBI PSICHIATRICI E CARDIOPATIE 3ECONDO GLI STUDI INTERNAZIONALI DI MAGGIORE RILIEVO L)&. DETERMINA UN BUON CONTROLLO DELLA MALATTIA NELL DEI CASI ANCHE SE UNA REMISSIONE COMPLETA SI VERIlCA SOLAMENTE NEL DEI PAZIENTI #O LORO CHE RICADONO DOPO TERAPIA CON )&. IN GENERE OTTENGONO UNA SECONDA REMISSIONE DOPO RITRATTAMENTO CON LO STESSO )&. O CON UN ALTRO TIPO DI )&. NEL CASO COMPARISSERO ANTICORPI ANTI )&. $ 3PLENECTOMIA ,A SPLENECTOMIA Ò STATA CONSIDERATA PER MOLTI ANNI LA TERAPIA DELEZIONE DELLA (#, PERCHÒ IN GRADO DI ELIMINARE IN OGNI CASO UN SITO DI MALATTIA ED I PROBLEMI CORRELATI ALLIPERSPLENISMO ,IMPIEGO DI TALE PROCEDURA HA CONSENTITO DI OTTENERE REMISSIONI DURATURE IN OLTRE IL DEI CASI ED HA RAPPRESENTATO lNO ALLA METË DEGLI ANNI LA MIGLIORE RISORSA TERAPEUTICA 3UCCESSIVAMENTE LA SPLENECTOMIA Ò DIVENTATA SEMPRE MENO NECESSARIA CON LA INTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DELLINTERFERONE ,A SPLENECTOMIA PUR ESSENDO UN PROCEDIMENTO CHE PUÛ DETERMINARE UNA REMISSIONE CLINICA DURA TURA CON MARCATA RIDUZIONE E TALORA SCOMPARSA DELLE CELLULE HAIRY CIRCOLANTI NON MODIlCA SIGNIlCATIVAMENTE IL GRADO DI INlLTRAZIONE MIDOLLARE 5NA PRO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GRESSIONE DI MALATTIA DOPO SPLENECTOMIA SI MANIFESTA INFATTI NEL CIRCA DEI CASI !TTUALMENTE LA SPLENECTOMIA DEVE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE SOLO NEI RARISSIMI CASI REFRATTARI SIA ALL)&. CHE AGLI ANALOGHI NUCLEOSIDICI OPPURE IN QUEI CASI CHE ALLESORDIO SI PRESENTANO CON MARCATA NEUTROPENIA GRAVI INFEZIONI REFRATTARIE AGLI ANTIBIOTICI E CHE RISULTANO TEMPORANEAMENTE INELEGGIBILI PER UN TRATTAMENTO SISTEMICO % 2ITUXIMAB !LCUNE RECENTI SEGNALAZIONI INDICANO NEL RITUXIMAB ANTICORPO MONOCLONALE CHIMERICO ANTI #$ UN AGENTE MOLTO ATTIVO NELLA (#, )N UNO STUDIO SU PAZIENTI CON (#, RECIDIVATA O PRIMARIAMENTE REFRATTARIA Ò STATA OTTENUTA UNA PERCENTUALE GLOBALE DI RISPOSTE DELL CON IL DI 2# )8 &OLLOW UP $URANTE LA TERAPIA CON )&. E NEI MESI SUCCESSIVI ALLA TERAPIA CON ANALOGHI NUCLEOSIDICI Ò BENE CHE I PAZIENTI VENGANO SOTTOPOSTI A CONTROLLI CLINICI E DI LABORATORIO OGNI DUE SETTIMANE 3UCCESSIVAMENTE I CONTROLLI POTRANNO ESSERE ESEGUITI OGNI MESE /GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE ! %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI E DELLE VIE AEREE " %SAME EMOCROMOCITOMETRICO ,A VALUTAZIONE DEL GRADO DI CITOPENIA CHE DURANTE LA PRIMA FASE DEL TRATTAMENTO E NEI PAZIENTI REFRATTARI AL TRATTAMENTO PUÛ PEGGIORARE PUÛ INDURRE AD INTRODURRE IN TERAPIA I FATTORI DI CRESCITA O LA TERAPIA DI SUPPORTO PIá ADEGUATA # !SPIRATO MIDOLLARE E BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE 6ENGONO ESEGUITI OGNI MESI PER VALUTARE LE MODIlCAZIONI DEL GRADO DI INlLTRAZIONE E DELLA lBROSI MIDOLLARE $ S), 2 ) LIVELLI DI S), 2 SEGUONO ANDAMENTO DELLA REMISSIONE CLINICA DOPO TERAPIA TUTTAVIA UNA COMPLETA NORMALIZZAZIONE DEI VALORI SI OSSERVA ASSAI RARAMENTE IN PAZIENTI CON APPARENTE RISPOSTA CLINICA COMPLETA E SOLO DOPO TRATTAMENTO CON #$! ,A DETERMINAZIONE DEI LIVELLI DI S), 2 PUÛ RAPPRESENTARE UN PARAMETRO DI NOTEVOLE UTILITË PER MONITORARE IL DECORSO DELLA MALATTIA E PER MODULARE LA TERAPIA EVITANDO IN TAL MODO INDAGINI PIá INVASIVE QUALI LA BIOPSIA OSSEA % %SAMI OPZIONALI ) SEGUENTI ESAMI SONO INDICATI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE INIZIALI PRESENTATE DAL PAZIENTE E AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI 2X TORACE %COGRAlA ADDOMINALE 0ER UNA VALUTAZIONE DELLE STAZIONALI LINFONODALI PROFONDE E DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI 4# TORACE ADDOME CRANIO 0ER LA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI LINFOIDI PROFONDI E DI EVENTUALI FOCOLAI INFETTIVI
"IBLIOGRAlA "ENNETT *- 4HE &!"-)#7(/ PROPOSALS FOR THE CLASSIlCATION OF THE CHRONIC LYMPHOID LEUKEMIAS 2EV #LIN %XP (EMATOL "OSLY ! +EATING -* 3TASI 2 ET AL 2ITUXIMAB IN " CELL DISORDERS OTHER THAN NON (ODGKINS LYMPHOMA !NTICANCER $RUGS 3 "YRD *# 0ETERSON ", -ORRISON 6! ET AL 2ANDOMIZED PHASE STUDY OF mUDARABINE WITH CONCURRENT VERSUS SEQUENTIAL TREATMENT WITH RITUXIMAB IN SYMPTOMATIC UNTREATED PATIENTS WITH " CELL CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA RESULTS FROM #ANCER AND ,EUKEMIA 'ROUP " #!,'" "LOOD
/(8&(0,(&521,&+(
#HESON "$ "ENNETT *- 'REVER - ET AL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE SPONSORED 7ORKING 'ROUP GUIDE LINES FOR CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA REVISED GUIDELINES FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT "LOOD $RUKER "* /"RIEN 3' #ORTES * ET AL #HRONIC -YELOGENOUS ,EUKEMIA )N (EMATOLOGY 4HE %DUCATION 0ROGRAM OF 4HE !MERICAN 3OCIETY OF (EMATOLOGY PP $RUKER "* 3AWYERS #, +ANTARJIAN ( ET AL !CTIVITY OF A SPECIlC INHIBITOR OF THE "2# !", TYROSINE KINASE IN THE BLAST CRISIS OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA AND ACUTE LYPHOBLASTIC LEUKEMIA WITH THE 0HILA DELPHIA CHROMOSOME . %NGL * -ED $RUKER "* 4ALPAZ - 2ESTA $* ET AL %FlCACY AND SAFETY OF A SPECIlC INHIBITOR OF THE "2# !", TYROSINE KINASE IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA . %NGL * -ED &LINN )7 "YRD *# -ORRISON # ET AL &LUDARABINE AND CYCLOPHOSPHAMIDE WITH lLGRASTIM SUPPORT IN PATIENTS WITH PREVIOUSLY UNTREATED INDOLENT LYMPHOID MALIGNANCIES "LOOD 'ARCIA -ANERO ' &ADERL 3 /"RIEN 3 ET AL #HRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA A REVIEW AND UPDATE OF THERAPEUTIC STRATEGIES #ANCER (AGBERG ( ,UNDHOLM , 2ITUXIMAB A CHIMAERIC ANTI #$ MONOCLONAL ANTIBODY IN THE TREATMENT OF HAIRY CELL LEUKAEMIA "R * (AEMATOL +AY .% (AMBLIN 4* *ELINEK $& ET AL #HRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA )N (EMATOLOGY 4HE %DUCATION 0ROGRAM OF 4HE !MERICAN 3OCIETY OF (EMATOLOGY PP -AVROMATIS " #HESON "$ -ONOCLONAL ANTIBODY THERAPY OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA * #LIN /NCOL -EY 5 3TREHL * 'ORSCHLUTER - ET AL !DVANCES IN THE TREATMENT OF HAIRY CELL LEUKAEMIA ,ANCET /NCOL /"RIEN 3' 'UILHOT & ,ARSON 2! ET AL )MATINIB COMPARED WITH INTERFERON AND LOW DOSE CYTARABINE FOR NEWLY DIAGNOSED CHRONIC PHASE CHRONIC MYELOID LEUKEMIA . %NGL * -ED 0OLLIACK ! (AIRY CELL LEUKEMIA BIOLOGY CLINICAL DIAGNOSIS UNUSUAL MANIFESTATIONS AND ASSOCIATED DISOR DERS 2EV #LIN %XP (EMATOL 2AI +2 0ETERSON ", !PPELBAUM &2 ET AL &LUDARABINE COMPARED WITH CHLORAMBUCIL AS PRIMARY THERAPY FOR CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKAEMIA . %NGL * -ED 3CHULZ ( +LEIN 3+ 2EHWALD 5 ET AL 0HASE STUDY OF A COMBINED IMMUNOCHEMOTHERAPY USING RITUXIMAB AND mUDARABINE IN PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA "LOOD 4ALLMAN -3 #URRENT TREATMENT STRATEGIES FOR PATIENTS WITH HAIRY CELL LEUKEMIA 2EV #LIN %XP (EMATOL 4HOMAS $! /"RIEN 3 "UESO 2AMOS # ET AL 2ITUXIMAB IN RELAPSED OR REFRACTORY HAIRY CELL LEUKEMIA "LOOD
/,1)20$',+2'*.,1
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Ã>LiÌÌ>ÊLÀÕââiÃi]Ê-iÀ}Ê>`À
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L LINFOMA DI (ODGKIN ,( HA UNINCIDENZA DI CIRCA NUOVI CASI PER ABITANTI ALLANNO IN %UROPA E NEGLI 53! CON UNA TENDENZA ALLA RIDUZIONE NEGLI ULTIMI ANNI ESSENDO PASSATA DA A .EL MONDO ASIATICO LINCIDENZA Ò MOLTO PIá BASSA ED ANCHE QUI Ò STATA MESSA IN EVIDENZA UNA RIDUZIONE RISPETTO AI DATI RIPORTATI PER GLI ANNI QUANDO LINCIDENZA ERA DI " 3ESSO )L ,( COLPISCE IN MISURA LIEVEMENTE SUPERIORE IL SESSO MASCHILE RISPETTO AL SESSO FEMMINILE # %TË ,INCIDENZA PER ETË DEL ,( Ò STATA SEMPRE RIPORTATA CON UNA CARATTERISTICA DISTRIBUZIONE BIMODALE CON DUE PICCHI NELLETË ADOLESCENZIALE ADULTA ANNI E NELLETË ADULTA AVANZATA ANNI .ELLAMBITO DEL ,( LISTOTIPO SCLEROSI NODULARE Ò IL PIá DIFFUSO CON PIá DEL DEI CASI CHE SI MANIFESTANO AL DI SOTTO DEI ANNI DI ETË SENZA UN AUMENTO DELLINCIDENZA DOPO QUESTO PERIODO 'LI ALTRI TIPI ISTOLOGICI CELLULARITË MISTA DEPLEZIONE LINFOCITARIA E PRE DOMINANZA LINFOCITARIA SI MANIFESTANO CON MINORE FREQUENZA IN TUTTE LE ETË $ 2AZZA ,A MALATTIA SI RISCONTRA SOPRATTUTTO NELLA POPOLAZIONE BIANCA .EGLI 53! COLPISCE NEL DEI CASI I BIANCHI E NEL RESTANTE LE ALTRE RAZZE % 3EDE ANATOMICA ,E SEDI ANATOMICHE PIá FREQUENTEMENTE COLPITE SONO I LINFONODI MEDIASTINICI ED I LINFONODI LATEROCERVICALI SEGUITI DAI LINFONODI ASCELLARI E DALLE ALTRE STAZIONI SOVRADIAFRAMMATICHE 0Iá RARAMENTE LA MALATTIA ESORDISCE CON UN INTERESSAMENTO LINFONODALE SOTTODIAFRAMMATICO MENO DEL DEI CASI )N GENERE SI PROPAGA A PARTIRE DALLA STAZIONE INIZIALMENTE COL PITA SEGUENDO LA VIA LINFATICA CON LINTERESSAMENTO DELLE STAZIONI LINFONODALI ADIACENTI )N ALCUNI CASI IL ,( PUÛ ESORDIRE CON EVIDENZA DI LOCALIZZAZIONI EXTRALINFONODALI LE SEDI PIá COLPITE SONO IN ORDINE DECRESCENTE LA MILZA IL FEGATO IL MIDOLLO OSSEO IL TESSUTO OSSEO IL POLMONE LA PLEURA LA CUTE )) %TIOLOGIA #OME PER NUMEROSE ALTRE PATOLOGIE NEOPLASTICHE LEZIOLOGIA DEL ,( NON Ò NOTA 4RA I POSSIBILI FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI ALLA COMPARSA DELLA PATOLOGIA UN RUOLO IMPORTANTE Ò ATTRIBUITO ALLA PREDISPOSIZIONE GENETICA AD ALCUNE INFEZIONI VIRALI ED ALLESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE ! 3TORIA FAMILIARE -ALGRADO MOLTI STUDI SIANO STATI FATTI SOPRATTUTTO NEGLI ANNI PER EVIDENZIARE UNA CERTA PREDISPOSIZIONE FAMILIARE A SVILUPPARE IL ,( O ALTRI TIPI DI MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE NESSUN DATO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO Ò EMERSO A PIENO SOSTEGNO DI QUESTA IPOTESI " )NFEZIONI VIRALI 5N RUOLO PATOGENETICO IMPORTANTE Ò ATTRIBUITO AD ALCUNE INFEZIONI VIRALI TRA CUI QUELLE DA VIRUS DI %PSTEIN "ARR %"6 E DA VIRUS ()6
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%"6 ,E PRIME ASSOCIAZIONI TRA INFEZIONE %"6 E ,( SONO STATE RIPORTATE NEGLI ANNI $A ALLORA IL RUOLO DELL%"6 NELLA PATOGENESI DEL ,( Ò STATO RIPETUTAMENTE IPOTIZZATO SULLA BASE DI STUDI IMMUNOLOGICI SIEROLOGICI E DI BIOLOGIA MOLECOLARE 3TUDI PROSPETTICI HANNO DIMOSTRATO CHE I SOGGETTI CON ANAMNESI DI PREGRESSA INFEZIONE DA %"6 HANNO UN RISCHIO DI SVILUPPARE NEL TEMPO UN ,( DA A VOLTE SUPERIORE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE NORMALE ,A PRESENZA DEL GENOMA VIRALE Ò STATA DIMOSTRATA NELLE CELLULE DI 23 NEL DEI CASI PREVALENTEMENTE NELLISTOTIPO CELLULARITË MISTA IN BAMBINI ED ANZIANI 4RA I MECCANISMI DAZIONE RICONOSCIUTI LINTEGRAZIONE DEL GENOMA VIRALE COMPORTA LA PRODUZIONE DELLA PROTEINA VIRALE ,-0 CHE Ò IN GRADO DI CONFERIRE UN VANTAGGIO DI CRESCITA A QUESTE CELLULE INCREMENTANDO LESPRESSIONE DI BCL E QUINDI IMMORTALIZZANDOLE MEDIANTE UN BLOCCO DELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA APOPTOSI ,A STESSA PROTEINA DETERMINA UNA MANCATA ATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 CITOTOSSICHE CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DELLIMMUNOSORVEGLIANZA ()6 ,A MAGGIOR PARTE DEI LINFOMI ASSOCIATI AD INFEZIONE DA ()6 SONO ,.( AD ALTO GRADO DI MALIGNITË MA SONO STATI SEGNALATI ANCHE ALCUNI CASI DI ,( CON PREVALENTE ISTOTIPO A CELLULARITË MISTA O A DEPLEZIONE LINFOCITARIA )L VIRUS ()6 NON Ò STATO lNORA MAI LOCALIZZATO ALLINTERNO DELLE CELLULE 23 E NON SEMBRA AVERE UN RUOLO CAUSALE PRIMARIO NELLA GENESI DELLA MALATTIA # %SPOSIZIONE OCCUPAZIONALE #OME PER ALTRI TIPI DI PATOLOGIE CHE INTERESSANO IL SISTEMA LINFATICO Ò STATA DIMOSTRATA UNA CORRELAZIONE TRA LESPOSIZIONE ACUTA E CRONICA A SOSTANZE QUALI IL BENZENE O I NITRATI E LA COMPARSA DI ,( ,A STIMOLAZIONE CRONICA ANTIGENICA DA lBRE DEL LEGNO PESTICIDI ED ALTRI PRODOTTI INDUSTRIALI Ò STATA VALUTATA MA PER NESSUNO DI QUESTI AGENTI Ò STATA MESSA IN EVIDENZA UNA SPECIlCA CORRELAZIONE PATOGENETICA $ $IETA .ON SONO STATI INDIVIDUATI FATTORI DIETETICI CORRELATI CON LINSORGENZA DEL ,( % 4ABACCO .ON SEMBRA CHE LUSO DEL TABACCO SIA DA METTERE IN RELAZIONE CON UN AUMENTO DI INSORGENZA DEL ,( ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ! !LTERAZIONI CROMOSOMICHE E GENETICHE ,E ANALISI DEL CARIOTIPO EFFETTUATE NEL ,( HANNO MOSTRATO SOLO IN RARI CASI LA PRESENZA DI ANOMALIE CROMOSOMI CHE NON RANDOM ) CROMOSOMI PIá FREQUENTEMENTE COINVOLTI SONO IL E ,ANALISI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE PUÛ RISULTARE DIFlCILE DATA LA SCARSITË DELLE CELLULE NEOPLASTICHE CELLULE DI 2EED 3TERNBERG 23 RISPETTO ALLE NORMALI CELLULE REATTIVE CIRCA IL NELLE LESIONI DA ,( ,O STUDIO SELETTIVO DELLE CELLULE 23 MEDIANTE ANALISI COMBINATA DELLIMMU NOFENOTIPO E DELLA CITOGENETICA E LUTILIZZAZIONE DI TECNICHE DI CITOGENETICA MOLECOLARE IN SITU &)3( SU SELEZIONATI GRUPPI CELLULARI HANNO PERMESSO DI STABILIRE CHE LE CELLULE 23 SONO LE CELLULE DI DERIVAZIONE CLONALE PORTATRICI DI ANOMALIE CROMOSOMICHE NUMERICHE 2ECENTEMENTE SONO STATE DIMOSTRATE A QUESTO LIVELLO MUTAZIONI SOMATICHE DI P )K"D E #$ ,UTILIZZAZIONE DI NUOVE METODICHE CHIARIRË NEI PROSSIMI ANNI IL SIGNIlCATO DELLE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEL ,( ED IL LORO RUOLO NELLO SVILUPPO DELLA MALATTIA " /NCOGENI $IVERSI ONCOGENI SONO STATI ANALIZZATI PER VERIlCARE UN LORO EVENTUALE RUOLO PATOGENETICO NEL ,( TRA CUI BCL C MYC E . RAS 4UTTAVIA COME PER LE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NON Ò ANCORA DEL TUTTO CHIARITO IL COINVOLGIMENTO DELLE SINGOLE CELLULE NEOPLASTICHE ) RISULTATI lNO AD OGGI
/,1)20$',+2'*.,1
OTTENUTI NON SONO OMOGENEI 5N POSSIBILE RUOLO DI P Ò SUGGERITO DALL ACCUMULO DI QUESTA PROTEINA NEL NUCLEO DELLE CELLULE 23 #IÛ POTREBBE ESSERE LA CONSEGUENZA DI UNA MUTAZIONE O DI ALTRI MECCANISMI DI DISREGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE DEL ,( ALLA QUALE SI Ò GIUNTI NELLA CONFE RENZA DI 2YE DISTINGUE QUATTRO SOTTOTIPI ISTOLOGICI SCLEROSI NODULARE 3. CELLULARITË MISTA #- PREDOMINANZA LINFOCITARIA 0, E DEPLEZIONE LINFOCITARIA $, 0ICCOLE MODIlCHE SONO STATE APPORTATE NEGLI ANNI DAL GRUPPO COOPERATIVO INGLESE "RITISH .ATIONAL ,YMPHOMA )NVESTIGATION ".,) CHE RIGUARDANO IL SOTTOTIPO A SCLEROSI NODULARE 3. E NEL DAL GRUPPO EUROPEO AMERICANO 2EVISED %UROPEAN !MERICAN ,YMPHOMA CLASSIlCATION 2%!, CHE RIGUARDANO IL SOTTOTIPO A PREDOMINANZA LINFOCITARIA 2ECENTE MENTE LA CLASSIlCAZIONE 7(/ HA RIDElNITO SULLA BASE DELLE NUOVE CONOSCENZE BIOLOGICHE I SOTTOTIPI ISTOLOGICI IN DUE GRUPPI PREDOMINANZA LINFOCITARIA NODULARE E LINFOMA DI (ODGKIN CLASSICO CHE A SUA VOLTA COM PRENDE GLI ISTOTIPI LINFOMA DI (ODGKIN CLASSICO RICCO DI LINFOCITI SCLEROSI NODULARE CELLULARITË MISTA DEPLEZIONE LINFOCITARIA NON CLASSIlCABILE " )STOLOGIA )L ,( Ò CARATTERIZZATO ISTOLOGICAMENTE DALLA COESISTENZA NELLA LESIONE DELLA CELLULA NEOPLASTICA 23 CON LE SUE VARIANTI E DI CELLULE REATTIVE LINFOCITI EOSINOlLI NEUTROlLI BASOlLI ISTIOCITI E PLASMACELLULE ,A CELLULA 23 Ò UNA CELLULA DI GRANDI DIMENSIONI P CON IL CITOPLASMA AMPIO ED EOSINOlLO CON UN NUCLEO DALLASPETTO BILOBATO E SIMMETRICO ) NUCLEOLI SONO PRESENTI E POSSIEDONO UNA DENSITË UNIFORME ,A CROMATINA NUCLEARE Ò CONDENSATA INTORNO AL CITOPLASMA ALONE PERINUCLEARE ,E CELLULE VARIANTI PRESENTANO ALCUNE CARATTERISTICHE PECULIARI E SONO ASSOCIATE CON I DIVERSI TIPI ISTOLOGICI #ARATTERISTICHE IMMUNOFENOTIPICHE DELLE CELLULE 23 E DELLE CELLULE INlAMMATORIE POSSONO AIUTARE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LINFADENOPATIE BENIGNE NEOPLASIE EPITELIALI O DEI TESSUTI MOLLI O ,.( ,E CELLULE 23 O LE LORO VARIANTI ESPRIMONO LANTIGENE + #$ ,EU - #$ (,! $2 4AC #$ IL RECETTORE DELLA TRANSFERRINA 4 E SONO NEGATIVE PER LANTIGENE COMUNE LEUCOCITARIO ,#! #$ 0REDOMINANZA LINFOCITARIA NODULARE #OSTITUISCE IL DELLE FORME ISTOLOGICHE E PRESENTA CARATTERISTICHE IMMUNOFENOTIPICHE CLINICHE ED ISTOLOGICHE DIVERSE DAGLI ALTRI TIPI DI ,( µ PIá FREQUENTE NEI MASCHI ANNI ED INTERESSA FREQUENTEMENTE STAZIONI LINFONODALI ASCELLARI CERVICALI ED INGUINALI )L COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI MEDIASTINICI O DI ALTRE STAZIONI LINFONODALI PROFONDE Ò MENO FREQUENTE 1UESTA FORMA ISTOLOGICA Ò CARATTERIZZATA DA UNA CRESCITA NODULARE DI PICCOLI LINFOCITI ED ISTIOCITI LA COMPONENTE NEOPLASTICA Ò RAPPRESENTATA DA GRAN DI CELLULE CON NUCLEO VESCICOLARE MULTILOBATO DETTE CELLULE hPOP CORNv 1UESTA CELLULA PRESENTA UN CONTORNO NUCLEARE LOBULATO CROMATINA DISPERSA ED ASSENZA DI NUCLEOLI ,E CELLULE POPCORN HANNO CARATTERISTICHE IMMU NOFENOTIPICHE DIVERSE DALLE CELLULE 23 O VARIANTI V OLTRE 3ONO POSITIVE PER LANTIGENE " LINFOCITARIO DI MEMBRANA #$ PER LE CATENE LEGGERE DELLE IMMUNOGLOBULINE E PER LE PROTEINE DEL GENE BCL NORMALMENTE ESPRESSE DAI LINFOCITI " DEL CENTRO GERMINALE SONO INOLTRE NEGATIVE PER #$ E DEBOLMENTE POSITIVE PER #$ µ STATA CHIARITA LA LORO ORIGINE DA ELEMENTI DEL CENTRO GERMINATIVO FOLLICOLARE LINFONODALE $AL PUNTO DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
VISTA CLINICO IL COMPORTAMENTO Ò ANALOGO A QUELLO DEI LINFOMI FOLLICOLARI CON UN DECORSO SPESSO INDOLENTE ED UNA ELEVATA FREQUENZA DI RECIDIVE CHE AVVENGONO SPESSO NELLE SEDI PRIMARIAMENTE AFFETTE )L CIRCA DEI PAZIENTI PUÛ PRESENTARE UN EVOLUZIONE A DISTANZA IN ,.( A GRANDI CELLULE " E PIá RARAMENTE IN ,.( A GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE O IN LINFOMI A CELLULE 4 PERIFERICHE ,INFOMA DI (ODGKIN CLASSICO A 3CLEROSI NODULARE 1UESTO TIPO ISTOLOGICO Ò IL PIá FREQUENTEMENTE OSSERVATO SOPRATTUTTO IN ETA GIOVANILE E NEL SESSO FEMMINILE )NTERESSA PREVALENTEMENTE I LINFONODI DEL MEDIASTINO ANTERIORE QUELLI LATEROCER VICALI SOVRACLAVEARI ADDOMINALI SUPERIORI E LA MILZA µ CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI DENSE BANDE DI COLLAGENE CHE A PARTIRE DALLA CAPSULA CIRCOSCRIVONO I NODULI DI TESSUTO TUMORALE ,E CELLULE NEOPLASTICHE PRESENTI NEI NODULI SONO RAPPRESENTATE PER LO PIá DA UNA VARIANTE DELLA CELLULA 23 LA CELLULA LACUNARE SPESSO MONONUCLEATA CON PICCOLI NUCLEOLI E RACCHIUSA ALLINTERNO DI UNO SPAZIO CHIARO DOVUTO ALLA RE TRAZIONE DEL CITOPLASMA PER UN ARTEFATTO DOPO lSSAZIONE CON FORMALINA ,E CELLULE NEOPLASTICHE SONO #$ #$ #$ #$ #$ ,#! %-! PRESENTA UNA RARA E DEBOLE POSITIVITË "3!0 PROTEI NA ATTIVATRICE SPECIlCA DELLE CELLULE " Ò POSITIVA NEL DEI CASI ,-0 Ò VARIABILMENTE ESPRESSA /CT E "/" SONO NEGATIVE .EL TIPO ISTOLOGICO 3. IL GRUPPO ".,) HA RICONOSCIUTO DUE VARIANTI SULLA BASE DELLE CARATTERISTICHE DELLINlLTRATO E DELLATIPIA DELLE CELLULE 23 ALLINTERNO DEI NODULI ,A VARIANTE PIá FREQUENTE DEI CASI ".,) ) GRADO ) CORRISPONDE ALLA FORMA DESCRITTA NELLA CLASSIlCAZIONE DI 2YE .EL TIPO ".,) GRADO )) SONO PRESENTI NODULI CON NUMEROSE CELLULE NEOPLASTICHE E SCARSO INlLTRATO LINFOCITARIO ABBONDANTE NECROSI E PROLIFERAZIONE lBROBLASTICA 4ALE VARIANTE SI ACCOMPAGNEREBBE AD UNA PROGNOSI PIá SFAVOREVOLE ANCHE SECONDO LA CLASSIlCAZIONE 2%!, MENTRE LA PRESENZA DI CELLULE SINCIZIALI NON AVREBBE CATTIVO SIGNIlCATO PROGNOSTICO B #ELLULARITË MISTA µ IL SECONDO TIPO ISTOLOGICO PER FREQUENZA COLPISCE PIá FREQUENTEMENTE I MASCHI AL DI SOPRA DEI ANNI MANCA DEL PICCO DI INCIDENZA NEI PAZIENTI GIOVANI ADULTI CARATTERISTICO DELLA SCLEROSI NODULARE 3PESSO INTERESSA STAZIONI LINFONODALI SOTTODIAFRAMMATICHE ED Ò ACCOMPAGNATO DA SINTOMATOLOGIA SISTEMICA ,E CELLULE REATTIVE SONO NUMEROSE E LE CELLULE NEOPLASTICHE SONO LE TIPICHE CELLULE 23 C ,( CLASSICO RICCO DI LINFOCITI #OSTITUISCE CIRCA IL DEI LINFOMI DI (ODGKLIN CLASSICI NELLA CLASSIlCAZIONE 2%!, VENIVA INDICATO COME LA FORMA DIFFUSA DEL TIPO A PREDOMINANZA LINFOCITARIA µ CARATTERIZZATO MORFOLOGICAMENTE DA UNABBONDANTE PRESENZA DI PICCOLI LINFOCITI REATTIVI ASSOCIATI A CELLULE 23 CLASSICHE ,A PRESENTAZIONE CLINICA E LANDAMENTO DELLA MALATTIA PRESENTANO CARATTERISTICHE INTERMEDIE TRA I FENOTIPI #- 3. DEL LINFOMA DI (ODGKIN CLASSICO ED IL FENOTIPO A PREDOMINANZA LINFOCITARIA D $EPLEZIONE LINFOCITARIA ,ISTOTIPO $, RAPPRESENTA LA VARIETË PIá RARA DEI CASI µ PIá FREQUENTE IN PAZIENTI CON ETË AVANZATA O ()6 POSITIVI 3I PRESENTA SPESSO CON LOCALIZZAZIONI SOTTODIAFRAMMATICHE E COINVOLGIMENTO DEL FEGATO DELLA MILZA DEL MIDOLLO OSSEO E LA PRESENZA
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DI SINTOMI SISTEMICI )NCLUDE UNA FORMA RETICOLARE ED UNA FORMA CON lBROSI DIFFUSA %NTRAMBE LE FORME SONO CARATTERIZZATE DA UNO SCARSO NUMERO DI LINFOCITI E DALLA PRESENZA DI AREE DI NECROSI FOCALE ,A FORMA lBROSA Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI ABBONDANTE MATERIALE AMORFO SIMIL COLLAGENE CON SCARSE CELLULE REATTIVE AL SUO INTERNO E RARE CELLULE 23 ,A FORMA RETICOLARE SI PRESENTA INVECE CON UN PIá ELEVATO NUMERO DI CELLULE DI 23 MOLTE DELLE QUALI ASSUMONO UN ASPETTO ANAPLASTICO SIMIL SARCOMATOSO ! CAUSA DELLASPETTO INDIFFERENZIATO DI QUESTE CELLULE Ò IMPORTANTE LESECUZIONE DI UNACCURATA ANALISI IMMUNOISTOCHIMICA PER DIFFERENZIARE TALI FORME DAI ,.( A GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE O DA ALTRE NEOPLASIE E ,( CLASSICO NON CLASSIlCABILE ! QUESTO ISTOTIPO APPARTENGONO QUELLE FORME CHE NON SODDISFANO I CRITERI lSSATI PER LE PRESENTAZIONI GIË DE SCRITTE ,A LORO PERCENTUALE Ò MOLTO VARIABILE A SECONDA DELLE STATISTICHE DEI DIVERSI CENTRI 2AGGRUPPA IN GENERE QUADRI CHE PRESENTANO UNA MORFOLOGIA INTERMEDIA TRA LA #- E LA 3. )L COMPORTAMENTO CLINICO Ò ANALOGO A QUELLO DI QUESTE DUE FORME # )STOPATOGENESI ! DIFFERENZA DELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI UMANI LA NATURA DELLA CELLULA RESPONSABILE DEL ,( Ò ANCORA OGGETTO DI CONTROVERSIE 3TUDI IN VITRO HANNO IDENTIlCATO LA CELLULA NEOPLASTICA NEL ,( CON LA CELLULA 23 )NFATTI LINEE CELLULARI RICAVATE DA PAZIENTI CON ,( HANNO MOSTRATO LE CARATTERISTICHE IMMUNOFENOTIPICHE CITOCHIMICHE E GENETICHE DELLE CELLULE 23 ,A CELLULA 23 SAREBBE TUTTAVIA UNA CELLULA TERMINALE PRE APOPTOTICA NON PROLIFERANTE ,A CELLULA CLONOGENA PROLIFERANTE RIMANE SCONOSCIUTA 3E CONFRONTATA CON LE CARATTERISTICHE DELLE CELLULE EMOPOIETICHE LA CELLULA 23 PRESENTA UN FENOTIPO IBRIDO CON ESPRESSIONE DI ANTIGENI TIPICI SIA DELLA LINEA LINFOCITARIA #$ #$ #$ #$ CHE MONOCITO MACROFAGICA #$ RECETTORE PER L%"6 #$ 0ER QUESTE CARATTERISTICHE IMMUNOFENOTIPICHE NEGLI ANNI SI SONO SUSSEGUITE DIVERSE IPOTESI RIGUARDO ALLORIGINE DELLA CEL LULA 23 RITENUTA DI DERIVAZIONE MONOCITO MARCROFAGICA +APLAN E 'ARTNER DENDRITICA INTERDIGITATA +ADIN RETICOLARE DENDRITICA $ESOL ,A SUA ORIGINE LINFOIDE Ò SOSTENUTA DALLA PRESENZA DI IMMUNOGLOBULINE CITOPLASMATICHE E DAI RISULTATI DEGLI STUDI EFFETTUATI SUL RIARRANGIAMENTO DEL 4 CELL RECEPTOR E DEI RIARRANGIAMENTI DELLA PORZIONE VARIABILE DEI GENI DELLE IMMUNOGLOBULINE 6H O 6K )L DEI ,( A PREDOMINANZA LINFOCITARIA RISULTA ESSERE DI ORIGINE " POSITIVITË PER #$ #$ #$ CON ORIGINE A LIVELLO DEL CENTRO GERMINATIVO FOLLICOLARE LINFONODALE MENTRE GLI ALTRI TIPI ISTOLOGICI MOSTRANO DIVERSA POSITIVITË PER ANTIGENI DI TIPO " E 4 2ECENTI STUDI EFFETTUATI CON TECNICHE DI MICROMANIPOLAZIONE SU CELLULE 23 SEMBRANO DIMOSTRARE CHE ANCHE NEGLI ISTOTIPI $, 3. E #- LA CELLULA 23 RAPPRESENTI UNA CELLULA CLONALE DERIVATA DA UN PRECURSORE CELLULARE DI LINEA " AD ORIGINE DAL CENTRO GERMINALE FOLLICOLARE 2ESTANO DA CHIARIRE I MECCANISMI MOLECOLARI ALLA BASE DELLA GENESI DI QUESTA CELLULA E LE SUE CARATTERISTICHE PROLIFERATIVE ED INVASIVE $ -ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE DEL ,( AVVIENE PER VIA LINFATICA E NEGLI STADI AVANZATI PER DISSEMINAZIONE EMATOGENA $ALLA PRIMA STAZIONE LINFONODALE COLPITA LA MALATTIA SI DIFFONDE ALLE STAZIONI ATTIGUE ,A DIFFUSIONE EXTRALINFONODALE PUÛ AVVENIRE ATTRAVERSO DUE MECCANISMI PER CONTIGUITË AD ESEMPIO DALLE STAZIONI AFFETTE DEL MEDIASTINO ALLA PLEURA AL PERICARDIO O AL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
POLMONE OPPURE PER VIA EMATOGENA NODULI POLMONARI EPATICI O INlLTRATI MIDOLLARI ,OCALIZZAZIONI EXTRALINFONODALI RARAMENTE OSSERVATE SONO QUELLE CUTANEE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE % 3TORIA NATURALE 3E NON TRATTATO IL ,( TENDE AD INTERESSARE PROGRESSIVAMENTE TUTTE LE STRUTTURE LINFONODALI E GLI ORGANI ADIACENTI E PORTA A MORTE IN UN PERIODO CHE VA DA POCHI MESI AD ALCUNI ANNI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI SI PRESENTA ALLATTENZIONE DEL MEDICO RIFERENDO LA COMPARSA DI UNA TUMEFAZIONE LINFONODALE SUPERlCIALE INDOLENTE CHE INTERESSA PIá FREQUENTEMENTE LE STAZIONI LINFONODALI LATEROCERVICALI E SOVRACLAVEARI MENO SPESSO I LINFONODI INGUINALI ) LINFONODI INTERESSATI SI PRESENTANO DI CONSISTENZA AUMENTATA TENDENTI ALLA CONmUENZA PACCHETTO LINFONODALE ,INTERESSAMENTO DEI LINFONODI DEL MEDIASTINO PUÛ ESSERE RIVELATO DA SINTOMI DA COMPRESSIONE DELLE VIE AEREE TOSSE E DISPNEA E DEI VASI DEL TORACE E DEL COLLO EDEMA A MANTELLINA .ON Ò INFREQUENTE IL REPERTO RADIOLOGICO CASUALE DI UNO SLARGAMENTO MEDIASTINICO IN ASSENZA DI SINTOMATOLOGIA 0Iá RARA LA SINTOMATOLOGIA SUBOCCLUSIVA INTESTINALE DA LOCALIZZAZIONI ADDOMINALI PROFON DE 3INTOMI SISTEMICI FEBBRE SUDORAZIONE NOTTURNA PERDITA DI PESO PRURITO E DOLORE DOPO LASSUNZIONE DI BEVANDE ALCOLICHE POSSONO ESSERE RIFERITI DAL PAZIENTE ANCHE MOLTO TEMPO PRIMA DELLA COMPARSA DI SEGNI DI MALATTIA &EBBRE ,A FEBBRE ASSOCIATA AL ,( Ò CLASSICAMENTE DESCRITTA COME UNA FEBBRE INTERMITTENTE FEBBRE DI 0EL %BSTEIN CHE COMPARE PER UN PERIODO VARIABILE DAI AI GIORNI SEGUITO DA UN PERIODO DI SIMILE DURATA DI API RESSIA E RICOMPARSA DELLA FEBBRE NEL PERIODO IMMEDIATAMENTE SUCCESSIVO )N EFFETTI LA FEBBRE DEL PAZIENTE AFFETTO DA ,( NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON SEMBRA AVERE CARATTERISTICHE DISSIMILI DA QUELLE DI UNA FEBBRE INFETTIVA µ PIá FREQUENTE NELLE ORE SERALI RAGGIUNGE E PUÛ SUPERARE I O# E DIVENTA PIá COSTANTE CON LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA 3UDORAZIONE NOTTURNA ,A SUDORAZIONE NOTTURNA Ò SPESSO ASSOCIATA ALLA FEBBRE ANCHE SE PUÛ ESSERE PRESENTE IN ASSENZA DI RIALZO TERMICO 0UÛ ESSERE RIFERITA DAL PAZIENTE COME MODERATA LOCALIZZATA AL TRONCO ED AL COLLO O IMPORTANTE CON SUDORAZIONE PROFUSA E NECESSITË DI CAMBIARE LA BIANCHERIA ANCHE PIá VOLTE NELLARCO DELLA GIORNATA 0ERDITA DI PESO ,A PERDITA DI PESO Ò SIGNIlCATIVA SE Ò SUPERIORE AL DEL PESO CORPOREO E SE SI MANIFESTA IN UN ARCO DI TEMPO INFERIORE A MESI 0RURITO )L PRURITO NON Ò PIá CONSIDERATO UN SINTOMO SISTEMICO DAL SIGNI lCATO PROGNOSTICO 3OLITAMENTE VIENE RIFERITO COME GENERALIZZATO INTRAT TABILE PORTA ALLA FORMAZIONE DI LESIONI CUTANEE DA GRATTAMENTO E DI AREE DI IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA 3I TRATTA SENZA DUBBIO DELLA MANIFESTAZIONE PIá FASTIDIOSA DEL ,( RECEDE SOLO DOPO TERAPIA SPECIlCA E PUÛ ESSERE UTILE PER MONITORIZZARE LA RISPOSTA TERAPEUTICA EO LA COMPARSA DI RECIDIVE $OLORE DOPO ASSUNZIONE DI SOSTANZE ALCOLICHE !NCHE QUESTO Ò UN SE GNO SISTEMICO SENZA SIGNIlCATO PROGNOSTICO 6IENE RIFERITO IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI #ONSISTE NELLA COMPARSA DI DOLORE O DI FASTIDIO NELLE SEDI LINFONODALI AFFETTE DOPO ASSUNZIONE ANCHE DI PICCOLE QUANTITË DI BEVANDE ALCOLICHE µ SPESSO PRESENTE IN PAZIENTI CON LOCALIZZAZIONI OSSEE DI MALATTIA E LA SUA ATTENTA DESCRIZIONE PUÛ INDIRIZZARE LATTENZIONE SU SEDI AFFETTE NON SEGNALATE DAGLI ORDINARI CONTROLLI CLINICO STRUMENTALI
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$ElCIT IMMUNOLOGICO )L DElCIT DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA PRESENTE NEI PAZIENTI AFFETTI DA ,( COMPORTA LASSENZA DELLA RISPOSTA AI TEST CUTANEI PER LIPERSENSIBILITË RITARDATA COME IL TEST ALLA TUBERCOLINA 4ALE DElCIT Ò PRESENTE ANCHE NEGLI STADI INIZIALI DELLA MALATTIA E PERSISTE DOPO RISPOSTA AL TRATTAMENTO 3AREBBE DIPENDENTE DA FATTORI UMORALI CITOCHINE IN GRADO DI TRASFERIRE IN VITRO IL DIFETTO FUNZIONALE AI LINFOCITI 4 DI SOGGETTI NORMALI ! TALE DIFETTO PUÛ ESSERE RIFERITA LA SUSCETTIBILITË A CONTRARRE RIPETUTAMENTE ALCUNE INFEZIONI VIRALI HERPES ZOSTER E PROBABILMENTE UN SECONDO TU MORE " "IOPSIA ,A BIOPSIA LINFONODALE Ò FONDAMENTALE PER UN CORRETTO INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO QUANDO LE SEDI INTERESSATE SONO PROFONDE PUÛ ESSERE ESEGUITO UN PRELIEVO AGOBIOPTICO 4# O ECO GUIDATO MA IL MATERIALE PRELEVATO PUÛ NON ESSERE DIAGNOSTICO E SI RENDE NECESSARIO UN INTERVENTO CHIRURGICO !SSOLUTA MENTE SCONSIGLIATO Ò LAGOASPIRATO CON IL QUALE NON Ò POSSIBILE ANALIZZARE LE CELLULE NEI LORO RAPPORTI STRUTTURALI # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 0ARTICOLARE ATTENZIONE DEVE ESSERE FATTA IN QUEI CASI CIRCA IL DIFlCILMENTE CLASSIlCABILI PER LA RARITË O LASSENZA DELLE TIPICHE CELLULE 23 O ANCHE PER LA PRESENZA DI CELLULE SIMIL 23 NEL MATERIALE BIOPTICO ,INFADENOPATIE BENIGNE INFEZIONI VIRALI %"6 ROSOLIA TOXOPLASMOSI TIMO MA LINFADENOPATIA DA ANTICONVULSIVANTI INTERESSAMENTO LINFONODALE DA ALTRE NEOPLASIE POLMONE MAMMELLA MELANOMA MA SOPRATTUTTO ,.( ,.( A GRANDI CELLULE #$ DEVONO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE PER PORRE UNA CORRETTA DIAGNOSI $ 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 2ARI CASI DI SINDROME PARANEOPLASTICA SONO STATI RICONOSCIUTI IN CORSO DI ,( 4RA LE MANIFESTAZIONI ENDOCRINOLOGICHE SONO STATE RIPORTATE IPOGLICEMIA ED IPERCALCEMIA TRA QUELLE EMATOLOGICHE ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE EOSINOlLIA LA PIá FREQUENTE MANIFESTAZIONE PIASTRINOSI DI GRADO LIEVE P, A LIVELLO CUTANEO SI POSSONO RISCONTRARE PANNICULITI E LESIONI ORTICARIOIDI % %SAMI DIAGNOSTICI E VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA %SAMI DI LABORATORIO ,ESAME EMOCROMO COMPLETO CON FORMULA E CONTA PIASTRINICA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI Ò NORMALE A VOLTE Ò POSSIBILE RIVELARE LIEVE LEUCOCITOSI EO EOSINOlLIA ANEMIA IPOCROMICA O NORMOCI TICA E PIASTRINOSI REATTIVA ,A VELOCITË DI ERITROSEDIMENTAZIONE 6%3 Ò GENERALMENTE ELEVATA SPECIE NEI PAZIENTI CON SINTOMATOLOGIA SISTEMICA E PUÛ COSTITUIRE LUNICO PARAMETRO DI LABORATORIO ALTERATO ANCHE SE ASPE CIlCO E MODIlCARSI PRECOCEMENTE IN CORSO DI RECIDIVA !LTRE PROTEINE DI mOGOSI QUALI IL lBRINOGENO E LE D GLOBULINE SONO SPESSO AUMENTATE ,A LATTICO DEIDROGENASI ,$( A DIFFERENZA DEI ,.( IL PIá DELLE VOLTE Ò NEI LIMITI ,A CUPREMIA Ò FREQUENTEMENTE ELEVATA µ PRESENTE IPOSIDEREMIA CON FERRITINEMIA AI LIMITI SUPERIORI DELLA NORMA COME NELLE ANEMIE DA mOGOSI CRONICA ,A FOSFATASI ALCALINA PUÛ ESSERE ELEVATA ASPECIlCAMENTE O ANCHE IN CASO DI LOCALIZZAZIONI DI MALATTIA OSSEA MIDOLLARE O EPATICA %SAMI STRUMENTALI 'LI ESAMI STRUMENTALI DA ESEGUIRE PER UNA CORRETTA STADIAZIONE COMPRENDONO 2X TORACE PER VALUTARE LA PRESENZA DI ADENOPATIE MEDIASTINICHE 4# TOTAL BODY CON MEZZO DI CONTRASTO PER LO STUDIO DELLE ADENOPATIE PROFONDE ED I LORO RAPPORTI CON GLI ORGANI E LE STRUTTURE ADIACENTI NONCHÏ PER LA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI SPLANCNICI O ALTRE STRUTTURE EXTRALIN FONODALI CHE POTREBBERO ESSERE INTERESSATE DALLA MALATTIA ,A SCINTIGRAlA
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OSSEA PUÛ ESSERE EFFETTUATA NEI PAZIENTI CON LOCALIZZAZIONI OSSEE SOSPETTE O PRESENTI !LTRA INDAGINE STRUMENTALE SPESSO UTILIZZATA A COMPLEMENTO DELLE PRECEDENTI Ò LA SCINTIGRAlA CON RADIO 'ALLIO 'A UTILIZZATA PER LA VALUTAZIONE DELLA CAPTAZIONE DEL RADIOCOMPOSTO NELLE AREE SOPRADIAFRAMMA TICHE ,E ZONE COLPITE DALLA MALATTIA PRESENTANO IN UNELEVATA PERCENTUALE DI CASI UNAVIDITË DI CAPTAZIONE 1UESTA INDAGINE PIá CHE PER LA STADIAZIONE INIZIALE Ò IMPORTANTE PER LO STUDIO DELLA MALATTIA RESIDUA DOPO TRATTAMENTO )NFATTI Ò DIFlCILE VALUTARE SPECIE DOPO IL TRATTAMENTO DI GROSSE MASSE QUANTO LEVENTUALE RESIDUO SIA DETERMINATO DALLA PERSISTENZA DI MALATTIA O DA SCLEROSI CICATRIZIALE ,E AREE SOTTODIAFRAMMATICHE AL CONTRARIO SONO SCARSAMENTE VALUTABILI CON TALE METODICA A CAUSA DELLAVIDITË DEGLI ORGANI SPLANCNICI PER IL RADIOCOMPOSTO ,A RISONANZA MAGNETICA PUÛ ESSERE UTI LIZZATA A COMPLETAMENTO DEGLI ESAMI PRECEDENTI SPECIE PER LO STUDIO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E DEL MIDOLLO OSSEO /RMAI OBSOLETO IL RUOLO DELLA LINFOANGIOGRAlA ,!' IN GRADO DI RILEVARE ALTERAZIONI VOLUMETRICHE E STRUTTURALI DEI LINFONODI DELLE STAZIONI PELVICHE E RETROPERITONEALI 1UESTO ESAME INIZIALMENTE IMPIEGATO DI ROUTINE PER UNA CORRETTA STADIAZIONE DI MALATTIA Ò STATO SEMPRE MENO UTILIZZATO NELLULTIMO DECENNIO PER LE DIF lCOLTË DI ESECUZIONE E DI REFERTAZIONE NONCHÏ PER LUTILIZZAZIONE SEMPRE PIá DIFFUSA DELLA 4# 2ECENTEMENTE STA ASSUMENDO GRANDE IMPORTANZA AI lNI DELLA STADIAZIONE E DELLA VALUTAZIONE PRECOCE DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA E DELLE RECIDIVE LESAME 0%4 1UESTA TECNICA UTILIZZATA IN ASSOCIAZIONE ALLESAME 4# HA MOSTRATO UNELEVATA SENSIBILITË ED UNA BUONA SPECIlCITË A FRONTE DI UNA RIDOTTA INVASIVITË )L TESSUTO NEOPLASTICO Ò IN GENERE MOLTO ATTI VO METABOLICAMENTE E PRESENTA UNAUMENTO DELLATTIVITË GLICOLITICA QUINDI IL TRACCIANTE &$' Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE UNA hMAPPA METABOLICAv DEL PAZIENTE :ONE lSIOLOGICAMENTE ATTIVE DAL PUNTO DI VISTA GLICOLITICO SONO IL FEGATO IL 3.# ED IL MIDOLLO OSSEO NONCHÏ I MUSCOLI IN ATTIVITË QUINDI UNA POSITIVITË DI QUESTE STRUTTURE DEVE ESSERE VALUTATA ATTENTAMENTE PER EVITARE FALSI POSITIVI $ATI PRELIMINARI SEMBRANO MOSTRARE LA SUPERIORITË DI QUESTA TECNICA RISPETTO ALLE METODICHE CLASSICHE NELLEVIDENZIARE LOCALIZZAZIONI INIZIALI DI MALATTIA !L MOMENTO PURTROPPO LA DIFFUSIONE DI QUESTO ESAME Ò LIMITATA DAL RIDOTTO NUMERO DI STRUTTURE IN GRADO DI OFFRIRE QUESTO ESAME SUL TERRITORIO NAZIONALE 5NA MAGGIORE DIFFUSIONE DI TALE METODICA CON FRONTATA CON LE TECNICHE CLASSICHE DI STADIAZIONE ED UN PIá LUNGO FOLLOW UP CONSENTIRANNO NEI PROSSIMI ANNI DI DElNIRE MEGLIO IL SUO RUOLO 0ER IL COMPLETAMENTO DELLA STADIAZIONE OLTRE ALLA BIOPSIA LINFONODALE DEVE ESSERE ESEGUITA LA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE BILATERALE PER VERIlCARE LEVENTUALE PRESENZA DI UN INlLTRATO MIDOLLARE DI MALATTIA ,APAROSPLENECTOMIA ,A VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ME DIANTE LESECUZIONE DI UNA LAPAROTOMIA ESPLORATIVA CON SPLENECTOMIA E BIOPSIE MULTIPLE LINFONODALI ED EPATICHE Ò STATA AMPIAMENTE UTILIZZATA IN PASSATO !TTUALMENTE PER IL MIGLIORAMENTO DELLA RISOLUZIONE DELLE TECNICHE DIAGNOSTICHE NON INVASIVE 4# E 2- LINDICAZIONE ALLINTERVENTO VIENE LIMITATA A CASI SELEZIONATI 6) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE PER STADI DELLA MALATTIA NEL ,( Ò STATA CONCORDATA NEL AD !NN !RBOR SULLA BASE DEI RISULTATI DEGLI ACCERTAMENTI CLINICI E STRU MENTALI GIË DESCRITTI STADIAZIONE CLINICA ED IN ALCUNI CASI DOPO INTERVENTO DI LAPAROSPLENECTOMIA STADIAZIONE PATOLOGICA )N QUESTO MODO VIENE QUANTIlCATA
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E STANDARDIZZATA LESTENSIONE DELLA MALATTIA PER LA DElNIZIONE DELLA PROGNOSI E DI UN ADEGUATO APPROCCIO TERAPEUTICO ! !NN !RBOR ) CRITERI DI STADIAZIONE ATTUALMENTE IN USO CORRISPONDONO AI STADI STABILITI NELLA CONFERENZA DI !NN !RBOR CON ALCUNE RECENTI MODIlCHE #OSTWOLDS E SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ,O STADIO DI MALATTIA VIENE DElNITO IN BASE ALLA DISTRIBUZIONE TOPOGRAlCA DELLE LOCALIZZAZIONI RI SPETTO AL DIAFRAMMA ED ALLA PRESENZA DI LOCALIZZAZIONI EXTRALINFONODALI ,O STADIO ) Ò DElNITO DALLINTERESSAMENTO DI UNA SINGOLA REGIONE LINFONODALE O UN SINGOLO ORGANO EXTRANODALE )% .EL )) STADIO SONO PRESENTI DUE O PIá STAZIONI LINFONODALI AFFETTE DALLO STESSO LATO DEL DIAFRAMMA CON EVENTUALE COINVOLGIMENTO CONTIGUO DI ORGANI O TESSUTI EXTRALINFONODALI ))% .EL ))) STADIO SONO PRESENTI LOCALIZZAZIONI LINFONODALI DA ENTRAMBI I LATI DEL DIA FRAMMA SOPRA E SOTTODIAFRAMMATICHE PUÛ ESSERE COINVOLTA LA MILZA )))3 CHE NON VIENE CONSIDERATA UN ORGANO EXTRALINFONODALE )L COINVOLGIMENTO DEGLI ORGANI E DEI TESSUTI ATTIGUI DElNISCE GLI STADI )))% )))%3 ,O STADIO ))) PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE SUDDIVISO IN ))) QUANDO SONO INTERESSATE STAZIONI LINFONODALI ADDOMINALI SUPERIORI ILARI EPATICHESPLENICHE CELIACHE E ))) QUANDO LE STAZIONI LINFONODALI COINVOLTE SONO INFERIORI PARA AORTICHE ILIACHE MESENTERICHE )L )6 STADIO IDENTIlCA LA PRESENZA DI LOCALIZZAZIONI EXTRALINFO NODALI SINGOLE O MULTIPLE NON IN CONTIGUITË CON STAZIONI LINFONODALI AFFETTE .ELLA DElNIZIONE DELLO STADIO Ò INDICATA ANCHE LA MODALITË UTILIZZATA #3 SE CLINICA 03 SE PATOLOGICA " 3INTOMI SISTEMICI ,ASSENZA AL MOMENTO DELLA VALUTAZIONE DEL PAZIENTE DI SUDORAZIONE NOTTURNA FEBBRE E CALO PONDERALE VIENE INDICATA CON LA LETTERA 4ABELLA ,INFOMA DI (ODGKIN STADIAZIONE 3TADIO
3TADIAZIONE
)
)NTERESSAMENTO DI UNA SINGOLA STAZIONE LINFONODALE O DI UNA SINGOLA STRUTTURA LINFATICA TIMO MILZA ANELLO DEL 7ALDEYER ) O DI UN SINGOLO ORGANO EXTRALINFATICO )%
))
)NTERESSAMENTO DI DUE O PIá STAZIONI LINFONODALI POSTE DALLO STESSO LATO DEL DIAFRAMMA )) CON EVENTUALE ESTENSIONE AD UN ORGANO EXTRALINFATICO CONTIGUO ))%
)))
)NTERESSAMENTO DI STAZIONI LINFONODALI POSTE DA AMBO I LATI DEL DIAFRAMMA ))) CON EVENTUALE INTERESSAMENTO DELLA MILZA )))3 EO ESTENSIONE AD UN SINGOLO ORGANO EXTRALINFATICO CONTIGUO )))% O )))%3 3E LE STAZIONI LINFONODALI SOTTODIAFRAMMATICHE COLPITE SONO QUELLE SPLENICHE ILARI CELIACHE O PORTALI LO STADIO SI DElNISCE ))) 3E SONO INTERESSATI I LINFONODI PARAORTICI ILIACI O MESENTERICI LO STADIO VIENE DElNITO QUALE )))
)6
)NTERESSAMENTO DIFFUSO DI UNO O PIá ORGANI EXTRALINFATICI CON O SENZA INTERESSAMENTO LINFONODALE
$ElNIZIONI APPLICABILI AD OGNI STADIO !
!SSENZA DI SINTOMATOLOGIA SISTEMICA
"
0RESENZA DI UNO O PIá SINTOMI SISTEMICI QUALI FEBBRE O# SUDORAZIONE NOTTURNA CALO PONDERALE NEI MESI PRECEDENTI
8
-ALATTIA @BULKY DElNITA QUALE MASSA MEDIASTINICA CHE SUPERI $MAX TORACE O MASSA COMUNQUE SUPERIORE AI CM
%
#OINVOLGIMENTO DI UN SITO EXTRALINFONODALE CONTIGUO O PROSSIMALE AD UNA STRUTTURA LINFONODALE AFFETTA
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! MENTRE LA PRESENZA ANCHE DI UNO SOLO DI QUESTI SINTOMI VIENE INDICATA CON IL SUFlSSO " # -ALATTIA hBULKYv 6IENE DElNITA hBULKYv ED INDICATA CON IL SUFlSSO 8 LA PRESENZA DI UNA MASSA CM DI DIMENSIONI MASSIME EO LA PRESENZA DI UNA MASSA MEDIASTINICA DEL DIAMETRO MASSIMO INTRATORACICO 6)) 0REVENZIONE .ON ESSENDO STATI INDIVIDUATI SICURI FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALE NON Ò AL MOMENTO SUGGERIBILE ALCUN METODO PREVENTIVO 5NA DIAGNOSI PRECOCE PUÛ ESSERE IMPORTANTE PER EFFETTUARE UNA TERAPIA SPECIlCA PRIMA CHE LA MALATTIA SI DIFFONDA QUINDI PARTICOLARE ATTENZIONE DOVREBBE ESSERE RIVOLTA A QUEI SEGNI CHE SPESSO PRECEDONO O SI ACCOMPAGNANO ALLA COMPARSA DELLA MALATTIA 6))) 0ROGNOSI 5N MIGLIORAMENTO DELLA CONOSCENZA DEGLI ASPETTI BIOLOGICI DELLE MODALI TË DI INSORGENZA E DI DIFFUSIONE E LA CONSEGUENTE MIGLIORE UTILIZZAZIONE DELLE RISORSE TERAPEUTICHE HANNO RADICALMENTE MODIlCATO LA PROGNOSI DEL ,( ,A SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ,( AL ) O AL )) STADIO Ò MAGGIORE DELL COME DIMOSTRANO NUMEROSI STUDI 1UESTA PERCENTUALE Ò DI POCO INFERIORE NEGLI STADI PIá AVANZATI 5NA RECENTE VALUTAZIONE PROGNOSTICA PUBBLICATA DAL 3%%2 3URVEILLANCE %PIDEMIOLGY AND %ND 2ESULTS DEL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE STATUNITENSE CHE SI RIFERISCE A PAZIENTI OSSERVATI TRA IL ED IL RIPORTA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL PER TUTTI I CASI DIAGNOSTICATI TRA IL ED IL CON UNA PROGNOSI LEGGERMENTE MIGLIORE PER IL SESSO FEMMINILE ) PAZIENTI OSSERVATI DAL AL HANNO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DEL PER TUTTI I GRUPPI RISPETTO AI DATI RELATIVI AL PERIODO DI OSSERVAZIONE DAL AL ) PIá SIGNIlCATIVI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI SONO LO STADIO AVANZATO ))) )6 LA PRESENZA DI SINTOMI " LISTOTIPO A DEPLEZIONE LINFOCITARIA LETË AVANZATA E LA PRESENZA DI GROSSE MASSE BULKY MULTIPLE LOCALIZZAZIONI SPLENICHE E PIá DI STA ZIONI LINFONODALI INTERESSATE DALLA MALATTIA $I RECENTE LUTILIZZAZIONE DI TECNICHE DI ANALISI GENOMICA TRAMITE MICROARRAY E LA VALUTAZIONE 0%4 IN ITINERE AL TERMINE DEI PRIMI DUE CICLI DI TRATTAMENTO SEMBRANO FORNIRE DATI SIGNIlCATIVI NELLINDIVI DUARE PRECOCEMENTE I PAZIENTI CHE NECESSITANO DI UN APPROCCIO TERAPEUTICO PIá AGGRESSIVO 3TUDI PROSPETTICI FUTURI SARANNO IN GRADO DI CONFERMARE LA VALIDITË DI QUESTE METODICHE IN MODO DA CONSENTIRE DOPO VALUTAZIONE DEI DATI CLINICO BIOLO GICO MOLECOLARI LIDENTIlCAZIONE DEI PAZIENTI A PROGNOSI PIá SFAVOREVOLE ) PAZIENTI ()6 POSITIVI CHE SVILUPPANO UN ,( PRESENTANO SPESSO SINTOMI " STADIO AVANZATO )))")6 E FREQUENTE INTERESSAMENTO MIDOLLARE ) PAZIENTI CHE SOPPORTANO LA TERAPIA STANDARD POSSONO CONSEGUIRE UNA REMISSIONE NEL DEI CASI MA GLI EFFETTI COLLATERALI DEI TRATTAMENTI RADIO CHEMIOTERAPICI SONO PIá EVIDENTI CON UN ELEVATO RISCHIO INFETTIVO ,A SOPRAVVIVENZA A DUE ANNI Ò DEL E SI CORRELA ALLA CONTA DEI #$ AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI 0AZIENTI CON #$ P, HANNO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL MENTRE NESSUN PAZIENTE CON #$ P, Ò SOPRAVVIVENTE A ANNI )8 4ERAPIA )L ,( RAPPRESENTA UNO DEI MIGLIORI ESEMPI DI TUMORE GUARIBILE ) RISULTATI DEL TRATTAMENTO SONO PROGRESSIVAMENTE MIGLIORATI DAL PER EFFETTO DELLA PIá PRECISA DElNIZIONE ISTOPATOLOGICA DELLACCURATEZZA DELLE PROCEDURE DI STADIA ZIONE DELLINTRODUZIONE DELLA TERAPIA RADIANTE CON ACCELERATORE LINEARE E PER LA SPERIMENTAZIONE DI EFlCACI PROTOCOLLI DI POLICHEMIOTERAPIA ! #HIRURGIA )L ,( COME ANCHE GLI ALTRI LINFOMI Ò DA CONSIDRARSI UNA PATOLOGIA DI NATURA SISTEMICA ,A CHIRURGIA HA UN RUOLO IMPORTANTE PER UNA CORRETTA DIAGNOSI E NON Ò UTILIZZATA A DIFFERENZA DELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI SOLIDI A SCOPO TERAPEUTICO
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" 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA 24 Ò STATA CONSIDERATA A LUNGO QUALE TRATTA MENTO DI SCELTA PER I PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA ,ERADICAZIONE PERMA NENTE DELLA MALATTIA DAI SITI LINFONODALI AFFETTI SI OTTIENE SOMMINISTRANDO UNA DOSE TOTALE DI 'Y 'Y ALLA SETTIMANA CON DOSAGGI CHE RAGGIUNGONO I 'Y SULLE STAZIONI BULKY 5NA TERAPIA PROlLATTICA DI 'Y VIENE EFFETTUATA SULLE STAZIONI LINFONODALI LIMITROFE APPARENTEMENTE NON AFFETTE ,A TERAPIA VIENE EROGATA DA UN ACCELERATORE LINEARE DA -E6 CON PARTICOLARE ATTENZIONE PER LA VALUTAZIONE DEI MARGINI LA SCHERMATURA DEGLI ORGANI E TESSUTI CONTIGUI ED ACCURATA PROGRAMMAZIONE AL SIMULATORE 3TADI INIZIALI )L SOLO TRATTAMENTO RADIOTERAPICO Ò INDICATO PER GLI STADI ) ))! DElNITI CON STADIAZIONE PATOLOGICA )L TRATTAMENTO PREVEDE LIRRADIA ZIONE &IG DELLE STAZIONI LINFONODALI LATEROCERVICALI SOPRACLAVEARI ASCELLARI MEDIASTINICHE E ADDOMINALI ALTE MANTELLO E BARRA LOMBOAORTICA DETTO ANCHE IRRADIAZIONE LINFONODALE SUBTOTALE O A CAMPI ESTESI EXTENDED lELDS %& ,ESTENSIONE DEL TRATTAMENTO ALLE STAZIONI LINFONODALI PELVICHE 9 ROVESCIATA TOTAL NODAL IRRADIATION 4.) IN QUESTI PAZIENTI NON HA DIMOSTRATO ULTERIORI VANTAGGI 0ER I PAZIENTI IN STADIO LOCALIZZATO ) )) DI MALATTIA Ò POSSIBILE IDENTIlCARE FATTORI PROGNOSTICI CHE CONTROINDICANO LUTILIZZAZIONE DELLA SOLA RADIOTERAPIA MALATTIA BULKY SINTOMI " 6%3 MAGGIORE DI ETË MAGGIORE DI ANNI )N QUESTI CASI UN TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO RADIOTERAPICO RIDUCE LA FREQUENZA DELLE RECIDIVE TARDIVE ,A COMBINAZIONE DI CHEMIO E RADIOTERAPIA INOLTRE VIENE UTILIZZATA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CENTRI PER EVITARE LA LAPAROSPLENECTOMIA DIAGNOSTICA 3TUDI DELL%/24# SU PAZIENTI CON FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI RAN DOMIZZATI PER 4.) VERSUS CHEMIOTERAPIA E 24 NON HANNO EVIDENZIATO DIFFERENZE IN TERMINI DI PERCENTUALE DI RECIDIVE O SOPRAVVIVENZA RISPETTO AI RISULTATI OTTENUTI DOPO LAPAROSPLENECTOMIA E 24 1UESTI ED ALTRI SIMILI
-ANTELLO
,INFONODI PARAORTICI E MILZA ,INFONODI PELVICI &IG )RRADIAZIONE LINFONODALE TOTALE MANTELLINE A 9 ROVESCIATA -ODIlCATA DA +APLAN (3 (ODGKINS DISEASE
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RISULTATI HANNO MODIlCATO LAPPROCCIO CHIRURGICO AL PAZIENTE AFFETTO DA ,( E NUMEROSI STUDI SONO IN CORSO PER PAZIENTI CON FATTORI PROGNOSTICI SIA FAVOREVOLI SIA SFAVOREVOLI PER VALUTARE IL TIPO DI TRATTAMENTO COMBINATO DA EFFETTUARE NEL TENTATIVO DI INDIVIDUARE LA DOSE MINIMA EFlCACE E RIDURRE LA TOSSICITË A BREVE ED A LUNGO TERMINE DELLA TERAPIA 3TADI AVANZATI ,A POLICHEMIOTERAPIA Ò GENERALMENTE RACCOMANDATA PER IL TRATTAMENTO DEGLI STADI AVANZATI 4UTTAVIA I PAZIENTI CON STADIO )))! POSSONO ESSERE TRATTATI CON LA SOLA RADIOTERAPIA O CON UNA COMBINAZIONE SIMILE A QUELLA UTILIZZATA PER GLI STADI INIZIALI SENZA DIFFERENZE IN TERMINI DI RISPOSTA E DI SOPRAVVIVENZA #ONSOLIDAMENTO E PALLIAZIONE )N PRESENZA DI LESIONI OSTEOLITICHE MASSE BULKY LESIONI RESIDUE DOPO TRATTAMENTO POLICHEMIOTERAPICO PUÛ ESSERE INDICATA UNA RADIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO !NALOGAMENTE IN PAZIENTI CON MALATTIA RESISTENTE LA RADIOTERAPIA PUÛ AVERE UN IMPORTANTE RUOLO PALLIATIVO PER LA RIDUZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA # #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA PER I PAZIENTI CON ,( IN STADIO AVANZATO !LLA lNE DEGLI ANNI $E6ITA 64 *R E COLLABO RATORI ELABORARONO UN PROTOCOLLO POLICHEMIOTERAPICO COMPOSTO DA QUATTRO FARMACI MOSTARDA AZOTATA VINCRISTINA PROCARBAZINA E PREDNISONE -/00 ,APPLICAZIONE DI QUESTO PROTOCOLLO TERAPEUTICO HA DETERMINATO UN SOSTANZIALE MIGLIORAMENTO DELLE PERCENTUALI DEI PAZIENTI CHE POTEVANO CONSEGUIRE UNA REMISSIONE COMPLETA 2# DI MALATTIA E SOPRATTUTTO PER LA PRIMA VOLTA NEL CASO DI UNA MALATTIA NEOPLASTICA UNELEVATA PERCENTUALE DI LUNGO SOPRAVVIVENTI 3TADI INIZIALI .EGLI STADI INIZIALI #3 )" ))! ))" E )))! Ò DIFFUSA LUTI LIZZAZIONE DI CICLI DI CHEMIOTERAPIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA STAZIONI AFFETTE E MILZA INVOLVED lELDS ;)&= O %& )N ALTERNATIVA ALLO SCHEMA -/00 QUALE TERAPIA DI SCELTA NEGLI STADI INIZIALI VIENE DA MOLTI CENTRI IMPIEGATO IL PROTOCOLLO !"6$ MESSO A PUNTO DAL GRUPPO DI "ONADONNA DI -ILANO 1UESTO PROTOCOLLO DOTATO DI MINORE TOSSICITË ED UGUALE EFl CACIA PREVEDE LUTILIZZAZIONE DI ADRIAMICINA BLEOMICINA VINBLASTINA E DACARBAZINA 3TADI AVANZATI ) PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA )))" )6 VENGONO TRATTATI CON LA SOLA CHEMIOTERAPIA )L TRATTAMENTO CON CICLI DI -/00 O SUE VARIANTI DETERMINA UNA PERCENTUALE DI 2# INTORNO ALL E DI SOPRAVVIVENZA A ANNI ,O SCHEMA !"6$ SEMBRA ESSERE SUPERIORE AL SOLO -/00 NEI PAZIENTI ALLESORDIO 2# ED Ò EFlCACE ANCHE NEI PAZIENTI GIË TRATTATI E NON RISPONDENTI ALLA TERAPIA CON -/00 0OICHÏ I FAR MACI UTILIZZATI NEI DUE SCHEMI TERAPEUTICI NON PRESENTANO CROSS RESISTENZA SONO STATI SVILUPPATI CON SUCCESSO REGIMI CHE PREVEDONO LUTILIZZAZIONE DI ENTRAMBI I PROTOCOLLI IN ALTERNANZA ED ULTIMAMENTE ANCHE DELLIBRIDO !"6 CON ESCLUSIONE DELLA DACARBAZINA PER UN TOTALE DI CICLI 3TUDI INIZIALI HANNO MOSTRATO UNA CERTA SUPERIORITË DEI REGIMI A FARMACI RISPETTO AI REGIMI A SPECIE !"6$ MENTRE RECENTI STUDI RANDOMIZZATI NON RIPORTA NO DIFFERENZE SIGNIlCATIVE DI EFlCACIA $I RECENTE IL GRUPPO COOPERATIVO TEDESCO HA INTRODOTTO UN TRATTAMENTO POLICHEMIOTERAPICO INTENSIVO PER PAZIENTI A RISCHIO INTERMEDIO ELEVATO 1UESTO PROTOCOLLO PREVEDE LUTILIZ ZAZIONE DI NUMEROSI FARMACI A ROTAZIONE ALCUNI DEI QUALI NON PRESENTI NEI PROTOCOLLI STANDARD TRA CUI LA CICLOFOSFAMIDE ED IL 60 1UESTO PROTOCOLLO
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"%!#/00 PREVEDE CICLI MENSILI E PUO ESSERE ESEGUITO IN FORMA STANDARD S O INTENSIlCTA I ,A FORMA INTENSIlCATA PREVEDE UN INCREMENTO DELLE DOSI DI ANTRACICLINA CICLOFOSFAMIDE E 60 -ALGRADO I RISULTATI PRELIMINARI ESTREMAMENTE PROMETTENTI GLI STUDI RANDOMIZZATI #/00 VS "%!#/00S VS "%!#/00I ESEGUITI NEGLI ULTIMI ANNI NON HANNO MOSTRATO DIFFERENZE SIGNIlCATIVE IN TERMINI DI REMISSIONI E SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA PER LA TERAPIA STANDARD #/00 RISPETTO AL "%!#/00S MENTRE RISULTATI STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVI SONO STATI OTTENUTI CON IL "%!#/00I A FRONTE PERÛ DI UNA TOSSICITË A BREVE MEDIO TERMINE SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATA PER I DUE BRACCI "%!#/00 .ON SONO NOTI INOLTRE GLI EFFETTI SULLA CAPACITË DI RECLUTAMENTO DELLE CELLULE STAMINALI DOPO EVENTUALE RECIDIVA NE GLI EFFETTI COLLATERALI A LUNGO TERMINE )NOLTRE MANCA IL RAFFRONTO CON L!"6$ RITENUTO IL PROTOCOLLO DI RIFERIMENTO ,ACQUISIZIONE DI QUESTI DATI UNITA AL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE DI SELEZIONE DEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO AIUTERANNO AD INDENTIlCARE LO SPAZIO PER TERAPIE INTENSIVE DI PRIMA LINEA IN QUESTA PATOLOGIA ,A SCELTA DEL PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO Ò COMUNQUE BASATA OLTRE CHE SULLO STADIO SULLE CARATTERISTICHE CLINICHE DEL PAZIENTE QUALI LETË LA FUNZIONALITË POLMONARE E CARDIACA E LA PRESENZA DI PATOLOGIE CONCOMITANTI 5NANALISI GLOBALE DI TUTTE QUESTE VARIABILI UNITE ALLA VALUTAZIONE DEI POSSIBILI RISCHI E DEGLI EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA A DISTANZA DETERMINERANNO LA SCELTA DEL TRATTAMENTO DA IMPIEGARE 2ECIDIVE ) PAZIENTI CHE RECIDIVANO DOPO SOLA 24 SONO CANDIDATI AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ,E POSSIBILITË DI TRATTARE CON SUCCESSO UN PAZIENTE IN STADIO INIZIALE RECIDIVATO DOPO 24 SONO ELEVATE $I SOLITO QUESTI PAZIENTI RECIDIVANO IN SITI NON PRECEDENTEMENTE AFFETTI E SPESSO NON IRRADIATI !TTENZIONE DEVE ESSERE FATTA NEI PAZIENTI IRRADIATI A LIVELLO TORACICO PER UNEVENTUALE COMPARSA DI TOSSICITË POLMONARE DA BLEOMICINA E CARDIACA DA ANTRACICLINE 0ER I PAZIENTI CHE RECIDIVANO DOPO CHEMIOTERAPIA SISTEMICA NON SONO AL MOMENTO DISPONIBILI PROTOCOLLI DI )) E ))) LINEA IN GRADO DI OFFRIRE LUNGHE 2# 5N ELEMENTO IMPORTANTE PER LA SCELTA DEL TIPO DI TRATTAMENTO DA EFFETTUARE Ò IL PERIODO DI TEMPO INTERCORSO TRA LA REMISSIONE ED IL MOMENTO DELLA RECIDIVA 3E LA RECIDIVA SI VERIlCA DOPO PIá DI UN ANNO DALLA 2# Ò INDICATA LUTILIZZAZIONE DELLO STESSO SCHEMA TERAPEUTICO GIË EFFETTUATO CON LA POSSIBILITË DI OTTENERE UNA NUOVA 2# IN PIá DEL DEI CASI 3E INVECE IL PAZIENTE PRESENTA UNA RECIDIVA ENTRO UN ANNO DAL CONSEGUIMENTO DELLA 2# LA SCELTA DOVRË NECESSARIAMENTE ESSERE INDIRIZZATA VERSO PROGRAMMI TERAPEUTICI ALTERNATIVI CIOÒ SE IL PAZIENTE Ò STATO GIË TRATTATO CON -/00 !"6$ SI DOVRANNO PRENDERE IN CONSIDERA ZIONE PROTOCOLLI DI ))) LINEA 1UESTI COMPRENDONO SPESSO FARMACI QUALI EPIPODOlLLOTOSSINE NITROSOUREE ED ANTIMETABOLITI ,A PERCENTUALE DI REMIS SIONI DOPO UTILIZZAZIONE DI PROTOCOLLI DI ))) LINEA Ò DEL CIRCA CON UNA MEDIANA DI RISPOSTA IN GENERE NON SUPERIORE AI MESI 0ER QUESTO SEMPRE PIá SPESSO SPECIE IN PAZIENTI GIOVANI IN RECIDIVA PRECOCE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DI SALVATAGGIO VIENE UTILIZZATO PER LA PREPARAZIONE ALLA TERAPIA AD ALTE DOSI CON AUTOTRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE $ 4ERAPIA AD ALTE DOSI 'LI SCARSI RISULTATI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA NEI PAZIENTI CON MALATTIA PRIMITIVAMENTE RESISTENTE O IN RECIDIVA PRECOCE DOPO CHEMIOTERAPIA HANNO INDOTTO A SPERIMENTARE LA TERAPIA AD ALTE DOSI ($4 CON REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE AUTOLOGHE DA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MIDOLLO O DA SANGUE PERIFERICO ,A PROCEDURA DELLA ($4 Ò DIVENUTA NEGLI ULTIMI ANNI GRAZIE AL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE DI RACCOLTA E CRIOPRESER VAZIONE ED ALLA UTILIZZAZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA PER RIDURRE IL PERIODO DI APLASIA UN TRATTAMENTO CON UN BASSO INDICE DI MORTALITË DA TOSSICITË TRAPIANTOLOGICA ) PRIMI RISULTATI DI STUDI EFFETTUATI SU QUESTI PAZIENTI SONO INCORAGGIANTI SOPRATTUTTO SE PARAGONATI AI RISULTATI DELLE TERAPIE DI )) E ))) LINEA CON UN PERCENTUALE DI 2# DEL ED UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DEL A ANNI CON IL DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE ,EFlCACIA DELL($4 Ò CONDIZIONATA DAL NUMERO DI TRATTAMENTI PRECEDENTI DALLO STATO DI CHEMIOSENSIBILITË DELLA MALATTIA DALLA PRESENZA DI MALATTIA BULKY E DI SINTO MI " $IVERSI REGIMI DI CONDIZIONAMENTO MIELOABLATIVO SONO STATI PROPOSTI MA NON SENZA DIFFERENZE SIGNIlCATIVE 3E DOPO ($4 Ò PRESENTE UN RESIDUO LIMITATO DI MALATTIA PUÛ ESSERE TRATTATO CON SOLA 24 LOCALE % !NTICORPI MONCLONALI #OME PER I LINFOMI NON (ODGKIN PIá RECENTEMENTE ANCHE PER IL LINFOMA DI (ODGKIN SI Ò CERCATO DI UTILIZZARE ANTICORPI MO NOCLONALI IN GRADO DI RICONOSCERE SPECIlCAMENTE LE CELLULE NEOPLASTICHE O LE CELLULE COINVOLTE NEL MANTENIMENTO E NELLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA IN MODO DA POTER ATTIVARE UNA RISPOSTA SELEZIONATA VOLTA ALLA LORO ELIMINAZIONE ,E MOLECOLE AL MOMENTO UTILIZZATE SONO DIRETTE VERSO LANTIGENE #$ PER LATTIVAZIONE DI UNA RISPOSTA CONTRO LE CELLULE DI 2EED 3TERNBERG E LE SUE VA RIANTI E VERSO LANTIGENE #$ NEL TENTATIVO DI RIDURRE IL NUMERO DI LINFOCITI " RESPONSABILI DELLA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE DI (ODGKIN23 ATTRAVERSO LAZIONE DI REGOLAZIONE E PRODUZIONE DI CITOCHINE PRINCIPALMENTE ), ) DATI PRELIMINARI OTTENUTI SU PAZIENTI PLURIRECIDIVATI SONO PROMETTENTI 3TUDI PROSPETTICI POTRANNO CHIARIRE IN UN FUTURO PROSSIMO IL RUOLO DI QUESTI TRATTA MENTI E DElNIRNE I CAMPI DI APPLICAZIONE ELIMINAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA POST TRAPIANTO UTILIZZAZIONE IN ASSOCIAZIONE ALLE TERAPIE DI SECONDA LINEA TERAPIA PALLIATIVA & 0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI 'RAVIDANZA ,A DIAGNOSI DEL ,( IN GRAVIDANZA NON Ò INFREQUENTE E DEVE ESSERE ATTENTAMENTE VALUTATO IL RISCHIO TERATOGENO PER IL FETO DERIVANTE DALLE INDAGINI RADIOGRAlCHE PER LA STADIAZIONE DELLA MALATTIA E DAGLI EFFETTI DELLA TERAPIA ANTITUMORALE .EL PRIMO TRIMESTRE IL RISCHIO PER IL FETO Ò ELEVATISSIMO E UN ABORTO TERAPEUTICO DOVREBBE ESSERE SUGGERITO IN QUANTO LA CORRETTA STADIAZIONE E LINIZIO DEL TRATTAMENTO NON POSSONO ESSERE RITARDATI DI MESI 0AZIENTI AL ))) TRIMESTRE POSSONO COMPLETARE LA GRAVIDANZA ED ESSERE TRATTATE SE NECESSARIO CON BASSE DOSI DI COTRICOSTEROIDI lNO AL COMPIMENTO DELLA A SETTIMANA DI GESTAZIONE 0Iá DIFlCILE RISULTA LA GESTIONE DELLE PAZIENTI AL )) TRIMESTRE DI GRAVIDANZA ,ESECUZIONE DI UNA 28 DEL TORACE E LUTILIZZAZIONE DI TECNICHE ECOGRAlCHE E DELLA 2- PER LA VALUTAZIONE DELLA ESTENSIONE DELLA MALATTIA SCARSAMENTE TOSSICHE PER IL FETO POSSONO AIUTARE NELLA DECISIONE µ INDUBBIO CHE STADI AVANZATI E PRESENZA DI SINTOMATOLOGIA SISTEMICA FANNO PROPENDERE PER UN RAPIDO INIZIO DEL TRATTAMENTO $EVONO ESSERE INOLTRE CONSIDERATE INDIVIDUALI VALUTAZIONI ETICO RELIGIOSE E NON PUÛESSERE SUGGERITO UN COMPORTAMENTO UNIVOCO %FFETTI TOSSICI A DISTANZA A &ERTILITË 0AZIENTI DI SESSO MASCHILE IN ETË FERTILE TRATTATI CON -/00 AL TERMINE DEL TRATTAMENTO O PIá CICLI SONO GENERALMENTE STERILI ,EF FETTO Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL NUMERO DI CICLI DI -/00 EFFETTUATI
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E RARAMENTE Ò REVERSIBILE )L TRATTAMENTO CON !"6$ NON SEMBRA INVECE PRESENTARE TOSSICITË GONADICA PERMANENTE 0ER QUESTO MOTIVO A TUTTI I PAZIENTI DI SESSO MASCHILE IN ETË FERTILE DOVREBBE ESSERE SUGGERITA LA RACCOLTA E LA CRIOPRESERVAZIONE DEL LIQUIDO SEMINALE PRIMA DELLINIZIO DELLA TERAPIA STESSA 4UTTAVIA IL DEGLI UOMINI ALLESORDIO DI MALAT TIA SPECIE SE CON SINTOMATOLOGIA SISTEMICA PRESENTA UN RIDOTTO NUMERO DI SPERMATOZOI O AZOOSPERMIA AL MOMENTO DELLA RACCOLTA ,A CAUSA DI QUESTA ALTERAZIONE NON Ò NOTA )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI QUESTI PAZIENTI TRATTATI CON 24 EO !"6$ LO SPERMIOGRAMMA PUÛ RITORNARE NEI LIMITI DELLA NORMA DOPO IL CONSEGUIMENTO DELLA 2# 0AZIENTI DI SESSO FEMMINILE DI ETË SUPERIORE AI ANNI POSSONO ANDARE INCONTRO NEL DEI CASI IN SEGUITO A TRATTAMENTO POLICHEMIOTERAPICO A FENOMENI DI MENOPAUSA PRECOCE 0ER PROTEGGERE LE OVAIE DAL DANNO TERAPEUTICO VIENE SPESSO SUGGERITA LASSOCIAZIONE DI ESTROPROGESTINICI PER OS MA NON SONO A DISPOSIZIONE DATI DI STUDI RANDOMIZZATI RIGUARDO ALLEFFETTIVA EFlCACIA DI QUESTO TRATTAMENTO B )POTIROIDISMO 3ONO STATI DESCRITTI NUMEROSI CASI DI IPOTIROIDISMO POST TIROIDITE IN PAZIENTI DI ENTRAMBI I SESSI DOPO TRATTAMENTO RADIOTE RAPICO C .EOPLASIE SECONDARIE µ STATO INDIVIDUATO UN RISCHIO DEL A ANNI PER PAZIENTI TRATTATI PER ,( DI SVILUPPARE UNA NEOPLASIA SECON DARIA SPECIE SE IL TRATTAMENTO COMPRENDEVA LUTILIZZAZIONE DI FARMACI ALCHILANTI ASSOCIATI ALLA 24 -ALATTIE DEL SISTEMA EMOPOIETICO QUALI MIELODISPLASIE E LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE SONO GENERALMENTE OSSERVATE A BREVE DISTANZA DAL COMPLETAMENTO DELLA TERAPIA ANNI ! LUNGO TERMINE ANNI DOPO TRATTAMENTO POSSONO MANIFESTARSI ,.( E TUMORI SOLIDI SPESSO INSORGENTI IN PROSSIMITË DELLE ZONE SOTTOPOSTE A TRATTAMENTO 24 ) TUMORI SOLIDI PIá FREQUENTEMENTE DESCRITTI SONO IL TUMORE DELLA MAMMELLA DEL POLMONE DELLESOFAGO E DELLA TIROIDE 4RASCORSO QUESTO PERIODO DI TEMPO IL RISCHIO DI SVILUPPARE NEOPLASIE EMOLINFOPOIETICHE EO TUMORI SOLIDI RIENTRA IN QUELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE .UMEROSI SFORZI SONO STATI FATTI E SONO IN ATTO AL MOMENTO PER RIDURRE LINCIDENZA DI QUESTE NEOPLASIE SECONDARIE LA CUI COMPARSA Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLA QUANTITË ED AL TIPO DI TERAPIA SOMMINISTRATA ,INDIVIDUAZIONE DI REGIMI CHEMIOTERAPICI A SCARSO POTERE LEUCEMOGENO !"6$ LA RIDUZIONE GLOBALE DELLA QUANTITË DI TERAPIA SOMMINISTRATA ED UNA PRECOCE UTILIZZAZIONE DELLA ($4 NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO ED IN RECIDIVA DOVREBBERO CONTRIBUIRE AD UNA RIDUZIONE DI QUESTE TEMIBILI COMPLICANZE TARDIVE ,INFOMA DI (ODGKIN IN ETË PEDIATRICA )L ,( PUÛ ESSERE OSSERVATO ANCHE IN ETË PEDIATRICA SEBBENE CON UNINCIDENZA INFERIORE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE ADULTA µ MOLTO RARO PRIMA DEI ANNI DI ETË HA UNINCIDENZA DI CIRCA CASIANNO TRA I ED I ANNI DI TRA I ED I ANNI E DI NELLA FASCIA DI ETË COMPRESA TRA E ANNI %ZIOLOGIA PRESENTAZIONE CLINICA SINTOMATOLOGIA CLASSIFICAZIONE E STADIAZIONE NON DIFFERISCONO DALLE FORME DEGLI ADULTI MENTRE DIVERSO Ò LAPPROCCIO TERAPEUTICO )L PAZIENTE PEDIATRICO PUÛ ESSERE DISTINTO IN PAZIENTE PRE ADOLESCENZIALE E PAZIENTE ADOLESCENTE 1UESTA DISTINZIONE Ò IMPORTANTE IN QUANTO UN TRATTAMENTO RADIOTERAPICO A DOSAGGIO STANDARD
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'Y POTREBBE COMPORTARE PROBLEMI NELLO SVILUPPO DEL BAMBINO CHE NON HA COMPLETATO I PROCESSI DI ACCRESCIMENTO 0ER QUESTO ANCHE NEGLI STADI INIZIALI Ò PREFERIBILE LUTILIZZAZIONE NEI PAZIENTI PRE ADOLESCENZIALI DI CHEMIOTERAPIA CICLI !"6$ O -/00 SEGUITA DA RADIOTERAPIA A BASSE DOSI 'Y SOLO SULLE ZONE INIZIALMENTE AFFETTE )& )L TRATTAMENTO DEI PAZIENTI PEDIATRICI COMUNQUE A DIFFERENZA DEI PAZIENTI ADULTI PREVEDE LUTILIZZAZIONE DELLA RADIOTERAPIA ANCHE NEGLI STADI AVANZATI PREFERENDO LA TERAPIA COMBINATA CHEMIO RADIOTERAPICA ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA 3TUDI CLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò SUPERIORE QUANDO VIENE UTILIZZATA LA TERAPIA COMBINATA CON LA 24 A CONTROLLO DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA A DOSAGGIO RIDOTTO ,E INDICAZIONI TERAPEUTICHE SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA ,A RISPOSTA AL TRATTAMENTO Ò SOVRAPPO NIBILE A QUELLA DEI PAZIENTI ADULTI CON UN DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA $&3 A ANNI NEGLI STADI INIZALI E $&3 NEGLI STADI AVANZATI 'LI EFFETTI COLLATERALI A LUNGO TERMINE DEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI PEDIATRICI CON ,( SONO PRINCIPALMENTE I SEGUENTI ALTERAZIONI DELLA CRESCITA OSSEA DANNI POLMONARI CARDIACI DISTURBI ENDOCRINI E NEOPLASIE SECONDARIE ) DI FETTI DELLA CRESCITA COME GIË ACCENNATO SONO PER LO PIá DESCRITTI IN PAZIENTI CHE HANNO EFFETTUATO RADIOTERAPIA A DOSAGGI 'Y IN ETË INFERIORE AI ANNI ) MASCHI PRESENTANO SEQUELE IN GENERE PIá EVIDENTI RISPETTO ALLE FEMMINE 4RA QUESTE ALTERAZIONI SONO RIPORTATE LACCORCIAMENTO DELLE CLAVICOLE RIDOTTO SVILUPPO DEL TRONCO RISPETTO AGLI ARTI INFERIORI lBROSI DEI TESSUTI MOLLI DEL COLLO NECROSI AVASCOLARE DELLOMERO E DEL FEMORE !LTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË POLMONARE SONO RIFERITE NEL DEI PA ZIENTI TRATTATI CON BLEOMICINA E RADIOTERAPIA MANTELLO DOSE STANDARD IL TRATTAMENTO CON ANTRACICLINE E RADIOTERAPIA PUÛ COMPORTARE NEL TEMPO UN DIFETTO DI CRESCITA DEI GROSSI VASI CON lBROSI CORONARICA ED AUMENTO DI 4ABELLA 4ERAPIA NEL PAZIENTE PEDIATRICO 3TADIO CLINICO
#ARATTERISTICHE DEL PAZIENTE
4ERAPIA
)! )" ))!
0AZIENTE ADOLESCENTE CON ASSENZA DI 2ADIOTERAPIA %& A DOSAGGIO STANDARD SEGNI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI MALATTIA 'Y BULKY LESIONI % 0AZIENTE PRE ADOLESCENZIALE O PAZIENTE CICLI DI CHEMIOTERAPIA SEGUITA DA CON PRESENZA DI SEGNI PROGNOSTICI RADIOTERAPIA )& A BASSE DOSI d'Y SFAVOREVOLI
))" )))!
0AZIENTE ADOLESCENTE SENZA SEGNI 4ERAPIA COMBINATA O RADIOTERAPIA %& A SFAVOREVOLI DOSAGGIO STANDARD 0AZIENTE PRE ADOLESCENZIALE O MALATTIA 2ADIOTERAPIA A BASSE DOSI %& SEGUITA DA BULKY CICLI DI CHEMIOTERAPIA
)))! )))" )6! 0AZIENTE ADOLESCENTE )6" 0AZIENTE PRE ADOLESCENZIALE
CICLI DI CHEMIOTERAPIA 24 A DOSAGGIO STANDARD %& CICLI DI CEHMIOTERAPIA 4.) A BASSO DOSAGGIO
%& RADIOTERAPIA A CAMPI ESTESI )& RADIOTERAPIA SULLE STAZIONI LINFONODALI INTERESSATE 4.) IRRADIAZIONE LINFONODALE TOTALE
/,1)20$',+2'*.,1
INCIDENZA DI ATEROSCLEROSI ) PROBLEMI ORMONALI COME PER I PAZIENTI ADULTI RIGUARDANO PRINCIPALMENTE LA COMPARSA DI IPOTIROIDISMO E STERILITË .ELLE FEMMINE IL DANNO GONADICO SI VERIlCA QUANDO LE PAZIENTI SONO TRATTATE CON RADIOTERAPIA A LIVELLO DELLA PELVI SENZA PROTEZIONE OVARICA OVAROPESSI E PUÛ COMPORTARE STERILITË O MENOPAUSA PRECOCE .EI MASCHI LO SCHEMA POLICHEMIOTERAPICO -/00 PROVOCA STERILITË PERMANENTE NEL CIRCA DEI PAZIENTI V ADULTI 1UESTA PERCENTUALE DIPENDE DAL NUMERO DI CICLI DI TRATTAMENTO ESEGUITI DAL TEMPO TRASCORSO DALLA TERAPIA Ò STATO DESCRITTO UN RECUPERO DELLA FUNZIONALITË GONADICA A ANNI E DALLETË IN CUI VIENE ESEGUITO IL TRATTAMENTO PIá I PAZIENTI SONO LONTANI DALLA PUBERTË MENO RISULTANO ESSERE SOGGETTI A DANNI GONADICI 8 &OLLOW UP ! ,INEE GUIDA GENERALI 0AZIENTI IN 2# DOPO TRATTAMENTO DEVONO ESSERE CON TROLLATI OGNI MESI PER IL PRIMO ANNO OGNI MESI PER IL SECONDO TERZO ANNO E QUINDI ANNUALMENTE PER ALMENO ANNI POST REMISSIONE %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLE ZONE INIZIALMENTE AFFETTE PER INDIVIDUARE EVENTUALI RESIDUI DI MALATTIA O RECIDIVE 5NAT TENTA STORIA CLINICA VA RACCOLTA PER EVIDENZIARE LA COMPARSA DI SINTOMI SISTEMICI %SAMI EMATICI DI ROUTINE 6%3 ELETTROFORESI PROTEICA lBRINOGENEMIA CUPREMIA VANNO CONTROLLATI PERIODICAMENTE IN QUANTO POSSONO ESSERE SPIA PRECOCE DI UNA RECIDIVA ,ESAME EMOCROMOCITOMETRICO COMPLETO VA VALUTA TO PER EVIDENZIARE POSSIBILI DElCIT DELLA FUNZIONALITË MIDOLLARE QUALE EFFETTO COLLATERALE A MEDIO E LUNGO TERMINE DEL TRATTAMENTO RADIOCHEMIOTERAPICO ,A FUNZIONALITË TIROIDEA VA CONTROLLATA UNA VOLTA ALLANNO PER LA POSSIBILE COMPARSA DI IPOTIROIDISMO SPECIE IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A 24 %SAMI RADIOGRAlCI 5NA 2X TORACE VA ESEGUITA OGNI MESI IN PAZIENTI CON MALATTIA MEDIASTINICA PER I PRIMI ANNI POI ANNUALMENTE lNO AL QUINTO ANNO ,ESAME 4# VIENE SOLITAMENTE EFFETTUATO A METË TRATTAMENTO SULLE ZONE COLPITE PER VALUTARE LA RISPOSTA INIZIALE AL TERMINE DEL TRATTAMENTO PER VALUTARE LA 2# QUINDI ANNUALMENTE PER I PRIMI ANNI E POI AL QUINTO ANNO )NDAGINI ECOGRAlCHE EO 2- POSSONO ESSERE UTILIZZATE A COMPLEMENTO O IN SOSTITUZIONE DEGLI ESAMI PRECEDENTEMENTE DESCRITTI %SAMI SCINTIGRAlCI ,A SCINTIGRAlA CON 'A PUÛ ESSERE EFFETTUATA PER MONITORIZZARE LATTIVITË DELLA MALATTIA A LIVELLO DELLE STAZIONI SOPRADIAFRAM MATICHE ED ESEGUIRE DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON RESIDUI SCLEROTICI NON ATTIVI SPECIE IN PAZIENTI CON BULKY MEDIASTINICO ALLESORDIO $EVE ESSERE ESEGUITA A MESI DI DISTANZA DALLA TERAPIA PER EVITARE RISULTATI FALSAMENTE POSITIVI 0AZIENTI CON LOCALIZZAZIONI OSSEE DI MALATTIA DOVREBBERO ESEGUIRE CONTROLLI SCINTIGRAlCI PER CONFERMARE LA REMISSIONE DI MALATTIA DOPO TRATTAMENTO 0%4 3ONO IN CORSO NUMEROSI STUDI PROSPETTICI PER DElNIRE IL RUOLO DELLA 0%4 NELLA INDIVIDUAZIONE PRECOCE DEI PAZIENTI NON RISPONDENTI O DELLE RECIDIVE PRECLINICHE !TTUALMENTE QUESTA ANALISI RIVESTE UN IMPORTANTE RUOLO NELLA VALUTAZIONE DEI PAZIENTI CON MASSA RESIDUA IN CUI LE METODI CHE CLASSICHE 4# SCINTIGRAlA 2- NON SONO STATE IN GRADO DI CHIARIRE LA PRESENZA O MENO DI MALATTIA ATTIVA "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE 5N CONTROLLO DELLASPIRATO MIDOLLARE E DELLA BIOPSIA OSSEA VIENE EFFETTUATO POST REMISSIONE SOLO IN QUEI PAZIENTI CHE PRESENTAVANO LOCALIZZAZIONI DI MALATTIA IN TALE SEDE ALLESORDIO
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"IBLIOGRAlA !BRUZZESE % 2ADFORD *% -ILLER *3 ET AL $ETECTION OF ABNORMAL PRE TRANSPLANT CLONES IN PROGENITOR CELLS OF PATIENTS WHO DEVELOPED MYELODYSPLASIA AFTER MYELOABLATIVE THERAPY "LOOD #ANELLOS '0 ,ISTER 4! 3KAR *, 4HE LYMPHOMAS 3AUNDERS 0HILADELPHIA 'AMBHIR 33 #ZERNIN * 3CHWIMMWE * ET AL ! TABULATED SUMMARY OF &$' 0%4 LITERATURE * .UCL -ED 3 3 'ASPARINI -$ "ALZARINI , #ASTELLANI -2 ET AL #URRENT ROLE OF GALLIUM SCAN AND MAGNETIC RESONANCE IMAGING IN THE MAMAGEMENT OF MEDIASTINAL (ODGKIN LYMPHOMA #ANCER (OFFMANN 2 "ENZ *% *R 3ILBERSTEIN ,% ET AL (EMATOLOGY "ASIC PRINCIPLE AND PRACTICE ND %D #HURCHILL ,IVINGSTONE .EW 9ORK +UPPERS 2 2AJEWSKY + 4HE ORIGIN OF (ODGKIN AND 2EED 3TERNBERG CELLS IN (ODGKINS DISEASE !NNU 2EV )MMUNOL .ADEMANEE ! /$ONNELL -2 3NYDER $3 ET AL (IGH DOSE CHEMOTHERAPY WITH OR WITHOUT TOTAL BODY IRRADIATION FOLLOWED BY AUTOLOGOUS BONE MARROW ANDOR PERIPHERAL BLOOD STEM CELL TRANSPLANTATION FOR PATIENTS WITH RELAPSED AND REFRACTORY (ODGKINS DISEASE RESULTS IN PARIENTS WITH ANALYSIS OF PROGNOSTIC FACTORS "LOOD 3ANTORO ! "ONADONNA ' 6ALAGUSSA 0 ET AL ,ONG TERM RESULTS OF COMBINED CHEMOTHERAPY RADIOTHERAPY APPROACH IN (ODGKINS DISEASE SUPERIORITY OF !"6$ PLUS RADIOTHERAPY VERSUS -/00 PLUS RADIOTHERAPY * #LIN /NCOL 6AN ,EEUVEN &% +LOLMAN 7* (AGENBEEK ! ET AL 3ECOND CANCER RISK FOLLOWING (ODGKINS DISEASE A YEAR FOLLOW UP STUDY * #LIN /NCOL 9OUNES ! 2OMAGUERA * (AGEMEISTER & ET AL ! PILOT STUDY OF 2ITUXIMAB IN PATIENTS WITH RECURRENT CLASSIC (ODGKIN DISEASE #ANCER
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Ã>LiÌÌ>ÊLÀÕââiÃi]Ê-iÀ}Ê>`À
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,INCIDENZA DEI LINFOMI NON (ODGKIN ,.( Ò DI CIRCA NUOVI CASI PER ABITANTI OGNI ANNO E RECENTI STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO MOSTRATO UN INCREMENTO DEL NEGLI ULTIMI ANNI ,AUMENTO COSTANTE DELLINCIDENZA Ò STATO RILEVATO IN TUTTI I PAESI INDIPENDENTEMENTE DALLE CON DIZIONI SOCIO ECONOMICHE ANCHE SE LA MALATTIA Ò PIá FREQUENTE NEI PAESI OCCIDENTALI CASI RISPETTO A QUELLI ASIATICI " 3ESSO ,INCIDENZA Ò LIEVEMENTE SUPERIORE NEL SESSO MASCHILE RAPPORTO - & # %TË ,ETË RIVESTE UN RUOLO IMPORTANTE NEL RISCHIO DI SVILUPPO DEI ,.( ,INCIDENZA AUMENTA ESPONENZIALMENTE TRA I E GLI ANNI )L DI TUTTI I PAZIENTI AFFETTI DA ,.( HA PIá DI ANNI ) ,.( INDOLENTI COLPISCONO PREVALENTEMENTE LETË ADULTA AVANZATA ETË MEDIA ANNI MENTRE LE FORME PIá AGGRESSIVE INTERESSANO TUTTE LE ETË CON UNA MAGGIORE INCIDENZA PER LETË GIOVANE ADULTA ANNI $ 2AZZA ,INCIDENZA DEI ,.( VARIA CON LA RAZZA CON UN RISCHIO DECRESCENTE PER LE POPOLAZIONI BIANCHE NERE ED ASIATICHE !LCUNE FORME DI LINFOMA SONO PIá FREQUENTI IN ALCUNE AREE GEOGRAlCHE I LINFOMI FOLLICOLARI SONO RARI NEI PAESI DELL!MERICA ,ATINA IL LINFOMA DI "URKITT Ò ENDEMICO IN ALCUNE REGIONI DELL!FRICA E LA LEUCEMIALINFOMA A CELLULE 4 DELLADULTO Ò FREQUENTE NEL SUD EST DEL 'IAPPONE % 3EDE ANATOMICA ) ,.( SONO UN GRUPPO ESTREMAMENTE ETEROGENEO DI PA TOLOGIE ED OGNUNA DI QUESTE PUÛ PRESENTARSI INTERESSANDO PREFERENZIALMENTE DIVERSE SEDI ANATOMICHE ) ,.( ESORDISCONO COINVOLGENDO PIá STAZIONI LINFONODALI E SI ESTENDONO ALLA MILZA AL MIDOLLO OSSEO E AGLI ALTRI TESSUTI ED ORGANI ,OCALIZZAZIONI EXTRALINFATICHE PRIMITIVE SI RISCONTRANO NEL DEI CASI ED INTERESSANO PREFERENZIALMENTE IL TRATTO GASTROENTERICO LA CUTE IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 3.# ED I TESTICOLI ,E LOCALIZZAZIONI PIá FREQUENTI PER ISTOTIPO VERRANNO TRATTATE SINGOLARMENTE )) %ZIOLOGIA 5NA SERIE DI FATTORI DI RISCHIO SONO STATI ASSOCIATI ALLINSORGENZA DEI ,.( 4RA QUESTI FATTORI GENETICI INFEZIONI CONDIZIONI DI IMMUNODElCIENZA CONGENITA ED ACQUISITA AGENTI lSICI E CHIMICI ! 3TORIA FAMILIARE 3ONO STATI DESCRITTI RARI CASI DI LINFOMA FAMILIARE MA STUDI APPROFONDITI DI QUESTE FAMIGLIE NON HANNO EVIDENZIATO ASSOCIAZIONI CERTE ED IN GENERALE NON Ò STATO POSSIBILE DISTINGUERE IL CONTRIBUTO RELATIVO DI FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI " !GENTI INFETTIVI .UMEROSI AGENTI INFETTIVI SONO STATI IDENTIlCATI QUALI COFATTORI PER LO SVILUPPO DEI ,.(
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%"6 ,%"6 UN $.! VIRUS APPARTENENTE ALLA FAMIGLIA DEGLI (ERPESVIRUS Ò LAGENTE CAUSALE DELLA MONONUCLEOSI INFETTIVA µ RISCONTRABILE VIRTUALMENTE NELLA TOTALITË DEI CASI DI LINFOMA DI "URKITT DI TIPO ENDEMICO MENTRE Ò PRE SENTE SOLO IN UNA MINORANZA DI CASI DI LINFOMA DI "URKITT DI TIPO SPORADICO .EI PAZIENTI CON !)$3 LE CELLULE LINFOMATOSE CONTENGONO NEL DEI CASI IL GENOMA DELL%"6 MENTRE NEI LINFOMI PRIMITIVI CEREBRALI ()6 ASSO CIATI IL VIRUS Ò RILEVABILE NEL DEI CASI ,%"6 Ò IN GRADO DI INFETTARE I LINFOCITI " E DI ATTIVARNE LA PROLIFERAZIONE RENDENDOLI INDIPENDENTI DA FATTORI DI CRESCITA ESOGENI ,A PRESENZA DEL GENOMA DELL%"6 NELLA CELLULA OSPITE NON RAPPRESENTA PERÛ UN MECCANISMO SUFlCIENTE PER LACQUISIZIONE DEL FENOTIPO NEOPLASTICO 5NIPOTESI PLAUSIBILE Ò CHE I LINFOCITI " %"6 IN ATTIVA REPLICAZIONE SIANO MAGGIORMENTE ESPOSTI ALLA POSSIBILITË DI ALTERAZIO NI A LIVELLO GENOMICO QUALI TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE O DEREGOLAZIONE DI ONCOGENI E DI GENI ONCOSOPPRESSORI RESPONSABILI DELLACQUISIZIONE DELLE CARATTERISTICHE FENOTIPICHE MALIGNE 5NALTRA IPOTESI ACCREDITATA Ò QUELLA DEL MECCANISMO DI hFUGAv DALLA SORVEGLIANZA IMMUNOLOGICA )NFATTI IL VIRUS %"6 CODIlCA PER UNA PROTEINA CHE PRESENTA ANALOGIA STRUTTURALE CON LINTERLEUCHINA ), UMANA µ NOTO CHE TALE CITOCHINA ESERCITA UNAZIONE SOPPRESSIVA SU ALCUNE FUNZIONI LINFOCITARIE PARTICOLARMENTE LE RISPOSTE CELLULARI MEDIATE DAI LINFOCITI 4H 1UESTI ULTIMI SONO CONSIDE RATI I PRINCIPALI MEDIATORI DELLE REAZIONI CELLULARI DI TIPO RITARDATO E SONO COINVOLTI IN MISURA PREFERENZIALE NEL RIGETTO DI TUMORI E TRAPIANTI (#6 µ STATO DESCRITTO UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DI INCIDENZA DI ,.( IN PAZIENTI CON SIEROLOGIA POSITIVA PER INFEZIONE DA (#6 RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE RISPETTO ALL 1UESTI PAZIENTI SVILUPPANO LINFOMI AD ORIGINE " PREVALENTEMENTE LINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE LINFOMI DELLA ZONA MARGINALE CON LOCALIZZAZIONE EPATOSPLENICA PRIMITIVA E LINFOMI A GRANDI CELLULE )L VIRUS DELLEPATITE # Ò UN 2.! VIRUS LINFOCITOTROPO !N TIGENI VIRALI SONO STATI RITROVATI NEI LINFOCITI " E 4 CIRCOLANTI NEI LINFONODI ED ALLINTERNO DEI LINFOCITI EPATICI )L VIRUS NON SEMBRA AVERE CAPACITË DI INTEGRARE IL SUO GENOMA IN QUELLO DELLOSPITE NÏ UNAZIONE ONCOGENICA DIRETTA µ PERÛ IN GRADO DI TRASFORMARE CELLULE INFETTATE IN VITRO ATTRAVERSO LAZIONE DELLA PROTEINA .3 E DELLA PROTEINA DEL CORE PROBABILMENTE AT TRAVERSO MECCANISMI POST TRASCRIZIONALI ()6 0AZIENTI PORTATORI DI INFEZIONE ()6 DA ANNI HANNO UN RISCHIO VOLTE SUPERIORE DI SVILUPPARE UN LINFOMA RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE .UMEROSE ANOMALIE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CONTRIBUISCONO ALLO SVILUPPO DEI LINFOMI ()6 ASSOCIATI 4RA QUESTE LA STIMOLAZIONE CRONICA DEI LINFOCITI " INDOTTA DA ANTIGENI VIRALI (#6 %"6 ("S!G LABNORME PRODUZIONE DI CITOCHINE DA PARTE DEI LINFOCITI 4 E DEI MONOCITI MACROFAGI INFETTATI E LALTERATA FUNZIONALITA DEI LINFOCITI 4 'LI ISTOTIPI PREVALENTI SONO I ,.( " A GRANDI CELLULE I ,.( IMMMUNOBLASTICI E QUELLI "URKITT LIKE (4,6 )L RETROVIRUS (4,6 Ò STATO ISOLATO DA PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIALINFOMA A CELLULE 4 NEGLI 53! E NEL 'IAPPONE 1UESTO VIRUS Ò ENDEMICO IN ALCUNE REGIONI TRA CUI I #ARAIBI 4RINIDAD !FRICA ED IL SUD DEL 'IAPPONE )L VIRUS PUÛ INTEGRARSI NEL GENOMA DELLE CELLULE LINFOIDI DETERMINANDO LA TRASFORMAZIONE IN SENSO NEOPLASTICO (ELICOBACTER PYLORI ,INFEZIONE DELLA MUCOSA GASTRICA DA PARTE DELL(E LICOBACTER PYLORI (0 DETERMINA LO SVILUPPO DI UNA GASTRITE CRONICA ED
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UNA AUMENTATA INCIDENZA DI LINFOMI CHE ORIGINANO DAL TESSUTO LINFATICO ASSOCIATO ALLA MUCOSA -!,4 ATTRAVERSO LA STIMOLAZIONE CRONICA DA PARTE DELL(0 DIRETTA O MEDIATA DA CELLULE 4 # )MMUNODEPRESSIONE )MMUNODEFICIENZE PRIMITIVE E SECONDARIE PREDI SPONGONO ALLINSORGENZA DI ,.( ,A MAGGIOR PARTE DEI DATI SI RIFERISCONO A PAZIENTI CON IMMUNODElCIENZE CONGENITE PAZIENTI TRAPIANTATI IN TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA A LUNGO TERMINE PAZIENTI CON INFEZIONE DA ()6 E PAZIENTI CON MALATTIE AUTOIMMUNITARIE )MMUNODElCIENZE CONGENITE ,ATASSIA TELEANGIECTASIA LA SINDROME DI 7ISKOTT !LDRICH LE IMMUNODElCIENZE LEGATE AL CROMOSOMA 8 ED ALTRE PATOLOGIE CONGENITE DEL SISTEMA IMMUNITARIO SONO TUTTE ASSOCIATE AD UN AUMENTO DI INCIDENZA DI ,.( CHE RAPPRESENTA IL DI TUTTI I TUMORI !N CHE IN QUESTO CASO LALTERATA RISPOSTA IMMUNITARIA ALLINFEZIONE FREQUENTE DA %"6 SAREBBE RESPONSABILE DELLO SVILUPPO DI LINFOMI A GRANDI CELLULE " )MMUNODElCIENZE ACQUISITE 0AZIENTI CHE RICEVONO TERAPIA IMMUNOSOP PRESSIVA IN SEGUITO A TRAPIANTO DORGANO HANNO UN RISCHIO RELATIVO DA A VOLTE PIá ELEVATO DI SVILUPPARE UN ,.( )L RISCHIO SEMBRA DIRETTAMENTE CORRELATO ALLINTENSITË ED ALLA DURATA DEL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO ) LINFOMI CHE SI SVILUPPANO IN QUESTO GRUPPO DI RISCHIO SONO PREVALENTE MENTE A GRANDI CELLULE " E SPESSO INTERESSANO SEDI EXTRALINFATICHE SPECIE IL 3.# 0ATOLOGIE AUTOIMMUNITARIE 5NA SERIE DI PATOLOGIE AUTOIMMUNITARIE SONO STATE CORRELATE CON LA COMPARSA DI ,.( 0AZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE SINDROME DI 3JÚGREN LUPUS ERITEMATOSO E TIROIDITE DI (ASHI MOTO HANNO UN RISCHIO DA A VOLTE SUPERIORE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE !LLA GENESI DEL TUMORE POSSONO CONTRIBUIRE TANTO LA DISFUNZIONE DEL SISTEMA IMMUNE QUANTO LA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA $ &ATTORI AMBIENTALI %SPOSIZIONE OCCUPAZIONALE !LCUNE CATEGORIE PROFESSIONALI TRA CUI ANESTESISTI CARPENTIERI MECCANICI BENZINAI AGRICOLTORI PARRUCCHIERI ED ADDETTI AGLI IMPIANTI ELETTRICI ESPOSTI ALLAZIONE DI DIVERSE SOSTANZE CHIMICHE ED AGENTI lSICI SEMBRANO PRESENTARE UN AUMENTATO RISCHIO DI COMPARSA DI ,.( $AGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI ESEGUITI SU DI UN GRANDE NUMERO DI PAZIENTI E DAI DATI SPERIMENTALI DI MUTAGENICITË IN VITRO Ò STATA DIMOSTRATA UNA CORRELAZIONE SOLO CON LESPOSIZIONE PROLUNGATA AD ALCUNI TIPI DI PESTICIDI E TINTURE PER CAPELLI % $IETA #I SONO SCARSE EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE A SOSTEGNO DELLIPOTESI CHE LA DIETA POSSA INmUENZARE LA COMPARSA DI ,.( $ 4ABACCO ED ALCOL )L FUMO DI SIGARETTA COMPORTA UN RISCHIO DA A VOLTE SUPERIORE DI SVILUPPARE UN ,.( MENTRE LUSO DI SOSTANZE ALCOOLICHE NON SEMBRA ASSOCIATO CON UN AUMENTATO RISCHIO DI COMPARSA DI TALI TUMORI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ! !LTERAZIONI CROMOSOMICHE .EI ,.( ALTERAZIONI CITOGENETICHE SONO RIPORTATE NEL DEI CASI ANALIZZATI 4UMORI CON UNUNICA ABERRAZIONE CLONALE SONO RARI 0Iá FREQUENTEMENTE SI RILEVANO CARIOTIPI COMPLESSI CON ALTERAZIONI MULTIPLE SPESSO DI SIGNIlCATO SCONOSCIUTO ,E ANOMALIE PIá CONOSCIUTE SONO LE TRASLOCAZIONI %SSE SONO ASSOCIATE A TIPI ISTOLOGICI PARTICOLARI ED INTERES SANO FREQUENTEMENTE I GENI CHE CODIlCANO PER LE CATENE LEGGERE E PESANTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLE IMMUNOGLOBULINE )G SUI CROMOSOMI E )MPORTANTE Ò IL RUOLO DI QUESTE TRASLOCAZIONI NELLA GENESI DELLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA %SSE SARANNO TRATTATE PIá AMPIAMENTE IN SEGUITO " /NCOGENI ) ,.( SONO CARATTERIZZATI DA FREQUENTI ANOMALIE CHE INTERESSANO I GENI CHE REGOLANO I PROCESSI DI CRESCITA E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE 1UESTI GENI HANNO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA PATOGENESI DEI ,.( E VERRANNO PRE SENTATI CON I SINGOLI ISTOTIPI )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! #LASSIlCAZIONE ) ,.( SONO UN GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE DEL SISTEMA LINFATICO CHE COMPRENDE PATOLOGIE DISTINTE DAL PUNTO DI VISTA CLINICO ISTO LOGICO IMMUNOLOGICO GENETICO E MOLECOLARE /GNUNA DI QUESTE PATOLOGIE DERIVA DA UNALTERAZIONE CLONALE CHE PUÛ SVILUPPARSI A PARTIRE DA UN PUNTO QUALSIASI DEL NORMALE PROCESSO DI SVILUPPO E DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE LINFOIDI .UMEROSI TENTATIVI SONO STATI FATTI PER CLASSIlCARE IN MANIERA OMO GENEA E RIPRODUCIBILE I ,.( .EGLI ULTIMI ANNI LE CLASSIlCAZIONI DI +IEL CON I SUOI AGGIORNAMENTI E LA 7ORKING &ORMULATION SONO STATE LE PIá UTILIZZATE DA UN PUNTO DI VISTA ANATOMO PATOLOGICO E CLINICO ,A CLASSIlCAZIONE DI +IEL SI BASA SULLANALISI DELLE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE IMMUNOFENOTIPICHE ISTOGENETICHE E lSIOPATOLOGICHE DELLE CELLULE COINVOLTE NEL PROCESSO NEOPLA STICO ,A 7ORKING &ORMULATION INVECE RAGGRUPPA I ,.( IN TRE CATEGORIE A BASSO GRADO A GRADO INTERMEDIO E AD ALTO GRADO DI MALIGNITË A SECONDA DEL COMPORTAMENTO CLINICO DEI DIFFERENTI TIPI ISTOLOGICI .EL NEL TENTATIVO DI UNIFORMARE ED AGGIORNARE CON I NUOVI DATI CITOGENETICI E DI BIOLOGIA MOLECOLARE LA CLASSIlCAZIONE DEI ,.( Ò STATA ELABORATA LA 2EVISED %UROPEAN !MERICAN ,YMPHOMA 2%!, #LASSIlCATION ,A CLASSIlCAZIONE 2%!, RAPPRESENTA UN NUOVO PARADIGMA NELLA CLASSIlCAZIONE DEI LINFOMI IN QUANTO PRESENTA UNA SERIE DI ENTITË BIOLOGICHE DElNITE PER LE LORO CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE IMMUNOFENOTIPICHE GENETICHE E CLINICHE ,A NUOVA CLASSIlCAZIONE 7(/ DELLE MALATTIE EMATOLOGICHE AL MOMENTO CONSIDERATA COME LA CLASSIlCAZIO NE DI RIFERIMENTO SI BASA INTERAMENTE SULLA 2%!, DI CUI RAPPRESENTA IL PIá RECENTE AGGIORNAMENTO ) ,.( SONO DISTINTI SULLA BASE DELLA LORO DERIVAZIONE DAI LINFOCITI " 4 O .+ ED Ò ALTRESÖ IDENTIlCATO IL LIVELLO MATURATIVO DELLE CELLULE DA CUI ORIGINA LA POPOLAZIONE NEOPLASTICA PRECURSORI O CELLULE PERI FERICHE ALLINTERNO DELLA STRUTTURA IN CUI LA PATOLOGIA SI SVILUPPA 0ER OGNUNA DI QUESTE ENTITË VENGONO ELENCATE LE PRINCIPALI CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE IMMUNOFENOTIPICHE GENETICHE E MOLECOLARI .ELLA CLASSIlCAZIONE 4ABELLA Ò INCLUSO ANCHE IL LINFOMA DI (ODGKIN ,( )L RAGGRUPPAMENTO CLINICO DEI ,.( Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA .ELLA TRATTAZIONE SEGUENTE SARANNO CONSIDERATI SOLO I ,.( DI PIá FREQUENTE OSSERVAZIONE ,EUCEMIELINFOMI INDOLENTI A ,INFOMA DIFFUSO A PICCOLI LINFOCITI SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA 3,, 2APPRESENTA LA CONTROPARTE SOLIDA DELLA LEUCEMIA LINFATICA CRO NICA ,,# ED Ò MORFOLOGICAMENTE INDISTINGUIBILE DA QUESTULTIMA #OSTITUISCE CIRCA IL DI TUTTI I ,.( DELLADULTO SI MANIFESTA IN ETË MEDIO AVANZATA RARAMENTE PRIMA DEI ANNI )STOLOGICAMENTE Ò CARATTERIZZATO DALLA PROLIFERAZIONE DI PICCOLI LINFOCITI CHE INlLTRANO I LINFONODI MA ANCHE LA MILZA ED IL MIDOLLO OSSEO E CHE QUASI SEMPRE POSSONO ESSERE DIMOSTRATI NEL SANGUE PERIFERICO ,E CELLULE TUMORALI ESPRIMONO ANTIGENI ASSOCIATI CON LE CELLULE " #$ #$ #$
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE 7(/ DELLE NEOPLASIE LINFOIDI .EOPLASIE A CELLULE " .EOPLASIA DEI PRECURSORI " CELLULARI ,EUCEMIALINFOMA DEI PRECURSORI " LINFOBLASTICI LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA DEI PRECURSORI DELLE CELLULE " .EOPLASIE A CELLULE " MATURE PERIFERICHE ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA A CELLULE " ,,# LINFOMA A PICCOLI LINFOCITI 3,, ,EUCEMIA PROLINFOCITICA A CELLULE " 0,, ,INFOMA LINFOPLASMOCITICO ,0, ,INFOMA A CELLULE " DELLA ZONA MARGINALE DELLA MILZA ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (#, -IELOMA MULTIPLO PLASMOCITOMA ,INFOMA A CELLULE " DELLA ZONA MARGINALE EXTRANODALE DI TIPO -!,4 ,INFOMA A CELLULE " DELLA ZONA MARGINALE NODALE CELLULE " MONOCITOIDI ,#"- ,INFOMA FOLLICOLARE &, ,INFOMA A CELLULE MANTELLARI -#, ,INFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE " $,#, ,INFOMA A GRANDI CELLULE " DEL MEDIASTINO ,INFOMA PRIMARIO DEL LIQUIDO PERITONEALEPLEURICO ,INFOMA DI "URKITT ", LEUCEMIA A CELLULE DI "URKITT .EOPLASIE A CELLULE 4 E CELLULE .+ .EOPLASIE DEI PRECURSORI DELLE CELLULE 4 ,INFOMALEUCEMIA DEI PRECURSORI LINFOBLASTICI 4 LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA DEI PRECURSORI DELLE CELLULE 4 .EOPLASIE A CELLULE 4 MATURE PERIFERICHE ,EUCEMIA PROLINFOCITICA A CELLULE 4 ,EUCEMIA LINFOCITICA A CELLULE 4 GRANULARI ,EUCEMIA A CELLULE .+ AGGRESSIVA ,EUCEMIALINFOMA A CELLULE 4 DELLADULTO ,INFOMA A CELLULE 4.+ EXTRANODALE DI TIPO NASALE ,INFOMA A CELLULE 4 DI TIPO ENTEROPATIA ASSOCIATA ,INFOMA A CELLULE 4 JG EPATO SPLENICO ,INFOMA A CELLULE 4 SOTTOCUTANEO PANNICULITE SIMILE -ICOSI FUNGOIDE3INDROME DI 3ÏZARY ,INFOMA A GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE !,#, CELLULE 4 .ULL PRIMARIO CUTANEO ,INFOMA A GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE !,#, CELLULE 4 .ULL PRIMARIO SISTEMICO ,INFOMA A CELLULE 4 PERIFERICHE NON ALTRIMENTI CARATTERIZZATO ,INFOMA A CELLULE 4 ANGIOIMMUNOBLASTICO ,INFOMA DI (ODGKIN ,( ,INFOMA DI (ODGKIN A PREDOMINANZA LINFOCITARIA ,INFOMA DI (ODGKIN CLASSICO ,( CLASSICO RICCO DI LINFOCITI 3CLEROSI NODULARE #ELLULARITË MISTA $EPLEZIONE LINFOCITARIA .ON CLASSIlCABILE
E COESPRIMONO #$ ANTIGENE 4 CELLULARE E LANTIGENE DI ATTIVAZIONE #$ IL 3,, ESPRIME INOLTRE POSITIVITË PER #$ !NOMALIE CITO GENETICHE QUALI TRISOMIA Q E DELEZIONI DELLA BANDA Q SI OSSERVANO IN CIRCA UN TERZO DEI CASI
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4ABELLA 2AGGRUPPAMENTO CLINICO DEI LINFOMI NON (ODGKIN
$ERIVAZIONE 4.+ LINFOCITARIA
$ERIVAZIONE " LINFOCITARIA ,EUCEMIELINFOMI INDOLENTI ,,#3,, ,INFOMA LINFOPLASMOCITICO ,INFOMA FOLLICOLARE GRADO ) E GRADO )) ,INFOMA A CELLULE " DELLA ZONA MARGINALE (AIRY CELL LEUKEMIA 0LASMOCITOMA-IELOSA
,EUCEMIA LINFOCITICA A CELLULE 4 GRANULARI -ICOSI FUNGOIDE3INDROME DI 3ÏZARY
,INFOMI MODERATAMENTE AGGRESSIVI ,EUCEMIA PROLINFOCITICA A CELLULE " ,INFOMA FOLLICOLARE GRADO ))) ,INFOMA A CELLULE MANTELLARI ,INFOMI AGGRESSIVI ,INFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE " ,INFOMA A GRANDI CELLULE " CON SCLEROSI DEL MEDIASTINO
,,# ,EUCEMIA PROLINFOCITICA A CELLULE 4 ,INFOMA A CELLULE 4 ANGIOIMMUNOBLASTICO ,INFOMA A CELLULE 4.+ EXTRANODALE DI TIPO NASALE
,INFOMA A GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE #$ 4 E NULL PRIMARIO CUTANEO E PRIMARIO SISTEMICO ,INFOMA A CELLULE 4 PERIFERICHE ,INFOMA INTESTINALE A CELLULE 4
,INFOMI ALTAMENTE AGGRESSIVI ,EUCEMIALINFOMA DEI PRECURSORI " LINFOBLASTICI ,EUCEMIALINFOMA DEI PRECURSORI 4 LINFOBLASTICI ,INFOMA DI "URKITTLEUCEMIA A CELLULE DI "URKITT ,EUCEMIA,INFOMA A CELLULE 4 ADULTO ,,# LEUCEMIA LINFATICA CRONICA 3,, LINFOMA A PICCOLI LINFOCITI
B ,INFOMA LINFOPLASMOCITICO LYMPHOPLASMACYTOID LYMPHOMA ,0, µ UNA VARIANTE DEL 3,, ED Ò SPESSO ASSOCIATO ALLA PRODUZIONE DI UNA PARAPROTEINA )G- O )G' /RIGINA DA UNA CELLULA " PERIFERICA #$ NEGATIVA GIË ORIENTATA IN SENSO PLASMACELLULARE ,E CELLULE SONO 0AN " POSITIVE #$ E #$ NEGATIVE E PRESENTANO UNA FORTE POSITIVITË PER LE )G DI SUPERlCIE E PER LE )G CITOPLASMATICHE CARATTERISTICA CHE NE PERMETTE LA DIFFERENZIAZIONE RISPETTO AL 3,, ED ALLA ,,# 1UESTE FORME POSSONO EVOLVERE NEL TEMPO E TRASFORMARSI IN UN LINFOMA A FENOTIPO PIá AGGRESSIVO C ,,# E LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE HAIRY CELL LEUKEMIA (#, 3ONO TRATTATE NEL CAPITOLO RELATIVO ALLE LEUCEMIE CRONICHE D ,INFOMA DELLA ZONA MARGINALE MARGINAL ZONE LYMPHOMA -:, 3I TRATTA DI UN GRUPPO DI ,.( INDOLENTI DI TIPO " #$ #$ #$ NEGATIVI ORIGINANTI DALLA ZONA MARGINALE DEI FOLLICOLI LINFATICI DELLA MILZA DEL TESSUTO LINFOIDE ASSOCIATO ALLE MUCOSE -!,4 O DEI LINFO NODI LINFOMI A CELLULE " MONOCITOIDI ,#"- ,E CELLULE NEOPLASTICHE HANNO UN CITOPLASMA PIá ABBONDANTE E CHIARO RISPETTO ALLE FORME A PICCOLI LINFOCITI E NEL TIPO ,#"- ASSUMONO UN ASPETTO FRANCAMENTE MONOCITOIDE .ELLA LOCALIZZAZIONE PRIMITIVA SPLENICA LE CELLULE POSSO NO PRESENTARE SOTTILI PROIEZIONI CITOPLASMATICHE LINFOCITI VILLOSI ,O SVILUPPO DI QUESTE FORME Ò TESSUTO SPECIlCO E LA PROLIFERAZIONE SEMBRA ESSERE DIPENDENTE ANCHE DALLA PRESENZA DI LINFOCITI 4 ATTIVATI ! LIVELLO CITOGENETICO LA TRISOMIA E LA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA T SONO STATE RIPORTATE SIA NELLE FORME EXTRALINFATICHE CHE IN QUELLE LINFONODALI
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) LINFOMI -!,4 RAPPRESENTANO L DI TUTTI I LINFOMI ED IL DEI LINFOMI EXTRALINFATICI CON INTERESSAMENTO DELLE GHIANDOLE SALIVARI DEL POLMONE DELLA TIROIDE DEGLI ANNESSI OCULARI E PIá FREQUENTEMENTE DELLO STOMACO .EL LINFOMA -!,4 DELLO STOMACO LO SVILUPPO DI TESSUTO LINFOIDE NEL QUALE SI PRODUCE LA PATOLOGIA NEOPLASTICA Ò STRETTAMENTE CORRELATO CON LINFEZIONE DA (0 ,INSORGENZA E LEVOLUZIONE DELLA PRO LIFERAZIONE " LINFOCITARIA MONOCLONALE SONO STATE BEN DOCUMENTATE SIA IN SENSO IMMUNOMORFOLOGICO CHE MOLECOLARE "EN DOCUMENTATA ALLO STESSO MODO Ò LA REGRESSIONE DEL LINFOMA DOPO TRATTAMENTO CON TERAPIA ANTIBIOTICA lNALIZZATA ALLA ERADICAZIONE DELL(0 1UESTO TIPO DI LINFOMA RIMANE PER LUNGO TEMPO LOCALIZZATO NELLA MUCOSA GASTRICA CHE RISULTA INTERESSATA MULTIFOCALMENTE MA TENDE SE NON TRATTATO AD EVOLVERE VERSO ISTOTIPI PIá AGGRESSIVI A GRANDI CELLULE " ED A COIN VOLGERE STAZIONI LINFONODALI LOCOREGIONALI LOMBOAORTICHE ED IL FEGATO 5NA VARIETË PARTICOLARE DI LINFOMA -!,4 DEL TENUE Ò RAPPRESENTATO DALLA MALATTIA IMMUNOPROLIFERATIVA DEL TENUE IMMUNOPROLIFERATIVE SMALL INTESTINAL DISEASE )03)$ PIá FREQUENTE NEL -EDIO /RIENTE E NELLAREA MEDITERRANEA LINFOMA MEDITERRANEO µ UNA PATOLOGIA CHE COLPISCE SOGGETTI PREVALENTEMENTE DI SESSO MASCHILE NELLA SECONDA TERZA DECADE DI VITA ED Ò ASSOCIATA A CONDIZIONI IGIENICO AMBIENTALI SCADEN TI E PARASSITOSI CRONICA ,A PATOLOGIA INTERESSA INIZIALMENTE IL TENUE DUODENO E DIGIUNO E SI MANIFESTA CON SINTOMATOLOGIA ASPECIlCA QUALI DOLORI ADDOMINALI METEORISMO E DIARREA PER PROGREDIRE CON FENOMENI DI MALASSORBIMENTO COMPARSA DI MASSE ADDOMINALI EDEMI ED ASCITE #IRCA DEI PAZIENTI PRESENTANO ALLESAME IMMUNOELETTROFORETICO DEL SIERO E DEL SUCCO DUODENALE LA PRESENZA DI UNA PARAPROTEINA )G! ,A TERAPIA ANTIBIOTICA A LARGO SPETTRO INSTAURATA PRECOCEMENTE PUO DETERMINARE LUNGHE REMISSIONI MA SONO FREQUENTI LE RECIDIVE CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL E ,INFOMA CUTANEO A CELLULE 4 CUTANEOUS 4 CELL LYMPHOMA #4#, 3ONO DESCRITTE DUE DISTINTE ENTITË CLINICHE LA MICOSI FUNGOIDE -& E LA SINDROME DI 3ÏZARY 33 ,A LORO INCIDENZA Ò PIUTTOSTO RARA PARI A NUOVI CASI ALLANNO PER MILIONE DI ABITANTI ,A MICOSI FUNGOIDE Ò DISTINTA IN TRE STADI SECONDO IL GRADO DI INlLTRAZIONE DELLA LESIONE LO STADIO ) SI CARATTERIZZA PER LA PRESENZA DI AREE ERITEMA TO ECZEMATOIDI SUPERlCIALI NELLO STADIO )) LINlLTRAZIONE SI FA PIá PROFONDA ESTENDENDOSI ANCHE A LIVELLO DEL DERMA PLACCA LO STADIO ))) Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI LESIONI TUMORALI hFUNGOIDIv CHE INlLTRANO PROFONDAMENTE IL DERMA ED IL TESSUTO SOTTOCUTANEO CON FREQUENTE INTERESSAMENTO DEI LINFONODI O DI ALTRI ORGANI DEL SISTEMA IMMUNOCOMPETENTE ,E CELLULE TUMORALI SONO PICCOLE CELLULE LINFOIDI #$ CON NUCLEO CONVOLUTO CEREBRIFORME E SONO ACCOMPAGNATE DA UNA MINORANZA DI CELLULE GRANDI DI TIPO BLASTICO ,A MALATTIA HA UN DECORSO INDOLENTE ED IL PASSAGGIO DA UNO STADIO AL SUCCESSIVO PUÛ IMPIEGARE PARECCHI ANNI ,A SINDROME DI 3ÏZARY Ò PIá AGGRESSIVA SI PRESENTA INIZIALMENTE CON ERITRODERMIA ESFOLIATIVA GENERALIZZATA PRURITO DIFFUSO E COLONIZZAZIONE DEGLI ANNESSI CADUTA DEI PELI ED IN PARTE ANCHE DEI CAPELLI .EL SANGUE PERIFERICO SONO EVIDENTI LE CELLULE DI 3ÏZARY LINFOCITI 4 A FENOTIPO HELPER #$ CON NUCLEO CEREBRIFOR
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ME ,E CELLULE TUMORALI ESPRIMONO ANTIGENI ASSOCIATI ALLE CELLULE 4 #$ #$ E #$ )L COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI E DEGLI ORGANI EXTRALINFONODALI Ò TARDIVO E SPESSO ASSOCIATO ALLA TRASFORMAZIONE IN UN FENOTIPO PIá AGGRESSIVO ,INFOMI MODERATAMENTE AGGRESSIVI A ,INFOMA FOLLICOLARE FOLLICULAR LYMPHOMA &, µ LA PIá FREQUENTE VARIETË DI LINFOMA NEGLI ADULTI E RAPPRESENTA IL CIRCA DI TUTTI I ,.( #OLPISCE IN MISURA MAGGIORE IL SESSO MASCHILE CON ETË MEDIA SUPERIORE AI ANNI /RIGINA DALLE CELLULE DEL CENTRO GERMINATIVO DEL FOLLICOLO LINFATICO ED Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI CELLULE CEN TROCITICHE PICCOLE E GRANDI CELLULE CLIVATE E CENTROBLASTICHE GRANDI CELLULE NON CLIVATE 4RE PRINCIPALI SOTTOTIPI POSSONO ESSERE DISTINTI IN BASE AL NUMERO DI CELLULE CENTROBLASTICHE PER CAMPO A FORTE INGRAN DIMENTO (0& CENTROBLASTI PER (0& VARIETË A PICCOLE CELLULE GRADO ) CENTROBLASTI PER (0& VARIETË MISTA GRADO )) PIá DI CENTROBLASTI VARIETË A GRANDI CELLULE GRADO ))) DISTINTO ULTERIORMENTE IN )))A SE SONO PRESENTI CENTROCITI E )))B SE SONO PRESENTI AREE SOLIDE DI CENTROBLASTI ,A PRESENZA DI AREE DI DIFFUSIONE Ò IMPORTANTE E DEVE ESSERE QUANTIlCATA .EL REFERTO ISTOLOGICO SONO SEGNALATE SE PRESENTI ANCHE LE AREE EVOLUTE IN LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE ,E CELLULE SONO POSITIVE PER GLI ANTIGENI " E #$ E SONO NEGATIVE PER #$ E #$ ,A TRASLOCAZIONE T QQ Ò PRESENTE NEL DEI &, 1UESTA TRASLOCAZIONE COMPORTA UNA IPERATTIVAZIONE DEL GENE BCL Q CHE CODIlCA UNA PROTEINA AD ATTIVITË ANTIAPOPTOTICA RITENUTA IMPORTANTE PER LO SVILUPPO DELLA MALATTIA )L &, COINVOLGE SOPRATTUTTO I LINFONODI RARAMENTE INTERESSATI QUELLI MEDIASTINICI LA MILZA ED IL MIDOLLO OSSEO OCCASIONALMENTE SI PUÛ AVERE UN INTERESSAMENTO INIZIALE DI SEDI EXTRALINFATICHE )L DECORSO DELLA MALATTIA Ò TIPICAMENTE INDOLEN TE MA Ò MOLTO DIFlCILE RIUSCIRE AD OTTENERE LERADICAZIONE DEL CLONE LINFOMATOSO CON I TRATTAMENTI CORRENTI ) PAZIENTI CHE RAGGIUNGONO LA REMISSIONE COMPLETA MANTENGONO UN RISCHIO ELEVATO DI RECIDIVA CHE NEL DEI CASI EVOLVE IN FORME CON ISTOTIPO PIá AGGRESSIVO B ,INFOMA A CELLULE MANTELLARI MANTLE CELL LYMPHOMA -#, #OSTI TUISCE CIRCA IL DEI ,.( SI PRESENTA IN PAZIENTI PREVALENTEMENTE DI SESSO MASCHILE CON ETA MEDIA INTORNO AI ANNI )STOLOGICAMENTE PRESENTA UNARCHITETTURA NODULARE O DIFFUSA ED Ò COSTITUITO DA CELLULE LINFOIDI DI MEDIE O PICCOLE DIMENSIONI CON CROMATINA ADDENSATA NUCLEI IRREGOLARI TALVOLTA CLIVATI E NUCLEOLI NON EVIDENTI CON ORIGINE DALLA ZONA MANTELLARE DEL FOLLICOLO LINFATICO ,E CELLULE SONO PAN " E #$ POSITIVE #$ E #$ NEGATIVE ,A TRASLOCAZIONE T QQ Ò PRESENTE NEL DEI CASI ED A LIVELLO MOLECOLARE COMPORTA UNA IPERATTIVAZIONE DEL GENE BCL Q 4ALE GENE CODIlCA LA CICLINA $ IN GRADO DI REGOLARE IL CICLO CELLULARE TRAMITE ACCORCIAMENTO DELLA FASE ' E RAPIDO PASSAGGIO ALLA FASE 3 ,A FORTE POSITIVITË CITOPLASMATICA NELLE CELLULE NEOPLASTICHE CONFERMA IL RUOLO DI QUESTA PROTEINA NEL PROCESSO DI LIN FOMAGENESI )L -#, Ò UN LINFOMA CON DECORSO PIUTTOSTO AGGRESSIVO ESORDIO IN STADIO AVANZATO E FREQUENTE COMPROMISSIONE MIDOLLARE SCARSA RISPOSTA AL TRATTAMENTO E SOPRAVVIVENZA MEDIANA INFERIORE AI ANNI 0UÛ PROGREDIRE ED EVOLVERE IN UNA FORMA BLASTICA
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,INFOMI AGGRESSIVI A ,INFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE " DIFFUSE LARGE CELL LYMPHOMA $,#, 2APPRESENTA IL DI TUTTI I LINFOMI ED Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI GRANDI CELLULE A FENOTIPO " CON NUCLEO CLIVATO O MULTILOBATO NUCLEOLI BEN EVIDENTI E CITOPLASMA BASOlLO !LCUNI CASI POSSONO PRE SENTARSI CON CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DI TIPO ANAPLASTICO ALTRI CASI SI ACCOMPAGNANO AD UN INlLTRATO RICCO IN LINFOCITI 4 4 CELL RICH " CELL LYMPHOMA $A UN PUNTO DI VISTA IMMUNOFENOTIPICO IL $,#, PRESENTA UN CERTO GRADO DI VARIABILITË LEGATO ALLA DIFFERENTE ORIGINE DELLE CELLULE CHE COMPONGONO LA NEOPLASIA .ON Ò SEMPRE POSSIBILE DIMOSTRARE LA POSITIVITË DELLE CELLULE PER I COMUNI ANTIGENI PAN " POSSONO ESSERE POSITIVE LE )G DI SUPERlCIE 3)G GLI ANTIGENI #$ E #$ 3OTTO IL PROlLO GENETICO E MOLECOLARE IL DEI $,#, PRESENTA LA TRASLOCAZIO NE T CON RIARRANGIAMENTO DEL GENE BCL 3I RITIENE CHE QUESTO GRUPPO DI $,#, DERIVI DALLEVOLUZIONE BLASTICA DI UN &, )L DEI $,#, PRESENTA TRASLOCAZIONI CHE COINVOLGONO IL CROMOSOMA BANDA Q )L GENE COINVOLTO Ò IL BCL UNA PROTEINA ZINC lNGER IN GRADO DI REGOLARE I PROCESSI PROLIFERATIVI E DIFFERENZIATIVI DELLE CELLULE " 1UESTA ALTERAZIONE MOLECOLARE Ò SPESSO PRESENTE NELLE FORME EXTRALINFONODALI E SI ASSOCIA AD UNA PROGNOSI MIGLIORE ,A MALATTIA ESORDISCE CON MASSE SIA LINFONODALI CHE EXTRALINFONODALI NEL DEI CASI A RAPIDA CRESCITA 3PESSO LE MASSE LINFONODALI HANNO CARATTERISTICHE hBULKYv SPECIE NEL MEDIASTINO E NELLADDOME B ,INFOMA A GRANDI CELLULE " CON SCLEROSI DEL MEDIASTINO 3I TRATTA DI LINFOMI CHE ORIGINANO DAI LINFOCITI " DEL TIMO CARATTERIZZATI DA GRANDI CELLULE SIMILI A CENTROBLASTI O DA GRANDI CENTROCITI SPESSO CON NUCLEI MUL TILOBATI POSSONO ESSERE PRESENTI CELLULE 2EED 3TERNBERG SIMILI -OLTI CASI HANNO SCLEROSI ORGANIZZATA IN lNI BANDE CHE SUDDIVIDONO IN NIDI LE CELLULE 1UESTE FORME HANNO UNA MODALITË DI DIFFUSIONE CARATTERISTICA CON INTERESSAMENTO PRECOCE DEL SURRENE DEL POLMONE E DEL 3.# C ,INFOMA A GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE ANAPLASTIC LARGE CELL LYM PHOMA !,#, 3I CARATTERIZZA PER LA PRESENZA DI GRANDI CELLULE BLA STICHE CON NUCLEO ROTONDO POLIMORFO TALVOLTA PLURINUCLEATO NUCLEOLI BEN EVIDENTI E CITOPLASMA ABBONDANTE ,E CELLULE CRESCONO IN STRETTA COESIONE E COINVOLGONO PIá FREQUENTEMENTE I LINFONODI A LIVELLO DEI SENI MA ANCHE TESSUTI EXTRANODALI OSSO PARTI MOLLI E CUTE !LLANA LISI IMMUNOFENOTIPICA QUESTE CELLULE SONO TIPICAMENTE #$ ED ESPRIMONO UN FENOTIPO DI TIPO 4 O MENO FREQUENTEMENTE DI TIPO NULL NON 4 NON " CON RARI CASI A FENOTIPO " )L GENE DEL 4 CELL RECEPTOR 4#2 Ò RIARRANGIATO NEL DEI CASI RECENTI INDAGINI CITOGENETICHE HANNO MOSTRATO LA PRESENZA DELLA TRASLOCAZIONE T PQ IN UNA PERCENTUALE VARIABILE DAL AL DEI CASI 1UESTA TRASLOCAZIONE HA COME CONSEGUENZA LA FUSIONE DEL GENE NPM CON IL GENE ALK CON LA FORMAZIONE DI UNA PROTEINA CHIMERICA P ,ATTIVITË ONCOGENA DELLA P SEMBRA RISIEDERE NELLA PORZIONE ALK CHE ANALOGAMENTE ALLA PROTEINA P DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PER EFFETTO DEL RIARRANGIAMENTO VIENE AD ACQUISTARE ATTIVITË FOSFORILANTE AUTONOMA ED Ò IN GRADO DI AVVIARE LA TRASFORMAZIONE IN SENSO NEOPLASTICO ,!,#, SI PRESENTA IN TRE FORME CLINICHE UNA FORMA CUTANEA PRIMITIVA UNA FORMA SISTEMICA
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ED UNA FORMA (ODGKIN LIKE ,A FORMA CUTANEA SI MANIFESTA NELLETË ADULTA COLPISCE SPESSO GLI ARTI INFERIORI TENDE A RESTARE LOCALIZZATA E RISPONDE BENE ANCHE AI SOLI TRATTAMENTI LOCALI ,A FORMA SISTEMICA PUÛ INTERESSARE I LINFONODI EO GLI ORGANI EXTRALINFONODALI INCLUSA LA CUTE E CLINICAMENTE NON SI DISCOSTA DAI LINFOMI AD ALTO GRADO " O 4 .ELLA FORMA (ODGKIN LIKE SIA LA PRESENTAZIONE CLINICA GROSSE MASSE MEDIA STINICHE SIA LASPETTO MICROSCOPICO CRESCITA NODULARE PRODUZIONE DI lBROSI MORFOLOGIA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE POSITIVITË PER #$ RENDONO DIFlCILE LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL ,( ! QUESTO SCOPO PUÛ ESSERE UTILE LIMPIEGO DI NUOVI ANTICORPI MONOCLONALI COME #$ E %-! NEGATIVI NEL ,( D ,INFOMA A CELLULE 4 PERIFERICHE PERIPHERAL 4 CELL LYMPHOMA 04#, 2APPRESENTA UN ETEROGENEO GRUPPO DI NEOPLASIE CHE COSTITUISCONO IL DI TUTTI I LINFOMI )STOLOGICAMENTE I 04#, SONO CARATTERIZZATI DALLA PRESENZA IN QUOTA VARIABILE DI CELLULE DI MEDIE E GRANDI DIMEN SIONI CHE NEL LINFONODO COINVOLGONO LE AREE 4 DIPENDENTI PARACORTICALI 2ISULTANO DIFlCILMENTE CLASSIlCABILI PER LA LORO ETEROGENEITË E PER LA DIFlCOLTË DI RICONOSCERE LE CELLULE NEOPLASTICHE RISPETTO ALLE CELLULE REATTIVE ,IMMUNOFENOTIPO Ò VARIABILE MA INCLUDE LESPRESSIONE DI VARI ANTIGENI 4 )L 4#2 Ò GENERALMENTE RIARRANGIATO 4RA I VARI ISTOTIPI VENGONO DISTINTI PER PARTICOLARI PRESENTAZIONI CLINICHE E PER DIFFERENTE AGGRESSIVITË IL LINFOMA EPATOSPLENICO JG ED IL LINFOMA SOTTOCUTANEO DI TIPO PANNICULITICO 6ARIANTI SPECIlCHE SONO COSTITUITE DAL LINFOMA ANGIOIMMUNOBLASTICO DAL LINFOMA INTESTINALE DAL LINFOMA ANGIOCEN TRICO E DAL LINFOMA LEUCEMIA DELLADULTO (4,6 POSITIVO ) 04#, SONO NEOPLASIE AGGRESSIVE SPESSO ESORDISCONO IN STADIO AVANZATO CON SINTOMATOLOGIA SISTEMICA ) PAZIENTI PRESENTANO EPATOSPLENOMEGALIA INlLTRATI CUTANEI INlLTRATI POLMONARI INTERESSAMENTO MIDOLLARE EO SINOlLIA E POSSONO ESORDIRE CON UNANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE #OOMBS POSITIVA ED INFEZIONI RICORRENTI ,INFOMI ALTAMENTE AGGRESSIVI A ,EUCEMIALINFOMA DEI PRECURSORI LINFOBLASTICI " O 4 µ UNA NEOPLASIA FREQUENTE NELLETË PEDIATRICA SPECIE NELLA FORMA LEUCEMICA RAPPRESEN TANDO IL CIRCA DI TUTTI I LINFOMI MENTRE Ò PIá RARA NELLETË GIOVANE ADULTA !LLA DIAGNOSI LA MALATTIA PUÛ MANIFESTARSI IN FORMA PREVALENTEMENTE LEUCEMICA CON INTERESSAMENTO DEL MIDOLLO OSSEO DEL SANGUE PERIFERICO E DEL 3.# O CON LOCALIZZAZIONI PREVALENTEMENTE LINFONODALI SPECIE A LIVELLO DEL MEDIASTINO E DELLE STAZIONI ADDOMINALI )L DECORSO Ò CARATTERISTICAMENTE RAPIDO ED IL TRATTAMENTO NON Ò DIFFERENTE DA QUELLO UTILIZZATO PER LA LEUCEMIA LINFOIDE ACUTA ) LINFOBLASTI HANNO CARATTERISTICHE VOLUMETRICHE INTERMEDIE TRA I PICCOLI LINFOCITI E LE GRANDI CELLULE NUCLEI ROTONDI O CONVOLUTI CROMATINA lNEMENTE DISPERSA NUCLEOLI CITOPLASMA SCARSO E BASOlLO ED ELEVATO INDICE MITOTICO ,E CELLULE SONO 4D4 POSITIVE ED ESPRIMONO UN FENOTIPO 4 #$ #$ #$ #$ PIá RARAMENTE PRESENTANO FENOTIPO " ! LIVELLO MOLECOLARE IL GENE )G( Ò FREQUENTEMENTE RIARRANGIATO MENTRE IL 4#2 Ò RIARRANGIATO IN UNA VARIABILE PERCENTUALE DI CASI B ,INFOMA DI "URKITT "URKITT LYMPHOMA ", E LEUCEMIA A CELLULE DI "URKITT 2APPRESENTANO UN GRUPPO DI PATOLOGIE ALTAMENTE AGGRESSIVE
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PIUTTOSTO RARE NEGLI ADULTI MA FREQUENTI NELLETË PEDIATRICA ,E CELLULE NEOPLASTICHE HANNO UNA FORMA MEDIO PICCOLA CON NUCLEI ROTONDI NUCLEOLI BEN DISTINGUIBILI E ABBONDANTE CITOPLASMA BASOlLO VACUOLATO 3ONO PRESENTI NUMEROSE lGURE MITOTICHE ED AREE DI NECROSI COME CI SI PUÛ ATTENDERE NELLE MALATTIE A RAPIDA CINETICA PROLIFERATIVA ,E CELLULE SONO 3)G- PAN " E #$ POSITIVE #$ E #$ NEGATIVE )L ", Ò CARATTERIZZATO NEL DEI CASI DALLA TRASLOCAZIONE CROMOSO MICA T IN CUI IL PROTO ONCOGENE C MYC VIENE TRASLOCATO DALLA SUA POSIZIONE Q ALLA REGIONE CHE CODIlCA IL GENE )G( SUL CROMOSOMA .EL RESTANTE I GENI CODIlCANTI LE CATENE LEGGERE )G,N P O )G,O Q VENGONO TRASLOCATI ACCANTO A C MYC SUL CROMOSOMA .ELLE FORME ENDEMICHE OSSERVABILI IN !FRICA Ò SEMPRE IL GENE C MYC AD ESSERE COINVOLTO MA IL PUNTO DI ROTTURA SUL CROMOSOMA Ò DIVERSO DA QUELLO DELLE FORME SPORADICHE )N OGNI CASO IL RISULTATO lNALE CON SISTE NELLA TRASLOCAZIONE DI C MYC CHE PERDE COSÖ I SUOI MECCANISMI REGOLATORI ,A CONSEGUENTE IPERPRODUZIONE DELLA PROTEINA CODIlCATA DAL GENE TRASLOCATO DETERMINA ALTERATI MECCANISMI DI PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE CON INIBIZIONE DELLAPOPTOSI ,A MALATTIA ESORDISCE CON LA COMPARSA DI GRANDI MASSE ADDOMINALI O A CARICO DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO CHE RAPIDAMENTE AUMENTANO DI VOLUME E COINVOLGONO GLI ORGANI ADIACENTI !LTRE FORME A ,.( PRIMITIVI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ) ,.( PRIMITIVI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE PRIMITIVE CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHO MAS 0#.3, SONO TUMORI CHE SI SVILUPPANO ALLINTERNO DEL 3.# IN ASSENZA DI LOCALIZZAZIONI EXTRANERVOSE .EGLI ULTIMI ANNI Ò STATO SEGNALATO UN NOTEVOLE INCREMENTO DI QUESTA PATOLOGIA SIA IN PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI CHE IN PAZIENTI IMMUNODEPRESSI CON UN RAPPORTO TRA LE DUE POPOLAZIONI DI .EI PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI A CUI QUESTO PARAGRAFO FA RIFERIMENTO LA PATOLOGIA PUÛ INSORGERE IN TUTTE LE ETË CON UNA MAGGIORE INCIDENZA DOPO LA QUINTA DECADE ED UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE .EL DEI CASI SI TRATTA DI FORME AD ISTOLOGIA AGGRESSIVA CON FENOTIPO " DIFFUSE #$ E #$2! POSITIVE ,A PRESENTAZIONE Ò IN GENERE SOPRATENTORIALE SPESSO PERIVEN TRICOLARE E MULTIFOCALE NEL DEI CASI LA LOCALIZZAZIONE CEREBELLARE Ò CARATTERISTICA DELLE RARE FORME A FENOTIPO 4 #$ #$2/ E #$ POSITIVE ,E CELLULE NEOPLASTICHE ESPRIMONO IN MISURA VARIABILE +I E BCL ,INlLTRAZIONE LEPTOMENINGEA Ò COSTANTE DEI CASI DOPO RISCONTRO AUTOPTICO ANCHE SE ALLA DIAGNOSI LA CITOLOGIA LIQUORALE Ò POSITIVA SOLO IN DEI CASI ,A PRESENTAZIONE CLINICA Ò CARATTERIZZATA DA SINTOMI NEUROLOGICI A FOCOLAIO -ENO FREQUENTE Ò LIPERTENSIONE ENDOCRANICA DATA LA NATURA PREVALENTEMENTE INlLTRANTE DEL PROCESSO NEOPLASTICO ) 0#.3, SI PRESENTANO ALLESAME RADIOLOGICO COME LESIONI AVASCOLARI ISODENSE O IPERDENSE ALLA 4# BASALE E ISOINTENSE ALLA 2- BASALE CON UN MODERATO ED OMOGENEO AUMENTO DELLENHANCEMENT DOPO CONTRASTO A BORDI INDISTINTI E CON SCARSO EDEMA PERILESIONALE ,A POSITIVITË CITOLOGICA DEL LIQUOR O LA BIOPSIA STEREOTASSICA CONSEN TONO DI EFFETTUARE LA DIAGNOSI DI 0#.3, )L RUOLO DELLA CHIRURGIA Ò ESCLUSIVAMENTE DIAGNOSTICO ,ASPORTAZIONE CHIRURGICA DELLA MASSA
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NON SEMBRA INFATTI INmUENZARE LA SOPRAVVIVENZA MENTRE DETERMINA UN INCREMENTO DELLA MORBILITË )L 0#.3, PRESENTA ELEVATA RADIOSENSIBILITË MA LA FREQUENZA DI RECIDIVE DOPO SOLA RADIOTERAPIA RENDE NECESSARIA LUTILIZZAZIONE DI UN TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO E RADIOTERAPICO ) TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI ATTUALMENTE UTILIZZATI COMPRENDONO LIMPIEGO DI FARMACI AD ALTE DOSI PER VIA SISTEMICA PER CONSENTIRE IL SUPERAMENTO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA ASSOCIATI A CHEMIOTERAPIA INTRATECALE ) FARMACI PIá UTILIZZATI SONO IL METHOTREXATE AL DOSAGGIO DI GM E L!RA # A GM 0ER VIA INTRATECALE VENGONO UTILIZZATI DI SOLITO ASSOCIAZIONI DI METHOTREXATE MG !RA # MG E METILPREDNI SOLONE MG )N CASO DI RISPOSTA PARZIALE LA RADIOTERAPIA PUÛ SEGUIRE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 'Y ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA SENZA TRATTAMENTO SPECIlCO Ò DI MESI DOPO SOLA RADIOTERAPIA Ò DI MESI DOPO CHEMIOTERAPIA ED EVENTUALE RADIOTERAPIA SUL RESIDUO DI CIRCA MESI ) FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI PIá IMPORTANTI PER LA SOPRAVVIVENZA SONO LETË INFERIORE A ANNI IL FENOTIPO 4 LA PRESENZA DI UNUNICA LOCALIZZAZIONE CEREBELLARE E LA MANCATA ESPRESSIONE DEL LONCOGENE BCL DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE B )PERPLASIA LINFONODALE FOLLICOLARE ,IPERPLASIA LINFONODALE FOLLICOLA RE ANGIOFOLLICULAR LYMPH NODE HYPERPLASIA !&( CONOSCIUTA ANCHE COME MALATTIA DI #ASTLEMAN Ò UNA LINFADENOPATIA DI NON FREQUENTE RISCONTRO CHE COLPISCE ENTRAMBI I SESSI NELLA SECONDA TERZA DECADE DI VITA ,A MALATTIA SI PRESENTA ISTOLOGICAMENTE IN DUE FORME LA FORMA SCLERO IALINA IN CUI Ò PRESENTE UNA IPERPLASIA FOLLICOLARE CON CAPILLARI CIRCONDATI DA MATERIALE COLLAGENO IALINO E QUELLA PLASMACELLU LARE IN CUI LE AREE INTERFOLLICOLARI SONO OCCUPATE PREVALENTEMENTE DA PLASMACELLULE ,A MALATTIA SI PRESENTA GENERALMENTE CON UNA MASSA MEDIASTINICA E TENDE AD INTERESSARE UNA SOLA STAZIONE LINFONODALE ,A FORMA MULTICENTRICA Ò SPESSO ASSOCIATA A SINTOMATOLOGIA SISTEMICA AUMENTO DELLA 6%3 ANEMIA PIASTRINOSI E SPESSO EVOLVE IN UN LINFOMA " IMMUNOBLASTICO O IN LINFOMA 4 PERIFERICO ,IPERPRODUZIONE DI ), DA PARTE DEI LINFOCITI INTERESSATI DALL!&( SEMBRA ESSERE ALLA BASE DELLA PATOGENESI E DELLE MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA MALATTIA " 3TORIA NATURALE )L DECORSO DEI ,.( NON TRATTATI Ò ESTREMAMENTE VARIABILE POTENDOSI PRESENTARE IN FORMA INDOLENTE O ALTAMENTE AGGRESSIVA ED Ò STRETTA MENTE CORRELATO CON LA BIOLOGIA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DA CUI DIPENDONO LA MULTIFOCALITË DI INSORGENZA LA RAPIDITË DI ESPANSIONE LOCALE E LA DISSEMI NAZIONE A DISTANZA # -ODALITË DI DIFFUSIONE ) ,.( COME LE ALTRE NEOPLASIE EMOPOIETICHE DEVO NO ESSERE CONSIDERATE MALATTIE SISTEMICHE -OLTO SPESSO INFATTI I ,.( GIË ALLESORDIO INTERESSANO PIá STAZIONI LINFONODALI EO STRUTTURE EXTRALINFATICHE ANCHE SE FREQUENTEMENTE SI OSSERVA LA DIFFUSIONE PER CONTIGUITË E CONTINUITË ALLE STRUTTURE VICINE ) LINFOMI PRIMITIVI DEL TRATTO GASTROENTERICO DELLA CUTE DEL TESTICOLO ED IN PARTICOLARE DEL 3.# TENDONO A RIMANERE CONlNATI NEL TESSUTO DORIGINE ANCHE NELLE FASI AVANZATE DI MALATTIA 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ) SEGNI ED I SINTOMI LEGATI ALLA COMPARSA DI UN ,.( SONO ESTREMAMENTE ETEROGENEI E STRETTAMENTE CORRELATI CON LE CARATTERISTICHE BIOLO GICHE LA SEDE E LESTENSIONE DELLA MALATTIA ,A COMPARSA ANCHE IMPROVVISA
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DI UNA TUMEFAZIONE GHIANDOLARE SUPERlCIALE RISULTANTE DALLA CONmUENZA DI PIá LINFONODI AUMENTATI DI VOLUME NON DOLENTE Ò IL SINTOMO DESORDIO PIá FREQUENTE ,E STAZIONI LINFONODALI SUPERlCIALI PIá FREQUENTEMENTE COLPITE SONO LE STAZIONI LATEROCERVICALI E SOVRACLAVEARI LANELLO DI 7ALDEYER I LINFONODI INGUINALI ED ASCELLARI 3E LA LINFADENOPATIA INTERESSA LE STAZIONI LINFONODALI PROFONDE I SINTOMI DIPENDONO DAI FENOMENI DI COMPRESSIONE DELLE STRUTTURE ADIACENTI COME I VASI FENOMENI TROMBOTICI DA STASI FACILITATI DALLA CONCOMI TANTE IPERlBRINOGENEMIA LE VIE AEREE TOSSE E DISPNEA IL TRATTO GASTROENTE RICO SUBOCCLUSIONE IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO IPERTENSIONE ENDOCRANICA E RADICULOPATIE ,INTERESSAMENTO DEL MIDOLLO OSSEO PUÛ ESSERE RIVELATO DA ALTERAZIONI DELLA CRASI EMATICA CON EVENTUALE PRESENZA IN CIRCOLO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ,E LOCALIZZAZIONI OSSEE POSSONO DAR LUOGO A FRAT TURE PATOLOGICHE )L PRIMITIVO INTERESSAMENTO DI ORGANI EXTRALINFATICI PUÛ DETERMINARE LA COMPARSA DI SINTOMI CARATTERISTICI PERFORAZIONE INTESTINALE OCCLUSIONE DELLE VIE URINARIE 3INTOMI SISTEMICI DI MALATTIA QUALI FEBBRE CALO PONDERALE E SUDORAZIONE NOTTURNA SONO PIá FREQUENTI NEI LINFOMI AGGRESSIVI MENTRE NELLE FORME INDOLENTI SONO PRESENTI SOLO NEL DEI CASI " "IOPSIA )L PRELIEVO BIOPTICO ESEGUITO CHIRURGICAMENTE FORNISCE IN GENERE MATERIALE SUFlCIENTE PER LESAME ISTOLOGICO 3ULLE LESIONI PROFONDE ADDOMINALI O TORACICHE PUÛ ESSERE ESEGUITO UN PRELIEVO 4# O ECO GUIDATO ,AGOASPIRA TO CON ESAME CITOLOGICO Ò SCONSIGLIATO IN QUANTO NON CONSENTE DI STUDIARE LA NATURA DELLA LESIONE ED I RAPPORTI TRA LE CELLULE PERTANTO LUSO DOVREBBE ESSERE RISTRETTO ALLA DIMOSTRAZIONE DELLA MALATTIA GIË DIAGNOSTICATA IN SEDI SOSPETTE # $IAGNOSI ISTOLOGICA #ONSISTE NEL RICONOSCIMENTO DELLA PROLIFERAZIONE MONOCLONALE DI UNA POPOLAZIONE LINFOIDE DELLA LINEA DI APPARTENENZA 4 " .+ DEL CLONE NEOPLASTICO DEL LIVELLO DI DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE DELLEVENTUALE PRESENZA DI CELLULE REATTIVE E DELLA ARCHITETTURA DELLA LESIONE NODULARE O DIFFUSA $ 3INDROMI PARANEOPLASTICHE ,A MANIFESTAZIONE PIá COMUNE NEI ,.( Ò LIPERCALCEMIA NON METASTATICA CIOÏ INDIPENDENTE DALLINlLTRAZIONE NEO PLASTICA DELLE STRUTTURE OSSEE CHE SI MANIFESTA NEL DEI PAZIENTI ,IPER CALCEMIA Ò LEGATA A MECCANISMI PLURIFATTORIALI TRA CUI LA PRODUZIONE DI UN PEPTIDE PARATIROIDO SIMILE 04( 20 DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI E LA PRODUZIONE DI CITOCHINE ATTIVANTI GLI OSTEOCLASTI 4'& ), 0$'& 4.& !LTRE ALTERAZIONI METABOLICHE TRA CUI LIPOGLICEMIA SONO PIá RARAMENTE OS SERVATE NEI ,.( RISPETTO AI TUMORI SOLIDI 0OLINEUROPATIE PERIFERICHE SONO STATE OSSERVATE IN PRESENZA DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE )G- &REQUENTI SONO LE MANIFESTAZIONI EMATOLOGICHE CHE POSSONO ESSERE LA hSPIAv DI UN PROCESSO LINFOPROLIFERATIVO SILENTE QUALI ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE TROMBOCITOPENIA AUTOIMMUNE EOSINOlLIA DA PRODUZIONE DI ), % $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6ALUTAZIONI CLINICHE E SOPRATTUTTO ISTOPATOLOGICHE SONO INDISPENSABILI PER DIFFERENZIARE I ,.( DA LINFADENOPATIE REATTIVE INFET TIVO mOGISTICHE O TUMORI SOLIDI & 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA %SAMI DI LABORATORIO ,ESAME EMOCROMOCITOMETRICO COMPLETO PUÛ PERMETTERE LA DIAGNOSI DI FORME DI ,.( INDOLENTI ,,# 3,, (#, ,#"- IN FASE LEUCEMICA EVIDENZIARE ANEMIA GRANULOCITOPENIA PIA STRINOPENIA O PIá RARAMENTE PIASTRINOSI REATTIVA ,A BIOPSIA OSTEOMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DOLLARE BILATERALE CORREDATA DI AGOASPIRATO Ò UNINDAGINE FONDAMENTALE PER VERIlCARE LEVENTUALE PRESENZA DI UN INlLTRATO MIDOLLARE DI MALATTIA ,A RACHICENTESI ESPLORATIVA CON ESAME CITOMORFOLOGICO DEL LIQUOR Ò SUG GERITA IN TUTTE LE FORME AD ALTO GRADO CHE FREQUENTEMENTE POSSONO DARE INlLTRAZIONE LEPTOMENINGEA ASINTOMATICA LINFOMA LINFOBLASTICO ", ,A VELOCITË DI ERITROSEDIMENTAZIONE 6%3 LA LATTICO DEIDROGENASI ,$( E LA E MICROGLOBULINA SONO IN GENERE ELEVATE COSÖ COME ALTRE PROTEINE DI mOGOSI QUALI IL lBRINOGENO E LE D GLOBULINE ,A FOSFATASI ALCALINA PUÛ ESSERE ELEVATA ASPECIlCAMENTE O PER LA PRESENZA DI LOCALIZZAZIONI DI MALATTIA OSSEE EO MIDOLLARI O EPATICHE %SAMI IMPORTANTI PER LA VA LUTAZIONE DEL PAZIENTE E PER LIMPOSTAZIONE DELLA TERAPIA RIGUARDANO LA FUNZIONALITË RENALE ED EPATICA LA COAGULAZIONE E LO STUDIO DELLA SIEROLOGIA CON PARTICOLARE ATTENZIONE PER LE INFEZIONI DA %"6 ()6 #-6 E DA VIRUS DELLEPATITE " E # %SAMI STRUMENTALI 'LI ESAMI STRUMENTALI INDISPENSABILI DA ESEGUIRE PER UNA CORRETTA STADIAZIONE COMPRENDONO 2X TORACE 4# TOTAL BODY CON MEZZO DI CONTRASTO PER LO STUDIO DELLE ADENOPATIE ED IL LORO RAPPORTO CON GLI ORGANI E LE STRUTTURE ADIACENTI E PER LA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI SPLANCNICI O ALTRE STRUTTURE EXRALINFATICHE ,A SCINTIGRAlA OSSEA PUÛ ESSERE EFFETTUATA NEI PAZIENTI CON SOSPETTE O DIMOSTRATE LOCALIZZAZIONI OSSEE 4RA LE ALTRE INDAGINI STRUMENTALI SPESSO UTILIZZATE A COMPLEMENTO DELLE PRECEDENTI LA SCINTIGRAlA CON RADIO GALLIO 'A Ò UTILIZZATA PER VALUTARE LA PRESENZA DI CAPTAZIONE DEL RADIOCOMPOSTO NELLE AREE SOPRADIAFRAMMATICHE )L 'A Ò IN GRADO DI RIVELARE LATTIVITË METABOLICA DELLE CELLULE TUMORALI E LE SEDI CON MALATTIA ATTIVA RISULTANO IPERCAPTANTI !L TERMINE DEL TRATTAMENTO IN PRESEN ZA DI MASSE RESIDUE LA NEGATIVIZZAZIONE DI UNA PRECEDENTE CAPTAZIONE PUÛ ORIENTARE VERSO LA PRESENZA DI UN RESIDUO lBROSO INATTIVO ,A RISONANZA MAGNETICA PUÛ ESSERE UTILIZZATA A COMPLETAMENTO DEGLI ESAMI PRECEDENTI SPECIE PER LO STUDIO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E DELLE LOCALIZZAZIONI MIDOLLARI .EGLI ULTIMI ANNI HA ASSUNTO SEMPRE MAGGIORE RILEVANZA IL RUOLO DELLA 0%4 )L &$' SI ACCUMULA ELETTIVAMENTE NEL TESSUTO LINFOMATOSO IN MODO PROPORZIONALE ALLAGGRESSIVITË DEL TUMORE AL RITMO DI CRESCITA E AL GRADING ISTOLOGICO ,UTILIZZAZIONE DI QUESTO ESAME Ò ATTUALMENTE CONSIGLIATA NEI LINFOMI MODERATEMENTE AGGRESSIVI PER CONFERMARE UNO STADIO INIZIALE NON BULKY PER LA DElNIZIONE DEI CAMPI DI IRRADIAZIONE E PER UNA CORRETTA STADIAZIONE EVIDENZIAZIONE DI AREE AFFETTE EXTRANODALI E DI PICCOLI LINFONODI NON SIGNIlCATIVI ALLESAME 4# ,ESOFAGOGASTRO DUODENOSCOPIA %'$3 CON BIOPSIE DELLA MUCOSA Ò INDICATA NEI LINFOMI A LOCALIZZAZIONE GASTRICA PER VALUTAZIONE ISTOLOGICA E RICERCA DELL(0 5NO STUDIO DELLA FUNZIONALITË CARDIACA CON %#' ED ECOCARDIOGRAMMA CON VALUTAZIONE DELLA FRAZIONE DI EIEZIONE VENTRICOLARE Ò FONDAMENTALE PER LA CORRETTA UTILIZZAZIONE DI PROTOCOLLI TERAPEUTICI A BASE DI FARMACI POTENZIALMENTE CARDIOTOSSICI QUALI LE ANTRACICLINE 6) 0REVENZIONE .ON Ò AL MOMENTO SUGGERIBILE ALCUN METODO PREVENTIVO EFlCACE 6)) 3TADIAZIONE #ONSISTE NELLA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ATTRAVER SO LESAME CLINICO STADIAZIONE CLINICA GLI ESAMI RADIOGRAlCI STADIAZIONE PER IMMAGINI BIOPSIE MULTIPLE STADIAZIONE PATOLOGICA E GLI ESAMI EMATOCHIMICI STADIAZIONE BIOLOGICA ,A CLASSIlCAZIONE PER STADI COME PER IL ,( Ò QUELLA STABILITA NELLA CONFERENZA DI !NN !RBOR
/,1)20$121+2'*.,1
6))) 0ROGNOSI /LTRE ALLA VARIETË ISTOLOGICA SONO STATI IDENTIlCATI DIVERSI PARAMETRI PROGNOSTICI PRESENTI ALLESORDIO CORRELATI CON LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO E CON LA SOPRAVVIVENZA 1UESTI PARAMETRI SAREBBERO IN GRADO DI RImETTERE SIA LE CARATTERISTICHE DI CRESCITA TUMORALE ED IL SUO POTENZIALE INVASIVO ,$( E MICROGLOBULINA STADIO MASSE BULKY CHE LA POSSIBILITË DEL PAZIENTE DI SOSTENERE APPROCCI TERAPEUTICI INTENSIVI MIRANTI ALLERADICAZIONE DELLA MALATTIA ETË PERFORMANCE STATUS SINTOMI SISTEMICI 3ULLA BASE DI ALCUNI DI QUESTI PARAMETRI ETË STADIO ,$( NUMERO DI SEDI EXTRANODALI AFFETTE PERFORMANCE STATUS Ò STATO RECENTEMENTE DElNITO L)NTER NATIONAL 0ROGNOSTIC )NDEX )0) IN GRADO DI DISTINGUERE I PAZIENTI IN QUATTRO DIF FERENTI CATEGORIE DI RISCHIO PROGNOSTICO 4ABELLA .UOVI PARAMETRI BIOLOGICI IL CUI IMPATTO PROGNOSTICO SI VA SEMPRE PIá DELINEANDO CON MAGGIORE PRECISIONE INCLUDONO CITOGENETICA E GENETICA MOLECOLARE CINETICA PROLIFERATIVA MARCATORI SOLUBILI ESPRESSIONE DELLA PROLIFERAZIONE TUMORALE S),2 S#$ ), ), 2ECENTEMENTE SONO STATE VALUTATE TECNICHE DI ANALISI GENOMICA MICROARRAY SUL $.! DI PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA ALLESORDIO 3EMBRA CHE QUESTA TECNICA SIA IN GRADO DI IDENTIlCARE PROlLI DI ESPRESSIONE GENICA AD ALTO RISCHIO DI RECIDIVAMANCATA RISPOSTA 3TUDI PROSPETTICI E SU PIá AMPIE CASISTICHE SARANNO IN GRADO DI CONFER MARE LA VALIDITË E LA RIPRODUCIBILITË DI QUESTO ESAME ,A VALUTAZIONE COMBINATA DI FATTORI PROGNOSTICI BIOLOGICI E MOLECOLARI INTEGRATA CON I DATI CLINICI CONSENTIRË LA STRATIlCAZIONE DEI PAZIENTI IN DIVERSE CATEGORIE DI RISCHIO PERMETTENDO UN AP PROCCIO PERSONALIZZATO ALLA PATOLOGIA LINFOMATOSA EVITANDO DI IPERTRATTARE PAZIENTI A PROGNOSI FAVOREVOLE E RIDUCENDO DOPO APPROCCIO PIá AGGRESSIVO IL RISCHIO DI RECIDIVE IN PAZIENTI CON INDICI DI RISCHIO PIá ELEVATO ) LINFOMI ASSOCIATI ALLINFEZIONE ()6 SONO IN PREVALENZA LINFOMI AD ALTO GRADO $,#, E ", ) PAZIENTI PRESENTANO UNA MALATTIA DIFFUSA IN STADIO AVANZATO CON SINTOMI " E DIFFUSIONE EXTRALINFONODALE ) SITI PIá COLPITI COMPRENDONO IL 3.# IL TRATTO GASTROENTERICO I SURRENI IL CAVO ORALE IL TESSUTO MUSCOLARE ED I TESSUTI MOLLI )L 3.# IN PARTICOLARE Ò INTERESSATO QUALE LOCALIZZAZIONE PRIMARIA NEL DEI PAZIENTI ()6 POSITIVI RISPETTO ALLO DEI PAZIENTI AFFETTI DA ,.( ,A PROGNOSI DI QUESTI PAZIENTI Ò INFAUSTA CON SOPRAVVIVENZA MEDIANA INFERIORE A MESI NONOSTANTE I TRATTAMENTI EFFETTUATI -ENO DEL DEI PAZIENTI SOPRAVVIVE A ANNI )8 4ERAPIA ! #HIRURGIA ,A CHIRURGIA SVOLGE UN RUOLO IMPORTANTE NON SOLO AI lNI STRETTA MENTE DIAGNOSTICI MA ANCHE SUL PIANO TERAPEUTICO IN SITUAZIONI PARTICOLARI 4ABELLA )NTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX )0) 0UNTEGGIO
'RUPPO DI RISCHIO
2#
$&3 A ANNI PAZIENTI IN 2#
/3 A ANNI
"ASSO )NTERMEDIO BASSO )NTERMEDIO ALTO !LTO
)L VALORE DEL FATTORE DI RISCHIO VIENE CALCOLATO SOMMANDO IL NUMERO DEGLI INDICI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI PRESENTI ALLA DIAGNOSI TRA I SEGUENTI ETË t ANNI ,$( ELEVATO PERFORMANCE STATUS t STADIO ))) )6 LOCALIZZAZIONI EXTRALINFONODALI 2# RISPOSTA COMPLETA $&3 SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA /3 SOPRAVVIVENZA GLOBALE
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QUALI QUELLE RAPPRESENTATE DA ALCUNE PRESENTAZIONI EXTRANODALI LINFOMI PRIMITIVI GASTRICI O INTESTINALI LINFOMA SPLENICO 5N TRATTAMENTO CHIRURGICO PUÛ ESSERE TALORA PRESO IN CONSIDERAZIONE PER LA RIMOZIONE DI EVENTUALI RESIDUI DI MALATTIA POST CHEMIOTERAPIA PRIMA DI UN CONSOLIDAMENTO RADIO TERAPICO " 2ADIOTERAPIA ) LINFOMI INDOLENTI SI PRESENTANO LOCALIZZATI STADIO ) )) IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI )N QUESTI PAZIENTI Ò INDICATO UN TRATTAMENTO RADIOTERAPICO LOCO REGIONALE CON DOSI TRA I ED I 'Y ,A RADIOTERAPIA 24 Ò UTILIZZATA ANCHE IN PAZIENTI CON ,.( AGGRESSIVI STADIO ) CON MASSA INFERIORE AI CM DOVE PUÛ ESSERE LUNICO TRATTAMENTO .ELLE ALTRE PRESENTAZIONI AL TERMINE DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO PUÛ ESSERE INDICATA UNA 24 DI CONSOLIDAMENTO SULLE MASSE BULKY MASSE RESIDUE LESIONI OSTEOLITICHE )N PAZIENTI PRETRATTATI E RESISTENTI LA 24 PUÛ AVERE UN IMPORTANTE RUOLO PALLIATIVO PER LA RIDUZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA # #HEMIOTERAPIA ,APPROCCIO CHEMIOTERAPICO PER IL TRATTAMENTO DEI ,.( DEVE ESSERE ADATTATO AL SINGOLO PAZIENTE IN FUNZIONE DELLETË DELLA VARIETË ISTOLOGICA E DELLA PRESENZA DI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI ,OBIETTIVO DELLA ERADICAZIONE DELLA MALATTIA MEDIANTE LIMPIEGO DI PROGRAMMI CHEMIOTERAPICI INTENSIVI Ò EFFETTIVAMENTE PERSEGUIBILE NEI ,.( AGGRESSIVI MENTRE NEI LINFOMI INDOLENTI ANCHE IN RAGIONE DELLETË IN GENERE MEDIO AVANZATA LOBIETTIVO PRIMARIO Ò SPESSO VOLTO AL CONTENIMENTO DELLA MALATTIA ,INFOMI ALTAMENTE AGGRESSIVI 0AZIENTI CON DIAGNOSI DI LINFOMA LINFOBLA STICO ", E LINFOMA "URKITT LIKE SONO TRATTATI PREFERIBILMENTE CON PROTOCOLLI TERAPEUTICI SIMILI A QUELLI IMPIEGATI NELLA LEUCEMIA LINFOIDE ACUTA IN CUI UNA POLICHEMIOTERAPIA INTENSIVA DI INDUZIONE E POST REMISSIONE Ò ASSO CIATA AD UNA PROlLASSI NEUROMENINGEA -ENTRE LE PROBABILITË DI OTTENERE UNA REMISSIONE COMPLETA SONO ASSAI ELEVATE LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Ò LIMITATA AL DEI PAZIENTI ED Ò INmUENZATA IN MANIERA SIGNIlCATIVA DALLETË E DAGLI INDICATORI DI MASSA TUMORALE STADIO FASE LEUCEMICA ,$( ,INFOMI AGGRESSIVI ! PARTIRE DAGLI ANNI I PAZIENTI CON STADIO AVANZATO )) )6 SONO TRATTATI CON SCHEMI DI POLICHEMIOTERAPIA BASATI SULLA COMBI NAZIONE DI ANTRACICLINE CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA E PREDNISONE #(/0 #(/0 SIMILI #ON QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO E CON REGIMI PIá COMPLESSI CHE PREVEDONO LASSOCIAZIONE DI FARMACI LA 2# SI OTTIENE IN CIRCA IL DEI CASI E LA PROBABILITË DI LUNGA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA SI ATTESTA INTORNO AL $ALTRO CANTO SOLO IL DEI PAZIENTI CON RECIDIVA PRECOCE O IN REMISSIONE PARZIALE DOPO IL TRATTAMENTO INIZIALE SOPRAVVIVE LIBERO DA MALATTIA A TRE ANNI 0ERTANTO NEI PAZIENTI CON FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI CONSIDERATI AD ALTO RISCHIO DI PRECOCE INSUCCESSO TERAPEUTICO Ï SEMPRE PIá UTILIZZATA UNA STRATEGIA TERAPEUTICA COMPLESSA CHE PREVEDE DOPO UNA POLICHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE INIZIALE UN TRATTAMENTO INTENSIlCATO AD ALTE DOSI ($4 CON SUPPORTO DI PROGENITORI EMOPOIETICI AUTOLOGHI DA MIDOLLO O DA SANGUE PERIFERICO ) PAZIENTI CON 04#, SONO GENERALMENTE TRATTATI ALLO STESSO MODO DEI PAZIENTI CON $,#, MA LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE SONO INFERIORI 3TUDI PROSPETTICI SONO IN CORSO PER VALUTARE LEFlCACIA DELLA ($4 IN QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI )NOLTRE NEGLI ULTIMI ANNI Ò STATO ASSOCIATO CON SUCCESSO ALLA POLICHEMIOTERAPIA STANDARD IL TRATTAMENTO CON ANTICORPI
/,1)20$121+2'*.,1
MONOCLONALI ANTI #$ CHE SEMBRA DETERMINARE UN MAGGIOR NUMERO DI RISPOSTE A FRONTE DI SCARSA TOSSICITË AGGIUNTIVA ,INFOMI MODERATAMENTE AGGRESSIVI ) &, AD ECCEZIONE DELLE RARE FOR ME LOCALIZZATE CHE SI GIOVANO ANCHE DELLA SOLA RADIOTERAPIA SONO TRATTATI CON REGIMI CHEMIOTERAPICI CONTENENTI ANTRACICLINE E PIá RECENTEMENTE ANALOGHI DELLE PURINE ,INCIDENZA DELLA REMISSIONE COMPLETA Ò IN GENERE NON SUPERIORE AL ANCHE A CAUSA DELLA FREQUENTE COMPROMISSIONE MIDOLLARE E PER QUESTO NONOSTANTE LEVENTUALE IMPIEGO DI TERAPIE POST REMISSIONE ALCHILANTI PREDNISONE D INTERFERONE ANTICORPI MONOCLONALI ANTI #$ PIá O MENO PROLUNGATE LA QUASI TOTALITË DEI PAZIENTI PRESENTA UNA PROGRESSIONE DI MALATTIA CHE IN CIRCA IL DEI CASI SI MANIFESTA CON UN ISTOTIPO PIá AGGRESSIVO 0ER MIGLIORARE LA PROGNOSI A DISTANZA DI QUESTI PAZIENTI SPECIE DI QUELLI PIá GIOVANI Ò STATO PROPOSTO LIMPIEGO DI STRATEGIE TERAPEUTICHE PIá AGGRESSIVE CON SUPPORTO DI PROGENITORI EMOPOIETICI E LASSOCIAZIONE DI ANTICORPI MONOCLONALI ANTI #$ AI REGIMI TERAPEUTICI DI PRIMA LINEA 3EMBRA INFATTI CHE LOTTENIMENTO DI UNA REMISSIONE COMPLETA ANCHE A LIVELLO MOLECOLARE NEGATIVITË PER IL RIARRANGIAMENTO DEL GENE BCL SI ASSOCI AD UN SIGNIlCATIVO INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA ) PAZIENTI CON -#, SONO IN GENERE POCO RESPONSIVI AI PRO TOCOLLI TERAPEUTICI ATTUALI INCLUSI QUELLI PIá AGGRESSIVI $OPO TRATTAMENTO LA REMISSIONE INIZIALE SPESSO SOLO PARZIALE NON DURA PIá DI MESI ,A TERAPIA DI QUESTO TIPO DI LINFOMA SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI PIá GIOVANI Ï OGGETTO DI NUMEROSI STUDI CLINICI VOLTI A DElNIRE IL RUOLO DI STRATEGIE TERAPEUTICHE SOVRAMASSIMALI CON RESCUE STAMINALE AUTOLOGO ,INFOMI INDOLENTI ) 3,,,0, SONO IN GENERE TRATTATI CON AGENTI ALCHILANTI IN MONOCHEMIOTERAPIA CLORAMBUCIL r PREDNISONE CON BUONA TOLLERANZA GENERALE E DISCRETO CONTENIMENTO DELLA MALATTIA ,A mUDARABINA E LA #$! SONO STATE INTRODOTTE RECENTEMENTE DA SOLE O IN ASSOCIAZIONE PER IL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI ALLESORDIO O IN RECIDIVA CON RISULTATI INCO RAGGIANTI lNO AL DI 2# ED UNA BUONA TOLLERABILITË 2ISULTATI A LUNGO TERMINE NON SONO PERÛ ANCORA DISPONIBILI 0AZIENTI CON LINFOMI TIPO -!,4 DISSEMINATI O LOCALIZZATI NON GASTRICI E -:, NODALI SONO TRATTATI CON SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA TIPO #(/0 ED EVENTUALE RADIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO I PAZIENTI CON -:, SPLENICO A LINFOCITI VILLOSI POSSONO GIOVARSI DELLINTERVENTO DI SPLENECTOMIA )L TRATTAMENTO DEI LINFOMI CUTANEI 4 NELLA FASE LOCALIZZATA INIZIALE Ò BASATO SULLIMPIEGO DI PLESIOTERAPIA LOCALE E DI 056! CHE CONSISTE NELLASSUNZIONE PER OS DI UN FARMACO METOSSIPSORALENE DUE ORE PRIMA DELLESPOSIZIONE A RAGGI 56! CHE NE DETERMINANO LATTIVAZIONE ASSOCIATA AD INTERFERONE ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI CONSEGUE REMISSIONI GENERALMENTE DI DURATA LIMITATA CON NECESSITË DI TRATTAMENTI SUCCESSIVI A BASE DI CHEMIOTERAPIA MONO POLI CHEMIOTERAPIA PIá O MENO AGGRESSIVA 2ISULTATI INCORAGGIANTI SONO STATI RECENTEMENTE OSSERVATI CON LIMPIEGO NELLE FORME GENERALIZZATE DEGLI ANALOGHI PURINICI 0AZIENTI NON RISPONDENTI E RECIDIVE ) PAZIENTI CHE NON RISPONDONO ALLA TERAPIA INIZIALE SONO IN GENERE RESISTENTI AI TRATTAMENTI DI SALVA TAGGIO ANCHE AGGRESSIVI ($4 CON PROGNOSI INFAUSTA A BREVE TERMINE ) PAZIENTI PARZIALMENTE RISPONDENTI ED I PAZIENTI IN RECIDIVA PRECOCE MESI DI DURATA DELLA REMISSIONE DOPO 2# DEI PAZIENTI CON LINFO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MA AGGRESSIVO POSSONO CONSEGUIRE UNA REMISSIONE COMPLETA DI MALATTIA DOPO TERAPIA DI SALVATAGGIO CONVENZIONALE NEL DEI CASI ) REGIMI DI SALVATAGGIO UTILIZZANO FARMACI QUALI CISPLATINO 60 !RA # IFOSFAMIDE E GEMCITABINA SOLITAMENTE NON UTILIZZATI NEI TRATTAMENTI DI PRIMA LINEA ,A DURATA DI QUESTE RISPOSTE PERÛ Ò IN GENERE INFERIORE A MESI CON UNA SOPRAVVIVENZA DEL A ANNI 2ISULTATI PIá INCORAGGIANTI SONO OTTENUTI CON LUTILIZZAZIONE DI PROGRAMMI DI TERAPIA SOVRAMASSIMALE SUBITO DOPO LA TERAPIA DI SALVATAGGIO CON IL DI SOPRAVVIVENZA A ANNI 0AZIENTI ANZIANI )L TRATTAMENTO DEI PAZIENTI ANZIANI ANNI Ò STATO OGGETTO DI NUMEROSE DISCUSSIONI PER LIMPATTO CHE I ,.( SEMBRANO DESTI NATI AD AVERE NELLIMMEDIATO FUTURO CONSIDERATO LALLUNGAMENTO DELLA VITA MEDIA E LELEVATA INCIDENZA DOPO LA SESTA DECADE DI ETË )L TRATTAMENTO DI UN ,.( NEL PAZIENTE ANZIANO DEVE TENERE CONTO OLTRE CHE DELLE CARATTERISTICHE SPECIlCHE DELLA MALATTIA ANCHE DI FATTORI INDIPENDENTI TRA CUI LA PRESEN ZA DI PATOLOGIE ASSOCIATE DIABETE CARDIOPATIE E LA RIDOTTA FUNZIONALITË DI ORGANI ED APPARATI CHE POSSONO ESSERE ULTERIORMENTE DANNEGGIATI DAI TRATTAMENTI CHEMIO RADIOTERAPICI EROGATI CON CONSEGUENTE RIDOTTA TOLLE RANZA GENERALE AGLI EFFETTI TOSSICI DELLA TERAPIA )N LINEA GENERALE LE FORME LOCALIZZATE VENGONO EFlCACEMENTE TRATTATE CON SOLA 24 ) PAZIENTI CON ,.( INDOLENTI DIFFUSI POSSONO ESSERE GESTITI CON TRATTAMENTI MONOCHE MIOTERAPICI A BASE DI ALCHILANTI E CORTICOSTEROIDI ASSOCIATI ALLA 24 CHE FORNISCE BUONA PALLIAZIONE 0Iá DEL DEI ,.( NEGLI ANZIANI Ò DI TIPO AGGRESSIVO PRINCIPALMENTE $,#, 2ISULTATI RECENTI DI STUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO CHE LUTILIZZAZIONE DI PROTOCOLLI STANDARD #(/0 SIMILI CONTENENTI ANTRACICLINE CON SOMMINISTRAZIONI TRISETTIMANALI O MENSILI PER CICLI SEGUITA DA 24 LOCO REGIONALE FORNISCE I MIGLIORI RISULTATI A FRONTE DI UNA SCARSA TOSSICITË GENERALE 0ER I PAZIENTI CON RIDOTTO STATO DI VALIDITË PROTOCOLLI SENZA ANTRACICLINE #60 O SIMILI O MONOCHEMIOTERAPIA A BASE DI ALCHILANTI CON LAGGIUNTA DI EVENTUALE 24 VENGONO UTILIZZATI A SCOPO PALLIATIVO E CONTENITIVO 0AZIENTI PEDIATRICI ) LINFOMI COSTITUISCONO LA TERZA CAUSA DI NEOPLASIA DELLETË PEDIATRICA DI TUTTE LE NEOPLASIE INFANTILI DI QUESTI SONO ,.( ED IL RESTANTE TERZO ,( 'LI ISTOTIPI PIá FREQUENTI A DIFFERENZA DEI LINFOMI DELLADULTO SONO IL LINFOMA LINFOBLASTICO IL LINFOMA DIFFU SO A PICCOLE CELLULE NON CLIVATE "URKITT "URKITT LIKE ED IL !,#, .ON SONO STATI EVIDENZIATI PICCHI DI INCIDENZA NELLA DISTRIBUZIONE PER ETË LETË MEDIA Ò DI ANNI ED IL RAPPORTO -& Ò DI 4RA I SISTEMI DI STADIAZIONE PROPOSTI PER I LINFOMI PEDIATRICI QUELLO ATTUALMENTE PIá USATO Ò IL SISTEMA PROPOSTO DAL 3T *UDE #HILDREN (OSPITAL -EMPHIS VARIANTE DI QUELLO !NN !RBOR COMUNEMENTE USATO PER LA STADIAZIONE DEI ,( E ,.( NEGLI ADULTI ,A STADIAZIONE SECONDO 3T *UDE 4ABELLA Ò APPLICABILE A TUTTI I TIPI ISTOLOGICI E CONSIDERA SIA I SITI PRIMARI COINVOLTI DAL PROCESSO NEOPLASTICO CHE IL GRADO DI DIFFUSIONE DEL TUMORE ) PAZIENTI CON INTERESSAMENTO MIDOLLARE INlLTRATO O CON LOCALIZZAZIONE AL 3.# VENGONO CLASSIlCATI COME )6 STADIO ) ,.( DEL BAMBINO SONO ALTAMENTE CHEMIOSENSIBILI PROBABILMENTE A CAUSA DELLELEVATO INDICE PROLIFERATIVO DI QUESTE NEOPLASIE 2EGIMI TERAPEUTICI QUALI #(/0 O #/-0 CICLOFOSFA MIDE VINCRISTINA METHOTREXATE E PREDNISONE SEGUITE DA RADIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO LOCO REGIONALE O TERAPIA DI MANTENIMENTO CON MERCAP
/,1)20$121+2'*.,1
4ABELLA ,INFOMA NON (ODGKIN PEDIATRICO STADIAZIONE 3T *UDE #HILDREN (OSPITAL 3TADIO
$ESCRIZIONE
)
)NTERESSAMENTO DI UN SINGOLO ORGANO EXTRALINFATICO O DI UNA SINGOLA STAZIONE LINFONODALE CON ESCLUSIONE DEL MEDIASTINO O DELLADDOME
))
)NTERESSAMENTO DI UNA SINGOLA STAZIONE EXTRALINFONODALE CON LINFADENOPATIE REGIONALI DALLO STESSO LATO DEL DIAFRAMMA $UE O PIá STAZIONI LINFONODALI POSTE DALLO STESSO LATO DEL DIAFRAMMA $UE SINGOLE LESIONI EXTRALINFONODALI CON O SENZA COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI REGIONALI DALLO STESSO LATO DEL DIAFRAMMA )NTERESSAMENTO PRIMITIVO GASTROINTESTINALE IN GENERE ILEOCECALE RESECABILE CON O SENZA COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI MESENTERICI
)))
)NTERESSAMENTO DI DUE ORGANI EXTRALINFONODALI DA ENTRAMBI I LATI DEL DIAFRAMMA )NTERESSAMENTO DI DUE O PIá STAZIONI LINFONODALI POSTE DA AMBO I LATI DEL DIAFRAMMA 4UTTE LE LESIONI PRIMITIVE INTRATORACICHE MEDIASTINICHE PLEURICHE TIMICHE 4UTTE LE LESIONI PRIMITIVE ADDOMINALI NON RESECABILI 4UTTE LE LOCALIZZAZIONI PARASPINALI O EPIDURALI INDIPENDENTEMENTE DA ALTRE LOCALIZZAZIONI
)6
1UALSIASI LOCALIZZAZIONE DESCRITTA CON INTERESSAMENTO DEL 3.# O DEL MIDOLLO OSSEO DI INlLTRATO
TOPURINA E METHOTREXATE NEL CASO DEL LINFOMA LINFOBLASTICO HANNO FORNITO ECCELLENTI RISULTATI PER TUTTI I TIPI DI ,.( PEDIATRICI IN STADIO ) )) .ELLE FORME PIá AVANZATE STADIO ))) E )6 IL TRATTAMENTO Ò MOLTO SIMILE A QUELLO DELLA LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA BASATO SULLIMPIEGO DI PROGRAMMI DI CHEMIOTERAPIA INTENSIVA DI INDUZIONE E POST REMISSIONE INCLUDENTI UNA CHEMIOTERAPIA INTRARACHIDEA PER LA PROlLASSI O IL TRATTAMENTO DELLE LOCA LIZZAZIONI NEUROMENINGEE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DEI BAMBINI TRATTATI PER ,.( Ò ALLINCIRCA DEL PER GLI STADI INIZIALI E DEL PER GLI STADI PIá AVANZATI ) PAZIENTI CHE RECIDIVANO POSSONO BENElCIARE DI TRATTAMENTI DI SALVATAGGIO CON DISCRETE POSSIBILITË DI RISPOSTA 0ER I PAZIENTI NON RISPONDENTI E PER QUELLI PLURIRECIDIVATI TERAPIE SOVRAMASSIMALI CON RECUPERO MIDOLLARE AUTOLOGO O ALLOGENICO SONO IN CORSO DI VALUTAZIONE IN DIVERSI STUDI $ 4ERAPIA ANTIBIOTICA µ STATA CHIARAMENTE DOCUMENTATA LASSOCIAZIONE TRA DETERMINATI CEPPI DI (0 E LO SVILUPPO DI LINFOMI -!,4 DELLO STOMACO !NTICORPI )G' ANTI (0 E PRESENZA DI (0 NELLE LESIONI DELLA MUCOSA GASTRICA VENGONO DIMOSTRATI NEL DI QUESTI ,.( ,ERADICAZIONE MEDIANTE TRATTA MENTO ANTIBIOTICO DELL(0 Ò IN GRADO DI DETERMINARE LA COMPLETA SCOMPARSA DEL LINFOMA IN PERCENTUALI VARIABILI DAL AL NELLE DIVERSE CASISTICHE QUANDO LA MALATTIA SIA ANCORA ESCLUSIVAMENTE INTRAMUCOSA )L TRATTAMENTO PRE VEDE LA SOMMINISTRAZIONE DI OMEPRAZOLO UN INIBITORE DELLA SECREZIONE ACIDA AMPICILLINA E CLARITROMICINA OPPURE METRONIDAZOLO PER SETTIMANE % )MMUNOTERAPIA )NTERFERONE ,)&. PIá USATO PER IL TRATTAMENTO DEI ,.( Ò L)&. D µ ATTIVO COME SINGOLO AGENTE IN QUASI TUTTI I ,.( INDOLENTI ED IN PARTICO LARE NELLA (#, NEL &, NEI #4#, .ON Ò INVECE DElNITA LA SUA EFlCACIA NELLE FORME PIá AGGRESSIVE )N GENERE L)&. VIENE USATO COME TERAPIA DI MANTENIMENTO DOPO TRATTAMENTO PRIMARIO CON CHEMIOTERAPIA A DOSAGGI VARIABILI TRA -5M TRE VOLTE ALLA SETTIMANA PER ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NTERLEUCHINA ,INTERLEUCHINA ), Ò LA CITOCHINA PIá STUDIATA QUALE ALTERNATIVA ALL)&. PER IL TRATTAMENTO DEI ,.( )L SUO RUOLO Ò QUELLO DI PROMUOVERE LATTIVITË 4 LINFOCITARIA STIMOLARE LATTIVITË DELLE CELLULE .+ DEI MONOCITI E DELLE CELLULE 4 CITOTOSSICHE $OPO INCUBAZIONE CON ), I LINFOCITI POSSONO GENERARE CELLULE ,!+ LYMPHOKINE ACTIVATED KILLER CEL LS CAPACI DI LISARE DIRETTAMENTE CELLULE TUMORALI ANCHE QUELLE RESISTENTI ALLAZIONE DELLE CELLULE .+ 0ER QUESTO L), Ò STATA PROPOSTA COME TRATTAMENTO IMMUNOMODULANTE PER IL CONTROLLO DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA -$2 IN NEOPLASIE DI VARIO TIPO COMPRESE QUELLE DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO 0URTROPPO LA PRESENZA DI IMPORTANTI EFFETTI COLLATERALI E LA SCARSA EFlCACIA TERAPEUTICA IN PAZIENTI CON MALATTIA mORIDA NE LIMITANO LUTILIZZAZIONE A SELEZIONATI GRUPPI DI PAZIENTI !NTICORPI MONOCLONALI ,IDENTIlCAZIONE DI ANTIGENI TUMORE ASSOCIATI PREFERENZIALMENTE ESPRESSI SULLA SUPERlCIE CELLULARE DELLE CELLULE NEOPLA STICHE E POTENZIALMENTE IMMUNOGENI Ò ALLA BASE DELLA TERAPIA DEI LINFOMI MEDIANTE LUTILIZZAZIONE DI ANTICORPI MONOCLONALI -AB 'LI ANTICORPI DIRETTI VERSO QUESTI ANTIGENI POSSONO AGIRE ATTRAVERSO UNA REAZIONE DI CITO TOSSICITË ANTICORPO MEDIATA IN GRADO DI DISTRUGGERE DIRETTAMENTE LE CELLULE BERSAGLIO OPPURE POSSONO ESSERE USATI CONIUGATI A SOSTANZE CITOTOSSICHE O RADIONUCLIDI CHE ESPLICANO LA LORO AZIONE SULLE CELLULE BERSAGLIO VEICOLATI DALLANTICORPO SPECIlCO 4RA I DIVERSI TIPI DI ANTIGENE DI SUPERlCIE PRESI IN CONSIDERAZIONE COME BERSAGLI POTENZIALI PER LA TERAPIA CON -AB IL PIá UTILIZZATO PER LA SUA SPECIlCITË E PER LE CARATTERISTICHE Ò IL #$ , DEI ,.( HA ORIGINE " CELLULARE ,ANTIGENE #$ Ò ESPRESSO IN PIá DEL DEI LINFOMI " 3OLO LE CELLULE NORMALI " E LE CELLULE LINFOMATOSE ESPRIMONO LANTIGENE ) LINFOCITI 4 LE PLASMACELLULE LE CELLULE STAMINALI E LE CELLULE DI DERIVAZIONE MIELOIDE SONO NEGATIVI PER LA PRESENZA DELLANTIGENE -AB ANTI #$ CHIMERICI UMANI E MURINI SONO DISPONIBILI PER TRATTAMENTO IN FORMA NON CONIUGATA )$%# #" ED IN FORMA CONIUGATA CON RADIOISOTOPI ) E 9 ,A FORMA NON CONIUGATA Ò STATA UTILIZZATA CON SUCCESSO SU PAZIENTI AFFETTI DA &, O LINFOMA INDOLENTE IN RECIDIVA CON SCARSA TOSSICITË E CIRCA IL DI RISPOSTE 3TUDI SONO IN CORSO PER VALUTARE LEFlCACIA DEL TRATTAMENTO IN ASSOCIAZIONE A CHEMIOTERAPIA #(/0 E REGIMI SIMILARI E PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA -2$ IN PAZIENTI POST TRAPIANTO & 4ERAPIA AD ALTE DOSI ,A ($4 CON SUPPORTO DI PROGENITORI EMOPOIETICI AUTOLOGHI DA MIDOLLO O DA SANGUE PERIFERICO Ò DIFFUSAMENTE UTILIZZATA PER IL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON ,.( lNO A ANNI DI ETË 1UESTO APPROCCIO TERAPEUTICO Ò INDICATO IN PAZIENTI CON ,.( AD ALTO GRADO CON INDICI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI ALLESORDIO O IN 20 AL TERMINE DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO PAZIENTI CON LINFOMA INDOLENTE IN STADIO AVANZATO PAZIENTI IN RECIDIVA PAZIENTI CON ,.( IN TRASFORMAZIONE ISTOLOGICA 3TUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO CHE PAZIENTI CON ,.( AD ALTO GRADO APPARTENENTI A GRUPPI DI RISCHIO )0) INTERMEDIO ALTO ED ALTO POSSONO ESEGUIRE ($4 AL TERMINE DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO STANDARD COME CONSOLIDAMENTO OTTENENDO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA RISPETTO AL E DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE VERSO !LLO STESSO MODO PAZIENTI GIOVANI CON LINFOMA INDOLENTE IN STADIO AVANZATO POSSONO ESSERE TRATTATI CON
/,1)20$121+2'*.,1
($4 NEL TENTATIVO DI OTTENERE UNA 2# CLINICA E MOLECOLARE 0AZIENTI CON ,.( DI QUALUNQUE TIPO ISTOLOGICO IN RECIDIVA SONO PREFERENZIALMENTE TRATTATI CON ($4 COSÖ COME PAZIENTI CON LINFOMA INDOLENTE EVOLUTO IN UNA FORMA PIá AGGRESSIVA 3ONO IN CORSO VALUTAZIONI PER DElNIRE A IL RUOLO DELLA CHEMIO TERAPIA CITORIDUTTIVA PREPARATORIA ALLA ($4 B LIMPORTANZA DI UN PURGING IN VITRO DEI PROGENITORI EMOPOIETICI AUTOLOGHI ALLO SCOPO DI RIDURREELIMINARE LA CONTAMINAZIONE LINFOMATOSA C LEFlCACIA DEI VARI REGIMI DI CONDIZIONAMENTO MIELOABLATIVI CON PARTICOLARE RIGUARDO PER IL RUOLO DELLA TOTAL BODY IRRADIATION D LUTILIZZAZIONE POST ($4 DI TRATTAMENTI AGGIUNTIVI PER IL CONTROLLO DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA )&. ), -AB 8 &OLLOW UP ! ,INEE GUIDA GENERALI 0AZIENTI IN 2# DOPO TRATTAMENTO VENGONO VALUTATI DALLO SPECIALISTA OGNI MESI PER IL PRIMO ANNO QUINDI OGNI MESI PER IL SECONDO TERZO ANNO ED ANNUALMENTE PER ALMENO ANNI POST REMISSIONE %SAME OBIETTIVO ED ESAMI DI LABORATORIO /LTRE ALLA RACCOLTA DELLA STORIA CLINICA ED UN ATTENTO ESAME OBIETTIVO VENGONO ESEGUITI CON LE STESSE CA DENZE UN ESAME EMOCROMOCITOMETRICO COMPLETO ED ESAMI EMATOCHIMICI DI ROUTINE 0ARAMETRI QUALI 6%3 ,$( EMICROGLOBULINA ELETTROFORESI PROTEICA lBRINOGENO E RECENTEMENTE I DOSAGGI DI ALCUNE CITOCHINE TRA CUI S), 2 ), ED ), VANNO VALUTATI ATTENTAMENTE POICHÏ VARIAZIONI DALLA NORMA POTREBBERO ESSERE IL PRIMO SEGNO DI UNA RIPRESA DI MALAT TIA %SAMI RADIOLOGICI E SCINTIGRAlCI ) CONTROLLI RADIOLOGICI 28 TORACE 4# VENGONO DI SOLITO RIPETUTI A METË TRATTAMENTO PER MONITORIZZARE LA DINAMICA DELLA REGRESSIONE TUMORALE E SUCCESSIVAMENTE AL TERMINE DELLA TERAPIA PER LA VALUTAZIONE lNALE DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA 5N ESAME 4# TOTAL BODY VERRË QUINDI ESEGUITO ANNUALMENTE PER CONTROLLARE LA REMISSIONE ED EVIDENZIARE EVENTUALI RECIDIVE ,A 2- ED ESAMI ECOGRAlCI POSSONO ESSERE UTILIZZATI A COMPLEMENTO O IN SOSTITUZIONE DELLESAME 4# ,A SCINTIGRAlA CON RADIOGALLIO PUÛ ESSERE UTILE INSIEME CON I DATI FORNITI DALLA 4# E DALLA 2- PER STUDIARE LATTIVITË DI MASSE RESIDUE NEL TENTATIVO DI DISTINGUERE TRA LESIONI ATTIVE E RELIQUATI lBRONECROTICI .EI CASI DUBBI LA 0%4 PUÛ ESSERE IN GRADO DI EVIDENZIARE LA PRESENZA O LASSENZA DI ATTIVITË METABOLICA NELLE MASSE RESIDUE NONCHÏ MALATTIA RESIDUA POST TRATTAMENTO CONSENTENDO UN RESCUE TERAPEUTICO PRECOCE !LTRE INDAGINI ) PAZIENTI CHE PRESENTAVANO ALLESORDIO UN INlLTRATO MI DOLLARE DI MALATTIA DEVONO ESEGUIRE UNA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE AL TERMINE DEL TRATTAMENTO )N ASSENZA DI MALATTIA LESAME DEVE ESSERE RIPETUTO AD INTERVALLI ANNUALI 3CINTIGRAlA OSSEA SCINTIGRAlA MIDOLLARE %'$3 CON BIOPSIE MULTIPLE ED ALTRE INDAGINI SPECIlCHE VENGONO UTILIZZATE QUANDO CLINICAMENTE RICHIESTO " &OLLOW UP MOLECOLARE ,A POSSIBILITË DI IDENTIlCARE RIARRANGIAMENTI DEL 4#2 DEL GENE DELLE )G O LA PRESENZA DI TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI I GENI BCL O BCL HA APERTO IL CAMPO ALLA MONITORIZZAZIONE MOLECOLARE DI ALCUNI ,.( ,E TECNICHE DI ANALISI MOLECOLARE ATTUALMENTE DISPONIBILI PRINCIPALMENTE LA 0#2 SONO IN GRADO DI IDENTIlCARE UNA CELLULA LINFOMATOSA OGNI CELLULE 3ONO IN CORSO STUDI PER VALUTARE IL REALE SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLA REMISSIONE MOLECOLARE DI MALATTIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA "OYE * %LTER 4 %NGERT ! !N OVERVIEW OF THE CURRENT CLINICAL USE OF THE ANTI #$ MONOCLONAL ANTIBODY RITUXIMAB !NN /NCOL #ANELLOS '0 ,ISTER 4! 3KAR *, 4HE LYMPHOMAS 3AUNDERS 0HILADELPHIA $OORDUIJN *+ VAN DER (OLT " VAN )MHOFF '7 ET AL #(/0 COMPARED WITH #(/0 PLUS GRANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR IN ELDERLY WITH AGGRESSIVE NON (ODGKINS LYMPHOMA * #LIN /NCOL 'ISSELBRECHT # !UTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN AGGRESSIVE NON (ODGKINS LYMPHOMA 2ECENT 2ESULTS IN #ANCER 2ES (ARRIS ., *AFFE %3 $IEBOLD * ET AL 4HE 7ORLD (EALTH /RGANIZATION CLASSIlCATION OF THE NEOPLASMS OF THE HEMATOPOIETIC AND LYMPHOID TISSUES 2EPORT OF THE #LINICAL !DVISORY #OMMITTEE MEETING !IRLIE (OUSE 6IRGINIA .OV !NN /NCOL -ALONEY $' .ON (ODGKINS LYMPHOMA #URR /PIN (EMATOL -ORETON 0 (ILLMEN 0 !LEMTUZUMAB THERAPY IN " CELL LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS 3EMIN /NCOL 0HILLIPS ', 2EECE $% 7OLFF 3. ET AL 4HE USE OF CONVENTIONAL SALVAGE CHEMOTHERAPY BEFORE DOSE INTENSIVE CYTOTOXIC THERAPY AND AUTOLOGOUS TRANSPLANTATION FOR AGGRESSIVE HISTOLOGY LYMPHOMA A CASE FOR RE EVALUATION ,EUK ,YMPHOMA 3EGALL '- &$' 0%4 IMAGING IN PATIENTS WITH LYMPHOMA A CLINICAL PERSPECTIVE * .UCL -ED 3KARIN !4 $ORFMAN $- .ON (ODGKINS LYMPHOMAS CURRENT CLASSIlCATION AND MANAGEMENT #! #ANCER * #LIN 3TASI 2 :INZANI 0, 'ALIENI 0 ET AL 0ROGNOSTIC VALUE OF SERUM ), SOLUBLE ), AND SOLUBLE ), RECEPTOR IN AGGRESSIVE NON (ODGKIN LYMPHOMAS "R * (AEMATOL
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
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3ONO UN GRUPPO DI PATOLOGIE DEL SISTEMA EMOPOIETICO CARATTERIZZATE DALLA PROLIFERAZIONE CLONALE DI CELLULE APPARTENENTI AL SISTEMA LINFOCITARIO " RESPONSABILI DELLA SINTESI E DELLA SECREZIONE DI IMMUNOGLOBULINE )G COMPLETE O INCOMPLETE OMOGENEE LA CUI PRESENZA IN CIRCOLO DETERMINA UNALTERAZIONE CARATTERISTICA DEL PROlLO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE SIERICHE O URINARIE )N BASE AL DECORSO CLINICO SI DISTINGUONO LE DIVERSE FORME CHE SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA -IELOMA MULTIPLO )L MIELOMA MULTIPLO -- Ò UNA NEOPLASIA EMATOLOGIA CARATTERIZZATA DA UNA ABNORME PROLIFERAZIONE DI UN CLONE " LINFOCITARIO CHE DETERMINA UNA PROGRESSIVA INVASIONE MIDOL LARE DA PARTE DI PLASMACELLULE NEOPLASTICHE CAPACI DI PRODURRE )G OMOGENEE COMPLETE ED INCOMPLETE h#OMPONENTE -v #- CIOÒ COSTITUITE DA UNA SOLA CLASSE DI CATENA PESANTE ED UN SOLO TIPO DI CATENA LEGGERA DOTATE DI IDENTITË ISOTIPICA ED IDIOTIPICA ) PRECURSORI DELLE PLASMACELLULE MIELOMATOSE MIDOLLARI SONO CELLULE DELLA LINFOCITOPOIESI " CHE HANNO GIË SUPERATO LA FASE DI MATURAZIONE ANTIGENE DIPENDENTE CHE lSIOLOGICAMENTE SI REALIZZA A LIVELLO DEI CENTRI GERMINATIVI DEI FOLLICOLI LINFATICI SECONDARI DEGLI ORGANI LINFOIDI PERIFERICI .ELLE FASI DI ESPANSIONE DELLA MALATTIA PLASMACELLULE MALIGNE EO PRECURSORI DI ESSE SONO PRESENTI ANCHE IN CIRCOLO A RIPROVA DI UN ULTERIORE MECCANISMO DI COLONIZZAZIONE ,E CELLULE MIELOMATOSE MOSTRANO IL RIARRANGIAMENTO CLONALE DEL GENE DELLE )G CHE AVVIENE DOPO IL PASSAGGIO DI CLASSE SWITCH TALE CARATTERISTICA SPIEGA LA VARIETË DI CLASSI E SOTTOCLASSI CON LE QUALI PUÛ PRESENTARSI LA MALATTIA ,A VARIETË DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA MALATTIA DIPENDE DALLA MOLTITUDINE DELLE CITOCHINE COINVOLTE LE QUALI AGEVOLANO LESPANSIONE DEL TUMORE IN UN TESSUTO AD ESSO INIZIALMENTE ESTRANEO IL MIDOLLO OSSEO PROMUOVONO LA LISI OSSEA E FACILITANO LA DEPOSIZIONE TESSUTALE DELLA #- CON CONSEGUENTE DANNO DORGANO 4UTTO CIÛ COMPORTA FRATTURE PATOLOGICHE IPERCALCEMIA INSUFlCIENZA RENALE IMMUNODElCIENZA SINDROME EMORRAGICA SINDROMI DA COMPRESSIONE NEOPLASTICA DElCIT MIDOLLARE 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI TUMORI PLASMACELLULARI &ORME MALIGNE A SOPRAVVIVENZA BREVE -IELOMA MULTIPLO NELLE SUE VARIANTI IMMUNOLOGICHE -ACROGLOBINEMIA DI 7ALDENSTRÚM -ALATTIA DELLE CATENE PESANTI &ORME INTERMEDIE -IELOMA SMOULDERING &ORME BENIGNE A LUNGA SOPRAVVIVENZA 'AMMOPATIE MONOCLONALI A SIGNIlCATO INDETERMINATO -'53
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA )L -- RAPPRESENTA CIRCA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE ED IL DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE .EGLI ULTIMI ANNI LA SUA INCIDENZA Ò AUMENTATA IN RAPPORTO A VARI FATTORI TRA CUI LA DIFFUSIONE DELLE INDAGINI LABORATORISTICHE DI ROUTINE LA PIá ACCURATA CAPACITË DI STUDIO DELLE PROTEINE SIERICHE ED URINARIE E SOPRATTUTTO LAUMENTO DELLA VITA MEDIA DELLA POPOLAZIONE " %TË )L -- Ò UNA PATOLOGIA DELLETË MEDIO AVANZATA CON UN PICCO MASSIMO DI INCIDENZA TRA I ED I ANNI MENO FREQUENTE Ò INVECE LINSORGENZA IN ETË PIá GIOVANE TRA I ED I ANNI RARA Ò LOSSERVAZIONE NEI BAMBINI # 3ESSO .ON SEMBRA ESSERVI UNA SIGNIlCATIVA DIFFERENZA TRA MASCHI E FEMMINE SEBBENE SIA STATA OSSERVATA UNA LIEVE PREDILEZIONE PER IL SESSO MASCHILE $ 2AZZA ,A MALATTIA COLPISCE PIá FREQUENTEMENTE LA RAZZA NERA DELLA RAZZA BIANCA )N PARTICOLARE ELEVATE PERCENTUALI DI INCIDENZA SI OSSERVANO NEGLI AFRO AMERICANI E NEI NATIVI DELLE ISOLE DEL 0ACIlCO LINCIDENZA Ò INTERMEDIA PER GLI EUROPEI E I CAUCASICI MENTRE Ò PIá BASSA NEGLI ASIATICI 1UESTE DIFFE RENZE RAZZIALI POSSONO ESSERE SPIEGATE SIA SULLA BASE DI FATTORI GENETICI CHE SULLA BASE DI FATTORI AMBIENTALI QUALI LESPOSIZIONE A RICONOSCIUTI AGENTI DI RISCHIO )) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA DEL -- Ò A TUTTOGGI SCONOSCIUTA #OME TUTTE LE NEOPLASIE PERÛ ANCHE IL MIELOMA PUÛ ESSERE CONSIDERATO COME UNA PATOLOGIA AD ETIOLOGIA MULTIFATTORIALE ALLA CUI INSORGENZA CONCORRONO LESISTENZA DI UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA E LESPOSIZIONE AD AGENTI AMBIENTALI RICONOSCIUTI COME CANCEROGENI ! 0REDISPOSIZIONE FAMILIARE ED INDIVIDUALE µ STATA DOCUMENTATA UNAUMEN TATA FREQUENZA DI -- NEI FAMILIARI DI PRIMO GRADO DEI PAZIENTI AFFETTI DALLA MALATTIA E NEI SOGGETTI PORTATORI DI UN PARTICOLARE APLOTIPO (,! )N PASSATO STUDI CONDOTTI SU AFRO AMERICANI AVEVANO DIMOSTRATO UNA POSSIBILE ASSOCIA ZIONE DELLA MALATTIA CON GLI ALLELI (,! #W E #W 3TUDI RECENTI HANNO INVECE EVIDENZIATO UN ASSOCIAZIONE TRA IL -- E LALLELE (,! #W SIA NEGLI AFRO AMERICANI CHE NEI CAUCASICI SENZA PERÛ RIUSCIRE A SPIEGARE LA DIVERSA INCIDENZA DI MALATTIA NELLE DUE RAZZE " &ATTORI AMBIENTALI ² STATA OSSERVATA UN ELEVATA FREQUENZA DI -- IN PERSONE CHE PER LA LORO OCCUPAZIONE SONO ESPOSTE A FERTILIZZANTI PESTICIDI DERIVATI DEL PETROLIO RADIAZIONI IONIZZANTI BENZENE ASBESTO SOSTANZE CHIMICHE IN GENERALE # &ATTORI VIRALI 5N HERPESVIRUS RECENTEMENTE IDENTIFICATO LHERPESVIRUS UMANO ((6 ALTRESÖ CONOSCIUTO COME HERPESVIRUS ASSOCIATO AL SAR COMA DI +APOSI Ò STATO RISCONTRATO NELLE CELLULE MIDOLLARI DENDRITICHE E NEL SANGUE PERIFERICO DI PAZIENTI CON -- )L MECCANISMO CON CUI QUESTO VIRUS INTERVERREBBE NELLA PATOGENESI DEL -- NON Ò ANCORA CHIARO Ò STATA SUPPOSTA UNAUMENTATA PRODUZIONE DI INTERLEUKINA ), DA PARTE DELLE CELLULE CHE COSTITUISCONO LO STROMA MIDOLLARE CON CONSEGUENTE STIMOLO ALLA PROLIFERA ZIONE PLASMOCITARIA 1UESTA POSSIBILE PATOGENESI VIRALE Ò PERÛ OGGETTO DI AMPIO DIBATTITO IN QUANTO NON HA TROVATO CONFERMA NEI LAVORI SPERIMENTALI DI NUMEROSI ALTRI RICERCATORI $ #ONDIZIONI PREDISPONENTI ² POSSIBILE CHE UNA STIMOLAZIONE CRONICA DEL SISTEMA MONOCITO MACROFAGICO POSSA SVOLGERE UN RUOLO IMPORTANTE NELLETIO LOGIA DELLA MALATTIA IN ALCUNE SOGGETTI Ò STATA OSSERVATA INFATTI LASSOCIAZIONE TRA MIELOMA E MALATTIE SISTEMICHE QUALI LE INFEZIONI CRONICHE LE CONNETTIVITI AUTOIMMUNI LE ALLERGIE LE COLECISTITI E LE DIVERTICOLITI 4ALE ASSOCIAZIONE
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
POTREBBE ESSERE LEGATA ALLIPERPRODUZIONE NELLE SUDDETTE CONDIZIONI DI ), POTENTE STIMOLATORE DELLA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE " E DI CONSEGUENZA INDUTTORE DELLA CRESCITA DELLE CELLULE MIELOMATOSE .ON BISOGNA DIMENTICARE INOLTRE CHE IN UNA PERCENTUALE NON INDIFFERENTE DI CASI IL MIELOMA MULTIPLO Ò LEVOLUZIONE NATURALE DI UNA GAMMOPATIA PRECEDENTEMENTE ASINTOMATICA -'53 ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,E PLASMACELLULE DEL CLONE NEOPLASTICO SONO CELLULE A BASSO INDICE PROLIFERATIVO QUESTO HA RESO DIFlCILE IN PASSATO LO STUDIO DEL CARIOTIPO CHE DI CONSEGUENZA RISULTA ESSERE UNACQUISIZIONE RELATIVAMENTE RECENTE CONSE GUENTE AL PERFEZIONAMENTO DELLE TECNICHE CITOGENETICHE OGGI IN USO 1UESTE IN ASSOCIAZIONE CON LE NUOVE TECNICHE DI GENETICA MOLECOLARE QUALI LA &)3( E CON LA METODICA DEI MICROARRAY PERMETTONO NON SOLO DI INDIVIDUARE LALTERAZIONE CROMOSOMICA MA ANCHE DI DElNIRE IL DIFETTO GENICO AD ESSA ASSOCIATO ED IL SUO PROlLO DI ESPRESSIONE µ STATO DIMOSTRATO CHE NELL DEI PAZIENTI CON -- Ò PRESENTE UNA POPOLAZIONE CELLULARE CON CARIOTIPO ANEUPLOIDE E PIá SPECIlCAMENTE IPERDIPLOIDE ,E ALTERAZIONI NUMERICHE PIá FREQUENTI SONO LE TRISOMIE A CARICO DEI CROMOSOMI E NONCHÏ LE MONOSOMIE DEL CROMOSOMA !LTERAZIONI STRUTTURALI SI OSSERVANO A CARICO DI TUTTI I CROMOSOMI IN PARTICOLARE DEL ED ,E ALTERAZIONI DEL CROMOSOMA COME NELLA MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE DELLE CELLULE " COINVOLGONO LA BANDA Q SEDE DEI GENI CHE CODIlCANO LE CATENE PESANTI DELLE )G 3I TRATTA IN GENERE DI UNA DOPPIA TRASLO CAZIONE CHE COMPORTA LO SCAMBIO TRA ONCOGENI E GENI CHE CODIlCANO LE CATENE PESANTI DELLE )G )N PARTICOLARE LA TRASLOCAZIONE T QQ Ò ASSOCIATA AD UNA AUMENTATA ESPRESSIONE DELLA CICLINA $ CHE SVOLGE UN RUOLO IMPORTANTE NEL CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE LA TRASLOCAZIONE T PQ PROVOCA UNIPE RESPRESSIONE DI &'&2 RECETTORE DELLA FAMIGLIA &'& O DI --3%4 COATTIVATORE DI MESSAGGI TRASCRIZIONALI LA TRASLOCAZIONE T PQ Ò ASSOCIATA CON UNIPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ ANCHE ESSA IMPLICATA NEL CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE 2ECENTEMENTE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LIPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ HA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO FAVOREVOLE NELLAMBITO DI UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI CON -- SOTTOPOSTI A TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI $I SICURO VALORE PROGNOSTICO Ò LALTERAZIONE CROMOSOMICA CHE COINVOLGE IN MODO NUMERICO O STRUTTURALE IL CROMOSOMA 5NO STUDIO DI "ARLOGIE ET AL HA INFATTI EVIDENZIATO CHE PAZIENTI CON DELEZIONE PARZIALE O GLOBALE DEL CROMOSOMA PRESENTANO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA LIBERA DA EVENTI EVENT FREE SURVIVAL %&3 DI MESI E UNA SOPRAVVIVENZA TOTALE OVERALL SURVIVAL /3 DI MESI CONTRO I MESI ED I MESI RISPETTIVAMENTE DEI PAZIENTI PRIVI DI ANOMALIE GENETICHE 1UESTI PERIODI SI RIDUCONO ULTERIORMENTE A E MESI QUANDO LA DELEZIONE DEL O DEL Q SI ASSOCIA AD ANOMALIE DEL CROMOSOMA INFATTI IL CARIOTIPO CHE PRESENTA LASSOCIAZIONE Q Ò CONSIDERATO QUELLO A PROGNOSI PEGGIORE 2ARE SONO LE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE COINVOLGENTI I GENI C MYC E BCL MENTRE MUTAZIONI SOMATICHE A CARICO DEGLI ONCOGENI DELLA FAMIGLIA RAS SONO STATE OSSERVATE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON -- IN FASE AVANZATA DI MALATTIA ,E ANOMALIE CARIOTIPICHE TENDONO COMUNQUE AD ACCUMULARSI DURANTE LA PRO GRESSIONE DEL TUMORE E LA LORO FREQUENZA E LA LORO ESTENSIONE APPAIONO CORRELATE ALLO STADIO ALLA PROGNOSI ALLA RISPOSTA ALLA TERAPIA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,A PRESENZA NEL MIDOLLO OSSEO E NEL SANGUE PERIFERICO DEI PAZIENTI CON -- DI LINFOCITI " MATURI ED IMMATURI LE CUI )G DI SUPERlCIE ED INTRACITOPLASMATICHE AVEVANO LE STESSE CARATTERISTICHE ISOTIPICHE ED IDIOTIPICHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLA COMPONENTE MONOCLONALE PRODOTTA DALLE CELLULE NEOPLASTICHE E SOPRATTUTTO PRESENTAVANO LO STESSO RIARRANGIAMENTO GENICO INDICA CHE TALE MALATTIA Ò IN REALTË NON UNA NEOPLASIA DELLE SOLE PLASMACELLULE MA DELLINTERO SISTEMA LINFOIDE " ,A NATURA DELLA CELLULA COLPITA DALLEVENTO NEOPLASTICO Ò ANCORA INCERTA Ò PROBABILE CHE SI TRATTI DI UNA CELLULA IN UNA FASE MATURATIVA ANTECEDENTE LO SVILUPPO DELLE PLASMACELLULE MA SUCCESSIVA ALLA MATURAZIONE ANTIGENE DIPENDENTE CHE SI REA LIZZA A LIVELLO DEI CENTRI GERMINATIVI DEI FOLLICOLI LINFATICI SECONDARI DEGLI ORGANI LINFOIDI PERIFERICI ! /RIGINE ED INSEDIAMENTO 3ECONDO LE IPOTESI FORMULATE SULLORIGINE E LEVOLUZIONE DEL -- I PRECURSORI MIELOMATOSI PROBABILMENTE CELLULE PRE " CLONOGENICHE #$ #$ #$ ATTRAVERSO IL TORRENTE CIRCOLATORIO RAGGIUNGONO IL MIDOLLO OSSEO E VI PENETRANO ANCORANDOSI A SPECIlCHE MOLE COLE DI ADESIONE APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA DELLE INTEGRINE )#!- )#!- 6#!- )N TALE SEDE AVVENGONO TRA LE CELLULE PREMIELOMATOSE E LE CELLULE COSTITUENTI LO STROMA MIDOLLARE DELLE INTERAZIONI RECIPROCHE RESPONSABILI DI UNA AUMENTATA PRODUZIONE AUTOCRINA E PARACRINA PER LO PIá DA PARTE DI CEL LULE MACROFAGICHE E STROMALI DI ), E DI ALTRE CITOCHINE CHE SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA MATURAZIONE IN SENSO PLASMACELLULARE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE E NELLA LORO SUCCESSIVA PROLIFERAZIONE ABNORME " 2UOLO DELL), E DELLE ALTRE CITOCHINE ,), ESPLICA LA SUA AZIONE LEGAN DOSI AD UN RECETTORE SPECIlCO ), 2 ED INTERAGENDO INSIEME A QUESTO CON UNA PROTEINA DI TRASDUZIONE NOTA COME GP )L RISULTATO Ò UN COMPLESSO ESAMERICO COSTITUITO DA DUE MOLECOLE DI ), DUE MOLECOLE DI ), 2 E DUE MOLECOLE DI GP 4ALE INTERAZIONE INDUCE LATTIVAZIONE DELLA PROTEINA GP E LA FOSFORILAZIONE DI ALCUNE CHINASI AD ESSA ASSOCIATE 1UESTE A LORO VOLTA INDUCONO LATTIVAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE DI SPECIlCHE SEQUENZE DI $.! CORRELATE CON I PROCESSI DI PROLIFERAZIONE E MORTE CELLULARE .ELLUO MO ALTRE CINQUE CITOCHINE OLTRE L), POSSONO USARE LA GP COME FATTORE DI TRASDUZIONE CON GLI STESSI MECCANISMI ESSE SONO IL FATTORE NEUROTROPICO CILIARE #.4& IL FATTORE DI INIBIZIONE LEUCEMICA ,)& LINTERLEUKINA ), E LONCOSTATINA - /3- 3TUDI CONDOTTI SU LINEE CELLULARI OTTENUTE DA PAZIENTI AFFETTI DA -- HANNO EVIDENZIATO COME LAGGIUNTA DI ), ESOGENA SIA INDISPENSABILE PER OTTENERE IN VITRO LA CRESCITA DI CELLULE MIELOMATOSE 2IMUOVENDO L), DALLE COLTURE A BREVE TERMINE LE CELLULE MIELOMATOSE MUOIONO RAPIDAMENTE A DIMOSTRAZIONE DEL FATTO CHE QUESTA CITOCHINA AGISCE SIA COME FATTORE DI CRESCITA CHE COME FATTORE DI SOPRAVVIVENZA .ELLE COLTURE A LUNGO TERMINE E AD ALTA DENSITË CELLULARE QUESTE STESSE CELLULE DIVENTANO PROGRESSIVAMENTE INDIPENDENTI E CAPACI DI PRODURRE ), COME FATTORE DI CRE SCITA AUTOCRINO )N CONCLUSIONE LOMODIMERIZZAZIONE O LETERODIMERIZZAZIONE DELLA GP Ò LEVENTO FONDAMENTALE NEL CONTROLLO DELLA SOPRAVVIVENZA E DELLA CRESCITA DELLE CELLULE MIELOMATOSE 4ALE DIMERIZZAZIONE PUÛ ESSERE INDOTTA DA VARIE CITOCHINE QUALI L), E LE CITOCHINE ), CORRELATE !LTRE CITOCHINE QUALI )&.D 4.&E ), EED IL FATTORE DI CRESCITA STIMOLANTE I MACROFAGI - #3& GARANTISCONO LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE MIELOMATOSE COSÖ COME UN RUOLO IMPORTANTE PER LA CRESCITA E LA DIFFERENZIAZIONE PLASMACELLULARE Ò SVOLTO DA '- #3& ), ), ), !LLA lNE IL MICROAMBIENTE MIDOLLARE DIVENTA IL PIá IDONEO AD ACCOGLIERE ED A FAR MATURARE I PRECURSORI MIELOMATOSI I QUALI PERDONO LA CAPACITË DI DIVIDERSI E DI MIGRARE AL CONTRARIO LA MASSA MIELOMA TOSA SI ACCRESCE E SI ESPANDE GRAZIE AL CONTINUO RECLUTAMENTO DI PRECURSORI
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
PLASMACELLULARI ,A PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Ò RESA POSSIBILE DALLATTIVITË DEI FATTORI STIMOLANTI GLI OSTEOCLASTI /!& ), EE 4.&EI QUALI SOTTO IL CONTROLLO DELLA ), ERODONO E RIMODELLANO LOSSO PER FAR SPAZIO ALLA PROLIFERAZIONE MIELOMATOSA .EGLI ULTIMI ANNI LA NATURA ED IL RUOLO DEGLI /!& Ò STATO BEN DElNITO E SOPRATTUTTO SONO STATE INDIVIDUATE ALTRE SOSTANZE FONDAMENTALI PER LA CREAZIONE DEL MICROAMBIENTE ADATTO ALLA CRESCITA NEOPLASTICA 4RA QUESTE HANNO DESTATO MAGGIOR INTERESSE IL 2!.+, RECEPTOR ACTIVATION OF .& K" LIGAND LOSTEOPROTEGERINA IL 6%'& LA -)0 LE METALLOPROTEINASI E LA CUI ALTERATA PRODUZIONE NEI PAZIENTI CON -- SEMBRA FONDAMENTALE NON SOLO PER LA CRESCITA DELLA MASSA TUMORALE MA ANCHE PER IL PROCESSO DI RIASSORBIMENTO OSSEO E IL FENOMENO DI NEOANGIOGENESI )L 2!.+, Ò UN PO TENTE FATTORE OSTEOCLASTOGENICO APPARTENENTE ALLA FAMIGLIA DEI TUMOR NECROSIS FACTORS 6IENE PRODOTTO PRINCIPALMENTE DAGLI OSTEOBLASTI ED Ò PRESENTE ANCHE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE STROMALI E DELLE PLASMACELLULE NEOPLASTICHE ,EGANDOSI AL SUO RECETTORE 2!.+ PRESENTE SUGLI OSTEOCLASTI Ò IN GRADO DI INDURNE LATTIVAZIONE E QUINDI DI PROMUOVERE I PROCESSI DI RIASSORBIMENTO OSSEO ,OSTEOPROTEGERINA /0' Ò LANTAGONISTA NATURALE DEL 2!.+, )N CONDIZIONI lSIOLOGICHE ESSA INFATTI Ò IN GRADO DI INTERFERIRE CON IL LEGAME 2!.+, RECETTORE IMPEDENDO UN ECCESSIVO RIASSORBIMENTO OSSEO .EL -- LA PRODUZIONE DELL/0' APPARE INIBITA DAL LEGAME PLASMACELLULA CELLULA STROMALE 1UESTO INSIEME AD UNA RIDOTTA ATTIVITË OSTEOBLASTICA FAVORISCE IL RIASSORBIMENTO OSSEO E LE LESIONI LITICHE TIPICHE DELLA MALATTIA MIELOMATOSA ,A -)0 Ò UNA CHEMOCHINA PRODOTTA DALLE PLASMACELLULE MIELOMATOSE IN QUANTITË MAGGIORE RISPETTO A QUELLE NORMALI HA UNAZIONE CHEMIOTATTICA SUGLI OSTEOCLASTI E SINERGIZZA CON ), E 2!.+, NELLATTIVAZIONE OSTEOCLASTICA )L 6%'& Ò INVECE UN FATTORE ANGIOGENETICO 6IENE PRODOTTO SIA DALLE PLA SMACELLULE CHE DALLE CELLULE STROMALI ATTRAVERSO MECCANISMI DI SECREZIONE AUTOCRINA E PARACRINA INDOTTA DAI CONTATTI CELLULA CELLULA µ IN GRADO ANCHE DI PROMUOVERE LA CRESCITA TUMORALE E DI INDURRE IN SINERGIA CON LE ALTRE CITOCHINE LATTIVAZIONE DEGLI OSTEOCLASTI )NlNE LE METALLOPROTEINASI SONO ENZIMI IN GRADO DI AGIRE SULLA MATRICE PERMETTENDO SIA LA NEOVASCOLARIZZAZIONE CHE IL RIASSORBIMENTO OSSEO ,ADESIONE DELLA PLASMACELLULA ALLA CELLULA STROMALE CONTINUA A SVOLGERE UN RUOLO CRITICO NELLEVOLUZIONE DEL -- IN QUANTO IN DUCE LA PRODUZIONE AUTOCRINA E PARACRINA DI SOSTANZE CHE OLTRE AD INDURRE LA PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE INDUCONO LA DISTRUZIONE DELLA MATRICE OSSEA E LA NEOVASCOLARIZZAZIONE PREPARANDO LAM BIENTE ADATTO ALLA CRESCITA DEL TUMORE 6ARI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE SE SI INTERFERISCE CON LA SIMBIOSI CELLULA NEOPLASTICA STROMA Ò POSSIBILE MODIlCARE LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA E CHE QUINDI Ò POSSIBILE PER IL MIELOMA COSÖ COME PER ALTRE PATOLOGIE EMATOLOGICHE UNA TERAPIA BIOLOGICA MIRATA # !NGIOGENESI ,ANGIOGENESI Ò SICURAMENTE IL FENOMENO CHE NELLAMBITO DEL -- HA DESTATO IL MAGGIOR INTERESSE NEGLI ULTIMI ANNI #ON IL TERMINE ANGIO GENESI SI INDICA UN PROCESSO BIOLOGICO MULTISTEP NEL QUALE NUOVI VASI DI TIPO CAPILLARE SI FORMANO A PARTIRE DA CAPILLARI E VENULE POST CAPILLARI PREESISTENTI 4ALE PROCESSO SI REALIZZA IN CONDIZIONI lSIOLOGICHE QUALI LEMBRIOGENESI IL CICLO MESTRUALE LA GRAVIDANZA LA RIPARAZIONE DELLE FERITE ED IN CONDIZIONI PATOLOGICHE QUALI LE MALATTIE INlAMMATORIE CRONICHE LE MALATTIE VASCOLARI ED I TUMORI ,ANGIOGENESI TUMORALE Ò SOSTENUTA DA FATTORI DI CRESCITA QUALI IL lBROBLAST GROWTH FACTOR &'& IL 6%'& LHEPATOCYTE GROWTH FACTOR
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
('& ED IL 4'&E PRODOTTI IN UN PRIMO MOMENTO DALLE STESSE CELLULE NEO PLASTICHE E POI DALLE CELLULE ENDOTELIALI RECLUTATE ATTRAVERSO LA SECREZIONE DI CHEMOCHINE ,ANGIOGENESI Ò FONDAMENTALE PER LA CRESCITA DEL TUMORE LINVASIONE LOCALE E LA METASTATIZZAZIONE IN QUANTO I NEOVASI GARANTISCONO UN MAGGIOR APPORTO DI OSSIGENO E METABOLITI SONO SEDE DI PRODUZIONE DI FATTORI DI CRESCITA PER LE CELLULE TUMORALI E DI ENZIMI DI DEGRADAZIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE METALLOPROTEINASI CONTRIBUISCONO AD AUMENTARE LA FREQUENZA DELLE INTERAZIONI ADESIVE TRA CELLULE TUMORALI ED ENDOTELIO .EI PAZIENTI CON -- ALLESORDIO IN RECIDIVA O IN PROGRESSIONE LANGIOGENESI MIDOLLARE VALUTATA COME AREA MICROVASCOLARE RISULTA VOLTE PIá AMPIA RISPETTO AI PAZIENTI CON GAMMOPATIA MONOCLONALE A SIGNIlCATO INDETERMI NATO -'53 O CON -- IN REMISSIONE O INDOLENTE !LLAUMENTO DELLAREA MICROVASCOLARE CORRISPONDE UN AUMENTO DELLA VELOCITË DI REPLICAZIONE DELLE PLASMACELLULE MIDOLLARI ;LABELLING INDEX ,) = ED UN AUMENTO DELLESPRESSIONE SULLE PLASMACELLULE DI MOLECOLE DI ADESIONE COMPLEMENTARI PER LENDOTELIO 1UESTO FENOMENO Ò RESPONSABILE DI FREQUENTI INTERAZIONI TRA PLASMACELLULE E NEOVASI DEL PASSAGGIO IN CIRCOLO DI PLASMACELLULE E DELLA LORO DIFFUSIONE INTRA ED EXTRA MIDOLLARE µ STATO DIMOSTRATO CHE LE PLASMACELLULE E LE CELLULE STROMALI ATTIVATE DALLE PLASMACELLULE PRODUCONO FATTORI ANGIOGENETICI E CHE ESISTE UN RAPPORTO BEN PRECISO TRA ANGIOGENESI PROGNOSI E POSSIBILI APPROCCI TERAPEUTICI $ -ECCANISMI DIFENSIVI )L hNETWORK ANTI IDIOTIPICOv Ò COSTITUITO DA ANTICORPI ANTI IDIOTIPO E DA CELLULE 4 SENSIBILIZZATE ANTI IDIOTIPO %SSO NORMALMENTE Ò DEPUTATO ALLA MODULAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNE ANTICORPALE MA Ò ATTIVO ANCHE NEI CONFRONTI DEI CLONI PRODUTTORI DI #- CON VARI MECCANISMI QUALI LINIBIZIONE DELLESPRESSIONE DEL M2.! DELLE CATENE LEGGERE DELLE )G MONO CLONALI O LADESIONE DIRETTA ALLE CELLULE MIELOMATOSE MEDIANTE UN RECETTORE &C IDIOTIPICO E LA CONSEGUENTE SOPPRESSIONE DELLESPANSIONE CLONALE %LEVATI LIVELLI DI ANTICORPI E CELLULE 4 SUPPRESSOR ANTI IDIOTIPO SI RISCONTRANO SOPRAT TUTTO NELLE FASI INIZIALI DEL -- E NELLE -'53 % 3OPRAVVENTO DEL TUMORE -ALGRADO I MECCANISMI DI DIFESA DESCRITTI CHE PERALTRO DIMOSTRANO LEFlCIENZA DELLA FUNZIONE IMMUNE CELLULO MEDIATA E CHE PROBABILMENTE GIUSTIlCANO LESISTENZA DELLE FORME NON EVOLUTIVE -'53 IL -- RIESCE A SOTTRARSI A TALE CONTROLLO CONTRASTANDOLO ATTRAVERSO UN AUMENTATO CATABOLISMO ED UN INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE )G hNON COINVOLTEv )NFATTI LE PLASMACELLULE MALIGNE PRODUCONO UNA PROTEINA 0# FACTOR CHE ADERENDO AI MACROFAGI STIMOLA QUESTI ULTIMI A PRODURRE A LORO VOLTA UNA PROTEINA A BASSO PESO MOLECOLARE 0)-3 vPLASMACYTOMA INDUCED MACROPHAGE SUBSTANCEv CAPACE DI INIBIRE LA FUNZIONE " CELLULARE & #INETICA DEL -- ,A MALATTIA DIVIENE CLINICAMENTE MANIFESTA ED INCOMPA TIBILE CON LA VITA QUANDO LA MASSA MIELOMATOSA SUPERA KG EQUIVALENTI A § PLASMACELLULE )L MODELLO DI CRESCITA UNA VOLTA CHE IL TUMORE SI Ò LIBERATO DAL CONTROLLO ANTI IDIOTIPICO SEGUE UNA CURVA GOMPERTZIANA CARATTERIZZATA DA RAPIDO ACCRESCIMENTO NELLE FASI INIZIALI PER PICCOLE MASSE E PROGRESSIVO RALLENTAMENTO MAN MANO CHE LA MASSA CRESCE CON TENDENZA AL RAGGIUNGIMENTO DI UNA FASE DI PLATEAU CHE PERÛ NON VERRË MAI RAGGIUNTA )N TALE FASE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DELLA MASSA TUMORALE CALCOLATO IN BASE ALLA PRODUZIONE DELLA #- Ò MEDIAMENTE DI MESI CARATTERIZZATO DA UNA FORTE PERDITA CELLULARE )L -- Ò UNA MALATTIA INDOLENTE ALMENO NELLA MAGGIOR
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
PARTE DEI PAZIENTI CON UNA BASSA PERCENTUALE DI CELLULE IN FASE REPLICATIVA 3TUDI EFFETTUATI MEDIANTE MARCATURA DEL $.! SUI PRECURSORI HANNO INFATTI DIMOSTRATO CHE LA FRAZIONE DI CRESCITA PERCENTUALE DI CELLULE IN FASE 3 CAPACI DI INCORPORARE IL PRECURSORE DElNITA COME hINDICE DI MARCATURAv ,) Ò MOLTO BASSA IN GENERE NON SUPERIORE AL 6ALORI PIá ELEVATI HANNO UN VALORE PROGNOSTICO FORTEMENTE NEGATIVO SOPRATTUTTO PER I MESI SUCCESSIVI ALLA DIAGNOSI O AL MOMENTO DELLA RECIDIVA ' E MICROGLOBULINA SIERICA ,A E MICROGLOBULINA E - Ò UNA PROTEINA A BASSO PESO MOLECOLARE - CHE COSTITUISCE METË DELLA CATENA LEGGERA DEGLI ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITË (,! E PERTANTO PRESENTE SU TUTTE LE CELLULE )N ASSENZA DI COMPROMISSIONE RENALE CHE NE ELEVA SENSIBILMENTE I LIVELLI SIERICI ESSA CORRELA BENE CON LESTENSIONE DELLA MASSA TUMORALE DI PAZIENTI CON LINFOMA E -- µ PERTANTO UN MARCATORE TUMORALE PARTICOLARMENTE SEN SIBILE EFlCACE ED Ò UTILE NEL MONITORAGGIO DEL -- A CATENE LEGGERE E DEL -- NON SECERNENTE NEI QUALI NON SI OSSERVANO VARIAZIONI DELLA #- ,A E- POSSIEDE UN ALTO VALORE PROGNOSTICO ESSENDO CORRELATA CON LA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA SIA ALLA DIAGNOSI CHE NELLE FASI DI REMISSIONE E DI RECIDIVA 5SATA IN ASSOCIAZIONE CON IL ,) PERMETTE DI COSTRUIRE SISTEMI PROGNOSTICI MOLTO PREDITTIVI SPESSO SUPERIORI ALLA STADIAZIONE DELLA MALATTIA ( !LTERAZIONI PROTEICHE 3IERO )N CIRCA IL DEI PAZIENTI Ò DIMOSTRABILE LA PRESENZA NEL SIERO DI )G OMOGENEE IDENTICHE PER ISOTIPO QUINDI TUTTE COSTITUITE DALLA STESSA CATENA LEGGERA E DALLA STESSA CATENA PESANTE E CONDIVIDENTI TUTTE LA STESSA IDENTITË IDIOTIPICA UNICA SEQUENZA AMMINOACIDICA NELLE REGIONI IPERVARIABILI DELLE CATENE LEGGERE E PESANTI RESPONSABILI DELLA SPECIlCITË ANTIGENICA TALI )G MONOCLONALI SONO SIMILI PER CARATTERISTICHE CHIMICO lSICHE ALLE )G NORMALI .EL CIRCA DEI CASI LA #- Ò COSTITUITA DA SOLE CATENE LEGGERE -- DI TIPO MICROMOLECOLARE O DA FRAMMENTI DI )G -- A MEZZE MOLECOLE .ELL DEI CASI SI OSSERVANO DUE COMPONENTI MONOCLONALI -- DI TIPO BICLONALE MENTRE ANCORA PIá RARAMENTE LA #- Ò ASSENTE -- NON SECER NENTE ,A PROTIDEMIA TOTALE Ò COSTANTEMENTE AUMENTATA NEI -- SECERNENTI )G COMPLETE Ò IN GENERE NORMALE O RIDOTTA NELLE FORME MICROMOLECOLARI E NON SECERNENTI 3I Ò OSSERVATO CHE I MIELOMI )G' SEGUITI DAI MIELOMI )G! SONO PIá FREQUENTI RISPETTO AI MIELOMI )G% ED )G$ E CHE IL TIPO KAPPA Ò PIá FREQUENTE RISPETTO AL TIPO LAMBDA ,A FREQUENZA DELLA CLASSE E DEL TIPO DEL -- CORRISPONDE ALLA NORMALE DISTRIBUZIONE DELLE VARIE )G POLICLONALI NELLA POPOLAZIONE NORMALE 5RINE )N PIá DELL DEI CASI DI -- VI Ò UNO SBILANCIAMENTO NELLA SINTESI DI CATENE PESANTI E LEGGERE CHE ASSOCIATO AD ALTERAZIONI DI hAS SEMBLAGGIOv DETERMINA UN ECCESSO DI CATENE LEGGERE LIBERE QUESTE IN VIRTá DEL LORO BASSO PESO MOLECOLARE PASSANO FACILMENTE IL lLTRO RENALE E SI RITROVANO NELLE URINE ,A STESSA CONDIZIONE SI VERIlCA NEL CIRCA DI PAZIENTI NEI QUALI LA #- Ò RAPPRESENTATA DA SOLE CATENE LEGGERE ,A QUAN TITË DI TALE PROTEINURIA DElNITA DI "ENCE *ONES "* DIPENDE DAL GRADO DI SBILANCIAMENTO DELLA SINTESI DELLE )G DAL VOLUME PLASMATICO DAL GRADO DI DEGRADAZIONE DAL CATABOLISMO RENALE DAL mUSSO URINARIO ,E PROTEINE DI "* SONO MOLTO ETEROGENEE SIA COME DIMENSIONE CHE CARICA A SEGUITO SIA DI UNA POSSIBILE POLIMERIZZAZIONE IL 0- VARIA DA CHE DI UN POLIMORlSMO STRUTTURALE DELLA PORZIONE IPERVARIABILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) !LTERAZIONI MORFOLOGICHE ,E PLASMACELLULE COSTITUISCONO LE CELLULE EFFETTRICI DELLA LINEA CELLULARE " 3I TRATTA PER LO PIá DI ELEMENTI DI FORMA SFERICA OD OVALE CON DIAMETRO MAGGIORE COMPRESO TRA I ED I MICRON )L CITOPLASMA ABBONDANTE Ò DI COLORE BLU INTENSO PER LA FORTE BASOlLIA LEGATA ALLA RICCHEZZA IN RIBOSOMI SIA LIBERI CHE ADESI AL RETICOLO ENDOPLASMATICO )L NUCLEO Ò PIC COLO ECCENTRICO CON ASSE MAGGIORE PERPENDICOLARE A QUELLO DELLA CELLULA IL NUCLEOLO NON Ò VISIBILE LA CROMATINA Ò ADDENSATA IN BLOCCHI GROSSOLANI CHE TENDONO A DISPORSI RADIALMENTE COME LE SCAGLIE DELLA CORAZZA DI UNA TARTA RUGA OPPURE SI POSIZIONANO ALLA PERIFERIA DELLA MEMBRANA NUCLEARE CON UN ASPETTO A RUOTA DI CARRO µ SEMPRE EVIDENTE UNA ZONA PARANUCLEARE CHIARA CHE CORRISPONDE ALLAPPARATO DI 'OLGI IPERTROlCO .ORMALMENTE LE PLASMACELLULE COSTITUISCONO LO DELLE CELLULE NUCLEATE DEL MIDOLLO OSSEO E VENGONO DISTINTE IN PLASMACELLULE RETICOLARI E PLASMACELLULE LINFOPLASMOCITOIDI ,E PRIME COSTITUISCONO L DELLE PLASMACELLULE MIDOLLARI E PRESENTANO LE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE lN QUI DESCRITTE LE SECONDE INVECE DERIVANO DAI LINFOCITI " SECERNENTI )G- A BASSA AFlNITË SONO PIá PICCOLE HANNO UN NUCLEO MENO ECCENTRICO ED UN APPARATO DI 'OLGI NON BEN DElNITO .EI PAZIENTI CON -- SI POSSONO APPREZZARE ALTERAZIONI NELLA QUANTITË NELLA MORFOLOGIA E NELLA DISTRIBUZIONE DELLE PLASMACELLULE $AL PUNTO DI VISTA QUANTITATIVO UN INlLTRATO DI PLASMACELLULE TRA IL ED IL DEVE ESSERE POSTO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE PLASMOCITOSI REATTIVE VALORI SUPERIORI AL CREANO UN SOSPETTO CONSISTENTE DI INlLTRAZIONE MIELOMATOSA 5NINlLTRAZIONE INVECE MAGGIORE DEL PERMETTE DI PORRE DIAGNOSI CERTA DI MIELOMA MULTIPLO -OLTI -- ALLA DIAGNOSI HANNO UN INlLTRATO DI PLASMACELLULE MORFOLOGICA MENTE INDISTINGUIBILI DA QUELLE NORMALI NELLE PLASMACELLULE MIELOMATOSE Ò PIá FREQUENTE PERÛ IL RISCONTRO DI INCLUSIONI INTRACITOPLASMATICHE ED INTRA NUCLEARI QUALI I CORPI DI 2USSEL E I CORPI DI $UTCHER ) CORPI DI 2USSEL SONO SFERULE CHE ALLA COLORAZIONE DI -AY 'RàNWALD 'IEMSA POSSONO APPARIRE BLU VIOLA O ROSA MA PIá SPESSO VENGONO DISSOLTI ED APPAIONO COME DEI VACUOLI VUOTI %SSI RAPPRESENTANO ACCUMULI DI MUCOPOLISACCARIDI ED )G NEL LUME DEI SACCULI DILATATI DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO E TALVOLTA SONO COSÖ ABBONDANTI DA INFARCIRE IL CITOPLASMA CONFERENDO ALLA PLASMACELLULA UN ASPETTO MORULARE O A GRAPPOLO CELLULE DI -OTT ) CORPI DI $UTCHER INVECE SONO INCLUSIONI SINGOLE O MULTIPLE INTRANUCLEARI SIMILI A PSEUDONUCLEOLI INTENSAMENTE 0!3 #ON IL MICROSCOPIO ELETTRONICO Ò POSSIBILE DIMOSTRARE CHE LA LORO FORMAZIONE PUÛ ESSERE DOVUTA AD UNA INVAGINAZIONE DEL CITOPLASMA NEL NUCLEO O ALLA DILATAZIONE DI UNA CISTERNA PERINUCLEARE CHE ERNIA ALLINTERNO DEL NUCLEO -ENTRE LE INCLUSIONI INTRACITOPLASMATICHE POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE NELLE PLASMOCITOSI REATTIVE QUELLE NUCLEARI SONO TIPICHE DELLE PLASMACEL LULE NEOPLASTICHE .EI -- DI TIPO )G! Ò POSSIBILE OSSERVARE PLASMACELLULE MORFOLOGICAMENTE NORMALI CON CITOPLASMA DISTESO DI COLORITO TENDENTE AL ROSSO PLASMACELLULE A lAMMA O lAMMEGGIANTI QUESTO ASPETTO DIPENDE DALLACCUMULO NEL CITOPLASMA DI )G POLIMERIZZATE CHE NON POSSONO ESSERE NORMALMENTE SECRETE 3PESSO LE MOLECOLE DI )G SI CONCENTRANO AL DI SOTTO DELLA MEMBRANA CITOPLASMATICA PERCIÛ DOPO COLORAZIONE PANOTTICA IL COLORE ROSSASTRO TENDE AD ESSERE PIá ACCENTUATO IN PERIFERIA ,E CELLULE DI -OTT E LE PLASMACELLULE lAMMEGGIANTI SONO FREQUENTI NEL MIDOLLO OSSEO DI PAZIENTI CON -- MA NON SPECIlCHE IN QUANTO SI POSSONO OSSERVARE ANCHE IN TUTTE QUELLE CONDIZIONI CHE COMPORTANO LA STIMOLAZIONE PROLUNGATA DEL SISTEMA
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
IMMUNITARIO 3IGNIlCATO PIá SPECIlCO IN SENSO NEOPLASTICO HA IL RISCONTRO DI PLASMACELLULE CON ATIPIE MORFOLOGICHE LEGATE ALLIMMATURITË AL POLIMORlSMO ALLANAPLASIA SOPRATTUTTO IN ASSOCIAZIONE AD UN INlLTRAZIONE MIDOLLARE SUPE RIORE AL #RITERIO MORFOLOGICO UTILE PER DISTINGUERE UNA PLASMACELLULA NORMALE O REATTIVA DA UNA NEOPLASTICA Ò LA PRESENZA NEL SECONDO CASO DI UN ASINCRONISMO MATURATIVO TRA IL NUCLEO CHE HA UNA CROMATINA LASSA E CONTIENE DUE O PIá NUCLEOLI ED IL CITOPLASMA BASOlLO CON AMPIO SVILUPPO DI 2%2 E COMPETENZA FUNZIONALE DA CELLULA MATURA )N BASE ALLASPETTO MORFOLOGICO DOPO COLORAZIONE CON -AY 'RàNWALD 'IEMSA Ò POSSIBILE DISTINGUERE LE PLASMACELLULE IN QUATTRO GRUPPI E PIá PRECISAMENTE IN PLASMACELLULE CON ASPETTO NORMALE PLASMACELLULE CON ASINCRONISMO NUCLEO CITOPLASMATICO PLASMOBLASTI CELLULE LINFOPLASMOCITOIDI 4ABELLA )N ALCUNI PAZIENTI IL QUADRO MIDOLLARE Ò MONOMORFO OSSIA SI ASSISTE ALLINlLTRA ZIONE DEL MIDOLLO AD OPERA DI CELLULE TUTTE UGUALI TRA DI LORO ED APPARTENENTI AD UNO DEI GRUPPI SUDDETTI )N ALTRI CASI INVECE IL QUADRO MIDOLLARE Ò POLIMORFO 4ABELLA 3UDDIVISIONE DELLE PLASMACELLULE 0LASMACELLULE MATURE !SPETTO INDISTINGUIBILE DALLE PLASMACELLULE NORMALI FORMA OVALE NUCLEO ECCENTRICO CROMATINA ADDENSATA IN BLOCCHI DIAMETRO DEL NUCLEO INFERIORE A NM DIAMETRO DEL NUCLEOLO INFERIORE A NM CITOPLASMA BASOlLO AREA CHIARA PARANUCLEARE 0LASMACELLULE INTERMEDIE 4UTTE LE CELLULE CHE NON SODDISFANO I CRITERI DELLE ALTRE CATEGORIE 0REVALENZA DEGLI ASPETTI DI ASINCRONISMO MATURATIVO NUCLEO CITOPLASMATICO CITOPLASMA ABBONDANTE INTENSAMENTE BASOlLO AREA CHIARA PARANUCLEARE NUCLEO ECCENTRICO NUCLEO GRANDE CON CROMATINA MENO CONDENSATA CHE DI NORMA IN ALTRE CELLULE NUCLEO MATURO CON CROMATINA ADDENSATA E CITOPLASMA SCARSAMENTE BASOlLO 0LASMACELLULE IMMATURE CROMATINA DISPERSA DIAMETRO MAGGIORE DI NM DIAMETRO DEL NUCLEOLO MAGGIORE DI NM CITOPLASMA ABBONDANTE E BASOlLO NUCLEO IN POSIZIONE 0LASMOBLASTI MEDESIME CARATTERISTICHE DELLE PLASMACELLULE IMMATURE CITOPLASMA MENO ABBONDANTE E MENO BASOlLO NUCLEO CENTRALE IMMATURO NUCLEOLI BEN EVIDENTI #ELLULE LINFOPLASMOCITOIDI SIMILI PER DIMENSIONI AI LINFOBLASTI MA CON DIFFERENZIAZIONE PLASMACELLULARE AREA CHIARA PARANUCLEARE CITOPLASMA MODERATAMENTE BASOlLO DISPOSIZIONE DELLA CROMATINA hA RUOTA DI CARROv
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LE CELLULE CHE INlLTRANO IL MIDOLLO HANNO DIVERSA MORFOLOGIA CON COESISTENZA DEI VARI STATI MATURATIVI 0Iá RARO Ò IL RISCONTRO DI CELLULE GIGANTI PLURINUCLEATE POLIPLOIDI CON NUCLEI ASIMMETRICI NUCLEI CON PICCOLE ESCRESCENZE O PLURILOBATI CELLULE CHE HANNO PERSO LA CAPACITË DI SINTETIZZARE )G IMMAGINI DI MITOSI 4ALVOLTA LE CELLULE MIELOMATOSE SI RAGGRUPPANO IN SINCIZI E SVILUPPANO LA CAPACITË DI FAGOCITARE GLOBULI ROSSI NEUTROlLI E PIASTRINE CON ATTEGGIAMENTO PSEUDO ISTIOCITARIO µ POSSIBILE IN BASE ALLA MORFOLOGIA DEL MIDOLLO OSSEO DElNIRE QUATTRO STADI MORFOLOGICI DELLA MALATTIA A MIELOMA MATURO Ò COSTITUITO DA PIá DEL DI PLASMACELLULE MATURE MENO DEL DI PLASMOBLASTI MENO DEL DI PLA SMACELLULE IMMATURE B MIELOMA INTERMEDIO TUTTI I TIPI CHE NON RIENTRANO NELLE ALTRE CATEGORIE C MIELOMA IMMATURO PIá DEL DI PLASMACELLULE IMMATURE MENO DEL DI PLASMOBLASTI MENO DEL DI PLASMACELLULE IMMATURE D MIELOMA PLASMOBLASTICO PIá DEL DI PLASMOBLASTI 1UESTI QUATTRO STADI MORFOLOGICI DI MALATTIA SONO CORRELATI CON UNA DURATA DI SOPRAVVIVENZA SIGNIlCATIVAMENTE DIFFERENTE CON UNA MEDIANA CHE VA DA UN MINIMO DI MESI NEI PAZIENTI CON NUMEROSI PLASMOBLASTI lNO AD UN MASSIMO DI MESI PER QUELLI CON PREVALENZA DI CELLULE MATURE 2ICORDIAMO CHE LINlLTRAZIONE PLASMACELLULARE RARAMENTE Ò DIFFUSA MA SOPRATTUTTO NELLE FASI INIZIALI DELLA MALATTIA Ò DI TIPO FOCALE INTERESSANDO SOLTANTO ALCUNE AREE DEL MIDOLLO EMOPOIETICO µ PERTANTO OPPORTUNO ESEGUIRE LAGO ASPIRATO MIDOLLARE IN PIá SEDI E COMUNQUE COMPLETARE LE INDAGINI DIAGNOSTICHE CON LA BIOPSIA OSTEO MIDOLLARE LA QUALE PERMETTERË DI AVERE UNA VISIONE PIá COMPLETA DEL GRADO E DEL TIPO DI INlLTRAZIONE MIDOLLARE !LTERAZIONI SI OSSER VANO ANCHE A CARICO DELLE ALTRE SERIE EMOPOIETICHE LA SERIE GRANULOCITARIA Ò SEMPRE QUANTITATIVAMENTE RIDOTTA IN RAPPORTO CON LA DIFFUSIONE DELLA MASSA MIELOMATOSA SARË POSSIBILE INOLTRE UN AUMENTO DELLA QUOTA EOSINOlLA A SEGUITO DI PRODUZIONE ANOMALA DI CITOCHINE ,A SERIE ERITROIDE MOSTRA QUASI COSTANTEMENTE UN RITARDO MATURATIVO MENTRE IL NUMERO DEI MEGACARIOCITI SI RIDUCE SOLO NELLE FASI PIá AVANZATE DELLA MALATTIA ,A PRESENZA DI OSTEOCLASTI ED OSTEOBLASTI TESTIMONIA LESISTENZA DI PROCESSI ATTIVI DI RIMANEGGIAMENTO OSSEO * )MMUNOFENOTIPO DELLE PLASMACELLULE NEOPLASTICHE ,ESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI DELLA LINEA " SULLE PLASMACELLULE MIELOMATOSE Ò VARIABILE POSSONO MANCARE IL #$ IL #$ E LE )G DI SUPERlCIE SONO INVECE QUASI SEMPRE PRESENTI IL #$ IL #$A ED IL #$ )L #$A ED IL #$ SONO ESPRESSI IN VARIE FASI MATURATIVE DELLE CELLULE " E SONO QUINDI UTILI NELLIDENTIlCAZIONE DELLE PLASMACELLULE MA NON PERMETTONO DI PORRE UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON ALTRE NEOPLASIE DELLA STESSA LINEA )L #$ INVECE VIENE ESPRESSO SOLO DALLE CELLULE " MATURE ED Ò SPECIlCO SIA DELLE PLASMACELLULE NORMALI CHE DI QUELLE NEOPLASTICHE %SSO PERMETTE QUINDI DI IDENTIlCARE LE PLASMACELLULE DI VALUTARE LA LORO PERCENTUALE RISPETTO AGLI ALTRI ELEMENTI MIDOLLARI E DATA LA SUA SCARSA ESPRESSIONE NELLE ALTRE NEOPLASIE EMATOLOGICHE DI EFFETTUARE DIAGNOSI DIFFERENZIALE 5N AIUTO NEL DIFFERENZIARE LE CELLULE NORMALI DA QUELLE PATOLOGICHE CI VIENE FORNITO INVECE DAL #$ CHE NORMALMENTE Ò ASSENTE SULLE CELLULE " MATURE E PRESENTE NEL DEI PAZIENTI CON -- )NlNE SOPRATTUTTO NEI MIELOMI PLASMOBLASTICI A DECORSO CLINICO AGGRESSIVO Ò STATA OSSERVATA LA PRESENZA DEL #$ TALORA IN ASSOCIAZIONE CON ANTIGENI MIELO MONOCITARI #$ #$ #$ #$B #$C
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
6 $IAGNOSI ! !SPETTI CLINICI ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DEL -- SONO RICONDUCIBILI ESSEN ZIALMENTE ALLESPANSIONE DELLA MASSA MIELOMATOSA ALLA PRODUZIONE DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DI CITOCHINE ALLE CARATTERISTICHE lSICO CHIMICHE DELLA #- E AL DElCIT IMMUNOGLOBULINICO &IG 1UESTO SPIEGA COME MAI NELLE FASI INIZIALI DELLA MALATTIA QUANDO IL TUMORE Ò DI PICCOLA TAGLIA I SINTOMI SONO ASSENTI E LA DIAGNOSI PUÛ ESSERE EFFETTUATA SOLO OCCASIONALMENTE SULLA BASE DEL RINVENIMENTO NEL CORSO DI ESAMI DI ROUTINE DI UNA 6%3 AUMENTATA O DI UNA #- SIERICA ASSOCIATA O MENO A PROTEINURIA )NTERESSAMENTO SCHELETRICO µ PRESENTE ALLA DIAGNOSI NEL DEI PAZIENTI ED Ò LEGATO A FENOMENI OSTEOPOROTICI EO OSTEOLITICI A CARICO DELLAPPARATO SCHELETRICO ED IN PARTICOLARE DI QUEI SEGMENTI OSSEI RICCHI DI MIDOLLO EMOPOIETICO QUALI LO STERNO LE COSTE LE CLAVICOLE IL CRANIO ED IL RACHIDE ,INTERESSAMENTO SCHELETRICO SI PUÛ MANIFESTARE IN MANIERA ESTREMAMENTE VARIABILE )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI ESSO PUÛ RENDERSI EVIDENTE CON LA COMPARSA DI UNA TUMEFAZIONE O DI UNA ZONA DI MINOR CONSISTENZA OSSEA A LIVELLO DEL SEGMENTO SCHELETRICO INTERESSATO .EL DEI CASI INVECE ESSO SI PRESENTA CON DOLORI CHE POSSONO ASSUMERE CARATTERISTICHE TALI DA CREARE DIFlCOLTË DI DIAGNOSI )N PARTICOLARE NELLE FASI INIZIALE DELLA MALATTIA IL DOLORE Ò PER LO PIá DI TIPO REUMATICO UNI O MULTIFOCALE PIá O MENO CONTINUO A VOLTE DI INTENSITË TALE DA CAUSARE DELLE FORTI LIMITAZIONI NELLO SVOLGIMENTO DELLE NORMALI ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA 2ARAMENTE LA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA OSSEA Ò MENO EVIDENTE E IN QUESTI CASI LESORDIO PUÛ ESSERE RAPPRESENTATO DA FRATTURE OSSEE PER LO PIá COSTALI O VERTEBRALI IN SEGUITO A SFORZI DI MODESTA ENTITË CON POS SIBILE CONSEGUENTE COMPARSA DI UNA SINDROME DI TIPO NEUROLOGICO LEGATA ALLA COMPRESSIONE DELLE STRUTTURE NERVOSE CIRCOSTANTI ,INTERESSAMENTO SCHELETRICO Ò SOSTENUTO COME GIË DETTO DALLESALTATA ATTIVITË OSTEOCLASTICA INDOTTA DA ALCUNE CITOCHINE DElNITE ANCHE COME FATTORI ATTIVANTI GLI OSTEO CLASTI /!& QUALI L), PRODOTTA DAI MONOCITI E DALLE CELLULE STROMALI L), EDI DERIVAZIONE MONOCITARIA IL 4.&E PRODOTTO DA LINFOCITI " E 4 E IL 4.&DDI DERIVAZIONE MONOCITOMACROFAGICA DA UN ALTERAZIONE DEL RAPPORTO 2!.+, /0' ED DA UNA RIDOTTA ATTIVITË OSTEOBLASTICA ,E LESIONI
&IG 0ATOGENESI DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE DEL MIELOMA MULTIPLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
OSTEOLITICHE SI PRESENTANO RADIOLOGICAMENTE COME DELLE AREE TONDEGGIANTI PRIVE DI ORLETTO REATTIVO PERIOSTALE E IN PARTICOLARI OCCASIONI POSSONO DAR LUOGO A DEI QUADRI CARATTERISTICI AD ESEMPIO A LIVELLO DEL TAVOLATO CRANICO ESSE POSSONO ESSERE MULTIPLE E CONFERIRE UN ASPETTO NOTO COME hA CRANIO TARLATOv OPPURE QUANDO CONmUISCONO hA CARTA GEOGRAlCAv ! LIVELLO DELLE COSTE LA PROLIFERAZIONE TUMORALE PROVOCA UNA DEFORMAZIONE OSSEA SIMILE A QUELLA DEL VETRO SOFlATO MENTRE LA COLONNA VERTEBRALE Ò FREQUENTEMENTE INTERESSATA DA FENOMENI OSTEOPOROTICI CHE POSSONO COMPLICARSI CON LESIONI VERTEBRALI A CUNEO O SCHIACCIAMENTI LOCALIZZATI PER MOTIVI DI CARICO PER LO PIá A LIVELLO DEI TRATTI DORSALI E LOMBARI )N UNA PERCENTUALE DI PAZIENTI COMPRESA TRA IL ED IL LA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA PUÛ ESSERE LOCA LIZZATA IN UN UNICO SEGMENTO SCHELETRICO E LA LESIONE OSSEA RISULTANTE PUÛ PRESENTARSI COME UNICA MANIFESTAZIONE DELLA MALATTIA 1UESTA VARIANTE DI -- Ò NOTO ANCHE COME PLASMOCITOMA SOLITARIO PUÛ NON ACCOMPAGNARSI AL TIPICO REPERTO SIERICO DELLA #- ED Ò CONSIDERATA A PROGNOSI MIGLIORE )NlNE SONO STATI RIPORTATI IN LETTERATURA ALCUNI CASI DI -- CON OSTEOSCLEROSI PROBABILMENTE LEGATA ALLA PRODUZIONE DI UN FATTORE STIMOLANTE GLI OSTEO BLASTI ,E LESIONI OSTEOSCLEROTICHE SONO TIPICHE DELLA SINDROME 0/%-3 LA QUALE RENDE CONTO DI CIRCA IL DEI CASI DI MIELOMA ED Ò CARATTERIZZATA DA UN CORTEO SINTOMATOLOGICO CHE VERRË SUCCESSIVAMENTE DESCRITTO ATTRIBUITO VEROSIMILMENTE ALLA PRODUZIONE DI CITOCHINE DA PARTE DELLE PLASMACELLULE NEOPLASTICHE )PERCALCEMIA µ PRESENTE NEL DEI PAZIENTI CON MIELOMA NELLA METË DI QUESTI SI OSSERVA ALLA DIAGNOSI MENTRE NELLA RIMANENTE METË SI PUÛ MANIFESTARE DURANTE IL DECORSO DELLA MALATTIA 3I RISCONTRA PER LO PIá NEI PAZIENTI CHE SI PRESENTANO ALLA DIAGNOSI CON MASSA NEOPLASTICA ESPANSA E VASTO INTERESSAMENTO SCHELETRICO 3UL PIANO PATOGENETICO Ò RICONDUCIBILE ALLAUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO CON LA PROBABILE COMPARTECIPAZIONE DI FATTORI FAVORENTI QUALI LINSUFlCIENZA RENALE E LAUMENTATO RIASSORBIMENTO TUBULARE DI CALCIO INDOTTO DALLA DEPLEZIONE SODICA E DALLA PRODUZIONE DI SOSTANZE SIMIL ORMONE PARATIROIDEO QUESTULTIMO INDOTTO DALLIPERCALCEMIA STESSA 1UESTO SPIEGA PERCHÏ I LIVELLI DI CALCIO POSSONO AUMENTARE ANCHE SE NON Ò PRESENTE UN ESALTATA ATTIVITË OSTEOCLASTICA )L MANTENIMENTO DI UNA CONCENTRAZIONE DI CALCIO NORMALE Ò IMPORTANTE PER IL METABOLISMO OSSEO PER LA COAGULAZIONE PER LA CONTRATTILITË MIOCARDICA PER LA SECREZIONE EN DOCRINA ED ESOCRINA PER LE FUNZIONI DEL 3.# E DEL SISTEMA NERVOSO PARA SIMPATICO 0ER TALE MOTIVO QUANDO SI REALIZZA LIPERCALCEMIA SI OSSERVANO MODIlCAZIONI A LIVELLO DI VARI ORGANI E TESSUTI ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLIPERCALCEMIA SONO ESTREMAMENTE VARIABILI PAZIENTI CON ELEVATI LIVELLI SIERICI DI CALCIO POSSONO ESSERE COMPLETAMENTE ASINTOMATICI MENTRE PA ZIENTI CON CALCEMIA RELATIVAMENTE BASSA SI POSSONO TROVARE IN UNO STATO DI PRECOMA ) PRIMI SINTOMI DELLIPERCALCEMIA SONO RAPPRESENTATI DA ASTENIA ANORESSIA POLIURIA POLIDIPSIA DISIDRATAZIONE ! QUESTA FASE PRODROMICA PUÛ SEGUIRE UNA SECONDA FASE CARATTERIZZATA DA CONFUSIONE DELIRIO E COMA ENCEFALOPATIA IPERCALCEMICA ,IPERCALCEMIA PUÛ INOLTRE CAUSARE DISTURBI GASTROENTERICI QUALI NAUSEA VOMITO E STIPSI E DISTURBI CARDIOCIRCOLATORI CON UN AUMENTO DELLA PRESSIONE DIASTOLICA E DELLA CONTRATTILITË MIOCARDICA UNA CONTRAZIONE DELLA SISTOLE VENTRICOLARE E CONSEGUENTE TACHICARDIA 'LI EFFETTI DELLA CALCEMIA SONO DOVUTI PRINCIPALMENTE ALLA FRAZIONE DI #A IONIZZATA
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
LA QUALE Ò TANTO MAGGIORE QUANTO PIá Ò BASSA LALBUMINA E PUÛ ESSERE CON BUONA APPROSSIMAZIONE DETERMINATA CON LA SEGUENTE FORMULA CALCEMIA TOTALE n ALBUMINA TOTALE CALCEMIA CORRETTA )NSUFlCIENZA RENALE 3I OSSERVA NEL DEI PAZIENTI NEL Ò PRESENTE ALLESORDIO NEL RIMANENTE INSORGE DURANTE IL DECORSO DELLA MALATTIA (A PER LO PIá LE CARATTERISTICHE DI UNA INSUFlCIENZA RENALE CRONICA NEL DEI CASI PERÛ SI PUÛ INSTAURARE ACUTAMENTE ,INTERESSA MENTO RENALE Ò DOVUTO PRINCIPALMENTE ALLA PRESENZA NELLE URINE DI CATENE LEGGERE MONOCLONALI PROTEINURIA DI "ENCE *ONES CHE VENGONO lLTRATE A LIVELLO GLOMERULARE E RIASSORBITE A LIVELLO TUBULARE E SE IN ECCESSO POSSONO PRECIPITARE CREANDO PER LO PIá UN DANNO TUBULARE !NCHE SE LA PROTEINURIA DI "ENCE *ONES SVOLGE UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA PATOGENESI DELLINSUFlCIENZA RENALE FUNGONO DA FATTORI AGGRAVANTI ANCHE LIPERCAL CEMIA LIPERURICEMIA LA DISIDRATAZIONE LE INFEZIONI E LUSO DI FARMACI NEFROTOSSICI )L COINVOLGIMENTO RENALE IN CORSO DI -- SI PUÛ PRESENTARE CON QUADRI DIVERSI A $ANNO RENALE MINIMO 3I OSSERVA IN QUEI PAZIENTI CHE PUR PRESENTANDO PROTEINURIA DI "ENCE *ONES NON MOSTRANO ALTERAZIONI DELLA STRUTTURA E DELLA FUNZIONE RENALE B )NSUFlCIENZA RENALE ACUTA ² DOVUTA ALLA PRECIPITAZIONE DELLE CATENE LEGGERE NEL LUME DEI TUBULI RENALI CON LESIONI CHE INTERESSANO TUBULI CONVOLUTI TUBULI DISTALI E DOTTI COLLETTORI .EI CASI AVANZATI Ò STATO POSSIBILE OSSERVARE ACCANTO ALLA PRESENZA DI QUESTI AGGREGATI INlLTRATI INTERSTIZIALI COSTITUITI DA CELLULE GIGANTI lBROSI INTERSTIZIALE ED ATROlA TUBULARE )N QUESTI PAZIENTI IN GENERE NON VIENE COINVOLTO IN ALCUN MODO IL GLOMERULO RENALE ED Ò FREQUENTE LASSOCIAZIONE CON IPERURICEMIA IPERCALCEMIA ED IPERCALCIURIA C )NSUFlCIENZA RENALE CRONICA E MODERATA ALBUMINURIA 4ALVOLTA PRECE DE LA DIAGNOSI DI -- µ ANCHESSA CARATTERIZZATA DA AGGREGATI DI CATENE LEGGERE AL LIVELLO DEI TUBULI DISTALI CON INlLTRAZIONE DI CELLULE GIGANTI E CELLULE MONONUCLEATE ,ATROlA TUBULARE E LA lBROSI INTERSTIZIALE TALORA SONO PRESENTI E RISULTANO ESSERE INDICE DI UN DANNO RENALE PROGRESSIVO 3EBBENE NEL CLASSICO RENE DA MIELOMA PREVALGANO LE LESIONI TUBULARI IN QUESTA FORMA CI PUÛ ESSERE ANCHE UN COINVOLGIMENTO DEL GLOMERULO CON PROLIFERAZIONE DEL MESANGIO DEPOSIZIONE DI CATENE LEGGERE E QUADRI DI AMILOIDOSI D -ALATTIE DELLE CATENE LEGGERE &U SCOPERTA CIRCA ANNI FA E SI IDENTI lCA CON UNA FORMA DI GLOMERULONEFRITE DA DEPOSIZIONE DI CATENE LEGGERE A LIVELLO DEL GLOMERULO µ QUATTRO VOLTE PIá FREQUENTE NEGLI UOMINI CHE NELLE DONNE E SI MANIFESTA PER LO PIá CON PROTEINURIA NON SELETTIVA SPESSO COMPRESA NELLAMBITO NEFROSICO ,A MICROSCOPIA ELETTRONICA PERMETTE DI IDENTIlCARE AGGREGATI DI CATENE LEGGERE SIA A LIVELLO DEI TUBULI CHE DEI GLOMERULI MA IL REPERTO CARATTERISTICO Ò LA FORMAZIONE DI DEPOSITI 0!3 A LIVELLO DELLA MEMBRANA BASALE DEI TUBULI E DEI VASA RECTA CON LESIONI GLOMERULARI PROLIFERAZIONI MESANGIALI E QUADRI CHE CONlGURANO LA GLOMERULOSCLEROSI )N ALCUNI CASI SI ASSISTE AD UNA PROLI FERAZIONE ENDOCAPILLARE CHE DË LAPPARENZA DI UNA GLOMERULONEFRITE E !MILOIDOSI RENALE ² LEGATA ALLA DEPOSIZIONE DI lBRILLE DI AMILOIDE DI TIPO EA LIVELLO DEL MESANGIO E DEI VASI E VERRË TRATTATA SUCCESSIVAMENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
F .EFROPATIA DA INlLTRAZIONE NEOPLASTICA ² TIPICA DELLE FASI AVANZATE DI MALATTIA E PUÛ ESSERE DIAGNOSTICATA MEDIANTE BIOPSIA RENALE ,IN TERESSAMENTO RENALE PUÛ PRECEDERE LA DIAGNOSI DI -- NON SEMPRE REGREDISCE DURANTE IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA E TALORA IMPONE LA DIALISI A VITA )NFEZIONI #OSTITUISCONO LA PRINCIPALE CAUSA DI MORTALITË E MORBILITË NEI PAZIENTI CON -- E SONO FAVORITE PREVALENTEMENTE DA UN DElCIT DELLE )G POLICLONALI hNON COINVOLTEv PRESENTE NELL DEI PAZIENTI ALLESORDIO E RARAMENTE CORRETTO DALLA TERAPIA #OME PIá DETTAGLIATAMENTE RIPORTATO IN PRECEDENZA SI RICORDA CHE LA RIDOTTA CONCENTRAZIONE ANTICORPALE Ò DOVUTA PREVALENTEMENTE ALLA LIBERAZIONE DA PARTE DELLE PLASMACELLULE NEOPLASTI CHE DI UNA CITOCHINA CHE AGISCE SUI MACROFAGI INDUCENDOLI A LIBERARE UNA SOSTANZA CHE SOPPRIME LA PRODUZIONE DELLE )G DA PARTE DELLE PLASMACELLULE NORMALI 0)-3 #ONTEMPORANEAMENTE LA STESSA #- FAVORISCE LESPANSIO NE DI LINFOCITI 4 SUPPRESSOR IDIOTIPO SPECIlCI CHE ESERCITANO UN CONTROLLO NEGATIVO SULLA MATURAZIONE E SULLATTIVAZIONE DEI LINFOCITI " NON CLONALI ,E MANIFESTAZIONI INFETTIVE NEI PAZIENTI CON -- SONO SOSTENUTE PER LO PIá DA BATTERI CAPSULATI E SI LOCALIZZANO DI PREFERENZA A LIVELLO DELLAPPARATO RESPIRATORIO E DELLE VIE URINARIE 3CARSA INVECE Ò LA TENDENZA ALLE INFEZIO NI VIRALI E FUNGINE A SEGUITO DI UNA SOSTANZIALE INTEGRITË DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA )L RISCHIO ED IL TIPO DI INFEZIONE NEI PAZIENTI CON -- POSSONO ESSERE MODIlCATI DALLO STADIO DELLA MALATTIA LOSPEDALIZZAZIO NE LA CHEMIOTERAPIA LA PRESENZA E DURATA DI NEUTROPENIA .EI PAZIENTI CON INlLTRAZIONE MIDOLLARE MASSIVA AL DElCIT DELLIMMUNITË UMORALE SI ASSOCIA UNA DIMINUZIONE NUMERICA DEI GRANULOCITI CHE CONTRIBUISCE A SUA VOLTA AD AUMENTARE LA SUSCETTIBILITË ALLE INFEZIONI -ANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE !CCANTO ALLENCEFALOPATIA IPERCALCEMICA IN UNA SIGNIlCATIVA PERCENTUALE DI CASI SI POSSONO AVERE ALTRE ALTERAZIONI NEUROLOGICHE CONSEGUENTI ALLA COMPRESSIONE DIRETTA SUL MIDOLLO SUI NERVI CRANICI O PERIFERICI AD OPERA DI MASSE PLASMACELLULARI AD ESTRINSECAZIONE EXTRA OSSEA O PIá RARAMENTE IN SEGUITO A CROLLI VERTEBRALI )L QUADRO CLINICO Ò DOMINATO DA UN DOLORE DI TIPO RADICOLARE ASSOCIATO A DElCIT SENSITIVI E MOTORI lNO ALLA PARAPLEGIA mACCIDA ,A COMPRESSIONE MIDOLLARE Ò UN EVENTO CHE DEVE ESSERE DIAGNOSTICATO TEMPESTIVAMENTE E TRATTATO IMME DIATAMENTE CHIRURGICAMENTE O CON TERAPIA RADIANTE 1UADRI DI NEUROPATIA PERIFERICA O TRONCULARE POSSONO ESSERE INVECE ASSOCIATI ALLINlLTRAZIONE DI SOSTANZA AMILOIDE LUNGO LE STRUTTURE NERVOSE PERIFERICHE TALE INlLTRAZIONE IN GENERE Ò SIMMETRICA ED ASSOCIATA AD ALTRE MANIFESTAZIONI DELLAMILOIDOSI RAPPRESENTATE PER LO PIá DA MACROGLOSSIA SINTOMI CARDIACI SINDROME DEL TUNNEL CARPALE .ON SEMPRE LA PRESENZA DELLA SOSTANZA AMILOIDE Ò FACIL MENTE DIMOSTRABILE SPESSO Ò DIFlCILE LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON QUADRI DI POLINEUROPATIA ASSOCIATI AD ALTRE NEOPLASIE )NlNE A VOLTE SI OSSERVANO NEUROPATIE SENSITIVO MOTORIE LEGATE ALLA FORMAZIONE DI ANTICORPI )G- )G! O )G' DIRETTI CONTRO I COSTITUENTI DELLE STRUTTURE NERVOSE ED IN PARTICOLARE CONTRO LA GLICOPROTEINA MIELINA ASSOCIATA -!' 3INTOMI LEGATI ALLE CARATTERISTICHE lSICO CHIMICHE DELLA #- #OM PLETANO I QUADRI DI PRESENTAZIONE DEL -- LA SINDROME DA IPERVISCOSITË LAMILOIDOSI LE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE A LIVELLO DI CUTE E MUCOSE E LA PRESENZA DI CRIOGLOBULINEMIA ,A SINDROME DA IPERVISCOSITË SI OSSERVA PER
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
LO PIá NELLA MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM E MENO FREQUENTEMENTE NEL -- CON #- PER LO PIá DI TIPO )G! PER LA TENDENZA DI QUESTE )G A POLIMERIZZARE %SSA Ò DOVUTA AD UN AUMENTO DELLA DENSITË EMATICA PRO VOCATO DALLA PRESENZA DELLA #- E SI MANIFESTA CON ALTERAZIONI DEL CIRCOLO PERIFERICO DISTURBI DEL VISUS E SOFFERENZA CARDIACA .EL DEI PAZIENTI CON -- SI OSSERVANO MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE CUTANEE E MUCOSE LEGATE ALLA CAPACITË DELLA #- DI INIBIRE FATTORI DELLA COAGULAZIONE ED ALTERARE LA FUNZIONALITË DELLE PIASTRINE )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DEI CASI SI PUÛ AVERE LACCUMULO DI CATENE LEGGERE PER LO PIá LAMBDA A LIVELLO DELLA LINGUA DEL CUORE DEL TRATTO GASTROENTERICO DEI MUSCOLI LISCI E STRIATI DEI LEGAMENTI E DEI NERVI COL CONlGURARSI DI UN QUADRO DI AMILOIDOSI PRIMARIA )NlNE LE )G CHE COSTITUISCONO LA #- POSSONO PRECIPITARE IN MANIERA REVERSIBILE A BASSE TEMPERATURE ASSUMENDO LE CARATTERISTICHE DI UNA CRIOGLOBULINA E DETERMINANDO UNA SINTOMATOLOGIA CARATTERIZZATA DA ORTICARIA DA FREDDO ACROCIANOSI FENOMENO DI 2AYNAUD ALTERAZIONI TROlCHE DELLE ESTREMITË .ELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA IL MIELOMA TENDE AD ASSUMERE LE CARAT TERISTICHE DI UN NEOPLASIA SOLIDA CON LESIONI INlLTRATIVE A LIVELLO SIA DELLA CUTE CHE DEGLI ORGANI PARENCHIMATOSI 6ARIANTI IMMUNOLOGICHE A -IELOMA )G' ² IL PIá FREQUENTE TIPO DI MIELOMA OSSERVATO (A UNA ANDAMENTO TIPICO CON NUMEROSE LESIONI OSSEE UN INlLTRATO MIDOLLARE IN PERCENTUALE VARIABILE DAL AL UN IPERPRODUZIONE DI )G DI CLASSE ' CON O SENZA PRESENZA DI CATENE LEGGERE NELLE URINE B -IELOMA )G! ² SECONDO PER FREQUENZA AL MIELOMA )G' DAL QUALE SI DIFFERENZIA ESCLUSIVAMENTE PER LA MAGGIOR FREQUENZA DI SINTOMI DA IPERVISCOSITË A SEGUITO DELLA TENDENZA CHE LE )G! HANNO A POLIMERIZ ZARE C -IELOMA )G$ ² UNA RARA FORMA DI MIELOMA CHE COLPISCE PREVALENTE MENTE GLI UOMINI IN ETË PIá GIOVANE RISPETTO ALLA MEDIA DELLA MALATTIA ! DIFFERENZA DI QUELLO CHE AVVIENE NELLA FORMA CLASSICA NEL MIELOMA )G$ PREVALGONO LE LESIONE EXTRAOSSEE CON EPATOSPLENOMEGALIA LINFOA DENOMEGALIA ED AMILOIDOSI SECONDARIA )NOLTRE LESCREZIONE URINARIA DI CATENE LEGGERE DETERMINA UN DANNO RENALE CHE SI PUÛ MANIFESTARE CON UN INSUFlCIENZA RENALE ACUTA O CRONICA CHE RENDE CONTO DELLA MINOR SO PRAVVIVENZA DI QUESTI PAZIENTI RISPETTO A QUELLI CON FORME )G! ED )G' D -IELOMA )G% ² UNA DELLE FORME PIá RARE CHE COLPISCE PREVALENTEMENTE IL SESSO FEMMINILE IN ETË GIOVANILE .ON PRESENTA SEGNI O SINTOMI PARTI COLARI !LCUNI DEI PAZIENTI CON TALE FORMA POSSONO SVILUPPARE LEUCEMIA PLASMACELLULARE IPERCALCEMIA ED INSUFlCIENZA RENALE SONO RARE MENTRE FREQUENTI SONO LE LESIONI OSTEOLITICHE 3EBBENE I CASI OSSERVATI SIANO POCHI SEMBRA CHE LA SOPRAVVIVENZA DI QUESTA FORMA SIA MINORE E -IELOMA MICROMOLECOLARE 3I CARATTERIZZA FONDAMENTALMENTE PER LA PRODUZIONE DI )G INCOMPLETE CATENE LEGGERE ,A #- SIERICA PUÛ MANCARE MENTRE Ò COSTANTE LA PRESENZA DI UNA PROTEINURIA PATOLOGICA µ CARATTERIZZATO DA LESIONI OSTEOLITICHE MULTIPLE INTERESSAMENTO RENALE HA UNA PROGNOSI IN GENERE SFAVOREVOLE RISPETTO AL -- SECERNENTE )G COMPLETE F -IELOMA NON SECERNENTE 2APPRESENTA MENO DELL DI TUTTI I MIELOMI ESISTONO DUE TIPI DI MIELOMA NON SECERNENTE UNO IN CUI LE PLASMACELLULE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
HANNO PERSO LA CAPACITË DI SINTETIZZARE )' MIELOMA NON SECERNENTE LALTRO IN CUI LE PLASMACELLULE NON SONO CAPACI DI SECERNERE LA #- AL DI FUORI DEL CITOPLASMA MIELOMA NON ESCRETANTE 1UESTO SPIEGA LASSENZA DELLA #- SIERICA ED URINARIA !LCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO IN QUESTE FORME UN ALTA INCIDENZA DI PRESENTAZIONE NEUROLOGICA SCARSE LESIONI OSSEE MINIMO INlLTRATO PLASMACELLULARE A LIVELLO DEL MIDOLLO E MINOR RIDUZIONE DEL LIVELLO DI )G NORMALI G ,EUCEMIA PLASMACELLULARE 3I CARATTERIZZA PER LA PRESENZA NEL SANGUE PERIFERICO DI PIá DI PLASMACELLULEP, ! DIFFERENZA DEL PLASMO CITOMA SOLITARIO LA LEUCEMIA PLASMACELLULARE Ò UNA FORMA ESTREMA DI PROLIFERAZIONE PLASMACELLULARE ATIPICA CON INVASIONE DEL SANGUE PERI FERICO #OLPISCE ENTRAMBI I SESSI PER LO PIá NELLA SESTA DECADE PUÛ PRESENTARSI COME TALE AB INIZIO OPPURE PUÛ RAPPRESENTARE LEVOLUZIONE TERMINALE DI UN PICCOLA QUOTA DI CASI DI -- )N GENERE HA UN DECORSO RAPIDAMENTE FATALE H -IELOMA A MEZZE MOLECOLE ² CARATTERIZZATO DALLA PRODUZIONE DI MO LECOLE FORMATE DA UNA CATENA LEGGERA ED UNA CATENA PESANTE µ DI RARA OSSERVAZIONE NON PRESENTA ASPETTI CLINICI E DI LABORATORIO PECULIARI I -IELOMA BICLONALE ² CONSEGUENTE ALLA FORMAZIONE DI DUE CLONI NEO PLASTICI CHE PRODUCONO DUEDIVERSECOMPONENTI MONOCLONALI PER ES )G' ED )G! J 0LASMOCITOMA LOCALIZZATO ² UN TUMORE DI ORIGINE PLASMACELLULARE CHE COINVOLGE LOSSO PLASMOCITOMA SOLITARIO O I TESSUTI MOLLI PLA SMOCITOMA EXTRAMIDOLLARE CON CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE SOVRAPPO NIBILI A QUELLE DEL -- %NTRAMBE LE FORME SONO RARE E RAPPRESENTANO MENO DEL DI TUTTE LE NEOPLASIE PLASMACELLULARI )L PLASMOCITOMA SOLITARIO SI PUÛ SVILUPPARE A CARICO DI QUALSIASI SEGMENTO SCHELETRICO MA PIá FREQUENTEMENTE SI OSSERVA NELLE OSSA CHE CONTENGONO MIDOLLO EMOPOIETICO DELLO SCHELETRO ASSIALE µ PIá FREQUENTE NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE CON UN RAPPORTO DI PUÛ COLPIRE QUALSIASI ETË 3I PRE SENTA CLASSICAMENTE CON DOLORE NEI SITI DI LOCALIZZAZIONE OSSEA OPPURE CON SINTOMI NEUROLOGICI DA COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE E DELLE RADICI NERVOSE CHE DA ESSO ORIGINANO IN CASO DI COINVOLGIMENTO DELLA COLONNA VERTEBRALE #RITERI DIAGNOSTICI ESSENZIALI SONO IL RINVENIMEN TO DI LESIONI OSSEE SOLITARIE CHE ALLESAME ISTOLOGICO PRESENTANO UN INlLTRATO PLASMACELLULARE UN AGOASPIRATO MIDOLLARE NEGATIVO ASSENZA O BASSISSIMA CONCENTRAZIONE DI COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA EO URINARIA LASSENZA DI ANEMIA IPERCALCEMIA ED INSUFlCIENZA RENALE )L PLASMOCITOMA EXTRAMIDOLLARE Ò UN RARO TUMORE PLASMACELLULARE DEI TESSUTI MOLLI PUÛ ORIGINARE IN MOLTE SEDI ANATOMICHE SEBBENE IN PIá DEL DEI CASI INTERESSI LA TESTA ED IL COLLO E PIá SPECIlCAMENTE SENI PARANASALI FOSSE TONSILLARI NASOFARINGE E TONSILLE (A UN INCIDENZA MAGGIORE NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE CON UN RAPPORTO DI LETË MEDIA DI PRESENTAZIONE Ò DI CIRCA ANNI ) PAZIENTI POSSONO ESSERE ASINTOMATICI OPPURE POSSONO PRESENTARE RINORREA EPISTASSI EMOTTISI DISPNEA DOLORE E SENSO DI TENSIONE AL SENO MASCELLARE CON VARIAZIONE DEI SEGNI E SINTOMI A SECONDA DELLA SEDE ANATOMICA DI ORIGINE !LLESAME OBIETTIVO Ò EVIDENZIABILE LA PRESENZA DI UNA LESIONE SESSILE O PEDUNCO LATA LIMITATA ALLA SOTTOMUCOSA CHE OSTRUISCE IL PASSAGGIO DELLARIA ,A
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
DIAGNOSI SI BASA SUL RISCONTRO DI UN TUMORE PLASMACELLULARE SOLITARIO CHE SI SVILUPPA NELLA REGIONE DELLA TESTA E DEL COLLO ASSOCIATO AD UN AGOASPIRATO NORMALE E A BASSI LIVELLI DI COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA EO URINARIA 0ROBLEMI DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI CREANO CON LE PLASMOCITOSI BENIGNE REATTIVE E CON LE ALTRE NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE ,A DIMOSTRAZIONE DI )G POLICLONALI INTRACELLULARI PERMETTE DI DISTINGUERE I TUMORI EXTRAMIDOLLARI DALLE PLASMOCITOSI REATTIVE M 3INDROME 0/%-3 #OLPISCE SOGGETTI PIá GIOVANI DI QUELLI AFFETTI DA -- CON UN RAPPORTO MASCHIFEMMINE DI 3I MANIFESTA CON NEU ROPATIA SENSITIVO MOTORIA INGRAVESCENTE DA DEGENERAZIONE ASSONALE E DEMIELINIZZAZIONE EPATOSPLENOMEGALIA LINFOADENOMEGALIE DISTURBI ENDOCRINI DELLA SFERA SESSUALE GINECOMASTIA NEI MASCHI AMENORREA E IPERTRICOSI NELLE FEMMINE DISTIROIDISMO IPERGLICEMIA IPERPIGMENTA ZIONI EO DISCROMIE CUTANEE ,A #- IN GENERE NON ELEVATA Ò PIá SPESSO )G' O )G! CON CATENE LEGGERE DI TIPO LAMBDA LA PROTEINURIA Ò SCARSA O ASSENTE LA CALCEMIA NORMALE ,A PLASMOCITOSI MIDOLLARE PUÛ ESSERE PERCENTUALMENTE POCO RILEVANTE E A DIFFERENZA DI QUELLO CHE AVVIENE NEL -- LE LESIONI OSSEE SONO DI TIPO OSTEOSCLEROTICO %SAMI DIAGNOSTICI ,ANALISI QUALITATIVA E QUANTITATIVA DELLE PROTEINE SIE RICHE ED URINARIE LESAME EMOCROMOCITOMETRICO LO STUDIO DEL MIDOLLO EMOPOIETICO GLI INDICI DI FUNZIONALITË RENALE LA CALCEMIA LURICEMIA LO STUDIO RADIOLOGICO DELLO SCHELETRO LA E MICROGLOBULINA IL ,) E LA PRO TEINA # REATTIVA SONO LE INDAGINI LABORATORISTICO STRUMENTALI FONDAMENTALI SIA PER LA DIAGNOSI SIA PER LO STUDIO DELLEVOLUZIONE DEL -- A 3TUDIO QUANTITATIVO E QUALITATIVO DELLE PROTEINE SIERICHE ED URINARIE ,ELETTROFORESI E LIMMUNOlSSAZIONE PERMETTONO DI RICONOSCERE E CARAT TERIZZARE LA #- )NFATTI LA ABNORME PRESENZA NEL SIERO DI )G OMOGENEE Ò RESPONSABILE DELLA COMPARSA DOPO LA MIGRAZIONE ELETTROFORETICA DI UNA BANDA FORTEMENTE ADDENSATA SIMILE A QUELLA PRODOTTA DALLALBUMINA CHE NEL TRACCIATO DENSITOMETRICO SARË RAPPRESENTATA DA UN PICCO A BASE STRETTA ED ALTEZZA VARIABILE IN ZONA J PER LE FORME SECERNENTI )G' ED )G- NELLA ZONA J EO IN ENELLE FORME SECERNENTI )G! )G$ ED )G% 4ALE PICCO CHE FORNISCE AL TRACCIATO IL CLASSICO ASPETTO A DUE GUGLIE DI DUOMO O A CORNA PUÛ MANCARE NEI MIELOMI MICROMOLECOLARI MENTRE Ò SEMPRE ASSENTE NELLE FORME NON SECERNENTI )N QUESTI CASI POTRË ESSERE INDICATIVO UN APPIATTIMENTO DELLA CURVA DELLE GAMMAGLOBULINE CUI COR RISPONDERË UNA RIDOTTA CONCENTRAZIONE DELLE )G POLICLONALI &IG ,IMMUNOELETTROFORESI E LIMMUNOlSSAZIONE PERMETTONO DI PRECISARE LA CLASSE ED IL TIPO DI )G COINVOLTE NEL PROCESSO NEOPLASTICO MENTRE CON IL DOSAGGIO DELLE )G SI POSSONO OTTENERE INFORMAZIONI QUANTITATIVE SIA SULLIMMUNOGLOBULINA MONOCLONALE CHE SULLE ALTRE )G hNON COINVOLTEv NORMALMENTE DI ENTITË RIDOTTA ,O STUDIO DELLE PROTEINE SIERICHE DEVE ESSERE SEMPRE ASSOCIATO A QUELLO DELLE PROTEINE URINARIE QUESTULTIMO DOVRË PREVEDERE LA RICERCA DELLA PROTEINURIA DI "* MEDIANTE ELETTROFO RESI ED IMMUNOlSSAZIONE SU CAMPIONE DI URINE DELLE ORE ,USO DI ANTISIERI POLIVALENTI ASSOCIATI AD ANTISIERI ANTI NED ANTI OPERMETTERË DI EVIDENZIARE LA PRESENZA DI UNA PROTEINURIA SELETTIVA NO O IL CUI DOSAGGIO POTRË VARIARE DA POCHE DECINE DI MG A NUMEROSI GRAMMI NELLE ORE ,A ETEROGENEITË STRUTTURALE DELLA PROTEINURIA DI "*
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A 0ROTIDOGRAMMA ED IMMUNOlSSAZIONE NORMALI
B -- )G' K
C -- )G! K
D -ORBO DI 7ALDENSTRÚM )G- K &IG #ARATTERIZZAZIONE DELLA COMPONENTE - MEDIANTE ELETTROFORESI PROTEICA ED IMMUNOlSSAZIONE
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E -- MICROMOLECOLARE LAMBA
F -- NON SECERNENTE
G )MMUNOlSSAZIONE SU URINE &IG CONTINUA
COMPORTA VARIABILITË DI MIGRAZIONE ELETTROFORETICA DOVUTA A POSSIBILE SELEZIONE GLOMERULARE µ COSÖ POSSIBILE MA NON FREQUENTE CHE LA PROTEINA DI "* ABBIA UNA DIVERSA MOBILITË ELETTROFORETICA RISPETTO ALLA #- SIERICA MALGRADO CONDIVIDANO GLI STESSI DETERMINANTI ANTIGENICI )N CONSIDERAZIONE DELLA MANCATA REAZIONE AGLI STICK NORMALMENTE UTILIZZATI PER LA RICERCA DELLA PROTEINURIA IL DOSAGGIO DELLE CATENE LEGGERE DEVE ESSERE ESEGUITO MEDIANTE METODICHE DI IMMUNOENZIMATICA B %SAME DEL MIDOLLO OSSEO ,ESAME DEL MIDOLLO OSSEO MEDIANTE AGOASPIRATO E BIOPSIA OSSEA Ò FONDAMENTALE PER LA DIAGNOSI DI -- ,AGOASPIRATO MIDOLLARE PERMETTE DOPO COLORAZIONE CON -AY 'RàNWALD 'IEMSA UNA VALUTAZIONE DELLA QUANTITË DELLE PLASMACELLULE PRESENTI NEL MIDOLLO DELLA LORO MORFOLOGIA E DELLA LORO DISTRIBUZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
VEDI PARAGRAFO RELATIVO ALLA MORFOLOGIA µ INOLTRE POSSIBILE EFFETTUARE SUI PREPARATI OTTENUTI MEDIANTE AGOASPIRATO REAZIONI CITOCHIMICHE CHE EVIDENZIANO UNA INTENSA POSITIVITË PER LA FOSFATASI ACIDA NELLE CELLULE MIELOMATOSE IN FASE ATTIVA DI MALATTIA ,O STUDIO DEL MIDOLLO VA COM PLETATO CON IMMUNOmUORESCENZA USANDO ANTISIERI MONOCLONALI PER LE CLASSI DELLE CATENE PESANTI ED I TIPI DELLE CATENE LEGGERE A LIVELLO DEGLI ELEMENTI MIELOMATOSI Ò POSSIBILE METTERE IN EVIDENZA )G MONO CLONALI CITOPLASMATICHE CORRISPONDENTI A QUELLE REPERIBILI NEL SIERO ED Ò QUINDI POSSIBILE DISTINGUERE NELLO STESSO PREPARATO LE PLASMACELLULE APPARTENENTI AL CLONE NEOPLASTICO DA QUELLE NORMALI SEMPRE PRESENTI NEL MIDOLLO ANCHE SE IN QUOTA RIDOTTA C %SAME EMOCROMOCITOMETRICO E MORFOLOGIA DELLO STRISCIO PERIFERICO ,EMOCROMO ALLESORDIO PUÛ ESSERE NORMALE OPPURE PUÛ EVIDENZIARE SE LA MALATTIA Ò IN FASE AVANZATA SEGNI DI SCOMPENSO MIDOLLARE SECONDARIO ALLESPANSIONE DELLA POPOLAZIONE NEOPLASTICA )N UNA ELEVATA PERCEN TUALE DI PAZIENTI ALLA DIAGNOSI Ò PRESENTA UNANEMIA NORMOCROMICA NORMOCITICA CON BASSA CONTA DI RETICOLOCITI RICONDUCIBILE A VARI FATTORI PATOGENETICI QUALI UNA SOFFERENZA PRIMARIA DELLERITRONE DEGLI ELEMENTI INDISPENSABILI PER LA SUA ATTIVITË DI SINTESI ALLEMODILUIZIONE PROVOCATA DALLAUMENTO DELLA MASSA PLASMATICI INDOTTA DALLA #- NEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE A DElCIT DI ERITROPOIETINA ED INlNE NEI PAZIENTI CON INlLTRAZIONE MIDOLLARE MASSIVA A SOSTITUZIONE DEL MIDOLLO EMOPOIETICO DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )L NUMERO DELLE PIASTRINE PUÛ ESSERE NORMALE O RIDOTTO CON ANOMALIE NEI PROCESSI DI AGGREGAZIONE DOVUTE AL LEGAME DELLE PROTEINE DI SUPERlCIE CON LA #- ,A CONTA LEUCOCITARIA GENERALMENTE Ò NORMALE ANCHE SE TALVOLTA PUÛ ESSERE PRESENTE UNA MODESTA LEUCOPENIA DA NEUTROPENIA CON LINFOCITOSI RELATIVA ,ESAME DELLO STRISCIO PERIFERICO MOSTRA UN CARATTERISTICO IMPILAMENTO ERITRO CITARIO DIPENDENTE DALLA PRESENZA NEL SIERO DELLA #- LA QUALE QUANDO IN QUANTITË MOLTO ELEVATA SI MANIFESTA SUL FONDO DEI PREPARATI SOTTO FORMA DI UNA PELLICOLA DIFFUSA DI MATERIALE AMORFO DEBOLMENTE BASOlLA )L RISCONTRO DI PLASMACELLULE NEL SANGUE PERIFERICO Ò RARO QUANDO PERÛ QUESTE SUPERANO IL DELLA POPOLAZIONE NUCLEATA TOTALE O LA QUANTITË DI P, SI CONlGURA UNA ENTITË CLINICO LABORATORISTICA NOSOGRAl CAMENTE A SE STANTE NOTA COME LEUCEMIA PLASMACELLULARE 1UESTA PUÛ ESORDIRE COME TALE OPPURE PUÛ ESSERE LEVOLUZIONE TARDIVA DEL -- D E MICROGLOBULINA E 0#2 )N CORSO DI -- Ò MOLTO IMPORTANTE IL MO NITORAGGIO DELLA E MICROGLOBULINA SIERICA CHE COME GIË DETTO ALTROVE NEL -- Ò CORRELATA ALLA MASSA NEOPLASTICA ED Ò PERTANTO UN OTTIMO INDICATORE DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA E DELLA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA !LTRETTANTO IMPORTANTE Ò LA DETERMINAZIONE DELLINDICE DI MARCATURA CIOÒ LA DETERMINAZIONE DELLATTIVITË PROLIFERATIVA DELLE PLASMACELLULE MIDOLLARI PER QUELLIMPORTANTE VALORE PROGNOSTICO CHE HA QUESTO PARA METRO SULLANDAMENTO DELLA MALATTIA )NlNE Ò OPPORTUNO COMPLETARE LE INDAGINI DI LABORATORIO CON IL DOSAGGIO DELLA 0#2 UNA PROTEINA DI FASE ACUTA SINTETIZZATA A LIVELLO DEL FEGATO E DIPENDENTE DALL), NONCHÏ QUANDO POSSIBILE LA STESSA ), ED I SUOI RECETTORI E !LTRE INDAGINI DI LABORATORIO )N TUTTI I PAZIENTI CON -- Ò PRESENTE UN AUMENTO DELLA 6%3 LEGATO ALLIMPILAMENTO DELLE EMAZIE NEI PAZIENTI
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IN CUI SI MANIFESTA INSUFlCIENZA RENALE SI RISCONTRA UN AUMENTO DELLA AZOTEMIA E DELLA CREATININA CON RIDUZIONE DELLA CLEARANCE DELLA CREATINI NA MENTRE IPERCALCEMIA ED IPERURICEMIA SI OSSERVANO NEI PAZIENTI CHE ACCANTO AD UNALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITË RENALE PRESENTANO VIVACI FENOMENI DI RIASSORBIMENTO OSSEO ED INTENSO CATABOLISMO CELLULARE F 6ALUTAZIONE DELLINTERESSAMENTO SCHELETRICO ,O STUDIO RADIOLOGICO DEI PRINCIPALI SEGMENTI SCHELETRICI Ò ESSENZIALE NELLA FORMULAZIONE DI UNA DIAGNOSI DI -- %SSO PUÛ EVIDENZIARE DUE POSSIBILI TIPI DI ALTERAZIONI UNA OSTEOPOROSI DIFFUSA O LESIONI OSTEOLITICHE A STAMPO .EL PRIMO CASO LE OSSA APPAIONO NELLA LORO COMPLESSITË PIá DIAFANE CHE DI NORMA LE VERTEBRE SEMBRANO DISEGNATE A MATITA SPESSO DEFORMATE O SCHIACCIATE CON CONTORNO NETTO ED OPACITË DEL CORPO MAL DIFFERENZIABILE DA QUELLO DEI TESSUTI CIRCOSTANTI NEL SECONDO CASO LE LESIONI A STAMPO RISALTANO SULLOPACITË DELL OSSO CIRCOSTANTE COME AREE ROTONDE IPERDIAFANE LOCALIZ ZATE PER LO PIá A LIVELLO DEL CRANIO DELLE COSTE DELLE CLAVICOLE DEL BACINO DELLE VERTEBRE DELLE EPIlSI PROSSIMALE DELLE OSSA LUNGHE E TALVOLTA ANCHE DELLE DIAFASI ! DIFFERENZA DELLE AREE OSTEOLITICHE METASTATICHE DI NEOPLASIE EPITELIALI NEL -- LE LESIONI OSSEE SONO PRIVE DI ORLETTO SCLEROTICO REATTIVO E PER TALE MOTIVO POSSONO RISULTARE NEGATIVE ALLA SCINTIGRAlA OSSEA CHE COMUNQUE VIENE CONSIDERATA UN INDAGINE COMPLEMENTARE ALLA RADIOGRA lA STANDARD DELLO SCHELETRO .EI PAZIENTI IN CUI IL REPERTO RADIOGRAlCO E SCINTIGRAlCO Ò NEGATIVO MA Ò PRESENTE UNA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA OSSEA Ò CONSIGLIABILE ESEGUIRE LA 4# TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA O LA 2- RISONANZA MAGNETICA LE QUALI HANNO UN POTERE DI RISOLUZIONE MAGGIORE PER LE LESIONI SCHELETRICHE IN FASE INIZIALE )N PARTICOLARE LA 2- CHE PERMETTE DI STUDIARE DIRETTAMENTE IL MIDOLLO OSSEO E NON LOSSO COME LE ALTRE INDAGINI RADIOLOGICHE RAPPRESENTA UN METODO DIRETTO DI VISUALIZZAZIONE E QUANTIlCAZIONE DELLA MASSA TUMORALE E OFFRE UNA MAG GIORE ACCURATEZZA PER LA STADIAZIONE E LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA )NlNE RECENTEMENTE VARI STUDI HANNO PROPOSTO UNA VALUTAZIONE DELLINTERESSAMENTO SCHELETRICO MEDIANTE INDICATORI DI ATTIVITË METABOLICA SCINTIGRAlA CON INDICATORI POSITIVI E 0%4 3EBBENE ENTRAMBE LE METODI CHE SIANO RISULTATE EFlCACI NELLINDIVIDUARE LE LESIONI DA MALATTIA IL LORO EVENTUALE RUOLO NELLA STADIAZIONE NELLA DElNIZIONE DELLA PROGNOSI E NEL FOLLOW UP DEI PAZIENTI CON -- RESTA ANCORA DA DElNIRE G #RITERI DIAGNOSTICI ,A TRIADE PLASMOCITOSI MIDOLLARE LESIONI OSTEOLITI CHE GAMMOPATIA MONOCLONALE Ò FONDAMENTALE PER LA DIAGNOSI DI -- .ON SEMPRE PERÛ TUTTI E TRE QUESTI ELEMENTI SONO PRESENTI ALLESORDIO E CIASCUNO DI ESSI SI PUÛ OSSERVARE IN CONDIZIONI DIVERSE DAL -- 0ER TALE MOTIVO SONO STATI PROPOSTI DEI CRITERI DIAGNOSTICI DISTINTI IN #RITERI MAGGIORI A 0RESENZA ALLAGOASPIRATO MIDOLLARE E ALLA BIOPSIA OSSEA DI UNA PERCENTUALE DI PLASMACELLULE MAGGIORE DEL B $IMOSTRAZIONE ISTOLOGICA DI UN INlLTRATO PLASMACELLULARE A LIVELLO DI TESSUTI OSSA TESSUTI MOLLI ECC PRELEVATI MEDIANTE BIOPSIA C 0RESENZA DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA GD, SE )G' GD, SE )G! E DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE URINARIA GH
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#RITERI MINORI A )NlLTRATO MIDOLLARE COMPRESO TRA IL ED IL B #OMPONENTE MONOCLONALE SIERICA E URINARIA INFERIORI ALLE QUANTITË PREVISTE PER I CRITERI MAGGIORI C ,ESIONI OSTEOLITICHE D 2IDUZIONE DELLE )G NORMALI )G' MGD, )G! )G- 0ER PORRE DIAGNOSI DI -- Ò NECESSARIO CHE SIANO SODDISFATTI ALMENO DUE CRITERI MAGGIORI O UN CRITERIO MAGGIORE ASSOCIATO CON TRE CRITERI MINORI 2ECENTEMENTE NEL CORSO DELLA STESURA DELLE LINEE GUIDA NELLA TERAPIA DEL -- UN GRUPPO DI ESPERTI DELLE TRE SOCIETË EMATOLOGICHE ITALIANE 3)% 3)%3 ')4-/ HA PROPOSTO LE SEGUENTI DElNIZIONI A IL MIELOMA MULTIPLO Ò UNA MALATTIA CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI UNA #- NEL SIERO E NELLE URINE EO DA LESIONI LITICHE RILEVABILI CON UNA RADIOGRAlA E DA UNA PERCENTUALE DI PLASMACELLULE NEL MIDOLLO OSSEO SUPERIORE AL B IL PLASMOCITOMA SOLITARIO Ò UN TUMORE PLASMACEL LULARE DOCUMENTATO ALLA BIOPSIA DI UNUNICA LESIONE LITICA PIá UNA PERCENTUALE DI PLASMACELLULE NEL MIDOLLO INFERIORE AL CON O SENZA PRESENZA DI #- NEL SIERO EO NELLE URINE C IL MIELOMA MULTIPLO REFRATTARIO Ò QUEL -- LA CUI #- NON SI RIDUCE DOPO TERAPIA DI ALMENO IL O SI ASSOCIA AD UN AUMENTO DELLE DIMENSIONI DELLE LESIONI OSSEE EO PRESENTA NUOVE AREE LITICHE EO SVILUPPA IPERCALCEMIA NON ATTRIBUIBILE AD ALTRE CAUSE D LA RICADUTA Ò QUELLEVENTO CHE COMPORTA LA RICOMPARSA NEL SIERO EO NELLE URINE DELLA #- IN ALMENO DUE ESAMI SUCCESSIVI EO LA RICOMPARSA DI OLTRE IL DI PLASMACELLULE NEL MIDOLLO OSSEO EO LA COMPARSA DI NUOVE LESIONI LITICHE EO LAUMENTO DI LESIONI LITICHE PREESISTENTI EO LA COMPARSA DI IPERCALCEMIA SENZA UNA CAUSA IDENTIlCABILE H $IAGNOSI DIFFERENZIALE )L -- VA DIFFERENZIATO DA A SINDROMI LIN FOPROLIFERATIVE CON PICCOLA COMPONENTE MONOCLONALE SCARSA INlLTRA ZIONE PLASMACELLULARE MIDOLLARE DECORSO INDOLENTE ,,# E ,.( B -'53 MIELOMA SMOULDERING O INDOLENTE C MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM E MALATTIE DA CATENE PESANTI IN CUI LE LINFOADENOMEGALIE SUPERlCIALI EO LEPATOSPLENOMEGALIA PREVALGONO SULLINTERESSAMENTO SCHELETRICO E LINlLTRATO MIDOLLARE Ò COSTITUITO DA UNA POPOLAZIONE LIN FOPLASMOCITOIDE O FRANCAMENTE LINFOIDE D MALATTIE CON STIMOLAZIONE CRONICA DEL SISTEMA IMMUNITARIO COLLAGENOPATIE MALATTIE AUTOIMMUNI CIRROSI EPATICA INFEZIONI VIRALI IN CUI IN GENERE LIPERGAMMAGLOBU LINEMIA Ò DI TIPO POLICLONALE MA PUÛ ESSERE ANCHE MONOCLONALE E MALATTIE CHE DETERMINANO UN INTERESSAMENTO OSTEOPOROTICO O OSTEOLITICO DELLAPPARATO SCHELETRICO CARCINOMI METASTATICI IPERPARATIROIDISMO )N PARTICOLARE Ò OPPORTUNO EFFETTUARE UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL MIELOMA SMOULDERING -3 O MIELOMA INDOLENTE -) )NFATTI I CRITERI DIAGNOSTICI ESSENZIALI PER LA DIAGNOSI DI MIELOMA MULTIPLO SONO STATI RECENTEMENTE RIVISTI DA UN GRUPPO DI ESPERTI INTERNAZIONALI CON LINTENTO DI DIFFERENZIARE I PAZIENTI CON MALATTIA ATTIVA O MIELOMA
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4ABELLA -IELOMA SMOULDERING O INDOLENTE 3ONO RICHIESTI TUTTI E TRE I CRITERI DIAGNOSTICI # - SIERICA EO URINARIA 0LASMACELLULE MONOCLONALI NEL MIDOLLO EO IN UNA BIOPSIA TESSUTALE .ON SODDISFA I CRITERI PER LA DIAGNOSI DI -'53 MIELOMA MULTIPLO ATTIVO O PLASMOCITOMA SOLITARIO DELLOSSO O EXTRA OSSEO
3TADIO )! SECONDO $URIE E 3ALMON
SINTOMATICO CHE RICHIEDONO UN IMMEDIATA TERAPIA SISTEMICA DA QUELLI CON -3 O -) 1UESTI PAZIENTI CORRISPONDENTI ALLO STADIO )! SECONDO $URIE E 3ALMON ED IDENTIlCABILI SECONDO I CRITERI RIPORTATI NELLA 4ABELLA NON NECESSITANO DI TERAPIA SISTEMICA POSSONO RICHIEDERE TERAPIA DI SUPPORTO E DEVONO ESSERE ATTENTAMENTE MONITORATI PER EVIDENZIARE I SEGNI DI UNA PROGRESSIONE CHE RICHIEDE LIMMEDIATO TRATTAMENTO $IVERSAMENTE PER I PAZIENTI CON MIELOMA SINTOMATICO O ATTIVO IDENTI lCATI DAI CRITERI RIPORTATI NELLA 4ABELLA Ò NECESSARIO INIZIARE SUBITO LA TERAPIA SISTEMICA 6) 0REVENZIONE %SSENDO LETIOLOGIA DEL -- NON ANCORA BEN DElNITA Ò IMPOSSIBILE SUGGERIRE UNIDONEA CAMPAGNA DI PREVENZIONE 0OICHÏ PERÛ TALE PATOLOGIA Ò PIá FREQUENTE IN COLORO CHE PER MOTIVI OCCASIONALI O LAVORATIVI VENGONO A CONTATTO CON DETERMINATE SOSTANZE CHIMICHE E NEI PAZIENTI AFFETTI DA GAMMOPATIA MONO CLONALE E DA MALATTIA AUTOIMMUNI Ò OPPORTUNO SOTTOPORRE TALI SOGGETTI AD ESAMI EMATOCHIMICI PERIODICI CHE COMPRENDANO ANCHE LELETTROFORESI SIERICA 6)) 3TADIAZIONE !NCHE PER IL -- COSÖ COME PER I LINFOMI E NUMEROSE ALTRE NEOPLASIE EXTRAEMATOLOGICHE Ò STATO PROPOSTO UN SISTEMA DI STADIAZIONE 4ABELLA ! DIFFERENZA PERÛ DI QUELLO CHE AVVIENE NEI LINFOMI IN CUI I VARI STADI SI DISTINGUONO PER IL NUMERO E IL TIPO DELLE SEDI INTERESSATE NEL -- LA SEDE Ò ESSENZIALMENTE MIDOLLARE E LESTENSIONE DELLA MALATTIA Ò CORRELATA DIRETTAMENTE CON LENTITË DELLA 4ABELLA -IELOMA SINTOMATICO 3ONO RICHIESTI TUTTI E TRE I CRITERI DIAGNOSTICI 0LASMACELLULE MONOCLONALI NEL MIDOLLO t EO PRESENZA DI UN PLASMOCITOMA DOCUMENTATO MEDIANTE BIOPSIA # - SIERICA EO URINARIAA $ISFUNZIONE DORGANO CORRELATA AL MIELOMA O PIá B # IPERCALCEMIA CALCEMIA MGL O AL DI SOPRA DEI LIMITI DI NORMALITË 2 INSUFlCIENZA RENALE CREATININEMIA MGDL ! ANEMIA EMOGLOBINA GDL O G NORMALE " LESIONI LITICHE O OSTEOPOROSIC
3TADI )" )) E ))) !" SECONDO $URIE E 3ALMON A
3E NON SI RILEVA #- MALATTIA NON SECERNENTE Ò RICHIESTO UNA PLASMOCITOSI -ONOCLONALE MIDOLLARE t EO LA PRESENZA DI UN PLASMOCITOMA DOCUMENTATO MEDIANTE BIOPSIA
B $IVERSE ALTRE DISFUNZIONI DORGANO TERMINALI POSSONO INTERVENIRE OCCASIONALMENTE E RENDERE NECESSARIO LINIZIO DELLA TERAPIA SE DIMOSTRATE ESSERE CORRELATE AL MIELOMA C
)N PRESENZA DI PLASMOCITOMA SOLITARIO O OSTEOPOROSI SENZA FRATTURE Ò NECESSARIA UNA PLASMOCITOSI MIDOLLARE t
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE IN STADI CLINICI SECONDO $URIE E 3ALMON 3TADIO
0ARAMETRI
)
4UTTI I SEGUENTI PARAMETRI DEVONO ESSERE SODDISFATTI %MOGLOBINA GD, #ALCEMIA NORMALE .ORMALE STRUTTURA OSSEA O UNICA LESIONE "ASSA CONCENTRAZIONE DI COMPONENTE A )G' G, B )G! G, C "ENCE *ONES G ORE
))
1UANDO NON SIANO SODDISFATTI I CRITERI PER GLI STADI ) E )))
)))
5NO SOLO DEI SEGUENTI PARAMETRI Ò SUFlCIENTE %MOGLOBINA GD, #ALCEMIA MGD, 'RAVI LESIONI OSSEE %LEVATA CONCENTRAZIONEDI COMPONENTE A )G' G, B )G! G, C "ENCE *ONES G ORE
-ASSA TUMORALE
§ CELLM PICCOLA
§ CELLM MEDIA
§ CELLM GRANDE
! CREATININA MGD, " CREATININA MGD,
MASSA TUMORALE VALUTATA SULLA BASE DI PARAMETRI RADIOLOGICI E DI LABORATORIO CONSIDERATI COME INDICI DELLA COMPROMISSIONE MIDOLLARE E DEI DANNI OPERATI DALLE PLASMACELLULE 3EBBENE IL SISTEMA DI $URIE E 3ALMON FORMULATO NEL SIA A TUTTOGGI IL PIá DIFFUSO Ò FREQUENTE LA PROPOSTA DA PARTE DI VARI RICERCATORI DI SISTEMI DI STADIAZIONE DOTATI DI PIá PRECISO POTERE PROGNOSTICO IN QUANTO UTILIZZANO FATTORI PROGNOSTICI PIá SENSIBILI QUALI LA E MICROGLOBULINA ED IL ,) )L SISTEMA DI $URIE E 3ALMON COMUNQUE CONSERVA IL PREGIO DI UNA MAGGIORE DIFFUSIONE E FACILITA PERCIÛ IL CONFRONTO DI ESPERIENZE DIVERSE 6))) 0ROGNOSI )L -- Ò UNA MALATTIA DElNITA COME NON ERADICABILE LA SOPRAVVIVENZA VARIA DA POCHI MESI AD ALCUNI ANNI CON UNA MEDIANA DI ANNI PER I PAZIENTI TRATTATI CON TERAPIA CONVENZIONALE 6ARI STUDI SONO STATI CONDOTTI PER TENTARE DI STABILIRE QUALI FATTORI INmUISSERO SULLA PROGNOSI E QUINDI POTESSERO ESSERE UTILIZZATI PER PREDIRE ALLESORDIO LA POSSIBILE EVOLUZIONE DELLA MALATTIA 6ENGONO CONSIDERATI FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI ELEVATI LIVELLI DI ,$( E MICROGLOBULINA 0#2 ,) LETË AVANZATA LA MORFOLOGIA PLASMOBLASTICA LIPOPLOIDIA CON BASSI LIVELLI DI 2.! ALTERAZIONI CROMOSOMICHE COMPLESSE SPECIE SE COINVOLGENTI LE COPPIE DEL CRO MOSOMA LANEMIA LA PIASTRINOPENIA LIPERCALCEMIA LA RESISTENZA E LA RAPIDA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA LA PROGRESSIONE DI MALATTIA IN CORSO DI TRATTAMENTO )N PARTICOLARE "ATAILLE ET AL HANNO DIMOSTRATO CHE SU PAZIENTI QUELLI CON ALTI LIVELLI DI E MICROGLOBULINA E 0#2 AVEVANO UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI CONTRO I MESI DI CHI PRESENTAVA BASSI LIVELLI DI TALI PARAMETRI !LTRI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE ANCHE LE PROPRIETË INTRINSECHE DELLE PLASMACELLULE POSSO NO INmUIRE SULLA PROGNOSI IN ALCUNE CASISTICHE HANNO INFATTI PROGNOSI MIGLIORE I PAZIENTI CON -- DI TIPO KAPPA RISPETTO A QUELLI CON -- DI TIPO LAMBDA CON ANDAMENTO COMUNQUE PEGGIORE NEI MIELOMI MICROMOLECOLARI 2IFACENDOSI ALLA CLASSIlCAZIONE DI $URIE E 3ALMON LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI CIRCA ANNI NEI PAZIENTI ALLO STADIO )! E DI MESI NEI PAZIENTI ALLO STADIO )))" 2ECENTEMENTE
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
ALTRI FATTORI QUALI LA DELEZIONE DEL CROMOSOMA LA NEOANGIOGENESI LIPERESPRES SIONE DELLA CICLINA $ SI SONO DIMOSTRATI IN GRADO DI INmUENZARE LA PROGNOSI A DISTANZA )N PARTICOLARE &ACON ET AL IN UNO STUDIO PUBBLICATO NEL HANNO INDIVIDUATO SULLA BASE DEI VALORI DI E MICROGLOBULINA E SULLA PRESENZA O MENO DELLA DELEZIONE DEL CROMOSOMA TRE GRUPPI DI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO A BASSO RISCHIO ED A RISCHIO INTERMEDIO ) PAZIENTI AD ALTO RISCHIO OSSIA CON DELEZIONE DEL CROMOSOMA CON E MICROGLOBULINA MGD, E CON ISOTIPO )G! PRESENTANO PROGNOSI PEGGIORE CON UNA PROGRESSION FREE SURVIVAL 0&3 DI CIRCA MESI ED UNA /3 DI CIRCA MESI .EL TENTATIVO DI OTTENERE UN SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE RICONOSCIUTO INTERNAZIONALMENTE E DI FACILE APPLICABILITË Ò STATO CREATO UN NUOVO h)NDICE 0ROGNOSTICO )NTERNAZIONALEv )NTERNATIONAL 0ROGNOSTIC )NDEX )0) CHE SI BASA SULLA COMBINAZIONE DEI LIVELLI DI E MICROGLOBULINA ED ALBUMINA SIERICA PERMETTENDO DI IDENTIlCARE TRE STADI CORRISPONDENTI A PAZIENTI A PROGNOSI FAVORE VOLE MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA ANNI INTERMEDIA E SFAVOREVOLE MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI COME RIPORTATO NELLA 4ABELLA )L -- Ò COMUNQUE UNA MALATTIA A PROGNOSI INFAUSTA E NON SONO NOTI CASI DI GUARIGIONI QUANTO MENO CON LA TERAPIA TRADIZIONALE )NSTAURATA UNA TERAPIA ADE GUATA IN GENERE SI OTTIENE LA MASSIMA RISPOSTA TERAPEUTICA DOPO MESI CON UNA SUCCESSIVA FASE DI PLATEAU $OPO UN PERIODO VARIABILE DI ANNI AVVIENE LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA LA QUALE DIVENTA SEMPRE MENO RESPONSIVA AL TRAT TAMENTO ,E COMPLICANZE PIá FREQUENTI DEL -- SONO LE FRATTURE PATOLOGICHE FREQUENTI SOPRATTUTTO A LIVELLO VERTEBRALE ED ASSOCIATE A COMPRESSIONE EPIDURALE LE INFEZIONI FAVORITE DALLA RIDUZIONE DELLE )G NORMALI LEMORRAGIA A CARICO DEGLI ORGANI PARENCHIMATOSI LINSUFlCIENZA RENALE LO SCOMPENSO CARDIACO DETERMINATO O FAVORITO DALLA DEPOSIZIONE DI SOSTANZA AMILOIDE A LIVELLO DEL MIOCARDIO E LA LEUCEMIZZAZIONE )8 4ERAPIA ) SINTOMI CLINICI DELLA MALATTIA MIELOMATOSA DIPENDONO DALLA COMPRO MISSIONE OSSEA DALLINlLTRAZIONE MIDOLLARE DALLE COMPLICANZE DERIVANTI DALLA PRESENZA DELLA #- DALLA SUSCETTIBILITË ALLE INFEZIONI A SEGUITO DELLA RIDUZIONE DELLE )G hNON COINVOLTEv ,A PRESENZA DI SINTOMI ANEMIA IPERCALCEMIA LESIONI OSSEE INSUFlCIENZA RENALE IPERVISCOSITË AMILOIDOSI INFEZIONI BATTERICHE RICOR RENTI EO LA PRESENZA DELLA DELEZIONE DEL CROMOSOMA DEVE PERTANTO INDURRE AD UN IMMEDIATO INIZIO DEL TRATTAMENTO ! #HEMIOTERAPIA CONVENZIONALE ) FARMACI PIá EFlCACI PER IL TRATTAMENTO DEL -- SONO IL MELFALAN LA CICLOFOSFAMIDE ED I GLUCOCORTICOIDI INTRODOTTI DALLA lNE DEGLI ANNI RIMANGONO A TUTTOGGI IL TRATTAMENTO STANDARD PER LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI .UMEROSI STUDI PROSPETTICI CONDOTTI SU AMPIE CASISTICHE HANNO TESTATO NEGLI ULTIMI ANNI NUMEROSI ALTRI AGENTI QUALI LE NITROSOUREE GLI ALCALOIDI DELLA 6INCA LE ANTRACICLINE QUESTI FARMACI PUR DIMOSTRANDO 4ABELLA 3ISTEMA DI STADIAZIONE PROPOSTO DALL h)NTERNATIONAL -YELOMA 7ORKING 'ROUPv 3TADIO
E- MGD,
!LBUMINA GD,
)
))
)))
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TUTTI UNA SICURA EFlCACIA NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA NON HANNO AGGIUNTO SOSTANZIALI VANTAGGI NÏ IN TERMINI DI FREQUENZA DELLA RISPOSTA NÏ DI DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA 0ERTANTO IL TRATTAMENTO CON MELFALAN E PREDNISONE RAP PRESENTA LA CHEMIOTERAPIA ELETTIVA DI PRIMA LINEA PER IL -- IN PAZIENTI CON FUNZIONALITË RENALE CONSERVATA MA NON ELEGGIBILI PER IL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE ETË ANNI O PRESENZA DI DANNO DORGANO GRAVE )L MELFALAN VIENE SOMMINISTRATO PER OS ALLA DOSE DI MGMDIE PER QUATTRO GIORNI CONSECUTIVI IN CICLI MENSILI IL PREDNISONE ALLA DOSE DI MG MDIE PER GIORNI 5TILIZZANDO CRITERI DI RISPOSTA BASATI SULLA DIMINUZIONE DELLA #- SIERICA DEL E DELLA PROTEINURIA DI "* DEL IL CIRCA DEI PAZIENTI RISPONDE ALLA TERAPIA ,A DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA Ò DI DUE ANNI CIRCA QUELLA DELLA SOPRAVVIVENZA DI ANNI LA RECIDIVA Ò INEVITABILE E LA QUASI TOTALITË DEI PAZIENTI MUORE PER COMPLICANZE LEGATE ALLA MALATTIA PIá RARAMENTE CIRCA PER MIELODISPLASIA SECONDARIA O LEUCEMIA ACUTA ,ASSOCIAZIONE DI VINCRISTINA ADRIAMICINA E DESAMETASONE AD ALTE DOSI 6!$ HA DIMOSTRATO EFlCACIA SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI RESISTENTI AGLI ALCHILANTI INOLTRE LA MANCATA ESCREZIONE RENALE DI QUESTI FARMACI NE PERMETTE UN UTILIZZO A DOSI PIENE ANCHE IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE RENALE !NCHE ALTE DOSI DI DESAMETAZONE IN SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE MG PER GIORNI CONSECUTIVI SONO EFlCACI E GRAZIE ALLASSENZA DI MIELOTOSSICITË INDICATE IN CASO DI CONTEMPORANEA RADIOTERAPIA " #HEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ) DELUDENTI RISULTATI OTTENUTI DALLA TERAPIA TRADIZIONALE HANNO SPINTO LINTERESSE VERSO LA TERAPIA AD ALTE DOSI CHE NEGLI ANNI Ò STATA OGGETTO DI NUMEROSI STUDI CLINICI SPERIMENTALI )L TRAPIANTO DI UN ADEGUATO NUMERO CELLULE #$ §KG DI PESO CORPOREO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE #3% AUTOLOGHE SPECIE SE TRATTE DAL SANGUE PERIFERICO ASSOCIATE A FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI ' #3& '- #3& HA DRASTICAMENTE RIDOTTO LA TOSSICITË EMATOPOIETICA DI TALI TRATTAMENTI LIMITANDO LA DURATA DELLIPOPLASIA MIDOLLARE A MENO DI GIORNI CON UNA MORTALITË TRAPIANTO CORRELATA INFERIORE AL RENDENDO INOLTRE POSSIBILE LA SOMMINI STRAZIONE DI ALTE DOSI DI MELFALAN MGM ANCHE RIPETUTE IN PROGRAMMI DI DOPPIO AUTOTRAPIANTO )N UNA FASE PIá PRECOCE TALI TRATTAMENTI SONO STATI APPLICATI QUASI ESCLUSIVAMENTE COME TERAPIA DI SALVATAGGIO IN PAZIENTI IN FASE AVANZATA DI MALATTIA REFRATTARI ALLA TERAPIA CONVENZIONALE OD IN RECIDIVA 4ALI STUDI HANNO DIMOSTRATO LA FATTIBILITË E LA SCARSA TOSSICITË DI TALE APPROCCIO SPECIE IN PAZIENTI CON MALATTIA ANCORA CHEMIOSENSIBILE ESTENDENDO LIN DICAZIONE A PAZIENTI lNO A ANNI DI ETË E SECONDO ALCUNI !UTORI ANCHE DI ETË PIá AVANZATA IN ASSENZA OVVIAMENTE DI IMPORTANTI DElCIT DORGANO .EGLI ANNI PIá RECENTI IMPORTANTI STUDI HANNO DElNITIVAMENTE ATTESTATO IL FONDAMENTALE RUOLO DELLA TERAPIA AD ALTE DOSI ANCHE NEI PAZIENTI ALLESORDIO DELLA MALATTIA L)NTERGROUPE &RANÎAIS DU -YELOME IN UNO STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO HA INFATTI DIMOSTRATO LA MAGGIORE EFlCACIA DELLAUTOTRAPIANTO RISPETTO ALLA TERAPIA CONVENZIONALE IL GRUPPO DI ,ITTLE 2OCK COORDINATO DA "ART "ARLOGIE HA ORMAI TRATTATO PIá DI PAZIENTI CON UN PROGRAMMA DI DOPPIO AUTOTRAPIANTO DI #3% SUCCESSIVO AD INFUSIONE DI MGM DI MELFALAN DIMOSTRANDO UN SIGNIlCATIVO INCREMENTO DELLA PERCENTUALE DI PA ZIENTI RESPONSIVI E DELLA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA SIA LIBERA DA EVENTI CHE GLOBALE 3IGNIlCATIVO Ò IL RISCONTRO NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI AL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI DI ALTE PERCENTUALI CIRCA DI REMISSIONI COMPLETE INTESE
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
COME SCOMPARSA DELLA #- ALLIMMUNOlSSAZIONE E RIDUZIONE DELLE PLASMA CELLULE MIDOLLARI AL DISOTTO DEL TESTIMONIANDO COSÖ UNA PIá ACCENTUATA RIDUZIONE DELLA MASSA MIELOMATOSA RISPETTO ALLA TERAPIA TRADIZIONALE CHE SOLO SPORADICAMENTE COMPORTA IL CONSEGUIMENTO DELLA REMISSIONE COMPLETA -ALGRADO LOSSERVAZIONE DI PIá LUNGHE REMISSIONI E SOPRAVVIVENZE PER I PAZIENTI TRATTATI CON LE ALTE DOSI LA MANCANZA DI UN hPLATEAUv NELLE CURVE DI SOPRAVVIVENZA DI PAZIENTI CON ADEGUATO PERIODO DI OSSERVAZIONE INDICA LA SCARSA PROBABILITË DI GUARIGIONE DALLA MALATTIA CON TALI TRATTAMENTI #IÛ DIPENDE NON SOLO DALLA DIFlCOLTË NELLA ERADICAZIONE DEL CLONE MIELOMATOSO MA ANCHE DALLA CONTAMINAZIONE DEL TRAPIANTO DA PARTE DI CELLULE MIELOMATOSE 3TUDI CON TECNICHE DI MARCATURA GENICA HANNO INFATTI DIMOSTRATO COME LA PRESENZA DI CELLULE TUMORALI NELLINOCULO CONTRIBUISCA IN MANIERA IMPORTANTE ALLA RECIDIVA )L TRATTAMENTO IN VITRO DELLE #3% CON DERIVATI DELLA CICLOFOSFA MIDE O CON ANTICORPI MONOCLONALI CONIUGATI CON AGENTI TOSSICI PURGING SI Ò DIMOSTRATO POCO EFlCACE SPECIE A CAUSA DI UNINADEGUATA RICOSTITUZIONE EMATOPOIETICA $ALTRA PARTE LE METODICHE DI SELEZIONE IMMUNOLOGICA PO SITIVA DEI PRECURSORI EMOPOIETICI IDENTIlCATI DALLANTICORPO #$ ANCHE SE PERMETTONO UNA RIDUZIONE DELLA MASSA TUMORALE DI CIRCA LOGARITMI SENZA SIGNIlCATIVE DIFFERENZE IN TERMINI DI ATTECCHIMENTO NON HANNO COMPORTATO VANTAGGI SUL CONTROLLO DELLA MALATTIA EVIDENZIANDO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI INFEZIONI BATTERICHE E VIRALI 3ONO PERALTRO ATTUALMENTE ALLO STUDIO METO DICHE DI SELEZIONE IMMUNOLOGICA NEGATIVA CHE SI SONO DIMOSTRATE SICURE ED EFlCACI NELLA RIDUZIONE TUMORALE MA NECESSITANO DI UN MAGGIOR PERIODO DI OSSERVAZIONE PER VALUTARNE LIMPATTO SULLA MALATTIA )N CONCLUSIONE ATTUAL MENTE UNA CHEMIOTERAPIA SEQUENZIALE AD ALTE DOSI ED IL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE RAPPRESENTANO IL TRATTAMENTO RACCOMANDATO PER I PAZIENTI CON -- CON UNETË INFERIORE AI ANNI E CHE NON ABBIANO GRAVI DANNI DORGANO µ RACCOMANDATO LUSO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIE TICHE MOBILIZZATE DA SANGUE PERIFERICO MA NON LIMPIEGO DI METODICHE DI PURIlCAZIONE O SELEZIONE DI TALI CELLULE !TTUALMENTE LUNICA POSSIBILITË DI GUARIGIONE SEMBRA DERIVARE DAL TRAPIANTO ALLOGENICO DA DONATORE (,! IDENTICO IN PAZIENTI DI ETË IN GENERE INFERIORE A ANNI 4ALE PROCEDURA Ò STATA CARATTERIZZATA SPECIE NEGLI STUDI PIá PRE COCI CONDOTTI SU PAZIENTI IN FASE AVANZATA DI MALATTIA DA UNA ALTA FREQUENZA DI RECIDIVE ED UNIMPORTANTE TOSSICITË TRAPIANTO CORRELATA DI MORTI TOSSICHE 5NA RECENTE ANALISI RETROSPETTIVA CONDOTTA DALL%"-4 %UROPEAN "ONE -ARROW 4RANSPLANT GROUP SU UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI TRAPIANTATI DAL AL HA DIMOSTRATO UN COMPLESSIVO MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI PER LE PROCEDURE TRAPIANTOLOGICHE ESEGUITE NEL PERIODO CON UNA MORTALITË TRAPIANTO CORRELATA RIDOTTA DAL AL ED UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI AUMENTATA DAL AL 1UESTI RISULTATI SONO LA CONSEGUENZA DI UNA SELEZIONE PIá ACCURATA DEI PAZIENTI DI UN TIMING PRECOCE DEL TRAPIANTO E DI UNA MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO )L DI QUESTI PAZIENTI Ò PROIETTATO PER PIá DI ANNI LIBERO DA MALATTIA SPESSO NON PIá DOCUMENTABILE NEANCHE A LIVELLO MOLECOLARE PROBABILMENTE GUARITO )NOLTRE IL RECENTE IMPIEGO DI REGIMI DI CONDIZIONAMENTO AD INTENSITË RIDOTTA HA PERMESSO DI ESTENDERE IL VANTAGGIO IMMUNOLOGICO DELLA h'RAFT 6ERSUS -YELOMAv AD UN MAGGIOR NU MERO DI PAZIENTI RIDUCENDO I RISCHI DI MORTALITË PRECOCE LEGATI ALLA PROCEDURA ALLOTRAPIANTOLOGICA TRADIZIONALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# 4ERAPIA DI MANTENIMENTO ,INTERFERONE ALFA )&.D SI Ò DIMOSTRATO SICURA MENTE ATTIVO NELLA TERAPIA DEL -- IN FASE CONCLAMATA MA LA SUA EFlCACIA NON Ò STATA MAI SUPERIORE A QUELLA DELLA TERAPIA TRADIZIONALE !NCHE IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE L)&.DNON MIGLIORA SIGNIlCATIVAMENTE LA PROGNOSI DELLA MALATTIA !TTUALMENTE L)&.DTROVA LA SUA PIá FREQUENTE APPLI CAZIONE COME TERAPIA DI MANTENIMENTO NEI PAZIENTI RESPONSIVI ALLA TERAPIA DI INDUZIONE ,EFlCACIA DI TALE TRATTAMENTO CHE PER LA PRIMA VOLTA UNO STUDIO ITALIANO HA DIMOSTRATO PROLUNGARE SIGNIlCATIVAMENTE LA DURATA DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA DI INDUZIONE E IN MINOR MISURA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE Ò STATA CONFERMATA DA NUMEROSI STUDI INTERNAZIONALI MA NON DA ALTRI ED Ò PERTANTO OGGETTO DI DIBATTITO .ON Ò ANCORA STABILITO CON CERTEZZA SE LA PROSECUZIONE DEL TRATTAMENTO DI INDUZIONE PER INTERVALLI PIá LUNGHI OVVERO UNA CHEMIOTERAPIA CONTINUA A BASSE DOSI MIGLIORI LA PROGNOSI DELLA MALATTIA E PERTANTO LA SCELTA Ò SPESSO CONDIZIONATA DALLE CONDIZIONI CLINICHE DEL PAZIENTE E VIENE POSTA TRA I RISCHI DELLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO lNO ALLA RECIDIVA O QUELLI DELLA COMPLIANCE E TOSSICITË DI UNA CHEMIOTERAPIA PROLUNGATA $ 4ERAPIE CITOTOSSICHE NON TRADIZIONALI PER IL MIELOMA RECIDIVATOREFRATTARIO )N CONSIDERAZIONE DELLA INELUTTABILE RIPRESA DELLA MALATTIA CON LE PROCEDURE TERAPEUTICHE TRADIZIONALI IN QUESTI ULTIMI ANNI LA RICERCA SI Ò SVILUPPATA VERSO LA POSSIBILITË DI IDENTIlCARE NUOVI AGENTI TERAPEUTICI IN GRADO DI SUPERARE I PROBLEMI DELLA CHEMIORESISTENZA E RIDURRE LA TOSSICITË )N PARTICOLARE NUMEROSI STUDI SULLANGIOGENESI TUMORALE HANNO PERMESSO DI IDENTIlCARE UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI CON UNA SPICCATA ATTIVITË ANTI TUMORALE IL CUI CAPOSTIPITE PUÛ ESSERE CONSIDERATO LA TALIDOMIDE ) MECCANISMI MEDIANTE IL QUALE LA TALIDO MIDE AGISCE A TUTTOGGI NON SONO ANCORA BEN CHIARITI INIBISCE LANGIOGENESI DIRETTAMENTE O INDIRETTAMENTE ATTRAVERSO UNA MODULAZIONE DELLA PRODUZIONE DI CITOCHINE PROANGIOGENETICHE BLOCCA LA CRESCITA DELLE PLASMACELLULE E NE MODULA LAPOPTOSI DIRETTAMENTE O TRAMITE LINIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI ), E DI 4.& D MODULA DIRETTAMENTE O INDIRETTAMENTE ATTRAVERSO I LINFOCITI 4 #$ LE MOLECOLE DI ADESIONE 6#!- INTEGRINE E LA PRODUZIONE DI CITOCHINE ANCHESSE COINVOLTE NEL PROCESSO APOPTOTICO AGISCE SUL SISTEMA IMMUNITARIO STIMOLANDO I LINFOCITI 4 IN PARTICOLARE LE CELLULE #$ ,EFlCACIA DEL FARMACO NEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON -- Ò STATA DOCUMENTATA PER LA PRIMA VOLTA DAL GRUPPO DI "ARLOGIE ET AL CON UNO STUDIO CHE PREVEDEVA LA SOMMINISTRAZIONE DELLA TALIDOMIDE IN PAZIENTI RESISTENTI O RECIDIVATI DOPO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CONVENZIONALE E DOPO TERAPIA AD ALTE DOSI )N QUE STO STUDIO LA TALIDOMIDE Ò STATA SOMMINISTRATA PER OS AD UN DOSAGGIO INIZIALE DI MGDIE CON UN AUMENTO OGNI DUE SETTIMANE DI MG lNO AD ARRIVARE AD UNA SOMMINISTRAZIONE TOTALE DI MGDIE .EL DEI PAZIENTI Ò STATA OSSERVATA UNA RIDUZIONE DELLA COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA EO URINARIA ASSOCIATA AD UNA RIDUZIONE DELLINSUFlCIENZA RENALE E AD UNA NORMALIZZAZIONE DEI VALORI DELLEMOGLOBINA )N UN RECENTE AGGIORNAMENTO DI QUESTA CASISTICA Ò STATA RIPORTATA UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A DUE ANNI DEL E LIBERA DA MALATTIA DEL 3TUDI CLINICI SUCCESSIVI HANNO DIMOSTRATO CHE LA TALIDOMIDE Ò PARTICOLARMENTE ATTIVA NEL TRATTAMENTO DEL MIELOMA MULTIPLO RECIDIVATO REFRATTARIO SIA IN MONOTERAPIA CHE IN MISURA MAGGIORE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI FARMACI COME IL DESAMETASONE 'LI EFFETTI COLLATERALI DI QUESTA TERAPIA SONO RISULTATI ACCETTABILI PARTICOLARMENTE IN CONSIDERAZIONE DELLA POPOLAZIONE DI PAZIENTI SU CUI lNORA Ò STATA PREVALENTEMENTE UTILIZZATA !TTUALMENTE DIVERSI
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STUDI CLINICI STANNO VERIlCANDO LA POSSIBILITË DI IMPIEGARE LA TALIDOMIDE ED I SUOI ANALOGHI DA SOLI O IN ASSOCIAZIONE NEI PAZIENTI CON -- ALLESORDIO ) RISULTATI INIZIALI SONO PROMETTENTI ANCHE SE SI SEGNALA UNAUMENTATA INCIDEN ZA DI TROMBOSI VENOSE PROFONDE CHE HA RICHIESTO UNA PROlLASSI ATTIVA E UNA SIGNIlCATIVA NEUROTOSSICITË 'LI ANALOGHI DELLA TALIDOMIDE SEMBRANO AVERE UNA MAGGIORE EFlCACIA E MINORI EFFETTI COLLATERALI PARTICOLARMENTE MINORE RISULTA LA NEUROTOSSICITË )L BORTEZOMIB Ò STATO RECENTEMENTE APPROVATO DALLA &$! NEGLI 53! PER IL TRATTAMENTO DEL MIELOMA MULTIPLO IN PROGRESSIONE DOPO INIZIALE TERAPIA 1UESTO FARMACO Ò UN POTENTE E SELETTIVO INIBITORE DEL PROTEASOMA COM PLESSO MULTIPROTEICO PRESENTE NELLE CELLULE EUCARIOTICHE IN GRADO DI RICONO SCERE LE PROTEINE MARCATE MEDIANTE UBIQUINAZIONE E DEGRADARLE )L SISTEMA UBIQUITINAPROTEASOMA HA PERTANTO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL TURNOVER DI PROTEINE ESSENZIALI PER NUMEROSE FUNZIONI CELLULARI CITOPLASMATICHE E NU CLEARI RAPPRESENTANDO UN POSSIBILE STRUMENTO PER INIBIRE LE FUNZIONI VITALI DELLA CELLULA NEOPLASTICA %SPERIMENTI IN VITRO CONDOTTI SU LINEE CELLULARI DI MIELOMA RESISTENTI A VARI FARMACI HANNO DIMOSTRATO LA CAPACITË ANTI PROLIFE RATIVA ED ANTI APOPTOTICA DEL BORTEZOMIB 3UCCESSIVAMENTE IN DIVERSI STUDI CLINICI DOVE IL BORTEZOMIB VENIVA UTILIZZATO COME AGENTE SINGOLO IN PAZIENTI CON -- RECIDIVATOREFRATTARIO Ò STATA DIMOSTRATA LA POSSIBILITË DI OTTENERE RISPOSTE OBIETTIVE NEL E CON DOSAGGI RISPETTIVAMENTE DI MGM E MG M ,A DURATA MEDIANA DELLE RISPOSTE Ò APPROSSIMATIVAMENTE DI ANNO E LA TOSSICITË Ò RISULTATA ACCETTABILE ) MAGGIORI EFFETTI COLLATERALI DESCRITTI SONO CORRELATI AL DOSAGGIO E RAPPRESENTATI DA ASTENIA NAUSEA VOMITO DIARREA TROMBOCITOPENIA ED UNA NEUROPATIA PERIFERICA !TTUALMENTE SONO IN CORSO STUDI CLINICI PER VALUTARNE LEFlCACIA IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI AGENTI CHEMIOTERAPICI IN PAZIENTI SIA IN FASE AVANZATA DI MALATTIA CHE ALLESORDIO % 4RATTAMENTO DELLE COMPLICANZE ,ESIONI OSSEE )L FREQUENTE COINVOLGIMENTO SCHELETRICO IN CORSO DI -- PUÛ VARIARE DALLA SEMPLICE OSTEOPOROSI A FRATTURE DI VARI SEGMENTI SCHELETRICI FREQUENTI QUELLI DELLE VERTEBRE TORACICHE O LOMBARI CON SINGOLI O MULTIPLI CROLLI VERTEBRALI )N CASO DI DOLORE LIEVE O MODERATO POSSONO ESSERE SUFl CIENTI ANALGESICI E SUPPORTI ORTOPEDICI QUALI CORSETTI O TUTORI DA RIMUOVERE NON APPENA POSSIBILE µ ANCHE BENE INCORAGGIARE UNA MODESTA ATTIVITË lSI CA SOTTO STRETTO CONTROLLO SPECIALISTICO )N CASO DI IMPEGNO MAGGIORE PUÛ ESSERE INDICATO IL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ALLA DOSE DI C'Y PER GIORNI ASSOCIATO A DESAMETASONE MG PER OS PER GIORNI CONSECUTIVI EVENTUALMENTE RIPETUTO OGNI GIORNI PER VOLTE )L DESAMETASONE PUÛ POTENZIARE LA RADIOTERAPIA ASSOCIANDO UN EFFETTO ANTITUMORALE SENZA COMPROMETTERE LA FUNZIONALITË MIDOLLARE ,E FRATTURE DELLE OSSA LUNGHE DEVONO ESSERE PRONTAMENTE STABILIZZATE MEDIANTE LIMPIANTO DI CHIODI ENDOMIDOLLARI 0ARTICOLARE ATTENZIONE DEVE ESSERE PRESTATA A SEGNI INIZIALI DI SOFFERENZA NEUROLOGICA SIA SENSITIVA CHE MOTORIA O DI RITENZIONE URINARIA POSSIBILI CONSEGUENZA DI COMPRESSIONE MIDOLLARE )N QUESTI CASI SOLO UNA IMMEDIATA INDIVIDUAZIONE DELLA SEDE DELLA LESIONE MEDIANTE ESAME 4# O 2- QUESTULTIMA ANCORA PIá EFlCACE NELLINDIVIDUARE TESSUTI PATOLOGICI E SUCCESSIVA RADIOTERAPIA DESAMETASONE AD ALTE DOSI PUÛ EVITARE DANNI NEUROLOGICI IRREVERSIBILI .ELLE FORME DIAGNOSTICATE PIá TARDIVAMENTE SI DOVRË RICORRERE PRIMA DELLA RADIOTERAPIA A LAMINECTOMIA DECOMPRESSIVA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!TTUALMENTE SI STANNO IMPONENDO DUE NUOVE TECNICHE PER IL TRATTAMENTO DELLE LESIONI A LIVELLO VERTEBRALE QUALI LA VERTEBROPLASTICA E LA CIFOPLASTICA 4ALI METODICHE PERMETTONO LA RICOSTITUZIONE DELLO SPESSORE OSSEO DELLA VERTEBRA VENUTO A MANCARE O A RIDURSI DOPO LEVENTUALE CROLLO MEDIANTE LINSUFmAZIONE DI UN PARTICOLARE SOSTANZA CEMENTANTE ,A RELATIVA FACILITË DI ESECUZIONE DELLA METODICA OVVIAMENTE IN MANI ESPERTE STA MODIlCANDO LAPPROCCIO AI PAZIENTI CON SINTOMATOLOGIA DOLOROSA E CROLLI VERTEBRALI ) DIFOSFONATI SONO POTENTI INIBITORI DEL RIASSORBIMENTO OSSEO ESSI SONO STATI DIFFUSAMENTE UTILIZZATI SIA PER IL TRATTAMENTO DELLIPERCALCEMIA CHE PER LA PREVENZIONE ED IL TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE OSSEE NEL -- )N STUDI RANDOMIZZATI A DOPPIO CIECO PERÛ SOLO IL PAMIDRONATO E PIá RECENTEMENTE LO ZOLENDRONATO MOLTO PIá POTENTE DEI SUOI PREDECESSORI SONO STATI CAPACI DI RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE LA FREQUENZA DI TALI COMPLICANZE ASSOCIANDOSI AL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA ,AZIONE DI QUESTI FARMACI NON Ò SOLO DIRETTA AL CONTROLLO DEL METABOLISMO OSSEO MA SI ESPLICA ANCHE PIá DIRETTAMENTE SULLE PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA TRAMITE UNINIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI ), DA PARTE DEI MACROFAGI )PERCALCEMIA -ENO FREQUENTE ALLA DIAGNOSI DEI PAZIENTI LIPER CALCEMIA SI MANIFESTA PIá FREQUENTEMENTE NELLE FASI DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA ,A COMPARSA IMPROVVISA DI NAUSEA CONFUSIONE MENTALE POLIURIA E COSTIPAZIONE DEVE SEMPRE PORRE IL SOSPETTO DI QUESTA COMPLICANZA E CONSIGLIARE UNIMMEDIATA TERAPIA IDRATANTE DIURETICA PREDNISONICA E CON BISFOSFONATI .EI PAZIENTI CHEMIOSENSIBILI PUÛ ESSERE DETERMINANTE LEFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA !NEMIA #OME GIË TRATTATO IN ALTRA SEDE LANEMIA IN CORSO DI -- HA UNA PATOGENESI MULTIFATTORIALE DIPENDENDO SIA DALLINlLTRAZIONE MIDOLLARE CHE DALLIPOSIDEREMIA CHE SI ASSOCIA ALLE MALATTIE CRONICHE DALLA COMPROMIS SIONE RENALE DALLA MIELOTOSSICITË DA CHEMIOTERAPIA DA DISMIELOPOIESI DI VARIO GRADO NELLE FASI PIá AVANZATE )NOLTRE NEI CASI CON FORTE INCREMENTO DELLE )G SIERICHE DEVE SEMPRE ESSERE TENUTA PRESENTE LA POSSIBILITË DI EMO DILUIZIONE DA IPERVOLEMIA )N TALI CONDIZIONI CHE POSSONO COMPORTARE UNA RIDUZIONE DELLEMATOCRITO ANCHE DEL RISPETTO ALLA REALE MASSA ERITROCITARIA L EMOTRASFUSIONE PUÛ ESSERE INUTILE ED ANZI AGGRAVARE LE CONDIZIONI CARDIO CIRCOLATORIE )N TALI CASI PUÛ ESSERE PIá EFlCACE IL RICORSO A PLASMAFERESI )N PRESENZA COMUNQUE DI ANEMIA MODERATAGRAVE LIVELLO DI (B GD, NON REGREDITA CON IL CONTROLLO DELLA MALATTIA DA PARTE DELLA CHEMIOTERAPIA E CON IL MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI RENALI SI DOVREBBE INIZIARE IL TRATTAMENTO CON ERITROPOIETINA AD UN DOSAGGIO NON INFERIORE ALLE 5) ALLA SETTIMANA )NSUFlCIENZA RENALE .ELLE FORME ACUTE CHE ACCOMPAGNANO LA PRESENTAZIO NE DELLA MALATTIA NEL DEI CASI CIRCA UNA TEMPESTIVA TERAPIA IDRATANTE ASSOCIATA A GLUCOCORTICOIDI DIURETICI DISFOSFONATI NEI CASI IN CUI SI ASSOCIA AD IPERCALCEMIAIPERCALCIURIA URICASI ED ALLOPURINOLO PER IL TRATTAMENTO DELLIPERURICEMIA DI FREQUENTE ASSOCIATA RISOLVE SPESSO LA SINDROME NEL GIRO DI POCHI GIORNI IN TALI CASI Ò NECESSARIO OVVIAMENTE UN TEMPESTIVO INIZIO DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO .ELLE FORME PIá GRAVI CHE NON REGREDISCONO TEMPESTIVAMENTE SI DEVE RICORRE AL TRATTAMENTO DIALITICO CHE NEI PAZIENTI RISPONDENTI ALLA CHEMIOTERAPIA E COMUNQUE IN QUELLI A BUONA PROGNOSI PUÛ ESSERE MANTENUTA A LUNGO TERMINE EVENTUALMENTE IN ATTESA DI TRAPIANTO RENALE
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3INDROME DA IPERVISCOSITË 0ER VALORI DI )G' OD )G! AL DI SOPRA DI GD, POSSONO MANIFESTARSI CONFUSIONE ASTENIA EPISTASSI DISTURBI VISIVI )N TALI CASI UNA PRECOCE TERAPIA PLASMAFERETICA Ò EFlCACE PER LA RAPIDA RIDUZIONE DELLE )G E DEI SINTOMI AD ESSE CORRELATI IL TRATTAMENTO Ò COMUNQUE DA CON SIDERARSI hSINTOMATICOv E DEVE ESSERE SEGUITO DA CHEMIOTERAPIA )N ALCUNI PAZIENTI ALTI LIVELLI DI #- O DEPOSITI DI SOSTANZA AMILOIDE O ANCORA CAUSE SCONOSCIUTE POSSONO FAVORIRE LA COMPARSA DI UNA NEUROPATIA PERIFERICA DI ENTITË VARIABILE ,E PLASMAFERESI E LA CHEMIOTERAPIA POSSONO MIGLIORARE IL QUADRO CHE TENDE PERÛ A RIPRESENTARSI & !PPROCCI FUTURI .UMEROSI AGENTI BIOLOGICI QUALI ), ), )&.JSONO STATI TESTATI NEL TRATTAMENTO DEL -- MA NESSUNO DI ESSI HA MAI MOSTRATO UNATTIVITË TALE DA CONSIGLIARNE LUSO SEPPURE NELLE FASI PIá AVANZATE ,OS SERVAZIONE DI UNATTIVITË DI CONTROLLO DELLA MALATTIA PIá CHE DI REGRESSIONE DELLA STESSA DA PARTE DELL), POTREBBE INDURRE UNA VALUTAZIONE DI QUESTO AGENTE COME TERAPIA DI MANTENIMENTO )N CONSIDERAZIONE DEL RUOLO CEN TRALE SVOLTO DALLA ), NELLA CRESCITA E PROGRESSIONE DELLA MALATTIA ALCUNI HANNO TESTATO LEFlCACIA DI ANTICORPI MONOCLONALI MURINI ANTI ), COSÖ COME DI ANTICORPI CONTRO IL RECETTORE DELL), O PIá RECENTI INIBITORI DELL), ,A SPECIlCA STRUTTURA ANTIGENICA DELLA PORZIONE VARIABILE DI OGNI SINGOLA IMMUNOGLOBULINA E DEL CLONE CELLULARE DA CUI QUESTA DERIVA PUÛ RAPPRESEN TARE IN CASO DEL CLONE MIELOMATOSO UN BERSAGLIO PER I LINFOCITI 4 CITOTOSSI CI COSTITUENDO UNA SORTA DI VACCINO ANTI IDIOTIPICO )N QUESTO MECCANISMO UN RUOLO IMPORTANTE VIENE SVOLTO DALLE CELLULE DENDRITICHE CHE NELLA LORO FUNZIONE DI PRESENTAZIONE DELLANTIGENE SAREBBERO ESSENZIALI PER LO STIMOLO DI POPOLAZIONI 4 CITOTOSSICHE #ELLULE DENDRITICHE GENERATE CON STIMOLO CITOCHINICO E CIMENTATE CON I DETERMINANTI IDIOTIPICI MIELOMATOSI SONO STATE CAPACI UNA VOLTA REINFUSE DI SUSCITARE UNA RISPOSTA SIA " CHE 4 SIA IN UN MODELLO AUTOLOGO CHE ALLOGENICO 4ALI STRATEGIE CHE SEMBRANO TROVARE LA LORO PIá IDONEA APPLICAZIONE NEL CONTROLLO O POSSIBILMENTE ERADICAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA POST TRAPIANTO ATTUALMENTE SONO OGGETTO DI ATTENTA VALUTAZIONE !LTRI AGENTI SONO IN STUDIO E TRA QUESTI SEMBRANO AVERE UN RUOLO PROMETTENTE LARSENICO TRIOSSIDO IL CUI BERSAGLIO Ò RAPPRESENTATO DAL SISTEMA MITOCONDRIALE CHE GIOCA UN RUOLO FONDAMENTALE NELLAPOPTOSI GLI INIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI IL CUI UTILIZZO SI FONDA SULLA PRESENZA FREQUENTE DI MUTAZIONI 2!3 ED AGENTI BIOLOGICI CHE HANNO COME BERSAGLIO LA TRASLOCAZIONE Q ED I RIARRANGIAMENTI COINVOLGENTI IL GENE &'&2 lBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CHE DOPO TERAPIA DI INDUZIONE HANNO OTTENUTO UNA REMIS SIONE COMPLETA 2# O PARZIALE 20 DELLA MALATTIA DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI OGNI GIORNI A CONTROLLI EMATOCHIMICI CHE COMPRENDANO LESAME EMO CROMOCITOMETRICO LO STUDIO DELLA FUNZIONALITË EPATICA E RENALE LELETTROFORESI DELLE PROTEINE SIERICHE ED UN ESAME STANDARD DELLE URINE !NNUALMENTE Ò INVECE NECESSARIO PROCEDERE AD UNA RIVALUTAZIONE COMPLETA DEL PAZIENTE AGGIUNGENDO AGLI ESAMI PRECEDENTI LAGOASPIRATO MIDOLLARE LO STUDIO IN TOTO DELLO SCHELETRO MEDIANTE SCINTIGRAlA O RADIOGRAlA STANDARD E LA VALUTAZIONE DELLA PROTEINURIA DI "ENCE *ONES 3AREBBE OPPORTUNO NON PROCRASTINARE LA PERIODICITË DI QUESTI CONTROLLI IN QUANTO ESSENDO IL -- UNA PATOLOGIA SUBDOLA Ò POSSIBILE UNA RIPRESA DI MALATTIA IN TEMPI PIUTTOSTO BREVI
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-ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM ,A MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM -7 Ò UN DISORDINE LINFOPROLIFERATIVO CARAT TERIZZATO DA UNINlLTRAZIONE MIDOLLARE E DA UNA GAMMOPATIA MONOCLONALE )G- $EVE ESSERE CONSIDERATA UNENTITË CLINICO PATOLOGICA DISTINTA PIUTTOSTO CHE UNA SINDROME CLINICA SECONDARIA ALLA SECREZIONE DI )G- ,A DIAGNOSI ISTO PATOLOGICA Ò QUELLA DI UN LINFOMA LINFOPLASMOCITICO COME DElNITO DAI CRITERI 7(/ E 2%!, ,A CONCENTRAZIONE DI )G- MONOCLONALE PUÛ VARIARE AMPIAMENTE E NON Ò POSSIBILE DElNIRE UNA CONCENTRAZIONE CHE PERMETTA DI DISTINGUERE LA -7 DALLA -'53 E DA ALTRE PATOLOGIE LINFOPROLIFERATIVE 5NA DIAGNOSI DI -7 PUÛ ESSERE POSTA INDIPENDENTEMENTE DALLA CONCENTRAZIONE DI )G- SE SI HA UN REFERTO ISTOLOGICO MIDOLLARE CHE DEPONE PER UNINlLTRAZIONE DA LINFOMA LINFOPLA SMOCITICO CON UN PATTERN PREVALENTEMENTE INTERTRABECOLARE ASSOCIATA ALLESPRESSIONE DI ANTIGENI PAN " QUALI #$ #$ #$ #$ E DELLE )G- DI SUPERlCIE CON RESTRIZIONE PER LE CATENE LEGGERE LA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON ESPRIME ANTIGENI DI SUPERlCIE QUALI #$ O #$ MENTRE IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DAL AL DI CASI PUÛ ESSERE PRESENTE LESPRESSIONE DEL #$ ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ,A -7 Ò UNA PATOLOGIA DI NON RARA OSSERVAZIONE RAPPRESENTA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE EMATOLOGICHE HA UNA FREQUENZA PARI AD UN SESTO DI QUELLA DEL MIELOMA MULTIPLO ED UNINCIDENZA NELLA RAZZA BIANCA DI PER PER GLI UOMINI E PER PER LE DONNE " %TË )NTERESSA PER LO PIá INDIVIDUI IN ETË MEDIO AVANZATA CON UNA MEDIANA DI ANNI # 3ESSO 0REDILIGE IL SESSO MASCHILE CHE RISULTA COLPITO NEL DEI CASI $ 2AZZA !L MOMENTO ATTUALE NON SONO STATE IDENTIlCATE SIGNIlCATIVE DIFFERENZE DI RAZZA )) %TIOLOGIA ,E CAUSE DELLA -7 NON SONO ANCORA BEN DElNITE COSÖ COME SONO ANCORA POCHE LE INFORMAZIONI A NOSTRA DISPOSIZIONE SUI FATTORI CHE POSSONO FAVO RIRNE LINSORGENZA ! &ATTORI GENETICI ,ESISTENZA DI CASI DI DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CORRELATI CON LA PRODUZIONE DI )G- MONOCLONALI IN FRATELLI GEMELLI E NON E NEI RI SPETTIVI GENITORI SEMBRA CONFERMARE LESISTENZA IN ALCUNE FAMIGLIE DI UNA PREDISPOSIZIONE DI TIPO GENETICO .ON Ò STATA INVECE ANCORA INDIVIDUATA UNA ASSOCIAZIONE TRA LA MALATTIA E GLI ANTIGENI DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTO COMPATIBILITË -(# SEBBENE "LATTNER ET AL ABBIANO DESCRITTO UN PADRE E TRE lGLI CON MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA ASSOCIATA ALLA PRODUZIONE DI )G- I QUALI CONDIVIDEVANO LO STESSO APLOTIPO (,! ! " $2W " &ATTORI AMBIENTALI )L RUOLO DEI FATTORI AMBIENTALI NELLO SVILUPPO DELLA -7 SEMBRA ESSERE IRRILEVANTE 3ONO STATI INFATTI DESCRITTI UN SOLO CASO DI -7 SECONDARIO A RADIOTERAPIA E TRE CASI ASSOCIATI ALLESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE A COLLANTI TINTURE E GOMME ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,E ANOMALIE CROMOSOMICHE NELLA -7 SONO FREQUENTI MA NON SPECIlCHE E CONSISTONO PER LO PIá NELLA PERDITA O NELLACQUISTO DEI CROMOSOMI E /CCASIONALMENTE SONO STATI DESCRITTI PAZIENTI CON UNA TRASLOCAZIONE O CHE POTREBBE AVER FAVORITO LATTIVAZIONE DEGLI ONCOGENI C MYC O BCL 5LTERIORI STUDI DEVONO ESSERE CONDOTTI PER CHIARIRE GLI EFFETTI DELLE ANOMALIE DEL CARIOTIPO E DELLESPRESSIONE DEGLI ONCOGENI SULLA PATOGENESI E SULLA PROGNOSI DELLA -7 )6 3TORIA NATURALE ,E CELLULE NEOPLASTICHE ESPRIMONO )G- DI SUPERlCIE O INTRA CITOPLASMATICHE CHE MOSTRANO LA STESSA CATENA LEGGERA DELLA )G- CIRCOLANTI NEL
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SANGUE PERIFERICO ) MARCATORI FENOTIPICI EVIDENZIANO LA PRESENZA DI CELLULE " IN STADI DIFFERENZIATIVI DIVERSI DAI PICCOLI LINFOCITI CHE ESPRIMONO )G DI SUPERlCIE lNO ALLE PLASMACELLULE CHE CONTENGONO SOLO )G INTRACITOPLASMATICHE &REQUENTE Ò LA RIDUZIONE DEI LINFOCITI 4 #$ 6 $IAGNOSI ! !SPETTI CLINICI ,A -7 ALLESORDIO PUÛ ESSERE COMPLETAMENTE ASINTOMATICA ED ESSERE DIAGNOSTICATA SOLAMENTE SULLA BASE DELLOCCASIONALE RINVENIMENTO SUL TRACCIATO ELETTROFORETICO DI UN PICCO MONOCLONALE DI TIPO )G- OPPURE PUÛ PRESENTARSI CON UNA SERIE DI SEGNI E SINTOMI LEGATI DA UN LATO ALLA PROLIFERAZIONE DEGLI ELEMENTI NEOPLASTICI DALLALTRO ALLE CARATTERISTICHE DELLA COMPONENTE MONOCLONALE O ALLA SUA DEPOSIZIONE NEI TESSUTI 3TANCHEZZA E AFFATICAMENTO 3ONO LEGATI ALLO STATO DI ANEMIA CHE SI AC COMPAGNA ALLA MALATTIA E CHE A SUA VOLTA DIPENDE DA PIá FATTORI QUALI A UNA SOFFERENZA PRIMARIA DELLERITRONE DElCITARIO DEGLI ELEMENTI NECESSARI ALLA SUA CRESCITA B UN DElCIT DI %0/ NEI PAZIENTI CON COINVOLGIMENTO RENALE C UNAMPIA INlLTRAZIONE DEL MIDOLLO EMOPOIETICO DA PARTE DEGLI ELEMENTI NEOPLASTICI NELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA D UNO STATO DI EMODILUIZIONE %PISTASSI ² LA CONSEGUENZA DI UNA ALTERAZIONE DEI PROCESSI COAGULATIVI A GENESI MULTIFATTORIALE !NCHE SE SONO STATI OSSERVATI CASI IN CUI LE )G- MONOCLONALI POSSONO ESERCITARE UNAZIONE ANTIFATTORE 6))) O ANTIPIASTRINE CON SVILUPPO DI CONDIZIONI SOVRAPPONIBILI ALLEMOlLIA ED ALLA PIASTRINOPE NIA AUTOIMMUNE LE PRINCIPALI ANOMALIE OSSERVATE NELLA -7 RIGUARDANO LE FUNZIONI DELLE PIASTRINE 3ONO STATI INFATTI DESCRITTI DElCIT NEI PROCESSI DI ADESIONE ED AGGREGAZIONE PIASTRINICA NONCHÏ NEL RILASCIO DI FATTORE ))) IN GRAN PARTE DIPENDENTI DALLINTERAZIONE TRA LA #- E LA SUPERlCIE DELLE PIASTRINE 3OLO NELLE FASI AVANZATE DI MALATTIA SI PUÛ SVILUPPARE UNA PIASTRINOPENIA DA INlLTRAZIONE MIDOLLARE )NFEZIONI #OME NEL -- SI PUÛ OSSERVARE ANCHE SE CON MINOR FREQUENZA UNA DEPRESSIONE DELLIMMUNITË UMORALE E CELLULARE CHE ESPONE I PAZIENTI ALLE INFEZIONI DA PARTE DI GERMI COMUNI E NON 3INDROME DA IPERVISCOSITË ,A SINDROME DA IPERVISCOSITË Ò DOVUTA OLTRE ALLA PRESENZA DELLA #- COSTITUITA DALLE )G- IL CUI PESO MOLECOLARE Ò DI CIRCA ALLA TENDENZA DELLE STESSE A POLIMERIZZARE %SSA COMPARE PER LO PIá QUANDO LA COMPONENTE MONOCLONALE SUPERA I GD, O LA VISCOSITË RELATIVA ECCEDE I CENTIPOISES µ CARATTERIZZATA DA ALTERAZIONI CIRCOLATORIE PREVALENTI A LIVELLO DEL MICROCIRCOLO CEREBRALE OCULARE E MIOCARDICO CON RIDUZIONE DEL VISUS EMORRAGIE RETINICHE DISTENSIONE E TORTUOSITË DEI VASI RETINICI CEFALEA RONZII AURICOLARI DIFlCOLTË DI CONCENTRAZIONE DElCIT DELLA MEMORIA ALTERAZIONI DELLO STATO DI COSCIENZA DAL SOPORE lNO AL COMA PARAPROTEINEMICO SINTOMI DA DElCIT DI PERFUSIONE MIOCARDICA #RIOGLOBULINEMIA )N CORSO DI -7 SI PUÛ SVILUPPARE UNA CRIOGLOBULINE MIA LA QUALE COME VERRË TRATTATO SUCCESSIVAMENTE Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI PROTEINE CHE PRECIPITANO REVERSIBILMENTE A BASSE TEMPERATURE E SONO COSTITUITE DA )G- MONOCLONALI CRIOGLOBULINE TIPO ) O DA COMPLESSI FORMATI DA UN INSIEME DI )G NEI QUALI LE )G- MONOCLONALI SI COMPORTANO COME ANTICORPI DIRETTI CONTRO LE )G' POLICLONALI TIPO )) #RIOGLOBULINE DI TIPO ) SI OSSERVANO NEL DEI PAZIENTI CON -7 MA SOLAMENTE NEL DEI CASI PROVOCANO SINTOMI O COMPLICANZE QUALI LA SINDROME DI 2AYNAUD
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ARTRALGIE PORPORA NEUROPATIE PERIFERICHE ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË EPATICA E RENALE .ON Ò ANCORA CHIARO IL MECCANISMO DI CRIOPRECIPITAZIO NE ED IL MOTIVO PER CUI LINSORGENZA DEI SINTOMI NON Ò CORRELATA CON LA TEMPERATURA ALLA QUALE TALE FENOMENO SI REALIZZA ,A CRIOPRECIPITAZIONE POTREBBE ATTIVARE IL COMPLEMENTO E DAR LUOGO AD UNA VASCULITE DA IMMU NOCOMPLESSI CON DElCIT DI PERFUSIONE DELLA CUTE DEI NERVI E DEL TESSUTO RENALE ,A CRIOGLUBULINEMIA DI TIPO )) Ò IN GENERE IDIOPATICA O ASSOCIATA A UN INFEZIONE DA VIRUS DELLEPATITE # !NEMIA EMOLITICA DA AGGLUTININE FREDDE 3I SVILUPPA NEL DEI PAZIENTI CON COMPONENTE MONOCLONALE )G- ED Ò DOVUTA AL FATTO CHE A TEMPERATURA INFERIORE AI # GLI ERITROCITI POSSONO ESPRIMERE EPITOPI NORMALMENTE NASCOSTI QUALI LANTIGENE )A VERSO IL QUALE LA PROTEINA ANOMALA PUÛ AVERE ATTIVITË ANTICORPALE ,EMOLISI Ò MODERATA EXTRAVASCOLARE ASSOCIATA ALLA PRESENZA DI UN ALTO TITOLO DI AGGLUTININE E SI MANIFESTA PER LO PIá NEI DISTRETTI PERIFERICI A PIá BASSE TEMPERATURE CON FENOMENO DI 2AYNAUD ED ACROCIANOSI !MILOIDOSI !, 3I SVILUPPA NEL DEI PAZIENTI CON )G- MONOCLONALE HA LE STESSA CARATTERISTICHE DELLA AMILOIDOSI !, ASSOCIATA ALLE )G' ED ALLE )G! SEBBENE IL COINVOLGIMENTO CARDIACO E POLMONARE SEMBRA ESSERE PIá FREQUENTE RISPETTO A QUESTE FORME 3I PRESENTA CON COMPLICANZE CARDIACHE EPATICHE RENALI E POLMONARI LE QUALI POSSONO PORTARE A MORTE IL PAZIENTE )NTERESSAMENTO CUTANEO ,A DEPOSIZIONE DI )G- O DI SOSTANZA AMILOIDE E LINlLTRAZIONE DEL DERMA DA PARTE DI CELLULE LINFOPLASMOCITOIDI MALIGNE PUÛ DAR LUOGO A MANIFESTAZIONI CUTANEE CHE VARIANO DALLORTICARIA ERITE MATOSA ALLE LESIONI MACULARI PAPULARI O NODULARI SIMILI A QUELLE OSSERVATE NEL MIELOMA E NELLA LEUCEMIA 3INTOMI NEUROLOGICI )L DEI PAZIENTI CON -7 PRESENTA ALTERAZIONI NEUROLOGICHE RAPPRESENTATE PER LO PIá DA UNA NEUROPATIA PERIFERICA SENSI TIVO MOTORIA SIMMETRICA LENTAMENTE PROGRESSIVA CHE SI SVILUPPA PREVALEN TEMENTE AGLI ARTI INFERIORI 3TUDI IMMUNOISTOCHIMICI SU PRELIEVI BIOPTICI EFFETTUATI A LIVELLO DEI NERVI PERIFERICI HANNO DIMOSTRATO LA PRESENZA DI DEPOSITI DI )G SULLA LINEA ESTERNA DELLA GUAINA MIELINICA SEGNO CARATTERISTICO DI UNA ATTIVITË ANTIMIELINA DELLE )G- MONOCLONALI .ELLA METË DEI PAZIENTI CON NEUROPATIA INFATTI LE )G- HANNO MOSTRATO UNA ATTIVITË ANTICORPALE DIRETTA VERSO IL GLUCURONIL PARAGLOBOSIDE SOLFATO 3'0' GLICOPROTEINA DELLA MIELINA ABBONDANTE A LIVELLO DEI NERVI PERIFERICI E SCARSA NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE -ENO FREQUENTE Ò INVECE UNA NEUROPATIA PERIFERICA DA DEPOSIZIONE DI SOSTANZA AMILOIDE O DA INlLTRAZIONE NEOPLASTICA 3INTOMI NEUROLOGICI QUALI CEFALEA VERTIGINI ATASSIA ALTERAZIONI DELLA COSCIENZA DIPLOPIA POSSONO ESSERE CONSEGUENTI ALLINSTAURARSI DI UNA SINDROME DI IPERVISCOSITË ,E ALTERAZIONI DELLA CRASI EMATICA SONO INVECE ALLA BASE DELLA POSSIBILE COMPARSA DI UNA EMORRAGIA SUBARACNOIDEA )NlNE SONO STATI DESCRITTI CASI DI LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALE ED ATROlA MUSCOLARE SPINALE PROGRESSIVA NONCHÏ DI INlLTRAZIONE MENINGEA DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )NTERESSAMENTO POLMONARE .ELLA -7 SI POSSONO OSSERVARE TALORA DEGLI INlLTRATI POLMONARI NODULARI O DIFFUSI CON O SENZA COINVOLGIMENTO DELLA PLEURA E DEI LINFONODI ILARI COSTITUTI DA LINFOCITI PLASMACELLULE ELEMENTI LINFOPLASMOCITOIDI 1UESTI RISPONDONO BENE ALLA RADIOTERAPIA O ALLA CHE
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MIOTERAPIA CON ALCHILANTI NON PEGGIORANO LA PROGNOSI E SONO RESPONSABILI DELLA COMPARSA DI DISPNEA E TOSSE )NSUFlCIENZA RENALE )L COINVOLGIMENTO RENALE NELLA -7 Ò MENO FREQUENTE E MENO IMPORTANTE CHE NEL -- %SSO Ò LEGATO ALLA DEPOSIZIONE DI )G- A LIVELLO DEI GLOMERULI O ALLO SVILUPPO DI UNA AMILOIDOSI !, IN ENTRAMBI I CASI NE DERIVA IL QUADRO DI UNA SINDROME NEFROSICA &REQUENTE Ò ANCHE IL RINVENIMENTO DI INlLTRATI DI LINFOCITI O DI ELEMENTI LINFOPLASMOCITOIDI IDENTICI A QUELLI PRESENTI NEL MIDOLLO 1UASI MAI SI OSSERVANO AGGREGATI TUBULARI DI )G CARATTERISTICI INVECE DEL -- )NTERESSAMENTO GASTROENTERICO 4ALORA LA -7 SI MANIFESTA ALLESORDIO CON DIARREA E STEATORREA CONSEGUENTI AD UNA SINDROME DA MALASSORBIMENTO CHE SI VIENE A CREARE A SEGUITO DELLA DEPOSIZIONE A LIVELLO DELLA LAMINA PROPRIA E DEI VILLI DELLINTESTINO TENUE DI )G- MONOCLONALI IN ALCUNI CASI ACCOMPAGNATE DA UN INlLTRATO DI PLASMACELLULE PICCOLI LINFOCITI ED EOSI NOlLI E DA UN QUADRO DI LINFANGECTASIA 2ARI SONO LITTERO E LIPERTENSIONE PORTALE DA INlLTRAZIONE LOCALE AD OPERA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE .EL DEI PAZIENTI SI OSSERVA INVECE EPATOSPLENOMEGALIA E LINFOADENO MEGALIA DA ESPANSIONE DEL CLONE NEOPLASTICO )NTERESSAMENTO SCHELETRICO ² POCO FREQUENTE E SI PRESENTA CON LESIONI OSTEOLITICHE AVENTI LE STESSE CARATTERISTICHE DI QUELLE DEL -- " %SAMI DIAGNOSTICI ,A DIAGNOSI SI EFFETTUA INTEGRANDO LE INFORMAZIONI CLINICHE CON I DATI DI LABORATORIO 3TUDIO DELLE PROTEINE SIERICHE E URINARIE )L PATTERN ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE SIERICHE Ò INDISTINGUIBILE DA QUELLO DEL -- ED Ò RAPPRESENTATO DA UN PICCO MONOCLONALE IN ZONA JCHE ALLIMMUNOlSSAZIONE RISULTA COSTITUITO DA )G- CHE NEL DEI CASI MONTANO CATENE KAPPA ,E )G NON CLONALI SONO COINVOLTE MENO FREQUENTEMENTE CHE NEL -- E RISULTANO RIDOTTE NEL DEI CASI PER QUELLO CHE RIGUARDA LE )G' E NEL DEI CASI PER QUELLO CHE RIGUARDA LE )G! .EL DEI PAZIENTI Ò PRESENTE PROTEINURIA DI "ENCE *ONES %SAME DEL MIDOLLO OSSEO ,ESAME DEL MIDOLLO OSSEO MOSTRA UNINlL TRAZIONE PIá O MENO MASSIVA DEL MIDOLLO EMOPOIETICO AD OPERA DI UNA POPOLAZIONE POLIMORFA A BASSO INDICE PROLIFERATIVO COSTITUITA DA LINFOCITI PLASMACELLULE ED ELEMENTI LINFOPLASMOCITOIDI CHE SI CONTRADDISTINGUONO PER UN CITOPLASMA PIá AMPIO RISPETTO AL LINFOCITA MATURO E UNA CROMATINA PIá ADDENSATA RISPETTO ALLA NORMALE PLASMACELLULA ,A PRESENZA DI INCLU SIONI INTRANUCLEARI COSTITUITE DA DEPOSTI DI )G- CORPI DI $UTCHER Ò MOLTO FREQUENTE COSÖ COME CARATTERISTICO Ò LAUMENTO DEI MASTOCITI MIDOLLARI I QUALI POTREBBERO AIUTARE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL LINFOMA ED IL MIELOMA ! SECONDA DELLA POPOLAZIONE CELLULARE PREDOMINANTE SI DISTIN GUONO TRE PATTERN LINFOPLASMOCITOIDE LINFOPLASMOCITICO E MISTO CORRELATI CON UNA DIVERSA SOPRAVVIVENZA )NlNE LINlLTRAZIONE MIDOLLARE PUÛ ESSERE DI TUE TIPI FOCALE O DIFFUSA E QUESTULTIMA SEMBRA ESSERE ASSOCIATA AD UNA PROGNOSI PEGGIORE %SAME DEL FONDO OCULARE )N CASO DI IPERVISCOSITË EMATICA PUÛ EVIDENZIARE UNA DEFORMAZIONE A SALSICCIA DELLE VENE RETINICHE EDEMA DELLA PAPILLA PRESENZA DI STRAVASI EMORRAGICI !LTRE INDAGINI DI LABORATORIO ,ESAME EMOCROMOCITOMETRICO PUÛ EVI DENZIARE UNA ANEMIA NORMOCROMICA NORMOCITICA DA RIDOTTA EMOPOIESI E
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ACCENTUATA EMODILUIZIONE )L NUMERO DEI BIANCHI Ò IN GENERE NORMALE MENTRE FREQUENTE Ò IL RISCONTRO DI UNA LIEVE O MODERATA PIASTRINOPENIA $I COMUNE RISCONTRO SONO ANCHE LIMPILAMENTO DELLE EMAZIE E LAUMENTO DELLA 6%3 ENTRAMBI DOVUTI AD UN AUMENTO DELLA CONCENTRAZIONE SIERICA DELLE )G- ) LIVELLI DI CREATININA SONO QUASI SEMPRE NORMALI MENTRE LURICEMIA PUÛ ESSERE AUMENTATA # $IAGNOSI DIFFERENZIALE 0OSSONO ESSERE ASSOCIATI ALLA PRODUZIONE DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE DI TIPO )G- ANCHE LA -'53 LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA I LINFOMI E LAMILOIDOSI PRIMARIA ,A PRESENZA DI UN )G- MONOCLO NALE GD, LASSENZA DI ANEMIA EPATOSPLENOMEGALIA E LINFOADENOPATIA LA PRESENZA DI UN MODERATO INlLTRATO MIDOLLARE E LASSENZA DI SINTOMI SONO SUGGESTIVE PER UNA -'53 DI TIPO )G- ,A PRESENZA DI PIá DI LINFOCITIP, NEL SANGUE PERIFERICO E SOPRATTUTTO IL FENOTIPO ORIENTANO VERSO UNA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA MENTRE LA BIOPSIA Ò LINDAGINE PRINCIPALE PER DIFFERENZIARE LA -7 DAI LINFOMI E DALLAMILOIDOSI PRIMARIA 0Iá COMPLESSA Ò LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL -- ,ASSENZA DI LESIONI OSTEOLITICHE LA PRESENZA DI UN COSPICUO INlLTRATO DI MASTOCITI A LIVELLO MIDOLLARE LA COMPARSA DI SINTOMI IMPUTABILI AD UNIPERVISCOSITË ORIENTANO PIá VERSO LA -7 CHE NON VERSO UN MIELOMA )G- LA CUI INCIDENZA Ò PERALTRO RARISSIMA 6) 0ROGNOSI ,A -7 Ò UNA MALATTIA A DECORSO CRONICO LA PROGNOSI Ò INFAUSTA PERCHÏ LA MALATTIA NON Ò GUARIBILE MA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI MOLTI ANNI E SECONDO LE OSSERVAZIONI EFFETTUATE DA +YLE E 'ARTHON SI AGGIRA INTORNO AI ANNI ,ETË IL VALORE DELLEMOGLOBINA LA PERDITA DI PESO LA PRESENZA DI CRIOGLOBULINEMIA I LIVELLI DI EMICROGLOBULINA DI ALBUMINEMIA E DI )G- SONO CONSIDERATI I FATTORI PROGNOSTICI PIá SIGNIlCATIVI #OMUNQUE AL MOMENTO NON SI RITIENE CHE ESISTANO PARAMETRI REALMENTE VALIDI PER SELEZIONARE IL TIMING ED IL TIPO DI TERAPIA ,A -7 POTREBBE SEGUIRE UN DECORSO TIPICO PER MOLTI ANNI ED EVOLVERE POI IN UN SARCOMA RETICOLOENDOTELIALE O IN UN LINFOMA LINFOBLASTICO µ STATA OSSERVATA ANCHE NELLE FASI TERMINALI UNEVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA NON LINFATICA LA CUI INSORGENZA PUÛ ESSERE FAVORITA DALLA TERAPIA PROTRATTA CON AGENTI ALCHILANTI 6)) 4ERAPIA ,INIZIO DELLA TERAPIA NON DEVE BASARSI SUI LIVELLI DI )G- IN QUANTO POTREBBERO NON CORRELARE CON LE MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA MALATTIA Ò APPRO PRIATO IN PAZIENTI CON SINTOMI COSTITUZIONALI QUALI FEBBRE RICORRENTE SUDORAZIONE NOTTURNA FATICA DOVUTA AD ANEMIA O PERDITA DI PESO ,A PRESENZA DI UNA PROGRESSIVA LINFOADENOPATIA O SPLENOMEGALIA RAPPRESENTA UN ULTERIORE MOTIVO PER COMINCIARE LA TERAPIA !NCHE L(B GD, O LE PIASTRINE §, DOVUTE ALL INlLTRAZIONE MIDOLLARE GIUSTIlCANO LINIZIO DELLA TERAPIA #OMPLICANZE COME LA SINDROME DA IPERVISCOSITË LE NEUROPATIE PERIFERICHE SENSITIVO MOTORIE LAMILOIDOSI SISTEMICA LINSUFlCIENZA RENALE O LA CRIOGLOBULINEMIA SINTOMATICA POSSONO RAPPRESENTARE UNULTERIORE INDICAZIONE AL TRATTAMENTO 1UANDO LE )G- CIRCOLANTI PROVOCANO COMPLICANZE QUALI LIPERVISCOSITË LA CRIOGLOBULINEMIA LA NEUROPATIA PERIFERICA Ò CONSIGLIATA LA PLASMAFERESI 3EBBENE QUESTA PROCEDURA RIDUCA RAPIDAMENTE I LIVELLI DI )G- Ò NECESSARIO UN TEMPESTIVO INIZIO DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )L CLORAMBUCIL A DOSI DI MGDIE Ò LAGENTE PIá USATO ,ASSOCIAZIONE CON IL PRE DNISONE Ò RISULTATA ANCORA PIá EFlCACE IN UNO STUDIO LA COMBINAZIONE DI "#.5 CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA PREDNISONE E MELPHALAN PROTOCOLLO - HA PERMESSO DI OTTENERE UNA RISPOSTA IN PIá DELL DEI PAZIENTI .EI PAZIENTI RESISTENTI ALLAZIONE DI AGENTI ALCHILANTI Ò POSSIBILE UTILIZZARE ANALOGHI NUCLEOSIDICI COME LA mUDARABINA E LA CLORO DESOSSIADENOSINA #$! I QUALI SI SONO DIMOSTRATI
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EFlCACI NEL DEI PAZIENTI RESISTENTI E NELL DEI PAZIENTI ALLESORDIO #O MUNQUE ULTERIORI STUDI DEVONO ESSERE CONDOTTI SULLEFlCACIA DI UN PROGRAMMA CHE ALTERNI #$! A CLORAMBUCIL E PREDNISONE 0OICHÏ LE CELLULE LINFATICHE " COINVOLTE NEL -7 ESPRIMONO INTENSAMENTE LANTIGENE #$ UN NUOVO POSSIBILE APPROCCIO hNON CHEMIOTERAPICOv Ò RAPPRESENTATO DALLUTILIZZO DELLANTICORPO MONOCLONALE ANTI #$ 2ITUXIMAB CHE SVOLGE UNAZIONE CITOTOSSICA SELETTIVA CON UN MEC CANISMO DI TIPO IMMUNOLOGICO EO DI INDUZIONE DELLAPOPTOSI $IMOPOULOS ET AL IN UNO STUDIO PROSPETTICO DI FASE )) HANNO RIPORTATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE PARI AL IN PAZIENTI AFFETTI DA -7 SINTOMATICA SENZA APPARENTE DIFFERENZA TRA PAZIENTI PRETRATTATI E ALLA DIAGNOSI LA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA Ò STATA DI CIRCA MESI IN ASSENZA DI SIGNIlCATIVA TOSSICITË 5LTERIORI STUDI SONO NECESSARI PER VALUTARE LA REALE EFlCACIA DI QUESTO NUOVO TRATTAMENTO ANCHE IN ASSOCIAZIONE CON LA CHEMIOTERAPIA ) RISULTATI PRELIMINARI SUGGERISCONO UNA MAGGIORE EFlCACIA DELLA COMBINAZIONE RISPETTO ALLUTILIZZO COME MONOTERAPIA 3TUDI SPERIMENTALI SONO IN CORSO SULLIMPIEGO CLINICO DELLANTICORPO MONOCLONALE ANTI #$ #AMPATH ( IN CONSIDERAZIONE DELLA PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE ESPRIMONO IL #$AD ELEVATA INTENSITË )L TRATTAMENTO AD ALTE DOSI SEGUITO DA TRAPIANTO AUTOLOGO O ALLOGENICO RAPPRESENTA UNA OPZIONE TERAPEUTICA PER I PAZIENTI IN GIOVANE ETË E CON PROGNOSI SFAVOREVOLE 6))) &OLLOW UP ) PAZIENTI CON -7 RICHIEDONO CONTROLLI CLINICI E DI LABORATORIO ATTI A VALUTARE LA PERCENTUALE DELLA COMPONENTE MONOCLONALE E LINlLTRATO MIDOLLARE CON PERIODICITË VARIABILE A SECONDA DELLO STATO DI MALATTIA E DEL TIPO DI STRATEGIA TERAPEUTICA EVENTUALMENTE IMPOSTATA -ALATTIA DELLE CATENE PESANTI ,A MALATTIA DELLE CATENE PESANTI Ò UN DISORDINE PROLIFERATIVO DEI LINFOCITI " CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE COSTITUITA DA CATENE PESANTI ISOLATE CHE POSSONO COMPARIRE NEL SIERO NELLE URINE O IN ENTRAMBI )N BASE AL TIPO DI CATENA PESANTE COINVOLTA SI DISTINGUONO LA MALATTIA DELLE CATENE J LA MALATTIA DELLE CATENE DE LA MALATTIA DELLE CATENE P ) -ALATTIA DELLE CATENE D ! %PIDEMIOLOGIA )NCIDENZA ,A MALATTIA DELLE CATENE DÒ LA MALATTIA DA CATENE PESANTI PIá FREQUENTE NE SONO STATI DESCRITTI CASI LA MAGGIOR PARTE DEI QUALI NEL -EDITERRANEO E NEI PAESI DEL -EDIO /RIENTE 0ER TALE MOTIVO QUESTA PATOLOGIA Ò DENOMINATA ANCHE LINFOMA MEDITERRANEO %TË ² PIá FREQUENTE NELLA TERZA DECADE DI VITA MA Ò STATA OSSERVATA ANCHE NEI BAMBINI E NEGLI ANZIANI 3ESSO 0REDILIGE LEGGERMENTE IL SESSO MASCHILE CHE RISULTA COLPITO NEL DEI CASI 2AZZA .ON SI Ò NOTATA RESTRIZIONE PER GRUPPI ETNICI " %TIOLOGIA ,A CAUSA DI QUESTA PATOLOGIA Ò SCONOSCIUTA ANCHE SE VARI STUDI SONO STATI CONDOTTI PER IDENTIlCARE I FATTORI CHE NE FAVORISCONO LINSORGENZA &ATTORI AMBIENTALI ED INFETTIVI )L RISCONTRO IN PAZIENTI CON BASSO LIVELLO SOCIO ECONOMICO E IN PRECARIE CONDIZIONI IGIENICHE FANNO SUPPORRE CHE QUESTA MALATTIA SIA UNA PATOLOGIA MULTIFATTORIALE NELLA CUI PATOGENESI SVOL GANO UN RUOLO PREPONDERANTE AGENTI AMBIENTALI PROBABILMENTE DI NATURA INFETTIVA CHE ESERCITANO LA LORO INmUENZA SUI PAZIENTI lN DALLA PRIMA IN FANZIA &INORA NON SONO STATI IDENTIlCATI MICRORGANISMI PATOGENI SPECIlCI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
µ POSSIBILE PERÛ CHE I LIPOPOLISACCARIDI BATTERICI LA LECITINA DELLA DIETA LE ENTEROTOSSINE DI 6IBRIO CHOLERAE I VIRUS ONCOGENI E LASBESTO ESERCITINO SUI CLONI LINFOCITARI UNA STIMOLAZIONE TALE DA FAVORIRE LINSORGENZA DELLA MALATTIA $UBBIO Ò ANCHE IL RUOLO DEL VIRUS DI %PSTEIN "ARR ISOLATO IN ALCUNI PAZIENTI CON MALATTIA DEL PICCOLO INTESTINO &ATTORI GENETICI !LCUNI AUTORI HANNO DESCRITTO UNA ASSOCIAZIONE CON GLI ANTIGENI DEL SISTEMA (,! !7 E " SEBBENE NON SIANO STATI EVIDENZIATI CASI FAMILIARI !NOMALIE CROMOSOMICHE 3ONO STATE DESCRITTE ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO CHE COMPORTANO UN RIARRANGIAMENTO Q E UNA ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA DEI GENI PER LE CATENE PESANTI DELLE )G # 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE )N TUTTI I CASI STUDIATI LA CATENA DCOINVOLTA NEL PROCESSO PATOLOGICO APPARTIENE ALLA SOTTOCLASSE D HA UN PESO MOLECOLARE COMPRESO TRA I E I K$ ED UNA LUNGHEZZA PARI ALLA METË O AI ¢ DELLE CATENE DNORMALI IN CONSEGUENZA DI UNA DELEZIONE CHE COINVOLGE IL DOMINIO VARIABILE ED IL PRIMO DOMINIO COSTANTE $ $IAGNOSI !SPETTI CLINICI $AL PUNTO DI VISTA CLINICO SI DISTINGUONO DUE FORME DELLA MALATTIA DELLE CATENE D UNA FORMA INTESTINALE ED UNA FORMA RESPIRATORIA ,A FORMA INTESTINALE SI MANIFESTA CON UNA SINDROME DA MALASSORBIMENTO CARATTERIZZATA DA DIARREA STEATORREA PERDITA DI PESO %SSA Ò LA CONSEGUEN ZA DI UNA INlLTRAZIONE NEOPLASTICA DELLA MUCOSA INTESTINALE CON O SENZA COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI PERIAORTICI E MESENTERICI $AL PUNTO DI VI STA ISTOLOGICO LA MALATTIA DA CATENE DNELLA SUA FORMA INTESTINALE VIENE CONSIDERATA COME UNA MALATTIA IMMUNOPROLIFERATIVA DEL PICCOLO INTESTINO DA CLASSIlCARSI COME UN SOTTOTIPO DEI LINFOMI -!,4 )STOLOGICAMENTE SE NE POSSONO DISTINGUERE TRE STADI UNO STADIO ! CON INlLTRAZIONE DELLA LAMINA PROPRIA AD OPERA DI LINFOCITI E PLASMACELLULE MATURE UNO STADIO " IN CUI PLASMACELLULE LINFOPLASMACELLULE ATIPICHE E CELLULE LINFOIMMUNO BLASTICHE INlLTRANO LA PARETE INTESTINALE lNO ALLA SOTTOMUCOSA CON ATROlA TOTALE O SUBTOTALE DEI VILLI UNO STADIO # CORRISPONDENTE AD UN LINFOMA IMMUNOBLASTICO ULCERATO O INlLTRANTE )L RAPPORTO CON INFEZIONI CRONICHE BATTERICHE O PARASSITARIE FA SUPPORRE CHE LA NEOPLASIA SIA LEVOLUZIONE DI UNO STATO DI STIMOLAZIONE ANTIGENICA PROLUNGATA CON IL SISTEMA SECRETORIO DI TIPO )G! ,A LOCALIZZAZIONE POLMONARE Ò RARA ED Ò CARATTERIZZATA DA INlLTRATI PARENCHIMALI DIFFUSI CON O SENZA COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI MEDIASTINICI %SAMI DIAGNOSTICI A 3TUDIO DELLE PROTEINE SIERICHE E URINARIE ,A COMPONENTE MONO CLONALE Ò COMPOSTA DA CATENE DLIBERE .EL DEI CASI IL PATTERN ELETTROFORETICO Ò NORMALE E NEL RIMANENTE Ò PRESENTE UNA BANDA MONOCLONALE A CARATTERISTICA MIGRAZIONE ANODICA NELLA REGIONE D O E ,A PROTEINURIA DI "ENCE *ONES Ò IN GENERE NEGATIVA B 3TUDIO DEL MIDOLLO OSSEO ,INlLTRAZIONE DEL MIDOLLO Ò MOLTO RARA ED Ò COSTITUITA DA UNA POPOLAZIONE POLIMORFA DI LINFOCITI PLASMACELLULE ELEMENTI LINFOPLASMOCITOIDI C %NDOSCOPIA ,E LESIONI INTESTINALI INTERESSANO PER LO PIá IL DUODENO ED IL DIGIUNO E VANNO STUDIATE MEDIANTE ENDOSCOPIA ACCOMPAGNATA DA PRELIEVI BIOPTICI MULTIPLI ALLO SCOPO DI POTER DElNIRE LO STADIO DELLA MALATTIA
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D 3TUDIO DELLE ALTERAZIONI METABOLICHE ,A LOCALIZZAZIONE GASTROENTERICA DI MALATTIA PROVOCA DElCIT NELLASSORBIMENTO DELLA VITAMINA " DEL CALCIO E DEL MAGNESIO % 0ROGNOSI )N ASSENZA DI TERAPIA IL DECORSO DELLA MALATTIA DA CATENE DDÒ GENE RALMENTE PROGRESSIVO E FATALE ANCHE SE SONO STATI DESCRITTI CASI DI REMISSIONE SPONTANEA CLINICA ED IMMUNOLOGICA & 4ERAPIA )L TRATTAMENTO VARIA IN FUNZIONE DELLO STADIO ISTOLOGICO I PAZIENTI CON MALATTIA ALLO STADIO ! VENGONO TRATTATI CON UNA TERAPIA ANTIBIOTICA ORALE PER LO PIá METRONIDAZOLO E AMPICILLINA O TETRACICLINE NEI PAZIENTI CON MALATTIA ALLO STADIO " O # COSÖ COME NEI PAZIENTI ALLO STADIO ! NON RESPONSIVI ALLA TERAPIA ANTIBIOTICA Ò INVECE NECESSARIO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO COMBINATO CON CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINA VINCRISTINA E PREDNISONE ) PAZIENTI CON MALATTIA DISSEMINATA IN ETË NON AVANZATA DOVREBBERO ESSERE CANDIDATI AL TRA PIANTO AUTOLOGO DI MIDOLLO OSSEO 0URTROPPO Ò DIFlCILE VALUTARE QUALE POSSA ESSERE IL TRATTAMENTO OTTIMALE PER QUESTI PAZIENTI PER LA RARITË DELLA MALATTIA PER IL LIMITATO NUMERO DI CASI COMPRESI NEI VARI STUDI CONDOTTI E PER LE POCHE INFORMAZIONI lNORA OTTENUTE NEI FOLLOW UP A LUNGO TERMINE ' &OLLOW UP ) PAZIENTI CON MALATTIA DELLE CATENE DVANNO SOTTOPOSTI A CONTROLLI PERIODICI CHE DEVONO COMPRENDERE LA RICERCA DELLE CATENE PESANTI D LO STUDIO RADIOLOGICO DELLO SCHELETRO LESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA CON BIOPSIA E QUANDO NECESSARIO LA LAPAROTOMIA ESPLORATIVA 3ONO STATE OSSERVATE RICADUTE IN PAZIENTI TRATTATI ANCHE A DISTANZA DI MOLTI ANNI DALLA REMISSIONE DI MALATTIA SENZA DIFFERENZE SIGNIlCATIVE TRA I VARI STADI DELLA PATOLOGIA )) -ALATTIA DELLE CATENE J ! %PIDEMIOLOGIA )NCIDENZA (A UNA FREQUENZA INTERMEDIA TRA QUELLA DELLA MALATTIA DELLE CATENE D E QUELLA DELLA MALATTIA DELLE CATENEP Ò STATA DESCRITTA IN TUTTO IL MONDO SENZA IL RILIEVO DI DIFFERENZE SOCIO DEMOGRAlCHE %TË 6IENE DIAGNOSTICATA PER LO PIá IN ETË ADULTA CON UNA MEDIANA DI ANNI MA PUÛ COLPIRE ANCHE I BAMBINI ED I GIOVANI 3ESSO 0REDILIGE ANCHE SE IN MANIERA NON SIGNIlCATIVA IL SESSO MASCHI LE 2AZZA .ON SI APPREZZANO DIFFERENZE TRA LA RAZZA BIANCA E LA RAZZA NERA " %TIOLOGIA #OSÖ COME NELLE ALTRE MALATTIE DA CATENE PESANTI LETIOLOGIA Ò SCONOSCIUTA !LTERAZIONI CROMOSOMICHE )N PAZIENTI STUDIATI SONO STATE RIPORTATE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RAPPRESENTATE PER LO PIá DA ANEUPLOIDIA TRISOMIA DEL E DEL ALTERAZIONI COMPLESSE DEL CARIOTIPO )N PAZIENTE Ò STATO DESCRITTA LATTIVAZIONE DELLONCOGENE . RAS # 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,E CATENE JANOMALE HANNO UN PESO MOLECOLARE COMPRESO TRA I ED I K$ E PRESENTANO UNA DELEZIONE NEL PRIMO DOMINIO COSTANTE ACCOMPAGNATA O MENO DA DELEZIONI DELLA REGIONE VARIABILE E SO STITUZIONI AMINOACIDICHE NELLA REGIONE CHE PRECEDE LA DELEZIONE STESSA ,E CELLULE CHE PRODUCONO QUESTE CATENE NON SECERNONO CATENE LEGGERE ANCHE SE IN ALCUNI CASI ESSE O LORO FRAMMENTI SONO STATI DOCUMENTATI NEL SIERO NELLE URINE NEL CITOPLASMA O SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE COSTITUENTI IL CLONE NEOPLASTICO ,ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA DELLE CATENE PESANTI E LA MANCATA SINTESI DELLE CATENE LEGGERE SONO IL RISULTATO DI ALTERAZIONI MULTIPLE A CARICO DEI RISPETTIVI GENI
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$ $IAGNOSI !SPETTI CLINICI ! DIFFERENZA DI QUELLO CHE AVVIENE NELLA MALATTIA DELLE CATENE DE NELLA MALATTIA DELLE CATENE P LA MALATTIE DELLE CATENE JÒ ESTREMAMENTE POLIMORFA %SSA INFATTI SI PUÛ PRESENTARE COME MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA DISSEMINATA COME MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA LOCALIZZATA OPPURE IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI PUÛ DECORRERE IN MANIERA ASIN TOMATICA .EL DEI PAZIENTI SI OSSERVA UNA LINFOADENOPATIA PERIFERICA GENERALIZZATA CON COINVOLGIMENTO PREVALENTE DEI LINFONODI CERVICALI .EL DEI CASI Ò PRESENTE EPATOMEGALIA NEL SPLENOMEGALIA &REQUENTI SONO LE LOCALIZZAZIONI EXTRA EMOPOIETICHE PER LO PIá A CARICO DELLA CUTE DELLA TIROIDE DELLE PARATIROIDI DELLOROFARINGE E DELLO STOMACO ,E FORME ASINTOMATICHE INVECE POSSONO ASSOCIARSI A DISORDINI AUTOIMMUNI QUALI LARTRITE REUMATOIDE IL ,%3 LE VASCULITI E LANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE 2ARE SONO LE LESIONI OSTEOLITICHE E LINSUFlCIENZA RENALE %SAMI DIAGNOSTICI A 3TUDIO DELLE PROTEINE SIERICHE ED URINARIE ,ELETTROFORESI SIERICA DI SOLITO NON Ò SUGGESTIVA PER UNA GAMMOPATIA MONOCLONALE !LCUNI PA ZIENTI PRESENTANO UN IPOGAMMAGLOBULINEMIA IN ALTRI INVECE Ò EVIDENTE UN PICCO A BASE LARGA SIMIL POLICLONALE LOCALIZZATO NELLA REGIONEE O E ,ANALISI DELLE SOTTOCLASSI DELLE )G MOSTRA UNA PREVALENZA DELLE )G' RISPETTO ALLE )G' E )G' ,A CONCENTRAZIONE DELLA COMPONENTE MONOCLONALE VARIA DA A GD, ,A PROTEINURIA DI "ENCE *ONES Ò GH ,A MOBILITË ELETTROFORETICA DELLE PROTEINE URINARIE Ò IN GENERE LA STESSA DELLE PROTEINE SIERICHE ANCHE SE TALORA SI POSSONO OSSERVARE FRAMMENTI DI CATENE PRIVE DI IMPORTANZA CLINICA CHE MIGRANO IN RE GIONE D E CATENE LEGGERE B %SAME DEL MIDOLLO OSSEO )L MIDOLLO OSSEO APPARE INlLTRATO DA PLA SMACELLULE LINFOCITI ELEMENTI LINFOPLASMOCITOIDI CON QUADRI SPESSO SOVRAPPONIBILI A QUELLI DEGLI ALTRI PROCESSI LINFOPROLIFERATIVI QUALI I LINFOMI LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA IL -- 3PESSO LAGOASPIRATO MIDOLLARE PUÛ RISULTARE NORMALE C %SAME EMOCROMOCITOMETRICO .ELL DEI CASI Ò PRESENTE UNA ANEMIA NORMOCROMICA E NORMOCITICA µ FREQUENTE ANCHE IL RISCON TRO DI UNA GRAVE ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE ASSOCIATA A PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA )L NUMERO DEI LEUCOCITI Ò NORMALE MA SI POSSONO ANCHE OSSERVARE LEUCOCITOSI O LEUCOPENIA CON O SENZA LINFOCITI O PLASMACELLULE ATIPICHE CIRCOLANTI % $ECORSO E PROGNOSI )L DECORSO VARIA DA FORME RAPIDAMENTE PROGRESSIVE CHE PORTANO A MORTE IN POCHE SETTIMANE A FORME ASINTOMATICHE SIMILI ALLE -'53 IN CUI LA COMPONENTE MONOCLONALE RIMANE STABILE NEL TEMPO 3ONO STATI DESCRITTI DUE CASI DI REGRESSIONE SENZA TERAPIA .EL MOMENTO STESSO IN CUI SI STABILISCE UN DISORDINE LINFOPROLIFERATIVO LESAME ISTOLOGICO DEI LINFONODI EVENTUALMENTE COLPITI Ò FONDAMENTALE PER LA DElNIZIONE DELLA PROGNOSI & 4ERAPIA ,E FORME SILENTI NON VANNO TRATTATE lNO ALLA COMPARSA DEI SINTOMI .ELLE MALATTIE DA CATENE PESANTI JASSOCIATE A DISORDINI AUTOIMMUNI SI CURA IL PROCESSO DI BASE .EI LINFOMI A BASSO GRADO SONO STATI OTTENUTI BUONI RISULTATI CON CLORAMBUCIL NELLE FORME A PREVALENZA PLASMOCITOIDE SI PREDILIGE UNA TERAPIA CON MELFALAN E PREDNISONE MENTRE CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA E PRED NISONE SONO LA TERAPIA DELEZIONE DEI LINFOMI PROGRESSIVI ,A SCOMPARSA DELLA
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COMPONENTE MONOCLONALE NON Ò INDICATIVA DI UNA RISOLUZIONE DEL PROCESSO DI BASE COSÖ COME EVENTUALI RIPRESE DI MALATTIA POSSONO NON ESSERE ASSOCIATE ALLA RICOMPARSA DELLA CATENA PESANTE )N GENERALE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA Ò INCOMPLETA E BREVE ' &OLLOW UP ) PAZIENTI CON MALATTIA DELLE CATENE PESANTI JVANNO SEGUITI CON CONTROLLI PERIODICI DELLE PROTEINE SIERICHE ED URINARIE E DEL MIDOLLO PUR NON ESSENDO QUESTE INDAGINI SPECIlCHE PER TALE PATOLOGIA ))) -ALATTIA DELLE CATENE P ! %PIDEMIOLOGIA )NCIDENZA µ UNA PATOLOGIA RARA PER LA QUALE DAL AD OGGI SONO STATI RIPORTATI NELLA LETTERATURA MONDIALE SOLO CASI %TË ) PAZIENTI STUDIATI AVEVANO UNETË COMPRESA TRA I E GLI ANNI CON UNA MEDIANA DI ANNI 3ESSO 3EMBRA ESSERCI UNA LEGGERA PREDILEZIONE PER IL SESSO MASCHILE DAL MOMENTO CHE DEI CASI RIPORTATI ERANO UOMINI E DONNE 2AZZA #OLPISCE PER LO PIá LA RAZZA BIANCA " 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,EZIOLOGIA DELLA MALATTIA DA CATENE PÒ SCO NOSCIUTA %SSA SI ASSOCIA IN DEI CASI STUDIATI A DISORDINI PROLIFERATIVI DEI LINFOCITI E DELLE PLASMACELLULE QUALI IL -- LA -7 LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA ED I LINFOMI )N UN CASO LA PRESENZA DI CATENE PSI ASSOCIAVA A ,%3 )L PESO MOLECOLARE DELLE CATENE PÒ ESTREMAMENTE ELEVATO E VARIA TRA I E I $ALTON PROBABILMENTE PER LA POLIMERIZZAZIONE DELLE CATENE STESSE CHE ALLESAME STRUTTURALE RISULTANO COSTANTEMENTE PRIVE DELLA REGIONE 6 PER ANOMALIE NELLA STRUTTURA O NEL RIARRANGIAMENTO DEL GENE CHE LE CODIlCA # !SPETTI CLINICI %PATOSPLENOMEGALIA LINFOADENOMEGALIA PERIFERICA LESIONI OSTEOLITICHE ED OSTEOPOROTICHE DELLO SCHELETRO SONO GLI ASPETTI CLINICI PIá FREQUENTEMENTE OSSERVATI $ $IAGNOSI ,A DIAGNOSI DI MALATTIA DELLE CATENE PÒ COMPLESSA E SI BASA SUL RISCONTRO DI UNA PROTEINURIA PATOLOGICA COSTITUITA DA FRAMMENTI DI CATENE P IN PAZIENTI CON UN DISORDINE LINFOPROLIFERATIVO 3TUDIO DELLE PROTEINE SIERICHE ED URINARIE )L TRACCIATO ELETTROFORETICO Ò IN GENERE NORMALE TRANNE ALCUNI CASI IN CUI SI OSSERVA UNIMPORTANTE IPOGAMMAGLOBULINEMIA ,A PROTEINURIA DI "ENCE *ONES Ò INVECE POSITIVA NEI DEI PAZIENTI )N ALCUNI CASI LIMMUNOlSSAZIONE E LIMMUNOELET TROFORESI SUL SIERO E SULLE URINE DANNO RISULTATI AMBIGUI ED Ò NECESSARIO RICORRERE ALLA GEL ELETTROFORESI BIDIMENSIONALE %SAME DEL MIDOLLO OSSEO ,AGOASPIRATO MIDOLLARE EVIDENZIA UN AUMENTATO NUMERO DI LINFOCITI E PLASMACELLULE 1UESTE ULTIME IN PIá DEL DEI CASI APPAIONO VACUOLATE %SAME EMOCROMOCITOMETRICO ,ANEMIA Ò FREQUENTE MENTRE SONO RARI LA LINFOCITOSI PERIFERICA E LA TROMBOCITOPENIA 3TUDIO RADIOLOGICO DEI PRINCIPALI SEGMENTI SCHELETRICI µ lNALIZZATO AD EVIDENZIARE LE LESIONI OSSEE PRESENTI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI % $ECORSO E PROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON MALATTIA DELLE CATENE PVARIA DA MESE A ANNI CON UNA MEDIANA DI MESI )N UN PAZIENTE SI Ò OSSERVATA LA SCOMPARSA DELLE CATENE PE LA REMISSIONE SPONTANEA DELLA MA LATTIA DOPO ANNI DALLA DIAGNOSI ,A MALATTIA PUÛ DECORRERE PER ANNI COME UNA GAMMOPATIA MONOCLONALE BENIGNA PRIMA CHE SI SVILUPPI LA NEOPLASIA LINFOPROLIFERATIVA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
& 4ERAPIA .ON ESISTE UN TRATTAMENTO SPECIlCO PER LA MALATTIA DA CATENE ) PAZIENTI APPARENTEMENTE ASINTOMATICI VANNO SEGUITI lNO ALLO SVILUPPO DEL DISORDINE LINFOPROLIFERATIVO IL QUALE SEMBRA GIOVARSI DI UN TRATTAMENTO CHE MIOTERAPICO A BASE DI CORTICOSTEROIDI ED AGENTI ALCHILANTI ' &OLLOW UP ) PAZIENTI AFFETTI DA QUESTA PATOLOGIA VANNO SEGUITI NEL TEMPO SOPRATTUTTO ATTRAVERSO UN ACCURATO STUDIO DELLE PROTEINE URINARIE )6 &ORME RARE ! -ALATTIA DELLE CATENE PNON SECERNENTE ,A PROTEINURIA DI "ENCE *ONES Ò NEGATIVA LELETTROFORESI Ò NORMALE MA MEDIANTE IMMUNOmUORESCENZA Ò POSSIBILE DIMOSTRARE LA PRESENZA DELLE CATENE PSULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI E DELLE PLASMACELLULE DEL SANGUE PERIFERICO O DEL MIDOLLO .ON PRESENTA ASPETTI CLINICI CONTRADDISTINTIVI " -ALATTIA DELLE CATENE G 6ILPO ET AL HANNO DESCRITTO UN PAZIENTE CON INSUFl CIENZA RENALE ED ASPETTI DI MIELOMA MULTIPLO ASSOCIATI ALLA PRESENZA DI CATENE GO DI LORO FRAMMENTI !MILOIDOSI #ON IL TERMINE AMILOIDOSI SI INDICA UN GRUPPO ETEROGENEO DI DISORDINI CARATTERIZZATI DALLA DEPOSIZIONE EXTRACELLULARE DI PROTEINE ANOMALE CON PROPRIETË TINTORIALI PATOGNOMONICHE LE QUALI INTERFERISCONO CON LA STRUTTURA E LA FUNZIONE DEI TESSUTI ,AMILOIDOSI PUÛ ESSERE EREDITARIA O ACQUISITA LOCALIZZATA O SISTEMICA -ENTRE ACCUMULI LOCALIZZATI DI AMILOIDE POSSONO ESSERE UN REPERTO ACCIDENTALE IN CORSO DI AUTOPSIA SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI ANZIANI LAMILOIDOSI SISTEMICA Ò IN GENERE PROGRESSIVA E FATALE ) 3TRUTTURA DELLAMILOIDE ,AMILOIDE CHE MACROSCOPICAMENTE SI PRESENTA COME UNA SOSTANZA DI ASPETTO OMOGENEO E AMORFO RESISTENTE ALLA PROTEOLISI ED ALLA FAGOCITOSI HA PROPRIETË TINTORIALI TALI DA PERMETTERNE IL RICONOSCIMENTO $OPO COLORAZIONE CON ROSSO CONGO INFATTI ESSA ASSUME UNA COLORAZIONE VARIABILE DALLARANCIO AL ROSSO MATTONE APPREZZABILE AL MICROSCOPIO OTTICO ED UNA CARATTE RISTICA BIRIFRANGENZA VERDE VALUTABILE AL MICROSCOPIO A LUCE POLARIZZATA !LLESAME ULTRASTRUTTURALE OLTRE IL DELLAMILOIDE Ò FORMATA DA lBRILLE RIGIDE LINEARI AGGREGATE TRA DI LORO MA NON ANASTOMIZZATE CON DIAMETRO DI CIRCA E LUNGHEZZA VARIABILE /GNI lBRILLA Ò A SUA VOLTA COSTITUITA DA DUE SUBUNITË O lLAMENTI DEL DIAMETRO DI SEPARATI TRA LORO DA UNO SPAZIO CHIARO 1UESTE lBRILLE IDENTICHE PER STRUTTURA HANNO UNA COMPOSIZIONE CHIMICA VARIABILE NEI DIVERSI TIPI DI AMILOIDOSI .EI PAZIENTI CON DISCRASIE PLASMACELLULARI LA COMPO NENTE PROTEICA DESIGNATA CON !, Ò COSTITUITA DA CATENE LEGGERE DI )G INTATTE O FRAMMENTATE NEI PAZIENTI CON MALATTIE INlAMMATORIE CRONICHE LAMILOIDE DElNITA !! Ò COSTITUITA DA PROTEINE DELLA FASE ACUTA NORMALMENTE AUMENTATE IN QUESTE CONDIZIONI MENTRE NEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE I DEPOSITI DI AMILOIDE DElNITA E - SONO COSTITUITI DALLA E MICROGLOBULINA ! SECONDA DELLE DIFFERENTI VARIETË BIOCHIMICO CLINICHE LA COMPONENTE lBRILLARE PUÛ ESSERE IDENTICA AL SUO PRECURSORE O DERIVARE DA ESSO PER PROTEOLISI E QUINDI CORRISPONDERE AD UNA SUA SPECIlCA PORZIONE )N ALCUNI CASI IL PRECURSORE lBRILLARE Ò DI NATURA PATOLOGICA E PUÛ ADDIRITTURA NON ESSERE CONOSCIUTO ) DEPOSITI DI AMILOIDE OSSERVATI NELLE DIVERSE CONDIZIONI CONDIVIDONO OLTRE ALLA STRUTTURA E lBRILLARE LA PRESENZA DI DUE COSTITUENTI RAPPRESENTATI DALLA COMPONENTE 0 E DAI GLICOSAMMINOGLICANI '!' ,A COMPONENTE 0 DERIVA DAL PRECURSORE SIERICO DELLAMILOIDE UNA GLICOPROTEINA CIRCOLANTE ESTREMAMENTE STABILE E RESISTENTE ALLAZIONE DELLE PROTEINASI QUESTA LEGA IN MANIERA CALCIO DIPENDENTE LE lBRILLE E SEMBRA CONTRIBUIRE IN VIVO ALLA STA
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BILITË DEI DEPOSITI )L RUOLO DEI '!' PRESENTI PER LO PIá SOTTO FORMA DI EPARAN E DERMATANSOLFATO Ò INVECE ANCORA SCONOSCIUTO VARI STUDI HANNO PERÛ DIMOSTRATO CHE OLTRE AD ESSERE SITO DI LEGAME PER IL PRECURSORE SIERICO DELLAMILOIDE ESSI POTEREBBERO AVERE UN RUOLO lBRILLOGENICO )) #LASSIlCAZIONE .EL TEMPO SONO STATI PROPOSTI VARI TIPI DI CLASSIlCAZIONE QUELLA ATTUALMENTE PIá UTILIZZATA DISTINGUE FORME LOCALIZZATE IN CUI I DEPOSITI DI AMILOIDE POSSONO ESSERE LIMITATI AD UN SOLO ORGANO CUTE CUORE CERVELLO O A UNA FORMA ZIONE PATOLOGICA TUMORI DELLA TIROIDE DELLIPOlSI DEL PANCREAS SENZA TENDENZA ALLA GENERALIZZAZIONE E FORME SISTEMICHE IN CUI VENGONO COINVOLTI VARI ORGANI E TESSUTI CON TENDENZA ALLA DIFFUSIONE DEL PRECURSORE PATOLOGICO .ELLAMBITO DELLE FORME SISTEMICHE VENGONO RICONOSCIUTE CINQUE VARIETË CHE DIFFERISCONO TRA DI LORO PER IL TIPO DI PROTEINA CHE COSTITUISCE LE lBRILLE E PER I QUADRI CLINICI ASSOCIATI ALLA SPECIlCA PROTEINA lBRILLARE ESSI SONO LAMILOIDOSI !, LAMILOIDOSI !! LAMILOIDOSI ASSOCIATA A DIALISI A LUNGO TERMINE !( LAMILOIDOSI SENILE E LAMILOIDOSI EREDITARIA O FAMILIARE ,AMILOIDOSI !, PUÛ A SUA VOLTA ESSERE DISTINTA IN AMILOIDOSI PRIMARIA E AMILOIDOSI ASSOCIATA A DISCRASIE IMMUNOCITARIE #LASSICAMENTE VENIVANO SEGNALATE COME LOCALIZZAZIONI ELETTIVE NELLAMILOIDOSI PRIMARIA IL CUORE LA LINGUA IL TRATTO GASTROENTERICO I NERVI E LA CUTE MENTRE SEDI PREFERENZIALI DI DEPOSITO NELLAMILOIDOSI SECONDARIA A PATOLOGIE PREESISTENTI ERANO CONSIDERATE IL FEGATO I RENI E LA MILZA )N REALTË NON SI SONO DIMOSTRATE CONSISTENTI DIFFERENZE DI DISTRIBUZIONE DORGANO NELLE VARIE FORME DI AMILOIDOSI ))) 0ATOGENESI 3EBBENE MOLTI ASPETTI DELLA FORMAZIONE DELLA DEPOSIZIONE E DELLA PERSISTENZA DELLE lBRILLE DI AMILOIDE NON SIANO BEN CHIARI ALCUNI FATTORI SI SONO DI MOSTRATI ESSENZIALI NELLA PATOGENESI DI QUESTA MALATTIA #ONDIZIONE INDISPENSABILE PER LINSTAURARSI DELLA AMILOIDOSI Ò LA PRODUZIONE DI UN PRECURSORE lBRILLOGENICO DI SOLITO ALTERATO NELLA STRUTTURA O NELLA CONCENTRAZIONE LA CUI DEPOSIZIONE A LIVELLO DEI TESSUTI SUPERA DI GRAN LUNGA LA CAPACITË DI MOBILIZZAZIONE ,A STRUTTURA PRIMARIA DEL PRECURSORE Ò SENZA DUBBIO IL DETERMINANTE MAGGIORE PER LA SUA AMILOGENICITË E SEBBENE OCCASIONALMENTE SI POSSANO RINVENIRE NELLAMILOIDE MOLECOLE INTATTE DEL PRECURSORE NORMALMENTE LE lBRILLE SONO COSTITUITE DA FRAMMENTI OTTENUTI A SEGUITO DI CLIVAGGIO PROTEOLITICO IL MOMENTO ESATTO IN CUI AVVIENE IL CLIVAGGIO CON FORMAZIONE DELLE lBRILLE NON Ò NOTO COSÖ COME NON SONO CHIARI I FATTORI GENETICI EO AMBIENTALI CHE GOVERNANO LA DISTRIBUZIONE ANATOMICA E GLI EFFETTI CLINICI DEI DEPOSITI E PERCHÏ CERTE FORME DI AMILOIDE SI DEPOSITANO IN ALCUNI INDIVIDUI E NON IN ALTRI 0ER ESEMPIO SOLO UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON MALATTIE INlAMMATORIE CRONICHE SVILUPPANO LAMILOIDOSI !! ED IN GENERE ESSA TENDE A PRESENTARSI IN UN PERIODO DI TEMPO VARIABILE DAI MESI AD ALCUNE DECADI DAL MOMENTO DELLINSORGENZA DELLA MALATTIA DI BASE )N ESPERIMENTI CONDOTTI SU TOPI SOTTOPOSTI A STIMOLI INlAMMATORI LAMILOIDOSI !! SI SVILUPPA DOPO SETTI MANE IL PERIODO DI LATENZA PUÛ ESSERE RIDOTTO A GIORNI INIETTANDO UN ESTRATTO TESSUTALE DI AMILOIDE ,A NATURA DI QUESTO FATTORE FAVORENTE LAMILOIDOSI !%& NON Ò ANCORA NOTA MA Ò PROBABILE CHE ESSO INDUCA LATTIVITË DEI PRECURSORI DELLE lBRILLE FAVORENDO AD ESEMPIO LASSUNZIONE DI UNA CONFORMAZIONE AMILOIDOGE NETICA 0OICHÏ LE STESSE lBRILLE DI AMILOIDE HANNO UNA ATTIVITË !%& INTRINSECA LA CONDIZIONE NECESSARIA PER LA FORMAZIONE DELLAMILOIDE IN VIVO POTREBBE ESSERE LA FORMAZIONE DI UN PICCOLO DEPOSITO PRIMARIO IL QUALE IN PRESENZA DI PRECURSORE STIMOLEREBBE LA DEPOSIZIONE DI ULTERIORI lBRILLE ) DEPOSITI DI AMILOIDE UNA VOLTA FORMATISI TENDONO PROGRESSIVAMENTE AD AUMENTARE .ELLE FORME SISTEMICHE LA DEPOSIZIONE PER QUANTO GENERALIZZATA COLPISCE IN MANIERA PARTICOLARE ALCUNI
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ORGANI QUALI IL RENE LA MILZA ED IL FEGATO NEL RENE VIENE COLPITO PRECOCEMENTE IL GLOMERULO A COMINCIARE DAL MESANGIO PIá VICINO AL POLO VASCOLARE E SUCCESSIVA MENTE VENGONO COINVOLTI I VASI ED IL CONNETTIVO INTERTUBULARE NELLA MILZA SI PUÛ AVERE UN INTERESSAMENTO PREVALENTE DEI FOLLICOLI O UNA FORMA DIFFUSA ALLA POLPA ROSSA NEL FEGATO LA DEPOSIZIONE INIZIA NEGLI SPAZI DI $ISSE E SI ESTENDE POI IN TUTTO LORGANO ) DEPOSITI DI AMILOIDE PROBABILMENTE ESERCITANO IL LORO EFFETTO PATOLOGICO A CAUSA DELLA LORO PRESENZA lSICA LACCUMULO PROGRESSIVO DISTRUGGE LARCHITETTU RA DEI TESSUTI NORMALI INTERFERISCE CON LE FUNZIONI DORGANO E OCCASIONALMENTE PRODUCE MASSE OCCUPANTI SPAZIO µ POSSIBILE PERÛ CHE LAMILOIDE ABBIA ANCHE UN EFFETTO CITOTOSSICO E CHE IN ALCUNE CONDIZIONI ESERCITI LA PROPRIA AZIONE LESIVA ATTRAVERSO QUESTO MECCANISMO )N PASSATO VARIE OSSERVAZIONI AVEVANO SUGGERITO CHE I DEPOSITI DI AMILOIDE FOSSERO IN QUALCHE MODO INERTI E QUESTO CONCETTO ERA STATO ALIMENTATO DALLA DIMOSTRAZIONE IN VITRO DI UNA RESISTENZA DI TALE SOSTANZA ALLA DEGRADAZIONE PROTEOLITICA )L FATTO CHE I DEPOSITI DI AMILOIDE REGREDISCANO IN VIVO QUANDO LA CONCENTRAZIONE DEL PRECURSORE DIMINUISCE SUGGERISCE CHE I DEPOSITI DI AMILOIDE SIANO NON INERTI MA IN UNO STATO DI TURNOVER DINAMICO E CHE NELLE PATOLOGIE NON TRATTATE LA PERCENTUALE DI DEPOSIZIONE ECCEDA LA CAPACITË DI RIMOZIONE )6 3INDROMI CLINICHE DELLAMILOIDOSI ! !MILOIDOSI REATTIVA !! ,AMILODOSI !! PUÛ COMPLICARE TUTTI I PROCESSI PATOLOGICI CHE STIMOLANO PER LUNGHI PERIODI UNA RISPOSTA DI FASE ACUTA %SSA SI OSSERVA PER LO PIá NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE MA PUÛ ESSERE AS SOCIATA ANCHE AD ALTRE MALATTIE INlAMMATORIE CRONICHE E DISORDINI NEOPLASTICI )N 'RAN "RETAGNA IL DEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE E ARTRITE CRONICA GIOVANILE SONO AFFETTI DA TALE CONDIZIONE 0ER RAGIONI NON CHIARE LINCIDENZA Ò PIá BASSA NEGLI 53! E PIá ALTA NELL%UROPA CENTRALE E NELLA 3CANDINAVIA 2ARO Ò IL RISCONTRO DI AMILOIDOSI !! NEI PAZIENTI CON ,%3 E COLITE ULCEROSA PER LA MODESTA RISPOSTA DI FASE ACUTA CHE SI OSSERVA IN QUESTE CONDIZIONI ,AMILOIDE !! DERIVA DA UNA PROTEINA DI FASE ACUTA 3!! LA QUALE Ò UNA APOLIPOPROTEINA AD ALTA DENSITË ($, PRODOTTO POLIMORlCO DI UN GRUPPO DI GENI LOCALIZZATO SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA E SINTETIZZATA DAGLI EPATOCITI SOTTO LA REGOLAZIONE TRASCRIZIONALE DI ALCUNE CITOCHINE QUALI L), L), E IL 4.& $OPO LA SECREZIONE LA 3!! VIENE RAPIDAMENTE ASSOCIATA CON L($, DAL QUALE STACCA IL FRAMMENTO !PO!) ,A SUA CONCENTRAZIONE NORMALE Ò DI CIRCA MG, E PUÛ RAGGIUNGERE MG, A ORE DA UNO STIMOLO ACUTO !LTI LIVELLI DI 3!! SONO IL REQUISITO FONDAMENTALE PER LACCUMULO DI AMILOIDE !! MA Ò SCONOSCIUTO IL MOTIVO PER CUI SOLO UNA PICCOLA PERCENTUALE DI INDIVIDUI CON PERSISTENTE RISPOSTA DI FASE ACUTA SVILUPPANO LAMILOIDOSI 3EBBENE IL SUO RUOLO lSIOLOGICO SIA SCONOSCIUTO 3!! Ò USATA COME MARCATORE NELLE INlAMMAZIONI INFEZIONI NELLE MALATTIE NECROTICO NEOPLASTICHE ED Ò UN MARCATORE PARTICOLARMENTE SENSIBILE NELLE REAZIONI DI RIGETTO RENALE IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON CICLOSPORINA ! )L MONITORAGGIO DALLA 3!! Ò FONDAMENTALE NEI PAZIENTI CON AMILOIDOSI !! DAL MOMENTO CHE LA SUA RIDUZIONE Ò ESSENZIALE PER UN DECREMENTO DELLA DEPOSIZIONE DI SOSTANZA AMILOIDE ,A DEPOSIZIONE DI AMILOIDE !! Ò SISTEMICA E PUÛ DECORRERE IN FORMA ASINTOMATICA OPPURE PRESENTARSI CON SEGNI E SINTOMI DI SOFFERENZA RENALI QUALI PROTEINURIA NON SE LETTIVA SINDROME NEFROSICA INSUFlCIENZA RENALE 3ONO RARI INVECE EMATURIA DIFETTI TUBULARI CALCIlCAZIONI RENALI )L RENE Ò IN GENERE DI DIMENSIONI NORMALI MA POTREBBE ESSERE AUMENTATO O NEI CASI AVANZATI RIDOTTO ,INSUFlCIENZA
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RENALE CRONICA Ò CAUSA DI MORTE NEL DEI PAZIENTI SEBBENE LEVOLUZIONE CLINICA NON SIA PREVEDIBILE )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI ACCANTO AI DEPOSITI RENALI Ò PRESENTE UN COINVOLGIMENTO DI FEGATO E MILZA SENZA DI SFUNZIONE DORGANO ,A MILZA PUÛ ESSERE INTERESSATA PRECOCEMENTE NEL CORSO DELLA MALATTIA NON Ò DI SOLITO PALPABILE E PUÛ SVILUPPARE UN IPOSPLENISMO )L SURRENE Ò INlLTRATO ESTENSIVAMENTE IN UN TERZO DEI CASI IL FEGATO IN UN QUARTO MA LA FUNZIONE DI ENTRAMBI QUESTI ORGANI VIENE CONSERVATA lNO AGLI STADI AVANZATI DELLA MALATTIA )L PROLUNGAMENTO DELLA VITA MEDIA DEI PAZIENTI AFFETTI DA AMILOIDOSI PERMETTE OGGI DI OSSERVARE CON MAGGIOR FREQUENZA IL COINVOLGIMENTO DEL CUORE E DEGLI INTESTINI PER LO PIá TARDIVO E RARAMENTE SINTOMATICO ,INCIDENZA DELLA AMILOIDOSI !! AUMENTA CON LA DURATA DELLA FASE DI PLATEAU DELLA MALATTIA DI BASE %SSA SI PUÛ SVILUPPARE IN UN PERIODO CHE VARIA DAI MESI AI ANNI DALLA DIAGNOSI DI ARTRITE REUMATOIDE 3E NON CÒ UNA REMISSIONE DELLA RISPOSTA DI FASE ACUTA LA PROGNOSI Ò SFAVOREVOLE )L DEI PAZIENTI MUORE DOPO ANNI DALLA DIAGNOSI IL DOPO ANNI ,A DIALISI E IL TRAPIANTO DI RENE POSSONO PREVENIRE LA MORTE PER UREMIA MA LA DEPOSIZIONE EXTRARENALE DI AMILOIDE SPECIALMENTE SE PROGRESSIVA PROCURA A QUESTI PAZIENTI UN ULTERIORE PEGGIORAMENTO DELLA PROGNOSI " !MILOIDOSI ASSOCIATA A DISCRASIE IMMUNOCITARIE !MILOIDOSI !, SI PUÛ OSSERVARE IN CORSO DI DISCRASIE CLONALI " CELLULARI QUALI MIELOMA LINFOMA MA CROGLOBULINEMIA E PIá RARAMENTE -'53 )L DEI PAZIENTI CON AMILOIDOSI !, NON PRESENTA EVIDENZA DI GAMMOPATIA MONOCLONALE 3E ESSI NON HANNO UNA STORIA DI MALATTIA INlAMMATORIA CRONICA O DI AMILOIDOSI EREDO FAMILIARE VENGONO CLASSIlCATI COME CASI DI AMILOIDOSI PRIMARIA DOVUTA PROBABILMENTE AD UNA DISCRASIA IMMUNOCITARIA OCCULTA ,A PROTEINA !, DERIVA DELLA PORZIONE . TERMINALE DELLE CATENE LEGGERE DELLE )G MONOCLONALI ED Ò COSTITUITA DA TUTTA O PARTE DELLA REGIONE VARIABILE SEBBENE A VOLTE SIA PRESENTE LINTERA CATENA LEGGERA ,E lBRILLE !, DERIVANO PIá FREQUENTEMENTE DALLA CATENE LAMBDA RISPETTO ALLE CATENE KAPPA ,O STUDIO DI QUESTE lBRILLE HA MOSTRATO LA PRESENZA DI SEQUENZE AMINOACIDICHE ANOMALE CON SOSTITUZIONE DI FRAMMENTI IDROlLI CON FRAMMENTI PROBABILMENTE RESPONSABILI DELLAGGREGAZIONE E DELLINSOLU BILIZZAZIONE DELLE CATENE STESSE ,AMILOGENICITË Ò STATA CONFERMATA IN VIVO INIETTANDO NEL TOPO CATENE LEGGERE ISOLATE DALLAMILOIDE !, 2ECENTEMENTE SONO STATE DESCRITTI CASI DI AMILOIDE SISTEMICA O LOCALIZZATA INDISTINGUIBILI DALLAMILOIDOSI !, IN CUI LE lBRILLE ERANO COSTITUITE DALLE CATENE PESANTI DELLE )G 1UESTA FORMA Ò STATA DElNITA COME AMILOIDE ( ,AMILOIDOSI PRIMARIA E LAMILOIDOSI IN CORSO DI MIELOMA COLPISCONO PER LO PIá I MASCHI CON ETË MEDIANA DI ANNI ) SINTOMI DI PRESENTAZIONE PIá FREQUENTI SONO ASTENIA PERDITA DI PESO EDEMI DECLIVI DISPNEA PARESTESIE VERTIGINI O SINCOPE ,E LOCALIZZAZIONI PREFERENZIALI SONO IL CUORE LA LINGUA IL TRATTO GASTROENTERICO I NERVI E LA CUTE ANCHE SE ALTRI TESSUTI ED ALTRI ORGANI POSSONO ESSERE COINVOLTI E LACCUMULO DI AMILOIDE A LIVELLO DI TALI SEDI DË LUOGO A DIVERSE SINDROMI TRA LORO VARIAMENTE ASSOCIATE .EL DEI CASI LA DEPOSIZIONE DI AMILOIDE A LIVELLO DEL MESANGIO E DELLA MEMBRANA BASALE GLOMERULARE PROVOCA UNA SINDROME NEFROSICA CON PROTEINURIA MASSIVA ,A COMPROMISSIONE CARDIACA Ò RESPONSABILE DI UNO SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO RESISTENTE A TERAPIA ED Ò CAUSA DI MORTE IN CIRCA IL DEI CASI ,A DEPOSIZIONE DI AMILOIDE PUÛ AVVENIRE ANCHE A LIVELLO DELLE ARTERIE CORONARIE CON ANGINA PECTORIS ED INFARTO DEL MIOCARDIO ED A LIVELLO DEI LEMBI VALVOLARI CON CONSEGUENTE VALVULOPATIA
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3EGNO CARATTERISTICO DEL COINVOLGIMENTO DEL TRATTO GASTROENTERICO DEI CASI Ò LA MACROGLOSSIA 3I POSSONO AVERE QUADRI DI COLITE ULCEROSA CON DIARREA E RETTORRAGIA SINDROMI DA MALASSORBIMENTO DISTURBI DELLA MOTILITË SPESSO SECONDARIA A NEUROPATIA AUTONOMICA PERFORAZIONI EMORRAGIE ED OSTRUZIONI .EL DEI CASI VI Ò EPATOMEGALIA MENTRE MENO FREQUENTE Ò LA SPLENOMEGALIA CON SEGNI DI IPOSPLENISMO ED ASPETTO MACROSCOPICO DELLA MILZA A SAGá )N UN QUINTO DEI CASI SI HA POLINEUROPATIA PERIFERICA CON DElCIT SENSITIVO SEGUITO DA DElCIT MOTORIO )L DEPOSITO DI SOSTANZA AMILOIDE A LIVELLO DEI GANGLI SIMPATICI Ò UNO DEI MOTIVI DI IPOTENSIONE ORTOSTATICA ARITMIE E DISORDINI DELLALVO ,A DEPOSIZIONE DI AMILOIDE A LIVELLO DEI TESSUTI MOLLI DEL POLSO DETERMINA UNA COMPRESSIONE DEL NERVO MEDIANO CON SINDROME DEL TUNNEL CARPALE MENTRE LA COMPROMISSIONE CUTANEA SI MANIFESTA CON PETECCHIE ECCHIMOSI PLACCHE NODULI ED ISPESSIMENTI SIMILI A QUELLI DELLA SCLERODERMIA ,AMILOIDOSI AR TICOLARE PUÛ MIMARE LARTRITE REUMATOIDE E LE ARTRITI SIERONEGATIVE MENTRE LINlLTRAZIONE DEI TESSUTI PERIARTICOLARI PUÛ PROVOCARE LA COMPARSA DI MASSE DOLOROSE E COINVOLGERE LE ARTICOLAZIONI )NlNE VI PUÛ ESSERE DIATESI EMORRAGICA LEGATA AD UN DElCIT DEI FATTORI 8 E )8 CON AUMENTO DELLA IPERlBRINOLISI TALORA IL SANGUINAMENTO NON Ò LEGATO A DISORDINI DELLA COAGULAZIONE MA A DEPOSITI INTRAVASALI %SSENDO LAMILOIDOSI UBIQUITARIA E POTENDO INTERESSARE IN MANIERA PIá O MENO MASSIVA QUALSIASI ORGANO E QUALSIASI APPARATO LE SINDROMI lN QUI RIPORTATE NON ESAURISCONO I POSSIBILI QUADRI CLINICI # !MILOIDOSI CORRELATA ALLA DIALISI 1UASI TUTTI I PAZIENTI CON MALATTIA RENALE IN FASE TERMINALE COSTRETTI ALLA DIALISI DA PIá DI ANNI POSSONO SVILUPPARE DEPOSITI DI AMILOIDE COSTITUITI DALLA E MICROGLOBULINA E- ,A E- Ò LA CATENA LEGGERA DELLE MOLECOLE DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË DI PRIMA CLASSE -(# ED Ò PRESENTE SU TUTTE LE CELLULE NUCLEATE GIORNALMENTE NE VENGONO PRODOTTI CIRCA MGKG PER LA MAGGIOR PARTE lLTRATI E CATABOLIZZATI A LIVELLO DEL RENE .EI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE CI SONO DEI DIFETTI DI lLTRAZIONE E DEGRADAZIONE DI QUESTA PROTEINA LA QUALE DI CONSEGUENZA TENDE A PRECIPITARE A LIVELLO DEGLI ORGANI E DEI TESSUTI 3EBBENE SI OSSERVINO AGGREGATI TUBULARI DI AMILOIDE LA DEPOSIZIONE PREVALE A LIVELLO OSTEO ARTICOLARE ED Ò ASSOCIATA CON SINDROME DEL TUNNEL CARPALE DOLORI E RIGIDITË DELLE GRANDI ARTICOLAZIONI COMPARSA DI MASSE CISTI OSSEE E FRATTURE PATOLOGICHE CONDIZIONI CHE INSIEME COSTITUISCONO PROBABILMENTE LA PRINCIPALE CAUSA DI MORTALITË NEI PAZIENTI CON DIALISI A LUNGO TERMINE /CCASIONALMENTE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A DIALISI PERITONEALE E NEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE CRONICA MAI DIALIZZATI SI POSSONO RINVENIRE DEPOSITI PIá ESTESI DI AMILOIDE E- )L SIGNIlCATO CLINICO DI QUESTA FORMA DI AMILOIDE AUMENTA CON LA DURATA DELLA DIALISI E VIRTUALMENTE TUTTI I PAZIENTI CHE SI SOTTOPONGONO A DIALISI DA PIá DI ANNI SOPRATTUTTO SE ANZIANI POSSONO SVILUPPARE QUESTO TIPO DI AMILOIDOSI $ !MILOIDOSI EREDO FAMILIARE 3I TRATTA DI UNA SINDROME AUTOSOMICA DOMINANTE A PENETRANZA INCOMPLETA CHE SI SVILUPPA IN GENERE DOPO LA SECONDA DECADE DI VITA ED Ò FATALE DOPO ANNI DALLA DIAGNOSI SEBBENE IL TRAPIANTO DI FEGATO NE ABBIA MODIlCATO IL DECORSO 1UESTA MALATTIA HA UN INCIDENZA MAGGIORE IN 0ORTOGALLO 'IAPPONE E 3VEZIA MA Ò STATA DESCRITTA IN TUTTO IL MONDO E SEBBENE ALLINTERNO DELLA STESSA FAMIGLIA TENDA A MANTENERE CARATTERISTICHE STABILI SONO STATE NOTATE NELLA POPOLAZIONE CONSIDEREVOLI DIFFERENZE NELLETË DI INSORGENZA NELLA PERCENTUALE DI PROGRESSIONE E NEL COINVOLGIMENTO DI DIVERSI ORGANI ,AMILOIDOSI EREDO FAMILIARE Ò DOVUTA AD UNA MUTAZIONE DEL
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GENE CHE CODIlCA PER UNA PROTEINA PLASMATICA CONOSCIUTA COME TRANSTIRENINA 442 1UESTA PROTEINA VIENE PRODOTTA NEL FEGATO INTERVIENE NEL TRASPORTO DEGLI ORMONI TIROIDEI E DELLA VITAMINA ! ED HA UNA STRUTTURA ECON INERENTE AMILOGENICITË 5N PICCOLO CAMBIAMENTO DELLA SEQUENZA AMINOACIDICA PUÛ ACCRESCERE QUESTA CARATTERISTICA CON PRECIPITAZIONE A LIVELLO DEI TESSUTI E FOR MAZIONE DI DEPOSITI DI AMILOIDE 3ONO STATE IDENTIlCATE BEN MUTAZIONI A CARICO DEL GENE SUDDETTO LA RELAZIONE TRA QUESTE MUTAZIONI E IL FENOTIPO CLINICO Ò PERÛ ESTREMAMENTE VARIABILE FONDAMENTALE AI lNI DELLA AMILOGENICITË DI QUESTA PROTEINA SEMBRA COMUNQUE ESSERE LA COMPARSA DI UNA SOSTITUZIONE IN UN PUNTO CALDO DELLA SEQUENZA AMINOACIDICA TRA I RESIDUI E $AL PUNTO DI VISTA CLINICO SI DISTINGUONO DUE TIPI DI AMILOIDOSI EREDO FAMILIARE ASSOCIATI A MUTAZIONI DELLA 442 LA PRIMA Ò CARATTERIZZATA DA UNA NEUROPATIA SENSI TIVO MOTORIA PERIFERICA PROGRESSIVA ASSOCIATA A COINVOLGIMENTI DEI VISCERI DEL CORPO VITREO DEL CUORE DEL RENE DELLA TIROIDE DELLA MILZA E DEI SURRENI IN PAZIENTI DI CIRCA ANNI )L SECONDO TIPO INVECE Ò CARATTERIZZATO DA UNO SVILUPPO DI UNA SINDROME DEL TUNNEL CARPALE IN PAZIENTI DI ANNI IL COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA NERVOSO Ò PIá LIMITATO E NON SI HANNO DANNI RENALI )N ALCUNE FAMIGLIE Ò STATA RIPORTATA UNA AMILOIDOSI SISTEMICA SENZA NEUROPATIA AD EREDITË AUTOSOMICA DOMINANTE ,A MAGGIOR PARTE DI QUESTI PAZIENTI ESORDIVA IN ETË ADULTA PRECOCE CON IPERTENSIONE INSUFlCIENZA RENALE COINVOLGIMENTO DEL CUORE DELLA MILZA DEL FEGATO DEL TESSUTO CONNETTIVO DELLE GHIANDOLE ESOCRINE IL DECORSO Ò FATALE SEBBENE POSSA ESSERE RALLENTATO CON TRAPIANTO RENALE O CON DIALISI ,A PROTEINA AMILOIDE IDENTIlCATA IN QUESTE CONDIZIONI Ò UNA VARIANTE DELLA !PO!) DEL LISOZIMA E DELLA CATENA ALFA DEL lBRINOGENO 2IENTRA NEL QUADRO DELLA AMILOIDOSI EREDO FAMILIARE LA FEBBRE FAMILIARE MEDITERRANEA UN DISORDINE AUTOSOMICO RECESSIVO A PATOGENESI SCONOSCIUTA CARATTERIZZATO DA EPISODI DI FEBBRE RICORRENTI DOLORI ADDOMINALI PLEURITE E ARTRITE ASSOCIATE CON UNA RISPOSTA DI FASE ACUTA !LCUNI DI QUESTI PAZIENTI POSSONO SVILUPPARE UNA AMILOIDE !! COME EFFETTO DI UN AUMENTO DELLE PROTEINE DI FASE ACUTA 3I Ò AVANZATA LIPOTESI CHE LA PATOGENESI DELLA FEBBRE FAMILIARE MEDITERRANEA SIA LEGATA ALLASSENZA NEL LIQUIDO PERITONEALE DI UNA PROTEINA CHE INIBISCE IL #A QUESTO COMPONENTE DEL COMPLEMENTO HA UNA ATTIVITË CHEMIOTATTICA POSITIVA SUI GRANULOCITI NEUTROlLI E LASSENZA DEL LINIBITORE CONSENTIREBBE LACCUMULO DI QUESTE CELLULE NELLA CAVITË PERITONEALE OGNI VOLTA CHE IL COMPLEMENTO VIENE ATTIVATO CON CONSEGUENTE INNESCO DI UNA CASCATA CITOCHINICA RESPONSABILE DEI SEGNI E SINTOMI DI QUESTA MALATTIA % !MILOIDOSI SENILE SISTEMICA .EL DEI PAZIENTI IN TARDA ETË SONO STATI INDIVIDUATI DEPOSITI DI AMILOIDE A CARICO DEL CUORE DEI VASI DEI MUSCOLI LISCI E STRIATI DELLE PAPILLE RENALI E DEI SETTI ALVEOLARI COSTITUITI DA PROTEINE 442 NORMALI )L CERVELLO NON Ò COINVOLTO IL DECORSO Ò ASINTOMATICO A MENO CHE I DEPOSITI CARDIACI NON SIANO COSÖ ESTESI DA RISULTARE FATALI & !MILOIDOSI LOCALIZZATA ) DEPOSITI DI AMILOIDE LOCALIZZATI IN PARTICOLARI ORGANI SI RISCONTRANO IN UNA GRANDE VARIETË DI FORME DIFFERENTI E PRESUMIBILMENTE RImETTONO SIA LA PRODUZIONE LOCALE DI PRECURSORI lBRILLARI SIA LE PROPRIETË DI UN PARTICOLARE MICROAMBIENTE ,E LOCALIZZAZIONI MAGGIORI SI OSSERVANO A LIVELLO DELLA CUTE DELLAPPARATO GENITALE E DELLAPPARATO RESPIRATORIO E SONO ASSOCIATE AD AMILOIDOSI DI TIPO !, CON PROLIFERAZIONE LOCALE DI PLASMACEL LULE O CELLULE " ,A RESEZIONE LOCALE DELLE LESIONI AMILOIDOSICHE PUÛ ESSERE CURATIVA
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' !MILOIDOSI CEREBRALE )L CERVELLO ED I VASI CEREBRALI SONO RARAMENTE AFFETTI IN CORSO DI AMILOIDOSI SISTEMICA PERCHÏ LA BARRIERA EMATOENCEFALICA RISULTA DIFlCILMENTE SORMONTABILE PER I PRECURSORI PATOLOGICI PRESENTI EVENTUAL MENTE IN CIRCOLO TUTTAVIA ESSI SONO SITI IMPORTANTI PER LA DEPOSIZIONE LOCALE DI AMILOIDE )L PIá FREQUENTE ED IMPORTANTE TIPO DI AMILOIDOSI CEREBRALE Ò ASSOCIATO CON LA MALATTIA DI !LZEHIMER .ELL!LZEHIMER NELLA SINDROME DI $OWN NELLA AMILOIDOSI CEREBRALE DI $UTCH LAMILOIDE Ï COSTITUITA DALLA PROTEINA BETA FRAMMENTO DI UNA PROTEINA TRANSMEMBRANA AD ALTO PESO MO LECOLARE CODIlCATA SUL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA LA CUI STRUTTURA E FUNZIONI NON SONO ANCORA CHIARE #OME QUESTA PROTEINA IN FORMA AMILOIDE CONTRIBUISCA ALLE DISFUNZIONI CEREBRALI Ò CONTROVERSO MA IL FATTO CHE QUESTA PROTEINA POSSA PRODURRE LA MALATTIA DI !LZEHIMER CON LE STESSE CARATTERISTICHE NEUROPATOLOGICHE DEI CASI SPORADICI SUGGERISCE CHE ESSA SVOLGA UN RUOLO PATOLOGICO IMPORTANTE ,A RECENTE OSSERVAZIONE CHE MUTAZIONI A CARICO DELLE PROTEINE PRESENILI E RESPONSABILI DELL!LZEHIMER FAMILIARE PROVOCANO UN AUMENTO DI QUESTA PROTEINA RAFFORZA LIPOTESI DI UN LEGAME TRA LAMILOIDOSI CEREBRALE E LA PATOGENESI DELLA NEURODEGENERAZIONE )NlNE Ò STATA DESCRITTA UNA ASSOCIAZIONE TRA AMILOIDE E MALATTIA DI #REUTZFELDT *ACOB 'LI AGENTI CHE CAUSANO QUESTA MALATTIA SONO CONOSCIUTI COME PRIONI LA PROTEINA DEI PRIONI Ò UNA MOLECOLA A DISTRIBUZIONE CELLULARE E FUNZIONI SCONOSCIUTE CHE PUÛ MODIlCARE LA PROPRIA CONFORMAZIONE DIVENTANDO COSÖ RESISTENTE ALLAZIO NE DELLE PROTEINASI 1UESTA PROTEINA AGENTE TRASMISSIBILE DELLENCEFALOPATIA SPONGIFORME SI PUÛ AGGREGARE IN lBRILLE AMILOIDI IL MECCANISMO CON CUI ESSA SI ACCUMULA PROVOCANDO LA MALATTIA Ò SCONOSCIUTO ( !MILOIDOSI ENDOCRINA !LCUNI TUMORI DELLE CELLULE !05$ CHE PRODUCONO ORMONI PEPTIDICI SONO CARATTERIZZATI DELLA DISTRIBUZIONE NEL LORO STROMA DI SOSTANZA AMILOIDE PROBABILMENTE COSTITUITA DAGLI STESSI ORMONI DA ESSI SE CRETI .EL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE LE lBRILLE SEMBRANO COSTITUITE DA SUBUNITË DELLA PROCALCITONINA MENTRE NELLINSULINOMA LAMILOIDE Ò FORMATO DA UN PEPTIDE PRODOTTO DALLE CELLULE DI ,ANGERHANS .ON SI SA SE LAMILOIDE SIA RESPONSABILE DEL DIABETE DI TIPO )) PERÛ SI Ò VISTO CHE LA DEPOSIZIONE A LIVELLO DELLE ISOLE NE PROMUOVE LA DISTRUZIONE E DI CONSEGUENZA FAVORISCE LINSORGENZA DELLA PATOLOGIA 6 $IAGNOSI ,A DIAGNOSI DI AMILOIDOSI PUÛ ESSERE DIFlCILE A CAUSA DEGLI ASPETTI CLINICI ESTREMAMENTE VARIABILI ED ASPECIlCI %SSA NORMALMENTE SI BASA SULLA DI MOSTRAZIONE DELLA PRESENZA DI DEPOSITI DI AMILOIDE A LIVELLO DEI TESSUTI A MEZZO DI OPPORTUNE COLORAZIONI E DELLA MICROSCOPIA ELETTRONICA ! $IAGNOSI CLINICA !LCUNI DATI CLINICI POSSONO ESSERE SUGGESTIVI ED AIUTARE NELLA DIAGNOSI DI AMILOIDOSI !D ESEMPIO LA PROTEINURIA IN PAZIENTI CON MA LATTIE INlAMMATORIE CRONICHE O GAMMOPATIA MONOCLONALE POTREBBE ESSERE DOVUTA RISPETTIVAMENTE ALLAMILOIDOSI !! ED !, COSÖ COME SONO ALTAMENTE ORIENTATIVI PER UNA AMILOIDOSI !, LA COMPARSA DI PORPORA INTORNO AGLI OCCHI LA MACROGLOSSIA LA SINDROME DEL TUNNEL CARPALE UNA NEUROPATIA PERIFERICA ED AUTONOMICA E LA CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA ,AMILOIDOSI !! INVECE SE SI ECCETTUA LA COMPARSA DI EPATOSPLENOMEGALIA RARAMENTE PRESENTA ALTRI SEGNI SUGGESTIVI 5NA AMILOIDOSI E- VA INlNE SOSPETTATA IN TUTTI I PAZIENTI CHE ESEGUONO DIALISI DA PIá DI ANNI " $IAGNOSI ISTOLOGICA ,A DIAGNOSI ISTOLOGICA PRESUPPONE IL PRELIEVO DI FRAM MENTI DI TESSUTI A LIVELLO DEI QUALI SI SOSPETTA SI SIA ACCUMULATA LA SOSTANZA
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
AMILOIDE 4ALE PRELIEVO PUÛ ESSERE EFFETTUATO MEDIANTE BIOPSIA O AGOASPIRATO ,A BIOPSIA DEI MAGGIORI ORGANI COINVOLTI ESEMPIO RENE E CUORE DË DI SOLITO RISULTATI POSITIVI MA Ò UNA METODICA INVASIVA E COMPORTA UN CERTO RISCHIO EMORRAGICO LEGATO ALLE ALTERAZIONI DELLA CRASI EMATICA E DEI VASI PRESENTI IN QUESTI PAZIENTI )N ALTERNATIVA Ò POSSIBILE EFFETTUARE UN AGOASPIRATO A LIVELLO DEL GRASSO PERIOMBELICALE DELLA MUCOSA RETTALE E DELLE GHIANDOLE SALIVARI LABIALI QUESTA METODICA Ò DIAGNOSTICA IN PIá DELL DEI PAZIENTI CON AMILOIDOSI SISTEMICA E PERTANTO UN RISULTATO NEGATIVO NON PUÛ ESCLUDERE LA DIAGNOSI ,A PRESENZA DELLAMILOIDE Ò SUGGERITA DALLA COMPARSA DI MATERIALE IALINO AMORFO NELLE SEZIONI DI TESSUTO COLORATE ROUTINARIAMENTE CON EMATOS SILINA EOSINA ,A METACROMASIA CON IL BLU DI TOLUIDINA ED IL VIOLETTO DI METILE E LA 0!3 POSITIVITË EVIDENZIANO LA PRESENZA DI MUCOPOLISACCARIDI ACIDI ,A COLORAZIONE CON ROSSO #ONGO E LA CONSEGUENTE BIRIFRANGENZA VERDE RIMANGONO PERÛ I TEST PATOGNOMONICI PER LA DIAGNOSI DI AMILOIDOSI 0ROCEDURE CHIMICHE E lSICHE ATTE A MODIlCARE LA CONGOlLIA DEI VARI TIPI DI AMILOIDE SONO STATE SUPERATE DALLINTRODUZIONE DELLE TECNICHE DI IMMUNOISTOCHIMICA 1UESTE ULTIME UTILIZZANO ANTISIERI VERSO LE lBRILLE DELLAMILOIDE E DANNO RISULTATI POSITIVI SPECIlCI NELLAMILOIDOSI !! E NELLAMILOIDOSI E- .ELLAMILOIDOSI !, INVECE I DEPOSITI SI COLORANO SOLO NELLA METË DEI CASI USANDO ANTISIERI DIRETTI CONTRO LE CATENE KAPPA O LAMBDA PROBABILMENTE PERCHÏ LE lBRILLE SONO FORMATE DAL DOMINIO VARIABILE . TERMINALE DELLE CATENE LEGGERE CHE SPESSO NON Ò RICONOSCIUTO DAGLI ANTISIERI STANDARD ,A COLORAZIONE IMMUNOISTOCHIMICA PER 442 LE PROTEINE BETA E LE PROTEINE PRIONICHE RICHIEDE INVECE UN PRETRAT TAMENTO PER AUMENTARE LA DISPONIBILITË DELLANTIGENE ,A DIMOSTRAZIONE DEL PRECURSORE SIERICO DELLAMILOIDE Ò SPESSO USATA PER CONFERMARE LA PRESENZA DELLAMILOIDE ED ESCLUDERE ALTRE MALATTIE CON DEPOSITO DI )G ,IMMUNOISTO CHIMICA DA SOLA NON Ò DIAGNOSTICA E VA SEMPRE INTEGRATA CON LA COLORAZIONE CON ROSSO #ONGO # -ICROSCOPIA ELETTRONICA ² UNA METODICA CHE AIUTA A CONFERMARE LA DIA GNOSI DI AMILOIDOSI FORNENDO INFORMAZIONI SULLULTRASTRUTTURA DELLE lBRILLE µ COMUNQUE UN INDAGINE COMPLEMENTARE E DA SOLA NON RISULTA DIAGNOSTICA %SISTONO ALCUNI PROBLEMI LEGATI ALLA DIAGNOSI ISTOLOGICA DELLAMILOIDOSI )N PRIMO LUOGO LA BIOPSIA E SOPRATTUTTO LAGOASPIRATO FORNISCONO PICCOLI CAM PIONI DI TESSUTO E POSSONO DARE SOLO INFORMAZIONI LIMITATE SULLA DISTRIBUZIONE LESTENSIONE E LA STORIA NATURALE DEI DEPOSITI DI AMILOIDE )NOLTRE LESPERIENZA HA MOSTRATO CHE SIA LA COLORAZIONE CON ROSSO #ONGO CHE LIMMUNOISTOCHIMICA POSSONO FORNIRE RISULTATI FALSI POSITIVI E FALSI NEGATIVI $ )NDAGINI NON ISTOLOGICHE ,ECOCARDIOGRAlA BIDIMENSIONALE E L%#' POS SONO FORNIRE INFORMAZIONI RELATIVE A PICCOLI DEPOSITI DI AMILOIDE A LIVELLO DEL MIOCARDIO )N PAZIENTI CON INlLTRAZIONE CARDIACA L%#' MOSTRA UNA RIDUZIONE DEL VOLTAGGIO NELLE VARIE DERIVAZIONI E LA COMPARSA DI UNA ONDA 1 PSEUDO INFARTUALE NELLE DERIVAZIONI PRECORDIALI ,ECOCARDIOGRAlA BIDIMEN SIONALE INVECE METTE IN EVIDENZA UNA IPERTROlA CONCENTRICA DEI VENTRICOLI CON MODIlCAZIONE DELLECOGENICITË % 3CINTIGRAlA CON 3!0 3!0 PRECURSORE SIERICO DELLAMILOIDE MARCATO SI LOCALIZZA RAPIDAMENTE E SPECIlCAMENTE A LIVELLO DEI DEPOSITI DI AMILOIDE IN QUANTITË PROPORZIONALE ALLENTITË DEI DEPOSITI STESSI PERMETTENDO NON SOLO DI EVIDENZIARE LA PRESENZA DEI DEPOSITI MA ANCHE DI QUANTIlCARLI MEDIANTE SCINTIGRAlA 1UESTA TECNICA Ò DIAGNOSTICA NEL DEI CASI DI AMILOIDOSI
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!! E NEL DEI CASI DI AMILOIDOSI !, ED Ò LUNICO METODO CHE PERMETTE DI VALUTARE ACCURATAMENTE LA DISTRIBUZIONE DI AMILOIDE NEI VARI TESSUTI ,A SCINTIGRAlA MEDIANTE 3!0 FORNISCE UNA SERIE DI INFORMAZIONI UTILI RIGUARDANTI LA DISTRIBUZIONE DELLAMILOIDE NELLE DIVERSE FORME DI MALATTIA LA PRESENZA DI DEPOSITI IN TESSUTI NON AGGREDIBILI MEDIANTE BIOPSIA E LA CORRELAZIONE TRA LA QUANTITË DI AMILOIDE PRESENTE E LA DISFUNZIONE DORGANO INOLTRE ESSA PERMETTE LO STUDIO DELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA E DELLA EVENTUALE RISPOSTA ALLA TERAPIA 3!0 RADIOMARCATO LEGA TUTTI I TIPI DI lBRILLE DI AMILOIDE IN MANIERA SPECIlCA E REVERSIBILE NON Ò STATA OSSERVATA UNA RITENZIONE DI 3!0 NEI PAZIENTI SENZA AMILOIDOSI NEI QUALI AL CONTRARIO IL RADIOTRACCIANTE VIENE RAPIDAMENTE CATABOLIZZATO ED ESCRETO )NSCINDIBILE Ò LA COMPLEMENTARITË DELLE INDAGINI SCINTIGRAlCHE CON QUELLE ISTOLOGICHE ED IMMUNOISTOLOGICHE MENTRE CON LA SCINTIGRAlA SI METTE IN EVIDENZA LA DISTRIBUZIONE ANATOMICA DEI DEPOSITI DI SOSTANZA AMILOIDE E SI GIUNGE AD UNA CERTEZZA DELLA DIAGNOSI LISTOLOGIA CON FERMA LA PRESENZA DI SOSTANZA AMILOIDE E LIMMUNOISTOCHIMICA PERMETTE UNA MIGLIORE DElNIZIONE DELLA DIAGNOSI ESSENDO ESSA IN GRADO DI DIFFERENZIARE I VARI TIPI DI lBRILLE AMILOIDI CHE COSTITUISCONO LA SOSTANZA STESSA 6) 0ROGNOSI )L DECORSO DELLAMILOIDOSI SISTEMICA O GENERALIZZATA Ò INESORABILMENTE FATALE ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA IN ASSENZA DI TERAPIA Ò PER QUALUNQUE CLASSE DI AMILOIDOSI INFERIORE AI ANNI 0Iá SPECIlCAMENTE NELLAMILOIDOSI !, I PAZIENTI PRESENTANO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIA DI CIRCA MESI CHE SI RIDUCE A MENO DI MESI SE ALLESORDIO Ò PRESENTE UNA COMPROMISSIONE CARDIACA NELLAMILOI DOSI !! CIRCA IL DEI PAZIENTI COLPITI SOPRAVVIVE A ANNI MA SOLO IL RAGGIUNGE I ANNI DI SOPRAVVIVENZA ,INSUFlCIENZA CARDIACA EO RENALE SONO LE CAUSE PIá FREQUENTI DI MORTE .ELLAMILOIDOSI SECONDARIA IN GENERE LA PROGNOSI Ò LEGATA ALLA PATOLOGIA DI BASE IL CUI CONTROLLO PUÛ INDURRE LA REMISSIONE CLINICA DELLAMILOIDOSI STESSA 6)) 4ERAPIA !LLO STATO ATTUALE NON ESISTE UNA TERAPIA IN GRADO DI ARRESTARE O PREVENIRE LINSORGERE DELLA PATOLOGIA MA LO SCOPO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI Ò OGGI QUELLO DI RIDURRE LAPPORTO DI PRECURSORI DELLAMILOIDE CON LA SPERANZA DI ARRESTARE IL PROGREDIRE DELLA MALATTIA STESSA .ELLA AMILOIDOSI !! LO SCOPO DELLA TERAPIA Ò QUELLO DI RIDURRE LA SINTESI DELLA PROTEINA 3!! DALLA QUALE DERIVANO LE lBRILLE AMILOIDI COSÖ DA IMPEDIRE LA DEPOSIZIONE DI ULTERIORE MATERIALE A QUESTO SCOPO SONO USATI FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI COME IL CLORAMBUCIL LA CICLOFOSFAMIDE E LA COLCHICINA SIA IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE CHE IN PAZIENTI CON FEBBRE MEDITERRANEA .ELLA AMILOIDOSI !, SI CERCA INVECE DI DIMINUIRE O AZZERARE COM PLETAMENTE LA PRODUZIONE DEI FRAMMENTI DI CATENE LEGGERE DELLE )G UTILIZZANDO FARMACI CHEMIOTERAPICI COME IL MELPHALAN ED IL PREDNISOLONE )N CASO DI COMPRO MISSIONE SERIA DEL CUORE O DEL RENE DOVUTA ALLA DEPOSIZIONE DI AMILOIDE SI INVIA IL PAZIENTE AL TRAPIANTO DORGANO .ELLA AMILOIDOSI EREDO FAMILIARE LA TERAPIA SI LIMITA AL SUPPORTO DELLE FUNZIONI DI FEGATO MILZA E DELLINTESTINO TUTTAVIA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI FEGATO SI Ò VISTA UNA NOTEVOLE RIDUZIONE DELLA PROTEINA 442 CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLA DEPOSIZIONE DI SOSTANZA AMILOIDE ,UNI CA TERAPIA POSSIBILE ATTUALMENTE PER LA AMILOIDOSI E- Ò PURTROPPO IL TRAPIANTO DI RENE 0ROMETTENTI RISULTATI ANCHE SE CON UN NOTEVOLE CARICO DI TOSSICITË SONO STATI OTTENUTI NELLA AMILOIDOSI !, CON LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ASSOCIAZIONE DI VINCRISTINA DOXORUBICINA E DESEMETASONE OPPURE MELPHALAN DA SOLO SEGUITA DA AUTOTRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE 3EMPRE NELLA AMILOIDOSI !, Ò STATO RIPORTATO UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO CLINICO DOPO SOMMINISTRAZIONE DI
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UN DERIVATO ANTRACICLINICO LA IODIO DEOSSIDOXORUBICINA ) $/8 LA QUALE IN VITRO LEGA LE lBRILLE DI AMILOIDE E NE INIBISCE LA FORMAZIONE ,EFlCACIA IN VIVO DI QUESTO FARMACO PERÛ NON Ò ANCORA BEN STABILITA 6))) &OLLOW UP )L FOLLOW UP DEI PAZIENTI CON AMILOIDOSI SECONDARIA CONSISTE ESSEN ZIALMENTE NEL SEGUIRE LA MALATTIA DI BASE ATTRAVERSO LA VALUTAZIONE DEI PARAMETRI DI LABORATORIO EO STRUMENTALI AD ESSA ASSOCIATI 0ERIODICAMENTE Ò OPPORTUNO VALUTARE LESTENSIONE DEI DEPOSITI DI AMILOIDE PER ACCERTARSI DELLA LORO STATICITË O DELLA LORO EVENTUALE EVOLUZIONE #RIOGLOBULINEMIE ,A CRIOGLOBULINEMIA Ò UNA CONDIZIONE PATOLOGICA CARATTERIZZATA DA UN ANOMALO AUMENTO DI CRIOGLOBULINE OSSIA DI IMMUNOGLOBULINE CHE PRECIPITANO A BASSE TEMPERATURE CARAT TERISTICAMENTE SI RIDISSOLVONO AD ALTE TEMPERATURE E POSSONO ESSERE RINVENUTE NEL SIERO DI SOGGETTI NORMALI IN CONCENTRAZIONI MINIME MENO DI PGM, ) #LASSIlCAZIONE %SISTONO DUE TIPI DI CLASSIlCAZIONI PER LE CRIOGLOBULINEMIE UNA CLASSIlCAZIONE EZIOLOGICA CHE DISTINGUE CRIOGLOBULINEMIE ESSENZIALI O PRIMITIVE APPARENTEMENTE NON ASSOCIATE AD ALCUNA PATOLOGIA IDENTIlCABILE E CRIOGLOBULINEMIE SECONDARIE ASSOCIATE A NUMEROSE CONDIZIONI QUALI LE SINDROMI LINFO IMMUNOPROLIFE RATIVE LE MALATTIE AUTOIMMUNI LE MALATTIE INFETTIVE ACUTE E CRONICHE LE EPATOPATIE .EL INVECE "ROUET PROPOSE UNA NUOVA CLASSIlCAZIONE CHE DISTINGUEVA LE CRIOGLOBULINEMIE IN BASE ALLE CARATTERISTICHE STRUTTURALI DELLE CRIOGLOBULINE PRESENTI 1UESTA CLASSIlCAZIONE COMPRENDE TRE TIPI DI CRIOGLOBULINEMIA ! #RIOGLOBULINEMIA DI TIPO ) ,A CRIOGLOBULINA Ò COSTITUITA DA UNA SINGOLA IMMUNOGLOBULINA MONOCLONALE PER LO PIá UNA )G' O UNA )G- CHE A BAS SE TEMPERATURE CAMBIA LA SUA CONFORMAZIONE POLIMERIZZA E PRECIPITA ,A CRIOGLOBULINEMIA DI TIPO ) SI ASSOCIA A -- -7 -'53 PUÛ DECORRERE IN GENERE IN MANIERA ASINTOMATICA OPPURE PROVOCARE ACROCIANOSI FENOMENO DI 2AYNAUD TURBE TROlCHE DELLA CUTE A LIVELLO DELLE ESTREMITË " #RIOGLOBULINEMIA DI TIPO )) ² CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI )G MONOCLO NALI DI TIPO )G- CON ATTIVITË ANTICORPALE VERSO )G POLICLONALI DI TIPO )G' CON CONSEGUENTE FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI .ESSUNA DI QUESTE DUE COM PONENTI Ò IN GRADO DI PRECIPITARE ISOLATAMENTE A BASSE TEMPERATURE 0UÛ ESSERE ESSENZIALE O SECONDARIA A MALATTIE AUTOIMMUNI SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE EPATITE # ) PAZIENTI CON QUESTO TIPO DI CRIOGLOBULINEMIA PRESENTANO VASCULITE GLOMERULONEFRITE PORPORA POLIARTRALGIA E TALVOLTA COINVOLGIMENTO NEUROLOGICO E RISPONDONO BENE ALLA TERAPIA CON CORTICOSTEROIDI ED INTERFERONE # #RIOGLOBULINEMIA DI TIPO ))) ² CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI DUE O PIá )G POLICLONALI DELLE QUALI LUNA HA ATTIVITË ANTICORPALE NEI CONFRONTI DELLALTRA )) $IAGNOSI ,A DIAGNOSI DELLE CRIOGLOBULINEMIE SI BASA SULLIDENTIlCAZIONE NEL SIERO DELLA CRIOGLOBULINA )L PRELIEVO DI SANGUE DEVE ESSERE EFFETTUATO A # E DEVE ESSERE FATTO COAGULARE ALLA STESSA TEMPERATURA )L SIERO OTTENUTO DOPO CENTRIFU GAZIONE A # DEVE ESSERE FATTO RIPOSARE A # PER ORE ,E CRIOGLOBULINE SE PRESENTI A QUESTA TEMPERATURA PRECIPITANO FORMANDO UN FONDELLO E POSSONO DOPO ESSERE STATE ISOLATE MEDIANTE LAVAGGIO SEMPRE A BASSE TEMPERATURE ESSERE TIPIZZATE CON IMMUNOELETTROFORESI O IMMUNOlSSAZIONE )L CRIOCRITO ESPRIME LA PERCENTUALE DI CRIOPRECIPITATO PRESENTE RISPETTO AL SIERO TOTALE ! 3TUDIO DEL MIDOLLO OSSEO )L QUADRO MIDOLLARE Ò CARATTERISTICO SOLO QUANDO LA CRIOGLOBULINEMIA SI ASSOCIA AD UN DISORDINE LINFOPROLIFERATIVO NEGLI ALTRI CASI SI OSSERVA SOLO UN ASPECIlCO AUMENTO DI LINFOCITI E PLASMACELLULE
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))) 4ERAPIA /TTIMI RISULTATI SONO STATI OTTENUTI CON LA TERAPIA CORTISONICA AD ALTO DO SAGGIO ED IMMUNOSOPPRESSIVA CICLOFOSFAMIDE E AZATIOPRINA EFlCACI NEL RIDURRE LA PRODUZIONE ANTICORPALE DA PARTE DEI CLONI LINFOCITARI ,A PLASMAFERESI E I COR TISONICI A BASSO DOSAGGIO SONO INVECE UTILI NEL RIDURRE LA FORMAZIONE DEI DEPOSITI A LIVELLO TISSUTALE ED I DANNI AD ESSI CORRELATI .ELLE FORME ASSOCIATE A INFEZIONI DA PARTE DEL VIRUS DELLEPATITE # LINTERFERONE ALFA SVOLGE UN RUOLO IMPORTANTE 2ECENTEMENTE Ò STATA SEGNALATA LEFlCACIA E LA SICUREZZA DI UN TRATTAMENTO CON ANTICORPI MONOCLONALI ANTI #$ IN PAZIENTI CON CRIOGLOBULINEMIA MISTA DI TIPO )) RESISTENTI ALLA TERAPIA TRADIZIONALE 3TUDI CLINICI RANDOMIZZATI FUTURI DOVRANNO CHIARIRE IL RUOLO DI QUESTO FARMACO IN QUESTA PATOLOGIA ED IL SUO PROlLO DI SICU REZZA 'AMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIlCATO NON DETERMINATO -'53 )L TERMINE GAMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIlCATO NON DETERMINATO INDICA LA PRESENZA DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE DI PICCOLA ENTITË IN PAZIENTI PRIVI DI EVIDENZA DI MIELOMA MULTIPLO MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDESTRÚM AMILOIDOSI O ALTRI DISORDINI ASSOCIATI %SSA VIENE ANCHE DESIGNATA COME hGAMMOPATIA MONOCLONALE BENIGNAv )N REALTË LIMPOSSIBILITË AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI PREVEDERE SE LA COMPONENTE MONOCLONALE RIMARRË STABILE OPPURE TENDERË AD AUMENTARE CON CONSEGUENTE EVOLUZIONE MALIGNA RENDE IL TERMINE hBENIGNAv INAPPROPRIATO ED INGIUSTIlCATO $ATO INVECE IL DECORSO CLINICAMENTE SILENTE RISULTA PIá ADEGUATA LA DElNIZIONE hGAMMOPATIA MONOCLONALE ASINTOMATICAv ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA !NCHE L-'53 COME IL -- Ò UNA CONDIZIONE CHE SI OSSERVA PER LO PIá NEGLI ANZIANI 3TUDI CONDOTTI IN 3VEZIA IN &RANCIA IN )TALIA E NEGLI 3TATI 5NITI HANNO DIMOSTRATO LA PRESENZA DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE DI PICCOLA ENTITË NELL DEI PAZIENTI SOPRA I ANNI NEL DEI PAZIENTI SOPRA I ANNI NEL NEI PAZIENTI SOPRA GLI ANNI .EI PAZIENTI CON ETË INFERIORE AI ANNI INVECE IL RISCONTRO DELLA COMPONENTE MONOCLONALE Ò PARI ALLO 4ALI PERCENTUALI AUMENTANO SIGNIlCATIVAMENTE UTILIZZANDO METODICHE PIá SENSIBILI )N UNO STUDIO CHE SFRUTTAVA LELETTROFORESI AD ALTA RISOLUZIONE SU GEL DI AGAROSIO E LIMMUNOlSSAZIONE LA FREQUENZA DELLA COMPONENTE MONO CLONALE IN PAZIENTI CON ETË COMPRESA TRA E ANNI Ò STATA DEL ,E STESSE METODICHE UTILIZZATE SU UNA POPOLAZIONE DI ETË COMPRESA TRA I ED I ANNI HANNO EVIDENZIATO LA PRESENZA DI UNA BANDA SIERICA OMOGENEA NEL DEI CASI MENTRE SULLA STESSA POPOLAZIONE LELETTROFORESI STANDARD SU ACETATO DI CELLULOSA HA EVIDENZIATO LA COMPONENTE MONOCLONALE SOLAMENTE IN DUE PAZIENTI )NOLTRE LINCIDENZA DELLA GAMMOPATIA MONOCLONALE DETERMINATA MEDIANTE IMMUNOISOELETTROFOCUSING IN UNA POPOLAZIONE DI ETË SUPERIORE AI ANNI Ò RISULTATA DELL CINQUE VOLTE SUPERIORE A QUELLA RISCONTRATA ME DIANTE ELETTROFORESI .ELL DEI PAZIENTI STUDIATI LENTITË DELLA COMPONENTE MONOCLONALE Ò GD, " 3ESSO ,-'53 COLPISCE PREVALENTEMENTE IL SESSO MASCHILE # 2AZZA #ONTRARIAMENTE AL -- NON SEMBRANO ESSERCI DIFFERENZE SIGNIlCATIVE DI RAZZA ANCHE SE ALCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO UNA LEGGERA PREFERENZA PER LA RAZZA NERA )) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA DELLE -'53 Ò SCONOSCIUTA ,-'53 SI PUÛ PRESENTARE IN ASSENZA DI PATOLOGIA CONCOMITANTE OPPURE IN ASSOCIAZIONE CON MALATTIE SISTEMICHE QUALI SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE COLLAGENOPATIE NEOPLASIE SOLIDE INlAMMAZIONI CRONICHE -ENTRE NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE LA COMPARSA
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
DI QUESTA COMPONENTE MONOCLONALE SI GIUSTIlCA SULLA BASE DELLA FORMAZIONE DI UN CLONE DI CELLULE " CAPACE DI SECERNERE )G LA PATOGENESI DELLA COMPO NENTE MONOCLONALE NELLE PATOLOGIE NON LINFOPROLIFERATIVE Ò ANCORA INCERTA Ò PROBABILE CHE QUALSIASI INSULTO INFETTIVO VIRALE O NEOPLASTICO COSTITUISCA UNO STIMOLO PER IL SISTEMA IMMUNITARIO ED INDUCA LA PRODUZIONE DI )G OMOGENEE DA PARTE DI UN CLONE PLASMACELLULARE NON NECESSARIAMENTE NEOPLASTICO )Nl NE Ò IMPORTANTE DIFFERENZIARE UNA COMPONENTE MONOCLONALE DA UN AUMENTO POLICLONALE DELLE )G CHE SI ASSOCIA A DISORDINI NEOPLASTICI O INlAMMATORI ES CIRROSI EPATICA ))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE 0ER DElNIZIONE Ò ASSENTE QUALSIASI SEGNO E SINTO MO ! $ECORSO )L DECORSO Ò IN GENERE INDOLENTE O LENTAMENTE EVOLUTIVO E NON NECES SITA DI ALCUN TRATTAMENTO lNO ALLA COMPARSA DI SEGNI DI PROGRESSIONE $I PAZIENTI OSSERVATI DA +YLE ET AL PER OLTRE ANNI IL HA MOSTRATO UNA STA ZIONARIETË DELLA COMPONENTE MONOCLONALE IL Ò DECEDUTO PER ALTRE CAUSE IL HA PRESENTATO UNA EVOLUZIONE VERSO UN -- UNA MACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTROM LAMILOIDOSI O ALTRE MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE )L PROBLEMA FONDAMENTALE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI UNA GAMMOPATIA MONOCLONALE Ò QUELLO DI RIUSCIRE A STABILIRE SE SI TRATTI DI UN SEMPLICE REPERTO DI LABORATORIO PRIVO DI IMPORTANZA CLINICA OPPURE SE ESSA RAPPRESENTA UNO STADIO PRECOCE DI UNA MALATTIA NEOPLASTICA 0URTROPPO ALLESORDIO NON ESISTONO CRITERI CHE CI PERMETTONO DI PREVEDERE CON CERTEZZA QUALE SARË LEVOLUZIONE DELL-'53 ) VALORI INIZIALI DI EMOGLOBINA LENTITË DELLA COMPONENTE MONOCLONALE LA PER CENTUALE DI PLASMACELLULE DEL MIDOLLO LA PRESENZA O MENO DI UNA PROTEINURIA PATOLOGICA DI ENTITË MINIMA I LIVELLI DI ALBUMINA E DELLE )G NON CLONALI NON SEMPRE SONO UTILI PER DISTINGUERE I SOGGETTI CHE RIMARRANNO STABILI DA QUELLI CHE INVECE AVRANNO UNA EVOLUZIONE MALIGNA #OMUNQUE STUDI CONDOTTI SU AMPIE POPOLAZIONI HANNO PERMESSO DI EVIDENZIA RE ALCUNI PARAMETRI CHE NEL COMPLESSO PERMETTONO DI PREDIRE ANCHE SE NON CON CERTEZZA LEVOLUTIVITË DELLE -'53 ,AUMENTO NEL TEMPO DELLA COMPONENTE MONOCLONALE E DELLINlLTRAZIONE MIDOLLARE LA PRESENZA NEL SANGUE PERIFERICO DI CELLULE " CLONALI IN CONCENTRAZIONE t§, LAUMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI ), E DI E MICROGLOBULINA COSTITUISCONO I PARAMETRI PROGNOSTICAMENTE PIá SFAVOREVOLI )L -- IN GENERE SI SVILUPPA DOPO UN LUNGO PERIODO DI STA BILITË PARI CIRCA A ANNI $URANTE QUESTO PERIODO PER RAGIONI SCONOSCIUTE IL CLONE DI PLASMACELLULE EVADE LINmUENZA DEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE DANDO ORIGINE ALLA NEOPLASIA MIELOMATOSA 1UANDO AVVIENE LA TRASFORMAZIONE MALIGNA LIDIOTIPO DELLA COMPONENTE MONOCLONALE DEL MIELOMA RIMANE LO STESSO DELL-'53 A DIMOSTRAZIONE DEL FATTO CHE IL CLONE SECERNENTE Ò SEMPRE LO STESSO )N ALCUNI CASI LO SVILUPPO DEL -- DALL-'53 Ò BRUSCO ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI IN CUI L-'53 EVOLVE IN MIELOMA Ò SOVRAPPONIBILE A QUELLA DI UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI CON -- AD ESORDIO DE NOVO ,A POSSIBILITË CHE L-'53 EVOLVA VERSO FORME LINFOPROLIFERATIVE RENDE NECESSARIO IN TUTTI I PAZIENTI CONTROLLI SIEROLOGICI E CLINICI ATTI A SVELARE I SEGNI INIZIALI DI PROGRESSIONE $A TENER CONTO CHE CI POSSONO ESSERE PAZIENTI CON COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA O URINARIA DI ENTITË SUPERIORE AI LIMITI STABILITI PER LA DIAGNOSI DI -'53 CHE NON MOSTRANO ALCUN SEGNO DI EVOLUTIVITË E AL CONTRARIO PAZIENTI IN CUI LEVOLUZIONE Ò STATA SEGNALATA DOPO ANNI DALLA DIAGNOSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)6 $IAGNOSI ! ,-'53 SI CARATTERIZZA PER UN INlLTRATO MIDOLLARE PER LO PIá DA PLASMACELLULE MATURE E PER UNA COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA PER LO PIá )G' O )G! GD, .EL DEI CASI LE )G NON CLONALI SONO IN CONCENTRAZIONI NORMALI MENTRE NEL RESTANTE POSSONO ESSERE RIDOTTE ,A PROTEINURIA DI "ENCE *ONES Ò ASSENTE O GH 0ER DElNIZIONE Ò ASSENTE QUALSIASI SEGNO DI MALATTIA QUALE ANEMIA IPERCALCEMIA ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE RENALE E LESIONI OSSEE ,ATTIVITË PROLIFERATIVA DELLE PLASMACELLULE Ò MENTRE I LIVELLI SIERICI DELLA E MICROGLOBULINA SONO SOVRAPPONIBILI A QUELLI DEL -- IN STADIO ) ,A DIAGNOSI DI -'53 COMUNQUE Ò PER LO PIá OCCASIONALE E SI BASA SUL RISCONTRO DURANTE DEGLI ESAMI DI ROUTINE DI UNA 6%3 AUMENTATA O DI UN PICCO MONOCLONALE SUL TRACCIATO ELETTROFORETICO " $IAGNOSI DIFFERENZIALE -IELOMA SMOULDERING 3I PRESENTA CON UNA COMPONENTE MONOCLONALE GD, E UN INlLTRATO PLASMACELLULARE COMPRESO TRA IL ED IL #ONDIVIDE CON L-'53 LASSENZA DI UNA SINTOMATOLOGIA CLINICA ED IL DECORSO INDOLENTE O LENTAMENTE EVOLUTIVO 3I DIFFERENZIA DAL -- PER LA NORMALITË DEI PARAMETRI EMOCROMOCITOMETRICI E LASSENZA DI INSUFlCIENZA RENALE E LESIONI OSSEE -IELOMA MULTIPLO 3I DIFFERENZIA DAL -'53 PER LA PRESENZA DI SINTOMI DI MALATTIA ASSOCIATI A UNA COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA GD, ALLA PRESENZA DI UNA PROTEINURIA PATOLOGICA GH ALLA COMPARSA DI ANE MIA ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË RENALE LESIONI OSSEE ELEVATO INDICE DI PROLIFERAZIONE PLASMACELLULARE ELEVATI LIVELLI DI E MICROGLOBULINA ! DIFFERENZA DELL-'53 HA UN EVOLUZIONE INFAUSTA -ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM µ CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE )G- DALLA COMPARSA DI SINTOMI LEGATI AD UN AUMENTO DELLA VISCOSITË EMATICA E DALLINSORGENZA DI ORGANOMEGALIE ASSENTI NEL -'53 E RARE NEL -- # 6ARIANTI -'53 )G$ 3EBBENE LA COMPARSA DI UNA COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA )G$ SIA INDICE DI UN DISORDINE PROLIFERATIVO PLASMACELLULARE MALIGNO ESISTE UN CASO BEN DOCUMENTATO DI PAZIENTE CON COMPONENTE MONOCLONALE )G$ LAMBDA RIMASTA STABILE ANZI DIMINUITA NEL TEMPO SENZA CHEMIOTERAPIA E CON STUDIO SCHELETRICO E MIDOLLARE COMPATIBILI CON UN -'53 'AMMOPATIA BICLONALE #ARATTERIZZATA DALLA PRODUZIONE DI DUE DIFFERENTI COMPONENTI MONOCLONALI CONSEGUENTE ALLA PROLIFERAZIONE DI DUE CLONI PLASMACELLULARI O PRODOTTE DA UN UNICO CLONE #LINICAMENTE NON HA DIFFE RENZE SIGNIlCATIVE RISPETTO ALLE ALTRE -'53 ,ELETTROFORESI SIERICA MOSTRA UNA SOLA BANDA SE ESEGUITA SU ACETATO DI CELLULOSA MENTRE Ò FREQUENTE IL RISCONTO DI DUE BANDE ALLIMMUNOELETTROFORESI O ALLIMMUNOlSSAZIONE 3ONO STATI DESCRITTI RARI CASI DI GAMMOPATIA TRICLONALE 0ROTEINURIA BENIGNA DI "ENCE *ONES ,A PRESENZA DI CATENE LEGGERE NELLE URINE Ò IN GENERE ASSOCIATA AD UNA GAMMOPATIA MONOCLONALE MALIGNA TUTTAVIA SONO STATI DESCRITTI CASI CON PROTEINURIA INFERIORE D GH RIMASTA STABILE PER ANNI E NON SEMPRE EVOLUTA IN -- -'53 DI ACCOMPAGNAMENTO 5NA PARAPROTEINA PER LO PIá )G- Ò STATA OSSERVATA NEL DEI PAZIENTI CON LINFOMA NON (ODGKIN ED IN PARTICO LARE CON LINFOMA LINFOCITICO E IMMUNOBLASTICO UN UGUALE O MAGGIORE
1(23/$6,(3/$60$&(//8/$5,
INCIDENZA Ò STATA OSSERVATA NELLE LEUCEMIE LINFATICHE CRONICHE MENTRE RARO Ò IL RISCONTRO DI UNA GAMMOPATIA MONOCLONALE IN CORSO DI LEUCEMIA ACUTA 3ONO STATE DESCRITTE GAMMOPATIE MONOCLONALI ANCHE IN CORSO DI ALTRE EMOPATIE QUALI LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LA POLICITEMIA VERA LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE LANEMIA PERNICIOSA LA PORPORA TROMBOCITO PENICA IDIOPATICA LA MALATTIA DI VON 6ILLEBRAND 0OSSONO ACCOMPAGNARSI A GAMMOPATIA MONOCLONALE ANCHE LARTRITE REUMATOIDE ALCUNE MALATTIE DEL COLLAGENO ALCUNE PATOLOGIE DERMATOLOGICHE E NEUROLOGICHE NONCHÏ NEOPLASIE SOLIDE COME I CARCINOMI DELLA PROSTATA µ STATA INOLTRE OSSERVATA UNA GAMMOPATIA MONOCLONALE ASSOCIATA ALL!)$3 E ALLE SINDROMI LINFOA DENOPATICHE 6 4ERAPIA $ATO IL DECORSO INDOLENTE DI QUESTA PATOLOGIA NON Ò RICHIESTA ALCUNA TERAPIA SINO ALLA COMPARSA DI EVIDENTI SEGNI CLINICI LABORATORISTICI O STRUMENTALI DI PROGRESSIONE 6) &OLLOW UP ) PAZIENTI CON -'53 VENGONO SOTTOPOSTI PERIODICAMENTE AD ESAMI DI CONTROLLO COSTITUITI PER LO PIá DALLELETTROFORESI DELLE PROTEINE SIERICHE LO STUDIO DELLA FUNZIONALITË RENALE IL DOSAGGIO DELLA 0#2 DELLA E MICROGLOBULINA E DELLE )G CLONALI E NON ,A CADENZA DEI CONTROLLI SARË TRIMESTRALE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DIVENTERË POI SEMESTRALE O ANNUALE UNA VOLTA APPURATA LA STABILITË DELLA COMPONENTE MONOCLONALE 1UANDO OPPORTUNO VERRANNO ESEGUITI ANCHE LAGOA SPIRATO MIDOLLARE E LO STUDIO RADIOLOGICO O SCINTIGRAlCO DELLO SCHELETRO
"IBLIOGRAlA "ARILLE .ION 3 "ARLOGIE " "ATTAILLE 2 ET AL !DVANCES IN BIOLOGY AND THERAPY OF MULTIPLE MYELOMA (EMATOLOGY !M 3OC (EMATOL %DUC 0ROGRAM "ARLOGIE " %PSTEIN * 3ELVANAYAGAM 0 ET AL 0LASMA CELL MYELOMA NEW BIOLOGICAL INSIGHTS AND ADVANCES IN THERAPY "LOOD "ARLOGIE " *AGANNATH 3 6ESOLE $ ET AL !UTOLOGOUS AND ALLOGENEIC TRANSPLANTS FOR MULTIPLE MYELOMA 3EMIN (EMATOL "ATAILLE 2 "OCCADORO - +LEIN " ET AL # REACTIVE PROTEIN AND E MICROGLOBULIN PRODUCE A SIMPLE AND POWERFUL MYELOMA STAGING SYSTEM "LOOD "ATAILLE 2 $URIE "(' 'RENIER * 3ERUM E MICROGLOBULIN AND SURVIVAL DURATION IN MULTIPLE MYELOMA ! SIMPLE RELIABLE MARKER FOR STAGING " *OUR (AEMAT "ATAILLE 2 *OURDAN - :HANG 8' ET AL 3ERUM LEVELS OF )NTERLEUKIN POTENT MYELOMA CELL GROWTH FACTOR AS A REmECTION OF DESEASE SEVERITY IN PLASMA CELL DYSCRASIAS * #LIN )NVEST $AO $$ 3AWYER *2 %PSTEIN * ET AL $ELETION OF RETINOBLASTOMA GENE IN MULTIPLE MYELOMA ,EUKEMIA $HODAPKAR -6 3INGH * -EHTA * ET AL !NTI MYELOMA ACTIVITY OF PAMIDRONATE IN VIVO " * (EMAT $IMOPOULOS 2! !LEXANIAN 2 7ALDENSTRÚMS MACROGLOBULINEMIA "LOOD $IMOPOULOS 2! :ARVAS # :OMAS ! ET AL 4REATMENT OF 7ALDENSTRÚMS -ACROGLOBULINEMIA WITH 2ITUXI MAB * #LIN /NCOL $IMOPOULOS 2! :ARVAS # :OMAS ! ET AL %XTENDED RITUXIMAB THERAPY FOR PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH 7ALDENSTRÚMS MACROGLOBULINEMIA #LIN ,YMPHOMA $URIE "'- 3ALMON 3% ! CLINICAL STAGING SYSTEM FOR MULTIPLE MYELOMA #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$URIE "' +YLE 2! "ELCH ! ET AL -YELOMA MANAGEMENT GUIDELINES A CONSENSUS REPORT FROM THE 3CIENTIlC !DVISORS OF THE )NTERNATIONAL -YELOMA &OUNDATION (EMATOLOGY * 'ILLMORE *$ (AWKINS 0. 0EPYS -" !MYLOIDOSIS A REVIEW OF RECENT DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC DEVE LOPMENTS "R * (AEMATOL 'OULD * !LEXANIAN 2 'OODACRE ! ET AL 0LASMACELL KARYOTYPES IN MULTIPLE MYELOMA "LOOD *AGANNATH 3 "ARLOGIE " $ICKE + ET AL !UTOLOGOUS BONE MARROW TRANSPLANTATION IN MULTIPLE MYELOMA IDENTIlCATION OF PROGNOSTIC FACTORS "LOOD +LEIN " :HANG 8' ,U :9 ET AL )NTERLEUKIN IN HUMAN MULTIPLE MYELOMA "LOOD -OULOPOULOS ,! $IMOPOULOS -! !LEXANIAN 2 ET AL -ULTIPLE MYELOMA -2 PATTERNS OF RESPONSE TO TREATMENT 2ADIOLOGY -OULOPOULOS ,! 6ARMA $' $IMOPOULOS -! ET AL -ULTIPLE MYELOMA SPINAL -2 IMAGING IN PATIENTS WITH UNTREATED NEWLY DIAGNOSED DESEASE 2ADIOLOGY /ZAKI 3 AND +OSAKA - -UTIPLE MYELOMA NEW ASPECTS OF BIOLOGY AND TREATMENT * -ED )NVEST 3AN -IGUEL *& #REIXENTI *" 'ARCIA 3ANZ 2 4REATMENT OF MULTIPLE MYELOMA (AEMATOLOGICA 3ANSONNO $ $E 2E 6 ,AULETTA ' ET AL -ONOCLONAL ANTIBODY TREATMENT OF MIXED CRYOGLOBULINEMIA RESISTANT TO INTERFERON D WITH AN ANTI #$ "LOOD 3AWYER *2 7ALDRON *! *AGANNATH 3 ET AL #YTOGENETIC lNDINGS IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA #ANCER 'ENET #YTOGENET 4REON 30 'UEST %DITOR 7ALDENSTRÚMS MACROGLOBULINEMIA 4URA 3 'UEST %DITOR ,A TERAPIA DEL MIELOMA MULTIPLO LINEE GUIDA DI 3)% 3)%3 ')4-/ (AEMATOLOGICA 6ESOLE $( 4RICOT ' *AGANNATH 3 ET AL !UTOTRANSPLANTS IN MULTIPLE MYELOMA WHAT HAVE WE LEARNED "LOOD :AJA & $E 6ITA 3 -AZZARO # ET AL %FlCACY AND SAFETY OF 2ITUXIMAB IN TYPE )) MIXED CRYOGLOBULINEMIA "LOOD :ANDECKI - &ACON 4 0REUDHOMME # ET AL 4HE RETINOBLASTOMA GENE 2" STATUS IN MULTIPLE MYELOMA A REPORT ON CASES ,EUKEMIA AND ,YMPHOMA :HANG 8' 'U :* ,U :9 ET AL #ILIARY NEUROTROPIC FACTOR INTERLEUKIN LEUKEMIA INHIBITORY FACTOR AND ONCOSATTIM - ARE GROWTH FACTORS FOR HUMAN MYELOMA CELL LINES USING THE INTELEUKIN SIGNAL TRANSDUCER GP * %XP -ED
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
nä -`ÀÊi«ÀviÀ>ÌÛiÊVÀV
i ,LiÀÌÊ-Ì>Ã]Ê-iÀ}Ê>`À
,E SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE 3-# SONO UN GRUPPO DI DISORDINI CLONALI DELLA CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA #OMPRENDONO LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA VEDI CAP LA POLICITEMIA VERA LA MIELOlBROSI IDIOPATICA E LA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE #ARATTERISTICHE DI QUESTE SINDROMI SONO LECCESSIVA PRODUZIONE DI CELLULE EMATICHE MORFOLOGICAMENTE MATURE LEMOPOIESI EXTRAMIDOLLARE E LA TENDENZA AD EVOLVERE VERSO UNA FASE LEUCEMICA ACUTA 4ALVOLTA SI PUÛ RISCONTRARE UN CONTEMPORANEO O SUCCESSIVO INTERESSAMENTO DI PIá LINEE CELLULARI CON QUADRI CLINICI ED EMATOLOGICI INTERMEDI O DI TRANSIZIONE TRA LE VARIE FORME 0OLICITEMIA VERA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA .ELL%UROPA OCCIDENTALE E NEGLI 53! LA POLICITEMIA VERA 06 O MORBO DI 6AQUEZ HA UNINCIDENZA MEDIA ANNUALE DI CIRCA NUOVI CASI PER ABITANTI )N 'IAPPONE LA 06 Ò UNA MALATTIA MOLTO PIá RARA CON UNINCIDENZA ANNUALE DI CASI PER MILIONE DI ABITANTI " %TË µ UNA PATOLOGIA DELLADULTO ANZIANO CON UNETË MEDIANA ALLA DIAGNOSI DI CIRCA ANNI )L RISCONTRO PRIMA DEI ANNI DI ETË Ò ECCEZIONALE # 3ESSO µ PIá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE CHE IN QUELLO FEMMINILE $ 2AZZA &ATTORI RAZZIALI ED ETNICI HANNO UNINmUENZA SIGNIlCATIVA SULLINCI DENZA DELLA 06 .EI GIAPPONESI E NEGLI AFRO AMERICANI LINCIDENZA Ò PIá BASSA RISPETTO AI CAUCASICI MENTRE TRA QUESTI ULTIMI GLI EBREI HANNO UNINCIDENZA SUPERIORE RISPETTO AGLI ANGLOSASSONI % !REA GEOGRAlCA .ON SONO STATE RIPORTATE AREE GEOGRAlCHE CON PARTICOLARI VARIAZIONI DI INCIDENZA )) %ZIOLOGIA ! &ATTORI GENETICI 5NA FAMILIARITË PER 06 Ò STATA RIPORTATA NEL DEI PAZIENTI ARRUOLATI NEI PROTOCOLLI DEL 0OLYCYTHEMIA 6ERA 3TUDY 'ROUP 063' 4UTTAVIA NON VENGONO RICONOSCIUTI MODELLI DI TRASMISSIONE EREDITARIA DI TIPO MENDE LIANO SEMPLICE " 2ADIAZIONI IONIZZANTI .EI SOPRAVVISSUTI ALLE ESPLOSIONI NUCLEARI DI (IROSHIMA E .AGASAKI LA 06 Ò STATA REGISTRATA CON FREQUENZA SUPERIORE RISPETTO AL RESTO DELLA POPOLAZIONE GIAPPONESE 5NALTRA OSSERVAZIONE CHE DEPONE A FAVORE DI UN RUOLO EZIOLOGICO DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI Ò QUELLA DELLINSORGENZA DI 06 IN QUATTRO MILITARI AMERICANI CHE AVEVANO ASSISTITO A DEGLI ESPERIMENTI NUCLEARI ALCUNI ANNI PRIMA # !GENTI CHIMICI 3TUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO DOCUMENTATO UNA MAGGIORE IN CIDENZA DI 06 IN CATEGORIE DI LAVORATORI ESPOSTI A VARI TIPI DI SOLVENTI ORGANICI NONCHÏ TRA I LAVORATORI DELLE RAFlNERIE DI PETROLIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) "IOLOGIA MOLECOLARE ! !NOMALIE MOLECOLARI )N ANALOGIA CON QUANTO GIË OSSERVATO NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA RECENTEMENTE Ò STATA MESSA IN EVIDENZA UNA DISCRETA FRE QUENZA DI RIARRANGIAMENTI EO DELEZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P E DI MUTAZIONI DEI GENI DELLA FAMIGLIA 2!3 IN CORSO DI CRISI BLASTICHE DI SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE BCRABL NEGATIVE TRA CUI CASI DI 06 4ALI ALTERA ZIONI NON ERANO PRESENTI DURANTE LA FASE CRONICA DELLE MALATTIE E POTREBBERO QUINDI RICOPRIRE UN RUOLO NELLA TRASFORMAZIONE BLASTICA " !NOMALIE CITOGENETICHE !LLA DIAGNOSI LINCIDENZA DI ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO Ò DEL $URANTE IL DECORSO DELLA MALATTIA TALE PERCENTUALE SALE AL ED Ò SUPERIORE ALL NEI CASI EVOLUTI IN LEUCEMIA ACUTA ,A COMPARSA DI ANOMALIE CROMOSOMICHE AGGIUNTIVE SPECIALMENTE COINVOLGENTI I CROMOSOMI E Ò UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO AVVERSO )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,A 06 Ò UNA MALATTIA CLONALE DELLA CELLULA STAMI NALE EMOPOIETICA CHE SI ESPRIME CON PREVALENTE PRODUZIONE DI ERITROCITI SPESSO ASSOCIATA A LEUCOCITOSI E PIASTRINOSI 0UÛ DECORRERE IN MODO ASINTOMATICO PER MOLTI ANNI E ALLORCHÏ SI MANIFESTA CLINICAMENTE Ò CARATTERIZZATA DA SINTOMI E SEGNI LEGATI ALLA PLETORA EMATICA E A FENOMENI TROMBOTICI ! 0ATOGENESI #LONALITË ,A PRIMA DIMOSTRAZIONE DELLA NATURA CLONALE DELLA 06 Ò STATA OTTENUTA DA &IALKOW ATTRAVERSO LO STUDIO DEGLI ISOENZIMI DELLA GLUCOSIO FOSFATO DEIDROGENASI '0$ )NFATTI LE DONNE CON 06 ETEROZIGOTI PER LA '0$ UN ENZIMA CODIlCATO DA UN GENE PRESENTE SUL CROMOSOMA 8 PRE SENTANO UN SOLO TIPO DI ISOENZIMA IN TUTTE LE CELLULE MIDOLLARI E PERIFERICHE DELLE LINEE GRANULO ERITRO E PIASTRINOPOIETICHE NONCHÏ NEI LINFOCITI " ,A RARITË DELLA ETEROZIGOSI PER LA '0$ HA PER MOLTO TEMPO LIMITATO LO STUDIO DELLA CLONALITË IN QUESTA MALATTIA 4ALI OSTACOLI SONO STATI IN PARTE SUPERATI CON LO STUDIO DEL POLIMORlSMO DEI FRAMMENTI DI RESTRIZIONE 2&,0 DEI GENI SITUATI SUL CROMOSOMA 8 1UESTA TECNICA SVILUPPATA DA 6OGELSTEIN ET AL PERMETTE DI ANALIZZARE LA CLONALITË DI POPOLAZIONI CELLULARI IN PIá DEL DEI PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE "ENCHÏ CI SIANO MOLTI LOCI POLIMORl SUL CROMOSOMA 8 SOLO POCHI MOSTRANO LE CARATTERISTICHE DI METILAZIONE RICHIESTE PER LESECUZIONE DELLESAME LA FOSFOGLICERATO CHINASI 0'+ LIPOXANTINA FOSFORIBOSIL TRASFERASI (024 IL GENE DEL RECETTORE UMANO DEGLI ANDROGENI (5-!2! E IL LOCUS IPERVARIABILE $83 -" 0ROLIFERAZIONE IN VITRO DEI PRECURSORI EMOPOIETICI .EI SOGGETTI NORMALI E NEI PAZIENTI CON POLICITEMIA SECONDARIA LA CRESCITA DEI PRECURSORI ERITROIDI "URST &ORMING 5NIT "&5 % E #OLONY &ORMING 5NIT #&5 % DIPENDE DALLAGGIUNTA DI CONCENTRAZIONI ADEGUATE DI ERITROPOIETINA %0/ AL MEZZO SEMISOLIDO .EI PAZIENTI CON 06 Ò STATA INVECE DESCRITTA LA CRESCITA DI CO LONIE DI PRECURSORI ERITROIDI IN ASSENZA DI STIMOLO ERITROPOIETINICO OVVERO SECONDO ALTRI STUDI IN PRESENZA DI MINIME CONCENTRAZIONI DI %0/ 4ALI COLONIE SONO STATE DElNITE COLONIE ERITROIDI ENDOGENE #%% ,A CRESCITA DI COLONIE MEGACARIOCITARIE #&5 -EG E GRANULOCITICHE #&5 ' Ò SPESSO ASSOCIATA A QUELLA DELLE #%% $ATI SPERIMENTALI RECENTI HANNO MESSO IN DUBBIO LA EFFETTIVA IPERSENSIBILITË DEI PROGENITORI EMOPOIETICI DELLA 06 ALL%0/ µ STATO DIMOSTRATO CHE QUANDO SI UTILIZZA UN MEZZO DI COLTURA REALMENTE hSERUM FREEv I PRECURSORI ERITROIDI DELLA 06 NON SONO PIá SEN SIBILI ALL%0/ DELLA LORO CONTROPARTE NORMALE 0ER CONTRO ESSI DIMOSTRANO
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
UNA SPICCATA IPERSENSIBILITË ALL)'& ,E CONCENTRAZIONI SIERICHE DI )'& NELLA 06 NON SONO SIGNIlCATIVAMENTE DIVERSE DA QUELLE DEI SOGGETTI NOR MALI MENTRE I LIVELLI DELLA PROTEINA CHE VEICOLA QUESTO FATTORE DI CRESCITA LA )'& BINDING PROTEIN )'&"0 SONO NETTAMENTE AUMENTATI ,)'&"0 POSSIEDE A SUA VOLTA LA CAPACITË DI STIMOLARE DIRETTAMENTE IL RECETTORE DELL)'& E DI CONSEGUENZA LA CRESCITA DELLE COLONIE ERITROIDI IN VITRO )L RECETTORE DELL)'& Ò IPERFOSFORILATO IN CONDIZIONI BASALI NELLA 06 E QUESTO PUÛ CONTRIBUIRE ULTERIORMENTE ALLIPERSENSIBILITË ALL)'& ,E #%% MOSTRANO UNA AUMENTATA SENSIBILITË A MOLTI ALTRI FATTORI DI CRESCITA COME L), IL '- #3& LO STEM CELL FACTOR E LA TROMBOPOIETINA !LTRE CITOCHINE COME L), E LINTERFERONE NE INIBISCONO INVECE LA CRESCITA ,INSIEME DI QUESTI DATI SUGGERISCE CHE NEI PROGENITORI EMOPOIETICI DELLA 06 CI SIA UNA RISPOSTA INADEGUATA A VARI FATTORI INIBENTI O STIMOLANTI )NlNE OCCORRE SOTTOLINEARE COME SOPRATTUTTO NELLE FASI INIZIALI DELLA MALATTIA COESISTANO DUE DISTINTE POPOLAZIONI DI #&5 % UNA SVINCOLATA DALLO STIMOLO ERITROPOIETINICO E UNA %0/ DIPENDENTE 1UESTO IMPLICA CHE LE CELLULE STAMINALI RESIDUE SONO PRESENTI NEL MIDOLLO DEI PAZIENTI CON 06 MA LA LORO ESPRESSIONE Ò INIBITA #INETICA CELLULARE .ELLA 06 SI OSSERVA RISPETTO AL NORMALE UN MAGGIOR NUMERO DI CELLULE STAMINALI PLURIPOTENTI CAPACI DI FORMARE COLONIE MISTE IN FASE DI ATTIVA REPLICAZIONE 4UTTAVIA CI SONO ALTRI DATI SPERIMENTALI CHE INDICANO CHE LA 06 Ò UNA MALATTIA PIá DA ACCUMULO CHE DA PROLIFERAZIONE .ORMALMENTE I PROGENITORI ERITROIDI PIá IMMATURI RICHIEDONO L%0/ COME MITOGENO PER ENTRARE NEL CICLO CELLULARE MENTRE I PRECURSORI PIá DIFFEREN ZIATI HANNO BISOGNO DELL%0/ PER EVITARE LA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA ,ASSENZA DI %0/ CONDUCE ALLARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN '' ALLA RIDOTTA ESPRESSIONE DELLE PROTEINE ANTIAPOPTOTICHE BCL E BCL XL E ALLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA ,A FUNZIONE DELL%0/ A DOSI lSIOLOGICHE CONSISTE QUINDI PRINCIPALMENTE NELLALLUNGARE LA DURATA DI ' E PROMUO VERE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE 3TUDI RECENTI HANNO DIMOSTRATO CHE NELLA 06 I PROGENITORI ERITROIDI IPERESPRIMONO LA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA BCL XL 1UESTO DATO POTREBBE SPIEGARE LA RESISTENZA ALLAPOPTOSI IN ASSENZA DI %0/ COME PURE LESPANSIONE DELLA MASSA ERITROCITARIA 0OLYCYTHEMIA 2UBRA 6ERA 026 2ECENTEMENTE Ò STATO DESCRITTO UN NUOVO GENE IL 026 CHE VIENE INTENSAMENTE ESPRESSO NEI GRANULOCITI DEI PAZIENTI CON 06 MA NON IN QUELLI DEI SOGGETTI NORMALI O PAZIENTI CON POLIGLOBULIA SECONDARIA ,A STRUTTURA TEORICA DEL 026 SUGGERISCE CHE QUESTO GENE CODIlCA UN RECETTORE DI SUPERlCIE DELLA FAMIGLIA DEL GENE ,Y CHE INCLUDE IL RECETTORE DELLATTIVATORE DEL PLASMINOGENO UROCHINASI SIMILE )L SIGNIlCATO BIOLOGICO DELLIPERESPRESSIONE DI QUESTO GENE RIMANE ANCORA DA DElNIRE 2ECETTORE DELLERITROPOIETINA )L RECETTORE UMANO DELLERITROPOIETINA %0/ 2 Ò UNA PROTEINA TRANSMEMBRANARIA DI AMINOACIDI E DEL PESO MOLECOLARE DI K$ CHE Ò STRUTTURALMENTE LEGATA ALLA GRANDE SUPERFAMI GLIA DEI RECETTORI DELLE CITOCHINE ,A SUA PARTE INTRACELLULARE # TERMINALE CONTIENE UN DOMINIO CHE ESERCITA UN CONTROLLO NEGATIVO SULLA ERITROPOIESI )L RECETTORE MONOMERICO NATIVO SI LEGA ALL%0/ CON BASSA AFlNITË ,A FORMAZIONE DI DIMERI DEL RECETTORE NATIVO Ò PROBABILMENTE NECESSARIA PER AUMENTARE LAFlNITË DEL LEGAME CON L%0/ µ DA RILEVARE COME QUESTI DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MERI SI POSSANO FORMARE PRIMA O DOPO IL LEGAME CON L%0/ ,%0/ 2 DI K$ ESISTE COME COMPLESSI PROTEICI DEL PESO MOLECOLARE DI CIRCA E K$ NEI QUALI LE ALTRI COMPONENTI SONO PROTEINE ANCORA NON IDENTIlCATE !NCHE I MECCANISMI MOLECOLARI DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE SCATURITO DAL LEGAME CON L%0/ SONO ANCORA DA CHIARIRE .ELLA 06 Ò STATO DIMOSTRATO COME I PROGENITORI ERITROIDI PRESENTINO SOLTANTO RECETTORI A BASSA AFlNITË 1UESTO REPERTO Ò TUTTAVIA ANCORA DA CORRELARE AL TIPO DI RISPOSTA IN VITRO ALL%0/ 2ECETTORE DELLA TROMBOPOIETINA ,A TROMBOPOIETINA Ò UN FATTORE DI CRESCITA CHE REGOLA LA PRODUZIONE DEI PRECURSORI EMOPOIETICI E DELLE PIA STRINE 2ECENTEMENTE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LESPRESSIONE DEL RECETTORE DELLA TROMBOPOIETINA NOTO COME C MPL Ò TIPICAMENTE RIDOTTA NELLA 06 NELLA MIELOlBROSI IDIOPATICA E NELLA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE 1UESTA ALTERAZIONE DISTINGUE LA 06 DALLE ALTRE FORME DI ERITROCITOSI %RITROPOIETINA CIRCOLANTE .ELLA 06 I LIVELLI PLASMATICI DI %0/ SONO SIGNIlCATIVAMENTE PIá BASSI CHE IN INDIVIDUI NORMALI O IN PAZIENTI CON POLIGLOBULIA SECONDARIA µ OPPORTUNO SOTTOLINEARE COME TALI VALORI SI RIFE RISCANO A PRELIEVI ESEGUITI IN PAZIENTI CON 06 PRIMA DELLA SALASSO TERAPIA )NFATTI DOPO mEBOTOMIA I LIVELLI DI %0/ PLASMATICI ED URINARI AUMENTANO IN MODO SIGNIlCATIVO DIMOSTRANDO CHE I PROCESSI DI REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI %0/ SONO INTATTI ,UTILITË DIAGNOSTICA DEL DOSAGGIO DEL L%0/ RIMANE DI CONTROVERSA UTILITË NEL DIFFERENZIARE LA POLICITEMIA VERA DA QUELLA APPARENTE A CAUSA DEL PARZIALE SOVRAPPORSI DEI VALORI REGISTRATI TRA I PAZIENTI CON QUESTE DUE PATOLOGIE E TRA QUESTI E I CONTROLLI SANI !LCUNI TIPI DI NEOPLASIE DETERMINANO UNA CONDIZIONE DI POLICITEMIA PER PRODUZIONE ECTOPICA DI %0/ )N QUESTI CASI Ò POSSIBILE RISCONTRARE CONCENTRAZIONI ELEVATE DI %0/ IMMUNOREATTIVA 4UTTAVIA BISOGNA RICORDARE COME NELLA POLICITEMIA PARANEOPLASTICA POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE SOSTANZE AD ATTIVITË BIOLOGICA SIMIL %0/ MA CON DIVERSA STRUTTURA E CHE QUINDI NON SARANNO RIVELATE DAI TEST IMMUNOLOGICI 0LATELET DERIVED GROWTH FACTOR 0$'& ), 0$'& Ò UN PEPTIDE DIMERICO DEL PESO DI CIRCA K$ COMPOSTO DA UNA CATENA ! ED UNA " UNITE DA PONTI DISOLFURO ,A CATENA " Ò IL TRASCRITTO DEL PROTO ONCOGENE C SIS UNO DEI FATTORI DI CRESCITA MEGLIO CARATTERIZZATI )L 0$'& Ò PRODOTTO DALLE PIASTRINE DOVE Ò CONTENUTO NEGLI D GRANULI E DA ALTRI TIPI CELLULARI COME LENDOTELIO %SSO GIOCA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA PROLIFERAZIONE DELLA MUSCOLATURA LISCIA E DEI lBROBLASTI ED Ò STATO POSTULATO UN SUO RUOLO NELLA PATOGENESI DELLA lBROSI MIDOLLARE IN PAZIENTI CON SINDROMI MIELOPROLI FERATIVE )NFATTI I PAZIENTI CON MIELOlBROSI E TROMBOCITEMIA ESSENZIALE MOSTRANO ELEVATI CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI QUESTA MOLECOLA COME RISULTATO DI UN ABNORME RILASCIO DA PARTE DELLE PIASTRINE .ELLA 06 E NELLE ALTRE SINDROME MIELOPROLIFERATIVE SI OSSERVA DI FREQUENTE UN DElCIT DELLE CELLULE .+ 2ECENTEMENTE Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL 0$'& Ò IMPLICATO IN QUESTA SITUAZIONE DI SQUILIBRIO IMMUNITARIO .ON SOLO I LIVELLI PLASMATICI DI 0$'& SONO STATI TROVATI DIRETTAMENTE PROPORZIONALI AL DElCIT DI CELLULE #$ MA IL PRETRATTAMENTO DI CELLULE .+ NORMALI CON PLASMA CONTENENTE 0$'& INIBIVA SIGNIlCATIVAMENTE LA CITOTOSSICITË .+ DIPENDENTE !NOMALIE DELLE PIASTRINE E DELLA COAGULAZIONE 3ONO STATE RISCONTRATE NUMEROSE ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLE PIASTRINE 4RA QUESTE SIA UNA TEN
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
DENZA ALLAGGREGAZIONE SPONTANEA E UN AUMENTO DELLAGGREGAZIONE SU SANGUE INTERO CHE RIDOTTE AGGREGAZIONE E ADESIVITË )NOLTRE POSSONO ESSERE PRESENTI LIVELLI ELEVATI DI METABOLITI PRO AGGREGANTI DELLACIDO ARACHIDONI CO UNATTIVAZIONE IN VIVO DELLE PIASTRINE EVIDENZIATA DALLA PRESENZA SULLA MEMBRANA DELLA PROTEINA '-0 E UNAUMENTATA AFlNITË DELLA GLICO PROTEINA '0))B '0)))A PER IL lBRINOGENO ,IMPORTANZA RELATIVA DI QUESTE ANOMALIE NEL DETERMINARE LE MANIFESTAZIONI TROMBOTICHE ED EMORRAGICHE CHE COSTELLANO LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA NON Ò STATA ANCORA DIMO STRATA 0ER QUANTO RIGUARDA I MECCANISMI DELLA COAGULAZIONE FREQUENTE Ò LOSSERVAZIONE DI UNA COAGULOPATIA DA CONSUMO LARVATA O COMPENSATA !LCUNI AUTORI HANNO ANCHE DESCRITTO ALTERAZIONI lSICO CHIMICHE DEL FATTORE VON 7ILLEBRAND CAUSATE DA FENOMENI PROTEOLITICI O IMMUNOLOGICI " -ODALITË DI DIFFUSIONE ) PRECURSORI EMOPOIETICI CLONOGENI DELLA 06 COLONIZ ZANO PER VIA EMATICA GLI ORGANI SEDE DI EMOPOIESI FETALE FEGATO E SOPRATTUTTO MILZA ) BLASTI DELLA TRASFORMAZIONE ACUTA POSSONO INlLTRARE PER VIA EMATICA E LINFATICA TUTTI GLI ORGANI E TESSUTI DELLORGANISMO # 3TORIA NATURALE ,A 06 Ò UNA MALATTIA AD ANDAMENTO CRONICO CON DECORSO MULTIFASICO !LLA FASE mORIDA ERITROCITOSICA DI LUNGA DURATA ANCHE SUPERIORE A ANNI PUÛ SEGUIRE NEL DEI PAZIENTI LA COSIDDETTA hFASE SPENTAv CAUSATA DA UN PROCESSO lBROTICO A LIVELLO MIDOLLARE CON EMOPOIESI EXTRAMI DOLLARE E CARATTERIZZATA SUL PIANO CLINICO DA SPLENOMEGALIA INGRAVESCENTE COMPARSA DEI DACRIOCITI lBROSI MIDOLLARE MARCATA MASSA ERITROCITARIA NORMALE O DIMINUITA E DA UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI CIRCA MESI ,ALTRO TIPO DI TRASFORMAZIONE POSSIBILE Ò QUELLO IN LEUCEMIA ACUTA IN GENERE DI TIPO MIELOIDE ,A LEUCEMIA ACUTA PUÛ INSORGERE RARAMENTE IN UNA 06 IN FASE mORIDA OVVERO NEL DEI CASI RAPPRESENTA LESITO DI UNA MIELOlBROSI POST POLICITEMICA 6 $IAGNOSI #OME IN TUTTE LE ALTRE 3-# LESORDIO PUÛ ESSERE SUBDOLO E LA DIAGNOSI VIENE POSTA OCCASIONALMENTE IN CONSEGUENZA DI UN ESAME EMOCROMOCITOMETRICO ESEGUITO PER ALTRI MOTIVI .UMEROSE OSSERVAZIONI CLINICHE INDICANO CHE LA FASE PRODROMICA ASINTOMATICA O CON SINTOMI MOLTO SFUMATI PUÛ DURARE MOLTI ANNI .ELLA FASE mORIDA DI MALATTIA I SINTOMI SONO LEGATI ALLAUMENTO DELLEMATOCRITO E ALLA MIELOPOIESI EXTRAMIDOLLARE ,AUMENTO DELLEMATOCRITO E DI CONSEGUENZA DELLA VISCOSITË EMATICA PROVOCA UN IMPEDIMENTO AL NORMALE mUSSO EMATICO E FENOMENI DI ISCHEMIA TESSUTALE ,A DIATESI TROMBOlLICA Ò INOLTRE ACCENTUATA DALLA FREQUENTE COESISTENZA DI PIASTRINOSI ,A MIELOPOIESI EXTRAMIDOLLARE SI CONCRETIZZA CLINICAMENTE CON SINTOMI LEGATI ALLA SPLENOMEGALIA CHE NELLA FASE SPENTA O MIELOlBROTICA DELLA MALATTIA RAGGIUNGE PROPORZIONI COSPICUE ! 3EGNI E SINTOMI 3EGNI CLINICI #IRCA IL DEI PAZIENTI PRESENTA UNA SPLENOMEGALIA MENTRE UNA EPATOMEGALIA Ò PRESENTE IN CIRCA IL DEI CASI 3EGNO MOLTO FREQUENTE Ò LERITROSI CIOÒ IL COLORITO ROSSO PURPUREO DELLA CUTE E DELLE MUCOSE %SSA Ò PIá MARCATA AL VOLTO MENTRE ALLE ESTREMITË SI OSSERVA FRE QUENTEMENTE CIANOSI POICHÏ DATA LELEVATA CONCENTRAZIONE EMOGLOBINICA E LAUMENTATA ESTRAZIONE DI OSSIGENO SECONDARIA AL RALLENTAMENTO DEL CIRCOLO CAPILLARE SI RAGGIUNGONO FACILMENTE CONCENTRAZIONI DI EMOGLOBINA RIDOTTA SUPERIORI AI GD, ) VASI RETINICI SONO SPESSO DILATATI E TORTUOSI DI COLORITO ROSSO SCURO -ANIFESTAZIONI EMORRAGICHE COME ECCHIMOSI GENGIVORRAGIE ED EPISTASSI NON SONO MOLTO FREQUENTI ALLA DIAGNOSI MA COMPAIONO NEL
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CORSO DELLA MALATTIA IN CIRCA UN TERZO DEI PAZIENTI &ENOMENI TROMBO EM BOLICI E DISTURBI VASCOLARI POSSONO ESSERE IL SINTOMO DESORDIO NEL DEI CASI 3I POSSONO OSSERVARE TROMBOSI VENOSE SUPERlCIALI E PROFONDE QUADRI DI ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA CARDIOPATIA ISCHEMICA ERITROMELAL GIA E SINDROME DI 2AYNAUD 0ARTICOLARMENTE FREQUENTE Ò LA SINDROME DI "UDD #HIARI TROMBOSI DELLA VENA PORTA O DELLA VENA CAVA INFERIORE )N QUESTI CASI LO SVILUPPO DI COLONIE ERITROIDI ENDOGENE DA SANGUE MIDOLLARE O PERIFERICO PERMETTE DI PORRE DIAGNOSI DI 06 ANCHE NELLE FORME LARVATE O INIZIALI 0OSSIBILI E GRAVI COMPLICANZE SONO LE VASCULOPATIE CEREBRALI ACUTE RAPPRESENTATE SIA DA TROMBOSI CHE DA EMORRAGIA CEREBRALE .EI PAZIENTI CON 06 LINCIDENZA DI ULCERA PEPTICA Ò AUMENTATA ,A PATOGENESI POTREBBE RICONOSCERE COME MOMENTO PRINCIPALE UNA NECROSI CIRCOSCRITTA DA OCCLU SIONE ARTERIOSA OVVERO LIPERISTAMINEMIA DESCRITTA IN QUESTI PAZIENTI 3INTOMI A 3ISTEMICI ) SINTOMI PIá TIPICI E FREQUENTI SONO LASTENIA E LA PERDITA DI PESO LEGATI ALLIPERMETABOLISMO E SOPRATTUTTO IL PRURITO TIPICAMENTE ACCENTUATO O SCATENATO DAI BAGNI CON ACQUA CALDA ,A PATOGENESI DEL PRURITO SI PENSA SIA LEGATA IN PARTE ALLA IPERVISCOSITË EMATICA E IN PARTE ALLA LIBERAZIONE DI ISTAMINA DA PARTE DEI GRANULOCITI BASOlLI B ,EGATI ALLIPERVISCOSITË EMATICA )N ORDINE DI FREQUENZA IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Ò IL PIá COLPITO POSSONO COMPARIRE ISCHEMIE CERE BRALI TRANSITORIE O PERMANENTI CON SINTOMATOLOGIA DIVERSA A SECONDA DEL TERRITORIO INTERESSATO CEFALEA DISTURBI DELLEQUILIBRIO DELLA VISTA E DELLUDITO !NCHE IL CIRCOLO CORONARICO PUÛ ESSERE INTERESSATO CON SINTOMI DI ANGINA O NEI CASI PIá GRAVI CON INFARTI DEL MIOCARDIO 3TUDI RETROSPETTIVI INDICANO COME LINCIDENZA DEGLI EPISODI TROMBOTICI AUMENTI CON LAUMENTARE DELLEMATOCRITO C ,EGATI ALLA SPLENOMEGALIA 3ENSO DI PESO ALLIPOCONDRIO SINISTRO TALORA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA ACUTA E TRAlTTIVA DOVUTA A MICROINFARCIMENTI E FENOMENI DI PERISPLENITE DIFlCOLTË DIGESTIVE IRREGOLARITË DELLALVO " %SAME EMOCROMOCITOMETRICO )L REPERTO PRINCIPALE Ò RAPPRESENTATO DALLAU MENTO DELLA CONCENTRAZIONE EMOGLOBINICA E DELLEMATOCRITO CHE SUPERANO RISPETTIVAMENTE I GD, E IL E POSSONO ARRIVARE ANCHE A VALORI ASSAI ELEVATI GD, 0ER QUANTO CONCERNE I PARAMETRI ERITROCITARI IL VO LUME GLOBULARE MEDIO TENDE AD ESSERE PIá BASSO DELLA NORMA d m PER VIA DELLA SIDEROPENIA FREQUENTEMENTE ASSOCIATA ALLA MALATTIA )L NUMERO DI RETICOLOCITI Ò PER SOLITO NORMALE MENTRE Ò POSSIBILE RICONOSCERE QUALCHE ERI TROBLASTO NELLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO 5N AUMENTO DEI GLOBULI BIANCHI Ò PRESENTE NELL DEI CASI CON VALORI CHE SI AGGIRANO IN GENERE INTORNO AI § , ,AUMENTO Ò SOPRATTUTTO IMPUTABILE AD UNA MAGGIORE ALIQUOTA DI NEUTROlLI E IN PARTE ANCHE DI EOSINOlLI E BASOlLI )MPORTANTE DAL PUNTO DI VISTO DIAGNOSTICO Ò LO SCREZIO GRANULOBLASTICO CIOÒ LA PRESENZA DI ALCUNI MIELOCITI E METAMIELOCITI NEL SANGUE PERIFERICO ,E PIASTRINE SONO AUMENTATE § , NEL DEI PAZIENTI /LTRE ALLAUMENTO NUMERICO SI OSSER VANO ANCHE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE FREQUENTE Ò LOSSERVAZIONE DI PIASTRINE GIGANTI .ELLA 06 LAMPIEZZA DI DISTRIBUZIONE DEL VOLUME PIASTRINICO PLATELET DISTRIBUTION WIDTH 0$7 Ò SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE CHE NELLE ALTRE FORME DI POLICITEMIA MA IL RANGE DEI VALORI Ò COSÖ AMPIO CHE QUESTO PARAMETRO DA SOLO NON PUÛ ESSERE DISCRIMINANTE DAL PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
# -IDOLLO OSSEO ,ASPIRATO MIDOLLARE Ò IPERCELLULARE CON UNA DISTRIBUZIONE BI LANCIATA DELLE VARIE SERIE ED Ò SCARSAMENTE UTILE DAL PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO 0Iá UTILE ANCHE DAL PUNTO DI VISTO PROGNOSTICO Ò LA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE CHE CONSENTE UNA MIGLIORE VALUTAZIONE DELLA CELLULARITË E DEL GRADO DI lBROSI MIDOLLARI ,A CELLULARITË MIDOLLARE RISULTA ELEVATA NEL DEI CASI CON UN AUMENTO COSTANTE DELLA QUOTA MEGACARIOCITARIA )N CIRCA I DUE TERZI DEI CASI E PARTICOLARMENTE NELLE FASI AVANZATE DI MALATTIA Ò PRESENTE MODESTA lBROSI MIDOLLARE $ &OSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA &!, ,O SCORE CITOCHIMICO DELLA &!, Ò ALTO NELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI % #ONCENTRAZIONI SIERICHE DI %0/ .EI SOGGETTI NORMALI I LIVELLI SIERICI DI %0/ RIENTRANO NEL RANGE DI M5M, ) PAZIENTI CON 06 ALLA DIAGNOSI PRESENTANO CARATTERISTICAMENTE VALORI BASSI O AI LIMITI BASSI DELLA NORMA )L DOSAGGIO DELL%0/ PUÛ ESSERE DIRIMENTE NELLE ERITROCITOSI LEGATE AD UNA CON DIZIONE DI IPOSSIA NON COMPENSATA DOVE IN GENERE SI TROVANO CONCENTRAZIONI ELEVATE IN QUEI PAZIENTI IN CUI LIPOSSIA Ò COMPENSATA I LIVELLI DI %0/ SONO INVECE NORMALI )N QUESTULTIMO GRUPPO IN CUI RIENTRANO INDIVIDUI CON LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE SUPINA E LA SLEEP APNEA SYNDROME L%0/ PUÛ ESSERE ELEVATA IN MODO INTERMITTENTE PER CUI Ò OPPORTUNO ESEGUIRE PRELIEVI SERIATI 5NO STUDIO DI QUESTO TIPO Ò NECESSARIO ANCHE IN QUEI CASI IN CUI SI SOSPETTA UNA PRODUZIONE AUTONOMA DI %0/ POICHÏ SONO STATI RIPORTATI VALORI mUTTUANTI NEL TEMPO )N CONCLUSIONE VALORI NORMALI DI %0/ SONO COMPATIBILI SIA CON LA POLICITEMIA VERA CHE CON LE ALTRE FORME DI POLICITEMIA LIVELLI ELEVATI SUGGERISCONO CHE LERITROCITOSI Ò UN FENOMENO SECONDARIO MENTRE VALORI BASSI O NON DOSABILI DEPONGONO PER UNA FORMA PRIMITIVA & #OLONIE ERITROIDI ENDOGENE ,O SVILUPPO DI #%% Ò UN TEST CON ELEVATA SEN SIBILITË DAL AL DEI CASI DI 06 A SECONDA DELLE VARIE CASISTICHE ,A SPECIlCITË Ò MINORE DI QUANTO SUPPOSTO DA PRECEDENTI STUDI POICHÏ #%% SONO STATE DIMOSTRATE ANCHE IN SOGGETTI NORMALI E IN ALCUNI PAZIENTI CON POLICITEMIA SECONDARIA ) RISULTATI OTTENUTI UTILIZZANDO IL hFETAL CALF SERUMv SPESSO NON SONO RIPRODUCIBILI A CAUSA DI A DIFFERENZE TRA UN LOTTO DI SIERO E LALTRO E B PRESENZA DI VARIABILI CONCENTRAZIONI DI CITOCHINE CHE POSSONO ESSERE PRESENTI NEL SIERO 0ER QUESTI MOTIVI ATTUALMENTE VIENE DATA LA PREFERENZA A METODICHE hSERUM FREEv ,A SPECIlCITË DI QUESTO TEST PUÛ ESSERE SENSIBILMENTE AMPLIl CATA CON LAGGIUNTA DI ), O )&. D AL MEZZO SEMISOLIDO #OME ACCENNATO IN PRECEDENZA LE "&5 % PRECOCI MOSTRANO UNA MAGGIORE RISPOSTA PROLIFERATIVA ALL), DI QUELLE DEI PAZIENTI CON ALTRE FORME DI POLICITEMIA O DI INDIVIDUI NORMALI MENTRE LE "&5 % PIá MATURE MOSTRANO UNA MAGGIORE INIBIZIONE ALL)&. D 3FRUTTANDO LA CAPACITË DISCRIMINANTE DI QUESTA RISPOSTA DIFFEREN ZIALE $UDLEY ET AL RECENTEMENTE HANNO RIPORTATO UNA ASSOLUTA SPECIlCITË DI QUESTO TEST CLONOGENO PER I CASI DI 06 ' $ETERMINAZIONE DELLA MASSA ERITROCITARIA $ATO FONDAMENTALE PER LA DIA GNOSI SI DETERMINA MEDIANTE MARCATURA DEGLI ERITROCITI AUTOLOGHI CON #R 3ECONDO I CRITERI DEL 063' SI PARLA DI AUMENTO DELLA MASSA ERITROCITARIA E QUINDI DI ERITROCITOSI ASSOLUTA QUANDO ESSA Ò t M,KG NELLUOMO E t M,KG NELLA DONNA $AL PUNTO DI VISTA PRATICO QUESTO ESAME NON VIENE ESE GUITO QUANDO LEMATOCRITO Ò t PERCHÏ CON TALI VALORI SI Ò SICURAMENTE IN PRESENZA DI UNA ERITROCITOSI ASSOLUTA ,AUMENTO DELLA MASSA ERITROCITARIA SI ASSOCIA AD UN AUMENTO DEL CONTENUTO DI ERITROCITI NELLA MILZA VALE A DIRE AD
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INCREMENTO DEL COSIDDETTO POOL SPLENICO 4ALE PARAMETRO ANCHE SE DI DIFlCILE MISURAZIONE VIENE CONSIDERATO TIPICO DELLA POLICITEMIA VERA 5NA CONDIZIO NE IN CUI LINTERPRETAZIONE DEI VOLUMI PUÛ RISULTARE AMBIGUA Ò NEI PAZIENTI OBESI )N QUESTA CONDIZIONE LESPRESSIONE DELLA MASSA ERITROCITARIA RISPETTO AL PESO CORPOREO PUÛ DARE UNA SOTTOSTIMA DELLA MASSA STESSA RISPETTO AL SUO VALORE 3I PUÛ OVVIARE A QUESTO PROBLEMA ESPRIMENDO LA MASSA ERITROCITARIA IN RELAZIONE ALLA MASSA CORPOREA MAGRA O ALLA SUPERlCIE CORPOREA ( %MOGASANALISI .ELLA 06 LA SATURAZIONE ARTERIOSA DOSSIGENO Ò PER DElNI ZIONE NORMALE 3OLO IN RARI CASI PAZIENTI CON STORIA DI MALATTIE POLMONARI CRONICHE NEOPLASIE POLMONARI PUÛ ESSERE RIDOTTA )N QUESTI CASI LENTITË DELLERITROCITOSI Ò SPROPORZIONATA RISPETTO AL GRADO DI DESATURAZIONE DI OS SIGENO TUTTAVIA LA DIAGNOSI DI 06 DEVE ESSERE CONFERMATA ATTRAVERSO ALTRI CRITERI VEDI OLTRE ) !NALISI DEL CARIOTIPO ,E ANOMALIE CITOGENETICHE PIá FREQUENTEMENTE OS SERVATE ALLA DIAGNOSI SONO LA TRISOMIA DEI CROMOSOMI E E LA DELEZIONE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA ,A DEL Q Ò IN REALTË UNA DE LEZIONE INTERSTIZIALE NELLA QUALE VIENE SEMPRE CONSERVATO IL PROTO ONCOGENE C SRC CHE SI TROVA IN CORRISPONDENZA DELLA BANDA Q ,A PRESENZA DI ALTERAZIONI DEI CROMOSOMI E Q NON RIVESTE UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO 0ER CONTRO LA COMPARSA DI ANOMALIE CROMOSOMICHE AGGIUNTIVE SPECIAL MENTE COINVOLGENTI I CROMOSOMI E Ò UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO AVVERSO * 2&,0 ,ANALISI DI CLONALITË CON IL 2&,0 Ò APPLICABILE SOLO NELLE DONNE ED Ò EFFETTUABILE SOLO IN CENTRI EMATOLOGICI ALTAMENTE SPECIALIZZATI + 2ECETTORE DELLA TROMBOPOIETINA ,A VALUTAZIONE DELLESPRESSIONE DEL C MPL PUÛ ESSERE ESEGUITA CON METODICA IMMUNOISTOCHIMICA SUL CAMPIONE DELLA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE 0UÛ ESSERE DI AIUTO NEL DIFFERENZIARE LA 06 DALLE POLICITEMIE SECONDARIE 4UTTAVIA LUTILITË DIAGNOSTICA DI QUESTO ESAME NON Ò STATA VALIDATA DA STUDI PROSPETTICI CON UN NUMERO ADEGUATO DI PAZIENTI , 026 ,ESPRESSIONE DEL GENE 026 PUÛ ESSERE DETERMINATA NEI GRANULOCITI NEUTROlLI DEI PAZIENTI CON 24 0#2 !NCHE PER QUESTO ESAME VALGONO LE STESSE CONSIDERAZIONI ESPRESSE NEL CASO DEL RECETTORE DELLA TROMBOPOIETINA - 2APPORTO DEI NUCLEOTIDI INTRAPIASTRINICI !40!$0 )L RAPPORTO !40 !$0 ALLINTERNO DELLE PIASTRINE Ò AUMENTATO NEI DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI #OME PER IL 0$7 I VALORI REGISTRATI SONO COSÖ SPARSI CHE QUESTO PARAMETRO PUÛ UTILIZZATO SOLO COME CRITERIO DIAGNOSTICO COMPLEMENTARE . 6ITAMINA " ,A VITAMINA " Ò ELEVATA NEI PAZIENTI ALLA DIAGNOSI NON TRATTATI SI RITIENE CHE TALE REPERTO SIA LEGATO ALLA PRESENZA DI UNA TRANSCOBA LAMINA ) ANOMALA RISCONTRABILE ANCHE IN ALTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE / !LTRE INDAGINI DI LABORATORIO ,URICEMIA RISULTA SPESSO ELEVATA PER AUMEN TATO METABOLISMO PURINICO CONSEGUENTE ALLAUMENTATO TURNOVER CELLULARE ,A ,$( Ò ELEVATA IN PROPORZIONE ALLA MASSA LEUCOCITARIA ,A SIDEREMIA Ò FRE QUENTEMENTE BASSA #IÛ Ò DOVUTO ALLAUMENTATO FABBISOGNO DI FERRO SECONDARIO ALLAUMENTO DELLATTIVITË ERITROPOIETICA TOTALE E ALLE FREQUENTI MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE ,A POLIGLOBULIA PRODUCE RIDUZIONE DELLA VELOCITË DI ERITROSE DIMENTAZIONE CHE SI AGGIRA IL PIá SPESSO INTORNO A MMH ,AUMENTO DELLA VISCOSITË EMATICA Ò DIRETTAMENTE CORRELATO AI LIVELLI DI EMATOCRITO ED Ò INmUENZATO DA UNEVENTUALE CARENZA MARZIALE GLI ERITROCITI IPOCROMICI SONO POCO DEFORMABILI
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
4ABELLA 0OLICITEMIA 6ERA CRITERI DIAGNOSTICI DEL 0OLYCYTHEMIA 6ERA 3TUDY 'ROUP !
!UMENTO DELLA MASSA ERITROCITARIA -ASCHIO M,KG &EMMINA M,KG .ORMALE SATURAZIONE ARTERIOSA DI / 3PLENOMEGALIA
"
4ROMBOCITOSI PIASTRINE P, ,EUCOCITOSI LEUCOCITI P, IN ASSENZA DI FEBBRE O INFEZIONI &OSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA SCORE IN ASSENZA DI FEBBRE O INFEZIONI 6ITAMINA " SIERICA PGM, O #APACITË LEGANTE LA VITAMINA " PGM,
3I PONE DIAGNOSI DI POLICITEMIA VERA QUANDO SONO PRESENTI ! ! ! OVVERO ! ! DUE PARAMETRI "
0 $IAGNOSTICA STRUMENTALE ,ECOGRAlA ADDOMINALE PERMETTE DI VALUTARE IN MANIERA PIá PRECISA LENTITË DELLEPATOSPLENOMEGALIA ,ESOFAGOGASTRODUO DENOSCOPIA PUÛ METTERE IN EVIDENZA ULCERE PEPTICHE 1 $IAGNOSI DIFFERENZIALE 0UR NON AVENDO MARCATORI SPECIlCI COME NELLA ,-# LA 06 IN FASE mORIDA Ò DI FACILE RICONOSCIMENTO )N PRESENZA DI UNA ERITROCITOSI ASSOLUTA I CRITERI DIAGNOSTICI PIá SEGUITI A LIVELLO INTERNAZIONALE SONO QUELLI DEL 063' 4ABELLA 4ALI CRITERI CHE RISALGONO AL NON TENGONO PERÛ IN CONSIDERAZIONE ESAMI COME LE #%% E L%0/ SIERICA CHE SECONDO STUDI RECENTI AUMENTANO LA SPECIlCITË DIAGNOSTICA 0ER TALE MOTIVO ALCUNI AUTORI HANNO PROPOSTO CRITERI O ALGORITMI DIAGNOSTICI ALTERNATIVI 4ABELLA E &IG $I NOTEVOLE IMPORTANZA Ò LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLA 06 DALLE FORME CHE LA POSSONO SIMULARE LE ALTRI SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE E LE ALTRE FORME DI POLIGLOBULIA !LTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE 4RATTANDOSI DI PATOLOGIE CHE TRAGGONO ORIGINE DA UNA CELLULA STAMINALE MULTIPOTENTE LE DISTINZIONI 4ABELLA 0OLICITEMIA 6ERA CRITERI DIAGNOSTICI PROPOSTI DA 0EARSON E -ESSINEZY !
!UMENTO DELLA MASSA ERITROCITARIA DELLA MEDIA PREDETTA SULLA BASE DI PESO E ALTEZZA
!SSENZA DI CAUSE DI POLICITEMIA SECONDARIA 3PLENOMEGALIA PALPABILE 0RESENZA DI UN MARKER DI CLONALITË PER ES CARIOTIPO ABNORME "
4ROMBOCITOSI PIASTRINE § , ,EUCOCITOSI NEUTROlLA NEUTROlLI § , IN ASSENZA DI FEBBRE O INFEZIONI 3PLENOMEGALIA DIMOSTRATA CON ECOGRAlA O ALTRA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 3VILUPPO DI COLONIE ERITROIDI ENDOGENE OVVERO ERITROPOIETINA SIERICA BASSA
3I PONE DIAGNOSI DI POLICITEMIA VERA QUANDO SONO PRESENTI ! ! ! O ! OVVERO ! ! DUE PARAMETRI " -ODIlCATA DA 0EARSON E -ESSINEZY ,EUK ,YMPHOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$OSAGGIO ERITROPOIETINA SIERICA
.ORMALE
"ASSA
$IAGNOSI DI 06 PROBABILE
$IAGNOSI DI 06 POSSIBILE
!LTA
6ALUTARE PER 06 SECONDARIA
"IOPSIA OSTEOMIDOLLARE
)STOLOGIA CARATTERISTICA DELLA 06 3I
.O
4EST SPECIALISTICI
06
#OMPATIBILI CON LA 06
.ON COMPATIBILI CON LA 06
06
2IVALUTARE IN MESI
&IG 0OLICITEMIA VERA 06 ALGORITMO DIAGNOSTICO PROPOSTO DA 4EFFERI ) TEST SPECIALISTICI COMPRENDONO LA VALUTAZIONE IMMUNOISTOCHIMICA SU BIOPSIA OSTEO MIDOLLARE DEL RECETTORE DELLA TROMBOPOIETINA C MPL LA VALUTAZIONE IN 24 0#2 DELLESPRESSIONE DEL GENE POLYCYTHEMIA RUBRA VERA 026 E IL TEST DELLE COLONIE ERITROIDI ENDOGENE
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
CLINICHE TRA LUNA E LALTRA 3-# POSSONO ESSERE ASSAI SFUMATE .ELLE FASI INIZIALI DI 06 PUÛ VENIRE IN DISCUSSIONE LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA ,-# E LA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE .EL PRIMO CASO LO SCORE DELLA &!, E SOPRATTUTTO LA RICERCA DEL RIARRANGIAMENTO BCR ABL CONSENTONO DI PORRE DIAGNOSI .EL SECONDO CASO SI Ò IN PRESENZA DI UN AUMENTO RILEVANTE DELLE PIASTRINE E NON Ò PRESENTE ERITROCITOSI ASSOLUTA ,A DIFFERENZIAZIONE DELLA FASE SPENTA O lBROTICA DELLA 06 DALLA MIELOlBROSI IDIOPATICA -) Ò PRATICAMENTE IMPOSSIBILE )N ULTIMA ANALISI LANAMNESI Ò LELEMENTO DIFFERENZIANTE PIá SIGNIlCATIVO 0OLIGLOBULIE DI ALTRA ORIGINE 3I DISTINGUONO LA POLIGLOBULIA RELATIVA O APPARENTE LA POLIGLOBULIA DA STATI IPOSSICI DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI %0/ DA DOPING E LA POLIGLOBULIA FAMILIARE A 0OLIGLOBULIA RELATIVA O APPARENTE #ON QUESTI TERMINI SI INTENDE UN AUMENTO DELL(T SECONDARIO A DIMINUZIONE DEL VOLUME PLASMATICO CON MASSA ERITROCITARIA NELLA NORMA EMOCONCENTRAZIONE ,E CONDIZIONI CHE DANNO POLIGLOBULIA RELATIVA SONO FONDAMENTALMENTE DUE LA POLI GLOBULIA SPURIA E LEMOCONCENTRAZIONE SECONDARIA A PERDITA DI ACQUA ,A POLIGLOBULIA SPURIA Ò UNA SITUAZIONE FREQUENTE NELLADULTO GIOVANE DI SESSO MASCHILE ASSOCIATA A OBESITË STRESS FUMO IPERTENSIONE 4RA LE PATOLOGIE CHE INDUCONO EMOCONCENTRAZIONE RICORDIAMO LA TERAPIA DIURETICA INCONGRUA VOMITO RIPETUTO E DIARREA E IL DIABETE INSIPIDO ,A DETERMINAZIONE DEI VOLUMI EMATICI FORNISCE UNA RISPOSTA QUASI SEMPRE DElNITIVA ALLA DISTINZIONE FRA POLIGLOBULIA RELATIVA ED ASSOLUTA B 0OLIGLOBULIA DA STATI IPOSSICI ,E POLIGLOBULIE SECONDARIE AD IPOSSIA SONO SOSTENUTE DA UNAUMENTATA PRODUZIONE DI %0/ CONSEGUENZA DELLA RISPOSTA lSIOLOGICA ALLA DIFETTOSA OSSIGENAZIONE DEL SENSORE RENALE PER LOSSIGENO 4RE SONO I POSSIBILI MECCANISMI DI IPOSSIA $IFETTO DI OSSIGENAZIONE DEL SANGUE ARTERIOSO DIFETTO DI AS SUNZIONE DI OSSIGENO )N QUESTO CASO SARË RIDOTTA LA SATURAZIONE PERCENTUALE DI / DEL SANGUE ARTERIOSO 2IENTRANO IN QUESTO GRUPPO LA POLIGLOBULIA DA ALTA ALTITUDINE DA MALATTIE POLMONARI E DA CAR DIOPATIE CIANOGENE $IFETTO DEL TRASPORTO DELLOSSIGENO µ IL CASO DEI FORTI FUMATORI NEI QUALI LE CONCENTRAZIONI DI CARBOSSIEMOGLOBINA POSSONO RAG GIUNGERE LIVELLI TALI DA INDURRE UNA ERITROCITOSI 2IENTRA IN QUESTO GRUPPO ANCHE LA METEMOGLOBINEMIA CONGENITA LA CUI CAUSA PIá FREQUENTE Ò UN DElCIT DELLA CITOCROMO B REDUTTASI $IFETTO DELLA CESSIONE DELLOSSIGENO AI TESSUTI DIFETTO DI RILASCIO ,A CAUSA Ò DA RICERCARE IN EMOGLOBINOPATIE CON ALTA AFlNITË DEL LEMOGLOBINA PER L/ )N QUESTO CASO LA CURVA DI DISSOCIAZIONE (B / SARË SPOSTATA A SINISTRA 5NALTRA CAUSA Ò IL DElCIT DI DI FOSFOGLICERATO CONSEGUENTE A MUTAZIONI DELLENZIMA ERITROCITARIO DIFOSFOGLICEROMUTASI ,A 4ABELLA RIPORTA LE PATOLOGIE PIá FREQUENTI NEI TRE GRUPPI 0OLIGLOBULIA DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI %0/ 3I CONSIDERA %0/ DIPENDENTE NON IPOSSICA UNA POLIGLOBULIA ASSOLUTA CHE SI ASSOCIA A CONCENTRAZIONE DI %0/ SIERICA SUPERIORI ALLA NORMA IN ASSENZA DI CAUSE DIMOSTRABILI DI IPOSSIA µ DOVUTA A PATOLOGIE IN CUI VI SIA PRODUZIONE AUTONOMA DI %0/ A LIVELLO RENALE O EXTRARENALE 4ABELLA OPPURE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE E CAUSE DELLE POLIGLOBULIE DA STATI IPOSSICI
$A DIFETTO DI ASSUNZIONE DI OSSIGENO 0OLIGLOBULIA DA ALTA ALTITUDINE -ALATTIE POLMONARI 3HUNT CARDIACI
$A DIFETTO DEL TRASPORTO DI OSSIGENO #ARBOSSIEMOGLOBINEMIA -ETAEMOGLOBINEMIA
$A DIFETTO DEL RILASCIO DELLOSSIGENO %MOGLOBINOPATIE DA AUMENTATA AFlNITË DELL/ PER L(B $ElCIT DI DIFOSFOGLICERATO
4ABELLA 0OLIGLOBULIE DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI %0/
$A PRODUZIONE AUTONOMA DI %0/ 2ENE POLICISTICO )DRONEFROSI 4UMORI RENALI %MANGIOMA CEREBELLARE #ISTI DERMOIDE DELLUTERO -IXOMA DELLATRIO
$A ALTERATA REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE RENALE DI %0/ A )DIOPATICA ERITROCITOSI PURA %0/ DIPENDENTE B 3ECONDARIA 0OLIGLOBULIA POST TRAPIANTO RENALE 0OLIGLOBULIA DEL FEOCROMOCITOMA
SI TRATTA DI FORME IDIOPATICHE IN GRAN PARTE DI ORIGINE EREDITARIA O FAMILIARE 0OLIGLOBULIA DA DOPING µ LEGATA ALLASSUNZIONE ILLECITA DI %0/ DA PARTE DI ATLETI CHE MIRANO AD INCREMENTARE LE LORO PRESTAZIONI !TTUALMENTE NON ESISTONO TEST DIAGNOSTICI DIRETTI PER DIMOSTRARE LASSUNZIONE DI %0/ RICOMBINANTE 3ONO IN STUDIO METODI ELETTROFORETICI E CROMATOGRAlCI CHE POSSANO DISCRIMINARE L%0/ ENDOGENA DA QUELLA ESOGENA SULLA BASE DEL DIVERSO PATTERN DI GLICOSILAZIONE E QUINDI DIVERSA CARICA ELETTRICA DELLE DUE MOLECOLE 0OLICITEMIA FAMILIARE µ CARATTERIZZATA DA A ERITROCITOSI ASSOLUTA B IPERSENSIBILITË DEI PROGENITORI ERITROIDI ALL%0/ C BASSI VALORI DI %0/ SIERICA D UNA NORMALE CURVA DI DISSOCIAZIONE EMOGLOBINA OSSIGENO E VALORI NORMALI DEI LEUCOCITI E DELLE PIASTRINE F ASSENZA DI PROGRESSIONE IN LEUCEMIA ACUTA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI VIENE TRASMESSA COME CARATTERE AUTOSOMICO DOMINANTE ,A SUA PATOGENESI SEMBRA ESSERE VARIA )N RARI CASI Ò STATO POSSIBILE IDENTIlCARE UNA MUTAZIONE PUNTIFORME DEL GENE DELL%0/ 2 CONSISTENTE IN UNA TRANSIZIONE ' ! NEL NUCLEOTIDE CHE CONVERTE IL CODONE 4'' CODIlCANTE IL TRIPTOFANO NEL CO DONE 4!' CHE SEGNALA LA lNE DELLA TRASCRIZIONE 1UESTO SI TRAMUTA IN UNA DELEZIONE DI AMINOACIDI A LIVELLO DEL DOMINIO # TERMINALE
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
CITOPLASMATICO 5NA ABNORME AFlNITË DELL%0/ 2 Ò STATA POSTULATA IN ALTRI CASI IN CUI LA POLIGLOBULIA VENIVA UGUALMENTE TRASMESSA COME CARATTERE AUTOSOMICO DOMINANTE E SI ACCOMPAGNAVA A LIVELLI NORMALI O BASSI DI %0/ E AD UNA AUMENTATA SENSIBILITË IN VITRO ALL%0/ )NlNE SONO STATI DESCRITTI ALCUNI CASI DI POLICITEMIA FAMILIARE O CONGENITA IN CUI LANALISI MOLECOLARE NON Ò STATA IN GRADO DI RIVELARE ALTERAZIONI STRUTTURALI DELL%0/ 2 ED IN CUI NON CERA UNA CHIARA EVIDENZA DI UN CLONE %0/ INDIPENDENTE ,IPOTESI FORMULATA IN QUESTI CASI Ò STATA DI UNA ALTERAZIONE A LIVELLO POST RECETTORIALE OVVERO DI UNA ALTERATA RISPOSTA AI FATTORI DI TRASCRIZIONE ERITROIDI COME IL '!4! O DI UNA ALTERATA REGOLAZIONE DEL C !-0 0OLICITEMIA DEI #HUVASH ,E POLICITEMIE CONGENITE DESCRITTE NELLA LETTERATURA OCCIDENTALE INSORGONO IN MANIERA SPORADICA SENZA UNA PRE DILEZIONE PER UNA PARTICOLARE POPOLAZIONE !L CONTRARIO LA POLICITEMIA DEI #HUVASH Ò UNA FORMA DI POLICITEMIA CONGENITA CHE Ò ENDEMICA NELLA POPOLAZIONE #HUVASH DELLA #ONFEDERAZIONE 2USSA 3ONO STATI DESCRITTI CASI IN FAMIGLIE E LA MODALITË DI TRASMISSIONE Ò APPARENTEMENTE DI TIPO AUTOSOMICO RECESSIVO 4UTTAVIA SI PENSA CHE CI SIANO MIGLIAIA DI SOGGETTI AFFETTI TRA CIRCA UN MILIONE DI PERSONE DI ORIGINE ASIATICA CHE VIVONO IN 2USSIA CENTRALE ,A POLICITEMIA DEI #HUVASH PROVOCA COMPLICANZE VASCOLARI EMORRAGICHE E TROMBOTICHE SPESSO FATALI E MOLTI PAZIENTI MUOIONO PRIMA DEI ANNI ,E CONCENTRAZIONI SIERICHE DI %0/ SONO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ALTE CHE NEI FAMILIARI DI PRIMO GRADO CON UN EMATOCRITO NORMALE IL CHE SUGGERISCE CHE QUESTA POLICITEMIA POTREBBE RAPPRESENTARE UNA FORMA SECONDARIA AD EZIOLOGIA ANCORA IGNOTA 6) 0REVENZIONE ! 0REVENZIONE PRIMARIA 6ISTA LA SCARSA CONOSCENZA SULLEZIOLOGIA DI QUESTA MALATTIA LA RIDOTTA ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI NEGLI AMBIENTI LA VORATIVI Ò LUNICA MISURA PREVENTIVA ATTUALMENTE SUGGERIBILE " 0REVENZIONE SECONDARIA 5NA DIAGNOSI PRECOCE CONSENTE LATTUAZIONE PIá PRECOCE DI TERAPIE CHE TENDONO AD EVITARE LE COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE ED EMORRAGICHE ! TAL lNE UNA VISITA MEDICA E UN ESAME EMOCROMOCITOMETRICO ANNUALI APPAIONO LE MISURE DI PREVENZIONE SECONDARIA PIá IDONEE 6)) 3TADIAZIONE .ON VENGONO UTILIZZATI SISTEMI DI STADIAZIONE 6))) 0ROGNOSI ,A DURATA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA SI AGGIRA INTORNO AI ANNI ,INCIDENZA DELLE COMPLICANZE E LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI SONO PESANTE MENTE CONDIZIONATE DAL TRATTAMENTO "ASTI PENSARE CHE SENZA TERAPIA IL DEI PAZIENTI MUORE ENTRO MESI DALLA DIAGNOSI ,E CAUSE DI MORTE PIá FREQUENTI RIMANGONO LE COMPLICANZE TROMBOTICHE CHE SONO NETTAMENTE PIá FREQUENTI NEI PAZIENTI TRATTATI CON LA SOLA SALASSOTERAPIA RISPETTO A QUELLI SOTTOPOSTI A TERAPIA MIELOSOPPRESSIVA )N UNO STUDIO RETROSPETTIVO ITALIANO SU PAZIENTI CON 06 TUTTI TRATTATI LE VARIABILI CHE PREDICEVANO IN MANIERA PIá ACCURATA IL RISCHIO DI TROMBOSI ERANO UNETË SUPERIORE AI ANNI E ANTECEDENTI DI TROMBOSI ,A QUAN TIlCAZIONE DELLINCIDENZA DI EVENTI TROMBOTICI FATALI NEGLI STUDI DEL 063' HA PERMESSO DI STRATIlCARE I PAZIENTI NEI TRE GRUPPI DI RISCHIO RIPORTATI NELLA 4ABELLA !LTRE CAUSE DI MORTE SONO QUELLE LEGATE ALLA TRASFORMAZIONE DELLA MALATTIA IN MIELOlBROSI ED IN LEUCEMIA ACUTA ,A MIELOlBROSI POST POLICITEMICA RAPPRESENTA LEVOLUZIONE DI CIRCA IL DEI PAZIENTI CON POLICITEMIA VERA %SSA VA CONSIDE RATA UNA CONDIZIONE A PROGNOSI SFAVOREVOLE IN QUANTO LA MAGGIOR PARTE DEI CASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TRATIFICAZIONE DEI GRUPPI DI RISCHIO NELLA POLICITEMIA VERA E NELLA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE #ATEGORIA DI RISCHIO
&ATTORI DI RISCHIO
"ASSO RISCHIO
%TË ANNI NESSUN ANTECEDENTE DI TROMBOSI CONTA PIASTRINICA § , NESSUN FATTORE DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE
2ISCHIO INDETERMINATO
%TË ANNI NESSUN ANTECEDENTE DI TROMBOSI CONTA PIASTRINICA § , O PRESENZA DI FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARI
!LTO RISCHIO
%TË t ANNI EO PRECEDENTI EVENTI TROMBOTICI
GIUNGE A MORTE ENTRO ANNI )L RISCHIO DELLEVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA CRESCE CON LAUMENTARE DELLA SOPRAVVIVENZA ED Ò POTENZIATO DAL TRATTAMENTO CON AGENTI ALCHILANTI ,A TENDENZA ALLA TRASFORMAZIONE LEUCEMICA FA PARTE DELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA PERCHÏ NEI PAZIENTI TRATTATI CON LA SOLA SALASSOTERAPIA LINCIDENZA Ò SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORE A QUELLO DELLA POPOLAZIONE NORMALE DI CONTROLLO 'LI STUDI DEL 063' HANNO DIMOSTRATO UNA CONNESSIONE TRA INCIDENZA DI EVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA E MODALITË DI TRATTAMENTO LIMPIEGO TERAPEUTICO DEL FOSFORO RADIOATTIVO MA SOPRATTUTTO DEGLI ALCHILANTI AUMENTA SIGNIlCATIVAMENTE IL RISCHIO DI EVOLUZIONE IN LEUCEMIA ,A LEUCEMIA ACUTA IN QUESTI PAZIENTI Ò UNA CONDIZIONE PRETERMINALE IN QUANTO RARAMENTE SI OTTENGONO REMISSIONI COMPLETE )8 4ERAPIA ! &ASE mORIDA )N PARTE A CAUSA DELLETË PER LO PIá AVANZATA DEI PAZIENTI E IN PARTE A CAUSA DELLANDAMENTO SPESSO hINDOLENTEv DELLA MALATTIA LA TERAPIA DELLA 06 NON Ò CAMBIATA DI MOLTO NEGLI ULTIMI ANNI 'LI OBIETTIVI PRINCIPALI DELLA TERAPIA DELLA 06 IN FASE mORIDA SONO A RIPORTARE LA MASSA ERITROCITARIA LEMATOCRITO E LA VISCOSITË SANGUIGNA NELLA NORMA B DEPRIMERE LIPERPRODUZIONE CELLULARE DA PARTE DEL MIDOLLO IN PARTICOLARE LA PRODUZIONE DI ERITROCITI E DI PIASTRINE C PREVENIRE E CORREGGERE LE COMPLICANZE TROMBOSI ARTERIOSE E VENOSE E I DISTURBI MINORI PRURITO IPERURICEMIA E GOTTA SECONDARIA )N AGGIUNTA ALLA SALASSOTERAPIA CHE RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO INIZIALE PER TUTTI I PAZIENTI SONO ATTUALMENTE DISPONIBILI DIVERSE MISURE TERAPEUTICHE 3ALASSOTERAPIA ,A GESTIONE DEL PAZIENTE CON 06 CONSISTE IN UNA PRIMA FASE IN CUI SI TENDE A PORTARE RAPIDAMENTE LEMATOCRITO AL DI SOTTO DEL ATTRAVERSO SALASSI VENOSI RAVVICINATI ) SOGGETTI CON BUONA FUNZIONALITË CARDIACA E NON MOLTO ANZIANI POSSONO SOPPORTARE SALASSI DI M, A GIORNI ALTERNI lNO A CHE LEMATOCRITO NON Ò SCESO AL DI SOTTO DEL VALORE DESIDERATO .EI SOGGETTI ANZIANI CON SCOMPENSO CARDIACO E CON PRECEDENTI DISTURBI CARDIOVASCOLARI Ò OPPORTUNO INVECE USARE MAGGIORI CAUTELE PRATICANDO SALASSI PIá MODESTI M, DI SANGUE AL RITMO DI DUE VOLTE LA SETTIMANA 'LI EFFETTI INDESIDERATI SONO RAPPRESENTATI DA UNO SQUILIBRIO EMODINAMICO DOVUTO ALLA BRUSCA RIDUZIONE DELLA MASSA SANGUIGNA DISGIUNTA DA UN DECREMENTO ALTRETTANTO RAPIDO DELLA IPERVISCOSITË ED ALLA RIDUZIONE DELLA GITTATA CARDIACA PER POSSIBILI FENOMENI ISCHEMICI IL RALLENTAMENTO DEL mUSSO EMATICO E LINCREMENTO DELLA PIASTRINOSI CHE FANNO SEGUITO ALLA SALASSOTERAPIA AUMENTANO POI IL RISCHIO DI TROMBOSI 0ER EVITARE TALE INCONVENIENTE SI PUÛ FAR SEGUIRE AL SALASSO LINFUSIONE ENDO VENOSA DI UN PARI VOLUME DI DESTRANO MICROMOLECOLARE CHE HA PROPRIETË DI PLASMA EXPANDER DI ANTIAGGREGANTE PIASTRINICO E DI ANTI SLUDGING ERITROCITARIO
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
5NA VOLTA CHE LEMATOCRITO Ò SCESO AL DI SOTTO DEL SI SEGUE IL PAZIENTE CON UN CONTROLLO MENSILE DELLEMOCROMO ) SALASSI VENGONO RIPETUTI QUANDO SI RISCONTRANO VALORI DI (T ,A SALASSOTERAPIA NON INmUENZA IL NUMERO DELLE PIASTRINE CHE ANZI PUÛ AUMENTARE PER VIA DELLA CONCOMITANTE SIDERO PENIA 4UTTAVIA BENCHÏ MOLTI AUTORI SOSTENGANO LUSO DEGLI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI AL MOMENTO NON CI SONO ANCORA STUDI CONCLUSIVI SUI REALI BENE lCI OFFERTI DA TALI FARMACI ,E OPINIONI DIVERGONO ANCHE CIRCA LOPPORTUNITË DI INSTAURARE DURANTE LA SALASSOTERAPIA UN TRATTAMENTO MARZIALE AL lNE DI PREVENIRE LA CARENZA DI FERRO ! FRONTE DELLEFFETTO LIMITANTE DELLA SIDEROPENIA SULLA PROLIFERAZIONE ERITROIDE E QUINDI RIDOTTA FREQUENZA DI SALASSI CI SONO INFATTI GLI INDESIDERATI EFFETTI DI INCREMENTO DEL NUMERO DELLE PIASTRINE E DELLA RIDOTTA DEFORMABILITË ERITROCITARIA &ARMACI CITOSTATICI 1UANDO LEMATOCRITO Ò SCESO INTORNO AL SI PONE IL PROBLEMA DI MANTENERE QUESTO VALORE DI EMATOCRITO CON LA SOLA mEBOTOMIA O INIZIARE UN TRATTAMENTO MIELOSOPPRESSIVO ,O STUDIO RANDOMIZZATO DEL 063' 0ROTOCOLLO 063' HA DIMOSTRATO CHE LA SOPRAVVIVENZA COMPLESSIVA ERA SIGNIlCATIVAMENTE PIá LUNGA NEL BRACCIO DELLA SOLA mEBOTOMIA RISPETTO AI BRACCI IN CUI IL TRATTAMENTO INCLUDEVA IL RADIOFOSFORO O IL CLORAMBUCIL $ALTRA PARTE LINCIDENZA DI EVENTI TROMBOTICI ERA PIá ALTA NEL BRACCIO mEBOTOMIA MA SOLO DURANTE I PRIMI ANNI DI STUDIO 0ER DIMINUIRE IL NUMERO DI QUESTI EVENTI IL 063' SUGGERÖ QUINDI DI TRATTARE I PAZIENTI DURANTE QUESTO PERIODO INIZIALE CON LIDROSSIUREA (5 RITENUTO MENO LEUCEMOGENO DEGLI AGENTI ALCHILANTI "ENCHÏ QUESTA CONCLUSIONE NON SIA STATA AVVALORATA DA STUDI CLINICI L(5 RIMANE ATTUALMENTE IL FARMACO PIá UTILIZZATO NEL TRATTAMENTO DELLA 06 PER VIA DELLA SUA EFlCACIA E DELLA SUA MANEGGEVOLEZZA 6IENE SOMMINISTRATA ALLINIZIO ALLA DOSE DI MGKGDIE E SI PROSEGUE CON UN MANTENIMENTO INDIVIDUALIZZATO 4RA GLI ALTRI FARMACI MIELOSOPPRESSIVI IL PIPOBROMAN 00" FARMACO APPARTENENTE ALLA FAMIGLIA DEGLI ALCHILANTI SI Ò RIVELATO MOLTO EFlCA CE NEL CONTROLLO DELLA MALATTIA MA ANCHE IN QUESTO CASO SI Ò RISCONTRATA UNA PERCENTUALE DI LEUCEMIE ACUTE PARI AL ,A TERAPIA DI ATTACCO CON 00" Ò DI MGKGDIE PER OS E DEVE ESSERE PROSEGUITA lNO AL CONSEGUIMENTO DELLA REMISSIONE CLINICA IN GENERE PER MESI Ò NECESSARIO UN MANTENIMENTO CON MGKGDIE PER OS !LTRI FARMACI ANTIBLASTICI CHE HANNO MOSTRATO EFlCACIA NEL TRATTAMENTO DELLA 06 MA ATTUALMENTE POCO UTILIZZATI SONO IL BUSULFAN IL MELFALAN E LA CICLOFOSFAMIDE )NTERFERONE D )L RAZIONALE PER LUSO DELL)&. D Ò FORNITO DALLA SUA DIMOSTRATA EFlCACIA IN ALTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE PRINCIPALMENTE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA E DA STUDI IN VITRO CHE DIMOSTRANO LAZIONE INIBITRICE SULLE #%% 1UESTO Ò STATO CONFERMATO ANCHE IN VIVO POICHÏ IN PAZIENTI CON 06 TRATTATI CON )&. D Ò STATA NOTATA LA SCOMPARSA DELLE #%% )N UN SINGOLO CASO UNA BUONA RISPOSTA CLINICA SI Ò ASSOCIATA AD UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE METAFASI CON CARIOTIPO ABNORME )L FARMACO AL DOSAGGIO DI -5 SC TRE VOLTE A SETTIMANA Ò QUASI SEMPRE EFlCACE NEL NORMALIZZARE O RIDURRE DRASTICAMENTE IL NUMERO DELLE PIASTRINE INDUCE RIDUZIONE DELLA SPLENOMEGALIA E LIMITANDO LA PERDITA DI FERRO ATTRAVERSO I SALASSI NORMALIZZA IL VOLUME ERITROCITARIO 0ER GIUNTA IN UNA PICCOLA MA SIGNIlCATIVA PERCENTUALE DI PAZIENTI LA REMISSIONE CLINICA PUÛ PERSISTERE PER MOLTI MESI DOPO LA SO SPENSIONE DEL FARMACO 5LTERIORI VANTAGGI OFFERTI DALL )&. D SONO LASSENZA DI AZIONE LEUCEMOGENA E LINIBIZIONE DEL 0$'& $AL MOMENTO CHE IL 0$'&
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
STIMOLA LA PROLIFERAZIONE DEI lBROBLASTI Ò POSSIBILE CHE QUESTO FARMACO MO DIlCHI LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA RIDUCENDO O RITARDANDO LEVOLUZIONE lBROTICA !L MOMENTO ATTUALE LA TERAPIA CON )&. D VIENE ANCORA CONSIDERATA SPERIMENTALE !NAGRELIDE ,ANAGRELIDE Ò UN FARMACO IN GRADO DI NORMALIZZARE IL NUMERO DELLE PIASTRINE IN PAZIENTI CON TROMBOCITOSI SI Ò QUINDI IPOTIZZATO LUSO DI QUESTO AGENTE IN ASSOCIAZIONE ALLA SALASSOTERAPIA PER RIDURRE IL RISCHIO TROMBOEMBOLICO IN PAZIENTI CON 06 .EGLI 53! SONO STATI EFFETTUATI STUDI DI FASE )) CHE DIMOSTRANO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE RIDUZIONE DELLE PIASTRINE AL DI SOTTO DELLE § , DEL ,ANAGRELIDE AGISCE IN MODO RAPIDO NEL RIDURRE IL NUMERO DELLE PIASTRINE ED Ò TOLLERATA ALLE DOSI DI MANTENIMENTO ANCHE SE GLI EFFETTI COLLATERALI NON SONO TRASCURABILI NAUSEA CEFALEA PALPITAZIONI DIARREA RITENZIONE DI LIQUIDI 4UTTAVIA NON PARE ESSERE IN GRADO DI MODIlCARE IL PROCESSO MIELOPROLIFERATIVO INFATTI NON RIDUCE LA MASSA MEGACARIOCITARIA LA lBROSI MIDOLLARE O LA SPLENOMEGALIA 0 )L 0 Ò UN ISOTOPO RADIOATTIVO BETA EMITTENTE DEL FOSFORO CON UN 4 lSICO DI GIORNI 3OMMINISTRATO PER VIA ENDOVENOSA COME FOSFATO BIBASICO DI SODIO ESSO VIENE INCORPORATO NEGLI ACIDI NUCLEICI DELLE CELLULE EMOPOIETICHE ALTAMENTE PROLIFERANTI CON UN 4 BIOLOGICO DI CIRCA GIORNI )L 0 VIENE UTILIZZATO ALLA DOSE INIZIALE DI M#IM 0ER SOLITO LA PIASTRINEMIA COMINCIA A RIDURSI DOPO SETTIMANE DALLA SOMMINISTRAZIONE DEL RADIOISOTOPO RAGGIUNGE IL NADIR DOPO SETTIMANE E QUINDI SI RIPORTA RAPIDAMENTE A VALORI NORMALI ,A DISCESA DEI LEUCOCITI HA UN ANDAMENTO PRESSAPPOCO PARALLELO ANCHE SE LA RISALITA TENDE AD ESSERE PIá LENTA ,A CADUTA DELLEMATOCRITO COMINCIA SOLO VERSO LA SETTIMA OTTAVA SETTIMANA ED Ò MASSIMA DOPO MESI 3E DOPO MESI NON SI Ò AVUTA UNA SIGNIlCATIVA CADUTA DELLEMATOCRITO SI PUÛ SOMMINISTRARE UNA SECONDA DOSE DI 0 ED EVENTUALMENTE UNA TERZA DOSE DOPO ALTRI MESI SEGUENDO IL CRITERIO DI NON SUPERARE I M#I IN UN SEMESTRE $OPO LA TERZA DOSE Ò PRUDENTE ATTENDERE ALMENO MESI PRIMA DI SOMMINISTRARE DELLALTRO ISOTOPO 0ER SOLITO DOPO LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE SI OTTIENE UNA REMISSIONE COMPLETA IN CIRCA IL DEI CASI CON UNA DURATA MEDIANA DELLE REMISSIONI DI MESI )L 0 HA DUE INCONVENIENTI PRINCIPALI )L PRIMO RIGUARDA LA DI MINUZIONE PROGRESSIVA DELLA SUA EFlCACIA VARIABILE DA CASO A CASO ,ALTRO Ò IL POTENZIALE LEUCEMOGENO DI QUESTA TERAPIA )N LINEA DI MASSIMA NON SI OSSERVANO APLASIE MIDOLLARE SIGNIlCATIVE SE INSORGONO SONO ASSAI PERICOLOSE PERCHÏ NON POSSONO ESSERE CORRETTE DALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO 3TRATEGIA TERAPEUTICA ,A STRATEGIA TERAPEUTICA SUCCESSIVA ALLA SALASSOTERAPIA INIZIALE DEVE TENER CONTO DEI VANTAGGI E DEGLI SVANTAGGI DELLE VARIE MODALITË DI TRATTAMENTO CHE SONO STATE DELINEATE E DELLA NECESSITË DI INDIVIDUALIZZARE LA TERAPIA IN FUNZIONE DELLETË DEL PAZIENTE DELLE CONDIZIONI CARDIOVASCOLARI E DELLENTITË DELLE MANIFESTAZIONI DELLA MALATTIA IN PARTICOLARE DELLA PIASTRINOSI DELLA SPLENOMEGALIA E DELLESISTENZA O MENO DI UNA lBROSI MIDOLLARE 5N ALGORITMO DI TRATTAMENTO MOLTO UTILIZZATO NEGLI 53! BASATO SULLA CATEGORIA DI RISCHIO PER EVENTI TROMBOTICI Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA .EI PAZIENTI DI ETË SUPERIORE AI ANNI O IN SOGGETTI CON PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI O SPLENO MEGALIA IMPORTANTE Ò INDICATA LA CHEMIOTERAPIA OVVERO PARTICOLARMENTE NEGLI ANZIANI IL 0 0AZIENTI DI ETË INFERIORE AI ANNI NEI QUALI LE PIASTRINE SIANO INFERIORI ALLE § , E LA SPLENOMEGALIA NON SIA RILEVANTE PROBABILMENTE SI POSSONO GIOVARE DELLA SOLA SALASSOTERAPIA EVENTUALMENTE CON LAGGIUNTA
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
4ABELLA 0OLICITEMIA VERA !LGORITMO TERAPEUTICO #ATEGORIA DI RISCHIO
%TË ANNI
%TË t ANNI
$ONNE IN ETË FERTILE
"ASSO RISCHIO
3ALASSOTERAPIA DA SOLA ASPIRINA A BASSE DOSI
.ON APPLICABILE
3ALASSOTERAPIA DA SOLA ASPIRINA A BASSE DOSI
2ISCHIO INDETERMINATO
3ALASSOTERAPIA DA SOLA
.ON APPLICABILE
3ALASSOTERAPIA DA SOLA
!LTO RISCHIO
3ALASSOTERAPIA (5 O )&. D ASPIRINA A BASSE DOSI
3ALASSOTERAPIA (5 3ALASSOTERAPIA )&. D ASPIRINA A BASSE DOSI ASPIRINA A BASSE DOSI
.ON BASATO SULLEVIDENZA
,USO DELLASPIRINA Ò SCONSIGLIATO SE LA CONTA DELLE PIASTRINE Ò X , ALTRIMENTI VIENE RACCOMANDATO (5 IDROSSIUREA )&. D INTERFERONE D -ODIlCATA DA 4EFFERI -AYO #LIN 0ROC
DELLASPIRINA A BASSE DOSI COME ANTIAGGREGANTE PIASTRINICO 0ER I PAZIENTI DI ETË COMPRESA TRA I E I ANNI ANCHE SENZA SEGNI IMPORTANTI DI MIELOPRO LIFERAZIONE Ò CONSIGLIABILE LA CHEMIOTERAPIA PERCHÏ QUELLI TRATTATI CON LA SOLA SALASSOTERAPIA HANNO UN RISCHIO RELATIVO DI INCIDENTI VASCOLARI AUMENTATO " &ASE SPENTA )L TRATTAMENTO DELLA MIELOlBROSI POST POLICITEMICA NON Ò DI VERSO DA QUELLO DELLA MIELOlBROSI IDIOPATICA 6A TUTTAVIA TENUTO PRESENTE CHE LA PROGNOSI DEI PAZIENTI CON 06 EVOLUTA IN MIELOlBROSI Ò PIá GRAVE E CHE LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI MUORE NEL GIRO DI ANNI PER INFEZIONI EMORRAGIE O SCOMPENSO CARDIACO !CCANTO ALLA TERAPIA TRASFUSIONALE SI PUÛ INSTAURARE UN TRATTAMENTO MIELOSTIMOLANTE CON ANDROGENI E PREDNISONE .EI CASI CON SPLENOMEGALIA IMPONENTE E CON INGENTE FABBISOGNO TRASFUSIONALE SI PUÛ PRENDERE IN CONSIDERAZIONE LA SPLENECTOMIA 4UTTAVIA I RISCHI OPERATORI NON SONO TRASCURABILI E BISOGNA TENER PRESENTE IL RISCHIO ELEVATO DI PIASTRINOSI POST OPERATORIA # &ASE LEUCEMICA )L TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA ACUTA SECONDARIA ALLA 06 Ò DEL TUTTO INSODDISFACENTE 6ENGONO UTILIZZATI GLI STESSI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA IMPIEGATI PER LE LEUCEMIE ACUTE hDE NOVOv MA CON RISULTATI ASSAI SCARSI SIA IN TERMINI DI PERCENTUALE DI REMISSIONE COMPLETA CHE DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE 0ER UNA ANALISI PIá DETTAGLIATA DEL TRATTAMENTO DI QUESTE FORME SI RINVIA AL CAPITOLO SULLE LEUCEMIE ACUTE 8 &OLLOW UP ! &ASE mORIDA $URANTE LA SALASSOTERAPIA I PAZIENTI VENGONO SOTTOPOSTI AD ESAME EMOCROMOCITOMETRICO SETTIMANALE )NIZIATA LA CHEMIOTERAPIA LESAME VIENE ESEGUITO OGNI SETTIMANE PER AGGIUSTARE IL DOSAGGIO DEL FARMACO )N SEGUITO VENGONO ESEGUITI CONTROLLI CLINICI E DI LABORATORIO OGNI MESE /GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI %SAME EMOCROMOCITOMETRICO %SAMI EMATICI DI ROUTINE "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE 6IENE ESEGUITA OGNI MESI PER VALUTARE EVENTUALI MODIlCAZIONI DEL GRADO DI lBROSI MIDOLLARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%COGRAlA DELLADDOME 3ERVE PER VALUTARE IN MANIERA ACCURATA LE VARIA ZIONI VOLUMETRICHE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI %SAMI OPZIONALI 6ENGONO RICHIESTI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE INIZIALI PRESENTATE DAL PAZIENTE E AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI " &ASE SPENTA ,A FREQUENZA DEI CONTROLLI EMOMETRICI E CLINICI Ò DETERMINATA DAL FABBISOGNO TRASFUSIONALE DEI PAZIENTI E DAL LORO PERFORMANCE STATUS 4ROMBOCITEMIA ESSENZIALE ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA .ON SONO DISPONIBILI STUDI EPIDEMIOLOGICI SULLA REALE INCIDENZA DELLA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE 4% 5NO STUDIO ITALIANO INDICA UNA INCIDENZA APPROSSIMATIVA DI CASI PER MILIONE DI ABITANTI PER ANNO MENTRE UNO STUDIO AMERICANO CONDOTTO NELLA CONTEA DI /LMSTED RIPORTA UNINCIDENZA DI CASI PER ABITANTI PER ANNO " %TË .ELLA MAGGIOR PARTE DELLE RASSEGNE CLINICHE VIENE RIPORTATA UNA ETË MEDIANA COMPRESA TRA I E I ANNI )N ALCUNI STUDI Ò STATO RIPORTATO UN SECONDO PICCO DI FREQUENZA INTORNO AI ANNI PER LE DONNE "ENCHÏ SIANO STATI DESCRITTI ALCUNI CASI IN ETË PEDIATRICA IL RISCONTRO DI TALE PATOLOGIA NEL LINFANZIA Ò DA CONSIDERARE ECCEZIONALE # 3ESSO $A DIVERSI STUDI RETROSPETTIVI EMERGE UNA MAGGIORE FREQUENZA NEL SESSO FEMMINILE -& $ 2AZZA .ON SONO DISPONIBILI DATI CIRCA LINCIDENZA DELLA 4% NELLE DIVERSE RAZZE 0RENDENDO IN CONSIDERAZIONE GLI STUDI APPARSI NELLA LETTERATURA INTER NAZIONALE QUESTO DISORDINE MIELOPROLIFERATIVO APPARE RARO TRA LE POPOLAZIONI ASIATICHE % !REA GEOGRAlCA .ON SONO STATE RIPORTATE AREE GEOGRAlCHE CON PARTICOLARI VARIAZIONI DI INCIDENZA )) %ZIOLOGIA .ON Ò STATA ACCERTATA ALCUNA CORRELAZIONE EZIOLOGICA CON NESSUNO DEI PRINCIPALI LEUCEMOGENI NOTI 3ONO STATI DESCRITTI CASI DI TROMBOCITEMIA FAMILIARE NEI QUALI LA MALATTIA SI TRASMETTE COME CARATTERE AUTOSOMICO DOMINANTE ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ! !NOMALIE MOLECOLARI )N UNO STUDIO DI PAZIENTI CON 4% SONO STATE TROVATE MUTAZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P IN CASI )N NESSUN PAZIENTE SONO STATE TROVATE MUTAZIONI DEI GENI DELLA FAMIGLIA 2!3 " !NOMALIE CITOGENETICHE !LTERAZIONI DEL CARIOTIPO VENGONO IDENTIlCATE IN CIRCA IL DEI CASI E NON SONO STATE DESCRITTE ALTERAZIONI PREVALENTI O CARAT TERISTICHE )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,A 4% Ò UN DISORDINE EMOPOIETICO CLONALE CARATTE RIZZATO DA UNO SPICCATO AUMENTO DELLE PIASTRINE E DEI LORO PRECURSORI CLONALI ! 0ATOGENESI #LONALITË ,A NATURA CLONALE DELLA 4% Ò STATA DIMOSTRATA CON LO STUDIO DEGLI ISOENZIMI DELLA '0$ CON LA DIMOSTRAZIONE DI ANOMALIE CITOGENETICHE CLONALI E CON LO STUDIO DEL PATTERN DI INATTIVAZIONE DEI GENI SITUATI SUL CROMOSOMA 8 8#)0 3TUDI RECENTI CHE HANNO UTILIZZATO LA TECNICA 8#)0 CON I GENI 0'+ (024 E (5-!2! HANNO DIMOSTRATO CHE UN PATTERN CHIARAMENTE MONOCLONALE Ò PRESENTE SOLO IN UNA PARTE CIRCA IL DEI CASI CLASSIlCATI COME 4% SECONDO I CRITERI CONVENZIONALI )L PATTERN MO NOCLONALE PUÛ ESSERE PRESENTE IN TUTTE LE LINEE EMOPOIETICHE INDICANDO CHE IN ALCUNI CASI LEVENTO TRASFORMANTE AVVIENE A LIVELLO DELLA CELLULA
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
STAMINALE MULTIPOTENTE CON CAPACITË DI DIFFERENZIAZIONE SIA MIELOIDE CHE LINFOIDE $ALTRA PARTE LA MONOCLONALITË PUÛ ESSERE RISTRETTA ALLA SOLA LINEA MEGACARIOCITARIA 0ROLIFERAZIONE IN VITRO DEI PRECURSORI EMOPOIETICI !NALOGAMENTE ALLA 06 NEI PAZIENTI CON 4% SI RISCONTRA LA PRESENZA DI PRECURSORI MEGACA RIOCITARI #&5 -EG ED ERITROIDI #&5 % IPERSENSIBILI A SVARIATI FATTORI DI CRESCITA )N PARTICOLARE UNA AUMENTATA SENSIBILITË ALLA TROMBOPOIETINA Ò STATA TROVATA IN PAZIENTI CON 4% PAZIENTI CON PIASTRINOSI SECONDARIA E IN SOGGETTI NORMALI )NOLTRE LE #&5 -EG SONO MENO SENSIBILI A CITOCHINE INIBENTI COME IL 4'& E 2ISPETTO ALLE #&5 -EG NORMALI QUELLE DEL PAZIENTE CON 4% APPAIONO DI DIMENSIONI MAGGIORI E CON UN INDICE ENDOMITOTICO RIDOTTO 3TUDI IN VITRO HANNO DIMOSTRATO UN VANTAGGIO PROLIFERATIVO DELLE CELLULE CLONALI RISPETTO ALLA COMPONENTE STAMINALE POLICLONALE CHE COMUNQUE RESIDUA NEL MIDOLLO DEI PAZIENTI CON 4% #INETICA PIASTRINICA 'LI STUDI DI CINETICA NEI SOGGETTI CON 4% HANNO EVIDENZIATO UNA PRODUZIONE DI PIASTRINE DI VOLTE SUPERIORE RISPETTO ALLA NORMA !NOMALIE QUALITATIVE DELLE PIASTRINE 4RA LE PIá FREQUENTI SONO RIDOTTA AGGREGABILITË AL COLLAGENO ALL!$0 E ALLADRENALINA IPERAGGREGABILITË RIDOTTA CONCENTRAZIONE INTRAPIASTRINICA DEI NUCLEOTIDI DELLADENINA DELLA SEROTONINA DEL 0$'& E DELLA E TROMBOGLOBULINA AUMENTATA GENERAZIONE DI TROMBOSSANO RIDOTTA ESPRESSIONE DEL COMPLESSO DELLA PROTROMBINASI ALTERAZIONI DI MEMBRANA TRA CUI RIDOTTA GLICOSILAZIONE AUMENTO DELLA TROMBOSPONDINA E DELLA '-0 .ON SONO ANCORA CHIARI SIA LA PATO GENESI DI TALI ANOMALIE SIA LA LORO RELATIVA IMPORTANZA NEL DETERMINARE LE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE E TROMBOTICHE !NOMALIE DELLA COAGULAZIONE µ STATA DESCRITTA UNA RIDOTTA CONCENTRAZIONE DEI MULTIMERI AD ALTO PESO MOLECOLARE DEL FATTORE VON 7ILLEBRAND V7& ,ENTITË DI TALE ANOMALIA DIRETTAMENTE CORRELATA CON LALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI SANGUINAMENTO E CON LA FREQUENZA DELLE MANIFESTAZIONI EMORRA GICHE DIVENTA PIá EVIDENTE CON LAUMENTARE DEL NUMERO DELLE PIASTRINE 3I Ò IPOTIZZATO CHE QUESTA ANOMALIA DEL V7& SIA SECONDARIA AD UNA AUMENTATA FRAMMENTAZIONE DEI MULTIMERI DA PARTE DI PROTEASI RILASCIATE DALLE PIASTRINE OVVERO DIPENDA DAL CONSUMO DEI MULTIMERI PER DIRETTA INTERAZIONE CON LE PIASTRINE !LTRE ANOMALIE RIGUARDANO IL DElCIT DI !4))) 0ROTEINA # E 0RO TEINA 3 3I PENSA CHE TALI DElCIT SIANO LEGATI A MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DELLA COAGULAZIONE 0LATELET DERIVED GROWTH FACTOR 0$'& #OME NELLE ALTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE I PAZIENTI CON TROMBOCITEMIA ESSENZIALE MOSTRANO ELEVATI CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI QUESTA MOLECOLA COME RISULTATO DI UN ABNORME RILASCIO DA PARTE DELLE PIASTRINE #OME DISCUSSO NELLA SEZIONE RIGUARDANTE LA 06 SI PENSA CHE IL 0$'& ABBIA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA PATOGENESI DELLA lBROSI MIDOLLARE STIMOLANDO DIRETTAMENTE LA PROLIFERA ZIONE DEI lBROBLASTI 4ROMBOPOIETINA 40/ ,A 40/ Ò IL PRINCIPALE FATTORE DI CRESCITA MEGA CARIOCITARIO 6IENE PRODOTTA PRINCIPALMENTE DAL FEGATO E DAL RENE !NOMALIE MOLECOLARI DEL GENE DELLA 40/ SONO STATI DESCRITTE IN CASI DI 4% FAMILIARE NEI QUALI LA MALATTIA SI TRASMETTE COME CARATTERE AUTOSOMICO DOMINANTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N DUE FAMIGLIE SONO STATE RISCONTRATE ANOMALIE NEL SEGMENTO TERMINALE 542 DEL GENE DELLA 40/ CON CONSEGUENTE ALTERATO SPLICING DEL M2.! ED ECCESSIVA PRODUZIONE DI 40/ ,O STUDIO DELLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI 40/ IN PAZIENTI CON VARIE FORME DI TROMBOCITOSI MOSTRA CHE I LIVELLI DI 40/ SONO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATI NELLA 4% RISPETTO ALLE TROMBOCITOSI REATTIVE E AI SOGGETTI NORMALI 4UTTAVIA DATA LAMPIA DISPERSIONE DEI VALORI IL TEST NON Ò DIAGNOSTICO 2ECETTORE DELLA TROMBOPOIETINA ,A MAGGIOR PARTE MA NON TUTTI GLI STUDI PUBBLICATI DIMOSTRANO CHE LESPRESSIONE DEL C MPL Ò RIDOTTA RISPETTO ALLA PIASTRINOSI ESSENZIALE E AI SOGGETTI SANI " -ODALITË DI DIFFUSIONE 2ICALCANO QUELLE DELLA 06 # 3TORIA NATURALE ,EVOLUZIONE DELLA MALATTIA Ò MOLTO LENTA E CONSENTE LUNGHE SOPRAVVIVENZE MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA SUPERIORE A ANNI ANCHE SE LA STORIA CLINICA DEI MALATI Ò CARATTERIZZATA DA FREQUENTI EPISODI EMORRAGICI O TROMBOTICI PIá RARAMENTE DA ENTRAMBI I CUI ESITI POSSONO ESSERE GRAVEMENTE INVALIDANTI ,A TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA PER LO PIá DI TIPO MIELOIDE Ò EVENIENZA RARA ED AVVIENE SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI TRATTATI CON AGENTI ALCHILANTI !LTRETTANTO INFREQUENTE Ò LEVOLUZIONE IN MIELOlBROSI ,A MORTE AVVIENE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI PER FATTI TROMBOTICI 6 $IAGNOSI 3ECONDO RECENTI SEGNALAZIONI DI GRUPPI DI RICERCA ITALIANI IL DEI CASI DI 4% VIENE DIAGNOSTICATO IN FASE ASINTOMATICA #IÛ Ò DOVUTO ALLA MAGGIORE PRESCRIZIONE DI INDAGINI DI LABORATORIO A SCOPO PREVENTIVO RISPETTO AL PASSATO E ALLAMPIA DIFFUSIONE DEI CONTAGLOBULI AUTOMATICI 1UESTA FASE ASINTOMATICA O CON SINTOMI MOLTO SFUMATI PUÛ DURARE MOLTI ANNI ED Ò CARATTERIZZATA DA UN AUMENTO CONTENUTO DELLE PIASTRINE .ELLA FASE CONCLAMATA DI MALATTIA I SINTOMI SONO LEGATI ALLE TURBE DEL MICROCIRCOLO ALLE MANIFESTAZIONI TROMBOTICHE ED EMORRAGICHE ED ALLA MIELOPOIESI EXTRAMIDOLLARE ! 3EGNI E SINTOMI 3EGNI CLINICI 5NA MODICA SPLENOMEGALIA Ò PRESENTE NEL CIRCA DEI CASI $I PIá RARA OSSERVAZIONE LEPATOMEGALIA !CROCIANOSI EO DISTURBI TROlCI A CARICO DELLE ESTREMITË SONO PRESENTI IN CIRCA IL DEI CASI ,E TROMBOSI DEI GROSSI VASI CON NETTA PREVALENZA PER IL CIRCOLO ARTERIOSO SI VERIlCANO NEL CORSO DELLA MALATTIA IN CIRCA IL DEI CASI ) DISTRETTI PIá INTERESSATI SONO IN ORDINE DECRESCENTE DI FREQUENZA GLI ARTI INFERIORI LE CORONARIE LE CAROTIDI LE ARTERIE RENALI LE ARTERIE MESENTERICHE E LE SUC CLAVIE 0ER QUANTO RIGUARDA I VASI VENOSI QUELLI MAGGIORMENTE SOGGETTI A FENOMENI TROMBOTICI SONO LA VENA PORTA LA VENA SPLENICA LE VENE PELVICHE E DEGLI ARTI INFERIORI 3EBBENE NON ESISTANO DATI CONCLUSIVI LA FREQUENZA DEGLI EPISODI ISCHEMICI NEI PAZIENTI NON TRATTATI SEMBRA CORRELARE CON IL NUMERO DELLE PIASTRINE NEI SOGGETTI CON PIá DI § , QUESTI SONO FREQUENTI MENTRE SONO PRESSOCHÏ SOVRAPPONIBILI ALLA FREQUENZA DELLA POPOLAZIONE GENERALE NEI MALATI CON MENO DI § , PERALTRO NON Ò CHIARO SE LINCIDENZA DEI FENOMENI TROMBOTICI NELLA 4% SIA SUPERIORE A QUELLA DELLA TROMBOCITOSI REATTIVA A PARITË DI CONTA PIASTRINICA -ANIFESTA ZIONI EMORRAGICHE VENGONO DESCRITTE NEL DEI CASI ,E PIá COMUNI SONO RAPPRESENTATE DA EPISTASSI GENGIVORRAGIE E SANGUINAMENTO A CARICO DEL TUBO GASTROENTERICO E DELLAPPARATO UROGENITALE OLTRECHÏ DA COMPLI CANZE EMORRAGICHE IN SEGUITO AD INTERVENTI CHIRURGICI AVULSIONI DENTARIE ED INIEZIONI INTRAMUSCOLARI #OSTANTE Ò LASSENZA DI PORPORA PETECCHIALE
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
.ELLE DONNE IN GRAVIDANZA CON 4% Ò STATA REGISTRATA UNA ALTA INCIDENZA DI ABORTI SPONTANEI E DI ABRUPTIO PLACENTAE 3INTOMI A 3ISTEMICI ) SINTOMI SISTEMICI NON SONO FREQUENTI 0UÛ ESSERE PRESENTE IL PRURITO TIPICAMENTE ACCENTUATO O SCATENATO DAI BAGNI CON ACQUA CALDA ,A PATOGENESI DEL PRURITO RICONOSCE GLI STESSI MECCANISMI DELLA 06 B ,EGATI ALLOCCLUSIONE DEL MICROCIRCOLO )L SINTOMO PIá CARATTERISTICO Ò LERITROMELALGIA CHE CONSISTE IN UN ARROSSAMENTO LOCALIZZATO AGLI ARTI SPECIE INFERIORI CHE SI ACCOMPAGNA A SENSAZIONE DI ESTREMITË FREDDE PARESTESIE DOLORE URENTE ALLE PUNTE DELLE DITA ) SINTOMI A CARICO DEL MICRO CIRCOLO CEREBRALE SONO VERTIGINI ACUFENI DISTURBI VISIVI DISORIENTAMENTO ATTACCHI ISCHEMICI TRANSITORI CONVULSIONI ,OCCLUSIONE DEL MICROCIRCOLO Ò LEGATA SIA A TROMBI PIASTRINICI SIA AD IPERPLASIA DELLE CELLULE MUSCOLARI LISCE ,INTERESSAMENTO DEL CIRCOLO CORONARICO SI MANIFESTA CON SINTOMI DI ANGINA O NEI CASI PIá GRAVI CON INFARTO DEL MIOCARDIO C ,EGATI ALLA SPLENOMEGALIA 3ENSO DI PESO ALLIPOCONDRIO SINISTRO SINTOMA TOLOGIA DOLOROSA ACUTA E TRAlTTIVA ALLIPOCONDRIO SINISTRO INFARTI SPLENICI PERISPLENITE DISPEPSIA " %SAME EMOCROMOCITOMETRICO )L REPERTO CHE CARATTERIZZA LA MALATTIA E FA PORRE IL SOSPETTO DIAGNOSTICO Ò LAUMENTO SOSTENUTO NEL TEMPO DEL NUMERO DELLE PIASTRINE )L LIMITE DI § , PER LA DIAGNOSI DI TROMBOCITEMIA Ò UN VALORE ARBITRARIO DERIVATO DA CONSIDERAZIONI DI TIPO PRATICO µ INFATTI EVIDENTE COME I PAZIENTI NELLE FASI INIZIALI DELLA MALATTIA POSSANO PRESENTARE MENO DI § , MA Ò ANCHE VERO CHE AL DI SOTTO DI TALI VALORI IL RISCHIO TROM BOTICO EMORRAGICO NON Ò SIGNIlCATIVO E LEVENTUALE RITARDO DIAGNOSTICO NON PREGIUDIZIEVOLE .ELLE FORME CONCLAMATE IL NUMERO DI PIASTRINE Ò SOLITAMENTE COMPRESO TRA E § , MA NON Ò RARO TROVARE VALORI SUPERIORI !LLESAME MORFOLOGICO Ò PRESENTE UNA NOTEVOLE ANISOCITOSI DELLE PIASTRINE CON MOLTE PIASTRINE GIGANTI AGGREGATI PIASTRINICI E FRAMMENTI DI MEGACARIOCITI ,A CONCENTRAZIONE EMOGLOBINICA Ò NORMALE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI OVVERO PUÛ ESSERE PRESENTE UNA MODESTA ANEMIA MICROCITICA IPOCROMICA IPOSIDEREMICA .ON DI RADO DOPO CESSAZIONE DELLEVENTUALE PERDITA EMATICA E TRATTAMENTO MARZIALE SI OSSERVA TENDENZA ALLA POLIGLOBULIA 5NA MODESTA LEUCOCITOSI NEUTROlLA CON VALORI DEI GLOBULI BIANCHI IN GENERE NON SUPERIORI AI § , Ò PRESENTE NEL DEI CASI ,A PRESENZA NEL SANGUE PERIFERICO DI ALCUNI MIELOCITI METAMIELOCITI ED ERITROBLASTI NON ESCLUDE LA DIAGNOSI DI 4% # -IDOLLO OSSEO ,O STUDIO DEI PREPARATI ISTOLOGICI E CITOLOGICI DI MIDOLLO OSSEO PERMETTE DI EVIDENZIARE COSTANTE E MARCATISSIMA IPERPLASIA DELLA LINEA MEGACARIOCITARIA I CUI ELEMENTI SONO SPESSO RADUNATI IN GRUPPI &REQUENTE Ò ANCHE UNA DISCRETA IPERPLASIA DELLA SERIE ERITROBLASTICA E GRANULOBLASTICA .EL CIRCA DEI CASI Ò PRESENTE UN AUMENTO DELLA TRAMA RETICOLINICA $ &OSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA &!, ,O SCORE CITOCHIMICO DELLA &!, Ò ALTO NEL DEI PAZIENTI NORMALE NEL RIDOTTO NEL % #OLONIE MEGACARIOCITARIE ED ERITROIDI ENDOGENE ,O SVILUPPO SPONTANEO DI COLONIE MEGACARIOCITARIE ED ERITROIDI Ò CARATTERISTICO DELLE 4% COME DELLE ALTRE 3-# MA NON Ò DISCRIMINANTE RISPETTO ALLA TROMBOCITOSI REATTIVA & !NALISI DEL CARIOTIPO ,ANOMALIA CITOGENETICA PIá FREQUENTEMENTE OSSERVATA ALLA DIAGNOSI Ò LA DELEZIONE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA Q ,A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COMPARSA DI ANOMALIE CROMOSOMICHE AGGIUNTIVE LUNGO IL DECORSO DELLA MA LATTIA SPECIALMENTE COINVOLGENTI I CROMOSOMI E COSTITUISCE UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO AVVERSO ' 2ICERCA DEL BCR ABL ,ASSENZA DEL RIARRANGIAMENTO GENICO CARATTERISTICO DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Ò CONDIZIONE NECESSARIA PER PORRE DIAGNOSI DI 4% ,ANALISI PUÛ ESSERE CONDOTTA CON VARIE METODICHE MA LA PIá UTILIZZATA Ò LA 24 0#2 ( 8#)0 ,ANALISI DI CLONALITË CON LA TECNICA 8#)0 Ò APPLICABILE SOLO NELLE DONNE Ò EFFETTUABILE SOLO IN CENTRI EMATOLOGICI ALTAMENTE SPECIALIZZATI E FORNISCE DATI INTERPRETABILI PER LA CLONALITË IN NON PIá DEL DEI CASI ) 2ECETTORE DELLA TROMBOPOIETINA )L C MPL Ò ESPRESSO DEBOLMENTE NELLE PIA STRINE DEI PAZIENTI CON 4% MENTRE Ò ESPRESSO NORMALMENTE NEI PAZIENTI CON TROMBOCITOSI REATTIVA 4UTTAVIA LUTILITË DIAGNOSTICA DI QUESTO ESAME NON Ò STATA VALIDATA DA STUDI PROSPETTICI CON UN NUMERO ADEGUATO DI PAZIENTI * 3TUDIO DELLA FUNZIONALITË PIASTRINICA %SEGUITO IN VITRO SU PLASMA RICCO DI PIASTRINE EVIDENZIA DI FREQUENTE UNA RIDOTTA AGGREGABILITË SOPRATTUTTO IN RISPOSTA ALLADRENALINA AGGREGAZIONE PIASTRINICA SPONTANEA Ò INVECE SPESSO PRESENTE IN SANGUE INTERO E IN PLASMA RICCO PREPARATO IN MODO DA CONTENERE LO STESSO NUMERO DI PIASTRINE PRESENTI NEL SANGUE PERIFERICO ,A REAZIONE DI RILASCIO Ò COMPROMESSA NELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI ED Ò DA RIFERIRE AD UN QUADRO DI DElCIT ACQUISITO DEI GRANULI DI DEPOSITO + 2APPORTO DEI NUCLEOTIDI INTRAPIASTRINICI !40!$0 #OME ACCENNATO SOPRA IL RAPPORTO !40!$0 ALLINTERNO DELLE PIASTRINE Ò AUMENTATO NELLA 4% RISPETTO ALLA TROMBOCITOSI REATTIVA 4UTTAVIA DATI I VALORI MOLTO DISPERSI QUESTO PARA METRO PUÛ ESSERE UTILIZZATO SOLO COME CRITERIO DIAGNOSTICO COMPLEMENTARE , 0ROTEINE DELLA FASE ACUTA ) LIVELLI PLASMATICI DI ), SONO ELEVATI DURANTE LA RISPOSTA DELLA FASE ACUTA E NELLE CONDIZIONI CRONICHE ASSOCIATE AD INFEZIO NE INlAMMAZIONE O TUMORI .ELLA TROMBOCITOSI REATTIVA VENGONO SPESSO EVIDENZIATE CONCENTRAZIONI ELEVATI DI ), RISPETTO A QUELLE NORMALI PRESENTI NELLA 4% SUGGERENDO CHE L), HA UN RUOLO PATOGENETICO PIUTTOSTO CHE DI ACCOMPAGNAMENTO NELLA TROMBOCITOSI REATTIVA !NALOGHI INCREMENTI SONO STATI TROVATI PER I LIVELLI DI PROTEINA # REATTIVA 0#2 !LTRE PROTEINE DELLA FASE ACUTA FREQUENTEMENTE ELEVATE NELLA TROMBOCITOSI REATTIVA SONO IL lBRINOGENO LA FERRITINA E IL FATTORE VON 7ILLEBRAND ANTIGENE ,IVELLI PLASMATICI DI lBRINOGENO SUPERIORI A MGD, SONO ALTAMENTE SENSIBILI E RELATIVAMENTE SPECIlCI PER LA TROMBOCITOSI REATTIVA - !LTRE INDAGINI DI LABORATORIO !UMENTO DELLACIDO URICO E DELL,$( SONO PRESENTI NEL DEI CASI 0SEUDO IPERKALIEMIA DA LIBERAZIONE IN VITRO DI POTASSIO DA PARTE DELLE PIASTRINE Ò PRESENTE NEL DEI MALATI )L TEMPO DI SANGUINAMENTO Ò NORMALE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI 'LI ALTRI TEST DI SCREENING DELLEMOSTASI SONO IN GENERE NORMALI . $IAGNOSTICA STRUMENTALE ,ECOGRAlA ADDOMINALE PERMETTE DI VALUTARE IN MANIERA PIá PRECISA LENTITË DELLA SPLENOMEGALIA ,ESOFAGOGASTRODUODENO SCOPIA PUÛ ESSERE UTILE PER EVIDENZIARE EVENTUALI GASTRITI EMORRAGICHE O ULCERE PEPTICHE / $IAGNOSI DIFFERENZIALE ) CRITERI DIAGNOSTICI SUGGERITI DAL 063' SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ,A DIAGNOSI DI TROMBOCITEMIA ESSENZIALE Ò DI ESCLUSIONE DERIVANDO DALLOSSERVAZIONE DI UN NUMERO ELEVATO DI PIASTRINE IN SOGGETTI CHE
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
4ABELLA 4ROMBOCITEMIA ESSENZIALE CRITERI DIAGNOSTICI DEL 0OLYCYTHEMIA 6ERA 3TUDY 'ROUP #ONTA PIASTRINICA § , %MATOCRITO OVVERO MASSA ERITROCITARIA NELLA NORMA -ASCHIO M,KG &EMMINA M,KG $IMOSTRAZIONE CITOCHIMICA DELLA PRESENZA DI FERRO NEL MIDOLLO OSSEO OVVERO NORMALI VALORI DI FERRITINA OVVERO NORMALI VALORI DEL VOLUME ERITROCITARIO
!SSENZA DEL CROMOSOMA 0HILADELPHIA O DEL RIARRANGIAMENTO BCRABL &IBROSI MIDOLLARE ! !SSENTE OVVERO " )NTERESSA MENO DI DEL PREPARATO ISTOLOGICO E NON SONO PRESENTI NÏ SPLENOMEGALIA IMPONENTE NÏ REAZIONE LEUCOERITROBLASTICA !SSENZA DI EVIDENZA MORFOLOGICA O CITOGENETICA DI SINDROME MIELODISPLASTICA !SSENZA DI CAUSE DI TROMBOCITOSI REATTIVA
3E QUESTI ESAMI INDICANO UNA CARENZA DI FERRO NON SI PUÛ ESCLUDERE LA DIAGNOSI DI 06 SE NON DOPO AVERE EFFETTUATO UN CICLO DI TERAPIA MARZIALE CHE SI DIMOSTRA INEFlCACE INCREMENTO DELLEMOGLOBINA DOPO UN MESE DI TERAPIA GD,
NON PRESENTANO CAUSE DI TROMBOCITOSI SECONDARIA E CHE NON SONO AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA POLICITEMIA VERA E MIELOlBROSI IDIOPATICA 0IASTRINOSI SECONDARIE 5N AUMENTO DEL NUMERO DI PIASTRINE PUÛ ESSERE OSSERVATO IN NUMEROSE AFFEZIONI 4ABELLA )N MOLTI CASI LA MALATTIA DI BASE Ò EVIDENTE E CONSENTE DI PORRE LA DIAGNOSI QUANDO RIMANGONO DUBBI SI PUÛ FAR RICORSO AI CRITERI ELENCATI NELLA 4ABELLA !D ECCEZIONE DELLA DIMOSTRAZIONE DI EMOPOIESI CLONALE E DI ANOMALIE CITOGENETICHE NON SI TRATTA DI CRITERI ASSOLUTI MA LINSIEME DEL QUADRO CLINICO E IL DECORSO SONO DI SOLITO DIRIMENTI !LTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE ,A DISTINZIONE NON Ò FACILE IN FASE INIZIALE $I SOLITO PERÛ SONO LE ALTRE 3-# AD AVERE CARATTERI DISTINTIVI DIAGNOSTICI ,A ,-# HA UNA PREVALENTE COMPONENTE GRANULOCITARIA MA SOPRATTUTTO SI DISTINGUE PER LA PRESENZA DEL CROMOSOMA 0H OVVERO DEL RIAR RANGIAMENTO BCR ABL ,A MIELOlBROSI IDIOPATICA -) IN FASE IPERCELLULARE PRESENTA TALVOLTA PIASTRINOSI E MEGACARIOCITI MIDOLLARI RIUNITI A GRUPPI ,E EMAZIE DELLA -) PRESENTANO LE CARATTERISTICHE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE A GOCCIA DACRIOCITI CHE MANCANO NELLA 4% INOLTRE SPESSO SONO PRESENTI 4ABELLA #AUSE DI TROMBOCITOSI SECONDARIA O REATTIVA
&ISIOLOGICHE %SERCIZIO lSICO 'RAVIDANZA
0ATOLOGICHE 3PLENECTOMIA CHIRURGICA O ESCLUSIONE FUNZIONALE DELLA MILZA -ALATTIE INFETTIVE -ALATTIE INlAMMATORIE CRONICHE COLITE ULCEROSA ARTRITE REUMATOIDE ECC .EOPLASIE SOLIDE #ARENZA MARZIALE 3ANGUINAMENTO ACUTO !NEMIE EMOLITICHE &ASE DI RIPRESA DI PIASTRINOPENIA ACUTA O APLASIA MIDOLLARE 4RAUMI ED INTERVENTI CHIRURGICI
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4ABELLA #RITERI CLINICI E DI LABORATORIO CHE PERMETTONO DI DIFFERENZIARE LA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE 4% DALLE TROMBOCITOSI REATTIVE 42
4ROMBOSI O EMORRAGIA 3PLENOMEGALIA !UMENTO DEGLI INDICI DI mOGOSI ), 0#2 lBRINOGENO FERRITINA 0RESENZA DI lBROSI MIDOLLARE 0RESENZA NEL MIDOLLO OSSEO DI CLUSTER DI MEGACARIOCITI %MOPOIESI CLONALE &ORMAZIONE DI COLONIE SPONTANEE DI PRECURSORI EMOPOIETICI
!NOMALIE CITOGENETICHE
4%
42
n
n n n n n n n
ERITROBLASTI IN PERIFERIA E NEL MIDOLLO OSSEO UNA CARATTERISTICA ABBONDANZA DI COLLAGENE E DI lBRE RETICOLINICHE ,A 06 PRESENTA SEMPRE UNA MASSA ERITROCITARIA GLOBALE ELEVATA 0UÛ ACCADERE CHE LEMATOCRITO NELLA 06 SIA AL DI SOTTO DEL IN CONSEGUENZA DI UNA CARENZA MARZIALE MA LA TERAPIA CON FERRO RIPORTA RAPIDAMENTE LEMATOCRITO A VALORI DIAGNOSTICI -IELODISPLASIE 4RA LE MIELODISPLASIE LUNICA CHE PUÛ RIENTRARE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA 4% Ò LA SINDROME DEL Q )N QUESTO CASO LE ALTERAZIONI DISPLASTICHE DEL MIDOLLO E LA CARATTERISTICA ANOMALIA CITOGENETICA ORIENTANO IN MANIERA CHIARA LA DIAGNOSI 6) 0REVENZIONE ! 0REVENZIONE PRIMARIA 6ISTA LA SCARSA CONOSCENZA SULLEZIOLOGIA DI QUESTA MALATTIA NON Ò ATTUALMENTE SUGGERIBILE ALCUNA MISURA DI PREVENZIONE PRIMA RIA " 0REVENZIONE SECONDARIA #OME PER LA 06 LA DIAGNOSI PRECOCE CONSENTE LATTUAZIONE PIá PRECOCE DI TERAPIE CHE TENDONO AD EVITARE LE COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE ED EMORRAGICHE ! TAL lNE Ò SUFlCIENTE UN ESAME EMO CROMOCITOMETRICO ANNUALE 6)) 3TADIAZIONE .ON VENGONO UTILIZZATI SISTEMI DI STADIAZIONE 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DELLA MALATTIA Ò PIá IN RELAZIONE ALLA POSSIBILITË DI EVITARE COMPLICANZE EMORRAGICHE E TROMBOTICHE CHE AL DECORSO DELLA PROLIFERAZIONE MI DOLLARE )L RISCHIO DI EPISODI TROMBOTICI Ò DIRETTAMENTE CORRELATO AD UNA STORIA DI PRECEDENTE TROMBOSI AD UN CONTROLLO INADEGUATO DELLA TROMBOCITOSI ALLA PRESENZA DI FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE TRA CUI LETË E ALLA CRESCITA SPONTANEA IN VITRO DI COLONIE MEGACARIOCITARIE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò SUPERIORE ALL E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA SUPERA I ANNI #OME PER LA 06 ANCHE PER LA 4% Ò STATA ESEGUITA UNA STRATIlCAZIONE DEI PAZIENTI IN CATEGORIE DI RISCHIO 4ABELLA )8 4ERAPIA ,A TERAPIA IDEALE PER IL PAZIENTE CON TROMBOCITEMIA ESSENZIALE RIMANE DA DElNIRE .ON ESSENDO DISPONIBILI AMPI STUDI CLINICI CONTROLLATI CHE CONFRON TINO LEFlCACIA DEI DIVERSI TRATTAMENTI LA SCELTA NON PUÛ CHE ESSERE SOGGETTIVA E BASARSI OLTRE CHE SU PRESUPPOSTI TEORICI SULLE CARATTERISTICHE DEL SINGOLO MALATO 3ONO STATI PROPOSTI ALCUNI ALGORITMI TERAPEUTICI COME QUELLO PRESENTATO IN 4ABELLA CHE DEVONO PERÛ ESSERE CONSIDERATI INDICATIVI E NON VINCOLANTI ! !STENSIONE DALLA TERAPIA µ INDICATA NEI SOGGETTI DI GIOVANE ETË ANNI ASINTOMATICI E SENZA FATTORI DI RISCHIO TROMBOTICO AGGIUNTIVI CHE ABBIANO UN NUMERO DI PIASTRINE INFERIORE A § ,
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
4ABELLA 4ROMBOCITEMIA ESSENZIALE !LGORITMO TERAPEUTICO #ATEGORIA DI RISCHIO
%TË ANNI
%TË t ANNI
$ONNE IN ETË FERTILE
"ASSO RISCHIO
.ESSUNA TERAPIA O ASPIRINA A BASSE DOSI
.ON APPLICABILE
.ESSUNA TERAPIA
O ASPIRINA A BASSE DOSI
.ON APPLICABILE .ON APPLICABILE
.ESSUNA TERAPIA
O ASPIRINA A BASSE DOSI .ESSUNA TERAPIA
(5 ASPIRINA A BASSE DOSI
)&. Dp ASPIRINA A BASSE DOSI
2ISCHIO INDETERMINATO 0IASTRINE § , .ESSUNA TERAPIA O !.' O ASPIRINA A BASSE DOSI 0IASTRINE § , .ESSUNA TERAPIA
O !.' !LTO RISCHIO
(5 O !.' ASPIRINA A BASSE DOSI
2ACCOMANDAZIONE SUPPORTATA DA UNO STUDIO PROSPETTICO NON RANDOMIZZATO
2ACCOMANDAZIONE SUPPORTATA DA UNO STUDIO DI COORTE RETROSPETTIVO 2ACCOMANDAZIONE NON SUPPORTATA DA ADEGUATA EVIDENZA CLINICA 2ACCOMANDAZIONE SUPPORTATA DA UNO STUDIO RANDOMIZZATO p 2ACCOMANDAZIONE SUPPORTATA DA COMUNICAZIONI ANEDDOTICHE SULLA SICUREZZA DURANTE LA GRAVIDANZA (5 IDROSSIUREA )&. D INTERFERONE D !.' ANAGRELIDE -ODIlCATA DA 4EFFERI 3OLBERG E 3ILVERSTEIN !M * -ED
" !NTIAGGREGANTI PIASTRINICI ,INDICAZIONE ALLUTILIZZO DI QUESTI FARMACI Ò CONTROVERSA .ON ESISTONO PARAMETRI IN GRADO DI FAR PREVEDERE SE IL MALATO Ò DESTINATO AD ANDARE INCONTRO AD EPISODI DI TIPO TROMBOTICO OD EMORRAGICO "ISOGNA TUTTAVIA CONSIDERARE CHE IL RISCHIO MAGGIORE DI INVALIDITË O MORTE DERIVA DAGLI EVENTI ISCHEMICI ,A TENDENZA CONDIVISA DALLA MAGGIOR PARTE DEI CLINICI Ò DI UTILIZZARE GLI ANTIAGGREGANTI QUANDO IL NUMERO DI PIASTRINE Ò SUPE RIORE A § , EO IN PRESENZA DI FATTORI DI RISCHIO TROMBOTICO AGGIUNTIVI ) FARMACI PIá ATTIVI E SPERIMENTATI IN TAL SENSO SONO LACIDO ACETILSALICILICO MGDIE E LA TICLOPIDINA MGDIE 3I TENGA PRESENTE CHE LA SOMMINISTRAZIONE DI ASPIRINA PUÛ SMASCHERARE UNA LATENTE PIASTRINOPATIA E INDURRE ABNORME ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI STILLICIDIO IN QUEI MALATI NEI QUALI Ò PRESENTE UN DIFETTO DEI GRANULI DI DEPOSITO # &ARMACI CITOSTATICI ,A SOMMINISTRAZIONE DI QUESTI FARMACI HA LO SCOPO DI RIDURRE I LIVELLI PIASTRINICI ENTRO I LIMITI DI NORMA O IL PIá VICINO POSSIBILE A QUESTI ) PIá IMPIEGATI SONO LIDROSSIUREA (5 E IL PIPOBROMAN 00" ,(5 ALLE DOSI DI MGKGDIE HA UNAZIONE RAPIDA E NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI RAGGIUNGE UN CONTROLLO DEL NUMERO DELLE PIASTRINE ENTRO SETTIMANE ,EFFETTO COLLATERALE PIá IMPORTANTE DOSE CORRELATO Ò LA LEUCOPE NIA &REQUENTE Ò LINSORGENZA DI UNA MACROCITOSI DELLE EMAZIE CON -#6 DI m $URANTE IL TRATTAMENTO CON (5 Ò STATA RIPORTATA UNA RIDUZIONE DEL GRADO DI lBROSI MIDOLLARE SIA NELLA 4% CHE IN ALTRE 3-# )L 00" ALLA DOSE DI MGDIE INDUCE REMISSIONE COMPLETA NEL DEI CASI MEDIAMENTE IN MESI 6A INSTAURATA TERAPIA DI MANTENIMENTO MGDIE PERCHÏ LA SOSPENSIONE DEL FARMACO PORTA RAPIDAMENTE ALLA RECIDIVA !LTRO FARMACO ATTIVO MA ATTUALMENTE POCO UTILIZZATO Ò IL BUSULFAN $OSI MODERATE DI BUSULFAN MGDIE SONO IN GRADO DI INDURRE REMISSIONI DI LUNGA DURATA ,EFFETTO TERAPEUTICO COMPLETO VIENE PERÛ OTTENUTO DOPO SOMMINISTRAZIONI PROLUNGATE ANCHE MESI E NON DI RADO LA SUA ASSUNZIONE DEVE ESSERE SOSPESA PER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IL RISCHIO DI APLASIA MIDOLLARE ,ASSOCIAZIONE TRA ASSUNZIONE DI BUSULFAN E TRASFORMAZIONE LEUCEMICA Ò STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA $ )NTERFERONE D ,)&. D ESERCITA UNAZIONE INIBENTE SULLA TROMBOCITOPOIESI MEDIANTE UN EFFETTO SOPPRESSIVO SUI PRECURSORI MEGACARIOCITARI #&5 -EG COME ANCHE SUI PROGENITORI EMOPOIETICI PIá IMMATURI #&5 '%-- COLONY FORMING UNIT GRANULOCYTE ERYTHROCYTE MACROPHAGE MEGAKARYOCYTE ,AZIO NE ANTIPROLIFERATIVA Ò DIRETTA E DOSE DIPENDENTE .ELLUSO CLINICO SONO STATI IMPIEGATI VARI TIPI DI )&. D CON RISULTATI SIMILARI ,A DOSE DI )&. INIZIALE Ò COMPRESA TRA E -5DIE SOTTOCUTE CON SUCCESSIVI INCREMENTI lNO A -5DIE IN RAPPORTO ALLA RISPOSTA E ALLA TOLLERANZA 3I SOMMINISTRA PRECAU ZIONALMENTE IL PARACETAMOLO PER PREVENIRE LA SINDROME SIMIL INmUENZALE DA )&. COMUNE DURANTE I PRIMI GIORNI DI TERAPIA ,A RISPOSTA CLINICA ALL)&. Ò UN PROCESSO GRADUALE CON PROGRESSIVA SOPPRESSIONE DEI SEGNI DELLA PROLIFE RAZIONE CLONALE QUALI TROMBOCITOSI LEUCOCITOSI SPLENOMEGALIA ANORMALITË MIDOLLARI 4ALE EFFETTO PUÛ ESSERE DOCUMENTATO DOPO TERAPIA PROLUNGATA MEDIANTE BIOPSIE OSTEOMIDOLLARI SERIATE LE QUALI EVIDENZIANO UNA RIDUZIONE SIA DEL NUMERO DEI MEGACARIOCITI CHE DELLA CELLULARITË ,E DOSI EFlCACI SONO COMPRESE TRA E -5DIE E IL TEMPO MEDIANO PER OTTENERE UNA RISPOSTA VARIA TRA E MESI ,A RISPOSTA VIENE IN GENERE MANTENUTA CON DOSI RIDOTTE DI )&. -5 AL GIORNO O A GIORNI ALTERNI 5N LIMITE ALLIMPIEGO DI DOSI TERAPEUTICAMENTE EFlCACI Ò RAPPRESENTATO DAGLI EFFETTI COLLATERALI CHE SEBBENE DI GRADO NON ELEVATO OBBLIGANO ALLA SOSPENSIONE O ALLA RIDUZIONE DEL DOSAGGIO NEL DEI CASI ,)&. D PUÛ ESSERE EFlCACE ANCHE IN PAZIENTI RESISTENTI O RISPONDENTI IN MODO INCOMPLETO AI CITOTOSSICI CONVENZIONALI )NOLTRE IN CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE lNORA NON HA MOSTRATO EFFETTI LEUCEMOGENI E GONADOTOSSICI L)&. D RAPPRESENTA UNALTERNATIVA TERAPEUTICA IMPORTANTE SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI PIá GIOVANI % !NAGRELIDE µ LULTIMO FARMACO INTRODOTTO NELLA PRATICA CLINICA PER IL CONTROLLO DELLA PIASTRINOSI NEI PAZIENTI CON 3-# µ UN COMPOSTO IMIDAZO CHINAZOLINICO CON ATTIVITË ANTIAGGREGANTE E TROMBOCITO RIDUTTRICE CHE ESERCITA QUESTULTIMO EFFETTO PRINCIPALMENTE MEDIANTE UNA SPICCATA INIBIZIONE DELLA MATURAZIONE MEGACARIOCITICA MENTRE NÏ LA CELLULARITË MIDOLLARE NÏ IL NUMERO DEI MEGA CARIOCITI SEMBRA ESSERE MODIlCATO ,!NAGRELIDE 3TUDY 'ROUP HA RIPORTATO I RISULTATI SU PAZIENTI CON 3-# E PIASTRINOSI DEI QUALI AFFETTI DA 4% !LLA DOSE DI MG PER OS OGNI ORE IL FARMACO HA RIDOTTO I LIVELLI PIASTRINICI DEL OPPURE A MENO DI X , IN OLTRE IL DEI PAZIENTI VALUTABILI ) PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI RICHIEDENTI RIDUZIONE DEL DOSAGGIO O SOSPENSIONE NEL DEI CASI SONO STATI GASTROINTESTINALI NAUSEA GASTRALGIE DIARREA NEUROLOGICI CEFALEA VERTIGINI E CARDIACI IPOTENSIONE TACHICARDIA EDEMI DECLIVI SCOMPENSO CARDIACO 'LI EFFETTI COLLATERALI SONO DOSE DIPENDENTI ,ANAGRELIDE HA SCARSO EFFETTO SUI LEUCOCITI MENTRE PROVOCA UNA RIDUZIONE DELLEMATOCRITO SUPERIORE AL IN CIRCA UN TERZO DEI PAZIENTI & 4RATTAMENTO DURANTE LA GRAVIDANZA $ATA LA MAGGIORE FREQUENZA CON LA QUALE LA 4% VIENE DIAGNOSTICATA NELLE FASCE DI ETË PIá GIOVANILI IL PROBLEMA DI COME TRATTARE LE DONNE CON 4% IN ETË FERTILE SI PRESENTA NON DI RADO ,A SCELTA TERAPEUTICA DEVE TENER CONTO CHE I FARMACI CITOTOSSICI CONVENZIONALI HANNO EFFETTO MUTAGENO E GONADOTOSSICO )N PREVISIONE DI UNA POSSIBILE GRAVIDANZA NELLE PAZIENTI PIá GIOVANI SENZA SINTOMI E CON PIASTRINE NON SUPERIORI A § , LASTENSIONE TERAPEUTICA Ò LATTEGGIAMENTO PREFERITO DALLA MAGGIOR
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
PARTE DEI CLINICI 1UANDO SI RENDA NECESSARIA UNA TERAPIA CITORIDUTTRICE SI DOVREBBE DARE INIZIALMENTE PREFERENZA A TERAPIE NON MUTAGENE )&. ANA GRELIDE 4RA GLI AGENTI CITOSTATICI L(5 SEMBRA LA MENO GONADOTOSSICA $I FRONTE AD UNA PAZIENTE GIË GRAVIDA AFFETTA DA 4% Ò NECESSARIO PREVENIRE LE POSSIBILI COMPLICANZE $ATA LA NATURA TROMBOTICA INFARTI PLACENTARI DELLA MAGGIORANZA DELLE COMPLICANZE OSTETRICHE DELLA GRAVIDA CON 4% UNA PROlLASSI CON ASPIRINA A BASSE DOSI DURANTE LA GRAVIDANZA Ò UNA PRATICA CORRENTE .ELLE PAZIENTI CON ELEVATA PIASTRINOSI SINTOMATICA LE AFERESI PIASTRINICHE POSSONO DARE UN TRANSITORIO BENElCIO .EI CASI NEI QUALI SI RITIENE DI DOVER INTERVENIRE CON UNA MIELOSOPPRESSIONE L)&. APPARE UNA SCELTA RAGIONEVOLE DAL MOMENTO CHE SONO STATE RIPORTATE DIVERSE SEGNALAZIONI DI PAZIENTI TRATTATE CON )&. CHE HANNO PORTATO A TERMINE CON SUCCESSO LA GRAVIDANZA ' &ASE MIELOlBROTICA ,A TERAPIA DELLA MIELOlBROSI POST TROMBOCITEMICA RICALCA QUELLA DELLA MIELOlBROSI IDIOPATICA ALLA QUALE SI RIMANDA 8 &OLLOW UP ! &ASE TROMBOCITEMICA )NIZIATA LA TERAPIA SIA DI TIPO MIELOSOPPRESSIVO CITO STATICI )&. CHE CON ANAGRELIDE LEMOCROMO VIENE ESEGUITO OGNI SETTIMANE PER AGGIUSTARE IL DOSAGGIO DEL FARMACO )N SEGUITO VENGONO ESEGUITI CONTROLLI CLINICI E DI LABORATORIO OGNI MESE /GNI CONTROLLO SUCCESSIVO DOVREBBE PRE VEDERE %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI %SAME EMOCROMOCITOMETRICO %SAMI EMATICI DI ROUTINE "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE 6IENE ESEGUITA OGNI MESI PER VALUTARE EVENTUALI MODIlCAZIONI DEL GRADO DI lBROSI MIDOLLARE %COGRAlA DELLADDOME 3ERVE PER VALUTARE IN MANIERA ACCURATA LE VARIA ZIONI VOLUMETRICHE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI %SAMI OPZIONALI 6ENGONO RICHIESTI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE INIZIALI PRESENTATE DAL PAZIENTE E AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI " &ASE MIELOlBROTICA ,A FREQUENZA DEI CONTROLLI EMOMETRICI E CLINICI Ò DE TERMINATA DAL FABBISOGNO TRASFUSIONALE DEI PAZIENTI E DAL LORO PERFORMANCE STATUS -IELOlBROSI IDIOPATICA ) %PIDEMIOLOGIA ! )NCIDENZA ) RARI STUDI EPIDEMIOLOGICI INDICANO CHE LINCIDENZA ANNUALE DELLA MIELOlBROSI IDIOPATICA -) Ò DI CIRCA CASI PER ABITANTI " %TË ,ETË MEDIANA ALLA DIAGNOSI Ò DI ANNI 3ONO DESCRITTI CASI IN ETË PEDIATRICA ALCUNI DEI QUALI CON SINDROME DI $OWN # 3ESSO )L RAPPORTO -& Ò A FAVORE DEGLI UOMINI ,AUMENTATA INCIDENZA NEL SESSO MASCHILE Ò PARTICOLARMENTE EVIDENTE DOPO I ANNI $ 2AZZA ,A MALATTIA Ò PIá FREQUENTE TRA LE POPOLAZIONI CAUCASICHE MENTRE Ò RARA TRA GLI AFRO AMERICANI GLI EBREI E LE POPOLAZIONI ASIATICHE % !REA GEOGRAlCA .ON SONO STATE RIPORTATE AREE GEOGRAlCHE CON PARTICOLARI VARIAZIONI DI INCIDENZA )) %ZIOLOGIA ! &ATTORI GENETICI 5NA FAMILIARITË Ò STATA DESCRITTA SOLO IN POCHI NUCLEI E NON SEMBRA ESSERE PRESENTE UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" 2ADIAZIONI IONIZZANTI ) SOPRAVVISSUTI ALLESPLOSIONE NUCLEARE DI (IROSHIMA HANNO SVILUPPATO LA -) CON UNINCIDENZA VOLTE SUPERIORE A QUELLA DEL RESTO DELLA POPOLAZIONE GIAPPONESE )N MEDIA I SINTOMI HANNO COMINCIATO A MANI FESTARSI ANNI DOPO LESPLOSIONE )L RUOLO DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI Ò AVVA LORATO DAI DATI RIGUARDANTI LALTA INCIDENZA DI -) NEI PAZIENTI AI QUALI ERA STATO SOMMINISTRATO IL THOROTRAST COME MEZZO DI CONTRASTO PER ESAMI RADIOLOGICI )L THROROTRAST CONTIENE IL 4H ELEMENTO RADIOATTIVO CON UNA EMIVITA DI § ANNI 1UESTA SOSTANZA VIENE ASSUNTA E RITENUTA PER UN TEMPO INDElNITO DALLE CELLULE DEL SISTEMA MONOCITO MACROFAGICO CON IL RISULTATO DI UNA IRRADIAZIONE CRONICA DEL MIDOLLO OSSEO DEL FEGATO DELLA MILZA E DEI LINFONODI # !GENTI CHIMICI 5N RISCHIO AUMENTATO Ò STATO RIPORTATO PER LESPOSIZIONE AI DERIVATI DEL PETROLIO PARTICOLARMENTE IL TOLUENE E IL BENZENE $ !GENTI INFETTIVI 4RA I PAZIENTI CON -) Ò STATA DESCRITTA UNELEVATA INCIDENZA DI PREGRESSA INFEZIONE MALARICA SUGGERENDO CHE IL PLASMODIO POSSA INIZIARE UN PROCESSO DI STIMOLAZIONE IMMUNOLOGICA PRIMA TAPPA DI UN MECCANISMO MULTIFASICO DI CANCEROGENESI µ INOLTRE DA SOTTOLINEARE COME NEL TOPO UNA MALATTIA SIMILE ALLA -) Ò INDOTTA DA AGENTI VIRALI ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ! !NOMALIE MOLECOLARI )N ALCUNI PAZIENTI SONO STATE IDENTIlCATE LA DELEZIONE O LALTERATA ESPRESSIONE DEL GENE DEL RETINOBLASTOMA E IPERMETILAZIONE DEL GENE DELLA CALCITONINA -UTAZIONI PUNTIFORMI ED ELEVATA ESPRESSIONE SONO STATE TROVATE ANCHE PER IL C KIT 0ER QUANTO RIGUARDA IL GENE ONCOSOPPRESSORE P E GLI ONCOGENI DELLA FAMIGLIA 2!3 MUTAZIONI VENGONO RINVENUTE SOLO NEI PAZIENTI IN FASE DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA " !NOMALIE CITOGENETICHE !LTERAZIONI DEL CARIOTIPO VENGONO IDENTIlCATE IN CIRCA IL DEI CASI MA LA CONNESSIONE TRA ALTERAZIONI CROMOSOMICHE E PATOGENESI DELLA MALATTIA DEVE ANCORA ESSERE DIMOSTRATA )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ,A MIELOlBROSI IDIOPATICA O MIELOlBROSI CON ME TAPLASIA MIELOIDE Ò UNA SINDROME MIELOPROLIFERATIVA CRONICA CARATTERIZZATA DA lBROSI MIDOLLARE ED EMOPOIESI EXTRAMIDOLLARE 3UL PIANO CLINICO LA MALATTIA SI MANIFESTA PRINCIPALMENTE CON SPLENOMEGALIA COSPICUA E ANEMIA ! 0ATOGENESI #LONALITË ,A CLONALITË Ò STATA DIMOSTRATA DAL GRUPPO DI &IALKOW IN DONNE AFRO AMERICANE AFFETTE DA -) ED ETEROZIGOTI PER GLI ISOENZIMI DELLA '0$ 1UESTI SOGGETTI PRESENTANO UN SOLO TIPO DI ENZIMA NEGLI ERITROBLASTI NEI GRANULOCITI NELLE PIASTRINE E NEI MACROFAGI ,A CELLULA DEVIATA IN SENSO NEOPLASTICO Ò DUNQUE UNA CELLULA STAMINALE PLURIPOTENTE !LTRE METODI CHE CHE PERMETTONO LA DIMOSTRAZIONE DELLA NATURA CLONALE DELLA -) SONO LESAME CITOGENETICO CON LA DIMOSTRAZIONE DI ANOMALIE CLONALI DEL CARIOTIPO E LO STUDIO DEL PATTERN DI INATTIVAZIONE DEI GENI SITUATI SUL CROMOSOMA 8 8#)0 ,A PROLIFERAZIONE CLONALE INTERESSA COSTANTEMENTE TUTTE LE lLIERE MIELOIDI GRANULO MONOCITARIA ERITROIDI MEGACARIOCITARIA MA Ò STATA DESCRITTA ANCHE NEI LINFOCITI 4 E " ) lBROBLASTI MIDOLLARI SONO INVECE POLICLONALI E FUNZIONALMENTE SIMILI AI lBROBLASTI DI SOGGETTI NORMALI &IBROSI MIDOLLARE .EL MIDOLLO OSSEO NORMALE SONO PRESENTI TRE TIPI DI COLLAGENO DENOMINATI ) ))) E )6 )L COLLAGENO ) E ))) Ò PRODOTTO DAI lBROBLASTI E HA SEDE INTERSTIZIALE IL COLLAGENO DI TIPO )6 Ò PRODOTTO DALLE CELLULE ENDOTELIALI E SI LOCALIZZA NELLA MEMBRANA BASALE DEI VASI .ELLA -) SONO AUMENTATE TUTTE LE FORME DI COLLAGENO MA SOPRATTUTTO QUELLE DI
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TIPO ) E ))) ,A DEPOSIZIONE DI COLLAGENO AUMENTA PROPORZIONALMENTE ALLA DURATA DELLA MALATTIA .EGLI STADI INIZIALI Ò PRESENTE UNALTA PERCENTUALE DI COLLAGENO NEOFORMATO TIPO ))) NEGLI STADI AVANZATI SI TROVA UNA PIá ALTA PERCENTUALE DI COLLAGENO PIá STABILE POLIMERICO TIPO ) 1UESTA EVOLUZIONE Ò DOVUTA A FENOMENI DI INSOLUBILIZZAZIONE E CROSS LINKING DELLE lBRE DI COLLAGENO DI TIPO ))) #OME NELLA FASE TARDIVA DELLA 06 ANCHE I lBROBLASTI DELLA -) SONO REATTIVI E NON NEOPLASTICI ,ANALISI DEGLI ISOENZIMI DELLA '0$ DIMOSTRA INFATTI CHE I lBROBLASTI MIDOLLARI CONTENGONO ENTRAMBE LE FORME ISOENZIMATICHE MENTRE LE CELLULE EMATICHE UNA SOLA )NOLTRE LANALISI DEL CARIOTIPO MOSTRA CHE NEI lBROBLASTI NON SONO PRESENTI LE ALTERAZIONI CITOGENETICHE PRESENTI NELLE CELLULE EMOPOIETICHE )L CONTENUTO IN COLLAGENO DEL MIDOLLO OSSEO Ò IL RISULTATO DEL RAPPORTO TRA PRODUZIONE E DEGRADAZIONE E VI SONO EVIDENZE SPERIMENTALI CHE NELLA -) LA PRIMA SIA AUMENTATA E LA SECONDA SIA RIDOTTA ,AUMENTO DELLA PRODUZIONE DEL COLLAGENO DERIVA DA UNA STIMOLAZIONE DEI lBROBLASTI DA PARTE DI FATTORI DI CRESCITA ELABORATI DA VARI ELEMENTI CELLULARI NEOPLASTICI PER LO PIá I MEGACARIOCITI E I MONOCI TI MACROFAGI ) FATTORI DI CRESCITA RITENUTI COINVOLTI NELLA PATOGENESI DELLA lBROSI SONO IL 0$'& LEPIDERMAL GROWTH FACTOR %'& LENDOTHELIAL CELL GROWTH FACTOR %#'& IL FATTORE DI CRESCITA lBROBLASTICO BASICO B&'& LINTERLEUCHINA E LA CALMODULINA -A QUELLO CHE ATTUALMENTE VIENE IDENTIlCATO COME PRINCIPALE MEDIATORE DELLA lBROGENESI COLLAGENA Ò IL 4'& E )L 4'& E Ò SINTETIZZATO E SECRETO PRINCIPALMENTE DA CELLULE DEL SISTEMA MONOCITO MACROFAGICO ENDOTELIALI E DAI MEGACARIOCITI µ IN GRADO DI STIMOLARE LA PRODUZIONE DI PROTEINE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE TRA CUI IL COLLAGENO ))) DA PARTE DEI lBROBLASTI .ELLA -) Ò STATA DIMO STRATA UNA AUMENTATA ESPRESSIONE DEL 4'& E NEI MEGACARIOCITI CLONALI COME PURE LIVELLI SIERICI ALTI DI QUESTA CITOCHINA ,A RIDOTTA DEGRADAZIONE DELLE lBRE COLLAGENE Ò INVECE RICONDUCIBILE ALMENO IN PARTE ALLAZIONE DEL FATTORE PIASTRINICO 0& CHE INIBISCE LA COLLAGENASI )L 0& VIENE RILASCIATO DAI MEGACARIOCITI MIDOLLARI INSIEME AD ALTRI FATTORI DI CRESCITA ) MEGACARIOCITI NEOPLASTICI NON SONO SEMPRE IN GRADO DI PRODURRE PIASTRINE E SPESSO VANNO INCONTRO A MORTE INTRAMIDOLLARE PIASTRINOPOIESI INEFl CACE 1UESTO FENOMENO SPIEGA DA UN LATO LO SCARSO NUMERO DI PIASTRINE NEL SANGUE PERIFERICO DALLALTRO LA MASSIVA LIBERAZIONE DEL CONTENUTO DEI GRANULI ,ABNORME ACCUMULO DI MATERIALE EXTRACELLULARE PROBABILMENTE DIPENDE ANCHE DA ALTERAZIONI DELLE METALLOPROTEASI DELLA MATRICE --0 E DAI LORO INIBITORI TESSUTALI 4)-0 )N UNO STUDIO SU PAZIENTI CON -) SONO STATE TROVATE BASSE CONCENTRAZIONI EMATICHE DI --0 CHE ERANO INVERSAMENTE CORRELATE AL GRADO DI lBROSI MIDOLLARE !LLO STESSO TEMPO SONO STATI TROVATI ALTI LIVELLI DI 4)-0 .EOANGIOGENESI !CCANTO ALLA lBROSI MIDOLLARE ALTRO FENOMENO EVIDEN ZIABILE NEL MIDOLLO OSSEO DEI PAZIENTI CON -) Ò LA PROLIFERAZIONE DEI VASI CAPILLARI ) FATTORI DI CRESCITA COINVOLTI NEL PROCESSO DELLA NEOANGIOGENESI SONO PRINCIPALMENTE IL 4'&E E IL B&'& %MOPOIESI EXTRAMIDOLLARE .ELLA -) IL TESSUTO EMOPOIETICO Ò PRESENTE NON SOLO NEL MIDOLLO OSSEO MA ANCHE IN ALTRI PARENCHIMI PRINCIPALMENTE GLI ORGANI SEDI DI EMOPOIESI FETALE CIOÒ FEGATO E MILZA ,A METAPLASIA MIELOIDE Ò STATA PER MOLTO TEMPO CONSIDERATA SOLO COME ESPRESSIONE DELLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA )N REALTË STUDI RECENTI INDICANO CHE LA
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METAPLASIA MIELOIDE PUÛ ANCHE ESSERE UN PROCESSO PASSIVO COMUNE A MOLTE CONDIZIONI CARATTERIZZATE DA lBROSI MIDOLLARE )N SINTESI LE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE IN MANCANZA DI UNO SPAZIO MIDOLLARE ADEGUATO SI ESPANDONO NEGLI ORGANI EXTRAMIDOLLARI CHE FORNISCONO LORO UN MICROAM BIENTE ADATTO -ECCANISMI DELLANEMIA ,E CAUSE DELLANEMIA NELLA -) SONO MOLTEPLICI E COMPRENDONO A INSUFlCIENZA ERITROPOIETICA B ERITROPIESI INEFlCACE C EMOLISI PERIFERICA D AUMENTO DEL POOLING SPLENICO ERITROCITARIO E ESPANSIONE DEL VOLUME PLASMATICO ,INSUFlCIENZA ERITROPOIETICA Ò CAUSA RELATIVAMENTE RARA DI ANEMIA MENTRE PIá FREQUENTI SONO LERITROPOIESI INEFlCACE E LEMOLISI PERIFERICA DA ALTERAZIONI INTRINSECHE DELLE EMAZIE O DA DISTURBI IMMUNOLOGICI )L POOLING ERITROCITARIO SPLENICO IN QUESTA MALATTIA Ò MAGGIORE A PARITË DI ENTITË DELLA SPLENOMEGALIA CHE IN ALTRE PATOLOGIE NELLA -) PUÛ ESSERE SEQUESTRATO INFATTI NELLA MILZA lNO A UN TERZO DELLA MASSA ERITROCITARIA TOTALE ,ESPANSIONE DEL VOLUME PLASMATICO Ò DIRETTA MENTE CORRELATO ALLENTITË DELLA SPLENOMEGALIA LA MILZA AGISCE INFATTI COME UNO SHUNT ARTERO VENOSO FUNZIONALE AUMENTANDO IL mUSSO EMATICO E LA VASCOLARITË DEL SISTEMA PORTALE ,AUMENTO DEL VOLUME PLASMATICO RAPPRESENTA LA RISPOSTA ALLA RICHIESTA DI INCREMENTO DI VOLUME EMATICO NECESSARIO PER LAUMENTATO SPAZIO INTRAVASCOLARE E SI REALIZZA ATTRAVERSO LAUMENTATA RITENZIONE IDROSALINA IN CONSEGUENZA DELLA SECREZIONE DI RENINA INDOTTA DALLA DIMINUZIONE DEL mUSSO EMATICO RENALE NELLA MAGGIORANZA DEI CASI IL VOLUME PLASMATICO DIMINUISCE O ADDIRITTURA RITORNA ALLA NORMA DOPO SPLENECTOMIA )L RECETTORE DELLA 40/ ,ESPRESSIONE DEL RECETTORE DELLA TROMBOPOIETINA NOTO COME C MPL Ò TIPICAMENTE RIDOTTO NELLA 06 E NELLA -) " -ODALITË DI DIFFUSIONE 2ICALCANO QUELLE DELLA 06 # 3TORIA NATURALE ,A -) HA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI UN DECORSO CRONICO ,A DURATA DELLA MALATTIA Ò SCARSAMENTE INmUENZATA DALLE TERAPIE ATTUALMENTE DISPONIBILI E LA SUA EVOLUZIONE Ò CARATTERIZZATA DA UNA PROGRESSIVA SOSTITU ZIONE lBROTICA DEL MIDOLLO OSSEO ED AUMENTO DELLA METAPLASIA MIELOIDE ,A TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA SI OSSERVA NEL DEI CASI ED Ò PIá FREQUENTE NEI SOGGETTI SOTTOPOSTI A SPLENECTOMIA )L FENOTIPO DELLA LEUCEMIA ACUTA Ò DI TIPO MIELOIDE NEL DEI CASI LINFOIDE NEL RIMANENTE 6 $IAGNOSI ,A FASE INIZIALE Ò ASINTOMATICA O PAUCISINTOMATICA )N UN QUARTO CIRCA DEI CASI LA SCOPERTA DELLA MALATTIA Ò OCCASIONALE CONSEGUENTE AL RISCONTRO CASUALE DI SPLENOMEGALIA ASINTOMATICA O DI ANOMALIE EMATOLOGICHE DURANTE ESAMI DI ROU TINE 3E COME HANNO STIMATO 7ARD E "LOCK OGNI ANNO DI MALATTIA FA AUMENTARE LA MILZA DI CM AL DI SOTTO DELLARCATA COSTALE LA FASE PREDIAGNOSTICA PUÛ ANCHE DURARE ALCUNI ANNI ) SINTOMI CHE IL SOGGETTO LAMENTA IN QUESTO PERIODO SONO MOLTO ASPECIlCI ASTENIA LIEVE DIMAGRIMENTO TACHICARDIA ECC .ELLA FASE CONCLAMATA DI MALATTIA I SINTOMI SONO LEGATI ALLANEMIA E ALLA MIELOPOIESI EXTRAMIDOLLARE 0Iá RARO Ò LESORDIO CON MANIFESTAZIONI ATIPICHE QUALI ATTACCHI DI GOTTA O COLICHE RENALI DA IPERURICEMIA DOLORI OSSEI AGLI ARTI SUDORAZIONE FEBBRE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE IPERTENSIONE PORTALE ! 3EGNI E SINTOMI 3EGNI CLINICI )L PALLORE Ò IL SEGNO PIá FREQUENTE E PIá SIGNIlCATIVO 5NA MILZA DEBORDANTE DALLARCATA COSTALE E DI CONSISTENZA NETTAMENTE AUMENTATA Ò QUASI SEMPRE PRESENTE ,A PROGRESSIONE DELLE DIMENSIONI
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DELLORGANO PUÛ ESSERE CONSIDERATA UN INDICE DI EVOLUZIONE DELLA MALAT TIA ,A MILZA PUÛ RAGGIUNGERE DIMENSIONI RARAMENTE OSSERVABILI IN ALTRE MALATTIE CON PESO SUPERIORE A KG ,EPATOMEGALIA Ò DI MINORE ENTITË E PIá TARDIVA TUTTAVIA DOPO SPLENECTOMIA SI PUÛ OSSERVARE UN INCREMENTO TALORA RAPIDO lNO ALLINSUFlCIENZA EPATICA DELLE DIMENSIONI DELLORGANO !SCITE Ò PRESENTE NEI CASI GRAVI DI INSUFlCIENZA EPATICA PER SOSTITUZIONE MIELOIDE DEL FEGATO O DI TROMBOSI DELLE VENE SOVRAEPATICHE CONSEGUENTE ALLA PIASTRINOSI PIá RARAMENTE INVECE DERIVA DA METAPLASIA MIELOIDE PE RITONEALE 6ARICI ESOFAGEE POSSONO ESSERE CAUSATE DA UNA lBROSI EPATICA CON SQUILIBRIO FRA IL mUSSO PORTALE E LA COMPLIANCE VASCOLARE DEL FEGATO CON CONSEGUENTE IPERTENSIONE PORTALE -ENO FREQUENTEMENTE LA METAPLASIA MIELOIDE INTERESSA ALTRI ORGANI PLEURA PERICARDIO PERITONEO CUTE LINFO NODI SISTEMA NERVOSO POLMONI MAMMELLA RENE ARTICOLAZIONI PARETE DEL PICCOLO INTESTINO DETERMINANDO LA COMPARSA DI MASSE PSEUDO TUMORALI VERSAMENTI SIEROSI LINFOADENOMEGALIE OD INSUFlCIENZA DORGANO 3INTOMI A 3ISTEMICI -ANIFESTAZIONI SISTEMICHE DI MALATTIA SONO PRESENTI ALLA DIAGNOSI IN CIRCA IL DEI CASI 3ONO VARIAMENTE ASSOCIATI FEBBRE ASTENIA CALO PONDERALE SUDORAZIONE NOTTURNA PRURITO DOLORI OSSEI ,A FEBBRE HA TALVOLTA UN ANDAMENTO ACCESSIONALE SIMIL MALARICO MENTRE I DOLORI OSSEI LEGATI ALLA SCLEROSI OSSEA EO ALLA TRASFORMAZIONE LEUCEMICA POSSONO ESSERE TANTO INTENSI DA COSTRINGERE ALLIMMOBILITË IL PAZIENTE B ,EGATI ALLA MIELOPOIESI EXTRAMIDOLLARE 3ENSO DI PESO AGLI IPOCONDRI O DOLORE GRAVATIVO CHE DIVENTA LANCINANTE SE SI VERIlCANO INFARTI SPLENICI ,A CUTE Ò SPESSO COINVOLTA DA LESIONI INlLTRATIVE IN GENERE FORMATE DA NEUTROlLI CHE POSSONO EVOLVERE IN BOLLE O PIODERMA GANGRENOSO " %SAME EMOCROMOCITOMETRICO ,ESAME EMOCROMOCITOMETRICO MOSTRA PRESSOCHÏ COSTANTEMENTE UNANEMIA DI SOLITO NORMOCROMICA CON TIPICHE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE DELLE EMAZIE SULLO STRISCIO COLORATO CON METODI PANOTTICI 'LI ERITROCITI MOSTRANO RILEVANTE ANISOPOICHILOCITOSI CON ASPETTI A GOCCIA DACRIOCITI 3PESSO LA MORFOLOGIA DELLE EMAZIE MIGLIORA DOPO SPLENECTOMIA O CHEMIOTERAPIA ! CARICO DELLE EMAZIE POSSONO ANCHE ESSERE RILEVATE ANOMALIE COME LA PUNTEGGIATURA BASOlLA ANELLI DI #ABOT BASOlLIA )L NUMERO DEI RETICOLOCITI Ò SPESSO AUMENTATO MA TALE PARAMETRO DEVE TENERE IN CONSIDERAZIONE IL FATTO CHE LA VITA MEDIA DEI RETICOLOCITI Ò ALLUNGATA PER PRECOCE DISMISSIONE DAL MIDOLLO &REQUENTE Ò LOSSERVAZIONE DI ERITROBLASTI 0ER QUANTO RIGUARDA IL NUMERO DEI GLOBULI BIANCHI E DELLE PIASTRINE IL REPERTO PIá FREQUENTE ALLA DIAGNOSI Ò QUELLO DI UNA LEUCOCITOSI ASSOCIATA AD UNA CONTA PIASTRINICA AUMENTATA O NORMALE ) GLOBULI BIANCHI SONO PER LA MAGGIOR PARTE GRANULOCITI NEUTROlLI ED ANCHE BASOlLI MA POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE MIELOCITI E METAMIELOCITI MENTRE ELEMENTI BLASTICI SI RITROVANO RARAMENTE IN PERIFERIA ALLA DIAGNOSI µ USUALE TROVARE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE DELLE PIASTRINE MACROCITOSI ANISOCITOSI PRESENZA IN CIRCOLO DI MICROMEGACARIOCITI E DI FRAMMENTI DI MEGACARIOCITI RIDUZIONE O AUMENTO DEI GRANULI # -IDOLLO OSSEO ,ASPIRATO MIDOLLARE NON DË SOLITAMENTE ESITO A FRUSTOLI PUN CTIO SICCA )N CIRCA IL DEI CASI Ò POSSIBILE ASPIRARE QUALCHE GOCCIA DI SANGUE MIDOLLARE RICCO DI MEGACARIOCITI E PIASTRINE IN AMMASSI ,A DIAGNOSI DI -) DEVE QUINDI ESSERE SEMPRE POSTA SULLA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE ESEGUITA IN
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CORRISPONDENZA DELLE SPINE ILIACHE ,O STUDIO DEI PREPARATI ISTOLOGICI PERMETTE DI EVIDENZIARE TRE DIVERSI QUADRI NON NECESSARIEMENTE RAPPRESENTANTI FASI DI PROGRESSIONE DIVERSE DELLA MALATTIA )N UNA PRIMA FORMA IPERCELLULARE LE TRE LINEE SONO ESPANSE CON COSTANTE E MARCATISSIMA IPERPLASIA DELLA LINEA MEGA CARIOCITARIA I CUI ELEMENTI SONO SPESSO RADUNATI IN GRUPPI ,A PERCENTUALE DI TESSUTO ADIPOSO MIDOLLARE Ò SOLITAMENTE RIDOTTA MENTRE Ò PRESENTE UN AUMENTO DELLE lBRE ARGIROlLE SENZA PRESENZA DI lBRE COLLAGENE ,A SECONDA FORMA Ò CARATTERIZZATA DA DIMINUZIONE DELLA QUOTA CELLULARE CON ABBONDANZA DI LINFOCITI E PLASMACELLULE ,E lBRE RETICOLARI E COLLAGENE SI DISPONGONO IN FASCI PARALLELI E SPIRALIFORMI E COMPAIONO LAGHI SINUSOIDALI CONTENENTI ERITROBLASTI E MEGACARIOCITI ! CARICO DELLE LAMELLE OSSEE SI RILEVANO ORLETTI OSTEOBLASTICI CON DEPOSIZIONE DI OSTEOIDE µ QUESTA LA FORMA IN CUI Ò PIá EVIDENTE LA COM PONENTE EMOPOIETICA EXTRAMIDOLLARE )NlNE NELLA TERZA FORMA LEMOPOIESI Ò GRAVEMENTE RIDOTTA E LE LACUNE MIDOLLARI SONO OCCUPATE DA UN FELTRO DI lBRE RETICOLARI E COLLAGENE ,A NEOGENESI OSSEA Ò ACCENTUATA CON RIDUZIONE DEGLI SPAZI MIDOLLARI OSTEOSCLEROSI MENTRE PERMANE LA PROLIFERAZIONE SINUSOIDALE ED ENDOTELIALE &REQUENTE LA PRESENZA DI INlLTRATI LINFOIDI $ %RITROCINETICA ,ERITROCINETICA FERROCINETICA ASSOCIATA ALLA DETERMINAZIONE DEI VOLUMI EMATICI E DELLA SOPRAVVIVENZA DELLE EMAZIE CHIARISCE LA PATOGENESI DELLANEMIA E FORNISCE INFORMAZIONI SULLA lSIOPATOLOGIA DELLA ERITROPOIESI 4RAMITE LA FERROCINETICA SI OTTENGONO MISURE DI ERITROPOIESI TOTALE VARIABILI DA UNA NETTA DIMINUZIONE PER INSUFlCIENZA GRAVE AD UNESPANSIONE lNO A VOLTE IL NORMALE ESSA A DIFFERENZA DI QUANTO SI OSSERVA NELLE CONDIZIONI ANE MICHE Ò IN CORRELAZIONE DIRETTA CON LA MASSA ERITROCITARIA CIRCOLANTE ULTERIORE ESPRESSIONE DELLA NATURA PROLIFERATIVA DELLA MALATTIA ,ETEROGENEITË FUNZIONALE DELLERITROPOIESI NELLA -) HA INDOTTO A FORMULARE CLASSIlCAZIONI DELLA MALATTIA UTILI DAL PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO E PROGNOSTICO 3ONO STATE COSÖ DISTINTE UNA CLASSE ) IPERPROLIFERATIVA E CON ELEVATA ERITROPOIESI INEFlCACE IN CUI VI Ò UNA ESTREMA DISLOCAZIONE DELLA ERITROPOIESI IN SEDE EXTRAMIDOLLARE UNA CLASSE )) CON MODESTA ESPANSIONE DELLERITROPOIESI CHE MANTIENE LA DISTRIBUZIONE lSIOLOGICA ASSOCIATA A QUELLA EXTRAMIDOLLARE MODICA ERITROPOIESI INEFlCACE E COSPICUA EMOLISI PERIFERICA UNA CLASSE ))) CON LE CARATTERISTICHE DELLA GRAVE INSUFlCIENZA ERITROPOIETICA E CON ASSENZA DI ERITROPOIESI RILEVABILE SUL SACRO E TALORA ANCHE SU MILZA E FEGATO % &OSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA &!, ,O SCORE CITOCHIMICO DELLA &!, Ò ALTO NEL DEI CASI NORMALE NEL RIDOTTO NEL & #OLONIE MEGACARIOCITARIE ED ERITROIDI ENDOGENE #OME NELLE ALTRE 3-# SI PUÛ EVIDENZIARE LO SVILUPPO SPONTANEO DI COLONIE MEGACARIOCITARIE ED ERITROIDI ' !NALISI DEL CARIOTIPO ,E ANOMALIE DEL CARIOTIPO PIá FREQUENTEMENTE OSSERVATE ALLA DIAGNOSI SONO LA DEL QQ DELEZIONE DEL SEGMENTO CROMOSOMICO DOVE Ò LOCALIZZATO IL GENE ONCOSOPPRESSORE DEL RETINOBLASTOMA 2B E LA DELQ 0IUTTOSTO FREQUENTI SONO ANCHE LE MONOSOMIE TRISOMIE DELEZIONI PARZIALI E TRASLOCAZIONI CHE COINVOLGONO I CROMOSOMI E ( 8#)0 ,ANALISI DI CLONALITË NON VIENE ESEGUITA DI ROUTINE 0ER LA TECNICA 8#)0 VALGONO LE STESSE CONSIDERAZIONI ESPOSTE PER LA 4% ) 3TUDIO DELLA FUNZIONE PIASTRINICA !LTERAZIONI FUNZIONALI DELLE PIASTRINE SONO PRESENTI NEL DEI PAZIENTI 6ENGONO EVIDENZIATE CON LE STESSE MODALITË ILLUSTRATE PER LA 4% E LA 06
6,1'520,0,(/2352/,)(5$7,9(&521,&+(
* 2APPORTO DEI NUCLEOTIDI INTRAPIASTRINICI !40!$0 6ALGONO LE STESSE CONSIDERAZIONI ESPRESSE PER LA 4% E LA -) + !LTERAZIONI IMMUNOLOGICHE µ STATO FREQUENTEMENTE DESCRITTO UN DElCIT ACQUISITO DELLA FRAZIONE # DEL COMPLEMENTO E A CIÛ Ò STATA RICONDOTTA UNA AUMENTATA SUSCETTIBILITË ALLE INFEZIONI !NCHE LA PRESENZA DI IMMUNOCOM PLESSI CIRCOLANTI Ò UN REPERTO NON RARO E IN UN SINGOLO STUDIO I LIVELLI DEGLI IMMUNOCOMPLESSI CORRELAVANO CON LA FASE DI MALATTIA 4RA LE ALTRE ANOMALIE SIEROLOGICHE SONO DA SEGNALARE LA PRESENZA DI ANTICORPI ANTI ERITROCITARI TEST DI #OOMBS DIRETTO EO INDIRETTO POSITIVO ANTICORPI ANTI PIASTRINE ANTICORPI ANTI NUCLEO ELEVATI TITOLI DI FATTORE REUMATOIDE CRIOGLOBULINE LUPUS ANTICOA GULANTI E ANTICORPI ANTI CARDIOLIPINA 5NA GAMMOPATIA MONOCLONALE Ò PRESENTE IN PERCENTUALI ELEVATE DI PAZIENTI lNO AL IN UNO STUDIO AMERICANO E SONO STATI DESCRITTI DIVERSI CASI DI -) CHE HANNO SVILUPPATO UN MIELOMA MULTIPLO , !LTRE INDAGINI DI LABORATORIO !LTERAZIONI DI ACCOMPAGNAMENTO DELLA MIELOPROLIFERAZIONE SONO LAUMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI ACIDO URICO ,$( E VITAMINA " 0OSSIBILI ASPETTI FUNZIONALI DI DISERITROPOIESI SONO LA POSITIVITË DEL TEST DI (AM E LA COMPARSA DI (B( ,E ALTERAZIONI POSSIBILI A CARICO DEL SISTEMA EMOCOAGULATIVO COMPRENDONO UN DElCIT ACQUISITO DEL FATTORE 6 E NEL CIRCA DEI CASI IL REALIZZARSI DI UNA CONDIZIONE DI COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA CRONICA SUBCLINICA 1UESTULTIMA CONDIZIONE DEVE ESSERE SEMPRE ESCLUSA PRIMA DI SOTTOPORRE IL PAZIENTE ALLA SPLENECTOMIA O A QUALSIASI ALTRO INTERVENTO CHIRURGICO )N FASE AVANZATA Ò POSSIBILE UNA DIMINUZIONE DELLALBUMINA E UN AUMENTO DELLA FOSFATASI ALCALINA SIERICA EN TRAMBI INDICI DI DANNO EPATICO ) REPERTI INDICATIVI DI lBROSI MIDOLLARE SONO RAPPRESENTATI DALLA IDROSSIPROLINURIA E DAL PROCOLLAGENE ))) SIERICO S0)))0 1UESTULTIMO COSTITUISCE LA PARTE TERMINALE DELLE CATENE POLIPEPTIDICHE DEL PROCOLLAGENE PRECURSORE DEL COLLAGENE E VIENE RILASCIATO NELLA FASE TERMINALE DELLA lBRILLOGENESI LA SUA CONCENTRAZIONE NEL PLASMA Ò ESPRESSIONE DELLENTITË DELLA SINTESI DEL COLLAGENE - $IAGNOSTICA STRUMENTALE ,ECOGRAlA ADDOMINALE PERMETTE DI VALUTARE IN MANIERA PIá PRECISA LENTITË DELLA ORGANOMEGALIA IPOCONDRIACA NONCHÏ LEVENTUALE INGRANDIMENTO DEI LINFONODI E LA PRESENZA DI FOCOLAI EMOPOIETICI IN SEDE RENALE PANCREATICA O PELVICA ,ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA PUÛ ESSERE UTILE PER EVIDENZIARE EVENTUALI GASTRITI EMORRAGICHE O ULCERE PEPTICHE NONCHÏ IN FASE AVANZATA SVELARE LA PRESENZA DI VARICI ESOFAGO GASTRICHE . $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DI -) RIPOSA SULLA DIMOSTRAZIONE DI lBROSI MIDOLLARE E DI EMOPOIESI EXTRAMIDOLLARE E SULLASSENZA DEL CROMOSOMA 0H OVVERO DEL RIARRANGIAMENTO GENICO BCR ABL ,A DIAGNOSI NON Ò DIFlCILE A MA LATTIA CONCLAMATA E SI BASA SU REPERTI CLINICI IN PARTICOLARE LA SPLENOMEGALIA UNITI ALLASPETTO TIPICO A LACRIMA DELLE EMAZIE ALLA PRESENZA DI CELLULE BIANCHE IMMATURE NEL SANGUE PERIFERICO E SOPRATTUTTO AL TIPICO QUADRO MIDOLLARE 4ABELLA ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI PONE CON LE ALTRE 3-# CON LA HAIRY CELL LEUKEMIA CON LE MIELODISPLASIE CON LA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA DI TIPO - E CON LE NEOPLASIE METASTATICHE !LTRE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE ,A ,-# SI DISTINGUE PER IL QUADRO EMATOLOGICO SIA PERIFERICO CHE MIDOLLARE MA SOPRATTUTTO PER LA PRESENZA DEL CROMOSOMA 0H OVVERO DEL RIARRANGIAMENTO BCR ABL ,A 4% PRESENTA IN GENERE UN MIDOLLO CARATTERIZZATO DA PIASTRINOSI E MEGACARIO
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4ABELLA #RITERI DIAGNOSTICI DEL ')--# PER LA -IELOlBROSI )DIOMATICA #RITERI NECESSARI &IBROSI MIDOLLARE DIFFUSA !SSENZA DEL CROMOSOMA 0H O DEL RIARRANGIAMENTO BCR ABL NELLE CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO #RITERI OPZIONALI 3PLENOMEGALIA DI QUALSIASI GRADO !NISOPOICHILOCITOSI CON PRESENZA DI EMAZIE A LACRIMA DACRIOCITI 0RESENZA IN CIRCOLO DI CELLULE MIELOIDI IMMATURE 0RESENZA IN CIRCOLO DI ERITROBLASTI 0RESENZA DI CLUSTERS DI MEGACARIOBLASTI E DI MEGACARIOCITI ATIPICI NELLE SEZIONI ISTOLOGICHE DEL MIDOLLO OSSEO -ETAPLASIA MIELOIDE 3I PONE DIAGNOSI DI -) SE 3ONO PRESENTI I DUE CRITERI NECESSARI PIá LA SPLENOMEGALIA PIá ALTRI DUE CRITERI OPZIONALI OPPURE 3ONO PRESENTI I DUE CRITERI NECESSARI PIá ALTRI QUATTRO CRITERI OPZIONALI CHE NON INCLUDANO LA SPLENOMEGALIA
'RUPPO )TALIANO -ALATTIE -IELOPROLIFERATIVE #RONICHE
CITI MIDOLLARI RIUNITI A GRUPPI CON lBROSI CHE INTERESSA MENO DI DEL PREPARATO ISTOLOGICO CON REAZIONE LEUCOERITROBLASTICA ASSENTE OVVERO DI GRADO MODESTO ,A 06 PRESENTA SEMPRE UNA MASSA ERITROCITARIA GLOBALE ELEVATA 0UÛ ACCADERE CHE LEMATOCRITO NELLA 06 SIA AL DI SOTTO DEL IN CONSEGUENZA DI UNA CARENZA MARZIALE MA LA TERAPIA CON FERRO RIPORTA RAPIDAMENTE LEMATOCRITO A VALORI DIAGNOSTICI 0ERALTRO NELLE FASI AVANZATE DELLA 06 E DELLA 4% IL QUADRO CLINICO E ISTOLOGICO MIDOLLARE PUÛ ESSERE INDISTINGUIBILE DALLA -) (AIRY #ELL ,EUKEMIA (#, ) PAZIENTI CON (#, PRESENTANO PANCITO PENIA SPLENOMEGALIA E hPUNCTIO SICCAv CARATTERISTICHE COMUNI ANCHE AI PAZIENTI CON -) ,A DIAGNOSI VIENE POSTA GRAZIE AL CARATTERISTICO ASSETTO IMMUNOFENOTIPICO DELLE CELLULE LEUCEMICHE VEDI CAPITOLO SULLE LEUCEMIE CRONICHE -IELODISPLASIE )N CIRCA IL DELLE MIELODISPLASIE Ò PRESENTE lBROSI MIDOLLARE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA -) PUÛ ESSERE PARTICOLARMENTE DIFlCILE NEI CASI DI MIELODISPLASIA CON SPLENOMEGALIA 4UTTAVIA NELLA -) LA SPLENOMEGALIA RAGGIUNGE DIMENSIONI COSPICUE RARAMENTE OSSERVABILI NELLE MIELODISPLASIE E LA MORFOLOGIA MIDOLLARE CONSENTE DI EVIDENZIARE I CRITERI DELLA MIELODISPLASIA ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA - &IBROSI MIDOLLARE E UN ANDAMENTO CLINICO ACUTO CARATTERIZZANO LA ,!- - ) CASI DESCRITTI IN PASSATO COME hMIELOl BROSI ACUTAv ERANO CON MOLTA PROBABILITË DELLE ,!- - ALEUCEMICHE ,A DIAGNOSI DI ,!- - VIENE OGGI POSTA CON LA DIMOSTRAZIONE IMMUNOLOGICA DEGLI ANTIGENI PIASTRINICI SULLA MEMBRANA DELLE CELLULE LEUCEMICHE VEDI CAPITOLO SULLE LEUCEMIE ACUTE .EOPLASIE METASTATICHE #ONDIZIONI PATOLOGICHE CHE SI ASSOCIANO PIUTTOSTO FREQUENTEMENTE ALLA lBROSI MIDOLLARE SONO LE NEOPLASIE METASTATICHE 3IA TUMORI SOLIDI CARCINOMI DELLA MAMMELLA PROSTATA POLMONE STOMACO ETC CHE LINFOMI (ODGKIN E NON (ODGKIN POSSONO ESSERE RESPONSABILI DELLA TRASFORMAZIONE lBROTICA ,A lBROSI PUÛ ESSERE PERALTRO REVERSIBILE SE IL TRATTAMENTO ANTINEOPLASTICO Ò EFlCACE
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0ATOLOGIE VARIE $IVERSE DISORDINI NON NEOPLASTICI SI POSSONO ASSOCIARE A lBROSI MIDOLLARE 4RA QUESTI IL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO IL RACHITISMO LISTOPLASMOSI E LA TUBERCOLOSI OSSEA DIFFUSA 6) 0REVENZIONE ! 0REVENZIONE PRIMARIA ,A RIDOTTA ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI E AI SOLVENTI ORGANICI NEGLI AMBIENTI DI LAVORO APPAIONO LE UNICA MISURE PREVENTIVE SUGGERIBILI " 0REVENZIONE SECONDARIA 5NA DIAGNOSI PRECOCE CONSENTE LA PROGRAMMAZIONE DI STRATEGIE TERAPEUTICHE ARTICOLATE #OME PER LE ALTRE 3-# UNA VISITA MEDICA E UN ESAME EMOCROMOCITOMETRICO ANNUALI APPAIONO LE MISURE DI PREVENZIONE SECONDARIA PIá IDONEE 6)) 3TADIAZIONE .ON VENGONO UTILIZZATI SISTEMI DI STADIAZIONE 6))) 0ROGNOSI ,A -) HA UN DECORSO CRONICO CON MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI ANNI -ENO DEL DEI PAZIENTI RAGGIUNGE SOPRAVVIVENZE SUPERIORI AI ANNI &ATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI SONO RAPPRESENTATI DA UNA CONCENTRAZIONE DI EMOGLOBINA GD, UNA CONTA DEI GLOBULI BIANCHI § , O § , DALLA PRESENZA DI SINTOMI SISTEMICI DALLA PRESENZA NEL SANGUE PERIFERICO DI BLASTI t E DI GRANULOBLASTI E DA UN CARIOTIPO ABNORME )L SISTEMA PROGNOSTICO PIá SEGUITO ATTUALMENTE Ò QUELLO PROPOSTO DA $UPRIEZ ET AL 4ABELLA ,E PRINCIPALI CAUSE DI MORTE SONO LE EMORRAGIE LO SCOMPENSO CARDIACO ALLA CUI PATOGENESI CONCORRONO LANEMIA LIPERVOLEMIA E LETË AVANZATA LE INFEZIONI SOPRATTUTTO BRONCOPOLMONARI E LA TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA )8 4ERAPIA ,A TERAPIA CONVENZIONALE DELLA -) NON HA CARATTERE ERADICANTE E MIRA AL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI PARTICOLARMENTE AL CONTROLLO DELLANEMIA E DELLA SPLENOMEGALIA ,E TERAPIE SPERIMENTALI INCLUDONO PROCEDURE TRAPIANTOLOGICHE CHE HANNO INVECE LOBIETTIVO DI ERADICARE LA MALATTIA ! !STENSIONE DALLA TERAPIA µ INDICATA NEI PAZIENTI ASINTOMATICI CON MALATTIA STABILE " 4ERAPIA TRASFUSIONALE ,A TERAPIA TRASFUSIONALE CON CONCENTRATI ERITROCITARI VIENE RISERVATA AI PAZIENTI CON ANEMIA SINTOMATICA ,ENTITË DEL FABBISOGNO TRASFUSIONALE RAPPRESENTA UN BUON INDICE PER VALUTARE LEFlCACIA DELLA TERAPIA E LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA ED IL SUO EVENTUALE INCREMENTO DOPO UN PERIODO PIá O MENO LUNGO DI STAZIONARIETË DEVE FAR PRENDERE IN CONSIDERAZIONE LEVENTUALITË DELLA SPLENECTOMIA ,A TERAPIA FERROCHELANTE CON DESFERRIOXAMINA DEVE ESSERE INIZIATA QUANDO I VALORI DI FERRITINA SIERICA SUPERANO GLI PG, 4ABELLA 3ISTEMA PROGNOSTICO DI $UPRIEZ PER LA MIELOlBROSI IDIOPATICA "ASSO RISCHIO SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI (B t GD, '" t § , OPPURE d § , 2ISCHIO INTERMEDIO SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI (B GD, OVVERO '" § , OPPURE § , !LTO RISCHIO SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI (B GD, '" § , OVVERO § , -ODIlCATO DA $UPRIEZ -OREL $EMORY ET AL "LOOD
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# !NDROGENI E CORTICOSTEROIDI 1UANDO LA CAUSA PRINCIPALE DELLANEMIA Ò UNA RIDOTTA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI UN TENTATIVO CON GLI ANDROGENI APPARE GIUSTIlCATO "ENCHÏ NON CI SIANO STUDI CLINICI RANDOMIZZATI CHE DIMOSTRINO UN REALE VANTAGGIO DALLASSUNZIONE DI QUESTI FARMACI MOLTI AUTORI NE CONSIGLIANO LUSO SULLA BASE DELLA LORO ESPERIENZA PERSONALE SU CASISTICHE IN GENERE LIMITATE 5NA RASSEGNA DELLA LETTERATURA INDICA UNA PERCENTUALE GLOBALE DI RISPOSTA DEL ,ANDROGENO CON IL MIGLIORE PROlLO DI EFlCACIA E TOLLERABILITË Ò PROBABILMENTE LOSSIMETOLONE 1UESTO FARMACO VIENE SOMMINISTRATO PER OS ALLA DOSE DI MGKGDIE 3E NON SI OSSERVA RISPOSTA DOPO MESI LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO DOVREBBE ESSERE SOSPESA !GLI ANDROGENI VENGONO SPESSO ASSOCIATI I CORTICOSTEROIDI A CAUSA DELLA FREQUENTE RIDUZIONE DELLA DURATA DI VITA MEDIA DELLA EMAZIE )N GENERE VIENE UTILIZZATO IL PREDNISONE PER OS AL DOSAGGIO DI MGDIE .ON ESISTE TUTTAVIA DIMOSTRAZIONE CHE LASSOCIAZIONE SIA PIá EFlCACE DELLA MONOTERAPIA $ %0/ 3PORADICI PAZIENTI CON VALORI DI %0/ SIERICA M5M, POSSONO MIGLIORARE IL LORO STATO ANEMICO CON DOSI DI %0/ DI 5 SC TRE VOLTE A SETTIMANA 0Iá PRATICA APPARE LA SOMMINISTRAZIONE DELLA DARBEPOETINA % #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA RARAMENTE INDUCE UNA REMISSIONE EMATO LOGICA E COMUNQUE NON MODIlCA IL DECORSO GLOBALE DELLA MALATTIA 4UTTAVIA Ò IN GRADO DI RIDURRE LE DIMENSIONI DEL FEGATO E DELLA MILZA IL NUMERO DEI GLOBULI BIANCHI E DELLE PIASTRINE I SINTOMI DA IPERMETABOLISMO CALO PONDE RALE SUDORAZIONE FEBBRE E LA lBROSI MIDOLLARE ) FARMACI PIá UTILIZZATI SONO LIDROSSIUREA E IL BUSULFAN 1UESTI FARMACI VENGONO UTILIZZATI A DOSAGGI IN FERIORI CHE NELLA ,-# PER IL MAGGIORE PERICOLO DI INCORRERE IN GRAVI CITOPENIE AD ES BUSULFAN MGDIE & 3PLENECTOMIA ,A SPLENECTOMIA RAPPRESENTA UN CAPOSALDO DELLA TERAPIA DI PALLIAZIONE .ON ESISTE DIFFERENZA DI SOPRAVVIVENZA TRA I PAZIENTI SPLE NECTOMIZZATI E QUELLI NON SPLENECTOMIZZATI PER CUI LINTERVENTO HA SOLTANTO IL lNE DI MIGLIORARE LA QUALITË DI VITA ,E INDICAZIONI ALLA SPLENECTOMIA PIá COMUNEMENTE ACCETTATE SONO A SPLENOMEGALIA SINTOMATICA CON GRAVI DISTURBI ADDOMINALI DA COMPRESSIONE B PIASTRINOPENIA GRAVE C ANEMIA EMOLITICA GRAVE NON RESPONSIVA ALLA TERAPIA MEDICA D IPERTENSIONE PORTALE LEGATA ALLIPERAFmUSSO E AUMENTO PROGRESSIVO DEL FABBISOGNO TRASFUSIONALE %SSA INVECE Ò CONTROINDICATA NEI PAZIENTI CON $)# LATENTE E CON PIASTRINOSI )N GENERE SUBITO DOPO LA SPLENECTOMIA SI REALIZZA UN NOTEVOLE INCREMENTO DELLA CONTA PIASTRINICA E LEUCOCITARIA ,INCREMENTO DELLE CONCENTRAZIONI DI EMOGLOBINA SI RISCONTRA INVECE SOLO NEI PAZIENTI IN CUI LANEMIA ERA SOSTENUTA DA UN MECCANISMO DI EMODILUIZIONE E DI hPOOLINGv ERITROCITARIO SPLENICO $AL MOMENTO CHE LA MILZA PUÛ ESSERE LA SEDE PRINCIPALE DI EMOPOIESI NELLA -) Ò IMPORTANTE VALUTARE QUESTO ASPETTO CON INDAGINI DI CINETICA ERITROCITARIA PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO 2ECENTEMENTE Ò STATO RIPORTATO CHE I PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI A SPLENECTOMIA VANNO INCONTRO CON MAGGIORE FREQUENZA ALLA TRASFORMAZIONE LEUCEMICA ' 2ADIOTERAPIA 0ER IL CONTROLLO DELLA SPLENOMEGALIA SOPRATTUTTO NEI CASI IN CUI LA SPLENECTOMIA Ò CONTROINDICATA SI PUÛ UTILIZZARE LIRRADIAZIONE SPLENICA 6IENE IN GENERE IRRADIATO SOLO IL TERZO INFERIORE DELLORGANO CON PICCOLE DOSI QUOTIDIANE 'Y PER DOSI TOTALI DI CIRCA 'Y SORVEGLIANDO ATTENTAMENTE LEMOCROMO PER IL RISCHIO DI GRAVI PANCITOPENIE )L SUO EFFETTO Ò COSTANTE MA
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GENERALMENTE TRANSITORIO MESI E SONO NECESSARI RIPETUTI CICLI AD INTERVALLI SEMPRE PIá BREVI A CAUSA DELLA PROGRESSIVA DIMINUZIONE DELLEFlCACIA ,A RADIOTERAPIA Ò MOLTO EFlCACE ANCHE NEL TRATTAMENTO DELLE MANIFESTAZIONI DA METAPLASIA MIELOIDE CUTANEA E MENINGEA ( )NTERFERONE D )L RAZIONALE DEL SUO USO RISIEDE NELLINIBIZIONE DELLA MIELO PROLIFERAZIONE E DELLA SINTESI lBROBLASTICA DI COLLAGENE µ STATA OSSERVATA UNA NOTEVOLE VARIABILITË NELLA RISPOSTA EMATOLOGICA MA I DATI RIPORTATI SUGGERISCONO CHE L)&. D HA PREVALENTEMENTE UN EFFETTO CITORIDUTTIVO IN PARTICOLARE SULLE PIASTRINE ,UTILIZZO CLINICO DEL FARMACO Ò TUTTAVIA FORTEMENTE PENALIZZATO DAGLI EFFETTI COLLATERALI GIË DESCRITTI IN PRECEDENZA ) 4RAPIANTO DI CELLULE STAMINALI 4#3 4#3 ALLOGENICO !L MOMENTO ATTUALE Ò LUNICA PROCEDURA TERAPEUTICA IN GRADO DI ERADICARE LA MALATTIA 0ER MOLTI ANNI IL 4#3 ALLOGENICO NON Ò STATO APPLICATO IN MANIERA ESTESA COME NELLA ,-# PER IL TIMORE CHE LA lBROSI MIDOLLARE IMPEDISSE LATTECCHIMENTO DEL TRAPIANTO )N REALTË UNA REVISIONE RECENTE DELLA LETTERATURA NON HA RIPORTATO DIFFERENZE DI ATTEC CHIMENTO TRA I PAZIENTI AFFETTI DA -) CON O SENZA lBROSI MIDOLLARE ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò DEL PER TUTTI I PAZIENTI E DEL PER QUELLI CHE HANNO RICEVUTO CELLULE STAMINALI NON 4 DEPLETE ) FATTORI PROGNOSTICI AVVERSI PIá IMPORTANTI SONO CONCENTRAZIONI DI EMOGLOBINA d GD, IL FABBISOGNO TRASFUSIONALE E LA PRESENZA DI OSTEOMIELOSCLEROSI ) PARAMETRI CHE SI ASSOCIANO AD UN RECUPERO EMATOLOGICO PIá RAPIDO NEUTROlLI § , PIASTRINE § , SONO LA SPLENECTOMIA LASSENZA DI OSTEOMIELOSCLEROSI E UN NUMERO DI CELLULE STAMINALI REINFUSE ELEVATO )L 4#3 ALLOGENICO DOVREBBE ESSERE OFFERTO A TUTTI I PAZIENTI DI ETË INFERIORE AI ANNI CON DONATORE (,! COMPATIBILE )L MOMENTO IN CUI ESEGUIRE IL TRAPIANTO NON Ò ANCORA BEN DElNITO 4UTTAVIA PER I PAZIENTI A RISCHIO ALTO O INTERMEDIO SECONDO IL SISTEMA PROGNOSTICO DI $UPRIEZ Ò SICURAMENTE CONSIGLIABILE IL TRAPIANTO IN TEMPI BREVI 0ER I PAZIENTI A BASSO RISCHIO Ò CONSIGLIABILE PROCEDERE QUANDO CI SIANO SEGNI EVIDENTI DI PROGRESSIONE 4#3 AUTOLOGO µ UNA TERAPIA DEL TUTTO SPERIMENTALE )L RAZIONALE PER IL 4#3 AUTOLOGO Ò CHE LA lBROSI MIDOLLARE LA SPLENOMEGALIA E LA METAPLASIA MIELOIDE SONO REVERSIBILI DOPO CHEMIOTERAPIA E CHE LALTO NUMERO DI PROGENITORI EMOPOIETICI CIRCOLANTI CONSENTE UNA FACILE RACCOLTA DI CELLULE STAMINALI DAL SANGUE PERIFERICO ) DATI RIGUARDANTI IL 4#3 AUTOLOGO SONO ANCORA SCARSI E FRAMMENTARI E NON Ò CHIARO SE TALE TRATTAMENTO MODIlCHI IL DECORSO E LA PROGNOSI DELLA MALATTIA 8 &OLLOW UP ! &ASE ASINTOMATICA 6ENGONO ESEGUITI CONTROLLI CLINICI E DI LABORATORIO OGNI MESE /GNI CONTROLLO SUCCESSIVO DOVREBBE PREVEDERE %SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA VALUTAZIONE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI %SAME EMOCROMOCITOMETRICO %SAMI EMATICI DI ROUTINE "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE 6IENE ESEGUITA OGNI MESI PER VALUTARE EVENTUALI MODIlCAZIONI DEL GRADO DI lBROSI MIDOLLARE %COGRAlA DELLADDOME $A ESEGUIRE OGNI MESI 3ERVE PER VALUTARE IN MANIERA ACCURATA LE VARIAZIONI VOLUMETRICHE DEGLI ORGANI IPOCONDRIACI
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%SAMI OPZIONALI 6ENGONO RICHIESTI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE INIZIALI PRESENTATE DAL PAZIENTE E AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI " &ASE ANEMICA ,A FREQUENZA DEI CONTROLLI EMOMETRICI E CLINICI Ò DETERMINATA DAL FABBISOGNO TRASFUSIONALE DEI PAZIENTI E DAL LORO PERFORMANCE STATUS
"IBLIOGRAlA "AROSI ' !MBROSETTI ! &INELLI # ET AL 4HE )TALIAN #ONSENSUS #ONFERENCE ON $IAGNOSTIC #RITERIA FOR -YELOlBROSIS WITH -YELOID -ETAPLASIA "R * (AEMATOL
"AROSI ' -YELOlBROSIS WITH MYELOID METAPLASIA $IAGNOSTIC DElNITION AND PROGNOSTIC CLASSIlCATION FOR CLINICAL STUDIES AND TREATMENT GUIDELINES * #LIN /NCOL %L +ASSAR . (ETET ' "RIERE * ET AL #LONALITY ANALYSIS OF HEMATOPOIESIS IN ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA ADVANTAGES OF STUDYING 4 LYMPHOCYTES AND PLATELETS "LOOD (ARRISON #. #URRENT TRENDS IN ESSENTIAL THROMBOCYTHAEMIA "R * (AEMATOL -URPHY 3 $IAGNOSTIC CRITERIA AND PROGNOSIS IN POLYCYTHEMIA VERA AND ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA 3EMIN (EMATOL -URPHY 3 %XPERIENCE OF THE 0OLYCYTHEMIA 6ERA 3TUDY 'ROUP WITH ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA ! lNAL REPORT ON DIAGNOSTIC CRITERIA SURVIVAL AND LEUKEMIC TRANSITION BY TREATMENT 3EMIN (EMATOL .AJEAN 9 $RESCH # 2AIN *$ 4HE VERY LONG TERM COURSE OF POLYCYTHAEMIA ! COMPLEMENT TO THE PREVIOUSLY PUBLISHED DATA OF THE 0OLYCYTHEMIA 6ERA 3TUDY 'ROUP "R * (AEMATOL 0OLYCYTHEMIA VERA 4HE NATURAL HISTORY OF PATIENTS FOLLOWED FOR YEARS 'RUPPO )TALIANO 3TUDIO 0OLICITEMIA !NN )NTERN -ED 4EFFERI ! #HRONIC MYELOID DISORDERS #LASSIlCATION AND TREATMENT OVERVIEW 3EMIN (EMATOL
4EFFERI ! -YELOlBROSIS WITH MYELOID METAPLASIA . %NGL * -ED 4EFFERI ! &ONSECA 2 0EREIRA $, ET AL ! LONG TERM RETROSPECTIVE STUDY OF YOUNG WOMEN WITH ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA -AYO #LIN 0ROC 4EFFERI ! 0OLYCYTHEMIA 6ERA ! #OMPREHENSIVE 2EVIEW AND #LINICAL 2ECOMMENDATIONS -AYO #LIN 0ROC
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)NFEZIONE DA ()6 ) %PIDEMIOLOGIA ,AGENTE ETIOLOGICO DELLA SINDROME DA IMMUNODElCIENZA ACQUI SITA O !)$3 ACQUIRED IMMUNODElCIENCY SYNDROME Ò L()6 HUMAN IMMUNODEl CIENCY VIRUS APPARTENENTE AL GRUPPO DEI RETROVIRUS ) RETROVIRUS HANNO UN GENOMA A 2.! E SI REPLICANO NELLA CELLULA OSPITE ATTRAVERSO UN $.! INTERMEDIO QUINDI CON mUSSO DI INFORMAZIONE INVERTITO AD OPERA DELLA TRASCRITTASI INVERSA 2.!o $.! $ALLINIZIO DELLEPIDEMIA lNO AL DICEMBRE SONO STATI SEGNALATI COMPLESSIVAMENTE CIRCA MILIONI DI CASI DI MALATTIA IN GRAN PARTE NEI PAESI IN FASE DI SVILUPPO )N )TALIA lNO A TUTTO IL SONO STATI SEGNALATI CASI DI !)$3 CON RAPPORTO UOMINI DONNE DI ,A PROGRESSIONE DELLINFEZIONE DA ()6 AD !)$3 Ò ACCOMPAGNATA DA UNA DEPRESSIONE DELLIMMUNITË CELLULOMEDIATA E DA IPERATTIVAZIONE DELLIMMUNITË UMORALE ,!)$3 RENDE LORGANISMO SUSCETTIBILE A VARI EVENTI OPPORTUNISTICI IN PARTICOLARE AD INFEZIONI BATTERICHE MICOTICHE E PROTOZOARIE E A TUMORI MALIGNI DI RARA TIPOLOGIA )L TEMPO MEDIO TRA INFEZIONE E COMPARSA DI !)$3 Ò DI ANNI )) 3TRUTTURA E REPLICAZIONE DEL VIRUS ) VIRIONI MATURI SONO DI ASPETTO IRREGOLARMENTE SFERICO DI CIRCA NM DI DIAMETRO $ALLA LORO SUPERlCIE PROTRUDONO DA A PROIEZIONI GEMMANTI COMPRENDENTI DUE TIPI DI GLICOPROTEINE GP E GP ,A PRO TEINA PRINCIPALE DEL CORE VIRALE Ò LA P !LCUNI GENI SONO COMUNI A TUTTI I RETROVIRUS IN PARTICOLARE GAG ED ENV CHE CODIlCANO LE PROTEINE STRUTTURALI DEL RETROVIRUS E POL CHE CODIlCA LA TRASCRITTASI INVERSA LA PROTEASI E LINTEGRASI !LTRI GENI COME VIF VPR TAT REV E NEF GIOCANO UN RUOLO NELLA REGOLAZIONE DELLA REPLICAZIONE VIRALE )L CICLO DEL VIRUS INIZIA CON LATTACCO AL LINFOCITA 4 HELPER E AD ALTRE CELLULE MEDIANTE ADESIONE DELLA GP ALLANTIGENE DI SUPERlCIE #$ !LLADESIONE SEGUE LA FUSIONE DELLINVOLUCRO VIRALE CON LA MEMBRANA CELLULARE E LINGRESSO DEI VIRIONI NELLA CELLULA ,A TRASCRITTASI INVERSA SINTETIZZA QUINDI UNA COPIA DI $.! A DOPPIA ELICA DAL GENOMA A 2.! ED IL $.! VIRALE GENOMA PROVIRALE SI INTEGRA QUINDI NEL $.! DELLA CELLULA OSPITE )N SEGUITO IL $.! VIRALE Ò TRASCRITTO DALLA 2.! POLIMERASI )) DELLA CELLULA OSPITE ED I RISULTANTI M2.! VIRALI SONO TRADOTTI NELLE PROTEINE DI STRUTTURA ,E PROTEINE VIRALI E DUE COPIE DELL2.! GENOMICO SI ACCOSTANO ALLA MEMBRANA CELLULARE ED I VIRIONI VENGONO RILASCIATI DALLA CELLULA CON PROCESSO DI GEMMAZIONE ,A TRASMISSIONE DEL VIRUS AVVIENE PER VIA SESSUALE PARENTERALE SIRINGHE INFETTE TRASFUSIONI DI SANGUE O VERTICALMENTE DA MADRE A FETO )L RISCHIO DI INFEZIONE DA ()6 PIá ELEVATO Ò ASSOCIATO AI RAPPORTI ANALI MENTRE Ò CIRCA DELLO IN CASO DI AGHI DI SIRINGA INFETTI E DI PER IN SEGUITO AD EMOTRASFUSIONI )N ASSENZA DI INTERVENTI SPECIALI CIRCA IL DEI BAMBINI NATI DA MADRI INFETTE CONTRAE LINFEZIONE DA ()6
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))) 0ATOGENESI )L BERSAGLIO PREFERENZIALE DEL VIRUS ()6 Ò COSTITUITO DALLE CELLULE #$ .EL LUNGO PERIODO INTERCORRENTE TRA LESPOSIZIONE AL VIRUS E LO SVILUPPO DELL!)$3 IL VIRUS SI REPLICA E DETERMINA UNA PROGRESSIVA RIDUZIONE DEI LINFOCITI #$ CHE SI ACCOMPAGNA ALLA PERDITA DELLA LORO FUNZIONE IMMUNITARIA #IÛ ESPONE LORGANISMO AD UNA SERIE DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE E FAVORISCE LINSORGENZA DI NEOPLASIE !LCUNE COMPLICAZIONI DELL!)$3 POSSONO PRESENTARSI CON QUALSIASI NUMERO DI LINFOCITI #$ !LTRE INVECE SI VERIlCANO SOLO QUANDO LA CONTA DI LINFOCITI #$ Ò SCESA AL DI SOTTO DI UN CERTO LIVELLO #OSÖ IL LINFOMA PRIMITIVO DEL 3.# SI VERIlCA TIPICAMENTE ALLORCHÏ IL NUMERO DEI LINFOCITI #$ Ò CELLULE, )6 3TORIA NATURALE $OPO CIRCA SETTIMANE DAL CONTAGIO SI HA NEL DEI CASI UNA MANIFESTAZIONE FEBBRILE SIMILMONONUCLEOSICA DETTA INFEZIONE ACUTA O PRIMARIA ASSOCIATA AD ESANTEMA ROSEOLIFORNE DIARREA E LINFOADENOPATIA DELLA DURATA DI SETTIMANE DURANTE LA QUALE SI OSSERVA MARCATA LINFOPENIA ELEVATA VIREMIA ANTIGENEMIA P E SUCCESSIVA FORMAZIONE DI ANTICORPI )G- $OPO SETTIMANE MESI DAL CONTAGIO SI OSSERVA LA POSITIVITË DEL TEST %,)3! NEL SIERO CHE RIVELA LA PRESENZA DI ANTICORPI ANTI ()6 SIEROCONVERSIONE !LLINFEZIONE PRIMARIA FA SEGUITO UN PERIODO ASINTOMATICO O DI LATENZA CLINICA DURANTE LA QUALE VI Ò UN LENTO DECLINO DEI #$ MEDIA CELLULE,ANNO CUI SEGUE UNA FASE PRECOCE PAUCISINTOMATICA UNA FASE INTERMEDIA #$ , UNA TARDIVA #$ , E QUINDI LO STADIO AVANZATO #$ , E TERMINALE ,A ELEVATA FREQUENZA DI INFEZIONI CONCOMITANTI COMPORTA LA NECESSITË DI UNA PROlLASSI AN TIBATTERICA ED ANTIMICOTICA A LUNGO TERMINE 6 ()6 E TUMORI .EL CORSO DI UNO STATO DI DElCIT IMMUNOLOGICO Ò STATO DA TEMPO DESCRITTO UN RISCHIO AUMENTATO DI SVILUPPARE ALCUNI TIPI DI TUMORE SOPRATTUTTO DI ORIGINE LINFOIDE ENDOTELIALE ED EPITELIALE 5N SOSTANZIALE INCREMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UNA PATOLOGIA NEOPLASTICA SI OSSERVA IN CORSO DI INFEZIONI DA ()6 ,E NEOPLASIE PIá FREQUENTI CHE SI MANIFESTANO NEI PAZIENTI AFFETTI DA !)$3 SONO RAPPRESENTATE DAL SARCOMA DI +APOSI DA ALCUNI LINFOMI PREVALENTEMENTE NON (O DGKIN E DAL CARCINOMA INVASIVO DELLA CERVICE UTERINA ,AUMENTO DELLINCIDENZA SI VERIlCA NON SOLO NEI PAZIENTI CHE HANNO GIË SVILUPPATO L!)$3 MA ANCHE IN COLORO CHE RISULTANO SOLO ()6 POSITIVI ,A PATOGENESI DEI TUMORI LEGATI ALLA INFEZIONE DA ()6 RICONOSCE MECCANISMI DIVERSI ED ALCUNI NON ANCORA DEL TUTTO DElNITI 3ICURAMENTE LA IMMUNODElCIENZA INDOTTA DAL VIRUS ()6 LA STIMOLAZIONE ANTIGENICA CRONICA E LA DEREGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI CITOCHINE OLTRE AD UNA ATTIVITË DIRETTA DEL VIRUS RAPPRESENTANO I MECCANISMI PIá IMPORTANTI ,A STIMOLAZIONE ANTIGENICA CRONICA GIOCA UN RUOLO DI RILIEVO NELLA PATOGENESI DEI LINFOMI NON (ODGKIN MENTRE LATTIVITË DIRETTA DELL ()6 E DELLIMMUNODElCIENZA SEMBRANO ESSERE MENO COINVOLTI ,O SVILUPPO DEL SARCOMA DI +APOSI AL CONTRARIO SEMBRA STRETTAMENTE CONNESSO AL RUOLO DIRETTO DI ()6 ED ALLA DEREGOLAZIONE DELLE CITOCHINE 3ARCOMA DI +APOSI ) %PIDEMIOLOGIA 0RIMA DELLA COMPARSA DELL!)$3 IL SARCOMA DI +APOSI ERA UNA MALATTIA RARA RISCONTRABILE SOPRATTUTTO IN SOGGETTI DI SESSO MASCHILE E DI ETË ANNI !TTUALMENTE Ò IL TUMORE PIá FREQUENTE NEI MASCHI OMOSESSUALI .EI PAZIENTI CON !)$3 SARCOMA DI +APOSI EPIDEMICO IL RISCHIO DI SVILUPPARE LA NEOPLASIA Ò VOLTE PIá ALTO RISPETTO AL RISCHIO DELLA POPOLAZIONE ()6 NEGATIVA 4ALE RISCHIO Ò PIá BASSO IN QUEI PAZIENTI NEI QUALI LA TRASMISSIONE DEL VIRUS AVVIENE PER
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VIA NON SESSUALE 5NA NOTEVOLE DIMINUZIONE DELLINCIDENZA DI SARCOMI DI +APOSI SI OSSERVA NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI AD EFlCACE TERAPIA ANTIRETROVIRALE )) %TIOLOGIA ,A RELAZIONE RISCONTRATA TRA SARCOMA DI +APOSI E PRATICHE SESSUALI HA SUGGERITO LESISTENZA DI UN POSSIBILE AGENTE INFETTIVO TRASMESSO SESSUALMENTE % STATO COSÖ SCOPERTO UN NUOVO VIRUS HERPETICO DENOMINATO ((6 O +3(6 +APOSI SARCOMA ASSOCIATED HERPESVIRUS RISCONTRATO IN TUTTE LE LESIONI NEOPLASTICHE 3I RITIENE CHE ((6 ABBIA LA CAPACITË DI IMMORTALARE E TRASFORMARE LE CELLULE UMANE ATTRAVERSO DIVERSI MECCANISMI CHE INCLUDONO LINIBIZIONE DELLAPOPTOSI TRAMITE BCL E DELLARRESTO DEL CICLO CELLULARE TRAMITE LA CICLINA $ E LA DEREGOLAZIONE DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI IN PARTICOLARE TRAMITE LESPRESSIONE DI ), ,A PATOGENESI DEL SARCOMA DI +APOSI Ò PERCIÛ MULTIFATTORIALE E COMPRENDE LAZIONE TRASFORMANTE DI ((6 ASSOCIATA ALLE ALTERAZIONI INDOTTE DAL VIRUS ()6 IN PARTICOLARE QUELLE LEGATE ALLA PROTEINA VIRALE TAT ))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,A PROTEINA TAT DI ()6 ATTIVA LESPRESSIONE E LA REPLICA ZIONE DI ()6 MA MODULA ANCHE LE FUNZIONI DI CELLULE NON INFETTATE )NFATTI TAT INDUCE NELLE CELLULE SANE LESPRESSIONE DI DIVERSI GENI CELLULARI TRA I QUALI QUELLI CHE CODIlCANO ALCUNE CITOCHINE E I LORO RECETTORI !LCUNI STUDI RECENTI HANNO EVIDENZIATO CHE LE LESIONI IPERPLASTICHE REATTIVE DELLE CELLULE ENDOTELIALI DEL SAR COMA DI +APOSI SONO DETERMINATE E SOSTENUTE DA CITOCHINE QUALI 4.& E ), E CHE TALI MODIlCAZIONI RENDONO A LORO VOLTA LE CELLULE SENSIBILI ALLAZIONE DELLA PROTEINA TAT EXTRACELLULARE CON EFFETTI DI PROLIFERAZIONE ADESIONE ED INVASIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE µ APPURATA INOLTRE LESISTENZA DI UNA STRETTA RELAZIONE TRA LO SVILUPPO DELLA NEOPLA SIA ED IL PROCESSO DI NEOANGIOGENESI $IVERSI STUDI SPERIMENTALI HANNO EVIDENZIATO LIMPLICAZIONE DI UNA PROTEINA LA &'& PRODOTTA DALLE STESSE CELLULE ENDOTELIALI &'& Ò UNA PROTEINA CHE INDUCE ATTRAVERSO DUE DISTINTE CLASSI DI RECETTORI TIROSIN CHINASICI AD ALTA E A BASSA AFlNITË LA PROLIFERAZIONE E LA MIGRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI CON IL RISULTATO DI STIMOLARE IL PROCESSO DI NEOVASCOLARIZZAZIONE )N VITRO LE CELLULE DEL SARCOMA DI +APOSI DERIVATE DA DIFFERENTI PAZIENTI ESPRIMONO ALTI LIVELLI DI &'& CHE VIENE RILASCIATA NEL MEZZO DI COLTURA )NOLTRE LUTILIZZO DI NUCLEOTIDI ANTISENSO DIRETTI CONTRO LM2.! &'& INIBISCE SIA LA CRESCITA DELLE CELLULE DEL SARCOMA CHE LA LORO ATTIVITË ANGIOGENETICA &'& HA ANCHE UNA ATTIVITË DI SINERGIA CON LA PROTEINA TAT DELL()6 NELLINDURRE IL PROCESSO DI NEOVASCOLARIZ ZAZIONE µ INTERESSANTE NOTARE CHE ALCUNE CITOCHINE PRODOTTE DAI LINFOCITI 4 ATTIVATI SONO IN GRADO DI REGOLARE LA PRODUZIONE DI &'& CON CONSEGUENTE ACQUISIZIONE DA PARTE DELLE CELLULE ENDOTELIALI NORMALI DI UN FENOTIPO +APOSI SIMILE ) DATI SUGGERISCONO CHE &'& POTREBBE SVOLGERE UN IMPORTANTE RUOLO NELLA PATOGENESI DEL SARCOMA DI +APOSI CON UN MECCANISMO AUTOCRINO E PARACRINO )6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ! )STOLOGIA )L SARCOMA DI +APOSI Ò COSTITUITO DA FASCI DI CELLULE FUSATE CHE SI INTERSECANO CON STRUTTURE VASCOLARI .ELLO STADIO IN CHIAZZE SI OSSERVA UNA PROLIFERAZIONE VASALE NEL DERMA SUPERlCIALE CON INlLTRATO PERIVASCOLARE DI LINFOCITI E PLASMACELLULE .ELLO STADIO IN PLACCHE SONO PRESENTI VASI NEO FORMATI IN TUTTO IL DERMA E NEL TESSUTO SOTTOCUTANEO SUPERlCIALE UNITAMENTE A CELLULE FUSATE NUMEROSE FESSURE VASCOLARI CONTENENTI ERITROCITI ERITROCITI STRAVASATI EMOSIDERINA CELLULE ENDOTELIALI APOPTOTICHE E GLOBULI IALINI 0!3 ,O STADIO NODULARE Ò CARATTERIZZATO DA NUMEROSE CELLULE FUSATE IN FASCI FESSURE VASCOLARI CON ASPETTO A SETACCIO CONTENENTI ERITROCITI E lGURE MITOTICHE
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" 3TORIA NATURALE )L SARCOMA DI +APOSI PUÛ INTERESSARE QUALSIASI PARTE DEL CORPO ANCHE SE LE SEDI PIá FREQUENTI DELLA MALATTIA SONO COSTITUITE DA CUTE MUCOSE LINFONODI E APPARATO GASTROINTESTINALE 6IRTUALMENTE IL CERVELLO NON Ò MAI COLPITO DAL SARCOMA DI +APOSI ,A CAUSA DI MORTE DEI PAZIENTI Ò IN GENERE DOVUTA AD INFEZIONI OPPORTUNISTICHE PIá CHE ALLEVOLUZIONE DEL SARCOMA DI +APOSI 6 $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A MALATTIA DI +APOSI SI MANIFESTA CON UNO O PIá FOCOLAI CUTANEI GENERALMENTE A DISPOSIZIONE SIMMETRICA LOCALIZZATI SELETTIVAMENTE ALLE MANI ED AI PIEDI )L PROCESSO SI ESTENDE CENTRIPETAMENTE VERSO GLI AVAM BRACCI LE GAMBE LE REGIONI GLUTEE ED I GENITALI ,A LESIONE INIZIALE PUÛ ESSERE COSTITUITA DA UNA PLACCA ERITEMATO ANGIOMATOSA OVVERO DA UN NODULO DI COLORITO ROSSO BRUNO ,E PLACCHE ERITEMATO ANGIOMATOSE PRESENTANO FORMA E GRANDEZZA VARIABILE COLORITO ROSSO CIANOTICO CHE SCOMPARE PARZIALMENTE ALLA PRESSIONE CONTORNI NETTI IRREGOLARI O SFUMATI ,E LESIONI DAPPRIMA PIANE VANNO LENTAMENTE E PROGRESSIVAMENTE RILEVANDOSI SULLA CUTE CIRCOSTANTE CON SUPERlCIE CHE DAPPRIMA LISCIA PUÛ DIVENIRE IN SEGUITO IPERCHERATOSICA ,E MANIFESTAZIONI NODULARI POSSONO INSORGERE SU PLACCHE ERITEMATO ANGIOMA TOSE OVVERO SU CUTE APPARENTEMENTE NORMALE HANNO LASPETTO DI ELEMENTI DI COLORITO ROSSO VINOSO O ROSSO BLUASTRO DI FORMA ROTONDEGGIANTE O IRREGOLARE GLOBOSO O APPIATTITO DI DIMENSIONI DA POCHI MILLIMETRI A O PIá CM )L NUMERO Ò VARIABILE DA ALCUNE UNITË A CENTINAIA DI ELEMENTI 'LI ELEMENTI NODULARI POSSONO CONmUIRE TRA LORO DANDO LUOGO A FORMAZIONI PIá O MENO ESTESE DI FORMA ROTONDEGGIANTE O OVALARE O IRREGOLARE GENERALMENTE BEN DEMARCATE CON SUPERlCIE LISCIA CHE CON IL TEMPO PUÛ DIVENIRE IPERCHERATOSICA ,E MA NIFESTAZIONI ERITEMATO ANGIOMATOSE E NODULARI POSSONO INVADERE PROGRESSI VAMENTE UNINTERA ESTREMITË CONFERENDO AD ESSA UN ASPETTO ELEFANTIASICO ,E LESIONI HANNO NOTEVOLE TENDENZA ALLA SOFFUSIONE EMORRAGICA CHE ESITA IN UNA PIGMENTAZIONE EMOSIDERINICA PER QUANTO NEL PERIODO TERMINALE POSSONO MOSTRARE ASPETTI ULCERATIVI ! CAUSA DELLINTERESSAMENTO DEI VASI LINFATICI SI PUÛ DETERMINARE NEL CORSO DELLA MALATTIA E TALORA GIË IN FASE INIZIALE UN NOTE VOLE EDEMA DEGLI ARTI INFERIORI CHE ASSUME LASPETTO DEL LINFEDEMA CRONICO E CHE CONTRIBUISCE INSIEME ALLE MANIFESTAZIONI ANGIOMATOSE E NODULARI ALLA FORMAZIONE DELLO STATO ELEFANTIASICO ) LINFONODI POSSONO ESSERE INTERESSATI ANCHE IN ASSENZA DELLINTERESSAMENTO CUTANEO ,E LOCALIZZAZIONI A CARICO DELLA MUCOSA INTESTINALE POSSONO CAUSARE EMORRAGIA DIARREA ANEMIA " $IAGNOSI DIFFERENZIALE 3EBBENE LE MANIFESTAZIONI CUTANEE DEL SARCOMA DI +APOSI SIANO MOLTO SUGGESTIVE AI lNI DIAGNOSTICI ALTRE ENTITË CLINICHE POSSONO ESSERE CONFUSE CON TALE NEOPLASIA TRA CUI SOPRATTUTTO LA ANGIOMATOSI BACILLARE ,A DIAGNOSI DElNITIVA RICHIEDE PERTANTO UN ACCERTAMENTO BIOPTICO # 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA µ IN GENERE APPROPRIATA UNA 4# DEL TORACE E DELLADDOME 5N ESAME ENDOSCOPICO BRONCHIALE E GASTROINTESTINALE PUÛ ESSERE NECESSARIO PER VALUTARE SINTOMI O QUADRI RADIOLOGICI PARTICOLARI ,A SCINTIGRAlA CON GALLIO PUÛ ESSERE UTILE NEL DIFFERENZIARE IL SARCOMA DI +APOSI POLMONARE DALLA POLMONITE DA 0 CARINII POICHÏ LE LESIONI SARCOMATOSE NON SONO AVIDE DI GALLIO AL CONTRARIO DI QUELLE INlAMMATORIE DA 0 CARINII 6) 0REVENZIONE -ISURE INTESE A RIDURRE LINCIDENZA DEL SARCOMA DI +APOSI EPIDE MICO SONO ESSENZIALMENTE QUELLE MIRANTI AD OTTENERE IL CONTROLLO DELL!)$3
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6)) 3TADIAZIONE .ON ESISTE UN SISTEMA DI STADIAZIONE UNIVERSALMENTE ACCETTATO ,!)$3 #LINICAL 4RIALS 3TUDY !#4' HA SVILUPPATO UN SISTEMA DI STADIAZIONE DI RECENTE MODIlCATO IN RAPPORTO ALLA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI VALUTATA PRO SPETTICAMENTE &ONDAMENTALMENTE SONO STATE DElNITE DUE CATEGORIE DI RISCHIO IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE DEL TUMORE ED ALLO STATO IMMUNITARIO VALUTATO MEDIANTE IL CONTEGGIO DEI LINFOCITI #$ .EI PAZIENTI A BASSO RISCHIO Ò PRE SENTE TUMORE CONlNATO ALLA CUTE EO AI LINFONODI EO MINIMA MALATTIA ORALE NON NODULARE )N QUELLI AD ALTO RISCHIO Ò PRESENTE TUMORE ULCERATO ASSOCIATO AD EDEMA ORALE NODULARE O CON INTERESSAMENTO DI ORGANI VISCERALI $AL PUNTO DI VISTA IMMUNITARIO I PAZIENTI A BASSO RISCHIO SONO QUELLI CON NUMERO DI LINFOCITI #$ t, 6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEL SARCOMA DI +APOSI EPIDEMICO Ò INmUENZATA DA VARI FATTORI LOCALIZZAZIONI VISCERALI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE SINTOMI SISTEMICI GRADO DI IMMUNODElCIENZA ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI CON LINFOCITI #$ , Ò DI CIRCA MESI INDIPENDENTEMENTE DALLE CARATTERISTICHE DEL TUMORE ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI CON LINFOCITI #$ t, E AD ALTO O BASSO RISCHIO PER LE CARATTERISTICHE DEL TUMORE Ò RISPETTIVAMENTE DI MESI E MESI )8 4ERAPIA /LTRE ALLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE E A QUELLA DELLE INFEZIONI OPPORTUNI STICHE Ò NECESSARIO CONSIDERARE LANDAMENTO DELLA NEOPLASIA 3E SONO PRESENTI POCHE LESIONI CUTANEE MALATTIA CUTANEA MINIMA O IN CASO DI MALATTIA AVANZATA REFRATTARIA ALLA TERAPIA SISTEMICA E CON INTENTO PALLIATIVO PUÛ ESSERE EFFETTUATO UN TRATTAMENTO LOCALE ,E TERAPIE LOCALI INCLUDONO LAPPLICAZIONE TOPICA DI ACIDO CIS RETINOICO LA TERAPIA INTRALESIONALE CON VINBLASTINA O BLEOMICINA LA RADIO TERAPIA E LE TERAPIE ESCISSIONALI O ABLATIVE COME LA CHIRURGIA E LA CRIOTERAPIA CON AZOTO LIQUIDO .EI PAZIENTI CON MALATTIA INDOLENTE E NUMERO DI LINFOCITI #$ , Ò INDICATA UNA TERAPIA CON )&.D ,A TERAPIA CON INTERFERONE VIENE INIZIATA ALLA DOSE DI -5)DIE AUMENTANDOLA PROGRESSIVAMENTE lNO A -5)DIE IN CIRCA DUE MESI TENENDO PRESENTI GLI EFFETTI COLLATERALI )N CASO DI RISPOSTA O DI STABILIZZAZIONE DELLA MALATTIA IL TRATTAMENTO Ò CONTINUATO lNO ALLA PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA .EI PAZIENTI CON MALATTIA RAPIDAMENTE INGRAVESCENTE O CON LESIONI VISCERALI Ò PIá INDICATA LA CHEMIOTERAPIA 1UESTA PUÛ ESSERE COSTITUITA INIZIALMENTE DALLA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE SEGUITA DA PACLITAXEL IN CASO DI PROGRESSIONE O DA ASSOCIAZIONI POLICHEMIOTERAPICHE TIPO !"6 DOXORUBICINA BLEOMICINA VINCRI STINA )N CASO DI RISPOSTA LA TERAPIA Ò GENERALMENTE SOSPESA DOPO MESI DI TRATTAMENTO )N CASO DI COMPARSA DI ERITRODISESTESIA PALMO PLANTARE SECONDARIA A DOXORUBICINA LIPOSOMIALE LA TERAPIA PUÛ ESSERE CONTINUATA CON DAUNOMICINA LIPOSOMIALE !LLO STATO ATTUALE IL PACLITAXEL E LA VINORELBINA RAPPRESENTANO I FARMACI DI NUOVA GENERAZIONE PIá PROMETTENTI )NFATTI IL PACLITAXEL PUÛ DETERMINARE CONFRONTATO CON GLI ALTRI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA SUPERIORE MESI MENTRE LA VINORELBINA PRODUCE UN NUMERO DI RISPOSTE OBIETTIVE PARI AL CON IL DI RISPOSTE COMPLETE .EI PAZIENTI CON SARCOMA DI +APOSI DEVE ESSERE EVITATO LUSO DEL CORTISONE POICHÏ NUMEROSI STUDI HANNO DIMOSTRATO LA CAPACITË DEI GLUCOCORTICOIDI DI STIMOLARE SIA LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE FUSATE SIA LA REPLICAZIONE E LESPRESSIONE DEI GENI DI ((6
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'RAZIE AGLI STUDI DEGLI ULTIMI ANNI CHE HANNO PERMESSO LO SVILUPPO DI NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI CONTRO I BERSAGLI MOLECOLARI IMPLICATI NEL PROCESSO DI AN GIOGENESI Ò STATO SVILUPPATO LUSO DI FARMACI INIBITORI DELLANGIOGENESI E DELLE CITOCHINE INlAMMATORIE QUALI LA TALIDOMIDE 4UTTAVIA LUSO DI TALE TERAPIA Ò ANCORA RISERVATO NELLAMBITO DI STUDI CLINICI CONTROLLATI 8 &OLLOW UP ) CONTROLLI VANNO ESEGUITI FREQUENTEMENTE ADATTANDOLI ALLA SITUAZIONE CLINICA DEL PAZIENTE ,INFOMI .EI PAZIENTI CON INFEZIONI DA ()6 Ò AUMENTATA LINCIDENZA DELLA MALATTIA DI (ODGKIN E SOPRATTUTTO DEI LINFOMI NON (ODGKIN .ELLAMBITO DEI LINFOMI NON (ODGKIN LAUMENTO DELLINCIDENZA SI OSSERVA SOPRATTUTTO PER I LINFOMI DIFFUSI A CELLULE " )L LINFOMA DIFFUSO IMMUNOBLASTICO RAPPRESENTA IL DEL TOTALE ED HA UNA FREQUENZA VOLTE MAGGIORE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE )L LINFOMA DIFFUSO A PICCOLE CELLULE NON CLIVATE E QUELLO DIFFUSO A GRANDI CELLULE RAPPRESENTANO RISPETTIVAMENTE IL E IL DEL TOTALE ,INCREMENTO PIá ELEVATO DI INCIDENZA Ò RIPORTATO PER I LINFOMI CEREBRALI PRIMITIVI ESSEN DO SUPERIORE A VOLTE IN CONFRONTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE !NCHE IL LINFOMA DI "URKITT Ò NOTEVOLMENTE PIá FREQUENTE VOLTE .EI PAZIENTI CON MALATTIA DI (ODGKIN LISTOTIPO PIá FREQUENTE Ò QUELLO A CELLULARITË MISTA MENTRE LA VARIANTE A PREDOMINANZA LINFOCITARIA Ò VIRTUALMENTE ASSENTE .EL DEI LINFOMI NON (ODGKIN IN PAZIENTI CON INFEZIONE DA ()6 Ò PRESENTE IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR 1UESTO INVECE Ò ASSOCIATO PRESSOCHÏ UNIFORMEMENTE ALLA MALATTIA DI (ODGKIN IN PAZIENTI CON INFEZIONE DA ()6 !LLA BASE DELLO SVILUPPO PATOGENETICO DEI LINFOMI NON (ODGKIN ASSOCIATI AD ()6 SI RICONOSCE UN PROCESSO MULTIFASICO IN CUI LA RIDUZIONE DELLIMMUNOSORVEGLIANZA E LA ESALTATA STIMOLAZIONE ANTIGENICA FATTORI PREDISPO NENTI DELLOSPITE LEGATE ALLA INFEZIONE ()6 PERMETTONO LE MODIlCAZIONI DEL PATRIMONIO GENICO ED IL LORO MANTENIMENTO DA PARTE DEL CLONE NEOPLASTICO ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DEI LINFOMI NEI PAZIENTI CON INFEZIONE DA ()6 SONO TRA LE PIá VARIE )N GENERE Ò PRESENTE UNA LINFOADENOPATIA GENERALIZZATA &REQUENTEMENTE SONO INTERESSATI IL 3.# IL FEGATO E LAPPARATO GASTROINTESTINALE 0OSSONO TUTTAVIA OSSERVARSI VERSAMENTI PLEURICI PERICARDICI O PERITONEALI IN ASSENZA DI MASSE SOLIDE E I SINTOMI COSTI TUZIONALI SONO PIá FREQUENTI CHE NEI SOGGETTI NON PORTATORI DI !)$3 ,A DIAGNOSI RICHIEDE SEMPRE UN ACCERTAMENTO BIOPTICO CON LA POSSIBILE ECCEZIONE DELLA LOCALIZZAZIONE CEREBRALE PRIMITIVA ,APPROCCIO TERAPEUTICO STANDARD Ò RAPPRESENTATO DALLA CHEMIOTERAPIA MENTRE LA RADIOTERAPIA NON HA UN RUOLO DElNITO COME UNICO TRATTAMENTO )L REGIME CHEMIOTERAPICO DI SCELTA NEI PAZIENTI CON LINFOMI NON (ODGKIN PUÛ ESSERE LASSOCIAZIONE #(/0 A DOSI STANDARD lNO AD UN MASSIMO DI CICLI IN COMBINAZIONE CON ' #3& .EL CASO DI MALATTIA DI (ODGKIN IL TRATTAMENTO NON DIFFERISCE DA QUELLO USATO IN PAZIENTI SENZA ()6 µ NECES SARIO ANCHE OTTIMIZZARE LA TERAPIA ANTIRETROVIRALE )NFATTI IL DElCIT IMMUNITARIO PRODOTTO DALLINFEZIONE ()6 DETERMINA UN DECORSO CLINICO DI QUESTI LINFOMI MOLTO AGGRESSIVO SOPRATTUTTO A CAUSA DELLE COMPLICANZE INFETTIVE OPPORTUNISTICHE CHE RENDE DIFlCILE LA GE STIONE TERAPEUTICA 'RAZIE ALLO SVILUPPO DELLA NUOVA TERAPIA ANTIRETROVIRALE (IGHLY !CTIVE !NTIRETROVIRAL 4HERAPY O (!!24 CHE HA RIDOTTO LA MORBILITË PER INFEZIONI OPPORTUNISTI CHE Ò ORA POSSIBILE LUSO DI PROTOCOLLI TERAPEUTICI PIá AGGRESSIVI 3I Ò DIMOSTRATA INFATTI LA FATTIBILITË DI CHEMIOTERAPIE AD ALTE DOSI CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI AUTOLOGHE 3ONO INOLTRE IN CORSO DI VALUTAZIONE NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI IN CUI SI ASSOCIANO ALLA (!!24 LA CHEMIOTERAPIA E GLI ANTICORPI MONOCLONALI ANTI #$ RITUXIMAB ) DATI NON SONO COMUNQUE MATURI ALLO STATO ATTUALE PER DIMOSTRARNE LA REALE EFlCACIA
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.EOPLASIE DELLA CERVICE UTERINA ,E NEOPLASIE EPITELIALI DELLA CERVICE UTERINA PRESENTANO UN RISCHIO DI INSORGENZA AUMEN TATO DI CIRCA CINQUE VOLTE NELLE DONNE CON INFEZIONE DA ()6 ,A CARATTERISTICA PECULIARE DELLA MALATTIA ()6 CORRELATA Ò LA NOTEVOLE ESTENSIONE DELLE LESIONI LA LORO MULTIFOCALITË E LELEVATA PERCENTUALE DI RECIDIVE .ELLA ETIOLOGIA DI QUESTE NEOPLASIE RIVESTONO UN RUOLO FONDAMENTALE LINFEZIONE DA (06 ED IL DElCIT IMMUNITARIO DOVUTO ALLINFEZIONE DA ()6 ESISTENDO INFATTI UNA STRETTA INTERAZIONE MOLECOLARE FRA ()6 E (06 .ELLA PATOGENESI DELLA NEOPLASIA CONCORRONO PERCIÛ ALMENO DUE MECCANISMI )L VIRUS DELL()6 INFETTA NON SOLO LE CELLULE DEL SISTEMA EMATOPOIETICO ESPRIMENTI #$ MA ANCHE I TIPI CELLULARI COINFETTATI DALL(06 )L PRIMO MECCANISMO COMPORTA UNA IMMUNODEPRESSIONE CHE QUANDO SI ASSOCIA AD UN CONTEGGIO DEI LINFOCITI #$ CELLULE, DETERMINA UN AUMENTO SIGNIlCATIVO DELLINSORGENZA E DELLA GRAVITË DELLE LESIONI DISPLASTICHE CERVICALI Ò STATO INOLTRE DIMOSTRATO ANCHE UN RISCHIO RADDOPPIATO DI RECIDIVA IN QUESTI CASI RISPETTO ALLE DONNE IL CUI CONTEGGIO DEI #$ Ò t CELLULE, )L SECONDO MECCANISMO Ò LEGATO ALLA CAPACITË CHE IL VIRUS ()6 HA DI TRASFORMARE LE CELLULE EPITELIALI CHE INFETTA )NFATTI Ò STATO VERIlCATO MEDIANTE STUDI IN VITRO CHE LA PROTEINA TAT DI ()6 Ò IN GRADO DI AUMENTARE LESPRESSIONE DELLE PROTEINE ONCOGENE % % DI (06 )N QUESTO MODO LA PROTEINA TAT SVOLGEREBBE UN EFFETTO DI INDU ZIONE E PROGRESSIONE DELLE CELLULE INFETTATE DA (06 ,E OPZIONI TERAPEUTICHE DISPONIBILI SONO QUELLE ESCISSIONALI ED ABLATIVE CONVENZIONALI )NOLTRE A CAUSA DELLALTA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI DOPO TERAPIA ESCISSIONALE Ò CON SIGLIATA UNA TERAPIA ADIUVANTE CON mUOROURACILE PER USO TOPICO CHE HA DIMOSTRATO DI RIDURRE LA PERCENTUALE DI RECIDIVE ED ALLUNGARE IL TEMPO LIBERO DA MALATTIA !NCHE NEL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA LA TERAPIA ANTIRETROVIRALE (!!24 HA OTTENUTO OTTIMI RISULTATI NEL CONTROLLO DELLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE MA PURTROPPO NON SI Ò DI MOSTRATA IN GRADO DI MODIlCARE LA PERCENTUALE DI PERSISTENZA DELLINFEZIONE DA (06 NEL TRATTO ANOGENITALE ! CAUSA DI QUESTA SITUAZIONE UNITAMENTE AL FATTO CHE LINFEZIONE DA ()6 Ò IN AUMENTO NELLA POPOLAZIONE Ò PROBABILE CHE NEI PROSSIMI ANNI I TUMORI DELLA CERVICE UTERINA POTRANNO COSTITUIRE UNA DELLE CONSEGUENZE PIá GRAVI DI QUESTA INFEZIONE A PRESCINDERE DALLEVOLUZIONE O MENO IN !)$3 !LTRI TUMORI .EI PAZIENTI CON INFEZIONE DA ()6 Ò STATA RIPORTATA UNA MAGGIORE INCIDENZA DI VARIE ALTRE NEOPLASIE TRA CUI TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO CARCINOMA DEL CANALE ANALE LEIOMIOSAR COMI VISCERALI NEOPLASIE DEL DISTRETTO OROFARINGEO MELANOMA E MIELOMA MULTIPLO ,A DIA GNOSI ED IL DECORSO CLINICO DI QUESTE NEOPLASIE NON DIFFERISCONO DA QUELLE CHE SI PRESENTANO IN PAZIENTI ()6 NEGATIVI 3PESSO LA DIAGNOSI Ò POSTICIPATA PER LA SOVRAPPOSIZIONE DI SINTOMI LEGATI ALL!)$3 0OICHÏ ALCUNE NEOPLASIE POSSONO GUARIRE CON UNA TERAPIA APPROPRIATA DIVENTA PRIORITARIO FARE UNA DIAGNOSI PRECOCE PER UN TRATTAMENTO OTTIMALE DEL PAZIENTE
"IBLIOGRAlA (ERMANS 0 /PPORTUNISTIC !)$3 ASSOCIATED MALIGNANCIES IN ()6 INFECTED PATIENS "IOMED 0HARMACOTHER +IROVA 9- "ELEMBAOGO % &RIKHA ( ET AL 2ADIOTHERAPOY IN THE MANAGEMENT OF EPIDEMIC +APOSISS SARCOMA A RETROSPECTIVE STUDY OF CASES 2ADIOTHER /NCOL ,OPEZ - ,A SCOPERTA DEL VIRUS DELL!)$3 #LIN 4ER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,UQUE !% !SSOCIATION OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTION AND DISEASE WITH MAGNITUDO OF HUMAN IM MUNODElCIENCY VIRUS TYPE ()6 2.! PLASMA LEVEL AMONG WOMEN WITH ()6 INFECTION * )NFECT $IS .ASTI ' !)$3 2ELATED +APOSIS SARCOMA EVALUATION OF POTENTIAL NEW PROGNOSTIC FACTORS AND ASSESSMENT OF THE !)$3 #LINICAL 4RIAL 'ROUP 3TAGING 3YSTEM IN THE HEART ERA THE )TALIAN #OOPERATIVE GROUP ON !)$3 AND 4UMORS AND )TALIAN #OHORT OF 0ATIENTS .AIVE FROM !NTIRETROVIRALS * #LIN /NCOL .ORTHFELT $7 $EZUBE "* 4HOMMES *! ET AL 0EGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN VERSUS DOXORUBICIN BLEOMYCIN AND VINCRISTINE IN THE TREATEMNT OF !)$3 RELATED +APOSISS SARCOMA RESULTS OF A RANDOMISED PHASE ))) CLINICAL TRIAL * #LIN /NCOL 2OBINSON 7 )NVASIVE AND PREINVASIVE CERVICAL NEOPLASIA IN HUMAN IMMUNODElCIENCY VIRUS INFECTED WOMEN 3EMIN /NCOL 2USNATI - 0RESTA - ()6 TAT PROTEIN A TARGET FOR THE DEVELOPMENT OF ANTI !)$3 THERAPIES $RUGS &UT 2USNATI - 0RESTA - ()6 4AT PROTEIN AND ENDOTHELIUM FROM PROTEINCELL INTERACTION TO !)$3 ASSOCIATED PATHOLOGIES !NGIOGENESIS 2USNATI - 4ASSONE , 5RBINATI # ()6 4AT E IL MONOCITAMACROFAGO DALLINTERAZIONE CELLULAPROTEINA ALLINSORGENZA DELLE PATOLOGIE ASSOCIATE ALL!)$3 !LL )MMUNOL #LIN 3ILVESTRIS . !)$3 RELATED +APOSIS SARCOMA PRINCIPAL PATHOGENIC MECHANISM * %XP #LIN #ANCER 2ES 3PARANO * #HEMOTHERAPY FOR !)$3 RELATED LYMPHOMAS . %NGL * -ED 6ERNON 3$ 4HE ()6 TAT PROTEIN ENHANCES % DEPENDENT HUMAN PAPILLOMAVIRUS ASSOCIATED CERVICAL LESION 6IRUS 2ES 7ILSON 7( #HEMOTHERAPY FOR !)$3 RRELATED LYMPHOMAS . %NGL * -ED
&$1&52(*5$9,'$1=$
nÓ >VÀÊiÊ}À>Û`>â> *>ÌÀâ>Ê6V
,E CORRELAZIONI TRA CANCRO E GRAVIDANZA POSSONO ESSERE CONSIDERATE SOTTO VARI ASPETTI INSORGENZA DI CANCRO IN GRAVIDANZA GRAVIDANZA IN PAZIENTI AFFETTE DA CANCRO O AD ESSO SOPRAVVISSUTE CORRELAZIONI TRA GRAVIDANZA ED INSORGENZA DI CANCRO TUMORI ESCLUSIVI DELLO STATO GRAVIDICO VEDI CAP ) #ANCRO IN GRAVIDANZA !NCHE SE QUALUNQUE TIPO DI NEOPLASIA PUÛ INSORGERE IN GRAVIDANZA LA QUASI TOTALITË DELLA LETTERATURA ESISTENTE CONCERNE IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E LE NEOPLASIE DELLAPPARATO GENITALE ! #ARCINOMA DELLA MAMMELLA )NCIDENZA )L CARCINOMA MAMMARIO INSORTO DURANTE LA GRAVIDANZA Ò UNA EVENIENZA PIUTTOSTO RARA RISCONTRATO NEL DI PAZIENTI IN UNA RECENTE REVISIONE 3E SI CONSIDERANO TUTTE LE PAZIENTI IN ETË FERTILE AFFETTE DA CARCINOMA MAMMARIO LA PRESENTAZIONE IN GRAVIDANZA AVVIENE TRA IL E IL DEI CASI )N UNA REVISIONE DI DONNE IN GRAVIDANZA Ò STATA RILEVATA UNINCIDENZA DI CARCINOMA MAMMARIO DI CANCRI PER GRAVIDANZE &ATTORI DI RISCHIO .ON VI SONO DATI CERTI A SUPPORTO DELLIPOTESI DI UN INCREMENTATO RISCHIO DA MODIlCAZIONI ORMONALI CHE OCCORRONO IN GRAVI DANZA E CHE STIMOLEREBBERO LA CRESCITA DI TUMORI DELLA MAMMELLA $IAGNOSI ,A DIAGNOSI E LA STADIAZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO INSORTO IN GRAVIDANZA SONO PIUTTOSTO DIFlCOLTOSE ANCHE PER IL RISCHIO RADIOLOGICO PER IL FETO 5N ACCURATO ESAME CLINICO ED UNA ECOGRAlA MAMMARIA COSTI TUISCONO UN VALIDO E NON RISCHIOSO AUSILIO LA MAMMOGRAlA Ò DI VALORE LIMITATO PER IL lSIOLOGICO AUMENTO DI DENSITË DELLA MAMMELLA MENTRE LA RISONANZA MAGNETICA VIENE CONSIGLIATA PER LEVENTUALE STADIAZIONE IN SOSTITUZIONE DI RADIOGRAlE E SCINTIGRAlE POTENZIALMENTE DANNOSE PER IL FETO 0RESENTAZIONE CLINICA .ON DIFFERISCE DA QUELLA DEL CANCRO INSORTO IN PAZIENTI NON IN GRAVIDANZA 4ERAPIA A #HIRURGIA #OSTITUISCE LA TERAPIA DI SCELTA NELLE PAZIENTI OPERABILI ,INTERVENTO CHIRURGICO CONSERVATIVO VA LIMITATO AI CASI DIAGNOSTICATI NELLULTIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA NEI QUALI PUÛ ESSERE RINVIATO LIM PIEGO DELLA RADIOTERAPIA AL TERMINE DELLA GESTAZIONE .EGLI ALTRI CASI Ò INDICATA LA MASTECTOMIA CON DISSEZIONE ASCELLARE µ INOLTRE CONTROIN DICATA LA RICOSTRUZIONE IMMEDIATA A CAUSA DELLA PROLUNGATA ANESTESIA NONCHÏ DELLA DIFlCOLTË NEL VALUTARE LA DIMENSIONE DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE POST GRAVIDANZA B 2ADIOTERAPIA µ CONTROINDICATA DURANTE LA GRAVIDANZA
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C !BORTO TERAPEUTICO .ON Ò IN GENERE INDICATO IN CASO DI MALATTIA NON METASTATICA COME RISULTA DA UNA REVISIONE CHE RIPORTA UNA SOPRAVVI VENZA A ANNI DEL IN DONNE SOTTOPOSTE AD ABORTO TERAPEUTICO E DEL IN DONNE CHE HANNO PORTATO A TERMINE LA GRAVIDANZA D #HEMIOTERAPIA ,IMPIEGO DI FARMACI ANTIBLASTICI IN GRAVIDANZA Ò CON TROVERSO POICHÏ LA MAGGIOR PARTE DEGLI AGENTI TRA I QUALI LE ANTRACICLINE PASSANO LA BARRIERA PLACENTARE 'LI EFFETTI SUL FETO SONO CORRELATI ALLETË GESTAZIONALE AL FARMACO USATO ALLA DOSE IMPIEGATA 0ARTICOLARMENTE TERATOGENI SONO GLI ANTIMETABOLITI QUALI IL mUOROU RACILE E IL METHOTREXATE E GLI ALCHILANTI QUALI LA CICLOFOSFAMIDE ANCHE SE DANNI FETALI SONO RIPORTATI CON TUTTI GLI ANTIBLASTICI )N PARTICOLARE I RISCHI MAGGIORI SONO DURANTE IL TRIMESTRE DI GRAVIDANZA CON UN DI MALFORMAZIONI FETALI .ON NECESSARIAMENTE SI TRATTA DI DANNI MALFORMATIVI POICHÏ FREQUENTEMENTE SI RISCONTRA UN DIFETTO DI CRESCITA CON BASSO PESO ALLA NASCITA )L REGIME !# ADRIAMICINA E CICLOFOSFA MIDE RISULTA IL REGIME PIá FREQUENTEMENTE IMPIEGATO IN PAZIENTI IN GRAVIDANZA E SEMBREREBBE SCEVRO DI RISCHI SE SOMMINISTRATO NEL E TRIMESTRE 6ANNO INOLTRE CONSIDERATI I RISCHI CORRELATI AD EVENTUALI COMPLICANZE QUALI SEPSI EMORRAGIE !NCHE LIMPIEGO DEL TAMOXIFENE IN GRAVIDANZA Ò DA EVITARE E 0ROGNOSI )L CANCRO DELLA MAMMELLA IN GRAVIDANZA Ò GENERALMENTE CONSIDERATO A PROGNOSI PARTICOLARMENTE GRAVE ANCHE SE CIÛ Ò SUPPOR TATO ESSENZIALMENTE DAL RITARDO NELLA DIAGNOSI E PERTANTO DAL RISCONTRO DI FORME PIá AVANZATE )NFATTI OLTRE IL DELLE PAZIENTI PRESENTA LINFONODI ASCELLARI POSITIVI ALLA DIAGNOSI NONCHÏ TUMORI PRIMARI PIá AVANZATI ! PARITË DI STADIO ED ETË LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI INDICA CHE NON VI Ò DIFFERENZA SIGNIlCATIVA TRA LA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI TRATTATE DURANTE LA GRAVIDANZA E LE PAZIENTI NON GRAVIDE UN SOLO STUDIO RIPORTA UN RISCHIO DI MORTE PIá ELEVATO NELLE PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA DIAGNOSTICATO IN GRAVIDANZA " #ARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA )NCIDENZA 6ARIA DALLO AL ,A FREQUENZA DELLA GRAVIDANZA IN PAZIENTI CON CARCINOMA INVASIVO DELLA CERVICE VARIA DALLO AL µ RIPORTATA UNINCIDENZA DI CARCINOMA IN SITU DELLO $IAGNOSI µ SPESSO TARDIVA POICHÏ IL SANGUINAMENTO Ò FREQUENTEMENTE ATTRI BUITO A COMPLICANZE GRAVIDICHE µ CONSIGLIABILE UN ESAME PELVICO ACCURATO CON 0AP TEST E BIOPSIA DI OGNI LESIONE SOSPETTA )N CASO DI POSITIVITË SONO NECESSARIE LA COLPOSCOPIA E LA BIOPSIA E NEI CASI DUBBI UNA CONIZZAZIONE DIAGNOSTICA LA QUALE NON Ò SCEVRA DI RISCHI E PERTANTO VA EFFETTUATA ESCLUSIVA MENTE NEL TRIMESTRE E SOLO SE STRETTAMENTE INDISPENSABILE ,A CONIZZAZIONE NEL TRIMESTRE DI GRAVIDANZA Ò ASSOCIATA AD ABORTO lNO AL DEI CASI 4ERAPIA ,E PAZIENTI CON CARCINOMA IN SITU O ALLO STADIO )! DOVREBBERO ATTENDERE LA MATURAZIONE FETALE IN CASO DI INVASIONE MM ED ASSENZA DI INVASIONE LINFOVASCOLARE IL PARTO PUÛ ESSERE ESPLETATO PER VIA VAGINALE CON SUCCESSIVA ISTERECTOMIA PER VIA VAGINALE NEL PUERPERIO )N CASO DI INVASIONE TRA E MM EO IN PAZIENTI CON INVASIONE LINFOVASCOLARE PUÛ ESSERE EFFETTUATO UN PARTO CESAREO CON CONTESTUALE ISTERECTOMIA RADICALE MODIlCATA E DISSEZIONE LINFONODALE PELVICA )N CASO DI INVASIONE MM IL TRATTAMENTO DIPENDERË DALLETË GESTAZIONALE E DAL DESIDERIO DELLA PAZIENTE
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1UALORA LA PAZIENTE SI TROVI NELLULTIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA Ò CONSI GLIABILE PROCRASTINARE PER ATTENDERE LA MATURITË FETALE DETERMINABILE CON AMNIOCENTESI MA GENERALMENTE NON Ò CONSIGLIABILE UNATTESA DI OLTRE SETTIMANE )L TRATTAMENTO RACCOMANDATO PER LE PAZIENTI ALLO STADIO )" Ò IL PARTO CESAREO SEGUITO DA ISTERECTOMIA RADICALE CON DISSEZIONE LINFONODALE PELVICA .ELLE PAZIENTI CHE NECESSITANO DI RADIOTERAPIA SE IL FETO Ò MATURO SI PUÛ EFFETTUARE IL TAGLIO CESAREO E QUINDI LA RADIOTERAPIA SE LA GRAVIDANZA Ò AL TRIMESTRE LA RADIOTERAPIA DETERMINERË ABORTO SPONTANEO 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA INSORTO IN GRAVIDANZA Ò LIEVEMENTE MIGLIORE RISPETTO ALLE PAZIENTI NON GRA VIDE IN QUANTO PIá FREQUENTEMENTE DIAGNOSTICATO AL STADIO ,A SOPRAVVI VENZA Ò PIá SFAVOREVOLE NEI TUMORI DELLA CERVICE DIAGNOSTICATI NEL PERIODO POSTPARTUM A CAUSA DEL FREQUENTE RITARDO NELLA DIAGNOSI IMPUTABILE ALLE lSIOLOGICHE PERDITE DEL PUERPERIO )NOLTRE UNA EVENTUALE RECIDIVA LOCALE APPARE PIá FREQUENTE NELLA SEDE DELLA EPISIOTOMIA IN PAZIENTI OPERATE NEL POSTPARTUM # -ELANOMA %SISTONO SOLO SPORADICHE SEGNALAZIONI DI MELANOMI INSORTI IN GRAVIDANZA )N GENERE LEVOLUZIONE Ò RAPIDA CON PRECOCE DISSEMINAZIONE MA NON SONO NOTE LE CAUSE DI TALE EVOLUZIONE µ DESCRITTO IN FASI MOLTO AVANZATE DI MALATTIA UN PASSAGGIO TRANSPLACENTARE DI CELLULE NEOPLASTICHE ED IL MELANOMA COSTITUISCE IL DEI TUMORI FETALI ACQUISITI PER VIA TRANSPLACENTARE )) 'RAVIDANZA IN PAZIENTI AFFETTE DA CANCRO O LUNGOSOPRAVVIVENTI ! 'RAVIDANZA IN PAZIENTI AFFETTE DA CANCRO )NCIDENZA ,EVENIENZA DI UNA GRAVIDANZA IN PAZIENTI AFFETTE DA NEOPLASIA MALIGNA Ò MOLTO RARA E NELLA TOTALITË DEI CASI SI VERIlCA A CAUSA DI NON ADEGUATE MISURE CONTRACCETTIVE )L PROBLEMA SI PONE ALLORCHÏ LA PAZIENTE SIA IN TRATTAMENTO CHEMIO O RADIOTERAPICO 2ADIOTERAPIA ,E RADIAZIONI DETERMINANO ALTERAZIONI SIA DI SINGOLI GENI CHE CROMOSOMICHE NEGLI OVOCITI DI RATTI IN VIA DI SVILUPPO MENTRE NON SONO DESCRITTE MUTAZIONI NEGLI OVOCITI PRIMORDIALI #HEMIOTERAPIA 0ER QUANTO CONCERNE I FARMACI ANTIBLASTICI LA PROCAR BAZINA INDUCE MUTAZIONI IN LOCI SPECIlCI NEGLI OVOCITI PRIMORDIALI E NELLE CELLULE STAMINALI SPERMATOGENICHE !LTRI FARMACI QUALI CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINA CISPLATINO BLEOMICINA INDUCONO MUTAZIONI LETALI DOMI NANTI NEGLI OVOCITI MA I DATI PROVENGONO SOLO DA OVOCITI DI FOLLICOLI IN VIA DI SVILUPPO I QUALI POTREBBERO ESSERE MAGGIORMENTE SENSIBILI AL DAN NO MUTAGENO #OMPLESSIVAMENTE IN DONNE TRATTATE CON AGENTI ALCHILANTI DURANTE IL PRIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA ESISTE UN RISCHIO DEL DI MALFORMAZIONI FETALI MENTRE LA SOMMINISTRAZIONE DI ALCHILANTI DURANTE I TRIMESTRI SUCCESSIVI NON SEMBRA ASSOCIATA AD UN INCREMENTO DI TALI EVENTI µ COMUNQUE CONSIGLIABILE PER LE PAZIENTI IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ATTENDERE ALMENO MESI DAL TERMINE DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMA DI INIZIARE UNA GRAVIDANZA ,)&.D AD ALTE DOSI PUÛ INDURRE ABORTO MENTRE A DOSAGGI STANDARD PUÛ COMPORTARE UN BASSO PESO ALLA NASCITA .ON SONO DESCRITTI INCREMENTI SIGNIlCATIVI DI MALFORMAZIONI FETALI ALLORCHÏ IL CONCEPIMENTO SI SIA VERIlCATO DURANTE TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DEL PADRE µ RIPORTATO UN CASO DI TRISOMIA IN UN FETO CONCEPITO IMMEDIATAMENTE DOPO IL TERMINE DELLA CHEMIOTERAPIA PRESUMIBILMENTE ATTRIBUIBILE A DANNO MUTAGENO SULLE CELLULE GERMINALI PATERNE IN MATURAZIONE
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!NALISI DEL MATERIALE GENETICO 0OICHÏ Ò NECESSARIO UN ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI PER EFFETTUARE LO STUDIO DEI DANNI GENETICI UNA VALIDA ALTERNATIVA Ò OFFERTA DALLANALISI DIRETTA DEL MATERIALE GENETICO DEI GAMETI #ON LUSO DELLA METODICA &)3( SI Ò EVIDENZIATO UN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DI ANEU PLOIDIA E DI ALTERAZIONI STRUTTURALI DEI CROMOSOMI DURANTE LA CHEMIOTERAPIA A CONFERMA DELLAUMENTATO RISCHIO IN CASO DI CONCEPIMENTO ALTERAZIONI NON PIá RISCONTRABILI A DISTANZA DI MESI DAL TERMINE DEL TRATTAMENTO " 'RAVIDANZA IN PAZIENTI LUNGOSOPRAVVIVENTI $ANNI ALLA PROLE ,A MAGGIOR PARTE DEI DATI PROVENIENTI DA REVISIONI DEL LA LETTERATURA NON INDICA ALCUN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DI DANNI FETALI O ALTERAZIONI GENETICHE NELLA PROLE NEL CASO DI CONCEPIMENTO SUCCESSIVO AI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI E RADIOTERAPICI PUR CON LA LIMITAZIONE DELLESIGUO NUMERO DI PAZIENTI INCLUSI NELLE CASISTICHE !NCHE NEL CASO DI IMPIEGO DI AGENTI ALCHILANTI O DI RADIOTERAPIA SULLA PELVI NON Ò RISULTATO UN INCREMENTO DI ALTERAZIONI GENETICHE NELLA PROLE COME ANCHE NON Ò STATO RISCONTRATO ALCUN INCREMENTO DI INCIDENZA DI NEOPLASIE NEI lGLI DI PAZIENTI TRATTATE CON CHEMIO O RADIOTERAPIA µ STATO INVECE RISCONTRATO UN INCREMENTO DI COMPLICANZE GRAVIDICHE IN DONNE PRETRATTATE CON RADIOTERAPIA SULLADDOME PRESUMIBILMENTE PER ALTERAZIONI VASCOLARI UTERINE 6I Ò UN UNICO STUDIO IN DONNE PRECEDENTEMENTE CHEMIOTRATTATE PER LINFOMA DI (ODGKIN CHE HA EVIDENZIATO UN INCREMENTO APPARENTE DI ANOMALIE CONGENITE AI LIMITI DELLA SIGNIlCATIVITË STATISTICA NON SUCCESSIVAMENTE CONFERMATO DA ALTRI STUDI )NOL TRE NON Ò STATO RISCONTRATO AUMENTO DI MALFORMAZIONI CONGENITE NELLA PROLE DI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA O ENTRAMBE PER CANCRO DEL TESTICOLO SEPPURE LA CASISTICA CONSIDERATA APPAIA PIUTTOSTO ESIGUA )NmUENZA SULLA PROGNOSI 6ARI STUDI RETROSPETTIVI NON HANNO EVIDENZIATO UNINmUENZA NEGATIVA DELLA GRAVIDANZA SULLEVOLUZIONE DEL PRECEDENTE CANCRO DELLA MAMMELLA CORRELATA ALLIPOTETICO EFFETTO DI STIMOLO DEGLI ESTROGENI GRAVIDICI SULLE EVENTUALI MICROMETASTASI !NZI PARADOSSALMENTE LA SOPRAVVIVENZA DELLE DONNE ANDATE INCONTRO A GRAVIDANZA Ò RISULTATA SUPERIORE A QUELLA DI DONNE CON PREGRESSO CARCINOMA MAMMARIO SENZA SUCCESSIVE GRAVIDANZE #IÛ TUTTAVIA POTREBBE ESSERE SEMPLICEMENTE IM PUTABILE AL FATTO CHE IN GENERE INTRAPRENDONO UNA GRAVIDANZA LE DONNE CON INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA PIá LUNGO O COMUNQUE A PROGNOSI MIGLIORE ))) #ORRELAZIONI TRA GRAVIDANZA ED INSORGENZA DI CANCRO .UMEROSE NEOPLASIE SONO STATE MESSE IN RELAZIONE ALLE MODIlCAZIONI ORMONALI GRAVIDICHE O ALLA LORO ASSENZA ANCHE SE LA QUASI TOTALITË DEGLI STUDI RIGUARDA IL CARCINOMA DELLA MAM MELLA DELLENDOMETRIO E DELLOVAIO VEDERE I CAPITOLI CORRISPONDENTI "IBLIOGRAlA 'UINEE 6 /LSSON ( -OLLER 4 ET AL %FFECT OF PREGNANCY ON PROGNOSIS FOR YOUNG WOMEN WITH BREAST CANCER ,ANCET (OPKINS -0 -ARLEY '7 4HE PROGNOSIS AND MANAGEMENT OF CERVICAL CANCER ASSOCIATED WITH PREGNANCY /BSTET 'YNECOL -UELLER "! 3IMON -3 $EAPEN $ ET AL #HILDBEARING AND SURVIVAL AFTER BREAST CARCINOMA IN YOUNG WOMEN #ANCER 0ETREK * $UKOFF 2 2OGATKO ! 0ROGNOSIS OF PREGNANCY ASSOCIATED BREAST CANCER #ANCER
78025,'(//¶$1=,$12
nÎ /ÕÀÊ`i½>â> 6ÌÊ ÀÕÃÃ]Ê V>Ê-ÛiÃÌÀÃ
)L TERMINE INVECCHIAMENTO Ò GENERALMENTE UTILIZZATO PER INDICARE UNA CONDIZIONE IN CUI MODIlCAZIONI MOLECOLARI E CELLULARI SONO RESPONSABILI DELLA RIDUZIONE DELLASPETTATIVA DI VITA COSÖ COME DELLAUMENTO DELLA MORBILITË E DELLA PROGRESSIVA PERDITA DELLAUTONOMIA NELLE ATTIVITË QUOTIDIANE DI UN INDIVIDUO $A UNA STIMA DELL/RGANIZZAZIONE -ONDIALE DELLA 3ANITË RISULTA CHE NEL NEL MONDO CI SARANNO PIá DI UN MILIARDO DI SOGGETTI CON ETË SUPERIORE A ANNI MILIONI DEI QUALI SARANNO RESIDENTI NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI )N %UROPA Ò STATO STIMATO CHE IL NUMERO DI PERSONE DI ETË MAGGIORE O UGUALE A ANNI AUMENTERË ENTRO IL lNO A RAGGIUNGERE IL DELLINTERA POPOLAZIONE )N )TALIA DAI DATI )34!4 EMERGE COME LA SPERANZA DI VITA NEL CORSO DELLA SECONDA METË DEL VENTESIMO SECOLO Ò AUMENTATA PASSANDO DA ANNI PER GLI UOMINI E ANNI PER LE DONNE NEL A RISPETTIVAMENTE E ANNI PREVISTI PER IL 5N ASPETTO RILEVANTE STRETTAMENTE CORRELATO AL PROBLEMA DELLINVECCHIAMENTO DELLA POPO LAZIONE Ò LA DIFFUSIONE DI PATOLOGIE CRONICO DEGENERATIVE QUALI I TUMORI .UMEROSE EVIDENZE SPERIMENTALI SUPPORTANO LIPOTESI SECONDO LA QUALE LINVECCHIAMENTO FAVORISCA LO SVILUPPO DELLA PATOLOGIA TUMORALE QUALE CONSEGUENZA DELLA MAGGIORE SEN SIBILITË DELLANZIANO AI CARCINOGENI AMBIENTALI E DELLA RIDOTTA CAPACITË DI CONTROLLO DEI MECCANISMI REGOLANTI LA PROLIFERAZIONE TUMORALE E LA METASTATIZZAZIONE 4ALI EVIDENZE COMPRENDONO A LA SOMIGLIANZA DI NUMEROSE MODIlCAZIONI MOLECOLARI DELLA CELLULA AN ZIANA CON GLI STADI INIZIALI DELLA CARCINOGENESI B LA MAGGIORE PROBABILITË DI INSORGENZA DI NEOPLASIE DELLA CUTE E DEI SISTEMI NEUROLOGICO E LINFATICO NEL TOPO ANZIANO PIUTTOSTO CHE NEL GIOVANE DOPO ESPOSIZIONE ALLA STESSA DOSE DI CARCINOGENO C IL RUOLO FAVORENTE NELLO SVILUPPO DEL TUMORE DELLA SENESCENZA PROLIFERATIVA CHE Ò UNA CONDIZIONE CARATTERIZ ZATA DALLA SCOMPARSA DEI FENOMENI APOPTOTICI NELLE CELLULE SENESCENTI E DAL PROGRESSIVO ACCUMULO DI CELLULE IMMORTALI NONCHÏ DALLA SECREZIONE DA PARTE DELLE CELLULE SENESCENTI DI METALLOPROTEINASI ENZIMI FAVORENTI LA METASTATIZZAZIONE E DI CITOCHINE MOLECOLE IN GRADO DI STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE D IL RUOLO FAVORENTE DELLE ALTERAZIONI DELLIMMUNITË CELLULARE NELLINSORGENZA DI ALCUNE NEOPLASIE PER ES LASSO CIAZIONE TRA IL GRADO DINlLTRAZIONE DI CELLULE MONONUCLEATE NEL CARCINOMA MAMMARIO ED UN PIá ELEVATO INDICE DI PROLIFERAZIONE TUMORALE PROBABILMENTE QUALE CONSEGUENZA DELLA PRODUZIONE DA PARTE DELLE CELLULE MONONUCLEATE DI UNA CITOCHINA STIMOLANTE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE ,E ULTIME DUE DECADI SONO STATE TESTIMONI DI UN CRESCENTE INTERESSE DELLA COMUNITË ME DICA INTERNAZIONALE NEI CONFRONTI DEL PAZIENTE ANZIANO AFFETTO DA TUMORE !PPARE OGGI CHIARA LA NECESSITË DI DElNIRE STRATEGIE TERAPEUTICHE CHE TENGANO CONTO DELLA COMPLESSITË DELLINDIVIDUO E CHE ABBIANO COME OBIETTIVO IL MIGLIORAMENTO DELLO STATO GLOBALE DI SA LUTE E NON LA SOLA RISPOSTA ANTITUMORALE 0ERALTRO Ò AUSPICABILE LA DIFFUSIONE DI STRUTTURE SANITARIE DEDICATE ALLAPPROCCIO MULTIDISCIPLINARE DELLANZIANO DOVE LINTERAZIONE TRA LE VARIE BRANCHE DELLA MEDICINA POSSA ESSERE SISTEMATICA E GIORNALIERA
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) %PIDEMIOLOGIA 3EBBENE I PROGRESSI COMPIUTI NEGLI ULTIMI ANNI NELLE TERAPIE ANTITUMORALI ABBIANO CONSENTITO DI OTTENERE UNA RIDUZIONE DELLA MORTALITË IN PER SONE DI ETË INFERIORE A ANNI LE MORTI CANCRO CORRELATE NON SONO DIMINUITE NEI PAZIENTI PIá ANZIANI )NFATTI IN INDIVIDUI DI ETË COMPRESA TRA I ED I ANNI LE NEOPLASIE RISULTANO ESSERE LA CAUSA PIá COMUNE DI MORTE NEL SESSO FEMMINILE UGUAGLIANDO LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEGLI UOMINI )N )TALIA LANDAMENTO DELLA MORTALITË PER CANCRO NEL PERIODO SI DIFFERENZIA SECONDO LETË CON IMPORTANTI DIMINUZIONI TRA GLI ADULTI E hGIOVANI ANZIANIv ANNI ED UN INCREMENTO NEGLI ULTRAOTTANTENNI NEGLI UOMINI E NELLE DONNE ,INCIDENZA DELLE NEOPLASIE AUMENTA SIGNIlCATIVAMENTE CON LETË IN ENTRAMBI I SESSI ESSENDO VOLTE PIá ELEVATA IN SOGGETTI DI ALMENO ANNI RISPETTO A SOGGETTI DI ANNI E VOLTE MAGGIORE RISPETTO A SOGGETTI CON ETË COMPRESA TRA E ANNI $ATI 3%%2 RELATIVI AL PERIODO INDICANO COME NEGLI 3TATI 5NITI IL DI TUTTI I CASI INCIDENTI DI TUMORE ED IL DI TUTTE LE MORTI PER TUMORE SI SONO VERIlCATI IN SOGGETTI DI ETË MAGGIORE O UGUALE A ANNI 1UESTI DATI SONO IN ACCORDO CON STIME EUROPEE NELLE QUALI Ò RISULTATO CHE NEL IL DI TUTTI I TUMORI INCIDENTI ED IL DI TUTTE LE MORTI PER TUMORE HANNO RIGUARDATO SOGGETTI DI ETË UGUALE O MAGGIORE A ANNI )N PARTICOLARE LE FORME PIá DIFFUSE SONO RISULTATE ESSERE LE NEOPLASIE DELLA PROSTATA E DEL COLON CHE HANNO COINVOLTO I SOGGETTI ANZIANI RISPETTIVAMENTE NELL E NEL DEI CASI -OLTO FREQUENTI ANCHE LE NEOPLASIE DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO LE QUALI IN CIRCA IL DEI CASI HANNO COLPITO DONNE DI ETË MAGGIORE O UGUALE A ANNI )NlNE ANCHE LE LEUCEMIE ED I LINFOMI NON (ODGKIN ,.( PUR NON ESSENDO CONSIDERATE MALATTIE FREQUENTI NELLE PERSONE ANZIANE SONO INSORTE IN PIá DEL DEI CASI IN SOGGETTI DI ETË MAGGIORE O UGUALE A ANNI 5NA RECENTE REVISIONE DELLA LETTERATURA HA STIMATO COME IN )TALIA CI SIANO TRA I ED I PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA TUMORE E COME ENTRO IL IL DI TUTTE LE FORME TUMORALI SARË DIAGNO STICATO IN SOGGETTI ULTRASESSANTACINQUENNI )) 3TORIA NATURALE ,A PROGNOSI DI UNA NEOPLASIA PUÛ PEGGIORARE O MIGLIORARE CON LETË 4ABELLA 0ER COMPRENDERE LE MODIlCAZIONI DELLA STORIA NATURALE DI ALCUNE NEOPLASIE CON LETË DEL PAZIENTE Ò UTILE IMMAGINARE IL TUMORE COME UNA PIANTA LA CUI CRESCITA Ò INmUENZATA DAL hSEMEv E DAL hSUOLOv RAPPRESENTANTI RISPETTIVAMENTE LA CELLULA TUMORALE E LINDIVIDUO ANZIANO OSPITE DEL TUMORE ,A VALUTAZIONE DI ENTRAMBI QUESTI DUE FATTORI Ò INDISPENSABILE NEL GIUDIZIO PROGNOSTICO DI UNA DETERMINATA NEOPLASIA .EI PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,!- IL PEGGIORAMENTO DELLA PROGNOSI RIDUZIONE DEL NUMERO E DELLA DURATA DELLE REMISSIONI COMPLETE ED AUMENTO DELLA MORTALITË CORRELATA AL TRATTAMENTO RISPETTO AI PAZIENTI PIá GIOVANI Ò PRINCIPALMENTE ASSOCIATO ALLE CARATTERISTICHE DEL SEME )NFATTI LA PERCENTUALE DI MIELOBLASTI ESPRIMENTI LA GLICOPROTEINA 0 CODIlCATA DAL GENE DELLA -$2 E RESPONSABILE DEL TRASPORTO DI AGENTI NATURALI AL DI FUORI DELLA CELLULA Ò PARI AL ED AL RISPETTIVAMENTE NEGLI ULTRASESSANTENNI E NEI SOGGETTI PIá GIOVANI !NALOGAMENTE LA PROGNOSI DEL ,.( FOLLICOLARE A PICCOLE E GRANDI CELLULE PEGGIORA CON LETË ESSENDO LA DURATA DELLA REMISSIONE COMPLETA OTTENUTA CON LA CHEMIOTE RAPIA INFERIORE NELLANZIANO )N QUESTA PATOLOGIA SONO LE CARATTERISTICHE DEL SUOLO A SVOLGERE UN RUOLO )NFATTI LA CONCENTRAZIONE DELLA ), UNA CITOCHINA STIMO LANTE LA PROLIFERAZIONE AUMENTA CON LETË E RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE IN QUESTA CONDIZIONE MORBOSA .ELLA DONNA ANZIANA IL CARCINOMA MAMMARIO HA GENERALMENTE UN DECORSO PIá INDOLENTE CON UNA MINORE PROBABILITË
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4ABELLA )NVECCHIAMENTO E STORIA NATURALE DELLE NEOPLASIE .EOPLASIA
-ODIlCAZIONE PROGNOSTICA
-ECCANISMOI
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
0EGGIORAMENTO
-AGGIORE PREVALENZA DI CASI CON -$2 -AGGIORE PREVALENZA DI LEUCEMIE DELLA CELLULA STAMINALI
,INFOMA NON (ODGKIN
0EGGIORAMENTO
)NCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI ),
#ARCINOMA MAMMARIO
-IGLIORAMENTO
-AGGIORE PREVALENZA DI NEOPLASIE RICCHE DI RECETTORI ORMONALI -AGGIORE PREVALENZA DI NEOPLASIE BEN DIFFERENZIATE -AGGIORE PREVALENZA DI NEOPLASIE SCARSAMENTE PROLIFERANTI 2IDUZIONE DEI FENOMENI NEOANGIOGENETICI )MMUNOSENESCENZA
#ARCINOMA OVARICO
0EGGIORAMENTO
3CONOSCIUTO
#ARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA
0ROBABILE MIGLIORAMENTO
3CONOSCIUTO
DI COINVOLGIMENTO LINFONODALE ASCELLARE E DI RECIDIVE LOCALI DOPO CHIRURGIA CON SERVATIVA ED UNA MAGGIORE INCIDENZA DI METASTASI OSSEE E CUTANEE PIUTTOSTO CHE VISCERALI )N QUESTO CASO LE CARATTERISTICHE DEL SEME E DEL SUOLO SONO ENTRAMBE RESPONSABILI DI TALI DIFFERENZE )NFATTI LAUMENTO DELLETË SI ASSOCIA AD UNA MAG GIORE PREVALENZA DI NEOPLASIE ORMONO RESPONSIVE E AD UNA RIDUZIONE DELLE FORME SCARSAMENTE DIFFERENZIATE 0ERALTRO LA RIDUZIONE DEI FENOMENI NEOANGIOGENETICI E DELLINlLTRAZIONE TUMORALE CARATTERISTICHE DELLOSPITE ANZIANO APPAIONO MENO FAVOREVOLI ALLA CRESCITA TUMORALE ,A COMPRENSIONE DI QUESTE MODIlCAZIONI ETË CORRELATE OLTRE AD AVERE UN INTERESSE TEORICO HA IMPORTANTI IMPLICAZIONI NELLA PRATICA CLINICA POTENDO INmUENZARE IL TRATTAMENTO E LA PROGNOSI DI TALI PATOLOGIE IN QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI 5N ESEMPIO PARADIGMATICO Ò RAPPRESENTATO DALLA RESISTENZA AI TRATTAMENTI DELLA ,!- NELLANZIANO NEL QUALE TALE PATOLOGIA RAPPRESENTA GENERALMENTE LEVOLUZIONE DI UNA MIELODISPLASIA UNA CONDIZIONE MORBOSA CONSEGUENTE ALLA SENESCENZA PRO LIFERATIVA ED ALLA PRODUZIONE DI CITOCHINE INlAMMATORIE !TTRAVERSO MECCANISMI NON COMPLETAMENTE DElNITI LA COMBINAZIONE DI QUESTE CONDIZIONI PUÛ CONDURRE ALLA LEUCEMIA DELLA CELLULA STAMINALE PARTICOLARMENTE RESISTENTE AI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI ))) 0REVENZIONE !D OGGI NON VI SONO LINEE GUIDA RELATIVE ALLA PREVENZIONE PRIMARIA E SECONDARIA DELLE MALATTIE ONCOLOGICHE NELLANZIANO A CAUSA DELLASSENZA DI STUDI DISEGNATI PER QUESTA POPOLAZIONE DI PAZIENTI /BIETTIVO DELLA PREVENZIONE PRIMARIA Ò LA RIDUZIONE DELLINCIDENZA DELLE NEOPLASIE ATTRAVERSO LELIMINAZIONE O LA RIDUZIONE DELLESPOSIZIONE AD AGENTI CANCEROGENI NOTI O MEDIANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI SOSTANZE CAPACI DI INTERROMPERE IL PRO CESSO CARCINOGENETICO CHEMIOPREVENZIONE µ NOTO IL RUOLO DEL TAMOXIFENE NELLA PREVENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO ORMONO SENSIBILE $IVERSE SOSTANZE AD ATTIVITË ANTI INlAMMATORIA TRA CUI IL SULINDAC E GLI INIBITORI DELLA #/8 SEMBRANO
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RIVESTIRE UN RUOLO IMPORTANTE PER LA PREVENZIONE DEI TUMORI DEL COLON ESSENDO IN GRADO DI INIBIRE LA SINTESI DI PROSTAGLANDINE ,E PERSONE ANZIANE ESSENDO AD ALTO RISCHIO DI NEOPLASIE RAPPRESENTEREBBERO UNA POPOLAZIONE IDEALE PER GLI STUDI DI CHEMIOPREVENZIONE 4UTTAVIA LA PRESENZA IN QUESTI INDIVIDUI DI COMORBILITË POTENZIALMENTE IN GRADO DI AUMENTARE I RISCHI DI EFFETTI COLLATERALI CONSEGUENTI ALLASSUNZIONE DI ALCUNI DI QUESTI FARMACI AD ESEMPIO LUTILIZZO DEL TAMOXIFENE APPARE CONTROINDICATO IN INDIVIDUI CON PRECEDENTI EPISODI TROMBOEMBOLICI REN DE TALE DECISIONE INDIVIDUALIZZATA E BASATA SUL RISCHIO NEOPLASTICO INDIVIDUALE E SULLASPETTATIVA DI VITA ,A PREVENZIONE SECONDARIA HA LOBIETTIVO DI DIAGNOSTICARE LA MALATTIA NEOPLASTICA IN FASE PRECLINICA AL lNE DI AUMENTARE IL NUMERO DI CASI SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTI LOCALI 'LI ELEMENTI CHE SEMBRANO SUPPORTARE LUTILITË DEGLI SCREENING ONCOLOGICI NELLANZIANO SONO A LAUMENTATA PREVALENZA DI NEOPLASIE CON CONSEGUENTE INCRE MENTO DEL VALORE POSITIVO PREDITTIVO DI TEST DI SCREENING B LA MAGGIORE PROBABILITË DI INSORGENZA DI NEOPLASIE IN INDIVIDUI ANZIANI ALTRIMENTI SANI LA CUI ASPETTATIVA DI VITA SAREBBE RIDOTTA DALLA MALATTIA TUMORALE C IL POSSIBILE MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA ASSOCIATO ALLA DIAGNOSI PRECOCE 0ER ESEMPIO LA DIAGNOSI DI CARCINOMA MAMMARIO IN DONNE ULTRAOTTANTENNI NON INmUENZA LA SOPRAVVIVENZA MA PUÛ RIDURRE LINCIDENZA DELLE COMPLICANZE ASSOCIATE ALLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA E METASTATICA COSÖ COME LA DIAGNOSI PRECOCE DI NEOPLASIE INTESTINALI PUÛ RIDURRE I RISCHI E LE COMPLICANZE DI UNA CHIRURGIA DEMERGENZA PER UNA OCCLUSIONE INTESTINALE $ALTRO CANTO GLI ELEMENTI CHE SEMBRANO NON GIUSTIlCARE LO SCREENING ONCOLOGICO COMPRENDONO A IL DECORSO PIá INDOLENTE DI ALCUNE NEOPLASIE E LA CONSEGUENTE RIDUZIONE DI MORBILITË E MORTALITË CANCRO CORRELATE B LA LIMITATA ASPETTATIVA DI VITA CONSEGUENTE ALLA FREQUENTE PRESENZA IN QUESTA POPOLAZIONE DI ALTRE PATOLOGIE RESPONSABILI DELLEXITUS 1UESTI ULTIMI ASPETTI MERITANO ATTENZIONE IN CONSIDERAZIONE SOPRATTUTTO DEI COSTI DELLE METODICHE DI SCREENING COSÖ COME DI ALCUNI RISCHI ASSOCIATI A PROCEDURE DIAGNOSTICHE INVASIVE 0ER QUANTO RIGUARDA IL CARCINOMA MAMMARIO STUDI NON RANDOMIZZATI HANNO RIPORTATO UNA RIDUZIONE DELLA MORTALITË CANCRO CORRELATA IN DONNE CON ETË SUPERIORE A ANNI SOTTOPOSTE A MAMMOGRAlE ANNUALI 0ER IL TUMORE DEL COLON RETTO LEFlCACIA DELLA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO DELLE FECI Ò ANCORA OGGI OGGETTO DI DISCUSSIONE LA SIGMOIDOSCOPIA mESSIBILE ESSENDO IN GRADO DI IDENTIlCARE LA MAGGIOR PARTE DEGLI ADENOMI DISTALI DEL COLON A RISCHIO DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA POTREBBE ESSERE ESTESA A TUTTI GLI INDIVIDUI DI ETË SUPERIORE AI ANNI -OLTO CONTROVERSI SONO I RISULTATI DEGLI STUDI RELATIVI ALLA PREVENZIONE DEL CARCINOMA PROSTATICO I CUI BENElCI SEMBRANO SCOMPARIRE IN INDIVIDUI DI ETË SUPERIORE AI ANNI )6 4RATTAMENTO ! 6ALUTAZIONE GERIATRICA MULTIDIMENSIONALE 3EBBENE UNETË CRONOLOGICA ARBITRARIA O ANNI POSSA ESSERE DI UTI LITË PRATICA NEL DElNIRE LA PERSONA ANZIANA ESSA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA PARAMETRO SUFlCIENTE PER DElNIRNE IL LIVELLO DI AUTONOMIA FUNZIONALE ,E SCALE DEL PERFORMANCE STATUS 03 +ARNOFSKY ED %#/' RAPPRESENTANO UN METODO DI VALUTAZIONE DELLO STATO FUNZIONALE POCO APPLICABILE AGLI ANZIANI IN QUANTO LATTIVITË QUOTIDIANA DI QUESTI MALATI Ò SPESSO INmUENZATA DA FATTORI MENTALI PSICOLOGICI ECONOMICI SOCIALI E DA DISTURBI CRONICI CHE COMPLESSIVAMENTE DIMINUISCONO IL SIGNIlCATO CLINICO DELLA MISURAZIONE DEL 03 ,A VALUTAZIONE GERIATRICA MULTIDIMENSIONALE 6'- Ò ATTUALMENTE IL SISTEMA PIá ADATTO AD ANALIZZARE IN MANIERA SISTEMATICA LO STATO FUNZIONALE LE COMORBILITË LO STATO
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4ABELLA 6ALUTAZIONE GERIATRICA MULTIDIMENSIONALE 0ARAMETRI
3TRUMENTI
$ATI DEMOGRAlCI
%TË SESSO SCOLARITË NUCLEO FAMILIARE
3TATO FUNZIONALE
!CTIVITIES OF $AILY ,IVING !$, LAVARSI VESTIRSI FUNZIONI CORPORALI SPOSTAMENTI CONTINENZA DEGLI SlNTERI NUTRIRSI )NSTRUMENTAL !CTIVITIES OF $AILY ,IVING )!$, UTILIZZARE IL TELEFONO FARE LA SPESA CUCINARE PULIRE LA CASA LAVARE LA BIANCHERIA UTILIZZARE I TRASPORTI PUBBLICI ASSUMERE FARMACI UTILIZZARE CORRETTAMENTE IL DENARO 0ERFORMANCE 3TATUS 03
#OMORBILITË
.UMERO E TIPO DI PATOLOGIE CONCOMITANTI #HARLSON #OMORBIDITY 3CALE #UMULATIVE )LLNESS 2ATING 3CALE 'ERIATRIC
3TATO SOCIOECONOMICO
,IVELLO CULTURALE 3UPPORTO SOCIO ASSISTENZIALE 2EDDITO
3TATO COGNITIVO ED EMOZIONALE
$EMENZA DELIRIO -INI -ENTAL 3TATE %XAMINATION #OGNITIVE #APACITY 3CREENING %XAMINATION $EPRESSIONE "ECK $EPRESSION )NVENTARY
3TATO NUTRIZIONALE
3TATO NUTRIZIONALE -INI .UTRITIONAL !SSESSMENT 6ALUTAZIONE PLICHE BICIPITI
&ARMACOTERAPIA
.UMERO DI MEDICAMENTI )NTERAZIONI FARMACO FARMACO
SOCIO ECONOMICO COGNITIVO EMOZIONALE E NUTRIZIONALE E LA FARMACOTERAPIA DEL PAZIENTE ANZIANO 4ABELLA 3TATO FUNZIONALE ,O STATO FUNZIONALE VIENE VALUTATO IN BASE AL GRADO DI INDIPENDENZA DEL PAZIENTE E RAPPRESENTA UN IMPORTANTE FATTORE PREDITTIVO ,A SCALA DI VALUTAZIONE !$, !CTIVITY OF $AILY ,IVING PROPOSTA DA +ATZ ESPLORA LA CAPACITË DELLANZIANO DI SVOLGERE DA SOLO LE FUNZIONI MINIME QUOTIDIANE ,A )!$, )NSTRUMENTAL !CTIVITY OF $AILY ,IVING DI ,AWTON VALUTA INVECE FUNZIONI PIá SOlSTICATE 1UESTE SCALE DI FACILE SOMMINI STRAZIONE DOVREBBERO ESSERE IMPIEGATE ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO ED IN SEGUITO PERIODICAMENTE AL lNE DI VALUTARE QUALSIASI MIGLIORAMENTO O PEGGIORAMENTO DELLE CONDIZIONI FUNZIONALI DEL MALATO #OMORBILITË .EL DEI PAZIENTI CON ETË SUPERIORE A ANNI SONO PRESENTI DUE O PIá PATOLOGIE CRONICHE COMORBILITË RAPPRESENTATE NELLA GRAN PARTE DEI CASI DA ARTROSI ARTRITE IPERTENSIONE MALATTIE DIGESTIVE E CARDIOVASCOLARI 1UANDO UN SOGGETTO ANZIANO CON NEOPLASIA PRESENTA UNA O PIá COMORBILITË LA SCELTA TERAPEUTICA DEVE TENER CONTO DI ENTRAMBE LE CON DIZIONI &RA LE SCALE DI VALUTAZIONE DELLE COMORBILITË QUELLE DIMOSTRATESI PIá UTILI ED ATTENDIBILI IN ONCOLOGIA SONO LA #HARLSON #OMORBIDITY 3CALE E LA #UMULATIVE )LLNESS 2ATING 3CALE 'ERIATRIC #)23 ' ,A PRIMA Ò UN ELENCO DI CONDIZIONI LA CUI PRESENZA SI ASSOCIA CON ALMENO IL DI AUMENTO DEL RISCHIO DI MORTE IN BASE AI RISCHI RELATIVI A OGNI CONDIZIONE VIENE ATTRIBUITO UN PUNTEGGIO DA A ,A #)23 ' Ò UN SISTEMA DA VA LUTAZIONE PIá AMPIO CHE CLASSIlCA LE COMORBILITË IN BASE ALLAPPARATO O ORGANO COINVOLTO E VALUTA CIASCUNA PATOLOGIA IN RELAZIONE ALLA GRAVITË % IMPORTANTE RICORDARE CHE ANCHE LA COMORBILITË RAPPRESENTA COSÖ COME LA
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COMPROMISSIONE DELLO STATO FUNZIONALE UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO DI FONDAMENTALE IMPORTANZA 3TATO SOCIO ECONOMICO )L LIVELLO CULTURALE IL TIPO DI SUPPORTO SOCIO ASSI STENZIALE IL REDDITO ANNUO E LAMBIENTE FAMILIARE RAPPRESENTANO TUTTI FATTORI DA CONSIDERARE NELLA TERAPIA DELLE NEOPLASIE DELLANZIANO )N PARTICOLARE UN RUOLO CHIAVE Ò RIVESTITO DAL COSIDDETTO CARE GIVER GENERALMENTE UN FAMILIARE MA ANCHE UN AMICO OD UN OPERATORE SANITARIO IL QUALE HA LA FUNZIONE DI COORDINARE IL TRATTAMENTO IN TUTTE LE SUE FASI E DI MEDIARE LA COMUNICAZIONE TRA LANZIANO ED IL PERSONALE SANITARIO 3TATO COGNITIVO ED EMOZIONALE ,E ALTERAZIONI DELLO STATO COGNITIVO ED EMOZIONALE POSSONO INTERFERIRE CON LA COMPRENSIONE LA COMPLIANCE E LACCETTAZIONE DEL PROGRAMMA TERAPEUTICO DA PARTE DEL PAZIENTE )L -INI -ENTAL 3TATE %XAMINATION --3% Ò UN TEST DI RAPIDA ESECUZIONE CHE CONSENTE DI VALUTARE TUTTE LE FUNZIONI MENTALI CHE POSSONO ESSERE COMPRO MESSE NEI QUADRI CLINICI A CARATTERE CONFUSIONALE PIá FREQUENTI NEL MALATO ONCOLOGICO )L --3% INDAGA AREE ORIENTAMENTO NEL TEMPO E NELLO SPAZIO MEMORIA ATTENZIONE CALCOLO LINGUAGGIO E CAPACITË PRASSICHE 5N ALTRO TEST Ò IL #OGNITIVE #APACITY 3CREENING %XAMINATION ##3% CHE INDAGA AREE ORIENTAMENTO MEMORIA VERBALE E DI CIFRE CAPACITË DI CALCOLO E DI RAGIONAMENTO )L ##3% CONSENTE DI RILEVARE PIá SPECIlCAMENTE UNA SINDROME MENTALE ORGANICA ,A VALUTAZIONE DELLO STATO EMOTIVO DEL PAZIENTE ONCOLOGICO ANZIANO PUÛ ESSERE EFFETTUATA UTILIZZANDO IL 'ERIATRIC $EPRESSION 3CALE UN QUESTIONARIO NEL QUALE IL PAZIENTE DEPRESSO ESPRIME LA PROPRIA POSIZIONE ESISTENZIALE PER QUANTO RIGUARDA OPINIONI ATTEGGIAMENTI E STATI DANIMO 3TATO NUTRIZIONALE )L DELLE PERSONE CON ETË SUPERIORE A ANNI Ò MALNUTRITO GENERALMENTE COME CONSEGUENZA DELLA SOLITUDINE DELLA DE MENZA O DI MALATTIE CRONICHE ASSOCIATE ,A MALNUTRIZIONE PUÛ AVERE EFFETTI GRAVI SULLE FUNZIONI IMMUNITARIE E SULLA CAPACITË DI TOLLERARE LA CHEMIO TERAPIA ,IDENTIlCAZIONE DEL PAZIENTE AD ALTO RISCHIO DI DENUTRIZIONE E LA PROGRAMMAZIONE DI UN ADEGUATO APPORTO CALORICO DIVENTANO PERTANTO UN OBIETTIVO IMPORTANTE DELLA 6'- ED IL -INI .UTRITIONAL !SSESSMENT RAPPRESENTA UNO STRUMENTO UTILE IN TAL SENSO &ARMACOTERAPIA -OLTI PAZIENTI ANZIANI AFFETTI O NO DA NEOPLASIE AS SUMONO UNAMPIA VARIETË DI FARMACI LA CUI ACCURATA REVISIONE DA PARTE DEL MEDICO PUÛ PERMETTERE NON SOLO DI IDENTIlCARE QUELLI EVENTUALMENTE INUTILI MA SOPRATTUTTO DI VALUTARE LE POTENZIALI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE UNA VOLTA INIZIATA LA CHEMIOTERAPIA IL RISCHIO DI INTERAZIONI AUMENTA CON OGNI FARMACO ASSUNTO " #HIRURGIA ,A RIDUZIONE DELLE RISERVE FUNZIONALI ASSOCIATA ALLINVECCHIAMEN TO Ò RESPONSABILE DELLA MAGGIORE VULNERABILITË ALLO STRESS CHIRURGICO E DEL CONSEGUENTE AUMENTO DELLA MORBILITË E DELLA MORTALITË POST OPERATORIE DEI PAZIENTI ULTRASETTANTACINQUENNI SOPRATTUTTO IN CASO DI INTERVENTI IN URGENZA PER OCCLUSIONE O PERFORAZIONE INTESTINALE 4UTTAVIA NEGLI ULTIMI ANNI IMPORTANTI PROGRESSI HANNO CONSENTITO DI RENDERE PIá SICURA LA CHIRURGIA IN QUESTI PAZIENTI PER A IL MIGLIORAMENTO DELLE PROCEDURE ANESTESIOLOGICHE LA PREPARAZIONE AGLI INTERVENTI DI ELEZIONE E LIMPIEGO DI TERAPIE DI SUPPORTO NEL PRE E POST INTERVENTO B LA POSSIBILITË DI ESEGUIRE MASTECTOMIE RADICALI MODIlCATE ANCHE IN ANESTESIA LOCALE C LA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE LINFOADENECTOMIE ESTESE
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NEI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO E MELANOMA MEDIANTE LIMPIEGO DELLA TECNICA DEL LINFONODO SENTINELLA D IL RUOLO DELLA TERMOABLAZIONE DELLE META STASI EPATICHE E POLMONARI DELLA RADIOCHIRURGIA DELLE LESIONI CEREBRALI E DELLA CHIRURGIA LASER ENDOSCOPICA DEI TUMORI BRONCHIALI E GASTROINTESTINALI NELLA PALLIAZIONE DELLA MALATTIA METASTATICA CON UNA SENSIBILE RIDUZIONE DEL RISCHIO OPERATORIO 0ERTANTO Ò POSSIBILE AFFERMARE CHE LETË AVANZATA NON COSTITUISCE DI PER SÏ UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA A QUALSIASI TIPO DI CHIRURGIA PALLIATIVA O CURATIVA NEL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE # 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA SI PROPONE COME UNA VALIDA OPZIONE TERAPEUTICA CARATTERIZZATA DA UNA BUONA CAPACITË DI CONTROLLO LOCALE SULLA MALATTIA SIMILE IN MOLTI CASI A QUELLA CONSEGUIBILE CON LA CHIRURGIA E DA UN INDICE DI TOLLERANZA INDIVIDUALE ELEVATO .EL PAZIENTE ONCOLOGICO ANZIANO LE SUE INDICAZIONI SONO ANALOGHE A QUELLE RELATIVE A TUTTI I SOGGETTI AFFETTI DA NEOPLASIA 0ERTANTO UN TRATTAMENTO RADIANTE PUÛ AVERE LA lNALITË DI ERADICARE IL TUMORE RADIOTERA PIA RADICALE CONSOLIDARE UN TRATTAMENTO CHIRURGICO RADIOTERAPIA ADIUVANTE OPPURE CONTROLLARE LA SINTOMATOLOGIA INDOTTA DAL TUMORE SIA NELLA SUA SEDE DI INSORGENZA CHE A LIVELLO DELLE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE RADIOTERAPIA PALLIATI VA ,INCIDENZA DELLA TOSSICITË DI GRADO E Ò CIRCA DEL NEI PAZIENTI DI ETË SUPERIORE AI ANNI E CIRCA IL NEGLI ULTRAOTTANTENNI .ELLA MAGGIOR PARTE DELLE CASISTICHE MENO DEL DEI SOGGETTI ANZIANI HA DOVUTO INTERROMPERE IL TRATTAMENTO A CAUSA DELLA TOSSICITË 0ERTANTO NON ESISTONO DIFFERENZE IN TEMA DI INDICAZIONE O DI MODALITË DI ESECUZIONE DELLA TERAPIA RADIANTE LEGATE ALLETË MA RISULTA FONDAMENTALE ESEGUIRE UNATTENTA VALUTAZIONE PREVENTIVA DELLE CONDIZIONI GENERALI DELLANZIANO ONDE PERSONALIZZARE IL PIá POSSIBILE IL TRATTAMENTO ! TAL RIGUARDO NOTEVOLI PROGRESSI POTRANNO ESSERE CONSEGUITI CON LINTRODUZIONE DELLE NUOVE TECNICHE DI IRRADIAZIONE CONFORMAZIONALE $ #HEMIOTERAPIA ,A CONOSCENZA DELLINmUENZA DEGLI ASPETTI MOLECOLARI E lSIOLOGICI DELLINVECCHIAMENTO SUI PARAMETRI FARMACOCINETICI E FARMACODI NAMICI DEGLI AGENTI ANTINEOPLASTICI Ò ESSENZIALE NEL DISEGNO DI UNO SCHEMA DI TRATTAMENTO DOSI MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE FREQUENZA DELLE DOSI )MPORTANTI ANCHE SONO APPROPRIATE CONSIDERAZIONI SULLA TOSSICITË DEI FARMACI SULLA QUALITË DI VITA E SULLA 6'- &ARMACOCINETICA ,A TABELLA RIPORTA LE VARIAZIONI FARMACOCINETI CHE ED I RELATIVI MECCANISMI RISCONTRABILI NELLANZIANO 0ARTICOLARMENTE RILEVANTI RISULTANO LE MODIlCAZIONI DEL VOLUME DI DISTRIBUZIONE 6D E DELLESCREZIONE RENALE DEI FARMACI )NFATTI LAUMENTO DELLETË SI ASSOCIA AD UNA PROGRESSIVA RIDUZIONE DELLA COMPONENTE IDRICA ED UN SIMULTANEO AUMENTO DEL CONTENUTO LIPIDICO CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DEL 6D DEI FARMACI IDROSOLUBILI $I PARTICOLARE INTERESSE Ò LA RELAZIONE TRA 6D E CONCENTRAZIONE EMOGLOBINICA FREQUENTEMENTE RIDOTTA NELLANZIANO IN QUANTO MOLTI FARMACI PER ES ANTRACICLINE TAXANI EPIPODOlLLOTOSSINE LEGANDOSI ALLE EMAZIE POSSONO PRESENTARE UN INCREMENTO DELLA LORO CON CENTRAZIONE PLASMATICA E CONSEGUENTEMENTE DELLA LORO TOSSICITË µ PERTANTO CONSIGLIABILE MANTENERE IN QUESTI PAZIENTI UN LIVELLO DI EMOGLOBINA t GD, AVVALENDOSI GENERALMENTE DELLIMPIEGO DI ERITROPOIETINA ,A RIDU ZIONE DEL lLTRATO GLOMERULARE RENALE &'2 PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË DEI CHEMIOTERAPICI ATTRAVERSO LA RIDUZIONE DELLESCREZIONE DEI FARMACI ATTIVI PER ES METOTREXATE BLEOMICINA CARBOPLATINO O DEI LORO METABOLITI ATTIVI PER ES IDARUBICINOLO DAUNORUBICINOLO O TOSSICI ARA URIDINA 0ER QUESTI
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4ABELLA -ODIlCAZIONI FARMACOCINETICHE CORRELATE ALLINVECCHIAMENTO E MECCANISMI RESPONSABILI 0ARAMETRO
-ODIlCAZIONE
-ECCANISMI RESPONSABILI
6OLUME DI DISTRIBUZIONE
2IDUZIONE FARMACI IDROSOLUBILI !UMENTO FARMACI LIPOSOLUBILI
2IDUZIONE DEL CONTENUTO IDRICO ED AUMENTO DEL CONTENUTO ADIPOSO 2IDUZIONE DELLE PROTEINE PLASMATICHE 2IDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE EMOGLOBINICA
%SCREZIONE RENALE 2IDUZIONE
2IDUZIONE DEL lLTRATO GLOMERULARE
!SSORBIMENTO
2IDUZIONE
2IDUZIONE DELLA SUPERFICIE MUCOSA DELLA CIRCOLAZIONE SPLANCNICA DELLA MOTILITË GASTRICA E DELLA SECREZIONE ENZIMATICA
-ETABOLISMO EPATICO
2IDUZIONE REAZIONI DI FASE )
2IDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DI ENZIMI CORRELATI AL SISTEMA DEL CITOCROMO 0 E DELLA CIRCOLAZIONE EPATICA )NTERAZIONI FARMACOLOGICHE
FARMACI LE EVENTUALI MODIlCAZIONI DI DOSE DEVONO ESSERE CORRELATE AL &'2 DEL SOGGETTO UTILIZZANDO LA FORMULA DI #OCKCROFT 'AULT VEDI APPENDICE PER LA DETERMINAZIONE DELLA CLEARANCE DELLA CREATININA O LA FORMULA DI +INTZEL $ORR VEDI APPENDICE PER LA CORREZIONE DELLA DOSE STANDARD !LTRI PARAMETRI FARMACOCINETICI DI UN CERTO INTERESSE NELLANZIANO SONO RAPPRESENTATI DALLE MODIlCAZIONI SIA DELLASSORBIMENTO DEI FARMACI ASSUNTI PER VIA ORALE SIA DEL METABOLISMO EPATICO )L PRIMO CORRELATO ALLA RIDU ZIONE DELLA SUPERlCIE MUCOSA DELLINTESTINO ED AL RITARDATO SVUOTAMENTO GASTRICO SEMBRA ESSERE IMPORTANTE SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI ULTRAOTTANTENNI 0ER QUANTO RIGUARDA IL METABOLISMO EPATICO LA DIMINUZIONE DELLATTIVITË INTRACELLULARE DEGLI ENZIMI CORRELATI AL SISTEMA DEL CITOCROMO 0 RIDUCE LATTIVAZIONE INTRAEPATICA DI FARMACI QUALI LE OSSAZAFOSFORINE CICLOFOSFA MIDE ED IFOSFAMIDE CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DELLA LORO EFlCACIA &ARMACODINAMICA ,E ALTERAZIONI FARMACODINAMICHE POTENZIALMENTE IN GRADO DI INmUENZARE LA TOSSICITË E LATTIVITË ANTINEOPLASTICA DEGLI AGENTI CITOTOSSICI SONO RAPPRESENTATE DALLA PRESENZA DI MECCANISMI DI FARMACORE SISTENZA E DALLA RIDUZIONE SIA DELLA CAPACITË RIPARATIVA DEI DANNI DEL $.! PROVOCATI DAL TRATTAMENTO SIA DEL CATABOLISMO DEI FARMACI ) PRINCIPALI MECCANISMI DI -$2 SONO A ESPRESSIONE DEL GENE -$2 CODIlCANTE UNA GLICOPROTEINA DI MEMBRANA RESPONSABILE DEL TRASPORTO DI NUMEROSI FARMACI AL DI FUORI DELLA CELLULA B RESISTENZA ALLAPOPTOSI INDOTTA DAI CHEMIOTERAPICI CONSEGUENTE ALLALTERAZIONE DEI MECCANISMI REGOLANTI LA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA DELLA CELLULA SENESCENTE C RIDOTTA FRAZIONE DI CRESCITA TUMORALE E CONSEGUENTE INSENSIBILITË A FARMACI ANTITUMORALI CICLO SPECIlCI D IPOSSIA DELLA CELLULA TUMORALE E RESISTENZA AGLI AGENTI ALCHILANTI ED ALLA RADIOTERAPIA CHE AGISCONO IN PARTE ATTRAVERSO LA FORMAZIONE DEI RADICALI LIBERI )NOLTRE NELLANZIANO Ò RIPORTATA UNA RIDUZIONE DELLA CON CENTRAZIONE DELLENZIMA DIIDROPIRIMIDIN DEIDROGENASI RESPONSABILE DEL CATABOLISMO DELLE PIRIMIDINE mUORINATE CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLA TOSSICITË A CARICO DELLE MUCOSE )NlNE ALCUNI STUDI HANNO RIPORTATO CHE GLI ADDOTTI DEL $.! CONSEGUENTI AL TRATTAMENTO CON CISPLATINO PERSISTONO
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PER OLTRE ORE NEI MONOCITI CIRCOLANTI DI PAZIENTI ULTRASETTANTENNI MA PER SOLE ORE NEI PAZIENTI PIá GIOVANI SUGGERENDO LA PRESENZA NELLANZIANO DI UNA MAGGIORE SUSCETTIBILITË AGLI EFFETTI TOSSICI DELLA TERAPIA ANTITUMORALE 4OSSICITË DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI E TERAPIE DI SUPPORTO ,A MAGGIORE SENSIBILITË DELLANZIANO AGLI EFFETTI TOSSICI DEI FARMACI ANTITUMORALI Ò IN GRAN PARTE CONSEGUENTE ALLE VARIAZIONI ETË CORRELATE DI ALCUNI PARAMETRI FUNZIONALI DI SISTEMI ED APPARATI 4ABELLA ,A CONOSCENZA DI QUESTI ASPETTI E LA VALUTAZIONE SCRUPOLOSA DEL SINGOLO PAZIENTE DIVIENE PERTANTO FONDAMENTALE AL lNE DI POTER SOSPENDERE I TRATTAMENTI ANTITUMORALI PRIMA DELLA COMPARSA DI DANNI TOSSICI IRREVERSIBILI 6I SONO TRE PRINCIPI A CUI ATTENERSI NELLADATTAMENTO DELLA DOSE DEL FAR MACO ANTITUMORALE A MONITORAGGIO PLASMATICO DEL FARMACO O DEI SUOI METABOLITI ATTIVI B ADATTAMENTO DELLA DOSE IN RELAZIONE ALLA FUNZIONALITË DEGLI APPARATI EMUNTORI C RIDUZIONE DELLA DOSE IN RELAZIONE AL GRADO DI TOSSICITË SVILUPPATA NEL CORSO DI TRATTAMENTO )N ONCOLOGIA IL MONITORAGGIO PLASMATICO Ò MOLTO LIMITATO MENTRE FREQUENTE Ò LA CORRELAZIONE CON LA FUNZIONALITË DEGLI ORGANI EMUNTORI IN PARTICOLARE PER I FARMACI A COMPLETA ESCREZIONE RENALE POICHÏ LESCREZIONE BILIARE PUÛ SUPPLIRE IN PARTE PER QUELLI AD ESCREZIONE RENALE PARZIALE ,A RIDUZIONE DELLE DOSI E LAUMENTO DELLINTERVALLO DI TEMPO TRA I CICLI CHEMIOTERAPICI RAPPRESENTANO USUALI MODALITË IDONEE A RIDURRE GLI EFFETTI COLLATERALI IN CORSO DI TRATTAMENTO SEBBENE NUMEROSI STUDI ABBIANO DIMOSTRATO LIMPATTO NEGATIVO SULLA SOPRAVVIVENZA DELLA RIDUZIONE DELLINTENSITË DI DOSE ALMENO PER ALCUNE NEOPLASIE )N QUESTAMBITO NOTEVOLI PROGRESSI SONO STATI COMPIUTI GRAZIE ALLIMPIEGO DI TERAPIE DI SUPPORTO ED IN PARTICOLARE DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI A &ATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI .EL DETERMINARE LINDICAZIONE AD UNA TERAPIA CON FATTORI GRANULOCITARI Ò NECESSARIO VALUTARE LENTITË DEL RISCHIO NEUTROPENICO )L LORO IMPIEGO COME PROlLASSI PRIMARIA NELLANZIANO Ò RACCOMANDATO PER PARTICOLARI REGIMI #(/0 E #(/0 SIMILI ED IN ANZIANI CHE GIË AL PRIMO CICLO ABBIANO PRESENTATO UNA NEUTROPENIA GRAVE E PROLUNGATA 0ER LA PROlLASSI SECONDARIA IL LORO 4ABELLA 0RINCIPALI TOSSICITË DA CHEMIOTERAPICI NELLANZIANO 3ISTEMAAPPARATO
4OSSICITË
3ISTEMA EMOPOIETICO
!UMENTATA TOSSICITË MIDOLLARE SECONDARIA A RIDOTTA CELLULARITË MIDOLLARE $IMINUITA RISPOSTA AI FATTORI DI CRESCITA MIDOLLARE
!PPARATO GASTROENTERICO
!UMENTATO RISCHIO DI MUCOSITE $IMINUITA TOLLERANZA AGLI EFFETTI DELLA DISIDRATAZIONE E MALNUTRIZIONE
!PPARATO CARDIOVASCOLARE
!UMENTATO RISCHIO X DI CARDIOPATIA DA ANTRACICLINE
3ISTEMA NERVOSO CENTRALE
!UMENTATO RISCHIO PER lSIOLOGICO IMPOVERIMENTO DI CELLULE NEURONALI O PER PREGRESSE LESIONI ATEROSCLEROTICHEDEGENERATIVE
3ISTEMA NERVOSO PERIFERICO 4OSSICITË DEGLI ALCALOIDI E DEL CISPLATINO 0ATOLOGIE CONCOMITANTI !PPARATO RESPIRATORIO
2ISCHIO DI POLMONITE INTERSTIZIALE CON lBROSI POLMONARE DA METHOTREXATE E BLEOMICINA
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4ABELLA 4ERAPIE DI SUPPORTO NEL PAZIENTE ONCOLOGICO ANZIANO 3ISTEMAAPPARATO
0ROVVEDIMENTO TERAPEUTICO
3ISTEMA EMOPOIETICO
&ATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI 3UPPORTO TRASFUSIONALE
!PPARATO GASTROENTERICO
$IARREA IDRATAZIONE LOPERAMIDE OCTREOTIDE DIARREA REFRATTARIA SUCRALFATO DIARREA DA RADIOTERAPIA EVENTUALE ATIBIOTICOTERAPIA 3TIPSI ATTIVITË lSICA IDRATAZIONE LASSATIVI -UCOSITE IDRATAZIONE FATTORI DI CRESCITA PER CHERATINOCITI GHIACCIO ORALE PER &5 SCIACQUI CON BICARBONATO DI SODIO ACCURATA IGIENE ORALE ANTIMICOTICI LOCALI O SISTEMICI
!PPARATO CARDIOVASCOLARE 4ERAPIA CON ANTRACICLINE $EXRAZOXANE 3OSPENSIONE SE RIDUZIONE DELLA ,6%& $OSE CUMULATIVA MGM !NTRACICLINE LIPOSOMIALI !PPARATO URINARIO
6ALUTAZIONE lLTRATO GLOMERULARE RENALE -ESNA AMIFOSTINA
!PPARATO RESPIRATORIO
6ALUTAZIONE FUNZIONALE PRE TRATTAMENTO "LEOMICINA INTRAMUSCOLARE DILUITA CON CORTICOSTEROIDI !MBROXOL PER NITROSOUREE
IMPIEGO Ò GIUSTIlCATO PER OTTENERE IL MASSIMO EFFETTO DALLA CHEMIO TERAPIA RIDUCENDO IL RISCHIO DI NEUTROPENIA FEBBRILE ,E LINEE GUIDA PER LUSO DELLERITROPOIETINA NE RACCOMANDANO LUTILIZZO NELLANEMIA ASSOCIATA A CHEMIOTERAPIA CON LIVELLI DI EMOGLOBINA INFERIORI A GD, E PER PAZIENTI CON LIVELLI DI EMOGLOBINA CON TENDENZA SIGNIlCATIVA IN RIDUZIONE MA SENZA GRAVE ANEMIA EMOGLOBINA INFERIORE A GD, ,A DARBEPOIETINA PRESENTA IL VANTAGGIO RISPETTO ALLERITROPOIETINA DI UN MAGGIOR INTERVALLO DI TEMPO TRA LE SOMMINISTRAZIONI CONSEGUENTE ALLA SUA MAGGIORE EMIVITA E PROBABILMENTE DI UNA MAGGIORE EFlCACIA CLINICA B 4ERAPIE DI SUPPORTO 3ONO SCHEMATIZZATE NELLA 4ABELLA 1UALITË DELLA VITA NELLANZIANO 5NA TIPICA DElNIZIONE RIASSUNTIVA DELLA QUALITË DELLA VITA 1D6 Ò QUELLA FORNITA DALL/RGANIZZAZIONE -ONDIALE DELLA 3ANITË h1D6 Ò LA PERCEZIONE SOGGETTIVA CHE UN INDIVIDUO HA DELLA PROPRIA POSIZIONE NELLA VITA NEL CONTESTO DI UNA CULTURA E DI UN INSIEME DI VALORI NEI QUALI EGLI VIVE ANCHE IN RELAZIONE AI PROPRI OBIETTIVI ASPET TATIVE E PREOCCUPAZIONIv µ PERTANTO UN CONCETTO MULTI DIMENSIONALE CHE COMPRENDE QUATTRO ASPETTI DELLA VITA DEL PAZIENTE IL BENESSERE lSICO IL BENESSERE FUNZIONALE LO STATO PSICOLOGICO ED IL BENESSERE SOCIALE &IG )N AMBITO SANITARIO IL TERMINE 1D6 Ò UTILIZZATO PER IDENTIlCARE CIÛ CHE GLI AUTORI ANGLOSASSONI CHIAMANO (EALTH 2ELATED 1UALITY OF ,IFE OSSIA QUEGLI ASPETTI DELLA VITA CORRELATI ALLA SALUTE DEL PAZIENTE E MODIlCABILI CON IL TRATTAMENTO µ OPPORTUNO INOLTRE RICORDARE COME SIANO ANCORA MOLTO POCHI GLI STUDI CLINICI CHE PREVEDONO LARRUOLAMENTO ESCLUSIVO DI SOGGETTI ANZIANI E CHE ABBIANO TRA GLI OBIETTIVI PRIMARI LA 1D6 4RA QUESTI RICORDIAMO
78025,'(//¶$1=,$12
&IG 3CHEMA DEL CONCETTO DI QUALITË DI VITA 1D6
GLI STUDI %,6)3 %LDERLY ,UNG CANCER 6INORELBINE )TALIAN 3TUDY E -),%3 -ULTICENTER )TALIAN ,UNG #ANCER IN THE %LDERLY 3TUDY ENTRAMBI CONDOTTI IN PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE AVANZATO .EL PRIMO LIMPIEGO DELLA VINORELBINA IN MONOCHEMIOTERAPIA HA CONSENTITO DI OTTENERE UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA E DELLA 1D6 RISPETTO ALLA TERAPIA DI SUPPORTO .ELLO STUDIO -),%3 LA MISURAZIONE DELLA 1D6 AL MOMENTO DELLARRUOLAMENTO DEL PAZIENTE NELLO STUDIO HA RAPPRESENTATO UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE /GGI NON Ò POSSIBILE PENSARE DI DISEGNARE UNO STUDIO CLINICO CHE NON COMPRENDA FRA I SUOI OBIETTIVI PRIMARI O SECONDARI LA VALUTAZIONE DELLA 1D6 IN RELAZIONE ALLO STADIO DELLA MALATTIA E SOPRATTUTTO IN FUNZIONE DELLA SCELTA TERAPEUTICA EFFETTUATA )N PARTICOLARE LA SCELTA DELLA 1D6 COME OBIETTIVO PRIMARIO DI UN STUDIO CLINICO PUÛ CONSENTIRE DI INDIVIDUARE REGIMI TERAPEUTICI EFlCACI E CON LIMITATA TOSSICITË DA CONSIDERARE SOPRATTUTTO IN QUESTA POPOLAZIONE DI PAZIENTI PER I QUALI DESTANO PARTICOLARI PREOCCUPAZIONI GLI EFFETTI TOSSICI E LA TOLLERABILITË DEL TRATTAMENTO 6ALUTAZIONE GERIATRICA MULTIDIMENSIONALE E SCELTA TERAPEUTICA ,AN ZIANO hFRAGILEv )L TRATTAMENTO PER LA PATOLOGIA TUMORALE RISULTA ESSERE VANTAGGIOSO PER IL PAZIENTE ANZIANO QUANDO SONO SODDISFATTE LE SEGUENTI CONDIZIONI A ASPETTATIVA DI VITA DEL PAZIENTE MAGGIORE DELLA SOPRAVVIVENZA ASSOCIATA ALLEVOLUZIONE NATURALE DELLA NEOPLASIA B CONSERVAZIONE DI UNA 1D6 ACCETTABILE DURANTE IL TRATTAMENTO C RISCHIO DI COMPLICANZE TERAPEU TICHE INFERIORE AL RISCHIO DI MORTE O PEGGIORAMENTO DELLA 1D6 CAUSATI DALLA NEOPLASIA ) MAGGIORI OSTACOLI A QUESTA VALUTAZIONE SONO RAPPRESENTATI DALLA DIVERSITË DELLA POPOLAZIONE ANZIANA E DALLE VARIAZIONI DEL COMPORTAMENTO DELLE NEOPLASIE IN QUESTA POPOLAZIONE )N QUESTO CONTESTO LA 6'- CON SENTE DI DISTINGUERE TRE DIVERSI GRUPPI DI PAZIENTI SUSCETTIBILI DI STRATEGIE TERAPEUTICHE DIFFERENTI &IG )L PRIMO COMPRENDE SOGGETTI CON ETË d ANNI 03 !$, n )!$, INDIPENDENTI I QUALI POSSONO RICEVERE TRAT TAMENTI CHEMIOTERAPICI CONVENZIONALI IN ASSOCIAZIONE AD ADEGUATA TERAPIA DI SUPPORTO )L SECONDO GRUPPO Ò COMPOSTO DA PAZIENTI CON ETË COMPRESA TRA E ANNI E CON DIPENDENZA !$, n )!$, VARIABILE NEI QUALI LA DECISIONE TERAPEUTICA Ò CORRELATA ALLA VALUTAZIONE DELLIMPATTO DI ALTRE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6ALUTAZIONE
'RUPPO %TË d ANNI 03 !$, )!$, INDIPENDENTI
'RUPPO %TË ANNI !$, )!$, DIPENDENZA VARIABILE
'RUPPO 0AZIENTI hFRAGILIv
!TTESA DI VITA CANCRO
CANCRO
4OLLERANZA AL TRATTAMENTO
3)
./
4ERAPIA CURATIVA
4ERAPIA PALLIATIVA
&IG 6ALUTAZIONE GERIATRICA MULTIDIMENSIONALE E SCELTA TERAPEUTICA
MALATTIE SULLASPETTATIVA DI VITA DEL MALATO NEL CASO IN CUI QUESTULTIMA SIA DIPENDENTE DA ALTRA PATOLOGIA SARË PREFERITO UN TRATTAMENTO PALLIATIVO MENTRE SARË PRIVILEGIATA LA CHEMIOTERAPIA IN UN PAZIENTE LA CUI ASPETTATIVA DI VITA SIA STRETTAMENTE CORRELATA AL TUMORE )NlNE IL TERZO GRUPPO Ò RAP PRESENTATO DAGLI ANZIANI hFRAGILIv 4ABELLA NEI QUALI Ò PRESENTE UNA CONDIZIONE DI ELEVATO RISCHIO DI DECADIMENTO PSICO lSICO ASSOCIATO AD UN SIGNIlCATIVO DETERIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA IN RISPOSTA ALLA MALATTIA NEOPLASTICA PER QUESTI PAZIENTI SONO INDICATE ESCLUSIVAMENTE TERAPIE DI SUPPORTO EO PALLIATIVE 4ABELLA #RITERI PER LA DElNIZIONE DI PAZIENTE hFRAGILEv !REA DI VALUTAZIONE
#RITERIO CLINICO
%TË
tDQQL
&UNZIONE
$IPENDENZA IN UNA O PIá !$, O )!$,
#OMORBILITË
t MALATTIE GRAVE INSUFlCIENZA CARDIACA .9(! GRAVE INSUFlCIENZA POLMONARE GRAVE INSUFlCIENZA CEREBRO VASCOLARE
3INDROMI GERIATRICHE
$EMENZA DELIRIO DEPRESSIONE GRAVE E REFRATTARIA A TERAPIE CADUTE ALMENO IN UN MESE INCONTINENZA FECALE OSTEOPOROSI CON FRATTURE PATOLOGICHE MALNUTRIZIONE GRAVE O IRREVERSIBILE
PER FORMULARE LA DIAGNOSI DI FRAGILITË Ò SUFlCIENTE LA PRESENZA DI UNO SOLO DEI CRITERI RIPORTATI
78025,'(//¶$1=,$12
4ERAPIE SPECIlCHE DEI TIPI PIá COMUNI DI CANCRO NELLANZIANO A #ARCINOMA MAMMARIO #IRCA IL DI TUTTI I NUOVI CASI DI CARCINOMA MAMMARIO SI OSSERVA IN DONNE CON ETË UGUALE O SUPERIORE A ANNI E PIá DEL IN DONNE ULTRASETTANTENNI )L TRATTAMENTO CHIRURGICO IN QUESTA POPOLAZIONE NON DOVREBBE ESSERE DIVERSO DA QUELLO RISERVATO ALLE PA ZIENTI GIOVANI E ADULTE SALVO CONTROINDICAZIONI ANESTESIOLOGICHE .ELLE FORME CON RECETTORI ORMONALI POSITIVI E CON RISCHIO BASSOMODERATO DI RECIDIVA LA TERAPIA ADIUVANTE STANDARD Ò RAPPRESENTATA DAL TAMOXIFENE IN PRESENZA DI CONTROINDICAZIONI PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI DIATESI TROMBOEMBOLICHE PATOLOGIE UTERINE LIMPIEGO DI UN INIBITORE DEL LAROMATASI RAPPRESENTA UNA SCELTA RAGIONEVOLE .ELLE NEOPLASIE AD ALTO RISCHIO ' . SUPERIORE O UGUALE A RECETTORI ORMONALI NEGATIVI PUÛ ESSERE INDICATO UN REGIME CON ANTRACICLINE SOPRATTUTTO NEI CASI (%2 DOPO VALUTAZIONE CARDIOLOGICA ED EVENTUALE ASSOCIAZIONE CON DEXRAZOXANE .EL CASO IN CUI LA PAZIENTE PRESENTI UN ELEVATO RISCHIO DI TOSSICITË Ò GIUSTIlCATO UN TRATTAMENTO CON REGIMI #-& SI MILI 5NALTERNATIVA Ò RAPPRESENTATA DALLE ANTRACICLINE LIPOSOMIALI 0ER QUANTO RIGUARDA LIMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA NELLE PAZIENTI ANZIANE I DATI DELLA LETTERATURA SULLOPPORTUNITË DI ESEGUIRE TALE TRATTAMENTO SONO IN PARTE CONTRADDITTORI IN QUANTO LA RECIDIVA INSORGENTE DOPO SOLA CHIRURGIA Ò PIá FREQUENTE NEI SOGGETTI GIOVANI 4UTTAVIA CONSIDERATA LA BUONA TOLLERABILITË LA RADIOTERAPIA NON DOVREBBE ESSERE OMESSA NEGLI ANZIANI ,UNICO VERO LIMITE ESISTENTE Ò RAPPRESENTATO DALLA DURATA DEL TRATTAMENTO E DALLA PRESENZA DI DElCIT FUNZIONALI CHE RENDONO PROBLE MATICA LESECUZIONE DELLO STESSO 4UTTAVIA IN PARTICOLARI SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI DElNITI A BASSO RISCHIO ETË SUPERIORE O UGUALE A ANNI 4 INFERIORE AL CENTIMETRO BASSO GRADING MARGINI DI RESEZIONE INDENNI ASSENZA DI ESTESA COMPONENTE INTRADUTTALE E DI PERMEAZIONE LINFATICA E VASCOLARE PERITUMORALE LA RADIOTERAPIA POTREBBE ESSERE EVITATA )N CASO DI RECIDIVA LOCO REGIONALE LAPPROCCIO TERAPEUTICO PREVEDE LIN TEGRAZIONE DELLA CHIRURGIA DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA .ELLA SCELTA DEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTATICA Ò UTILE CONSIDERARE LE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DELLA NEOPLASIA BASSA FRAZIONE DI CRESCITA ELEVATA FREQUENZA DI FORME ORMONO RESPONSIVE )L PRIMO APPROCCIO TE RAPEUTICO DOVREBBE PERTANTO ESSERE RAPPRESENTATO DALLORMONOTERAPIA .EL CASO IN CUI LE LOCALIZZAZIONI DI MALATTIA RAPPRESENTINO UN PERICOLO PER LA VITA DELLA PAZIENTE METASTASI LINFANGITICHE POLMONARI EPATICHE Ò INDICATO COME PRIMO APPROCCIO IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CON SCHEMI CONTENENTI ANTRACICLINE O #-& SIMILI .EL CASO IN CUI NON SI RITENGA OPPORTUNO RICORRERE A REGIMI DI COMBINAZIONE ESISTONO VARIE OPZIONI TERAPEUTICHE DI MONO CHEMIOTERAPIA SOPRATTUTTO CON I TAXANI CON POSSIBILE IMPIEGO DI SCHEDULE SETTIMANALI !LTRI DUE FARMACI CHE SEMBRANO RIVESTIRE UN RUOLO IMPORTANTE IN QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI SONO LA VINORELBINA E LA GEMCITABINA IN CONSIDERAZIONE DELLA LORO OTTIMA TOLLERABILITË B 4UMORI DEL COLON RETTO #IRCA IL DEI CASI DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO INSORGE IN INDIVIDUI DI ETË SUPERIORE AI ANNI DOPO GLI ANNI DI ETË TALE NEOPLASIA RAPPRESENTA OLTRE IL DI TUTTI I CASI DI TUMORE )L TRATTAMENTO CHIRURGICO SE PROGRAMMATO IN ELEZIONE PRESENTA UN RISCHIO OPERATORIO NON
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SUPERIORE RISPETTO AI SOGGETTI PIá GIOVANI 0AZIENTI ULTRASETTANTENNI CON BUON 03 STATO COGNITIVO ACCETTABILE E LIMITATO NUMERO DI MALATTIE CONCOMITANTI POSSONO RICEVERE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE SENZA ALCUN IN CREMENTO DI TOSSICITË )L mUOROURACILE RAPPRESENTA IL FARMACO DI RIFERIMENTO SIA IN ADIUVANTE CHE NELLA MALATTIA METASTATICA 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA POSTA AL RISCHIO DI ENTERITI E MUCOSITI DEL CAVO ORALE ,INFUSIONE CONTINUA SCHEMA DE 'RAMONT Ò MEGLIO TOLLERATA RISPETTO AL BOLO 'LI SCHEMI DI POLICHEMIOTERAPIA CON IRINOTECAN OD OXALIPLATINO POSSONO ESSERE UTILIZZATI IN PAZIENTI SENZA GRAVI COMORBILITË GENERALMENTE lNO ALLETË DI ANNI C 4UMORI DEL POLMONE /LTRE IL DEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA POLMONARE HA PIá DI ANNI E CIRCA IL PIá DI ANNI .EI PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA CANCRO DEL POLMONE LE COMORBILITË PIá FREQUENTI SONO LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI E LE BRONCOPNEUMOPATIE CRONICHE PARI A CIRCA IL DOPPIO RISPETTO ALLA POPOLAZIONE ANZIANA GENERALE E CHIARAMENTE CORRELATE AL FUMO DI TABACCO 0ER QUANTO RIGUARDA IL CARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA LA CHIRURGIA Ò IL SOLO TRATTAMENTO CURATIVO E PERTANTO Ò OPPORTUNO SOTTOPORRE SEMPRE AD UNA VALUTAZIONE CHIRURGICA ED ANESTESIOLOGICA UN SOGGETTO ANZIANO CON MALATTIA LOCALIZZATA !L MOMENTO NON VI SONO DATI CONCLUSIVI SULLIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE MENTRE UNA META ANALISI NON HA DIMOSTRATO ALCUN VANTAGGIO A FAVORE DELLA RADIOTERAPIA ADIUVANTE #IRCA IL DEI PA ZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA SI PRESENTA ALLA DIAGNOSI CON UNA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA 5NA META ANALISI CONDOTTA SU PAZIENTI HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO SULLA SOPRAVVIVENZA A CINQUE ANNI A FAVORE DELLA COMBINAZIONE RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA RISPETTO ALLA SOLA RADIOTERAPIA .ON Ò STATA INDIVIDUATA ALCUNA DIFFERENZA IN TERMINI DI BENE lCIO DELLA CHEMIOTERAPIA IN RAPPORTO ALLETË SEBBENE SIA DA CONSIDERARE COME GLI ANZIANI PRESENTINO UN MAGGIORE RISCHIO DI TOSSICITË SOPRATTUTTO MIELOTOSSICITË ED ESOFAGITI .EL DEI CASI CON MALATTIA METASTATICA ALLA DIAGNOSI LA CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO HA CONSENTITO DI OTTENERE UN LIEVE MA SIGNIlCATIVO VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLA TERAPIA DI SUPPORTO IN ASSENZA DI DIFFERENZE NELLA STRATIlCAZIONE PER ETË 4UTTAVIA IL CISPLATINO Ò DIFlCILE DA SOMMINISTRARE PER LA TOSSICITË RENALE E LA NECESSARIA IDRATAZIONE QUESTULTIMA SPESSO CONTROINDICATA PER PROBLEMI CARDIACI )L CARBOPLATINO INDUCE MINORE TOSSICITË RENALE NEUROLOGICA E GASTROENTERICA MA MAGGIORE TOSSICITË MIDOLLARE ,A TERAPIA SENZA CISPLATINO RAPPRESENTA UNA VALIDA OPZIONE TERAPEUTICA NELLANZIANO .ELLO STUDIO %,6)3 LA MONOCHEMIOTERAPIA CON VINORELBINA HA DETERMINATO IL DI RISPOSTE OBIETTIVE CON UNA SCARSISSIMA TOSSICITË ED UN VANTAG GIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA E MIGLIORAMENTO DELLA 1D6 RISPETTO ALLA SOLA TERAPIA DI SUPPORTO .ELLO STUDIO -),%3 SONO STATI CONSIDERATI TRE TRATTAMENTI LA VINORELBINA E LA GEMCITABINA IN MONOCHEMIOTERAPIA E LA LORO COMBINAZIONE ,O STUDIO NON HA MOSTRATO ALCUNA DIFFERENZA IN TERMINI DI RISPOSTA OBIETTIVA TEMPO ALLA PROGRESSIONE SOPRAVVIVENZA E QUALITË DI VITA TRA LA MONOCHEMIOTERAPIA E LA POLICHEMIOTERAPIA 5NA PROMETTENTE AREA DI SVILUPPO NEL TRATTAMENTO DI QUESTA PATOLOGIA DELLANZIANO Ò RAPPRESENTATA DAI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE ED IN PARTICOLARE DAL GElTINIB CARATTERIZZATO DA UN ECCELLENTE PROlLO DI TOSSICITË TALE DA POTER ESSERE UTILIZZATO NELLANZIANO
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.EL PAZIENTE CON MICROCITOMA POLMONARE LETOPOSIDE ORALE RAPPRESENTA IL FARMACO PIá AMPIAMENTE UTILIZZATO "UONI RISULTATI SONO STATI OTTENUTI CON LASSOCIAZIONE CARBOPLATINO ED ETOPOSIDE PUR IN PRESENZA DI UNA TOSSICITË MIDOLLARE RILEVANTE D .EOPLASIE EMATOLOGICHE #IRCA IL DEI CASI DI ,!- INSORGE IN INDI VIDUI DI ETË SUPERIORE A ANNI ,A PROGNOSI DI TALE CONDIZIONE MORBOSA Ò CONDIZIONATA SIGNIlCATIVAMENTE DALLE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DELLA CELLULA LEUCEMICA ANOMALIE CITOGENETICHE E -$2 )N TALE PATOLOGIA PERTANTO LETË NON RAPPRESENTA IL PRINCIPALE FATTORE DETERMINANTE LESITO DEL TRATTAMENTO )N PARTICOLARE IL RUOLO EMERGENTE DI FATTORI PROGNOSTICI DI TIPO BIOLOGICO PUÛ CONSENTIRE DI SELEZIONARE NELLAMBITO DI UNA POPOLAZIONE ETEROGENEA DI PAZIENTI ANZIANI COLORO CHE POSSONO REALMENTE BENElCIARE DI UNA CHEMIOTERAPIA APLASTIZZANTE DA COLORO AI QUALI PUÛ ESSERE OFFERTO UN TRATTAMENTO ATTENUATO 6ICEVERSA I PAZIENTI ANZIANI CON ,.( ALTRIMENTI SANI POSSONO E DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI ALLE STESSE TERAPIE IMPIEGATE PER I PAZIENTI PIá GIOVANI ,A PRINCIPALE CAUSA DI MORTE CORRELATA AL TRATTAMENTO DI QUESTI PAZIENTI Ò COSTITUITA DA INFEZIONI SECONDARIE A NEUTROPENIA 0ER TANTO LA RIDUZIONE DELLA SUA INCIDENZA GRAVITË E DURATA MEDIANTE LIMPIEGO DI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI RAPPRESENTA UNO STRUMENTO EFlCACE PER LA RIDUZIONE DELLA MORTALITË 6 &OLLOW UP .ON ESISTONO LINEE GUIDA SPECIlCHE AVENTI LA lNALITË DI DIAGNOSTICARE E TRATTARE PRECOCEMENTE UNA RECIDIVA DI MALATTIA LOCALE O A DISTANZA NEGLI ANZIANI AFFETTI DA PATOLOGIA NEOPLASTICA 'ENERALMENTE QUESTA POPOLAZIONE DI PAZIENTI Ò ESCLUSA DA PROGRAMMI DI FOLOW UP INTENSIVI E VEROSIMILMENTE INUTILI SOPRATTUTTO NEI CASI NON SUSCETTIBILI DI ULTERIORI TERAPIE SPECIlCHE )N QUESTO CONTESTO RISULTANO INVECE FONDAMENTALI LE TERAPIE COMPLEMENTARI E DI SUPPORTO LE QUALI PUR NON AGENDO DIRETTAMENTE SULLA NEOPLASIA TENDONO A MIGLIORARE LA 1D6 DI QUESTI PAZIENTI ATTRAVERSO LA CORREZIONE DEGLI STATI DISNUTRIZIONALI LA PREVENZIONE E LA TERAPIA DELLE INFEZIONI IL CONTROLLO DEL DOLORE LA RIABILITAZIONE ED IL SUPPORTO PSICOLOGICO "IBLIOGRAlA "ALDUCCI , #ORCORAN -" !NTINEOPLASTIC CHEMOTHERAPY OF THE OLDER CANCER PATIENT (EMATOL /NCOL #LIN .ORTH !M "ALDUCCI , %XTERMANN - ! PRACTICAL APPROACH TO THE OLDER PATIENT WITH CANCER #URR 0ROBLEMS IN #ANCER &RATINO , 3ILVESTRIS . -ONFARDINI 3 ,A VALUTAZIONE GERIATRICA MULTIDIMENSIONALE NEL PAZIENTE ONCOLOGICO ANZIANO )N ,ORUSSO 6 #OVA $ #OLUCCI ' "ALDUCCI , EDS .EOPLASIE DELLANZIANO 6OL "ARI 2AGUSA 'RAlCA -ODERNA PP (ENNESSY "4 (ANRAHAN %/ "REATHNACH /3 #HEMOTHERAPY OPTIONS FOR THE ELDERLY PATIENT WITH ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER /NCOLOGIST (OLMES #% -USS (" $IAGNOSIS AND TREATMENT OF BREAST CANCER IN THE ELDERLY #! #ANCER * #LIN ,ICHTMAN 3- 3KIRVIN *! 0HARMACOLOGY OF ANTINEOPLASTIC AGENTS IN OLDER CANCER PATIENTS /NCOLOGY 2EPETTO , 6ENTURINO ! &RATINO , ET AL 'ERIATRIC ONCOLOGY A CLINICAL APPROACH TO THE OLDER PATIENT WITH CANCER %UR * #ANCER :ACHARIAN " "ALDUCCI , 2ADIATION THERAPY OF THE OLDER PATIENT (EMATOL /NCOL #LIN .ORTH !M
(0(5*(1=(1(852/2*,&+(
n{ iÀ}iâiÊiÕÀ}V
i
>ÀiÊ °Ê >À>«i>
) TUMORI PRIMITIVI E SECONDARI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE POSSONO PRESENTARE CONDIZIONI CLINICHE DI EMERGENZA IN RELAZIONE ALLINTERESSAMENTO DI STRUTTURE VITALI PER FENOMENI DINlLTRAZIONE O COMPRESSIONE $UE SONO I QUADRI PRINCIPALI LA SINDROME DA IPERTENSIONE ENDOCRANICA E LA SINDROME DA COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE 3INDROME DA IPERTENSIONE ENDOCRANICA ) &ISIOPATOLOGIA ,A POSSIBILITË CHE UN PROCESSO ESPANSIVO ENDOCRANICO PRIMITI VO O SECONDARIO DETERMINI UNA SINDROME DA IPERTENSIONE ENDOCRANICA DIPENDE DALLA RAPIDITË DELLA CRESCITA TUMORALE E QUINDI DALLA POSSIBILITË CHE ENTRINO IN GIOCO DEI MECCANISMI DI COMPENSO TUMORI CON CARATTERISTICHE DINlLTRAZIONE QUALI GLI ASTROCITOMI A LENTA EVOLUZIONE O TUMORI ESTRINSECI QUALI I MENINGIOMI DETERMINANO UNA CONDIZIONE DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA SOLO DOPO AVER RAGGIUNTO DIMENSIONI RILEVANTI A DIFFERENZA AD ESEMPIO DEI LINFOMI PRIMITIVI CEREBRALI O DELLE METASTASI CHE ANCHE SE DI PICCOLE DIMENSIONI POSSONO ASSOCIARSI AD UN CONSIDEREVOLE EDEMA PERIFOCALE CON PRECOCE IPERTENSIONE ENDOCRANICA !NCHE LA SEDE DELLA NEOPLASIA PUÛ CONDIZIONARE LINSORGENZA DELLAUMENTO DELLA PRESSIONE ENDOCRANICA 0)# IN PARTICOLARE I TUMORI CHE ENTRANO IN RAPPORTO CON IL CIRCOLO LIQUORALE TUMORI DEL )6 VENTRICOLO QUALI MEDULLOBLASTOMA OD EPENDIMOMA TUMORI DEL ))) VENTRICOLO QUALI GERMINOMI E PINEOBLASTOMI TUMORI GLIALI SITI A LIVELLO DEI FORAMI DI -ONRO O DELLACQUEDOTTO POSSONO DETERMINARE LINSORGENZA DI UN IDROCEFALO NON COMUNICANTE CHE ULTERIORMENTE FAVORISCE LAUMENTO DELLA PRESSIONE ENDOCRANICA !LLINTERNO DELLO SPAZIO ENDOCRANICO CONTENUTE IN UNA SCATOLA RIGIDA SI RITROVANO TRE COMPONENTI PRINCIPALI IN CONTINUO EQUILIBRIO DINAMICO A TESSUTO PARENCHIMALE M, B LIQUOR M, C VOLUME EMATICO M, 3ECONDO LA DOTTRINA DI -ONRO +ELLIE INTRODOTTA DA #USHING IN NEUROCHIRURGIA UNA QUALSIASI VARIAZIONE DEL VOLUME ENCEFALICO CAUSA UNA VARIAZIONE RECIPROCA DEL VOLUME DI UNA O DI ENTRAMBE LE ALTRE COMPONENTI SANGUE E LIQUOR -ODIlCAZIONI RECIPROCHE TRA LE VARIE COMPONENTI DELLO SPAZIO ENDOCRANICO AVVENGONO SIA QUALORA SI SVILUPPI UN PROCESSO ESPANSIVO SIA QUALORA IL PARENCHIMA SI RIGONl IN RAPPORTO AD EDEMA CEREBRALE )N SIMILI CONDIZIONI IL VOLUME DEL LIQUOR CHE COSTITUISCE IL PRINCIPALE TAMPONE DIMINUISCE ANCHE IL VOLUME CEREBROVASCOLARE TENDE A RIDURSI MA TALE VARIAZIONE Ò ABITUALMENTE PIá TARDIVA E PUÛ DETERMINARE RILEVANTI SEQUELE SUL PIANO CLINICO )N RISPOSTA AD UNA 0)# CRESCENTE IL LIQUOR PUÛ ESSERE SOSPINTO FUORI DALLO SPAZIO ENDOCRANICO IN MANIERA RELATIVAMENTE RAPIDA MA SUPERATA LA FASE DI COMPENSO LA 0)# TENDE A RISALIRE QUALORA NON SIA POSSIBILE ULTERIORE SPOSTAMENTO DI VOLUMI 1UESTA RELAZIONE PRESSIONE VOLUME A LIVELLO DELLO SPAZIO ENDOCRANICO &IG Ò
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG #URVA VOLUMEPRESSIONE EVIDENZIANTE COME CON IL PROGRESSIVO INCREMENTO DEL VOLUME INTRACRANICO SI RAGGIUNGE UN PUNTO IN CUI LA PRESSIONE AUMENTA IN MANIERA ESPONENZIALE 5LTERIORI INCREMENTI VOLUMETRICI PRODUCONO AUMENTI ASSAI PIá RILEVANTI DELLA PRESSIONE INTRACRANICA
STATA DESCRITTA DA ,ANGlTT ET AL NEL E RAPPRESENTA UN ELEMENTO FONDAMENTALE PER LA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI CHE DETERMINANO LIPERTENSIONE ENDOCRANICA 6A INOLTRE CONSIDERATO COME SPECIALMENTE DURANTE LA RAPIDA EVOLUZIONE DI UN PROCESSO ESPANSIVO SI DETERMINANO DEI GRADIENTI DI PRESSIONE CHE PRODUCONO UNA COMPROMISSIONE LOCALE DEI MECCANISMI DI AUTOREGOLAZIONE DEL mUSSO CE REBROVASCOLARE CON ABOLIZIONE DELLE lSIOLOGICHE RISPOSTE DEL CIRCOLO CEREBRALE ALLE VARIAZIONI DELLA PRESSIONE ARTERIOSA 0! TALI DA INmUENZARE IL QUADRO CLINICO )N PRESENZA DI UNA CRESCITA RAPIDA INFATTI LELEVATA PRESSIONE TISSUTALE PRODUCE UNISCHEMIA LOCALE RESPONSABILE DI UN mUSSO RIDOTTO CON LAUTOREGOLAZIONE FUNZIONANTE SI DETERMINA UNA VASODILATAZIONE CHE TENDE A MANTENERE INALTERATO IL mUSSO CEREBROVASCOLARE PROVOCANDO PERÛ AUMENTO DEL VOLUME EMATICO ED ULTERIORE RIGONlAMENTO CEREBRALE 3UPERATA QUESTA FASE SI RAGGIUNGE UN AUMENTO MASSIMALE DELLA VASODILATAZIONE lNO A REALIZZARE UNA CONDIZIONE DI VASOPARALISI IN CUI I VASI CEREBRALI NON RISPONDONO PIá NÏ ALLISCHEMIA NÏ ALLAUMENTO DELLA 0! ,A CONGESTIONE VASALE QUINDI AUMENTA LEFFETTO MASSA LA VASODILATAZIONE ARTERIOSA PRODUCE MAGGIOR EDEMA CEREBRALE ED UN ULTERIORE INCREMENTO DELLA 0)# ,AUMENTO DELLA 0)# INmUENZA LA FUNZIONALITË CEREBRALE NON SOLO PER LEFFETTO DIRETTO DEL PROCESSO ESPANSIVO MA ANCHE PER LA RIDUZIONE DEL mUSSO CEREBROVASCOLARE AL DI SOTTO DI UNA SOGLIA CRITICA O PER FENOMENI DI ERNIAZIONE DEL PARENCHIMA CEREBRALE AD ESEMPIO ATTRAVERSO LINCISURA DEL TENTORIO ED IL FORAME MAGNO PROVOCANDO FENOMENI DI COMPRESSIONE ED ISCHEMIA DELLE STRUTTURE TRONCO ENCEFALICHE ,A CAPACITË DEL TESSUTO CEREBRALE A SUBIRE DEFORMAZIONI IN PRESENZA DI PROCESSI OCCUPANTI SPAZIO Ò LIMITATA DALLINESPANSIBILITË DELLA SCATOLA CRANICA CHE PERMETTE SOLO MINIME ESTRINSECAZIONI ATTRAVERSO IL FORAME MAGNO E I PICCOLI FORAMI DELLA BASE CRANICA ATTRAVERSATI DA NERVI EO VASI SANGUIGNI ) SETTI DURALI FALCE E TENTORIO CHE SUDDIVIDONO LO SPAZIO ENDOCRANICO IN DIFFERENTI COMPARTIMENTI PROTEGGONO
(0(5*(1=(1(852/2*,&+(
IL PARENCHIMA CEREBRALE DALLECCESSIVO MOVIMENTO MA LIMITANO ULTERIORMENTE LENTITË DEGLI SPOSTAMENTI E DELLE DEFORMAZIONI COMPENSATORIE CHE POSSONO SVI LUPPARSI IN RISPOSTA A CONDIZIONI PATOLOGICHE 0LUM E 0OSNER HANNO CLASSICAMENTE SUDDIVISO LE ERNIE CEREBRALI SOPRATENTORIALI IN ERNIA DEL CINGOLO ERNIA TRANSTENTORIALE CENTRALE ED ERNIA UNCALE &IG ,ERNIA DEL CINGOLO SI REALIZZA QUANDO UN PROCESSO ESPANSIVO EMISFERICO SOSPINGE LE STRUTTURE DELLA SUPERlCIE MESIALE DELLEMISFERO ED IN PARTICOLARE IL GIRUS CINGULI SOTTO LA FALCE CON POSSIBILITË DI SOFFERENZA DELLARTERIA CEREBRALE ANTERIORE PER I PROCESSI ESPANSIVI SITUATI PIá ANTERIORMENTE E DELLA VENA CEREBRALE INTERNA PER LE LESIONI PIá POSTERIORI ,ERNIA TRANSTENTORIALE CENTRALE SI VERIlCA IN CONSEGUENZA DELLO SPOSTAMENTO VERSO IL BASSO ATTRAVERSO LINCISURA DEL TENTORIO DEGLI EMISFERI E DEI NUCLEI DELLA BASE lNO A SOSPINGERE IN BASSO LE STRUTTURE DIENCEFALICHE E MESENCEFALICHE ADIACENTI IN UNA PROGRESSIONE ROSTROCAUDALE ! QUESTO LIVELLO SOPRATTUTTO AL PASSAGGIO DIENCEFALO MESENCEFALICO SI POSSONO VERIlCARE FENOMENI DI MICROEMORRAGIA ED EDEMA LEGATI ALLA COMPRESSIONE ED ALLA DISTORSIONE DELLE STRUTTURE VASALI PROFONDE ,ERNIA UNCALE INlNE DI GRAN LUNGA LA PIá FREQUENTE E CLINICAMENTE RILEVANTE SI DETERMINA QUANDO LESIONI ESPANSIVE EMISFERICHE SOSPINGONO LUNCUS E LIPPOCAMPO VERSO LA LINEA MEDIANA OLTRE IL BORDO LIBERO DEL TENTORIO ! LIVELLO DELLINCISURA DEL TENTORIO GIË NORMALMENTE PROTRUDONO LE SUPERlCI MEDIALI DEI LOBI TEMPORALI UNCUS E GIRO DELLIPPOCAMPO CHE POSSONO ESSERE IMPEGNATE E COMPRESSE DAL MARGINE LIBERO DEL TENTORIO ,E STRUTTURE MESIALI DEL LOBO TEMPORALE POSSONO COMPRIMERE E DISTORCERE IL MESEN CEFALO E SOSPINGERLO CONTRO IL BORDO TENTORIALE CONTROLATERALE )L ))) NERVO CRANICO E LARTERIA CEREBRALE POSTERIORE POSSONO ESSERE INTERESSATI A QUESTO LIVELLO E DISTORTI PER COMPRESSIONE A LIVELLO DEL MARGINE TENTORIALE O DEL LEGAMENTO PETRO CLINOIDEO !NCHE IL 6) NERVO CRANICO PUÛ ESSERE STIRATO E DISTORTO A QUESTO LIVELLO PREVA LENTEMENTE PER LA SPINTA IN BASSO DELLE STRUTTURE DEL TRONCO PIá FREQUENTEMENTE A LIVELLO DELLINGRESSO NEL CANALE DI $ORELLO ,ERNIA TRANSTENTORIALE PUÛ PRODURRE ANCHE DISTURBI CIRCOLATORI A TIPO ISCHEMIA ED EMORRAGIA DELLE STRUTTURE PROFONDE IN PARTICOLARE SI POSSONO OSSERVARE IN PRESENZA DI PROCESSI ESPANSIVI SOPRA TENTORIALI FENOMENI DI TIPO ISCHEMICO CONGESTIONE VASCOLARE E EDEMA CHE SI PROPAGANO DALLA LESIONE DAPPRIMA RA DIALMENTE E QUINDI ROSTROCAUDALMENTE IN MANIERA PROGRESSIVA
&IG 6ARI MODELLI DI ERNIA CEREBRALE ERNIA TRANSFALCALE DEL CINGOLO ERNIA UNCALE TRANSTENTORIALE ERNIA TRANSTENTORIALE CENTRALE ERNIA TONSILLARE ATTRAVERSO IL FORAME MAGNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) $IAGNOSI 0ER PROCESSI ESPANSIVI DELLA FOSSA CRANICA POSTERIORE SI POSSONO OSSERVARE FENOMENI DI ERNIAZIONE A LIVELLO DEL FORAME MAGNO OVE POSSONO ESSERE COINVOLTI LE ARTERIE VERTEBRALI IL CERVELLETTO ED IL BULBO IN PARTICOLARE LE TONSILLE CEREBELLARI PROTRUDONO ATTRAVERSO IL FORAME MENTRE LA PORZIONE INFERIORE DEL CERVELLETTO VIENE AD ESSERE IMPRONTATA A LIVELLO DEL MARGINE POSTERIORE 0UÛ ANCHE OSSERVARSI UNERNIA TRANSTENTORIALE ASCENDENTE CON FENOMENI DI DISTORSIONE E COMPRESSIONE SIMILI A QUELLI LEGATI A LESIONI SOPRATENTORIALI ! 3EGNI E SINTOMI ) SEGNI CLINICI SONO RAPPRESENTATI DA AUMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SISTEMICA BRADICARDIA E IRREGOLARITË DEL RESPIRO 4ALI RISPOSTE VASOPRESSORIE SEMBRANO ORIGINARSI A LIVELLO DEI CENTRI BULBARI LA DISTORSIONE E LO SPOSTAMENTO DEL TRONCO ENCEFALICO APPAIONO RILEVANTI NEL DETERMINARE IL TIPO ED IL GRADO DELLE VARIAZIONI CARDIORESPIRATORIE PRODOTTE DA UN PROCESSO ESPANSIVO ENDOCRANICO !NCHE LE ALTERAZIONI NEL RITMO RESPIRATORIO SONO MESSE IN RELA ZIONE A FENOMENI DI LIBERAZIONE DEI CENTRI BULBARI DA MECCANISMI DI CONTROLLO SUPERIORE ,EDEMA PAPILLARE Ò IL SEGNO CLINICO PIá AFlDABILE DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA ALTRI SEGNI NEUROLOGICI SONO LEGATI DI REGOLA ALLA PRESENZA DI ERNIE CEREBRALI ,IPERTENSIONE ENDOCRANICA SI ASSOCIA A CEFALEA IN MANIERA NON COSTANTE IL PIá DELLE VOLTE NEI PROCESSI ESPANSIVI LA CEFALEA SI OSSERVA IN PRESENZA DI INTERESSAMENTO DI STRUTTURE SENSIBILI ALLA STIMOLAZIONE ALGOGENA ,A CEFALEA DA IPERTENSIONE ENDOCRANICA Ò CARATTERISTICA Ò PREVALENTEMENTE MATTUTINA E PUÛ ASSOCIARSI AL VOMITO CHE TENDE A RISOLVERLA !L MATTINO INFATTI LEDEMA CEREBRALE DA VASODILATAZIONE Ò MAGGIORE PER LIPERCARBIA VERIlCATASI DURANTE IL SONNO ED IL VOMITO CON LA CONSEGUENTE IPERVENTILAZIONE RIDUCE LA 0)# " -ISURAZIONE DELLA 0)# #ON LE DIFFERENTI METODICHE A DISPOSIZIONE CONSENTE DI VALUTARE IL CONTRIBUTO DELLIPERTENSIONE ENDOCRANICA NEL DETERMINARE IL QUA DRO CLINICO DI ADEGUARE LA CONDOTTA TERAPEUTICA E DI PREVEDERE LEVOLUZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA 1UESTE MISURE PERALTRO FORNISCONO UNINDICAZIONE GENERICA DELLA 0)# LOCALE CONSIDERANDO CHE LA TRASMISSIONE DELLA PRESSIONE SIA UNIFORME ALLINTERNO DELLO SPAZIO ENDOCRANICO ,A 0)# Ò PULSATILE IN RAP PORTO ALLE PULSAZIONI ARTERIOSE ENDOCRANICHE CHE RImETTONO I CICLI CARDIACI E RESPIRATORI ) VALORI CONSIDERATI NELLA NORMA A LIVELLO DELLA PRESSIONE LIQUORALE MISURATA MEDIANTE PUNTURA LOMBARE VARIANO TRA E MM ( )L SEM PLICE PASSAGGIO DAL CLINOSTATISMO ALLA POSIZIONE ERETTA PROVOCA LELEVAZIONE TRANSITORIA DI PARECCHIE CENTINAIA DI MM DELLA PRESSIONE LOMBARE )N CORSO DI MONITORAGGIO DELLA 0)# IN PRESENZA DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA ASSOCIATA A FENOMENI DI INSUFlCIENZA VASCOLARE TRANSITORIA AD AUMENTO DELLA 0! E A MODIlCAZIONI RESPIRATORIE SI POSSONO OSSERVARE CARATTERISTICHE ONDE DETTE PLATEAU WAVES DESCRITTE DA ,UNDBERG NEL VEROSIMILMENTE LEGATE A MODIlCAZIONI DEL VOLUME EMATICO CEREBRALE CHE SI ASSOCIANO A FENOMENI CLINICI DI DISFUNZIONE ACUTA DEL TRONCO ENCEFALICO QUALI AGITAZIONE ALTERAZIONI DELLA COSCIENZA RIGIDITË E MOVIMENTI TONICO CLONICI A CARICO DEGLI ARTI .EI PAZIENTI CON TUMORI ENDOCRANICI SONO STATE FREQUENTEMENTE OSSERVATE PLATEAU WAVES PIá O MENO TRANSITORIE IN CASO DI MARCATO AUMENTO DELLA 0)# CHE POSSONO PORTARE ANCHE COMA ALTERAZIONI PUPILLARI E CRISI RESPIRATORIE 1UESTI AUMENTI TRANSITORI DELLA 0)# SI ASSOCIANO AD UNA PROGRESSIVA DIMINUZIONE DELLA PRESSIONE DI PERFUSIONE UNA VOLTA SALTATI I MECCANISMI DI AUTOREGOLAZIONE E PORTANO COME GIË SEGNALATO AD UNA CONDIZIONE DI VASOPARALISI IN QUESTE CONDIZIONI IL CIRCOLO PUÛ ESSERE RIPRISTINATO SOLO RIDUCENDO RAPIDAMENTE UNA DELLE COMPONENTI DELLO SPAZIO ENDOCRANICO 1UESTA CONDIZIONE RAPPRESENTA
(0(5*(1=(1(852/2*,&+(
LINDICAZIONE ASSOLUTA AD UNA DECOMPRESSIONE CHIRURGICA URGENTE IN PRESENZA DI MARCATA IPERTENSIONE ENDOCRANICA # %RNIA TRANSTENTORIALE ) SEGNI CARATTERISTICI DELLERNIA TRANS TENTORIALE SONO DElCIT DELLOCULOMOZIONE INTRINSECA ED ESTRINSECA DA INTERESSAMENTO DEL ))) E MENO FREQUENTE DEL 6) NERVO CRANICO IN PARTICOLARE LA MIDRIASI OMO LATERALE UNITA AD EVENTUALI ALTRE DISFUNZIONI DELLA MOTILITË OCULARE QUALI STRABISMO CONVERGENTE O LIMITAZIONE DELLO SGUARDO DI LATERALITË n ASSOCIATA AD EMIPARESI CONTROLATERALE ,A DISFUNZIONE DELLOCULOMOZIONE INTRINSECA ED ESTRINSECA PUÛ ESSERE DOVUTA A PRESSIONE DIRETTA DEL TESSUTO CEREBRALE ERNIATO CON CONSEGUENTE INTRAPPOLAMENTO DEL ))) NERVO CRANICO TRA ARTERIA CEREBRALE POSTERIORE E ARTERIA CEREBELLARE SUPERIORE MA SONO STATE ANCHE IPOTIZZATE ISCHE MIA DEL MESENCEFALO DISTORSIONE DEL NERVO ALLINGRESSO NEL SENO CAVERNOSO O COMPRESSIONE CONTRO IL LEGAMENTO PETRO CLINOIDEO 3ONO DESCRITTE ANCHE EMIANOPSIA O CECITË COMPLETA DOVUTE AD INTERESSAMENTO DELLARTERIA CEREBRALE POSTERIORE O DELLARTERIA COROIDEA ANTERIORE O DEI TRATTI OTTICI ,EMIPARESI IN CASO DI ERNIA TRANSTENTORIALE Ò DETERMINATA DA COMPRESSIONE DEL PEDUNCOLO CEREBRALE 6A RICORDATO PERALTRO CHE NEI CASI IN CUI SI PRODUCA LIMPRONTA SUL PEDUNCOLO CEREBRALE OPPOSTO DA PARTE DEL MARGINE LIBERO DEL TENTORIO CIOÒ QUANDO SI VERIlCA IL COSIDDETTO FENOMENO DI +ERNOHAN SI OSSERVA LA COM PARSA DI EMIPARESI OMOLATERALE CHE PUÛ PORTARE AD UNERRATA DIAGNOSI DI SEDE DELLA LESIONE ESPANSIVA ,A COMPRESSIONE DELLARTERIA CEREBRALE POSTERIORE E DELLARTERIA COROIDEA ANTERIORE PUÛ ANCHE CONTRIBUIRE DETERMINANDO FENOMENI ISCHEMICI DEL PEDUNCOLO CEREBRALE O DELLA CAPSULA INTERNA )L QUADRO CLINICO DELLERNIA TRANSTENTORIALE PUÛ ESSERE INOLTRE ARRICCHITO DALLA COMPARSA DI ALTERAZIONI DEL COMPORTAMENTO E DELLA PERSONALITË DA PROGRESSIVA COMPROMISSIONE DELLO STATO DI COSCIENZA lNO AL COMA IN RELAZIONE ALLEVO LUZIONE DELLA COMPRESSIONE SULLE STRUTTURE TRONCO ENCEFALICHE )N RAPPORTO A PICCHI DELLA 0)# E IN RELAZIONE A FENOMENI DI SOFFERENZA ISCHE MICA DEL MESENCEFALO SONO STATE DESCRITTE CRISI DI DECEREBRAZIONE 5NO DEI PRINCIPALI PERICOLI DELLERNIA CEREBRALE Ò DATO DALLA POSSIBILE OSTRUZIONE DEL CIRCOLO EMATICO CON CONSEGUENTE AGGRAVAMENTO DELLEDEMA E DELLEFFETTO MASSA DETERMINATI DAL PROCESSO ESPANSIVO !NCHE LA CIRCOLAZIONE LIQUORALE PUÛ ESSERE COMPROMESSA DALLA COMPRESSIONE E OSTRUZIONE DELLE CISTERNE SUBARACNOIDEE PERIMESENCEFALICHE E DALLA DISTORSIONE DELLACQUEDOTTO QUE STOSTACOLO PREVIENE LO SPOSTAMENTO DEL LIQUOR DAL COMPARTIMENTO INTRACRANICO E CONTRIBUISCE AD AGGRAVARE LIPERTENSIONE ENDOCRANICA $ %SAMI DI IMAGING ,A DIAGNOSI DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA Ò SUGGERITA DAI SEGNI E SINTOMI PRECEDENTEMENTE ELENCATI E CONFERMATA DA ESAME 4# O 2- ,A DIMOSTRAZIONE DI UNA MASSA CEREBRALE CON COMPRESSIONE DELLE AREE CEREBRALI ADIACENTI E SPOSTAMENTO DELLE STRUTTURE DELLA LINEA MEDIANA Ò DIAGNOSTICA ,A PUNTURA LOMBARE NON DEVE ESSERE ESEGUITA IN PRESENZA DI UNA SOSPETTA O DOCUMENTATA MASSA INTRACRANICA ACCOMPAGNATA AD UN EFFETTO MASSA ))) 4ERAPIA ! #HIRURGIA )N PRESENZA DI UN PROCESSO ESPANSIVO LA RIMOZIONE CHIRURGICA DELLA LESIONE OVE POSSIBILE RAPPRESENTA LA VIA MAESTRA PER LA RIDUZIONE DELLA 0)# COSI COME IN PRESENZA DI IDROCEFALO IL DRENAGGIO EXTRATECALE DEL LIQUOR RAPPRESENTA LA SOLUZIONE DI SCELTA 4ALI PROCEDURE POSSONO ESSERE MESSE IN ATTO ANCHE COME PRIMO TRATTAMENTO DEMERGENZA MA OGGI LA TERAPIA ANTIEDEMIGENA CONSENTE DI GIUNGERE ALLATTO CHIRURGICO IN CONDIZIONI PIá FAVOREVOLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" )PERVENTILAZIONE µ UNA DELLA MISURE PIá RAPIDE ED EFlCACI NEL CONTROLLO DEL LIPERTENSIONE ENDOCRANICA ANCHE SE GLI EFFETTI NON SONO DI LUNGA DURATA %SSA AGISCE RIDUCENDO IL mUSSO EMATICO E QUINDI IL VOLUME EMATICO CEREBRALE )N FASE DI SCOMPENSO DELLA CURVA VOLUME PRESSIONE ANCHE UNA MODESTA INSUFlCIENZA RESPIRATORIA CON IPERCARBIA PUÛ DETERMINARE UN GRAVE AUMENTO DELLA 0)# PER TALE RAGIONE MOLTI PAZIENTI CON GRAVE IPERTENSIONE ENDOCRANICA IPERVENTILANO SPONTA NEAMENTE E BISOGNA ESSERE BEN RAPIDI IN UNA EVENTUALE INTUBAZIONE PER EVITARE ULTERIORI SIGNIlCATIVI AUMENTI DELLA 0)# ,A 0A#/ DOVREBBE ESSERE TENUTA TRA E MM (G SE SCENDE AL DI SOTTO DEI MM (G PERALTRO PUÛ DETERMINARE DIMINUZIONI DEL mUSSO EMATICO CEREBRALE TALI DA PROVOCARE CADUTA DELLA 0/ AL DI SOTTO DEI VALORI NECESSARI PER UN CORRETTO METABOLISMO E FUNZIONAMENTO DEL PARENCHIMA CEREBRALE ,IPERVENTILAZIONE INOLTRE PUÛ CONVOGLIARE SANGUE DALLE ZONE NORMALMENTE RESPONSIVE ALLE MODIlCAZIONI DELLA 0A#/ VERSO LE AREE DI ALTERATA PERFUSIONE MIGLIORANDO PERCIÛ I DISTURBI INDOTTI DALLISCHEMIA LOCALE RELATIVA # $IURETICI ,E SOLUZIONI IPERTONICHE OFFRONO UNALTRA POSSIBILITË DI INTERVENTO RAPIDO 5NA SOLUZIONE IPERTONICA PER FUNZIONARE COME DIURETICO OSMOTICO DEVE PRESENTARE UN PASSAGGIO LIMITATO ATTRAVERSO LA BARRIERA EMATOENCEFALICA TALE DA DETERMINARE UN GRADIENTE OSMOTICO TRA IL SANGUE ED IL PARENCHIMA CEREBRALE E RICHIAMARE ACQUA DAL TESSUTO EDEMATOSO ANCHE GRADIENTI INFERIORI AI MOSMOL M, APPAIONO ESSERE EFlCACI NELLA RIDUZIONE DELLA 0)# )L GRADIENTE OSMOTICO VIENE RAPIDAMENTE DISSIPATO SE LA SOLUZIONE IPERTONICA ATTRAVERSA LA BARRIERA E PUÛ DETERMINARE IL FENOMENO DEL hREBOUNDv PER CUI SI HA UN TARDIVO RICHIAMO DI ACQUA DAL TORRENTE CIRCOLATORIO ED IL RIFORMARSI DELLEDEMA CEREBRALE )L DIURETICO OSMOTICO PIá UTILIZZATO NELLA PRATICA CLINICA Ò IL MANNITOLO CHE ATTRAVERSA IN MISURA RIDOTTA LA BARRIERA E DIMINUISCE LA PRESSIONE LIQUORALE PER LUNGHI PERIODI !LLA DOSE DI GKG DI PESO CORPOREO SOMMINISTRATO IN UN PERIODO DI MINUTI DETERMINA UN AUMENTO DELLOSMOLARITË SIERICA DI CIRCA MOSMOL PER LITRO CHE RITORNA AI LIVELLI NORMALI NEL GIRO DI CIRCA TRE ORE #ON TALI DOSAGGI SI OTTEN GONO RIDUZIONI DELLA 0)# ANCHE SUPERIORI AL CON EFFETTO MASSIMO NEL GIRO DI CIRCA MINUTI E DURATA DI CIRCA QUATTRO ORE GIUSTIlCANDO LUTILIZZAZIONE DI DOSI RIPETUTE OGNI ORE ! CAUSA DEL POSSIBILE EFFETTO hREBOUNDv DOVREBBE ESSERE UTILIZZATA LA PIá BASSA DOSE EFlCACE Ò STATO DIMOSTRATO CHE ANCHE A DOSI DI GKG IL MANNITOLO PROVOCA RIDUZIONE DELLA 0)# INDIPENDENTEMENTE DALLA CAUSA CHE DETERMINA LIPERTENSIONE )L MANNITOLO AGISCE ATTRAVERSO TRE MECCANISMI PRINCIPALI VASOCOSTRIZIONE DELLE ARTERIOLE CEREBRALI COME RISPOSTA COMPENSATORIA ALLIPERVOLEMIA AUMENTATA CLEARANCE DELLACQUA DI CUI FAVORISCE LASSORBIMENTO LIQUORALE DISIDRATAZIONE OSMOTICA )NOLTRE IL MANNITOLO AUMENTA LA COMPLIANCE CEREBRALE SPOSTANDO PERTANTO LA CURVA VOLUME PRESSIONE VERSO LA PARTE MENO RIPIDA )NlNE SEMBRA AVERE UN EFFETTO STABILIZZANTE SULLE MEMBRANE CELLULARI !LTRI EFFETTI SONO MEDIATI DALLAZIONE SUL CIRCOLO APRE LA BARRIERA RIDUCENDO LEDEMA DELLE CELLULE ENDOTELIALI E ALTERANDO LE TIGHT JUNCTIONS INTERCELLULARI RIDUCE LA VISCOSITË EMATICA MIGLIORANDO DI CONSEGUENZA IL mUSSO E LA PERFUSIONE CEREBRALE 5N ACCURATO CONTROLLO DEL BILANCIO IDRO ELETTROLITICO VA EFFETTUATO IN CORSO DI TERAPIA CON MANNITOLO E VA VALUTATA ANCHE LA FUNZIONALITË CIRCOLATORIA SISTEMICA E RENALE 0ER I POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI Ò UNA TERAPIA DI BREVE PERIODO 0UÛ ESSERE ANCHE USATA LA FUROSEMIDE CHE HA IL VANTAGGIO DI NON PROCURARE LAUMENTO TRANSITORIO DEL mUSSO EMATICO CEREBRALE ASSOCIATO ALLIMPIEGO DEL MANNITOLO
(0(5*(1=(1(852/2*,&+(
$ #ORTICOSTEROIDI 'LI STEROIDI RISULTANO PARTICOLARMENTE EFlCACI PER LA LORO AZIONE ANTIEDEMIGENA NEL CONTROLLO DELLIPERTENSIONE ENDOCRANICA LA LORO ATTIVITË PERSISTE A LUNGO E SONO SENZALTRO I FARMACI DI ELEZIONE NELLIPERTENSIONE ENDOCRANICA LEGATA A PRESENZA DI PROCESSI ESPANSIVI )L MECCANISMO DAZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI Ò ANCORA POCO DElNITO %SSI RIDUCONO LA PRODUZIONE DI LIQUOR HANNO UN EFFETTO SULLA FUNZIONALITË DELLE CELLULE ENDOTELIALI RESTAURANDO LA NORMALE PERMEABILITË DELLA BARRIERA MA ANCHE UN EFFETTO STABILIZZANTE LE MEMBRANE NEURONALI RIDUCENDO LA PRODUZIONE DI SOSTANZE EDEMIGENE E STABILIZZANDO LATTIVITË LISOSOMIALE 3IGNI lCATIVA RIDUZIONE DEL CONTENUTO mUIDO SIA NELLA SOSTANZA BIANCA SIA NELLA GRIGIA PERITUMORALE Ò STATA DIMOSTRATA DOPO SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DI GLUCOCOR TICOIDI )N PARTICOLARE LA RILEVANTE PRESENZA DI RECETTORI PER I GLUCOCORTICOIDI IN LESIONI QUALI METASTASI MENINGIOMI E GLIOMI MALIGNI HANNO FATTO CONSIDERARE UN MECCANISMO DI RIDUZIONE DELLA VELOCITË DI FORMAZIONE DEL mUIDO INTERSTIZIALE ED UNINIBIZIONE DELLATTIVITË DEL 6%'& )NOLTRE PER LA LORO ATTIVITË ANTIINlAMMATORIA RIPRISTINANO O MIGLIORANO LA CIRCOLAZIONE LIQUORALE IN PRESENZA DI MODIlCAZIONI INlAMMATORIE DELLO SPAZIO SUB ARACNOIDEO )N PARTICOLARE RISULTANO PREFERIBILI I GLUCOCORTICOIDI AD ATTIVITË PROTRATTA QUALI IL DESAMETASONE O IL BETAMETASONE LA LORO AZIONE Ò LENTA NELLINSORGENZA MA DURATURA E PROGRESSIVA % 2ADIOTERAPIA 6EDI CAP 3INDROME DA COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE ) %TIOLOGIA ,E POSSIBILI CAUSE NEOPLASTICHE DI COMPRESSIONE MIDOLLARE SONO RAPPRE SENTATE SOPRATTUTTO DA TUMORI PRIMITIVI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE INTRAMIDOLLARI EXTRAMIDOLLARI INTRADURALI EXTRADURALI MENTRE I TUMORI METASTATICI SONO PREVALENTI A LIVELLO DELLASTUCCIO OSTEO DURALE ) TUMORI SPINALI SONO GENERALMENTE DIVISI IN A EXTRADURALI B EXTRAMIDOLLARI INTRADURALI C INTRAMIDOLLARI )N GENERALE I TUMORI INTRADURALI SI OSSERVANO CON UN RAPPORTO DI RISPETTO AGLI EXTRADURALI CON IL DI INTRAMIDOLLARI NEL BAMBINO ED IL NELLADULTO %SSI SONO PRESSOCHÏ ESCLUSIVAMENTE TUMORI PRIMITIVI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE CHE POSSONO PRE SENTARSI SIA CON SEGNI TIPICI DI TIPO COMPRESSIVO CHE DI TIPO INlLTRATIVO ) TUMORI EXTRADURALI SONO PREVALENTEMENTE TUMORI METASTATICI CIRCA IL DEI PAZIENTI NEOPLASTICI CON MALATTIA METASTATICA PRESENTA LOCALIZZAZIONI VERTEBRALI CLINICAMENTE SILENTI O CAUSA SEMPLICEMENTE DI SINTOMATOLOGIA DOLOROSA )N CIRCA DEI CASI LA COMPRESSIONE MIDOLLARE Ò IL SINTOMO INIZIALE CON CUI SI PRESENTA LA NEOPLASIA MENTRE IN UN ULTERIORE DECIMO IL TUMORE INIZIALE PUÛ NON ESSERE IDENTIlCATO ,OCALIZZAZIONI SPINALI ALLESAME AUTOPTICO SI RISCONTRANO NEL DEI PAZIENTI NEOPLASTICI ,E LESIONI PRIMITIVE PIá COMUNI SONO RAPPRESENTATE DA TUMORI DEL POLMONE DELLA MAMMELLA DELLA PROSTATA DEL RENE E DA LINFOMI QUESTI TUMORI COMPRENDONO OLTRE IL DI TUTTE LE METASTASI SPINALI ,INTERVALLO TEMPORALE TRA LESORDIO DELLA NEOPLASIA E LOCCORRENZA DELLA METASTASI SPINALE PUÛ ESSERE ASSAI VARIO E GLI INTERVALLI PIá LUNGHI ANCHE A DISTANZA DI OLTRE ANNI SONO STATI OSSERVATI NEL CASO DI NEOPLASIE MAMMARIE 4RA I TUMORI EXTRADURALI VANNO CONSIDERATI INOLTRE RARI TUMORI PRIMITIVI DI NATURA BENIGNA COME NEUROlBROMI E LIPOMI E LE ALTRETTANTO RARE NEOPLASIE PRIMITIVE VERTEBRALI COME OSTEOCLASTOMA CORDOMA MA ANCHE MIELOMA ED OSTEOSARCOMA ) MECCANISMI CHIAMATI IN CAUSA PER LA DIFFUSIONE METASTATICA ALLO SPAZIO EX TRADURALE SONO DI TRE TIPI A PER CONTIGUITË A PARTENZA DA NEOPLASIE PRIMITIVE
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O SECONDARIE VERTEBRALI B PER CONTINUITË DA INVASIONE ATTRAVERSO I FORAMI DI CONIUGAZIONE DA PARTE DI MASSE METASTATICHE PARAVERTEBRALI PREVALENTEMENTE A LIVELLO MEDIASTINICO E RETROPERITONEALE C PER DIFFUSIONE EMATOGENA DA NEO PLASIE INSORTE A DISTANZA IN PARTICOLARE ATTRAVERSO IL PLESSO VENOSO EXTRADURALE CHE FORNISCE ANCHE UNA VIA PER LINTERESSAMENTO DEL CORPO VERTEBRALE PARTENDO DALLO SPAZIO EXTRADURALE 6ANNO INlNE RICORDATE LE METASTASI INTRADURALI EXTRAMIDOLLARI CHE RAPPRE SENTANO DI TUTTE LE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE E LE ANCORA PIá RARE METASTASI INTRAMIDOLLARI IN GENERE DOVUTE ALLA DIFFUSIONE EMATOGENA DELLE CELLULE TUMORALI USUALMENTE ASSOCIATE A METASTASI ENDOCRANICHE E PREVALENTEMENTE ORIGINANTI DA TUMORI POLMONARI %SSE SONO PIá FREQUENTI A LIVELLO DELLA SOSTANZA GRIGIA CHE HA PERFUSIONE ARTERIOSA VOLTE MAGGIORE DELLA SOSTANZA BIANCA 4ALORA SONO IN RAPPORTO AD UNA CARCINOMATOSI LEPTOMENINGEA PER ESTENSIONE DIRETTA DALLO SPAZIO DI 6IRCHOW 2OBIN O LUNGO LE RADICI NERVOSE ,E LOCALIZZAZIONI METASTATICHE POSSONO AVVENIRE IN QUALSIASI PARTE DEL CANALE SPINALE E QUINDI IN RAGIONE DELLA MAGGIORE ESTENSIONE OLTRE IL DELLE META STASI Ò LOCALIZZATO A LIVELLO TORACICO &REQUENTI ANCHE LE LOCALIZZAZIONI MULTIPLE CON INTERESSAMENTO PIá O MENO AMPIO DELLA STRUTTURA VERTEBRALE MENTRE IL DISCO INTERSOMATICO LIMITA LINTERESSAMENTO DI METAMERI CONTIGUI !NCHE LA DURA RAPPRE SENTA UNA BARRIERA ALLA PENETRAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI ALLO SPAZIO SUBDURALE O SUBARACNOIDEO PER CUI VA ATTENTAMENTE EVITATA LA SUA APERTURA NEL CORSO DI PROCEDURE NEUROCHIRURGICHE DECOMPRESSIVE )) 0ATOGENESI $IFFERENTI MECCANISMI ENTRANO IN GIOCO NELLA GENESI DI UNA COMPRES SIONE MIDOLLARE A COMPRESSIONE EXTRADURALE A PARTENZA DA UN TUMORE DEL CORPO VERTEBRALE ATTRAVERSO I FORAMI INTERVERTEBRALI O ATTRAVERSO UNA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA DIRETTA A LIVELLO DELLO SPAZIO EXTRADURALE B COMPRESSIONE INTRAMI DOLLARE C COMPRESSIONE INTRADURALE EXTRAMIDOLLARE )N RELAZIONE ALLESTRINSECAZIONE DEL TUMORE ALLINTERNO DEL CANALE SPINALE LA COM PRESSIONE DEL MIDOLLO PUÛ ESSERE PREVALENTEMENTE ANTERIORE LATERALE O POSTERIORE #ON LA COMPRESSIONE EXTRADURALE LA COMPROMISSIONE INIZIALE Ò DI TIPO VASCO LARE PER COMPRESSIONE DEL PLESSO VENOSO SEGUITA DA MICROEMORRAGIE VENOSE E COMPRESSIONE DEL MIDOLLO CON INSORGENZA DI FENOMENI DI EDEMA E RIGONlAMENTO ASSONALE -ENTRE LE GROSSE ARTERIE MIDOLLARI RIMANGONO PERVIE VIA VIA CHE LA COMPRESSIONE AUMENTA SI VERIlCANO FENOMENI DI OSTRUZIONE E RIDUZIONE DEL mUSSO A LIVELLO DELLE ARTERIOLE E DEL CIRCOLO CAPILLARE lNO A DETERMINARE FENOMENI DI ISCHEMIA MIDOLLARE )N MODELLI SPERIMENTALI I PROCESSI DI DEMIELINIZZAZIONE INSORGONO ENTRO ORE E SONO COMPLETI DOPO GIORNI IN RAPPORTO AD UNA COM PRESSIONE DEL MIDOLLO DELLA DURATA DI ORE 1UESTO A CONFERMA DELLA NECESSITË DI METTERE IN ATTO INTERVENTI TERAPEUTICI ASSAI RAPIDI E PRECOCI ,E MODIlCAZIONI ISTOLOGICHE CHE SI VERIlCANO A LIVELLO DELLA COMPRESSIONE VARIANO IN FUNZIONE DELLA RAPIDITË DELLA SUA INSORGENZA )N PRESENZA DI LESIONI ACUTE COME AVVIENE IN SEGUITO AD UN CROLLO VERTEBRALE IL DANNO SI VERIlCA TIPICAMENTE AL CENTRO DEL MIDOLLO DAPPRIMA SI OSSERVANO PETECCHIE A LIVELLO DELLA SOSTANZA GRIGIA DOPO CIRCA ORE SI VERIlCA UNA NECROSI EMORRAGICA CENTRALE CON FENOMENI DI DI MINUZIONE DEL mUSSO EMATICO .EL CASO DI UNA COMPRESSIONE PIá O MENO CRONICA INVECE SI VERIlCANO PRIMA I FENOMENI DI DEMIELINIZZAZIONE DELLE COLONNE LATERALI CON RELATIVA RIDOTTA COMPROMISSIONE DELLA SOSTANZA GRIGIA ) MECCANISMI SUCCESSIVI DI ESTENSIONE DEL DANNO SONO LEGATI ANCHE A FENOMENI SECONDARI DI ALTERAZIONE DELLE MEMBRANE CON LIBERAZIONE DI RADICALI LIBERI E PEROSSIDAZIONE DEI LIPIDI
(0(5*(1=(1(852/2*,&+(
))) $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,A MANIFESTAZIONE INIZIALE DI UNA COMPRESSIONE MIDOLLARE IN OLTRE L DEI CASI Ò RAPPRESENTATA DALLA RACHIALGIA ,A PROGRESSIONE DELLA COMPRESSIONE DETERMINA DI SOLITO IN SUCCESSIONE INSORGENZA DI DElCIT MO TORI COMPARSA DI DISTURBI SENSITIVI E DISFUNZIONE AUTONOMICA CON ALTERATO CONTROLLO DEGLI SlNTERI -AGGIORE Ò LINCIDENZA DEL DOLORE NELLE COMPRESSIONI EXTRADURALI MINORE NELLE COMPRESSIONI DA TUMORE INTRAMIDOLLARE )L DOLORE PUÛ ESSERE LOCALIZZATO RIFERITO RADICOLARE OD UNA COMBINAZIONE DI PIá COM PONENTI )L DOLORE LOCALIZZATO Ò LEGATO ALLINTERESSAMENTO DI OSSO E LEGAMENTI A LIVELLO DELLA LESIONE ED INSORGE DI SOLITO QUANDO VI Ò UNA COMPROMISSIONE DELLE TERMINAZIONI NERVOSE A LIVELLO PERIOSTEO 0AZIENTI CON LOCALIZZAZIONI MULTIPLE POSSONO ESSERE ESENTI DA DOLORE MENTRE UNA PICCOLA LOCALIZZAZIONE CON ESTRINSECAZIONE PARAVERTEBRALE PUÛ ESSERE INTENSAMENTE INCAPACITANTE )L DOLORE Ò DI SOLITO ACCENTUATO DAL MOVIMENTO DALLA MANOVRA DI 6ALSALVA E DALLA MANOVRA DI ,ASÒGUE SI RIDUCE CON IL RIPOSO A LETTO DI SOLITO Ò GRADUALE E PROGRESSIVO ASSAI FREQUENTEMENTE SI ASSOCIA AD UNA DOLORABILITË LOCALIZZATA ALLA PRESSIONE IN REGIONE PARAVERTEBRALE )L DOLORE RADICOLARE DERIVA DALLA COMPRESSIONE DI UNA RADICE O DEL MIDOLLO STESSO E DI SOLITO SI ASSOCIA AL DOLORE PRECEDENTE ESSO SEGUE UNA DISTRIBUZIONE METAMERICA Ò ACUTO INTENSO E SI PUÛ IRRADIARE SIA ALLA PARETE TORACICA SIA ALLE ESTREMITË )L DOLORE RIFERITO A DIFFERENZA DEL PRECEDENTE NON SEGUE UNA DISTRIBUZIONE METAMERICA ED Ò MOLTO SIMILE PER QUALITË A QUELLO LOCALIZZA TO )L DOLORE MUSCOLARE LEGATO A CONTRATTURA Ò SCARSAMENTE LOCALIZZATO E NON SIRRADIA DI SOLITO Ò UN DOLORE CRONICO PARAVERTEBRALE )L DOLORE CORDONALE INOLTRE RISULTA DALLA COMPRESSIONE DELLE VIE LUNGHE DEL MIDOLLO ABITUALMENTE INSORGE PRECOCEMENTE Ò MENO INTENSO DEL DOLORE RADICOLARE Ò MENO LOCALIZ ZATO E VIENE ANCHE DESCRITTO COME UNA PARESTESIA ALGIDA IN UNA O ENTRAMBE LE ESTREMITË ,A COMPRESSIONE DEI CORDONI DORSALI DEL MIDOLLO PUÛ ANCHE DETERMINARE IL SEGNO DI ,HERMITTE CIOÒ UNA SENSAZIONE DI SCARICA ELETTRICA INDOTTA DALLA mESSIONE DEL CAPO CHE SI IRRADIA DALLA BASE DEL COLLO lNO ALLA REGIONE LOMBO SACRALE E TALORA ALLE ESTREMITË INFERIORI .EL DEI PAZIENTI CON COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SONO PRESENTI DI STURBI MOTORI EVIDENZIANTISI ALLORCHÏ Ò INTERESSATO CIRCA IL DELLE lBRE MOTORIE DISCENDENTI O DELLE CORNA ANTERIORI )L DElCIT MOTORIO PUÛ INSORGERE ASSAI GRADUALMENTE CON TUMORI A LENTA EVOLUZIONE E MANIFESTARSI INIZIALMENTE SOLO COME RIGIDITË O PESANTEZZA DI UNO O PIá ARTI 0Iá FREQUENTEMENTE PERAL TRO ESSO EVOLVE RAPIDAMENTE lNO A QUADRI DI PARAPLEGIA DEGLI ARTI INFERIORI ANCHE NEL GIRO DI UNA SETTIMANA RESPONSABILI DI QUESTI QUADRI RAPIDAMENTE INGRAVESCENTI SONO PIá FREQUENTEMENTE I LINFOMI ,A PARESI NON Ò LEGATA SOLO AD INTERESSAMENTO DELLE VIE MOTORIE LUNGHE MA ANCHE AD APPARENTE DESTRUT TURAZIONE DEGLI ALTRI SEGNALI E FREQUENTEMENTE SI ASSOCIA AD INCOORDINAZIONE MOTORIA CHE CONTRIBUISCE AD ACCENTUARE IL DElCIT FUNZIONALE $I SOLITO I DElCIT MOTORI PRECEDONO I DISTURBI SENSITIVI 4IPICAMENTE I PAZIENTI RIFERISCONO LA COMPARSA DI PARESTESIE ALLE ESTREMITË DISTALI POSSONO ASSOCIARSI ANCHE A PESANTEZZA ED INSTABILITË DA ATASSIA SENSORIALE PER INTERESSAMENTO DEI CORDONI POSTERIORI ,A DISFUNZIONE AUTONOMICA CHE INSORGE TARDIVAMENTE E QUASI MAI SI OBIET TIVA COME SINTOMO ISOLATO PIá COMUNEMENTE DETERMINA RITENZIONE URINARIA MENTRE PIá RARA Ò LINSORGENZA DI INCONTINENZA SlNTERICA !LTRO DISTURBO PUÛ
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ESSERE LA PERDITA DI SUDORAZIONE AL DI SOTTO DELLA LESIONE CON ACCENTUAZIONE AL DI SOPRA DEL LIVELLO ,A DISTRIBUZIONE DEL DElCIT MOTORIO E SOPRATTUTTO IL LIVELLO DEL DElCIT SENSI TIVO DATA LA RIGIDA DISTRIBUZIONE METAMERICA DELLE VIE E DEI CENTRI NEURONALI DEL MIDOLLO INDIRIZZANO VERSO IL FOCOLAIO LESIONALE RICORDANDO CHE ANCHE LE LESIONI CERVICALI EXTRADURALI POSSONO DARE PRIMA UN INTERESSAMENTO DEGLI ARTI INFERIORI E POI DI QUELLI SUPERIORI $A RICORDARE ANCORA COME LE LESIONI DEL CONO MIDOLLARE PIá FREQUENTEMENTE DIANO DISTURBI SlNTERICI ED IPO ANESTESIA A SELLINO MENTRE QUELLE DELLA CAUDA EQUINA DETERMININO PREVALENTEMENTE DOLORE E DElCIT MOTORIO " %SAMI DIAGNOSTICI ,A NECESSITË DI UN ACCURATO STUDIO RADIOLOGICO NASCE DALLESIGENZA DI DIFFERENZIARE UN QUADRO DI SOSPETTA COMPRESSIONE MIDOLLARE DA QUELLO DI UNA MIELOPATIA DA RAGGI DI UNA MIELORADICOLOPATIA LEGATA AI TRATTAMENTI ANTIBLASTICI O UNA PATOLOGIA VERTEBRALE DI TIPO NON TUMORALE QUALI FENOMENI LEGATI A CONDIZIONI DI OSTEOPENIA ARTROPATIA E DISCOPATIA 6ANNO QUINDI EFFETTUATI UN ESAME RADIOLOGICO STANDARD ED UNA SCINTIGRAlA OSSEA NONCHÏ UNA 4# DELLA COLONNA AL LIVELLO SOSPETTO ED EVENTUALMENTE UNA RISO NANZA MAGNETICA DEL MIDOLLO PER MEGLIO DElNIRE LENTITË DELLINTERESSAMENTO MIDOLLARE ,A 4# PERMETTE DI VISUALIZZARE ESATTAMENTE LENTITË DELLA COMPRESSIONE E LA PRESENZA DI ESTRINSECAZIONE PARAVERTEBRALE OLTRE A CONSENTIRE NEI CASI NON RICONOSCIUTI PORTATORI DI PATOLOGIA SISTEMICA DI EFFETTUARE UNAGOBIOPSIA 4# GUIDATA ,A 2- RAPPRESENTA ATTUALMENTE LINDAGINE DI SCELTA POICHÏ PERMETTE DI EVIDENZIARE IN MANIERA PIá ACCURATA LA PRESENZA DI INTERESSAMENTO EXTRA O INTRADURALE E A LIVELLO DELLA CORDA MIDOLLARE NON SOLO IN TERMINI DI COMPRES SIONE MA ANCHE DI PRESENZA DI ALTERAZIONI DI TIPO VASCOLARE O NEOPLASTICO INTRAMIDOLLARE )6 4ERAPIA ! #ORTICOSTEROIDI )L TRATTAMENTO DI UNA COMPRESSIONE MIDOLLARE PUÛ RAPPRE SENTARE UNA CONDIZIONE DI EMERGENZA IL PIá DELLE VOLTE ASSUME UN SIGNIlCATO PALLIATIVO E NON CURATIVO E TENDE A PRESERVARE O MIGLIORARE LA FUNZIONALITË DEL MIDOLLO ) CORTICOSTEROIDI RAPPRESENTANO IL PRIMO TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ESSI RIDUCONO LEDEMA DEL MIDOLLO OLTRE AD AVERE ATTIVITË DIRETTA ANTITUMORALE NELLE PATOLOGIE EMOLINFOPROLIFERATIVE )L MIGLIORAMENTO DELLA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA E DEL DElCIT MOTORIO PUÛ INSORGERE NEL GIRO DI ORE MA PIá FREQUEN TEMENTE SI APPREZZA DOPO ALCUNI GIORNI DI TRATTAMENTO 0ER TALE MOTIVO IN PRESENZA DI UNA COMPRESSIONE ACUTA O DI UN DElCIT NEUROLOGICO RAPIDAMENTE INGRAVESCENTE SONO STATE CONSIGLIATE DOSI DI ATTACCO PARTICOLARMENTE ELEVATE lNO A MG DI DESAMETASONE IN PRIMA GIORNATA SEGUITI DAI CLASSICI MGDIE " #HIRURGIA )L TRATTAMENTO CHIRURGICO Ò INDICATO IN PAZIENTI IN CUI Ò NECESSARIA UNA DIAGNOSI ISTOLOGICA Ò PRESENTE UNA CONDIZIONE DI INSTABILITË DELLA COLONNA E SOPRATTUTTO DI FRONTE AD UN DETERIORAMENTO RAPIDO E PROGRESSIVO DEL QUADRO NEUROLOGICO SPECIALMENTE NEL CASO DI TUMORI RADIORESISTENTI )N PRESENZA DI COMPRESSIONE EXTRADURALE LINTERVENTO DECOMPRESSIVO CLASSICO CONSISTE IN UNA LAMINECTOMIA PIá O MENO AMPIA ALLO SCOPO DI DECOMPRIMERE IL SACCO MIDOLLARE ED EVENTUALMENTE LE RADICI RESPONSABILI DI SINTOMATOLOGIA DOLORO SA RISPETTANDO IL PIá POSSIBILE LE FACCETTE ARTICOLARI PER EVITARE PROBLEMI DI
(0(5*(1=(1(852/2*,&+(
INSTABILITË POST CHIRURGICI 0ERALTRO NUMEROSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE I RISULTATI DI TALE TRATTAMENTO POSSONO ESSERE ASSAI MODESTI PARTICOLARMENTE IN PAZIENTI CON ESTESO INTERESSAMENTO OSSEO ,E RAGIONI DI QUESTI MODESTI RISULTATI DERIVANO PRINCIPALMENTE NELLE PATOLOGIE METASTATICHE E NELLE COMPRESSIONI EXTRADURALI DALLORIGINE ANTERIORE DELLA COMPRESSIONE CON ESTESA ALTERAZIONE STRUTTURALE DEL CORPO VERTEBRALE IN QUESTI CASI NON Ò POSSIBILE RIMUOVERE LA MASSA TUMORALE E LINTERVENTO RISCHIA DI AGGRAVARE LINSTABILITË DELLA COLONNA FAVORENDO FENOMENI DI INGINOCCHIAMENTO DELLA CORDA MIDOLLARE CHE POSSO NO ULTERIORMENTE PEGGIORARE LA FUNZIONALITË NEUROLOGICA 0ER TALE MOTIVO Ò DIVENTATO SEMPRE PIá DIFFUSO LINTERVENTO PER VIA ANTERIORE DI RESEZIONE E SOSTITUZIONE DEL CORPO VERTEBRALE ASSOCIATO A PROCEDURE DI STABILIZZAZIONE DELLA COLONNA ,ATTUALE DIFFUSIONE DEI SISTEMI DI STABILIZZAZIONE CHIRURGICA CON MATERIALE PROTESICO ANCHE PER VIA POSTERIORE STA ULTERIORMENTE AMPLIAN DO LE POSSIBILITË DELLE STRATEGIE CHIRURGICHE 4ALI INTERVENTI OFFRONO RISULTATI FUNZIONALI SICURAMENTE SUPERIORI A QUELLI DELLA SOLA LAMINECTOMIA CON RISCHI OPERATORI CHE PERALTRO VANNO ATTENTAMENTE CONSIDERATI NEL SINGOLO PAZIENTE IN FUNZIONE DELLA NATURA DELLA SEDE E DELLESTENSIONE DELLA COMPRESSIONE E DELLE POSSIBILITË DI ULTERIORI TRATTAMENTI )L TRATTAMENTO DELLE COMPRESSIONI INTRADURALI O INTRAMIDOLLARI Ò PREVALENTE MENTE CHIRURGICO SIA CON lNALITË BIOPTICHE SIA NEI CASI IN CUI Ò REALIZZABILE PER ASPORTARE RADICALMENTE LA MASSA TUMORALE )N PRESENZA DI TUMORI INTRA MIDOLLARI CON CARATTERISTICHE DINlLTRAZIONE E DI MALIGNITË LATTO CHIRURGICO SI PUÛ LIMITARE AD AMPLIARE LASTUCCIO DURALE ED EFFETTUARE UNA MIELOTOMIA POSTERIORE A SCOPO DECOMPRESSIVO PER FAVORIRE LEFFETTUAZIONE DI UNA SUC CESSIVA RADIOTERAPIA # 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA VA CONSIDERATA ANCHE IN RELAZIONE ALLA RADIOSEN SIBILITË DEL TUMORE SONO STATI SEGNALATI RILEVANTI MIGLIORAMENTI DELLA FUNZIO NALITË NEUROLOGICA IN OLTRE IL DEI PAZIENTI CON TUMORI RADIOSENSIBILI E NEL DEI PAZIENTI CON TUMORE hRADIORESISTENTEv ,O SCHEMA CLASSICO PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE DI 'Y IN DOSI FRAZIONATE ASSOCIATA A TERAPIA STEROIDEA PER RIDURRE LEDEMA DEL MIDOLLO IL CAMPO DIRRADIAZIONE DOVREBBE ESTENDERSI SUI DUE CORPI VERTEBRALI SOPRA E SOTTO IL LIVELLO DELLA COMPRESSIONE $IFFERENTI TIPI DI COMPLICAZIONI SONO STATI DESCRITTI UNA MIELOPATIA TRANSITORIA SI APPREZZA CIRCA CINQUE MESI DOPO IL TRATTAMENTO IN PARTICOLARE PER PATOLOGIE EMOLINFO PROLIFERATIVE DEL TRATTO CERVICO DORSALE CONSISTE IN PARESTESIE E SEGNI IRRITATIVI EVOLVE A RISOLUZIONE NEL GIRO DALCUNI MESI SENZA SIGNIlCATIVI REPERTI OBIETTIVI E PUÛ ESSERE MESSA IN RELAZIONE A FENOMENI DI DEMIELINIZZAZIONE DEI CORDONI POSTERIORI ,A MIELOPATIA TARDIVA FOCALE SULLA SEDE DEL TRATTAMENTO SI VERIlCA DI SOLITO DOPO CIRCA UN ANNO DALLA TERAPIA MA PUÛ OSSERVARSI ANCHE DOPO SOLO TRE MESI O DOPO OLTRE ANNI %SSA Ò LEGATA AD ALTERAZIONI VASCOLARI CON COMPARSA DI FENOMENI DI DEMIELINIZZAZIONE FOCALE E DEGENERAZIONE ASSONALE ,A RADIOTERAPIA DOVREBBE ESSERE CONSIDERATA IN PAZIENTI CON UNA COMPRESSIONE AD INSORGENZA GRADUALE E PROGRESSIVA SENZA SIGNIlCATIVE ALTERAZIONI STRUTTU RALI E CON LESIONI A PIá LIVELLI EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE AL TRATTAMENTO CHIRURGICO $ #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA AL DI LË DI PATOLOGIE NEOPLASTICHE DELLETË PEDIATRICA IN CUI SI PREFERISCE RITARDARE LEVENTUALE TERAPIA RADIANTE O DI TUMORI ASSAI CHEMIOSENSIBILI QUALI GERMINOMI O NEUROBLASTOMI PUÛ ESSERE CONSIDE RATA IN ASSOCIAZIONE E SUCCESSIONE AL TRATTAMENTO CHIRURGICO E RADIANTE
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6 0ROGNOSI ,A PROGNOSI GENERALE DI QUESTI PAZIENTI RIMANE ASSAI SFAVOREVOLE #IRCA IL DEI PAZIENTI CON COMPRESSIONE MIDOLLARE RIPRENDE LA POSSIBILITË DI CAMMINARE DOPO IL TRATTAMENTO QUESTA PERCENTUALE SALE AD OLTRE L IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE NEUROLOGICA INIZIALE E MODESTA -OLTO PIá DELUDENTI SONO I RISULTATI IN PAZIENTI CON QUADRI DI GRAVE SOFFERENZA MIDOLLARE QUANDO GIË SONO PRESENTI DElCIT RILEVANTI SOLO IL DEI PAZIENTI RIESCE A CAMMINARE NUOVA MENTE )N QUESTI CASI DIVENTA FONDAMENTALE LA TEMPESTIVITË E LA RAPIDITË DELLACCERTAMENTO DIAGNOSTICO E DELLINTERVENTO TERAPEUTICO 1UANDO SONO STATE SUPERATE LE ORE DALLINSORGENZA DI UN QUADRO DI GRAVE COMPRESSIONE MIDOLLARE LE POSSIBILITË DI RECUPERO FUNZIONALE SI RIDUCONO NOTEVOLMENTE !LTRA VARIABILE Ò DATA DALLA SEDE DELLA COMPRESSIONE UNA COMPRESSIONE EXTRADURALE ANTERIORE DI SOLITO SI ASSOCIA A PIá RILEVANTE ALTERAZIONE STRUTTURALE DEL CORPO VERTEBRALE CON NECESSITË DI INTERVENTI COMBINATI DI STABILIZZAZIONE E DECOMPRESSIONE
"IBLIOGRAlA $E!NGELIS ,- 0OSNER *" .EUROLOGIC #OMPLICATION )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# $ECKER )NC PP &INDLAY ' & 4HE ROLE OF VERTEBRAL BODY COLLAPSE IN THE MANAGEMENT OF MALIGNANT SPINAL CORD COMPRESSION * .EUROL .EUROSURG 0SYCHIAT *AECKLE + ! 3IGNS OF FOCAL LESIONS AND OF INCREASED INTRACRANIAL PRESSURE IN BRAIN TUMORS )N 6ECHT #* ED (ANDBOOK OF #LINICAL .EUROLOGY %LMONT %LSEVIER 3CIENCE "6 PP ,ADA 2 +AMINSKI (* 2UFF 2, -ETASTATIC SPINAL CORD COMPRESSION )N 6ECHT #* ED (ANDBOOK OF #LINICAL .EUROLOGY %LMONT %LSEVIER 3CIENCE "6 PP 1UEST $/ )NCREASED INTRACRANIAL PRESSURE BRAIN HERNIATION AND THEIR CONTOL 7ILKINS 2( 2ENGACHARY 33 EDS .EUROSURGERY #HURCHILL ,IVINGSTONE 7" 3AUNDERS #OMPANY PP 3AMDANI !& 4AMARGO 2* AND ,ONG $- "RAIN TUMOR EDEMA AND THE ROLE OF THE BLOOD BRAIN BARRIER )N 6ECHT #* ED (ANDBOOK OF #LINICAL .EUROLOGY %LMONT %LSEVIER 3CIENCE "6 PP
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i V>ÊiLL>]ÊÕÃi««iÊ ViÀ
,E COMPLICANZE METABOLICHE PIá FREQUENTI NELLE MALATTIE NEOPLASTICHE SONO IPERCAL CEMIA LA SINDROME DA LISI TUMORALE 3,4 E LIPONATRIEMIA GENERALMENTE DOVUTA ALLA SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !$( 3)!$( !LTRE CONDIZIONI ASSAI MENO FREQUENTI SONO LIPOCALCEMIA LIPOMAGNESIEMIA LIPOGLICEMIA E ACIDOSI LATTICA %SSE POSSONO PRESENTARSI IN FORMA ACUTA ED Ò QUESTO IL MOTIVO CHE DI SOLITO LE RENDE TEMIBILI )PERCALCEMIA ) )NCIDENZA µ LA COMPLICANZA METABOLICA PIá COMUNE CHE SI RISCONTRA NEI PAZIENTI NEOPLASTICI PRESENTANDOSI IN CIRCA IL CIRCA DEI CASI ,E NEOPLASIE CHE PIá FRE QUENTEMENTE INDUCONO IPERCALCEMIA SONO IL CARCINOMA POLMONARE IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA IL CARCINOMA DELLA PROSTATA IL MIELOMA E INVARIABILMENTE IL CARCINOMA DELLE PARATIROIDI )) &ISIOPATOLOGIA )N CONDIZIONI NORMALI IL CALCIO SIERICO VIENE MANTENUTO ENTRO LIMITI COSTANTI MGD, ED Ò PRESENTE NELLORGANISMO PER IL LEGATO A LIVELLO DEL TESSUTO OSSEO E SOLO PER L NEL SIERO ,EQUILIBRIO METABOLICO TRA IL CALCIO INTRODOTTO CON LA DIETA QUELLO ELIMINATO A LIVELLO RENALE E QUELLO DEPOSITATO A LIVELLO OSSEO Ò PRINCIPALMENTE SOTTO IL CONTROLLO DI TRE FATTORI IL PARATORMONE LA CALCITONINA E LA VITAMINA $ )L PARATORMONE STIMOLA LA MOBILIZZAZIONE DI CALCIO DALLOSSO NE AUMENTA IL RIASSORBIMENTO A LIVELLO DEI TUBULI RENALI E INDI RETTAMENTE TRAMITE LA VITAMINA $ ANCHE A LIVELLO INTESTINALE ,A CALCITONINA INVECE INIBISCE IL RIASSORBIMENTO OSSEO DI CALCIO E NE AUMENTA LELIMINAZIONE RENALE ) LIVELLI CIRCOLANTI DI CALCIO SONO PERTANTO IN CONDIZIONI lSIOLOGICHE IL RISULTATO DELLEQUILIBRIO TRA LA CALCITONINA CHE HA UN EFFETTO IPOCALCEMIZZANTE E IL PARATORMONE IL CUI EFFETTO Ò IPERCALCEMIZZANTE 'LI STESSI LIVELLI CIRCOLATORI DI CALCIO REGOLANO LA SECREZIONE DI QUESTI ORMONI PER MANTENERE OMEOSTASI ,EZIOLOGIA DELLIPERCALCEMIA NEOPLASTICA Ò COMPLESSA E NON DEL TUTTO CHIARITA 0UÛ ACCOMPAGNARSI A METASTASI OSTEOLITICHE O ESSERE DISGIUNTA DA SEGNI RADIOLO GICI ED ISTOLOGICI DI INTERESSAMENTO SCHELETRICO )N QUESTULTIMO CASO SI RITIENE CHE IPERCALCEMIA SIA MEDIATA DA SOSTANZE UMORALI ECTOPICHE PRODOTTE DALLE CELLULE MALIGNE CHE AGISCONO FAVORENDO IL RIASSORBIMENTO DEL CALCIO DALLOSSO 5N FATTORE DI RILIEVO DI QUESTA COSIDDETTA IPERCALCEMIA UMORALE SAREBBE UNA PROTEINA DOTATA DI ATTIVITË SIMILE AL PARATORMONE E DESIGNATA CON LA SIGLA 04(R0 PARATYROID HORMONE RELATED PROTEIN LA QUALE PROMUOVEREBBE LA MOBILIZZAZIONE DEL CALCIO DALLO SCHELETRO AGENDO DIRETTAMENTE SULLE CELLULE OSSEE -OLTO SPESSO PERÛ 04(R0 NON Ò DOSABILE IN CIRCOLO NONOSTANTE LA PRESENZA DI IPERCALCEMIA E ASSENZA DI METASTASI OSSEE 3I RITIENE PERTANTO CHE SIA UNALTRA SOSTANZA A POTER STIMOLARE IL RIASSORBIMENTO SCHELETRICO LA PROSTAGLANDINA % ,IPOTESI Ò SUFFRAGATA DAL RISCONTRO DI METABOLITI DELLE PROSTAGLANDINE NELLE URINE E DALLA
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RISPOSTA DELLIPERCALCEMIA AL TRATTAMENTO CON INIBITORI DELLA SINTESI DELLE PROSTA GLANDINE COME LINDOMETACINA )NlNE IN ALCUNI PAZIENTI RISULTANO AUMENTATI I LIVELLI CIRCOLANTI DI ALCUNE CITOCHINE E DELLA VITAMINA $ LASCIANDO SUPPORRE CHE ANCHE QUESTI FATTORI SVOLGANO UN RUOLO NELLA GENESI DELLIPERCALCEMIA UMORALE )NVECE NELLIPERCALCEMIA ASSOCIATA A METASTASI SCHELETRICHE LA DISTRUZIONE OSSEA AVVIENE PER AZIONE LITICA DIRETTA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE METASTATICHE E PER LA MAGGIOR PARTE ATTRAVERSO LA MEDIAZIONE DI FATTORI ATTIVANTI GLI OSTEOCLASTI PRODOTTI LOCALMENTE DALLE CELLULE TUMORALI STESSE E COSTITUITI DA CITOCHINE INTERLEUCHINA ), INTERLEUCHINA ), TUMOR NECROSIS FACTOR 4.& 2ADIOGRAlCAMENTE TALI METASTASI VENGONO EVIDENZIATE COME AREE DI DECALCIlCAZIONE DI OSTEOLISI E DI RAREFAZIONE OSSEA )N ALTRI CASI PER IL PREVALERE DI MECCANISMI lSIOPATOLOGICI DIVERSI GLI EMBOLI METASTATICI RAGGIUNGENDO LOSSO PER VIA EMATICA POSSONO GENERARE QUADRI DI TIPO OSTEOBLASTICO PER STIMOLAZIONE DI UNA NEOOSTEOGENESI ENDOSTALE CON OSTEOSCLEROSI SECONDARIA RADIOGRAlCAMENTE VISIBILI COME AREE OSTEOSCLEROTICHE O DI ADDENSAMENTO OSSEO µ PROBABILE TUTTAVIA CHE NELLA GRAN PARTE DEI CASI OPERINO CONTEMPORANEAMENTE SIA I MECCANISMI hOSSEIv CHE QUELLI hUMORALIv DELLIPERCALCEMIA ))) $IAGNOSI 0OICHÏ IL CALCIO REGOLA MOLTE FUNZIONI CELLULARI LE MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLIPERCALCEMIA SONO SISTEMICHE QUALI ASTENIA ANORESSIA PRURITO POLIDIPSIA DISIDRATAZIONE OD ORGANO SPECIlCHE 4RA QUESTE ULTIME QUELLE RENALI CONSISTONO IN POLIURIA LITIASI TUBULOPATIA ED INSUFlCIENZA DI VARIO GRADO QUELLE GASTROINTESTINALI IN NAUSEA VOMITO STIPSI ILEO PARALITICO QUELLE CARDIACHE IN BRADICARDIA ARITMIE CON ALLUNGAMENTO DEL TRATTO 0 2 E ACCORCIAMENTO DEL TRATTO 1 4 QUELLE NEUROLOGICHE E MUSCOLARI IN DEBOLEZZA NEUROMUSCOLARE IPORImESSIA SONNOLENZA PSICOSI E CONFUSIONE MENTALE ,A DIAGNOSI DI IPERCALCEMIA NEOPLA STICA Ò CONFERMATA DAGLI ELEVATI LIVELLI SIERICI DEL CALCIO TENENDO CONTO CHE IL CALCIO SIERICO Ò LEGATO ALLE PROTEINE PER IL MENTRE LA FORMA IONIZZATA META BOLICAMENTE ATTIVA RAPPRESENTA IL INFATTI PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO POSSONO PRESENTARE FALSA IPERCALCEMIA PER GLI ELEVATI LIVELLI SIERICI DI PROTEINE µ PERÛ ANCHE NECESSARIO ESCLUDERE ALTRE CONDIZIONI IN GRADO DI PROVOCARE IPERCAL CEMIA QUALI IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO INTOSSICAZIONE DA VITAMINA $ USO DI DIURETICI TIAZIDICI SINDROME DI "URNETT STATO DI IMMOBILIZZAZIONE DEL PAZIENTE ED INSUFlCIENZA SURRENALICA )6 4ERAPIA )L TRATTAMENTO DELLIPERCALCEMIA NEOPLASTICA Ò IN OGNI CASO QUELLO DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA INOLTRE DEVONO ESSERE INSTAURATE DELLE NORME GENERALI QUALI INTERRUZIONE DI OGNI TERAPIA SUPPLEMENTARE DI CALCIO O VITAMINA $ SOSPENSIONE DEI DIURETICI TIAZIDICI CAUSANO AUMENTATO ASSORBIMENTO RENALE DI CALCIO DEI &!.3 DEGLI ANTI ( CAUSANO DIMINUITO mUSSO RENALE ED UNA TERAPIA SINTOMA TICA SPECIlCA ,IDRATAZIONE COSTITUISCE IL PRIMO INTERVENTO TERAPEUTICO NEL TRATTAMENTO DELLIPERCALCEMIA )NFATTI QUASI TUTTI I PAZIENTI CON IPERCALCEMIA SIGNIlCATIVA SONO DISIDRATATI PER LA POLIURIA DOVUTA ALLA DISFUNZIONE DEI TUBULI RENALI PER IL VOMITO E LA SCARSA ASSUNZIONE DI LIQUIDI PER VIA ORALE ,IDRATAZIONE ENDOVENOSA CON LA RICOSTITUZIONE DEL VOLUME INTRAVASCOLARE VIENE EFFETTUATA CON SOLUZIONI lSIOLOGICHE CHE AUMENTANO L ESCREZIONE DI CALCIO SIA INCREMENTANDO IL mUSSO RENALE SIA FAVORENDO LO SCAMBIO IONICO TRA CALCIO E SODIO NEL TUBULO DISTALE ,A VELOCITË DI IDRATAZIONE SI BASA SUL GRADO DI DISIDRATAZIONE LA RISERVA CARDIOVASCOLARE LA CAPACITË ESCRETORIA RENALE E LA GRAVITË DELLIPERCALCEMIA .EI PAZIENTI ASINTOMATICI CON IPERCALCEMIA LIEVE MGD, Ò SUFlCIENTE AUMENTO DELLAPPORTO IDRICO ORALE ,DIE NELLA IPERCALCEMIA GRAVE MGD, O
(0(5*(1=(0(7$%2/,&+(
SINTOMATICA Ò INDICATA IDRATAZIONE PARENTERALE ALMENO M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA PER ORA CON MONITORAGGIO DELLA FUNZIONE CARDIACA E RENALE !LLIDRA TAZIONE VIENE ASSOCIATA LA SOMMINISTRAZIONE DI DIURETICI DELLANSA FUROSEMIDE MG EV OGNI ORE CHE AUMENTANO ESCREZIONE URINARIA DEL CALCIO CONTROLLANDO I LIVELLI SIERICI DI MAGNESIO E POTASSIO LA DIURESI FORZATA CHE SI DE TERMINA Ò CAUSA DI IPOMAGNESIEMIA E IPOPOTASSIEMIA #IRCA IL DEI PAZIENTI CON IPERCALCEMIA RISPONDE AL TRATTAMENTO CON GLUCOCORTICOIDI MGKGDIE DI PREDNISONE O EQUIVALENTI I QUALI RIDUCONO LA CALCEMIA INIBENDO LA LIBERAZIONE DI CITOCHINE E RIDUCENDO ASSORBIMENTO DEL CALCIO A LIVELLO RENALE E INTESTINALE .ONOSTANTE TUTTO PERÛ IL LORO UTILIZZO RIMANE LIMITATO A BREVI PERIODI A CAUSA DELLEFFETTO DEMINERALIZZANTE CHE I CORTISONICI NOTORIAMENTE PROVOCANO ,A CALCI TONINA ESTRATTA DA SALMONE IMPIEGATA PER VIA EV ALLE DOSI DI 5KG OGNI H PROVOCA UNA RAPIDA RIDUZIONE DELLA CALCEMIA DI MGD, NEL DEI PAZIENTI MA TALE EFFETTO Ò SPESSO TRANSITORIO 3E LA CREATININEMIA SUPERA I MGD, VIENE PREFERITA O ASSOCIATA AI DIFOSFONATI ) DIFOSFONATI SONO UNA CLASSE DI COMPOSTI CHE BLOCCANO IL RIASSORBIMENTO OSSEO DA PARTE DEGLI OSTEOCLASTI O DEI LORO PRE CURSORI IN QUANTO SI lSSANO AI CRISTALLI DI IDROSSIAPATITE E INIBISCONO DIRETTAMENTE IL RILASCIO DEL CALCIO DALLOSSO )L COMPOSTO OGGI PIá UTILIZZATO Ò IL PAMIDRONATO PER IL QUALE Ò SUFlCIENTE UNUNICA SOMMINISTRAZIONE OGNI TRE SETTIMANE DI MG EV CON UNA PERCENTUALE DI RISPOSTA NEL DEI CASI ,A MITRAMICINA SOSTANZA DOTATA DI ATTIVITË ANTITUMORALE ESERCITA IL SUO EFFETTO IPOCALCEMIZZANTE INIBENDO DIRETTAMENTE IL RIASSORBIMENTO OSSEO DA PARTE DEGLI OSTEOCLASTI MA PER I SUOI EFFETTI CITOTOSSICI NON Ò PIá UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DELLIPERCALCEMIA NEOPLASTICA POICHÏ LA TOSSICITË MIDOLLARE EPATICA E RENALE NE LIMITANO IMPIEGO !NCHE IL GALLIO NITRATO Ò UN POTENTE INIBITORE DEL RIASSORBIMENTO OSSEO ED AGISCE MEDIANTE INATTIVAZIONE DEGLI OSTEOCLASTI ) SUO USO TUTTAVIA Ò LIMITATO DALLA TOSSICITË RENALE )N DISUSO Ò ANCHE LA TERAPIA ORALE ED ENDOVENOSA CON FOSFATI DI SODIO O DI POTASSIO PER LA RILEVANTE TOSSICITË IPOTENSIONE INSUFlCIENZA RENALE NAUSEA DIARREA )NCERTO Ò USO DEGLI INIBITORI DELLE PROSTAGLANDINE &!.3 )NlNE LA DIALISI CON LIQUIDO DIALITICO POVERO DI CALCIO ABBASSA RAPIDAMENTE LA CALCEMIA Ò DA PRENDERE IN CONSIDERAZIONE NEI CASI REFRATTARI SPECIE NEGLI URE MICI µ DA CONSIDERARE INlNE CHE IPERCALCEMIA GRAVE CON ESORDIO IN MALATTIA NEOPLASTICA IN FASE AVANZATA RIMANE NONOSTANTE LE MISURE TERAPEUTICHE DESCRITTE UNA COMPLICANZA A SIGNIlCATO PROGNOSTICO SFAVOREVOLE CON UNA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA A TRE MESI DEL 3INDROME DA LISI TUMORALE 3I MANIFESTA DURANTE IL TRATTAMENTO ANTIBLASTICO DI NEOPLASIE CHE PRESENTANO MASSA TU MORALE ELEVATA ALTO INDICE PROLIFERATIVO ED ALTA SENSIBILITË ALLA TERAPIA 4ALE SINDROME Ò CARATTERIZZATA DA IPERURICEMIA IPERPOTASSEMIA IPERFOSFATEMIA E IPOCALCEMIA ED Ò DOVUTA ALLA RAPIDA LIBERAZIONE NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA DI COSTITUENTI INTRACELLULARI QUALI ACIDO URICO FOSFATI E POTASSIO DERIVANTI DALLA DEGRADAZIONE DI ACIDI NUCLEICI NUCLEOPROTEINE E DEI VARI COSTITUENTI DEL CITOPLASMA DELLE CELLULE TUMORALI LISATE DAL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ,IPERFOSFATEMIA CAUSA IPOCALCEMIA IN QUANTO DEPRIME DIRETTAMENTE AZIONE DEL 04( E DELLE SOSTANZE AD AZIONE SIMILARE SULLOSSO CAUSANDO UNA RIDUZIONE DELLA MOBILIZZAZIONE DEL CALCIO ,A CLEARANCE DEI PRODOTTI DELLA LISI TUMORALE DIPENDE DALLESCREZIONE RENALE ED IN MISURA MINORE DAL METABOLISMO EPATICO 3ENZA ADEGUATO TRATTAMENTO LACIDO URICO E I FOSFATI PRECIPITANO A LIVELLO DEI TUBULI RENALI CAUSANDO NEFROPATIA LITIASICA LA QUALE AGGRAVATA DALLIPERFOSFATEMIA A DALLIPERFOSFATURIA PUÛ INDURRE DAPPRIMA UNA mOGOSI
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RENALE INTERSTIZIALE E SUCCESSIVAMENTE NECROSI TUBULARE ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA SINDROME DA LISI TUMORALE SONO CARATTERIZZATE DA UN QUADRO EMATURICO PROTEINURICO OLIGOANURICO E DA DOLORE DI TIPO COLICO AL lANCO NEI CASI DI OSTRUZIONE URETERALE 3E NON SI INTERVIENE RAPIDAMENTE SI CREANO DANNI RENALI IRREVERSIBILI CHE EVOLVONO VERSO INSUFlCIENZA RENALE &ATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI PER QUANTO RIGUARDA LO SVILUPPO DI INSUFlCIENZA RENALE ACUTA SONO I LIVELLI DI ,$( PRE CHEMIOTERAPIA I VALORI DI FOSFATEMIA POST TERAPIA E ENTITË DELLA DIURESI PRIMA E DOPO LA CHEMIOTERAPIA .EI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO PER SINDROME DA LISI TUMORALE DEVONO ESSERE MONITORATI GLI ELETTROLITI I FOSFATI E I LIVELLI SIERICI DI ACIDO URICO PRIMA E DURANTE LA TERAPIA CON FARMACI CITOTOSSICI ,IPOCAL CEMIA Ò RESPONSABILE DI IPOTENSIONE IRRITABILITË NEUROLOGICA CRAMPI MUSCOLARI TETANIA SINO ALLINSORGENZA DI ARITMIE CARDIACHE TIPICAMENTE CARATTERIZZATE DALLALLUNGAMENTO DI 1 4 )NOLTRE LE ALTERAZIONI CARDIOLOGICHE POSSONO ESSERE AGGRAVATE DALLA CONCOMI TANTE IPERPOTASSIEMIA CHE A SUA VOLTA PUÛ INDURRE ARITMIE ANCHE MORTALI )L PRINCIPALE TRATTAMENTO Ò LA PREVENZIONE CHE CONSISTE NELLIDRATAZIONE CON M,ORA EV DI SOLUZIONE lSIOLOGICA CON MONITORAGGIO DELLA FUNZIONE CARDIACA E RENALE !LLIDRATAZIONE VIENE ASSOCIATA LA TERAPIA CON ALLOPURINOLO MGDIE PER ALCUNI GIORNI E SUCCESSIVA RIDUZIONE A MGDIE IL QUALE INIBENDO LA XANTINA OSSIDASI INDUCE LA PRODUZIONE E ESCREZIONE URINARIA DI XANTINA E IPOXANTINA CHE SONO PIá SOLUBILI DELLACIDO URICO ,A TERAPIA CITOTOSSICA DEVE ESSERE INIZIATA ORE DOPO INIZIO DI TALE REGIME DURANTE IL TRATTAMENTO Ò NECESSARIO MONITORARE GLI INDICI DI FUNZIONALITË RENALE MENTRE IL P( URINARIO DEVE ESSERE MANTENUTO A VALORI DI POICHÏ LALCALIZZAZIONE IMPEDISCE LA PRECIPITAZIO NE DEI CRISTALLI ,ALCALIZZAZIONE DELLE URINE VIENE EFFETTUATA CON SODIO BICARBONATO ALLA DOSE DI M%Q, EV INIZIALI CORRETTI IN BASE AI VALORI DEL P( URINARIO )L TRATTAMENTO DELLA SINDROME DA LISI TUMORALE CONCLAMATA UTILIZZA GLI STESSI PRESIDI TERAPEUTICI DELLA PREVENZIONE ,IPOCALCEMIA Ò CORRETTA CON CALCIO GLUCONATO EV IPERURICEMIA CON LA SOMMINISTRAZIONE DI ALLOPURINOLO IPERPOTASSIEMIA MANTENENDO EQUILIBRIO ACIDO BASE PER IMPEDIRE INSTAURARSI DI ACIDOSI E ARITMIE CON LIMPIEGO DI RESINE A SCAMBIO IONICO PER OS O PER VIA RETTALE OPPURE SOMMINISTRANDO SOLUZIONE GLUCOSATA AL CON INSULINA NEL RAPPORTO DI 5)G DI GLUCOSIO OPPURE ANCORA DIURETICI TIPO FUROSEMIDE ,A DIALISI Ò ATTUATA NEI PAZIENTI NON RESPONSIVI AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO CON VALORI DI POTASSIO M%Q, ACIDO URICO MGD, IPOCALCEMIA SINTOMATICA FOSFORO RAPIDAMENTE IN INCREMENTO O SUPERIORE A MGD, 3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIURETICO 3)!$( ,A 3)!$( Ò CAUSATA DALLA PRODUZIONE ECTOPICA DA PARTE DELLA NEOPLASIA DELLORMONE ANTIDIURETICO !$( NORMALMENTE SINTETIZZATO DALLIPOlSI POSTERIORE IN RISPOSTA ALLIPO VOLEMIA E ALLIPEROSMOLARITË CHE AGISCE A LIVELLO DEL TUBULO DISTALE DEI DOTTI COLLETTORI DEL NEFRONE AUMENTANDO LA PERMEABILITË DI TALI STRUTTURE ALLACQUA E FAVORENDONE IL RIASSOR BIMENTO ,A NEOPLASIA PIá FREQUENTEMENTE IN CAUSA Ò IL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE ,A SINDROME Ò CARATTERIZZATA DA IPOSODIEMIA M%Q, IPOSMOLARITË PLA SMATICA M/SM, IPERNATRIURESI CON OSMOLARITË URINARIA SUPERIORE A QUANTO ATTESO IN RAPPORTO ALLOSMOLARITË PLASMATICA RIDUZIONE DEI VALORI DELLEMATOCRITO EMOGLOBINA CONTA ERITROCITARIA E PROTIDEMIA CON AZOTEMIA NORMALE ,A SINTOMATOLOGIA DIPENDE DAL LA RAPIDITË E DALLA GRAVITË DELLINSTAURARSI DELLIPOSODIEMIA CHE PROVOCA SINTOMI QUALI AUMENTO DI PESO ASTENIA ANORESSIA NAUSEA VOMITO DIARREA IPERSECREZIONE SALIVARE E LACRIMALE TURGORE DELLE VENE PERIFERICHE IPERTENSIONE ARTERIOSA E CEFALEA 1UANDO I LIVELLI SIERICI DI SODIO SCENDONO SOTTO I M%Q, INSORGONO ALTERAZIONI NEUROLOGICHE CONSISTENTI IN STATO CONFUSIONALE LETARGIA PSICOSI CONVULSIONI E NEI CASI PIá GRAVI STATO COMATOSO E MORTE 3EMBRA ORMAI ACCERTATO CHE IPONATRIEMIA POSSA MODIlCARE LE FUNZIONI CEREBRALI
(0(5*(1=(0(7$%2/,&+(
ATTRAVERSO UNA SERIE DI MECCANISMI .ELLE FORME ACUTE INGRESSO DELLACQUA ALLINTERNO DELLE CELLULE DETERMINA RIGONlAMENTO CELLULARE ED AUMENTO DELLA PRESSIONE ENDOCRANICA INIBIZIONE DEL METABOLISMO ENERGETICO E DEL RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI NELLE FORME CRONICHE IL CERVELLO TENDE PIá FACILMENTE AD ADATTARSI PRINCIPALMENTE ESPELLENDO SODIO POTASSIO ED ACQUA E RIDUCENDO IN TAL MODO IL RIGONlAMENTO CELLULARE 1UESTULTIMO SISTEMA RITARDA LA COMPARSA DEI SINTOMI CHE POTRANNO ESSERE INIZIALMENTE PIUTTOSTO ASPECIlCI ENCEFALOPATIA IPERNATRIEMICA 0OSSONO ESSERE RISCONTRATI SEGNI NEUROLOGICI FOCALI RImESSI PATOLOGICI ED EDEMA DELLA PAPILLA )MPORTANTE Ò LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE ALTRE CAUSE DI IPOSODIEMIA DIVERSE DALLA 3)!$( QUALI INSUFlCIENZA CARDIACA EPATICA DElCIT DI GLUCOCORTICOIDI ECC )L TRATTAMENTO OTTIMALE CONSISTE NELLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA CAPACE DI INDURRE LA REGRESSIONE DEL TUMORE RESPONSABILE .EI PAZIENTI CON IPONATRIEMIA SINTOMATICA E CON VALORI DI SODIEMIA M%Q, LA RESTRIZIONE IDRICA A M,DIE DETERMINA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI UN LENTO INCREMENTO DEI VALORI DI SODIEMIA 4UTTAVIA QUANDO LA RESTRIZIONE IDRICA Ò INCOMPATIBILE CON TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI CHE RICHIEDONO IDRATAZIONE PER ES CISPLATINO CICLOFOSFAMIDE AD ALTE DOSI IFOSFAMIDE OPPURE NEI CASI PIá GRAVI IN PRESENZA DI COMA O STATO CONVULSIVO Ò OPPORTUNO SOMMINISTRARE SOLUZIONI SALINE IPERTONICHE AL ASSOCIATE A FUROSEMIDE ,INCREMENTO DEI VALORI DI NATRIEMIA DEVE AVVENIRE LENTAMENTE M%Q ,H IN MODO DA EVITARE IL RISCHIO DI MIELINOLISI DEL PONTE CEREBRALE CHE SI MANIFESTA CON PARAPARESI TETRAPARESI DISARTRIA DISFAGIA lNO ALLA MORTE .EI PAZIENTI CON 3)!$( NON RESPONSIVA ALLA RESTRIZIONE IDRICA PUÛ ESSERE EFFETTUATA TERAPIA FARMACOLOGICA CON DEMECLOCICLINA !$( ANTAGONISTA CHE INIBISCE SPECIlCATAMENTE LAZIONE DELL!$( SUI TUBULI RENALI INIBENDO LA FORMAZIONE DI !-0 CICLICO E INDUCENDO UN DIABETE INSIPIDO RENALE REVERSIBILE E DOSE DIPENDENTE ,A DOSE RACCOMANDATA Ò DI MGDIE PER OS IN SOMMINISTRAZIONI GENERALMENTE SI OTTIENE LA NORMALIZZAZIONE DELLA NATRIEMIA IN TRE GIORNI SENZA DOVER RICORRERE ALLA RESTRIZIONE IDRICA )POCALCEMIA )N UNA MODESTA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON METASTASI OSSEE I LIVELLI DI CALCIO SONO AL DI SOTTO DEI LIMITI INFERIORI DELLA NORMA CIRCA DEI CASI 4ALE SITUAZIONE SI RISCONTRA PRINCIPALMENTE NEI TUMORI DELLA MAMMELLA DELLA PROSTATA DEL POLMONE E DELLA TIROIDE E SI VERIlCA PER LA PRESENZA DI METASTASI OSTEOBLASTICHE CARATTERIZZATE DA PRODUZIONE DI CALCITONINA O SOSTANZE SIMILI DA PARTE DEL TUMORE )L TRATTAMENTO DELLIPOCALCEMIA NEOPLA STICA Ò QUELLO DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA ASSOCIATA NELLE FORME ACUTE CON RISCHIO DI TETANIA LARINGOSPASMO O CRISI CONVULSIVE A CALCIO GLUCONATO EV lALA AL LENTAMENTE IN DIECI MINUTI RIPETIBILE lNO ALLA NORMALIZZAZIONE DELLA CALCEMIA E NELLE FORME CRONICHE CON CALCIO PER OS VITAMINA $ E DIETA RICCA DI CALCIO GDIE )POMAGNESIEMIA )L MAGNESIO Ò IL CATIONE BIVALENTE INTRACELLULARE PIá ABBONDANTE )L CONTENUTO TOTALE DI MAGNESIO IN UN UOMO NORMALE Ò DI CIRCA M%QKG LELEMENTO VIENE ASSORBITO PREVALEN TEMENTE NEL DIGIUNO E NELLILEO )N CONDIZIONI DI SCARSO ASSORBIMENTO ESCREZIONE FECALE DELLO IONE DIVENTA QUASI TRASCURABILE E LESCREZIONE URINARIA SI RIDUCE A M%Q H ,A IPOMAGNESIEMIA IN ONCOLOGIA PUÛ VERIlCARSI PER MANCATO APPORTO NEI PAZIENTI ALIMENTATI A LUNGO CON SONDINO NASO GASTRICO SENZA UNADEGUATA SOMMINISTRAZIONE DI SALI DI MAGNESIO OPPURE PER MALASSORBIMENTO INTESTINALE COME NEI LINFOMI INTESTINALI E NELLE NEOPLASIE CHE CAUSANO lSTOLE GASTROENTERICHE NELLA SINDROME DA INTESTINO CORTO O NELLA DERIVAZIONE BILIARE )N QUESTO CASO A CAUSA DEL MALASSORBIMENTO DEI GRASSI SI FORMANO NEL LUME INTESTINALE DEI COMPLESSI INSOLUBILI DI MAGNESIO NON ASSORBIBILI 3E
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TALI CONDIZIONI DURANO DA MOLTO TEMPO ALLIPOMAGNESIEMIA SI ASSOCIANO SPESSO IPOCAL CEMIA IPOKALIEMIA E IPOFOSFATEMIA )NlNE LIPOMAGNESIEMIA SI PUÛ MANIFESTARE ANCHE PER AUMENTATA ESCREZIONE RENALE DA TUBULOPATIA IATROGENA )L DElCIT DI MAGNESIO DA AUMENTATA ESCREZIONE RENALE DOVUTA A UN INSUFlCIENTE RIASSORBIMENTO TUBULARE RENALE SPESSO Ò ASSOCIATO A PERDITA RENALE DI POTASSIO E CALCIO 0OICHÏ IL MANCATO APPORTO O LA PERDITA DI MAGNESIO DI SOLITO DETERMINA ANCHE PERDITA DI CALCIO E POTASSIO CIRCA LA METË DEI PAZIENTI CON DElCIT SELETTIVO DI MAGNESIO SVILUPPA ANCHE IPOKALIEMIA ED IPOCALCEMIA RARAMENTE SI PUÛ ASSOCIARE IPERCALCEMIA IPERPARATIROIDISMO METASTASI OSTEOLITICHE ! CAUSA DI QUESTE ALTERAZIONI SI POSSONO VERIlCARE ARITMIE CARDIACHE GRAVI SPASMI DELLA MUSCOLATURA LISCIA AUMENTO DEI RImESSI OSTEOTENDINEI CHE NON RISPONDONO ALLA TERAPIA INFUSIONALE CON CALCIO O POTASSIO MA SOLO AL RIPRISTINO DEI NORMALI LIVELLI CIRCOLANTI DI MAGNESIO 3INTOMI CARATTERISTICI DEL DElCIT DI MAGNESIO SONO LE PARESTESIE I CRAMPI MUSCOLARI LA IRRITABILITË LA DIMINUZIONE DELLATTENZIONE E LA CONFUSIONE MENTALE 1UE STA SINTOMATOLOGIA A VOLTE APPARE DOPO MESI PRECEDUTA DA NAUSEA VOMITO E LETARGIA ) SEGNI lSICI CONSISTONO IN MANIFESTAZIONI RELATIVE ALLIPOCALCEMIA E COMPRENDONO I SEGNI DI 4ROUSSEAU E DI #HVOSTEK PARTICOLARI MOVIMENTI DELLE DITA DElNITI COME TETANIA ATETOSICA E TALVOLTA CRISI CONVULSIVE ,A FASCICOLAZIONE MUSCOLARE PUÛ ESSERE SCATENATA CON UNA PERCUSSIONE DEL MARTELLETTO NEUROLOGICO SUL MUSCOLO ,O SCOPO DEL TRATTAMENTO DELLIPOMAGNESIEMIA E DELLE SINDROMI CORRELATE DOVREBBE ESSERE QUELLO DI CORREGGERE LA CAUSA ) PAZIENTI CHE SONO AFFETTI DA MALATTIE CHE RIDUCONO ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL MAGNESIO O NE PROVOCANO UNA ECCESSIVA PERDITA CON LE URINE POSSONO ESSERE TRATTATI CON DOSI ADEGUATE DI SALI DI MAGNESIO PER OS IN ATTESA CHE VENGA CURATA LA CAUSA PRIMARIA ) PAZIENTI CON ARITMIE CARDIACHE POTENZIALMENTE PERICOLOSE E SPASMI MUSCOLARI DOVREBBERO ESSERE TRATTATI CON SOLFATO DI MAGNESIO EV IN DOSE DI M%QKGH NEI CASI GRAVI E M%QKGDIE PER OS NEI CASI LIEVI )N ALTERNATIVA SI POSSONO USARE M, DI CLORURO O GLUCONATO DI MAGNESIO AL µ PREFERIBILE NON SOMMINISTRARE IL SOLFATO DI MAGNESIO PER VIA INTRAMUSCOLARE )POGLICEMIA ,A SINDROME DA IPOGLICEMIA Ò UNA COMPLICANZA RELATIVAMENTE FREQUENTE IN ONCOLOGIA 0ER LE NEOPLASIE CHE ORIGINANO DALLE ISOLE PANCREATICHE LA CAUSA DELLIPOGLICEMIA Ò LA SECREZIONE ECCESSIVA E NON REGOLATA DI INSULINA 0ER LE ALTRE NEOPLASIE SONO STATI IPOTIZZATI DIVERSI MECCANISMI OLTRE ALLA SECREZIONE DA PARTE DELLA NEOPLASIA DI INSULINA O DI SOSTANZE INSULINO SIMILI QUALI LAUMENTATO CONSUMO DI GLUCOSIO DA PARTE DEL TUMORE CHE ECCEDE LA PRODUZIONE EPATICA E LALTERAZIONE DI QUEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE ORMONALE DEL METABOLISMO DEL GLUCOSIO CHE GENERALMENTE PREVENGONO LIPOGLICEMIA ,AUMENTATA PRODUZIONE DI INSULINA Ò STATA RISCONTRATA IN RARI CASI CON TUMORI CHE ORIGINANO DALLA CRESTA NEURALE MENTRE LA SECREZIONE DA PARTE DELLA NEOPLASIA DI SOSTANZE INSULINO SIMILI Ò STATA LARGAMENTE DOCUMENTATA )NFATTI NEL SIERO DI PAZIENTI CON IPOGLICEMIA SONO STATE RISCONTRATE DIVERSE SOSTANZE QUALI LE SOMATOMEDINE LA CUI AZIONE INSULINO SIMILE NON Ò SOPPRIMIBILE DALLA NORMALE REGOLAZIONE A FEEDBACK )N ALCUNI PAZIENTI LIPOGLICEMIA CORRELATA ALLA NEOPLASIA Ò DOVUTA AD UN SECONDO MECCANISMO LACCELERATA UTILIZZAZIONE DEL GLUCOSIO DA PARTE DI ESTESE MASSE TUMORALI µ STATO INFATTI STIMATO CHE KG DI TUMORE PUÛ CONSUMARE DA A GRAMMI DI GLUCOSIO AL GIORNO 0OICHÏ IL FEGATO PUÛ PRODURRE CIRCA GRAMMI DI GLUCOSIO AL GIORNO LA PRODUZIONE EPATICA DOVREBBE ESSERE TEORICA MENTE SUFlCIENTE PER PREVENIRE LIPOGLICEMIA TUTTAVIA MOLTI PAZIENTI CON IPOGLICEMIA HANNO TUMORI CHE PESANO DIVERSI CHILOGRAMMI TALVOLTA ANCHE CON METASTASI EPATICHE PER CUI LACCELERATA UTILIZZAZIONE DI GLUCOSIO ASSOCIATA A RIDOTTA PRODUZIONE EPATICA PORTA AD IPOGLICEMIA ,A SINTOMATOLOGIA PUÛ INSORGERE GRADUALMENTE CON INIZIALE ASTENIA
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DEBOLEZZA SENSO DI STORDIMENTO SINO ALLA COMPARSA DI SUDORAZIONI VERTIGINI TREMORI E CONFUSIONE MENTALE OPPURE PUÛ INSORGERE IN MODO DRAMMATICO CON IMPROVVISA COMPARSA DI CONVULSIONI COMA E SEGNI NEUROLOGICI FOCALI ) SINTOMI GRAVI COMPAIONO PER LIVELLI DI GLICEMIA MGD, #OME PER LA MAGGIOR PARTE DELLE COMPLICANZE IL TRATTAMENTO DElNITIVO Ò QUELLO DELLA NEOPLASIA DI BASE 0ER GLI INSULINOMI LA TERAPIA CONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI DIAZOSSIDO CHE INIBISCE LA SECREZIONE INSULINICA IN ASSOCIAZIONE AL TRATTAMENTO PALLIATIVO CON RADIO E CHEMIOTERAPIA )N ALTERNATIVA SI PUÛ RIDURRE LA SECREZIONE TRAMITE UN ANALOGO LONGACTING DELLA SOMATOSTATINA )L TRATTAMENTO SINTOMATICO DELLIPO GLICEMIA DI GRADO LIEVE CONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI PASTI FREQUENTI CON SPUNTINI AL MOMENTO DI CORICARSI 0ER PREVENIRE LIPOGLICEMIA NOTTURNA Ò INOLTRE CONSIGLIABILE SVEGLIARE I PAZIENTI E FARLI MANGIARE DURANTE LA NOTTE #ORTICOSTEROIDI GLUCAGONE ORMONE SOMATOTROPO O SOMATOSTATINA POSSONO ESSERE UTILIZZATI TEMPORANEAMENTE .EI CASI CON ALTERAZIONI MENTALI DA IPOGLICEMIA GRAVE IL TRATTAMENTO DELLA CRISI ACUTA CONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE PER VIA ENDOVENOSA DI SOLUZIONI DI GLUCOSIO AL CON SUCCESSIVA INFUSIONE AL DI MANTENIMENTO )N CASI PARTICOLARI Ò STATA ANCHE UTILIZZATA LINFUSIONE CONTINUA DI GLUCAGONE MEDIANTE UNA POMPA PORTATILE !CIDOSI LATTICA .EI PAZIENTI NEOPLASTICI Ò UNA COMPLICANZA RARA MA GRAVE CARATTERIZZATA DA RIDOTTO P( ARTERIOSO SECONDARIO ALLACCUMULO EMATICO DI LATTATO M%Q, DOVUTO A UNO SQUILIBRIO TRA PRODUZIONE E UTILIZZAZIONE µ CAUSATA DALLIPOSSIA TISSUTALE E DALLACCE LERATA GLICOGENOLISI TIPICA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE CHE PRODUCONO LATTATO IN ECCESSO EO DAL RIDOTTO CATABOLISMO EPATICO IN PRESENZA DI ESTESA METASTATIZZAZIONE #LINICA MENTE Ò CARATTERIZZATA DA TACHIPNEA TACHICARDIA VOMITO EPATOMEGALIA IPERPIRESSIA ED IPOTENSIONE ,UNICO TRATTAMENTO EFlCACE Ò RAPPRESENTATO DALLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA SPECIlCA IN GRADO DI RIDURRE LA MASSA NEOPLASTICA O DA BICARBONATO DI SODIO M%QH CON ATTENTO MONITORAGGIO DELLA FUNZIONE CARDIACA E RENALE 3E LA CONCOMITANTE TERAPIA DIURETICA CON FUROSEMIDE Ò INSUFlCIENTE AD ELIMINARE ADEGUATE QUANTITË DI SODIO ED ACQUA PUÛ ESSERE NECESSARIA LA DIALISI PERITONEALE O LEMODIALISI INOLTRE LINFUSIONE DI BICARBONATO PUÛ INDURRE COME EFFETTO PARADOSSO SE NON ADEGUATAMENTE MONITORATA UNIPERSTIMOLAZIONE DELLA GLICOLISI CON CONSEGUENTE NUOVO AUMENTO DELLA LATTATEMIA 3I PUÛ TENTARE ANCHE CON LA SOMMINISTRAZIONE DI VASODILATATORI COME IL NITROPRUSSIATO PER MIGLIORARE LA PERFUSIONE TISSUTALE OPPURE CON LA SOMMINISTRAZIONE DI DICLOROACETATO CHE ATTIVANDO LA PIRUVATO DEIDROGENASI FA DIMINUIRE LA LIBERAZIONE DI LATTATO DAI TESSUTI 0ER ULTIMO UN MIGLIORAMENTO TRANSITORIO PUÛ ESSERE OTTENUTO CON LIMPIEGO DELLOSSIGENO IPERBARICO ,E MISURE TERAPEUTICHE IN CASO DI ACIDOSI LATTICA DEVONO ESSERE QUINDI VOLTE A RIDURRE LIPOSSIA TISSUTALE E NEI CASI IN CUI QUESTA NON Ò PRESENTE LACIDOSI DEVE ESSERE CONSIDERATA UNA MANIFESTAZIONE DI MALATTIA ASSOCIATA A ESTESO COINVOLGIMENTO EPATICO )N QUESTO CASO SE I VALORI DI LATTATEMIA SONO M%Q, E LA NEOPLASIA SCARSAMENTE CHE MIOSENSIBILE LA PROGNOSI Ò INFAUSTA A BREVE TERMINE
"IBLIOGRAlA #OLEMAN 2% "REAKTHROUGHS IN ONCOLOGY 3ETTING NEW STANDARDS IN BISPHOSPHONATE THERAPY !M * #LIN /NCOL SUPPL (ILLNER "% )NGLE *. "ERENSON *2 ET AL !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY GUIDELINE ON THE ROLE OF BISPHOSPHONATES IN BREAST CANCER !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY "ISPHOSPHONATES %XPERT 0ANEL * #LIN /NCOL
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.ELSON +! 7ALSH $ !BDULLAH / ET AL #OMMON COMPLICATIONS OF ADVANCED CANCER 3EMIN /NCOL /ISO 9 (YPONATREMIA (OW TO APPROACH THIS CONFUSING ABNORMALITY )NTERN -ED 2ABBANI 3! -OLECULAR MECHANISM OF ACTION OF PARATHYROID HORMONE RELATED PEPTIDE IN HYPERCALCEMIA OF MALIGNANCY THERAPEUTIC STRATEGIES )NT * /NCOL 3MALLEY 26 'UASPARI ! (AASE 3TATZ 3 ET AL !LLOPURINOL INTRAVENOUS USE FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HYPERURICEMIA * #LIN /NCOL
6,1'520('(//$9(1$&$9$683(5,25(
nÈ -`ÀiÊ`i>ÊÛi>ÊV>Û>ÊÃÕ«iÀÀi À>V>Ê i
) !NATOMIA E lSIOPATOLOGIA ,A VENA CAVA SUPERIORE 6#3 CONVOGLIA AL CUORE IL SANGUE DELLA METË SUPERIORE DEL CORPO Ò LUNGA CM ED Ò FORMATA DALLA CONGIUN ZIONE DELLE VENE BRACHIOCEFALICHE A LORO VOLTA RISULTANTI DALLA CONGIUNZIONE DELLE VENE GIUGULARI INTERNE CON LE VENE SUCCLAVIE %SSA SI TROVA NEL MEDIASTINO MEDIO CIRCONDATA DA VARIE STRUTTURE RIGIDE STERNO TRACHEA BRONCO DESTRO AORTA ARTERIA POLMONARE LINFONODI E SBOCCA NELLATRIO DESTRO ESSENDO CONTENUTA PER GLI ULTIMI CM NEL SACCO PERICARDICO 0RIMA DI PERFORARE QUESTO RICEVE POSTERIORMENTE LO SBOCCO DELLA VENA AZYGOS COSTITUITA DALLA CONGIUNZIONE DELLE VENE INTERCOSTALI E LOMBARI ASCENDENTI DI DESTRA 0ER LA SUA SOTTILE PARETE E LA BASSA PRESSIONE INTRALUMINALE LA 6#3 Ò FACILMENTE COMPRESSIBILE ,OSTRUZIONE DELLA 6#3 PUÛ AVVENIRE A PER COMPRESSIONE ESTRINSECA NEOPLASIE LINFONODI METASTATICI B PER INlLTRAZIONE NEOPLASTICA C PER TROMBOSI 3E LOSTRUZIONE SI VERIlCA AL DI SOPRA DELLO SBOCCO DELLA VENA AZYGOS IL CIRCOLO COLLATERALE SI INSTAURA ATTRAVERSO LE VENE DELLA PARETE TORACICA PORTANDO IL SANGUE NELLE VENE TORACICHE ED ILIACHE E QUINDI NELLA VENA CAVA INFERIORE )L SANGUE DEL DISTRETTO CERVICOFACCIALE PUÛ RITORNARE AL CUORE ANCHE ATTRAVERSO IL PLESSO VERTEBRALE 3E INVECE LOSTRUZIONE Ò AL DI SOTTO DELLO SBOCCO DELLA VENA AZYGOS LUNICA VIA DI REmUSSO Ò COSTITUTA DALLA VENA CAVA INFERIORE )N OGNI CASO LA PRESSIONE VENOSA ALLINTERNO DELLA 6#3 RISULTA NOTEVOLMENTE AUMENTATA )) %TIOLOGIA ,OSTRUZIONE DELLA 6#3 Ò GENERALMENTE DETERMINATA DA PROCESSI NEO PLASTICI .ELL DEI CASI SI TRATTA DI CARCINOMI POLMONARI PIá FREQUENTEMENTE A PICCOLE CELLULE 3#,# .EL CIRCA DEGLI 3#,# PERALTRO SEGNI DI OSTRUZIONE DELLA 6#3 SONO RICONOSCIBILI ALLA DIAGNOSI ,A SECONDA CAUSA PIá FREQUENTE Ò RAPPRESENTATA DAI LINFOMI NON (ODGKIN MENTRE I TUMORI METASTATICI CARCINOMA MAMMARIO TUMORI GERMINALI TUMORI GASTROINTESTI NALI COSTITUISCONO DI TUTTE LE OSTRUZIONI DELLA 6#3 #AUSE NON NEOPLASTICHE TROMBOSI SECONDARIE AL POSIZIONAMENTO DI CATETERE VENOSO CENTRALE O DI PACE MAKER MEDIASTINITE CRONICA SECONDARIA A TOXOPLASMOSI O GOZZO RETROSTERNALE SI RICONOSCONO IN DEI CASI ,OSTRUZIONE DELLA 6#3 IN ETË PEDIATRICA Ò RARA E A DIVERSO SPETTRO ETIOLOGICO NELLA MASSIMA PARTE DEI CASI Ò INFATTI RICONOSCIBILE UNA CAUSA IATROGENA CHIRURGIA CARDIOVASCOLARE PER CARDIOPATIA CONGENITA SHUNT VENTRICOLO ATRIALE PER IDROCEFALO CATETERIZZAZIONE DELLA 6#3 PER NUTRIZIONE PARENTERALE 4RA LE CAUSE NEOPLASTICHE INVECE NEI DEI CASI SONO RICONOSCIBILI LINFOMI ))) $IAGNOSI ! 3EGNI E SINTOMI ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO AD INIZIO INSIDIOSO E CARAT TERIZZATE SOPRATTUTTO DA DISPNEA SENSO DI hPIENEZZAv IN TESTA TOSSE DOLORE TORACICO DISFAGIA ) SEGNI SONO CARATTERISTICI E PATOGNOMONICI DILATAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLE VENE DEL COLLO E DELLA PARETE TORACICA EDEMA E CIANOSI DEL VISO EDEMA DEGLI ARTI SUPERIORI ,A SINTOMATOLOGIA Ò AGGRAVATA DALLA POSIZIONE E DALLAB BASSAMENTO DELLA TESTA 3INTOMI NEUROLOGICI GRAVI CONVULSIONI SINCOPE COMA SONO RARI " %SAMI DIAGNOSTICI ,A RADIOGRAlA DEL TORACE PUÛ EVIDENZIARE UNA QUALCHE ANORMALITË SLARGAMENTO DEL MEDIASTINO MASSA NEL MEDIASTINO SUPERIORE VERSAMENTO PLEURICO ECC O PUÛ ESSERE NORMALE ^ DEI CASI -AGGIORI INFORMAZIONI POSSONO OTTENERSI CON LA 4# VISUALIZZAZIONE DEL TUMORE DELLA VENA CAVA DI EVENTUALI TROMBI DEL CIRCOLO COLLATERALE DI INTERESSAMENTO DEI BRONCHI E DI ALTRE STRUTTURE ,USO DELLA CAVOGRAlA Ò CONTROVERSO MA PUÛ ESSERE UTILE ESEGUIRLA ALLORCHÏ SI CONSIDERA UN BYPASS CHIRURGICO #ONTRARIA MENTE A QUANTO RITENUTO IN PASSATO LA SINDROME DELLA VENA CAVA SUPERIORE NON RAPPRESENTA IN GENERE UNEMERGENZA ONCOLOGICA ED Ò APPROPRIATO OTTENERE LA DIAGNOSI ISTOLOGICA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA ! TAL lNE POSSONO ESSERE USATI CITOLOGIA DELLESPETTORATO BRONCOSCOPIA CITOLOGIA DEL LIQUIDO PLEURICO BIOPSIA DI LINFONODI SOPRACLAVEARI AGOBIOPSIA 4# GUIDATA BIOPSIA OSTEO MIDOLLARE LINFOMA MICROCITOMA TORACOTOMIA MEDIASTINOSCOPIA 5TILE AI lNI DIAGNOSTICI Ò ANCHE LA DETERMINAZIONE DEI MARCATORI TUMORALI E (#' !&0 ,$( )6 4ERAPIA ,A TERAPIA NON DOVREBBE ESSERE INIZIATA PRIMA DI AVER OTTENUTO LA DIAGNOSI ISTOLOGICA ,USO IMMEDIATO DELLA RADIOTERAPIA COME ERA COSTUME IN PASSATO RENDE DIFlCILE O ANCHE IMPOSSIBILE LA DIAGNOSI ISTOLOGICA ,IMPORTANZA DELLA DETERMINAZIONE DELLISTOTIPO RISULTA EVIDENTE DAL FATTO CHE IN CIRCA IL DEI CASI LA CAUSA DELLOSTRUZIONE DELLA 6#3 Ò DOVUTA A MICROCITOMA POLMONARE LINFOMI NON (ODGKIN E TUMORI GERMINALI TUTTE NEOPLASIE POTENZIALMENTE GUARIBILI CON TERAPIA APPROPRIATA ! 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA IMMEDIATA Ò GIUSTIlCATA NEL CASO DI DISPNEA RAPIDAMENTE PROGRESSIVA O ALLORCHÏ LA DIAGNOSI ISTOLOGICA Ò DIFlCILE AD OTTE NERSI %SSA INOLTRE RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO ELETTIVO IN CASO DI CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE )L FRAZIONAMENTO USUALE DELLA DOSE Ò COSTI TUITO DA FRAZIONI INIZIALI DI C'Y SEGUITE DA UN FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE lNO AD UNA DOSE TOTALE DI 'Y .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL MIGLIORAMENTO SINTOMATICO SI OTTIENE ENTRO SETTIMANE %SSO TUTTAVIA NON Ò DOVUTO ALLA RIACQUISIZIONE DELLA PERVIETË DELLA 6#3 MA PIUTTOSTO ALLO SVILUPPO DI UN ADEGUATO CIRCOLO COLLATERALE " #HEMIOTERAPIA 2APPRESENTA IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE IN CASO DI CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE LINFOMI NON (ODGKIN E TUMORI GERMINALI ,A CHEMIOTERAPIA Ò STATA ANCHE USATA CON SUCCESSO IN PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE MA CON MINORE EFlCACIA RISPETTO ALLA RADIOTERAPIA # #HIRURGIA (A UN RUOLO LIMITATO E VIENE PIá FREQUENTEMENTE USATA IN CASO DI OSTRU ZIONE DELLA 6#3 DA LESIONI BENIGNE MALATTIE GRANULOMATOSE ANEURISMA AORTICO GOZZO RETROSTERNALE 4UTTAVIA UN BYPASS CHIRURGICO PUÛ ESSERE CONSIDERATO IN PAZIENTI CON UNASPETTATIVA DI VITA DI CIRCA MESI REFRATTARI ALLA CHEMIOTERAPIA E ALLA RADIOTERAPIA O ALLORCHÏ LOSTRUZIONE Ò DOVUTA AD UN TROMBO RESISTENTE AL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE O TROMBOLITICO $ 0OSIZIONAMENTO DI STENT 3TENT INTRAVASALI POSSONO ESSERE POSIZIONATI PER VIA PER CUTANEA IN AGGIUNTA AD ALTRE FORME DI TERAPIA %SSI CONSENTONO DI AUMENTARE IL DIAMETRO DEL LUME VASALE CON RAPIDO MIGLIORAMENTO SINTOMATICO E SONO STATI PIá FREQUENTEMENTE POSIZIONATI PRIMA O DURANTE LA RADIOTERAPIA $OPO POSIZIONAMENTO
6,1'520('(//$9(1$&$9$683(5,25(
DI WALL STENT Ò POSSIBILE RILEVARE UN MIGLIORAMENTO SINTOMATICO NEL DEI CASI PERSISTENTE lNO AL DECESSO 0OSSIBILI COMPLICAZIONI SONO TROMBOSI ACUTA EMORRAGIA RETROPERITONEALE MIGRAZIONE EMBOLIA POLMONARE MORTE DA ARITMIA CARDIACA % 4ERAPIA DI SUPPORTO /LTRE A RACCOMANDAZIONI GENERALI RIPOSO A LETTO MANTENERE LA TESTA IN ALTO SOMMINISTRAZIONE DI OSSIGENO SONO USATI DIURE TICI E CORTISONICI CON LOBIETTIVO DI RIDURRE LEDEMA MA SENZA PROVA SICURA DELLA LORO EFlCACIA ,A TERAPIA ANTICOAGULANTE EPARINA ANTICOAGULANTI ORALI O TROMBOLITICA STREPTOKINASI UROKINASI PUÛ ESSERE DI BENElCIO IN CASO DI TROMBOSI DA CATETERE CHE POSSIBILMENTE VA ANCHE RIMOSSO )L DECORSO CLINICO DELLOSTRUZIONE DELLA 6#3 VARIA IN RAPPORTO AL MECCANISMO CAUSALE ED ALLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO #OMPLESSIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI CIRCA MESI ESCLUDENDO I PAZIENTI CON NEOPLASIE ALTAMENTE CHEMIOSENSIBILI
"IBLIOGRAlA #HAN 2( $AR !2 9U % ET AL 3UPERIOR VENA CAVA OBSTRUCTION IN SMALL CELL LUNG CANCER )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS #HATZIIOANNOU ! !LEXOPOULOS 4 ET AL 3TENT THERAPY FOR MALIGNANT SUPERIOR VENA CAVA SYNDROME SHOULD BE lRST LINE THERAPY OR SIMPLE ADJUNCT TO RADIOTHERAPY %UR * 2ADIOL %ASTRIDGE "* ,EFOR !4 #OMPLICATIONS OF INDWELLING VENOUS ACCESS DEVICES IN CANCER PATIENTS * #LIN /NCOL +EE 34 +INOSHITA , 4AZAVI -+ ET AL 3UPERIOR VENA CAVA SYNDROME TREATMENT WITH CATHETER DIRECTED THROMBOLYSIS AND ENDOVASCULAR STENT PLACEMENT 2ADIOLOGY 0ATEL 6 )GWEBE 4 -AST ( ET AL 3UPERIOR VENA CAVA SYNDROME CURRENT CONCEPTS OF MANAGEMENT . ) -ED 2ODRIGUES #) .JO +( +ARIM !" (YPOFRACTIONED RADIATION THERAPY IN THE TREATMENT OF SUPERIOR VENA CAVA SYNDROME ,UNG #ANCER 2OWELL .0 'LEESON &6 3TEROIDS RADIOTHERAPY CHEMOTHERAPY AND STENTS FOR SUPERIOR VENA CAVAL OBSTRUC TION IN CARCINOMA OF THE BRONCHUS A SYSTEMATIC REVIEW #LIN /NCOL 3CHINDLER . 6OGELZANG 2, 3UPERIOR VENA CAVA SYNDROME %XPERIENCE WITH ENDOVASCULAR STENTS AND SURGICAL THERAPY 3URG #LIN .ORTH !M
',&(7520%2(0%2/,$
nÇ ÊiÊÌÀLiL> ÕÃi««iÊÛÛÃ>Ì
$)# ) $ElNIZIONE #ON IL TERMINE DI $)# $IFFUSE )NTRAVASCULAR #OAGULATION O #)$ #OAGULAZIONE )NTRAVASCOLARE $IFFUSA SI INDICA UNA CONDIZIONE MORBOSA CARATTE RIZZATA DA UNATTIVAZIONE GENERALIZZATA DELLA COAGULAZIONE IN VIVO ,ATTIVAZIONE IN VIVO DELLA COAGULAZIONE Ò RESPONSABILE DELLA PRESENZA DI TROMBINA CIRCOLANTE CON FORMAZIONE CONTEMPORANEA IN VIVO DI lBRINA E MICROAGGREGATI PIASTRINICI CHE INSIEME DANNO ORIGINE A MICROTROMBI CIRCOLANTI &IG 1UESTI ULTIMI ARRESTANDOSI NEI PICCOLI VASI RIDUCONO LAFmUSSO DI SANGUE CON CONSEGUENTE GRAVE COMPROMISSIONE DI NUMEROSI ORGANI PER SCOMPENSO METABOLICO ED EMODINAMICO ! TUTTO CIÛ LORGANISMO CERCA DI RISPONDERE CON UNATTIVAZIONE SECONDARIA DELLA lBRINOLISI RESPONSABILE INSIEME ALLA RIDUZIONE DEL NUMERO DI PIASTRINE CIRCO LANTI PER LA FORMAZIONE DI MICROAGGREGATI IN VIVO DELLA COMPARSA DI UNA GRAVE SINTOMATOLOGIA EMORRAGICA ! SECONDA DELLA GRAVITË DELLA SINTOMATOLOGIA CLINICA TROMBOEMORRAGICA POSSIAMO DISTINGUERE UNA FORMA ACUTA ED UNA CRONICA DI $)# CUI ALCUNI AUTORI AGGIUNGONO ANCHE UNA FORMA SUBACUTA )) %TIOLOGIA ,E CAUSE RESPONSABILI DELLO SCATENAMENTO DI UNA $)# SONO NUMEROSE E QUINDI LA $)# DI PER SÏ NON Ò UNA MALATTIA AD EZIOLOGIA UNICA MA UNA SINDROME DOVUTA A CAUSE APPARENTEMENTE DIFFERENTI TRA LORO ,E FORME MORBOSE PIá FREQUEN TEMENTE RESPONSABILI DI UNA $)# SONO ALCUNE PATOLOGIE OSTETRICHE LE SEPSI ALCUNE NEOPLASIE MALIGNE SOPRATTUTTO SE METASTATIZZATE LE EMOPATIE ACUTE LE CONDIZIONI
&IG 0ATOGENESI DELLA $)#
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #AUSE DI $)# !CUTA
#RONICA
)NFEZIONISEPSI #OMPLICANZE OSTETRICHE 4RASFUSIONE !"/ INCOMPATIBILE 0OLITRAUMATISMI %PATOPATIE 5STIONI %MOPATIE MALIGNE ACUTE 4UMORI 3HOCK 6ELENI
6ASCULOPATIE 2ITENZIONE DI FETO MORTO 4UMORI %MOPATIE MALIGNE CRONICHE %PATOPATIE CRONICHE 0ATOLOGIE AUTOIMMUNI #OLPO DI CALORE
MORBOSE IN CUI Ò PRESENTE UNIPEREMOLISI ACUTA LA CIRROSI EPATICA GLI INTERVENTI CHIRURGICI I TRAUMI E LE USTIONI GRAVI GLI EMANGIOMI GIGANTI .ELLA 4ABELLA SONO ELENCATE LE DIVERSE CONDIZIONI MORBOSE IN CUI Ò STATA DOCUMENTATA UNA $)# ACUTA O CRONICA ))) 0ATOGENESI )N CONDIZIONI lSIOLOGICHE IL SISTEMA VASCOLARE RESTA PERVIO E IL SANGUE NON COAGULA GRAZIE AL NORMALE mUSSO EMATICO ALLA PRESENZA DI INIBITORI NATURALI DELLA COAGULAZIONE COME LANTITROMBINA ))) E LA PROTEINA # E ALLATTIVA ZIONE DELLA lBRINOLISI CON FORMAZIONE DI PLASMINA IN MANIERA BILANCIATA RISPETTO ALLATTIVAZIONE DELLA CASCATA COAGULATIVA 1UESTO EQUILIBRIO lSIOLOGICO NELLA $)# VIENE ALTERATO PERCHÏ SI REALIZZA UNO STIMOLO MARCATO O IN SENSO COAGULATIVO O IN SENSO lBRINOLITICO O IN AMBEDUE I SENSI ,A $)# RAPPRESENTA COMUNQUE IL RISULTATO lNALE DI UNA COMPLESSA SEQUENZA DI EVENTI CORRELATI TRA LORO IN MANIERA COSÖ STRETTA DA ESSERE RICOSTRUITA CON DIFlCOLTË $AGLI STUDI SPERIMENTALI E CLINICI Ò POSSIBILE DELINEARE IL MECCANISMO DEGLI EVENTI CHE CONDUCONO ALLA $)# 3PERIMENTALMENTE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LINIEZIONE DI ENDOTOSSINA O DI ESTRATTI TESSUTALI PROVOCA NEGLI ANIMALI UNA SINDROME DA DElBRI NAZIONE COMPLETA DOVUTA ALLA COMPARSA IN CIRCOLO DI TROMBINA CON CONSEGUENTE FORMAZIONE DI TROMBI PIASTRINICI E lBRINICI E SUCCESSIVO COINVOLGIMENTO DI MOLTI ORGANI 3PERIMENTALMENTE SI Ò VISTO ANCHE CHE QUESTA SINDROME SI INNESCA PIá RAPIDAMENTE SE IL SISTEMA ISTIOCITOMACROFAGICO Ò BLOCCATO E QUINDI INCAPACE DI ELIMINARE I FATTORI ATTIVATI DELLA COAGULAZIONE PRODOTTI DALLA GENERAZIONE IN VIVO DI TROMBINA )NOLTRE ESSENZIALE PER LAZIONE DELLENDOTOSSINA Ò RISULTATA ESSERE LA PRESENZA DEI GLOBULI BIANCHI ! &ATTORI CAPACI DI SCATENARE UNA $)# ,E OSSERVAZIONI CLINICHE E SPERIMENTALI SUGGERISCONO CHE VI SONO FATTORI CHE AGISCONO CON MECCANISMO DIRETTO O IN DIRETTO )L MECCANISMO DIRETTO Ò IN CAUSA QUANDO I FATTORI SCATENANTI COME NEL CASO DEGLI ESTRATTI TESSUTALI CON AZIONE TROMBOPLASTINO SIMILE E DEGLI ENZIMI PROTEOLITICI TIPO I VELENI DI SERPENTI SONO CAPACI DI ATTIVARE DIRETTAMENTE LA CASCATA COAGULATIVA IN PUNTI DIVERSI PROVOCANDO LA FORMAZIONE DI TROMBINA E SUCCESSIVA DEPOSIZIONE DI lBRINA CONSUMO DI PIASTRINE E CONSEGUENTE DANNO TESSUTALE !TTRAVERSO UN MECCANISMO INDIRETTO AGISCONO INVECE LE ENDOTOS SINE E I COMPLESSI ANTIGENE ANTICORPO CHE PROVOCANDO UN DANNO TESSUTALE ATTIVANO CONTEMPORANEAMENTE LA CASCATA COAGULATIVA E IL SISTEMA lBRINOLITICO PER MEZZO DELLATTIVAZIONE DA CONTATTO CHE TRASFORMA IL FATTORE 8)) IN 8))A " &ATTORI CHE FAVORISCONO LA GENESI DI UNA $)# ) PIá IMPORTANTI SONO I SEGUENTI A SHOCK IPOSSIEMIA ACIDOSI B BLOCCO DEL SISTEMA ISTIOCITO MA
',&(7520%2(0%2/,$
CROFAGICO C PRESENZA DI LIPIDI PLASMATICI ELEVATI D INIBIZIONE DEL SISTEMA lBRINOLITICO !LCUNI AUTORI RITENGONO CHE UNA $)# SIA PRESENTE IN TUTTE LE FORME DI SHOCK E CHE RAPPRESENTI LA CARATTERISTICA PRINCIPALE DI TUTTI GLI SHOCK IRREVERSIBILI ,O SHOCK SVOLGE UN RUOLO lSIOPATOLOGICO IMPORTANTE ANCHE SE NON ANCORA DElNITO INFATTI LA RIDOTTA PERFUSIONE CON CONSEGUENTE IPOSSIEMIA E ACIDOSI PRODUCE UNO STATO DI IPERCOAGULABILITË E FAVORISCE LAGGREGAZIONE INTRAVA SCOLARE DI PIASTRINE )NOLTRE LIPOPERFUSIONE SPLANCNICA RIDUCE LEFlCIENZA DEL SISTEMA ISTIOCITO MACROFAGICO E LA FUNZIONE EPATICA DI CLEARANCE MANTENENDO PIá A LUNGO IN CIRCOLO I FATTORI ATTIVATI DELLA COAGULAZIONE CON CONSEGUENTE ATTIVAZIONE DELLA CASCATA COAGULATIVA $OPO LATTIVAZIONE DEL SISTEMA COAGULATIVO CON COMPARSA IN CIRCOLO DELLA TROMBINA E DELLA PLASMINA LA lSIOPATOLOGIA DELLA $)# Ò RELATIVAMENTE COSTANTE ED INDIPENDENTEMENTE DALLA EZIOLOGIA # 2UOLO DELLA TROMBINA IN UNA $)# 5NA VOLTA FORMATASI LA TROMBINA &IG COMINCIA A STACCARE DALLA MOLECOLA DI lBRINOGENO PRIMA IL lBRINOPEPTIDE ! &P! E SUCCESSIVAMENTE IL lBRINOPEPTIDE " &P" )N QUESTO MODO VEN GONO LASCIATI LIBERI I MONOMERI DI lBRINA CHE SUCCESSIVAMENTE SOTTO LAZIONE DEL FATTORE 8))) POLIMERIZZANO DANDO LUOGO ALLA FORMAZIONE DI MICROTROMBI DI lBRINA NEI QUALI VENGONO CATTURATE LE PIASTRINE CON CONSEQUENTE PIASTRI NOPENIA µ IN QUESTA FASE IN CUI PREDOMINA IL RUOLO DELLA TROMBINA CHE LUSO DELLEPARINA TROVA IL SUO RAZIONALE !LTRE AZIONI SVOLTE DALLA TROMBINA SONO LINIZIO DELLAGGREGAZIONE PIASTRINICA E IL POTENZIAMENTO DELLA CASCATA COAGULATIVA AUMENTANDO LATTIVITË COAGULATIVA DEI FATTORI 6 E 6))) TUTTAVIA LA SUA AZIONE CONTINUA CONDUCE ALLA DEGRADAZIONE DI QUESTI FATTORI PER MEZZO DELLA PROTEINA # 1UINDI LA TROMBINA Ò RESPONSABILE DELLA DIMINUZIONE DEL lBRINOGENO DELLE PIASTRINE E DEI FATTORI )) 6 6))) 8))) MA ALLA DIMINUZIONE DI QUESTI FATTORI CONCORRE ANCHE LA PLASMINA CON LA SUA AZIONE PROTEOLITICA 4UTTAVIA ALCUNE VOLTE LE CONCENTRAZIONI DEI FATTORI 6 E 6))) IN
&IG &ISIOPATOLOGIA DELLA $)#
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CORSO DI $)# POSSONO ESSERE NORMALI O ADDIRITTURA ELEVATE CIÛ SI VERIlCA QUANDO SI HA UNA MINORE AZIONE PROTEOLITICA DELLA TROMBINA COSÖ CHE LATTIVAZIONE DI QUESTI FATTORI AVVIENE SENZA CHE VI SIA UNA CORRISPONDENTE INATTIVAZIONE $ 2UOLO DELLA PLASMINA IN UNA $)# !NCHE LA PLASMINA &IG CIRCOLA LIBERAMENTE E COMINCIA A STACCARE DALLA MOLECOLA DEL lBRINOGENO I FRAMMENTI 8 9 $ ED % CHE DANNO LUOGO AI PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DEL lBRINOGENO &$0 )NOLTRE LA PLASMINA PRIMA ANCORA DI STACCARE I FRAMMENTI 8 9 $ ED % RILASCIA DALLA MOLECOLA DEL lBRINOGENO ANCHE PEPTIDI SPECIlCI TRA CUI IL PEPTIDE " E ED IL FRAMMENTO " E 0RIMA DELLA POLIMERIZZAZIONE IN lBRINA GLI &$0 POSSONO COMBINARSI AI MONO MERI DI lBRINA IMPEDENDONE LA POLIMERIZZAZIONE E DANDO LUOGO AI MONOMERI SOLUBILI DI lBRINA 1UESTI SONO RESPONSABILI DELLA POSITIVITË DEI TEST DI PARA COAGULAZIONE IN QUANTO LETANOLO O IL SOLFATO DI PROTAMINA STACCANO GLI &$0 DAL MONOMERO DI lBRINA PERMETTENDO LA POLIMERIZZAZIONE CON FORMAZIONE DI MAGLIE DI lBRINA ,INTERFERENZA DEGLI &$0 CON LA POLIMERIZZAZIONE DEI MONOMERI DI lBRINA ALTERA PROFONDAMENTE LEMOSTASI FAVORENDO LEMORRAGIA )NOLTRE GLI &$0 HANNO UNALTA AFlNITË PER LA MEMBRANA PIASTRINICA RIVESTEN DO LE PIASTRINE E IMPEDENDONE LA NORMALE FUNZIONALITË 4ENENDO PRESENTE QUESTI EVENTI SI CAPISCE COME IN QUESTA FASE IN CUI PREDOMINA LAZIONE DELLA PLASMINA LA TERAPIA CON EPARINA NON SIA DI ALCUNA UTILITË ,A PLASMINA COME ENZIMA PROTEOLITICO Ò CAPACE DI DEGRADARE ANCHE MOLTI FATTORI DELLA COAGULAZIONE TRA I QUALI I FATTORI 6 6))) )8 8) 8))) E ALTRE PRO TEINE PLASMATICHE )NOLTRE ATTIVANDO LE FRAZIONI # E # DEL COMPLEMENTO LA PLASMINA ATTIVA IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO lNO A # E # CON CONSEGUENTE LISI CELLULARE E PIASTRINICA LIBERAZIONE DI !$0 E FOSFOLIPIDI E QUINDI PRESENZA IN CIRCOLO DI UNA MAGGIORE QUANTITË DI MATERIALE DOTATO DI PROPRIETË PROCOA GULANTI ,ATTIVAZIONE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO AUMENTA LA PERMEABILITË VASCOLARE FAVORENDO LIPOTENSIONE E LO SHOCK CHE SONO AGGRAVATI ANCHE DALLA CONTEMPO RANEA ATTIVAZIONE DEL SISTEMA DELLE CHININE ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DEL FATTORE 8)) MEDIATA DAL DANNO TESSUTALE PROVOCATO DALLA IPOTENSIONE E DALLO SHOCK )L FATTORE 8))A Ò INFATTI CAPACE DI ATTIVARE LA PRECALLICREINA IN CALLICREINA CHE A SUA VOLTA ATTIVA IL CHININOGENO AD ALTO PESO MOLECOLARE IN BRADICHININA 5NA VOLTA CHE IL PROCESSO DELLA $)# Ò STATO SCATENATO CONTINUERË AD AUTOMAN TENERSI lNO A CHE NON INTERVERRË UN EVENTO IN GRADO DI INTERROMPERE QUESTO CIRCOLO VIZIOSO 3OLO LA CONOSCENZA DEL MECCANISMO lSIOPATOLOGICO CI CONSENTE FACILMENTE DI CAPIRE PERCHÏ LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI CON $)# PRESENTA CONTEMPO RANEAMENTE O IN TEMPI SUCCESIVI FENOMENI TROMBOTICI ED EMORRAGICI )6 -ANIFESTAZIONI CLINICHE ,A MANIFESTAZIONE CLINICA PIá EVIDENTE DELLA $)# Ò LA PRESENZA DI EMORRAGIE SPESSO GRAVI CHE INSORGONO INASPETTATE ED INTERESSANO CONTEMPORANEAMENTE PIá SEDI !LLE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE SI ASSOCIANO SPESSO FENOMENI TROMBOTICI SPECIALMENTE DEL MICROCIRCOLO CHE CONTRIBUISCONO AD AGGRAVARE IL QUADRO CLINICO ) FENOMENI TROMBOTICI DEL MICROCIRCOLO QUASI SEMPRE SONO RESPONSABILI DI UNA INSUFlCIENZA RENALE CON I SEGNI DI RIDOTTA PERFUSIONE VASCOLARE AGGRAVATI ANCHE DA UNO STATO DI SHOCK DI ENTITË VARIABILE -OLTO COMUNI SONO I SINTOMI DI DANNO EPATICO ALTERAZIONE DEGLI ENZIMI EPATICI RENALE AUMENTO DELLA CREATININA POLMONARE IPOSSIA E DEL 3.# OBNUBILAMENTO DEL SENSORIO lNO AL COMA 1UESTE MANIFESTAZIONI POSSONO ESSERE DOVUTE ALLA $)# MA POSSONO
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ANCHE ESSERE IN RAPPORTO CON LA MALATTIA DI BASE $ALTRA PARTE LA lSIOPATOLOGIA DELLA $)# Ò COSÖ COMPLESSA CHE Ò SPESSO IMPOSSIBILE STABILIRE CON CERTEZZA LA GENESI DELLA SINTOMATOLOGIA CLINICA E DELLE ALTERAZIONI DEI DATI DI LABORATORIO !LTRO SEGNO IMPORTANTE DI $)# PUÛ ESSERE UNO SVILUPPO INSPIEGATO DI UNA SINDROME CLINICA DA SHOCK SENZA EMORRAGIE MANIFESTE DOVUTA AL SEQUESTRO DI SANGUE E PLASMA NEI TESSUTI DANNEGGIATI E NELLE CAVITË SIEROSE SECONDARIA ALLATTIVAZIONE DEL SISTEMA DELLE CHININE )NlNE DAL PUNTO DI VISTA CLINICO POSSIAMO DISTINGUERE UNA $)# ACUTA ED UNA $)# CRONICA E LA POSSIBILITË DI FORME CON CARATTERISTICHE INTERMEDIE ! $)# ACUTA µ LA CONSEQUENZA DI UNO STIMOLO INTENSO CONTINUO E PROLUNGATO NEL TEMPO )N QUESTO CASO IN MOLTI PAZIENTI PREDOMINANO LE GRAVI MANIFE STAZIONI EMORRAGICHE CON ECCHIMOSI GENERALIZZATE PETECCHIE ED EMORRAGIE NELLE SEDI DEI PRELIEVI VENOSI DEGLI AGOASPIRATI E DELLE MANOVRE BIOPTICHE DI TRAUMI O DI INTERVENTI CHIRURGICI #OMUNI SONO LE GENGIVORRAGIE LE EPISTASSI LE EMORRAGIE GASTROINTESTINALI LE EMORRAGIE POLMONARI E LEMATURIA POSSONO ESSERVI VERSAMENTI EMATICI NELLE CAVITË SIEROSE 1UESTA FORMA DI $)# Ò MOLTO PIá FREQUENTE NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE ED IN PARTICOLARE NELLE LEUCEMIE ACUTE " $)# CRONICA !LCUNE FORME DI $)# SONO CAUSATE DA UNO STIMOLO DEBOLE O INTERMITTENTE )N QUESTI PAZIENTI SI RAGGIUNGE UN EQUILIBRIO TRA DISTRUZIONE DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE E DELLE PIASTRINE #LINICAMENTE OLTRE A EMORRAGIE DI MINORE INTENSITË SONO PRESENTI ANCHE PROCESSI TROMBOmEBITICI O TROM BOEMBOLICI RICORRENTI TUTTAVIA COL PROGREDIRE DELLA MALATTIA DI BASE POSSONO SVILUPPARSI MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE PIá GRAVI &ORME CRONICHE DI $)# SONO STATE DESCRITTE IN MOLTI CASI DI TUMORI METASTATIZZATI ,A lSIOPATOLOGIA DI QUESTA $)# COMPENSATA CRONICA O SUBACUTA Ò FONDA MENTALMENTE LA STESSA DI QUELLA ACUTA #IÛ NONOSTANTE Ò NECESSARIO FARE UNA DISTINZIONE IN QUANTO IL QUADRO CLINICO E I DATI DI LABORATORIO NELLA FORMA CRONICA SONO PIá VARIABILI CHE NELLA FORMA ACUTA E SPESSO POSSONO CREARE PROBLEMI DAL PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO ,A $)# CRONICA PRESENTA PARAMETRI CLINICI E DI LABORATORIO CHE ASSOMIGLIANO A UNO STADIO INTERMEDIO FRA UNO STATO DI IPERCOAGULABILITË E LA $)# ACUTA µ PERCIÛ POSSIBILE CHE TUTTI GLI STATI DI IPERCOAGULABILITË NON SIANO ALTRO CHE LENTI PROCESSI DI COAGULAZIONE INTRAVA SCOLARE )NOLTRE Ò ATTUALMENTE CHIARO CHE LA SINDROME DI 4ROUSSEAU ATTIVAZIONE DELLA COAGULAZIONE ASSOCIATA A TROMBOmEBITI MIGRANTI E RECIDIVANTI IN CORSO DI NEOPLASIE IN MOLTI CASI NON Ò ALTRO CHE UNA FORMA DI $)# CRONICA 6 $IAGNOSI 0UR RAPPRESENTANDO LA $)# CONCLAMATA UNA SINDROME DI NON FREQUENTE RISCONTRO DEVE ESSERE SOSPETTATA E DIAGNOSTICATA RAPIDAMENTE PER LA POSSIBILE GRA VITË DEL QUADRO MORBOSO )L PRIMO E PIá IMPORTANTE PASSO PER UNA CORRETTA DIAGNOSI DI $)# Ò QUELLO DI SOSPETTARE CHE LE MANIFESTAZIONI CLINICHE DI NATURA EMORRAGICA O TROMBOEMORRAGICA PRESENTATE DA UN PAZIENTE POSSANO ESSERE DOVUTE AD UNA COA GULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA )NFATTI TROPPO SPESSO QUESTO RICONOSCIMENTO Ò TARDIVO E CIÛ PUÛ CAUSARE DANNI IRREVERSIBILI 5NA VOLTA SOSPETTATA LA PRESENZA DI UNA $)# LUSO DI ALCUNE INDAGINI DI LABORATORIO DI FACILE E RAPIDA ESECUZIONE CI CONSENTIRË DI CONFERMARE O MENO IL NOSTRO SOSPETTO )NFATTI IL LABORATORIO RI VESTE UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA DIAGNOSI DI $)# ANCHE SE I RISULTATI OTTENUTI CON LE PROVE DI LABORATORIO VANNO ATTENTAMENTE VALUTATI TENENDO PRESENTE ANCHE LA SINTOMATOLOGIA CLINICA IN MODO DA POTER GIUNGERE AD UNA CORRETTA DECISIONE TERAPEUTICA 4RA LE NUMEROSE PROVE A NOSTRA DISPOSIZIONE Ò OPPORTUNO SCEGLIERE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
QUEGLI ESAMI CHE SONO IN GRADO DI RISPONDERE AL NOSTRO QUESITO DIAGNOSTICO NEL MINOR TEMPO POSSIBILE 0OSSIAMO PERCIÛ DIVIDERE LE PROVE DI LABORATORIO IN DUE GRUPPI PROVE DI SCREENING E PROVE SPECIALISTICHE ! 0ROVE DI SCREENING 3I TRATTA DI ESAMI DI LABORATORIO ACCESSIBILI A TUTTI E CHE NON RICHIEDONO PARTICOLARI STRUMENTAZIONI PER ESSERE ESEGUITE CORRETTAMENTE 1UESTI ESAMI SONO I SEGUENTI ,IVELLO DI EMOGLOBINA E VALORE DELLEMATOCRITO #I PERMETTONO DI AP PREZZARE IL GRADO DI ANEMIA %SAME DELLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO #I INFORMA SULLA PRESENZA DI CELLULE LEUCEMICHE E SULLA MORFOLOGIA DEI GLOBULI ROSSI ,A PRESENZA DI SCHISTOCITI PUÛ ESSERE INDICATIVA ANCHE SE GLI SCHISTOCITI POSSONO ESSERE PRESENTI IN ASSENZA DI $)# E MANCARE IN PRESENZA DI $)# #ONTEGGIO DEI LEUCOCITI µ UTILE OLTRE CHE PER ESCLUDERE UNA LEUCEMIA ANCHE PER SOSPETTARE UNA ENDOTOSSINEMIA )NFATTI UN NUMERO DI GLOBULI BIANCHI NORMALE O RIDOTTO IN CORSO DI INFEZIONE PUÛ ESSERE SEGNO DELLA PRESENZA NEL SANGUE DI ENDOTOSSINE #ONTEGGIO DELLE PIASTRINE µ MOLTO IMPORTANTE POICHÏ Ò DIFlCILE RISCON TRARNE UN NUMERO NORMALE IN CORSO DI $)# A MENO CHE LA $)# SIA BEN COMPENSATA µ DA NOTARE CHE LA CONTA MANUALE DË DEI RISULTATI PIá ATTENDIBILI RISPETTO ALLA CONTA AUTOMATICA E QUINDI BISOGNEREBBE SEMPRE CONTROLLARE IL VETRINO DELLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO DI QUESTI PAZIENTI IN CASO DI SOSPETTA $)# 4EMPO DI PROTROMBINA µ MOLTO SENSIBILE ALLA RIDUZIONE DEL FATTORE 6)) 4EMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE µ MOLTO SENSIBILE ALLA RIDUZIONE DEL FATTORE 6))) # 4EMPO DI TROMBINA #I INFORMA SULLENTITË DELLA RIDUZIONE DEL lBRINOGENO E SULLA PRESENZA DI &$0 CHE HANNO ANCHE UNAZIONE ANTITROMBINICA $OSAGGIO DEL lBRINOGENO 0UÛ ESSERE ESEGUITO CON NUMEROSE TECNICHE MA SONO TUTTE POCO SENSIBILI PER LIVELLI DI lBRINOGENO MGD, A EC CEZIONE DELLA TECNICA PONDERALE "ASSI LIVELLI DI lBRINOGENO SONO QUASI SEMPRE PRESENTI NELLA $)# SCOMPENSATA ,IVELLI NORMALI O ELEVATI POSSO NO ESSERE INVECE PRESENTI NELLE FORME COMPENSATE O SOVRA COMPENSATE "ISOGNA TENER PRESENTE PERÛ CHE ESISTONO CASI DI $)# SCOMPENSATA IN CUI IL lBRINOGENO PUÛ ESSERE PRESENTE IN QUANTITË NORMALE ANCHE QUANDO VI Ò UNA NOTEVOLE DEPOSIZIONE DI lBRINA #IÛ SI VERIlCA QUANDO I LIVELLI BASALI DI lBRINOGENO SONO MOLTO ALTI PER ESEMPIO n MGD, COME SI VERIlCA IN CORSO DI GRAVIDANZA O IN CORSO DI ALCUNE NEOPLASIE $OSAGGIO DEI PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DEL lBRINOGENO EO DELLA lBRINA 3ONO PRODOTTI DERIVATI DAL lBRINOGENO O DALLA lBRINA SOTTO LAZIONE DELLA PLASMINA ESSI POSSIEDONO UNAZIONE ANTICOAGULANTE E ANTIAGGREGANTE PIA STRINICA 5N LORO AUMENTO INDICA CHE NEL LETTO VASALE SI Ò FORMATA lBRINA CHE Ò STATA DIGERITA DALLA PLASMINA 4UTTAVIA UN LORO AUMENTO ISOLATO NON Ò SEGNO DI $)# MA SI RITROVA ANCHE IN CORSO DI TROMBOSI O DI TRAUMI $OSAGGIO DELLANTITROMBINA ))) 1UESTO POTENTE INIBITORE lSIOLOGICO DELLA COAGULAZIONE Ò QUASI SEMPRE DIMINUITO IN CORSO DI $)# ACUTA A CAUSA DELLA FORMAZIONE DEL COMPLESSO TROMBINA ANTITROMBINA 0ROVE DI PARACOAGULAZIONE TEST DI GELIlCAZIONE CON ETANOLO O CON SOLFATO DI PROTAMINA #I PERMETTONO DI SOSPETTARE LA PRESENZA DI TROMBINA E PLA SMINA CIRCOLANTE POICHÏ LAGGIUNTA DI ETANOLO O DI SOLFATO DI PROTAMINA AL
',&(7520%2(0%2/,$
PLASMA IN ESAME FA PRECIPITARE SOTTO FORMA DI GEL I COMPLESSI SOLUBILI DEI MONOMERI DI lBRINA 1UESTI COMPLESSI SOLUBILI SONO FORMATI DALLUNIONE DEI MONOMERI DI lBRINA NON POLIMERIZZATI CON IL lBRINOGENO EO CON GLI &$0 4UTTAVIA LE PROVE DI PARACOAGULAZIONE SONO POCO SPECIlCHE IN QUANTO ESISTONO FALSI POSITIVI IN CORSO DI EPATOPATIE DI INFEZIONI DI INTERVENTI CHIRURGICI E FALSI NEGATIVI SE IL lBRINOGENO Ò INFERIORE A MGDL " 0ROVE SPECIALISTICHE ,E PROVE DI SCREENING DESCRITTE IN PRECEDENZA SONO AMPIAMENTE SUFlCIENTI PER PORRE UNA CORRETTA DIAGNOSI DI $)# !LLO SCOPO DI CONFERMARE LA DIAGNOSI POSTA VENGONO UTILIZZATE DELLE PROVE SPECIALISTICHE CHE PER ESSERE CORRETTAMENTE ESEGUITE RICHIEDONO UN TEMPO MAGGIORE E DEL PERSONALE DEDICATO E QUINDI SONO DI SCARSA UTILITË NELLA DIAGNOSTICA DI ROUTI NE E NELLA DECISIONE TERAPEUTICA CHE SPESSO DEVE ESSERE RAPIDA PER RISULTARE EFlCACE 1UESTE PROVE SPECIALISTICHE SONO $OSAGGIO DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE 6))) #OAGULANTE E 6 #OA GULANTE 1UESTI FATTORI SONO IL PIá DELLE VOLTE DIMINUITI IN CORSO DI $)# MA IL LORO DOSAGGIO RICHIEDE TEMPO E QUINDI HA SCARSA IMPORTANZA NELLA DIAGNOSI IMMEDIATA $OSAGGIO DEL FATTORE 8))) 5N LIVELLO MOLTO BASSO DI FATTORE 8))) Ò STATO OSSERVATO IN CORSO DI $)# DA PARTE DI NUMEROSI AUTORI ,A SUA DIMINUZIONE COME QUELLA DI ALTRI FATTORI Ò DOVUTA ALLAZIONE COMBINATA DELLA TROMBINA E DELLA PLASMINA $OSAGGIO DELLANTIGENE CORRELATO AL FATTORE 6))) # E 6))) 2 !G IN CORSO DI $)# CON UN RAPPORTO 6)))#6)))2!G $OSAGGIO DEL lBRINOPEPTIDE ! &P! E DEI FRAMMENTI " E E " E 0OTREBBERO ESSERE VERAMENTE UTILI NEL DIFFERENZIARE SE IN CORSO DI $)# PRE VALGONO FENOMENI TROMBOTICI &P! O lBRINOLITICI " E E " E SE FOSSE POSSIBILE AVERE DEI TEST SEMPLICI E RAPIDI 6A INOLTRE ANCHE TENUTO PRESENTE CHE IN CORSO DI INFEZIONI O DI TRAUMI SI PUÛ AVERE UN AUMENTO DELL&P! $OSAGGIO DEL FATTORE PIASTRINICO E DELLA E TROMBOGLOBULINA 3I TRATTA DI PROTEINE RILASCIATE DALLE PIASTRINE DANNEGGIATE CHE DANNO INFORMAZIONI SULLAVVENUTA AGGREGAZIONE 4UTTAVIA I RISULTATI CHE SI OTTENGONO SONO AFl DABILI SOLO SE IL PRELIEVO Ò STATO ESEGUITO CON TECNICA METICOLOSA E PERFETTA COSA DIFlCILE QUANDO SIAMO IN PRESENZA DI UN PAZIENTE CON $)# $OSAGGIO DEL PLASMINOGENO 1UESTA PROTEINA Ò DIMINUITA IN CORSO DI $)# A CAUSA DELLA lBRINOLISI SECONDARIA E QUINDI DELLA SUA TRASFORMAZIONE IN PLASMINA DA PARTE DELLATTIVATORE TESSUTALE DEL PLASMINOGENO .ON HA TUTTAVIA IMPORTANZA PER LA DIAGNOSI IMMEDIATA DI $)# $OSAGGIO DEL COMPLESSO TROMBINA ANTITROMBINA ))) µ SEMPRE ELEVATO IN CORSO DI $)# $OSAGGIO DEI FRAMMENTI E DELLA PROTROMBINA )NDICANO CHE VI Ò STATA UNA DIGESTIONE PROTEOLITICA DELLA PROTROMBINA CHE PORTA ALLA FORMAZIONE DI TROMBINA IN CIRCOLO 1UESTI FRAMMENTI SONO RISULTATI AUMENTATI IN CORSO DI $)# $OSAGGIO DELLD ANTIPLASMINA µ SEMPRE DIMINUITO IN CORSO DI $)# ACUTA PUÛ ANCHE ESSERE NORMALE SE LA $)# Ò DI TIPO CRONICO 5NA SUA DIMINUZIO NE PUÛ ESSERE DOVUTA A DIMINUITA SINTESI O AD AUMENTATO CONSUMO 3OLO NELLULTIMO CASO ESISTE UNATTIVAZIONE DELLA lBRINOLISI ,E DUE POSSIBILITË POSSONO ESSERE DIFFERENZIATE PER MEZZO DI STUDI DI TURNOVER O PER MEZZO DI STUDI IMMUNOCHIMICI DEL COMPLESSO PLASMINAnANTIPLASMINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA $IAGNOSI DIFFERENZIALE TRA $)# E lBRINOLISI $)#
&IBRINOLISI
0IASTRINE
ppp
.ORMALE
3CHISTOCITI
.O
04
ppp
ppp
&IBRINOGENO
ppp
ppp
&$08$0
ppp
ppp
!4)))
ppp
.ORMALE
,A CORRETTA INTERPRETAZIONE DEGLI ESAMI DI ROUTINE PRECEDENTEMENTE CONSIDERATI CI PERMETTE DI PORRE UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA $)# ED IPERlBRINOLISI 4ABELLA 4UTTAVIA SE ABBIAMO IL SOSPETTO DI ESSERE DI FRONTE AD UN PAZIENTE CON $)# Ò MOLTO IMPORTANTE AI lNI DIAGNOSTICI E PROGNOSTICO TERAPEUTICI CONTROLLARE NEL TEMPO QUESTI PARAMETRI # 3ISTEMA A PUNTI PER LA DIAGNOSI DI $)# !LCUNI RICERCATORI AL lNE DI SEM PLIlCARE IL LAVORO DEI CLINICI HANNO PROPOSTO DI UTILIZZARE IN TUTTI QUEI CASI IN CUI IL PAZIENTE HA UNA PATOLOGIA CHE PUÛ ASSOCIARSI AD UNA $)# E QUINDI SICURAMENTE IN TUTTI I PAZIENTI CON PATOLOGIE TUMORALI UN SISTEMA A PUNTI 4A BELLA CHE SI BASA SUI RISULTATI DI ALCUNI ESAMI DI LABORATORIO DI SEMPLICE ESECUZIONE COME 04 &$0 O 8$0 lBRINOGENO E NUMERO DI PIASTRINE PER CONFERMARE O ESCLUDERE LA PRESENZA DI UNA $)# 1UESTO SISTEMA CHE PERÛ NON VA UTILIZZATO IN QUEI PAZIENTI CHE NON HANNO UNA PATOLOGIA CHE PUÛ ASSOCIARSI AD UNA $)# CONSENTE IN BASE AL PUNTEGGIO lNALE DI SUDDIVIDERE I PAZIENTI IN DUE CATEGORIE A PAZIENTI CON UN PUNTEGGIO t COMPATIBILE CON UNA DIAGNOSI DI $)# ED IN CUI IL PUNTEGGIO DEVE ESSERE RIPETUTO GIORNALMENTE B PAZIENTI CON UN PUNTEGGIO SUGGESTIVO MA NON COMPATIBILE CON UNA DIAGNOSI DI $)# ED IN CUI IL PUNTEGGIO VA RIPETUTO OGNI GIORNI ) PAZIENTI CON PUNTEGGIO t DEVONO ESSER TRATTATI SECONDO LE LINEE TERAPEU TICHE CONSIGLIATE PER UNA $)# AL CONTRARIO NEI PAZIENTI CON PUNTEGGIO 4ABELLA 3ISTEMA A PUNTI PER LA DIAGNOSI DI $)# )L PAZIENTE HA UN DISORDINE CHE PUÛ ASSOCIARSI AD UNA $)# 3I 0ROCEDI .O .ON USARE LALGORITMO 2ICHIEDI SCREENING COAGULATIVO 04 lBRINOGENO PIASTRINE &$0 $AI UN PUNTEGGIO AI RISULTATI 0IASTRINE § P, !LLUNGAMENTO DEL 04 SEC SEC SEC &$08$0 .ORMALE !UMENTATI -OLTO AUMENTATI &IBRINOGENO G, G,
#ALCOLA IL PUNTEGGIO t #OMPATIBILE CON $)# RIPETERE GIORNALMENTE 3UGGESTIVO NON AFFERMATIVO DI $)#
',&(7520%2(0%2/,$
Ò NECESSARIO CONTROLLARE GLI ESAMI DI LABORATORIO GIORNALMENTE ED ATTENDERE CHE IL PUNTEGGIO DIVENTI t PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO 6) 4ERAPIA .EL CASO SI SOSPETTI UNA $)# VI SONO DELLE MISURE TERAPEUTICHE DI CARATTERE GENERALE CHE VANNO PRONTAMENTE ATTUATE SENZA ATTENDERE I RISULTATI DI LABORATORIO 1UESTE MISURE TERAPEUTICHE GENERALI SONO A TERAPIA DELLA MALATTIA DI BASE DIVERSA A SECONDA DELLA ETIOLOGIA DELLA $)# B EVENTUALE TERAPIA CONTRO LO SHOCK )NOLTRE SE IL PAZIENTE PRESENTA DELLE EMORRAGIE IN ATTO O DEVE ESSERE SOTTOPOSTO A MANOVRE INVASIVE E SI HA IL SOSPETTO CHE CI SI TROVI IN PRESENZA DI UN PAZIENTE CON $)# Ò NECESSARIA A TRASFUSIONE DI CONCENTRATI PIASTRINICI ALLA DOSE DI CONCENTRATO OGNI KG DI PESO CORPOREO B TRASFUSIONE DI PLASMA FRESCO CONGELATO IN INFUSIONE CONTINUA ALLA DOSE DI M,KG DI PESO CORPOREO 3E INVECE IL PAZIENTE NON PRESENTA UNA SINTOMATOLOGIA EMORRAGICA O NON DEVE ESSERE SOTTOPOSTO A MANOVRE INVASIVE NON Ò NECESSARIO UTILIZZARE I CONCENTRATI PIASTRINICI O IL PLASMA FRESCO CONGELATO 'ENERALMENTE QUESTE MISURE TERAPEUTICHE SE PRONTAMENTE ATTUATE SONO IN GRADO DI RISOLVERE LA MAGGIOR PARTE DELLE $)# TUTTAVIA NEI CASI IN CUI PREVALGONO I FENOMENI TROMBOTICI Ò NECESSARIO ATTUARE ANCHE UNA TERAPIA CON FARMACI ANTICOAGULANTI ! 4ERAPIA CON FARMACI ANTICOAGULANTI )L FARMACO ANTICOAGULANTE PIá COMU NEMENTE USATO ANCHE SE lNO AD ORA NON Ò STATO MAI STATO DIMOSTRATO UN SUO EFFETTO BENElCO IN STUDI CINICI CONTROLLATI Ò LEPARINA "ISOGNA PERÛ TENERE PRESENTE CHE LUSO DELLEPARINA Ò CONTROINDICATO QUANDO IL PAZIENTE Ò A RI SCHIO DI GRAVI EMORRAGIE IN QUANTO LA SUA SOMMINISTRAZIONE AGGRAVEREBBE IL SANGUINAMENTO IN SEDI PREDISPOSTE COME PER ESEMPIO IN PRESENZA DI GROSSE FERITE CHIRURGICHE NON ANCORA CICATRIZZATE O DI TUMORI ULCERATI 4UTTAVIA IL RUOLO DELLA TERAPIA EPARINICA IN CORSO DI $)# Ò ANCORA DA CHIARIRE )NFATTI MENTRE LA SUA EFlCACIA Ò CHIARAMENTE STABILITA NELLA $)# DI TIPO CRONICO COME PER ESEMPIO IN CORSO DI NUMEROSE NEOPLASIE DISSEMINATE NELLA $)# ACUTA NELLA QUALE PREVALGONO I FENOMENI EMORRAGICI COME IN CORSO DI LEUCEMIE ACUTE I RISULTATI DELLA TERAPIA EPARINICA SONO MENO INCORAGGIANTI #ONSIDERANDO LA COMPLESSA lSIOPATOLOGIA DELLA $)# Ò CHIARO CHE LA SOMMINISTRAZIONE DI EPARINA Ò IN GRADO DI INTERROMPERE SOLO UNO DEI DUE MOMENTI lSIOPATOLOGICI 0ERCIÛ MENTRE LEPARINA Ò INDICATA QUANDO IN CORSO DI $)# PREVALE LAZIONE DELLA TROMBINA DIMINUZIONE DELL!NTITROMBINA ))) E QUINDI LE MANIFESTAZIONI TROMBOTICHE LA SUA UTILITË Ò NULLA QUANDO PREVALE IL RUOLO DELLA PLASMINA DIMINUZIONE D ANTIPLASMINA E QUINDI LE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE 1UANDO NECESSARIA LA SOMMINISTRAZIONE DI EPARINA PUÛ ESSER FATTA CON MODALITË DIVERSE MA SEMPRE A DOSAGGI RELATIVAMENTE BASSI )N PARTICOLARE IN PRESENZA DI INSUFlCIENZA RENALE Ò INDICATA LA SOMMINISTRAZIONE PER INFUSIONE CONTINUA CON DOSAGGI VARIABILI DA A 5H CHE DIPENDONO DAL PESO DEL PAZIENTE QUINDI PER UNA PERSONA ADULTA A SECONDA DEL PESO LA DOSE DI EPARINA DA SOMMINISTRARE NELLE ORE SARË VARIABILE DA n 5H DI EPARI NA IN INFUSIONE CONTINUA )NVECE IN ASSENZA DI INSUFlCIENZA RENALE Ò UTILE LA SOMMINISTRAZIONE SOTTOCUTANEA DI DOSI TERAPEUTICHE DI EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE %"0- SECONDO GLI SCHEMI UTILIZZATI PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA TROMBOEMBOLICA PER LE DIVERSE %"0- " 4ERAPIA CON INIBITORI lSIOLOGICI DELLA COAGULAZIONE 0OICHÏ LANTITROMBINA ))) !4))) Ò UNO DEI PIá POTENTI INIBITORI DELLA COAGULAZIONE IL SUO USO NEI PAZIENTI CON $)# Ò STATO OGGETTO DI NUMEROSI STUDI ANCHE SE LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI RANDOMIZZATI HANNO RIGUARDATO PAZIENTI CON SEPSI O SHOCK SETTICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EGLI STUDI CLINICI PIá RECENTI LUTILIZZO DI DOSI SOVRAMASSIMALI DI !4))) PUR MOSTRANDO UNA MODESTA RIDUZIONE DELLA MORTALITË NEI PAZIENTI TRATTATI CON !4))) NON HA DATO RISULTATI TALI DA RAGGIUNGERE UNA SIGNIlCATIVITË STATISTICA !NCHE LO STUDIO PIá RECENTE CHE HA INTERESSATO OLTRE PAZIENTI CON SEPSI E DANNO DORGANO GRAVE ED IL CUI SCOPO ERA QUELLO DI VERIlCARE SE LUSO DI !4))) FOSSE IN GRADO DI MODIlCARE LA MORTALITË DI QUESTI PAZIENTI NON HA MOSTRATO ALCUNA RIDUZIONE DI MORTALITË NEI PAZIENTI SETTICI TRATTATI CON !4))) )NlNE IN UNO STUDIO RECENTE DI FASE ))) LUTILIZZO DI CONCENTRATI DI PROTEINA # ATTIVATA NEI PAZIENTI CON SEPSI GRAVE HA MIGLIORATO SIA LA MORTALITË CHE I PARA METRI COAGULATIVI DEI PAZIENTI TRATTATI RISPETTO A QUELLI NON TRATTATI CON QUESTI CONCENTRATI RISULTANDO IL PRIMO INTERVENTO TERAPEUTICO IN GRADO DI RIDURRE LA MORTALITË NEI PAZIENTI SETTICI 4UTTAVIA PRIMA DI INTRODURRE NELLUSO CLINICO CONSOLIDATO I CONCENTRATI DI PROTEINA # ATTIVATA SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI DA EFFETTUARE IN PAZIENTI CON $)# DOVUTA A CAUSE DIVERSE DALLA SEPSI TENENDO ANCHE IN CONSIDERAZIONE LELEVATO COSTO DI QUESTI EMODERIVATI )N CONCLUSIONE AL MOMENTO ATTUALE SULLA BASE DI NUMEROSI STUDI CLINICI NON VI Ò INDICAZIONE ALLUTILIZZO DEI CONCENTRATI DI !4))) IN CORSO DI $)# 0ER QUANTO RIGUARDA INVECE LUTILIZZO DEI CONCENTRATI DI PROTEINA # ATTIVATA Ò ANCORA TROPPO PRESTO CONSIGLIARNE LUSO AL DI FUORI DI STUDI CLINICI PROSPETTICI CONTROLLATI # 4ERAPIA CON FARMACI ANTIlBRINOLITICI ,A SOMMINISTRAZIONE DI QUESTI FAR MACI IN CORSO DI $)# DOVREBBE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE SOLO IN QUEI PAZIENTI NEI QUALI Ò PRESENTE UNECCESSIVA RISPOSTA lBRINOLITICA SECONDARIA ALLATTIVAZIONE DELLA COAGULAZIONE OPPURE UN IPERlBRINOLISI PRIMARIA COME IN CORSO DI LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA O DI ALCUNE NEOPLASIE !NCHE QUESTI FARMACI VANNO SOMMINISTRATI PER INFUSIONE CONTINUA ALLA DOSE DI MG KGDIE PER LACIDO TRANEXANICO 4ROMBOEMBOLIA ,A STRETTA RELAZIONE TRA NEOPLASIE E MALATTIA TROMBOEMBOLICA FU RICONOSCIUTA PER LA PRIMA VOLTA IN MANIERA COMPLETA DAL MEDICO FRANCESE !RMAND 4ROUSSEAU NEL IN ALCUNI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO $A ALLORA NUMEROSI STUDI HANNO CONFERMATO QUESTA RE LAZIONE E HANNO CONTRIBUITO A CHIARIRE MEGLIO I MECCANISMI ALLA BASE DI QUESTO FENOMENO CONOSCIUTO ORMAI UNIVERSALMENTE COME SINDROME DI 4ROUSSEAU INOLTRE LAVVENTO DELLA TERAPIA CITOLITICA HA RESO ANCORA PIá EVIDENTE QUESTO FENOMENO )L MAGGIOR NUMERO IN VALORE ASSOLUTO DI FENOMENI TROMBOEMBOLICI CORRELATI AL TUMORE SI VERIlCA IN CORSO DI TUMORI DELLA MAMMELLA DEL COLON E DEL POLMONE CHE SONO ANCHE LE NEOPLASIE PIá FREQUENTI NELLA POPOLAZIONE GENERALE 4UTTAVIA AGGIUSTANDO I DATI ASSOLUTI RISPETTO ALLA PREVALENZA DELLE DIVERSE NEOPLASIE OTTENIAMO CHE I TUMORI CHE SI ASSOCIANO PIá FREQUENTEMENTE A FENOMENI TROMBOEMBOLICI SONO IL PANCREAS LOVAIO ED IL CERVELLO ) %ZIOPATOGENESI 3ONO NUMEROSI I FATTORI PREDISPONENTI O CORRELATI AL TUMORE STESSO CHE IN CORSO DI MALATTIE NEOPLASTICHE POSSONO CONTRIBUIRE ALLO SVILUPPO DI FENOMENI TROMBOEMBOLICI 4RA I FATTORI PREDISPONENTI VANNO RICORDATI LA CHIRURGIA LA PRESENZA DI CATETERI VENOSI CENTRALI LIMMOBILIZZAZIONE LA COMPARSA DI INFEZIONI LA CHEMIOTERAPIA E LA TERAPIA ORMONALE 0ER QUANTO RIGUARDA INVECE I FATTORI CORRELATI ALLA NEOPLASIA QUESTI SONO LATTIVAZIONE DEL MECCANISMO EMOCOAGULATIVO O lBRINOLITICO LA PRESENZA DI SOSTANZE PROCOAGULANTI PRODOTTE DALLE CELLULE TUMORALI LINTERAZIONE TRA LE CELLULE TUMORALI E LE CELLULE DEL SANGUE CON LENDOTELIO LINTERAZIONE CON IL SISTEMA DELLE CITOCHINE OPPURE UNA DIMINUITA ATTIVITË DEGLI ANTICOAGULANTI NATURALI
',&(7520%2(0%2/,$
! !TTIVAZIONE DEL SISTEMA EMOCOAGULATIVO .EI PAZIENTI TUMORALI NUMEROSI STUDI HANNO MESSO IN EVIDENZA ELEVATI LIVELLI DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE IN PARTICOLARE FATTORE 6 6))) )8 8) )NOLTRE SONO STATI TROVATI ANCHE LIVELLI ELEVATI DI ALCUNI MARKERS DI ATTIVAZIONE DELLA COAGULAZIONE QUALI IL COMPLESSO TROMBINA ANTITROMBINA 4!4 I FRAMMENTI DELLA PROTROMBINA & IL lBRINOPEPTIDE ! &P! O IL $ DIMERO 4UTTI QUESTI DATI INDICANO CHE IN CORSO DI NEOPLASIE Ò SICURAMENTE PRESENTE UNATTIVAZIONE DEL SISTEMA EMOCOAGULATIVO CHE Ò RESPONSABILE DI UNO STATO DI IPERCOAGULABILITË DEL SANGUE IN GRADO DI FAVORIRE LA COMPARSA DI FENOMENI TROMBOEMBOLICI " )NTERAZIONE TRA TUMORE E SISTEMA lBRINOLITICO ,E CELLULE TUMORALI POSSONO ESPRIMERE SIA ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO CHE INIBITORI DI QUESTI ATTIVATORI INTERFERENDO COSÖ CON IL MECCANISMO lBRINOLITICO SIA IN SENSO IPER CHE IPO lBRINOLITICO E FAVORENDO IN TAL MODO FENOMENI EMORRAGICI O TROMBOTICI # !TTIVITË PROCOAGULANTE DELLE CELLULE TUMORALI ,E ATTIVITË PROCOAGULANTI DELLE CELLULE TUMORALI PIá CONOSCIUTE SONO IL FATTORE TISSUTALE 4& ED IL h#ANCER 0ROCOAGULANTv #0 )L 4& Ò UNA GLICOPROTEINA PRESENTE SIA NELLE CELLULE TUMORALI CHE NEI TESSUTI NORMALI CAPACE DI FORMARE UN COMPLESSO CON IL FATTORE 6)) IL QUALE Ò IN GRADO DI ATTIVARE SIA IL FATTORE )8 CHE IL FATTORE 8 CAUSANDO IN QUESTO MODO LA FORMAZIONE DI lBRINA CIRCOLANTE )NOLTRE Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL 4& POTREBBE FAVORIRE ANCHE LA METASTATIZZAZIONE E LA CRESCITA DI ALCUNI TUMORI 0ER QUANTO RIGUARDA INVECE IL #0 SI TRATTA DI UNA PROTEASI IN GRADO DI ATTIVARE DIRETTAMENTE INDIPENDENTEMENTE DAL FATTORE 6)) IL FATTORE 8 ED Ò ESPRESSO SOLO SULLE CELLULE TUMORALI E SUI TESSUTI FETALI UMANI %SISTONO DIVERSI TIPI DI #0 CHE POSSONO ESSERE TROVATI NEI DIVERSI TIPI DI TUMORI µ STATO DIMOSTRATO CHE NEI TUMORI DELLA MAMMELLA Ò PIá FREQUENTE TROVARE LIVELLI ELEVATI DI #0 NEGLI STADI PRECOCI PIUTTOSTO CHE NEGLI STADI AVANZATI 3IA IL 4& CHE IL #0 SONO STATI TROVATI ANCHE NEI PAZIENTI CON LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE ALLA DIAGNOSI MENTRE NON ERANO PRESENTI NEI PAZIENTI IN REMISSIONE $ )NTERAZIONI TRA TUMORE ED ENDOTELIO ,E CELLULE TUMORALI SONO IN GRADO DI RILASCIARE NUMEROSE CITOCHINE COME IL 4.&D O L), E CHE OLTRE A DANNEG GIARE LENDOTELIO SONO IN GRADO ANCHE DI FAVORIRE LESPRESSIONE ENDOTELIALE DELLE MOLECOLE DI ADESIONE DEI LEUCOCITI SOPPRIMERE LATTIVITË lBRINOLITICA DELLENDOTELIO RIDURRE LESPRESSIONE DELLA TROMBOMODULINA UNA PROTEINA NECESSARIA ALLATTIVAZIONE DELLANTICOAGULANTE NATURALE PROTEINA # IN QUESTO MODO VIENE FAVORITA L ATTIVITË PROTROMBOTICA DEL 4.&DE DELL), E ,E CELLU LE TUMORALI INOLTRE COME I LEUCOCITI HANNO LA CAPACITË DI ADERIRE ALLENDOTELIO PER MEZZO DI MOLECOLE DI ADESIONE INTEGRINE E SELETTINE PROMUOVENDO IN QUESTO MODO LA TROMBOGENESI 5NALTRA SOSTANZA SECRETA DALLENDOTELIO Ò IL hVASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTORv FATTORE DI CRESCITA VASCOLARE ENDOTE LIALE 6%'& CHE SVOLGE UN RUOLO FONDAMENTALE NELLANGIOGENESI TUMORALE E LA CUI MESSA IN CIRCOLO Ò FAVORITA DALLESPOSIZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI ALLA TROMBINA CHE Ò IN GRADO ANCHE DI INCREMENTARE I RECETTORI PER IL 6%'& PRESENTI NELLE CELLULE ENDOTELIALI )NlNE LA MATRICE EXTRACELLULARE %#- PROMUOVE LADESIONE PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE ENDOTELIALI E LA SUA DEGRADAZIONE Ò ESSENZIALE PER LA CRESCITA ED INVASIONE DELLE CELLULE TUMORALI 1UESTA DEGRADAZIONE VIENE FAVORITA DAGLI ATTIVATORI ED INIBITORI DEL PLASMINOGENO E DALLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE CHE POSSONO PERCIÛ SVOLGERE UN RUOLO IMPORTANTE PER LO SVILUPPO E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE TUMORALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
% )NTERAZIONI TRA TUMORE E PIASTRINE ,E GLICOPROTEINE DELLA MEMBRANA PIA STRINICA 'P))B )))! PER MEZZO DEI LORO LIGANDI lBRINONECTINA E FATTORE VON 7ILLEBRAND SONO RESPONSABILI DELLADESIONE DELLE PIASTRINE ALLE CELLULE TUMO RALI )N QUESTO MODO LE PIASTRINE ATTIVATE DALLE CELLULE TUMORALI SI AGGREGANO TRA LORO ED ADERISCONO ALLENDOTELIO #ONTEMPORANEAMENTE LE PIASTRINE SONO IN GRADO COOPERANDO ANCHE CON LE CELLULE TUMORALI DI ATTIVARE IL SISTEMA EMO COAGULATIVO FAVORENDO LA FORMAZIONE DI TROMBI NEI PAZIENTI NEOPLASTICI & !NTICOAGULANTI NATURALI .EI PAZIENTI NEOPLASTICI Ò POSSIBILE OSSERVARE UNA RIDUZIONE DEI LIVELLI lSIOLOGICI DEGLI ANTICOAGULANTI NATURALI ANTITROMBINA ))) !4))) PROTEINA # 0# E PROTEINA 3 03 1UESTA RIDUZIONE PUÛ ESSERE SECONDARIA ALLA CHEMIOTERAPIA ALLA TERAPIA ORMONALE O ALLA MALNUTRIZIONE PRESENTE NEI TUMORI AVANZATI )) -ANIFESTAZIONI CLINICHE ! 4ROMBOSI VENOSA PROFONDA ED EMBOLIA POLMONARE 5NA TROMBOSI VENOSA PROFONDA 460 EMBOLIA POLMONARE %0 PUÛ MANIFESTARSI SIA IN CORSO DI UNA NEOPLASIA NOTA IN QUESTO CASO SI TRATTA DI UNA 460 hSECONDARIAv ALLA NEOPLASIA OPPURE PUÛ ESSERE IL PRIMO SEGNO DI UNA NEOPLASIA OCCULTA E QUINDI IN QUESTO CASO VERREBBE CLASSIlCATA COME UNA 460 hIDIOPATICAv 3TUDI DI EPIDEMIOLOGIA HANNO DIMOSTRATO CHE NEL CIRCA DEI PAZIENTI CON 460 hIDIOPATICAv Ò POSSIBILE DIAGNOSTICARE UNA PATOLOGIA NEOPLASTICA CONTEMPO RANEAMENTE ALLA DIAGNOSI DI 460 O NEI SUCCESSIVI MESI ,A COMPARSA O LA PRESENZA DI UNA 460 IN CORSO DI UNA PATOLOGIA NEOPLASTICA PEGGIORA LA PROGNOSI DELLA NEOPLASIA )NFATTI Ò STATO OSSERVATO CHE LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON TUMORE COMPLICATO DA UNA 460 Ò DEL AD UN ANNO MENTRE Ò DEL IN QUEI PAZIENTI IN CUI LA NEOPLASIA Ò STATA SCOPERTA DOPO LA COMPARSA DI UNA 460 " 2ECIDIVA DELLA MALATTIA TROMBOEMBOLICA DOPO UNA CORRETTA TERAPIA ANTICOAGULANTE ,A COMPARSA DI UNA RECIDIVA DI MALATTIA TROMBOEMBOLICA NONOSTANTE UNA CORRETTA TERAPIA ANTICOAGULANTE DEVE SEMPRE SUGGERIRE LA PROBABILITË CHE LA TROMBOSI COSTITUISCA UN FENOMENO PARANEOPLASTICO 0ER QUESTO MOTIVO IN PRESENZA DI UNA RECIDIVA DI MALATTIA TROMBOEMBOLICA BI SOGNA SEMPRE CERCARE CON TUTTI I MEZZI A NOSTRA DISPOSIZIONE UNA NEOPLASIA OCCULTA # 4ROMBOmEBITI MIGRANTI 3I TRATTA DI UNA SINDROME CRONICA CARATTERIZZATA DA mEBITI SUPERlCIALI MIGRANTI ASSOCIATE A TROMBOSI VENOSE PROFONDE EMBOLIA POLMONARE LA CUI INCIDENZA VARIA A SECONDA DEL TIPO DI TUMORE )N PARTICOLARE QUESTA SINDROME SI OSSERVA IN UNA PERCENTUALE CHE VA DALLO AL CIRCA DEI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE DEL RENE DELLA MAMMELLA O DELLA COLECISTI MENTRE IN CASO DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE DEL COLON DELLO STOMACO DEL PANCREAS O DEL POLMONE LA PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE PUÛ MANIFESTARE QUESTA SINDROME VARIA DAL AL $ %NDOCARDITE TROMBOTICA NON BATTERICA ."4% .ON "ACTERIAL 4HROMBOTIC %NDOCARDITIS 3I TRATTA IL PIá DELLE VOLTE DI UNA DIAGNOSI AUTOPTICA E DEVE ESSERE CONSIDERATA IN TUTTI QUEI PAZIENTI NEOPLASTICI CHE ACUTAMENTE SVILUP PANO DELLE COMPLICANZE CEREBROVASCOLARI TROMBOTICHE SENZA CAUSA APPARENTE )STOLOGICAMENTE Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA SULLE VALVOLE CARDIACHE DI VEGETAZIONI STERILI COMPOSTE DA lBRINA E PIASTRINE 3I ASSOCIA SPESSO AD UNA TROMBOmEBITE MIGRANTE )N GENERE NEL DEI CASI IN CUI SI MANIFESTA SI TRATTA DI PAZIENTI AFFETTI DA ADENOCARCINOMI
',&(7520%2(0%2/,$
% 4ROMBOSI DEL MICROCIRCOLO DIGITALE "LUE 4OE 3YNDROME µ DOVUTA ALLA PRESENZA DI PICCOLI TROMBI NEI CAPILLARI DELLE DITA ED Ò FREQUENTE NELLE MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE 1UANDO SI MANIFESTA IN CORSO DI TUMORI SOLIDI Ò DOVUTA AD UNA MICROEMBOLIZZAZIONE SECONDARIA A ."4% & -ICROANGIOPATIE TROMBOTICHE #ON QUESTO TERMINE SI INDICANO QUELLE PA TOLOGIE COME LA SINDROME EMOLITICO UREMICA OPPURE LA PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA O LANEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATICA CON PIASTRINOPENIA CARATTERIZZATE DA UNANEMIA EMOLITICA CON TEST DI #OOMBS DIRETTO NEGATIVO ASSOCIATA ALLA PRESENZA DI SCHISTOCITI CIRCOLANTI ,A PRESENZA DI SCHISTOCITI FACILMENTE EVIDENZIABILI CON UN SEMPLICE ESAME MORFOLOGICO DELLO STRISCIO DI SANGUE VENOSO PERIFERICO INDICA CHE LEMOLISI Ò DI TIPO MECCANICO ED Ò DOVUTA ALLA ROTTURA DEI GLOBULI ROSSI A LIVELLO DEL MICROCIRCOLO EMOLISI INTRAVASALE PER LA PRESENZA DI lBRINA SECONDARIA ALLE MICROTROMBOSI DEI PICCOLI VASI E DEI CAPILLARI CHE NEL CASO DI PATOLOGIE NEOPLASTICHE POSSONO ESSERE ANCHE SECONDARIE A FENOMENI DI METASTATIZZAZIONE )NFATTI LE MICROANGIOPATIE TROM BOTICHE SONO PIá FREQUENTI NEI PAZIENTI CON TUMORI METASTATICI DELLO STOMACO DELLA MAMMELLA E DEL POLMONE OPPURE NEI PAZIENTI NEOPLASTICI SOTTOPOSTI A TERAPIA CON MITOMICINA # CISPLATINO BLEOMICINA ALCALOIDI DELLA VINCA O FARMACI ANTRACICLINICI ' -ALATTIA VENOCCLUSIVA DEL FEGATO 6/$ µ UNA COMPLICANZA CHE PUÛ ESSERE FATALE E CHE SI VERIlCA NEL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI ED Ò STATA ASSOCIATA ALLA SOMMINISTRAZIONE DI ALCUNI FARMACI CHEMIOTERAPICI O ALLIRRADIAZIONE EPATICA ,A 6/$ COLPISCE LA REGIONE CENTRO LOBULARE DELLACINO EPATICO E SI MANIFESTA CON ITTERO EPATOMEGALIA DOLOROSA RITENZIONE DI LIQUIDI 0ER PORRE UNA DIAGNOSI CLINICA DI 6/$ ESISTONO DEI CRITERI CHE SONO STATI SVILUPPATI DA DUE DIVERSI GRUPPI AMERICANI IL 'RUPPO DI 3EATTLE ED IL 'RUPPO DI "ALTIMORA 3ECONDO IL GRUPPO DI 3EATTLE ALMENO DUE DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE INDICATE IN PRECEDENZA ITTERO EPATOMEGALIA DOLOROSA RITENZIONE DI LIQUIDI DEVONO ESSERE PRESENTI PER POTER PORRE DIAGNOSI DI 6/$ 0ER IL 'RUPPO DI "ALTIMORA INVECE PER POTER PORRE DIAGNOSI DI 6/$ OLTRE ALLITTERO BILIRUBINEMIA MGD, DEVONO ESSERE PRESENTI ALMENO DUE DEI SEGNI SEGUENTI EPATOMEGALIA GENERALMENTE DOLOROSA ASCITE O INCREMENTO DEL PESO ( 3INDROME TROMBOEMORRAGICA 3I IDENTIlCA CON LA $)# ALLA CUI TRATTAZIONE SI RIMANDA ))) 0ROlLASSI PRIMARIA 0OICHÏ NON VI Ò ANCORA UN NUMERO CONSISTENTE DI STUDI CLINICI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CHE INDICHINO IL BENElCIO DI UNA PROlLASSI PRI MARIA ESTESA A TUTTI I PAZIENTI CON NEOPLASIA LA GENERALIZZAZIONE DI QUESTA PRATICA A TUTTI I PAZIENTI NEOPLASTICI NON Ò ANCORA RACCOMANDATA 4UTTAVIA UNA PROlLASSI PRIMARIA 4ABELLA Ò ASSOLUTAMENTE NECESSARIA IN TUTTI QUEI CASI IN CUI IL PAZIENTE NEOPLASTICO DEVE ESSERE SOTTOPOSTO AD INTERVENTI CHIRURGICI O A MANOVRE INVASIVE CHE NE PROLUNGANO IL RIPOSO A LETTO )NOLTRE SI VA SEMPRE PIá DIFFONDENDO LASSOCIAZIONE DI UNA PROlLASSI PRIMARIA CON PARTICOLARI TIPI DI CHEMIOTERAPIA O IN PAZIENTI PORTATORI DI CATETERE VENOSO CENTRALE ! 0ROlLASSI PRIMARIA PER INTERVENTI CHIRURGICI #ONSIDERANDO CHE LA FREQUEN ZA DI TROMBOEMBOLISMO NEI PAZIENTI CON NEOPLASIA SOTTOPOSTI AD INTERVENTI CHIRURGICI Ò PARI AL RISPETTO AD UN OSSERVATO NELLA CHIRURGIA PER PATOLOGIE BENIGNE SI COMPRENDE PERCHÏ QUESTI PAZIENTI DEVONO ESSERE SOTTO POSTI A PROlLASSI PRIMARIA DELLA MALATTIA TROMBOEMBOLICA PER PREVENIRNE LIN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA $OSAGGI DELLE %"0- RACCOMANDATI PER LA PROlLASSI PRIMARIA DELLA MALATTIA TROMBOEMBOLICA NEI PAZIENTI ONCOLOGICI )N #HIRURGIA DOSE GIORNALIERA SOTTOCUTE DA INIZIARE LA SERA PRIMA DELLINTERVENTO
%NOXAPARINA $ALTEPARINA .ADROPARINA
5 5 5
)N -EDICINA DOSE GIORNALIERA SOTTOCUTE
%NOXAPARINA $ALTEPARINA .ADROPARINA
5 5 5
SORGENZA NEL PERIODO POST OPERATORIO ! QUESTO SCOPO IL FARMACO DA UTILIZZARE Ò LEPARINA E TRA LE DIVERSE EPARINE QUELLE DA PREFERIRE SONO LE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE %"0- CHE PRESENTANO UN INDICE TERAPEUTICO MAGGIORE )L DOSAGGIO GENERALMENTE UTILIZZATO VARIA A SECONDA DELLE DIVERSE %"0- 0ER QUANTO RIGUARDA LENOXAPARINA SONO STATI PROPOSTI DOSAGGI DI 5DIE INIZIANDO DALLA SERA PRIMA DELLINTERVENTO PER LA DALTEPARINA DOSAGGI DI 5DIE SONO RISULTATI SUPERIORI A DOSAGGI DI 5DIE )N CASO DI INTERVENTI DI NEUROCHIRURGIA LA PROlLASSI PRIMARIA CON %"0- HA DATO RISULTATI CONTRASTANTI ED AL MOMENTO ATTUALE NON Ò POSSIBILE DARE DELLE INDICAZIONI )NFATTI MENTRE DUE STUDI HANNO DIMOSTRATO UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA DEGLI EPISODI TROMBOTICI SENZA AUMENTO DELLE COMPLICANZE EMORRAGICHE INTRACRANICHE UN TERZO STUDIO HA DIMOSTRATO UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DELLE COMPLICANZE EMORRAGICHE INTRA CRANICHE NEI PAZIENTI CHE RICEVEVANO ENOXAPARINA COME PROlLASSI PRIMARIA " 0ROlLASSI PRIMARIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA O TERAPIA ORMONALE 0ER QUANTO RIGUARDA INVECE LA PROlLASSI PRIMARIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA AL MOMENTO ATTUALE Ò DISPONIBILE SOLO UNO STUDIO EFFETTUATO IN PAZIENTI SOT TOPOSTI A CHEMIOTERAPIA PER CARCINOMA DELLA MAMMELLA CHE HA DIMOSTRATO UNA RIDUZIONE DI COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE DELL NELLE PAZIENTI CHE RICEVEVANO UNA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE CON WARFARIN SE IL VALORE DELL ).2 VENIVA MANTENUTO TRA ED 4UTTAVIA NONOSTANTE LA STRETTA CORRELAZIONE TRA NEOPLASIE E TROMBOSI NON VI SONO STATI STUDI SIMILI IN ALTRI TIPI DI TUMORE ED IL MOTIVO VA RICERCATO NEL FATTO CHE VI SONO DELLE DIFlCOLTË OBIETTIVE NEL SEGUIRE QUESTO TIPO DI APPROCCIO PRIMO FRA TUTTI LA NECESSITË DI UN CORRETTO CONTROLLO DI LABORATORIO 1UESTA DIFlCOLTË POTREBBE ESSERE FACILMENTE SUPERATA DALLA DIFFUSIONE SEMPRE MAGGIORE DELLE %"0- PER LE QUALI NON Ò RICHIESTO UN CONTROLLO DI LABORATORIO E CHE PRESENTANO MENO RISCHI DI OSTEOPOROSI E DI TROMBOCITOPENIA RISPETTO ALLEPARINA NON FRAZIONATA )NOLTRE PER QUANTO RIGUARDA LE INFORMAZIONI SUI FARMACI RESPONSABILI DI UN AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO QUESTE SI LIMITANO PER IL MOMENTO ALLL ASPARAGINASI UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DELLE LEUCEMIE LINFOIDI ACUTE ED AL TAMOXIFENE !LTRE SOSTANZE CON ATTIVITË ANTIANGIOGENETICA UTILIZZATE NEL TRATTAMENTO DI ALCUNE NEOPLASIE ED IN GRADO DI FAVORIRE LA COMPARSA DI FENO MENI TROMBOEMBOLICI SONO RISULTATE GLI ANTI 6%'& E LA TALIDOMIDE !NCHE IN QUESTO CASO PERÛ STUDI A FAVORE DI UNA PROlLASSI PRIMARIA DELLA MALATTIA TROMBOEMBOLICA IN CORSO DI UTILIZZAZIONE DI QUESTE SOSTANZE NON SONO ANCORA DISPONIBILI IN LETTERATURA
',&(7520%2(0%2/,$
# 0ROlLASSI PRIMARIA NEI PAZIENTI CON CATETERE VENOSO CENTRALE #6# !T TUALMENTE LUSO DEL #6# NEI PAZIENTI EMATOLOGICI ED ONCOLOGICI Ò CONSIDERATO UNA PRATICA COMUNE ANCHE SE IL SUO UTILIZZO Ò ASSOCIATO ALLA POSSIBILITË DI TROM BOSI A LIVELLO DEI VASI DELLARTO SUPERIORE DI CUI PERÛ NON SI CONOSCE LA REALE INCIDENZA .EGLI ANNI DUE STUDI UNO CHE UTILIZZAVA IL WARFARIN ALLA DOSE DI MGDIE E LALTRO CHE UTILIZZAVA LA DALTEPARINA ALLA DOSE DI 5DIE HANNO DIMOSTRATO UN BENElCIO DELLA PROlLASSI PRIMARIA DEL TROMBOEMBOLISMO NEI PAZIENTI TUMORALI CON #6# 4UTTAVIA DUE RECENTI STUDI RANDOMIZZATI PUBBLICATI SOTTO FORMA DI ABSTRACTS NEL CHE COME I PRECEDENTI PARAGONAVANO LUSO DI DALTEPARINA 5DIE O DI WARFARIN MGDIE RISPETTO AL PLACEBO NON HANNO MESSO IN EVIDENZA UN VANTAGGIO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE RISPETTO AL PLACEBO E LA PERCENTUALE DI EVENTI TROMBOTICI Ò STATA SIMILE E MAI SUPERIORE AL IN AMBEDUE GLI STUDI ED IN AMBEDUE I GRUPPI DI PAZIENTI ,A RAGIONE DEL RIDOTTO NUMERO DI EVENTI TROMBOTICI OSSERVATI NON Ò CHIARA MA PUÛ ESSERE LEGATA IN PARTE ALLA MIGLIORE CURA CHE SI HA NEL GESTIRE QUESTI CATETERI ED ALLUSO DI NUOVI E MIGLIORI MATERIALI 0ERTANTO AL MOMENTO ATTUALE LUTILIZZO DI UNA PROlLASSI PRIMARIA DELLA MALATTIA TROMBOEMBOLICA NEI PAZIENTI CON #6# NON DEVE ESSERE CONSIDERATA UNA PRATICA COMUNE E NECESSITA ANCORA DI ULTERIORI ACCURATE VALUTAZIONI )6 4ERAPIA DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA )N GENERALE LA TERAPIA DI UN EPISODIO DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA CHE COMPARE IN CORSO DI NEOPLASIA SEGUE LE STESSE LINEE GUIDA SUGGERITE PER I PAZIENTI NON TUMORALI ,UNICA DIFFERENZA Ò CHE NEI PAZIENTI TUMORALI SI PREFERISCE UTILIZZARE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE %"0- RISPETTO ALLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE )NOLTRE LA TERAPIA VA CONTINUATA PER TUTTO IL TEMPO IN CUI PERSISTONO I FATTORI DI RISCHIO CHE IN QUESTI PAZIENTI SONO LA NEOPLASIA E LA CHEMIOTERAPIA 1UINDI lNCHÏ IL TUMORE Ò PRESENTE EO lNCHÏ IL PAZIENTE Ò SOTTOPOSTO AD UNA CHEMIOTERAPIA LA TERAPIA ANTICOAGULANTE CON %"0- VA CONTINUATA ED IN GENERE QUESTO PERIODO Ò DI ALMENO MESI ) MOTIVI PER CUI IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA SI PREFERISCE LUTILIZZO DELLE %"0- RISPETTO AGLI ANTICOA GULANTI ORALI SONO I SEGUENTI A LE %"0- AL CONTRARIO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE 4!/ NON NECESSITANO DI UN ACCURATO CONTROLLO DI LABORATORIO 1UESTO PERMETTE DI SOMMINISTRARLE A DOSI lSSE CHE DIPENDONO DAL PESO CORPOREO B GLI ANTICOAGULANTI ORALI INTERFERISCONO CON NUMEROSI ALTRI FARMACI IN PARTICOLARE CHEMIOTERAPICI ED ANTIBIOTICI CHE RENDEREBBERO PROBLEMATICO IL MANTENIMENTO DI UN CORRETTO RANGE TERAPEUTICO C I PAZIENTI POSSONO NECESSITARE DI PROCEDURE 4ABELLA $OSAGGI DELLE DIVERSE %"0- RACCOMANDATI PER LA TERAPIA DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA NEI PAZIENTI ONCOLOGICI 3OMMINISTRAZIONE SOTTOCUTE OGNI ORE VOLTE AL DÖ %NOXAPARINA 5+G 2EVIPARINA 5+G .ADROPARINA 5+G !RDEPARINA 5+G 3OMMINISTRAZIONE SOTTOCUTE OGNI ORE VOLTA AL DÖ %NOXAPARINA 5+G $ALTEPARINA 5+G .ADROPARINA 5+G 4INZAPARINA 5+G
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CHE RICHIEDONO LA SOSPENSIONE DELLA 4!/ PER ESSERE ESEGUITE COME PARACENTESI TORACENTESI BIOPSIE D I PAZIENTI POSSONO ANDARE INCONTRO A VOMITO ANORESSIA E QUINDI NON ASSUMERE CORRETTAMENTE LA 4!/ E FREQUENTE Ò LA COMPARSA DI TROMBOCITOPENIA CHE RICHIEDE LA SOSPENSIONE DELLA 4!/ 0ER TUTTI QUESTI MOTIVI LUSO DI %"0- MIGLIORA IN MANIERA NOTEVOLE LA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI TUMORALI CHE NECESSITANO DI UNA TERAPIA ANTICOAGULANTE ,A RECIDIVA DELLEPISODIO TROMBOEMBOLICO SI ASSOCIA SPESSO AD UNA RECIDIVA DELLA MALATTIA TUMORALE E QUINDI IL PAZIENTE DEVE ESSERE SOTTOPOSTO NUOVAMENTE A TERAPIA ANTICOAGULANTE CON %"0- SEGUENDO LE STESSE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE E DURATA INDICATE IN PRECEDENZA 3E PERÛ LA RECIDIVA DELLEPISODIO TROMBOEMBOLICO COMPARE IN UNA FASE AVANZATA DELLA MALATTIA NEOPLASTICA ALLORA Ò MEGLIO PRENDE RE IN CONSIDERAZIONE LINSERIMENTO DI UN lLTRO CAVALE PERMANENTE EVITANDO DI SOTTOPORRE IL PAZIENTE AD UNA TERAPIA ANTICOAGULANTE )N GENERALE LUSO DEI lLTRI CAVALI NEI PAZIENTI TUMORALI CON TROMBOSI VENOSA PROFONDA ALLA DIAGNOSI NON Ò RACCOMANDATO ED IL POSIZIONAMENTO DI UN lLTRO CAVALE NEI PAZIENTI ONCOLOGICI VA RISERVATO A A PAZIENTI CON CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE ALLA TERAPIA ANTICOAGULANTE B NEOPLASIE AD ALTO RISCHIO DI EMORRAGIE C GRAVI EMORRAGIE IN CORSO DI TERAPIA ANTICOAGULANTE D RECIDIVA TROMBOEMBOLICA IN CORSO DI UNA CORRETTA TERAPIA AN TICOAGULANTE E PAZIENTI CON NEOPLASIE IN FASE AVANZATA E TROMBOEMBOLISMO F PAZIENTI CON TUMORI CEREBRALI E PREGRESSA EMORRAGIA CEREBRALE G PAZIENTI CON EMORRAGIA GRAVE DOVUTA AL TUMORE "ISOGNA PERÛ CONSIDERARE CHE LA PRESENZA DI UN lLTRO CAVALE PERMANENTE NEL LUNGO PERIODO PUÛ AUMENTARE IL RISCHIO DI RECIDIVA TROMBOEMBOLICA ED Ò QUINDI OPPORTUNO CHE IN QUESTI PAZIENTI UNA VOLTA CHE SONO STATE RIMOSSE LE PROBLEMATI CHE EMORRAGICHE CHE AVEVANO SUGGERITO LUSO DEL lLTRO SIA INSTAURATA UNA TERAPIA ANTICOAGULANTE PERMANENTE "IBLIOGRAlA "ICK 2, #ANCER ASSOCIATED 4HROMBOSIS . %NGL * -ED (OFFMAN 2 (ALM . "RENNER " #ANCER AND 4HROMBOSIS REVISITED "LOOD 2EVIEWS ,EVI - DE *ONGE % -EIJERS * 4HE $IAGNOSIS OF $ISSEMINATED )NTRAVASCULAR #OAGULATION "LOOD 2EV ,EVI - TEN #ATE ( $ISSEMINATED )NTRAVASCULAR #OAGULATION . %NGL * -ED ,EVINE -. ,EE !9 +AKKAR !+ &ROM 4ROUSSEAU TO TARGETED THERAPY NEW INSIGHTS AND INNOVATIONS IN THROMBOSIS AND CANCER * 4HROMB (AEMOST 0RANDONI 0 0ICCIOLI ! 'IROLAMI ! #ANCER AND 6ENOUS THROMBOEMBOLISM AN OVERVIEW (AEMATOLOGICA
0(7$67$6,&(5(%5$/,(0(1,1*((
nn iÌ>ÃÌ>ÃÊViÀiLÀ>ÊiÊi}ii >ÃÃÊ «iâ]Ê*>>Ê*>«>`Ê
-ETASTASI CEREBRALI ) )NCIDENZA ,E METASTASI CEREBRALI SONO PIá FREQUENTI DEI TUMORI PRIMITIVI DELLEN CEFALO E SI OSSERVANO NEL DEI PAZIENTI CON CANCRO ,INCIDENZA Ò DESTINATA AD AUMENTARE SIA PER LE MIGLIORI POSSIBILITË DIAGNOSTICHE CHE PER LAUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI ONCOLOGICI IN GENERALE )N ORDINE DECRESCENTE DI FRE QUENZA I TUMORI PRIMITIVI INTERESSATI SONO POLMONE MAMMELLA MELANOMA E SCONOSCIUTI !LCUNI TUMORI SONO MENO FREQUENTI MA HANNO UNA MAGGIORE PROPENSIONE PER LE METASTASI CEREBRALI COME IL CORIONCAR CINOMA E IL CARCINOMA A CELLULE CHIARE DEL RENE )L CARCINOMA POLMONARE E IL MELANOMA SI PRESENTANO SPESSO CON METASTASI CEREBRALI MENTRE NEL CARCINOMA MAMMARIO LE METASTASI SONO UNA COMPLICANZA TARDIVA .EI PAZIENTI DI ETË ANNI LE METASTASI CEREBRALI SONO PIá FREQUENTEMENTE IN RAPPORTO A SARCOMI )) $ISTRIBUZIONE #IRCA L DELLE METASTASI CEREBRALI Ò LOCALIZZATO NEGLI EMISFERI IL NEL CERVELLETTO E IL NEL TRONCO ENCEFALICO )N CIRCA IL DEI CASI LA 4# EVIDENZIA METASTASI MULTIPLE 1UESTE USANDO LA 2- SI RISCONTRANO NEL DEI PAZIENTI !LTRE EVIDENZE SUGGERISCONO CHE METASTASI MULTIPLE POSSONO ESSERE PRESENTI NELL O PIá DEI CASI ))) $IAGNOSI ,E METASTASI CEREBRALI SONO IN GENERE SINTOMATICHE E POSSONO ESSERE SINCRONE O PIá FREQUENTEMENTE METACRONE EVIDENZIATE CIOÒ DOPO LA DIAGNOSI DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA ,A SINTOMATOLOGIA NON Ò DISSIMILE DA QUELLA DELLE LESIONI PRIMITIVE DELLENCEFALO ,A DIAGNOSI Ò SOPRATTUTTO FATTA MEDIANTE 2- MENO BENE MEDIANTE 4# ,A PRESENZA DI LESIONI MULTIPLE Ò UN CRITERIO DIFFERENZIALE NEI CONFRONTI DEI TUMORI PRIMITIVI ,EDEMA VASOGENICO Ò BEN EVIDENZIATO DALLA 2- MA LESIONI PICCOLE MM NON HANNO SUFlCIENTE EDEMA DA POTER ESSERE IDENTIlCATO .EL CASO DI MASSA CEREBRALE DOCUMENTATA IN ASSENZA DI DIAGNOSI DI UN TUMORE PRIMITIVO Ò DIMOSTRABILE UNA LESIONE POLMONARE IN DEI PAZIENTI 5NA 4# O 2- DELLADDOME PUÛ EVIDENZIARE UNINSOSPETTATA NEOPLASIA RENALE ,A RILEVANZA CLINICA DELLA TOMOGRAlA A EMISSIONE DI POSITRONI 0%4 IN AGGIUNTA ALLE METO DICHE CONVENZIONALI Ò ANCORA LIMITATA .ELLERA DELLE BIOPSIE STEREOTASSICHE UNA DIAGNOSI TISSUTALE DOVREBBE ESSERE OTTENUTA NEI PAZIENTI CON UN TUMORE PRIMITIVO IGNOTO O CON UN CARCINOMA BEN CONTROLLATO )N PRESENZA DI UNA DIFlCILE POSIZIONE STRATEGICA UNA BIOPSIA A CIELO APERTO Ò NECESSARIA PER LA DIAGNOSI .EL DEI CASI LA NEOPLASIA PRIMITIVA RIMANE SCONOSCIUTA ANCHE DURANTE IL FOLLOW UP )6 4ERAPIA ! !NTICONVULSIVI #ONVULSIONI SI VERIlCANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON METASTASI CEREBRALI µ STATO DIMOSTRATO CHE LA TERAPIA ANTICONVULSIVA PROlLAT TICA NON RIDUCE LA FREQUENZA DEL PRIMO ATTACCO CONVULSIVO )NOLTRE FENITOINA
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CARBAMAZEPINA E FENOBARBITAL RIDUCONO LEFlCACIA DEI CORTICOSTEROIDI ACCE LERANO IL METABOLISMO DI MOLTI CHEMIOTERAPICI NITROSOUREE PACLITAXEL CICLO FOSFAMIDE TOPOTECAN IRINOTECAN TIO 4%0! DOXORUBICINA E METHOTREXATE E I LORO EFFETTI COLLATERALI SONO PIá FREQUENTI NEI PAZIENTI CON TUMORI CEREBRALI RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE CHE NE FA USO 1UINDI LA LORO SOMMINISTRAZIONE Ò INDICATA SOLO NEL CASO IN CUI SI SIANO VERIlCATI EPISODI CONVULSIVI " #ORTICOSTEROIDI 1UASI TUTTI I PAZIENTI CON METASTASI CEREBRALI DEVONO INIZIARE UNA TERAPIA CORTISONICA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI )L BENElCIO SINTOMATICO Ò RAPIDO ,A DOSE INIZIALE DI DESAMETASONE LO STEROIDE DI SCELTA PERCHÏ DOTATO DI MINIMO EFFETTO MINERALCORTICOIDE E BASSA TENDENZA AD INDURRE PSICOSI Ò DI MG § VOLTE AL DÖ DA RIDURRE NON APPENA OTTENUTA LA STABILIZZAZIONE DEI SINTOMI ED Ò STATO COMPLETATO IL TRATTAMENTO ANTITUMORALE # 2ADIOTERAPIA ,IRRADIAZIONE COMPLETA DELLENCEFALO Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA PER LE FREQUENTI METASTASI CEREBRALI MULTIPLE E PER LE METASTASI SINGOLE NON SUSCETTIBILI DI CHIRURGIA O RADIOCHIRURGIA !UMENTA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI SETTIMANE Ò LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA SENZA TRATTAMENTO MA DEI PAZIENTI MUORE PER PROGRESSIONE SISTEMICA DELLA NEOPLASIA PIUTTO STO CHE PER EFFETTO DIRETTO DELLE METASTASI ) REGIMI VARIANO DA 'Y IN UNA FRAZIONE A 'Y IN FRAZIONI SENZA DIFFERENZA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MA CON UN POSSIBILE AUMENTO DELLA TOSSICITË RITARDATA CON LE ALTE DOSI PER FRAZIONE !NCORA CONTROVERSO Ò IL SUO USO DOPO CHIRURGIA O RADIOCHIRURGIA POICHÏ MIGLIORA IL CONTROLLO LOCALE CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DEGLI EFFETTI COLLATERALI MA NON LA SOPRAVVIVENZA INOLTRE LA NEUROTOSSICITË RITARDATA DA RADIAZIONI IN PAZIENTI A LUNGO SOPRAVVIVENTI NON Ò TRASCURABILE 0ER TALE MO TIVO PAZIENTI CON FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI DEBBONO ESSERE TRATTATI CON SCHEDULE CONVENZIONALI DI RADIOTERAPIA ,A BRACHITERAPIA INTERSTIZIALE CON POSIZIONAMENTO DEL MATERIALE RADIOATTIVO PER VIA STEREOTASSICA O IN CORSO DI INTERVENTO CHIRURGICO PUÛ TROVARE INDICAZIONE IN PAZIENTI CON LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI UBICATE IN SEDI CHIRURGICAMENTE ACCESSIBILI ,A RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA Ò USATA CON FREQUENZA CRESCENTE PER TRATTARE LESIONI SINGOLE O MULTIPLE CON DIAMETRO NON SUPERIORE A CM E OFFRE IL VANTAGGIO DI TRATTARE METASTASI INACCESSIBILI AL CHIRURGO 0REVIENE O CONTROLLA LE RICADUTE LOCALI NELL DEI CASI CON UN RISCHIO DEL DI RADIONECROSI O DI DETERIORAMENTO NEUROLOGICO $A SOLA O IN ASSOCIAZIONE ALLIRRADIAZIONE DELLENCEFALO OTTIENE RISULTATI COMPARABILI ALLA CHIRURGIA SEGUITA DA RADIOTE RAPIA ENCEFALICA $ #HIRURGIA ,INTERVENTO CHIRURGICO PUÛ TROVARE INDICAZIONE IN PAZIENTI SELEZIONATI CON METASTASI CEREBRALI SINGOLE O PER STABILIRE LA DIAGNOSI 'ENE RALMENTE AD ESSO SI FA SEGUIRE LA RADIOTERAPIA SU TUTTO LENCEFALO $ISCUTIBILE Ò LUTILITË DELLA CHIRURGIA IN CASO DI LESIONI CEREBRALI MULTIPLE 0UÛ ESSERE CONSIDERATA IN PRESENZA DI DUE O PIá METASTASI DA NEOPLASIA RADIORESISTENTE E BEN CONTROLLATA O PER UNIMMEDIATA PALLIAZIONE DEI SINTOMI ,INTERVENTO CHIRURGICO DI DERIVAZIONE PUÛ ESSERE NECESSARIO IN CASO DI IDROCEFALO % #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA Ò USATA PER IL TRATTAMENTO DI METASTASI CEREBRALI DA TUMORI PRIMITIVI A SEDE VARIA CON RISULTATI LIMITATI 0UÛ ESSERE PIá EFlCACE SE IL TUMORE PRIMITIVO Ò MOLTO CHEMIOSENSIBILE
0(7$67$6,&(5(%5$/,(0(1,1*((
.EI PAZIENTI IN BUONE CONDIZIONI GENERALI CON TUMORE DELLA MAMMELLA O DEL POLMONE LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO ED ETOPOSIDE OTTIENE RISPOSTE DEL E RISPETTIVAMENTE ) PAZIENTI CON TUMORE DEL TESTICOLO E METASTASI CEREBRALI ALLA DIAGNOSI OTTENGONO ALTE RISPOSTE CON ASSOCIAZIONI CONTENENTI CISPLATINO CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL LE RISPOSTE E LA SOPRAVVIVENZA SONO MINORI SE LE METASTASI COMPAIONO DOPO LA CHEMIOTERAPIA MENTRE IN PRESENZA DI METASTASI UNICA LA SOPRAVVIVENZA AUMENTA DOPO TRATTAMENTO CHIRURGICO E RADIOTERAPICO .ESSUNA ATTIVITË Ò STATA RISCONTRATA NELLE METASTASI CEREBRALI DA TUMORE POLMONARE CON LA SOLA TEMOZOLOMIDE IN PRIMA LINEA MENTRE RISULTATI PROMETTENTI SONO STATI OTTENUTI NEL MELANOMA )N QUESTULTIMO LA FOTEMUSTINA HA OTTENUTO IL DI RISPOSTE LA MAGGIOR PARTE DELLE QUALI IN PAZIENTI CON METASTASI UNICHE O PICCOLE µ RECENTE LA PUBBLICAZIONE DI CASI DI METASTASI CEREBRALI DA TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE IN PROGRESSIONE DOPO TERAPIA STANDARD CHE HANNO RISPOSTO AL GElTINIB & &OLLOW UP $OPO INTERVENTO CHIRURGICO Ò BUONA NORMA ESEGUIRE UNA 2- ENTRO GIORNI PER VALUTARE IL TUMORE RESIDUO SOPRATTUTTO SE Ò PROGRAMMATA UNA RADIOTERAPIA POST OPERATORIA $OPO RADIOTERAPIA SONO NECESSARIE CIRCA SETTIMANE PERCHÏ MODIlCAZIONI SIANO VALUTABILI MEDIANTE 4# O 2- 5NA SCHEDULA DI FOLLOW UP CONSISTE NELLESEGUIRE UNA 4# O 2- MESI DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA TERAPIA INIZIALE 24 O CHIRURGIA E QUINDI OGNI MESI NEL CORSO DEL PRIMO ANNO 3UCCESSIVAMENTE I CONTROLLI VANNO GRADUALMENTE RIDOTTI DI FREQUENZA -ETASTASI MENINGEE ) )NCIDENZA !LLAUTOPSIA METASTASI LEPTOMENINGEE SI RISCONTRANO NEL DEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA SISTEMICA ) TUMORI CHE PIá COMUNEMENTE CAUSANO UNA MENINGITE SONO LE LEUCEMIE E I LINFOMI 5NA MENINGITE LEUCEMICA Ò FREQUENTE NEI BAMBINI CON LEUCEMIA LINFATICA ACUTA E NEL DEI PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA %SSA Ò RARA NELLA MALATTIA DI (ODGKIN E NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA 4RA I TUMORI SOLIDI I MELANOMI HANNO LA MAGGIORE PROPENSIONE A ME TASTATIZZARE ALLE LEPTOMENINGI MA COME CONSEGUENZA DELLA LORO ALTA INCIDENZA IL TUMORE DELLA MAMMELLA E QUELLO DEL POLMONE VENGONO OSSERVATI PIá COMUNE MENTE )) $IAGNOSI 0OICHÏ PUÛ ESSERE INTERESSATO LINTERO NEVRASSE LA SINTOMATOLOGIA PUÛ RIGUARDARE QUALSIASI PARTE DEL SISTEMA NERVOSO ,A MANIFESTAZIONE CLINICA PIá IMPORTANTE Ò COSTITUITA DALLINTERESSAMENTO MULTIPLO DI NERVI CRANICI E VIE SPINALI DISTANTI TRA DI LORO 3OSPETTATA LA DIAGNOSI IN BASE ALLINTERESSAMENTO MULTIFOCALE DEL NEVRASSE UNA CONFERMA PUÛ VENIRE DALLESAME DEL LIQUOR PRESSIONE ELEVATA PLEIOCITOSI AUMENTO DELLE PROTEINE DIMINUZIONE DEL GLUCOSIO PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE ,ASSENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE NEL LIQUOR TUTTAVIA NON ESCLUDE LA DIAGNOSI DI MENINGITE CARCINOMATOSA -OLTO UTILE A SCOPO DIAGNOSTICO Ò LA 2- MENO LA 4# )N PRESENZA DI IMMAGINI TIPICHE DI METASTASI LEPTOMENINGEE IN UN TUMORE GIË DOCUMENTATO LANALISI DEL LIQUOR NON Ò NECESSARIA E IL TRATTAMENTO PUÛ ESSERE INIZIATO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE VA POSTA CON LA MENINGITE INFETTIVA E CON METASTASI MULTIPLE E DIFFUSE ))) 4ERAPIA 4UTTI I TRATTAMENTI SONO PALLIATIVI E LA VERA CURA Ò LIMITATA VIRTUALMENTE SOLO AI TUMORI EMATOLOGICI ,A RADIOTERAPIA SU TUTTO LENCEFALO E SULLE AREE FOCALI INTERESSATE PUÛ ESSERE EFlCACE PER ALLEVIARE I SINTOMI MENTRE QUELLA SU TUTTO IL
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NEVRASSE NON PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA A SOGGETTI ADULTI PER LALTA MORBILITË E LA MIELODEPRESSIONE ,A CHIRURGIA PUÛ ESSERE NECESSARIA PER IL CONTROLLO DELLIDRO CEFALO SHUNT VENTRICOLOPERITONEALE ED IL POSIZIONAMENTO DI UN RESERVOIR TIPO /MMAYA PER LINSTILLAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA COSTITUISCE IL TRATTAMENTO PIá IMPORTANTE 0Iá FREQUENTEMENTE SONO USATI METHOTREXATE O CITARABINA PER VIA INTRATECALE O ATTRAVERSO UN RESERVOIR DI /MMAYA POSIZIONATO IN SEDE SOTTOCUTANEA E COLLEGATO AD UN CATETERE INSERITO IN UN VENTRICOLO LATERALE ,A SOMMINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA INTRATECALE DEVE ESSERE EFFETTUA PRIMA DELLA RADIOTERAPIA NON CONTEMPORANEAMENTE PUÛ ESSERE ASSOCIATA SOLO ALLIRRA DIAZIONE DELLA CAUDA EQUINA #IRCA IL DEI PAZIENTI TRATTATI BENElCIA DI UNA STABILIZZAZIONE DELLA MALATTIA O DI UN MIGLIORAMENTO SINTOMATICO 4UTTAVIA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI CON MENINGITE CARCINOMATOSA Ò DI MESI E SOPRAVVIVE ANNO DOPO LA DIAGNOSI )NOLTRE MOLTI LUNGO SOPRAVVIVENTI HANNO SEGNI DI LEUCOENCEFALOPATIA CORRELATA AL TRATTAMENTO
"IBLIOGRAlA #APPUZZO & #ALANDRI # "ARTOLINI 3 ET AL :$ IN PATIENTS WITH BRAIN METASTASES FROM NON SMALL CELL LUNG CANCER .3#,# REPORT OF FOUR CASES "R * #ANCER $ZIADZIUSZKO 2 !RDIZZONI ! 0OSTMUS 0% ET AL 4EMOZOLOMIDE IN PATIENTS WITH ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER WITH AND WITHOUT BRAIN METASTASES A PHASE )) STUDY OF THE %/24# ,UNG #ANCER 'ROUP %UR * #ANCER &LICKINGER *# ,UNSFORD ,$ 3OMAZA 3 ET AL 2ADIOSURGERY ITS ROLE IN BRAIN METASTASIS MANAGEMENT .EUROSURG #LIN . !M *ACQUILLAT # +HAYAT $ "ANZET 0 ET AL #HEMOTHERAPY BY FOTEMUSTINE IN CEREBRAL METASTASES OF DISSEMINATED MALIGNANT MELANOMA #ANCER #HEMOTHER 0HARMACOL -EHTA - 4REMONT ,UKAS )7 %VALUATION AND MANAGEMENT OF BRAIN METASTASES !3#/ %DUCATIONAL BOOK 0ATCHELL 2 ! 4HE MANAGEMENT OF BRAIN METASTASES #ANCER #HEMOTHER 2EV 0ATCHELL 2! 4IBBS 0! 2EGINE 7& ET AL 0OSTOPERATIVE RADIOTHERAPY IN THE TREATMENT OF SINGLE METASTASES TO THE BRAIN A RANDOMIZED TRIAL *!-!
0(7$67$6,(3$7,&+(
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)L FEGATO Ò INSIEME AL POLMONE UNO DEGLI ORGANI PIá FREQUENTEMENTE COLPITI DALLE METASTASI ,A SCOPERTA DI METASTASI EPATICHE PUÛ ESSERE CONTEMPORANEA ALLA DIAGNOSI DEL TUMORE PRIMITIVO METASTASI SINCRONE O SEGUIRE DI MESI O ANNI LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO METASTASI METACRONE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LE METASTASI EPATICHE SONO A PARTENZA DA UNA NEOPLASIA DELLAPPARATO DIGERENTE ED ALLORA SETTE VOLTE SU DIECI SI TRATTA DI UN CANCRO DEL COLON O DEL RETTO 3EGUONO IN ORDINE DI FREQUENZA LE NEOPLASIE DELLA MAMMELLA E DELLAPPARATO GINECOLOGICO QUELLE DELLE VIE RESPIRATORIE E QUELLE DELLAPPARATO URINARIO .EL DEI CASI LORIGINE DELLE METASTASI RESTA SCONOSCIUTA &RA TUTTE LE METASTASI EPATICHE QUELLE DI ORIGINE COLO RETTALE SONO LE PIá FREQUENTI E LE PIá STUDIATE ) "IOLOGIA DELLE METASTASI 4UTTO IL SANGUE VENOSO REmUO DELLAPPARATO DIGERENTE VIENE CONVOGLIATO AL FEGATO ATTRAVERSO LA VENA PORTA E QUESTO SPIEGA PERCHÏ LE NEOPLASIE INTESTINALI DANNO COSÖ FREQUENTEMENTE METASTASI EPATICHE 1UANDO IL TUMORE PRIMITIVO RAGGIUNGE UN CERTO VOLUME DI CRESCITA ALCUNE CELLULE CHE HANNO NEL LORO CORREDO GENETICO UN POTENZIALE METASTATICO MAGGIORE DI ALTRE ROMPONO LA MEMBRANA BASALE E LA SUCCESSIVA INVASIONE DEL LUME DEI PICCOLI VASI APRE LA VIA ALLA DIFFUSIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE NEL mUSSO LINFATICO E SANGUIGNO ,A DIFFUSIONE VERSO IL FEGATO DELLE METASTASI A PARTENZA DALLAPPARATO GASTROINTESTI NALE AVVIENE ESSENZIALMENTE PER VIA EMATICA ATTRAVERSO LA VENA PORTA 5NA VOLTA IMPIANTATE NEL FEGATO IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE Ò VARIABILE NEL CASO DEL CANCRO DEL COLON RETTO ESSO Ò IN MEDIA DI POCO SUPERIORE A MESI 3TUDI SPERIMENTALI HANNO INOLTRE DIMOSTRATO CHE MENO DELL DELLE CELLULE METASTATICHE SOPRAVVIVE LA GRAN PARTE DI ESSE O VIENE DISTRUTTA DAL SISTEMA IMMUNITARIO DELLORGANISMO OSPITE O SVILUPPA UNA NEOVASCOLARIZZAZIONE TALE DA CONSENTIRNE LA CRESCITA O RESTA QUIESCENTE 1UESTULTIMO FENOMENO POTREBBE SPIEGARE COME METASTASI APPARENTEMENTE METACRONE SIANO IN REALTË SINCRONE )N EFFETTI Ò ORMAI ACCETTATO CHE LA MAGGIOR PARTE DELLE METASTASI METACRONE CHE COMPAIONO ENTRO DUE ANNI DALLA RESEZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO SONO METASTASI SINCRONE NON RICONOSCIUTE )) %PIDEMIOLOGIA 2ISULTA CHE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI IL DEI MALATI CON CANCRO DEL COLON RETTO PRESENTA METASTASI SINCRONE E CHE CIRCA IL Ò DESTINATO A SVILUPPARE METASTASI METACRONE NEGLI ANNI SUCCESSIVI 3I PUÛ QUINDI CALCOLARE CHE LE METASTASI EPATICHE SONO PRESENTI NELLA STORIA NATURALE DEL CARCI NOMA DEL COLON RETTO IN OLTRE LA METË DEI CASI #ONSIDERANDO CHE LINCIDENZA DEL CANCRO COLORETTALE IN )TALIA Ò DI CIRCA NUOVI CASI PER ANNO SI PUÛ STIMARE CHE MALATI AVRANNO METASTASI EPATICHE 0OICHÏ NEL CIRCA DEI CASI LE METASTASI SONO RESECABILI IN MANIERA CURATIVA PAZIENTI POTREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI OGNI ANNO IN )TALIA AD UNA RESEZIONE EPATICA
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)L NUMERO DEGLI OPERATI Ò IN EFFETTI MOLTO INFERIORE PERCHÏ ANCORA OGGI LA PRESENZA DI METASTASI EPATICHE VIENE GIUDICATA SEGNO DI MALATTIA NON CURABILE !L CONTRARIO I DATI DELLA LETTERATURA DIMOSTRANO CHE A LA SOPRAVVIVENZA A ANNI DELLE METASTASI EPATICHE COLO RETTALI NON TRATTATE Ò NULLA B LA CHEMIOTERAPIA DA SOLA MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA MA NON Ò IN GRADO DI ASSICURARE LA GUARIGIONE C I TRATTAMENTI DI DISTRUZIONE LOCALE COME CRIOTERAPIA LASER O RADIOFREQUENZA SONO ANCORA IN CORSO DI VALUTAZIONE DElNITIVA MA ECCETTO POCHI CASI BEN SELEZIONATI NON POSSONO ESSERE CONSIDERATI hCURATIVIv D LA CHIRURGIA DI EXERESI HA SOPRAVVI VENZE CHE IN MEDIA SONO DEL A CINQUE ANNI E DEL A DIECI ANNI CON UNA MORTALITË OPERATORIA INFERIORE AL ,A CHIRURGIA Ò QUINDI IN GRADO DI hCURAREv UN OPERATO OGNI MALATI E RAPPRESENTA ANCORA QUANDO POSSIBILE LA PRIMA OPZIONE NEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE DA NEOPLASIA COLO RETTALE ))) 0ATOLOGIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LE METASTASI HANNO UN ASPETTO NODULARE SONO BIANCASTRE E PIá DURE DEL PARENCHIMA EPATICO CIRCOSTANTE ,E PIá VOLUMINOSE HANNO SPESSO UN FOCOLAIO CENTRALE DI NECROSI CHE SPIEGA LA CARATTERISTICA OMBELI CATURA DELLE LESIONI AFlORANTI ALLA GLISSONIANA ,E CALCIlCAZIONI SONO ECCEZIONALI COSÖ COME LA TENDENZA ALLO SVILUPPO EXTRAEPATICO INVECE FREQUENTE NEI TUMORI PRIMITIVI MALIGNI E BENIGNI DEL FEGATO ,ISTOLOGIA DELLE METASTASI EPATICHE NELLE FORME BEN DIFFERENZIATE O MODERATA MENTE DIFFERENZIATE PERMETTE DI RICONOSCERE LA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO CHE INVECE Ò A VOLTE IMPOSSIBILE IN CASO DI ALTA INDIFFERENZIAZIONE 3E LE CARATTERI STICHE ISTOLOGICHE SONO QUELLE DI UN ADENOCARCINOMA LORIGINE PIá PROBABILE Ò UNA NEOPLASIA DELLAPPARATO DIGERENTE ESCLUSI NATURALMENTE LESOFAGO E LANO MA BISOGNA PRENDERE IN CONSIDERAZIONE ANCHE ALTRE NEOPLASIE PRIMITIVE COME AD ESEMPIO QUELLE DELLA MAMMELLA .ON Ò STATA DIMOSTRATA UNA CORRELAZIONE TRA GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA E PROGNOSI TUTTAVIA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI MALATI CON METASTASI BEN DIFFERENZIATE SEMBRA MAGGIORE RISPETTO A QUELLA DEI MALATI CON METASTASI POCO DIFFERENZIATE O INDIFFERENZIATE )6 $IAGNOSI ,E METASTASI EPATICHE POSSONO ESSERE DIAGNOSTICATE O NEL CORSO DI ESA MI ESEGUITI PER COMPLETARE IL BILANCIO DI ESTENSIONE DI UNA NEOPLASIA PRIMITIVA O DURANTE I CONTROLLI PERIODICI DI UN PAZIENTE GIË OPERATO PER NEOPLASIA 0UÛ ANCHE ACCADERE CHE LA SCOPERTA DI METASTASI EPATICHE SIA INVECE IL PRIMO SEGNO DI UN TU MORE PRIMITIVO lNO A QUEL MOMENTO SCONOSCIUTO )N GENERE LE METASTASI EPATICHE DA CANCRO DEL COLON RETTO SONO ASINTOMATICHE 3E SINTOMATICHE IL DOLORE NELLIPO CONDRIO DESTRO O NELLEPIGASTRIO Ò IL SINTOMO PIá FREQUENTE INSIEME ALLALTERAZIONE DELLO STATO GENERALE E A VOLTE ALLA FEBBRE ,ESAME OBIETTIVO DELLADDOME Ò IN GENERE NEGATIVO LA PRESENZA DI UNEPATOMEGALIA DURA IRREGOLARE DOLENTE ALLA PALPAZIONE Ò UN SEGNO PROGNOSTICO MOLTO SFAVOREVOLE PERCHÏ Ò RIVELATORE DI UNA MALATTIA IN STADIO AVANZATO ,E ALTERAZIONI BIOLOGICHE PIá PRECOCI RIGUARDANO GLI ENZIMI EPATICI PRIMI FRA TUTTI LA FOSFATASI ALCALINA E LA GAMMA '4 )L MARCATORE TUMORALE DA CONTROLLARE Ò IL #%! E SE QUESTO Ò NORMALE IL #A µ STATA OSSERVATA UNA CORRELAZIONE TRA VALORE DEL #%! E PROGNOSI UN AUMENTO SUPERIORE A NGM, HA UN VALORE PROGNOSTICO NEGATIVO E PUÛ ESSERE CONSIDERATO UNINDICAZIONE AD UNA CHEMIOTERAPIA PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO SPECIE SE ASSOCIATO AD ALTRI FATTORI PROGNOSTICI NEGA TIVI NUMERO E VOLUME DELLE METASTASI LINFOADENOPATIE EVIDENTI DEL PEDUNCOLO EPATICO ,A DIAGNOSTICA PER IMMAGINI DEVE MIRARE AD UN BILANCIO COMPLETO DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA INTRAEPATICA ED EXTRAEPATICA E POI AD UNA DElNIZIONE MORFOLOGICA E
0(7$67$6,(3$7,&+(
TOPOGRAlCA DELLE METASTASI CHE DIA AL CHIRURGO LE INDICAZIONI NECESSARIE A STABILIRE PRIMA DELLINTERVENTO LA TATTICA OPERATORIA ,E INFORMAZIONI FORNITE DALLECOGRAlA ESAME NON INVASIVO SEMPLICE RAPIDO E POCO COSTOSO SONO NOTEVOLI MA SONO STRETTAMENTE DIPENDENTI DALLA QUALITË DEL LAPPARECCHIO E DALLESPERIENZA DELLESAMINATORE .ON ESISTE UN ASPETTO ECOGRAlCO TIPICO DELLE METASTASI EPATICHE Ò FREQUENTE LIMMAGINE hA BERSAGLIOv CARATTE RIZZATA DA UNA FORMAZIONE IPERECOGENA DELIMITATA DA UN ORLETTO IPOECOGENO )L VALORE DIAGNOSTICO DELLA METODICA DIMINUISCE NEI SOGGETTI OBESI NON COLLABORANTI CON ABBONDANTE METEORISMO INTESTINALE CON CICATRICI CHIRURGICHE µ SEMPRE NECESSARIA LA TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA 4# DELLADDOME IL SUO POTERE DI RISOLUZIONE Ò STRETTAMENTE LEGATO ALLA DIFFERENZA DI DENSITË TRA METASTASI E PARENCHIMA SANO DIFFERENZA CHE AUMENTA DOPO INIEZIONE ENDOVENOSA DI MEZZO DI CONTRASTO MDC ,IMMAGINE TIPICA IN PARTICOLARE DELLE METASTASI DA CARCINOMA DEL COLON RETTO Ò QUELLA DI NODULI IPODENSI hBUCHIv VASCOLARI ALLINTERNO DEL PARENCHIMA EPATICO ,A SENSIBILITË DELLESAME Ò AUMENTATA CON LA TECNICA SPIRALE E CON SCANSIONI IN RAPIDA SEQUENZA SECONDI )L VANTAGGIO PRINCIPALE DELLA 4# Ò LA SUA RIPRODUCIBILITË E LA MIGLIORE INTERPRETAZIONE TOPOGRAlCA DEI RAPPORTI DELLA METASTASI CON I VASI PORTALI E SOVRAEPATICI INFORMAZIONI UTILI AL CHIRURGO PER IL PROGRAMMA OPERATORIO !LLA 4# ADDOME Ò NECESSARIO AGGIUNGERE LA 4# DEL TORACE PER ESCLUDERE METASTASI POLMONARI CHE POSSONO SFUGGIRE ALLESAME RADIOLOGICO STANDARD PREOPERATORIO SPECIE SE PICCOLE E MANTELLARI ,A RISONANZA MAGNETICA 2- CON INIEZIONE DI GADOLINIO NON Ò IN GENERE UTILIZ ZATA COME ESAME DI ROUTINE MA PIUTTOSTO COME ULTERIORE INDAGINE PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LESIONI FOCALI BENIGNE DEL FEGATO .EI CASI DUBBI LA 2- CON CONTRASTO EPATOSPECIlCO HA UNA MAGGIORE CAPACITË DI EVIDENZIARE LE METASTASI CHE NON CAPTANO IL MDC E SI RENDONO VISIBILI COME AREE FREDDE NEL PARENCHIMA EPATICO ,A BIOPSIA EPATICA Ò NECESSARIA PER AVERE UNA CONFERMA ISTOLOGICA PRIMA DI INI ZIARE UNA CHEMIOTERAPIA PALLIATIVA )NVECE IN UN MALATO CANDIDATO ALLA CHIRURGIA LA BIOPSIA PREOPERATORIA NON AGGIUNGE INFORMAZIONI DECISIONALI ,A 0%4 Ò UN ESAME ANCORA POCO DIFFUSO !LCUNI STUDI PRELIMINARI HANNO DOCU MENTATO LA SUA CAPACITË NELLEVIDENZIARE METASTASI NON DIMOSTRATE DALLA 4# O DALLA 2- O NEL COGLIERE I PRIMI SEGNI DI RIPRESA DI MALATTIA A LIVELLO EPATICO O EXTRAEPATICO 4UTTAVIA LESPERIENZA Ò PER ORA LIMITATA E IL REALE VALORE DI QUESTA METODICA Ò ANCORA IN CORSO DI VALUTAZIONE 6 4ERAPIA ! #HIRURGIA -ETASTASI EPATICHE DA CARCINOMA COLO RETTALE ,EXERESI CHIRURGICA Ò IL MIGLIORE TRATTAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE DA CARCINOMA COLO RETTALE ,E PERCENTUALI DI RESECABILITË VARIANO A SECONDA DELLESPERIENZA DEL CENTRO IN MEDIA SI CONSIDERA CHE IL DEI MALATI Ò CANDIDABILE AD UNA RESEZIO NE hCURATIVAv COSÖ DElNITA SE NON LASCIA ALCUN RESIDUO MICROSCOPICO DI MALATTIA COSIDDETTA RESEZIONE 2 3E LE INDICAZIONI SONO SELEZIONATE E LA TECNICA CHIRURGICA Ò CORRETTA LA MORTALITË OPERATORIA Ò INFERIORE AL E LA SOPRAVVIVENZA A CINQUE ANNI Ò IN MEDIA DEL 5NO DEI MAGGIORI PROBLEMI RIMANE QUELLO DELLA SELEZIONE DEI PAZIENTI PER RIDURRE LA PER CENTUALE DI OPERATI CHE MANIFESTANO RAPIDAMENTE RECIDIVE EPATICHE )L PROGRAMMA OPERATORIO DEVE PREVEDERE LABLAZIONE COMPLETA DELLE ME TASTASI LE RESEZIONI PARZIALI CHE LASCINO TESSUTO TUMORALE IN SEDE SONO DA
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EVITARE PERCHÏ I RISULTATI SONO EQUIVALENTI AI CASI NON OPERATI E AGGIUNGONO SOLO UN INUTILE RISCHIO OPERATORIO ) CRITERI CHE IN PASSATO ESCLUDEVANO I PAZIENTI DALLA CHIRURGIA HANNO VALORE PROGNOSTICO NEGATIVO MA NON RAP PRESENTANO PIá UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA ALLINTERVENTO 4RA I FATTORI CHE INmUENZANO NEGATIVAMENTE LA PROGNOSI IL PIá IMPORTANTE Ò LA PRESENZA DI TESSUTO NEOPLASTICO RESIDUO SUL MARGINE DI RESEZIONE EPATICA !LTRI FATTORI NEGATIVI SONO LO STADIO AVANZATO DEL TUMORE PRIMITIVO STADIO ))) DELLA CLASSIlCAZIONE 4.- LINTERVALLO DALLINTERVENTO SUL COLON RETTO INFERIORE A MESI IL VALORE DEL #%! SUPERIORE A NGM, LA PRESENZA DI PIá DI UNA METASTASI E IL DIAMETRO SUPERIORE A CM 1UESTI CRITERI CONSIDERATI ISOLATAMENTE NON HANNO VALORE DI CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA MA IL LORO PESO PUÛ ESSERE DECISIVO IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO OPERATORIO A -ETASTASI METACRONE 0ER LE METASTASI SCOPERTE NEL CORSO DEI CONTROLLI PERIODICI DI UNA NEOPLASIA COLORETTALE GIË OPERATA LA RESEZIONE CHI RURGICA Ò DA PROPORRE OGNI VOLTA CHE Ò DIMOSTRATA LA RESECABILITË DELLA LESIONE E LASSENZA DI LOCALIZZAZIONI EXTRAEPATICHE 5NA CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA POTREBBE ESSERE CONSIGLIABILE IN ALCUNE CIRCOSTANZE A QUANDO LINTERVALLO DAL PRIMO INTERVENTO SUL COLON RETTO Ò INFERIORE A MESI B QUANDO LE METASTASI SEPPURE CONlNATE AD UN SOLO LOBO EPATICO SONO PIá DI C QUANDO Ò EVIDENTE UNA LINFOADENOPATIA METASTATICA DEL PEDUNCOLO EPATICO D QUANDO CÒ UNA LOCALIZZAZIONE EXTRAEPATICA UNICA E RESECABILE )N QUESTI CASI INIZIARE SUBITO UNA CHEMIOTERAPIA E RIPETERE UNA 4# DOPO TRE MESI PUÛ PERMETTERE DI SELEZIONARE I PAZIENTI CHE NON HANNO AVUTO PROGRESSIONE DI MALATTIA E CHE SONO QUINDI I MIGLIORI CANDIDATI ALLA CHIRURGIA B -ETASTASI SINCRONE 0ER LE METASTASI SCOPERTE NEL CORSO DEL PRIMO INTERVENTO SUL COLON RETTO CÒ UN DIFFUSO CONSENSO NELLO SCONSIGLIARE LINTERVENTO CONTEMPORANEO QUANDO A LA CHIRURGIA COLO RETTALE Ò IN URGENZA OCCLUSIONE PERFORAZIONE B LINTERVENTO Ò SUL RETTO BASSO C LA RESEZIONE EPATICA Ò COMPLESSA .ELLA CHIRURGIA DI ELEZIONE LA SCELTA DI FARE LA RESEZIONE INTESTINALE NELLO STESSO TEMPO OPERATORIO DELLA RESEZIONE EPATICA Ò LASCIATA AL CHIRURGO CON DUE RACCOMANDAZIONI LA PRIMA DI ESEGUIRE ENTRAMBI GLI INTERVENTI CON GLI STESSI CRITERI DI RADI CALITË ONCOLOGICA CHE SI USEREBBERO PER OGNUNA DELLE DUE NEOPLASIE LA SECONDA DI RINUNCIARE ALLA CHIRURGIA SINCRONA SE LA MALATTIA Ò AVANZATA SIA A LIVELLO DEL COLON RETTO CHE DEL FEGATO )N QUESTO CASO OPERATO IL TUMORE PRIMITIVO SI INIZIA LA CHEMIOTERAPIA E DOPO MESI SE LA MALATTIA EPATICA NON Ò IN PROGRESSIONE SI PROCEDE ALLA EPATECTOMIA C -ETASTASI LINFONODALI DEL PEDUNCOLO EPATICO 3ONO SECONDARIE ALLE METASTASI EPATICHE ATTRAVERSO VIE LINFATICHE DI DRENAGGIO DAL FEGATO AL PEDUNCOLO EPATICO E AL TRIPODE CELIACO HANNO SIGNIlCATO PROGNOSTICO SFAVOREVOLE MA NON SONO UNA CONTROINDICAZIONE ALLINTERVENTO .EI RARI CASI NEI QUALI LA DIAGNOSI DI LINFONODI METASTATICI DEL PEDUNCOLO Ò PREOPERATORIA POTREBBE ESSERE CONSIGLIABILE INIZIARE UNA CHEMIOTERAPIA PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO D -ETASTASI EXTRAEPATICHE ,A CARCINOMATOSI PERITONEALE DIFFUSA Ò CON SIDERATA UNA CONDIZIONE DI INOPERABILITË ANCHE IN PRESENZA DI METASTASI EPATICHE TECNICAMENTE RESECABILI 3E LA METASTASI EXTRAEPATICA Ò UNICA OVARICA O SURRENALICA O SE CÒ INlLTRAZIONE PER CONTATTO DI UN VISCERE
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O DEL DIAFRAMMA LA SCELTA DI OPERARE Ò LEGATA ALLE CONDIZIONI GENERALI DEL MALATO E AD UNA STRATEGIA COMPLESSIVA CONCORDATA CON LONCOLOGO ED Ò GIUSTIlCATA DALLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE RIPORTATA IN ALCUNI DI QUESTI PAZIENTI ,ATTEGGIAMENTO DI FRONTE ALLA DIAGNOSI CONTEMPORANEA DI METASTASI POLMONARI ED EPATICHE Ò INVECE ORMAI BEN CODIlCATO 5NA VOLTA ACCER TATO IL CARATTERE ISOLATO DELLE DUE LOCALIZZAZIONI ED IN PARTICOLARE ESCLUSA LASSOCIAZIONE DI METASTASI CEREBRALI O OSSEE SI PUÛ PROGRAMMARE UN TRATTAMENTO CHIRURGICO SEQUENZIALE CON UN PRIMO TEMPO EPATICO DOPO IL QUALE VIENE INIZIATO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ED UN SECONDO TEMPO TORACICO A DISTANZA DI MESI DOPO CHE UN NUOVO BILANCIO DI MALATTIA ABBIA ESCLUSO LA PROGRESSIONE DI MALATTIA E 2ECIDIVA EPATICA DI UNA METASTASI GIË RESECATA ,A RIRESEZIONE DI UN FEGATO GIË SOTTOPOSTO AD EPATECTOMIA Ò UNA SlDA TECNICA IMPEGNATIVA PER IL CHIRURGO E RISCHIOSA PER IL MALATO /GGI Ò GIUSTIlCATA UNA SECONDA EPATECTOMIA MENTRE SONO MOLTO DUBBI I VANTAGGI DI ULTERIORI INTERVENTI TERZA QUARTA EPATECTOMIA )N QUESTI CASI LA DECISIONE TERAPEUTICA DEVE ESSERE COLLEGIALE E I MALATI AVVIATI ALLA CHIRURGIA DEVONO ESSERE BEN SELEZIONATI ,A PERCENTUALE DI RIPRESA DI MALATTIA IN UN PAZIENTE OPERATO PER METASTASI EPATICA Ò IN GENERE DEL ENTRO I PRIMI DUE ANNI MA SOLO NEL DEI CASI QUESTE NUOVE LOCALIZZAZIONI SONO LIMITATE AL FEGATO )L BILANCIO CHIRURGICO E ONCOLOGICO PREOPERATORIO Ò LO STESSO CHE PER UNA PRIMA METASTASI MA LE POSSIBILITË SIA DIAGNOSTICHE SIA TECNICHE DI REINTERVENTO SI RIDUCONO IN BASE AL TIPO E AL NUMERO DI RESEZIONI PRECEDENTI F 3ITUAZIONI PARTICOLARI 0OICHÏ LA POSSIBILITË DI RESECARE LE METASTASI IN MANIERA CURATIVA Ò LIMITATA AL CIRCA DEI CASI SI SONO SVILUPPATE NUMEROSE PROCEDURE DI DISTRUZIONE LOCALE 1UESTE PROCEDURE POSSONO ESSERE UTILIZZATE DA SOLE SPECIALMENTE NEI PAZIENTI GIË OPERATI SUL FEGATO O ASSOCIATE AD INTERVENTI CHIRURGICI DI EXERESI IN PAZIENTI CON METASTASI MULTIPLE BILOBARI 0UR IN ASSENZA DI STUDI RANDOMIZZATI I DATI ORMAI ACQUISITI SI POSSONO COSÖ RIASSUMERE A LALCOLIZZAZIONE Ò POCO EFlCACE PER LE METASTASI COLO RETTALI B LE TECNICHE DI DISTRUZIONE CON CRIOTERAPIA LASER O RADIOFREQUENZA SONO PIá EFlCACI E SONO UTILIZZABILI SIA PER VIA PERCUTANEA ECCETTO LA CRIOTERAPIA CHE PER VIA INTRAOPERA TORIA LAPAROTOMICA O LAPAROSCOPICA C LA RADIOFREQUENZA Ò LA TECNICA ATTUALMENTE PIá UTILIZZATA ,E INDICAZIONI SONO RISERVATE A METASTASI CHE POSSONO ESSERE COMPLE TAMENTE DISTRUTTE CON UN SUFlCIENTE MARGINE DI NECROSI PERITUMORALE CIRCA CM µ RACCOMANDATA UNA PARTICOLARE ATTENZIONE QUANDO LA METASTASI Ò A CONTATTO CON IMPORTANTI STRUTTURE VASCOLARI O BILIARI QUESTE ULTIME IN PARTICOLARE POTREBBERO SUBIRE GRAVI LESIONI )L CENTRAGGIO DELLA METASTASI DEVE ESSERE ASSICURATO DA UN CONTROLLO RADIOLOGICO PERFETTO E LA TECNICA RICHIEDE UNA NOTEVOLE ESPERIENZA )L TRATTAMENTO CON RADIOFREQUENZA O CON LASER Ò INDICATO PER LESIONI CHE SIANO IN NU MERO INFERIORE A QUATTRO E CHE ABBIANO UN DIAMETRO INFERIORE A CM LA CRIOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA PER LESIONI lNO A CM ,E PIá FREQUENTI CAUSE DI NON RESECABILITË DELLE METASTASI EPATICHE SONO DOVUTE ALLA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA NEL FEGATO E ALLIMPOSSIBILITË DI
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CONSERVARE UNA SUFlCIENTE QUANTITË DI PARENCHIMA FUNZIONANTE DOPO ESTESE EPATECTOMIE .EL PRIMO CASO NUOVI PROTOCOLLI DI CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE PERMETTONO DI RETROSTADIARE LA NEOPLASIA E DI RECUPERA RE IL DEI PAZIENTI INIZIALMENTE GIUDICATI NON RESECABILI .EL SECONDO CASO LEMBOLIZZAZIONE PORTALE PREOPERATORIA DELLA PARTE DEL FEGATO OCCUPATA DALLE METASTASI PERMETTE DI OTTENERE UNA IPERTROlA DEL FUTURO FEGATO RESIDUO CHE RIDUCE IN MANIERA SIGNIlCATIVA IL RISCHIO DI INSUFlCIENZA EPATICA POST OPERATORIA )NlNE LEPATECTOMIA IN DUE TEMPI Ò UNULTIMA POSSIBILITË ANCHE SE ANCORA LIMITATA A POCHI CENTRI DI ALTA SPECIALIZZAZIONE PER AFFRONTARE I CASI CON METASTASI DIFFUSE A TUTTO IL FEGATO )N CONCLUSIONE TUTTI GLI SFORZI SONO TESI VERSO LA RICERCA DI TRATTAMENTI CHE ASSICURINO LA DISTRUZIONE COMPLETA DEL TESSUTO TUMORALE 3E LA DIA GNOSTICA PERMETTERË DI PREDIRE MEGLIO LA REALE ESTENSIONE DELLA MALATTIA LA CHIRURGIA DEL FEGATO AVRË DELLE POSSIBILITË DI CURA CHE SARANNO ANCORA MAGGIORI DI QUELLE lNORA RAGGIUNTE -ETASTASI EPATICHE DA TUMORI NEUROENDOCRINI 3I TRATTA DI TUMORI CHE HANNO UNA CRESCITA LENTA CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIA DI ANNI NEL CAR CINOIDE DEL PICCOLO INTESTINO ARRIVA A ANNI ,A TENDENZA A DARE METASTASI EPATICHE VARIA A SECONDA DEL TIPO DI TUMORE IN GENERE QUANDO LA MALATTIA COLPISCE ANCHE IL FEGATO RESTA A LUNGO CONlNATA SOLO IN QUESTO ORGANO ,E METASTASI POSSONO ESSERE UNA SCOPERTA CASUALE O INVECE ESSERE FORTEMENTE SINTOMATICHE IN RAPPORTO AL LORO VOLUME O ALLA CAPACITË DI ESSERE FUNZIO NANTI E QUINDI DI SECERNERE ORMONI ATTIVI .EL DEI PAZIENTI LE LESIONI SONO MULTIPLE E BILATERALI E QUESTO SPIEGA PERCHÏ LA RESEZIONE EPATICA OFFRE UNA POSSIBILITË DI CURA RADICALE SOLO NEL CIRCA DEI PAZIENTI .EGLI ALTRI CASI PUÛ RAPPRESENTARE UNA OTTIMA PALLIAZIONE CONSIDERANDO CHE LA STORIA NATURALE DELLE NEOPLASIE NEUROENDOCRINE Ò LENTA ANCHE QUANDO LA MALATTIA DIVENTA METASTASTICA PUR SE LA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA AL FEGATO INmUENZA NEGATIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA 'LI OBIETTIVI DELLA CHIRURGIA POSSONO ESSERE CURATIVI E PALLIATIVI .EL PRIMO CASO LEXERESI DEVE ESSERE COMPLETA CON RESIDUO DI MALATTIA ZERO COME PER QUALSIASI ALTRO ISTOTIPO DI METASTASI EPATICHE .EL SECONDO CASO LA NECESSITË DI UNA PALLIAZIONE PUÛ ESSERE DETTATA A DALLA SINTOMATOLOGIA CAUSATA DAL VOLUME DI METASTASI PARTICOLARMENTE GRANDI CAPACI DI PRO VOCARE UNA SINDROME DA OCCUPAZIONE DI SPAZIO IN QUESTI CASI LA EXERESI PUÛ LIMITARSI ALLA ASPORTAZIONE DELLA MASSA CHE CAUSA I DISTURBI ANCHE SE RESIDUANO ALTRE LESIONI NON RESECABILI NEL FEGATO B DALLA SINTOMATOLOGIA ORMONALE DETERMINATA DALLA PRESENZA DI METASTASI FUNZIONANTI IN QUESTI CASI IL DEBULKING DEVE RIDURRE IL TESSUTO METASTATICO DI ALMENO IL EVENIENZA DI RADO POSSIBILE PERCHÏ SOLO UNA CITORIDUZIONE DI QUESTA ENTITË Ò IN GRADO DI GARANTIRE UN MIGLIORE CONTROLLO DEI SINTOMI DA PARTE DELLA TERAPIA MEDICA 1UESTA CHIRURGIA CITORIDUTTIVA APPARE AVERE SENSO NELLA TERAPIA DEI CARCINOIDI E DEGLI INSULINOMI MENTRE NON Ò EFlCACE NEI GASTRINOMI .ELLE FORME NON FUNZIONANTI O PAUCISINTOMATICHE IL DEBULKING NON Ò GIUSTIlCATO 5N ALTRO POSSIBILE TRATTAMENTO PALLIATIVO GIUSTIlCATO DALLA RICCA VASCOLA RIZZAZIONE DELLE METASTASI NEUROENDOCRINE Ò LA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE PER VIA ARTERIOSA PERCUTANEA EVENTUALMENTE SEGUITA DA TERAPIA SISTEMICA
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!LCUNI PAZIENTI NON ELEGGIBILI PER LA CHIRURGIA POSSONO ESSERE AVVIATI A TRATTAMENTI PALLIATIVI DI DISTRUZIONE LOCALE CON CRIOTERAPIA O RADIOFREQUENZA IN QUESTI CASI LE INDICAZIONI VANNO RISERVATE A PAZIENTI CON CONTROINDICAZIO NI GENERALI ALLA CHIRURGIA CON METASTASI PICCOLE DIAMETRO NON SUPERIORE A CM RECIDIVE E NON RESECABILI O MULTIPLE E BILATERALI RAGGIUNGIBILI CON PRECISIONE DALLE SONDE TERMICHE NON CONTIGUE A IMPORTANTI STRUTTURE VASCOLARI O BILIARI 2EGOLA GENERALE DI QUESTI TRATTAMENTI Ò CHE LAREA DI DISTRUZIONE ABBIA UN MARGINE DI SICUREZZA ATTORNO ALLA METASTASI DA A CM DI PARENCHIMA SANO ,A TECNICA PIá ECONOMICA MENO INVASIVA E PIá DIFFUSA Ò LA RADIOFREQUENZA PERCHÏ UTILIZZABILE PER VIA PERCUTANEA O ANCHE LAPAROSCOPICA IL CONTROLLO SULLA EFlCACIA DEL TRATTAMENTO Ò MENO PRECISO CHE DOPO CRIOABLAZIONE LA CUI UTILIZZAZIONE Ò RISERVATA AI CASI SOTTOPOSTI A LAPAROTOMIA )N QUESTO CASO LE METASTASI POSSONO ARRIVARE AD UN DIAMETRO DI CM )N GENERALE LE INDICAZIONI ALLA CHIRURGIA RESETTIVA DEVONO ESSERE CALIBRATE IN FUNZIONE ALLE POSSIBILITË DI ESEGUIRE UNA EXERESI COMPLETA DELLA MALATTIA ,A TENDENZA A UNA CHIRURGIA DI CITORIDUZIONE DEVE ESSERE LIMITATA A QUEI PAZIENTI A BASSO RISCHIO OPERATORIO NEI QUALI LE METASTASI SONO SINTOMATI CHE HANNO DIMOSTRATO DI AVERE UNA CRESCITA MOLTO LENTA E RISPONDONO ALLE TERAPIE MEDICHE RISULTATE DA SOLE INSUFlCIENTI ,E METASTASI EPATICHE DA TUMORE NEUROENDOCRINO POSSONO RAPPRESENTARE UNA ECCEZIONE ALLA REGOLA GENERALE CHE ESCLUDE LE METASTASI DAL TRAPIANTO DI FEGATO 1UESTA ECCEZIONE SI BASA SUL FATTO CHE LA STORIA NATURALE DI QUESTI TUMORI Ò GENERALMENTE LENTA E CHE IL FEGATO RAPPRESENTA PER LUNGO TEMPO LUNICA SEDE DI METASTASI 0URTROPPO LA SCARSA DISPONIBILITË DI ORGANI E I RISULTATI CONTRADDITTORI lNORA OTTENUTI FANNO RITENERE QUESTA OPZIONE TERA PEUTICA ANCORA SPERIMENTALE E RISERVATA A CASI ESTREMAMENTE SELEZIONATI !LTRE METASTASI EPATICHE ,ESPERIENZA CON LE RESEZIONI EPATICHE PER ME TASTASI NON COLORETTALI E NON NEUROENDOCRINE Ò LIMITATA 3EBBENE I RISULTATI DI SINGOLI CENTRI APPAIANO INCORAGGIANTI IN PAZIENTI BEN SELEZIONATI SONO NECESSARIE ULTERIORI CONFERME CON STUDI RANDOMIZZATI DIFlCILI DA REALIZZARE SIA PER LETEROGENEITË DELLE NEOPLASIE CHE PER IL NUMERO LIMITATO DEI CASI .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI I RISULTATI DELLE RESEZIONI EPATICHE IN DIVERSI TIPI DI TUMORI NON COLORETTALI I MIGLIORI SI CONFERMANO QUELLI OTTENUTI CON I TUMORI NEUROENDOCRINI 4ABELLA 2ISULTATI DELLE RESEZIONI EPATICHE PER METASTASI NON COLORETTALI .EOPLASIA PRIMITIVA -AMMELLA -ELANOMA 3ARCOMA 4UMORE DI 7ILMS 2ENE 3TOMACO /VAIO UTERO #ARCINOIDE #OLECISTI 3URRENE -ODIlCATA DA -C#ARTER E &ONG
3OPRAVVIVENZA A ANNI
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.ELLE NEOPLASIE RENALI LE METASTASI SONO PRESENTI NEL DEI CASI .ON OPERATE HANNO UNA PROGNOSI RAPIDAMENTE INFAUSTA CON UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI ) RISULTATI DELLA CHEMIOTERAPIA SONO SCORAGGIANTI 0OCHI STUDI RIPORTANO I RISULTATI DELLA CHIRURGIA TUTTAVIA LA RESEZIONE DELLE METASTASI Ò IL SOLO TRATTAMENTO CAPACE DI DARE UNA REMISSIONE DUREVOLE DELLA MALATTIA )L BENElCIO Ò TANTO MAGGIORE SE LA RESEZIONE Ò STATA RADICALE E SE LINTERVALLO CON IL QUALE LE METASTASI SONO COMPARSE DOPO LA NEFRECTOMIA Ò SUPERIORE A ANNI .ELLE METASTASI DA NEOPLASIA DELLA MAMMELLA LA RACCOMANDAZIONE PO TREBBE ESSERE QUELLA DI LIMITARE LE RESEZIONI EPATICHE SOLO ALLE PAZIENTI CON UN LUNGO INTERVALLO DALLINTERVENTO SUL TUMORE PRIMITIVO CHE ABBIANO AVUTO UNA BUONA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA E CON LESIONI EPATICHE CHE SIANO UNICHE E STABILI NEL TEMPO ,E STESSE RACCOMANDAZIONI SE UTILIZZATE PER LE METASTASI EPATICHE DA SARCOMI PORTANO BENElCI NELLA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA 2ISULTATI NON INCORAGGIANTI SI OTTENGONO INVECE CON LA CHIRURGIA DELLE METASTASI DA NEOPLASIA DELLO STOMACO DEL PANCREAS DELLA COLECISTI O DI ORIGINE SCONOSCIUTA 3PESSO IL CHIRURGO SI TROVA A FARE I CONTI NON SOLTANTO CON RISULTATI STATISTICI MA ANCHE CON CASI UMANI µ ALLORA RAGIONEVOLE IN UN CAMPO DOVE SPESSO NON CI SONO CERTEZZE PRENDERE DECISIONI PRUDENTI ED ADATTATE AL SINGOLO MALATO SE LE CONDIZIONI GENERALI SONO BUONE SE IL RISCHIO DELLA RESEZIONE EPATICA Ò BASSO SE LE CURE A DISPOSIZIONE SONO STATE GIË ESAURITE SE A CONTROLLI MOLTO ACCURATI LA METASTASI CONTINUA AD ESSERE LIMITATA AL FEGATO SOLO LIMPOSSIBILITË TECNICA DI ESEGUIRE UNA RESEZIONE EPATICA DOVREBBE FAR SCARTARE IL MALATO DALLA CHIRURGIA µ PERÛ IMPORTANTE SCEGLIERE IL MOMENTO GIUSTO PER QUESTA DECISIONE PERCHÏ INSISTERE TROPPO CON ALTRI TRATTAMENTI QUANDO LA LORO INEFlCACIA RISULTA EVIDENTE E INVIARE IL PAZIENTE AL CHIRURGO SOLO QUANDO NON SI SA PIá COSA FARE SIGNIlCA SPESSO AVERE ORMAI SUPERATO IL MOMENTO DELLA CHIRURGIA )N CONCLUSIONE NON DEVE ACCADERE CHE LA MOLTEPLICITË DI OPZIONI TERAPEU TICHE AFlDATE A SPECIALISTI DIVERSI ONCOLOGO RADIOLOGO CHIRURGO RISCHI DI TRASFORMARE UN TEORICO VANTAGGIO IN UN PARADOSSALE SVANTAGGIO PER IL MALATO ,A SCELTA DEL TRATTAMENTO DEVE ESSERE PLURIDISCIPLINARE PERCHÏ SOLO DALLA STRETTA COLLABORAZIONE TRA PIá SPECIALISTI IL MALATO ONCOLOGICO PUÛ AVERE IL MASSIMO BENElCIO " 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA ESTERNA CON SORGENTI AD ALTA ENERGIA TROVA IL SUO LIMITE PRINCIPALE NEL RISCHIO DI GRAVI EPATITI DA RADIAZIONI PER DOSI SUPERIORI A 'Y SOMMINISTRATE ALLINTERO ORGANO ! DOSI INFERIORI Ò TUTTAVIA POSSIBILE OTTENERE UN BUON EFFETTO PALLIATIVO SEPPUR LIMITATO NEL TEMPO SOPRATTUTTO IN CASO DI METASTASI EPATICHE DA TUMORI RADIOSENSIBILI ,E NUOVE TECNICHE DI IRRADIAZIONE COME LA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE E LA RADIOTERAPIA STEREO TASSICA STEREO BODY HANNO RESO POSSIBILE PERÛ LA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI TOTALI E DOSI PER FRAZIONE RELATIVAMENTE ELEVATE A PICCOLI VOLUMI CON RISPARMIO DELLA MAGGIOR PARTE DEL PARENCHIMA EPATICO ,A STEREOTASSIA Ò UNA TECNICA PRECEDENTEMENTE IMPIEGATA ESCLUSIVAMENTE NELLE LOCALIZZAZIONI ENCEFALICHE ED ATTUALMENTE ESTESA A MOLTE ALTRE SEDI GRAZIE ALLA DISPONIBILITË DI ADEGUATI SISTEMI DI CONTENZIONE PER LIMMOBILIZZAZIONE DEL PAZIENTE CHE UTILIZZA CAMPI MULTIPLI NON COMPLANARI CHE CONSENTONO LA SOMMINISTRAZIONE DI ALTE
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DOSI A PICCOLI VOLUMI RISPARMIANDO I TESSUTI CIRCOSTANTI GRAZIE AD UN ELEVATO GRADIENTE DI DOSE ,E INDICAZIONI SONO RAPPRESENTATE DA SITUAZIONI CLINICHE IN CUI VI SIANO UNA O DUE LESIONI METASTATICHE DI DIAMETRO NON SUPERIORE A CM CON MALATTIA PRIMITIVA ED EVENTUALI ULTERIORI LOCALIZZAZIONI A DISTANZA CONTROLLATE IL TRATTAMENTO PUÛ AVERE QUINDI INTENTO DI CONSOLIDAMENTO SU RESIDUO DOPO RISPOSTA PARZIALE ALLA CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO NEI CASI DI RIPRESA DI MALATTIA DOPO TERAPIA SISTEMICA OD ESCLUSIVO NEI CASI IN CUI LA CHEMIOTERAPIA NON SIA INDICATA PER PATOLOGIE CONCOMITANTI O PER RIlUTO DEL PAZIENTE #ON LO STESSO PRINCIPIO DELLA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE Ò STATA INOLTRE STUDIATA LA POSSIBILITË DI INIETTARE IN ARTERIA EPATICA MICROSFERE DI VETRO O LIPIODOL MARCATI CON )TTRIO UN ISOTOPO BETA EMITTENTE LA CUI VITA MEDIA DI ORE E LA MASSIMA PENETRANZA NEI TESSUTI DI MM SONO COMPATIBILI CON DOSI MOLTO ALTE ASSORBITE DALLE METASTASI E SCARSI EFFETTI SECONDARI SUL TESSUTO EPATICO CIRCOSTANTE 2ISULTATI INTERESSANTI MA SU PICCOLE CASISTICHE SONO RIPORTATI PER METASTASI EPATICHE DA TUMORI NEUROENDOCRINI µ ANCHE POSSIBILE MEDIANTE LUTILIZZO DI ANTICORPI PER ESEMPIO ANTI #%! IN CASO DI CARCINOMA DEL COLON RETTO MARCATI O CON )TTRIO OPPURE CON 2ENIO EROGARE DOSI ELEVATE DI RADIAZIONE A LIVELLO DELLE METASTASI CON RISPARMIO DEL PARENCHIMA EPATICO SANO # #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA SISTEMICA ,A CHEMIOTERAPIA SISTEMICA DELLE METASTASI EPATICHE IN GENERE UTILIZZA FARMACI E SCHEMI DI SOMMINISTRAZIONE PROPRI DELLA FASE METASTATICA DELLE SINGOLE NEOPLASIE PRIMITIVE ED HA UN RUOLO PREVALENTEMENTE PALLIATIVO CON RISPOSTE OBIETTIVE CHE DIPENDONO DALLA CHEMIOSENSIBILITË DEL TUMORE INIZIALE ,E METASTASI EPATICHE RISPONDONO ALLA CHEMIOTERAPIA PROBABILMENTE IN PERCENTUALE MINORE RISPETTO AD ALTRE SEDI DI METASTASI ED Ò OPINIONE COMUNE CHE LINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA PER METASTASI EPATICHE DEBBA ESSER IL PIá PRECOCE POSSIBILE DALLA DIAGNOSI .UOVI FARMACI E NUOVE COMBINAZIONI DI CHEMIOTERAPICI HANNO MOLTO MIGLIORATO LE PERCENTUALI DI RISPOSTE OBIETTIVE E ALLUNGATO LA SOPRAVVIVENZA NEL CASO DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO METASTATICO SI Ò PASSATI DAI MESI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEL SOLO &5 AI MESI DEI TRATTAMENTI SEQUENZIALI CON INFUSIONE PROLUNGATA ORE DI &5 MODULATO DAL LACIDO FOLINICO E IN ASSOCIAZIONE A NUOVI FARMACI QUALE LOXALIPLATINO E IL #04 #HEMIOTERAPIA INTRAARTERIOSA EPATICA ,A POSSIBILITË CHE PER ALCUNI TUMORI COME QUELLI DEL COLON RETTO IL FEGATO SIA LA PRIMA E UNICA SEDE DI METASTASI PRIMA DELLA DIFFUSIONE AL POLMONE E SUCCESSIVAMENTE AD ALTRI ORGANI E IL FATTO CHE LE METASTASI EPATICHE DI DIAMETRO SUPERIORI A CM RICEVANO SANGUE PREVALENTEMENTE DA RAMI DELLARTERIA EPATICA MENTRE IL RESTO DEL FEGATO Ò IRRORATO DALLA VENA PORTA SONO ALLA BASE DI DIVERSI STUDI CLINICI DI CHEMIOTERAPIA INTRAARTERIOSA EPATICA )!% ,IMPIEGO POI DI FARMACI AD ELEVATA ESTRAZIONE NEL PRIMO PASSAGGIO INTRAEPATICO PERMETTE DI OTTENERE UNA PROLUNGATA ESPOSIZIONE DELLE METASTASI A DOSI ELEVATE DI FARMACO MENTRE IL RESTO DELLORGANISMO Ò ESPOSTO A CONCENTRAZIONI MOLTO INFERIORI CON MINORE O TRASCURABILE TOSSICITË SISTEMICA ,A CHEMIOTERAPIA )!% PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA SIA PER VIA PERCUTANEA SIA ATTRAVERSO UN PORT ARTERIOSO EPATICO UTILIZZANDO UN SISTEMA INFUSIONA
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LE ESTERNO OPPURE UNA POMPA TOTALMENTE IMPIANTABILE %SSA PUÛ TROVARE INDICAZIONE ALLORCHÏ NON SONO EVIDENTI METASTASI EXTRAEPATICHE ,A mOXURIDINA &5$2 UN PROFARMACO DEL mUOROURACILE CHE NEL PRIMO PASSAGGIO EPATICO Ò ESTRATTO DAGLI EPATOCITI IN PERCENTUALE SUPERIORE AL DELLA DOSE INIETTATA Ò STATO IL FARMACO PIá STUDIATO SOPRATTUTTO IN CASI DI METASTASI EPATICHE DA COLON RETTO )N ALCUNI STUDI RANDOMIZZATI CONFRONTANTI LA CHEMIOTERAPIA LOCO REGIONALE CON QUELLA SISTEMICA IN PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE DA CARCINOMA DEL COLON RETTO LA CHEMIOTERAPIA )!% Ò RISULTATA SUPERIORE ALLA CHEMIOTERA PIA SISTEMICA SIA PER LE RISPOSTE OBIETTIVE CHE PER IL TEMPO MEDIANO ALLA PROGRESSIONE 4UTTAVIA UN POSSIBILE VANTAGGIO DI SOPRAVVIVENZA SUGGERITO IN ALCUNI STUDI PUÛ ESSERE STATO MASCHERATO IN ALTRI DAL CROSS OVER TRA I DUE TRATTAMENTI A PROGRESSIONE DI MALATTIA 'ENERALMENTE SI RITIENE SULLA BASE DEI RISULTATI DI DUE META ANALISI RELATIVE A TUTTI GLI STUDI CHE HANNO CONFRONTATO LE DUE MODALITË TERAPEUTICHE CHE LA CHEMIOTERAPIA )!% NON APPORTI BENElCI SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORI RISPETTO A QUELLA SISTEMICA E CHE LA TOSSICITË E I COSTI NON GIUSTIlCHINO IL SUO USO ROUTINARIO 4UTTAVIA Ò DA CONSIDERARE ANCHE IL FATTO CHE I TRATTAMENTI SISTEMICI USATI NEL PASSATO NON SONO OGGI CONSIDERATI OTTIMALI E CHE NEGLI STUDI EFFETTUATI TALORA NON Ò STATO POSSIBILE ESEGUIRE LA TERAPIA LOCO REGIONALE IN PAZIENTI PERALTRO GIË RANDOMIZZATI )N UNO STUDIO MULTICENTRICO RECENTEMENTE PUBBLICATO PAZIENTI SONO STATI RANDOMIZZATI A UN TRATTAMENTO SISTEMICO SECONDO IL REGIME $E 'RA MONT O A CHEMIOTERAPIA )!% CON ACIDO FOLINICO E &5 ,A SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E GLOBALE SONO STATE SIMILI NEI DUE GRUPPI $EI PAZIENTI RANDOMIZZATI ALLA CHEMIOTERAPIA )!% UN TERZO NON HA RICEVUTO QUESTA TERAPIA E UN ALTRO TERZO CIRCA HA DOVUTO SOSPENDERLA PER COMPLICAZIONI RELATIVE AL CATETERE ARTERIOSO 5N EFFETTO TOSSICO COMUNE DELLA CHEMIOTERAPIA )!% Ò LEPATITE CHIMICA CHE SI OSSERVA NEL DEI CASI E SI EVIDENZIA CON UN AUMENTO DELLE TRANSAMINASI DELLA FOSFATASI ALCALINA E DELLA BILIRUBINEMIA .EL CIRCA DEI CASI SI OSSERVA UNA SCLEROSI BILIARE ,A TOSSICITË EPATO BILIARE PUÛ CAUSARE LA MORTE NEL DEI CASI 3ONO STATE OSSERVATE ANCHE GASTRITI ED ULCERE DOVUTE ALLACCIDENTALE PERFUSIONE DELLO STOMACO E DEL DUODENO ATTRA VERSO PICCOLI VASI COLLATERALI DELLARTERIA EPATICA CHE PERTANTO ANDREBBERO SEZIONATI ALLORCHÏ VIENE POSIZIONATO IL CATETERE PER VIA LAPAROTOMICA ,A TOSSICITË EPATICA PUÛ ESSERE RIDOTTA DALLA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE OPPURE CON MODIlCAZIONI CIRCADIANE DELLE CONCENTRAZIONI DI CHEMIOTERAPICO O CON LALTERNANZA DI &5$2 CON &5 !LLORCHÏ SI UTILIZZA UNA CHEMIOTERAPIA )!% IN PIá DEL DEI PAZIENTI SI OSSERVANO SUCCESSIVAMENTE METASTASI SISTEMICHE PRINCIPALMENTE NEI POLMONI 0ERTANTO UN MODO PER RIDURRE LA PROGRESSIONE TUMORALE EXTRAE PATICA POTREBBE ESSERE LA COMBINAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA )!% CON UNA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA COMPRENDENTE NUOVI FARMACI QUALI IRINOTECAN E OXALIPLATINO ,A CHEMIOTERAPIA )!% Ò STATA ANCHE STUDIATA IN PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE SECONDARIE A TUMORI DIVERSI DAL CARCINOMA DEL COLON RETTO MA LA POCA ESPERIENZA lNORA ACCUMULATA NON CONSENTE DI TRARRE CONCLUSIONI AL RIGUARDO
0(7$67$6,(3$7,&+(
#HEMIOTERAPIA hADIUVANTEv ,A SOPRAVVIVENZA A CINQUE ANNI COMPRESA TRA IL E IL DEI PAZIENTI OPERATI DI METASTASECTOMIA EPATICA 2/ METË DEI QUALI Ò VIVO MA CON RIPRESA DI MALATTIA LA COMPARSA DI RECIDIVE PREVALENTEMENTE ENTRO I PRIMI DUE ANNI DALLA METASTASECTOMIA E LA FRE QUENTE SEDE ESCLUSIVAMENTE INTRAEPATICA DELLA RECIDIVA SONO IL RAZIONALE SUL QUALE SI BASA LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA POSTOPERATORIA )N UNO STUDIO TEDESCO E IN UN ALTRO AMERICANO LA CHEMIOTERAPIA INTRAAR TERIOSA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA Ò STATA CONFRONTATA CON LA SOLA CHI RURGIA 3OLO LO STUDIO AMERICANO HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA PER LA CHEMIOTERAPIA )!% RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA MA Ò STATO CRITICATO PER IL PICCOLO NUMERO DEI PAZIENTI RANDO MIZZATI LANALISI EFFETTUATA SOLO SUI PAZIENTI EFFETTIVAMENTE TRATTATI E LUTILIZZO DI UNA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA OGGI NON CONSIDERATA TRA LE PIá ATTIVE 5N TERZO STUDIO CONDOTTO AL -3+## DI .EW 9ORK HA CONFRONTATO UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE INTRAARTERIOSA E SISTEMICA CON LA SOLA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A METASTASECTOMIA EPATICA RADICALE CON RISULTATI A FAVORE DEL TRATTAMENTO COMBINATO !LTRI DUE STUDI RANDOMIZZATI INlNE HANNO CONFRONTATO UNA CHEMIOTERAPIA POSTOPERATORIA SISTEMICA CON LA SOLA CHIRURGIA EVIDENZIANDO DIFFERENZE NON SIGNIlCATIVE DI SOPRAVVIVENZA IN FAVORE DEL GRUPPO TRATTATO CON CHE MIOTERAPIA SISTEMICA )N TUTTI GLI STUDI lNORA PUBBLICATI IL RECLUTAMENTO DEI PAZIENTI Ò STATO MOLTO DIFlCOLTOSO E LENTO E LA MAGGIORANZA DI ESSI AVEVA IN MEDIA MENO DI TRE METASTASI EPATICHE SPESSO METACRONE #IÛ RENDE DIFlCILE GENERALIZZARE I RISULTATI OTTENUTI ALLINTERA POPOLAZIONE DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A METASTA SECTOMIA EPATICA #OMPLESSIVAMENTE NON Ò ANCORA CHIARO SE LAGGIUNTA DOPO METASTASECTOMIA EPATICA DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )!% O SISTEMICO O DI ENTRAMBI SIA DI REALE BENElCIO PER IL PAZIENTE 6EROSI MILMENTE INFORMAZIONI UTILI POTRANNO DERIVARE DA UNO STUDIO IN CORSO DELL%/24# CHE PREVEDE LUSO POSTOPERATORIO DEL REGIME &/,&/8 #HEMIOTERAPIA PREOPERATORIA 6EDI CAP "IBLIOGRAlA !DAM 2 !VISAR % !RICHE ! ET AL &IVE YEAR SURVIVAL FOLLOWING HEPATIC RESECTION AFTER NEOADJUVANT THERAPY FOR COLORECTAL LIVER METASTASES !NN 3URG /NCOL "OLTON *3 &UHRMAN '- 3URVIVAL AFTER RESECTION OF MULTIPLE BILOBAR HEPATIC METASTASES FROM COLORECTAL CARCINOMA !NN 3URG %LIAS $ /UELLET *& "ELLON . ET AL %XTRAHEPATIC DISEASE DOES NOT CONTRAINDICATE HEPATECTOMY FOR COLO RECTAL LIVER METASTASES "R * 3URG &ONG 9 &ORTNER * 3UN 2, ET AL #LINICAL SCORE FOR PREDICTING RECURRENCE AFTER HEPATIC RESECTION FOR META STATIC COLORECTAL CANCER ANALYSIS OF CONSECUTIVE CASES !NN 3URG +ERR $* -C!RDLE #3 ,EDERMANN * ET AL )NTRAHEPATIC ARTERIAL VERSUS INTRAVENOUS mUOROURACIL AND FOLINIC ACID FOR COLORECTAL CANCER LIVER METASTASES A MULTICENTRE RANDOMIZED TRIAL ,ANCET +EMENY -- !DAK 3 'RAY " ET AL #OMBINED MODALITY TREATMENT FOR RESECTABLE METASTATIC COLORECTAL CARCINOMA TO THE LIVER SURGICAL RESECTION OF HEPATIC METASTASES IN COMBINATION WITH CONTINUOUS INFUSION OF CHEMOTHERAPY !N INTERGROUP STUDY * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
+EMENY . (UANG 9 #OHEN !- ET AL (EPATIC ARTERIAL INFUSION OF CHEMOTHERAPY AFTER RESECTION OF HEPATIC METASTASES FROM COLORECTAL CANCER . %NGL * -ED .ORDLINGER " 0ESCHAUD & -ALAFOSSE 2 2ESECTION OF LIVER METASTASES FROM COLORECTAL CANCER HOW CAN WE IMPROVE RESULTS #OLORECTAL $IS .ORTON *! 7ARREN 23 +ELLY -' ET AL !GGRESSIVE SURGERY FOR METASTATIC LIVER NEUROENDOCRINE TUMORS 3URGERY .UZZO ' 'IULIANTE & 'IOVANNINI ) ET AL 2ESECTION OF HEPATIC METASTASES FROM COLORECTAL CANCER (EPA TOGASTROENTEROLOGY 0OCARD - 0OUILLART 0 !SSELAIN " ET AL (EPATIC RESECTION IN METASTATIC BREAST CANCER RESULTS AND PROGNOSTIC FACTORS %UR * 3URG /NCOL 3ARMIENTO *- (EYWOOD ' 2UBIN * ET AL 3URGICAL TREATMENT OF NEUROENDOCRINE METASTASES TO THE LIVER A PLEA FOR RESECTION TO INCREASE SURVIVAL * !M #OLL 3URG 3TUBBS 23 #ANNAN 2* -ITCHELL !7 3ELECTIVE INTERNAL RADIATION THERAPY 3)24 WITH 9TTRIUM MICRO SPHERES FOR EXTENSIVE COLORECTAL LIVER METASTASES (EPATOGASTROENTEROLOGY
0(7$67$6,32/021$5,
ä iÌ>ÃÌ>ÃÊ«>À 1}Ê*>ÃÌÀ
) )NCIDENZA ) POLMONI RAPPRESENTANO LA SECONDA SEDE PIá FREQUENTE DI METASTASI PER TUTTI GLI ISTOTIPI E LUNICA SEDE IN CIRCA IL DI CASI AUTOPTICI ,INCIDENZA VARIA IN RAPPORTO ALLA SEDE PRIMITIVA DELLA NEOPLASIA .EI SARCOMI LE METASTASI POLMONARI COSTITUISCONO LUNICA SEDE DI MALATTIA NELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI MENTRE NEI CARCINOMI CIÛ SI VERIlCA IN DEI CASI 5N NODULO POLMONARE IN UN PAZIENTE CON CARCINOMA SQUAMOSO Ò SPESSO UN NUOVO TUMORE PRIMITIVO SOPRATTUTTO SE LA SEDE DEL TUMORE INIZIALE ERA A CARICO DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE .EL CASO DI UN INIZIALE ADENOCARCINOMA LA PROBABILITË CHE UN NUOVO NODULO POLMONARE SIA UNA METASTASI Ò DEL MENTRE Ò QUASI SEMPRE UNA LESIONE SECONDARIA SE IL TUMORE INIZIALE ERA UN CARCINOMA )) %TIOLOGIA ,A VIA PIá COMUNE DI METASTATIZZAZIONE AI POLMONI Ò QUELLA EMATICA ) POLMONI RAPPRESENTANO IL PRIMO lLTRO INCONTRATO DALLE CELLULE NEOPLASTICHE CIRCO LANTI CHE RESTANO INTRAPPOLATE IN QUESTA SEDE DOVE VANNO INCONTRO A PROLIFERAZIONE SE TROVANO CONDIZIONI LOCALI APPROPRIATE ,A VIA LINFATICA Ò MENO COMUNE ED AV VIENE IN MODO RETROGRADO DAI LINFONODI ILARI E MEDIASTINICI O NEL CASO DI TUMORI DELLA PARTE ALTA DELLAPPARATO GASTROINTESTINALE ATTRAVERSO I LINFONODI MEDIASTINICI POSTERIORI PERIESOFAGEI E CELIACI -ENO FREQUENTE Ò LA DISSEMINAZIONE PER VIA TRANSBRONCHIALE E DA INTERESSAMENTO PLEURICO ))) $IAGNOSI ,A MAGGIOR PARTE DELLE METASTASI POLMONARI HA SEDE PERIFERICA E QUINDI INIZIALMENTE Ò ASINTOMATICA ,A TOSSE E LEMOTTISI SONO ESPRESSIONE DI UNINVASIONE BRONCHIALE O DEI LINFONODI MEDIASTINICI ,A DISPNEA Ò PIá FRE QUENTEMENTE CAUSATA DA OSTRUZIONE BRONCHIALE VERSAMENTO PLEURICO LINFANGITE NEOPLASTICA O INTERESSAMENTO MASSIVO PARENCHIMALE )L DOLORE Ò ESPRESSIONE DI UNINVASIONE DELLA PLEURA PARIETALE O DELLA PARETE TORACICA O DELLO SCHELETRO COSTO VERTEBRALE 2ADIOLOGICAMENTE LE METASTASI POLMONARI SI PRESENTANO IN GENERE COME NODULI DI AUMENTATA DENSITË A MARGINI BEN DELIMITATI E DI FORMA SFERICA 0OSSONO ANCHE ASSUMERE LASPETTO DI LINFANGITE NEOPLASTICA O MENO FREQUENTE MENTE DI NODULI ESCAVATI O CALCIlCI LE CALCIlCAZIONI SONO PIá FREQUENTEMENTE ESPRESSIONE DI LESIONI BENIGNE ,E METASTASI ENDOBRONCHIALI E PERIBRONCHIALI IN GENERE APPAIONO COME AREE DI ATELETTASIA O DI POLMONITE ) TUMORI CHE PIá COMU NEMENTE DANNO METASTASI ENDOBRONCHIALI SONO QUELLI DI MAMMELLA RENI COLON E PANCREAS ,ESAME DIAGNOSTICO INIZIALE Ò RAPPRESENTATO DA UNA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE 3E LA 4# CONVENZIONALE ERA IN GARDO DI IDENTIlCARE lNO ALL DEI NODULI POLMONARI DI DIMENSIONI MM SCOPERTI ALLESPLORAZIONE CHIRURGICA LA 4# SPIRALE HA MIGLIORATO SENSIBILMENTE LACCURATEZZA DIAGNOSTICA NEI CONFRONTI DELLE LESIONI PARENCHIMALI d MM E DELLE ADENOPATIE ILO MEDIA STINICHE 4UTTAVIA CON LA MAGGIORE SENSIBILITË Ò CRESCIUTA ANCHE LA FREQUENZA DI FALSI POSITIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
µ INVECE EMERSO COME DECISIVO IL RUOLO DELLA TOMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSI TRONI CON mUORO DESOSSIGLUCOSIO &$' 0%4 ) DATI SULLA SPECIlCITË DELLA 0%4 SONO PARTICOLARMENTE PROMETTENTI NEI TUMORI EPITELIALI DOVE IL RISCHIO DI META STASI EXTRAPOLMONARI O LOCOREGIONALI Ò PIá ELEVATO )N QUESTI TUMORI LA 0%4 PUÛ IDENTIlCARE METASTASI hlGLIEv NEI LINFONODI ILARI O MEDIASTINICI E CONSIGLIARE UNA MEDIASTINOSCOPIA O UNA LINFADENECTOMIA RADICALE )N UNA SERIE DI METASTASI POL MONARI DA SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI LA SENSIBILITË DELLA 0%4 Ò STATA PARI ALL .ELLA NOSTRA ESPERIENZA COMPRENSIVA DI SARCOMI E TUMORI EPITELIALI LA SENSIBILITË GLOBALE Ò STATA DELL MA INFERIORE AL PER LESIONI CM DI DIAMETRO 4UTTAVIA LIMPIEGO DELLA 0%4 HA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORATO LA STADIAZIONE PRE OPERATORIA EVITANDO UNA TORACOTOMIA INUTILE PER METASTASI IN ALTRI ORGANI O PER PATOLOGIA BENIGNA NEL DEI PAZIENTI 3E LA 0%4 NON Ò DISPONIBILE UNA RI STADIAZIONE COMPLETA DELLE SEDI CRITICHE DEVE ESSERE ESEGUITA MEDIANTE 4# SPIRALE O 2- PRIMA DELLA METASTASECTOMIA POLMO NARE E LA RIPRESA A LIVELLO DEL TUMORE PRIMARIO DEVE ESSERE ESCLUSA NEI CASI DI NEOPLASIA A ELEVATA RECIDIVITË LOCO REGIONALE COME I SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI 3PESSO LA DIAGNOSI DElNITIVA DEVE ESSERE EFFETTUATA MEDIANTE BIOPSIA OTTENENDO IL MATERIALE DA ESAMINARE ATTRAVERSO BRONCOSCOPIA AGOASPIRATO O ESCISSIONE DEL NODULO MEDIANTE TORACOSCOPIA O TORACOTOMIA )6 4ERAPIA .EL TRATTAMENTO DELLE METASTASI POLMONARI PUÛ ESSERE CONSIDERATA LA CHIRURGIA LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA O ASSOCIAZIONI VARIE DI QUESTE MODALITË TERAPEUTICHE )N GENERALE LA SCELTA DEL TRATTAMENTO PIá APPROPRIATO Ò IN RAPPORTO ALLA CHEMIOSENSIBILITË DEL TUMORE E ALLA TENDENZA CHE QUESTO HA A METASTATIZZARE PREFERENZIALMENTE AI POLMONI O IN VARIE SEDI CORPOREE #OSÖ LE METASTASI POLMONARI DA CARCINOMA MAMMARIO NON SONO IN GENERE OPERATE POICHÏ SONO LESPRESSIONE DI UNA MALATTIA DIFFUSA ,E METASTASI DA TUMORI GERMINALI UN TEMPO SOTTOPOSTE AD INTERVENTO CHIRURGICO INIZIALE SONO OGGI INVECE TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA CONSIDERATA LELEVATA PROBABILITË DI OTTENERE UNA RISPOSTA COMPLETA CON REGIMI CONTENENTI CISPLATINO ! #HIRURGIA %VOLUZIONE STORICA ,A PRIMA EXERESI DI METASTASI POLMONARE FU DESCRITTA DA 7EINLECHNER NEL DURANTE UNA RESEZIONE PER SARCOMA DELLA PARETE TORACICA ED UN ALTRO CASO ESEGUITO NELLO STESSO PERIODO DA +RONLEIN SOPRAV VISSE PIá DI SETTE ANNI ,E PRIME VERE METASTASECTOMIE POLMONARI FURONO PERÛ RIPORTATE DA $IVIS E 4UDOR %DWARDS IN %UROPA E 4OREK NEGLI 3TATI 5NITI E LA PRIMA LOBECTOMIA INTENZIONALE DOPO INSUCCESSO DELLA RADIOTERAPIA DA #HURCHILL PER UN PAZIENTE CON METASTASI DA CARCINOMA RENALE CHE SOPRAV VISSE PER ANNI DOPO LA TORACOTOMIA .ELLE PRIME ESPERIENZE LA GRANDE MAGGIORANZA DEI CASI VENIVA TRATTATA CON LOBECTOMIA O PNEUMONECTOMIA E LA MORTALITË ERA SUPERIORE AL 3UCCESSIVAMENTE CON LESTENDERSI DEI CRITERI DI SELEZIONE A LESIONI MULTIPLE SINCRONE EMERSE IL VANTAGGIO DELLE RESEZIONI POLMONARI LIMITATE DATI I LIMITI DELLA STADIAZIONE RADIOLOGICA E LA NECESSITË NON INFREQUENTE DI ESEGUIRE UN NUOVO INTERVENTO .EI CASI PUBBLICATI DALLA -AYO #LINIC NEL SI OSSERVAVA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL SENZA DIFFERENZA TRA METASTASI SINGOLE E MULTIPLE MENTRE I DATI DEL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING BASATI SU TORACOTOMIE IN PAZIENTI PONEVANO LACCENTO SULLA DIFFERENZA TRA SARCOMI E TUMORI EPI TELIALI 1UASI VENTANNI DOPO IL 2EGISTRO )NTERNAZIONALE DELLE -ETASTASI 0OLMONARI PUBBLICAVA UNA ESTESA META ANALISI SU UN TOTALE DI PAZIENTI
0(7$67$6,32/021$5,
E INTERVENTI DI METASTASECTOMIA POLMONARE PROPONENDO UN SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE ANALOGO AL 4.- ,A RESEZIONE CHIRURGICA DELLE METASTASI POLMONARI SI Ò AFFERMATA NEGLI ULTIMI VENTI ANNI COME UNA PROCEDURA DI PROVATA EFlCACIA TERAPEUTICA IN PAZIENTI ADEGUATAMENTE SELEZIONATI #ON IL PROGRESSIVO MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE CHIRURGICHE E LA LIMITATA MORBILITË DOPO RESEZIONE POL MONARE UN MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI Ò STATO CANDIDATO A CHIRURGIA DI SALVATAGGIO 3EBBENE NON ESISTANO STUDI RANDOMIZZATI CHE CONFRONTINO LA METASTASECTOMIA POLMONARE CON LA SOLA TERAPIA MEDICA I DATI DI SOPRAV VIVENZA NEL PAZIENTI CON METASTASI POLMONARI NON RESECATE RIPORTANO UNA MORTALITË PRESSOCHÏ TOTALE ENTRO DUE ANNI ,A RECENTE META ANALISI DEL 2EGISTRO )NTERNAZIONALE DELLE -ETASTASI 0OLMONARI )NTERNATIONAL 2EGI STRY OF ,UNG -ETASTASES )2,- CHE RACCOGLIE LESPERIENZA DEI MAGGIORI CENTRI DI ONCOLOGIA TORACICA DEL MONDO CON CASISTICHE NON SELEZIONATE ED UN LUNGO PERIODO DI OSSERVAZIONE HA CHIARITO IN MODO DElNITIVO CHE LA METASTASECTOMIA POLMONARE PUÛ OTTENERE UNA GUARIGIONE DElNITIVA IN UN NUMERO SIGNIlCATIVO DI CASI CON UNA PROGNOSI PREOPERATORIA ACCURATA )NFATTI IL NUOVO SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE BASATO SULLA COMBINAZIONE DI CRITERI ANATOMICI NUMERO DI LESIONI RADICALITË DELLA RESEZIONE E BIOLOGICI INTERVALLO LIBERO Ò IN GRADO DI PREDIRE IN MODO ACCURATO LA SOPRAVVIVENZA ATTESA NEI DIVERSI TUMORI PRIMITIVI 3ELEZIONE DEI PAZIENTI )N TERMINI GENERALI SI DEVONO CONSIDERARE QUALI REQUISITI MINIMI PER UN TRATTAMENTO CHIRURGICO CON lNALITË CURATIVA I SEGUENTI CRITERI A IL TUMORE PRIMITIVO Ò CONTROLLATO O CONTROLLABILE B NON VI SONO METASTASI EXTRAPOLMONARI EVIDENZIABILI C TUTTE LE METASTASI EVIDENTI SONO RESECABILI RADICALMENTE D IL PAZIENTE Ò IN GRADO DI TOLLERARE LINTERVENTO RICHIESTO E NON VI SONO VALIDE ALTERNATIVE TERAPEUTICHE !LTRE CARATTERISTICHE CLINICHE QUALI LINTERVALLO LIBERO IL TEMPO DI RADDOP PIAMENTO LISTOTIPO ED IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE RIVESTONO UNICAMENTE UN RUOLO DI FATTORI PROGNOSTICI MA NON CONTROINDICANO DI PER SÏ LINTERVENTO CHIRURGICO $ALTRA PARTE ALLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE LA CHIRURGIA RIDUTTIVA DI VOLUMINOSE METASTASI POLMONARI CON MACRORESIDUO TUMORALE INTRATORACICO DEBULKING NON APPARE IN GRADO DI MIGLIORARE LA PROGNOSI DEL PAZIENTE E NON RIENTRA QUINDI NELLE INDICAZIONI TERAPEUTICHE DELLA CHIRURGIA ) SARCOMI COME MODELLO DI CHIRURGIA DI SALVATAGGIO ,A STORIA NATURALE DEI SARCOMI FORNISCE IL PIá CONVINCENTE MODELLO BIOLOGICO PER IL TRATTAMEN TO CHIRURGICO DELLE METASTASI POLMONARI LEVIDENZA CLINICA DI METASTASI LIMITATE AD UN UNICO ORGANO MA CHE COSTITUISCONO IL PRINCIPALE OSTACOLO ALLA GUARIGIONE DEL PAZIENTE )N PARTICOLARE LOSTEOSARCOMA RAPPRESENTA IL MIGLIORE ESEMPIO DI COME LA CHIRURGIA DI SALVATAGGIO DELLE METASTASI POLMONARI ABBIA CONTRIBUITO AL MIGLIORAMENTO GLOBALE DELLA SOPRAVVIVENZA PASSANDO DA UN USO SPORADICO NELLE LESIONI SOLITARIE A QUELLO SISTEMATICO NELLA MAGGIORANZA DEI PAZIENTI METASTATICI )L -EMORIAL (OSPITAL FU IL PIONIERE DI QUESTA ESPERIENZA DI MOSTRANDO DAPPRIMA CHE L DEI PAZIENTI AMPUTATI PER OSTEOSARCOMA SVILUPPAVA METASTASI POLMONARI E CHE NESSUNO DI QUESTI PAZIENTI SOPRAV VIVEVA E POI CHE LA CHIRURGIA DI SALVATAGGIO APPLICATA RIPETUTAMENTE IN PAZIENTI POTEVA OTTENERE UNA GUARIGIONE DElNITIVA ,ESPERIENZA DELL)STI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TUTO 4UMORI DI -ILANO CONTRIBUÖ A MIGLIORARE I RISULTATI MEDIANTE LUSO DI PRINCIPIO DELLA STERNOTOMIA MEDIANA ANCHE IN CASO DI METASTASI SINGOLE O SINCRONE E CONFERMÛ MEDIANTE UN GRANDE STUDIO PROSPETTICO CHE IL NUOVO PROTOCOLLO DI CHIRURGIA DI SALVATAGGIO DELLOSTEOSARCOMA PEDIATRICO PAS SATA DAL AL DI APPLICABILITË NEI PAZIENTI METASTATICI ERA LA CAUSA PRINCIPALE DEL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVIENZA GLOBALE DAL AL OSSERVATA NEL PERIODO PIá RECENTE .EI PAZIENTI AFFETTI DA SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI LA SOPRAVVIVENZA A DISTANZA VARIA IN LETTERATURA DAL AL E LINCIDENZA ASSOLUTA DI METASTASI LIMITATE AL POLMONE Ò MINORE RISPETTO ALLOSTEOSARCOMA .ELLESPERIENZA DEL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE .#) SU SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI LOCALIZZATI DI ))) GRADO SOTTOPOSTI A CHIRURGIA RADICALE SOLO HANNO SVILUPPATO METASTASI ESCLUSIVAMENTE POLMONARI PARI AL DI TUTTE LE RECIDIVE ED AL DELLE RIPRESE A DISTANZA .ELLESPERIENZA DELL.#) LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DEI PAZIENTI CON METASTASI NON RESECATE Ò PARI A MESI UN DATO DEL TUTTO SOVRAPPONIBILE A QUELLI DI ALTRI STUDI PRECEDENTI SULLE METASTASI DA SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI 4ECNICA CHIRURGICA !NCHE NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI LAPPROCCIO CHI RURGICO OTTIMALE RIMANE UN ARGOMENTO DIBATTUTO )L BENElCIO DELLAPPROCCIO BILATERALE CON ESPLORAZIONE DI ENTRAMBI I POLMONI E SCREENING CHIRURGICO DELLE LESIONI RADIOLOGICAMENTE OCCULTE ANCHE IN PRESENZA DI LESIONI UNICHE O MONOLATERALI MEDIANTE TORACOTOMIA BILATERALE IN UNO O DUE TEMPI O STER NOTOMIA MEDIANA NON Ò MAI STATO DIMOSTRATO IN STUDI CLINICI CONTROLLATI MA GARANTISCE LA MIGLIORE PROBABILITË DI EXERESI COMPLETA ,A SCELTA DELLA VIDEOTORACOSCOPIA PONE INVECE NOTEVOLI PROBLEMI NELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI DA SARCOMI )NFATTI IN QUESTA PATOLOGIA LA STADIAZIONE Ò FRUTTO DI UNA METICOLOSA ED ATTENTA PALPAZIONE MANUALE DEL PARENCHIMA POLMONARE COLLASSATO CHE PERMETTE DI EVIDENZIARE ANCHE NODULI DI PICCOLO DIAMETRO NON SEGNALATI DALLA 4# ! QUESTO LIMITE DELLA TORACOSCOPIA SI AGGIUNGA CHE LUSO DELLE SUTURATRICI MECCANICHE IN ASSENZA DEL RILIEVO PALPATORIO DEI MARGINI DELLE METASTASI INDUCE SOPRATTUTTO NEI CASI DI PICCOLI NODULI INTRAPARENCHIMALI A EXERESI PIá AMPIE DEL NECESSARIO .EI REINTERVENTI LA SCELTA DELLAPPROCCIO TORACOTOMICO DEVE BASARSI SUL COMPLESSO DI ELE MENTI CLINICI CHE CARATTERIZZANO IL SOGGETTO ETË FUNZIONALITË RESPIRATORIA ISTOTIPO NUMERO E SEDE DELLE LESIONI POLMONARI ESITI ADERENZIALI NEI CAVI PLEURICI CHE POSSONO RENDERE DI VOLTA IN VOLTA PIá CONVENIENTE LA TORA COTOMIA LATERALE O LA STERNOTOMIA #ERTAMENTE NELLAPPROCCIO LATERALE LA TORACOTOMIA MINIMA CON CONSERVAZIONE MUSCOLARE HA SOSTITUITO LACCESSO POSTEROLATERALE CLASSICO RIDUCENDO IL DANNO FUNZIONALE CON UNA PIá PRECOCE MOBILIZZAZIONE DEL PAZIENTE )L VOLUME DI RESEZIONE APPROPRIATO VARIA A SECONDA DEL NUMERO SEDE E DIMENSIONI DELLE LESIONI POLMONARI UNA RESEZIONE SUBLOBARE TRANSEGMEN TARIA A CUNEO O SEGMENTARIA TIPICA Ò GENERALMENTE ADEGUATA NEI SARCOMI DOVE IL CRITERIO DELLA MASSIMA CONSERVAZIONE DI PARENCHIMA POLMONARE DIVIENE ESSENZIALE PER LA ELEVATA PROBABILITË DI ULTERIORI RESEZIONI PIá DI UNA TORACOTOMIA NEL DEI CASI )L MARGINE DI TESSUTO SANO IN OGNI CASO DEVE ESSERE SUFlCIENTE A ESCLUDERE IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE )N CASO DI LESIONE UNICA CON UNA SIGNIlCATIVA PROBABILITË DI PRIMITIVITË POLMONARE IL VOLUME DI RESEZIONE OTTIMALE Ò QUELLO ANATOMICO SEGMENTO O LOBO
0(7$67$6,32/021$5,
.EI CASI DUBBI LA RESEZIONE TRANSEGMENTARIA CON ESAME ESTEMPORANEO PUÛ TALVOLTA RISOLVERE IL PROBLEMA DIAGNOSTICO ED ORIENTARE IL CHIRURGO NELLA SCELTA DEL VOLUME DI RESEZIONE ADEGUATO )N CASO DI LESIONI MULTIPLE SITUATE NELLO STESSO LOBO O QUANDO LA LESIONE SIA SITUATA IN PROSSIMITË DELLILO O SIA DI GRANDI DIMENSIONI LA LOBECTOMIA PUÛ RAPPRESENTARE LA PROCEDURA PIá VANTAGGIOSA IN PREVISIONE DEL DElCIT DI VENTILAZIONE EO PERFUSIONE DEL PARENCHIMA RESIDUO 5N PROBLEMA PARTICOLARE Ò RAPPRESENTATO DALLE METASTASI LINFONODALI ILARI CHE SONO TUTTAVIA MOLTO RARE NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI ,INTRODUZIONE DELLE SUTURATRICI MECCANICHE HA GIOCATO UN RUOLO ESSENZIALE NELLO SVILUPPO DI QUESTA CHIRURGIA PERMETTENDO DI OTTENERE CON PIá FACILITË E SICUREZZA MARGINI DI RESEZIONE ADEGUATI ANCHE NELLE LESIONI NON PROPRIA MENTE PERIFERICHE ,ESPERIENZA ACQUISITA NELLUSO DI QUESTI STRUMENTI NELLA SCELTA DI TEMPI E VOLUMI DI RESEZIONE E DELLAPPROCCIO TORACOTOMICO HA RIDOTTO LA MORTALITË E LA MORBILITË A LIVELLI TRASCURABILI ,A MORTALITË RIPORTATA IN LETTERATURA VARIA NELLE SERIE PIá NUMEROSE DA AL ED Ò PARI ALLUNO PERCENTO GLOBALE NELLESPERIENZA DEL 2EGISTRO )NTERNAZIONALE 2ISULTATI DEL 2EGISTRO )NTERNAZIONALE )L PROGETTO DI UN 2EGISTRO )N TERNAZIONALE DELLE -ETASTASI 0OLMONARI Ò STATO LANCIATO NEL PER CONSENTIRE UNA META ANALISI DELLESPERIENZA ACCUMULATA NEI MAGGIORI CENTRI DI CHIRURGIA TORACICA %UROPEI ED !MERICANI IN UN PERIODO DI OLTRE ANNI PER VALUTARE I RISULTATI OTTENUTI NEI DIVERSI TUMORI PRIMITIVI DEl NIRE FATTORI PROGNOSTICI INDIPENDENTI ATTRAVERSO UNANALISI MULTIVARIATA E PROPORRE UN NUOVO SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE BASATO SULLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE ANNI ,A RACCOLTA DEI CASI Ò INIZIATA NEL IN CENTRI APPARTENENTI A PAESI 4ABELLA PER UN TOTALE DI PAZIENTI VALUTABILI ,INSIEME DEI SARCOMI DELLE PARTI MOLLI COMPRENDE PA ZIENTI DI CUI HANNO OTTENUTO UNA RESEZIONE COMPLETA AL PRIMO INTERVENTO ,A DISTRIBUZIONE PER INTERVALLO LIBERO APPROCCIO CHIRURGICO VOLUME DI RESEZIONE NUMERO DI METASTASI E REINTERVENTI Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA ,ACCURATEZZA DELLO STAGING RADIOLOGICO CON 4# VALUTABILE IN PAZIENTI Ò STATA DEL NEI SOGGETTI CON METASTASI SINGOLE ALLA 4# SOTTOPOSTI A CHIRURGIA MONOLATERALE MA Ò SCESA AL IN QUELLI TRATTATI CON STERNOTO MIA O TORACOTOMIA BILATERALE A DIMOSTRAZIONE DELLA MAGGIORE SENSIBILITË 4ABELLA 2EGISTRO )NTERNAZIONALE DELLE -ETASTASI 0OLMONARI )2,- %LENCO DEI CENTRI PRINCIPALI #ENTRO
. CASI
-EMORIAL 3LOAN +ETTERING -3+## .EW 9ORK
(OPITAL -ONTSOURIS 0ARIS
)STITUTO .AZIONALE DEI 4UMORI ).4 -ILANO
4HORAXCHIRURGIE 'ERLINGEN
-$ !NDERSON #ANCER #ENTER (OUSTON
.ATIONAL #ANCER )NSTITUTE "ETHESDA
)STITUTO 2IZZOLI "OLOGNA 5NIVERSITË DI -ODENA
2OYAL "ROMPTON (OSPITAL 2"( ,ONDON
!LTRI CENTRI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA -ETASTASECTOMIE POLMONARI PER SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI )2,-
.UMERO
%TË
MEDIANA RANGE
)NTERRVALLO LIBERO $&)
SINCRONE MESI
!PPROCCIO
MONOLATERALE BILATERALE
2ESEZIONE
SUBLOBARE LOBARE
.UMERO
2EINTERVENTI
4OTALE
DI QUESTO APPROCCIO &IG )N QUESTO GRUPPO IL GIUDIZIO RADIOLOGICO SUL NUMERO DI METASTASI SI Ò DIMOSTRATO ACCURATO SOLO NEL DEI CASI E SOTTOSTIMATO NEL ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE DOPO RESEZIONE COMPLETA DI TUTTE LE LESIONI POLMONARI PALPABILI METASTASECTOMIA RADICALE Ò STATA PARI AL A ANNI A ANNI E A ANNI MEDIANA MESI ,A 4ABELLA E LA &IG MOSTRANO LA SOPRAVVIVENZA A ANNI SECONDO LINTERVALLO LIBERO $&) ED IL NUMERO DI METASTASI PATOLOGICAMENTE CONFERMATE ,A SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON INTERVALLO LIBERO BREVE $&) ANNO SI Ò RIVELATA RELATIVEAMENTE BUONA ANNI MEDIANA MESI IN PARTE PER LA PRESENZA IN QUESTO GRUPPO DI LESIONI SINCRONE NON RESISTENTI ALLA
&IG &REQUENZA DI METASTASI RADIOLOGICAMENTE OCCULTE E DI FALSI POSITIVI A SECONDA DEL NUMERO DI LESIONI VISIBILI ALLA 4# NEI PAZIENTI TRATTATI CON APPROCCIO CHIRURGICO MONOLATERALE E BILATERALE NEL 2EGISTRO )NTERNAZIONALE )2,-
0(7$67$6,32/021$5,
4ABELLA 3OPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE DOPO RESEZIONE COMPLETA DI METASTASI POLMONARI DA SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI )2,-
.
ANNI
ANNI
-EDIANA MESI
'LOBALE
)NTERVALLO LIBERO $&)
MESI MESI MESI
.UMERO
4IPO
SINOVIALSARCOMA SCHWANNOMA lBROSARCOMA LEIOMIOSARCOMA )&3 LIPOSARCOMA
#LASSIlCAZIONE 2EGISTRO )2,-
)&3 ISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO
CHEMIOTERAPIA !NCHE LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI CON O PIá METASTASI Ò PIUTTOSTO ELEVATA MESI NON DIVERSA DA QUELLA OSSERVATA IN PRESENZA DI LESIONI !VENDO CONFERMATO CHE LINTERVALLO LIBERO $&) IL NUMERO DI METASTASI E LA RADICALITË DELLA RESEZIONE ERANO I PIá IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI INDIPENDEN TI SI PRESENTAVA LOPPORTUNITË DI COSTRUIRE UN NUOVO SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE CHE COMBINASSE I TRE ESSENZIALI INDICATORI PROGNOSTICI LA BIOLOGIA TUMORALE $&) LESTENSIONE ANATOMICA NUMERO E LA RADICALITË DEL TRATTAMENTO IN UN MODELLO SEMPLICE MA CAPACE DI PREDIRE LA SOPRAVVIVENZA PER I DIVERSI TIPI DI TUMORE PRIMARIO 4ABELLA ,A &IG C E LA 4ABELLA MOSTRANO LA SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE DEI QUATTRO GRUPPI PROGNOSTICI 0ER LINSIEME DEI SARCOMI DELLE PARTI MOLLI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI E MEDIANA Ò RISULTATA E MESI PER IL GRUPPO ) E MESI PER IL GRUPPO )) E MESI PER IL GRUPPO ))) E E MESI PER IL GRUPPO )6 0 'RAZIE AL NUMERO ELEVATO DI CASI LA CAPACITË DISCRIMINANTE DI QUESTO SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE Ò ALTAMENTE SIGNIlCATIVA CON UN LOGRANK CHI SQUARE DF DI 4ABELLA 3ISTEMA DI CLASSIlCAZIONE DEL 2EGISTRO )NTERNAZIONALE )2,- 'RUPPO
#ARATTERISTICHE 2ESECABILE NESSUN FATTORE DI RISCHIO $&) t MESI E METASTASI SINGOLA 2ESECABILE FATTORE DI RISCHIO $&) MESI O METASTASI MULTIPLE 2ESECABILE FATTORI DI RISCHIO $&) MESI E METASTASI MULTIPLE .ON RESECABILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A
B
C -ESI DALLA A METASTASECTOMIA &IG 3OPRAVVIVENZA ATTUARIALE DALLA PRIMA METASTASECTOMIA POLMONARE PER SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SECONDO LINTERVALLO LIBERO IN MESI A IL NUMERO DI METASTASI RESECATE B IL SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE IN GRUPPI PROPOSTO DAL 2EGISTRO )NTERNAZIONALE
4RA I VARI TIPI ISTOLOGICI &IG A IL SINOVIALSARCOMA E LO SCHWANNO MA MOSTRANO LA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA E RISPETTIVAMENTE A ANNI E LISTIOCITOMA lBROSO MALIGNO ED IL LIPOSARCOMA LA PEGGIORE E RISPETTIVAMENTE A ANNI .ONOSTANTE LA SELEZIONE SFAVOREVOLE
0(7$67$6,32/021$5,
SINOVIALE NERVOSO lBRO LEIOMIO ISTIOCIT LIPO
A
MONOLATERALE BILATERALE
B
4# ACCURATA METASTASI OCCULTE
C -ESI DALLA A METASTASECTOMIA &IG 3OPRAVVIVENZA ATTUARIALE DALLA PRIMA METASTASECTOMIA POLMONARE PER SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SECONDO IL TIPO ISTOLOGICO A LAPPROCCIO CHIRURGICO B LA PRESENZA O MENO DI METASTASI RADIOLOGICAMENTE OCCULTE C
DOVUTA AD UNA MALATTIA GENERALMENTE PIá AVANZATA I PAZIENTI OPERATI CON APPROCCIO BILATERALE &IG B HANNO MOSTRATO SOLO UN LIEVE SVANTAGGIO DI SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLE TORACOTOMIE MONOLATERALI E A ANNI 5N PREGIUDIZIO COMUNE NEI CONFRONTI DELLO SCREENING BILATERALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLE METASTASI OCCULTE MEDIANTE STERNOTOMIA Ò CHE LA RESEZIONE PRECOCE DI METASTASI RADIOLOCICAMENTE INVISIBILI SIA INUTILE PERCHÏ QUESTI PAZIENTI HANNO UNA PROGNOSI COMUNQUE SFAVOREVOLE 4UTTAVIA QUESTO CONCETTO NON TROVA CONFERMA NEI DATI DEL 2EGISTRO CHE DIMOSTRANO CHE LA RESEZIONE DI METASTASI OCCULTE CONFERISCE UNA PROGNOSI RELATIVAMENTE BUONA VS A ANNI MEDIANA VS MESI SE CONFRONTATA CON QUELLA DEI PAZIENTI IN CUI LA STADIAZIONE RADIOLOGICA Ò STATA ACCURATA 2ECIDIVA DOPO METASTASECTOMIA E CHIRURGIA DI SALVATAGGIO NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI .EL GRUPPO DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI LESPERIENZA DEL 2EGISTRO HA DOCUMENTATO UNA RECIDIVA DI MALATTIA NEL DEI PAZIENTI DOPO METASTASECTOMIA COMPLETA ,A PROBABILITË DI RECIDIVA SOLO POLMO NARE IN QUESTI PAZIENTI SI COLLOCA A METË STRADA TRA I SARCOMI DELLOSSO E LE NEOPLASIE EPITELIALI E RISPETTIVAMENTE 4ABELLA 1UASI UN TERZO DEI PAZIENTI SONO STATI SOTTOPOSTI AD UNA NUOVA METASTA SECTOMIA POLMONARE HANNO AVUTO METASTASECTOMIE E O PIá INTERVENTI IL MASSIMO NUMERO DI METASTASECTOMIE ESEGUITE IN UN PAZIENTE Ò ,A PROPORZIONE DI RECIDIVE CANDIDABILI A SALVATAGGIO CHIRURGICO Ò PIá ALTA CHE NEI TUMORI EPITELIALI VS E LA MEDIANA DEL SECONDO INTERVALLO LIBERO PIá BREVE VS MESI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A METASTASECTOMIE Ò STATA DEL MENTRE IN QUELLI SOTTOPOSTI A O PIá INTERVENTI ,A PROBABILITË DI SOPRAVVI VENZA DAL MOMENTO DELLA SECONDA METASTASECTOMIA RIVELA GLI STESSI FATTORI PROGNOSTICI DELLA RESEZIONE INIZIALE #OME ILLUSTRATO DELLA &IG LA SOPRAVVIVENZA A E ANNI Ò SIGNIlCATIVAMENTE INmUENZATA DALLA RADI CALITË DELLINTERVENTO DAL $&) E DAL NUMERO DELLE LESIONI µ INTERESSANTE RILEVARE COME A DIFFERENZA DAL PRIMO INTERVENTO NON SI OSSERVANO LUNGO SOPRAVVIVENTI TRA I PAZIENTI CHE NON OTTENGONO UNA EXERESI COMPLETA 0ER MIGLIORARE LEFlCACIA DEL SALVATAGGIO CHIRURGICO RISULTA PERTANTO ES SENZIALE DIAGNOSTICARE PRECOCEMENTE LA RECIDIVA CON UN FOLLOW UP STRETTO DOPO LA PRIMA RESEZIONE POLMONARE $A UN PUNTO DI VISTA PRATICO SI PUÛ CONSIDERARE ADEGUATO UN FOLLOW UP CHE COMPRENDA UNA 4# SPIRALE DEL TORACE OGNI MESI PER IL PRIMO ANNO DALLA METASTASECTOMIA ED OGNI MESI lNO ALLA lNE DEL TERZO ANNO .EI SARCOMI AD ALTO GRADO DOVE IL RISCHIO DI RECIDIVA Ò ELEVATO E LE DIMENSIONI DELLE METASTASI POSSONO DIVENTARE UN FATTORE CRITICO PER LA RESECABILITË UN CONTROLLO POLMONARE PIá INTENSO DOPO IL TRATTAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO Ò GIUSTIlCATO 5N ALTRO ELEMENTO CHE DEVE ESSERE ATTENTAMENTE VALUTATO DURANTE IL FOLLOW UP Ò LA RIPRESA DELLA NEOPLASIA A LIVELLO DELLA SEDE PRIMITIVA 0ARTICOLAR 4ABELLA -ODALITË DI RECIDIVA DOPO LA PRIMA METASTASECTOMIA 3EDE RECIDIVA
3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI .
3ARCOMI DELLOSSO .
4UMORI EPITELIALI .
4UTTE LE SEDI
)NTRATORACICA
%XTRATORACICA
A METASTASECTOMIA
0(7$67$6,32/021$5,
RESECATE 2/ NON RESECABILI
A
B
SINGOLE MULTIPLE
C -ESI DALLA A METASTASECTOMIA &IG 3OPRAVVIVENZA ATTUARIALE DAL MOMENTO DELLA SECONDA METASTASECTOMIA POLMONARE PER SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SECONDO LA RADICALITË DELLA RESEZIONE CHIRURGICA A LINTERVALLO LIBERO IN MESI B IL NUMERO DI METASTASI RESECATE C
MENTE NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI TRATTATI CONSERVATIVAMENTE LA RIPRESA LOCALE Ò SPESSO LA CAUSA DI METASTASI POLMONARI INSORTE A LUNGA DISTANZA DAL TUMORE PRIMITIVO E PUÛ ESSERE TRATTATA IN MANIERA EFlCACE QUANDO SIA DIAGNOSTICATA TEMPESTIVAMENTE 4RATTAMENTO CHIRURGICO DELLE METASTASI POLMONARI DA TUMORI EPITE LIALI 0ER POTER SPERARE IN UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA DOPO LASPORTAZIONE CHIRURGICA DI METASTASI POLMONARI Ò NECESSARIO CHE NON SIANO PRESENTI METASTASI IN SEDE EXTRAPOLMONARE 0ERTANTO I RISULTATI TERAPEUTICI VARIANO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALQUANTO IN RAPPORTO ALLISTOLOGIA DEL TUMORE PRIMITIVO ESSENDO MIGLIORI NEI PAZIENTI PORTATORI DI TUMORI CHE PREFERENZIALMENTE DANNO LOCALIZZAZIONI SECONDARIE POLMONARI RISPETTO AI PAZIENTI CON NEOPLASIE CHE METASTATIZZA NO IN PIá ORGANI E CHE QUINDI NON SONO BUONI CANDIDATI PER UNA TERAPIA CHIRURGICA .EL CASO DI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA LE METASTASI POLMONARI USUAL MENTE SI ACCOMPAGNANO A METASTASI IN ALTRI ORGANI VISCERALI 0OICHÏ IL FEGATO Ò IL PRIMO ORGANO ATTRAVERSATO DA CELLULE NEOPLASTICHE INTRAVASCOLARI PROVENIENTI DA TUMORI DEL COLON I PAZIENTI CON QUESTA NEOPLASIA RARAMENTE HANNO METASTASI LOCALIZZATE ESCLUSIVAMENTE AI POLMONI )L CARCINOMA DELLA MAMMELLA Ò IN GENERE UNA MALATTIA CHE COLPISCE VARI ORGANI A DISTANZA PER CUI SOLO POCHE PAZIENTI POTREBBERO ESSERE CANDIDATE AD UNA RESEZIONE CHIRURGICA !NCHE I TUMORI DEL TESTICOLO DANNO LOCALIZZAZIONI MULTIPLE A DISTANZA MA CONSIDERATA LELEVATA CHEMIOSENSIBILITË IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE Ò CHEMIOTERAPICO E LA TERAPIA CHIRURGICA Ò GENERALMENTE RISERVATA AI PAZIENTI CHE NON RISPONDONO AI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI #ONSIDERATA LA GRANDE VARIABILITË DI COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEI VARI TUMORI EPITELIALI APPARE DIFlCILE POTER STABILIRE REGOLE GENERALI VALIDE PER I SINGOLI ISTOTIPI 3I PUÛ SOLO AFFERMARE CHE LA METASTASECTOMIA Ò UN TRATTAMENTO POTENZIALMENTE EFlCACE VIRTUALMENTE PER TUTTI I TUMORI CHE TENDONO A DARE LOCALIZZAZIONI POLMONARI E PUÛ TRADURSI IN UN PROLUNGA MENTO DELLA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI ACCURATAMENTE SELEZIONATI #IÛ IN GENERE RICHIEDE PREFERIBILMENTE UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE " #HEMIOTERAPIA .EI TUMORI CHEMIOSENSIBILI LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO DI SCELTA ESSENDO IN GRADO COME NEL CASO DEI TUMORI GERMINALI E DELLOSTEOSARCOMA DI ERADICARE COMPLETAMENTE O IN GRAN PARTE LE METASTASI POLMONARI .EL CASO DI MALATTIA RESIDUA DOPO CHEMIOTERAPIA LA RESEZIONE CHIRURGICA DELLE LESIONI PRODUCE SOPRAVVIVENZA A ANNI lNO AL )N GENERE DOPO LASPORTAZIONE DEL RESIDUO NEOPLASTICO VENGONO SOMMINI STRATI ULTERIORI CICLI DI CHEMIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO ,A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA INVECE NON SI Ò DIMOSTRATA DI UTILITË NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI EPITELIALI )L RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE DOPO METASTASECTOMIA NON Ò BEN DElNITO )N GENERE ESSA TROVA INDICAZIONI NEI TUMORI CHEMIOSENSIBILI O ALLORCHÏ LA RESEZIONE DELLE METASTASI Ò STATA EFFETTUATA IN PAZIENTI NON PRE CEDENTEMENTE ESPOSTI A CHEMIOTERAPIA # 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE IN CASI ALTAMENTE SELEZIONATI PREVALENTEMENTE NELLE METASTASI SOLITARIE DI DIMENSIONI NON SUPERIORI A CM NEI CASI IN CUI LA CHEMIOTERAPIA NON SIA POSSIBILE PER PATOLOGIE CONCOMITANTI O PER RIlUTO DEL PAZIENTE NELLE NEOPLASIE SCARSAMENTE CHEMIOSENSIBILI E NEI CASI DI PERSISTENZA O RIPRESA DI MALATTIA DOPO TERAPIA SISTEMICA ,IMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA NELLE LESIONI SECONDARIE POLMONARI Ò ATTUALMENTE POSSIBILE GRAZIE A RECENTI TECNICHE DI IRRADIAZIONI QUALI LA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE E LA RADIOTERAPIA STEREOTASSICA STEREO BODY CHE GRAZIE AD ADEGUATI MEZZI DI IMMOBILIZZAZIONE E DI LIMITAZIONE NELLESCURSIONE RESPIRATORIA CONSENTONO DI IRRADIARE MEDIANTE CAMPI MULTIPLI COMPLANARI E NON COMPLANARI PICCOLI VOLUMI POLMONARI CON DOSI RELATIVAMENTE ELEVATE RISPARMIANDO IL PARENCHIMA SANO CIRCOSTANTE 6 &OLLOW UP )L FOLLOW UP DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A METASTASECTOMIA POLMONARE DOVRË ESSERE PROGRAMMATO IN ACCORDO CON LA SEDE PRIMITIVA E LA STORIA NATURALE
0(7$67$6,32/021$5,
DEL TUMORE 'ENERALMENTE NEL PRIMO ANNO Ò APPROPRIATO ESEGUIRE UNA 4# DEL TORACE OGNI MESI SEGUITA DA UNA RADIOGRAlA DEL TORACE OGNI MESI NEL E ANNO RICORRENDO ALLA 4# ALLORCHÏ INDICATA 3UCCESSIVAMENTE I CONTROLLI POSSONO ESSERE MENO FREQUENTI
"IBLIOGRAlA #AGINI , .ICHOLSON !' (ORWICH ! ET AL 4HORACIC METASTASECTOMY FOR GERM CELL TUMORS LONG TERM SURVIVAL AND PROGNOSTIC FACTORS !NN /NCOL (INSWORTH *$ 'RECO &! 0RIMARY GERM CELL TUMORS OF THE THORAX )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSEL BAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# $ECKER )NC PP ,UCAS *$ /$OHERTY -* 7ONG #( ET AL %VALUATION OF mUORODEOXYGLUCOSE POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY IN THE MANAGEMENT OF SOFT TISSUE SARCOMAS * "ONE *OINT 3URG -C#ORMACK 0- "AINS -3 "EGG #" ET AL 2OLE OF VIDEO ASSISTED THORACIC SURGERY IN THE TREATMENT OF PULMONARY METASTASES RESULTS OF A PROSPECTIVE TRIAL !NN 4HORAC 3URG -C#ORMACK 0- "AINS -3 -ARTINI . 3URGICAL MANAGEMENT OF PULMONARY METASTASES P )N 3HIU - "RENNAN - EDS 3URGICAL -ANAGEMENT OF 3OFT 4ISSUE 3ARCOMA ,EA &EBINGER 0HILADELPHIA 0ASTORINO 5 "UYSE - &RIEDEL ' ET AL 4HE )NTERNATIONAL 2EGISTRY OF ,UNG -ETASTASES ,ONG TERM RESULTS OF LUNG METASTASECTOMY 0ROGNOSTIC ANALYSES BASED ON CASES * 4HORAC #ARDIOVASC 3URG 0ASTORINO 5 6ERONESI ' ,ANDONI # ET AL &$' 0%4 IMPROVES PREOPERATIVE STAGING OF RESECTABLE LUNG METASTASIS *OURNAL OF 4HORACIC AND #ARDIOVASCULAR 3URGERY 4ONER '# 0ANICEK $- (EELAN 24 ET AL !DJUNCTIVE SURGERY AFTER CHEMOTHERAPY FOR NON SEMINOMATOUS GERM CELL TUMORS RECOMMENDATIONS FOR PATIENT SELECTION * #LIN /NCOL 6ERONESI ' ,ANDONI # 0ELOSI ' ET AL &LUORO DEOXI GLUCOSE UPTAKE AND ANGIOGENESIS ARE INDEPENDENT BIOLOGICAL FEATURES IN LUNG METASTASES "R * #ANCER 6AN 'EEL !. 0ASTORINO 5 *AUCH +7 ET AL 3URGICAL TREATMENT OF LUNG METASTASES THE %/24# 3OFT 4ISSUE AND "ONE 3ARCOMA 'ROUP STUDY OF PATIENTS #ANCER
0(7$67$6,266((
£ iÌ>ÃÌ>ÃÊÃÃii V>ÊÕ>À>`]Ê`Ài>Ê >ÀÌ
)L TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE E DELLE COMPLICANZE AD ESSE CORRELATE Ï COMPLESSO E COINVOLGE VARIE DISCIPLINE QUALI LONCOLOGIA MEDICA LA RADIOTERAPIA LORTOPEDIA LA lSIATRIA LA NEUROCHIRURGIA ,E PRINCIPALI ARMI TERAPEUTICHE DISPONIBILI PRIMA DELLAVVENTO DEI BIFOSFONATI MA TUTTORA VALIDE E AMPIAMENTE UTILIZZATE SONO LA TERAPIA ANALGESICA I PRESIDI E GLI INTERVENTI ORTOPEDICI LA TERAPIA SISTEMICA SPECIlCA PER IL TUMORE PRIMITIVO E LA RADIOTERAPIA PALLIATIVA SIA ESTERNA LOCALIZZATA SIA RADIOMETABOLICA 2ECENTEMENTE Ò RINATO UN CERTO INTERESSE PER LA TERAPIA RADIOMETABOLICA GRAZIE ALLINTRODUZIONE DI NUO VI RADIOFARMACI OSTEOTROPI )N QUESTA SEDE DOPO UNA PRIMA PARTE VOLTA A SOTTOLINEARE LIMPORTANZA DEL PROBLEMA IN TERMINI DI FREQUENZA E DI SINTOMI CORRELATI LATTENZIONE VERRË FOCALIZZATA SUL TRATTAMENTO CON BIFOSFONATI ESSENDO LE ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE RIPORTATE ALTROVE IN QUESTO LIBRO )NCIDENZA PREVALENZA E DISTRIBUZIONE ) )NCIDENZA E PREVALENZA ,E METASTASI OSSEE RAPPRESENTANO LA PATOLOGIA MALIGNA OSSEA PIá COMUNE NELLADULTO SONO RARE NEL BAMBINO E SI POSIZIONANO AL TERZO POSTO COME SEDE DI LOCALIZZAZIONE SECONDARIA DOPO IL POLMONE ED IL FEGATO #O MUNEMENTE COMPAIONO DOPO LA DIAGNOSI DEL TUMORE PRIMITIVO MA IN UN CIRCA DEI PAZIENTI SONO LA PRIMA LESIONE RISCONTRATA ,A DETERMINAZIONE DELLINCIDENZA E DELLA PREVALENZA DELLE METASTASI OSSEE PRESENTA DELLE DIFlCOLTË LEGATE AI TIPI DI CASISTICHE DA CUI PROVENGONO I DATI )NFATTI ESISTE UNA CERTA VARIABILITË FRA I DATI PROVENIENTI DA CASISTICHE AUTOPTICHE DA CASISTICHE BASATE SU RISCONTRI SCINTIGRAlCI O DESUNTE DALLA BANCA DATI OSPEDALIERA )N TUTTI E TRE I TIPI DI CASISTICHE IL TUMORE PRIMITIVO CHE PIá FREQUENTEMENTE Ï ASSOCIATO A LESIONI SCHELETRICHE Ò IL CANCRO DELLA MAMMELLA NELLA DONNA E QUELLO DELLA PROSTATA NELLUOMO ! #ASISTICHE AUTOPTICHE ,A PREVALENZA DELLE METASTASI OSSEE INDIPENDENTE MENTE DAL TIPO DI TUMORE PRIMITIVO RILEVATA DA CASISTICHE AUTOPTICHE VARIA DAL AL ED Ï SIMILE FRA MASCHI E FEMMINE IN PARTICOLARE PER IL CANCRO DELLA MAMMELLA LA PREVALENZA DI METASTASI OSSEE RISCONTRATE ALLAUTOPSIA VARIA DAL ALL A SECONDA DELLE CASISTICHE PER IL CANCRO DELLA PROSTATA DAL ALL PER IL TUMORE DELLA TIROIDE DEL RENE E DEL POLMONE DAL AL PER I TUMORI GASTROENTERICI DAL AL PER IL CANCRO DELLESOFAGO DAL AL PER I TUMORI DELLA VESCICA DELLA CERVICE UTERINA DELLOVAIO E DEL FEGATO IL DATO RILEVABILE DA UNUNICA CASISTICA Ò RISPETTIVAMENTE DEL E ) LIMITI PRINCIPALI DI QUESTO TIPO DI CASISTICHE SONO DA UN LATO IL RISCHIO DI UNA SOVRASTIMA DOVUTA AL FATTO CHE I PAZIENTI CHE DECEDONO IN OSPEDALE PER MALATTIA METASTATICA NON SONO UN CAMPIONE RAPPRESENTATIVO DALLALTRO IL RISCHIO DI UNA SOTTOSTIMA LEGATO ALLE DIFlCOLTË TECNICHE ED AL TEMPO NECESSARIO PER ESEGUIRE PRELIEVI DI TESSUTO OSSEO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" #ASISTICHE SCINTIGRAlCHE 0ERCENTUALI NOTEVOLMENTE PIá ELEVATE EMERGONO DALLE CASISTICHE SCINTIGRAlCHE CIRCA IL DI PAZIENTI AFFETTI DA PATOLOGIA TUMORALE NON PRIMITIVAMENTE OSSEA PRESENTA ANOMALIE ALLA SCINTIGRAlA SCHELETRICA $UE TERZI DI QUESTI PAZIENTI HANNO UN TUMORE MAMMARIO POLMONARE O PROSTATICO E PER QUESTI TIPI DI TUMORE IL RISCONTRO DI IPERACCUMULI SCINTIGRAlCI SI HA NEL DEI CASI )N CONTRASTO CON I DATI EMERSI DALLE CASISTICHE AUTOPTICHE ANOMALIE SCINTIGRAlCHE OSSEE COMPAIONO IN CIRCA IL DI PAZIENTI CON NEOPLASIE DEL COLON RETTO E DEL LUTERO ,A SCINTIGRAlA SCHELETRICA Ï IL TEST DIAGNOSTICO PIá SENSIBILE PER EVIDENZIARE LESIONI OSSEE PER LE RADIOGRAlE STANDARD Ò NECESSARIA UNA VARIAZIONE DEL DELLA DENSITË OSSEA PERCHÏ SIA IDENTIlCABILE UNA METASTASI MENTRE Ï SUFlCIENTE UNA VARIAZIONE DEL PER LA POSITIVITË SCINTIGRAlCA 3ONO TUTTAVIA POSSIBILI FALSI NEGATIVI SCINTIGRAlCI QUANDO LA LESIONE Ò INFERIORE AI MM DI DIAMETRO Ï IN RAPIDA CRESCITA OPPURE Ï INTERAMENTE OSTEOLITICA $ALTRA PARTE GLI IPERACCUMULI SCINTIGRAlCI NON SONO SPECIlCI E NUMEROSE PATOLOGIE BENIGNE NECROSI INFEZIONI ARTRITI FRATTURE MORBO DI 0AGET POSSONO FORNIRE DEI FALSI POSITIVI IN PARTICOLARE QUANDO LALTERAZIONE Ï UNICA # #ASISTICHE OSPEDALIERE $A CASISTICHE OSPEDALIERE DI TIPO PROSPETTICO EMERGE COME I TUMORI CON IL PIá ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE METASTASI OSSEE SONO IN ORDINE DECRESCENTE QUELLO PROSTATICO MAMMARIO RENALE TIROIDEO E POLMONARE )L RISCHIO Ò TUTTAVIA MOLTO INFERIORE SE SI CONSIDERANO PAZIENTI CHE SI PRESENTANO SENZA MALATTIA METASTATICA ,E CINQUE SEDI OSSEE COLPITE CON MAGGIOR FREQUENZA DA LOCALIZZAZIONI SECONDARIE SONO VERTEBRE BACINO COSTE FEMORI E CRANIO ,INTERESSAMENTO DELLE ESTREMITË DEGLI ARTI Ò ABBASTANZA RARO %SISTONO COMUNQUE DELLE PICCOLE DIFFERENZE FRA I VARI TIPI DI TUMORE PER QUENTO RIGUARDA LE SEDI SCHELETRICHE MAGGIORMENTE COINVOLTE DA METASTASI .EL CASO DEL TUMORE DELLA MAMMELLA NUMEROSE CASISTICHE CONFER MANO LA SEGUENTE DISTRIBUZIONE DI LESIONI OSSEE ALLA PRIMA OSSERVAZIONE E GLOBALE RACHIDE LOMBARE E RACHIDE DORSALE E BACINO E COSTE E FEMORI E CRANIO E RACHIDE CERVICALE E OMERO E ALTRE SEDI E DIFFUSE E $IAGNOSI E COMPLICAZIONI CLINICHE ) $IAGNOSI ,E METASTASI OSSEE DI TIPO LITICO SONO MOLTO PIá FREQUENTI DI QUELLE ADDENSANTI O MISTE RAPPRESENTANDO CIRCA I DUE TERZI DEL TOTALE 0ER LA DIAGNOSI CI SI AVVALE DI VARIE METODICHE STRUMENTALI RADIOLOGICHE E RADIOISOTOPICHE ! 2ADIOGRAlA STANDARD 5NA LESIONE PUÛ ESSERE VISIBILE CON RADIOGRAlE STANDARD QUANDO CIRCA IL DELLA MASSA OSSEA Ï ANDATA DISTRUTTA " 3CINTIGRAlA ,ESAME DIAGNOSTICO ANCORA PIá IMPIEGATO PER LINDIVIDUAZIONE DELLE METASTASI OSSEE Ò LESAME SCINTIGRAlCO CON RADIOISOTOPI 4ALE METODICA SERVE A VALUTARE LESTENSIONE DELLINTERESSAMENTO SCHELETRICO METASTATICO ED Ï POSITIVA NEL DEI PAZIENTI CON RADIOGRAlE NEGATIVE # 0%4 0OSITRON EMISSION TOMOGRAPHY µ UN ALTRA METODICA RADIOISOTOPICA INTRODOTTA RECENTEMENTE CHE UTILIZZA IL mUORO DEOSSIGLUCOSIO E CHE Ò IN GRADO DI DIMOSTRARE AREE ANOMALE DEL METABOLISMO DEL GLUCOSIO $ 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA ,A 4# Ò PIá SENSIBILE DELLA RADIOGRAlA STANDARD E PERMETTE DI DElNIRE IN MODO PIá PRECISO IL TIPO DI METASTASI OSTEOLITICA ADDENSANTE O MISTA
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% 2ISONANZA MAGNETICA ,A 2- Ï INDICATA IN PARTICOLARE PER DElNIRE LESTENSIO NE EPIDURALE PARAVERTEBRALE E LINTERESSAMENTO DEL MIDOLLO SPINALE SENZA DOVER RICORRERE ALLA MIELOGRAlA )NOLTRE LA 2- Ò IN GRADO DI OSSERVARE ALTERAZIONI CHE LA SCINTIGRAlA CONVENZIONALE NON Ò IN GRADO DI RILEVARE & -ARCATORI ) MARCATORI BIOCHIMICI SONO MENO SENSIBILI E MENO SPECIlCI DELLE IN DAGINI RADIOLOGICHE MA SONO COMUNQUE DEGLI INDICATORI DELLATTIVITË OSTEOBLASTICA ED OSTEOCLASTICA )N SINTESI TRA I MARCATORI DELLATTIVITË OSTEOBLASTICA Ï RITENUTO ANCORA SUFlCIENTEMENTE VALIDO IL DOSAGGIO DELLISOENZIMA OSSEO DELLA FOSFATASI ALCALINA LOSTEOCALCINA LA PIá IMPORTANTE PROTEINA DELLA MATRICE OSSEA DOPO IL COLLAGENE Ò COINVOLTA SIA NEI MECCANISMI DI FORMAZIONE CHE DI RIASSORBIMENTO DELLOSSO ED Ï POTENZIALMENTE UN BUON MARKER MA I RISULTATI SULLE METASTASI OSSEE NON SONO CONCORDI 4RA I MARCATORI DELLATTIVITË OSTEOCLASTICA I CROSS LINKS DEL PIRIDINIO PIRIDINOLINA E DEOSSIPIRIDINOLINA I TELOPEPTIDI CROSS LINKED . TELO PEPTIDE E # TELOPEPTIDE SONO I PIá AFlDABILI PER SENSIBILITË E SPECIlCITË MENTRE LIDROSSIPOLINA FORNISCE INDICAZIONI UTILI SOLO NELLE CONDIZIONI IN CUI LA VELOCITË DI RICAMBIO OSSEO Ï FORTEMENTE ACCELERATA )) #OMPLICAZIONI CLINICHE ) SINTOMI E LE COMPLICAZIONI CLINICHE PIá COMUNI CORRE LATE ALLA PRESENZA DI METASTASI OSSEE DI TIPO LITICO SONO IL DOLORE LIPERCALCEMIA LE FRATTURE PATOLOGICHE LA COMPRESSIONE E LA SOPPRESSIONE MIDOLLARE ! $OLORE )L DOLORE Ò IL SINTOMO PIá FREQUENTE ED Ò PRESENTE IN PIá DEL DEI CASI )L DOLORE OSSEO NEOPLASTICO Ò DI TIPO PROFONDO PERSISTENTE LOCALIZZATO 0Iá COMPONENTI POSSONO DETERMINARE IL DOLORE OSSEO COMPONENTE OSSEA NEUROPATICA EO VISCERALE " )PERCALCEMIA ,IPERCALCEMIA CHE COMPARE IN UNA PERCENTUALE VARIABILE DAL AL SPESSO ANCHE IN ASSENZA DI UN QUADRO DIFFUSAMENTE OSTEOLITICO Ò DETERMINATA PRINCIPALMENTE DA UN AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO NON CONTRO BILANCIATO DA UNA EQUIVALENTE DEPOSIZIONE DI NUOVA MATRICE OSSEA E RAPPRESENTA UNA VERA E PROPRIA EMERGENZA ONCOLOGICA DA TRATTARE IN MODO TEMPESTIVO µ LA PIá FREQUENTE EMERGENZA METABOLICA NEI PAZIENTI ONCOLOGICI # &RATTURE PATOLOGICHE ,E FRATTURE PATOLOGICHE RAPPRESENTANO UNA GRAVE COMPLICANZA DELLE METASTASI OSSEE 0OSSONO AVVENIRE SENZA ALCUN TRAUMA O PER PICCOLE SOLLECITAZIONI MECCANICHE E COMPORTANO UNA SERIE DI SEQUELE FRA CUI LINVALIDITË PROGRESSIVA E PIá RARAMENTE TUMEFAZIONI E DISTURBI NEUROLO GICI $ #OMPRESSIONE E SOPPRESSIONE MIDOLLARE ,A COMPRESSIONE MIDOLLARE Ò UNA VERA E PROPRIA EMERGENZA MEDICA CHE VA TRATTATA TEMPESTIVAMENTE )L DANNO AL MIDOLLO SPINALE PUÛ DIPENDERE SIA DA COMPRESSIONE AB ESTRINSECO SIA DA INTERESSAMENTO INTRAMIDOLLARE SIA DA CROLLO VERTEBRALE CON CIFOSI SECONDARIA 1UANDO LINTERESSAMENTO METASTATICO MIDOLLARE SOPPRIME LEMATOPOIESI SI PUÛ AVERE UN QUADRO DI CITOPENIA PERIFERICA PIá O MENO GRAVE 4ERAPIA CON BIFOSFONATI #OME ANTICIPATO NELLA PREMESSA DI QUESTO CAPITOLO IL TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE PREVEDE UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE )N QUESTA SEDE CI SOFFERMEREMO SOLO SULLA TERAPIA MEDICA SPECIlCA CON BIFOSFONATI DOPO UN BREVE CENNO DI lSIOPATOLOGIA ) &ISIOPATOLOGIA DELLE METASTASI OSSEE )L RIMODELLAMENTO DEL TESSUTO OSSEO NORMALE CONSISTE IN UN CICLICO ALTERNARSI DI RIASSORBIMENTO E NEOFORMAZIONE AD OPERA DEGLI OSTEOBLASTI OSTEOCLASTI E LORO PRECURSORI ,E FASI DEL RIMODELLAMENTO
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OSSEO NORMALE SONO LA FASE DEL RIASSORBIMENTO LA FASE DELLA PREPARAZIONE ALLA RICOSTRUZIONE LA FASE DELLA NEOFORMAZIONE E LA FASE DEL RIPOSO ,EQUILIBRIO FRA RIASSORBIMENTO E NEOFORMAZIONE Ò REGOLATO DA MOLTEPLICI FATTORI UMORALI FRA CUI NUMEROSE CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA E PUÛ ESSERE ALTERATO IN PRESENZA DI MALATTIE QUALI LIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO IL MORBO DI 0AGET LOSTEOPOROSI E LE PATOLOGIE NEOPLASTICHE ) TRE ORMONI PRINCIPALI COINVOLTI NEL RIASSORBIMENTO OSSEO SONO LA VITAMINA $ /( CALCITRIOLO ED IL PARATORMONE 04( CHE AUMENTANO IL RIASSORBIMENTO E LA CALCITONINA CHE LO RIDUCE ,E NEOPLASIE IN GENERALE POSSONO COINVOLGERE IL TESSUTO OSSEO IN MODI DIFFERENTI IN PRIMO LUOGO POSSONO COMPORTARE UN AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO LOCALIZZATO O DIFFUSO CARATTERIZZATO CLINICAMENTE DA METASTASI OSTEOLITICHE ED IN ALCUNI CASI DA IPERCAL CEMIA IN SECONDO LUOGO POSSONO CAUSARE UN AUMENTO DELLA NEOFORMAZIONE OSSEA ED INlNE PIá RARAMENTE POSSONO INTERFERIRE SUL PROCESSO DI MINERALIZZAZIONE DEL NUOVO TESSUTO OSSEO CAUSANDO OSTEOMALACIA .ELLA MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE CON INTERESSAMENTO OSSEO SI HA COMUNQUE UN CONTEMPORANEO COINVOLGIMENTO SIA DEL RIASSORBIMENTO CHE DELLA NEOFORMAZIONE OSSEA 3I RITIENE CHE LE METASTASI OSTEOLITICHE SIANO CORRELATE ALLATTIVAZIONE DEGLI OSTEOCLASTI CELLULE EMATOPOIE TICHE DERIVATE DALLE #&5 '- #OLONY &ORMING 5NIT 'RANULOCYTE -ACROPHAGE 'LI OSTEOCLASTI ATTIVATI RIASSORBONO LOSSO MEDIANTE LA SECREZIONE DI PROTEASI CHE DISSOLVONO LA MATRICE E DI ACIDI CHE LIBERANO LA COMPONENTE MINERALE ,E CELLULE TUMORALI CHE RAGGIUNGONO IL TESSUTO OSSEO PRODUCONO DEI FATTORI DENOMINATI /!& /STEOCLAST !CTIVATING &ACTORS CHE STIMOLANO LA FORMAZIONE DEGLI OSTEO CLASTI )L PRINCIPALE DI QUESTI FATTORI Ò IL 04( R0 PARATHYROID HORMONE RELATED PROTEINPEPTIDE CORRELATO AL PARATORMONE CHE STIMOLA LA SECREZIONE DI 2!.+ , RECEPTOR ACTIVATOR OF .& KAPPA " LIGAND DA PARTE DELLE CELLULE DELLO STROMA MIDOLLARE IL 2!.+ , A SUA VOLTA STIMOLA LA MATURAZIONE DELLOSTEOCLASTA DAL SUO IMMEDIATO PRECURSORE E SI ATTIVA COSÖ LOSTEOCLASTOGENESI )L 04( R0 INDUCE ANCHE LA PRODUZIONE DA PARTE DEGLI OSTEOCLASTI DI FATTORI OSTEOCLASTOGENICI COME L), ,A PRODUZIONE DI 04( R0 Ò FAVORITA ANCHE DAL 4'& BETA 4RASFORMING 'ROWTH &ACTOR nBETA PRESENTE NEL MICROAMBIENTE OSSEO CHE RIVESTE QUINDI UN RUOLO DETERMINANTE NELLA FORMAZIONE DELLE METASTASI OSSEE 5NALTRA CITOCHINA ESSENZIALE PER LA BIOLOGIA DELLOSTEOCLASTA Ò L/0' OSTEOPROTEGERINA CHE LEGA IL 2!.+ , E NE INIBISCE LA FUNZIONE 3IA L/0' CHE IL 2!.+ , SONO CITOCHINE APPARTENENTI ALLA SUPERFAMIGLIA DEL 4.& 4UMOR .ECROSIS &ACTOR E DEL 4.& 2 E HANNO UN RUOLO CHIAVE NELLA MODULAZIONE DELLA FASE lNALE DELLOSTEOCLASTOGE NESI CON FUNZIONI OPPOSTE SUGLI OSTEOCLASTI ,E METASTASI OSTEOADDENSANTI O OSTEOBLASTICHE SONO CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI CON TUMORE PROSTATICO ,A LORO PATOGENESI Ò MOLTO COMPLESSA E SOLO IN PARTE CHIARITA OGGI SI SA CHE SI FORMANO PER UNA ABNORME STIMOLAZIONE DEGLI OSTEOBLASTI CHE DEPONGONO OSTEOIDE IN EC CESSO CHE POI SI MINERALIZZA 3ONO STATI IDENTIlCATI MOLTI FATTORI DI CRESCITA PER GLI OSTEOBLASTI PRODOTTI DALLE CELLULE TUMORALI E TRA QUESTI CITIAMO IL 4'& BETA L&'& &IBROBLAST 'ROWTH &ACTOR E LE "-0S "ONE MORPHOGENETIC PROTEINS .ELLE LESIONI ADDENSANTI COESISTE UNA COMPONENTE LITICA IN QUANTO LA NEOFORMA ZIONE DI TESSUTO OSSEO PUÛ AVVENIRE IN SITI DIVERSI ANCHE SE CONTIGUI ALLA ZONA DI RIASSORBIMENTO PATOLOGICO E QUESTO PUÛ IN PARTE SPIEGARE LATTIVITË DEI BIFOSFONATI DI TERZA GENERAZIONE NELLE LESIONI OSTEOADDENSANTI )) %FFETTI DEI BIFOSFONATI ) BIFOSFONATI SONO UNA CATEGORIA DI FARMACI STUDIATI ORMAI DA PIá DI ANNI IL LORO MECCANISMO DAZIONE DI INIBIZIONE DEL RIASSORBIMENTO OSSEO Ò ANCORA OGGETTO DI STUDIO ED Ò PROBABILE CHE POSSA DIFFERIRE A SECONDA
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DEI DIVERSI COMPOSTI CHIMICI CHE FANNO PARTE DI QUESTA NUMEROSA FAMIGLIA DI FARMACI 3INTETICAMENTE I BIFOSFONATI AGISCONO LEGANDOSI ALLA COMPONENTE MINE RALE DELLOSSO RILASCIATI DALLOSSO VENGONO POI INGLOBATI NEGLI OSTEOCLASTI VICINI INDUCONO QUINDI APOPTOSI DEGLI OSTEOCLASTI E NE RIDUCONO LAZIONE OSTEOCLASTICA E DI CONSEGUENZA IL RIASSORBIMENTO OSSEO 3I Ò VISTO CHE MINIMI CAMBIAMENTI NELLA STRUTTURA CHIMICA DEI BIFOSFONATI POSSONO COMPORTARE VARIAZIONI DI UN CERTO RILIEVO PER CIÛ CHE RIGUARDA LE LORO CARATTERISTICHE BIOLOGICHE TERAPEUTICHE E TOSSICOLOGICHE 1UESTO Ï UN DATO DI GRANDE INTERESSE MA SIGNIlCA ANCHE CHE NON Ò CORRETTO PARLARE GENERICAMENTE DEGLI EFFETTI DEI BIFOSFONATI MA CHE OCCORRE CONSIDERARLI SINGOLARMENTE )L TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE CON BIFOSFONATI SI Ò DIMOSTRATO IN GRADO SIA DI RIDURRE LINCIDENZA DI EVENTI SCHELETRICI CON CONSEGUENTE RIDOTTA NECESSITË DI INTERVENTI ORTOPEDICI EO RADIOTERAPICI SIA DI ALLUNGARE IN MODO SIGNIlCATIVO IL TEMPO ALLA COMPARSA DEL PRIMO EO DI NUOVI EVENTI SCHELETRICI IN PAZIENTI CON METASTASI OSSEE DA CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DA MIELOMA E RECENTEMENTE ANCHE NEI PAZIENTI CON METASTASI OSSEE DA TUMORE POLMONARE E ALTRI TUMORI SOLIDI E DA CARCINOMA PROSTATICO ,EFlCACIA DEL TRATTAMENTO Ï CONFERMATA INOLTRE DALLOSSERVAZIONE DI UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEL DOLORE E DEL CONSUMO DI ANALGESICI E DA UN CONSEGUENTE MIGLIORAMENTO DEL PERFORMANCE STATUS ))) #ENNI STORICI ED EVOLUZIONE FARMACOLOGICA ! 0IROFOSFATO ,A STORIA DEI BIFOSFONATI INIZIA CON LISOLAMENTO DEL PIROFOSFATO INORGANICO DAI TESSUTI CALCIlCATI E DAI LIQUIDI BIOLOGICI QUALI URINE E PLASMA UMANO E QUESTO HA DATO IL VIA AD IMPORTANTI PROGRESSI NELLA CONOSCENZA DELLA lSIOLOGIA E DEL METABOLISMO DELLOSSO )L PIROFOSFATO CARATTERIZZATO DAL LEGAME 0 / 0 Ï IN GRADO IN VITRO DI INIBIRE SIA LA PRECIPITAZIONE CHE LA DISSOLUZIONE DEI CRISTALLI DI IDROSSIAPATITE CHE SONO I PRINCIPALI COSTITUENTI SALINI DELLOSSO 3I IPOTIZZÛ QUINDI UNA SUA AZIONE INmUENZANTE LA VELOCITË DI FORMAZIONE E DISTRUZIONE DELLOSSO STESSO MA IL SUO IMPIEGO CLINICO RISULTÛ INEFlCACE A CAUSA DEL PROCESSO DI INATTIVAZIONE CHE SUBISCE NELLORGANISMO AD OPERA DELLENZIMA PIROFOSFATASI 3I PENSÛ QUINDI DI SOSTITUIRE IL LEGAME 0 / 0 COL LEGAME 0 #0 4ALE LEGAME CHE CARATTERIZZA LA FAMIGLIA DEI BIFOSFO NATI HA CONFERITO RESISTENZA ALLIDROLISI PERMETTENDO LA CONSERVAZIONE DELLE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DEL PIROFOSFATO " "IFOSFONATI DI GENERAZIONE SENZA ATOMI DI AZOTO %TIDRONATO #LODRONATO 4ILUDRONATO %TIDRONATO )L PRIMO BIFOSFONATO STUDIATO IN AMBITO CLINICO Ò STATO LETIDRONATO ACIDO IDROSSIETILIDENE BIFOSFONICO %($0 CHE SI Ï MOSTRATO PARTICOLAR MENTE ATTIVO NEL MORBO DI 0AGET MA IL CUI USO SI Ï RESO POCO VANTAGGIOSO PER LA FREQUENTE COMPARSA DI OSTEOMALACIA ,A RICERCA FARMACOLOGICA IN QUESTO SETTORE SI Ï SUCCESSIVAMENTE ORIENTATA VERSO LO SVILUPPO DI COMPOSTI DOTATI DI UN EFFETTO INIBITORIO SUL RIASSORBIMENTO OSSEO ED ALLO STESSO TEMPO PRIVI DI INTERFERENZE NEGATIVE SULLA MINERALIZZAZIONE DELLOSSO #LODRONATO )L CLODRONATO ACIDO DICLOROMETILENBIFOSFONICO #,-$0 PUÛ ESSE RE CONSIDERATO IL FARMACO CHE HA DATO UNA REALE SVOLTA AL TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE E DELLIPERCALCEMIA 1UESTO COMPOSTO Ï STATO OGGETTO DI NUMEROSISSIMI STUDI CLINICI ANCHE RANDOMIZZATI E SI Ï DIMOSTRATO IN GRADO DI RIDURRE IL DOLORE OSSEO DI CORREGGERE E PREVENIRE LIPERCALCEMIA DI RIDURRE LIDROSSIPROLINURIA ,O SCHEMA TERAPEUTICO MAGGIORMENTE UTILIZZATO PUR NON ESISTENDO SCHEMI RIGIDI PREVEDE UNA FASE DI ATTACCO CON MG DILUITI IN SOLUZIONE lSIOLOGICA IN INFUSIONE LENTA EV ORE PER GIORNI CONSECUTIVI )L TRATTAMENTO PUÛ ESSERE RIPETUTO
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CICLICAMENTE OD IN ALTERNATIVA DOPO LA FASE DI ATTACCO SI POSSONO SOMMINISTRARE MG IM PER SETTIMANE # "IFOSFONATI DI GENERAZIONE CON UN ATOMO DI AZOTO 0AMIDRONATO !LENDRO NATO )BANDRONATO 2ISEDRONATO 0AMIDRONATO ,AVVENTO DEL PAMIDRONATO DOTATO DI UNA POTENZA DIECI VOLTE SUPERIORE A QUELLA DEL CLODRONATO HA PERMESSO LIMPIEGO DI BASSI DOSAGGI E LA PIá COMODA SOMMINISTRAZIONE MENSILE !LENDRONATO ,ALENDRONATO ACIDO AMINO IDROSSIBUTILIDENE BIFOSFONICO CHE Ï IL PRIMO AMINO BIFOSFONATO SINTETIZZATO Ò INDICATO NEL TRATTAMENTO DEL LOSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE MGDIE E NELLA PREVENZIONE DELLOSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE INDOTTA DA CORTICOSTEROIDI MGDIE 2ECENTEMENTE SONO STATE INTRODOTTE IN COMMERCIO FORMULAZIONI ORALI CHE PREVEDONO UN UNICA SOMMINI STRAZIONE SETTIMANALE MG $ "IFOSFONATI DI GENERAZIONE CON ATOMI DI AZOTO :OLEDRONATO !CIDO :OLEDRONICO ,O :OLEDRONATO ACIDO IDROSSI IMIDAZOLO ETILIDENE BIFOSFONICO Ò IL PRIMO BIFOSFONATO AD AVER DIMOSTRATO EFlCACIA NEL TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE ASSOCIATE AL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE E AD ALTRI TUMORI SOLIDI ED Ò ANCHE IL PRIMO BIFOSFONATO CHE SI Ò DIMOSTRATO IN GRADO DI RITARDARE E RIDURRE LA COMPARSA DELLE COMPLICANZE SCHELETRICHE SECONDARIE A METASTASI DA CARCINOMA PROSTATICO )L PROlLO TOSSICOLOGICO DELLACIDO ZOLEDRONICO MG SOMMINISTRATO IN INFUSIONE DI MINUTI Ò SIMILE A QUELLO DEL PAMIDRONATO INFUSO IN ORE ! DIFFERENZA DEGLI ALTRI BIFOSFONATI LACIDO ZOLEDRONICO OLTRE CHE SUGLI OSTEOCLASTI AGIREBBE ANCHE SULLE CELLULE TUMORALI INIBENDONE LADESIVITË ALLOSSO E INIBENDO IL RILASCIO DI CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA DAL MICROAMBIENTE OSSEO #ONFRONTATO CON IL PAMIDRONATO ALLA DOSE DI MG MENSILE LACIDO ZOLEDRONICO ALLA DOSE DI MG OGNI GIORNI SI Ò DIMOSTRATO IN GRADO DI RIDURRE IN MODO SIGNIlCATIVO IL RISCHIO DI COMPLICANZE SCHELETRICHE NEI PAZIENTI CON METASTASI OSSEE DA CAR CINOMA DELLA MAMMELLA E MIELOMA MULTIPLO )N QUESTI PAZIENTI ANCHE LEFFETTO ANTALGICO DELLACIDO ZOLEDRONICO Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORE A QUELLO DEL PAMIDRONATO ,EFlCACIA DELLO ZOLEDRONATO SEMBRA QUINDI INDIPENDENTE DALLA TIPOLOGIA DELLE METASTASI OSSEE LITICHE ADDENSANTI E MISTE E DAL TIPO DI TUMORE PRIMITIVO )6 0ROSPETTIVE FUTURE 3ONO ALLO STUDIO FARMACI IN GRADO DI AGIRE INTERFERENDO CON IL SISTEMA /0'2!.+ , DI CUI ABBIAMO PARLATO IN PRECEDENZA E CON LATTIVITË OSTEOLITICA DEL PIá NOTO DEGLI /!& IL 04( R0 CIOÒ IL PEPTIDE CORRELATO AL PARA TORMONE
"IBLIOGRAlA !BRAMS (, 3PIRO 2 'OLDSTEIN . -ETASTASES IN CARCINOMA ANALYSIS OF AUTOPSIED CASES #ANCER #ENTENO # 3ANZ ! 6ARA & ET AL "ONE METASTASES CLINICAL MANIFESTATIONS AND COMPLICATION ! CROSS DISCIPLINARY TREATMENT -ED 0AL #OLEMAN 2% 2UBENS 2$ 4HE CLINICAL COURSE OF BONE METASTASES FROM BREAST CANCER "R * #ANCER
0(7$67$6,266((
#OLEMAN 2% 4HE CLINICAL USE OF BONE RESORPTION MARKERS IN PATIENTS WITH MALIGNANT BONE DISEASE #ANCER $IEL )* 3OLOMAYER %& #OSTA 3$ ET AL 2EDUCTION IN NEW METASTASES IN BREAST CANCER WITH ADJUVANT CLODRONATE TREATMENT . %NGL * -ED &LEISCH ( "IPHOSPHONATES IN BONE DISEASE &ROM THE ,ABORATORY TO THE 0ATIENT "ERNE 3TAMPmI #O ,TD +ANIS *OHN ! -C#LOSKEY %6 "ONE TURNOVER AND BIOCHEMICAL MARKERS IN MALIGNANCY #ANCER -ARTONI ! 'UARALDI - #AMERA 0 ET AL #ONTROLLED CLINICAL STUDY ON THE USE OF DICHLOROMETHYLENE DIPHO SPHONATE IN PATIENTS WITH BREAST CARCINOMA METASTASIZING TO THE SKELETON /NCOLOGY -C %WANS !*" 5SE OF RADIONUCLIDES FOR THE PALLIATION OF BONE METASTASES 3EM2ADIAT/NCOL 0ARlTT !- -UNDY '2 2OODMAN '$ ET AL 4HEORETICAL PERSPECTIVE ! NEW MODEL FOR REGULATION OF BONE RESORPTION WITH PARTICULAR REFERENCES TO THE EFFECTS OF BIPHOSPHONATES * "ONE -INER 2ES 2ALSTON 3( 'ALLACHER 3* 0ATEL 5 ET AL #ANCER ASSOCIATED HYPERCALCEMIA MORBIDITY AND MORTALITY #LINI CAL EXPERIENCE IN TREATED PATIENTS !NN )NTERN -ED 2OSEN ,EE 3 'ORDON $ +AMINSKI - ET AL ,ONG TERM EFlCACY AND SAFETY OF :OLEDRONIC !CID COM PARED WITH 0AMIDRONATE $ISODIUM IN THE TREATMENT OF SKELETAL COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH ADVANCED MULTIPLE MYELOMA OR BREAST CARCINOMA ! RANDOMISED DOUBLE BIND MULTICENTER COMPARATIVE TRIAL #ANCER 2OSEN ,EE 3 'ORDON $ 4CHEKMEDYIAN 3 ET AL :OLEDRONIC !CID VERSUS 0LACEBO IN THE TREATMENT OF SKELETAL METASTASES IN PATIENTS WITH LUNG CANCER AND OTHER SOLID TUMORS A 0HASE ))) DOUBLE BIND RANDOMISED TRIAL n 4HE :OLEDRONIC !CID ,UNG #ANCER AND /THER 3OLID 4UMORS 3TUDY 'ROUP * #LIN /NCOL 2USSELL 2'' #YTOKINES AND GROWTH FACTORS AS REGULATORS OF BONE METABOLISM AND THEIR RELATION TO CANCER )N 2USSELL 2'' AND +ANIS *! EDS 4UMOR INDUCED HYPERCALCEMIA AND ITS MANAGEMENT ,ONDON .EW 9ORK 2OYAL 3OCIETY OF -EDICINE 3ERVICES ,IMITED PP 4OKUHASHI 9 -ATSUZAKI ( 4ORIYAMA 3 ET AL 3CORING SYSTEM FOR THE PREOPERATIVE EVALUATION OF METASTATIC SPINETUMOR PROGNOSIS 3PINE
9(56$0(17,1(23/$67,&,
Ó 6iÀÃ>iÌÊi«>ÃÌV
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6ERSAMENTI PLEURICI ) 0ATOGENESI ! !SPETTI GENERALI ,A PLEURA Ï UNA MEMBRANA SIEROSA CHE RIVESTE I POLMONI COSTITUITA DA UN MONOSTRATO DI CELLULE MESOTELIALI DISPOSTE SU UNA MEMBRANA BASALE E SU UNO STRATO DI CONNETTIVO SUB MESOTELIALE DI CUI VIENE DISTINTA UNA PORZIONE VISCERALE E UNA PORZIONE PARIETALE SEPARATE TRA LORO DALLO SPAZIO PLEURICO VIRTUALE IN CONDIZIONI lSIOLOGICHE ,A PLEURA PARIETALE CHE RIVESTE CAVITË TORACICA PARETE TORACICA DIAFRAMMA E MEDIASTINO CONTIENE lBRE NERVOSE SENSITIVE LA PLEURA VISCERALE CHE AVVOLGE LINTERA SUPERlCIE POLMONARE NON Ò PROVVISTA DI lBRE NERVOSE DOLORIlCHE )L LIQUIDO MUOVE DAI CAPILLARI PLEURICI ATTRAVERSO LO SPAZIO PERICAPILLARE ED IL MONOSTRATO DI CELLULE MESOTELIALI NEL CAVO PLEURICO DAL QUALE VIENE POI RIASSORBITO ATTRAVERSO LA MEMBRANA MESOTELIALE DAI CAPILLARI E LINFATICI PLEURICI ,A DIREZIONE PRIMARIA DEL mUSSO Ò DALLALTA PRESSIONE CIRCOLATORIA SISTEMICA CIRCA CM DI (/ DELLA PLEURA PARIETALE LA CUI VASCOLARIZZAZIONE DERIVA DALLE ARTERIE INTERCOSTALI ALLA BASSA PRESSIONE DELLA CIRCOLAZIONE POLMONARE CM DI (/ DELLA PLEURA VISCERALE CON IL RIASSORBIMENTO DI CIRCA L DEL LIQUIDO DALLO SPAZIO PLEURICO )L RIASSORBIMENTO DEL RESTANTE CONTENENTE RESIDUI PROTEICI AVVIENE TRAMITE IL SISTEMA DEI LINFATICI SUB MESOTELIALI TRIBUTARI DEI LINFONODI MEDIASTINICI )N CONDIZIONI lSIOLOGICHE IL PICCOLO VOLUME M, DI LIQUIDO A BASSO CONTENUTO PROTEICO GD, DELLO SPAZIO PLEURICO HA UN RAPIDO RICAMBIO DAL AL ALLORA " -ECCANISMI PATOGENETICI ) PROCESSI PIá IMPORTANTI CHE POSSONO DIRETTAMENTE INTERVENIRE NELLA PATOGENESI DI UN VERSAMENTO PLEURICO SONO A LINCREMENTO DELLA PERMEABILITË CAPILLARE B LINCREMENTO DELLA PRESSIONE VENOSA IDRO STATICA C LINCREMENTO DELLA PRESSIONE IDROSTATICA LINFATICA D LA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE COLLOIDO OSMOTICA E LINCREMENTO DELLA PRESSIONE NEGATIVA INTRAPLEURICA 1UESTI PROCESSI POSSONO FAR PARTE DI DIFFERENTI QUADRI CLINICI 5NA CLASSIlCAZIONE PER MECCANISMO PATOGENETICO DELLE DIVERSE MALATTIE CHE POSSONO DETERMINARE IL FORMARSI DI UN VERSAMENTO PLEURICO Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA )N CORSO DI UNA MALATTIA NEOPLASTICA I FATTORI CHE INTERVENGONO NELLA GENESI DI UN VERSAMENTO PLEURICO SONO LINCREMENTO DELLA PER MEABILITË CAPILLARE CORRELATO ALLINTERESSAMENTO NEOPLASTICO DELLA PLEURA DA ESTENSIONE DIRETTA PER CONTIGUITË DI UN TUMORE A SEDE POLMONARE PERIFERICA DA METASTATIZZAZIONE PER VIA EMATICA O DA METASTATIZZAZIONE PER VIA LINFATICA LINCREMENTO DELLA PRESSIONE IDROSTATICA LINFATICA SECONDARIA A OSTRUZIONE DELLE VIE DI DRENAGGIO LINFATICHE PER METASTASI O PER lBROSI SUCCESSIVA A RADIOTERAPIA IL RILASCIO DALLA NEOPLASIA DI MEDIATORI CHE INCREMENTANO
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4ABELLA $ISTRIBUZIONE PER ETIOLOGIA DI VERSAMENTI PLEURICI #AUSA
.
.EOPLASIE
3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
)NFEZIONI TOTALE
4"#
"ATTERICHE
6IRALI
-ICOTICHE
%MPIEMA
0ARASSITOSI
#AUSE SCONOSCIUTE
)NFARTO %MBOLIA POLMONARE
#IRROSI
-ALATTIE DEL COLLAGENE
!LTRE CAUSE 3INDR DI -EIGS ECC
LA PERMEABILITË VASCOLARE LINCREMENTO DELLA PERMEABILITË CAPILLARE PER FENOMENI PLEURITICI ASSOCIATI A BRONCOPOLMONITE SECONDARIA AD OCCLUSIONE BRONCHIALE NEOPLASTICA LA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE COLLOIDO OSMOTICA DA IPOPROTIDEMIA PER RIPETUTE TORACENTESI O RIDOTTA PROTIDOSINTESI )) %PIDEMIOLOGIA ) TUMORI MALIGNI COSTITUISCONO LA CAUSA PIá COMUNE DI VERSAMENTO PLEURICO SINTOMATICO RAPPRESENTANDO QUASI LA METË DI TUTTI I CASI , DEI VERSA MENTI PLEURICI NEOPLASTICI SONO DOVUTI A CARCINOMA DEL POLMONE CARCINOMA DELLA MAMMELLA LEUCEMIE E LINFOMI E TUMORI A SEDE PRIMITIVA IGNOTA 4ABELLA )N CIRCA L IL MESOTELIOMA LA NEOPLASIA A PRIMITIVA INSORGENZA DALLA PLEURA Ò RESPONSABILE DELLA COMPARSA DI VERSAMENTI MALIGNI )N RELAZIONE AI DUE SESSI 4ABELLA $ISTRIBUZIONE PER SEDETIPO DI NEOPLASIA PRIMITIVA DI VERSAMENTI PLEURICI NEOPLASTICI #AUSA
.
#ARCINOMA POLMONARE
#ARCINOMA MAMMARIO
,EUCEMIE E LINFOMI
.EOPLASIA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA ADENOCARCINOMA
.EOPLASIA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA TUTTI GLI ISTOTIPI
!PPARATO GASTRO INTESTINALE
!PPARATO RIPRODUTTIVO
!PPARATO GENITO URINARIO
!LTRI TUMORI
)N MENO DEL DEI CASI CARCINOMI ENDOCRINI CARCINOMI DELLA TESTA COLLO MESOTELIOMA PLEURICO NEOPLASIE TORACICHE SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI TUMORI OSSEI MIELOMA MULTIPLO
9(56$0(17,1(23/$67,&,
IL CARCINOMA DEL POLMONE Ò LA CAUSA PIá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE MENTRE IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO SONO LE CAUSE PIá FREQUENTI IN QUELLO FEMMINILE .EL DEI PAZIENTI NEOPLASTICI CHE SVILUPPANO UN VERSAMENTO NEL CORSO DELLA MALATTIA IL VERSAMENTO PLEURICO PUÛ RAPPRESENTARE IL PRIMO SEGNO DI PRESENTAZIONE DEL TUMORE ))) 0RESENTAZIONE CLINICA ) PAZIENTI CON VERSAMENTO PLEURICO NEOPLASTICO SONO DI SOLITO SINTOMATICI )L VERSAMENTO DETERMINA COMPRESSIONE DEL PARENCHIMA POLMONARE ADIACENTE CON DISPNEA DI GRADO VARIABILE CORRELATA ALLENTITË DEL VERSAMENTO E ALLO STATO FUNZIONALE DI BASE DEL POLMONE ,IRRITAZIONE DELLE lBRE SENSITIVE DELLA PLEURA PARIETALE PUÛ PRODURRE DOLORE DI SOLITO CONTINUO E SORDO IN CORRISPONDENZA DELLAREA INTERESSATA MA CHE PUÛ ESSERE RIFERITO ANCHE ALLA SPALLA AL COLLO O ALLADDOME 0UÛ ESSERE PRESENTE TOSSE E MENO FREQUENTEMENTE FEBBRE DISFAGIA ED EMOTTISI ,ESAME OBIETTIVO EVIDENZIA RIDUZIONE DELLESCURSIONE DELLEMITORACE OMOLATERALE NEI VERSAMENTI MASSIVI RIDUZIONE DEL FREMITO VOCALE TATTILE OTTUSITË ALLA PERCUSSIONE E DIMINUZIONE O SCOMPARSA DEI SUONI RESPIRATORI IN CORRISPONDENZA DEL VERSAMENTO .EI VERSAMENTI MASSIVI PUÛ INOLTRE ESSERE PRESENTE UNA DEVIAZIONE CONTROLATERALE DELLA TRACHEA )6 $IAGNOSI ,A DIAGNOSTICA DI UN VERSAMENTO PLEURICO RICHIEDE UNA PRECISA RACCOLTA DI DATI ANAMNESTICI ESPOSITIVI E CLINICI E UNA SEQUENZA DI ESAMI CHE VARIANO SIGNIlCATIVAMENTE PER COMPLESSITË INVASIVITË RESA DIAGNOSTICA E COSTO ! $ATI ANAMNESTICI ,A RACCOLTA RIGOROSA DELLANAMNESI VA RIVOLTA AD ESPOSIZIONI PROFESSIONALI MA ANCHE AMBIENTALI AD AGENTI CANCEROGENI ED IN PARTICOLARE ALLAMIANTO IL MESOTELIOMA PLEURICO Ò IL TUMORE MARKER DI ESPOSIZIONE AD AMIANTO MA QUESTE lBRE MINERALI SONO RESPONSABILI ANCHE DI AUMENTO DI INCIDENZA DI CARCINOMI POLMONARI µ NECESSARIA UNA PRECISA RICOSTRUZIONE DELLA STORIA CLINICA CON PARTICOLARE ATTENZIONE ALLE PATOLOGIE CARDIOLOGICHE NEFROLOGICHE INFETTIVE ECC CHE POSSONO ESSERE LA CAUSA DI UN VERSAMENTO E AI PREGRESSI ONCOLOGICI DEL PAZIENTE " $IAGNOSI PER IMMAGINE ,A POSSIBILITË DI RILEVARE CON LESAME RADIOLOGICO DEL TORACE UN VERSAMENTO PLEURICO DIPENDE DALLENTITË DEL VERSAMENTO STESSO E DALLA POSIZIONE DEL PAZIENTE 6ERSAMENTI t M, POSSONO ESSERE MISCO NOSCIUTI CON PROIEZIONE IN STAZIONE ERETTA MENTRE VOLUMI MAGGIORI POSSONO ESSERE NON RILEVATI IN PROIEZIONE SUPINA 5N RADIOGRAMMA IN DECUBITO LATERALE SUL LATO COLPITO PUÛ EVIDENZIARE UN VERSAMENTO MOLTO MINORE M, ,ASPETTO RADIOLOGICO PIá COMUNE Ò LA PRESENZA DI UNOBLITERAZIONE DEL SENO COSTO FRENICO O DI UN@OPACITË DENSA E OMOGENEA LE CUI CARATTERISTICHE VARIANO A SECONDA DELLA SEDE E DELLENTITË DEL LIQUIDO ,ECOGRAlA Ò DI AUSILIO NEL RILEVARE ANCHE PICCOLE RACCOLTE DI LIQUIDO E NEL DISTINGUERE TRA ISPESSIMENTI PLEURICI E FALDE LIQUIDE E TRA TRASUDATI ED ESSUDATI I TRASUDATI SONO ANECO GENI MENTRE GLI ESSUDATI LE EFFUSIONI EMORRAGICHE GLI EMPIEMI PRESENTANO PATTERN OMOGENEAMENTE ECOGENI ANCHE SE TALORA UN ESSUDATO PUÛ RISULTARE ANECOGENO .ODULAZIONI PLEURICHE SOLIDE ALLECOGRAlA DEPONGONO PER UN VERSAMENTO NEOPLASTICO ,ECOGRAlA INOLTRE Ò DI AIUTO NELLA IDENTIlCAZIONE DEL PUNTO MIGLIORE PER LESECUZIONE DELLA TORACENTESI ,A 4# PUÛ RILEVARE VERSAMENTI DI PICCOLA ENTITË NON EVIDENZIATI CON LA RADIOLOGIA TRADIZIONALE DOPO EVACUAZIONE DEL VERSAMENTO LA 4# PUÛ RILEVARE PATOLOGIE INTRATORACICHE ASSOCIATE INlLTRAZIONI NODULI MASSE LINFOADENOPATIE ECC ,A 4# NON FORNISCE INFORMAZIONI NELLA DIAGNOSTICA TRA TRASUDATO ED ESSUDATO IN QUANTO PRESENTANO COEFlCIENTI DI ATTENUAZIONE SIMILI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# 4ORACENTESI ,A TORACENTESI COSTITUISCE IL PRIMO STRUMENTO DI VALUTAZIONE DEL LIQUIDO PLEURICO Ò UNA PROCEDURA DI FACILE ESECUZIONE BEN TOLLERATA DAL PAZIENTE ) VERSAMENTI PLEURICI TRADIZIONALMENTE SI SUDDIVIDONO IN TRASUDATI ULTRAlLTRATI PLASMATICI DOVUTI AD UN AUMENTO DELLA PRESSIONE IDROSTATICA O AD UNA NETTA DIMINUZIONE DELLA PRESSIONE ONCOTICA ED ESSUDATI AD ALTO CONTENUTO PROTEICO DOVUTI AD UN AUMENTO DELLA PERMEABILITË CAPILLARE CHE RICONOSCONO DIFFERENTI EZIOLOGIE SULLA BASE DEL CONTENUTO PROTEICO E DI ,$( SI PARLA DI ESSUDATO QUANDO IL RAPPORTO PROTEINE DEL VERSAMENTO PLEURICOPROTEINE PLA SMATICHE ED IL RAPPORTO ,$( DEL VERSAMENTO PLEURICO,$( SIERICO 4ABELLA ,A MAGGIOR PARTE DEI VERSAMENTI IN PAZIENTI NEOPLASTICI Ò COSTITUITA DA ESSUDATI PUR CON IMPORTANTI ECCEZIONI A QUESTA REGOLA TRASUDATI POSSONO OSSERVARSI IN CASO DI IPOPROTEINEMIA DA MALNUTRIZIONE LINFANGITE CARCINOMATOSA POLMONARE EMBOLIA POLMONARE E SCOMPENSO CARDIACO CON GESTIZIO $ %SAME CITOLOGICO ,ETIOLOGIA MALIGNA DI UN VERSAMENTO Ò RICONOSCIUTA DALLA PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE ALLESAME CITOLOGICO ANCHE SE LASSENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE NON ESCLUDE LORIGINE NEOPLASTICA ,ESAME CITOLOGICO DEL LIQUIDO PLEURICO RAPPRESENTA LESAME INIZIALE IN QUANTO OLTRE A RILEVARE LEVENTUALE PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE PUÛ FORNIRE ANCHE INDICAZIONI SULLA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO QUANDO NON RISULTA NOTA )N PAZIENTI CON VERSAMENTI RICONOSCIUTI SUCCESSIVAMENTE COME NEOPLASTICI LESAME CITOLOGICO PRESENTA UNA SENSIBILITË DIAGNOSTICA DEL VALORE MEDIO DEL UNA SPECIlCITË SUPERIORE AL E FALSI POSITIVI DELLORDINE DELLO ,ESAME CITOLOGICO DEL LIQUIDO PLEURICO RISULTA NEGATIVO PIá DI FREQUENTE NEI LINFOMI IN QUANTO I LINFOCITI NEOPLASTICI NON SONO SEMPRE DI FACILE RICONOSCIMENTO E LINTERESSA MENTO DEI LINFONODI ILARI E MEDIASTINICI CAUSANDO UNOSTRUZIONE LINFATICA PUÛ CAUSARE UN VERSAMENTO PRIVO DI CELLULE NEOPLASTICHE 0ER LESAME CITOLOGICO I PREPARATI POSSONO ESSERE ALLESTITI DOPO CITOCENTRIFUGAZIONE E lLTRAZIONE COME STRISCIO O COME CITOINCLUSO IN PARAFlNA ,E COLORAZIONI DI PIá COMUNE IMPIE GO SONO QUELLA DI 0APANICOLAU E DI -AY 'RUNWALD 'IEMSA PER GLI STRISCI E LEMATOSSILINA E EOSINA ED IL 0APANICOLAU MODIlCATO PER LE SEZIONI IN PARAFlNA ,IMPIEGO DELLE METODICHE DI CITOCHIMICA E SOPRATTUTTO LIMMUNOCITOCHIMICA PUÛ MIGLIORARE LA SENSIBILITË E SPECIlCITË DELLESAME CITOLOGICO 4ABELLA #ARATTERISTICHE ED ETIOLOGIA DEI TRASUDATI ED ESSUDATI PLEURICI 6ERSAMENTO PLEURICO
#ARATTERISTICHE
#AUSE
4RASUDATO
03 0ROTEINE GML 0ROTEINE VERSAMENTOSIERO ,$( 5)L ,$( VERSAMENTOSIERO #ELLULARITË SCARSAASSENTE
#ARDIOPATIE %MBOLIA POLMONARE .EFROPATIE #IRROSI EPATICA
%SSUDATO
03 0ROTEINE G ML 0ROTEINE VERSAMENTOSIERO ,$( 5)L ,$( VERSAMENTO SIERO #ELLULARITË ML
4UMORI PRIMITIVISECONDARI -ALATTIE INFETTIVE -ALATTIE DEL COLLAGENO %MBOLIA POLMONARE 0ANCREATITE 0ERFORAZIONE ESOFAGEA
9(56$0(17,1(23/$67,&,
% -ARCATORI TUMORALI )L DOSAGGIO DI MARCATORI TUMORALI #%! #9&2! #! .3% NEL LIQUIDO PLEURICO Ò STATO CONSIDERATO NELLA DIAGNOSTICA DEI VERSAMENTI NEOPLASTICI %LEVATI LIVELLI DI #%! SONO STATI RISCONTRATI IN CORSO DI NEOPLASIE CIRROSI INSUFlCIENZA CARDIACA CONGESTIZIA TUBERCOLOSI PANCREATITE ED EMPIEMA ) LIVELLI PIá ELEVATI SONO STATI RISCONTRATI NEGLI ADENOCARCINOMI DEL POLMONE DEL TRATTO GASTRO ENTERICO DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO )L RISCONTRO DI LIVELLI DI #%! NGM, HA UNA SENSIBILITË DEL E UNA SPECIlCITË DEL NEI CASI DI VERSAMENTO DA ADENOCARCINOMA 3I TRATTA COMUNQUE DI ESAMI CHE OLTRE A PROBLEMI INTERPRETATIVI RISULTANO LABORIOSI E COSTOSI E NON TROVANO PERTANTO INDICAZIONE NELLO SCREENING INIZIALE PER DIAGNOSI DI NEOPLASIA & "IOPSIA PLEURICA TRANSCUTANEA ,A BIOPSIA PLEURICA TRANSCUTANEA SOTTO CONTROLLO RADIOLOGICO CON AGO DI !BRAMS O DI 2AJA MOLTO IMPIEGATA NEL PASSATO NON TROVA OGGI CHE RARE INDICAZIONI IN QUANTO DI SOLITO NON FORNISCE MAGGIORI INFORMAZIONI DIAGNOSTICHE RISPETTO ALLESAME CITOLOGICO ED IN OGNI CASO Ò PREFERITO LIMPIEGO DELLA PLEUROSCOPIA ' 0LEUROSCOPIA ,A PLEUROSCOPIA Ò UNA PROCEDURA INVASIVA CHE TROVA INDICAZIONE NEI CASI DI VERSAMENTO PLEURICO CON ESAME CITOLOGICO COSTANTEMENTE NEGA TIVO 1UESTO ESAME CHE PUÛ ESSERE EFFETTUATO IN ANESTESIA LOCALE PERMETTE LESECUZIONE DI BIOPSIE SOTTO VISIONE DIRETTA DELLA PLEURA ED Ò DIAGNOSTICO NEL DEI CASI )L MATERIALE BIOPTICO IMPIEGATO PER LESAME ISTOLOGICO PUÛ ESSERE VALUTATO CON METODICHE DI IMMUNOISTOCHIMICA E DI BIOLOGIA MO LECOLARE E QUINDI FORNIRE INFORMAZIONI OLTRE CHE SULLA NATURA DEL VERSAMENTO ANCHE SULLA SEDE DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA SE NON NOTA E DI CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA RECETTORI ORMONALI ECC ,A PLEUROSCOPIA PUÛ PERMETTERE INOLTRE LATTUAZIONE DI TERAPIE INTRACAVITARIE ( 4ORACOTOMIA ,A TORACOTOMIA RAPPRESENTA LULTIMO APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL LA VALUTAZIONE DI UN VERSAMENTO PLEURICO E TROVA LA SUA INDICAZIONE MAGGIORE QUANDO TUTTE LE ALTRE PROCEDURE NON HANNO PORTATO AD UNA DIAGNOSI 4UTTAVIA TALVOLTA ANCHE DOPO TORACOTOMIA LA RICERCA DELLEZIOLOGIA DI UN VERSAMENTO PUÛ ESSERE NON RISOLTA 6 4ERAPIA .ON TUTTI I VERSAMENTI PLEURICI NECESSITANO DI UN TRATTAMENTO 6ERSA MENTI SIEROSI ASINTOMATICI E DI PICCOLO VOLUME NON RICHIEDONO UN TRATTAMENTO IMMEDIATO ) SINTOMI I TEMPI DI RIACCUMULO DEL LIQUIDO ED IL TEMPO DI INTERVALLO DELLA RICOMPARSA DEI SINTOMI DOPO TORACENTESI SONO I PIá IMPORTANTI FATTORI CHE CONDIZIONANO LE SCELTE TERAPEUTICHE ! QUESTI VANNO AGGIUNTI LA PROGNOSI GLOBALE ED IL PERFORMANCE STATUS DEL PAZIENTE IL TIPO DI TUMORE PRIMITIVO E LA RELATIVA POSSIBILITË DI RISPOSTA A CHEMIOTERAPIA ORMONOTERAPIA RADIOTERAPIA .EI CASI IN CUI IL PAZIENTE Ò RESPONSIVO AL TRATTAMENTO GENERALE PER IL TUMORE PRIMITIVO VI PUÛ ESSERE INSIEME UN BUON CONTROLLO DEL VERSAMENTO DIVERSAMENTE Ò NECESSARIO LIMPIEGO DI ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE VOLTE A LIMITARE LA RIFORMA ZIONE DEL LIQUIDO PLEURICO )MPORTANTI SONO I CRITERI DI VALUTAZIONE DI RISPOSTA ALLA TERAPIA .EI CASI IN CUI INSIEME AL VERSAMENTO SONO PRESENTI MASSE MISURABILI PER QUESTE VALGONO I CRITERI IN USO PER I TUMORI SOLIDI PER IL VERSAMENTO POSSONO ESSERE IMPIEGATI CRITERI CHE TENGONO CONTO DELLA QUANTITË E DEI TEMPI DI RIFORMA ZIONE DEL LIQUIDO 4ABELLA ! 4ORACENTESI ,A TORACENTESI RAPPRESENTA LA PROCEDURA PIá SEMPLICE CHE PRODUCE SUBITO UN BENElCIO SINTOMATICO MA IL LIQUIDO TENDE COMUNEMENTE A RIFORMARSI IN UN TEMPO MEDIO DI GIORNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 6ALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO 2ISPOSTA
$ElNIZIONE
#OMPLETA
!SSENZA DI RIFORMAZIONE DI LIQUIDO PER UN PERIODO GIORNI
0ARZIALE
-INIMA RIFORMAZIONE DI LIQUIDO RILEVATO ALLESAME RADIOLOGICO IN ASSENZA DI INCREMENTO DEI SINTOMI O DI INDICAZIONE A RIPETERE UNA TORACENTESI PER UN PERIODO GIORNI
!SSENTE
2IFORMAZIONE DI LIQUIDO IN UN PERIODO GIORNI IN QUANTITË DA RICHIEDERE UNA TORACENTESI
" $RENAGGIO TUBULARE )L DRENAGGIO TUBULARE MEDIANTE TORACOTOMIA IMPIEGATO DA SOLO PERMETTE NELLA METË DEI PAZIENTI UN CONTROLLO DEL VERSAMENTO PER UN PERIODO NON SUPERIORE AI MESI 1UANDO Ò UTILIZZATO IN COMBINAZIONE CON LINSTILLAZIONE DI AGENTI SCLEROSANTIANTIPROLIFERATIVI PUÛ MARCATAMENTE PROLUNGARE IL TEMPO DI RIFORMAZIONE DEL VERSAMENTO # 4RATTAMENTO GENERALE DEL TUMORE PRIMITIVO )L TIPO DI TUMORE PRIMITIVO DETERMINA LE POSSIBILITË DI RISPOSTA ALLA TERAPIA GENERALE ,A CHEMIOTERAPIA ORMONOTERAPIA E RADIOTERAPIA SE ATTIVI SUL TUMORE PRIMITIVO POSSONO CONSENTIRE UNA REGRESSIONE DEL VERSAMENTO NEL DEI CASI $ 4RATTAMENTO INTRACAVITARIO )L TRATTAMENTO INTRACAVITARIO TROVA INDICAZIONE ALLA MANCATA RISPOSTA ALLA TERAPIA GENERALE SPECIlCA 'LI AGENTI IMPIEGATI POS SONO PRODURRE UNA PLEURITE STERILE ADESIVA CON FUSIONE DEI FOGLIETTI VISCERALI E PARIETALI lNO A FORMARE UNA SINlSI PLEURODESI CON CONSEGUENTE OBLITERAZIONE DELLO SPAZIO PLEURICO MA ANCHE AVERE ATTIVITË ANTITUMORALE CON RIDUZIONE DELLE CELLULE TUMORALI NEL VERSAMENTO ED IN SEDE PLEURICA FACILITANDO COSÖ IL RIASSORBIMENTO DEL LIQUIDO ! TAL lNE POSSONO ESSERE UTILIZZATI AGENTIFARMACI SCLEROSANTI NON ANTIBLASTICI FARMACI ANTIBLASTICI AGENTI BIOLOGICI E ISOTOPI RADIOATTIVI ,A SINlSI DEI FOGLIETTI PLEURICI RICHIEDE UNA PRESSOCHÏ COMPLETA RIESPANSIONE DEL PARENCHIMA POLMONARE IN MODO CHE POSSANO ADERIRE 0ERTAN TO LINCOMPLETA RIESPANSIONE DEL POLMONE RAPPRESENTA UNA CONTROINDICAZIONE ALLA TERAPIA SCLEROSANTE IN QUANTO LOBLITERAZIONE DELLO SPAZIO PLEURICO Ò IMPOSSIBILE IN QUESTE SITUAZIONI )NCOMPLETA RIESPANSIONE POLMONARE Ò DE TERMINATA DALLA PRESENZA DI ATELETTASIA LOBARE CHE PUÛ ESSERE IL RISULTATO DI MASSE ILARI O MEDIASTINICHE O DI LESIONI ENDOBRONCHIALI ,A RIDUZIONE DELLE LESIONI OSTRUTTIVE MEDIANTE RADIOTERAPIA O LASERTERAPIA BRONCOSCOPICA PUÛ RENDERE REVERSIBILE LATELETTASIA .EI CASI IN CUI NON Ò POSSIBILE OTTENERE UNA RIESPANSIONE POLMONARE LA PLEURECTOMIA PUÛ ESSERE CONSIDERATA IN ALTERNATIVA ALLA PLEURODESI )L TRATTAMENTO INTRACAVITARIO RICHIEDE UN DRENAGGIO TUBULARE CON ASPIRAZIONE ATTIVA POSIZIONATO CON UNA PICCOLA TORACOTOMIA O CON UN TRE QUARTI ATTRAVERSO IL QUALE AVVIENE IN ORE LA RIMOZIONE COMPLETA DEL LIQUIDO E LA SUCCESSIVA IMMISSIONE DELLAGENTE !GENTIFARMACI SCLEROSANTI NON ANTIBLASTICI 'LI AGENTI SCLEROSANTI NON ANTIBLASTICI IMPIEGATI NEI TRATTAMENTI INTRACAVITARI CON LE RELATIVE RISPOSTE E TOSSICITË SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ,A TETRACICLINA PER VIA INTRAPLEURICA HA AVUTO UN AMPIO USO PER LEFlCACIA BASSO COSTO E MINIMA MORBIDITË )N UNA STUDIO RETROSPETTIVO DI ANNI LA TETRACICLINA HA PRESENTATO UNEFlCACIA DEL CON RISPOSTE COMPLETE CORRELATE ALLA
9(56$0(17,1(23/$67,&,
4ABELLA !GENTI SCLEROSANTI NON ANTIBLASTICI IMPIEGATI NEI TRATTAMENTI INTRAPLEURICI !GENTE
#ASI .
$OSE MG
%FlCACIA 2#
$OLORE
&EBBRE
4ALCO
4ETRACICLINA
-INOCICLINA
$OXICLICLINA
#ORYNEBACTERIUM PARVUM
n
-ETILPRENDNISOLONE ACETATO
DOSE DEL FARMACO E DOLORE TORACICO NEL )L DOSAGGIO ABITUALE Ò DI MG IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA INSTILLATO ATTRAVERSO IL TUBO DI DRENAGGIO CHE VIENE LASCIATO IN SEDE CHIUSO PER ORE E POI APERTO PER ORE ,A TETRACICLINA DETERMINA UN AUMENTO DELLA PERMEABILITË CAPILLARE CON ACCUMULO DI FATTORI PROCOAGULANTI NELLO SPAZIO PLEURICO INATTIVAZIONE DELLA NORMALE ATTIVITË lBRINOLITICA E ATTACCO DEI lBROBLATI ALLA MATRICE DI lBRINA ,A DOXICICLINA NON IN COMMERCIO IN )TALIA IMPIEGATA ALLA DOSE DI MG ATTRAVERSO IL TUBO DI DRENAGGIO LASCIATA IN CAVO PLEURICO PER ORE E POI EVACUATA PRESENTA RISPOSTE OBIETTIVE CON ELEVATA COMPARSA DI DOLORE TORACICO ,A MINOCICLINA ALLA DOSE DI MG ATTRAVERSO IL TUBO DI DRENAGGIO CON UGUALE METODICA PRESENTA RISPOSTE CON DOLORE TORACICO NEL )L TALCO IODATO VIENE SOMMINISTRATO PER VIA TO RACOSCOPICA IN ANESTESIA GENERALE O PER AEREOSOLIZZAZIONE ATTRAVERSO UN TUBO DI DRENAGGIO IN ANESTESIA LOCALE ALLA DOSE DI MG E PRESENTA EFlCACIA NEL DEI CASI CON DOLORE TORACICO NEL &ARMACI ANTIBLASTICI ) FARMACI ANTIBLASTICI IMPIEGATI PER TRATTAMENTI IN TRAPLEURICI CON LE RELATIVE RISPOSTE E TOSSICITË SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ) FARMACI ANTIBLASTICI POSSONO ESSERE ATTIVI NEL PRODURRE PLEURODESI CHIMICA NEL CAVO PLEURICO ,A BLEOMICINA Ò IL FARMACO CON MAGGIORE EF lCACIA E LIMITATI EFFETTI COLLATERALI LEGATI A MIELOSOPPRESSIONE FEBBRE E DOLORE TORACICO ,INSTILLAZIONE DEL FARMACO ALLA DOSE DI MGM IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA PUÛ ESSERE RIPETUTA
4ABELLA !GENTI ANTIBLASTICI IMPIEGATI NEI TRATTAMENTI INTRAPLEURICI !GENTE
$OSE
%FlCACIA
%FFETTI COLLATERALI
MGM
2#
"LEOMICINA
n
$OLORE FEBBRE
#ISPLATINO
n
$OLORE NAUSEA VOMITO DISPNEA
#ARBOPLATINO
n
$OLORE FEBBRE
$OXORUBICINA
n
$OLORE FEBBRE ALOPECIA
%PIRUBICINA
n
$OLORE FEBBRE ALOPECIA
&LUOROURACILE
n
,EUCOPENIA
-ITOMICINA #
n
$OLORE FEBBRE LEUCOPENIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNA VOLTA LA SETTIMANA )L CARBOPLATINO INSTILLATO ALLA DOSE DI MGM IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA PRESENTA RISPOSTE DEL DEI CASI CON RIDOTTA TOSSICITË 5N PIá AGGRESSIVO APPROCCIO Ò LA SOMMINISTRAZIONE INTRAPLEURICA DI CISPLATINO E CITARABINA CON RISPOSTE NEL DEI CASI )L MITOXANTRONE ALLA DOSE DI MG IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGA INSTIL LATO PER VIA INTRAPLEURICA DETERMINA RISPOSTE NEL DEI PAZIENTI CON NEUTROPENIA NEL NAUSEAVOMITO NEL FEBBRE E DOLORE TORACICO NEL !GENTI BIOLOGICI )L #ORYNEBACTERIUM PARVUM ED IL "ACILLO DI #ALMETTE 'UÏRIN "#' SONO STATI IMPIEGATI NEL CONTROLLO DEI VERSAMENTI PLEURICI 5NO STUDIO RANDOMIZZATO CHE CONFRONTAVA IL # PARVUM VERSO LA BLEOMICINA EVIDENZIAVA UNA PIá ALTA MA NON STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA RISPOSTA PER LA BLEOMICINA VERSO )N ALTRI STUDI SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE NEL CON DOLORE NEL E FEBBRE NEL 1UESTO AGENTE BATTERICO VENIVA INSTILLATO SETTIMANALMENTE A DOSI TRA E MG )L E INTERFERONE INSTILLATO PER VIA INTRAPLEURICA IN PAZIENTI IN DOSI TRA E MILIONI DI UNITË HA PRODOTTO UN DI RISPOSTE COMPLETE E UN DI RISPOSTE PAR ZIALI ,INTERLEUCHINA SOMMINISTRATA IN PAZIENTI IN INFUSIONE CONTINUA INTRAPLEURICA PER GIORNI ALLA DOSE DI § 5)DIE HA PERMESSO DI OTTENERE UN DI RISPOSTE CON FEBBRE NELL DEI CASI )SOTOPI RADIOATTIVI )SOTOPI RADIOATTIVI 0 !U 9 SOMMINISTRATI PER VIA INTRAPLEURICA OTTENGONO RISPOSTE NEL DEI PAZIENTI CON UNA MEDIA DEL MA LE PROBLEMATICHE LEGATE A TECNICA MISURE PROTEZIO NISTICHE PERSONALE E ATTREZZATURE SPECIALISTICHE NE ESCLUDONO LIMPIEGO ROUTINARIO % 2ADIOTERAPIA ESTERNA %SISTONO SOLO ESPERIENZE LIMITATE SULLIMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA ESTERNA NEL TRATTAMENTO DEI VERSAMENTI PLEURICI ,IMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA Ò EFlCACE NEL CONTROLLO DEI VERSAMENTI PLEURICI ASSOCIATI A LINFOMI MENO RILEVANTI SONO I DATI RELATIVI AD ALTRI TUMORI SOLIDI )N PICCOLE E SELEZIONATE CASISTICHE IL DEI VERSAMENTI DA LINFOMA PUÛ ESSERE CONTROLLATO CON LIRRADIAZIONE SU MEDIASTINO ED EMITORACE 'Y ) VERSAMENTI CAUSATI DA IMPEGNO LINFONODALE MEDIASTINICO CON CONSEGUENTE BLOCCO DEL DRENAGGIO LINFATICO POSSONO PRESENTARE UNA BUONA RISPOSTA SIA ALLA CHEMIOTERAPIA CHE ALLA RADIOTERAPIA & #HIRURGIA 'LI INTERVENTI CHIRURGICI IMPIEGATI NEL TRATTAMENTO DEI VERSAMENTI PLEURICI SONO LA PLEURECTOMIA E LO SHUNT PLEURO PERITONEALE CHE PRESENTANO PERÛ INDICAZIONI SELEZIONATE 0LEURECTOMIA ,A PLEURECTOMIA TROVA INDICAZIONE IN PAZIENTI SINTOMATICI CON ASPETTATIVA DI VITA MESI CHE PRESENTANO UNINADEGUATA ESPANSIONE POLMONARE O CHE NON HANNO RISPOSTO ALLE ALTRE PROCEDURE DI CONTROLLO 1UE STO INTERVENTO RISULTA EFlCACE MA Ò GRAVATO DA UNA SIGNIlCATIVA MORBILITË E MORTALITË 3HUNT PLEURO PERITONEALE ,O SHUNT PLEURO PERITONEALE CONSISTE IN UN DRENAGGIO INTERNO DEL VERSAMENTO DAL CAVO PLEURICO ALLADDOME 1UESTO INTERVENTO TROVA ANCHESSO INDICAZIONE IN PAZIENTI SELEZIONATI CON BUON PERFORMANCE STATUS E CON MANCATA RISPOSTA ALLE ORDINARIE PROCEDURE SCLE ROSANTI IN PARTICOLARE QUANDO DOVUTE AD IMPOSSIBILITË DI RIESPANSIONE POLMONARE ,INTERVENTO PUÛ ESSERE EFFETTUATO IN ANESTESIA LOCALE CON MINIME COMPLICAZIONI
9(56$0(17,1(23/$67,&,
6) 0ROGNOSI ,INSORGENZA DI UN VERSAMENTO PLEURICO NEOPLASTICO COMPORTA UN AGGRAVAMENTO DELLA PROGNOSI CHE Ò CORRELATA AL TIPO DI TUMORE PRIMITIVO E ALLA DIFFUSIONE COMPLESSIVA DELLA MALATTIA #ONSIDERANDO IL VERSAMENTO INDIPENDEN TEMENTE DAL TIPO DI TUMORE PRIMITIVO IL DEI PAZIENTI MUORE ENTRO I MESI E L ENTRO I MESI .EI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL CON UNA MEDIA DI MESI DALLA COMPARSA DEL VERSAMENTO .EI PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DALLA COMPARSA DEL VERSAMENTO NEOPLASTICO Ò DI CIRCA MESI E DUE TERZI DEI CASI DECEDE IN MESI 5N TERZO DEI PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO NEOPLASTICO MUORE IN MEDIA ENTRO MESI DALLA DIAGNOSI DEL VERSAMENTO 6ERSAMENTI PERICARDICI ) 0ATOGENESI ! !SPETTI GENERALI )L PERICARDIO Ò UN SACCO lBRO SIEROSO CHE CONTIENE IL CUORE E LORIGINE DEI GROSSI VASI FORMATO DA UN PERICARDIO lBROSO O SACCO PERICARDICO MEZZO DI lSSITË E DI PROTEZIONE E DA UN PERICARDIO SIEROSO COSTITUITO DA UNA MEMBRANA DI CELLULE MESOTELIALI DISTINTO IN UN FOGLIETTO VISCERALE AD INTIMO CONTATTO CON IL CUORE ED I GROSSI VASI EPICARDIO ED IN UN FOGLIETTO PARIETALE CHE RIVESTE INTERNAMENTE IL SACCO lBROSO I DUE FOGLIETTI SI CONTINUANO IN UNA ZONA DI RImESSIONE E LIMITANO LA CAVITË PERICARDICA NORMALMENTE VIRTUALE CON SCARSA QUANTITË DI LIQUIDO ,A PRESSIONE INTRAPERICARDICA NEGATIVA FAVORISCE IL RIEMPIMENTO ATRIALE DURANTE LEIEZIONE VENTRICOLARE " -ECCANISMI PATOGENETICI ,EMODINAMICA DELLACCUMULO DI LIQUIDO NELLO SPAZIO PERICARDICO Ò SIMILE A QUELLA GIË DESCRITTA PER I VERSAMENTI PLEURICI MA CON ALCUNE COMPLICANZE ,ACCUMULO DI LIQUIDO LINCREMENTO DELLA PRES SIONE NEL CAVO PERICARDICO E LA COMPROMISSIONE DEL RIEMPIMENTO DIASTOLICO PORTANO AD UNA RIDUZIONE DELLA PORTATA CARDIACA ) FATTORI CHE INTERVENGONO NELLA GENESI DI UN VERSAMENTO PERICARDICO IN PAZIENTI NEOPLASTICI SONO A INSORGENZA DI MESOTELIOMA DEL PERICARDIO ESTREMAMENTE RARO B ESTENSIONE DIRETTA DI TUMORI ANATOMICAMENTE ADIACENTI C METASTATIZZAZIONE EMATOGENA D DISSEMINAZIONE LINFATICA RETROGRADA DAI LINFONODI TRACHEO BRONCHIALI E OSTRUZIONE DEL DRENAGGIO LINFATICO DA LINFOADENOPATIE MEDIASTINICHE O CON SEGUENTE A RADIOTERAPIA SUL MEDIASTINO )) %PIDEMIOLOGIA ,INTERESSAMENTO NEOPLASTICO DEL PERICARDIO SI OSSERVA NEL DELLE AUTOPSIE IN GENERALE E NEL IN CASISTICHE AUTOPTICHE DI PAZIENTI NEOPLASTICI )L CARCINOMA DEL POLMONE IL CARCINOMA MAMMARIO E LEUCEMIE E LINFOMI RAPPRESENTANO LE CAUSE PIá COMUNI DI VERSAMENTO PERICARDICO NEOPLASTICO 4ABELLA ))) 0RESENTAZIONE CLINICA ,A DIAGNOSI DI VERSAMENTO PERICARDICO NEOPLASTICO PUÛ ESSERE ESTREMAMENTE DIFlCOLTOSA IN QUANTO LE MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO INSI DIOSE E POSSONO SIMULARE PATOLOGIE PIá COMUNI )N UNA CASISTICA CLINICO PATOLOGICA DI PAZIENTI NEOPLASTICI IL DEI CASI CON METASTASI PERICARDICHE ALLAUTOPSIA ERA ASINTOMATICO E PRESENTAVA ESAMI CARDIACI NELLA NORMA 1UANDO SI INSTAURA UN VERSAMENTO PERICARDICO LINSORGENZA PUÛ ESSERE GRADUALE O RAPIDA E LA SINTOMA TOLOGIA Ò CORRELATA ALLA VELOCITË DI ACCUMULO DEL LIQUIDO 5N VOLUME DI ML PUÛ FORMARSI SENZA SINTOMI SE LINSORGENZA Ò GRADUALE MENTRE UN VOLUME DI ML PUÛ ESSERE SINTOMATICO SE SI INSTAURA RAPIDAMENTE ) SINTOMI DA LENTO ACCUMULO PERICARDICO SONO QUELLI DELLINSUFlCIENZA CARDIACA CONGESTIZIA DISPNEA TOSSE ORTOPNEA STANCHEZZA PALPITAZIONI TURGORE GIUGULARE IN ISPIRAZIONE SEGNO DI +US
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA $ISTRIBUZIONE PER ETIOLOGIA DI VERSAMENTI PERICARDICI #AUSA
4OTALE N
6ERSAMENTI
.EOPLASTICI .ON NEOPLASTICI N N
#ARCINOMA POLMONARE
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
#ARCINOMA MAMMARIO
,EUCEMIE
,INFOMI NON (ODGKIN
,INFOMA DI (ODGKIN
3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI
!DENOCARCINOMA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA
!LTRI TUMORI
)DIOPATICA
)ATROGENA DA RADIOTERAPIA
6IRALE
%MORRAGICA
"ATTERICA
5REMICA
&ISTOLA ESOFAGEA PERICARDICA 4OTALE
CARCINOMI ESOFAGEI CARCINOMI GASTRICI MELANOMI CARCINOMI GERMINALI CARCINOMI RENALI CARCINOMA VESCICALE CARCINOMA DEL COLON SARCOMA DI %WING MESOTELIOMA CARCINOMA OVARICO CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA
SMAUL 5NELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI PRESENTA INSIEME VERSAMENTO PLEURICO E PERICARDICO ) SEGNI CLINICI DI INCREMENTO DEL TAMPONAMENTO SONO TACHICARDIA ARITMIA IPOTENSIONE AUMENTO DELLAIA CARDIACA OBIETTIVITË CARDIACA MUTA SALVO I TONI LONTANI SFREGAMENTO PERICARDICO EPATOMEGALIA )L SEGNO CARATTERISTICO DEL TAMPONAMENTO Ò IL POLSO PARADOSSO RAPPRESENTATO DA UNA RIDUZIONE INSPIRATORIA MAGGIORE DEL NORMALE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SISTOLICA SUPERIORE A MM(G )N CASO DI TAMPONAMENTO GRAVE SI OSSERVA UNA RIDUZIONE O SCOMPARSA DEI POLSI ARTERIOSI PERIFERICI IN ISPIRAZIONE ,INCREMENTO DEL TAMPONAMENTO PORTA INlNE AL COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO )6 $IAGNOSI ,A DIAGNOSI DI VERSAMENTO PERICARDICO RICHIEDE UNATTENTA VALUTAZIONE DELLA STORIA CLINICA DEL PAZIENTE SOPRATTUTTO IN RELAZIONE ALLA COMPARSA IMPROVVISA DI UNA SINTOMATOLOGIA CARDIOLOGICA ATIPICA ! $ATI ANAMNESTICI ,A RICOSTRUZIONE DELLA STORIA CLINICA RIVOLTA IN PARTICOLARE AI PRECEDENTI CARDIOLOGICI E ONCOLOGICI RIVESTE PARTICOLARE RILEVANZA 0ER QUANTO ESTREMAMENTE RARO IL MESOTELIOMA PERICARDICO PUÛ INSORGERE IN ESPOSTI AD AMIANTO PERTANTO PUÛ ESSERE UTILE LA CONOSCENZA DI DATI ESPOSITIVI PROFESSIO NALI E AMBIENTALI
9(56$0(17,1(23/$67,&,
" $IAGNOSI PER IMMAGINE ,ESAME RADIOLOGICO DEL TORACE EVIDENZIA UN ASPETTO hA lASCOv DELLOMBRA CARDIACA ANCHE SE UNA SILHOUETTE CARDIACA NORMALE NON ESCLUDE LA PRESENZA DI VERSAMENTO PUÛ ESSERE PRESENTE ANCHE VERSAMENTO PLEURICO ,A 4# E LA RISONANZA MAGNETICA CONSENTONO UNA VALUTAZIONE DEL LENTITË DEL VERSAMENTO E PERMETTONO INOLTRE DI RILEVARE ISPESSIMENTINODULI DEL PERICARDIO E PROCESSI NEOPLASTICI CONTIGUI ,ECOCARDIOGRAlA RAPPRESENTA LA METODICA DIAGNOSTICA DI SCELTA PER RILEVARE E QUANTIlCARE UN VERSAMENTO PERICARDICO IN QUANTO SENSIBILE SPECIlCA DI SEMPLICE ESECUZIONE ED ESEGUI BILE AL LETTO DEL PAZIENTE )N CASO DI VOLUMINOSI VERSAMENTI IL CUORE SI CONTRAE MUOVENDOSI LIBERAMENTE NEL CONTESTO DEL SACCO PERICARDICO 1UESTO ESAME PERMETTE INOLTRE UNA VALUTAZIONE DEGLI INDICI DI FUNZIONALITË CARDIACA ED IL POSIZIONAMENTO DI CATETERI AI lNI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI # %LETTROCARDIOGRAMMA %LEMENTI UTILI ALLA DIAGNOSI RILEVATI ALL%#' SONO BASSI VOLTAGGI CHE NON SONO SPECIlCI E ALTERNANZA ELETTRICA DELLE ONDE 0 DEL COMPLESSO 123 E DELLE ONDE 4 $ 0ERICARDIOCENTESI ,A PERICARDIOCENTESI PREFERIBILMENTE SOTTO CONTROLLO ECO CARDIOGRAlCO VIENE ESEGUITA INSERENDO NEL SACCO PERICARDICO IN ANESTESIA LOCALE UN AGO SPINALE O GAUGE CONNESSO AD UNA DERIVAZIONE ELETTRO CARDIOGRAlCA UTILIZZANDO IN GENERE LAPPROCCIO SUBXIFOIDEO 5N VERSAMENTO EMORRAGICO HA IN GENERE UNETIOLOGIA TUBERCOLARE O NEOPLASTICA PIá RARAMENTE PUÛ ESSERE DA MALATTIA REUMATICA PERICARDITE UREMICA INFARTO MIOCARDICO USO DI ANTI COAGULANTI % %SAME CITOLOGICO )L LIQUIDO PERICARDICO VIENE ESAMINATO CON LE STESSE ME TODICHE GIË DESCRITTE PER IL VERSAMENTO PLEURICO 6A SOLO RILEVATA LA NEGATIVITË DELLESAME CITOLOGICO NELLA PERICARDITE ATTINICA CHE COMPARE IN FORMA ACUTA DOPO IRRADIAZIONE SUL MEDIASTINO CON DOSI AL PERICARDIO DI 'Y & "IOPSIA PERICARDICA .EI CASI IN CUI NON Ò POSSIBILE FORMULARE UNA DIAGNOSI CON LE PROCEDURE PRECEDENTEMENTE INDICATE SI PUÛ RICORRERE ALLA BIOPSIA PERICARDICA CHE DOVREBBE ESSERE EFFETTUATA SEMPRE IN UN SOLO TEMPO CON UN APPROCCIO TERAPEUTICO QUALE LA PERICARDIOTOMIA 6 4ERAPIA ,A MODALITË DI TRATTAMENTO DEL VERSAMENTO PERICARDICO Ò DIPENDENTE DA VELOCITË DI FORMAZIONE E ACCUMULO DEL LIQUIDO TIPO ED ESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO PRECEDENTI TERAPIE E RESPONSIVITË A TRATTAMENTI SISTEMICI PERFORMANCE STATUS E PROGNOSI GLOBALE DEL PAZIENTE 4ABELLA 0ER I PAZIENTI ASINTOMATICI O MODERATAMENTE SINTOMATICI SENZA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITË CARDIO VASCOLARE Ò INDICATO UN TRATTAMENTO SISTEMICO SENZA SPECIlCA ATTENZIONE AL VERSA MENTO PERICARDICO ) PAZIENTI A RISCHIO DI TAMPONAMENTO RICHIEDONO LIMMEDIATA PERICARDIOCENTESI ! 0ERICARDIOCENTESI ,A PERICARDIOCENTESI RAPPRESENTA IL PRIMO APPROCCIO TE RAPEUTICO NEI PAZIENTI CON SINTOMI DA TAMPONAMENTO CON QUESTA PROCEDURA SI RIMUOVE IL LIQUIDO E SI RISOLVE IL TAMPONAMENTO NEL DEI CASI ,A PERICARDIOCENTESI PUÛ ESSERE COMPLICATA DA LACERAZIONE ARTERIOSA EMOPE RICARDIO ARITMIE PNEUMOTORACE TRAUMA DI ORGANI ADDOMINALI INFEZIONI ARRESTO CARDIACO E MORTE .ELLE MAGGIORI CASISTICHE LE COMPLICANZE SI RILE VANO NEL CON UNA MORTALITË DEL ,INSORGENZA DI COMPLICANZE Ò NOTEVOLMENTE RIDOTTA DALLESECUZIONE DELLA MANOVRA SOTTO GUIDA ECOGRAlCA ,A PERICARDIOCENTESI NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA UNA PROCEDURA DElNITIVA IN QUANTO SOLO IL DEI VERSAMENTI Ò CONTROLLATO E FREQUENTEMENTE AVVIENE UN RIACCUMULO DI LIQUIDO IN ORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 4ERAPIA DEI VERSAMENTI PERICARDICI NEOPLASTICI !UTORI
-ODALITË TERAPEUTICA
0AZIENTI
2ISPOSTE
2IPRESE
.
.
.
#OMPLICANZE MAGGIORI
#HAM ET AL
2ADIOTERAPIA ESTERNA
-ARTINI ET AL
2ADIOTERAPIA INTRAPERICARDICA CON 0
PERCARDITE COSTRITTIVA LETALE
(ANKINS ET AL
0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA
PNEUMOTORACE
!LCAN ET AL
0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA
.ESSUNA
,ITTLE ET AL
0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA
/SUCH ET AL
0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA
.ESSUNA
2EITNECHT ET AL
0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA
.ESSUNA
'HOSH ET AL
0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA
.ESSUNA
-ILLS ET AL
0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA
.ESSUNA
#AMPBELL ET AL
0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA
"ITRAN ET AL
&INESTRA PLEUROPERICARDICA
.ESSUNA
'REGORY ET AL &INESTRA PLEUROPERICARDICA
DECESSI VENTILAZIONI MECCANICHE
$AVIS ET AL
3CLEROSI CON TETRACICLINE
.ESSUNA
3HEPARD ET AL 3CLEROSI CON TETRACICLINE
ARRESTO CARDIACO
" 4RATTAMENTO GENERALE DEL TUMORE PRIMITIVO )L TIPO DI TUMORE ED I PRE CEDENTI TRATTAMENTI DETERMINANO LA POSSIBILITË DI RISPOSTA AD UN TRATTAMENTO GENERALE )N PAZIENTI CON LINFOMA O CARCINOMA MAMMARIO UN TRATTAMENTO ANTIBLASTICO SISTEMICO PUÛ CONTROLLARE LINTERESSAMENTO PERICARDICO COME LE ALTRE LESIONI # 4RATTAMENTO INTRACAVITARIO ,IMPIEGO DI AGENTI SCLEROSANTI INSTILLATI ATTRA VERSO UN CATETERE DOPO PERICARDIOCENTESI TROVA INDICAZIONE AL RIFORMARSI DEL VERSAMENTO ,EFlCACIA DEI TRATTAMENTI SCLEROSANTI VARIA IN LETTERATURA DAL AL ,INSTILLAZIONE DI TETRACICLINA ALLA DOSE DI MG PER TRATTAMENTO PRESENTA RISPOSTE NEL DEI CASI LE COMPLICANZE SONO RAPPRESENTATE DA DOLORE FEBBRE ARITMIE ATRIALI OSTRUZIONE DEL CATETERE INFEZIONI ,A BLEOMICINA Ò STATA IMPIEGATA ALLA DOSE DA 5 PER SINGOLA SOMMI
9(56$0(17,1(23/$67,&,
NISTRAZIONE %NTRAMBI I FARMACI RICHIEDONO RIPETUTE INSTILLAZIONI PER ESSERE EFlCACI ED UNA PERMANENZA DEL CATETERE NEL CAVO PERICARDICO PER ALMENO ORE ,A PERICARDIOCENTESI SOTTO GUIDA ECOGRAlCA CON INSTILLAZIONE DI AGENTI SCLEROSANTI RIMANE IL TRATTAMENTO DI SCELTA IN ISTITUZIONI CON LIMITATA ESPERIENZA CHIRURGICA NEL TRATTAMENTO DEI VERSAMENTI PERICARDICI E PER I PAZIENTI CON BASSO PERFORMANCE STATUS $ #HIRURGIA ,IMPIEGO DI PROCEDURE CHIRURGICHE AVVIENE PER PAZIENTI SELEZIO NATI CON ASPETTATIVA DI VITA MAGGIORE AI MESI NON RESPONSIVI A TRATTAMENTI INTRACAVITARI O ALLA RADIOTERAPIA CHE RICHIEDONO RIPETUTE PERICARDIOCENTESI ,A RESEZIONE PERICARDICA TROVA INDICAZIONE PER I PAZIENTI CON PERICARDITE COSTRITTIVA DOCUMENTATA EMODINAMICAMENTE MEDIANTE CATETERISMO CAUSATA DALLA RADIOTERAPIA O DA INlLTRAZIONE NEOPLASTICA PER I QUALI Ò ATTESA UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA )L TIPO DI INTERVENTO CHIRURGICO NON HA ALCUNA INmUENZA SULLA SOPRAVVIVENZA POST OPERATORIA 0ERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA ,A PERICARDIOTOMIA SUBXIFOIDEA RAPPRESEN TA LINTERVENTO DI SCELTA IN NUMEROSE ISTITUZIONI CARDIOCHIRURGICHE VIENE EFFETTUATO IN ANESTESIA LOCALE IN MINUTI E RISULTA BEN TOLLERATO )N AGGIUNTA IL LIQUIDO PRELEVATO LE BIOPSIE ED IL DIRETTO ESAME DELLO SPAZIO PERICARDICO PERMETTONO UN ACCURATO APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL DEI CASI ,E COMPLICANZE COMPRENDONO ARITMIE LACERAZIONI MIOCARDICHE PNEUMOTORACE E INFEZIONI )N ISTITUZIONI CARDIOCHIRURGICHE CON ESPERIENZA IN QUESTO SETTORE LE COMPLICANZE MAGGIORI SI RILEVANO IN MENO DEL DEI CASI LA MORBILITË OPERATORIA Ò DEL L E LA MORTALITË INFERIORE AL ) TASSI DI EFlCACIA SONO DEL CON ACCUMULO DEL LIQUIDO DOPO GIORNI NELLO DEI PAZIENTI 4ORACOTOMIA CON lNESTRA PLEURO PERICARDICA 3I TRATTA DI UN APPROC CIO CHIRURGICO PIá AGGRESSIVO CHE RICHIEDE UNANESTESIA GENERALE E UNA TORACOTOMIA E PERMETTE UNECCELLENTE VISUALIZZAZIONE DELLA DIFFUSIONE INTRATORACICA DELLA MALATTIA QUESTO INTERVENTO Ò ASSOCIATO AD UN TASSO DI COMPLICANZE MAGGIORI DELL ED A UNA MORTALITË OPERATORIA DELL ,EFlCACIA Ò INTORNO AL CON RICOMPARSA DI ACCUMULO DI LIQUIDO NEL % 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE ESSENZIALMENTE NEL TRATTAMENTO DEI VERSAMENTI PERICARDICI DA LINFOMA ,A DOSE RACCOMANDATA Ò DI 'Y 6) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEI PAZIENTI CON VERSAMENTO PERICARDICO NEOPLASTICO PUR RIMANENDO GRAVE Ò CORRELATA AL TIPO ISTOLOGICO DEL TUMORE PRIMITIVO E ALLA RELA TIVA RESPONSIVITË ALLA CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA 1UESTA CORRELAZIONE Ò BENE ESEMPLIlCATA DAL DATO CHE LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DEI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO E VERSAMENTO PERICARDICO Ò DI CIRCA MESI MENTRE LA SOPRAVVIVENZA AD ANNO DEI PAZIENTI CON LINFOMA DI (ODGKIN Ò LA STESSA PER I CASI CON E SENZA VERSAMENTO PERICARDICO VS ) PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE E VERSAMENTO PERICARDICO HANNO UNA SOPRAVVIVENZA MEDIA DI MESI 6ERSAMENTI PERITONEALI ) 0ATOGENESI ! !SPETTI GENERALI )L PERITONEO RAPPRESENTA LA MEMBRANA SIEROSA FORMATA DA UNA LAMINA DI CELLULE MESOTELIALI DISPOSTE SU UNO STRATO DI CONNETTIVO SUBMESOTELIALE CHE RIVESTE LA CAVITË ADDOMINO PELVICA 3I DISTINGUE UN PE RITONEO PARIETALE CHE RIVESTE LA PARETE ED UN PERITONEO VISCERALE CHE AVVOLGE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
I VISCERI SEPARATI DALLA CAVITË PERITONEALE UNO SPAZIO VIRTUALE CONTENENTE PICCOLE QUANTITË DI LIQUIDO A BASSO CONTENUTO PROTEICO PARI A CIRCA IL DI QUELLO DEL PLASMA ,A SUPERlCIE DEL PERITONEO PERMETTE LA DIFFUSIONE PASSIVA DI LIQUIDI TRA LA CAVITË ADDOMINALE ED I VASI LINFATICI ED EMATICI PERITONEALI )L PASSAGGIO DI LIQUIDO DALLA CAVITË ADDOMINALE AL PLASMA AVVIENE AL RITMO MASSIMO DI M,ORA SIA IN CONDIZIONI NORMALI CHE DI ASCITE ,A CAVITË PERITONEALE Ò INOLTRE IN COMUNICAZIONE CON LA CAVITË PLEURICA MEDIANTE VIE LINFATICHE CHIUSE IN CONDIZIONI lSIOLOGICHE MA CHE SI APRONO QUANDO SI DETERMINA UN AUMENTO DELLA PRESSIONE INTRA ADDOMINALE ) MOVIMENTI RESPI RATORI DIAFRAMMATICI E LA PERISTALSI INTESTINALE FACILITANO LO SPOSTAMENTO DEL LIQUIDO PERITONEALE IN DIREZIONE ORARIA E DELLA PARTE DESTRA DEL DIAFRAMMA " -ECCANISMI PATOGENETICI ,A PATOGENESI DI UNASCITE NEOPLASTICA Ò UN FENO MENO COMPLESSO E MULTIFATTORIALE ED Ò CORRELATA A A AUMENTO DELLA lLTRAZIONE DI LIQUIDO DAI CAPILLARI SUBPERITONEALI CAUSATO DALLAUMENTO DELLA PRESSIONE VENOSA PORTALE E QUINDI DELLA PRESSIONE VENOSA IDROSTATICA NEL LETTO CAPILLARE SPLANCNICO O DALLA IPOALBUMINEMIA E DIMINUZIONE DELLA PRESSIONE ONCOTICA B AUMENTO DELLA PERMEABILITË DELLA RETE VASCOLARE SECONDARIA A MEDIATORI SECRETI DALLA NEOPLASIA C AUMENTO DELLA SUPERlCIE ESSUDATIVA DELLA SIEROSA INTERESSATA DALLA NEOPLASIA D AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI LIQUIDO DAL PERITONEO PER LELEVATA PRESSIONE ONCOTICA DELLESSUDATO PRESENTE IN CAVITË E BLOCCO DELLE VIE DI DRENAGGIO LINFATICO PER INTERESSAMENTO NEOPLASTICO F STIMOLAZIONE DEL SISTEMA RENINA ANGITENSINA ALDO STERONE CON RITENZIONE DI SODIO )) %PIDEMIOLOGIA #AUSA PIá COMUNE DI VERSAMENTI PERITONEALI NEOPLASTICI Ò IL CARCINOMA DELLOVAIO SEGUITO DAI CARCINOMI DELLO STOMACO DEL FEGATO DEL PAN CREAS DELLA MAMMELLA DEL COLON DEL CORPO E DELLA CERVICE DELLUTERO MENO DI FREQUENTE SONO ALLORIGINE DI UN VERSAMENTO PERITONEALE NEOPLASTICO I CARCINOMI DEL RENE E DEL TESTICOLO ED I LINFOMI MALIGNI .ON FREQUENTI SONO I MESOTELIOMI AD INSORGENZA PRIMITIVA PERITONEALE ,A CAUSA DI UN VERSAMENTO PERITONEALE NEOPLASTICO DI ORIGINE NON CONOSCIUTA Ò RAPPRESENTATA NEL SESSO FEMMINILE DA TUMORI GINECOLOGICI OVAIO CORPO E CERVICE DELLUTERO NEL E DA TUMORI DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE NEL MENTRE NEL SESSO MASCHILE SONO PREDOMINANTI LE NEOPLASIE DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE ))) 0RESENTAZIONE CLINICA 0ICCOLI VOLUMI DI LIQUIDO ASCITICO POSSONO ESSERE PRESENTI IN MODO SILENTE MA CON LAUMENTARE DEL VOLUME DI LIQUIDO IL PAZIENTE LAMENTA DISTENSIONE ADDOMINALE SENSO DI RIPIENEZZA E DI FASTIDIO -AGGIORI QUANTITË DI LIQUIDO PERITONEALE SOPRATTUTTO SE Ò PRESENTE DISTENSIONE ADDOMINALE POSSONO PROVOCARE DISPNEA PER SOLLEVAMENTO DEL DIAFRAMMA ANORESSIA NAUSEA SENSO DI SAZIETË PRECOCE PIROSI DOLORE )L PESO CORPOREO PUÛ VARIARE A SECONDA DELLO STATO NUTRIZIONALE !LLESAME OBIETTIVO SI RILEVANO ALLARGAMENTO DEI lANCHI OTTUSITË MOBILE ALLA PERCUSSIONE DEI lANCHI CON SUONO TIMPANICO AL CENTRO ECTASIE VENOSE 0UÛ RISULTARE DIFlCILE LEVIDENZIAZIONE CLINICA DI UNASCITE QUANDO LA QUANTITË DI LIQUIDO IN PERITONEO Ò INFERIORE A LITRI MA PONENDO IL PAZIENTE IN POSIZIONE GENU PETTORALE Ò POSSIBILE RILEVARE LA PRESENZA DI PICCOLI VERSAMENTI ALLA PERCUSSIONE DELLA REGIONE PIá DECLIVE DELLADDOME 3EGNI INDIRETTI CHE POSSONO ESSERE ASSOCIATI SONO EDEMA PENIENO E SCROTALE ERNIA OMBELICALE VERSAMENTO PLEURICO )6 $IAGNOSI 5NACCURATA RICOSTRUZIONE DELLA STORIA CLINICA DEL PAZIENTE E UNA CORRETTA SUCCESSIONE DI ESAMI RAPPRESENTANO LA BASE PER LINQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DEI VERSAMENTI PERITONEALI
9(56$0(17,1(23/$67,&,
! $ATI ANAMNESTICI µ NECESSARIO RACCOGLIERE UNA PRECISA ANAMNESI IN RELAZIONE AD ESPOSIZIONI LAVORATIVE O AMBIENTALI AD AGENTI CANCEROGENI ED IN PARTICOLARE ALLAMIANTO CHE RAPPRESENTA IL PRINCIPALE FATTORE CAUSALE DEL MESOTELIOMA PERITONEALE ED EFFETTUARE UNATTENTA RICOSTRUZIONE DELLA STORIA CLINICA DEL PAZIENTE CON RIGUARDO AD EPATOPATIE CARDIOPATIE NEFROPATIE E SOPRATTUTTO AI PRECEDENTI DI NATURA ONCOLOGICA " $IAGNOSI PER IMMAGINE ,ESAME RADIOLOGICO SUPINO DELLADDOME MOSTRA UN TIPICO ASPETTO hA VETRO SMERIGLIATOv CON OFFUSCAMENTO DEI MARGINI DELLO PSOAS LA 4# E LECOGRAlA PERMETTONO DI RILEVARE ANCHE PICCOLE QUANTITË DI LIQUIDO ASCITICO CHE POSSONO SFUGGIRE ALLESAME CLINICO ,A 4# E LECOGRAlA INOLTRE POSSONO PERMETTERE DI RILEVARE PROCESSI ESPANSIVI SOLIDI ENDOADDOMINALI # 0ARACENTESI ,A PARACENTESI RAPPRESENTA IL MIGLIORE APPROCCIO DIAGNOSTICO PER UNA SPECIlCA DIAGNOSI /CCASIONALMENTE LA PARACENTESI PUÛ ESSERE ESEGUITA SOTTO GUIDA ECOGRAlCA ,E CARATTERISTICHE GENERALI DEL LIQUIDO POSSONO GIË FORNIRE ALCUNE INDICAZIONI UN LIQUIDO EMORRAGICO O SIERO EMORRAGICO PUÛ DEPORRE PER LORIGINE NEOPLASTICA UN LIQUIDO SIEROSO PUÛ INDICARE CAUSE IDRAU LICHE QUALI IPERTENSIONE PORTALE SCOMPENSO CARDIACO SINDROME NEFROSICA O RIDUZIONE DELLA PRESSIONE ONCOTICA UN LIQUIDO TORBIDO O PURULOIDE RIVELA UNORIGINE SETTICA LASPETTO LATTESCENTE SUGGERISCE UN ORIGINE CHILOSA CORRELATA A OSTRUZIONE O DANNO DEI LINFATICI RETROPERITONEALI O DELLA PORZIONE PIá BASSA DEL DOTTO TORACICO CHE PUÛ VERIlCARSI PER UN ESTESO LINFOMA ADDOMINALE MA ANCHE IN SEGUITO A UN DANNO DEL DRENAGGIO LINFATICO DA RADIOTERAPIA ESTERNA UN ASPETTO GELATINOSO PUÛ SUGGERIRE UN PSEUDOMIXOMA DEL PERITONEO 3ULLA BASE DEL CONTENUTO PROTEICO E DI ,$( SI BASA LA DISTINZIONE TRA LIQUIDO ESSUDATIZIO E TRASUDATIZIO CHE RICONOSCONO DIVERSE ETIOLOGIE 4ABELLA $ %SAME CITOLOGICO ,ESAME CITOLOGICO DEL LIQUIDO PERITONEALE PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DI CELLULE NEOPLASTICHE E QUINDI LA DIAGNOSI DI VERSAMENTO MALIGNO ,ACCURATEZZA DELLA DIAGNOSTICA CITOLOGICA CON IL SUPPORTO ANCHE DELLA CITOCHIMICA E DELLIMMUNOCITOCHIMICA Ò NOTEVOLMENTE MIGLIORATA NEGLI ULTIMI ANNI E PUÛ FORNIRE INDICAZIONI ANCHE SULLA SEDE DI ORIGINE DELLA NEO PLASIA 0ER LE TECNICHE CITOLOGICHE VALE QUANTO GIË RIPORTATO PER I VERSAMENTI PLEURICI 4ABELLA #ARATTERISTICHE ED ETIOLOGIA DEI TRASUDATI ED ESSUDATI PERITONEALI 6ERSAMENTO PERITONEALE
#ARATTERISTICHE
#AUSE
4RASUDATO
03 0ROTEINE GM, 0ROTEINE VERSAMENTOSIERO ,$( 5)L ,$( VERSAMENTOSIERO #ELLULARITË SCARSAASSENTE
)NSUFlCIENZA CARDIACA CONGESTIZIA 0ERICARDITE COSTRITTIVA /STRUZIONE DELLA VENA CAVA INFERIORE 3INDROME DI "UDD #HIARI #IRROSI 3INDROME NEFROSICA )POALBUMINEMIA
%SSUDATO
03 0ROTEINE G M, 0ROTEINE VERSAMENTOSIERO ,$( 5)L ,$( VERSAMENTO SIERO #ELLULARITË M,
4UMORI PRIMITIVISECONDARI 4UBERCOLOSI 0ANCREATITE -IXEDEMA 6ASCULITE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
% -ARCATORI TUMORALI %LEVATI VALORI DI #%! #! #! E (#' POSSONO RISCONTARSI NEI LIQUIDI PERITONEALI NEOPLASTICI MA IL DOSAGGIO DI MARCATORI TUMORALI NON COSTITUISCE UN ESAME ROUTINARIO COME GIË DETTO PER I VERSAMENTI PLEURICI & ,APAROSCOPIA ,A LAPAROSCOPIA TROVA INDICAZIONI NELLA DIAGNOSTICA DI VERSA MENTI PERITONEALI DI ORIGINE NON IDENTIlCATA CON LE PRECEDENTI METODICHE MENO INVASIVE O PER LA VALUTAZIONE DI PAZIENTI CON ASCITE NEOPLASTICA DA TUMORE A SEDE PRIMITIVA IGNOTA )N UNA RECENTE REVISIONE DI CASI DI ASCITE DI ORIGINE SCONOSCIUTA PRESENTAVANO UNA CARCINOSI PERITONEALE ,ESECUZIO NE DI BIOPSIE PERITONEALI EVIDENZIAVA NEOPLASIE IN SU CASI SOTTOPOSTI A BIOPSIA ADENOCARCINOMI LINFOMI MESOTELIOMA .EL DEI CASI ERA RILEVATA UNA TUBERCOLOSI PERITONEALE NEL UNA CIRROSI NEL NON ERA POSSIBILE PERVENIRE AD UNA DIAGNOSI #OMPLESSIVAMENTE LA LAPAROSCOPIA CON BIOPSIA PERMETTEVA DI OTTENERE UNA DIAGNOSI NELL DEI PAZIENTI ' ,APAROTOMIA ,A LAPAROTOMIA PUÛ TROVARE INDICAZIONE NELLA DIAGNOSTICA DI UN VERSAMENTO PERITONEALE QUANDO TUTTE LE ALTRE PROCEDURE NON HANNO CONSENTITO UNA DIAGNOSI DI NATURA 6 4ERAPIA ,A STRATEGIE DI TRATTAMENTO DEI VERSAMENTI PERITONEALI NEOPLASTICI Ò DIRETTAMENTE CORRELATA AL TIPO E ALLA ESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO ESSENDO DIRETTA A SECONDA DEI CASI AL RAGGIUNGIMENTO DI UNA REMISSIONE DI PIá LUNGA DURATA O ALLA SOLA PALLIAZIONE DEI SINTOMI ! 0ARACENTESI ,A PARACENTESI RAPPRESENTA IL PIá SEMPLICE ED IMMEDIATO APPROCCIO TERAPEUTICO PER LA RIDUZIONE DEI SINTOMI LEGATI ALLA PRESENZA DEL VERSAMENTO ,E PARACENTESI SOPRATTUTTO SE RIPETUTE E CON ESTRAZIONI DI COSPICUI VOLUMI DI LIQUIDO POSSONO DETERMINARE IPOTENSIONE POSTURALE DEPLEZIONE DI PROTEINE E SQUILIBRI DEGLI ELETTROLITI " $IURETICI E RESTRIZIONE DI ASSUNZIONE DI LIQUIDI E SALI $ISCUSSO Ò IL RUOLO DELLIMPIEGO DI DIURETICI INIBENTI LALDOSTERONE COME LO SPIRONOLATTONE E DELLA RESTRIZIONE DI ASSUNZIONE DI SALI DI LIQUIDI IN QUANTO LA RITENZIONI DI SODIO NON Ò TRA I PRINCIPALI FATTORI CAUSALI DELLASCITE NEOPLASTICA SEBBENE IN ALCUNI STUDI Ò STATA RILEVATA UNEFlCACIA NEL CONTROLLO DELLA RIFORMAZIONE DEL LIQUIDO .EI PAZIENTI CON ASCITE CORRELATA AD IPERTENSIONE PORTALE DA MASSIVA METASTATIZZAZIONE EPATICA LIMPIEGO DI DIURETICI PUÛ AVERE EFlCACIA PALLIA TIVA NEL RITARDARE IL RIACCUMULO DEL LIQUIDO $ISCUSSO Ò ANCHE IL VANTAGGIO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI ALBUMINA RISPETTO ALLINFUSIONE DI SOLE SOSTANZE CRISTALLOIDI PER RESTAURARE IL VOLUME INTRAVASCOLARE DOPO RIPETUTE PARACENTESI E RITARDARE IL RIACCUMULO DI LIQUIDO # 4RATTAMENTO GENERALE DEL TUMORE PRIMITIVO ,A TERAPIA ANTINEOPLASTICA GENERALE DEL TUMORE PRIMITIVO PUÛ PRODURRE UNA REGRESSIONE DEL TUMORE E INSIEME DEL VERSAMENTO $ 4RATTAMENTO INTRACAVITARIO ,O SPAZIO CONlNATO DELLA CAVITË PERITONEALE LA POSSIBILITË DI OTTENERE LOCALMENTE UNALTA CONCENTRAZIONE DI AGENTI ATTIVI SUGLI IMPIANTI TUMORALI CON LIVELLI PLASMATICI RELATIVAMENTE BASSI E QUINDI LIMITATI EFFETTI COLLATERALI SISTEMICI E UNA PIá UNIFORME DISTRIBUZIONE DEI FARMACI INDIPENDENTE DALLA VASCOLARIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA RAPPRESENTANO IL RAZIONALE PER LIMPIEGO DI TRATTAMENTI INTRACAVITARI &ARMACI ANTIBLASTICI ,IMPIEGO DI FARMACI ANTIBLASTICI PER VIA INTRACAVITARIA Ò INDICATO NEI PAZIENTI CON NEOPLASIA NON CONTROLLATA PER VIA SISTEMICA O COME NEL CASO DEL CARCINOMA OVARICO IN PAZIENTI IN RICADUTA DOPO UN TRAT
9(56$0(17,1(23/$67,&,
TAMENTO SISTEMICO ,E MODALITË DI TRATTAMENTO POSSONO ESSERE DIVERSE A INFUSIONE DEGLI ANTIBLASTICI DOPO PARACENTESI SENZA SUCCESSIVA EVACUAZIONE B TECNICA DELLA CELIOCLISI CON INFUSIONE DEI FARMACI IN ALMENO M, DI SOLUZIONE SALINA MEDIANTE UN CATETERE DI POLIETILENE CHE PUÛ ESSERE LASCIATO IN SEDE PER ALCUNI GIORNI O UN CATETERE SEMIPERMANENTE TIPO 4ENCKHOFF COSTITUITO DA UN TUBO CON ESTREMITË FENESTRATA INSERITO IN PERITONEO IN ANESTESIA LOCALE IL CATETERE VIENE POI CHIUSO E INlNE RIAPERTO DOPO ORE LASCIANDO DEmUIRE IL LIQUIDO C INSTILLAZIONE CONTINUA DEI FARMACI CON DRENAGGIO CONTINUO IMPIEGANDO GLI STESSI TIPI DI CATETERE ) FARMACI DI COMUNE IMPIEGO PER TRATTAMENTI INTRACAVITARI SONO BLEOMICINA CISPLATINO CARBO PLATINO MITOXANTRONE CITARABINA )L CISPLATINO Ò IL FARMACO DI PIá FREQUENTE IMPIEGO NEL TRATTAMENTO INTRACAVITARIO DEL CARCINOMA OVARICO ,A RISPOSTA AL TRATTAMENTO INTRAPERITONEALE Ò CORRELATA ALLE DIMENSIONI DELLA NEOPLASIA E PERTANTO QUESTA MODALITË DI TRATTAMENTO VIENE SPESSO IMPIEGATA IN COMBI NAZIONE CON DEBULKING CHIRURGICO O DOPO UNA PRIMA LINEA DI CHEMIOTERAPIA SISTEMICA )N PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO RICADUTI DOPO UNA PRIMA LINEA DI CHEMIOTERAPIA PER VIA SISTEMICA CON REGIMI CONTENENTI CISPLATINO E CON MALATTIA DI DIMENSIONE CM SOTTOPOSTI A TRATTAMENTO INTRAPERITONEALE CON CISPLATINO ED ETOPOSIDE VIENE RIPORTATO UN DI RISPOSTE COMPLETE !GENTI BIOLOGICI -ODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA QUALI ALFA INTER FERONE BETA INTERFERONE 4.& INTERLEUCHINA SONO STATI IMPIEGATI PER TRATTAMENTI INTRAPERITONEALI )N ALCUNI STUDI VIENE RIPORTATA UNEFlCACIA DELLINTERLEUCHINA NEL TRATTAMENTO DEL MESOTELIOMA PERITONEALE 3ONO IN CORSO STUDI DI FASE ) DI IMMUNOTERAPIA MEDIANTE LINIEZIONE INTRAPERI TONEALE DI MONOCITI UMANI ATTIVATI )SOTOPI RADIOATTIVI )SOTOPI RADIOATTIVI 0 !U SONO STATI IMPIEGATI PER INSTILLAZIONE INTRAPERITONEALE )L RADIOISOTOPO CHE PRESENTA LE MIGLIORI CARATTERISTICHE Ò IL 0 UN BETA EMITTENTE CON UNA EMIVITA DI GIORNI CHE PRODUCE RISPOSTE DI BREVE DURATA NEL DEI CASI IN SECONDA ISTANZA IL !U PUÛ CONSENTIRE RISPOSTE IN MENO DEL ,E PROBLEMATICHE LEGATE ALLA TECNICA MISURE PROTEZIONISTICHE PERSONALE E LE ATTREZZATURE SPECIALISTICHE NECESSARIE ESCLUDONO LIMPIEGO ROUTINARIO DEGLI ISOTOPI RADIOATTIVI % 3HUNT PERITONEO VENOSO ,O SHUNT PERITONEO VENOSO Ò UNA TECNICA CHIRURGICA UTILIZZATA INIZIALMENTE PER IL CONTROLLO DI ASCITI RECIDIVANTI NON NEOPLASTICHE CHE METTE IN COMUNICAZIONE LA CAVITË PERITONEALE CON LA VENA CAVA SUPERIORE O LATRIO DESTRO )L DISPOSITIVO PIá NOTO RIMANE QUELLO DI ,E6EEN E $ENVER CHE CONSISTE IN UN CATETERE CON MULTIPLI FORI INSERITO NELLA CAVITË PERITONEALE DI UN CATETERE INSERITO NELLA VENA CAVA SUPERIORE O IN UN ALTRO GROSSO VASO VENOSO O NELLATRIO DESTRO E DI UNA VALVOLA UNIDIREZIONALE CHE RACCORDA I DUE CATETERI 1UESTO SISTEMA SI BASA SULLA DIFFERENZA DI PRESSIONE DA A CM DI (/ CHE ESISTE TRA LASCITE NELLA CAVITË PERITONEALE E LA CIRCOLAZIONE VENOSA CENTRALE IN ISPIRAZIONE LA PRESSIONE NEGATIVA INTRATORACICA AUMENTA ULTERIOR MENTE AUMENTANDO LA PRESSIONE DIFFERENZIALE CHE APRE LA VALVOLA E FAVORENDO IL mUSSO UNIDIREZIONALE DALLA CAVITË PERITONEALE AL CIRCOLO VENOSO ,A PROCE DURA CHIRURGICA DEL POSIZIONAMENTO DELLO SHUNT RICHIEDE UNANESTESIA LOCALE O GENERALE ,E INDICAZIONI ALLIMPIANTO DI UNO SHUNT PERITONEO VENOSO SONO I SINTOMI CAUSATI DA ASCITI NEOPLASTICHE A RAPIDA RIFORMAZIONE DOPO PARACENTESI CON LIQUIDO NON EMORRAGICO NÏ VISCOSO REFRATTARIE AI TRATTAMENTI MEDICI E AL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA CON UNASPETTATIVA DI VITA SUPERIORE AI MESI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ONTROINDICAZIONI SONO LA PRESENZA DI INFEZIONI PERITONEALI INSUFlCIENZA CAR DIACA RENALE ED EPATICA ,E COMPLICANZE ASSOCIATE ALLIMPIEGO DEGLI SHUNT SONO LOCCLUSIONE IL SOVRACCARICO DEL DISTRETTO CARDIOCIRCOLATORIO CON INSUFlCIENZA RESPIRATORIA INFEZIONI ,A COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA $)# Ò UN EVENTO RARO NELLE ASCITI NEOPLASTICHE SE COMPARATE CON LE ASCITI CIRROTICHE SEBBENE LA COESISTENZA DI DISFUNZIONI EPATICHE COME NELLE METASTASI MULTIPLE DEL FEGATO PUÛ INNALZARE IL RISCHIO DI $)# 5NA RARA E FATALE COMPLICAZIONE Ò INlNE LEMBOLIZZAZIONE POLMONARE TUMORALE CHE PUÛ VERIlCARSI SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON PSEUDOMIXOMA DEL PERITONEO )L RISCHIO DI DISSEMINAZIONE EMATOGENA DI CELLULE TUMORALI DAL LIQUIDO ASCITICO Ò STATA RIPORTATA IN LETTERATURA MA SI TRATTA DI UN RISCHIO PIá TEORICO CHE REALE PER LA LIMITATA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A SHUNT #ON QUESTA PROCEDURA IL CONTROLLO DELLASCITE AVVIENE IN DUE TERZI DEI CASI PER UNA DURATA DI MESI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A SHUNT PER ASCITI MALIGNE REFRATTARIE VARIA DA A SETTIMANE CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNO DALLO AL 6) 0ROGNOSI ,INSORGENZA DI UN VERSAMENTO PERITONEALE Ò UN EVENTO PROGNOSTICO NEGATIVO NELLA STORIA NATURALE DI UNA NEOPLASIA CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI E UNA SOPRAVVIVENZA AD ANNO INFERIORE AL &ANNO ECCEZIONE I CARCINOMI OVARICI ED I LINFOMI CHE PRESENTANO UNA PROGNOSI MIGLIORE CORRELATA ALLA RESPONSIVITË DEL TUMORE PRIMITIVO AI TRATTAMENTI ANTIBLASTICI ) PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO PRESENTANO UNA SOPRAVVIVENZA PIá LUNGA RISPETTO A QUELLI CON CARCINOMA DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE "IBLIOGRAlA &IGLIN 2 -ENDOZA % 0IANTADOSI 3 ET AL )NTRAPLEURAL CHEMOTHERAPY WITHOUT PLEURODESIS FOR MALIGNANT PLEURAL EFFUSIONS ,#3' 4RIAL #HEST (OSTETTER 2" -ARINCOLA &- 3CWATZENTRUBER $* -ALIGNANT ASCITES )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSEN BERG 3! EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP -AGHFOOR ) $OLL $# 9ARBRO *7 %FFUSIONS )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ ,ICHTER !3 .IEDERHUBER *% EDS #LINICAL ONCOLOGY .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE PP -ARINCOLA &- 3CHWARTZENTRUBER $* -ALIGNANT ASCITES )N $E 6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3!EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 2AVEN PP -ILES $7 +NIGHT 2+ $IAGNOSIS AND MANAGEMENT OF MALIGNANT PLEURAL EFFUSIONS #ANCER 4REAT 2EV -OFFETT -* 2UCKDESCHEL *# "LEOMYCIN AND TETRACYCLINE IN MALIGNANT PLEURAL EFFUSIONS A REVIEW 3EMIN /NCOL .GUYEN $- 3CHRUMP $3 -ALIGNANT PLEURAL AND PERICARDIAL EFFUSIONS )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP 0ALADINE 7 #UNNINGHAM 4* 3PONZO 2 ET AL )NTRACAVITARY BLEOMYCIN IN THE MANAGEMENT OF MALIGNANT EFFUSIONS #ANCER 0ASS () -ALIGNANT PLEURAL AND PERICARDIAL EFFUSIONS )N $E 6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 2AVEN PP 7ALKER 2ENARD 0" 6AUGHAN ,- 3AHN 3! #HEMICAL PLEURODESIS FOR MALIGNANT PLEURAL EFFUSIONS !NN )NTERN -ED 7ILKES *$ &IDIAS 0 6ICKUS , ET AL -ALIGNANCY RELATED PERICARDIAL EFFUSION CASES FROM THE 2OSWELL 0ARK #ANCER )NSTITUTE #ANCER
7266,&,7¬(0$72/2*,&$(7(5$3,$75$6)86,21$/(
Î /ÃÃVÌDÊi>Ì}V>ÊiÊÌiÀ>«>Ê ÌÀ>ÃvÕÃ>i -Ìiv>Ê V>Ê
,A TERAPIA ANTIBLASTICA A CAUSA DELLO SUO STRETTO INDICE TERAPEUTICO HA UNA POTENZIALE TOSSICITË ANCHE QUANDO UTILIZZATA A DOSI CONVENZIONALI )N CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE LA MAGGIOR PARTE DEGLI AGENTI CHEMIOTERAPICI ESERCITANO LEFFETTO CITOTOSSICO ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA SINTESI E REPLICAZIONE DEL $.! NON Ò SORPRENDENTE CHE MOLTI DEGLI EFFETTI TOSSICI SIANO OSSERVATI A CARICO DEI TESSUTI NORMALI A PIá ELEVATO INDICE PROLIFERATIVO QUALI QUELLO EMOPOIETICO E DIGESTIVO ,A MIELODEPRESSIONE INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA PUÛ AVERE UNA RICADUTA NEGATIVA SUL LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA NEOPLASTICA E SULLA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE PERTANTO UNA SUA APPROPRIATA GESTIONE Ò ESSENZIALE ,ONCOLOGO MEDICO DISPONE OGGI DI UNA SERIE DI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI FRUTTO DELLINGEGNERIA GENETICA AI QUALI PIá RECENTEMENTE SI SONO AGGIUNTE NUOVE FORMULAZIONI DOTATE DI UN PROlLO FARMACOCINETICO PARTICOLARMENTE FAVOREVOLE )L LORO USO Ò ORMAI PARTE INTEGRANTE DI MOLTI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI CON VENZIONALI O INTENSIlCATI 4OSSICITË EMATOLOGIA CHEMIOTERAPIA CORRELATA ) !NEMIA ,ANEMIA IN GENERE ESACERBATA DALLA CHEMIOTERAPIA RAPPRESENTA IL PIá FREQUENTE PROBLEMA EMATOLOGICO NEI PAZIENTI CON PATOLOGIA NEOPLASTICA )N UNA RECENTE REVIEW DELL%UROPEAN #ANCER !NEMIA 3URVEY %#!3 LIVELLI DI EMO GLOBINA GDL SONO STATI DOCUMENTATI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI NEL DI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE EMATOLOGICHE E NEL DI PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI .ELLO STESSO CAMPIONE VALUTATO LONGITUDINALMENTE IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA ANTIBLASTICA LINCIDENZA DI ANEMIA RAGGIUNGEVA RISPETTIVAMENTE VALORI DEL E DEL A SECONDA CHE SI CONSIDERASSERO PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE EMATOLOGICHE O DA TUMORI SOLIDI 4AB ,EZIOLOGIA DELLANEMIA DEI PAZIENTI NEOPLASTICI Ò MULTIFATTORIALE E ALLA SUA PATO GENESI CONCORRONO I MECCANISMI DELLA MALATTIA INlAMMATORIA CRONICA LE PERDITE EMATICHE I DElCIT NUTRIZIONALI LE ALTERAZIONI QUALI QUANTITATIVE DEI PROGENITORI 4ABELLA 0REVALENZA DELLANEMIA (B GDL IN PAZIENTI CON NEOPLASIE EMATOLOGICHE E TUMORI SOLIDI IN ACCORDO ALLA VALUTAZIONE DELL%UROPEAN #ANCER !NEMIA 3URVEY %#!3 &ASE DELLA MALATTIA NEOPLASTICA
0AZIENTI CON NEOPLASIE EMATOLOGICHE .
0AZIENTI CON TUMORI SOLIDI .
!NEMIA ALLA DIAGNOSI
!NEMIA DURANTE IL TRATTAMENTO
GD,
GD,
,IVELLI MEDI DI EMOGLOBINA ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ERITROPOIETICI SECONDARIE A TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI E LINlLTRAZIONE MIDOLLARE DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI ,ANEMIA DA MALATTIA INlAMMATORIA CRONICA Ò PREVALENTEMENTE SOSTENUTA DA UNA ESAGERATA PRODUZIONE DA PARTE DEL TUMORE E DELLE CELLULE ACCESSORIE DI ALCUNE CITOCHINE QUALI 4.& )&. E ), 4ALI CITOCHINE AGISCONO SINERGICAMENTE NEL SOPPRIMERE LA PRODUZIONE ENDOGENA DI ERITROPOIETINA %0/ CHE RISULTA INADEGUATAMENTE BASSA IN RAPPORTO AI LIVELLI DI EMOGLOBINA INOLTRE 4.& ), E )&. J INTERFERISCONO CON LUTILIZZAZIONE DEL FERRO E INIBISCONO I NORMALI PROCESSI PROLIFERATIVI E MATURATIVI DEI PRECURSORI ERITROPOIETICI ,ERITROPOIESI VIENE ANCHE DANNEGGIATA DA MOLTI AGENTI CHEMIOTERAPICI !LCUNI FARMACI QUALI CISPLATINO CARBOPLATINO PACLITAXEL DOCETAXEL VINORELBINA TOPO TECAN IRINOTECAN ETOPOSIDE E IFOSFAMIDE SEMBRANO PIá FREQUENTEMENTE INDURRE ANEMIA E PERTANTO I REGIMI CHEMIOTERAPICI NEI QUALI SONO UTILIZZATI SPESSO IN ASSOCIAZIONE MOSTRANO UN PIá MARCATO EFFETTO ANEMIZZANTE !LTRI IMPORTANTI FAT TORI CHE INmUENZANO LA FREQUENZA E LA GRAVITË DELLANEMIA NEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA ANTIBLASTICA SONO INTENSITË DI DOSE E SCHEDULA DI TRATTAMENTO 5N NUMERO CONSISTENTE DI STUDI HA DOCUMENTATO UNA CORRELAZIONE INVERSA FRA LIVELLI DI EMOGLOBINA E QUALITË DI VITA NEI PAZIENTI ONCOLOGICI )N ACCORDO AI DATI %#!3 SOLO IL DEI PAZIENTI CON LIVELLI DI EMOGLOBINA MAGGIORI DI GD, AVEVA PERFORMANCE STATUS 7(/ MENTRE LA PERCENTUALE SALIVA AL PER VALORI DI EMOGLOBINA MINORE DI GD, %SISTONO ANCHE EVIDENZE CHE LANEMIA POSSA ESSERE IN GRADO DI DETERIORARE LE FUNZIONI COGNITIVE NEI PAZIENTI NEOPLASTICI )N AGGIUNTA DATI CLINICI E SPERIMENTALI SUGGERISCONO CHE LANEMIA INDOTTA O AGGRA VATA DAL TRATTAMENTO HA UN IMPATTO NEGATIVO SULLA PROGNOSI INDIPENDENTEMENTE DALLA PATOLOGIA NEOPLASTICA 3ULLA BASE DI QUESTE OSSERVAZIONI NUMEROSI STUDI CLINICI HANNO VALUTATO LEFlCACIA DELL%0/ UMANA RICOMBINANTE R(U %0/ NELLA CORREZIONE DELLANEMIA TUMORE O CHEMIOTERAPIA CORRELATA ) RISULTATI SUPPORTANO LIPOTESI CHE LIMPIEGO DI R(U %0/ Ò IN GRADO DI RIDURRE SIGNIlCAMENE IL FAB BISOGNO TRASFUSIONALE MIGLIORANDO LA QUALITË DI VITA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON PATOLOGIA NEOPLASTICA 2ECENTEMENTE !3#/ !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY E !3( !MERICAN 3OCIETY OF (EMATOLOGY HANNO CONGIUNTAMENTE PRODOTTO LINEE GUIDA RELATIVE ALLIMPIEGO DELLR(U %0/ ELABORATE CON LA METODOLOGIA DELLEVIDENCE BASED MEDICINE 4ABELLA $ALLANALISI DI UNA SERIE DI STUDI RISPONDENTI AI CRITERI DELLALTA QUALITË SCIENTIlCA Ò STATO POSSIBILE OTTENERE UN LIVELLO DI EVIDENZA E UN GRADO DI RACCOMANDAZIONE " A SUPPORTO DELLIMPIEGO DELLR(U %0/ NEI PAZIENTI CON EMOGLOBINA MINORE DI GD, ,APPROCCIO CORRENTE Ò DI INTRAPRENDERE IL TRATTAMENTO UTILIZZANDO UN DOSAGGIO DI 5KG SOTTOCUTE TRE VOLTE A SETTIMANA CHE PUÛ ESSERE INCREMENTATO lNO A 5KG IN FUNZIONE DELLA RISPOSTA DElNITA SULLA BASE DI UNA DIMINUZIONE DEL FABBISOGNO TRASFUSIONALE O INCREMENTO DEI VALORI DI EMOGLOBINA GD, DOPO SETTIMANE DI TERAPIA 5NA PRATICA COMUNE BASATA SUI RISULTATI DI STUDI CLINICI CHE NE HANNO DIMOSTRATO LEQUIVALENZA RISPETTO ALLA SCHEDULA TRISETTIMANALE Ò DI SOMMINISTRARE UNA DOSE lSSA DI 5 UNA VOLTA A SETTIMANA )N OGNI CASO PER I PAZIENTI CHE NON MOSTRANO AUMENTO DEI VALORI DI EMOGLOBINA DOPO SETTIMANE DI TERAPIA CON R(U %0/ NONOSTANTE LINCREMENTO DI DOSE Ò IMPROBABILE CHE LULTERIORE PROSECUZIONE TERAPEUTICA SIA DI BENElCIO 3E LA RISPOSTA Ò SUB OTTIMALE Ò NECESSARIO UN BILANCIO DEL FERRO ED INTEGRARE CON TERAPIA MARZIALE SE ESISTE UNA CONDIZIONE DI DElCIT ASSOLUTO FERRITINA G, O FUNZIONALE SATURAZIONE DELLA TRASFERRINA
7266,&,7¬(0$72/2*,&$(7(5$3,$75$6)86,21$/(
4ABELLA ,INEE GUIDA DELL!MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY E DELL!MERICAN 3OCIETY OF (EMATOLOGY PER LUSO CLINICO DELLERITROPOIETINA NEI PAZIENTI NEOPLASTICI ,IMPIEGO DELLERITROPOIETINA Ò RACCOMANDATA NEI PAZIENTI CON ANEMIA CORRELATA A CHEMIOTERAPIA E LIVELLI DI EMOGLOBINA GD, ,A POSSIBILITË DI UTILIZZARE LERITROPOIETINA IN PAZIENTI CON GRADO MENO GRAVE DI ANEMIA (B GD, MA GD, VA VALUTATO IN RAPPORTO ALLE CIRCOSTANZE CLINICHE SPECIlCHE ,E RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA !3( !3#/ SONO BASATE SULLEVIDENZA DERIVATA DA STUDI CHE HANNO UTILIZZATO LERITROPOIETINA PER VIA SOTTOCUTANEA ALLA DOSE DI 5KG TRE VOLTE A SETTIMANA PER UN MINIMO DI SETTIMANE CON AUMENTO A 5KG PER ULTERIORI SETTIMANE NEI PAZIENTI NON RESPONSIVI ALLA DOSE INIZIALE ,A PROSECUZIONE DELLERITROPOIETINA OLTRE LE SETTIMANE IN ASSENZA DI RISPOSTA MANCATO INCREMENTO DI GD, DEI VALORI DI EMOGLOBINA SCONTATO CHE SIANO STATI EFFETTUATI GLI INCREMENTI DELLE DOSI E NON ESISTA UNA CONCOMITANTE CARENZA MARZIALE NON APPARE UTILE 5NA VOLTA RAGGIUNTI VALORI DI EMOGLOBINA PARI A GD, LA DOSE DI ERITROPOIETINA DOVREBBE ESSERE MODULATA SULLA BASE DEI SUOI LIVELLI CIRCOLANTI IN ALTERNATIVA IL FARMACO PUÛ ESSERE SOSPESO E POI RIPRESO QUANDO I LIVELLI DI EMOGLOBINA SCENDONO AL DI SOTTO DI GD, .ON CÒ EVIDENZA SUFlCIENTE PER SOSTENERE LUTILITË DEL RAGGIUNGIMENTO DI UN LIVELLO DI EMOGLOBINA GD, .EI CASI NON RESPONSIVI VA RICERCATA UNA CAUSA QUALE PROGRESSIONE DELLA MALATTIA O CARENZA MARZIALE 5NA CARENZA FUNZIONALE DI &E Ò FREQUENTE 0ERTANTO UN BILANCIO INIZIALE E IL MONITORAGGIO DEVONO ESSERE CONSIDERATI IN CORSO DI TERAPIA CON ERITROPOIETINA ,A TERAPIA MARZIALE SOSTITUTIVA DOVREBBE PRIVILEGIARE LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA ED ESSERE SEMPRE EFFETTUATA SE ESISTE UNA CONDIZIONE DI DElCIT ASSOLUTO FERRITINA G, O FUNZIONALE TRANSFERRINA DI FERRO
.UOVE FORMULAZIONI DI FATTORI DI CRESCITA ERITROPOIETICI SI SONO RECENTEMENTE AF FACCIATI SULLO SCENARIO TERAPEUTICO ,A DARBEPOETINA IN VIRTá DELLELEVATO LIVELLO DI GLICOSILAZIONE HA UNA EMIVITA VOLTE PIá LUNGA RISPETTO ALLR(U %0/ 1UESTA FAVOREVOLE FARMACOCINETICA RENDE POSSIBILE LA SOMMINISTRAZIONE DELLA DARBEPOE TINA AD INTERVALLI MENO FREQUENTI ASSICURANDO NEL CONTEMPO IL MANTENIMENTO DELLEFFETTO TERAPEUTICO DESIDERATO $ATA LELEVATA PREVALENZA DI ANEMIA NEI PAZIENTI CON PATOLOGIA NEOPLASTICA Ò NECESSARIO CHE LONCOLOGO MEDICO PONGA PARTICOLARE ATTENZIONE ALLA SUA INDIVI DUAZIONE IN MODO DA POTERLA TRATTARE APPROPRIATAMENTE ,A SELEZIONE DEI PAZIENTI CHE POSSONO TRARRE BENElCIO DALLUSO DEI FATTORI DI CRESCITA ERITROPOIETICI DOVREBBE SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE TENERE CONTO ANCHE DI ALCUNE CONDIZIONI LEGATE AL LOSPITE COME LA PRESENZA DI COMORBILITË PARTICOLARMENTE QUELLE CARDIOVASCOLARI E LETË ,A TERAPIA TRASFUSIONALE DOVREBBE ESSERE RISERVATA A PAZIENTI CON ANEMIA MARCATA (B GDL E SINTOMATICA CHE RICHIEDE UNA IMMEDIATA CORREZIONE )) ,EUCOPENIA 5NA GRANULOCITOPENIA DI GRADO VARIABILE SI OSSERVA NEL DEI PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA ,A GRAVITË E LA DURATA DELLA GRANULOCITOPENIA GENERALMENTE RImETTONO IL TIPO DI AGENTE CHEMIOTERAPICO UTILIZZATO LA DOSE E LA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE )L MIDOLLO OSSEO Ò IN GRADO DI SUPPLIRE CON CELLULE MATURE DELLA SERIE GRANULOCITARIA PER CIRCA GIORNI DOPO CHE I PRECURSORI SONO STATI DANNEGGIATI DALLA CHEMIOTERAPIA PERTANTO LA GRANULOCITOPENIA SECONDARIA ALLA TERAPIA ANTIBLASTICA SI RENDE IN GENERE EVIDENTE IN DECIMA GIORNATA )L RISCHIO INFETTIVO Ò UNA FUNZIONE LINEARE DEL GRADO E DELLA DURATA DELLA GRANULOCITOPENIA ED AUMENTA RAPIDAMENTE PER VALORI DI GRANULOCITI § , ANCHE SE LA MAGGIOR PARTE DELLE INFEZIONI GRAVI SI OSSERVA NEI PAZIENTI CON GRANULOCITI § , ,A GRANULOCITOPENIA SI RImETTE NEGATIVAMENTE ANCHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SULLA POSSIBILITË DI SOMMINISTRARE LE DOSI DEI FARMACI ANTIBLASTICI IN ACCORDO ALLE DOSI E AGLI INTERVALLI PROGRAMMATI RIDUCENDO COSÖ LINTENSITË DI DOSE E PROBABIL MENTE LEFlCACIA DEL PIANO TERAPEUTICO ,INTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DEI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI ' #3& E GRANULOCITO MACROFAGICI '- #3& UTILIZZATI CON INTENTO PROlLATTICO O TERAPEU TICO PER IL TRATTAMENTO DELLA NEUTROPENIA FEBBRILE HA CONSIDEREVOLMENTE RIDOTTO LA DURATA DELLA GRANULOCITOPENIA POST CHEMIOTERAPICA E IL CONSEGUENTE RISCHIO INFETTIVO ,USO DEL ' #3& CON lNALITË DI PREVENZIONE PRIMARIA Ò RISULTATO IN GRADO DI RIDURRE DEL LINCIDENZA DELLA NEUTROPENIA FEBBRILE NEGLI STUDI IN CUI IL GRUPPO DI CONTROLLO AVEVA UN RISCHIO MAGGIORE DEL 4UTTAVIA POICHÏ PER LA MAGGIOR PARTE DEI REGIMI CHEMIOTERAPICI STANDARD IL RISCHIO DI NEUTROPENIA FEBBRILE Ò DECISAMENTE MINORE DEL LE LINEE GUIDA !3#/ 4ABELLA NON SUGGERISCONO LIMPIEGO DEL ' #3& SIN DAL PRIMO CICLO DI CHEMIOTERAPIA ,A PRO lLASSI PRIMARIA CON ' #3& NEL CONTESTO DI DOSI CONVENZIONALI DI CHEMIOTERAPIA DOVREBBE ESSERE RISERVATA A QUEI PAZIENTI SPECIALMENTE SE ANZIANI A RISCHIO ELEVATO DI MORBILITË E MORTALITË PER COMPLICANZE INFETTIVE CHEMIOTERAPIA CORRELATE 3EBBENE QUESTE CONCLUSIONI NON DERIVINO DA RISULTATI OTTENUTI IN STUDI CLINICI RANDOMIZZATI NELLA PRATICA CLINICA Ò APPROPRIATO LIMPIEGO DEL ' #3& AL lNE DI PREVENIRE UNA NUOVO EPISODIO DI NEUTROPENIA FEBBRILE IN PAZIENTI CHE HANNO PRECEDENTEMENTE SVILUPPATO TALE EVENTO ) RISULTATI DI NUMEROSI STUDI CLINICI NON 4ABELLA ,INEE GUIDA DELL!MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY PER LUSO CLINICO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI GRANULOCITARI ,A SOMMINISTRAZIONE PREVENTIVA PRIMARIA CIOÒ CON INIZIO AL PRIMO CICLO DI TERAPIA DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI ' #3& O '- #3& DOVREBBE ESSERE RISERVATA AI PAZIENTI IN CUI Ò ATTESA PER EFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA UNINCIDENZA DI NEUTROPENIA FEBBRILE t ,A SOMMINISTRAZIONE PREVENTIVA SECONDARIA CIOÒ CON INIZIO AL SECONDO O AI SUCCESSIVI CICLI DI TERAPIA PUÛ RIDURRE LA PROBABILITË DI NEUTROPENIA FEBBRILE NEI CICLI SUCCESSIVI DI CHEMIOTERAPIA DOPO UN PRIMO EVENTO OCCORSO NEL CICLO PRECEDENTE ,USO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI PUÛ ANCHE ESSERE CONSIDERATO NEL CASO IN CUI UNA NEUTROPENIA PROLUNGATA ANCHE SE NON FEBBRILE COMPORTI UNA RIDUZIONE DI DOSE O UN RITARDO NELLINIZIO DEL CICLO ECCESSIVO ) FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI NON DOVREBBERO ESSERE USATI DI ROUTINE IN ASSOCIAZIONE AGLI ANTIBIOTICI IN PAZIENTI CON NEUTROPENIA FEBBRILE A MENO CHE NON SIANO PRESENTI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI SEPSI INFEZIONI FUNGINE .ON CI SONO EVIDENZE A SUFlCIENZA PER LUSO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI AL lNE DI AUMENTARE LINTENSITË DI DOSE DELLA CHEMIOTERAPIA ,USO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI Ò INDICATO NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO E PER LA MOBILIZZAZIONE DI PROGENITORI EMOPOIETICI NEL SANGUE PERIFERICO ,A SOMMINISTRAZIONE PRIMARIA DI UN FATTORE DI CRESCITA EMOPOIETICO PUÛ ESSERE USATA NEI PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA DI ETË t ANNI DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE ,A SOMMINISTRAZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI DOVREBBE ESSERE EVITATA NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA CONTEMPORANEE ,E RACCOMANDAZIONI VALIDE PER I PAZIENTI ADULTI SONO APPLICABILI IN GENERE ANCHE AI PAZIENTI PEDIATRICI ,E DOSI CONSIGLIATE NEI PAZIENTI ADULTI SONO PGKGDIE DI ' #3& O DI PGMDIE DI '- #3& ) FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATI H DOPO LA CHEMIOTERAPIA E CONTINUATI lNO AL RAGGIUNGIMENTO DI UN NUMERO ASSOLUTO DI NEUTROlLI DI P,
7266,&,7¬(0$72/2*,&$(7(5$3,$75$6)86,21$/(
SUGGERISCONO LIMPIEGO DI PRINCIPIO DEL ' #3& IN AGGIUNTA AGLI ANTIBIOTICI NEL TRATTAMENTO DELLA NEUTROPENIA FEBBRILE NON COMPLICATA 4UTTAVIA IN CONDIZIONE DI NEUTROPENIA FEBBRILE COMPLICATA DA UN EPISODIO INFETTIVO GRAVE SEPSI INFE ZIONI FUNGINEE LUSO DEL # #3& IN AGGIUNTA AL TRATTAMENTO ANTIBIOTICO APPARE GIUSTIlCATO )NlNE NON ESISTE ALCUNA INDICAZIONE ALLIMPIEGO DI ' #3& PER IL TRATTAMENTO DELLA NEUTROPENIA NON COMPLICATA DA FEBBRE ,E ALTE DOSI DI CHEMIOTERAPIA CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE AUTOLOGHE SONO UTILIZZATE IN NUMEROSE NEOPLASIE CONSIDERATO CHE LINCREMENTO DI INTENSITË DI DOSE Ò UN IMPORTANTE DETERMINANTE DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA )L PROLUNGATO PERIODO DI MIELODEPRESSIONE CHE SEGUE LIMPIEGO DELLE TERAPIE SO VRAMASSIMALI E LA CONSEGUENTE PROTRATTA ESPOSIZIONE A CONTRARRE INFEZIONI GRAVI GIUSTIlCANO IN QUESTI PAZIENTI LIMPIEGO DEL ' #3& CON lNALITË DI PROlLASSI PRIMARIA DELLA NEUTROPENIA FEBBRILE )N GENERE LE DOSI RACCOMANDATE DI ' #3& SONO DI GKG DA UTILIZZARE GIORNAL MENTE lNO AD UN APPROPRIATO RECUPERO DEI GRANULOCITI $OSI PIá ELEVATE DI ' #3& GKG SONO UTILIZZATE PER LA MOBILIZZAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI ,A CONIUGAZIONE DI UNA MOLECOLA DI POLIETILENE GLICOLE AL RESIDUO . TERMINALE DEL lLGRASTIM NE RIDUCE LA CLEARANCE RENALE CONFERENDO ALLA NUOVA SOSTANZA PEGlL GRASTIM UNA PIá LUNGA EMIVITA 5NA SINGOLA DOSE DI GKG O UNA DOSE lSSA DI MG SOMMINISTRATE ORE DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA HANNO DIMOSTRATO EFlCACIA ANALOGA AL lLGASTRIM IN STUDI DI FASE ))) CHE INCLUDEVANO PAZIENTI CON TUMORE DELLA MAMMELLA O LINFOMA NON (ODGKIN !REE DI FUTURO STUDIO DEI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI PEGHILATI INCLUDONO LA POSSIBILITË DI SOMMINISTRAZIONE NELLO STESSO GIORNO DELLA CHEMIOTERAPIA LA VALUTAZIONE DELLA QUALITË DI VITA E IL POSSIBILE IMPIEGO PER LA MOBILIZZAZIONE DI CELLULE STAMINALI ))) 4ROMBOCITOPENIA )N GENERE LA CAUSA PIá FREQUENTE DI PIASTRINOPENIA NEI PAZIENTI CON PATOLOGIA NEOPLASTICA Ò LA RIDUZIONE A LIVELLO MIDOLLARE DEI MEGACARIOCITI SE CONDARIA A CHEMIOTERAPIA O A INlLTRAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO DA PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE 4UTTAVIA UNA CONDIZIONE DI TROMBOCITOPENIA IMMUNO MEDIATA O CORRELATA AD ANEMIA MICROANGIOPATICA O A COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA PUÛ COMPLICARE IL DECORSO DI ALCUNE NEOPLASIE O ESSERE ASSOCIATA ALLIMPIEGO DI ALCUNI FARMACI %PISODI EMORRAGICI MAGGIORI SI VERIlCANO CON DIFlCOLTË PER VALORI DI PIASTRINE , MA IL RISCHIO AUMENTA PER VALORI , PER DIVENTARE ELEVATO QUANDO LE PIASTRINE SONO , 5NIMPORTANTE COM PONENTE DEL RISCHIO EMORRAGICO Ò RAPPRESENTATA DAL CONCOMITANTE USO DI FARMACI IN GRADO DI INTERFERIRE CON LA FUNZIONALITË PIASTRINICA E DALLA PRESENZA DI FEBBRE INFEZIONI E ALTERAZIONI EMOCOAGULATIVE ,A TRASFUSIONE PROlLATTICA DI CONCENTRATI PIASTRINICI RAPPRESENTA UNA PARTE ESSENZIALE DELLA TERAPIA DI SUPPORTO IN ONCOLOGIA E L!3#/ HA RECENTEMENTE PRODOTTO SPECIlCHE LINEE GUIDA AL RIGUARDO 0AZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA ACUTA DOVREBBERO RICEVERE TRASFUSIONI DI CONCENTRATI PIASTRINICI A SCOPO PROlLATTICO PER VALORI , MA IN PRESENZA DI IPERTEMIA IPERLEUCOCITOSI O ANOMALIE EMOCOAGULATIVE IL CUT OFF SI INNALZA A , 3OLO PER PAZIENTI CON TUMORI DELLA VESCICA O NEOPLASIE AD ELEVATA COMPONENTE NECROTICA CHE RICEVONO UN APPROCCIO CHEMIOTERAPICO AGGRESSIVO UNA TRASFUSIONE DI CONCENTRATI PIASTRINICI DOVREBBE ESSERE CONSIDERATA PER VALORI , IN TUTTE LE ALTRE CONDIZIONI LINDICAZIONE Ò PER VALORI PIASTRINICI , .UMEROSE CITOCHINE EMATOPOIETICHE CON POTENZIALE ATTIVITË TROMBOPOIETICA SONO STATE VALUTATE IN STUDI CLINICI ;), ), ), ), TROMBOPOIETINA 40/ =
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4UTTAVIA SOLO ), SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE NELLA PROlLASSI SECONDARIA DELLA PIASTRINOPENIA POST CHEMIOTERAPICA 3EBBENE ), SIA STATA REGISTRATA DALLA &OOD AND $RUG !DMINISTRATION &$! PER LA PREVENZIONE DELLA PIASTRINOPENIA GRAVE IN %UROPA IL FARMACO NON HA ANCORA AVUTO LE ADEGUATE APPROVAZIONI GOVERNATIVE 3ULLA BASE DEI RISULTATI DI STUDI PRE CLINICI E CLINICI CHE NE HANNO DIMOSTRATO UN IMPORTANTE RUOLO NELLA PROLIFERAZIONE E MATURAZIONE DEI MEGACARIOCITI LA 40/ SI Ò RECENTEMENTE IMPOSTA ALLATTENZIONE DEGLI ONCOLOGI MEDICI NEGLI 3TATI 5NITI ANCHE SE NESSUNA FORMA RICOMBINANTE DI 40/ HA ANCORA RICEVUTO LAPPROVAZIONE DELL&$! 4OSSICITË EMATOLOGICA RADIOTERAPIA CORRELATA ,A TOSSICITË EMATOLOGICA CORRELATA ALLA RADIOTERAPIA Ò DIFFERENTE RISPETTO A QUELLA OSSERVATA DOPO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 5NA LINFOCITOPENIA SI VERIlCA QUASI IMMEDIATAMENTE DOPO RADIOTERAPIA A CAUSA DELLA MARCATA RADIOSENSIBILITË DEI LINFOCITI CHE VANNO INCON TRO A MORTE CELLULARE IN INTERFASE $OPO UNA RADIOTERAPIA CHE COINVOLGE AMPI VOLUMI DI MIDOLLO OSSEO LA GRANULOCITOPENIA Ò IN GENERE OSSERVATA NELLA PRIMA SETTIMANA LA PIASTRINOPENIA NELLA SECONDA TERZA SETTIMANA E LANEMIA SI MANIFESTA IN MESI 5NA RAPIDA DEPLEZIONE DELLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE SI VERIlCA ENTRO UNA SETTIMANA DOPO APPROPRIATE DOSI DI RADIOTERAPIA TOTAL BODY ,E CELLULE DEL MICROAMBIENTE MIDOLLARE USUALMENTE SOPRAVVIVONO ALLE DOSI CONVENZIONALI DI RADIOTERAPIA TOTAL BODY CONSENTENDO IL RE IMPIANTO E LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI AUTOLOGHE O ETEROLOGHE REINFUSE IN CORSO DI PROCEDURA TRAPIANTOLOGICA .ELLA PRATICA CLINICA COMUNE GLI EFFETTI TOSSICI ACUTI DELLA RADIOTERAPIA SUL SISTEMA EMOPOIETICO NON SONO FREQUENTI A MENO CHE NON VENGA IRRADIATA UNA PARTE CONSISTENTE DEL MIDOLLO OSSEO O NON VENGANO UTILIZZATE MODALITË CONCOMITANTI DI TRATTAMENTO CHE MIO RADIOTERAPICO ,ATTIVITË DELLA PARTE DI MIDOLLO OSSEO NON ESPOSTO A RADIOTERAPIA Ò SUFlCIENTE AD ASSICURARE UN ADEGUATO COMPENSO EMATOLOGICO PER CAMPI DI ESPOSIZIONE MIDOLLARE INFERIORI AL )N CASO DI IRRADIAZIONE DEL DEL MIDOLLO OSSEO UNITAMENTE ALLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE VENGONO DANNEGGIATE LE CELLULE ACCESSORIE DEL MICROAMBIENTE MIDOLLARE E NEL CASO DI ALTERAZIONI IRREVERSIBILI DA RADIOTERAPIA PUÛ MANIFESTARSI UNA lBROSI MIDOLLARE )L TRATTAMENTO DELLA TOSSICITË EMATOLOGICA CORRELATA A RADIOTERAPIA SI AVVALE DEL SUPPORTO TERAPEUTICO ANALOGO A QUELLO UTILIZZATO PER LA TOSSICITË EMATOLOGICA DA CHEMIOTERAPIA 5N ASPETTO DA TENERE NELLA DOVUTA CONSIDERAZIONE Ò IL MANTENIMENTO DI LIVELLI DI EMOGLOBINA MAGGIORI DI GD, NEI PAZIENTI CHE RICEVONO UN TRATTAMENTO RADIANTE CONSIDERATO CHE UNADEGUATA OSSIGENAZIONE DEI TESSUTI NEOPLASTICI NE AUMENTA LA RADIOSENSIBILITË 4ERAPIA TRASFUSIONALE .ONOSTANTE LAUMENTATO USO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI LA TERAPIA TRASFUSIONALE CONTINUA AD AVERE UN RUOLO CENTRALE NELLA GESTIONE CLINICA DEI PAZIENTI ONCOLOGICI 4UT TAVIA LA MALATTIA NEOPLASTICA DI PER SÏ E LIMPATTO DI SEMPRE PIá AGGRESSIVI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI REALIZZANO NELLOSPITE UNA CONDIZIONE DI IMMUNOSOPPRESSIONE CHE RICHIEDE LUSO DI PRODOTTI TRASFUSIONALI DEDICATI ,ANEMIA FREQUENTEMENTE ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA PUÛ RICHIEDERE UNA CORREZIONE ATTRAVERSO LIMPIEGO DI CONCENTRATI ERITROCITARI IN GENERE OTTENUTI DOPO CENTRIFUGAZIONE DI UNA UNITË DI SANGUE INTERO E SUCCESSIVA RIMOZIONE DEL PLASMA 4ALE PROCEDURA CONSENTE DI RAGGIUNGERE VALORI DI EMATOCRITO COMPRESI FRA IL E IL 3E LA DONAZIONE Ò CARATTERIZZATA DA UN PROlLO ANTIGENICO PARTICOLARMENTE RARO DEI GLOBULI ROSSI PUÛ ESSERE OPPORTUNO PROCEDERE ENTRO GIORNI AL CONGELAMENTO DEL CONCENTRATO ERITROCITARIO )N
7266,&,7¬(0$72/2*,&$(7(5$3,$75$6)86,21$/(
AGGIUNTA LEMOTRASFUSIONE DI GLOBULI ROSSI CONGELATI TROVA INDICAZIONE NEI PAZIENTI ON COLOGICI POLITRASFUSI SPESSO PORTATORI DI COMPLESSE ALLO IMMUNIZZAZIONI ED IN PAZIENTI AFFETTI DA EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA .ELLA PRATICA COMUNE LA DECISIONE DI TRASFONDERE IL PAZIENTE CON CONCENTRATI ERITROCITARI Ò BASATA SU CRITERI CLINICI PIUTTOSTO CHE SUL SOLO VALORE EMOGLOBINICO 3E LIVELLI DI EMOGLOBINA GD, RAPPRESENTANO UN CUT OFF GENERALMENTE ACCETTATO CRITERI LEGATI ALLOSPITE QUALI ETË E PRESENZA DI COMORBILITË CARDIOLOGICHE UNITAMENTE ALLA RAPIDITË CON LA QUALE LANEMIA Ò INSORTA DEVONO GUIDARE IL PROCESSO DECISIONALE TRASFUSIONALE )N CASO DI ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE !%! CORRELATA ALLA PATOLOGIA ONCOLOGICA LEU CEMIA LINFATICA CRONICA LINFOMA NON (ODGKIN O SECONDARIA ALLIMPIEGO DI ALCUNI FARMACI ANTINEOPLASTICI QUALI LA mUDARABINA GLI ANTICORPI PRODOTTI )G' O )G- DIRETTI SPESSO VERSO UN AMPIO SPETTRO DI ANTIGENI ERITROCITARI SONO DI IMPEDIMENTO AL REPERIMENTO DI UNITË DI GLOBULI ROSSI COMPATIBILI $ALTRA PARTE LA TERAPIA TRASFUSIONALE HA UN RUOLO LIMITATO IN CORSO DI !%! CONSIDERATO CHE UN BUON CONTROLLO DELLEMOLISI Ò OTTENUTO CON LIMPIEGO DI STEROIDI EO ALTE DOSI DI IMMUNOGLOBULINE PER USO ENDOVENOSO 5N CORRETTO USO TRASFUSIONALE DEI CONCENTRATI PIASTRINICI NELLA PRATICA CLINICA Ò PROPOSTO DALLE LINEE GUIDA !3#/ 4ABELLA #ONCENTRATI PIASTRINICI SONO OTTENUTI PER CEN TRIFUGAZIONE DA DONAZIONE DI SANGUE INTERO O PER AFERESI DA SINGOLO DONATORE EFlCACIA EMOSTATICA O ENTITË DELLINCREMENTO PIASTRINICO NEL RICEVENTE SONO SOVRAPPONIBILI CON LIMPIEGO DI PRODOTTI OTTENUTI CON LE DUE DIFFERENTI MODALITË )N PAZIENTI CHE RICEVONO RIPETUTE TRASFUSIONI DI CONCENTRATI PIASTRINICI LA FORMAZIONE DI ALLOANTICORPI PUÛ PORTARE 4ABELLA ,INEE GUIDA DELL!MERICAN 3OCIETY OF /NCOLOGY PER LUSO DELLE TRASFUSIONI DI PIASTRINE NEI PAZIENTI NEOPLASTICI 3TUDI COMPARATIVI HANNO DIMOSTRATO CHE INCREMENTO POST TRASFUSIONALE BENElCIO EMOSTATICO ED EFFETTI TOSSICI SONO SIMILI QUANDO SI UTILIZZANO CONCENTRATI PIASTRINICI OTTENUTI CON PROCEDURA AFERETICA O DERIVATI DAL FRAZIONAMENTO DI SANGUE INTERO ,USO DI TRASFUSIONI PIASTRINICHE PROlLATTICHE Ò RACCOMANDATA NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE MIDOLLARE AL lNE DI RIDURRE I RISCHI EMORRAGICI QUANDO LA CONTA PIASTRINICA SCENDE SOTTO UN DETERMINATO CUT OFF CHE VARIA IN FUNZIONE DI DIAGNOSI CONDIZIONI CLINICHE E TIPO DI TERAPIA )N PAZIENTI CON LEUCEMIA ACUTA Ò RACCOMANDATO LIMPIEGO DI TRASFUSIONI PIASTRINICHE PROlLATTICHE PER VALORI DI PIASTRINE , )N CASO DI IPERLEUCOCITOSI IPERTERMIA O ALTERAZIONI DELLA COAGULAZIONE $)# IN CORSO DI LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA LA TRASFUSIONE PIASTRINICA PROlLATTICA SI RENDE NECESSARIA PER VALORI , ,E RACCOMANDAZIONI UTILIZZATE PER I PAZIENTI CON LEUCEMIA ACUTA SONO VALIDE ANCHE IN CORSO DI TRAPIANTO DI CELLULE EMOPOIETICHE 3ULLA BASE DI STUDI CLINICI RETROSPETTIVI IL PANEL DI ESPERTI NON CONSIGLIA LIMPIEGO DI TRASFUSIONI PIASTRINICHE PROlLATTICHE NEI PAZIENTI CON PIASTRINOPENIA GRAVE CRONICA E STABILE )L RISCHIO EMORRAGICO IN CORSO DI PIASTRINOPENIA INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI Ò CORRELATO IN GENERE ALLENTITË DEL NADIR PIASTRINICO ,INDICAZIONE ALLIMPIEGO DI TRASFUSIONI PIASTRINICHE PROlLATTICHE Ò PER VALORI PIASTRINICI , )N PAZIENTI CHE RICEVONO TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI AGGRESSIVI PER TUMORI DELLA VESCICA O PER NEOPLASIE A FORTE COMPONENTE NECROTICA LA PROlLASSI CON CONCENTRATI PIASTRINICI PUÛ RICHIEDERE UNA SOGLIA PIASTRINICA PIá ELEVATA , .EI PAZIENTI CHE DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI A PROCEDURE INVASIVE QUALI POSIZIONAMENTO DI CATETERE VENOSO CENTRALE BIOPSIA GASTRICA O TRANSBRONCHIALE BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE LA CONTA PIASTRINICA DEVE ESSERE PORTATA A VALORI COMPRESI FRA , E , ,INCIDENZA DI FORMAZIONE DI ALLO ANTICORPI RESPONSABILE DELLA REFRATTARIETË ALLE ULTERIORI TRASFUSIONI PIASTRINICHE PUÛ ESSERE RIDOTTA ATTRAVERSO LA LEUCOlLTRAZIONE DEGLI EMODERIVATI TRASFUSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AD UNA CONDIZIONE DI REFRATTARIETË CARATTERIZZATA DAL MANCATO INCREMENTO RISPETTO AI VALORI ATTESI DEL NUMERO DELLE PIASTRINE DOPO TRASFUSIONE DI SPECIlCI CONCENTRATI )L FENOMENO DELLA REFRATTARIETË PUÛ ESSERE IN QUALCHE MISURA RIDOTTO ATTRAVERSO LA LEUCOlLTRAZIONE O LIMPIEGO PROlLATTICO DI CONCENTRATI PIá RICCHI IN PIASTRINE § CON LA lNALITË DI RIDURRE LA FREQUENZA TRASFUSIONALE ED IL CONSEGUENTE RISCHIO DI SVILUPPARE ALLO IMMU NIZZAZIONE )L MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE DI COLLEZIONE AFERETICA E LIMPIEGO DI FATTORI DI CRESCITA CONSENTONO RACCOLTE DI GRANULOCITI DA SINGOLO DONATORE CONSISTENTI § ANCHE SE LA REALE UTILITË DI UN SISTEMATICO USO DI CONCENTRATI GRANULOCITARI IN PAZIENTI CON POLIMORFONUCLEATI , ED INFEZIONE GRAVE APPARE LIMITATA .ELLA COMUNE PRATICA TRASFUSIONALE DEI PAZIENTI CON PATOLOGIA ONCOLOGICA DOVREBBERO ESSERE UTILIZZATI QUANDO POSSIBILE PRODOTTI TRASFUSIONALI CHE ABBIANO SUBITO UN PROCESSO DI LEUCOlLTRAZIONE IN GRADO DI TRATTENERE lNO A § CELLULE ) LEUCOCITI CONTENUTI NELLE COMUNI DONAZIONI DI SANGUE SONO RESPONSABILI INFATTI DELLE REAZIONI FEBBRILI NON EMO LITICHE SPESSO OSSERVATE NEL RICEVENTE E POSSONO INDURRE ALLO IMMUNIZZAZIONE VERSO IL SISTEMA (,! ED ESSERE VEICOLO DI POTENZIALE TRASMISSIONE DI INFEZIONE DA CYTOMEGALOVIRUS #-6 0RODOTTI TRASFUSIONALI LEUCODEPLETI SONO FORTEMENTE RACCOMANDATI PER PAZIENTI CHE ABBIANO RICEVUTO AUTO O ALLO TRAPIANTO CON CELLULE STAMINALI MIDOLLARI O PERIFERICHE MA ANCHE IN CORSO DI LEUCEMIA ACUTA O LINFOMA ,A LEUCOlLTRAZIONE Ò IN GRADO DI FORNIRE PRODOTTI TRASFUSIONALI RELATIVAMENTE SICURI ANCHE PER QUEL CHE RIGUARDA LA POTENZIALE TRASMISSIONE DELLE INFEZIONI DA #-6 COSTITUENDO PERTANTO UNA VALIDA ALTERNATIVA ALLO SCREENING PER #-6 DEI DONATORI 0ER CONTRO LA LEUCOlLTRAZIONE NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA SOSTITUTIVA DELLIRRADIAZIONE DEI PRODOTTI PER USO TRASFUSIONALE NELLA PREVENZIONE DELLA GRAFT VERSUS HOST DISEASE TRASFUSIONE ASSOCIATA .EI PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI NEI QUALI Ò PREVEDIBILE LUSO DI UN TRATTAMENTO TRASFUSIONALE NON OCCASIONALE I PRODOTTI LEUCODEPLETI DOVREBBERO ESSERE PREFERITI )L PLASMA Ò OTTENUTO PER CENTRIFUGAZIONE DAL SANGUE INTERO E CONGELATO ENTRO ORE DALLA RACCOLTA PER CONSENTIRE IL MANTENIMENTO DELLATTIVITË DI ALCUNI FATTORI LABILI DELLA COAGULAZIONE COME IL 6 E L6))) 'LOBALMENTE IL PLASMA FRESCO CONGELATO CONTIENE INALTERATI TUTTI I FATTORI DELLA COAGULAZIONE LE ALTRE PROTEINE E LE DIFFERENTI FRAZIONI DEL COMPLEMENTO ,INDICAZIONE PRIORITARIA ALLA TRASFUSIONE CON PLASMA FRESCO CONGELATO Ò RAPPRESENTATA DAL DElCIT MULTIPLO DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE IN CORSO DI COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA 0REPARATI COMMERCIALI DI DERIVATI DEL PLASMA ALBUMINA IMMUNOGLOBULINE PER USO ENDOVENOSO SPECIlCI FATTORI DELLA COAGULAZIONE SONO DISPO NIBILI ANCHE SE TROVANO LIMITATO IMPIEGO NEI PAZIENTI ONCOLOGICI !LCUNI STUDI RELATIVI ALLIMPIEGO DELLE ALTE DOSI DI IMMUNOGLOBULINE PER VIA ENDOVENOSA GKGOGNI GIORNI IN PAZIENTI CON LEUCEMIA LINFATICA CRONICA E GRAVE IPOGAMMAGLOBULINEMIA SEMBRANO DIMOSTRARE UNA MINORE INCIDENZA SOLO DI EPISODI INFETTIVI RISPETTO AL GRUPPO DI CONTROLLO CHE RICEVEVA PLACEBO
"IBLIOGRAlA +AUFMAN 2- !NDERSON +# (EMATOLOGIC #OMPLICATIONS AND "LOOD "ANK 3UPPORT )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# $ECKER )NC PP ,UDWIG ( "IRGEGARD ' "ARRETT ,EE 0 ET AL 0REVALENCE AND MANAGEMENT OF ANEMIA IN PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES AND SOLID TUMORS 2ESULTS FROM THE %UROPEAN #ANCER !NEMIA 3URVEY "LOOD 3UPPL A
7266,&,7¬(0$72/2*,&$(7(5$3,$75$6)86,21$/(
2IZZO *$ ,ICHTIN !% 7OLF 3( ET AL 5SE OF EPOIETIN IN PATIENTS WITH CANCER EVIDENCE BASED CLINICAL PRACTICE GUIDELINES OF THE !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY AND THE !MERICAN 3OCIETY OF (EMA TOLOGY "LOOD /ZER (/ !RMITAGE */ "ENNETT #, ET AL UPDATE OF RECOMMENDATIONS FOR THE USE OF HEMATOPOIETIC CO LONY STIMULATING FACTORS EVIDENCE BASED CLINICAL PRACTICE GUIDELINES * #LIN /NCOL 3CHIFFER #! !NDERSON +# "ENNETT #, ET AL 0LATELET TRANSFUSION FOR PATIENTS WITH CANCER CLINICAL PRACTICE GUIDELINES OF THE !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY * #LIN /NCOL 4ROTTI ! "YHARDT 2 3TETZ * ET AL #OMMON TOXICITY CRITERIA 6ERSION !N IMPROVED REFERENCE FOR GRADING THE ACUTE EFFECTS OF CANCER TREATMENT )MPACT OF RADIOTHERAPY )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
{ viâÊiÊ«>âiÌiÊi«>ÃÌV >Ê*iÀÊ/iÃÌÀi]Ê >ÃÃÊ`ÀiÊ
5NA PRESENTAZIONE COMPLETA DELLE COMPLICANZE INFETTIVE IN ONCOLOGIA Ò DI DIFlCILE REA LIZZAZIONE A CAUSA DEI NUMEROSISSIMI QUADRI CLINICI CHE SI POSSONO OSSERVARE NEI PAZIENTI NEOPLASTICI )NFATTI I DIVERSI TIPI DI NEOPLASIA PREDISPONGONO I PAZIENTI A DIFFERENTI TIPI DI INFEZIONE E NELLO STESSO PAZIENTE FASI DIVERSE DELLA MALATTIA POSSONO ESSERE COMPLICATE DA DIFFERENTI PATOLOGIE INFETTIVE 3ARANNO PERTANTO DISCUSSE LE PIá IMPORTANTI PROBLEMATICHE RELATIVE ALLA PATOLOGIA INFETTIVA CERCANDO DI ANALIZZARE LE CONDIZIONI CHE FAVORISCONO LA COMPARSA DI INFEZIONI LE PRINCIPALI PROCEDURE DI DIAGNOSI E LE STRATEGIE TERAPEUTICHE PER LE INFEZIONI DEL PAZIENTE NEOPLASTICO &ATTORI PREDISPONENTI ALLINFEZIONE )L TERMINE DI PAZIENTE IMMUNOCOMPROMESSO DElNISCE IL SOGGETTO CHE PRESENTA UNO O PIá DIFETTI DELLIMMUNITË CHE LO RENDONO PIá SUSCETTIBILE A INFEZIONI GRAVI E SPESSO ANCHE MORTALI ) PRINCIPALI FATTORI ALLA BASE DELLA MAGGIORE PREDISPOSIZIONE ALLE INFEZIONI SONO LA GRANULOCITOPENIA LE DISFUNZIONI DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA E UMORALE LA ROTTURA DELLINTEGRITË DELLE BARRIERE MUCOSE E CUTANEE LE OSTRUZIONI DELLALBERO BRONCHIALE DELLE VIE BILIARI DELLE VIE URINARIE E DELLAPPARATO DIGERENTE LE DISFUNZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E ALCUNE PROCEDURE MEDICHE DIAGNOSTICHE INVASIVE 4ABELLA )N PARTICOLARE IL PAZIENTE NEOPLASTICO PUÛ ESSERE CONSIDERATO IMMUNO COMPROMESSO PER LA NEOPLASIA DA CUI Ò AFFETTO PER ES LINFOMA O LEUCEMIA O PERCHÏ SOTTOPOSTO A TRATTAMENTI CHEMIOTERAPIA E TERAPIA RADIANTE CHE NE DANNEGGIANO LIMMUNITË O INDUCONO NEUTROPENIA .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI I DIVERSI FATTORI DI PREDISPOSIZIONE ALLE INFEZIONI E GLI AGENTI INFETTIVI PIá COMUNEMENTE ASSOCIATI A MALATTIA NEL PAZIENTE NEOPLASTICO , *UDQXORFLWRSHQLDHGLIHWWLGHOODIDJRFLWRVL/DJUDQXORFLWRSHQLDqXQ¶HYHQLHQ ]D SDUWLFRODUPHQWH IUHTXHQWH QHO SD]LHQWH FRQ QHRSODVLD HG q VHFRQGDULD DOOD PDODWWLDVWHVVDRDOODFKHPLRWHUDSLD/¶LQFLGHQ]DHODJUDYLWjGHOOHLQIH]LRQLLQ FRUVRGLJUDQXORFLWRSHQLDVRQRGLUHWWDPHQWHSURSRU]LRQDOLDOODFRQWDDVVROXWD GHLJUDQXORFLWLHGLQSDUWLFRODUHO¶LQFLGHQ]DGHOOHLQIH]LRQLDXPHQWDTXDQGRLO 4ABELLA &ATTORI PREDISPONENTI ALLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO !LTERAZIONI NUMERICHE E QUALITATIVE DEI GRANULOCITI $ElCIT DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA $ElCIT DELLIMMUNITË UMORALE 3OLUZIONI DI CONTINUO DELLA CUTE E DELLE MUCOSE /STACOLI AL DEmUSSO DEI LIQUIDI BIOLOGICI !LTERAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE $ANNI IATROGENI DA FARMACI IMMUNODEPRESSIVI !LTERAZIONE DELLA MICROmORA ENDOGENA DA NUTRIZIONE O DA ANTIBIOTICI $ANNI IATROGENI DA PRATICHE INVASIVE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA &ATTORI PREDISPONENTI ALLINFEZIONE E AGENTI EZIOLOGICI PIá COMUNEMENTE IN CAUSA 'RANULOCITOPENIA "ATTERI "ACILI 'RAM NEGATIVI %SCHERICHIA COLI 0SEUDOMONAS AERUGINOSA +LEBSIELLA PNEUMONIAE #OCCHI 'RAM POSITIVI 3TAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS 3TAPHYLOCOCCUS AUREUS 3TREPTOCOCCUS SPP &UNGHI #ANDIDA ALBICANS E TROPICALIS !SPERGILLUS mAVUS E FUMIGATUS-UCOR SPP $IFETTI DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA "ATTERI ,YSTERIA MONOCYTOGENES 3ALMONELLA -YCOBACTERIUM TUBERCULOSIS -YCOBACTERIUM AVIUMINTRACELLULARE ,EGIONELLA PNEUMOPHILA &UNGHI #RIPTOCOCCUS NEOFORMANS (ISTOPLASMA CAPSULATUM #OCCIDIOIDES IMMITIS 6IRUS (ERPES SIMPLEX 6ARICELLA ZOSTER #YOMEGALOVIRUS %PSTEIN "ARR 0OLYOMAVIRUS *# (ERPES VIRUS 0ROTOZOI 0NEUMOCYSTIS CARINII 4OXOPLASMA GONDII #RYPTOSPORIDIUM %LMINTI 3TRONGILOIDES STERCORALIS $IFETTI DELLIMMUNITË UMORALE "ATTERI 3TREPTOCOCCUS PNEUMONITE (AEMOPHILUS INmUENZAE
QXPHURGHLJUDQXORFLWLVFHQGHDOGLVRWWRGLFHOOXOH, ED IL RISCHIO DIVIENE ALTISSIMO NEI PAZIENTI CON VALORI DI CELLULE PARI O INFERIORE A , 6A TENUTO PRESENTE INOLTRE CHE UNA RAPIDA CADUTA DEI GRANULOCITI Ò PIá FACILMENTE ASSOCIATA ALLEMERGENZA DI INFEZIONE RISPETTO AD UN CALO LIMITATO E PROGRESSIVO NEL TEMPO E CHE LINCIDENZA DELLHLQIH]LRQLqGLUHWWDPHQWHSURSRU]LRQDOHDOODGXUDWDGHOODIDVH GLDSODVLDPLGROODUH4XHVWHRVVHUYD]LRQLVRQRGLQRWHYROHLPSRUWDQ]DSHULPSR VWDUHVFKHPLGLSUR¿ODVVLHGLWUDWWDPHQWRDQWLELRWLFRQHOVRJJHWWRQHXWURSHQLFRH SHUYDOXWDUHLOSHULRGRGLPDJJLRUULVFKLRGLLQIH]LRQLLQFRUVRGLFKHPLRWHUDSLD SHULOSD]LHQWHRQFRORJLFRRSHULOSD]LHQWHVRWWRSRVWRDWUDSLDQWRGLPLGROOR µ IMPORTANTE SOTTOLINEARE CHE SEPPURE LA GRANULOCITOPENIA DI PER SE STESSA POSSA PREDISPORRE ALLE INFEZIONI ALTRI CO FATTORI QUASI SEMPRE PRESENTI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO CONTRIBUISCONO ALLA MAGGIOR SUSCETTIBILITË DI QUESTI SOGGETTI 0ER ESEMPIO LE TERAPIE CITOTOSSICHE OLTRE AD AVERE UN EFFETTO LEUCOPENIZZANTE PRODUCONO ULCERAZIONI DELLE MUCOSE APRENDO COSÖ PORTE ALLINGRESSO DEI GERMI NELLORGANISMO ,E ALTERAZIONI DELLE BARRIERE CUTANEE SECONDARIE AD ESAMI DIA GNOSTICI O SUCCESSIVE A TRATTAMENTI LA PRESENZA DI CORPI ESTRANEI QUALI CATETERI VENOSI URINARI ECC LESECUZIONE DI MANOVRE ELEMENTARI COME LA DEPILAZIONE RAPPRESENTANO IMPORTANTI FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI INFEZIONI 0ER QUANTO CONCERNE LEZIOLOGIA DELLE SEPSI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO I MICROR GANISMI CAUSALI SONO GENERALMENTE QUELLI CHE COSTITUISCONO STABILMENTE LA mORA ENDOGENA DEL PAZIENTE E LE FONTI DI INFEZIONE PIá COMUNI SONO ALCUNE SEDI ANATO MICHE QUALI IL PERIODONTO LOROFARINGE I POLMONI LESOFAGO DISTALE IL COLON LA
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
ZONA PERIANALE E LA CUTE µ DA SOTTOLINEARE CHE LA PERMANENZA IN OSPEDALE FACILITA LA CONTAMINAZIONE DELLE mORE NORMALI CON GERMI AMBIENTALI MULTIRESISTENTI SO PRATTUTTO IN QUEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RIPETUTI TRATTAMENTI )NOLTRE Ò POSSIBILE CHE GERMI OSPEDALIERI SIANO INTRODOTTI NELLORGANISMO A SEGUITO DI INDAGINI INVASIVE CONDOTTE A SCOPO DIAGNOSTICO O A SEGUITO DEL POSIZIONAMENTO DI CATETERI )N QUESTI CASI IL TIPO E LA SENSIBILITË DEL GERME DIPENDERANNO DALLA mORA DELLOPERATORE O DELLAMBIENTE IN CUI IL PAZIENTE Ò STATO OPERATO ,A COMBINAZIONE DEI DIVERSI FATTORI QUALI LA ROTTURA DELLE BARRIERE ANATOMICHE E LA RIDUZIONE DEL NUMERO DEI GRANULOCITI CAUSANO UNA RAPIDA TRASFORMAZIONE DELLINFEZIONE LOCALIZZATA IN UNA SEPSI CON POSSIBILE COLONIZZAZIONE DI MOLTEPLICI ORGANI E TESSUTI ,A MAGGIO RANZA DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE GRANULOCITOPENICO Ò DOVUTA A TRE SPECIE DI BATTERI 'RAM NEGATIVI %COLI +PNEUMONIAE 0AERUGINOSA ED A TRE COCCHI 'RAM POSITIVI 3EPIDERMIDIS 3TREPTOCOCCHI D EMOLITICI 3AUREUS MENTRE DUE GENERI DI FUNGHI CIASCUNO RAPPRESENTATO DA DUE SPECIE !SPERGILLUS mAVUS E FUMIGATUS #ANDIDA ALBICANS E TROPICALIS RISULTANO ESSERE GLI AGENTI EZIOLOGICI DI MICOSI ASSOCIATE A NEUTROPENIA 4ABELLA )) $ISFUNZIONI DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA ,A DElNIZIONE GLOBALE DI DISFUNZIO NE DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA NON Ò FACILE IN QUANTO SPESSO TALE TERMINE VIENE USATO PER DElNIRE UNA CONDIZIONE CHE RAPPRESENTA UNA GROSSOLANA GENERALIZZAZIONE DI UN INSIEME DI ALTERAZIONI SECONDARIE A MOLTEPLICI MALATTIE )N ALCUNE PATOLOGIE COME IL LINFOMA DI (ODGKIN LA DISFUNZIONE DELLIMMUNITË CELLULO MEDIATA Ò PARTE INTEGRANTE DELLA MALATTIA DI BASE MENTRE IN PAZIENTI CON LEUCEMIA LINFOIDE ACUTA IN STADIO DI PROLUNGATA REMISSIONE OD IN PAZIENTI CON ATTECCHIMENTO DEL TRAPIANTO DI MIDOLLO Ò SOLO SECONDARIA ALLA TERAPIA IMMUNO SOPPRESSIVA SPECIlCA ,IRRADIAZIONE E LUSO DI ALCUNI FARMACI COME LAZATIOPRINA LA CICLOSPORINA I CORTICOSTEROIDI E GLI AGENTI CITOTOSSICI CAUSANO VARI GRADI DI DElCIENZA DELLIM MUNITË CELLULO MEDIATA CHE SPESSO SI SOMMA CON QUELLA INDOTTA DALLA MALATTIA DI BASE NEL FAVORIRE LE INFEZIONI ,E CELLULE PRIMARIAMENTE COINVOLTE NELLA DIFESA IMMUNITARIA CELLULO MEDIATA SONO I LINFOCITI 4 I MONOCITI E I MACROFAGI QUESTI ULTIMI PREVALENTEMENTE DEPUTATI ALLA FAGOCITOSI DEGLI AGENTI PATOGENI)N PARTICOLARE I PROGENITORI DEI MONOCITO MA CROFAGI SI TROVANO NEL MIDOLLO OSSEO E VENGONO STIMOLATI ALLA DIFFERENZIAZIONE DAL '- #3& E DAL MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR - #3& ) MONOCITI ATTIVATI LASCIANO RAPIDAMENTE IL MIDOLLO ENTRANO IN CIRCOLO E LÖ RESTANO PER ALMENO GIORNI PRIMA DI MIGRARE NEI TESSUTI &ATTORI SPECIlCI PRESENTI NEI TESSUTI STIMOLANO LA TRASFORMAZIONE DEI MONOCITI IN MACROFAGI CHE POSSONO PERMANERE NEI TESSUTI PER TEMPI VARIABILI lNO AI TRE MESI ,ATTIVAZIONE DELLE CAPACITË DEI MACROFAGI A DISTRUGGERE I GERMI VIENE STIMOLATA DALLA PRESENZA DI LINFOCHINE QUALI )&.J E 4.& PRODOTTE DA LINFOCITI 4 HELPER IN PRESENZA DELLANTIGENE 5N DIFETTO IN QUALUNQUE PUNTO DELLA SEQUENZA DI ATTIVAZIONE DEL SISTEMA LINFOCITA 4 MONOCITO MACROFAGICO PUÛ CORRISPONDERE AD UN AUMENTATO RISCHIO DI INFEZIONI ,A MALATTIA DI (ODGKIN LA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA E CRONICA I TRAPIANTI DI RENE DI CUORE E DI MIDOLLO I TRAUMI SONO TUTTE CONDIZIONI CHE POSSONO DETERMINARE UNA DISFUNZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CELLULO MEDIATO 5N VASTO GRUPPO DI MICRORGANISMI 4ABELLA Ò STATO RICONOSCIUTO PIá FREQUEN TEMENTE IN CAUSA NELLE INFEZIONI DEL PAZIENTE CON DElCIT DELLA RISPOSTA CELLULO MEDIATA )NOLTRE SINGOLI AGENTI PATOGENI SONO IN GRADO DI DETERMINARE MALATTIA IN RELAZIONE ALLO SPECIlCO DIFETTO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE DELLOSPITE PER ESEMPIO IL -YCOBACTERIUM AVIUM Ò FREQUENTEMENTE CAUSA DINFEZIONE NEL
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PAZIENTE CON LINFOMA NON (ODGKIN IN CHEMIOTERAPIA MENTRE IL -YCOBACTERIUM KANSASII Ò MOLTO PIá COMUNE NELLA LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE )NDIPENDENTE MENTE DAL QUADRO CLINICO E DAL GERME COINVOLTO Ò STATA DIMOSTRATA UNA CORRELAZIONE DIRETTA TRA GRAVITË E DURATA DEL DElCIT DELLA RISPOSTA CELLULO MEDIATA E FREQUENZA DELLINSORGENZA DI INFEZIONI ))) $ISFUNZIONI DELLIMMUNITË UMORALE ,A MANCANZA DI GAMMAGLOBULINE CAUSA FACILMENTE INFEZIONI PER MANCATA OPSONIZZAZIONE DEI BATTERI CAPSULATI PER ES 3TREPTOCOCCUS PNEUMONIAE (AEMOPHILUS INmUENZAE SENZA LA QUALE NON Ò POS SIBILE LA FAGOCITOSI DA PARTE DEI NEUTROlLI EO DEI MONOCITI MACROFAGI )L MIELOMA MULTIPLO E LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA SONO TIPICI ESEMPI DI PATOLOGIE DELLIM MUNITË UMORALE PER QUANTO RIGUARDA IL MIELOMA MULTIPLO Ò STATA EVIDENZIATA UNA CORRELAZIONE DIRETTA TRA DElCIT DI UNA O PIá CLASSI IMMUNOGLOBULINICHE E GRAVITË DELLE COMPLICANZE INFETTIVE )6 3PLENECTOMIA !NCHE LA SPLENECTOMIA FAVORISCE LO SVILUPPO DI INFEZIONI DA AGENTI BATTERICI CAPSULATI IN PARTICOLARE 3TREPTOCOCCUS PNEUMONIAE (AEMOPHILUS INmUEN ZAE E .EISSERIA MENINGITIDIS ,A MILZA SVOLGE INFATTI UNA FUNZIONE FONDAMENTALE NELLA PROTEZIONE DALLE INFEZIONI ELIMINANDO DAL SANGUE BATTERI TRAMITE IL SISTEMA MONOCITO MACROFAGICO ED Ò INOLTRE SEDE DI PRODUZIONE DI ANTICORPI !NCHE IL FEGATO Ò IN GRADO DI RIMUOVERE DAL CIRCOLO I BATTERI OPSONIZZATI MA AL CONTRARIO DELLA MILZA NON ELIMINA QUELLI NON OPSONIZZATI $I CONSEGUENZA ANCHE SOGGETTI SPLENECTOMIZZATI CHE IN SEGUITO A PRECEDENTI INFEZIONI HANNO GIË SVILUPPATO UNIMMUNITË UMORALE VERSO LO PNEUMOCOCCO VANNO INCONTRO AD INFEZIONE SE INFETTATI DA CEPPI DI PNEUMOCOCCO DI SIEROTIPO DIVERSO ,IMPORTANZA DELLA MILZA HA GIUSTIlCATO LO STUDIO DI PROCEDURE CHIRURGICHE IDONEE A PRESERVARE ALMENO UNA PARTE DELLORGANO NEI SOGGETTI TRAUMATIZZATI ,A FREQUENZA ELEVATA DI INFEZIONI DA AGENTI CAPSULATI PNEUMOCOCCO NEI PAZIENTI RICEVENTI UN TRAPIANTO MIDOLLARE ALLOGENICO POTREBBE ESSERE DOVUTA AD UNA PRODUZIONE DIFETTOSA DI GAMMAGLOBULINE EO AD UN IPOSPLENISMO LEGATO ALLA REAZIONE CRONICA DELLOSPITE VERSO IL TRAPIANTO 6 &ENOMENI OSTRUTTIVI )N QUALUNQUE CASO SI VENGA A VERIlCARE UNOSTRUZIONE TOTALE O PARZIALE DI UNA VIA ESCRETRICE INSORGONO FACILMENTE INFEZIONI DOVUTE A QUEI GERMI CHE FANNO PARTE DELLA mORA BATTERICA NORMALE DI QUELLA STESSA VIA O DELLE ZONE ANATOMICHE VICINE !LCUNI ESEMPI DI TALE SITUAZIONE SONO LA COLANGITE DA OSTRUZIONE IN CASO DI CARCINOMA O DI LINFOMA DELLE VIE BILIARI LA POLMONITE DA CARCINOMA BRONCOGENO CON OSTRUZIONE BRONCHIALE LA PERITONITE IN CASO DI CARCINOMA STENOSANTE DEL COLON 6) $ISFUNZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ,A PRESENZA DI TUMORI CEREBRALI O DI METASTASI CEREBRALI PUÛ ALTERARE O BLOCCARE FUNZIONI FONDAMENTALI QUALI IL RImESSO LARINGEO CON POSSIBILI QUADRI INFETTIVI DI POLMONITE AB INGESTIS O LA FUNZIONALITË DEGLI SlNTERI URETRALI CON CISTITI RICORRENTI DA RITENZIONE URINARIA ) SOGGETTI CON TUMORI CEREBRALI PUR RICEVENDO SPESSO TERAPIE CON ALTI DOSAGGI DI CORTICOSTEROIDI DIFlCILMENTE VANNO INCONTRO A MENINGITI ENCEFALITI ED ASCESSI CEREBRALI SE SI ECCETTUANO EVENTUALI INFEZIONI ASSOCIATE AD INTERVENTI CHIRURGICI 6)) 0ROCEDURE MEDICHE ,E PROCEDURE DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE INVASIVE SONO GRAVATE DA MAGGIOR RISCHIO INFETTIVO NEL PAZIENTE NEOPLASTICO ,INSERIMENTO DI CATETERI URINARI ARTERIOSI E VENOSI LA SOMMINISTRAZIONE DI LIQUIDI CONTAMINATI PER VIA VENOSA I TRAUMI LEGATI AI PRELIEVI DI SANGUE O ALLAGO DA ASPIRAZIONE MIDOLLARE IL DANNEGGIAMENTO DIRETTO DELLE MUCOSE DURANTE LE ENDOSCOPIE SONO TIPICI ESEMPI DI SUPERAMENTO DELLE BARRIERE lSIOLOGICHE DOVUTI ALLATTO MEDICO !NCHE LE DISFUNZIONI DELLATTIVITË DELLE CIGLIA DELLEPITELIO RESPIRATORIO COSÖ COME
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
LINDUZIONE DI GRANULOCITOPENIA O DI DElCIENZA DEL SISTEMA CELLULO MEDIATO DE VONO ESSERE CONSIDERATE COME POSSIBILI ALTERAZIONI INDOTTE DA PROCEDURE MEDICHE E LE CONSEGUENTI INFEZIONI COME INFEZIONI IATROGENE 'LI INTERVENTI CHIRURGICI SOPRATTUTTO QUANDO DEMOLITIVI POSSONO DETERMINARE LINTERRUZIONE DELLE BARRIERE ANATOMICHE LO STRAVASO DI SANGUE E DI MATERIALI CORPOREI CONTAMINATI LA MORTIl CAZIONE TESSUTALE CON CONTAMINAZIONE DA PARTE DI AGENTI BATTERICI SPESSO DI ORIGINE OSPEDALIERA ,A TERAPIA RADIANTE CAUSA UNA DEPRESSIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CELLULO MEDIATO E DELLA PRODUZIONE DEGLI ANTICORPI E PUÛ CAUSARE DANNI ALLE MUCOSE FAVORENDO LINSTAURARSI DI FENOMENI INFETTIVI ! SEGUITO DI UNIRRADIAZIONE TOTALE DEL CORPO IL SISTEMA IMMUNITARIO PUÛ RIMANERE DEPRESSO PER MESI OD ANNI 4RA LE PROCEDURE MEDICHE MAGGIORMENTE GRAVATE DA COMPLICANZE INFETTIVE Ò LINSERI MENTO DI CATETERI VENOSI CENTRALI #6# CHE RAPPRESENTANO UN PRESIDIO FONDAMENTALE NEL PAZIENTE OSPEDALIZZATO IN GRAVI CONDIZIONI CLINICHE E NEL PAZIENTE NEOPLASTICO 6I SONO MOLTI TIPI DI CATETERI VENOSI CHE SI DIFFERENZIANO SIA PER I MATERIALI CHE LI COSTI TUISCONO CHE PER LE MODALITË DI INSERIMENTO E DI MANTENIMENTO CHE PER IL NUMERO DI ACCESSI CHE PERMETTONO ,E COMPLICANZE INFETTIVE SECONDARIE AL POSIZIONAMENTO DI CATETERI VASCOLARI SONO FREQUENTI NON SOLO DURANTE LA MANOVRA DI POSIZIONAMENTO MA ANCHE DURANTE LA GESTIONE )N PARTICOLARE VI SONO DIVERSI TIPI DI INFEZIONE DEI CATETERI VENOSI LINFEZIONE DOVUTA ALLA CONTAMINAZIONE DELLA PUNTA DEL CATETERE AL MOMENTO DELLINSERZIONE LINFEZIONE CUTANEA DEL PUNTO DI USCITA DEL CATETERE E LA CONSEGUENTE INFEZIONE DEL TUNNEL SOTTOCUTANEO LA CONTAMINAZIONE DELLA SUPERlCIE ENDOLUMINALE DURANTE LUSO DEL CATETERE CON CONSEGUENTE INSORGENZA DI BATTERIEMIE ,INFEZIONE DELLA CUTE NEL PUNTO DI INSERZIONE DEL CATETERE Ò FACILMENTE IDENTIlCABILE TRAMITE LISPEZIONE DELLA ZONA CUTANEA DI INGRESSO CHE APPARE COME UNAREA ARROSSATA E SECERNENTE -ENO FACILE LIDENTIlCAZIONE DELLINFEZIONE DEL TUNNEL SOTTOCUTANEO CHE TUTTAVIA SPESSO Ò ASSOCIATA AD UNINFEZIONE DEL PUNTO CUTANEO DINSERZIONE ,A BATTERIEMIA DA CATETERE RAPPRESENTA UNA VERA SlDA DIAGNOSTICA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI ONCOLOGICI CHE HANNO DI PER SÒ UNA MOLTEPLICITË DI POSSIBILI FOCOLAI SETTICI NEI RIGUARDI DEI QUALI Ò NECESSARIO EFFETTUARE UNA DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE ACCURATA E COMPLESSA ) GERMI NORMALMENTE IN CAUSA IN QUESTO TIPO DI INFEZIONI SONO GLI STAlLOCOCCHI IN PARTICOLARE I COAGULASI NEGATIVI 3EPIDERMIDIS SPESSO MA NON SEMPRE RESISTENTI ALLOXACILLINA E CONSEGUENTEMENTE TRATTABILI SOLO CON I GLICOPEPTIDI VANCOMICINA E TEICOPLANINA )L TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DA #6# DOVREBBE RICHIEDERE SEMPRE LESTRAZIONE DEL CATETERE NON ESSENDO POSSIBILE LA DECONTAMINAZIONE TRAMITE TRATTAMENTI ANTIBIOTICI #OMUNQUE DI VOLTA IN VOLTA IN BASE ALLE CONDIZIONI CLINICHE DEL PAZIENTE ED ALLE NECESSITË TERAPEUTICHE IMMEDIATE SI DOVRË VALUTARE SE RITARDARE LESTRAZIONE DEL #6# UTILIZZANDO UNA TERAPIA ANTIBIO TICA SISTEMICA IN GRADO DI EVITARE LA DIFFUSIONE EMATICA DEI GERMI O SE PREDISPORRE LIMMEDIATA RIMOZIONE DELLO STESSO µ COMUNQUE NECESSARIO IN QUESTI CASI OTTENERE UNEMOCOLTURA OD UNA COLTURA DELLE SECREZIONI ONDE EVITARE UNA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI SENZA CONOSCERE LA SENSIBILITË DEI GERMI 3I EVITERANNO COSÖ GLI ERRORI DI TRATTAMENTO PER ECCESSO DI CEPPI BATTERICI SENSIBILI AD ALTRI FARMACI OLTRE CHE AI GLICOPEPTIDI )NFATTI ANCHE SE LOXACILLINO RESISTENZA Ò SPESSO ASSOCIATA ANCHE ALLA RESISTENZA AD ALTRE MOLECOLE ANTIBIOTICHE NON E LATTAMICHE CIÛ NON RAPPRESENTA UNA REGOLA ASSOLUTA E VA VERIlCATA DI VOLTA IN VOLTA )N PARTICOLARE ALTRE MOLECOLE QUALI LA CLINDAMICINA OD I CHINOLONICI POSSONO ESSERE ATTIVI EVITANDO LUSO DEI GLICOPEPTIDI )N GENERALE PER LE INFEZIONI DA #6# Ò SOPRATUTTO IMPORTANTE CERCARE DI PREVENIRLE MIGLIORANDO LA QUALITË DI TUTTE LE MANOVRE CHE SI ESEGUONO SUL CATETERE IN MODO DA EVITARE EVENTUALI CONTAMINAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%TIOLOGIA ED EPIDEMIOLOGIA DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO 'LI AGENTI EZIOLOGICI DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO SONO IN GENERE BATTERI ENDO GENI NORMALI RAPPRESENTANTI DELLE mORE BATTERICHE PRESENTI NEI DIVERSI DISTRETTI CORPOREI 5NO DEI MECCANISMI CON CUI GERMI ENDOGENI DIVENGONO AGENTI EZIOLOGICI DINFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO Ò QUELLO DELLA TRASLOCAZIONE BATTERICA #ON QUESTO TERMINE SI DEl NISCE LA CAPACITË CHE HANNO I BATTERI IN PRESENZA DI PROFONDE ALTERAZIONI DELLA MICROmORA NORMALE DI SUPERARE LA MUCOSA INTESTINALE INTATTA E DI RAGGIUNGERE IL SANGUE DOPO ESSERE STATI DRENATI NEI LINFONODI REGIONALI )L FENOMENO DELLA TRASLOCAZIONE BATTERICA ASSUME PARTICOLARE IMPORTANZA NEI PAZIENTI NEUTROPENICI E PUÛ SPIEGARE LINSORGENZA DI SEPSI DI CUI NON Ò POSSIBILE IDENTIlCARE IL FOCOLAIO DI PARTENZA 5NO DEI MECCANISMI CHE INVECE TUTELANO LINDIVIDUO DALLA POSSIBILE AGGRESSIONE DI MICROR GANISMI ESOGENI Ò QUELLO DELLA RESISTENZA ALLA COLONIZZAZIONE #ON QUESTO TERMINE SI DEVE INTENDERE LA CAPACITË CHE HA UNA mORA NORMALE DI IMPEDIRE CHE UN GERME DI PASSAGGIO SI POSSA COLLOCARE SU RECETTORI CELLULARI TRASFORMANDO UNA CONTAMINAZIONE MOMENTANEA IN UNA COLONIZZAZIONE STABILE VERO PRESUPPOSTO PER EVENTUALI FUTURE DIFFUSIONI AL DI LË DELLE BARRIERE ORGANICHE ,A RESISTENZA ALLA COLONIZZAZIONE ALMENO NEL COLON CHE RAPPRESENTA IL SERBATOIO BATTERICO PIá GRANDE DEL NOSTRO ORGANISMO Ò SVOLTA DA UNAZIONE CONGIUNTA DEI BATTERI AEROBI ED ANAEROBI NORMALMENTE PRESENTI IN CUI GLI ANAEROBI SVOLGONO IL RUOLO PRINCIPALE )NFATTI LA DISTRUZIONE DELLA COMPONENTE ANAEROBICA TRAMITE FARMACI SU DI ESSA ATTIVI COMPORTA UNA PIá FACILE COLONIZZAZIONE DA PARTE DI GERMI ESTRANEI CON CARICHE BATTERICHE DI MOLTI LOGARITMI INFERIORE A QUELLE NORMALMENTE NECESSARIE AL GERME PER STABILIRSI COME COMPONENTE DELLA MICROmORA IN PAZIENTI NON TRATTATI !LTRA PROBLEMATICA DI RILIEVO NELLA VALUTAZIONE DELLEZIOLOGIA DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOLOGICO Ò QUELLA DEI GERMI RESISTENTI DELLA LORO DIFFUSIONE NELLAMBIENTE E DA PAZIENTE A PAZIENTE ,A RESISTENZA BATTERICA Ò UN FENOMENO NATURALE CHE SI REALIZZA QUANDO UNA SPECIE MICROBICA SOTTOPOSTA AD UNA PRESSIONE AMBIENTALE IN GRADO DI DISTRUGGERLA SI TRASFORMA IN UN ORGANISMO PIá EVOLUTO IN GRADO DI SFUGGIRE ALLA PRESSIONE SELETTIVA )N TAL SENSO GLI ANTIBIOTICI UCCIDENDO TUTTI I BATTERI SENSIBILI SELEZIONANO E PERMETTONO LESPANSIONE DEI MICRORGANISMI RESISTENTI )NFATTI LA MODIlCAZIONE DELLA mORA INDOTTA DALLA DISTRUZIONE DEI BATTERI SENSIBILI RENDE DISPONIBILI I RECETTORI CELLULARI SIA PER LESPANSIONE DEI CLONI RESISTENTI GIË PRESENTI NELLA MICROmORA SIA PER LA COLONIZZAZIONE DA PARTE DI CONTAMI NANTI RESISTENTI /GNI PRECEDENTE TRATTAMENTO ANTIBIOTICO ANCHE SE SOMMINISTRATO CORRETTAMENTE PUÛ ESSERE LA CAUSA PRIMARIA DI INFEZIONI ANCORA PIá GRAVI IN QUANTO SOSTENUTE DA GERMI RESISTENTI AL FARMACO GIË UTILIZZATO O A QUELLI APPARTENENTI ALLA STESSA FAMIGLIA FARMACOLOGICA µ IMPORTANTE RICORDARE CHE LUSO DEGLI ANTIBIOTICI CONDIZIONA ANCHE LINSORGENZA DI RESISTENZA AI FARMACI NEI BATTERI AMBIENTALI )NFATTI LA DISPERSIONE DEGLI ANTIBIOTICI E DEI LORO METABOLITI NELLAMBIENTE OSPEDALIERO Ò CONTINUA IN PARTICOLARE NEI REPARTI ONCO EMATOLOGICI IN CUI LA QUANTITË TOTALE DI ANTIBIOTICI UTILIZZATI PER ANNO Ò ELEVATISSIMA ,A PREVENZIONE QUINDI DI INFEZIONI CAUSATE DA GERMI RESISTENTI AGLI ANTI BIOTICI SI BASA UNICAMENTE SULLA CONTINUA ED ESTREMA ATTENZIONE CHE DEVE ESSERE POSTA PER INTERROMPERE LA DIFFUSIONE PAZIENTE PAZIENTE E PAZIENTE OPERATORE PAZIENTE )NFATTI IL FENOMENO DELLA TRASMISSIONE DI BATTERI MULTIRESISTENTI PUÛ ESSERE NOTEVOLMENTE RIDI MENSIONATO SE LE PROCEDURE ASSISTENZIALI SONO CORRETTE RIDUCENDO AL MINIMO LA POSSIBILITË CHE QUESTI GERMI POSSANO ENTRARE A CONTATTO CON I PAZIENTI O POSSANO ESSERE VEICOLATI DAL PERSONALE AD ALTRI PAZIENTI 0ER RIDURRE LA DIFFUSIONE DELLE INFEZIONI DA GERMI RESISTENTI E PER LO STUDIO DELLEPIDEMIO LOGIA DI QUESTE INFEZIONI NEL PAZIENTE IMMUNOCOMPROMESSO SONO STATI UTILIZZATI DIVERSI SISTEMI DI CONTROLLO AMBIENTALE -OLTI STUDI HANNO VALUTATO LUTILITË DI COLTURE DI TAMPONI ESEGUITI IN DIVERSI DISTRETTI CORPOREI CUTANEI ASCELLE INGUINE E MUCOSI NASO RETTO FARINGE
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IN PAZIENTI PRIMA DURANTE E DOPO LA CHEMIOTERAPIA 4ALI COLTURE DI SORVEGLIANZA VENGONO EFFETTUATE CON LO SCOPO DI CONOSCERE QUALI GERMI POTREBBERO SCATENARE UNA SEPSI NEL PAZIENTE DURANTE LA FASE DI MAGGIORE GRANULOCITOPENIA $A QUESTI STUDI Ò POSSIBILE TRARRE ALCUNE CONSIDERAZIONI GENERALI A ESISTE LA POSSIBILITË CHE LA MAGGIOR PARTE DELLE SEPSI SIANO DOVUTE A GERMI GIË ISOLATI NEL PAZIENTE DURANTE LE COLTURE DI SORVEGLIANZA B CIRCA LA METË DI TALI GERMI SONO ACQUISITI NEL CORSO DEL RICOVERO C CI SONO BATTERI CHE MALGRADO SIANO TUTTI ACQUISITI IN OSPEDALE E MULTIRESISTENTI HANNO UNA MAGGIORE 0AERUGINOSA O MINORE +PNEUMONIAE %COLI PROPENSIONE A CAUSARE SEPSI D BATTERI NORMALMENTE NON PATOGENI NEL SOGGETTO SANO POSSONO DARE SEPSI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO E GERMI CAUSA DI INFEZIONI NEL PAZIENTE IMMUNO COMPROMESSO VARIANO DA OSPEDALE AD OSPEDALE E SPESSO ANCHE DA REPARTO A REPARTO DELLO STESSO OSPEDALE µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE LE COLTURE DI SORVEGLIANZA SONO DI DIFlCILE UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA ANCHE IN MANO AD ESPERTI INFETTIVOLOGI )NFATTI LIDENTIlCAZIONE DI UN GERME PATOGENO E MULTIRESISTENTE NELLE FECI O IN QUALSIVOGLIA ALTRO DISTRETTO CORPOREO DI UN PAZIENTE NON Ò SEMPRE CORRELABILE AL GERME CHE SUCCESSIVAMENTE POTRË CAUSARE LEPISODIO INFETTIVO #OMUNQUE GLI STUDI BASATI SULLE COLTURE DI SORVEGLIANZA PERMETTONO DI OTTENERE IMPORTANTI INFORMAZIONI SULLA MICROBIOLOGIA DEI DIVERSI AMBIENTI OSPEDALIERI E DEL PAZIENTE RICOVERATO NEI DIVERSI REPARTI 4ALI INFORMAZIONI POSSONO ESSERE EFlCACE MENTE IMPIEGATE PER LA REALIZZAZIONE DI MISURE DI CONTROLLO E DI PROlLASSI DELLE INFEZIONI DA GERMI AMBIENTALI !PPROCCIO DIAGNOSTICO NELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO 3IN DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DELLE PATOLOGIE EMOLINFOPROLIFERATIVE FU EVIDENTE CHE LATTEGGIAMENTO DIAGNOSTICO n TERAPEUTICO RITENUTO lNO AD ALLORA CORRETTO SINTOMI DI INFEZIONE o PRELIEVO MICROBIOLOGICO o RISPOSTA MICROBIOLOGICA o TRATTAMEN TO SPECIlCO NON ERA PIá IDONEO )NFATTI LA NEUTROPENIA INDOTTA DAI FARMACI COMPORTAVA LINSORGENZA DI QUADRI CLINICI INFETTIVI IN CUI LORGANISMO PRIVATO DELLE DIFESE IMMUNITARIE POTEVA DIFENDERSI UNICAMENTE GRAZIE AD UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO PRECOCEMENTE INIZIATO 3I CONlGURAVA PERTANTO UNA NUOVA SITUAZIONE IN CUI I DATI DI LABORATORIO POTEVANO ESSERE CONSIDERATI ACCESSORI AD UNA CORRETTA RISOLUZIONE DELLINFEZIONE ,A TERAPIA ANTIBIOTICA NON VENIVA PIá MIRATA AGLI AGENTI EZIOLOGICI ISOLATI MA APPLICATA IN BASE A PROTOCOLLI EMPIRICI DI TRATTAMENTO SPESSO BASATI SU PIá FARMACI IN ASSOCIAZIONE UTILI A COMBATTERE I PIá IMPOR TANTI AGENTI INFETTIVI 1UESTO ATTEGGIAMENTO HA PRODOTTO ALCUNE CONSEGUENZE QUALI A UNA DIMINUITA ATTENZIONE DA PARTE DEL CLINICO A RACCOGLIERE TUTTI I POSSIBILI CAMPIONI UTILI PER UNA CORRETTA DElNIZIONE MICROBIOLOGICA DELLINFEZIONE IN ATTO B UNAFFANNOSA RICERCA DI NUOVI FARMACI ATTIVI NEI CONFRONTI DI MICRORGANISMI SEMPRE PIá RESISTENTI AGLI ANTIBIOTICI C LA MESSA A PUNTO DI NUOVE METODICHE MICROBIOLOGICHE RAPIDE D LA CREAZIONE DI hMAPPE DI ISOLAMENTO E DI RESISTENZAv PER LAGGIORNAMENTO DI SCHEMI DI TERAPIA EMPIRICA 0ERTANTO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI TENDE NELLA PRATICA QUOTIDIANA A TRATTARE LEPI SODIO INFETTIVO SENZA ESEGUIRE PREVENTIVAMENTE LA RACCOLTA DEI CAMPIONI MICROBIOLOGICI NECESSARI ALLIDENTIlCAZIONE DEGLI AGENTI EZIOLOGICI CHE VENGONO SUCCESSIVAMENTE PRELEVATI SOLO DI FRONTE AD UN INSUCCESSO TERAPEUTICO 1UESTA PRATICA Ò POCO UTILE SE NON COMPLE TAMENTE ERRATA IN QUANTO LE RISPOSTE MICROBIOLOGICHE SONO INmUENZATE DALLA PRESENZA DEGLI ANTIBIOTICI IN CIRCOLO POTENDO RISULTARE NEGATIVE O SOLO PARZIALMENTE POSITIVE E DI CONSEGUENZA INUTILI 1UINDI MALGRADO LA NECESSITË DI DOVER INTERVENIRE RAPIDAMENTE NON SI DEVE MAI SOPRASSEDERE AL TENTATIVO DI IDENTIlCARE IL FOCOLAIO INFETTIVO &IG /GNI POSSIBILE SITO DI INFEZIONE DEVE ESSERE VALUTATO ATTENTAMENTE TRAMITE LESAME OBBIETTIVO LA DIAGNOSTICA STRUMENTALE ECOGRAlA RADIOLOGIA CONVENZIONALE 4# EO 2- BRONCOSCOPIA ECC E GLI ESAMI COLTURALI DI URINE SANGUE SECREZIONI DI FERITE ULCERE 5N
&IG )TER DIAGNOSTICO TERAPEUITCO NEL PAZIENTE NEUTROPENICO CON FEBBRE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
ATTEGGIAMENTO DIAGNOSTICO PIá AGGRESSIVO OLTRE A FAVORIRE LA SCELTA DI TERAPIE ANTIBIOTICHE IDONEE PER LORGANO INTERESSATO O PER I POSSIBILI AGENTI EZIOLOGICI PUÛ LIMITARE LUSO DI FARMACI INUTILI 0ER ESEMPIO IL REPERIMENTO DI 0NEUMOCYSTIC CARINII NEL BRONCO ASPIRATO O NEL LIQUIDO DI BRONCOLAVAGGIO PERMETTE DI INSTAURARE UNA TERAPIA MIRATA EVITANDO LUSO DI FARMACI ANTIBATTERICI ANTIVIRALI ED ANTIFUNGINI INUTILI E PERICOLOSI PER IL PAZIENTE 4ERAPIA DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO ) #ANDIDATI ALLA TERAPIA EMPIRICA #OME GIË DETTO LA MAGGIORANZA DEI BATTERI CHE VENGONO ISOLATI NEL CORSO DI BATTERIEMIE PRIMARIE DERIVA DALLE mORE ENDOGENE ED IL RISCHIO CHE SI SVILUPPI UNA BATTERIEMIA Ò PIá STRETTAMENTE LEGATO AL LIVELLO DI IMMUNOCOMPROMISSIONE CHE ALLA VIRULENZA DEI GERMI .ON VI Ò ACCORDO SUL MOMENTO GIUSTO PER LINIZIO DI UNA TERAPIA EMPIRICA ALCUNI PREFERISCONO INIZIARE NEL MOMENTO IN CUI LA CONTA DEI GRANULOCITI CADE AL DI SOTTO DI , ALTRI CONSIDERANO ACCETTABILE IL LIVELLO DI , ALTRI ANCORA DI , µ COMUNQUE IMPORTANTE RICORDARE CHE NON Ò TANTO IL NUMERO ASSOLUTO DEI GRANULOCITI QUANTO LA RAPIDITË DI CADUTA DEGLI STESSI A DETERMINARE IL MAGGIOR RISCHIO INFETTIVO )N GENERE LE INFEZIONI CHE INSORGONO DURANTE UNA NEUTROPENIA DI GIORNI COME QUELLA INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA DI TUMORI SOLIDI O DI GIORNI COME QUELLA IN CORSO DI TRATTAMENTO ANTI LEUCEMICO POSSONO ESSERE FACILMENTE GESTITE MENTRE LA NEUTROPENIA DI DURATA MAGGIORE CREANO LE CONDIZIONI PER COMPLICANZE INFETTIVE SEMPRE PIá GRAVI E DI DIFlCILE TRATTAMENTO 3I RITIENE ARBITRARIAMENTE CHE IN PRESENZA DI UN NUMERO DI GRANULOCITI INFERIORE A , IL LIVELLO DI # DI TEMPERATURA CUTANEA SIA IL PARAMETRO DA UTILIZZARE PER DECIDERE LINIZIO DI UNA TERAPIA EMPIRICA 4UTTAVIA ANCHE IN QUESTI CASI Ò SEMPRE NECESSARIO ESCLUDERE PRIMA ALTRE CONDIZIONI NON INFETTIVE CHE POSSANO CAUSARE RIALZO TERMICO QUALI MALATTIA DI BASE EMOTRASFUSIONI E TRATTAMENTI FARMACOLOGICI µ NECESSARIO PORRE MOLTA ATTENZIONE IN PAZIENTI IN TERAPIA CON FARMACI AD EFFETTO ANTIPIRETICO QUALI STEROIDI O ALCUNI ANALGESICI NEI QUALI LEVENTO INFETTIVO PUÛ SVILUPPARSI IN ASSENZA DI ALTERAZIONI TERMICHE 3E LA FEBBRE INSORGE IN UN PAZIENTE CHE PRESENTA UNA NEUTROPENIA PROFONDA DELLA DURATA DI MENO DI SETTE GIORNI Ò PROBABILE CHE LEVENTO INFETTIVO SIA NON COMPLICATO E CON UNA BUONA PROGNOSI PAZIENTI A BASSO RISCHIO MENTRE PER PERIODI SUPERIORI LA PROGNOSI Ò PEGGIORE SPESSO ASSOCIATA A PIá FOCOLAI DI INFEZIONE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO ,A PERSISTENZA DELLA FEBBRE E DELLA NEUTROPENIA RAPPRESENTA UNEVENIENZA CHE PONE SERIE DIFlCOLTË CLINICHE E TERAPEUTICHE ,ATTEGGIAMENTO PRATICO DA SEGUIRE IN QUESTE OCCASIONI Ò LASSOLUTA NECESSITË DI RICONSIDERARE I FOCOLAI INFETTIVI E RIPERCOR RERE RAPIDAMENTE TUTTO LITINERARIO DIAGNOSTICO ,A MANCANZA DI OGNI EVIDENZA DI FOCOLAIO SPINGE LA MAGGIOR PARTE DEI CLINICI A CONTINUARE ED AMPLIARE I TRATTAMENTI IN ATTO ANCHE SE SPESSO LA RISOLUZIONE DEL QUADRO CLINICO SI OTTIENE SOLO CON LA NORMALIZZAZIONE DELLA CONTA LEUCOCITARIA µ NECESSARIO ANCHE CONSIDERARE CHE VI SONO CASI IN CUI LA MANCANZA DEL RITORNO ALLA NORMALITË DELLA CONTA LEUCOCITARIA E LA PERMANENZA DELLA FEBBRE SONO DOVUTE AD INIBIZIONE MIDOLLARE DA FARMACI E A COSIDDETTA FEBBRE DA FARMACI ,E INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO INTERESSANO IN PIá DELL DEI CASI LA CUTE PERINEALE E LE VIE RESPIRATORIE I QUADRI PIá FREQUENTI SONO CELLULITI ED ASCESSI FARINGITI POLMONITI mEBITI IN CORRISPONDENZA DI ACCESSI VENOSI ESOFAGITI COLITI ED EPATITI FUNGINE 4UTTE QUESTE MANIFESTAZIONI POSSONO PRESENTARSI SOLO CON FEBBRE E SCARSA O ASSENTE SINTOMATOLOGIA DORGANO A CAUSA DELLA NEUTROPENIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
1UALUNQUE SIA LA SEDE DI PARTENZA LINFEZIONE TENDE A DARE BATTERIEMIE E SEPSI PER QUI Ò INDISPENSABILE ESEGUIRE EMOCOLTURE )NDICAZIONI GENERALI PER UNA VALUTAZIONE APPROPRIATA DEL PAZIENTE NEUTROPENICO FEBBRILE SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA )) 4ERAPIA EMPIRICA NEL PAZIENTE IMMUNO COMPROMESSO ,A TERAPIA EMPIRICA ANTIBIOTICA NEI PAZIENTI GRANULOCITOPENICI FEBBRILI ATTUATA A PARTIRE DAGLI ANNI HA RIDOTTO SIA LA MORBILITË CHE LA MORTALITË DI QUESTI PAZIENTI 2ECENTEMENTE PERÛ IL CONTINUO AUMENTO DELLA RESISTENZA BATTERICA IL MODIlCARSI DEGLI AGENTI EZIOLOGICI IN CAUSA E LA DIMINUZIONE DEL NUMERO DI NUOVI FARMACI ANTI INFETTIVI DISPONIBILI HANNO SPINTO AD UNA CONTINUA VERIlCA DI TALE PRASSI E DELLE SUE MODALITË DI ESECUZIONE ,INIZIO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA Ò GIUSTIlCATO DALLOSSERVAZIONE CHE NEL PAZIENTE GRAVEMENTE IMMUNOCOMPROMESSO LISOLAMENTO DEL MICRORGANISMO RESPONSABILE DELLINFEZIONE AVVIENE SOLO NEL DEI CASI )NIZIALMENTE LA TERAPIA EMPIRICA NEL PAZIENTE GRANULOCITOPENICO ERA DIRETTA PRINCIPALMENTE CONTRO 0AERUGINOSA /GGI I MICRORGANISMI PIá FREQUENTEMENTE IN CAUSA SONO I CEPPI MULTIRESISTENTI DI %NTEROBACTER SPP E 3TENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA !NCHE LE INFEZIONI DA COCCHI 'RAM POSITIVI 3AUREUS E 3EPIDERMIDIS SONO IN AUMENTO ED IN MOLTI CENTRI RAPPRESENTANO I BATTERI PIá FREQUENTEMENTE ISOLATI 0ER TALI MOTIVI MOLTI SCHEMI DI TERAPIA EMPIRICA PREVEDONO LUSO DI GLICOPEPTIDI SIN DAL PRIMO MOMENTO E QUESTO HA DETERMINATO IL SEMPRE PIá FREQUENTE ISOLAMENTO DI ENTEROCOCCHI E STAlLOCOCCHI TOTALMENTE O PARZIALMENTE RESISTENTI ALLA VANCOMI CINA
4ABELLA )NDICAZIONI GENERALI NELLA VALUTAZIONE E NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE NEUTROPENICO FEBBRILE $ARE IMPORTANZA AD OGNI RIALZO TERMICO IN CORSO DI NEUTROPENIA )N OGNI PAZIENTE CON NEUTROlLI , E FEBBRE RACCOGLIERE CAMPIONI COLTURALI EMOCOLTURE URINOCOLTURE ECC E INIZIARE SUBITO UNA TERAPIA ANTIBIOTICA AD AMPIO SPETTRO 3E IL PAZIENTE Ò PORTATORE DI CATETERE VENOSO A PERMANENZA RIMUOVERE SE POSSIBILE IL CATETERE ALTRIMENTI ESEGUIRE EMOCOLTURE DA CATETERE E DA VENA PERIFERICA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA ANTIBIOTICA A LARGO SPETTRO 6ISITARE IL PAZIENTE GIORNALMENTE E SORVEGLIARLO STRETTAMENTE PER INDIVIDUARE INFEZIONI SECONDARIE CHE RICHIEDONO MODIlCHE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA INIZIALE 0ROSEGUIRE LA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA SE IL PAZIENTE HA UNA NEUTROPENIA PROLUNGATA SETTIMANA E SE CONTINUA AD AVERE FEBBRE 3E LA FEBBRE SI PROTRAE PER PIá DI UNA SETTIMANA O RECIDIVA DOPO UN PERIODO DI REMISSIONE AGGIUNGERE ALLA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA UN ANTIFUNGINO )NTERROMPERE LA TERAPIA SE LA CONTA DEI NEUTROlLI SUPERA IL VALORE DI , E SCOMPARE LA FEBBRE 5N PERIODO DI TERAPIA DI GIORNI Ò ADEGUATO PER LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI ANCHE SE UN TRATTAMENTO PIá PROLUNGATO PUÛ ESSERE INDICATO IN PRESENZA DI INFEZIONI RESISTENTI O DI MICOSI INVASIVE µ IMPORTANTE LAPPLICAZIONE STRETTA DA PARTE DEL PERSONALE MEDICO E INFERMIERISTICO DEDICATO ALLA CURA DEL PAZIENTE NEUTROPENICO DELLE USUALI NORME PER LA PREVENZIONE DELLA TRASMISSIONE DELLE INFEZIONI LAVAGGIO DELLE MANI USO DELLE MASCHERINE ECC
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
!LCUNE VARIAZIONI DELLETIOLOGIA DELLE INFEZIONI DEL PAZIENTE IMMUNOCOMPROMESSO SONO DOVUTE ALLE MODIlCAZIONI DELLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA 0ER ESEMPIO LUSO NELLA TERAPIA DEI BAMBINI AFFETTI DA LEUCEMIA ACUTA DELLA CITOSINA ARABINOSIDE HA PROVOCATO LEMERGENZA DI STREPTOCOCCHI A EMOLITICI 3MITIS COME AGENTI DI SEPSI GRAVI FREQUENTEMENTE ASSOCIATE AD INFEZIONI ACUTE RESPIRATORIE #IÛ Ò CON SEGUENZA DELLA FREQUENZA CON CUI TALE FARMACO PROVOCA MUCOSITI EVENTUALMENTE ACCOMPAGNATE A STOMATITE ERPETICA ,OSSERVAZIONE CHE I PAZIENTI GRANULOCITOPENICI VANNO INCONTRO A MOLTEPLICI EPISODI INFETTIVI DURANTE IL LORO RICOVERO E A MICOSI SISTEMICHE PARTICOLARMENTE GRAVI HA PORTATO AD UN ALLARGAMENTO DEGLI SCHEMI DI TERAPIA EMPIRICA ANCHE A FARMACI ANTIFUNGINI )NOLTRE IN ALCUNI CASI PER ES POLMONITE SI PREFERISCE ATTUARE UNA TERAPIA EMPIRICA PIUTTOSTO CHE PROCEDERE AD UNA BRONCOSCOPIA DIAGNOSTICA POTENZIALMENTE PERICOLOSA PER IL PAZIENTE APLASTICO ,A TERAPIA EMPIRICA CLASSICA SI BASA SULLUSO DI UNA E LATTAMINA AD ATTIVITË ANTI 0SEUDOMONAS SPP PIPERACILLINA AZLOCILLINA TICARCILLINA ACIDO CLAVULANICO CEFTAZIDIMA O CEFAPERAZONE ASSOCIATA AD UN AMINOGLUCOSIDE 3CHEMI SEMPLIlCATI DI MONOTERAPIA CON PIPERACILLINATAZOBACTAM CEFTAZIDIMA IMIPENEM MEROPENEM O CEFEPIMA HANNO DIMOSTRATO ANCHE UNA BUONA EFlCACIA NEL PAZIENTE A BASSO RISCHIO ,A SEMPRE MAGGIOR INCIDENZA DI INFEZIONI DA GERMI 'RAM POSITIVI HA PORTATO A RACCOMANDARE LUSO DELLA VANCOMICINA NELLA TERAPIA EMPIRICA DINIZIO IN QUEI CENTRI IN CUI QUESTE INFEZIONI SONO PARTICOLARMENTE FREQUENTI E DOVE SIANO PRESENTI FATTORI DI RISCHIO PARTICOLARI QUALI INFEZIONI SECONDARIE A CATETERI VASCO LARI MUCOSITI SUCCESSIVE A CHEMIOTERAPIA O PRECEDENTE PROlLASSI CON CHINOLONICI 2ECENTEMENTE SI SONO AGGIUNTI ALLARMAMENTARIO TERAPEUTICO TRE NUOVI FARMACI ATTIVI VERSO I BATTERI 'RAM POSITIVI )L PRIMO AD ESSERE COMMERCIALIZZATO APPARTIENE ALLA FAMIGLIA DELLE SINERGISTINE ED Ò COMPOSTA DI DUE ANTIBIOTICI IL QUINOPRISTIN ED IL DALFOPRISTIN 3YNERCID 1UESTI ANTIBIOTICI HANNO UNA BUONA ATTIVITË NEI RIGUARDI DI STAlLOCOCCHI ED ENTEROCOCCHI CON ESCLSUIONE DI %FAECALIS GERME FREQUENTEMENTE ISOLATO IN PATOLOGIA UMANA MA RARAMENTE PORTATORE DEI GENI DI RESISTENZA VERSO I GLICOPEPTIDI 5NICO MA IMPORTANTE LIMITE DI QUESTA MOLECOLA Ò LELEVATA INCIDENZA DI TROMBOmEBITI SE IL FARMACO VIENE SOMMINISTRATO PER VIA VENOSA PERIFERICA 2ECENTEMENTE SONO STATE COMMERCIALIZZATE DUE ALTRE MOLECOLE CHEMIO ANTIBIOTICHE IL LINEZOLID :YVOXID MOLECOLA TOTALMENTE SINTETICA E LA TELITROMICINA %NTRAMBE RAPPRESENTANO I CAPOSTIPITI DI NUOVE FAMIGLIE DI FARMACI GLI OXAZOLIDONI E LE ECHINOCANDINE RISPETTIVAMENTE 0ER ENTRAMBI I FARMACI VI SONO OTTIME PROSPETTIVE PER LE INFEZIONI GRAVI CAUSATE DA BATTERI 'RAM POSITIVI MA DOVRANNO ESSERE UTILIZZATI CON GRANDE ATTENZIONE PER EVITARE LA COMPARSA DI RESISTENZA BATTERICA PERALTRO GIË SEGNALATA 3UGGERIMENTI PER LA MODIlCAZIONE DELLA TERAPIA EMPIRICA NEL PAZIENTE NEUTROPENICO FEBBRILE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ))) 4ERAPIA EMPIRICA DELLE PRINCIPALI SINDROMI INFETTIVE ! )NFEZIONI BATTERICHE4RA LE INFEZIONI DEL PAZIENTE NEOPLASTICO QUELLE DOVUTE A BATTERI COSTITUISCONO SICURAMENTE LA QUOTA PREDOMINANTE 4RA I DIVERSI QUADRI CLINICI DELLE INFEZIONI BATTERICHE LE SEPSI E LE INFEZIONI RESPIRATORIE SONO LE PIá FREQUENTI ANCHE SE LE MANIFESTAZIONI CLINICHE POSSONO ESSERE LE PIá DIVERSE 3EPSI #OME GIË RICORDATO IN QUESTI ULTIMI ANNI SONO AUMENTATE LE SETTI CEMIE DOVUTE A MICRORGANISMI 'RAM POSITIVI TRA CUI IL PRINCIPALE AGENTE EZIOLOGICO Ò RAPPRESENTATO DALLO STAlLOCOCCO SPESSO METICILLINO RESISTENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA -ODIlCAZIONI DELLA TERAPIA EMPIRICA NEL PAZIENTE NEUTROPENICO CON FEBBRE #ONDIZIONI CLINICHE
!TTEGGIAMENTO TERAPEUTICO
%MOCOLTURE POSITIVE 0RELEVATE PRIMA DELLINIZIO DELLA TERAPIA "ATTERI 'RAM POSITIVI "ATTERI 'RAM NEGATIVI 0RELEVATE DURANTE IL TRATTAMENTO "ATTERI 'RAM POSITIVI "ATTERI 'RAM NEGATIVI
!GGIUNGERE GLICOPEPTIDI 3E LE CONDIZIONI SONO STABILI ED IL MICRORGANISMO SENSIBILE MANTENERE LA STESSA TERAPIA !GGIUNGERE VANCOMICINA )NTRODURRE NUOVA ASSOCIAZIONE CARBAPENEMICO AMINOGLUCOSIDE
0ATOLOGIA DELLAPPARATO RESPIRATORIO #OMPARSA DI LESIONI FOCALI #OMPARSA DI POLMONITE INTERSTIZIALE
0OSSIBILE INFEZIONE DA !SPERGILLUS SPP ESEGUIRE INDAGINI DIAGNOSTICHE AGGIUNGERE AMFOTERICINA " %SAME DELLESCREATO INDOTTO O DEL BRONCOLAVAGGIO AGGIUNGERE CO TRIMOXAZOLO
0ATOLOGIA DELLAPPARATO DIGERENTE $OLORE RETROSTERNALE $OLORE ADDOMINALE ACUTO $OLORE PERIANALE
%SOFAGITE DA #ANDIDA O DA (36 ENDOSCOPIA AGGIUNGERE ANTIFUNGINO O ACYCLOVIR !GGIUNGERE METRONIDAZOLO PER BATTERI ANAEROBI !SCESSO PERIANALE AGGIUNGERE METRONIDAZOLO CONSIDERARE INTERVENTO CHIRURGICO
)NFEZIONE DEL CATETERE INTRAVASCOLARE #OLTURE POSITIVE PER GERMI NON "ACILLUS SPP O #ANDIDA SPP #OLTURE POSITIVE PER "ACILLUS SPP O #ANDIDA SPP )NFEZIONE DEL SITO DI EMERGENZA O DEL TUNNEL
)NIZIARE TERAPIA SPECIlCA 2IMUOVERE IL CATETERE E INIZIARE TERAPIA SPECIlCA 2IMUOVERE IL CATETERE E INIZIARE TERAPIA SPECIlCA
,E PRINCIPALI SEDI DI ORIGINE DELLE SEPSI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO SONO LE INFEZIONI DEL #6# DELLALBERO RESPIRATORIO E DELLAPPARATO DIGERENTE )N OGNI CASO PRIMA DELLINIZIO DI UNA TERAPIA EMPIRICA SARË FONDAMENTALE RACCOGLIERE NEL PIá BREVE TEMPO POSSIBILE CAMPIONI MICROBIOLOGICI UTILI PER UNA DIAGNOSI ETIOLOGICA .EL CASO DI SOGGETTI CON MUCOSITI O CON IN FEZIONE DEL #6# O GIË IN TRATTAMENTO PROlLATTICO CON mUOROCHINOLONICI Ò INDICATO IL TRATTAMENTO CON GLICOPEPTIDI VANCOMICINA O TEICOPLANINA 0ARTICOLARE ATTENZIONE DEVE ESSERE POSTA ALLINCREMENTO DELLE SEPSI DOVUTE A %NTEROCOCCUS FAECALIS SPESSO A PARTENZA ENDOGENA DA FOCOLAI ADDOMI NO PELVICI E SOPRATTUTTO DELLE SEPSI DA %NTEROCOCCUS FAECIUM CHE PUÛ ESSERE RESISTENTE AI GLICOPEPTIDI 4RA LE SEPSI DA GERMI 'RAM NEGATIVI LE PIá TEMIBILI SONO QUELLE DA 0SEUDOMONAS AERUGINOSA !CINETOBACTER SPP 0ROVIDENCIA SPP #ITROBACTER SPP )N QUESTI CASI SPESSO LETIOLOGIA Ò POLIMICROBICA E PARTICOLARMENTE TEMUTA Ò LEVOLUZIONE IN SHOCK SETTICO DOVUTO AD ENDOTOSSINE SOPRATTUTTO NELLE PRIME ORE DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO ANTIBIOTICO ,APPROCCIO TERAPEUTICO PUÛ PREVEDERE LUSO DI UREIDOPENICILLINE O CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE O CARBAPENEMICI ASSOCIATI AD AMINOGLUCOSIDI 4RA I 'RAM NEGATIVI Ò ORMAI FREQUENTE IL
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
RISCONTRO DI GERMI RESISTENTI A VARI ANTIBIOTICI ED IN ALCUNI CASI TOTALMENTE RESISTENTI !CINETOBACTER SPP )NFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE $IVERSI QUADRI CLINICI DOVUTI A NUMEROSI AGENTI ETIOLOGICI SONO DESCRITTI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO 0ER TALE MOTIVO IN QUESTI CASI LA DIAGNOSI ETIOLOGICA Ò SEMPRE COMPLESSA E LA TERAPIA Ò QUASI SEMPRE EMPIRICA )NFATTI LACCERTAMENTO DIAGNOSTICO FONDAMENTALE BRONCOLAVAGGIO EO BIOPSIA POLMONARE Ò MOLTO SPESSO DI DIFlCILE REALIZZAZIONE IN UN PAZIENTE CON GRAVE IMMUNOCOMPROMISSIO NE E FREQUENTE TROMBOCITOPENIA )N OGNI CASO SI DOVRË SEMPRE VALUTARE LOPPORTUNITË DI ESEGUIRE QUESTE INDAGINI INDISPENSABILI PER LATTUAZIONE DI UN TRATTAMENTO SPECIlCO ) MICRORGANISMI PIá FREQUENTEMENTE IN CAUSA SONO 0SEUDOMONAS AERUGINOSA 0ROTEUS SPP !CINETOBACTER BAUMANII E 3TAPHYLOCOCCUS AUREUS METICILLINO RESISTENTE #OMUNI SONO ANCHE LE INFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE DOVUTE A MICETI !SPERGILLUS 0NEUMOCY STIS E A VIRUS #YTOMEGALOVIRUS ,A TERAPIA EMPIRICA Ò DI SOLITO BASATA SULLA COMBINAZIONE DI DIVERSI FARMACI UREIDOPENICILLINA AMINOGLUCOSIDI E GLICOPEPTIDI O IN ALTERNATIVA SULLUSO DI CARBAPENEMICI 5NULTERIORE ALTERNATIVA PUÛ ESSERE LUSO DI mUOROCHINOLONICI AD ELEVATA DIFFUSIBILITË A LIVELLO POLMONARE COME LA LEVOmOXACINA .EI CASI DI MANCATA RISPOSTA ALLA TERAPIA ED IN ASSENZA DI DATI MICROBIOLOGICI SI DOVRANNO PRENDERE IN CONSIDERAZIONE TERAPIE EFlCACI NEI CONFRONTI DI INFEZIONI FUNGINE O VIRALI -ENINGITE .EL CASO DI INFEZIONE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE OLTRE AD UN ATTENTO ESAME NEUROLOGICO ED A UNA ANAMNESI ACCURATA SI DOVRË SEMPRE RICORRERE ALLESAME BIOCHIMICO E COLTURALE DEL LIQUIDO CEFALO RACHIDIANO )NFATTI DIVERSI SONO I MICRORGANISMI CHE POSSONO ESSERE IN CAUSA NELLE MENINGITI DEL PAZIENTE NEOPLASTICO COME BATTERI (AEMOPHILUS INmUENZAE 3TREPTOCOCCUS PNEUMONIAE 0ROTEUS SPP ,ISTERIA MONOCYTOGENES FUNGHI !SPERGILLUS SPP #ANDIDA SPP E VIRUS VIRUS DI %PSTEIN "ARR #YTOME GALOVIRUS .ELLE FORME BATTERICHE OLTRE ALLAMPICILLINA POSSONO ESSERE UTILIZZATE LE CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE I mUOROCHINOLONICI E GLI AMINOGLUCOSIDI " )NFEZIONI VIRALI ,E INFEZIONI VIRALI POSSONO ESSERE PARTICOLARMENTE FREQUENTI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO SIA COME NUOVE INFEZIONI SIA SOPRATTUTTO COME RIATTIVAZIONE DI INFEZIONI LATENTI 6IRUS VARICELLA ZOSTER 6:6 DETERMINA INFEZIONI ANCHE GRAVI NEL PAZIENTE IMMUNOCOMPROMESSO )N PARTICOLARE LINFEZIONE PRIMARIA SOTTO FORMA DI VARICELLA COLPISCE FREQUENTEMENTE SOPRATTUTTO BAMBINI AFFETTI DA LEUCEMIA ACUTA CON ALTI TASSI DI LETALITË )N QUESTI CASI SI DOVRË PROCEDERE A TRATTAMENTO CON ACICLOVIR RICORDANDO COMUNQUE CHE PER QUESTA MALATTIA Ò POSSIBILE ESE GUIRE UNA PROlLASSI SIA VACCINALE CHE CON IMMUNOGLOBULINE SPECIlCHE QUESTE ULTIME DA UTILIZZARE NEL SOGGETTO ESPOSTO ALLINFEZIONE E PRIVO DI ANTICORPI SPECIlCI ,A RIATTIVAZIONE DI 6:6 SI MANIFESTA IN FORMA DI ZOSTER SOPRATTUTTO IN SOGGETTI AFFETTI DA LINFOMA O SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO )N QUESTI CASI IL TRATTAMENTO DI SCELTA Ò A BASE DI VALACICLOVIR O DI ACICLOVIR ANCHE SE LUSO IN PROlLASSI DI QUESTI FARMACI NEL PERIODO DI MAGGIOR RISCHIO DI RIATTIVAZIONE VIRALE SUCCESSIVA AL TRAPIANTO HA RIDOTTO NOTEVOLMENTE LINCIDENZA DI QUESTA MALATTIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#YTOMEGALOVIRUS #-6 Ò UN ALTRO VIRUS ERPETICO CHE FREQUENTEMENTE VA INCONTRO A RIATTIVAZIONE NEL PAZIENTE CON NEOPLASIA $IVERSI SONO I QUADRI CLINICI CON CUI LA MALATTIA SI PUÛ PRESENTARE POLMONITI RETINITI MENINGO ENCEFALITI ENTERITI SINDROMI MONONUCLEOSICHE ECC )N TUTTI I CASI SI DOVRË PROCEDERE AD ACCERTAMENTI DIAGNOSTICI QUALI LA RICERCA NEL SANGUE NEL BRON COLAVAGGIO O IN ALTRI LIQUIDI BIOLOGICI DEL GENOMA VIRALE MEDIANTE 0#2 O DI SUOI ANTIGENI MEDIANTE INDAGINI IMMUNOENZIMATICHE O DI IMMUNOmUO RESCENZA )L MONITORAGGIO DI QUESTI PARAMETRI E LUSO DI FARMACI ATTIVI QUALI IL GANCICLOVIR O IL FOSCARNET SONO STATI IN GRADO DI RIDURRE DRASTICAMENTE LA MORTALITË DOVUTA A QUESTA INFEZIONE NEL PAZIENTE SOTTOPOSTO A TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO .UMEROSI ALTRI VIRUS POSSONO DETERMINARE GRAVI QUADRI INFETTIVI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO QUALI LE INFEZIONI DA VIRUS DI %PSTEIN "ARR VIRUS HERPES SIMPLEX PARVOVIRUS " POLYOMAVIRUS HOMINIS O *# !NCHE IN QUESTI CASI IL PIá DELLE VOLTE SI TRATTA DI RIATTIVAZIONI DI INFEZIONI LATENTI CHE POSSONO SPONTA NEAMENTE REGREDIRE CON IL RECUPERO DELLIMMUNITË # )NFEZIONI MICOTICHE ,E INFEZIONI FUNGINE RAPPRESENTANO UN CAPITOLO IM PORTANTE ED IN CONTINUA ESPANSIONE NEL PAZIENTE CON NEOPLASIA )NFATTI IN QUESTI ULTIMI ANNI I CASI DI INFEZIONI MICOTICHE SONO ANDATI PROGRESSIVAMENTE AUMENTANDO CON PATOLOGIE SOSTENUTE DA AGENTI RITENUTI ABITUALMENTE SAPROlTI #ANDIDA SPP #RIPTOCOCCO SPP !SPERGILLUS SPP -UCOR SPP -ALASSEZIA FURFUR &USARIUM SPP ECC O DA FUNGHI POCO DIFFUSI NEL NOSTRO EMISFERO (ISTOPLASMA CAPSULATUM #OCCIDIOIDES IMMITIS "LASTOMYCES DERMATITIDIS ECC ) PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PER QUESTA TIPOLOGIA DINFEZIONE SONO RAPPRESENTATI DALLA NEUTROPENIA PROLUNGATA DA TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI O STEROIDEI DA TERAPIA RADIANTE DA MUCOSITI E DALLA PRESENZA DI #6# !SSAI DIVERSI SONO I QUADRI CLINICI MA LA LOCALIZZAZIONE A LIVELLO DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E LA DISSEMINAZIONE EMATOGENA RAPPRESENTANO LE EVENIENZE PIá COMUNI ,A DIAGNOSI DELLE INFEZIONI MICOTI CHE Ò SPESSO ASSAI COMPLESSA RICHIEDENDO LISOLAMENTO DEL FUNGO DALLA SEDE DI LESIONE ANCHE SE OGGI SONO POSSIBILI PER ALCUNI MICETI INDAGINI IMMUNOE NZIMATICHE PER LA RICERCA DI ANTIGENI .UMEROSI SONO I FARMACI DISPONIBILI PER LA TERAPIA DELLE MICOSI DERIVATI AZOLICI AMFOTERICINA " mUCITOSINA ECC CHE DOVRANNO ESSERE SCELTI IN FUNZIONE DEL MICRORGANISMO ISOLATO ESSENDO STATO DIMOSTRATO ANCHE PER I FUNGHI UNA RESISTENZA FARMACOLOGICA SIA DI SPECIE !SPERGILLUS SPP E mUCONAZOLO CHE ALLINTERNO DELLA STESSA SPECIE #ANDIDA KRUSEI E mUCONAZOLO O #ANDIDA LUSITANIAE E AMFOTERICINA " )L FARMACO DI RIFERIMENTO DA UTILIZZARE NEL CASO SI DEBBA TRATTARE UNINFEZIONE DOVUTA A FUNGHI MICELIALI O A CANDIDE RESISTENTI AL mUCONAZOLO RIMANE A TUT TOGGI LAMFOTERICINA " ,EFFETTO COLLATERALE PIá IMPORTANTE DI QUESTO FARMACO Ò RAPPRESENTATO DALLE CONSEGUENZE DEL POSSIBILE DANNO RENALE INDOTTO DALLA TERAPIA 5N MIGLIORAMENTO DELLA TOLLERABILITË DELLAMFOTERICINA " ANCHE SE NON VI SONO PROVE DI UNEFlCACIA SUPERIORE A QUELLA DELLA MOLECOLA BASE Ò STATO OTTENUTO CONIUGANDO LA MOLECOLA CON LIPIDI !BELCET CON LIPOSOMI !MBISOME O CON COLESTEROLO !MPHOCIL 2ECENTEMENTE SONO STAI COMMERCIALIZZATI IN )TALIA DUE NUOVI ANTIFUNGINI UN NUOVO AZOLO IL VORICONAZOLO 6 &END IN FORMULAZIONE SIA ORALE CHE ENDOVE
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
NOSA ED UN FARMACO APPARTENENTE AD UNA NUOVA FAMIGLIA LE ECHINOCANDINE IL CASPOFUNGIN #ANCIDAS $I QUESTI FARMACI SI SA ANCORA POCO DAL PUNTO DI VISTA CLINICO MA HANNO UNOTTIMA ATTIVITË IN VITRO )L VORICONAZOLO HA UN NOTEVOLE SPETTRO DI ATTIVITË CHE COMPRENDE LE CANDIDE E LA MAGGIOR PARTE DEI FUNGHI MICELIALI MA PRESENTA DIVERSE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CONTROLLARE LA SCHEDA TECNICA PRIMA DELLUSO E PUÛ AVERE EFFETTI DI TOSSICITË EPATICA RUSH CUTANEI E DISTURBI TRANSITORI DELLA VISTA )L CASPOFUNGIN HA UNO SPETTRO LIMITATO CANDIDE E ASPERGILLO MA MINORI INTERAZIONI ED EFFETTI TOSSICI ,E PROSPETTIVE DI QUESTI DUE FARMACI SONO OTTIME MA NECESSITANO DI VERIlCHE CLINICHE $ )NFEZIONI DA PARASSITI !NCHE LE INFEZIONI DA PARASSITI SIA PROTOZOI 4OXOPLA SMA GONDII 'IARDIA LAMBLIA ,EISHMANIA SPP 4RIPANOSOMA CRUZI ECC CHE ELMINTI 3TRONGILOIDES STERCORALIS SONO SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE DESCRITTE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO )N QUESTI CASI LA SCELTA DEI FARMACI E LA DURATA DEL TRATTAMENTO SARË VALUTATA IN FUNZIONE DELLETIOLOGIA E DELLA GRAVITË DEL QUADRO CLINICO % 1UANDO TERMINARE UNA TERAPIA EMPIRICA 3E VI PUÛ ESSERE ACCORDO E NON VI Ò SU QUALE SIA IL MOMENTO GIUSTO PER INIZIARE UNA TERAPIA ANTIBIOTICA Ò PRATICAMENTE IMPOSSIBILE FORNIRE ISTRUZIONI CHIARE SU QUALE SIA IL MOMENTO hGIUSTOv PER SOSPENDERE UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO ,ASSENZA QUASI TOTALE DI PARAMETRI LALTA PROBABILITË DI TRATTARE INFEZIONI IN ASSENZA DI UNIDENTIlCATA SEDE E DI ISOLAMENTI BATTERICI IN GRADO DI FORNIRE UNA DElNIZIONE EZIOLOGICA SONO TUTTE INCOGNITE CHE RENDONO IMPOSSIBILE STABILIRE LINEE GUIDA GENERALI µ TUTTAVIA POSSIBILE TENTARE DI INDIVIDUARE ALCUNI PARAMETRI DA UTILIZZARE QUALI ELEMENTI DI UNA DECISIONE COMPLESSA QUALE Ò QUELLA DI SOSPENDERE IL TRATTAMENTO &IG 5N PRIMO GIUDIZIO CLINICO SULLA RISPOSTA ALLA TERAPIA ANTIBIOTICA PUÛ ESSERE DATO DOPO ORE DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO 3E DOPO TALE PERIODO DI TEMPO VI Ò UNA RISOLUZIONE DELLA FEBBRE SENZA LIDENTIlCAZIONE DELLAGENTE EZIOLOGICO Ò COMUNQUE OPPORTUNO CONTINUARE LA TERAPIA PER ALMENO GIORNI .EL CASO IN CUI SIA STATO ISOLATO UN MICRORGANISMO LA TERAPIA POTRË ESSERE MODIlCATA IN FUNZIONE DELLO SPETTRO DI SENSIBILITË DEL GERME STESSO CONTINUANDO QUINDI LA TERAPIA PER ALMENO GIORNI DALLA NEGATIVIZZAZIONE DEGLI ESAMI COLTURALI ,ASSOLUTA MANCANZA DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO DOPO ORE VA INTERPRETATA COME A LA FEBBRE NON Ò INFETTIVA B LA FEBBRE Ò INFETTIVA MA NON BATTERICA C LA FEBBRE Ò BATTERICA MA DA AGENTI CAUSALI NON SENSIBILI AL TRATTAMENTO IN ATTO )N OGNI CASO NON HA SENSO CONTINUARE UNA TERAPIA DIMOSTRATASI NON EFlCACE E POTENZIALMENTE DANNOSA PER IL PAZIENTE 3U COME PROCEDERE ULTERIORMENTE NON VI Ò ACCORDO $I SICURO NON SEMBRA CORRETTO LATTEGGIAMENTO TENUTO DA MOLTI DI AGGIUNGERE AD UNA TERAPIA INEFlCACE IN SEQUENZA FARMACI ANTIFUNGINI ED ANTIVIRALI 0Iá APPROPRIATO POTREBBE ESSERE CONSIDERATA LA SOSTITUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA ATTUALE CON UNALTRA DI LIVELLO SUPERIORE O RIVOLTA A PATOGENI DIVERSI QUALI LE CLAMIDIE ED I MICOPLASMI PIá O MENO ASSOCIATA A FARMACI ANTIVIRALI E ANTIFUNGINI )6 0ROlLASSI ANTI INFETTIVA ! 0ROlLASSI ANTIBATTERICA 6I SONO VARI STUDI SULLUTILIZZO DI ANTIBIOTICI IN PROlLASSI NEL PAZIENTE IN APLASIA MIDOLLARE ,E STRATEGIE SONO MOLTEPLICI E lNALIZZATE ALLA DIMINUZIONE DEGLI AEROBI 'RAM NEGATIVI O DELLA MAGGIOR PARTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEI GERMI PRESENTI NELLA MICROmORA INTESTINALE DECONTAMINAZIONE INTESTINALE DECONTAMINAZIONE SELETTIVA DECONTAMINAZIONE SELETTIVA CON RISPARMIO DEGLI ANAEROBI ECC -ALGRADO LA NUMEROSITË DEGLI STUDI NON Ò ANCORA POSSIBILE TRARRE CONCLUSIONI DElNITIVE SULLA VALIDITË DI TALI PROVVEDIMENTI SOPRATTUTTO SULLEFlCACIA A LUNGO TERMINE IN PAZIENTI CHE ANDRANNO INCONTRO A MOLTEPLICI EPISODI DI NEUTROPENIA ,A PRINCIPALE LIMITAZIONE ALLUSO IN PROlLASSI DEGLI ANTIBIOTICI Ò LEGATA ALLINSORGENZA DI RESISTENZE BATTERICHE CHE A SECONDA DEGLI SCHEMI UTILIZ ZATI POSSONO RIGUARDARE SOLO ALCUNI O PIá GENERI BATTERICI )NFATTI ANCHE SE NEI PRIMI CICLI DI CHEMIOTERAPIA IL PAZIENTE POTRË TRARRE VANTAGGIO DALLA PROlLASSI CON UNA DIMINUZIONE DEGLI EPISODI FEBBRILI NEI CICLI SEGUENTI SPERIMENTERË CON MAGGIOR FACILITË EPISODI SETTICI SOSTENUTI DA GERMI RESI STENTI A TUTTI I FARMACI UTILIZZATI NELLE PROlLASSI 0ER ESEMPIO LA PROlLASSI CON CIPROmOXACINA CHE HA SICURAMENTE DETERMINATO UNA RIDUZIONE EFFETTIVA DELLE SEPSI DA 'RAMnNEGATIVI HA PORTATO COME CONSEGUENZA LA COMPARSA SEMPRE PIá FREQUENTE DI RESISTENZA AI CHINOLONICI FARMACI A LARGHISSIMO SPETTRO DI ATTIVITË ED ALLEMERGENZA DI SEPSI DA GERMI 'RAMnPOSITIVI E DA FUNGHI " 0ROlLASSI ANTIFUNGINA ,A PROlLASSI ANTIFUNGINA ANCHE SE IN GRADO DI RIDURRE LA COLONIZZAZIONE DA FUNGHI IN PARTICOLARE DI QUELLI APPARTENENTI AL GENERE #ANDIDA NON Ò STATA IN GRADO DI DETERMINARE UNA RIDUZIONE DELLE INFEZIONI FUNGINE SOPPRATUTTO DA FUNGHI MICELIALI !SPERGILLUS E -UCOR E HA DETER MINATO SUPERINFEZIONI DA CANDIDE RESISTENTI # 0ROlLASSI ANTIVIRALE #ON LA PROlLASSI ANTIVIRALE A BASE DI ACYCLOVIR SI SONO OTTENUTE RIDUZIONI DELLE RIATTIVAZIONI DI VIRUS (ERPES SIMPLEX (36 IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA DI INDUZIONE PER LEUCEMIA LINFOMA O TRAPIANTO ALLOGENICO ,INFEZIONE PRIMARIA DA #ITOMEGALOVIRUS #-6 IN PAZIENTI SIERONEGATIVI PUÛ ESSERE PREVENUTA UTILIZZANDO EMODERIVATI OTTENUTI DA SOGGETTI #-6nNEGATIVI O PRIVATI DEI LEUCOCITI MENTRE LE RIATTIVAZIONI POSSONO ESSERE PREVENUTE DA ALTE DOSI DI ACYCLOVIR O DA GANCICLOVIR 6 )MMUNOSTIMOLAZIONE E FATTORI DI CRESCITA 'LI UNICI DATI NON CONTROVERTIBILI SONO QUELLI CHE RIGUARDANO LUSO DI FATTORI DI CRESCITA E MATURAZIONE LEUCOCITARIA )L LORO USO IN PAZIENTI CON PROFONDA NEUTROPENIA DI DURATA SUPERIORE AI SETTE GIORNI HA DIMOSTRATO DI MIGLIORARE RAPIDAMENTE LA RISPOSTA ALLE INFEZIONI ED IL RISTABILIRSI DI UN NUMERO DI LEUCOCITI SUFlCIENTE A RISOLVERE LA GRANULOCITOPENIA VEDI CAP 6) 6ACCINAZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO ) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI POSSONO GIOVARSI DI ALCUNE VACCINAZIONI ANCHE SE ALCUNI VACCINI POSSONO AVERE UNA RIDOTTA EFlCACIA PER LA DIMINUITA RISPOSTA ANTICORPALE IN RAPPORTO AL GRADO DI IMMUNOCOM PROMISSIONE 0ER TALE MOTIVO NEL PAZIENTE IMMUNOCOMPROMESSO PUÛ ESSERE UTILE VALUTARE LA RISPOSTA ANTICORPALE SUCCESSIVA ALLA VACCINAZIONE AL lNE DI CONSIGLIARE LA SOMMINISTRAZIONE DI UNA DOSE DI RICHIAMO COME PER ESEMPIO NEL CASO DELLA VACCINAZIONE ANTI INmUENZALE )N GENERALE IL PAZIENTE IMMUNODEPRESSO NON DOVREBBE ESSERE SOTTOPOSTO A VACCINAZIONE CON VACCINI VIVI ATTENUATI E DOVREBBE EVITARE I CONTATTI CON LE PERSONE RECENTEMENTE VACCINATE CON QUESTI VACCINI 0ER CONTRO TUTTI I VACCINI COSTITUITI DA MICRORGANISMI UCCISI O DA SEMPLICI ANTIGENI POSSONO ESSERE UTILIZZATI 6)) !NTIBIOTICIDI USO COMUNE 3ONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA
+EmIN
4OTACEF
#EFAZOLINA
4AZOCIN
0IPERACILLINA 4AZOBACTAM
#EFALOTINA
!UGMENTIN
!MOXICILLINA #LAVULANICO
0IPERACILLINA
!VOCIN
5NASYN
!MOXICILLINA
6ELAMOX
!MPICILLINA 3ULBACTAM 2APPORTO
!MPICILLINA
-OLECOLA
!MPLITAL
.OME COMMERCIALE
SEGUE 4ABELLA
#EFALOSPORINE GENERAZIONE
0ENICILLINE CON INIBITORI SUICIDI DELLE E LATTAMASI
E ,ATTAMICI 0ENICILLINE
&AMIGLIA
)DEM
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE PRODUTTRICI DI %3", E 0SEUDOMONAS
)DEM
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE PRODUTTRICI DI %3",
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE E 0SEUDOMONAS
)DEM
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE
3PETTRO DI ATTIVITË
G § DIE
G § DIE
G § DIE
G § DIE
G § DIE
0RINCIPALI EFFETTI TOSSICI MONITORAGGIO
5TILIZZARE ALMENO UNA $IARREA COLITE DA #DIFlCILE REAZIONI ORA PER LA SOMMINISTRA ALLERGICHE ZIONE VENOSA
3OMMINISTRAZIONE
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
.ON SOMMINISTRARE NEI VENTRICOLI LATERALI POICHÏ CAUSA CONVULSIONI
.ON ADEGUATO PER INFEZIONI GRAVI DA 0SEUDOMONAS
!CIDO CLAVULANICO RARAMENTE ASSOCIA TO AD ITTERO COLESTATICO
3Ö
3Ö
3I
3Ö
3Ö
3Ö
M%Q .A G
.ON ATTIVO SU 0SEUDOMONAS ,A DOSE TOTALE DEVE ESSERE INFERIORE A G DI SULBACTAM
3Ö
3Ö
3Ö
!LLOPURINOLO
-ODIlCHE )NTERAZIONI DOSAGGI IN FARMACOLOGICHE CORSO DI INSUFlCIENZA RENALE
2USH IN CORSO DI MONONUCLEOSI LEUCEMIA LINFATICA CRONICA E NEL DEI TRATTATI CON ALLOPURINOLO
)NIBIZIONE DELLA 0OMPA O BOLO RIPETUTO 2USH IN CORSO DI MONONUCLEOSI SINTESI DELLA PA SOMMINISTRAZIONI RETE BATTERICA
MG )DEM KGDIE
GDIE
MGKGDIE
$OSE ADULTO -ECCANISMO DIE DAZIONE
4ABELLA !NTIBIOTICI PIá COMUNEMENTE USATI NELLE INFEZIONI DEL PAZIENTE NEOPLASTICO
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
4ARGOSID
4EICOPLANINA
SEGUE 4ABELLA
6ANCOMICIN
6ANCOMICINA
!VALOX
-OXImOXACINA
'LICOPEPTIDI
)DEM
,EVOXACIN
,EVOmOXACINA
'RAM POS
'RAM POS
)DEM
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE !NAEROBI )NTRACELLULARI
#IPROmOXACINA #IPROXIN
%NTEROBACTERIACEAE 0SEUDOMONAS
)DEM
#HINOLONICI
0RIMBACTAM
!ZTREONAM
-ERREM
%NTEROBACTERIACEAE 0SEUDOMONAS !NAEROBI
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE 0SEUDOMONAS
%NTEROBACTERIACEAE 0SEUDOMONAS
%NTEROBACTERIACEAE
)DEM
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE !NAEROBI
3PETTRO DI ATTIVITË
-ONOBATTAMI
-EROPENEM
-AXIPIME
4IENAM
#EFEPIME
'LAZIDIM
#EFTAZIDIME
#ARBAPENEMICI )MIPENEM #ILASTATINA
GENERAZIONE
:ARIVIZ
!PATEF
#EFOTAXIME
#EFOTETAN
GENERAZIONE
-EFOXIN
#EFOXITINA
GENERAZIONE
-OLECOLA
.OME COMMERCIALE
&AMIGLIA
4ABELLA SEGUE
$.! GIRASI $.! TOPOISOMERASI
MG § DIE
)NIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PA RETE BATTERICA
)NIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PA RETE BATTERICA
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
G § DIE
G § DIE
G § DIE
)DEM
)DEM
G § DIE G § DIE
)DEM
)DEM
)DEM
G § DIE
G § DIE
G § DIE
$OSE ADULTO -ECCANISMO DIE DAZIONE
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
)DEM
3OMMINISTRAZIONE
0OSSIBILE DANNO RENALE REAZIONI ALLERGICHE FEBBRE
$ANNO TOSSICO RENALE 2ED .ECK 3INDROME #ONTROLLO SETTIMANALE DI CREATININA CLEARANCE E VANCOCINEMIA A GG ALTERNI
#ONTROLLARE FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
#ONTROLLARE FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
6ARIE TRA CUI REAZIONI PSICOTICHE FOTOSENSIBILITË #ONTROLLARE FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
0UÛ ESSERE UTILIZZATO NEGLI ALLERGICI ALLA PENICILLINA
#ONVULSIONI AD ALTE DOSI IN INSUFl CIENZA RENALE .AUSEA E VOMITO AD ALTE DOSI
-ASSIMA DOSE GIORNALIERA GRAMMI
0RINCIPALI EFFETTI TOSSICI MONITORAGGIO
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
-ODIlCHE )NTERAZIONI DOSAGGI IN FARMACOLOGICHE CORSO DI INSUFlCIENZA RENALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
+ETEK
!ZITROCIN
!ZITROMICINA
4ELITROMICINA
-ACLADIN
#LARITROMICINA
.ETTACIN
.ETILMICINA
%RITROCINA
""+
!MIKACINA
%RITROMICINA
'ENTALYN
-OLECOLA
'ENTAMICINA
.OME COMMERCIALE
SEGUE 4ABELLA
+ETOLIDI
-ACROLIDI
!MINOGLICOSIDI
&AMIGLIA
4ABELLA SEGUE
'RAM POS )NTRACELLULARI
)DEM
)DEM
'RAM POS )NTRACELLULARI
)DEM
)DEM
'RAM POSITIVI 'RAM NEGATIVI AEROBI
3PETTRO DI ATTIVITË
)DEM
)DEM
)NIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA PER INIBIZIONE DELLA TRASLAZIONE A LIVELLO DELLE SUBUNITË 3
)DEM
)DEM
)DEM
MG § DIE
)DEM
MG IL )DEM GIORNO POI MG PER GG
MG § DIE
3OMMINISTRAZIONE
)NIBIZIONE DELLA 0OSSIBILE BOLO RAPIDO SINTESI PROTEICA PER INIBIZIONE DELLA TRASLAZIONE A LIVELLO DELLE SUBUNITË 3
$OSE ADULTO -ECCANISMO DIE DAZIONE
$IARREA NAUSEA VOMITO
0ERISTALSI INCOORDINATA CON POSSIBILE ANORESSIA NAUSEA E VOMITO %PATITE COLESTATICA NEGLI ADULTI POSSIBILE DANNO REVERSIBILE UDITO IN INSUFlCIEN ZA EPATICA O RENALE 0OSSIBILE SINDROME DI #HURG 3TRAUSS IN PAZIENTI ATOPICI
)DEM
)DEM
$ANNO OTOTOSSICO E RENALE #ONTROLLO SETTIMANALE DI CREATININA CLEARANCE
0RINCIPALI EFFETTI TOSSICI MONITORAGGIO
.O
3Ö
3Ö
3Ö
3Ö
)NTERAZIONI CON CISAPRIDE DIGOS SINA ITRACONAZOLO E CHETOCONAZOLO
-ODIlCHE )NTERAZIONI DOSAGGI IN FARMACOLOGICHE CORSO DI INSUFlCIENZA RENALE
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
,INEZOLID
-ETRONIDAZOLO
#LINDAMICINA
$OXICLINA
/XAZOLIDONI
)MIDAZOLI
,INCOSAMIDI
4ETRACICLINE
"ASSADO
$ALACIN #
$EmAMON
:YVOXID
-OLECOLA
%3", EXTENDED SPECTRUM BETA LACTAMES
.OME COMMERCIALE
&AMIGLIA
4ABELLA SEGUE
MG § DIE
)DEM
'RAM POS %NTEROBACTERIACEAE !NAEROBI MG § DIE
MG § DIE
)NIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA PER INIBIZIONE DELLA TRASLAZIONE A LIVELLO DELLE SU BUNITË 3
)DEM
)DEM
$OSE ADULTO -ECCANISMO DIE DAZIONE
!NAEROBI POSSIBILE MG § DIE RESISTENZA IN 0EPTO COCCHI E 0EPTOSTREP TOCOCCHI
'RAM POS
3PETTRO DI ATTIVITË
0OSSIBILE BOLO RAPIDO
3OMMINISTRAZIONE
$OLORI ADDOMINALI NON IDONEO IN ETË INFERIORE A AA
$IARREA COLITE DA # DIFlCILE
.AUSEA VOMITO E DIARREA 4ROMBOCI TEMIA ANEMIA E NEUTROPENIA POSSIBILI PER TRATTAMENTI SUPERIORI ALLE DUE SETTIMANE
0RINCIPALI EFFETTI TOSSICI MONITORAGGIO
.O
%VITARE LASSUN ZIONE DI ALCOL
2ISCHIO DI IPER TENSIONE GRAVE SE VENGONO ASSUNTI CIBI CONTENENTITI RAMINA &ARE AT TENZIONE CON FAR MACI CONTENENTI PSEUDOEFEDRINA FENILPROPANOLAM NA INIBITORI DEL LA SEROTONINA mUEXETINA
-ODIlCHE )NTERAZIONI DOSAGGI IN FARMACOLOGICHE CORSO DI INSUFlCIENZA RENALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,1)(=,21,1(/3$=,(17(1(23/$67,&2
"IBLIOGRAlA "ODEY '0 "UELTMANN " $UGUID 7 ET AL &UNGAL INFECTIONS IN CANCER PATIENTS !N INTERNATIONAL AUTOPSY SURVEY %UR * -ICROBIOL )NFECT $IS %/24# )NTERNATIONAL !NTIMICROBIAL 4HERAPY #OOPERATIVE 'ROUP %MPIRIC ANTIFUNGAL THERAPY IN FEBRILE GRANULOCYTOPENIC PATIENTS !M * -ED %/24# )NTERNATIONAL !NTIMICROBIAL 4HERAPY #OOPERATIVE 'ROUP .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE OF #ANADA #LINICAL 4RIALS 'ROUP 6ANCOMYCIN ADDED TO EMPIRICAL COMBINATION ANTIBIOTIC THERAPY FOR FEVER IN GRANULOCYTOPENIC CANCER PATIENTS , )NFECT $IS 'OFF $! #OST EFFECTIVE APPROACHES TO ANTIMICROBIAL USE IN ONCOLOGY PATIENTS #URR /PIN )NFECT $IS 'OODMAN *L 7INSTON $* 'REENlELD 2! ET AL ! CONTROLLED TRIAL OF mUCONAZOLE TO PREVENT FUNGAL INFECTIONS IN PATIENTS UNDERGOING BONE MARROW TRANSPLANTATION . %NGL * -ED (UGHES 74 !RMSTRONG $ "ODEY '0 ET AL 'UIDELINES FOR THE USE OF ANTIMICROBIAL AGENTS IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH UNEXPLAINED FEVER * )NFECT $IS ,ECCIONES *! ,EE *7 .AVARRO %% ET AL 6ASCULAR CATHETER nASSOCIATED FUNGEMIA IN PATIENTS WITH CANCER ANALYSIS OF EPISODES #LIN )NFECT $IS 7INGARD *2 "OWDEN 2! -ANAGEMENT OF )NFECTION IN /NCOLOGY 0ATIENTS ,ONDON -ARTIN $UNITZ 4AYLOR &RANCIS 'ROUP /PAL 3- 3EVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK DElNING THE CLINICAL PROBLEM 3CAND * )NFECT $IS /3HAUGHNESSY %- 3HEA 9- 7ITEBSKY &' ,ABORATORY DIAGNOSIS OF INVASIVE MYCOSES )NFECT $IS #LIN .ORTH !M 0ATEL 2 #LINICAL IMPACT OF VANCOMYCIN RESISTANT ENTEROCOCCI * !NTIMICROB #HEMOTHER 0IZZO 0! -ANAGEMENT OF FEVER IN PATIENTS WITH CANCER AND TREATMENT INDUCED NEUTROPENIA . %NGL * -ED
7266,&,7¬*$6752,17(67,1$/(
x /ÃÃVÌDÊ}>ÃÌÀÌiÃÌ>i 6ÌÌÀÊiLL>
.AUSEA E VOMITO ,EMESI POST CHEMIOTERAPICA CIOÒ LEVENIENZA DI NAUSEA EO VOMITO DOPO TERAPIA ANTI BLASTICA RAPPRESENTA UNO DEGLI EFFETTI COLLATERALI PIá SGRADEVOLI E CLINICAMENTE RILEVANTI DEI TRATTAMENTI ANTIBLASTICI ATTUALMENTE IMPIEGATI PER IL CONTROLLO DELLE NEOPLASIE SOLIDE ED EMATOLOGICHE -ENTRE LA NAUSEA Ò UNESPERIENZA SOPRATTUTTO SOGGETTIVA IL VOMITO Ò INVECE UN EVENTO COMPLETAMENTE OGGETTIVO ,A NAUSEA ED IL VOMITO INTENSI POSSONO ESSERE CONSIDERATI UNA DELLE CAUSE PIá IMPORTANTI DI STRESS lSICO E PSICHICO DEI PAZIENTI ONCOLOGICI ED UNO DEI PRINCIPALI MOTIVI DI RIlUTO DI TRATTAMENTI MEDICI POTENZIALMENTE IN GRADO DI CONTROLLARE LA CRESCITA NEOPLASTICA ,A COMPARSA DI NAUSEA EO VOMITO DETERMINA UNA GRAVE ALTERAZIONE DEL FUNZIONAMENTO QUOTIDIANO DEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO E UNA RIDUZIONE DELLA QUALITË DELLA VITA )L VOMITO PROLUNGATO ED INTENSO PUÛ INOLTRE PROVOCARE SEVERE COMPLICANZE CLINICHE QUALI LA DISIDRATAZIONE LINSORGENZA DI SQUILIBRI ELETTROLITICI LA SINDROME DI -ALLORY 7EISS UNIMPORTANTE RIDUZIONE DELLINTROITO CALORICO CON DIMA GRAMENTO ED ALCUNE MALATTIE RESPIRATORIE DA ASPIRAZIONE .UMEROSI FARMACI COME LA METOCLOPRAMIDE LA LEVOSULPIRIDE GLI STEROIDI IL NABILONE ED ALTRI SONO STATI IMPIEGATI DA SOLI O IN VARIE COMBINAZIONI PER MOLTI ANNI SENZA RISULTATI SODDISFACENTI NEL TRATTAMENTO DELLEMESI DA CHEMIOTERAPIA 2ECENTEMENTE NOTEVOLI PROGRESSI NELLEFlCACIA DELLE TERA PIE ANTIEMETICHE SONO STATI COMPIUTI GRAZIE ALLA MIGLIORE COMPRENSIONE DEI MECCANISMI lSIOPATOLOGICI DEL FENOMENO EMETICO ED ALLINTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DEI FARMACI ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER LIDROSSITRIPTAMINA ANTI (4 ) &ISIOPATOLOGIA DELLA NAUSEA ,A NAUSEA PUÛ ESSERE DElNITA COME UNA SENSA ZIONE MOLTO SGRADEVOLE ACCOMPAGNATA DA CAMBIAMENTI DELLATTIVITË DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO IN PARTICOLARE DEL PARASIMPATICO DA UNA RIDUZIONE DEL TONO DELLO STOMACO E DELLA PERISTALSI E TALVOLTA DA REmUSSO DEL CONTENUTO INTESTINALE NELLO STOMACO COME CONSEGUENZA DELLA PERISTALSI RETROGRADA DEL DUODENO 0ER UNA APPROPRIATA PREVENZIONE DELLA NAUSEA Ò NECESSARIA UNA COMPRENSIONE APPROFONDITA DEI FENOMENI lSIOLOGICI E COMPORTAMENTALI CHE CONTRIBUISCONO A DETERMINARLA ,A lGURA MOSTRA UN DIAGRAMMA IN CUI I FATTORI BIOLOGICI E PSICOLOGICI ALLA BASE DELLA NAUSEA CONmUISCONO IN UNO MODELLO BIO COMPORTAMENTALE COMUNE .UMEROSE OSSERVAZIONI SUPPORTANO LIPOTESI CHE IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO SVOLGA UN RUOLO IMPORTANTE NELLO SVILUPPO E NELLA MANIFESTAZIONE DELLA NAUSEA )NFATTI MOLTI SINTOMI DELLA NAUSEA INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA SONO ESPRESSIONE DELLATTIVITË DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO COME IL PALLORE LA SUDORAZIONE FREDDA E LA SENSAZIONE CALDO FREDDO !LTRE OSSERVAZIONI INVECE COINVOLGONO LASSE IPOTALAMO IPOlSARIO ,A NAUSEA ED IL VOMITO SONO TIPICI DELLINSUFlCIENZA SURRENALICA SONO PIá INTENSI NEI PAZIENTI CON BASSA ELIMINAZIONE URINARIA DI COR TISOLO E SONO ALMENO PARZIALMENTE PREVENUTI EO CORRETTI DALLA SOMMINISTRAZIONE DI CORTICOSTEROIDI %SISTONO INOLTRE ALCUNE PROVE CHE I CHEMIOTERAPICI POSSONO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG .AUSEA MODELLO BIO COMPORTAMENTALE
DIRETTAMENTE O INDIRETTAMENTE INmUENZARE LATTIVITË DELLASSE IPOTALAMO IPOlSA RIO !D ESEMPIO I LIVELLI DI CORTISOLO ENDOGENO DIMINUISCONO SIGNIlCATIVAMENTE DOPO SOMMINISTRAZIONE DI CISPLATINO ,AZIONE ANTI EMETICA DEI CORTICOSTEROIDI POTREBBE ESSERE LEGATA ALLA RIDUZIONE DELLEDEMA CEREBRALE DELLA PERMEABILITË DELLA BARRIERA EMATO ENCEFALICA E DEL TURNOVER DEI PROSTANOIDI ALLAUMENTO DEL RILASCIO DI ENDORlNE ALLA RIDUZIONE DEL METABOLISMO DELLA IDROSSITRIPTAMINA ED ALLA MODULAZIONE DELLA PERMEABILITË DELLA MEMBRANA NEURONALE ,ASPETTATIVA DA PARTE DEL PAZIENTE SVOLGE ANCHESSA UN RUOLO IMPORTANTE NELLO SVILUPPO DELLA NAUSEA ,E ASPETTATIVE SONO FORTEMENTE DIPENDENTI DALLE CARATTERISTICHE E DALLE CONSEGUENZE DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO IMPIEGATO 1UESTA ASSOCIAZIONE NON Ò STATA DIMOSTRATA PER IL VOMITO )) &ISIOLOGIA E FARMACOLOGIA DELLEMESI ,EMESI Ò UN ATTO SOMATICO COMPLESSO CHE SI VERIlCA QUANDO LE CONTRAZIONI DEI MUSCOLI RESPIRATORI ED ADDOMINALI DE TERMINANO LESPULSIONE DEL CONTENUTO GASTRICO ,IPOTESI ATTUALMENTE PIá ACCRE DITATA PREVEDE CHE LEMESI SIA LA CONSEGUENZA DELLO STIMOLO DI RECETTORI SPECIlCI SITI NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE EO NEL TRATTO GASTROINTESTINALE &IG ,A STIMOLAZIONE DELLAREA RECETTORIALE PRESENTE NELLA FORMAZIONE RETICOLARE LATERALE DEL MIDOLLO ALLUNGATO IL COSIDDETTO CENTRO DEL VOMITO CHE COORDINA GLI ATTI DELLEMESI SCATENA LA COMPLICATA SERIE DI EVENTI CHE PORTANO ALLEMESI 5NALTRA AREA IMPORTANTE ANCHESSA LOCALIZZATA NEL MIDOLLO ALLUNGATO Ò LA COSIDDETTA hCHEMORECEPTOR TRIGGER ZONEv #4: O ZONA GRILLETTO CHE RISIEDE NELLAREA POSTREMA DEL PAVIMENTO DEL )6 VENTRICOLO PARTICOLARMENTE RICCA IN RECETTORI PER I NEUROTRASMETTITORI E SENSIBILI AGLI STIMOLI CHIMICI IRRITATIVI PRESENTI NEL SANGUE E NEL mUIDO CEREBROSPINALE )L MECCANISMO INTRINSECO CON CUI I CHEMIOTERAPICI ANTITUMORALI INDUCONO LA NAUSEA ED IL VOMITO NON Ò ANCORA DEL TUTTO CONOSCIUTO Ò STATO COMUNQUE IPOTIZZATO CHE I FARMACI ANTIBLASTICI I LORO METABOLITI OPPURE DEI NEUROTRASMETTITORI INTERMEDI STIMOLINO I RECETTORI PER LA DOPAMINA O LA SERO TONINA PRESENTI NELLA #4: CON CONSEGUENTE GENERAZIONE DI IMPULSI PER IL CENTRO DEL VOMITO CONDIZIONANDO LINIZIO DELLA COMPLESSA SERIE DI EVENTI CHE PORTA ALLEMESI ) NEURORECETTORI DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE PROBABILMENTE SVOLGONO ANCHESSI UN RUOLO NON DEL TUTTO PRECISATO NEL DETERMINARE LA NAUSEA E IL VOMITO POST CHEMIOTERAPICO ,A SOMMINISTRAZIONE DI ELEVATE DOSI DI METOCLOPRAMIDE FORNISCE UNA DISCRETA PROTEZIONE NEI CONFRONTI DELLEMESI DA CISPLATINO ANCHE SE IL MECCANISMO FAR
7266,&,7¬*$6752,17(67,1$/(
&IG 2APPRESENTAZIONE DELLE VARIE VIE CHE DANNO INIZIO AL RImESSO DEL VOMITO ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ INDURRE IL VOMITO ATTRAVERSO UNA STIMOLAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 3.# O DELLA CHEMORECEPTOR TRIGGER ZONE #4: O IN SEGUITO A DANNO A CARICO DELLE CELLULE INTESTINALI CON CONSEGUENTE RILASCIO DI IDROSSI TRIPTAMINA (4 )L CENTRO DEL VOMITO #6 NEL MIDOLLO ALLUNGATO Ò IL BERSAGLIO lNALE DEI VARI STIMOLI EMETOGENI
MACOLOGICO E BIOCHIMICO DI QUESTO EFFETTO NON Ò CHIARO ,A METOCLOPRAMIDE SI LEGA STRETTAMENTE AI RECETTORI PER LA DOPAMINA CHE TUTTAVIA VENGONO SATURATI ANCHE DA BASSE DOSI DI FARMACO %SSA BLOCCA ANCHE I RECETTORI PER LA SEROTONINA MA CON AFlNITË NOTEVOLMENTE INFERIORE A QUELLA PER I RECETTORI DELLA DOPAMINA 0ERTANTO LA DISCRETA ATTIVITË ANTIEMETICA DELLA METOCLOPRAMIDE A DOSI ELEVATE POTREBBE ESSERE CORRELATA AL BLOCCO DEI RECETTORI PER LA SEROTONINA ,IMPORTANZA POTENZIALE DEI RECETTORI PER LA SEROTONINA Ò SOTTOLINEATA DALLIPOTESI SECONDO LA QUALE LA CHEMIOTERAPIA STESSA POTREBBE AVERE UN EFFETTO DIRETTO SULLINTESTINO TENUE DETERMINANDO IL RILASCIO DI UNA NOTEVOLE QUANTITË DI SEROTONINA ENDOGE NA CHE A SUA VOLTA STIMOLEREBBE I RECETTORI (4 NEL 3.# CAUSANDO LEMESI ,EFFETTO DELLA SEROTONINA PUÛ ESSERE MEDIATO ATTRAVERSO LE VIE NERVOSE VAGALI OPPURE DIRETTAMENTE DAGLI ALTI LIVELLI DEL MEDIATORE NEL SANGUE )L CISPLATINO AD ESEMPIO DETERMINA VARIE ALTERAZIONI lSIOLOGICHE QUALI UN AUMENTO DEL RILASCIO DI SEROTONINA COME EVIDENZIATO DALLESCREZIONE AUMENTATA DEL SUO METABOLICA ACIDO IDROSSIINDOLACETICO ()!! ! SFAVORE DI TALE IPOTESI SI DEVE TUTTAVIA OSSERVARE CHE A I LIVELLI DI ()!! DOPO SOMMINISTRAZIONE DI CISPLATINO SONO APPENA VOLTE SUPERIORI AI VALORI NORMALI E DECISAMENTE INFERIORI AI LIVELLI OS
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SERVATI IN CORSO DI SINDROME DA CARCINOIDE B LA MANCANZA DI EMESI DURANTE LA SINDROME DA CARCINOIDE Ò DOVUTA AD UNA DIMINUZIONE DELLA SENSIBILITË DOPO PRO LUNGATA ESPOSIZIONE ALLA SEROTONINA ED Ò RARO OSSERVARE UNA GRAVE EMESI IN QUESTI PAZIENTI SE TRATTATI CON CISPLATINO C LEMESI PREVISTE IN PAZIENTI IN CUI A CAUSA DI UNA NEOPLASIA ESOFAGEA SIA STATA PRATICATA UNA VAGOTOMIA ) FARMACI ANTIBLASTICI DIFFERISCONO FRA LORO IN MANIERA QUALITATIVA E QUANTITATIVA PER CIÛ CHE CONCERNE IL POTERE EMETIZZANTE 4UTTAVIA LE ATTUALI CLASSIlCAZIONI RISENTONO DI POTENZIALI ERRORI LEGATI ALLIMPIEGO IN COMBINAZIONE DI PIá CHEMIOTERAPICI ALLA NOTEVOLE VARIABILITË DELLE CARATTERISTICHE CLINICHE E DEMOGRAlCHE DEI PAZIENTI TRATTATI E ALLA POTENZIALE VARIABILITË INTRAPAZIENTE CON IL PROGREDIRE DEL NUMERO DEI TRATTAMENTI ANTIBLASTICI )NFATTI LUSO DI ALCOL IL FUMO LETË IL SESSO UNA PRECEDENTE CHE MIOTERAPIA LO STATO PSICHICO LESPERIENZA DI NAUSEA IN GRAVIDANZA LA CHINETOSI DA MOVIMENTO ECC SONO TUTTI FATTORI IN GRADO DI DETERMINARE GRANDE VARIABILITË DELLA RISPOSTA EMETICA E QUINDI CONDIZIONARE LEFlCACIA DEI PRESIDI ANTIEMETICI ) FARMACI CHEMIOTERAPICI SONO STATI DIVISI IN LIVELLI IN BASE AL LORO POTENZIALE EMETOGENO CLASSIlCAZIONE DI (ESKETH ALLO SCOPO DI CREARE DEI PARAMETRI COMUNI NECESSARI PER LA ELABORAZIONE DELLE LINEE GUIDA DELLE TERAPIE ANTIEMETICHE 4ABELLA ,A SUDDIVISIONE IN LIVELLI TIENE INOLTRE CONTO DI ALCUNE POTENZIALI VARIABILI QUALI IL DOSAGGIO E LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE 1UESTA CLASSIlCAZIONE Ò RITENUTA VALIDA PER I PAZIENTI SOTTOPOSTI AD UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO STANDARD E NON PUÛ ESSERE APPLICATA AD ESEMPIO ALLA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI 'ENERALMENTE IL CISPLATINO DOSI MGM LA DACARBAZINA LA CICLOFOSFAMIDE DOSI MGM LA STREPTOZOCINA LA CARMUSTINA DOSI MGM SONO CONSIDERATI FARMACI AD ELEVATO POTERE EMETIZZANTE MENTRE LA BLEOMICINA IL BUSULFAN LIDROSSIUREA IL CLORAMBUCIL GLI ALCALOIDI DELLA 6INCA LA mUDARABINA IL METHOTREXATE MGM E LA THIOGUANINA SONO INCLUSI FRA I CHEMIOTERAPICI A BASSO POTERE EMETIZZANTE ,A GEMCITABINA IL mUOROURACILE LE EPIPODOlLLOTOSSINE I TASSANI E LA MITOMICINA # SONO CONSIDERATI FARMACI CON MODERATO POTERE EMETIZZANTE ,E ANTRACICLINE GLI INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI GLI ALCHILANTI A DOSI MEDIE E IL CARBOPLATINO SONO INVECE CONSIDERATI CHEMIOTERAPICI AD ATTIVITË EMETICA MODERATA ALTA ))) #ARATTERISTICHE CLINICHE DELLEMESI /LTRE AL TIPO DI CHEMIOTERAPIA IMPIEGATA ESISTONO DIVERSE CARATTERISTICHE CLINICHE E DEMOGRAlCHE ASPETTI COMPORTAMENTALI ED ESPERIENZE PRECEDENTI DEI PAZIENTI ONCOLOGICI CHE POSSONO INmUENZARE IN MA NIERA SOSTANZIALE LEFlCACIA DI UN DETERMINATO TRATTAMENTO ANTIEMETICO ,EMESI DA CHEMIOTERAPIA Ò PIá FACILMENTE CONTROLLABILE IN PAZIENTI CHE PRESENTANO UNA STORIA CLINICA POSITIVA PER IMPORTANTE CONSUMO DI ALCOL GDIE CHE RENDE SPIEGAZIONE DEL BUON CONTROLLO DELLEMESI IN UNAMPIA FRAZIONE DI PAZIENTI SPESSO ALCOLISTI CON NEOPLASIE DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE µ QUINDI OPPORTUNO RIPORTARE IL CONSUMO MEDIO DI ALCOL NEGLI STUDI SULLE TERAPIE ANTIEMETICHE ) PAZIENTI IN CUI IL CONTROLLO DELLEMESI DURANTE IL PRIMO CICLO DI CHEMIOTERAPIA NON Ò STATO SODDISFACENTE SONO PREDISPOSTI AD UN ANCORA MINOR CONTROLLO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO NEI CICLI SUCCESSIVI DI CHEMIOTERAPIA )N UN AMPIO STUDIO CONDOTTO NEGLI 53! LA SOMMINISTRAZIONE DELLO STESSO TRATTAMENTO ANTIEMETICO HA DETERMINATO UN CONTROLLO DELLEMESI VOLTE SUPERIORE NEL GRUPPO DI PAZIENTI VERGINI DA CHEMIO TERAPIA RISPETTO A QUELLI PRETRATTATI ,ETË DI PER SÏ NON RAPPRESENTA UNA VARIABILE IMPORTANTE NEL DETERMINARE IL RISULTATO DI UNA TERAPIA ANTIEMETICA 4UTTAVIA LA SENSIBILITË DEI PAZIENTI GIOVANI AGLI EFFETTI COLLATERALI EXTRAPIRAMIDALI CAUSATI DA FARMACI ANTIDOPAMINERGICI COME LE BENZAMINE SOSTITUITE I BUTIRROFENONI E LE
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4ABELLA #LASSIFICAZIONE SECONDO (ESKETH DEI FARMACI CHEMIOTERAPICI IN BASE AL POTENZIALE EMETOGENO ,)6%,,/ FREQUENZA DELLEMESI )NTERFERONE ,EVAMISOLO -ELFALAN -ETHOTREXATE 2ITUXIMAB 4IOGUANINA 4IO4%0!
!LCALOIDI DELLA 6INCA "LEOMICINA "USULFANO #LADRIBINA #LORAMBUCIL PO &LUDARABINA )DROSSIUREA PO
,)6%,,/ FREQUENZA DELLEMESI !MSACRINA #APECITABINA PO %PIPODOlLLOTOSSINE &LUOROURACILE 'EMCITABINA
)NTERLEUCHINA -ETHOTREXATE MGM -ITOMICINA # 4AXANI 4RASTUZUMAB ,)6%,,/ FREQUENZA DELLEMESI
, !SPARAGINASI #ICLOFOSFAMIDE MGM OPPURE PO $OXORUBICINA MGM %PIRUBICINA MGM %SAMETILMELAMINA )DARUBICINA )FOSFAMIDE
,OMUSTINA PO -ETHOTREXATE MGM -ITOXANTRONE MGM 2ALTITREXED 4EMOZOLOMIDE 4OPOTECAN
,)6%,,/ FREQUENZA DELLEMESI #ARBOPLATINO #ARMUSTINA MGM #ICLOFOSFAMIDE MGM #ISPLATINO MGM #ITARABINA GM $ACTINOMICINA
$AUNORUBICINA $OXORUBICINA MGM )RINOTECAN -ETHOTREXATE GM 0ROCARBAZINA PO
FENOTIAZINE Ò NOTEVOLE SOPRATTUTTO SE IMPIEGATI PER SVARIATI GIORNI CONSECUTIVI MENTRE NUOVI FARMACI ANTI (4 NON DETERMINANO REAZIONE NEURODISTONICHE $IVERSI STUDI HANNO SUGGERITO CHE IL CONTROLLO OTTIMALE DELLEMESI Ò DI PIá FACILE OTTENIMENTO NEI PAZIENTI DI SESSO MASCHILE RISPETTO A QUELLI DI SESSO FEMMINILE SEBBENE QUESTO TIPO DI VALUTAZIONE SIA PIUTTOSTO COMPLESSO PERCHÏ AD ESEMPIO LE PAZIENTI DONNE INCLUSE NEGLI STUDI HANNO UNA MINORE INCIDENZA DI USO CRONICO DI ALCOL ED UNA MAGGIORE PROBABILITË DI RICEVERE UN TRATTAMENTO DI COMBINAZIONE CON PIá FARMACI EMETIZZANTI 'LI OBIETTIVI DELLE TERAPIA ANTI EMETICA SONO RAPPRESENTATI DAL CONTROLLO COMPLETO DEL VOMITO DALLA CONVENIENZA DI SOMMINISTRAZIONE PER IL PAZIENTE DALLA RIDUZIO NE DELLA DURATA DEL TRATTAMENTO E DAL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA .ELLA PRATICA CLINICA ESISTONO DIVERSI ASPETTI DEL PROBLEMA EMESI DA CHEMIOTERAPIA EMESI ACUTA EMESI RITARDATA EMESI ANTICIPATORIA 2ECENTEMENTE SONO SORTI
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ALTRI ASPETTI PARTICOLARI DEL CONTROLLO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO COME LEMESI IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO E LEMESI REFRATTARIA "ISOGNA TUTTAVIA RICORDARE CHE I PAZIENTI ONCOLOGICI POSSONO PRE SENTARE UNA VARIETË DI ALTRI MOTIVI CAUSA DELLA COMPARSA DI NAUSEA EO VOMITO ,A SOMMINISTRAZIONE DI ALTRI FARMACI NON CHEMIOTERAPICI COME GLI OPPIACEI GLI ANTIBIOTICI ED I BRONCODILATATORI PUÛ DETERMINARE LA COMPARSA DI EMESI )NOLTRE LA PRESENZA DI STATI SUBOCCLUSIVI DI METASTASI ENCEFALICHE DI ILEO DI IPERAZOTEMIA E DI GASTRODUODENITI PUÛ DETERMINARE VOMITO O FACILITARNE LINSORGENZA DOPO TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ! %MESI ACUTA #ON IL TERMINE EMESI ACUTA SI INTENDE LA COMPARSA DI NAUSEA E VOMITO NELLE PRIME ORE DALLINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA )L TIPO DI AGENTE ANTIBLASTICO IMPIEGATO NONCHÏ IL DOSAGGIO E LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE POSSONO INmUENZARE SIGNIlCATIVAMENTE LINCIDENZA E LE CARATTERISTICHE DEL LEMESI ,A MAGGIOR PARTE DEI CHEMIOTERAPICI CAUSANO NAUSEAVOMITO NELLE ORE IMMEDIATAMENTE SUCCESSIVE ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO ANTIBLASTICO IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE NON TRATTATI %SISTONO DUE PRINCIPALI ECCEZIONI A QUESTA REGOLA E CIOÒ IL CARBOPLATINO E LA CICLOFOSFAMIDE CHE SONO CARATTERIZZATI DA UNINSORGENZA PIá TARDIVA DI NAUSEA E VOMITO 1UANDO LA CICLOFOSFAMIDE Ò SOMMINISTRATA PER VIA ENDOVENOSA IN ALTE DOSI LEMESI SI SVILUPPA GENE RALMENTE ORE DOPO IL TERMINE DELLINFUSIONE ,A SOMMINISTRAZIONE DI CICLOFOSFAMIDE PER OS A DOSI DI CIRCA MGMDIE PUÛ INDURRE NAUSEA E VOMITO I CUI TEMPI DI COMPARSA SONO ESTREMAMENTE VARIABILI 1UESTO ESEMPIO FORNISCE LOCCASIONE PER SOTTOLINEARE CHE UN TRATTAMENTO ANTIEMETICO EFlCACE DEVE TENERE IN ADEGUATA CONSIDERAZIONE OLTRE ALLE PATOLOGIE CONCOMITANTI LE MODALITË INDIVIDUALI ED IL POTENZIALE EMETOGENO DEI FARMACI CHEMIOTERAPICI IMPIEGATI SPESSO IN COMBINAZIONE ,EMESI ACUTA ED IL SUO CONTROLLO FAR MACOLOGICO SONO STATI AMPIAMENTE STUDIATI IN COORTI DI PAZIENTI TRATTATI CON CISPLATINO A DOSI MGMCICLO PERCHÏ QUESTO CHEMIOTERAPICO Ò IN GRADO DI INDURRE VOMITO IN TUTTI I PAZIENTI IN ASSENZA DI PROTEZIONE ANTIEMETICA SPESSO DETERMINANDO ALMENO EPISODI DI VOMITO NELLE ORE )L CISPLATINO Ò UN FARMACO MOLTO LARGAMENTE IMPIEGATO SIA DA SOLO CHE IN COMBINAZIONE IN NUMEROSISSIME FORME DI NEOPLASIA E QUINDI UNA TERAPIA ANTIEMETICA IN GRADO DI FORNIRE ADEGUATA PROTEZIONE NEI CONFRONTI DEL CISPLATINO Ò GENERAL MENTE EFlCACE ANCHE NEI CONFRONTI DI ALTRI FARMACI ANTIBLASTICI COSTITUENDO IN TAL MODO UN MODELLO RIPRODUCIBILE PER TESTARE ALTRI PRESIDI ANTIEMETICI ,E LINEE GUIDA PROPOSTE DA 'RALLA ET AL NEL SUGGERISCONO LIMPIEGO DI PROCLORPROPERAZINA EO DESAMETASONE PER LA PROlLASSI DELLEMESI INDOTTA DA FARMACI CON MODERATO POTERE EMETOGENO LIVELLO DI (ESKETH MENTRE PER I CHEMIOTERAPICI CON POTENZIALE MEDIO ALTO LIVELLI DI (ESKETH Ò CONSIGLIATO LIMPIEGO DI UN ANTI (4 #HEMIOTERAPIA CON FARMACI AD ELEVATO POTERE EMETOGENO #IRCA IL DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA A BASE DI CISPLATINO A DOSI MGM INDICATE COME ALTE DOSI PRESENTA NAUSEA E VOMITO ACUTI IN ASSENZA DI UNA EFlCACE TERAPIA PROlLATTICA .EGLI ANNI PASSATI PRECEDENTI ALLA DISPONIBILITË DEI FARMACI ANTI (4 LA MIGLIORE TERAPIA ANTIEMETICA ERA RAPPRESENTATA DALLA COMBINAZIONE DI ALTE DOSI DI METOCLOPRAMIDE E DESAMETASONE CON O SENZA LORAZEPAM O DIFENIDRAMINA IN GRADO DI CON TROLLARE IL VOMITO IN CIRCA DEI PAZIENTI ,AVVENTO DEI FARMACI (4 ANTAGONISTI ONDANSETRON GRANISETRON TROPISETRON E DOLASETRON HA
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PERMESSO DI OTTENERE UN CONTROLLO COMPLETO DEL VOMITO NEL DEI PAZIENTI SE IMPIEGATI DA SOLI MENTRE LA COMBINAZIONE CON CORTICOSTEROIDI HA INCREMENTATO LA PROTEZIONE COMPLETA lNO ALL ,EFlCACIA DELLA PROlLASSI ANTIEMETICA OTTENUTA CON LE COMBINAZIONI CONTENENTI ANTI (4 CON DESAMETASONE O METILPREDNISONE RAPPRESENTA IL MIGLIOR TRATTAMENTO PER LA EMESI DA CHEMIOTERAPIA A BASE DI CISPLATINO ,EFlCACIA DEI VARI FARMACI ANTI (4 SOMMINISTRATI DA SOLI PER VIA ENDOVENOSA Ò STATA COMPARATA IN VARI STUDI PROSPETTICI CONTROLLATI CHE NON HANNO DIMOSTRATO UNA CHIARA SUPERIORITË DI UN COMPOSTO SUGLI ALTRI µ TUTTAVIA OPPORTUNO SOTTOLINEARE CHE QUESTA VALUTAZIONE DI EFlCACIA NON Ò DI SEMPLICE ATTUAZIONE A CAUSA DELLA SIGNIFICATIVA DIVERSITË DELLE DOSI IMPIEGATE PER SINGOLI FARMACI ANTI (4 NEI VARI STUDI !LCUNI DATI PRELIMINARI INDICHEREBBERO CHE LA VIA ORALE E QUELLA ENDOVENOSA NON PRESENTANO DIFFERENZE SOSTANZIALI DI EFlCACIA SOPRATTUTTO IN ASSOCIAZIONE CON UN CORTICOSTEROIDE ,ECCELLENTE ASSORBIMENTO PER OS CON UNA BIODISPONIBILITË DEL E LA PRESENZA DI RECETTORI (4 NELLE CELLULE ENTEROCROMAFlNI DELLINTESTINO CON LA PRESENZA DI lBRE VAGALI AFFERENTI IN QUESTA SEDE SUPPORTANO LIMPIEGO DEI FARMACI ANTI (4 PER VIA ORALE ,A STRATEGIA TERAPEUTICA OTTIMALE PER LA PREVENZIONE DELLEMESI ACUTA COMPRENDE LA SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE O ENDOVENOSA DI UN AGENTE ANTI (4 IN COMBINAZIONE CON DESAMETASONE O METILPREDNISONE PER OS O ENDOVENA LA CUI DOSE OTTIMALE NECESSITA DI ULTERIORI CONFERME $EL TUTTO RECENTEMENTE LARMAMENTARIO FARMACOLOGICO Ò STATO ARRICCHITO DA UN NUOVO AGENTE SELETTIVO ANTI (4 DI SECONDA GENERAZIONE PARTICO LARMENTE POTENTE IL PALONOSETRON 1UESTO AGENTE POSSIEDE UNAFlNITË RECETTORIALE VOLTE MAGGIORE RISPETTO AGLI ALTRI FARMACI ANTI (4 E SI Ò DIMOSTRATO PIá ATTIVO DELLONDANSETRON NELLA PREVENZIONE DELLA NAUSEA E DEL VOMITO INDOTTI DA CHEMIOTERAPIA 5N CENNO PARTICOLARE MERITA ANCHE LAPREPITANT UN ANTAGONISTA DEL RECETTORE PER LA NEUROKININA CHE VIENE SOMMINISTRATO PER OS ED Ò IN GRADO DI MIGLIORARE LEFFETTO ANTIEMETICO DEI FARMACI ANTI (4 IN COMBINAZIONE CON CORTICOSTEROIDI #HEMIOTERAPIA CON FARMACI MODERATAMENTE EMETIZZANTI ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI SONO STATI COMPIUTI IMPIEGANDO PAZIENTI TRATTATI CON DOSI SINGOLE DI DOXORUBICINA EPIRUBICINA CICLOFOSFAMIDE E CARBOPLATINO -OLTI DI QUESTI FARMACI SONO STATI IMPIEGATI IN COMBINAZIONE ,A SOMMINISTRA ZIONE DI CORTICOSTEROIDI COME IL DESAMETASONE MG EV PRIMA DELLA CHEMIOTERAPIA SEGUITI DA MG PER OS VOLTE AL DÖ OPPURE METILPREDNISONE MG IM PRIMA DEL TRATTAMENTO E POI OGNI ORE PER VOLTE Ò IN GRADO DI OTTENERE UNA PROTEZIONE COMPLETA DALLEMESI NEL DEI PAZIENTI TRATTATI CON REGIMI CHEMIOTERAPICI MODERATAMENTE EMETIZZANTI 2ISULTATI CONTRASTANTI SONO STATI OTTENUTI NEGLI STUDI DI PARAGONE FRA CORTICOSTEROIDI E METOCLOPRAMIDE CHE TUTTAVIA Ò RISULTATA MENO TOLLERATA ,AVVENTO DEI FARMACI ANTAGONISTI DEI RECETTORI (4 HA FORNITO LO SPUNTO PER NUMEROSI STUDI CHE HANNO DIMOSTRATO CHE TALI AGENTI SONO NETTAMENTE SUPERIORI COME POTERE ANTIEMETIZZANTE AI FARMACI TRADIZIONALI QUALI LA ALIZAPRIDE LA LE VOSULPIRIDE LA METOCLOPRAMIDE E LE FENOTIAZINE MOSTRANDO UNEFlCACIA SIMILE A QUELLA DEI CORTICOSTEROIDI ,A COMBINAZIONE DI FAMACI ANTI (4 ONDANSETRON E GRANISETRON E CORTICOSTEROIDI Ò PROBABILMENTE PIá EFlCACE DEI CORTICOSTEROIDI O DEGLI AGENTI ANTI (4 IMPIEGATI DA SOLI ESSENDO
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IN GRADO DI DETERMINARE UNA PROTEZIONE COMPLETA DAL VOMITO NEL DEI PAZIENTI IN ALMENO TRE CICLI SUCCESSIVI DI CHEMIOTERAPIA !LCUNI DATI PRELIMINARI SUGGERISCONO CHE LA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ANTI (4 PER OS Ò EGUALMENTE EFlCACE " %MESI RITARDATA ,EVENIENZA DI NAUSEAVOMITO ORE DOPO LA SOMMINISTRA ZIONE DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO VIENE DENOMINATA EMESI RITARDATA 3EBBENE SPESSO MENO GRAVE RISPETTO ALLEMESI ACUTA LEMESI RITARDATA NON RAPPRESENTA UN SEMPLICE PROLUNGAMENTO DELLEMESI ACUTA MA HA UNA SUA NOSOLOGIA E PUÛ ASSUMERE CARATTERISTICHE IMPORTANTI TANTO DA PRECLUDERE UN CORRETTO APPORTO CALORICO ED IDRICO INCIDENDO NEGATIVAMENTE SULLA QUALITË DELLA VITA E SULLA TOLLERANZA AI SUCCESSIVI CICLI DI CHEMIOTERAPIA ,E LINEE GUIDA SUGGERISCONO CHE IL CONTROLLO OTTIMALE DELLEMESI ACUTA Ò FONDAMENTALE PER ASSICURARE UNA BUONA PROTEZIONE DALLEMESI RITARDATA INDIPENDENTEMENTE DAL TIPO DI TRATTAMENTO ANTIEMETICO IMPIEGATO 'LI APPROCCI CLINICI PIá FREQUEN TEMENTE IMPIEGATI SONO RAPPRESENTATI DALLA SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DI DOMPERIDONE E DESAMETASONE ,A SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DI ANTI (4 Ò ASSOCIATA AD UN BASSO TASSO DI PROTEZIONE E NON PRESENTA ALCUN VANTAGGIO RISPETTO ALLA METOCLOPRAMIDE #HEMIOTERAPIA CON FARMACI AD ELEVATO POTERE EMETOGENO ,A lSIOPA TOLOGIA DELLEMESI RITARDATA RIMANE OSCURA 4ALE SINDROME Ò STATA DESCRITTA PER LA PRIMA VOLTA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI CON CISPLATINO AD ALTE DOSI CON UN PICCO DI INCIDENZA CIRCA GIORNI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA ! CAUSA DELLENTITË DI QUESTO EFFETTO COLLATERALE E DEL SUO IMPATTO NEGATIVO SULLA QUALITË DELLA VITA TUTTI I PAZIENTI CON NEOPLASIE SOLIDE IN TRATTAMENTO CON CISPLATINO AD ALTE DOSI DOVREBBERO RICEVERE UN TRATTAMENTO MEDICO PER LA PROlLASSI DELLEMESI RITARDATA µ OGGI EVIDENTE CHE IL PRIMO PRESIDIO EFlCACE Ò LOTTIMIZZAZIONE DEL CONTROLLO DELLA EMESI ACUTA POICHÏ MINORE Ò IL CONTROLLO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO ACUTI MAG GIORE SARË IL RISCHIO DI EMESI RITARDATA 4UTTAVIA IL RISCHIO DELLA COMPARSA DELLEMESI RITARDATA Ò PRESENTE ANCHE NEI PAZIENTI TRATTATI IN MANIERA OT TIMALE PER LA PREVENZIONE DELLEMESI ACUTA ) FARMACI (4 ANTAGONISTI NON SEMBRANO IN GRADO DA SOLI DI CONTROLLARE EFlCACEMENTE QUESTO EFFETTO COLLATERALE ANCHE SE LE COMBINAZIONI DI METOCLOPRAMIDE MGKG IM VOLTE AL DÖ NEI GIORNI PIá DESAMETASONE MG PER OS VOLTE AL DÖ NEI GIORNI O DI DESAMETASONE MG IM VOLTE AL DÖ GIORNI PIá ONDANSETRON MG PER OS VOLTE AL DÖ GIORNI SONO IN GRADO DI RIDURRE LINCIDENZA DELLEMESI RITARDATA NEL DEI PAZIENTI $ATI RECENTI HANNO SUGGERITO CHE IL TRATTAMENTO CON DESAMETASONE PIá METOCLOPRAMIDE O UN ANTI (4 ORE PRIMA DELLA CHEMIOTERAPIA SEGUITI DALLA STESSA TERAPIA PER ORE RAPPRESENTANO LA MIGLIORE TERAPIA ANTIEMETICA #HEMIOTERAPIA CON FARMACI MODERATAMENTE EMETIZZANTI 0OCHI STUDI HANNO INVESTIGATO IL MIGLIOR APPROCCIO TERAPEUTICO PER LA PREVENZIONE DEL LEMESI RITARDATA DOPO SOMMINISTRAZIONE DI CICLOFOSFAMIDE CARBO PLATINO DOXORUBICINA O EPIRUBICINA ,A SOMMINISTRAZIONE ORALE DI AGENTI ANTI (4 CORTICOSTEROIDI E DI COMBINAZIONE DELLE DUE CLASSI DI FARMACI Ò IN GRADO DI CONTROLLARE COMPLETAMENTE LEMESI RITARDATA NEL DEI PAZIENTI )N QUESTI PAZIENTI LOTTENIMENTO DI UNA PROTEZIONE COMPLETA DALLEMESI ACUTA HA UN IMPATTO NOTEVOLE SULLA EVENIENZA DELLEMESI RITARDATA )NFATTI LINCIDENZA DI EMESI RITARDATA DI GRADO MODERATO INTENSO Ò STATA SOLTANTO
7266,&,7¬*$6752,17(67,1$/(
DEL NEI PAZIENTI CON PROTEZIONE COMPLETA DALLEMESI ACUTA E DEL NEI PAZIENTI CON VOMITO E NAUSEA ACUTE $A CIÛ SCATURISCE LA NECESSITË DI SOMMINISTRARE UN TRATTAMENTO ANTIEMETICO PROlLATTICO AI PAZIENTI CHE PRESENTANO UN RISCHIO ELEVATO DI EMESI RITARDATA )N QUESTI CASI SI PUÛ SOM MINISTRARE PER OS UN CORTICOSTEROIDE OPPURE UN ANTAGONISTA DEI RECETTORI (4 PER I GIORNI SUCCESSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA 5N ASPETTO PARTICOLARE DELLEMESI PROTRATTA Ò RAPPRESENTATO DALLE CHEMIOTERAPIE CHE PREVEDONO LA SOMMINISTRAZIONE PER OS DI CICLOFOSFAMIDE PER MOLTI GIORNI PER ES #-& CLASSICO )L TRATTAMENTO DI ELEZIONE SEMBREREBBE RAPPRESENTATO DALLA SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE MG ENDOVENA NEI GIORNI ED E DI METOCLOPRAMIDE PER OS VOLTE AL DÖ DURANTE LINTERO CICLO ,IMPIEGO DI UN FARMACO ANTI (4 PUÛ ESSERE CONSIDERATO NEI PAZIENTI REFRATTARI O INTOLLERANTI !NALOGHE PROBLEMATICHE ESISTONO PER I REGIMI CHEMIOTERAPICI BASATI SULLIMPIEGO FRAZIONATO DEL CISPLATINO A DOSI MEDIO BASSE MGM ,A SOMMINISTRAZIONE COMBINATA DI DESAMETASONE E DI UN AGENTE ANTI (4 Ò IN GRADO DI PROTEGGERE IN MANIERA COMPLETA IL DEI PAZIENTI DALLEMESI DURANTE I GIORNI DI INFUSIONE DEL CISPLATINO IN MODO PIá EFlCACE DI UN AGENTE ANTI (4 DA SOLO E DELLA COMBINAZIONE DI METOCLO PRAMIDE AD ALTE DOSI E CORTICOSTEROIDI O DI ALIZAPRIDE E DESAMETASONE #HEMIOTERAPIA CON FARMACI POCO EMETIZZANTI ) DATI ESISTENTI IN LET TERATURA SULLA TERAPIA ANTIEMETICA IN CORSO DI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI A BASSO POTERE EMETIZZANTE COME IL mUOROURACILE ED IL METHOTREXATE A DOSI CONVENZIONALI SONO PIUTTOSTO SCARSI E NON PERMETTONO DI STABILIRE DELLE LINEE GIUDA # %MESI DA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO ,E ESPE RIENZE CLINICHE CONTROLLATE SUL TRATTAMENTO ANTIEMETICO DOPO CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI SEGUITA DA SUPPORTO EMOPOIETICO SONO PIUTTOSTO RARE IN LETTERATURA $ALLANALISI DI QUESTI DATI SEMBREREBBE CHE LONDANSETRON SIA SUPERIORE ALLA METOCLOPRAMIDE E AL DROPERIDOLO E DI PARI EFlCACIA SEBBENE MENO TOSSICO RISPETTO ALLA CLOROPROMAZINA IN INFUSIONE 5LTERIORI STUDI SONO NECESSARI PER IDENTIlCARE LA MIGLIORE STRATEGIA ANTIEMETICA IN QUESTO PARTICOLARE GRUPPO DI PAZIENTI PER LA PROlLASSI SIA DELLEMESI ACUTA CHE SOPRATTUTTO DI QUELLA RITARDATA $ %MESI ANTICIPATORIA #ON IL TERMINE EMESI ANTICIPATORIA SI INDICA LEVENIENZA DI NAUSEAVOMITO IN ALCUNI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI CHEMIOTERAPICI ,EMESI ANTICIPATORIA LA CUI INCIDENZA Ò PARI A CIRCA IL PER LA NAUSEA E MENO DEL PER IL VOMITO SI SVILUPPA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI STRESSATI CHE HANNO SOFFERTO DI NAUSEA INTENSA E VOMITO GRAVE DOPO I TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI PRE CEDENTI IN CUI LA TERAPIA ANTIEMETICA ERA COSTITUTA DA FARMACI DIVERSI DAGLI ANTI (4 3I Ò PERTANTO IPO TIZZATO CHE LEMESI ANTICIPATORIA SIA UNA RISPOSTA ACQUISITA DI TIPO PAVLOVIANO ,A MIGLIORE PREVENZIONE DELLEMESI ANTICIPATORIA Ò RAPPRESENTATA DAL CONTROLLO DELLEMESI POST CHEMIOTERAPICA ) DATI CONCERNENTI LINCIDENZA DELLEMESI ANTICIPATORIA IN PAZIENTI TRATTATI CON I NUOVI FARMACI ANTIEMETICI ANTI (4 SONO PIUTTOSTO CONTRADDITTORI !D OGGI I PRESIDI TERAPEUTICI DISPONIBILI NON SONO IN GRADO DI FORNIRE UNA PROTEZIONE OTTIMALE NEI CONFRONTI DELLEMESI ANTICIPATORIA $ATI INTERESSANTI SONO STATI OTTENUTI IN STUDI CONTROLLATI CHE HANNO PREVISTO LIMPIEGO DI BENZODIAZEPINE ALPRAZOLAM O TECNICHE DI IPNOSI E DESENSIBILIZZAZIONE ,A MIGLIORE STRATEGIA Ò QUINDI ANCOR OGGI COSTITUITA DA
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UN APPROCCIO GLOBALE AL PROBLEMA DELLEMESI DA CHEMIOTERAPIA CHE PREVEDA IL MIGLIOR CONTROLLO POSSIBILE DELLEMESI ACUTA E RITARDATA LIMPIEGO DI FARMACI ATTI A RIDURRE LA COMPONENTE ANSIOGENA E ALTRE MISURE IN GRADO DI MODIlCARE IL COMPORTAMENTO % %MESI REFRATTARIA .ON ESISTE UNA DElNIZIONE PRECISA ED UNIVERSALMENTE ACCETTATA DI EMESI REFRATTARIA 0OCHI STUDI HANNO ANALIZZATO PAZIENTI CON EMESI REFRATTARIA DElNITA COME COMPARSA DI EMESI ACUTA AL PRIMO CICLO DI CHEMIOTE RAPIA MA ASSENTE PRIMA DEL SECONDO CICLO QUINDI SENZA EMESI ANTICIPATORIA )N QUESTI STUDI LAGGIUNTA DELLA METOPIMAZINA HA MIGLIORATO LEFlCACIA DELLON DANSETRON E DELLONDANSETRON PIá DESAMETASONE )L TRATTAMENTO DELLEMESI IN CASO DI INSUCCESSO DELLA TERAPIA PRIMARIA NECESSITA TUTTAVIA DI ALCUNI COMMENTI IMPORTANTI NELLA PRATICA CLINICA ,A EMESI hBREAKTHROUGHv INDICA LA COMPARSA DI VOMITO NONOSTANTE LA TERAPIA PROlLATTICA CHE QUINDI RICHIEDE UN TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO RESCUE 'ENERALMENTE LE BENZAMIDI METOCLOPRAMIDE LE FENOTIAZINE PROCLORPERAZINA O I BUTIRROFENONI ALOPERIDOLO SONO EFlCACI NEL TRATTAMENTO DELLEMESI BREAKTHROUGH .EL CASO INVECE DI EMESI SUCCESSIVA AD UN TRATTAMENTO EFlCACE LA MIGLIORE TERAPIA POTREBBE ESSERE COSTITUITA DALLA SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DELLE STESSA TERAPIA INIZIALMENTE EFlCACE )6 %MESI DA RADIOTERAPIA ,EMESI DA RADIOTERAPIA Ò CONSIDERATA MENO FREQUENTE DI QUELLA INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA µ TUTTAVIA VEROSIMILE CHE LA SUA FREQUENZA SIA SOTTOSTIMATA DAI RADIOTERAPISTI NONOSTANTE IL FATTO CHE LEVENIENZA DI NAUSEA E VOMITO POSA RAPPRESENTARE UN EVENTO CLINICO IMPORTANTE SOPRATTUTTO IN CORSO DI TRATTAMENTI LUNGHI SETTIMANE ,EMESI ACUTA Ò CERTAMENTE QUELLA DI PIá FREQUENTE RISCONTRO SEBBENE LEMESI RITARDATA POSSA VERIlCARSI lNO NEL DEI CASI ,EMESI ANTICIPATORIA Ò INVECE UN FATTO ECCEZIONALE ,A NAUSEA ED IL VOMITO SONO PIá FREQUENTI NEI PAZIENTI IRRADIATI A LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E DEL SISTEMA DIGESTIVO CON PARTICOLARE FREQUENZA NEL CASO IN CUI LINTESTINO TENUE SIA IN CLUSO NEI CAMPI DI RADIOTERAPIA ,INCIDENZA E LA GRAVITË DELLEMESI DA RADIOTERAPIA DIPENDONO DA VARI FATTORI FRA CUI SI POSSONO ANNOVERARE LAMPIEZZA DEL CAMPO DI IRRADIAZIONE IL DOSAGGIO IN 'Y DA RAGGIUNGERE LA TIPOLOGIA DI FRAZIONAMENTO UN CONCOMITANTE TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO A SCOPO RADIOSENSIBILIZZANTE E LA TOTAL BODY IRRADIATION 4") PER LE PROCEDURE DI TRAPIANTO MIDOLLARE 4ABELLA ,IRRADIAZIONE DELLINTESTINO TENUE DETERMINA IL RILASCIO DI SEROTONINA A CAUSA DEL DANNO ALLE CELLULE ENTERO CROMAFlNI CHE A SUA VOLTA AGISCE A LIVELLO DEL CENTRO CEREBRALE DEL VOMITO E DI ISTAMINA CHE PUÛ AGIRE A LIVELLO DELL AREA GRILLETTO DEL VOMITO ,A RADIOTERAPIA SULLENCEFALO INOLTRE PUÛ DIRETTAMENTE IRRITARE I CENTRI DEL VOMITO SCATENANDO LEMESI 4OSSICITË A CARICO DELLA MUCOSA ) FARMACI ANTIBLASTICI ESPLICANO LA LORO ATTIVITË CITOTOSSICA NON SOLTANTO NEI CONFRONTI DELLE CELLULE TUMORALI MA ANCHE DEGLI EPITELI NORMALI AD ELEVATA RIGENERAZIONE QUALI QUELLI DELLA MUCOSA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE CHE PERTANTO RAPPRESENTANO UNO DEI BERSAGLI DELLA TOSSICITË DA CHEMIOTERAPIA 'LI EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO ANTIBLASTICO VARIANO IN RAPPORTO AL DISTRETTO INTERESSATO DEL TRATTO GASTROINTESTINALE ASSUMENDO LE CARATTERISTICHE DELLA STOMATITE DELLA GASTRITE E DELLA COLITE !NCHE SE IN GENERE SI TENDE A RESTRINGERE LA DElNIZIONE DI MUCOSITE ALLOROFARINGE A CAUSA DELLA FACILE ACCESSIBILITË IN REALTË LA CHEMIOTERAPIA PUÛ IRRITARE TUTTE LE MUCOSE INCLUSE QUELLA OCULARE NASALE E VAGINALE ,A MUCOSITE RAPPRESENTA UNA DELLE TOSSICITË DOSE LIMITANTI DI NUMEROSI FARMACI ANTIBLASTICI QUALI LE mUOROPIRIMIDINE mUOROURACILE ECC GLI ANALOGHI DELLE PURINE CITARABINA
7266,&,7¬*$6752,17(67,1$/(
4ABELLA )NCIDENZA DELLEMESI IN RAPPORTO AL VOLUME DI RADIOTERAPIA #ATEGORIA DI RISCHIO
6OLUME DI 24
4RATTAMENTO PROlLATTICO
4RATTAMENTO SINTOMATICO
4") (EMIBODY 24
(4 ANTAGONISTI O DOPAMINA ANTAGONISTI
(4 ANTAGONISTI E STEROIDI
)NTERMEDIA
!DDOME -ANTELLINA #RANIO #RANIO SPINALE
!NTAGONISTI (4 O DOPAMINA ANTAGONISTI O STEROIDI
(4 ANTAGONISTI O DOPAMINA ANTAGONISTI O STEROIDI
"ASSA
-AMMELLA 4ESTACOLLO %STREMITË 0ELVI 4ORACE
5SUALMENTE NON NECESSARIO
$OPAMINA ANTAGONISTI O FENOTIAZIONE O (4 ANTAGONISTI
!LTA
)NCIDENZA STIMATA
4") TOTAL BODY IRRADIATION 24 RADIOTERAPIA
ECC GLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI DOXORUBICINA ECC GLI INIBITORI DELLA TIMILIDATO SIN TETASI METHOTREXATE ECC ,USO DI TALI FARMACI IN COMBINAZIONE POLICHEMIOTERAPICHE PUÛ AUMENTARE SIGNIlCATIVAMENTE LINCIDENZA E LA GRAVITË IN PAZIENTI DIVERSI E NON ESI STONO CRITERI ASSOLUTI PER IDENTIlCARE PREVENTIVAMENTE I PAZIENTI CHE SVILUPPERANNO UNA MUCOSITË GRAVE 4UTTAVIA TUTTE LE PATOLOGIE NON ONCOLOGICHE CONCOMITANTI A LIVELLO DEL TRATTO GASTROENTERICO POSSONO RAPPRESENTARE FATTORI PREDISPONENTI E DEVONO ESSERE PRESE IN ADEGUATA CONSIDERAZIONE NELLIMPOSTAZIONE DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ,A VA RIABILITË INTRA PAZIENTE Ò INVECE MOLTO MINORE ANCHE PERCHÏ GENERALMENTE SI PROCEDE A RIDURRE LE DOSI DEL FARMACO NEI CICLI DI CHEMIOTERAPIA SUCCESSIVI A QUELLO DOPO IL QUALE SI Ò VERIlCATA UNA MUCOSITE GRAVE ,A PATOGENESI DELLA MUCOSITE OLTRE ALLEFFETTO CITOTOSSICO DIRETTO NON Ò COMPLETAMENTE ELUCIDATA ANCHE SE LE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI POSSONO INmUENZARNE LO SVILUPPO E LA SOVRAPPOSIZIONE INFETTIVA AGGRAVARNE IL QUADRO !D ESEMPIO IL mUOROURACILE SOMMINISTRATO IN BOLO A DOSI PIENE PER GIORNI CONSECUTIVI DETERMINA FREQUENTEMENTE UNA MUCOSITE ORALE GRAVE E MENO FREQUENTEMENTE UNA DIARREA IMPORTANTE MENTRE SOMMINISTRATO CON SCHEDULE SETTIMANALI O IN INFUSIONE CONTINUA A BASSE DOSI DETERMINA PIá SPESSO UNA DIARREA GRAVE PIUTTOSTO CHE UNA MUCOSITE ,INCIDENZA DI MUCOSITE CLINICAMENTE SIGNIlCATIVA AUMENTA NEI TRATTAMENTI CON PIá FARMACI COME ACCADE CON IL mUOROURACILE IN COMBINAZIONE CON LACIDO FOLINICO O CON LIMPIEGO SIMULTANEO O IN SEQUENZA DI PIá FARMACI POTENZIALMENTE EPITELIO LESIVI COME IL METHOTREXATE ,INFEZIONE BATTERICA EO FUNGINA DELLE MUCOSE CONSEGUENTE ALLA NEUTROPENIA CORRELATA ALLA CHEMIOTERAPIA ED ALLIMMUNODEPRESSIONE DEL PAZIENTE ONCO LOGICO PUÛ CONTRIBUIRE SIGNIlCATIVAMENTE ALLAGGRAVAMENTO DEL QUADRO CLINICO LOCALE E GENERALE .EI PAZIENTI SOTTOPOSTI A PROCEDURE DI TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO LA GRAFT VERSUS HOST DISEASE PUÛ PARTECIPARE ALLINSTAURARSI DI UNA MUCOSITE IMPORTANTE µ PRO BABILE CHE LA MUCOSITE ORALE DIPENDA DA UNA COMPLESSA INTERAZIONE FRA IL DANNO TISSUTALE LOCALE LAMBIENTE ORALE IL LIVELLO DI MIELOSOPPRESSIONE E LA PREDISPOSIZIONE INTRINSECA DEL PAZIENTE 5N MODELLO BIOLOGICO PREVEDE FASI INTERCONNESSE CHE INCLUDONO UNA FASE INIZIALE INlAMMATORIAVASCOLARE UNA FASE EPITELIALE UNA FASE ULCERATIVABATTERIOLOGICA ED UNA FASE DI GUARIGIONE .ELLA FASE INlAMMATORIA GLI AGENTI CHEMIOTERAPICI DETERMINANO IL RILASCIO DI ), E 4.&D DALLEPITELIO ,A ), Ò UN MEDIATORE DELLINlAMMAZIONE CHE
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DILATA I VASI AUMENTANDO POTENZIALMENTE LA CONCENTRAZIONE DI CHEMIOTERAPICO NEL SITO DI INlAMMAZIONE MENTRE IL 4.&ª CAUSA DANNO TESSUTALE !LTRE CITOCHINE CHE POTREBBERO SVOL GERE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA PATOGENESI DELLA MUCOSITE SONO LA ), E IL 4'&E ) 4OSSICITË ORALE -OLTI FARMACI ANTINEOPLASTICI FRA I QUALI PARTICOLARMENTE IL mUO ROURACILE IL METHOTREXATE LA DOXORUBICINA IL TOPOTECAN ED I LORO DERIVATI POSSONO INDURRE UNA MUCOSITE ORO FARINGEA DI VARIA INTENSITË .EI CASI PIá GRAVI IL DANNO ALLA MUCOSA PUÛ MANIFESTARSI CON BRUCIORE INTENSO DIFlCOLTË ALLA DEGLUTIZIONE ULCERE DELLA MUCOSA EMORRAGIE E SPESSO SOVRAPPOSIZIONE INFETTIVA DI MICETI 0ERTANTO UNACCURATA ISPEZIONE DEL CAVO ORALE Ò NECESSARIA DURANTE LA VALUTAZIONE DI OGNI PAZIENTE NEOPLASTICO CANDIDATO AD UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO POTEN ZIALMENTE LESIVO PER LE MUCOSE 5NA SCADENTE IGIENE ORALE UNO STATO NUTRIZIONALE DElCITARIO UNANAMNESI POSITIVA PER INFEZIONI ORO FARINGEE LA NEUTROPENIA UNA TERAPIA CRONICA CON CORTICOSTEROIDI SONO TUTTI FATTORI CONDIZIONANTI LINSORGENZA LA QUALITË E LA DURATA DELLA MUCOSITE COSÖ COME UNA PRECEDENTE IRRADIAZIONE A LIVELLO DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE COMPORTA UN AUMENTATO RISCHIO DI SVILUPPARE UNA MUCOSITE DISTRETTUALE RISPETTO AI PAZIENTI NON IRRADIATI ,A COMPARSA DEI SINTOMI CHE SI PROTRAGGONO PER CIRCA GIORNI AVVIENE GENERALMENTE UNA SETTIMANA DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ,A COMPARSA DI UNA MUCOSITE CLINICAMENTE RILEVANTE DOPO UN CICLO DI CHEMIOTERAPIA Ò SPESSO PREDITTIVA DELLA COMPARSA DELLO STESSO EFFETTO COLLATERALE AL CICLO SUCCESSIVO IN ASSENZA DI RIDUZIONE DI DOSE 3E SI VERIlCA IN UN PAZIENTE DEFEDATO RAPPRESENTA UNEMER GENZA CLINICA CHE RICHIEDE LOSPEDALIZZAZIONE AL lNE DI INSTAURARE UNA ADEGUATA TERAPIA DI SUPPORTO IDRATAZIONE NUTRIZIONE IMPIEGO DI FATTORI DI CRESCITA ADEGUATO TRATTAMENTO ANTINFETTIVO PER VIA PARENTRALE ,A TERAPIA DELLA MUCOSITE MIRA AL CONTROLLO DEL DOLORE E DELLINFEZIONE ED AL MANTENIMENTO DELLA CAPACITË DI DEGLUTIRE ED ALIMENTARSI %SSA Ò IN RAPPORTO ALLA GRAVITË DEL QUADRO CLINICO ED ALLE CONDIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE 5NA STOMA TITE DI GRADO LIEVE CON ERITEMA E SECCHEZZA DELLA MUCOSA MODESTO BRUCIORE ED AUMENTO DELLA SENSIBILITË DELLA MUCOSA AGLI STRESS RICHIEDE UNA BUONA IGIENE ORALE DA EFFETTUARSI CON UNA FREQUENZA DI VOLTE AL DÖ E IN ALCUNI CASI DEGLI SCIACQUI 'LI SCIACQUI CON SOLUZIONI DI PEROSSIDO DI IDROGENO O BICARBONATO UN CUCCHIAINO IN UN BICCHIERE DACQUA SONO UTILI PER LA RIMOZIONE DEL MUCO E DEI DETRITI ,IMPIEGO DI UN ANESTETICO LOCALE COME LA LIDOCAINA ASSIEME AD ALTRE SOSTANZE COME LIDROSSIDO DI MAGNESIO IL SUCRALFATO E LA DIFENIDRAMINA RAPPRESENTANO UN PRESIDIO MEDICO ATTO A MIGLIORARE IL DOLORE ED IL BRUCIORE PER PERMETTERE UNA PIá FACILE DEGLUTIZIONE ,A TERAPIA ANALGESICA IN CASI ESTREMI ANCHE CON OPPIACEI PUÛ RISULTARE NECESSARIA A CAUSA DEL DOLORE A VOLTE NOTEVOLE )L TRATTAMENTO VIGOROSO DELLE SOVRAPPOSIZIONI FUNGINE CON SOSPENSIONI ORALI CHE PERMETTONO SIA UNA TERAPIA TOPICA CHE SISTEMICA Ò IMPORTANTE PER ASSICURARE UN MIGLIORAMENTO QUANTO PIá RAPIDO POSSIBILE ,EVENIENZA DI UNA INFEZIONE OROFA RINGEA IMPONE UN CONTROLLO ACCURATO DEL PAZIENTE PER LA POSSIBILE PROPAGAZIONE ALLALBERO RESPIRATORIO O ALLE ALTRI PARTI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE SOPRATTUTTO NEI CASI DI UNA NEUTROPENIA PERSISTENTE ,A POSSIBILITË DI PREVENIRE LINSORGEN ZA DELLA MUCOSITE PRESENTA NUMEROSI VANTAGGI QUALI IL RISPETTO DELLA QUALITË DI VITA LA MANCATA RIDUZIONE DI DOSE DEI CHEMIOTERAPICI E QUINDI IL RISPETTO DELLA DOSE INTENSITY PREVISTA 5N MOMENTO IMPORTANTE DELLA PREVENZIONE Ò RAPPRESEN TATO DALLINFORMAZIONE DEL PAZIENTE CHE DEVE PROVVEDERE SCRUPOLOSAMENTE AD UNACCURATA IGIENE ORALE AD EVITARE LASSUNZIONE DI CIBI E SOSTANZE IRRITANTI SENZA RIDURRE PERÛ LAPPORTO NUTRIZIONALE E DEVE TENERE INFORMATO LONCOLOGO SULLA
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EVOLUZIONE DEI SINTOMI .UMEROSI PRESIDI SONO STATI IMPIEGATI NELLA PREVENZIONE DELLA MUCOSITE INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA COME LA CRIOTERAPIA ORALE GLI SCIACQUI CON ALLOPURINOLO O CAMOMILLA E LA SOMMINISTRAZIONE DI SUCRALFATO O DI VITAMINE ,ATTIVITË DELLA MAGGIOR PARTE DI QUESTI RIMEDI TUTTORA LARGAMENTE IMPIEGATI NELLA PRATICA CLINICA NON Ò STATA PERÛ CONFERMATA DA STUDI RANDOMIZZATI CONTROLLATI AD ECCEZIONE DELLA CRIOTERAPIA ORALE ,IMPIEGO DI CUBETTI DI GHIACCIO DA SCIO GLIERE IN BOCCA PER CIRCA MINUTI ALLO SCOPO DI OTTENERE UNA VASOCOSTRIZIONE Ò STATO IMPIEGATO IN PAZIENTI TRATTATI CON BOLI DI mUOROURACILE IN CONSIDERAZIONE DELLEMIVITA RELATIVAMENTE BREVE DEL FARMACO E QUINDI CON LINTENTO DI DIMINUIRE LESPOSIZIONE DELLA MUCOSA ORALE ALLO STESSO 1UESTA METODICA NON Ò APPLICABILE NEI CASI TRATTATI CON CHEMIOTERAPICI IN INFUSIONE VENOSA PROLUNGATA O CON FARMACI DOTATI DI EMIVITA LUNGA COME IL METHOTREXATE )L SUCRALFATO UN SALE BASICO DI ALLUMINIO DI UN DISACCARIDE SOLFORATO POCO ASSORBIBILE LARGAMENTE IMPIEGATO NEL TRATTAMENTO DELLULCERA GASTRODUODENALE Ò IN GRADO DI FORMARE UN lLM ADESIVO CHE PROTEGGE LE MUCOSE DA ULTERIORI INSULTI ED Ò STATO IMPIEGATO CON RELATIVO SUCCESSO NELLA PREVENZIONE DEL DANNO DA CHEMIOTERAPICI ,IMPIEGO MASSICCIO DI SOLUZIONI LIQUIDE DI ANTIFUNGINI LIPOSOLUBILI CHE PERMETTONO UNA TERAPIA TOPICA ED AL CONTEMPO SISTEMICA Ò IN GRADO DI RIDURRE LINCIDENZA DELLE INFEZIONI FUNGINE CLINICAMENTE EVIDENTI E QUINDI DIMINUIRE LINTENSITË DELLA MUCOSITE )L ' #3& NON SEMBRA POSSEDERE UNA ATTIVITË CERTA DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DELLA MUCOSITE )) 4OSSICITË ESOFAGO GASTRICA ED INTESTINALE .UMEROSI CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI POSSONO DETERMINARE UNA SINTOMATOLOGIA DI TIPO GASTRODUODENALE EO DIARREA QUALE EFFETTO CITOTOSSICO SUGLI EPITELI AD ALTA PROLIFERAZIONE COME LA MUCOSA GASTRICA ED INTESTINALE O PER EFFETTO SECONDARIO AD INFEZIONI ACQUISITE A SEGUITO DELLA LEUCO PENIA ,E mUOROPIRIMIDINE GLI ANTIMETABOLITI LE ANTRACICLINE E GLI INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI SONO DOTATI DI UN NOTEVOLE POTENZIALE LESIVO PER LA MUCOSA GASTRO DUODENALE ED INTESTINALE $OPO POCHE ORE DALLESPOSIZIONE AI FARMACI LA MUCOSA INTESTINALE PRESENTA IMPORTANTI ALTERAZIONI CONSEGUENTI AL BLOCCO DELLA SINTESI DEL $.! E QUINDI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE NELLE CRIPTE CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DEL VOLUME DEI VILLI CHE VANNO INCONTRO AD ATROlA 0ATOLOGIE PRE ESISTENTI COME IL DIABETE MELLITO UNA STORIA DI GASTRODUODENITE MAL CURATA LA DIVERTICOLOSI CON DI VERTICOLITE PROLUNGATE TERAPIE ANTIBIOTICHE UN PREGRESSO TRATTAMENTO RADIOTERAPICO POSSONO RAPPRESENTARE FATTORI PREDISPONENTI DI RILIEVO ,A TERAPIA DELLA GASTRO DUODENITE NON DIFFERISCE SOSTANZIALMENTE DA QUELLA APPLICATA IN CASI NON CORRELATI ALLA ASSUNZIONE DI FARMACI CHEMIOTERAPICI 'ENERALMENTE LA PREMEDICAZIONE DEL PAZIENTE CON ADEGUATI GASTRODUODENOPROTETTORI PREVIENE LO SVILUPPO DI UNA PATO LOGIA IATROGENA IMPORTANTE ,EVENIENZA DI UNA ESOFAGITE Ò PIUTTOSTO INFREQUENTE COME EVENTO ISOLATO MENTRE PUÛ FAR PARTE DI UN QUADRO DI MUCOSITE GENERALIZZATA O COMPARIRE IN CORSO DI TERAPIE COMBINATE RADIO CHEMIOTERAPICHE ,A MUCOSITE A CARICO DELLINTESTINO PUÛ ESSERE ASSOCIATA A DIARREA SANGUINOLENTA ED A MALAS SORBIMENTO IN STUDI SPERIMENTALI Ò STATA RIPORTATA UNASSOCIAZIONE FRA ALTERAZIONI STRUTTURALI INTESTINALI E MALASSORBIMENTO IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA ANTIBLASTICA ,A TOSSICITË INTESTINALE PUÛ ANCHE ASSUMERE LE CARATTERISTICHE ANATOMO CLINICHE DELLA PROCTITE CHE TALORA PUÛ MOSTRARE UNA TENDENZA ALLA ULCERAZIONE ED AL SANGUI NAMENTO ,A DISTRUZIONE O LALTERAZIONE DELLA NORMALE BARRIERA MUCOSA DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE IN UN QUADRO CLINICO CARATTERIZZATO ANCHE DA NEUTROPENIA RIDOTTA IMMUNOCOMPETENZA E STATO NUTRIZIONALE ALTERATO POSSONO FACILITARE LINSTAURARSI DI GRAVI INFEZIONI BATTERICHE EO MICOTICHE CHE SE NON ADEGUATAMENTE AFFRONTATE POSSONO PORTARE A MORTE I PAZIENTI 5NA DIARREA DI TIPO ACUTO PUÛ PRESENTARSI IN
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CORSO DI TERAPIA CON #04 E GENERALMENTE FA PARTE DELLA SINDROME COLINERGICA CARATTERISTICA DEL FARMACO ESSA Ò FACILMENTE PREVENUTA O CONTROLLATA DALLIMPIEGO DI ATROPINA ,A TERAPIA DELLA DIARREA DA CHEMIOTERAPIA DEVE PREVEDERE LUSO DI CIBI CHE NON CAUSINO IRRITAZIONE DELLA MUCOSA O STIMOLAZIONE DELLA PERISTALSI INTESTINALE 3ONO PERTANTO USATI ALIMENTI CON BASSO RESIDUO ED ELEVATO CONTENUTO DI PROTEINE E CARBOIDRATI MENTRE SONO VIETATI I PRODOTTI DELLINDUSTRIA CASEARIA µ OPPORTUNO INOLTRE ASSUMERE CIBO AD INTERVALLI PIá FREQUENTI MA IN QUANTITË BASSA CON UNA BUONA IDRATAZIONE PER OS CON SOLUZIONI AD ELEVATO CONTENUTO ELETTROLITICO E RIDURRE PER QUANTO POSSIBILE LO STRESS EMOTIVO /LTRE A QUESTI PRESIDI DI ORDINE GENERALE LENTITË DELLA DIARREA PUÛ ESSERE TALE DA RENDERE NECESSARIO LIMPIEGO DI ANTIDIARROICI PER VIA ORALE QUALI LA LOPERAMIDE EVENTUALMENTE ASSOCIATI A DISINFETTANTI INTESTINALI )N CASO DI DIARREA PARTICOLARMENTE GRAVE PUÛ ESSERE NECESSARIA LOSPEDALIZZAZIONE DEL PAZIENTE IN MODO DA INSTAURARE RAPIDAMENTE UN COMPENSO DEL BILANCIO IDRICO ED ELETTROLITICO MEDIANTE INFUSIONE ENDOVENOSA DI SOLUZIONI RIPOLARIZZANTI ED EVEN TUALMENTE ANCHE DI SOLUZIONI AD ALTO POTERE NUTRITIVO .EL CASO CHE LA SINDROME DIARROICA RISULTI REFRATTARIA ALLA TERAPIA CON LOPERAMIDE O ALTRI ANTIDIARROICI PER OS Ò POSSIBILE FAR RICORSO ALLA SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE DI OCTREOTIDE CHE PERMETTE UN RAPIDO CONTROLLO DELLE SCARICHE IN UNA PERCENTUALE SIGNIlCATIVA DI PAZIENTI µ BUONA NORMA CLINICA INFORMARE PER TEMPO I PAZIENTI SUL POTENZIALE MUCOLESIVO DELLA CHEMIOTERAPIA IN MODO DA PERMETTERE AL PAZIENTE STESSO UNA PIá RAPIDA ATTUAZIONE DEI SUDDETTI PRESIDI COMPORTAMENTALI E FARMACOLOGICI "IBLIOGRAlA !NDREW 02 3ANGER *$ %MESIS IN ANTI CANCER THERAPY ,ONDRA #HAPMAN (ALL -EDICAL !NTIEMETIC 3UBCOMMITEE OF THE -ULTINATIONAL !SSOCIATION OF 3UPPORTIVE CARE IN CANCER -!3## 0REVEN TION OF CHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY INDUCED EMESIS RESULTS OF THE 0ERUGIA #ONSENSUS #ONFERENCE !NN /NCOL !PREPITANT STUDY !DDITION OF THE ORAL .+ ANTAGONIST APREPITANT TO STANDARD ANTIEMETICS PROVIDES PROTEC TION AGAINST NAUSEA AND VOMITING DURING MULTIPLE CYCLES OF CISPLATIN BASED CHEMOTHERAPY * #LIN /NCOL "ALLATORI % 2OILA & )MPACT OF NAUSEA AND VOMITING ON QUALITY OF LIFE IN CANCER PATIENTS DURING CHEMOTHE RAPY (EALTH 1UAL ,IFE /UTCOME 'RALLA 2 !NTIEMETIC THERAPYWITH CHEMOTHERAPY )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED ,ONDON "# $ECKER )NC PP 'RALLA 2 ,ICHINITSER - 6AN $ER 6EGT 3 ET AL 0ALONOSETRON IMPROVES PREVENTION OF CHEMOTHERAPY )NDUCED AND VOMITING FOLLOWING MODERATELY EMETOGENIC CHEMOTHERAPY RESULTS OF DOUBLE BLIND RANDOMIZED PHASE ))) TRIAL COMPARING SINGLE DOSE OF PALONOSETRON WITH ONDANSETRON !NN /NCOL 'RALLA 2* /SOBA $ +RIS -' ET AL 2ECOMMENDATIONS FOR USE ANTIEMETICS EVIDENCE BASED CLINICAL PRACTICE GIUDELINES * #LIN /NCOL (AINSWORTH *$ .AUSEA AND VOMITING )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ ,ICHTER !3 .EIDEHUBER *% EDS #LINICAL /NCOLOGY .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE PP +ELLY 4* %MESIS AND CANCER THERAPY CURRENT MANAGEMENT AND FUTURE PROSPECTS 4HE #LINICIAN N -ONTGOMERY '( "OVBJERG $( %XPECTATIONS OF CHEMOTHERAPY RELATED NAUSEA EMOTIONAL AND EXPERIENTAL PREDICTORS !NN "EHAV -ED 0ERRY -# ED 4HE CHEMOTHERAPY SOURCE BOOK 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
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!LOPECIA ,ALOPECIA Ò LA TOSSICITË CUTANEA PIá FREQUENTE SECONDARIA A CHEMIOTERAPIA E PUÛ CONSISTERE NELLA PERDITA PARZIALE O TOTALE DEI CAPELLI E DEI PELI CORPOREI ) FARMACI ANTITUMORALI PIá FREQUENTEMENTE RESPONSABILI DI ALOPECIA TOTALE SONO LA DOXORUBICINA LA CICLOFOSFAMIDE LA DAUNORUBICINA LETOPOSIDE LIDARUBICINA LIFOSFAMIDE LA MECLORETAMINA LIRINOTECAN IL TOPOTECAN IL TAXOLO IL TAXOTERE E LA VINCRISTINA ) FARMACI ANTITUMORALI MENO FREQUEN TEMENTE RESPONSABILI DI ALOPECIA TOTALE O CON I QUALI SI MANIFESTA PIá SPESSO UNALOPECIA DI MINORE ENTITË SONO LA VINORELBINA IL TENIPOSIDE LA BLEOMICINA IL MITOXANTRONE LA CARMUSTINA IL MELFALAN IL mUOROURACILE IL METHOTREXATE E LA MITOMICINA # ,ENTITË DELLALOPECIA PUÛ ESSERE INmUENZATA DA VARI FATTORI TRA CUI LA DOSE DEL FARMACO LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE E LASSOCIAZIONE CON ALTRI FARMACI )N GENERE LALOPECIA Ò DOSE DIPEN DENTE E REVERSIBILE ,E NUOVE FORMULAZIONI DI ALCUNI FARMACI QUALI LA DOXORUBICINA E IL MITOXANTRONE LEGATI AI LIPOSOMI DETERMINANO UNA MINORE INSORGENZA DI ALOPECIA ,)DVLHYROXWLYHGHLFDSHOOL1RUPDOPHQWHVLULFRQRVFRQRXQDIDVHGLFUHVFLWD IDVHDQDJHQD XQDIDVHGLLQYROX]LRQH IDVHFDWDJHQD HGXQDIDVHGLTXLH VFHQ]D IDVHWHORJHQD 'DODOO¶GHLFDSHOOLVLWURYDLQIDVHDQDJHQD O¶LQIDVHFDWDJHQDHODSHUFHQWXDOHULPDQHQWHLQIDVHWHORJHQD/DFUHVFLWD GHLSHOLGHOFRUSRLQYHFHQRQqVLQFURQL]]DWDLQIDVL/HFHOOXOHUHVSRQVDELOL GHOODIRUPD]LRQHGHLFDSHOOLKDQQRXQDIUD]LRQHGLFUHVFLWDHOHYDWDHGXQPH WDEROLVPRPROWRDWWLYR1RUPDOPHQWHQHOOHRUHLOWHVVXWRJHUPLQDWLYRGHOOD UDGLFHGLXQFDSHOORSURGXFHPPGLFDSHOOR$FDXVDGHOO¶DOWDIUD]LRQHGL FUHVFLWDO¶HIIHWWRLQLELWRULRGHLFKHPLRWHUDSLFLqSDUWLFRODUPHQWHVSLFFDWRHVL PDQLIHVWDFRQLOFRVLGGHWWRHIÀXYLRDQDJHQRFKHSXzHVVHUHSDU]LDOHRWRWDOH 8QHIÀXYLRWHORJHQRVLSXzPDQLIHVWDUHFRPHULVSRVWDDOORVWUHVVLQGRWWRGDOOD FKHPLRWHUDSLDDQWLWXPRUDOH8QFDVRSDUWLFRODUHqTXHOORGHOO¶LQWHUIHURQHD B CHE PUÛ GHWHUPLQDUHGHSLOD]LRQHLQGXFHQGRLOSDVVDJJLRGHLFDSHOOLGDOODIDVH DQDJHQDDTXHOODWHORJHQD )) 0ATOGENESI ) FARMACI ANTITUMORALI CHE AGISCONO NELLA FASE DI SINTESI DEL $.! E NELLA FASE DI MITOSI DEL CICLO CELLULARE NON DISTINGUONO LE CELLULE SANE DA QUELLE TUMORALI 0ER TALE MOTIVO I CAPELLI VANNO PERSI PER IL DANNO COMPLETO O PARZIALE CHE SI VERIlCA A LIVELLO DELLO STELO O DEL BULBO PILIFERO ,A DISTRUZIONE DELLE CEL LULE DEL BULBO DETERMINA UNALOPECIA CHE PUÛ ESSERE COMPLETA ) CAPELLI CADONO SPONTANEAMENTE O QUANDO VENGONO PETTINATI E SPESSO CADONO A CIOCCHE 3E LO STELO DEL CAPELLO Ò DANNEGGIATO IL CAPELLO SI SPEZZERË FACILMENTE NEI PUNTI PIá FRAGILI ,EFmUVIO ANAGENO PERDITA DEI CAPELLI DURANTE LA FASE DI CRESCITA DEL CAPELLO INIZIA IN GENERE NELLA PRIMAnSECONDA SETTIMANA DALLINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA MA Ò MASSIMO DOPO UNO DUE MESI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI ,EFmUVIO TELOGENO PERDITA DEI CAPELLI DURANTE LA FASE DI RIPOSO DEL CAPELLO SI
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PUÛ AVERE DOPO MESI DALLINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA ED Ò RICONDUCIBILE A STRESS PSICOLOGICI E A CAUSE lSICHE NON SPECIlCHE /LTRE AI CAPELLI SI PUÛ AVERE LA CADUTA DEI PELI DELLE SOPRACCIGLIA DELLE CIGLIA DELLA BARBA DELLE ASCELLE E DEL LINGUINE MA IN TALI AREE LALOPECIA TOTALE SI HA DOPO PARECCHI MESI DALLINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA ))) 4RATTAMENTO µ OPPORTUNO CERCARE DI SDRAMMATIZZARE LA PERDITA DEI CAPELLI E PREPARARE IL PAZIENTE A TALE EVENTO RICORDANDOGLI CHE IL PROBLEMA Ò SOLO TEMPO RANEO µ SPESSO UTILE INVITARE IL PAZIENTE ALLACQUISTO DI UNA PARRUCCA O DI UN COPRICAPO PRIMA CHE LA CAPIGLIATURA SI RIDUCA OLTRE IL ,A RICRESCITA DEI CAPELLI SI VERIlCA DOPO MESI DALLA SOSPENSIONE DELLA CHEMIOTERAPIA 3PESSO I CAPELLI CHE RICRESCONO HANNO COLORE E CONSISTENZA DI TIPO DIVERSO TIPICA Ò LA RICRESCITA DI CAPELLI PIá RICCI MA TALI MODIlCAZIONI POSSONO ESSERE TEMPORANEE )NOLTRE IL PAZIENTE DOVREBBE EVITARE SHAMPOO E PETTINATURE FREQUENTI COSÖ COME LUSO DI ASCIUGACAPELLI FERRI PER ARRICCIATURA E STRUMENTI ANALOGHI CHE POSSONO FACILITARE LA PERDITA DEI CAPELLI GIË PARZIALMENTE DANNEGGIATI 3E LALOPECIA Ò COMPLETA Ò OPPORTUNO PROTEGGERE IL CAPO DAI RAGGI SOLARI CON UN CAPPELLO O CON UNA CREMA AD ALTA PROTEZIONE PER I RAGGI ULTRAVIOLETTI )6 0REVENZIONE ) VASI SUPERlCIALI CHE IRRORANO IL CUOIO CAPELLUTO POSSONO ESSERE OCCLUSI PER BREVI PERIODI DI TEMPO ESERCITANDO UNA PRESSIONE SU DI ESSI TECNICA DEL TOURNIQUET )NOLTRE LIPOTERMIA OTTENUTA MEDIANTE CUFlE IPOTERMICHE DE TERMINA UNA MOMENTANEA RIDUZIONE DEL mUSSO EMATICO E QUINDI DEL TEMPO DI CONTATTO DEL FARMACO CON IL FOLLICOLO PILIFERO %NTRAMBI QUESTI METODI SONO STATI USATI PER RIDURRE LALOPECIA ,A TECNICA DEL TOURNIQUET FASCIA SlGMOMANOMETRICA APPLICATA AL DISOTTO DELLA LINEA DI IMPIANTO DEI CAPELLI PER UN MASSIMO DI MIN E CON UNA PRESSIONE DI MM(G SUPERIORE A QUELLA SISTOLICA Ò IN DISUSO POICHÏ LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DEI FARMACI PERMANGONO SUFlCIENTEMENTE ALTE PIá A LUNGO DELLA DURATA DI APPLICAZIONE DELLA PROCEDURA ,A TECNICA DELLE CUFlE IPOTERMICHE NON HA FORNITO RISULTATI RIPRODUCIBILI POICHÏ LEMIVITA PLASMATICA DEI FARMACI PUÛ VARIARE IN RAPPORTO A NUMEROSI FATTORI )NOLTRE SONO STATE RIPORTATE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE DELLA NEOPLASIA A CARICO DELLE CUTE DELLA SOMMITË DEL CAPO IN PAZIENTI CHE NE AVEVANO FATTO USO 0ER TALE MOTIVO LA &$! HA VIETATO NEGLI 3TATI 5NITI LA VENDITA E LUTILIZZO DI STRUMENTI PER LIPOTERMIA DEL CUOIO CAPELLUTO lNTANTO CHE NUOVE EVIDENZE CLINICHE NON NE DIMOSTRERANNO LEFlCACIA E LA SICUREZZA !LTERAZIONI PIGMENTARIE ) )PERPIGMENTAZIONE ,IPERPIGMENTAZIONE Ò UN FENOMENO FREQUENTEMENTE AS SOCIATO ALLUTILIZZO DEI FARMACI ANTITUMORALI PUÛ ESSERE LOCALIZZATA O DIFFUSA E PUÛ COINVOLGERE OLTRE LA CUTE LE MUCOSE I CAPELLI I DENTI E LE UNGHIE 4IPICAMENTE REGREDISCE COL TEMPO DOPO LA SOSPENSIONE DEL FARMACO SEBBENE TALVOLTA POSSA RISULTARE PERMANENTE ! 0ATOGENESI )L FENOMENO DELLIPERPIGMENTAZIONE NON Ò ASCRIVIBILE ALLACCU MULO DEL FARMACO ANTITUMORALE O DEI SUOI METABOLITI A LIVELLO CUTANEO EO MUCOSO MA AD UN AUMENTATO DEPOSITO DI MELANINA ,A MELANINA Ò PRODOTTA DAI MELANOCITI PRESENTI A LIVELLO DELLA MEMBRANA BASALE DELLEPIDERMIDE DELLE UNGHIE E DEI FOLLICOLI PILIFERI ED Ò IMMAGAZZINATA NEI MELANOSOMI CHE ATTRAVERSO I PROCESSI DENDRITICI VENGONO VEICOLATI NELLE CELLULE EPITELIALI VICINE 5N AUMENTO DELLA PIGMENTAZIONE SI PUÛ VERIlCARE PER INCREMENTO DELLA PRODUZIONE DI MELANINA EO DELLE DIMENSIONI DEI MELANOSOMI O PER
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VARIAZIONI NELLA DISTRIBUZIONE DEI MELANOSOMI ALLINTERNO DELLE CELLULE EPI TELIALI DELLA CUTE DEI FOLLICOLI PILIFERI O DELLE UNGHIE ) FARMACI ANTITUMORALI POSSONO DETERMINARE IPERPIGMENTAZIONE A CAUSA DI UN EFFETTO DI STIMOLO SUI MELANOCITI O PER IL RALLENTAMENTO DEL TURNOVER DELLE CELLULE EPITELIALI CHE PERTANTO ACCUMULEREBBERO UN MAGGIOR CONTENUTO DI MELANINA " 1UADRO CLINICO !GENTI ALCHILANTI )L BUSULFAN CAUSA FREQUENTEMENTE DEI PAZIENTI UN ISCURIMENTO GENERALIZZATO DELLA CUTE PIá EVIDENTE AL VISO AL TRONCO E AGLI AVAMBRACCI CHE ASSOMIGLIA A QUELLO CHE SI OSSERVA NELLA MALATTIA DI !DDISON 4ALVOLTA I PAZIENTI POSSONO LAMENTARE ALCUNI DEI SINTOMI DELLA MALATTIA DI !DDISON QUALI NAUSEA ANORESSIA PERDITA DI PESO E ASTENIA -A A DIFFERENZA DELLA MALATTIA DI !DDISON MANCA LIPERPIGMENTAZIONE DELLE MEMBRANE MUCOSE E DELLE LINEE DEL PALMO DELLE MANI NÏ CÒ UN INCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI !#4( O -3( ,IPERPIGMENTAZIONE DA BUSULFAN Ò TEMPORANEA E SI RISOLVE CON LINTER RUZIONE DEL TRATTAMENTO ,A CICLOFOSFAMIDE PUÛ DETERMINARE UNA PIGMENTAZIONE CUTANEA GENERALIZZATA CHE TALORA SI ACCENTUA CON LESPOSIZIONE ALLA LUCE SOLARE E CHE SPESSO Ò ASSOCIATA A PIGMENTAZIONE DEL PALMO DELLE MANI DELLA PIANTA DEI PIEDI E DELLE UNGHIE DOVE SI MANIFESTA IN FORMA DIFFUSA O SOTTO FORMA DI STRIATURE NERE ORIZZONTALI O LONGITUDINALI ,A PIGMENTAZIONE CUTANEA E UNGUEALE Ò TRANSITORIA E CESSA CON LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO ,UTILIZZO TOPICO DELLA MECLORETAMINA NEL TRATTAMENTO DELLA MICOSI FUNGOIDE PUÛ DETER MINARE IPERPIGMENTAZIONE E TALORA SI ASSOCIA A UNA DERMATITE ALLERGICA O DA CONTATTO !NTIBIOTICI .EL DEI PAZIENTI TRATTATI CON BLEOMICINA SI OSSERVA UNA PIGMENTAZIONE PARTICOLARE A LIVELLO DELLA CUTE DEL TRONCO STRIATURE LINEARI CHE SPESSO SI ASSOCIA A IPERPIGMENTAZIONE ED ISPESSIMENTO DELLA CUTE DELLE MANI DEI GOMITI DELLE SPALLE E DELLE NATICHE SIMILI A QUELLE CHE SI OSSERVANO NELLA SCLERODERMIA ,E STRIATURE LINEARI IN GENERE SI ACCOMPA GNANO A PRURITO E A LESIONI DA GRATTAMENTO )NOLTRE POSSONO AVERSI ANCHE STRIATURE ORIZZONTALI SCURE A LIVELLO UNGUEALE &IG ,A DOXORUBICINA
&IG 4OSSICITË CUTANEA DA BLEOMICINA
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PUÛ CAUSARE A VOLTE IPERPIGMENTAZIONE DELLA LINGUA E DELLA MUCOSA ORALE COME PURE DELLA CUTE TRA LE FALANGI A LIVELLO DEL DORSO DELLA MANO AL DI SOPRA DELLE ARTICOLAZIONI METACARPOFALANGEE DEL PALMO DELLE MANI DELLA PIANTA DEI PIEDI AL VISO E A LIVELLO UNGUEALE DI TIPO DIFFUSO O A STRISCE ORIZZONTALI O VERTICALI !NTIMETABOLITI )L FLUOROURACILE PUÛ CAUSARE NEL DEI PAZIENTI UNIPERPIGMENTAZIONE UNIFORME NELLE AREE ESPOSTE ALLA LUCE SOLARE O NEL LE ZONE PRECEDENTEMENTE SOTTOPOSTE A RADIOTERAPIA )NOLTRE SI PUÛ AVERE IN ASSENZA DI mEBITI O TROMBOSI UNIPERPIGMENTAZIONE A SERPENTINA AL DI SOPRA DELLE VENE UTILIZZATE PER LINFUSIONE DEL FARMACO )N ALCUNI PAZIENTI Ò STATA ANCHE RISCONTRATA IPERPIGMENTAZIONE UNGUEALE A STRISCE TRASVERSALI E DELLA MUCOSA ORALE )L METHOTREXATE PUÛ DETERMINARE BANDE SCURE ORIZZONTALI DEI CAPELLI SIMILI A QUELLE CHE SI RISCONTRANO NEL KWASHIORKOR &ARMACI VARI 5N TRATTAMENTO PROLUNGATO CON IDROSSIUREA PUÛ DETERMI NARE NEL DEI PAZIENTI IPERPIGMENTAZIONE GENERALIZZATA ALOPECIA PARZIALE ATROlA CUTANEA E SOTTOCUTANEA ERITEMA AL VISO E ALLE MANI CON STRISCE SCURE LONGITUDINALI ALLE UNGHIE )L CISPLATINO PUÛ PRODURRE TALVOLTA UNA LINEA PIGMENTATA SULLA MUCOSA GENGIVALE SIMILE A QUELLA SECONDARIA A INTOSSICAZIONE DA PIOMBO # 4ERAPIA ,E IPERPIGMENTAZIONI CUTANEE E UNGUEALI SI RISOLVONO SPONTANEA MENTE COL CESSARE DELLA TERAPIA ANCHE SE TALORA SONO NECESSARI ALCUNI MESI PER UNA COMPLETA hRESTITUTIO AD INTEGRUMv ,ONCOLOGO DEVE PERTANTO TRAN QUILLIZZARE IL PAZIENTE E RASSICURARLO SULLA TEMPORANEITË DEL PROBLEMA .ON ESISTONO TERAPIE SPECIlCHE $ 0REVENZIONE 0ER PREVENIRE IL PEGGIORAMENTO DELLIPERPIGMENTAZIONE DOPO ESPOSIZIONE ALLA LUCE SOLARE Ò UTILE LUSO DI CREME PROTETTIVE A lLTRO ELEVATO $ISTROlA UNGUEALE ,A DISTROlA UNGUEALE Ò UNA TOSSICITË TRANSITORIA CHE SI MANIFESTA IN SEGUITO ALLA SOMMINI STRAZIONE DI DOXORUBICINA MITOXANTRONE BLEOMICINA CICLOFOSFAMIDE TAXANI E mUO ROURACILE 3I PUÛ MANIFESTARE OLTRE CHE CON LIPERPIGMENTAZIONE DI TIPO DIFFUSO O A BANDE CON I SOLCHI DI "EAU VEDI OLTRE CON LE BANDE BIANCHE TRASVERSALI CON FRAGILITË UNGUEALE O CON ONICOLISI ) 0ATOGENESI ) FARMACI CITOTOSSICI POSSONO INTERFERIRE SULLE CELLULE DELLA MATRICE DELLUNGHIA E CIÛ PUÛ PORTARE A UNA CESSAZIONE DELLA CRESCITA DELLUNGHIA E QUIN DI ALLA FORMAZIONE DEI SOLCHI DI "EAU )NVECE LA MANCATA DIFFERENZIAZIONE DEI CHERATINOCITI UNGUEALI PUÛ DETERMINARE LA FORMAZIONE DI UNGHIE ANOMALI )) 1UADRO CLINICO ) SOLCHI DI "EAU &IG SONO DEPRESSIONI TRASVERSALI DEL LUNGHIA CHE SI VERIlCANO OGNI QUAL VOLTA CÒ STATA UNA INTERRUZIONE TEMPORANEA DELLA CRESCITA DELLUNGHIA 3ONO PIá EVIDENTI AL POLLICE E IN GENERE SI RISCONTRANO IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A DOSAGGI SINGOLI ELEVATI DEL FARMACO ANTITUMORALE ,E BANDE BIANCHE TRASVERSALI MULTIPLE SI RISCONTRANO IN GENERE IN TUTTE LE UNGHIE DELLE MANI ,ONICOLISI O SEPARAZIONE DELLUNGHIA DAL LETTO UNGUEALE Ò STATA RISCONTRATA DOPO CHEMIOTERAPIA CON mUOROURACILE BLEOMICINA TAXANI DOXORUBICINA 5NGHIE FRAGILI SONO STATE RISCONTRATE DOPO TERAPIA CON IDROSSIUREA E mUOROURA CILE
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&IG 3OLCHI DI "EAU
)DROSADENITE NEUTROlLA ECCRINA 4ALE REAZIONE DERMATOLOGICA DI RECENTE DESCRIZIONE DAPPRIMA RILEVATA IN ADULTI AFFETTI DA LEUCEMIA ACUTA TRATTATI CON CITOSINA ARABINOSIDE Ò STATA RISCONTRATA SUCCESSIVAMENTE SIA IN ADULTI CHE IN BAMBINI AFFETTI DA NEOPLASIE SOLIDE O EMATOLOGICHE IN SEGUITO ALLA SOMMINISTRAZIONE DI VARI AGENTI ANTITUMORALI BLEOMICINA CISPLATINO CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA VINBLASTINA DOXORUBICINA DAUNORUBICINA ACTINOMICINA $ E DACARBAZINA ) 0ATOGENESI ! LIVELLO ANATOMOPATOLOGICO LA LESIONE CARATTERISTICA DELLA MALATTIA Ò LA NECROSI LOCALIZZATA DELLE GHIANDOLE SUDORIPARE 5N EFFETTO CITOTOSSICO DIRETTO DEL FARMACO Ò ESCLUSO IN QUANTO LE CELLULE DELLE GHIANDOLE SUDORIPARE SONO A BASSA FRAZIONE DI CRESCITA 5NA POSSIBILE SPIEGAZIONE DEL FENOMENO POTREBBE ESSERE UN INCREMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO ANTITUMORALE A LIVELLO DELLE GHIANDOLE SUDORIPARE DOVE UN TRAUMA O UNOCCLUSIONE LOCALE O ENTRAMBI I FENOMENI POTREBBERO DETERMINARE LA PERMANENZA DEL FARMACO )) 0ATOLOGIA 4IPICO DELLE LESIONI Ò LINlLTRATO NEUTROlLO A LIVELLO DEL DERMA E DELLE GHIANDOLE ECCRINE SUDORIPARE LA NECROSI FOCALE EPITELIALE E LA PRESENZA DI VACUOLI BASALI NELLE CELLULE EPITELIALI ECCRINE 4ALORA SI OSSERVA VACUOLIZZAZIONE DELLEPIDERMIDE AREE EMORRAGICHE ISOLATE NEL DERMA E UN INlLTRATO COSTITUITO DA LINFOCITI NEUTROlLI E EOSINOlLI ))) 1UADRO CLINICO ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DI TALE REAZIONE CUTANEA SONO ABBA STANZA TIPICHE LE LESIONI POSSONO COMPARIRE DOPO POCHI GIORNI O DOPO ALCUNE SETTIMANE DALLINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA )L PAZIENTE IMPROVVISAMENTE SI RIEMPIE DI MACULE DOLOROSE ERITEMATOSE O ROSSO VIOLACEO DI PAPULE NODULI E PLACCHE .ELLE FASI INIZIALI SI PUÛ AVERE UN RIALZO FEBBRILE %NTRO UNA TRE SETTIMANE ANCHE CONTINUANDO LA SOMMINISTRAZIONE DEI CHEMIOTERAPICI LE LESIONI GUARISCONO SPONTANEAMENTE #ON IL PROSIEGUO DELLA TERAPIA LIDROSADENITE NEUTROlLA ECCRINA PUÛ RIPRESENTARSI )6 $IAGNOSI DIFFERENZIALE %NTRANO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE LE METASTASI CUTANEE DA TUMORI SOLIDI LE LOCALIZZAZIONI CUTANEE IN CORSO DI LEUCEMIA LERITEMA MUL TIFORME LE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË AL FARMACO LA VASCULITE LA SEPSI E ALTRE )N
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GENERE IL RAPPORTO TEMPORALE TRA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E COMPARSA DELLE LESIONI Ò EVIDENTE .EI CASI DUBBI Ò NECESSARIA LA BIOPSIA DELLE LESIONI 6 4ERAPIA ,A MALATTIA Ò AUTOLIMITANTE ED ENTRO DIECI GIORNI DALLA COMPARSA DELLE LESIONI INIZIA LA RISOLUZIONE DEL QUADRO CLINICO ,A GUARIGIONE AVVIENE CON COM PLETA hRESTITUTIO AD INTEGRUMv ,A RICOMPARSA DELLIDROSADENITE ECCRINA NEUTROlLA CON IL PROSIEGUO DELLA TERAPIA SI MANIFESTA CON QUADRI CLINICI DI MINORE GRAVITË 3TRAVASO DI FARMACI ANTITUMORALI µ IMPORTANTE DISTINGUERE LIRRITAZIONE LOCALE DELLA VENA UTILIZZATA PER LA SOMMINISTRA ZIONE mEBITE CHIMICA DALLE SITUAZIONI IN CUI SI HA UNO STRAVASO NEI TESSUTI CIRCOSTANTI FENOMENO CHE PROVOCA UNA REAZIONE INlAMMATORIA CHE PUÛ ARRIVARE ALLA NECROSI TESSUTALE LOCALE NECROSI DA STRAVASO 1UESTULTIMO EVENTO SI VERIlCA NEL DI TUTTE LE SOMMI NISTRAZIONI ) PAZIENTI PIá A RISCHIO PER TALE TOSSICITË DERMATOLOGICA SONO QUELLI CON VENE PICCOLE O FRAGILI CON SEGNI DI MALNUTRIZIONE CON PREGRESSE MALATTIE VASCOLARI CHE SIANO GIË STATI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA CHE ABBIANO SUBITO UNA LINFADENECTOMIA ASCELLARE O UNA RADIOTERAPIA SULLARTO UTILIZZATO PER LINFUSIONE DELLA CHEMIOTERAPIA ) %TIOLOGIA ) FARMACI CHE NON SI LEGANO STABILMENTE AL $.! DETERMINANO UN DANNO TESSUTALE IMMEDIATO MA VENGONO INATTIVATI O METABOLIZZATI RAPIDAMENTE E LE LESIONI PROVOCATE DA ESSI VANNO PIá FACILMENTE INCONTRO A GUARIGIONE 4RA QUESTI FARMACI COMPRENDIAMO IL mUOROURACILE IL CISPLATINO LETOPOSIDE LA BLEOMICINA LA VINBLASTINA LA VINCRISTINA E LA VINORELBINA ) FARMACI CHE SI LEGANO PIá TENACE MENTE AL $.! OLTRE AD ESSERE RESPONSABILI DI UN DANNO IMMEDIATO PERSISTONO NEI TESSUTI DETERMINANDO DANNI A LUNGO TERMINE 0ER ESEMPIO Ò STATA DIMOSTRATA LA PERSISTENZA DI ANTRACICLINE NEI TESSUTI PER ALCUNI MESI 1UESTO SPIEGA IL FATTO CHE LE REAZIONI TESSUTALI NECROTIZZANTI POSSANO CONTINUARE PER SETTIMANE E MESI DOPO LO STRAVASO LASSENZA DI CICATRIZZAZIONE SPONTANEA LA PROGRESSIVA ULCERAZIONE E LA NECESSITË DELLESCISSIONE CHIRURGICA PER LA GUARIGIONE ) FARMACI CHE SI LEGANO STABILMENTE AL $.! SONO LA DOXORUBICINA LACTINOMICINA $ LA DAUNORUBICINA LEPIRUBICINA LIDARUBICINA E LA MITOMICINA # !LLA DOXORUBICINA OLTRE ALLA LESIONE LOCALE DA STRAVASO VANNO ASCRITTE ALCUNE ALTRE REAZIONI CUTANEE LA NECROSI DA STRAVASO DA hRICHIAMOv E IL hmAREv VENOSO ,A NECROSI DA STRAVASO DA RICHIAMO SI VERIlCA ALLE SUCCESSIVE SOMMINISTRAZIONI DEL FARMACO IN VENE DIVERSE DALLE INIZIALI CON NECROSI DA STRAVASO IN SITI VENOSI PRECEDENTEMENTE UTILIZZATI ,A REAZIONE DI mARE VENOSO SI MANIFESTA COME ERUZIONE LINEARE SULLA CUTE SOVRASTANTE LA VENA UTILIZZATA PER LA SOMMINISTRAZIONE DELLA DOXORUBICINA 3I MANIFESTANO ANCHE ERITEMA PRURITO DOLORABILITË EDEMA E INDURIMENTO NEL SITO DI INIEZIONE POSSONO COMPARIRE PICCOLE BOLLE E VESCICOLE 4ALE REAZIONE SI RIDUCE NELLARCO DI ORE DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO E NON DETERMINA DANNI A LUNGO TERMINE )L mARE VENOSO SI VERIlCA NEL DI TUTTE LE SOMMINISTRAZIONI DI DOXORUBICINA !NCHE PER LA MITOMICINA # SONO STATE DESCRITTE ULCERE CUTANEE RITARDATE IN SITI PRECEDENTEMENTE UTILIZZATI PER LINFUSIONE DEL FARMACO A SEGUITO DI ULTERIORI SOMMINISTRAZIONI IN VENE DEL BRACCIO CONTROLATERALE )) 0ATOLOGIA .ELLO STRAVASO SI OSSERVA INIZIALMENTE UN ERITEMA CUI SEGUE LA COM PARSA DI PAPULE E SUCCESSIVAMENTE LA FORMAZIONE DI NODULI O PUSTOLE 1UESTE ULTIME TENDONO AD ULCERARSI &IG 4IPICAMENTE NON SI OSSERVA INlLTRATO DI TIPO INlAMMATORIO .ELLE FASI PIá TARDIVE AL DI SOTTO DELLAREA ULCERATA SI OSSERVA UNA NECROSI TESSUTALE CHE COINVOLGE LEPIDERMIDE IL DERMA E I TESSUTI SOTTOCUTANEI !I BORDI DELLULCERA SI NOTA IPERPLASIA EPIDERMICA lBROBLASTICA E ENDOTELIALE
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&IG 5LCERA DA STRAVASO DI DOXORUBICINA CON NECROSI TESSUTALE
))) 1UADRO CLINICO $URANTE LINFUSIONE DEL FARMACO IL PAZIENTE PUÛ RIFERIRE FASTIDIO DOLORE ACUTO URENTE E SENSAZIONE DI GONlORE SINTOMI LEGATI AI mUIDI STRAVASATI NEL SITO DI INOCULO ,A MORBILITË DA STRAVASO DIPENDE DAL FARMACO SOMMINISTRA TO DALLA QUANTITË STRAVASATA E DAL TEMPO TRASCORSO TRA LO STRAVASO E LINIZIO DEL TRATTAMENTO %NTRO SETTE GIORNI DALLINFUSIONE I PAZIENTI ACCUSANO DOLORE EDEMA ERITEMA E INlLTRAZIONE NEL SITO DI INIEZIONE )N MANCANZA DI TERAPIA SI SVILUPPANO VESCICOLE A GRAPPOLI E GRANDI BOLLE E QUINDI SUCCESSIVAMENTE UNA LARGA PLACCA CON UN CENTRO NECROTICO O UNULCERA VERA E PROPRIA O ENTRAMBE !L DI SOTTO DELLA PLACCA O DELLULCERA Ò VISIBILE UNAMPIA ZONA DI NECROSI CHE PUÛ INTERESSARE ANCHE LE FASCE MUSCOLARI I MUSCOLI I TENDINI ED I NERVI )N ULTIMO SI SVILUPPA UNESCARA NERA ALLA CUI PERIFERIA LERITEMA E LEDEMA POSSONO PERSISTERE ANCHE PER MESI )NSIEME ALLINTERESSAMENTO DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO NELLE ZONE INTERESSATE DALLO STRAVASO SI PUÛ AVERE NEUROPATIA LIMITAZIONE DEI MOVIMENTI RIGIDITË ARTICOLARE E CAUSALGIA
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)6 $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A mEBITE CHIMICA E LO STRAVASO PRESENTANO ALCUNI SINTOMI COMUNI MA Ò IMPORTANTE DIFFERENZIARLI RICORDANDO CHE NEI FENOMENI DI SEMPLICE IRRITAZIONE VENOSA IL DOLORE E LERITEMA SI MANIFESTANO CARATTERISTICAMENTE LUNGO IL DECORSO DEL VASO MENTRE NELLO STRAVASO TENDONO AD IRRADIARSI TUTTINTORNO AL SITO DI INOCULAZIONE ED Ò EVENTUALMENTE PRESENTE NELLA STESSA ZONA UNA TUMEFAZIONE DOVUTA AL LIQUIDO STRAVASATO 6 4RATTAMENTO ,A mEBITE Ò DA CONSIDERARE REAZIONE DI SCARSA GRAVITË CHE IN LINEA GENERALE GUARISCE CON RELIQUATI MINIMI ,A SOSPENSIONE TEMPESTIVA DEL LINFUSIONE DEL FARMACO DIFATTI SI ACCOMPAGNA QUASI SEMPRE A COMPLETA GUARIGIONE )L SOL LEVAMENTO DELLARTO E LAPPLICAZIONE INTERMITTENTE DI GHIACCIO NELLE PRIME ORE PUÛ ACCELERARE IL PROCESSO DI GUARIGIONE .ELLA NECROSI DA STRAVASO LA DIAGNOSI IMMEDIATA Ò IMPORTATISSIMA PER PREVENIRE GRAVI TOSSICITË 3EGNI E SINTOMI DI INlLTRAZIONE SONO IL RALLENTAMENTO O LINTERRUZIONE DEL mUSSO VENOSO LAUMENTO DI RESISTENZA INCONTRATA DURANTE LINFUSIONE LASSENZA DI REmUSSO VENOSO IL GONlORE O LERITEMA NEL SITO DI INOCULO E I SINTOMI LAMENTATI DAL PAZIENTE QUALI IL DOLORE URENTE E LA SENSAZIONE DI BRUCIORE .EI PAZIENTI CON CATETERE VENOSO CENTRALE VA TENUTA SOTTO OSSERVAZIONE LA PARETE TORACICA O LA TASCA CUTANEA PER VALUTARE LA COMPARSA DI GONlORE LINFUSIONE NON DEVE MOSTRARE RALLENTAMENTO E IL PAZIENTE Ò TENUTO A RIFERIRE QUALSIASI SINTOMO AVVERSO QUALE DOLORE FASTIDIO PRESSIONE SENSAZIONE DI BRUCIORE 1UALORA LO STRAVASO SIA AVVENUTO IL TRATTAMENTO VA IN STAURATO IMMEDIATAMENTE /CCORRE INNANZITUTTO INTERROMPERE LINFUSIONE DEL FARMACO SE LA VIA DI ACCESSO VENOSO Ò PERVIA Ò NECESSARIO TENTARE DI ASPIRARE I mUIDI STRAVASATI ED EVENTUALMENTE SOMMINISTRARE NEL CASO DEGLI ALCALOIDI DELLE 6INCA O DELLA MECLORETAMINA O DELLE ANTRACICLINE LANTIDOTO APPROPRIATO 3E INVECE LA VIA DI ACCESSO VENOSO NON Ò PERVIA ESSA VA RIMOSSA IMMEDIATAMENTE 0ER TUTTI I FARMACI ESCLUSO GLI ALCALOIDI DELLA VINCA OCCORRE NELLE PRIME ORE APPLICARE INTERMITTENTEMENTE DEL GHIACCIO IN GENERE APPLICAZIONI DI MINUTI PER PIá VOLTE NEL CORSO DELLA GIORNATA .EL CASO DEGLI ALCALOIDI DELLA VINCA Ò NECESSARIO INVECE APPLICARE LOCALMENTE IMPACCHI CALDI )NOLTRE LARTO VA POS SIBILMENTE TENUTO SOLLEVATO NELLE PRIME ORE PER FAVORIRE IL DEmUSSO VENOSO #OME ANTIDOTO NELLO STRAVASO DA ALCALOIDI DELLA VINCA E EPIPODOlLLOTOSSINE SI UTILIZZA LA IALURONIDASI UNITË CHE VA INIETTATA ATTRAVERSO LA VIA DI ACCESSO VENOSO SE ANCORA PERVIA .ELLO STRAVASO DA ANTRACICLINE SI UTILIZZA LAPPLICAZIONE TOPICA DI UNA SOLUZIONE DI DIMETILSULFOSSIDO AL .EL CASO DI STRAVASO DA MECLORETAMINA O DA MITOMICINA # SI INOCULA ATTRAVERSO LA VIA DI ACCESSO VENOSO UNA SOLUZIONE - DI SODIO TIOSOLFATO E SI APPLICA TOPICAMENTE UNA SOLUZIONE DI DIMETILSULFOSSIDO AL ,USO LOCALE DI STEROIDI NON SI Ò RILEVATO UN PRESIDIO APPROPRIATO PROBABILMENTE PER LA MANCANZA DI INlLTRATO INlAMMATORIO NEL SITO DI STRAVASO 3E LA LESIONE EVOLVE VERSO LA NECROSI E LULCERAZIONE Ò NECESSARIA UNA PRONTA ESCISSIONE CHIRURGICA CON TRAPIANTO DI CUTE 6) 0REVENZIONE .EL CASO DI SOMMINISTRAZIONE IN VENA PERIFERICA IL RISCHIO DI STRAVASO PUÛ ESSERE RIDOTTO AL MINIMO DA UNATTENTA SELEZIONE DELLE VENE IN GENERE IN AREE LONTANE DA TENDINI E NERVI EVITANDO ZONE DOVE Ò STATA SOMMINISTRATA DA POCO CHEMIOTERAPIA O ZONE DI PREGRESSA RADIOTERAPIA COSÖ COME NON VANNO UTILIZZATE ESTREMITË CON LINFEDEMA O CON PREGRESSA LINFOADENECTOMIA ASCELLARE )N GENERE LA SEDE OTTIMALE DI INOCULO Ò LAVAMBRACCIO SOPRATTUTTO LA ZONA PROSSIMALE /CCORRE UTILIZZARE UN AGOCANNULA DI METALLO O DI POLIETILENE DI PICCOLO CALIBRO ES GAUGE E INIZIARE LINFUSIONE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA ONDE ACCERTARSI DELLA PERVIETË DELLA VENA 6A ALTRESÖ CONTROLLATA AD INTERVALLI REGOLARI OGNI
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MIN LA PERVIETË DELLA LINEA VENOSA ASPIRANDO SANGUE !L TERMINE DELLINFUSIONE DEL FARMACO Ò OPPORTUNO INIETTARE ALMENO M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA ,UTI LIZZO DI ACCESSI VENOSI CENTRALI CON EVENTUALE RESERVOIR PER LINFUSIONE CONTINUA O RIPETUTA DI FARMACI VESCICANTI Ò PREFERIBILE A CAUSA DEL RISCHIO RIDOTTO DI STRAVASI !NCHE IN QUESTO CASO OCCORRE VERIlCARE LA PERVIETË DEL CATETERE IN QUANTO TALORA SI VERIlCA UNO STRAVASO ATTRIBUIBILE A DISLOCAZIONE DELLAGO DALLALLOGGIO SOTTO CUTANEO A DANNEGGIAMENTO O MALPOSIZIONE DEL CATETERE O AL REmUSSO DEL FARMACO PER LA PRESENZA NEL CATETERE DI AGGREGATI DI lBRINA 2EAZIONI DA ANTIBLASTICI ASSOCIATI ALLA RADIOTERAPIA ,ASSOCIAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA PUÛ COMPORTARE UN AUMENTO DELLA INCIDENZA DELLA TOSSICITË CUTANEA 3I DISTINGUONO DUE TIPI DI REAZIONI A LA REAZIONE DI INCREMENTO DOVUTA ALLEFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE DI ALCUNI FARMACI ANTITUMORALI CHE SI MANIFESTA IN GENERE IN PAZIENTI NEI QUALI LA CHEMIOTERAPIA Ò SOMMINISTRATA IN CONCOMITANZA DELLA RADIOTERAPIA O ENTRO TRE SETTIMANE DALLA CESSAZIONE DELLA RADIOTERAPIA B LA REAZIONE DI RICHIAMO MANIFESTANTESI DOPO SOMMINISTRAZIONE DI ALCUNI FARMACI ANTITUMORALI IN ZONE CUTANEE IRRADIATE MESI O ADDIRITTURA ANNI PRIMA /LTRE CHE A LIVELLO CUTANEO ESSA SI PUÛ AVERE A LIVELLO POLMONARE ESOFAGEO GASTROINTESTINALE CARDIACO E DELLE MUCOSE ) %TIOLOGIA ) FARMACI RESPONSABILI DELLA REAZIONE DI INCREMENTO SONO IL mUOROURACI LE LA DOXORUBICINA IL CISPLATINO LACTINOMICINA $ IL METHOTREXATE LA BLEOMICINA E LIDROSSIUREA )L MECCANISMO ATTRAVERSO IL QUALE TALI FARMACI POTENZIANO LEFFETTO DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI Ò ASCRIVIBILE ALLINTERFERENZA CHE ESSI ESPLICANO SUI PROCESSI DI RIPARAZIONE DELLE CELLULE CHE PRESENTANO UN DANNO SUBLETALE DOPO RADIOTERAPIA ,A REAZIONE DI RICHIAMO PER LA PRIMA VOLTA DESCRITTA DOPO SOMMINI STRAZIONE DI ACTINOMICINA $ SI PUÛ RISCONTRARE FREQUENTEMENTE ANCHE IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA CON DOXORUBICINA O METHOTREXATE E TALORA IN SOGGETTI CHE RICEVONO BLEOMICINA CICLOFOSFAMIDE DAUNORUBICINA ETOPOSIDE VINBLASTINA O IDROSSIUREA )) 1UADRO CLINICO .ELLA REAZIONE DI INCREMENTO LE ALTERAZIONI CUTANEE POSSONO ESSERE DI MEDIA GRAVITË CON ERITEMA EDEMA DESQUAMAZIONE UMIDA EROSIONE FORMAZIONE DI BOLLE E VESCICOLE OPPURE POSSONO COMPARIRE LESIONI ULCERATE E NECROSI CUTANEA ,A REGIONE CUTANEA INTERESSATA IN GENERE SI ESTENDE OLTRE LA PORTA DI RADIOTERAPIA ALLA CUTE CIRCOSTANTE .ELLA REAZIONE DA RICHIAMO IL QUADRO CLINICO NON Ò DISSIMILE DA QUELLO CHE SI HA IN USTIONI DI PRIMO GRADO CON VASODILATAZIONE CUTANEA ERITEMA DOLOROSO E EDEMA SEGUITI DA DESQUAMAZIONE SECCA SUPERlCIALE .ELLE REAZIONI PARTICOLARMENTE GRAVI CHE SI OSSERVANO QUANDO LINTERVALLO TRA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA Ò BREVE SI PUÛ ARRIVARE AD UN QUADRO CLINICO DI ULCERAZIONI DOLOROSE E NECROSI ))) 4ERAPIA ,E REAZIONI DI MEDIA GRAVITË SONO AUTOLIMITANTI )L TRATTAMENTO CONSISTE NELLA APPLICAZIONE DI BENDE FREDDE E CREME O UNGUENTI LUBRIlCANTI E NEL CONSIGLIARE AL PAZIENTE DI EVITARE DI IRRITARE LA ZONA LESA CON INDUMENTI STRETTI INOLTRE VANNO APPLICATI TOPICAMENTE ANTIBIOTICI .ELLE LESIONI GRAVI LA GUARIGIONE DELLE AREE ULCERATE Ò LENTA E IL TRAPIANTO CUTANEO Ò CONTROINDICATO PER LA SCARSA POSSIBILITË DI ATTECCHIMENTO SU ZONE IRRADIATE ,APPLICAZIONE TOPICA DI CORTICOSTEROIDI NON RISULTA DI ALCUNA EFlCACIA 3INDROME PALMO PLANTARE O ERITRODISESTESIA ,A SINDROME PALMO PLANTARE Ò CARATTERIZZATA DA PLACCHE ERITEMATOSE A LIVELLO DELLA PIANTA DEI PIEDI E DEL PALMO DELLE MANI SOGGETTIVAMENTE DA POCO A ESTREMAMENTE DOLENTI ,A
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REALE INCIDENZA DI QUESTA SINDROME NON Ò STATA ANCORA BEN DElNITA !LLINIZIO DESCRITTA IN PAZIENTI ADULTI TRATTATI CON ALTE DOSI DI mUOROURACILE Ò STATA SUCCESSIVAMENTE RISCONTRATA IN SOGGETTI SIA ADULTI CHE PEDIATRICI AFFETTI DA MALATTIE EMATOLOGICHE O DA TUMORI SOLIDI CHE AVEVANO RICEVUTO TERAPIA ANTITUMORALE 3I PUÛ RISCONTRARE DOPO SOMMINISTRAZIONE DI CICLOmOSFAMIDE DOXORUBICINA LIPOSOMIALE ETOPOSIDE mUOROURACILE mUORODEOSSIURIDINA LOMUSTINA METHOTREXATE MERCAPTOPURINA ) 0ATOGENESI µ SICURAMENTE UNA TOSSICITË DOSE DIPENDENTE MA LESATTO MECCA NISMO ALLA BASE DI TALE FENOMENO NON Ò ANCORA PERFETTAMENTE CHIARO 5NA DELLE IPOTESI PIá ACCREDITATE Ò CHE LA LOCALIZZAZIONE PALMO PLANTARE DELLA SINDROME SIA ASCRIVIBILE ALLE CARATTERISTICHE ANATOMICHE DELLA CUTE DI QUESTE ZONE QUALI LO SPESSORE ELEVATO DELLO STRATO CORNEO LASSENZA DI GHIANDOLE SEBACEE E LA PRESENZA DI NUMEROSE GHIANDOLE SUDORIPARE ECCRINE 0ERTANTO UN MAGGIORE ACCUMULO DI FARMACO NELLO STRATO CORNEO O NELLE GHIANDOLE SUDORIPARE DETERMINEREBBE UN AUMENTO DEL TEMPO DI ESPOSIZIONE AGLI EFFETTI TOSSICI DEL FARMACO )) 0ATOLOGIA .EI POCHI PAZIENTI PER I QUALI ESISTE UNANALISI ANATOMOPATOLOGICA DELLE LESIONI LE ALTERAZIONI RISCONTRATE SONO DI TIPO NON SPECIlCO E CONSISTONO IN FOCALE SPONGIOSI DI MEDIA ENTITË A LIVELLO DELLO STRATO BASALE DELLEPIDERMIDE IN ATIPIA EPIDERMICA DI MEDIA ENTITË IN UN INlLTRATO DI CELLULE MONONUCLEATE A LIVELLO DEL DERMA SUPERlCIALE E TALORA IN FENOMENI VASCULITICI A CARICO DEI VASI DI PICCOLE DIMENSIONI ))) 1UADRO CLINICO .ELLA FASE INIZIALE I PAZIENTI RIFERISCONO SENSAZIONE DI DOLORE PUNTORIO ALLE MANI E AI PIEDI CHE IN GENERE PROGREDISCE VERSO LEDEMA DOLENZIA AL TATTO ED ERITEMA INTENSO CON PALLORE ARTICOLARE EDEMA E ERITEMA CARATTERISTI CAMENTE SI EVIDENZIANO A LIVELLO DELLE EMINENZE TENAR E IPOTENAR 3I PUÛ AVERE LA FORMAZIONE DI BOLLE ,ULTIMO EVENTO Ò LA DESQUAMAZIONE SEGUITA DA GUARIGIONE DELLE ZONE LESE )L DECORSO DELLA SINDROME DALLINSORGENZA ALLA GUARIGIONE Ò DI CIRCA SETTIMANE )6 $IAGNOSI DIFFERENZIALE ! %RITEMA ACRALE IN CORSO DI MALATTIE EPATICHE GRAVI 3I OSSERVA IN PAZIENTI CON GRAVE COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITË EPATICA E SI MANIFESTA SENZA DOLORE BOLLE E DESQUAMAZIONE " %RITEMA ACRALE ASSOCIATO A REAZIONE DI RIGETTO DEL TRAPIANTO ,A REAZIONE DI RIGETTO DEL TRAPIANTO GRAVE SI ASSOCIA AD UNA ERUZIONE GENERALIZZATA MOR BILLIFORME CHE EVOLVE IN BOLLE E SUCCESSIVA NECROSI CUTANEA )L SEGNO INIZIALE DELLA REAZIONE DI RIGETTO PUÛ ESSERE UNA DERMATITE DEL PALMO DELLE MANI E DELLA PIANTA DEI PIEDI CHE PUÛ NON EVOLVERE NELLA FORMA GRAVE E SI MANIFESTA DAL AL GIORNO MA TALORA ANCHE DOPO GIORNI DOPO TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO ALLOGENICO .ELLA REAZIONE DI RIGETTO DOPO TRAPIANTO LERITEMA INIZIA A LIVELLO DEL DORSO E SI DIFFONDE A TUTTA LA MANO E AL PIEDE DIFFERENZIANDOSI IN CIÛ DALLA SINDROME PALMO PLANTARE DOVE LERITEMA INIZIA A LIVELLO DELLEMINENZA TENAR E IPOTENAR )NOLTRE TIPICI DELLA REAZIONE ACUTA DI RIGETTO DOPO TRAPIANTO SONO IL PRURITO E LA DOLORABILITË DEL PALMO DELLE MANI E DELLA PIANTA DEI PIEDI IN CONTRASTO CON IL DOLORE GRAVE E LEDEMA RISCONTRABILE NELLA SINDROME DA ERITRODISESTESIA NONCHÏ NAUSEA VOMITO E DIARREA CON AUMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI BILIRUBINA 6 4ERAPIA )L TRATTAMENTO CONSISTE NEL CONTROLLO DEL DOLORE NEL MANTENERE IN POSIZIONE ELEVATA LE ESTREMITË E NELLA PREVENZIONE DELLE INFEZIONI µ STATO SUGGERITO LUTILIZZO PER OS DELLA PIRIDOSSINA PER LA PREVENZIONE ED IL TRATTA MENTO DELLA SINDROME IN PAZIENTI TRATTATI CON FLUOROURACILE IN INFUSIONE AD ALTI
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DOSAGGI .ON SE NE CONOSCE IL RAZIONALE MA I RISULTATI TERAPEUTICI SEMBRANO BUONI 9, 3URJQRVL/DVLQGURPHQRQKDDOFXQHIIHWWRVXOO¶HYROX]LRQHGHOODPDODWWLDWX PRUDOH7DORUDSHULOJUDYHGLVDJLRDYYHUWLWRGDOSD]LHQWHqQHFHVVDULRULGXUUH LOGRVDJJLRGHLFKHPLRWHUDSLFLHUDUDPHQWHLQWHUURPSHUHODWHUDSLD 4OSSICITË CUTANEE TIPICHE DI ALCUNI FARMACI ) %OHRPLFLQD2OWUHDOOHOHVLRQLXQJXHDOLFXWDQHHHGHOOHPXFRVHODEOHRPLFLQD SXzGHWHUPLQDUHOHVLRQLVLPLOLDOODVFOHURGHUPLDDOLYHOORSDOPDUHHSODQWDUH7DOH WRVVLFLWjDSSDQQDJJLRHVFOXVLYRGHOODEOHRPLFLQDqGRVHGLSHQGHQWHHLQJHQHUH VLPDQLIHVWDGRSRXQDGRVHWRWDOHLQWRUQRDOOHXQLWjHQWURVHLPHVLGDOO¶LQL]LR GHOOD VRPPLQLVWUD]LRQH GHO IDUPDFR Ê FDUDWWHUL]]DWD GD LQVRUJHQ]D UDSLGD GL HGHPDHLQGXULPHQWRELODWHUDOHDOLYHOORGLPDQLSLHGLDYDPEUDFFLHJDPEH6L SXzULVFRQWUDUHPLDOJLDDUWUDOJLDHVLQWRPLVLPLOLDOODVLQGURPHGL5D\QDXG3Xz FRPSDULUHVFOHURGDWWLOLD,QJHQHUHODVFOHURGHUPLDGDEOHRPLFLQDQRQqDVVRFLDWD DWRVVLFLWjSROPRQDUH FKHVLPDQLIHVWDDOLYHOOLGLGRVHSLHOHYDWLVXSHULRULDOOH XQLWj 'DOSXQWRGLYLVWDDQDWRPRSDWRORJLFRVLRVVHUYDDVVRWWLJOLDPHQWRH DSSLDWWLPHQWRGHOO¶HSLGHUPLGHULGX]LRQHRDVVHQ]DGHLIROOLFROLSLOLIHULHGHOOH JKLDQGROHVXGRULSDUHHVHEDFHH,OFROODJHQRqPDVVLYDPHQWHUDSSUHVHQWDWRHVL HVWHQGHROWUHLOGHUPDDOJUDVVRVRWWRFXWDQHR/DWHUDSLDGLWDOHOHVLRQHFRQVLVWH QHOODVRVSHQVLRQHLPPHGLDWDGHOODEOHRPLFLQDHQHOO¶XWLOL]]RGLFRUWLFRVWHURLGL SHUYLDVLVWHPLFD,QDOFXQLSD]LHQWLGRSRXQPHVHGLWHUDSLDVWHURLGHDVLqDYXWD ODULVROX]LRQHGHOOHOHVLRQL )) )NTERLEUCHINA 5NA TOSSICITË ESCLUSIVA DELLA INTERLEUCHINA ), Ò LERITEMA CUTANEO %SSO INSORGE ENTRO DUE TRE GIORNI DALLINIZIO DELLINFUSIONE DEL FARMACO )N GENERE SI MANIFESTA QUANDO VENGONO SOMMINISTRATE DOSI ELEVATE IN BOLO O IN INFUSIONE CONTINUA ,ETIOLOGIA DI TALE TOSSICITË SEMBRA ATTRIBUIBILE AD UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULO MEDIATA CHE SI VERIlCA DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI ), #LINICAMENTE DURANTE LE PRIME ORE DALLINIZIO DELLA SOMMINISTRAZIONE SI HA FEBBRE CON BRIVIDI E UN TRANSITORIO ARROSSAMENTO CUTANEO )NTORNO ALLA A A ORA SI HA UN ERITEMA PERSISTENTE CON PRURITO E SENSAZIONE DI DOLORE URENTE CHE COMPARE AL VISO AL COLLO E AL TRONCO E PUÛ TALORA ESTENDERSI A TUTTO IL CORPO ERITRODERMIA ,ERUZIONE CUTANEA SI RISOLVE SPONTANEAMENTE ENTRO DUE TRE GIORNI DOPO LA SOSPEN SIONE DEL FARMACO !LLA GUARIGIONE CLINICA DELLE LESIONI FANNO SEGUITO PRURITO E DE SQUAMAZIONE CUTANEA ,E LESIONI ANATOMOPATOLOGICHE CONSISTONO IN DEGENERAZIONE VACUOLARE DELLE CELLULE BASALI DI TIPO FOCALE SPONGIOSI FOCALE INlLTRATO DI CELLULE MONONUCLEATE LINFOCITI 4 ATTIVATI PERIVASALI E CONGESTIONE DEI VASI SANGUIGNI .ELLA FASE ACUTA PER IL PRURITO Ò CONSIGLIABILE LUTILIZZO DI ANTISTAMINICI PER VIA SISTEMICA E DI POMATE EMOLLIENTI µ SCONSIGLIATO LUTILIZZO DEI CORTICOSTEROIDI SISTEMICI POICHÏ POSSONO RIDURRE LEFlCACIA CLINICA DELL), ))) &ARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE $ERMATITI E RASH CUTANEI SONO COMUNI A VARI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE 4RA GLI EFFETTI COLLATERALI PARTICOLARI VA RICORDATA LA REPIGMENTAZIONE DEI CAPELLI GRIGI E DEI PELI IN ALTRE PARTI DEL CORPO OSSERVATA lNORA IN PAZIENTI DOPO IN MEDIA MESI DI TRATTAMENTO CON IMATINIB PER LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA )NVECE 35 MULTI TARGETED ANTI ANTIAGIOGENIC AGENT INIBISCE 6%'&2 0$'&2 E +)4 E DETERMINA DEPIGMENTAZIONE DEI CAPELLI E DEI PELI I QUALI SI RICOLORANO DURANTE IL PERIODO DI RIPOSO IL FARMACO Ò SOMMINISTRATO IN GENERE ALLA DOSE DI MGDIE PER SETTIMANE SEGUITE DA SETTIMANE DI RIPOSO )L FARMACO DETERMINA ANCHE COLORAZIONE GIALLA DELLA CUTE E DELLE URINE
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"IBLIOGRAlA #HABNER "! ,ONGO $, EDS #ANCER #HEMOTHERAPY AND "IOTHERAPY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS -INISNI !- 4OSTI ! 3OBRERO !& ET AL 4AXANE INDUCED NAIL CHANGES INCIDENCE CLINICAL PRESENTATION !NN /NCOL 0ERRY -# ED 4HE #HEMOTHERAPY 3OURCE "OOK 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 3KEEL 24 ED (ANDBOOK OF #ANCER #HEMOTHERAPY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
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Ç /ÃÃVÌDÊV>À`>V> *>ÌÀâ>Ê6V
#HEMIOTERAPIA )L NUMERO DEI FARMACI ANTIBLASTICI DOTATI DI TOSSICITË CARDIACA Ò ATTUALMENTE IN AUMENTO E SONO IN CORSO VARI STUDI PER DElNIRE PIá ACCURATAMENTE I FATTORI DI RISCHIO LA lSIOPATOLOGIA E LE CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA CARDIOTOSSICITË INDOTTA DA FARMACI 6A ALTRESÖ TENUTO PRESENTE CHE A VOLTE NON Ò SEMPLICE DISTINGUERE UNA TOSSICITË CARDIACA DA FARMACI DA DISTURBI CARDIACI ASCRIVIBILI AD AORTOMIOCARDIOSCLEROSI INVASIONE NEOPLASTICA DEL CUORE E DEL PERICARDIO COMPLICANZE INFETTIVE DELLA TERAPIA ANEMIA ED ALTRE CAUSE PERALTRO FREQUENTI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO )NOLTRE LIMPIEGO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI HA CONSENTITO LO SVILUPPO DI STRATEGIE CHE UTILIZZANO DOSAGGI ELEVATI DI MOLTI FARMACI ANTIBLASTICI COMPORTANDO UN INCREMENTO ANCHE DEGLI EFFETTI COLLATERALI NON EMATOLOGICI TRA I QUALI LA CARDIOTOSSICITË ) !NTRACICLINE ,A CARDIOTOSSICITË COSTITUISCE LUNICO REALE EFFETTO TOSSICO PERI COLOSO DELLE ANTRACICLINE CHE IMPEDISCE UNA LORO SOMMINISTRAZIONE PER PERIODI PROLUNGATI ! )NCIDENZA ,INCIDENZA MEDIA DELLA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE VARIA DALL AL ED Ò DOSE DIPENDENTE )N PAZIENTI TRATTATI CON DAU NORUBICINA E CON DOXORUBICINA 6ON (OFF ET AL HANNO RISCONTRATO UN INCREMENTO PROGRESSIVO DELLINCIDENZA DI CARDIOTOSSICITË CORRELATO CON LINCREMENTO DELLA DOSE CUMULATIVA 0ER QUANTO CONCERNE LA DOXORUBICINA LINCIDENZA DI UNO SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO Ò DI CIRCA L SE LA DOSE Ò MGM IN ASSENZA DI ALTRI FATTORI DI RISCHIO MENTRE AUMENTA lNO AD OLTRE IL PER DOSI CUMULATIVE MGM PERTANTO Ò PRASSI COMUNE NON SUPERARE LA DOSE CUMULATIVA DI MGM .EL CASO DELLEPIRUBICINA LA CARDIOTOSSICITË CORRELATA Ò MINORE PERMETTENDO IN GENERE DI SOMMINISTRARE DOSI CUMULATIVE INTORNO A MGM SENZA UN APPREZZABILE RISCHIO DI SVILUPPARE UNO SCOMPENSO CARDIACO 0ER ALTRI ANALOGHI ANTRACICLINICI QUALI IODODOXORUBICINA IDARUBICINA E DEOSSIDOXORUBICINA LA REALE INCIDENZA DEL DANNO CARDIACO NON Ò TUTTORA BEN DElNITA " &ATTORI DI RISCHIO #OMPRENDONO LA DOSE CUMULATIVA DI FARMACO LA DOSE SINGOLA E LA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE LETË AVANZATA OPPURE LETË INFERIORE AI ANNI LA PREGRESSA RADIOTERAPIA SUL MEDIASTINO O SULLA MAMMELLA SINISTRA UNA STORIA DI PREGRESSA CARDIOPATIA NONCHÏ LASSOCIAZIONE DELLANTRACICLINA CON ALCUNI FARMACI QUALI CICLOFOSFAMIDE MITOMICINA ACTINOMICINA $ TAXOLO TRASTUZUMAB # 0RESENTAZIONE CLINICA 3ONO DESCRITTE FORME DI PRESENTAZIONE CLINICA DELLA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE ACUTA CRONICA E TARDIVA ,A VALUTAZIONE CLINICA DELLENTITË DEL DANNO FUNZIONALE MIOCARDICO FA RIFERIMENTO ALLA CLASSIlCAZIONE DELLA .EW 9ORK (EART !SSOCIATION VEDI APPENDICE #ARDIOTOSSICITË ACUTA ,A TOSSICITË ACUTA SI PRESENTA COME UNA MIOPERI
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CARDITE CHE PRESUMIBILMENTE DERIVA DALLA COMBINAZIONE DEL DANNO ACUTO AI MIOCITI E DEGLI EFFETTI DI CATECOLAMINE E ISTAMINA 3I MANIFESTA DA POCHE ORE A POCHI GIORNI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E COMPRENDE ARITMIE TRANSITORIE EXTRASISTOLI SOPRAVENTRICOLARI E VENTRICOLARI TACHICARDIA SINUSALE VERSAMENTO PERICARDICO ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAlCHE ASPE CIlCHE MODIlCAZIONI DI 123 34 E ONDA 4 DISFUNZIONE MIOCARDIA CHE RARAMENTE PUÛ CONDURRE A MOMENTANEO SCOMPENSO E OCCASIONALMENTE A MORTE $AL PUNTO DI VISTA ISTOPATOLOGICO SI RISCONTRA DISTRUZIONE DEI MIOCITI E INlLTRATI DI GRANULOCITI LINFOCITI E ISTIOCITI ,A CARDIOTOSSICITË ACUTA DA ANTRACICLINE NON Ò CORRELATA ALLA DOSE CUMULATIVA IL PIá DELLE VOLTE Ò ASINTOMATICA E GENERALMENTE NON Ò PREDITTIVA DELLO SVILUPPO DI UNA MIOCARDIOPATIA CRONICA ,A ETIOPATOGENESI Ò ESSENZIALMENTE RICONDUCIBILE AD ALTERAZIONI ELETTRICHE PER ANOMALIE NEL TURNOVER DI #A .A E + #ARDIOTOSSICITË CRONICA ,A TOSSICITË CRONICA HA IN GENERE UNA PRESENTA ZIONE CLINICA INSIDIOSA SI MANIFESTA PIá FREQUENTEMENTE DA A GIORNI DALLULTIMA DOSE DI FARMACO lNO A MESI Ò CARATTERIZZATA DA TACHICARDIA INGRAVESCENTE ASTENIA DISPNEA DI VARIO GRADO lNO ALLEDEMA POLMONARE E SEGNI DI SCOMPENSO DESTRO CON DElCIT DI POMPA )N PASSATO TALE EVENIENZA ERA GRAVATA DA ELEVATA MORTALITË lNO AL SEBBENE ALCUNI PAZIENTI RISPONDESSERO FAVOREVOLMENTE AL TRATTAMENTO INTENSIVO CARDIOLOGICO $AL PUNTO DI VISTA ISTOPATOLOGICO SI RISCONTRANO PROGRESSIVA DISTRUZIONE E PERDI TA DI MIOlBRILLE RIGONlAMENTO DEI MITOCONDRI GOCCE LIPIDICHE ALLINTERNO DEI MIOCITI DISTRUZIONE DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO CON VACUALIZZAZIONE CITOPLASMATICA DEGENERAZIONE NUCLEARE 4ALI ALTERAZIONI SONO CLASSICA MENTE GRADUATE SECONDO LA SCALA DI "ILLINGHAM 4ABELLA %SISTE UNA CORRELAZIONE DIRETTA TRA LEVOLUZIONE DELLE LESIONI E LINCREMENTO DELLA DOSE CUMULATIVA DELLANTRACICLINA CHE APPARE IN CONTRASTO CON LINCREMENTO INVECE NON LINEARE DELLA DISFUNZIONE MIOCARDICA ,O SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO SI VERIlCA INFATTI QUASI IMPROVVISAMENTE COME SE IL MIOCARDIO FOSSE IN GRADO DI COMPENSARE IL DANNO ANATOMICO PROGRESSIVO lNO AD UN CERTO PUNTO OLTRE IL QUALE IMPROVVISAMENTE VENGONO MENO I MECCANISMI DI COMPENSO "IOPSIE ENDOMIOCARDICHE O REPERTI AUTOPTICI A DISTANZA DI MESI DAL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO RIVELANO IPERTROlA DEI MIOCITI RESIDUI RIDUZIONE DELLA VACUALIZZAZIONE lBROSI #ARDIOTOSSICITË TARDIVA ,A TOSSICITË TARDIVA DA ANTRACICLINE Ò UNA EVIDENZA CLINICA PIUTTOSTO RECENTE 3I VERIlCA A DISTANZA DI ANNI DAL TRATTAMENTO DA A ANNI ED Ò CARATTERIZZATA DA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO CONCLAMATO 4ABELLA 'RADI PATOLOGICI DI TOSSICITË MIOCARDICA DA ANTRACICLINE SECONDO "ILLINGHAM 'RADO
$ElNIZIONE
.ORMALE
2ARE CELLULE CON ALTERAZIONI PRECOCI PERDITA DI MIOlBRILLE EO DISTENSIONE DEL RETICOLO SARCOPLASMATICO
'RUPPI DI CELLULE CON ALTERAZIONI IRREVERSIBILI MARCATA PERDITA DI MIOlBRILLE EO VACUOLIZ ZAZIONE CITOPLASMATICA
$IFFUSO DANNO CELLULARE CON MARCATE ALTERAZIONI PERDITA TOTALE DI ELEMENTI CONTRATTILI PERDITA DI ORGANELLI DEGENERAZIONE MITOCONDRIALE E NUCLEARE
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OPPURE DA ALTERAZIONI SUBCLINICHE QUALI ANOMALIE DELLA FUNZIONE SISTOLICA MASSA MIOCARDICA RIDOTTA TEST ERGOMETRICI ALTERATI COME ANCHE DA ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE DIASTOLICA E ARITMIE VARIE lNO A MORTE IMPROVVISA !NCHE LA CARDIOTOSSICITË TARDIVA Ò GENERALMENTE CORRELATA ALLA DOSE CUMULATIVA DI FARMACO SOMMINISTRATA SEPPURE SONO DESCRITTI CASI CON DOSAGGI CUMULATIVI MOLTO BASSI 2ECENTEMENTE TALE FORMA DI PRESENTAZIONE CLINICA DI TOSSICITË CARDIACA Ò STATA MESSA IN RELAZIONE CON LINTENSITË DI DOSE RICEVUTA ,E ALTERAZIONI ISTOPATOLOGICHE RISCONTRABILI SONO ESSENZIALMENTE COSTITUITE DA lBROSI IPERTROlA DEI MIOCITI RESIDUI E VACUALIZZAZIONE $ %TIOPATOGENESI .UMEROSI MECCANISMI SONO STATI IPOTIZZATI COME CAUSA DELLA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE ED ALCUNI DI ESSI POSSONO INTERAGIRE TRA LORO NELLE VARIE FASI DELLO SVILUPPO DELLA CARDIOMIOPATIA $ANNI AL $.! MITOCONDRIALE 3I RISCONTRANO DELEZIONI E MUTAZIONI DEL $.! MITOCONDRIALE CORRELABILI ALLA DOSE CUMULATIVA ED ALLA DURATA DELLESPOSIZIONE ALLE ANTRACICLINE ,EGAME DIRETTO ALLE MEMBRANE CELLULARI ,A DOXORUBICINA SI LEGA ALLA CARDIOLIPINA A LIVELLO DELLA MEMBRANA MITOCONDRIALE INTERNA INTERFERENDO CON A IL TRASFERIMENTO DI ELETTRONI A LIVELLO DELLA CATENA RESPIRATORIA A SUA VOLTA DIPENDENTE DAL LEGAME DELLA CARDIOLIPINA COL CITOCROMO # PER LA SUA INTERAZIONE CON LA CITOCROMO OSSIDASI B LATTIVAZIONE TRAMITE LA CARDIOLI PINA DEL COMPLESSO .!$( CITOCROMO # OSSIDOREDUTTASI NECESSARIO PER LA SINTESI DI !40 1UESTE REAZIONI VENGONO INTERROTTE COMPORTANDO DEPLEZIONE DI !40 E FOSFOCREATINA E CONSEGUENTE DEPRESSIONE CONTRATTILE &ORMAZIONE DI RADICALI LIBERI )L MECCANISMO PATOGENETICO PRINCIPALE NELLA GENESI DELLA CARDIOMIOPATIA DA ANTRACICLINE Ò LA FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI ALTAMENTE REATTIVI PER RIDUZIONE DELLANTRACICLINA #IÛ PUÛ ESSERE INDOTTO DAL COMPLESSO DOXORUBICINA CARDIOLIPINA PER ATTIVAZIONE ENZIMATICA TRAMITE ENZIMI mAVINICI DEIDROGENASI O OSSIDOREDUTTASI P BC E XANTI NOSSIDASI OPPURE PUÛ VERIlCARSI IN PRESENZA DI FERRO )N PARTICOLARE &IG
&IG &ORMAZIONE DEL RADICALE SUPEROSSIDO ! RIDUZIONE DELLA DOXORUBICINA MEDIANTE TRASFERIMENTO DI UN ELETTRONE " RADICALE LIBERO SEMICHINONICO 31
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IL GRUPPO CHINONICO DELLA DOXORUBICINA PRESENTE IN TUTTE LE ANTRACI CLINE VA INCONTRO A RIDUZIONE CON ACQUISIZIONE DI UN ELETTRONE GENERANDO UN RADICALE SEMICHINONICO 3 1s 1UESTO A SUA VOLTA CEDE LELETTRONE ALLOSSIGENO MOLECOLARE RIDUCENDOLO E GENERANDO IL RADICALE SUPEROSSIDO /s E SUCCESSIVAMENTE LA FORMAZIONE DI ALTRI RADICALI DELLOSSIGENO QUALI IL PEROSSIDO DIDROGENO (/ PER DISMUTAZIONE SPONTANEA DI DUE MOLECOLE DI / CATALIZZATA DALLENZIMA SUPEROSSIDO DISMUTASI 3/$ $AL PEROSSIDO DI IDROGENO SI PRODUCE IL RADICALE OSSIDRILE /(s E LOSSIGENO SINGOLETTO / TRAMITE REAZIONI IN PRESENZA DI FERRO 4ABELLA )L RADICALE OSSIDRILE Ò LA SPECIE MAGGIORMENTE TOSSICA E PUÛ GENERARSI ANCHE TRAMITE REAZIONE DIRETTA TRA IL RADICALE INTERMEDIO SEMICHINONICO E IL PEROSSIDO DIDROGENO 5NO DEI PRINCIPALI MECCANISMI DI FORMAZIONE DEL RADICALE SUPEROSSIDO E DEGLI ALTRI RADICALI Ò COSTITUITO INOLTRE DAL LEGAME DIRETTO TRA LE ANTRACICLINE E IL FERRO &IG ,A DOXORUBICINA CHELA IL FERRO A LIVELLO DI # E # CON UNA COSTANTE DI AFlNITË MOLTO ELEVATA ,A REAZIONE DEL FERRO FERRICO &E CON IL FARMACO RISULTA NEL TRASFERIMENTO DI UN ELETTRONE DALLA DOXORUBICINA ALLOSSIGENO MOLECOLARE TRAMITE RIDUZIONE DEL METALLO A FERRO FERROSO &E CON GENERAZIONE DELLO IONE SUPEROSSIDO 4ABELLA 3UCCESSIVAMENTE SI FORMANO A CATENA GLI ALTRI RADICALI (/ /(s / )N PRESENZA DI / IL FERRO RIDOTTO SI RIOSSIDA A FERRO FERRICO E PERTANTO IL PROCESSO SI AUTOPERPETUA SENZA NECESSITË DELLATTIVAZIONE ENZIMATICA AD OPERA DEGLI ENZIMI mAVINICI )L DANNO DA RADICALI LIBERI SI ESTRINSECA SOTTO FORMA DI OSSIDAZIONE DEI GRUPPI SULlDRILICI 3(o3 3 PRESENTI IN MOLTE PROTEINE DI MEMBRANA ED IN VARI ENZIMI E DI PEROSSIDAZIONE LIPIDICA DI MEMBRANA CON TRASFORMAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI POLINSATURI IN ALDEIDI E CONSEGUENTI ALTERAZIONI DI PER MEABILITË PER ES DEGLI ELETTROLITI CON CONSEGUENTI ALTERAZIONI ELETTRICHE CARDIACHE MA SOPRATTUTTO CON DANNI ALLE MEMBRANE MITOCONDRIALI COM PORTANTI DIMINUZIONE DELLA CAPTAZIONE DI / DELLA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA DELLA EOSSIDAZIONE E PERTANTO RIDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI !40 4ABELLA &ORMAZIONE DI RADICALI LIBERI DELLOSSIGENO / /(s / /s IONE SUPEROSSIDO &E $/8 &E /s IONE SUPEROSSIDO /s ( 3/$ (/ / PEROSSIDO DIDROGENO (/ &E /(s /(s RADICALE OSSIDRILE (/ &E / (/ OSSIGENO SINGOLETTO (/ 1s /( /(s RADICALE OSSIDRILE
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&IG ,EGAME DELLA DOXORUBICINA COL FERRO
)L MIOCARDIO Ò PARTICOLARMENTE SUSCETTIBILE AL DANNO DERIVANTE DALLA FOR MAZIONE DEI RADICALI LIBERI IN QUANTO A DIFFERENZA DI ALTRI TESSUTI MANCA DI SISTEMI ANTIOSSIDANTI DIFENSIVI QUALI LA CATALASI ENZIMA DEPUTATO ALLELIMINAZIONE DEL PEROSSIDO DI IDROGENO CON CONVERSIONE IN ACQUA E OSSIGENO MOLECOLARE (/ #!4 (/ / LA 3/$ CHE RIDUCE LO IONE SUPEROSSIDO A PEROSSIDO DI IDROGENO /s /s ( 3/$ (/ / E LA GLUTATIONE PEROSSIDASI '0 CHE USA IL GLUTATIONE PER RIDURRE IL PEROSSIDO DI IDROGENO IN ACQUA E GLUTATIONE OSSIDATO (/ '3( '0 (/ '33' ,ELIMINAZIONE DEL PEROSSIDO DI IDROGENO Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA POICHÏ TALE COMPOSTO POSSIEDE LA CAPACITË DI ANDARE INCONTRO AD UNA SERIE DI REAZIONI CHE CONDUCONO ALLA FORMAZIONE DEL RADICALE OSSIDRILE UNA DELLE SPECIE OSSIDANTI MAGGIORMENTE POTENTI E DISTRUTTIVE 0ERALTRO IL MIOCARDIO OLTRE A MANCARE DI CATALASI PRESENTA RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI '0 LA QUALE VIENE DISTRUTTA DALLA DOXORUBICINA &ATTORI MINORI 4RA I MECCANISMI MINORI DI CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE Ò DESCRITTA ANCHE LA LIBERAZIONE DA PARTE DEL TUMORE DI ALCUNE CITOCHINE PRO INlAMMATORIE QUALI 4.&DDAI MACROFAGI E ), DAI MONOCITI EN TRAMBE LE CITOCHINE POSSIEDONO RECETTORI SPECIlCI SUL MIOCARDIO E SONO CARDIOTOSSICHE )NOLTRE SEMBRA CHE LE ANTRACICLINE DETERMININO INIBIZIONE SELETTIVA DELLESPRESSIONE GENICA A LIVELLO MIOCARDICO PER D ACTINA TRO PONINA CATENA LEGGERA DELLA MIOSINA - ISOFORMA DELLA CREATINCHINASI IN VIVO TUTTO CIÛ Ò STATO MESSO IN RELAZIONE ALLA PERDITA DI MIOlBRILLE IN AGGIUNTA AL DANNO DA RADICALI % $IAGNOSI .ELLA PRATICA CLINICA AL lNE DI PREVENIRE UNA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE Ò IN USO LA LIMITAZIONE EMPIRICA DELLA DOSE CUMULATIVA SOMMI NISTRATA 0ERTANTO VARIE METODICHE SONO STATE UTILIZZATE AL lNE DI DElNIRE PIá ACCURATAMENTE I SEGNI DI DANNO CARDIACO PRECLINICO )L MONITORAGGIO DEI
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TEMPI SISTOLICI O LE ALTERAZIONI ALL %#' DEL 123 O DEL TRATTO 34 4 SONO STATI ABBANDONATI IN QUANTO TROPPO ASPECIlCI O TARDIVI "IOPSIA ENDOMIOCARDICA #OSTITUISCE CERTAMENTE LA METODICA PIá ATTEN DIBILE PER MISURARE IL DANNO CARDIACO SUBCLINICO MA HA LO SVANTAGGIO DI ESSERE INVASIVA COSTOSA NON SCEVRA DI RISCHIO RICHIEDE PROCEDURE QUALI IL CATETERISMO E NON Ò APPLICABILE ALLA ROUTINE CLINICA %COCARDIOGRAlA -AGGIORMENTE ACCREDITATA SOPRATTUTTO NEI BAMBINI Ò LA DETERMINAZIONE ECOCARDIOGRAlCA SERIATA DELLA FRAZIONE DI EIEZIONE DEL VENTRICOLO SINISTRO %& E DI ALTRI PARAMETRI ECOCARDIOGRAlCI 5N INIZIALE DECREMENTO DELL%& A DOSAGGI CUMULATIVI NON ELEVATI AVREBBE UN VALORE PREDITTIVO DI UN SUCCESSIVO DANNO FUNZIONALE MIOCARDICO !NGIOCARDIOSCINTIGRAlA .ELLADULTO LA METODICA MAGGIORMENTE UTILIZZA TA Ò LA DETERMINAZIONE SERIATA DELLA %& TRAMITE ANGIOCARDIOSCINTIGRAlA 5N DECREMENTO DELLA %& AL DISOTTO DEL O t RISPETTO AL VALORE BASALE VIENE RITENUTO CLINICAMENTE SIGNIlCATIVO ED INDICATIVO DI SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO 2ADIOIMMUNOSCINTIGRAlA 5NA METODICA RECENTE MA NON ENTRATA NELLA PRATICA CLINICA CORRENTE Ò LA RADIOIMMUNOSCINTIGRAlA 2)3 MIOCARDIA CON ANTICORPI ANTIMIOSINA INIZIALMENTE IMPIEGATA NELLINFARTO MIOCARDICO NELLE MIOCARDITI E NEL RIGETTO POST TRAPIANTO E RECENTEMENTE APPLICATA ALLA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE 3I UTILIZZANO ANTICORPI MONOCLONALI MARCATI CON ) CHE SI VANNO A LOCALIZZARE DOVE VI Ò UN DANNO DI MEMBRANA CON CONSEGUENTE ESPOSIZIONE DELLA MIOSINA #IÛ COMPORTA UNA CAPTAZIONE PATOLOGICA CHE VIENE QUANTIlCATA DA UN INDICE DI lSSAZIONE )& RITENUTO PATOLOGICO PER VALORI ,A CAPTAZIONE SI VERIlCA PRECOCEMENTE E PRIMA DEL CALO DELLA %& 1UESTA TECNICA PER LELEVATA SENSIBILITË POTREBBE ESSERE IMPIEGATA PER COMPARARE VARIE ANTRACICLINE O COMPOSTI CARDIOPRO TETTORI O DIFFERENTI SCHEDALE DI SOMMINISTRAZIONE MA NON SI Ò RIVELATA ANCORA DI AIUTO NELLUSO CORRENTE -ETAIODOBENZILGUANIDINA /GGETTO DI STUDIO Ò UNA ULTERIORE TECNICA LA METAIODOBENZILGUANIDINA ) -)"' LA QUALE Ò STATA UTILIZZATA COME DIAGNOSI PRECOCE DELLA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE ,A -)"' Ò UN ANALOGO DELLA NORADRENALINA E RImETTE LINTEGRITË NEURONALE ADRENERGICA CARDIACA 3TUDI RECENTI HANNO DIMOSTRATO ANOMALIE DELLA CAPTAZIONE E DELLELIMINAZIONE DELLA -)"' MOLTO PRECOCEMENTE DURANTE LINSTAURARSI DEL DANNO CARDIACO INDOTTO DALLE ANTRACICLINE 0%4 !NCHE LA 0%4 Ò STATA IMPIEGATA PER IDENTIlCARE MODIlCHE METABOLI CHE SUGGESTIVE DI DANNO CARDIACO IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CON ANTRACICLINE 4ROPONINE 3ONO PROTEINE COINVOLTE NELLA REGOLAZIONE DELLA CONTRAZIONE MUSCOLARE POICHÏ NON VENGONO NORMALMENTE RILEVATE IN CIRCOLO LA LORO PRESENZA NEL SIERO Ò INDICATIVA DI DANNO MIOCARDIACO E PERDITA DELLINTEGRITË DI MEMBRANA ) LIVELLI CIRCOLANTI DELLA ISOFORMA TROPONINA 4 SONO SPECIlCI INDICATORI DI DANNO PIá SENSIBILI DELLISOENZIMA #+-" ,E TROPONINE 4 ED ) SEMBRANO IN GRADO DI PREDIRE LO SVILUPPO DI DISFUNZIONE MIOCARDICA E SCOMPENSO IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO %LEVATI LIVELLI CORRELANO CON ALTE DOSI CUMULATIVE DI ANTRACICLINE 0EPTIDI NATRIURETICI ) PEPTIDI NATRIURETICI CEREBRALE ".0 E ATRIALE !.0 VENGONO RILASCIATI IN RISPOSTA AD INSULTO MIOCARDIO PROMUOVONO NATRIURESI
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E VASODILATAZIONE E SOPPRIMONO IL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA LIMITANDO PERTANTO LE ALTERAZIONI EMODINAMICHE DELLO SCOMPENSO CARDIACO ) LIVELLI DI TALI PEPTIDI RISULTANO ELEVATI SIA NELLO SCOMPENSO CONCLAMATO CHE IN PAZIENTI ANCORA PAUCI O A SINTOMATICI )L ".0 APPARE ELEVATO PIá PRECOCEMENTE ED HA UNA BUONA SENSIBILITË E SPECIlCITË COME FATTORE PREDITTIVO DI EVENTO CLINICO & 0REVENZIONE .UMEROSE SONO LE STRATEGIE UTILIZZATE ALLO SCOPO DI PREVENIRE LO SVILUPPO DI UNA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE -ODIlCAZIONE DELLA SCHEDULA 0OICHÏ IL DANNO CARDIACO Ò MAGGIORE IN PRESENZA DI PICCHI PLASMATICI ELEVATI DI ANTRACICLINE DIVERSI AUTORI HANNO UTILIZZATO SCHEDULE DI INFUSIONE PROTRATTA O CONTINUA O BASSE DOSI SETTI MANALI )N EFFETTI VI SONO STATE VARIE EVIDENZE DI RIDOTTO DANNO CARDIACO ANCHE ALLA BIOPSIA ENDOMIOCARDICA MA ESISTE ANCHE QUALCHE SEGNALAZIONE DI UNA RIDOTTA EFlCACIA ,INFUSIONE INOLTRE RICHIEDE GENERALMENTE UN CATETERE VENOSO CENTRALE !NALOGHI ANTRACICLINICI )N DIVERSI STUDI PRECLINICI E CLINICI SONO STATI IMPIEGATI NUMEROSI ANALOGHI ANTRACICLINICI DOTATI DI MINORE CARDIOTOSICITË TRA I QUALI I PIá INTERESSANTI SONO LEPIRUBICINA E LIDARUBICINA !GENTI CARDIOPROTETTORI 6ARI COMPOSTI SONO STATI IMPIEGATI NEL TENTATIVO DI PREVENIRE O LIMITARE LA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE TRA I QUALI hRADICAL SCAVENGERSv COME LA VITAMINA % LACIDO ASCORBICO L. ACETILCISTEINA CHE NON HANNO lNORA PRODOTTO RISULTATI DI RILIEVO NELLUOMO 2ECENTEMENTE UN AGENTE ANTILIPIDICO IL PROBUCOL HA MOSTRATO QUALCHE RISULTATO INCORAG GIANTE NEL RATTO ATTRAVERSO UN INCREMENTO DI ANTIOSSIDANTI CON RIDUZIONE DELLA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA !LTRE SOSTANZE IMPIEGATE SENZA SUCCESSO SONO COENZIMA 1 VERAPAMIL PRENILAMINA E BLOCCANTI CISTEAMINA CARNITINA ANTISTAMINICI DIGITALE ED ALTRI 1UALCHE RISULTATO INTERESSANTE PROVIENE DALLA FORMULAZIONE DI DOXORUBICINA INCAPSULATA IN LIPOSOMI )NDUBBIAMENTE I RISULTATI PIá INTERESSANTI DERIVANO DALLIMPIEGO DI AGENTI CHELANTI IL FERRO QUALI IL DEXRAZOXANE )#2& IL CUI MECCANISMO DAZIONE Ò SCHEMATIZZATO NELLA &IG )L FERRO VIENE TRASPORTATO LEGATO
&IG -ECCANISMO DAZIONE DEL DEXRAZOXANE
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ALLA TRANSFERRINA E LA SUA ENTRATA NELLA CELLULA Ò CONTROLLATA DALLESPRES SIONE SULLA MEMBRANA CELLULARE DEL RECETTORE PER LA TRANSFERRINA $OPO LINTERAZIONE CON IL RECETTORE IL COMPLESSO RECETTORE TRANSFERRINA VIENE INTERNALIZZATO PER FORMARE UN ENDOSOMA CHE Ò RAPIDAMENTE ACIDIlCATO !LLORCHÏ IL P( Ò IL FERRO VIENE RILASCIATO E LA APOTRANSFERRINA SENZA FERRO FUORIESCE DALLA CELLULA )L FERRO LIBERO PUÛ ESSERE USATO PER LA SINTESI DI VARIE PROTEINE CONTENENTI FERRO O DEPOSITATO SOTTO FORMA DI FERRITINA 3E NELLA CELLULA CÒ )#2& IL FERRO VIENE CHELATO E FUORIESCE COME COMPLESSO &E )#2& 3E Ò STATA SOMMINISTRATA DOXORUBICINA E SI Ò FORMATO IL COMPLESSO &E DOXORUBICINA IL FERRO DEL COMPLESSO VIENE CHELATO E FUORI DALLA CELLULA SI TROVERË UN COMPLESSO &E )#2& E DOXORUBICINA LIBERA ,A CAPACITË DEL DEXRAZOXANE DI RIMUOVERE IL FERRO DALLA TRANSFERRINA DALLA FERRITINA E DAI COMPLESSI FERRO ANTRACICLINA Ò STATA RIPETUTAMENTE DIMOSTRATA IN VITRO ' 4ERAPIA 3E RICONOSCIUTO E TRATTATO TEMPESTIVAMENTE RIPOSO DIURETICI DIGI TALE LO SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO DA ANTRACICLINE Ò IN GENERE REVER SIBILE IN OLTRE IL DEI PAZIENTI %VENTUALI ARITMIE RESISTENTI AL TRATTAMENTO RICHIEDONO LIMPIEGO DI ANTIARITMICI QUALI AMIODARONE O MEXILETINE IN ALCUNI CASI Ò NECESSARIA LA CARDIOVERSIONE O LIMPIANTO DI UN PACEMAKER )) !NTRACICLINE LIPOSOMIALI ,INCAPSULAMENTO DELLE ANTRACICLINE IN LIPOSOMI CHE DETERMINA UNA PROLUNGATA EMIVITA PLASMATICA ED UN RIDOTTO RILASCIO DEL FARMACO LIMITA LA PRODUZIONE DI ELEVATI PICCHI PLASMATICI RITENUTI RESPONSABILI DELLA CAR DIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE 0ERTANTO SIA PER LA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE CHE PER LA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGHILATA Ò DESCRITTA UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI SVILUPPARE EFFETTI CARDIOTOSSICI .ON Ò ANCORA NOTA LINCIDENZA DI CARDIOTOSSICITË A LUNGO TERMINE ))) -ITOXANTRONE )L MITOXANTRONE Ò UN ANTRACENEDIONE CON STRUTTURA SIMILE ALLA DOXORUBICINA DOTATO DI CARDIOTOSSICITË CON ETIOPATIOGENESI SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLE ANTRACICLINE ,INCIDENZA GLOBALE DI UN DECREMENTO SIGNIlCATIVO DELLA %& Ò DI CIRCA IL MENTRE LINCIDENZA DI SCOMPENSO CARDIACO Ò DEL ENTRO LA DOSE CUMULATIVA DI MGM 4ALE INCIDENZA AUMENTA CON LINCREMENTO DELLA DOSE CUMULATIVA VARIAZIONI SIGNIlCATIVE DELLA %& COMINCIANO AD EVIDENZIARSI CON DOSAGGI t MGM MENTRE UN DECREMENTO RAPIDO SI VERIlCA CON DOSAGGI INTORNO AI MGM ANCHE SE EPISODI DI SCOMPENSO CONCLAMATO SONO DESCRITTI DOPO UN SOLO CICLO DI TRATTAMENTO )L PRECEDENTE TRATTAMENTO CON ANTRACICLINE ANTICIPA IL VERIlCARSI DEL DElCIT FUNZIONALE 3ONO DESCRITTE ANCHE ALTERAZIONI DEL SISTEMA DI CONDUZIONE QUALI PROLUNGAMENTO DI 02 123 14 )6 &LUOROURACILE ! )NCIDENZA ,INCIDENZA DELLA CARDIOTOSSICITË DA DOSI CONVENZIONALI DI mUO ROURACILE &5 Ò RISULTATA PARI ALL IN UNO STUDIO RETROPROSPETTIVO SU PAZIENTI " &ATTORI DI RISCHIO )N PAZIENTI CON PRECEDENTI DI CARDIOPATIA ISCHEMICA IPERTENSIONE ARTERIOSA E RADIOTERAPIA SUL MEDIASTINO LINCIDENZA Ò RIPORTATA ESSERE LIEVEMENTE SUPERIORE # 0RESENTAZIONE CLINICA ,E PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE ASSOCIATE ALLA SOMMINISTRAZIONE DI &5 SONO ANGINA PECTORIS E ANGINA INSTABILE INFARTO MIOCARDICO PERICARDITE DISPNEA EDEMA POLMONARE IPOTENSIONE lNO ALLO SHOCK CARDIOGENO MORTE IMPROVVISA ARITMIE VARIE MODIlCAZIONI 34 4
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$ %ZIOPATOGENESI .ON Ò DEL TUTTO CHIARA DATA ANCHE LA RARITË DEL FENOMENO 3ONO STATI IPOTIZZATI A MECCANISMI DI TIPO IMMUNOLOGICO A FAVORE VIENE RIPORTATA LA COMPARSA DEI SINTOMI A PARTIRE DAL CICLO DI TERAPIA NONCHÏ LA LORO COSTANTE RIPRESA AD OGNI SOMMINISTRAZIONE )L FARMACO POTREBBE MODULARE LESPRESSIONE DI NUOVI ANTIGENI OPPURE ANTIGENI NORMALMENTE INTRACELLULARI POTREBBERO A SEGUITO DELLA LISI CELLULARE SENSIBILIZZARE LA CEL LULA VERSO ANTICORPI O INTERFERIRE CON LE IMMUNOGLOBULINE )G! PERMETTENDO LA CONSEGUENTE PENETRAZIONE ATTRAVERSO LA MUCOSA DI ANTIGENI VARI IN GRADO A LORO VOLTA DI INNESCARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CROCIATA ANCHE CONTRO IL MIOCARDIO O ALTRI TESSUTI NORMALI B MAGGIORMENTE ACCREDITATA SEPPUR CONTROVERSA Ò LIPOTESI DELLA LIBERAZIONE DI SOSTANZE VASOATTIVE DURANTE LA METABOLIZZAZIONE DEL FARMACO A LORO VOLTA RESPONSABILI AD ESEMPIO DI SPASMO CORONARICO %FFETTIVAMENTE SONO DESCRITTI EFFETTI CLINICI CON ALTERA ZIONI ELETTROCARDIOGRAlCHE E CRISI STENOCARDICHE C SONO ANCHE IPOTIZZATI UNINTERAZIONE CON IL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE E UN EFFETTO TOSSICO hDIRETTOv SUL MIOCARDIO ,E ALTE DOSI DI &5 MGMDIE SONO RITENUTE MAGGIORMENTE CARDIO TOSSICHE CON UNINCIDENZA PARI AL )N PARTICOLARE SEMBRA CHE LIN FUSIONE ENDOVENOSA CONTINUA DEL FARMACO SIA PARTICOLARMENTE CARDIOTOSSICA 3ECONDO ALCUNI STUDI LEFFETTO CARDIOTOSSICO SAREBBE CORRELATO ALLA FORMAZIONE DI mUOROACETATO RINVENIBILE NELLE URINE DI ALCUNE PAZIENTI 6 #ISPLATINO 5N DANNO CARDIACO DA CISPLATINO Ò RARO ,A PATOGENESI DELLA CARDIO TOSSICITË DA CISPLATINO Ò PREVALENTEMENTE LEGATA ALLE MANIFESTAZIONI DI INSUFl CIENZA CARDIACA lNO ALLEDEMA POLMONARE ACUTO DA IDRATAZIONE ENDOVENOSA 2ARISSIMI SONO I CASI DI TOSSICITË CARDIACA DIRETTAMENTE ATTRIBUIBILI AL FARMACO CARATTERIZZATI PERALTRO SOLO DA ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRADICHE MODIlCAZIONI DI 34 4 E BLOCCO DI BRANCA SINISTRA !LCUNI EPISODI DI ANGINA E ISCHEMIA MIO CARDICA SONO STATI DESCRITTI IN CASO DI ASSOCIAZIONI CHEMIOTERAPICHE INCLUDENTI IL CISPLATINO 0Iá CARDIOTOSSICA PUÛ ESSERE LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E mUOROURA CILE PRESUMIBILMENTE PER DANNO CARDIACO DIRETTO IPERIDRATAZIONE O ALTERAZIONI ELETTROLITICHE 6) #ICLOFOSFAMIDE ,A CICLOFOSFAMIDE PUÛ DETERMINARE INSORGENZA DI UNA PANCARDITE ACUTA EMORRAGICA CON VERSAMENTO PERICARDICO SIEROEMATICO ISPESSIMENTI EDEMA ED EMORRAGIE EPICARDICHE ENDOCARDICHE E MIOCARDICHE COME CONSEGUENZA DI UN DANNO ALLENDOTELIO DEI CAPILLARI CHE DETERMINA FUORIUSCITA DI LIQUIDI ED ERITROCITI Ò ANCHE IPOTIZZABILE UN DANNO DIRETTO ALLE lBRE MIOCARDICHE 4ALE TOSSICITË AD INSORGENZA IN GENERE ACUTA NON Ò IN RAPPORTO ALLA DOSE CUMULATIVA SOMMINISTRATA E PIá FREQUENTEMENTE SI VERIlCA DOPO UN CICLO AD ALTE DOSI DEL FARMACO SPECIE SE IN COMBINAZIONE CON "#.5 !RA # E TIOGUANINA 3I RISCONTRANO ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAlCHE QUALI BASSO VOLTAGGIO ANOMALIE DELLONDA 4 E DEL TRATTO 34 ARITMIE VARIE INCLUDENTI BLOCCO ! 6 COMPLETO E TACHICARDIA VENTRICOLARE #LINICA MENTE SI POSSONO RILEVARE EDEMI TACHIPNEA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO E SHOCK CARDIOGENO ANCHE SE LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI CHE PRESENTA ALTERAZIONI ALL%#' RIMANE ASINTOMATICA )L PRECEDENTE O CONTEMPORANEO TRATTAMENTO CON ANTRACICLINE PUÛ INCREMENTARE IL RISCHIO DI CARDIOTOSSICITË DA CICLOFOSFAMIDE )L TRATTAMENTO DEI CASI A DECORSO RAPIDAMENTE INGRAVESCENTE Ò DIFlCOLTOSO E NON SEMPRE SODDISFACENTE µ INOLTRE DESCRITTA UNA CARDIOTOSSICITË DA CICLOFOSFAMIDE PER IPERPOTASSEMIA ACUTA PROVOCATA DALLA RAPIDA LISI CELLULARE IN PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMI O LEUCEMIE
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6)) )FOSFAMIDE ,IFOSFAMIDE Ò STATA MESSA IN RELAZIONE AD ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI E RARAMENTE A BRACHICARDIA E MODIlCHE DI 34 4 3ONO ANCHE DESCRITTI CASI DI SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO IN PAZIENTI TRATTATI CON ALTE DOSI DI IFOSFAMIDE 6))) 0ACLITAXEL ,E PIá FREQUENTI MANIFESTAZIONI CARDIOCIRCOLATORIE IMPUTABILI ALLA SOMMINISTRAZIONE DEL PACLITAXEL SONO IPOTENSIONE E BRADICARDIA ASINTOMATICHE PIá RARAMENTE DISTURBI DEL SISTEMA DI CONDUZIONE BLOCCHI ATRIO VENTRICOLARI "RACHICARDIA SINUSALE BATTITI AL MINUTO VIENE OSSERVATA FREQUENTEMENTE lNO AL DEI PAZIENTI SPESSO ASINTOMATICA "LOCCHI ATRIOVENTRICOLARI SPESSO DI PROGRESSIVA GRAVITË lNO AL BLOCCO COMPLETO O ALLASISTOLIA SONO DESCRITTI DURANTE LINFUSIONE DEL FARMACO IN PAZIENTI CON (OLTER 4ALI DISTURBI DI CONDUZIONE GENE RALMENTE REGREDISCONO CON LA SOSPENSIONE DELLINFUSIONE 3ONO INOLTRE DESCRITTI CASI DI ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI E TACHICARDIA VENTRICOLARE IN GENERE ASIN TOMATICHE E REVERSIBILI CON LA SOSPENSIONE DELLINFUSIONE )N PAZIENTI TRATTATI CON LA COMBINAZIONE PACLITAXEL E CISPLATINO Ò DESCRITTO DOLORE TORACICO 'LOBALMENTE LINCIDENZA DI ISCHEMIA MIOCARDICA Ò BASSA E VA DA ALTERAZIONI ESCLUSI VAMENTE ELETTROCARDIOGRAlCHE lNO ALLINFARTO MIOCARDICO PIá FREQUENTEMENTE IN PAZIENTI CON PREESISTENTI ALTERAZIONI CORONARICHE )L MECCANISMO IN CAUSA Ò IGNOTO ANCHE SE Ò STATO IPOTIZZATO UN CONTRIBUTO DA PARTE DEL VEICOLO DEL FARMACO CREMOPHOR %, ,A CARDIOTOSSICITË DA PACLITAXEL CONTRARIAMENTE A QUELLA DA ANTRACICLINE NON RISULTA ESSERE CORRELATA ALLA DOSE CUMULATIVA !TTUALMENTE LA SOMMINISTRAZIONE DEL PACLITAXEL IN MONOCHEMIOTERAPIA NON RICHIEDE PARTICOLARE MONITORAGGIO CARDIOLOGICO -AGGIORMENTE A RISCHIO SONO LE ASSOCIAZIONI PACLI TAXEL ANTRACICLINE SOPRATTUTTO DOXORUBICINA NELLE QUALI Ò RIPORTATO CALO DELLA %& lNO A SCOMPENSO CARDIACO CONCLAMATO lNO AL DEI PAZIENTI IN GENERE CORRELATO ALLA DOSE CUMULATIVA DELLA DOXORUBICINA )8 -ITOMICINA # !NCHE LA MITOMICINA # ANALOGAMENTE ALLE ANTRACICLINE APPARE IN GRADO DI DETERMINARE LA FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI ,INCIDENZA DI CARDIO TOSSICITË DA MITOMICINA # Ò PERALTRO INFERIORE AL ED Ò STATA RISCONTRATA IN PAZIENTI PRETRATTATI CON ANTRACICLINE O COMUNQUE TRATTATI CON UNA DOSE CUMULATIVA DI MITOMICINA # MGM 8 !MSACRINA ,AMSACRINA Ò STATA ASSOCIATA AD ARITMIE VENTRICOLARI lBRILLAZIONE VENTRICOLARE ED INFARTO MIOCARDICO )N REALTË LA MAGGIOR PARTE DI TALI EVENTI SEMBRA ATTRIBUIBILE A PREESISTENTI DISORDINI ELETTROLITICI QUALI AD ESEMPIO IPOKALIEMIA !LCUNI STUDI DESCRIVONO ANOMALIE ECOCARDIOGRAlCHE PREVALENTEMENTE REVERSIBILI GENERALMENTE CORRELATE ALLA DOSE CUMULATIVA RICEVUTA 3EMBRA CHE LA PRECEDENTE SOMMINISTRAZIONE DI ANTRACICLINE INCREMENTI IL RISCHIO DI SVILUPPARE CARDIOTOS SICITË )N REALTË NON SI CONOSCE LA PATOGENESI DEL SUPPOSTO DANNO CARDIACO E VI SONO STUDI CHE NON RIPORTANO ALCUN DANNO IN PAZIENTI TRATTATI ANCHE CON DOSAGGI CUMULATIVI ELEVATI DI AMSACRINA 8) !LCALOIDI DELLA 6INCA 'LI ALCALODI DELLA 6INCA SONO STATI OCCASIONALMENTE ASSO CIATI A DANNO CARDIACO )N PARTICOLARE LA VINCRISTINA Ò STATA MESSA IN RAPPORTO A DISFUNZIONE AUTONOMICA CARDIACA CON PERDITA DELLA lSIOLOGICA VARIAZIONE CICLICA RESPIRATORIA DEL CUORE LA VINCRISTINA E LA VINBLASTINA AD INFARTO MIOCARDICO .UMEROSE SONO LE EVIDENZE DI ANGINA PECTORIS IN CORSO DI TRATTAMENTI POLICHE MIOTERAPICI CON VINBLASTINA IN COMBINAZIONE A CISPLATINO E BLEOMICINA 6I SONO INOLTRE ALCUNE SEGNALAZIONI DI ISCHEMIA MIOCARDICA ED INFARTO MIOCARDICO NONCHÏ DI EDEMA POLMONARE ACUTO IN ASSOCIAZIONE A SOMMINISTRAZIONE DI VINORELBINA 8)) !CIDO RETINOICO ,ACIDO TRANS RETINOICO DETERMINA IN UNA PERCENTUALE VARIABILE DI PAZIENTI LA hSINDROME DA ACIDO RETINOICOv COSTITUITA DA FEBBRE DISPNEA VER
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SAMENTO PLEURICO E PERICARDICO INlLTRATI POLMONARI EDEMA GENERALIZZATO TRAN SITORIA DISFUNZIONE MIOCARDICA .ON SI CONOSCE LA PATOGENESI DI TALE FENOMENO PERALTRO PIUTTOSTO FREQUENTE CIRCA DEI PAZIENTI ANCHE SE LEFFETTO BENElCO DEL DESAMETASONE NE SUGGERISCE LA GENESI IMMUNOLOGICA 8))) #ORTICOSTEROIDI ,A CARDIOTOSSICITË DA CORTICOSTEROIDI Ò ESSENZIALMENTE ASCRIVIBILE AD ALTERAZIONI ELETTROLITICHE CONSISTENTI IN UNA IPOPOTASSEMIA EO IPERSODIEMIA INTRACELLULARE µ DESCRITTA INOLTRE UNA CARDIOPATIA STEROIDEA DA ALTERAZIONI ELETTROLITICHE CON NECROSI FREQUENTEMENTE AGGRAVATA DALLA CONTEMPORANEA SOM MINISTRAZIONE DI ALTRI FARMACI QUALI CATECOLAMINE TIROXINA VASOPRESSINA ECC .ELLANIMALE DA ESPERIMENTO Ò STATO OSSERVATO CHE I CORTICOSTEROIDI ANCHE A BASSO DOSAGGIO DETERMINANO UNA POTENTE E SELETTIVA INIBIZIONE SUL METABOLISMO NUCLEARE DEL $.! DEI MIOCITI E DEGLI EPATOCITI 8)6 !NTIESTROGENI ,IMPIEGO DI TAMOXIFENE INCREMENTA LO SVILUPPO DI TROMBOSI VE NOSE SIA SUPERlCIALI CHE PROFONDE ESSENZIALMENTE PER ALTERAZIONI COAGULATIVE 86 %STROGENI )L DIETILSTILBESTROLO ED ALTRI DERIVATI ESTROGENICI INDUCONO CARDIOTOSSI CITË CON MECCANISMI NON CHIARITI MA CHE COMPORTANO UN AUMENTO DELLINCIDENZA DI INFARTO MIOCARDICO IN SEGUITO A DOSAGGI CUMULATIVI ELEVATI NONCHÏ DI FENOMENI TROMBOTICI 86) )NTERFERONI )NTERLEUCHINE 'LI INTERFERONI NON SAREBBERO DOTATI DI CARDIOTOSSICITË DIRETTA SEPPURE LA FREQUENTE ELEVAZIONE TERMICA AD ESSI COLLEGATA POSSA CAUSARE ALTERAZIONI CARDIOCIRCOLATORIE PARTICOLARMENTE NEGLI ANZIANI DEFEDATI O CARDIOPATICI ,INTERLEUCHINA Ò STATA ASSOCIATA A DElCIT DI POMPA E SHOCK CARDIOGENO LEGATI ALLA ELEVATA QUOTA DI mUIDI CHE VENGONO AD ACCUMULARSI A LIVELLO PERIFERICO E NEL CIRCOLO POLMONARE INOLTRE LIPOTENSIONE SECONDARIA AL DECREMENTO DELLE RESISTENZE PERIFERICHE PUÛ EVIDENZIARE UNA ISCHEMIA LATENTE 3ONO DESCRITTE ANCHE ARITMIE NONCHÏ RIDUZIONE DELLA %& CON INCREMENTO DEL VOLUME DIASTOLICO TERMINALE RI SULTATO DI UN INADEGUATO MECCANISMO DI COMPENSO DELLE MODIlCATE RESISTENZE PERIFERICHE 3ONO ANCHE STATI DESCRITTI SPASMI CORONARICI E MIOCARDITE 86)) 4RASTUZUMAB ANTICORPO ANTI(%2 3ONO RIPORTATI CASI DI DISFUNZIONE MIO CARDICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA TRATTATE CON TRASTUZUMAB DA SOLO O IN COMBINAZIONE CON REGIMI INCLUDENTI ANTRACICLINE O TAXANI IN PARTICOLARE RIDUZIONE DELLA %& TALORA SINTOMATICA NONCHÏ ARITMIE VENTRICOLARI )L MECCANISMO DELLA CARDIOTOSSICITË DA TRASTUZUMAB NON Ò DEL TUTTO NOTO CIOÒ NON SI SA SE SI TRATTI DI UNA ESACERBAZIONE DI UN PREESISTENTE DANNO DA ANTRACICLINE O DI UN DANNO MIOCARDICO DIRETTO )L RECETTORE TIROSINOCHINASICO (%2 SVOLGE UN RUOLO CRITICO NELLO SVILUPPO CARDIACO NONCHÏ NEI FENOMENI DI RIPARAZIONE DEI MIOCITI ADULTI E LE NEUREGULINE .2' E(%2 REGOLANO IL DANNO AI lLAMENTI INDOTTO DALLE ANTRACICLINE PERTANTO LIMPIEGO CONTEMPORANEO O RAVVICINATO DI TRASTUZUMAB E ANTRACICLINE DETERMINA UNA AUMENTATA SUSCETTIBILITË DEI MIOlLAMENTI ALLE ANTRA CICLINE ,A .2' " Ò UN LIGANDO PER IL RECETTORE (%2 ED IN STUDI SU MIOCITI DI RATTO TRATTATI CON ANTRACICLINE ATTIVA IL RECETTORE (%2 E DUE CHINASI EXTRACELLULARI REGOLATRICI %RK E !KT RIDUCENDO IL DANNO ALLE MIOlBRILLE DA DOXORUBICINA ,ANTICORPO ANTI (%2 DETERMINA FUGACE FOSFORILAZIONE DELL(%2 CARDIACO MA NON DI %RK E !KT CON CONSEGUENTE hDOWN REGULATIONv DI (%2 CARDIACO IN ORE )NOLTRE I RECETTORI (%2 SONO ESPRESSI ANCHE A LIVELLO MIOCARDICO E LA LORO ATTIVAZIONE DETERMINA UNA RISPOSTA A TIPO hIPERTROlAv CHE PUÛ SFOCIARE NELLO SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO CON PROGRESSIVA RIDOTTA ESPRESSIONE DEI DUE RECETTORI )L RECETTORE (%2 ATTIVA INOLTRE ALCUNI FATTORI DI TRASCRIZIONE QUALI !0 E .& +" I QUALI REGOLANO LESPRESSIONE DI PROTEINE CARDIACHE COINVOLTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLO SVILUPPO DI IPERTROlA E DI GENI IMPLICATI NELLA RISPOSTA CELLULARE ALLO STRESS .& +" BLOCCA INOLTRE LAPOPTOSI INDOTTA DA 4.&D IL QUALE RISULTA FREQUENTEMENTE IPERESPRESSO NELLA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE 0ERTANTO IL TRASTUZUMAB BLOCCA (%2 CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DI !0 E .& +" E SUCCESSIVO AUMENTO DELLAPOPTOSI DA 4.&D 3ONO INOLTRE DESCRITTI POLIMORlSMI DI SINGOLI NUCLEOTIDI 3.03 DEL GENE (%2 CON AUMENTATO RISCHIO DI SVILUPPARE UN DANNO MIOCARDICO DA CHEMIOTERAPIA ,INCIDENZA DI EVENTI CARDIACI CLINICI CORRELATI AL TRASTUZUMAB DA SOLO Ò BASSA APPROSSIMATIVAMENTE DEL IN PAZIENTI PRETRATTATE IN COMBINAZIONE ALLE AN TRACICLINE O AL PACLITAXEL LINCIDENZA DI CARDIOTOSSICITË Ò RISULTATA SUPERIORE E RISPETTIVAMENTE PARAGONATA CON L E L DELLA CHEMIOTERAPIA CON ANTRACICLINE O PACLITAXEL SENZA TRASTUZUMAB 86))) !LTRI AGENTI #ASI SPORADICI DI TOSSICITË CARDIACA SONO RIPORTATI CON MELFALAN MITRAMICINA TENIPOSIDE ETOPOSIDE BUSULFAN NONCHÏ CON ALCUNE SOSTANZE NON ANTIBLASTICHE MA FREQUENTEMENTE IN USO DURANTE I TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI QUALI GRANISETRON DISTURBI DI CONDUZIONE ' #3& E '- #3& VERSAMENTO PERICARDICO 2ADIOTERAPIA ,E COMPLICAZIONI CARDIACHE DA IRRADIAZIONE MEDIASTINICA SONO STATE PER MOLTI ANNI CONSI DERATE UN EVENTO PIUTTOSTO RARO E DI SCARSA RILEVANZA CLINICA )N REALTË CON LACQUISIZIONE DEI DATI SUL FOLLOW UP DI PAZIENTI IRRADIATI PER LINFOMI TALE ENTITË NOSOLOGICA Ò STATA SUC CESSIVAMENTE CONSIDERATA CON MAGGIORE ACCURATEZZA ,E RADIAZIONI INDUCONO ESSENZIALMENTE IL DANNO CARDIACO ATTRAVERSO ALTERAZIONI PERICARDI CHE MIOCARDICHE VALVOLARI CORONARICHE E ANOMALIE DEL SISTEMA DI CONDUZIONE 3EBBENE TALI ALTERAZIONI POSSANO COESISTERE CONTEMPORANEAMENTE O IN SEQUENZA NEL MEDESIMO PAZIENTE ESSE VERRANNO ANALIZZATE SEPARATAMENTE ) !LTERAZIONI PERICARDICHE ) DANNI PERICARDICI DA RADIAZIONE SONO CONSEGUENZA SIA DELLA DOSE SOMMINISTRATA CHE DEL VOLUME DI CUORE IRRADIATO ! )NCIDENZA ,E ALTERAZIONI PIá IMPORTANTI SI MANIFESTANO QUANDO TUTTO IL VOLUME CARDIACO E IL PERICARDIO SONO COMPRESI NEL CAMPO DI IRRADIAZIONE CON UNINCIDENZA DI PERICARDITE DEL 1UALORA GRAN PARTE DEL VENTRICOLO SINISTRO VENGA ESCLUSA DAL CAMPO DI IRRADIAZIONE TALE RISCHIO SCENDE AL MENTRE LINTRODUZIONE DI BLOCCHI CHE RIDUCANO LIRRADIAZIONE A 'Y COMPORTA UNINCIDENZA ANCORA INFERIORE INTORNO AL )N CASO DI IRRADIAZIONE DI UN VOLUME MIOCARDICO INTORNO AL MA CON DOSAGGIO CUMULATIVO INFERIORE AI 'Y IL RISCHIO DI SVILUPPARE UNA PERICARDITE Ò INFERIORE AL MENTRE VOLUMI INFERIORI POSSONO TOLLERARE ANCHE DOSAGGI DI 'Y CON UN MI NIMO RISCHIO CIRCA !TTUALMENTE LE MODERNE TECNICHE DI IRRADIAZIONE DI FRAZIONAMENTO DELLA DOSE E DI RIDUZIONE DEL VOLUME CARDIACO IRRADIATO HANNO CONTRIBUITO A RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE LA FREQUENZA DI TALE COMPLICANZA " 0ATOLOGIA $AL PUNTO DI VISTA MACROSCOPICO SI RISCONTRANO VERSAMENTO DA SIEROSO A FRANCAMENTE EMATICO E ISPESSIMENTO PERICARDICO CON SOSTITUZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO DA PARTE DEL COLLAGENE ESSUDATO lBRINOSO E PROLIFERAZIONE DI PICCOLI VASI SANGUIGNI LESSUDATO CON IL TEMPO SI PUÛ ORGANIZZARE EVOLVENDO IN UNA PERICARDITE COSTRITTIVA # 0ATOGENESI ,A PATOGENESI DEL DANNO PERICARDICO NON Ò DEL TUTTO CHIARITA ANCHE SE PRESUMIBILMENTE DERIVA DA UNA INCREMENTATA PERMEABILITË CAPILLARE CON INIBIZIONE DEL lSIOLOGICO MECCANISMO lBRINOLITICO LOCALE
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$ 0RESENTAZIONE CLINICA ,A PERICARDITE DA RAGGI PUÛ PRESENTARSI CLINICAMENTE COME EPISODIO ACUTO DURANTE IL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ED Ò CARATTERIZZATA DA DOLORE TORACICO FEBBRE ALTERAZIONI %#' ASPECIlCHE DI PER SÏ TALE COM PLICANZA NON Ò CORRELATA ALLO SVILUPPO DI PERICARDITE TARDIVA NÏ COSTITUISCE UNA INDICAZIONE ALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO 0Iá FREQUENTE Ò LA PERICARDITE DA RAGGI CHE INSORGE NELLARCO DI ANNO DAL TRATTAMENTO ANCHE SE SONO DESCRITTI CASI A DISTANZA DI NUMEROSI ANNI ,ESORDIO CLINICO PUÛ ESSERE ACUTO SOTTO FORMA DI PERICARDITE ESSUDATIVA OPPURE CRONICO CON VERSAMENTO PERICARDICO ASINTOMATICO $AL AL DEI PAZIENTI AFFETTI VA INCONTRO A TAMPONAMENTO CARDIACO E NECESSITA DI PERICARDIOCENTESI MENTRE ALTRI CASI SONO A RISOLUZIONE SPONTANEA % -ONITORAGGIO E TERAPIA ) PAZIENTI AFFETTI DA PERICARDITE DA RAGGI DEVONO ESSERE ACCURATAMENTE MONITORIZZATI CON ECOCARDIOGRAlE E VENTRICOLOGRA lE NUCLEARI )N ALCUNI CASI NON Ò NECESSARIO UN TRATTAMENTO SPECIlCO O Ò SUFlCIENTE UNA TERAPIA A BASE DI ANTINlAMMATORI NON STEROIDEI )N CASO DI COMPROMISSIONE EMODINAMICA Ò NECESSARIO RICORRERE ALLA PERICARDIOCENTESI IN RARI CASI Ò NECESSARIO EFFETTUARE UNA PERICARDIECTOMIA PROCEDURA GRAVATA DA UNA ELEVATA PERCENTUALE DI MORTALITË )) !LTERAZIONI MIOCARDICHE 5N DANNO CARDIACO SINTOMATICO CONSEGUENTE AD UNA IRRA DIAZIONE NON SUPERIORE AI 'Y Ò RARO 4ALORA Ò STATA OSSERVATA UNA hPANCARDITEv CIOÒ UN PROCESSO GENERALIZZATO A CARICO DEI FOGLIETTI DEL CUORE CHE CONDUCE AD UNA MIOCARDIOPATIA RESTRITTIVA 'ENERALMENTE IL DANNO MIOCARDIO DA RADIOTERAPIA DEL MEDIASTINO A DOSAGGIO STANDARD Ò SUBCLINICO CON TRANSITORIO DECREMENTO DELLA %& 4ECNICHE DIAGNOSTICHE NON INVASIVE QUALI ANGIOCARDIOSCINTIGRAlA E ECOCAR DIOGRAMMA HANNO EVIDENZIATO ANCHE A DISTANZA DI ANNI UNA MINIMA DISFUNZIONE DEL VENTRICOLO SINISTRO IN PAZIENTI TRATTATI PER LINFOMA DI (ODGKIN IN ASSENZA SOLITAMENTE DI EVOLUZIONE CLINICA VERSO LO SCOMPENSO CARDIACO ,A RADIOTERAPIA PUÛ CONTRIBUIRE A DETERMINARE LA MIOCARDIOPATIA DA ANTRACICLINE LE ALTERAZIONI ISTOPATOLOGICHE DIFFERISCONO E GLI EFFETTI SEMBRANO ESSERE ADDITIVI E NON SINERGICI 'ENERALMENTE VIENE CONSIGLIATO DI LIMITARE LA DOSE CUMULATIVA DI DOXORUBICINA A MGM IN CASO DI IRRADIAZIONE MEDIASTINICA ))) !LTERAZIONI VALVOLARI ,IRRADIAZIONE MEDIASTINICA RARAMENTE PUÛ DETERMINARE ALTERAZIONI DELLE VALVOLE CARDIACHE GENERALMENTE ASINTOMATICHE ANCHE SE SONO DESCRITTI CASI DI DECESSO CONSEGUENTE AD ALTERAZIONI VALVOLARI POSTRADIOTERAPIA AD ALTE DOSI PER LINFOMA DI (ODGKIN ,E VALVOLE PIá FREQUENTEMENTE INTERESSATE SONO LA MITRALE E LAORTICA CON ISPESSIMENTI O INSUFlCIENZA FUNZIONALE ANCHE SE SONO DESCRITTE ALTERAZIONI DELLE VALVOLE DEL CUORE DESTRO IN ALCUNI CASI SI Ò RESO NECESSARIO LINTERVENTO CHIRURGICO ,E ALTERAZIONI ISTOPATOLOGICHE CONSISTONO IN ISPESSIMENTI lBROSI DELLENDOCARDIO VALVOLARE )L TEMPO DI LATENZA CHE INTERCORRE TRA IL RISCONTRO ASINTOMATICO DEL DANNO E LA COMPARSA DI EVENTUALI SINTOMI Ò ANALOGAMENTE ALLE ALTRE DISFUNZIONI VALVOLARI MOLTO LUNGO )6 !NOMALIE ELETTROCARDIOGRAlCHE !NOMALIE ELETTROCARDIOGRAlCHE SONO COMUNE MENTE RISCONTRATE DOPO RADIOTERAPIA SUL MEDIASTINO lNO ALLEVIDENZA DI BLOCCHI ATRIO VENTRICOLARI COMPLETI CON TEMPO DI LATENZA IN GENERE DI OLTRE UN ANNO PIá FREQUENTEMENTE IN PAZIENTI CON ALTRE FORME DI DANNO CARDIACO DA IRRADIAZIONE ,A PATOGENESI DI TALI ALTERAZIONI DEL SISTEMA DI CONDUZIONE Ò RICONDUCIBILE ALLO SVILUPPO DI FENOMENI lBROTICI 6 !LTERAZIONI CORONARICHE ,A QUASI TOTALITË DEGLI STUDI Ò STATA CONDOTTA IN PAZIENTI IRRADIATI PER LINFOMA DI (ODGKIN ,IRRADIAZIONE MEDIASTINICA FACILITA LO SVILUPPO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI CARDIOPATIA ISCHEMICA PRINCIPALMENTE PER STENOSI DI VARIO GRADO DEL TRATTO PROS SIMALE DELLE ARTERIE CORONARICHE ,E ARTERIE PIá COLPITE SONO LA CORONARIA DESTRA LA CORONARIA SINISTRA O LA DISCENDENTE ANTERIORE SINISTRA MENTRE LA CIRCONmESSA APPARE COLPITA MENO FREQUENTEMENTE CIÛ Ò PRESUMIBILMENTE IMPUTABILE ALLA PO SIZIONE ANATOMICA DELLE ARTERIE CORONARICHE ,A PATOGENESI DEL DANNO CORONARIO NON Ò DEL TUTTO CHIARITA ANCHE SE LA LESIONE ENDOTELIALE CERTAMENTE AVVIA UNA SERIE DI EVENTI CHE CONDUCONO ALLA STENOSI DEL VASO PRESUMIBILMENTE IN PARTE ANCHE MEDIATA DA FENOMENI APOPTOTICI µ STATO PERTANTO IPOTIZZATO LIMPIEGO DI FATTORI DI CRESCITA I QUALI INTERFERIREBBERO CON IL FENOMENO APOPTOTICO PER PREVENIRE LA MORTE DI CELLULE ENDOTELIALI 3ONO ANCHE DESCRITTI CASI DI INFARTO MIOCARDICO ACUTO DA SPASMO CORONARICO DA IRRADIAZIONE 6I SONO DATI NON UNIVOCI CONCERNENTI LETË MAGGIORMENTE A RISCHIO IN QUANTO UNO STUDIO AMERICANO MOSTRA UN INCREMENTATO RISCHIO IN GIOVANE ETË MENTRE UNO STUDIO FRANCESE INDICA UN RISCHIO AUMENTATO PER IRRADIAZIONE IN ETË AVANZATA .ON VI Ò UNIVOCITË DI DATI PER QUANTO CONCERNE LA DOSE CUMULATIVA DI RADIAZIONI CONSIDERABILE A RISCHIO $ATI PROVENIENTI DAL FOLLOW UP DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO OPERATO E IRRADIATE MOSTRANO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI MORTE NELLE PAZIENTI TRATTATE RISPETTO ALLE NON TRATTATE SIA PURE CON UN LUNGO INTERVALLO DI TEMPO ANNI TRA LA RADIOTERAPIA E IL DECESSO 5NO STUDIO HA INOLTRE EVIDENZIATO UN INCREMENTO DEL RISCHIO IN PAZIENTI IRRADIATE PER TUMORI DELLA MAMMELLA SINISTRA #ERTAMENTE LE MODERNE TECNICHE DI IRRADIAZIONE MAMMARIA SONO MENO LESIVE PER LE ARTERIE CORONARICHE UNITAMENTE AL FATTO CHE NON Ò PIá IN USO LIRRADIAZIONE PROlLATTICA DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA !LTRE SEGNALAZIONI PROVENGONO DA STUDI SU PA ZIENTI IRRADIATI SUL MEDIASTINO PER SEMINOMA .ON SONO ATTUALMENTE CODIlCATE LE TECNICHE DIAGNOSTICHE INVASIVE E NON INVASIVE lNALIZZATE AD UNA DIAGNOSI PRECOCE DEL DANNO CORONARICO DA IRRADIAZIONE )NTERVENTI DI ANGIOPLASTICA O DI BY PASS AORTO CORONARICO SONO STATI EFFETTUATI IN CASO DI ALTERAZIONI CORONARICHE DA RADIOTERAPIA ED IN ALCUNI CASI SONO RISULTATI TECNICAMENTE DIFlCOLTOSI PER LA COESISTENZA DI lBROSI PERICARDICA E MEDIASTINICA
"IBLIOGRAlA "ENOFF ,* 3CWEITZER 0 2ADIATION THERAPY INDUCED CARDIAC INJURY !M (EART * #ARDINALE $ 3ANDRI -4 -ARTINONI ! -YOCARDIAL INJURY REVEALED BY PLASMA TROPONIN ) IN BREAST CANCER TREATED WITH HIGH DOSE CHEMOTHERAPY !NN /NCOL #ARRIÛ ) %STORCH - "ERNE , ET AL !SSESSMENT OF ANTHRACYCLINE INDUCED MYOCARDIAL DAMAGE BY QUAN TITATIVE INDIUM MYOSIN SPECIlC MONOCLONAL ANTIBODY STUDIES %UR * .UCL -ED #OBLEIGH -! 6OGEL #, 4RIPATHY $ ET AL -ULTINATIONAL 3TUDY OF THE %FlCACY AND 3AFETY OF (UMANIZED !NTI (%2 -ONOCLONAL !NTIBODY IN 7OMEN WHO HAVE (%2 /VERESPRESSING -ETASTATIC "REAST #ANCER THAT HAS PROGRESSED AFTER #HOMOTHERAPY FOR -ETASTATIC $ISEASE * #LIN /NCOL $E &ORNI - !RMAND *0 #ARDIOTOXICITY OF CHEMOTHERAPY #URR /PIN /NCOL &ELDMAN !- ,ORELL "( 2EIS 3% 4RASTUZUMAB IN THE TREATMENT OF METASTATIC BREAST CANCER !NTICANCER THERAPY VERSUS CARDIOTOXICITY #IRCULATION ,OPEZ - 6ICI 0 $I ,AURO , ET AL 2ANDOMIZED PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL OF HIGH DOSE EPIRUBICIN AND DEXRAZOXANE IN PATIENTS WITH ADVANCED BREAST CANCER AND SOFT TISSUE SARCOMAS * #LIN /NCOL
7266,&,7¬&$5',$&$
-EINARDI -4 VAN6ELDHUISEN $* 'IETEMA *! 0ROSPECTIVE EVALUATION OF EARLY CARDIAC DAMAGE INDUCED BY EPIRUBICIN CONTAINING ADJUVANT CHEMOTHERAPY AND LOCOREGIONAL RADIOTHERAPY IN BREAST CANCER PATIENTS * #LIN /NCOL 3AFRA 4 #ARDIAC SAFETY OF LIPOSOMAL ANTHRACYCLINES 4HE /NCOLOGIST SUPPL 3LAMON $* ,EYLAND *ONES " 3HAK 3 ET AL 5SE OF CHEMOTHERAPY PLUS A MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST (ER FOR METASTATIC BREAST CANCER THAT OVEREXPRESSES (ER . %NGL * -ED 3WAIN 3- 6ICI 0 4HE CURRENT AND FUTURE ROLE OF DEXRAZOXANE AS A CARDIOPROTECTANT IN ANTHRACYCLINE TREATMENT EXPERT PANEL REVIEW * #ANCER 2ES #LIN /NCOL
7266,&,7¬32/021$5(
n /ÃÃVÌDÊ«>Ài *>Ê >iÌi
,A TOSSICITË POLMONARE CAUSATA DALLE TERAPIE ANTINEOPLASTICHE Ò CLINICAMENTE RILEVANTE ED Ò IN CONTINUO AUMENTO IL NUMERO DI FARMACI RICONOSCIUTI O SOSPETTATI DI ESSERE CAUSA DI DANNO AL PARENCHIMA POLMONARE µ IMPORTANTE TENERE PRESENTE E SAPERE RICONOSCERE LA COMPARSA DI UNA TOSSICITË POLMONARE CORRELATA ALLUTILIZZO DI RADIAZIONI O DI CHEMIOTERAPICI PERCHÒ SPESSO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO PUÛ PORTARE AL MIGLIORAMENTO O ALLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI 4OSSICITË POLMONARE DA RADIOTERAPIA µ NOTO CHE LE RADIAZIONI POSSONO PROVOCARE DANNI SU TUTTE LE COMPONENTI DEL PARENCHIMA POLMONARE DETERMINANDO UNA POLMONITE DA RAGGI 4UTTAVIA RISULTANO PIá SENSIBILI DA UNA PARTE LENDOTELIO CAPILLARE DALLALTRA I PNEUMOCITI DI TIPO ) ,E RADIAZIONI PROVOCANO UN DANNO CHE PORTA ALLA NECROBIOSI ANCHE SE CI SONO EVIDENZE A FAVORE DI UN MECCANISMO APOPTOTICO INDOTTO DA SPECIlCI SEGNALI COME LIDROLISI DELLA SlNGOMIELINA CHE GENERA LA CERAMIDE COME SECONDO SEGNALE CON CONSEGUENTE DEGE NERAZIONE DEL $.! 2ADIAZIONI IONIZZANTI NON LETALI COMPORTANO LATTIVAZIONE DI RISPOSTE CRITICHE DA PARTE DELLE CELLULE CON PARZIALE INATTIVAZIONE DI ALCUNI MECCANISMI REGOLATORI NUCLEARI DIPEN DENTI DA GENI SPECIlCI C ABL C JUN EGR C FOS CHE NORMALMENTE REGOLANO I PROCESSI DI RIPARAZIONE CELLULARE CHE COINVOLGONO CITOCHINE FATTORI DI CRESCITA COME IL lBROBLASTIC GROWTH FACTOR ), E 4'&E ,A RIGENERAZIONE DELLENDOTELIO CAPILLARE E DEI PNEUMOCITI DI TIPO ) VIENE GUIDATA DAI PNEUMOCITI DI TIPO )) CHE SONO DEPUTATI ALLA SINTESI DEL SURFACTANTE E CHE POSSONO IN PARTICOLARI CONDIZIONI SOSTITUIRE SUCCESSIVAMENTE I PNEUMOCITI DI TIPO ) 4UTTAVIA IN CASO DI DANNO GRAVE CIÛ NON Ò POSSIBILE IN QUANTO LA LESIONE DEL SISTEMA VASCOLARE DEGLI ALVEOLI COMPORTA LA COMPARSA DI ESSUDATO ENDOALVEOLARE CON CONSEGUENTE DANNO AL MICROCIRCOLO E ALLO SCAMBIO GASSOSO CHE DETERMINA LINSTAURARSI DI UNINSUFlCIENZA RESPIRATORIA )L QUADRO DI POLMONITE DA RAGGI Ò TANTO PIá GRAVE QUANTO MAGGIORE Ò IL VOLUME DI POLMONE IRRADIATO 3I RITIENE CHE SIA NECESSARIO IRRADIARE ALMENO IL DEL TESSUTO POLMONARE PER OTTENERE UN DANNO SIGNIlCATIVO ED Ò IMPORTANTE TENER CONTO DI QUESTI DATI PERCHÏ PER ESEMPIO SE NEL PIANO DI RADIOTERAPIA DI UN TUMORE MAMMARIO SI PUÛ RIUSCIRE QUASI SEMPRE A RISPARMIARE IL PARENCHIMA POLMONARE LO STESSO NON Ò SEMPRE POSSIBILE IN PATOLOGIE CHE RICHIEDONO L IRRADIAZIONE DI PARTI PIá ESTESE DEL TORACE 3EMBRANO ESSERE IMPORTANTI OLTRE AL VOLUME IRRADIATO ANCHE LE DOSI ED IL FRAZIONAMENTO NEL SENSO CHE QUANTO MAGGIORE Ò IL FRAZIONAMENTO TANTO MINORE Ò LEFFETTO TOSSICO )M PORTANZA HA ANCHE LA MODALITË DI EROGAZIONE DELLA RADIOTERAPIA DOSEMINUTO 0ERTANTO LINCIDENZA E LA GRAVITË DEL DANNO POLMONARE IN CORSO DI RADIOTERAPIA SONO PRINCIPALMENTE CORRELATE AI SEGUENTI FATTORI A VOLUME IRRADIATO B DOSE TOTALE EROGATA C FRAZIONAMENTO D TIPO DI RADIAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EGLI ANIMALI IL DANNO POLMONARE DA RAGGI Ò ANCHE CORRELATO A FATTORI GENETICI MA TALE ASPETTO NON Ò STATO OGGETTO DI STUDIO NELLUOMO ) !LTERAZIONI ANATOMO PATOLOGICHE )L DANNO DA RAGGI SI PUÛ SUDDIVIDERE DAL PUNTO DI VISTA ANATOMO PATOLOGICO IN PRECOCE COMPARSA DURANTE LA RADIOTERAPIA O ENTRO MESI DALLA lNE DELLA STESSA INTERMEDIO DA MESI AD ANNO DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA RADIOTERAPIA TARDIVO O CRONICO OLTRE ANNO DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA RADIOTERAPIA )L DANNO PRECOCE SI CARATTERIZZA SOPRATTUTTO PER LALTERAZIONE A LIVELLO DEI CAPILLARI CON CONSEGUENTE EDEMA ED ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITË ,ESSUDATO Ò MOLTO RICCO DI lBRINA E POSSONO FORMARSI ANCHE MEMBRANE IALINE .ELLE SETTIMANE SUCCESSIVE COMPARE SOLITAMENTE UN INlLTRATO INlAMMATORIO E NON Ò INFREQUENTE LAVVENTO DI UNA SOVRAINFEZIONE BATTERICA ,A FASE INTERMEDIA Ò CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA DI TROMBOSI CAPILLARE PROVOCATA DA AGGREGATI PIASTRINICI DEPOSITI DI lBRINA E COLLAGENE ,E CELLULE ALVEOLARI SOPRATTUTTO I PNEUMOCITI TIPO )) SONO IPERPLASTICI E SI OSSERVANO INlLTRATI DI lBROBLASTI E MASTCELLULE 3E IL DANNO Ò MODESTO PUÛ ESSERE REVERSIBILE SE Ò GRAVE SI PASSA ALLA FASE TARDIVA O CRONICA NELLA QUALE PREDOMINA LA lBROSI CON CONSEGUENTE ABOLIZIONE FUNZIONALE DElNI TIVA 1UANTO SOPRA RIPORTATO Ò IL QUADRO CLASSICO DELLA POLMONITE ATTINICA E DELLA SUA EVOLUZIONE 6A RICORDATO PERÛ CHE NELLAREA NON DIRETTAMENTE IRRADIATA CI PUÛ ESSERE UNA POLMONITE DA IPERSENSIBILITË CARATTERIZZATA DA UNALVEOLITE LINFOCITARIA CON PRESENZA DI #$ E 4 LINFOCITI )) #LINICA ,A POLMONITE ATTINICA STORICAMENTE RAPPRESENTAVA UNA COMPLICANZA CHE COLPIVA IL DEI PAZIENTI TRATTATI CON ELEVATE DOSI DI RADIOTERAPIA ESTERNA PER NEOPLASIE DEL TORACE #ON LE NUOVE TECNICHE DI SIMULAZIONE E LE NUOVE METODICHE DI FRAZIONAMENTO LINCIDENZA Ò SCESA AL .ON CÒ UNA DIFFERENZA SIGNIl CATIVA TRA SOGGETTI GIOVANI E SOGGETTI ANZIANI ANCHE SE QUESTI ULTIMI PRESENTANO SPESSO FORME PIá GRAVI IN QUANTO IL PARENCHIMA POLMONARE PUÛ ESSERE lSIOLOGI CAMENTE DANNEGGIATO ANCHE PER MOTIVI ANAGRAlCI PER ES PER lBROENlSEMA ) SINTOMI ACUTI SOLITAMENTE COMPAIONO TRA SETTIMANE E MESI DOPO IL COMPLETA MENTO DELLA RADIOTERAPIA )L SINTOMO PRINCIPALE Ò LA DISPNEA 3I ASSOCIA SOLITAMENTE TOSSE STIZZOSA E TALVOLTA ESCREATO ROSATO 2ARAMENTE SI PRESENTA CON EMOTTISI DI UNA CERTA ENTITË CHE INVECE PUÛ COSTITUIRE UNA COMPLICANZA TARDIVA DEL TRATTAMENTO RADIANTE 4ALVOLTA PUÛ ESSERE PRESENTE DOLORE TORACICO E VERSAMENTO PLEURICO 5NA INSUFlCIENZA RESPIRATORIA GRAVE PUÛ ESSERE PREVENUTA DALLA SOMMINISTRAZIONE DI CORTICOSTEROIDI lN DALLINIZIO DELLA RADIOTERAPIA ,ESAME OBIETTIVO NON RISULTA DI SOLITO MOLTO SIGNIlCATIVO 4ALVOLTA SONO PRE SENTI RONCHI E RANTOLI LIMITATI NELLAREA DEL PREGRESSO TRATTAMENTO RADIANTE E SEGNI DI VERSAMENTO PLEURICO $I SOLITO PERÛ I SEGNI CLINICI NON SONO PATO GNOMONICI E POSSONO ESSERE NON DIVERSI DA QUANTO SI OSSERVA NELLE COMUNI BRONCOPNEUMOPATIE CRONICHE OSTRUTTIVE .EI CASI PIá GRAVI Ò PRESENTE TACHIPNEA E CIANOSI )N QUALCHE CASO CON IL TRATTAMENTO STEROIDEO IL QUADRO EVOLVE VERSO UN MIGLIORAMENTO ED UNA STABILIZZAZIONE PIá SPESSO SI SVILUPPA UNA lBROSI PROGRESSIVA 1UASI TUTTI I CASI CON lBROSI POLMONARE POST ATTINICA HANNO AVUTO ALLESORDIO UN QUADRO DI POLMONITE ATTINICA ACUTA ,EVOLUZIONE VERSO LA lBROSI PUÛ AVVENIRE NELLARCO DI TEMPO VARIABILE TRA E MESI E SUCCESSIVAMENTE DI SOLITO RIMANE STABILE )L PAZIENTE CON lBROSI POLMONARE POST ATTINICA RARAMENTE Ò ASINTOMATICO PIá SPESSO MANIFESTA DISPNEA DI VARIA ENTITË 3E IL VOLUME POLMONARE INTERESSATO
7266,&,7¬32/021$5(
Ò GRANDE LA lBROSI POST ATTINICA EVOLVE FATALMENTE NEL CUORE POLMONARE CRONICO E NELLINSUFlCIENZA RESPIRATORIA ))) $IAGNOSTICA STRUMENTALE )NIZIALMENTE IL QUADRO RADIOLOGICO DIMOSTRA UN AD DENSAMENTO POLMONARE CON ACCENTUAZIONE DELLA TRAMA INTERSTIZIALE NELLAREA IRRADIATA )N TEMPI SUCCESSIVI LADDENSAMENTO DIVENTA PIá COMPATTO CON O SENZA VERSAMENTO PLEURICO CONCOMITANTE ,EVOLUZIONE IN lBROSI Ò SEGNALATA DALLA COM PARSA DI STRIE PARENCHIMALI CHE SI IRRADIANO DA UNA PARTE VERSO LILO E DALLALTRA VERSO LA PLEURA 4ALVOLTA LA lBROSI PUÛ COMPLICARSI CON PNEUMOTORACE 5NA CARATTERISTICA PECULIARE DELLA TOSSICITË POLMONARE DA RADIOTERAPIA Ò IL SUO CONlNAMENTO DAL PUNTO DI VISTA RADIOLOGICO NELLAREA IRRADIATA )N RARI CASI SI PUÛ AVERE UN QUADRO DI POLMONITE BILATERALE CHE VIENE INTERPRETATA COME REAZIONE DI IPERSENSIBILITË ALLA RADIOTERAPIA ,A 4!# SPIRALE E LA SCINTIGRAlA CON 'ALLIO RISULTANO PIá SENSIBILI NEL RILEVARE IL DANNO RISPETTO ALLA RADIOGRAlA DEL TORACE STANDARD ) TEST DI FUNZIONALITË RESPIRATORIA DIMOSTRANO UNIMPORTANTE RIDUZIONE DELLA CAPACITË VITALE MENTRE INIZIALMENTE GLI ALTRI PARAMETRI POSSONO ANCHE ESSERE NORMALI ,EMOGASANALISI RIVELA PRECOCEMENTE DIMINUZIONE DELLA SATURAZIONE DI / E RIDUZIONE ANCHE DELLA P#/ 1UESTI DATI SE NON CÒ UNEVOLUZIONE VERSO LA lBROSI POSSONO MIGLIORARE NEI MESI SUCCESSIVI )6 $IAGNOSI ,A DIAGNOSI DI POLMONITE DA RAGGI SI BASA SULLELEMENTO ANAMNESTICO DELLA RELAZIONE TRA TRATTAMENTO RADIANTE ED INSORGENZA DEI SINTOMI SUL QUADRO RADIOLOGICO CHE EVIDENZIA IL DANNO PARENCHIMALE IN CORRISPONDENZA DELLAREA IRRADIATA SULLESCLUSIONE DELLE ALTRE POSSIBILI CAUSE IN PARTICOLARE CAUSE INFETTIVE E CAUSE CORRELATE ALLEVOLUZIONE DELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA DI BASE )N ALCUNI CASI DIVENTA NECESSARIO RICORRERE ALLA VERIlCA ISTOLOGICA )L RILIEVO DI ESSUDATO lBRINOSO NEGLI ALVEOLI NELLA FASE ACUTA E DI lBROSI ALVEOLARE CON SCLEROSI NELLA FASE CRONICA PERMETTE DI PORRE LA DIAGNOSI CON NOTEVOLE SICUREZZA .EGLI ANIMALI IL DOSAGGIO DEL SURFACTANTE NEL SIERO SEMBRA UN INDICE SENSIBILE SPE CIlCO MA MANCANO AL RIGUARDO DATI SIGNIlCATIVI PER QUANTO RIGUARDA LUOMO 3ONO IN CORSO RICERCHE SUL RUOLO DEL 4'&E E SUL FATTORE MOLECOLARE SOLUBILE DI ADESIONE INTERCELLULARE CHE SEMBRA POSSANO RAPPRESENTARE INDICI SIGNIlCATIVI 6 4ERAPIA )L TRATTAMENTO DELLA POLMONITE ATTINICA SI BASA SULLUSO DEI CORTICOSTEROIDI DEGLI ANTIBIOTICI E DEGLI ANTICOAGULANTI µ DIMOSTRATO CHE LO STEROIDE DIMINUISCE LA MORTALITË E RALLENTA LEVOLUZIONE IN lBROSI .GUYEN ET AL VALUTANDO LUSO PROlLATTICO E TERAPEUTICO DEGLI STEROIDI NEI SOG GETTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA SUL POLMONE RIFERISCONO UNA MANCATA ATTIVITË DEL FARMACO NEL PREVENIRE LA POLMONITE ATTINICA MA CONFERMANO LA SUA EFlCACIA NEL TRATTAMENTO DELLA COMPLICANZA 0UR IN ASSENZA NELLA LETTERATURA ATTUALE DI DATI AL RIGUARDO Ò DA RACCOMANDARE LUSO DI PREDNISONE MGKGDIE QUANDO SI SVILUPPA LA COMPLICANZA 3EMBRA INVECE CHE IL SUO UTILIZZO NELLA lBROSI POLMONARE NON SIA EFlCACE ,A TERAPIA ANTIBIOTICA Ò GIUSTIlCATA COME PROlLASSI PER LE COMPLICANZE INFETTIVE E SOPRATTUTTO PER EVITARE LE SOVRAINFEZIONI )L TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE CON EPARINA TROVA GIUSTIlCAZIONE NEL TENTAR DI LIMITARE IL DANNO A LIVELLO DEI CAPILLARI CHE SEMBRA ESSERE IL PRIMUM MOVENS EZIOPATOGENETICO NELLA PLEURITE ATTINICA .ELLANIMALE ESISTONO ESPERIENZE ANCHE CON UTILIZZO DEL CAPTOPRIL CHE AGIREBBE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME E CON LA PENTOSSIlL LINA -ANCANO AL RIGUARDO DATI DI UTILIZZO NELLUOMO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË POLMONARE DA CHEMIOTERAPIA 3ONO NUMEROSI I CHEMIOTERAPICI POTENZIALMENTE TOSSICI A LIVELLO POLMONARE E LELENCO CONTINUA AD AUMENTARE )NFATTI AGLI AGENTI CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALMENTE RICONOSCIUTI CAPACI DI PROVOCARE DANNO A LIVELLO DEL PARENCHIMA POLMONARE ALCHILANTI NITROSOUREE BLEOMICINA MITOMICINA SI SONO RECENTEMENTE AGGIUNTI ALTRI FARMACI TRA CUI LA GEMCI TABINA E I TAXANI ,A CLASSIlCAZIONE DEI PRINCIPALI CHEMIOTERAPICI DOTATI DI POTENZIALE ATTIVITË TOSSICA A LIVELLO POLMONARE Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA #OME PER IL DANNO DA TRATTAMENTO RADIANTE IL QUADRO CLINICO PIá GRAVE Ò COSTITUITO DALLA lBROSI POLMONARE PROGRESSIVA CHE DAL PUNTO DI VISTA ANATOMO PATOLOGICO PUÛ NON ES SERE DISTINGUIBILE DALLA lBROSI POLMONARE IDIOPATICA ,OSSERVAZIONE CLINICA HA PORTATO A RICONOSCERE FATTORI CHE POSSONO ACCENTUARE LEFFETTO TOSSICO DEL CHEMIOTERAPICO A LIVELLO DEL TESSUTO POLMONARE 1UESTI SONO DIVERSI PER I VARI CHEMIOTERAPICI E SONO COSTITUITI ESSENZIALMENTE DALLA DOSE TOTALE DEL FARMACO ETË DEL PAZIENTE ASSOCIAZIONE CON LOS SIGENO TERAPIA UTILIZZO CONCOMITANTE O SEQUENZIALE DI TRATTAMENTO RADIANTE USO DI ALTRI FARMACI POTENZIALMENTE TOSSICI PREESISTENZA DI UN DANNO POLMONARE lBROENlSEMA PNEU MOCONIOSI SARCOIDOSI ECC 5NA RELAZIONE DOSE EFFETTO Ò DIMOSTRATA PER LA BLEOMICINA ALCUNI AGENTI ALCHILANTI PER ES BUSULFAN MELFALAN CLORAMBUCIL E LE NITROSOUREE 5N DANNO POLMONARE PIá COLLEGABILE AD UN MECCANISMO DI IPERSENSIBILITË Ò STATO IPOTIZZA TO ANCHE SULLA BASE DEL REPERTO ANATOMO PATOLOGICO PER ALCUNI ANTIMETABOLITI PER ES METHOTREXATE E AZATIOPRINA PER LA PROCARBAZINA E PER I TAXANI ) 0ATOGENESI )L MOMENTO PATOGENETICO FONDAMENTALE PER IL DANNO POLMONARE DA CHEMIOTERAPICI NON Ò STATO BENE IDENTIlCATO PER I VARI AGENTI ,A TOSSICITË POLMONARE DA BLEOMICINA Ò QUELLA PIá NOTA E MEGLIO STUDIATA ,A BLEOMICINA Ò IN GRADO DI DANNEGGIARE IL TESSUTO POLMONARE CON UNAZIONE TOSSICA A LIVELLO DELLENDOTELIO CAPILLARE E A LIVELLO DEI PNEUMOCITI DI TIPO ) 3EMBRA CHE IN QUESTI CASI IL MECCANISMO DI PROTEZIONE DEL POLMONE DI TIPO ANTIOSSIDATIVO NON SIA IN GRADO DI CONTRASTARE IN MODO EFlCACE LA FORMAZIONE DI RADICALI DELLOSSIGENO AD ALTA REATTIVITË )NIZIALMENTE LENDOTELIO CAPILLARE DEL POLMONE Ò DANNEGGIATO DALLA FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI E DALLA PEROSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI DI MEMBRANA FOSFOLI PIDI ,INIZIALE DANNO ENDOTELIALE DETERMINA UN AUMENTO DELLESSUDATO A LIVELLO 4ABELLA #HEMIOTERAPICI PIá FREQUENTEMENTE CAUSA DI TOSSICITË POLMONARE !GENTI ALCHILANTI -ELFALAN "USULFAN #LORAMBUCIL #ICLOFOSFAMIDE !NTIBIOTICI "LEOMICINA -ITOMICINA !NTIMETABOLITI -ETHOTREXATE #ITOSINA ARABINOSIDE -ERCAPTOPURINA !ZATIOPRINA 'EMCITABINA
.ITROSOUREE #ARMUSTINA "#.5 ,OMUSTINA ##.5 3EMUSTINA METIL ##.5 !GENTI VARI 0ROCARBAZINA 6INBLASTINA 6INDESINA 0ACLITAXEL $OCETAXEL %TOPOSIDE
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DELLALVEOLO CON FORMAZIONE DI MATERIALE lBRINOSO ED EDEMA INTERSTIZIALE )N PRATICA SI REALIZZA UNA REAZIONE INlAMMATORIA SIMILE A QUANTO SI VERIlCA NELLE POLMONITI INFETTIVE EO TOSSICHE 5NO DEGLI ESEMPI PIá CARATTERISTICI Ò DATO NELLA SPERIMENTAZIONE SULLANIMALE DALLOSSIDAZIONE DELLACIDO ARACHIDONICO CHE COSTITUISCE LA TAPPA INIZIALE DI UNA REAZIONE A CASCATA CHE PORTA ALLA PRODUZIONE DI MEDIATORI ATTIVI SUL PIANO IMMUNOLOGICO COMPRESI PROSTAGLANDINE E LEUCO TRIENI 3EMPRE NEGLI ANIMALI LA BLEOMICINA PROVOCA LEFFETTO TOSSICO ATTIVANDO I MACROFAGI A LIVELLO ALVEOLARE CON CONSEGUENTE RILASCIO DI NUMEROSE CITOCHINE QUALI ), 4'&E E ALTRI )L POLMONE Ò UN ORGANO ESPOSTO A MOLTI AGENTI CHE POSSONO ATTIVARE IL SISTEMA IMMUNITARIO 3I RITIENE CHE NORMALMENTE ESISTA UN EQUILIBRIO TRA CELLULE CHE ATTIVANO E CELLULE CHE SOPPRIMONO LA REAZIONE AGLI STIMOLI ESTERNI 3I PUÛ PEN SARE CHE IL DANNO INDOTTO DA FARMACI POSSA RICONOSCERE IL SUO INIZIALE EVENTO PATOGENETICO NELLALTERAZIONE DI QUESTO EQUILIBRIO $I FATTO NORMALMENTE ESISTE UN EQUILIBRIO TRA LA FORMAZIONE DI COLLAGENE INDOTTO DALLA PROLIFERAZIONE DI lBROBLASTI SECONDARIA ALLA mOGOSI E LA COLLAGENOLISI 3E IL PROCESSO INlAM MATORIO Ò AMPLIlCATO SI PUÛ AVERE UNA ECCESSIVA FORMAZIONE DI COLLAGENE CHE COMPORTA LEVOLUZIONE DEL PROCESSO INlAMMATORIO IN UNA PATOLOGIA POLMONARE CRONICA E NELLA CONSEGUENTE lBROSI POLMONARE PROGRESSIVA )N PASSATO ERA STATO IPOTIZZATO UN PRECOCE DANNO VASCOLARE A LIVELLO DEI CAPILLARI DEGLI ALVEOLI CON OCCLUSIONE DEGLI STESSI QUINDI UNA VASCULITE CON lBROSI E IPERTENSIONE POLMONARE 0ER QUANTO RIGUARDA LA BLEOMICINA IL SUO DANNO SUL TESSUTO POLMONARE E A LIVELLO DELLA CUTE SEMBRA SIA LEGATO ALLA SCARSA QUANTITË DI IDROLASI SPECIlCHE CHE MEDIANO LA TRASFORMAZIONE DELLA BLEOMICINA IN DEAMIDOBLEOMICINA METABOLITA NON ATTIVO PER LA PRESENZA DI UN GRUPPO CARBOSSILICO OCCUPANTE IL SITO DI COORDINAZIONE DELLA MOLECOLA CHE VIENE OCCUPATO DAL FERRO PER UNA MAGGIORE AFlNITË DI QUESTO RISPETTO ALLA MOLECOLA DI OSSIGENO -ECCANISMI SIMILI SONO IPOTIZZABILI PER LE NITROSOUREE E PER IL BUSULFAN 0ER QUANTO RIGUARDA INVECE ALTRI CHEMIO TERAPICI QUALI IL METHOTREXATE LA PROCARBAZINA IN MINOR MISURA LA GEMCITABINA E I TAXANI LA RAPIDA INSORGENZA DEI SINTOMI ED IL RISCONTRO DI EOSINOlLIA E DI UN QUADRO ANATOMO PATOLOGICO DI REAZIONE GRANULOMATOSA A LIVELLO POLMONARE FANNO IPOTIZZARE UN MECCANISMO DI IPERSENSIBILITË 6A RILEVATO TUTTAVIA CHE PER MOLTI CHEMIOTERAPICI ALLO STATO ATTUALE ANCHE PER CARENZA DI DATI SPERIMENTALI IL MECCANISMO CON CUI SI ESPLICA LA TOSSICITË RIMANE SCONOSCIUTO )) -ANIFESTAZIONI CLINICHE ,A BLEOMICINA Ò IL FARMACO CHE PIá SPESSO DË TOSSICITË POLMONARE E LE MODALITË CON CUI INSORGONO I DISTURBI POSSONO VARIARE IN MODO SIGNIlCATIVO DA SOGGETTO A SOGGETTO $I SOLITO I SINTOMI SI MANIFESTANO DA A MESI DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO E SONO PIá FREQUENTI PER I SOGGETTI NEI QUALI Ò STATO UTILIZZATO UN DOSAGGIO COMPLESSIVO DI MG )NIZIALMENTE PUÛ ESSERE PRESENTE SOLO TOSSE STIZZOSA E COMPARSA DI DISPNEA DA SFORZO 4UTTAVIA IL QUADRO CLINICO PUÛ DIVENTARE DRAMMATICO ANCHE NELLARCO DI SETTIMANE CON ACCENTUAZIONE DELLA DISPNEA ANCHE A RIPOSO E COMPARSA DI CIANOSI /BIETTIVAMENTE SI REPERTANO DEI RANTOLINI CREPITANTI PREVALENTI ALLE BASI E TALVOLTA SFREGAMENTI PLEURICI )L QUADRO RADIOLOGICO INIZIALE Ò QUELLO DI UNA INTERSTIZIOPATIA PIá MAR CATA ALLE BASI POLMONARI BILATERALMENTE CHE EVOLVE RAPIDAMENTE IN UN QUADRO DI lBROSI DIFFUSA ,EMOGASANALISI RIVELA PRECOCEMENTE LA PRESENZA DI IPOSSIEMIA CON IPOCAPNIA E LA SPIROMETRIA DIMOSTRA UNA INSUFlCIENZA RESPIRATORIA DI TIPO RESTRITTIVO $A
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SOTTOLINEARE COME LASSOCIAZIONE CON ALTRI CHEMIOTERAPICI SPECIALMENTE CISPLATINO POSSA AUMENTARE IN MODO NOTEVOLE LA TOSSICITË DA BLEOMICINA .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò OSSERVATO UN NOTEVOLE AUMENTO DEGLI EFFETTI TOSSICI A LIVELLO POLMONARE ANCHE PER FARMACI CHE RARAMENTE DIMOSTRANO TALI EFFETTI COLLATERALI 1UESTO AVVIENE SOPRATTUTTO NEI SOGGETTI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI SEGUITA DA TRAPIANTO DI MIDOLLO O REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE LEUCEMIA LINFOMI CARCINOMA DELLA MAMMELLA ) FARMACI MAGGIORMENTE IM PUTATI SONO CICLOFOSFAMIDE CISPLATINO E 60 ,E NITROSOUREE IN PARTICOLARE LA CARMUSTINA PROVOCANO UNA TOSSICITË IN QUESTO SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI IN CIRCA IL DEI CASI E TALE EFFETTO SI RILEVA PRECOCEMENTE DOPO MESI &ORTUNATA MENTE NELLA MAGGIOR PARTE DI QUESTI PAZIENTI SI HA UN BENElCIO DAL TRATTAMENTO CORTISONICO ))) $IAGNOSI )N GENERE IL QUADRO RADIOLOGICO NEI CASI DI TOSSICITË DA CHEMIOTERAPICI DIMOSTRA INIZIALMENTE UNA TRAMA INTERSTIZIALE ACCENTUATA CHE PUÛ ESSERE LOCALIZ ZATA SOPRATTUTTO ALLE BASI MA TALVOLTA Ò DIFFUSA 2ARAMENTE CONCOMITA VERSAMENTO PLEURICO SOPRATTUTTO NEI TRATTAMENTI CON MITOMICINA ALCHILANTI METHOTREXATE PROCARBAZINA 4ALVOLTA IL QUADRO RADIOLOGICO PUÛ SIMULARE IL POLMONE DA STASI .EL CASO DI BLEOMICINA E NITROSOUREE Ò PREVALENTE LASPETTO DI lBROSI INTERSTIZIALE RAPIDAMENTE EVOLUTIVA ,A 4!# E LA SCINTIGRAlA CON GALLIO POSSONO ESSERE DI AIUTO MA NON SONO SEMPRE DIRIMENTI !NCHE LA 2- NON SEMBRA AGGIUNGERE ELEMENTI DIAGNOSTICI DECISIVI µ IMPORTANTE DI FRONTE AD UN SOSPETTO DI TOSSICITË POLMONARE IN CORSO DI CHEMIO TERAPIA ESEGUIRE SEMPRE I TEST FUNZIONALI COME SPIROMETRIA ED EMOGASANALISI ,A CERTEZZA DIAGNOSTICA POTREBBE ESSERE OTTENUTA DAL RISCONTRO BIOPTICO CHE NELLA STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI CASI NON Ò POSSIBILE )L TENTATIVO DI USARE MARCATORI SIERICI COME L. PEPTIDE DEL COLLAGENE TIPO ))) CHE RISULTA MOLTO SPESSO ELEVATO NEI CASI DI TOSSICITË POLMONARE NON SI Ò DIMOSTRATO PREDITTIVO DI DANNO ALMENO NELLA TOSSICITË POLMONARE DA BLEOMICINA .ELLE DONNE CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUCCESSIVO TRAPIANTO DI MIDOLLO SI SONO OSSERVATI ELEVATI LIVELLI DI 4'&E NEL PLASMA IN CASO DI TOSSICITË POLMONARE 1UESTI DATI TUTTAVIA NECESSITANO DI ULTERIORE CONFERMA PER ENTRARE NELLA PRATICA DIAGNOSTICA CORRENTE )6 4ERAPIA ) CRITERI PER LA DIAGNOSI E LAPPROCCIO TERAPEUTICO NEL CASO DI TOSSICITË DA SINGOLO AGENTE CHEMIOTERAPICO VENGONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA )N LINEA GENERALE IL PRIMO PROVVEDIMENTO TERAPEUTICO DA PRENDERE Ò LA SOSPENSIONE DEL FARMACO !LCUNI ESPERIMENTI SULLANIMALE PER QUANTO RIGUARDA LA TOSSICITË DA BLEOMICINA HANNO DIMOSTRATO UN BENElCO EFFETTO DI UNA DIETA CON AGGIUNTA DI TAURINA E NIACINA 4UTTAVIA MANCANO STUDI NELLUOMO !TTUALMENTE PREVALE LAPPROCCIO TERAPEUTICO DI TIPO EMPIRICO CHE PREVEDE LUTILIZZO DI CORTICOSTEROIDI PREDNISONE MGKGDIE DA INIZIARE AL PRIMO MANIFESTARSI DEI SINTOMI 4UTTAVIA CI SONO CASI RIGUARDANTI SOPRATTUTTO SOGGETTI GIOVANI TRATTATI PER TUMORE DEL TESTICOLO LEUCEMIE LINFOMI CHE EVOLVONO ANCHE NELLARCO DI MOLTI ANNI NELLA lBROSI CON GRAVE COMPROMISSIONE RESPIRATORIA 0ER QUESTI SOGGETTI VA VALUTATO IN MODO PERSONALIZZATO ANCHE LA POSSIBILITË DI UN TRAPIANTO DI POLMONE !LCUNE RECENTI SEGNALAZIONI DI POLMONITE INTERSTIZIALE ACUTA FATALE IN SOGGETTI IN TRATTAMENTO CON DOCETAXEL INVITANO AD UNA ESTREMA PRUDENZA CON MONITORAGGIO CLINICO DEI PAZIENTI CHE PRESENTINO CONDIZIONI DI BASE CHE COMPORTANO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI PRODURRE UNA TOSSICITË POLMONARE IATROGENA
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4ABELLA 3INOSSI PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL DANNO POLMONARE DEI PRINCIPALI CHEMIOTERAPICI !GENTI ALCHILANTI -ELPHALAN ) CASI SEGNALATI SONO SPORADICI $AL PUNTO DI VISTA CLINICO SI MANIFESTA CON DISPNEA TOSSE FEBBRE ASTENIA ,ESAME RADIOLOGICO DIMOSTRA AUMENTO DELLA TRAMA INTERSTIZIALE E MICROINlLTRATI #OME TRATTAMENTO VENGONO UTILIZZATI CORTICOSTEROIDI DI SOLITO NECESSARI ANCHE PER LA CURA DELLA MALATTIA DI BASE "USULFAN ,INCIDENZA Ò INFERIORE AL LEFFETTO TOSSICO NON RISULTA DOSE DIPENDENTE ,USO CONCOMITANTE DI ALTRI AGENTI ALCHILANTI O DELLA RADIOTERAPIA AUMENTA LE PROBABILITË DI DANNO POLMONARE COSÖ COME LE ALTE DOSI UTILIZZATE NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO #LINICAMENTE SI MANIFESTA CON TOSSE DISPNEA FEBBRICOLA RUMORI UMIDI SOPRATTUTTO ALLE BASI 2ADIOLOGICAMENTE Ò PRESENTE ACCENTUAZIONE DELLA TRAMA INTERSTIZIALE NELLE REGIONI PERI ILARE E ALLE BASI ,A DIAGNOSI SI BASA ESSENZIALMENTE SUL DATO ANAMNESTICO RARAMENTE Ò POSSIBILE LA BIOPSIA )L TRATTAMENTO CONSISTE ESSENZIALMENTE NELLUSO DI CORTICOSTEROIDI A DOSAGGIO ELEVATO PREDNISONE MGKGDIE ,A PROGNOSI E SOLITAMENTE INFAUSTA NELLARCO DI MESI #LORAMBUCIL ,A TOSSICITË POLMONARE RAPPRESENTA UNEVENIENZA RARA ,ESORDIO Ò CARATTERIZZATO DA DISPNEA TOSSE ANORESSIA 2ADIOLOGICAMENTE Ò PRESENTE ACCENTUAZIONE DELLINTERSTIZIO E TALVOLTA RARI INlLTRATI ,EVOLUZIONE Ò FATALE ANCHE SE SONO RIPORTATE OCCASIONALI RISPOSTE AI CORTICOSTEROIDI #ICLOFOSFAMIDE ,INCIDENZA Ò RARA ED I SINTOMI COMPAIONO TALVOLTA ANCHE DOPO ANNI CHE LA TERAPIA Ò STATA SOSPESA 3I MANIFESTA CON DISPNEA E TOSSE RANTOLINI CREPITANTI BIBASALI 2ADIOLOGICAMENTE SI EVIDENZIA UN QUADRO mOGISTICO DIFFUSO ,UTILIZZO DEI CORTICOSTEROIDI COMPORTA GENERALMENTE UN MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI !NTIBIOTICI "LEOMICINA µ IL CHEMIOTERAPICO CHE PIá FREQUENTEMENTE PUÛ DARE TOSSICITË POLMONARE DEI CASI E IL DANNO Ò CORRELATO ALLA DOSE ALLA CONCOMITANTE RADIOTERAPIA ALLUSO CONTEMPORANEO DI ALTRI FARMACI TOSSICI PER IL TESSUTO POLMONARE ) SINTOMI SONO LA DISPNEA INGRAVESCENTE LA TOSSE TALVOLTA LA FEBBRE ED IL RISCONTRO DI CREPITII IN TUTTO LAMBITO POLMONARE 2ADIOLOGICAMENTE SI EVIDENZIANO STRIE PARENCHIMALI BILATERALI E ANCHE MICRONODOSITË ,ESAME DELLESCREATO PUÛ DIMOSTRARE LA PRESENZA DI POLIMORFONUCLEATI,A TERAPIA CONSISTE NELLIMMEDIATA SOSPENSIONE DEL FARMACO )L CORTISONE PUÛ ESSERE UTILE NEL MIGLIORARE I SINTOMI E FORSE NEL LIMITARE I DANNI ,A MORTALITË Ò DI CIRCA IL -ITOMICINA ,A TOSSICITË SI MANIFESTA IN MODO SIMILE ALLA BLEOMICINA E INCIDE NEL DEI CASI .ON SEMBRA ESSERVI UNA CORRELAZIONE CON LA DOSE MENTRE CÒ SINERGISMO PER IL DANNO CON RADIAZIONI E ALTRI AGENTI PNEUMOTOSSICI ) SINTOMI SONO LA TOSSE SECCA E LA DISPNEA 2ADIOLOGICAMENTE SI EVIDENZIA NON SEMPRE ACCENTUAZIONE DELLA TRAMA INTERSTIZIALE E TALVOLTA VERSAMENTO PLEURICO )L FARMACO DEVE ESSERE SOSPESO ALLA PRIMA COMPARSA DEI SINTOMI 3I UTILIZZANO CORTICOSTEROIDI SULLEFlCACIA DEI QUALI PERMANGONO PERÛ DUBBI )N CIRCA LA METË DEI CASI LA COMPLICANZA Ò MORTALE !NTIMETABOLITI -ETHOTREXATE 3I RITIENE CHE LEFFETTO TOSSICO SI ESPLICHI SIA ATTRAVERSO UN DANNO DIRETTO CHE ATTRAVERSO MECCANISMI DI IPERSENSIBILITË 1UESTA SECONDA INTERPRETAZIONE Ò GIUSTIlCATA DAL RISCONTRO DI EDEMA INTERSTIZIALE CON PRESENZA DI EOSINOlLI E LINFOCITI ,INCIDENZA IN ALCUNE CASISTICHE Ò NOTEVOLE ) SINTOMI SONO LA TOSSE LA DISPNEA LA FEBBRE IL MALESSERE .EL DEI CASI SI PUÛ AVERE ERITEMA CUTANEO E IN UN TERZO DEI CASI Ò PRESENTE EOSINOlLIA ALLA FORMULA LEUCOCITARIA 2ADIOLOGICAMENTE POSSONO ESSERE EVIDENTI INlLTRATI POLMONARI E VERSAMENTO PLEURICO )L FARMACO VA SOSPESO ALLINSORGENZA DEI SINTOMI E SI HA UN RAPIDO MIGLIORAMENTO CON LA SOMMINISTRAZIONE DI CORTICOSTEROIDI 'EMCITABINA 3ONO RIPORTATI RARI CASI E SI MANIFESTA COME UNA SINDROME RESPIRATORIA ACUTA SIMIL ASMATICA 2ADIOLOGICAMENTE SI PRESENTA CON MICROINlLTRATI PARENCHIMALI DIFFUSI )L TRATTAMENTO CONSISTE NELLA SOSPENSIONE DEL FARMACO E NELLUTILIZZO DI CORTICOSTEROIDI .ITROSUREE #ARMUSTINA "#.5 µ LA PIá CITATA CON UN MECCANISMO PNEUMOTOSSICO SIMILE ALLA BLEOMICINA 2ELATIVAMENTE FREQUENTE DEI CASI Ò DOSE DIPENDENTE E RISULTANO FATTORI AGGRAVANTI LE PATOLOGIE POLMONARI PREESISTENTI ) SINTOMI SONO COSTITUITI DA TOSSE SECCA E DISPNEA !LLESAME RADIOLOGICO DEL TORACE SI OSSERVA ACCENTUAZIONE DELLA TRAMA ALLE BASI E SUCCESSIVAMENTE UN QUADRO DI lBROSI SOPRATTUTTO PERIFERICA )L CORTISONE PUÛ ESSERE UTILE NELLA FASE ACUTA MA NON SI DIMOSTRA EFlCACE NEL PREVENIRE LEVOLUZIONE IN lBROSI CONTINUA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA CONTINUA !GENTI VARI 0ROCARBAZINA %SPLICA LEFFETTO TOSSICO A LIVELLO POLMONARE ATTRAVERSO UN MECCANISMO DI IPERSENSIBILITË 3I MANIFESTA IN MODO ACUTO NEL PERIODO IMMEDIATAMENTE SUCCESSIVO ALLA SOMMINISTRAZIONE ) SINTOMI SONO TOSSE SECCA DISPNEA POLIARTRALGIE NAUSEA ORTICARIA MALESSERE 6IRTUALMENTE Ò SEMPRE PRESENTE EOSINOlLIA ALLA FORMULA LEUCOCITARIA 2ADIOLOGICAMENTE SI OSSERVA UN QUADRO mOGISTICO SPESSO CON VERSAMENTO PLEURICO )L PROVVEDIMENTO TERAPEUTICO Ò COSTITUITO DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO MENTRE SEMBRA DI SCARSA EFlCACIA LUSO DI CORTICOSTEROIDI !LCALOIDI DELLA 6INCA 3OPRATTUTTO VINDESINA E VINBLASTINA POSSONO DARE EPISODI DI DISPNEA ACUTA POCO DOPO IL TERMINE DELLA SOMMINISTRAZIONE SPECIE SE ASSOCIATI A MITOMICINA 2ADIOLOGICAMENTE POSSONO ESSERE PRESENTI INlLTRATI DIFFUSI ) CORTISONICI SONO EFlCACI NEL MIGLIORARE IL QUADRO MA SEMBRA NON PREVENGANO LEVENTUALE EVOLUZIONE IN lBROSI 0ACLITAXEL 0UÛ DARE UN QUADRO DI INSUFlCIENZA RESPIRATORIA ACUTA DI TIPO ANAlLATTICO O UNA POLMONITE INTERSTIZIALE ,A PRIMA EVENIENZA PUÛ ESSERE PREVENUTA CON CORTISONICI E ANTISTAMINICI LA SECONDA DI SOLITO SI RISOLVE SPONTANEAMENTE IN POCHI GIORNI E PUÛ GIOVARSI DELLUSO DI CORTICOSTEROIDI $OCETAXEL 3ONO SEGNALATI RARI CASI DI POLMONITE INTERSTIZIALE ACUTA TUTTI MORTALI )L FARMACO PUÛ DARE ANCHE MANIFESTAZIONI DI IPERSENSIBILITË SIMILI A QUELLE PRODOTTE DAL PACLITAXEL CHE POSSONO ESSERE PREVENUTE CON LUSO DI CORTISONICI E ANTISTAMINICI
"IBLIOGRAlA !NSCHER -3 +ONG &- !NDREWS + ET AL 0LASMA TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA AS A PREDICTOR OF RADIATION PNEUMONITIS )NT 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS #HEN 9- 0ERNG 20 ,IN 7# ET AL 0HASE )) STUDY OF DOCETAXEL AND GEMCITABINE COMBINATION CHEMOTHERAPY IN NON SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS FAILING PREVIOUS CHEMOTHERAPY !M * #LIN /NCOL %STEBAN % 'ONZALES DE 3ANDE , &ERNANDEZ 9 ET AL 0ROSPECTIVE RANDOMIZED PHASE )) STUDY OF DOCETAXEL VERSUS PACLITAXEL ADMINISTERED WEEKLY IN PATIENTS WITH NON SMALL CELL LUNG CANCER PREVIOUSLY TREATED WITH PLATINUM BASED CHEMOTHERAPY !NN /NCOL +ALAYCIOGLU - +AVURU - 4UASON , ET AL %MPIRIC PREDNISONE THERAPY OF PULMONARY TOXIC REACTION AFTER HIGH DOSE CHEMOTHERAPY CONTAINING CARMUSTINE "#.5 #HEST 2ABINOWITS - 3OUHAMI , 'IL 2! ET AL )NCREASED PULMONARY TOXICITY WITH BLEOMYCIN AND CISPLATIN CHEMOTHERAPY COMBINATIONS !M * #LIN /NCOL 2IVERA -0 +RIS -' 'RALLA 2* ET AL 3YNDROME OF ACUTE DYSPNEA RELATED TO COMBINED MITOMYCIN PLUS VINCA ALKALOID CHEMOTHERAPY !M , #LIN /NCOL 2UCKDESCHEL *# 'REENE * 3OMMERS +% ET AL2ESPIRATORY #OMPLICATIONS )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (A MILTON "# $ECKER )NC PP 6ANDER %LS . -ILLER 6 3UCCESSFUL TREATMENT OF GEMCITABINE TOXICITY WITH A BRIEF COURSE OF ORAL CORTICOSTEROID THERAPY #HEST
7266,&,7¬1(852/2*,&$
/ÃÃVÌDÊiÕÀ}V> 6ÌÌÀÊiLL>]Ê V¢Ê ÀÃi
.EL CORSO DELLA TERAPIA DEI TUMORI SI PUÛ VERIlCARE UNA TOSSICITË NEUROLOGICA CHE PUÛ ESSERE CAUSATA SIA DA TERAPIE FARMACOLOGICHE ANTIBLASTICHE SIA DA RADIOTERAPIA ,A NEUROTOSSICITË DA ANTIBLASTICI PARTICOLARMENTE QUELLA PERIFERICA RAPPRESENTA UN IM PORTANTE EFFETTO COLLATERALE IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE E PER MOLTI FARMACI UNA DELLE PRINCIPALI TOSSICITË NON EMATOLOGICHE DOSE LIMITANTI 1UANDO NON COSTRINGE LONCOLOGO A RIDURRE I DOSAGGI O ADDIRITTURA AD INTERROMPERE IL TRATTAMENTO LA NEUROTOS SICITË Ò IN GRADO DI PEGGIORARE LA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI DI UNA PERCENTUALE CHE Ò STATA RECENTEMENTE STIMATA INTORNO AL .EGLI ULTIMI ANNI LIMPORTANZA DEGLI EFFETTI NEUROTOSSICI DELLA CHEMIOTERAPIA ANTIBLASTICA NELLA PRATICA CLINICA Ò COSTANTEMENTE CRESCIUTA 3EBBENE MANCHINO STIME PRECISE SULLA SUA INCIDENZA Ò OPINIONE COMUNE CHE LA FREQUENZA DEGLI EFFETTI COLLATERALI NEUROLOGICI SIA NOTE VOLEMENTE AUMENTATA IN RAGIONE DI VARI FATTORI )NNANZITUTTO I NUMEROSI PROGRESSI COMPIUTI NEL CAMPO DELLE TERAPIE DI SUPPORTO FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI ERITROPOIETINA NUOVI FARMACI ANTIEMETICI HANNO PERMESSO DI IMPIEGARE FARMACI GIË NOTI IN DOSI E SEQUENZE PRE CEDENTEMENTE RESE IMPRATICABILI DALLINSORGENZA DI ALTRI EFFETTI COLLATERALI LOTTIMIZZAZIONE DEGLI SCHEMI DI IDRATAZIONE E LA POSSIBILITË DI PREVENIRE LA MIELOSOPPRESSIONE HANNO AD ESEMPIO CONDOTTO ALLUTILIZZO INTENSIVO DEL CISPLATINO E CONSEGUENTEMENTE ALLA COMPARSA DI OTOTOSSICITË E NEUROTOSSICITË PRIMA NON COMUNEMENTE OSSERVATE ED OGGI CONSIDERATE COME LE TOSSICITË DOSE LIMITANTI 5N ALTRO EVENTO IMPORTANTE Ò STATO LAVVENTO DI NUOVI FARMACI PRIMI FRA TUTTI I TAXANI MOLTO ATTIVI E TUTTAVIA DOTATI DI UN SIGNIlCATIVO POTENZIALE NEUROTOS SICO )L MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA REGISTRATO NEGLI ULTIMI ANNI GRAZIE AL PROGRESSO DELLE STRATEGIE TERAPEUTICHE HA PERMESSO INOLTRE DI FARE EMERGERE EFFETTI COLLATERALI A LUNGA LATENZA PRIMA SCONOSCIUTI QUALI LA NEUROTOSSICITË RITARDATA DEMENZA DECLINO DELLE FUNZIONI COGNITIVE LEGATA ALLA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE DI METHOTREXATE NELLE LEUCEMIE ACUTE E ALLA RADIOTERAPIA PANENCEFALICA NELLE LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE O ANCORA LA TERAPIA SISTEMICA CON DOSI ELEVATE E RIPETUTE DI ALTRI ANTIBLASTICI PER ALTRE PATOLOGIE ONCOLOGICHE 0ER ALCUNI ANTIBLASTICI LINSORGENZA DI NEUROTOSSICITË Ò UN EVENTO RARO ED OCCASIONALE INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )) AD ALTE DOSI GEMCITABINA MENTRE PER ALTRI RAPPRESENTA UN EVENTO COMUNE E PREVEDIBILE ALCALOIDI DELLA 6INCA DERIVATI DEL PLATINO TAXANI ALCUNI ALCHILANTI ED ANTIMETABOLITI 4ABELLA $A UN PUNTO DI VISTA ANATOMICO ESSA PUÛ RIGUARDARE TUTTI I COMPARTIMENTI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE AUTONOMO E PERIFERICO CON MOLTEPLICI QUADRI CLINICI SPESSO ARTICOLATI E DAL COMPLESSO RISVOLTO DIAGNOSTICO )N RELAZIONE AL TEMPO DI INSORGENZA SI Ò SOLITI DISTINGUERE UNA NEUROTOSSICITË ACUTA DA DOSE SINGOLA TIPICA IN TAL SENSO LA SINDROME NEUROTOSSICA ACUTA TRANSITORIA DA OXALIPLATINO O LA SINDROME CEREBELLARE ACUTA DA mUOROURACILE DA UNA NEUROTOSSICITË RITARDATA DA DOSE CUMULATIVA PIá CARATTERISTICA DEL CISPLATINO E DEGLI ALCALOIDI DELLA 6INCA .UMEROSI SONO I FATTORI DI RISCHIO CHE PREDISPONGONO ALLINSORGENZA DELLA NEUROTOSSICITË LA PRESENZA DI NEUROPATIE PRE ESISTENTI EREDITATARIA DIABETICA O ALCOLICA IL PRECEDENTE O
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4ABELLA !GENTI ANTITUMORALI RESPONSABILI DI NEUROTOSSICITË 0OTENZIALMENTE MOLTO NEUROTOSSICI
/CCASIONALMENTE NEUROTOSSICI
!LTRETAMINA
"USULFAN ALTE DOSI
#ARBOPLATINO
#LORAMBUCIL
#ISPLATINO
$ECARBAZINA
#ITOSINA ARABINOSIDE
%TOPOSIDE ALTE DOSI
$OCETAXEL
'EMCITABINA
&LUDARABINA
4ENIPOSIDE
&LUOROURACILE )FOSFAMIDE )NTERFERONE )NTERLEUCHINA -ETHOTREXATE /XALIPLATINO 0ACLITAXEL 0ENTOSTATINA 0ROCARBAZINA 3URAMINA 4ALIDOMIDE 6INBLASTINA 6INCRISTINA 6INDESINA 6INORELBINA
CONCOMITANTE TRATTAMENTO CON ALTRI FARMACI NEUROTOSSICI LA PREGRESSA RADIOTERAPIA LETË AVANZATA IL CATTIVO PERFORMANCE STATUS LA PRESENZA DI INSUFlCIENZA RENALE ED INlNE LIPOALBUMINEMIA !LCUNI DElCIT ENZIMATICI COSTITUTIVI CITIDINA DEAMINASI PER LA CITOSINA ARABINOSIDE DIIDROPIRIMIDINA DEIDROGENASI PER IL mUOROURACILE POSSONO DETERMINARE UN INCREMENTO DELLINCIDENZA DI NEUROTOSSICITË COSÖ PURE LA DURATA DI INFUSIONE DI ALCUNI FARMACI COME IL TAXOLO E LOXALIPLATINO PUÛ INmUENZARE LINSORGENZA DI NEUROTOSSICITË ESSENDOSI OSSERVATA UNA MINORE INCIDENZA DI EFFETTI NEUROTOSSICI CON INFUSIONE PROTRATTA O CONTINUA RISPETTO ALLINFUSIONE RAPIDA !NCHE LEVOLUZIONE PIá O MENO REVERSIBILE DEL DANNO NEUROTOSSICO DOPO SOSPENSIONE DIPENDE DA VARI FATTORI PRIMO FRA TUTTI LA TEMPESTIVITË DELLA DIAGNOSI IL TIPO DI FARMACO RESPONSABILE IL DISTRETTO NERVOSO COLPITO LA PRECEDENTE O CONCOMITANTE TERAPIA CON ALTRI FARMACI NEUROTOSSICI O CON RADIOTERAPIA E LE EVENTUALI PREESISTENTI NEUROPATIE ) MECCANISMI PATOGENETICI SONO MOLTEPLICI VARIANDO DAL DANNO ASSONALE DA DISOR GANIZZAZIONE MICROTUBULARE ALCALOIDI DELLA 6INCA E TAXANI ALLACCUMULO DI METALLI PESANTI E DEI LORO METABOLITI IN VARIE STRUTTURE DEL SISTEMA NERVOSO DERIVATI DEL PLATINO ALLINCREMENTO DELLA ECCITABILITË NEURONALE DOPO INTERAZIONE DEL FARMACO CON I CANALI DEL SODIO NEUROTOSSICITË ACUTA DA OXALIPLATINO ALLA FORMAZIONE DI METABOLITI DIRETTAMENTE NEUROTOSSICI IFOSFAMIDE mUOROURACILE ESAMETILMELAMINA ALLA AZIONE NEUROTOSSICA DIRETTA DEL FARMACO METHOTREXATE CITOSINA ARABINOSIDE ,A RADIOTERAPIA Ò UNIMPORTANTE MODALITË TERAPEUTICA PER I TUMORI DEL 3.# SIA PRIMITIVI CHE METASTATICI 5NESPOSIZIONE DEL CERVELLO E DEL MIDOLLO SPINALE SI PUÛ VERIlCARE AN
7266,&,7¬1(852/2*,&$
CHE DURANTE TRATTAMENTI EFFETTUATI PER TUMORI LOCALIZZATI AL DI FUORI DEL 3.# COME QUELLI METASTATICI ALLE VERTEBRE LE NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO DEL POLMONE O I LINFOMI ,A lNALITË DEL TRATTAMENTO Ò QUELLA DI EROGARE IL MASSIMO EFFETTO RADIANTE SUL TUMORE CON IL MINIMO EFFETTO TOSSICO SUI TESSUTI NORMALI CIRCOSTANTI 4ALE CONDIZIONE VIENE OTTENUTA RIDUCENDO LA DOSE EFFETTIVA EROGATA SUL TESSUTO NERVOSO NON COINVOLTO DA MALATTIA E SU ALTRE STRUTTURE NERVOSE CRITICHE QUALI I NERVI OTTICI I PEDUNCOLI CEREBRALI ED IL MIDOLLO SPINALE #IONONOSTANTE I DANNI NEUROLOGICI CHE SI POSSONO OSSERVARE DOPO RADIOTERAPIA SEPPUR ABBASTANZA RARI POSSONO DAR LUOGO A QUADRI CLINICI DI ESTREMA GRAVITË $A UN PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO LA VALUTAZIONE NEUROlSIOLOGICA DELLE COMPLICANZE NEUROLOGICHE PERIFERICHE DA CHEMIOTERAPIA PREVEDE LO STUDIO DELLA CONDUZIONE NERVOSA MOTORIA E SENSITIVA ASSOCIATO EVENTUALMENTE A STUDIO ELETTROMIOGRAlCO PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO POTENZIALMENTE NEUROTOSSICO E SUCCESSIVAMENTE ALMENO OGNI DUE MESI )L CALCOLO DELLA VELOCITË DI CONDUZIONE MOTORIA SI ESEGUE VALUTANDO LA LATENZA DISTALE E LAMPIEZZA DEI POTENZIALI EVOCATI SU UNO DEI NERVI MEDIANI E SUL NERVO PERONIERO CON TROLATERALE 3EMPRE SU UN NERVO MEDIANO O SU UN NERVO SURALE VIENE ESEGUITA LA VALUTA ZIONE DEI PARAMETRI DELLA CONDUZIONE SENSITIVA 0ER QUANTO RIGUARDA LA VALUTAZIONE DELLE COMPLICANZE CENTRALI DA CHEMIO E RADIOTERAPIA LA NEURITE OTTICA PUÛ ESSERE DIAGNOSTICATA E MONITORIZZATA MEDIANTE LO STUDIO DEI POTENZIALI EVOCATI VISIVI MENTRE LA VALUTAZIONE DEI POTENZIALI EVOCATI SENSITIVI E MOTORI RISULTA PARTICOLARMENTE UTILE NELLE MIELOPATIE SOPRATTUTTO DA RADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA SULLENCEFALO E IN MISURA MINORE LUSO DI ALCUNI CHEMIOTERAPICI POSSONO INOLTRE DETERMINARE ALTERAZIONI NEUROPSICOLOGICHE E DETERIORAMENTO DELLE FUNZIONI COGNITIVE lNO ALLA DEMENZA VEDI OLTRE $A QUESTO PUNTO DI VISTA LA VALUTAZIONE ELETTROENCEFALOGRAlCA RIVESTE UN RUOLO IMPORTANTE E TENDE IN GENERE A MOSTRARE UN RALLENTAMENTO DIFFUSO DELLATTIVITË THETA EO DELTA LA RILEVAZIONE DEI POTENZIALI EVOCATI COGNITIVI MEDIANTE REGISTRAZIONE DELLONDA P CHE SI FORMA QUANDO IL SOGGETTO DEVE REAGIRE AD UNO STIMOLO PSICOLOGICO SENSORIALE PERMETTE INOLTRE DI DElNIRE IN MODO OGGETTIVO E RIPETIBILE LA GRAVITË DEL DETERIORAMENTO ,USO DI TEST NEUROPSICOLOGICI SPECIlCI -INI -ENTAL 3TATE %XAMINATION 4RAIL -AKING 4EST " $IGIT 3PAN 3UBTEST DELLA 3CALA D)NTELLIGENZA 7ECHSLER Ò SICURAMENTE UTILE PER LA VALUTAZIONE DI FUNZIONI COGNITIVE PARTICOLARI COME LATTENZIONE LA MEMORIA E LA SOLUZIONE IMMEDIATA DEI PROBLEMI PARTICOLARMENTE COMPROMESSE IN QUESTI PAZIENTI )NlNE IL RUOLO DELLA RADIODIAGNOSTICA E DELLA MEDICINA NUCLEARE NEL CAMPO DELLA NEUROTOSSICITË CENTRALE LEGATA SOPRATTUTTO ALLA RADIOTERAPIA APPARE IN FORTE ESPANSIONE )L SEMPRE PIá LARGO IMPIEGO DELLA RISONANZA MAGNETICA Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE ALTERAZIONI ANATOMICHE DI TIPO DEGENERATIVO DI VARIO GRADO A LIVELLO CEREBRALE ANCHE IN PAZIENTI DEL TUTTO ASINTOMATICI DA UN PUNTO DI VISTA NEUROLOGICO ANCHE SE TALVOLTA CON QUESTA TECNICA PUÛ NON RISULTARE SEMPLICE DIFFERENZIARE UN DANNO DEGENERATIVO O NECROTICO DA UNA RECIDIVA DI MALATTIA $A QUESTO PUNTO DI VISTA LA 0%4 RAPPRESENTA UN SICURO AVANZAMENTO DAL MOMENTO CHE HA LA CAPACITË DI DISTINGUERE TRA TESSUTO TUMORALE VITALE AD ALTO METABOLISMO GLICIDICO E TESSUTO NECROTICO A BASSO O ASSENTE METABOLISMO GLUCIDICO SULLA BASE DEL DIFFERENTE UPTAKE DI &$' 5N RECENTE STUDIO INDICA UNA SENSIBILITË DELL ED UNA SPECIlCITË DEL DELLA 0%4 NEL DISTINGUERE ZONE DI RADIONECROSI DA RECIDIVE DI GLIOMI AD ALTO GRADO ) 4OSSICITË NEUROLOGICA DA CHEMIOTERAPIA ! !LCALOIDI DELLA 6INCA ,A PATOGENESI DELLA NEUROTOSSICITË NON Ò DEL TUTTO CHIARA ANCHE SE Ò EVIDENTE CHE GLI ALCALOIDI DELLA 6INCA CAUSANO UNA DEGENERAZIONE ASSONALE ED UN DANNO IRREVERSIBILE AI PROCESSI DI TRASPORTO NEURONALE ATTRAVERSO LA LORO INTERAZIONE CON LA SUBUNITË " TUBULINICA E LA CONSEGUENTE DISORGANIZZAZIONE DEI MICRO TUBULI DEL CITOSCHELELTRO ASSONALE ,A PREGRESSA RADIOTERAPIA E LA PRESENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI PATOLOGIE PRE ESISTENTI COME IL DIABETE MELLITO O SINDROMI NEUROLOGICHE POSSONO AUMENTARE IL RISCHIO DI NEUROTOSSICITË ANCHE PER DOSI CUMULATIVE BASSE ,A NEUROTOSSICITË DA ALCALOIDI DELLA 6INCA Ò CONSIDERATA IL PARADIGMA DELLE TOS SICITË NEUROLOGICHE DA CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI ,A NEUROPATIA PERIFERICA Ò CORRELATA ALLA DOSE CUMULATIVA E RAPPRESENTA LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE DELLA VINCRISTINA IL PIá NEUROTOSSICO DEGLI ALCALOIDI DELLA 6INCA MENTRE VINDESINA E VINORELBINA SONO MENO NEUROTOSSICI E PIá MIELOTOSSICI 'LI ALCALOIDI DELLA 6INCA ACCUMULANDOSI PROGRESSIVAMENTE NEL TESSUTO NEURONALE DETERMINANO UNA POLINEUROPATIA PERIFERICA DISTALE DI TIPO SENSITIVOMOTORIO CHE VARIA DALLA IPOREmESSIA CON PARESTESIE ALLE MANI ED AI PIEDI AL DOLORE MUSCOLARE GRAVE ,A SINDROME DOLOROSA PUÛ RICHIEDERE IN ALCUNI CASI LA SOMMINISTRAZIONE DI OPPIACEI 4ALORA SI ASSISTE AL COINVOLGIMENTO DEI NERVI CRANICI CON COMPARSA DI SINDROMI NEUROLOGICHE SIMILI ALLA NEVRALGIA TRIGEMINALE O ALLA PARALISI DELLE CORDE VOCALI 'LI ALCALOIDI DELLA 6INCA POSSONO INOLTRE CAUSARE UNA NEUROPATIA AUTO NOMA CHE SI MANIFESTA CON STIPSI DOLORE ADDOMINALE DI TIPO COLICO ED ILEO PARALITICO PERICOLO DI PERFORAZIONE CHE POSSONO COMPARIRE DIVERSI GIORNI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE 0ER PREVENIRE TALE TOSSICITË VIENE GENERALMENTE RACCOMANDATO DI IMPIEGARE UNA PROlLASSI CON LATTULOSIO ED ALTRI EMOLLIENTI DELLE FECI ,A TERAPIA CON AGENTI PARASIMPATICOMIMETICI AD ESEMPIO NEOSTIG MINA PUÛ ESSERE APPROPRIATA 2ARAMENTE SI OSSERVA UNA TOSSICITË A CARICO DEL 3.# CON ENCEFALOPATIA COMA E CONVULSIONI GENERALMENTE REVERSIBILI CON LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO )L MECCANISMO PATOGENETICO Ò SCONOSCIUTO ,A TERAPIA CON VINCRISTINA PUÛ DETERMINARE LA COMPARSA DI POLIURIA E DISURIA OPPURE UNA SINDROME DA AUMENTATA ESCREZIONE DI SODIO CON IPONATRIEMIA PER EFFETTO DI UNA NEGATIVA INTERAZIONE DEL FARMACO CON LA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIURETICO DA PARTE DELLA NEUROIPOlSI $EL TUTTO OCCASIONALI SONO LA QUA DRIPLEGIA E LA COMPARSA DI MIOPATIE ,A TERAPIA CON ALCALOIDI DELLA 6INCA IN PARTICOLARE CON VINORELBINA PUÛ INlNE DETERMINARE UNA SINDROME DOLOROSA A LIVELLO DEL SITO TUMORALE SOPRATTUTTO IN NEOPLASIE INTRA TORACICHE DELLA TESTACOLLO ED IN PRESENZA DI RECIDIVE PELVICHE CHE Ò STATA INTERPRETATA COME UN EFFETTO NEUROTOSSICO )L TRATTAMENTO DEL DOLORE PUÛ NECESSITARE DELLIMPIEGO DI FARMACI OPPIACEI ANCHE SE IN GENERE UNA TERAPIA CON ANTIDOLORIlCI NON STE ROIDEI Ò SUFlCIENTE A DOMINARE LA SINTOMATOLOGIA 5NA ANALOGA SINTOMATOLGIA Ò STATA DESCRITTA A LIVELLO MANDIBOLARE IN PAZIENTI TRATTATI CON VINCRISTINA " !NTIMETABOLITI &LUOROURACILE 3EBBENE LA MUCOSITE E LA MIELOSOPPRESSIONE RAPPRESEN TINO LA TOSSICITË DOSE LIMITITANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI &5 Ò ASSOCIATA NEL DEI CASI AD UNA SINDROME CEREBELLARE ACUTA CHE INSORGE PIá FREQUENTEMENTE DOPO TERAPIA CON DOSI ELEVATE CONDIZIONANTI ALTI PICCHI PLASMATICI %SSA TUTTAVIA COMPARE SEMPRE ACUTAMENTE DOPO DOSE SINGOLA E NON SI OSSERVA COME FENOMENO RITARDATO DA DOSE CUMULATIVA ,A SINDROME CEREBELLARE CARATTERIZZATA DA DISMETRIA ATASSIA DEL TRONCO E DELLE ESTREMITË DISORDINI DELLA PAROLA NISTAGMO DISORDINI OCULOMOTORI E VERTIGINI NON DEVE ESSERE CONFUSA CON LA POSSIBILE DISSEMINAZIONE METASTATICA INTRA CRANICA O A LIVELLO MENINGEO 2ARAMENTE VENGONO OSSERVATI ANCHE QUADRI EXTRA CEREBELLARI CON COMPARSA DI CONFUSIONE MENTALE LETARGIA E COMA O DI NEUROPATIA PERIFERICA
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)L MECCANISMO PATOGENETICO DELLA NEUROTOSSICITË DA &5 NON Ò DEL TUTTO ELUCIDATO SEBBENE LA COSIDDETTA TEORIA DEL mUOROCITRATO PREVEDA CHE GLI EFFETTI NEUROTOSSICI E CARDIOTOSSICI DEL &5 SIANO LEGATI ALLA FORMAZIONE DI UN METABOLITA MINORE TOSSICO DOTATO DI UNA POTENTE ATTIVITË INIBITORIA SULLENZIMA ACONITASI DEL CICLO DELLACIDO CITRICO CIOÒ IL mUOROCITRATO )L &5 POTREBBE ESSERE METABOLIZZATO A mUORO ALANINA E QUINDI A mUORO ACETIL #O! PRECURSORE DEL mUOROCITRATO .ELLANIMALE DI LABORATORIO LA SOMMINISTRAZIONE DI &5 E mUOROCITRATO CAUSANO UN DANNO CEREBELLARE IDENTICO 5NALTRA IPOTESI Ò LEGATA ALLA PRESENZA DI IMPURITË mUORINATE NELLE CONFEZIONI DI &5 DISPONIBILI COMMERCIALMENTE CHE POTREBBERO ESSERE STABILIZZATE DAL TROMETAMOLO USATO COME ADIUVANTE E POTENZIALE FONTE DI mUOROCITRATO )N TAL MODO SI POTREBBE SPIEGARE LA MANCANZA DI mUORO ALANINA NELLE URINE DEI PAZIENTI TRATTATI CON &5 ) PAZIENTI CON DElCIT GENETICO DEL CATABOLISMO DELLE mUOROPIRIMIDINE POSSONO PRESENTARE GRAVI SINTOMI DI TOSSICITË NEUROLOGICA ANCHE DOPO DOSI CONVENZIONALI DI &5 1UESTO DElCIT GENETICO Ò EREDITATO PER VIA AUTOSOMICA RECESSIVA ED Ò CORRELATO CON LA MANCANZA DELLENZIMA DIIDROPIRIMIDINA DEIDROGENASI CHE CATALIZZA LA RIDUZIONE DI TIMINA URACILE E mUOROURACILE NELLE CORRISPONDENTI DIDIDROPIRIMIDINE 0ERTANTO LEMIVITA DELLELIMINAZIONE DEL &5 AUMENTA DAL NORMALE VALORE DI MINUTI lNO A CIRCA MINUTI CON POSSIBILI EFFETTI TOSSICI GRAVI ,A COMBINAZIONE DI &5 E LEVAMISOLO UTILIZZATA COME TRATTAMENTO ADIU VANTE NEI TUMORI DEL COLON RETTO PUÛ PRODURRE UNA LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALE LA CUI SINTOMATOLOGIA Ò CARATTERIZZATA DA AGITAZIONE CONFU SIONE MENTALE PERDITA DELLA MEMORIA A BREVE TERMINE DIPLOPIA AFASIA ESPRESSIVA E DISFUNZIONI CEREBELLARI ,A 2- DELLENCEFALO MOSTRA TALVOLTA MULTIPLE LESIONI DELLA SOSTANZA BIANCA CEREBRALE MENTRE LESAME ISTOLOGICO EVIDENZIA ZONE DI FOCALE DEMIELINIZZAZIONE 1UESTO TIPO DI NEUROTOSSICITË MAI SEGNALATA UTILIZZANDO IL &5 DA SOLO APPARE ASCRIVIBILE PIá ALLAGENTE IMMUNOMODULATORE CHE ALLA mUOROPIRIMIDINA #ITARABINA ,A CITARABINA !RA # UN ANTIMETABOLITA AMPIAMENTE IMPIE GATO NELLA TERAPIA DELLE LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE E DEI LINFOMI Ò ASSOCIATA ALLA COMPARSA DI SVARIATI EFFETTI TOSSICI NEUROLOGICI %SSI SONO GENERALMENTE ACUTI E NON CORRELATI ALLA DOSE CUMULATIVA IN CONTRASTO CON QUANTO AVVIENE PER IL CISPLATINO E PER GLI ALCALOIDI DELLA 6INCA ,A NEUROTOSSICITË DELLA CITOSINA ARABINOSIDE PUÛ ESPLICARSI A LIVELLO DEL CERVELLETTO DELLENCEFALO E DEL MIDOLLO ALLUNGATO E SI VERIlCA SIA CON LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVE NOSA SIA CON LA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE DEL FARMACO ,A PATOGENESI DEL DANNO NEUROLOGICO DA !RA # RISIEDE PROBABILMENTE NELLA MANCANZA NEL 3.# E NEL LIQUIDO CEREBROSPINALE DELLENZIMA CITIDINA DEAMINASI CHE DETERMINA LA RAPIDA DEAMINAZIONE EPATICA ED EXTRAEPATICA DELLA !RA # AD URIDINA ARABINOSIDE ,A PIá ALTA INCIDENZA SI VERIlCA CON LA SOMMINISTRAZIONE SISTE MICA DI ALTE DOSI GM DI !RA # CHE PUÛ DETERMINARE UNA TOSSICITË CEREBELLARE ACUTA CON UN QUADRO DI DISFUNZIONE CEREBELLARE GLOBALE CA RATTERIZZATO DA ATASSIA GENERALIZZATA DISARTRIA E NISTAGMO CHE IN RARI CASI PUÛ ESSERE PERMANENTE MENTRE IN ALTRI Ò AUTOLIMITANTE DOPO SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO ANTIBLASTICO ) PAZIENTI CON DANNO IRREVERSIBILE MOSTRANO LA PERDITA CARATTERISTICA E SELETTIVA DELLE CELLULE DEL 0URKINJE NEL CERVELLETTO
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LA CUI PATOGENESI RIMANE DEL TUTTO OSCURA ) FATTORI ASSOCIATI ALLA COMPARSA DELLA TOSSICITË CEREBELLARE INCLUDONO LETË DEL PAZIENTE LA DOSE CUMULATIVA DI !RA # LA DOSE RELATIVA DELLULTIMO TRATTAMENTO E LA PRESENZA DI DISFUN ZIONE RENALE CON RIDOTTA ESCREZIONE DEL FARMACO 3ONO INVECE SCONOSCIUTE LE RAGIONI PER CUI ALCUNI PAZIENTI SUBISCONO UN DANNO IRREVERSIBILE ,EVENIENZA DI UNA ENCEFALOPATIA CON CONVULSIONI Ò MENO FREQUENTE DELLA TOSSICITË CEREBELLARE IN PAZIENTI TRATTATI CON ALTE DOSI SISTEMICHE DI !RA # )N MOLTI PAZIENTI LA LETARGIA E LA SONNOLENZA SI RISOLVONO SPONTANEAMENTE CON LA SOSPENSIONE DEL CHEMIOTERAPICO MENTRE I PAZIENTI CON ENCEFALOPATIA PERSISTENTE SPESSO PRESENTANO ALTRI PROBLEMI CLINICI QUALI UNA INFEZIONE )N ALCUNI CASI Ò STATA RIPORTATA UNA LEUCOENCEFALOPATIA CLINICAMENTE E ISTOLO GICAMENTE INDISTINGUIBILE DA QUELLA ASSOCIATA ALLA SOMMINISTRAZIONE DEL METHOTREXATE 4ALE SINDROME Ò GENERALMENTE OSSERVATA QUALE COMPLICANZA TARDIVA DELLA SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA DI ALTE DOSI DI !RA # O APPLICA ZIONI INTRATECALI DI DOSI CONVENZIONALI ,A SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE DI !RA # PUÛ DETERMINARE UNA MIELORA DICOLOPATIA ASCENDENTE CON UN QUADRO DI DISFUNZIONE MIDOLLARE E DELLE RADICI NERVOSE 1UESTA TOSSICITË Ò PIUTTOSTO INFREQUENTE ED Ò ASSOCIATA A TRATTAMENTI INTRATECALI PROLUNGATI SPESSO CON COMBINAZIONE DI METHOTREXATE ED !RA # ) SINTOMI NEUROLOGICI INIZIALMENTE RAPPRESENTATI DA PARESTESIE DOLORE LOMBARE E SEGNO DI ,HERMITTE INSORGONO GENERALMENTE DOPO GIORNI O SETTIMANE DALLA lNE DEL TRATTAMENTO E MOSTRANO UNA LENTA EVOLUTIVITË 3OLTANTO LA METË DEI PAZIENTI VA INCONTRO AD UNA REMISSIONE PARZIALE O COMPLETA $IVERSE IPOTESI SONO STATE FORMULATE PER SPIEGARE QUESTO TIPO DI TOSSICITË UN EFFETTO TOSSICO DIRETTO DEL FARMACO SUL MIDOLLO DANNO IATROGENO DA PUNTURA LOMBARE E DANNO FOCALE DA INIEZIONE DI SOLUZIONI IPEROSMOLARI $A UN PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO IL MIDOLLO SPINALE PRESENTA AREE FOCALI DI NECROSI PIá MARCATE E FREQUENTI ALLA PERIFERIA RIGONlAMENTO ASSONALE CON DEMIELINIZZAZIONE ,E PROTEINE DEL LIQUIDO CEFALO RACHIDIANO POSSONO ESSERE AUMENTATE PRIMA DELLINSORGENZA DELLA SINTOMATOLOGIA CLINICA ,A TERAPIA CON ALTE DOSI DI !RA # O METHOTREXATE O PENTOSTATINA PUÛ ES SERE ASSOCIATA ALLA COMPARSA DI UNA CHERATOCONGIUNTIVITE SPESSO MOLTO DOLOROSA 1UESTA TOSSICITË PUÛ ESSERE PARZIALMENTE PREVENUTA DAL LAVAGGIO OCULARE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA AD ESEMPIO MEDIANTE APPLICAZIONE DI ALCUNE GOCCE PER OCCHIO OGNI ORE DURANTE LINTERA DURATA DELLA TERAPIA ANTIBLASTICA DALLIMPIEGO DI UN COLLIRIO A BASE DI CORTICOSTEROIDI DA CON TINUARE ANCHE DOPO LA SOSPENSIONE DEI FARMACI E DALLIMPIEGO DI LENTI PROTETTIVE PER EVITARE LA FOTOSENSIBILIZZAZIONE -ETHOTREXATE ,A PROlLASSI DELLA DISSEMINAZIONE DELLE CELLULE LEUCEMICHE AL 3.# CON METHOTREXATE O CITARABINA INTRATECALE Ò UNA PRATICA COMUNE NEL TRATTAMENTO DELLE LEUCEMIE ACUTE DOPO OTTENIMENTO DELLA REMISSIONE COMPLETA ,A SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE DI METHOTREXATE VIENE INOLTRE ATTUATA IN CASO DI MENINGITE NEOPLASTICA %SSA PERMETTE DI OTTENERE CONCEN TRAZIONI FARMACOLOGICHE VOLTE PIá ELEVATE DI QUELLE OSSERVATE DOPO SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA ANCHE A DOSI ELEVATE POICHÏ LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI NON Ò IN GRADO DI OLTREPASSARE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA 4UTTAVIA IN ALCUNI CASI IL RICORSO AD UNA TERAPIA SISTEMICA AD ALTE DOSI Ò INEVITABILE CON CONSEGUENTE COMPARSA DI SIGNIlCATIVI EFFETTI COLLATERALI ,A SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA DI DOSI ELEVATE DI METHOTREXATE
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GM PUÛ ESSERE ASSOCIATA AD UNA ENCEFALOPATIA ACUTA CARATTERIZZATA DA SONNOLENZA CONFUSIONE DISORDINI DEL LINGUAGGIO E CONVULSIONI CHE COSTI TUISCONO UN QUADRO SIMILE A QUELLO DI UN ICTUS CEREBRI 0ER TALE MOTIVO SI Ò IPOTIZZATO CHE LA NECROSI DELLE MICROMETASTASI POSSA CAUSARE UN EFFETTO TIPO EMBOLIA )L METHOTREXATE AD ALTE DOSI PUÛ INOLTRE CAUSARE UNA NEURO TOSSICITË CRONICA SOTTO FORMA DI LEUCOENCEFALOPATIA %SSA PUÛ COMPARIRE ALCUNI MESI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO ED Ò RAPPRESENTATA DA ALTERAZIONI DELLA PERSONALITË DEMENZA PROGRESSIVA CONVULSIONI FOCALI E DISORDINI MOTORI DI TIPO SPASTICO 4ALE QUADRO Ò PIá COMUNE QUANDO IL METHOTREXATE Ò SOMMINISTRATO SIA PER VIA SISTEMICA AD ALTE DOSI SIA PER VIA INTRATECALE )N SEGUITO ALLA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE O INTRAVENTRICOLARE DI METHOTREXATE PUÛ SVILUPPARSI UN QUADRO DI ARACNOIDITE CON CEFALEA NAUSEA FEBBRE RIGIDITË NUCALE LETARGIA DOLORE ALLA SCHIENA )N RARI CASI LA SOMMINISTRAZIONE ESTENSIVA DEL METHOTREXATE Ò ASSOCIATA ALLO SVILUPPO DI UNA MIELOPATIA IDENTICA A QUELLA OSSERVATA IN CORSO DI TERAPIA CON CITOSINA ARABINOSIDE ,A PERDITA DELLE FUNZIONI NEUROLOGICHE PUÛ ESSERE PROGRESSIVA E SOLTANTO IL DEI PAZIENTI RIESCE AD OTTENERE UN RECUPERO PARZIALE O COMPLETO ,INSORGENZA DEI SINTOMI AVVIENE DOPO UN PERIODO DI TEMPO VARIABILE DA GIORNI A SETTIMANE ED Ò GENERALMENTE SUBACUTA )L MECCANISMO DELLA NEUROTOSSICITË DAL METHOTREXATE Ò PIUTTOSTO OSCURO ANCHE SE SEMBRA LEGATO ALLA PERSISTENZA DI ELEVATE CONCENTRAZIONI DI ANTIMETABOLITA NEL TESSUTO NERVOSO COME CONSEGUENZA DEL LENTO RILASCIO DEL FARMACO DAL LIQUIDO CEFALO RACHIDIANO AL SANGUE 1UESTA IPOTESI Ò CONFERMATA DALLOSSERVAZIONE CHE LA GRAVITË DEI SINTOMI IN UNA SINDROME IRRITATIVA OCULARE DOPO TERAPIA CON METHOTREXATE AD ALTE DOSI Ò CORRELATA ALLA CONCENTRAZIONE DELLANTIMETABOLITA NEL LIQUIDO LACRIMALE µ STATO ANCHE IPOTIZZATO CHE LA TOSSICITË NEUROLOGICA DEL FARMACO SIA DOVUTA ALLA CAPACITË DEL METHOTREXATE DI RIDURRE LA SINTESI DI ALCUNI NEUROTRASMETTI TORI CON CONSEGUENTE ACCUMULO DI ADENOSINA ED OMOCISTEINA $A QUESTO PUNTO DI VISTA Ò STATO OSSERVATO CHE IL TRATTAMENTO CON AMINOlLLINA UN ANTAGONISTA RECETTORIALE DELLADENOSINA Ò IN GRADO DI MIGLIORARE LINTEN SITË DELLA NEUROTOSSICITË DA METHOTREXATE ! CAUSA DELLE DIFFERENZE NEL VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEL LIQUIDO CEFALO RACHIDIANO IN RAPPORTO ALLETË Ò OPPORTUNO LIMITARE LA DOSE ASSOLUTA DI ANTIMETABOLITA DA SOMMINISTRARE PER VIA INTRATECALE IN BASE ALLETË DEL PAZIENTE &LUDARABINA ) PRIMI STUDI DI FASE ) E )) SULLA TOSSICITË E LA EFlCACIA TE RAPEUTICA DI QUESTO FARMACO NEL TRATTAMENTO DI MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE VENNERO PRECOCEMENTE INTERROTTI A CAUSA DI UNA GRAVISSIMA NEUROTOSSICITË CHE SI OSSERVAVA CON DOSAGGI SUPERIORI A MGM AL GIORNO PER GIORNI DI TRATTAMENTO )L QUADRO CLINICO CARATTERIZZATO DA GRAVI ALTERAZIONI DELLA COSCIENZA FOTOFOBIA CRISI EPILETTICHE GENERALIZZATE DEMENZA TETRAPARESI SPASTICA O mACCIDA E COMA ERA RAPIDAMENTE PROGRESSIVO E NONOSTANTE LINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO SPESSO CARATTERIZZATO DA EVOLUZIONE FATALE ,ESAME MACROSCOPICO ED ISTOLOGICO ESEGUITO ALLAUTOPSIA DOCUMENTAVA COSTANTEMENTE UN QUADRO DI LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALE PROGRESSIVA 4ALE GRAVE TOSSICITË Ò CHIARAMENTE DOSE DIPENDENTE INFATTI AI DOSAGGI RACCOMANDATI DI MGM AL GIORNO PER GIORNI DI TRATTAMENTO OGNI IL FARMACO PUÛ AL MASSIMO DETERMINARE MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE LIEVI ED ABBASTANZA POCO COMUNI INCIDENZA DEL
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#LADRIBINA !NCHE LA CLADRIBINA PUÛ CAUSARE UNA NEUROTOSSICITË GRAVE E TALVOLTA MORTALE QUANDO UTILIZZATA A DOSAGGI SICURAMENTE MIELOTOSSICI ,E CARATTERISTICHE CLINICHE DI TALI MANIFESTAZIONI RICALCANO ESATTAMENTE QUELLE DETERMINATE DALLA mUDARABINA E COME PER LA mUDARABINA AI DOSAGGI CONVENZIONALI SONO ALQUANTO INFREQUENTI E DI MODESTA ENTITË 0ENTOSTATINA ,A PENTOSTATINA PUÛ DETERMINARE EFFETTI SECONDARI NEU ROTOSSICI NEL DEI PAZIENTI IN FORMA DI DISORDINI DELLA PAROLA DELLA COORDINAZIONE MOTORIA TREMORI E CONFUSIONE lNO ALLEXITUS # $ERIVATI DEL PLATINO #ISPLATINO ,A TOSSICITË NEUROLOGICA PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATA AL LIMPIEGO DEL CISPLATINO Ò QUELLA PERIFERICA CHE COINVOLGE GENERALMENTE LE LARGHE lBRE SENSITIVE CHE MEDIANO LE SENSIBILITË PROPRIOCETTIVA ,A PA TOGENESI DEL DANNO NEUROLOGICO DA CISPLATINO Ò SCONOSCIUTA SEBBENE STUDI NECROSCOPICI ABBIANO MOSTRATO LA PRESENZA DI RIGONlAMENTO ASSONALE DAN NO MIELINICO E SCOMPARSA ASSONALE IN PAZIENTI CON SINTOMATOLOGIA CLINICA CONCLAMATA 3TUDI FARMACOLOGICI HANNO DIMOSTRATO UNA CONCENTRAZIONE DI CISPLATINO NEI NERVI PERIFERICI VOLTE PIá ELEVATA DI QUELLA DEL 3.# 3TUDI IN VITRO HANNO SICURAMENTE DIMOSTRATO CHE IL CISPLATINO Ò IN GRADO DI DETERMINARE APOPTOSI DEI NEURONI DEI GANGLI DELLA RADICE DORSALE ATTRAVERSO LA FORMAZIONE DI LEGAMI STABILI CON IL GENOMA O IL $.! MITOCONDRIALE CONSEGUENTE TRASLOCAZIONE A LIVELLO MITOCONDRIALE DEL GENE PRO APOPTOTICO "AX ED ATTIVAZIONE DI ALCUNE CASPASI E CAPACI DI INDURRE LA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA ,A NEUROTOSSICITË PERIFERICA DA CISPLATINO Ò CORRELATA ALLA DOSE CUMULATIVA DI FARMACO E GENERALMENTE DIVIENE IDENTIlCABILE PER DOSI SUPERIORI A MGM 5NO DEI PRIMI SEGNI PUÛ ESSERE RAPPRESENTATO DALLA COMPARSA DI TINNITO !NCHE LA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE PUÛ INmUIRE SULLA SEVERITË DELLA NEUROPATIA IN QUANTO LA SOMMINISTRAZIONE FRAZIONATA PER GIORNI CON SECUTIVI Ò ASSOCIATA AD UNA INCIDENZA DI NEUROTOSSICITË SUPERIORE A QUELLA RIPORTATA CON SOMMINISTRAZIONI MENO PROLUNGATE ,A TOSSICITË SULLE lBRE MIELINICHE SENSORIALI CHE COSTITUISCONO IL BRACCIO AFFERENTE DELLARCO RImES SO DETERMINA LA RIDUZIONE O LA SCOMPARSA DEI RImESSI TENDINEI PROFONDI )L COINVOLGIMENTO DELLE lBRE MOTORIE Ò RARO ED ACCADE SOLTANTO IN PRESENZA DI UNA GRAVE NEUROPATIA SENSORIALE ,A CONTINUAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI CON NEUROPATIA PERIFERICA PUÛ PORTARE AD UN QUADRO DI GRAVE ATASSIA SENSORIALE CHE PUÛ IMPEDIRE LA DEAMBULAZIONE )N MOLTI PAZIENTI LA NEUROPATIA DA CISPLATINO Ò REVERSIBILE ALMENO PARZIALMENTE 5NA RARA COMPLICANZA DEL TRATTAMENTO CON CISPLATINO Ò RAPPRESENTATA DALLA NEUROPATIA OTTICA DALLA COMPARSA DI CONVULSIONI E DALLA CECITË CORTICALE LA CUI ETIOLOGIA Ò SIMILE A QUELLA DESCRITTA PER ALTRI METALLI PESANTI )N ALTRI CASI SI ASSISTE AD UNA TOSSICITË SUL MIDOLLO SPINALE CON COMPARSA DEL SEGNO DI ,HERMITTE SENSAZIONE DI SCARICA ELETTRICA LUNGO LA COLONNA O ALLE ESTREMITË ALLA mESSIONE DEL COLLO COMUNEMENTE ASSOCIATO ALLA PRE SENZA DI LESIONI DEMIELINIZZANTI NELLA SCLEROSI MULTIPLA ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI VA INCONTRO AD UN RECUPERO PRESSOCCHÏ COMPLETO SEBBENE IL TEMPO ALLA GUARIGIONE POSSA ESSERE NELLORDINE DI MESI ,A SOMMINISTRA ZIONE INTRAARTERIOSA PUÛ DETERMINARE UNA TOSSICITË LOCALE E FOCALE COME UNA SEVERA TOSSICITË RETINICA NEL CASO DELLA SOMMINISTRAZIONE NELLARTERIA CAROTIDE INTERNA
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5NA FORMA PARTICOLARE DI TOSSICITË DA CISPLATINO Ò RAPPRESENTATA DALLA OTOTOS SICITË FENOMENO SPESSO PERMANENTE E CORRELATO ALLA DOSE CUMULATIVA 0ER DOSI SUPERIORI A MGM IL RISCHIO DI OTOTOSSICITË DIVIENE IMPORTANTE ,A PRESENZA DI PATOLOGIE PRECEDENTI LETË LA PREGRESSA IRRADIAZIONE DEL CRANIO RAPPRESENTANO FATTORI PREDISPONENTI ) PAZIENTI INIZIALMENTE SUBISCONO LA RIDUZIONE O LA PERDITA DELLE ALTE FREQUENZE CHE IN ASSENZA DI INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO POSSONO ESSERE ESTESE A TUTTE LE FREQUENZE lNO AD ARRIVARE ALLA SORDITË 5N SEMPLICE AUDIOGRAMMA PERMETTE DI MONITORARE LEFFETTO DEL CISPLATINO SULLA FUNZIONE UDITIVA ,ESAME ISTOLOGICO DELLA COCLEA DI PAZIENTI TRATTATI ESTENSIVAMENTE CON CISPLATINO EVIDENZIA LA PERDITA DELLE CELLULE CAPELLUTE ESTERNE CON UN DANNO MINORE A CARICO DI QUELLE INTERNE #ARBOPLATINO 1UESTO FARMACO DERIVATO DEL PLATINO DI SECONDA GENE RAZIONE Ò CARATTERIZZATO DA UNA NEUROTOSSICITË PERIFERICA MODESTA ED ABBASTANZA RARA #IÛ Ò DOVUTO AL FATTO CHE LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE DEL CARBOPLATINO Ò EMATOLOGICA E DUNQUE RARAMENTE VENGONO UTILIZZATI NELLA PRATICA CONVENZIONALE I DOSAGGI ELEVATI AI QUALI SI MANIFESTA LA NEUROTOS SICITË .EI CASI IN CUI ESSI VENGONO RAGGIUNTI IL CARBOPLATINO DETERMINA UNA NEUROTOSSICITË CLINICAMENTE DEL TUTTO SOVRAPPONIBILE A QUELLA OSSERVATA CON IL CISPLATINO /XALIPLATINO 4RA I COMPOSTI DEL PLATINO DI TERZA GENERAZIONE SONO DA ANNOVERARE SIA LOXALIPLATINO SIA LORMAPLATINO QUESTULTIMO TUTTAVIA Ò STATO RAPIDAMENTE ABBANDONATO PROPRIO A CAUSA DI UNA INACCETTABILE TOSSICITË NEUROLOGICA REGISTRATA DURANTE I PRIMI STUDI DI FASE ) A DOSI CU MULATIVE DI FARMACO RELATIVAMENTE BASSE MGM ,OXALIPLATI NO INVECE Ò CARATTERIZZATO DA UN ELEVATO INDICE TERAPEUTICO IN QUANTO LA NEUROTOSSICITË OSSERVATA SI Ò DIMOSTRATA REVERSIBILE AI DOSAGGI SINGOLI E CUMULATIVI COMUNEMENTE RAGGIUNTI NELLA PRATICA CLINICA 3TUDI PRECLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE IL DIFFERENTE PROlLO DI NEUROTOSSICITË OSSERVATO PER LORMAPLATINO E LOXALIPLATINO DIPENDE DA DIFFERENZE DELLA RISPETTIVA FARMACOCINETICA LORMAPLATINO INFATTI VIENE RAPIDAMENTE CONVERTITO NEL METABOLICA ALTAMENTE NEUROTOSSICO DIAMINOCICLOESANO $!#( MENTRE TALE CONVERSIONE AVVIENE MOLTO PIá LENTAMENTE PER LOXALIPLATINO ,OXALIPLATINO DETERMINA NEUROTOSSICITË PERIFERICA CHE PER CARATTERISTICHE CLINICHE PRESENTA ANALOGIE E DIFFERENZE CON QUELLA DETERMINATA DAL CISPLA TINO )NFATTI LA NEUROTOSSICITË DA OXALIPLATINO RICONOSCE DUE DISTINTE ENTITË CLINICHE UNA SINDROME ACUTA TRANSITORIA DURANTE O IMMEDIATAMENTE DOPO LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DELLANTIBLASTICO ED UNA NEUROPATIA SENSITIVA DOSE LIMITANTE DA DOSE CUMULATIVA CHE SI SVILUPPA GRADUALMENTE DOPO UN CERTO NUMERO DI SOMMINISTRAZIONI DEL TUTTO ANALOGA ALLA NEUROPATIA PERIFERICA CAUSATA DAL CISPLATINO 4ABELLA ,A SINDROME NEUROTOSSICA ACUTA TRANSITORIA DA OXALIPLATINO Ò ABBA STANZA COMUNE E RIGUARDA CIRCA L DEI PAZIENTI TRATTATI CON QUESTO FARMACO %SSA SI MANIFESTA lN DAL PRIMO CICLO E CON MAGGIORE FREQUENZA ALLA DOSE DI MGM PIUTTOSTO CHE DI MGM µ GENERALMENTE DI MODESTA ENTITË E CONSISTE DI SINTOMI PREVALENTEMENTE SENSITIVI CHE SI MA NIFESTANO COME PARESTESIEDISESTESIE ALLE ESTREMITË O IN SEDE PERI ORALE E CHE REGREDISCONO SPONTANEAMENTE NELLARCO DI QUALCHE ORA O AL MASSIMO DI QUALCHE GIORNO /CCASIONALMENTE DEI CASI PUÛ MANIFESTARSI ANCHE UNA FASTIDIOSA DISESTESIA FARINGO LARINGEA CON SENSAZIONE DI DIFlCOLTË A
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4ABELLA 4OSSICITË DA OXALIPLATINO !CUTA TRANSITORIA
2ITARDATA DA DOSE CUMULATIVA
!BBASTANZA COMUNE DEI CASI
-ENO COMUNE DEI CASI
0UÛ COMPARIRE AL PRIMO CICLO MGM DURANTE O ENTRO POCHE ORE DALLINFUSIONE GENERALMENTE TRANSITORIA
!PPARE DOPO DOSI CUMULATIVE DI MGM
$ETERMINA PARESTESIE E DISESTESIE
$ETERMINA PARESTESIE E DISESTESIE CHE PERSISTONO TRA UN CICLO E LALTRO
/CCASIONALMENTE ACCOMPAGNATA DA CRAMPI MUSCOLARI
0ROGRESSIVA RIDUZIONE DELLE ATTIVITË CHE RICHIEDONO FINE COORDINAZIONE SENSO MOTORIA
)NTERESSA LE ESTREMITË DISTALI LA ZONA ORALE PERIORALE E FARINGOLARINGEA
4ENDE ALLA RESTITUITO AD INTEGRUM O AL MIGLIORAMENTO DOPO INTERRUZIONE DELLA TERAPIA
$IPENDE DALLA DOSE E DAL TEMPO DI INFUSIONE
.ON SEMBRA SCHEDULA DIPENDENTE
3CATENATA EO AGGRAVATA CARATTERISTICAMENTE DAL FREDDO
RESPIRARE E A DEGLUTIRE 1UESTI SINTOMI ACUTI DI TIPO SENSITIVO SI POSSONO TALVOLTA ACCOMPAGNARE A CONTRAZIONI MUSCOLARI VARIAMENTE DESCRITTE COME hSPASMIv O hCRAMPIv RIGIDITË DELLA MUSCOLATURA DELLE MANI E DEI PIEDI ED INCAPACITË A MOLLARE LA PRESA 0ECULIARMENTE IL FREDDO Ò IN GRADO DI SCATENARE O AGGRAVARE LA SINDROME ,INSORGENZA DELLA NEUROTOSSICITË ACUTA TRANSITORIA DA OXALIPLATINO DIPENDE DAL TEMPO DI INFUSIONE DEL FARMACO SI Ò INFATTI POTUTO OSSERVARE CHE LINCREMENTO DA A ORE DELLA DURATA DI SOMMINISTRAZIONE RIDUCE LINCIDENZA DI SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA "IOPSIE DEL NERVO SURALE EFFETTUATE IN PAZIENTI CHE PRESENTANO LA CLASSICA SINTOMATOLOGIA DELLA SINDROME NEUROTOSSICA NON HA DIMOSTRATO NESSU NA DELLE TIPICHE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE NEURONALI OSSERVABILI CON IL CISPLATINO DEGENERAZIONE ASSONALE 4ALE OSSERVAZIONE SUPPORTA LIDEA CHE QUESTA FORMA DI NEUROTOSSICITË SIA LEGATA AD UN EFFETTO FARMACOLOGICO ACUTO DIRETTO DEL CHEMIOTERAPICO SUL NEURONE SENSITIVO O MOTORIO PECU LIARE DELLOXALIPLATINO E NON DI ALTRI COMPOSTI DEL PLATINO 6ARI STUDI IN PARTICOLARE HANNO DIMOSTRATO IN MANIERA CONCLUSIVA CHE TALE SINDROME E LE SUE ESTRINSECAZIONI CLINICHE SONO LEGATE ALLA INTERAZIONE SPECIlCA DEL FARMACO CON I CANALI DEL SODIO DELLA MEMBRANA ASSONALE E AL CONSEGUENTE INCREMENTO DELLO STATO DI ECCITABILITË DEI NEURONI SENSITIVI E MOTORI 4ALE AZIONE DELLOXALIPLATINO SUI CANALI DEL SODIO VIENE CARATTERISTICAMENTE INIBITA DALLA CARBAMAZEPINA UN AGENTE BLOCCANTE I CANALI DEL SODIO ,A NEUROPATIA SENSITIVA DA DOSE CUMULATIVA DI OXALIPLATINO Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE DI QUESTO ANTIBLASTICO ED Ò COME SI Ò DETTO DEL TUTTO ANALOGA A QUELLA DETERMINATA DAL CISPLATINO %SSA SI SVILUPPA PROGRESSIVAMENTE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI DOPO UNA DOSE CUMULATIVA DI OXALIPLATINO VA RIABILE TRA E MGM 4ALE NEUROPATIA Ò CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA DI PARESTESIE E DISESTESIE A CARICO DELLE ESTREMITË CHE PERSISTONO TRA UN CICLO E LALTRO E CHE ANZI VIA VIA SI AGGRAVANO IN INTENSITË lNO AD ARRIVARE ALLA ATASSIA SENSITIVA ED AL DElCIT DELLA COORDINAZIONE SENSO MOTORIA lNE CON INCAPACITË A SCRIVERE PRENDERE OGGETTI O ABBOTTONARSI UN ABITO ,A NEUROPATIA DA OXALIPLATINO COMUNQUE Ò MENO FREQUENTE E MAGGIORMENTE REVERSIBILE DOPO SOSPENSIONE RISPETTO A QUELLA CAUSATA DA CISPLATINO )N
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DIVERSI STUDI SI Ò INFATTI POTUTO OSSERVARE COME CIRCA IL DEI PAZIENTI CON NEUROPATIA DI GRADO Ò IN GRADO DI RECUPERARE lNO AL GRADO IN UN ARCO DI TEMPO VARIABILE TRA I E MESI DALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO )N CONTRASTO CON IL CISPLATINO LOXALIPLATINO RARAMENTE PUÛ DETERMINARE OTOTOSSICITË #OME IL CISPLATINO INVECE ANCHE LOXALIPLATINO RISPARMIA I NEURONI MOTORI )L MECCANISMO PATOGENETICO DELLA NEUROPATIA SENSITIVA CUMULATIVA DA OXALIPLATINO RIMANE TUTTORA SCONOSCIUTA TUTTAVIA ALCUNI STUDI SUGGERIREBBERO UN MECCANISMO ANALOGO A QUELLO RIPORTATO PER LA NEUROTOSSICITË DA CISPLATINO VALE A DIRE UN EFFETTO TOSSICO DEL FARMACO A LIVELLO DEI NEURONI DEI GANGLI DELLA RADICE DORSALE DOVE INDURREBBE APOPTOSI CON VARI MECCANISMI .ON VI Ò ALCUNA EVIDENZA INVECE CHE IL MECCANISMO ALLA BASE DELLA SINDROME NEUROTOSSICA ACUTA DA OXALIPLATINO ASCRIVIBILE ALLINTERAZIONE DEL FARMACO CON I CANALI DEL SODIO PRESENTI SULLA MEMBRANA NEURONALE ABBIA UN QUALCHE RUOLO DI RILIEVO NELLINSORGENZA DELLA NEUROPATIA SENSITIVA DA DOSE CUMULATIVA DI OXALIPLATINO $ !GENTI ALCHILANTI /SSAZAFOSFORINE #IRCA IL DEI PAZIENTI TRATTATI CON IFOSFAMIDE AD ALTE DOSI PUÛ PRESENTARE SINTOMI NEUROLOGICI DI ENCEFALOPATIA CHE POSSONO COMPARIRE RAPIDAMENTE DURANTE LINFUSIONE E USUALMENTE CESSANO DOPO GIORNI SEBBENE LA CONFUSIONE MENTALE POSSA PERSISTERE PER CIRCA GIORNI ) SINTOMI INIZIALI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DA AFASIA CONFUSIONE ED ALLUCINAZIONI A CUI PUÛ SEGUIRE RAPIDAMENTE LA PROGRESSIONE VERSO IL COMA TALVOLTA PRECEDUTO DA CONVULSIONI E MIOCLONO )L RISCHIO DI NEUROTOSSICITË Ò AUMENTATO IN PRESENZA DI ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË RENALE DI BASSI LIVELLI PLASMATICI DI BICARBONATO E DI ALBUMINA DA UN PRECEDENTE TRATTA MENTO CON CISPLATINO E DI TEMPI DI INFUSIONE TROPPO CORTI 2ECENTEMENTE LA SOMMINISTRAZIONE DI IFOSFAMIDE Ò STATA ASSOCIATA ANCHE ALLO SVILUPPO DI SINTOMI EXTRAPIRAMIDALI CARATTERIZZATI DA COREOATETOSI BLEFAROSPASMO ED OPISTOTONO CHE SI RISOLVONO IN SEGUITO ALLA SOSPENSIONE DEL CHEMIOTERAPICO DOPO ALCUNI GIORNI 3EBBENE LE VIE METABOLICHE PRINCIPALI DELLA IFOSFAMIDE E DELLA CICLOFOSFAMIDE SIANO SIMILI LA IFOSFAMIDE Ò SOTTOPOSTA PIá ESTENSIVA MENTE AD UN PROCESSO DI . DECLOROETILAZIONE A LIVELLO DELLA CATENA LATERALE CHE PORTA ALLA FORMAZIONE DI CLOROACETALDEIDE CHE PROBABILMENTE SVOLGE UN RUOLO DECISIVO NEL DETERMINISMO DELLA NEUROTOSSICITË 0OICHÏ LA DOSE DI IFOSFAMIDE USUALMENTE SOMMINISTRATA NELLA PRATICA CLINICA Ò VOLTE PIá ELEVATA DI QUELLA DELLA CICLOFOSFAMIDE E POICHÏ LA FORMAZIONE DELLA CLOROACETALDEIDE SVOLGE UN RUOLO PIá IMPORTANTE NEL METABOLISMO DELLA IFOSFAMIDE LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI QUESTO CATABOLITA Ò MOLTO PIá ELEVATA DOPO TERAPIA CON IFOSFAMIDE CHE DOPO CICLOFOSFAMIDE RENDENDO CONTO DELLA DIFFERENZA DI FREQUENZA DI NEUROTOSSICITË FRA LE DUE OSSAZAFO SFORINE ,A CICLOFOSFAMIDE PUÛ CAUSARE INDIRETTAMENTE UNA ENCEFALOPATIA METABOLICA E CONVULSIONI MENTRE LA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI ELEVATE PUÛ DETERMINARE UNA SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !$( CHE SE NON ADEGUATAMENTE TRATTATA PUÛ CONDURRE A IPONATRIEMIA GRAVE COMA E CONVULSIONI ,A RAPIDA CORREZIONE DELLA IPONATRIEMIA PUÛ RISULTARE IN UNA MIELINOLISI PONTINA CON DANNO IRREVERSIBILE ALLE VIE NERVOSE CENTRALI PONTINE CHE PUÛ TRADURSI IN UNO STATO VEGETATIVO PERMANENTE #LORAMBUCIL ! DOSI ELEVATE MGKGDIE IL CLORAMBUCIL PUÛ INDURRE UNA SINDROME NEUROLOGICA CARATTERIZZATA DA CONVULSIONI FOCALI CON EMI
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PARESI mACCIDA TRANSITORIA ,A NEUROTOSSICITË SEMBRA ESSERE CORRELATA ALLA FORMAZIONE DI CLOROACETALDEIDE !LTRETAMINA ,A ALTRETAMINA ESAMETILMELAMINA PRESENTA UNA BIODISPONI BILITË DEL DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE E VIENE SOTTOPOSTA A UN PRIMO IMPORTANTE PASSAGGIO METABOLICO DA PARTE DEL CITOCROMO 0 NEL FEGATO PORTANDO ALLA FORMAZIONE DEL METILOL PENTAMETILMELAMINA CHE VIENE A SUA VOLTA CATABOLIZZATO A FORMALDEIDE E PENTAMETILMELAMINA INATTIVA )L TRATTAMENTO CON ALTRETAMINA Ò FREQUENTEMENTE ACCOMPAGNATO DA SINTOMI REVERSIBILI DI NEUROTOSSICITË PERIFERICA CON PERDITA DEI RImESSI PROFONDI E PARESTESIE E DA UNA TOSSICITË CENTRALE CON DEPRESSIONE ALLUCINAZIONI SONNOLENZA E CONVULSIONI CHE SI SVILUPPANO DOPO ALCUNI MESI DI TERAPIA %SISTONO ALCUNI DATI A FAVORE DELLA POSSIBILITË DI PREVENIRE LA NEUROTOSSICITË DA ALTRETAMINA UTILIZZANDO MGDIE DI PIRIDOSSINA µ INFATTI POSSIBILE CHE LA ALTRETAMINA O UN SUO METABOLITA DEALCHILATO POSSA REAGIRE COVALENTEMEN TE CON IL PIRIDOSSALFOSFATO CAUSANDO UNA PERDITA PROGRESSIVA DI VITAMINA " CON UN MECCANISMO ANALOGO A QUELLO DESCRITTO PER LA NEUROPATIA DA ISONIAZIDE 0ROCARBAZINA ,A NEUROTOSSICITË DA PROCARBAZINA Ò GENERALMENTE RAP PRESENTATA DA UNA NEUROPATIA PERIFERICA CONSISTENTE IN PARESTESIE SPESSO SOGGETTIVE E TRANSITORIE CHE VENGONO RIPORTATE IN UNA PERCENTUALE DI PAZIENTI VARIABILE DAL AL A SECONDA DELLE SCHEDULE E DEI DOSAGGI IMPIEGATI )N CASI RARI Ò STATA RIPORTATA UNA TOSSICITË CENTRALE CON CONFUSIONE E STUPORE CHE PUÛ ESSERE PEGGIORATA DALLA SOMMINISTRAZIONE DI FENOTIAZINE A SCOPO ANTIEMETICO FORSE COME CONSEGUENZA DELLEFFETTO INIBITORIO DELLA PROCARBAZINA SULLE MONOAMMINO OSSIDASI 'LI EFFETTI SUL 3.# POTREBBERO ANCHE ESSERE CORRELATI AD UNALTERAZIONE DELLE CATECOLAMINE ENDOGENE DOPO CHE LA PROCARBAZINA HA OLTREPASSATO LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA !NALO GAMENTE ALLA ISONIAZIDE LA PROCARBAZINA DETERMINA UNA DEPAUPERAMENTO DELLA VITAMINA " 4UTTAVIA LA SOMMINISTRAZIONE PROlLATTICA DI VITAMINA " NON HA FORNITO RISULTATI CLINICI DI RILIEVO % 4AXANI )L PACLITAXEL DETERMINA UNA TOSSICITË NEUROLOGICA SOPRATTUTTO A CARICO DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO SENSO DI ADDORMENTAMENTO PARESTESIE 3EBBENE IL PRECISO MECCANISMO DI NEUROTOSSICITË NON SIA STATO COMPLETAMENTE ELUCIDA TO Ò VEROSIMILE CHE IL DANNO SIA DIRETTAMENTE CORRELATO ALLO SCONVOLGIMENTO DELLA NORMALE STRUTTURAZIONE DEI MICROTUBULI DEL CITOSCHELETRO ASSONALE ,A SOMMINISTRAZIONE DI PACLITAXEL DETERMINA UNA INIBIZIONE DELLA RIGENERAZIONE NERVOSA MENTRE LAGGIUNTA DEL FATTORE DI CRESCITA NEURONALE RIDUCE O PREVIE NE IL DANNO DA PACLITAXEL IN MODELLI SPERIMENTALI )L DANNO NEUROTOSSICO SI ESTRINSECA SOPRATTUTTO SULLE lBRE NERVOSE SENSORIALI DI PICCOLO CALIBRO MENTRE LEFFETTO SULLE lBRE MOTORIE E SENSORIALI DI GRANDE CALIBRO Ò MENO EVIDENTE 3TUDI DI CONDUZIONE NERVOSA HANNO MOSTRATO CHE LE lBRE NERVOSE MIELINICHE MOSTRANO SEGNI DI DANNO ASSONALE E DEMIELINIZZAZIONE ) SINTOMI POSSONO INSORGERE DOPO ORE DI TRATTAMENTO CON DOSI ELEVATE MGM MA IN GENERE SI VERIlCANO SOLO DOPO SOMMINISTRAZIONI MULTIPLE CON DOSI DI MGM ,A COMPARSA DI UNA NEUROTOSSICITË GRAVE Ò RARA CON DOSI CONVENZIONALI MGM ANCHE SE SONO STATI PRECEDENTEMENTE SOMMI NISTRATI ALTRI AGENTI NEUROTOSSICI %SSA PIá FREQUENTEMENTE SI VERIlCA ALLORCHÏ SONO USATE DOSI ELEVATE IN PAZIENTI CON PRECEDENTI NEUROPATIE CAUSATE DA DIA
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BETE MELLITO O ALCOLISMO 0OSSONO ANCHE OSSERVARSI DISTURBI DEL NERVO OTTICO SCOTOMI SCINTILLANTI E MIALGIE QUESTE ULTIME INSORGENTI GIORNI DOPO LA TERAPIA ) &!.3 SONO DI SCARSA UTILITË NEL PREVENIRE O CONTROLLARE LE MIALGIE PER LE QUALI USUALMENTE SI SOMMINISTRANO NARCOTICI IN VIA PROlLATTICA DAL AL GIORNO DOPO IL TRATTAMENTO NEI PAZIENTI CHE HANNO AVUTO TALI SINTOMI NEL CORSO DEL CICLO PRECEDENTE ! SCOPO PREVENTIVO SONO RIPORTATI UTILI ANCHE GLI ANTISTAMINICI )L DOCETAXEL DETERMINA UNA NEUROPATIA PERIFERICA SIMILE A QUELLA DEL PACLITAXEL & !LTRI AGENTI NEUROTOSSICI 3URAMINA ,A SURAMINA Ò UN hVECCHIOv FARMACO ANTIPARASSITARIO DI RECENTE TORNATO AGLI ONORI DELLA CLINICA NEL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON ADENOCARCI NOMA PROSTATICO IN FASE METASTATICA ED ORMONO RESISTENTE ,EFFETTO TOSSICO PIá IMPORTANTE DEL FARMACO Ò LA NEUROTOSSICITË PERIFERICA CHE SI VERIlCA ENTRO ALCUNE SETTIMANE DALLINIZIO DELLA TERAPIA E RAGGIUNGE IL MASSIMO DELLA ESPRESSIVITË CLINICA MESI DOPO LINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE VANNO DALLA SEMPLICE PARESTESIA hSTOCKINGGLOVEv ALLA SINDROME DI 'UILLAIN "ARRÒ lNO ALLA PARALISI GENERALIZZATA CON NE CESSITË DI VENTILAZIONE MECCANICA !LLA DOSE CONVENZIONALE DI MGM IN INFUSIONE CONTINUA LINCIDENZA DI NEUROPATIA Ò DI CIRCA L MENTRE SALE AL PER DOSAGGI SUPERIORI "IOPSIE DEL NERVO SURALE COMPIUTE SU PAZIENTI TRATTATI CON QUESTO FARMACO MOSTRANO DEGENERAZIONE ASSONALE ED INlLTRAZIONE LINFOCITARIA )L MECCANISMO PATOGENETICO NON Ò DEL TUTTO DELUCIDATO ,AZIONE ANTITUMORALE DELLA SURAMINA Ò PROBABILMENTE LEGATA AL BLOCCO DEI RECETTORI PER SVARIATI FATTORI DI CRESCITA MITOGENI TRA CUI QUELLO PER IL NERVE GROWTH FACTOR .'& ,INCREMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI .'& BLOCCA LA NEUROTOSSICITË DA SURAMINA IN MODELLI SPERIMENTALI IN VITRO 4ALIDOMIDE 1UESTA hVECCHIAv MOLECOLA DI RECENTE ENTRATA NELLA TERAPIA MEDICA DEL MIELOMA MULTIPLO ED IN AVANZATA FASE DI SPERIMENTAZIONE IN ALTRE NEOPLASIE SOLIDE PER LA SUA POTENTE AZIONE ANTI ANGIOGENETICA Ò IN GRADO DI DETERMINARE UNA POLINEUROPATIA ASSONALE SENSITIVO MOTORIA DOSE DIPENDENTE "IOPSIE ESEGUITE A LIVELLO DEL NERVO SURALE IN PAZIENTI SINTOMATICI EVIDENZIANO DEGENERAZIONE ASSONALE E FENOMENI DI DEMIELI NIZZAZIONE ,A PATOGENESI RIMANE TUTTORA SCONOSCIUTA #ITOCHINE INTERLEUCHINA E INTERFERONE ,IMMUNOTERAPIA ANTITUMORALE CON CITOCHINE Ò ASSOCIATA AD UNA CERTA INCIDENZA DI NEUROTOSSICITË CENTRALE 3ONO INFATTI ABBASTANZA FREQUENTI I DISTURBI PSICHIATRICI CON ALTERAZIONI DEL COMPORTAMENTO E DELLUMORE ALLUCINAZIONI DELIRI ALTERAZIONI DELLO STATO DI COSCIENZA lNO AL COMA )L MECCANISMO PATOGENETICO SEMBRA RICONDU CIBILE ALLA FORMAZIONE DI EDEMA CEREBRALE PER AUMENTO DELLA PERMEABILITË CAPILLARE DETERMINATO DALLAZIONE DELLE CITOCHINE SULLE CELLULE ENDOTELIALI O DIRETTAMENTE PER PENETRAZIONE NEL 3.# )) 4OSSICITË NEUROLOGICA DA RADIOTERAPIA ! 0ATOGENESI ,A TOLLERANZA DEI TESSUTI NORMALI ALLA TERAPIA RADIANTE DIPENDE DALLA DOSE TOTALE EROGATA DALLA DOSE PER FRAZIONE GIORNALIERA DAL TEMPO TOTALE DI ESPOSIZIONE DAL VOLUME IRRADIATO DALLA QUALITË DELLA RADIOTERAPIA E DALLE TERAPIE DI SUPPORTO 0ER CIÛ CHE CONCERNE AD ESEMPIO LA DOSE PER FRAZIONE ESSA DOVREBBE IN GENERALE MANTENERSI TRA E 'Y AL GIORNO E RARAMENTE SUPERARE 'Y COME NEL CASO DI TUMORI PRIMITIVI DELLENCEFALO OCCASIO
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NALMENTE FRAZIONI DI 'Y AL GIORNO VENGONO UTILIZZATE DI NECESSITË IN PAZIENTI CON METASTASI CEREBRALI O CON COMPRESSIONI MIDOLLARI BEN SAPENDO CHE QUESTI AMMALATI PRESENTANO UNA ASPETTATIVA DI VITA SICURAMENTE INFERIORE AL TEMPO DI SVILUPPO DEL DANNO NEUROLOGICO ) PRINCIPALI FATTORI CHE POSSONO INCREMENTARE IL RISCHIO DI DANNO NEUROLOGICO DA RADIOTERAPIA A PARTE LE ALTE DOSI CUMULATIVE E LE FRAZIONI MAGGIORI DI 'Y SONO RAPPRESENTATI DALLINCREMENTO DEL VOLUME BERSAGLIO DAL hWHOLE ORGAN RADIATIONv E DALLE COMORBILITË PRESENTI QUALI IPERTENSIONE DIABETE PATOLOGIE VASCOLARI E SIMUL TANEO UTILIZZO DI FARMACI CHEMIOTERAPICI NEUROTOSSICI !NOMALIE VASCOLARI E QUADRI DI DEMIELINIZZAZIONE DOMINANO VARIAMENTE LA PRESENTAZIONE ISTOLOGICA DEI DANNI NEUROLOGICI AL 3.# DA PARTE DELLA RADIOTERA PIA $A QUESTO PUNTO DI VISTA GLI SFORZI DELLA RICERCA SONO STATI MASSIMAMENTE CONCENTRATI SUGLI EFFETTI DELLA RADIOTERAPIA A CARICO DELLE STRUTTURE VASCOLARI E DEGLI STIPITI CELLULARI OLIGODENDROCITICI RESPONSABILI DELLAVVOLGIMENTO MIE LINICO DEGLI ASSONI CENTRALI ALLO SCOPO DI INDIVIDUARE LELEMENTO CELLULARE RESPONSABILE DI INIZIARE LA CASCATA DI EVENTI CHE PORTANO ALLA NECROSI DELLA SOSTANZA BIANCA OSSERVABILE NEI CASI DI DANNO NEUROLOGICO DA RADIOTERAPIA PARTICOLARMENTE GRAVE 3EBBENE LA NECROSI DELLA SOSTANZA BIANCA SI SVILUPPI SOPRATTUTTO COME RISULTATO DI UNA ISCHEMIA ESSA Ò STATA OSSERVATA ANCHE IN ASSENZA DI ALTERAZIONI VASCOLARI 0ER QUANTO CONCERNE LA DEMIELINIZZAZIONE SEMBRA CHE LA RADIOTERAPIA DETERMINI LA PERDITA SELETTIVA DELLE CELLULE PROGENI TRICI / ! FONTE DI NUOVI OLIGODENDROCITI CON CONSEGUENTE RIDOTTO TURNOVER CELLULARE E DEMIELINIZZAZIONE )N RELAZIONE AL TEMPO DI SVILUPPO DELLA SINTOMATOLOGIA SONO SOSTANZIALMENTE TRE I TIPI DI DANNO NEUROLOGICO CHE POSSONO ESSERE OSSERVATI ACUTO RITARDATO PRECOCE ENTRO SEI MESI DALLA lNE DEL TRATTAMENTO E TARDIVO DOPO SEI MESI DALLA lNE DEL TRATTAMENTO " %NCEFALO 0ER QUANTO CONCERNE LENCEFALO IL QUADRO ACUTO DI PIá COMUNE RISCONTRO Ò LENCEFALOPATIA ACUTA CHE PUÛ INSORGERE DOPO POCHI GIORNI O SETTIMANE DALLINIZIO DELLA RADIOTERAPIA %SSO SI CARATTERIZZA PER LA FORMA ZIONE DI EDEMA CEREBRALE SPESSO TRANSITORIO IL QUALE PUÛ TALVOLTA AGGRAVARE LA SINTOMATOLOGIA TIPICA DELLIPERTENSIONE ENDOCRANICA LEGATA ALLA PRESENZA DELLA NEOPLASIA ,A TOSSICITË RITARDATA A CARICO DELLENCEFALO ENTRO SEI MESI DALLA lNE DELLA RADIOTERAPIA Ò PROBABILMENTE LEGATA A FENOMENI TRANSITORI DI DEMIELINIZZAZIONE )L PAZIENTE PUÛ MANIFESTARE IRRITABILITË O AL CONTRARIO TORPORE PERDITA DELLAPPETITO ED ESACERBAZIONE DI SINTOMI E SEGNI ASSOCIATI AL TUMORE LA TENDENZA IN QUESTI CASI Ò ALLA RISOLUZIONE SPONTANEA ,A TOSSICITË RITARDATA TARDIVA A CARICO DELLENCEFALO Ò INVECE IRREVERSIBILE E PROBABILMENTE DETERMINATA DA DANNO SIA A CARICO DEGLI ENDOTELI CAPILLARI SIA A CARICO DEGLI OLIGODENDROCITI %SSA PUÛ INSORGERE DOPO SEI MESI O ANCHE MOLTI ANNI DALLA lNE DELLA RADIOTERAPIA ) DANNI SONO PARTICOLARMENTE GRAVI E DEBILITANTI CON QUADRI DI ATROlA CEREBRALE E LEUCOENCEFALOPATIA CON NECROSI DISFUNZIONI ENDOCRINE DETERIORAMENTO NEUROCOGNITIVO E DEMENZA PARESI PROGRESSIVA GENERALIZZATA lNO ALLESITO LETALE 3I PUÛ TALVOLTA VERIlCARE ANCHE UNA NEUROPATIA A CARICO DEI NERVI CRANICI SOPRATTUTTO DOPO RADIOTERAPIA PER TUMORI NASOFARINGEI DEL BASICRANIO E DELLA SELLA TURCICA NON SONO INFREQUENTI IN TALE CONTESTO IMPROVVISI DElCIT VISIVI ED UDITIVI O LA PARALISI DEL NERVO GLOSSOFARINGEO ,E DISFUNZIONI INTELLETTIVE CHE SI OSSERVANO DOPO RADIOTERAPIA SONO DI PARTICOLARE RILEVANZA QUANDO COLPISCONO BAMBINI TRATTATI PER SVARIATE FORME TUMORALI
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$IVERSI STUDI PROSPETTICI INDICANO INFATTI NELLA GIOVANE ETË UNO DEI PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO µ STATO AD ESEMPIO DIMOSTRATO CHE LA MAGGIOR PARTE DEI PICCOLI PAZIENTI LUNGO SOPRAVVIVENTI AFFETTI DA LEUCEMIE LINFOBLASTICHE ACUTE TRATTATI OLTRE CHE CON RADIOTERAPIA PANENCEFALICA CON METHOTREXATE PER VIA INTRATECALE MANIFESTAVANO COL TEMPO RIDUZIONI SIGNIlCATIVE DEL QUOZIENTE INTELLETTIVO !NCORA BAMBINI AFFETTI DA MEDULLOBLASTOMA TRATTATI CON RADIO TERAPIA DOPO CHIRURGIA DIMOSTRAVANO UN SIGNIlCATIVO DECLINO DELLE FUNZIONI COGNITIVE CON RIDUZIONE COSTANTE E PROGRESSIVA DEL QUOZIENTE DI INTELLIGENZA MEDIAMENTE DI PUNTI ALLANNO 4ALI EVIDENZE ENFATIZZANO LA NECESSITA DI UN FOLLOW UP PERENNE DELLE FUNZIONI COGNITIVE IN PAZIENTI TRATTATI CON RA DIOTERAPIA SULLENCEFALO IN SPECIAL MODO BAMBINI # -IDOLLO SPINALE ,E MIELOPATIE A CARICO DEL MIDOLLO SPINALE ASSAI RARAMENTE SI PRESENTANO ACUTAMENTE DURANTE O IMMEDIATAMENTE DOPO LA lNE DELLA RADIO TERAPIA MENTRE IN GENERE SI CARATTERIZZANO PER UN ESORDIO SUBDOLO DOPO UNA LATENZA DI ALMENO CINQUE O SEI MESI %SSE CONlGURANO QUADRI CLINICI ASSAI DIVERSI IN FUNZIONE DEL LIVELLO MIDOLLARE COINVOLTO E VARIEGATI PER GRAVITË E DURATA ,A PROBABILITË DI UNA MIELOPATIA Ò COMUNQUE DIRETTAMENTE PROPOR ZIONALE ALLA ESTENSIONE DEL TRATTO IRRADIATO 5NA COMPLICANZA TARDIVA QUASI SEMPRE REVERSIBILE Ò RAPPRESENTATA DALLA COMPARSA DEL COSIDDETTO SEGNO DI ,HERMITTE ANCHE A DISTANZA DI PARECCHI MESI DAL TERMINE DELLA RADIOTERAPIA %SSO SEMBRA DOVUTO AD UNA TRANSITORIA DEMIELINIZZAZIONE MIDOLLARE E CON SISTE IN PARESTESIE E SENSAZIONI DI SCOSSA ELETTRICA LUNGO IL RACHIDE lNO ALLE ESTREMITË ACCENTUATE DALLA mESSIONE DEL CAPO E DEL COLLO !L CONTRARIO SEMPRE IRREVERSIBILI E DI RILEVANTE GRAVITË SONO LE MIELOPATIE TARDIVE ASSIMILABILI A QUADRI DI MIELITE TRAVERSA CON COMPROMISSIONE SENSITIVA E MOTORIA ALTERA ZIONI DELLANDATURA SPASTICITË PARESI lNO ALLA PARAPLEGIA O ALLA TETRAPLEGIA A SECONDA DEL LIVELLO MIDOLLARE COINVOLTO INCONTINENZA OCCASIONALMENTE DOLORE SINDROME DI "ROWN 3EQUART DA EMISEZIONE MIDOLLARE 3ONO SPESSO FREQUENTI LA IPEREmESSIA ED IL SEGNO DI "ABINSKI )L RAPPORTO DOSEINCIDENZA NEGLI ADULTI INDICA CHE PER DOSI CUMULATIVE ABITUALI DI 'Y EROGATE SUL MIDOLLO CON UN FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE DI FRAZIONI DI 'Y LINCIDENZA DI MIELOPATIA TRAVERSA Ò DI CIRCA ,A MORTALITË SEMBRA DIPENDERE DAL LIVELLO MIDOLLARE COLPITO Ò DI CIRCA IL PER LESIONI DEL MI DOLLO CERVICALE E SCENDE AL PER LESIONI DEL TRATTO TORACICO #OME PER LA RADIONECROSI CEREBRALE LA PATOGENESI Ò RICONDUCIBILE A DEGENERAZIONE DELLA SOSTANZA BIANCA PER COMPROMISSIONE DELLA CELLULARITË OLIGODENDROCITICA ED A NECROSI SECONDARIA A LESIONE VASCOLARE ))) !GENTI NEUROPROTETTORI !TTUALMENTE NON ESISTE UN TRATTAMENTO STANDARD CAPACE DI PREVENIRE O CURARE I SINTOMI ED I SEGNI CLINICI DELLA NEUROTOSSICITË DA CHEMIOTERAPIA E LA TERAPIA RIMANE SPESSO CONlNATA AL TRATTAMENTO SINTOMATICO DEL DOLORE NEUROPATICO #IÛ Ò IN PARTE DOVUTO ALLO SCARSO NUMERO DI AGENTI NEUROPROTETTIVI STUDIATI ALLINTERNO DI TRIALS CLINICI DI ADEGUATE DIMENSIONI ED ANCHE A SISTEMI DI VALUTAZIONE DELLA EFlCACIA NEUROPROTETTIVA DI UN AGENTE NON SEMPRE OMOGENEI DA STUDIO A STUDIO .ONOSTANTE QUESTE LIMITAZIONI DATI RECENTI DELLA LETTERATURA SCIENTIlCA INDICANO lNALMENTE QUALCHE IMPORTANTE NOVITË NEL CAMPO DEL TRATTAMENTO DELLA NEUROTOSSICITË INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA ,AMIFOSTINA 72 Ò UN TIOFOSFATO ORGANICO SOTTOPOSTO AD UNINTENSA VA LUTAZIONE CLINICA DI EFlCACIA COME AGENTE PROTETTIVO NEI CONFRONTI DELLE TOSSICITË
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INDOTTE DALLA RADIOTERAPIA E DA MOLTI AGENTI ANTIBLASTICI %SSO PROTEGGE I TESSUTI NORMALI DA RADIAZIONI ED AGENTI CHEMIOTERAPICI ATTRAVERSO IL SUO METABOLICA TIOLICO 72 RESPONSABILE DI INATTIVARE I RADICALI LIBERI )N MODELLI PRECLINICI LAMI FOSTINA SI Ò DIMOSTRATA CAPACE DI PROTEGGERE IN VITRO LA PROLIFERAZIONE NEURITICA .'& NERVE GROWTH FACTOR DIPENDENTE DAGLI EFFETTI TOSSICI DEL CISPLATINO ED IN VIVO DALLA INSORGENZA DI NEUROPATIA MOTORIA DA PARTE DELLO STESSO FARMACO )N CINQUE DEI SEI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI PLACEBOCONTROLLO APPARSI IN LETTERATURA TRA IL ED IL SUL RUOLO DELLA AMIFOSTINA COME AGENTE NEUROPROTETTIVO NELLA PREVENZIONE DELLA TOSSICITË DURANTE CHEMIOTERAPIE POTENZIALMENTE NEUROTOSSICHE I RISULTATI OTTENUTI SONO STATI POSITIVI IN MANIERA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA )L GLUTATIONE RIDOTTO '3( Ò IL PIá IMPORTANTE TRIPEPTIDE TIOLICO INTRACELLULARE 3TUDI IN VITRO HANNO DIMOSTRATO LA SUA CAPACITË DI BLOCCARE LAPOPTOSI INDOTTA DA CISPLATINO IN LINEE CELLULARI NEURONALI DEI GANGLI DELLA RADICE DORSALE SENZA PERALTRO INTERFERIRE SULLA ATTIVITË ANTITUMORALE DI QUESTO FARMACO 3TUDI COMPIUTI SU MODELLI ANIMALI HANNO EVIDENZIATO COME IL GLUTATIONE RIDOTTO SIA IN GRADO DI RIDURRE LA NEUROTOSSICITË DA DERIVATI DEL PLATINO 4UTTI E TRE GLI STUDI CLINICI RANDO MIZZATI PLACEBOCONTROLLO APPARSI RECENTEMENTE IN LETTERATURA HANNO CONFERMATO IN MODO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IL RUOLO POSITIVO SVOLTO DAL GLUTATIONE RIDOTTO NEL PREVENIRE GLI EFFETTI DI CHEMIOTERAPIE DALLELEVATO POTENZIALE NEUROTOSSICO 3TUDI IN VITRO ED IN VIVO DIMOSTRANO CHE LA GLUTAMINA Ò IN GRADO DI INCREMENTARE LA SINTESI DI .'& 2ECENTEMENTE UNO STUDIO CLINICO RANDOMIZZATO PLACEBOCONTROLLO CONDOTTO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO TRATTATE CON ALTE DOSI DI TAXOLO HA DIMOSTRATO CHE LA SOMMINISTRAZIONE DI GLUTAMINA ALLA DOSE DI G TRE VOLTE AL GIORNO PER QUATTRO GIORNI A PARTIRE DAL GIORNO SUCCESSIVO LA SOMMINISTRAZIONE DEL TAXANO Ò IN GRADO DI RIDURRE IN MANIERA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA LINCIDENZA DI TOSSICITË NEUROSENSORIALE E NEUROMOTORIA 1UESTA MOLECOLA Ò INOLTRE CAPACE DI RIDURRE IN MODO SIGNIlCATIVO LA INCIDENZA DI MIALGIE ED ARTRALGIE IN PAZIENTI TRATTATI CON TAXANI 2ISULTATI INTERESSANTI EMERGONO DA ALCUNI STUDI PILOTA EFFETTUATI PER VALUTARE LEFl CACIA NELLA PREVENZIONE DELLA NEUROTOSSICITË DI MOLECOLE COME LA CARBAMAZEPINA E LA GABAPENTINA NEI CONFRONTI DELLOXALIPLATINO E DEL DIMESNA UN COMPOSTO DISULlDE IDROSOLUBILE NEI CONFRONTI DI SCHEMI CHEMIOTERAPICI A BASE DI CISPLATI NO E TAXANI 3I ATTENDE IN TAL SENSO LA CONFERMA DI QUESTE INIZIALI OSSERVAZIONI DA PARTE DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI ACCURATAMENTE DISEGNATI E CON ADEGUATO ACCRUAL )N PROSPETTIVA FUTURA UN GRAN NUMERO DI NUOVI AGENTI BIOLOGICI HANNO DIMOSTRA TO PROMETTENTI ATTIVITË NEUROPROTETTIVE IN STUDI PRECLINICI 4RA QUESTI NUMEROSE CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA ,EUKAEMIA INHIBITING FACTOR ,)& )NSULIN LIKE GROWTH FACTOR ) .EUROTROPHINA .'& )N ATTESA DI CONOSCERE LA LORO RILEVANZA CLINICA LINTERESSE PER LA RICERCA DI SEMPRE NUOVI POSSIBILI AGENTI NEUROPROTETTORI CONTINUA ,A NECROSI CEREBRALE TARDIVA Ò COME SI Ò DETTO UN IMPORTANTE EFFETTO COLLATERALE DEL TRATTAMENTO RADIANTE $A QUESTO PUNTO DI VISTA MOLTE STRATEGIE SONO STATE TENTATE PER LIMITARE LA TOSSICITË RITARDATA MA SOLO RARAMENTE ALLINTERNO DI STUDI CLINICI PROSPETTICI BEN DISEGNATI E CON OBIETTIVI CHIARI 'LI AGENTI UTILIZZATI NEL TRATTAMEN TO DELLA NECROSI DA RADIOTERAPIA INCLUDONO GLI STEROIDI LEPARINA IL COUMADIN LA PENTOSSIlLLINA IL FENOBARBITAL ,A DImUOROMETILORNITINA UNINIBITORE DELLA PRODUZIONE DI POLIAMINE HA DIMOSTRATO DI RIDURRE LEDEMA E LA NECROSI CEREBRALE DI PRESERVARE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA E DI AUMENTARE I LIVELLI DI GLUTATIONE
7266,&,7¬1(852/2*,&$
0ARTICOLARE INTERESSE VIENE OGGI RIVOLTO ALLA TERAPIA CON OSSIGENO IPERBARICO %SSA Ò IN GRADO DI INCREMENTARE I LIVELLI DI OSSIGENAZIONE TISSUTALE E CON CIÛ DI SOLLECITARE I MECCANISMI CELLULARI E VASCOLARI DI RIPARAZIONE ATTRAVERSO LINDU ZIONE DELLA NEOANGIOGENESI E DEL 6%'& ,A TERAPIA CON OSSIGENO IPERBARICO SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE NEL TRATTAMENTO DELLA RADIONECROSI A CARICO DELLOSSO E DEI TESSUTI MOLLI $IVERSE SEGNALAZIONI IN LETTERATURA SOTTOLINEANO LA SUA EFlCACIA ANCHE NEL TRATTAMENTO DELLA RADIONECROSI CEREBRALE 0ER TALE RAGIONE ESSA Ò ATTUALMENTE OGGETTO DI VARI STUDI PROSPETTICI "IBLIOGRAlA #AVALETTI ' :ANNA # #URRENT STATUS AND FUTURE PROSPECTS FOR THE TREATMENT OF CHEMOTHERAPY INDUCED PERIPHERAL NEUROTOXICITY %UR * #ANCER #HABNER "! ,ONGO $, EDS #ANCER CHEMOTHERAPY AND BIOTHERAPY 0RINCIPLES AND PRACTICE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS #ONSTINE ,3 7ILLIAMS *0 -ORRIS - ET AL ,ATE EFFECTS OF CANCER TREATMENT ON NORMAL TISSUE )N 0EREZ #! (ALPERIN %# "RADY ,7 3CHMIDT 5LLRICH 2+ EDS 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS AND 7ILKINS 'AMELIN % 'AMELIN , "OSSI , ET AL #LINICAL ASPECTS AND MOLECULAR BASIS OF OXALIPLATIN NEUROTOXICITY #URRENT MENAGEMENT AND DEVELOPMENT OF PREVENTIVE MEASURES 3EM /NCOL 0ERRY -# EDS 4HE CHEMOTHERAPY SOURCE BOOK 0HILADELPHIA 7ILLIAMS 7ILKINS 6ERSTAPPEN # (EIMAN ** (OEKMAN + ET AL .EUROTOXIC COMPLICATIONS OF CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH CANCER #LINICAL SIGNS AND OPTIMAL MANAGEMENT $RUGS 6ISOVSKY # #HEMOTHERAPY INDUCED PERIPHERAL NEUROPATHY #ANCER )NVESTIGATION
7266,&,7¬5(1$/(
£ää /ÃÃVÌDÊÀi>i ÀÕÊ >ÃÃ``>
) %ZIOPATOGENESI ,A TOSSICITË RENALE CORRELATA AL TRATTAMENTO ANTITUMORALE Ò UNA EVENIENZA FREQUENTE NEL PAZIENTE AFFETTO DA CANCRO ,EZIOPATOGENESI Ò MULTIFAT TORIALE E SPESSO COMPLESSA CONSIDERATO CHE ATTRAVERSO IL RENE VENGONO ELIMINATI DIVERSI FARMACI ANTIBLASTICI E NON POTENZIALMENTE NEFROTOSSICI !LCUNI FARMACI ANTIBLASTICI PER LE LORO CARATTERISTICHE CHIMICHE SONO INTRINSECAMENTE NEFRO TOSSICI ALTRI LO SONO SOLO POTENZIALMENTE E LO POSSONO DIVENTARE IN PARTICOLARI CONDIZIONI ,E CONDIZIONI FAVORENTI LINSORGENZA DI UNA TOSSICITË RENALE SONO A OSTRUZIONE DELLE VIE URINARIE PER INVASIONE O COMPRESSIONE NEOPLASTICA B SOMMINISTRA ZIONE DI MEZZO DI CONTRASTO IODATO C CONTEMPORANEA ASSUNZIONE DI FARMACI POTENZIALMENTE NEFROTOSSICI QUALI ANTIBIOTICI AMINOGLICOSIDICI AMFOTERICINA " ALCUNI &!.3 SALICILATI INDOMETACINA !CE INIBITORI D PRECEDENTE ESPOSIZIONE A FARMACI NEFROTOSSICI PARTICOLARMENTE AL CISPLATINO E CONTEMPORANEA SOM MINISTRAZIONE DI PIá ANTIBLASTICI POTENZIALMENTE NEFROTOSSICI PER ES CISPLATINO PACLITAXEL CISPLATINO IFOSFAMIDE CISPLATINO METHOTREXATE CARBOPLATINO PACLITAXEL F CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ASSOCIATA O MENO A CICLOSPORINA )N ALCUNI STUDI Ò STATO EVIDENZIATO CHE LUTILIZZO DI ANTIBLASTICI AD ALTO DOSAGGIO CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI Ò CAUSA DI COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITË RENALE INTESA COME RIDUZIONE DEL lLTRATO GLOMERULARE DI ALMENO IL NEL DEI CASI DOPO TRAPIANTO AUTOLOGO E NEL DEI CASI DOPO TRAPIANTO ALLOGENICO CON LUTILIZZO DI CICLOSPORINA LA MORTALITË PER INSUFlCIENZA RENALE Ò STATA RIPORTATA RISPETTIVAMENTE NEL E DEI CASI ,A CICLOSPORINA AL PARI DEL MEZZO DI CONTRASTO IODATO INDURREBBE UN DANNO TUBULARE CON MECCANISMO ISCHEMICO MEDIATO DALLA LIBERAZIONE DI ENDOTELINA POTENTISSIMA SOSTANZA VASOCOSTRITTRICE ,A CONCENTRAZIONE DEGLI ANTIBLASTICI E IL TEMPO DI TRANSITO A LIVELLO RENALE RAP PRESENTANO DUE ULTERIORI IMPORTANTI FATTORI CHE CONDIZIONANO IL DANNO RENALE !TTRAVERSO I GLOMERULI RENALI lLTRANO SOLTANTO SOSTANZE IDROSOLUBILI NON LEGATE ALLE PROTEINE PER CUI LA PRESENZA DI IPOPROTEINEMIA CHE SPESSO ACCOMPAGNA LO STATO DI MALNUTRIZIONE DEL PAZIENTE NEOPLASTICO RAPPRESENTA UN ULTERIORE FATTORE DI RISCHIO PER IL CONSEGUENTE ECCESSO DI CONCENTRAZIONE DEI FARMACI A LIVELLO DEL lLTRATO GLOMERULARE &' ,A lLTRAZIONE GLOMERULARE STESSA INOLTRE Ò STRETTAMENTE CORRELATA AL BUON FUN ZIONAMENTO DELLA POMPA CARDIACA CHE CONTROLLA LA PORTATA RENALE PLASMATICA E LA PRESSIONE INTRAGLOMERULARE 5NINSUFlCIENZA MIOCARDICA IATROGENA PER ES PREGRESSO USO DI ANTRACICLINE O MENO RALLENTANDO IL mUSSO GLOMERULARE ESPONE PER PIá TEMPO IL TESSUTO RENALE ALLAGGRESSIONE DA PARTE DEI FARMACI POTENZIALMENTE TOSSICI .ON SI ESCLUDE INOLTRE CHE PER ALCUNI ANTIBLASTICI POSSA ESSERE IN CAUSA UN
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MECCANISMO DI TIPO IMMUNOLOGICO CON FENOMENI DI VASCULITE GLOMERULONEFRITE E NEFROPATIA TUBULO INTERSTIZIALE )) #LASSIlCAZIONE )L DANNO RENALE PUÛ ESSERE CLASSIlCATO COME A PRE RENALE DOVUTO A IPOPERFUSIONE RENALE B INTRINSECO CAUSATO DALLESPOSIZIONE PROLUN GATA ALLE NEFROTOSSINE DALLA PRECIPITAZIONE TUBULARE DI XENOBIOTICI O DA MALATTIA TUBULO INTERSTIZIALE C POST RENALE COME CONSEGUENZA DELLOSTRUZIONE DI UN TRATTO URINARIO MASSA NEOPLASTICA RETROPERITONEALE O PELVICA ,A MANIFESTAZIONE CLINICA PUÛ TALVOLTA MANCARE DANNO SUBLIMINALE O PRESENTARSI IN MODO ACUTO O CRONICO ,INSUFlCIENZA RENALE PUÛ ESSERE LIEVE CON TRANSITORIO E SPESSO REVERSIBILE AUMENTO DELLAZOTEMIA DELLA CREATININEMIA E DELLA PROTEI NURIA EO CON SOLA RIDUZIONE DELLA CLEARANCE DELLA CREATININA MODERATA O GRAVE IRREVERSIBILE E TALVOLTA FATALE 4ABELLA ,A VALUTAZIONE DELLENTITË DEL DANNO RENALE DEVE ESSERE PREFERIBILMENTE EFFETTUATA TRAMITE LA DETERMINAZIONE DEL lLTRATO GLOMERULARE PIUTTOSTO CHE CON IL SOLO DO SAGGIO DELLA CREATININEMIA IN QUANTO LA VARIAZIONE DI TALE PARAMETRO Ò INmUENZATA DA NUMEROSI FATTORI NON SEMPRE PATOLOGICI )L CALCOLO DELLA CLEARANCE DELLA CREATININA MEDIANTE LA FORMULA DI #OCKROFT E 'AULT VEDI APPENDICE FORNISCE UNA PRECISA IDEA DELLENTITË DEL lLTRATO GLOMERULARE ESPRESSO IN MLMINUTO 4ABELLA #LASSIlCAZIONE DELLINSUFlCIENZA RENALE ,IEVE
-ODERATA
'RAVE
!ZOTEMIA MG M,
n
n
#REATININA MG M,
n
&ILTRATO GLOMERULARE MLMIN
n
n
))) &ARMACI POTENZIALMENTE NEFROLESIVI ! -ETHOTREXATE µ ELIMINATO PRESSOCHÏ TOTALMENTE PER VIA RENALE E INSIEME AL SUO PRINCIPALE METABOLITA IDROSSI -48 Ò lLTRATO DAL GLOMERULO SECRETO ATTIVAMENTE DAL TUBULO E RAPIDAMENTE ESCRETO NELLE URINE )L METHOTREXATE A P( lSIOLOGICO Ò COMPLETAMENTE IONIZZATO E SOLUBILE MENTRE IL SUO METABO LITA HA UNA SOLUBILITË PARI AD E RISENTE DI VARIAZIONI DEL P( ANCHE LIEVI,A RIDUZIONE DEL P( URINARIO PROVOCA LA LORO PRECIPITAZIONE CAUSANDO UN DANNO RENALE ACUTO PER OSTRUZIONE DEI TUBULI RENALI DA PARTE DI UN MATERIALE GIALLO AMORFO ,A SOMMINISTRAZIONE ORALE O ENDOVENOSA A DOSI CONVENZIONALI E IN CONDIZIONI DI BUON FUNZIONAMENTO DI ORGANI E APPARATI NON COMPORTA GENERALMENTE TOSSICITË !LTE DOSI DI METHOTREXATE CAUSANO FREQUENTEMENTE INSUFlCIENZA RENALE GRAVATA DA CIRCA IL DI MORTALITË QUANDO NON SIANO OSSERVATI TUTTI GLI ACCORGIMENTI UTILI A RIDURRE IL RISCHIO 5NA PRECEDENTE ESPOSIZIONE A FARMACI NEFROTOSSICI SOPRATTUTTO CISPLATINO EO LA CONTEMPORANEA ASSOCIAZIONE DI &!.3 INDOMETACINA SALICILATI POSSONO PROVOCARE UN DANNO RENALE GRAVE TALVOLTA FATALE PUR CON DOSI DI METHOTREXATE DElNITE CONVENZIONALI )L DANNO RENALE PUÛ ESSERE LIMITATO DA UNA APPROPRIATA IDRATAZIONE CON ALCALINIZZAZIONE DELLE URINE MEDIANTE BICARBONATO DI SODIO PER VIA EV O PER OS E DALLUSO DI LEUCOVORIN COME RESCUE VEDI APPENDICE
7266,&,7¬5(1$/(
$URANTE LA SOMMINISTRAZIONE DELLE ALTE DOSI LABOLIZIONE DI FARMACI NEFROLESIVI E LATTENTO MONITORAGGIO DEL LIVELLO SIERICO DEL METHOTREXATE CONTRIBUISCONO A PREVENIRE ALMENO IN PARTE LA NEFROTOSSICITË MA LE ALTE DOSI DEVONO ESSERE EVITATE NEI PAZIENTI DISIDRATATI O PORTATORI DI INSUFlCIENZA RENALE DI GRADO ANCHE LIEVE " .ITROSOUREE .EL GRUPPO DELLE NITROSOUREE LA SEMUSTINA UTILIZZATA NEL PASSATO E LA STREPTOZOTOCINA SONO I COMPOSTI CHE PIá FREQUENTEMENTE COMPORTANO NEFROTOSSICITË )L RISCONTRO ANATOMO PATOLOGICO DEL DANNO RENALE Ò CARATTE RIZZATO DA ATROlA RENALE IALINOSI GLOMERULO SCLEROSI E lBROSI INTERSTIZIALE )L DANNO RENALE DA SEMUSTINA Ò DOSE DIPENDENTE E SI MANIFESTA NEL CIRCA DEI CASI DOPO TRATTAMENTO PROLUNGATO E PER DOSE CUMULATIVA SUPERIORE A n MGM #LINICAMENTE SI MANIFESTA CON UN LENTO MA PROGRESSIVO RIALZO DELLA CREATININA SIERICA lNO ALLA INSUFlCIENZA RENALE IRREVERSIBILE CHE PUÛ INSTAURARSI ANCHE TARDIVAMENTE ,A STREPTOZOTOCINA Ò CERTAMENTE LA PIá NEFROTOSSICA TRA LE NITROSOUREE E TALE EFFETTO COLLATERALE Ò IL PRINCIPALE FATTORE DOSE LIMITANTE ,A TOSSICITË RENALE INTERVIENE PER DOSI CUMULATIVE SUPERIORI A GM PER SETTIMANA E POICHÏ I RENI RAPPRESENTANO LA VIA PRINCIPALE DI ESCREZIONE DEL FARMACO E DEI SUOI METABOLITI IL DANNO SI MANIFESTA SIA A LIVELLO GLOMERULARE CHE A LIVELLO TUBU LARE PARTICOLARMENTE NEL TUBULO PROSSIMALE ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE PIá FREQUENTI SONO INIZIALMENTE CARATTERIZZATE DA IPOFOSFATEMIA E PROTEINURIA DI LIEVE GRADO ALLE QUALI SI AGGIUNGONO CON IL PROSIEGUO DELLA CHEMIOTERAPIA IPOKALIEMIA ACIDOSI TUBULARE GLICOSURIA E SINDROME DI &ANCONI .EI CASI PIá GRAVI COMPARE OLIGURIA E ANURIA ,A SOSPENSIONE DEL FARMACO E UNA APPROPRIATA IDRATAZIONE ALLA PRIMA INSORGENZA DI PROTEINURIA EVITANO LINSTAURARSI DI DANNI PIá GRAVI # -ITOMICINA # ,ATTIVAZIONE DEL FARMACO COMPORTA LA FORMAZIONE DI ME TABOLITI ALTAMENTE REATTIVI A BREVE EMIVITA INATTIVATI DAL FEGATO E DAI RENI ,A MANIFESTAZIONE CLINICA PIá ECLATANTE E PECULIARE Ò LANEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATICA CHE PUÛ AVERE ESITO FATALE ,A SINDROME Ò CARATTERIZZATA DA ANEMIA EMOLITICA TROMBOCITOPENICA PROTEINURIA EMATURIA IPERTENSIONE ARTERIOSA EDEMA POLMONARE INSUFlCIENZA CARDIACA CONGESTIZIA E INSUFlCIENZA RENALE )L RISCONTRO ANATOMOPATOLOGICO DEL DANNO RENALE Ò CARATTERIZZATO DA LESIONI MICROANGIOPATICHE CON PRESENZA DI TROMBI NEI GLOMERULI IPERPLASIA INTIMALE DELLE ARTERIOLE DEGENERAZIONE E NECROSI GLOMERULARE µ INDICATA LA IMMEDIATA SOSPENSIONE DEL FARMACO IN PRESENZA DI INNALZAMENTO DELLAZOTEMIA E DI EMATURIA SEGNI PRECOCI DELLA SINDROME MENTRE NEI CASI PIá GRAVI TROVANO INDICAZIONE EMOTRASFUSIONI EMODIALISI E PLASMAFERESI $ )FOSFAMIDE /LTRE AD ESSERE RESPONSABILE DI UNA TIPICA CISTITE EMORRAGICA PUÛ IN PARTICOLARI CONDIZIONI CAUSARE NEFROTOSSICITË PER DANNO TUBULARE ACUTO O CRONICO TALORA MOLTO GRAVE lNO ALLINSUFlCIENZA RENALE CON NECESSITË DI EMODIALISI )L DANNO RENALE Ò DOSE DIPENDENTE CORRELATO SIA ALLA DOSE UNITARIA CHE ALLA DOSE CUMULATIVA SOMMINISTRATA !NCHE UNA SINGOLA DOSE ELEVATA t GM PUÛ CAUSARE NECROSI TUBULARE A DISTANZA DI POCHI GIORNI DALLA SOMMINISTRA ZIONE 5NA DOSE CUMULATIVA SUPERIORE A GM COMPORTA ELEVATO RISCHIO DI NEFROTOSSICITË #OMUNEMENTE IL FARMACO VIENE SOMMINISTRATO IN DOSI REFRATTE IN GG ONDE RIDURRE IL DANNO RENALE ACUTO ,INCIDENZA DI NEFROTOSSICITË VARIA DAL AL
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ED Ò PARTICOLARMENTE FREQUENTE IN ETË PEDIATRICA ,A PROBABILITË CHE ESSA SI VERIlCHI Ò AUMENTATA DA UN PRECEDENTE TRATTAMENTO CON CISPLATINO O DALLUSO CONTEMPORANEO DI ALTE DOSI DI CARBOPLATINO EO CISPLATINO ,A MANIFESTAZIONE CLINICA VARIA DAL SOLO AUMENTO DELLA CREATININA SIERICA ALLA SINDROME DI &ANCONI )L DANNO TUBULARE Ò RILEVATO DA AMINOACIDURIA GLICOSURIA ACIDOSI TUBULARE IPOKALIEMIA PROTEINURIA FOSFATURIA ,A SOSPENSIONE DEL FARMACO AI PRIMI SINTOMI E UNAPPROPRIATA IDRATAZIONE LIMITA IL DANNO RENALE % !NALOGHI DEL PLATINO #ISPLATINO ,A ELEVATA CONCENTRAZIONE TESSUTALE DEL PLATINO NEL RENE E LA NOTEVOLE ATTIVITË SECRETORIA DA PARTE DEI TUBULI RENALI PUÛ FARE IPOTIZZARE CHE LA NEFROTOSSICITË DA CISPLATINO SIA UN DANNO DIRETTO CAUSA DI NECROSI CELLULARE DEGENERAZIONE IDROPICA E IPERCROMASIA DEL TUBULO PROSSIMALE E DISTALE 5N CONTRIBUTO ALLA COMPRENSIONE DELLA PATOGENESI DELLA NEFROTOSSICITË DA CISPLATINO DERIVA DA UN RECENTE STUDIO ESEGUITO SU UN MODELLO MURI NO EVIDENZIANTE CHE IL 4.&DÒ UN FATTORE CRITICO NELLA MEDIAZIONE TRA ESPRESSIONE DI CHEMOCHINE E CITOCHINE E DANNO RENALE LO STRESS OSSIDATIVO PRODOTTO DAL DANNO A LIVELLO DELLE CELLULE TUBULARI INNESCA UNA CASCATA DI EVENTI CHE PORTANO ALLA STIMOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI 4.&D DA PARTE DELLE STESSE CELLULE RENALI E DA CELLULE INlAMMATORIE ACCUMULATESI NEL RENE DANNEGGIATO RESPONSABILI DI UNA VASOCOSTRIZIONE GIË IN FASE PRECOCE CON SUCCESSIVA RIDUZIONE DEL mUSSO EMATICO RENALE E DEL lLTRATO GLOMERULARE 5NA RIDUZIONE DELLA TOSSICITË Ò STATA OTTENUTA CON LUSO DI SOSTANZE INIBENTI IL 4.&D MENTRE IN TOPI CON DElCIT DI 4.&D NON Ò STATA OSSERVATA TOSSICITË RENALE 3IN DALLE PRIME ESPERIENZE CON IL CISPLATINO Ò STATA EVIDENTE UNA CORRELA ZIONE DOSE EFFETTO TOSSICO ,A NEFROTOSSICITË INSORGE RARAMENTE PER DOSI SINGOLE MGM MENTRE ALLE DOSI DI MGM UN INCREMENTO DELLAZOTEMIA OLTRE MGM, SI VERIlCA RISPETTIVAMENTE NEL E DEI CICLI CON INSORGENZA ACUTA E NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI AD ANDAMENTO CRONICO #ON DOSI SINGOLE SUPERIORI A MGM NON Ò INFREQUENTE OSSERVARE INSUFlCIENZA RENALE ACUTA PER NECROSI TUBULARE MASSIVA ,A SOMMINISTRAZIONE DEL CISPLATINO A DOSI REFRATTE NON SEMPRE ASSICURA LANNULLAMENTO DELLA NEFROTOSSICITË µ STATO INFATTI RIPORTATO CHE I PAZIENTI TRATTATI CON MGMDIE PER GIORNI CONSECUTIVI DOSE CUMULATIVA MGM PER CICLO PRESENTAVANO UNA NEFROTOSSICITË ACUTA CON SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEL &' NELL DEI CASI AL TERMINE DEI CICLI PREVISTI MENTRE UN ALTRO GRUPPO DI PAZIENTI TRATTATI CON DOSI DI MGMDIE PER GIORNI CONSECUTIVI DOSE CUMULATIVA MGM PER CICLO PRESENTAVANO UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEL &' NEL DEI CASI GIË DOPO IL PRIMO CICLO RAGGIUNGENDO UNA PERCENTUALE DEL ALLA lNE DEI CICLI PREVISTI .ELLESPERIENZA DELL)NDIANA 5NIVERSITY I PAZIENTI TRATTATI CON DOSI STAN DARD DI CISPLATINO MGM § GG IN ASSOCIAZIONE CON VINBLASTINA E BLEOMICINA ALLA lNE DEL CICLO DEL TRATTAMENTO PRESENTAVANO UNA RIDUZIONE DEL &' DEL RISPETTO AL BASALE CHE A PARTE UN SINGOLO CASO DI INSUFlCIENZA RENALE ACUTA Ò STATA DI SCARSA RILEVANZA CLINICA ,INCREMENTO DELLA CREATININA SIERICA PERALTRO DURATURO NEL TEMPO Ò STATO DI LIEVE ENTITË
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E DEL TUTTO SPROPORZIONATO RISPETTO AL DECREMENTO DEL &' SUGGERENDO CHE IL MONITORAGGIO DELLA CREATININEMIA Ò UN CATTIVO INDICATORE DI TOSSICITË RENALE QUANDO VALUTATO COME UNICO PARAMETRO &ENOMENO FREQUENTE Ò LA IPOMAGNESIEMIA CORRELATA AD AUMENTATA ESCRE ZIONE DI MAGNESIO DOVUTA AL DANNO RENALE DA CISPLATINO CHE NE INIBISCE IL RIASSORBIMENTO 3I VERIlCA NEL DEI CASI ED Ò ULTERIORMENTE AGGRA VATA DALLUSO DI MASSIVA IDRATAZIONE SALINA CHE INIBISCE IL RIASSORBIMENTO DEL MAGNESIO E DALLUSO DEL MANNITOLO CHE NE AUMENTA LESCREZIONE )L FENOMENO SEMBRA POTENZIATO DALLA CONCOMITANTE ASSOCIAZIONE CON ALTRI FARMACI PARTICOLARMENTE IL PACLITAXEL ,IPOMAGNESIEMIA Ò GENERALMENTE UN SEGNO PRECOCE DI SOFFERENZA RENALE E SI MANIFESTA PRIMA ANCORA DEL RIALZO DELLA CREATININA SIERICA CHE SPESSO RAPPRESENTA PER CONTRO UN INDICATORE TARDIVO DI TOSSICITË RENALE CHE PUÛ ANCHE MANCARE 0ERTANTO DURANTE IL TRATTAMENTO CON CISPLATINO Ò APPROPRIATO LAPPORTO ESOGENO DI MAGNESIO 'ENERALMENTE SI RITIENE CHE CIRCA IL DEI PAZIENTI SVILUPPI EVIDENZA DI NEFROTOSSICITË DOPO UN SINGOLO CICLO DI CISPLATINO E CHE IL PROSIEGUO DELLA TERAPIA POSSA COMPORTARE LA PROGRESSIONE DA UNA FORMA DI INSUFlCIENZA RENALE LIEVE REVERSIBILE AD UNA FORMA GRAVE IRREVERSIBILE .UMEROSI STUDI PRECLINICI E CLINICI HANNO ORMAI DIMOSTRATO CHE UNABBONDANTE IDRATAZIO NE PRIMA E DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE DEL CISPLATINO IN ASSOCIAZIONE A DIURESI FORZATA Ò IN GRADO DI RIDURRE LA TOSSICITË RENALE CON UNA BASSA INCIDENZA DI INSUFlCIENZA RENALE IN GENERE DI GRADO LIEVE MODERATO ,UTILIZZO DI TIOSOLFATO E GLUTATIONE SOSTANZE ESCRETE PER VIA RENALE CHE INATTIVEREBBERO I PRODOTTI REATTIVI DEL CISPLATINO A LIVELLO LOCALE SENZA INTERFERIRE CON LATTIVITË DELLANTIBLASTICO SEMBRA DI UTILITË NEL RIDURRE LA TOSSICITË RENALE %FlCACE SEMBRA ESSERE ANCHE LAMIFOSTINA CHE CON IL SUO METABOLICA ATTIVO 72 Ò IN GRADO DI RIDURRE IN MODO SIGNIlCATIVO LA NEFROTOSSICITË #ARBOPLATINO 3VILUPPATO SOPRATTUTTO CON LOBIETTIVO DI RIDURRE LA NEFROTOS SICITË RISPETTO AL CISPLATINO SENZA CONTEMPORANEA RIDUZIONE DELLEFlCACIA IL CARBOPLATINO Ò ANCHESSO ESCRETO PRIMARIAMENTE PER VIA RENALE PER CUI Ò NECESSARIO MONITORARE LA FUNZIONALITË DEI RENI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIO NE DEL FARMACO ,A DOSE DEVE ESSERE ADATTATA IN BASE ALLA CLEARANCE DELLA CREATININA VEDI APPENDICE $IVERSAMENTE DAL CISPLATINO IL CARBOPLATINO NON NECESSITA DI IDRATAZIONE PRIMA O DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE POICHÏ IL FARMACO Ò SOLO POTEN ZIALMENTE NEFROTOSSICO ANCHE SE ALCUNE CONDIZIONI POSSONO FAVORIRE UNA TOSSICITË ECLATANTE E TALVOLTA FATALE QUALI LUSO DI ALTE DOSI INTESE SIA COME DOSE UNITARIA CHE COME DOSE CUMULATIVA LUSO CONTEMPORANEO DI ALTE DOSI DI FARMACI POTENZIALMENTE NEFROTOSSICI PER ES IFOSFAMIDE CISPLATINO E IL PREGRESSO TRATTAMENTO CON CISPLATINO ,INSUFlCIENZA RENALE ACUTA DA CARBOPLATINO PER DOSE UNITARIA MG SI VERIlCA NEL DEI CASI CON IL DI MORTALITË E L DI PAZIENTI IN DIALISI ,ASSOCIAZIONE CARBOPLATINO PACLITAXEL A DOSI STANDARD COMPORTA UNA TOSSICITË RENALE LIEVE MODERATA A lNE TRATTAMENTO NEL DEI CASI RISPETTO AL DE PAZIENTI TRATTATI CON CISPLATINO PACLITAXEL 3EGNI PRECOCI DI TOSSICITË RENALE SONO LA IPOMAGNESIEMIA E IL RIALZO DELLA CREATININA SIERICA )L RISCONTRO ISTOLOGICO DEL DANNO RENALE Ò SOVRAPPONIBILE A QUELLO DEL CISPLATINO MA MENO GRAVE
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#OME PER IL CISPLATINO ANCHE PER IL CARBOPLATINO PUÛ ESSERE DI BENElCCIO LUSO CONTEMPORANEO DELLAMIFOSTINA SOPRATTUTTO SE SI IMPIEGANO ALTE DOSI /XALIPLATINO .EI NUMEROSI STUDI CLINICI PUBBLICATI NON Ò STATA RILEVATA NEFROTOSSICITË PER LE DOSI DElNITE STANDARD ,EFFETTO DOSE LIMITANTE Ò RAPPRESENTATO DALLA NEUROTOSSICITË
"IBLIOGRAlA #ASSIDY * -ISSET *, /XALIPLATINnRELATED SIDE EFFECTSCHARACTERISTICS AND MANAGEMENT 3EMIN /NCOL $AUGAARD ' !BILDGAARD 5 #ISPLATIN NEPRHOTOXICITY A REVIEW #ANCER #HEMOTHER 0HARMACOL $ENTINO - ,UFT &# 9UM -. ET AL ,ONG TERM EFFECT OF CIS DIAMMINEDICHLOROPLATINUM #$$0 ON RENAL FUNCTION AND STRUCTURE IN MAN #ANCER +EMP ' 2OSE 0 ,URAIN * ET AL !MIFOSTINE PRETREATMENT FOR PROTECTION AGAINST CYCLOPHOSPHAMIDE INDUCED AND CISPLATIN INDUCED TOXICITIES RESULTS OF A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL IN PATIENTS WITH ADVANCED OVARIAN CANCER * #LIN /NCOL ,OGOTHETIS #* !SSIKIS 6 3ARRIERA *% 5ROLOGIC #OMPLICATIONS )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED ,ONDON "# $ECKER )NC PP -EROUANI ! $AVIDSON 3! 3CHRIER 27 ET AL )NCREASED NEPHROTOXICITY OF COMBINATION TAXOL AND CISPLATIN CHEMOTHERAPY IN GYNECOLOGIC CANCERS AS COMPARED TO CISPLATIN ALONE !M * .EPHROL 0ARIKH #2 -C3WEENEY 0! +ORULAR $ ET AL 2ENAL DYSFUNCTION IN ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC CELL TRAN SPLANTATION +IDNEY )NT 2OSELL 2 'ATZEMEIER 5 "ETTICHER $# ET AL 0HASE ))) RANDOMISED TRIAL COMPARING PACLITAXELCARBOPLATIN WITH PACLITAXELCISPLATIN IN PATIENTS WITH ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER A COOPERATIVE MULTINA TIONAL TRIAL !NN /NCOL 3CHRIER 27 #ANCER THERAPY AND RENAL INJURY * #LIN )NVEST
7266,&,7¬(3$7,&$
£ä£ /ÃÃVÌDÊi«>ÌV> >ÕÀâÊ/ÀÌÌ
,A NON SELETTIVITË DEL DANNO CELLULARE CHEMIOINDOTTO Ò SPESSO RESPONSABILE A LATO DEL LEFFETTO TERAPEUTICO SUL TUMORE DI UNA TOSSICITË MULTIORGANO NELLAMBITO DELLA QUALE IL FEGATO PUÛ ESSERE COINVOLTO IN FORMA DIRETTA O MEDIATA )L BASSO INDICE PROLIFERATIVO DEL TESSUTO EPATICO DI FATTO LO PROTEGGE ENTRO CERTI LIMITI DA UNAZIONE TOSSICA DIRETTA DA PARTE DELLA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI ANTIBLASTICI 4UTTAVIA ESISTONO SEGNALAZIONI BEN DOCUMENTATE DI EPATOTOSSICITË PROVOCATA DA UN NUMERO LIMITATO DI AGENTI ANTITUMORALI DI FREQUENTE IMPIEGO NELLA PRATICA CLINICA )L FEGATO Ò IN REALTË PIá FREQUENTEMENTE COINVOLTO DALLA PATOLOGIA ONCOLOGICA DI BASE O DALLE SUE COMPLICANZE SIA IN CORSO DI TUMORI SOLIDI CHE DI MALATTIE EMOLINFOPROLIFERATIVE ) PAZIENTI DI REGOLA IMMUNODEPRESSI SONO PIá SPESSO ESPOSTI AL RISCHIO INFETTIVO DA ("6 ED (#6 CORRELATO ALLA PRATICA TRASFUSIONALE )L TRATTAMENTO ANTALGICO ED ANTIBIOTICO DI SUPPORTO RICHIEDE LIMPIEGO PER TEMPI PROLUNGATI DI FARMACI A POTENZIALE EFFETTO EPATOTOSSICO .E CONSEGUE CHE LA VALUTAZIONE ED IL MONITORAGGIO CLINICO STRUMENTALE DELLA FUNZIONE EPATICA IN CORSO DI NEOPLASIA NON PUÛ PRESCINDERE DA UNA CORRETTA DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE E DEVE TENER CONTO DI UNA POSSIBILE EZIOLOGIA MULTIFATTORIALE DEL DANNO EPATICO INTERCORSO .EL PROGRAMMARE UNA POLICHEMIOTERAPIA Ò PERTANTO UTILE CONOSCERE QUALI SIANO GLI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI A MAGGIOR RISCHIO EPATOTOSSICO E SE IL DANNO A CARICO DEL TESSUTO EPATICO SIA DOSE DIPENDENTE E REVERSIBILE ,ENTITË DELLEFFETTO TOSSICO PUÛ INFATTI VARIARE DA UNALTERAZIONE ASPECIlCA MINORE AD UN QUADRO DI EPATOPATIA CRONICA lNO ALLA CIRROSI ,A PATOGENESI DEL DANNO TOSSICO PUÛ ESSERE COMPLESSA I TEMPI DI INSORGENZA VARIABILI DA UNA FASE ACUTA EVIDENZIABILE ENTRO ORE DALLA SOMMINISTRAZIONE O PRECOCE ENTRO QUALCHE GIORNO lNO AD UNA FASE RITARDATA SETTIMANE O TARDIVA MESI 1UADRI CLINICI ,EPATOTOSSICITË DA ANTIBLASTICI PUÛ ESSERE RICONDOTTA SOPRATTUTTO A TRE QUADRI CLINICI ED ANATOMOPATOLOGICI DElNITI ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DELLEPATOCITA SINDROME VENO OCCLUSIVA 6/$ E lBROSI CRONICA ! LATERE VANNO SEGNALATE LA TOSSICITË DA PERFUSIONE LOCOREGIONALE DEL PARENCHIMA EPATICO DA PARTE DI AGENTI ANTIBLASTICI SOMMINISTRATI ATTRA VERSO IL SISTEMA ARTERIOSO O PORTALE NONCHÏ LATTIVAZIONE DI FATTORI INFETTIVI LATENTI DA PARTE DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO A FORTE VALENZA IMMUNOSOPPRESSIVA ) !LTERAZIONE DELLA FUNZIONE DELLEPATOCITA #ARATTERISTICO Ò IL RIALZO DEI VALORI PLASMATICI DELLE TRANSAMINASI E DELLA BILIRUBINA ESPRESSIONE DI UN EFFETTO TOSSICO DIRETTO DEL FARMACO E DEI SUOI METABOLITI 3I MANIFESTA IN GENERE COME EVENTO ACUTO CHE TENDE AD EVOLVERE VERSO LA COLESTASI )N DIAGNOSI DIFFERENZIALE VA ESCLUSO IL COINVOLGIMENTO EPATICO SECONDARIO PER METASTASI DEL TUMORE PRIMITIVO NONCHÏ LEPATOPATIA DA INFEZIONE VIRALE )L QUADRO ISTOPATOLOGICO Ò CARATTERIZZATO DALLAS SENZA DI REAZIONE INlAMMATORIA PERIPORTALE INVECE EVIDENTE IN CORSO DI EPATITE INFETTIVA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) 3INDROME VENO OCCLUSIVA 6/$ µ CARATTERIZZATA DA OSTRUZIONE O TROMBOSI DEI PICCOLI VASI CENTROLOBULARI 3EBBENE POSSA RISCONTRARSI IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA A DOSI CONVENZIONALI SI MANIFESTA PIá FREQUENTEMENTE IN SEGUITO A TRATTAMENTO CON ALTE DOSI ED INFUSIONE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO RAPPRESENTATE DA EPATOMEGALIA DOLENTE ASCITE EDEMI MARCATA ALTE RAZIONE DELLENZIMOGRAMMA EPATICO NONCHÏ DAI SEGNI DELLENCEFALOPATIA PORTO SISTEMICA ,ESORDIO Ò RAPIDO SI MANIFESTA PER LO PIá DURANTE LA PRIMA SETTIMANA DAL TRATTAMENTO CON ALTE DOSI IL DECORSO CLINICO Ò SPESSO FULMINANTE MORTALE NEL DEI CASI ,A PATOGENESI CONSISTE IN UN DANNO A CARICO DELLENDOTELIO DEI SINUSOIDI ASSOCIATO A CITOLISI NELLAREA CIRCOSTANTE LA VENA CENTROLOBULARE 3EGUE UN QUADRO DI TROMBOSI CONDIZIONANTE ISCHEMIA E NECROSI EPATOCELLULARE 5NA PARTE DEL DANNO CELLULARE PUÛ ESSERE DETERMINATA DALLAZIONE DIRETTA DEL FARMACO AD ALTE DOSI SENZA ESSERE MEDIATO DALLA TROMBOSI ) FARMACI PIá SPESSO CONSIDERATI RESPONSABILI DELLA 6/$ SONO GLI ALCHILANTI SEBBENE NON SIA NOTO SE IL LORO COIN VOLGIMENTO VADA ATTRIBUITO AD UNA AZIONE TOSSICA SPECIlCA O PIá SEMPLICEMENTE AL LORO FREQUENTE IMPIEGO NEI PROGRAMMI DI CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ))) &IBROSI CRONICA 4OSSICITË TIPICA DEL METHOTREXATE CHE SI MANIFESTA SOPRATTUTTO IN CORSO DI TRATTAMENTI PROLUNGATI A DOSI INTERMEDIE )N FASE INIZIALE IL DANNO TOSSICO SI MANIFESTA CON UN QUADRO DI STEATOSI .!3( NON ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS MEDIATA DA SOFFERENZA MITOCONDRIALE CONDIZIONANTE LINlLTRAZIONE EPATICA DI LIPIDI PER INCREMENTO DELLOSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI )L PROCESSO TENDE AD EVOLVERE IN CIRROSI )6 %PATOTOSSICITË DA INFUSIONE LOCOREGIONALE DI ANTIBLASTICI 3TORICAMENTE IL FAR MACO PIá LARGAMENTE IMPIEGATO PER VIA INTRA ARTERIOSA Ò LA mOXURIDINA &5$2 )N UNA RECENTE REVISIONE DI CASI "ARNETT E -ALAFA HANNO SEGNALATO NEL DEI PAZIENTI TRATTATI LA COMPARSA DI UN QUADRO CLINICO ED ISTOPATOLOGICO DI COLANGITE SCLEROSANTE E mOGOSI PERIPORTALE 3ECONDO ALTRI AUTORI TALE TOSSICITË SAREBBE DOSE CORRELATA POCO FREQUENTE PER DOSI INFERIORI AI MGKG IN PARTE PREVENIBILE ASSOCIANDO UNINFUSIONE INTRA ARTERIOSA DI DESAMETASONE O IMPIEGANDO SCHEDULE DINFUSIONE CIRCADIANA ,UTILIZZO INTRA ARTERIOSO DEL &5 Ò INVECE PRIVO DI EFFETTI TOSSICI SULLALBERO BILIARE $I PIá RECENTE IMPIEGO PER VIA LOCOREGIONALE LIRINOTECAN E LOXALIPLATINO SONO STATI ASSOCIATI ALLA COMPARSA DI SINTOMATOLOGIA DOLOROSA A CARICO DEI QUADRANTI ADDOMINALI SUPERIORI ,A TOSSICITË Ò STATA SEGNALATA NELL DEI CASI SI MANI FESTA NEL CORSO DELLINFUSIONE ED IN GENERE RECEDE RAPIDAMENTE CON LA SOSPENSIONE DELLA STESSA 0UÛ ESSERE RICHIESTO LIMPIEGO DI ANALGESICI ED ANTISPASTICI 6 2IATTIVAZIONE DI FATTORI INFETTIVI LATENTI 5NINFEZIONE CRONICA DA ("6 Ò STATA SEGNALATA NEL DEI PAZIENTI PORTATORI DI LINFOMA E NEL DEI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORI SOLIDI 3E SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA LA METË DI QUESTI AMMALATI MANIFESTA UNALTERAZIONE DELLE TRANSAMINASI ATTRIBUIBILE NEL DEI CASI A RIATTIVAZIONE DELLA REPLICAZIONE VIRALE )L RISCHIO SEMBRA ESSERE MAGGIORE NEI PAZIENTI PIá GIO VANI DI SESSO MASCHILE CON POSITIVITË SIEROLOGIA PER ("S!G SOTTOPOSTI A TRATTA MENTO CON CICLOFOSFAMIDE ANTRACICLINE ED ALCALOIDI DELLA VINCA ,A PATOGENESI Ò VEROSIMILMENTE CORRELATA AD UN EFFETTO DI REBOUND IMMUNOLOGICO $APPRIMA LEFFETTO IMMMUNOSOPPRESSIVO DELLA CHEMIOTERAPIA PERMETTEREBBE LESTENDERSI DELLINFEZIONE EPATOCITARIA LA VIOLENTA RIPRESA DELLE RISPOSTA IMMUNITARIA ALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO ANTIBLASTICO PROVOCHEREBBE POI LA LISI DEGLI EPATOCI TI )L QUADRO CLINICO PUÛ VARIARE DALLEPATITE ANITTERICA ALLINSUFlCIENZA EPATICA PROGRESSIVA lNO ALLEXITUS CON UNA GRAVITË VEROSIMILMENTE CORRELATA ALLA CARICA
7266,&,7¬(3$7,&$
VIRALE INTRAEPATICA 0ER LA DIAGNOSI Ò INDISPENSABILE DOCUMENTARE LINNALZAMENTO DEI LIVELLI SIERICI DEL $.! VIRALE ,IMPIEGO PRECOCE DI LAMUVIDINA ALLA DOSE DI MGDIE Ò IN GRADO DI SOPPRIMERE LA REPLICAZIONE VIRALE NELLA QUASI TOTALITË DEI PAZIENTI CON MIGLIORAMENTO DEL QUADRO CLINICO NELLA MAGGIORANZA DEGLI STESSI !GENTI ANTIBLASTICI EPATOTOSSICI ) , !SPARAGINASI 5NA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE EPATICA INCREMENTO DI TRAN SAMINASI FOSFATASI ALCALINA BILIRUBINA SI RISCONTRA IN PRESSOCHÏ TUTTI I PAZIENTI TRATTATI )L CORRISPETTIVO ISTOPATOLOGICO Ò CARATTERIZZATO DA UN QUADRO STEATOSICO -ENO FREQUENTEMENTE SI RISCONTRA UN DElCIT DELLA SINTESI PROTEICA CON RIDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI ALBUMINA DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE ED ANTITROMBOTICI ANTITROMBINA ))) PROTEINE # ED 3 )N QUESTO CASO LEQUIVALENTE CLINICO Ò CA RATTERIZZATO DA UN AUMENTO DEL RISCHIO TROMBOTICO EMORRAGICO ,A TOSSICITË Ò DI SOLITO REVERSIBILE LA FUNZIONE EPATICA TENDE A NORMALIZZARSI CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO )) -ETHOTREXATE .EI PAZIENTI TRATTATI CON DOSI CONVENZIONALI NON Ò INFREQUENTE IL RISCONTRO DI ELEVATI VALORI DI BILIRUBINA E TRANSAMINASI ,ESAME ISTOLOGICO DO CUMENTA IN QUESTI CASI UNA SEMPLICE STEATOSI )L TRATTAMENTO PROLUNGATO PER VIA ORALE SEMBRA INVECE AVERE UN RUOLO DETERMINANTE NELLINSORGENZA DELLA lBROSI CRONICA CON TENDENZA EVOLUTIVA lNO ALLA CIRROSI NEL DEI PAZIENTI )L RISCHIO AUMENTA NEI SOGGETTI PORTATORI DI EPATOPATIE CRONICHE SU BASE ETILICA OD A DIVERSA EZIOLOGIA )L MECCANISMO PATOGENETICO NON Ò NOTO ))) #ITARABINA $I LARGO IMPIEGO IN CORSO DI LEUCEMIE ACUTE Ò GENERALMENTE ASSOCIATA AD UN MODERATO RIALZO DEI VALORI DELLE TRANSAMINASI ,A TOSSICITË EPATICA Ò PERÛ DOSE DIPENDENTE )N CORSO DI TRATTAMENTO CON ALTE DOSI LE ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE EPATICA POSSONO RICHIEDERE IN ALCUNI CASI LA SOSPENSIONE DEL FARMACO ,ESAME ISTOLOGICO DOCUMENTA IN QUESTI PAZIENTI UN QUADRO DI COLESTASI INTRAEPATICA ,A PATOGENESI Ò VEROSIMILMENTE LEGATA AD UNA INTERFERENZA SUI MECCANISMI DI TRASPORTO INTRACELLULARE ,A TOSSICITË Ò RAPIDAMENTE REVERSIBILE E NON PRECLUDE LA POSSIBILITË DI UN NUOVO TRATTAMENTO )6 4IOPURINE ,A MERCAPTOPURINA PUÛ PROVOCARE COLESTASI INTRAEPATICA REVERSIBILE CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO NON OBBLIGATORIAMENTE ASSOCIATA AD ELEVAZIONE DELLE TRANSAMINASI 3I MANIFESTA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI 2ARE SEGNALAZIONI COLLEGANO IL TRATTAMENTO CON TIOGUANINA ALLINSORGENZA DELLA 6/$ 6 !NTRACICLINE 0OSSONO PROVOCARE UN QUADRO DI COLESTASI SPECIE SE ASSOCIATE A CITARABINA O , ASPARAGINASI 0Iá FREQUENTEMENTE SI ASSISTE AD UN MARCATO MA TRANSITORIO INCREMENTO DEI VALORI PLASMATICI DELLE TRANSAMINASI IN CORSO DI TE RAPIA CON DOXORUBICINA O EPIRUBICINA )L DANNO EPATICO Ò INCREMENTATO DURANTE CONCOMITANTE RADIOTERAPIA SOTTODIAFRAMMATICA 6) #HEMIOTERAPICI AD ALTE DOSI %SISTONO SEGNALAZIONI DI EPATOTOSSICITË IN CORSO DI TERAPIE CON ALTE DOSI DI CICLOFOSFAMIDE BUSULFAN ETOPOSIDE FARMACI DI REGOLA NON EPATOTOSSICI A DOSI CONVENZIONALI 3I TRATTA DI ALTERAZIONI REVERSIBILI DEI LIVELLI PLASMATICI DELLE TRANSAMINASI E DELLA FOSFATASI ALCALINA 6A PERALTRO SEGNALATO CHE IL BUSULFAN AD ALTE DOSI PUÛ ESSERE RESPONSABILE DI UNA SINDROME VENO OCCLUSIVA 6/$ 6)) 4AMOXIFENE 3ONO STATE SEGNALATE IN CORSO DI TRATTAMENTO CON TAMOXIFENE ALTERAZIONI DELLENZIMOGRAMMA EPATICO )N RARI CASI PUÛ ESSERE DOCUMENTATO UN QUADRO ISTOPATOLOGICO DI STEATOSI EPATICA ASSOCIATA A NOTE DI COLESTASI
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6))) -ODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA )N CORSO DI TRATTAMENTO CON INTERLEUCHI NA A DOSI CONVENZIONALI PUÛ MANIFESTARSI UNA MODESTA MA NON INFREQUENTE ALTERAZIONE TRANSITORIA DELLA FUNZIONE EPATICA RIALZO DEI VALORI SIERICI DI BILIRUBINA TRANSAMINASI E FOSFATASI ALCALINA ,ALTERAZIONE REGREDISCE RAPIDAMENTE CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO MA NON NECESSARIAMENTE NE CONTROINDICA LIMPIEGO NEL CORSO DI CICLI SUCCESSIVI
"IBLIOGRAlA "ARNETT +4 -ALAFA -0 #OMPLICATIONS OF HEPATIC ARTERY INFUSION A REVIEW OF REPORTED CASES )NT * 'ASTROINTEST #ANCER $IZON $3 +EMENY .% )NTRAHEPATIC ARTERIAL INFUSION OF CHEMOTHERAPY CLINICAL RESULTS 3EMIN /NCOL &IORENTINI ' 2OSSI 3 $ENTICO 0 ET AL )RINOTECAN HEPATIC ARTERIAL INFUSION CHEMOTHERAPY FOR HEPATIC METASTASES FROM COLORECTAL CANCER A PHASE )) CLINICAL STUDY 4UMORI +EMENY . *ARNAGIN 7 'ONEN - ET AL 0HASE ))) OF HEPATIC ARTERIAL THERAPY WITH mOXURIDINE AND DEX AMETHASONE IN COMBINATION WITH INTRAVENOUS IRINOTECAN AS ADJUVANT TREATMENT AFTER RESECTION OF HEPATIC METASTASES FROM COLORECTAL CANCER * #LIN /NCOL +ERR $* -C!RDLE #3 ,EDERMANN * ET AL )NTRAHEPATIC ARTERIAL VERSUS INTRAVENOUS mUOROURACIL AND FOLINIC ACID FOR COLORECTAL CANCER LIVER METASTASES A MULTICENTRE RANDOMISED TRIAL 4HE ,ANCET ,EE 7- $RUG INDUCED HEPATOXICITY . %NGL * -ED -ACDONALD *3 #ANCER CHEMOTHERAPY AND THE LIVER )N #LINICS IN LIVER DISEASE DRUG INDUCED LIVER DISEASE "LACK - ED n 7" 3AUNDERS #O 0UB 0HILADELPHIA 2ICHARDSON 0 "EARMAN 3) 0REVENTION AND TREATMENT OF HEPATIC VENOCCLUSIVE DISEASE AFTER HIGH DOSE CYTOREDUCTIVE THERAPY ,EUK ,YMPHOMA 4OMIROTTI - "OBBIO 0ALLAVICINI % 4ACCONI & ET AL &IRST LINE ACTIVITY OF HEPATIC ARTERIAL INFUSION (!) OF OXALIPLATIN AND SYSTEMIC CHEMOTHERAY WITH LEUCOVORIN PLUS mUOROURACIL IN METASTATIC COLORECTAL CANCER PRELIMINARY DATA OF A MULTICENTER STUDY !3#/ 0ROC B
9EO 7 #HAN 0+3 :HONG 3 ET AL &REQUENCY OF HEPATITIS " VIRUS REACTIVATION IN CANCER PATIENTS UNDER GOING CYTOTOXIC CHEMOTHERAPY A PROSPECTIVE STUDY OF PATIENTS WITH IDENTIlCATION OF RISK FACTORS * -ED 6IROL
7266,&,7¬*21$',&$
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>Ê°Ê*iÀ>]Ê,Ã>Ê->Ì>Ài
$ISFUNZIONI DELLA SESSUALITË IN PAZIENTI NEOPLASTICI ,A SESSUALITË Ò UN COMPLESSO FENOMENO MULTIDIMENSIONALE LEGATO A COMPONENTI BIO LOGICHE PSICOLOGICHE INTERPERSONALI E COMPORTAMENTALI ,A RISPOSTA SESSUALE DIPENDE INFATTI DA UN DELICATO EQUILIBRIO TRA FATTORI lSICI CULTURALI ED EMOZIONALI $AL PUNTO DI VISTA lSICO LA NEOPLASIA PUÛ DANNEGGIARE DIRETTAMENTE LA FUNZIONE SESSUALE ATTRAVERSO IL PROCESSO DI MALATTIA E DEI SUOI SINTOMI E ATTRAVERSO LE SEQUELE DEGLI INTERVENTI CHIRUR GICI E DEI TRATTAMENTI RADIANTI E MEDICI $AL PUNTO DI VISTA PSICOLOGICO LA DIAGNOSI DI NEOPLASIA CON LE REAZIONI ADATTATIVE ALLE DIVERSE FASI EVOLUTIVE DELLA MALATTIA LIMPATTO SULLAUTOSTIMA E SULLIMMAGINE CORPOREA EVENTUALI CONDIZIONI PSICOPATOLOGICHE ASSOCIATE COME LA DEPRESSIONE LE REAZIONI DEL PARTNER E POSSIBILI PROBLEMI DI INFERTILITË POSSONO INmUENZARE PROFONDAMENTE IL VISSUTO E LA QUALITË DELLA VITA DEL PAZIENTE CON SIGNIlCATIVI CONDIZIONAMENTI SULLA FUNZIONE SESSUALE ) $ISFUNZIONI SESSUALI INDOTTE DALLA CHIRURGIA )L PROGRESSO DELLA CHIRURGIA HA SIGNIlCATIVAMENTE CONTRIBUITO AL MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI DEI TRATTAMENTI AN TITUMORALI .ONOSTANTE LA RICERCA E LO SVILUPPO DI TECNICHE E APPROCCI INNOVATIVI DESTINATI A PRESERVARE FUNZIONI FONDAMENTALI FONAZIONE MINZIONE DEFECAZIONE LA CHIRURGIA RADICALE DETERMINA ANCORA IN MOLTI CASI UNA NOTEVOLE INTERFERENZA SUL COMPLESSO DELLA FUNZIONE SESSUALE 3EBBENE I MAGGIORI DETERMINANTI DI TALI ALTERA ZIONI RISIEDANO NELLA SEDE DELLA NEOPLASIA NELLE SUE DIMENSIONI E NELLESTENSIONE DELLATTO OPERATORIO ANCHE LETË DEL PAZIENTE E LO STATO FUNZIONALE PREESISTENTE CONTRIBUISCONO AL PROBLEMA ,A CHIRURGIA PELVICA IN GENERALE RESEZIONE DEL RETTO ASPORTAZIONE DEL MESORETTO LINFOADENECTOMIA NELLA DONNA ISTERECTOMIA ANNES SIECTOMIA VULVECTOMIA E NELLUOMO PROSTATECTOMIA RAPPRESENTA UNA CONDIZIONE COMUNEMENTE ASSOCIATA A DISFUNZIONI SESSUALI INDOTTE PER LO PIá DA LESIONE DIRETTA RECISIONE TRAZIONE O INDIRETTA COMPROMISSIONE VASCOLARE DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO PELVICO ED INmUENZATA ANCHE DAL PIANO E DALLA ESTENSIONE DELLA DISSE ZIONE CHIRURGICA E DAL GRADO DI PRESERVAZIONE DEI NERVI IPOGASTRICI SIMPATICI E SACRALI PARASIMPATICI E DEL PLESSO PELVICO NERVE SPARING TECHNIQUES )L GRADO DI COMPROMISSIONE DELLINTEGRITË DELLA NEUROANATOMIA DELLA FUNZIONE SESSUALE CONDIZIONA LA COMPARSA DI DISTURBI SESSUALI EIACULATORI ERETTILI E DELLORGASMO OLTRE CHE URINARI .EL CASO DELLA PROSTATECTOMIA RADICALE UNA FUNZIONE ERETTILE VIENE MANTENUTA NEL DEI CASI E SEBBENE LUSO DI APPROCCI CHIRURGICI DI NERVE SPARING BILATERALE POSSA FAVORIRE LA RIPRESA FUNZIONALE POST CHIRURGICA IL SUO REALE IMPATTO RESTA TUTTAVIA ANCORA DI DIFlCILE VALUTAZIONE IN CONSIDERAZIO NE DELLA MAGGIORE SELEZIONE DELLE CASISTICHE CONSIDERATE !L CONFRONTO CON LA RADIOTERAPIA 24 LA FUNZIONE ERETTILE Ò PRESERVATA NEL DEI CASI CON 24 CONFORMAZIONALE MA CONTRARIAMENTE ALLA CHIRURGIA IN CUI SI VERIlCA UNA PROGRESSIVA RIPRESA DELLA FUNZIONE ENTRO IL PRIMO ANNO LA TENDENZA Ò VERSO LA PROGRESSIVA PERDITA DELLA FUNZIONE ENTRO ANNI DAL TRATTAMENTO
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.ELLA DONNA LA CHIRURGIA GINECOLOGICA E UROLOGICA PUR ALTERANDO LANATOMIA VAGINALE RARAMENTE COMPROMETTONO LA CAPACITË DI AVERE RAPPORTI SESSUALI IN SE GUITO ALLA COMPARSA DI DISPAREUNIA E PERDITA DELLORGASMO MENTRE PIá LIMITANTE PUÛ RISULTARE LESITO DELLA RIMOZIONE VULVARE CONSEGUENTE A VULVECTOMIA RADICALE !NCHE SE LADOZIONE DI UN APPROCCIO CHIRURGICO MENO AGGRESSIVO LUSO DI DILA TATORI E TERAPIE ORMONALI POSSONO CONTRIBUIRE A RIDURRE LENTITË DELLE DISFUNZIONI SESSUALI POST OPERATORIE DOPO CHIRURGIA PELVICA IL PRINCIPALE DETERMINANTE DELLA FUNZIONE RIMANE LA QUALITË DEL RAPPORTO CON IL PARTNER )) $ISFUNZIONI SESSUALI INDOTTE DALLA RADIOTERAPIA 'LI EPITELI GERMINATIVI DEL TESTICOLO E DELLOVAIO SONO NOTEVOLMENTE RADIOSENSIBILI )L RISCHIO DI PROVOCARE STERILITË PERMANENTE Ò ASSAI ELEVATO QUANDO ENTRAMBI I TESTICOLI VENGONO IRRADIATI CON FRAZIONAMENTI CONVENZIONALI SUPERIORI A 'Y E LE OVAIE A SECONDA DELLETË CON DOSI DI 'Y $OSI INFERIORI DI 'Y POSSONO CAUSARE UNA STERILITË TEM PORANEA REVERSIBILE NELLARCO DI ALCUNI MESI ,E ALTERAZIONI RADIOTERAPICHE SI MANIFESTANO SOPRATTUTTO A CARICO DEGLI SPERMATOGONI MENTRE NELLOVAIO SONO I FOLLICOLI PIá VICINI ALLA MATURAZIONE AD ESSERE PREVALENTEMENTE DISTRUTTI ,A COM PONENTE ENDOCRINA DEL TESTICOLO E DELLOVAIO Ò MOLTO MENO RADIOSENSIBILE $OSI DI RADIAZIONE CHE PROVOCANO STERILITË PERMANENTE NON DETERMINANO ABITUALMENTE RIDUZIONE DELLA LIBIDO ED IMPOTENZA µ DOVEROSO CERCARE DI RIDURRE AL MINIMO LA DOSE ASSORBITA DALLE GONADI QUANDO IL PIANO DI TRATTAMENTO LO CONSENTE MEDIANTE SCHERMATURE ADEGUATE CONTROLLI DOSIMETRICI E FASCI STRETTAMENTE COLLIMATI ,E OVAIE POSSONO ESSERE ANCHE DISLOCATE E lSSATE CHIRURGICAMENTE PRIMA DELLINIZIO DELLA RADIOTERAPIA TRASPOSIZIONE OVARICA IN SEDI NON COMPRESE NEL VOLUME IRRADIATO .ELLA DONNA LIRRADIAZIONE PELVICA DANNEGGIA LEPITELIO VAGINALE E LO STRATO BASALE DELLA MUCOSA DETERMINANDO STENOSI E lBROSI VASCOLARE TEMPORANEA O PERMANENTE ,E DISFUNZIONI SESSUALI PREVALENTI SONO RAPPRESENTATE DALLA DISPAREUNIA E VAGINISMO .ELLUOMO IL PROBLEMA PIá IMPORTANTE Ò RAPPRESENTATO DALLA DISFUNZIONE ERETTILE LA CUI EZIOLOGIA DOPO RADIOTERAPIA RIMANE SCONOSCIUTA µ STATO IPOTIZZATO UN INSUFl CIENTE mUSSO EMATICO EO OCCLUSIONE DELLARTERIE PENIENE UN DECREMENTO DEL LIVELLO DI TESTOSTERONE O LESIONI DELLE lBRE NERVOSE SIMPATICHE O DEI NERVI PUDENDI )L RISCHIO Ò MAGGIORE PER QUEI PAZIENTI CON EREZIONE QUALITATIVAMENTE COMPROMES SA PRIMA DELLA DIAGNOSI DI NEOPLASIA !LTRI FATTORI DI RISCHIO INCLUDONO IL FUMO LIPERTENSIONE ED IL DIABETE ,E ALTERAZIONI SESSUALI SONO SPESSO INSIDIOSE CON COMPARSA DI lBROSI ENTRO MESI DAL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ))) $ISFUNZIONI SESSUALI INDOTTE DALLA TERAPIA MEDICA ! #HEMIOTERAPIA .ELLUOMO GLI EFFETTI TOSSICI SULLA GONADE SONO RAPPRESEN TATI PRINCIPALMENTE DA OLIGOAZOOSPERMIA DISPERMIA ASTENOSPERMIA DISTURBI DELLEIACULAZIONE E RIDUZIONE DELLA LIBIDO .ELLA DONNA GLI EVENTI AVVERSI SONO COSTITUITI DA MENOPAUSA PRECOCE STERILITË E SINDROME DA PRIVAZIONE ESTROGENICA 4ALI PROBLEMI SONO TANTO PIá RILEVANTI QUANTO PIá GIOVANE Ò LETË DEL MALATO E PIá ELEVATA LA PROBABILITË DI GUARIGIONE DALLA NEOPLASIA .ELLUOMO LE CELLULE PIá VULNERABILI ALLAZIONE DEI FARMACI CITOTOSSICI SONO GLI SPERMATOGONI PER LA LORO ELEVATA VELOCITË DI PROLIFERAZIONE MENTRE RELATIVAMENTE RESISTENTI SONO LE CELLULE DI ,EYDIG E DI 3ERTOLI )L POTENZIALE STERILIZZANTE Ò IN FUNZIONE DELLE DIVERSE CLASSI DI FARMACI 'LI AGENTI PIá FRE QUENTEMENTE RESPONSABILI SONO GLI ALCHILANTI CLORAMBUCIL CICLOFOSFAMIDE MOSTARDE AZOTATE NITROSUREE PROCARBAZINA 0ER GLI ANALOGHI DEL PLATINO CI
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SPLATINO CARBOPLATINO SONO RIPORTATI SOLO EFFETTI TRANSITORI E DI ENTITË INFERIORE RISPETTO AGLI ALCHILANTI -INOR RISCHIO DI AZOOSPERMIA INlNE SEMBRA ESSERE DETERMINATO DALLE ANTRACICLINE DAGLI ANTIMETABOLITI E DAI TAXANI ,EFFETTO TOSSICO SULLE GONADI Ò IN FUNZIONE DELLA DOSE CUMULATIVA DEL FARMACO SOMMINISTRATO E DELLETË DEL PAZIENTE AL MOMENTO DEL TRATTAMENTO )N ALCUNI STUDI COMPIUTI SU PAZIENTI ADOLESCENTI AFFETTI DA LINFOMA DI (ODGKIN DOSI CU MULATIVE DI CICLOFOSFAMIDE INFERIORI O SUPERIORI A MGKG HANNO DETERMINATO UNINCIDENZA DI AZOOSPERMIA DEL E RISPETTIVAMENTE ,A PERCENTUALE DI AZOOSPERMIA PERMANENTE INDOTTA DA CICLI DI -/00 Ò CONSIDEREVOLMENTE PIá ELEVATA RISPETTO A QUELLA RISCONTRATA DOPO SOLO CICLI DELLA STESSA COMBINAZIONE )N PAZIENTI TRATTATI CON !"6$ IN UNALTA PERCENTUALE DEI CASI SI OSSERVA UNA BUONA RIPRESA DELLA SPERMATOGENESI AL TERMINE DEL TRATTAMENTO 4ALE RECUPERO NON SI VERIlCA NEI PAZIENTI TRATTATI CON IL REGIME -/00 O CON COMBINAZIONI A BASE DI CICLOFOSFAMIDE 0ER TALE RAGIONE CONSIDERATA LEFlCACIA TERAPEUTICA SOVRAPPONIBILE L!"6$ VIENE OGGI PREFERITO COME REGIME STANDARD IN PRIMA LINEA )N ETË PREPUBERE LEPITELIO GERMINATIVO Ò IN FASE DI QUIESCENZA ED Ò PERTANTO MENO SENSIBILE AL DANNO INDOTTO DAGLI ALCHILANTI ,AZIONE STERILIZZANTE DELLE DIVERSE COMBINAZIONI RISULTA DALLEFFETTO ADDITIVO DEI DIFFERENTI AGENTI UTILIZZATI .EI REGIMI DI COMBINAZIONE SONO NECESSARIE DOSI INFERIORI DEL FARMACO RISPETTO A QUELLE RICHIESTE IN MONOCHEMIOTERAPIA 3E IL TRATTAMENTO Ò COMPRENSIVO DI FARMACI NON CITOCIDI PER LE CELLULE GERMI NALI IL RECUPERO DELLA SPERMATOGENESI AVVIENE NELLARCO DI QUALCHE MESE DAL TERMINE DELLA CHEMIOTERAPIA "ASSE DOSI CUMULATIVE DI FARMACI CON POTENZIALE TOSSICITË A LIVELLO STAMINALE CONSENTONO UN RECUPERO DELLA FUNZIONE GONADICA NEL GIRO DI ANNI ALTE DOSI DETERMINANO INVECE AZOOSPERMIA IRREVERSIBILE .ELLUOMO LE ALTERAZIONI DELLA CELLULARITË SEMINALE DIVENTANO EVIDENTI DOPO MESI DALLINIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA $OPO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO LA CONTA SPERMATICA SI RIDUCE COSI COME LA PRODUZIONE DI INIBINA DA PARTE DELLE CELLULE DI 3ERTOLI CON CONSEGUENTE AUMENTO DEI LIVELLI DI &3( ,APLA SIA GERMINALE LA RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI GONADICHE E DEL mUSSO EMATICO TESTICOLARE DETERMINANO UN DECREMENTO DEI LIVELLI CIRCOLANTI DI TESTOSTERONE ED AUMENTO DEL VALORE DI ,( )L RECUPERO DELLA SPERMATOGENESI SI ACCOMPAGNA AD UN RITORNO A VALORI BASALI DI &3( CON RIPRISTINO DELLA FERTILITË 0ER QUANTO RIGUARDA LA GONADE FEMMINILE BERSAGLIO DELLEFFETTO CITOTOSSICO SONO LE CELLULE DEI FOLLICOLI PRIMORDIALI GLI OOCITI LE CELLULE DELLA GRANULOSA 3I HA PERDITA DEI FOLLICOLI IN VIA DI MATURAZIONE E DISFUNZIONE OVULATORIA CON CONSEGUENTE AMENORREA ,ATROlA FOLLICOLARE PUÛ ESSERE REVERSIBILE IN RAPPORTO AL NUMERO DEI FOLLICOLI RESIDUI DOPO IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ,A ME NOPAUSA IATROGENA HA LO STESSO PROlLO ENDOCRINO DI QUELLA lSIOLOGICA BASSI LIVELLI PLASMATICI DI ESTRADIOLO AUMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI &3( E SUCCESSI VAMENTE DI ,( 3OVRAPPONIBILI ANCHE LE MANIFESTAZIONI CLINICHE VAMPATE DI CALORE AUMENTO PONDERALE OSTEOPOROSI AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE DIMINUZIONE DELLA LIBIDO INFERTILITË MODIlCAZIONE IATROGENE GENITOURINARIE ,A PROBABILITË DI ANDARE INCONTRO AD AMENORREA DIPENDE DALLETË AL MOMENTO DEL TRATTAMENTO DAL TIPO DALLA DURATA DELLA CHEMIOTERAPIA E DALLA DOSE CUMU LATIVA DEL FARMACO SOMMINISTRATO ,AMENORREA SI VERIlCA IN UNA PERCENTUALE COMPRESA TRA IL ED IL DEI CASI PER DONNE DI ETË INFERIORE A ANNI E NEL DEI CASI PER DONNE DI ETË MAGGIORE 0UÛ ESSERE TEMPORANEA O PERMANENTE 1UELLA TEMPORANEA Ò IN GENERE INDIPENDENTE DALLETË E RICONOSCE
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TRA I FATTORI CAUSALI OLTRE LINSUFlCIENTE MATURAZIONE FOLLICOLARE UNALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITË IPOTALAMICA CON CONSEGUENTE ALTERAZIONE DEL METABOLISMO ESTROGENICO DOVUTO ALLO STRESS ALLA MALNUTRIZIONE ED AL CALO PONDERALE CHE SPESSO SI ASSOCIANO ALLA CONDIZIONE NEOPLASTICA ,AMENORREA PERMANENTE Ò CORRELATA ALLETË AL MOMENTO DEL TRATTAMENTO E COMPARE IN GENERE DURANTE LA CHEMIOTERAPIA O DOPO UN PERIODO VARIABILE DI OLIGOAMENORREA -ENTRE GLI ANTIMETABOLITI -48 &5 RISULTANO SCARSAMENTE TOSSICI GLI AGENTI ALCHILANTI SONO PIá FREQUENTEMENTE RESPONSABILI DELLALTERAZIONE DELLA FUNZIONE OVARICA ,A DOSE TOTALE IN PARTICOLARE DI ALCHILANTI E LETË DELLA PAZIENTE SONO VARIABILI STRETTAMENTE CONNESSE ,A DOSE MEDIANA DI #ICLOFO SFAMIDE NECESSARIA AD INDURRE AMENORREA Ò DI G NELLE PAZIENTI INTORNO AI ANNI DI G NELLE TRENTENNI DI G NELLE DONNE PIá GIOVANI .ON VI SONO DATI SIGNIlCATIVI RELATIVI ALLEFFETTO DELLE ANTRACICLINE IN MONOCHE MIOTERAPIA )L REGIME DI COMBINAZIONE !# HA DETERMINATO UNA PERCENTUALE DI AMENORREA NEL MENTRE IN UNO STUDIO PROSPETTICO COMPARATIVO TRA #-& E #%& LINCIDENZA DI AMENORREA Ò STATA LEGGERMENTE SUPERIORE CON IL #%& VS 0ER QUANTO RIGUARDA I TAXANI NEL "#2)' 4!# VS &!# LA PERCENTUALE DI AMENORREA RIPORTATA Ò STATA DEL VS ,AGGIUNTA DEL PACLITAXEL ALL!# NELLA TERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NON HA COMPORTATO UN INCREMENTO DI AMENORREA ,A LETTERATURA SINO AD OGGI DISPONIBILE HA DIMOSTRATO IN MODO CHIARO CHE DIRETTAMENTE O INDIRETTAMENTE IL CANCRO E LE DIVERSE MODALITË TERAPEUTICHE POSSONO INmUENZARE IL DESIDERIO E LA FUNZIONE SESSUALE IN UNAMPIA PER CENTUALE DI PAZIENTI SOPRATTUTTO NEL CASO DI NEOPLASIE CURABILI E CON UNELEVATA PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA #IRCA IL DELLE PAZIENTI CON TUMORE DELLA MAMMELLA E DELLAPPARATO GENITALE PRESENTA DISFUNZIONI SESSUALI ANCHE DOPO ANNI DAL TERMINE DELLA TERAPIA $ISFUNZIONI DELLA SESSUALITË TENDONO AD ESSERE PRESENTI ANCHE A DISTANZA DI TEMPO DALLA DIAGNOSI CON PROBLEMI MAGGIORI NELLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE DELLA SFERA GENITALE "ARNI ET AL HA RILEVATO UN AUMENTO DI INCIDENZA DI PROBLEMI SESSUALI E RIDU ZIONE DELLA QUALITË DI VITA IN UN GRUPPO DI PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA DELLA MAMMELLA INTERVISTATE DOPO ANNO DALLA CHIRURGIA , DELLE PAZIENTI ERA STATO SOTTOPOSTO A CHEMIOTERAPIA IL A RADIOTERAPIA ED IL A TERAPIA ORMONALE )L DELLE PAZIENTI RIFERIVA DI AVER RIPRESO LATTIVITË SESSUALE MA IL LAMENTAVA ASSENZA DEL DESIDERIO IL DISPAREUNIA IL FRIGIDITË IL VAGINISMO E DIFlCOLTË NEL RAGGIUNGERE LORGASMO )L DELLE PAZIENTI SOFFRIVA DI PROBLEMI SESSUALI PRIMA DELLA DIAGNOSI DI NEOPLASIA MA RISPETTI VAMENTE NEL E DEI CASI QUESTI ERANO PEGGIORATI DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO ED IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO !LTRI !UTORI UTILIZZANDO DIVERSI METODI DI VALUTAZIONE #!2%3 3(& $3- )6 HANNO CONFERMATO TALI RISULTATI SOTTOLINEANDO LIMPATTO NEGATIVO SULLA SESSUALITË DI INTERVENTI CHIRURGICI DEMOLITIVI PER ES MASTECTOMIA VS QUA DRANTECTOMIA E DELLA MAGGIORE INCIDENZA DI DISFUNZIONI SESSUALI IN DONNE IN PREMENOPAUSA SOTTOPOSTE A TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )N UNO STUDIO RETROSPETTIVO SU PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DEL TESTICOLO Ò STATO ANALIZZATO LIMPATTO DELLE DIVERSE MODALITË TERAPEUTICHE SULLA FUNZIONE SESSUALE ,E COMPLICANZE PIá FREQUENTI SONO STATE RAPPRESENTATE DA DISTURBI
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DELLEIACULAZIONE VERIlCATESI NEL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A LINFOADE NECTOMIA RETROPERITONEALE ED INFERTILITË COMPARSA NEL DEI PAZIENTI SOT TOPOSTI A CHEMIOTERAPIA E SUCCESSIVA RESEZIONE DELLA MASSA TUMORALE RESIDUA RETROPERITONEALE 2ISULTATI SIMILI ERANO STATI PRECEDENTEMENTE RIPORTATI SU PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE DEL TESTICOLO )L DATO PIá SALIENTE IN QUESTO STUDIO ERA COSTITUITO DAL FATTO CHE IL TASSO E LA NATURA DELLE DISFUNZIONI SESSUALI DEL GRUPPO DI PAZIENTI SOTTOPOSTI SOLO AD UN PROGRAMMA DI SORVEGLIANZA ERANO SIMILI ECCETTO CHE PER LA FUNZIONE EIACULATORIA A QUELLE DEI GRUPPI SOTTOPO STI A CHEMIOTERAPIA A RADIOTERAPIA SOTTODIAFRAMMATICA O CHEMIOTERAPIA CON DISSEZIONE DEI LINFONODI RETROPERITONEALI ) DIVERSI REGIMI CHEMIOTERAPICI ATTRAVERSO UNA MAGGIORE INCIDENZA DI COMPAR SA DI ANGIOPATIA EO NEUROPATIA POSSONO ALTERARE O MENO LA FUNZIONE SESSUALE )L 06" RISPETTO AD ALTRI SCHEMI CHEMIOTERAPICI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DEL TESTICOLO INDUCE IN MISURA DECISAMENTE MAGGIORE IL FENOMENO DI 2AYNAUD VS CON CONSEGUENTE COMPARSA DI DISFUNZIONE ERETTILE VS " /RMONOTERAPIA )L BLOCCO O UNA IPOFUNZIONE GONADICA SONO SPESSO CONSE GUENTI A TRATTAMENTI ORMONALI µ PROPRIO LEFFETTO DI INTERFERENZA NEGATIVA SULLA lSIOLOGIA GONADICA CHE VIENE SFRUTTATO IN TERMINI TERAPEUTICI 4ERAPIE ORMO NALI POSSONO ALTERARE A PIá LIVELLI LASSETTO NEUROENDOCRINO CON INTERAZIONI NEGATIVE A CARICO DI ORGANI E TESSUTI IMPLICATI NELLA lSIOLOGIA DELLA SESSUALITË 0ER QUANTO RIGUARDA IL TAMOXIFENE IL SUO IMPATTO NEGATIVO PRECEDENTEMENTE IPOTIZZATO SULLA FUNZIONE SESSUALE IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA NON Ò STATO DEL TUTTO DIMOSTRATO )N UNO STUDIO NON Ò STATA RISCONTRATA ALCUNA DIFFERENZA SIGNIlCATIVA SULLA FUNZIONE SESSUALE IN DONNE CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE PIá TAMOXIFENE RISPETTO A PAZIENTI CHE NON AVEVANO ASSUNTO LORMONOTERAPIA 1UESTO RISULTATO Ò STATO CONFERMATO ANCHE DA UN ALTRO STUDIO IN CUI LA FUNZIONE SESSUALE DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA TRATTATE CON TAMOXIFENE PER UN PERIODO DI TEMPO COMPRESO TRA E MESI Ò RISULTATA IDENTICA A QUELLO DI UN CAMPIONE DI DONNE SANE PRESO COME RIFERIMENTO .EI PAZIENTI DI SESSO MASCHILE I DISTURBI PIá FREQUENTEMENTE RILEVATI RIGUAR DANO LA PERDITA DEL DESIDERIO DISFUNZIONE ERETTILE ASSENZA DI EIACULAZIONE EIACULAZIONE RETROGRADA INCAPACITË A RAGGIUNGERE LORGASMO 0ER QUANTO RIGUARDA IL CARCINOMA PROSTATICO AVANZATO LA DEPRIVAZIONE ANDROGENICA OT TENUTA MEDIANTE ,(2( ANALOGHI EO BLOCCO ANDROGENICO TOTALE DETERMINA NELL DEI CASI DISFUNZIONI SESSUALI COME PERDITA DELLA LIBIDO ED IMPOTENZA 2ECENTEMENTE MAGGIORE ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLA PREVENZIONE DI TALI DISTURBI PER IL CONTINUO AUMENTO DEL NUMERO DI PAZIENTI GIOVANI ASINTOMATICI MA CON DIAGNOSI DI CARCINOMA PROSTATICO IN FASE AVANZATA $ISTURBI DELLEREZIONE SI VERIlCANO NEL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A PRO STATECTOMIA RADICALE E NEL DEI CASI DOPO TRATTAMENTO RADIOTERAPICO %FFETTI DEI TRATTAMENTI ONCOLOGICI SULLA FERTILITË E TECNICHE DI PRESERVAZIONE DELLE CELLULE GERMINALI !NCHE TRA PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI AGGRESSIVI SONO STATE DESCRITTE GRAVIDANZE PORTATE A TERMINE CON SUCCESSO 1UINDI Ò RAGIONEVOLE SOTTOLINEARE CHE LA INFERTILITË SIA PER SOGGETTI DI SESSO MASCHILE CHE FEMMINILE NON Ò OBBLIGATORIA E CHE DEVONO ESSERE CONSIGLIATI ADEGUATI METODI CONTRACCETTIVI )NOLTRE LINCIDENZA DI ANOMA
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LIE CONGENITE ABORTI SPONTANEI E MORTALITË NEONATALE IN DONNE SOTTOPOSTE A TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI PER VARI TIPI DI TUMORI SOLIDI Ò COMPLETAMENTE SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA POPOLAZIONE GENERALE ,A SOMMINISTRAZIONE DI CHEMIOTERAPICI DURANTE IL PRIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA SI ASSOCIA PERÛ AD UN INCREMENTO DI MALFORMAZIONI FETALI ,AMINOPTERINA DETERMINA NEL DEI CASI MALFORMAZIONI A CARICO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE GLI ANTIMETABOLITI E GLI ALCHILANTI SONO PREVALENTEMENTE RESPONSABILI DI UN BASSO PESO ALLA NASCITA MENTRE NECROSI MIOCARDIA Ò STATA RISCONTRATA NEI FETI DOPO SOMMINISTRAZIONE MATERNA DI ANTRA CICLINE .ESSUN EFFETTO Ò STATO RISCONTRATO SE LA SOMMINISTRAZIONE FARMACOLOGIA AVVIENE NEL SECONDOTERZO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA ,ESPOSIZIONE IN UTERO ALLE RADIAZIONI DURANTE IL PERIODO DELLORGANOGENESI SI ASSOCIA AD UN RISCHIO AUMENTATO DI EFFETTI TERATOGENI SOPRATTUTTO RITARDO NELLA CRESCITA MALFORMAZIONI OCULARI E MICROCEFALIA 'ENERALMENTE DEVE ESSERE CONSIGLIATO LABORTO TERAPEUTICO IN CASO DI DOSE TOTALE DI 'Y QUANDO LUTERO Ò COMPRESO NEL CAMPO DI IRRADIAZIONE ) #RIOPRESERVAZIONE DELLE CELLULE GERMINALI MASCHILI E FEMMINILI )L CONGE LAMENTO DELLO SPERMA Ò UNA PROCEDURA DI FONDAMENTALE IMPORTANZA PER GLI UOMINI CHE DESIDERANO CONSERVARE LA CAPACITË DI PROCREARE DOPO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 5NA CORRETTA PROCEDURA RICHIEDE CHE PRIMA DI INIZIARE LA CHEMIO TERAPIA VENGANO RACCOLTE ALMENO TRE PROVETTE DI LIQUIDO SEMINALE E CHE CIASCUNA RACCOLTA SIA PRECEDUTA DA UN PERIODO DI ASTINENZA DI ALMENO ORE µ CONSIGLIATO RACCOGLIERE ANCHE UN QUARTO CAMPIONE DI LIQUIDO SEMINALE QUESTULTIMO OTTENUTO DOPO UN PERIODO DI ASTINENZA DI ALMENO ORE )N PASSATO A CAUSA DELLA BASSA PERCENTUALE DI SUCCESSI OTTENUTI CON LINSEMINAZIONE ARTIlCIALE DA SEME SCONGELATO ERA STATO RACCOMANDATO DI CONGELARE SOLAMENTE PROVETTE CONTENENTI UN ALTO NUMERO DI SPERMATOZOI CHE DIMOSTRAVANO INOLTRE DI POSSEDERE UNA GRANDE MOBILITË !TTUALMENTE PERÛ GRAZIE AI SUCCESSI OTTENUTI CON LA FERTILIZZAZIONE IN VITRO )6& E MEDIANTE LINIEZIONE INTRACITOPLASMATICA DI SPERMA )#3) Ò POSSIBILE CONGELARE ANCHE PROVETTE A BASSO CONTENUTO DI SPERMATOZOI 0ER ULTIMO SONO DA MENZIONARE GLI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO SUGLI ANIMALI CHE PREVEDONO LA RACCOLTA E IL CONGELAMENTO DEGLI SPERMATOGONI I PRECURSORI DEGLI SPERMATOZOI MATURI E LA POSSIBILITË DI UN LORO REIMPIANTO NEI TESTICOLI DEL MEDESIMO ANIMALE ALLA lNE DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CON POSSIBILITË DI OTTENERE UNA COMPLETA MATURAZIONE FUNZIONALE 1UESTI STUDI SONO MOLTO IMPORTANTI PER PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI E ANCORA TROPPO GIOVANI PER PRO DURRE SPERMA SPECIALMENTE PERCHÏ IL TESTICOLO PREPUBERE Ò RICCO DI SPERMATOGONI E POVERO DI SPERMATOZOI )L CONGELAMENTO DEGLI OVOCITI DIVERSAMENTE DA QUELLO DELLO SPERMA RAPPRESENTA ANCORA UN METODO SPERIMENTALE ANCHE SE NEL MONDO COMINCIANO A REGISTRARSI NA SCITE DI BAMBINI NATI DA OVOCITI PRECEDENTEMENTE CONGELATI µ STATO PERÛ OSSERVATO CHE LE PROCEDURE ATTUALMENTE UTILIZZATE PER LA CONGELAZIONE POTREBBERO INDURRE UN INCREMENTO DELLE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE )NOLTRE LA POSSIBILITË DI OTTENERE OVOCITI IN NUMERO ADEGUATO Ò LIMITATA A QUELLE PAZIENTI PER LE QUALI NON CI SONO CONTROINDICAZIONI A INDURRE MEDIANTE UN TRATTAMENTO ORMONALE UNA SUPEROVU LAZIONE µ INOLTRE POSSIBILE CONGELARE DIRETTAMENTE EMBRIONI OTTENUTI DOPO UN COITO NATURALE MEDIANTE UN VIGOROSO LAVAGGIO DELLA CAVITË UTERINA 1UESTI METODI PERÛ SONO RARAMENTE PRATICATI NELLE PAZIENTI PORTATRICI DI NEOPLASIE SPECIALMENTE QUANDO UNA TERAPIA CITOTOSSICA DEVE ESSERE PRATICATA IN TEMPI BREVI 5N METODO ALTERNATIVO ANCORA IN FASE PURAMENTE SPERIMENTALE CONSISTE NELLA RIMOZIONE CHIRURGICA DI SOTTILI SEZIONI DI TESSUTO OVARICO SUCCESSIVO CONGELAMENTO
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E REIMPIANTO DI QUESTE ALLA lNE DELLA CHEMIOTERAPIA IN ZONE DELLOVAIO DOVE SIA RIMASTA UNA PIá ALTA CONCENTRAZIONE DI VASI 1UESTA PROCEDURA HA DIMOSTRATO LA SUA EFlCACIA NEL RIPRISTINARE LA FUNZIONE ENDOCRINA DELLOVAIO E LA FERTILITË NELLE PECORE )) -ETODI ORMONALI PER LA PRESERVAZIONE DELLA FERTILITË 3EBBENE ALCUNI TRATTAMENTI ORMONALI SIANO STATI USATI PER FAVORIRE LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE GERMINALI E PER STIMOLARE UNA LORO RIPRESA FUNZIONALE DOPO LA CHEMIOTERAPIA AL PRESENTE NON VI SONO METODI ATTENDIBILI CHE CONSENTANO NEGLI UOMINI UNA PROTEZIONE ORMONALE DELLA FUNZIONE GONADICA .EI RATTI UN TRATTAMENTO CON STEROIDI 'N2( O 'N2( ANALOGHI IN ASSOCIAZIONE CON ANTIANDROGENI TUTTI TRATTAMENTI CHE SOPPRIMONO I LIVELLI DI GONADOTROPINA E TESTOSTERONE E NE BLOCCANO IL MECCANISMO DI AZIONE DETERMINA IL RECUPERO DELLA SPERMATOGENESI ED UN RITORNO ALLA FERTILITË DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI PROCARBAZINA CICLOFOSFAMIDE O DOPO TERAPIA RADIANTE ,IPO TESI ORIGINALE CHE QUESTI TRATTAMENTI FOSSERO CAPACI DI PROTEGGERE GLI SPERMATOZOI DALLA NECROSI INDOTTA DAI CHEMIOTERAPICI SI Ò DIMOSTRATA SCORRETTA 0IUTTOSTO SEMBRA ORMAI ACCERTATO CHE GLI ORMONI AGISCONO SOPPRIMENDO I LIVELLI DI TESTOSTERONE CON CONSEGUENTE RIPRISTINO DELLA CAPACITË DELLE CELLULE SOMATICHE DEL TESTICOLO DI STIMOLARE IL RECUPERO DELLA SPERMATOGENESI DAGLI SPERMATOGONI SOPRAVVISSUTI ,A PRESENZA DI SPERMATOGONI GERMINALI NEI TESTICOLI DI PAZIENTI PORTATORI DI CANCRO ANCHE DURANTE PROLUNGATI PERIODI DI AZOSPERMIA IATROGENA INDUCE A SUPPORRE CHE LA SOMMINISTRAZIONE ORMONALE POTREBBE RISULTARE EFlCACE ANCHE NEGLI UOMINI ! TUTTOGGI GLI STUDI SUGLI UOMINI NON HANNO RIPRODOTTO GLI OTTIMI RISULTATI OTTENUTI NEI RATTI MASCHI $IVERSO Ò IL DISCORSO PER I RATTI FEMMINA ESSENDO STATO RIPORTATO CHE Ò POSSIBILE LA PROTEZIONE DELLA FUNZIONE OVARICA MEDIANTE IL TRATTAMENTO ORMONALE )L NUMERO DI FOLLICOLI CHE VANNO A MATURARE DIVERSI MESI DOPO LA lNE DI UN TRAT TAMENTO CON CICLOFOSFAMIDE Ò SIGNIlCATIVAMENTE AUMENTATO QUANDO ALLA SOMMI NISTRAZIONE DELLA CICLOFOSFAMIDE Ò STATA ASSOCIATA LA SOMMINISTRAZIONE DI 'N2( ANALOGHI !NCHE IN QUESTO CASO NON Ò CHIARO COME FUNZIONI LANALOGO PERCHÏ IL RECLUTAMENTO DEI FOLLICOLI PRIMORDIALI Ò GONADOTROPINA INDIPENDENTE $ALTRA PARTE I 'N2( ANALOGHI INIBISCONO LA lSIOLOGICA PERDITA DI FOLLICOLI PRIMORDIALI PER CUI Ò IPOTIZZABILE CHE IL TRATTAMENTO CON LANALOGO PER DIVERSI MESI POTREBBE PROLUNGARE LA FERTILITË !NCHE IN QUESTO CASO PERÛ GLI STUDI CLINICI CONDOTTI IN DONNE IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO HANNO DATO RISULTATI CONTRADDITTORI )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI DONNE SFRUTTANDO LA POSSIBILITË CHE ANCHE IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA PUÛ RIMANERE UNA MINIMA PERCENTUALE DI FUNZIONALITË OVARICA Ò POSSIBILE STIMOLARE LOVULAZIONE E LA FERTILITË CON UNA SOMMINISTRAZIONE DI GONADOTROPINA O CON UNA TERAPIA SOSTITUTIVA CON ORMONI STEROIDEI 4ALI RISULTATI SONO DIFlCILI DA RAGGIUNGERE DOPO RADIOTERAPIA $ISFUNZIONI SESSUALI INDOTTE DA FATTORI PSICOLOGICI ,A PERDITA DELLINTERESSE SESSUALE Ò SPESSO SECONDARIA A FATTORI PSICOLOGICI 4ALORA CONmITTI RELATIVI A PROBLEMI RIGUARDANTI PRECEDENTI ESPERIENZE SESSUALI O SENSI DI COLPA OVVERO LA CREDENZA CHE LATTIVITË SESSUALE POSSA PROMUOVERE LA RIPRESA DELLA MALATTIA O ANCORA LA TRASMISSIONE SPECIE PER NEOPLASIE DELLA SFERA GENITALE DELLA MALATTIA RAPPRESENTANO I FATTORI DETERMINANTI DELLA DISFUNZIONE ,A PERDITA DEL DESIDERIO SESSUALE Ò SPESSO UN SIN TOMO CORRELATO ALLA DEPRESSIONE PRESENTE NEL DEI PAZIENTI CON NEOPLASIA !NCHE LA MODIlCAZIONE DELLIMMAGINE PUÛ INTERFERIRE CON LA FUNZIONE SESSUALE 4RATTAMENTI SlGURANTI O EFFETTI AVVERSI CHE ALTERANO LIMMAGINE CORPOREA STOMIE ALOPECIA POSSONO
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RAPPRESENTARE SPECIE IN UNA DONNA UNA BARRIERA NEI CONFRONTI DEL PARTNER 3INTOMI COL LATERALI QUALI NAUSEA ASTENIA DOLORE POSSONO INTERFERIRE SIGNIlCATIVAMENTE COL DESIDERIO SESSUALE COSÖ COME I FARMACI IMPIEGATI PER CONTRASTARLI µ NOTO INOLTRE LEFFETTO DEGLI OPPIOIDI DELLE BENZODIAZEPINE DEGLI ANTIDEPRESSIVI INBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA SULLA RIDUZIONE DEL DESIDERIO SESSUALE )NlNE LE STESSE RELAZIONI DI COPPIA POSSONO ESSERE PROFONDAMENTE INmUENZATE DALLA DIAGNOSI DI NEOPLASIA CON IL TIMORE DI ABBANDONO DEL PARTNER 0ER TALI PROBLEMATICHE IL SUPPORTO PSICOLOGICO PUÛ FAVORIRE LA RIPRESA DI UNA VISIONE POSITIVA DELLA SESSUALITË ALLINTERNO DELLA COPPIA 0UR NON ESISTENDO LINEE GUIDA CONSOLIDATE PER IL TRATTAMENTO DELLE DISFUNZIONI SESSUALI SI POSSONO PREVEDERE TRE LIVELLI DI INTERVENTO 0REMESSA INDISPENSABILE COMUNQUE Ò UNA CORRETTA DIAGNOSI DELLE CAUSE lSICHE E PSICHICHE DEL PROBLEMA CHE IL PAZIENTE PRESENTA )L PRIMO LIVELLO Ò LA CONSULENZA DELLONCOLOGO LATTENZIONE A SINTOMI INSORTI DURANTE LE TERAPIE SISTEMICHE E SEMPLICI CONSIGLI EO TRATTAMENTI MEDICI POTREBBERO MIGLIORARE I PROBLEMI SESSUALI E PARTE DEL DISTRESS AD ESSI ASSOCIATO ,AIUTO DI UNO SPECIALISTA SESSUOLOGO E TRATTAMENTI PSICOFARMACOLOGICI O PSICOTERAPEUTICI RAPPRESENTANO RISPETTI VAMENTE IL SECONDO E TERZO LIVELLO DI INTERVENTO NEL CASO IN CUI IL COUNSELING MEDICO SI SIA RIVELATO INSUFlCIENTE
"IBLIOGRAlA !RAI 9 +AWAKITA - /KADA 9 ET AL 3EXUALITY AND FERTILITY IN LONG TERM SURVIVORS OF TESTICULAR CANCER * #LIN /NCOL "ARNI 3 -ONDIN 2 3EXUAL DYSFUNCTION IN TREATED BREAST CANCER PATIENTS !NN/NCOL 'ANZ 0! 2OWLAND *( $ESMOND + ET AL ,IFE AFTER BREAST CANCER UNDERSTANDING WOMENS HEALTH RELATED QUALITY OF LIFE AND SEXUAL FUNCTIONING * #LIN /NCOL -INTON 3% -UNSTER 0. #HEMOTHERAPY INDUCED AMENORRHEA AND FERTILITY IN WOMEN UNDERGOING ADJUVANT TREATMENT FOR BREAST CANCER #ANCER #ONTROL 4HOMPSON #! 3HANAFELT 4$ ,OPRINZI #, !NDROPAUSE 3YMPTON MANAGEMENT FOR PROSTATE CANCER PATIENTS TREATED WITH HORMONAL ABLATION 4HE /NCOLOGIST 4HORS #, "ROECKEL *! *ACOBSEN 0" 3EXUAL FUNCTIONING IN BREAST CANCER SURVIVORS #ANCER #ONTROL 6AN "ASTEN *0 (OEKTRA (* VAN $RIEL -& ET AL 3EXUAL DYSFUNCTION IN NONSEMINOMA TESTICULAR CANCER PATIENTS IS RELATED TO CHEMOTHERAPY INDUCED ANGIOPATHY * #LIN /NCOL
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'LI OCCHI SONO GENERALMENTE CONSIDERATI UN SITO PROTETTO E GLI EFFETTI COLLATERALI OFTALMO LOGICI DA FARMACI ANTINEOPLASTICI SONO RELATIVAMENTE RARI 4UTTAVIA LO SVILUPPO DI REGIMI CHEMIOTERAPICI PIá AGGRESSIVI LUSO DI COMBINAZIONI DI PIá FARMACI E LE TERAPIE INTEGRATE HANNO PORTATO AD UN AUMENTO DI QUESTA TOSSICITË CHE ALCUNE VOLTE PUÛ ESSERE COSÖ GRAVE DA CAUSARE DANNI IRREVERSIBILI CON CONSEGUENTE DISABILITË !NALOGHI DEL PLATINO )L CARBOPLATINO PUÛ CAUSARE MACULOPATIA E NEUROPATIA OTTICA ALCUNE SETTIMANE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE CON CONSEGUENTE CECITË SOPRATTUTTO SE SOMMINISTRATO AD ALTE DOSI E IN PAZIENTI CON DISFUNZIONI RENALI .EI GLIOBLASTOMI GRAVI TOSSICITË OCULARI ED ORBITARIE COME ELEVAZIONE DELLA PRESSIONE ORBI TARIA PAPILLEDEMA E DISTACCO ESSUDATIVO DELLA RETINA lNO ALLATROlA CORIORETINICA CON ATROlA OTTICA E PERDITA DELLA VISTA SONO STATE RIPORTATE CON LA SOMMINISTRAZIONE INTRACAROTIDEA $I RECENTE IL CARBOPLATINO Ò STATO SOMMINISTRATO AL DI SOTTO DELLA CAPSULA DEL BULBO OCULARE IN AGGIUNTA ALLA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA NEI RETINOBLASTOMI INTRAOCULARI 4ALE METODICA PUÛ CAUSARE ESTESA lBROSI DEI TESSUTI MOLLI ORBITALI CON RIDUZIONE MECCANICA DELLA MOTILITË OCULARE DA ESTESE ADERENZE lBROTICHE E DIFlCOLTË NELLEVENTUALE ENUCLEAZIONE DEL GLOBO OCULARE CON CONSEGUENTE RISCHIO DI UNA SUA ROTTURA #ON IL CISPLATINO SONO STATI RIPORTATI CASI DI EDEMA DELLA PAPILLA NEURITE RETROBULBARE UNI LATERALE E BILATERALE EDEMA BILATERALE DEL NERVO OTTICO NEURITE OTTICA EMORRAGIE CORTICALI TRANSITORIE EMIANOPSIA TRANSITORIA .ON Ò NOTO SE IL CISPLATINO ABBIA UN EFFETTO DIRETTO SULLE lBRE DEL NERVO OTTICO O SE CAUSANDO ALTERAZIONI VASCOLARI POSSA DETERMINARNE UNINlAMMAZIONE 4OSSICITË RETINICA SOTTO FORMA DI VISIONE SFOCATA O PERCEZIONE ALTERATA DEI COLORI PRO GRESSIVAMENTE PIá GRAVE CON SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE DEL FARMACO Ò STATA DESCRITTA CON ALTE DOSI DI CISPLATINO IN PAZIENTI TRATTATE PER TUMORE DELLOVAIO ,A VISIONE SFOCATA SI Ò RISOLTA GRADUALMENTE MENTRE LA PERCEZIONE ALTERATA DEI COLORI Ò RIMASTA lNO A MESI DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO ALLESAME FUNDOSCOPICO ERA PRESENTE UNIRREGOLARE PIGMENTAZIONE DELLAREA MACULARE µ RECENTE LA DESCRIZIONE DI UN CASO DI PERDITA IRRE VERSIBILE DELLA VISTA SUBITO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI UNA DOSE ERRATA DI CISPLATINO LACUITË VISIVA ERA DI IN ENTRAMBI GLI OCCHI E I CAMPI VISIVI MOSTRAVANO SCOTOMA CENTRALE BILATERALMENTE CON ANOMALIE ALLELETTRORETINOGRAMMA )NTERESSANTE Ò UN CASO DI CECITË COMPARSA SUBITO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI CISPLATINO CONSEGUENTE AD UNA RIDUZIONE DI MAGNESIO REGREDITA CON LA CORREZIONE DEI LIVELLI SIERICI DELLELETTROLITA !GENTI ALCHILANTI #ON LA CICLOFOSFAMIDE SONO STATI RIPORTATI CASI DI VISIONE SFOCATA REGREDITI CON LA SOSPEN SIONE DEL FARMACO E BLEFAROCONGIUNTIVITE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'LI EFFETTI COLLATERALI OCULARI DA NITROSOUREE "#.5 ##.5 NON SONO ANCORA BEN STABILITI 3ONO STATI DESCRITTI CASI DI RETINOPATIA !LTE DOSI DI "#.5 CON TRAPIANTO DI MI DOLLO HANNO DETERMINATO INFARTO BILATERALE DELLE lBRE DEL NERVO OTTICO LESIONI ISCHEMICHE RETINICHE EO EDEMA DELLA PAPILLA OTTICA !NTIBIOTICI ,E ANTRACICLINE RARAMENTE POSSONO CAUSARE CONGIUNTIVITI E LACRIMAZIONE #ON LA SOM MINISTRAZIONE DI MITOMICINA EV SI Ò AVUTA VISIONE SFOCATA CON LA SOMMINISTRAZIONE TOPICA CHERATOCONGIUNTIVITE !NTIMETABOLITI ,A SOMMINISTRAZIONE RIPETUTA DI ALTE DOSI DI CITOSINA ARABINOSIDE SEMBRA CHE DETERMINI UNA CONTINUA SOPPRESSIONE DELLA SINTESI DEL $.! DELLEPITELIO CORNEALE CON CONSEGUENTE TOSSICITË CORNEALE ALGIE OCULARI LACRIMAZIONE SENSAZIONE DI CORPO ESTRANEO FOTOFOBIA E VISIONE SFOCATA ,A TERAPIA CON GOCCE DI GLUCOCORTICOSTEROIDI O LACRIME ARTIlCIALI DILUENDO LA CONCENTRAZIONE INTRAOCULARE DEL FARMACO PUÛ PREVENIRE O MIGLIORARE LA SINTOMATOLOGIA )L mUOROURACILE PUÛ ESSERE PRESENTE NELLE LACRIME GIË MINUTI DOPO LA SUA SOMMINI STRAZIONE PER VIA SISTEMICA CAUSANDO IRRITAZIONE DELLEPITELIO CORNEALE DELLA CONGIUN TIVA E DEL DOTTO LACRIMALE CON CONSEGUENTE LACRIMAZIONE FREQUENTE E CONGIUNTIVITE SIA ACUTA CHE CRONICA CHE PUÛ ESITARE IN lBROSI E PIá RARAMENTE IN STENOSI PERMANENTE DEL DOTTO LACRIMALE E IN ECTROPION DELLA PALPEBRA INFERIORE 0ERTANTO NEI PAZIENTI CHE RICE VONO mUOROURACILE IN PRESENZA DI INlAMMAZIONE OCULARE O LACRIMAZIONE DEVE ESSERE EFFETTUATO UN ESAME DELLOCCHIO E DEL SISTEMA LACRIMALE E UNA SOMMINISTRAZIONE TOPICA DI ANTIBIOTICI E CORTISONE lNO ALLINCANNULAMENTO DEL DOTTO LACRIMALE SE Ò NECESSARIO CONTINUARE IL TRATTAMENTO .EI TUMORI DELLE CAVITË NASALI E DEI SENI PARANASALI LINFUSIONE DI mUOROURACILE ATTRAVERSO LARTERIA TEMPORALE SUPERlCIALE IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIOTERAPIA RISPETTO ALLA SOLA RADIOTE RAPIA HA DETERMINATO UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DELLE TOSSICITË OCULARI FRA CUI CONGIUNTIVITI CRONICHE LESIONI CORNEALI CATARATTA E CECITË #ONGIUNTIVITI AUMENTO DELLA LACRIMAZIONE VISIONE SFOCATA FOTOFOBIA E DOLORE OCULARE SONO SPESSO RIPORTATI CON LUSO DI METHOTREXATE !TROlA DEL NERVO OTTICO Ò STATA DESCRIT TA IN PAZIENTI CON LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA CHE HANNO RICEVUTO METOTREXATE PER VIA SISTEMICA ASSOCIATO A CITOSINA ARABINOSIDE PER VIA INTRATECALE E RADIOTERAPIA SULLENCEFALO CON 'Y !LCALOIDI DELLA VINCA 3INTOMI DA NEUROPATIA DEL NERVO OTTICO SONO RELATIVAMENTE COMUNI CON VINCRISTINA E VINBLASTINA SOTTO FORMA DI PTOSI PARESI DEL MUSCOLO RETTO E OBLIQUO E LAGOFTALMO PARA LISI PALPEBRALE INFERIORE !TTRIBUITI ALLA VINCRISTINA SOMMINISTRATA ALLA DOSE DI MGM£ EV SONO I CASI DI PARALISI DEL NERVO CON PTOSI BILATERALE REGREDITI CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO E ATROlA BILATERALE OTTICA CON CECITË 3ONO STATI DESCRITTI ANCHE TRE CASI DI CECITË TRANSITORIA !GENTI ORMONALI $EPOSITI CRISTALLINI DELLA RETINA EDEMA MACULARE E ALTERAZIONI CORNEALI SONO LE POTENZIALI TOSSICITË OCULARI DA TAMOXIFENE 5NO STUDIO PROSPETTICO HA EVIDENZIATO CHE BASSE DOSI MG E UNA PROLUNGATA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO HANNO DETERMINATO NEL DELLE PAZIENTI DIMINUZIONE DELL ACUITË VISIVA E RETINOPATIA CONSISTENTE IN EDEMA MACU
7266,&,7¬2&8/$5(
LARE BILATERALE E CHIAZZE GIALLO BIANCHE NELLAREA PARAMACULARE E DELLA FOVEA ,EDEMA MACULARE Ò STATO REVERSIBILE IN TUTTE LE PAZIENTI NON COSÖ LE OPACITË REFRATTILI DELLA RETINA )N UN ALTRO STUDIO PROSPETTICO PIá RECENTE SEMPRE CON BASSE DOSI LA TOSSICITË OCULARE Ò STATA DEL SOTTO FORMA DI CHERATOPATIA DEPOSITI SOTTOEPITELIALI E OPACITË REVERSIBILE CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO E UN CASO DI NEURITE OTTICA BILATERALE %NTRAMBI GLI STUDI CONCORDANO SUL FATTO CHE LA SOMMINISTRAZIONE A LUNGO TERMINE DEL TAMOXIFENE Ò IL PRERE QUISITO PER SVILUPPARE LA TOSSICITË 2ETINOPATIE IN UNA PERCENTUALE VARIABILE DALLO AL SONO STATE RIPORTATE CON MGM£ ANCHE PER SOLI MESI DI TERAPIA )N UN CONFRONTO TRA PAZIENTI MAI TRATTATE E TRATTATE CON TAMOXIFENE LE UNICHE DIFFERENZE SONO STATE NELLA PERCEZIONE DEI COLORI E IN UNA TENDENZA ALLAUMENTO DEI CRISTALLI IN TRARETINICI SIGNIlCATIVO Ò RISULTATO LINCREMENTO DI OPACITË POSTERIORI SOTTOCAPSULARI O CATARATTE POSTERIORI SOTTOCAPSULARI VS P NEL GRUPPO CON TAMOXIFENE SENZA UNA DIFFERENZA NELLA PERCENTUALE DI CATARATTE #OMUNQUE DAI DATI AUTORIPORTATI DA DONNE DEL "REAST #ANCER 0REVENTION 4RIAL SI Ò EVIDENZIATO UN AUMENTATO RISCHIO DI CATARATTA E DI INTERVENTI CHIRURGICI PER QUESTA PATOLOGIA NEL GRUPPO ASSEGNATO AL TAMOXIFENE RISPETTO AL PLACEBO 5GUALMENTE IN UN ALTRO STUDIO SEMPRE CON DATI AU TORIPORTATI DA DONNE I CASI DI CATARATTA SONO STATI PIá FREQUENTI TRA QUELLE TRATTATE CON TAMOXIFENE CHE NON NEL CONTROLLO CON UN AUMENTO SIGNIlCATIVO DI FREQUENZA PER I TRATTAMENTI PIá LUNGHI !NCHE SE QUESTI ULTIMI DUE STUDI HANNO DIVERSE LIMITAZIONI SEMBRA ABBASTANZA EVIDENTE CHE ANNI DI TAMOXIFENE AUMENTANO IL RISCHIO DI CATARATTA Ò PERTANTO CONSIGLIABILE UN ESAME COMPLETO DEGLI OCCHI PRIMA E DURANTE IL TRATTAMENTO !NCHE I CORTICOSTEROIDI POSSONO CAUSARE CATARATTE POSTERIORI SOTTOCAPSULARI DI SOLITO IRREVERSIBILI MA CHE RARAMENTE DETERMINANO UN DANNO DELLA VISTA !LTRI FARMACI 3COTOMI SCINTILLANTI O FOTOFOBIA SOTTO FORMA DI LAMPI DI LUCE SONO STATI RIPORTATI ALLA lNE DELLINFUSIONE DI PACLITAXEL TUTTI RISOLTI SPONTANEAMENTE SENZA APPARENTI SEQUELE 0ER QUESTI FENOMENI Ò STATA SUGGERITA UNA POSSIBILE EZIOLOGIA VASCOLARE 0Iá RARAMENTE SI Ò AVUTA UNA RIDUZIONE IRREVERSIBILE DELLA VISTA ,A TERAPIA CON SURAMINA Ò STATA SPESSO ASSOCIATA A FOTOFOBIA IRITE ATROlA OTTICA E CHERA TOPATIA VORTICOSA PER DEPOSITI SPIRALIFORMI NELLEPITELIO CON SENSAZIONE DA CORPO ESTRANEO E LACRIMAZIONE 3ONO STATI DESCRITTI ANCHE AGGRAVAMENTI DELLIPERMETROPIA CON VISIONE SFOCATA CHE COMUNQUE NON PROVOCAVA UNA DIMINUZIONE DELLACUITË VISIVA UNA VOLTA CORRETTA 4ALI TOSSICITË OCULARI NON HANNO OBBLIGATO A VARIAZIONI DELLA DOSE DEL FARMACO ,INTERFERONE PUÛ CAUSARE COMPLICANZE OCULARI INCLUSA LISCHEMIA RETINICA ASINTOMATICA E LA NEUROPATIA OTTICA ISCHEMICA TALVOLTA ASSOCIATE A SIGNIlCATIVA PERDITA DELLA VISTA ,E ALTERAZIONI RETINICHE SONO DI SOLITO REVERSIBILI CON LINTERRUZIONE DELLA TERAPIA #ONGIUNTIVITI E BLEFARITI SONO STATE RIPORTATE IN STUDI DI FASE )) CON GElTINIB
"IBLIOGRAlA -ULVIHILL ! "UDNING ! *AY 6 ET AL /CULAR MOTILITY CHANGES AFTER SUBTENON CARBOPLATIN CHEMOTHERAPY FOR RETINOBLASTOMA !RCH /PHTHALMOL 7ILDING ' #ARUSO 2 ,AWRENCE 43 ET AL 2ETINAL TOXICITY AFTER HIGH DOSE CISPLATIN THERAPY * #LIN /NCOL 0RASAD 3 +AMATH '' 0HILLIPS 20 ,ACRIMAL CANALICULAR STENOSIS ASSOCIATED WITH SYSTEMIC mUOROUACIL THERAPY !CTA /PHTHALMOL 3CAND
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3TEVENS ! 3POONER $ ,ACRIMAL DUCT STENOSIS AND OTHER OCULAR TOXICITY ASSOCIATED WITH ADJUVANT CYCLOPHO SPHAMIDE METHOTREXATE AND mUOROURACIL COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR EARLY STAGE BREAST CANCER #LIN /NCOL $OROSHOW *( ,OCKER '9 'AASTERLAND $% ET AL /CULAR IRRITATION FROM HIGH DOSE METHOTREXATE THERAPY PHARMACOKINETICS OF DRUG IN THE TEAR lLM #ANCER 0AGANINI (ILL ! #LARK ,* %YE PROBLEMS IN BREAST CANCER PATIENTS TREATED WITH TAMOXIFEN "REAST #ANCER 2ES AND 4REAT %SMAELI " +OLLER # 0APADOPOULOS . ET AL )NTERFERON INDUCED RETINOPATHY IN ASYMPTOMATIC CANCER PATIENTS /PHTHALMOLOGY
5($=,21,',,3(56(16,%,/,7¬
£ä{ ,i>âÊ`Ê«iÀÃiÃLÌD À>ViÃV>Ê Ì]ÊÌi>Ê`
,A MAGGIOR PARTE DEI FARMACI ANTIBLASTICI A NOSTRA DISPOSIZIONE PUÛ DETERMINARE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË )N ALCUNI CASI ESSE RAPPRESENTANO LA PIá IMPORTANTE TOSSICITË DOSE LIMITANTE MENTRE PIá DI FREQUENTE SI MANIFESTANO SPORADICAMENTE O PER DIATESI ALLERGICA 'LOBAL MENTE LE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË SI MANIFESTANO NEL DEI PAZIENTI TRATTATI ,E REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ) SONO QUELLE CHE SI VERIlCANO CON MAGGIORE FREQUENZA %SSE SI MANIFESTANO CON PRURITO DISPNEA RASH CUTANEI ANGIOEDEMA BRONCO E LARINGOSPASMO DOLORI ADDOMINALI AGITAZIONE IPOTENSIONE 4ALI SINTOMI SI VERIlCANO ENTRO UNORA DALLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO 0Iá RARAMENTE SI POSSONO VERIlCARE ANEMIA EMOLITICA REAZIONE DI TIPO )) PRECIPITAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI E VASCULITE REAZIONI DI TIPO ))) DERMATITE DA CONTATTO REAZIONI DI TIPO )6 4ABELLA .ELLA 4ABELLA SONO ELENCATI I FARMACI ANTIPROLIFERATIVI CUI Ò ASSOCIATA UNA POTENZIALITË ANAlLATTICA .EL CASO IN CUI UN PAZIENTE PRESENTI UNA REAZIONE ALLERGICA IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DEVE ESSERE INTERROTTO ) FATTORI CHE NE INmUENZANO LA SUCCESSIVA EVEN TUALE RIPRESA SONO VARI IL TIPO E LA SEVERITË DELLA REAZIONE CHE SI Ò VERIlCATA IL FARMACO UTILIZZATO LA NEOPLASIA CHE SI STA CURANDO 0ERALTRO NON SEMPRE TALI REAZIONI SONO DA ATTRIBUIRE AL CHEMIOTERAPICO QUANTO PIUTTOSTO AGLI ECCIPIENTI O AI FARMACI DI SUPPORTO EO AGLI ANTIDOTI ASSOCIATI AL PRINCIPIO ATTIVO µ BENE DUNQUE OPERARE UNA DISTINZIONE CHE NON SEMPRE SI PRESENTA SEMPLICE 4ABELLA 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË 4IPO
3EGNI E SINTOMI
-ECCANISMO
)
/RTICARIA ANGIOEDEMA RASH BRON COSPASMO CRAMPI ADDOMINALI DOLORE AGLI ARTI AGITAZIONE ANSIA IPOTENSIONE
)L LEGAME ANTIGENECOMPLESSO )G% MASTOCITA SCATENA LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA E DI ALTRE SOSTANZE VASOATTIVE AD OPERA DEI MASTOCITI )L LEGAME DEL FARMACO AI MASTOCITI CAUSA DEGRANULA ZIONE ,ATTIVAZIONE DELLE VIE CLASSICHE O ALTERNATIVE DEL COM PLEMENTO PRODUCE ANAlLATOSSINE 2ILASCIO NEUROGENICO DI SOSTANZE VASOATTIVE
))
!NEMIA EMOLITICA
,ANTICORPO REAGISCE CON I GLOBULI ROSSI CHE PRESENTANO LANTIGENE ED ATTIVANO IL COMPLEMENTO
)))
!LTERAZIONI TISSUTALI
) COMPLESSI ANTIGENE ANTICORPO SI DEPOSITANO ALLINTERNO O ALLESTERNO DEI TESSUTI CON CONSEGUENTE DANNO DI VARIO GENERE
)6
$ERMATITE DA CONTATTO FORMAZIONE ,INFOCITI 4 SENSIBILIZZATI REAGISCONO CON LANTIGENE E DI GRANULOMA HOMOGRAFT REJECTION RILASCIANO CITOCHINE
#LASSIlCAZIONE DI 'ELL E #OOMBS
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA &ARMACI CHE CAUSANO REAZIONI DI IPERSENSIBILITË &ARMACO
4IPO DI &REQUENZA REAZIONE
0OSSIBILE MECCANISMO DAZIONE
!SPARAGINASI 0EGASPARGINASI
) )
!
)G% )G' COMPLEMENTO )G%
0ACLITAXEL $OCETAXEL 4ENIPOSIDE
) ) ) )) ) )) ) )) )
! CON PREMEDICAZIONE ! CON PREMEDICAZIONE 3PORADICA INTRAVESCICALE ENDOVENOSO ! 3PORADICA 3PORADICA
3OSTANZE VASOATTIVE 3OSTANZE VASOATTIVE 3OSTANZE VASOATTIVE )GNOTO )G% SOSTANZE VASOATTIVE )GNOTO )G% )GNOTO )GNOTO
) )))
! 3PORADICA
)GNOTO )MMUNOCOMPLESSI
! INTRAVESCICALE 3PORADICA 3PORADICA ! 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA 3PORADICA
)PERSENSIBILITË DA CONTATTO )G% )G%IMMUNOCOMPLESSI 3OSTANZE VASOATTIVE 3OSTANZE VASOATTIVE )GNOTO )GNOTO )MMUNOCOMPLESSI )G% )GNOTO )GNOTO )GNOTO )GNOTO )GNOTO )GNOTO )GNOTO )GNOTO )GNOTO )GNOTO
#ISPLATINO #ARBOPLATINO /XALIPLATINO 0ROCARBAZINA -ITOMICINA -ELFALAN #ITARABINA %TOPOSIDE $OXORUBICINA -ERCAPTOPURINA -ETHOTREXATE #ICLOFOSFAMIDE )FOSFAMIDE 0ENTOSTATINA #LORAMBUCIL 'EMCITABINA &LUOROURACILE -ITOXANTRONE "LEOMICINA $ACARBAZINA )DROSSIUREA
)6 ) )))) ) ) ) ) ))) ) ))) ) ) ))6 )))) ) ) ) ) )
)N OGNI PAZIENTE CHE PRESENTI UNA REAZIONE DI TIPO ) DI ENTITË SEVERA IL FARMACO DOVRË ES SERE SOSPESO IN MANIERA DElNITIVA E SOSTITUITO CON UN ANALOGO O CON UN ALTRO ANTIBLASTICO DELLA STESSA CLASSE 3E LA REAZIONE INVECE Ò DI GRAVITË MODERATA O LIEVE IL FARMACO POTRË ESSERE RIUTILIZZATO MA DOVRË ESSERE PRECEDUTO DALLA SOMMINISTRAZIONE DI ANTISTAMINICI E CORTISONICI IN GRADO DI RIDURRE LINCIDENZA E LA SEVERITË DELLE REAZIONI .EL CASO IN CUI IL PAZIENTE SIA TRATTATO CON TAXANI MITOMICINA # ENDOVESCICALE O ASPARAGINASI Ò NECESSARIO INVECE EFFETTUARE LA PREMEDICAZIONE SIN DALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE $IFFERENZIARE UNA REAZIONE ALLERGICA DA UN EFFETTO TOSSICO Ò IMPORTANTE PER UNADEGUATA SCELTA TERAPEUTICA ALTERNATIVA )L MECCANISMO ETIOPATOGENETICO Ò NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SCONOSCIUTO E ANDREBBE VALUTATO IN OGNI SINGOLO CASO POICHÏ LA CONOSCENZA DEI MECCANISMI CHE STANNO ALLA BASE DELLE REAZIONI ALLERGICHE POTREBBE TRADURSI IN UN BENElCIO PER IL PAZIENTE
5($=,21,',,3(56(16,%,/,7¬
, !SPARAGINASI E 0%' , !SPARAGINASI ,ASPARAGINASI Ò UN FARMACO LARGAMENTE UTILIZZATO NEL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA LINFO BLASTICA LA CUI TOSSICITË DOSE LIMITANTE CONSISTE NELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ) 3I TRATTA DI UN POLIPEPTIDE DI ORIGINE BATTERICA Ò UN DERIVATO DI % COLI CHE COME TALE PUÛ STIMOLARE LA PRODUZIONE DI )G% O DI ALTRI ANTICORPI CON CONSEGUENTE ANAlLASSI ,ASPARA GINASI DETERMINA REAZIONI DI ENTITË LIEVE NELLA QUASI TOTALITË DEI PAZIENTI TRATTATI MENTRE NEL DEI CASI SONO STATI RIPORTATI IPOTENSIONE E DISPNEA 3OLO OCCASIONALMENTE SI SONO VERIlCATI SHOCK PERDITA DI COSCIENZA E MORTE 4RA I FATTORI CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË VA ANNOVERATO UN DOSAGGIO CUMULATIVO ELEVATO DEL FARMACO EO IL SUO RIUTILIZZO ANCHE A DISTANZA DI ANNI PRESUMIBILMENTE IN RELAZIONE AD UNA PRECEDENTE SENSIBILIZZAZIONE 4UTTAVIA REAZIONI ALLERGICHE SI POSSONO VERIlCARE ANCHE IN SEGUITO ALLA SOMMINISTRAZIONE DI UNA SINGOLA DOSE IN PAZIENTI VERGINI DA TRATTAMENTO %SSE SONO PIá FREQUENTI QUANDO IL FARMACO VIENE UTILIZZATO PER VIA ENDOVENOSA A CAUSA DELLA PIá ELEVATA CONCENTRAZIONE PLASMATICA CHE SI RAGGIUNGE RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIO NE PER VIA INTRAMUSCOLARE "ASSE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI FARMACO SEMBREREBBERO RIDURRE LA FREQUENZA E LA SEVERITË DELLE REAZIONI O DETERMINARNE UNA DILAZIONE )L MECCANISMO ETIOPATOGENETICO DELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË INDOTTE DALLASPARAGINASI NON Ò DEL TUTTO CHIARO ,IPOTESI PIá PROBABILE Ò CHE ESSE SIANO MEDIATE DALLE )G% E DALLE )G' 0URTROPPO Ò IMPOSSIBILE PREVEDERE IN QUALI PAZIENTI CIÛ SI POSSA VERIlCARE POICHÏ IL TEST INTRADERMICO Ò GRAVATO PESANTEMENTE DA FALSI NEGATIVI E FALSI POSITIVI )N CONSIDERAZIONE DELLA FREQUENZA ELEVATA E DELLA IMPREVEDIBILITË DELLE REAZIONI ALLERGICHE ALLASPARAGINASI LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO DEVE ESSERE PRECEDUTA DA UNAPPROPRIATA PREMEDICAZIONE CORTISONICI E MERCAPTOPURINA ED IL PAZIENTE DEVE ESSERE TENUTO IN OSSERVAZIONE NELLORA SUCCESSIVA ALLA SOMMINISTRAZIONE .EL CASO IN CUI SI VERIlCHI UNA REAZIONE DI IPERSENSIBILITË ALLASPARAGINASI DERIVATA DA % COLI NELLE SUCCESSIVE INFUSIONI PUÛ ESSERE UTILIZZATA LASPARAGINASI DERIVATA DA %RWINIA CAROTOVORA 4UTTAVIA ANCHE CON QUESTO FARMACO SI POSSONO VERIlCARE REAZIONI ALLERGICHE SIA DOPO RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI SIA IN SEGUITO ALLA PRIMA INFUSIONE )N PAZIENTI GIË SENSIBILIZZATI ALLASPARAGINASI DA % COLI VI PUÛ ESSERE INFATTI UNA PRODUZIONE PRECOCE DI NUOVI ANTICORPI 5NULTERIORE ALTERNATIVA Ò RAPPRESENTATA DALLA 0%' , ASPARAGINASI %SSA Ò COSTITUITA DALLASPARAGINASI DERIVATA DA % COLI CONIUGATA CON MOLECOLE DI GLICOLE MONOMETOSSILPO LIETILENICO )L LEGAME POLIMERO PROTEINA POTREBBE RIDURRE LIMMUNOGENICITË ED AUMENTARE LEMIVITA DEL FARMACO %SSA VIENE RISERVATA AI PAZIENTI CHE HANNO PRESENTATO REAZIONI DI IPERSENSIBILITË NEI QUALI TROVA UNA PARTICOLARE INDICAZIONE POICHÏ LINTERVALLO TRA UNA DOSE E LA SUCCESSIVA Ò PIá LUNGO ED INOLTRE VIENE SOMMINISTRATA AD UN MINORE DOSAGGIO RISPETTO ALLASPARAGINASI 4AXANI .EGLI STUDI DI FASE ) LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE DEL PACLITAXEL ERA RAPPRESENTATA DALLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ) CHE SEMBRAVANO MANIFESTARSI CON MINORE FREQUENZA SE IL FARMACO VENIVA INFUSO IN ORE E PRECEDUTO DA CORTISONICI ED ANTISTAMINICI SIN DAL GIORNO PRECEDENTE LA SOMMINISTRAZIONE 4ABELLA )N SEGUITO SI OSSERVÛ CHE IL PACLITAXEL POTEVA ESSERE SOMMINISTRATO IN TEMPI MOLTO PIá BREVI lNO AD UNORA SENZA CHE CIÛ COMPORTASSE UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DELLA FREQUENZA DELLE REAZIONI ALLERGICHE !L MOMENTO ATTUALE LA PREMEDICAZIONE CON CORTISONICI ED ANTISTAMINICI VIENE SOMMINISTRATA MINUTI PRIMA DELLINFUSIONE DEL FARMACO ,A PROlLASSI RIDUCE AL LA FREQUENZA DI REAZIONI ALLERGICHE DI ENTITË SEVERA MENTRE NEL DEI PAZIENTI SI VERIlCANO COMUNQUE REAZIONI DI GRADO MODERATO CHE CONSISTONO IN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 0ROlLASSI DELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË CORRELATE ALLUTILIZZO DEL TAXOLO MG DI DESAMETASONE PO E ORE PRIMA DEL TRATTAMENTO MG DI DIFENIDRAMINA PO E ORE PRIMA DEL TRATTAMENTO MG DI DESAMETASONE EV MINUTI PRIMA DEL TRATTAMENTO MG DI DIFENIDRAMINA EV MINUTI PRIMA DEL TRATTAMENTO MG DI RANITIDINA O MG DI CIMETIDINA EV MINUTI PRIMA DEL TRATTAMENTO
RASH CUTANEO ED ERITEMA DEL VOLTO ,E MANIFESTAZIONI ALLERGICHE SI MANIFESTANO ALLA PRIMA O ALLA SECONDA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO ED ENTRO POCHI MINUTI DALLINIZIO DELLINFUSIONE .EL CASO IN CUI SIANO DI ENTITË SEVERA SI PRESENTANO CON DISPNEA BRONCOSPASMO ORTICARIA IPOTENSIONE BRADICARDIA CHE REGREDISCONO DI SOLITO SOSPENDENDO IL FARMACO 3E CIÛ NON AVVIENE ANDRË RIPETUTA LA SOMMINISTRAZIONE DI CORTISONICI ED ANTISTAMINICI CON LAGGIUNTA SE NECESSARIO DI mUIDI E VASOPRESSORI MONITORANDO LA PRESSIONE ARTERIOSA ,A SOMMINISTRA ZIONE AI CICLI SUCCESSIVI DI PIá ELEVATI DOSAGGI DI CORTISONE CONSENTE LA RIUTILIZZAZIONE DEL PACLITAXEL IN QUESTI SOGGETTI $IVERSI AUTORI SUGGERISCONO INVECE DI UTILIZZARE UNA PIá LUNGA PREMEDICAZIONE CHE CONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE ALLA DOSE DI MG EV OGNI SEI ORE A PARTIRE DAL GIORNO PRECEDENTE LA SOMMINISTRAZIONE DEL PACLITAXEL 2ARAMENTE SONO STATI RISCONTRATI CASI DI INlLTRATI POLMONARI BILATERALI TRANSITORI ED ERUZIONI CUTANEE SOTTO FORMA DI PUSTOLE LOCALIZZATE AL TRONCO ED AGLI ARTI ,E REAZIONI DI IPERSENSENSIBILITË SONO CAUSATE DAL #REMOPHOR %, OLIO DI CASTORO UN ECCIPIENTE DEL PACLITAXEL CHE NE MANTIENE LA SOLUBILITË %SSO DETERMINEREBBE IL RILASCIO DI AMINE VASOATTIVE DAI MASTOCITI SIN DALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE .ON SI PUÛ ESCLUDERE TUTTAVIA CHE ANCHE IL FARMACO STESSO SIA IMPLICATO NELLE REAZIONI OPERANDO UNA DEGRA NULAZIONE DEI MASTOCITI IDIOSINCRASICA O MEDIATA DALLE )G% !LTRI AUTORI IPOTIZZANO CHE IL PACLITAXEL ATTIVI IL COMPLEMENTO 0RESUMIBILMENTE LETIOLOGIA Ò MULTIFATTORIALE !LLINIZIO SI RITENNE CHE IL DOCETAXEL NON CONTENENDO #REMOPHOR %, NON RICHIEDESSE UNA PREMEDICAZIONE PER LA PREVENZIONE DELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË 4ALE IPOTESI RISULTÛ ERRATA POICHÏ IL FARMACO DETERMINA REAZIONI ALLERGICHE CON LA STESSA FREQUENZA E CON LE STESSE CARATTERISTICHE DEL PACLITAXEL .ON Ò NOTO SE ESSE SIANO DA CORRELARSI AL FARMACO OPPURE AL POLISORBATO UTILIZZATO PER LA FORMULAZIONE OPPURE AD ENTRAMBI .ELLE PRIME ESPERIENZE CLINICHE LA PROlLASSI CONSISTEVA NELLA SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE MG INTRAMUSCOLO O PREDNISONE MG PER OS DUE VOLTE AL DÖ PER GIORNI INIZIANDO DUE GIORNI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL DOCETAXEL CON LAGGIUNTA O MENO DI ANTISTAMINICI PER VIA ENDOVENOSA MINUTI PRIMA DELLINFUSIONE DEL FARMACO !TTUALMENTE IL CORTISONE VIENE UTILIZZATO SOLO PER TRE GIORNI A PARTIRE DAL GIORNO PRECEDENTE LINFUSIONE DELLANTIBLASTICO %PIPODOlLLOTOSSINE )L TENIPOSIDE DETERMINA REAZIONI DI IPERSENSIBILITË ALLINCIRCA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI ,A FREQUENZA Ò PIá ELEVATA CIRCA IL NEGLI INDIVIDUI AFFETTI DA NEUROBLASTOMA FORSE IN RELAZIONE ALLA PRODUZIONE DI CATECOLAMINE DA PARTE DEL TUMORE STESSO ,E REAZIONI POSSONO VERIlCARSI GIË ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE E PRESENTARSI DOPO ALCUNE ORE O ENTRO QUALCHE GIORNO DALLINFUSIONE 3I MANIFESTANO CON DISPNEA BRONCOSPASMO IPO O IPERTENSIONE ORTICARIA PRURITO ANGIOEDEMA RASH CUTANEO ED ERITEMA BRIVIDI E FEBBRE 1UALORA IL FARMACO VENGA SOMMINISTRATO PER VIA INTRAPERITONEALE SI PUÛ VERIlCARE UNA SEVERA IPOTENSIONE ,ETOPOSIDE Ò GRAVATO DA REAZIONI ALLERGICHE NELL DEI CASI ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO SIMILI A QUELLE DETERMINATE DAL TENIPOSIDE )N UN UNICO CASO Ò STATA RIPORTATA UNANEMIA EMOLITICA DA TENIPOSIDE MEDIATA DALLE )G'
5($=,21,',,3(56(16,%,/,7¬
$ERIVATI DEL PLATINO )L CISPLATINO NEI PRIMI STUDI CLINICI EFFETTUATI HA PRODOTTO REAZIONI ALLERGICHE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI TRATTATI )N SEGUITO TALI REAZIONI SONO STATE RIPORTATE SOLO SPORADICAMENTE FORSE PER IL LARGO IMPIEGO DI CORTISONICI ED ANTISTAMINICI UTILIZZATI PER LIMITARE NAUSEA E VOMITO )N ALCUNI CASI LE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË POSSONO NON ESSERE ASCRIVIBILI AL CISPLATINO QUANTO PIUTTOSTO AL MANNITOLO EO ALLANTIEMETICO UTILIZZATI ENTRAMBI NELLA PREMEDICAZIONE -ENTRE I FENOMENI ALLERGICI IN CORSO DI SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA SONO RARI ESSI SI MANIFESTANO CON UNA CERTA FREQUENZA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI QUALORA IL FARMACO VENGA UTILIZZATO PER INSTILLAZIONE ENDOVESCICALE E DOPO RIPETUTE APPLICAZIONI ,A SOMMINISTRAZIONE ENDOPERITONEALE DI CISPLATINO PUÛ INVECE SCATENARE REAZIONI ALLERGICHE GIË DALLA PRIMA DOSE ,A MAGGIORE FREQUENZA DI FENOMENI ALLERGICI AL CISPLATINO SOMMINISTRATO PER VIA ENDOVE SCICALE O ENDOPERITONEALE POTREBBE ESSERE POSTA IN RELAZIONE ALLA MANCANZA DELLA PREMEDI CAZIONE CORTISONICA ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE CONSISTONO IN ANSIA TOSSE BRONCOSPASMO DISPNEA ANGIOEDEMA VOMITO RASH CUTANEO ORTICARIA PRURITO IPOTENSIONE E SI RISOLVONO PRONTAMENTE CON CORTISONICI ED ANTISTAMINICI 3ONO STATI OSSERVATI ANCHE CASI DI ANEMIA EMOLITICA ESPRESSIONE DI UNA REAZIONE DI IPERSENSIBILITË DI TIPO )) CHE VA DIFFERENZIATA DALLANEMIA IMPUTABILE ALLATTIVITË CITOTOSSICA DEL FARMACO )L MECCANISMO CHE STA ALLA BASE DELLA MAGGIOR PARTE DELLE REAZIONI ALLERGICHE NON Ò CHIARO !LCUNI AUTORI IPOTIZZANO CHE ESSE SIANO MEDIATE DALLE )G% ALTRI RITENGONO CHE SI TRATTI DI REAZIONI DI TIPO )6 POICHÏ IN ALCUNI PAZIENTI SI SONO VERIlCATE MANIFESTAZIONI CUTANEE DA CONTATTO )L CARBOPLATINO DETERMINA REAZIONI ALLERGICHE DI TIPO ) NELL DEI PAZIENTI TRATTATI DOPO RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI DEL FARMACO 3ONO STATI RISCONTRATI ANCHE RARI CASI DI ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE ) PAZIENTI CHE PRESENTANO REAZIONI ALLERGICHE AL CISPLATINO COMUNEMENTE MANIFESTANO LE STESSE REAZIONI SE TRATTATI CON IL CARBOPLATINO 4RA I DUE FARMACI ESISTE INFATTI UNA CROSS REATTIVITË ,OXALIPLATINO PUÛ DETERMINARE LINSORGENZA DI REAZIONI ALLERGICHE DI TIPO ) ANCHE DI ENTITË SEVERA µ RIPORTATO UN CASO DI ANEMIA EMOLITICA FATALE E STUDI IN VITRO HANNO CONFERMATO IL POTERE EMOLIZZANTE DEL FARMACO !NTIMETABOLITI 3EBBENE LA CITARABINA SIA UN FARMACO UTILIZZATO NELLA PRATICA CLINICA DA OLTRE ANNI SOLO DI RECENTE SONO STATI RIPORTATI CASI DI REAZIONI ALLERGICHE CORRELATE VEROSIMILMENTE ALLA SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI )N ALCUNI CASI SI TRATTA DI REAZIONI DI TIPO ) VEROSIMILMENTE MEDIATE DALLE )G% CHE CONSISTONO IN RASH MACULOPAPULARE E RARAMENTE IPOTENSIONE lNO ALLO SHOCK ,A hSINDROME DA CITARABINAv CONSISTE INVECE IN UN QUADRO CLINICO CARATTERIZZATO DA FEBBRE ELEVATA BRIVIDI MIALGIE ARTRALGIE RASH MACULOPAPULARE E LA PRESENZA DI IMMU NOCOMPLESSI CIRCOLANTI CHE FA IPOTIZZARE UNA REAZIONE DI TIPO ))) 4UTTAVIA ALCUNI AUTORI CONTESTANO LA NATURA ALLERGICA DELLA SINDROME POICHÏ NEI PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA ACUTA TALE SINTOMATOLOGIA PUÛ ESSERE INDICATIVA DI SEPSI .EL DEI PAZIENTI TRATTATI CON ALTE DOSI DI CITARABINA t MGMQ PUÛ PRESENTARSI A DISTANZA DI QUALCHE GIORNO DALLIN FUSIONE UN ERITEMA LOCALIZZATO ALLE MANI E AI PIEDI CHE SI ASSOCIA A DOLORE E DISESTESIA )N ALCUNI CASI ESSO PUÛ INTERESSARE ANCHE LE LABBRA E GLI OCCHI .EL CASO IN CUI IL PAZIENTE SIA STATO TRATTATO CON ALTE DOSI DI CITARABINA E TRAPIANTO ALLOGENICO DI MIDOLLO BISOGNA FARE UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA GRAFT VERSUS HOST DISEASE 4ALI SINTOMI REGREDISCONO SPONTANEAMENTE MA CON LUTILIZZO DEL CORTISONE IL RECUPERO Ò PIá VELOCE )L MECCANISMO CHE STA ALLA BASE DI QUESTE REAZIONI NON Ò NOTO 3ECONDO ALCUNI AUTORI POTREBBE TRATTARSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI UNA VASCULITE CHE INTERESSA INIZIALMENTE I PICCOLI VASI PERIFERICI DEGLI ARTI ESPRESSIONE DI UNA REAZIONE DI TIPO ))) ,A CORRELAZIONE CON LA DOSE DI FARMACO SOMMINISTRATA PERÛ INDUCE A RITENERE CHE SI TRATTI PIUTTOSTO DI UNA TOSSICITË A CARICO DELLA CUTE E DEI TESSUTI SOTTOCUTANEI 0ERALTRO TALI FENOMENI SONO STATI ANCHE RISCONTRATI IN PAZIENTI TRATTATI CON ALTRI FARMACI ANTIBLASTICI COME LA DOXORUBICINA LIDROSSIUREA IL CISPLATINO LA CICLOFOSFAMIDE LA MERCAPTOPURINA )NlNE LA CITARABINA INDUCE UNA DERMATOSI CARATTERIZZATA DA PLACCHE E NODULI NON PRURIGINOSI !NCHE IN QUESTO CASO LE LESIONI POTREBBERO NON ESSERE CORRELATE AD UNA REAZIONE ALLERGICA BENSÖ ALLA TOSSICITË CUTANEA DEL FARMACO )L mUOROURACILE PUÛ RARAMENTE DETERMINARE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ) DI CUI PERALTRO NON SI CONOSCE LA GENESI 3PORADICAMENTE SONO STATI RISCONTRATI CASI DI ANEMIA EMOLITICA E DI DERMATITE DA CONTATTO ESPRESSIONE RISPETTIVAMENTE DI REAZIONI DI TIPO )) E )6 ,ERITRODISESTESIA PALMO PLANTARE CHE INSORGE PREVALENTEMENTE QUANDO IL FARMACO Ò SOM MINISTRATO CON LA MODALITË DELLINFUSIONE CONTINUA NON Ò UNA REAZIONE IMMUNOMEDIATA MA PIUTTOSTO LA PIá IMPORTANTE TOSSICITË DOSE LIMITANTE DEL FARMACO 1UESTO VALE ANCHE PER LA CAPECITABINA #ON LA GEMCITABINA Ò STATA OSSERVATA LA COMPARSA DI UNERUZIONE MACULOPAPULARE DIFFUSA E PRURIGINOSA DI CUI NON Ò SEMPLICE IDENTIlCARE LA CAUSA IN QUANTO PUÛ ESSERE LESPRESSIONE SIA DI UNA TOSSICITË CUTANEA CHE DI UNA REAZIONE ALLERGICA 3ONO STATI ANCHE DESCRITTI BRONCOSPASMO E ALCUNI CASI DI INlLTRATO POLMONARE INTERSTIZIALE CHE SI RISOLVONO CON LA TERAPIA CORTISONICA )L METHOTREXATE HA CAUSATO OCCASIONALI REAZIONI DI TIPO ) PIá FREQUENTI CON LE ALTE DOSI !LCUNI AUTORI IPOTIZZANO CHE TALI REAZIONI SIANO MEDIATE DALLE )G% 4ALE FARMACO PUÛ ANCHE DETERMINARE LINSORGENZA DI POLMONITE CON ASPETTI SUGGESTIVI DI UNA REAZIONE DI TIPO ))) )N QUESTO CASO I PAZIENTI PRESENTANO AUMENTO DELLA QUOTA DI EOSINOlLI SIA NEL SANGUE CHE NEI POLMONI ADENOPATIE LATEROCERVICALI BILATERALI ERITEMA VERSAMENTO PLEURICO .ON VI Ò ALCUNA CORRELAZIONE CON LA DURATA DEL TRATTAMENTO ED IL QUADRO SI RISOLVE CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO ,A PRESENZA DI LINFOCITI NEGLI ALVEOLI SUGGERISCE LA NATURA IMMUNOLOGICA DEL FENOMENO CONFERMATA PERALTRO DALLA RAPIDA RISOLUZIONE CON TERAPIA CORTISONICA 3ONO RIPORTATI INlNE ANCHE CASI DI VASCULITE )L TRIMETREXATE PUÛ DETERMINARE REAZIONI DI TIPO ) CON IPOTENSIONE E TALVOLTA PERDITA DI COSCIENZA ,ERITEMA PAPULARE CHE SI MANIFESTA POCHI GIORNI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO Ò INVECE ESPRESSIONE DI UNA TOSSICITË CUTANEA 0ER QUANTO CONCERNE LA mUDARABINA E LA CLADRIBINA SONO STATI OSSERVATI ALCUNI CASI DI EOSINOlLIA ASSOCIATA A RASH CUTANEO "IOPSIE CUTANEE HANNO MOSTRATO INlLTRATI DI EOSINOlLI IL CHE SUPPORTA LIPOTESI CHE SI TRATTI DI UN FENOMENO DI ORIGINE ALLERGICA ,A mUDARABINA LA CLADRIBINA E LA PENTOSTATINA INOLTRE POSSONO DETERMINARE ANEMIA EMOLITICA E PIASTRINOPENIA ANCHE DI SEVERA ENTITË )L RIUTILIZZO DELLA mUDARABINA DETERMI NA NUOVAMENTE LANEMIA FATALE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI .ON VI Ò CERTEZZA CHE TALI SINTOMI SIANO ESPRESSIONE DI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO )) IN QUANTO PUÛ TRATTARSI DI MANIFESTAZIONI DI UN PROCESSO CORRELATO ALLA MALATTIA DI BASE O AD UNINVERSIONE DEL RAPPORTO #$#$ INDOTTO DALLEFFETTO IMMUNOSOPPRESSIVO DELLANALOGO DELLE PURINE CON CONSEGUENTE RILASCIO DI UN AUTOANTICORPO DIRETTO CONTRO I GLOBULI ROSSI ,A PENTOSTATINA PUÛ DETERMINARE REAZIONI ALLERGICHE CHE SI MANIFESTANO CON PRURITO EOSINOlLIA FEBBRE RASH CUTANEO EDEMA !NTIBIOTICI ANTITUMORALI 3IA LA DOXORUBICINA CHE LEPIRUBICINA POSSONO SPORADICAMENTE DETERMINARE REAZIONI DI TIPO ) SEVERE E GENERALIZZATE CHE CONSISTONO IN ORTICARIA PRURITO ANGIOEDEMA DISPNEA
5($=,21,',,3(56(16,%,/,7¬
BRONCOSPASMO E TALVOLTA IPOTENSIONE CHE SI POSSONO VERIlCARE ANCHE QUANDO IL FARMACO VIENE SOMMINISTRATO PER VIA ENDOVESCICALE PROBABILMENTE A CAUSA DELLASSORBIMENTO SISTEMICO )N ALCUNI CASI SI PUÛ ANCHE VERIlCARE UNA REZIONE ALLERGICA NEL SITO DI INIEZIONE CHE CONSISTE IN ERITEMA PRURITO ED ORTICARIA IN ASSENZA DI UNO STRAVASO 'ENERALMENTE TALE FENOMENO NOTO COME mARE REACTION Ò TRANSITORIO E REGREDISCE SENZA ALCUN TRATTAMENTO 4RA LE ALTRE ANTRACICLINE SIA LA DAUNORUBICINA CHE LA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE POSSONO CAUSARE REAZIONI ALLERGICHE DI TIPO ) ,A MITOMICINA DETERMINA REAZIONI DI IPERSENSIBILITË SOLO NEL CASO IN CUI VENGA UTILIZZATA PER VIA ENDOVESCICALE %SSE SI VERIlCANO SIA A CAUSA DEL CONTATTO DEL FARMACO CON LEPI TELIO DELLA VESCICA SIA PER UN PARZIALE ASSORBIMENTO DEL FARMACO STESSO E CONSISTONO IN PRURITO E RASH CUTANEO CHE INTERESSANO SOPRATTUTTO MANI E PIEDI ANGIOEDEMA E FEBBRE 'ENERALMENTE SI VERIlCANO DOPO RIPETUTE ISTILLAZIONI ,A BLEOMICINA PUÛ DETERMINARE IN RARI CASI FEBBRE ELEVATA ANCHE OLTRE # CHE SI ACCOMPAGNA AD IPOTENSIONE E TALVOLTA ALLA SUCCESSIVA INSORGENZA DI UNA $)# QUASI SEMPRE CON ESITO LETALE #IÛ SI VERIlCA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA E NON SEMBRA ESSERVI UNA CORRELAZIONE CON LA DOSE ,A CAUSA VA RICERCATA NEL DIRETTO RILASCIO DI CITOCHINE PIROGENE IN INDIVIDUI PREDISPOSTI 3ONO STATI ANCHE RIPORTATI SPORADICI CASI DI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ) CARATTERIZZATI DA EOSINOlLIA ED ORTICARIA DI CUI SI IGNORA IL MECCANISMO DINNESCO !GENTI ALCHILANTI ,A CICLOFOSFAMIDE PUÛ DETERMINARE LINSORGENZA DI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ) lNO ALLANAlLASSI E ALLO SHOCK E DI TIPO ))) COSTITUITE ESSENZIALMENTE DA VASCULITE %SSE SI VERIlCANO SOPRATTUTTO QUANDO IL FARMACO Ò SOMMINISTRATO PER VIA ENDOVENOSA CON INSORGENZA SIA PRECOCE CHE TARDIVA ,A CROSS REATTIVITË CON ALTRI FARMACI ALCHILANTI Ò VARIABILE )NFATTI SONO SEGNALATI CASI IN CUI PAZIENTI REATTIVI ALLA CICLOFOSFAMIDE NON HANNO PRESENTATO REAZIONI ALLERGICHE NÏ AL CLORAMBUCIL NÏ ALLIFOSFAMIDE )L MECCANISMO DAZIONE SEMBRA MEDIATO DALLE )G% !NCHE IN CORSO DI SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI IFOSFAMIDE ED UROMITEXAN SONO STATE RISCONTRATE REAZIONI DI TIPO ) NON ASCRIVIBILI CON CERTEZZA AD UNO SOLO DEI FARMACI 6A COMUNQUE SEGNALATO CHE CON IL SOLO UROMITEXAN SONO RIPORTATE REAZIONI SIA DI TIPO ) CHE DI TIPO )6 ,E PIá COMUNI REAZIONI CORRELATE ALLUTILIZZO DELLA PROCARBAZINA CONSISTONO IN UNERU ZIONE MACULOPAPULARE PRURIGINOSA DIFFUSA CHE PERÛ NON RIENTRA CON CERTEZZA NEL QUADRO DELLE REAZIONI ALLERGICHE $UE STUDI INFATTI SUGGERISCONO CHE TALI MANIFESTAZIONI CHE SI PRESENTANO NEL DEI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORI CEREBRALI TRATTATI CON PROCARBAZINA SONO CAUSATE DALLINTERAZIONE TRA LANTIBLASTICO ED I FARMACI ANTICONVULSIVANTI 2ARAMENTE SONO STATI OSSERVATI CASI DI POLMONITE INTERSTIZIALE ACCOMPAGNATI AD EOSINOlLIA CHE RIENTRANO NEL QUADRO DELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ))) )N UN PAZIENTE CHE ABBIA PRESENTATO UNA REAZIONE ALLERGICA ALLA PROCARBAZINA UNA SUCCESSIVA ESPOSIZIONE AL FARMACO PUÛ PROVOCARE UNA REAZIONE ANCHE GRAVE NONOSTANTE LUTILIZZO DI CORTISONICI ED ANTISTAMINICI )L MELFALAN DETERMINA REAZIONI DI IPERSENSIBILITË NEL DEI PAZIENTI QUASI ESCLUSIVA MENTE QUANDO Ò SOMMINISTRATO PER VIA ENDOVENOSA .ON SI CONOSCE IL MECCANISMO PER IL QUALE TALI REAZIONI SI VERIlCANO MA IL FATTO CHE INSORGANO DOPO RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI INDUCE A RITENERE CHE VI SIA UNIMPLICAZIONE DELLE )G% )L CLORAMBUCIL PUÛ DETERMINARE REAZIONI CUTANEE DI ENTITË ANCHE SEVERA E IN UN UNICO CASO Ò STATA RIPORTATA EMOLISI )L RIUTILIZZO DEL FARMACO HA CAUSATO REAZIONI PIá GRAVI MENTRE LA SOSTITUZIONE CON ALTRI AGENTI ALCHILANTI NON HA PROVOCATO ULTERIORI PROBLEMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!LCALOIDI DELLA VINCA )N LETTERATURA SONO SEGNALATI OCCASIONALI EPISODI DI REAZIONI ALLERGICHE CORRELATE AGLI AL CALOIDI DELLA VINCA .ON BISOGNA TUTTAVIA ERRONEAMENTE INTERPRETARE COME UNA REAZIONE DI IPERSENSIBILITË LINSORGENZA REPENTINA E TALORA LETALE DI DISPNEA IN PAZIENTI TRATTATI CON ALCALOIDI DELLA VINCA E MITOMICINA # 4ALE DISPNEA NON Ò ACCOMPAGNATA DA ULTERIORI SINTOMI DI TIPO POLMONARE COME TOSSE DOLORE TORACICO ESPETTORATO E LESAME RADIOGRAlCO DEL TORACE MOSTRA UN QUADRO DI INlLTRATI DIFFUSI )L MECCANISMO NON Ò CHIARO MA POTREBBE TRATTARSI DI UNA TOSSICITË POLMONARE ACUTA PIUTTOSTO CHE DI UNA REAZIONE MEDIATA DAL SISTEMA IMMUNITARIO )NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI ) .EL DEI PAZIENTI TRATTATI CON LE CAMPTOTECINE SONO RIPORTATI RASH MACULOPAPULARI ED ORTICARIA MA NON SE NE CONOSCE LA CAUSA ,E ERUZIONI CUTANEE SI RISOLVONO IN DUE SET TIMANE E NON SI RIPRESENTANO AD UNA NUOVA SOMMINISTRAZIONE µ RIPORTATO UN UNICO CASO DI TROMBOCITOPENIA CORRELATA ALLA SOMMINISTRAZIONE DELLIRINOTECAN )NTERLEUCHINA ,INTERLEUCHINA PUÛ DETERMINARE SPORADICHE REAZIONI ALLERGICHE DI TIPO ) SE SOMMINISTRATA COME AGENTE SINGOLO 4ALI REAZIONI SONO INVECE PIá FREQUENTI QUANDO QUESTA CITOCHINA VIENE ASSOCIATA AL CISPLATINO E ALLA DACARBAZINA µ PROBABILE CHE ), STIMOLI LA PROLIFE RAZIONE DI CELLULE 4 HELPER CHE A LORO VOLTA DETERMINANO UN AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI )G% DA PARTE DELLE CELLULE " ), PUÛ INOLTRE DETERMINARE FENOMENI ALLERGICI DI TIPO ) ANCHE TARDIVI NEI PAZIENTI IN CUI VENGA UTILIZZATO UN CONTRASTO A BASE DI IODIO IN CORSO DI INDAGINI STRUMENTALI )NTERFERONE ALFA ,INTERFERONE ALFA PUÛ PROVOCARE RASH CUTANEO PRURIGINOSO IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI TRATTATI µ STATO RIPORTATO UN UNICO CASO DI DERMATITE DA CONTATTO REAZIONE DI TIPO )6 3ONO STATI OSSERVATI INOLTRE RARI EPISODI DI ANEMIA EMOLITICA E DI TROMBOCITOPENIA IMMUNOMEDIATE !NTICORPI MONOCLONALI 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ) ANCHE DI ENTITË SEVERA SONO RIPORTATE CON I PIá NOTI ANTICORPI MONOCLONALI ORMAI LARGAMENTE USATI IN CLINICA 2IPETUTE ESPOSIZIONI AGLI ANTICORPI MONOCLONALI MURINI POSSONO INDURRE UNA RISPOSTA ANTI CORPORALE ANTI MURINA CHE DETERMINA NEUTRALIZZAZIONE DELLAGENTE TERAPEUTICO AUMENTATA CLEARANCE E TALVOLTA ANCHE REAZIONI ALLERGICHE ,A DISPONIBILITË DI ANTICORPI MONOCLONALI CHIMERICI E SOPRATTUTTO UMANIZZANTI RIDUCE LA FREQUENZA DI QUESTE REAZIONI -ANIFESTAZIONI DI IPERSENSIBILITË SI VERIlCANO SOLO SPORADICAMENTE CON TRASTUZUMAB ANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTI (%2 MENTRE NEL CASO DI CETUXIMAB SI VERIl CANO NEL DEI PAZIENTI TRATTATI #IRCA IL DELLE REAZIONI GRAVI SI VERIlCANO CON LA PRIMA INFUSIONE DEL FARMACO E SI MANIFESTANO CON BRONCOSPASMO ORTICARIA E IPOTENSIONE % CONTROINDICATA LA PROSECUZIONE DEL TRATTAMENTO NEI CASI DI REAZIONE DI IPERSENSIBILITË GRAVE )N PAZIENTI CHE ABBIANO PRESENTATO UNA REAZIONE LIEVE MODERATA NELLE SUCCESSIVE SOMMINISTRAZIONI LINFUSIONE DI CETUXIMAB DEVE ESSERE PIá LENTA E DEVE ESSERE UTILIZZATA UNADEGUATA PREMEDICAZIONE PER RIDURRE IL RISCHIO DI ULTERIORI REAZIONI ALLERGICHE ,A MAG GIOR PARTE DEGLI AUTORI RACCOMANDA DI ESEGUIRE UNA DOSE TEST DI MG PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO CON QUESTO ANTICORPO MONOCLONALE )N OGNI CASO I PAZIENTI DEVONO ESSERE TENUTI IN OSSERVAZIONE DURANTE E PER I MINUTI SUCCESSIVI AD OGNI SOMMINISTRAZIONE
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)L RITUXIMAB PUÛ CAUSARE FEBBRE BRIVIDI DISPNEA ED IPOTENSIONE CHE PERÛ SEMBREREBBERO CORRELATE AL RILASCIO DI 4.& E ), IN RISPOSTA ALLEFFETTO TERAPEUTICO DEL FARMACO PIUTTOSTO CHE AD UNA REAZIONE DI IPERSENSIBILITË )N QUESTO CASO Ò BENE FRAZIONARE IL FARMACO IN PIá SOMMINISTRAZIONI &ATTORI DI CRESCITA MIDOLLARI 3IA lLGRASTIM CHE SARGRAMOSTIM POSSONO DETERMINARE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË DI TIPO ) 3OLITAMENTE ESSE SI VERIlCANO IN CONCOMITANZA CON LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE DI CRESCITA µ STATO IPOTIZZATO CHE LE REAZIONI ALLERGICHE SIANO CAUSATE DA QUALCHE ECCIPIENTE CHE NEL CASO DEL lLGRASTIM Ò IL POLISORBATO IMPLICATO IN ALTRE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË 4UTTAVIA LA QUOTA DI QUESTULTIMO CONTENUTA NEL lLGRASTIM Ò COSÖ ESIGUA DA FARNE RITENERE IMPROBABILE UNA REALE IMPLICAZIONE µ POSSIBILE CHE SI VERIlCHI UNA REAZIONE DI IPERSENSIBILITË NEL CASO IN CUI I PAZIENTI SIANO STATI IN PRECEDENZA TRATTATI CON ASPARAGINASI DERIVATA DA % #OLI TEST CUTANEI IN PAZIENTI REATTIVI ALLASPARAGINASI HANNO MOSTRATO UNIPERSENSIBILITË AL lLGRASTIM MA NON AL SAR GRAMOSTIN CHE Ò DERIVATO DA UN DIFFERENTE BATTERIO ,A REAZIONE SEMBREREBBE MEDIATA DALLE )G% ,ALLERGIA AD UNO DI QUESTI FARMACI NON IMPLICA NECESSARIAMENTE UNA SENSIBILITË AD ALTRI FARMACI DELLA STESSA CLASSE !LTRI FARMACI ) FARMACI SOMMINISTRATI COME PREMEDICAZIONE AGLI ANTIBLASTICI POSSONO CAUSARE REAZIONI ALLERGICHE µ SPESSO DIFlCILE COMPRENDERE QUALE DI ESSI SIA LA CAUSA 4RA QUELLI CHE POS SONO DETERMINARE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË VANNO ANNOVERATI MANNITOLO ALLOPURINOLO UROMITEXAN AMIFOSTINA ANTISEROTONINERGICI E CORTISONICI
"IBLIOGRAlA !LBANELL * "ASELGA * 3YSTEMIC THERAPY EMERGENCIES 3EMIN /NCOL 3TEPHERD '- (YPERSENSITIVITY REACTIONS TO CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS #LIN 2EV !LLERGY )MMUNOL +LOOVER *3 DEN "AKKER -! 'ELBERBLOM ( ET AL &ATAL OUTCOME OF A HYPERSENSITIVITY REACTION TO PACLI TAXEL A CRITICAL REVIEW OF PREMEDICATION REGIMENS "R * #ANCER 0RICE +3 #ASTEL -# 4AXOL REACTIONS !LLERGY !STHMA 0ROC !LLEY % 'REEN 2 3CHUCHTER , #UTANEOUS TOXICITIES OF CANCER THERAPY #URR /PIN /NCOL ,ABOVICH 4- !CUTE HYPERSENSITIVITY REACTIONS TO CHEMOTHERAPY 3EM /NCOL .URS (OLLE ,- 0EGASPARGASE AN ALTERNATIVE !NN 0HARMACOTHER
$67(1,$
£äx ÃÌi> ,Ã>ÀÊ6ViâÊ>vv>]Ê,LiÀÌ>ÊÀ>Ì
) $ElNIZIONE )L TERMINE ASTENIA DAL GRECO hSENZA FORZEv Ò IL PIá APPROPRIATO PER DESCRIVERE LA CONDIZIONE DI STANCHEZZA CRONICA PATOLOGICA PRESENTE NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO ANCHE SE LA PAROLA FATIGUE HA GUADAGNATO UNAMPIA APPROVA ZIONE NELLA LETTERATURA SCIENTIlCA 5N PANEL DEL .ATIONAL #OMPREHENSIVE #ANCER .ETWORK .##. RECENTEMENTE HA PROPOSTO LA SEGUENTE DElNIZIONE DI FATIGUE CORRELATA AL CANCRO hUN COMUNE PERSISTENTE E SOGGETTIVO SENSO DI STANCHEZZA COR RELATA AL CANCRO O AL SUO TRATTAMENTO CHE INTERFERISCE CON LE USUALI ATTIVITËv ,ASTENIA SORGE COME UNA PROGRESSIONE CONTINUA DALLA STANCHEZZA ALLESAURI MENTO %SSA DIFFERISCE DALLA STANCHEZZA lSIOLOGICA CHE Ò TEMPORANEA Ò CORRELATA ALLESERCIZIO lSICO ED Ò MITIGATA DAL RIPOSO ,ASTENIA Ò PIá GRAVE PIá ANGOSCIO SA E USUALMENTE NON Ò ALLEVIATA DAL RIPOSO !STENIA Ò UN TERMINE OMBRELLO PER DESCRIVERE VARIE SENSAZIONI E SENTIMENTI ED UNA VARIETË DI ESPRESSIONI DI RIDOTTA CAPACITË lSICA MENTALE EMOZIONALE O SOCIALE .ON Ò CHIARO COME LASTENIA CAN CRO CORRELATA SIA LEGATA AGLI INDICATORI DI STANCHEZZA QUALI LA RIDOTTA SPESA ENER GETICA IL DISORDINE DEL SONNO IL DElCIT DI CONCENTRAZIONE E LA DEBOLEZZA )NlNE Ò IMPORTANTE SOTTOLINEARE CHE LASTENIA Ò UNESPERIENZA SOGGETTIVA PERTANTO LA DIAGNOSI PUÛ DIPENDERE INTERAMENTE DALLA DESCRIZIONE DEI SINTOMI DEL PAZIENTE )) )NCIDENZA ,ASTENIA Ò IL SINTOMO PIá FREQUENTE TRA GLI INDIVIDUI AFFETTI DA CAN CRO CHE RICEVONO LA RADIOTERAPIA LA CHEMIOTERAPIA O LA TERAPIA BIOLOGICA )N UNO STUDIO CONDOTTO DA 3TONES ET AL IL DI PAZIENTI AFFETTI DA VARI TUMORI SOLIDI IN CUI AVEVANO MALATTIA METASTATICA HA AVUTO UNA PERCENTUALE DI ASTENIA SIGNIlCATIVAMENTE PIá ALTA DELLA POPOLAZIONE DI CONTROLLO )NOLTRE I PAZIENTI CHE SOPRAVVIVONO AL CANCRO RIPORTANO LASTENIA COME UN PROBLEMA CHE PERDURA MESI O ANNI DOPO IL TRATTAMENTO 0ER ESEMPIO IN UNINDAGINE DI PAZIENTI SOPRAVVISSUTI AL CANCRO DELLA MAMMELLA UN TERZO RIPORTAVA UNA GRAVE E PERSISTENTE ASTENIA ANNI DOPO LA DIAGNOSI ))) ,ASTENIA VISTA DAI PAZIENTI .EGLI INDIVIDUI SANI LASTENIA SERVE GENERALMENTE DA RISPOSTA PROTETTIVA O PIACEVOLE ALLO STRESS PSICHICO O lSIOLOGICO 0ER I PAZIENTI CON UNA MALATTIA CRONICA ESSA PUÛ DIVENTARE UN SINTOMO PREOCCUPANTE CHE INTER FERISCE CON LE ATTIVITË QUOTIDIANE E LA QUALITË DI VITA %SISTONO SCARSE INFORMAZIONI RIGUARDO AL SIGNIlCATO GLI EFFETTI E LESPERIENZA DELLASTENIA CANCRO CORRELATA DALLA PROSPETTIVA DEI PAZIENTI POICHÏ SONO STATI CONDOTTI POCHI STUDI QUALITATIVI ) RISULTATI DI QUESTI STUDI INDICANO CHE LASTENIA RIGUARDA LINTERA PERSONA IL CORPO E LA MENTE E SI PRESENTA COME UN COMPLESSO DI SINTOMI lSICI EMOZIONALI E MENTALI ) PAZIENTI SI DESCRIVONO COME DISATTENTI LENTI APATICI E STANCHI )6 %TIOPATOGENESI ) MECCANISMI SPECIlCI COINVOLTI NELLO SVILUPPO DELLASTENIA CANCRO CORRELATA NON SONO COMPLETAMENTE CONOSCIUTI MA I FATTORI lSIOLOGICI E PSICO SOCIALI GIOCANO UN IMPORTANTE RUOLO 4ABELLA
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4ABELLA %ZIOPATOGENESI DELLASTENIA &ATTORI lSIOLOGICI
&ATTORI PSICO SOCIALI
!NEMIA #ITOCHINE #ACHESSIA $IMENSIONI DEL TUMORE 4ERAPIE DEL CANCRO )POTIROIDISMO
!NSIA $EPRESSIONE )NSONNIA 3CARSA ATTIVITË lSICA $OLORE
! &ATTORI lSIOLOGICI ) FATTORI lSIOLOGICI lNORA CONOSCIUTI CHE CONTRIBUISCONO ALLO SVILUPPO DELLASTENIA SONO CORRELATI ED INCLUDONO LANEMIA LA TERAPIA DEL CANCRO LA CACHESSIA LE DIMENSIONI DEL TUMORE E IL RILASCIO DI CITOCHINE !NEMIA ,ANEMIA MERITA UNANALISI PARTICOLARMENTE APPROFONDITA CONSI DERATA LA POSSIBILITË DI UNA TERAPIA )N MOLTI PAZIENTI LANEMIA CORRELATA AL CANCRO Ò CARATTERIZZATA DA ERITROCITI NORMOCROMICI E NORMOCITICI UNA BASSA CONTA DI RETICOLOCITI UNA RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI FERRO SIERICO E TRANSFER RINA ED UNA AUMENTATA FERRITINA ,A PATOGENESI DELLANEMIA USUALMENTE Ò COMPLESSA POICHÏ PUÛ RISULTARE DA UN USO RIDOTTO DEL FERRO DA UNA BREVE EMIVITA DEGLI ERITROCITI DA UNINSODDISFACENTE PRODUZIONE DI ERITROPOIETINA IN RISPOSTA ALLANEMIA E OVVIAMENTE DA UNA SOPPRESSIONE DELLERITROPOIESI DA PARTE DEI TRATTAMENTI COME LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA 0ER LALTA PREVALENZA DI ANEMIA E PER LEFlCACIA GENERALE E MANCANZA DI TOSSICITË DELLERITROPOIETINA QUESTO TRATTAMENTO Ò STATO STUDIATO ESTENSIVAMENTE 2E CENTEMENTE Ò STATA CONDOTTA DA 3EINDEFELD ET AL UNA SISTEMATICA REVISIONE DEGLI STUDI CONTROLLATI SULLERITROPOIETINA IN PAZIENTI CON ANEMIA CANCRO CORRELATA 3EBBENE SEMBRI ESISTERE UNASSOCIAZIONE CLINICA OVVIA TRA LANE MIA E LASTENIA GLI STUDI INIZIALI NON SONO RIUSCITI A DIMOSTRARE UNA CHIARA CORRELAZIONE TRA I LIVELLI DI EMOGLOBINA E LA GRAVITË DELLASTENIA NEI PAZIENTI CON CANCRO )NVECE RECENTI STUDI CHE HANNO UTILIZZATO STRUMENTI DI VALUTA ZIONE PIá APPROPRIATI COME IL &UNCTIONAL !SSESSMENT OF #ANCER 4HERAPY &!#4 HANNO STABILITO UNA DIRETTA CORRELAZIONE TRA I LIVELLI DI EMOGLOBINA E LASTENIA $A QUESTI STUDI EMERGE CHIARAMENTE CHE I PUNTEGGI PER LA QUALITË DI VITA LASTENIA E LA SENSAZIONE DI BENESSERE lSICO SONO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ALTI NEI PAZIENTI CON LIVELLI DI EMOGLOBINA DI GD, 5NA REVISIONE CONDOTTA DA 'ROOPMAN SU STUDI PUBBLICATI SULLANEMIA INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI ADULTI HA EVIDENZIATO CHE LE PIá ALTE PERCENTUALI DI ANEMIA INSORGONO NEI PAZIENTI CON TUMORI POLMONARI GINECOLOGICI E GENITO URINARI CON UNINCIDENZA DEL n ,ASTENIA Ò LA MANIFESTAZIONE PIá FREQUENTE DELLANEMIA NEI PAZIENTI CON CANCRO ANCHE SE MOLTI PAZIENTI CHE NON SONO ANEMICI RIPORTANO UN ALTO GRADO DI ASTENIA DEBILITANTE #ITOCHINE )N ALCUNI CASI LE CITOCHINE PROTEINE CHE MEDIANO LE COMUNI CAZIONI CELLULA CELLULA SONO RILASCIATE IN MAGGIORE QUANTITË NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO RISPETTO AGLI INDIVIDUI SANI 1UESTO RILASCIO DI CITOCHINE POTREBBE CONTRIBUIRE ALLO SVILUPPO DELLASTENIA ESERCITANDO EFFETTI SUL SISTEMA ENDOCRINO E SUI NEUROTRASMETTITORI COME SUGGERITO PER ESEMPIO NELLA SINDROME DA STANCHEZZA CRONICA
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!LTE CONCENTRAZIONI DI 4.& D ), E ), SONO STATE DESCRITTE IN VARI TUMORI E POSSONO CONTRIBUIRE ALLA FEBBRE ALLA PERDITA DI PESO ALLA SUDORA ZIONE E ALLANEMIA COSÖ COME ALLASTENIA 2ICERCHE DESCRITTIVE COMUNQUE SI SONO FOCALIZZATE PRINCIPALMENTE SULLA CORRELAZIONE DI QUESTI FATTORI CON LO STADIO DI MALATTIA O CON LA PROGNOSI SIA NEI TUMORI SOLIDI SIA NEI TUMORI EMATOLOGICI ,A TERAPIA RADIANTE PUÛ INDURRE LA CASCATA DELLE CITOCHINE POICHÏ I MONOCITI IRRADIATI E I MACROFAGI SECERNONO CITOCHINE COME ), ), E 4.& D 0ERTANTO SONO STATE STUDIATE LE CONCENTRAZIONI DI CITOCHINE DURANTE I TRATTAMENTI )N UNO STUDIO CONDOTTO DA 'REENBERG SU UOMINI CHE AVEVANO RICEVUTO TERAPIA RADIANTE PER CANCRO DELLA PROSTATA LOCALIZZATO LE CONCENTRAZIONI SIERICHE DI INTERLEUCHINA SONO RISULTATE AUMENTATE COME IL GRADO DI ASTENIA !L CONTRARIO I VALORI DELL), ), E 4.& D NON SONO AUMENTATI IN DONNE CHE AVEVANO RICEVUTO RADIOTERAPIA LOCALE DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA DELLA MAMMELLA )NOLTRE IN UNO STUDIO DI FOLLOW UP DI PAZIENTI TRATTATI CON TERAPIA AD ALTE DOSI PER LINFOMA MALIGNO Ò STATO NOTATO UN AUMENTATO GRADO DI ASTENIA MA LE CONCENTRAZIONI DI ), DI 4.& D E DEL RECETTORE SOLUBILE DEL 4.& SONO RIMASTI IMMUTATI ,ASTENIA Ò UN EFFETTO COLLATERALE COMUNE DELLA TERAPIA CON INTERFERONE CHE INDUCE LA SECREZIONE DI INTERLEUCHINE E E 4.& D )NOLTRE IL TRATTAMENTO CON UN ANTICORPO MONOCLONALE CONTRO 4.& D MIGLIORA I PUNTEGGI DI VALUTAZIONE DELLO STATO DI SALUTE INCLUSI QUELLI DELL ASTENIA )N DElNITIVA SE UNA AUMENTATA LIBERAZIONE DI CITOCHINE COME PARTE DELLA REAZIONE INlAMMATORIA AL CANCRO ED ALLA TERAPIA DEL CANCRO SIA IMPORTANTE PER LO SVILUPPO DELLASTENIA RIMANE ANCORA CONTROVERSO #ACHESSIA ,A CACHESSIA CORRELATA AL CANCRO Ò SPESSO INCLUSA NELLA LISTA DEI FATTORI CONTRIBUENTI ALLO SVILUPPO DELLASTENIA ,E CITOCHINE CHE SI ACCUMULANO COME PRODOTTO DEL DANNO CELLULARE POSSONO INTERFERIRE COL CONTROLLO IPOTALAMICO DELLA FAME E MEDIARE LO SVILUPPO DELLA CACHES SIA ,ASTENIA PUÛ ESSERE ANCHE INDOTTA DAL RIDOTTO INTROITO DI CIBO CAUSATO DALLANORESSIA DALLA NAUSEA DAL VOMITO O DALLIPERMETABOLISMO 3ONO STATI CONDOTTI POCHI STUDI PROSPETTICI CHE HANNO VALUTATO GLI EFFETTI DEL MIGLIORAMENTO DELLO STATO NUTRIZIONALE SUL GRADO DI ASTENIA #OMUNQUE ATTRAVERSO LINTERFERENZA CON GLI EICOSANOIDI GLI INIBITORI DELLA CICLO OS SIGENASI RIDUCONO LA CRESCITA TUMORALE E MIGLIORANO IL BILANCIO ENERGETICO NEGLI ANIMALI E NELLUOMO )NOLTRE I RISULTATI DI UNO STUDIO IN PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE AVANZATO HANNO MOSTRATO CHE LINFUSIONE DI !40 MIGLIORA MOLTO LO STATO ENERGETICO E LA QUALITË DI VITA )POTETICAMENTE INTERVENTI EFlCACI CONTRO LA CACHESSIA INDOTTA DAL CANCRO POTREBBERO QUINDI AVERE ANCHE EFFETTI POSITIVI SULLASTENIA $IMENSIONI DEL TUMORE 3EBBENE SEMBRI RAGIONEVOLE PRESUMERE CHE LESTENSIONE DEL TUMORE O LA PRESENZA DI MALATTIA METASTATICA SIANO COR RELATI CON IL GRADO DI ASTENIA I RISULTATI DI DIVERSI STUDI NON MOSTRANO QUE STA CORRELAZIONE 1UESTI STUDI COMUNQUE HANNO COINVOLTO TUTTI SOLTANTO PICCOLI NUMERI DI PAZIENTI E DUE STUDI CHE ANALIZZAVANO COLLETTIVAMENTE PAZIENTI CON DIVERSI TIPI DI TUMORE NON HANNO RIPORTATO UNASSOCIAZIONE .EL PRIMO STUDIO CONDOTTO DA 3TONES ET AL CHE COMPARAVA QUATTRO GRUPPI DI PAZIENTI CON DIAGNOSI RECENTE DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA PROSTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
POLMONE NON A PICCOLE CELLULE INOPERABILE O PAZIENTI RICEVENTI CURE PAL LIATIVE I DUE ULTIMI GRUPPI AVEVANO UN PIá ALTO GRADO DI ASTENIA RISPETTO AI PRIMI DUE GRUPPI MA NON Ò STATA NOTATA UNA SIGNIlCATIVA CORRELAZIONE TRA LA DIMENSIONE DEL TUMORE E LASTENIA !L CONTRARIO IN UNO STUDIO DI PAZIENTI ANZIANI CON NUOVA DIAGNOSI DI DIVERSI TUMORI LO STADIO CLINICO PRECOCE VERSO TARDIVO ERA ASSOCIATO CON LINTENSITË DELLASTENIA ED IL DO LORE 0ERTANTO GLOBALMENTE I RISULTATI DI QUESTI STUDI TENDONO A SUPPORTARE LA TESI CHE LO STADIO TUMORALE Ò ASSOCIATO CON IL GRADO DI ASTENIA 4ERAPIE DEL CANCRO ) TRATTAMENTI PER CANCRO POSSONO CAUSARE O ESACERBARE LASTENIA MEDIANTE NUMEROSI MECCANISMI ,ASTENIA POST OPERATORIA SI OSSERVA FREQUENTEMENTE NEI PAZIENTI CHE SUBISCONO INTERVENTI CHIRURGICI PER LA DIAGNOSI O PER IL TRATTAMENTO MA ESISTONO POCHE RICERCHE CHE HANNO ESAMINATO LE CAUSE RESPONSABILI DELLASTENIA ) FATTORI COINVOLTI INCLUDONO GLI EFFETTI DELLANESTESIA LANALGESIA LA SEDAZIONE LA RIDOTTA CAPACITË VENTILATORIA LIMMOBILIZZAZIONE LE INFEZIONI IL DIGIUNO PRE OPERATORIO E POST OPERATORIO LE ALTERAZIONI DEL SONNO E LANSIA ) MECCANISMI DI ASTENIA CORRELATA ALLA CHEMIOTERAPIA SONO ASSOCIATI ALLANEMIA O ALLACCUMULO DEI PRODOTTI lNALI DELLA DISTRUZIONE CELLULARE )NOLTRE Ò STATO IPOTIZZATO CHE I FARMACI CHEMIOTERAPICI CHE ATTRAVERSANO LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA POSSONO INDURRE UNA NEUROTOSSICITË RESPONSABILE DELLASTENIA 4ALI FARMACI COMPRENDONO METOTREXATE IFOSFAMIDE CISPLATI NO VINCRISTINA mUDARABINA E PACLITAXEL !NCHE IL DOCETAXEL LIRINOTECAN ED IL RALTITREXED HANNO LASTENIA COME MAGGIORE EFFETTO COLLATERALE 3IMILMENTE I MECCANISMI PATOGENETICI DELLASTENIA CORRELATA ALLA RA DIOTERAPIA NON SONO MOLTO CHIARI #OMUNQUE LA GRAVITË DELLASTENIA NON SEMBRA ESSERE IN RAPPORTO AL TIPO DI MALATTIA O AL SITO DI IRRADIAZIONE E DI SOLITO SI RIDUCE GRADUALMENTE AL COMPLETAMENTO DEL TRATTAMENTO .ON TUTTI I PAZIENTI PERÛ RIACQUISTANO LE ENERGIE PRECEDENTI AL TRATTAMENTO ) FATTORI DI RISCHIO PER UNA PERSISTENTE ASTENIA SONO LETË AVANZATA UNA MALATTIA AVANZATA E MODALITË DI TRATTAMENTO COMBINATE ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI TRATTATI CON MODULATORI DELLA RISPOSTA BIO LOGICA E CON CITOCHINE LAMENTA ASTENIA )N QUESTI PAZIENTI LASTENIA DI SOLITO INSORGE COME PARTE DI UNA COSTELLAZIONE DI SINTOMI CHIAMATI mU LIKE SYNDROME CHE INCLUDONO FEBBRE BRIVIDI MIALGIE MAL DI TESTA E MALESSERE GENERALE ,AGENTE BIOTERAPICO PIá STUDIATO Ò L)&. D CAUSA DI ASTENIA NEL DEI PAZIENTI ,E ALTERAZIONI NEUROENDOCRINE CAUSATE DA QUESTE VARIE TERAPIE INCLUDONO LE DISFUNZIONI DELLASSE ADRENO IPOlSARIO IPOTALAMICO LINIBIZIONE DELLASSE GONADICO IPOlSARIO IPOTALAMICO CON RIDUZIONE DEI LIVELLI DI ESTROGENI PROGESTERONE E TESTOSTERONE E RIDUZIONE DELLATTIVITË DELLORMONE DELLA CRESCITA )POTIROIDISMO 0OICHÏ LIPOTIROIDISMO Ò MOLTO COMUNE NELLA POPOLAZIONE GENERALE I PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO CON I SINTOMI DELLASTENIA DOVREBBERO ESSERE VALUTATI PER QUESTA CONDIZIONE .EI PAZIENTI CON TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE O LINFOMA DI (ODGKIN QUANDO IL COLLO O IL MEDIASTINO DEL PAZIENTE Ò TRATTATO CON RADIOTERAPIA LIPOTIROIDISMO SI SVILUPPA FREQUEN TEMENTE SENZA ESSERE SOSPETTATO " &ATTORI PSICOSOCIALI ,ASTENIA CANCRO CORRELATA Ò ASSOCIATA CON FATTORI PSICO SOCIALI COME LANSIA E LA DEPRESSIONE LINSONNIA E LA SCARSA ATTIVITË lSICA #OMUNQUE SE CIÛ SIA UNA CAUSA O UN EFFETTO DI QUESTI FATTORI NON Ò NOTO
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,ASTENIA Ò ANCHE LEGATA AD ALTRI SINTOMI TALVOLTA SCARSAMENTE TRATTATI COME IL DOLORE 2ECENTEMENTE TRE STUDI CONDOTTI DA -OCK ET AL HANNO DIMOSTRATO CHE LASTENIA Ò INVERSAMENTE ASSOCIATA CON I LIVELLI DI ATTIVITË E CON LE CAPA CITË FUNZIONALI ,E PAZIENTI SEDENTARIE CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA CHE HANNO UNA RIDOTTA TOLLERANZA ALLESERCIZIO lSICO RIPORTANO UN PIá ALTO GRADO DI ASTENIA DURANTE IL TRATTAMENTO PER CANCRO RISPETTO ALLE PAZIENTI PIá ATTIVE -ALGRADO CIÛ I RISULTATI DI UNO STUDIO CHE VALUTAVA PAZIENTI SOPRAVVIS SUTE AL CANCRO HA EVIDENZIATO CHE QUANDO UNA PAZIENTE RIFERIVA LASTENIA AL SUO MEDICO LA RACCOMANDAZIONE FREQUENTE ERA UN RIPOSO ADDIZIONALE E UNA RIDUZIONE DELLE ATTIVITË lSICHE #OMUNQUE UNA CONSISTENTE RIDUZIONE NELLA QUANTITË DI ATTIVITË QUOTIDIANE PER UN PERIODO LUNGO DI TRATTAMENTO PER CAN CRO POTREBBE EVENTUALMENTE PORTARE AD UNA RIDOTTA TOLLERANZA PER LE NORMALI ATTIVITË E QUINDI AD ALTI LIVELLI DI ASTENIA 6 $IAGNOSI ,E DECISIONI CIRCA IL TRATTAMENTO DELLASTENIA CORRELATA AL CANCRO SONO BASATE SULLA VALUTAZIONE DELLIMPORTANZA DEL PROBLEMA NEL SINGOLO PAZIENTE 3E UN TRATTAMENTO Ò NECESSARIO Ò INDISPENSABILE TROVARE DEI METODI PER VALUTARE SE ESSO Ò EFlCACE 'LI OBIETTIVI DELLA VALUTAZIONE CLINICA DELLASTENIA E GLI STUDI SULLASTENIA SONO DIFFERENTI MA ENTRAMBI GLI APPROCCI NECESSITANO DI METODI CHE SIANO SENSIBILI AI CAMBIAMENTI DEI LIVELLI DI ASTENIA .EGLI 3TATI 5NITI L.##. HA PROPOSTO NELLE SUE LINEE GUIDA UN ALGORITMO &IG IN CUI I PAZIENTI SONO REGOLARMENTE VALUTATI PER LA ASTENIA USANDO UN APPRO PRIATO SCREENING ,O SCREENING PER LA PRESENZA E LA GRAVITË DELLASTENIA DOVREBBE ESSERE PRATICATO AL PRIMO CONTATTO CON UN ONCOLOGO E PERIODICAMENTE AD OGNI VISITA 3E DURANTE LO SCREENING SI RILEVA LASTENIA DOVREBBE ESSERE QUANTIlCATA PER I CONTROLLI FUTURI 1UANDO IL PROCESSO DI SCREENING RIVELA GRADI MODERATI O GRAVI DI ASTENIA CANCRO CORRELATA SONO RACCOMANDATI UN ESAME lSICO ED UNA ATTENTA ANAMNESI INCLUSO UN ESAME DELLA MALATTIA DEL PAZIENTE E DEL SUO TRATTAMENTO OLTRE ALLA VALUTAZIONE DELLASTENIA #OME PARTE DELLA VALUTAZIONE LE LINEE GUIDA IDENTIlCANO CINQUE COMUNI CONDIZIONI CLINICHE CHE POSSONO CAUSARE LASTENIA E CHE DOVREBBERO ESSERE SPECIlCATAMENTE VALUTATE DOLORE STRESS EMOTIVO DI SORDINE DEL SONNO ANEMIA E IPOTIROIDISMO 3E QUALCUNA DI QUESTE CONDIZIONI Ò PRESENTE ESSA DOVREBBE ESSERE TRATTATA COME UN APPROCCIO INIZIALE AL TRATTAMENTO DELLASTENIA 3E NON SI IDENTICA NESSUN FATTORE PRIMARIO DELL ASTENIA Ò INDICATA UNA VALUTAZIONE COMPLESSIVA DEL PAZIENTE CHE INCLUDE UNA REVISIONE DI TUTTI GLI ORGANI DI TUTTE LE COMORBILITË DIAGNOSTICATE E NON LO STATO NUTRIZIONALE E LA VALUTAZIONE DELLE ATTIVITË QUOTIDIANE DEL PAZIENTE ,E LINEE GUIDA DELL.##. FORNISCONO UNA STRUTTURA GLOBALE PER LA PRATICA CLINICA MA NESSUNO STUDIO Ò STATO INTRAPRESO PER VALUTARE LA LORO EFlCACIA 6) 3TRUMENTI DI VALUTAZIONE !TTUALMENTE ESISTE UN GRAN NUMERO DI STRUMENTI DI VALUTAZIONE 'ENERALMENTE QUESTI STRUMENTI POSSONO ESSERE DIVISI IN SCALE UNI DIMENSIONALI E MULTIDIMENSIONALI ,E PRIME INCLUDONO IL 0ROlLE OF -OOD 3TATES CHE INCORPORA UNA SUBSCALA PER LA ASTENIA O LENERGIA ED IL CONVALIDATO ATTENDIBILE ,INEAR !NALOG 3CALE !SSESSMENT ,!3! CHE Ò UTILIZZATO FREQUENTEMENTE NEGLI STUDI CLINICI ,E SCALE MULTIDIMENSIONALI PER IL FATTO DI CONSIDERARE VARIE CARATTERISTICHE DELLASTENIA ED IL SUO IMPATTO SULLE ATTIVITË SONO STRUMENTI PIá INFORMATIVI #O MUNQUE DA UN PUNTO DI VISTA PRATICO SPESSO IL TEMPO Ò INSUFlCIENTE PER VALUTARE COMPLETAMENTE IL PAZIENTE CON UNA SINGOLA VISITA E A CAUSA DELLA LORO LUNGHEZZA I PAZIENTI STESSI SPESSO SI STANCANO A COMPLETARE I QUESTIONARI 5N APPROCCIO PRATICO
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&IG !LGORITMO PER LA VALUTAZIONE E LA TERAPIA DELLASTENIA CANCRO CORRELATA
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POTREBBE ESSERE COSTITUITO DALLE SEGUENTI TRE DOMANDE A SI SENTE O SI Ò SENTITO INSOLITAMENTE STANCO B SE SÖ PUÛ INDICARE QUANTO Ò STANCO SU UNA SCALA DA A C QUANTO INCIDE QUESTA STANCHEZZA SULLE SUE ATTIVITË QUOTIDIANE ) QUESTIONARI MULTIDIMENSIONALI CONVALIDATI DI SOLITO SONO STRUMENTI SOlSTICATI UTILIZZATI IN STUDI DI RICERCA ,A PRIMA SCALA MULTIDIMENSIONALE Ò STATA IL 0IPER &A TIGUE 3ELF 2EPORT 3CALE 0&3 )L 0&3 Ò STATO SVILUPPATO INIZIALMENTE PER PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA MA Ò STATO UTILIZZATO ANCHE PER PAZIENTI SOTTOPOSTI AD ALTRO TIPO DI TRATTAMENTO %SSO VALUTA LA GRAVITË I DISORDINI E LIMPATTO DELLASTENIA USANDO UN QUESTIONARIO CON DOMANDE DELLE QUALI RIGUARDANO LA PERCEZIONE DELLASTENIA CON UNA SCALA DI ,IKERT A PUNTI ,E RIMANENTI DOMANDE SONO APERTE CONSENTENDO AL PAZIENTE DI QUALIlCARE E QUANTIlCARE LASTENIA !LTRI STRU MENTI DI VALUTAZIONE SPECIlCI PER L ASTENIA SONO IL "RIEF &ATIGUE )NVENTORY IL #ANCER &ATIGUE 3CALE IL &ATIGUE !SSESSMENT )NSTRUMENT ED IL -ULTIDIMENSIONAL &ATIGUE )NVENTORY ,E SCALE MULTIDIMENSIONALI COME IL &UNCTIONAL !SSESSMENT #ANCER 4HERAPY &!#4 E LO STRUMENTO DELLA VALUTAZIONE DELLA QUALITË DI VITA 1/, DELL %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF CANCER %/24# CONTENGONO UNA VALUTAZIONE GENERALE DELLA 1/, MA INCLUDONO SOTTOSCALE SPECIlCHE PER LASTENIA ) DUE SISTEMI SONO ENTRAMBI DI AUTOVALUTAZIONE CIOÒ IL PAZIENTE COMPLETA LE DOMANDE PIUTTOSTO CHE L INTERVISTATORE E SONO SIMILI CONCETTUALMENTE )L QUESTIONARIO PIá USATO NEGLI STUDI CLINICI EUROPEI Ò QUELLO DELL%/24# %/2 4# 1,1 # 1UESTO Ò UN SISTEMA DI VALUTAZIONE MOLTO COMPLICATO CHE INCLUDE CINQUE SCALE FUNZIONALI lSICA EMOTIVA COGNITIVA SOCIALE RUOLO TRE SCALE DI VALUTAZIONE DEI SINTOMI ASTENIA DOLORE VOMITO UNA SCALA SULLO STATO GENERALE E 1/, E SEI DOMANDE SEMPLICI PER ESEMPIO LA PERDITA DI APPETITO 6)) 4ERAPIA µ COSTITUITA DA TERAPIE FARMACOLOGICHE ED INTERVENTI NON FARMACOLOGICI 4ABELLA ! 4ERAPIE FARMACOLOGICHE 1UANDO Ò POSSIBILE IDENTIlCARE UNA CAUSA SPECIlCA RESPONSABILE DELLASTENIA ANEMIA INSONNIA DEPRESSIONE DISORDINI METABOLICI ECC QUESTA DOVREBBE ESSERE TRATTATA 5N INTERVENTO TERAPEUTICO SUPPORTATO DA EVIDENZE CLINICHE Ò LUSO DELLERITRO POIETINA UMANA RICOMBINANTE R(U%0/ NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO CON ANEMIA E ASTENIA )NFATTI UNA SERIE DI STUDI CLINICI HA DIMOSTRATO LA CAPACITË DELL R(U%0/ AD INCREMENTARE I LIVELLI DI (B E RIDURRE LE TRASFUSIONI NEI PAZIENTI CON MALATTIE NEOPLASTICHE )L PRIMO STUDIO REGISTRATIVO PLACEBO CON TROLLATO CONDOTTO DA !BELS ED ESEGUITO SU PAZIENTI CON ANEMIA SECONDARIA A NEOPLASIA HA MOSTRATO CHE IL TRATTAMENTO CON R(U%0/ TRE VOLTE A SETTIMANA Ò ASSOCIATO AD UN AUMENTO DI SIGNIlCATIVO DELL EMATOCRITO 0 d UNA SIGNIlCATIVA DIMINUZIONE DELLE UNITË DI GLOBULI ROSSI TRASFUSI ED UN MARCATO 4ABELLA 4ERAPIA DELLASTENIA )NTERVENTI FARMACOLOGICI
)NTERVENTI NON FARMACOLOGICI
4ERAPIA DELLANEMIA
)NFORMAZIONE
!NTIDEPRESSIVI
!TTIVITË lSICA
)PNOTICI
2IPOSO E SONNO
-EGESTROLO ACETATO
#ONSERVAZIONE DI ENERGIE 2IDUZIONE DELLO STRESS
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MIGLIORAMENTO DEI LIVELLI DI ENERGIA E DELLE ATTIVITË QUOTIDIANE CHE HANNO CONTRIBUITO SIGNIlCATIVAMENTE AD UN MIGLIORAMENTO GLOBALE DELLA 1/, 0 d 3UCCESSIVAMENTE TRE STUDI NON RANDOMIZZATI SONO STATI ESEGUITI PER ESAMINARE IL TRATTAMENTO CON R(U%0/ NELLANEMIA SECONDARIA A NEOPLASIA 1UESTI STUDI HANNO ARRUOLATO OLTRE PAZIENTI )N DUE DI ESSI CONDOTTI RISPETTIVAMENTE DA $EMETRI E 'LASPY R(U%0/ Ò STATA SOMMINISTRATA VOLTE LA SETTIMANA 5) SOTTOCUTE MENTRE NELLO STUDIO CONDOTTO DA 'ABRI LOVE ET AL Ò STATA USATA UNA SINGOLA DOSE SETTIMANALE DI 5) SOTTOCUTE )N CIASCUNO STUDIO I LIVELLI DI EMOGLOBINA SONO STATI SIGNIlCATIVAMENTE PIá ALTI PARAGONATI CON I LIVELLI BASALI DI EMOGLOBINA 0 4UTTI GLI STUDI HANNO DOCUMENTATO UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLENERGIA DELLE ATTIVITË E DELLA QUALITË DI VITA GLOBALE ASSOCIATO AD AUMENTI SIGNIlCATIVI DEI LIVELLI DI EMOGLOBINA )NOLTRE GLI STUDI DI $EMETRI E 'LASPY HANNO MOSTRATO UNA CORRELAZIONE NON LINEARE 0 TRA I LIVELLI DI (B E LA QUALITË DI VITA 0Iá RECENTEMENTE LA DARBEPOETINA ALFA Ò STATA VALUTATA NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )N UNO STUDIO CONDOTTO DA 6ANSTEENKI STE ET AL MULTICENTRICO PLACEBO CONTROLLATO A DOPPIO CIECO PAZIENTI CON CANCRO DEL POLMONE IN TRATTAMENTO CON PIá DI SETTIMANE DI CHEMIOTERAPIA A BASE DI CISPLATINO SONO STATI RANDOMIZZATI A RICEVERE O DARBEPOETINA ALFA MGKG UNA VOLTA A SETTIMANA PER SETTIMANE O PLACEBO ,A DARBEPOETINA ALFA HA RIDOTTO SIGNICATIVAMENTE IL NUMERO DI TRASFUSIONI HA MIGLIORATO LASTENIA E LA QUALITË DI VITA !TTUALMENTE Ò IN FASE DI SVILUPPO CLINICO UN NUOVO FATTORE DI CRESCITA ERI TROPOIETICO #ONTINUOUS %RYTHROPOIESIS 2ECEPTOR !CTIVATOR #%2! CON UN MECCANISMO DAZIONE UNICO ,A SUA RAPIDA DISSOCIAZIONE DAL RECETTORE DELLERITROPOIETINA INSIEME AD UNA LUNGA EMIVITA SIERICA DETERMINANO UNA STIMOLAZIONE CONTINUA DELLERITROPOIESI 1UESTE PROPRIETË DEL #%2! POSSO NO INDURRE UNA AUMENTATA ATTIVITË ERITROPOIETICA CON DOSI MENO FREQUENTI E MIGLIORI RISULTATI )N UNO STUDIO DI FASE ) Ò STATA OSSERVATA UNA RISPOSTA ERITRO POIETICA RAPIDA E DOSE DIPENDENTE #%2! Ò BEN TOLLERATO ED Ò CORRENTEMENTE VALUTATO IN UNO STUDIO DI FASE )) 0OCHI STUDI CONTROLLATI SONO STATI CONDOTTI PER INVESTIGARE ALTRE TERAPIE FARMA COLOGICHE PER LASTENIA CANCRO CORRELATA O TERAPIA CORRELATA 2ICERCANDO UN AGENTE ATTIVO PER COMBATTERE LA CACHESSIA NEOPLASTICA IL MEGESTROLO ACETATO Ò STATO VALUTATO IN PARECCHI STUDI DIMOSTRANDO DI POTER RIDURRE LANORESSIA E MIGLIORARE IL PESO CORPOREO )N UN ALTRO STUDIO QUESTO FARMACO HA RIDOTTO LASTENIA NEI PAZIENTI CON CANCRO AVANZATO )NOLTRE IL PREDNISONE SI Ò MOSTRATO PIá EFlCACE DELLA mUTAMIDE NEL MIGLIORARE LA QUALITË DI VITA INCLUSO IL GRADO DI ASTENIA NEI PAZIENTI CON CANCRO DELLA PROSTATA !LTRI INTERVENTI FARMACOLOGICI INCLUDONO GLI ANTIDEPRESSIVI E GLI IPNOTICI ) PAZIENTI CON UMORE DEPRESSO APATIA RIDOTTA ENERGIA E SCARSA CONCENTRAZIONE POSSONO BENElCIARE DELLUSO DI PSICOSTIMOLANTI PER ES CAFFEINA METILFE NIDATO DEXTROAMFETAMINA SOMMINISTRATI A BASSE DOSI .ON CI SONO STUDI CONTROLLATI SU QUESTI FARMACI PER LASTENIA MA LA SOMMINISTRAZIONE EMPIRICA PUÛ FORNIRE FAVOREVOLI RISULTATI IN ALCUNI PAZIENTI 'LI EFFETTI COLLATERALI PIá COMUNEMENTE DESCRITTI CON LASSUNZIONE DI PSICOSTIMOLANTI INCLUDONO INSON NIA EUFORIA E LABILITË DELLUMORE !LTE DOSI ED USO A LUNGO TERMINE DI QUESTI FARMACI POSSONO INDURRE ANORESSIA INCUBI INSONNIA EUFORIA PARANOIA E POSSIBILI COMPLICAZIONI CARDIACHE
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" )NTERVENTI NON FARMACOLOGICI )NFORMAZIONE 3TUDI CLINICI HANNO DOCUMENTATO GLI EFFETTI VANTAGGIOSI NEL FORNIRE AI PAZIENTI INFORMAZIONI CIRCA LA LORO MALATTIA ED I TRATTAMENTI 3E I PAZIENTI RICEVONO VALIDE INFORMAZIONI SU CIÛ CHE LI ASPETTA SVILUPPANO MENO PROBABILMENTE LA TENSIONE CHE ACCOMPAGNA I PROBLEMI IMPREVISTI 0ER ESEMPIO I PAZIENTI NON INFORMATI INTERPRETANO SPESSO L ASTENIA COME UN SINTOMO DI PROGRESSIONE DI MALATTIA O DI INEFlCACIA DEL TRATTAMENTO #ON UNA CORRETTA INFORMAZIONE ESSI SONO PREPARATI AGLI EFFETTI COLLATERALI ED ADOTTANO STRATEGIE APPROPRIATE DI COMPENSAZIONE !TTIVITË lSICA .ELLA GESTIONE DELLASTENIA LATTIVITË lSICA Ò LINTERVENTO CON LA MAGGIOR EVIDENZA DI EFlCACIA ,A TEORIA CHE SOSTIENE LESERCIZIO lSICO COME UN TRATTAMENTO PER LASTENIA PROPONE CHE LA COMBINAZIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI DEL TRATTAMENTO PER CANCRO CON UNA DIMINUITA ATTIVITË lSICA DURANTE IL TRATTAMENTO CAUSA UNA RIDUZIONE NELLE CAPACITË lSICHE 1UANDO I PAZIENTI DEVONO USARE UN MAGGIORE SFORZO ED IMPIEGARE PIá ENERGIE PER SVOLGERE LE ATTIVITË QUOTIDIANE I LIVELLI DI ASTENIA AUMENTANO ,ATTIVITË lSICA PORTA AD UNA RIDUZIONE DELLA PERDITA O ANCHE AD UN AUMENTO DELLE CAPACITË FUNZIONALI DETERMINANDO QUINDI UN RIDOTTO SFORZO ED UNA DIMINUZIONE DELLASTENIA !L MOMENTO CI SONO STUDI PUBBLICATI DA QUATTRO GRUPPI DI RICERCA CHE HANNO TESTATO GLI EFFETTI DELLESERCIZIO lSICO SULL ASTENIA DURANTE IL TRATTAMENTO PER CANCRO E DUE STUDI ADDIZIONALI DI PROGRAMMI DI ESERCIZIO lSICO DOPO IL TRATTAMENTO 4UTTI INDICANO UN SIGNIlCATIVO BASSO LIVELLO DI ASTENIA NEI PAZIENTI CHE HANNO PRATICATO ESERCIZIO lSICO RISPETTO AI CONTROLLI 1UESTI STUDI PERÛ SONO LIMITATI DAL PICCOLO NUMERO DI PAZIENTI ARRUOLATI ED INOLTRE LA MAGGIOR PARTE DI ESSI HA INCLUSO SOLTANTO PAZIENTI CON CANCRO MAMMARIO ) TIPI DI ESERCIZIO lSICO RIPORTATI SONO VARI MA TUTTI SONO AEROBICI #I SONO ALCUNI PROGRAMMI DI ESERCIZIO lSICO DOMESTICO COME LA CYCLETTE O LA GINNASTICA ) PROGRAMMI VARIANO DA SETTIMANE PER I PAZIENTI IN TERAPIA RADIANTE A MESI PER I PAZIENTI IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI DA SANGUE PERIFERICO ,A MAGGIOR PARTE DEI PARTECIPANTI SONO STATE DONNE CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA CON LECCEZIONE DI TRE STUDI CHE HANNO ARRUOLATO PAZIENTI TRATTATI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI DA SANGUE PERIFERICO ,ASTENIA Ò STATA MISURATA CON LUSO DI VARI METODI DI AUTO VALUTAZIONE POICHÏ I CAMBIAMENTI NELLA TOL LERANZA ALLESERCIZIO lSICO E NELLE CAPACITË FUNZIONALI SONO STATI MISURATI DA TEST DI ESERCIZIO SINTOMO LIMITATI O DA TEST DI GINNASTICA CRONOMETRATA $UE REVISIONI DI STUDI SULLATTIVITË lSICA NEI PAZIENTI CON CANCRO HANNO CONCLUSO CHE LESERCIZIO RIDUCE LASTENIA E MIGLIORA LA QUALITË DI VITA 2IPOSO E SONNO !I PAZIENTI CON ASTENIA SPESSO I MEDICI CONSIGLIANO UN RIPOSO ADDIZIONALE E SONNO ,A RELAZIONE TRA I DISORDINI DEL SONNO E LASTENIA Ò STATA INADEGUATAMENTE VALUTATA ) PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO RIFERISCONO DISTURBI SIGNIlCATIVI DEL SONNO E LA QUESTIONE ESSENZIALE Ò LA QUALITË DI SONNO PIUTTOSTO CHE LA QUANTITË ) RISULTATI DI DUE STUDI CHE HANNO USATO LACTIGRAlA PER MISURARE LATTIVITË ED IL SONNO HANNO MOSTRATO CHE I PAZIENTI CON CANCRO IMPIEGANO PIá TEMPO NEL DORMIRE E RIPOSARSI DEGLI INDIVIDUI SANI MA CHE IL SONNO Ò SPESSO INTERROTTO DAL RISVEGLIO QUASI OGNI ORA ) PAZIENTI CHE TENTANO DI GESTIRE LASTENIA CON IL RIPOSO ADDIZIONALE
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ED IL SONNO NON RIFERISCONO DI OTTENERE UN BUON RISULTATO ,E RICERCHE PER VALUTARE IL RIPOSO O IL SONNO NELLA GESTIONE DELLASTENIA SONO ANCORA AGLI STADI PRELIMINARI ,A CONSERVAZIONE DI ENERGIE ,A CONSERVAZIONE DI ENERGIA Ò UNA FREQUENTE RACCOMANDAZIONE PER LASTENIA CANCRO CORRELATA 3EBBENE LA RICERCA SIA LIMITATA I RISULTATI DI UNO STUDIO PILOTA SONO STATO PUBBLICATI ED UNO STUDIO CLINICO RANDOMIZZATO MULTICENTRICO Ò IN CORSO 5NA RIDOTTA ATTIVITË PER RISPARMIARE ENERGIE POTREBBE CONTRIBUIRE A DECONDIZIONARE E RIDURRE LA TOLLERANZA ALLE ATTIVITË 4UTTAVIA UTILIZZANDO LE LIMITATE ENERGIE PER SVOL GERE ATTIVITË APPREZZATE INVECE DI INCARICHI MONDANI CHE POSSONO ESSERE DEMANDATI AD ALTRI POTREBBE AUMENTARE LA SODDISFAZIONE PERSONALE E LA QUALITË DI VITA COME PURE LA GESTIONE DELLASTENIA 2IDUZIONE DELLO STRESS 'LI STUDI RELATIVI AGLI INTERVENTI PER RIDURRE LO STRESS ED AUMENTARE I SUPPORTI PSICOSOCIALI HANNO MOSTRATO ANCHE UNA RIDUZIONE DELLASTENIA DI SOLITO COME COMPONENTE DELLA CONDIZIONE DELLUMORE 0OI CHÏ QUESTI INTERVENTI NON HANNO AVUTO LASTENIA COME OBBIETTIVO PRIMARIO LE MISURE DELLASTENIA SONO SPESSO LIMITATE AD UNA PICCOLA PORZIONE DELLO STRUMENTO PER MISURARE LO STRESS EMOTIVO E GLI INTERVENTI NON HANNO TENTATO GENERALMENTE DI CHIARIRE I MECCANISMI DELLASTENIA , ASTENIA CANCRO CORRELATA POTREBBE ESSERE UNA RISPOSTA ALLO STRESS O LO STATO EMOTIVO DI UN PAZIENTE POTREBBE RIGUARDARE IL MODO CON CUI EGLI PERCEPISCE O RIFERISCE LASTENIA 3EBBENE ESISTA UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA LO STRESS EMOTIVO E LASTENIA LA RELAZIONE PRECISA NON Ò CONOSCIUTA CHIARAMENTE 6))) #ONCLUSIONI 3EBBENE LASTENIA SIA IL SINTOMO PIá FREQUENTE RIFERITO DAI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO LA SUA VALUTAZIONE E IL SUO TRATTAMENTO SONO ANCORA LIMITATI #IÛ DIPENDE DA MOLTI FATTORI INCLUSI UNA MANCANZA DI CONOSCENZA DEI MECCANISMI DELLASTENIA UNA SCARSA CONSAPEVOLEZZA DA PARTE DEI MEDICI DELLIMPORTANZA DEL PROBLEMA E UNA CARENZA DI TRATTAMENTI CON PROVATA EFlCACIA )L TRATTAMENTO DELLANEMIA MIGLIORA I LIVELLI DI ASTENIA E LA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI #OMUNQUE QUANDO UN PAZIENTE NON Ò ANEMICO GLI INTERVENTI PIá CO MUNI PER LASTENIA SONO QUELLI COMPORTAMENTALI E TRA QUESTI LESERCIZIO lSICO E GLI INTERVENTI PSICOSOCIALI RISULTANO I PIá EFlCACI 'LI ALTRI METODI DI TRATTAMENTO COME LA PRESERVAZIONE DEL SONNO E DELLE ENERGIE SONO IN FASE DI STUDIO -OLTE INCERTEZZE ESISTONO ANCORA NELLA NOSTRA CONOSCENZA DELLA GESTIONE DELLASTENIA "IBLIOGRAlA !ARONSON .+ !HMEDZAI 3 "ERGMAN " ET AL 4HE %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER 1,1# ! QUALITY OF LIFE INSTRUMENT FOR USE IN INTERNATIONAL CLINICAL TRIALS IN ONCOLOGY * .ATL #ANCER )NS4 n 'IVEN #7 'IVEN " !ZZOUZ & ET AL 0REDICTORS OF PAIN AND FATIGUE IN THE YEAR FOLLOWING DIAGNOSIS AMONG ELDERLY CANCER PATIENTS * 0AIN 3YMPTOM -ANAGE n 'LAUS ! #ROW 2 (AMMOND 3 ! QUALITATIVE STUDY TO EXPLORE THE CONCEPT OF FATIGUETIREDNESS IN CANCER PATIENTS AND IN HEALTHY INDIVIDUALS %UR * #ANCER #ARE n -AGNUSSON + -OLLER ! %KAMN 4 ET AL ! QUALITATIVE STUDY TO EXPLORE THE EXPERIENCE OF FATIGUE IN CANCER PATIENTS %UR * #ANCER #ARE n -ENDOZA 42 7ANG 83 #LEELAND #3 ET AL 4HE RAPID ASSESSMENT OF FATIGUE SEVERITY IN CANCER PATIENTS USE OF THE "RIEF &ATIGUE )NVENTORY #ANCER n
$67(1,$
-ESSIAS $+( 9EAGER +! $IBBLE 3, ET AL 0ATIENTSPERSPECTIVE OF FATIGUE WHILE UNDERGOING CHEMOTHE RAPY /NCOL .URS &ORUM n -OCK 6 -C#ORKLE 2 2OPKA -% ET AL &ATIGUE AND PHYSICAL FUNCTIONING DURING BREAST CANCER TREATMENT /NCOL .URS &ORUM .ATIONAL #OMPREHENSIVE #ANCER .ETWORK .ATIONAL #OMPREHENSIVE #ANCER .ETWORK PRACTICE GUIDELINES CANCER RELATED FATIGUE PANEL GUIDELINES 2OCKLEDGE .ATIONAL #OMPREHENSIVE #ANCER .ETWORK /KUYAMA 4 !KECHI 4 +UGAYA ! $EVELOPMENT AND VALIDATION OF THE #ANCER &ATIGUE 3CALE A BRIEF THREE DIMENSIONAL SELF RATING SCALE FOR ASSESSMENT OF FATIGUE IN CANCER PATIENTS * 0AIN 3YMPTOM -ANAGE n 0IPER "& $IBBLE 3, $ODD -* ET AL 4HE REVISED 0IPER &ATIGUE 3CALE PSYCHOMETRIC EVALUATION IN WOMEN WITH BREAST CANCER /NCOL .URS &ORUM n 0ORTENOY 2+ )TRI ,- #ANCER RELATED FATIGUE GUIDELINES FOR EVALUATION AND MANAGEMENT /NCOLOGIST n 2EIGNER " *ORDAN 0 0ANNIER ! 'LASPY * #%2! #ONTINUOUS %RYTHROPOIESIS 2ECEPTOR !CTIVATOR A NOVEL ERYTHROPOETIC AGENT DOSE DEPENDENT RESPONSE IN PHASE ) STUDIES 0ROC !3#/ ABSTRACT 3EIDENFELD * 0IPER - &LAMM # ET AL %POETIN TREATMENT OF ANEMIA ASSOCIATED WITH CANCER THERAPY A SYSTE MATIC REVIEW AND META ANALYSIS OF CONTROLLED CLINICAL TRIALS * .ATL #ANCER )NST n 3METS %- 'ARSSEN " "ONKE " ET AL 4HE -ULTIDIMENSIONAL &ATIGUE )NVENTORY -&) PSYCHOMETRIC QUALITIES OF AN INSTRUMENT TO ASSESS FATIGUE * 0SYCHOSOM 2ES n 3TONE 0 (ARDY * "ROADLEY + ET AL &ATIGUE IN ADVANCED CANCER A PROSPECTIVE CONTROLLED CROSS SECTIONAL STUDY "R * #ANCER n 3TONE 0 2ICHARDS - !(ERN 2 ! STUDY TO INVESTIGATE THE PREVALENCE SEVERITY AND CORRELATES OF FATIGUE AMONG PATIENTS WITH CANCER IN COMPARISON WITH A CONTROL GROUP OF VOLUNTEERS WITHOUT CANCER !NN /NCOL n 6ANSTEENKISTE * 0IRKER 2 -ASSUTI " ET AL $OUBLE BLIND PLACEBO CONTROLLED RANDOMIZED 0HASE ))) TRIAL OF DARBEPOETIN ALFA IN LUNG CANCER PATIENTS RECEIVING CHEMOTHERAPY * .ATL #ANCER )NST n
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iÃÃ>Êi«>ÃÌV> ,Ã>ÀÊ6ViâÊ>vv>]Ê,LiÀÌ>ÊÀ>Ì
,A PAROLA CACHESSIA DERIVA DAL GRECO OESWLI\MW KAKOS HEXIS CHE LETTERALMENTE SIGNIlCA hCATTIVA CONDIZIONEv ,A CACHESSIA Ò COMUNEMENTE RICONOSCIUTA COME UNA PROGRESSIVA PERDITA DI PESO CON IMPOVERIMENTO DELLE RISERVE DI TESSUTO ADIPOSO E MUSCOLO SCHELETRICO DEL PAZIENTE MA RAPPRESENTA UN COMPLESSO STATO METABOLICO %SSA Ò CARATTERIZZATA DA ASTENIA ANORESSIA PERDITA DI PESO DEPLEZIONE E RIDISTRIBUZIONE DI TALUNI COMPARTIMENTI DELLORGANISMO OSPITE ALTERAZIONI DELLEQUILIBRIO IDROELETTROLITICO EVENTUALI ALTERAZIONI ORMONALI E PROGRESSIVA INSUFlCIENZA DELLE FUNZIONI VITALI -OLTE MALATTIE CRONICHE COME IL CANCRO LE INFEZIONI L!)$3 LINSUFlCIENZA CARDIACA CONGESTIZIA LARTRITE REUMATOIDE LA lBROSI CISTICA LA TUBERCOLOSI E LA MALATTIA DI #ROHN SONO ASSOCIATE ALLA CACHESSIA LA QUALE PUÛ SVILUPPARSI ANCHE IN PERSONE ANZIANE CHE NON HANNO NESSUNA MALATTIA APPARENTE ,A CACHESSIA Ò ASSOCIATA A PARTICOLARI TIPI DI CANCRO SOPRATTUTTO QUELLI DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE SUPERIORE E DEL POLMONE !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI L DEI PAZIENTI CON TUMORI DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE SUPERIORE E IL DEI PAZIENTI CON NEOPLASIA POLMO NARE HANNO GIË SUBITO UNA PERDITA DI PESO SOSTANZIALE E CIÛ Ò CORRELATO CON UNA PEGGIORE PROGNOSI )NFATTI I PAZIENTI CON PERDITA DI PESO HANNO ANCHE UNA PEGGIORE RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA E UNA MAGGIORE TOSSICITË ,A CACHESSIA PUÛ RAPPRESENTARE UNA MANIFESTAZIONE PRECOCE DELLE INTERAZIONI TUMORE OSPI TE ! DIFFERENZA DEL DIGIUNO DOVE I GRASSI VENGONO CONSUMATI MENTRE LA MASSA MAGRA VIENE CONSERVATA NELLA CACHESSIA VENGONO UTILIZZATI ENTRAMBI I COMPARTIMENTI 0ER ESEMPIO NEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA POLMONARE CHE PERDONO IL DEL LORO PESO CORPOREO CÒ UN DI RIDUZIONE DEL GRASSO TOTALE CORPOREO E UN DI RIDUZIONE DELLE PROTEINE MUSCOLARI SCHELETRICHE )NOLTRE MENTRE NEL DIGIUNO CÒ UNUGUALE PERDITA DI PROTEINE DEL MUSCOLO SCHELETRICO E VISCERALE E UNA RIDUZIONE DELLA MASSA EPATICA NELLA CACHESSIA LA MASSA EPATICA Ò AUMENTATA E SI HA UNA MAGGIORE PERDITA DI PROTEINE DEL MUSCOLO SCHELE TRICO ,AUMENTO DELLA MASSA EPATICA NELLA CACHESSIA Ò DOVUTO ALLATTIVITË DI RICICLAGGIO METABOLICO E ALLA SINTESI DI PROTEINE DELLA FASE ACUTA !00 ,A PERDITA DI MASSA MAGRA DETERMINA UNA RIDOTTA CAPACITË FUNZIONALE DEGLI ORGANI MA PUÛ ESSERE DIFlCILE RICONOSCERLA A CAUSA DELLACCUMULO DI ACQUA ,A PERDITA DEL MUSCOLO SCHELETRICO DETERMINA DEBOLEZZA IMMOBILITË E MORTE DOVUTA ALLA PERDITA DI FUNZIONE DEI MUSCOLI RESPIRATORI ) #RITERI DIAGNOSTICI ! -ANIFESTAZIONI CLINICHE ,ASPETTO DEI PAZIENTI CACHETTICI COLPISCE PER LA PRESENZA DI CUTE PALLIDA E ATROlCA FACIES EMACIATA MUSCOLATURA SCHELETRICA GRAVEMENTE DEPAUPERATA E FORTE DIMINUZIONE DEI DEPOSITI ADIPOSI SOTTOCUTA NEI TALORA MASCHERATI DALLA PRESENZA DI EDEMI ,A CACHESSIA DOVREBBE ESSERE SOSPETTATA QUALORA INSORGESSE UNA PERDITA DI PESO INVOLONTARIA SUPERIORE AL DEL PESO CORPOREO NEI SEI MESI PRECEDENTI LA COMPARSA DEL TUMORE SPE
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CIALMENTE SE COMBINATA CON IPOTROlA MUSCOLARE 3PESSO UNA PERDITA DI PESO DEL E PIá CHE INDICA UNA GRAVE DEPLEZIONE Ò USATA COME UN CRITERIO DI INIZIO PER LA SINDROME ANORESSIA CACHESSIA NEI PAZIENTI OBESI ) PAZIENTI CON UNA PERDITA DI PESO DEL HANNO UNA PERCENTUALE MEDIA DI SOPRAVVIVENZA PIá BREVE DEI PAZIENTI CON PESO STABILE " 4EST DI LABORATORIO µ DISPONIBILE UN DISCRETO NUMERO DI TEST DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE COME LA MISURA DELLEMIVITA DI PROTEINE TRANSFERRINA E TRANSTIRETINA E LANALISI DI METABOLITI URINARI CREATININA MA MOLTI DI QUESTI SONO DI VALORE LIMITATO NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO A CAUSA DELLA LORO MALNUTRIZIONE CRONICA ,ALBUMINA SIERICA Ò UNO DEI PARAMETRI PIá COMUNEMENTE USATI A CAUSA DEL SUO BASSO COSTO E DELLA SUA PRECISIONE IN ASSENZA DI UNA MALATTIA EPATICA E RENALE # "IOIMPEDENZIOMETRIA ELETTRICA ,A BIOIMPEDENZIOMETRIA ELETTRICA MISURA LIM PEDENZA TRA LE SUPERlCI MEDIANTE ELETTRODI POSTI SULLE ESTREMITË PER VALUTARE LA MASSA MAGRA DEL CORPO 3EBBENE NON SIA USATO DI ROUTINE QUESTO METODO PUÛ FORNIRE DATI UTILI NEI TRATTAMENTI SPERIMENTALI E PUÛ DIVENTARE NELLA PRATICA CLINICA PIá IMPORTANTE DELLA SEMPLICE MISURA DEL PESO CORPOREO CHE NON PUÛ DISCRI MINARE TRA MASSA MAGRA E GRASSA )L TESSUTO ADIPOSO E MUSCOLARE DIFFERISCONO NELLA LORO COMPOSIZIONE DI ACQUA E QUINDI NELLA LORO IMPEDENZA ELETTRICA )) 0ATOGENESI ) MECCANISMI COINVOLTI NELLA PATOGENESI DELLA CACHESSIA NEOPLASTICA SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ! !NORESSIA µ STATO DIMOSTRATO CHE LINTROITO DI ENERGIA Ò SOSTANZIOSAMENTE RI DOTTO NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO CON PERDITA DI PESO .EI PAZIENTI CON CANCRO OGNUNO DEI SEGUENTI FATTORI PUÛ RIDURRE LINTROITO DI CIBO OSTRUZIONE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE DOLORE DEPRESSIONE COSTIPAZIONE MALASSORBIMENTO ASTENIA O TRATTAMENTI COME LA RADIOTERAPIA O LA CHEMIOTERAPIA ,IPERCALCEMIA CANCRO AS SOCIATA Ò UNEMERGENZA CLINICA ABBASTANZA COMUNE E DETERMINA NAUSEA VOMITO E PERDITA DI APPETITO #OMUNQUE CÒ UN GRANDE NUMERO DI PAZIENTI CON CANCRO IN CUI NON Ò EVIDENTE NESSUNA CAUSA APPARENTE DI RIDOTTO INTROITO NUTRIZIONALE " $ISFUNZIONI GASTRO INTESTINALI !NORMALITË DELLA MUCOSA ORALE DEL TRATTO DIGESTIVO O COME RISULTATO DI UNA MALATTIA O DEL SUO TRATTAMENTO POSSONO INTERFERIRE CON LINGESTIONE DI CIBO .EI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO SPESSO SI RISCONTRANO ALTERAZIONI DEL GUSTO E DELLOLFATTO !LTERAZIONI NELLA CAPACITË DI RICONOSCERE I SAPORI DOLCI NEI CIBI INSORGONO IN OLTRE DEI PAZIENTI MENTRE IL SAPORE AMARO IL SAPORE ASPRO E IL SAPORE SALATO SONO MENO FREQUENTEMENTE
4ABELLA 0RINCIPALI MECCANISMI PATOGENETICI DELLA CACHESSIA NEOPLASTICA !NORESSIA $ISFUNZIONI GASTRO INTESTINALI !LTERAZIONI DEL METABOLISMO GLUCIDICO LIPIDICO PROTEICO IPERMETABOLISMO !LTERAZIONE DELLA REGOLAZIONE DELLA LEPTINA #ITOCHINE !LTERAZIONE DEL NEUROPEPTIDE 9 3EGNALI ABERRANTI DELLA MELANOCORTINA
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ALTERATI )L LIMITATO RICONOSCIMENTO DEL SAPORE AMARO BEN SI CORRELA CON IL RIlUTO A MANGIARE CARNE ,E AVVERSIONI APPRESE VERSO CIBI SPECIlCI POSSONO SVILUP PARE SENSAZIONI SPIACEVOLI COINCIDENTI CON LESPOSIZIONE A QUEGLI STESSI CIBI )N PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO IL FENOMENO SOLITAMENTE INSORGE IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA 1UESTE ALTERAZIONI DEL GUSTO E DELLOLFATTO SI CORRELANO CON UNA RIDOTTA INGESTIONE DI CIBO UNA PEGGIORE RISPOSTA ALLA TERAPIA UNA PROGRESSIONE TUMORALE INCLUSE LE METASTASI )L POSSIBILE RUOLO DELLA DElCIENZA DI ZINCO LE ALTERAZIONI DI NEUROTRASSMETTITORI CEREBRALI COME IL NEUROPEPTIDE 9 .09 E PEPTIDI OPPIOIDI CHE ALTERANO IL GUSTO NELLA SELEZIONE DEI NUTRIENTI NECESSITANO DI ESSERE MEGLIO CHIARITI NELLA EZIOLOGIA DELLA CACHESSIA )L DIRETTO COINVOLGIMENTO DEL TRATTO GASTRO ENTERICO O DI ORGANI DIGESTIVI ACCESSORI CON LE NEOPLASIE PUÛ CAUSARE PROBLEMI DI DIGESTIONE E ASSORBIMENTO DI NUTRIENTI E CONSEGUENTEMENTE CONDURRE A MALNUTRIZIONE E CACHESSIA $ISFAGIA O NIROFAGIA SONO PARTICOLARMENTE MARCATE IN NEOPLASIE DELLA TESTA DEL COLLO E NEL CANCRO ESOFAGEO 4UMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO ED EPATOBILIARE COME ANCHE LA PRESSIONE ESTRIN SECA ESERCITATA DA NEOPLASIE METASTATICHE SONO FREQUENTEMENTE COMPLICATE DA OSTRUZIONE DIGESTIVA PARZIALE O TOTALE TALI DA CAUSARE NAUSEA E VOMITO ) SEGNALI DI SAZIETË DAL TRATTO GASTROENTERICO REGOLANO LAPPETITO E LINTROITO DI CIBO 5NA SAZIETË PRECOCE Ò CARATTERISTICA DEI PAZIENTI CACHETTICI ANCHE IN ASSENZA DI DIRETTO COINVOLGIMENTO DEL TRATTO GASTROENTERICO #IÛ PUÛ ESSERE ASSOCIATO CON INCREMENTATA ATTIVITË DI CITOCHINE PROINlAMMATORIE COME ), EED IL FATTORE DI RILASCIO DELLE CORTICOTROPINE #2& POTENTE SEGNALE INDUTTORE DI ANORESSIA )NFORMAZIONI CONVERGENTI SUGGERISCONO CHE IL #2& PUÛ ESSERE COINVOLTO IN MODIlCHE DELLA MOTILITË GASTROENTERICA OSSERVATE DURANTE ESPOSIZIONE ALLO STRESS )L #2& PUÛ INDURRE SENSAZIONI DI RIPIENEZZA GASTRICA E STASI GASTRICA CHE SONO STATE OSSERVATE SIA IN PAZIENTI CON CANCRO CHE IN STATI NON NEOPLASTICI QUALI INFEZIONI E ANORESSIA NERVOSA ,A CONSEGUENZA Ò DI UNA PRECOCE SAZIETË E DI INmUENZA NEGATIVA SULLINTROITO ALIMENTARE ) TRATTAMENTI ANTICANCRO SONO UNALTRA CAUSA MAGGIORE DI MALNUTRIZIONE ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ CAUSARE NAUSEA VOMITO CRAMPI ADDOMINALI MUCOSITE PERlNO ILEO PARALITICO !LCUNI AGENTI ANTINEOPLASTICI COME mUOROURACILE DOXORUBICINA METHOTREXATE E CISPLATINO POSSONO INDURRE GRAVI COMPLICANZE GASTROINTESTINALI 'LI ENTEROCITI SONO CELLULE IN RAPIDA DIVISIONE CHE SOCCOMBONO AGLI EFFETTI CITO TOSSICI SIA DELLA CHEMIO CHE DELLA RADIOTERAPIA %NTRAMBI I TRATTAMENTI POSSONO ESSERE RESPONSABILI DI LESIONI EROSIVE A VARI LIVELLI DEL TRATTO DIGESTIVO RISULTANTI IN UN DElCIT DI APPETITO DIGESTIONE E ASSORBIMENTO DI NUTRIENTI # !LTERAZIONI DEL METABOLISMO ,E ALTERAZIONI METABOLICHE COSTITUISCONO LASPETTO PIá SALIENTE E PARTICOLARE DELLA CACHESSIA NEOPLASTICA POICHÏ POS SONO INDURRE UN GRAVE STATO DI MARASMA E DECADIMENTO ANCHE IN ASSENZA DI TURBE DELLA NUTRIZIONE )NFATTI IL CALO PONDERALE DEL PAZIENTE NEOPLASTICO AVVIENE PIá RAPIDAMENTE E TUMULTUOSAMENTE DI QUANTO SI OSSERVI IN SOGGETTI SOTTOPOSTI A SEMPLICE DIGIUNO µ STATA DESCRITTA UNA VARIETË DI MODIlCHE NEL METABOLISMO DEI PAZIENTI CON CANCRO MA RIGUARDANO ESSENZIALMENTE IL RICAMBIO DEI CARBOIDRATI E DELLE PROTEINE -ETABOLISMO GLUCIDICO .EI PAZIENTI NEOPLASTICI SONO STATI DESCRITTI INTOLLERANZA AL GLUCOSIO RESISTENZA INSULINICA CON AUMENTATI LIVELLI DI IN SULINA PLASMATICA RITARDATA CLEARANCE DEL GLUCOSIO SECREZIONE DI INSULINA ANOMALA ED AUMENTATA PRODUZIONE DI GLUCOSIO .EL DIGIUNO PROTRATTO SI
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4ABELLA $IFFERENZE TRA DIGIUNO E CACHESSIA 6ARIABILE
$IGIUNO
#ACHESSIA
'RASSO CORPOREO
$IMINUITO
$IMINUITO
-USCOLO SCHELETRICO
)NVARIATO
$IMINUZIONE
&EGATO
!TROlA DECREMENTO DELLATTIVITË METABOLICA
)NCREMENTO DI DIMENSIONI ED ATTIVITË METABOLICA
2ENE
)NVARIATO O MODERATAMENTE DIMINUITO
)NCREMENTO DI MASSA
)NTROITO ENERGETICO
$IMINUITO
)NVARIATO
$ISPENDIO ENERGETICO IN CONDIZIONI DI RIPOSO
$IMINUITO
!UMENTATO
MANIFESTANO ALCUNE DI QUESTE ALTERAZIONI MA NEI PAZIENTI NEOPLASTICI ESSE SI PRESENTANO ANCHE IN CASO DI NORMALE APPORTO DI NUTRIENTI E SPESSO PRE CEDONO LA COMPARSA DI UNO STATO DI MALNUTRIZIONE CLINICAMENTE EVIDENTE ,E DIFFERENZE TRA DIGIUNO E CACHESSIA SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA .ELLE CELLULE NEOPLASTICHE IL GLUCOSIO VIENE METABOLIZZATO TRAMITE GLICOLISI A LATTATO CHE VIENE A SUA VOLTA RICONVERTITO A GLUCOSIO NEL FEGATO E NEL RENE DELLOSPITE PROCESSO NOTO COME CICLO DI #ORI ,A GLUCONEOGENESI DA LATTATO USA MOLECOLE DI !40 E RISULTA ALTAMENTE INEFlCIENTE DAL PUNTO DI VISTA ENER GETICO PER LORGANISMO OSPITE 1UESTO CICLO FUTILE PUÛ ESSERE RESPONSABILE ALMENO IN PARTE DELLINCREMENTATO DISPENDIO ENERGETICO µ STATO DESCRITTO UN DI INCREMENTO NELLA PRODUZIONE DI GLUCOSIO EPATICO IN PAZIENTI CON CANCRO CHE PUÛ ANCHE ESSERE UNA CONSEGUENZA DELLA RICHIESTA METABOLICA DEL TUMORE E QUESTO PUÛ CONTRIBUIRE ALLO SVILUPPO DEL PROCESSO CACHETTICO !LTERAZIONE DEL METABOLISMO LIPIDICO )L GRASSO RAPPRESENTA IL DELLE RISERVE COMBUSTIBILI DELLADULTO SANO E LA PERDITA DI ADIPE PUÛ TRADURSI NELLA MANIFESTAZIONE PIá EVIDENTE DELLA CACHESSIA COME NEL DIGIUNO PROTRATTO ,E ANORMALITË DESCRITTE INCLUDONO UNINCREMENTATA MOBILIZZAZIONE DEI LIPIDI DIMINUZIONE DELLA LIPOGENESI E DELLATTIVITË DELLA LIPOPROTEINA LIPASI ,0, ENZIMA RESPONSABILE DELLA CLEARANCE DEI TRIGLICERIDI DAL PLASMA ,E CITOCHINE INIBISCONO ,0, CHE PUÛ PREVENIRE LA FORMAZIONE DI RISERVA DI ADIPOCITI DAGLI ACIDI GRASSI DERIVATI DALLE LIPOPROTEINE PLASMATICHE RI SULTANDO IN UN INCREMENTATO mUSSO DI LIPIDI NELLA CIRCOLAZIONE CORPOREA µ STATO RECENTEMENTE ISOLATO UN FATTORE MOBILIZZANTE I LIPIDI ,-& IN TOPI CON CACHESSIA CANCRO INDOTTA E NELLURINA DI PAZIENTI IN DIGIUNO PROTRATTO ,-& MOSTRA UN APPARENTE PESO MOLECOLARE K$ ED Ò UN OMOLOGO DELLA PROTEINA PLASMATICA :N ALFA GLICOPROTEINA IN SEQUENZA AMINOACIDICA )N MODELLI ANIMALI Ò STATO VISTO CHE LA PRODUZIONE DI ,-& DA TUMORI INDUCENTI CACHESSIA PUÛ DAR CONTO DELLA PERDITA DI GRASSO CORPOREO E DELLINCREMENTO DEL DISPENDIO ENERGETICO MA NON DELLANORESSIA ,-& AGIREBBE DIRETTAMENTE SUL TESSUTO ADIPOSO CON RILASCIO DI ACIDI GRASSI LIBERI E GLICEROLO ATTRAVERSO UN INCREMENTO DEL MEDIATORE INTRACELLULARE !-0 CICLICO IN MANIERA SIMILARE A QUANTO DESCRITTO PER GLI ORMONI LIPOLITICI
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NATURALI 1UESTE ALTERAZIONI NEL METABOLISMO DEI GRASSI INDUCONO UNA DIMINU ZIONE DELLE RISERVE DI ADIPE E SEVERA CACHESSIA IN MODELLI ANIMALI ED UMANI SPECIALMENTE SE COMBINATI CON DIMINUZIONE DI INTROITO NUTRIZIONALE 3TUDI IN CAMPO UMANO HANNO DIMOSTRATO CHE IL CONTENUTO TOTALE IN LIPIDI DELLOSPITE DIMINUISCE A MANO A MANO CHE LA CRESCITA DEL TUMORE PROCEDE CON UN RAPPORTO LINEARE INVERSO TRA PESO DEL TUMORE E CARCASSA LIPIDICA TOTALE !LTERAZIONE DEL METABOLISMO PROTEICO $URANTE IL DIGIUNO IL GLUCOSIO UTILIZZATO DAL CERVELLO Ò NORMALMENTE RIMPIAZZATO DAI CORPI CHETONICI DERIVATI DAL GRASSO lNO A INDURRE DECREMENTO DELLA GLUCONEOGENESI DA AMINOACIDI EPATICI E CONSERVAZIONE DELLA MUSCOLARE .ELLA CACHESSIA INVECE GLI AMINOACIDI SONO RISPARMIATI E CÒ DEPLEZIONE DI MASSA MAGRA CORPOREA 3I PENSA CHE QUESTA CARATTERISTICA SIA RESPONSABILE DELLA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI CACHETTICI 3IA LA RIDOTTA SINTESI PROTEICA CHE LINCREMENTO DI DEGRADAZIONE PROTEICA SONO STATE OSSERVATE IN BIOPSIE MUSCOLO SCHELETRICHE DI PAZIENTI CON MU SCOLI SCHELETRICI #IONONOSTANTE IL TURNOVER PROTEICO Ò SIGNIlCATIVAMENTE AUMENTATO NEI PAZIENTI IN CORSO DI CACHESSIA A CAUSA DI UN RECUPERO DI PRIORITË DI SINTESI PROTEICA EPATICA COME COMUNEMENTE ACCADE NELLA SINTESI DI PROTEINE DELLA FASE ACUTA !LLINCIRCA IL DEI PAZIENTI CON CANCRO DEL PANCREAS ESIBISCE UNA RISPOSTA DA FASE ACUTA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI E SI ASSISTE AD UN INCREMENTO DEL FENOMENO lNO ALL IN FASE PRETERMINALE ,A PRESENZA DI UNA RISPOSTA PROTEICA DA FASE ACUTA Ò SIGNIlCATIVAMENTE ASSOCIATA CON UNA PEGGIORE SOPRAV VIVENZA IN QUESTI PAZIENTI COSÖ COME NEI PAZIENTI CON NEOPLASIA POLMONARE E RENALE µ POSSIBILE CHE LA RICHIESTA DI AMINOACIDI PER PRODURRE PROTEINE DELLA FASE ACUTA SIA COLLEGATA COL DECADIMENTO DELLA MUSCOLATURA SCHELETRICA E CHE IN RAPPORTO CON LINADEGUATO INTROITO PROTEICO SI ABBIA UNACCELERAZIONE DELLIPOTROlA E DELLIMPOVERIMENTO DELLE lBRE MUSCOLARI ,A PERDITA DI MASSA SCHELETRICA NEL TOPO CACHETTICO COME NEL PAZIENTE CON CANCRO Ò STATO VISTO CORRELARE CON LA PRESENZA DI PROTEOLYSIS INDUCING FACTOR 0)& NEL SIERO IN GRADO DI INDURRE DEGRADAZIONE PROTEICA ED INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA NEL MUSCOLO ISOLATO 0)& Ò UNA GLICOPROTEINA SOLFATO PRODOTTA DAI TUMORI CON PESO MOLECOLARE DI K$ 3EMBRA IN GRADO DI ATTIVARE LA CASCATA DI EVENTI PROTEOLITICI UBIQUITINO DIPENDENTI CHE IMPOVERISCONO LE PROTEINE MUSCOLARI IN UNA VARIETË DI CONDIZIONI DI DEPERIMENTO 0)& Ò STATO DIMOSTRATO NELLE URINE DI PAZIENTI IN CACHESSIA MA NON IN QUELLE DI PAZIENTI NEOPLASTICI SENZA CACHESSIA ,A PRODUZIONE DI 0)& APPARE PERTANTO SPECI lCAMENTE ASSOCIATA CON LA CACHESSIA DA CANCRO E NON Ò DIMOSTRABILE NELLE URINE DI PAZIENTI CON ALTRE CAUSE DI DIMAGRAMENTO COME ANCHE IN PAZIENTI USTIONATI TRAUMATIZZATI O CON ACCELERATO CATABOLISMO POST CHIRURGICO O DA SEPSI 3E SOMMINISTRATO IN TOPI NON PORTATORI DI TUMORE SI MANIFESTA DIMA GRAMENTO DOVUTO A DEPLEZIONE SELETTIVA DI MASSA NON GRASSA ,EVENTO SI MANIFESTA MALGRADO IL NORMALE INTROITO DI NUTRIENTI O DI ACQUA SUGGERENDO CHE LANORESSIA E LA CACHESSIA NON SONO STRETTAMENTE COLLEGATE ,E CITOCHINE POSSONO INDURRE CATABOLISMO MUSCOLARE PROTEICO ANCHE INDIRETTAMENTE INTERFERENDO SUI MECCANISMI DI RIPARAZIONE MUSCOLARE 5NO STUDIO RECENTE HA DIMOSTRATO CHE 4.&D ED )&.JATTIVANO IL FATTORE DI TRASCRIZIONE NUCLEAR FACTOR KAPPA " .& +" CHE INDUCE UN DECRE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MENTO DI ESPRESSIONE DI -YO$ UN FATTORE DI TRASCRIZIONE IMPORTANTE PER RICOSTITUIRE IL MUSCOLO IMPOVERITO )PERMETABOLISMO $ElNITO COME UN INCREMENTO DELLA SPESA ENERGETICA A RIPOSO RAPPRESENTA UN ASPETTO IMPORTANTE DELLA CACHESSIA MA NON DEL DIGIUNO ,IPERMETABOLISMO PUÛ ESSERE LA CAUSA DIRETTA DEL DIMAGRAMENTO IN AL CUNI PAZIENTI CACHETTICI CIONONOSTANTE CI SONO RISULTATI CONTRASTANTI NEL DISPENDIO ENERGETICO IN CORSO DI NEOPLASIA )L DISPENDIO TOTALE ENERGETICO COINVOLGE LA QUOTA A RIPOSO APPROSSIMATIVAMENTE IL DISPENDIO VO LONTARIO E IL DISPENDIO ENERGETICO NEL CORSO DELLA DIGESTIONE )L DISPENDIO ENERGETICO VOLONTARIO PUÛ ESSERE DIMINUITO NELLA CACHESSIA CHE CLINICAMENTE PUÛ MANIFESTARSI COME APATIA FATIGUE E DEPRESSIONE #IONONOSTANTE Ò CHIARO CHE CÒ UNA DISCREPANZA FRA INTROITO E DISPENDIO ENERGETICO ESSENDO LINTROITO RELATIVAMENTE INADEGUATO A SODDISFARE LA CORRENTE RICHIESTA CORPOREA 1UESTA DISCREPANZA Ò IMPORTANTE COME IL MECCANISMO DEL DIMAGRAMENTO E COME UNA POSSIBILE GUIDA ALLE ESIGENZE NUTRIZIONALI ) SEGNALI ORESSIGENICI ED ANORESSIGENICI SONO NOTI PER RIDURRE E RISPETTIVA MENTE INCREMENTARE LATTIVITË NERVOSA SIMPATICA CHE REGOLA IL DISPENDIO ENERGETICO ATTIVANDO LA TERMOGENESI DEL TESSUTO ADIPOSO BRUNO NEI RODITORI E POSSIBILMENTE NEL MUSCOLO UMANO ATTRAVERSO INDUZIONE DI PROTEINE MITOCONDRIALI DISACCOPPIANTI 5#0 µ STATO RECENTEMENTE SUGGERITO CHE LATTIVAZIONE DI 5#0 DA CITOCHINE NEL MUSCOLO E NEL TESSUTO ADIPOSO CHIARO POTREBBE ESSERE UN MECCANISMO MOLECOLARE SU CUI FONDA LINCREMENTO NELLA PRODUZIONE DI CALORE E NELLIPOTROlA MUSCOLARE $ !LTERAZIONE DELLA REGOLAZIONE DELLA LEPTINA ,A PERDITA DI PESO Ò UN POTENTE STIMOLO ALLIMMISSIONE DI CIBO NELLUOMO E NEGLI ANIMALI SANI 0ERTANTO LA PERSISTENZA DI ANORESSIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO IMPLICA UNINSUFlCIENZA DI QUESTO SISTEMA ADATTATIVO CHE Ò COSÖ EFlCACE NEL SOGGETTO NORMALE ,A LEPTINA UN ORMONE SECRETO DAL TESSUTO ADIPOSO Ò UN COMPONENTE FONDA MENTALE DEL LOOP OMEOSTATICO DELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO ,A LEPTINA GIOCA UN IMPORTANTE RUOLO NELLO STIMOLARE LA RISPOSTA ADATTATIVA ALLA FAME VISTO CHE LA PERDITA DI PESO CAUSA UN DECREMENTO DEI LIVELLI DI LEPTINA IN PRO PORZIONE ALLA PERDITA DI GRASSO CORPOREO "ASSI LIVELLI DI LEPTINA NELLENCEFALO INCREMENTANO LATTIVITË DEI SEGNALI ORESSIGENICI IPOTALAMICI CHE STIMOLANO LASSUNZIONE DI CIBO RIDUCENDO IL DISPENDIO ENERGETICO DECREMENTANO LAT TIVITË DEI SEGNALI ANORESSIGENICI CHE SOPPRIMONO LAPPETITO E INCREMENTANO IL DISPENDIO ENERGETICO 3I PENSA CHE QUESTO MECCANISMO GIOCHI UN RUOLO IMPORTANTE NEL FACILITARE IL RECUPERO DEL PESO CORPOREO NEL MOMENTO IN CUI CÒ UNA PREVALENZA DI SEGNALI OREXIGENICI IN PARTICOLARI CONDIZIONI lSIOLOGICHE % 2UOLO DELLE CITOCHINE ,ANORESSIA CANCRO INDOTTA PUÛ RISULTARE DA FATTORI CIRCOLANTI PRODOTTI DAL TUMORE O DALLOSPITE IN RISPOSTA AL TUMORE 0ER I LORO EFFETTI SUL METABOLISMO 4ABELLA ALCUNE CITOCHINE SONO STATE PROPO STE COME RESPONSABILI DEL PROCESSO DI CACHESSIA TRA CUI 4.&D ), ), E )&.J %LEVATI LIVELLI SIERICI DI 4.&D ), ), SONO STATI TROVATI IN ALCUNI MA NON TUTTI I TUMORI E I LIVELLI DI QUESTE CITOCHINE SEMBRANO CORRELATI CON LA PROGRESSIONE TUMORALE 1UESTI AGENTI PRODUCONO INTENSA SOPPRESSIONE DELLAPPETITO MENTRE 4.&D Ò STATO ANCHE ASSOCIATO CON INCREMENTO DELLA LIPOLISI SOPRATTUTTO ATTRAVERSO LA SOPPRESSIONE DELLA SCISSIONE DELLENZIMA
&$&+(66,$1(23/$67,&$
4ABELLA %FFETTI DELLE CITOCHINE SUL METABOLISMO 4.& ALFA
),
),
)&. GAMMA
)NIBISCE LIPOGENESI SINTESI DI GLICOGENO 3TIMOLA PROTEOLISI MUSCOLARE OSSIDAZIONE PROTEICA SINTESI PROTEICA EPATICA GLICOGENOLISI GLUCONEOGENESI CLEARANCE GLUCIDICA PRODUZIONE DI LATTATO
)NIBISCE SINTESI ,0, 3TIMOLA SINTESI PROTEICA EPATICA GLUCONEOGENESI CLEARANCE GLUCIDICA LIPOLISI SINTESI ACIDI GRASSI
3TIMOLA SINTESI PROTEICA
3TIMOLA LIPOLISI )NIBISCE LITOGENESI ATTIVITË DI ,0,
,0, LIPOPROTEINA LIPASI
LIPOPROTEINA LIPASI E LINDUZIONE DI PROTEOLISI ATTRAVERSO IL PATHWAY PROTEOLI TICO DI UBIQUITINA PROTEASOMA #Ò UNA QUALCHE EVIDENZA DI UNASSOCIAZIONE DI 4.&D E ), CON LA CACHESSIA UMANA DA CANCRO PER QUANTO NON MANCHINO OPINIONI CONTRASTANTI ,A SOMMINISTRAZIONE CRONICA DI QUESTE CITOCHINE DA SOLE O IN COMBINAZIONE Ò IN GRADO DI RIDURRE LINTROITO DI CIBO E RIPRODURRE ASPETTI DISTINTI DELLA SINDROME ANORESSIA CACHESSIA DA CANCRO 1UESTE CITOCHINE POSSONO PRODURRE INIBIZIONE DI LUNGA DURATA DELLASSUNZIONE DI CIBO STIMOLANDO LESPRESSIONE ED IL RILASCIO DI LEPTINA EO MIMANDO EFFETTI IPOTALAMICI DI FEEDBACK NEGATIVO PER LA LEPTINA lNO ALLA PREVENZIONE DEI NORMALI MECCANISMI COMPENSATORI IN CONDIZIONI DI DECREMENTO DEL PESO CORPOREO E INTROITO DI CIBO 0ERTANTO LA PERDITA DI PESO VISTA NEL CANCRO DIFFERISCE CONSIDEREVOLMENTE DA QUELLA VISTA NEL DIGIUNO ,), Ò UNA POTENTE CITOCHINA CHE ESERCITA NUMEROSE ATTIVITË BIOLOGICHE ED Ò STATA RECENTEMENTE IMPLICATA IN ALCUNI MECCANISMI PATOGENETICI DI MALATTIA 3I TROVANO LIVELLI SIERICI ELEVATI DI ), IN PAZIENTI CON LINFOMA ED Ò STATA OSSERVATA UNASSOCIAZIONE TRA LIVELLI ELEVATI ENDOGENI DI ), E PRESENZA DI SINTOMI " FEBBRE PRURITO SUDORE DIMAGRAMENTO .EL CARCINOMA RENALE METASTATICO I LIVELLI DI ), SONO INCREMENTATI E POSSONO RAPPRESENTARE UN FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE & !LTERAZIONE DELLA REGOLAZIONE DEL NEUROPEPTIDE 9 )L NEUROPEPTIDE 9 .09 Ò UN AMINOACIDO PEPTIDE LARGAMENTE DISTRIBUITO NELLENCEFALO IPOTALAMO INCLUSO ED Ò SITUATO A VALLE DELLA LEPTINA IN QUESTA CASCATA DI EVENTI .09 Ò IL PIá POTENTE STIMOLANTE DELLAPPETITO E CONSISTE DI UN NETWORK ORESSIGENICO INTERCONNESSO CHE INCLUDE GALANTINA PEPTICI OPPIOIDI ORMONE CHE CONCENTRA LA MELANINA -#( ORESSINA E PEPTIDE AGOUTI RELATED !'20 .09 PUÛ STI MOLARE SPONTANEAMENTE LAPPETITO OPPURE ATTRAVERSO IL RILASCIO DI ALTRI PEPTICI ORESSIGENICI 3TUDI PRECEDENTI HANNO DIMOSTRATO CHE IL SISTEMA .09 Ò DISFUN ZIONALE IN RATTI PORTATORI DI TUMORE ANORESSIZANTE .09 INIETTATO NELLIPOTALAMO STIMOLA LAPPETITO MENO POTENTEMENTE NEI RATTI PORTATORI DI SARCOMA INDOTTO DA METILCOLANTRENE CHE NEI CONTROLLI )L SISTEMA .09 IPOTALAMICO RAPPRESENTA INOLTRE UNO DEI PATWAY NEURALI CHIAVE ALTERATI NELLANORESSIA INDOTTA DA ), E ED ALTRE CITOCHINE 4UTTAVIA LA MANCATA DIMOSTRAZIONE DI MODIlCAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ED INCREMENTI NEI LIVELLI DI M 2.! .09 RIPORTATA NELLIPOTALAMO DI RATTI AFFETTI DA TUMORE SUGGERISCE IL COINVOLGIMENTO DI ALTRI SEGNALI ORESSIGENICI EO ANORESSIGENICI NELLANORESSIA E NEL DIMAGRAMENTO ' 3EGNALI ABERRANTI DELLA MELANOCORTINA µ STATO RECENTEMENTE RIPORTATO CHE UN SEGNALE ABERRANTE DI MELANOCORTINA PUÛ CONTRIBUIRE ALLA ANORESSIA ED ALLA CACHESSIA ,E MELANOCORTINE SONO UNA FAMIGLIA DI PEPTICI REGOLATORI CHE INCLUDONO !#4( ED ORMONI STIMOLANTI I MELANOCITI -3( 1UESTO GRUPPO DI PEPTIDI ED I LORO RECETTORI REGOLANO LAPPETITO E LA TEMPERATURA CORPOREA E SONO ANCHE IMPORTANTI NELLA MEMORIA NEI PROCESSI IMMUNITARI E NEI COMPORTAMENTI -ALGRADO IL MARCATO DIMAGRAMENTO CHE SAREBBE NOR MALMENTE ATTESO DAL SEGNALE ANORESSIGENICO DELLA MELANOCORTINA COME UN MEZZO PER CONSERVARE LE RISERVE ENERGETICHE IL SISTEMA MELANOCORTINA RIMANE ATTIVO DURANTE LA CACHESSIA CANCRO INDOTTA ) RECETTORI CENTRALI DI MELANOCORTINA BLOCCATI DA !'20 O ALTRI ANTAGONISTI REVERTONO LANORESSIA E LA CACHESSIA IN MODELLI ANOMALI SUGGERENDO UN RUOLO PATOGENETICO PER QUESTO SISTEMA ))) 4ERAPIA )L MIGLIOR MODO DI TRATTARE LA CACHESSIA CONSISTE NELLA CURA DEL CANCRO MA SFORTUNATAMENTE NON SEMPRE QUESTO RISULTATO VIENE OTTENUTO NELLA CURA DEI TUMORI SOLIDI AVANZATI #IONONOSTANTE Ò OPPORTUNO RICERCARE LE MODALITË IDONEE AD OTTENERE UN SUFlCIENTE INTROITO ALIMENTARE E AD INIBIRE GLI ASPETTI PIá VISTOSI DELLA CACHESSIA SUL MUSCOLO E SULLADIPE CORPOREO MANIPOLANDO IL METABOLISMO DELLOSPITE CON UNA VARIETË DI AGENTI FARMACOLOGICI µ ESSENZIALE LIDENTIlCAZIONE DELLE CAUSE CHE HANNO RIDOTTO LINTROITO ALIMENTARE COME NAUSEA E VOMITO DIRETTAMENTE CORRELATE AL TRATTAMENTO MUCOSITE ORALE E OSTRUZIONE GASTROINTESTINALE COME ANCHE LUTILIZZO DI APPROPRIATI INTERVENTI DI PALLIAZIONE TESI A MIGLIORARE TALI CONDIZIONI ) POTENZIALI INTERVENTI FARMACOLO GICI SONO NUMEROSI E RIGUARDANO VARI ASPETTI DELLE MANIFESTAZIONI CONNESSE ALLA CACHESSIA &IG ! !LIMENTAZIONE IPERCALORICA 3ONO STATE RIPOSTE SPERANZE CHE LALIMENTAZIONE ENTERALE E PARENTERALE DI SUPPORTO POTESSERO EVITARE LANORESSIA DA CANCRO ED ALLEVIARE LA MALNUTRIZIONE #IONONOSTANTE LINABILITË DELLINTROITO IPERCA LORICO AD INCREMENTARE LA MASSA MAGRA SPECIALMENTE LA MASSA MUSCOLARE SCHELETRICA Ò STATA PIá VOLTE EVIDENZIATA )L RUOLO DI UNA GESTIONE NUTRIZIONALE AGGRESSIVA NELLE NEOPLASIE MALIGNE RIMANE TUTTORA MAL DElNITO E MOLTI STUDI PROSPETTICI CHE HANNO VALUTATO NUTRIZIONE PARENTERALE CON CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA SONO RISULTATI POCO CHIARI NELLE CONCLUSIONI .ON Ò STATO DIMOSTRATO SOSTANZIALE BENElCIO NELLA SOPRAVVIVENZA E NEPPURE NELLA RIDUZIONE DELLA TOSSICITË CHEMIO INDOTTA !DDIRITTURA Ò STATO RIPORTATO UN INCREMENTO DI INFEZIONI E COMPLICANZE MECCANICHE 4UTTAVIA LA NUTRIZIONE PARENTERALE PUÛ FACILITARE LA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI COMPLETE DI CHEMIORADIAZIONI PER IL CANCRO ESOFAGEO E PUÛ OTTENERE EFFETTI BENElCI IN PAZIENTI CON DECREMENTO DI INTROITO NUTRIZIONALE A CAUSA DI OSTRUZIONI MEC CANICHE DEL TRATTO GASTROENTERICO !NCHE LA NUTRIZIONE PARENTERALE DOMICILIARE PUÛ ESSERE PRESA IN CONSIDE RAZIONE PER ALCUNI PAZIENTI 3E LINTESTINO PUÛ ESSERE USATO PER IL SUPPORTO NUTRIZIONALE LA NUTRIZIONE ENTERALE APPURA IL VANTAGGIO DI MANTENERE LA FUN ZIONE BARRIERA E LA FUNZIONE IMMUNOLOGICA DELLA MUCOSA INTESTINALE COME ANCHE IL VANTAGGIO DI SCARSI EFFETTI COLLATERALE E BASSI COSTI µ TUTTORA DIBATTUTO LEFFETTO DELLINTROITO CALORICO SULLO SVILUPPO E CRESCITA DEI TUMORI 5N CHIARO BENElCIO DA SUPPORTO NUTRIZIONALE PUÛ ESSERE LIMITATO AD
&$&+(66,$1(23/$67,&$
&IG #ACHESSIA POTENZIALI INTERVENTI FARMACOLOGICI
UNO SPECIlCO PICCOLO GRUPPO DI PAZIENTI CON SEVERA MALNUTRIZIONE TALE DA RICHIEDERE CHIRURGIA TALVOLTA PER OSTRUZIONE MA POTENZIALMENTE RESPONSIVI ALLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA 5N NUOVO APPROCCIO Ò RAPPRESENTATO DAL SUPPLEMENTO DI SOSTANZE COME ACIDI GRASSI OMEGA CHE RIDUCONO ), E PRODUZIONE DI 4.&DE POSSONO MIGLIORARE LEFlCACIA DEL SUPPORTO NUTRIZIONALE " 'LICOCORTICOIDI ) GLICOCORTICOIDI SONO LARGAMENTE USATI NEI TRATTAMENTI PAL LIATIVI DEI SINTOMI ASSOCIATI ALLA MALATTIA CANCRO #Ò UN DISCRETO NUMERO DI TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI CON PLACEBO CHE DIMOSTRANO EFFETTI SINTOMATICI DI CORTICOSTEROIDI ,A GRAN PARTE DEGLI STUDI DIMOSTRA EFFETTI LIMITATI lNO A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
QUATTRO SETTIMANE SU SINTOMI COME APPETITO ALIMENTAZIONE SENSAZIONE DI BENESSERE E BENESSERE ) CORTICOSTEROIDI HANNO UN MARCATO EFFETTO ANTINAU SEA E MIGLIORANO ASTENIA E CONTROLLO DEL DOLORE 0URTUTTAVIA GLI STUDI HANNO FALLITO LA DIMOSTRAZIONE DI UN QUALCHE EFFETTO BENElCO SUL PESO CORPOREO 4RATTAMENTI PROLUNGATI POSSONO CAUSARE DEBOLEZZA DELIRIO OSTEOPOROSI ED IMMUNOSOPPRESSIONE GIË PRESENTI IN PAZIENTI CON CANCRO AVANZATO )L PREDNISOLONE A DOSI DI MG X DIE ED IL DESAMETASONE DA A MG AL GIORNO SONO IN GRADO DI MIGLIORARE LAPPETITO lNO A MANIFESTAZIONI SUPERIORI AL PLACEBO )L METILPREDNISOLONE SOMMINISTRATO A DOSI DI MG AL GIORNO PUÛ MIGLIORARE LA QUALITË DI VITA .ON CÒ INDICAZIONE CHE UN QUALCHE GLICOCORTI COIDE SIA SUPERIORE NELLA CAPACITË DI STIMOLARE LAPPETITO 1UANDO PRESCRITTO SI RACCOMANDA DI INIZIARE CON UN SAGGIO DI TRATTAMENTO PER UNA SETTIMANA E DI PROSEGUIRE SOLO IN PRESENZA DI RISPOSTA TERAPEUTICA ,INTERA DOSE GIORNALIERA PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA LA MATTINA A COLAZIONE OPPURE SUDDIVISA TRA PRANZO E CENA 1UESTA PROCEDURA TERAPEUTICA DIMINUISCE LA SOPPRESSIONE DELLASSE IPOTALAMO PITUITARIO SURRENALICO (0! ED ANCHE LINSONNIA ASSOCIATA CON LUSO NELLULTIMA PARTE DELLA GIORNATA ,A PRESCRIZIONE DI UN GLICOCORTICOIDE AD AZIONE INTERMEDIA PREDNISONE PRE DNISOLONE METILPREDNISOLONE PUÛ CAUSARE MINORE SOPPRESSIONE DELLASSE (0! CHE NON UN FARMACO A LUNGA AZIONE DESAMETASONE ,ULCERA PEPTICA Ò FREQUENTE PARTICOLARMENTE IN PAZIENTI A RISCHIO ,A PROlLASSI CON ANTAGONISTI ANTI( Ò PRUDENTE SE SI PREVEDE UN TRATTAMENTO DI LUNGO TERMINE )L MECCANISMO DI AZIONE DEI GLICOCORTICOIDI SULLAPPETITO INCLUDE LINIBIZIONE DI SINTESI EO RILASCIO DI CITOCHINE PROINlAMMATORIE COME 4.&D E ), IN GRADO DI DIMINUIRE LINTROITO ALIMENTARE DIRETTAMENTE O ATTRAVERSO ALTRI MEDIA TORI ANORESSIGENICO COME LEPTINA #2& E SEROTONINA ) GLICOCORTICOIDI POSSONO ENFATIZZARE I LIVELLI .09 NELLIPOTALAMO CHE SEMBRANO RESPONSABILI ALMENO IN PARTE PER LINCREMENTO DI APPETITO E INTROITO ALIMENTARE ,ALIMENTAZIONE .09 INDOTTA Ò NOTA COME DIPENDENTE DAI LIVELLI DI GLICOCORTICOIDI CIRCOLANTI # 0ROGESTINICI )L MEGESTROLO ACETATO -! E IL MEDROSSIPROGESTERONE ACETA TO -0! SONO SINTETICI DERIVATI ORALMENTE ATTIVI DEL PROGESTERONE NATURALE )N NUMEROSI STUDI Ò STATO TROVATO CHE QUESTI COMPOSTI MIGLIORANO APPETITO INTROITO CALORICO E STATO NUTRIZIONALE )L -! SEMBRA DIMOSTRARE UN BENElCIO DOSE CORRELATO DA DOSAGGI DI MG MG PO X DIE lNO A MG SU APPETITO INTROITO CALORICO INCREMENTO DI PESO CORPOREO SOPRATTUTTO GRASSO E SENSAZIONE DI BENESSERE CON UN DOSAGGIO OTTIMALE DI MG AL GIORNO ,INCREMENTO DEL DOSAGGIO DA A MG AL GIORNO MIGLIORA LA RISPOSTA lNO AD UN LIVELLO OLTRE IL QUALE NON SI OSSERVA ULTERIORE MIGLIORAMENTO 6IENE RACCOMANDATO CHE IL PAZIENTE PARTA DAL DOSAGGIO PIá BASSO E CHE LA POSOLOGIA VENGA REGOLATA SULLA RISPOSTA CLINICA ) PROGESTERONI POSSONO O MENO INmUENZARE LINDICE DI +ARNOFSKY -0! SIMILMENTE Ò IN GRADO DI INCREMENTARE APPETITO E INTROITO ALIMENTARE CON STABILIZZAZIONE DEL PESO CORPOREO A DOSI DI MG MG VOLTE AL GIORNO 0ER QUANTO IL FARMACO POSSA ESSERE USATO DA MG lNO A MG AL GIORNO GLI EFFETTI INDESIDERATI SI POSSONO OSSERVARE ANCHE A MG AL GIORNO -0! Ò DISPONIBILE ANCHE IN FORMULAZIONE DEPOT 'LI ONCOLOGI PREFERISCONO PRESCRIVERE LE SOSPENSIONI ORALI DI -! E DI -0! PIUTTOSTO CHE LE COMPRESSE A CAUSA DELLA MIGLIORE COMPLIANCE E IL MINORE COSTO !L MOMENTO CÒ UNA NOTEVOLE EVIDENZA DEGLI EFFETTI DEI PROGESTINICI DI SINTESI SULLAPPETITO E SUL PESO CORPOREO LE DUE CARATTERISTICHE CLINICHE PIá
&$&+(66,$1(23/$67,&$
LARGAMENTE IDENTIlCATE NELLA SINDROME CACHETTICA 4UTTAVIA RIMANGONO DA CHIARIRE LA DURATA OTTIMALE DEL TRATTAMENTO IL MIGLIOR MOMENTO DI INIZIO NELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA E LEVENTUALE IMPATTO SULLA VALUTAZIONE GLOBALE DELLA QUALITË DI VITA -! E -0! POSSONO INDURRE FENOMENI TROMBOEMBOLICI SANGUINAMENTI UTERINI EDEMA PERIFERICO IPERGLICEMIA IPERTENSIONE SOP PRESSIONE SURRENALICO ED INSUFlCIENZA SURRENALICA SE IL FARMACO Ò INTERROTTO IMPROVVISAMENTE )L FARMACO NON VA PRESCRITTO PERTANTO IN CASO DI MALATTIA TROMBOEMBOLICATROMBOTICA INSUFlCIENZA CARDIACA O PER PAZIENTI A RISCHIO DI SERIA RITENZIONE IDRICA )L MECCANISMO DAZIONE RIMANE DA CHIARIRE PER QUANTO SAREBBE CORRELATO AD UNA ATTIVITË GLICOCORTICOIDE )L MEGESTROLO PUÛ INDURRE APPETITO PER STIMOLO DI .09 NELLIPOTALAMO MODULAZIONE DEI CANALI DI CALCIO NELLIPOTALAMO VENTRO MEDIALE 6-( BEN NOTO CENTRO DELLA SAZIETË CHE RIDUCE IL lRING TONE DEI NEURONI DI 6-( E LINIBIZIONE DELLATTIVITË DI CITOCHINE PROINlAMMATORIE COME ), ), E 4.&D 3AREBBE DOCUMENTATO UN DECREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI ALCUNE CITOCHINE DOPO TRATTAMENTO CON -! E -0! $ #IPROEPTADINA ED ALTRI FARMACI ANTISEROTONINERGICI ,A CIPROEPTADINA Ò UN FARMACO ANTISEROTONINERGICO CON PROPRIETË ANTISTAMINICHE PER LE QUALI Ò STATO DIMOSTRATO UN EFFETTO DI STIMOLO SULLAPPETITO IN ALCUNE CONDIZIONI PATOLOGICHE 5NO STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO HA TROVATO UNA DISCRETA STIMOLAZIONE DELLAPPETITO IN PAZIENTI CON CANCRO AVANZATO MALGRADO LA MANCATA PREVENZIONE DEL DIMAGRAMENTO #Ò UNA EVIDENZA CONSIDEREVOLE NELLUOMO E NEGLI ANIMALI SPERIMENTALI CHE LANORESSIA POSSA ESSERE MEDIATA DA INCREMENTO DI ATTIVITË SEROTONINERGICA NEL CERVELLO )L SUO BLOCCAGGIO INOLTRE PUÛ ESSERE FAVOREVOLE NEL RIDURRE I SINTOMI ,A SEROTONINA (4 Ò UN NOTO FATTORE DI SAZIETË µ IN GRADO DI SOPPRIMERE LINTROITO ALIMENTARE SE INIETTATO NEL 6-( DI ANIMALI DOVE GIOCA UN RUOLO CRITICO NELLANORESSIA ASSOCIATA A CANCRO ,A CIPROEPTADINA SEMBRA STIMOLARE LAPPETITO ED INCREMENTARE LA DIARREA IN PAZIENTI CON TUMORI CARCINOIDI AVANZA TI 'LI ANTAGONISTI DEL RECETTORE (4 COME ONDANSETRON E GRANISETRON SONO ENTRATI DIFFUSAMENTE NELLUSO CLINICO COME ANTIEMETICI NELLA CHEMIOTERAPIA /NDANSETRON MIGLIORA LA POSSIBILITË DEI PAZIENTI DI GUSTARE IL CIBO MA NON DI PREVENIRE IL DIMAGRAMENTO #Ò NECESSITË DI ULTERIORI TRIALS CLINICI PER MEGLIO DElNIRE IL RUOLO DEL SISTEMA SEROTONINERGICO NELLO SVILUPPO E TRATTAMENTO DELLA CACHESSIA DA CANCRO % !MINOACIDI A CATENA RAMIlCATA ,A PROTEOLISI MUSCOLARE PERIFERICA COME INSORGE NELLA CACHESSIA NEOPLASTICA SERVE A METABOLIZZARE GLI AMINOACIDI RICHIESTI PER LA SINTESI DI PROTEINE EPATICHE E TUMORALI ,A SOMMINISTRAZIONE DI AMINOACIDI PUÛ TEORICAMENTE SERVIRE COME SUBSTRATO SIA PER IL METABOLISMO MUSCOLARE CHE PER LA NEOGLUCONEOGENESI 'LI AMINOACIDI A CATENA RAMIlCATA "#!! LEUCINA ISOLEUCINA E VALINA SONO STATI USATI CON LO SCOPO DI MIGLIORARE IL BILANCIO DEL NITROGENO PARTICOLAR MENTE IL METABOLISMO MUSCOLARE PROTEICO µ STATO RIPORTATO CHE LA NUTRIZIONE PARENTERALE TOTALE ARRICCHITA DI AMINOACIDI A CATENA RAMIlCATA DETERMINA UN MIGLIORAMENTO DELLA SINTESI DI ALBUMINA E DELLA SINTESI PROTEICA IN GENERE 'LI AMINOACIDI A CATENA RAMIlCATA POSSONO CONTRASTARE LA CACHESSIA E LANO RESSIA ANCHE MEDIANTE LA COMPETIZIONE CON IL TRIPTOFANO IL PRECURSORE DELLA SEROTONINA CEREBRALE ATTRAVERSANDO LA BARRIERA EMATOENCEFALICA E BLOCCANDO COSÖ LAUMENTATA ATTIVITË IPOTALAMICA DELLA SEROTONINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EI TUMORI Ò NOTO CHE LINCREMENTO DEI LIVELLI PLASMATICI DI TRIPTOFANO PUÛ PORTARE AD AUMENTATE CONCENTRAZIONI DI TRIPTOFANO #3& E AUMENTATA SINTESI DI SEROTONINA ,A SOMMINISTRAZIONE ORALE DI "#!! RIDUCE CON SUCCESSO LA SEVERITË DELLANORESSIA NEI PAZIENTI CON CANCRO & !GENTI PROCINETICI -OLTI PAZIENTI CON TUMORI AVANZATI HANNO SINTOMI DA RITARDATO SVUOTAMENTO GASTRICO E STASI GASTRICA ,A RIDOTTA MOTILITË GASTROIN TESTINALE Ò UNA COMPLICANZA RICONOSCIUTA DELLA CACHESSIA NEOPLASTICA ED Ò CAPACE DI CAUSARE ANORESSIA NAUSEA CRONICA SAZIETË PRECOCE E COSTIPAZIONE CHE DETERMINANO UN RIDOTTO INTROITO DI CALORIE 'LI AGENTI PROCINETICI COME LA METOCLOPRAMIDE MG PER VIA ORALE PRIMA DEI PASTI E PRIMA DI ANDARE AL LETTO PUÛ RIDURRE LANORESSIA E LA SAZIETË PRECOCE CON SCARSI EFFETTI COLLATERALI %SSO Ò IL FARMACO PIá AMPIAMENTE USATO NEI PAZIENTI CON CANCRO PER LA PREVENZIONE ED IL TRATTAMENTO DELLEMESI INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA ,A METOCLOPRAMIDE A LENTO RILASCIO SOMMINISTRATA OGNI ORE Ò SIGNIlCATI VAMENTE MIGLIORE DELLA METOCLOPRAMIDE A RAPIDO RILASCIO SOMMINISTRATA OGNI ORE CONFERMANDO LA NECESSITË DI UNA STIMOLAZIONE GASTRICA CONTINUA PER IL CONTROLLO EFlCACE DELLA NAUSEA CRONICA E DELLA SAZIETË PRECOCE )L RUOLO DI ALTRI AGENTI PROCINETICI INCLUSO IL DOMPERIDONE NECESSITANO DI ESSERE VALUTATI IN TRIAL RANDOMIZZATI IN PAZIENTI CON CANCRO ' !CIDO EICOSAPENTOICO ,ACIDO GRASSO POLIINSATURO ACIDO EICOSAPENTA NOICO %0! Ò STATO AMPIAMENTE STUDIATO IN ANIMALI ED Ò STATO DIMOSTRATO CHE INIBISCE LA LIPOLISI E LA DEGRADAZIONE DEL MUSCOLO PROTEICO ASSOCIATO CON LA CACHESSIA )N MODELLI ANIMALI ESSO CONTRASTA LE AZIONI METABOLICHE DI ,-& E 0)& MEDIANTE LINTERFERENZA CON LA PRODUZIONE DEI LORO SECONDI MESSAGGERI !-0 CICLICO E ACIDO ARACHIDONICO DETERMINANDO UNA REVERSIONE DELLA CACHESSIA TUMORE INDOTTA SENZA MODIlCHE NELLINTROITO DI CIBO )N UN RECENTE STUDIO CONDOTTO SU PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DEL PANCREAS Ò STATO VALUTATO UN SUPPLEMENTO DI CAPSULE DI OLIO DI PESCE %0! $(! ;ACIDO DOCOSAEXENOICO= TAVOLETTE AL DÖ PER VIA ORALE ) PAZIENTI HANNO MOSTRATO UNA RIDOTTA FATIGUE ED UN PICCOLO GUADAGNO DI PESO CORPOREO COSÖ COME UNA RIDUZIONE DI PROTEINE DELLA FASE ACUTA DURANTE LASSUNZIONE DELLE CAPSULE ,A RIDUZIONE DELLA RISPOSTA DI FASE ACUTA PROTEINA # REATTIVA ERA ANCHE RELATIVA ALLA SOPPRESSIONE DELLA PRODUZIONE DI ), 1UESTI EFFETTI SEMBRANO DERIVARE DALLASSUNZIONE DI OLIO DI PESCE POICHÏ NON SONO STATI OSSERVATI NEI PAZIENTI CHE RICEVEVANO UN ALTRO ACIDO GRASSO POLIINSATUTO LACIDO GAMMA LINOLEICO 3EBBENE LIMPIEGO DI UN SUPPLEMENTO NUTRIZIONALE DA SOLO NON PUÛ ATTENUARE LO SVILUPPO DI PERDITA DI PESO NEI PAZIENTI CACHETTICI LAGGIUNTA DI %0! AU MENTA SIGNIlCATIVAMENTE IL GUADAGNO DI PESO CORPOREO E LA MASSA CORPOREA MAGRA DETERMINANDO UN MIGLIORAMENTO DEL PERFORMANCE STATUS )N UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONTROLLATO I PAZIENTI CON CANCRO AVANZATO CHE RICEVEVANO UNA PREPARAZIONE MISTA DI OLIO DI PESCE HANNO DIMOSTRATO UN IN CREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO A QUELLI CHE RICEVEVANO PLACEBO 1UESTO MIGLIORAMENTO ERA OSSERVATO SIA NEI SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CHE PERDEVANO PESO CHE IN QUELLI CHE NON PERDEVANO PESO
&$&+(66,$1(23/$67,&$
( #ANNABINOIDI ,A STIMOLAZIONE E IL GUADAGNO DI PESO CORPOREO SONO EFFETTI BEN CONOSCIUTI DELLUSO DI MARIJUANA E DEI SUOI DERIVATI )L DRONABINOLO Ò LA FORMA ORALE SINTETICA DEL TETRAIDROCANNABINOLO 4(# CHE Ò LINGREDIENTE ATTIVO RESPONSABILE DI QUESTO EFFETTO )L DRONABINOLO E IL MARINOLO NEGLI 53! E IL NABILONE IN #ANADA SONO STATI USATI COME ANTIEMETICI NEI PAZIENTI CON CANCRO E MOLTI STUDI HANNO MOSTRATO LA LORO EFlCACIA NEL TRATTARE LA NAUSEA CHEMIOTERAPIA INDOTTA E IL VOMITO $IVERSI STUDI SUL 4(# NELLANORESSIA AS SOCIATA AI TUMORI AVANZATI HANNO MOSTRATO ALCUNI MIGLIORAMENTI NELLUMORE E NELLAPPETITO SIA CON MIGLIORAMENTO DEL PESO CORPOREO CHE SENZA 0ER DETERMINARE MEGLIO LEFlCACIA E LUTILITË DEL 4(# NELLA CACHESSIA NEOPLA STICA SONO NECESSARI STUDI CLINICI CONTROLLATI E RANDOMIZZATI µ STATO DIMOSTRATO CHE CIRCA IL DEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO CHE RICEVONO CHEMIOTERAPIA E DRONABINOLO COME ANTIEMETICO RIFERIVANO EFFETTI COLLATERALI QUALI EUFORIA SONNOLENZA CONFUSIONE VERTIGINI CHE HANNO DETERMINATO UNA RIDUZIONE DELLA DOSE O MENO FREQUENTEMENTE UN INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO )L MECCANISMO DAZIONE DEI CANNABINOIDI DEVE ESSERE ANCORA CHIARITO µ STATO POSTULATO CHE ESSI POSSONO AGIRE ATTRAVERSO LA VIA DEI RECETTORI DELLENDORlNA MEDIANTE LINIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE O MEDIANTE LINIBIZIO NE DELLA SINTESI DI ), 2ECENTI STUDI DIMOSTRANO CHE I CANNABINOIDI ENDOGENI SONO PRESENTI NELLIPOTALAMO DOVE POSSONO TONICAMENTE ATTIVARE I RECETTORI #" DEI CANNABINOIDI PER MANTENERE LINTROITO DI CIBO E FORMARE PARTE DEL CIRCUITO NEURALE REGOLATO DALLA LEPTINA ) $OXImURIDINA ,A DOXImURIDINA D&5RD SI Ò MOSTRATA EFlCACE NELLAT TENUARE LA CACHESSIA SIA NEL TOPO CHE IN LINEE CELLULARI DI CANCRO UMANO 3I TRATTA DI UN AGENTE CITOSTATICO CHE Ò METABOLIZZATO A &5 DALLA PIRIMIDINA FOSFORILASI CHE Ò MOLTO ATTIVA NEI TESSUTI TUMORALI 3EBBENE LINIBIZIONE CONCOMITANTE DI CRESCITA TUMORALE SIA STATA OSSERVATA IN QUESTI MODELLI NON Ò SUFlCIENTE CONTARCI PER LA PRESERVAZIONE DEL PESO CORPOREO )L MECCANISMO DAZIONE DELL ATTIVITË ANTICACHETTICA DEL D&5RD INCLUDE LINIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI ), E 0)& ,A CHEMIOTERAPIA DOVREBBE AVERE UN RUOLO NELLA CACHESSIA NON SOLO MEDIANTE LA RIDUZIONE DELLA MASSA TUMORALE MA ANCHE MEDIANTE LA MODULAZIONE DELLA PRODUZIONE DI MEDIATORI CHIMICI DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI E IMMUNI 3FORTUNATAMENTE POCHI STUDI SONO STATI CONDOTTI CON LO SCOPO DI VALUTARE GLI EFFETTI DELLA CHEMIOTERAPIA SULLA CACHESSIA , !LTRI FARMACI -ELATONINA ,A MELATONINA Ò LORMONE IPOlSARIO CAPACE DI DIMINUIRE IL LIVELLO DI 4.&D CIRCOLANTE IN PAZIENTI CON CANCRO AVANZATO )N UN RECENTE STUDIO CONTROLLATO SU CENTO PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI METASTATICI LA PERDITA DI PIá DEL DI PESO CORPOREO Ò RISULTATA MENO COMUNE TRA QUELLI TRATTATI CON MELATONINA MG AL GIORNO RISPETTO AI PAZIENTI TRATTATI CON PLACEBO ,AGGIUNTA DI MELATONINA AD UN REGIME CHEMIOTERAPICO DI CISPLATINO PIá ETOPOSIDE MIGLIORA LA PERCENTUALE DI RISPOSTA ED IL TASSO DI SOPRAVVIVENZA E RIDUCE MIELOSOPPRESSIONE NEUROPATIA CACHESSIA TRA I PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA POLMONARE IN CATTIVE CONDIZIONI CLINICHE 4ALIDOMIDE )NIZIALMENTE SVILUPPATA COME UN SEDATIVO E UN ANTINlAM MATORIO LA TALIDOMIDE VENNE ESCLUSA DALLUSO TERAPEUTICO QUANDO VENNE RICONOSCIUTO IL SUO EFFETTO TERATOGENO µ ORA PRESCRITTO CON NUOVE INDI CAZIONI ECCETTO CHE IN POPOLAZIONI SUSCETTIBILI DONNE POTENZIALMENTE IN
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GRAVIDANZA E PAZIENTI CON NEUROPATIA PERIFERICA ,A TALIDOMIDE INIBISCE ANCHE 4.&D NELLUOMO E IN ANIMALI CON CANCRO !)$3 ALTRE MALATTIE 5N SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DEL BENESSERE DEL PESO CORPOREO SI HA IN PAZIENTI CON !)$3 E DOSI MODESTI DI TALIDOMIDE MG µ STATO ANCHE RIPORTATO CHE MIGLIORA LINSONNIA E LA MANCANZA DI UN MANCATO RIPOSO COME ANCHE LA NAUSEA IN PAZIENTI CON CANCRO ED Ò STATA IN GRADO DI MIGLIORARE LAPPETITO NEI PAZIENTI STUDIATI RISULTANDO IN UNA MIGLIORE PRESENZA DI SENSAZIONE DI BENESSERE NEL DEI PAZIENTI 1UESTI RISULTATI INSIEME ALLE RECENTI DIMOSTRAZIONI DELLABILITË DELLA TALIDOMIDE A RIDURRE LA CRESCITA TUMORALE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA NEOANGIOGENESI SUGGERISCE CHE LA TALIDOMIDE SVOLGA UN RUOLO SIA COME ANTICACHETTICO CHE COME ANTINEOPLASTICO E !GONISTI 'LI AGONISTI DEGLI ADRENOCETTORI E POSSONO GIOCARE UN IMPORTANTE EFFETTO SUL METABOLISMO PROTEICO DEL MUSCOLO SCHELETRICO FAVORENDO LA DEPOSIZIONE DI PROTEINE ANCHE IN POPOLAZIONI SEDENTARIE µ STATO RIPORTATO CHE IL CLENBUTEROLO SOPPRIME LATTIVAZIONE DELLA PROTEO LISI MUSCOLARE ATTRAVERSO LA SUA AZIONE SUL SISTEMA PROTEOLITICO UBIQUITINA DIPENDENTE DURANTE LA CRESCITA TUMORALE NEGLI ANIMALI 3TUDI NON CONTROLLATI HANNO RIPORTATO CHE IN PAZIENTI CON CANCRO IL CLENBUTEROLO HA MOSTRATO SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLA FORZA MUSCOLARE DOPO INCISIONE CON BISTURI SE COMPARATA CON PLACEBO &ARMACI ANTINlAMMATORI NON STEROIDEI &!.3 3ONO FARMACI LARGAMEN TE USATI IN PAZIENTI CON CANCRO AFFETTI DA FEBBRE EO DOLORE ,IBUPROFENE A DOSI DI MG X DIE Ò IN GRADO DI RIDURRE I LIVELLI DI PROTEINE DELLA FASE ACUTA ), E CORTISOLO E DI NORMALIZZARE LA CINETICA DELLE PROTEINE CORPOREE ANCHE IN PAZIENTI CON CACHESSIA DA CANCRO COLORETTALE 0UÛ RIDURRE IL DISPENDIO ENERGETICO A RIPOSO E STABILIZZARE PESO E QUALITË DI VITA IN PAZIENTI CON CANCRO DEL PANCREAS ,INDOMETACINA A DOSI DI MG X DIE Ò IN GRADO DI STABILIZZARE IL PERFORMANCE STATUS E DI PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA DI PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI METASTATICI IN UNO STUDIO CONTROLLATO RELATIVO AD UN GRANDE NUMERO DI PAZIENTI 1UESTI AGENTI POSSONO GIOCARE UN RUOLO NELLA PALLIAZIONE DELLA CACHESSIA E DELLA FEBBRE PER QUANTO RIMANGANO PROBLEMI LEGATI AGLI EFFETTI COLLATERALI GASTROINTESTINALI ) &!.3 AGISCONO INIBENDO LA PRODUZIONE DI PROSTAGLANDINE DAGLI ENZIMI CONOSCIUTI COME CICLOOSSIGENASI #OX E #OX ) RECENTI INIBITORI SELETTIVI DI #OX CELECOXIB E ROFECOXIB PRIVI DI TOSSICITË GASTROENTERICA ANCORA MANTENGONO UNA ELEVATA ATTIVITË ANTINlAM MATORIA E SI PROPONGONO COME ALTERNATIVE TERAPEUTICHE AI CONVENZIONALI &!.3 'LI INIBITORI DI #OX HANNO MOSTRATO RECENTEMENTE DI POSSEDERE ATTIVITË ANTIANGIOGENETICA ED ANTITUMORALE IN MODELLI ANIMALI !LTRI ,A PENTOlLLINA DERIVATO DELLA METILXANTINA Ò UN INIBITORE DELLA FOSFODIESTERASI CHE INIBISCE LA SINTESI DI 4.&D DIMINUENDO LA TRASCRIZIONE GENICA 5NO STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO IN PAZIENTI CON TUMORI SOLI DI TUTTAVIA HA MOSTRATO UN MARCATO INCREMENTO NELLAPPETITO O NEL PESO CORPOREO TRA PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON PENTOXIlLLINA MG X DIE PER MESI RISPETTO A PAZIENTI TRATTATI CON PLACEBO ,IDRAZINA FOSFATO INIBISCE LA CARBOSSICHINASI FOSFOENOLPIRUVATO ENZIMA CHIAVE NELLA GLUCONEOGENESI 3I Ò IPOTIZZATO CHE LINTERRUZIONE DEL CICLO DI #ORI POSSA NORMALIZZARE ALCUNI ASPETTI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI IN
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PAZIENTI CON CACHESSIA DA CANCRO #IONONOSTANTE GROSSI STUDI RANDOMIZZATI VERSO PLACEBO NON HANNO MOSTRATO ALCUN BENElCIO NEL CANCRO POLMONA RE AVANZATO E NEL CANCRO COLORETTALE "ASANDOSI SU QUESTA SCARSEZZA DI EFlCACIA ED UNA SIGNIlCATIVA NEUROTOSSICITË LIDRAZINA SOLFATO NON Ò PIá IMPIEGATA DALLA GRAN PARTE DEGLI ONCOLOGI PER QUANTO SIA ANCORA PROPOSTA DA MEDICI DI MEDICINA ALTERNATIVA 'LI STEROIDI ANABOLIZZANTI INCREMENTANO LA MASSA MUSCOLARE IN PAZIENTI NON AFFETTI DA CANCRO E QUESTO HA INDOTTO IL LORO ILLECITO USO PER VANTAGGI ATLETICI )L TRATTAMENTO CON NANDROLONE DECANOATO HA DATO COME RISULTATI UN DIMINUITO DIMAGRAMENTO IN PAZIENTI CON NEOPLASIA POLMONARE 4UTTAVIA IN UN SIGNIlCATIVO STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO COMPARATIVO DI -! VS DESAMETASONE VS mUOSSIMESTERONE PER IL TRATTAMENTO DELLA CACHESSIA DA CANCRO IL mUOSSIMESTERONE Ò RISULTATO CHIARAMENTE INFERIORE )6 4ERAPIE NUTRIZIONALI PSICOLOGICHE E RELAZIONALI COMPORTAMENTALI ,A GESTIONE DELLA CACHESSIA DOVREBBE OTTIMIZZARE LINTROITO ALIMENTARE ORALE PERMETTENDO AL PAZIENTE mESSIBILITË NEL TIPO QUANTITË E TEMPI DEI PASTI 4EAM PROFESSIONALI DI ONCOLOGI INFERMIERI E DIETOLOGI INSIEME A PAZIENTI E FAMILIARI DOVREBBERO INDIVI DUARE SPECIlCHE NECESSITË E PIANIlCARE TRATTAMENTI PERSONALIZZATI PER MIGLIORARE LA SALUTE NUTRIZIONALE )L COUNSELLING CHE OGNI MEMBRO DI UN TEAM CLINICO PUÛ PRATICARE Ò UN EFlCACE ED ECONOMICO INTERVENTO E DOVREBBE ESSERE COMBINATO CON ALTRI INTERVENTI NUTRI ZIONALI ,INCORAGGIAMENTO DEL PAZIENTE E LE INTERAZIONI CON I FAMILIARI POSSONO ESSERE DI GRANDE AIUTO 1UANDO UN FAMILIARE PUÛ FORNIRE AL PAZIENTE I CIBI A LUI PIá GRADITI LINTROITO DI CIBO NORMALMENTE MIGLIORA ,A COMUNICAZIONE TRA IL PAZIENTE ED IL MEDICO E ALTRE lGURE PROFESSIONALI CLINICHE Ò UTILE PER PRATICARE UN BUON PIANO DI TRATTAMENTO ,O STESS PSICOLOGICO E I DISORDINI PSICHIATRICI SONO COMUNI TRA I PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO E HANNO UNA PREVALENZA DEL 1UESTI PROBLEMI SONO COMUNI ANCHE TRA I FAMILIARI DI PERSONE AFFETTE DA CANCRO ,USO DI INTERVENTI PSICOLOGICI NEI PAZIENTI CON CANCRO Ò AUMENTATO E STUDI RECENTI HANNO SUGGERITO CHE ALCUNE DI QUESTE TEC NICHE POSSONO MIGLIORARE LA QUALITË DI VITA E FORSE LE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA ,ANORESSIA E LA CACHESSIA POSSONO DERIVARE DA UNA DEPRESSIONE SECONDARIA O LA DEPRESSIONE PUÛ ESSERE IL PRIMO CONTRIBUTO ALLANORESSIA E ALLA CONSEGUENTE PER DITA DI PESO ,E BENZODIAZEPINE POSSONO ESSERE DI AIUTO PER LA PAURA PERSISTENTE E PER LANSIA E I FARMACI ANTIDEPRESSIVI SONO OGGI MOLTO USATI NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO E DEPRESSI ,A VALUTAZIONE DELLA QUALITË DI VITA Ò UN IMPORTANTE STRUMENTO PSICOMETRICO NECESSARIO PER UN BUON INQUADRAMENTO DEL PAZIENTE
"IBLIOGRAlA "ODY ** 4HE SYNDROME OF ANOREXIA CACHEXIA #URR /PIN /NCOL $AVIS -0 .EW DRUGS FOR THE ANOREXIA CACHEXIA SYNDROME #URR /NCOL 2EP )NUI ! #ANCER ANOREXIA CACHEXIA SYNDROME CURRENT ISSUES IN RESEARCH AND MANAGEMENT #! #ANCER * #LIN ,ELLI ' -ONTANARI - 'ILLI ' ET AL 4REATMENT OF THE CANCER ANOREXIA CACHEXIA SYNDROME A CRITICAL REAPPRAISAL * #HEMOTHER
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-ALTONI - .ANNI / 3CARPI % ET AL (IGH DOSE PROGESTINS FOR THE TREATMENT OF CANCER ANOREXIA CACHEXIA SYNDROME A SYSTEMATIC REVIEW OF RANDOMISED CLINICAL TRIALS !NN /NCOL -ANTOVANI ' -ACCIO ! -ADEDDU # ET AL #ANCER RELATED CACHEXIA AND OXIDATIVE STRESS BEYOND CURRENT THERAPEUTIC OPTIONS %XPERT 2EV !NTICANCER 4HER -ANTOVANI ' -ACCIO ! ,AI 0 ET AL #YTOKINE INVOLVEMENT IN CANCER ANOREXIACACHEXIA ROLE OF MEGESTROL ACETATE AND MEDROXYPROGESTERONE ACETATE ON CYTOKINE DOWNREGULATION AND IMPROVEMENT OF CLINICAL SYMPTOMS #RIT 2EV /NCOG /TTERY &$ 7ALSH $ 3TRAWFORD ! 0HARMACOLOGIC MANAGEMENT OF ANOREXIACACHEXIA 3EMIN /NCOL 2OSS $$ !LEXANDER #3 -ANAGEMENT OF COMMON SYMPTOMS IN TERMINALLY ILL PATIENTS 0ART ) &ATIGUE ANOREXIA CACHEXIA NAUSEA AND VOMITING !M &AM 0HYSICIAN
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£äÇ /ÕÀÊ>ÌÀ}i *>ÌÀâ>Ê6V
) PROGRESSI OTTENUTI NELLA TERAPIA CONTRO IL CANCRO HANNO DETERMINATO UNA POPOLAZIONE DI SOPRAVVIVENTI A LUNGO TERMINE RELATIVAMENTE ALLA QUALE Ò IMPORTANTE VALUTARE LE COMPLICANZE TARDIVE DEI VARI TRATTAMENTI TRA LE QUALI LINSORGENZA DI NUOVI TUMORI PRIMITIVI Ò CERTAMENTE LA PIá SERIA 5N INCREMENTATO RISCHIO DI SVILUPPARE SECONDE NEOPLASIE Ò STATO OSSERVATO SUCCESSIVAMENTE SIA A RADIOTERAPIA CHE A CHEMIOTERAPIA MA VA RICORDATO CHE NON TUTTI I SE CONDI TUMORI SONO IMPUTABILI AI TRATTAMENTI IN QUANTO VANNO TENUTI IN CONSIDERAZIONE FATTORI CASUALI INCIDENZA MAGGIORE DI NEOPLASIE IN ETË AVANZATA FATTORI DI SUSCETTIBILITË DELLOSPITE PREDISPOSIZIONE GENETICA O IMMUNODElCIENZA INmUENZA DI CARCINOGENI SOMMAZIONE DI VARI FATTORI DI RISCHIO E INlNE LASSOCIAZIONE CON I TRATTAMENTI DEL TUMORE PRIMARIO ) #ONSIDERAZIONI METODOLOGICHE ,A VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI SVILUPPARE SECONDI TUMORI IN CONSEGUENZA DEI TRATTAMENTI ANTINEOPLASTICI VIENE DESUNTA DAI REGISTRI TUMORI DAI REGISTRI OSPEDALIERI O DA STUDI CLINICI ! 2EGISTRI TUMORI ,IMPIEGO DI REGISTRI SU AMPIE POPOLAZIONI DI PAZIENTI CON SENTE LIDENTIlCAZIONE DI RISCHI ANCHE LIMITATI MA HA UNA SERIE DI SVANTAGGI VARIE MODALITË DI RIFERIMENTO DEI DATI DURATA DELLOSSERVAZIONE VARIABILE POCHE O NULLE INFORMAZIONI SUI TRATTAMENTI " 3TUDI CLINICI 'LI STUDI CLINICI CONTROLLATI COSTITUISCONO PROBABILMENTE LA FONTE PIá ATTENDIBILE PER VALUTARE IL RISCHIO DI TUMORE IATROGENO IN QUANTO I TRATTAMENTI EFFETTUATI SONO OMOGENEI E I DATI COMPLETI E DISPONIBILI )L LIMITE Ò DATO DAL NUMERO RELATIVAMENTE LIMITATO DI PAZIENTI AFFERENTI AGLI STUDI # -ETODI DI CALCOLO 'ENERALMENTE I METODI IMPIEGATI PER VALUTARE LASSOCIA ZIONE TRA TRATTAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO E SVILUPPO DI UN SECONDO TUMORE SONO DUE #ALCOLO DELLE PERSONEANNO A RISCHIO %SSENDO DISPONIBILI I TASSI DI INCI DENZA DEI VARI TUMORI SPECIlCI PER ETË RAZZA SESSO ED ANNO DI CALENDARIO DELLA POPOLAZIONE GENERALE SE NE PUÛ FACILMENTE DESUMERE IL NUMERO DI TUMORI ATTESI DA RAFFRONTARE CON IL NUMERO DI TUMORI OSSERVATI NELLA COORTE DI PAZIENTI IN STUDIO )L RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE UN SECONDO TUMORE Ò DATO DAL RAPPORTO TRA NUMERO DI SECONDI TUMORI RISCONTRATI NELLA COORTE E NUMERO DI TUMORI ATTESI #ALCOLO ATTUARIALE DEL RISCHIO CUMULATIVO )L RISCHIO Ò ESPRESSO IN PERCENTUALE PER UN PARTICOLARE PERIODO DI TEMPO E FORNISCE UNA STIMA PIá ADEGUATA PER SUGGERIRE LE POSSIBILI OPZIONI TERAPEUTICHE )) 2ADIAZIONI IONIZZANTI )L POTENZIALE CARCINOGENETICO DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI Ò NOTO DA OLTRE MEZZO SECOLO ED Ò STATO AMPIAMENTE STUDIATO SULLA POPOLAZIONE SOPRAVVISSUTA ALLA BOMBA ATOMICA DI (IROSHIMA 2ECENTEMENTE SONO STATE PUB BLICATE REVISIONI AGGIORNATE CONCERNENTI LE IRRADIAZIONI PROFESSIONALI DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE
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! "OMBARDAMENTO ATOMICO #OME CONSEGUENZA DELLIRRADIAZIONE SI VERIlCA UN AUMENTO DI RISCHIO PER LEUCEMIE ACUTE TUMORI DEL COLON STOMACO POLMONE APPARATO URINARIO OVAIO MAMMELLA TIROIDE LINFOMI NON (ODGKIN E TUMORI CUTANEI 0ER QUANTO RIGUARDA IL TEMPO DI LATENZA VI Ò STATO UN INCREMENTO COSTANTE DEL RISCHIO DI LEUCEMIA CON UN PICCO DI INCIDENZA TRA I E I ANNI DOPO IL BOMBARDAMENTO ,INCIDENZA SI Ò POI RIDOTTA CONTRARIAMENTE AD ALTRI TUMORI CON UN TEMPO DI LATENZA MAGGIORE IL CUI RISCHIO Ò AUMENTATO PROGRES SIVAMENTE ) TUMORI RADIOINDOTTI SONO INDISTINGUIBILI DALLE NEOPLASIE PRIMITIVE E GENERAL MENTE TENDONO A SVILUPPARSI NELLO STESSO PERIODO DI VITA CIOÒ CON LO STESSO PICCO DI ETË DEI TUMORI PRIMARI .ON VI SONO ANCORA DATI CERTI SULLA DURATA DEL PERIODO DI RISCHIO ANCHE SE APPARE IPOTIZZABILE UNA RIDUZIONE NEL TEMPO PER I SOGGETTI IRRADIATI IN ETË GIOVANILE " )RRADIAZIONE PROFESSIONALE E DIAGNOSTICO TERAPEUTICA )L MIDOLLO OSSEO LA TIROIDE E IL TESSUTO MAMMARIO SONO PARTICOLARMENTE RADIOSENSIBILI ,A DOSE RISCHIO NON PUÛ ESSERE DElNITA MENTRE IL RISCHIO DI LEUCEMIA IN PA ZIENTI PRECEDENTEMENTE SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA ESTESA Ò MOLTO PIá ELEVATO DI QUELLO OSSERVATO DOPO RADIOTERAPIA A CAMPI LIMITATI ANCHE SE AD ALTE DOSI 0ER QUANTO CONCERNE LETË AL MOMENTO DELLESPOSIZIONE SEMBRA CHE IL RISCHIO SIA PIá ELEVATO NEI SOGGETTI PIá GIOVANI ,IMPIEGO DELLO ) A DOSAGGI DIAGNOSTICI EO TERAPEUTICI NON SEMBRA ASSO CIATO AD UN RISCHIO AUMENTATO DI LEUCEMIE INDOTTE $AI RISULTATI DI ALCUNI STUDI SUL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO IN PAZIENTI TRATTATE CON RADIOTERAPIA PER MALATTIE BENIGNE PER ES IPERPLASIA TIMICA SI DESUME CHE LE PAZIENTI TRATTATE IN ETË PIá GIOVANILE SONO A MAGGIOR RISCHIO E CHE TALE RISCHIO PERMANE PER MOLTI ANNI DALLESPOSIZIONE ) DATI RELATIVI ALLESPOSIZIONE A RIPETUTE INDAGINI RADIOLOGICHE DIAGNOSTICHE INDICANO CHE LE DOSI ATTUALMENTE UTILIZZATE NON SEMBRANO ESSERE ASSOCIATE AD AUMENTATO RISCHIO DI TUMORI INDOTTI 6ANNO INOLTRE CONSIDERATE LE INTERAZIONI TRA RADIOTERAPIA E CARCINOGENI AMBIENTALI PER ES FUMO O SUSCETTIBILITË GENETICA COME NEL CASO DI SOGGETTI ETEROZIGOTI CON IL GENE MUTATO DELLATASSIA TELEANGECTASIA PARTICOLARMENTE A RISCHIO DI TUMORI RADIO INDOTTI ))) &ARMACI ANTIBLASTICI )L POTENZIALE ONCOGENO DEI FARMACI ANTIBLASTICI Ò STATO EVIDENZIATO SUCCESSIVAMENTE A QUELLO DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI 5N SICURO POTENZIALE ONCOGENO Ò STATO ATTRIBUITO AD ALCHILANTI NITROSOUREE PROCARBAZINA DACARBAZINA E RECENTEMENTE ANTRACICLINE ED EPIPODOlLLOTOSSINE ,A LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE ,!- Ò IL TUMORE SECONDARIO PIá SPESSO RISCONTRATO 2IMANE DA CHIARIRE SE IL POTENZIALE LEUCEMOGENO DEGLI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI SI MANIFESTI ATTRAVERSO UNA IMMUNOSOPPRESSIONE PER EFFETTO DIRETTO SULLE CELLULE O ATTRAVERSO ENTRAMBI I MECCANISMI )N REALTË NON SONO STATE RISCONTRATE LEUCEMIE ACUTE IN PAZIENTI LUNGOSOPRAVVIVENTI E MAI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA PERTANTO LEFFETTO LEUCEMOGENO SEMBRA IMPUTABILE PRINCIPALMENTE AI FARMACI ANTIBLASTICI PRESUMIBILMENTE TRAMITE UNALTERAZIONE DEL $.! IN UNA CELLULA EMOPOIETICA MIELOIDE PROGENITRICE ! !LCHILANTI 'LI AGENTI ALCHILANTI CON NOTO EFFETTO LEUCEMOGENO SONO MECLO RETAMINA CLORAMBUCIL CICLOFOSFAMIDE MELFALAN SEMUSTINA LOMUSTINA CARMUSTINA PREDNIMUSTINA BUSULFAN E PROCARBAZINA 0RESUMIBILMENTE LA CICLOFOSFAMIDE Ò MENO LEUCEMOGENA DEGLI ALTRI E DOSAGGI CUMULATIVI INFERIORI A G NON CONFERIREBBERO UN SIGNIlCATIVO INCREMENTO DI RISCHIO
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!PPARE CONFERMATA LA CORRELAZIONE TRA DOSE CUMULATIVA DEGLI ALCHILANTI E RISCHIO DI SVILUPPARE UNA ,!- 4ALE RISCHIO COMINCIA AD INCREMENTARE DOPO ANNI DALLINIZIO DALLA CHEMIOTERAPIA ED HA UN PICCO TRA I E I ANNI 3UCCESSIVAMENTE LINCIDENZA DIMINUISCE &REQUENTEMENTE LA MALATTIA ESORDISCE COME MIELODISPLASIA RAPIDAMENTE EVOLVENTE IN LEUCEMIA ACUTA IN GENERE CHEMIORESISTENTE SOLITAMENTE - E - MAI - 3ONO RISCONTRABILI ABERRAZIONI DEI CROMOSOMI O O DI PORZIONI DEL BRACCIO LUNGO %SISTE UNA RELAZIONE ORMAI STABILITA TRA LIMPIEGO DELLA CICLOFOSFAMIDE E LO SVILUPPO DEL CANCRO DELLA VESCICA LA CUI INCIDENZA APPARE CORRELATA ALLA DOSE CUMULATIVA DEL FARMACO " )NIBITORI DELLE TOPOISOMERASI µ ORMAI CERTO IL POTENZIALE LEUCEMOGENO DEGLI INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI %PIPODOlLLOTOSSINE ,A LEUCEMIA ACUTA NON LINFOCITICA DA EPIPODOlLLOTOS SINE PRESENTA DELLE DIFFERENZE RISPETTO A QUELLA INDOTTA DA ALCHILANTI PERIODO DI INDUZIONE PIá BREVE ANNI GENERALMENTE NON PRECEDUTA DA UNA SINDROME MIELODISPLASTICA Ò UNA LEUCEMIA MONOCITICA O MIELOMONOCITICA DEI CASI APPARE CARATTERIZZATA DA UNA TRASLOCAZIONE BILANCIATA PREFERENZIALMENTE ALLA BANDA Q NEL DEI CASI E Q !NTRACICLINE µ STATO EVIDENZIATO RECENTEMENTE COME DOXORUBICINA ED EPIRUBICINA POSSONO INDURRE UNA ,!- ANALOGA A QUELLA INDOTTA DA EPI PODOlLLOTOSSINE )N REALTË IN TUTTE LE SEGNALAZIONI RIPORTATE IL TRATTAMENTO CON ANTRACICLINE ERA COMBINATO CON ALCHILANTI E RADIOTERAPIA PER CUI NON Ò NOTO IL REALE POTENZIALE LEUCEMOGENO DELLE ANTRACICLINE A -ECCANISMO DAZIONE 3IA EPIPODOlLLOTOSSINE CHE ANTRACICLINE INIBI SCONO LATTIVITË DELLENZIMA TOPOISOMERASI )) DETERMINANDO LA FORMA ZIONE DI COMPLESSI TERNARI COVALENTI STABILI TRA FARMACO ENZIMA E $.! CIÛ COMPORTA ROTTURE DELLA DOPPIA ELICA DI $.! E PRESUMIBILMENTE PROMUOVE RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI I QUALI ATTIVANO PROTOONCOGENI CHIAVE CHE INDUCONO LA TRASFORMAZIONE LEUCEMICA # !NTIMETABOLITI )L METHOTREXATE E LA MERCAPTOPURINA SOMMINISTRATI IMME DIATAMENTE PRIMA DI UNA EPIPODOlLLOTOSSINA SEMBRANO INCREMENTARE IN VITRO IL NUMERO DI ROTTURE DEL $.! INDOTTE DA QUESTULTIMA CLASSE DI FARMACI )6 3ECONDI TUMORI DOPO TRATTAMENTO DI NEOPLASIE PRIMARIE $I SEGUITO VERRANNO RIASSUNTI I DATI DISPONIBILI SUL RISCHIO DI TUMORI IATROGENI DOPO TRATTAMENTO PER NEOPLASIE PEDIATRICHE LINFOMA DI (ODGKIN LINFOMI NON (ODGKIN CARCINOMA OVARICO TUMORI DEL TESTICOLO CARCINOMA MAMMARIO ! 3ECONDI TUMORI DOPO TRATTAMENTO DI NEOPLASIE PEDIATRICHE $ALLA CASISTICA DEL ,ATE %FFECTS 3TUDY 'ROUP ,%3' SU OLTRE BAMBINI SOPRAVVISSUTI ALMENO ANNI AD UN TUMORE PRIMARIO RISULTA CHE IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN SECONDO TUMORE Ò INCREMENTATO VOLTE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE CON UNINCIDENZA CUMULATIVA DEL A ANNI !LTRI STUDI EUROPEI RIPORTANO UN RISCHIO RELATIVO PIá BASSO ) TUMORI IATROGENI PIá COMUNEMENTE RISCONTRATI SONO SARCOMI OSSEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI CARCINOMI TIROIDEI TUMORI GASTROINTESTINALI TUMORI CEREBRALI LEUCEMIE ACUTE ) TUMORI PRIMITIVI PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATI ALLO SVILUPPO DI TUMORI IATROGENI SONO IL RETI NOBLASTOMA IL TUMORE DI 7ILMS IL LINFOMA DI (ODGKIN I TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE IL SARCOMA DI %WING IL NEUROBLASTOMA LE LEUCEMIE 4UMORI IATROGENI SUCCESSIVI A TERAPIA PER RETINOBLASTOMA )L RETINOBLA STOMA Ò UNA NEOPLASIA NELLA QUALE I FATTORI GENETICI SONO IMPLICATI NELLO
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SVILUPPO DI UN SECONDO TUMORE PIá DEL POTENZIALE ONCOGENO DEI FARMACI ANTIBLASTICI IMPIEGATI ,A FORMA FAMILIARE Ò DETERMINATA DA UNA MUTAZIONE DEL GENE SOPPRESSORE 2" LOCALIZZATO SUL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA Q Ò NELL DEI CASI BILATERALE E COMPLESSIVAMENTE IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN SECONDO TUMORE Ò INCREMENTATO DI VOLTE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE ) SECONDI TUMORI PIá FREQUENTEMENTE RISCONTRATI SONO SARCOMI OSSEI E DEI TESSUTI MOLLI MELANOMI TUMORI CEREBRALI µ SOPRATTUTTO LA FORMA EREDITARIA BILATERALE AD ESSERE ASSOCIATA A SECONDI TUMORI ED Ò ACCERTATO ANCHE IL CONTRIBUTO ONCOGENO DELLA RADIOTERAPIA EFFETTUATA IN QUANTO I PAZIENTI IRRADIATI PRESENTANO UN ULTERIORE INCREMENTO DEL RISCHIO 4UMORI IATROGENI SUCCESSIVI A TERAPIA PER TUMORE DI 7ILMS !NCHE IN QUESTA NEOPLASIA Ò CERTAMENTE IMPLICATA UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA ALLO SVILUPPO DI SECONDI TUMORI )L .ATIONAL 7ILMS 4UMOR 3TUDY 'ROUP RIPORTA UN RISCHIO RELATIVO DI CON UN FOLLOW UP MEDIANO DI ANNI ) SECONDI TUMORI PIá FREQUENTEMENTE ASSOCIATI SONO LEUCEMIE LINFOMI OSTEOSARCOMI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI CARCINOMA EPATOCELLULARE RISCONTRABILI IN MINOR MISURA ANCHE IN PAZIENTI NON CHEMIO O RADIOTRATTATI A CONFERMA DELLA PREDISPOSIZIONE GENETICA 4UMORI IATROGENI SUCCESSIVI A TERAPIA PER LEUCEMIA ACUTA LINFATICA ,!, )L #HILDRENS #ANCER 3TUDY 'ROUP RIPORTA UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI VOLTE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE ) TUMORI SECONDARI PIá FREQUENTEMENTE RISCONTRATI SONO QUELLI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE COME ASTROCITOMI O GLIOBLASTOMI TUTTI RILEVABILI IN BAMBINI IRRADIATI PROlLATTICA MENTE #ON LIMPIEGO NEGLI ANNI PIá RECENTI DEL METHOTREXATE INTRATECALE TALE RISCHIO APPARIREBBE RIDOTTO MA IL FOLLOW UP Ò ANCORA TROPPO BREVE 6A INOLTRE VALUTATO LAPPORTO ONCOGENO DELLA CHEMIOTERAPIA 0ER ANTRACICLINE E CICLOFOSFAMIDE NON SEMBRA VI SIANO CORRELAZIONI TRA SVILUPPO DI SECONDI TUMORI E DOSE CUMULATIVA DI FARMACO RICEVUTA MENTRE VARIE SEGNALAZIONI RIGUARDANO LIMPIEGO DI EPIPODOlLLOTOSSINE NELLA TERAPIA PER LA ,!, E SVILUPPO SUCCESSIVO DI UNA ,!- RISCHIO CUMULATIVO DEL A ANNI )N PARTICOLARE APPARE IMPLICATA LA SCHEDULA SETTIMANALE DI SOMMINISTRAZIONE DI TENIPOSIDE ED ETOPOSIDE RISPETTO A QUELLA BIMENSILE MENTRE NON SEM BREREBBE IMPLICATA LA DOSE CUMULATIVA .EI BAMBINI CON ,!- SECONDARIA SONO FREQUENTEMENTE RILEVABILI ANOMALIE CROMOSOMICHE COINVOLGENTI LA REGIONE Q 3ONO INOLTRE DESCRITTI SECONDI TUMORI IN PAZIENTI LUNGO SOPRAVVIVENTI TRATTATI CON TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO 4UMORI IATROGENI SUCCESSIVI A TERAPIA PER LINFOMI µ RIPORTATO UN IN CREMENTATO RISCHIO DI SVILUPPARE UNA ,!- PRESUMIBILMENTE IMPUTABILE ALLA RADIOTERAPIA O AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO INCLUDENTE EPIPODOlL LOTOSSINE )N ALCUNI STUDI APPARE UNA CORRELAZIONE CON LA DOSE CUMULATIVA RICEVUTA 4UMORI IATROGENI SUCCESSIVI A TERAPIA PER ALTRE NEOPLASIE INFANTILI !LCUNI STUDI RIPORTANO CORRELAZIONI TRA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA CON AGENTI ALCHILANTI PER VARI TUMORI INFANTILI ED IL RISCHIO DI SVILUPPARE SARCOMI OSSEI )L RISCHIO DI SARCOMA OSSEO AUMENTA PROGRESSIVAMENTE E SIGNIlCA TIVAMENTE DALLINIZIO lNO A DI FOLLOW UP ,A QUASI TOTALITË DEI SARCOMI SI SVILUPPA NEL CAMPO DELLA PREGRESSA IRRADIAZIONE PIá RARAMENTE NELLE ADIACENZE OCCASIONALMENTE A DISTANZA 0ER QUANTO CONCERNE LA DOSE DELLA
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PREGRESSA RADIOTERAPIA VI Ò UNA CHIARA CORRELAZIONE PER DOSI SUPERIORI A 'Y lNO AD UN RISCHIO RELATIVO DI PER DOSI DI 'Y )L TRATTAMENTO CON AGENTI ALCHILANTI INCREMENTA IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN SARCOMA OSSEO SECONDARIO ED Ò MAGGIORE IN CASO DI IRRADIAZIONE EFFETTUATA IN ETË INFERIORE AI ANNI " 3ECONDI TUMORI SUCCESSIVI A TRATTAMENTO DI LINFOMA DI (ODGKIN ) DATI DI STUDI SU PAZIENTI LUNGOSOPRAVVIVENTI MOSTRANO IL RISCHIO RELATIVO MAGGIORE VOLTE PER LA ,!- QUINDI PER I LINFOMI NON (ODGKIN ,.( VOLTE PER I SARCOMI VOLTE PER I TUMORI POLMONARI VOLTE E PER TUMORI VARI VOLTE 0OICHÏ SIA LA ,!- CHE I ,.( SONO NEOPLASIE RARE IN PRATICA IL RISCHIO CUMULATIVO DI SVILUPPARE UN TUMORE SOLIDO RISULTA PIá ELEVATO )L PERIODO DI LATENZA PER IL RISCHIO LEUCEMICO VARIA DA ANNI AD OLTRE )L RISCHIO RELATIVO PER ,.( Ò PREVALENTE NEI PRIMI ANNI ANALOGAMENTE A QUELLO DEI TUMORI SOLIDI ,O SVILUPPO DI CARCINOMA MAMMARIO O TIROIDEO Ò GENERALMENTE CARATTERIZZATO DA UNA LATENZA MAGGIORE OLTRE ANNI ,A ,!- Ò STATA MESSA IN RELAZIONE POCO O AFFATTO CON LA SOLA RADIOTERAPIA MOLTO CON GLI AGENTI ALCHILANTI IN PARTICOLARE CON LO SCHEMA -/00 ED IL NUMERO DI CICLI EFFETTUATI 0ER TALE MOTIVO NEGLI ULTIMI ANNI TALE SCHEMA Ò STATO IN GRAN PARTE SOSTITUITO DALLO SCHEMA !"6$ PER IL QUALE Ò RIPORTATO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI ,!- MOLTO MINORE A ANNI VS 0 0RESUMIBILMENTE LAGGIUNTA DELLA RADIOTERAPIA ALLA CHEMIOTERAPIA INCREMENTA IL RISCHIO DI SVILUPPARE UNA ,!- MA I DATI NON SONO UNIVOCI !LCUNI STUDI INDICANO LA SPLENECTOMIA COME FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE FORSE MEDIATO DA UNA IMMUNOSOPPRESSIONE 2ECENTEMENTE Ò STATO SEGNALATO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UNA ,!- IN PAZIENTI CON PREGRESSA TOSSICITË MIDOLLARE DA CHEMIOTERAPIA IN PARTICOLARE PIASTRINOPENIA 6I SONO ALCUNE SEGNALAZIONI DI LEUCEMIE INDOTTE IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI E TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO AUTOLOGO O REINFUSIONE DI PROGENITORI EMOPOIETICI MA ATTUALMENTE Ò DIFlCILE VALUTARE QUANTO TALE RISCHIO SIA LEGATO AI PREGRESSI TRATTAMENTI ALLA PRIMA PRESENTAZIONE DI MALATTIA OPPURE AI REGIMI INTENSIVI SOMMINISTRATI ALLA RIPRESA DI MALATTIA SUBITO PRIMA DEL TRAPIANTO )NOLTRE SPESSO ERA PREVISTA ANCHE UNIRRADIAZIONE CORPOREA TOTALE ,O SVI LUPPO DI UN ,.( SECONDARIO APPARE CORRELATO SIA ALLIMMUNOSOPPRESSIONE SIA ALLEFFETTO COMBINATO DI RADIO E CHEMIOTERAPIA ,A VARIETË ISTOLOGICA DI LINFOMA DI (ODGKIN CHE PIá FREQUENTEMENTE Ò ASSOCIATA CON LO SVILUPPO DI UN ,.( SECONDARIO Ò LA PREDOMINANZA LINFOCITARIA ,O SVILUPPO DI TUMORI SOLIDI SUCCESSIVI Ò GENERALMENTE ATTRIBUITO ALLA RADIOTERAPIA E APPARIREBBE DOSE CORRELATO MENTRE NON CHIARO APPARE IL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA ,INSORGENZA DI CARCINOMA MAMMARIO APPARE CORRELATA PRINCIPALMENTE ALLA RADIOTERAPIA hA MANTELLINAv )MPORTANTE Ò LA STIMOLAZIONE ORMONALE COME DIMOSTRATO DALLA RIDUZIONE DEL RISCHIO IN SEGUITO A RADIOTERAPIA SULLE OVAIE O AD USO PROLUNGATO DI AGENTI ALCHILANTI ) SECONDI TUMORI GASTROENTERICI SONO PIá FREQUENTI IN PAZIENTI IRRADIATI SUI LINFONODI PARAORTICI E PELVICI # 3ECONDI TUMORI SUCCESSIVI A TERAPIA PER LINFOMI NON (ODGKIN %SISTONO MENO DATI RISPETTO AI LINFOMI DI (ODGKIN PRESUMIBILMENTE A CAUSA DELLA PROGNOSI MENO FAVOREVOLE E DELLETË PIá AVANZATA DEI PAZIENTI )L RISCHIO CU MULATIVO ATTUARIALE A ANNI Ò RISULTATO DEL IN UNO STUDIO MULTICENTRICO SU OLTRE PAZIENTI ) SECONDI TUMORI PIá FREQUENTEMENTE RISCONTRABILI SONO LEUCEMIE ACUTE RISCHIO RELATIVO MELANOMA RISCHIO RELATIVO
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TUMORI DEL RENE RISCHIO RELATIVO TUMORI CEREBRALI RISCHIO RELATIVO TUMORI DELLA VESCICA RISCHIO RELATIVO E DEL POLMONE RISCHIO RELATIVO )L RISCHIO DI SVILUPPARE LEUCEMIE ACUTE Ò SOPRATTUTTO RIPORTATO IN PAZIENTI CHE HANNO EFFETTUATO CHEMIOTERAPIA DI MANTENIMENTO O IRRADIAZIONI MOLTO ESTESE ANCHE SE CON BASSE DOSI ,A CICLOFOSFAMIDE FATTA ECCEZIONE PER UN INCREMEN TO DEL RISCHIO DI CARCINOMA VESCICALE RISULTA ASSOCIATA AD UN BASSO RISCHIO DI LEUCEMIE ACUTE RISCHIO RELATIVO RISPETTO AD ALTRI ALCHILANTI RISCHIO RELATIVO 5N AUMENTATO RISCHIO DI LEUCEMIE ACUTE Ò RIPORTATO ANCHE NEL FOLLOW UP DI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI E TRAPIANTO DI MIDOLLO O REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE PER LINFOMA NON (ODGKIN $ 3ECONDI TUMORI SUCCESSIVI A TERAPIA PER CARCINOMA OVARICO ) TUMORI INDOTTI PIá FREQUENTEMENTE OSSERVATI SONO LE LEUCEMIE ACUTE E CRONICHE E LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE RISCHIO RELATIVO IN PAZIENTI TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA IN PARTICOLARE ALCHILANTI QUALI IL MELFALAN EO RADIOTERAPIA % 3ECONDI TUMORI SUCCESSIVI A TERAPIA PER NEOPLASIE DEL TESTICOLO ) TUMORI IN DOTTI PIá FREQUENTEMENTE RISCONTRATI SONO NEOPLASIE DEL TESTICOLO CONTROLATERALE PER LE QUALI SONO PREPONDERANTI I FATTORI PREDISPONENTI LEGATI ALLOSPITE QUALI CRIPTORCHIDISMO E ATROlA TESTICOLARE TUMORI DELLO STOMACO RISCHIO RELATIVO E DEL PANCREAS RISCHIO RELATIVO I QUALI SEMBREREBBERO CORRELATI ALLA TERAPIA RADIANTE SUI LINFONODI PARA AORTICI .ON VI SONO DATI UNIVOCI PER VALUTARE INVECE IL RISCHIO DA SCHEMI CHEMIOTERAPICI INCLUDENTI IL CISPLATINO )NOLTRE Ò STATO OSSERVATO UN INCREMENTO DEI TUMORI DEL RENE RISCHIO RELATIVO DELLA VESCICA RISCHIO RELATIVO E DELLE LEUCEMIE ACUTE NEI PAZIENTI TRATTATI CON EPIPODOlLLOTOSSINE & 3ECONDI TUMORI SUCCESSIVI A TERAPIA PER CARCINOMA MAMMARIO ) DATI PIá ATTENDIBILI SUL POTENZIALE ONCOGENO DEI TRATTAMENTI ADIUVANTI SI POSSONO DESUMERE DA NUMEROSI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI ,EUCEMIE ACUTE ) DATI DEL .3!"0 DI ALCUNI REGISTRI TUMORI E DELL)STITUTO .AZIONALE 4UMORI DI -ILANO INDICANO COME IL RISCHIO RELATIVO DI LEUCE MIE Ò MOLTO PIá ELEVATO DOPO TRATTAMENTO INCLUDENTE MELFALAN RISPETTO A CICLOFOSFAMIDE VERSUS E TALE RISCHIO SEMBREREBBE INOLTRE DOSE CORRELATO 4UMORI SOLIDI $AI DATI DELL)STITUTO 4UMORI DI -ILANO A ANNI NON RISULTA UN AUMENTO DEL RISCHIO CUMULATIVO DI SVILUPPARE UN SECONDO TUMORE IN DONNE TRATTATE CON #-& DOXORUBICINA RISPETTO ALLA SOLA CHIRURGIA 6A COMUNQUE CONSIDERATO IL RISCHIO DEL CARCINOMA VESCICALE DA CICLOFO SFAMIDE #ARCINOMA DELLENDOMETRIO SUCCESSIVO A TAMOXIFENE ) DATI RECENTI DI UNA META ANALISI SU STUDI RANDOMIZZATI IN PAZIENTI TRATTATE CON TAMOXIFE NE PER CARCINOMA MAMMARIO CONFERMANO LECCESSO DI RISCHIO DI CARCINOMI DELLENDOMETRIO RADDOPPIATO IN CASO DI SOMMINISTRAZIONE lNO A ANNI QUADRUPLICATO RISPETTO AL GRUPPO DI CONTROLLO IN CASO DI SOMMINISTRAZIONE lNO A ANNI )L TEMPO DI LATENZA DALLINIZIO DELLA TERAPIA CON TAMOXIFENE ALLO SVILUPPO DEL TUMORE ENDOMETRIALE Ò CIRCA ANNI MA PERMANE ELEVATO ANCHE OLTRE IL ANNO .ELLA QUASI TOTALITË DEI CASI LA DIAGNOSI Ò PRECOCE ) STADIO &)'/ SI TRATTA DI CARCINOMI PREVALENTEMENTE ENDOMETRIOIDI BENE O MODERATAMENTE DIFFERENZIATI #OMPLESSIVAMENTE Ò STATO STIMATO CHE IL RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE UN TUMORE DELLENDOMETRIO DOPO TAMOXIFENE
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Ò SUPERIORE AL TASSO DI INCIDENZA SPECIlCO PER ETË DELLA POPOLA ZIONE GENERALE ) RISULTATI DI UNO STUDIO .3!"0 DI CHEMIOPREVENZIONE CON TAMOXIFENE SOMMINISTRATO A DONNE SANE A RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DELLA MAMMELLA HANNO EVIDENZIATO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DELLENDOMETRIO CASI VS NEL GRUPPO TRATTATO CON PLACEBO #ARCINOMA MAMMARIO CONTROLATERALE )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA MAMMARIO CONTROLATERALE APPARE TRE VOLTE SUPERIORE % STA TO IPOTIZZATO UN CONTRIBUTO DA PARTE DELLA RADIOTERAPIA EFFETTUATA SULLA MAMMELLA COL TUMORE PRIMARIO DOSI DI RADIAZIONI POSSONO COLPIRE LA MAMMELLA CONTROLATERALE MA TALE CORRELAZIONE Ò STATA STIMATA INFERIORE AL DEI CASI 0ERTANTO LA QUASI TOTALITË DEI TUMORI MAMMARI CONTROLATERALI Ò ATTRIBUIBILE A FATTORI PREDISPONENTI LEGATI ALLOSPITE
"IBLIOGRAlA "OSHOFF # "EGENT 2( /LIVER 24 ET AL 3ECONDARY TUMOURS FOLLOWING ETOPOSIDE CONTAINING THERAPY FOR GERM CELL CANCER !NN /NCOL &ISHER " #OSTANTINO *0 2EDMOND #+ ET AL %NDOMETRIAL CANCER IN TAMOXIFEN PRETREATED BREAST CANCER PATIENTS &INDINGS FROM THE .ATIONAL 3URGICAL !DJUVANT "REAST "OWEL 0ROJECT .3!"0 * .ATL #ANCER )NST &ISHER " .ATIONAL 3URGICAL !DJUVANT "REAST AND "OWEL 0ROJECT BREAST CANCER PREVENTION TRIAL A REmECTIVE COMMENTARY * #LIN /NCOL -EADOWS !T "AUM % &OSSATI "ELLANI & ET AL 3ECOND MALIGNANT NEOPLASMS IN CHILDREN AN UPDATE FROM THE ,ATE %FFECTS 3TUDY 'ROUP * #LIN /NCOL 2UBINO # DE 6ATHAIRE & 3HAMSALDIN ! ET AL 2ADIATION DOSE CHEMOTHERAPY HORMONAL TREATMENT AND RISK OF SECOND CANCER AFTER BREAST CANCER TREATMENT "R * #ANCER 4RAVIS ," (ILL $! $ORES '- ET AL "REAST CANCER FOLLOWING RADIOTHERAPY AND CHEMOTHERAPY AMONG YOUNG WOMEN WITH (ODGKIN DISEASE *!-! 4RAVIS ," 6URTIS 2% 'LIMELIUS " ET AL "LADDER AND KIDNEY CANCER FOLLOWING CYCLOPHOSPHAMIDE THERAPY FOR NON (ODGKINS LYMPHOMA * .ATL #ANCER )NST 6ALAGUSSA 0 -OLITERNI ! 4ERENZIANI - ET AL 3ECOND MALIGNANCIES FOLLOWING #-& BASED ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN RESECTABLE BREAST CANCER !NN /NCOL
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£än /iÀ>«>Ê`iÊ`Ài
`>À`ÊÀVÕÀ
,A TERAPIA DEL DOLORE DA CANCRO HA SUBITO NEGLI ULTIMI CINQUE ANNI NOTEVOLI SVOLTE 0RIMA DI TUTTO LA PRESA DI COSCIENZA DELLE ISTITUZIONI MONDIALI SULLA ENORME VALENZA SOCIOSANITARIA DEL PROBLEMA CHE RIGUARDA SOLO NELLA POPOLAZIONE INDUSTRIALIZZATA L n DEI PAZIENTI CON CANCRO AVANZATO OVVERO NELLULTIMO ANNO POCO MENO DI MILIONI DI PERSONE 5NO FRA GLI ULTIMI NEL MONDO IL NOSTRO PAESE HA INIZIATO A RIMUOVERE GLI OSTACOLI ALLIM PIEGO SISTEMATICO DEGLI OPPIOIDI QUELLI DI TIPO BUROCRATICO CAMBIANDO LA VECCHIA LEGGE DI STAMPO PROIBIZIONISTICO QUELLI DI TIPO CULTURALE CON UNOPERA CAPILLARE ATTUALMENTE IN CORSO SUPPORTATA DA UNINDUSTRIA CHE TARDIVAMENTE INTRAVVEDE UN INTERESSE SPECIlCO NON SOLO UMANITARIO 0ROPRIO LINCREMENTATO IMPIEGO DI OPPIOIDI HA MESSO IN LUCE PROBLEMATICHE POCO EVIDENTI NELLEPOCA DEL LORO LIMITATO USO SITUAZIONI DI DOLORE IATROGENO SPESSO MA NON SEMPRE LEGATE AL LORO USO INCONGRUO SONO SEMPRE PIá DESCRITTE )NlNE LIMMAGINE QUASI ESCLUSIVAMENTE MECCANICA DEL DOLORE DA CANCRO MEMORIZZATA DAGLI ONCOLOGI E DAGLI ANALGESISTI STA LASCIANDO IL CAMPO A MECCANISMI MOLECOLARI COM PLESSI ALLA BASE DI IMPREVEDIBILI INTERFERENZE FRA I FARMACI DELLA TERAPIA DEL DOLORE ED IL TUMORE !CCENNEREMO IN PARTICOLARE A QUESTI ULTIMI ASPETTI -OLTI DEGLI SCHEMI TERAPEUTICI PROPOSTI PER LA TERAPIA CON OPPIOIDI FANNO PARTE DEI PROTOCOLLI TERAPEUTICI DELLA 4ERAPIA DEL $OLORE DELL)STITUTO 2EGINA %LENA 6ALUTAZIONE )L DOLORE DA CANCRO Ò UN FENOMENO COMPLESSO E LA SUA MISURAZIONE CON MEZZI RELATIVA MENTE SEMPLICI COME LA BARRETTA DI (USKISSON 6!3 6ISUAL !NALOGIC 3CALE HA SOLO UN VALORE COME PUNTO DI RIFERIMENTO NEL MONITORAGGIO DELLE MODIlCAZIONI DEL DOLORE NEL CORSO DI UNA TERAPIA 5NA REALE VALUTAZIONE DELLIMPATTO COMPLESSIVO DEL DOLORE SULLA QUALITË DI VITA PREVEDE LUSO DI QUESTIONARI PIá O MENO COMPLESSI CHE ESPLORANO LE mUT TUAZIONI TEMPORALI DELLE DIMENSIONI DEL DOLORE AFFETTIVA EMOZIONALE lSICA RAZIONALE SULLE PRINCIPALI ATTIVITË SONNO MOVIMENTO SOCIALITË SESSO &RA I PIá RACCOMANDABILI ED USATO ANCHE IN )TALIA IL "RIEF 0AIN )NVENTORY CHE PUÛ ANCHE ESSERE CONSEGNATO AL PAZIENTE PER UNA COMPILAZIONE DOMICILIARE DIARIO AUTOCOMPILATO ,A VALUTAZIONE DEL DOLORE DEVE COMUNQUE ESSERE CONTINUA E DEVE ESSERE ADEGUATA ALLE CAPACITË COGNITIVE DEI PAZIENTI 0ERTANTO BAMBINI E GRANDI ANZIANI RICHIEDONO MISURE DI VALUTAZIONE SPECIlCHE &ISIOPATOLOGIA 6ERSO UNA NUOVA VISIONE DEL DUALISMO DOLORE NOCICETTIVO n DOLORE NEUROPATICO !LLA lNE DEGLI ANNI %DUARDO "RUERA ONCOLOGO PROPOSE IN ANALOGIA ALLA MALATTIA CANCRO UNA STADIAZIONE DEL DOLORE ONCOLOGICO ASSIMILANDO QUINDI PER LA PRIMA VOLTA IL DOLORE CRONICO AD UNA MALATTIA E NON AD UN SINTOMO 3ULLA BASE DI CINQUE CRITERI CLINICI
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PRESENTI O NON 4ABELLA POTEVA ELABORARSI UNA PROGNOSI DI MASSIMA SULLANDA MENTO DEL DOLORE NELLA PROGRESSIONE DI MALATTIA )L PRINCIPALE DI QUESTI CRITERI ERA LA NATURA DEL DOLORE ORIGINATO DA CUTE MUSCOLI OSSA NOCICETTIVO E RESPONSIVO AI FARMACI OPPIOIDI OPPURE DA INVASIONE DI PLESSI NERVOSI O DA CAUSE NON CHIARE NEUROPATICO E NON RESPONSIVO AI FARMACI OPPIOIDI 5N ALTRO RIGUARDAVA LA TOLLERANZA OVVERO LA VELOCITË CON CUI OCCORRE INCREMENTARE LA TERAPIA OPPIOIDEA PER MANTENERE UNA SODDISFACENTE ANALGESIA ,A STADIAZIONE DEL DOLORE ONCOLOGICO DI "RUERA %33 PRESENTÛ QUINDI COME CONCETTI BASILARI NELLA TERAPIA DEL DOLORE ONCOLOGICO QUELLO lSIOPATOLOGICO DELLORIGINE TISSUTALE DEL DOLORE DA UN LATO E QUELLO PRAGMATICO DELLA RESPONSIVITË AGLI OPPIOIDI DALLALTRO )L DOLORE NEUROPATICO EO QUELLO DI ORIGINE NON CHIARA SI IDENTIlCÛ CON LA SITUAZIONE CLINICA PIá DIFlCILE PERCHÏ CONTRASSEGNATA DA STATI IPERPATICI OVVERO DI UNA ABNORME SENSIBILITË AL DOLORE IPERALGESIA CON ALTO INDICE DI ESCALATION OPPIOIDEA TOLLERANZA SITUAZIONE INQUA DRATA COMPLESSIVAMENTE COME SCARSA RESPONSIVITË AGLI OPPIOIDI 6I Ò UNA FORTE TENDENZA A CONSIDERARE QUESTA TRIADE CLINICA SPECIlCA DELLA TERAPIA OPPIOIDEA DEL DOLORE ONCOLOGICO DOLORE NEUROPATICO TOLLERANZA n IPERALGESIA COME UN FEED BACK LOOP AUTORIVERBERANTE INNESCATO DA FATTORI DI SENSIBILIZZAZIONE AL DOLORE ORIGINANTESI DURANTE LA CRESCITA E LO SVILUPPO DEL TUMORE 1UESTO STATO DI SENSIBILIZZAZIONE Ò EMERSO SOLO DA POCHI ANNI NEI PRIMI MODELLI SPERIMENTALI DI DOLORE ONCOLOGICO )N TALI MODELLI NEI QUALI CELLULE TUMORALI IN COLTURA SONO IMPIANTATE E CRESCONO NELLA DIAlSI DI OSSA LUNGHE DI PICCOLI ANIMALI Ò STATO EVIDENZIATO A UNO STATO DI PRECOCE SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA CON ATTIVAZIONE DI CELLULE IMMUNITARIE LINFOCITI MACROFAGI B ALTERAZIONI NEUROCHIMICHE SPINALI TIPICHE DELLA SENSIBILIZZAZIONE WIND UP CENTRALE IN PARTICOLARE ATTIVAZIONI DELLE CELLULE GLIALI E DEGLI ASTROCITI EQUIVALENTE CENTRALE DELLATTIVAZIONE IMMUNITARIA PERIFERICA 4ALI ALTERAZIONI SONO SPECIlCHE PER DIVERSI TIPI DI TUMORE IMPIANTATO E IL DOLORE CHE SI ORIGINA NON Ò LEGATO A CAUSE MECCANICHE ,A SENSIBILIZZAZIONE CORRISPONDE AD UNA PROGRESSIVAMENTE MINORE RESPONSIVITË ALLA MORlNA .ONOSTANTE IL TRASFERIMENTO CLINICO DI QUESTE ACQUISIZIONI SPERIMENTALI NON POSSA ESSERE INTEGRALE DIVERSE SITUAZIONI CLINICHE RENDONO MOLTO PROBABILE CHE OGNI TUMORE COMU NICHI PRECOCEMENTE COL IL 3.# CON UN SUO PATTERN hUNICOv COSTITUITO DA ALTERAZIONI NEUROCHIMICHE ALLA BASE DELLA hQUALITËv DEL DOLORE E DELLA RESPONSIVITË AGLI OPPIOIDI #OSÖ IL DUALISMO FRA DOLORE NOCICETTIVO RESPONSIVO AGLI OPPIOIDI DOLORE NEUROPATICO NON RESPONSIVO AGLI OPPIOIDI LASCIA IL POSTO ALLA VISIONE DINAMICA DI UN CONTINUUM FRA I DUE STATI E DI UNA RISPOSTA AGLI OPPIOIDI CHE VARIA NOTEVOLMENTE IN RAPPORTO A PATTERN NEUROCHIMICI INDOTTI DALLEVOLUZIONE DEL TUMORE E MOLTO PROBABILMENTE DA POSSIBILI INTERAZIONI FRA OPPIOIDI ESOGENI CELLULE NEOPLASTICHE E CELLULE INlAMMATORIE CHE INlLTRANO IN VARIA MISURA lNO AL IL TUMORE 4ABELLA 3TADIAZIONE DEL DOLORE ONCOLOGICO %DMONTON 3TAGING 3YSTEM %33 "UONA PROGNOSI
&ATTORI CLINICI
#ATTIVA PROGNOSI
.OCICETTIVO VISCERALE OSSEO DA TESSUTI MOLLI
%ZIOPATOGENESI DEL DOLORE DI ORIGINE
.EUROPATICO MISTO ORIGINE NON CHIARA
.ON INCIDENTE
$INAMICA DEL DOLORE
)NCIDENTE
.ON PRESENTE
3OMATIZZAZIONE
0RESENTE
!UMENTO GIORNALIERO DOSE INIZIALE DI OPPIOIDE
4OLLERANZA
!UMENTO GIORNALIERO DOSE INIZIALE DI OPPIOIDE
.EGATIVA
!NAMNESI DI ALCOLISMO TOSSICO DIPENDENZA ABUSO DI PSICOFARMACI
0OSITIVA
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)N QUESTA CHIAVE IL CIRCOLO VIZIOSO ESCALATION DI OPPIOIDI o IPERALGESIA o ULTERIORE ESCALATION DI OPPIOIDI SI PROlLA COME UNA SINDROME IATROGENA DA PREVENIRE EO CORREG GERE CON TEMPESTIVITË 3TRATEGIA TERAPEUTICA ) 3CALA ANALGESICA DELL/-3 ,A SCALA ANALGESICA A TRE GRADINI Ò STATA PROPOSTA DALL/-3 DA CIRCA VENTI ANNI CON LO SCOPO DI FORNIRE A TUTTI I MEDICI SPECIALISTI E NON UNO STRUMENTO SEMPLICE DI ADEGUAMENTO FARMACOLOGICO ALLA PROGRESSIONE DEL DOLORE IN PARTICOLARE UNA CODIlCAZIONE DELLESCALATION DI OPPIOIDI ED UNO STIMOLO A SUPERARE LE BARRIERE TECNICHE CULTURALI E BUROCRATICHE LEGATE AL LORO USO .ONOSTANTE LA VALIDITË DI QUESTA STRATEGIA SIA RITENUTA AFlDABILE DA DIVERSI STUDI EMERGE ABBASTANZA CHIARAMENTE LA TENDENZA AD USARE QUESTO STRUMENTO IN MANIERA PIá DUTTILE )L hSALTOv DEL SECONDO GRADINO IMPIEGO DI OPPIOIDI FORTI A BASSO DOSAGGIO AB INITIO E LA ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI O DELLA VIA O DI ENTRAMBI RENDONO MOLTO PROBABILE NEL FUTURO UN USO MENO RIGIDO DELLA SCALA CHE HA RAP PRESENTATO UN MOMENTO STORICO NELLA MEDICINA DEL DOLORE 2ESTANO INVECE VALIDE LE INIZIALI REGOLE BASALI DETTATE DALL/-3 DELLA TERAPIA DEL DOLORE CON FARMACI SOMMINISTRAZIONI PER OS AD ORARIO E NON AL BISOGNO RIBADENDO LANTICO E SINTETICO PARADIGMA DELLA hGIUSTA DOSE AL GIUSTO INTERVALLOv )) &ARMACI ! &!.3 3ONO I FARMACI PIá USATI NEL DOLORE ONCOLOGICO LIEVE E MODERATO MA Ò ORMAI PRASSI CONSOLIDATA ASSOCIARLI AD OPPIOIDI DEBOLI E FORTI PER CONTROLLARE PIá SPECIlCAMENTE LA SEMPRE PRESENTE COMPONENTE INlAMMATORIA E PER RIDURRE I DOSAGGI DI TALI FARMACI ,A LORO AZIONE CONSISTE NELLINIBIRE REVERSIBILMENTE LENZIMA CICLOSSIGENASI #/8 CHE TRASFORMA LACIDO ARACHIDONICO PRODOTTO DALLA LISI DI MEMBRANE CELLULARI IN PROSTAGLANDINE 0' SOSTANZE CHE ATTIVANO PERIFERICAMENTE LA MEDIAZIONE DEL DOLORE ,ENZIMA #/8 Ò PRESENTE IN DUE ISOFORME IN CONCENTRAZIONE DIFFERENTE IN VARIE SITUAZIONI lSIOLOGICHE E PATOLOGICHE ,E #/8 SONO PRESENTI SOPRAT TUTTO IN TESSUTI NORMALI E MEDIANO IMPORTANTI FUNZIONI lSIOLOGICHE COME IL TROlSMO DELLA MUCOSA GASTROINTESTINALE LEQUILIBRIO FRA OSTEOGENESI E OSTEO DISTRUZIONE E LA FUNZIONE PIASTRINICA ,E #/8 SONO INVECE INDOTTE IN CON DIZIONI PATOLOGICHE INlAMMAZIONI SOPRATTUTTO ,A VISIONE DI FARMACI #/8 CHE INTERFERISCONO CON FUNZIONI QUASI ESCLUSIVAMENTE lSIOLOGICHE E FARMACI #/8 CHE BLOCCANO SELETTIVAMENTE LE #/8 DURANTE LINlAMMAZIONE Ò SUPERATA DALLA CONSTATAZIONE CHE IN EFFETTI OGNI &!.3 HA UNA SENSIBILITË NON ESCLUSIVA #/8 O #/8 MA SOLO PREVALENTE 4ABELLA #OSÖ I CRITERI 4ABELLA 3ELETTIVITË DAZIONE DEI &!.3 #/8 E #/8 PIá IMPIEGATI IN CLINICA !LTA PER #/8
-EDIA PER #/8
"ILANCIATA
-EDIA PER #/8
!LTA PER #/8
&LURBIPROFENE
+ETOPROFENE
0IROXICAM 3ULINDAC
!CIDO ACETILSALICILICO
)BUPROFENE
)NDOMETACINA
+ETOROLAC .APROSSENE 4ENOXICAM
$ICLOFENAC -ELOXICAM .IMESULIDE
#ELECOXIB 0ARECOXIB
&ARMACI A BREVE EMIVITA PREFERIBILI NEL PAZIENTE ANZIANO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI SCELTA DI UN &!.3 RISULTANO ESSERE SEMPRE LINCROCIO FRA CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE E CINETICHE DEL FARMACO AZIONE SULLA COAGULAZIONE BREVITË DELLEMIVITA CONCENTRAZIONE A LIVELLO RENALE E BIOPATOLOGICHE INDIVIDUALI ETË PREGRESSA ULCERA GASTRODUODENALE STATO DI AVANZAMENTO DELLA MALATTIA OLTRE ALLA POSSIBILE INTERFERENZA CON TERAPIE CONTEMPORANEE SOPRATTUTTO ANTIBLASTICA CORTISONICA ED ANTIAGGREGANTE ,A GASTROPROTEZIONE Ò ORMAI UNA COSTANTE IN TUTTE LE FASI DELLA TERAPIA DEI TUMORI )NOLTRE ESSENDO ORMAI BEN DIMOSTRATA LAZIONE CENTRALE SPINALE IN PARTICOLARE SIA DI #/8 CHE DI #/8 LA LORO CLASSIlCAZIONE COME FARMACI PERIFERICI HA UN SIGNIlCATO MOLTO RELATIVO ! MAGGIOR RAGIONE LA LORO COSTANTE ASSOCIAZIONE A FARMACI OPPIOIDI DOVREBBE ESSERE RACCOMANDATA .ON BEN CLASSIlCABILE Ò INVECE IL PARACETAMOLO METABOLITA ATTIVO DELLA FENACETINA CON DEBOLE AZIONE ANTINlAMMATORIA E SPICCATA AZIONE CENTRALE ANTIPIRETICA µ ASSOCIATO A BASSI DOSAGGI MG A MOLTI OPPIOIDI DE BOLI COME LA CODEINA ED IL TRAMADOLO $I FATTO LE POTENZIALITË EPATOTOSSICHE DEL PARACETAMOLO LIMITANO LA POSSIBILITË DI RAGGIUNGERE I DOSAGGI TETTO DEGLI OPPIOIDI ASSOCIATI TALE LIMITAZIONE Ò PERALTRO BILANCIATA DAL POTENZIAMENTO DELLAZIONE ANALGESICA )L PARACETAMOLO RAPPRESENTA DATA LA MANCANZA DI ANTIAGGREGAZIONE PIASTRINICA IL FARMACO ANTALGICO ELETTIVO IN TUTTI GLI STATI PIASTRINOPENICI IN PARTICOLARE NELLE MALATTIE EMATOLOGICHE ASSOCIATO O MENO AD OPPIOIDI DEBOLI E FORTI !L MOMENTO NON SEMBRA CHE GLI ATTUALI FARMACI #/8 CELECOXIB PARE COXIB POSSANO MANTENERE TUTTE LE SPERANZE DI ANTINlAMMAZIONE PRIVA DI TOSSICITË DATO CHE AI DOSAGGI ANALGESICI RICHIESTI DAL DOLORE DA CANCRO PER LUNGHI PERIODI ANCHE TALI FARMACI IN QUALCHE MISURA SONO GASTRO E NEFROTOSSICI #OMUNQUE MANCANO STUDI SPECIlCI SU TEMPI LUNGHI IN PAZIENTI NEOPLASTICI COMPARATI A QUELLI NUMEROSI SUL DOLORE POST OPERATORIO 'RANDI ASPETTATIVE SONO RIPOSTE IN UNA NUOVA CATEGORIA DI &!.3 LE NITROA SPIRINE BASATE SUL RUOLO CITOPROTETTIVO DELLOSSIDO NITRICO CAPACE DI CONTRO BILANCIARE LAZIONE GASTROLESIVA DEL &!.3 ASSOCIATO .ON ESISTONO ANCORA STUDI CLINICI " &ARMACI OPPIOIDI 2APPRESENTANO IL CAPOSALDO DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DOLORE DA CANCRO !GISCONO lSSANDOSI SU TRE PRINCIPALI TIPI DI RECETTORI G N PRESENTI SU CELLULE DEL SISTEMA NERVOSO E MUSCOLARE LISCIO MA AN CHE SU CELLULE IMMUNITARIE CIRCOLANTI E DISLOCATE NEL 3.# CELLULE GLIALI ED ASTROCITARIE )L LEGAME OPPIOIDE RECETTORE MEDIA UNA INIBIZIONE REVERSIBILE DELLATTIVITË CELLULARE RIDUCENDO IN GENERE LA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI !-0 CICLICO .ELLE CELLULE DEL SISTEMA NERVOSO QUESTA RIDUZIONE SI TRADUCE IN BLOCCO DELLA TRASMISSIONE PRE O POST SINAPTICA ,EFFETTO lNALE DI UN OPPIOIDE ESOGENO RAPPRESENTA UN POTENZIAMENTO O UN ANTAGONISMO DELLAZIONE ESPLICATA DA UNA SERIE DI PEPTIDI ENDOGENI PREPOSTI ALLA MODULAZIONE lSIOLOGICA DEL DOLORE SISTEMA ANTINOCICETTIVO ENDOGENO 'LI OPPIOIDI ESOGENI AGISCONO COME TALI O COME METABOLITI ATTIVI QUESTO SECONDO TIPO DI AZIONE Ò RESPONSABILE DI GRAN PARTE DEGLI EFFETTI SECONDARI CENTRALI SONNOLENZA CONFUSIONE DELIRIO ,A LORO SOMMINISTRAZIONE CREA UN VARIO STATO DI TOLLERANZA NECESSITË DI UN PIá O MENO VELOCE ADEGUAMENTO DELLE DOSI NEI PAZIENTI ONCOLOGICI E COMUNQUE CON DOLORE Ò PRATICAMENTE INESI STENTE LA DIPENDENZA PSICHICA OVVERO LA NECESSITË COMPULSIVA DI ASSUMERE IL FARMACO µ INVECE DA CONSIDERARE LA DIPENDENZA lSICA CIOÒ LA POSSIBILITË DI
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CRISI DI ASTINENZA PER LIMPROVVISA SOSPENSIONE DI UN OPPIOIDE DOPO UNA LUNGA MOLTE SETTIMANE SOMMINISTRAZIONE 3ITUAZIONI DEL TIPO ASTINENZA ASTENIA NERVOSISMO INSONNIA AGGRESSIVITË SBADIGLI POSSONO VERIlCARSI NELLA ROTAZIONE DA UN OPPIOIDE AD UN ALTRO O DA UNA VIA AD UNALTRA SWITCH SE IL RAPPORTO DI EQUIANALGESIA CONVERSION RATIO NON Ò STATO CALCOLATO IN MODO CORRETTO OGNI QUALVOLTA CHE IL RECETTORE STABILMENTE OCCUPATO DALLAGONISTA RIMANE LIBERO 5N ASPETTO PARTICOLARE DELLASTINENZA Ò RAPPRESENTATO DALLA SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO OPPIOIDE AD INTERVALLI TROPPO LUNGHI CHE CLINICAMENTE SI TRADUCE IN UNA ANALGESIA INTERMITTENTE PRIMA ED IN UNA TOLLERANZA RAPIDA DOPO ED IN UNA PERICOLOSA REAZIONE PSICOLOGICA DEL PAZIENTE CHE IN BASE ALLESPERIENZA DI DOLORE INTERCORRENTE TENDE AD ANTICIPARE LA RICHIESTA DEL FARMACO PSEUDOADDICTION !LTRA EVENIENZA DI CRISI DI ASTINENZA PER I PAZIENTI ONCOLOGICI IN TERAPIA OP PIOIDEA Ò LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI UN OPPIOIDE AGONISTA PURO COME LA MORlNA E DI UN AGONISTA PARZIALE COME LA BUPRENORlNA CAPACE DI hSPIAZZAREv LA PRIMA DAI RECETTORI )L BREAKTROUGH PAIN Ò UN BREVE PICCO DI DOLORE ACUTO mARE NEL CORSO DI UNA ANALGESIA OPPIOIDEA ACCETTABILE -! ! PARTE IL MOVIMENTO INCIDENT PAIN NON SONO CHIARE LE CAUSE 1UANDO ESSI SONO MOLTO NUMEROSI Ò PROBABILE MA NON PROVATO CHE LA CONCENTRAZIONE ANALGESICA DELLOPPIOIDE SIA AL LIMITE BASSO 1UANDO GLI EPISODI SONO LIMITATI Ò STATO CODIlCATO LUSO RESCUE DI DELLA DOSE GIORNALIERA DELLOPPIOIDE DI BASE O DI UN FARMACO ANCHE NON OPPIOIDE NECESSARIAMENTE AD INIZIO MOLTO RAPIDO E DI DURATA MOLTO BREVE )NOLTRE UNA COMMISSIONE DI ESPERTI DElNENDO LE CARATTERISTICHE DI TALE SIN DROME LA HA RINOMINATA hDOLORE EPISODICOv - #ODEINA µ UN ALCALOIDE DELLOPPIO CON UNA BREVE EMIVITA PLASMATICA ORE LA CUI AZIONE Ò LEGATA ALLA SUA TRASFORMAZIONE IN MORlNA PER DEMETILAZIONE 6IENE QUINDI CONSIDERATA COME UN PROFARMACO $ATO CHE LENZIMA PREPOSTO A TALE TRASFORMAZIONE FA PARTE DEL GRUPPO MICROSOMIALE #90$ E DATO CHE UNA PARTE DI POPOLAZIONE BIANCA NON POS SIEDE IL GENE CHE CODIlCA TALE ENZIMA QUESTA PERCENTUALE DI PAZIENTI NON RISPONDE CON LANALGESIA ALLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO µ ASSOCIATA IN COMMERCIO AL PARACETAMOLO LA CUI SOGLIA TOSSICA DI EPA TOTOSSICITË GRDIE RAPPRESENTA IL REALE TETTO DEL FARMACO TEORICAMENTE MG DIE IN REALTË NON VENGONO SUPERATI I MGDIE IN SOMMI NISTRAZIONI 4RAMADOLO µ UN OPPIOIDE DI SINTESI CON MECCANISMI DI AZIONE MULTIPLI LEGAME CON RECETTORI DI TIPO INIBIZIONE DEL REUPTAKE DI SEROTONINA E NORADRENALINA COME GRAN PARTE DEGLI ANTIDEPRESSIVI AZIONE INIBITORIA SUI RE CETTORI PER GLI AMMINOACIDI ECCITATORI .-$! COME ALCUNI ANTIEPILETTICI O LA KETAMINA (A UNA EMIVITA PLASMATICA DI ORE UNA METABOLIZZAZIONE DEMETILAZIONE EPATICA ED UNA ELIMINAZIONE PREVALENTEMENTE RENALE )N CONDIZIONI DI BUONA FUNZIONALITË EPATO RENALE PUÛ ESSERE SOMMINISTRATO OGNI ORE CON UN DOSAGGIO MASSIMO PRESCRITTO MA SPESSO SUPERATO DI MGDIE 0UÛ DARE NAUSEA E VERTIGINI MA RARISSIMAMENTE INSUFlCIENZA RESPIRATORIA "UPRENORlNA µ UN FARMACO AGONISTA PARZIALE DERIVATO SEMISINTETICO DELLA TEBAINA TEORICAMENTE TRENTA VOLTE PIá POTENTE DELLA MORlNA MA PRA TICAMENTE SISTEMABILE NEL SECONDO GRADINO DATO CHE SI Ò lNORA RITENUTO POSSIEDA UN PLATEAU DI AZIONE DOSE TETTO DI MGDIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
1UESTO DOSAGGIO CORRISPONDE A CINQUE COMPRESSE SUBLINGUALI MG AD ASSORBIMENTO MOLTO RAPIDO POCHI MINUTI O A TRE lALE MG ,A RECENTE COMPARSA DI QUESTO FARMACO SOTTOFORMA DI CEROTTO TRANSDERMICO NELLA CUI MATRICE Ò INCORPORATO DOSAGGI DI E MCG H IN CEROTTI DIVISIBILI HA RESO TEORICA SIA LA DOSE TETTO DELLA BRUPRENORlNA SIA LA SUA REALE POSIZIONE NELLA SCALA /-3 )N PAZIENTI OPIOID NAÕVES DË FREQUEN TEMENTE NAUSEA CHE CONVIENE PREVENIRE /SSICODONE !NCHE LOSSICODONE Ò UN DERIVATO SEMISINTETICO DELLA TEBAINA CHE SI LEGA PRINCIPALMENTE AI RECETTORI MA ANCHE N CON EFFETTI DISFORICI E DI SONNOLENZA SUPERIORI A QUELLI DELLA MORlNA µ IL PRINCIPALE RESPON SABILE DELLANALGESIA DATO CHE LA SUA DEMETILAZIONE A NOROSSICODONE LO INATTIVA QUASI TOTALMENTE 1UESTO Ò PROBABILMENTE IL MOTIVO SIA DELLA SUA BIODISPONIBILITË ELEVATISSIMA RISPETTO A QUELLA DELLA MORlNA CHE DELLA SUA SCARSA TOSSICITË IN PRESENZA DI IPOFUNZIONALITË RENALE %MIVITA ED INTERVALLI DI SOMMINISTRAZIONE SONO SIMILI A QUELLI DELLA CO DEINA )N )TALIA ESISTONO FORMULAZIONI PER OS A PRONTO RILASCIO DA A MG ASSOCIATE A PARACETAMOLO ED A LENTO RILASCIO .EGLI STUDI SUL RAPPORTO DI EQUIANALGESIA FRA OSSICODONE ORALE E MORlNA ORALE EMERGONO MOLTE CONTRADDIZIONI .ELLA NOSTRA ESPERIENZA RAGGIUNTI DOSAGGI DI OSSICODONE DI MGDIE E VOLENDO RUOTARE A MORlNA PER OS IL RAPPORTO Ò DI ,A ROTAZIONE INVERSA CONSIGLIABILE SOLTANTO IN CASO DI TOSSICITË DELLA MORlNA PREVEDE UNA NOTEVOLE INVERSIONE DI TALE RAPPORTO -ORlNA 2APPRESENTA IL GOLD STANDARD DELLA TERAPIA DEL DOLORE DA CANCRO ANCHE SE IL LIVELLO DI EVIDENZA DI QUESTA AFFERMAZIONE E DI ALTRE CONNES SE Ò PIUTTOSTO BASSO (A UNA EMIVITA PLASMATICA DI ORE ED IL PICCO PLASMATICO DOPO ASSORBIMENTO DUODENALE SI HA DOPO MINUTI CIRCA ,A SUA BIODISPONIBILITË Ò PIUTTOSTO BASSA 6IENE METABOLIZZATA NEL FEGATO GLICURONIDAZIONE IN UN METABOLITA ATTIVO MORlNA GLICURONIDE RESPONSABILE DELLEFFETTO ANALGESICO E MOLTO PIá POTENTE DELLA MORlNA PURA E IN MISURA MOLTO MINORE IN UNO MORlNA GLICURONIDE RESPONSABILE DI ALCUNI EFFETTI COLLATERALI COME AGITAZIONE E DELIRIO ,E MODALITË DI META BOLIZZAZIONE SONO GENETICAMENTE CODIlCATE CIÛ SI TRADUCE IN UNA GRANDE VARIABILITË INDIVIDUALE DELLA RISPOSTA µ PRESENTE IN )TALIA IN FORMULAZIONE ORALE PRONTA GOCCE O lALOIDI PER LINI ZIO DELLA TERAPIA E MESSA A PUNTO DEL DOSAGGIO GIORNALIERO O TITOLAZIONE O RETARD O ORE PER LA TERAPIA DI MANTENIMENTO ,E GOCCE CONTENGONO MG GOCCE MG LE COMPRESSE RETARD E MG µ ANCHE PRESENTE IN lALE DA MG PER LA VIA SOTTOCUTANEA O ENDOVENOSA ) SUOI EFFETTI COLLATERALI PIá IMPEGNATIVI DA CONTROLLARE SONO LA NAUSEA E SOPRATTUTTO LA STIPSI -ETADONE ! LUNGO RELEGATO IN UN RUOLO DI SECONDO PIANO FORSE PER LASSOCIAZIONE CON LA TERAPIE DI MANTENIMENTO DEGLI EROINOMANI E PER LA SUA LUNGHISSIMA EMIVITA CIRCA H IL METADONE OPPIOIDE DI SINTESI CON AZIONE SUI RECETTORI P E N SI STA RIVELANDO UNA ALTERNATIVA MOLTO VALIDA ALLA MORlNA ,A SUA BIODISPONIBILITË Ò ALTISSIMA CIRCA IL ,A SUA INDICAZIONE PRINCIPALE Ò APPUNTO DI SOSTITUZIONE ALLA MORlNA NEI CASI DI RAPIDA ESCALATION CON SCARSA RISPOSTA ANALGESICA ED EFFETTI COLLATERALI INSOSTENIBILI 5NA SITUAZIONE TIPICA Ò IL DOLORE DI TIPO NEUROPATICO SUL QUALE IL METADONE HA UN NOTEVOLE EFFETTO DATA LA SUA CAPACITË DI ANTAGONIZZARE I
7(5$3,$'(/'2/25(
RECETTORI .-$! IPERESPRESSI INIBENDO SIA LA hCENTRALIZZAZIONEv DEL DOLORE CHE LA TOLLERANZA ,A ROTAZIONE DA MORlNA OLTRE MGDIE A METADONE PREVEDE UNA RI DUZIONE INIZIALE DELLA DOSE DI METADONE DI CIRCA CINQUE VOLTE #ONVERTIRE DOSAGGI PIá ALTI MGDIE RICHIEDE UN AMBIENTE PROTETTO E QUALCHE GIORNO PER LA DElNITIVA TITOLAZIONE )N )TALIA IL METADONE ORALE Ò IN COMMERCIO IN mACONCINI DA MG AD UN COSTO BASSISSIMO &ENTANYL TRANSDERMICO $ERIVATO PIPERIDINICO AGONISTA PURO DEI RECET TORI Ò UN OPPIOIDE SINTETICO CIRCA VOLTE PIá POTENTE DELLA MORlNA CON UNA ALTISSIMA CAPACITË DI PENETRAZIONE E lSSAZIONE NEL 3.# DATA LA SUA ALTA LIPOlLIA µ DISPONIBILE IN CEROTTI NON DIVISIBILI DI SUPERlCIE DIFFERENTE EROGANTI MCG IN ORE ,A SOSTANZA Ò INCLUSA IN UNA INTERCAPEDINE SEMIPERMEABILE E LA SUA CESSIONE Ò FUNZIONE DELLA CIRCOLAZIONE DERMICA Ò ACCENTUATA DURANTE LA FEBBRE PERICOLOSA OLTRE # E RIDOTTA NELLE SITUAZIONI DI IPOPERFUSIONE EDEMI GRAVI PAZIENTI TERMINALI ,USO DELLA SUA FORMULAZIONE TRANSDERMICA HA AVUTO IN POCHI ANNI UNO STRAORDINARIO INCREMENTO ,A SUA INDICAZIONE ELETTIVA CHE Ò ANCHE QUELLA DELLA VIA TRANSDERMICA ERA INIZIALMENTE LA DIFlCOLTË DI ASSUNZIONE PER OS 3UCCESSIVAMENTE LA PRESCRIZIONE SI Ò ALLARGATA ALLE PREFERENZE PERSONALI DEL PAZIENTE E DEL MEDICO PER UNA EVIDENTE hCOMODITËv UN CEROTTO OGNI GIORNI E PER L APPARENTE SEMPLICITË DI GESTIONE -ENTRE IL PRIMO CRITERIO Ò RIMASTO VALIDO IL SECONDO HA RIVELATO LIMITI IMPREVISTI DATO CHE LA DURATA DELLEROGAZIONE ANALGESICA INDICATA DALLINDUSTRIA IN ORE SI Ò RIVELATA ESTREMAMENTE VARIABILE IN RAPPORTO AD UNA MIRIADE DI PROBLEMATICHE CLINICHE TOLLERANZA ACQUISITA ENTITË DEL DOLORE INTERCOR RENTE CORRETTEZZA DELLA CONVERSIONE DALLOPPIOIDE PRECEDENTE .ELLA NOSTRA ESPERIENZA NOTIAMO COME IL MANCATO MONITORAGGIO DELLA REALE DURATA DELLA ANALGESIA Ò CAUSA DI UN UP AND DOWN CHE PUÛ ESPORRE IL RECETTORE A MINICRISI ALTERNATE DI ASTINENZA PROVOCANDO UNA INCONGRUA ESCALATION DEL FARMACO 0ERTANTO Ò RACCOMANDABILE USARE IL FARMACO DOPO UNA ADEGUATA TITOLAZIONE CON MORlNA ORALE O SOTTOCUTANEA ED IN CONDIZIONI DI STABILITË DI MALATTIA µ NECESSARIO ALTRESÖ VALUTARE ATTENTAMENTE LA PER SISTENZA DI ANALGESIA DOPO LE ORE E PRESCRIVERE IL FARMACO PER INTERVALLI CORRISPONDENTI AL PERIODO DI REALE DURATA ANALGESICA 3EMPRE PIá EVIDENTE Ò LA MINORE INCIDENZA DI STIPSI RISPETTO ALLA MORlNA CHE PUÛ ESSERE ANCHE UNA INDICAZIONE ELETTIVA DEL CEROTTO #OME INIZIARE UNA TERAPIA CON MORlNA TITOLAZIONE 5N GRUPPO DI ESPERTI DESIGNATI DALLA 3OCIETË %UROPEA DI #URE 0ALLIATIVE %!0# HA MESSO A PUNTO LA TITOLAZIONE CON MORlNA IN PAZIENTI CON DOLORE DA MODERATO A SEVERO 0AZIENTI OPIOID NAÕVES RICEVONO MG PER VOLTE AL GIORNO O MG PER VOLTE ED UNA DOSE BEDTIME DI MG 3E LANALGESIA Ò INSUFlCIENTE SI AUMENTA DI POCHI MILLIGRAMMI A SOMMINISTRAZIONE LA FORMULAZIONE IN GOCCE Ò ELETTIVA PER LA TITOLAZIONE )N EFFETTI NELLA NOSTRA ESPERIENZA PAZIENTI NAÕVES SPECIE SE ANZIANI POSSONO INIZIARE CON DOSAGGI MINORI PER ESEMPIO MG PER CINQUE VOLTE 0ER PAZIENTI PROVENIENTI INVECE DA OPPIOIDI DEBOLI CODEINA O TRAMADOLO IN GENERE A DOSAGGI MEDIO ALTI SONO INDICATE DOSI INIZIALI DI MG OTTO GOCCE lNO AL RAGGIUNGIMENTO DELLANALGESIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N SITUAZIONI DI DOLORE MOLTO GRAVE LA TITOLAZIONE PUÛ ESSERE EFFETTUATA CON BOLI REFRATTI DI MORlNA ENDOVENOSA PER ESEMPIO MG OGNI MINUTI lNO AL RAGGIUNGIMENTO DELLANALGESIA STOP AND GO LA DOSE GIORNALIERA SI OTTERRË MOLTIPLICANDO PER SEI TALE DOSAGGIO OVVERO EMIVITE DI ORE DOPO POCHI GIORNI DI BUON CONTROLLO DEL DOLORE IL DOSAGGIO COSÖ OTTENUTO CON MORlNA PRONTA PUÛ ESSERE hCONVERTITOv AD OPPIOIDI A LENTO RILASCIO IN GENERE MORlNA O FENTANYL TRANSDERMICO %FFETTI COLLATERALI DEGLI OPPIOIDI 3ONO SCHEMATIZZATI NELLA 4ABELLA 3PESSO SONO ASSOCIATI !D ALCUNI DI TALI EFFETTI I PAZIENTI DIVENTANO RAPIDA MENTE TOLLERANTI NAUSEA E SONNOLENZA PER ESEMPIO !LTRI COME LA STIPSI SONO MOLTO RESISTENTI E POSSONO RICHIEDERE LA ROTAZIONE DELLOPPIOIDE # &ARMACI ADIUVANTI 3ONO FARMACI CON INDICAZIONI PRIMARIE DIVERSE DALLA TERAPIA DEL DOLORE MA CHE COMBINATI AI FARMACI ANALGESICI IN QUALUNQUE DEI TRE SCALINI /-3 MIGLIORANO GLI EFFETTI TERAPEUTICI E RIDUCONO DOSAGGIO ED EFFETTI COLLATERALI .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI GLI ADIUVANTI PIá USATI E LE PRINCIPALI INDICAZIONI 4ABELLA #AUSE PREVENZIONE E TRATTAMENTO DEI PIá COMUNI EFFETTI COLLATERALI DEGLI OPPIOIDI %FFETTO COLLATERALE
#AUSA
0REVENZIONE TRATTAMENTO
3TIPSI
!ZIONE DIRETTA SUI RECETTORI DEI PLESSI MIOENTERICI CON RIDUZIONE DELLA PERISTALSI E DELLE SECREZIONI
"UONA IDRATAZIONE ,ASSATIVI $IETA CON lBRE 2OTAZIONE OPPIOIDE
.AUSEA E VOMITO
3TIMOLAZIONE TRIGGER ZONE PAVIMENTO )6 VENTRICOLO RITARDATO SVUOTAMENTO GASTRI CO AUMENTATA ECCITABILITË VESTIBOLARE
-ETOCLOPRAMIDE )NIBITORI DEI RECETTORI #(4 !NTISTAMINICI !LOPERIDOLO
3ONNOLENZA #ONFUSIONE MENTALE $ISFORIA
)N GENERE EFFETTO INIZIALE PIá FREQUENTE NEGLI ANZIANI AZIONE SUL SISTEMA LIMBICO MEDIATA DAI RECETTORI N E G
)DRATAZIONE 6ERIlCA ASSOCIAZIONI POTENZIANTI PSICO TROPI SEDATIVI 5SO PSICOSTIMOLANTI ES METILFENILDATO CAFFEINA 2IDURRE O RUOTARE OPPIOIDE %SCLUDERE IN CASO DI METASTASI CEREBRALI INSUFlCIENZA EPATICA DISIDRATAZIONE
$EPRESSIONE RESPIRATORIA
!ZIONE DIRETTA SUI CENTRI BULBARI
3OLO NEI CASI PIá GRAVI NALOXONE EV CONTROLLO PROLUNGATO
8EROSTOMIA
!ZIONE COLINERGICA SULLA SECREZIONE SALIVARE
!DEGUATA IGIENE ORALE 3PRAY UMETTANTI 0ILOCARPINA
0RURITO
2ILASCIO DISTAMINA OPPIOIDE MEDIATO
)N GENERE TRANSITORIO !NTISTAMINICI NALOXONE A BASSE DOSI
-IOCLONIE
%FFETTO CENTRALE
"ENZODIAZEPINE BACLOFEN 2OTAZIONE DEGLI OPPIOIDI
)PERALGESIA
0Iá FREQUENTE CON MORlNA AD ALTE DOSI PER ATTIVAZIONE DI SISTEMI ECCITATORI SPINALI )NTERFERENZA COL TUMORE
#ORRETTI INTERVALLI DI SOMMINISTRAZIONE 2APIDA ROTAZIONE SE RAPIDA ESCALATION !NTAGONISTI .-$! O '!"!
7(5$3,$'(/'2/25(
4ABELLA &ARMACI ADIUVANTI CHE COLLABORANO ALLINSTAURARSI DELLANALGESIA E PREVENGONOCURANO GLI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANALGESICI &ARMACO
$OSAGGIO
)NDICAZIONE
%FFETTI COLLATERALI CONTROINDICAZIONI
MGDIE A BASSO DOSAGGIO MGDIE
$OLORE A COMPONENTE IN lAMMATORIA ,INFEDEMA -ETASTASI CEREBRALI COMPRES SIONI MIDOLLARI ALTI DOSAGGI
'ASTRITI )PERGLICEMIA 0SICOSI 3OSPENSIONE A SCALARE
MGDIE MGDIE MGDIE
$OLORE .EUROPATICO )PERALGESIA !LLODINIA
,EUCOPENIA PIASTRINOPENIA .ISTAGMO ATASSIA NAUSEA )NSUFlCIENZA RENALE
MGDIE MG DIE
$OLORE NEUROPATICODISESTESIE )NSONNIA $EPRESSIONE
!RITMIE %FFETTI COLINERGICI
MGDIE MGDIE
$OLORE NEUROPATICO 3EDAZIONEANTIEMESI
3INTOMI EXTRAPIRAMIDALI )POTENSIONE
2ISPETTIVAMENTE PER
2ISPETTIVAMENTE
#LONAZEPAM
MGDIE
$OLORE NEUROPATICO
,ORAZEPAM BREVE DURATA $IAZEPAM LUNGA DURATA
MG DIE MGDIE
!ZIONE ANSIOLITICA PREVALENTE 3EDATIVO DECONTRATTURANTE
'LAUCOMA INSUFlCIENZA EPATICA 2EAZIONI PARADOSSE ANSIA AGITAZIONE )POTENSIONE BRADICARDIA
MG § VV
0RURITO INSONNIA VOMITO
)POTENSIONE SEDAZIONE ECCESSIVA
/SMOTICI ,ACTULOSIO
M,DIE
0REVENZIONE E TRATTAMENTO DELLA STIPSI DA OPPIOIDI
2ARE NAUSEA METEORISMO
$A CONTATTO "ISACODIL
MGDIE
-ISCELLANEA 0ROMETAZINA
MGDIE
2ISPETTIVAMENTE PER 3EDAZIONE
-ETOCLOPRAMIDE
MG DIE
/NDANSENTRON 2ANITIDINA
MGDIE MGDIE
/MEPRAZOLO ED INI BITORI DI POMPA PRO NICA "IFOSFONATI
MGDIE
6OMITO REFLUSSO GASTROE SOFAGEO 6OMITO DA CHEMIOTERAPICI 'ASTRITI ESOFAGITI ULCERA PEPTICA 5SO PROLUNGATO &!.3
2ISPETTIVAMENTE 2EAZIONI EXTRAPIRAMIDALI SEDAZIONE 2EAZIONI EXTRAPIRAMIDALI SEDAZIONE 3TIPSI n 3ONNOLENZA )NTERFERENZA CON MORlNA
CICLI
-ETASTASI OSSEE
#ORTICOSTEROIDI $ESAMETAZONE 0REDNISONE
!NTICONVULSIVANTI #ARBAMAZEPINA &ENITOINA 'ABAPENTINA !NTIDEPRESSIVI !MITRIPTILINA $OXEPINA .EUROLETTICI !LOPERIDOLO #LOROPROMAZINA "ENZODIAZEPINE
!NTISTAMINICI )DROSSIZINA CLORI DRATO ,ASSATIVI
3TIPSI
)POCALCEMIA /LIGURIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6IE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI CON PARTICOLARE RIFERIMENTO AGLI OPPIOIDI .ELLULTIMO DECENNIO QUESTO CAPITOLO DELLA TERAPIA DEL DOLORE HA SUBITO E CONTINUA A SUBIRE NOTEVOLI RIDElNIZIONI ,A COMPARSA DI DIVERSE NUOVE FORMULAZIONI FARMACEUTICHE DEL MEDESIMO FARMACO RENDE PIá DUTTILE LA STRATEGIA DI SOMMINISTRAZIONE E SEMPRE PIá NECESSARIA UNA CODIlCA DEI CRITERI CHE CONSIGLIANO O IMPONGONO IL CAMBIO DELLA VIA 4ALI CRITERI NON SONO SOLO DI ORDINE CLINICO FARMACOLOGICO MA SONO ANCHE LEGATI ALLAMBIENTE hSANITARIOv O AL CONTESTO FAMILIARE IL SETTING DOVE LA CURA VIENE PROGRAMMATA AD ALCUNE VARIABILI ECONOMICHE COME LA DISPONIBILITË DI SISTEMI INFUSIONALI DEVICES PIá O MENO SOlSTICATI O LA POSSIBILITË DI INTERVENTI SPECIALISTICI MA ANCHE AD UNA CERTA FANTASIA PER SITUAZIONI DIFlCILI O INCONSUETE 0ASSARE DA UNA VIA AD UNALTRA RICHIEDE UNA SPECIlCA CONOSCENZA DELLEQUIVALENZA FRA VIE E FRA FARMACI CONVERSION RATIO I CRITERI DI SCELTA NON HANNO QUINDI SOLO VALENZE TECNICHE SPECIALISTICHE MA ANCHE ETICHE DATO CHE CONDIZIONANO SIA LEFlCACIA DEL CONTROLLO DEL DOLORE CHE GLI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI IN UNA PAROLA LA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI 0ERTANTO LA SCELTA DOVRË ESSERE DISCUSSA CON ESSI 1UESTO CAPITOLO PERTANTO RAPPRESENTA UN PILASTRO DELLA TERAPIA DEL DOLORE !NCHE LINDUSTRIA FARMACEUTICA SI STA ADEGUANDO A DUE DEI CRITERI DI SCELTA PIá ESSENZIALI PER LA QUALITË DELLA VITA SEMPLICITË E PRATICITË ,E VIE POSSONO ESSERE CLASSIlCATE COME PRINCIPALI ORALE SOTTOCUTANEA TRANSDERMICA INTRAVENOSA SPINALE O ACCESSORIE SUBLINGUALE TRANSMUCOSALE INALATORIA RETTALE ,E PRIME SONO ADATTE AD UNA SOMMINISTRAZIONE PER LUNGHI PERIODI DI TEMPO LE SECONDE RAPPRESENTANO VIE INTEGRATIVE PER SPECIALI ESIGENZE DI DOLORE ) ,A VIA ORALE ,A VIA ORALE RAPPRESENTA IL GOLDEN STANDARD PER LA SOMMINISTRAZIONE INIZIALE E CHE SI PROlLA COME CRONICA DEGLI OPPIOIDI )N TAL SENSO Ò hRACCOMAN DATAv DALL/-3 ESSENDO GRADITA PRATICA E NON DOLOROSA PER I PAZIENTI 0ERTANTO DEVE RITENERSI ECCEZIONALE INIZIARE PER ALTRA VIA UNA TERAPIA DEL DOLORE CON OPPIOIDI ED ALTRI FARMACI µ QUASI SUPERmUO PRECISARE CHE LA VIA ORALE PRESUPPONE UN ASSORBIMENTO ESCLU SIVAMENTE GASTRO DUODENALE LASSORBIMENTO NEL CAVO ORALE Ò PROPRIO DI VIE ALTERNATIVE SUBLINGUALE PER ESEMPIO CUI ACCENNEREMO IN SEGUITO µ ALTRETTANTO OVVIO CHE ALTERAZIONI DELLA MUCOSA GASTROINTESTINALE lSIOLOGICHE VECCHIAIA O PATOLOGICHE INlAMMAZIONI CRONICHE &!.3 CHEMIO RADIOTERAPIA ECC CONDI ZIONANO FORTEMENTE A MONTE LEFlCACIA DEI FARMACI ANTALGICI SIA OPPIOIDEI CHE DI ALTRO TIPO /CCORRE AL RIGUARDO RICORDARE CHE IL DANNO DA &!.3 Ò FARMACO E NON VIA SPECIlCO E CHE QUINDI IN ASSENZA DI GASTROPROTEZIONE SI VERIlCA ANCHE SE TALI FARMACI SONO SOMMINISTRATI PER ALTRE VIE ,A PROTEZIONE DELLA MUCOSA GASTRICA QUINDI Ò UN MOMENTO PRIMARIO DELLA STRATEGIA ANTALGICA A TALE SCOPO SONO ELETTIVI GLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA DATO CHE GLI ANTI ( POSSONO RIDURRE LEFlCACIA DELLA MORlNA ,EFlCACIA DEI FARMACI SARË ANCHE CONDIZIONATA PER MOTIVI DI ASSORBIMENTO DALLA CONTEMPORANEA ASSUNZIONE DI CIBI O DA ALTRI FARMACI 3PESSO LA VIA ORALE MANTENUTA INTEGRA APPLICANDO LE PRECAUZIONI PRIMA ESAMINATE PUÛ ESSERE PRATICATA PER TEMPI MOLTO LUNGHI lNO ALLE FASI lNALI DELLA MALATTIA NEOPLASTICA #IÛ NON Ò IMPORTANTE SOLO PER MOTIVI DI SEMPLICITË E PRATICITË MA ANCHE PERCHÏ TALE PRATICABILITË Ò LEGATA NELLIMMAGINARIO DEI PAZIENTI ALLAUTO NOMIA DI GESTIONE DELLA PROPRIA MALATTIA $I CONVERSO LIMPRATICABILITË ASSUME IL VALORE AUTOMATICO DI PERDITA DI AUTONOMIA E DI AVANZAMENTO DELLA MALATTIA ,E CAUSE PIá FREQUENTI DI IMPRATICABILITË DELLE VIA ORALE SONO LEGATE A A EVOLUZIONE LOCALE O NON DELLA NEOPLASIA CON INTERESSAMENTO VEGETAZIONI ULCERAZIONI DEL CAVO ORALE E DEL FARINGE OSTRUZIONE DELLESOFAGO E DELLO STOMACO OCCLUSIONE O
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SUBOCCLUSIONE INTESTINALE CON VOMITO B DISTURBI NEUROLOGICI DELLA DEGLUTIZIONE LEGATI O NON ALLA NEOPLASIA C CONSEGUENZE IATROGENE TEMPORANEE O DElNITIVE DELLA MUCOSA DIGESTIVA MUCOSITE DA CHEMIO RADIOTERAPIA LESIONI GASTRICHE DA &!.3 LESIONI POST CHIRURGICHE COME lSTOLE ECC D EFFETTI INTOLLERABILI DEGLI OPPIOIDI NAUSEA SECCHEZZA ESTREMA DELLE FAUCI VOMITO )N QUESTI CASI VIENE VALUTATA UNA ROTAZIONE DELLA VIA O IN PARTICOLARE NEL CASO D DEL FARMACO E DELLA VIA INSIEME )) 6IA RETTALE µ UNA VIA CHE RIPRODUCE LA BIODISPONIBILITË DI QUELLA ORALE ANCHE SE MOLTO CONDIZIONATA DALLA SITUAZIONE LOCALE PRESENZA DI FECI ECC $ATO CHE UNA PARTE DEL RETTO Ò DRENATO NELLE VENE SOVRAEPATICHE QUESTA QUOTA SALTA IL lLTRO EPATICO lRST PASS CON NOTEVOLI VANTAGGI IN CASO DELLA PRODUZIONE DI METABOLITI TOSSICI µ INADATTA A SOMMINISTRAZIONI PROLUNGATE ))) 6IA SOTTOCUTANEA µ LA PRIMA ISTANZA IN CASO DI INAGIBILITË DELLA VIA ORALE !NCHE QUESTA VIA hSALTANDOv IL hlRST PASSv EPATICO MIGLIORA LA TOLLERABILITË E LA BIODISPO NIBILITË IN PARTICOLARE DELLA MORlNA ,ASSORBIMENTO Ò SEMPRE MOLTO GRADUALE E RImETTE IL mUSSO EMATICO SOTTOCUTANEO IL TROlSMO DELLA CUTE E LEVENTUALE AZIONE IRRITANTE DA PARTE DELLE MISCELE INIETTATE 5NA CANNULA GAUGE VA PIAZZATA NEL SOTTOCUTE SANO ZONA PETTORALE ADDOME ED IL MIX DI FARMACI VA INFUSO IN POMPA DOPO UNA DOSE BOLO PRIMING DI DELLA DOSE GIORNALIERA )L SITO VA RUOTATO OGNI GIORNI PER EVITARE IRRITAZIONE DELLA CUTE EO INFEZIONE )L RAPPORTO DI CONVERSIONE MORlNA ORALE SOTTOCUTANEA Ò DI #ONTROINDICAZIONE EDEMA GENERALIZZATO )6 6IA TRANSDERMICA 2APPRESENTA UNA ROTAZIONE DELLA VIA E DEL FARMACO OPPIOIDI DEBOLI O MORlNA PER OS o FENTANYL TRANSDERMICO #OME NELLA VIA SOTTOCUTANEA IL TROlSMO DELLA CUTE E LA CIRCOLAZIONE SOTTOCUTANEA SONO DETERMINANTI ,INDUZIONE PER QUESTA VIA Ò LENTA CON IL FENTANYL E LENTISSIMA CON LA BRUPRENORlNA E ORE #OSÖ LELIMINAZIONE DELLE RELATIVE SOSTANZE DOPO RIMOZIONE DEL CEROTTO E ORE 0ERTANTO DURANTE LINDUZIONE I FARMACI USATI PRECEDENTEMENTE VANNO MANTENUTI PER QUESTI TEMPI #ONTROINDICAZIONE ALLA VIA TRANSDERMICA DATA LA LUNGHEZZA DEGLI INTERVALLI Ò LANALGESIA NON ANCORA STABILIZZATA CHE RENDE MOLTO DIFlCILI LE CORRE ZIONI #ONTROINDICAZIONE RELATIVA Ò LA SUDORAZIONE PROFUSA CHE LIMITA LADESIONE DEI CEROTTI 1UESTA VIA COMUNQUE Ò SCONSIGLIATA COME PRIMA ISTANZA 6 6IA ENDOVENOSA CONTINUA 0RESUPPONE LESISTENZA DI UN IMPIANTO VENOSO CENTRALE PORT A CATH PERMETTE DI MANTENERE CON FACILITË E COSTANZA LE MINIME CONCEN TRAZIONI ANALGESICHE EFlCACI SENZA PICCHI NÏ DI TOSSICITË NÏ DI SOTTODOSAGGIO 0ER FARMACI COME GLI OPPIOIDI E I &!.3 Ò LA MODALITË PIá VICINA ALLA SOMMINISTRAZIONE IDEALE PERMETTE INOLTRE DI ADEGUARSI IN TEMPO REALE E CON DOSI LIMITATE A BRUSCHI AUMENTI DEL DOLORE BREAKTROUGH CON INTERVENTO DEL PAZIENTE 0#! 0ATIENT #ONTROLLED !NALGESIA 1UESTA VIA Ò ANCHE IDEALE COME GIË DETTO PER UNA RAPIDA TITOLAZIONE DELLE DOSI ANALGESICHE FERMO RESTANDO CHE LINDUZIONE ANALGESICA CON SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA RICHIEDE UN BOLO INIZIALE ACUTO PRIMING 6) 6IE ACCESSORIE ,A VIA TRANSMUCOSALE CON UN LOLLYPOP DI FENTANYL DOSAGGI DA A PG Ò STATA DA POCO INTRODOTTA IN )TALIA NONOSTANTE UN NUMERO MOLTO ESIGUO DI STUDI 0ER QUESTA VIA IL FENTANYL RAGGIUNGE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE EFlCACI IN POCHI MINUTI E LA MANTIENE PER POCO TEMPO SEMBRANO QUESTE LE CARAT TERISTICHE IDEALI PER LA CURA DEL BREAKTROUGH PAIN ANCHE SE NON Ò ASSOLUTAMENTE CHIARO IL RAPPORTO FRA LA DOSE RESCUE E QUELLA BASALE &ARMACI OPPIOIDI CON SIMILI CARATTERISTICHE CINETICHE INIZIO RAPIDO E BREVE AZIONE SONO IN STUDIO PER VIA BUCCALE E NASALE SPRAY
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2OTAZIONE DEI FARMACI OPPIOIDI E DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE ,A INEVITABILE TOLLERANZA LEGATA ALLIMPIEGO PIá O MENO CONGRUO DI OPPIOIDI PER LUNGHI PERIODI Ò ALLA BASE DELLA TECNICA DI ROTAZIONE SUCCESSIVAMENTE DElNITA SWITCH TESA A RIPRI STINARE UN ACCETTABILE BILANCIAMENTO TRA AZIONE ANALGESICA ED EFFETTI COLLATERALI OVVERO UNA CURVA DOSE RISPOSTA PIá ACCETTABILE PER IL PAZIENTE )L CONCETTO DI CONFRONTO FRA LA POTENZA ANALGESICA DEI SINGOLI OPPIOIDI EQUIANALGESIA Ò IN VIA DI RISCRITTURA NELLA MEDICINA DEL DOLORE ED I VECCHI RIFERIMENTI A TALE CONFRONTO IN CONDIZIONI DI DOLORE ACUTO SONO ASSO LUTAMENTE OBSOLETI 0ER ESEMPIO MORlNA E METADONE ERANO RITENUTI EQUIANALGESICI /RA SI SA CHE UN PAZIENTE CHE HA RAGGIUNTO MG DI MORlNA CON SCARSA ANALGESIA E MOLTI EFFETTI COLLATERALI DEVE ESSERE hRUOTATOv A DOSAGGI DI METADONE OLTRE DIECI VOLTE MINORI $ATO CHE SIA POTENZA ANALGESICA CHE ENTITË DEGLI EFFETTI COLLATERALI DEGLI OPPIOIDI SONO STRETTAMENTE LEGATI ALLE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE E DATO CHE IL CAMBIO DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE INmUENZA FORTEMENTE TALI CARATTERISTICHE LA ROTAZIONE DELLA VIA PUÛ MIGLIORARE IN MODO SOSTANZIALE IL RAPPORTO DOSE RISPOSTA DI TALI FARMACI #OSÖ ROTAZIONE DI FARMACI EO VIE Ò UN FULCRO FONDAMENTALE DELLA STRATEGIA ANTALGICA ,A VARIABILITË DELLE SITUAZIONI CLINICHE ESCLUDE OGNI RIGIDITË MA ALCUNI CRITERI FONDAMENTALI SONO ABBASTANZA CHIARI A FARE SEMPRE RIFERIMENTO ALLA MORlNA ORALE B CONSIDERARE IN QUANTO TEMPO Ò STATO RAGGIUNTO IL DOSAGGIO DELLOPPIOIDE CHE SI VUOLE SOSTITUIRE ENTITË DELLA TOLLERANZA C VALUTARE LE CAPACITË METABOLICHE ATTUALI SOPRATTUTTO QUELLE DI ELIMINA ZIONE RENALE .ELLE TABELLE E SONO PRESENTATI ALCUNI RAPPORTI DI CONVERSIONE FRA DIVERSE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLA MORlNA CHE COSTITUISCONO I NOSTRI PROTOCOLLI TERAPEUTICI DESUNTI DALLOSSERVAZIONE DI OLTRE PAZIENTI IN DIECI ANNI 4ABELLA 0RINCIPALI RAPPORTI DI CONVERSIONE NELLA ROTAZIONE FRA DIVERSE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLA MORlNA /RALE n SOTTOCUTANEA /RALE n VENOSA /RALE PERIDURALE /RALE n SUBARACNOIDEA /RALE n FENTANYL 443 /RALE n BUPRENORlNA 4$ 3OTTOCUTE n VENOSA 3OTTOCUTE n PERIDURALE 3OTTOCUTE n INTRATECALE
n n MGH GH MGH GH n
!LCUNI RAPPORTI SONO VARIABILI IN RAPPORTO ALLA DIVERSA ENTITË DI TOLLERANZA ACQUISITA 4ABELLA 3WITCH MORlNA PER OS -/ o FENTANYL TRANSDERMICO &%443 -/ MGH n MG DIE &% 443 GH -/ MGH n MGDIE &% 443 GH -/ MGH MGDIE &% 443 GH -/ MGH MGDIE &% 443 GH )L PASSAGGIO TRA MORlNA ORALE E FENTANYL TRANSDERMICO RAPPRESENTA UNA ROTAZIONE DI FARMACO E DI VIA CONTEMPORANEAMENTE )L RIFERIMENTO DI MG MORlNAH RENDE PIá SEMPLICE IL RIFERIMENTO AL SISTEMA DI RILASCIO TRANSDERMICO 1UESTO SWITCH Ò INDICATO SOLO DOPO STABILIZZAZIONE DELLANALGESIA E DISCRETA STABILITË DI MALATTIA µ ANCHE EVIDENTE CHE PER DOSAGGI INFERIORI A MG DI MORlNA LA CONVERSIONE A G DI FENTANYL POTREBBE RISULTARE ECCESSIVA
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,A CIFRA DI RIFERIMENTO DELLA MORlNA ORALE Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLA ENTITË DELLA TOLLERANZA 0ER ESEMPIO IL RAPPORTO DI CONVERSIONE FRA MORlNA ORALE E SOTTOCUTANEA SARË SE LESPOSIZIONE PRECEDENTE Ò BREVE POCHE SETTIMANE INVECE SE LESPOSIZIONE Ò DI MESI )N QUESTO CASO IL RANGE Ò DEL NEL CASO DEL PASSAGGIO TRA MORlNA ORALE E SPINALE IL RANGE Ò MOLTO PIá ALTO DATA LENORME DIFFERENZA DI POTENZA TRA LE DUE VIE E LA MANCANZA DI TOLLERANZA CROCIATA FRA DI ESSE .EUROMODULAZIONE SPINALE 2APPRESENTA UNA VIA SPECIALISTICA E RICHIEDE UNA ASSISTENZA ANESTESIOLOGICA SE I FATTORI LOGISTICO AMBIENTALI NON POSSONO GARANTIRE UNA CONSULENZA CONTINUA TALE VIA Ò SCONSI GLIABILE )L SUO IMPIEGO SEMBRA COMUNQUE IN AUMENTO VIA VIA CHE EMERGONO SITUAZIONI DI DIFlCILE CONTROLLO FARMACOLOGICO ,E SUE INDICAZIONI ATTUALMENTE SONO A DOLORE CON FORTE COMPONENTE NEUROPATICA NON CONTROLLATA O PEGGIORATA DA OPPIOIDI ED ADIUVANTI SPECIlCI B DOLORE CON FORTE COMPONENTE INCIDENTE POSIZIONI COATTIVE NON CONTROLLATO FARMACOLOGICAMENTE C EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI NON SOPPORTATI DAL PAZIENTE D IM PIEGO TEMPORANEO IN VISTA DI EFFETTO ANTALGICO DI UNA TERAPIA CAUSALE SPECIE RADIOTERAPIA E GESTIONE ANTALGICA DI GRAVI CRISI DI DENERVAZIONE SPINALE ,E INDICAZIONI SPECIlCHE FRA LE DUE POSSIBILI VIE DI NEUROMODULAZIONE SONO A VIA IN TRATECALE CHIUSA CON INFUSIONE CONTINUA PER LUNGA ASPETTATIVA DI VITA GG B VIA INTRATECALE APERTA O VIA PERIDURALE APERTA lLTRO ANTIBATTERICO PER BREVE ASPETTATIVA DI VITA C INTRATECALE SE INVASIONE DELLO SPAZIO EPIDURALE O FORAME SPINALE CHE BLOCCANO LA DIFFUSIONE DELLANESTETICO LOCALE VERSO I NERVI SPINALI ,E COMPLICANZE INCLUDONO DEBOLEZZA MOTORIA ED INFEZIONI SPINALI DISLOCAMENTO DEL CATETERE ) FARMACI IMPIEGATI SONO LA MORlNA NEL RAPPORTO DI CONVERSIONE PRIMA INDICATO ANESTETICI LOCALI IN DEBOLE CONCENTRAZIONE CLONIDINA CORTISONE ED ECCEZIONALMENTE KETAMINA %SSI VANNO SOMMINISTRATI ATTRAVERSO DEVICES DI TIPO MECCANICO O ELETTRONICO CON EROGAZIONE CONTINUA EO A RICHIESTA DEL PAZIENTE 0#! !PPOSITE TABELLE INDICANO LA COMPATIBILITË DELLE ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE INFUSE ) .EUROLISI CAUDALE #ONSISTE NELLINIEZIONE DI ALCOOL O FENOLO IN CORRISPONDEN ZA DELLE RADICI CAUDALI 3 n 3n 3 0OSSONO OTTENERSI RISULTATI BRILLANTI NEL DOLORE PERINEALE MA DATI GLI EFFETTI SUGLI SlNTERI VESCICALE RITENZIONE E RETTALE INCONTINENZA IL BLOCCO VA RISERVATO A PAZIENTI IN CUI TALE DANNO PER SCELTA NON HA INmUENZA OVVERO IN PAZIENTI CON STOMIE DIGESTIVE E URINARIE )) "LOCCHI NERVOSI NEUROLITICI TRONCULARI µ UNA METODICA POCO USATA PER IL RISCHIO DI NEURITI DI DOLORE DA DEAFFERENTAZIONE E DI PARALISI MOTORIE 0UÛ ESSERE UTILE IN ALCUNE FORME BEN LOCALIZZATE DI DOLORE TORACICO DA FRATTURE COSTALI PATOLOGICHE NERVI INTERCOSTALI ))) "LOCCO DEL PLESSO CELIACO µ IL TIPO DI BLOCCO NEUROLITICO PIá USATO TRA QUELLI DEI PLESSI SIMPATICI INDICATO NEL DOLORE VISCERALE PURO DA DIFFUSIONE DI NEOPLASIE PAN CREATICA GASTRICA COLECISTICA 3I REALIZZA INIETTANDO CIRCA M, DI ETANOLO SOTTO GUIDA ECOGRAlCA O 4# PER OGNUNO DEI DUE GANGLI CELIACI ,EFlCACIA IMMEDIATA Ò SUPERIORE AL DEI CASI QUANDO IL DOLORE Ò PREVALENTEMENTE VISCERALE AFFERENZE PERITONEO VISCERALE CIOÒ EPIGASTRICO URENTE DISTINTO DA QUELLO hSOMATICOv AD IRRADIAZIONE POSTERIORE ,EFFETTO COLLATERALE PIá FREQUENTE DEL BLOCCO DEL CELIACO Ò LA DIARREA ANCHE GRAVE 5NA DISCRETA NUOVA ALTERNATIVA ALLA NEUROLISI CELIACA Ò RAPPRESENTATA DALLA SEZIONE PER VIA TORACOSCOPICA DEI NERVI SPLANCNICI DISCRETO E PERSISTENTE PAIN RELIEF VIENE RIPORTATO IN DIVERSI STUDI CONTROLLATI )L REALE LIMITE DELLE NEUROLISI CHIMICHE Ò IL FATTO CHE LINlLTRAZIONE NEOPLASTICA DEL PLESSO CHE CAUSA IL DOLORE Ò ANCHE CAUSA DELLIMPOSSIBILITË DI CONTATTO FRA
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SOLUZIONE NEUROLITICA E STRUTTURA NERVOSA #OSÖ SI SPIEGA LAZIONE ANALGESICA FUGACE TEMPORANEO STUPOR DEL PLESSO E LA CONSTATAZIONE DELLA LETTERATURA INTERNAZIONALE MOLTI STUDI CONTROLLATI SULLA REALE IMPOSSIBILITË DI SOSPENDERE I FARMACI OPPIOIDI DOPO IL BLOCCO MA SOLO DI RIDURLI µ QUINDI ORIENTAMENTO UNIVOCO CONSIDERARE LE NEUROLISI CHIMICHE COME hMETODICHE ADIUVANTI LANALGESIAv )6 4ECNICHE DI NEUROCHIRURGIA ANTALGICA ! QUESTO GRUPPO APPARTENGONO GLI INTER VENTI DI NEUROABLAZIONE E GLI IMPIANTI DI SISTEMI DI INFUSIONE E NEUROSTIMOLAZIONE CENTRALE 3ONO FORME DI TERAPIA SPESSO CONSIDERATE COME h ULTIMA SPIAGGIAv PER LE DIFlCOLTË TECNICHE ED I RISCHI E CIÛ FA SÖ CHE LA LORO PERCENTUALE DI UTILIZZAZIONE IN TERAPIA ANTALGICA SIA INFERIORE AL 2ICORDIAMO LA CORDOTOMIA PERCUTANEA CHE CONSISTE NELLA SEZIONE CHIRURGICA PER VIA PERCUTANEA SOTTO GUIDA 2X DI UN PICCOLO CONTINGENTE DI lBRE MIDOLLARI DEL FASCIO SPINOTALAMICO ANTERIORE $ETER MINA SELETTIVAMENTE LA PERDITA DI SENSIBILITË DOLOROSA PER PIá METAMERI INFERIORI E CONTROLATERALI ALLA LESIONE .EL DEI CASI SONO POSSIBILI COMPLICANZE MOLTO GRAVI COME EMIPARESI E RITENZIONE URINARIA INSUFlCIENZA RESPIRATORIA E COMPARSA DI UN DOLORE CONTROLATERALE MIRROR PAIN 4ERAPIA DEL DOLORE E CURE PALLIATIVE µ NOTO CHE NELLE FASI MOLTO AVANZATE DELLA MALATTIA AL DOLORE lSICO SI AFlANCA TUTTA UNA SERIE DI SINTOMI CHE DELINEANO UNA SOFFERENZA GLOBALE DELLINDIVIDUO E DELLA FAMIGLIA µ ORMAI SCONTATO CHE CON IL PROGREDIRE DELLA MALATTIA LA TERAPIA DEL DOLORE PRIMO PILASTRO TERAPEUTICO DIVENTI IL FULCRO DI TUTTA UNA SERIE DI INTERVENTI SUGLI ALTRI SINTOMI PSICOLOGICI SPIRITUALI E SOCIALI CHE NEL LORO COMPLESSO COSTITUISCONO LE CURE PALLIATIVE !VULSA DA TALI CURE LA TERAPIA DEL DOLORE INCIDE IN MODO MOLTO MENO SOSTANZIALE SULLA QUALITË DELLULTIMO PERIODO DI VITA DEI PAZIENTI NEOPLASTICI
"IBLIOGRAlA !MADORI $ $E #ONNO & ,IBRO ITALIANO DI #URE 0ALLIATIVE 0ALETTO %D -ILANO !RCURI % 'INOBBI 0 4IRELLI 7 ET AL 0RELIMINARY IN VIVO EXPERIMENTAL EVIDENCE ON INTRATUMORAL MORPHI NE UPTAKE 0OSSIBLE CLINICAL IMPLICATIONS IN CANCER PAIN AND OPIOID RESPONSIVENESS * 0AIN 3YMPTOM -ANAGE "RUERA % 0ORTENOY 2+ #ANCER 0AIN !SSESTMENT AND -ANAGEMENT #AMBRIDGE 5NIVERSITY 0RESS (ANKS '7 #ONNO & #HERNY . ET AL -ORPHINE AND ALTERNATIVE OPIOIDS IN CANCER PAIN THE %!0# RECOM MENDATIONS "R * #ANCER ,UGER .- 3ABINO -! 3CHWEI -* ET AL %FlCACY OF SYSTEMIC MORPHINE SUGGESTS A FUNDAMENTAL DIFFERENCE IN THE MECHANISMS THAT GENERATE BONE CANCER VS INmAMMATORY PAIN 0AIN -ERCADANTE 3 !RCURI % "REAKTHROUGH PAIN IN CANCER PATIENTS PATHOPHYSIOLOGY AND TREATMENT #ANCER 4REAT 2EV -ERCADANTE 3 2IPAMONTI # 6ALUTAZIONE DIAGNOSI E TRATTAMENTO DEL DOLORE DA CANCRO -ILANO -ASSON %D 3ABINO -! ,UGER .- -ACH $" ET AL $IFFERENT TUMORS IN BONE EACH GIVE RISE TO A DISTINCT PATTERN OF SKELETAL DESTRUCTION BONE CANCER RELATED PAIN BEHAVIOURS AND NEUROCHEMICAL CHANGES IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM )NT * #ANCER n 3CHWEI -* (ONORE 0 2OGERS 3$ ET AL .EUROCHEMICAL AND CELLULAR REORGANIZATION OF THE SPINAL CORD IN A MURINE MODEL OF BONE CANCER PAIN * .EUROSCI
683325721875,7,92
£ä -Õ««ÀÌÊÕÌÀÌÛ >«iÀÊ*Àâ
0ER SUPPORTO NUTRITIVO SI INTENDE LINSIEME DEGLI INTERVENTI lNALIZZATI A MANTENERE O RE CUPERARE UNO STATO NUTRIZIONALE OTTIMALE IN PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA %SSO PUÛ ESSERE INQUADRATO NEL CONTESTO PIá GENERALE DELLE TERAPIE DI SUPPORTO CHE HANNO COME SCOPO LA PREVENZIONE ED IL TRATTAMENTO DEI SINTOMI SECONDARI ALLA MALATTIA NEOPLASTICA EO ALLE TERAPIE RICEVUTE )L SUPPORTO NUTRITIVO NON DEVE ESSERE CONSIDERATO SOLO PER I PAZIENTI IN FASE AVANZATA MA ANCHE COME PARTE DELLA TERAPIA DI TUTTI I PAZIENTI COMPRESI QUELLI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA ED IN FOLLOW UP .ELLA PRATICA CLINICA LE ALTERAZIONI DELLO STATO NUTRIZIONALE DI PIá FREQUENTE RISCONTRO SONO LANORESSIA E LA PERDITA DI PESO 3EBBENE QUESTI TERMINI SIANO SPESSO USATI INDIFFERENTEMENTE SI RIFERISCONO IN REALTË A SITUAZIONI CLINICHE DIVERSE CHE MERITANO UN INQUADRAMENTO DIFFERENZIATO ,ANORESSIA PUÛ ESSERE DElNITA COME UNINVOLONTARIA SPONTANEA PERDITA DI APPETITO 3I TRATTA DI UNA DIMENSIONE SOGGETTIVA IN CUI IL PAZIENTE PARAGONA LAPPETITO ATTUALE CON UN LIVELLO DI APPETITO CONSIDERATO NORMALE ,ANORESSIA Ò PRESENTE NEI PAZIENTI ONCOLOGICI IN PERCENTUALE VARIABILE DAL AL E PUÛ ESSERE ASSOCIATA AD UNA SERIE DI ALTRI SINTOMI COME NAUSEA CRONICA ASTENIA PERDITA DI AUTONOMIA DEPRESSIONE ANSIA E RIDOTTA QUALITË DI VITA 0UÛ RISCONTRARSI IN TUTTE LE FASI DELLA MALATTIA E PUÛ ESSERE CAUSATA DALLA NEOPLASIA DAGLI EFFETTI COLLATERALI DEI TRATTAMENTI RICEVUTI E DA EVENTUALI SINTOMI CONCOMITANTI 0ER PERDITA DI PESO SI INTENDE UNA INVOLONTARIA RIDUZIONE DI ALMENO IL DEL PESO CORPOREO RISPETTO ALLINIZIO DELLA MALATTIA ! DIFFERENZA DELLANORESSIA LA PERDITA DI PESO Ò UNA DIMENSIONE OGGETTIVA VALUTABILE PARAGONANDO IL PESO ATTUALE CON QUELLO PRIMA DELLA MALATTIA .ELLA PRATICA CLINICA POTREBBE ESSERE PIá UTILE CONSIDERARE IN AGGIUNTA ALLA PERDITA DI PESO IN ASSOLUTO IL TEMPO IN CUI ESSA SI Ò REALIZZATA $ELMORE HA PROPOSTO DI DElNIRE GRAVE UNA PERDITA DI PESO A SUPERIORE AL IN UN MESE B SUPERIORE AL IN MESI D SUPERIORE AL IN MESI 5NA PERDITA DI PESO SI OSSERVA NEL DEI PAZIENTI E PUÛ ESSERE CONSIDERATA UNA DELLE CONDIZIONI CLINICHE DI PIá FREQUENTE RISCONTRO NEI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA E IN FASE TERMINALE ,ANORESSIA E LA PERDITA DI PESO E PIá IN GENERALE LE ALTERAZIONI DELLO STATO NUTRIZIONALE IN DIPENDENTEMENTE DALLA LORO PATOGENESI HANNO IN GENERE UN IMPATTO NEGATIVO SULLA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE E DEI SUOI FAMILIARI SULLA TOLLERABILITË DEI TRATTAMENTI E SULLA PROGNOSI 6ALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE ,A VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE VA EFFETTUATA IN TUTTI I PAZIENTI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI E VA RIPETUTA AD INTERVALLI STABILITI !NCHE NEL CASO DI UNINIZIALE ASSENZA DI MODIlCAZIONI DELLO STATO NUTRIZIONALE Ò IMPORTANTE UN ATTENTO MONITORAGGIO POICHÏ TALE CONDIZIONE PUÛ ESSERE MODIlCATA DAGLI EFFETTI SECONDARI DELLE TERAPIE EO DALLEVOLUZIONE DELLA MALATTIA 5NA VALUTAZIONE TEMPESTIVA DELLO STATO NUTRIZIONALE INOLTRE CONSENTE DI EVIDENZIARNE LE ALTERAZIONI IN FASE PRECOCE AUMENTANDO LEFlCACIA DEGLI INTERVENTI TERAPEUTICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0ER VALUTARE LO STATO NUTRIZIONALE CI SI PUÛ AVVALERE DI INDICI SOGGETTIVI ED OGGETTIVI ) )NDICI SOGGETTIVI 0ER VALUTARE LA PERCEZIONE DEL PAZIENTE RIGUARDO AL PROPRIO STATO NUTRIZIONALE POSSONO ESSERE IMPIEGATI STRUMENTI DI VALUTAZIONE MULTIDIMENSIONALI OPPURE SPECIlCI ! 3TRUMENTI MULTIDIMENSIONALI 3I TRATTA DI STRUMENTI DI VALUTAZIONE CHE PRENDONO IN ESAME PIá SINTOMI 4UTTI CONTENGONO SPECIlCI RIFERIMENTI AL LAPPETITO ED ALLE ABITUDINI ALIMENTARI ) PIá COMUNEMENTE USATI NELLA PRATICA CLINICA SONO L%DMONTON 3YMPTOM !SSESSMENT 3ISTEM %3!3 IL -EMORIAL 3YMPTOM !SSESSMENT 3CALE IL 2OTTERDAM 3YMPTOM #HECKLIST E IL 4HERAPY )MPACT 1UESTIONNAIRE %SSI PERMETTONO DI VALUTARE NON SOLO LA PERCEZIONE DEL PAZIENTE RELATIVA ALLA NUTRIZIONE MA ANCHE LA PRESENZA E LA GRAVITË DI ALTRI SINTOMI CHE POTREBBERO CONTRIBUIRE A MODIlCARE LE ABITUDINI ALIMENTARI 5N ALTRO ASPETTO RILEVANTE Ò LA VALUTAZIONE DELLE INTERAZIONI FRA PAZIENTE E FAMILIARI SOPRATTUTTO RELATIVA ALLIMPORTANZA ATTRIBUITA ALLALIMENTAZIONE .ON Ò INFRE QUENTE INFATTI IL RISCONTRO DI FAMIGLIE ALLINTERNO DELLE QUALI LALIMENTAZIONE DIVENTA ARGOMENTO CENTRALE DI DISCUSSIONE AL PUNTO DA INDURRE NEL PAZIENTE E NEI FAMILIARI UNO STATO DI ANSIA E DEPRESSIONE &REQUENTEMENTE VIENE USATA LA SCALA %3!3 COSTITUITA DA DIECI SCALE NUMERICHE CON PUNTEGGI DA A MIRATI A VALUTARE LA PERCEZIONE DI DOLORE ASTENIA NAUSEA DEPRESSIONE ANSIA APPETITO SENSAZIONE GENERALE DI BENESSERE DI SPNEA SONNOLENZA E QUALITË DI VITA 4ABELLA 0ER VALUTARE LE INTERAZIONI FRA PAZIENTE E FAMILIARI Ò PREFERIBILE INVECE LA 0ALLIATIVE /UTCOME 3CALE 0/3 CHE IN PUNTI VALUTA IL DOLORE IL CONTROLLO DEI SINTOMI I BISOGNI DEL PAZIENTE E DELLA SUA FAMIGLIA LA COMUNICAZIONE E LINFORMAZIONE 4ABELLA " 3TRUMENTI SPECIlCI 5NO STRUMENTO SPECIlCO PER LA VALUTAZIONE DELLO STA TO NUTRIZIONALE Ò IL &UNCTIONAL !SSESSMENT OF !PPETITE!NOREXIA 4HERAPY &!!#4 )) )NDICI OGGETTIVI 5NA MISURA OGGETTIVA DELLO STATO NUTRIZIONALE PUÛ ESSERE OTTENUTA MEDIANTE VALUTAZIONI DI TIPO CLINICOANTROPOMETRICO BIOCHIMICO E STRUMENTALE ! 6ALUTAZIONE CLINICOANTROPOMETRICA #ONSISTE NELLE SEGUENTI DETERMINAZIONI A PESO ATTUALE E PERDITA DI PESO NEI PRECEDENTI E MESI E NELLULTIMO MESE B PRESENZA DI MUCOSITI XEROSTOMIA DISFAGIA NAUSEA CRONICA SENSAZIONE 4ABELLA 6ALUTAZIONE SOGGETTIVA DELLO STATO NUTRIZIONALE SECONDO L%DMONTON 3YMPTOM !SSESSMENT 3YSTEM %3!3 3ENZA DOLORE
$OLORE FORTE
-OLTO ATTIVO lSICAMENTE
.ON ATTIVO lSICAMENTE
3ENZA NAUSEA
-OLTA NAUSEA
3ENZA DEPRESSIONE
-OLTA DEPRESSIONE
3ENZA ANSIA
-OLTA ANSIA
-OLTO APPETITO
3ENZA APPETITO
/TTIMO BENESSERE
3CARSO BENESSERE
.ESSUNA FATICA DI RESPIRO
-OLTA FATICA DI RESPIRO
3ENZA SONNOLENZA
-OLTA SONNOLENZA
/TTIMA QUALITË DI VITA
0ESSIMA QUALITË DI VITA
"ARRARE IL NUMERO CHE MEGLIO DESCRIVE IL SINTOMO
683325721875,7,92
4ABELLA 6ALUTAZIONE DELLE INTERAZIONI TRA PAZIENTE E FAMILIARI SECONDO LA 0ALLIATIVE /UTCOME 3CALE 0/3 .EGLI ULTIMI TRE GIORNI HA AVUTO DOLORE s .O PER NIENTE s ,EGGERMENTE MA NON AVEVO IL BISOGNO DI ESSERNE ALLEVIATO s -ODERATAMENTE IL DOLORE MI LIMITA IN ALCUNE ATTIVITË s )N MANIERA SEVERA LE ATTIVITË E LA CONCENTRAZIONE NE SONO MARCATAMENTE INmUENZATE s )N MANIERA MOLTO GRAVE INCAPACE DI PENSARE A QUALSIASI ALTRA COSA .EGLI ULTIMI TRE GIORNI HA AVUTO ALTRI DISTURBI AD ESEMPIO NAUSEA TOSSE STITICHEZZA s .O PER NIENTE s ,EGGERMENTE s -ODERATAMENTE s $I INTENSITË SEVERA s )N MANIERA MOLTO GRAVE .EGLI ULTIMI TRE GIORNI SI Ò SENTITO ANSIOSO O PREOCCUPATO PER LA SUA MALATTIA O PER LA TERAPIA s .O PER NIENTE s 3ALTUARIAMENTE s 1UALCHE VOLTA INmUENZA DI QUANDO IN QUANDO LA MIA CAPACITË DI CONCENTRAZIONE s ,A MAGGIOR PARTE DEL TEMPO INmUENZA SPESSO LA CAPACITË DI CONCENTRAZIONE s .ON RIESCO A PENSARE A NIENTALTRO COMPLETAMENTE DISTRATTO DALLE PREOCCUPAZIONI E DALLANSIA .EGLI ULTIMI TRE GIORNI QUALCHE SUO FAMILIARE O AMICO Ò STATO PREOCCUPATO O ANSIOSO A CAUSA SUA s .O PER NIENTE s 3ALTUARIAMENTE s 1UALCHE VOLTA SEMBRA INCIDERE SULLA LORO CAPACITË DI CONCENTRAZIONE s ,A MAGGIOR PARTE DEL TEMPO s 3I SONO SEMPRE ANSIOSI E PREOCCUPATI PER ME .EGLI ULTIMI TRE GIORNI QUANTE SPIEGAZIONI SONO STATE DATE A LEI E AI SUOI FAMILIARI O AMICI s 4UTTE LE INFORMAZIONI SONO LIBERO DI DOMANDARE TUTTO CIÛ CHE VOGLIO s 3ONO DATE SPIEGAZIONI DIFlCILI DA CAPIRE s SONO DATE INFORMAZIONI QUANDO LE CHIEDO MA MI FAREBBE PIACERE FOSSERO MAGGIORI s 3ONO DATE POCHE INFORMAZIONI E ALCUNE DOMANDE SONO SVIATE s .O NESSUNA .EGLI ULTIMI TRE GIORNI Ò STATO CAPACE DI CONDIVIDERE CON I SUOI FAMILIARI O AMICI LE SUE EMOZIONI s 3I OGNI VOLTA CHE VOLEVO s ,A MAGGIOR PARTE DELLE VOLTE s 1UALCHE VOLTA s /CCASIONALMENTE s .O MAI CON NESSUNO .EGLI ULTIMI TRE GIORNI HA AVUTO LA SENSAZIONE CHE LA SUA VITA AVESSE UNO SCOPO s 3I SEMPRE s ,A MAGGIOR PARTE DEL TEMPO s 1UALCHE VOLTA s /CCASIONALMENTE s .O MAI .EGLI ULTIMI TRE GIORNI HA PROVATO SENSAZIONI DI BENElCIO s 3I SEMPRE s ,A MAGGIOR PARTE DEL TEMPO s 1UALCHE VOLTA s /CCASIONALMENTE s .O MAI CONTINUA
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4ABELLA CONTINUA .EGLI ULTIMI TRE GIORNI QUANTO TEMPO PENSA SIA STATO PERSO PER APPUNTAMENTI RELATIVI ALLASSISTENZA SANITARIA AD ESEMPIO IN ATTESA DI TRASFERIMENTI O RIPETIZIONI DI ESAMI s 0ER NIENTE s &INO A MEZZA GIORNATA SPRECATA s 0Iá DI MEZZA GIORNATA PERSA .EGLI ULTIMI TRE GIORNI PROBLEMI PRATICI DERIVATI DALLA SUA MALATTIA SIA ECONOMICI CHE PERSONALI SONO STATI AFlDATI A QUALCUNO s ) MIEI PROBLEMI SONO STATI AFlDATI AD UNA PERSONA E I MIEI AFFARI SONO PORTATI AVANTI AD UN LIVELLO PARI A QUELLO DA ME DESIDERATO s ,E QUESTIONI PRATICHE SONO AVVIATE VERSO UNA RISOLUZIONE s ) PROBLEMI PRATICI SONO ANCORA PRESENTI E NON SONO STATI AFlDATI A NESSUNO s .ON HO PROBLEMI PRATICI 3E SONO PRESENTI QUALI SONO STATI I PRINCIPALI PROBLEMI IN QUESTI TRE GIORNI ???????????????????????????????????????????????????? ???????????????????????????????????????????????????? #OME HA COMPILATO QUESTO QUESTIONARIO s $A SOLO s #ON LAIUTO DI UN AMICO O DI UN PARENTE s #ON LAIUTO DI UN MEDICO O INFERMIERE
DI PRECOCE SAZIETË STIPSI DOLORE ED ALTRI SINTOMI IN GRADO DI INmUENZARE LO STATO NUTRIZIONALE C PERFORMANCE STATUS D VALUTAZIONE DELLE PLICHE CUTANEE TRICIPITALE BICIPITALE SOTTOSCAPOLARE E SOPRAILIACA E 3UBJECTIVE 'LOBAL !SSESSMENT OF .UTRITIONAL 3TATUS 3'! F VALUTAZIONE DELLAPPORTO CALORICO MEDIANTE DIARIO ALIMENTARE COMPILATO DAL PAZIENTE ,E VALUTAZIONI CLINICO ANTROPOMETRICHE HANNO IL VANTAGGIO DI ESSERE APPLICABILI A TUTTI I PAZIENTI DI ESSERE RIPETIBILI E POCO COSTOSE )L LIMITE PIá IMPORTANTE Ò CHE SI MODIlCANO IN PRESENZA DI UNALTERAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE ORMAI INSTAURATA %SSE PERTANTO SONO UTILI PER LA DIAGNOSI DI PERDITA DI PESO MA NON FORNISCONO DATI PER LA PREVENZIONE ,USO DEL DIARIO ALIMENTARE INOLTRE Ò IN GENERE SCONSIGLIABILE POICHÏ Ò VISSUTO DALLA MAGGIORANZA DEI PAZIENTI COME UN CONTROLLO DA PARTE DEI SANITARI CHE SPESSO SOLLEVA NEL CONTESTO FAMILIARE DISCUSSIONI E CONTRASTI PORTANDO LALIMENTAZIONE DEL PAZIENTE AD ARGOMENTO CENTRALE DI OGNI CONVERSAZIONE CON UNA CONSEGUENTE ACCENTUAZIONE DELLANSIA DEL PAZIENTE ED UNO SCADIMENTO DELLA SUA QUALITË DI VITA " 6ALUTAZIONE BIOCHIMICA 'LI ESAMI DI LABORATORIO PIá COMUNEMENTE IMPIEGATI NELLA VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE SONO PROTEINE TOTALI ALBUMINA RAP PORTO ALBUMINAGLOBULINA PRE ALBUMINA PROTEINA LEGANTE IL RETINOLO 2"0 TRANSFERRINA RAPPORTO CREATININAALTEZZA E IL 0ROGNOSTIC )NmAMMATORY AND .UTRITIONAL )NDEX 0).) BASATO SULLA VALUTAZIONE COMBINATA DI INDICI DI AL TERAZIONI DELLO STATO PROTEICO E DI INlAMMAZIONE ALBUMINA PRE ALBUMINA ALFA GLICOPROTEINA ACIDA E PROTEINA # REATTIVA ED IN GRADO DI FORNIRE INFOR MAZIONI UTILI DA UN PUNTO DI VISTA PROGNOSTICO IN PAZIENTI IN FASE AVANZATA E DI PREVEDERE IL RISCHIO DI TOSSICITË EMATOLOGICA ALLA CHEMIOTERAPIA 3I TRATTA PERTANTO DI VALUTAZIONI DELLO STATO NUTRIZIONALE RIFERITE PRINCIPALMENTE ALLASSETTO PROTEICO 3COPO DEL LORO IMPIEGO Ò IDENTIlCARE ALTERAZIONI DELLO STATO NUTRIZIONALE PRECOCEMENTE RISPETTO ALLA COMPARSA DI ALTERAZIONI CLINICO ANTRO
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POMETRICHE ,UNICO LIMITE Ò RELATIVO AI COSTI )N ASSENZA DI STUDI DI FARMACO ECONOMIA DEDICATI SI PUÛ PERÛ PRESUMERE CHE UNIDENTIlCAZIONE PRECOCE DI ALTERAZIONI DELLO STATO NUTRIZIONALE CONSENTA UN MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE E DELLA SUA QUALITË DI VITA RIDUCA LE COMPLICANZE LEGATE ALLA MALATTIA E AI TRATTAMENTI NONCHÏ I RICOVERI IN AMBIENTE OSPEDALIERO # 6ALUTAZIONE STRUMENTALE 'LI ESAMI STRUMENTALI PIá COMUNEMENTE USATI SONO ANALISI DELLA BIOIMPEDENZA ASSORBIMETRIA A DOPPIO FOTONE E ASSORBIMETRIA A RAGGI 8 A DOPPIA ENERGIA $%8! 3I TRATTA DI ESAMI MOLTO SPECIlCI CHE CONSENTONO DI VALUTARE IN MANIERA DIFFERENZIATA MASSA MAGRA E MASSA GRASSA )L LORO LIMITE Ò RAPPRESENTATO DAI COSTI E DALLA DIFlCOLTË DI ESECUZIONE NEL CONTESTO DELLA ROUTINE ONCOLOGICA )NOLTRE AL PARI DELLE VALUTAZIONI CLINICO ANTROPOMETRICHE FORNISCONO DATI POCO UTILI AI lNI DELLA DIAGNOSI PRECOCE RISULTANDO PROBABILMENTE PIá UTILI NEL MONITORAGGIO DI PAZIENTI IN TRATTAMENTO $I MAGGIORE INTERESSE Ò IL LORO IMPIEGO NELLA RICERCA IN PARTICOLARE PER QUANTO RIGUARDA LO STUDIO DELLEFl CACIA DI NUOVI FARMACI NEL TRATTAMENTO DELLA PERDITA DI PESO 4RATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DELLO STATO NUTRIZIONALE .ELLA PRATICA CLINICA PUÛ ESSERE UTILE DISTINGUERE DUE DIFFERENTI SITUAZIONI PERDITA DI APPETITO SENZA ALTERAZIONI OGGETTIVE DELLO STATO NUTRIZIONALE E PERDITA DI APPETITO CON ALTERAZIONI OGGETTIVE DELLO STATO NUTRIZIONALE .EL PRIMO CASO LAPPROCCIO Ò MODULATO SULLA BASE DELLA GRAVITË DELLA SINTOMATOLOGIA RIFERITA DAL PAZIENTE FACENDO RIFERIMENTO ALLA SCALA %3!3 A %3!3 CONSULENZA DIETOLOGICA B %3!3 CONSULENZA DIETOLOGICA TERAPIA FARMACOLOGICA C %3!3 t CONSULENZA DIETOLOGICA TERAPIA FARMACOLOGIA .EL SECONDO CASO UN APPROCCIO APPROPRIATO PUÛ ESSERE COSTITUITO DA A CONSULENZA DIE TOLOGICA B IMPIEGO DI INTEGRATORI C TERAPIA FARMACOLOGICA ) #ONSULENZA DIETOLOGICA ,A CONSULENZA DIETOLOGICA Ò lNALIZZATA AD IMPOSTARE UNA DIETA PERSONALIZZATA CHE TENGA CONTO DI A NECESSITË DI APPORTO CALORICO B GUSTI ED ABITUDINI ALIMENTARI DEL PAZIENTE C PRESENZA DI SINTOMI EO EFFETTI COLLATERALI IN GRADO DI MODIlCARE LO STATO NUTRIZIONALE 1UESTO ASPETTO VA CON SIDERATO NON SOLO NEI PAZIENTI IN TRATTAMENTO MA ANCHE IN QUELLI IN FOLLOW UP CHE PUR LIBERI DA MALATTIA POSSONO PRESENTARE ESITI DEI TRATTAMENTI IN GRADO DI ALTERARE LA NUTRIZIONE ENTERITE POST ATTINICA XEROSTOMIA NAUSEA CRONICA ECC D IMPORTANZA ATTRIBUITA ALLALIMENTAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE E DEL CONTESTO FAMILIARE PROGRAMMA TERAPEUTICO DELLA MALATTIA DI BASE 1UESTO ASPETTO Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA PER PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRATTAMENTI PARTICOLARMENTE INTENSI AD ESEMPIO CHEMIO RADIOTERAPIA CONCOMITANTE TERAPIE AD ALTE DOSI EO AFFETTI DA TUMORI CON ALTA INCIDENZA DI ALTERAZIONI DELLO STATO NUTRIZIONALE TUMORI TESTA COLLO ESOFAGO STOMACO PANCREAS )MPORTANTE Ò ANCHE LEDUCAZIONE NUTRIZIONALE DEL PAZIENTE E DEI FAMILIARI ! TAL lNE POSSONO ESSERE FORNITE SCHEDE INFORMATIVE lNALIZZATE AD ISTRUIRE IL PAZIENTE ED I FAMILIARI SU COME MIGLIORARE LA NUTRIZIONE IN FUNZIONE DI SPECIlCI PROBLEMI 5N ESEMPIO DI SCHEDE RELATIVE ALLANORESSIA ED ALLA NECESSITË DI INCREMENTARE LAPPORTO CALORICO Ò RIPORTATO NELLE 4ABELLE E ,, ,PSLHJRGLLQWHJUDWRUL*OLLQWHJUDWRULDOLPHQWDULVRQRIUHTXHQWHPHQWHLPSLHJDWL QHOWUDWWDPHQWRGHOO¶DQRUHVVLDHGHOFDORSRQGHUDOH6LWUDWWDLQSUHYDOHQ]DGL LQWHJUDWRULLSHUFDORULFLLSHUSURWHLFLHGLSROLSLGLFL'LUHFHQWHLQWURGX]LRQHQHOOD SUDWLFD FOLQLFD VRQR LQWHJUDWRUL FKH ROWUH DOOH FDUDWWHULVWLFKH VRSUD ULFRUGDWH VRQRDUULFFKLWLGLDFLGRHFRVDSHQWDHQRLFR (3$ DFLGRGRFRHVDHQDRLFR '+$ H
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4ABELLA #OSA FARE IN CASO DI MANCANZA DI APPETITO .ON Ò NECESSARIO CONSUMARE I PASTI AD ORARI STABILITI
µ BUONA ABITUDINE AVERE GIË PRONTI I CIBI O GLI ALIMENTI PREFERITI DAL PAZIENTE 5SARE PIATTI PICCOLI E DISPORRE I CIBI IN MODO PIACEVOLE 6ARIARE IL LUOGO DOVE SI MANGIA 0REPARARE LA TAVOLA CON CURA ,ALIMENTAZIONE NON DEVE DIVENTARE ARGOMENTO CENTRALE DI CONVERSAZIONE -ANGIARE IN COMPAGNIA DI PARENTI E AMICI O DISTRARSI GUARDANDO LA 46 ASCOLTANDO MUSICA ECC %VITARE DI CONSUMARE I PASTI A LETTO "ERE MODICHE QUANTITË DI ALCOL PRIMA DEI PASTI PUÛ STIMOLARE LAPPETITO %VITARE BEVANDE GASSATE #ONSUMARE PASTI PICCOLI E FREQUENTI PREFERENDO CIBI CHE HANNO POCO VOLUME MA UN ALTO POTERE NUTRITIVO PER ES CUBETTI DI PARMIGIANO CRACKER TOAST BISCOTTI SECCHI O FARCITI SUCCHI DI FRUTTA ZUCCHERATI ECC µ PREFERIBILE FARE UNA COLAZIONE ABBONDANTE SEGUITA DA UNO SPUNTINO A METË MATTINATA CONSUMANDO IN TAL MODO CIRCA DELLE CALORIE NECESSARIE 3E POSSIBILE FARE UN PO DI ATTIVITË lSICA PER ES PICCOLE PASSEGGIATE PRIMA DEI PASTI µ IMPORTANTE VARIARE QUANTO PIá POSSIBILE LA DIETA 3E CONSIGLIATO DAL MEDICO ASSUMERE INTEGRATORI ALIMENTARI
4ABELLA #OME AUMENTARE LE CALORIE NELLA DIETA 0REFERIRE CIBI CHE HANNO POCO VOLUME MA ALTO POTERE NUTRITIVO PER ES PARMIGIANO CIOCCOLATA SUCCHI DI FRUTTA MARMELLATA MIELE "ERE LATTE ARRICCHITO CON LATTE IN POLVERE O CONDENSATO #ONSUMARE YOGURT AGGIUNGENDO NOCCIOLE FRUTTA SECCA E CEREALI ,EGUMI FAGIOLI PISELLI ECC E CEREALI VARI DOVREBBERO ESSERE CONSUMATI IN VARI MODI PER ESEMPIO AD INSALATA NEL MINESTRONE O FRULLATI !GGIUNGERE FORMAGGIO AL CIBO QUANDO POSSIBILE 0ER ESEMPIO MESCOLARE FORMAGGIO A ZUPPE MINESTRE NELLE UOVA BATTUTE O NELLE FRITTATE AL PURÒ DI PATATE 5SARE PANE ARRICCHITO CON FARINA DI PATATE #ONSUMARE FORMAGGIO E CRACKER PER PICCOLI SPUNTINI !GGIUNGERE CARNE TRITATA O FRULLATA A ZUPPE O MINESTRE #ONSUMARE PIETANZE CHE CONTENGONO UOVA QUALI TORTE CREMA PASTICCIERA FRITTATE !GGIUNGERE UOVA QUANDO Ò POSSIBILE NELLE VERDURE MINESTRE SFORMATI CARNE ,E UOVA VANNO CONSUMATE BEN COTTE
IUXWWROLJRVDFFDULGL )26 ,QSDUWLFRODUHO¶(3$HGLO'+$VHPEUDQRLQJUDGRGL ULGXUUHODSURGX]LRQHGHOOHFLWRFKLQHSURLQ¿DPPDWRULH 71)D,/,/,/ 3,) FKHVRQRDOODEDVHGHOOHDOWHUD]LRQLGHOPHWDEROLVPRHGHOODULGX]LRQHGHOOD PDVVDPDJUDWLSLFKHGHLSD]LHQWLRQFRORJLFLFRQSHUGLWDGLSHVR'XHVWXGLUHFHQWL
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KDQQRPRVWUDWRXQHIIHWWRSRVLWLYRGLLQWHJUDWRULFRQWHQHQWL(3$VXOO¶DSSHWLWR O¶DXPHQWRGHOSHVRFRUSRUHRHGHOODPDVVDPDJUDROWUHFKHVXOPLJOLRUDPHQWR GHOSHUIRUPDQFHVWDWXVHGHOODTXDOLWjGLYLWD ))) .UTRIZIONE PARENTERALE )L RUOLO DELLA NUTRIZIONE ARTIlCIALE NEI PAZIENTI ONCOLOGICI Ò STATO AMPIAMENTE DISCUSSO NEL CORSO DEGLI ANNI $A UN PUNTO DI VISTA PRATICO I PROBLEMI CHE SI PONGONO DI FRONTE AD UN PAZIENTE CON SEGNI DI MALNUTRIZIONE EO CON INCAPACITË AD ALIMENTARSI SONO A Ò OPPORTUNO SOMMINISTRARE UNA NUTRIZIONE ARTIlCIALE B QUALÒ LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE DA PREFERIRE 2IGUARDO AL PRIMO QUESITO LE INDICAZIONI AD UNA NUTRIZIONE ARTIlCIALE ATTUALMENTE CONDIVISE SONOA PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIE CON ALTE DOSI E TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO )N QUESTI PAZIENTI LA NUTRIZIONE ARTIlCIALE HA MOSTRATO DI MIGLIORARE LA RISPO STA AI TRATTAMENTI E LA SOPRAVVIVENZA B PAZIENTI IN CUI LO STATO DI MALNUTRIZIONE PUÛ RENDERE IMPOSSIBILE LA SOMMINISTRAZIONE DELLA TERAPIA 1UESTO SI RISCONTRA FREQUENTEMENTE NEL CASO DI NEOPLASIE DEL PRIMO TRATTO DELLAPPARATO DIGERENTE 5NA SERIE DI STUDI HA MOSTRATO LEFlCACIA DELLA NUTRIZIONE ARTIlCIALE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA PER NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO 5N PRECOCE INTER VENTO NUTRIZIONALE CONSENTE DI PREVENIRE LA PERDITA DI PESO IL PEGGIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA E LA DISIDRATAZIONE C PAZIENTI IN FASE AVANZATA DI MALATTIA IN CUI LA PROGNOSI SIA TALE DA PERMETTERE DI DElNIRE IL RISCHIO DI MORTE PER MALNUTRIZIONE PIá ELEVATO DEL RISCHIO PER MORTE DI NEOPLASIA µ AMPIAMENTE DIMOSTRATA LINEF lCACIA DELLA NUTRIZIONE ARTIlCIALE NEI PAZIENTI hTERMINALIv PER QUANTO RIGUARDA LA SOPRAVVIVENZA E LA QUALITË DI VITA !L CONTRARIO PUÛ ESSERE UTILE SOMMINISTRARE UNA NUTRIZIONE ARTIlCIALE NEI PAZIENTI A PROGNOSI PIá FAVOREVOLE !LLO SCOPO DI SELEZIONARE I PAZIENTI SI POSSONO USARE SCALE APPROPRIATE QUALI IL 0AP SCORE CHE MEDIANTE LA VALUTAZIONE INTEGRATA DI INDICATORI CLINICI E DI LABORATORIO CONSENTE DI DElNIRE LE PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA A GIORNI ) PAZIENTI CON PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA A GIORNI SUPERIORE AL E CON IMPOSSIBILITË AD ASSUMERE ALIMENTI PER VIA ORALE SONO CONSIDERATI ELEGGIBILI PER UNA NUTRIZIONE ARTIlCIALE .EGLI ALTRI PAZIENTI POSSIBILITË DI SOPRAVVIVENZA A GIORNI INFERIORE AL PUÛ ESSERE PREFERIBILE UN SEMPLICE REGIME DI IDRATAZIONE 2ELATIVAMENTE ALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE NESSUNA DIFFERENZA IN TERMINI DI EFlCACIA Ò STATA DIMOSTRATA FRA LA PARENTERALE E LENTERALE ,A SOMMINISTRAZIONE ENTERALE IN PRESENZA DI UN APPARATO GASTRO ENTERICO FUNZIONANTE Ò DA PREFERIRE IN QUANTO MENO COSTOSA PIá SEMPLICE DA SOMMINISTRARE ANCHE A DOMICILIO E CON MINORI RISCHI DI COMPLICANZE #ONTROINDICAZIONI ASSOLUTE SONO OCCLUSIONE INTESTINALE DIARREA GRAVE E PANCREATITE ACUTA )N QUESTI CASI SI PUÛ RICORRERE AD UNA SOMMINISTRAZIONE PER VIA PARENTERALE 0ER QUANTO RIGUARDA LA RIPARTIZIONE FRA I VARI COMPONENTI NON CI SONO DIMOSTRAZIONI CIRCA LA SUPERIORITË DI UN REGIME RISPETTO AD UN ALTRO RELATIVAMENTE AL RAPPORTO GLUCIDILIPIDI ED ALLIMPIEGO DI AMINOACIDI A CATENA RAMIlCATA )6 4ERAPIA FARMACOLOGICA ! &ARMACI STEROIDEI ) PROGESTINICI ED I CORTICOSTEROIDI SONO GLI UNICI FARMACI CHE HANNO MOSTRATO IN STUDI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI DI ESSERE IN GRADO DI STIMOLARE LAPPETITO 0ROGESTINICI A %FFETTO SULLAPPETITO 5NA RECENTE META ANALISI RELATIVA A PIá DI PAZIENTI INSERITI IN STUDI HA DIMOSTRATO UN EFFETTO POSITIVO DEI PRO GESTINICI SULLAUMENTO DELLAPPETITO E SULLAPPORTO CALORICO
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B %FFETTO SUL PESO ,A STESSA META ANALISI HA SEGNALATO UN EFFETTO PO SITIVO DEI PROGESTINICI SULLAUMENTO DI PESO SEBBENE MENO EVIDENTE DA UN PUNTO DI VISTA STATISTICO RISPETTO ALLAUMENTO DELLAPPETITO 4ALE AUMENTO DI PESO NON SEMBRA ESSERE RIFERIBILE ALLAUMENTO DI MASSA MAGRA C !LTRI EFFETTI ) PROGESTINICI HANNO UN EFFETTO POSITIVO SULLA NAUSEA CRONICA E FORSE SULLA SAZIETË PRECOCE E SULLA QUALITË DI VITA D $OSI E MODALITË DI IMPIEGO -EGESTROLO ACETATO (A MOSTRATO DI POSSEDERE UN EFFETTO DOSE DIPENDENTE ) DOSAGGI PIá FREQUENTEMENTE USATI SONO COMPRESI FRA E MGDIE 4UTTAVIA PUÛ ESSERE PREFERIBILE UN DOSAGGIO INIZIALE PIá BASSO MGDIE UGUALMENTE IN GRADO DI INDURRE UNA RISPOSTA EFlCACE RIDUCENDO AL MINIMO GLI EFFETTI COLLATERALI MODIlCANDO EVENTUALMENTE LA DOSE IN BASE ALLEFFETTO OTTENUTO -EDROSSIPROGESTERONE ACETATO ,E DOSI ABITUALMENTE IMPIEGATE VARIANO DA A MGDIE #OME NEL CASO DEL MEGESTROLO ACETATO PUÛ ESSERE PREFERIBILE UN DOSAGGIO INIZIALE PIá BASSO MGDIE AUMENTANDO LA DOSE SOLO IN CASO DI MANCATA RISPOSTA E %FFETTI COLLATERALI 3ONO RIPORTATE TROMBO EMBOLIE EDEMA PERIFERICO SINDROME DI #USHING IPERTENSIONE ARTERIOSA IPERCALCEMIA 3I TRATTA COMUNQUE DI FARMACI GENERALMENTE BEN TOLLERATI LA CUI SOSPENSIONE PER TOSSICITË Ò EVENTO INFREQUENTE #ORTICOSTEROIDI A %FFETTI SULLAPPETITO )L DESAMETASONE IL PREDNISOLONE ED IL METIL PREDNISOLONE HANNO DIMOSTRATO DI AUMENTARE LAPPETITO E LAPPORTO CALORICO 3I TRATTA PERÛ DI UN EFFETTO TEMPORANEO DI SOLITO LIMITATO A POCHE SETTIMANE B %FFETTI SUL PESO .ESSUNO STUDIO HA DIMOSTRATO LEFlCACIA DEI CORTICO STEROIDI NELLAUMENTARE IL PESO CORPOREO C !LTRI EFFETTI ) CORTICOSTEROIDI HANNO UN EFFETTO POSITIVO SULLA NAUSEA CRONICA SUL DOLORE SU ALCUNE FORME DI DISPNEA E SULLASTENIA 3I TRATTA ANCHE IN QUESTO CASO DI EFFETTI TRANSITORI CHE LIMITANO LUSO PROLUNGATO DI QUESTI FARMACI D $OSI E MODALITË DIMPIEGO .ON ESISTE UN CORTICOSTEROIDE DI RIFE RIMENTO SEBBENE IL FARMACO PIá USATO SIA IL PREDNISOLONE A DOSAGGI COMPRESI FRA E MG AL GIORNO ,EFFETTO SULLAPPETITO VA ATTENTA MENTE MONITORATO ALLO SCOPO DI USARE LA MINIMA DOSE EFlCACE E %FFETTI COLLATERALI /LTRE AI CLASSICI EFFETTI COLLATERALI DEI CORTICOSTE ROIDI SEMBRA OPPORTUNO SEGNALARE NEI PAZIENTI CON NEOPLASIE IN FASE AVANZATA UN SIGNIlCATIVO CATABOLISMO MUSCOLARE CONSEGUENTE ALLUSO PROLUNGATO 0ROGESTINICI O CORTICOSTEROIDI ,A SCELTA FRA QUESTI FARMACI DEVE ESSERE BASATA FONDAMENTALMENTE SU UNATTENTA VALUTAZIONE DELLA PROGNOSI A #ORTICOSTEROIDI 3ONO I FARMACI DI SCELTA PER PAZIENTI CON UNA PROGNOSI DI POCHE SETTIMANE )N QUESTO CASO LA RAPIDITË DELLAZIONE LA POSSIBILITË DI UN BUON CONTROLLO DEGLI EFFETTI COLLATERALI LEFlCACIA SU ALTRI SINTOMI SPESSO PRESENTI ED I COSTI BASSI DELLA TERAPIA GIUSTIlCANO LA SCELTA %SSI TUTTAVIA POSSONO ESSERE USATI ANCHE IN PAZIENTI CON PROGNOSI A PIá LUNGA SCADENZA ACCURATAMENTE SELEZIONATI SOPRATTUTTO SE PRESENTE NAUSEA
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CRONICA DI ENTITË GRAVE NEI QUALI SI VUOLE AVERE UN RAPIDO EFFETTO SULLAPPETITO PER POI PASSARE A TRATTAMENTI INTEGRATI FARMACOLOGICI E NON PER PERIODI PIá PROLUNGATI )N QUESTI CASI SI POSSONO SOMMINISTRARE MGDIE DI DESAMETASONE B 0ROGESTINICI $A IMPIEGARE NEL CASO DI PAZIENTI CON UNA PROGNOSI PIá FAVOREVOLE 'LI EFFETTI POSITIVI SULLAPPETITO SI EVIDENZIANO DOPO POCHI GIORNI E SI MANTENGONO PER LUNGHI PERIODI " !LTRI FARMACI 0ROCINETICI ,A METOCLOPRAMIDE Ò IL FARMACO DI QUESTA CLASSE PIá STUDIATO .ON SONO STATI DIMOSTRATI EFFETTI DIRETTI SUL MIGLIORAMENTO DELLAPPETITO EO SULLAUMENTO DI PESO 0UÛ TROVARE IMPIEGO NEI PAZIENTI CON SAZIETË PRECOCE EO NAUSEA .EL CASO DI SAZIETË PRECOCE SI POSSONO SOMMINISTRARE MG PER OS MINUTI PRIMA DEI PASTI 3E Ò PRESENTE NAUSEA LAPPROCCIO PUÛ ESSERE MODULATO IN RAPPORTO ALLA GRAVITË DEL SINTOMO RIFERITA DAL PA ZIENTE IN BASE ALL%3!3 A %3!3 EDUCAZIONE NUTRIZIONALE 4ABELLA B %3!3 EDUCAZIONE NUTRIZIONALE METOCLOPRAMIDE MG PER OS VOLTE AL DÖ DESAMETASONE MG IM PER GG C %3!3 t EDUCAZIONE NUTRIZIONALE METOCLOPRAMIDE MG+GDIE DESAMETASONE MGDIE D AGGIUNGERE EVENTUALMENTE ALOPERIDOLO MG VOLTE AL DÖ PER OS !NTI INlAMMATORI NON STEROIDEI &!.3 ,IBUPROFENE IN ASSOCIAZIONE CON IL MEGESTROLO ACETATO HA MOSTRATO DI ESSERE EFlCACE NEL DETERMINARE 4ABELLA #OSA FARE IN CASO DI NAUSEA µ IMPORTANTE ASSUMERE I FARMACI PRESCRITTI INDIPENDENTEMENTE DALLA SENSAZIONE DI NAUSEA )N CASO DI VOMITO BISOGNA PROVVEDERE IMMEDIATAMENTE ALLIGIENE ORALE USANDO UNO SPAZZOLINO A SETOLE MORBIDE E UN DENTIFRICIO DAL SAPORE DELICATO .ON MANGIARE NECESSARIAMENTE AD ORARI STABILITI MA QUANDO SI HA FAME -ANGIARE E BERE LENTAMENTE MASTICANDO BENE I CIBI PER FAVORIRNE LA DIGESTIONE #ONSUMARE PASTI PICCOLI E FREQUENTI 0REFERIRE ALIMENTI ASCIUTTI LEGGERMENTE SALATI E FACILMENTE DIGERIBILI %VITARE CIBI DOLCI MOLTO CONDITI O GRASSI ,IMITARE LASSUNZIONE DI BEVANDE DURANTE I PASTI µ CONSENTITO CONSUMARE UNA MODICA QUANTITË DI ALCOL NON PIá DI UN BICCHIERE DURANTE IL PASTO ,E BEVANDE ZUCCHERATE DIMINUISCONO LA SENSAZIONE DI NAUSEA SE ASSUNTE AL DI FUORI DEI PASTI 0ERTANTO SONO DA PREFERIRE SUCCHI DI FRUTTA ZUCCHERATI THÏ SCIROPPO ALLA MENTA O ALLA FRUTTA ED INTEGRATORI MINERALI %VITARE BEVANDE GASSATE ) PASTI E GLI SPUNTINI VANNO CONSUMATI A TEMPERATURA AMBIENTE O MEGLIO ANCORA FREDDI .ON ASSISTERE ALLA PREPARAZIONE DEI PASTI LODORE DEL CIBO POTREBBE INDURRE NAUSEA E VOMITO $ISPORRE I CIBI IN MODO PIACEVOLE E IN PICCOLE PORZIONI -ANGIARE IN COMPAGNIA DI FAMILIARI O AMICI O DISTRAENDOSI GUARDANDO LA 46 ASCOLTANDO MUSICA ECC µ PREFERIBILE MANGIARE DI PIá LA MATTINA IN QUANTO LA NAUSEA E IL VOMITO SONO MENO PRESENTI 3E POSSIBILE FARE UN PO DI ATTIVITË lSICA PER ES PASSEGGIATE
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AUMENTO DI PESO NEI PAZIENTI NEOPLASTICI 3TUDI SU MODELLI ANIMALI HANNO DIMOSTRATO LEFlCACIA DEL MELOXICAM NEL TRATTAMENTO DELLA CACHESSIA -ELATONINA 1UESTO FARMACO HA MOSTRATO IN UNO STUDIO ITALIANO RANDO MIZZATO E CONTROLLATO DI AVERE UNEFlCACIA NEL RIDURRE LA PERDITA DI PESO QUANDO SOMMINISTRATO ALLA DOSE DI MG AL GIORNO 4ALI DATI TUTTAVIA DEVONO ESSERE CONFERMATI 4ALIDOMIDE µ STATA DIMOSTRATA UNEFlCACIA DELLA TALIDOMIDE NEL TRATTA MENTO DELLANORESSIA DI PAZIENTI AFFETTI DA !)$3 1UESTI RISULTATI SONO STATI CONFERMATI DA STUDI EFFETTUATI IN PAZIENTI NEOPLASTICI ,A TALIDOMIDE RAPPRESENTA UN FARMACO PROMETTENTE SIA NEL CONTROLLO DEI SINTOMI PER ES INSONNIA E SUDORAZIONE CHE PER LEFFETTO DIRETTO SULLA NEOPLASIA INIBIZIONE DELLA NEO ANGIOGENESI #IPROEPTADINA 5NO STUDIO HA MOSTRATO UN MODESTO EFFETTO SULLAPPETITO SENZA UN CONTESTUALE AUMENTO DI PESO $ATO IL SUO MECCANISMO DAZIONE ANTI ISTAMINA ED ANTI SEROTONINA POTREBBE TROVARE UN UTILE IMPIEGO NEL TRATTAMENTO DELLANORESSIA IN PAZIENTI AFFETTI DA TUMORI CARCINOIDI 3TUDI RECENTI INOLTRE SEMBRANO MOSTRARE UN IMPORTANTE RUOLO DELLA SEROTONINA NELLA PATOGENESI DELLANORESSIA $RONABINOLO 5NA SERIE DI STUDI DI FASE )) HA MOSTRATO RISULTATI PROMETTENTI CON LUSO DI QUESTO FARMACO NEL TRATTAMENTO DELLANORESSIA 1UESTI RISULTATI TUTTAVIA NON SONO STATI CONFERMATI DA UNO STUDIO CONTROLLATO CHE NON HA EVIDENZIATO VANTAGGI DEL DRONABINOLO RISPETTO AL MEGESTROLO ACETATO O ALLA COMBINAZIONE DEI DUE FARMACI 5LTERIORI STUDI CON DOSAGGI DIVERSI DI DRONABINOLO POTREBBERO CHIARIRE MEGLIO IL RUOLO DI QUESTO FARMACO 3OLFATO DI ZINCO 3TUDI DI FASE )) E UNO STUDIO CONTROLLATO DI FASE ))) HANNO DIMOSTRATO LEFlCACIA DI QUESTO FARMACO NEL TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DEL GUSTO SECONDARIE A RADIOTERAPIA IN PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO .ON SONO DISPONIBILI STUDI SU ALTRE TIPOLOGIE DI PAZIENTI EO STUDI DI CONFERMA
"IBLIOGRAlA !LEXANDRE * 'ROSSE 'OUPIL - &ALISSARD " ET AL %VALUATION OF THE NUTRITIONAL AND INmAMMATORY STATUS IN CANCER PATIENTS FOR THE RISK ASSESSMENT OF SEVERE HAEMATOLOGICAL TOXICITY FOLLOWING CHEMOTHERAPY !NN /NCOL "RUERA % +UEHN . -ILLER -* ET AL 4HE %DMONTON 3YMPTOM !SSESSMENT 3YSTEM %3!3 A SIMPLE METHOD FOR THE ASSESSMENT OF PALLIATIVE CARE PATIENTS * 0ALLIAT #ARE #HANG 64 (WANG 33 (ULSEN ) ET AL &UNCTIONAL !SSESSMENT OF !PPETITE!NOREXIA 4HERAPY &!!#4 IN PATIENT WITH ADVANCED CANCER 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL A ABST 'ABRIELE ! 0ORZIO ' 4ORO ' ET AL .UTRITIONAL EDUCATION IN ANOREXIC PATIENTS TREATED WITH PLATINUM BASED THERAPY 4UMORI (EARN * (IGGINSON )* $EVELOPMENT AND VALIDATION OF A CORE OUTCOME MEASURE FOR PALLIATIVE CARE THE PALLIATIVE CARE OUTCOME SCALE 0ALLIATIVE #ARE #ORE !UDIT 0ROJECY !DVISORY 'ROUP 1UAL (EALTH #ARE *ATOI ( 7INDSCHITL (% ,OPRINZI #, ET AL $RONABINOL VERSUS MEGESTROL ACETATE VERSUS COMBINATION THERAPY FOR CANCER ASSOCIATED ANOREXIA A .ORTH #ENTRAL #ANCER 4REATMENT 'ROUP 3TUDY * #LIN /NCOL
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+HAN :( 3IMPSON %* #OLE !4 /ESOPHAGEAL CANCER AND CACHEXIA THE EFFECT OF SHORT TERM TREATMENT WITH THALIDOMIDE ON WEIGHT LOSS AND LEAN BODY MASS !LIMENT 0HARMACOL 4HER -ALTONI - .ANNI / 0IROVANO - ET AL 3UCCESSFULL VALIDATION OF THE PALLIATIVE PROGNOSTIC SCORE IN TER MINALLY ILL CANCER PATIENT * 0AIN 3YMPTOM -ANAGE -ALTONI - .ANNI / 3CARPI % ET AL (IGH DOSE PROGESTINS FOR THE TREATMENT OF CANCER ANOREXIA CACHEXIA SYNDROME ! SYSTEMATIC REVIEW OF RANDOMISED CLINICAL TRIALS !NN /NCOL .ELSON +! 7ALSH $ 4HE #ANCER !NOREXIA #ACHEXIA 3YNDROME ! 3URVEY OF THE 0ROGNOSTIC )NmAMMATORY AND .UTRITIONAL )NDEX 0).) IN !DVANCED $ISEASE * 0AIN 3YMPTOM -ANAGE 0IQUET -! /ZSAHIN - ,ARPIN ) %ARLY NUTRITIONAL INTERVENTION IN OROPHARYNGEAL CANCER PATIENTS UNDERGOING RADIOTHERAPY 3UPP #ARE #ANCER 7ALSH $ $ONNELLY 3 2YBICKI , 4HE SYMPTOMS OF ADVANCED CANCER RELATIONSHIP TO AGE GENDER AND PERFORMANCE STATUS IN PATIENTS 3UPPORT #ARE #ANCER 7ALSH $ -AHMOUD & "ARNA " !SSESSMENT OF NUTRITIONAL STATUS AND PROGNOSIS IN ADVANCED CANCER INTERLEUKIN # REACTIVE PROTEIN AND THE PROGNOSTIC AND INmAMMATORY NUTRITIONAL INDEX 3UPPORT #ARE #ANCER
&216,'(5$=,21,(7,&+((36,&262&,$/,
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iÊiÊ«ÃVà V>ÊÊV}> ->`ÀÊ-«Ã>Ì
,E REAZIONI PSICOLOGICHE DEL MALATO ONCOLOGICO )L RAPIDO SVILUPPO DELLONCOLOGIA E LAUMENTO DI SUCCESSI TERAPEUTICI E DI SPERANZA DI VITA n ATTUALMENTE IL CIRCA DELLE FORME NEOPLASTICHE RICEVE UNA RISPOSTA MEDICA EFlCACE CON UNA ATTESA DI VITA DI ANNI E PIá DOPO LA DIAGNOSI n HANNO MODIlCATO LATTENZIONE RIVOLTA A COME REAGISCE PSICOLOGICAMENTE IL MALATO AL PROCESSO MORBOSO .EL PERIODO IN CUI LA MALATTIA ONCOLOGICA VENIVA CONSIDERATA INGUARIBILE E SINONIMO DI MORTE ANNUNCIATA LINTERESSE DELLA PSICO ONCOLOGIA SI SOVRAPPONEVA AI PROBLEMI LEGATI ALLA MORTE E AL MORIRE !NCHE SE LO SVILUPPO DEGLI STUDI SUL LUTTO E LA MORTE LEGATI SOPRATTUTTO AL NOME DI %LISABETH +àBLER 2OSS NON Ò ESCLUSIVO DEI MALATI ONCOLOGICI Ò SOPRATTUTTO IN QUESTO AMBITO CHE TALI CONOSCENZE HANNO AVUTO LA PIá AMPIA UTILIZZAZIONE #ON I SUCCESSI DELLONCOLOGIA SONO DIVENTATE PIá IMPORTANTI LE CONOSCENZE RELATIVE AGLI STILI PERSONALI DI GESTIONE DELLA MALATTIA PER LA LORO RIPERCUSSIONE SUI RAPPORTI CON I TERAPEUTI E LAMBIENTE CIRCOSTANTE ,ATTENZIONE SI Ò QUINDI SPOSTATA SULLO STUDIO DEL hCOPINGv E DEL hLOCUS OF CONTROLv DELLA MALATTIA ) ,E FASI DEL LUTTO 0ER CONOSCERE COME VIVONO LA PROPRIA SITUAZIONE I MALATI GRAVI SENZA PROSPETTIVE DI CURE EFlCACI LA PSICHIATRA %LISABETH +àBLER 2OSS HA INAUGURATO UNA RICERCA DIRETTA CON COINVOLGIMENTO DEI PAZIENTI STESSI MEDIANTE COLLOQUI SEMISTRUTTURATI VERTENTI SULLA LORO CONDIZIONE I LORO BISOGNI EMOTIVI LA COMUNICAZIONE CON LAMBIENTE )L RISULTATO HA INDIVIDUATO DELLE hFASI DEL MORIREv OGNUNA CON EMOZIONI E COMPORTAMENTI TIPICI ! 2IlUTO ACCOMPAGNATO DALLISOLAMENTO E DALLINCREDULITË " 2IVOLTA CHE PROIETTA I SENTIMENTI RABBIOSI IN TUTTE LE DIREZIONI DA $IO ALLA FAMIGLIA AL PERSONALE CURANTE # 0ATTEGGIAMENTO CHE Ò UNA SPECIE DI COMPROMESSO IN CUI IL MALATO CHE SI SA CONDANNATO CERCA DI STRAPPARE UNA DILAZIONE $ $EPRESSIONE CREATA DA PROBLEMI ESISTENZIALI CHE IL MALATO SI SENTE INCAPACE DI RISOLVERE O DA UNO STATO DANIMO ORIENTATO AL DISTACCO % !CCETTAZIONE IN CUI IN UN VUOTO DI SENTIMENTI SI ABBANDONA LA LOTTA E CI SI LASCIA SCIVOLARE NEL RIPOSO lNALE PRIMA DEL LUNGO VIAGGIO ,A PSICOLOGIA HA MESSO IN EVIDENZA CHE NON TUTTI I MORENTI ATTRAVERSANO I CINQUE STATI E NELLORDINE STABILITO DA % +àBLER 2OSS µ PIUTTOSTO PROBABILE CHE IL MORENTE SI ARRESTI ALLUNO O ALLALTRO STADIO SPECIALMENTE AL RIlUTO DELLA PROPRIA MORTE SE TUTTI INTORNO A LUI CONGIURANO PER MANTENERLO NELLIGNORANZA O NELLILLUSIONE ,A CONOSCENZA DEI DIVERSI STADI DEL LUTTO RIFERITO ALLA PERDITA PREVISTA DELLA PROPRIA VITA ASSUME UNA IMPORTANZA DETERMINANTE PER CHI ASSISTE IL MORENTE SIANO ESSI FAMILIARI O PROFESSIONISTI SANITARI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) h,OCUS OF CONTROLv µ ESPERIENZA COMUNE CHE LE PERSONE DIFFERISCONO NEL VALU TARE LINmUENZA CHE LA LORO AZIONE E QUELLA DEI PROFESSIONISTI SANITARI PUÛ AVERE SUL DECORSO DELLA MALATTIA 0OSSIAMO RIFERIRCI AD ALCUNE ESPRESSIONI TIPICHE CHE ESPRIMONO TALI CONVINZIONI IN TUTTA LA LORO VARIABILITË h3E LE MIE CONDIZIONI PEGGIORANO Ò COLPA DEL DESTINOv h3ONO DIRETTAMENTE RESPONSABILE SE LE MIE CON DIZIONI MIGLIORERANNO O PEGGIORERANNOv h3EGUIRE LE PRESCRIZIONI DEI DOTTORI ALLA LETTERA Ò IL MIGLIOR MODO PER IMPEDIRE CHE LE MIE CONDIZIONI PEGGIORINOv h'LI ALTRI HANNO UN RUOLO IMPORTANTE SUL FATTO CHE LA MIA SALUTE MIGLIORI RIMANGA LA STESSA O PEGGIORIv ,A TEORIA E IL METODO DEL LOCUS OF CONTROL SONO STATI SVILUPPATI PER DARE UN INQUADRAMENTO SISTEMATICO A TALE VARIABILITË #ON LESPRESSIONE LOCUS OF CONTROL SI INTENDE UNA TEORIA PSICOLOGICA RELATIVA ALLA MODALITË DI AFFRONTARE LE MALATTIE CRONICHE INVALIDANTI E PIá IN GENERALE DI GESTIRE LA SOFFERENZA UMANA #I SI RIFERISCE ALLA VALUTAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE DELLE MODALITË A SUA DISPO SIZIONE PER GESTIRE SOPPORTARE ACCETTARE INDIRIZZARE O RISOLVERE LA SOFFERENZA )L COSTRUTTO DEL LOCUS OF CONTROL Ò STATO PROPOSTO ORIGINARIAMENTE ALLINTERNO DI UNA TEORIA GENERALE DELLAPPRENDIMENTO SOCIALE CON RIFERIMENTO AL MODO IN CUI GLI INDIVIDUI MANIFESTANO LE LORO ASPETTATIVE RISPETTO A OGNI LORO COMPORTAMENTO "EN PRESTO TALE DIMENSIONE HA ASSUNTO UN PARTICOLARE VALORE CON RIFERIMENTO ALLA MALATTIA E HA SVILUPPATO VALENZE SIA PSICOMETRICHE CHE OPERATIVE ,A MISURAZIONE PIá SEMPLICE DEL LOCUS OF CONTROL RICORRE A DUE POSIZIONI ESTREME SU UN ASSE A UN ESTREMO STA IL LOCUS OF CONTROL hINTERNOv LA DIMENSIONE IN CUI LINDIVIDUO ATTRIBUI SCE A SÏ E ALLA PROPRIA OPERATIVITË LA GESTIONE E LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA h0OSSO PREVEDERE LE DIFlCOLTË E INTRAPRENDERE AZIONI PER EVITARLEv ALLALTRO ESTREMO STA IL LOCUS OF CONTROL hESTERNOv LA DIMENSIONE IN CUI LINDIVIDUO ATTRIBUISCE A CAUSE ESTERNE n MEDICI FARMACI FORTUNA DIVINITË ECC n LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA h0ENSO CHE LE PERSONE SONO VITTIME DI CIRCOSTANZE AL DI FUORI DEL LORO CONTROLLOv ,OCUS INTERNO ,OCUS ESTERNO 5NA MISURAZIONE MULTIFATTORIALE n PROPOSTA DA ,EVENSON n FA RIFERIMENTO A TRE SCALE DIVERSE ! 3CALA ) LOCUS )NTERNO MISURA QUANTO GLI INDIVIDUI SI SENTONO DIRETTAMENTE RESPONSABILI DELLA PROPRIA SALUTE E QUANTO ATTRIBUISCONO A SE STESSI LA POSSIBILITË DI COMBATTERE PER MANTENERE O MIGLIORARE LE PROPRIE CONDIZIONI " 3CALA 0 0OTERE DEGLI ALTRI VALUTA QUANTO POTERE GLI INDIVIDUI ATTRIBUISCONO AGLI ALTRI MEDICI INFERMIERI TERAPISTI PSICOLOGI AMICI E FAMILIARI NELLIN TERFERIRE SULLA PROPRIA SALUTE # 3CALA # #HANCE n FORTUNA VALUTA QUANTO GLI INDIVIDUI ATTRIBUISCONO IMPOR TANZA NEL RAPPORTO SALUTE MALATTIA ALLA FORTUNA AL FATO ALLA SORTE A $IO $ALLINCROCIO DEI DIVERSI FATTORI SI PUÛ PROCEDERE ALLA CLASSIlCAZIONE DEI DI VERSI ATTEGGIAMENTI PSICOLOGICI IN UNA TIPOLOGIA CHE COMPRENDE IL #OMBAT TENTE IL $IPENDENTE IL 3UPERSTIZIOSO IL $ELEGANTE IL 2EALISTA L%SORCISTA IL 0ASSIVO IL 2ABBIOSO SlDUCIATO ,A POSIZIONE CHE UN INDIVIDUO ASSUME NELLE SCALE DEL LOCUS PUÛ RISULTARE UN OTTIMO PREDITTORE DELLA RISPOSTA A MALATTIE INGRAVESCENTI E FATALI DELLADERENZA DI PAZIENTI AL TRATTAMENTO COMPLIANCE E DELLEFlCACIA DI PROGRAMMI DI PREVENZIONE ED EDUCAZIONE ALLA SALUTE
&216,'(5$=,21,(7,&+((36,&262&,$/,
))) )L hCOPINGv ,ATTEGGIAMENTO DEL MALATO NEI CONFRONTI DELLA MALATTIA E IL COMPOR TAMENTO VENGONO ABITUALMENTE DESIGNATI CON IL TERMINE COPING IN INGLESE TO COPE WITH VUOL DIRE FAR FRONTE A QUALCOSA TENER TESTA ,A RICERCA DEDICATA AL COPING SI RIFERISCE IN LINEA DI PRINCIPIO A TRE AMBITI LA REAZIONE ALLA MALATTIA IL RAPPORTO CON LA MEDICINA E IL MODO DI AFFRONTARE LA VITA DOPO CHE LA MALATTIA LHA MODIl CATA 3IA LATTEGGIAMENTO CHE IL COMPORTAMENTO POSSONO ESSERE MOLTO DIVERSI IN TUTTI E TRE GLI AMBITI )L COPING COSTITUISCE PARTE INTEGRANTE DELLE INIZIATIVE DELLA PSICOLOGIA E DELLA SOCIOLOGIA DELLA MEDICINA DEI NOSTRI GIORNI CHE PROMUOVONO LATTENZIONE ALLE DIMENSIONI SOGGETTIVE E SOCIALI DEL MALATO NELLA SUA PATOLOGIA E NEL SUO RAPPORTO CON IL MEDICO )L COPING Ò INTRECCIATO CON IL LOCUS OF CONTROL ! PARTIRE DA UN SISTEMA DI CON VINZIONI BASILARI RISPETTO ALLA SUA POSIZIONE VERSO LA MALATTIA E VERSO IL DOLORE IL PAZIENTE STRUTTURA DELLE POSSIBILI MODALITË DI REAZIONE 3ONO LE SUE STRATEGIE DI COPING 0ER FACILITARE LOPERATORE SANITARIO NELLIDENTIlCARE TALI STRATEGIE Ò STATO MESSO A PUNTO DA 7ALLSTON E 7ALLSTON UNO STRUMENTO IL 6ANDERBILT MULTIDIMENSIONAL PAIN COPING INVENTORY ,E PRINCIPALI STRATEGIE IDENTIlCATE SONO ! 2ISOLUZIONE ATTIVA DEI PROBLEMI " $ISTRAZIONE # -INIMIZZAZIONE $ 3PIRITUALITË E RELIGIONE % 3FOGO DI EMOZIONI NEGATIVE & !UTOBIASIMO ' !UTOISOLAMENTO ( #ATASTROlZZAZIONE n DRAMMATIZZAZIONE ) &UGA IN PENSIERI ILLUSORI , $ELEGA ,A DIMENSIONE ETICA ) MALATI ONCOLOGICI NON RICHIEDONO DI ESSERE TRATTATI SECONDO UNETICA PARTICOLARE IN TUTTO E PER TUTTO LA LORO CONDIZIONE CLINICA INVOCA I VALORI E LE NORME CHE REGGONO IL RAPPORTO TRA MEDICO E PAZIENTE 4ALE RAPPORTO TUTTAVIA Ò IN UNA FASE DI TRANSIZIONE .EI NOSTRI GIORNI STA AVVENENDO IL PASSAGGIO A RAPPORTI PENSATI NEL CONTESTO DEI VALORI DELLA MODERNITË CHE SI CONTRAPPONGONO ALLA CONCEZIONE PATERNALISTA TRADIZIONALE IN MEDICINA )L PASSAGGIO DALLEPOCA PRE MODERNA A QUELLA MODERNA SI RIPERCUOTE NELLA lSIONOMIA GLOBALE CHE ASSUME LETICA IN MEDICINA TANTO CHE POSSIAMO CHIAMARE PER DISTINGUERLE LUNA hETICA MEDICAv E LALTRA hBIOETICAv )N MODO SCHEMATICO IL CAMBIAMENTO DEI RAP PORTI Ò RAPPRESENTATO NELLA 4ABELLA ) PUNTI NEVRALGICI DEL NUOVO MODELLO ETICO SONO COSTITUITI DA ) )L BENE DEL PAZIENTE .ON Ò PIá INDIVIDUATO UNILATERALMENTE DAL MEDICO ) VALORI E LE PREFERENZE DEL PAZIENTE CONTRIBUISCONO A DElNIRE QUALE SIA IL BENE PERSEGUIBILE #IÛ VALE SOPRATTUTTO IN ONCOLOGIA DOVE SI APRONO SPESSO ALTERNATIVE TERAPEUTICHE DIVERSE CON BENElCI ATTESI RISCHI E CONSEGUENZE PESANTI SULLA QUALITË DI VITA .ON SEMPRE LOBIETTIVO DI MASSIMIZZARE LA SPERANZA DI VITA Ò CONDIVISO DAL PAZIENTE IL QUALE PUÛ IDENTIlCARE COME BENE AUSPICABILE UNA VITA PIá BREVE MA SENZA GRAVI MUTILAZIONI O CONDIZIONI DI VITA RITENUTE INDEGNE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #AMBIAMENTO DEI RAPPORTI NELLETICA IN MEDICINA %TICA MEDICA %POCA PRE MODERNA ,A BUONA MEDICINA
,IDEALE MEDICO
"IOETICA %POCA MODERNA h1UALE TRATTAMENTO PORTA MAGGIOR h1UALE TRATTAMENTO RISPETTA IL MALATO BENElCIO AL PAZIENTE v NEI SUOI VALORI E NELLAUTONOMIA DELLE SUE SCELTE v 0ATERNALISMO BENEVOLO !UTORITË DEMOCRATICAMENTE CONDIVISA
)L BUON PAZIENTE
/BBEDIENTE COMPLIANCE
)L BUON RAPPORTO
!LLEANZA TERAPEUTICA IL DOTTORE CON 0ARTNERSHIP PROFESSIONISTA UTENTE IL SUO PAZIENTE 0RESE DAL MEDICO IN hSCIENZA E 0RESE INSIEME DAL MEDICO E DAL MALATO COSCIENZAv DECISIONE CONSENSUALE
,E DECISIONI IN MEDICINA
0ARTECIPANTE CONSENSO INFORMATO
)) )L CONSENSO INFORMATO µ RICHIESTO PER I TRATTAMENTI SPERIMENTALI !NCHE I TRATTAMENTI INVASIVI E LE PROCEDURE POTENZIALMENTE PERICOLOSE IN QUANTO COMPORTANO LA POSSIBILITË DI COMPARSA DI EVENTI AVVERSI DI UNA CERTA GRAVITË NON SONO ETICAMENTE GIUSTIlCABILI SENZA IL CONSENSO ESPLICITO DEL PAZIENTE 0ER ALCUNE DI QUESTE PROCEDURE n COME NEL CASO DI TRASFUSIONI SANGUIGNE ESISTE UN VERO E PROPRIO OBBLIGO FORMALE DI INFORMARE IL SOGGETTO E DI CHIEDERGLI IL CON SENSO -A ANCHE PER TUTTO LINSIEME DELLE PROCEDURE TERAPEUTICHE POSSIAMO PER LO MENO PARLARE DI OBBLIGO MORALE DI FORNIRE LINFORMAZIONE )NDIPENDENTEMENTE DALLINTENZIONE PIá CHE LEGITTIMA DEL MEDICO DI METTERSI AL RIPARO DA POSSI BILI RIVENDICAZIONI FUTURE DEL PAZIENTE CHE POSSONO ALLE VOLTE ARRIVARE ALLE AULE GIUDIZIARIE NON Ò PIá ACCETTABILE ATTUALMENTE CHE IL MEDICO SI ASSUMA IN PRIMA PERSONA LA RESPONSABILITË DI DECIDERE UN INTERVENTO CHE POTREBBE ESSERE DANNOSO PER IL PAZIENTE )L DOCUMENTO DEL #OMITATO NAZIONALE PER LA BIOETICA )NFORMAZIONE E CONSENSO ALLATTO MEDICO AUSPICA UN CONSENSO INFORMATO INTESO QUALE hPIá AMPIA PARTECIPAZIONE DEL PAZIENTE ALLE DECISIONI CHE LO RIGUARDANOv TUTTE LE VOLTE CHE ESISTONO ALTERNATIVE TERAPEUTICHE CON DIVERSA RICADUTA SULLASPETTATIVA E SULLA QUA LITË DI VITA DEL PAZIENTE 3ECONDO IL #OMITATO LINFORMAZIONE DA PROMUOVERE hÒ lNALIZZATA NON A COLMARE LINEVITABILE DIFFERENZA DI CONOSCENZE TECNICHE TRA ME DICO E PAZIENTE MA A PORRE UN SOGGETTO IL PAZIENTE NELLA CONDIZIONE DI ESERCITARE CORRETTAMENTE I SUOI DIRITTI E QUINDI DI FORMARSI UNA VOLONTË CHE SIA EFFETTIVAMENTE TALE IN ALTRI TERMINI PORLO IN CONDIZIONE DI SCEGLIERE 5NINFORMAZIONE CORRETTA Ò PERCIÛ SOPRATTUTTO CHIARA NELLINDICARE I PASSAGGI DECISIONALI FONDAMENTALI IN UNA DIREZIONE O IN UNALTRA E CIOÒ LE ALTERNATIVE CHE SI PRESENTANO SPETTERË AL CURANTE PRESENTARE LE RAGIONI PER LE QUALI VIENE CONSIGLIATO UN DETERMINATO PROVVEDIMENTO PIUTTOSTO CHE UN ALTROv ))) )L RUOLO DEL PAZIENTE .EL MODELLO ETICO TRADIZIONALE IL MALATO CONTRIBUISCE ALLA BUONA MEDICINA IMPEGNANDOSI A ESSERE DOCILE E OSSERVANTE DELLE PRESCRIZIONI
&216,'(5$=,21,(7,&+((36,&262&,$/,
MEDICHE IN UN RAPPORTO DI AFlDAMENTO lDUCIALE %GLI NON HA DI PER SÏ NULLA DA DIRE IN MERITO ALLATTO TERAPEUTICO CHE RIMANE AFlDATO A QUANTO IL MEDICO STABILISCE PER IL SUO BENE 4UTTO QUELLO CHE IL MALATO DEVE FARE Ò DI DIVENTARE hPAZIENTEv IN TUTTI I SIGNIlCATI DEL TERMINE ANCHE IN SENSO MORALE IN QUANTO LA PAZIENZA Ò LA PRINCIPALE VIRTá CHE Ò CHIAMATO A ESERCITARE )L BUON PAZIENTE Ò UN PAZIENTE hOSSERVANTEv COMPLIANT .ELLEPOCA DELLA BIOETICA QUANDO IL PAZIENTE HA DIRITTO DOVERE DI PARTECIPARE ALLE DECISIONI CHE LO RIGUARDANO IL BUON PAZIENTE ASSUME UN RUOLO ATTIVO .ON BASTA CHE SI LIMITI A ESSERE DOCILE E A SEGUIRE LE PRESCRIZIONE MEDICHE DEVE FARE SCELTE RESPONSABILI E A QUESTO lNE DEVE ESSERE MESSO IN GRADO DI SCEGLIERE MEDIANTE LINFORMAZIONE FORNITA DAL MEDICO )L NUOVO MODELLO DI QUALITË DEL RAPPORTO MEDICO PAZIENTE INCONTRA UNA PROFONDA RESISTENZA SIA DA PARTE DEL MONDO MEDICO CHE DA PARTE DEI CITTADINI IN QUANTO SOVVERTE DEI COMPORTAMENTI CHE HANNO UNA TRADIZIONE SECOLARE µ UN PASSAGGIO EPOCALE SPOSTANDOSI DA UN MODELLO ALLALTRO I VALORI CONSOLIDATI CHE FANNO IL BUON MEDICO E IL BUON PAZIENTE SI MODIlCANO 0OSSIAMO DIRE CHE STIAMO ASSISTENDO ALLINAUGURAZIONE DI UNA NUOVA EPOCA DELLA QUALITË E DELLETICA IN MEDICINA E CHE I PAZIENTI ONCOLOGICI SI TROVANO PER NECESSITË NELLAVANGUARDIA DEL CAMBIAMENTO ,A DIMENSIONE CULTURALE -ENTRE LETICA PRESCRIVE I COMPORTAMENTI LE SCIENZE SOCIALI E COMPORTAMENTALI DESCRI VONO I MODI IN CUI VENGONO ORGANIZZATE LE RISPOSTE ALLE DIVERSE SITUAZIONI ,APPORTO DELLANTROPOLOGIA CULTURALE Ò MOLTO UTILE PER METTERE IN LUCE LA VARIABILITË NELLAMBITO DEI COMPORTAMENTI SOCIALI LEGATI ALLA CURA DEL CANCRO 4RA GLI APPORTI PIá INTERESSANTI DELLA RICERCA ITALIANA RECENTE SI SEGNALA LA RICERCA ANTROPOLOGICA CONDOTTA DA $EBORAH 'ORDON ED %UGENIO 0ACI IN 4OSCANA CIRCA LA PRATICA DI INFORMARE O NON INFORMARE I MALATI DI CANCRO .ELLO SPIRITO DI UNA RICERCA ETNOGRAlCA CHE MIRA A COMPREN DERE I COMPORTAMENTI E LE MOTIVAZIONI CHE LI ISPIRANO A PARTIRE DALLOTTICA DEI PROTAGONISTI ESCLUDENDO OGNI INTENTO VALUTATIVO O NORMATIVO n LO STUDIO MIRAVA A ESPLORARE LE PRATICHE DOMINANTI I VISSUTI E I COSTRUTTI TEORICI CHE LE GIUSTIlCANO DIFFUSI TRA I PROFESSIONISTI SANITARI CIRCA LA COMUNICAZIONE A CON I PAZIENTI IN GENERALE B CON I PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO O DA ALTRE MALATTIE POTENZIALMENTE FATALI C CON LE PERSONE IN CONTESTI NON SANITARI ,E DOMANDE RIVOLTE CON QUESTIONARIO RISPECCHIAVANO LIPOTESI CHE LE PRATICHE COMUNICATIVE RIFERITE AL CANCRO NON SONO COMPORTAMENTI ISOLATI MA RAPPRESENTANO UN APPROCCIO TIPICO A PROBLEMI DI NATURA ANALOGA ,E PRATICHE MEDICHE E I VISSUTI RELATIVI ALLA MALATTIA E ALLA CURA DEL PAZIENTE CHI PRENDE LE DECISIONI CHI DETIENE LE INFORMAZIONI GLI ASSUNTI RELATIVI A CHE COSA SERVE PER STARE MEGLIO DOVE ATTINGERE LA SPERANZA IL SIGNIlCATO DA ATTRIBUIRE AL CANCRO IN CHE COSA CONSISTE UNA hBUONA MORTEv SI COAGULANO IN MODO COERENTE INTORNO A DUE MODELLI CHE PORTANO LUNO A RIVELARE AL MALATO IL MALE DA CUI Ò AFFETTO LALTRO A NASCONDERGLIELO ,E MODALITË DI COMUNICAZIONE RELATIVE AL CANCRO SONO COSTITUTIVE DI VISSUTI E PRATICHE DI PORTATA PIá AMPIA 'ORDON E 0ACI NON SI SONO LIMITATI A CONTARE QUANTI TRA GLI OPERATORI SANITARI SONO PER IL hDIREv E QUANTI PER IL hTACEREv (ANNO STUDIATO INVECE COME QUESTI ORIENTAMENTI SONO COLLEGATI IN PROFONDITË CON LE CONVINZIONI CHE RIGUARDANO LA VITA LA MORTE E LA SOFFERENZA CON IL MODO DI GESTIRE LE hCATTIVE NOTIZIEv ANCHE IN CONTESTI DIVERSI DA QUELLO DELLA SALUTE CON I MODELLI FONDAMENTALI DI EDUCAZIONE ORIENTATA A PROMUOVERE LAUTONOMIA PERSONALE OPPURE A CONSOLIDARE LA DIPENDENZA DAI GENITORI E DALLA FAMIGLIA CON LE MODALITË CHE VENGONO UTILIZZATE PREFERENZIALMENTE PER AIUTARE QUALCUNO IN DIFlCOLTË 1UESTI MODELLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GLOBALI POSSONO ESSERE CHIAMATI hNARRAZIONE CULTURALEv ,A hNARRAZIONE CULTURALEv DË RAGIONE DI CIÛ CHE SI INTENDE PRODURRE 3CHEMATICAMENTE LA NARRAZIONE CULTURALE DI hPROTEZIONE SOCIALEv ORGANIZZA I COMPORTAMENTI CON LINTENTO DI PROTEGGERE IL PAZIENTE MENTRE LA NARRAZIONE CHE POSSIAMO CHIAMARE DI hAUTONOMIA CONTROLLOv SI PRElGGE DI FAVORIRE IL CONTROLLO DELLA SITUAZIONE DA PARTE DELLINDIVIDUO ) .ARRAZIONE DELLA PROTEZIONE SOCIALE 0OTREBBE COMINCIARE COSÖ i)N PRINCIPIO CERANO $IO E LA FAMIGLIA CHE HANNO CREATO I BAMBINI E PROTEGGONO I DEBOLI NEI MOMENTI DI DIFlCOLTËw ,A VITA E LE PERSONE SONO FONDAMENTALMENTE FRAGILI E BISOGNOSE DI PROTEZIONE ,A SOFFERENZA NON PUÛ ESSERE ELIMINATA MA PUÛ E DEVE ESSERE RIDOTTA AL MINIMO IN PARTE ATTRAVERSO LA PROTEZIONE DEL GRUPPO SOCIALE QUALSIASI MEZZO UTILIZZATO DAL GRUPPO A QUESTO lNE Ò BUONO ANCHE INVENTARE STORIE E MENTIRE !I DURI COLPI DELLA VITA SI FA FRONTE MANTENENDO LA CONTINUITË DELLA VITA QUOTIDIANA ,A MATURITË NON Ò UN PROCESSO LINEARE SI RIMANE BAMBINI PER TUTTA LA VITA DI FRONTE A $IO AI GENITORI ALLE PERSONE PIá ANZIANE 1UESTO COMPORTA CHE IN CASO DI MALATTIE CI SARANNO ALTRI CHE ASSUMERANNO IN TOTO LA RESPONSABILITË DELLE CURE )L PRIMO DOVERE Ò PROTEGGERE GLI ALTRI DALLA SOFFERENZA NON DARE hDISPIA CERIv ,O STILE COMUNICATIVO PREDILIGE IL SILENZIO LAMBIGUITË DEI MESSAGGI LA COMUNICAZIONE INDIRETTA )L CAMPO SOCIALE Ò IMMAGINATO COME UNA EFlCACE DIFESA DI FRONTE A VERITË CHE FAREBBERO SOFFRIRE COME APPUNTO UNA DIAGNOSI DI CANCRO 0ER QUESTO LA hNARRAZIONE DELLA PROTEZIONE SOCIALEv TENDE A UNA PRATICA COMUNICATIVA IN CUI CHI DETIENE LE INFORMAZIONI SULLA MALATTIA IL MEDICO E LA FAMIGLIA NON LE TRASMETTE AL MALATO )) .ARRAZIONE CULTURALE DI AUTONOMIA CONTROLLO ,A NARRAZIONE SOTTOSTANTE ALLA PRA TICA DELLA COMUNICAZIONE APERTA DELLA DIAGNOSI CHE IN AMBITO MEDICO SI TRADUCE SOPRATTUTTO NELLA PROMOZIONE DEL CONSENSO INFORMATO POTREBBE INIZIARE IL SUO RACCONTO DELLA CREAZIONE CON i)N PRINCIPIO CERA LINDIVIDUOw .ELLA hNARRAZIONE CULTURALE DI AUTONOMIA CONTROLLOv INFATTI LINDIVIDUO Ò SOVRANO SULLA SUA VITA SUL SUO CORPO SULLA PROPRIA IDENTITË PERSONALE 3OLO LA PERSONA COINVOLTA SA COSA Ò MEGLIO PER SE STESSA ED Ò DAVVERO CAPACE DI PRENDERE LE DECISIONI CHE LA RIGUAR DANO ,AUTONOMIA E LAUTODETERMINAZIONE SONO VALORI PRIMARI E RAPPRESENTANO DEI DIRITTI FONDAMENTALI DI OGNI ESSERE UMANO ,INFORMAZIONE Ò ESSENZIALE PER POTER SCEGLIERE 0ER QUESTO Ò NECESSARIA UNA COMUNICAZIONE CHIARA ED ESPLICITA 6ISTA DALLA PROSPETTIVA DELLA NARRAZIONE DELLAUTONOMIA E DEL CONTROLLO LA NON RIVELAZIONE DELLA DIAGNOSI APPARE COME UNA GROSSOLANA NEGAZIONE DEI DIRITTI UMANI E IMPEDISCE IL CONTROLLO DELLA PROPRIA VITA DEL CORPO DELLA MENTE )L MEDICO E LA FAMIGLIA CHE SOTTRAGGONO LINFORMAZIONE APPAIONO IN QUESTO MODELLO OPPRESSIVI E PATERNALISTICI )N MODO SCHEMATICO LE DUE hNARRAZIONI CULTURALIv POSSONO ESSERE RAPPRESENTATE COME RIPORTATO NELLA 4ABELLA ,APPORTO DELLA RICERCA Ò DI DARE UNO SFONDO ANTROPOLOGICO CULTURALE AI PROBLEMI DEL CONSENSO INFORMATO CHE EVIDENZIA LA FRATTURA TRA I DIVERSI MODI DI PRATICARE LA MEDICINA E LE GIUSTIlCAZIONI TEORICHE CHE VENGONO OFFERTE DEI COMPORTAMENTI i)N )TALIA DIVENTA SEMPRE PIá CHIARO CHE LE PRATICHE TRADIZIONALI DEVONO ATTRAVERSARE UN PROCESSO DI CAMBIAMENTO 3I OSSERVA UNINSODDISFAZIONE DIFFUSA NEI CONFRONTI DELLA COMUNICAZIONE CHE SI INSTAURA NELLE SITUAZIONI ANCORA RELATIVAMENTE FRE QUENTI IN CUI NON SI RIVELA LA DIAGNOSI DIVERSI PAZIENTI HANNO LIMPRESSIONE CHE LA MANCANZA DI INFORMAZIONE SIGNIlCA hNON RICONOSCERLI COME PERSONEv CHE FORNIRE LORO UNA DIAGNOSI DIVERSA DA QUELLA REALE SIGNIlCA hMENTIREv OD ORGA NIZZARE UNA hCONGIURA DEL SILENZIOv LA PROTEZIONE Ò VISSUTA COME OPPRESSIONE
&216,'(5$=,21,(7,&+((36,&262&,$/,
4ABELLA 4IPI DI NARRAZIONE CULTURALE .ARRAZIONE CULTURALE h!UTONOMIA CONTROLLOv
6ISSUTI E PRATICHE
.ARRAZIONE CULTURALE h0ROTEZIONE SOCIALEv
)NDIVIDUO
0RIORITË
'RUPPO SOCIALE
0ARITARIO
.ATURA DEL MONDO SOCIALE
'ERARCHICO
-ONDO lSICO hOGGETTIVITËv
#HI O CHE COSA STABILISCE LA -ONDO SOCIALE AUTORITË VERITË
)NDIVIDUO ESSERI UMANI SCIENZA &ONTE DI SPERANZA TECNOLOGIA PROGRESSO CONO SCENZA E AZIONE
'RUPPO SOCIALE $IO DESTINO PRO TEZIONE SOCIALE UNITËCONTINUITË DEL QUOTIDIANO hNON SAPEREv
4RASFERIMENTO DI INFORMAZIONI
-ODALITË PREVALENTI DI VIVERE LA 0AROLA DETTA COME CAPACE DI EVO CARE UNA SITUAZIONE OLTRE CHE DI COMUNICAZIONE TRASFERIRE INFORMAZIONE
#ONTROLLO ATTRAVERSO LA CONO SCENZA AZIONE PREVENTIVA
-ODI PREVALENTI DI AFFRONTARE !DATTAMENTO CERCARE DI CREARE UNALTRA STORIA PROTEZIONE SOCIALE IL PERICOLO
h3OLUZIONE DEL PROBLEMAv OG GETTIVITË CONDIVISIONE
-ODI PREVALENTI DI AFFRONTARE %VITARE DI PENSARE E DI PARLARE DEL PROBLEMA DISTRARRE PROTEGGERE LA SOFFERENZA
)NlNITAMENTE PERFETTIBILE E CO NOSCIBILE
.ATURA DELLA VITA
-ISTERIOSA IMPREVEDIBILE SEMPRE PROBLEMATICA
POTERE ATTEGGIAMENTO DIFENSIVO hRISPARMIARE LALTROv VUOL DIRE SOLO RISPARMIARE SE STESSO -OLTE FAMIGLIE CONTINUANO A NON RIVELARE LA DIAGNOSI AL PAZIENTE MA PSICOLOGICAMENTE SI SENTONO ISOLATE E SENZA SOSTEGNO MOLTI MEDICI NON SE LA SENTONO DI CONTINUARE A VIVERE CON LA MENZOGNA MA SONO COSTRETTI A CONTINUA RE A COMPORTARSI IN QUESTO MODO SOTTO LA SPINTA DELLE FAMIGLIE E DELLA PROPRIA INCERTEZZA !NCHE LE TENSIONI CHE SI REGISTRANO SONO DA IMPUTARE ALLA PRESENZA CONTEMPORANEA ALLINTERNO DEL SISTEMA DI QUESTE DUE DIVERSE VERSIONI DI NARRAZIONI E PRATICHE DIVERGENTI RELATIVAMENTE ALLA RIVELAZIONE DELLA DIAGNOSIw .ON SI TRATTA DI CONTRAPPORRE SEMPLICISTICAMENTE UNA CULTURA AMERICANA BASATA SULLINDIVIDUO LAUTONOMIA LINFORMAZIONE A UNA CULTURA EUROPEA O ANCOR PIá ITALIANA CENTRATA SULLA PROTEZIONE CHE IL GRUPPO SOCIALE IN PARTICOLAR MODO LA FAMIGLIA OFFRE AL SINGOLO ) MONDI CULTURALI hLOCALIv SONO TRASVERSALI A QUESTE DISTINZIONI MACROSCOPICHE ,E DIVERSE POSIZIONI RIGUARDO ALLINFORMAZIONE DIPEN DONO DAL MONDO ESISTENZIALE IN CUI LE PERSONE VIVONO ANCHE IN AREE CULTURALMENTE OMOGENEE COME LA 4OSCANA IN CUI Ò STATA CONDOTTA LA RICERCA ,A PRATICA DEL CONSENSO INFORMATO DOVRË CERCARE DI REALIZZARE UN NUOVO EQUILIBRIO CHE PERMETTA UNA MAGGIORE ESPRESSIONE DELLINDIVIDUALITË ALLINTERNO DEI RAPPORTI MOLTO AV VOLGENTI DELLA FAMIGLIA E DI UN MONDO SANITARIO PROTETTIVO MA CONTEMPERI ALLO STESSO TEMPO LINDIVIDUALISMO ESTREMO DEL MODELLO AUTONOMISTA PRESERVANDO LIMPORTANZA DELLAPPARTENENZA AL GRUPPO SOCIALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,ASPETTO ORGANIZZATIVO 3CEGLIERE LO SCENARIO PER LA CURA E LASSISTENZA DEI MALATI ONCOLOGICI LOSPEDALE O IL DOMICILIO Ò UN NODO DECISIONALE MOLTO DELICATO $ALLA SCELTA DIPENDONO SVILUPPI DI GRANDE IMPORTANZA CON RICADUTE SIA SULLA QUANTITË DI VITA CHE SI PUÛ FORNIRE AL MALATO SIA SULLA QUALITË DELLA STESSA 3E ALLETICA NON ATTRIBUIAMO SOLO UN CARATTERE ESORTATIVO PREDICATORIO MA ANCHE UNA FUNZIONE DI AIUTO NELLA SCELTA TRA LE ALTERNATIVE DOBBIAMO CHIEDERLE DI GUIDARE IN FORMA METODICA LA DECISIONE RELATIVA ALLAMBIENTE MIGLIORE PER ASSISTERE IL MALATO µ UNA CONSIDERAZIONE CHE VALE PER TUTTO IL DECORSO DELLA MALATTIA MA SOPRATTUTTO NELLA FASE lNALE DELLA VITA ) )L LUOGO DI CURA PIá APPROPRIATO )NTUITIVAMENTE COMPRENDIAMO CHE UN LUOGO PUÛ ESSERE hMIGLIOREv CIOÒ PIá APPROPRIATO DELLALTRO $ALLETICA CI ASPETTIAMO CHE CI AIUTI A RAGIONARE VALUTANDO IN CHE COSA CONSISTA IL hMEGLIOv 0ER PROCEDERE IN FORMA SCHEMATICA SOTTOPONIAMO LA SCELTA PREFERENZIALE A DUE INTERROGATIVI MEGLIO PER CHI E MEGLIO RISPETTO A CHE COSA )L PRIMO ASPETTO RIMANDA PIUTTOSTO AGLI ASPETTI PROCEDURALI DELLETICA CHI DEVE PRENDERE LA DECISIONE QUALI PARTI IN CAUSA HANNO DIRITTO DI FAR VALERE LE PROPRIE ESIGENZE IN CASO DI CONmITTO GLI INTERESSI DI CHI HANNO DIRITTO DI PRIORITË )L SECONDO INTERROGATIVO CI ORIENTA VERSO GLI ASPETTI SOSTANTIVI NELLETICA CIOÒ I VALORI CHE LE SCELTE INTENDONO TUTELARE 3EMBRA OVVIO CHE QUANDO CI SI DOMANDA SE SIA MEGLIO LOSPEDALE O LA CASA PER ASSISTERE IL MALATO SI PENSI AL SUO BENE #OSÖ DEVE ESSERE SE SI CONSIDERANO I VALORI ABITUALI A CUI SI ISPIRA LA MEDICINA ,ETICA MEDICA TRADIZIONALE HA AFlDATO IN PARTICOLARE AL MEDICO IL RUOLO DI hAVVOCATOv DEL MALATO SAPENDO CHE QUESTI SI TROVA IN UNA CONDIZIONE DI FRAGILITË DA CUI ALTRI POTREBBERO TRARRE UN INDEBITO VANTAGGIO )NTORNO AL LETTO DI UN MALATO n IN PARTICOLAR MODO DI UN MALATO COSID DETTO hTERMINALEv n SI ADDENSANO INFATTI NUMEROSI INTERESSI CHE POSSONO ENTRARE IN CONmITTO ) FAMILIARI AI QUALI SPESSO SPETTA LA DECISIONE lNALE SULLALTERNATIVA TRA CASA E OSPEDALE PORTANO NELLA SCELTA MOTIVAZIONI E INTERESSI DIVERSI SENZA ESCLUDERE QUELLI CHE PESCANO NEL TORBIDO ,A FAMIGLIA CHE MAGARI HA ASSICURATO UNASSISTENZA LOGORANTE PER UN TEMPO LUNGHISSIMO POTREBBE PROPENDERE PER UNA SOLUZIONE CHE ACCELERI LA lNE /PPURE POTREBBE VOLERE SEMPRE PER MOTIVI POCO NOBILI PROPRIO IL CONTRARIO 'LI INTERESSI DELLA FAMIGLIA POSSONO ESSERE IN ROTTA DI COLLISIONE CON IL MIGLIOR INTERESSE DEL MALATO /GGI IN EPOCA DI OSPEDALI RESI RESPONSABILI DEI BILANCI E DI SANITË CONFRONTATA CON I VINCOLI DELLECONOMIA IL MEDICO E I FAMILIARI POTREBBERO TROVARSI A DOVER DIFENDERE IL MALATO DA CHI VORREBBE DIMETTERLO DALLOSPEDALE PERCHÒ CURARLO A CASA Ò MENO DISPENDIOSO PER LvAZIENDAv )L MALATO VA TUTELATO NEI CONFRONTI DI INTERPRETAZIONI RAGIONERISTICHE DEI $2' CHE POTREBBERO PORTARE A UTILIZZARE LE MODALITË DI PAGAMENTO A TARIFFA CONTRO LINTERESSE DEL MALATO AD AVERE LE CURE APPROPRIATE NEL LUOGO APPROPRIATO ,A TUTELA DEL MALATO DALLE MISURE RESTRITTIVE CHE DERIVANO DALLATTUALE hSCARSITË lSCALEv COSTITUISCE UNA ATTUALIZZAZIONE NUOVA DI QUELLA hAVVOCATURAv CHE Ò PARTE ESSENZIALE DELLETICA MEDICA DI IERI E DI SEMPRE ,A SCELTA TRA GLI INTERESSI DELLE PARTI IN CAUSA NON Ò SEMPRE UN PROCESSO LINEARE %SISTONO INFATTI DEI LEGITTIMI DIRITTI SIA DEI FAMILIARI CHE DELLA SOCIETË CHE POSSONO PORRE DEI LIMITI AL DIRITTO DEL MALATO STESSO CHE SI FACCIA PER LUI TUTTO IL POSSIBILE ,A DECISIONE CLINICA VA COLLOCATA CONCRETAMENTE IN UN CONTESTO FATTO DI RAPPORTI AFFETTIVI LEGAMI CONmITTI IL BENE DEL MALATO NON PUÛ ESSERE ISOLATO DAL BENE DELLA FAMIGLIA E ESSENDO SPESSO IL MALATO IN QUESTE CONDIZIONI INCAPACE DI PRENDERE LE DECISIONI PER SE STESSO DALLE INTERPRETAZIONI CHE I FAMILIARI SONO COSTRETTI A FARE DEL SUO BENE !NCHE LA CONSIDERAZIONE DEGLI INTERESSI DELLA SOCIETË PUÛ ESSERE
&216,'(5$=,21,(7,&+((36,&262&,$/,
SOGGETTA A UNINTERPRETAZIONE POSITIVA ,E CURE hFUTILIv IN QUANTO IL GRADIMENTO DEL MALATO NON COMPENSA I NOTEVOLI COSTI PER LA SOCIETË CHE HA A DISPOSIZIONE SOLO RISORSE LIMITATE PER LA SANITË n NON SUPERANO LA PROVA DELLA hAPPROPRIATEZZA SOCIALEv )L BENE DELLINDIVIDUO E IL BENE DELLA SOCIETË NON POSSONO IGNORARSI RECIPROCAMENTE MA VANNO OPPORTUNAMENTE BILANCIATI )) 'LI ASPETTI PROCEDURALI DELLETICA 2APPRESENTANO UN PREZIOSO AIUTO OFFERTO DAI PRINCIPI ELABORATI DALLA BIOETICA AMERICANA 3I TRATTA DEGLI ORMAI CELEBRI PRINCIPI DI BENElCITË BENElCENCE NON MALElCITË AUTONOMIA E GIUSTIZIA ,E SCELTE COMPRESE QUELLE RELATIVE AL LUOGO DOVE CONCLUDERE LA VITA VANNO CONFRONTATE CON LORIENTAMENTO CONDIVISO COSTITUITO DAI PRINCIPI $OBBIAMO DOMANDARCI IN ALTRE PAROLE SE LA SCELTA DEL DOMICILIO O DELLOSPEDALE FACCIA IL BENE DEL MALATO BENElCENCE NON GLI PROCURI UN DANNO hNON MALElCITËv RISPETTI LA SUA DECI SIONE AUTONOMA E SIA IN ACCORDO CON LE ESIGENZE DELLA EQUITË !L PRIMO POSTO DEVONO ESSERE COLLOCATI I DUE PRINCIPI DELLA hNON MALElCITËv E DELLA GIUSTIZIA 1UESTI DIPENDONO DALLA CONVINZIONE GENERALE CHE TUTTI GLI ESSERI UMANI DEVONO ESSERE TRATTATI CON UGUALE CONSIDERAZIONE E RISPETTO ) COMPORTAMENTI COLLEGATI A QUESTI PRINCIPI NON DIPENDONO DIRETTAMENTE DALLA VOLONTË DELLE PERSONE .ON POSSIAMO FARE DEL MALE A QUALCUNO ANCHE SE CE LO CHIEDE ,O STESSO AVVIENE CON LA GIUSTIZIA SUL PIANO SOCIALE SI COMMETTE UNINGIUSTIZIA QUANDO LE PERSONE NON VENGONO TRATTATE CON UGUALE CONSIDERAZIONE E RISPETTO QUALUNQUE SIANO LE LORO PREFERENZE SOGGETTIVE 'LI OBBLIGHI DELLA hNON MALElCITËv E DELLA GIUSTIZIA SI POSSONO STABILIRE CON CRITERI UNIVERSALI E COMUNI CHE VALGONO PER TUTTI E VIN COLANO INDIPENDENTEMENTE DALLA VOLONTË DELLE PERSONE )L PRINCIPIO DI AUTONOMIA INVECE RICHIEDE CHE I VALORI E LE PREFERENZE DELLE PERSONE SIANO RISPETTATI 0ER QUANTO IMPORTANTE SIA GERARCHICAMENTE Ò INFERIORE ALLE ESIGENZE DELLA hNON MALElCITËv E DELLA GIUSTIZIA )L PRINCIPIO DI BENElCITË A SUA VOLTA RICHIEDE CHE IL BENE BENElCENCE SIA RIFERITO ALLA SITUAZIONE CONCRETA DI UNA PERSONA A CIÛ CHE NELLA SUA VALUTAZIONE CORRISPONDE A UN VALORE NON SI PUÛ FARE DEL BENE A UN ALTRO CONTRO LA SUA VOLONTË BENCHÒ SIAMO OBBLIGATI A NON FARGLI DEL MALE ANCHE SE PER ASSURDO LO DESIDERASSE )L LIVELLO IN CUI LAZIONE Ò RETTA DAI PRINCIPI DI hNON MALElCITËv E DI GIUSTIZIA CORRISPONDE ALLhETICA DEL MINIMOv ALLA QUALE SIAMO OBBLIGATI TUTTI PER FORZA SUPERIORE IL LIVELLO ISPIRATO ALLA BENElCITË E CONTROLLATO DALLA hAUTONOMIAv DELLIN DIVIDUO CORRISPONDE ALLhETICA DEL MASSIMOv 1UESTULTIMO DIPENDE DAL SISTEMA DI VALORI PERSONALI DAGLI IDEALI DI PERFEZIONE E FELICITË CHE ABBIAMO FATTO NOSTRI 5NA Ò LETICA DEL DOVERE LALTRA Ò LETICA DELLA FELICITË ) VALORI E LE PREFERENZE DEL PAZIENTE HANNO UN GRANDE PESO QUANDO LA DECISIONE RELATIVA ALLO SCENARIO DELLE CURE LABITAZIONE LOSPEDALE LHOSPICE n INCIDE SULLIDEALE DI hBUONA VITAv A CUI LA PERSONA TENDE $A QUESTO PUNTO DI VISTA NESSUNO Ò PIá IN GRADO DEL PAZIENTE STESSO DI DECIDERE QUALE SIA hIL MEGLIOv PER LUI ,A SITUAZIONE FAMILIARE LARTICOLAZIONE PERSONALE DELLA SPERANZA I LEGAMI RESIDUI IL GRADO DI EVOLUZIONE SPIRITUALE REALIZZATA LA TOLLERABILITË DEI SINTOMI SONO ALTRETTANTE VARIABILI CHE RENDONO hMIGLIOREv LUNO O LALTRO AMBIENTE 1UESTA PROSPETTIVA CHE ATTRIBUISCE PIENO RILIEVO ALLA hBENElCITËv DEL TRATTAMENTO COSÖ COME Ò PERCEPITA DAL PAZIENTE STESSO COSTRINGE IL SANITARIO A RIMETTERE IN DISCUSSIONE LA PROSPETTIVA TIPICA DELLETICA MEDICA TRADIZIONALE CHE IDENTIlCA NEL PROLUNGAMENTO DELLA VITA LUNICO BENE DA PERSEGUIRE ,ETICA MEDICA CENTRATA SULLA DIFESA DEL hMINIMO MORALEv HA PIUTTOSTO VALORE DI CONTROLLO E DI TUTELA DAGLI ABUSI LA BIOETICA CHE PROMUOVE LAUTONOMIA E LAUTODETERMINAZIONE Ò
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LORIZZONTE PROPRIO DELLA MODERNITË ,UNA NON PUÛ FAR A MENO DELLALTRA SE VOGLIAMO PROCEDERE VERSO LA GIUSTA DECISIONE ))) ,E CURE DOMICILIARI 2ICHIEDONO UNA PRATICA DELLA MEDICINA IN CUI I SERVIZI DI DIAGNOSI E CURA NON SIANO INFERIORI ALLO STANDARD FORNITO DALLE ISTITUZIONI OSPEDALIE RE ALLO STESSO TEMPO PER IL FATTO DI SVOLGERSI NEL DOMICILIO STESSO DEL PAZIENTE LA DIMENSIONE PERSONALIZZATA DELLE CURE Ò DESTINATA A SODDISFARE LE PIá ALTE RICHIESTE DI QUALITË AVANZATE DALLA MEDICINA UMANISTICA 5NA QUANTITË DI lGURE PROFESSIONALI MEDICI INFERMIERI lSIOTERAPISTI OPERATORI TECNICI AUSILIARI ASSISTENTI SOCIALI PSICOLOGI n ASSICURANO INSIEME A PRESTATORI DI OPERA NON PROFESSIONALI n FAMILIARI VOLONTARI LO SVOLGIMENTO DELLE CURE DOMICILIARI /GNI PROFESSIONISTA SANITARIO ORIENTA LA PROPRIA AZIONE SECONDO LE ESIGENZE NORMATIVE ESPRESSE DAL CODICE DEONTOLOGICO DELLA PROPRIA PROFESSIONE ,E LINEE GUIDA CHE SUGGERIAMO NON SOSTITUISCONO I CODICI DEONTOLOGICI 3I LIMI TANO A PROPORRE LE ESIGENZE ETICHE COMUNI CHE AL DI LË DEI VINCOLI DELLE SINGOLE PROFESSIONI REGGONO IL COMPORTAMENTO DI TUTTI COLORO CHE SONO COINVOLTI NELLE CURE DOMICILIARI 3ULLA BASE DELLE PRECEDENTI CONSIDERAZIONI TEORICHE SI PUÛ PRO CEDERE A DELINEARE ALCUNI ORIENTAMENTI COMPARTIMENTALI CHE TRADUCONO IN MODO PIá OPERATIVO LE ESIGENZE ETICHE DELLE CURE DOMICILIARI ! )L PAZIENTE A DOMICILIO ,E CURE DOMICILIARI COSTITUISCONO UNA SINGOLARE OPPORTUNITË DI DARE FORMA VISSUTA AL hDIRITTO ALLA SALUTEv CHE LA #OSTITUZIONE RICONOSCE AL CITTADINO E CHE LA PRATICA SOCIALE HA SVILUPPATO COME DIRITTO ALLAUTODETERMINAZIONE ,A CURA A DOMICILIO PUÛ ESSERE COSÖ INTESA COME UNA OPPORTUNITË CHE REALIZZA CONCRETAMENTE LA LIBERTË DI SCELTA DELLE PERSONE RISPETTO AL MODO DI CURARSI " #URE DOMICILIARI E AUTONOMIA DELLA PERSONA ,A CURA A DOMICILIO TUTELA PIá DI QUANTO POSSA FARE IL CONTESTO OSPEDALIERO LAUTOREALIZZAZIONE DELLE PERSONE LA QUALITË DELLA VITA E LARMONIZZAZIONE DELLATTIVITË SANITARIA CON I VALORI SOGGETTIVI LE CONVINZIONI E LE PREFERENZE DEL PAZIENTE # ,A FAMIGLIA /GNI FAMIGLIA Ò COSTITUITA DA UNA RETE DI RELAZIONI VISSUTE E DA UN INSIEME DI VALORI CONDIVISI .ELLA RETE DEI RAPPORTI FAMILIARI SI SVILUPPANO ALTRESÖ RELAZIONI CONmITTUALI CHE POSSONO COSTITUIRE OCCASIONI DI PREVARICAZIONI SUI PIá DEBOLI ) PROFESSIONISTI SANITARI DEVONO SAPER VALORIZZARE LA FAMIGLIA CHE COSTITUISCE UNA RISORSA PREZIOSA E MOLTO SPESSO IL PRESUPPOSTO STESSO PERCHÏ SI POSSANO FORNIRE CURE DOMICILIARI 4UTTAVIA DOVRANNO ESSERE AVVER TITI DELLE DINAMICHE IN ATTO NELLA FAMIGLIA ED ESSERE IN GRADO DI CONTROLLARLE AFlNCHÏ NON DIVENTINO UN LIMITE ALLA LIBERTË DEL PAZIENTE $ ,INFORMAZIONE )L CONSENSO DEL PAZIENTE A SOTTOMETTERSI ALLE CURE CHE GLI SONO STATE PROPOSTE Ò UNA CONDIZIONE FONDAMENTALE PERCHÏ LE CURE MEDICHE E INFERMIERISTICHE POSSANO ESSERE ETICAMENTE GIUSTIlCATE 3OLO LINFORMAZIONE ADEGUATA RENDE POSSIBILE LAUTODETERMINAZIONE %SSA Ò NECESSARIA PER UN CON SENSO MORALMENTE VALIDO µ ILLECITO USARE LA COERCIZIONE O LA MANIPOLAZIONE PER OTTENERE IL CONSENSO DEL PAZIENTE .ELLAMBITO DELLE CURE DOMICILIARI LINFORMAZIONE DEVE METTERE IL PAZIENTE IN GRADO DI VALUTARE IL LIVELLO E IL TIPO DI CURE CHE RICEVE A CASA RISPETTO A QUELLE POSSIBILI IN UN PRESIDIO OSPEDALIERO NONCHÏ BENElCI E LIMITI DELLASSISTENZA DOMICILIARE !L MEDICO ALLINFERMIERE E AGLI ALTRI OPERATORI SANITARI SPETTA DI INFORMARE IL PAZIENTE E DI RISPONDERE ALLE SUE RICHIESTE DI INFORMAZIONE OGNUNO PER IL PROPRIO AMBITO DI COMPETENZA 1UALORA LE DOMANDE SUPERINO LE PROPRIE CONOSCENZE O COMPETENZE IL PAZIENTE SARË RINVIATO AL PROFESSIONISTA
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CHE PUÛ RISPONDERE ALLA RICHIESTA .ELLE CURE DOMICILIARI IL DIRITTO DEL PAZIENTE A PARTECIPARE ATTIVAMENTE AL TRATTAMENTO E A FARE LE SCELTE ESSENZIALI CHE RI GUARDANO LA VITA E LA SALUTE IN CONFORMITË CON I PROPRI VALORI DIRITTO SEMPRE PIá RICONOSCIUTO DAL CONSENSO CONTEMPORANEO SULLA BUONA PRATICA MEDICA Ò IL PRINCIPIO CHE ISPIRA TUTTI I PROFESSIONISTI % $IRITTO ALLA RISERVATEZZA ,A hPRIVACYv E IL DIRITTO ALLA RISERVATEZZA AL DOMICILIO DEL PAZIENTE SI IMPONGONO CON FORZA PARTICOLARE )L SANITARIO Ò AMMESSO NEL DOMICILIO IN QUALITË DI OSPITE ANCHE NELLESERCIZIO DI ATTIVITË PROFESSIONALI DI CURA NON DIMENTICHERË GLI OBBLIGHI CONNESSI CON LE REGOLE DELLOSPITALITË )L DIRITTO ALLA RISERVATEZZA SI ESTENDE A TUTTE LE INFORMAZIONI CHE LOPERATORE SANITARIO ACQUISISCE AL DOMICILIO DEL PAZIENTE -EMORE DELLA RESTRIZIONE GIË CONTENUTA NEL 'IURAMENTO DI )PPOCRATE h4UTTO QUELLO CHE DURANTE LA CURA E ANCHE ALLINFUORI DI ESSA AVRÛ VISTO E AVRÛ ASCOLTATO SULLA VITA COMUNE DELLE PERSONE E CHE NON DOVRË ESSERE DIVULGATO TACERÛ COME COSA SACRAv IL PROFESSIONISTA CHE PRATICA LE CURE DOMICILIARI SI ATTERRË SCRUPOLOSAMENTE AL SEGRETO PROFESSIONALE SALVO I LIMITI PREVISTI DALLA LEGGE DI CUI IL PAZIENTE DOVRË ESSERE MESSO AL CORRENTE & 'LI OPERATORI ,E CURE DOMICILIARI RICHIEDONO LINTERVENTO DI UNÏQUIPE AF lATATA E COLLABORATIVA PUR FACENDO OGNI lGURA PROFESSIONALE RIFERIMENTO ALLE REGOLE DELLA PROPRIA PROFESSIONE E AL PROPRIO CODICE DEONTOLOGICO ) DIVERSI OPERATORI DEVONO ESSERE FORMATI ALLA MODALITË DI LAVORO INTERPROFESSIONALE E AL RISPETTO DI UN PIANO DI LAVORO PERSONALIZZATO DA TUTTI CONDIVISO ,A COLLA BORAZIONE TRA I DIVERSI PROFESSIONISTI NON DEVE METTERE IN OMBRA IL PRINCIPIO CHE ESISTE UNUNICA RESPONSABILITË DELLA CURA ' #ONmITTI ETICI DEL MEDICO CURANTE ,E RICHIESTE DEL PAZIENTE CAPACE DI IN TENDERE E DI VOLERE POSSONO ENTRARE IN CONmITTO CON LE CONVINZIONI MORALI DEL SANITARIO ,ESERCIZIO DELLA SUA LIBERTË DI COSCIENZA LO AUTORIZZA IN QUESTI CASI A RIlUTARLE 1UALORA IL CONmITTO SIA CON LE RICHIESTE DELLA FAMIGLIA IL MEDICO ORIENTERË IL SUO OPERATO ALLA TUTELA DEL MIGLIORE INTERESSE DEL PAZIENTE .EL CONmITTO CON GLI INTERESSI DI TERZE PARTI PREVALGONO I CRITERI PROFESSIONALI ED ETICI DEL MEDICO )L MEDICO ORIENTERË LA PROPRIA AZIONE ALLE INDICAZIONI DEL CODICE DEONTOLOGICO E A QUELLE DELL/RDINE PROFESSIONALE ( #ONmITTI ETICI DELLATTIVITË DI NURSING .ELLE CURE DOMICILIARI LA lGURA DEL LINFERMIERE TENDE AD ASSUMERE FUNZIONI CHE DI FATTO ECCEDONO I COMPITI CHE LA CULTURA SANITARIA E LORDINAMENTO GIURIDICO GLI ATTRIBUISCONO $I CONSEGUENZA LINFERMIERE PUÛ VENIRE A TROVARSI IN CONmITTI CON IL PAZIENTE CON I FAMILIARI CON TERZE PARTI ANALOGHI A QUELLI DEL MEDICO )N TAL CASO GLI ORIENTAMENTI PRECEDENTI VALGONO ANCHE PER LINFERMIERE ) ) CONSULENTI E GLI SPECIALISTI ,INTERVENTO DI CONSULENTI E SPECIALISTI NON DEVE OSCURARE IL PRINCIPIO DELLA UNITARIETË DELLA CURA CHE SI ESPRIME MEDIANTE LA PROGRAMMAZIONE E UN PIANO DI ASSISTENZA PERSONALIZZATO .E DERIVA COME COROLLARIO LA RESPONSABILITË DEL MEDICO CURANTE , ,A FORMAZIONE ALLE CURE DOMICILIARI ,E lGURE PROFESSIONALI COINVOLTE NELLE CURE DOMICILIARI DOVRANNO ESSERE ACCREDITATE MEDIANTE UN TRAINING FORMATIVO CHE TENGA IN CONSIDERAZIONE LE PARTICOLARI CONDIZIONI DI ESERCIZIO DELLA MEDICINA A DOMICILIO DEL PAZIENTE ,A FORMAZIONE DOVRË SVILUPPARE LE COMPETENZE DEGLI OPERATORI ANCHE NELLAMBITO DEI PROBLEMI ETICI E RELAZIONALI .ELLA CONVINZIONE CHE LETICA DELLE CURE DOMICILIARI Ò FONDAMENTALMENTE UNA hETHICS IN PROGRESSv LE LINEE GUIDA DOVRANNO ESSERE SOTTOPOSTE A UNA REVISIONE PERIODICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA %NGELHARTDT $ VON )L hCOPINGv COME TEMA DELLE -EDICAL (UMANITIES )N ,!RCO DI 'IANO N PP 'ORDON $ 0ACI % 0ARLARE O TACERE .ARRAZIONI CULTURALI E CANCRO )N ,!RCO DI 'IANO N PP +àBLER 2OSS % $EATH AND $YING TR IT ,A MORTE E IL MORIRE #ITTADELLA !SSISI ,ERA 3 )L LOCUS OF CONTROL DI MALATTIA )N ,!RCO DI 'IANO N PP ,EVENSON ( -ULTIDIMENSIONAL LOCUS OF CONTROL IN PSYCHIATRIC PATIENTS )N *OURNAL OF #ONSULTING AND #LINICAL 0SYCHOLOGY 7ALLSTON +! 7ALLSTON "3 7HO IS RESPONSIBLE FOR YOUR HEALTH 4HE CONSTRUCT OF HEALTH LOCUS OF CONTROL )N 3ANDERS '3 3ULF * EDS 3OCIAL PSYCHOLOGY OF HEALTH AND ILLNESS ,EA )LLSDALE
&2168/725,2*(1(7,&2
£££ ÃÕÌÀÊ}iiÌV *°Ê->`À>Ê-ÃÌ]ÊÌÊ,ÕÃÃ
3ULLA BASE DELLE NUOVE ACQUISIZIONI OTTENUTE NEL CAMPO DELLA GENETICA MOLECOLARE NEGLI ULTIMI ANNI Ò STATO POSSIBILE IDENTIlCARE I PRINCIPALI GENI COINVOLTI IN VARIE SINDROMI TUMORALI EREDITARIE 4ABELLA .E Ò DERIVATA LA POSSIBILITË DI IDENTIlCARE IL RISCHIO GENETICO IN ONCOLOGIA MEDIANTE TEST GENETICI E LA NECESSITË DI IMPIEGARE IL CONSULTORIO COUNSELLING GENETICO PER VENIRE INCONTRO ALLE ESIGENZE DELLA POPOLAZIONE -ENTRE UN TEST DIAGNOSTICO CONVENZIONALE NON GENETICO RIGUARDA PRIMARIAMENTE LA SALUTE DELLA PERSONA CHE SI SOTTOPONE AD ESSO UN TEST GENETICO SPESSO HA IMPLICAZIONI PER LA SALUTE DEI PARENTI PIá PROSSIMI COME AD ESEMPIO I lGLI ED I FRATELLI 1UINDI LIN FORMAZIONE GENETICA PUÛ AVERE SERIE RIPERCUSSIONI SU MOLTE PERSONE ANCHE SE QUESTE NON SI SONO SOTTOPOSTE DIRETTAMENTE AL TEST 0ER QUESTO MOTIVO UN TEST GENETICO VOLTO AD INDAGARE LA PROBABILITË DI SVILUPPARE UN TUMORE EREDITARIO DOVREBBE ESSERE SVOLTO 4ABELLA 0RINCIPALI SINDROMI TUMORALI EREDITARIE 3INDROME
'ENE DI SUSCETTIBILITË
&REQUENZA DI MUTAZIONE
3EDE DEI TUMORI
0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0
!0#
#OLONRETTO TIROIDE STOMACO CERVELLO
#ANCRO COLORETTALE EREDITARIO NON POLIPOSICO (.0##
H-3( H-,( 0-3 0-3 -3(
#OLONRETTO ENDOMETRIO OVAIO STOMACO VIE URINARIE
#ARCINOMA MAMMARIO EREDITARIO#-%
"2#! "2#!
.EOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLA DI TIPO
2%4
4IROIDE
2ETINOBLASTOMA
2"
2ETINA
-ELANOMA
).+A P
0ELLE
#ARCINOMA GASTRICO
#$( CADERINA %
3TOMACO
3INDROME DI ,I &RAUMENI
P
#ERVELLO SURRENE SARCOMI LEUCEMIE
-AMMELLA OVAIO PROSTATA COLON
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SOLAMENTE QUANDO A LA PERSONA PRESENTA UNA SIGNIlCATIVA STORIA FAMILIARE DI TUMORE OPPURE UNA PRECOCE ETË DI INSORGENZA DELLA MALATTIA B IL TEST PUÛ ESSERE ADEGUATAMENTE INTERPRETATO C I RISULTATI POTRANNO INmUENZARE LA STRATEGIA TERAPEUTICA DEL PAZIENTE O DEI MEMBRI DELLA SUA FAMIGLIA )NOLTRE IL TEST GENETICO DOVREBBE SEMPRE ESSERE EFFETTUATO ALLINTERNO DI UN PROGRAMMA DI CONSULTORIO GENETICO &ASI DEL PROGRAMMA DI CONSULENZA GENETICA )L CONSULTORIO GENETICO Ò UN PROCESSO DI COMUNICAZIONE CHE OFFRE AL SOGGETTO CONSULTANTE CHE SI CONFRONTA CON SITUAZIONI PROBLEMATICHE LA POSSIBILITË DI COMPRENDERE LA PROPRIA SITUAZIONE IN MODO PIá CHIARO E DI GESTIRLA ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON UN PROFESSIONISTA ESPERTO CONSULTATO .ELLAMBITO DELLE PATOLOGIE TUMORALI EREDITARIE ESSO Ò RIVOLTO A PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE O A LORO FAMILIARI CON SOSPETTA PREDISPOSIZIONE ALLO SVILUPPO DI UN TUMORE EREDITARIO ED HA UNA CONNOTAZIONE PREVALENTEMENTE EDUCAZIONALE %SSO INFATTI Ò TESO ALLEDUCAZIONE IN TEMA DI TUMORI EREDO FAMILIARI ED HA COME OBIETTIVI PRINCIPALI LA STIMA LA COMUNICAZIONE E LA GESTIONE DEL RISCHIO FAVORENDO NELLO STESSO TEMPO LAUTODETERMINAZIONE DEL SOGGETTO NELLE SCELTE CONSEGUENTI ,A CONSULENZA GENETICA IN ONCOLOGIA CONSENTE DI INDIVIDUARE SOGGETTI AD ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE UN TUMORE CHE SONO INDIRIZZATI ALLEFFETTUAZIONE DEL TEST GENETICO E SOGGETTI A BASSO RISCHIO PER I QUALI NON SARË NECESSARIO SOTTOPORSI AL TEST 'LI INTERVENTI DI COUNSELLING SONO SVOLTI PRESSO CENTRI COMPETENTI DA PARTE DI PERSONALE SPECIlCATAMENTE PREPARATO ,A MULTIDISCIPLINARIETË Ò INFATTI UN ASPETTO PECULIARE DEL COUNSELLING $IVERSE lGURE PROFESSIONALI ENTRANO IN GIOCO QUALI IL GENETISTA LO PSICOLOGO IL BIOLOGO MOLECOLARE IL MEDICO ONCOLOGO IL CHIRURGO ONCOLOGO IL CHIRURGO PLASTICO #IASCUNO DI QUESTI SPECIALISTI SVOLGE UN RUOLO BEN DETERMINATO ALLINTERNO DEL PROGRAM MA DI COUNSELLING ED INTERVIENE A LIVELLI DIFFERENTI DELLE VARIE FASI DI CUI IL COUNSELLING GENETICO SI COMPONE &ONDAMENTALMENTE UN PROGRAMMA DI COUNSELLING GENETICO PREVEDE QUATTRO FASI FASE PRE TEST TEST GENETICO FASE POST TEST E FOLLOW UP DEL PAZIENTE ) &ASE PRE TEST ,A FASE PRE TEST SOLITAMENTE PREVEDE UN PRIMO MOMENTO IN CUI IL PAZIENTE VIENE hISTRUITOEDUCATOv OVVERO AL PAZIENTE EO AI SUOI FAMILIARI SONO DATE INFORMAZIONI SUI CONCETTI DI BASE GENETICI EPIDEMIOLOGICI CLINICI DEI TUMORI EREDO FAMILIARI E SUI METODI DIAGNOSTICI E PREVENTIVI ESISTENTI QUINDI SI PROCEDE ALLA COSTRUZIONE DELLALBERO GENEALOGICO RACCOGLIENDO INFORMAZIONI SULLA STORIA FAMILIARE DEL PAZIENTE ED ALLA STIMA DEL RISCHIO DI INSORGENZA DI UN TUMORE 1UESTA PRIMA FASE Ò MOLTO IMPORTANTE PER FRONTEGGIARE I PROBLEMI CLINICI PSICOLOGICI ED ETICI CHE INSORGONO DURANTE IL PROCESSO DI TESTING ! %DUCAZIONE 1UELLO DELLISTRUZIONEEDUCAZIONE Ò UN PROCESSO MEDIANTE IL QUALE DEVONO ESSERE FORNITE NOZIONI IN MANIERA ACCESSIBILE AL CONSULTANTE µ IMPORTANTE QUINDI CHE LO SPECIALISTA UTILIZZI UN LINGUAGGIO FACILMENTE COM PRENSIBILE PER IL PAZIENTE E CHE RISPETTI I SUOI TEMPI DI RECETTIVITË E SOPRATTUTTO LA SUA SENSIBILITË " 3TORIA FAMILIARE ,A RICOSTRUZIONE DELLA STORIA FAMILIARE DEL PAZIENTE PRO BANDO RAPPRESENTA UN MOMENTO FONDAMENTALE DEL PROCESSO DI COUNSELLING GENETICO IN QUANTO SULLA GIUSTA COMPRENSIONE DELLALBERO GENEALOGICO GLI SPECIALISTI POTRANNO FARE UNA DIAGNOSI PIá CORRETTA PREVEDERE UNA PROGNOSI PIá ACCURATA E QUINDI CONSIGLIARE IL CONSULTANTE SULLE DECISIONI DA PRENDERE 3OLITAMENTE IN PRESENZA DI UN PAZIENTE A RISCHIO DI TUMORE EREDITARIO Ò NECES SARIO RACCOGLIERE INFORMAZIONI ALMENO lNO ALLA TERZA GENERAZIONE $OVRANNO
&2168/725,2*(1(7,&2
ESSERE COMPRESI QUINDI I PARENTI DI PRIMO lGLI FRATELLI GENITORI SECONDO NONNI ZII NIPOTI E TERZO GRADO CUGINI PROZII &IG PER FACILITARE LIDENTIlCAZIONE DI PATTERN EREDITARI OPPURE MARCATORI DI EREDITARIETË DATO CHE IL TUMORE Ò UNA MALATTIA CHE SOLITAMENTE INSORGE IN ETË AVANZATA 0ER LA CORRETTA COSTRUZIONE DI UN hPEDIGREEv Ò NECESSARIO RACCOGLIERE IL MAGGIOR NUMERO DI INFORMAZIONI POSSIBILE CONSIDERANDO A SIA IL RAMO PATERNO CHE MATERNO B LA PATERNITË LA CONSANGUINEITË LUSO DI TECNOLOGIE DI FECONDAZIONE ASSISTITA C IL GRUPPO ETNICO DI APPARTENENZA 1UESTO PUÛ INmUENZARE LE DE CISIONI RIGUARDANTI IL TEST GENETICO PERCHÏ Ò NOTO CHE MUTAZIONI SPECIlCHE LE COSIDDETTE hFOUNDER MUTATIONSv POSSONO VERIlCARSI CON MAGGIORE FREQUENZA IN POPOLAZIONI SELEZIONATE AD ESEMPIO LA MUTAZIONE DEL !' NEL GENE "2#! TIPICA DEGLI EBREI !SHKENAZI
&IG !LBERO GENEALOGICO DI UNA FAMIGLIA A RISCHIO DI INSORGENZA DI TUMORE
µ IMPORTANTE ANCHE RACCOGLIERE INFORMAZIONI SIA SUI FAMILIARI AFFETTI DA PA TOLOGIE CORRELATE A QUELLE DEL PAZIENTE CHE SU QUELLI NON AFFETTI 0ER OGNI FAMILIARE AFFETTO DA TUMORE Ò NECESSARIO VALUTARE A IL TIPO DI TUMORE PRIMITIVO E LA SEDE DI INSORGENZA B LETË ALLA DIAGNOSI DEL TUMORE PRIMITIVO C LETË ATTUALE SE LINDIVIDUO Ò ANCORA IN VITA LETË DEL DECESSO E LA CAUSA DELLA MORTE IN CASO CONTRARIO D LESPOSIZIONE A CARCINOGENI PER ES USO DI TABACCO ESPOSIZIONE A RADIAZIONI D ALTRI PROBLEMI DI SALUTE SIGNIlCATIVI PER ES PRESENZA DI MALATTIE GENETICHE CHE POSSONO PREDISPORRE ALLO SVILUPPO DI TUMORI 0ER OGNI FAMILIARE NON AFFETTO DA TUMORE Ò NECESSARIO ESAMINARE A LETË ATTUALE O LETË DEL DECESSO B SE DECEDUTO LA CAUSA DEL DECESSO C GLI IN TERVENTI CHIRURGICI CHE RIDUCONO IL RISCHIO DI INSORGENZA DEL CANCRO D SE ROUTINARIAMENTE SOTTOPOSTI A SCREENING PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI TUMORE E OGNI LESIONE PRENEOPLASTICA TIPICA DELLA SINDROME IN QUESTIONE F LESPOSIZIONE A CARCINOGENI G ALTRI PROBLEMI DI SALUTE SIGNIlCATIVI 'LI ASPETTI PIá SALIENTI DI UN hPEDIGREEv CHE FANNO SUPPORRE LESISTENZA DI UN TUMORE EREDITARIO SONO LA PRESENZA DELLO STESSO TIPO DI TUMORE IN UN GRUPPO RISTRETTO DI PARENTI UNA INUSUALE ETË DI INSORGENZA DEL TUMORE DUE O PIá TUMORI PRIMITIVI IN UNO STESSO FAMILIARE EVIDENZA DI UNA EREDITË AUTOSOMICA DOMINANTE PRESENZA DI TUMORI BILATERALI PRESENZA DI TUMORI ASSOCIATI A NOTE SINDROMI FAMILIARI &IG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG !LBERO GENEALOGICO DI UNA FAMIGLIA AFFETTA DA SINDROME TUMORALE EREDITARIA
# 6ERIlCA DELLA STORIA FAMILIARE $ATO CHE LE SINDROMI TUMORALI EREDITARIE VENGONO IDENTIlCATE FONDAMENTALMENTE MEDIANTE LATTENTA ANALISI DELLA STORIA FAMILIARE Ò NECESSARIO CHE LE INFORMAZIONI OTTENUTE DURANTE LA COSTRUZIONE DEL PEDIGREE SIANO MOLTO ACCURATE 0URTROPPO SPESSO CIÛ NON SI VERIlCA PER CHÏ IL PAZIENTE NON RICORDA BENE O HA INFORMAZIONI INCOMPLETE O INESATTE 0ERTANTO Ò BUONA NORMA CERCARE SEMPRE DI VERIlCARE QUANTO RIPORTATO DAL PAZIENTE VISIONANDO I REFERTI ANATOMO PATOLOGICI I CERTIlCATI DI MORTE O I REGISTRI TUMORI )N &IG Ò MOSTRATO LESEMPIO DI UN PEDIGREE COSTRUITO CONSIDERANDO SOLAMENTE QUANTO RIPORTATO VERBALMENTE DAL PAZIENTE E DELLO STESSO MODIl CATO DOPO AVER CONSULTATO I REFERTI ANATOMO PATOLOGICI #OME SI PUÛ NOTARE IL PAZIENTE RICORDAVA CHE NELLA PROPRIA FAMIGLIA VI ERANO STATI GIË DEI CASI DI TUMORE MA I SUOI RICORDI ERANO ESTREMAMENTE IMPRECISI 3OLAMENTE DOPO
&IG !LBERO GENEALOGICO COSTRUITO TENENDO CONTO DI QUANTO RIPORTATO DAL PAZIENTE ! E DOPO AVER CONSULTATO I REFERTI ANATOMO PATOLOGICI "
&2168/725,2*(1(7,&2
AVER CONSULTATO I REFERTI ANATOMO PATOLOGICI IL GENETISTA HA POTUTO RICOSTRUIRE IN MODO ESATTO LALBERO GENEALOGICO DEL PAZIENTE DAL QUALE SI EVINCEVA CHIA RAMENTE CHE LA FAMIGLIA IN QUESTIONE ERA AD ELEVATO RISCHIO DI MUTAZIONI A CARICO DEL GENE "2#! OVVERO IL GENE MAGGIORMENTE IMPLICATO NEL CARCINOMA MAMMARIO DI TIPO EREDITARIO $ $INAMICITË DELLA STORIA FAMILIARE 5N ALTRO ASPETTO DA CONSIDERARE Ò LA DINAMICITË DELLA STORIA FAMILIARE POICHÏ QUESTA NON Ò STATICA MA VARIA COL TRASCORRERE DEL TEMPO ED E NECESSARIO AGGIORNARE PERIODICAMENTE LALBERO GENEALOGICO INSERENDO LE EVENTUALI NASCITE I DECESSI LINSORGENZA DI NUOVE LESIONI PRENEOPLASTICHE LINSORGENZA DI NUOVI TUMORI LE RICADUTE ECC /GNI QUALVOLTA VIENE AGGIUNTA UNA NUOVA INFORMAZIONE AL PEDIGREE Ò OPPOR TUNO RICONSIDERARE LA SIGNIlCATIVITË DELLA STORIA FAMILIARE DAL MOMENTO CHE QUESTE NUOVE INFORMAZIONI POSSONO INmUIRE SUI PROGRAMMI DI SCREENING SULLA VALUTAZIONE DEL RISCHIO E SULLE RACCOMANDAZIONI A CUI SOTTOPORRE IL PAZIENTE &IG % )DENTIlCAZIONE E COMUNICAZIONE DEL RISCHIO ,OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTA FASE Ò QUELLO DI FORNIRE AL CONSULTANTE INFORMAZIONI ACCURATE SUL PROPRIO RISCHIO DI SVILUPPARE UN TUMORE AIUTARLO A COMPRENDERE ED INTERPRETARE QUESTO RISCHIO FARE IN MODO CHE UTILIZZI QUESTE INFORMAZIONI PER FARE LE SCELTE PIá GIUSTE PER LA CURA DELLA PROPRIA SALUTE E PER MIGLIORARE LO STILE DI VITA OVE NECESSARIO )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN TUMORE EREDITARIO Ò IDENTIlCATO MEDIANTE LUSO DI METODI SIA EMPIRICI CHE ANALITICI ) PRIMI TENGONO CONTO DELLA STORIA FAMILIARE MENTRE I SECONDI CALCOLANO LA PROBABILITË DEL SOGGETTO DI AMMALARSI BASAN DOSI SULLA DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA NEI FAMILIARI E SU VARIABILI PERSONALI PER ESEMPIO DUE METODI ANALITICI PER IL CALCOLO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DELLA MAMMELLA DI TIPO EREDITARIO SONO IL MODELLO DI 'AIL E IL MODELLO DI #LAUS 0RIMA DI COMUNICARE IL RISCHIO AL PAZIENTE Ò IMPORTANTE VALUTARE IL SUO GRADO DI COMPRENSIONE E DI PERCEZIONE DEL RISCHIO ,O SPECIALISTA DEVE SEMPRE CONSIDERARE CHE IL CONSULTANTE DI FREQUENTE NON HA MOLTA DIMESTICHEZZA CON I CONCETTI DI PROBABILITË STATISTICA DI RISCHIO RELATIVO E ASSOLUTO DI PROPORZIONE
&IG !LBERO GENEALOGICO DELLA STESSA FAMIGLIA COSTRUITO A DISTANZA DI DUE ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER CUI DEVE TROVARE IL METODO MIGLIORE MEDIANTE NUMERI PAROLE O GRAlCI PER COMUNICARE AL PAZIENTE LA STIMA DEL RISCHIO ASSICURANDOSI CHE QUESTULTIMO GLI ABBIA DATO UN GIUSTO PESO )NFATTI IL PAZIENTE SPESSO TENDE A SOVRASTIMARE LA PROPRIA PROBABILITË DI AMMALARSI SOPRATTUTTO SE IN FAMIGLIA CI SONO STATI ALTRI CASI DI TUMORE $I CONSEGUENZA LA PERCEZIONE PERSONALE DEL RISCHIO NON SEMPRE CORRISPONDE AL VALORE OGGETTIVO DEL RISCHIO STATISTICO CALCOLATO ,A SCELTA DEL METODO DI COMUNICAZIONE DEL RISCHIO Ò FONDAMENTALE PERCHÏ UNA STESSA INFORMAZIONE DATA USANDO METODI DIFFERENTI PUÛ ESSERE RECEPITA IN MANIERA DIVERSA ! QUESTO PUNTO DEVE ESSERE PRESA UNIMPORTANTE DECISIONE EFFETTUARE O NON EFFETTUARE IL TEST GENETICO 1UESTA DECISIONE DEVE ESSERE PRESA LIBERAMENTE DAL SOGGETTO A RISCHIO E QUINDI Ò OPPORTUNO CHE IL PAZIENTE VENGA INFORMATO CIRCA I VANTAGGI ED I LIMITI DI UN TEST GENETICO 1UALORA IL PAZIENTE DECIDA DI EFFETTUARE IL TEST Ò NECESSARIO OTTENERE IL SUO CONSENSO INFORMATO µ MOLTO DIFFUSA TRA GLI ESPERTI LIDEA CHE OTTENERE IL CONSENSO INFORMATO RAPPRESENTI UNA PARTE INTEGRANTE DELLA FASE PRE TEST DEL COUNSELLING & #ONSENSO INFORMATO /TTENERE IL CONSENSO INFORMATO SCRITTO PRIMA DELLA FASE DI TESTING Ò UTILE PER EVIDENZIARE A I RISCHI I BENElCI I LIMITI E LE ALTERNATIVE AL TEST GENETICO B IL SIGNIlCATO DI UN RISULTATO POSITIVO NEGATIVO O DI UN NON RISULTATO C LE POSSIBILI RIPERCUSSIONI DI UN SIMILE RISULTATO NON SOLTANTO A LIVELLO PERSONALE E FAMILIARE MA ANCHE SOCIALE ,E INFORMAZIONI CHE IL CONSENSO INFORMATO DEVE CONTENERE RIGUARDANO A LE OPZIONI DI STIMA DEL RISCHIO DI INSORGENZA DI UN TUMORE ALTERNATIVE AL TEST GENETICO B LA POSSIBILITË CHE IL TEST NON RISPECCHI FEDELMENTE IL GENOTIPO DEL PAZIENTE EO IL RISCHIO DI SVILUPPARE LA MALATTIA C LA POSSIBILITË CHE IL TEST NON SIA INFORMATIVO PERCHÏ INCONCLUSIVO O NON INTERPRETABILE D LA POSSIBI LITË DI FALSI POSITIVI E FALSI NEGATIVI ACCURATEZZA DEL TEST E LA POSSIBILITË DI DISAGIO PSICOLOGICO PERSONALE E FAMILIARE F LA POSSIBILITË DI DISCRIMINAZIONI NEL SETTORE LAVORATIVO E ASSICURATIVO G LA VOLONTË DI COMUNICARE IL RISULTATO DEL TEST AD ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA H LA POSSIBILITË DI TRASMETTERE UNA MUTAZIONE AI lGLI I LA POSSIBILITË DI SVILUPPARE LA MALATTIA NONOSTANTE LESI TO NEGATIVO DEL TEST E VICEVERSA ESITO POSITIVO ED ASSENZA DI MALATTIA L LE OPZIONI DISPONIBILI DI SORVEGLIANZA MEDICA E DI SCREENING DOPO IL TEST M I CHIARIMENTI SULLE PROCEDURE DELLO SPECIlCO TEST CHE SARË CONDOTTO E SICUREZZA CHE NESSUN ALTRO TEST SE NON QUELLO AUTORIZZATO SARË EFFETTUATO N IL POTENZIALE USO DEL MATERIALE A DISPOSIZIONE O GLI EVENTUALI COSTI P LA lRMA DI CHI SI SOTTOPORRË AL TEST )) &ASE DEL TEST GENETICO 5N TEST GENETICO PER LO SCREENING DI TUMORI EREDITARI DEVE PERMETTERE A DI CONFERMARE UNA DIAGNOSI FATTA SULLA BASE DI INFORMAZIONI FAMILIARI PERSONALI E CLINICHE ANCHE A LIVELLO MOLECOLARE B DI STABILIRE PER GLI INDIVIDUI AD ALTO RISCHIO INTERVALLI DI SORVEGLIANZA PIá RISTRETTI C DI DECIDERE SE INTERVENIRE SUGLI INDIVIDUI AD ALTO RISCHIO ANCHE CON PIANI DI CHEMIOPREVENZIONE O DI TRATTAMENTO CHIRURGICO ) TEST MOLECOLARI DISPONIBILI SONO MOLTEPLICI CIASCUNO CON UN DETERMINATO COSTO CON TEMPI DI INDAGINE DIFFERENTI E CON I SUOI LIMITI ! SECONDA DEL METODO SCELTO E DELLA SUA LABORIOSITË I TEST DISPONIBILI PER UN DETERMINATO GENE AVRANNO LIVELLI DIFFERENTI DI SENSIBILITË E SPECIlCITË ,ETEROGENEITË GENETICA RENDE LA SCELTA DEL TEST MOLTO DIFlCILE $IFFERENTI SIN DROMI POSSONO ESSERE ACCOMPAGNATE DALLO SVILUPPO DI UN PARTICOLARE TIPO DI
&2168/725,2*(1(7,&2
TUMORE 4ABELLA #OSÖ PER ESEMPIO I TUMORI EREDITARI DEL COLON POSSONO ESSERE CONSEGUENZA DI POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 CANCRO COLORETTALE EREDITARIO NON POLIPOSICO (.0## SINDROME DI 0EUTZ *EGHER 0*3 JUVANILE POLYPOSIS SYNDROME *03 OGNUNO CON UNA DIVERSA BASE GENETICA OPPURE DIVERSI GENI POSSONO ESSERE RESPONSABILI DELLA STESSA PATOLOGIA (.0## PUÛ ESSERE DOVUTA AD ALTERAZIONI IN UNO DEI GENI DEL MISMATCH REPAIR %SISTE ANCHE UNA ETEROGENEITË ALLELICA DIFFERENTI MUTAZIONI NELLO STESSO GENE POS SONO CONFERIRE UN DIVERSO RISCHIO O ESSERE ASSOCIATE A UN DIFFERENTE FENOTIPO 3E PER ESEMPIO IN LINEA GENERALE LE MUTAZIONI DI !0# SONO ASSOCIATE A CENTINAIAMIGLIAIA DI POLIPI COLICI E ALLA &!0 CLASSICA ALCUNE MUTAZIONI SPECIlCHE POSSONO ESSERE RESPONSABILI DI FORME INTERMEDIE CON UN MINOR NUMERO DI POLIPI E UN PIá BASSO RISCHIO DI SVILUPPARE IL CANCRO AL COLON RETTO O PREDISPORRE AD ALTERAZIONI A CARICO DELLA RETINA INVECE CHE ALLO SVILUPPO DI TUMORI DESMOIDI 0ERTANTO LA SELEZIONE DI UN APPROPRIATO TEST GENETICO PER UN DATO INDIVIDUO RICHIEDE PROFONDE CONOSCENZE CLINICHE E MOLECOLARI ED IL RAPIDO AGGIORNAMENTO DELLE TECNICHE DI SCREENING CHE SUBISCONO CONTINUAMENTE PICCOLI ACCORGIMENTI EO MIGLIORAMENTI ! 4EST DI SCREENING ) TEST DI SCREENING GENETICO AD OGGI DISPONIBILI SI BASANO PER LO PIá SU STUDI INDIRETTI COME LANALISI DI LINKAGE PER LA QUALE SAREBBE NECESSARIO AVERE A DISPOSIZIONE FAMIGLIE NUMEROSE IN CUI SONO PRESENTI MOLTI INDIVIDUI AFFETTI DALLA NEOPLASIA ANCORA IN VITA CIÛ NON SI REALIZZA CON MOLTA FREQUENZA E SU STUDI DIRETTI CHE PREVEDONO LUTILIZZO DI UN NUMERO SVARIATO DI TECNICHE 5NA DI QUESTE Ò IL SINGLE STRAND CONFORMATION POLYMORPHISM 33#0 UNA METODICA BASATA SU UN GEL DI POLIACRILAMIDE NON DENATURANTE CHE DISTINGUE I FRAMMENTI AMPLIlCATI MUTATI DAI CORRISPETTIVI hWILDE TYPEv GRAZIE ALLA LORO DIVERSA MOBILITË ELETTROFORETICA ,A DIFFERENTE VELOCITË DI MIGRAZIONE Ò DOVUTA ALLA DIVERSA CONFORMAZIONE ASSUNTA DAL $.! A SINGOLO lLAMENTO IN CONSEGUENZA DELLA DIVERSA SEQUENZA NUCLEOTIDICA QUESTA TECNICA PERMETTE DI IDENTIlCARE QUALSIASI MUTAZIONE INSERZIONE DELEZIONE O CAMBIAMENTO DI BASE 5NALTRA TECNICA SIMILE ALL33#0 Ò LHETERODUPLEX IN CUI LE DIMENSIONI DEI FRAMMENTI AMPLIlCATI E ANALIZZATI POSSONO ESSERE MAGGIORI ) CAMPIONI DI $.! DOPO ESSERE STATI DENATURATI PRIMA DI CORRERE NEL GEL VENGONO RINATURATI E SE Ò PRESENTE UNA MUTAZIONE SI AVRË LA FORMAZIONE DI UN LOOP CHE RIVELERË LALTERAZIONE MOSTRANDO UN CAMBIAMENTO NEL PATTERN DI MIGRAZIONE 5NA TECNICA CHE HA UNALTA SENSIBILITË Ò LA DENATURING GRADIENT GEL ELECTROFO RESIS $''% IN CUI I FRAMMENTI AMPLIlCATI CORRONO SU UN GEL A GRADIENTE NEL QUALE I SINGOLI DOMINI DI $.! SI DENATURANO LENTAMENTE lNCHE LA MO BILITË DEL FRAMMENTO DIVENTA PRATICAMENTE NULLA AD UN DETERMINATO VALORE DI GRADIENTE )L PROTEIN TRUNCATION TEST 044 Ò UNA TECNICA RAPIDA DI SCREENING PER LA DE TERMINAZIONE DI QUELLE MUTAZIONI RESPONSABILI DELLA COMPARSA DI CODONI DI STOP E QUINDI DELLARRESTO PREMATURO DELLA TRADUZIONE )L SEGMENTO DI $.! DA ANALIZZARE VIENE AMPLIlCATO IN MODO TALE CHE IL PRODOTTO DI 0#2 POSSA ESSERE UTILIZZATO COME STAMPO IN UNA REAZIONE DI TRASCRIZIONE E TRADUZIONE IN VITRO 1UALORA NEL SEGMENTO DI $.! AMPLIlCATO SIA COMPARSO IN SEGUITO A MUTAZIONE UN CODONE DI STOP AL MOMENTO DELLA TRADUZIONE SI OTTIENE SIA LA PROTEINA hFULL LENGHTv PRODOTTA DALLALLELE NORMALE SIA UN PRODOTTO PRO TEICO PIá CORTO ESPRESSO DALLALLELE MUTATO ) DUE PRODOTTI PROTEICI VENGONO ANALIZZATI IN BASE AL DIVERSO PESO MOLECOLARE SU 3$3 0!'%
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,INSTABILITË GENETICA VIENE INVECE ANALIZZATA MEDIANTE ANALISI DEI MICROSA TELLITI IN CUI PRIMER SPECIlCI PER CIASCUN LOCUS SONO IMPIEGATI PER AMPLIlCARE LA SEQUENZA RIPETITIVA E BREVI SEQUENZE lANCHEGGIANTI A PARTIRE DAL $.! DELLA LINEA SOMATICA TUMORALE E DELLA LINEA GERMINALE DELLO STESSO PAZIENTE ) PRODOTTI DI 0#2 SONO RADIOMARCATI DURANTE LAMPLIlCAZIONE SEPARATI SU GEL DI POLIACRILAMIDE IN CONDIZIONI DENATURANTI E VISUALIZZATI MEDIANTE AUTORA DIOGRAlA 4UTTE LE TECNICHE CITATE RICHIEDONO UNA SUCCESSIVA FASE DI SEQUENZIAMENTO DEL FRAMMENTO IN CUI SIA STATA RILEVATA LA PRESENZA DI UNA MUTAZIONE AFlNCHÏ QUESTULTIMA POSSA ESSERE CARATTERIZZATA 'ENERALMENTE UN DATO TEST VIENE CONDOTTO DA UN NUMERO MOLTO ESIGUO DI LABORATORI E PER VALIDARE UN TEST MOLTI LABORATORI PARTECIPANO A CONTROLLI DI QUALITË CHE GARANTISCONO UNALTA ACCURATEZZA DEL TEST STESSO " 4EST PER SPECIlCHE SINDROMI GENETICHE 4EST GENETICO PER &!0 $IVERSI RICERCATORI ED ESPERTI HANNO STABILITO DEI CRITERI PER LA SELEZIONE DI FAMIGLIE A RISCHIO DI &!0 DA SOTTOPORRE A TEST DI SCREENING 4ABELLA ,A VALUTAZIONE DEL RISCHIO PARTE DALLAPPLICAZIONE DEL TEST AD UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA AFFETTO PER STABILIRE SE Ò PRESENTE NEL PEDIGREE FAMILIARE UNA SPECIlCA MUTAZIONE NEL GENE !0# 3E QUESTULTIMA VIENE RILEVATA ALLORA IL TESTING VIENE ALLARGATO AGLI ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA CHE DESIDERANO SOTTOPORSI ALLO SCREENING 3E NON Ò STATA IDENTIlCATA ALCUNA MUTAZIONE NEL SOGGETTO AFFETTO Ò SCONSIGLIATO IL TESTING SUGLI ALTRI MEMBRI NON AFFETTI POICHÏ IL RISULTATO SAREBBE COMUNQUE INCONCLUSIVO MOLTI FALSI NEGATIVI CONSEGUENZA DEL FATTO CHE LA SENSIBILITË DEL 044 Ò DELL 1UANDO NON Ò DISPONIBILE PER IL TESTING DI PARTENZA UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA AFFETTO DA PATOLOGIA LAPPLICAZIONE DEL TEST AI MEMBRI DELLA FAMIGLIA NON AFFETTI RISULTA POCO UTILE E MOLTO DISPENDIOSA 3I OTTIENE INFATTI UN RISULTATO UTILE 4ABELLA #RITERI DI SELEZIONE PER IL TESTING GENETICO DI ALCUNE SINDROMI EREDITARIE 3INDROME 'ENE
#RITERI DI SELEZIONE
-ETODICHE
&!0
!0#
0Iá DI ADENOMI COLORETTALI 0ARENTI DI ) GRADO CON &!0
044 33#0$''% 3EQUENZIAMENTO
(.0##
--2
)NDIVIDUI CON NEOPLASIE (.0## )NDIVIDUI CON ##2 ED UN PARENTE DI ) GRADO CON ##2 O ALTRE NEOPLASIE (.0## ##2 O TUMORE ENDOMETRIO ANNI !DENOMA COLORETTALE ANNI
-3) TEST 33#0$''% 3EQUENZIAMENTO
044 33#0$''% #-#/ ANNI 3EQUENZIAMENTO #- BILATERALE #- MASCHILE $UE CASI DI #- IN PARENTI DI ) GRADO $UE CASI DI #-/- O ALTRE NEOPLASIE #-% IN PARENTI DI ) E )) GRADO ##2 CARCINOMA COLORETTALE #- CARCINOMA MAMMARIO #/ CARCINOMA OVARICO 0ER ALTRE ABBREVIAZIONI VEDI TESTO #-%
"2#!
&2168/725,2*(1(7,&2
SOLO SE UN TEST NEGATIVO DI UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA VIENE ACCOMPAGNATO DALLA PRESENZA DI UN TEST POSITIVO PER UNA DETERMINATA MUTAZIONE DI UN ALTRO MEMBRO DELLA FAMIGLIA AD ALTO RISCHIO 4EST GENETICO PER (.0## !NCHE PER L(.0## SONO STATI RACCOMANDATI SPECIlCI CRITERI DI SELEZIONE 4ABELLA ! CAUSA DELLA COMPLESSITË DI UN TESTING RIVOLTO ALLO SCREENING DELLE MUTAZIONI PER TUTTI I GENI DEL MISMATCH REPAIR --2 COINVOLTI A "ETHESDA SONO STATI STABILITI CRITERI PER LA VALUTAZIONE DELLINSTABILITË DEI MICROSATELLITI -3) 5N INDIVIDUO AFFETTO DA (.0## CHE MOSTRA ALTA -3) HA UNALTA PROBABILITË DI PRESENTARE MUTAZIONI NEI GENI --2 CON PIá ALTA FREQUENZA IN DUE DI ESSI H-3( E H-,( 3I PROCEDE QUINDI ALLANALISI MUTAZIONALE DI QUESTI ULTIMI 3E VIENE RILEVATA UNA DETERMINATA MUTAZIONE IN UN MEMBRO AFFETTO SI EFFET TUERË IL TESTING DEGLI ALTRI MEMBRI NON AFFETTI 3E NON Ò STATA IDENTIlCATA ALCUNA MUTAZIONE NEL MEMBRO AFFETTO COME NEL CASO DELLA &!0 Ò SCONSI GLIATO IL TESTING SUGLI ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA POICHÏ IL RISULTATO SAREBBE INCONCLUSIVO RISULTATI FALSI NEGATIVI INlCIATI DALLA POSSIBILE PRESENZA DI ALTRI GENI --2 SCONOSCIUTI .ELLE FAMIGLIE CON UNA FORTE STORIA FAMILIARE INOLTRE Ò CONSIGLIATO COMUNQUE LO SCREENING MUTAZIONALE QUALUNQUE SIA IL RISULTATO DELLANALISI MICROSATELLITARE 4EST GENETICO PER CARCINOMA MAMMARIO EREDITARIO #-% ) CRITERI DI SELEZIONE DELLE FAMIGLIE A RISCHIO PER UNA TALE NEOPLASIA E LE METODICHE DI SCREENING GENETICO RELATIVE SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA #OME PER I TEST PRECEDENTI QUALORA LINDIVIDUO AFFETTO NON PRESENTI ALCUNA MUTAZIONE NEI GENI DI SUSCETTIBILITË "2#! E "2#! LINDICAZIONE PER ESTENDERE IL TESTING AGLI ALTRI MEMBRI NON AFFETTI DELLA FAMIGLIA VIENE A MANCARE %SI STONO TUTTAVIA ALCUNI MODELLI MATEMATICI CHE PERMETTONO DI CALCOLARE IL RISCHIO DI #-% SULLA BASE DELLE INFORMAZIONI FAMILIARI E PERSONALI OTTENUTE 4ABELLA )L MODELLO DI #LAUS SI BASA SULLE INFORMAZIONI RELATIVE ALLA STORIA FAMILIARE MA PRENDE IN CONSIDERAZIONE UNICAMENTE I CARCINOMI MAMMARI PRESENTI IL MODELLO DI 'AIL Ò IL PIá NOTO MA OGGI Ò MENO UTI LIZZATO PER PREDIRE IL RISCHIO DI #-% POICHÏ TIENE CONTO UNICAMENTE DEI 4ABELLA -ODELLI PER IL CALCOLO DEL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO EREDITARIO -ODELLO
)NFORMAZIONI
#LAUS
%TË ALLA DIAGNOSI .UMERO DEI PARENTI DI ) GRADO AFFETTI DA #-
'AIL
%TË DEL MENARCA %TË DEL PRIMO PARTO .UMERO DEI PARENTI DI ) GRADO AFFETTI .UMERO DI PRECEDENTI BIOPSIE MAMMARIE 0RESENZA DI IPERPLASIE ATIPICHE
"2#!02/
%TË ALLA DIAGNOSI 0ARENTI DI ) E )) GRADO AFFETTI DA #- O #/ %TË DELLA PAZIENTE %TË DI MORTE DEL PARENTE NON AFFETTO
#- CARCINOMA MAMMARIO #/ CARCINOMA OVARICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PARENTI DI PRIMO GRADO AFFETTI CON ESCLUSIONE DELLA STORIA FAMILIARE PATERNA !TTUALMENTE SONO DISPONIBILI ALCUNI MODELLI MATEMATICI PIá SPECIlCI QUALI "2#!02/ 3HATTUCK %IDENS MODEL E #OUCH MODEL CHE ESTENDONO LE INFORMAZIONI OTTENUTE A LIVELLO FAMILIARE E TENGONO CONTO ANCHE DEI CASI DI CARCINOMA OVARICO PRESENTI ))) &ASE POST TEST !NCHE LA FASE DEL COUNSELLING POST TEST Ò DI ESTREMA IMPORTANZA POICHÏ PREVEDE LA COMUNICAZIONE DEL RISULTATO DEL TEST E DELLE SUE IMPLICAZIONI ED UNA DISCUSSIONE SULLE MISURE DI PREVENZIONE EO CURE ESISTENTI E SULLA POSSIBILITË DI SOTTOPORRE AL TEST GENETICO ANCHE ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA CHE PUR ESSENDO ASINTOMATICI POSSONO ESSERE A RISCHIO DI SVILUPPARE UN TUMORE ! #OMUNICAZIONE DEL RISULTATO DEL TEST E DELLE SUE IMPLICAZIONI ,EVENTO PRINCIPALE DELLA FASE POST TEST Ò RAPPRESENTATO DALLA COMUNICAZIONE DEL RISUL TATO DEL TEST GENETICO CHE COSTITUISCE UN NUOVO MOMENTO DI INCONTRO TRA LO SPECIALISTA ED IL PAZIENTE NECESSARIO PER APPROFONDIRE EO CHIARIRE ULTERIOR MENTE I CONCETTI DI TEST GENETICO E DI RISCHIO GENETICO SIA PER IL PAZIENTE CHE PER I MEMBRI DELLA SUA FAMIGLIA µ IMPORTANTE CHE LO SPECIALISTA COMUNICHI AL PAZIENTE IL RISULTATO DEL TEST UTILIZZANDO UN LINGUAGGIO SEMPLICE E MOLTO DIRETTO EVITANDO GIRI DI PAROLE CHE POSSANO AUMENTARE LO STATO DANSIA DEL PAZIENTE $OPO AVER COMUNICATO IL RISULTATO Ò OPPORTUNO LASCIARE AL PAZIENTE TUTTO IL TEMPO NECESSARIO PER REAGIRE ALLA NOTIZIA APPENA APPRESA INOLTRE IL CONSULTATO PUR MOSTRANDOSI PSICOLOGI CAMENTE ED EMOTIVAMENTE VICINO AL CONSULTANTE DEVE SEMPRE MANTENERE UN ATTEGGIAMENTO PROFESSIONALE 0RIMA DI PROCEDERE Ò OPPORTUNO CHE LO SPECIALISTA CHIEDA AL CONSULTANTE UN SECONDO CONSENSO INFORMATO PER ACCERTARSI CHE IL PAZIENTE SIA ANCORA DISPOSTO A CONOSCERE LESITO DEL PROPRIO TEST AVENDO CONSIDERATO A FONDO IL POSSIBILE IMPATTO CHE IL RISULTATO POTREBBE AVERE SULLA PROPRIA FAMIGLIA SULLA VITA PRO FESSIONALE E SUL SUO STATO EMOTIVO ! VOLTE INFATTI PUÛ SUCCEDERE CHE DURANTE LA FASE DI TESTING LA CUI DURATA Ò VARIABILE IN BASE AL TIPO DI TEST EFFETTUATO IL PAZIENTE CAMBI IDEA E NON VOGLIA PIá CONOSCERE LESITO DEL TEST )N QUESTO CASO IL PAZIENTE POTRË COMUNQUE SCEGLIERE DI SOTTOPORSI PERIODICAMENTE A SPECIlCI CONTROLLI CLINICI E IN FUTURO CONOSCERE IL RISULTATO DEL PROPRIO TEST QUALORA LO DESIDERI !NCHE LE REAZIONI SUCCESSIVE ALLA COMUNICAZIONE DEL RISULTATO DEL TEST SONO DIVERSE DA PAZIENTE A PAZIENTE !LCUNI PREFERISCONO AVERE QUALCHE MINUTO DI PRIVACY PER AFFRONTARE LA SITUAZIONE E QUESTO SPESSO PRECLUDE LA POSSIBILITË DI POTER PROCEDERE OLTRE CON LA FASE POST TEST E SARË QUINDI NECESSARIO ORGANIZZARE UN NUOVO INCONTRO !LTRI INVECE NON MOSTRANO PARTICOLARE DISAGIO O SCONFORTO FATTO CHE Ò LEGATO SICURAMENTE ALLE CARATTERISTICHE PERSONALI E FAMILIARI DEL SOGGETTO A RISCHIO MA ANCHE AL DIFFERENTE PROlTTO TRATTO DALLA FASE PRE TEST )L PAZIENTE IN GENERE GIUNGE A QUESTA FASE DEL COUNSELLING ADEGUATAMENTE INFORMATO E PREPARATO ANCHE DAL PUNTO DI VISTA PSICOLOGICO DI MODO CHE SOLO RARAMENTE SI VERIlCANO REAZIONI EMOTIVE ESTREME )N OGNI CASO Ò SEMPRE UTILE COINVOLGERE IN QUESTA FASE UNO PSICOLOGO CHE POSSA INTERVENIRE QUANDO NECESSARIO µ BENE CHE LO SPECIALISTA CONOSCA LE POSSIBILI CONSEGUENZE CHE UNA SIMILE NOTIZIA PUÛ PROVOCARE NEL PAZIENTE CONSEGUENZE CHE OVVIAMENTE SONO DIFFERENTI IN BASE ALLESITO NEGATIVO O POSITIVO DEL TEST )N GENERE LE CONSE GUENZE POSITIVE PER UN PAZIENTE PORTATORE DI UNA MUTAZIONE PREDISPONENTE
&2168/725,2*(1(7,&2
ALLINSORGENZA DI UN TUMORE SONO A RIMOZIONE DELLINCERTEZZA B POSSIBILITË DI IDENTIlCARE PRECOCEMENTE EVENTUALI LESIONI PRE NEOPLASTICHE E QUINDI PRE VENIRE LINSORGENZA DELLA MALATTIA C POSSIBILITË DI POTER MEGLIO PIANIlCARE LE DECISIONI FUTURE SIA IN CAMPO FAMILIARE CHE PROFESSIONALE D POSSIBILITË DI SOTTOPORSI A PROGRAMMI DI SCREENING EO DI SORVEGLIANZA E POSSIBILITË DI SCEGLIERE OPPORTUNE STRATEGIE TERAPEUTICHE E CHIRURGICHE $I CONTRO LE CONSEGUENZE NEGATIVE SONO A LO STRESS PSICOLOGICO CHE IN CLUDE ANSIA DEPRESSIONE RABBIA O RIlUTO DELLA REALTË B CAMBIAMENTO DELLA DINAMICA PSICO SOCIALE DELLA FAMIGLIA C STIGMATIZZAZIONE D PAURA DI UN POSSIBILE INTERVENTO CHIRURGICO O DELLA MORTE E SENSO DI COLPA PER I lGLI F PAURA DI POSSIBILI DISCRIMINAZIONI IN AMBITO ASSICURATIVO E LAVORATIVO G POSSIBILE CAMBIAMENTO DELLO STILE DI VITA !NCHE CHI RICEVE UN ESITO NEGATIVO DEL TEST NESSUNA MUTAZIONE IDENTIlCATA VA INCONTRO A CONSEGUENZE POSITIVE RIMOZIONE DELLINCERTEZZA SOLLIEVO PER SE STESSI E PER I lGLI NON A RISCHIO MINORI SPESE MEDICHE MA ANCHE NEGATIVE SOPRATTUTTO IL COSIDDETTO hSURVIVOR GUILTv OVVERO IL SENSO DI COLPA PERCHÏ NON AFFETTO RISPETTO AD ALTRI FAMILIARI AFFETTI )NlNE CONSEGUENZE NEGATIVE SONO STATE RISCONTRATE ANCHE PER QUEI PAZIENTI IL CUI TEST Ò RISULTATO INCONCLUSIVO POICHÏ PROVANO UN FALSO SENSO DI SICUREZZA O VICEVERSA CONFUSIONE E ANSIA PER LINCERTEZZA SOPRATTUTTO PERCHÏ NON POS SONO ESCLUDERE TOTALMENTE IL RISCHIO DI INSORGENZA DI UN TUMORE E AVVERTONO LA NECESSITË DI SOTTOPORSI AD ALTRI TEST DI SCREENING 3EBBENE IL PAZIENTE SIA GIË STATO INFORMATO AMPIAMENTE SUL SIGNIlCATO DEL RISULTATO DEL TEST IN TERMINI DI PROBABILITË DI SVILUPPARE IL TUMORE Ò PREFERIBILE CHE ANCORA UNA VOLTA IN QUESTA PARTICOLARE FASE DEL PROGRAMMA DI CONSULTORIO GENETICO LO SPECIALISTA RIBADISCA QUALI SONO LE IMPLICAZIONI DI UN SIMILE RISULTA TO CONSIDERANDO ADESSO LE CARATTERISTICHE PROPRIE DEL PAZIENTE ETË SESSO FATTORI PREDISPONENTI µ NECESSARIO ALTRESÖ VALUTARE LA PARTECIPAZIONE A PROGRAMMI DI SORVEGLIANZA NONCHÏ DI CHEMIOPREVENZIONE EO DI CHIRURGIA PROlLATTICA " )MPLICAZIONI DEL RISULTATO DEL TEST PER I FAMILIARI 5N TEST GENETICO NON COINVOLGE SOLAMENTE CHI AD ESSO SI SOTTOPONE MA ANCHE I MEMBRI DELLA SUA FAMIGLIA ,A DECISIONE DI FARE PARTECIPI I MEMBRI DELLA PROPRIA FAMIGLIA SPETTA AL PAZIENTE E LA POSSIBILITË DI SOTTOPORRE AL TEST ANCHE I FAMILIARI ASINTOMATICI DEVE AVVENIRE PER INFORMAZIONE DIRETTA DA PARTE DEL PAZIENTE STESSO ANCHE SE IL COINVOLGIMENTO DEI FAMILIARI AVVERRË PER LORO LIBERA SCELTA SENZA ALCUN CON DIZIONAMENTO ,O SPECIALISTA Ò TENUTO A RISPETTARE IL SEGRETO PROFESSIONALE E IN NESSUN CASO PUÛ CONTATTARE DIRETTAMENTE I FAMILIARI DEL PAZIENTE EO COMUNICARE IL RISULTATO DEL TEST SE QUESTO IL PAZIENTE NON HA DATO IL SUO CONSENSO !LLA lNE DELLA FASE POST TEST LO SPECIALISTA CONSEGNERË AL PAZIENTE UNA RELAZIONE SCRITTA CONTENENTE LESITO DEL TEST E LE EVENTUALI PRESCRIZIONI SUGGERITE )6 &OLLOW UP )L PROGRAMMA DI COUNSELLING GENETICO NON TERMINA CON LA COMUNICA ZIONE DEL RISULTATO DEL TEST AL PAZIENTE )NFATTI IL CONSULENTE GENETICO DEVE SEMPRE ESSERE DISPONIBILE PER RISPONDERE AD ULTERIORI DOMANDE INSORTE NEL PAZIENTE DOPO AVER CONOSCIUTO IL PROPRIO ESITO )NOLTRE Ò NECESSARIO MONITORARE SEMPRE IL PAZIENTE A RISCHIO ED I SUOI FAMILIARI POICHÏ LA STORIA FAMILIARE Ò CONTINUAMENTE IN EVOLUZIONE )NlNE TENUTO CONTO DELLA RAPIDA EVOLUZIONE DELLA RICERCA MEDICA I PAZIENTI DEVONO ESSERE INCORAGGIATI A RICONTATTARE PERIODICAMENTE IL CONSULENTE PER RICEVERE LE PIá RECENTI INFORMAZIONI CIRCA I PROGRESSI IN QUESTO SETTORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA "UTOW 0. ,OBB %! -EISER " ET AL 0SYCHOLOGICAL OUTCOMES AND RISK PERCEPTION AFTER GENETIC TESTING AND COUNSELLING IN BREAST CANCER A SYSTEMATIC REVIEW -*! %MERY * ,UCASSEN ! -URPHY - #OMMON HEREDITARY CANCERS AND IMPLICATIONS FOR PRIMARY CARE ,ANCET (ANNA .. -ENTZER 2- -OLECULAR GENETICS AND MANAGEMENT STRATEGIES IN HEREDITARY CANCER SYNDROMES * +Y -ED !SSOC *ARVINEN (* 'ENETIC TESTING FOR POLYPOSIS PRACTICAL AND ETHICAL ASPECTS 'UT +LIMBERG 63 'ALANDIUK 3 3INGLETARY %3 ET AL 3OCIETY OF 3URGICAL /NCOLOGY 3TATEMENT ON 'ENETIC 4ESTING FOR #ANCER 3USCEPTIBILITY !NN 3URG /NCOL +USCHEL " ,UX -0 'OECKE 4/ ET AL 0REVENTION AND THERAPY FOR "2#! MUTATION CARRIERS AND WOMEN AT HIGH RISK FOR BREAST AND OVARIAN CANCER %UR * #ANCER 0REV ,YNCH (4 3NYDER 4, ,YNCH *& (EREDITARY BREAST OVARIAN CANCER AT THE BEDSIDE ROLE OF THE MEDICAL ONCOLOGIST * #LIN /NCOL .EWMAN ,! +UERER ( - (UNT ++ %DUCATIONAL 2EVIEW 2OLE OF THE 3URGEON IN (EREDITARY "REAST #ANCER !NN 3URG /NCOL /LOPADE /) 0ICHERT ' #ANCER GENETICS IN ONCOLOGY PRACTICE !NN 3URG /NCOL 4RIMBATH *$ 'IARDIELLO &- 2EVIEW ARTICLE GENETIC TESTING AND COUNSELLING FOR HEREDITARY COLORECTAL CANCER !LIMENT 0HARMACOL 4HER
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,A DIAGNOSI DI NEOPLASIA PROVOCA NELLINDIVIDUO E NELLA SUA FAMIGLIA UNA SERIE DI CAM BIAMENTI CHE COINVOLGONO NON SOLO LASPETTO EMOTIVO ED AFFETTIVO MA ANCHE QUELLO RELAZIONALE DELLA VITA QUOTIDIANA ,A PROGNOSI SPESSO INFAUSTA LA NECESSITË DI SOTTOPORSI AD INDAGINI STRUMENTALI E A PROCEDURE TERAPEUTICHE AGGRESSIVE DA UN PUNTO DI VISTA SIA lSICO CHE EMOTIVO RICHIEDONO AGLI OPERATORI SANITARI CHE LAVORANO IN AMBITO ONCOLOGICO IMPEGNO E PREPARAZIONE ADEGUATI ALLASSISTENZA DEL PAZIENTE NEOPLASTICO ,INFERMIERE Ò LOPERATORE SANITARIO PIá ASSIDUO IN CORSIA A LUI SI RIVOLGE IL MALATO PER CHIEDERE INFORMAZIONI STABILIRE CONTATTI CON IL MEDICO PER ESSERE RASSICURATO SUI SINTOMI PER AVERE UNA PRESENZA COSTANTE NEI MOMENTI DI ANSIA 0ER TALI MOTIVI LA STRETTA COLLA BORAZIONE TRA MEDICO INFERMIERE E PAZIENTE Ò ALLA BASE DI OGNI PROGRAMMA DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO #OMUNICARE E FORNIRE LA CERTEZZA DI POTER CONTARE SU PERSONALE MEDICO E PARAMEDICO DI SICURA PROFESSIONALITË HA LO SCOPO DI OTTENERE LA MASSIMA COLLABORAZIONE DEL PAZIENTE E DEI FAMILIARI ,E LEGGI ,A lGURA DELLINFERMIERE IN OTTEMPERANZA AL DECRETO SI PONE COME PROFESSIO NISTA AL QUALE SONO STATE RICONOSCIUTE LA PIENA RESPONSABILITË ED AUTONOMIA IN RELAZIONE ALLE FUNZIONI PREVENTIVE CURATIVE RIABILITATIVE ED EDUCATIVE CHE RICADONO SOTTO LA SUA COMPETENZA E CHE SI ACCORDANO CON QUELLE DEL MEDICO E DEGLI ALTRI OPERATORI SANITARI CON I QUALI INSTAURA UN RECIPROCO RAPPORTO DI COLLABORAZIONE SU UN PIANO DI PARITË DISCIPLINARE ETICA E DEONTOLOGICA )L CODICE DEONTOLOGICO INFERMIERISTICO INFATTI TRACCIA DELLE NORME DI COMPORTAMENTO GENERALI REGOLANDO NON SOLO I RAPPORTI CON LA PERSONA ASSISTITA MA ANCHE CON I COLLEGHI E GLI ALTRI OPERATORI SANITARI E LE )STITUZIONI ,A LEGGE STABILISCE IL DElNITIVO SUPERAMENTO DELLA CONDIZIONE DI AUSILIARITË INDIVI DUANDO IL CAMPO SPECIlCO DI ATTIVITË E RESPONSABILITË DELLA PROFESSIONE INFERMIERISTICA )L RICONOSCIMENTO DELLAUTONOMIA DELLA lGURA DELLINFERMIERE PROFESSIONALE SI LEGA ALLACQUISIZIONE DA PARTE DI QUESTULTIMO DI UNA PIENA RESPONSABILITË PROFESSIONALE COME DISCIPLINATO DALLA LEGGE SECONDO LA QUALE GLI OPERATORI DELLE PROFESSIONI SANITARIE INFERMIERISTICHE SVOLGONO CON AUTONOMIA PROFESSIONALE ATTIVITË DIRETTE ALLA PREVENZIONE ALLA CURA E SALVAGUARDIA DELLA SALUTE INDIVIDUALE E COLLETTIVA IN TALE QUADRO LO 3TATO E LE 2EGIONI PROMUOVONO LA VALORIZZAZIONE E LA RESPONSABILIZZAZIONE DELLE FUNZIONI E DEL RUOLO DELLE PROFESSIONI INFERMIERISTICHE AL lNE DI CONTRIBUIRE ALLA REALIZZAZIONE DEL DIRITTO ALLA SALUTE )NOLTRE LA LEGGE EMANA LINEE GUIDA PER LATTRIBUZIONE IN TUTTE LE AZIENDE SANITARIE DELLA RESPONSABILITË E DELLA GESTIONE DELLE ATTIVITË DI ASSISTENZA INFERMIERISTICA E DELLE CONNESSE FUNZIONI INCENTIVANDO LA REVISIONE DELLORGANIZZAZIONE DEL LAVORO IN UNOTTICA DI PROMOZIONE DI MODELLI DI ASSISTENZA PERSONALIZZATA .ELLAMBITO ONCOLOGICO SPECIlCO LA CONOSCENZA DA PARTE DELLINFERMIERE DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE E DEGLI INTERVENTI TERAPEUTICI Ò IL PRIMO FONDAMENTALE REQUISITO PER OFFRIRE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 2EQUISITI DEL NURSING ONCOLOGICO -OTIVAZIONE #OMPETENZA ED ESPERIENZA PROFESSIONALE 5MANITË ED EMPATIA #APACITË ORGANIZZATIVA #APACITË RELAZIONALI #APACITË DI LAVORO DI GRUPPO
AL PAZIENTE UNASSISTENZA ADEGUATA ,APPROCCIO TERAPEUTICO COMBINATO ALLA PATOLOGIA NEOPLASTICA RICHIEDE UNA PREPARAZIONE INFERMIERISTICA SPECIALIZZATA PER LE DIVERSE FASI DEL PROGRAMMA DI CURA )N QUESTO AMBITO SI COLLOCANO LACQUISIZIONE DELLE NECESSARIE CONOSCENZE LA RESPONSABILITË NEI CONFRONTI DEL PAZIENTE LA COMPETENZA LA PROFESSIONALITË LA RICERCA 4ABELLA )L RAPIDO E CONTINUO SVILUPPO DELLA MEDICINA ED IN GENERALE DELLE CONOSCENZE BIOMEDICHE NONCHÏ LACCRESCERSI CONTINUO DELLE INNOVAZIONI TECNOLOGICHE ED ORGANIZZATIVE RENDONO SEMPRE PIá DIFlCILE PER LOPERATORE SANITARIO MANTENERSI AGGIORNATO )L $, CHE HA ISTITUZIONALIZZATO ANCHE NEL NOSTRO PAESE L%DUCAZIONE #ONTINUA IN -EDICINA %#- HA PREVISTO LOBBLIGATORIETË DI TALE AGGIORNAMENTO FORMATIVO PER TUTTO IL PERSONALE SANITARIO COMPRESA LA lGURA DELLINFERMIERE PROFESSIONALE ) PROGRAMMI DI %#- COMPRENDONO LINSIEME ORGANIZZATO E CONTROLLATO DI TUTTE QUELLE ATTIVITË FORMATIVE SIA TEORICHE CHE PRATICHE RIVOLTE AL PERSONALE SANITARIO VALUTATI IN MODO DA GARANTIRE QUA LITË E UTILITË DEGLI STESSI AL PROFESSIONISTA ,A #OMMISSIONE NAZIONALE PER LA &ORMAZIONE #ONTINUA HA INFATTI IL COMPITO DI DElNIRE I CREDITI FORMATIVI CHE DEVONO ESSERE MATURATI DAGLI OPERATORI IN UN DETERMINATO ARCO DI TEMPO E I REQUISITI PER LACCREDITAMENTO DEI SOGGETTI PUBBLICI E PRIVATI CHE SVOLGONO ATTIVITË FORMATIVE ) RUOLI )L RUOLO DELLINFERMIERE PUÛ ESSERE CHIARAMENTE DISTINTO TRA LIMPEGNO RELATIVO AL SUP PORTO PER IL PAZIENTE E QUELLO AFFERENTE AL MEDICO E ALLA STRUTTURA OSPEDALIERA 4ABELLA ) 2APPORTO TRA INFERMIERE E PAZIENTE ,A DIAGNOSI E I TRATTAMENTI DELLE NEOPLASIE SONO EVENTI TRAUMATICI CHE AGISCONO SU UN SOGGETTO CON UNA STRUTTURA PSICOLOGICA ORGANIZZATA E DETERMINANO UNA GRAVE SITUAZIONE DI STRESS SIA lSICO CHE PSICHICO 4ABELLA 2UOLO DEL NURSING ONCOLOGICO 3UPPORTO PER IL PAZIENTE %DUCAZIONE #ONTROLLO E GESTIONE DEI SINTOMI #OMUNICAZIONE 3UPPORTO PER IL MEDICOSTRUTTURA 6ERIlCA DELLA TOSSICITË E DELLA QUALITË DI VITA #ONTROLLO DEI PARAMETRI VITALI #ARTELLA INFERMIERISTICA 4RASMISSIONE DEI DATI 2ICERCA E AGGIORNAMENTO SCIENTIlCO
$66,67(1=$,1)(50,(5,67,&$,121&2/2*,$
4ABELLA 3UPPORTO PER IL PAZIENTE #OMUNICAZIONE &AVORIRE LA COMUNICAZIONE CON IL PAZIENTE E LA FAMIGLIA #OORDINARE LE NECESSITË GESTIONALI 6ALUTARE GLI ASPETTI SOCIALI ED EMOTIVI DEL PAZIENTE E DELLE FAMIGLIE 2EPERIBILITË TELEFONICA
)N QUESTAMBITO LA RELAZIONE INFERMIERE PAZIENTE Ò UN EVENTO CENTRALE NELLASSI STENZA INFERMIERISTICA COME RICORDA IL CODICE DEONTOLOGICO h LINFERMIERE ASCOLTA INFORMA COINVOLGE LA PERSONA E VALUTA CON LA STESSA I BISOGNI ASSISTENZIALIv 1UESTO TIPO DI RELAZIONE PROFESSIONALE Ò UNO STRUMENTO IMPORTANTE A DISPOSIZIONE DELLINFERMIERE ATTRAVERSO IL QUALE RESTITUISCE ALLA PERSONA ASSISTITA AUTONOMIA DIGNITË RESPONSABILITË E STIMA DI SÏ 4ABELLA ,A RELAZIONE DI AIUTO Ò UN PARTICOLARE TIPO DI RELAZIONE CHE PUÛ FAR USO DI TECNICHE E ABILITË SPECIlCHE DI COUNSELLING INFERMIERISTICO CHE PERMETTE AL SOGGETTO DI AFFRONTARE LA CRISI DELLA MALATTIA LO AIUTA E LO INCORAGGIA A QUEI CAMBIAMENTI DI STILI DI VITA NECESSARI PER RIPRISTINARE O MANTENERE LA SALUTE 0ER POTER SVOLGERE TALE COMPLESSO COMPITO ASSISTENZIALE LINFERMIERE DEVE OSSERVARE IN PRIMO LUOGO I PRINCIPI DEL NURSING APPROPRIANDOSI DI TRE CARATTERI STICHE FONDAMENTALI IL POSSESSO DI CONOSCENZE TEORICHE AGGIORNATE IL SAPERE IL POSSESSO DI ABILITË TECNICHE O MANUALI PER PORLE IN ESSERE IL SAPER FARE IL POSSESSO DI CAPACITË COMUNICATIVE E RELAZIONALI IN GRADO DI GUIDARE IL RAPPORTO CON IL PAZIENTE E CON I FAMILIARI IL SAPER ESSERE 3I PUÛ PERTANTO CHIARAMENTE CAPIRE IL RUOLO DI PRIMARIA IMPORTANZA CHE LA CO MUNICAZIONE ASSUME NEL RAPPORTO TRA MALATO ONCOLOGICO E PERSONALE SANITARIO ) DIVERSI RUOLI DEL MEDICO E DELLINFERMIERE INTERGRATI IN UN PROGETTO COMUNE OPERANO PER IL MASSIMO SODDISFACIMENTO DEI BISOGNI CHE IL SISTEMA PAZIENTE FAMIGLIA PUÛ PRESENTARE IN OGNI MOMENTO DELLITER TERAPEUTICO )) 3UPPORTO PER IL MEDICO E LA STRUTTURA ,A PROFESSIONE INFERMIERISTICA DEVE ASSI CURARE IL MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI ORGANIZZATIVE IN CUI SI EROGA LASSISTENZA ATTRAVERSO LA REALIZZAZIONE DI UN APPROCCIO CENTRATO SUL BENElCIARIO DELLE CURE IN TUTTO IL PROCESSO ASSISTENZIALE IN UN CLIMA COLLABORATIVO E COLLEGIALE SULLA BASE DI IDONEE CONDIZIONI DI LAVORO ,INFERMIERE COLLABORA ATTIVAMENTE NELLORGANIZZA ZIONE DEL SERVIZIO DI ASSISTENZA IN MODO DA GARANTIRE UNA CONTINUITË DI CURA NELLO SVILUPPO DI UN AMBIENTE LAVORATIVO CHE PERMETTE DI MASSIMIZZARE IL POTENZIALE DI OGNI SINGOLO OPERATORE CONTRIBUENDO AL PERSEGUIMENTO COSTANTE DELLECCELLENZA ASSISTENZIALE ,ESPERIENZA CLINICO SPERIMENTALE DELLA GESTIONE DELLE UNITË OPERATI VE A CONDUZIONE INFERMIERISTICA RImETTE LAFFRANCAMENTO GRADUALE E COSTANTE DELLA lGURA INFERMIERISTICA DA QUALSIASI SUBALTERNITË !TTRIBUISCE INFATTI AL COORDINATORE DELLUNITË LA RESPONSABILITË ORGANIZZATIVA E GESTIONALE DELLINSIEME DELLE RISORSE NECESSARIE A GARANTIRE IL PROCESSO DI NURSING CON IL QUALE ASSICURARE ED INTEGRARE SUL VERSANTE ASSISTENZIALE IL PROGRAMMA CLINICO DElNITO DAL MEDICO RESPONSA BILE NELLE SUE COMPONENTI DIAGNOSTICA TERAPEUTICA E RIABILITATIVA )N QUESTO SI SOSTANZIA IL CONCETTO DI ÏQUIPE CIOÒ UN SISTEMA MULTIDISCIPLINARE CARATTERIZZATO DALLA COLLABORAZIONE ATTIVA TRA LE VARIE lGURE PROFESSIONALI E DALLINTEGRAZIONE DI DIFFERENTI COMPETENZE &IG ,A COMPLESSITË DEI REGIMI CHEMIOTERAPICI LA SOlSTICATA ASSISTENZA CHE VIENE RICHIESTA PER AFFRONTARE I RELATIVI PROBLEMI CLINICI LA SEMPRE MAGGIORE NECESSITË DI SUPPORTO PSICO SOCIALE ED EDUCATIVO AL
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&IG 3UPPORTO PER IL MEDICO E LA STRUTTURA
PAZIENTE NEOPLASTICO IMPLICANO UNA MAGGIORE RESPONSABILITË DEL COINVOLGIMENTO INFERMIERISTICO SIA SOTTO IL PROlLO EDUCAZIONALE 4ABELLA CHE PER IL CONTROLLO E LA GESTIONE DEI SINTOMI 4ABELLA ))) 0RATICA INFERMIERISTICA IN ONCOLOGIA ,ATTIVITË PRATICA DELLINFERMIERE IN ON COLOGIA RIGUARDA MOLTEPLICI ASPETTI ALCUNI DEI QUALI MERITANO UNA PARTICOLARE ATTENZIONE ! -ANIPOLAZIONE DEI FARMACI ,A MANIPOLAZIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI ESPONE IL PERSONALE INFERMIERISTICO AL RISCHIO DI CONTAMINAZIONE ACCIDENTALE DURANTE LE DIVERSE FASI DI STOCCAGGIO PREPARAZIONE SOMMINISTRAZIONE E SMAL 4ABELLA 3UPPORTO PER IL PAZIENTE %DUCAZIONE )NTERAZIONE CON IL PAZIENTE E LA FAMIGLIA SULLA PREVENZIONE DEI TUMORI DEI SINTOMI DEGLI EFFETTI COLLATERALI )NFORMAZIONE SU DIETA STILE DI VITA FARMACI ECC $ESCRIZIONE CHIARA DELLE PROCEDURE DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE 4ABELLA 3UPPORTO PER IL PAZIENTE #ONTROLLO E GESTIONE DEI SINTOMI $OLORE .AUSEA E VOMITO 3TOMATITE E MUCOSITE 3TIPSI E DIARREA &ATIGUE &EBBRE $ERMATITI 6ASCULITI E STRAVASO !NSIA DEPRESSIONE INSONNIA
$66,67(1=$,1)(50,(5,67,&$,121&2/2*,$
TIMENTO RENDENDO PERTANTO NECESSARIA LAPPLICAZIONE DI NORME SPECIlCHE DI TIPO PROTEZIONISTICO .EL CORSO DELLATTIVITË LAVORATIVA LOPERATORE SANITARIO PUÛ VENIRE A CONTATTO CON QUESTE SOSTANZE PER INALAZIONE CONTATTO DIRETTO CON CUTE E MUCOSE INGESTIONE DI CIBI E BEVANDE CONTAMINATE 'LI EFFETTI TOSSICI CHE POSSONO CONSEGUIRE ALLESPOSIZIONE SI DISTINGUONO IN A EFFETTI A BREVE TERMINE CHE INTERESSANO SOLITAMENTE LA CUTE LE MUCOSE OCULARI E DEL TRATTO AEREO SUPERIORE MA CHE POSSONO ANCHE DETERMINARE LA COMPARSA DI SINTOMI SISTEMICI QUALI CEFALEA VERTIGINI NAUSEA VOMITO ASTENIA B EFFETTI A MEDIO E LUNGO TERMINE STUDI SU ANIMALI E COLTURE CELLULARI HANNO CONFERMATO GLI EFFETTI MUTAGENI E CANCEROGENI DEI FARMACI ANTIBLASTICI 2IGUARDO A CIÛ ALCUNI STUDI HANNO RILEVATO UNA MAGGIOR RISCHIO DI ABORTO PER LE INFERMIERE PREPO STE ALLA MANIPOLAZIONE DEI CHEMIOTERAPICI )NOLTRE ALCUNI DATI RETROSPETTIVI SEMBRANO INDICARE UN AUMENTO DELLINCIDENZA DI NEOPLASIE EMATOLOGICHE NEL PERSONALE INFERMIERISTICO ADDETTO ALLASSISTENZA ONCOLOGICA ,ATTENZIONE VERSO IL PROBLEMA RIGUARDANTE LA CORRETTA E SICURA MANIPOLAZIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI Ò PIUTTOSTO RECENTE )L $, EQUIPARA LE !ZIENDE SANITARIE E OSPEDALIERE ALLE ALTRE AZIENDE OVE SI SVOLGONO ATTIVITË LAVORATIVE A RISCHIO UNIFORMANDO LE ATTIVITË DI PREVENZIONE E GLI INTERVENTI BUROCRATICI E ORGANIZZATIVI ED INDIVIDUANDO LE RESPONSABILITË SPECIlCHE )NOLTRE VENGONO IDENTIlCATI I PROGRAMMI DI FORMAZIONE ED INFORMAZIONE COME IMPORTANTI STRUMENTI DELLA PREVENZIONE DEI RISCHI OCCUPAZIONALI E COME OBBLIGO DEL DATORE DI LAVORO NELLA CONVINZIONE CHE LA COSCIENZA RESPONSABILE DEL RISCHIO Ò FONDAMENTO DELLA DISCIPLINA PROTEZIONISTICA 6ENGONO INDIVIDUATI COME OBBLIGATORI $ISPOSITIVI DI 0ROTEZIONE )NDIVIDUALI $0) CON REQUISITI CHE RISPONDONO AL $, RECANTI LA MARCATURA #% CHE NE CONSENTE LA LIBERA CIRCOLAZIONE TRA TUTTI GLI 3TATI MEMBRI DELLA #OMUNITË %UROPEA )N PRIMO LUOGO LA PREPARAZIONE DEVE ESSERE EFFETTUATA SOTTO CAPPA A mUSSO LAMINARE VERTICALE DI CLASSE )) $, FEBBRAIO IL PIANO DI LAVORO DEVE ESSERE SEMPRE ASETTICO E SICURO PER LOPERATORE E PER IL PRODOTTO lNALE )L LOCALE DOVE AVVIENE LA PREPARAZIONE DEVE ESSERE DOTATO DI PAVIMENTO E PARETI DI MATERIALE PLASTICO IN 06# ELETTROSALDATO FACILMENTE LAVABILE PER EVITARE PENETRAZIONE DI POLVERI E LIQUIDI INOLTRE Ò NECESSARIO DISPORRE DI UNA ZONA lLTRO AL lNE DI MANTENERE ISOLATO IL LOCALE DI PREPARAZIONE DA QUELLO DI ALLESTIMENTO E DI UN PUNTO DI DECONTAMINAZIONE COSTITUITO DA UN LAVANDINO A PEDALE UNA DOCCIA DEMERGENZA E DA UN LAVA OCCHI DI SICUREZZA 2IGUARDO I $0) QUESTI CONSISTONO IN GUANTI MONOUSO IN LATTICE PESANTE CAMICI MONOUSO DI ADEGUATA LUNGHEZZA ED IMPERMEABILITË MASCHERE DI PROTEZIONE DELLE VIE AEREE DOTATE DI lLTRI ADEGUATI OCCHIALI E VISIERE DOTATI DI PROTEZIONE LATERALE CUFlE MONOUSO TELINI ASSORBENTI SOVRASCARPE MONOUSO 2IGUARDO LALLESTIMENTO E LA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI I SET INFUSIONALI DI SICUREZZA DEVONO CONSENTIRE UN SISTEMA CHIUSO DI COLLEGAMENTO DI PIá SACCHE INFUSIONALI IL CUI SCOPO Ò DI RIDURRE AL MINIMO IL NUMERO DI CONNESSIONI APERTE CHE POTREBBERO DETERMINARE IL RISCHIO DI PERDITE E DI SGOCCIOLAMENTO DAI SET INFUSIONALI " 3OMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ,ADEGUATEZZA DELLA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI COSTITUISCE UNA PROBLEMATICA CENTRALE DELLASSISTENZA INFERMIERISTICA LE CUI COMPONENTI PRINCIPALI CIOÒ ANALISI ED IDENTIlCAZIONE DEI PROBLEMI DEL PAZIENTE SONO ILLUSTRATE NELLA 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3UPPORTO PER IL MEDICO E LA STRUTTURA 4OSSICITË E QUALITË DI VITA 6ERIlCA E VALUTAZIONE DELLA TOSSICITË 6ALUTAZIONE DELLA QUALITË DI VITA #ONTROLLO DELLA SCHEDULA DI TRATTAMENTO #ONTROLLO E MONITORAGGIO DEI PARAMETRI VITALI
,INFERMIERE Ò INCARICATO DI FORNIRE AL PAZIENTE SPIEGAZIONI SULLE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE E SUI PROBABILI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI E SULLE PROCE DURE LABORATORISTICHE E DIAGNOSTICHE PER LA PREVENZIONE E IL MONITORAGGIO DEGLI EFFETTI COLLATERALI 1UESTI ULTIMI SI VERIlCANO SOPRATTUTTO A CARICO DEI TESSUTI NORMALI DOTATI DI UN RAPIDO TEMPO DI RADDOPPIAMENTO ,A MIELODEPRESSIONE LALOPECIA LA NAUSEA IL VOMITO LA MUCOSITE LA FATIGUE LA DIARREA LA STERI LITË SONO GLI EFFETTI COLLATERALI OSSERVATI PIá FREQUENTEMENTE ,A CONOSCENZA DEGLI AGENTI UTILIZZATI E LATTENTO MONITORAGGIO DELLE FUNZIONI ORGANICHE NE PERMETTONO UN PRECOCE RICONOSCIMENTO ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA SECONDO VARIE MODALITË PER VIA ORALE SOTTOCUTANEA INTRAMUSCOLARE ENDOVENOSA INTRAPERITONEALE INTRARE TERIOSA INTRATECALE ,A VIA PIá UTILIZZATA Ò COMUNQUE QUELLA ENDOVENOSA /LTRE ALLA TOSSICITË DORGANO E SISTEMICA LA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI PUÛ DETERMINARE UNA TOSSICITË LOCALE STRAVASI mEBITI ALLERGIA DA CONTATTO µ DI FONDAMENTALE IMPORTANZA E COMPETENZA SPECIlCA DELLIN FERMIERE SCEGLIERE LA REGIONE DI INFUSIONE COMPATIBILE CON IL MINOR DANNO LOCALE E FUNZIONALE ,ORDINE DI SCELTA PREVEDE LAVAMBRACCIO A CAUSA DEL LABBONDANZA DEL TESSUTO MOLLE E DELLA DISTANZA DALLE ARTICOLAZIONI LA FOSSA CUBITALE IL DORSO DELLA MANO µ CONSIGLIABILE EVITARE VENE DI PICCOLO CALIBRO INlAMMATE SCLEROTICHE E QUELLE DEGLI ARTI INFERIORI A RISCHIO PIá ELEVATO DI TROMBOSI )L DANNO PROVOCATO IN SEGUITO A FUORIUSCITA DAL VASO DIPENDE DAL TIPO DI FARMACO CHEMIOTERAPICO VESCICANTE O IRRITANTE DALLA QUANTITË DI FARMACO ASSORBITA DAL TESSUTO DALLA DURATA DELLESPOSIZIONE E DALLA SEDE DI INlLTRAZIONE 0ER PREVENIRE LO STRAVASO Ò NECESSARIO SEGUIRE ALCUNE REGOLE FONDAMENTALI DI CARATTERE GENERALE A INIETTARE M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA PRIMA DEL FARMACO B ASPIRARE E CONTROLLARE LA PRESENZA DI SANGUE DURANTE LINFUSIONE IN BOLO C CONTROLLARE LA CADUTA LIBERA E LA VELOCITË DURANTE LINFUSIONE D ISTRUIRE IL PAZIENTE AFlNCHÏ SEGNALI IMMEDIATAMENTE SEGNI E SINTOMI SOSPETTI )N CASO DI STRAVASO Ò OPPORTUNO INTERROMPERE LINFUSIONE RIMUOVERE LAGO ASPIRANDO IL FARMACO RESIDUO INIETTARE LANTIDOTO OPPORTUNO NEL SOTTOCUTE CIRCOSTANTE MEDICARE STERILMENTE APPLICARE GHIACCIO O CALORE A SECONDA DEL FARMACO )L MODO MIGLIORE PER EVITARE QUESTI PROBLEMI Ò DI UTILIZZARE GLI ACCESSI VENOSI CENTRALI # !CCESSI VASCOLARI IMPIANTABILI ,ACCESSO PERIFERICO CON AGO O AGOCANNULA RAPPRESENTA LA PIá SEMPLICE MODALITË DI ACCESSO VENOSO ,A NECESSITË DI RIPETUTI E CONTINUI ACCESSI AL SISTEMA VASCOLARE VENOSO LA POSSIBILITË DI STRA VASI CHE CAUSANO EFFETTI SCLEROSANTI SUI VASI LESIGENZA DI SOMMINISTRAZIONI SECONDO SCHEDULE DI INFUSIONE CONTINUA LOPPORTUNITË DI AVERE SEMPRE A DISPOSIZIONE UN ACCESSO VENOSO PER QUALSIASI URGENZA RENDONO INEVITABILE IL RICORSO A SISTEMI DI ACCESSO VASCOLARE DI DIVERSO TIPO CATETERI VENOSI CENTRALI
$66,67(1=$,1)(50,(5,67,&$,121&2/2*,$
#6# A BREVE O A LUNGO TERMINE PARZIALMENTE O COMPLETAMENTE TUNNELLIZ ZATI ) PRIMI SONO UTILIZZATI PER PERIODI DI TEMPO NON SUPERIORI AI QUINDICI GIORNI IN GENERE NEL POST OPERATORIO O IN SITUAZIONI DI EMERGENZA ) SECONDI SONO DI ESTREMA UTILITË PER TRATTAMENTI DI LUNGA DURATA E PER IL TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO ) #6# VENGONO TUNELLIZZATI NEL SOTTOCUTANEO A LIVELLO DELLA PARETE TORACICA O ADDOMINALE E POSSONO ESSERE A LUME SINGOLO DOPPIO O TRIPLO SE PARZIALMENTE TUNNELLIZZATI (ICKMAN O 'ROSHONG 0ER TRATTAMENTI CHE PREVEDANO UNA UTILIZZO SUPERIORE AI MESI Ò INDICATO LUSO DEI #6# TOTALMENTE IMPIANTABILI 0ORT A #ATH AD UNO O DUE LUMI 0ER UN CORRETTO UTILIZZO DEVONO ESSERE SEGUITE ALCUNE PROCEDURE CHE GARANTISCANO LA LORO FUNZIONALITË DI COMPETENZA SOPRATTUTTO INFERMIERISTICA A RISPETTO DI TUTTE LE NORME DI ASEPSI CON PARTICOLARE RIGUARDO ALLA SEDE CUTANEA OVE IL CATETERE Ò TUNNELLIZZATO B IRRIGAZIONE DEL CATETERE CON SOLUZIONE SALINA PRIMA E DOPO LINFUSIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI C EPARINIZZAZIONE DEL CATETERE PER MAN TENERE LA PERVIETË DEL LUME $ 3TUDI CLINICI ,INFERMIERE RIVESTE UN RUOLO ESTREMAMENTE IMPORTANTE NELLO SVOLGIMENTO DEGLI STUDI CLINICI LA COLLABORAZIONE CON IL MEDICO CONSENTE IL RAG GIUNGIMENTO DELLOBIETTIVO DELLO STUDIO )N QUESTOTTICA LINFERMIERE ASSUME NELLAMBITO DELLA RICERCA UN RUOLO ATTIVO CON COMPITI BEN DElNITI LE CUI COM PETENZE SPECIlCHE FACCIANO DA TRAMITE TRA MEDICO E PAZIENTE ARRUOLATO 1UALE lGURA DI COLLEGAMENTO TRA STUDIO CLINICO MEDICO SPERIMENTATORE E PAZIENTE LINFERMIERE DEVE CONTROLLARE LA CORRETTA PREPARAZIONE E SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI DEVE CONOSCERE GLI EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO SPERIMENTALE DEVE RAPPRESENTARE UN VALIDO SUPPORTO PER IL PAZIENTE CHE SPESSO HA NECESSITË DI ESSERE RASSICURATO SULLA TERAPIA SPERIMENTALE E SULLANDAMENTO DELLA PROPRIA MALATTIA .ASCE QUINDI LA NECESSITË DI STRUMENTI FORMATIVI SPECIlCI IN GRADO DI FORNIRE UNA ADEGUATA PREPARAZIONE ALLO SVOLGIMENTO DEGLI STUDI CLINICI CON LOBIETTIVO DI CREARE ANCHE IN )TALIA LA lGURA DELLINFERMIERE DI RICERCA GIË PRESENTE E BEN IDENTIlCATA SOPRATTUTTO NELLA REALTË ANGLOSASSONE % #ARTELLA INFERMIERISTICA E INFORMATIZZAZIONE #ON LA CARTELLA INFERMIERISTICA CI SI PROPONE DI FORNIRE UNA DOCUMENTAZIONE INTEGRALE DELLINTERO PROCESSO DI ASSISTENZA INFERMIERISTICA COMPRENSIVA NON SOLO E NON TANTO DELLATTIVITË DI SUPPORTO ALLA DIAGNOSI E ALLA TERAPIA MEDICA MA PIUTTOSTO DEGLI INTERVENTI IN RELAZIONE A SPECIlCI PROBLEMI DI SALUTE DI COMPETENZA INFERMIERISTICA )N TAL SENSO PUÛ DUNQUE ESSERE DElNITA COME UNO STRUMENTO INFORMATIVO E DI DOCUMENTAZIONE SISTEMATICA DEL PROCESSO DI ASSISTENZA INFERMIERISTICA ATTIVATO NEI CONFRONTI DI UNA PERSONA PORTATRICE DI BISOGNI DI ASSISTENZA E CONCERNENTE LA RACCOLTA DELLE INFORMAZIONI E LA LORO ORGANIZZAZIONE A SCOPO DIAGNOSTICO NONCHÏ LA FORMALIZZAZIONE DELLE PRESTAZIONI E DELLA VALUTAZIONE DEI RISULTATI ,INTRODUZIONE DELLA CARTELLA INFERMIERISTICA IN UNA REALTË OPERATIVA RENDE NECESSARIO STRUTTURARE UN RIGOROSO PERCORSO SEQUENZIALE IN GRADO DI PERMETTERE IL RICONOSCIMENTO E LA RISOLUZIONE DEI PROBLEMI CHE POSSONO VIA VIA NASCERE µ EVIDENTE CHE CAMBIARE IL SISTEMA DI GESTIRE LE INFORMAZIONI SIGNIlCA RImETTERE PREVENTIVAMENTE SULLORGANIZZAZIONE DELLE ATTIVITË ALLA RICERCA DELLE RAGIONI CHE GIUSTIlCANO LE REALI ESIGENZE DI CAMBIARE STRUMENTO INFORMATIVO /BIETTIVI DELLA CARTELLA INFERMIERISTICA SONO LA RACCOLTA DI INFORMAZIONI COM PLETE RIFERITE ALLA PERSONA LINDIVIDUAZIONE DEI hPROBLEMI ASSISTENZIALIv DELLA PERSONA CHE SONO DI COMPETENZA INFERMIERISTICA LA SEGNALAZIONE DEI PROBLEMI ASSISTENZIALI DELLA PERSONA CHE SONO DI COMPETENZA TOTALE O PARZIALE DI ALTRI
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PROFESSIONISTI LINDIVIDUAZIONE E SEGNALAZIONE ALLÏQUIPE DEGLI INTERVENTI COMPIUTI O DA COMPIERE E DEGLI OBIETTIVI ATTESI 4ALE STRUMENTO CONSENTE INOLTRE LA CONSERVAZIONE DI ELEMENTI UTILI AL lNE DI hSTORICIZZAREv IL PERCORSO INFERMIERISTICO DEL PAZIENTE E FORNISCE UNA DOCUMENTAZIONE UTILE AL lNE DI RICERCHE INFERMIERISTICHE E A lNI GIURIDICI CONSENTENDO LINTEGRAZIONE TRA I MEMBRI DELLA ÏQUIPE DI CURA E LA PERSONALIZZAZIONE DELLASSISTENZA INFERMIE RISTICA EROGATA .UOVI STIMOLI E STRUMENTI OPERATIVI A DISPOSIZIONE DELLINFERMIERE PROFES SIONALE NASCONO DALLA POSSIBILITË DI INFORMATIZZAZIONE DEI DATI DEL PAZIENTE ,A CARTELLA INFERMIERISTICA INFORMATIZZATA CONSENTE UN RAPIDO E COMPLETO REPERIMENTO DELLE INFORMAZIONI CLINICHE VELOCIZZA LE OPERAZIONI RIPETITIVE PERMETTE LA COMUNICAZIONE DEI DATI A DISTANZA NONCHÏ LORGANIZZAZIONE E LA RAZIONALIZZAZIONE DELLE INCOMBENZE AMMINISTRATIVE INOLTRE LA CONNESSIONE IN RETE PERMETTE LA COMUNICAZIONE TRA DIVERSI SERVIZI E LARCHIVIAZIONE DI IMMAGINI
"IBLIOGRAlA "ONADONNA ' 2OBUSTELLI DELLA #UNA ' -EDICINA /NCOLOGICA ED -ILANO -ASSON #ADORIN , )L #OUNSELLING INFERMIERISTICO !TTI DEL 6 #ONGRESSO .AZIONALE DI /NCOLOGIA -EDICA 2OMA #OLLEGIO )0!36) 2OMA ,A NUOVA REGOLAMENTAZIONE PER LESERCIZIO PROFESSIONALE #ORTESI % 'ARERI 2 ,E TERAPIE DI SUPPORTO E PALLIATIVE !TTI DEL 86))) #ORSO .AZIONALE DI !GGIORNAMENTO E &ORMAZIONE -ANAGERIALE IN /NCOLOGIA -EDICA 2ENDE #OSENZA &UMAGALLI % ,AMBOGLIA % -AGON ' -OTTA 0# ,A CARTELLA INFERMIERISTICA INFORMATIZZATA %DIZIONI -EDICO 3CIENTIlCHE 4ORINO /RSINO , 3ICUREZZA DELLOPERATORE !TTI DEL 6 #ONGRESSO .AZIONALE DI /NCOLOGIA -EDICA 2OMA 0ELLEGRINI ! #ORTESI % 0ADOVANI ! !SSISTENZA AL PAZIENTE ONCOLOGICO &IRENZE 5SES %DIZIONI 3CIENTI lCHE 3ANTULLO ! ,A QUALITË ORGANIZZATIVA DAI PRINCIPI AD ESEMPI APPLICATIVI !TTI DEL 6 #ONGRESSO .AZIONALE DI /NCOLOGIA -EDICA 2OMA 3TUCKER ) #AILLARD *& #OLLIN 2 /F SPONTANEOUS ABORTION AMONG NURSES HANDLING ANTINEOPLASTIC DRUGS 7ORK %NVIRON (EALTH
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,E GRANDI NOVITË IN AMBITO CHIRURGICO INTRODOTTE TRA LA lNE DEL E GLI INIZI DEL LA RADIOTERAPIA CHE SI Ò AFFERMATA AGLI INIZI DEGLI ANNI 4RENTA ED INlNE LINTRODUZIONE NEGLI ANNI #INQUANTA DELLA CHEMIOTERAPIA HANNO DEL TUTTO MODIlCATO LAPPROCCIO TERAPEUTICO DEI TUMORI µ NOTO INFATTI CHE QUESTI PROGRESSI NELLA CURA DELLE NEOPLASIE MALIGNE HANNO PERMESSO DI OTTENERE LA GUARIGIONE DI ALCUNE DI ESSE $I CONTRO VA DETTO CHE LATTENZIONE DELLA CLASSE MEDICA AD ALLEVIARE LE SOFFERENZE INDOTTE DALLA NEOPLASIA EO DAGLI STESSI TRATTA MENTI NON Ò SEMPRE ANDATA DI PARI PASSO CON LEVOLUZIONE DI QUESTI ULTIMI ,A POSSIBILITË DI GUARIRE CIRCA IL DEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE MALIGNE HA MESSO IN PRIMO PIANO TUTTE QUELLE MISURE DI RECUPERO PSICOlSICO CHE POSSANO OVVIARE ALLE SEQUELE DELLA MALATTIA EO DEI TRATTAMENTI )NOLTRE OCCORRE RICORDARE COME A PARTE IL NUMERO ORA RILEVANTE DI PAZIENTI GUARITI LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE MALIGNE SIA AUMENTATA ED ANCHE QUESTI PAZIENTI NECESSITANO DI TERAPIE RIABILITATIVE CHE MIGLIORINO LA LORO QUALITË DI VITA 1UANTO DETTO SOTTOLINEA LIMPORTANZA DEI SERVIZI DI RIABILITAZIONE PER I PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO CHE DEBBONO ESSERE PARTE INTEGRANTE NELLAPPROCCIO MULTIDISCIPLINARE AL TRATTAMENTO DI TALI PAZIENTI ,/RGANIZZAZIONE -ONDIALE DELLA 3ANITË /-3 HA INDICATO LIMPORTANZA DI VALUTARE LIMPATTO CHE LA MALATTIA DETERMINA SULLA FUNZIONE E LA QUALITË DI VITA DISTINGUENDO TRE ASPETTI CHE SONO IL DANNO LINVALIDITË E LHANDICAP 0ER DANNO VA INTESA QUALSIASI ALTERAZIONE O PERDITA DI STRUTTURE ANATOMICHE EO DI FUNZIONI lSIOLOGICHE DERIVANTE DALLA MALATTIA EO DAI TRATTAMENTI 0ER INVALIDITË SI INTENDE OGNI RIDUZIONE DELLA CAPACITË DI COMPIERE UNATTIVITË IN UN RANGE CONSIDERATO NORMALE PER LESSERE UMANO DERIVANTE DAL DANNO ,HANDICAP VA INTESO COME LO SVANTAGGIO DETERMINATO DAL DANNO O DALLINVALIDITË CHE LIMITA O IMPEDISCE LADEMPIMENTO DI UNATTIVITË CHE Ò NORMALE PER QUELLINDIVIDUO 0ER IL PAZIENTE AFFETTO DA NEOPLASIA MALIGNA CHE SI SOTTOPONE ALLE TERAPIE ANTITUMORALI LINVALIDITË Ò UN PROBLEMA DI RILEVANZA NOTEVOLE ED Ò DOVUTA DA UN LATO AGLI EFFETTI DELLA NEOPLASIA A LIVELLO LOCALE EO A DISTANZA E DALLALTRO ALLE SEQUELE DELLA TERAPIA %CCO PERCHÏ IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLINVALIDITË RICHIEDE UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE .EGLI ULTIMI DUE DECENNI IL NUMERO DI PUBBLICAZIONI INTERNAZIONALI CHE AFFRONTANO IL PROBLEMA DELLA QUALITË DI VITA IN ONCOLOGIA Ò NOTEVOLMENTE AUMENTATO )N ALCUNI DI TALI LAVORI GLI !UTORI HANNO PROPOSTO ALCUNI MODELLI DI RIABILITAZIONE NEI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE MALIGNE DOVE VIENE DESCRITTA LUTILITË DI UN ÏQUIPE MULTI DISCIPLINARE CHE GESTISCA I PROBLEMI PREVEDIBILI E IMPREVEDIBILI CHE I PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO SI RITROVANO AD AFFRONTARE $I TALE ÏQUIPE MULTIDISCIPLINARE DOVREBBERO FAR PARTE VARIE lGURE PROFESSIONALI lSIATRI TERAPISTI DELLA RIABILITAZIONE LOGOPEDISTI AUDIOLOGI PSICOLOGI CONSULENTI SPIRITUALI ECC ,ÏQUIPE MULTIDISCIPLINARE DI RIABILITAZIONE HA COME lNALITË QUELLA DI AIUTARE IL PAZIENTE ATTRAVERSO TUTTE LE FASI DELLA MALATTIA E DELLA TERAPIA 0ERTANTO LA RIABILITAZIONE VA INTESA COME UN PROCESSO DINAMICO CHE DOVREBBE INIZIARE AL PIá PRESTO DOPO LA DIAGNOSI DI NEOPLASIA E PROSEGUIRE DURANTE LA DURATA DELLA MALATTIA E DEL SUO TRATTAMENTO
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6ALUTAZIONE DEL PAZIENTE ) 6ALUTAZIONE DI BASE 0RIMA DI OGNI TIPO DI TERAPIA COMPLETATA LA STADIAZIONE DELLA NEOPLASIA OCCORREREBBE VALUTARE GLI INTERESSI DEL PAZIENTE IL SUO RUOLO SOCIALE E FAMILIARE LA CONDIZIONE CULTURALE CONOSCERE SE Ò UN CREDENTE O MENO ETC 4UTTO CIÛ POTRË AIUTARE AD IDENTIlCARE LE AREE DI MAGGIORE IMPORTANZA NELLA VITA DEL PAZIENTE E QUINDI A PROPORGLI LE MIGLIORI STRATEGIE PER RAPPORTARSI CON I PROBLEMI POTENZIALI CHE SI RITROVERË AD AFFRONTARE NEL CORSO DELLA MALATTIA ,A RIABILITAZIONE POTRË OFFRIRE UN APPROCCIO SISTEMATICO ONDE MANTENERE O RIPRISTINARE AL MEGLIO LA MASSIMA FUNZIONALITË !D ESEMPIO LA PREPARAZIONE ALLINTERVENTO CHIRURGICO DI TIPO ORTOPEDICO INCLUDE LA PREVISIONE DELLE ATTREZZATURE EO PRESIDI PROTESICI NECESSARI PER MANTENERE UNATTIVITË NORMALE E LINDIPENDENZA LADDOVE POSSIBILE .EL PAZIENTE NEL QUALE LINTERVENTO CHIRURGICO DETERMINERË LA PERDITA DI UN ORGANO COME AVVIENE CON LA COLOSTOMIA O LA LARINGECTOMIA LO SCOPO DELLA RIABILITAZIONE SI REALIZZA CON IL MANTENIMENTO EO LACQUISIZIONE DELLA CAPACITË FUNZIONALE RESIDUA NEL SUO GRADO PIá ALTO )) 6ALUTAZIONE DURANTE LA TERAPIA )L TRATTAMENTO RIABILITATIVO DURANTE QUESTA FASE DELLA MALATTIA HA LO SCOPO DI VALUTARE I PROBLEMI CONNESSI DA UN LATO ALLA NEOPLASIA E DALLALTRO QUELLI CONSEGUENTI AI TRATTAMENTI ESEGUITI !D ESEMPIO UNA PRECOCE MOBILIZZAZIONE DEL PAZIENTE POTRË PREVENIRE GLI EFFETTI DELETERI DI UN ALLETTAMENTO PROLUNGATO ))) 6ALUTAZIONE POST TERAPIA #OMPLETATI I TRATTAMENTI ANTITUMORALI PUÛ EMERGERE UNA SERIE DI PROBLEMI CHE SONO lSICI PSICOLOGICI FAMILIARI E LEGATI ALLE SPECIl CHE ATTIVITË DEL PAZIENTE 0ER CONSEGUIRE UNA BUONA FUNZIONALITË SIA IN TERMINI DI FORZA lSICA CHE DI MOVIMENTI POSSIBILI PUÛ ESSERE NECESSARIO UN TRATTAMENTO RIABILITATIVO DI LUNGA DURATA ) PROBLEMI PSICOLOGICI SPESSO SONO RAPPRESENTATI DALLA PAURA DI RICADUTE DELLA MALATTIA DA PROBLEMI SESSUALI E DALLANSIA CHE SI PUÛ MANIFESTARE ALLIDEA DI RITORNARE AL LAVORO E DI RITROVARSI INADEGUATI AD ESSO !LCUNI EFFETTI NEUROLOGICI SI POSSONO MANIFESTARE A NOTEVOLE DISTANZA DI TEMPO DAL COMPLETAMENTO DEI TRATTAMENTI ANTITUMORALI PER ESEMPIO LE PLESSOPATIE LE NEUROPATIE PERIFERICHE E LE MIELOPATIE E POSSONO ESSERE DOVUTE A TOSSICITË TAR DIVA DA RADIOTERAPIA O A RECIDIVA TUMORALE ) DOLORI CRONICI DA lBROSI POSTATTINICA E LE NEURITI POST RADIOTERAPIA NECESSITANO ANCHESSI DI TRATTAMENTI RIABILITATIVI TARDIVI )6 6ALUTAZIONE NELLA FASE TERMINALE )N QUESTA FASE DELLA MALATTIA LÏQUIPE RIABI LITATIVA CERCHERË DI CONTROLLARE IL DOLORE DI PREVENIRE PROBLEMI A LIVELLO CUTANEO PIAGHE ULCERE DA DECUBITO ECC DI EVITARE LINSORGENZA DI CONTRATTURE E LA CACHESSIA NEOPLASTICA )NOLTRE OFFRIRË UN SUPPORTO PSICOLOGICO AL PAZIENTE E ALLA SUA FAMIGLIA 6 6ALUTAZIONE FUNZIONALE ,A VALUTAZIONE FUNZIONALE DEL PAZIENTE NEOPLASTICO VA CORRETTAMENTE ESEGUITA DURANTE TUTTO IL CORSO DELLA MALATTIA /CCORRE UN ESA ME COMPLETO DELLA MUSCOLATURA E DELLE ARTICOLAZIONI E VA PURE ANALIZZATA LA CAPACITË DI COMPIERE GESTI COMPLESSI E DI ESEGUIRE FUNZIONI COMPLESSE COME IL LINGUAGGIO 5NA VALUTAZIONE FUNZIONALE GLOBALE DEL PAZIENTE NEOPLASTICO VIENE COMUNEMENTE EFFETTUATA CON LE SCALE DEL PERFORMANCE STATUS DI +ARNOFSKY O DELL%ASTERN #OOPERATIVE /NCOLOGY 'ROUP %#/' 4ALI SCALE AMPIAMENTE UTILIZZATE NEGLI STUDI CLINICI DI VALUTAZIONE DEI TRATTAMENTI ANTITUMORALI HANNO IN GENERE ANCHE UN VALORE PROGNOSTICO %SSE PERMETTONO DI AVERE UNA VALUTAZIONE DELLE CONDIZIONI lSICHE GENERALI E CONSENTONO DI MONITORARE NEL TEMPO LO STATO FUNZIONALE
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4IPI DI DANNO .EI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE DOBBIAMO RICONOSCERE FONDAMENTALMENTE TRE TIPI DI DANNO ) $ANNO PRIMARIO )L DANNO PRIMARIO Ò IMPUTABILE ALLA NEOPLASIA CON MANIFESTAZIONI CLINICHE CHE DIPENDERANNO DALLA NEOPLASIA STESSA )) $ANNO SECONDARIO 1UESTO TIPO DI DANNO Ò DOVUTO ALLE TERAPIE CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA CHIRURGIA IMMUNOTERAPIA ))) $ANNO TERZIARIO $IPENDE DA ENTRAMBI I DANNI PRIMARIO E SECONDARIO E SI MA NIFESTA CON LA SINDROME DI INATTIVITË CON DOLORE E DISTURBI PSICHIATRICI ! 3INDROME DA INATTIVITË .EL PAZIENTE NEOPLASTICO LALLETTAMENTO PROLUNGATO SI ACCOMPAGNA A MODIlCAZIONI METABOLICHE E lSIOLOGICHE CHE POSSONO INlCIARE IL RECUPERO CLINICO E FUNZIONALE DEL PAZIENTE ,A DECALCIlCAZIONE OSSEA Ò UN FENOMENO CHE SI OSSERVA ABBASTANZA FREQUENTEMENTE E CHE IN CASI ESTREMI PUÛ PORTARE AD IPERCALCEMIA )NOLTRE IN PAZIENTI GIË AFFETTI DA OSTEOPOROSI O CHE HANNO UN INTERESSAMENTO METASTATICO OSSEO LA DECALCIlCAZIONE OSSEA CONSEGUENTE ALLINATTIVITË PUÛ AUMENTARE IL RISCHIO DI FRATTURE PATOLOGICHE CON ULTERIORE AGGRAVIO DEL DANNO FUNZIONALE ,ATROlA MUSCOLARE PUÛ ESSERE RAPIDA E PORTARE ANCHE SOLO DOPO UNA SETTIMANA DI ALLETTAMENTO A SERI PROBLE MI NELLA DEAMBULAZIONE 3ONO STATE DOCUMENTATE ALTERAZIONI NELLA lSIOLOGIA MUSCOLARE E A CARICO DEI MIOCITI CON MODIlCAZIONI CHE VANNO DALLA RIDUZIONE DEL VOLUME DEL MUSCOLO CON PERDITA DI MASSA MUSCOLARE E IPOTROlA DELLE lBRE MUSCOLARI lNO ALLA TRASFORMAZIONE lBROSA DEL MUSCOLO $AL PUNTO DI VISTA FUNZIONALE SI VA DALLIPOSTENIA MUSCOLARE E FACILE AFFATICABILITË AD UNA VERA E PROPRIA PARALISI CON PERDITA TOTALE DELLA CAPACITË DI CONTRAZIONE DEL MUSCOLO ! LIVELLO DELLE ARTICOLAZIONI LALLETTAMENTO PROLUNGATO PUÛ DETERMINARE LA COMPARSA DI GRAVI DElCIT FUNZIONALI CONSEGUENTI ALLA RIDOTTA ESCURSIONE ARTICOLARE E NEI CASI ESTREMI SI PUÛ DETERMINARE ANCHE ANCHILOSI DI ALCUNE ARTICOLAZIONI ,A CUTE CHE RICOPRE PROMINENZE OSSEE PUÛ PER LA RIDUZIONE DEI TESSUTI MOLLI CHE RICOPRONO LOSSO COME PURE PER IL RIDOTTO mUSSO CAPILLARE E LA CONSEGUENTE ISCHEMIA ESSERE PREDISPOSTA ALLINSORGENZA DI PIAGHE DA DECUBITO ! CARICO DELLAPPARATO CARDIOCIRCOLATORIO SI PUÛ AVERE LA PERDITA DELLE CAPACITË DI ADATTAMENTO AI CAMBI POSTURALI CON LA COMPARSA DEL FENOMENO DELLIPOTENSIONE POSTURALE )L RECUPERO DEI RImESSI POSTURALI Ò UN PROCESSO MOLTO LENTO CHE PUÛ RICHIEDERE ANCHE PARECCHIE SETTIMANE NELLE QUALI IL PAZIENTE Ò CHIARAMENTE A RISCHIO DI CADUTE IMPROVVISE ! LIVELLO POLMONARE SI POSSONO AVERE ATELETTASIE RISTAGNO BRONCHIALE INFEZIONI E EMBOLIE POLMONARI ! CARICO DELLAPPARATO DIGERENTE PER LA RIDUZIONE DELLA PERISTALSI INTESTINALE SI MANIFESTA STIPSI INOLTRE SPESSO IL PAZIENTE ALLETTATO Ò ANORESSICO E TENDE A RIDURRE LAPPORTO DI LIQUIDI PEGGIORANDO LA STIPSI ,A STIPSI PEGGIORA ULTERIORMENTE SE IL PAZIENTE ASSUME OPPIOIDI PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE ! LIVELLO DELLAPPARATO URINARIO LE COMPLICANZE PIá FREQUENTI PROVOCATE DALLALLETTAMENTO PROLUNGATO SONO RAPPRESENTATE DALLA RITENZIONE URINARIA DA INFEZIONI E DALLA CALCOLOSI ,A RITENZIONE URINARIA Ò ATTRIBUIBILE ALLA POSIZIONE SUPINA E ALLA PERDITA DEL TONO MUSCOLARE ,AUMENTATA ESCREZIONE DI CALCIO E FOSFORO LA RIDOTTA PRODUZIONE DI URINA LALCALINIZZAZIONE DELLE URINE E LA STASI URINARIA SAREBBERO RESPONSABILI DELLE INFEZIONI E DELLA CALCOLOSI " 3INDROMI PSICHIATRICHE )N LETTERATURA Ò RIPORTATO CHE CIRCA NEL DEI PAZIENTI NEOPLASTICI COMPAIONO DISTURBI PSICHIATRICI CHE NELL DEI CASI SONO RAPPRESENTATI DA ANSIA E DEPRESSIONE ,IMPRESSIONE GENERALE Ò CHE
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QUESTI DATI SIANO SOTTOSTIMATI E CHE IN REALTË LINCIDENZA SIA MAGGIORE 3ONO NOTI POCHI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI E IN DOPPIO CIECO SULLA TERAPIA FARMA COLOGICA DI TALI DISTURBI PSICHIATRICI PERTANTO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DI TALI SINDROMI Ò SPESSO EMPIRICA 5N RUOLO IMPORTANTE VA RICONOSCIUTO ALLA lGURA DELLO PSICOLOGO # 3INDROMI DOLOROSE .ELLINTERO CORSO DELLA MALATTIA NEOPLASTICA OLTRE IL DEI PAZIENTI SPERIMENTERË DOLORE µ ABBASTANZA NOTO A TUTTI CHE QUALSIASI TRATTAMENTO RIABILITATIVO NON PUÛ ESSERE EFlCACE IN PRESENZA DI DOLORE CHE OCCORRE TENTARE DI CONTROLLARE COMPLETAMENTE 0ER LA TERAPIA DELLE SINDROMI DOLOROSE SI RINVIA ALLAPPOSITO CAPITOLO DI QUESTO TESTO 2IABILITAZIONE ) 0REVENZIONE E TRATTAMENTO DEL DANNO SECONDARIO E TERZIARIO ! 0REVENZIONE DELLA SINDROME DA INATTIVITË )N LINEA GENERALE OGNI SETTIMANA DI INATTIVITË RICHIEDE APPROSSIMATIVAMENTE UN MESE DI RIABILITAZIONE PER IL RECUPERO PIENO DELLA MOBILITË )NOLTRE TALUNE COMPLICAZIONI QUALI LE FRAT TURE PATOLOGICHE E LE PIAGHE DA DECUBITO POSSONO ULTERIORMENTE RITARDARE IL RECUPERO FUNZIONALE "ENCHÏ TALVOLTA SIA IMPOSSIBILE MOBILIZZARE UN PA ZIENTE VUOI PER UN GRAVE DElCIT MOTORIO VUOI PER UNO STATO DI INCOSCIENZA LA MOBILIZZAZIONE PASSIVA DELLE ARTICOLAZIONI CHINESITERAPIA PASSIVA E LO STRETCHING DELLA MUSCOLATURA PARA ARTICOLARE RIVESTONO LA LORO IMPORTANZA NELLA PREVENZIONE E RIDUZIONE DEL DANNO PROVOCATO DALLALLETTAMENTO PROLUNGATO .EL PAZIENTE CHE Ò ALLETTATO A CAUSA DELLA MALATTIA O DELLA TERAPIA CHIRURGICA O CHEMIOTERAPICA VA RACCOMANDATA LA DEAMBULAZIONE ATTIVA UNA O DUE VOLTE AL GIORNO 3E CIÛ NON FOSSE POSSIBILE VA INIZIATO UN PROGRAMMA DI ESERCIZI DA FARE A LETTO CHINESITERAPIA ATTIVA PER PREVENIRE IL DANNO SECONDARIO A CARICO DEI VARI APPARATI ,A MASSOTERAPIA AGISCE A LIVELLO DI CUTE E MUSCOLI MIGLIORANDONE IL TROlSMO PER AUMENTO DELLA CIRCOLAZIONE SANGUIGNA E STIMOLAZIONE DELLE lBRE SENSITIVE %SSA INOLTRE VA ESEGUITA NEI PAZIENTI CON GRAVI DElCIT MOTORI NEI QUALI LA CONTRAZIONE VOLONTARIA DEI MUSCOLI Ò IMPOSSIBILE ,A PREVENZIONE DELLE PIAGHE DA DECUBITO Ò FONDAMENTALE SI DOVREBBE ASSOLUTAMENTE EVITARE CHE IL PAZIENTE MANTENGA PER PIá DI DUE ORE LA STESSA POSIZIONE RICORRENDO ALLA MOBILIZZAZIONE ATTIVA O PASSIVA )NOLTRE UN MATERASSO AD ARIA O AD ACQUA ANDREBBE UTILIZZATO ONDE RIDURRE LA COMPRESSIONE DELLA CUTE IN ALCUNE AREE RISTRETTE CHE SOPPORTANO TUTTO IL PESO DEL CORPO 6A ANCHE CONTROLLATO LO STATO NUTRIZIONALE DEL PAZIENTE CHE DEVE ESSERE ALIMENTATO CON UNA DIETA IPERPROTEICA E CON UN APPORTO SUPPLEMENTARE VITAMINICO µ POI IMPORTANTE LISPEZIONE DELLA CUTE ONDE RICONOSCERE LE LESIONI INIZIALI E TRATTARLE ,A PREVENZIONE DELLIPOTENSIONE ORTOSTATICA SI OTTIENE SIA MEDIANTE LA CHINESITERAPIA ATTIVA E PASSIVA DI TUTTI I DISTRETTI MOBILIZZABILI CHE CON ESERCIZI PASSIVI DI ADATTAMENTO POSTURALE QUALI LUTILIZZO DI UN LETTO INCLINABILE ,A RIDUZIONE DI INCIDENZA DI COMPLICANZE RESPIRATORIE SI AVVALE DEGLI ESERCIZI DI MOBILIZZAZIONE PRECOCE E DI RESPIRAZIONE ASSISTITA ,A STIPSI DOVUTA ALLA RIDOTTA PERISTALSI INTESTINALE VA TRATTATA INNANZITUTTO CON UNA DIETA IDONEA CON ALIMENTI AD ELEVATO CONTENUTO DI lBRE E APPORTO IDRICO AUMENTATO E CON UN INCREMENTO DELLA ATTIVITË lSICA 3E NECESSARIO VANNO UTILIZZATI LASSATIVI CHE ACCELERANO IL TRANSITO INTESTINALE PER ES IL LATTULOSIO .EL PAZIENTE CHE UTILIZZA OPPIACEI OCCORRE PREVENIRE LA STIPSI ASSOCIANDO SUBITO ALLA TERAPIA ANALGESICA IL LASSATIVO 0ER EVITARE LE COMPLICANZE A CARICO DELLAPPARATO URINARIO RITENZIONE URINARIA CALCOLOSI E
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INFEZIONI OCCORRE GARANTIRE UNADEGUATA IDRATAZIONE ASSOCIANDO IL MANTE NIMENTO DI UN P( ACIDO DELLE URINE E CONTROLLANDO UN NORMALE SVUOTAMENTO VESCICALE " 4RATTAMENTO DELLE SINDROMI PSICHIATRICHE .EI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE SI MANIFESTANO NUMEROSI DISTURBI PSICOLOGICI )N TUTTE LE FASI DELLA MALATTIA CHE IL PAZIENTE ATTRAVERSA VI SONO MOMENTI DI PARTICOLARE DIFlCOLTË RELAZIONALE DI ALTA TENSIONE EMOTIVA SIA PER SE STESSO SIA PER CHI SI TROVA AD INTERAGIRE CON LUI FAMILIARE AMICO INFERMIERE O MEDICO ,A COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI DI UNA PATOLOGIA A POSSIBILE ESITO INFAUSTO Ò UN MOMENTO MOLTO DELICATO NEL QUALE VIENE EVOCATO IL FANTASMA DELLEQUAZIONE MALATTIA MORTE E IN UN PAZIENTE CON EQUILIBRIO PSICOLOGICO INSTABILE O DEBOLMENTE STABILIZZATO LA COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI DI NEOPLASIA PUÛ PEGGIORARE LO STATO PSICHICO /CCORRE INNANZITUTTO RASSICURARE IL PAZIENTE E QUINDI SE NECESSARIO INIZIARE TRATTAMENTI SPECIlCI CHE OLTRE ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA COMPRENDANO DIVERSE FORME DI INTERVENTO PSICOTERAPEUTICO CHE VARIANO A SECONDA DELLE NECESSITË 3I VA DALLE SEDUTE INDIVIDUALI DI PSICOTERAPIA ALLA PARTECIPAZIONE A GRUPPI DI SUPPORTO NEI QUALI SI RITROVANO PAZIENTI CON LE STESSE PATOLOGIE O CHE HANNO SUBITO LE STESSE TERAPIE O A COLLOQUI CON LASSISTENTE SPIRITUALE ,A FAMIGLIA RAPPRESENTA LA CELLULA DEL NUCLEO SOCIALE ED Ò IL TERMINE DI CONFRONTO SIA PER LOPERATORE SANITARIO CHE PER LO PSICHIATRA ADDETTO AL SUPPORTO EMOTIVO DI CHI PARTECIPA ALLASSISTENZA 0ERTANTO Ò IMPORTANTISSIMO COINVOLGERE I FAMILIARI CHE DEVONO AVERE UN RUOLO ATTIVO NELLA TERAPIA PSICOLOGICA )) 2IABILITAZIONE DEL DANNO PRIMARIO DOVUTO ALLA NEOPLASIA ! .EOPLASIE MAMMARIE ,A TERAPIA RIABILITATIVA PER PAZIENTI AFFETTE DA CAN CRO DELLA MAMMELLA SOTTOPOSTE AD INTERVENTO CHIRURGICO COMPRENDE PRINCI PALMENTE IL TRATTAMENTO DELLA RIGIDITË DELLA SPALLA E DEL LINFEDEMA -ENO FREQUENTEMENTE IN SEGUITO ALLINTERVENTO CHIRURGICO SI PUÛ AVERE LA LESIONE DEL NERVO TORACICO LUNGO O DEL NERVO INTERCOSTOBRACHIALE O DEL PLESSO BRA CHIALE $A ULTIMO VANNO CONSIDERATI I PROBLEMI PSICOLOGICI CHE INSORGONO IN SEGUITO ALLA MASTECTOMIA #HIARAMENTE I TRATTAMENTI RIABILITATIVI NELLE PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA VANNO INDIVIDUALIZZATI TENENDO CONTO DEI TRATTAMENTI DIVERSI A CUI TALI PAZIENTI POSSONO ESSERE SOTTOPOSTE !D ESEMPIO LA DISSEZIONE DEI LINFONODI ASCELLARI DEI TRE LIVELLI SI ACCOMPAGNA CON UNA FREQUENZA MAGGIORE A LINFEDEMA DEL BRACCIO RISPETTO A DISSEZIONI LINFONODALI MENO AGGRESSIVE ,E PAZIENTI SOTTOPOSTE A RADIOTERAPIA SULLA PARETE TORACICA LAMENTANO UNA MAGGIORE DOLORABILITË A LIVELLO DELLA PARETE TORACICA E POSSONO ANCHE AVERE COME CONSEGUENZA DEL TRATTAMENTO ATTINICO FRATTURE COSTALI $ATA IN LINEA DI MASSIMA LA PROGNOSI BUONA DELLE PAZIENTI CON TUMORE DELLA MAMMELLA IN FASE INIZIALE LA RIABILITAZIONE PRECOCE GIOCA UN RUOLO IMPOR TANTE NELLA PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONE E PER UN RITORNO A LIVELLI DI ATTIVITË NORMALI 2IGIDITË DELLA SPALLA µ STATA DIMOSTRATA UNA CORRELAZIONE DIRETTA TRA TRATTA MENTO lSIOTERAPICO E BUONA RIPRESA FUNZIONALE DEI MOVIMENTI DELLA SPALLA )L TRATTAMENTO lSIOTERAPICO RIABILITATIVO VA INIZIATO ABBASTANZA PRECOCEMENTE DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO POICHÏ SE INIZIATO DOPO GIORNI SI POSSONO AVERE LIMITAZIONI FUNZIONALI NELLABDUZIONE DELLA SPALLA #HIARAMENTE OC CORRONO ALCUNE PRECAUZIONI ONDE EVITARE UN RITARDO NELLA GUARIGIONE DELLA FERITA CHIRURGICA E UN INCREMENTO NEL DRENAGGIO LINFATICO ASCELLARE ,A MOBILIZZAZIONE DELLA SPALLA VA INIZIATA IN GIORNATA LA PAZIENTE DOVRË
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ESEGUIRE MOVIMENTI ROTATORI DELLA ARTICOLAZIONE lNO A TOLLERANZA LABDUZIONE VA LIMITATA E LA mESSIONE NON DEVE SUPERARE I GRADI .EI GIORNI SUCCESSIVI LA PAZIENTE PROGRESSIVAMENTE AUMENTERË I GRADI DI mESSIONE MENTRE POTRË ABDURRE OLTRE I GRADI SOLO QUANDO I DRENAGGI VERRANNO TOLTI ,INFEDEMA DEL BRACCIO µ UNA COMPLICANZA DELLA DISSEZIONE LINFONODALE ASCELLARE CHE SI MANIFESTA CON UNINCIDENZA VARIABILE DAL AL DEI CASI E LA CUI FREQUENZA Ò DIRETTAMENTE CORRELATA COME GIË DETTO AL NUMERO DI LINFONODI ASPORTATI E INVERSAMENTE ALLETË DELLA PAZIENTE )NOLTRE ALCUNI FATTORI SEMBRANO PREDISPORRE MAGGIORMENTE A QUESTA COMPLICAZIONE QUALI LOBESITË LA MANCANZA CONGENITA DEL COLLETTORE DELTOIDEO VIA LINFATICA SA TELLITE DELLA VENA CEFALICA LAUMENTO DI PESO CORPOREO POST INTERVENTO LA RADIOTERAPIA POST OPERATORIA SULLA REGIONE ASCELLARE LA LINFANGITE INFETTIVA DELLARTO E LA LIMITAZIONE FUNZIONALE 3I DISTINGUONO VARI TIPI DI LINFEDEMA DEL BRACCIO CIASCUNO DEI QUALI SI CARATTERIZZA PER QUADRO CLINICO E INIZIO DI COMPARSA DOPO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO )L PRIMO TIPO Ò ACUTO TRANSI TORIO E DI MEDIO GRADO COMPARE DOPO POCHI GIORNI DALLINTERVENTO ED Ò ATTRIBUIBILE AL TAGLIO DEI COLLETTORI LINFATICI VA PREVENUTO E QUALORA INSORTO TRATTATO CON IL SOLLEVAMENTO DEL BRACCIO FASCIATURE E FACENDO COMPIERE ALLA PAZIENTE ESERCIZI DI POMPAGGIO DELLA MANO CHIUDENDO LA MANO A PUGNO E RILASCIANDOLA )L SECONDO TIPO DI LINFEDEMA Ò DI TIPO ACUTO E DOLOROSO COMPARE DOPO SETTIMANE DALLINTERVENTO ED Ò IMPUTABILE A UNA LINFANGITE ACUTA OD AD UNA mEBITE ACUTA )L TRATTAMENTO DI TALE FORMA DI LINFEDEMA PREVEDE OLTRE AL SOLLEVAMENTO DELLARTO LUSO DI FARMACI ANTINlAMMATORI )L TERZO TIPO Ò RAPPRESENTATO DA UNA FORMA ERISIPELOIDE ACUTA SPESSO INSORGE DOPO UN MORSO DI INSETTO O UN PICCOLO TRAUMA AL BRACCIO O ALLA MANO ED IL TRATTAMENTO RICHIEDE IL SOLLEVAMENTO DEL BRACCIO E LUTILIZZO DI ANTIBIOTICI )L QUARTO TIPO DI LINFEDEMA Ò IL PIá FREQUENTE INSIDIOSO PRIVO DI DOLORE NON ASSOCIATO A ERITEMA SI MANIFESTA FREQUENTEMENTE DOPO MESI DALLINTERVENTO CHIRURGICO ED Ò ATTRIBUIBILE ALLABLAZIONE LINFATICA E AD UN INCREMENTO DELLA PRESSIONE INTERSTIZIALE CHE DETERMINA UN INSUFlCIENTE DRENAGGIO LINFATICO /CCORRE FARE DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON RECIDIVE DI MALATTIA A LIVELLO ASCELLARE O DELLA PARETE TORACICA )L TRATTAMENTO DI QUESTA FORMA DI LINFEDEMA RICHIEDE MASSAGGIO LINFODRENANTE MANUALE E MEC CANICO FASCE ELASTICHE ETC MA SPESSO DOPO UN RISULTATO OTTIMALE CHE SI OTTIENE IN BREVE TEMPO IL LINFEDEMA RECIDIVA E PEGGIORA /HVLRQHGHOQHUYRWRUDFLFROXQJRÊXQDOHVLRQHLDWURJHQDDEEDVWDQ]D IUHTXHQWHGRYXWDVSHVVRDOORVWLUDPHQWRGHOQHUYRQHOFRUVRGHOO¶LQWHU YHQWRFKLUXUJLFR6LPDQLIHVWDFRPHXQDPRQRQHXURSDWLDPRWRULDFRQXQ GDQQRFKHLQOLQHDGLPDVVLPDqWUDQVLWRULR,QJHQHUHLOUHFXSHURFOLQLFR VLKDHQWURPHVL6LPDQLIHVWDVHQ]DGLVWXUELGHOODVHQVLELOLWjHFRQ GH¿FLWSDU]LDOHGHOODDGGX]LRQHHLQWUDURWD]LRQHGHOEUDFFLRLSRVWHQLDGHO PXVFRORJUDQGRUVDOHVFDSRODDODWD,OUHFXSHURIXQ]LRQDOHSXzHVVHUH DQWLFLSDWRGDOWUDWWDPHQWR¿VLRWHUDSLFR ,ESIONE DEL NERVO INTERCOSTOBRACHIALE µ ANCHESSA UNA LESIONE IATROGENA DOVUTA AD UNA RESEZIONE INTRAOPERATORIA DEL NERVO E PERTANTO IL DANNO Ò IRREVERSIBILE ,A PAZIENTE RIFERISCE DOLORE PARESTESIE E DISESTESIE NEL TERRI TORIO CUTANEO INNERVATO ,UNICA TERAPIA POSSIBILE Ò DI TIPO PALLIATIVO CON ELETTROSTIMOLAZIONI ANTALGICHE NEL TENTATIVO DI RIDURRE LA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA E DISESTESICA
5,$%,/,7$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
,ESIONE DEL PLESSO BRACHIALE µ ATTRIBUIBILE A DIVERSE CAUSE QUALI LO STI RAMENTO INTRAOPERATORIO DEL PLESSO O IL DANNO CONSEGUENTE A RADIOTERAPIA 3I MANIFESTA CON RIDUZIONE FUNZIONALE DEI MOVIMENTI DELLA SPALLA DElCIT NELLA mESSIONE DELLAVAMBRACCIO SUL BRACCIO E DISESTESIE E PARESTESIE NELLE REGIONI CUTANEE DELLA SPALLA )L TRATTAMENTO RIABILITATIVO PREVEDE CHINESI TERAPIA PER PREVENIRE RIGIDITË ARTICOLARI E POTENZIARE I MUSCOLI IPOSTENICI ONDE FACILITARE IL RECUPERO FUNZIONALE $ISTURBI PSICOLOGICI .ELLE DONNE SOTTOPOSTE AD INTERVENTO DEMOLITIVO DELLA MAMMELLA SI PRESENTA UNA SERIE DI DISTURBI PSICOLOGICI CHE SONO DOVUTI A DIFlCOLTË NEI RAPPORTI SOCIALI ALLA PAURA DI RIPRESA DI MALATTIA A RIPERCUSSIONI NELLA SFERA SESSUALE ALLE MODIlCAZIONI DELLA PROPRIA IMMA GINE FEMMINILE DOVUTA ALLA DETURPAZIONE DI UN ORGANO FEMMINILE QUALE Ò LA GHIANDOLA MAMMARIA ED ALLA AMENORREA INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA EO DALLORMONOTERAPIA NELLE PAZIENTI GIOVANI ,E PAZIENTI VANNO AIUTATE NELLACCETTARE LA PROPRIA MENOMAZIONE E NEL CORREGGERE IL DANNO ESTETICO MEDIANTE PROTESI EO INTERVENTI DI CHIRURGIA PLASTICA RICOSTRUTTIVA 3ONO INOLTRE UTILI LE RIUNIONI IN GRUPPI DEI SOGGETTI MASTECTOMIZZATI )NOLTRE Ò CONSIGLIABILE UN RITORNO PRECOCE ALLE ATTIVITË LAVORATIVE E SOCIALI )N TALUNI CASI POTRË ESSERE INDICATO LINTERVENTO DELLO PSICHIATRA " .EOPLASIE COLO RETTALI .EI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORI DEL GROSSO INTESTINO DA SOTTOPORRE AD INTERVENTO CHIRURGICO Ò NECESSARIA UNACCURATA PREPARAZIONE SIA PSICOLOGICA CHE DIETETICA E MEDICA )L PAZIENTE DEVE ESSERE INFORMATO DELLA POSSIBILITË DI UNA COLOSTOMIA TEMPORANEA O DElNITIVA E IN CASO DI AM PUTAZIONE RETTALE PER VIA ADDOMINOPERINEALE DELLEVENTUALITË DI DISFUNZIONI URO GENITALI )NDUBBIAMENTE IL CONFEZIONAMENTO DELLA STOMIA DETERMINA UNA GRAVE MENOMAZIONE NEL PAZIENTE CHE NE Ò PORTATORE )L PRIMO OBIETTIVO DA RAGGIUNGERE NEL TRATTAMENTO RIABILITATIVO Ò INNANZITUTTO QUELLO DELLACCETTA ZIONE 0OTRANNO ESSERE NECESSARI COLLOQUI CON LO PSICHIATRA E LO PSICOLOGO INOLTRE PUÛ ESSERE DI SOSTEGNO LINSERIMENTO IN GRUPPI DI PAZIENTI STOMIZZATI CHE HANNO GIË RAGGIUNTO UNA PROPRIA AUTONOMIA $I IMPORTANZA FONDAMENTALE Ò LEDUCAZIONE ALLUSO CORRETTO DELLA STOMIA COSÖ DA CONSENTIRE AL PAZIENTE OLTRE ALLAUTONOMIA LA POSSIBILITË DI UNA MAGGIORE ACCETTAZIONE DELLA PROPRIA MENOMAZIONE )L PAZIENTE DOVRË PRENDERE CONlDENZA CON IL PROPRIO STOMA E VALUTARE LE CARATTERISTICHE DELLA PROPRIA EVACUAZIONE TEMPI ED INTERVALLI )N TALUNI PAZIENTI SI HANNO EVACUAZIONI REGOLARI E CHIARAMENTE TALE RITMO ANDRË MANTENUTO COSÖ DA POTERE CONSENTIRE IN ALCUNI CASI LA POSSIBILITË DI FARE A MENO DEI SISTEMI DI RACCOLTA )N ALTRI PAZIENTI POTRË ESSERE NECESSARIO AIUTARE LEVACUAZIONE CON CLISTERINI DACQUA TIEPIDA ONDE STIMOLARE LA PERI STALSI INTESTINALE E TENTARE COSÖ DI REGOLARIZZARE LEVACUAZIONE 6ANNO INOLTRE PREVENUTE LE COMPLICANZE CUTANEE A LIVELLO DELLA STOMIA QUALI MACERAZIONI INFEZIONI DERMATITI DA CONTATTO ,A PULIZIA DELLA CUTE PERISTOMALE ANDRË ESE GUITA UTILIZZANDO ACQUA E SAPONE NEUTRO ASCIUGANDO EVITANDO DI STROlNARE NON DEVONO ESSERE UTILIZZATI PER LA PULIZIA SOLVENTI ALCOOL CREME E POMATE CHE NON CONSENTIREBBERO UNA BUONA ADESIONE DELLA PLACCA )NlNE NELLA DIETA NEI PAZIENTI STOMIZZATI VA AUMENTATO LINTROITO DI LIQUIDI ED ELETTROLITI # .EOPLASIE DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE ,E NEOPLASIE AD INSORGENZA NEL DISTRETTO TESTA COLLO COINVOLGONO PARTI DEL CORPO VISIBILI ALTAMENTE COMPLESSE NELLA LORO STRUTTURA ANATOMICA E INDISPENSABILI PER LA SOPRAVVIVENZA DELLINDI VIDUO µ CHIARO QUINDI CHE SI RENDE NECESSARIA UNA STRETTA COLLABORAZIONE TRA
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MEDICI ED ÏQUIPE RIABILITATIVA 'LI OBIETTIVI PRINCIPALI DELLA RIABILITAZIONE SONO QUELLI DI ASSICURARE UNA ADEGUATA FUNZIONE lSIOLOGICA UNA BUONA COSMESI E QUINDI IN ULTIMA ANALISI UNA BUONA QUALITË DI VITA /LTRE IL DEI PAZIENTI AFFETTI DA TALI NEOPLASIE Ò A ANNI LIBERO DA MALATTIA E QUESTO FA ULTERIORMENTE COMPRENDERE LIMPORTANZA DEL TRATTAMENTO RIABILITATIVO )NNANZITUTTO IL PA ZIENTE DOVRË CERCARE DI ELIMINARE LE PRECEDENTI ABITUDINI FUMO DI SIGARETTA ABUSO DI ALCOOL ECC NEL RITORNO ALLE ATTIVITË LAVORATIVE POTRË ESSERE NECES SARIO CAMBIARE TIPO DI LAVORO ,A CORRETTA IGIENE DENTARIA E DEL CAVO ORALE Ò RACCOMANDATA SOPRATTUTTO PER QUEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA RADIANTE O A CHEMIOTERAPIA ONDE PREVENIRE E CONTROLLARE INFEZIONI ORALI STOMATITI ECC $IFATTI SIA LA CHEMIOTERAPIA CHE LA RADIO TERAPIA DETERMINANO UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA NELLA PRODUZIONE DELLA SALIVA CON CONSEGUENTE XEROSTOMIA SE CREZIONI ORALI DENSE E VISCHIOSE CARIE DENTARIA DOLORI ALTERAZIONI DEL GUSTO PERDITA DI APPETITO E NAUSEA ,UTILIZZO DI SALIVA ARTIlCIALE DETERMINA SOLO UN BENElCIO TEMPORANEO 0OTRË ESSERE NECESSARIO IN TALUNI PAZIENTI LASPORTA ZIONE DI ALCUNI DENTI SE COMPRESI NEL CAMPO DI IRRADIAZIONE $ElCIT COMUNI AI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE SONO I PROBLEMI NELLA COMUNICAZIONE ORALE DELLA MASTICAZIONE DELLA DEGLUTIZIONE DEL GUSTO UDITIVI E VESTIBOLARI ) PAZIENTI CHE SUBISCONO UNA GLOSSOTOMIA PARZIALE O LA RIMOZIONE DI PICCOLI TUMORI DELLA TONSILLA O DEL PALATO IN GENERE HANNO DElCIT MODESTI NEL LINGUAGGIO E NELLA DEGLUTIZIONE CHE POSSONO ESSERE FACILMENTE SUPERATI CON APPROPRIATI ESERCIZI RIABILITATIVI EO LUTILIZZO DI PROTESI .EI PAZIENTI SOTTOPOSTI A LARINGECTOMIA PARZIALE LE DIFlCOLTË NELLA DEGLUTIZIONE SONO MAGGIORI MENTRE LE DIFlCOLTË NELLA FONAZIONE SONO QUASI ASSENTI ) PAZIENTI CHE HANNO SUBITO LA LARINGECTOMIA TOTALE NECESSITANO DI ASSISTENZA LOGOPEDISTICA PARTICOLARE DEVONO IMPARARE A UTILIZZARE METODI ALTERNATIVI DI COMUNICAZIONE E TECNICHE PARTICOLARI PER APPRENDERE UNA NUOVA PRODUZIONE DELLA VOCE VOCE ESOFAGEA 0UÛ ESSERE NECESSARIO IL RICORSO A PROTESI CHE POSSONO ESSERE DI VARIO TIPO CON MECCANISMO A VALVOLA PNEUMATICHE O ELETTRONICHE )N TALUNI PAZIENTI POTRË ESSERE NECESSARIO IL RICORSO A TECNICHE CHIRURGICHE PARTICOLARI PER IL RIPRISTINO DELLA VOCE 3PESSO PERÛ I RISULTATI NON SONO SODDISFACENTI ANCHE SE SEMBREREBBE CHE NEI PAZIENTI PARTICOLRMENTE MOTIVATI I RISULTATI SIANO MIGLIORI .EI PAZIENTI SOTTOPOSTI A GLOSSOTOMIA TOTALE I PROBLEMI DELLA DEGLUTIZIONE POSSONO ESSERE PARTICOLARMENTE SEVERI E OLTRE AD AUSILI ORTESICI O PROTESICI PUÛ ESSERE NECESSARIO FAR APPRENDERE AL PAZIENTE COME ALCUNE SEMPLICI MODIlCAZIONI NELLA POSIZIONE DEL CAPO POSSONO FAVORIRE LA DEGLUTIZIONE $ .EOPLASIE OSSEE .ELLE NEOPLASIE PRIMITIVE OSSEE NONOSTANTE I PROGRESSI TERA PEUTICI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE E RADIOTERAPIA CHE HANNO PERMESSO DI MIGLIORARE NOTEVOLMENTE LA PROGNOSI DEI PAZIENTI LINTERVENTO CHIRURGICO DI SCELTA PUÛ ESSERE RAPPRESENTATO DALLAMPUTAZIONE 4ALVOLTA INOLTRE LAMPUTAZIONE SI RENDE NECESSARIA IN PRESENZA DI FRATTU RE PATOLOGICHE O DI IMMATURITË SCHELETRICA ,A RIABILITAZIONE DEL PAZIENTE SOTTOPOSTO AD AMPUTAZIONE AD UN LIVELLO ALTO DISARTICOLAZIONE DELLA SPALLA EMIPELVECTOMIA DISARTICOLAZIONE DELLANCA Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE ,AMPUTAZIONE DI UN ARTO PER QUALSIASI MOTIVO DETERMINA GROSSI PROBLEMI lSICI PSICOLOGICI E SOCIALI 2ISPETTO AI PAZIENTI SOTTOPOSTI AD AMPUTAZIONE DI UN ARTO PER ALTRI MOTIVI IL PAZIENTE NEOPLASTICO HA ANCHE IL PESO DELLA DIAGNOSI DI UNA MALATTIA DALLA QUALE NON Ò DEL TUTTO CERTO DI ESSERE GUARITO )NOLTRE IL
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TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO AL QUALE SI SOTTOPONE DETERMINA TUTTA UNA SERIE DI EFFETTI COLLATERALI ALOPECIA NAUSEA VOMITO ASTENIA ECC CHE CONTRIBUI SCONO ULTERIORMENTE AD AGGRAVARE LE PROBLEMATICHE DI TALI PAZIENTI $ALTRA PARTE RISPETTO AL PAZIENTE AMPUTATO PER ALTRI PROBLEMI DIABETICI VASCOLARI IL PAZIENTE ONCOLOGICO SOTTOPOSTO AD AMPUTAZIONE Ò GENERALMENTE UN PAZIENTE GIOVANE CON GROSSE POTENZIALITË RIABILITATIVE ,A PROTESI DEVE PERMETTERE IL RECUPERO MIGLIORE DELLA FUNZIONE ALTERATA ,A RIABILITAZIONE VA INIZIATA AL MO MENTO DELLOPERAZIONE PER ADATTARE LA FORMA DEL MONCONE ALLA FUTURA PROTESI 3UBITO DOPO LINTERVENTO IL MONCONE DEVE ESSERE BENDATO RIGIDAMENTE SIA PER RIDURRE LEDEMA MA SOPRATTUTTO PERCHÏ CIÛ CONSENTE DI PREVENIRE LINCIDENZA DI ARTO FANTASMA PROBABILMENTE PER STIMOLAZIONE SENSITIVA /CCORRE CHE AL PIá PRESTO IL PAZIENTE INIZI AD UTILIZZARE LA PROTESI ANCHE PROVVISORIA PER EVITARE LA PERDITA DELLA PROGRAMMAZIONE DEI MOVIMENTI .ELLULTIMO DECENNIO CÒ STATO UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO NELLA COSTRUZIONE DELLE PROTESI IN QUANTO I MATERIALI MOLTO PIá LEGGERI SONO IN GRADO DI RIDURRE LATTRITO TRA CUTE E PROTESI )NOLTRE ANCHE LEVOLUZIONE NELLA TECNOLOGIA HA PERMESSO UNA MIGLIORE QUALITË DI VITA A QUESTI PAZIENTI PROTESI DINAMICHE PROTESI MIOELETTRICHE 0ER UN UTILIZZO CORRETTO DELLA PROTESI Ò NECESSARIO UN PERIODO DI ADDESTRAMENTO .EI TUMORI METASTATICI OSSEI IL PROBLEMA RIABILITATIVO PRINCIPALE Ò QUELLO DI PREVENIRE LE FRATTURE PATOLOGICHE PERTANTO LA MOBILIZZAZIONE DEVE ESSERE VALUTATA CASO PER CASO .EI PAZIENTI CON METASTASI DI TIPO OSTEOLITICO E CON VALORI NORMALI DI CALCEMIA LUTILIZZO DEI BIFOSFONATI OLTRE ALLEFFETTO ANTALGICO PUÛ DETERMINARE LA RICALCIlCAZIONE DELLA LESIONE % .EOPLASIE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ,E NEOPLASIE A CARICO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 3.# POSSONO ESSERE PRIMITIVE O METASTATICHE .ELLE LOCA LIZZAZIONI METASTATICHE LA PROGNOSI Ò CORRELATA AL TUMORE PRIMITIVO MA I DElCIT NEUROLOGICI CHE SI OSSERVANO SONO CORRELATI ALLA LOCALIZZAZIONE DELLE METASTASI ,E NEOPLASIE PRIMITIVE PIá FREQUENTI A CARICO DEL 3.# SONO RAPPRESENTATE DAI GLIOMI ED IN PARTICOLAR MODO DAL GLIOBLASTOMA MULTIFORME NEOPLASIA CON POSSIBILITË DI GUARIGIONE PRESSOCCHÏ NULLA MA CON PAZIENTI CHE POSSONO SOPRAVVIVERE PER ALCUNI ANNI E PER I QUALI IL PROGRAMMA RIABILITATIVO GIOCA UN RUOLO SIGNIlCATIVO NELLA RIDUZIONE DELLA DISABILITË E NEL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA )L TIPO DI DElCIT Ò CHIARAMENTE CORRELATO ALLA LOCALIZZAZIONE DELLA LESIONE TUMORALE PERTANTO POTREMO AVERE DElCIT MOTORI O DEL LINGUAGGIO O DELLA PAROLA O DELLA FUNZIONE COGNITIVA O DELLA MEMORIA O DELLA PERSONALITË )L TRATTAMENTO RIABILITATIVO DOVREBBE PREVEDERE UNA VALUTAZIONE INIZIALE CON TEST DI INTELLIGENZA VALUTAZIONE DELLE CAPACITË COMUNICATIVE E VALUTAZIONE DA PARTE DEL LOGOPEDISTA DELLE CAPACITË DI LINGUAGGIO )L RISULTATO DI TALE ESAME VA UTILIZZATO PER INDIVIDUALIZZARE IL TRATTAMENTO E VALUTARE I PROGRESSI NEL TRATTAMENTO RIABILITATIVO O LEVENTUALE PROGRESSIONE DI MALATTIA ) PAZIENTI CON PROBLEMI MOTORI DOVRANNO ESSERE SEGUITI DAL lSIOTERAPISTA ONDE PREVENIRE LO SVILUPPO DI RETRAZIONI MUSCOLO TENDINEE E RIGIDITË ARTICOLARI CON CHINESITE RAPIA PASSIVA ATTIVA SE POSSIBILE E MASSOTERAPIA ,INSORGENZA DELLE PIAGHE DA DECUBITO VA PREVENUTA CON CAMBI FREQUENTI NELLA POSIZIONE DEL PAZIENTE E TUTTI QUEI PRESIDI NECESSARI MATERASSI AD ARIA O AD ACQUA )N PRESENZA DI SPASTICITË SI POSSONO UTILIZZARE FARMACI MIORILASSANTI )N CASO DI GRAVE DElCIT MOTORIO PRIVO DI OGNI POSSIBILITË DI RECUPERO POTRË ESSERE NECESSARIO LUTI LIZZO DI PROTESI )NOLTRE ONDE FAVORIRE LAUTONOMIA DEL PAZIENTE ANDREBBERO MODIlCATI GLI AMBIENTI BAGNI CUCINE
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& .EOPLASIE POLMONARI ) PAZIENTI CON NEOPLASIA POLMONARE NECESSITANO DI INTERVENTI RIABILITATIVI MIRANTI PRINCIPALMENTE DA UN LATO AL CONTROLLO DEL DOLORE E DALLALTRO AI PROBLEMI DI TIPO CARDIOPOLMONARE )L PROGRAMMA RIABI LITATIVO Ò DISTINTO NEI PAZIENTI SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTI ANTITUMORALI IN UNA FASE PRE OPERATORIA O PRE TRATTAMENTO E IN UNA FASE POST OPERATORIA .ELLA FASE PRE TRATTAMENTO SI ESEGUE LA STADIAZIONE DELLA NEOPLASIA LA PROGRAMMAZIONE DEL PIANO DI TERAPIA LA VALUTAZIONE DELLA FUNZIONALITË CARDIOPOLMONARE DEL LESPANSIONE DELLA PARETE TORACICA E DELLO STATO MUSCOLOSCHELETRICO )L PAZIENTE DOVRË CERCARE DI RESPIRARE E TOSSIRE ESEGUENDO ESERCIZI IDONEI PER ESEMPIO RESPIRAZIONE DIAFRAMMATICA SEGMENTARIA ECC E VA CHIARAMENTE SPIEGATO AL PAZIENTE CHE TALI TECNICHE LO AIUTANO A RESPIRARE MEGLIO AD AUMENTARE LEFl CIENZA DEI MUSCOLI RESPIRATORI DELLA MOBILITË DELLA PARETE TORACICA E A RIDURRE IL RISCHIO DI POLMONITI 3UBITO DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO IL PAZIENTE ANDRË EDUCATO A MUOVERE PRECOCEMENTE GLI ARTI INFERIORI ONDE PREVENIRE IL RISCHIO DI TROMBOmEBITE .EL PERIODO POST OPERATORIO VANNO RIVALUTATE LA FUNZIONE POLMONARE E LESPANSIONE DELLA PARETE TORACICA $OPO LESTUBAZIONE DEL PA ZIENTE VANNO INIZIATI GLI ESERCIZI RESPIRATORI ESSI HANNO LO SCOPO DI FACILITARE IL DRENAGGIO BRONCHIALE DI MIGLIORARE LA FUNZIONE RESPIRATORIA E PREVENIRE LE DEFORMITË POSTURALI ,A RIABILITAZIONE RESPIRATORIA Ò IMPORTANTISSIMA ED OC CORRE FARE APPRENDERE AL PAZIENTE LE METODICHE DI RESPIRAZIONE DIAFRAMMATICA E DELLESPIRAZIONE CON LE ODEEUDDFFRVWDWH
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,O SVILUPPO DELL/NCOLOGIA -EDICA AVVENUTO NEGLI ULTIMI VENTI ANNI SI Ò ACCOMPAGNATO AL PARALLELO E NECESSARIO SVILUPPO DELLE CURE PALLIATIVE ,/RGANIZZAZIONE -ONDIALE DEL LA 3ANITË /-3 DElNISCE LE CURE PALLIATIVE COME LA CURA O MEGLIO LASSISTENZA CARE ATTIVA TOTALE DEI PAZIENTI LA CUI MALATTIA NON RISPONDE PIá AI TRATTAMENTI CURATIVI ,E CURE PALLIATIVE CONSISTONO NEL CONTROLLO DEL DOLORE E DEGLI ALTRI SINTOMI CORRELATI AL TUMORE E NEL SOSTEGNO PSICOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO ED ALLA SUA FAMIGLIA ,OBIETTIVO Ò IL RAGGIUNGIMENTO DELLA MIGLIORE QUALITË DI VITA ,APPROCCIO MEDICO CHEMIOTERAPICO PUÛ DI FATTO ESSERE CONSIDERATO PER NEOPLASIE NON SUSCETTIBILI DI GUARIGIONE UN TRATTAMENTO PALLIATIVO ATTO A RIDURRE I SINTOMI LEGATI ALLA NEOPLASIA ,A COMPARSA DEI FENOMENI DI CHEMIORESISTENZA E QUINDI LA PROGRESSIONE DI MALATTIA AVVIA IL PAZIENTE VERSO LA FASE DI NON CURABILITË 1UESTA FASE NON COMPRENDE NECESSARIAMENTE MALATI DA CONSIDERARE COME hTERMINALIv DElNITI COME INDIVIDUI NON PIá SUSCETTIBILI DI TERAPIE POTENZIALMENTE CURATIVE CON ASPETTATIVA DI VITA INFERIORE AI GIORNI ED INDICE DI PERFORMANCE STATUS SECONDO +ARNOFSKY dA MA INGLOBA COMUNQUE INDIVIDUI CHE NECESSITANO DI CURE IN GRADO DI ATTENUARE O FAR SCOMPARIRE I SINTOMI LEGATI ALLA PRESENZA DELLA NEOPLASIA E CONFERIRE UNADEGUATA QUALITË DELLA VITA ,A NECESSITË E LA RICHIESTA DI TRATTAMENTI PALLIATIVI Ò IN COSTANTE INCREMENTO SIA PERCHÏ SEMPRE PIá LA FAMIGLIA DESIDERA OFFRIRE AL PROPRIO CONGIUNTO UNA MAGGIORE DIGNITË NELLA ULTIMA FASE DELLA VITA SIA PERCHÏ LE ISTITUZIONI SONO DIVENTATE PIá ATTENTE AL MALATO TER MINALE )N )TALIA NEL SONO STATI DIAGNOSTICATI OLTRE NUOVI CASI DI NEOPLASIE MALIGNE E LA MORTALITË PER CANCRO Ò STATA DI ABITANTI CON CIRCA DECESSI )L DI QUESTI PAZIENTI HA NECESSITATO DI CURE PALLIATIVE NELLA FASE DI NON CURABILITË IL HA AVUTO BISOGNO DI ASSISTENZA DOMICILIARE IL NECESSITË DI ALMENO UN RICOVERO IN (OSPICE $A QUESTI DATI SI SCORGE LA NECESSITË DI FORNIRE OLTRE ALLASSISTENZA OSPEDALIERA PRINCIPALMENTE MIRATA ALLA CURA DELLA NEOPLASIA ANCHE UNATTIVITË ED UNORGANIZZAZIO NE TERRITORIALE VOLTA ALLASSISTENZA DEI PAZIENTI ONCOLOGICI IN FASE DI NON CURABILITË ,E LINEE GUIDA DELLE CURE PALLIATIVE SECONDO L/-3 SONO LE SEGUENTI A AFFERMARE LA VITA E CONSIDERARE LA MORTE COME UN PROCESSO NORMALE NON AFFRETTARE NÏ POSPORRE LA MORTE B OFFRIRE SOLLIEVO DAL DOLORE E DAGLI ALTRI SINTOMI C INTEGRARE CON GLI ASPETTI PSICOLOGICI E SPIRITUALI LA CURA DEL PAZIENTE D OFFRIRE UN SOSTEGNO AI PAZIENTI PER CONSENTIRE LORO DI VIVERE IL PIá ATTIVAMENTE POSSIBILE lNO ALLA MORTE E OFFRIRE UN SOSTEGNO PER AFFRONTARE LA MALATTIA ED IL LUTTO ,IMPORTANZA E LA NECESSITË DI FORNIRE UNA ADEGUATA ASSISTENZA AI MALATI ONCOLOGICI NON CURABILI HA PORTATO ALLO SVILUPPO ED ALLAPPLICAZIONE DI UNA ATTIVITË ASSISTENZIALE SUL TER RITORIO PURTROPPO ANCORA LIMITATA AD ALCUNE REGIONI ITALIANE )L -INISTERO DELLA 3ANITË HA DElNITO SULLA 'AZZETTA 5FlCIALE DEL LE LINEE GUIDA PER LE CURE DOMICILIARI NEL PAZIENTE ONCOLOGICO PONENDO COME OBIETTIVO PRINCIPALE E COME VALORE ASSOLUTO LA
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QUALITË DELLA VITA µ NECESSARIO CHE VENGANO COMUNQUE RISPETTATI DEI CRITERI DI ELEGGIBILITË PER EROGARE TALE ASSISTENZA AL lNE DI IMPEDIRE LA DISPERSIONE DELLE FORZE ASSISTENZIALI SUL TERRITORIO ,E LINEE GUIDA PREVEDONO INFATTI CHE VENGA DATO IL CONSENSO DEL PAZIENTE NON AUTOSUFlCIENTE OVVERO INCAPACE DI UTILIZZARE LE STRUTTURE SANITARIE A DISPOSIZIONE NEL TERRITORIO IN PRESENZA DI UN ADEGUATO AMBIENTE FAMILIARE ED ABITATIVO IN MODO TALE DA POTER FORNIRE I MIGLIORI TRATTAMENTI ORIENTATI AL CONTROLLO DEI SINTOMI ED AL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DELLA VITA ,ASSISTENZA DEVE ANCHE ESSERE FORNITA AI PAZIENTI NON TERMINALI CHE NECESSITINO DI TERAPIE DI SUPPORTO MONITORAGGIO DEGLI EFFETTI COLLATERALI E TRATTAMENTI RIABILITATIVI !FlNCHÏ LASSISTENZA POSSA VENIRE EROGATA ESSA DEVE ESSERE ADEGUATAMENTE ORGANIZZATA IN MODO TALE DA FORNIRE INTERVENTI MULTIDISCIPLINARI CONTINUITË DI PROGRAMMI TERAPEUTICI ASSISTENZA ORE SU E COSA PIá IMPORTANTE Ò NECESSARIO CHE VI SIA UN UBIQUITARIO ED OMOGENEO SVILUPPO IN OGNI !3, 3ORGE LA NECESSITË DI CREARE UN .UCLEO /PERATIVO $IREZIONALE CHE IN COLLABORAZIONE CON LA #OMMISSIONE /NCOLOGICA 2EGIO NALE SENSIBILIZZI LE !3, ALLA CREAZIONE DELLE 5NITË /PERATIVE DI #URE 0ALLIATIVE 5/#0 MONITORIZZANDONE LA ATTIVITË NEI LORO COMPITI ORGANIZZATIVO ASSISTENZIALI ,E !3, TRAMITE UN RESPONSABILE DI 5/#0 ONCOLOGICA DOVRANNO INTERAGIRE CON I 3ERVIZI $ISTRETTUALI LE !ZIENDE /SPEDALIERE GLI )STITUTI 5NIVERSITARI GLI )2##3 GLI (OSPICE E LE 2ESIDENZE 3ANITARIE !SSISTITE PER OTTENERE UNADEGUATA ED OMOGENEA DISTRIBUZIONE DELLA ASSISTENZA NEL TERRITORIO #ON QUESTO INTENTO LE 2EGIONI ,OMBARDIA ED %MILIA 2OMAGNA HANNO VARATO DELLE ,EGGI 2EGIONALI REGOLANTI LE CURE DOMICILIARI CHE HANNO RAPPRESENTATO PUR NELLA LORO DIVERSITË UN ESEMPIO PER LE ALTRE 2EGIONI CHE NEGLI ULTIMI ANNI HANNO SVILUPPATO DIVERSI MODELLI REGOLATORI ORGANIZZATIVI !SSISTENZA DOMICILIARE ,E CURE DOMICILIARI SECONDO LA DElNIZIONE DELLA $ELIBERA DELLA 'IUNTA DELLA 2EGIONE ,OMBARDIA DEL SONO UN SISTEMA COORDINATO DI ATTIVITË A CARATTERE SANITARIO INTEGRATO CON INTERVENTI DI NATURA SOCIO ECONOMICA DIRETTE A CURARE ASSISTERE E RIABILITARE LE PERSONE MALATE AL PROPRIO DOMICILIO NEL RISPETTO DEGLI STANDARD MINIMI DI PRESTAZIONE RAPPRESENTANDO LOFFERTA TERAPEUTICA E SANITARIA ALTERNATIVA AL RICOVERO OSPEDALIERO INCONGRUO O IMPROPRIO %SSE PROPONGONO DI MIGLIORARE LA QUALITË DELLA VITA DEI MALATI PRESI IN CURA IN MODO CHE ESSI POSSANO RIMANERE IL PIá A LUNGO POSSIBILE AL PROPRIO DOMICILIO MEDIANTE INTERVENTI DI CURA E RIABILITAZIONE 0ER OTTENERE QUESTO OBIETTIVO Ò NECESSARIO OTTIMIZZARE LE RISORSE DISPONIBILI MEDIANTE LINTEGRAZIONE DEI SERVIZI DELLE STRUTTURE E DEL PERSONALE ,E FORME DI ASSISTENZA CHE POSSONO VENIRE EROGATE SONO TRE ) !SSISTENZA DOMICILIARE PROGRAMMATA !$0 $EVE ESSERE STRUTTURATA IN MODO TALE DA FORNIRE IL MINIMO LIVELLO ASSISTENZIALE AI PAZIENTI DA PARTE DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE CON ALMENO UNA VISITA PROGRAMMATA A SETTIMANA )NOLTRE VIENE GARANTITO IL SERVIZIO DI GUARDIA MEDICA NELLE ORE NON COPERTE DAL MEDICO DI BASE )) !SSISTENZA DOMICILIARE INTEGRATA !$) 0REVEDE UNA NECESSARIA INTEGRAZIONE TRA IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE LE STRUTTURE SANITARIE DISTRETTUALI E LE 5/#0 IN MODO DA GARANTIRE UN INTERVENTO CONTINUATIVO )L MEDICO DI MEDICINA GENERALE DOVRË FORNIRE ALMENO DUE VISITE DOMICILIARI SETTIMANALI E UNASSISTENZA DIURNA $URANTE LE FASCE ORARIE NON COPERTE DAL MEDICO DI MEDICINA GENERALE IL SERVIZIO DI GUARDIA MEDICA SI PRENDERË CARICO DELLASSISTENZA ,INTEGRAZIONE CON LE 5/#0 PREVEDE VISITE DOMICILIARI DA PARTE DI UN MEDICO E DI UN INFERMIERE PROFESSIONALE UNA VOLTA OGNI QUINDICI GIORNI ))) !SSISTENZA CONTINUATIVA PALLIATIVA DOMICILIARE OSPEDALIZZAZIONE DOMICILIARE µ UNA MODALITË DI ASSISTENZA NELLA QUALE LA GESTIONE DEL PAZIENTE Ò AFlDATA AL RESPONSABILE DELLA 5/#0 CHE PUÛ COLLABORARE CON IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE
$66,67(1=$'20,&,/,$5(
,A CONTINUITË DI CURA DEVE ESSERE GARANTITA ORE SU E GIORNI LANNO $E VONO ESSERE GARANTITE ALMENO TRE VISITE SPECIALISTICHE SETTIMANALI E QUATTRO ACCESSI INFERMIERISTICI )NOLTRE L5/#0 DEVE POTER EROGARE FARMACI PRESIDI SANITARI ED AUSILI NECESSARI )N TUTTI E TRE I CASI LATTIVITË MEDICA DEVE ESSERE NECESSARIAMENTE INTEGRATA CON QUELLA INFERMIERISTICA CHE RAPPRESENTA LANELLO DI CONGIUNZIONE TRA PAZIENTEFAMIGLIA E MEDICO E TRA QUESTULTIMO E LA STRUTTURA ,EVENTUALE INTERA ZIONE CON PSICOLOGI E SERVIZI SOCIALI Ò NECESSARIA PER PREPARARE LA FAMIGLIA ED AIUTARLA NEL MOMENTO DEL LUTTO ,INTENSITË DELLASSISTENZA Ò FORSE IL PROBLEMA PRINCIPALE DA AFFRONTARE NON DOVENDO QUESTA SFOCIARE NELLACCANIMENTO TERAPEUTICO NÏ TANTOMENO NELLABBANDONO )N ENTRAMBI I CASI SI POSSONO CREARE RIPERCUSSIONI SUL SISTEMA SANITARIO CON RICOVERI IMPROPRI INCREMENTO DELLANGOSCIA DEI FAMILIARI ED IMPATTO NEGATIVO SULLA QUALITË DELLA VITA DEL PAZIENTE (OSPICE 5N ULTERIORE STRUMENTO ASSISTENZIALE CHE PUÛ ESSERE UTILIZZATO ALLORQUANDO VENGANO A MANCARE I REQUISITI DI IDONEITË ALLASSISTENZA DOMICILIARE Ò LHOSPICE )L TERMINE HOSPICE Ò MOLTO ANTICO E DERIVA DAL NOME DI UNA ISTITUZIONE MOLTO DIFFUSA IN %UROPA NEL PERIO DO -EDIEVALE hGLI OSPITALIAv LUOGHI DI ACCOGLIENZA GESTITI DA ORDINI RELIGIOSI OVE IL PELLEGRINO RICEVEVA ASILO PROTEZIONE E CURE $OPO IL 2INASCIMENTO TALI STRUTTURE SONO SCOMPARSE $AGLI INIZI DEGLI ANNI SESSANTA SI SONO SVILUPPATE DAPPRIMA IN 'RAN "RETAGNA NEL FU FONDATO IL 3T #HRISTOPHER (OSPICE DI ,ONDRA POI NEGLI 3TATI 5NITI ED INlNE IN ALTRE PARTI DEL MONDO INIZIATIVE CHE COMPRENDONO SERVIZI DI ASSISTENZA DOMICILIARE HOME CARE E RICOVERI IN HOSPICE IL CUI SCOPO Ò QUELLO DI FORNIRE UNASSISTENZA CONTINUA AI MALATI DI CANCRO IN FASE AVANZATA !TTUALMENTE SI DElNISCE HOSPICE UNA STRUTTURA RESIDENZIALE SANITARIA A SE STANTE CON COMPLETA AUTONOMIA STRUTTURALE E FUNZIONALE ,OBIETTIVO Ò FORNIRE LASSISTENZA SPECIALI STICA DELLE CURE PALLIATIVE E NEL CONTEMPO UN AMBIENTE CONFORTEVOLE SIA AI PAZIENTI CHE ALLE LORO FAMIGLIE ASSICURANDO LA MIGLIORE QUALITË DI VITA E LA POSSIBILITË PER COLORO CHE SI AVVICINANO ALLEVENTO MORTE DI VIVERE TALE MOMENTO CON LA MAGGIORE DIGNITË E CONFORT POSSIBILE ,E lNALITË DELLHOSPICE POSSONO ESSERE RIASSUNTE QUINDI COME SEGUE A DEl NIZIONE E REALIZZAZIONE DI UN PROGRAMMA DI CURE PALLIATIVE PERSONALIZZATO ED ORIENTATO A MIGLIORARE LA QUALITË DELLA VITA ATTRAVERSO UNA RISPOSTA AI MOLTEPLICI BISOGNI RIGUARDANTI LA SFERA lSICA PSICO EMOZIONALE SOCIALE E SPIRITUALE DEL PAZIENTE E DEI FAMILIARI B OFFERTA DI UNA VALIDA ALTERNATIVA AL DOMICILIO C ACCOMPAGNAMENTO ALLA MORTE PREPARAZIONE AL LUTTO E SUPPORTO DEI FAMILIARI D FORMAZIONE DEL PERSONALE MEDICI INFERMIERI OPERATORI TECNICO ASSISTENZIALI VOLONTARI ,(OSPICE DEVE ESSERE STRETTAMENTE CORRELATO CON LA RETE DEI SERVIZI TERRITORIALI IN PARTICOLARE CON A SERVIZI DI hDEGENZA PER ACUTIv MENTRE QUESTI ULTIMI PRIVILEGIANO LA hCURA DELLA MALATTIAv LHOSPICE SI PRENDE hCURA DELLA PERSONAv PERTANTO PUÛ ESSERE DElNITO COME UN REPARTO DI TERAPIA INTENSIVA A hBASSO CONTENUTO TECNOLOGICO ED ALTO CONTENUTO UMANOv B STRUTTURE EXTRA OSPEDALIERE DI RIABILITAZIONE C RESIDENZE SANITARIE E SOCIOSANITARIE D UNITË DI CURE PALLIATIVE DOMICILIARI 5#0$ /GNI HOSPICE DEVE ESSERE LA STRUTTURA DI RIFERIMENTO PER LE NECESSITË DI RICOVERO DELLE 5#0$ CON LE QUALI DEVE AVERE O UNA IDENTITË DI RIFERIMENTO TERRITORIALE ES HOSPICE GESTITO DIRETTAMENTE DA UNA !3, O UNO STRETTO COLLEGAMENTO OPERATIVO ES HOSPICE DI UNA AZIENDA OSPEDALIERA )L #ONSIGLIO 3UPERIORE DI 3ANITË HA APPROVATO IN DATA UN DECRETO RIGUARDANTE I REQUISITI STRUTTURALI TECNOLOGICI ED ORGANIZZATIVI MINIMI NECESSARI PER LHOSPICE DI CUI SI RIASSUMONO BREVEMENTE I PUNTI PIá SIGNIlCATIVI ,E ESIGENZE DI ELEVATA PERSONALIZZA ZIONE DELLINTERVENTO RENDONO NECESSARIE UNA CAPACITË RICETTIVA NON SUPERIORE A TRENTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
POSTI LETTO ,A LOCALIZZAZIONE DEVE ESSERE NELLAMBITO DI UN EDIlCIO SPECIlCO DI UNA STRUTTURA OSPEDALIERA O IN UNA STRUTTURA RESIDENZIALE SANITARIA BEN COLLEGATA CON IL CONTE STO URBANO ,A TIPOLOGIA STRUTTURALE DEVE GARANTIRE IL RISPETTO DELLA DIGNITË DEL PAZIENTE E DEI FAMILIARI MEDIANTE ARTICOLAZIONE SPAZIALE UTILE A CREARE CONDIZIONI DI VITA SIMILI A QUELLE DEL PROPRIO DOMICILIO ,ARTICOLAZIONE FUNZIONALE DEL #ENTRO DEVE INCLUDERE LE SEGUENTI AREE A AREA DESTINATA ALLA RESIDENZIALITË B AREA DESTINATA ALLA VALUTAZIONE E ALLA TERAPIA C AREA GENERALE DI SUPPORTO )L #ENTRO DI CURE PALLIATIVE SI AVVALE DI UNA EQUIPE MULTIDISCIPLINARE COSTITUITA DA PERSONALE MEDICO INFERMIERI PSICOLOGI OPERATORI TECNICO ASSISTENZIALI OPERATORI SOCIO SANITARI ED ASSISTENTI SOCIALI )L 2ESPONSABILE DEL #ENTRO DI CURE PALLIATIVE DEVE GARANTIRE ATTRAVERSO RIUNIONI PERIODICHE LA DElNIZIONE LA VERIlCA E LA RIMODULAZIONE DEL PIANO TERAPEUTICO LASSISTENZA SPIRITUALE E DEVE VALORIZZARE LA PRESENZA E LA COLLABORAZIONE DI ASSOCIAZIONI DI VOLONTARIATO ,IMITI DI APPLICAZIONE DELLASSISTENZA DOMICILIARE %SISTONO DEI LIMITI CHE OSTACOLANO LAPPLICAZIONE DELLA ASSISTENZA DOMICILIARE LEGATI A FATTORI AMMINISTRATIVI ORGANIZZATIVI E TECNICI MA SOPRATTUTTO ALLA DIFlCOLTË DA PARTE DEL LONCOLOGO MEDICO A FAR ACCETTARE AL PAZIENTE ED AI SUOI FAMILIARI IL PASSAGGIO DALLE CURE SPECIlCHE ALLE CURE PALLIATIVE hCURE TO CAREv )NFATTI LA DIFlCOLTË Ò RAPPRESENTATA DALLA DIFlCILE GESTIONE DELLO STRESS PSICOLOGICO DEL PAZIENTE CHE RENDE ARDUO IL MANTENIMENTO DI UN SINCERO RAPPORTO DI COMUNICAZIONE )L MANTENERE VIVA LA SPERANZA NEL PAZIENTE CONDUCE INEVITABILMENTE AD UNA RILUTTANZA ALLA COMUNICAZIONE DELLE lNALITË PALLIATIVE DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ,A MANCANZA DI UNA CORRETTA INFORMAZIONE DEL PAZIENTE E DEI FAMILIARI COMUNE IN )TALIA VIENE IMPROPRIAMENTE GIUSTIlCATA CON LA MOTIVAZIONE DI RIDURRE LO STATO DANSIA DEL PAZIENTEFAMIGLIA CHE PUÛ ALIMENTARE UNA ILLUSIONE PROGNOSTICA 1UESTO ATTEGGIAMENTO PORTA AD INEVITABILI RISCHI QUALI EROGAZIONE DI LINEE TERAPEUTICHE COSTOSE NON INDICATE E RITARDO O LIMITAZIONE DELLA FASE DI PALLIAZIONE ,A COMUNICAZIONE DELLINTERRUZIONE DEI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI VIENE INTERPRETATA DAL PAZIENTE COME UN ABBANDONO DA PARTE DEL CURANTE CHE FA SORGERE NEL MALATO LIDEA SPESSO INATTESA DI CON DANNA ED UNA PROSPETTIVA DI SOFFERENZA IN ATTESA DEL DECESSO CON PERDITA PRESSOCHÏ TOTALE DELLA PROPRIA AUTONOMIA 5N RECENTE STUDIO MULTICENTRICO CONDOTTO IN )TALIA SU CIRCA PAZIENTI ONCOLOGICI HA DIMOSTRATO CHE LA CONSAPEVOLEZZA SULLA NATURA E LA PROGNOSI DELLA PROPRIA MALATTIA Ò SCARSA INFATTI MENO DEL DEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA GIUDICA LA PROPRIA CONDIZIONE GRAVE E MENO DEL CONSIDERA LA PROPRIA MALATTIA DIFlCILE DA CURARE ,A MODIlCAZIONE DELLATTEGGIAMENTO DELLONCOLOGO MEDICO NELLA COMUNICAZIONE DELLE lNALITË PALLIATIVE DEL TRATTAMENTO E LA SCELTA ANCHE DI NON TRATTARE CONSENTIREBBE UNA MIGLIORE GESTIONE DEI PROBLEMI PSICOLOGICI )NOLTRE CIÛ CONSENTIREBBE UNA PIá SERENA ACCETTAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE DELLAPPROCCIO ASSISTENZIALE DOMICILIARE CHE A SUA VOLTA CONDUCE AD UNA APPLICAZIONE DELLE CURE PALLIATIVE IN FASI PIá PRECOCI DI MALATTIA CON PIá RAZIONALE UTILIZZO DELLE RISORSE ECONOMICHE E DI FORZA ASSISTENZIALE DIRETTAMENTE AL DOMICILIO DEL PAZIENTE E QUALORA NECESSARIO NELL(OSPICE ,A NECESSITË DI MANTENERE UNA ADEGUATA QUALITË DELLA VITA AL PAZIENTE NON PIá CURABILE MA NON NECESSARIAMENTE TERMINALE DEVE ESSERE LOBIETTIVO PRIMARIO CHE LE 5/#0 E LONCOLOGO MEDICO DEVONO PRElGGERSI 4ALE OBIETTIVO VA RAGGIUNTO ATTRAVERSO UNA VERA PRESA DI COSCIENZA IN PRI MA ISTANZA DA PARTE DELLONCOLOGO CHE A SUA VOLTA SENZA DETERMINARE LA PERDITA DELLA SPERANZA DEVE INSTAURARE CON IL PAZIENTE UN ADEGUATO RAPPORTO DI lDUCIA CHE IMPLICHI ANCHE IL NECESSARIO CHIARIMENTO CIRCA I LIMITI DEI TRATTAMENTI ANTITUMORALI E LA POSSIBILE LORO INTERRUZIONE PER PASSARE A CURE INDIRIZZATE AL CONTROLLO DEI SINTOMI 3OLO SUPERANDO QUESTO PUNTO CRITICO PUÛ ESSERE FACILITATO LOMOGENEO ED ADEGUATO UTILIZZO DELLE 5/#0 E DELLASSISTENZA DOMICILIARE 1UESTULTIMA NON DEVE DIFATTI ESSERE CONSIDERATA SOLO COME
$66,67(1=$'20,&,/,$5(
UNA SERIE DI INTERVENTI PASSIVI ATTI A FAVORIRE LEUTANASIA INTESA COME MORTE DIGNITOSA MA COME IL MEZZO PRINCIPALE PER RAGGIUNGERE LEUBIOSIA OVVERO LA VITA CON DIGNITË CHE Ò DIRITTO FONDAMENTALE DI OGNI ESSERE UMANO DAL CONCEPIMENTO ALLA MORTE ,EUBIOSIA IMPLICA ANCHE IL CONCETTO DI MANTENIMENTO DI UN EQUILIBRATO RAPPORTO CON LAMBIENTE E GLI AFFETTI NEI QUALI IL PAZIENTE VIVE !NCORA NON TUTTE LE 2EGIONI )TALIANE HANNO PROVVEDUTO A REALIZZARE ED ORGANIZZARE LE STRUTTURE DI 5/#0 "IBLIOGRAlA #ANCER CARE DURING THE LAST PHASE OF LIFE * #LIN /NCOL #OMMISSIONE /NCOLOGICA .AZIONALE ,INEE GUIDA PER LE CURE DOMICILIARI ONCOLOGICHE 'AZZETTA 5FlCIALE N $I -OLA ' 6ENTAFRIDDA 6 #RISCI -4 )NDAGINE SULLA CONOSCENZA DELLE CURE PALLIATIVE NELLA POPOLAZIONE ITALIANA 2IVISTA )TALIANA DI #URE 0ALLIATIVE )'%/ !WARENESS OF DISEASE AMONG )TALIAN CANCER PATIENTS IS THERE A NEED FOR FURTHER IMPROVEMENT IN PATIENT INFORMATION 4HE )TALIAN 'ROUP FOR THE %VALUATION OF /UTCOMES IN /NCOLOGY )'%/ !NN /NCOL ,O " 3NYDER , #ARE AT THE END OF THE LIFE GUIDING PRACTICE WHERE THERE ARE NO EASY ANSWER !NN )NT -ED -INISTERO DELLA SALUTE 2IPARTIZIONE DEI lNANZIAMENTI ANNI E PER LA REALIZZAZIONE DI STRUTTURE PER LE CURE PALLIATIVE 'AZZETTA 5FlCIALE DEL 0ANNUTI & :AMAGNI # 0RINCIPI DI ASSISTENZA DOMICILIARE )N "ONADONNA ' 2OBUSTELLI DELLA #UNA ' 6ALAGUSSA 0 EDS -EDICINA /NCOLOGICA ED PP 2EGIONE ,OMBARDIA $ELIBERAZIONE DEL .OVEMBRE SULLE CURE DOMICILIARI 3ENATO DELLA 2EPUBBLICA $ISEGNO DI LEGGE SULLA ISTITUZIONE DELLE 5NITË /PERATIVE DI #URE 0ALLIATIVE A SERVIZIO DEI PAZIENTI TERMINALI 0RESENTATA IL -AGGIO
0(',&,1$&203/(0(17$5(($/7(51$7,9$,121&2/2*,$
££x i`V>ÊV«iiÌ>ÀiÊiÊ >ÌiÀ>ÌÛ>ÊÊV}> >ÃÃÊ «iâ
,USO DELLA MEDICINA COMPLEMENTARE E ALTERNATIVA COMPLEMENTARYALTERNATIVE MEDICINE #!- Ò LARGAMENTE DIFFUSO NELLA POPOLAZIONE GENERALE ED Ò IN PROGRESSIVO AUMENTO )N UNO STUDIO CONDOTTO NEGLI 3TATI 5NITI NEL IL DEGLI AMERICANI ADULTI USAVA UNA QUALCHE FORMA DI #!- .EL TALE PERCENTUALE ERA SALITA AL 5NA RECENTE REVISIONE SISTEMATICA DI STUDI CONDOTTI IN PAZIENTI NEOPLASTICI IN NAZIONI HA EVI DENZIATO UNA PREVALENZA MEDIA DELLUSO DI #!- DEL 4UTTAVIA QUESTE PERCENTUALI SONO PROBABILMENTE INFERIORI ALLA REALTË POICHÏ QUASI TUTTI GLI STUDI SONO EFFETTUATI IN OSPEDALI TRADIZIONALI E PERTANTO NON CONSIDERANO I PAZIENTI CHE RICEVONO SOLO TERAPIE COMPLEMENTARI E ALTERNATIVE $ALTRA PARTE IL VASTO RANGE OSSERVATO DAL AL Ò ESPRESSIONE DELLA CONFUSIONE TERMINOLOGICA ESISTENTE E DELLE DIVERSE DElNIZIONI USATE PER INDICARE LA MEDICINA COMPLEMENTARE E ALTERNATIVA .EGLI 53! SI STIMA CHE FACCIA RICORSO ALLA #!- COMPLESSIVAMENTE lNO AL DEI PAZIENTI PORTATORI DI TUMORI 0ROBABILMENTE LUSO PIá FREQUENTE SI RISCONTRA NELLE PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN CUI SONO RIPORTATE PERCENTUALI COMPRESE TRA IL E L $ElNIZIONE 0ER MEDICINA COMPLEMENTARE E ALTERNATIVA SI INTENDE UN GRUPPO ESTREMAMENTE ETEROGE NEO DI PRATICHE E TEORIE ACCOMUNATE DAL FATTO CHE NON SONO STATE SCIENTIlCAMENTE PROVA TE 1UESTI METODI ALTERNATIVI SONO ANCHE IDENTIlCATI CON TERMINI DIVERSI METODI NON COMPROVATI NON ORTODOSSI INUSUALI NON CONVENZIONALI .EL TEMPO TUTTAVIA SI Ò POTUTO OSSERVARE UN CAMBIAMENTO DI TALE TERMINOLOGIA IN RISPOSTA ALLEVOLUZIONE DELLACCET TAZIONE DI QUESTA FORMA DI hTERAPIAv DA PARTE DEL PUBBLICO ED ALLA MAGGIORE COSCIENZA DA PARTE DEI MEDICI DI UN FENOMENO DILAGANTE CHE PIá CHE CONTRASTARE IN OGNI SUA ESPRESSIONE Ò SEMBRATO PIá APPROPRIATO INDIRIZZARE IN CANALI CONTROLLABILI 0ER QUESTI MOTIVI NEL E NELLAMBITO DEI .ATIONAL )NSTITUTES OF (EALTH .)( AMERICANI Ò STATO ISTITUITO L/FlCE OF !LTERNATIVE -EDICINE PER VALUTARE SCIENTIlCAMENTE LE PRATICHE MEDICHE ALTERNATIVE #ONSIDERATA LENORME DIFFERENZA CHE ESISTE TRA I RIMEDI PROPOSTI SEMBRA OPPORTUNO FARE UNA DISTINZIONE TRA I TERMINI hALTERNATIVOv E hCOMPLEMENTAREv )L PRIMO PUÛ ESSERE INTER PRETATO LETTERALMENTE LA MEDICINA ALTERNATIVA COMPRENDE TUTTE LE MODALITË TERAPEUTICHE NON COMPROVATE PROMOSSE COME TERAPIA DEL CANCRO INVECE DELLA MEDICINA TRADIZIONALE !L CONTRARIO LE TERAPIE COMPLEMENTARI SONO USATE IN AGGIUNTA AI TRATTAMENTI ONCOLO GICI TRADIZIONALI PER IL CONTROLLO DEI SINTOMI ED IL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA 3OTTO CERTI ASPETTI CIÛ RAPPRESENTA UNESTENSIONE DELLABITUALE TERAPIA DI SUPPORTO E POTREBBERO ESSERE DESCRITTE COME hTERAPIE ONCOLOGICHE INTEGRATIVEv ,IMPORTANZA DI QUESTA DISTINZIONE SI EVINCE ANCHE DAL CAMBIAMENTO DELLA NOMENCLATURA USATA DALL.)( L/FlCE OF !LTERNATIVE -EDICINE Ò ORA DENOMINATO .ATIONAL #ENTER FOR #OMPLEMENTARY
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AND !LTERNATIVE -EDICINE DAL FATTO CHE ALMENO SCUOLE DI MEDICINA AMERICANE HANNO PROGRAMMI DI INSEGNAMENTO RIGUARDANTI LA MEDICINA COMPLEMENTARE E DAL FATTO CHE LA (ARVARD -EDICAL 3CHOOL HA DI RECENTE ISTITUITO LA $IVISION FOR 2ESEARCH AND %DUCATION IN #OMPLEMENTARY AND )NTEGRATIVE -EDICAL 4HERAPIES CHE HA RISCOSSO MOLTO INTERESSE TRA GLI INSEGNANTI DELL5NIVERSITË )NOLTRE UN RECENTE STUDIO SU VASTA SCALA HA EVIDENZIATO CHE IL DI COLORO CHE FANNO RICORSO ALLE TERAPIE NON CONVENZIONALI USA QUESTE IN AGGIUNTA E NON IN SOSTITUZIONE DELLA TERAPIA TRADIZIONALE ,A DICOTOMIA TRA MEDICINA hALTERNATIVAv E hCOMPLEMENTAREv NON Ò TUTTAVIA ASSOLUTA POICHÏ ALCUNE TERAPIE COMPLEMENTARI COME I RIMEDI A BASE DI ERBE SONO USATE PER GUARIRE LE MALATTIE µ IMPORTANTE ANCHE TENER PRESENTE CHE I TERMINI hALTERNATIVOv E hNON COMPROVATOv NON SONO INTERCAMBIABILI -OLTE TERAPIE ALTERNATIVE DEL CANCRO SONO STATE IN REALTË OGGETTO DI STUDI CLINICI APPROPRIATI E SONO RISULTATE INEFlCACI PER ES METODO DI ,IVINGSTON 7HEELER TERAPIA DI 2EVICI CHAPARRAL SOLFATO DI IDRAZINA LAETRILE VITAMINA # ECC .ON SI TRATTA DI UNA SEMPLICE QUESTIONE SEMANTICA POICHÏ ALLORCHÏ SI DANNO INFORMAZIONI AI PAZIENTI UN FATTO Ò DIRE CHE DI UNA TERAPIA NON Ò STATA PROVATA LEFlCACIA UN ALTRO Ò DIRE CHE UNA TERAPIA Ò STATA ADEGUATAMENTE VALUTATA ED Ò RISULTATA INEFlCACE 4IPI DI TRATTAMENTI COMPLEMENTARI E ALTERNATIVI 3EBBENE SIA POSSIBILE CLASSIlCARE IN VARIO MODO I NUMEROSI TRATTAMENTI NON CONVENZIONALI USATI NELLA TERAPIA DEI TUMORI I RAGGRUPPAMENTI DI SEGUITO RIPORTATI RImETTONO IL TENTATIVO DI ACCOMUNARE IN MANIERA RAZIONALE LE PRATICHE DI USO PIá FREQUENTE ) -ETODI TRADIZIONALI E POPOLARI 3I TRATTA DI APPROCCI SPESSO NON ORIENTATI VERSO SPECIlCHE MALATTIE MA DIRETTI AL MANTENIMENTO ED AL RIPRISTINO DELLA SALUTE E DEL SENSO DI BENESSERE %SSI RAPPRESENTANO NON SOLO PRESCRIZIONI MA ANCHE GUIDE GENERALI INTRISE DI MISTICISMO )L MISTICISMO E LUSO lN DALLANTICHITË DI QUESTE PRATICHE RAPPRESENTANO UNA POTENTE ATTRAZIONE SULLANIMO UMANO #Ò UN SENSO DI CONFORTO NELLUSARE PRATICHE TERAPEUTICHE CHE TROVANO IL LORO INIZIO AGLI ALBORI DELLA STORIA QUASI CHE PER UN MOMENTO SI POSSA DIVENTARE PARTE DI ANTICHE TRADI ZIONI ,A MEDICINA TRADIZIONALE ORIENTALE SI BASA SUL PRINCIPIO CHE ESISTEREBBE UN mUSSO DI ENERGIA VITALE INVISIBILE CHE CORRE LUNGO IL CORPO IL CUI ARRESTO PUÛ CAUSARE LE MALATTIE 1UESTA ENERGIA DENOMINATA hCHIv NELLA MEDICINA CINESE E hPRANAv IN QUELLA INDIANA PUÛ ESSERE SBLOCCATA DALLE MANI DEI GUARITORI PER RIPRISTINARE LO STATO DI SALUTE .ON VI Ò TUTTAVIA PROVA CHE CIÛ POSSA GUARIRE IL CANCRO ,A MEDICINA TRADIZIONALE CINESE COMPRENDE ANCHE LUSO DI VARIE ERBE E DI TECNICHE DI RILASSAMENTO ,A MEDICINA NATUROPATICA NON USA UNA SOLA TEC NICA MA FA RIFERIMENTO AD UNA SERIE DI MODALITË TERAPEUTICHE NATURALI QUALI LA MEDICINA BOTANICA LOMEOPATIA LAGOPUNTURA LIDROTERAPIA LA MEDICINA lSICA MANIPOLAZIONI DEI MUSCOLI E DELLE OSSA )) 4ERAPIA DIETETICA E A BASE DI ERBE ! 4ERAPIA DIETETICA 3I BASA SULLIDEA CHE IL CANCRO POSSA ESSERE GUARITO COL CIBO E CON LE VITAMINE COME ESTENSIONE DELLE OSSERVAZIONI DELLA MEDICINA TRADI ZIONALE RELATIVE ALLA CAPACITË DI ALCUNE DIETE DI RIDURRE IL RISCHIO DI SVILUPPARE UNA NEOPLASIA -OLTA NOTORIETË HANNO AVUTO NEL PASSATO LUSO DI MEGADOSI DI VITAMINE E LA TERAPIA ORTOMOLECOLARE CHE AGGIUNGE VARI MINERALI ED ALTRE SOSTANZE NUTRITIVE PROPOSTI DAL PREMIO .OBEL ,INUS 0AULING µ PARADIGMA TICO TUTTAVIA IL FATTO CHE SIA 0AULING CHE LA MOGLIE SIANO MORTI DI CANCRO NONOSTANTE LUSO CONTINUATIVO DI DOSI MASSIVE DI VITAMINA # ,IPOTESI DELLO SCIENZIATO CHE QUESTA POTESSE GUARIRE IL CANCRO Ò STATA SMENTITA DA TRE STUDI CLINICI CONDOTTI ALLA -AYO #LINIC
0(',&,1$&203/(0(17$5(($/7(51$7,9$,121&2/2*,$
3TUDI RECENTI HANNO EVIDENZIATO CHE UNA PERCENTUALE DI PAZIENTI NEOPLASTICI COMPRESA TRA IL E L FA USO DI SUPPLEMENTI DIETETICI CONTENENTI ANTIOS SIDANTI COSTITUITI OLTRE CHE DALLA VITAMINA # DALLA VITAMINA % DAL E CAROTENE ED ALTRE SOSTANZE 'ENERALMENTE CIÛ AVVIENE DURANTE O DOPO IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CON LOBIETTIVO DI AUMENTARE I BENElCI DELLA TERAPIA DIMINUIRE GLI EFFETTI COLLATERALI E MANTENERE O MIGLIORARE LO STATO GENERALE DI BENESSERE 'LI STUDI lNORA EFFETTUATI CON AGENTI ANTIOSSIDANTI NON HANNO FORNITO RISULTATI CONSISTENTI SICCHÒ NON Ò POSSIBILE TRARRE CONCLUSIONI DElNITIVE SUL LORO RUOLO NELLA TERAPIA DEL CANCRO 4UTTAVIA LE MISURAZIONI DELLO STATO ANTIOSSIDANTE TOTALE DELLORGANISMO DIMOSTRANO CHE ESSO SI RIDUCE NEL CORSO DELLA TERAPIA DEL CANCRO ,A DIETA MACROBIOTICA SI BASA SUL PRINCIPIO DI BILANCIAMENTO DELLA ANTICA MEDICINA CINESE DENOMINATO YIN YANG 9IN E YANG SONO FORZE OPPOSTE CHE DESCRIVONO TUTTI I COMPONENTI DELLA VITA E DELLUNIVERSO ,A DIETA MACROBIOTICA FA RIFERIMENTO AD UN UNICO CONCETTO DELLA lSIOLOGIA UMANA E DELLE MALATTIE SVILUPPATO PRESCINDENDO DALLANATOMIA E DALLA lSIOLOGIA UMANE NORMALI #OSÖ PER ESEMPIO GLI ERITROCITI SONO GENERATI NELLO STOMACO DA UNA hMADRE DEI GLOBULI ROSSIv %SISTONO ANCHE hTECNICHE DIAGNOSTICHEv MACROBIOTICHE CHE COMPRENDONO LIRIDOLOGIA GUARDARE UNA PERSONA NEGLI OCCHI CONSENTE DI hDIAGNOSTICAREv IL CANCRO CHE POI VIENE hGUARITOv DALLE PRESCRIZIONI MACROBIO TICHE .Ï LA DIETA MACROBIOTICA NÏ ALCUNALTRA DIETA PUÛ GUARIRE IL CANCRO ,A TERAPIA METABOLICA SI BASA SULLA NOZIONE CHE LE TOSSINE PRODOTTE DAL TUMORE SI ACCUMULANO NEL FEGATO PROCURANDO INSUFlCIENZA EPATICA E MORTE $A CIÛ LA NECESSITË DI UNA hDETOSSIlCAZIONEv CELLULARE OTTENIBILE CON DIETE SPECIALI VITAMINE MINERALI ENZIMI E NEL REGIME DI 'ERSON CLISTERI DI CAFFÒ )N USO Ò ANCHE LASSUNZIONE DI BEVANDE VARIAMENTE COSTITUITE CON EFFETTI LASSATIVI POTENZIALMENTE NOCIVI " 2IMEDI A BASE DI ERBE 'LI EFFETTI BIOLOGICI DELLE ERBE SONO DOVUTI A SOSTANZE CHIMICHE IN ESSE CONTENUTE -ENTRE I PRODOTTI FARMACEUTICI CONTENGONO SOLO IL PRINCIPIO ATTIVO PURIlCATO I RIMEDI ALTERNATIVI A BASE DI ERBE CONTENGONO LINTERA ERBA O LINTERA PARTE DI UNERBA PER ESEMPIO LA FOGLIA %SSI PERTANTO POSSONO CONTENERE NUMEROSE SOSTANZE ATTIVE IN GRADO DI ESPLICARE SULLORGANI SMO GLI EFFETTI PIá VARI NON SEMPRE PREVEDIBILI 6I SONO PERTANTO POSSIBILITË REALI DI INTERAZIONE TRA ERBE E FARMACI TANTO DA CONSIGLIARE DI EVITARE LAS SUNZIONE DI RIMEDI A BASE DI ERBE IN CASO DI CHEMIOTERAPIA O DI RADIOTERAPIA ALCUNE ERBE HANNO UN EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE )L RISCHIO DI INTERAZIONE Ò AUMENTATO IN PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA O RENALE ) RIMEDI A BASE DI ERBE DEVONO ANCHE ESSERE SOSPESI PRIMA DI UN INTERVENTO CHIRURGICO POICHÏ POSSONO INmUIRE SULLA PRESSIONE ARTERIOSA INTERAGIRE CON GLI ANESTETICI O AVERE UN EFFETTO ANTICOAGULANTE 0ER MOLTI MEDICAMENTI A BASE DI ERBE ESSIAC ISCADOR TÒ PAU DARCO NON Ò STATA EVIDENZIATA ALCUNA ATTIVITË ANTITUMORALE MA UNASSOCIAZIONE DI VARIE ERBE DENOMINATA 0# 30%3 0# PER PROSTATE CANCER SPES SPERANZA DERIVATA IN GRAN PARTE DALLA MEDICINA TRADIZIONALE CINESE Ò IN GRADO DI RIDURRE I LIVELLI SIERICI DI 03! IN PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO VEROSIMILMENTE PER I SUOI EFFETTI DI TIPO lTOESTROGENICO ))) -ETODI PSICOSPIRITUALI 3I BASANO SULLASSERZIONE CHE LA MENTE ABBIA UN RUOLO NELLINSORGENZA E NEL DECORSO DELLE MALATTIE !LCUNI RITENGONO CHE I PENSIERI E LE RISPOSTE EMOTIVE DEL PAZIENTE ABBIANO CONTRIBUITO A GENERARE IL CANCRO E CHE QUESTO PUÛ ESSERE PREVENUTO O CURATO CORREGGENDO ATTEGGIAMENTI MENTALI IMPROPRI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L METODO DI 3IMONTON PER ESEMPIO SI BASA SUL RILASSAMENTO E SU TECNICHE CHE GUIDANO LIMMAGINAZIONE 2IVOLGERE ATTENZIONE AGLI ASPETTI PSICOLOGICI DEL PA ZIENTE Ò CERTAMENTE DI GRANDE IMPORTANZA NELLAPPROCCIO TERAPEUTICO GENERALE IN ONCOLOGIA 4UTTAVIA NON CÒ EVIDENZA CHE IL CANCRO SIA DOVUTO ALLINCAPACITË DEL PAZIENTE A CONTROLLARE LA SUA ENERGIA PSICHICA E CHE LA RICADUTA O LA PROGRESSIONE DI UNA NEOPLASIA SIANO IL RISULTATO DELLO STATO EMOZIONALE DEL PAZIENTE 3I PUÛ ESSERE IN GRADO DI NEUTRALIZZARE STATI EMOTIVI NEGATIVI MA NON Ò POSSIBILE INmUENZARE IN QUALCHE MODO LE MUTAZIONI GENETICHE PRESENTI NELLA CELLULA NEOPLASTICA PER QUANTO INTENSI E RIPETUTI POSSANO ESSERE GLI SFORZI MENTALI E SPIRITUALI )6 4RATTAMENTI FARMACOLOGICI E BIOLOGICI 3ONO TRATTAMENTI ALTERNATIVI BIOLOGI CAMENTE ATTIVI RACCOMANDATI DAI PROPONENTI AL POSTO DELLA MEDICINA TRADIZIONALE ,A MAGGIOR PARTE DI ESSI SI BASA SU CONCETTI DI lSIOLOGIA E SU SPIEGAZIONI DELLE MALATTIE NON SUPPORTATI DALLA SCIENZA CONVENZIONALE 3PESSO VENGONO PROMOSSI PER NUMEROSE MALATTIE DIVERSE POICHÏ SI RITIENE CHE UNUNICA ALTERAZIONE DI BASE SIA LA CAUSA DI TUTTE LE MALATTIE 0ER ESEMPIO COLORO CHE PROPONGONO LOSSIGENOTERAPIA RITENGONO CHE UN INSUFlCIENTE APPORTO DI OSSIGENO NEI TESSUTI CORPOREI DETERMINI LA DIFFUSIONE DI MICRORGANISMI CHE A LORO VOLTA SONO LA CAUSA DI SVARIATE MALATTIE 0ERTANTO SE SI RIPRISTINA LA NORMALE OSSIGENAZIONE CON LOSSIGENOTERAPIA SI PUÛ PREVENIRE LO SVILUPPO DI QUESTE MALATTIE ,INTERESSE NELLA CARTILAGINE DI SQUALO DERIVA DALLE SUE SUPPOSTE PROPRIETË ANTIANGIOGENETICHE MA LA CARTILAGINE DI SQUALO SOMMINISTRATA PER BOCCA VIENE ESCRETA PERCHÏ COSTITUITA DA MOLECOLE TROPPO GROSSE PER ESSERE ASSORBITE ) PROPONENTI DI VARIE TERAPIE BIOLOGICHE AFFERMANO CHE IL LORO OBIETTIVO Ò QUELLO DI STIMOLARE IL SISTEMA IMMUNITARIO IN MODO CHE LORGANISMO POSSA GUARIRE SE STESSO )N EFFETTI GLI AGENTI USATI SONO FARMACOLOGICAMENTE ATTIVI E POSSONO DETERMINARE EFFETTI COLLATERALI ANCHE GRAVI )NOLTRE POICHÏ TALI TERAPIE SONO PROPOSTE PER CURARE MALATTIE SERIE ESISTE ANCHE IL RISCHIO CHE QUESTE SI AGGRAVINO PER UN RITARDO NELLEFFETTUAZIONE DEL TRATTAMENTO CONVENZIONALE 6 !PPLICAZIONE DI ENERGIA ESTERNA 5NO DEI PIá POPOLARI METODI DI APPLICAZIONE DI ENERGIA ESTERNA Ò RAPPRESENTATO DAL TOCCO TERAPEUTICO CHE NONOSTANTE IL SUO NOME NON COMPORTA ALCUN CONTATTO DIRETTO )N REALTË I GUARITORI MUOVONO LE LORO MANI ALCUNI CENTIMETRI SOPRA IL CORPO DEL PAZIENTE E ALLONTANANO IL hBLOCCOv DEL CAMPO ENERGICO DEL PAZIENTE 1UESTO TIPO DI APPROCCIO Ò MOLTO DIFFUSO NELLE AREE DEL MONDO SOTTOSVILUPPATO 2IENTRANO IN QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO LE TERAPIE ELETTROMAGNETICHE LUSO DI CRISTALLI CERTE FORME DI PREGHIERA E LO SHAMANISMO 6) -ANIPOLAZIONE DEL CORPO E USO DEI SENSI )L RICORSO ALLA MASSOTERAPIA IDROTE RAPIA MUSICOTERAPIA ECC PUÛ RIDURRE LO STRESS AUMENTARE IL SENSO DI BENESSERE E FACILITARE LACCETTAZIONE E LA TOLLERABILITË DI ALCUNI EFFETTI COLLATERALI DEI TRATTAMENTI ANTINEOPLASTICI TRADIZIONALI #ARATTERISTICHE DELLE TERAPIE ANTINEOPLASTICHE NON CONVENZIONALI E DEI LORO PROMOTORI ) PROMOTORI DI METODI DI TRATTAMENTO NON SCIENTIlCAMENTE PROVATI HANNO ESTRAZIONI NOTE VOLMENTE DIVERSE !LCUNI HANNO CONSEGUITO UNA PREPARAZIONE SCIENTIlCA ADEGUATA ANCHE IN ISTITUZIONI PRESTIGIOSE ALTRI SONO PRIVI DI QUALSIASI TIROCINIO FORMALE IN MEDICINA !LCUNI SONO VERAMENTE CONVINTI DELLE LORO IDEE CHE INTENDONO UTILIZZARE PER AIUTARE SINCERAMENTE I MALATI ALTRI SONO SENZA SCRUPOLI E CERCANO LAVVENTURA E IL PROlTTO 1UESTI PERSONAGGI HANNO ALCUNE CARATTERISTICHE IN COMUNE AFFERMANO CHE ESISTE UNA COSPIRAZIONE DEL MONDO SCIENTIlCO O DEL GOVERNO CONTRO DI ESSI PER EVITARE LA GUARIGIONE DEL CANCRO COL METODO DA ESSI SCOPERTO SI PONGONO IN CONmITTO lLOSOlCO CONTRO IL hMONOPOLIO DELLA MEDICINA UFlCIALEv CHE NON VUOL PERDERE I PROlTTI DERIVANTI DAL CURARE I PAZIENTI ONCOLOGICI SONO
0(',&,1$&203/(0(17$5(($/7(51$7,9$,121&2/2*,$
MOLTO EDOTTI NELLUSO DI MATERIALE CARTACEO E TECNICHE AUDIOVISIVE PER PUBBLICIZZARE IL LORO METODO PORTANO COME PROVA DELLEFlCACIA DEL LORO TRATTAMENTO TESTIMONIANZE INDIVIDUALI DI PAZIENTI PIUTTOSTO CHE I RISULTATI DI STUDI BEN DISEGNATI E BEN CONDOTTI &IG IN SUPPORTO DEI LORO METODI FANNO RIFERIMENTO A TEORIE COMPLESSE PSEUDOSCIENTIlCHE IN CUI IL CANCRO RAPPRESENTA UNA MALATTIA UNITARIA CON UNUNICA CAUSA COSICCHÏ UN SOLO TRATTAMENTO PUÛ GUARIRE TUTTE LE NEOPLASIE NON SONO DISPONIBILI A SVELARE I METODI DI PREPARAZIONE DEL PRODOTTO ED ASSERISCONO CHE ESISTE UN MODO PARTICOLARE PER PREPARARLO FORMULARLO E SOMMINISTRARLO ) TRATTAMENTI PROPOSTI SONO IN GRADO DI GUARIRE LA MALATTIA SENZA PRO CURARE DOLORE SONO DESCRITTI COME hOLISTICI NATURALI E NON TOSSICIv IN CONTRASTO A QUELLI DELLA MEDICINA CONVENZIONALE ETICHETTATI COME hMUTILANTI TOSSICI E DOLOROSIv )N REALTË MOLTI TRATTAMENTI NON CONVENZIONALI POSSONO ESSERE TOSSICI E LE GUARIGIONI DEL CANCRO AD ESSI ATTRIBUITE IN GENERE RIENTRANO IN QUESTE CATEGORIE A IL PAZIENTE NON HA MAI AVUTO IL CANCRO B IL CANCRO Ò STATO GUARITO O CONTROLLATO DALLA TERAPIA TRADIZIONALE MA LA TERAPIA NON CONVENZIONALE Ò STATA ANCHE USATA E AD ESSA VIENE ATTRIBUITO IL BENElCIO OTTENUTO C IL TUMORE Ò IN PROGRESSIONE MA Ò ERRONEAMENTE PRESENTATO COME IN REMISSIONE O GUARITO D IL PAZIENTE Ò DECEDUTO PER EFFETTO DEL CANCRO MA VIENE PRESENTATO COME GUARITO E IL TRATTAMENTO ALTERNATIVO VIENE EFFETTUATO DOPO TERAPIA INIZIALE TRADIZIONALE IN ASSENZA DI MALATTIA EVIDENTE ED IL PAZIENTE CONSIDERATO GUARITO DALLA TERAPIA NON CONVENZIONALE DOPO BREVE FOLLOW UP
&IG 0UBBLICITË TRATTA DA UN ARTICOLO PUBBLICATO SUL "RITISH -EDICAL *OURNAL NEL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2AGIONI DELLA POPOLARITË DEI RIMEDI NON TRADIZIONALI ,A POPOLARITË DELLA MEDICINA ALTERNATIVA E COMPLEMENTARE Ò EVIDENZIATA DAL GRANDE NUME RO DI LIBRI PUBBLICATI SULLARGOMENTO E DAL CRESCENTE NUMERO DI ARTICOLI CHE APPAIONO SU VARIE RIVISTE SCIENTIlCHE ) MOTIVI CHE INDUCONO I PAZIENTI ONCOLOGICI A RICERCARE MODALITË TERAPEUTICHE NON CONVENZIONALI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN CINQUE GRUPPI ) .ATURA DELLA MALATTIA ,A PIá IMPORTANTE MOTIVAZIONE A RICERCARE TERAPIE NON CONVENZIONALI Ò PROBABILMENTE RAPPRESENTATA DALLA PAURA SUSCITATA DALLA DIAGNOSI DI CANCRO PERCEPITA COME SINONIMO DI MORTE DOLOROSA %SISTE TUTTAVIA UNA SERIE DI ALTRE PAURE CORRELATE AI TRATTAMENTI DELLA MALATTIA NEOPLASTICA ,A CHIRURGIA Ò INVASIVA E PUÛ ESSERE MUTILANTE LA RADIOTERAPIA E LA CHEMIOTERAPIA POSSONO COMPORTARE VARI EFFETTI COLLATERALI SPESSO CONSIDERATI hDEVASTANTIv 1UASI TUTTI I PAZIENTI RITENGONO CHE LA NEOPLASIA ANCHE SE PUÛ ANDARE INCONTRO A REMISSIONE Ò DESTINATA A RECIDIVARE NÏ IL MEDICO PUÛ GARANTIRE LA GUARIGIONE DELLA MALATTIA COME IN GENERE SONO USI FARE COLORO CHE PROPONGONO LE TERAPIE ALTERNATIVE )) #ARATTERISTICHE DEI PAZIENTI ) PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO SONO PARTICOLARMENTE VULNERABILI DA UN PUNTO DI VISTA PSICOLOGICO ,A PERDITA DELLAUTOCONTROLLO RIDUCE LE LORO CAPACITË DI GIUDIZIO E LI RENDE PIá INCLINI AD ACCETTARE PROPOSTE TERAPEU TICHE IRRAZIONALI !LCUNI PAZIENTI SONO DISILLUSI DALLA SCIENZA E DALLA TECNOLOGIA E RITENGONO CHE LA PROFESSIONE MEDICA SOTTRAGGA AL PUBBLICO TERAPIE EFlCACI !LTRI RITENGONO DI DOVER AVERE UNA PARTE PIá ATTIVA NELLA CURA DELLA LORO MALATTIA REALIZZABILE ACCETTANDO METODICHE CHE ESSI RIESCONO A CONTROLLARE #IÛ DË LA SENSAZIONE DI AUTOSUFlCIENZA E DI INDIPENDENZA CHE TALORA PUÛ ESSERE LA CAUSA DEL MIGLIORAMENTO SOGGETTIVO NOTATO DAL PAZIENTE SUBITO DOPO AVER RICEVUTO IL TRATTAMENTO ))) &ATTORI SOCIALI 3PESSO LE TERAPIE NON ORTODOSSE NASCONO E MUOIONO IN UNO SPE CIlCO CONTESTO SOCIALE !MICI E FAMILIARI POSSONO ESERCITARE UN NOTEVOLE INmUSSO SULLA DECISIONE DEL PAZIENTE A RICERCARE METODI DI CURA NON CONVENZIONALI ,A REAZIONE INDIVIDUALE NEI CONFRONTI DEI DATI SCIENTIlCI PUÛ ESSERE DIVERSA SI PUÛ DARE IMPORTANZA ALLE PROPRIE EMOZIONI ED ALLE PROPRIE CONVINZIONI RITENENDO CHE LA DIETA LA RIDUZIONE DELLO STRESS E IL CAMBIAMENTO DELLAMBIENTE POSSONO PREVENIRE O CURARE IL CANCRO )6 2APPORTO MEDICO PAZIENTE !LCUNI PAZIENTI CHE CERCANO LE TERAPIE ALTERNATIVE HANNO UN RAPPORTO NEGATIVO COL LORO MEDICO CHE PERCEPISCONO COME UNA lGURA AUTORITARIA CHE USA UN LINGUAGGIO MISTERIOSO O INCOMPRENSIBILE !L CONTRARIO I PROMOTORI DI TERAPIE ALTERNATIVE CURANO IL RAPPORTO INDIVIDUALE COL PAZIENTE ED USANO LINGUAGGIO E TECNICHE ILLUSTRATIVE APPREZZATI DAL PUBBLICO 6 $ISPONIBILITË DEI TRATTAMENTI NON CONVENZIONALI -OLTE TERAPIE COMPLEMENTARI E ALTERNATIVE SONO FACILMENTE DISPONIBILI .EGLI 3TATI 5NITI MOLTI CENTRI ONCOLO GICI COMINCIANO A FORNIRE TERAPIE COMPLEMENTARI AI LORO PAZIENTI ED UN NUMERO CRESCENTE DI COMPAGNIE DI ASSICURAZIONE RIMBORSA ALMENO ALCUNE TERAPIE #!- #ONTRARIAMENTE ALLA SITUAZIONE DI ALCUNI ANNI FA LA #!- COMINCIA A DIVENTA RE PIá VISIBILE ED APERTA A TUTTI 1UESTO ATTEGGIAMENTO HA TUTTAVIA UN RISVOLTO NEGATIVO ,A DISPONIBILITË DI INFORMAZIONI MOLTE DELLE QUALI ERRONEE O FALSE SI TROVA DAPPERTUTTO ,IBRI CATALOGHI E )NTERNET PROMUOVONO TERAPIE NON COMPRO VATE E INDICANO I MEDICI CHE FORNISCONO TERAPIE IN GRADO DI hGUARIREv IL CANCRO .EGLI 53! SONO SPESI ANNUALMENTE MILIARDI DI DOLLARI PER QUESTI TRATTAMENTI ,A MAGGIOR PARTE DI ESSI RAPPRESENTA SOLO UNO SPRECO DI TEMPO E DANARO OLTRE A COSTITUIRE UN PERICOLO PER LA SALUTE DEL PAZIENTE SENZA UNA REALE POSSIBILITË DI FORNIRE UN BENElCIO SOSTANZIALE
0(',&,1$&203/(0(17$5(($/7(51$7,9$,121&2/2*,$
0OTENZIALE TOSSICITË DELLA MEDICINA COMPLEMENTARE ED ALTERNATIVA 3EBBENE VARIE FORME DI #!- NON SIANO ASSOCIATE A TOSSICITË O POSSANO COMPORTARE SOLO EFFETTI COLLATERALI MINIMI ALTRE POSSONO DETERMINARE LINSORGENZA DI EFFETTI TOSSICI ANCHE GRAVI CHE DEVONO ESSERE CONOSCIUTI DAL MEDICO IN MODO DA POTERNE DARE APPROPRIATA INFORMAZIONE AL PAZIENTE ,A TOSSICITË PUÛ ESSERE A DIRETTA B INDIRETTA C LEGATA AL METODO DI SOMMINISTRAZIONE D CORRELATA AL FATTO CHE VIENE IMPEDITO O DILAZIONATO LUSO DI UNA TERAPIA TRADIZIONALE EFlCACE ) 4OSSICITË DIRETTA 6ARIE MEDICINE A BASE DI ERBE POSSONO DETERMINARE EFFETTI COLLATERALI GRAVI SOPRATTUTTO PERCHÏ NON ESISTONO CONTROLLI ADEGUATI E POSSONO VERIlCARSI CONTAMINAZIONI PER ES FUNGHI BATTERI VARIAZIONI NELLEFFETTO BIO LOGICO DEI PREPARATI E USO NON CORRETTO DELLE VARIE SPECIE VEGETALI ,ESEMPIO PIá ECLATANTE Ò COSTITUITO DALLO SVILUPPO DI INSUFlCIENZA RENALE E DI CARCINOMA UROTELIALE NEI SOGGETTI CHE HANNO FATTO USO DELLERBA CINESE !RISTOLOCHIA FANGCHI 0ER UN ERRORE NELLA PREPARAZIONE QUESTA ERBA Ò STATA USATA AL POSTO DI UNALTRA UTILIZZATA IN COMPRESSE AVENTI UN EFFETTO DIMAGRANTE 0Iá DI SOGGETTI HANNO INGERITO QUESTE COMPRESSE E SONO ANDATI INCONTRO AD INSUFlCIENZA RENALE E CIRCA DI ESSI HA SVILUPPATO UN CARCINOMA UROTELIALE !LTRI ESEMPI SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA !NCHE LAGOPUNTURA E LA MEDICINA CHIROPRATICA SEBBENE IN GENERE PIUTTOSTO SICURE POSSONO COMPORTARE EFFETTI COLLATERALI .EL CASO DELLAGOPUNTURA SONO RIPORTATE TRASMISSIONI DI INFEZIONI ROTTURA DI AGHI ALLINTERNO DEL CORPO AGHI MAL INSERITI PNEUMOTORACE IPOTENSIONE TRANSITORIA LIEVE SANGUINAMENTO DERMATITE DA CONTATTO E DOLORE .EL CASO DI MANIPOLAZIONI DELLA COLONNA CERVICALE INVECE ESISTE UN PICCOLO RISCHIO DI ACCIDENTI CEREBRO VASCOLARI 4ABELLA 4OSSICITË CORRELATA ALLUSO DI ALCUNE FORME COMUNI DI #!0RODOTTO
)NDICAZIONE
4OSSICITË
%RBA DI 3AN 'IOVANNI
$EPRESSIONE
.AUSEA REAZIONI DI IPERSENSIBILITË
!LCALOIDI DELLEFEDRA
$IMINUZIONE DEL PESO
)PERTENSIONE TACHICARDIA ICTUS CONVULSIONI
+AVA
!NSIA
#OLORAZIONE GIALLA DELLA CUTE E DELLE UNGHIE ALTERA ZIONI EPATICHE STUPORE DISTURBI VISIVI VERTIGINI
%CHINACEA
)NFEZIONI RESPIRATORIE
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË COMPRESA LANAlLASSI
0ALMA NANA
)PERTROlA PROSTATICA
$IARREA STIPSI CEFALEA IPERTENSIONE NAUSEA RITENZIONE URINARIA
'INSENG
3EDAZIONE
$IARREA CEFALEA IPERTENSIONE INSONNIA NAUSEA
'INKGO
$EMENZA
6OMITO CEFALEA
4Ò VERDE
#ARCINOMA PROSTATICO
6OMITO INSONNIA DIARREA CONFUSIONE
3OLFATO DI IDRAZINA
3TIMOLAZIONE DELLAPPETITO )NSUFlCIENZA EPATO RENALE
#ARTILAGINE DI SQUALO
#ANCRO
6OMITO STIPSI EPATITE
,AETRILE
#ANCRO
6OMITO CEFALEA VERTIGINI OTTUNDIMENTO DEL SEN SORIO DERMATITE
!NTINEOPLASTONI
'LIOMI
3ONNOLENZA CONFUSIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) 4OSSICITË INDIRETTA µ DOVUTA ALLINTERAZIONE CON FARMACI PRESCRITTI DAL MEDICO PER LA TERAPIA DI DETERMINATE AFFEZIONI ,ERBA DI 3AN 'IOVANNI PER ESEMPIO INDUCE IL CITOCROMO 0 CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI ALCUNI FARMACI QUALI CICLOSPORINA E IRINOTECAN )N ALCUNI CASI LINTERAZIONE NEGATIVA PUÛ AVVENIRE CON GLI AGENTI ANESTETICI O CON LA FUNZIONE DELLE PIASTRINE CREANDO PROBLEMI IN OCCASIONE DI INTERVENTI CHIRURGICI ))) 4OSSICITË CORRELATA AL METODO DI SOMMINISTRAZIONE )N ALCUNI CASI LA TERAPIA #!- Ò SOMMINISTRATA SENZA CONTROLLO ADEGUATO 5N ESEMPIO CLASSICO Ò LA hIMMU NOAUGMENTATIVE THERAPYv DI "URTON IN CUI Ò STATO RISCONTRATO IL VIRUS DELLEPATITE #ON LA COSIDDETTA hENEMA THERAPYv SONO STATE RIPORTATE INFEZIONI DISIDRATAZIONE GRAVE ALTERAZIONI ELETTROLITICHE E MORTE )6 $ILAZIONE O MANCATA EFFETTUAZIONE DI UNA TERAPIA CONVENZIONALE EFlCACE 3EB BENE NON SI TRATTI DI UN EFFETTO hTOSSICOv DELLA #!- Ò IMPORTANTE TENER PRESENTE CHE IL RICORSO A QUESTO TIPO DI TERAPIA PUÛ COMPORTARE LA MANCATA EFFETTUAZIONE DI UN TRATTAMENTO ANTITUMORALE EFlCACE O DILAZIONARNE LINIZIO #IÛ SI VERIlCA SOPRATTUTTO ALLORCHÒ VIENE AFFERMATO CHE Ò ASSOLUTAMENTE INDISPENSABILE INGERIRE ESCLUSIVAMENTE SOSTANZE NATURALI PERCHÏ IL LORO EFFETTO VERREBBE NEUTRALIZZATO DALLA CONTEMPORANEA ASSUNZIONE DI PRODOTTI CHIMICI NON NATURALI MA SINTETICI QUALI SONO VARI FARMACI ANTITUMORALI E VARI ANALGESICI 2UOLO DEL MEDICO !NCHE SE I PROGRESSI NELLA DIAGNOSI E NELLA TERAPIA DEI TUMORI POSSONO RIDURRE LA RICHIESTA DI TERAPIE #!- NON Ò REALISTICO PENSARE CHE I METODI NON ORTODOSSI PER IL TRATTAMENTO DEL CANCRO POSSANO ESSERE ELIMINATI %SSI PERTANTO PIá CHE RIlUTATI ACRITICAMENTE VANNO CONOSCIUTI E CONTROLLATI ! TAL lNE IL RUOLO DELLONCOLOGO Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA 5N PRIMO PASSO Ò QUELLO DI AVERE COL PAZIENTE UN DIALOGO APERTO SIA SULLA TERAPIA CONVENZIONALE CHE SU QUELLA CHE TALE NON Ò ,A TERAPIA TRADIZIONALE NON Ò CERTO UNA PANACEA ED Ò RELATIVAMENTE INEFlCACE IN VARIE NEOPLASIE %SSA TUTTAVIA PUÛ GUARIRE ALCUNI TUMORI ED ESSERE DI NOTEVOLE BENElCIO IN ALTRI AL COSTO DI UNA TOSSICITË ACCETTABILE $ALTRA PARTE ALCUNE FORME DI TERAPIA ALTERNATIVA POSSONO ESSERE INTEGRATE NEL TRATTAMENTO CONVENZIONALE 5N TALE APPROCCIO DË LA SENSAZIONE AL PAZIENTE CHE OGNI POSSIBILE TRATTAMENTO DELLA SUA MALATTIA VIENE PRESO IN CONSIDERAZIONE ED EVITA UN CONFRONTO MEDICO PAZIENTE IMPRODUTTIVO ALLORCHÏ QUESTULTIMO Ò FERMAMENTE INTENZIONATO A SEGUIRE LA VIA ALTERNATIVA 5N SIMILE DIALOGO DEVE ESSERE AFFRONTATO CON SERIETË E PREPARAZIONE POICHÏ IL MEDICO RAPPRESENTA LA FONTE PIá IMPORTANTE DI INFORMAZIONI MEDICHE PER IL PAZIENTE µ IMPORTANTE PERTANTO SPIEGARE CHIARAMENTE E BREVEMENTE LE RAGIONI DELLAFlDABILITË DEL TRATTAMENTO CONVENZIONALE DERIVANTE DA STUDI CLINICI CONTROLLATI RISPETTO AL TRATTAMENTO NON CONVENZIONALE CHE NON Ò MAI STATO OGGETTO DI STUDIO O NON HA PRODOTTO RISULTATI ALLORCHÏ VALUTATO SCIENTIlCAMENTE 5N SECONDO ASPETTO Ò QUELLO DI AVERE ED OFFRIRE INFORMAZIONI OGGETTIVE SU SPECIlCI METODI ALTERNATIVI DI TRATTAMENTO .ON Ò RICHIESTO AL MEDICO DI ESSERE ESPERTO IN OGNI CAMPO DELLA MEDICINA MA Ò NECESSARIO CHE EGLI SAPPIA DOVE REPERIRE INFORMAZIONI UTILI PER SE STESSO E PER I SUOI PAZIENTI 4ROPPO SPESSO IL MEDICO ESPRIME DISAPPROVAZIONE SENZA MOSTRARE ALCUN INTERESSE NELLOTTENERE APPROPRIATE INFORMAZIONI µ MOLTO PIá PRODUTTIVA UNATTITUDINE POSITIVA E COSTRUTTIVA AIUTANDO IL PAZIENTE A REPERIRE E VALUTARE LE INFORMAZIONI IN MODO DA CONTINUARE AD ESSERE UN VALIDO PUNTO DI RIFERIMENTO )NlNE BISOGNA EVITARE DI ABBANDONARE IL PAZIENTE SIA DIRETTAMENTE CHE INDIRETTAMEN TE -OLTI PAZIENTI SI RIVOLGONO ALLA MEDICINA ALTERNATIVA PROPRIO PERCHÏ NON ACCETTANO
0(',&,1$&203/(0(17$5(($/7(51$7,9$,121&2/2*,$
LA SENTENZA lNALE ESPLICITA O IMPLICITA DI MORTE !NCHE ALLORCHÏ NON Ò PIá DISPONIBILE ALCUNA FORMA DI TERAPIA EFlCACE Ò SEMPRE POSSIBILE ESSERE DI AIUTO AL PAZIENTE PER MI GLIORARE IL SUO STATO lSICO E PSICHICO
"IBLIOGRAlA !STIN *! 7HY PATIENTS USE ALTERNATIVE MEDICINE 2ESULTS OF A NATIONAL STUDY *!-! "RUSS + 3ALTER # 'ALÈN % !MERICAN #ANCER 3OCIETYS GUIDE TO #OMPLEMENTARY AND !LTERNATIVE #ANCER -ETHODS !TLANTA !MERICAN #ANCER 3OCIETY #ASSILETH "2 4HE ALTERNATIVE MEDICINE HANDBOOK 4HE COMPLETE REFERENCE GUIDE TO ALTERNATIVE AND COM PLEMENTARY THERAPIES .EW 9ORK 7 7 .ORTON $I'IANNI ,- 'ARBER *% 7INER %0 #OMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE USE AMONG WOMEN WITH BREAST CANCER * #LIN /NCOL
$RUSS "' 2OSENHECK 2! !SSOCIATION BETWEEN USE OF UNCONVENTIONAL THERAPIES AND CONVENTIONAL MEDICAL SERVICES *!-! %ISENBERG $- $AVIS 2" %TTNER 3, ET AL 4RENDS IN ALTERNATIVE MEDICINE USE IN THE 5NITED 3TATES 2ESULTS OF A FOLLOW UP NATIONAL SURVEY *!-! ,ADAS %* *ACOBSON *3 +ENNEDY $$ ET AL !NTIOXIDANTS AND CANCER THERAPY ! SYSTEMATIC REVIEW * #LIN /NCOL -ARKMAN - 3AFETY ISSUES IN USING COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE * #LIN /NCOL 6ICKERS ! !LTERNATIVE #ANCER #URES h5NPROVENv OR h$ISPROVENv #! #ANCER * #LIN 7ILKINSON 3 #HODAK '7 #RITICAL REVIEW OF COMPLEMENTARY THERAPIES FOR PROSTATE CANCER * #LIN /NCOL
,1)250$7,&$,121&2/2*,$
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0ER LA MAGGIOR PARTE DEI MEDICI LINFORMATICA SI IDENTIlCA CON UN COMPLICATO METODO PER ACQUISIRE INFORMAZIONI BIBLIOGRAlCHE CHE POTREBBERO ESSERE OTTENUTE PIá SEMPLICEMENTE ATTRAVERSO UNA RICERCA IN BIBLIOTECA EFFETTUATA DIRETTAMENTE O PIá SPESSO CON LAUSILIO DI AZIENDE FARMACEUTICHE )N REALTË LINFORMATICA COSTITUISCE UN FORMIDABILE MEZZO PER MIGLIORARE E POTENZIARE LATTIVITË MEDICA QUOTIDIANA ATTRAVERSO IL RICORSO A METODOLOGIE CHE NATE PER ESPERTI SONO ORA DISPONIBILI A TUTTI GRAZIE AD UNA INTERAZIONE TRA OPERATORE E MACCHINA ESTREMAMENTE SEMPLICE ED INTUITIVA 0ER COMPRENDERE COME LINFORMATICA POSSA MODIlCARE RADICALMENTE IL NOSTRO MODO DI AFFRONTARE LA PROFESSIONE ED I MILLE PROBLEMI QUOTIDIANI NELLA ATTIVITË DI REPARTO O DI AMBULATORIO Ò NECESSARIO COLLOCARLA IN UNA CORRETTA PROSPETTIVA IMPARANDO AD UTILIZZARE QUANTO Ò GIË DISPONIBILE ED IDENTIlCANDO ALCUNI OBIETTIVI FACILMENTE RAGGIUNGIBILI IN UN FUTURO MOLTO VICINO )N PRATICA Ò NECESSARIO CONOSCERE BENE GLI STRUMENTI DI CUI DOBBIAMO DISPORRE E LE RISPOSTE CHE QUESTO NUOVO METODO DI LAVORO PUÛ FORNIRCI ) 'LI STRUMENTI ,IMPIEGO DELLA INFORMATICA PRESUPPONE UNA CERTA FAMILIARITË CON UNO STRUMENTO IL COMPUTER TROPPO SPESSO CONSIDERATO O UNA SCATOLA MAGICA DA CUI TRARRE CON LA SOLA PRESSIONE DI UN TASTO TUTTO QUELLO DI CUI ABBIAMO BISOGNO O UN COMPLICATO APPARECCHIO INCAPACE DI SERVIRCI SE NON DOPO UN LUNGO E FATICOSO PERIODO DI APPRENDISTATO )L PERSONAL COMPUTER INTRODOTTO NEL MERCATO ALLA lNE DEGLI ANNI RAPPRESENTA IL PIá PICCOLO DEGLI ELABORATORI ELETTRONICI MA LE SUE CARATTERISTICHE TECNICHE IN RAPIDISSIMA EVOLUZIONE LO HANNO RESO ATTUALMENTE UNO STRUMENTO EFlCACE ANCHE PER IMPIEGHI GESTIONALI RELATIVAMENTE IMPEGNATIVI .ON RIENTRA NELLO SCOPO DI QUESTO CAPITOLO DESCRI VERE I GRANDI COMPUTER MAIN FRAME LA CUI UTILIZZAZIONE RIMANE DI ESCLUSIVA PERTINENZA DEI CENTRI DI CALCOLO E DI GESTIONE DI GRANDI STRUTTURE .ONOSTANTE GLI ENORMI PROGRESSI IN TERMINI DI SEMPLICITË DUSO OTTENUTI NEGLI ULTIMI ANNI UNA CORRETTA UTILIZZAZIONE DEL PERSONAL COMPUTER RICHIEDE LA CONOSCENZA DI ALCUNI ELEMENTARI NOZIONI ! )L COMPUTER )L PERSONAL COMPUTER RAPPRESENTA IL PRIMO ELEMENTO DA CONOSCERE PER POTER UTILIZZARE LINFORMATICA NELLA ATTIVITË CLINICA QUOTIDIANA 3EBBENE NON SIA CONSIGLIABILE RINCORRERE LE CONTINUE EVOLUZIONI TECNOLOGICHE CHE IMPORREBBERO UN CONTINUO AGGIORNAMENTO DELLE MACCHINE Ò NECESSARIO PRE VEDERE LA SOSTITUZIONE DEL COMPUTER OGNI O ANNI AL lNE DI POTER DISPORRE DI UNA MACCHINA CAPACE DI UTILIZZARE I PROGRAMMI PIá RECENTI E CONSENTIRE UN PIá RAPIDO E SICURO SVOLGIMENTO DEL LAVORO )N GENERALE Ò CONSIGLIABILE ACQUISTARE UNA MACCHINA CON CARATTERISTICHE DI POCO SUPERIORI AL PROPRIO AT TUALE FABBISOGNO IDENTIlCANDO UN APPARECCHIO SUBITO AL DI SOTTO DEL MASSIMO POSSIBILE IN UN DETERMINATO MOMENTO PER CONTENERE LE SPESE SENZA TUTTAVIA ESSERE COSTRETTI AD UNA FREQUENTE SOSTITUZIONE PER LA RAPIDA OBSOLESCENZA DEL PRODOTTO 5N ERRORE CHE GENERALMENTE VIENE COMPIUTO Ò QUELLO DI ACQUISTARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNA MACCHINA CON UN PROCESSORE AD ELEVATA FREQUENZA -(Z SENZA PREOC CUPARSI TROPPO DELLA CONlGURAZIONE COMPLESSIVA DEL COMPUTER /CCORRE RICORDARE CHE NON SEMPRE ELEVATE FREQUENZE DEL PROCESSORE CORRISPONDONO A PRESTAZIONI ELEVATE 1UALORA NON SI VOGLIA RICORRERE A RIVISTE SPECIALIZZATE CHE FORNISCONO I RISULTATI DI PROVE COMPARATIVE DI UTILIZZO EFFETTUATE SU COMPUTER DIVERSI Ò NECESSARIO RIVOLGERSI AD AZIENDE CONOSCIUTE CAPACI DI FORNIRE ANCHE ASSISTENZA )L RISPARMIO EFFETTUATO ACQUISTANDO UN COMPUTER SENZA ASSISTEN ZA PRESSO LUTENTE SPESSO SI PAGA CON SETTIMANE DI FERMO DELLA MACCHINA ANCHE PER DANNI MOLTO MODESTI E FACILMENTE RIPARABILI 0ER DECIDERE AL ME GLIO LACQUISTO Ò INDISPENSABILE EFFETTUARE UNA ATTENTA ANALISI DELLE PROPRIE NECESSITË RICORDANDO CHE LE APPLICAZIONI GRAlCHE COME LA VISUALIZZAZIONE DI UNA RADIOGRAlA E LA GESTIONE DI DATI COMPLESSI ED ARTICOLATI COME UNA CARTELLA CLINICA RICHIEDONO GRANDI CAPACITË DI MEMORIA E VELOCITË DI CALCO LO )NlNE LA SCELTA TRA UN COMPUTER PORTATILE ED UNO DA TAVOLO DEVE TENERE PRESENTI ESCLUSIVAMENTE LE NECESSITË LOGISTICHE DELLUTILIZZATORE IN QUANTO LE PRESTAZIONI SONO PRATICAMENTE SOVRAPPONIBILI ANCHE SE I PORTATILI HANNO UN COSTO MAGGIORE ED UNA CERTA LIMITAZIONE PER QUANTO RIGUARDA LA ESPANDIBILITË CIOÒ LA POSSIBILITË DI AGGIUNGERE ULTERIORI SCHEDE ALLINTERNO DEL COMPUTER PER RISPONDERE A SPECIlCHE ESIGENZE )L PROCESSORE )L MICROPROCESSORE #05 CENTRAL PROCESS UNIT Ò IL CUORE OPERATIVO DEL SISTEMA ATTRAVERSO CUI VENGONO ELABORATE TUTE LE ISTRUZIONI IN ENTRATA ED USCITA .ELLAMBITO DEI PROCESSORI PER COMPUTER LA AZIENDA )NTEL Ò QUELLA CHE ATTUALMENTE DETIENE LA MAGGIORANZA DEL MERCATO $OPO IL PRIMO MONTATO SUI PRIMI PERSONAL COMPUTER DELLA lNE DEGLI ANNI Ò STATA PRODOTTA LA SERIE E SUCCESSIVAMENTE LAZIENDA HA DECISO DI CHIAMARE I SUOI PROCESSORI CON IL NOME BREVETTABILE DI 0ENTIUM COSÖ I SUCCESSIVI PROCESSORI SONO STATI IDENTIlCATI CON IL NOME DI 0ENTIUM )) E PER LULTIMO PRODOTTO 0ENTIUM )6 !LTRE AZIENDE IMPEGNATE NELLA COSTRUZIONE DI MICROPROCESSORI SONO LA !-$ E LA #YRIX CHE PRODUCONO A COSTI LIEVEMENTE INFERIORI PROCESSORI COMPATIBILI CON QUELLI )NTEL ,A !PPLE LA CUI QUOTA DI MERCATO Ò DI CIRCA IL UTILIZZA DEI PROCESSORI -OTOROLA E LA SUA PRODU ZIONE Ò CARATTERIZZATA DA COMPUTER MOLTO POTENTI CON UNA GRAlCA ECCEZIONALE ED UNA NOTEVOLE SEMPLICITË DUSO "ASTI PENSARE CHE IL SISTEMA DI ICONE E DI PUNTAMENTO ATTRAVERSO IL MOUSE OGGI COSÖ FAMILIARI ANCHE IN AMBIENTE )"- COMPATIBILE GRAZIE AL SISTEMA OPERATIVO 7INDOWS DI -ICROSOFT SONO STATI UTILIZZATI PER PRIMI PROPRIO DALLA !PPLE CON IL SUO STORICO -ACINTOSH /CCORRE TUTTAVIA TENERE PRESENTE CHE I PROGRAMMI PER I COMPUTER !PPLE NON SONO SEM PRE COMPLETAMENTE COMPATIBILI CON QUELLI DISPONIBILI PER I COMPUTER BASATI SU PROCESSORI )NTEL COME QUELLI )"- O )"- COMPATIBILI RAPPRESENTANDO UNA LIMITAZIONE ANCHE SE NON INSORMONTABILE NELLA SCELTA DI QUESTO TIPO DI MACCHINE /LTRE AL PROCESSORE SI DEVE PRESTARE GRANDE ATTENZIONE ANCHE ALLA QUANTITË DI 2!- RANDOM ACCESS MEMORY MEMORIA AD ACCESSO CASUALE O MEMORIA VOLATILE CIOÒ NON PERMANENTE 1UESTA RAPPRESENTA LA QUOTA DI MEMORIA A DISPOSIZIONE DEL COMPUTER ED IN PARTICOLARE DEL MICROPROCESSORE PER SVOLGERE LE DIVERSE OPERAZIONI 0ER MEGLIO COMPRENDERE LA SUA FUNZIONE SI PUÛ RICORRERE ALLESEMPIO DI UNA SCRIVANIA QUANTO PIá QUESTA Ò AMPIA TANTO MAGGIORE SARË LA QUANTITË DI OGGETTI CHE VI POTREMO DISPORRE SOPRA DURANTE UN LAVORO /CCORRE RICORDARE CHE MOLTO SPESSO UNA MAGGIORE QUANTITË DI 2!- Ò
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IN GRADO DI CONSENTIRE PRESTAZIONI PIá ELEVATE AD UN COMPUTER CON UNA #05 DOTATA DI MINORE VELOCITË E CHE UNA INSUFlCIENTE QUANTITË DI 2!- Ò SPESSO CAUSA DI BLOCCHI DEL COMPUTER O DI UNA SUA ECCESSIVA LENTEZZA SPECIALMENTE QUANDO PIá APPLICAZIONI SONO APERTE CONTEMPORANEAMENTE )L COSTO RELATIVA MENTE BASSO DI UN AMPLIAMENTO DELLA 2!- RISPETTO A QUELLA PREVISTA NELLA VERSIONE BASE DI UN COMPUTER CONSIGLIA GENERALMENTE UN AMPLIAMENTO DI QUESTO IMPORTANTE E SPESSO SOTTOVALUTATO COMPONENTE ,A MEMORIA 0ER MEMORIA DI UN COMPUTER INTENDIAMO OGNI SUPPORTO CAPACE DI MANTENERE LE INFORMAZIONI INDIPENDENTEMENTE DALLO STATO DI ACCENSIONE DEL COMPUTER lNO A QUANDO IL CONTENUTO NON SIA MODIlCATO ATTIVAMENTE DALLUTENTE %SISTONO DIVERSI SUPPORTI MAGNETICI O OTTICI CAPACI DI CONSERVA RE LE INFORMAZIONI CIASCUNO CON CARATTERISTICHE PECULIARI DI UTILIZZAZIONE )N GENERALE OCCORRE VALUTARE LA LORO CAPACITË ESPRESSA IN CARATTERI O BYTE MEMORIZZABILI E LA VELOCITË DI ACCESSO MISURATA IN MILLISECONDI A )L DISCO RIGIDO 2APPRESENTA IL SUPPORTO DI MEMORIA PRINCIPALE PRESENTE SU TUTTI I COMPUTER ED Ò COSTITUITO DA ALCUNI DISCHI SOVRAPPOSTI SU CUI SCORRONO LE TESTINE DI LETTURA IN UN AMBIENTE SOTTO VUOTO PER EVITARE LA PRESENZA DI ARIA E DI POLVERI ,E SUE DIMENSIONI SONO ESTREMAMENTE VARIABILI ATTUAL MENTE LE CONlGURAZIONI PIá COMUNI SONO COMPRESE TRA E GIGABYTE '" MILIARDI DI CARATTERI O BYTE 0UR SENZA UTILIZZARE NECESSARIAMENTE I DISCHI PIá CAPIENTI Ò IMPORTANTE RICORDARE CHE I PROGRAMMI PIá RECENTI OCCUPANO MOLTA MEMORIA E CHE LA QUANTITË DI MEMORIA LIBERA SU DISCO RIGIDO RAPPRESENTA UN FATTORE LIMITANTE PER LA VELOCITË DI ESECUZIONE DI ALCUNI PROGRAMMI )L SOLO SISTEMA OPERATIVO DI 7INDOWS 80 OCCUPA CIRCA '" MILIARDO DI BYTE E UN PACCHETTO INTEGRATO COME /FlCE CONTE NENTE UN PROGRAMMA DI SCRITTURA UN FOGLIO ELETTRONICO PER IL CALCOLO UN PROGRAMMA PER CREARE PRESENTAZIONI UN PROGRAMMA PER CREARE ARCHIVI E UNA AGENDA ELETTRONICA OCCUPA NELLA SUA CONlGURAZIONE STANDARD CIRCA -" ,E IMMAGINI IN FORMATO NON COMPRESSO ARRIVANO AD OCCUPARE FACILMENTE -" CIASCUNA )N CONSIDERAZIONE DELLA IMPORTANZA DI QUESTO ELEMENTO Ò BENE VERIlCARE LA SUA QUALITË OLTRE CHE CAPACITË POI CHÏ IN MOLTE CONlGURAZIONI A BASSO COSTO VIENE FORNITA UN PROCESSORE AD ELEVATA CAPACITË ED UNA AMPIA 2!- AL lNE DI SODDISFARE LE CONOSCENZE PIá SUPERlCIALI DEI NEOlTI MENTRE VIENE IMPIEGATO UN DISCO RIGIDO DI BASSA QUALITË B )L mOPPY DISK )L DISCO DA POLLICI HA ORAMAI COMPLETAMENTE SOPPIANTATO I VECCHI DISCHI DA POLLICI E UN QUARTO E RAPPRESENTA SENZA DUBBIO IL PIá DIFFUSO METODO PER TRASFERIRE DATI DA UN COMPUTER AD UN ALTRO 2ISPETTO ALLE UNITË ZIP E ALLA PENNA 53" Ò MOLTO PIá LIMITATO NELLA CAPACITË -" PER I DISCHI A DOPPIA DENSITË ANCHE SE PER IL TRASFERIMENTO DI TESTI E DATI NON TROPPO VOLUMINOSI RIMANE AMPLIAMENTE UTILIZZATO /CCORRE GRANDE CAUTELA NEL TRASFERIRE DATI ATTRAVERSO I mOPPY DISK PER LA POSSIBILE TRASMISSIONE DI VIRUS INFORMATICI AL SISTEMA PRIMA DI ATTIVARE LA LETTURA Ò BUONA NORMA CONTROLLARE SEMPRE IL DISCO ATTRAVERSO UN PROGRAMMA ANTIVIRUS AGGIORNATO C )L #$ ROM )L SUO NOME Ò UN ACRONIMO DI h#OMPACT $ISK READ ONLY MEMORYv ED INDICA UN SUPPORTO OTTICO SUL QUALE VENGONO INCISE DELLE TRACCE CHE VENGONO LETTE ATTRAVERSO UNA TECNOLOGIA LASER 0ER LA LORO CA
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PACITË ESTREMAMENTE ELEVATA -" SONO UNO STRUMENTO IDEALE PER CONTENERE GRANDI QUANTITË DI DATI ,A LORO VELOCITË DI TRASFERIMENTO DEI DATI Ò NOTEVOLMENTE AUMENTATA NEGLI ULTIMI ANNI ASSUMENDO PARI A LA VELOCITË DEI PRIMI LETTORI DI #$ ROM I PIá RECENTI POSSONO ARRIVARE A VE LOCITË SUPERIORI DI OLTRE VOLTE X 3ONO STATI INTRODOTTI IN COMMERCIO ANCHE #$ REGISTRABILI DIRETTAMENTE DALLUTENTE ATTUALMENTE CON VELOCITË DI SCRITTURA PARI A X E DI LETTURA PARI A X PER LA LORO CAPACITË -" RAPPRESENTANO UNA FORMA DI MEMORIZZAZIONE ESTREMAMENTE COMPETITIVA RISPETTO AD ALTRI SUPPORTI IL LORO USO Ò PIUTTOSTO DIFFUSO SOPRATTUTTO PER LA RIDUZIONE DEI PREZZI E LA MAGGIORE SEMPLICITË DUSO 0OICHÏ OGNI VOLTA CHE VENGONO EFFETTUATE DELLE MEMORIZZAZIONI IL SISTEMA OPERATIVO ASSORBE UNA NOTEVOLE PARTE DELLO SPAZIO DISPONIBILE PER LA SCRITTURA CIRCA -" NON Ò CONSIGLIABILE EFFETTUARE MEMORIZZAZIONI SUCCESSIVE DI lLE MOLTO AL DI SOTTO DELLA CAPACITË DEL #$ MA Ò PIá CORRETTO TRASFERIRE SU ALTRI SUPPORTI I DATI lNO A RAGGIUNGERE LA CAPACITË MASSIMA E QUINDI TRASFERIRLI D ,O ZIP )OMEGA :IP E *AZ SONO DUE TIPI DI SUPPORTO DI MEMORIA BASATI SULLIMPIEGO DI DISCHETTI POCO PIá GRANDI DI UN NORMALE mOPPY DISK MA CON UNA CAPACITË NOTEVOLMENTE SUPERIORE -" E -" RISPET TIVAMENTE 0OSSONO ESSERE PRATICAMENTE USATI COME UN NORMALE mOPPY DISK ,O )OMEGA :IP CON OLTRE MILIONI DI DISCHI VENDUTI Ò SENZA DUBBIO IL PIá DIFFUSO INOLTRE LINTRODUZIONE NEL MERCATO DI LETTORI CAPACI DI LEGGERE E SCRIVERE SUI VECCHI DISCHI DA -" E SUI NUOVI DA -" NE HA CONSENTITO UNA ULTERIORE ESPANSIONE -OLTO UTILIZZATI PER ALCUNI ANNI ATTUALMENTE TENDONO AD ESSERE SOPPIANTATI DALLE PENNE 53" E )L $6$ µ IL DISCO ATTUALMENTE IMPIEGATO PER LA REGISTRAZIONE DI lLM E RAPPRESENTA UNA ULTERIORE EVOLUZIONE DEL #$ ROM ,A SUA GRANDE CAPACITË DI MEMORIA LO RENDE PARTICOLARMENTE ADATTO AD IMMAGAZZINARE GRANDISSIME QUANTITË DI DATI CIRCA '" UTILIZZANDO I MASTERIZZATORI PIá RECENTI ) LETTORI DI $6$ SONO CAPACI DI LEGGERE ANCHE I #$ ROM ATTUALMENTE CON UNA VELOCITË DI X E X RISPETTIVAMENTE 3ONO IN COMMERCIO $6$ REGISTRABILI DIRETTAMENTE DALLUTENTE ATTUALMENTE CON VELOCITË DI SCRITTURA X F )L DISCO 0#-#)! )L FORMATO 0#-#)! CARATTERIZZA UNA SERIE DI ACCES SORI PER IL COMPUTER GENERALMENTE IMPIEGATI NEI PORTATILI /LTRE A SCHEDE FAXMODEM E DI RETE SONO DISPONIBILI IN QUESTO FORMATO ANCHE DISCHI RIGIDI RIMOVIBILI CHE PRESENTANO LINDUBBIO VANTAGGIO DI CONTENERE IN UN FORMATO TIPO CARTA DI CREDITO UNA GRANDISSIMA QUANTITË DI DATI )L LORO COSTO RELATIVAMENTE ELEVATO E LA NON FREQUENTE PRESENZA DI LETTORI IDONEI SUI COMPUTER DA TAVOLO LIMITANO IL LORO UTILIZZO A PARTICOLARI IMPIEGHI PROFESSIONALI SU COMPUTER PORTATILI G ,A PENNA 53" 2APPRESENTA UNA UTILE EVOLUZIONE DEL mOPPY DISK ORMAI NON PIá INSERITO IN MOLTI COMPUTER DI RECENTE FABBRICAZIONE SPECIE NEI PORTATILI CON CAPACITË VARIABILI DA -" A '" #IÛ SIGNIlCA CHE SU UNA SINGOLA PENNA POSSIAMO ARCHIVIARE I DATI DI ALCUNE CENTINAIA DI DISCHETTI ,E PENNE 53" SFRUTTANO LHARDWARE PRESENTE IN OGNI 0# MODERNO PORTA 53" 0ER TALE MOTIVO E PER LE DIMENSIONI E IL PESO ESTREMAMENTE RIDOTTI TROVANO FACILMENTE SPAZIO NEL PORTACHIAVI VENGONO SEMPRE PIá UTILIZZATE AL POSTO DEI #$ 2/- E DEGLI :)0
,1)250$7,&$,121&2/2*,$
,E CONNESSIONI CON LESTERNO A ,A SCHEDA VIDEO 2APPRESENTA LELEMENTO ATTRAVERSO CUI IL COMPUTER FORNI SCE LE IMMAGINI VISIBILI SUL MONITOR /RMAI PRATICAMENTE ASSENTI DAL MERCATO LE SCHEDE $ CAPACI CIOÒ DI GESTIRE ESCLUSIVAMENTE IMMAGINI A DUE DIMEN SIONI SONO DISPONIBILI SCHEDE $$ CHE PRESENTANO LE FUNZIONI STANDARD $ INSIEME ALLE CAPACITË DI ACCELERAZIONE $ ,E LORO CARATTERISTICHE VARIANO NOTEVOLMENTE E SEBBENE LIMPIEGO DI SCHEDE $ ACCELERATE SIA OGGI CONSI GLIATO ESCLUSIVAMENTE PER LUTILIZZAZIONE DI GIOCHI NON SI DEVE SOTTOVALUTARE LA POSSIBILITË IN UN PROSSIMO FUTURO DI UN LORO IMPIEGO ANCHE DA PARTE DI PROGRAMMI CAPACI DI MANIPOLARE LE IMMAGINI MEDICHE DERIVANTI DA 4# E 2- AL lNE DI OTTENERE MIGLIORI VISUALIZZAZIONI DI PARTICOLARI O EVIDENZIARE ESCLUSIVAMENTE ALCUNI ORGANI .EI COMPUTER PIá RECENTI Ò DISPONIBILE SULLA SCHEDA MADRE UNO SLOT CIOÒ UNA CONNESSIONE !'0 ACCELERATED GRAPHICS PORT CAPACE DI MIGLIORARE LE PRESTAZIONI IN CASO DI ACQUISTO DI UNA NUOVA SCHEDA GRAlCA Ò NECESSARIO VERIlCARE LA PRESENZA DI TALE CONNESSIONE IN QUANTO NON TUTTE LE SCHEDE SONO COMPATIBILI CON TALE ACCESSO 5NA BUONA SCHEDA VIDEO DEVE CONSENTIRE ELEVATI LIVELLI DI REFRESH VERTICALE VELOCITË DI RIPETIZIONE DELLIMMAGINE PER EVITARE FASTIDIOSI SFARFALLII DELLA IMMAGINE CON CONSEGUENTE AFFATICAMENTO VISIVO DELLOPERATORE V ANCHE SCHERMO )MPORTANTE Ò ANCHE LA RISOLUZIONE MASSIMA IN GENERE X lNO A X ED IL NUMERO DI COLORI VISUALIZZABILI TRUE COLOR BIT PER LE MIGLIORI E HIGH COLOR BIT PER LE PIá ECONOMICHE B ,A SCHEDA AUDIO #ONSENTE DI GUIDARE LE CASSE ACUSTICHE DEL COMPUTER .ON RAPPRESENTA IN GENERE UN ELEMENTO DISCRIMINANTE NELLA SCELTA DI UN COMPUTER A MENO CHE NON SI VOGLIANO IMPIEGARE $6$ CON $OLBY SURROUND O PARTICOLARI PROGRAMMI DI ELABORAZIONE MUSICALE C )L MODEM )NTERNO ESTERNO O SU 0#-#)! Ò IL TRAMITE NECESSARIO PER COLLEGARSI ALLA LINEA TELEFONICA ED INVIARE O RICEVERE FAX O ACCEDERE ATTRA VERSO UN INTERMEDIARIO ALLA RETE INTERNET QUALORA NON SIA DISPONIBILE UNA CONNESSIONE )3$. E !$3, ,A LORO VELOCITË DI TRASMISSIONE RAPPRESENTA UN FATTORE LIMITANTE PER LA TRASMISSIONE DEI DATI ATTUALMENTE SONO DISPO NIBILI MODEM CON UNA CAPACITË MASSIMA DI TRASMISSIONE DI +BPS ,A EFFETTIVA VELOCITË DI TRASMISSIONE Ò PERÛ CONDIZIONATA DALLA QUALITË DELLA RETE TELEFONICA DISPONIBILE E DALLA QUALITË E VELOCITË DEL MODEM RICEVENTE 5N NOTEVOLE PROGRESSO Ò RAPPRESENTATO DALLA TRASMISSIONE CON TECNOLOGIA !$3, AD UNA VELOCITË TRA +BPS E -BPS I COSTI ATTUALI NON SONO PARTICOLARMENTE ELEVATI CIRCA EURO PER LABBONAMENTO ANNUO 0OICHÏ SONO DISPONIBILI MODEM PER LA NORMALE RETE TELEFONICA +BPS PER LA RETE )3$. +BPS E PER QUELLA !$3, -BPS Ò NECESSARIO VERIlCARE IL TIPO DI RETE DISPONIBILE PRIMA DI PROCEDERE ALLACQUISTO D ,A SCHEDA DI RETE µ NECESSARIA PER COLLEGARE IL PROPRIO COMPUTER AD UNA RETE LOCALE AD ESEMPIO QUELLA DI UNA UNIVERSITË O DI UN OSPEDALE O ALLA RETE INTERNET QUALORA IL PROPRIO POSTO DI LAVORO SIA COLLEGATO DIRETTAMENTE E NON ATTRAVERSO UNA LINEA TELEFONICA ALLA RETE ,E CARATTERISTICHE DELLA SCHEDA DEVONO ESSERE VALUTATE CON IL GESTORE DELLA RETE LOCALE PER RAGIONI DI COMPATIBILITË ED EFlCIENZA 3ONO DISPONIBILI ANCHE CONNESSIONI VIA '023 ) PRINCIPALI GESTORI DI RETE DI TELEFONIA MOBILE GARANTISCONO ANCHE QUESTO SERVIZIO A COSTI CONTENUTI
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5-43 DI IMPIEGO LIMITATO PER GLI ALTI COSTI ATTUALI DELLA SCHEDA E DELLA CONNESSIONE ANCHE SE NETTAMENTE PIá VELOCI DELLA PRECEDENTE ,A POSSIBILITË DI CONNETTERE IL COMPUTER ALLA RETE LOCALE SENZA lLI 7I &I Ò RESA DISPONIBILE NELLA MAGGIORANZA DEI PORTATILI DI NUOVA GENERAZIONE ) COSTI DI ABBONAMENTO IN )TALIA SONO ANCORA ELEVATE !LLESTERO SPECIAL MENTE NEGLI 3TATI 5NITI VI SONO POSTAZIONI 7I &I ANCHE ALLAPERTO A COSTO ZERO INTERESSANTE LA POSTAZIONE A #ENTRAL 0ARK A .EW 9ORK E ,O SCANNER 2APPRESENTA IL PIá SEMPLICE METODO DI ACQUISIZIONE DI TESTI ED IMMAGINI ,E SUE CARATTERISTICHE TECNICHE ED IL COSTO VARIANO IN FUNZIONE DEL LIVELLO DI RISOLUZIONE CHE SI DEVE OTTENERE 0ER LA SOLA ACQUISIZIONE DI TESTI E DI IMMAGINI GRAlCHE Ò SUFlCIENTE UNA MACCHINA BASE SENZA ACCESSORI 0ER LACQUISIZIONE DI IMMAGINI COMPLESSE QUALI LE RADIOGRAlE O LE IMMAGINI 4# E 2- OCCORRONO RISOLUZIONI ELEVATE ED Ò NECESSARIO UN ADATTATORE PER TRASPARENZE GENERALMENTE VENDUTO COME ACCESSORIO )NTERESSANTE LA POSSIBILITË DI DISPORRE DI UN UNICO APPARECCHIO INTEGRATO CON SCANNER STAMPANTE A GETTO DI INCHIOSTRO FOTOCOPIATRICE E FAX F ,E SCHEDE DI ACQUISIZIONE AUDIO E VIDEO 3I TRATTA DI DISPOSITIVI CAPACI DI TRASFORMARE SEGNALI AUDIO ED IMMAGINI VIDEO IN FORMATI ELABORABILI DAL COMPUTER )L LORO IMPIEGO ESTREMAMENTE LIMITATO IN PASSATO HA SUBITO UNA RAPIDA DIFFUSIONE PER LAVVENTO DELLE TECNICHE MULTIMEDIALI ,A LORO APPLICAZIONE IN CAMPO MEDICO APPARE LIMITATA AD ALCUNE APPLICAZIONI DIDATTICHE IN CAMPO CHIRURGICO ANCHE SE Ò POSSIBILE PREVEDERE IN FUTURO UNA LORO ULTERIORE ESPANSIONE G ,O SCHERMO #OSTITUENDO LA PRINCIPALE CONNESSIONE TRA UTENTE E COMPUTER DEVE ESSERE DOTATO DI ELEVATE CARATTERISTICHE AL lNE DI EVITARE UN ECCESSIVO AFFATICAMENTO VISIVO ED UNA ELEVATA EMISSIONE DI ONDE ELETTROMAGNETICHE ,E DIMENSIONI DELLO SCHERMO SONO FONDAMENTALI PER UNA BUONA LEGGIBILITË CONSIDERANDO SUPERATI GLI SCHERMI DA POLLICI I PIá DIFFUSI ATTUALMENTE SUL MERCATO SONO QUELLI DA POLLICI CHE GARANTISCONO UNA MIGLIORE VISIONE ED UN CONSEGUENTE MINORE AFFATICAMENTO DELLA VISTA DELLOPERATORE SPECIALMENTE CON PIá PROGRAMMI APERTI CONTEMPORANEAMENTE ,A RISO LUZIONE DELLO SCHERMO CIOÒ LA DISTANZA TRA DUE ELEMENTI ATTIVI CONTIGUI RAPPRESENTA UN ELEMENTO IMPORTANTE PER UNA MIGLIORE DElNIZIONE NEGLI SCHERMI DI MIGLIORE QUALITË QUESTA Ò DI MM DOT PITCH MENTRE IN QUELLI DI QUALITË INFERIORE TENDE AD ESSERE PIá ELEVATA 5N ALTRO ELEMENTO IMPORTANTE PER LA TUTELA DELLOPERATORE Ò RAPPRESENTATO DALLA VELOCITË DI REFRESH VERTICALE ESPRESSA IN (ERTZ (Z CIOÒ CICLI AL SECONDO CHE CARAT TERIZZA LA STABILITË DELLIMMAGINE VALORI DI (Z SONO CONSIDERATI OTTIMALI OVVIAMENTE LO SCHERMO DEVE CONSENTIRE UNA DETERMINATA VELOCITË DI REFRESH CHE VIENE PERÛ FORNITA DALLA SCHEDA VIDEO !L lNE DI EVITARE LESPOSIZIONE DELLOPERATORE AD EMISSIONI NOCIVE LO SCHERMO DEVE AVER SUBITO CONTROLLI RIGOROSI ED ESSERE CERTIlCATO A NORMA #% UNA SOLUZIONE A QUESTO PROBLEMA Ò RAPPRESENTATA DAGLI SCHERMI DA TAVOLO A CRISTALLI LIQUIDI SEMPRE PIá UTILIZZATI H ,A STAMPANTE ,E STAMPANTI AD AGHI UN TEMPO LE UNICHE DISPONIBILI SONO ATTUALMENTE IMPIEGATE SOLO IN PARTICOLARI SITUAZIONI OPERATIVE COME AD ESEMPIO NECESSITË DI STAMPARE SU PIá COPIE CON CARTA COPIATIVA !TTUAL MENTE LE STAMPANTI POSSONO ESSERE A TECNOLOGIA LASER O A GETTO DINCHIOSTRO
,1)250$7,&$,121&2/2*,$
1UESTE ULTIME RAPPRESENTANO UNA ALTERNATIVA PIá ECONOMICA RISPETTO ALLE STAMPANTI LASER ANCHE SE IL COSTO DELLE CARTUCCE DI INCHIOSTRO Ò MEDIAMENTE PIá ELEVATO RISPETTO A QUELLE LASER /LTRE ALLA RISOLUZIONE Ò IMPORTANTE CON SIDERARE ANCHE LA VELOCITË DI STAMPA PPM PAGINE PER MINUTO IN QUANTO SPESSO SI DECIDE DI RISPARMIARE PROPRIO PENALIZZANDO QUESTO ASPETTO CHE NELLA PRATICA QUOTIDIANA RISULTERË INVECE IL PIá IMPORTANTE 5NA VELOCITË OTTIMALE PER UTILIZZATORI NON PROFESSIONALI CIRCA COPIE MENSILI Ò DI PPM IN BIANCO E NERO E PPM A COLORI ,E STAMPANTI LASER IN BIANCO E NERO HANNO UN COSTO DI ACQUISTO PIá ELEVATO MA OFFRONO UNA QUALITË DI STAMPA DECISAMENTE MIGLIORE E UN COSTO PER COPIA INFERIORE 3ONO ENTRATE RECENTEMENTE IN COMMERCIO STAMPANTI LASER A COLORI DAL COSTO ANCORA PIUTTOSTO ELEVATO )L GRUPPO DI CONTINUITË #OSTITUISCE UN ACCESSORIO INDISPENSABILE E MOLTO SPESSO ASSENTE NELLA ALIMENTAZIONE DEL COMPUTER ESSENDO CAPACE DI PRE VENIRE I DANNI INDOTTI DA BRUSCHE VARIAZIONI DI TENSIONE COME ACCADE DI FREQUENTE NELLE LINEE ELETTRICHE E DI EVITARE LA PERDITA DEL LAVORO IN CORSO IN CASO DI IMPROVVISA INTERRUZIONE DELLA CORRENTE ELETTRICA CON DANNI ANCHE GRAVI AL COMPUTER ED AI PROGRAMMI IN CORSO DI ESECUZIONE )L SOFTWARE A )L SISTEMA OPERATIVO µ LINSIEME DI ISTRUZIONI CHE CONSENTE AL COM PUTER DI GESTIRE TUTTO LINSIEME DEI SUOI COMPONENTI E DI FAR FUNZIO NARE I PROGRAMMI APPLICATIVI $AL $/3 CHE Ò STATO IL PRIMO SISTEMA OPERATIVO DISPONIBILE PER I PERSONAL COMPUTER SI Ò PASSATI A 7INDOWS 80 ,AUMENTO DI DIMENSIONI DEL SISTEMA OPERATIVO TROVA UNA SUA GIUSTIlCAZIONE NELLA SEMPRE CRESCENTE NECESSITË DI FORNIRE ALLUTENTE UNA INTERFACCIA QUANTO PIá SEMPLICE ED INTUITIVA POSSIBILE EVITANDO IL RICORSO A COMANDI SPECIlCI DI DIFlCILE IMPIEGO .EL MONDO !PPLE IL SISTEMA OPERATIVO Ò SPECIlCO E NON COMPATIBILE CON QUELLO 7INDOWS ANCHE SE NEGLI ULTIMI MODELLI Ò POSSIBILE RICONOSCERE lLE PROVENIENTI DA PROGRAMMI OPERANTI IN AMBIENTE 7INDOWS ) SISTEMI OPERATIVI ATTUALI OLTRE ALLA INTERFACCIA GRAlCA CONSENTONO IL MULTITASKING CIOÒ LA POSSI BILITË DI APRIRE CONTEMPORANEAMENTE PIá PROGRAMMI 4ALE MOLTEPLICITË DI FUNZIONI HA RESO NECESSARIO UN NOTEVOLE POTENZIAMENTO DEI COMPUTER IN TERMINI DI VELOCITË DI PROCESSORE DI 2!- E DI MEMORIA DI MASSA GIUSTIlCANDO LA SEMPRE PIá RAPIDA EVOLUZIONE DELLE MACCHINE B ) PROGRAMMI 3ONO DISPONIBILI IN COMMERCIO NUMEROSISSIMI PRO GRAMMI PER COMPUTER CAPACI DI FORNIRE RISPOSTE PIá O MENO ADEGUATE ALLE NECESSITË DEI SINGOLI UTENTI /LTRE AGLI ELABORATORI DI TESTI AI FOGLI ELETTRONICI CHE CONSENTONO DI ESEGUIRE CALCOLI ANCHE MOLTO COMPLESSI CON ESTREMA RAPIDITË E SEMPLICITË AGLI ARCHIVI DI INFORMAZIONI DATA BASE AI PROGRAMMI PER CREARE PRESENTAZIONI SONO STATI REALIZZATI PROGRAMMI CHE RISPONDONO ALLE PIá DISPARATE ESIGENZE #ONSIDERANDO CHE I PREZZI DI ACQUISTO SONO IN GENERE ABBASTANZA ELEVATI Ò NECESSARIA UNA ATTENTA VALUTAZIONE DELLE PROPRIE NECESSITË PRIMA DI PROCEDERE ALLA ACQUISIZIONE DI UN NUOVO PROGRAMMA " ,A RETE 0ER RETE SI INTENDE QUALUNQUE TIPO DI CONNESSIONE TRA DUE O PIá COM PUTER DALLA RETE LOCALE CHE COLLEGA DUE COMPUTER NELLA STESSA STANZA O ALCUNE CENTINAIA DI COMPUTER DELLA STESSA STRUTTURA ALLA RETE CHE COLLEGA COMPUTER
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SITUATI IN PARTI DIVERSE E LONTANE DEL MONDO CONSENTENDO QUELLA INTERAZIONE E COMUNICAZIONE GLOBALE CARATTERISTICA DI )NTERNET 0ER )NTRANET SI INTENDE UNA RETE RISERVATA ,A STORIA .EGLI ANNI @ SI CERCÛ DI SUPERARE IL RISCHIO DI UN BLOCCO DELLE COMUNICAZIONI IN AMBIENTE MILITARE DOVUTO ALLA DISTRUZIONE DI UN CENTRO PRINCIPALE DI TRASMISSIONE CREANDO UNA hRETEv DI CONNESSIONI PRIVA DI UN CENTRO IN TAL MODO ANCHE IN PRESENZA DELLA DISTRUZIONE DI UNO O PIá CENTRI O hNODIv LINFORMAZIONE AVREBBE POTUTO RAGGIUNGERE GLI ALTRI DESTINATARI UTILIZZANDO VIE ALTERNATIVE )N PRATICA A DIFFERENZA DI UNA LINEA TELEFONICA IN CUI TRA MITTENTE E DESTINATARIO Ò PRESENTE UNA SOLA VIA DI CONNESSIONE NELLA hRETEv IL MITTENTE ED IL DESTINATARIO SONO DElNITI MA NON VI Ò UNA SOLA CONNESSIONE POSSIBILE TRA DI LORO 1UESTA RETE INIZIALE PRESE IL NOME DI !20!NET E COLLEGÛ TRA DI LORO ENTI MILITARI ED ISTITUTI DI RICERCA ,O SCOPO PRINCIPALE ERA QUELLO DI CONSENTIRE A RICERCATORI SITUATI IN STRUTTURE DIVERSE DI AVVALERSI DI UNO STESSO COMPUTER DI GRANDE POTENZA COLLOCATO IN UNA ALTRA SEDE 4UTTAVIA I VARI RICERCATORI INIZIARONO A SCAMBIARSI INFOR MAZIONI E MESSAGGI ATTRAVERSO QUESTA RETE E A CONDIVIDERE INFORMAZIONI COLLOCATE IN BANCHE DI DATI DISTANTI E DIFlCILMENTE ACCESSIBILI .EL LE STRUTTURE MILITARI AMERICANE SI DISTACCARONO DA !20!NET UTILIZZANDO UNA RETE SPECIlCA -ILNET E NEL !20!NET FU SOSTITUITA DA )NTERNET .EL L5NIVERSITË DEL -INNESOTA FORNÖ UNO STRUMENTO DI CONSULTAZIONE h'OPHERv CARATTERIZZATO DA UNA DISTRIBUZIONE GERARCHICA DELLE INFORMAZIO NI ORGANIZZATE COME IN UN PROGRAMMA $/3 IN DIRECTORY E SUB DIRECTORY CIASCUNA VOCE RIMANDAVA AD UNO SPECIlCO CONTENITORE DI INFORMAZIONI CHE POTEVA ESSERE COLLOCATO NELLO STESSO COMPUTER CONTENENTE LE INFORMA ZIONI ADIACENTI O IN COMPUTER DIVERSI IN MANIERA DEL TUTTO TRASPARENTE PER LUTENTE .ON ERA NECESSARIO CONOSCERE DOVE SI TROVASSE LINFORMAZIONE MA ERA SUFlCIENTE INDICARE AL COMPUTER QUALE INFORMAZIONE ERA NECESSARIA PER ATTIVARE DIRETTAMENTE IL COLLEGAMENTO CON IL COMPUTER CHE LA CONTENEVA 5N SUPERAMENTO DI 'OPHER SU BASE IPERTESTUALE E IPERMEDIALE Ò RAPPRESEN TATO DAL 777 O 7ORLD 7IDE 7EB RAGNATELA AD ESTENSIONE MONDIALE DOVE LA VISUALIZZAZIONE DELLE PAGINE CONTENENTI LE DIVERSE INFORMAZIONI Ò IPERTESTUALE µ POSSIBILE PERTANTO SPOSTARSI NEL TESTO SENZA USARE INDICI MA SELEZIONANDO LE PAROLE CHE INTERESSANO IN )NTERNET LA PRESENZA DI UN IPERTESTO CONSENTE CON UN SEMPLICE CLIC DEL MOUSE SU UNA PAROLA EVIDEN ZIATA DI ATTIVARE IL COLLEGAMENTO RELATIVO )NTERNET .ONOSTANTE IL BREVE PERIODO DI TEMPO DALLA SUA CREAZIONE INTERNET RAPPRESENTA OGGI UN FORMIDABILE MEZZO DI COLLEGAMENTO E DI INTERCONNESSIONE ESSENDO IN GRADO DI CONNETTERE TRA LORO COMPUTER O RETI DI COMPUTER DA CUI IL NOME DI hRETE DELLE RETIv A 4ELNET µ UN PROTOCOLLO DI COMUNICAZIONE CHE CONSENTE AD UN RICER CATORE DI OPERARE SU DI UN ALTRO COMPUTER IN GENERE PIá POTENTE COL LOCATO lSICAMENTE IN UNA STRUTTURA DIVERSA 4ALI FUNZIONI SONO PERÛ ATTUALMENTE INTEGRATE ANCHE NEL 777 E LUTILIZZO DI QUESTI PROTO COLLI Ò LIMITATO A PARTICOLARI FASCE DI UTENTI PROFESSIONALI B &40 µ UN PROTOCOLLO DI TRASFERIMENTO DI lLE DA UN COMPUTER ALLALTRO &ILE 4RANSFER 0ROTOCOL )N PRATICA COLLEGANDOSI AD UN COMPUTER REMO TO CHE ACCETTA TALE MODALITË DI COMUNICAZIONE Ò POSSIBILE SELEZIONARE
,1)250$7,&$,121&2/2*,$
E TRASFERIRE PROGRAMMI SHAREWARE CHE DEBBONO ESSERE PAGATI CON CIFRE MOLTO MODESTE DOPO UN PERIODO DI PROVA E FREEWARE TOTALMENTE GRA TUITI !NCHE QUESTE FUNZIONI SONO DISPONIBILI NEL 777 ATTRAVERSO MODALITË OPERATIVE TRASPARENTI CIOÒ NON VISIBILI ALLUTENTE C 777 µ BASATO SUL PROTOCOLLO DI COMUNICAZIONE 4#0)0 E RAPPRESENTA LA PIá RECENTE EVOLUZIONE TECNOLOGICA NEL CAMPO DELLA CONDIVISIONE DELLE INFORMAZIONI )N PRATICA CHIUNQUE PUÛ PREDISPORRE UNA PROPRIA PAGINA 7%" CIOÒ UN SITO DI COMUNICAZIONE ADATTO ALLA CONDIVISIONE DELLE INFORMAZIONI ED INSERIRVI INFORMAZIONI E COLLEGAMENTI NELLAM BITO DELLA STESSA PAGINA O CON SITI DIVERSI E LONTANI ,A CARATTERISTICA PRINCIPALE DELLA ORGANIZZAZIONE E QUINDI DELLA CONDIVISIONE DELLE INFORMAZIONI NEL 777 Ò LA PRESENZA DI UN IPERTESTO ! DIFFERENZA DI UN TESTO SCRITTO SU DI UN SUPPORTO CARTACEO DOVE VI POSSONO ES SERE DEGLI APPROFONDIMENTI IN NOTA IN UN DOCUMENTO IPERTESTUALE Ò POSSIBILE SPOSTARSI TRA LE DIVERSE INFORMAZIONI DISPONIBILI CON UN SEMPLICE CLIC DEL MOUSE E RAGGIUNGERE PARTI DIVERSE DELLO STESSO DOCU MENTO O INFORMAZIONI PRESENTI SULLO STESSO COMPUTER O IN COMPUTER REMOTI )N PRATICA IN UN IPERTESTO LE PAROLE EVIDENZIATE O SOTTOLINEATE RAPPRESENTANO UNA PORTA PER ACCEDERE AD ALTRE INFORMAZIONI COLLOCA TE IN DOCUMENTI DIVERSI 5N ESEMPIO PUÛ CHIARIRE MEGLIO LE INlNITE POSSIBILITË DEL 777 0RENDIAMO IN ESAME LE PRIME RIGHE DI UN TESTO DI ONCOLOGIA hx) FARMACI CHEMIOTERAPICI ANTINEOPLASTICI ATTUALMENTE NOTI AGISCONO A LIVELLO DELLA SINTESI O DELLA FUNZIONE DI $.! 2.! E PROTEINE INmUENZANDO SPECIlCHE ATTIVITË INDISPENSABILI PER IL MAN TENIMENTO DELLE FUNZIONI VITALI DELLA CELLULA )NDIPENDENTEMENTE DAL BERSAGLIO INTRACELLULARE I FARMACI ANTIBLASTICI INDUCONO LA APOPTOSI O MORTE CELLULARE PROGRAMMATA ATTRAVERSO UNA VIA COMUNE ,A MAGGIOR PARTE DEI CHEMIOTERAPICI SONO GENOTOSSICI DETERMINANDO DIRETTAMENTE UN DANNO AL $.!v 5TILIZZANDO UN SUPPORTO CARTACEO LAUTORE DOVRË NECESSARIAMENTE PRESUPPORRE CHE IL LETTORE POSSEGGA GIË O SAPPIA DOVE TROVARE NELLO STESSO O IN ALTRI TESTI ALCUNE CONOSCENZE CHE COSTITUI SCONO I PRESUPPOSTI PER LA COMPRENSIONE DELLARGOMENTO TRATTATO )N UN IPERTESTO AL CONTRARIO SARË POSSIBILE PER OGNI PAROLA EVIDENZIATA IN CORSIVO ATTIVARE UN COLLEGAMENTO CAPACE DI CONDURRE IL LETTORE AD UN APPROFONDIMENTO CHE CON METODI TRADIZIONALI SAREBBE SICURAMENTE PIá COMPLESSO PIá LENTO E A VOLTE QUASI IMPOSSIBILE #ARATTERISTICA TIPICA DI QUESTO MODO DI ORGANIZZARE LA CONOSCENZA Ò LA ASSOLUTA LIBERTË DELLUTENTE DI PROCEDERE NEL TESTO SEQUENZIALMENTE O ATTRAVERSO MODA LITË DISCONTINUE DA LUI RITENUTE PIá IDONEE PER LA COMPRENSIONE DI UN DETERMINATO ARGOMENTO 5N IPERTESTO PUÛ ESSERE ANCHE IPERMEDIALE CIOÒ CONTENERE DEI COLLEGAMENTI CHE NON RINVIANO AD UNA ALTRA PARTE DI UN DOCUMENTO SCRITTO MA AD ALTRE MODALITË DI TRASMISSIONE DELLE INFOR MAZIONI FOTOGRAlE DOCUMENTI lLMATI ANIMAZIONI SUONI AD ESEMPIO TRATTANDO DELLA TERAPIA DI UN TUMORE SARË POSSIBILE PREDISPORRE COLLE GAMENTI CON IMMAGINI AL MICROSCOPIO lLMATI DI INTERVENTI CHIRURGICI TABELLE DI RISULTATI SUONI FOTOGRAlE ESEMPLIlCATIVE DI PAZIENTI O TUTTO QUANTO LAUTORE RITENGA OPPORTUNO RENDERE DISPONIBILE ALLUTENTE lNALE )N TAL MODO LA CONDIVISIONE DELLA CONOSCENZA PUÛ PERCORRERE LE VIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PIá DISPARATE UTILIZZANDO RISORSE COLLOCATE IN LUOGHI ESTREMAMENTE DI STANTI CON UN CONTINUO COLLEGAMENTO A SITI DIVERSI RAGGIUNTI ATTRAVERSO LA RETE INFORMATICA IN UNA MODALITË DEL TUTTO TRASPARENTE ALLUTENTE E QUINDI ESTREMAMENTE SEMPLICE ED INTUITIVA !BBANDONATI I PROGRAMMI DI LETTURA IN FORMATO CARATTERE VENGONO OGGI UTILIZZATI PROGRAMMI AD INTERFACCIA GRAlCA COME -ICROSOFT )NTERNET %XPLORER O -OZILLA &IREFOX EVOLUZIONE FREEWARE DI .ETSCAPE CON QUESTI PROGRAMMI Ò POSSIBILE ACCEDERE ALLE INFORMAZIONI IPERTESTUALI ED IPERMEDIALI OLTRE CHE AI DATI ACCESSIBILI CON I PROTOCOLLI &40 O 4ELNET .ELLA ILLIMITATA DISPONIBILITË DI INFORMAZIONI RISIEDE UNA DELLE MAGGIORI DIFlCOLTË PER LA NAVIGAZIONE ATTRAVERSO )NTERNET )N ASSENZA DI UN INDICE GENERALE OVVIAMENTE IMPOS SIBILE SONO DISPONIBILI MOTORI DI RICERCA CHE CONSENTONO DI IDENTIlCARE I SITI MAGGIORMENTE COLLEGATI AD UNA DETERMINATA PAROLA CHIAVE /LTRE CHE CON I COLLEGAMENTI IPERTESTUALI Ò POSSIBILE ACCEDERE AD UN DETERMI NATO SITO ATTRAVERSO IL SUO INDIRIZZO INTERNET 1UESTO Ò CARATTERIZZATO DA UNA SEQUENZA DI QUATTRO NUMERI DI TRE CIFRE SEPARATI DA PUNTI GRAZIE AL SISTEMA DI INDIRIZZI 52, UNIFORM RESOURCE LOCATOR AD OGNI SEQUENZA DI NUMERI Ò ASSOCIATA UNA SEQUENZA DI NOMI PIá SEMPLICE ED INTUITIVA DA IMPIEGARE !D ESEMPIO LINDIRIZZO HTTPWWWUNIVAQIT CONSENTE LACCESSO ALLA PAGINA 7EB DELLA 5NIVERSITË DI ,!QUILA 3UPERATO UN INIZIALE E PREVEDIBILE PERIODO DI DIFlCOLTË OGNI UTENTE SARË IN GRADO DI SFRUTTARE AL MEGLIO LE AMPLISSIME POTENZIALITË DELLA RETE D ,A POSTA ELETTRONICA 5NO DEI PRIMI IMPIEGHI DELLA RETE Ò STATO LO SCAM BIO DI MESSAGGI TRA I VARI RICERCATORI !TTUALMENTE LA POSTA ELETTRONICA RAPPRESENTA UN RAPIDO ED ECONOMICO METODO DI COMUNICAZIONE !TTRA VERSO UN INDIRIZZO STRUTTURATO COME UTENTE MACCHINADOMINIOPAESE CHIUNQUE PUÛ ESSERE RAGGIUNTO IN MANIERA SEMPLICE ! DIFFERENZA DI UN FAX LA POSTA ELETTRONICA VIENE DEPOSITATA IN UN ALTRO COMPUTER DA DOVE PUÛ ESSERE PRELEVATA DAL DESTINATARIO INDIPENDENTEMENTE DAL LUOGO OVE SI TROVI IN UN DETERMINATO MOMENTO INOLTRE ATTRAVERSO GLI hALLEGATIv POSSONO ESSERE INVIATI OLTRE A TESTI ANCHE ELABORATI DI ALTRI PROGRAMMI COME IMMAGINI O DATA BASE IMMEDIATAMENTE UTILIZZABILI ATTRAVERSO IL COMPUTER DELLUTENTE lNALE SENZA BISOGNO DEL PASSAGGIO ATTRAVERSO UNO SCANNER 5N ULTERIORE VANTAGGIO DELLA POSTA ELETTRONICA Ò RAPPRESENTATO DALLA POSSIBILITË DI INVIARE LO STESSO TESTO AD UNA LISTA DI UTENTI SENZA LA NECESSITË DI IMPIEGARE DEL PERSONALE IN UN LUNGO E RIPETITIVO LAVORO E ,A COMUNICAZIONE VOCALE !TTRAVERSO PROGRAMMI SPECIlCI Ò POSSI BILE UTILIZZARE LA CONNESSIONE ATTRAVERSO )NTERNET PER PARLARE CON ALTRI UTENTI AL COSTO DELLA SOLA CONNESSIONE CON IL SERVER IN GENERE A TARIFFA URBANA #ON IL PROGRESSIVO INCREMENTO DELLA QUANTITË DI DATI CHE POS SONO ESSERE TRASMESSI QUESTE MODALITË DI COLLEGAMENTO SARË SEMPRE PIá UTILIZZATA F ,A TELECONFERENZA 5NA INTERESSANTE POSSIBILITË OFFERTA DALE NUOVE CON NESSIONI VELOCI Ò RAPPRESENTATO DALLA TELECONFERENZA ,A TELEDIDATTICA E IL MEETING A DISTANZA RAPPRESENTANO DUE ESEMPI DI UTILIZZAZIONE DI QUESTA TECNOLOGIA DICUI SI SONO DOTATI L5NIVERSITË E MOLTI OSPEDALI ,E RETI LOCALI 0ER RETI LOCALI SI INTENDE LA CONNESSIONE DI PIá COMPUTER AT TRAVERSO UNA RETE DEDICATA IN GENERE ALLINTERNO DELLA STESSA STRUTTURA ANCHE SE SONO POSSIBILI COLLEGAMENTI TRA STRUTTURE SITUATE IN LUOGHI lSICI DIVERSI
,1)250$7,&$,121&2/2*,$
INTRANET )L VANTAGGIO DI QUESTA MODALITË DI CONNESSIONE Ò RAPPRESENTATO DALLA MAGGIORE VELOCITË DI TRASMISSIONE DEI DATI IN CONSIDERAZIONE DEL MINORE NUMERO DI UTENTI CHE CONTEMPORANEAMENTE UTILIZZANO I CANALI DI TRASMISSIONE DALLA MAGGIORE SICUREZZA DELLA TRASMISSIONE E DELLA RISERVATEZZA DELLE INFOR MAZIONI )) 'LI OBIETTIVI ,IMPIEGO DEL COMPUTER NELLA PRATICA MEDICA O PIá IN PARTICOLARE IN ONCOLOGIA RISALE A MENO DI ANNI 4UTTAVIA IN QUESTI ULTIMI ANNI LE POSSIBILITË OFFERTE DA UNA TECNOLOGIA IN COSTANTE EVOLUZIONE HANNO CONSENTITO DI SUPERARE LIMITI CHE SOLO POCHI ANNI FA SEMBRAVANO IMPENSABILI ! ,A ACQUISIZIONE DI INFORMAZIONI 4RAMITE UN SEMPLICE COLLEGAMENTO AD UNA QUALUNQUE PAGINA WEB SONO ACCESSIBILI NUMEROSISSIME INFORMAZIONI OVVIAMENTE ANCHE IN CAMPO ONCOLOGICO ,A DIFlCOLTË SPECIALMENTE DU RANTE I PRIMI TEMPI DI IMPIEGO DI INTERNET Ò RAPPRESENTATA DALLA NECESSITË DI lLTRARE LE INFORMAZIONI DISPONIBILI CERCANDO DI TROVARE NEL PIá BREVE TEMPO POSSIBILE LE INFORMAZIONI NECESSARIE 3ITI DI GRANDE INTERESSE COME IL 0$1 0HYSICIAN DATA QUERY ACCESSIBILE ALLINDIRIZZO HTTPCANCERNETNCINIHGOV CANCERTOPICSPDQ O IL SITO EUROPEO 34!24 3TATE OF THE ART /NCOLOGY IN %U ROPE HTTPWWWSTARTONCOLOGYNET FORNISCONO UNA INFORMAZIONE AGGIORNATA SULLO STATO DELLARTE NEL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE E NELLE TERAPIE DI SUPPORTO )NOLTRE VI SONO MOLTISSIMI SITI GESTITI DA SOCIETË SCIENTIlCHE DA IMPORTANTI ISTITUZIONI INTERNAZIONALI DA CASE FARMACEUTICHE O DA STRUTTURE NON PROlT O COMMERCIALI CHE FORNISCONO ACCESSI A BANCHE DATI INDIRIZZATE ALLA MEDICINA O PIá SPECIlCAMENTE ALLA ONCOLOGIA 5NA IMPORTANTE DIFFERENZA TRA I DIVERSI SERVIZI OFFERTI Ò RAPPRESENTATA DALLA POSSIBILITË DI ACCEDERE AI SOLI ABSTRACT O AL TESTO INTEGRALE DEL LAVORO SPESSO COMPRENSIVO DI TABELLE E lGURE OVVIAMENTE IN GENERE LACCESSO AL TESTO Ò CONSENTITO SOLO DIETRO ABBONAMENTO ANNUALE ALLA RIVISTA O AL FORNITORE DI SERVIZI !LTRE INFORMAZIONI E NUMEROSISSIMI COL LEGAMENTI AD ALTRI SITI DI INTERESSE ONCOLOGICO SONO POSSIBILI ATTRAVERSO SITI ISTITUZIONALI DI SOCIETË SCIENTIlCHE AD ESEMPIO L!)/- HTTPWWWAIOMIT O L!3#/ HTTPWWWASCOORG QUELLI DI CASE FARMACEUTICHE O SITI COM MERCIALI /NCOSERVE HTTPWWWONCOSERVECOM 4UTTE LE PRINCIPALI RIVISTE DI ONCOLOGIA SONO DIRETTAMENTE ACCESSIBILI TRAMITE SPECIlCHE PAGINE WEB AD ESEMPIO *OURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY KWWS ZZZMFRRUJ(XURSHDQ JOURNAL OF CANCER KWWS MRXUQDOVHOVHYLHUKHDOWFRPSHULRGLFDOVHMF 4HE /NCOLOGIST KWWS WKH ONCOLOGISTALPHAMEDPRESSORG )NTERESSANTI ANCHE ALCUNI SITI DE DICATI A PATOLOGIE SPECIlCHE "REAST CANCER ON LINE HTTPWWWBCOORG (OT 7EB SITES IN BREAST CANCER HTTPWWWMEDNETNOWCOMBC #OLORECTAL FORUM HTTPWWWCOLORECTAL FORUMORG .EGLI ULTIMI ANNI SONO INOLTRE AUMENTATI I SERVIZI PER LA GESTIONE DI UN REPARTO DI ONCOLOGIA AD ESEMPIO PER IL CALCOLO DEI $2' $2' ON LINE n HTTPWWWDRGITONCOLOGIA .ON POSSONO INl NE NON ESSERE CITATI I SITI ISTITUZIONALI DEL -INISTERO DELLA 3ANITË E DI QUELLO DELL5NIVERSITË E DELLA 2ICERCA 3CIENTIlCA E 4ECNOLOGICA PER LIMPORTANTE CONTENUTO NORMATIVO " ,A TRASMISSIONE DI INFORMAZIONI !SINCRONA ,A POSTA ELETTRONICA RAPPRESENTA UNA MODALITË TIPICA DI TRASMISSIONE ASINCRONA DI DATI MEDICI SIA PER QUANTO RIGUARDA LINVIO DI RELAZIONI CLINICHE CHE LA CONDIVISIONE DI IMMAGINI ISTOPATOLOGICHE O RADIOLOGICHE 4ALI COLLEGAMENTI RAPPRESENTANO UN MODO PER INVIARE INFORMAZIONI AD UN CENTRO LONTANO OVE SI Ò RECATO UN PAZIENTE O PER
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RICHIEDERE IL PARERE DI UN ESPERTO OPERANTE IN UNA DIVERSA STRUTTURA ,E IMMAGINI RADIOLOGICHE VENGONO TRASMESSE UTILIZZANDO LO STANDARD $)#/- $IGITAL )MAGING AND #OMMUNICATIONS IN -EDICINE )L LIMITE DELLA TRASMISSIONE ASINCRONA RISIEDE IN UN POSSIBILE RITARDO NELLE RISPOSTE SPECIE IN CASO DI DIVERSI DESTINATARI E NELLA DIFlCOLTË DI INVIARE lLE MOLTO GRANDI QUALI SONO QUELLI DELLE IMMAGINI RADIOLOGICHE ,A SEMPRE MAGGIORE DIFFUSIONE DI CONNESSIONI VELOCI E LA DISPONIBILITË DEL FORMATO STANDARD $)#/- LASCIANO PREVEDERE UN SEMPRE MAGGIORE UTILIZZO DI TALI MODALITË DI TRASMISSIONE 3INCRONA ,A TELECONFERENZA Ò UNA TIPICA MODALITË DI CONDIVISIONE ED INTERAZIONE CONTEMPORANEA DI DIVERSI UTENTI SU UNO STESSO PROBLEMA 3EBBENE ATTRAVERSO LE RETI )3$. SI OTTENGANO OGGI RISULTATI SODDISFACENTI LE LIMITAZIONI NELLA TRASMISSIONE DELLE IMMAGINI E LA COMPLESSITË ORGA NIZZATIVA DI UN CENTRO PER TELECONFERENZA RENDONO TALE METODOLOGIA NON IMMEDIATAMENTE FRUIBILE ALLA MAGGIOR PARTE DELLE STRUTTURE ONCOLOGICHE # ,ASSISTENZA ,INFORMATIZZAZIONE DI UN REPARTO DI ONCOLOGIA CONSENTE DI OTTENERE SIGNIlCATIVI MIGLIORAMENTI IN TERMINI DI OTTIMIZZAZIONE DELLE RISORSE E DI CONTROLLO DELLA QUALITË DEI SERVIZI PRESTATI ,A CARTELLA CLINICA 3PECIALMENTE IN UN REPARTO DI ONCOLOGIA CARATTERIZ ZATO DA UN ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI CHE VENGONO RICOVERATI AD INTERVALLI REGOLARI IN REGIME ORDINARIO O DI DAY HOSPITAL LA GESTIONE DELLE CARTELLE CLINICHE MEDIANTE COMPUTER CONSENTE UNA NOTEVOLE RIDUZIONE DEI TEMPI NECESSARI PER LA COMPILAZIONE E LA ARCHIVIAZIONE DEI DATI CLINICI ,A CREA ZIONE DI UN SISTEMA ESPERTO BASATO SU RETI NEURALI POTREBBE FORNIRE UN IMPORTANTE SUPPORTO NEL CONTROLLO DELLE DECISIONI CLINICHE CONSENTENDO UNA VERIlCA IN TEMPO REALE DELLA CONGRUITË DELLE INFORMAZIONI CLINICHE INSERITE NELLA CARTELLA CLINICA ,A GESTIONE DELLE INFORMAZIONI ,A DISPONIBILITË DEI DATI SU SUPPORTO INFORMATICO POTREBBE RENDERE ENORMEMENTE PIá SEMPLICE E RAPIDA LA PRE PARAZIONE DELLE INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE E PER LA COMPILAZIONE DELLA LETTERA DI DIMISSIONE LAPPROVVIGIONAMENTO DI FARMACI E DI MATERIALE SANITARIO OLTRE A CONSENTIRE UNA CORRETTA VALUTAZIONE DEI COSTI PER PAZIENTE ) NUMEROSI PROGRAMMI ATTUALMENTE DISPONIBILI PRESENTANO TUTTAVIA DELLE DIFFERENZE CHE NON CONSENTONO UNA FACILE COMUNICAZIONE TRA I DIVERSI REPAR TI DI UNO STESSO OSPEDALE E TRA CENTRI ONCOLOGICI DI STRUTTURE DIVERSE !PPARE EVIDENTE LA ESTREMA IMPORTANZA DI UN SUPPORTO INFORMATIZZATO COMUNE CHE CONSENTIREBBE DI RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE I COSTI DI REALIZZAZIONE E DI AGGIORNAMENTO E DI MIGLIORARE LA COMUNICAZIONE TRA I DIVERSI CENTRI ,A GESTIONE AMMINISTRATIVA ,A MAGGIORE INTEGRAZIONE DELLE STRUTTURE SANITARIE DI RICOVERO CON I MEDICI OPERANTI SUL TERRITORIO SIA MEDICI DI MEDICINA GENERALE CHE RESPONSABILI DELLA ASSISTENZA DOMICILIARE INTEGRATA RENDE IMPORTANTE LA DISPONIBILITË DI UNA REALE INTEGRAZIONE DEI SISTEMI INFORMATIVI /LTRE ALLA GESTIONE DEGLI APPUNTAMENTI PER UNA MIGLIORE UTILIZZAZIONE DELLE RISORSE STRUTTURALI UNA COMPLETA INFORMATIZZAZIONE DEI REPARTI CONSENTIREBBE UN COSTANTE CONTROLLO DELLA UTILIZZAZIONE DELLE RISORSE DA PARTE DEI MEDICI DEL REPARTO SENZA ALCUN ONERE PARTICOLARE )N VISTA DELLA CERTIlCAZIONE DELLE PROCEDURE SECONDO LA NORMATIVA )3/ LA AUTOMAZIONE AD ESEMPIO MEDIANTE LETTORI OTTICI DIVIENE UN ELEMENTO IMPRESCINDIBILE NELLA GESTIONE DI UN REPARTO CLINICO
,1)250$7,&$,121&2/2*,$
$ ,A RICERCA µ ESPERIENZA COMUNE IL LUNGO PERIODO DI TEMPO NECESSARIO TRA LA STESURA DI UN PROTOCOLLO CLINICO E LINIZIO DELLA SPERIMENTAZIONE PER LA PREPARAZIONE DELLE SCHEDE DI RACCOLTA DEI DATI .ELLA RICERCA CLINICA UN GRANDE IMPIEGO DI ENERGIE VIENE PROFUSO NEL RIPORTARE SU CARTELLE CLINICHE CARTACEE DIVERSE PER OGNI STUDIO TUTTE QUELLE INFORMAZIONI CHE POTREBBERO ESSERE AGE VOLMENTE TRATTE DA UNA CARTELLA CLINICA INFORMATIZZATA /LTRE AL RISPARMIO IN TERMINI DI RISORSE ECONOMICHE E DI TEMPO TALE PROCEDURA CONSENTIREBBE UNA PIá AGEVOLE VERIlCA DEI DATI CLINICI E PERMETTEREBBE UNA RACCOLTA DEI DATI IN TEMPO REALE VIA INTERNET % ,A DIDATTICA ,A CREAZIONE DI IPERTESTI MULTIMEDIALI EVENTUALMENTE CONNESSI ANCHE VIA INTERNET A BANCHE DATI SPECIALIZZATE SU DETERMINATI ARGOMENTI POTREBBE CONSENTIRE UN APPROFONDIMENTO PERSONALIZZATO DI SPECIlCHE TE MATICHE MEDICHE ,A DISPONIBILITË DI UN GRUPPO DI DOCENTI A DISCUTERE IN LINEA ATTRAVERSO MODALITË SINCRONA O ASINCRONA CASI CLINICI DI PARTICOLARE INTERESSE O DIFlCOLTË POTREBBE CONSENTIRE DI CONDIVIDERE LESPERIENZA DI POCHI AI MOLTI OPERATORI SANITARI 4ALI METODOLOGIE DI LAVORO POTREBBERO CONSENTIRE CON IL TEMPO LA CREAZIONE DI UN ARCHIVIO DI CASI CLINICI COLLEGATO AD UN IPERTESTO MULTIMEDIALE ESTREMAMENTE UTILE NON SOLO PER STUDENTI O SPECIALIZZANDI MA ANCHE NELLAMBITO DELLA FORMAZIONE MEDICA PERMANEN TE ))) #ONCLUSIONI 3EBBENE GRAN PARTE DEGLI STRUMENTI SIANO GIË DISPONIBILI LA INFORMA TIZZAZIONE DELLA ONCOLOGIA NEI SUOI DIVERSI ASPETTI RIMANE UN PROGETTO AMBIZIOSO E LARGAMENTE INCOMPIUTO ,INFORMATICA IN ONCOLOGIA NON DEVE LIMITARSI AD UNA PARZIALE UTILIZZAZIONE DI ALCUNI STRUMENTI QUALI LA POSTA ELETTRONICA E LA RICERCA BIBLIOGRAlCA MA DEVE DIVENIRE PARTE INTEGRANTE DELLA NOSTRA ATTIVITË CLINICA QUO TIDIANA 3OLO COSÖ RIUSCIREMO A FORNIRE UNA ASSISTENZA MIGLIORE E PIá CONTROLLATA MA SOPRATTUTTO RIUSCIREMO A LIBERARE DA OPERAZIONI INUTILMENTE RIPETITIVE IL NOSTRO PERSONALE CHE POTRË DEDICARE UN TEMPO MAGGIORE ALLA ASSISTENZA DEI NOSTRI PA ZIENTI
"IBLIOGRAlA !LTMANN 5 ! MODEL FOR INTEGRATION AND CONTINUOUS DEVELOPMENT OF STANDARDS FOR TUMOUR DOCUMENTATION USING RELATIONAL DATABASE TECHNIQUES AND EXTENSIBLE MARKUP LANGUAGE 3TUD (EALTH 4ECHNOL )NFORM (OLZER 3 $ATA WAREHOUSING AS A TOOL FOR QUALITY MANAGEMENT IN ONCOLOGY 3TUD (EALTH 4ECHNOL )NFORM (OLZER 3 0ATIENT #ARE %VALUATION 3TUDIES APPLYING THIS CONCEPT OF QUALITY MANAGEMENT IN ONCOLOGY 3TUD (EALTH 4ECHNOL )NFORM (USTON 4+ 4HE POTENTIAL OF CONSUMER HEALTH INFORMATICS 3EMIN /NCOL .URS ,OWE (* 4RANSFORMING THE CANCER CENTER IN THE ST CENTURY -D #OMPUT 3IKORSKI 2 /NCOLOGY !3!0 7HERE TO lND RELIABLE CANCER INFORMATION ON THE )NTERNET *!-! 3POKOINY ! ! KNOWLEDGE BASED TIME ORIENTED ACTIVE DATABASE APPROACH FOR INTELLIGENT ABSTRACTION QUERYNG AND CONTINUOUS MONITORING OF CLINICAL DATA -EDINFO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6ANNIER -7 .AVIGATION IN DIAGNOSIS AND THERAPY %UR * 2ADIOL 9AMAMOTO ,' !CCESSING AND USING )NTERNETS 7ORLD 7IDE 7EB FOR EMERGENCY PHYSICIANS !M * %MERG -ED 9AMAMOTO ,' 4ELEMEDICINE IN A BOX OVERCOMING COMPLEXITY AND HIGH COST TELEMEDICINE BARRIERS USING SELF CONTAINED VIDEOCONFERENCING UNITS 0EDIATR %MERG #ARE
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
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iÌiÀ>«>Ê>ÌÌÕÀ>i Ìi>Ê`]Ê->Ê `Ài
) REGIMI DI CHEMIOTERAPIA RIPORTATI IN QUESTO CAPITOLO SONO CITATI ALTROVE NEL TESTO E RAP PRESENTANO QUELLI PIá COMUNEMENTE USATI .ON SI Ò CERCATO DI FORNIRE DIRETTIVE COMPLETE MA SOLO UNA GUIDA PER POTER PRENDERE PIá SPEDITAMENTE LE DECISIONI TERAPEUTICHE )L LETTORE Ò INVITATO A CONSULTARE GLI ARTICOLI CITATI ED I FOGLIETTI ILLUSTRATIVI DI OGNI FARMACO ELENCATO PER AVERE CONFERMA DELLE DOSI DELLE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE E PREMEDICAZIONE DELLE SCHEDULE E PER CONTROLLARE EVENTUALI SOPRAGGIUNTE PRECAUZIONI DA USARE
45-/2) $%, $)342%44/ #%26)#/ &!##)!,% #&
#ISPLATINO 24
#ISPLATINO MGM &LUOROURACILE MGMDIE
EV G #ISPLATINO MGM EV GG EV IC GG .OTA IL CISPLATINO QUALE AGENTE SINGOLO Ò IL TRATTAMENTO #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE STANDARD IN ASSOCIAZIONE ALLA 24 E PUÛ ESSERE UTILIZZATO &ORASTIERE !! ET AL * #LIN /NCOL IN FASE ADIUVANTE O QUALE TERAPIA DI INDUZIONE !DELSTEIN $* ET AL * #LIN /NCOL 0ACLITAXEL 0ACLITAXEL
-48 MGM EV IN H G
-ETHOTREXATE MGMSETT EV
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI &ORASTIERE !! ET AL #ANCER
$E #ONTI ET AL #ANCER
40&,
#!"/ #ISPLATINO -ETHOTREXATE "LEOMICINA 6INCRISTINA
EV G $OCETAXEL MGM #ISPLATINO MGMDIE EV IC GG &LUOROURACILE MGMDIE EV IC GG !CIDO FOLINICO MGM PO E H PRIMA DI DOCETAXEL !CIDO FOLINICO MGM DIE EV IC GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE MASSIMO CICLI .OTA ,INFUSIONE DI CISPLATINO DEVE INIZIARE H DOPO AVER TERMINATO DOCETAXEL ' #3& PGDIE PZ KG O PGDIE PZ t KG H DOPO IL TERMINE DELLA CHEMIOTERAPIA DA PROSEGUIRE lNO A NEUTROlLI P, #IPROmOXACINA MG § NEGLI STESSI GIORNI DEL ' #3& !SSICURARE UNADEGUATA IDRATAZIONE $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA #OLEVAS !$ ET AL * #LIN /NCOL
MGM MGM 5 MG
EV EV EV EV
G GG GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #LAVEL - ET AL #ANCER 4)0 0ACLITAXEL )FOSFAMIDE -ESNA #ISPLATINO
MGM MGMDIE MGMDIE MGM
EV IN H G EV IN H GG EV GG EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3HIN $- ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$OCETAXEL
60 6INORELBINA #ISPLATINO
MGM MGM
EV EV
GG G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'EBBIA 6 ET AL !M * #LIN /NCOL
$OCETAXEL MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE $REYFUSS !) ET AL * #LIN /NCOL
45-/2) $%, 0/,-/.% #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE '0
'0
'EMCITABINA MGM EV GG #ISPLATINO MGM EV G O s O ~ #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #RINÛ , ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL A 3ANDLER !" ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR ABSTR s #RINÛ , ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR ~ !BRATT ET AL %UR * #ANCER ! 3
'EMCITABINA #ISPLATINO
MGM EV MGM EV
GG G
0ACLITAXEL #ISPLATINO 0ACLITAXEL #ISPLATINO
MGM EV IN H MGM EV
G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE PRIMA PACLITAXEL E POI CISPLATINO 'IACCONE ' ET AL0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR
$OCETAXEL #ISPLATINO $OCETAXEL MGM EV IN H #ISPLATINO MGM EV IN H #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "ELANI #0 ET AL /NCOLOGY
G G
0ACLITAXEL #ARBOPLATINO
6.2 $$0
0ACLITAXEL MGM EV IN H G #ARBOPLATINO !5# EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE PRIMA PACLITAXEL E POI CARBO PLATINO +ELLY + ET AL * #LIN /NCOL
6INORELBINA MGM EV SETTIMANALE #ISPLATINO MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 7OZNIAK !* ET AL * #LIN /NCOL
#6
#04 $$0
#ARBOPLATINO 6INORELBINA
!5# EV MGM EV
G GG
)RINOTECAN #ISPLATINO
MGM MGM
EV EV
GG G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #REMONESI - ET AL /NCOLOGY
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE -ASUDA . ET AL "R * #ANCER
$OCETAXEL
'ElTINIB
$OCETAXEL MGM EV IN H G
'ElTINIB MG § PO G MG NEI GG SUCCESSIVI
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3HEPERD & ET AL * #LIN /NCOL
&UKUOKA - ET AL * #LIN /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/( $OCETAXEL SETTIMANALE $OCETAXEL MGM EV
§ SETTIMANE
'EMCITABINA 'EMCITABINA MGM EV GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'RIDELLI # ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL !BRATT 20 ET AL * #LIN /NCOL ABSTR !NDERSON ( ET AL * #LIN /NCOL 6INORELBINA ORALE
6INORELBINA ORALEEV #ISPLATINO EV G #ISPLATINO MGM 6INORELBINA MGM EV G .OTA DOPO LE PRIME DOSI IN ASSENZA DI TOSSICITË MIDOL MGM PO GG LARE DI RILIEVO INCREMENTARE LA DOSE A MGM *ASSEM * ET AL !NN /NCOL #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE *ASSEM * ET AL !NN /NCOL
6INORELBINA MGM PO SETTIMANALE
'6
-4!
'EMCITABINA MGM 6INORELBINA MGM
EV EV
GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE ,AACK % ET AL * #LIN /NCOL
0EMETREXED
MGM
EV
G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE ACIDO FOLINICO GDIE DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA PO E VITAMINA " G IM OGNI SETTIMANE COMINCIANDO SETTIMANE PRIMA DELLA CHEMIOTERAPIA $ESAMETASONE MG § PO DAL G n AL G (ANNA . ET AL * #LIN /NCOL
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 0% #ISPLATINO %TOPOSIDE
%TOPOSIDE #ARBOPLATINO MGMDIE MGMDIE
EV EV
GG GG
%TOPOSIDE #ARBOPLATINO
MGMDIE MGMDIE
EV EV
GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE ,OEHRER 0* 3R ET AL 3EMIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "ISHOP *& ET AL * #LIN /NCOL
#!6
#0% #ARBOPLATINO !5# 0ACLITAXEL MGM %TOPOSIDE MG MG
#ICLOFOSFAMIDE MGM $OXORUBICINA MGM 6INCRISTINA MGM
EV EV EV
G G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'RECO &! ET AL "R -ED *
%TOPOSIDE ORALE %TOPOSIDE MGDIE
PO
GG
#04 #ISPLATINO MGM MGM
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER UN MASSIMO DI CICLI (AINSWORTH *$ ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE +EANE - ET AL ,UNG #ANCER 3 3
)RINOTECAN #ISPLATINO
EV G EV IN H G PO GG PO GG
EV GG EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .ODA 7 ET AL . %NGL * -ED
4OPOTECAN 4OPOTECAN
MGMDIE
EV
GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA PER RIDURRE IL RISCHIO DI TOSSICITË MIDOLLARE PUÛ ESSERE OPPORTUNO RIDURRE LA DOSE A MGM VON 0AWEL * ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4)-/-! 0!#
!$/# $OXORUBICINA #ISPLATINO 6INCRISTINA #ICLOFOSFAMIDE
MGM MGM MGM MGM
EV EV EV EV
G G G G
#ISPLATINO $OXORUBICINA #ICLOFOSFAMIDE
MGM MGM MGM
EV IN H G EV G EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE ,OEHRER 0* ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE &ORNASIERO ! ET AL #ANCER
45-/2) $%,,! -!--%,,! #-& CLASSICO #ICLOFOSFAMIDE MGMDIE -ETHOTREXATE MGM &LUOROURACILE MGM
PO EV EV
GG GG GG
#-& GIORNI #ICLOFOSFAMIDE MGM -ETHOTREXATE MGM &LUOROURACILE MGM
EV EV EV
G G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZATO IN FASE ADIUVANTE PER CICLI .OTA IN ADIUVANTE QUESTO SCHEMA PER CICLI DË RISULTATI "ONADONNA ' ET AL . %NGL * -ED SIMILI AL #-& IN PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI -OLITERNI ! ET AL * #LIN /NCOL #-& GIORNI
!#
#ICLOFOSFAMIDE MGM -ETHOTREXATE MGM &LUOROURACILE MGM
EV EV EV
GG GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "ONADONNA ' 2OBUSTELLI DELLA #UNA ' 6ALAGUSSA 0 -EDICINA /NCOLOGICA -ASSON -ILANO
!o#-& $OXORUBICINA MGM #-& #-& GIORNI
$OXORUBICINA #ICLOFOSFAMIDE
MGM MGM
EV EV
G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZATO IN FASE ADIUVANTE PER CICLI .ELLO SCHEMA %# LA DOXORUBICINA Ò SOSTITUITA CON EPIRUBI CINA MGM EV &ISHER " ET AL * #LIN /NCOL &!# O #!&
EV OGNI GG § CICLI SEGUITI DA § CICLI OPPURE § CICLI
&LUOROURACILE $OXORUBICINA #ICLOFOSFAMIDE
MGM MGM MGM
EV G O GG EV G EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA LA DOXORUBICINA PUÛ ESSERE SOSTITUITA DA EPIRUBICINA .OTA USATO COME TERAPIA ADIUVANTE IN PAZIENTI CON PIá DI MGM EV LINFONODI ASCELLARI POSITIVI ,A DOXORUBICINA PUÛ ESSERE 3MALLEY 26 ET AL #ANCER SOSTITUITA DA EPIRUBICINA MGM EV "UZZONI 2 ET AL * #LIN /NCOL 4!# $OCETAXEL $OXORUBICINA #ICLOFOSFAMIDE
!#o0 MGM MGM MGM
EV EV EV
G G G
$OXORUBICINA #ICLOFOSFAMIDE
MGM MGM
EV EV
G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI SEGUITI DA #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA TERAPIA ANTIBIOTICA PROlLATTICA CON CIPROmOXACINA NEI GG 0ER RIDURRE IL RISCHIO DI TOSSICITË MIDOL LARE PUÛ ESSERE APPROPRIATO LUSO DI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI 4RATTAMENTO ADIUVANTE IN PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI .ABHOLTZ *- ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL A ABSTR
0ACLITAXEL
MGM
EV IN H
G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA TRATTAMENTO ADIUVANTE IN PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI (ENDERSON )# ET AL * #LIN /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/( #.&
!#o0 $OSE DENSE $OXORUBICINA #ICLOFOSFAMIDE
MGM MGM
EV EV
G G
#ICLOFOSFAMIDE MGM -ITOXANTRONE MGM &LUOROURACILE MGM
EV EV EV
G G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI SEGUITI DA MGM EV IN H G
0ACLITAXEL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "ENNETT *- ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA SOMMINISTRARE lLGRASTIM PKGDIE NEI GG DI OGNI CICLO 4RATTAMENTO ADIUVANTE IN PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI #ITRON -, ET AL * #LIN /NCOL $/8
($ %0)
$OXORUBICINA
MGM
EV
G
%PIRUBICINA
MGM
EV
G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA LA DOXORUBICINA PUÛ ESSERE SOSTITUITA DA EPIRUBICINA .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI MGM EV ,OPEZ - ET AL * #LIN /NCOL *ONES 2" ET AL * #LIN /NCOL $/8 ,
%PIRUBICINA SETTIMANALE
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGHILATA MGM EV G %PIRUBICINA
MGM
EV SETTIMANALE
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 0EREZ !4 ET AL #ANCER )NVEST
"ERETTA ' ET AL /NCOLOGY
0ACLITAXEL
$OCETAXEL
0ACLITAXEL
MGM EV IN H G
$OCETAXEL
MGM EV IN H
G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'IANNI , ET AL * .ATL #ANCER )NST 6ICI 0 ET AL /NCOLOGY $OCETAXEL SETTIMANALE $OCETAXEL
MGM
0ACLITAXEL SETTIMANALE EV
§ SETTIMANE
0ACLITAXEL MGM EV IN H SETTIMANALE
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 0EREZ ! ET AL * #LIN /NCOL 2AMOS - ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR #APECITABINA #APECITABINA
6INORELBINA ORALE MGM § DIE PO GG
6INORELBINA
MGM PO SETTIMANALE
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "LUM *, ET AL * #LIN /NCOL
.OTA DOPO LE PRIME SOMMINISTRAZIONI LA DOSE PUÛ ESSERE INCREMENTATA A MGM IN ASSENZA DI NEUTROPENIA ' O NON PIá DI UN EPISODIO DI NEUTROPENIA ' &REYER ' ET AL * #LIN /NCOL
6$
%6
6INORELBINA $OXORUBICINA
MGM MGM
EV EV
GG G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3PIELMANN ET AL * #LIN /NCOL
%PIRUBICINA 6INORELBINA
MGM MGM
EV EV
G GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI NEI GG $OSE DI EPIRUBICINA RIDOTTA RISPETTO ALLgORIGINALE 6ICI 0 ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%4
!4 $OXORUBICINA 0ACLITAXEL
MGM EV MGM EV IN H
G G
MGM MGM
%PIRUBICINA $OCETAXEL
EV EV
G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE PACLITAXEL MINUTI DOPO IL TERMINE DELLINFUSIONE DI DOXORUBICINA .ON SUPERARE LA DOSE CUMULATIVA DI MGM DI DOXORUBICINA "IGANZOLI , ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI -ORALES 3 ET AL #ANCER #HEMOTHER 0HARMACOL
$/8 , #ICLOFOSFAMIDE
-6
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE NON PEGHILATA EV MGM #ICLOFOSFAMIDE MGM EV
G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "ATIST ' ET AL * #LIN /NCOL
EV EV
GG G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 6ICI 0 ET AL /NCOLOGY
6.2 0ACLITAXEL
6.2 $OCETAXEL 6INORELBINA $OCETAXEL
MGM MGM
6INORELBINA -ITOMICINA #
MGM MGM
EV EV
G G
6INORELBINA 0ACLITAXEL
MGM MGM
EV EV IN H
GG G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI NEI GG 6ICI 0 ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE PACLITAXEL ORA DOPO LA VINO RELBINA 2OMERO !CUNA , ET AL * #LIN /NCOL
0'
$OCETAXEL 'EMCITABINA
0ACLITAXEL MGM EV IN H GG 'EMCITABINA MGM EV GG
'EMCITABINA $OCETAXEL
MGM MGM
EV EV
GG G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI NEI GG "RANDI - ET AL 3EMIN /NCOL E 6ICI 0 ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL B ABSTR #APECITABINA $OCETAXEL #APECITABINA MGM § DIE PO GG $OCETAXEL MGM EV G
4RASTUZUMAB 4RASTUZUMAB MGKG EV IN MIN INDI MGKG EV IN MIN OGNI SETT
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3LAMON $ ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL A .OTA LESPERIENZA ACQUISITA CON TALE REGIME INDUCE A ABSTR RITENERE CHE POSSA ESSERE APPROPRIATA UNA RIDUZIONE DELLA DOSE DI CAPECITABINA PER ES MGM § DIE /3HAUGHNESSY * ET AL * #LIN /NCOL 4RASTUZUMAB 0ACLITAXEL
4RASTUZUMAB 6."
4RASTUZUMAB MGKG EV IN MIN INDI MGKG EV IN MIN OGNI SETT 0ACLITAXEL MGM EV OGNI GG § CICLI
4RASTUZUMAB MGKG EV IN MIN INDI MGKG EV IN MIN OGNI SETT 6INORELBINA MGM EV OGNI SETT
.OTA SOMMINISTRARE PACLITAXEL IL GIORNO SUCCESSIVO ALLA "URSTEIN (* ET AL * #LIN /NCOL PRIMA DOSE DI TRASTUZUMAB E IMMEDIATAMENTE DOPO LE DOSI SUCCESSIVE SE LA PRIMA Ò STATA BEN TOLLERATA 3LAMON $* ET AL . %NGL * -ED
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
4RASTUZUMAB $OCETAXEL 4RASTUZUMAB $OCETAXEL
MGKG EV IN MIN INDI MGKG EV IN MIN OGNI SETT MGM EV OGNI SETT § CICLI
.OTA SOMMINISTRARE DOCETAXEL IL GIORNO SUCCESSIVO ALLA PRIMA DOSE DI TRASTUZUMAB E IMMEDIATAMENTE DOPO LE DOSI SUCCESSIVE SE LA PRIMA Ò STATA BEN TOLLERATA %XTRA *- ET AL %UR * #ANCER 3 ABSTR
45-/2) $%,,!00!2!4/ $)'%2%.4% #ARCINOMA DELLESOFAGO $$0&5 24
$$0 &5
&LUOROURACILE MGMDIE EV IC GG #ISPLATINO MGM EV G 2ADIOTERAPIA 'Y IN SETTIMANE
#ISPLATINO &LUOROURACILE
4#&
$$0 #04
0ACLITAXEL MGM EV IN H G #ISPLATINO MGMDIE EV GG &LUOROURACILE MGMDIE EV IC GG
#ISPLATINO )RINOTECAN
GG MGMDIE EV MGMDIE EV IC GG O
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA CHEMIOTERAPIA DA SOMMINISTRARE NELLE SETTIMANE !JANI *! ET AL 3EMIN /NCOL (ERSKOVIC ! ET AL . %NGL * -ED
MGM MGM
EV GG EV IN GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE )LSON $( ET AL 'ASTROINTESTINAL #ANCERS 3YMPOSIUM #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA RIDURRE LA DOSE DI CISPLATINO A MGM A PARTIRE !3#/ ABSTR DAL CICLO )LSON $( ET AL * #LIN /NCOL $OCETAXEL #04 $OCETAXEL )RINOTECAN
MGM MGM
EV EV
GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "URTNESS " ET AL 'ASTROINTESTINAL #ANCERS 3YMPOSIUM !3#/ ABSTR
#ARCINOMA DELLO STOMACO !&&5 24
%#&
EV G &LUOROURACILE MGMDIE EV GG %PIRUBICINA MGM !CIDO FOLINICO MGMDIE EV GG #ISPLATINO MGM EV G 24 C'Y GGSETT § &LUOROURACILE MGM DIE EV IC GG .OTA PRIMA DEL TRATTAMENTO COMBINATO Ò PREVISTO UN CICLO #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE DI CHEMIOTERAPIA CON mUOROURACILE MGMDIE E &INDLAY - ET AL !NN /NCOL ACIDO FOLINICO MGMDIE GG DOPO IL TRATTAMENTO COMBINATO CICLI CON LO STESSO SCHEMA CICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA -ACDONALD *3 ET AL . %NGL * -ED
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0%,& #ISPLATINO %PIRUBICINA !CIDO FOLINICO &LUOROURACILE
#& MGM MGM MGMDIE MGMDIE
EV EV EV EV
GG GG GG GG
#ISPLATINO MGM &LUOROURACILE MGMDIE
EV G EV IC GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE +IM .+ ET AL #ANCER
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA DOSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA #OCCONI ' ET AL * #LIN /NCOL $#& $OCETAXEL #ISPLATINO &LUOROURACILE
4# EV G MGM MGM EV G MGMDIE EV IC GG
$OCETAXEL #ISPLATINO
MGM MGM
EV EV
G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2OTH !$ ET AL !NN /NCOL !JANI *! ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR %#$ %PIRUBICINA $OCETAXEL #ISPLATINO
&/,&/8 MGM MGM MGM
EV EV EV
G G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE ' #3& NEI GG E $I ,AURO , ET AL !NN /NCOL
/XALIPLATINO MGM !CIDO FOLINICO MGM &LUOROURACILE MGM &LUOROURACILE MGM
EV IN H G EV IN H G EV G EV IC IN H DAL G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE CONTEMPORANEAMENTE OXALIPLATINO ED ACIDO FOLINICO E SUCCESSIVAMENTE mUOROURACILE IN BOLO SEGUITO DA mUOROURACILE IC $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA ,OUVET # ET AL * #LIN /NCOL
#ARCINOMA DEL PANCREAS '%-
$$0 '%-
EV SETTIMANALE #ISPLATINO MGM EV GG 'EMCITABINA MGM EV GG %FFETTUARE IL TRATTAMENTO PER SETT POI SETT DI RIPOSO #ONTINUARE LA TERAPIA CON MGMSETT PER SETT .OTA DOPO LE PRIME SETTIMANE EFFETTUARE UNA SETTIMANA SI E UNA NO DI RIPOSO #ONTINUARE LA TERAPIA CON MGMSETT DI 2OTHENBERG -, ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL CISPLATINO E MGMSETT DI GEMCITABINA PER SETT ABSTR SI E UNA NO #OLUCCI ' ET AL #ANCER 'EMCITABINA
MGM
)2)./'%'EMCITABINA )RINOTECAN
'%-/8 MGM MGM
EV EV
GG GG
'EMCITABINA MGM EV G /XALIPLATINO MGM EV IN H G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2OCHA ,IMA #3 ET AL 'ASTROINTESTINAL #ANCERS .OTA LA GEMCITABINA VIENE SOMMINISTRATA ALLA VELOCITË 3YMPOSIUM !3#/ ABSTR DI MGMMINUTO ,OUVET # ET AL * #LIN /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
#ARCINOMA DELLE VIE BILIARI %#& %PIRUBICINA MGM #ISPLATINO MGM &LUOROURACILE MGMDIE
'0
G EV GG 'EMCITABINA MGM G #ISPLATINO MGM EV GG GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2EYES 6IDAL *- ET AL 'ASTROINTESTINAL #ANCERS 3YMPO %LLIS 0! ET AL %UR * #ANCER ! SIUM !3#/ ABSTR EV EV EV IC
'EMCITABINA
0%&
'EMCITABINA MGM EV IN MIN GG
#ISPLATINO MGMDIE %PIRUBICINA MGMDIE &LUOROURACILE MGMDIE
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'EBBIA 6 ET AL * #LIN /NCOL
EV EV EV
GG GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER UN MASSIMO DI CICLI $I ,AURO ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL A ABSTR
#ARCINOMA DEL COLON RETTO &5 24 ADIUVANTE
&5 !& -ACHOVER !CIDO FOLINICO MGMDIE EV BOLO GG &LUOROURACILE MGMDIE EV IN GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA USATO IN FASE ADIUVANTE 3OMMINISTRARE ACIDO FOLINICO PRIMA DEL mUOROURACILE $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA .OTA USATO NELLA TERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA DEL -ACHOVER $ ET AL * #LIN /NCOL RETTO /#ONNELL -* ET AL. %NGL * -ED &5 !& -AYO #LINIC &5 !& 2OSWELL 0ARK
GG &LUOROURACILE MGMDIE EV MGMDIE EV IC GG MGMDIE EV GG 2ADIOTERAPIA C'YDIE PER SETT DAL G
!CIDO FOLINICO MGMDIE EV GG &LUOROURACILE MGMDIE EV GG
G !CIDO FOLINICO MGM EV IN H &LUOROURACILE MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3OMMINISTRAZIONI RIPETUTE OGNI SETTIMANA PER SETT OGNI .OTA USATO IN FASE ADIUVANTE 3OMMINISTRARE ACIDO SETTIMANE FOLINICO PRIMA DEL mUOROURACILE $OSE DI ACIDO FOLINICO .OTA USATO IN FASE ADIUVANTE 3OMMINISTRARE mUOROU ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA RACILE H DOPO LINIZIO DELLINFUSIONE DI ACIDO FOLINICO 0OON -! ET AL * #LIN /NCOL $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA 0ETRELLI . ET AL * #LIN /NCOL &5 ALTE DOSI !& !)/
DE 'RAMONT SETTIMANALE !CIDO FOLINICO MGM EV IN H !CIDO FOLINICO MGM EV IN H GG &5 MGM EV IC IN H SETTIMANALE &LUOROURACILE MGM EV BOLO GG &LUOROURACILE MGM EV IC IN H GG .OTA 3OMMINISTRARE ACIDO FOLINICO PRIMA DEL mUO ROURACILE $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE RACEMICA .OTA DOSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA 7EH (* ET AL !NN /NCOL RACEMICA 3OMMINISTRARE NELLORDINE ACIDO FOLINICO mUOROURACILE BOLO E mUOROURACILE IC DE 'RAMONT ! ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&/,&/8 /XALIPLATINO MGM EV IN H G GG !CIDO FOLINICO MGM EV IN H &LUOROURACILE MGM EV BOLO GG &LUOROURACILE MGM EV IC IN H GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE #04 MGM NEI PAZIENTI .OTA I RISULTATI DELLO STUDIO -/3!)# SUGGERISCONO ! ANNI $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA CHE QUESTO REGIME OLTRE CHE IN FASE AVANZATA POSSA RACEMICA 3OMMINISTRARE NELLORDINE IRINOTECAN ACIDO ESSERE UTILIZZATO IN FASE ADIUVANTE 3OMMINISTRARE FOLINICO mUOROURACILE BOLO E mUOROURACILE IC OXALIPLATINO CONTEMPORANEAMENTE ALLACIDO FOLINICO IL $UCREUX - ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL A G DILUIRE ENTRAMBI I FARMACI CON SOL GLUCOSATA AL ABSTR 3OMMINISTRARE NELLORDINE ACIDO FOLINICO OXALIPLATI NO mUOROURACILE BOLO E mUOROURACILE IC $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA DE 'RAMONT ! ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL A ABSTR !NDRE 4 ET AL . %NGL * -ED #APECITABINA )&, 3ALTZ #APECITABINA MGM § DIE PO GG )RINOTECAN MGM EV IN GG &LUOROURACILE MGM EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE !CIDO FOLINICO MGM EV GG (OFF 0- ET AL * #LIN /NCOL #ICLI RIPETUTI OGNI GIORNI .OTA DOSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACE MICA 3ALTZ ," ET AL . %NGL * -ED 8%,)2) !& 5&4 &/,&)2)
)RINOTECAN MGM !CIDO FOLINICO MGM &LUOROURACILE MGM &LUOROURACILE MGM
EV IN MIN EV IN H EV BOLO EV IC IN H
G GG GG GG
5&4 MGM § DIE PO GG !CIDO FOLINICO MG § DIE PO GG
)RINOTECAN MGM EV G #APECITABINA MGM § DIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA DOSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA .OTA NEI PAZIENTI DI ETË t ANNI SOMMINISTRARE IRI RACEMICA NOTECAN MGM E CAPECITABINA MGM § DIE #ARMICHAEL * ET AL * #LIN /NCOL 0ATT 9: ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR 8%,/8 #ETUXIMAB /XALIPLATINO MGM EV IN H G #ETUXIMAB MGM EV IN H G #APECITABINA MGM PO G LA SERA MGM EV IN H G E POI SETTIMANALE MGM § DIE PO GG MGM PO G LA MATT .OTA IN ASSOCIAZIONE A REGIMI COMPRENDENTI #04 IN PAZIENTI PRETRATTATI CON #04 O COME AGENTE SINGOLO IN #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PAZIENTI CHE NON POSSONO ESSERE TRATTATI CON #04 3OMMI NISTRARE #04 ALMENO H DOPO IL TERMINE DI CETUXIMAB #ASSIDY * ET AL * #LIN /NCOL 3ALZ ," ET AL * #LIN /NCOL #UNNINGHAM $ ET AL0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR "EVACIZUMAB )&, )&, "EVACIZUMAB MGKG EV OGNI SETTIMANE
&5 !& #04 , /(0
)RINOTECAN MGM EV IN G /XALIPLATINO MGM EV IN G !CIDO FOLINICO MGM EV IN GG .OTA SOMMINISTRARE BEVACIZUMAB DILUITO IN ML DI &LUOROURACILE MGM EV IN BOLO GG SOLUZIONE lSIOLOGICA IN MIN ALLA PRIMA INFUSIONE 3E &LUOROURACILE MGM EV IC IN H GG BEN TOLLERATO LA DURATA DELLINFUSIONE PUÛ ESSERE RIDOTTA A MINUTI NELLA SECONDA SOMMINISTRAZIONE E A MINUTI #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE NELLE SUCCESSIVE .OTA DOSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA (URWITZ ( ET AL .EW %NGL * -ED 3OUGLAKOS * ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ASTR
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
#ARCINOMA DEL CANALE ANALE &5 --# &LUOROURACILE MGM EV IC GG E -ITOMICINA # MGM EV GG 2ADIOTERAPIA 'YDIE PER SETT DT 'Y &LAM -3 ET AL * #LIN /NCOL
&5 $$0 GG &LUOROURACILE MGMDIE EV IC #ISPLATINO MGM EV IN H G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER O CICLI .OTA IN ASSOCIAZIONE A RADIOTERAPIA $OCI 2 ET AL * #LIN /NCOL
45-/2) $%,,!00!2!4/ 52).!2)/ #ARCINOMA DEL RENE ), ALTE DOSI
), IC
), 5)KG EV IN GG )NTERLEUCHINA -5MDIE EV IC DI H DAL G OGNI H PER DOSI INDUZIONE -5MDIE EV IC DI H DAL G 5LTERIORI DOSI DOPO GIORNI DI RIPOSO #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE &YFE ' ET AL * #LIN /NCOL
)NTERLEUCHINA -5MDIE EV IC DI H DAL G MANTENIMENTO 3ONO PREVISTI CICLI DI INDUZIONE E CICLI DI MANTENI MENTO SETTIMANE DI RIPOSO TRA I CICLI ,OPEZ - ET AL !NN /NCOL
), BASSE DOSI
), BASSE DOSI
), -5DIE SC GG PER SETT
), INDUZIONE -5 § SC GG SETT -5 § SC GG SETT -5 SC GG SETT $OPO SETTIMANE ), MANTENIMENTO -5 § SC GG SETT -5 § SC GG SETT -5DIE SC GG SETT
3TADLER 7- ET AL 3EMIN /NCOL
#ICLI DI MANTENIMENTO RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER MASSIMO CICLI 4OURANI *- ET AL !NN /NCOL )&.
)&. ),
)NTERFERON DA -5DIE SC GG -5DIE SC GG -5DIE SC DAL G
)NTERLEUCHINA -5MDIE EV IC GG )NTERFERON DA -5 SC VVSETT
3ONO PREVISTI CICLI DI INDUZIONE E CICLI DI MANTENI .OTA NON PASSARE AL LIVELLO DI DOSE SUCCESSIVO IN CASO MENTO SETT DI RIPOSO TRA I CICLI 2IPETERE LINFUSIONE DI ), DOPO GG DI RIPOSO NEI CICLI DI INDUZIONE DI TOSSICITË t ' .EGRIER 3 ET AL . %NGL * -ED -OTZER 2* ET AL * #LIN /NCOL )&. 6,"
), )&. &5
)NTERLEUCHINA -5M § SC GG SETT 6INBLASTINA MGKG EV G -5M SC GG SETT )&. DA -5 § SETT SC O IM SETT SC G SETT -5 § SETT SC O IM SETT SUCCESSIVE )NTERFERON DA -5M -5M SC GG SETT -5M SC GG SETT #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE SETT
)N CASO DI SCARSA COMPLIANCE RIDURRE LA DOSE DI INTER &LUOROURACILE MGM EV G FERON A -5 #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER MASSIMO CICLI 0YRHONEN 3 ET AL * #LIN /NCOL !TZPODIEN * ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'%- &5
'%- #APECITABINA
EV GG 'EMCITABINA MGM &LUOROURACILE MGMDIE EV IC GG
'EMCITABINA MGM EV GG #APECITABINA MGM § PO GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2INI ") ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3TADLER 7- ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR
), )&. -0! )NTERLEUCHINA -5DIE SC GG )NTERFERON DA -5 SC VVSETT -EDROSSIPROGESTERONE MG PO TUTTI I GG ACETATO #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .AGLIERI % ET AL !NTICANCER 2ES
#ARCINOMA DELLA VESCICA -6!#
($ -6!#
EV GG -ETHOTREXATE MGM 6INBLASTINA MGM EV GG $OXORUBICINA MGM EV G #ISPLATINO MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3TERNBERG #. ET AL* 5ROL
EV G -ETHOTREXATE MGM 6INBLASTINA MGM EV G $OXORUBICINA MGM EV G #ISPLATINO MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI NEI GG 3TERNBERG #. ET AL * #LIN /NCOL
#-6 EV G #ISPLATINO MGM -ETHOTREXATE MGM EV GG 6INBLASTINA MGM EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE (ARKER 7' ET AL * #LIN /NCOL '0
'EMCITABINA 'EMCITABINA MGM EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3TADLER 7- ET AL * #LIN /NCOL
#0
'EMCITABINA MGM EV IN MIN GG #ISPLATINO MGM EV IN H G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE -OORE -* ET AL * #LIN /NCOL 0ACLITAXEL #ISPLATINO
#ARBOPLATINO !5# EV G EV G 0ACLITAXEL MGM #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE :IELINSKI ## ET AL "R * #ANCER
EV IN H G 0ACLITAXEL MGM #ISPLATINO MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE $REICER 2 ET AL * #LIN /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
#ARCINOMA DELLA PROSTATA -0
$0
-ITOXANTRONE MGM EV G 0REDNISONE MG PO DUE VOLTE AL GIORNO
$OCETAXEL MGM EV G 0REDNISONE MG PO DUE VOLTE AL GIORNO
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 4ANNOCK ) ET AL 0ROC !M 3OC /NCOL .OTA PREMEDICAZIONE CON DESAMETASONE MG H H E H PRIMA DI DOCETAXEL ABSTR %ISENBERGER -! ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR $% $OCETAXEL MGM EV G %STRAMUSTINA MG § DIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA PREMEDICAZIONE CON DESAMETASONE MG § OGNI H COMINCIANDO LA SERA DEL G 3OMMINISTRARE WARFARIN MG E ACIDO ACETILSALICILICO MGDIE PO ,A DOSE DI DOCETAXEL PUÛ ESSERE AUMENTATA A MGM IN ASSENZA DI TOSSICITË ' 0ETRYLAK $0 ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR
#ARCINOMA DEL TESTICOLO 0%" 3TANFORD 5NIVERSITY
0%" )NDIANA 5NIVERSITY #ISPLATINO %TOPOSIDE "LEOMICINA
MGMDIE MGMDIE 5
EV EV EV
GG #ISPLATINO GG %TOPOSIDE GG "LEOMICINA
EV MGM MGMDIE EV 5M EV
G GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE %INHORN ,( ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 7ILLIAMS 3$ ET AL . %NGL * -ED
0%
6)0
#ISPLATINO %TOPOSIDE
MGMDIE MGMDIE
EV EV
GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE -OTZER 2* ET AL * #LIN /NCOL
6E)0 6INBLASTINA )FOSFAMIDE #ISPLATINO
%TOPOSIDE )FOSFAMIDE #ISPLATINO
MGMDIE EV MGMDIE EV MGMDIE EV
GG GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA USATO COME TERAPIA DI SALVATAGGIO 5TILIZZARE MESNA ,OEHRER 0* ET AL !NN )NTERN -ED 06"
MG+G MGMDIE MGMDIE
EV EV EV
GG GG GG
#ISPLATINO MGMDIE EV 6INBLASTINA MG+G EV "LEOMICINA 5 EV
GG GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA USATO COME TERAPIA DI SALVATAGGIO 5TILIZZARE MESNA %INHORN ,( ET AL !NN )NTERN -ED -OTZER 2* ET AL #ANCER 0ACLITAXEL 'EMCITABINA
4)0
GG 0ACLITAXEL MGM EV IN H 'EMCITABINA MGM EV IN MIN GG
EV IC IN H G 0ACLITAXEL MGM )FOSFAMIDE MGMDIE EV IN H GG #ISPLATINO MGM DIE EV GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE (INTON 3 ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA SOMMINISTRARE MESNA 3OMMINISTRARE ' #3& PGKGDIE SC NEI GG -OTZER 2* ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%TOPOSIDE ORALE %TOPOSIDE MGMDIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA TERAPIA DI MANTENIMENTO IN PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO AD UNA TERAPIA DI SALVATAGGIO #OOPER -! ET AL * #LIN /NCOL
45-/2) ').%#/,/')#) #ARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA $$0 6.2 #ISPLATINO MGM EV G 6INORELBINA MGM EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 0IGNATA 3 ET AL * #LIN /NCOL
")0 "LEOMICINA 5 )FOSFAMIDE MGM -ESNA MGM #ISPLATINO MGM
EV IC IN H EV IC IN H EV IN H EV
G G G G
$$0 "LEOMICINA #ISPLATINO MGM EV G "LEOMICINA MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA UTILIZZATO NELLA TERAPIA NEOADIUVANTE DOSE MASSI MA PER CICLO DI BLEOMICINA MG 4ANA 3 ET AL %UR * 'YNAECOL /NCOL "/-0 "LEOMICINA 6INCRISTINA -ITOMICINA # #ISPLATINO
5 MGM MGM MGM
IM EV EV EV
GG GG G GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "UXTON %* ET AL * .ATL #ANCER )NST 6OGL 3% ET AL #ANCER 4REAT 2EP $$0 &5 #ISPLATINO 0ACLITAXEL #ISPLATINO MGM EV G &LUOROURACILE MGMDIE EV IC GG
#ISPLATINO MGM EV G 0ACLITAXEL MGM EV IN H G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 7EISS '2 ET AL 'YNECOL /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2OSE 0' ET AL * #LIN /NCOL
#ARCINOMA DELLENDOMETRIO !#
0!
$OXORUBICINA MGM EV G #ICLOFOSFAMIDE MGM EV G
#ISPLATINO MGM EV G $OXORUBICINA MGM EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 4HIGPEN *4 ET AL* #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE $EPPE ' ET AL %UR * 'YNAECOL /NCOL 0ACLITAXEL
0!# #ISPLATINO MGM EV G $OXORUBICINA MGM EV G #ICLOFOSFAMIDE MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "URKE 47 ET AL 'YNECOL /NCOL
0ACLITAXEL MGM EV IN H G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI NEI GG "ALL (' ET AL 0ROC 3OC 'INECOL /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
#0
4%# %PIRUBICINA MGM 0ACLITAXEL MGM #ISPLATINO MGM
EV EV IN H EV
G G G
#ARBOPLATINO !5# EV G 0ACLITAXEL MGM EV IN H G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE (OSKINS 0* ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE ,ISSONI ! ET AL !NN /NCOL 4!0 $OXORUBICINA MGM #ISPLATINO MGM 0ACLITAXEL MGM
EV EV EV IN H
G G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE lLGRASTIM PGKGDIE SC NEI GG &LEMING '& ET AL * #LIN /NCOL
4UMORI TROFOBLASTICI %-!#/ %TOPOSIDE -ETHOTREXATE !CIDO FOLINICO !CTINOMICINA $ #ICLOFOSFAMIDE 6INCRISTINA
%0%-!
GG MGM EV MGM EV G POI MGM EV IN H MG PO OGNI H GG MG EV GG MGM EV G MGM EV G
%-! ETOPOSIDE METHOTREXATE ACTINOMICINA $ E #/ CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA SI SOMMINISTRANO A SETT ALTERNE .OTA DA USARE NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA 3OMMINISTRARE ACIDO FOLINICO H DOPO LINIZIO DEL METHOTREXATE VEDI APPENDICE .EWLANDS %3 ET AL "R * /BSTET 'YNAECOL
%TOPOSIDE MGM EV IN MIN G #ISPLATINO MGM EV IN H G § VOLTE TOTALI %TOPOSIDE MGM EV IN MIN G -ETHOTREXATE MGM EV IN H G !CTINOMICINA $ MG EV G !CIDO FOLINICO MG § PO O IM GG %0 ETOPOSIDE CISPLATINO ED %-! ETOPOSIDE METHO TREXATE ACTINOMICINA $ ACIDO FOLINICO SI SOMMINISTRANO A SETT ALTERNE .OTA SOMMINISTRARE ACIDO FOLINICO A PARTIRE DA H DOPO LINIZIO DEL METHOTREXATE VEDI APPENDICE $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA .EWLANDS %3 ET AL * 2EPROD -ED
-ETHOTREXATE
-ETHOTREXATE SETTIMANALE
-ETHOTREXATE MGKG IM GG !CIDO FOLINICO MGKG IM O PO GG
-ETHOTREXATE MGM EV G
$OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA #ICLI RIPETUTI OGNI GIORNI lNO AD UN LIVELLO SIERICO DI E (#' d -5)ML POI SOMMINISTRARE UN ULTERIORE CICLO 3E I VALORI DI E (#' NON DIMINUISCONO DI LOG AL GIORNO AUMENTARE LE DOSI DEL SE NON SI OTTIENE RISPOSTA DOPO CICLI LA PAZIENTE DOVREBBE INIZIARE
#ICLI RIPETUTI OGNI GIORNI lNO AD OTTENERE UN LIVELLO SIERICO DI E (#' NORMALE IN DETERMINAZIONI SETTI MANALI CONSECUTIVE .OTA NELLE PAZIENTI A BASSO RISCHIO 'LEESON .# ET AL %UR * 'YNAECOL /NCOL 0%"
!CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG
EV G #ISPLATINO MGM "LEOMICINA 5DIE EV IC IN H GG %TOPOSIDE MGM DIE EV GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTADA USARE NELLE PAZIENTI A BASSO RISCHIO "ERKOWITZ 23 ET AL 'YNECOL /NCOL 3URWIT %! ET AL 3EMIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-!# -ETHOTREXATE MGKG IM GG !CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG #ICLOFOSFAMIDE MGKGDIE EV GG !CIDO FOLINICO MGKG IM O PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI GIORNI "ERKOWITZ 23 ET AL 'YNECOL /NCOL
4UMORI DELLOVAIO #ISPLATINO 0ACLITAXEL
0#
#ISPLATINO MGM EV G 0ACLITAXEL MGM EV IN H G
#ISPLATINO MGM EV G #ICLOFOSFAMIDE MGM EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE -C'UIRE 70 ET AL . %NGL * -ED
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3WERENTON + ET AL * #LIN /NCOL
#0
#ARBOPLATINO $OCETAXEL
#ARBOPLATINO !5# EV G 0ACLITAXEL MGM EV IN H G
#ARBOPLATINO !5# EV G $OCETAXEL MGM EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE IL PACLITAXEL PRIMA DEL CARBOPLA -ARKMAN - ET AL * #LIN /NCOL TINO 0UÛ ESSERE INDICATO LUSO DI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI "OOKMAN -! ET AL )NT * 'YNECOL #ANCER
0!# ) #ISPLATINO MGM $OXORUBICINA MGM #ICLOFOSFAMIDE MGM
$/8 , EV EV EV
G G G
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGHILATA MGM EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA POSSONO ESSERE UTILIZZATE ANCHE DOSI DI #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE MGM %HRLICH #% ET AL #ANCER 4REAT 2EP 'ORDON !. ET AL * #LIN /NCOL 4OPOTECAN
)FOSFAMIDE
4OPOTECAN MGMDIE EV IN MIN GG
)FOSFAMIDE GMDIE EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA PER RIDURRE IL RISCHIO DI TOSSICITË MIDOLLARE PUÛ .OTA SOMMINISTRARE MESNA ESSERE APPROPRIATO RIDURRE LA DOSE A MGM 3UTTON ' ET AL 'YNECOL /NCOL -C'UIRE 0 ET AL * #LIN /NCOL 'EMCITABINA
%TOPOSIDE ORALE
'EMCITABINA MGM EV GG
%TOPOSIDE MGMDIE PO GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE -ARKMAN - 3EMIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE /ZOLS 2& $RUGS
6.2 6INORELBINA MGM EV SETTIMANALE "AJETTA % ET AL * #LIN /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
45-/2) %.$/#2).) % .%52/%.$/#2).) #ARCINOIDE /CTREOTIDE ,!2 /CTREOTIDE ,!2 MG IM OGNI SETTIMANE .OTA Ò RACCOMANDATA UNA DOSE INIZIALE DI MG !SSOCIARE OCTREOTIDE SC NELLE PRIME SETTIMANE DI TRATTAMENTO 2UBIN * ET AL * #LIN /NCOL ,ANREOTIDE ,ANREOTIDE MG IM OGNI SETTIMANE 2USZNIEWSKI 0 ET AL 'UT 0%
/CTREOTIDE /CTREOTIDE G SC VOLTE AL GIORNO +VOLS ,+ ET AL . %NGL * -ED
)&. )NTERFERON D -5)DIE IM § SETT POI VOLTESETT "AJETTA % ET AL #ANCER
#ISPLATINO MGMDIE EV IC GG %TOPOSIDE MGMDIE EV IC GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE -OERTEL #' ET AL #ANCER
&EOCROMOCITOMA #6$
#ICLOFOSFAMIDE MGM 6INCRISTINA MGM $ACARBAZINA MGM
EV EV EV
G G GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE !VERBUCH 3$ ET AL !NN )NTERN -ED
#ARCINOMA DEL SURRENE 0%
#!0
#ISPLATINO MGMDIE EV GG %TOPOSIDE MGMDIE EV GG
EV G #ICLOFOSFAMIDE MGM $OXORUBICINA MGM EV G #ISPLATINO MGM EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "URGESS -! ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE VAN 3LOOTEN ( ET AL #ANCER 4REAT 2EP ABSTR -ITOTANE -ITOTANE GDIE PO GG .OTA SUDDIVISO IN TRE O QUATTRO DOSI 3I RACCOMANDA LASSUNZIONE DI GLICO E MINERALCORTICOIDI ,UTON *0 ET AL . %NGL * -ED
#ARCINOMA DELLA TIROIDE $OXORUBICINA
$OXORUBICINA #ISPLATINO
$OXORUBICINA MGM EV G
$OXORUBICINA MGM EV G #ISPLATINO MGM EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3HIMAOKA + ET AL #ANCER
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3HIMAOKA + ET AL #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4UMORI ENDOCRINI PANCREATICI )&.
/CTREOTIDE ,!2
)NTERFERON D -5)DIE IM § SETT POI VOLTESETT
/CTREOTIDE ,!2 MG IM OGNI SETT
"AJETTA % ET AL #ANCER
3HOJAMANESH ( ET AL #ANCER
,ANREOTIDE
3TREPTOZOTOCINA $OXORUBICINA
,ANREOTIDE MG IM OGNI SETT
3TREPTOZOTOCINA MGMDIE EV GG $OXORUBICINA MGM EV GG
2ICCI 3 ET AL !M * #LIN /NCOL #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE -OERTEL #' ET AL . %NGL * -ED 3TREPTOZOTOCINA &LUOROURACILE
$4)#
3TREPTOZOTOCINA MGMDIE EV GG &LUOROURACILE MGMDIE EV GG
$ACARBAZINA MGM EV IN G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2AMANATHAN 2+ ET AL !NN /NCOL -OERTEL #' ET AL . %NGL * -ED
-%,!./-! )&. ADIUVANTE DOSI BASSEINTERMEDIE
)&. ADIUVANTE ALTE DOSI
)NTERFERON DB -5 SCDIE GG SETT )NTERFERON DB -5)MDIE EV GG SETT POI POI -5 SC § SETT PER MESI -5)M SC § SETT PER SETT +IRKWOOD *- ET AL * #LIN /NCOL %GGERMONT !- -ELANOMA 2ES 3 3 ), ALTE DOSI )&. )NTERFERON D -5) SC AL DÖ O A GG ALTERNI
), 5)+G EV IN GG OGNI H PER DOSI
,EGHA 33 ET AL 3EMIN /NCOL 5LTERIORI DOSI DOPO GIORNI DI RIPOSO #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE MASSIMO CINQUE CICLI DUE SOMMINISTRAZIONI PER CICLO !TKINS -" ET AL * #LIN /NCOL $4)#
4EMOZOLOMIDE
$ETICENE MGM EV G OPPURE $ETICENE MGMDIE EV GG
4EMOZOLOMIDE MGMDIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE -IDDLETON -2 ET AL * #LIN /NCOL
2IPETERE LA DOSE DI MGM OGNI GG LA DOSE DI MGM VA RIPETUTA OGNI SETTIMANE ,EGHA 33 ET AL 3EMIN /NCOL #"$4 REGIME $ARTMOUTH &OTEMUSTINA &OTEMUSTINA MGM EV GG INDUZIONE $OPO SETT DI RIPOSO G OGNI SETT !VRIL -& ET AL * #LIN /NCOL
$ACARBAZINA MGMDIE EV GG #ARMUSTINA MGM EV G #ISPLATINO MGMDIE EV GG 4AMOXIFENE MG § PO TUTTI I GG 2IPETERE IL TRATTAMENTO CON DACARBAZINA E CISPLATINO OGNI SETTIMANE E IL TRATTAMENTO CON CARMUSTINA OGNI SETTIMANE $EL 0RETE 3! ET AL #ANCER 4REAT 2EP
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/( #6$ 6INBLASTINA $ACARBAZINA #ISPLATINO
MGMDIE MGM MGMDIE
EV EV EV
GG G GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE ,EGHA 33 ET AL #ANCER
$$0 $4)# ), )&. #ISPLATINO MGMDIE $ACARBAZINA MGMDIE )&. DB -5M ), -5MDIE
#6$ MODIlCATO ), )&. GG #ISPLATINO MGMDIE EV GG 6INBLASTINA MGMDIE EV $ETICENE MGM EV G )NTERFERON DB -5M SC GG )NTERLEUCHINA -5MDIE EV IC GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE MASSIMO CICLI .OTA SOMMINISTRARE lLGRASTIM PGKG SC NEI GG E TERAPIA ANTIBIOTICA PROlLATTICA -C $ERMOTT $& ET AL #LIN #ANCER 2ES )NTERLEUCHINA )STAMINA
EV GG ), -5M § SC GG SETT EV GG -5M § DIE SC GG SETT SC GG )STAMINA MG § DIE SC GG SETT EV IN GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE !GARWALA 33 ET AL * #LIN /NCOL &LAHERTY ,% ET AL * #LIN /NCOL
3!2#/-) $%) 4%3354) -/,,) -!)$ -ESNA $OXORUBICINA )FOSFAMIDE $ACARBAZINA
!) MGMDIE MGMDIE MGMDIE MGMDIE
GG $OXORUBICINA G MGM EV GG )FOSFAMIDE MGM EV IC IN H G GG GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE MESNA #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3CHUTTE * ET AL %UR * #ANCER .OTA MISCELARE DOXORUBICINA E DACARBAZINA E SOMMINI STRARLI PER INFUSIONE CONTINUA MEDIANTE CATETERE VENOSO /PPURE CENTRALE MISCELARE IFOSFAMIDE E MESNA E SOMMINISTRARLI PER INFUSIONE CONTINUA MEDIANTE UN ACCESSO VENOSO SE $OXORUBICINA MGMDIE EV IC GG PARATO 2IDURRE LA DOSE GIORNALIERA DI IFOSFAMIDE A )FOSFAMIDE MGMDIE EV IN H GG MGM NEI CASI DI PRECEDENTE RADIOTERAPIA SULLA PELVI %LIAS "! ET AL * #LIN /NCOL #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE MESNA 3OMMINISTRARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI SE NECESSARIO 0ATEL 32 ET AL !M * #LIN /NCOL EV EV EV EV
IC IC IC IC
($ %0)
($ )&/
%PIRUBICINA MGM EV G
)FOSFAMIDE GMDIE EV IC GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI ,OPEZ - ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI E MESNA ,E #ESNE ! ET AL * #LIN /NCOL
$4)#
%$)#
$ACARBAZINA MGM EV IN MIN G
%PIRUBICINA $ACARBAZINA
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "UESA *- ET AL !NN /NCOL
MGM MGMDIE
EV EV
,OPEZ - ET AL /NCOLOGY
G GG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'EMCITABINA $OCETAXEL 'EMCITABINA $OCETAXEL
)MATINIB
MGM EV IN MIN GG MGM EV IN MIN G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZATO NEL LEIOMIOSARCOMA 2IDURRE LA DOSE DI GEMCITABINA A MGM E QUELLA DI DOCETAXEL A MG M NEI CASI DI PRECEDENTE RADIOTERAPIA SULLA PELVI 3OMMINISTRARE ' #3& PGMDIE NEI GG (ENSLEY -, ET AL * #LIN /NCOL
)MATINIB MGDIE PO .OTA IN CASO DI PROGRESSIONE AUMENTARE LA DOSE A MGDIE 5TILIZZATO NEI ')34 C +IT E 0$'&2! POSITIVI E NEL DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS 0$'&2" POSITIVO $EMETRI '$ ET AL . %NGL * -ED
/34%/3!2#/-! -ETHOTREXATE $OXORUBICINA #ISPLATINO -ETHOTREXATE #ISPLATINO $OXORUBICINA
EV IN H GM MGM EA IN H MGM EV IN H
0ROTOCOLLO 4 G G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA LINFUSIONE DI DOXORUBICINA INIZIA H DOPO LINI ZIO DEL CISPLATINO !CIDO FOLINICO MG DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA OGNI H PER DOSI INIZIANDO H DOPO LINIZIO DEL METHOTREXATE VEDI APPENDICE 5SATO IN FASE NEOADIUVANTE NEGLI OSTEOSARCOMI DELLE ESTREMITË PER CICLI )N FASE POSTOPERATORIA .EI PAZIENTI CON NECROSI t $OXORUBICINA MGM EV IN H GG -ETHOTREXATE GM EV IN H GG #ISPLATINO MGM EV GG .EI PAZIENTI CON NECROSI $OXORUBICINA MGM EV IN H GG )FOSFAMIDE GMDIE EV IN GG -ETHOTREXATE GM EV IN H GG #ISPLATINO MGM EV GG %TOPOSIDE MGMDIE EV IN H GG
&ASE PREOPERATORIA -ETHOTREXATE GM EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE ACIDO FOLINICO MGM DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA EV O POOGNI H PER ALMENO DOSI INIZIANDO H DOPO IL METHOTREXATE MONITORARE I LIVELLI DI METHOTREXATEMIA VEDI APPEN DICE &ASE POSTOPERATORIA "#$ "LEOMICINA #ICLOFOSFAMIDE !CTINOMICINA $ 0OI
5M MGM PGM
EV EV EV
GG GG GG
-ETHOTREXATE GM EV G SETT $OXORUBICINA MGM EV GG SETT #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE ACIDO FOLINICO MGM DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA EV O PO OGNI H PER ALMENO DOSI INIZIANDO H DOPO IL METHOTREXATE MO NITORARE I LIVELLI DI METHOTREXATEMIA VEDI APPENDICE
-ANTENIMENTO SETTIMANE DOPO .OTA UTILIZZARE MESNA E ACIDO FOLINICO VEDI APPEN 'RADO CON RISPOSTA DICE EV GG $OXORUBICINA MGM "ACCI ' ET AL * #LIN /NCOL #ISPLATINO MGM EV GG "#$ DAL G $/8 $$0 -48 !& 2IPETERE LO SCHEMA DI MANTENIMENTO PER UN TOTALE DI $OXORUBICINA MGMDIE EV IC IN H GG CICLI #ISPLATINO MGM EV IN H G -ETHOTREXATE GM EV IN H GG 'RADO !CIDO FOLINICO MGM PO OGNI H GG "LEOMICINA 5M EV GG %FFETTUARE CICLI PRIMA DELLA CHIRURGIA E CICLI DOPO #ICLOFOSFAMIDE MGM EV GG !CTINOMICINA $ GM EV GG LA CHIRURGIA .OTA LA SOMMINISTRAZIONE DI ACIDO FOLINICO VA CONTI 0OI NUATA lNO A METHOTREXATEMIA -, $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA -ETHOTREXATE GM EV G SETT (UDSON - ET AL * #LIN /NCOL $OXORUBICINA MGM EV GG SETT
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
3CHEMA DI MANTENIMENTO RIPETUTO PER CICLI .OTA SOMMINISTRARE ACIDO FOLINICO MGM DOSE ESPRES SA NELLA FORMA RACEMICA EV O PO OGNI H PER ALMENO DOSI INIZIANDO H DOPO IL METHOTREXATEMIA MONITORARE I LIVELLI DI METHOTREXATEMIA VEDI APPENDICE 2OSEN ' ET AL #ANCER
-%3/4%,)/-! '0
---
#ISPLATINO MGM EV G 'EMCITABINA MGM EV IN GG
-ITOXANTRONE -ETHOTREXATE -ITOMICINA #
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "YRNE -* ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE LA MITOMICINA A CICLI ALTERNI 0INTO # ET AL !M * #LIN /NCOL
-4!
-4! $$0
0EMETREXED MGM EV IN G
0EMETREXED MGM EV IN G #ISPLATINO MGM EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA ACIDO FOLINICO PGDIE DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA PER OS E VITAMINA " PG IM OGNI SETTIMANE COMINCIANDO SETTIMANE PRIMA DEL TRATTA MENTO 0REMEDICAZIONE CORTISONICA DAL G n AL G -ANEGOLD # 3EMIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE IL CISPLATINO MINUTI DOPO IL PEMETREXED !CIDO FOLINICO PGDIE DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA PER OS E VITAMINA " PG IM OGNI SETTIMANE COMINCIANDO SETTI MANE PRIMA DEL TRATTAMENTO 0REMEDICAZIONE CORTISONICA DAL G n AL G 6OGELZANG .* ET AL * #LIN /NCOL
MGM MGM MGM
EV EV EV
G G G
-4! #ARBOPLATINO 0EMETREXED MGM EV IN G #ARBOPLATINO !5# EV IN G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE IL CARBOPLATINO MINUTI DOPO IL PEMETREXED !CIDO FOLINICO PGDIE DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA PER OS E VITAMINA " PG IM OGNI SETTIMANE COMINCIANDO SETTI MANE PRIMA DEL TRATTAMENTO 0REMEDICAZIONE CORTISONICA DAL G n AL G (UGHES ! ET AL * #LIN /NCOL
45-/2) $%, 3)34%-! .%26/3/ #%.42!,% "#.5 #ARMUSTINA MGM EV G
0#6 0ROCARBAZINA ##.5 6INCRISTINA
MGMDIE MGM MGM
PO PO EV
GG G GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE ,EVIN 6! ET AL )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE ,EVIN 6! ET AL #ANCER 4REAT 2EP 4EMOZOLOMIDE 4EMOZOLOMIDE MGMDIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE LA DOSE PIá BASSA IN PAZIENTI PRETRATTATI CON CHEMIOTERAPIA 9UNG !7+ ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
45-/2) ! 3%$% 02)-)4)6! )'./4! 06" #ISPLATINO %TOPOSIDE "LEOMICINA
MGMDIE MGMDIE 5
EV EV EV
0ACLITAXEL #ARBOPLATINO %TOPOSIDE GG G 0ACLITAXEL MGM EV IN H #ARBOPLATINO !5# EV G GG PO ALTERNATI A GG %TOPOSIDE MG MG PO GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'RECO &! ET AL !NN )NTERN -ED
'0 #ISPLATINO MGM EV G 'EMCITABINA MGM EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE #ULINE 3 ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE (AINSWORTH ET AL * #LIN /NCOL 0ACLITAXEL #ARBOPLATINO 'EMCITABINA #ARBOPLATINO !5# EV G 'EMCITABINA MGM EV GG 0ACLITAXEL MGM EV IN H G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA I PAZIENTI RESPONSIVI O CON MALATTIA STABILE VENGONO TRATTATI CON PACLITAXEL MGM EV PER SETTIMANE OGNI PER TRE CICLI 'RECO &! ET AL * #LIN /NCOL
$OCETAXEL #ISPLATINO
$OCETAXEL #ARBOPLATINO
$OCETAXEL MGM EV G #ISPLATINO MGM EV G
$OCETAXEL MGM EV G #ARBOPLATINO !5# EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'RECO &! ET AL !NN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'RECO &! ET AL !NN /NCOL
$OCETAXEL 'EMCITABINA 'EMCITABINA MGM EV GG $OCETAXEL MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 0OUESSEL $ ET AL #ANCER
45-/2) 3/,)$) $%,,).&!.:)! -EDULLOBLASTOMA 0ROTOCOLLO 3)/00.%4 #ICLO 6INCRISTINA MGM %TOPOSIDE MGMDIE #ARBOPLATINO MGM
EV EV EV
GG GG GG
#ICLO 6INCRISTINA %TOPOSIDE #ICLOFOSFAMIDE -ESNA
EV EV EV EV
GG GG G G
MGM MGMDIE GM MGM §
.OTA I CICLI E VANNO ALTERNATI OGNI SETTIMANE PER VOLTE )NIZIARE IL TRATTAMENTO ENTRO SETTIMANE DALLA CHIRURGIA E PRIMA DELLA RADIOTERAPIA 3OMMINISTRARE MESNA PRIMA E H DOPO CICLOFOSFAMIDE !L CICLO SOMMINISTRARE VINCRISTINA SOLO AL G 4AYLOR 2% ET AL * #LIN /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
.EUROBLASTOMA AVANZATO $$0 60 6#2 #48
$$0 #48 60 6#2 -)"'
MGMDIE EV GG )L TRATTAMENTO COMPRENDE CICLI DI TERAPIA NELLARCO DI #ISPLATINO #ICLOFOSFAMIDE GM EV G GG CIOÒ I CICLI VANNO RIPETUTI PER DUE VOLTE %TOPOSIDE MGMDIE EV IC GG 6INCRISTINA MGM EV GG #ICLO GG ) -)"' M#I G #ISPLATINO MGMDIE EV IC %TOPOSIDE MGM DIE EV IN H GG .OTA UTILIZZARE MESNA #ICLO -ASTRANGELO 2 ET AL -ED 0EDIATR /NCOL 6INCRISTINA MGM EV MAX MG G #ISPLATINO MGMDIE EV IC GG #ICLO GG %TOPOSIDE MGM EV IN H 6INCRISTINA MGM EV MAX MG G #ICLOFOSFAMIDE GM EV G #ICLO EV MAX MG G 6INCRISTINA MGM #ISPLATINO MGMDIE EV IC GG 0EARSON ET AL %UR * #ANCER
2ABDOMIOSARCOMA 3TANDARD 6!#
0ULSE 6!#
6INCRISTINA MGMSETT EV § DOSI !CTINOMICINA $ MGKGDIE EV IC GG OGNI MESI § CICLI #ICLOFOSFAMIDE MGKGDIE PO § ANNI
6INCRISTINA MGMSETT EV § DOSI !CTINOMICINA $ MGKGDIE EV IC GG OGNI MESI § CICLI #ICLOFOSFAMIDE MGKGDIE EV O PO GG OGNI SETT
.OTA DOSE TOTALE MASSIMA DI ACTINOMICINA $ MGDIE DOSE MASSIMA DI VINCRISTINA MGSETT .OTA DOSE MASSIMA DI ACTINOMICINA $ MGDIE DOSE 7ILBUR *2 ET AL #ANCER MASSIMA DI VINCRISTINA MGSETT 7ILBUR *2 ET AL #ANCER 6!)! )FOSFAMIDE G M EV IC H SETT $OXORUBICINA MGM EV SETT !CTINOMICINA $ MGM EV SETT 6INCRISTINA MGM EV SETT 3TADIO ) CICLI INIZIANDO ALLE SETT E 3TADIO )) CICLI INIZIANDO ALLE SETT E 3TADIO ))) CICLI INIZIANDO ALLE SETT 3TADIO )6 CICLI INIZIANDO ALLE SETT .OTA LA RADIOTERAPIA NEI CASI IN CUI Ò INDICATA VIENE EF FETTUATA IN CONCOMITANZA CON IL CICLO DI CHEMIOTERAPIA DALLA SETT ALLA 5TILIZZARE MESNA
$OSE DI DOXORUBICINA FRAZIONATA IN MGM X DIE DOSE MASSIMA CUMULATIVA MGM +OLSCIELNIAK % ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6!#6!)6)%6!
6 6INCRISTINA ! !CTINOMICINA $ # #ICLOFOSFAMIDE ) )FOSFAMIDE % %TOPOSIDE
MGM MAX MG MGKGDIE MAX MG GM GMDIE MGMDIE
EV EV EV EV EV
G GG G GG GG
.OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI E MESNA NEI CICLI CON CICLOFOSFAMIDE ED IFOSFAMIDE .EI PAZIENTI DI ETË ANNO RIDURRE LA DOSE DEI FARMACI DEL ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE SE TOLLERATO INCREMENTARE AL E SUCCESSIVAMENTE AL 2ADIOTERAPIA NEI PAZIENTI AL ))) STADIO O AL ) E )) STADIO CON RESIDUO POSTOPERATORIO MICROSCOPICO O MACROSCOPICO 0OSSONO ESSERE TRATTATI CON 6! PAZIENTI CON TUMORE EMBRIONALE PARATESTICOLARE SENZA RESIDUO MICROSCOPICO DI ETË ANNI O PAZIENTI CON TUMORE DELLORBITA O DELLA PALPEBRA COMPLETAMENTE ESCISSO CON O SENZA RESIDUO MICROSCOPICO 0AZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE IDRONEFROSI O MONORENE VENGONO TRATTATI CON 6!# 4UTTI GLI ALTRI PAZIENTI POSSONO ESSERE TRATTATI CON 6!# O 6!) O 6)% #RIST 7- ET AL * #LIN /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
2ETINOBLASTOMA 6%# EV IN #ARBOPLATINO MGM MGKG EV IN %TOPOSIDE MGM EV IN MGKG EV IN 6INCRISTINA MGM EV MAX MG MGKG EV
G G GG GG G G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA DOSI DA UTILIZZARE IN PAZIENTI DI ETË d MESI 0ROlLASSI PER 0NEUMOCYSTIS #ARINII CON TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOLO &RIEDMAN $, ET AL * #LIN /NCOL
4UMORE DI 7ILMS 0ROTOCOLLO .743 n )STOTIPO FAVOREVOLE 3TADIO ) 6INCRISTINA MGM EV G SETT !CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG SETT
0ROTOCOLLO 3)/0 #HEMIOTERAPIA PREOPERATORIA 3TADIO ) )) ))) 6INCRISTINA MGM EV G SETT !CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG SETT
#HEMIOTERAPIA POSTOPERATORIA 3TADIO )) 6INCRISTINA MGM EV G SETT 3TADIO ) ISTOTIPO STANDARD E ANAPLASTICO !CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG SETT 6INCRISTINA MGM EV SETT !CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG SETT 3TADIO ))))6 3TADIO )) ISTOTIPO STANDARD 6INCRISTINA MGM EV G SETT 6INCRISTINA MGM EV SETT !CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG SETT !CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG SETT $OXORUBICINA MGM DIE EV GG SETT %PIRUBICINA MGM EV SETT 3TADIO ))) ISTOTIPO STANDARD n )STOTIPO ANAPLASTICO #OME STADIO )) RADIOTERAPIA 3TADIO ) VEDI STADIO ) ISTOTIPO FAVOREVOLE 3TADIO )) ))) ISTOTIPO ANAPLASTICO ) ))) A CELLULE CHIARE 3TADIO ))))))6 6INCRISTINA MGM EV SETT 6INCRISTINA MGM EV G SETT !CTINOMICINA $ PGKG EV SETT %PIRUBICINA MGM EV SETT !CTINOMICINA $ PGKGDIE EV GG SETT )FOSFAMIDE GMDIE EV GG SETT 2ADIOTERAPIA .OTA RADIOTERAPIA CONCOMITANTE ANCHE SULLE METASTASI .OTA UTILIZZARE MESNA NEGLI STADI )) )6 ANAPLASTICO E ))) )6 CON ISTOTIPO FAVO 4OURNADE -' ET AL * #LIN /NCOL REVOLE 2IDUZIONE DEL DELLA DOSE DI DOXORUBICINA ALLA SETTIMANA NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A 24 SULLADDOME O SUL POLMONE IN TOTO 'REEN $- ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3ARCOMA DI %WING )%33 -$
%4
&ASE ) INIZIA ALLA SETT CONCOMITANTE ALLA RADIOTERAPIA 6INCRISTINA MGM EV GG #ICLOFOSFAMIDE MGM EV GG $OXORUBICINA MGM EV G
)6!$ TRATTAMENTO PREOPERATORIO O PRERADIOTERAPICO EV IC GG )FOSFAMIDE GMDIE EV G 6INCRISTINA MGM $OXORUBICINA MGMDIE EV GG
$OPO SETTIMANE DI RIPOSO
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI
&ASE )) INIZIA ALLA SETTIMANA !CTINOMICINA $ MGKGDIE EV GG EV GG 6INCRISTINA MGM #ICLOFOSFAMIDE MGM EV GG $OXORUBICINA MGM EV G
6# TRATTAMENTO CONCOMITANTE ALLA RADIOTERAPIA EV SETTIMANALE 6INCRISTINA MGM #ICLOFOSFAMIDE MGM EV SETTIMANALE
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI
)6!$ TRATTAMENTO POSTOPERATORIO EO POST RADIO TERAPICO )FOSFAMIDE GM EV IC GG 6INCRISTINA MGM EV G $OXORUBICINA MGM EV GG
&ASE ))) INIZIA ALLA SETTIMANA !CTINOMICINA $ MGKG EV GG 6INCRISTINA MGM EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI SEGUITI DA #ICLOFOSFAMIDE MGM EV GG )6! #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA DOSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG #ANGIR ! ET AL #ANCER
)FOSFAMIDE GM EV IC GG 6INCRISTINA MGM EV G G !CTINOMICINA $ MGM EV #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA UTILIZZARE MESNA NEI CICLI CON IFOSFAMIDE #RAFT ! ET AL * #LIN /NCOL
)% !# 6$
6)
%$)NDUZIONE )% !# )FOSFAMIDE MGMDIE EV IN GG %TOPOSIDE MGMDIE EV GG
6INCRISTINA MGM MAX MG $OXORUBICINA MGMDIE )FOSFAMIDE GMDIE %TOPOSIDE MGMDIE
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA UTILIZZARE MESNA #ICLOFOSFAMIDE MGMDIE PO GG $OXORUBICINA MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE PER CICLI #HIRURGIA EO RADIOTERAPIA ALLA A SETTIMANA -ANTENIMENTO #ICLI ALTERNATI DI )% A A A SETTIMANA !# A A A A A A SETTIMANA E 6$ 6INCRISTINA MGM EV SETTIMANALE !CTINOMICINA $ MGM EV OGNI SETTIMANE
SETTIMANE .OTA VINCRISTINA E ACTINOMICINA $ MASSIMO MG 'URURANGAN 3 ET AL * 0EDIATR (EMATOL /NCOL
EV
G
EV GG EV IN H GG EV GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE MESNA GMDIE EV IC NEI GG 4RATTAMENTO DI INDUZIONE § CICLI #ONSOLIDAMENTO CON 6!) NEI PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA .EI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA O 6!) SEGUITI DA ALTE DOSI DI BUSULFAN E MELFALAN CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI 6!) 6INCRISTINA MGM MAX MG !CTINOMICINA $ MGM )FOSFAMIDE MGMDIE
EV
G
EV EV
GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE lNO AD UN MASSIMO DI CICLI .OTA UTILIZZARE MESNA 3TRAUSS 3* ET AL * #LIN /NCOL
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
6!D#! )% 6!D#! 6INCRISTINA MGM $OXORUBICINA MGM #ICLOFOSFAMIDE MGM
EV EV EV
G G G
.OTA INTERROMPERE IL TRATTAMENTO CON DOXORUBICINA ALLA DOSE CUMULATIVA DI MGM E SOSTITUIRE CON ACTINOMI CINA $ MGM EV G 3OMMINISTRARE MESNA )% )FOSFAMIDE MGMDIE EV GG %TOPOSIDE MGMDIE EV GG .OTA SOMMINISTRARE MESNA 2IPETERE CICLI ALTERNATI DI 6!D#! E )% OGNI SETTIMANE 'RIER ( ET AL 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL ABSTR
,%5#%-)% #2/.)#(% ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA #D!
#0
#LADRIBINA MGKGDIE EV IC GG
#LORAMBUCIL MGM PO G 0REDNISONE MGDIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2APHAEL " ET AL * #LIN /NCOL #LORAMBUCIL
#ICLI RIPETUTI OGNI O SETTIMANE 3AVEN ! ET AL * #LIN /NCOL
&LUDARABINA &LUDARABINA MGMDIE EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE +EATING -* ET AL "LOOD #60 #ICLOFOSFAMIDE MGMDIE PO GG 6INCRISTINA MGM EV G 0REDNISONE MGMDIE PO GG
#LORAMBUCIL MGKGDIE PO 4HE &RENCH #OOPERATIVE 'ROUP ON #HRONIC ,YMPHOCYTIS ,EUKEMIA "LOOD !LEMTUZUMAB !LEMTUZUMAB MG EV IN H VOLTE A SETTIMANA /STERBORG ! ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2APHAEL " ET AL * #LIN /NCOL #&
2ITUXIMAB
#ICLOFOSFAMIDE MGMDIE EV GG &LUDARABINA MGMDIE EV GG
2ITUXIMAB MGM EV SETTIMANALE (UHN $ ET AL "LOOD
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA PROlLASSI CON TRIMETOPRIMSULFAMETOXAZOLO NEI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON CORTICOSTEROIDI /"RIEN 3- ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ITUXIMAB &LUDARABINA GG &LUDARABINA MGMDIE EV 2ITUXIMAB MGM EV IN H G DEL ) CICLO MGM EV G DEL ) CICLO MGM EV G DEL ) CICLO MGM EV G DEL )) 6) CICLO #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "YRD *# ET AL "LOOD
,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA )DROSSIUREA
)&.
)DROSSIUREA MGKGDIE PO
)NTERFERON D -5)MDIE SC
(EHLMANN 2 ET AL "LOOD
4HE )TALIAN #OOPERATIVE 3TUDY 'ROUP ON #HRONIC -YE LOID ,EUKEMIA . %NGL * -ED
"USULFAN
)&. #ITARABINA
"USULFAN MGKGDIE PO
)NTERFERON D -5MDIE SC #ITARABINA MGMDIE SC
.OTA SOSPENDERE IN CASO DI 7"# §, (EHLMANN 2 ET AL "LOOD
GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA RIDURRE LA DOSE DI )&. DEL SE NEUTROFILI MM EO PIASTRINE MM 3OSPENDERE )&. E CITARABINA SE NEUTROlLI MM EO PIASTRINE MM 'UILHOT & ET AL . %NGL * -ED
)MATINIB )MATINIB MGDIE PO .OTA DOSE UTILIZZATA IN PAZIENTI CON ,-# IN FASE CRO NICA .ELLA FASE ACCELERATA O NELLA CRISI BLASTICA LA DOSE RACCOMANDATA Ò MGDIE /"RIEN 3' ET AL . %NGL * -ED
,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE #D! #LADRIBINA MGKGDIE EV IC GG 4ALLMAN -3 ET AL "LOOD
,).&/-) ,INFOMA DI (ODGKIN #HL600
!"6$ $OXORUBICINA MGM "LEOMICINA 5M 6INBLASTINA MGM $ACARBAZINA MGM
EV EV EV EV
GG GG GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE "ONADONNA ' ET AL #ANCER
#HLORAMBUCIL MGMDIE PO MAX MG GG 6INBLASTINA MGM EV MAX MG GG 0ROCARBAZINA MGMDIE PO MAX MG GG 0REDNISONE MGDIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3ELBY 0 ET AL "R * #ANCER
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
# -/00
-/00
#ICLOFOSFAMIDE MGM EV GG 6INCRISTINA MGM EV GG 0ROCARBAZINA MGMDIE PO GG 0REDNISONE MGMDIE PO GG
-ECLORETAMINA MGM 6INCRISTINA MGM 0ROCARBAZINA MGMDIE 0REDNISONE MGMDIE
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA DOSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG $E6ITA 64 ET AL !NN )NTERN -ED
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA IL PREDNISONE USATO SOLO IL PRIMO E IL QUARTO CICLO NEL LAVORO ORIGINALE ATTUALMENTE VIENE SOMMINISTRATO AD OGNI CICLO $OSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG $E6ITA 64 ET AL !NN )NTERN -ED
-/00!"6 IBRIDO
#%0
-ECLORETAMINA MGM 6INCRISTINA MGM 0ROCARBAZINA MGMDIE 0REDNISONE MGMDIE $OXORUBICINA MGM "LEOMICINA 5M 6INBLASTINA MGM
EV EV PO PO EV EV EV
G G GG GG G G G
##.5 %TOPOSIDE 0REDNIMUSTINA
MGM MGMDIE MGMDIE
EV EV PO PO
PO PO PO
GG GG GG GG
G GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3ANTORO ! ET AL 3EMIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA DOSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG +LIMO 0 ET AL * #LIN /NCOL %6!0
3TANFORD 6 $OXORUBICINA MGM 6INBLASTINA MGM -ECLORETAMINA MGM 6INCRISTINA MGM "LEOMICINA MGM %TOPOSIDE MGM 0REDNISONE MGM
EV GG EV GG EV G EV GG EV GG EV GG PO A GG ALTERNI
EV %TOPOSIDE MGM 6INBLASTINA MGM EV #ITARABINA MGM EV #ISPLATINO MGM EV
GG GG GG GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE ,ONGO $, ET AL 3EMIN /NCOL
2IPETERE OGNI SETTIMANE PER CICLI .OTA DOSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG "ARTLETT ., ET AL * #LIN /NCOL
'6 'EMCITABINA MGM EV GG 6INORELBINA MGM EV GG ,ITTLE 2 ET AL * #LIN /NCOL
"%!#/00 STANDARD E INTENSIlCATO VALORI IN PARENTESI EV #ICLOFOSFAMIDE MGM !DRIAMICINA MGM EV %TOPOSIDE MGM DIE EV 0ROCARBAZINA MGM DIE PO 6INCRISTINA MGM EV "LEOMICINA MGM EV 0REDNISONE MGMDIE PO
G G GG GG G G GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA Ò PREVISTO LUSO PROlLATTICO DI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI $OSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG $IEHL 6 ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,INFOMI NON (ODGKIN #(/0
#60
#ICLOFOSFAMIDE MGM EV G $OXORUBICINA MGM EV G 6INCRISTINA MGM EV G 0REDNISONE MGDIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA DOSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG -C+ELVEY %- ET AL #ANCER
PO GG #ICLOFOSFAMIDE MGMDIE 6INCRISTINA MGM MAX MG EV G 0REDNISONE MGM DIE PO GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA LA CICLOFOSFAMIDE PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA EV ALLA DOSE DI MGMG "AGLEY #- *R ET AL !NN )NTERN -ED
-!#/0 "
#/-,!
G -ETHOTREXATE MGM EV $OXORUBICINA MGM EV GG #ICLOFOSFAMIDE MGM EV GG 6INCRISTINA MGM EV GG "LEOMICINA 5M EV G 0REDNISONE MG PO TUTTI I GIORNI A SCALARE DALLA 8 SETT
#ICLOFOSFAMIDE MGM EV G 6INCRISTINA MGM EV GG -ETHOTREXATE MGM EV GG !CIDO FOLINICO MGM PO #ITARABINA MGM EV GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE ACIDO FOLINICO MGM PO DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA OGNI H PER DOSI INI ZIARE H DOPO IL METHOTREXATE 6EDI APPENDICE µ INDICATA PROlLASSI ANTIBIOTICA +LIMO 0 ET AL !NN )NTERN -ED
#ICLI RIPETUTI OGNI GIORNI .OTA SOMMINISTRARE ACIDO FOLINICO OGNI H PER DOSI INIZIARE H DOPO IL METHOTREXATE 6EDI APPENDICE $OSE DI ACIDO FOLINICO ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA $OSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG "ERD $ ET AL #ANCER
0RO-!#% #YTA"/-
$(!0
#ICLOFOSFAMIDE MGM $OXORUBICINA MGM %TOPOSIDE MGM 0REDNISONE MGDIE !RA # MGM "LEOMICINA 5M 6INCRISTINA MGM -ETHOTREXATE MGM
EV G EV G EV G PO GG EV G EV G EV G EV G
$ESAMETASONE MGDIE EV GG EV G #ITARABINA MGM #ISPLATINO MGM EV IN H G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE LA CITARABINA OGNI H IN DUE DOSI 4ERAPIA DI SALVATAGGIO #ABANILLAS & ET AL 3EMIN (EMATOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE ACIDO FOLINICO MGM EV DOSE ESPRESSA NELLA FORMA RACEMICA OGNI H PER DOSI INIZIA RE H DOPO IL METHOTREXATE 6EDI APPENDICE µ INDICATA PROlLASSI ANTIBIOTICA CON TRIMETOPRIMSULFAMETOXAZOLO &ISHER 2) ET AL !NN /NCOL 2ITUXIMAB
#(/0 2ITUXIMAB
2ITUXIMAB MGM EV GG .OTA IL TRATTAMENTO PUÛ ESSERE PROTRATTO PER ULTERIORI DOSI SOMMINISTRATE OGNI SETTIMANE -C,AUGHLIN 0 ET AL * #LIN /NCOL
#ICLOFOSFAMIDE MGM $OXORUBICINA MGM 6INCRISTINA MGM 0REDNISONE MGMDIE 2ITUXIMAB MGM
EV EV EV PO EV
G G G GG G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA SOMMINISTRARE RITUXIMAB PRIMA DELLA CHEMIOTERA PIA $OSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG #OIFlER " ET AL . %NGL * -ED
5(*,0,',&+(0,27(5$3,$$17,78025$/(
-)%,/-! -5,4)0,/ -0
6!$
-ELFALAN MGMDIE PO GG 0REDNISONE MGMDIE PO GG
6INCRISTINA MGDIE EV IC GG $OXORUBICINA MGMDIE EV IC GG $ESAMETASONE MGDIE PO GG
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 3OUTHWEST /NCOLOGY 'ROUP 3TUDY !RCH )NTERN -ED #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA PROlLASSI ANTIBIOTICA CON TRIMETOPRIM SULFAMETO XAZOLO E ANTIACIDA CON CIMETIDINA "ARLOGIE " ET AL . %NGL * -ED 4ALIDOMIDE
4ALIDOMIDE DESAMETASONE
4ALIDOMIDE MGDIE PO
4ALIDOMIDE MGDIE PO $ESAMETASONE MGDIE PO GG .OTA DOSE DI PARTENZA MGDIE CON INCREMENTI DI NEI CICLI DISPARI GG MG OGNI SETT lNO ALLA DOSE MASSIMA DI MGDIE NEI CICLI PARI "ARLOGIE " ET AL "LOOD #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2AJKUMAR 36 ET AL * #LIN /NCOL "ORTEZOMIB "ORTEZOMIB MGM EV GG #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 2ICHARDSON 0' ET AL . %NGL * -ED
3!2#/-! $) +!0/3) $/8 ,
$.2 ,
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGHILATA MGM EV G $AUNORUBICINA LIPOSOMIALE MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .ORTHFELT $7 ET AL * #LIN /NCOL
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE 'ILL 03 ET AL * #LIN /NCOL
0ACLITAXEL
!"6
0ACLITAXEL MGM EV IN H G
$OXORUBICINA "LEOMICINA 6INCRISTINA
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .OTA UTILIZZARE FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI 'ILL 03 ET AL * #LIN /NCOL 6INORELBINA 6INORELBINA MGM EV G #ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE .ASTI ' ET AL * #LIN /NCOL )&.D )NTERFERON D -5DIE SC § GGSETT .OTA DOPO LE PRIME DUE SETTIMANE IN BASE ALLA TOLLERANZA E ALLA RISPOSTA LA DOSE PUÛ ESSERE AUMENTATA O DIMINUITA A -5DIE SC PER GGSETT 4UR % ET AL $ERMATOLOGY
MGM 5M MGM
EV G EV G EV G
#ICLI RIPETUTI OGNI SETTIMANE IL TRATTAMENTO VIENE SOM MINISTRATO lNO A RISPOSTA COMPLETA IN GENERE CICLI O CICLI DOPO LOTTENIMENTO DELLA MASSIMA REMISSIONE .OTA UTILIZZATO NEI PAZIENTI CON MALATTIA RAPIDAMENTE PROGRESSIVA MALATTIA VISCERALE SINTOMATICA LOCALIZZA ZIONE POLMONARE EO COSPICUO LINFEDEMA $OSE MASSIMA DI VINCRISTINA MG 'ILL 03 ET AL !M * -ED
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
££n ,i«iÀÌÀÊ`Êv>À>VÊÕÃ>ÌÊ ÊV}> Ìi>Ê`]Ê >À>Ê >ÕV
]Ê >ÕÀ>Ê>VÌ
!CIDO FOLINICO CALCIO FOLINATO .OMI COMMERCIALI #ALCIFOLIN )BIRN #ALCIOFOLINATO 'NR '.2 #ALCIO &OLINATO 0LIVA 0LIVA 0HARMA #ALFOLEX 3IRTON 0HAR MACEUTICALS #ALINAT !ESCULAPIUS "S #ITOFOLIN "RACCO $IVICAL 2OTTAPHARM %COFOL %COBI %MOVIS "ONISCONTRO E ' &OLAREN )ST #HIM )NTERN &OLIDAR )TALFARMACO /SFOLATO ,USOFARMACO 3ANIFOLIN .EW &ARMA 3ULTON 'EYMO NAT 4ONOFOLIN 4EOFARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE GIORNI A TEMPERATURA AMBIENTE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE IL FARMACO IN FORMA LIOlLIZZATA CON ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI CONCENTRAZIONE MGM, P( #OMPATIBILITË SOLUZIONE GLUCOSATA AL 2INGER E 2INGER LATTATO A TEMPERATURA AM BIENTE AL RIPARO DALLA LUCE )NCOMPATIBILITË CALCIO , FOLINATO mUO ROPIRIMIDINE $ISPONIBILITË PER USO ORALE m E CP E MG CPS E MG PER USO PARENTERALE m LIOF E MG !CIDO LEVO FOLINICO CALCIO LEVO FOLINATO .OMI COMMERCIALI &OLANEMIN 4HERAMEX &OLIBEN 3HIRE )TALIA ,EDERFOLIN 7HYETH ,EDERLE ,EVOFOLENE 3CHERING 0REPARAZIONE IL FARMACO DEVE ESSERE RICO STITUITO CON ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI E PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE DI LUITO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË CP E MG BUST MG m LIOF E MG EV
!CIDO ZOLEDRONICO .OMI COMMERCIALI :OMETA .OVARTIS #ONSERVAZIONE LA SOLUZIONE DI ACIDO ZOLEDRONICO PUÛ ESSERE CONSERVATA PER UN MASSIMO DI H A # MA Ò COMUN QUE PREFERIBILE UTILIZZARLA SUBITO DOPO LA DILUIZIONE ,A SOLUZIONE CONSERVATA IN FRI GORIFERO DEVE ESSERE PORTATA A TEMPERATURA AMBIENTE PRIMA DELLINFUSIONE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE CON M, DI ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI E DILUI RE ULTERIORMENTE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL )NCOMPATIBILITË SOLUZIONI CONTENENTI CALCIO $ISPONIBILITË m LIOF MG EV !LDESLEUCHINA .OMI COMMERCIALI 0ROLEUKIN #HIRON )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE )L FARMACO CONSERVATO IN FRIGORIFERO VA UTILIZZATO ENTRO H DALLA RICOSTITUZIONE ED ENTRO H DALLA DILUIZIONE 0REPARAZIONE OGNI mACONE DEVE ESSERE RI COSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONI NON AGITARE MA RUOTARE DELICATA MENTE IL CONTENUTO DEL mACONE PER OTTENERE LA RICOSTITUZIONE E PUÛ ESSERE ULTERIORMEN TE DILUITO lNO AD UN VOLUME DI M, CON SOLUZIONE GLUCOSATA AL CONTENENTE LO DI ALBUMINA UMANA LALBUMINA DEVE ESSERE AGGIUNTA ALLA SOLUZIONE GLUCOSATA PRIMA DELLINTERLEUCHINA )NCOMPATIBILITË IL FARMACO PUÛ PRECIPITARE IN PRESENZA DI PRESERVANTI BATTERIOSTATICI O SE VIENE DILUITO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA
$ISPOSITIVI PER LA SOMMINISTRAZIONE CON TENENTI lLTRI IN LINEA POSSONO COMPORTARE PERDITA DEL FARMACO $ISPONIBILITË m LIOF INIETT -5) !LEMTUZUMAB .OMI COMMERCIALI -ABCAMPATH ),%8 0HARMACEUTICALS #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RI PARO DALLA LUCE )L FARMACO DEVE ESSERE UTILIZ ZATO SUBITO DOPO LA DILUIZIONE 3E PREPARATO IN CONDIZIONI DI ASEPSI PUÛ ESSERE CONSERVATO PER UN MASSIMO DI H A # 0REPARAZIONE PRELEVARE CON SIRINGA LA DOSE DESIDERATA lLTRARE CON lLTRO DA PM E DILUIRE IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL .ON AGITARE $ISPONIBILITË F MG M, EV !LLOPURINOLO .OMI COMMERCIALI !LLOPURINOLO -OLTENI -OLTENI !LLOPURINOLO 4EVA 4EVA 0HARMA )TALIA !LLURIT 4EOFARMA :YLORIC 'LAXO 3MITH+LINE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP E MG !LVOCIDIB $ISPONIBILITË FARMACO SPERIMENTALE FORNI TO DA !VENTIS 0HARMACEUTICALS.#) m E MG EV !MIFOSTINA .OMI COMMERCIALI %THYOL 3CHERING 0LOUGH #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # )L FARMACO RICOSTITUITO O DILUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A TEM PERATURA AMBIENTE H A # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE DA MG CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGI CA $ILUIRE SUCCESSIVAMENTE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA lNO AD OTTENERE UNA CONCENTRA ZIONE DI MGM, $ISPONIBILITË m LIOF E MG EV !MINOGLUTETIMIDE .OMI COMMERCIALI /RIMETEN .OVARTIS &ARMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË CP MG !MSACRINA .OMI COMMERCIALI !MSIDINE 3UBSTANTIA &RANCIA !-3! 0 $ 0lZER #ANADA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE A TEMPERATURA AMBIENTE PER ALMENO H 3I CONSIGLIA TUTTAVIA DI UTILIZZARLO ENTRO H DALLA DILUIZIONE PER LASSENZA DI PRESERVANTI BATTERIOSTATICI 0REPARAZIONE UNIRE LA SOLUZIONE DI AM SACRINA IN . . DIMETILACETAMIDE ANIDRA AL DILUENTE ACIDO , LATTICO - CONCENTRAZIONE MGM, $ILUIRE LA SO LUZIONE OTTENUTA CON M, DI SOLUZIONE GLUCOSATA AL )NCOMPATIBILITË CLORURO DI SODIO ED ALTRE SOLUZIONI CONTENENTI CLORURI 3I RACCOMAN DA DI UTILIZZARE SOLO SIRINGHE DI VETRO PER LA PREPARAZIONE DEL FARMACO IN QUANTO IL SOLVENTE . . DIMETILACETAMIDE AD ALTE CONCENTRAZIONI PUÛ DEGRADARE ALCUNI COMPONENTI PLASTICI $ISPONIBILITË m MG EV .ON IN COM MERCIO IN )TALIA !NAGRELIDE .OMI COMMERCIALI !GRYLIN 2OBERTS 0HAR MACEUTICAL #ORP #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE $ISPONIBILITË CPS E MG .ON IN COMMERCIO IN )TALIA !NASTROZOLO .OMI COMMERCIALI !RIMIDEX !STRA :ENECA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURE # $ISPONIBILITË CP MG !POLIZUMAB .OMI COMMERCIALI 2EMITOGEN $ISPONIBILITË FARMACO SPERIMENTALE FOR NITO DA 0ROTEIN $ESIGN ,ABS &REMONT #!
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
!PREPITANT .OMI COMMERCIALI %MEND -ERCK 7HI TEHOUSE 3TATION .* #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $ISPONIBILITË CPS E MG .ON IN COMMERCIO IN )TALIA !RSENICO TRIOSSIDO .OMI COMMERCIALI 4RISENOX #ELL 4HERA PEUTICS )NC #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO PER H A TEMPERATURA AMBIENTE PER H A # µ COMUNQUE PREFERIBILE UTILIZZARLO SUBITO DOPO LA DILUIZIONE IN QUANTO NON CONTIENE PRESERVANTI BATTERIOSTATICI 0REPARAZIONE DILUIRE IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m MG M, EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA , !SPARAGINASI .OMI COMMERCIALI , ASPARAGINASI DERIVA TO DA %RWINIA #AROTOVORA %LSPAR -ERCK 3HARPE $OLME ,ABORATORIES 53! , ASPARAGINASI DERIVATA DA % #OLI #RASNITIN "AYER #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE CIRCA GIORNI IN FRIGORIFERO 3I RACCOMANDA TUTTAVIA DI UTILIZZARLO ENTRO H DALLA DILUIZIONE IN QUANTO IL PREPARATO NON CONTIENE PRESER VANTI BATTERIOSTATICI 0REPARAZIONE OGNI mACONE DI , ASPARAGI NASI DERIVATA DA %RWINIA #AROTOVORA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA PER OTTENERE UNA CONCENTRAZIONE DI 5M, OGNI mACONE DI , ASPARA GINASI DERIVATA DA % #OLI DEVE ESSERE RI COSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONE O SOLUZIONE lSIOLOGICA E PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE DILUITO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL )NCOMPATIBILITË lLTRI DI PM POSSONO PROVOCARE PERDITA DI ATTIVITË DEL FARMACO IL CONTATTO CON GOMMA O MATERIALE PLASTICO NE DETERMINA LA DENATURAZIONE
$ISPONIBILITË m LIOF 5 .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 0%' , ASPARAGINASI .OMI COMMERCIALI /NCASPAR !VENTIS 0HARMARMACEUTICALS #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # )L FARMACO NON PUÛ ESSERE UTILIZZATO DOPO IL CONGELAMENTO O LA PERMANENZA A TEMPE RATURA AMBIENTE PER PIá DI H 0REPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA DILUIRE LA DOSE DESIDERATA IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSA TA AL NON AGITARE )L VOLUME MASSIMO PER SINGOLA INIEZIONE INTRAMUSCOLARE NON DOVREBBE ECCEDERE I M, $ISPONIBILITË F 5) M, IM IV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA !ZACITIDINA .OMI COMMERCIALI 6IDAZA 0HARMION #ORPORATION #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # )L FARMACO RICOSTITUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO PER UN MASSIMO DI H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # 5NA VOLTA REFRIGERATO DEVE ESSERE MANTE NUTO A TEMPERATURA AMBIENTE PER MINUTI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI FLACONE CON M, DI ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI NON AGITARE $OSI MAGGIORI DI MG DEVONO ESSERE EQUAMENTE SUDDI VISE IN SIRINGHE E IL FARMACO DEVE ESSERE INIETTATO IN SITI SEPARATI 0ER CONSENTIRE UNA SOSPENSIONE OMOGENEA LA SIRINGA DEVE ESSERE CAPOVOLTA O VOLTE E RUOTATA TRA LE MANI PER SECONDI SUBITO PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE NON AGITARE $ISPONIBILITË m LIOF MG SC .ON IN COMMERCIO IN )TALIA "ACILLO #ALMETTE 'UÏRIN "#' .OMI COMMERCIALI )MMUCYST !VENTIS 0ASTEUR & /NCOTICE /RGANON )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA E SUCCESSIVAMENTE
DILUIRE CON M, DELLA STESSA SOLUZIONE .ON AGITARE $ISPONIBILITË )MMUCYST m § #&5 /NCOTICE F § #&5 "EVACIZUMAB .OMI COMMERCIALI !VASTIN 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN FRIGORIFERO # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A # 0REPARAZIONE DILUIRE LA DOSE DESIDERATA IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA )NCOMPATIBILITË SOLUZIONI CONTENENTI DESTROSIO $ISPONIBILITË m MG M, E MG M, EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA "ICALUTAMIDE .OMI COMMERCIALI #ASODEX !STRA :E NECA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE $ISPONIBILITË CP E MG "LEOMICINA .OMI COMMERCIALI "LEOMICINA .IPPON +AYAKU !VENTIS 0HARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN FRIGORIFERO A TEMPERATURE COMPRESE TRA E # )L FARMACO DILUITO Ò STABILE H A TEMPERA TURA AMBIENTE E GIORNI IN FRIGORIFERO µ COMUNQUE PREFERIBILE UTILIZZARLO ENTRO H DALLA DILUIZIONE 0REPARAZIONE OGNI lALA DEVE ESSERE RI COSTITUITA CON M, DI ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI O SOLUZIONE lSIOLO GICA E PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE DILUITA CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL ,A CONCENTRAZIONE CONSIGLIATA PER LA SOMMI NISTRAZIONE ENDOVENOSA ED INTRAMUSCOLARE Ò RISPETTIVAMENTE DI 5M, E 5M, PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOCAVITARIA LA BLEOMICINA DEVE ESSERE DILUITA IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA )NCOMPATIBILITË IL FARMACO Ò ASSORBITO DAL 06# $ISPONIBILITË F LIOF MG 5
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"ORTEZOMIB .OMI COMMERCIALI 6ELCADE -ILLENNIUM 0HARMACEUTICALS #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO PUÛ ESSE RE CONSERVATO A TEMPERATURA AMBIENTE PER H NELLA lALA ORIGINALE PER H IN SIRINGA 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI lALA CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA !CCER TARSI CHE IL PRODOTTO RICOSTITUITO SIA UNA SOLUZIONE INCOLORE E PRIVA DI MATERIALE CORPUSCOLATO $ISPONIBILITË m LIOF MG EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA "ROMOCRIPTINA .OMI COMMERCIALI "ROMOCRIPTINA $OROM $OROM 0ARLODEL .OVARTIS &ARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP MG CPS E MG "USERELIN .OMI COMMERCIALI 3UPREFACT !VENTIS 0HARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË m MG SC SIR PRERIEMPITA E MG BUSERELIN DEPOT SC m MG M, PER APPLICAZIONE INTRANASALE "USULFANO .OMI COMMERCIALI -YLERAN 'LAXO3MI TH+LINE #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN LUOGO ASCIUT TO A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË CP MG #APECITABINA .OMI COMMERCIALI 8ELODA 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË CP E MG #ARBOPLATINO .OMI COMMERCIALI #ARBOPLATINO -AYNE -AYNE 0HARMA )TAL #ARBOPLATINO 0HAR
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
MACIA )TALIA 0HARMACIA )TALIA #ARBOPLA TINO 4EVA 4EVA 0HARMA )TALIA 0ARAPLATIN "RISTOL -YERS 3QUIBB #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CON SERVATO H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # 0REPARAZIONE LA SOLUZIONE PRONTA ALLUSO PUÛ ESSERE DILUITA CON M, DI SOLU ZIONE GLUCOSATA AL O lSIOLOGICA )NCOMPATIBILITË LALLUMINIO A CONTATTO CON IL FARMACO PROVOCA LA FORMAZIONE DI UN PRECIPITATO CON PERDITA DI ATTIVITË $ISPONIBILITË m MG M, MG M, MG M, E MG M, EV #ARMUSTINA .OMI COMMERCIALI "I#.5 "RISTOL -YERSn3QUIBB 'LIADEL 'UILFORD 0HAR MACEUTICALC )NC "ALTIMORA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE )L FARMACO RICOSTITUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A TEMPERATURA AMBIENTE E H A # UNA VOLTA DILUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # )L SISTEMA IM PIANTABILE DEVE ESSERE CONSERVATO A TEM PERATURA NON SUPERIORE A n # E NON PUO ESSERE CONSERVATO A TEMPERATURA AMBIENTE PER PIá DI ORE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE CON M, DI SOLVENTE ALCOOLICO E POI AGGIUNGE RE M, DI ACQUA STERILE COSÖ DA OTTENERE UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, ,A DOSE DESIDERATA DEVE ESSERE ULTERIORMENTE DILUITA IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL )NCOMPATIBILITË POLIVINILCLORURO SODIO BICARBONATO $ISPONIBILITË "I#.5 m LIOF MG EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 'LIADEL 3I STEMA IMPIANTABILE WAFER MG .ON IN COMMERCIO IN )TALIA #ETUXIMAB .OMI COMMERCIALI %RBITUX -ERCK
#ONSERVAZIONE CONSERVARE A # .ELLA SACCA UTIZZATA PER LINFUSIONE IL FARMACO Ò STABILE PER H A # PER H A # 0REPARAZIONE NON DILUIRE 0RELEVARE LA DOSE DESIDERATA UTILIZZANDO UNA SIRINGA DIVERSA PER OGNI lALA 3OMMINISTRARE MEDIANTE POMPA UTILIZZANDO UN lLTRO DA PM $ISPONIBILITË m MG M, EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA #ICLOFOSFAMIDE .OMI COMMERCIALI %NDOXAN "AXTER "AXTER #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO DEVE ESSERE UTILIZZATO ENTRO H 0REPARAZIONE OGNI mACONE DA MG E G DEVE ESSERE RICOSTITUITO RISPETTIVAMENTE CON E M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA COSÖ DA OTTENERE UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, !GITARE ENERGICAMENTE PER SECONDI 3E LA SOSTANZA NON SI SCIOGLIE SUBI TO Ò OPPORTUNO LASCIAR RIPOSARE LA SOLUZIONE PER ALCUNI MINUTI $ISPONIBILITË CP MG m LIOF MG E G EV #IPROTERONE ACETATO .OMI COMMERCIALI !NDROCUR 3CHERING #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP E MG F SOL INIETT MG M, CIPROTERONE ACETATO DEPOT #ISPLATINO .OMI COMMERCIALI #ISPLATINO %LAN 0HARMA 3EGIX )TALIA #ISPLATINO -AYNE -AYNE 0HARMA )TAL #ISPLATINO 0HARMACIA )TALIA 0HARMACIA )TALIA #ISPLATINO 4EVA 4EVA 0HARMA )TALIA #ITOPLATINO !VENTIS 0HAR MA 0LATAMINE 0HARMACIA )TALIA 0LATINEX "RISTOL -YERS 3QUIBB 0RONTO 0LATAMINE 0HARMACIA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSER VATO H A TEMPERATURA AMBIENTE
0REPARAZIONE OGNI mACONE DI POLVERE LIO lLIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI lNO AD UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, E PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE DILUITO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA )NCOMPATIBILITË IL FARMACO PUÛ PRECIPITARE SE VIENE A CONTATTO CON ALLUMINIO $ISPONIBILITË m LIOF E MG m DI SOLUZIONE PRONTA PER INIEZIONE DA MG M, MG M, O M, MG M, E MG M, EV #ITARABINA .OMI COMMERCIALI !RACYTIN 0HARMACIA )TALIA #ITARABINA -AYNE -AYNE 0HARMA )TAL #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # )L FARMACO RICOSTITUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE IL mACONE DA MG E QUELLO DA MG RISPETTIVAMENTE CON M, E M, DI ACQUA STERILE PER PREPARA ZIONI INIETTABILI $ILUIRE LA DOSE DESIDERATA CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL 0ER LA SOMMINISTRAZIONE SOTTOCUTANEA LA CONCENTRAZIONE CONSIGLIATA Ò DI MG M, 0ER LA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE LA CONCENTRAZIONE DEVE ESSERE DI MGM, $ISPONIBILITË m LIOF E MG m SOL INIETTABILE MG M, MG M, G M, G M, COLLIRIO ML #ITARABINA LIPOSOMIALE .OMI COMMERCIALI $EPO#YT #HIRON #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $ISPONIBILITË m MG M, PER SOMMI NISTRAZIONE INTRATECALE #LADRIBINA .OMI COMMERCIALI ,EUSTATIN *ANSSEN #ILAG #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN FRIGORIFERO # AL RIPARO DALLA LUCE %VENTUALI PRECIPITATI CHE SI VENISSERO A FORMARE A BAS SE TEMPERATURE POSSONO ESSERE SOLUBILIZZATI LASCIANDO IL mACONE A TEMPERATURA AMBIENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ED AGITANDOLO )L FARMACO DILUITO Ò STABILE PER ALMENO H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # 0REPARAZIONE DILUIRE LA DOSE DI FARMACO DESIDERATA CON M, DI SOLUZIONE l SIOLOGICA )NCOMPATIBILITË SOLUZIONI CONTENENTI DESTROSIO $ISPONIBILITË m MG M, EV #LORAMBUCIL .OMI COMMERCIALI ,EUKERAN 'LAXO3MI TH+LINE #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN LUOGO ASCIUT TO A TEMPERATURA COMPRESA TRA E # $ISPONIBILITË CP MG $ACARBAZINA .OMI COMMERCIALI $ETICENE !VENTIS 0HARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A TEMPERATURA AMBIENTE E H IN FRIGORIFERO 5LTERIORMENTE DILUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A TEMPERATURA AMBIENTE ,ESPOSIZIONE ALLA LUCE PER H DETERMINA UNA PERDITA DI ATTIVITË DEL )L CAMBIAMENTO DI COLORE DELLA SOLUZIONE DAL GIALLO AL ROSA INDICA DECOMPOSIZIONE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE CON ACQUA STERI LE SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL lNO ALLA CONCENTRAZIONE DI MGM, $ILUIRE ULTERIORMENTE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m LIOF MG EV $ACTINOMICINA .OMI COMMERCIALI #OSMEGEN -ERCK 3HARP $OHME #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE PER CIRCA MESI A # ,IMPOSSIBILITË DI UTILIZZARE PRE SERVANTI BATTERIOSTATICI INDUCE TUTTAVIA A NON CONSERVARE IL FARMACO DILUITO 0REPARAZIONE OGNI mACONE DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
PER PREPARAZIONI INIETTABILI OTTENENDO UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, )NCOMPATIBILITË I PRESERVANTI BATTERIOSTATI CI POSSONO PROVOCARE PRECIPITAZIONE $ISPONIBILITË m MG EV $ANAZOLO .OMI COMMERCIALI $ANATROL 3ANOFI 3YNTHELABO #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CPS E MG $ARBEPOETINA .OMI COMMERCIALI !RANESP !MGEN .ESPO $OMPÏ "IOTEC #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE )L FARMACO PUÛ ESSERE MANTENUTO A TEMPERATURA AMBIENTE # UNA SOLA VOLTA PER UN PERIODO MAS SIMO DI GIORNI $ISPONIBILITË SOL INIETTABILE SIRINGA PRE RIEMPITA DA PG SC $AUNORUBICINA .OMI COMMERCIALI $AUNOBLASTINA 0HAR MACIA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE H A # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA $ISPONIBILITË m LIOF MG EV $AUNORUBICINA LIPOSOMIALE .OMI COMMERCIALI $AUNO8OME 'ILEAD 3CIENCES #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO DEVE ESSERE UTILIZ ZATO ENTRO ORE 0REPARAZIONE DILUIRE CON SOLUZIONE GLU COSATA AL lNO AD UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, )NCOMPATIBILITË CON TUTTE LE SOLUZIONI ECCETTO SOLUZIONE GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m MG M, EV
$ENILEUKIN DIFTITOX .OMI COMMERCIALI /NTAK ,IGAND 0HAR MACEUTICALS #ONSERVAZIONE CONSERVARE A n # 0REPARAZIONE SCONGELARE IL FARMACO lNO A RAGGIUNGERE UNA TEMPERATURA DI # TENEN DOLO A TEMPERATURA AMBIENTE PER H O IN FRIGORIFERO PER UN MASSIMO DI H $ILUIRE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA CONCENTRAZIONE PGM, .ON SOMMINISTRARE lNCHÏ LA SOLUZIONE NON DIVIENE TRASPARENTE .ON RICONGELARE )NCOMPATIBILITË NON UTILIZZARE SIRINGHE O CONTENITORI DI VETRO $ISPONIBILITË m PG M, EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA $ESAMETASONE .OMI COMMERCIALI $ECADRON -ERCK 3HARP $OHME $ESAMETASONE &OSFATO "IOLOGICI )TALIA -EGACORT &ARMA 5NO 3OLDESAM &ARMACOLOGICO -IL #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP E MG F E MG GTT M, $EXRAZOXANE .OMI COMMERCIALI #ARDIOXANE #HIRON )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # AL RIPARO DALLA LUCE E DALLUMIDITË 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A TEMPERATURA AMBIENTE O IN FRIGORIFERO 0REPARAZIONE OGNI mACONE DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONI ,A DOSE DESIDERATA DEVE ESSERE ULTERIORMENTE DILUITA CON SOLUZIONE lSIO LOGICA O GLUCOSATA AL O 2INGER LATTATO lNO AD UN VOLUME DI M, $ISPONIBILITË m LIOF MG EV $IBROMODULCITOLO .OMI COMMERCIALI -ITOLAC !VENTIS 0HARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE
$ISPONIBILITË CP MG .ON IN COMMERCIO IN )TALIA $OCETAXEL .OMI COMMERCIALI 4AXOTERE !VENTIS 0HARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURE COMPRESE TRA E # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE H IN FRIGORIFERO % COMUNQUE CONSIGLIABILE UTILIZZARLO SUBITO DOPO LA DILUIZIONE 0REPARAZIONE LASCIARE IL FARMACO A TEMPE RATURA AMBIENTE PER MINUTI PRIMA DELLA DILUIZIONE /GNI mACONE DEVE ESSERE DILUI TO CON IL SOLVENTE ACCLUSO ALLA CONFEZIONE ETANOLO IN ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI -ESCOLARE LA SOLUZIONE CAPO VOLGENDO IL mACONE RIPETUTAMENTE PER SECONDI NON AGITARE ,ASCIARE RIPOSARE PER MINUTI $ILUIRE ULTERIORMENTE LA DOSE DESIDERATA CON SOLUZIONE GLUCOSATA AL O SOLUZIONE lSIOLOGICA IN MODO CHE LA CON CENTRAZIONE DI DOCETAXEL NON SIA MAGGIORE DI MGM, $ISPONIBILITË m E MG EV $OXORUBICINA .OMI COMMERCIALI !DRIBLASTINA 0HAR MACIA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE )L FARMACO DILUITO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIEN TE H A # 0REPARAZIONE OGNI FLACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA PUÛ ESSERE DILUITO CON ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI SENZA PRESERVANTI BATTERIOSTATICI O PREFERIBIL MENTE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA lNO AD UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, $ISPONIBILITË m LIOF E MG m SOLUZIO NE PRONTA MG M, MG M, E MG M, EV $OXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGHILATA .OMI COMMERCIALI #AELYX 3CHERING 0LOUGH #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN FRIGORIFERO # $ILUITO IN CONDIZIONI DI ASEPSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO PER UN MASSIMO DI H A # 0REPARAZIONE DILUIRE LA DOSE DESIDERATA CON M, DI SOLUZIONE GLUCOSATA AL M, PER DOSI P MG )NCOMPATIBILITË AGENTI BATTERIOSTATICI SOLUZIONI DIVERSE DALLA SOLUZIONE DI GLU COSIO AL $ISPONIBILITË m MG M, E MG M, EV $OXORUBICINA LIPOSOMIALE NON PEGHI LATA .OMI COMMERCIALI -YOCET %LAN 0HAR MA #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN FRIGORIFERO # 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE GIORNI A # % TUTTAVIA CONSIGLIABILE UTILIZZARLO SUBITO DOPO LA PREPARAZIONE E COMUNQUE PUÛ ESSERE CONSERVATO AL MAS SIMO H A # 0REPARAZIONE -YOCET Ò FORNITO CON UN SET COMPOSTO DA TRE mACONCINI -YOCET DOXO RUBICINA (#L -YOCET LIPOSOMI E -YOCET TAMPONE 2ICOSTITUIRE OGNI FLACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA -YOCET DOXORUBICINA (#L CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA ED AGITARE 3CALDARE SUCCESSIVAMENTE IL mACONE IN UN RISCALDATORE A SECCO # OPPURE IN UN BAGNOMARIA PRERISCALDA TO # PER MINUTI !SPIRARE M, DI -YOCET LIPOSOMIALE INIETTARLI NEL mACONE DI -YOCET TAMPONE ED AGITARE BENE !SPIRARE LINTERO CONTENUTO DEL mA CONE TAMPONE ED INIETTARE IMMEDIATAMEN TE ENTRO MINUTI NEL mACONE DI -YOCET DOXORUBICINA (#, RICOSTITUITA E RISCALDATA !GITARE VIGOROSAMENTE ED ASPETTARE ALMENO MINUTI TENENDO IL FARMACO A TEMPERATURA AMBIENTE $OPO LA RICOSTITUZIONE IL PREPA RATO DEVE ESSERE ULTERIORMENTE DILUITO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL PER OTTENERE UN VOLUME lNALE VARIABILE TRA E M, PER OGNI MG DI -YOCET RICOSTITUITO CONCENTRAZIONE lNALE DI DOXO RUBICINA (#L PARI A MGM, $ISPONIBILITË SET mNI DOXORUBICINA (#L MG LIPOSOMI TAMPONE EV
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
%DATREXATE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA lNO A RAGGIUNGERE LA CONCENTRAZIONE DI MGM, $ISPONIBILITË m LIOF MG EV &ARMACO SPERIMENTALE FORNITO DA #IBA 'EIGY %PIRUBICINA .OMI COMMERCIALI &ARMORUBICINA 0HAR MACIA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE ,A SOLUZIO NE PRONTA VA CONSERVATA A n # 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # 0REPARAZIONE OGNI FLACONE DI POLVERE LIOFILIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI O PREFERIBILMENTE CON SOLUZIONE lSIOLO GICA ,A CONCENTRAZIONE lNALE DEVE ESSERE DI MGM, $ISPONIBILITË m LIOF MG E MG EV m SOLUZIONE PRONTA MG M, E MG M, EV ED ENDOVESCICALE m MG M, EV %RITROPOIETINA ALFA .OMI COMMERCIALI %PREX *ANSSEN #ILAG 'LOBUREN $OMPÒ "IOTEC #ONSERVAZIONE CONSERVARE AL RIPARO DALLA LUCE A # .ON AGITARE IL mACONE $ISPONIBILTË SIRINGA PRERIEMPITA 5) SC %RITROPOIETINA BETA .OMI COMMERCIALI .EORECORMON 2O CHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $ISPONIBILTË SIR 5) SC m LIOF MULTIDOSE E 5) SC %RLOTINIB .OMI COMMERCIALI 4ARCEVA 'ENENTECH /3) 0HARMACEUTICALS 2OCHE $ISPONIBILITË CP E MG .ON IN COMMERCIO
%SAMETILMELAMINA .OMI COMMERCIALI (EXASTAT 2HONE 0OULENC #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CPS MG .ON IN COM MERCIO IN )TALIA %STRAMUSTINA FOSFATO .OMI COMMERCIALI %STRACYT 0HARMACIA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # IN LUOGO ASCIUTTO ,E CAPSULE POSSONO ESSERE MANTENUTE ORE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CPS MG %TINILESTRADIOLO .OMI COMMERCIALI %TINILESTRADIOLO !MSA !MSA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP PG %TOPOSIDE .OMI COMMERCIALI %TOPOSIDE &IDIA %TOPOSIDE 4EVA 4EVA 0HARMA )TALIA ,A STET 0HARMACIA )TALIA 6EPESID "RISTOL -YERS 3QUIBB #ONSERVAZIONE IL FARMACO IN SOLUZIONE INIETTABILE DEVE ESSERE CONSERVATO A TEM PERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE LE CAPSULE DEVONO ESSERE CONSERVATE IN FRIGORIFERO 5NA VOLTA DILUITO CON SOLUZIO NE lSIOLOGICA ALLA CONCENTRAZIONE DI E MGM, ETOPOSIDE HA UNA STABILITË RISPETTIVAMENTE DI E H A TEMPERATURA AMBIENTE 0REPARAZIONE OGNI lALA DEVE ESSERE DILUITA CON SOLUZIONE lSIOLOGICA PER OTTENERE UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, $ISPONIBILITË m MG ML MG ML MG ML EV CPS E MG %XEMESTANE .OMI COMMERCIALI !ROMASIN 0HARMACIA )TALIA
#ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP MG &ILGRASTIM .OMI COMMERCIALI 'RANULOKINE !M GEN .EUPOGEN $OMPÒ "IOTEC #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # )N SIRIN GHE IN 06# IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPE RATURA AMBIENTE E GIORNI IN FRIGORIFERO 0REPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE EN DOVENOSA DILUIRE CON SOLUZIONE GLUCOSATA AL CONCENTRAZIONE MGM, 0ER CONCENTRAZIONI DA A MGM, AGGIUN GERE ALBUMINA )NCOMPATIBILTË SOLUZIONI SALINE $ISPONIBILITË mNO E SIRINGA PRERIEMPITA MCG SC EV &INASTERIDE .OMI COMMERCIALI &INASTID .EOPHAR MED 'ENAPROST 'ENTILI 0ROPECIA -ER CK 3HARP $OHME 0ROSCAR -ERCK 3HARP $OHME 0ROSTIDE 3IGMA 4AU #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP E MG &LOXURIDINA .OMI COMMERCIALI &5$2 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO A # PER UN MASSIMO DI SETTIMANE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONE $ILUIRE ULTERIORMENTE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL #OMPATIBILITË DESAMETASONE EPARINA CISPLATINO mUOROURACILE #OMPATIBILE CON ONDANSETRON PER ORE $ISPONIBILITË m LIOF MG IA .ON IN COMMERCIO IN )TALIA &LUDARABINA .OMI COMMERCIALI &LUDARA 3CHERING #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # 5NA VOLTA DILUITO IL FAR
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MACO Ò STABILE ALMENO H A TEMPERATURA AMBIENTE O IN FRIGORIFERO 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE CON M, DI ACQUA STERILE MGM, E DILUIRE LA DOSE DESIDERATA CON M, DI SOLU ZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË CP MG m LIOF MG &LUOROURACILE .OMI COMMERCIALI %FUDIX UNGUENTO )CN 0HARMAC )TALY &LUOROURACILE )CN )CN 0HARMAC )TALY &LUOROURACILE -AYNE -AYNE 0HARMA )TAL &LUOROURACILE 4EVA 4EVA 0HARMA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE )N POMPA PER INFUSIONE IL FARMACO Ò STABILE PER ALMENO GIORNI A # 0REPARAZIONE mUOROURACILE Ò FORNITO IN lA LE DI SOLUZIONE INIETTABILE PRONTE PER LUSO 0UÛ ESSERE DILUITO CON SOLUZIONE GLUCOSATA AL O SOLUZIONE lSIOLOGICA .EL CASO SI SIA FORMATO UN PRECIPITATO AGITARE VIGO ROSAMENTE EO RISCALDARE A BAGNOMARIA A NON PIá DI # $ISPONIBILITË m MG M, MG M, G M, G M, G M, EV UNGUENTO MG &LUTAMIDE .OMI COMMERCIALI $ROGENIL %SSEX )TA LIA %ULEXIN 3CHERING 0LOUGH &LUPROST ,ISAPHARMA &LUTAMIDE !LFA !LFA 7AS SERMANN &LUTAMIDE %' #RINOS &LUTA MIDE &IDIA &IDIA &ARMACEUTICI &LUTAMIDE )PSEN )PSEN &LUTAMIDE -ERCK 'ENERICS -ERCK 'ENERICS )T &LUTAMIDE 04( 0(4 &LUTAMIDE 3EGIX 3EGIX )TALIA &LUTAMIDE 4EVA 4EVA 0HARMA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP MG &OTEMUSTINA .OMI COMMERCIALI -UPHORAN )TALFAR MACO #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE ,A STABILITË DEL FARMACO
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
DILUITO VARIA IN FUNZIONE DELLA CONCENTRA ZIONE ALLA CONCENTRAZIONE DI MGM, Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE E H A # AL RIPARO DALLA LUCE ALLA CONCENTRAZIO NE DI MGM, Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE O IN FRIGORIFERO 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE IL CONTENUTO DEL mACONE CON M, DI SOLVENTE ALCOOLICO E SUBITO DOPO DILUIRE CON ALMENO M, DI SOLUZIONE GLUCOSATA AL 0ROTEGGERE IL FARMACO DALLA LUCE ANCHE DURANTE LIN FUSIONE $ISPONIBILITË m LIOF MG EV &ULVESTRANT .OMI COMMERCIALI &ASLODEX !STRA :E NECA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $ISPONIBILITË SOL INIETTABILE SIRINGA PRE RIEMPITA DA MG M, E MG M, IM .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 'ALLIO NITRATO .OMI COMMERCIALI 'ANITE &UJISAWA 53! #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE GIOR NI A # 4UTTAVIA POICHÒ IL PREPARATO NON CONTIENE PRESERVANTI BATTERIOSTATICI Ò CONSIGLIABILE NON CONSERVARE IL FARMACO DILUITO 0REPARAZIONE DILUIRE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m DI SOLUZIONE PER INIEZIONE MG M, .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 'ElTINIB .OMI COMMERCIALI )RESSA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $ISPONIBILITË CP DA MG .ON IN COM MERCIO IN )TALIA 'EMCITABINA .OMI COMMERCIALI 'EMZAR ,ILLY #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO
HA UNA STABILITË DI H A TEMPERATURA AMBIENTE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA DA MG E DA G RI SPETTIVAMENTE CON E M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA $ILUIRE ULTERIORMENTE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA $ISPONIBILITË m LIOF MG E G EV 'EMTUZUMAB OZOGAMICINA .OMI COMMERCIALI -YLOTARG 7HYETH !YERST ,ABORATORIES #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE )L FARMACO RICOSTITUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO A # PER H UNA VOLTA DILUITO DEVE ESSERE SOMMINISTRATO IMMEDIATAMENTE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI FLACONE PORTATO A TEMPERATURA AMBIENTE CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONE $ILUIRE LA DOSE DESIDERATA CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA $URANTE LA PREPARAZIONE IL FAR MACO DEVE ESSERE PROTETTO DALLA LUCE SOLARE E mUORESCENTE !NCHE DURANTE LINFUSIONE IL FARMACO NON DEVE ESSERE ESPOSTO ALLA LUCE $ISPONIBILITË FL LIOF MG EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 'OSERELIN .OMI COMMERCIALI :OLADEX E :OLADEX :ENECA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA # $ISPONIBILITË IMPIANTO A RILASCIO PROLUN GATO SIRINGA PRERIEMPITA MG E MG SC )BANDRONATO .OMI COMMERCIALI "ONDRONAT "ONIVA 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # 5NA VOLTA RICOSTITUI TO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A # % TUTTAVIA PREFERIBILE UTILIZZARLO ENTRO H IN QUANTO IL PREPARATO NON CON TIENE PRESERVANTI BATTERIOSTATICI 0REPARAZIONE DILUIRE CON M, DI SOLU ZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL
)NCOMPATIBILITË SOLUZIONI CONTENENTI CALCIO $ISPONIBILITË CP MG m MG M, EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA )BRITUMOMAB TIUXETAN .OMI COMMERCIALI :EVALIN )DEC 0HARMA CEUTICALS #ORPORATION #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # .ON CONGELARE $ISPONIBILITË m MG DI :EVALIN IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA EV /GNUNO DEI KIT CONTIENE F CHE VENGONO UTILIZZATE PER PRUDURRE UNA SINGOLA DOSE DI )N :EVALIN E DI 9 :EVALIN F MG DI :EVALIN IN M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA F M- MG DI SODIO ACETATO IN M, DI AC QUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI lALA DI SOLUZIONE TAMPONE lALA VUOTA UTILIZZATA PER LA REAZIONE ,E SOLUZIONI DI )N E DI 9 VENGONO FORNITE SEPARATAMENTE .ON IN COMMERCIO IN )TALIA )DARUBICINA .OMI COMMERCIALI :AVEDOS 0HARMACIA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE )L FARMACO RICOSTITUITO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI FLACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA CON ACQUA STERILE PER INIEZIONE CONCENTRAZIONE MGM, $ILUIRE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA $ISPONIBILITË m POLVERE LIOF E MG m SOL INIETTABILE E MG EV CPS E MG )DROSSIUREA .OMI COMMERCIALI /NCOCARBIDE 4EO FARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CPS MG )FOSFAMIDE .OMI COMMERCIALI (OLOXAN "AXTER #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # AL RIPARO DALLA LUCE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ICOSTITUITO E ULTERIORMENTE DILUITO IL FARMACO Ò STABILE GIORNI A TEMPERATURA AMBIENTE E SETTIMANE IN FRIGORIFERO 4UTTAVIA PER LASSENZA DI PRESERVANTI BATTERIOSTATICI Ò CONSIGLIABILE UTILIZZARLO SUBITO DOPO LA DILUIZIONE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONCINO DA G CON M, DI ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI $ILUIRE LA DOSE DESIDERATA CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA SOLUZIONE GLUCOSATA AL O 2INGER LATTATO #OMPATIBILITË MESNA $ISPONIBILITË mACNO LIOF G )MATINIB .OMI COMMERCIALI 'LIVEC .OVARTIS &ARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $ISPONIBILITË CPS RIGIDE MG )NTERFERONE DA .OMI COMMERCIALI 2OFERON ! 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE )NCOMPATIBILITË SOLUZIONE GLUCOSATA $ISPONIBILITË SIRINGA PRERIEMPITA E -5) SC )NTERFERONE DB .OMI COMMERCIALI )NTRON ! 3CHERING 0LOUGH #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $OPO LA RICOSTITUZIONE IL FARMACO Ò STA BILE GIORNI A TEMPERATURE COMPRESE TRA E # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE LA POLVERE LIOl LIZZATA CON ACQUA STERILE PER INIEZIONE )NCOMPATIBILITË SOLUZIONE GLUCOSATA .ON UTILIZZARE POMPE DI INFUSIONE ELA STOMERICHE $ISPONIBILITË m LIOF INIETT E -5) PENNA MULTIDOSE INIETT E -5) )NTERFERONE E .OMI COMMERCIALI 3EROBIF 3ERONO #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # )L FARMACO DEVE ESSERE UTILIZZATO ENTRO ORE DALLA RICOSTITUZIONE
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
0REPARAZIONE OGNI mACONE DEVE ESSERE RI COSTITUITO CON LA lALA SOLVENTE FORNITA 0ER LA SOMMINISTRAZIONE INTRAPLEURICA DILUIRE -5 CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA $ISPONIBILITË m LIOF -5) )RINOTECAN .OMI COMMERCIALI #AMPTO 0lZER #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DI LUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO SE PREPARATO IN CONDIZIONI DI ASEPSI H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # 0REPARAZIONE LA DOSE DI FARMACO DESI DERATA DEVE ESSERE DILUITA CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL -ESCOLARE MEDIANTE ROTAZIONE MANUALE $ISPONIBILITË m SOLUZIONE INIETTABILE MG M, E MG M, EV )SOTRETINOIN .OMI COMMERCIALI 2OACCUTAN 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË CPS E MG ,ENOGRASTIM .OMI COMMERCIALI 'RANOCYTE !VENTIS 0HARMA -YELOSTIM )TALFARMACO #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA # 5NA VOLTA RICOSTITUITO O DILUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE LA POLVERE LIO lLIZZATA CONTENUTA NEL mACONCINO CON IL SOLVENTE CONTENUTO NELLA SIRINGA PRERIEM PITA M, DI ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI !GITARE DELICATAMENTE 0ER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA DILUIRE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL CONCENTRAZIONE lNALE MCGM, $ISPONIBILITË m LIOF MCG SC EV ,ETROZOLO .OMI COMMERCIALI &EMARA .OVARTIS &ARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË CP MG
,EUPROLIDE .OMI COMMERCIALI %NANTONE ED %NANTONE $IE 4AKEDA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË %NANTONE m LIOF E MG DI FARMACO A RILASCIO PROLUNGATO SC O IM %NANTONE $IE m DA DOSI MG M, SC -ECLORETAMINA .OMI COMMERCIALI #ARYOLISIN $ELAGRAN GE &RANCIA -USTARGEN -ERCK 3HARP $OHME #HIBRET 3VIZZERA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO HA UNA STABILITË DI MINUTI ORA 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE CON M, DI ACQUA STERILE O SOLUZIONE lSIOLOGICA COSÖ DA OTTENERE UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, $ISPONIBILITË m LIOF DA MG EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA -EDROSSIPROGESTERONE ACETATO .OMI COMMERCIALI &ARLUTAL E &ARLUTAL $EPOT 0ROVERA E $EPO 0ROVERA 0HARMA CIA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË &ARLUTAL n CP E MG SOSP ORALE E MG &ARLUTAL $EPOT n m E MG IM 0ROVERA n CP E MG BUST E MG $EPO 0ROVERA n m MG IM -EGESTROLO ACETATO .OMI COMMERCIALI -EGESTIL 2OCHE -EGACE "RISTOL -YERS 3QUIBB #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP MG -ELFALAN .OMI COMMERCIALI !LKERAN 'LAXO3MI TH+LINE #ONSERVAZIONE CONSERVARE LE COMPRESSE AL RIPARO DALLA LUCE IN LUOGO ASCIUTTO A TEMPERATURA COMPRESA TRA E # ) mA CONI DI POLVERE LIOlLIZZATA DEVONO ESSERE
CONSERVATI A TEMPERATURA # AL RIPARO DALLA LUCE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA CON M, DI SOLVENTE ACCLUSO ALLA CONFEZIONE 3UBITO DOPO DILUIRE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA CONCEN TRAZIONE lNALE MGM, $ISPONIBILITË CP MG m LIOF MG EV -ERCAPTOPURINA .OMI COMMERCIALI 0URINETHOL 'LAXO 3MITH+LINE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE $ISPONIBILITË CP MG -ESNA .OMI COMMERCIALI 5ROMITEXAN "AXTER 2M #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE #OMPATIBILITË IFOSFAMIDE $ISPONIBILITË CP E MG F MG EV PO -ETHOTREXATE .OMI COMMERCIALI -ETHOTREXATE 7YETH ,EDERLE -ETOTRESSATO 4EVA 4EVA 0HAR MA )TALIA -ETOTREXATO -AYNE -AYNE 0HARMA )TAL #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERA TURA AMBIENTE # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO A CONCENTRAZIONI VARIABILI TRA E MGM, IL FARMACO Ò STABILE ALMENO GIORNI A TEMPERATURA AMBIENTE MESI IN FRIGORIFERO 4UTTAVIA PER LA MANCANZA DI PRESERVANTI BATTERIO STATICI Ò CONSIGLIABILE UTILIZZARLO ENTRO H 0REPARAZIONE DILUIRE CON SOLUZIONE lSIO LOGICA CONCENTRAZIONE d MGM, 0ER LA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE IL FARMACO DEVE ESSERE DILUITO lNO AD UNA CONCEN TRAZIONE DI MGM, .ON UTILIZZARE PRESERVANTI BATTERIOSTATICI PER LE ALTE DOSI DI METHOTREXATE O PER LA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE $ISPONIBILITË SIRINGA PRERIEMPITA SOL INIETT MG F SOL INIETT MG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
M, MG M, G M, G M, CP MG -ETIL '!' .OMI COMMERCIALI -ETHYL '!' $AKOTA 0HARM #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO Ò STABILE PER CIRCA H A TEMPERATURA AM BIENTE O IN FRIGORIFERO ULTERIORMENTE DILUITO HA UNA STABILITË DI ALMENO GIORNI 0REPARAZIONE OGNI FLACONE DI POLVERE LIOFILIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON ACQUA STERILE PER INIEZIONE ED ULTERIOR MENTE DILUITO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL lNO AD UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, $ISPONIBILITË m LIOF MG IM EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA -ITOMICINA # .OMI COMMERCIALI -ITOMYCIN # +YOWA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # AL RIPARO DALLA LUCE )L FARMACO SOLUBILIZZATO CON ACQUA STERILE Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE E GIORNI A # Ò TUTTAVIA PREFERIBILE UTI LIZZARLO ENTRO ORE 3E DILUITO CON LIQUIDI PER INFUSIONE LA SOLUZIONE NON PUÛ ESSERE CONSERVATA 0REPARAZIONE OGNI mACONE DI POLVERE LIO lLIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI lNO AD UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, E PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE DILUITO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL )NCOMPATIBILITË IL FARMACO NON Ò STABILE A P( ACIDO OPPURE IN SOLUZIONI CONTENENTI GRUPPI SULlDRILICI $ISPONIBILITË m LIOF E MG EV -ITOTANE .OMI COMMERCIALI ,YSODREN "RISTOL -YERS 3QUIBB 53! #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP MG .ON IN COM MERCIO IN )TALIA
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
-ITOXANTRONE .OMI COMMERCIALI .OVANTRONE 7YETH ,EDERLE /NKOTRONE "AXTER 2M #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE ALMENO GIORNI A TEMPERATURA AMBIENTE 4UTTAVIA POICHÏ IL PREPARATO NON CONTIENE PRESERVANTI BATTERIOSTATICI SI CONSIGLIA DI UTILIZZARLO ENTRO H DALLA DILUIZIONE 0REPARAZIONE DILUIRE CON ALMENO M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m SOL INIETT MG M, E MG M, EV -ITRAMICINA .OMI COMMERCIALI -ITHRACINE 0FIZER &RANCIA -ITHRACIN -ILES 53! #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN FRIGORIFERO )L FARMACO RICOSTITUITO Ò STABILE PER CIRCA H A # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE CON ACQUA STERILE PER INIEZIONE lNO AD UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, E DILUIRE ULTERIORMENTE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA .ON UTILIZZARE SOLUZIONI DI DESTROSIO PER LA RICOSTITUZIONE )NCOMPATIBILITË IONI FERROSI ED ALTRI CA TIONI BIVALENTI POSSONO ESSERE CHELATI DAL FARMACO -ITRAMICINA VIENE IDROLIZZATA IN SOLUZIONI A P( $ISPONIBILITË m LIOF MG EV .ON IN COMMERCIO IN )TALIA -OLGRAMOSTIM .OMI COMMERCIALI ,EUCOMAX %SSEX )TA LIA -IELOGEN 3CHERING 0LOUGH #ONSERVAZIONE CONSERVARE IN FRIGORIFERO )L FARMACO RICOSTITUITO O DILUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A # 0REPARAZIONE OGNI FLACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONI 0ER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA IL FARMACO DEVE ESSERE ULTERIORMENTE DILUITO CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL CONCENTRAZIONE t MGM, )NCOMPATIBILITË IL FARMACO VIENE ASSORBITO DA SISTEMI 0ORT ! #ATH CHE PERTANTO NON
DEVONO ESSERE UTILIZZATI PER LA SOMMINI STRAZIONE ENDOVENOSA $ISPONIBILTË m LIOF E MCG SC EV .ILUTAMIDE .OMI COMMERCIALI .ILANDRON !VENTIS 0HARMACEUTICALS #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $ISPONIBILITË CP E MG .ON IN COMMERCIO IN )TALIA /PRELVEKIN .OMI COMMERCIALI .EUMEGA 'ENETICS )NSTITUTE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO NEL mACONE NON IN SIRINGA H IN FRIGORIFERO O A TEMPERATURA AMBIENTE # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE LA POLVERE LIOl LIZZATA DI OGNI mACONE CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONE $ISPONIBILITË FL LIOF MG SC .ON IN COMMERCIO IN )TALIA /XALIPLATINO .OMI COMMERCIALI %LOXATIN 3ANOFI 3YNTHELABO #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # 3E PREPARATO IN CON DIZIONI DI ASEPSI IL FARMACO DILUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A # 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI lALA DA MG CON M, E OGNI lALA DA MG CON M, DI ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI O SOLUZIONE GLUCOSATA AL CONCENTRAZIONE MGM, 3UBITO DOPO DILUIRE ULTERIORMENTE LA DOSE DESIDERATA CON M, DI SOLUZIONE GLUCOSATA AL ,A CONCENTRAZIONE lNALE DEVE ESSERE t MGM, .ON UTILIZZARE MAI SOLUZIONE SALINA PER LA RICOSTITUZIONE )NCOMPATIBILITË FARMACI O SOLUZIONI AL CALINE CLORURI ALLUMINIO .ON MISCELARE CON ALTRI FARMACI /XALIPLATINO PUÛ ESSERE SOMMINISTRATO CONTEMPORANEAMENTE AL LINFUSIONE DI ACIDO FOLINICO UTILIZZANDO UNA LINEA A 9 POSTA IMMEDIATAMENTE PRIMA
DEL SITO DI INIEZIONE )N QUESTO CASO LACIDO FOLINICO DEVE ESSERE DILUITO CON SOLUZIONE GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m LIOF E MG EV 0ACLITAXEL .OMI COMMERCIALI 4AXOL "RISTOL -YERS 3QUIBB #ONSERVAZIONE CONSERVARE AL RIPARO DALLA LUCE A # )N CASO DI REFRIGERAZIONE SI FORMA UN PRECIPITATO CHE SI DISSOLVE A TEMPERATURA AMBIENTE SENZA CHE CIÛ COM PORTI PERDITA DI ATTIVITË DEL FARMACO .ON REFRIGERARE DOPO LA DILUIZIONE $ILUITO ALLA CONCENTRAZIONE DI MGM, PACLITA XEL HA UNA STABILITË DI H A TEMPERATURA AMBIENTE 4UTTAVIA PER RIDURRE IL RISCHIO DI PRECIPITAZIONE Ò PREFERIBILE UTILIZZARE IL FARMACO SUBITO DOPO LA DILUIZIONE 0REPARAZIONE DILUIRE CON SOLUZIONE lSIO LOGICA O GLUCOSATA AL lNO ALLA CONCEN TRAZIONE DI MGM, 3OMMINISTRARE UTILIZZANDO UN SISTEMA DI INFUSIONE ENDO VENOSA CON lLTRO hIN LINEv CON PORI DEL DIAMETRO d PM )NCOMPATIBILITË 06# 5TILIZZARE SOLO CONTENITORI DI VETRO E DISPOSITIVI IN POLIE TILENE PER LA SOMMINISTRAZIONE IN QUANTO IL CREMOPHOR A CONTATTO CON IL POLIVINILE PRODUCE DIETILFTALATO $ISPONIBILITË m MG M, E MG M, EV 0ALONOSETRON .OMI COMMERCIALI !LOXI /NICIT (ELSINN (EALTHCARE 3! #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE $ISPONIBILITË m MG M, EV 0EGlLGRASTIM .OMI COMMERCIALI .EULASTA !MGEN .EUPOPEG $OMPÏ "IOTEC #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 0UÛ ESSERE CONSERVATO A TEMPERATURA AMBIENTE # UNA SOLA VOLTA PER MASSIMO H ,ESPOSIZIONE A TEMPERATURA DI CONGELA MENTO UNA SOLA VOLTA PER UN PERIODO H NON PREGIUDICA LA STABILITË DEL FARMACO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ON ESPORRE ALLA LUCE $ISPONIBILITË SIRINGA PRERIEMPITA SOL INIETTABILE MG M, SC 0EMETREXED .OMI COMMERCIALI !LIMTA ,ILLY #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # ,A SOLUZIONE DI LUITA Ò CHIMICAMENTE STABILE PER H SE CONSERVATA AD UNA TEMPERATURA COMPRESA TRA # 0ER LASSENZA DI PRESERVANTI BATTERIOSTATICI SI CONSIGLIA COMUNQUE DI UTILIZZARLA ENTRO H 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE CON M, DI SOLUZIONE FISIOLOGICA PER OTTENERE UNA CONCENTRAZIONE PARI A MGM, $ILUIRE ULTERIORMENTE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA )NCOMPATIBILITË SOLUZIONI CONTENENTI CALCIO $ISPONIBILITË m LIOF MG .ON IN COM MERCIO IN )TALIA 0ENTOSTATINA .OMI COMMERCIALI .IPENT 7YETH ,E DERLE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE GIORNI IN FRIGORIFERO E H A TEMPERATURA AMBIENTE 0ER LASSENZA DI PRESERVANTI BATTERIOSTATICI SI CONSIGLIA DI UTILIZZARLO COMUNQUE ENTRO ORE 0REPARAZIONE OGNI mACONE DI POLVERE LIO lLIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INETTABILI E PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE DILUITO CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL !GGIUNGERE SODIO BICARBONATO M%Q PER SOMMINISTRAZIONI LA CUI DURATA SUPERI I MINUTI $ISPONIBILITË m LIOF MG EV 0ORlMER .OMI COMMERCIALI 0HOTOFRIN !XCAN 0HARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO DEVE ESSERE PROTETTO DALLA LUCE ED UTILIZZATO IMMEDIATAMENTE
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI lALA CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLU COSATA AL CONCENTRAZIONE lNALE MGM, $ISPONIBILITË F MG EV .ON IN COM MERCIO IN )TALIA 0REDNIMUSTINA .OMI COMMERCIALI 3TEREOCYT 0HARMACIA 5PJOHN #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË CP E MG .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 0REDNISONE .OMI COMMERCIALI $ELTACORTENE "RUNO &ARMACEUTICI #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP MG E MG 0ROCARBAZINA .OMI COMMERCIALI .ATULAN 3IGMA 4AU #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CPS MG 2ALOXIFENE .OMI COMMERCIALI %VISTA ,ILLY /PTRUMA -ENARINI #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # $ISPONIBILITË CP MG 2ALTITREXED .OMI COMMERCIALI 4OMUDEX !STRA :E NECA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA RICOSTITUITO IN CONDIZIONI DI ASEPSI IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO H IN FRIGORIFERO % TUTTAVIA CONSIGLIABILE UTILIZZARLO SUBITO DOPO LA DI LUIZIONE ,E SOLUZIONI RICOSTITUITE O DILUITE NON NECESSITANO DI PROTEZIONE DALLA LUCE 0REPARAZIONE OGNI mACONE DI POLVERE LIOl LIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONE CONCENTRAZIONE MGM, ,A DOSE DI FARMACO DESIDE RATA DEVE ESSERE SUCCESSIVAMENTE DILUITA
CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m LIOF MG EV 2ITUXIMAB .OMI COMMERCIALI -AB4HERA 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO IL FAR MACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE E H IN FRIGORIFERO 4UTTAVIA POICHÏ LA PREPARAZIONE NON CONTIENE CONSERVANTI ANTIMICROBICI Ò CONSIGLIABILE UTILIZZARLA ENTRO H DALLA DILUIZIONE 0REPARAZIONE ASPIRARE LA QUANTITË NECES SARIA DI FARMACO E DILUIRE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL CONCENTRA ZIONE MGM, #OMPATIBILITË SACCHE DI 06# O POLIE TILENE $ISPONIBILITË m MG M, E MG M, EV 3TREPTOZOTOCINA .OMI COMMERCIALI :ANOSAR 0HARMACIA AND 5PJOHN #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO A TEMPERA TURA AMBIENTE PER H 0REPARAZIONE OGNI mACONE DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONI SOLUZIONE DI DESTROSIO O SOLUZIONE lSIOLOGICA CONCENTRAZIONE MGM, )L FARMACO PUÛ ESSERE ULTERIOR MENTE DILUITO CON LE STESSE SOLUZIONI $ISPONIBILITË m LIOF G EV .ON IN COM MERCIO IN )TALIA 4ALIDOMIDE .OMI COMMERCIALI 4HALOMID #ELGENE #ORPORATION #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE $ISPONIBILITË CPS MG .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 4AMOXIFENE .OMI COMMERCIALI +ESSAR 0HARMACIA )TALIA .OLVADEX !STRA :ENECA ,EDER
TAM 7YETH ,EDERLE .OMAFEN &IDIA &ARMACEUTICI 4AMOXENE ,ISAPHARMA 4AMOXIFENE "IG "ENEDETTI 4AMOXIFENE %' #RINOS 4AMOXIFENE 0(4 0(4 #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CP E MG 4EMOZOLOMIDE .OMI COMMERCIALI 4EMODAL 3CHERING 0LOUGH #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CPS MG 4EMSIROLIMUS 0REPARAZIONE DILUIRE LA SOLUZIONE CON CENTRATA DI TEMSIROLIMUS IN ETANOLO CON 0%'POLISORBATO CONCENTRAZIONE 0ROTEGGERE DALLA LUCE DURANTE LA SOMMI NISTRAZIONE $ISPONIBILITË F SOLUZIONE CONCENTRATA IN ETANOLO DA MG M, E MG M, .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 4ENIPOSIDE .OMI COMMERCIALI 6UMON "RISTOL -YERS 3QUIBB #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE PER CIRCA H A TEMPERATURA AMBIENTE O IN FRIGORIFERO 0REPARAZIONE DILUIRE CON SOLUZIONE lSIO LOGICA O GLUCOSATA AL CONCENTRAZIONE MGM, )NCOMPATIBILITË Ò PREFERIBILE NON UTILIZZARE CONTENITORI DI 06# $ISPONIBILITË F MG M, EV
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË CP MG 4IO 4%0! .OMI COMMERCIALI 4HIOPLEX 7YTHE ,EDERLE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 5NA VOLTA RICOSTITUITO O DILUITO IL FARMACO Ò STABILE ALMENO GIORNI IN FRIGORIFERO E H A TEMPERATURA AMBIENTE 0ER LASSENZA DI PRESERVANTI BATTERIOSTATICI Ò COMUNQUE PREFERIBILE UTILIZZARLO ENTRO ORE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA CON M, DI ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI E SUCCESSIVA MENTE DILUIRE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m LIOF INIETT MG 4IPIFARNIB .OMI COMMERCIALI :ARNESTRA *OHNSON *OHNSON 0HARMACEUTICALS 2ESEARCH AND $EVELOPMENT "EERSE "ELGIO $ISPONIBILITË CP MG .ON IN COM MERCIO
4ESTOSTERONE PROPIONATO .OMI COMMERCIALI 4ESTOVIS $3- &AR MACEUTICI #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË F MG M, IM
4OPOTECAN .OMI COMMERCIALI (YCAMTIN 'LAXO3MI TH+LINE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A # AL RIPARO DALLA LUCE H A # 0ER LA MANCANZA DI PRESERVANTI BATTERIOSTATICI Ò TUTTAVIA CONSIGLIABILE UTILIZZARE IL PREPARATO SUBITO DOPO LA DILUIZIONE 0REPARAZIONE OGNI mACONE DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONE CONCENTRAZIONE MGM, ED ULTERIORMENTE DILUITO CON ALMENO M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m LIOF MG EV
4IOGUANINA .OMI COMMERCIALI 4HIOGUANINE 7ELLCOME 'LAXO 7ELLCOME
4OREMIFENE .OMI COMMERCIALI &ARESTON 3CHERING 0LOUGH
5(3(5725,2',)$50$&,86$7,,121&2/2*,$
#ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE # $ISPONIBILITË CP MG
) 4OSITUMOMAB .OMI COMMERCIALI "EXXAR #ONSERVAZIONE 4OSITUMOMAB DEVE ESSERE CONSERVATO A # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA DILUITO IL FARMACO Ò STABILE PER UN MASSIMO DI H A # H A TEM PERATURA AMBIENTE ) 4OSITUMOMAB DEVE ESSERE CONSERVATO A TEMPERATURA d # E PUÛ ESSERE MANTENUTO A # O A TEMPE RATURA AMBIENTE PER UN MASSIMO DI H $ISPONIBILITË 4OSITUMOMAB KIT COSTITUITO DA m DA MG M, E m DA MG M, FORNITO DA -C+ESSON "IO SCENCES ) 4OSITUMOMAB n KIT PER LA FASE DOSIMETRICA COSTITUITO DA m MG M, M#IM, KIT PER LA FASE TERAPEUTICA COSTITUITO DA O m DA MG M, M#IM, FORNITO DA -$3 .ORDION .ON IN COMMERCIO IN )TALIA 4RABECTEDINA .OMI COMMERCIALI 9ONDELIS *OHNSON *OHSON 0HARMACEUTICAL 2ESEARCH AND $EVELOPMENT #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURE COMPRESE TRA n # E n # AL RIPARO DALLA LUCE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE CON M, DI ACQUA STERILE PER INIEZIONE E SUCCESSIVAMENTE DILUIRE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA $ISPONIBILITË m LIOF PG EV .ON IN COMMERCIO 4RASTUZUMAB .OMI COMMERCIALI (ERCEPTIN 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # 3TABILITË UNA VOLTA RICOSTITUITO IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE H A # $ILUITO CON SOLUZIONE lSIO LOGICA IN SACCHE DI POLIETILENE Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE 0ER LASSENZA DI PRESERVANTI BATTERIOSTATICI Ò PREFERI BILE UTILIZZARE IL FARMACO SUBITO DOPO LA DILUIZIONE
0REPARAZIONE RICOSTITUIRE OGNI mACONE CON M, DI ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI CONCENTRAZIONE MGM, %VITARE LUSO DI ALTRI SOLVENTI PER LA RICOSTI TUZIONE $ILUIRE SUCCESSIVAMENTE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA .ON UTILIZZARE SOLUZIONI CONTENENTI DESTROSIO #OMPATIBILITË SACCHE DI POLIVINIL CLORURO E DI POLIETILENE )NCOMPATIBILITË SOLUZIONI DI DESTROSIO $ISPONIBILITË m POLVERE PER CONCENTRATO MG EV 4RETINOIN .OMI COMMERCIALI 6ESANOID 2OCHE #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE $ISPONIBILITË CPS MG 4RIMETREXATE .OMI COMMERCIALI .EUTREXIN )PSEN #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ILUITO ALLA CONCENTRAZIONE DI MGM, IL FARMACO Ò STABILE H A TEMPERATURA AMBIENTE 0REPARAZIONE OGNI FLACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON M, DI ACQUA STERILE PER PREPARAZIONI INIETTABILI ,A DOSE DESIDERATA PUÛ ESSERE DILUITA CON SOLUZIONE GLUCOSATA AL lNO A RAGGIUNGERE UNA CONCENTRAZIONE DI MGM, .ON DILUIRE CON SOLUZIONI CONTE NENTI CLORURI E NON UTILIZZARE SE SI FORMA UN PRECIPITATO NERO )NCOMPATIBILITË SOLUZIONI CONTENENTI CLORURO O ALTRI ANIONI $ISPONIBILITË m LIOF MG .ON IN COM MERCIO IN )TALIA 4RIPTORELINA .OMI COMMERCIALI $ECAPEPTYL )PSEN 'ONAPEPTYL $EPOT &ERRING #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA # AL RIPARO DALLA LUCE 0REPARAZIONE OGNI FLACONE DI POLVERE LIOlLIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITO CON IL SOLVENTE ANNESSO ALLA CONFEZIONE $ISPONIBILITË m MICROSFERE LIOlLIZZATE A CESSIONE PROTRATTA E MG IM
4UMOR .ECROSIS &ACTOR .OMI COMMERCIALI "EROMUN "OEHRINGER )NGELHEIM )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # )L FARMACO RICOSTITUITO PUÛ ESSERE CONSERVATO H A # µ TUTTAVIA PREFERIBILE UTILIZ ZARLO SUBITO DOPO LA RICOSTITUZIONE 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE LA POLVERE CON TENUTA NEL mACONE CON M, DI SOLUZIONE lSIOLOGICA $ISPONIBILITË m POLV MG PER PERFUSIONE LOCOREGIONALE IPERTERMICA DEGLI ARTI 5&4 .OMI COMMERCIALI 5&4 "RISTOL -YERS 3QUIBB #ONSERVAZIONE CONSERVARE A TEMPERATURA AMBIENTE $ISPONIBILITË CPS RIGIDE DA MG DI TEGAFUR E MG DI URACILE 6INBLASTINA .OMI COMMERCIALI 6ELBE #RINOS #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE 5NA VOLTA RICOSTITUITO CON IL SOLVENTE CONTENENTE ALCOOL BENZILICO IL FARMACO PUÛ ESSERE CONSERVATO GIORNI IN FRIGORIFERO 3E VENGONO UTILIZZATI ALTRI SOLVENTI IL PERIODO DI CONSERVAZIONE IN FRIGORIFERO NON DEVE SUPERARE LE H 0REPARAZIONE RICOSTITUIRE LA POLVERE CONTENUTA IN OGNI mACONE CON M, DI SOLVENTE CLORURO DI SODIO ALLO CON ALCOOL BENZILICO COME CONSERVANTE OTTE NENDO COSÖ UNA CONCENTRAZIONE PARI A MGM, .EI BAMBINI DI ETË ANNI NON PUÛ ESSERE UTILIZZATO IL SOLVENTE ACCLUSO ALLA CONFEZIONE E IL FARMACO DEVE ESSERE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RICOSTITUITO CON ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI O SOLUZIONE lSIOLOGICA $ISPONIBILITË m LIOF MG EV 6INCRISTINA .OMI COMMERCIALI 6INCRISTINA #RINOS 6INCRISTINA -AYNE -AYNE 0HARMA )TAL 6INCRISTINA 0HARMACIA 0HARMACIA )TALIA 6INCRISTINA 4EVA 4EVA 0HARMA )TALIA #ONSERVAZIONE CONSERVARE A # AL RIPARO DALLA LUCE 0REPARAZIONE NON AGGIUNGERE LIQUIDI AL CONTENUTO DEL mACONE 0RELEVARE LA DOSE DESIDERATA UTILIZZANDO UNA SIRINGA PER FETTAMENTE ASCIUTTA )L FARMACO PUÛ ESSERE SOMMINISTRATO DIRETTAMENTE IN VENA O NEL DEmUSSORE DI UNA mEBOCLISI DI SOLUZIONE lSIOLOGICA O GLUCOSATA AL )NCOMPATIBILITË TUTTE LE SOLUZIONI ECCETTO LA SOLUZIONE lSIOLOGICA E GLUCOSATA $ISPONIBILITË m MG M, E MG M, SIRINGHE PRE RIEMPITE DA MG M, E MG M, EV 6INORELBINA .OMI COMMERCIALI .AVELBINE 0IERRE &ABBRE 0HARMA #ONSERVAZIONE CONSERVARE I mACONI A TEM PERATURA d # AL RIPARO DALLA LUCE E LE COMPRESSE IN FRIGORIFERO NELLA CONFEZIONE ORIGINALE SIGILLATA 5NA VOLTA DILUITO IL FAR MACO PUÛ ESSERE CONSERVATO A TEMPERATURA AMBIENTE IN NORMALI CONDIZIONI DI LUCE PER H IN CONTENITORI DI VETRO O DI 06# 0REPARAZIONE DILUIRE LA DOSE DESIDERATA CON M, DI SOLUZIONE FISIOLOGICA O GLUCOSATA AL $ISPONIBILITË m SOLUZIONE INETTABILE MG M, E MG M, EV CPS E MG
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊ£
iÌiÀ>âiÊ`i>ÊÃÕ«iÀwViÊVÀ«Ài> !DULTI "AMBINI
$ETERMINAZIONE DELLA DOSE DI FARMACO DA SOM MINISTRARE
0ESO CORPOREO IDEALE IN +G
s ,A DOSE DEL FARMACO Ò CALCOLATA IN BASE ALLA SUPERlCIE CORPOREA 3# MGM
s ,A 3# VA MOLTIPLICATA PER LA QUANTITË DI FARMACO SPECIlCATA NEL REGIME TERAPEUTICO PER OTTENERE LA DOSE TOTALE DI FARMACO DA SOMMINISTRARE s .EL CASO DI PAZIENTI OBESI DOVREBBE ESSERE USATO IL PESO CORPOREO IDEALE 0#) INVECE DEL PESO CORPOREO REALE PER CALCOLARE LA 3# $OPO AVER DETERMINATO IL 0#) AGGIUNGERE A QUESTO UN TERZO DEL 0#) PER OTTENERE IL PESO COL QUALE DETERMINARE LA 3#
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ETERMINAZIONE DELLA SUPERlCIE CORPOREA IN ADULTI AMPUTATI 0ARTE CORPOREA
3UPERlCIE CORPOREA DELLA PARTE AMPUTATA
-ANO E DITA 0ARTE INFERIORE DEL BRACCIO 0ARTE SUPERIORE DEL BRACCIO 0IEDE 0ARTE INFERIORE DELLA GAMBA #OSCIA 3# M 3# ; 3# X 3# PARTE = 3# SUPERlCIE CORPOREA 3# PARTE SUPERlCIE CORPOREA DELLA PARTE AMPUTATA $A #OLANGELO 0- ET AL !M * (OSP 0HARM
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊÓ
-Ì>ÌÊ`ÊÛ>`ÌDÊ«iÀvÀ>ViÊÃÌ>ÌÕîÊÃiV`Ê >ÀvÃÞ #APACE DI SVOLGERE ATTIVITË NORMALE NON Ò NECESSARIA ALCUNA PARTICOLARE ASSISTENZA .ORMALE NON SEGNI E SINTOMI DI MALATTIA #APACE DI SVOLGERE ATTIVITË NORMALE LIEVI SEGNI E SINTOMI DI MALATTIA !TTIVITË NORMALE CON SFORZO ALCUNI SEGNI E SINTOMI DI MALATTIA )NCAPACE DI LAVORARE IN GRADO DI VIVERE A CASA E DI OCCUPARSI DELLA MAGGIOR PARTE DELLE NECESSITË PERSONALI Ò RICHIESTA UN CERTO GRADO DI ASSISTENZA 0UÛ ACCUDIRE A SE STESSO INCAPACE DI SVOLGERE ATTIVITË NORMALI O LAVORO ATTIVO 2ICHIEDE ASSISTENZA OCCASIONALE MA Ò IN GRADO DI OCCUPARSI DELLA MAGGIOR PARTE DELLE PROPRIE NECESSITË 2ICHIEDE CONSIDEREVOLE ASSISTENZA E FREQUENTI PRESTAZIONI MEDICHE )NCAPACE DI ACCUDIRE A SE STESSO Ò RICHIESTO IL RICOVERO OSPEDALIERO PROGRESSIONE RAPIDA DELLA MALATTIA #OSTRETTO A LETTO RICHIEDE ASSISTENZA E CURE SPECIALI #ONDIZIONI GRAVI Ò INDICATA LOSPEDALIZZAZIONE ANCHE SE LA MORTE NON Ò IMMI NENTE #ONDIZIONI MOLTO GRAVI SONO NECESSARIE LOSPEDALIZZAZIONE ED UNA TERAPIA DI SUPPORTO INTENSA -ORIBONDO PROGRESSIONE RAPIDA DELLA MALATTIA -ORTO $A +ARNOFSKY $! "URCHENAL *( 4HE CLINICAL EVALUATION OF CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS )N -C,EOD %VA LUATION OF CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS #OLUMBIA 5NIVERSITY 0RESS .EW 9ORK PP
*iÀvÀ>ViÊÃÌ>ÌÕÃÊÃiV`ʽ >ÃÌiÀÊ «iÀ>ÌÛiÊ" V}ÞÊÀÕ«Ê "® 'RADO %#/' #ORRISPONDENTE GRADO +ARNOFSKY 0AZIENTE lSICAMENTE ATTIVO IN GRADO DI SVOLGERE LE NORMALI ATTIVITË SENZA LIMITAZIONI 0AZIENTE LIMITATO NELLE ATTIVITË lSICHE IMPEGNATIVE MA IN GRADO DI CAMMINARE E DI SVOLGERE UN LAVORO LEGGERO O DI TIPO SEDENTARIO 0AZIENTE IN GRADO DI CAMMINARE E DI ACCUDIRE A SE STESSO MA INCAPA CE DI SVOLGERE ATTIVITË LAVORATIVA RESTA ALZATO PER PIá DEL DELLE ORE DI VEGLIA 0AZIENTE IN GRADO DI ACCUDIRE A SE STESSO SOLO IN MODO LIMITATO CO STRETTO A LETTO O IN POLTRONA PER PIá DEL DELLE ORE DI VEGLIA 0AZIENTE COMPLETAMENTE INABILE COSTRETTO A LETTO E NON IN GRADO DI ACCUDIRE A SE STESSO -ORTO -ODIlCATA DA /KEN -- ET AL 4OXICITY AND RESPONSE CRITERIA OF THE %ASTERN #OOPERATIVE /NCOLOGY 'ROUP !M * #LIN /NCOL
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊÎ
ÀÌiÀÊ`ÊÀëÃÌ>Ê7"ÊiÊ, -/ #ARATTERISTICA
7(/
2%#)34
-ISURABILITË DELLE LESIONI PRE TERAPIA
-ISURABILE BIDIMENSIONALE PRO -ISURABILE UNIDIMENSIONALE SOLO $,- DOTTO DEI DUE $,- PERPENDICOLA DIMENSIONI t MM CON TECNICHE CON RI O UNIDIMENSIONALE MISURAZIONE VENZIONALI O t MM CON 4# SPIRALE
LINEARE DELLA LESIONE .ON MISURABILEVALUTABILE PER ES .ON MISURABILE TUTTE LE ALTRE LESIONI LINFANGITE NEOPLASTICA POLMONARE COMPRESE QUELLE PICCOLE )L TERMINE VALUTABILE NON Ò RACCOMANDATO
2ISPOSTA OGGETTIVA
-ALATTIA MISURABILE VARIAZIONI ,ESIONI @TARGET ;VARIAZIONI NELLA SOM NELLA SOMMA DEL PRODOTTO DEI DUE MA DEI $,- PER UN MASSIMO DI PER $,- CIOÒ DELLAREA DEL TUMORE ORGANO E lNO A IN TOTALE PIá DI UN SENZA LIMITAZIONI DI UN NUMERO ORGANO = MASSIMO DI LESIONI 2# 3COMPARSA DI OGNI SEGNO E SINTO 2# 3COMPARSA DI TUTTE LE LESIONI TARGET PER MO DI MALATTIA PER t SETTIMANE t SETTIMANE 20 2EGRESSIONE t IN TUTTE LE LE 20 2EGRESSIONE t RISPETTO ALLA CON SIONI MISURATE PER t SETTIMANE DIZIONE DI BASE PER t SETTIMANE 0$ !UMENTO t IN UNA O PIá 0$ !UMENTO t RISPETTO ALLA SOMMA LESIONI O COMPARSA DI NUOVE PIá PICCOLA DEI $,- OSSERVATA DURAN LESIONI TE IL TRATTAMENTO O COMPARSA DI NUOVE LESIONI .# .Ï 20 NÏ 0$ 3$ .Ï 20 NÏ 0$ -ALATTIA NON MISURABILE
,ESIONI hNON TARGETv
2# 3COMPARSA DI OGNI SEGNO E SINTO 2# 3COMPARSA DI TUTTE LE LESIONI NON TARGET MO DI MALATTIA PER t SETTIMANE E NORMALIZZAZIONE DEI MARCATORI TUMO 20 2EGRESSIONE STIMATA t DELLE RALI DIMENSIONI DEL TUMORE PER t 0$ 0ROGRESSIONE INEQUIVOCABILE DELLE LE SETTIMANE SIONI NON TARGET ESISTENTI EO COMPARSA 0$ !UMENTO STIMATO t DELLE DI NUOVE LESIONI LESIONI ESISTENTI O COMPARSA DI .ON 0$ 0ERSISTENZA DI UNA O PIá LESIONI NUOVE LESIONI NON TARGET EO MARCATORI TUMORALI AL DI .# .Ï 20 NÏ 0$ SOPRA DELLA NORMA 2ISPOSTA GLOBALE
,A MIGLIORE RISPOSTA REGISTRATA NELLA ,A MIGLIORE RISPOSTA REGISTRATA NELLA MALATTIA MISURABILE MALATTIA MISURABILE DALLINIZIO DEL TRAT TAMENTO ALLA PROGRESSIONE O RICADUTA DELLA MALATTIA .# IN LESIONI NON MISURABILI RIDURRË .ON 0$ IN LESIONI NON TARGET RIDURRË UNA UNA 2# IN LESIONI MISURABILI AD UNA 2# IN LESIONI TARGET AD UNA 20 GLOBALE 20 GLOBALE .# IN LESIONI NON MISURABILI NON RI .ON 0$ IN LESIONI NON TARGET NON RIDURRË DURRË UNA 20 IN LESIONI MISURABILI UNA 20 IN LESIONI TARGET
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$URATA DELLA RISPOSTA
2ISPOSTA COMPLETA
2# GLOBALE A
$A DATA IN CUI PER LA VOLTA Ò REGI $A DATA IN CUI PER LA A VOLTA Ò REGISTRATA STRATA UNA 2# UNA 2# ! DATA IN CUI PER LA A VOLTA Ò NOTATA ! DATA IN CUI PER LA A VOLTA Ò NOTATA LA UNA 0$ RICADUTA DELLA MALATTIA 2ISPOSTA GLOBALE
2ISPOSTA GLOBALE
$A DATA DI INIZIO DEL TRATTAMENTO $A DATA IN CUI PER LA A VOLTA Ò REGISTRATA ! DATA IN CUI PER LA A VOLTA Ò NOTATA UNA 2# O 20 QUALSIASI DELLE DUE IN UNA 0$ TERVIENE PER PRIMA ! DATA IN CUI PER LA A VOLTA Ò NOTATA UNA RICADUTA DELLA MALATTIA O UNA 0$
.EI PAZIENTI IN CUI SI OSSERVA SOLO 3$ UNA 20 DEVE ESSERE REGISTRATO SOLTANTO IL PERIODO DI RISPOSTA $A DATA DI INIZIO DEL TRATTAMENTO GLOBALE ! DATA IN CUI PER LA A VOLTA Ò NOTATA UNA 0$
7(/ 7ORLD (EALTH /RGANIZATION 2%#)34 2ESPONSE %VALUATION #RITERIA IN 3OLID 4UMORS $,- DIA METRO LONGITUDINALE MAGGIORE 2# RISPOSTA COMPLETA 20 RISPOSTA PARZIALE 0$ PROGRESSIONE .# NON CAMBIAMENTO 3$ MALATTIA STAZIONARIA NON 0$ RISPOSTA INCOMPLETAMALATTIA STAZIONARIA
,ECOGRAlA NON DOVREBBE ESSERE USATA PER MISURARE LESIONI NON FACILMENTE ACCESSIBILI CLINICAMENTE -ODIlCATO DA -ILLER !" (OGESTRAETEN " 3TAQUET - ET AL 2EPORTING RESULTS OF CANCER TREATMENT #ANCER 4HERASSE 0 !RBUCK 3' %ISENHAUER %! ET AL .EW 'UIDELINES TO %VALUATE THE 2ESPONSE TO 4REATMENT IN 3OLID 4UMORS * .ATL #ANCER )NST
ÀÌiÀÊVÕÊ`ÊÌiÀ}>Ê«iÀÊ}ÊiÛiÌÊ>ÛÛiÀÃÊÛΰäÊ / ÆÊ >Ì>Ê >ViÀÊÃÌÌÕÌi]Ê ®
$33(1',&(
««i`ViÊ{
'RADI )L GRADO SI RIFERISCE ALLA SEVERITË DELL%! 0ER CIASCUN %! IL GRADO VIENE AS SEGNATO E DElNITO UTILIZZANDO UNA SCALA DA A )L GRADO Ò UNIVERSALMENTE DElNITO COME ASSENZA DI UN %! O UN PARAMETRO ENTRO I LIMITI DELLA NORMA 0ER SEMPLIlCARE LA LETTURA IL GRADO NON Ò RIPORTATO NEL DOCUMENTO #4#!% V )L GRADO DOVE APPLICABILE Ò DElNITO COME -ORTE ASSOCIATA AD UN %! ,A #ATEGORIA -ORTE Ò STATA INSERITA PER LA PRIMA VOLTA NELLA TERMINOLOGIA #ATEGORIA 5NA #ATEGORIA Ò UNAMPIA CLASSIlCAZIONE DI %! BASATA SULLANATOMIA EO lSIO DEGLI EVENTI AVVERSI QUESTO %! DEVE ESSERE USATO QUANDO UNA MORTE NON PATOLOGIA 'LI %! SONO ELENCATI ENTRO CIASCUNA #ATEGORIA ACCOMPAGNATI DALLA PUÛ ESSERE RIPORTATA USANDO UN TERMINE #4#!% V ASSOCIATO AL GRADO DESCRIZIONE DELLA LORO SEVERITË 'RADO ,E #ATEGORIE SONO RIPORTATE IN ORDINE O NON PUÛ ESSERE RIPORTATA ENTRO UNA #ATEGORIA #4#!% ALFABETICO 'RADO %VENTO AVVERSO LIEVE 'RADO %VENTO AVVERSO MODERATO 'RADO %VENTO AVVERSO SEVERO %VENTI AVVERSI 5N %! Ò OGNI EVENTO SFAVOREVOLE E NON INTENZIONALE COSTITUITO DA SEGNI INCLUSI 'RADO %VENTO AVVERSO CHE METTE IN PERICOLO LA VITA O INVALIDANTE REPERTI DI LABORATORIO ALTERATI SINTOMI O MALATTIE TEMPORANEAMENTE ASSOCIATI 'RADO -ORTE CORRELATA ALLEVENTO AVVERSO ALLUSO DI UN TRATTAMENTO MEDICO O DI UNA PROCEDURA CHE POSSONO O MENO ESSERE RITENUTI CORRELATI AL TRATTAMENTO MEDICO O ALLA PROCEDURA 5N %! Ò UN TERMINE CHE RAPPRESENTA UN EVENTO ED Ò USATO PER DOCUMENTAZIONE MEDICA E ANALISI SCIENTIlCA 'LI %! SONO ELENCATI IN ORDINE ALFABETICO ENTRO LE #ATEGORIE #RITERI COMUNI DI TERMINOLOGIA PER GLI EVENTI AVVERSI #OMMON 4ERMINOLOGY #RITE RIA FOR !DVERSE %VENTS #4#!% V DELL.#) SONO UNA TERMINOLOGIA DESCRITTIVA CHE PUÛ ESSERE UTILIZZATA PER RIPORTARE %VENTI !VVERSI %! µ FORNITA UNA SCALA PER GRADUARE LA SEVERITË DI OGNI %!
'RADO
%VENTO AVVERSO
!LLERGIA)MMUNOLOGIA -ALATTIA DA SIERO
0RESENTE
-ORTE
/RTICARIA Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA $ERMATOLOGICA#UTE SE SI VERIlCA COME SINTOMO ISOLATO 'RADUARE IN 2EAZIONE ALLERGICA)PERSENSIBILITË SE SI ASSOCIA AD ALTRE MANIFESTAZIONI DI REAZIONE ALLERGICA O DI IPERSENSIBILITË -ORTE 2EAZIONE ALLERGICAIPERSENSIBILITË INCLUSA 2ASH TRANSITORIO O mUSHING 2ASH FLUSHING ORTICARIA "RONCOSPASMO SINTOMATI !NAlLASSI FEBBRE DA FARMACI FEBBRE DA FARMACI # DISPNEA FEBBRE DA FARMACI CO CON O SENZA ORTICARIA INDICATA TERAPIA PARENTERALE t # EDEMAANGIOEDEMA DI NATU RA ALLERGICA IPOTENSIONE .OTA LORTICARIA IN ASSENZA DI ALTRE MANIFESTAZIONI ALLERGICHE O DI IPERSENSIBILITË RIENTRA NELLA CATEGORIA $ERMATOLOGICA#UTE #ONSIDERARE ANCHE 3INDROME DA RILASCIO DI CITOCHINEREAZIONE ACUTA INFUSIONALE %VIDENZA SIEROLOGICA O DI ALTRA NATURA DI UNA REAZIONE AUTOIMMUNE IN PAZIENTE ASINTOMATICO .ON ALTERA ZIONI FUNZIONALI DORGANO E NON INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI #ONSIDERARE ANCHE )POTIROIDISMO #OLITE %MOGLOBINA %MOLISI
2EAZIONE AUTOIMMUNE CHE INTERESSA UN ORGANO O UNA FUNZIONE NON ESSENZIALE PER ES IPOTIROIDISMO
2INITE ALLERGICA ,IEVE NON INDICATI PROVVE COMPRESI STARNUTI NASO INTASATO GOCCIO DIMENTI TERAPEUTICI LAMENTO NASALE
-ODERATA INDICATI PROVVE DIMENTI TERAPEUTICI
2EAZIONE AUTOIMMUNE RE 2EAZIONE AUTOIMMUNE CON VERSIBILE CON COMPROMIS CONSEGUENZE CHE METTONO IN SIONE FUNZIONALE DI UN OR PERICOLO LA VITA GANO MAGGIORE O ALTRI EVENTI AVVERSI PER ES COLITE O ANEMIA TRANSITORIE
-ORTE
2INITE ASSOCIATA AD OSTRUZIONE O STENOSI Ò GRADUATA COME /STRUZIONE3TENOSI DELLE VIE AEREE 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA 0OLMONARE6IE AEREE SUPERIORI 6ASCULITE
,IEVE NON INDICATI PROVVE DIMENTI TERAPEUTICI
3INTOMATICA INDICATO INTER )NDICATA TERAPIA STEROIDEA VENTO MEDICO
!LTERAZIONI ISCHEMICHE INDICATA AMPUTAZIONE
-ORTE
!LLERGIA)MMUNOLOGIA n ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O IN VALIDANTE
-ORTE
'RAVE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2EAZIONE AUTOIMMUNE
!LLUNGAMENTO DELLINTERVALLO 14C
E d SECONDI
!SINTOMATICO NON INDICATI !LTERAZIONE DELLA CONDUZIONEBLOCCO PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI ATRIOVENTRICOLARE !6
3ELEZIONARE
!SISTOLIA
"LOCCO !6 DI ) GRADO
"LOCCO !6 DI )) GRADO TIPO -OBITZ ) 7ENCKEBACH
"LOCCO !6 DI )) GRADO TIPO -OBITZ ))
"LOCCO !6 DI ))) GRADO BLOCCO !6 COMPLETO
!NOMALIE DELLA CONDUZIONE ./3
-ALATTIA DEL NODO DEL SENO
3INDROME DI !DAMS 3TOKES
3INDROME DI 7OLFF 0ARKINSON 7HITE
E d SECONDI SECONDI t RISPETTO AI VALORI BASALI
SECONDI METTE IN PERICO LO LA VITA PER ES ARITMIE #(& IPOTENSIONE SINCOPE SHOCK TORSIONE DI PUNTA
-ORTE
)NDICATI PROVVEDIMENTI .ON COMPLETAMENTE CON -ETTE IN PERICOLO LA VITA PER ES TERAPEUTICI NON URGENTI TROLLATO CON TERAPIA MEDICA ARITMIE ASSOCIATE A #(& IPOTEN O CONTROLLATO CON DISPOSITIVI SIONE SINCOPE SHOCK PER ES PACEMAKER
-ORTE
3INTOMATICHE E NON COM -ETTONO IN PERICOLO LA VITA PER PLETAMENTE CONTROLLATE CON ES ARITMIE ASSOCIATE A #(& IPO TERAPIA MEDICA O CONTROLLATE TENSIONE SINCOPE SHOCK CON DISPOSITIVI PER ES PA CEMAKER
-ORTE
!RITMIE SOPRAVENTRICOLARI E NODALI !SINTOMATICHE NON INDICATI )NDICATI PROVVEDIMENTI
3ELEZIONARE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI TERAPEUTICI NON URGENTI
&IBRILLAZIONE ATRIALE
&LUTTER ATRIALE
4ACHICARDIA ATRIALE4ACHICARDIA PA ROSSISTICA ATRIALE
.ODALE'IUNZIONALE
!RITMIA SINUSALE
"RADICARDIA SINUSALE
4ACHICARDIA SINUSALE
!RITMIA SOPRAVENTRICOLARE ./3
%XTRASISTOLI SOPRAVENTRICOLARI CON TRAZIONI PREMATURE ATRIALI CONTRAZIO NI PREMATURE NODALIGIUNZIONALI
4ACHICARDIA SOPRAVENTRICOLARE
$33(1',&(
#ARDIOLOGICA !RITMIE
!RITMIE VENTRICOLARI
3ELEZIONARE
"IGEMINISMO
2ITMO IDIOVENTRICOLARE
#ONTRAZIONI PREMATURE VENTRICOLARI
4ORSIONE DI PUNTA
4RIGEMINISMO
!RITMIE VENTRICOLARI ./3
&IBRILLAZIONE VENTRICOLARE
&LUTTER VENTRICOLARE
4ACHICARDIA VENTRICOLARE
'RADO
!SINTOMATICHE NON RI )NDICATI PROVVEDIMENTI 3INTOMATICHE E NON COM -ETTONO IN PERICOLO LA VITA PER CHIEDONO PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI NON URGENTI PLETAMENTE CONTROLLATE CON ES ARITMIE ASSOCIATE A #(& IPO TERAPEUTICI TERAPIA MEDICA O CONTROLLATE TENSIONE SINCOPE SHOCK CON DISPOSITIVI PER ES DE lBRILLATORE
%PISODIO VASOVAGALE 0ALPITAZIONI
0RESENTI
%VENTO AVVERSO
-ORTE
0RESENTE SENZA PERDITA DI 0RESENTE CON PERDITA DI COSCIENZA COSCIENZA 0RESENTI CON SINTOMI ASSO CIATI PER ES SENSAZIONE DI TESTA VUOTA RESPIRO BREVE
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA
-ORTE
-ODERATO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA
-ORTE
.OTA GRADUARE PALPITAZIONI SOLO IN ASSENZA DI ARITMIA DOCUMENTATA 3INCOPE SVENIMENTO Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA .EUROLOGICA ,IEVE
3EVERO
#ARDIOLOGICA 'ENERALE !NGINA Ò GRADUATA COME )SCHEMIA CARDIACAINFARTO NELLA CATEGORIA #ARDIOLOGICA 'ENERALE !RRESTO CARDIOPOLMONARE CAUSA SCONOSCIUTA NON LETALE .OTA 'RADO NON LETALE Ò IL SOLO GRADO APPROPRIATO #4#!% FORNISCE TRE ALTERNATIVE PER RIPORTARE -ORTE 5N TERMINE #4#!% ASSOCIATO A GRADO !LTRO 3PECIlCARE ????? IN QUALSIASI CATEGORIA -ORTE NON ASSOCIATA A TERMINE #4#!% n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA -ORTE
-ETTE IN PERICOLO LA VITA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ARDIOLOGICA !RITMIE n ALTRO 3PECIlCARE ???????
!SINTOMATICA TERAPIA NON 3INTOMATICA INDICATA TERAPIA INDICATA
#(& SINTOMATICA RESPONSIVA #(& REFRATTARIA SCARSAMENTE CON AI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI TROLLATA INDICATO INTERVENTO COME TRAPIANTO DI CUORE O APPROPRIATO DISPOSITIVO VENTRICOLARE
-ORTE
$OLORE PLEURITICO Ò GRADUATO COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE
$33(1',&(
#ARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA
$OLORE TORACICO NON CARDIACO NON PLEURITICO Ò GRADUATO COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE )NCREMENTO RICORRENTE O PER SISTENTE t H O SINTOMA TICO MM(G PRESSIONE DIASTOLICA O lNO A SE PRECEDENTEMENTE 7., PUÛ ESSERE INDICATA UNA MONOTERAPIA
.ECESSITË DI PIá DI UN #ONSEGUENZE CHE METTONO IN FARMACO O DI UNA TERAPIA PERICOLO LA VITA PER ES CRISI PIá INTENSIVA DI QUELLA IPERTENSIVA PRECEDENTE
-ORTE
0AZIENTI PEDIATRICI INCRE 0AZIENTI PEDIATRICI INCRE MENTO ASINTOMATICO TRANSI MENTO RICORRENTE O PERSI TORIO H DELLA PRESSIONE STENTE t H DELLA PRES ARTERIOSA AL DI SOPRA DI 5,. SIONE ARTERIOSA AL DI SOPRA NON INDICATI PROVVEDIMENTI DI 5,. PUÛ ESSERE INDICATA UNA MONOTERAPIA TERAPEUTICI .OTA IN PAZIENTI PEDIATRICI USARE I VALORI NORMALI PER SESSO ED ETË PERCENTILE 5,.
0AZIENTI PEDIATRICI NECESSI 0AZIENTI PEDIATRICI CONSEGUENZE TË DI PIá DI UN FARMACO O DI CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA UNA TERAPIA PIá INTENSIVA DI PER ES CRISI IPERTENSIVA QUELLA PRECEDENTE
-ORTE
!SINTOMATICA NON INDICATA !SINTOMATICA Ò INDICATA 3INTOMATICA RESPONSIVA 3INTOMATICA SCARSAMENTE CON TERAPIA TERAPIA ALLA TERAPIA TROLLATA
-ORTE
)PERTENSIONE ARTERIOSA
)PERTENSIONE POLMONARE )POTENSIONE
)NCREMENTO ASINTOMATICO TRANSITORIO H MM(G PRESSIONE DIASTO LICA O lNO A SE PRECEDENTEMENTE 7., NON INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI
6ARIAZIONI NON INDICATI 2ICHIEDE BREVE H TRAT PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI TAMENTO INFUSIONALE O ALTRA TERAPIA NON CONSEGUENZE lSIOLOGICHE #ONSIDERARE ANCHE 3INCOPE SVENIMENTO )SCHEMIA CARDIACAINFARTO
2ICHIEDE TERAPIA PROTRATTA 3HOCK PER ES ACIDOSI DANNO t H SI RISOLVE SENZA FUNZIONALE DI UN ORGANO VITALE CONSEGUENZE FISIOLOGICHE PERSISTENTI
2ESTRINGIMENTO ASINTO !SINTOMATICA ED ESAMI CHE 3INTOMATICA ED ESAMI )NFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO MATICO DELLE ARTERIE SENZA SUGGERISCONO ISCHEMIA COMPATIBILI CON ISCHEMIA ISCHEMIA ANGINA STABILE ANGINA INSTABILE INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI
-ORTE
-ORTE
'RADO
%VENTO AVVERSO
)SCHEMIA DEL 3.# Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA .EUROLOGICA -IOCARDITE 0ERICARDITE
#(& CHE RISPONDE AL TRATTAMENTO
#(& SEVERA O REFRATTARIA
-ORTE
!SINTOMATICA ALTERAZIONI 0ERICARDITE SINTOMATICA PER 0ERICARDITE CON CONSEGUENZE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN DELL%#' O SEGNI RILEVATI ES DOLORE TORACICO lSIOLOGICHE PER ES PERICAR PERICOLO LA VITA INDICATO INTER VENTO URGENTE DITE COSTRITTIVA ALLESAME FISICO SFREGA MENTI COMPATIBILI CON PERICARDITE
-ORTE
,IVELLI COMPATIBILI CON AN ,IVELLI COMPATIBILI CON INFARTO GINA INSTABILE COME DElNITI DEL MIOCARDIO COME DElNITI DAL DAL PRODUTTORE PRODUTTORE
-ORTE
t E NGM,
-ORTE
4ROPONINA ) CARDIACA C4N)
t E NGM,
t E NGM,
6ALVULOPATIA
)SPESSIMENTO VALVOLARE ASINTOMATICO CON O SENZA LIEVE INSUFlCIENZA O STENO SI VALVOLARE NON INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI ECCETTO PROFILASSI PER EN DOCARDITE
!SINTOMATICA INSUFlCIENZA 3INTOMATICA INSUFlCIENZA O -ETTE IN PERICOLO LA VITA IN O STENOSI MODERATE RILEVATE STENOSI SEVERE SINTOMI CON VALIDANTE INDICATO INTERVENTO MEDIANTE TECNICHE DI TROLLATI CON TERAPIA MEDICA PER ES SOSTITUZIONE VALVOLARE IMAGING VALVULOPLASTICA
t NGM,
-ORTE
6ENTRICOLO DESTRO DISFUNZIONE CUORE !SINTOMATICA TERAPIA NON !SINTOMATICA Ò INDICATA #UORE POLMONARE SIN #UORE POLMONARE SINTOMATICO POLMONARE INDICATA TERAPIA TOMATICO RESPONSIVO AL SCARSAMENTE CONTROLLATO INDI TRATTAMENTO CATO INTERVENTO COME TRAPIANTO DI CUORE O APPROPRIATO DISPOSITIVO VENTRICOLARE
-ORTE
6ENTRICOLO SINISTRO DISFUNZIONE DIA STOLICA
-ORTE
!SINTOMATICA NON INDICATI !SINTOMATICA INDICATI #(& CHE RISPONDE AL TRAT #(& REFRATTARIA SCARSAMENTE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI TAMENTO CONTROLLATA INDICATO INTERVENTO COME TRAPIANTO DI CUORE O APPRO PRIATO DISPOSITIVO VENTRICOLARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ROPONINA 4 CARDIACA C4N4
6ERSAMENTO PERICARDICO NON MALIGNO
6ERSAMENTO ASINTOMATICO
#ARDIOLOGICA'ENERALE n ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
!SINTOMATICA FRAZIONE DI EIEZIONE A RIPOSO t E FRAZIONE DI ACCORCIA MENTO t E
-ODERATO
#(& SINTOMATICA CHE RI SPONDE AL TRATTAMENTO FRA ZIONE DI EIEZIONE A RIPOSO t E FRAZIONE DI ACCORCIAMENTO
#(& REFRATTARIA O SCARSAMENTE CONTROLLATA FRAZIONE DI EIEZIONE A RIPOSO INDICATO IN TERVENTO COME TRAPIANTO DI CUO RE O APPROPRIATO DISPOSITIVO VENTRICOLARE
-ORTE
6ERSAMENTO CON CONSE GUENZE lSIOLOGICHE
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA PER ES TAMPO NAMENTO INDICATO INTERVENTO URGENTE
-ORTE
'RAVE
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
-ORTE
$33(1',&(
6ENTRICOLO SINISTRO DISFUNZIONE SI !SINTOMATICA FRAZIONE DI STOLICA EIEZIONE A RIPOSO t E FRAZIONE DI ACCORCIA MENTO t E
#HIRURGIA$ANNO INTRAOPERATORIO %MORRAGIA INTRAOPERATORIA Ò GRADUATA COME %MORRAGIASANGUINAMENTO ASSOCIATA A CHIRURGIA INTRA O POST OPERATORIA NELLA CATEGORIA %MORRAGIASANGUINAMENTO $ANNO INTRAOPERATORIO )NDICATA RIPARAZIONE PRIMARIA )NDICATA RESEZIONE PARZIALE )NDICATA RESEZIONE O RICO #ONSEGUENZE CHE METTONO IN
3ELEZIONARE /RGANO O 3TRUTTURA VEDI DELLORGANO O STRUTTURA DAN DELLORGANO O STRUTTURA DAN STRUZIONE COMPLETA DELLOR PERICOLO LA VITA INVALIDANTE ALLA lNE DELLA CATEGORIA NEGGIATI NEGGIATI GANO O STRUTTURA DANNEGIATI .OTA GLI EVENTI AVVERSI CHE RIENTRANO TRA QUELLI DA SELEZIONARE SONO DElNITI COME DANNI SIGNIlCATIVI NON PREVEDIBILI CHE VENGONO RICONOSCIUTI AL TEMPO DELLA CHIRURGIA 1UESTI EVENTI AVVERSI NON SI RIFERISCONO A PROCEDURE CHIRURGICHE AGGIUNTIVE CHE DEVONO ESSERE EFFETTUATE A CAUSA DI UNA VARIAZIONE DEL PIANO OPERATORIO BASATA SU RISCONTRI INTRAOPERATORI /GNI SEQUELA CONSEGUENTE AD UN DANNO INTRAOPERATORIO CHE RISULTA IN UN ESITO AVVERSO PER IL PAZIENTE DEVE ESSERE ANCHE REGISTRATA E GRADUATA FACENDO RIFERIMENTO AI 4ERMINI #4#!% PRINCIPALI $ANNO INTRAOPERATORIO n ALTRO 3PECIlCARE ???????
)NDICATA RIPARAZIONE PRIMA )NDICATA RESEZIONE PARZIALE )NDICATA RESEZIONE O RICOSTRU #ONSEGUENZE CHE METTONO IN RIA DELLORGANO O STRUTTURA DELLORGANO O STRUTTURA DAN ZIONE COMPLETA DELLORGANO PERICOLO LA VITA INVALIDANTE DANNEGGIATI NEGGIATI O STRUTTURA DANNEGGIATI .OTA $ANNO INTRAOPERATORIO n ALTRO 3PECIlCARE ??????? DEVE ESSERE USATO SOLO PER RIPORTARE UN ORGANOSTRUTTURA NON INCLUSO NELLELENCO DI EVENTI AVVERSI DA 3ELEZIONARE CHE Ò RIPORTATO ALLA lNE DELLA CATEGORIA /GNI SEQUELA CONSEGUENTE AD UN DANNO INTRAOPERATORIO CHE RISULTA IN UN ESITO AVVERSO PER IL PAZIENTE DEVE ESSERE ANCHE REGISTRATA E GRADUATA FACENDO RIFERIMENTO AI 4ERMINI #4#!% PRINCIPALI
%NDOCRINA
)POlSI
0ARATIROIDI
3URRENE
4IROIDE %PATOBILIAREPANCREAS
#OLECISTI
$OTTO PANCREATICO
&EGATO
0ANCREAS
6IE BILIARI COLEDOCO
6IE BILIARI DOTTO EPATICO COMUNE
6IE BILIARI DOTTO EPATICO DESTRO
6IE BILIARI DOTTO EPATICO SINISTRO
6IE BILIARI ./3 'ASTROINTESTINALE
!DDOME ./3
!NO
!PPENDICE
#AVITË PERITONEALE
#ECO
#OLON
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
/RALE
0ICCOLO INTESTINO ./3
2ETTO
3lNTERE ANALE
3TOMACO
3TOMIA -USCOLOSCHELETRICA
!RTI INFERIORI
!RTI SUPERIORI
!RTICOLAZIONI
#ARTILAGINE
,EGAMENTI
-USCOLI
/SSO
4ENDINI
4ESSUTI MOLLI ./3
.EUROLOGICA /CULARE
#ONGIUNTIVA
%NCEFALO
#ORNEA
-ENINGI
#RISTALLINO
-IDOLLO SPINALE
/CCHIO ./3 .ERVI
2ETINA
,ARINGEO RICORRENTE
,INGUALE 0OLMONARE6IE AEREE SUPERIORI
.# ) OLFATTIVO
"RONCHI
.# )) OTTICO
$OTTO TORACICO
.# ))) OCULOMOTORE
-EDIASTINO
.# )6 TROCLEARE
0LEURA
.# 6 TRIGEMINO MOTORIO
0OLMONE
.# 6 TRIGEMINO SENSITIVO
4RACHEA
.# 6) ABDUCENTE
6IE AEREE SUPERIORI ./3
.# 6)) FACCIALE MOTORIO FACCIA
.# 6)) FACCIALE SENSITIVO GUSTO 2ENALE'ENITOURINARIA
.# 6))) VESTIBOLOCOCLEARE
#ERVICE
.# )8 GLOSSOFARINGEO MOTO
#ONDOTTO URINARIO RIO FARINGE
/VAIO
.# )8 GLOSSOFARINGEO SENSI
0ELVI ./3 TIVO ORECCHIO FARINGE LINGUA
0ENE
.# 8 VAGO
0ROSTATA
.# 8) ACCESSORIO
2ENE
.# 8)) IPOGLOSSO
.ERVO CRANICO O DIRAMAZIONE 3CROTO ./3
4ESTICOLO
0ERIFERICO MOTORIO ./3
4RATTO URINARIO ./3
0ERIFERICO SENSORIALE ./3
4UBE DI &ALLOPIO
0LESSO BRACHIALE
5RETERE
0LESSO SACRALE
5RETRA
3CIATICO
5TERO
4ORACICO POLMONARE
6AGINA
4ORACO DORSALE
6ESCICA
6ULVA
4ESTA E COLLO
#AVITË NASALI
#AVITË ORALE ./3
#OLLO ./3
$ENTI
$OTTO SALIVARE
&ACCIA ./3
'ENGIVE
'HIANDOLA SALIVARE
,ABBRAAREA PERIORALE
,ARINGE
,INGUA
.ASO
0AROTIDE
2INOFARINGE
3ENI
6IE AERODIGESTIVE SUPERIORI ./3 5DITIVA/RECCHIO
/RECCHIO ESTERNO ./3
/RECCHIO ESTERNOPADIGLIONE
/RECCHIO INTERNO
/RECCHIO MEDIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ERMATOLOGICA#UTE
#UTE
-AMMELLA
5NGHIE
#HIRURGIA$ANNO INTRAOPERATORIO 3ELEZIONARE 'RADO
%VENTO AVVERSO #ARDIOVASCOLARE
!RTERIA AORTA
!RTERIA CAROTIDE
!RTERIA CEREBRALE
!RTERIA ARTO INFERIORE
!RTERIA ARTO SUPERIORE
!RTERIA EPATICA
!RTERIA POLMONARE
!RTERIA VISCERALE MAGGIORE
!RTERIA ./3
#UORE
-ILZA
6ENA ARTO INFERIORE
6ENA ARTO SUPERIORE
6ENA CAVA INFERIORE
6ENA CAVA SUPERIORE
6ENA EPATICA
6ENA GIUGULARE
6ENA POLMONARE
6ENA PORTA
6ENA VISCERALE MAGGIORE
6ENA ./3
'RADO
#OAGULAZIONE $)# COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DIS SEMINATA
!LTERAZIONI DI LABORATORIO IN !LTERAZIONI DI LABORATORIO E !LTERAZIONI DI LABORATORIO ASSENZA DI SANGUINAMENTO SANGUINAMENTO CONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA O INVALIDANTI PER ES EMORRAGIA A CARICO DEL 3.# DANNO DORGANO O PERDITA DI SANGUE EMODINAMICAMENTE SIGNIlCATIVA .OTA DEVE ESSERCI UN INCREMENTO DEI PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DEL lBRINOGENO O DEL $ $IMERO PER GRADUARE COME $)# #ONSIDERARE ANCHE 0IASTRINE
-ORTE
&IBRINOGENO
-ORTE
t E X ,,. O RIDU t E X ,,. O RIDU t E X ,,. O RIDU X ,,. O RIDUZIONE DEL ZIONE RISPETTO AI VA ZIONE t E RISPET ZIONE t E RISPET RISPETTO AI VALORI BASALI O VALORE ASSOLUTO MGD, LORI BASALI TO AI VALORI BASALI TO AI VALORI BASALI .OTA 5TILIZZARE LA RIDUZIONE PERCENTUALE SOLO QUANDO I VALORI BASALI SONO ,,.
$33(1',&(
%VENTO AVVERSO
E d X 5,. X 5,. ).2 )NTERNATIONAL .ORMALIZED 2ATIO DEL 5,. E d X 5,. TEMPO DI PROTROMBINA #ONSIDERARE ANCHE %MORRAGIA 3.# %MORRAGIA ') n 3ELEZIONARE %MORRAGIA '5 n 3ELEZIONARE %MORRAGIA POLMONAREVIE AEREE SUPERIORI n 3ELEZIONARE -ICROANGIOPATIA TROMBOTICA PER ES %VIDENZA DI DISTRUZIONE DI PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA O 2"# SCHISTOCITOSI SENZA SINDROME EMOLITICO UREMICA CONSEGUENZE CLINICHE
!LTERAZIONI DI LABORATORIO CON CONSEGUENZE CLINICHE PER ES INSUFlCIENZA RENA LE PETECCHIE
!LTERAZIONI DI LABORATORIO E CON SEGUENZE CHE METTONO IN PERICO LO LA VITA O INVALIDANTI PER ES E MORRAGIA A CARICO DEL 3.#SAN GUINAMENTO O TROMBOSIEMBOLIA O INSUFlCIENZA RENALE
-ORTE
#ONSIDERARE ANCHE %MOGLOBINA 0IASTRINE #REATININA .OTA $EVONO ESSERE PRESENTI ALTERAZIONI MICROANGIOPATICHE NELLO STRISCIO DI SANGUE PER ES SCHISTOCITI FRAMMENTI DI GLOBULI ROSSI
4EMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE 044 5,. E d X 5,. E d X 5,. X 5,. #ONSIDERARE ANCHE %MORRAGIA 3.# %MORRAGIA ') n 3ELEZIONARE %MORRAGIA '5 3ELEZIONARE %MORRAGIA 0OLMONARE6IE AEREE SUPERIORI 3ELEZIONARE ,IEVE
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O IN VALIDANTE
-ORTE
#OAGULAZIONE n ALTRO 3PECIlCARE ???????
'RADO
%VENTO AVVERSO
#RESCITA E 3VILUPPO "ASSA STATURA
/LTRE $3 RISPETTO ALLALTEZ ZA MEDIA PER ETË E SESSO .OTA LA BASSA STATURA Ò SECONDARIA AL DElCIT DI '( #ONSIDERARE ANCHE .EUROENDOCRINA !NOMALIE DELLA SECREZIONE DI '( #RESCITA OSSEA ,IEVI ALTERAZIONI RADIO #IFOSILORDOSI DELLA COLONNA VERTEBRALE GRAlCHE
#RESCITA OSSEA DIFFERENZA DI LUNGHEZZA DEGLI ARTI
#RESCITA OSSEA TESTA FEMORALE EPIlSIOLISI FEMORALE
!TTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA ALTERATE
!CCENTUAZIONE MODERATA INTERFERISCE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
,IEVE DIFFERENZA DI LUNGHEZ -ODERATA DIFFERENZA DI LUN 3EVERA DIFFERENZA DI LUNGHEZ )NVALIDANTE EPIlSIODESI ZA CM GHEZZA CM INDICATA ZA CM INDICATO INTERVENTO SCARPA RIALZATA CHIRURGICO INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA ,IEVE DEFORMITË IN VALGO $EFORMITË IN VALGOVARO MO ,IEVE EPIlSIOLISI FEMORALE )NVALIDANTE SEVERA EPIlSIOLISI FE VARO DERATA SINTOMATICA CHE IN INDICATO INTERVENTO CHIRUR MORALE NECROSI AVASCOLARE TERFERISCE CON LE FUNZIONI GICO PER ES lSSAZIONE MA NON CON LE ATTIVITË DELLA INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA VITA QUOTIDIANA r $3 DEVIAZIONI STANDARD DAL NORMALE
0UBERTË PRECOCE
3EGNI lSICI DI PUBERTË ANNI PER LE FEMMINE ANNI PER I MASCHI
!SSENZA DI SVILUPPO DEL !SSENZA DI SVILUPPO SESSUA SENO lNO ALLETË DI ANNI LE lNO ALLETË DI ANNI PER PER LE FEMMINE ASSENZA DI LE FEMMINE DI ANNI PER SVILUPPO ALLO 3TADIO DI I MASCHI INDICATA TERAPIA 4ANNER lNO ALLETË DI SOSTITUTIVA ORMONALE ANNI PER I MASCHI .OTA .ON UTILIZZARE LE DIMENSIONI TESTICOLARI PER LO 3TADIO DI 4ANNER NEI MASCHI SOPRAVVISSUTI AL CANCRO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%TË OSSEA ALTERAZIONI DELLETË OSSEA
0UBERTË RITARDATA
!CCENTUAZIONE SEVERA INDI )NVALIDANTE PER ES IMPOSSIBILITË CATO INTERVENTO CHIRURGICO A SOLLEVARE LA TESTA INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
#RESCITA E SVILUPPO n ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
!LOPECIA0ERDITA DI PELI
#OMPLETA
!LTERAZIONI UNGUEALI
!SSOTTIGLIAMENTO O PERDITA A CHIAZZE $ISCROMIA O PRESENZA DI RUGOSITË COILONICHIA O DE PRESSIONI PUNTIFORMI
!TROlA CUTE
0RESENTE
-ARCATA
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
-ORTE
%RNIA SINTOMATICA SENZA EVI %RNIA SINTOMATICA CON EVIDENZA DENZA DI STROZZAMENTO DI DI STROZZAMENTO DISTRUZIONE FA STRUZIONEDEISCENZA FASCIALE SCIALE CON EVISCERAZIONE INDICA SENZA EVISCERAZIONE CHIUSU TA RICOSTRUZIONE CON LEMBO MAG RA PER PRIMA INTENZIONE DELLA GIORE TRAPIANTO RESEZIONE AMPU FERITA O REVISIONE MEDIAN TAZIONE TE INTERVENTO CHIRURGICO IN DICATA OSPEDALIZZAZIONE O OSSIGENO IPERBARICO .OTA #OMPLICAZIONI DELLA FERITA NON INFETTIVA DEVE ESSERE USATA PER SEPARAZIONE INCISIONALE ERNIA DEISCENZA EVISCERAZIONE O CHIRURGIA PER LA REVISIONE DELLA FERITA
-ORTE
$33(1',&(
6ELOCITË DELLA CRESCITA RIDUZIONE DELLA 2IDUZIONE DI CRESCITA DEL 2IDUZIONE DI CRESCITA DEL 2IDUZIONE DI CRESCITA t VELOCITË DELLA CRESCITA RISPETTO AI VALORI BASALI RISPETTO AI VALORI BASALI RISPETTO AI VALORI BASALI DEL DELLA CURVA DI CRESCITA DELLA CURVA DI CRESCITA LA CURVA DI CRESCITA
$ERMATOLOGICA#UTE
0ERDITA PARZIALE O COMPLETA )NTERFERISCE CON LE ATTIVITË DI UNA O PIá UNGHIE O DOLORE DELLA VITA QUOTIDIANA NEL LETTO UNGUEALE
!TROlA TESSUTO ADIPOSO SOTTOCUTANEO 0RESENTE #ONSIDERARE ANCHE )NDURIMENTOlBROSI CUTE E TESSUTO SOTTOCUTANEO
-ARCATA
#HEILITE
3INTOMATICA NON INTERFERI )NTERFERISCE CON LE ATTIVITË SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
!SINTOMATICA
#OMPLICAZIONE DELLA FERITA NON IN FETTIVA
3EPARAZIONE INCISIONALE 3EPARAZIONE INCISIONALE d DELLA FERITA NON DELLA FERITA CON CURA PIá PROFONDA DELLA FASCIA LOCALE ERNIA ASINTOMATICA SUPERlCIALE
#UTE SECCA
!SINTOMATICA
3INTOMATICA NON INTERFERI )NTERFERISCE CON LE ATTIVITË SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
%CCHIMOSI IN ASSENZA DI TROMBOCITOPE ,OCALIZZATA O IN AREA DI 'ENERALIZZATA NIA DI GRADO O PENDENTE
'RADO
&LUSHING
!SINTOMATICO
3INTOMATICO
&OTOSENSIBILITË
%RITEMA NON DOLOROSO
%RITEMA DOLOROSO
)NDURIMENTOlBROSI CUTE E TESSUTO SOTTO !UMENTO DELLA DENSITË ALLA -ODERATA COMPROMISSIONE CUTANEO PALPAZIONE DELLE FUNZIONI CHE NON IN TERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA MARCATO AU MENTO DELLA DENSITË E DELLA lSSITË ALLA PALPAZIONE CON O SENZA MINIMA RETRAZIONE #ONSIDERARE ANCHE &IBROSI COSMESI &IBROSI TESSUTO CONNETTIVO PROFONDO )PERPIGMENTAZIONE
,IEVE O LOCALIZZATA
-ARCATA O GENERALIZZATA
)POPIGMENTAZIONE
,IEVE O LOCALIZZATA
-ARCATA O GENERALIZZATA
%RITEMA CON DESQUAMA -ETTE IN PERICOLO LA VITA O IN ZIONE VALIDANTE
%VENTO AVVERSO
-ORTE
$ISFUNZIONE CHE INTERFERI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA DENSITË MOLTO MARCATA RETRAZIONE O lSSITË
0ETECCHIE SONO GRADUATE NELLA CATEGORIA %MORRAGIA3ANGUINAMENTO 0RURITO
,IEVE O LOCALIZZATO
/RTICARIA
)NTENSO O DIFFUSO E INTERFERI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
2ICHIEDE TRATTAMENTO PER 2ICHIEDE TRATTAMENTO PER ORE t ORE #ONSIDERARE ANCHE 2EAZIONE ALLERGICAIPERSENSIBILITË INCLUSA FEBBRE DA FARMACI 2ASHDESQUAMAZIONE
.ON RICHIEDE TRATTAMENTO
%RUZIONE MACULARE O PAPU %RUZIONE MACULARE O PAPU %RITRODERMIA GENERALIZZATA $ERMATITE ESFOLIATIVA GENERA LARE O ERITEMA SENZA SINTOMI LARE O ERITEMA CON PRURITO SEVERA O ERUZIONE MACULA LIZZATA O DERMATITE ULCERATIVA ASSOCIATI O ALTRI SINTOMI ASSOCIATI RE PAPULARE O VESCICOLARE O BOLLOSA DESQUAMAZIONE LOCALIZZATA DESQUAMAZIONE CHE RICO O ALTRE LESIONI CHE RICOPRO PRE t DELLA SUPERlCIE NO DELLA SUPERlCIE CORPOREA CORPOREA 2ASHDESQUAMAZIONE PUÛ ESSERE USATO PER '6($
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ONSIDERARE ANCHE 2ASHDESQUAMAZIONE
)NTENSO O DIFFUSO
.ON INDICATI PROVVEDIMENTI )NDICATI PROVVEDIMENTI !SSOCIATO A DOLORE ALTERA TERAPEUTICI TERAPEUTICI ZIONE DELLASPETTO ULCERA ZIONE O DESQUAMAZIONE
2ASH $ERMATITE ASSOCIATA A RADIAZIONI
#HEMIORADIAZIONI
2ADIAZIONI
,IEVE ERITEMA O DESQUAMA ZIONE SECCA
2ASH %RITEMA MULTIFORME PER ES SINDROME DI 3TEVENS *OHNSON NECROLISI TOSSICA EPIDERMICA 2ASH 3INDROME MANO PIEDE
%RITEMA DA MODERATO AD INTENSO O DESQUAMAZIONE UMIDA A CHIAZZE PER LO PIá CONlNATA ALLE PIEGHE CUTA NEE EDEMA MODERATO
$ESQUAMAZIONE UMIDA NON CONlNATA ALLE PIEGHE CUTANEE SANGUINAMENTO INDOTTO DA TRAUMA MINORE O ABRASIONE
.ECROSI CUTANEA O ULCERAZIONE A TUTTO SPESSORE DEL DERMA SANGUINAMENTO SPONTANEO DAL SITO COINVOLTO
-ORTE
%RUZIONE DISSEMINATA MA 3EVERO PER ES RASH GE -ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA NON GENERALIZZATA NERALIZZATO O STOMATITE DO LIDANTE LOROSA INDICATI LIQUIDI EV SUPPORTO NUTRIZIONALE ENTERALE O PARENTERALE
-ORTE
-INIME ALTERAZIONI CUTANEE !LTERAZIONI CUTANEE PER O DERMATITE PER ES ERITEMA ES ESFOLIAZIONE VESCICHE IN ASSENZA DI DOLORE SANGUINAMENTO EDEMA O DOLORE CHE NON INTERFERI SCONO CON LE FUNZIONI
$ERMATITE ULCERATIVA O ALTE RAZIONI CUTANEE CON DOLO RE CHE INTERFERISCONO CON LE FUNZIONI
2EAZIONE NEL SITO DI INIEZIONEALTERAZIONI $OLORE O PRURITO O ERITEMA $OLORE O GONlORE CON IN DA STRAVASO lAMMAZIONE O mEBITE #ONSIDERARE ANCHE 2EAZIONE ALLERGICAIPERSENSIBILITË INCLUSA FEBBRE DA FARMACI 5LCERAZIONE
5LCERAZIONE O NECROSI SEVE RE RICHIEDE CHIRURGIA
3TRIE
,IEVI
%STETICAMENTE SIGNIlCATIVE
4ELEANGECTASIE
0OCHE
)N NUMERO MODERATO
5LCERA DA DECUBITOPERDITA DI CUTE
-ORTE
$33(1',&(
2ASH !CNEACNEIFORME
-OLTE E CONmUENTI
#URA LOCALE DELLA FERITA IN DICATO INTERVENTO MEDICO
)NDICATA TOILETTE CHIRURGICA O #ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE ALTRO INTERVENTO INVASIVO PER PERICOLO LA VITA INDICATO UN IN ES OSSIGENO IPERBARICO TERVENTO INVASIVO MAGGIORE PER ES RICOSTRUZIONE DEL TESSUTO LEMBO O TRAPIANTO .OTA 5LCERA DA DECUBITOPERDITA DI CUTE DEVE ESSERE USATO PER PERDITA DELLINTEGRITË CUTANEA O PER ULCERE DA DECUBITO DOVUTE ALLA PRESSIONE O COME IL RISULTATO DI INTERVENTO CHIRURGICO O MEDICO
'RADO
5LCERAZIONE
5LCERAZIONE SUPERFICIALE DI DIMENSIONI CM CURA LOCALE DELLA FERITA INDICATO INTERVENTO MEDICO
5LCERAZIONE DI DIMENSIONI t CM TOILETTE CHIRURGICA INDICATA CHIUSURA PER PRIMA INTENZIONE O ALTRO INTERVENTO INVASIVO PER ES OSSIGENO IPERBARICO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE RICOLO LA VITA INDICATO INTERVENTO INVASIVO MAGGIORE PER ES RESE ZIONE COMPLETA RICOSTRUZIONE DEL TESSUTO LEMBO O TRAPIANTO
-ORTE
5STIONE
3INTOMI MINIMI NON INDICATI )NDICATI PROVVEDIMENTI TE )NDICATA TOILETTE DA MO #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI RAPEUTICI INDICATA TOILETTE DERATA A MAGGIORE O RICO PERICOLO LA VITA MINIMA STRUZIONE
-ORTE
$ERMATOLOGICACUTE n ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ORTE
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O IN VALIDANTE
%VENTO AVVERSO
$OLORE $OLORE LIEVE CHE NON INTERFE $OLORE MODERATO DOLORE O $OLORE SEVERO DOLORE O )NVALIDANTE RISCE CON LE FUNZIONI ANALGESICI CHE INTERFERISCO ANALGESICI CHE INTERFERISCO NO CON LE FUNZIONI MA NON NO SEVERAMENTE CON LE ATTI CON LE ATTIVITË DELLA VITA VITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
$OLORE n ALTRO 3PECIlCARE ???????
$OLORE LIEVE CHE NON INTERFE $OLORE MODERATO DOLORE O $OLORE SEVERO DOLORE O )NVALIDANTE RISCE CON LE FUNZIONI ANALGESICI CHE INTERFERISCO ANALGESICI CHE INTERFERISCO NO CON LE FUNZIONI MA NON NO SEVERAMENTE CON LE ATTI CON LE ATTIVITË DELLA VITA VITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$OLORE
3ELEZIONARE VEDI ALLA lNE DELLA CA TEGORIA
$ERMATOLOGICA#UTE
#UTE
&ACCIA
,ABBRA
'ENGIVE
#UOIO CAPELLUTO %PATOBILIARE0ANCREAS
#OLECISTI
&EGATO /CULARE
/CCHIO &UNZIONE 3ESSUALE2IPRODUTTIVA
-AMMELLA
/VULATORIO
0ELVI
0ENE
0ERINEO
0ROSTATA
3CROTO
4ESTICOLO
5RETRA
5TERO
6AGINA
'ASTROINTESTINALE
!DDOME ./3
!NO
#AVITË ORALE
$ENTALEDENTIPERIDONTALE
%SOFAGO
0ERITONEO
2ETTO
3TOMACO 'ENERALE
$OLORE ./3
$OLORE TUMORALE ,INFATICI
,INFONODI
0OLMONARE6IE AEREE SUPERIORI
'OLAFARINGELARINGE
,ARINGE
0ARETETORACE ./3
0ARETE TORACICA
0LEURA
3ENI
$33(1',&(
$OLORE 3ELEZIONARE #ARDIOVASCOLARE
#UORE
0ERICARDICO
2ENALE'ENITOURINARIA
2ENE
6ESCICA 5DITIVA/RECCHIO
/RECCHIO ESTERNO
/RECCHIO MEDIO
-USCOLOSCHELETRICA
!RTICOLAZIONI
!RTO FANTASMA
#OLLO
%STREMITË DEGLI ARTI
)NTESTINO
-USCOLI
.ATICA
3CHIENA
/SSO .EUROLOGICA
4ESTACEFALEA
.EVRALGIANERVI PERIFERICI
'RADO
%VENTO AVVERSO
%MORRAGIA3ANGUINAMENTO %MATOMA
3INTOMI MINIMI NON INDICA )NDICATA EVACUAZIONE O )NDICATI TRASFUSIONE RA #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE TO INTERVENTO INVASIVO ASPIRAZIONE MINIMAMENTE DIOLOGIA INTERVENTISTICA O RICOLO LA VITA INDICATO INTERVENTO INVASIVA INTERVENTO CHIRURGICO MAGGIORE URGENTE .OTA %MATOMA SI RIFERISCE A STRAVASO IN CORRISPONDENZA DELLA FERITA O DEL SITO OPERATORIO O SECONDARIO AD ALTRO INTERVENTO 4RASFUSIONE IMPLICA P2"# #ONSIDERARE ANCHE &IBRINOGENO ).2 0IASTRINE 044
-ORTE
%MORRAGIA DEL VITREO Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA /CULARE6ISIVA )NDICATI TRASFUSIONE RA #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE DIOLOGIA INTERVENTISTICA RICOLO LA VITA INDICATO INTERVENTO INTERVENTO ENDOSCOPICO O MAGGIORE URGENTE CHIRURGICO RADIOTERAPIA PER ES EMOSTASI IN COR RISPONDENZA DEL SITO DI SANGUINAMENTO
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%MORRAGIA ') ,IEVE INTERVENTO NON INDI 3INTOMATICA INDICATO INTER CATO ECCETTO SUPPLEMENTO VENTO MEDICO O CAUTERIZZA
3ELEZIONARE ZIONE MINORE
!DDOME ./3 MARZIALE
!NO
#AVITË ORALE
#ECOAPPENDICE
#OLON
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
&EGATO
)LEO
0ANCREAS
0ERITONEO
2ETTO
3TOMACO
3TOMIA
4RATTO ') INFERIORE ./3
4RATTO ') SUPERIORE ./3
6ARICI ESOFAGEE
6ARICI RETTALI
6IE BILIARI .OTA TRASFUSIONE IMPLICA P2"# #ONSIDERARE ANCHE &IBRINOGENO ).2 0IASTRINE 044
)NDICATI TRASFUSIONE RA #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE DIOLOGIA INTERVENTISTICA RICOLO LA VITA INDICATO INTERVENTO INTERVENTO ENDOSCOPICO O MAGGIORE URGENTE CHIRURGICO RADIOTERAPIA PER ES EMOSTASI IN COR RISPONDENZA DEL SITO DI SANGUINAMENTO
-ORTE
%MORRAGIA POLMONAREVIE AEREE SU ,IEVE NON INDICATI PROVVEDI PERIORI MENTI TERAPEUTICI
3ELEZIONARE
"RONCHI
"RONCOPOLMONARE ./3
&ARINGE
,ARINGE
-EDIASTINO
.ASO
0LEURA
0OLMONE
3TOMIA
4RACHEA
4RATTO RESPIRATORIO ./3 .OTA TRASFUSIONE IMPLICA P2"# #ONSIDERARE ANCHE &IBRINOGENO ).2 0IASTRINE 044
3INTOMATICA E INDICATO )NDICATI TRASFUSIONE RA #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE INTERVENTO MEDICO DIOLOGIA INTERVENTISTICA RICOLO LA VITA INDICATO INTERVENTO INTERVENTO ENDOSCOPICO O MAGGIORE URGENTE CHIRURGICO RADIOTERAPIA PER ES EMOSTASI IN COR RISPONDENZA DEL SITO DI SANGUINAMENTO
-ORTE
3ANGUINAMENTO MACROSCO PICO INDICATO INTERVENTO MEDICO O IRRIGAZIONE DEL TRATTO URINARIO
$33(1',&(
3ANGUINAMENTO MINIMO O %MORRAGIA '5 MICROSCOPICO INTERVENTO
3ELEZIONARE NON INDICATO
#ORDONE SPERMATICO
$OTTI DEFERENTI
/VAIO
0ROSTATA
2ENE
2ETROPERITONEO
3TOMIA
4ESTICOLI
4UBA DI &ALLOPIO
5RETERE
5RETRA
5RINARIA ./3
5TERO
6AGINA
6ESCICA .OTA TRASFUSIONE IMPLICA P2"# #ONSIDERARE ANCHE &IBRINOGENO ).2 0IASTRINE 044
'RADO
%MORRAGIA 3.#
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI )NDICATO INTERVENTO ME )NDICATA VENTRICOLOSTOMIA #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE RADIOLOGICI DICO MONITORAGGIO DELLA PRES RICOLO LA VITA DElCIT NEUROLOGICO SIONE INTRACRANICA TROM O INVALIDITË BOLISI INTRAVENTRICOLARE O INTERVENTO CHIRURGICO #ONSIDERARE ANCHE &IBRINOGENO ).2 0IASTRINE 044
-ORTE
2ICHIEDE TRASFUSIONE NON #ONSEGUENZE CHE METTONO IN AUTOLOGA DI UNITË CC PERICOLO LA VITA +G PER PAZIENTI PEDIATRICI DI P2"# OLTRE A QUANTO SPECIlCATO DAL PROTOCOLLO INDICATI RADIOTERAPIA INTER VENTISTICA POST OPERATORIA INTERVENTO ENDOSCOPICO O CHIRURGICO
-ORTE
%MORRAGIASANGUINAMENTO ASSOCIATI A CHIRURGIA INTRA O POST OPERATORI
.OTA IL PERIODO POST OPERATORIO Ò DElNITO COME d ORE DOPO LA CHIRURGIA #ONSIDERARE ANCHE &IBRINOGENO ).2 0IASTRINE 044
%MORRAGIA3ANGUINAMENTO n ALTRO 3PECIlCARE ???????
0ETECCHIE MODERATE PORPORA
,IEVE TRASFUSIONE NON NE CESSARIA
2ICHIEDE TRASFUSIONE
%NDOCRINA !SPETTO CUSHINGOIDE PER ES FACIES LU NARIS GIBBO DA BUFALO OBESITË CENTRIPETA STRIE CUTANEE #ONSIDERARE ANCHE )PERGLICEMIA )POPOTASSIEMIA
0ETECCHIE O PORPORA CUTANEA GENERALIZZATE
0RESENTE
%MORRAGIA GRAVISSIMA RICHIEDE INTERVENTO MAGGIORE NON ELETTIVO
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0ETECCHIEPORPORA 2ARE PETECCHIE EMORRAGIASANGUINAMENTO CUTANEO O MUCOSO #ONSIDERARE ANCHE &IBRINOGENO ).2 0IASTRINE 044
%VENTO AVVERSO
0RESENTE
'INECOMASTIA Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA 3ESSUALE&UNZIONE RIPRODUTTIVA )NSUFlCIENZA SURRENALICA
!SINTOMATICA NON INDICATI 3INTOMATICA INDICATI PROV /SPEDALIZZAZIONE -ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA -ORTE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI VEDIMENTI TERAPEUTICI LIDANTE .OTA INSUFlCIENZA SURRENALICA PUÛ COMPRENDERE I SEGUENTI SEGNI E SINTOMI DOLORE ADDOMINALE ANORESSIA STIPSI DIARREA IPOTENSIONE PIGMENTAZIONE DELLE MEMBRANE MUCOSE PIGMENTAZIONE DELLA CUTE TENDENZA AD USARE CIBI PIá SALATI SINCOPE SVENIMENTO VITILIGINE VOMITO DEBOLEZZA PERDITA DI PESO )NSUFlCIENZA SURRENALICA DEVE ESSERE CONFERMATA DA STUDI DI LABORATORIO BASSI LIVELLI DI CORTISOLO FREQUENTEMENTE ACCOMPAGNATI DA BASSI LIVELLI DI ALDOSTERONE #ONSIDERARE ANCHE )POPOTASSIEMIA )POTIROIDISMO 3INTOMI CHE INTERFERISCONO #ONSEGUENZE CHE METTONO IN CON LE ATTIVITË DELLA VITA PERICOLO LA VITA PER ES TEMPE QUOTIDIANA INDICATA OSPE STA TIROIDEA DALIZZAZIONE
-ORTE
)POPARATIROIDISMO
!SINTOMATICO NON INDICATI 3INTOMATICO INDICATI PROV PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI VEDIMENTI TERAPEUTICI
)POTIROIDISMO
!SINTOMATICO NON INDICATI 3INTOMATICO NON INTERFERI 3INTOMI CHE INTERFERISCONO #OMA MIXEDEMATOSO CHE METTE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA IN PERICOLO LA VITA QUOTIDIANA NECESSITË DI TE QUOTIDIANA INDICATA OSPE RAPIA TIROIDEA SOSTITUTIVA DALIZZAZIONE
-ORTE
)PERTIROIDISMO TIREOTOSSICOSI
!SINTOMATICO NON INDICATI 3INTOMATICO NON INTERFE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI RISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA NECESSITË DI TERAPIA SOPPRESSIVA
-ASCOLINIZZAZIONE DELLA FEMMINA
$33(1',&(
&EMMINILIZZAZIONE DEL MASCHIO
0RESENTE 3INTOMATICA NON INTERFERI 3INTOMI CHE INTERFERISCONO #ONSEGUENZE CHE METTONO IN SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA PERICOLO LA VITA QUOTIDIANA INDICATI PROVVE QUOTIDIANA DIMENTI TERAPEUTICI
.EUROENDOCRINO ALTERATA SECREZIONE DI '(
!SINTOMATICA
3INTOMATICA NON INTERFERI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATI PROVVE DIMENTI TERAPEUTICI
.EUROENDOCRINO ALTERATA SECREZIONE DI GONADOTROPINE
!SINTOMATICA
3INTOMATICA NON INTERFERI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATI PROVVE DIMENTI TERAPEUTICI
3INTOMI CHE INTERFERISCONO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA OSTEOPENIA FRATTURE INFERTILITË
-ORTE
.EUROENDOCRINO !SINTOMATICA ALTERATA SECREZIONE DI !$( PER ES 3)!$( O BASSI LIVELLI DI !$(
'RADO
.EUROENDOCRINO ALTERATA SECREZIONE DI PROLATTINA
!SINTOMATICA
3INTOMATICA NON INTERFERI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATI PROVVE DIMENTI TERAPEUTICI
3INTOMI CHE INTERFERISCONO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA AMENORREA GALATTORREA
-ORTE
.EUROENDOCRINO DElCIT DI !#4(
!SINTOMATICO
3INTOMATICO NON INTERFERI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATI PROVVE DIMENTI TERAPEUTICI
3INTOMI CHE INTERFERISCONO #ONSEGUENZE CHE METTONO IN CON LE ATTIVITË DELLA VITA PERICOLO LA VITA PER ES IPOTEN QUOTIDIANA INDICATA OSPE SIONE SEVERA DALIZZAZIONE
-ORTE
0ANCREAS ENDOCRINO DIABETE
!SINTOMATICO NON INDICATI 3INTOMATICO INDICATE VARIA 3INTOMI CHE INTERFERISCONO PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI ZIONI DELLA DIETA O IPOGLICE CON LE ATTIVITË DELLA VITA MIZZANTI ORALI QUOTIDIANA INDICATA TERAPIA INSULINICA
6AMPATE DI CALORE mUSHING
,IEVI
-ODERATE
)NTERFERISCONO CON LE ATTIVI TË DELLA VITA QUOTIDIANA
%NDOCRINO ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
3EVERO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA PER ES CHETOA CIDOSI COMA IPEROSMOLARE NON CHETOACIDOSICO
-ORTE
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
-ORTE
#OLECISTITE
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA INDICATO INTER )NDICATI RADIOLOGIA INTER #ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE RADIOLOGICI VENTO MEDICO VENTISTICA INTERVENTO EN PERICOLO LA VITA PER ES SEPSI O DOSCOPICO O CHIRURGICO PERFORAZIONE #ONSIDERARE ANCHE )NFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO O n3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPENIA DI GRADO 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NON NOTA 3ELEZIONARE $ANNO DELLE VIE BILIARI Ò GRADUATO COME &ISTOLA ') n 3ELEZIONARE 0ERDITE INCLUSE ANASTOMOTICHE ') n 3ELEZIONARE .ECROSI ') n 3ELEZIONARE /CCLUSIONE ') n 3ELEZIONARE 0ERFO RAZIONE ') n 3ELEZIONARE 2ESTRINGIMENTOSTENOSI INCLUSO ANASTOMOTICO ') n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA 'ASTROINTESTINALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%PATOBILIARE0ANCREAS
%VENTO AVVERSO
0ANCREAS ESOCRINO DElCIT ENZIMATICO
!UMENTO DELLA FREQUENZA 3EQUELE DEL DElCIT DI AS #ONSEGUENZE CHE METTONO IN DI EMISSIONE DELLA MASSA SORBIMENTO PER ES CALO PERICOLO LA VITA E DELLODORE DELLE FECI PONDERALE STEATORREA
-ORTE
!SINTOMATICA AUMENTO 3INTOMATICA INDICATO INTER )NDICATA RADIOLOGIA IN #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE TERVENTISTICA O INTERVENTO RICOLO LA VITA PER ES SCOMPENSO DEGLI ENZIMI EO ALTERAZIONI VENTO MEDICO RADIOLOGICHE CHIRURGICO CIRCOLATORIO EMORRAGIA SEPSI
-ORTE
#ONSIDERARE ANCHE $IARREA 0ANCREATITE #ONSIDERARE ANCHE !MILASI
$33(1',&(
$ISFUNZIONE EPATICAINSUFlCIENZA )TTERO !STERIXIS %NCEFALOPATIA O COMA -ORTE CLINICA .OTA LITTERO NON Ò UN EVENTO AVVERSO MA SI VERIlCA QUANDO IL FEGATO NON FUNZIONA APPROPRIATAMENTE O QUANDO VI Ò OSTRUZIONE DELLE VIE BILIARI µ GRADUATO COME CONSEGUENZA DI $ISFUNZIONE EPATICAINSUFlCIENZA O BILIRUBINEMIA ELEVATA #ONSIDERARE ANCHE "ILIRUBINA IPERBILIRUBINEMIA
2ESTRINGIMENTO VIE BILIARI EPATICHE O PANCREATICHE Ò GRADUATO COME 2ESTRINGIMENTOSTENOSI INCLUSO ANASTOMOTICO ') n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA 'ASTROINTESTINALE %PATOBILIARE0ANCREAS ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVALIDANTE
-ORTE
&UNZIONE 3ESSUALE2IPRODUTTIVA #APEZZOLODEFORMAZIONE AREOLARE
!SIMMETRIA AREOLARE LI MITATA SENZA ALTERAZIONE DELLA PROIEZIONE CAPEZZOLO AREOLA
!SIMMETRIA DEL COMPLESSO -ARCATA DEVIAZIONE DELLA CAPEZZOLO AREOLARE CON LIE PROIEZIONE DEL CAPEZZOLO VE DEVIAZIONE DELLA PROIE ZIONE DEL CAPEZZOLO
$ISFUNZIONE DELLEIACULAZIONE
%IACULAZIONE RIDOTTA
!SSENZA DI EIACULAZIONE O EIACULAZIONE RETROGRADA
$ISFUNZIONE ERETTILE
2IDUZIONE DELLA FUNZIONE 2IDUZIONE DELLA FUNZIONE ERETTILE FREQUENZARIGIDITË ERETTILE FREQUENZARIGIDITË MA NON SONO INDICATI INDICATI SUPPORTI SUPPORTI
2IDUZIONE DELLA FUNZIONE ERETTILE FREQUENZARIGIDITË MA SUPPORTI ERETTILI NON UTI LI INDICATA PROTESI
$ISMENORREA Ò GRADUATA COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE
$ISPAREUNIA Ò GRADUATA COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE
'RADO
%VENTO AVVERSO
$ISURIA MINZIONE DOLOROSA Ò GRADUATA COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE $OLORE PELVICO Ò GRADUATO COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE &EMMINILIZZAZIONE DEL MASCHIO Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA %NDOCRINA 'INECOMASTIA
)NGRANDIMENTO DELLA MAM MELLA ASINTOMATICO
)NGRANDIMENTO DELLA MAM MELLA SINTOMATICO INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI
-ASCHIO OLIGOSPERMIA BASSA CONTA DI SPERMA TOCITI &EMMINA FERTILITËOVULA ZIONE RIDOTTA
-ASCHIO STERILITËAZOO SPERMIA
#ONSIDERARE ANCHE $OLORE n 3ELEZIONARE )NFERTILITË3TERILITË
&EMMINA INFERTILITËAS SENZA DI OVULAZIONE
$IMINUZIONE DEL DESIDERIO CHE COMPROMETTE IL RAPPOR TO CON IL PARTNER INDICATO INTERVENTO
$IMINUZIONE DEL DESIDERIO MA NON COMPROMETTE IL RAPPORTO CON IL PARTNER NON INDICATO INTERVENTO
-AMMELLA FUNZIONELATTAZIONE
!NOMALIE MAMMARIE NON !NOMALIE MAMMARIE FUN FUNZIONALMENTE SIGNIFI ZIONALMENTE SIGNIlCATIVE CATIVE
-AMMELLA VOLUMEIPOPLASIA
!SIMMETRIA MINIMA IPOPLA !SIMMETRIA PRESENTE d !SIMMETRIA PRESENTE SIA MINIMA DEL VOLUME MAMMARIO DEL VOLUME MAMMARIO IPOPLASIA MODERATA IPOPLASIA SEVERA .OTA IL VOLUME MAMMARIO VIENE VALUTATO CON ENTRAMBE LE BRACCIA SOLLEVATE SOPRA LA TESTA -ASCOLINIZZAZIONE DELLA FEMMINA Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA %NDOCRINA -ESTRUAZIONI IRREGOLARI CAMBIAMENTI )NTERRUZIONE DEI CICLI PER !SSENZA DI MESTRUAZIONI !MENORREA PERSISTENTE PER RISPETTO A PRIMA DEL TRATTAMENTO MESI PER MESI MA SENZA MESI INTERRUZIONE DEI CICLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,IBIDO
%RITEMA DELLA MUCOSA SIN 5LCERAZIONI A CHIAZZE SIN TOMI MINIMI TOMI MODERATI O DISPA REUNIA
/RGASMO
#OMPROMISSIONE TRANSITORIA
#OMPROMISSIONE CHE RI !SSENZA NON RISPONDE CHIEDE INTERVENTO ALLINTERVENTO
3ECCHEZZA VAGINALE
,IEVE
)NTERFERISCE CON LA FUNZIONE SESSUALE DISPAREUNIA INDI CATO INTERVENTO
#ONSIDERARE ANCHE $OLORE n 3ELEZIONARE 3ECREZIONE VAGINALE NON INFETTIVA 3TENOSIACCORCIAMENTO VAGINALE
5LCERAZIONI CONmUENTI SAN GUINAMENTO INDOTTO DA TRAU MA INCAPACITË A TOLLERARE LESAME VAGINALE RAPPORTI SESSUALI O TAMPONI VAGINALI
$33(1',&(
-UCOSITE VAGINALE
.ECROSI TISSUTALE SANGUINA MENTO SPONTANEO SIGNIlCATIVO CONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA
,IEVE
-ODERATA INTENSA INDICATO LUSO DI ASSORBENTI IGIENICI 2ESTRINGIMENTO EO ACCORCIA 2ESTRINGIMENTO EO ACCOR /BLITERAZIONE COMPLETA MENTO DELLA VAGINA CHE NON CIAMENTO DELLA VAGINA CHE NON PUÛ ESSERE CORRETTA INTERFERISCE CON LA FUNZIONE INTERFERISCE CON LA FUNZIONE CHIRURGICAMENTE
5LCERE DEL PERINEO O DELLE LABBRA SONO GRADUATE COME 5LCERAZIONE NELLA CATEGORIA $ERMATOLOGICA#UTE 6AGINITE NON DOVUTA AD INFEZIONE
,IEVE NON INDICATO INTER -ODERATA INDICATO IN 3EVERA NON MIGLIORA CON 5LCERAZIONE E INDICATO INTERVEN VENTO TERVENTO IL TRATTAMENTO ULCERAZIONE TO CHIRURGICO MA NON INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO
&UNZIONE 3ESSUALE2IPRODUTTIVA ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
3EVERO
)NVALIDANTE
-ORTE
'ASTROINTESTINALE !NORESSIA
-ORTE
#ONSIDERARE ANCHE #ALO PONDERALE
0ERDITA DI APPETITO SENZA !LIMENTAZIONE ORALE ALTERA !SSOCIATA A SIGNIFICATIVO #ONSEGUENZE CHE METTONO IN VARIAZIONE DELLE ABITUDINI TA SENZA SIGNIlCATIVO CALO CALO PONDERALE O MALNUTRI PERICOLO LA VITA ALIMENTARI PONDERALE O MALNUTRIZIONE ZIONE PER ES INADEGUATA INDICATI SUPPLEMENTI NUTRI ASSUNZIONE DI CALORIE O DI ZIONALI ORALI LIQUIDI PER VIA ORALE INDI CATI LIQUIDI EV NUTRIZIONE ENTERALE O PARENTERALE
!SCITE NON MALIGNA
'RADO
!SINTOMATICA
3INTOMATICA RICHIEDE TERA 3INTOMATICA RICHIEDE PARA #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PIA MEDICA CENTESI TERAPEUTICA PERICOLO LA VITA .OTA !SCITE NON MALIGNA SI RIFERISCE AD ASCITE DOCUMENTATA NON MALIGNA O AD ETIOLOGIA IGNOTA MA VEROSIMILMENTE NON MALIGNA E INCLUDE LASCITE CHILOSA
-ORTE
#OLITE
-ORTE
!SINTOMATICA RILIEVI SOLO $OLORE ADDOMINALE MUCO $OLORI ADDOMINALI FEBBRE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PATOLOGICI O RADIOLOGICI EO SANGUE NELLE FECI ALTERAZIONI DELLALVO CON PERICOLO LA VITA PER ES PERFORA ZIONE SANGUINAMENTO ISCHEMIA SEGNI ILEALI O PERITONEALI NECROSI MEGACOLON TOSSICO #ONSIDERARE ANCHE %MORRAGIA ') n 3ELEZIONARE
%VENTO AVVERSO
$ANNO INTRAOPERATORIO Ò GRADUATO COME $ANNO INTRAOPERATORIO 3ELEZIONARE /RGANO O 3TRUTTURA NELLA CATEGORIA #HIRURGIA$ANNO INTRAOPERATORIO #OLORAZIONI SUPERFICIALI %STRAZIONI MA NON DEL )NDICATA ESTRAZIONE DELLIN CARIE DENTALI CURABILE SENZA LINTERO APPARATO FRATTURA TERO APPARATO ESTRAZIONE DENTARIA O AMPUTAZIONE DELLA CORONA O Ò INDICATA RIPARAZIONE
$ENTALE DENTIERE O PROTESI
$ISTURBI MINIMI NON RESTRI $ISTURBI CHE IMPEDISCONO )NCAPACITË AD UTILIZZARE ZIONI NELLE ATTIVITË LUSO PER ALCUNE ATTIVITË PER DENTIERE O PROTESI IN QUA ES MANGIARE MA NON PER LUNQUE MOMENTO ALTRE PER ES PARLARE
$ENTALE MALATTIE PERIODONTALI
2ETRAZIONE GENGIVALE O GEN GIVITE SANGUINAMENTO LIMI TATO ALLESPLORAZIONE LIEVE PERDITA OSSEA LOCALE
$ENTALE SVILUPPO DEI DENTI
)POPLASIA DEL DENTE O DELLO #OMPROMISSIONE FUN !LTERAZIONE DELLO SVILUPPO SMALTO CHE NON INTERFERISCE ZIONALE CORREGGIBILE CON CON COMPROMISSIONE FUN CHIRURGIA ORALE ZIONALE NON CORREGGIBILE CON LE FUNZIONI CON CHIRURGIA ORALE
-ODERATA RETRAZIONE GEN 3ANGUINAMENTO SPONTANEO GIVALE O GENGIVITE MULTIPLI SEVERA PERDITA OSSEA CON O SITI DI SANGUINAMENTO ALLE SENZA PERDITA DI DENTI OSTEO SPLORAZIONE PERDITA OSSEA NECROSI DELLA MASCELLA O MODERATA DELLA MANDIBOLA .OTA ,A MALATTIA PERIODONTALE SEVERA CHE DETERMINA OSTEONECROSI Ò GRADUATA COME /STEONECROSI NECROSI AVASCOLARE NELLA CATEGORIA -USCOLOSCHELETRICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ENTALE DENTI
!UMENTO SCARICHE GIORNO RISPETTO A PRIMA DEL TRATTAMENTO LIEVE AUMENTO DELLEMISSIONE DALLA STO MIA RISPETTO A PRIMA DEL TRATTAMENTO
!UMENTO DI SCARICHE GIORNO RISPETTO A PRIMA DEL TRATTAMENTO INDICATI LIQUIDI EV PER ORE MODERATO AUMENTO DELLEMISSIONE DALLA STOMIA RISPETTO A PRI MA DEL TRATTAMENTO NON INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
!UMENTO t SCARICHE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE GIORNO RISPETTO A PRIMA DEL RICOLO LA VITA PER ES COLLASSO TRATTAMENTO INCONTINENZA EMODINAMICO LIQUIDI EV t ORE OSPE DALIZZAZIONE SEVERO AU MENTO DELLEMISSIONE DALLA STOMIA RISPETTO A PRIMA DEL TRATTAMENTO INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA .OTA $IARREA INCLUDE DIARREA AD ORIGINE DAL PICCOLO INTESTINO O DAL COLON EO DIARREA CON EMISSIONE DALLA STOMIA #ONSIDERARE ANCHE $ISIDRATAZIONE )POTENSIONE
-ORTE
$33(1',&(
$IARREA
-ORTE 3INTOMATICA E ALTERAZIONE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE SEVERA DELLALIMENTAZIONE RICOLO LA VITA PER ES OSTRUZIONE DEGLUTIZIONE PER ES INA PERFORAZIONE DEGUATA ASSUNZIONE DI CA LORIE O DI LIQUIDI PER VIA ORALE INDICATI LIQUIDI EV NUTRIZIONE ENTERALE O PAREN TERALE PER t ORE .OTA $ISFAGIA DIFlCOLTË ALLA DEGLUTIZIONE DEVE ESSERE UTILIZZATO PER DIFlCOLTË ALLA DEGLUTIZIONE DI ORIGINE ORALE FARINGEA ESOFAGEA O NEUROLOGICA $ISFAGIA CHE RICHIEDE DILATAZIONE Ò GRADUATA COME 2ESTRINGIMENTOSTENOSI INCLUSO ANASTOMOTICO ') 3ELEZIONARE #ONSIDERARE ANCHE $ISIDRATAZIONE %SOFAGITE $ISFAGIA DIFlCOLTË ALLA DEGLUTIZIONE
3INTOMATICA CONSENTE UNA 3INTOMATICA E ALTERAZIONE DIETA REGOLARE DELLALIMENTAZIONEDEGLU TIZIONE PER ES ABITUDINI ALIMENTARI ALTERATE SUPPLE MENTI ORALI INDICATI LIQUIDI EV PER ORE
$ISGEUSIA
'USTO ALTERATO MA NON VARIA ZIONI DELLA DIETA
'USTO ALTERATO CON VARIAZIO NI DELLA DIETA GUSTO SGRADE VOLE PERDITA DEL GUSTO
$ISIDRATAZIONE
-UCOSE SECCHE EO DIMINU 2ICHIEDE TERAPIA INFUSIONA ZIONE DEL TURGORE CUTANEO LE EV BREVE ORE INDICATO INCREMENTO DELLAS SUNZIONE ORALE DI LIQUIDI #ONSIDERARE ANCHE $IARREA 6OMITO )POTENSIONE $ISPEPSIA PIROSI
,IEVE
-ODERATA
2ICHIEDE TERAPIA INFUSIONA LE EV PROLUNGATA t ORE
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE RICOLO LA VITA PER ES COLLASSO EMODINAMICO
-ORTE
3EVERA
$ISTENSIONEGONlORE ADDOMINALE
'RADO
%VENTO AVVERSO
!SINTOMATICA
3INTOMATICA MA NON INTER 3INTOMATICA INTERFERISCE FERISCE CON LE FUNZIONI ') CON LE FUNZIONI ') #ONSIDERARE ANCHE !SCITE NON MALIGNA )LEO ') OSTRUZIONE FUNZIONALE DELLINTESTINO CIOÒ NEUROCOSTIPAZIONE /STRUZIONE ') n 3ELEZIONARE $OLORE ADDOMINALE O CRAMPI SONO GRADUATI COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE $OLORE PELVICO Ò GRADUATO COME $OLORE 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE $OLORE RETTALE O PERIRETTALE PROCTALGIA Ò GRADUATO COME $OLORE 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE -ORTE
%NTERITE INFIAMMAZIONE DEL PICCOLO !SINTOMATICA SOLO RILIEVI $OLORE ADDOMINALE MUCO $OLORE ADDOMINALE FEBBRE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN INTESTINO PATOLOGICI O RADIOLOGICI O SANGUE NELLE FECI CAMBIAMENTI DELLALVO CON PERICOLO LA VITA PER ES PERFO ILEO SEGNI PERITONEALI RAZIONE EMORRAGIA ISCHEMIA NECROSI #ONSIDERARE ANCHE %MORRAGIA ') 3ELEZIONARE 4ImITE INlAMMAZIONE DEL CECO
-ORTE
%SOFAGITE
-ORTE
!SINTOMATICHE
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA E ALTERAZIONE PATOLOGICI O RADIOLOGICI O DELLALIMENTAZIONEDEGLU ENDOSCOPICI TIZIONE PER ES ABITUDINI ALIMENTARI ALTERATE SUPPLE MENTI ORALI INDICATI LIQUIDI EV PER ORE
.OTA %SOFAGITE INCLUDE ESOFAGITE DA REmUSSO #ONSIDERARE ANCHE $ISFAGIA DIFlCOLTË ALLA DEGLUTIZIONE
3INTOMATICA E ALTERAZIONI #ONSEGUENZE CHE METTONO IN GRAVI DELLALIMENTAZIONE PERICOLO LA VITA DEGLUTIZIONE PER ES INADE GUATA ASSUNZIONE DI CALORIE O DI LIQUIDI PER VIA ORALE INDICATI LIQUIDI EV NUTRI ZIONE ENTERALE O PARENTERALE PER t ORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INTOMATICHE INDICATA LE )NTERFERISCONO CON LE ATTI #ONSEGUENZE CHE METTONO IN GATURA O INTERVENTO MEDICO VITË DELLA VITA QUOTIDIANA PERICOLO LA VITA INDICATI RADIOLOGIA INTER VENTISTICA INTERVENTO ENDO SCOPICO O CHIRURGICO
%MORROIDI
&LATULENZA
,IEVE
$33(1',&(
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA ALTERAZIONE 3INTOMATICA E MARCATA AL #ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE &ISTOLA ') RADIOLOGICI DELLE FUNZIONI ') PER ES TERAZIONE DELLE FUNZIONI ') PERICOLO LA VITA
3ELEZIONARE ABITUDINI DIETETICHE ALTERATE PER ES ABITUDINI DIETETICHE
!DDOME ./3 DIARREA O PERDITA DI LIQUIDI ALTERATE DIARREA O PERDITA DI
!NO ') INDICATI LIQUIDI EV PER LIQUIDI ') INDICATI LIQUIDI
#AVITË ORALE ORE EV NUTRIZIONE ENTERALE O
#OLECISTI PARENTERALE PER t ORE
#OLONCECOAPPENDICE
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
&ARINGE
'HIANDOLE SALIVARI
)LEO
0ANCREAS
0ICCOLO INTESTINO ./3
2ETTO
3TOMACO
6IE BILIARI .OTA 5NA lSTOLA Ò DElNITA COME UNA COMUNICAZIONE ANORMALE TRA DUE CAVITË DEL CORPO SPAZI VIRTUALI EO CUTE )L SITO INDICATO PER UNA lSTOLA DOVREBBE ESSERE IL SITO DAL QUALE SI RITIENE ABBIA AVUTO ORIGINE IL PROCESSO ANORMALE 0ER ESEMPIO UNA lSTOLA TRACHEO ESOFAGEA CHE INSORGE NEL CONTESTO DI UN CARCINOMA ESOFAGEO RESECATO O IRRADIATO Ò GRADUATA COME &ISTOLA ') ESOFAGO -ODERATA
&UNZIONE SPLENICA Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA 3ANGUE-IDOLLO OSSEO 'ASTRITE INCLUSA GASTRITE DA REFLUSSO !SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA ALTERAZIONE BILIARE RADIOLOGICI O ENDOSCOPICI DELLA FUNZIONE GASTRICA PER ES INADEGUATO APPORTO CALORICO ORALE O INADEGUATO APPORTO IDRICO INDICATI LI QUIDI EV PER ORE #ONSIDERARE ANCHE %MORRAGIA ') 3ELEZIONARE 5LCERA ') 3ELEZIONARE
3INTOMATICA E SEVERA ALTE RAZIONE DELLA FUNZIONE GA STRICA PER ES INADEGUATA ASSUNZIONE DI CALORIE O DI LIQUIDI PER VIA ORALE INDI CATI LIQUIDI EV NUTRIZIONE ENTERALE O PARENTERALE PER t ORE
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA INTERVENTO CON NECESSITË DI RESEZIONE DOR GANO COMPLETA PER ES GA STRECTOMIA
-ORTE
'HIANDOLE SALIVARISALIVA ALTERAZIONI
'RADO
%VENTO AVVERSO
3ALIVA LEGGERMENTE ADDENSA TA PUÛ AVERE UN GUSTO LEG GERMENTE ALTERATO PER ES METALLICO
3ALIVA DENSA VISCHIOSA .ECROSI ACUTA DELLE GHIAN )NVALIDANTE APPICCICATICCIA GUSTO MAR DOLE SALIVARI SINTOMI SE CATAMENTE ALTERATO NECES VERI CHE INTERFERISCONO CON SARIE MODIlCHE NELLA DIETA LE ATTIVITË DELLA VITA QUO SINTOMI CHE NON INTERFERI TIDIANA SCONO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA #ONSIDERARE ANCHE 8EROSTOMIA -UCOSITESTOMATITE ESAME CLINICO n 3ELEZIONARE -UCOSITESTOMATITE FUNZIONALESINTOMATICA n 3ELEZIONARE $ISGEUSIA !SINTOMATICO SOLO RILIEVI 3INTOMATICO ALTERAZIONE 3INTOMATICO E SEVERA AL #ONSEGUENZE CHE METTONO IN RADIOLOGICI DELLE FUNZIONI ') PER ES TERAZIONE DELLE FUNZIONI PERICOLO LA VITA ALTERATE ABITUDINI ALIMENTA ') INDICATI LIQUIDI EV RI INDICATI LIQUIDI EV PER NUTRIZIONE ENTERALE O PA ORE RENTERALE PER t ORE .OTA )LEO ') DEVE ESSERE USATO PER ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DEL TRATTO ') SUPERIORE O INFERIORE PER ES RITARDATO SVUOTAMENTO GASTRICO O COLICO #ONSIDERARE ANCHE 3TIPSI .AUSEA /STRUZIONE ') 3ELEZIONARE 6OMITO
-ORTE
)NCONTINENZA ANALE
/CCASIONALE USO DI ASSOR .ECESSITË DI ASSORBENTI )NTERFERISCE CON LE ATTIVITË )NDICATA DIVERSIONE INTESTINALE BENTI IGIENICI IGIENICI DELLA VITA QUOTIDIANA IN PERMANENTE DICATO TRATTAMENTO CHI RURGICO .OTA )NCONTINENZA ANALE DEVE ESSERE UTILIZZATA PER PERDITA DEL CONTROLLO SlNTERIALE COME SEQUELA DI INTERVENTO TERAPEUTICO O CHIRURGICO
-ORTE
-ALASSORBIMENTO
-ORTE
!LTERAZIONI DELLA DIETA INDICATA TERAPIA ORALE PER ES ENZIMI FARMACI SUP PLEMENTI DIETETICI
)NCAPACITË AD ALIMENTARSI #ONSEGUENZE CHE METTONO IN ADEGUATAMENTE MEDIANTE PERICOLO LA VITA IL TRATTO ') CIOÒ INDICATA NUTRIZIONE PARENTERALE TOTALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)LEO ') OCCLUSIONE FUNZIONALE DELLINTE STINO CIOÒ NEUROCOSTIPAZIONE
-ORTE
4RATTO AERODIGESTIVO SUPE 4RATTO AERODIGESTIVO SUPE 4RATTO AERODIGESTIVO SUPE 3INTOMI ASSOCIATI A CONSEGUENZE -UCOSITE3TOMATITE RIORE SINTOMI MINIMI DIETA RIORE SINTOMATICA MA PUÛ RIORE SINTOMATICA E INCAPA CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA FUNZIONALESINTOMATICA NORMALE SINTOMI RESPIRATORI MANGIARE E DEGLUTIRE UNA CITË AD ALIMENTARSI E IDRATARSI
3ELEZIONARE
!NO MINIMI MA NON INTERFERISCO DIETA MODIFICATA SINTOMI ADEGUATAMENTE PER VIA ORALE
#AVO ORALE NO CON LE FUNZIONI RESPIRATORI CHE INTERFERISCONO SINTOMI RESPIRATORI CHE INTER
%SOFAGO CON LE FUNZIONI MA NON CON LE FERISCONO CON LE ATTIVITË DELLA
&ARINGE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA VITA QUOTIDIANA
'ROSSO INTESTINO
)NTESTINO TENUE 4RATTO ') INFERIORE DISTURBI 4RATTO ') INFERIORE SINTO 4RATTO ') INFERIORE INCON
,ARINGE MINIMI NON INDICATI PROVVE MATICA INDICATO INTERVENTO TINENZA FECALE O ALTRI SIN
2ETTO DIMENTI TERAPEUTICI MEDICO MA NON INTERFERISCE TOMI CHE INTERFERISCONO
3TOMACO CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
4RACHEA QUOTIDIANA .OTA -UCOSITE3TOMATITE FUNZIONALESINTOMATICA PUÛ ESSERE USATA PER MUCOSITE DEL TRATTO AERODIGESTIVO SUPERIORE CAUSATA DA RADIAZIONI AGENTI O '6($
-ORTE
)NADEGUATA ASSUNZIONE CA #ONSEGUENZE CHE METTONO IN LORICA O IDRICA ORALE INDI PERICOLO LA VITA CATI LIQUIDI EV NUTRIZIONE ENTERALE O PARENTERALE PER t ORE
-ORTE
.AUSEA
#ONSIDERARE ANCHE !NORESSIA 6OMITO
%RITEMA DELLA MUCOSA
5LCERAZIONI O PSEUDOMEM BRANE A CHIAZZE
0ERDITA DI APPETITO SENZA !LIMENTAZIONE ORALE RIDOT ALTERAZIONE DELLE ABITUDINI TA SENZA SIGNIlCATIVO CALO ALIMENTARI PONDERALE DISIDRATAZIONE O MALNUTRIZIONE INDICATI LIQUIDI EV PER ORE
5LCERAZIONI O PSEUDOMEM BRANE CONFLUENTI SANGUI NAMENTO INDOTTO DA TRAUMI MINORI
$33(1',&(
.ECROSI TISSUTALE SIGNIlCATIVO SANGUINAMENTO SPONTANEO CONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA
-UCOSITE3TOMATITE ESAME CLINICO
3ELEZIONARE
!NO
#AVO ORALE
%SOFAGO
&ARINGE
'ROSSO INTESTINO
)NTESTINO TENUE
,ARINGE
2ETTO
3TOMACO
4RACHEA
.ECROSI DEI TESSUTI MOLLI DELLA TESTA E DEL COLLO Ò GRADUATA COME .ECROSI DEI TESSUTI MOLLI 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA -USCOLOSCHELETRICA4ESSUTI MOLLI
'RADO
)NCAPACITË AD ALIMENTARSI ADEGUATAMENTE MEDIANTE IL TRATTO ') PER ES NECESSITË DI NUTRIZIONE ENTERALE O PA RENTERALE INDICATI RADIO LOGIA INTERVENTISTICA INTER VENTO ENDOSCOPICO O CHI RURGICO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA INTERVENTO CHI RURGICO CON RESEZIONE DORGANO COMPLETA PER ES COLECTOMIA TOTALE
-ORTE
/CCLUSIONE ')
3ELEZIONARE
#ECO
#OLECISTI
#OLON
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
)LEO
)NTESTINO TENUE ./3
2ETTO
3TOMACO
3TOMIA
3INTOMATICA MARCATA ALTE RAZIONE DELLE FUNZIONI ') PER ES ABITUDINI DIETETICHE ALTERATE VOMITO DIARREA O PERDITA DI LIQUIDI ') INDI CATI LIQUIDI EV NUTRIZIONE ENTERALE O PARENTERALE PER t ORE INDICATO INTERVEN TO CHIRURGICO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA INTERVENTO CHI RURGICO CON RESEZIONE DORGANO COMPLETA PER ES COLECTOMIA TOTALE
-ORTE
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA ALTERAZIONE RADIOLOGICI DELLE FUNZIONI ') PER ES ABITUDINI DIETETICHE ALTERATE VOMITO DIARREA O PERDITA DI LIQUIDI ') INDICATI LIQUIDI EV PER ORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ECROSI ')
3ELEZIONARE
!NO
"OCCA
#AVITË PERITONEALE
#OLECISTI
#OLONCECOAPPENDICE
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
&ARINGE
&EGATO
)LEO
)NTESTINO TENUE ./3
0ANCREAS
2ETTO
3TOMACO
3TOMIA #ONSIDERARE ANCHE )SCHEMIA ARTERIOSA VISCERALE NON MIOCARDICA
%VENTO AVVERSO
0ERFORAZIONE ')
3ELEZIONARE
!PPENDICE
!LBERO BILIARE
#ECO
#OLECISTI
#OLON
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
)LEO
)NTESTINO TENUE ./3
2ETTO
3TOMACO
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI )NDICATO INTERVENTO MEDI )NDICATI LIQUIDI EV NUTRI #ONSEGUENZE CHE METTONO IN RADIOLOGICI CO INDICATI LIQUIDI EV PER ZIONE ENTERALE O PARENTERALE PERICOLO LA VITA ORE PER t ORE INDICATO INTER VENTO CHIRURGICO
-ORTE
0ROCTITE
$ISTURBI RETTALI NON INDICATI 3INTOMI CHE NON INTERFERI INTERVENTI TERAPEUTICI SCONO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO INTERVENTO MEDICO
-ORTE
)NCONTINENZA FECALE O ALTRI #ONSEGUENZE CHE METTONO IN SINTOMI CHE INTERFERISCONO PERICOLO LA VITA PER ES PER CON LE ATTIVITË DELLA VITA FORAZIONE QUOTIDIANA INDICATO INTER VENTO CHIRURGICO
$33(1',&(
0ERDITE INCLUSE ANASTOMOTICHE ') !SINTOMATICHE SOLO RILIEVI 3INTOMATICHE INDICATO INTER 3INTOMATICHE E INTERFERI #ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE RADIOLOGICI VENTO MEDICO
3ELEZIONARE SCONO CON LA FUNZIONE ') PERICOLO LA VITA
%SOFAGO INDICATO INTERVENTO INVASIVO
&ARINGE O ENDOSCOPICO
'ROSSO INTESTINO
0ANCREAS
0ERDITE ./3
0ICCOLO INTESTINO
2ETTO
3TOMACO
3TOMIA
6IE BILIARI .OTA 0ERDITE INCLUSE ANASTOMOTICHE ') n 3ELEZIONARE DEVE ESSERE USATO PER SEGNISINTOMI CLINICI O CONFERMA RADIOLOGICA DI PERDITE ANASTOMOTICHE O DA CONDOTTI PER ES BILIARI ESOFAGEE INTESTINALI PANCREATICHE FARINGEE RETTALI MA SENZA SVILUPPO DI lSTOLA
'RADO
!SINTOMATICO
2ESTRINGIMENTOSTENOSI INCLUSO ANASTO MOTICO ')
3ELEZIONARE
!NO
#ECO
#OLON
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
&ARINGE
)LEO
)NTESTINO TENUE ./3
0ANCREASDOTTO PANCREATICO
2ETTO
3TOMACO
3TOMIA
6IE BILIARI
!SINTOMATICO SOLO RILIEVI 3INTOMATICO ALTERAZIONE RADIOLOGICI DELLE FUNZIONI ') PER ES ABITUDINI DIETETICHE ALTERA TE VOMITO SANGUINAMENTO DIARREA INDICATI LIQUIDI EV PER ORE
#URA LOCALE STRAORDINARIA $ISFUNZIONE DELLA STO #ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE TERAPIA CONSERVATIVA INDI MIA INDICATA REVISIONE PERICOLO LA VITA CATA REVISIONE MINORE MAGGIORE .OTA !LTRE COMPLICANZE DELLA STOMIA POSSONO ESSERE GRADUATE COME &ISTOLA ') n 3ELEZIONARE 0ERDITE INCLUSE ANASTOMOTICHE ') n 3ELEZIONARE /CCLUSIONE ') n 3ELEZIONARE 0ER FORAZIONE ') n 3ELEZIONARE 2ESTRINGIMENTO3TENOSI INCLUSO ANASTOMOTICO ') n 3ELEZIONARE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA INTERVENTO CHI RURGICO CON RESEZIONE DORGANO COMPLETA PER ES COLECTOMIA TOTALE
-ORTE
3TIPSI
3INTOMI OCCASIONALI O INTER 3INTOMI PERSISTENTI CON 3INTOMI CHE INTERFERISCONO #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE MITTENTI USO OCCASIONALE DI USO REGOLARE DI LASSATIVI CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUO RICOLO LA VITA PER ES OSTRUZIONE AMMORBIDENTI DELLE FECI LAS O CLISTERI TIDIANA NECESSARIA EVA O MEGACOLON TOSSICO CUAZIONE MANUALE SATIVI VARIAZIONI DELLA DIE TA O CLISTERE #ONSIDERARE ANCHE )LEO ') OCCLUSIONE INTESTINALE FUNZIONALE NEUROCOSTIPAZIONE /STRUZIONE ') 3ELEZIONARE
-ORTE
4ImITE INlAMMAZIONE DEL CECO
-ORTE
3INTOMATICO E MARCATA AL TERAZIONE DELLE FUNZIONI ') PER ES ABITUDINI DIETETICHE ALTERATE DIARREA O PERDITA DI LIQUIDI ') INDICATI LIQUIDI EV NUTRIZIONE ENTERALE O PARENTERALE PER t ORE IN DICATO INTERVENTO CHIRURGICO
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI $OLORE ADDOMINALE MUCO $OLORE ADDOMINALE FEBBRE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERI PATOLOGICI O RADIOLOGICI O SANGUE NELLE FECI E VARIAZIONI DELLALVO CON COLO LA VITA PER ES PERFORAZIONE ILEO SEGNI PERITONEALI EMORRAGIA ISCHEMIA NECROSI INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO #ONSIDERARE ANCHE #OLITE %MORRAGIA ') 3ELEZIONARE )LEO ') OCCLUSIONE FUNZIONALE DELLINTESTINO CIOÒ NEUROCOSTIPAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0ROLASSO DELLA STOMIA ')
%VENTO AVVERSO
3INTOMATICA ALTERAZIONE DELLE FUNZIONI ') PER ES ABITUDINI DIETETICHE ALTERATE SUPPLEMENTI ORALI INDICATI LIQUIDI EV PER ORE
3INTOMATICA E MARACATA AL #ONSEGUENZE CHE METTONO IN TERAZIONE DELLE FUNZIONI ') PERICOLO LA VITA PER ES INADEGUATA ASSUN ZIONE DI CALORIE O DI LIQUIDI PER VIA ORALE INDICATI LIQUI DI EV NUTRIZIONE ENTERALE O PARENTERALE PER t ORE
-ORTE
6OMITO
EPISODI IN ORE IN t EPISODI IN ORE NE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN DICATI LIQUIDI EV PER CESSITË DI LIQUIDI EV O NU PERICOLO LA VITA ORE TRIZIONE PARENTERALE PER t ORE
-ORTE
5N EPISODIO IN ORE
#ONSIDERARE ANCHE $ISIDRATAZIONE
$33(1',&(
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 5LCERA ') RADIOLOGICI O ENDOSCOPICI
3ELEZIONARE
!NO
#ECO
#OLON
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
)LEO
)NTESTINO TENUE ./3
2ETTO
3TOMACO
3TOMIA #ONSIDERARE ANCHE %MORRAGIA ') 3ELEZIONARE
3INTOMATICA E SIGNIlCATIVA 3INTOMI CHE DETERMINANO ALTERAZIONE DELLALIMENTA UNINCAPACITË AD ALIMEN ZIONE ORALE PER ES USO TARSI ADEGUATAMENTE PER VIA FREQUENTE DI ACQUA O DI ALTRI ORALE SONO INDICATI LIQUIDI LUBRIlCANTI DIETA LIMITATA EV NUTRIZIONE ENTERALE O A PURÒ EO CIBI MORBIDI PARENTERALE mUSSO DI SALIVA UMIDI mUSSO DI SALIVA IN IN ASSENZA DI STIMOLAZIONE ASSENZA DI STIMOLAZIONE DA MLMIN A MLMIN .OTA 0ER LA VALUTAZIONE DELLA 8EROSTOMIA VENGONO UTILIZZATI PARAMETRI SIA SOGGETTIVI SIA OGGETTIVI 3E LA MISURAZIONE DEL mUSSO SALIVARE Ò STATA USATA PER LA VALUTAZIONE INIZIALE LE VALUTAZIONI SUCCESSIVE DEVONO FAR RIFERIMENTO AL mUSSO SALIVARE #ONSIDERARE ANCHE 'HIANDOLE SALIVARISALIVA ALTERAZIONI 8EROSTOMIA
3INTOMATICA SECCHEZZA O SALIVA ADDENSATA SENZA ALTERAZIONE SIGNIFICATIVA DELLA DIETA mUSSO DI SALIVA IN ASSENZA DI STIMOLAZIONE MLMIN
'ASTROINTESTINALE ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
-ORTE
'RADO
%VENTO AVVERSO
)NFEZIONE #OLITE INFETTIVA PER ES #LOSTRIDIUM !SINTOMATICA RILIEVI SOLO $OLORE ADDOMINALE CON )NDICATI ANTIBIOTICI EV O #ONSEGUENZE CHE METTONO IN RADIOLOGICI O PATOLOGICI MUCO EO SANGUE NELLE FECI NUTRIZIONE PARENTERALE PERICOLO LA VITA PER ES PER $IFlCILE FORAZIONE SANGUINAMENTO ISCHE MIA NECROSI O MEGACOLON TOS SICO INDICATA RESEZIONE CHIRUR GICA O DIVERSIONE #ONSIDERARE ANCHE %MORRAGIA ') 3ELEZIONARE 4ImITE
-ORTE
$ISFUNZIONE EPATICA SINTO )NSUFFICIENZA EPATICA PER ES MATICA lBROSI ALLA BIOPSIA ASCITE COAGULOPATIE ENCEFALO CIRROSI COMPENSATA PATIA COMA
-ORTE
%PATITE VIRALE
0RESENTE TRANSAMINASI E 4RANSAMINASI ANORMALI FUN FUNZIONE EPATICA NORMALI ZIONE EPATICA ANORMALE
.OTA %PATITE NON VIRALE Ò GRADUATA COME )NFEZIONE 3ELEZIONARE #ONSIDERARE ANCHE !LBUMINA IPOALBUMINEMIA !,4 3'04 !34 3'/4 "ILIRUBINA IPERBILIRUBINEMIA %NCEFALOPATIA
)NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPE NIA DI GRADO O
3ELEZIONARE VEDI ALLA lNE DELLA CA TEGORIA
,OCALIZZATA INDICATO INTER )NDICATA TERAPIA EV ANTI VENTO LOCALE BIOTICA ANTIFUNGINA O ANTI VIRALE INDICATA RADIOLOGIA INTERVENTISTICA O INTERVENTO CHIRURGICO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA PER ES SHOCK SETTICO IPOTENSIONE ACIDOSI NECROSI
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NFEZIONE ,OCALIZZATA INDICATO INTER )NDICATA TERAPIA EV ANTI #ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIO VENTO LOCALE BIOTICA ANTIFUNGINA O ANTI PERICOLO LA VITA PER ES SHOCK LOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO VIRALE INDICATA RADIOLOGIA SETTICO IPOTENSIONE ACIDOSI O !.# X , INTERVENTISTICA O INTERVENTO NECROSI
3ELEZIONARE VEDI ALLA lNE DELLA CA CHIRURGICO TEGORIA .OTA &EBBRE CON NEUTROPENIA DI GRADO O IN ASSENZA DI INFEZIONE DOCUMENTATA Ò GRADUATA COME NEUTROPENIA FEBBRILE FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA SENZA INFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE #ONSIDERARE ANCHE .EUTROlLIGRANULOCITI
.OTA 1UESTO CRITERIO Ò USATO NEI RARI CASI IN CUI !.# Ò SCONOSCIUTA )NFEZIONI OPPORTUNISTICHE ASSOCIATE A LINFOCITOPENIA t GRADO
#ONSIDERARE ANCHE ,INFOCITOPENIA
,OCALIZZATA INDICATO INTER )NDICATA TERAPIA EV ANTI VENTO LOCALE BIOTICA ANTIFUNGINA O ANTI VIRALE INDICATA RADIOLOGIA INTERVENTISTICA O INTERVENTO CHIRURGICO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA PER ES SHOCK SETTICO IPOTENSIONE ACIDOSI NECROSI
-ORTE
,OCALIZZATA INDICATO INTER )NDICATA TERAPIA EV ANTI VENTO LOCALE BIOTICA ANTIFUNGINA O ANTI VIRALE INDICATA RADIOLOGIA INTERVENTISTICA O INTERVENTO CHIRURGICO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA PER ES SHOCK SETTICO IPOTENSIONE ACIDOSI NECROSI
-ORTE
0RESENTE
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA PER ES SHOCK SETTICO IPOTENSIONE ACIDOSI NECROSI
-ORTE
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVALIDANTE
-ORTE
.EUTROPENIA FEBBRILE FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA SENZA INFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE !.# X , FEBBRE t # #ONSIDERARE ANCHE .EUTROFILIGRANU LOCITI )NFEZIONE ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
$33(1',&(
)NFEZIONE CON !.# NON NOTA
3ELEZIONARE VEDI ALLA FINE DELLA CA TEGORIA
/CULARE
#ONGIUNTIVA
#ORNEA
#RISTALLINO
/CCHIO ./3
'ENERALE
#ATETERE CORRELATA
#ORPO ESTRANEO
&ERITA
3ANGUE
&UNZIONE 3ESSUALE2IPRODUTTIVA
#ERVICE
0ELVI ./3
0ENE
3CROTO
4UBE DI &ALLOPIO
5TERO
6AGINA
6ULVA
,INFATICI
,INFATICI
$ERMATOLOGICA#UTE
#UTE CELLULITE
,ABBRAPERIORALE
0ERISTOMALE
5NGHIE
'RADO
-USCOLOSCHELETRICA
!RTICOLAZIONI
-USCOLI MIOSITE INFETTIVA
/SSO OSTEOMIELITE
4ESSUTI MOLLI ./3
.EUROLOGICA
%NCEFALO ENCEFALITE INFETTIVA
%NCEFALO -IDOLLO SPINALE ENCEFALOMIELITE
-ENINGI
-IDOLLO SPINALE MIELITE
.ERVI CRANICI
.ERVI PERIFERICI 0OLMONARE6IE AEREE SUPERIORI
"RONCHI
#OLLO ./3
&ARINGE
,ARINGE
-EDIASTINO ./3
-UCOSE
.ASO
0LEURA EMPIEMA
0OLMONE POLMONITE
3ENI PARANASALI
3ENI
4RACHEA
6IE AEREE SUPERIORI
6IE AERODIGESTIVE SUPERIORI ./3 2ENALE'ENITOURINARIA
0ROSTATA
2ENE
5RETERE
5RETRA
6ESCICA URINARIA
6IE URINARIE ./3 5DITIVA/RECCHIO
/RECCHIO ESTERNO OTITE ESTERNA
/RECCHIO MEDIO OTITE MEDIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%PATOBILIARE0ANCREAS
#OLECISTI
&EGATO
0ANCREAS
6IE BILIARI
'ASTROINTESTINALE
!DDOME ./3
!NALEPERIANALE
!PPENDICE
#AVO ORALE GENGIVE
#ECO
#OLON
$ENTALE DENTI
$IGIUNO
$UODENO
%SOFAGO
'HIANDOLE SALIVARI
)LEO
)NTESTINO TENUE ./3
0ERITONEO
2ETTO
3TOMACO
)NFEZIONE 3ELEZIONARE %VENTO AVVERSO #ARDIOVASCOLARE
!RTERIE
#UORE
-ILZA
6ENE
'RADO
,INFATICI !LTERAZIONI DEL DERMA LINFEDEMA mEBOLINFEDEMA
)SPESSIMENTO O ALTERAZIONI DI -ARCATE ALTERAZIONI DI CO COLORE LIEVI LORE CUTE CORIACEA FORMA ZIONI DI PAPILLE .OTA !LTERAZIONI DEL DERMA LINFEDEMA mEBOLINFEDEMA SI RIFERISCONO AD ALTERAZIONI DOVUTE A STASI VENOSA #ONSIDERARE ANCHE 5LCERAZIONE !SINTOMATICO SOLO RILIEVI 3INTOMATICO INDICATO INTER CLINICI VENTO MEDICO
3INTOMATICO E DETERMINA CONTRATTURA O RIDOTTA AM PIEZZA DEI MOVIMENTI
%DEMA ARTI
$IFFERENZA DEL TRA IL VOLUME O LA CIRCONFERENZA DEI DUE ARTI MISURATA IN COR RISPONDENZA DEL PUNTO DI MAS SIMA DIFFERENZA GONlORE O ALTERAZIONE DELLA NORMALE STRUTTURA ANATOMICA EVIDEN ZIATA CON UN ATTENTO ESAME EDEMA CON FOVEA
$IFFERENZA TRA IL VO LUME DEI DUE ARTI LIN FORREA ALTERAZIONE MACRO SCOPICA DEL NORMALE PRO lLO ANATOMICO INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
0ROGRESSIONE VERSO LESIONE MALI GNA PER ES LINFANGIOSARCOMA INDICATA AMPUTAZIONE INVA LIDANTE
-ORTE
%DEMA TESTA E COLLO
,OCALIZZATO AD AREE DIPEN %DEMA LOCALIZZATO DELLA %DEMA GENERALIZZATO DELLA %DEMA SEVERO CON ULCERAZIONE DENTI NON INVALIDITË NÏ COM FACCIA O DEL COLLO CON COM FACCIA O DEL COLLO CON COM O EDEMA CEREBRALE INDICATA TRA PROMISSIONE FUNZIONALE PROMISSIONE FUNZIONALE PROMISSIONE FUNZIONALE PER CHEOTOMIA O NUTRIZIONE ENTERALE ES DIFlCOLTË NEL RUOTARE IL COLLO O NELLAPRIRE LA BOCCA RISPETTO AL NORMALE
-ORTE
%DEMA TRONCOGENITALI
'ONlORE O ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA ANATOMICA VISIBILE SOLO AD UNATTENTA ISPEZIONE EDEMA CON FOVEA
-ORTE
$IFFERENZA DEL TRA IL VOLUME O LA CIRCONFERENZA DEI DUE ARTI MISURATA IN CORRISPONDENZA DEL PUNTO DI MASSIMA DIFFERENZA PERDITA BEN EVIDENTE DELLA NORMALE STRUTTURA ANATOMICA PERDITA DELLE PIEGHE CUTANEE EVI DENTE PERDITA DEL NORMALE PROlLO ANATOMICO
%VIDENTE ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA ANATOMICA PER DITA DELLE PIEGHE CUTANEE EVIDENTE PERDITA DEL NOR MALE PROlLO ANATOMICO
,INFORREA INTERFERISCE 0ROGRESSIONE VERSO LESIONE MALI CON LE ATTIVITË DELLA VITA GNA PER ES LINFANGIOSARCOMA QUOTIDIANA ALTERAZIONE INVALIDANTE MACROSCOPICA DEL NORMALE PROlLO ANATOMICO
#ORDONE mEBOLINFATICO
$33(1',&(
%VENTO AVVERSO
'RADO
!SINTOMATICO SOLO RILIEVI 3INTOMATICO INDICATO INTER CLINICI O RADIOLOGICI VENTO MEDICO
3INTOMATICO E INCAPACITË AD #ONSEGUENZE CHE METTONO IN ALIMENTARSI ADEGUATAMENTE PERICOLO LA VITA PER VIA ORALE INDICATA RA DIOLOGIA INTERVENTISTICA O INTERVENTO CHIRURGICO
&IBROSI CORRELATA A LINFEDEMA
-INIMA MODERATA QUOTA DI -ARCATO AUMENTO DELLA TESSUTO MOLLE ESUBERANTE NON DENSITË E DELLA lSSITË CON RESPONSIVA AL SOLLEVAMENTO O O SENZA PASTOSITË ALLA COMPRESSIONE CON STRUT TURA MODERATAMENTE COMPATTA O SENSAZIONE DI SPUGNOSITË
$ENSITË E lSSITË MOLTO MAR CATE CON PASTOSITË CHE IN TERESSA t DELLAREA EDE MATOSA
,INFOCELE
!SINTOMATICO SOLO RILIEVI 3INTOMATICO INDICATO INTER CLINICI O RADIOLOGICI VENTO MEDICO
3INTOMATICO E INDICATA RADIO LOGIA INTERVENTISTICA O INTER VENTO CHIRURGICO
,INFORREA O CHILORREA
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA INDICATO INTER )NDICATA RADIOLOGIA INTER #OMPLICANZE CHE METTONO IN RADIOLOGICI VENTO MEDICO VENTISTICA O INTERVENTO CHI PERICOLO LA VITA RURGICO
-ORTE
,IEVE
-ORTE
#ONSIDERARE ANCHE #HILOTORACE ,INFATICI ALTRO 3PECIlCARE ???????
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
-ORTE
-ETABOLICA,ABORATORIO !CIDO URICO IPERURICEMIA
5,. E dMGD, 5,. E dMGD, MGD, d MMOL, SENZA CONSE d MMOL, CON CONSE MMOL, GUENZE lSIOLOGICHE GUENZE lSIOLOGICHE #ONSIDERARE ANCHE 3INDROME DA LISI TUMORALE )NSUFlCIENZA RENALE #REATININA 0OTASSIO IPERPOTASSIEMIA
-ORTE
!CIDOSI METABOLICA O RESPIRATORIA
-ORTE
P( NORMALE MA t
P(
P( CON CONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%DEMA VISCERI
%VENTO AVVERSO
,,. E t GD, ,,. E t G,
!LCALOSI METABOLICA O RESPIRATORIA
P( NORMALE MA d
!,4 3'04
5,. E d X 5,.
t E GD, t E G,
E d X 5,.
GD, G,
-ORTE
P(
P( CON CONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA
E d X 5,.
X 5,.
!MILASI
5,. E d X 5,.
E d X 5,.
E d X 5,.
X 5,.
!34 3'/4
5,. E d X 5,.
E d X 5,.
E d X 5,.
X 5,.
"ICARBONATI IPOBICARBONATEMIA
,,. E t MMOL,
tE MMOL,
t E MMOL,
MMOL,
-ORTE
$33(1',&(
!LBUMINA IPOALBUMINEMIA
-ORTE
"ILIRUBINA IPERBILIRUBINEMIA 5,. E d X 5,. E d X 5,. E d X 5,. X 5,. .OTA )TTERO NON Ò UN EVENTO AVVERSO MA PUÛ ESSERE UNA MANIFESTAZIONE DI DISFUNZIONEINSUFlCIENZA EPATICA O BILIRUBINA ELEVATA 3E LITTERO Ò ASSOCIATO AD ELEVAZIONE DELLA BILIRUBINA GRADUARE LA BILIRUBINA #ALCIO IPERCALCEMIA
5,. E d MGD, 5,. E d MMOL,
E d MGD, E d MMOL,
#ALCIO IONIZZATO 5,. E #ALCIO IONIZZATO d MMOL, E d MMOL, #ALCIO IPOCALCEMIA
,,. E t MGD, ,,. E t MMOL,
t E MGD, t E MMOL,
#ALCIO IONIZZATO ,,. E #ALCIO IONIZZATO t E MMOL, t MMOL,
E d MGD, E d MMOL,
MGD, MMOL,
#ALCIO IONIZZATO E d MMOL,
#ALCIO IONIZZATO MMOL,
t E MGD, t E MMOL,
MGD, MMOL,
#ALCIO IONIZZATO t E MMOL,
#ALCIO IONIZZATO MMOL,
-ORTE
-ORTE
.OTA 6I PUÛ ESSERE UNA FALSA IPOCALCEMIA IN PRESENZA DI IPOALBUMINEMIA 3E LALBUMINA SIERICA Ò GD, LA CALCEMIA DEVE ESSERE RIPORTATA DOPO AVER EFFETTUATO IL SEGUENTE CALCOLO CORRETTIVO #ALCIO #ORRETTO MGD, #ALCIO 4OTALE MGD, n >!LBUMINA GD, @ )N ALTERNATIVA UTILIZZARE LA MISURAZIONE DIRETTA DEL CALCIO IONIZZATO #OLESTEROLO IPERCOLESTEROLEMIA
5,. E d MGD, 5,. E d MMOL,
#0+ CREATIN FOSFOCHINASI
5,. E d X 5,.
E d MGD, E d MMOL,
MGD, MMOL,
-ORTE
E d X 5,.
E d X 5,.
X 5,.
-ORTE
E d X 5,.
E d X 5,.
X 5,.
-ORTE
#REATININA 5,. E d X 5,. .OTA )N PAZIENTI PEDIATRICI FARE RIFERIMENTO AI LIVELLI SPECIlCI PER ETË #ONSIDERARE ANCHE &ILTRATO GLOMERULARE
E d MGD, E d MMOL,
'RADO
%MOGLOBINURIA
0RESENTE
&ILTRATO GLOMERULARE
,,.
,,.
,,. DIALISI CRONICA .ECESSITË DI DIALISI CRONICA O DI NON INDICATA TRAPIANTO DI RENE
&OSFATASI ALCALINA
5,. E d X 5,.
E d X 5,.
E d X 5,.
X 5,.
&OSFORO IPOFOSFATEMIA
,,. E t MGD, ,,. E t MMOL,
t E MGD, t E MMOL,
t E MGD, t E MMOL,
MGD, MMOL,
''4 J'4
5,. E d X 5,.
E d X 5,.
E d X 5,.
X 5,.
-ORTE
#ONSIDERARE ANCHE #REATININA
'LICEMIA IPERGLICEMIA
-ORTE
-ORTE
5,. E d MGD, E d MGD, E d MGD, 5,. E d MMOL, E d MMOL, E d MMOL, .OTA 3I FA RIFERIMENTO IN GENERALE ALLIPERGLICEMIA A DIGIUNO ECCETTO NEI CASI IN CUI SIA SPECIlCATO ALTRIMENTI NEL PROTOCOLLO
MGD, MMOL, O ACIDOSI
-ORTE
'LICEMIA IPOGLICEMIA
MGD, MMOL,
-ORTE
,,. E t MGD, ,,. E t MMOL,
$A A MGD, $A A MMOL, E d X 5,.
5,. E d X 5,. 5,. E d MGD, 5,. E d MMOL,
-AGNESIO IPOMAGNESEMIA
,,. E t MGD, ,,. E t MMOL,
0OTASSIO IPERPOTASSIEMIA
5,. E d MMOL,
$A A MGD, $A A MMOL, E d X 5,.
X 5,.
E d MGD, E d MMOL,
MGD, MMOL,
-ORTE
$A A MGD, $A A MMOL,
$A A MGD, $A A MMOL,
MGD, MMOL,
-ORTE
E d MMOL,
E d MMOL,
MMOL,
-ORTE
0OTASSIO IPOPOTASSIEMIA
,,. E t MMOL,
$A A MMOL,
MMOL,
-ORTE
0ROTEINURIA
O G ORE
O O G ORE
O G ORE
3INDROME NEFROSICA
-ORTE
3ODIO IPERNATREMIA
5,. E d MMOL,
E d MMOL,
E d MMOL,
MMOL,
-ORTE
3ODIO IPONATREMIA
,,. E t MMOL,
$A A MMOL,
MMOL,
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,IPASI -AGNESIO IPERMAGNESEMIA
%VENTO AVVERSO
5,. E d X 5,.
E d X 5,.
E d X 5,.
X 5,.
-ORTE
,IEVE
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O IN VALIDANTE
-ORTE
-ORTE
$33(1',&(
4RIGLICERIDI IPERTRIGLICERIDEMIA -ETABOLICALABORATORIO ALTRO 3PECIlCARE ???????
-ORTE
-ORTE NON ASSOCIATA AD UN TERMINE #4#!%
3ELEZIONARE
-ORTE ./3
0ROGRESSIONE DI MALATTIA ./3
)NSUFlCIENZA MULTI ORGANO
-ORTE IMPROVVISA .OTA )L GRADO Ò IL SOLO APPROPRIATO -ORTE NON ASSOCIATA CON UN TERMINE #4#!% DEVE ESSERE USATA QUANDO LA MORTE .ON PUÛ ESSERE ATTRIBUITA A UN TERMINE #4#!% DI GRADO .ON PUÛ ESSERE RIPORTATA NELLAMBITO DI ALCUNA CATEGORIA UTILIZZANDO #4#!% @!LTRO 3PECIlCARE ??????? -USCOLOSCHELETRICA4ESSUTI MOLLI :OPPIA SEVERA CON ANDATURA )NCAPACITË DI CAMMINARE MODIlCATA PER MANTENERE LEQUILIBRIO ALLARGAMENTO DELLA BASE DI APPOGGIO MARCATA RIDUZIONE DELLA LUNGHEZZA DEI PASSI INDI CATE STAMPELLE #ONSIDERARE ANCHE !TASSIA INCOORDINAZIONE $EBOLEZZA MUSCOLARE GENERALIZZATA O LIMITATA AD UNAREA SPECIlCA NON DOVUTA A NEUROPATIA n3ELEZIONARE !RTI INFERIORI ANDATURADEAMBULAZIONE
:OPPIA RILEVATA SOLO DA UN OSSERVATORE ESPERTO E CAPACITË DI CAMMINARE t +M INDICATO BASTONE PER LA DEAMBULAZIONE
:OPPIA EVIDENTE O LIMITA ZIONE ALLA FUNZIONE DEGLI ARTI INFERIORI MA CAPACITË DI CAMMINARE t +M INDICATO BASTONE CON APPOGGIO QUA DRATO PER LA DEAMBULAZIONE
!RTI SUPERIORI FUNZIONE
#APACITË DI SVOLGERE LA MAGGIOR PARTE DELLE ATTIVITË DOMESTICHE O LAVORATIVE CON LARTO INTERESSATO
#APACITË DI SVOLGERE LA )NTERFERISCE CON LE ATTIVITË )NVALIDANTE NESSUNA FUNZIONE MAGGIOR PARTE DELLE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA DELLARTO INTERESSATO DOMESTICHE O LAVORATIVE COMPENSANDO CON LALTRO ARTO
!RTICOLAZIONI FUNZIONE
'RADO 2IGIDITË CHE INTERFERISCE CON LATTIVITË ATLETICA PER DITA d DELLESCURSIONE MOTORIA
#ONSIDERARE ANCHE !RTRITE NON SETTICA !RTICOLAZIONI VERSAMENTO
#ONSIDERARE ANCHE !RTRITE NON SETTICA
2IGIDITË CHE INTERFERISCE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIA NA RIDUZIONE E d DELLESCURSIONE MOTORIA
2IGIDITË CHE INTERFERISCE &ISSITË O ARTICOLAZIONI NON FUN CON LE CON LE ATTIVITË DELLA ZIONALI ARTRODESI RIDUZIONE VITA QUOTIDIANA RIDUZIONE DELLESCURSIONE MOTORIA E d DELLESCUR SIONE MOTORIA
!SINTOMATICO RILIEVI SOLO 3INTOMATICO INTERFERISCE 3INTOMATICO E INTERFERISCE )NVALIDANTE CLINICI O RADIOLOGICI CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
%VENTO AVVERSO
-ORTE
-ORTE $OLORE MODERATO CON $OLORE SEVERO CON INlAM )NVALIDANTE INlAMMAZIONE ERITEMA O MAZIONE ERITEMA O GONlORE GONlORE DELLARTICOLAZIONE DELLARTICOLAZIONE CHE CHE INTERFERISCE CON LA FUN INTERFERISCE CON LE ATTIVITË ZIONE MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA DELLA VITA QUOTIDIANA .OTA 2IPORTARE SOLO QUANDO Ò STATA FATTA UNA DIAGNOSI DI ARTRITE PER ES INlAMMAZIONE DI UNARTICOLAZIONE O UNO STATO CARATTERIZZATO DA INlAMMAZIONE DELLE ARTICOLAZIONI !RTRALGIA SEGNI O SINTOMI DI DOLORE IN UNARTICOLAZIONE SOPRATTUTTO CON CARATTERISTICHE NON INlAMMATORIE Ò GRADUATA COME $OLORE 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE !RTRITE NON SETTICA
,IEVE DOLORE CON INlAMMA ZIONE ERITEMA O GONFIORE DELLARTICOLAZIONE MA NON INTERFERISCE CON LA FUNZIONE
#OLONNA LOMBARE MOBILITË
2IGIDITË E DIFlCOLTË A mET TERSI lNO AL PAVIMENTO PER SOLLEVARE UN OGGETTO MOLTO LEGGERO MA CAPACITË DI SVOLGERE ATTIVITË
&LESSIONE PARZIALE DELLA COLONNA LOMBARE MA NE CESSITË DI UN SUPPORTO PER SOLLEVARE UN OGGETTO MOLTO LEGGERO DAL PAVIMENTO
!NCHILOSIFUSIONE DI META MERI MULTIPLI SENZA mESSIONE DELLA COLONNA LOMBARE IN CAPACITË DI RAGGIUNGERE IL PAVIMENTO PER SOLLEVARE UN OGGETTO MOLTO LEGGERO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,IEVE LIMITAZIONE ALLA ROTA 2OTAZIONE GRADI A DE !NCHILOSIFUSIONE DI MULTI ZIONE O ALLA mESSIONE TRA I STRA O A SINISTRA mESSIONE PLI METAMERI CON IMPOSSI E I GRADI GRADI BILITË ALLA ROTAZIONE .OTA 5NA ROTAZIONE TRA I E I GRADI Ò RICHIESTA PER FARE RETROMARCIA CON LAUTOMOBILE UNA mESSIONE TRA I E I GRADI Ò RICHIESTA PER ALLACCIARSI LE SCARPE #OLONNA CERVICALE MOBILITË
!SINTOMATICHE
3INTOMATICHE INTERFERISCO -ETTONO IN PERICOLO LA VITA NO CON LE ATTIVITË DELLA VITA INVALIDANTI PERDITA DI ARTO O QUOTIDIANA INDICATO INTER ORGANO VENTO CHIRURGICO PER ES SOSTITUZIONE O RIMOZIONE DEL DISPOSITIVO RICOSTRUZIONE
-ORTE
$EBOLEZZA MUSCOLARE GENERALIZZATA O LI $EFICIT DI FORZA RILEVATO MITATA AD UNAREA SPECIlCA NON DOVUTA ALLESAME CLINICO ASINTO MATICO A NEUROPATIA
3ELEZIONARE
! DESTRA
! SINISTRA
%STREMITË INFERIORI
%STREMITË SUPERIORI
%XTRAOCULARE
&ACCIALE
'ENERALIZZATAINTERO CORPO
/CULARE
0ELVICA
4RONCO #ONSIDERARE ANCHE &ATIGUE ASTENIA LETARGIA MALESSERE
3INTOMATICA E INTERFERISCE 3INTOMATICA E INTERFERISCE -ETTE IN PERICOLO LA VITA O CON LA FUNZIONE MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA INVALIDANTE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
-ORTE
%SOSTOSI
)NTERESSA SITI MULTIPLI DO )NDICATA ESCISSIONE LORE O INTERFERISCE CON LE FUNZIONI
-ORTE
!SINTOMATICA
3INTOMATICHE MA NON IN TERFERISCONO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA CURE LOCALI DELLA FERITA INDICATO INTERVENTO MEDICO
0ROGRESSIONE VERSO LESIONE MALI GNA PER ES CONDROSARCOMA
$33(1',&(
#OMPLICAZIONI LOCALI CORRELATE A DISPO SITIVIPROTESI
&ERITA INFETTA Ò GRADUATA COME )NFEZIONE 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA )NFEZIONE &ERITA NON INFETTA Ò GRADUATA COME #OMPLICAZIONE DELLA FERITA NON INFETTIVA NELLA CATEGORIA $ERMATOLOGICA#UTE &IBROSI COSMESI
6ISIBILE SOLO AD UN ATTENTO "EN EVIDENTE MA NON SFI ESAME GURANTE
$EFORMAZIONE SIGNIFICA TIVA INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO SE RICHIESTO DAL PAZIENTE
'RADO
%VENTO AVVERSO
&IBROSI TESSUTO CONNETTIVO PROFONDO
!UMENTATA DENSITË SENSA !UMENTATA DENSITË CON !UMENTATA DENSITË CON lS -ETTE IN PERICOLO LA VITA INVA -ORTE ZIONE DI hSPUGNOSITËv lSSITË O PASTOSITË SITË TISSUTALE INDICATO INTER LIDANTE PERDITA DI ARTO INTERFE VENTO CHIRURGICO INTER RISCE CON LA FUNZIONE DI ORGANI FERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITALI VITA QUOTIDIANA #ONSIDERARE ANCHE )NDURIMENTOlBROSI CUTE E TESSUTO SOTTOCUTANEO $EBOLEZZA MUSCOLARE GENERALIZZATA O LIMITATA AD UNAREA SPECIlCA NON DOVUTA A NEUROPATIA n 3ELEZIONARE .EUROPATIA MOTORIA .EUROPATIA SENSITIVA
&RATTURA
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA MA NON SCOM 3INTOMATICA E SCOMPOSTA O )NVALIDANTE INDICATA AMPUTA RADIOLOGICI POSTA INDICATA IMMOBILIZ FERITA CON ESPOSIZIONE DEL ZIONE ZAZIONE LOSSO INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO
)POPLASIA MUSCOLOSCHELETRICA
&UNZIONALMENTE ED ESTETICA MENTE NON SIGNIlCATIVA
$EFORMITË IPOPLASIA O ASIMMETRIA CHE PUÛ ESSERE CORRETTA MEDIANTE PROTESI O ABBIGLIAMENTO
-ORTE
$EFORMITË SIGNIlCATIVA DAL )NVALIDANTE PUNTO DI VISTA FUNZIONALE IPOPLASIA O ASIMMETRIA CHE NON PUÛ ESSERE CORRETTA MEDIANTE PROTESI O ABBI GLIAMENTO -ORTE
/STEONECROSI NECROSI AVASCOLARE
-ORTE
!SINTOMATICA E RILEVATA 3INTOMATICA E INTERFERISCE SOLO DALLE IMMAGINI RADIO CON LE FUNZIONI MA NON LOGICHE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATA RESE ZIONE OSSEA MINIMA
3INTOMATICA E INTERFERISCE )NVALIDANTE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO INTER VENTO CHIRURGICO O OSSIGENO IPERBARICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-IOSITE INFIAMMAZIONEDANNO MU ,IEVE DOLORE CHE NON INTER $OLORE CHE INTERFERISCE $OLORE CHE INTERFERISCE )NVALIDANTE SCOLARE FERISCE CON LE FUNZIONI CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA .OTA -IOSITE SUGGERISCE UN DANNO MUSCOLARE CIOÒ #0+ ELEVATA #ONSIDERARE ANCHE #0+ $OLORE n 3ELEZIONARE
%VIDENZA RADIOLOGICA DI OSTEOPOROSI O T SCORE DELLA $ENSITË -INERALE /SSEA $-" TRA n E n OSTEOPE NIA SENZA RIDUZIONE IN ALTEZZA O NECESSITË DI TERAPIA
T SCORE "-$ "-$ &RATTURE RIDUZIONE IN ALTEZ )NVALIDANTE PERDITA DI ALTEZZA ZA t CM CM INDICATA TERAPIA PER LOSTEOPOROSI
3COLIOSI
d GRADI NON RICONOSCIBILE E d GRADI VISIBILE CLINICAMENTE ALLA mESSIONE IN AVANTI IN TERFERISCE CON LA FUNZIONE MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
3IEROMA
!SINTOMATICO
GRADI PROMINENZA )NVALIDANTE PER ES INTERFERISCE SCAPOLARE ALLA mESSIONE IN CON LA FUNZIONE CARDIOPOL AVANTI INDICATO INTERVENTO MONARE CHIRURGICO INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
-ORTE
3INTOMATICO INDICATI INTER 3INTOMATICO INDICATO INTER VENTO MEDICO O ASPIRAZIONE VENTO CHIRURGICO O RADIOLO SEMPLICE GIA INTERVENTISTICA #URA LOCALE DELLA FERITA IN DICATO INTERVENTO MEDICO
)NDICATA TOILETTE CHIRURGICA O ALTRE PROCEDURE INVASIVE PER ES OSSIGENO IPER BARICO
4RISMA DIFFICOLTË RESTRINGIMENTO O 2IDOTTA CAPACITË DI MOVI 2IDOTTA CAPACITË DI MO DOLORE ALLAPERTURA DELLA BOCCA MENTO SENZA ALTERAZIONE DELLA VIMENTO CON NECESSITË DI CAPACITË DI MANGIARE MANGIARE PICCOLI BOCCONI CIBI MORBIDI O PURÒ
2IDOTTA CAPACITË DI MOVI MENTO CON INCAPACITË DI ALIMENTARSI ADEGUATAMENTE O IDRATARSI PER VIA ORALE
-USCOLOSCHELETRICA4ESSUTI MOLLI ALTRO ,IEVE 3PECIlCARE ???????
3EVERO
4ESSUTI MOLLI NECROSI
3ELEZIONARE
!DDOME
#OLLO
%STREMITË INFERIORI
%STREMITË SUPERIORI
0ELVI
4ESTA
4ORACE
-ORTE
$33(1',&(
/STEOPOROSI
-ODERATO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO MAGGIORE PER ES RICOSTRUZIONE TISSUTALE LEMBO O TRAPIANTO
-ORTE
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVALIDANTE
-ORTE
'RADO
%VENTO AVVERSO
.EOPLASIA 3ECONDARIA -ORTE .EOPLASIA SECONDARIA POSSIBILMENTE "ASALIOMI O SPINALIOMI 4UMORI SOLIDI LEUCEMIA O CUTANEI CHE NON METTONO IN LINFOMA CORRELATA ALLA TERAPIA ANTITUMORALE PERICOLO LA VITA 3PECIlCARE ??????? .OTA 5NA NEOPLASIA SECONDARIA ESCLUDE METASTASI DAL TUMORE INIZIALE /GNI NEOPLASIA POSSIBILMENTE CORRELATA ALLA TERAPIA ANTITUMORALE INCLUSE LEUCEMIA MIELOIDE ACUTASINDROME MIELODISPLASICA DOVREBBE ESSERE RIPORTATA ATTRAVERSO LE MODALITË DElNITE NEI SINGOLI PROTOCOLLI )MPORTANTE LE NEOPLASIE CHE NON SONO SOSPETTATE DI ESSERE CORRELATE AL TRATTAMENTO NON DEVONO ESSERE RIPORTATE IN QUESTA SEDE .EUROLOGICA !FASIA RECETTIVA EO ESPRESSIVA Ò GRADUATA COME #OMPROMISSIONE DEL LINGUAGGIO PER ES DISFASIA O AFASIA !LTERAZIONE DEL GUSTO .# 6)) )8 Ò GRADUATA COME $ISGEUSIA NELLA CATEGORIA 'ASTROINTESTINALE !LTERAZIONI DELLUMORE
3ELEZIONARE
!GITAZIONE
!NSIA
$EPRESSIONE
%UFORIA
,IEVE ALTERAZIONE DELLUMO -ODERATA ALTERAZIONE DELLU RE CHE NON INTERFERISCE CON MORE CHE INTERFERISCE CON LE FUNZIONI LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUO TIDIANA INDICATA TERAPIA FARMACOLOGICA
-ORTE
0RESENTE
-ORTE
)NDICATA INTUBAZIONE
-ORTE 3INTOMATICA NON INTERFERI 3INTOMATICA PER ES FOTOFO 3INTOMATICA INTERFERISCE -ETTE IN PERICOLO LA VITA INVALI SCE CON LE FUNZIONI INDICATO BIA NAUSEA INTERFERISCE CON CON LE ATTIVITË DELLA VITA DANTE PER ES PARAPLEGIA INTERVENTO MEDICO LE FUNZIONI MA NON CON LE AT QUOTIDIANA TIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA #ONSIDERARE ANCHE &EBBRE IN ASSENZA DI NEUTROPENIA CIOÒ DI NEUTROlLI X , )NFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO O n3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPENIA DI GRADO n 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NON NOTA n 3ELEZIONARE $OLORE n 3ELEZIONARE 6OMITO !RACNOIDITEMENINGISMO RADICOLITE
!TASSIA INCOORDINAZIONE
!SINTOMATICA
3INTOMATICA NON INTERFERI 3INTOMATICA INTERFERISCE )NVALIDANTE SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA INDICATA ASSI STENZA MECCANICA
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!PNEA
3EVERA ALTERAZIONE DEL )DEAZIONE SUICIDA COSTITUISCE LUMORE CHE INTERFERISCE PERICOLO PER SÏ O PER GLI ALTRI CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
#OMPROMISSIONE DEL LINGUAGGIO PER ES DISFASIA O AFASIA
#ONSAPEVOLEZZA DI DISFASIA $ISFASIA RECETTIVA O ESPRES )NCAPACITË DI COMUNICARE RECETTIVA O ESPRESSIVA NON SIVA CHE COMPROMETTE LA COMPROMISSIONE DELLA CA CAPACITË DI COMUNICARE PACITË DI COMUNICARE .OTA #OMPROMISSIONE DEL LINGUAGGIO SI RIFERISCE AD UN PROCESSO PRIMITIVO DEL 3.# NON A NEUROPATIA O A DISFUNZIONE DORGANO #ONSIDERARE ANCHE .ERVO LARINGEO DISFUNZIONE #AMBIAMENTI DELLA VOCE PER ES RAUCEDINE PERDITA O ALTERAZIONE DELLA VOCE LARINGITE #OMPROMISSIONE DELLA MEMORIA
#OMPROMISSIONE DELLA ME #OMPROMISSIONE DELLA MORIA CHE NON INTERFERISCE MEMORIA CHE INTERFERISCE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE FUNZIONI CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
#OMPROMISSIONE DELLA !MNESIA MEMORIA CHE INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
#ONFUSIONE
#ONFUSIONE DISORIENTAMEN #ONFUSIONE DISORIENTAMEN #ONFUSIONE O DELIRIO CHE 0ERICOLOSO PER SÏ O PER GLI ALTRI TO O DEFICIT DI ATTENZIONE TO O DElCIT DI ATTENZIONE CHE INTERFERISCE CON LE ATTIVITË INDICATA OSPEDALIZZAZIONE TRANSITORI INTERFERISCE CON LE FUNZIONI DELLA VITA QUOTIDIANA MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA .OTA $ISTURBI DELLATTENZIONE SONO GRADUATI COME $ISTURBI COGNITIVI
-ORTE
#ONVULSIONI
-ORTE
5N BREVE EPISODIO CONVUL SIVO GENERALIZZATO CONVUL SIONE I BEN CONTROLLATA E DAGLI ANTICOMIZIALI O CONVULSIONI FOCALI MOTORIE POCO FREQUENTI CHE NON IN TERFERISCONO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
$33(1',&(
#EFALEADOLORE NEUROPATICO PER ES DOLORE MANDIBOLARE DOLORE NEUROLOGICO DOLORE DELLARTO FANTASMA NEVRALGIA POST INFETTIVA Ò GRADUATA COME $OLORE 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE
%PISODI CONVULSIVI CON ALTERAZIONE DELLA COSCIEN ZA DISORDINE CONVULSIVO SCARSAMENTE CONTROLLATO CON CRISI INTERCORRENTI DI CONVULSIONI GENERALIZZATE NONOSTANTE INTERVENTO MEDICO
%PISODI DI OGNI TIPO PROLUNGATI RIPETITIVI O DIFlCILI DA CONTROLLARE PER ES STATO EPILETTICO EPILESSIA INTRATTABILE
$ISFASIA RECETTIVA EO ESPRESSIVA Ò GRADUATA COME #OMPROMISSIONE DEL LINGUAGGIO PER ES DISFASIA O AFASIA 3INTOMATICA INTERFERISCE )NTERFERISCE CON LE ATTIVITË )NVALIDANTE PARALISI CON LE FUNZIONI MA NON DELLA VITA QUOTIDIANA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
-ORTE
$ISFUNZIONE DEL TRATTO PIRAMIDALE PER !SINTOMATICA DEFICIT RILE ES IPERTONO IPERIFLESSIA "ABINSKI VATO SOLO MEDIANTE ESAME POSITIVO RIDOTTA COORDINAZIONE DEI CLINICO O TEST MOVIMENTI lNI
$ISTURBI COGNITIVI
'RADO
$ISABILITË COGNITIVA LIEVE NON INTERFERISCONO CON IL RENDIMENTO SCOLASTICOLAVO RATIVO NON INDICATI SERVIZI DISPOSITIVI EDUCAZIONALI SPECIALIZZATI
-ODERATA DISABILITË COGNI TIVA INTERFERISCONO CON IL RENDIMENTO SCOLASTICO LAVORATIVO MA CAPACITË DI UNA VITA AUTONOMA INDI CATE RISORSE SPECIALIZZATE hPART TIMEv .OTA $ISTURBI COGNITIVI POSSONO ESSERE UTILIZZATI PER $ISTURBI DELLATTENZIONE
3EVERA DISABILITË COGNITI VA SIGNIFICATIVA COMPRO MISSIONE DEL RENDIMENTO SCOLASTICOLAVORATIVO
)NCAPACITË DI SVOLGERE LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO IL RICORSO AD ISTITUTO O A RISORSE SPECIALIZZATE
%VENTO AVVERSO
-ORTE
$ISTURBI DELLATTENZIONE SONO GRADUATI COME $ISTURBI COGNITIVI $OLORE NEUROPATICO Ò GRADUATO COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE %MORRAGIASANGUINAMENTO DEL 3.# Ò GRADUATA COME %MORRAGIA 3.# NELLA CATEGORIA %MORRAGIA3ANGUINAMEMTO -ORTE 3INTOMI O SEGNI NON IN 3INTOMI O SEGNI CHE INTERFE -ETTE IN PERICOLO LA VITA IN TERFERISCONO CON LE ATTIVITË RISCONO CON LE ATTIVITË DELLA VALIDANTE DELLA VITA QUOTIDIANA VITA QUOTIDIANA INDICATA OSPEDALIZZAZIONE #ONSIDERARE ANCHE $ISTURBI COGNITIVI #ONFUSIONE 6ERTIGINI #OMPROMISSIONE DELLA MEMORIA 3TATO MENTALE !LTERAZIONE DELLUMORE 3ELEZIONARE 0SICOSI ALLUCINAZIONEDELIRIO 3ONNOLENZADIMINUZIONE DEL LIVELLO DI COSCIENZA %NCEFALOPATIA
!SINTOMATICO SOLO RILIEVI 3INTOMI LIEVI MODERATI CHE 3INTOMI SEVERI O DEFICIT )NVALIDANTE RADIOLOGICI NON INTERFERISCONO CON LE AT NEUROLOGICI CHE INTERFERI TIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA SCONO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
)RRITABILITË BAMBINI DI ETË ANNI
,IEVE FACILMENTE CONSO -ODERATA RICHIEDE UN AU 3EVERA INCONSOLABILE LABILE MENTO DI ATTENZIONE
)SCHEMIA DEL 3.#
!SINTOMATICA RILIEVI SOLO %VENTO O ATTACCO ISCHEMICO !CCIDENTE CEREBROVASCOLARE RADIOLOGICI TRANSITORIO 4)! d ORE STROKE DEFICIT NEUROLOGICO ORE
-ORTE
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)DROCEFALO
,IEVE AUMENTO DELLO SPAZIO -ODERATO AUMENTO DELLO -ARCATO AUMENTO DELLO SPA SUBARACNOIDEO LIEVE DILATA SPAZIO SUBARACNOIDEO LIEVE ZIO SUBARACNOIDEO MARCATA ZIONE VENTRICOLARE PICCOLE DILATAZIONE VENTRICOLARE DILATAZIONE VENTRICOLARE MULTIPLE IPERINTENSITË IPERINTENSITË FOCALI IN 4 CHE IPERINTENSITË IN 4 2- FOCALI IN 4 COINVOLGENTI LA SI ESTENDONO AL CENTRO OVALE O DIFFUSA IPODENSITË 4# SOSTANZA BIANCA PERIVENTRI O COINVOLGONO DELLA ESTESA PRESSOCHÒ A TUTTA LA COLARE O DELLA SOSTANZA SOSTANZA BIANCA TOTALE SOSTANZA BIANCA BIANCA TOTALE .OTA ,EUCOENCEFALOPATIA Ò UN PROCESSO DIFFUSO A CARICO DELLA SOSTANZA BIANCA IN MODO SPECIlCO ./. ASSOCIATO A NECROSI ,EUCOENCEFALOPATIA RILIEVI RADIOLOGICI NON INCLUDE LACUNE LE QUALI SONO AREE CHE DIVENTANO PRIVE DEL TESSUTO NEUROLOGICO #EFALEA TRANSITORIA INDICATO 3INTOMATICA NON INTERFE 3INTOMATICA INTERFERISCE -ETTE IN PERICOLO LA VITA IN TRATTAMENTO POSTURALE RISCE CON LE ATTIVITË DELLA CON LE ATTIVITË DELLA VITA VALIDANTE VITA QUOTIDIANA INDICATO QUOTIDIANA INDICATO INTER TAMPONAMENTO VENTO CHIRURGICO .OTA ,IQUORREA PUÛ ESSERE USATA PER PERDITA DI LIQUIDO CEREBROSPINALE ASSOCIATA AD INTERVENTO CHIRURGICO E PERSISTENTE ORE ,IQUORREA
$33(1',&(
,EUCOENCEFALOPATIA RILIEVI RADIOLOGICI
-ORTE
!SINTOMATICA LIEVI SEGNI $EBOLEZZA O PERDITA SEN PER ES SEGNO DI "ABINSKI SORIALE CHE NON INTERFERISCE O DI ,HERMITTE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
$EBOLEZZA O PERDITA SEN )NVALIDANTE SORIALE CHE INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
-ORTE
-OVIMENTI INVOLONTARIAGITAZIONE EXTRAPIRAMIDALE
,IEVI MOVIMENTI INVOLONTARI -ODERATI MOVIMENTI INVO CHE NON INTERFERISCONO CON LONTARI CHE INTERFERISCONO LE FUNZIONI CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
-ARCATI MOVIMENTI INVO )NVALIDANTE LONTARI O TORCICOLLO INTERFE RISCONO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
-ORTE
.ECROSI DEL 3.#0ROGRESSIONE CISTICA
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA NON INTERFE RADIOLOGICI RISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO INTERVENTO MEDICO
3INTOMATICA E INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO OSSI GENO IPERBARICO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE INDICATO INTERVENTO CHI RURGICO PER PREVENIRE O TRATTARE LA NECROSIPROGRESSIONE CISTICA DEL 3.#
-ORTE
.ERVO FRENICO DISFUNZIONE
!SINTOMATICA DElCIT RILEVATO 3INTOMATICA MA NON INTER $ISFUNZIONE SIGNIlCATIVA #OMPROMISSIONE RESPIRATORIA SOLO MEDIANTE ESAME CLINICO FERISCE CON LE ATTIVITË DELLA INDICATO INTERVENTO CHE METTE IN PERICOLO LA VITA IN VITA QUOTIDIANA NON INDI DICATA VENTILAZIONE MECCANICA O TEST CATI PROVVEDIMENTI TERA PEUTICI
-ORTE
-IELITE
.ERVO LARINGEO DISFUNZIONE
'RADO
!SINTOMATICA DEFICIT RILE 3INTOMATICA MA NON INTER VATO SOLO MEDIANTE ESAME FERISCE CON LE ATTIVITË DELLA CLINICO O TEST VITA QUOTIDIANA NON INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI
-ORTE
.EUROPATIA !SINTOMATICA DElCIT RILEVATO 3INTOMATICA NON INTERFERI 3INTOMATICA INTERFERISCE -ETTE IN PERICOLO LA VITA IN CRANIALE SOLO MEDIANTE ESAME CLINICO SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA VALIDANTE
3ELEZIONARE QUOTIDIANA O TEST QUOTIDIANA
.# ) /LFATTO
.# )) 6ISTA
.# ))) -OVIMENTI DELLA PUPILLA DELLA PALPEBRA SUPERIORE EXTRAOCULARI
.# )6 -OVIMENTI OCULARI VERSO IL BASSO E LINTERNO
.# 6 -OTORIO MUSCOLI DELLA MAN DIBOLA 3ENSITIVO FACCIALE
.# 6) $EVIAZIONE LATERALE DELLOC CHIO
.# 6)) -OTORIO FACCIA 3ENSITIVO GUSTO
.# 6))) 5DITO ED EQUILIBRIO
.# )8 -OTORIO FARINGE 3ENSITIVO ORECCHIO FARINGE LINGUA
.# 8 -OTORIO PALATO FARINGE LARINGE
.# 8) -OTORIO STERNOCLEIDOMASTOI DEO E TRAPEZIO
.# 8)) -OTORIO LINGUA
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INTOMATICA INTERFERISCE CON -ETTE IN PERICOLO LA VITA INDICATA LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIA TRACHEOSTOMIA NA INDICATO INTERVENTO PER ES TIROPLASTICA RIEMPIMENTO DELLA CORDA VOCALE
%VENTO AVVERSO
!SINTOMATICA DElCIT RILEVATO $EBOLEZZA SINTOMATICA CHE $EBOLEZZA CHE INTERFERI -ETTE IN PERICOLO LA VITA INVALI SOLO MEDIANTE ESAME CLINICO INTERFERISCE CON LE FUNZIONI SCE CON LE ATTIVITË DELLA DANTE PER ES PARALISI O TEST MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO VITA QUOTIDIANA APPOGGIO O ASSISTENZA PER CAMMINARE PER ES BASTONE O DEAMBULATORE .OTA .EUROPATIA CRANIALE MOTORIA Ò GRADUATA COME .EUROPATIA CRANIALE n 3ELEZIONARE #ONSIDERARE ANCHE .ERVO LARINGEO DISFUNZIONE .ERVO FRENICO DISFUNZIONE
-ORTE
.EUROPATIA SENSITIVA
-ORTE
!SINTOMATICA PERDITA DI !LTERAZIONE SENSITIVA O PA RImESSI TENDINEI PROFONDI O RESTESIA INCLUSO FORMICOLIO PARESTESIA INCLUSO FORMICO CHE INTERFERISCE CON LE FUN LIO MA NON INTERFERISCE CON ZIONI MA NON CON LE ATTIVITË LE FUNZIONI DELLA VITA QUOTIDIANA .OTA .EUROPATIA CRANIALE SENSITIVA Ò GRADUATA COME .EUROPATIA CRANIALE n 3ELEZIONARE
!LTERAZIONE SENSITIVA O )NVALIDANTE PARESTESIA CHE INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
0ERSONALITËCOMPORTAMENTO
#AMBIAMENTO CHE NON IN #AMBIAMENTO CHE INmUENZA )NDICATO INTERVENTO DI IGIE #AMBIAMENTO PERICOLOSO PER SÏ mUENZA NEGATIVAMENTE IL PA NEGATIVAMENTE IL PAZIENTE O NE MENTALE O PER GLI ALTRI INDICATA OSPEDA ZIENTE O LA FAMIGLIA LA FAMIGLIA LIZZAZIONE
-ORTE
0LESSOPATIA BRACHIALE
!SINTOMATICA
3INTOMATICA NON INTERFERI 3INTOMATICA INTERFERISCE )NVALIDANTE SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
-ORTE
%PISODIO TRANSITORIO
-ORTE
0SICOSI ALLUCINAZIONEDELIRIO
3INCOPE SVENIMENTO
)NTERFERISCE CON LE ATTIVITË 0ERICOLOSO PER SÏ O PER GLI ALTRI DELLA VITA QUOTIDIANA IN CONSEGUENZE CHE METTONO IN DICATI FARMACI CONTROLLO O PERICOLO LA VITA RESTRIZIONI
$33(1',&(
.EUROPATIA MOTORIA
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE PERICOLO LA VITA #ONSIDERARE ANCHE !LTERAZIONE DELLA CONDUZIONEBLOCCO ATRIOVENTRICOLARE n 3ELEZIONARE !RITMIE VENTRICOLARI n 3ELEZIONARE %PISODIO VASOVAGALE )SCHEMIA DEL 3.# 6ERTIGINI 3ONNOLENZADEPRESSIONE DEL LIVELLO DI COSCIENZA
0RESENTE
3ONNOLENZA O SEDAZIONE CHE INTERFERISCE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
-ORTE
/TTUNDIMENTO O STUPOR #OMA DIFlCOLTË AL RISVEGLIO INTER FERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
'RADO
3TATO MENTALE
4REMORE
PUNTI SOTTO I LIMITI DI RIFERIMENTO PER ETË E SCOLARITË DEL -INI -ENTAL 3TATUS %XAM
PUNTI SOTTO I LIMITI DI RIFERIMENTO PER ETË E SCOLARITË DEL -INI -ENTAL 3TATUS %XAM
%VENTO AVVERSO
,IEVE E BREVE O INTERMITTEN 4REMORE MODERATO CHE 4REMORE SEVERO CHE INTER )NVALIDANTE TE MA NON INTERFERISCE CON INTERFERISCE CON LE FUNZIONI FERISCE CON LE ATTIVITË DELLA LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA VITA QUOTIDIANA
6ERTIGINI
0RESENTI SOLO CON I MOVI )NTERFERISCONO CON LE FUN )NTERFERISCONO CON LE ATTIVI MENTI DELLA TESTA O NISTAG ZIONI MA NON CON LE ATTIVITË TË DELLA VITA QUOTIDIANA MO NON INTERFERISCONO CON DELLA VITA QUOTIDIANA LE FUNZIONI .OTA 6ERTIGINI INCLUDE INSTABILITË SENSAZIONE DI TESTA VUOTA E GIRAMENTI DI TESTA #ONSIDERARE ANCHE .EUROPATIA CRANIALE n 3ELEZIONARE 3INCOPE SVENIMENTO
)NVALIDANTI
.EUROLOGICA n ALTRO 3PECIlCARE ???????
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
,IEVE
-ODERATO
3EVERO
-ORTE
/CULAREVISIVA !SINTOMATICA RILEVATA SOLO 3INTOMATICA CON MODERATA 3INTOMATICA CON MARCATA DI ALLESAME CLINICO DIMINUZIONE DELLACUITË MINUZIONE DELLACUITË VISIVA VISIVA O DI PIá MENO DI INDICATO IN DIMINUITA FUNZIONE VISIVA TERVENTO CHIRURGICO PER ES CHIRURGIA PER CATARATTA CORREGGIBILE CON OCCHIALI
#ECITË NOTTURNA NICTALOPIA
3INTOMATICA NON INTERFERI SCE CON LE FUNZIONI
3INTOMATICA E INTERFERISCE 3INTOMATICA E INTERFERISCE )NVALIDANTE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ATARATTA
3INTOMATICA E INTERFERISCE 0ERFORAZIONE O CECITË CON LE ATTIVITË DELLA VITA O MENO QUOTIDIANA INDICATO INTER VENTO CHIRURGICO
$EBOLEZZA DEI MUSCOLI OCULARI Ò GRADUATA COME $EBOLEZZA MUSCOLARE GENERALIZZATA O LIMITATA AD UNAREA SPECIlCA NON DOVUTA A NEUROPATIA n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA -USCOLOSCHELETRICA4ESSUTI MOLLI $ISFUNZIONE PALPEBRALE
!SINTOMATICA
$ISTACCO DI RETINA
%SSUDATIVO NON PERDITA DELLA %SSUDATIVO E ACUITË VISIVA $ISTACCO ESSUDATIVO O REGMA #ECITË O MENO VISIONE CENTRALE NON INDICATI O DI PIá MA NON INDICATI TOGENO INDICATO INTERVENTO PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI CHIRURGICO
%DEMA DELLA PAPILLA OTTICA
!SINTOMATICO
$33(1',&(
#HERATITE INFIAMMAZIONEULCERAZIONE 3OLO ALTERAZIONI OFTALMICHE 3INTOMATICA E INTERFERISCE CORNEALE NON INDICATI PROVVEDIMENTI CON LE FUNZIONI MA NON TERAPEUTICI CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
3INTOMATICA INTERFERISCE 3INTOMATICA INTERFERISCE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO INTER QUOTIDIANA RICHIEDE AGENTI VENTO CHIRURGICO TOPICI O EPILAZIONE .OTA $ISFUNZIONE PALPEBRALE INCLUDE STENOSI CANALICOLARE ECTROPION ENTROPION ERITEMA MADAROSI SIMBLEFARON TELEANGECTASIE ISPESSIMENTO E TRICHIASI #ONSIDERARE ANCHE .EUROPATIA CRANIALE n 3ELEZIONARE
#ONSIDERARE ANCHE .EUROPATIA CRANIALE n 3ELEZIONARE
2IDOTTA ACUITË VISIVA 2IDOTTA ACUITË VISIVA MENO #ECITË O MENO O DI PIá PRESENTE DElCIT DI MARCATO DElCIT DEL DEL CAMPO OTTICO CAMPO OTTICO CON RISPARMIO DEI GRADI CENTRALI
%MORRAGIA DEL VITREO
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA INTERFERISCE CLINICI CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA NON INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI
%SOFTALMOENOFTALMO
!SINTOMATICO NON INDICATI 3INTOMATICO E INTERFERISCE 3INTOMATICO E INTERFERISCE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
3INTOMATICA INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUO TIDIANA INDICATA VITRECTO MIA
'RADO
0RESSIONE INTRA OCULARE ELE VATA CHE CAUSA PRECOCE MENTE DElCIT DEL CAMPO VI SIVO CIOÒ DEFICIT NASALE O ARCIFORME INDICATI PIá AGENTI TOPICI O TERAPIA ORALE
0RESSIONE INTRA OCULARE ELE 0RESSIONE INTRA OCULARE ELEVATA VATA CHE CAUSA MARCATI CHE DETERMINA CECITË O DEFICIT DEL CAMPO VISIVO MENO INDICATA ENUCLEAZIONE CIOÒ INTERESSANTI I CAMPI VISIVI SIA SUPERIORI SIA IN FERIORI INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO
'LAUCOMA
0RESSIONE INTRA OCULARE ELE VATA CHE RICHIEDE UN SOLO AGENTE TOPICO NON DEFICIT DEL CAMPO VISIVO
,ACRIMAZIONE EPIFORA
3INTOMATICA NON INDICATI 3INTOMATICA INTERFERISCE 3INTOMATICA INTERFERISCE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
%VENTO AVVERSO
-ALATTIA DELLA SUPERlCIE OCULARE
!SINTOMATICA O MINIMI SIN 3INTOMATICA INTERFERISCE 3INTOMATICA INTERFERISCE TOMI MA NON INTERFERISCE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE FUNZIONI CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO INTER QUOTIDIANA INDICATI AN VENTO CHIRURGICO TIBIOTICI PER USO TOPICO O ALTRO INTERVENTO TOPICO .OTA -ALATTIA DELLA SUPERlCIE OCULARE INCLUDE CONGIUNTIVITE CHERATOCONGIUNTIVITE SECCA CHEMOSI CHERATINIZZAZIONE E METAPLASIA EPITELIALE DELLA CONGIUNTIVA PALPEBRALE !SINTOMATICA O SINTOMATICA 3INTOMATICA INTERFERISCE MA NON INTERFERISCE CON LE CON LE FUNZIONI MA NON FUNZIONI CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA MODERATA RI DUZIONE DELLACUITË VISIVA O DI PIá INDICATO INTERVENTO MEDICO
.ISTAGMO
!SINTOMATICO
3INTOMATICA INTERFERISCE #ECITË O MENO DOLORE AL CON LE ATTIVITË DELLA VITA LOCCHIO CON INDICAZIONE ALLENU QUOTIDIANA MARCATA RIDU CLEAZIONE ZIONE DELLACUITË VISIVA MENO DI INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO
3INTOMATICO E INTERFERISCE 3INTOMATICO E INTERFERISCE )NVALIDANTE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA #ONSIDERARE ANCHE .EUROPATIA CRANIALE n 3ELEZIONARE /FTALMOPLEGIADIPLOPIA VISIONE DOPPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ECROSI DELLA SCLERA
)NTERMITTENTE SINTOMATICA 3INTOMATICA E INTERFERISCE NON INDICATI PROVVEDIMENTI CON LE FUNZIONI MA NON TERAPEUTICI CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA #ONSIDERARE ANCHE .EUROPATIA CRANIALE n 3ELEZIONARE
3INTOMATICA E INTERFERISCE )NVALIDANTE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO INTER VENTO CHIRURGICO
3INTOMATICA CON MODERATA 3INTOMATICA CON MARCATA #ECITË O MENO RIDUZIONE DELLACUITË VISIVA RIDUZIONE DELLACUITË VISIVA O DI PIá MENO DI
2ETINOPATIA
!SINTOMATICA
3ECCHEZZA CONGIUNTIVALE
,IEVE NON INDICATI PROVVE 3INTOMATICA INTERFERISCE DIMENTI TERAPEUTICI CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO INTER VENTO MEDICO
5VEITE
!SINTOMATICA
5VEITE ANTERIORE INDICATO 5VEITE POSTERIORE O PAN #ECITË O MENO INTERVENTO MEDICO UVEITE INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO
6ISIONE FOTOFOBIA
3INTOMATICA NON INTERFERI SCE CON LE FUNZIONI
3INTOMATICA E INTERFERISCE 3INTOMATICA E INTERFERISCE )NVALIDANTE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
6ISIONE VISIONE OFFUSCATA
3INTOMATICA NON INTERFERI SCE CON LE FUNZIONI
3INTOMATICA E INTERFERISCE 3INTOMATICA E INTERFERISCE )NVALIDANTE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
6ISIONE SCOTOMI SCINTILLANTIMOSCHE 3INTOMATICA NON INTERFERI VOLANTI SCE CON LE FUNZIONI
3INTOMATICA E INTERFERISCE 3INTOMATICA E INTERFERISCE )NVALIDANTE CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
/CULAREVISIVA ALTRO 3PECIlCARE ???????
$33(1',&(
/FTALMOPLEGIADIPLOPIA VISIONE DOPPIA
3INTOMATICA O DIMINUZIONE DELLACUITË VISIVA CHE INTER FERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO
-ORTE
3INTOMATICO NON INTERFERI 3INTOMATICO E INTERFERISCE 3INTOMATICO E INTERFERISCE #ECITË O MENO SCE CON LE FUNZIONI CON LE FUNZIONI MA NON CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA
'RADO
%VENTO AVVERSO
0OLMONARE6IE AEREE SUPERIORI !DULT RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME !2$3 #ONSIDERARE ANCHE $ISPNEA )POSSIA 0OLMONITEINlLTRATI POLMONARI
0RESENTE NON INDICATA INTU BAZIONE
0RESENTE INDICATA INTUBAZIONE
-ORTE
-ORTE !SINTOMATICA hASPIRAZIONE 3INTOMATICA PER ES ABI 3EGNI CLINICI O RADIOLOGICI -ETTE IN PERICOLO LA VITA PER ES SILENTEv RILIEVI ENDOSCOPICI TUDINI ALIMENTARI ALTERATE DI POLMONITE INCAPACITË AD POLMONITE AB INGESTIS EPISODI DI TOSSE O DI SOFFO ALIMENTARSI PER VIA ORALE O RADIOLOGICI CAMENTO COMPATIBILI CON A SPIRAZIONE INDICATO IN TERVENTO MEDICO PER ES ANTIBIOTICI ASPIRAZIONE O OSSIGENO #ONSIDERARE ANCHE )NFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO O n 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPENIA DI GRADO 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NON NOTA n 3ELEZIONARE .ERVO LARINGEO DISFUNZIONE .EUROPATIA CRANIALE n 3ELEZIONARE 0OLMONITEINlLTRATI POLMONARI
!SPIRAZIONE
!TELECTASIA
!SINTOMATICA
3INTOMATICO NON INTERFERI 3INTOMATICO INTERFERISCE -ETTE IN PERICOLO LA VITA SCE CON LE FUNZIONI CON LE FUNZIONI #ONSIDERARE ANCHE 2EAZIONE ALLERGICAIPERSENSIBILITË INCLUSA FEBBRE DA FARMACI $ISPNEA "RONCOSPASMO TIRAGE
!SINTOMATICO
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INTOMATICA PER ES DI )NDICATO INTERVENTO OPERATI #OMPROMISSIONE RESPIRATORIA -ORTE SPNEA TOSSE INDICATO IN VO PER ES STENT LASER CHE METTE IN PERICOLO LA VITA TERVENTO MEDICO PER ES ASPIRAZIONE BRONCOSCOPI CA FISIOTERAPIA TORACICA ASPIRAZIONE #ONSIDERARE ANCHE !2$3 $ISPNEA &IBROSI POLMONARE ALTERAZIONI RADIOLOGICHE )NFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO O n 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPENIA DI GRADO 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NON NOTA n 3ELEZIONARE )POSSIA /STRUZIONESTENOSI DELLE VIE AEREE4OSSE 0OLMONITEINlLTRATI POLMONARI
#AMBIAMENTI DELLA VOCE MODERATI O PERSISTENTI POS SONO RICHIEDERE RIPETIZIONE OCCASIONALE MA COMPRENSI BILE AL TELEFONO
3EVERI CAMBIAMENTI DELLA VOCE INCLUSO LINGUAGGIO PREVALENTEMENTE SUSSUR RATO PUÛ RICHIEDERE RIPE TIZIONE FREQUENTE O CON TATTO VISIVO PER LA COMPREN SIBILITË NECESSITË DI AIUTO VOCALE PER ES ELETTRO LARINGE PER d DELLA COMUNICAZIONE #ONSIDERARE ANCHE .ERVO LARINGEO DISFUNZIONE #OMPROMISSIONE DEL LINGUAGGIO PER ES DISFASIA O AFASIA #APACITË VITALE
DEL VALORE PREVISTO
DEL VALORE PRE VISTO
#HILOTORACE
!SINTOMATICO
3INTOMATICO INDICATA TORA )NDICATO INTERVENTO CHI CENTESI O DRENAGGIO RURGICO
$33(1',&(
#AMBIAMENTI DELLA VOCEDISARTRIA PER 2AUCEDINE O CAMBIAMENTI ES RAUCEDINE PERDITA DELLA VOCE LARIN DELLA VOCE LIEVI E INTERMIT GITE TENTI MA BEN COMPREN SIBILE
)NVALIDANTE VOCE NON COMPREN SIBILE O AFONIA NECESSITË DI AIUTO VOCALE PER ES ELETTROLARINGE PER DELLA COMUNICAZIONE O NECESSITË DI COMUNICA ZIONE SCRITTA
DEL VALORE PRE DEL VALORE PREVISTO VISTO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA PER ES INSTABILITË EMODINAMICA O INDI CATO SUPPORTO VENTILATORIO $IFFUSIONE DEL MONOSSIDO DI CARBONIO t E RISPETTO AL t E RISPETTO AL t E RISPETTO AL RISPETTO AL VALORE PRE $,CO VALORE PREVISTO VALORE PREVISTO VALORE PREVISTO VISTO #ONSIDERARE ANCHE )POSSIA 0OLMONITEINlLTRATI POLMONARI &IBROSI POLMONARE ALTERAZIONI RADIOLOGICHE
-ORTE -ORTE
-ORTE
$ISPNEA
$ISPNEA DA SFORZO MA PUÛ $ISPNEA DA SFORZO MA NON $ISPNEA CHE SI MANIFESTA $ISPNEA A RIPOSO INDICATA INTU SALIRE UNA RAMPA DI SCALE PUÛ SALIRE UNA RAMPA DI CON LE ATTIVITË DELLA VITA BAZIONEVENTILAZIONE SENZA FERMARSI SCALE O CAMMINARE PER QUOTIDIANA +M SENZA FERMARSI #ONSIDERARE ANCHE &IBROSI POLMONARE ALTERAZIONI RADIOLOGICHE )POSSIA .EUROPATIA MOTORIA 0OLMONITEINlLTRATI POLMONARI
-ORTE
$RENAGGIO TORACICO PROLUNGATO O PERDITE AEREE DOPO RESEZIONE POLMONARE
-ORTE
)NDICATA SCLEROSI O TORACOSTO )NDICATO INTERVENTO CHIRUR -ETTE IN PERICOLO LA VITA DEBILITAN MIA AGGIUNTIVA GICO PER ES TORACOTOMIA TE INDICATA RESEZIONE DORGANO CON hSTAPLINGv O APPLICA ZIONE DI COLLE $OLORE PLEURITICO Ò GRADUATO COME $OLORE n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE %MBOLIA POLMONARE Ò GRADUATA SIA COME 4ROMBOSIEMBOLIA CORRELATA AD ACCESSI VASCOLARI CHE COME 4ROMBOSITROMBOEMBOLISMO DI GRADO NELLA CATEGORIA 6ASCOLARE
'RADO
%DEMA ASINTOMATICO RILEVATO %DEMA SINTOMATICO NON 3TRIDORE DISTRESS RESPIRATO #OMPROMISSIONE DELLE VIE AEREE SOLO ALLESAME CLINICO DISTRESS RESPIRATORIO RIO INTERFERISCE CON LE ATTI CHE METTE IN PERICOLO LA VITA IN DICATE TRACHEOTOMIA INTUBAZIONE VITË DELLA VITA QUOTIDIANA O LARINGECTOMIA #ONSIDERARE ANCHE 2EAZIONE ALLERGICAIPERSENSIBILITË INCLUSA FEBBRE DA FARMACI
%DEMA DELLA LARINGE
%VENTO AVVERSO
-ORTE
%MOTTISI Ò GRADUATA COME %MORRAGIA POLMONAREVIE RESPIRATORIE SUPERIORI n 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA %MORRAGIA SANGUINAMENTO &%6 VOLUME ESPIRATORIO FORZATO IN t E RISPETTO AL t E RISPETTO AL t E RISPETTO AL RISPETTO AL VALORE PRE UN SECONDO VALORE PREVISTO VALORE PREVISTO VALORE PREVISTO VISTO
-ORTE
-ORTE &IBROSI POLMONARE ALTERAZIONI RADIO -INIMI RILIEVI RADIOLOGICI !LTERAZIONI SFUMATE O BIBA $ENSI O DIFFUSI INlLTRATI CON 1UOTA DI VOLUME POLMONARE l LOGICHE ALTERAZIONI SFUMATE O BI SALI CON QUOTA DI VOLUME SOLIDAMENTO CON QUOTA DI BROTICO STIMATA RADIOLOGICAMENTE BASALI CON QUOTA DI VOLUME POLMONARE lBROTICO STIMA VOLUME POLMONARE lBROTICO t A NIDO DAPE POLMONARE lBROTICO STIMATA TA RADIOLOGICAMENTE t STIMATA RADIOLOGICAMENTE t E RADIOLOGICAMENTE E .OTA ,A lBROSI Ò DI SOLITO UN hEFFETTO TARDIVOv VISIBILE MESI DOPO LA RADIOTERAPIA O TERAPIA COMBINATA INCLUSA CHIRURGIA ED Ò COSTITUITA DA TESSUTO POLMONARE CICATRIZIALElBROTICO 0UÛ ESSERE DIFlCILE DISTINGUERLA DA UNA POLMONITE CHE GENERALMENTE Ò VISIBILE ENTRO MESI DALLA RADIOTERAPIA O TERAPIA COMBINATA #ONSIDERARE ANCHE !2$3 $ISPNEA )NFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO O n 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPENIA DI GRADO 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NON NOTA n 3ELEZIONARE )POSSIA4OSSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&ISTOLA POLMONAREVIE AEREE SUPE !SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA INDICATO DRE 3INTOMATICA E ASSOCIATA AD #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PE -ORTE RIORI RADIOLOGICI NAGGIO O TRATTAMENTO ME ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RICOLO LA VITA INDICATO INTERVENTO
3ELEZIONARE DICO ASSOCIATA AD ALTERA RESPIRATORIA CHE INTERFERI CHIRURGICO CON TORACOPLASTICA
"RONCO ZIONE DELLA FUNZIONE RESPI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA DRENAGGIO CRONICO O MULTIPLE
#AVITË ORALE RATORIA MA NON INTERFERISCE QUOTIDIANA INDICATA ENDO TORACOTOMIE
&ARINGE CON LE ATTIVITË DELLA VITA SCOPIA PER ES STENT O
,ARINGE QUOTIDIANA CHIUSURA PRIMARIA MEDIANTE
0OLMONE INTERVENTO CHIRURGICO
0LEURA
4RACHEA .OTA 5NA lSTOLA Ò DElNITA COME UNA COMUNICAZIONE ANORMALE TRA DUE CAVITË DEL CORPO SPAZI VIRTUALI EO CUTE )L SITO INDICATO PER UNA lSTOLA DOVREBBE ESSERE IL SITO DAL QUALE SI RITIENE ABBIA AVUTO ORIGINE IL PROCESSO ANORMALE 0ER ESEMPIO UNA lSTOLA TRACHEO ESOFAGEA CHE INSORGE NEL CONTESTO DI UN CARCINOMA ESOFAGEO RESECATO O IRRADIATO Ò GRADUATA COME &ISTOLA ') ESOFAGO NELLA CATEGORIA 'ASTROINTESTINALE
$IMINUZIONE DELLA SATURA ZIONE DI / DA SFORZO PER ES PULSE OSSIMETRO INDICATO / INTERMITTENTE
$IMINUZIONE DELLA SATURA -ETTE IN PERICOLO LA VITA INDICATE ZIONE DI / A RIPOSO IN INTUBAZIONE O VENTILAZIONE DICATA TERAPIA CONTINUA CON /
)NTUBAZIONE PROLUNGATA DOPO RESEZIONE POLMONARE ORE DOPO LA CHIRURGIA
%STUBAZIONE ENTRO %STUBAZIONE ORE DAL )NDICATA TRACHEOSTOMIA ORE DAL TERMINE DELLINTER TERMINE DELLINTERVENTO VENTO CHIRURGICO CHIRURGICO MA PRIMA CHE SIA INDICATA TRACHEOSTOMIA
-ORTE
-ORTE
$33(1',&(
)POSSIA
.ERVO LARINGEO RICORRENTE DISFUNZIONE Ò GRADUATA COME .ERVO LARINGEO DISFUNZIONE NELLA CATEGORIA .EUROLOGICA /STRUZIONESTENOSI DELLE VIE AEREE
3ELEZIONARE
"RONCO
&ARINGE
,ARINGE
4RACHEA
/STRUZIONE O STENOSI ASIN TOMATICA RILEVATA ALLESAME CLINICO ENDOSCOPICO O RADIOLOGICO
)NTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA STRI DORE O INDICATO INTERVENTO ENDOSCOPICO PER ES STENT LASER
#OMPROMISSIONE DELLE VIE RE SPIRATORIE CHE METTE IN PERICOLO LA VITA INDICATA TRACHEOTOMIA O INTUBAZIONE
-ORTE
0NEUMOTORACE
!SINTOMATICO SOLO RILIEVI 3INTOMATICO INDICATI PROV )NDICATA SCLEROSI EO INTER RADIOLOGICI VEDIMENTI TERAPEUTICI PER VENTO CHIRURGICO ES OSPEDALIZZAZIONE PER OSSERVAZIONE POSIZIONA MENTO DI DRENAGGIO SENZA SCLEROSI
-ETTE IN PERICOLO LA VITA DETER MINA INSTABILITË EMODINAMICA PER ES PNEUMOTORACE IPERTESO INDICATO SUPPORTO VENTILATORIO
-ORTE
3INTOMATICA PER ES RE SPIRO RUMOROSO MA NON CAUSA DISTRESS RESPIRATORIO INDICATO INTERVENTO MEDICO PER ES STEROIDI
-ORTE !SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA NON INTERFERI 3INTOMATICA INTERFERISCE -ETTE IN PERICOLO LA VITA INDICATO RADIOLOGICI SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA SUPPORTO VENTILATORIO QUOTIDIANA QUOTIDIANA INDICATO / #ONSIDERARE ANCHE !2$3 $ISPNEA &IBROSI POLMONARE ALTERAZIONI RADIOLOGICHE )NFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO O n 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPENIA DI GRADO 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NON NOTA n 3ELEZIONARE )POSSIA 4OSSE 0OLMONITEINlLTRATI POLMONARI
-ORTE #ROSTE DELLE MUCOSE ASIN 3TENOSI O EDEMARESTRIN 3TENOSI CON OSTRUZIONE NA .ECROSI DEI TESSUTI MOLLI O DEL TOMATICHE SECREZIONI EMA GIMENTO SINTOMATICI CHE SALE SIGNIlCATIVA INTERFERI LOSSO INTERFERISCONO CON IL mUSSO SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA TICHE RESPIRATORIO QUOTIDIANA #ONSIDERARE ANCHE )NFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO O n 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPENIA DI GRADO 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NON NOTA n 3ELEZIONARE 2EAZIONI DELLE CAVITË NASALISENI PA RANASALI
'RADO
3INGHIOZZO
3INTOMATICO NON INDICATI 3INTOMATICO INDICATI PROV PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI VEDIMENTI TERAPEUTICI
4OSSE
3INTOMATICA INDICATI SOLO 3INTOMATICA E INDICATI FAR 3INTOMATICA E INTERFERISCE FARMACI NON NARCOTICI MACI NARCOTICI IN MODO SIGNIlCATIVO CON IL SONNO O CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
6ERSAMENTO PLEURICO NON MALIGNO
!SINTOMATICO
%VENTO AVVERSO
3INTOMATICO INTERFERISCE IN MODO SIGNIlCATIVO CON IL SONNO O CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA
3INTOMATICO INDICATI 3INTOMATICO E RICHIEDE / PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI INDICATI TORACENTESI TUBO COME DIURETICI O lNO A DI DRENAGGIO O PLEURODESI TORACENTESI
-ETTE IN PERICOLO LA VITA PER ES DETERMINA INSTABILITË EMO DINAMICA O Ò INDICATO SUPPORTO VENTILATORIO
-ORTE
#ONSIDERARE ANCHE !TELECTASIA $ISPNEA &IBROSI POLMONARE ALTERAZIONE RADIOLOGICHE )POSSIA 0OLMONITEINlLTRATI POLMONARI 4OSSE 0OLMONARE6IE AEREE SUPERIORI ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
-ORTE
2ENALE'ENITOURINARIA
#ISTITE
!SINTOMATICA
-INZIONE FREQUENTE CON 4RASFUSIONE ANTIDOLORIlCI %MATURIA GRAVISSIMA INDICA -ORTE DISURIA EMATURIA MACRO EV INDICATA IRRIGAZIONE TO INTERVENTO MAGGIORE NON SCOPICA VESCICALE ELETTIVO #ONSIDERARE ANCHE )NFEZIONE DOCUMENTATA CLINICAMENTE O MICROBIOLOGICAMENTE CON NEUTROPENIA DI GRADO O n 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NORMALE O NEUTROPENIA DI GRADO 3ELEZIONARE )NFEZIONE CON !.# NON NOTA n 3ELEZIONARE $OLORE n 3ELEZIONARE $ANNO INTRAOPERATORIO Ò GRADUATO COME $ANNO INTRAOPERATORIO n 3ELEZIONARE /RGANO O 3TRUTTURA NELLA CATEGORIA #HIRURGIA$ANNO INTRAOPERATORIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#AMBIAMENTO DI COLORE DELLE URINE 0RESENTE .OTA IL COLORE DELLE URINE SI RIFERISCE AI CAMBIAMENTI CHE NON SONO CORRELATI A DIETA O AD ALTRE CAUSE lSIOLOGICHE PER ES BILIRUBINA URINE CONCENTRATE EMATURIA
)NCONTINENZA URINARIA
)NSUFlCIENZA RENALE
/CCASIONALE PER ES CON LA 3PONTANEA INDICATI ASSOR TOSSE STARNUTI ECC NON IN BENTI IGIENICI DICATI ASSORBENTI IGIENICI
$33(1',&(
&ISTOLA GENITOURINARIA '5 !SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA INDICATO INTER 3INTOMATICA INTERFERISCE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE
3ELEZIONARE RADIOLOGICI VENTO NON INVASIVO CON LE ATTIVITË DELLA VITA PERICOLO LA VITA INTERVENTO CHI
2ENE QUOTIDIANA INDICATO INTER RURGICO CON NECESSITË DI RESEZIO
4RATTO GENITALE FEMMINILE VENTO INVASIVO NE PARZIALE O COMPLETA DORGANO
5RETERE DIVERSIONE URINARIA PERMANENTE
5RETRA
5TERO
6AGINA
6ESCICA .OTA 5NA lSTOLA Ò DElNITA COME UNA COMUNICAZIONE ANOMALA TRA DUE CAVITË DEL CORPO SPAZI VIRTUALI EO CUTE )L SITO INDICATO PER UNA lSTOLA DOVREBBE ESSERE IL SITO DAL QUALE SI RITIENE ABBIA AVUTO ORIGINE IL PROCESSO ANORMALE )NTERFERISCE CON LE ATTIVITË )NDICATO INTERVENTO CHIRURGICO DELLA VITA QUOTIDIANA INDICA PER ES CISTECTOMIA O DIVERSIONE TO INTERVENTO PER ES CLAMP URINARIA PERMANENTE INIEZIONI DI COLLAGENE .ON INDICATA DIALISI CRONICA
#ONSIDERARE ANCHE &ILTRATO GLOMERULARE
)NDICATA DIALISI CRONICA O TRA PIANTO DI RENE
-ORTE
0ERDITE INCLUSE ANASTOMOTICHE '5 !SINTOMATICHE SOLO RILIEVI 3INTOMATICHE INDICATO 3INTOMATICHE INTERFERISCO -ETTONO IN PERICOLO LA VITA -ORTE RADIOLOGICI INTERVENTO MEDICO NO CON LE FUNZIONI GENITOU
3ELEZIONARE RINARIE INDICATO INTERVENTO
#ORDONE SPERMATICO INVASIVO O ENDOSCOPICO
$OTTI DEFERENTI
2ENE
3TOMIA
4UBE DI &ALLOPIO
5RETERE
5RETRA
5TERO
6AGINA
6ESCICA .OTA 0ERDITE INCLUSE ANASTOMOTICHE '5 3ELEZIONARE DEVE ESSERE USATO PER SEGNI CLINICI E SINTOMI O CONFERMA RADIOLOGICA DI PERDITE ANASTOMOTICHE MA SENZA SVILUPPO DI lSTOLA 0OLLACHIURIAURGENZA MINZIONALE
)NCREMENTO DELLA FREQUENZA O )NCREMENTO X NORMALE MA 5NA O PIá MINZIONIORA UR NICTURIA lNO A X NORMALE MENO DI UNA MINZIONEORA GENZA INDICATO CATETERE ENURESI
/STRUZIONE '5
3ELEZIONARE
#ORDONE SPERMATICO
$OTTI DEFERENTI
0ROSTATA
3TOMIA
4ESTICOLI
4UBE DI &ALLOPIO
5RETERE
5RETRA
5TERO
6AGINA
6ESCICA
'RADO
!SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA MA SENZA IDRO RADIOLOGICI O ENDOSCOPICI NEFROSI SEPSI O DISFUNZIONE RENALE INDICATA DILATAZIONE O RIPARAZIONE ENDOSCOPICA O POSIZIONAMENTO DI STENT
3INTOMATICA E ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DORGANO PER ES SEPSI O IDRONEFROSI O DISFUNZIONE RENALE INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA INSUFFICIENZA DORGANO INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO CON NECESSITË DI RESE ZIONE DORGANO COMPLETA
%VENTO AVVERSO
-ORTE
0ERDITA DI ELETTROLITI URINARI PER ES SINDRO !SINTOMATICA NON RICHIEDE ,IEVE REVERSIBILE E TRATTABI )RREVERSIBILE RICHIEDE TERAPIA ME DI &ANCONI ACIDOSI TUBULARE RENALE TRATTAMENTO LE CON TERAPIA SOSTITUTIVA SOSTITUTIVA CONTINUA #ONSIDERARE ANCHE !CIDOSI METABOLICA O RESPIRATORIA "ICARBONATI IPOBICARBONATEMIA #ALCIO IPOCALCEMIA &OSFATI IPOFOSFATEMIA !SINTOMATICA SOLO RILIEVI 3INTOMATICA ASSOCIATA AD 3INTOMATICA INDICATO INTER #ONSEGUENZE CHE METTONO IN RADIOLOGICI ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE VENTO CHIRURGICO PERICOLO LA VITA INSUFFICIENZA RENALE'5 DORGANO INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO CON NECESSITË DI RESE ZIONE DORGANO COMPLETA
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0ERFORAZIONE '5
3ELEZIONARE
#ORDONE SPERMATICO
$OTTI DEFERENTI
/VAIO
0ROSTATA
2ENE
3TOMIA
4ESTICOLI
4UBE DI &ALLOPIO
5RETERE
5RETRA
5TERO
6AGINA
6ESCICA
!SINTOMATICO NON INDICATO #URE LOCALI STRAORDINARIE 3TOMIA MALFUNZIONANTE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN -ORTE INTERVENTO SPECIlCO O CURE TERAPIA CONSERVATIVA INDI INDICATO INTERVENTO CHIRUR PERICOLO LA VITA STRAORDINARIE CATA REVISIONE MINORE IN GICO O REVISIONE MAGGIORE ANESTESIA LOCALE DELLA STOMIA .OTA !LTRE COMPLICAZIONI DELLA STOMIA POSSONO ESSERE GRADUATE COME &ISTOLA '5 n 3ELEZIONARE 0ERDITE INCLUSE ANASTOMOTICHE '5 n 3ELEZIONARE /STRUZIONE '5 n 3ELEZIONARE 0ERFORAZIONE '5 n 3ELEZIONARE 2ESTRINGIMENTOSTENOSI INCLUSO ANASTOMOTICO '5 n 3ELEZIONARE #ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA INSUFFICIENZA DORGANO INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO CON NECESSITË DI RESE ZIONE DORGANO
-ORTE
2ITENZIONE URINARIA INCLUSA VESCICA $IFlCOLTË O GOCCIOLAMENTO $IFFICOLTË CHE RICHIEDE )NDICATO CATETERISMO PIá DI #ONSEGUENZE CHE METTONO IN NEUROLOGICA MA NON SIGNIlCATIVO RESIDUO TERAPIA ATONIA VESCICALE UNA VOLTA AL GIORNO INDI PERICOLO LA VITA INSUFFICIENZA URINARIO RITENZIONE CHE SI POSTOPERATORIA CHE RICHIE CATO INTERVENTO UROLOGICO DORGANO PER ES ROTTURA DELLA VERIlCA DURANTE LIMMEDIATO DE CATETERE A PERMANENZA PER ES 4520 DRENAGGIO VESCICA INDICATO INTERVENTO PERIODO POSTOPERATORIO OLTRE LIMMEDIATO PERIODO SOVRAPUBICO URETROTOMIA CHIRURGICO CON NECESSITË DI POSTOPERATORIO MA PER RESEZIONE DORGANO SETTIMANE .OTA ,ETIOLOGIA DELLA RITENZIONE SE CONOSCIUTA Ò GRADUATA COME /STRUZIONE '5 n 3ELEZIONARE 2ESTRINGIMENTOSTENOSI INCLUSO ANASTOMOTICO '5 n 3ELEZIONARE #ONSIDERARE ANCHE /STRUZIONE '5 n 3ELEZIONARE 2ESTRINGIMENTOSTENOSI INCLUSO ANASTOMOTICO '5 n 3ELEZIONARE
-ORTE
2ESTRINGIMENTOSTENOSI INCLUSO ANASTO !SINTOMATICO SOLO RILIEVI RADIOLOGICI O ENDOSCOPICI MOTICO '5
3ELEZIONARE
#ORDONE SPERMATICO
$OTTI DEFERENTI
0ROSTATA
3TOMIA
4ESTICOLI
4UBE DI &ALLOPIO
5RETERE
5RETRA
5TERO
6AGINA
6ESCICA #ONSIDERARE ANCHE /STRUZIONE '5 n 3ELEZIONARE
3INTOMATICO MA SENZA IDRO NEFROSI SEPSI O DISFUNZIONE RENALE INDICATA DILATAZIONE O RIPARAZIONE ENDOSCOPICA O POSIZIONAMENTO DI STENT
3INTOMATICO E ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DORGANO PER ES SEPSI O IDRONEFROSI O DISFUNZIONE RENALE INDICATO INTERVENTO CHIRURGICO
3INTOMATICI NON INDICATI 3INTOMATICI INDICATI AN )NDICATI NARCOTICI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI TISPASTICI
)NDICATO INTERVENTO CHIRURGICO MAGGIORE PER ES CISTECTOMIA
2ENALE'ENITOURINARIA ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ETTE IN PERICOLO LA VITA IN VALIDANTE
-ODERATO
3EVERO
-ORTE
3PASMI VESCICALI
$33(1',&(
0ROLASSO DI STOMIA '5
'RADO
%VENTO AVVERSO
3ANGUE-IDOLLO OSSEO !PTOGLOBINA
,,.
!SSENTE
-ORTE
#ELLULARITË DEL MIDOLLO OSSEO
,IEVE IPOCELLULARITË O RIDU -ODERATA IPOCELLULARITË O ZIONE d RISPETTO ALLA RIDUZIONE E d NORMALE CELLULARITË PER ETË RISPETTO ALLA NORMALE CEL LULARITË PER ETË
)POCELLULARITË SEVERA O RIDUZIONE E d RISPETTO ALLA NORMALE CEL LULARITË PER ETË
-ORTE
#$
$A ,,. A MM $A ,,. A X ,
$A A MM $A A X ,
$A A MM $A A X ,
MM X ,
%MOGLOBINA
$A ,,. A GD, $A ,,. A G, $A ,,. A MMOL,
$A A GD, $A A G, $A A MMOL,
$A A GD, $A A G, $A A MMOL,
GD, G, MMOL,
%MOLISI PER ES ANEMIA EMOLITICA IMMU %VIDENZA DI EMOLISI SOLO NE EMOLISI FARMACO CORRELATA MEDIANTE TEST DI LABORATORIO PER ES TEST DI #OOMBS DIRETTO SCHISTOCITI #ONSIDERARE ANCHE !PTOGLOBINA %MOGLOBINA
%VIDENZA DI DISTRUZIONE DI .ECESSITË DI EMOTRASFUSIONI #OMPLICANZE GRAVI CORRELATE AL GLOBULI ROSSI E RIDUZIONE t EO TERAPIA MEDICA PER ES LEMOLISI PER ES INSUFlCIENZA G DEI LIVELLI DI EMOGLO STEROIDI RENALE IPOTENSIONE BRONCOSPA BINA EMOTRASFUSIONI NON SMO SPLENECTOMIA DURGENZA NECESSARIE
2ILIEVI INCIDENTALI PER ES .ECESSITË DI TERAPIA ANTIBIO CORPI DI (OWELL *OLLY TICA PROlLATTICA
,EUCOCITI 7"# TOTALI
,,. E t X , ,,. E tMM
t E X , t E MM
,INFOCITI
,,. E t X , ,,. E tMM
t E X , t E MM
-IELODISPLASIA
-ORTE -ORTE
#ONSEGUENZE CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA
-ORTE
t E X , t E MM
X , MM
-ORTE
t E X , t E MM
X , MM
-ORTE
!NOMALIE CITOGENETICHE !NEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DEL MIDOLLO BLASTI MIDOL DI BLASTI O ANEMIA REFRATTARIA CON LARI d ECCESSO DI BLASTI IN TRASFORMAZIO NE BLASTI MIDOLLARI
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&UNZIONE SPLENICA
-ORTE
,,. E t X , ,,. E tMM
t E X , t E MM
t E X , t E MM
X , MM
-ORTE
0IASTRINE
,,. E t X , ,,. E tMM
t E X , t E MM
t E X , t E MM
X, MM
-ORTE
3OVRACCARICO MARZIALE
3ANGUE-IDOLLO OSSEO ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
!SINTOMATICO NON NE .ECESSITË DI PROVVEDIMENTI #OMPROMISSIONE DORGANO CESSITË DI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI PER ES CARDIOPATIA ENDOCRI TERAPEUTICI NOPATIA
-ORTE
-ODERATO
-ORTE
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVALIDANTE
$33(1',&(
.EUTROlLIGRANULOCITI !.#!'#
3INDROMI !CIDOSI TUBULARE RENALE Ò GRADUATA COME 0ERDITA URINARIA DI ELETTROLITI PER ES SINDROME DI &ANCONI ACIDOSI TUBULARE RENALE NELLA CATEGORIA 2ENALE'ENITOURINARIA !2$3 Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA 0OLMONARE6IE AEREE SUPERIORI $)# Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA #OAGULAZIONE )NSUFlCIENZA SURRENALICA Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA %NDOCRINA )NTOLLERANZA ALLALCOOL SINDROME SIMIL 0RESENTE ANTABUSE .OTA UNA SINDROME SIMIL ANTABUSE SI VERIlCA CON ALCUNI DEI NUOVI ANTIANDROGENI PER ES NILUTAMIDE QUANDO IL PAZIENTE ASSUME ANCHE ALCOOL
-ORTE
-ICROANGIOPATIA TROMBOTICA Ò GRADUATA COME -ICROANGIOPATIA TROMBOTICA PER ES PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA O SINDROME EMOLITICO UREMICA NELLA CATEGORIA #OAGULAZIONE 2EAZIONE AUTOIMMUNE Ò GRADUATA COME 2EAZIONE AUTOIMMUNEIPERSENSIBILITË INCLUSA FEBBRE DA FARMACI NELLA CATEGORIA !LLERGIA)MMUNOLOGIA 3)!$( Ò GRADUATA COME .EUROENDOCRINO ALTERAZIONI DELLA SECREZIONE DI !$( PER ES 3)!$( O BASSI LIVELLI DI !$( NELLA CATEGORIA %NDOCRINA 3INDROME DA ACIDO RETINOICO
2ITENZIONE DI LIQUIDI IN 3EGNISINTOMI LIEVI MODE 3EGNISINTOMI SEVERI INDI -ETTE IN PERICOLO LA VITA INDICATO -ORTE CREMENTO PONDERALE RATI INDICATI STEROIDI CATA OSPEDALIZZAZIONE SUPPORTO VENTILATORIO +G INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI CON RESTRIZIONE DEI LIQUIDI EO DIURETICI .OTA PAZIENTI CON LEUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA POSSONO PRESENTARE UNA SINDROME SIMILE ALLA hSINDROME DA ACIDO RETINOICOv ASSOCIATA AD ALTRI AGENTI QUALI LARSENICO TRIOSSIDO ,A SINDROME SI MANIFESTA COMUNEMENTE CON FEBBRE SENZA ALTRA CAUSA INCREMENTO PONDERALE DISTRESS RESPIRATORIO INlLTRATI POLMONARI EO VERSAMENTO PLEURICO CON O SENZA LEUCOCITOSI #ONSIDERARE ANCHE 6ASCULAR LEAK SYNDROME ACUTA 6ERSAMENTO PLEURICO NON MALIGNO 0OLMONITEINlLTRATI POLMONARI
'RADO
3INDROME DA LISI TUMORALE !SSENTE #ONSIDERARE ANCHE #REATININA 0OTASSIO IPERPOTASSIEMIA
0RESENTE
%VENTO AVVERSO
-ORTE
-ORTE 0ROLUNGATA CIOÒ NON RE -ETTE IN PERICOLO LA VITA SPONSIVA RAPIDAMENTE AL INDICATO SUPPORTO PRESSORIO O TRATTAMENTO SINTOMATICO E VENTILATORIO O AD UNA BREVE INTERRUZIONE DELLINFUSIONE RIPRESA DEI SINTOMI DOPO UN INIZIALE MIGLIORAMENTO INDICATA OSPEDALIZZAZIONE PER ALTRE CONSEGUENZE CLINICHE PER ES INSUFFICIENZA RENALE INlLTRATI POLMONARI .OTA LE SINDROMI DA RILASCIO DI CITOCHINEREAZIONI ACUTE INFUSIONALI DIFFERISCONO DALLE REAZIONI ALLERGICHEDI IPERSENSIBILITË ANCHE SE ALCUNE DELLE MANIFESTAZIONI SONO COMUNI AD ENTRAMBI GLI EVENTI 5NA REAZIONE INFUSIONALE ACUTA PUÛ VERIlCARSI CON UN AGENTE CHE CAUSA RILASCIO DI CITOCHINE PER ES ANTICORPI MONOCLONALI O ALTRI AGENTI BIOLOGICI 3EGNI E SIN TOMI COMUNEMENTE SI SVILUPPANO DURANTE O SUBITO DOPO LINFUSIONE DEL FARMACO E GENERALMENTE SI RISOLVONO COMPLETAMENTE ENTRO ORE DAL TERMINE DELLINFUSIONE 3EGNISINTOMI POSSONO INCLUDERE 2EAZIONE ALLERGICAIPERSENSIBILITË INCLUSA FEBBRE DA FARMACI !RTRALGIA "RONCOSPASMO 4OSSE 6ERTIGINI $ISPNEA &ATIGUE ASTENIA LETARGIA MALESSERE #EFALEA )PERTENSIONE )POTENSIONE -IALGIE DOLORE MUSCOLARE .AUSEA 0RURITO 2ASHDESQUAMAZIONE "RIVIDISENSAZIONE DI FREDDO 3UDORAZIONE DIAFORESI 4ACHICARDIA $OLORE TUMORALE INSORGENZA O ESACERBAZIONE DEL DOLORE TUMORALE DOVUTO AL TRATTAMENTO /RTICARIA 6OMITO #ONSIDERARE ANCHE 2EAZIONE ALLERGICAIPERSENSIBILITË INCLUSA FEBBRE DA FARMACI "RONCOSPASMO TIRAGE $ISPNEA )PERTENSIONE )POTENSIONE )POSSIA !LLUNGAMENTO DELLINTERVALLO 14C !RITMIE SOPRAVENTRICOLARI E NODALI n 3ELEZIONARE !RITMIE VENTRICOLARI n 3ELEZIONARE 3INDROME DA RILASCIO DI CITOCHINEREAZIO ,IEVE REAZIONE NON INDICATA 2ICHIEDE INTERRUZIONE DEL NE ACUTA INFUSIONALE INTERRUZIONE DELLINFUSIONE TRATTAMENTO O DELLINFUSIONE NON INDICATI PROVVEDIMENTI MA RISPONDE RAPIDAMENTE TERAPEUTICI AL TRATTAMENTO SINTOMATICO PER ES ANTISTAMINICI &!.3 NARCOTICI LIQUIDI EV INDICATO TRATTAMENTO MEDICO PROFILATTICO PER d ORE
3INDROME SIMIL INmUENZALE
3INTOMI PRESENTI MA NON IN TERFERISCE CON LA FUNZIONE
-ODERATA O CAUSA DIFlCOLTË 3INTOMI SEVERI CHE INTERFE )NVALIDANTE -ORTE AD EFFETTUARE ALCUNE ATTIVITË RISCONO CON LE ATTIVITË DELLA DELLA VITA QUOTIDIANA VITA QUOTIDIANA .OTA LA SINDROME SIMIL INmUENZALE RAPPRESENTA UNA COSTELLAZIONE DI SINTOMI CHE PUÛ INCLUDERE TOSSE CON SINTOMI CATARRALI FEBBRE CEFALEA MALESSERE MIALGIE PROSTRAZIONE E DEVE ESSERE USATA QUANDO I SINTOMI SI VERIlCANO IN UNASSOCIAZIONE COMPATIBILE CON UN UNICO PROCESSO lSIOPATOLOGICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INDROME DI &ANCONI Ò GRADUATA COME 0ERDITA URINARIA DI ELETTROLITI PER ES SINDROME DI &ANCONI ACIDOSI TUBULARE RENALE NELLA CATEGORIA 2ENALE'ENITOURINARIA 3INDROME DI 3TEVENS *OHNSON Ò GRADUATA COME 2ASH ERITEMA MULTIFORME PER ES SINDROME DI 3TEVENS *OHNSON NECROLISI TOSSICA EPIDERMICA NELLA CATEGORIA $ERMATOLOGICA#UTE
$33(1',&(
$OLORE LIEVE NON INTERFERI $OLORE MODERATO DOLORE O $OLORE SEVERO DOLORE O )NVALIDANTE -ORTE SCE CON LE FUNZIONI ANALGESICI CHE INTERFERISCO ANALGESICI CHE INTERFERI NO CON LE FUNZIONI MA NON SCONO CON LE FUNZIONI E CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA .OTA 4UMOR mARE Ò CARATTERIZZATO DA UNA COSTELLAZIONE DI SINTOMI E SEGNI IN DIRETTA CORRELAZIONE CON LINIZIO DELLA TERAPIA PER ES ANTIESTROGENIANDROGENI O TERAPIA ORMONALE ADDITIVA ) SINTOMISEGNI INCLUDONO DOLORE TUMORALE INlAMMAZIONE DEL TUMORE VISIBILE IPERCALCEMIA DOLORE OSSEO DIFFUSO ED ALTRI DISTURBI ELETTROLITICI #ONSIDERARE ANCHE #ALCIO IPERCALCEMIA 4UMOR mARE
6ASCULAR LEAK SYNDROME ACUTA Ò GRADUATA NELLA CATEGORIA 6ASCOLARE 3INDROMI n ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA IN VALIDANTE
"RIVIDISENSAZIONE DI FREDDO
,IEVI
-ODERATI RICHIEDONO NARCO TICI
#ALO PONDERALE
$A A NON INDICATI $A A INDICATO t INDICATA NUTRIZIONE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI SUPPORTO NUTRIZIONALE ENTERALE O PARENTALE
&ATIGUE LETARGIA MALESSERE ASTENIA
,IEVE FATIGUE AUMENTATA -ODERATA O CHE CAUSA DIFl 3EVERA INTERFERISCE CON )NVALIDANTE RISPETTO ALLE CONDIZIONI COLTË NEL PRATICARE ALCUNE LE ATTIVITË DELLA VITA QUO ATTIVITË DELLA VITA QUOTI TIDIANA BASALI DIANA
-ORTE
3INTOMI COSTITUZIONALI
&EBBRE IN ASSENZA DI NEUTROPENIA CIOÒ # # DI NEUTROlLI X , #ONSIDERARE ANCHE 2EAZIONE ALLERGICAIPERSENSIBILITË INCLUSA FEBBRE DA FARMACI .OTA LA MISURAZIONE DELLA TEMPERATURA Ò ORALE O TIMPANICA
3EVERI O PROLUNGATI NON RESPONSIVI AL TRATTAMENTO CON NARCOTICI
# PER d ORE
# PER ORE
-ORTE
)NCREMENTO PONDERALE $A A $A A t #ONSIDERARE ANCHE !SCITE NON MALIGNA 6ERSAMENTO PLEURICO NON MALIGNO .OTA %DEMA IN FUNZIONE DELLETIOLOGIA Ò GRADUATO NELLE CATEGORIE #ARDIOLOGICA 'ENERALE O ,INFATICI
)POTERMIA
)NSONNIA
'RADO
E d #
E d #
d # O CONSEGUENZE CHE MET TONO IN PERICOLO LA VITA PER ES COMA IPOTENSIONE EDEMA POL MONARE ACIDOSI FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE /CCASIONALE DIFFICOLTË AL $IFFICOLTË ALLADDORMENTA &REQUENTE DIFFICOLTË AL )NVALIDANTE LADDORMENTAMENTO CHE NON MENTO CHE INTERFERISCE CON LADDORMENTAMENTO CHE INTERFERISCE CON LE FUNZIONI LE FUNZIONI MA NON CON LE INTERFERISCE CON LE ATTIVITË ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA DELLA VITA QUOTIDIANA
%VENTO AVVERSO
-ORTE
.OTA QUESTO EVENTO AVVERSO Ò GRADUATO QUANDO LINSONNIA Ò CORRELATA AL TRATTAMENTO 3E IL DOLORE O ALTRI SINTOMI INTERFERISCONO CON IL SONNO NON GRADUARE LINSONNIA "-) +GM
/BESITË .OTA "-) PESO ;+G= ALTEZZA ;M= /DORE DEL PAZIENTE
,IEVE
3UDORAZIONE DIAFORESI ,IEVE ED OCCASIONALE #ONSIDERARE ANCHE 6AMPATE DI CALORE mUSHING
"-) +GM
"-) t +GM
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
0RONUNCIATO &REQUENTE O PROFUSA
6AMPATE DI CALORE mUSHING SONO GRADUATI NELLA CATEGORIA %NDOCRINA ,IEVE
-ODERATO
-ORTE
5DITIVA/RECCHIO /TALGIA Ò GRADUATA COME $OLORE 3ELEZIONARE NELLA CATEGORIA $OLORE /TITE ORECCHIO ESTERNO NON INFETTIVA
/TITE ESTERNA CON ERITEMA O /TITE ESTERNA CON DESQUA /TITE ESTERNA CON MASTOIDI .ECROSI DEI TESSUTI MOLLI O -ORTE DESQUAMAZIONE SECCA MAZIONE UMIDA EDEMA TE STENOSI O OSTEOMIELITE DELLOSSO AUMENTO DEL CERUME O SE CREZIONE PERFORAZIONE DEL LA MEMBRANA TIMPANICA TIMPANOSTOMIA #ONSIDERARE ANCHE 5DITO PAZIENTI CONSENZA AUDIOGRAMMA BASALE E ARRUOLATI IN UN PROGRAMMA DI MONITORAGGIO 5DITO PAZIENTI SENZA AUDIOGRAMMA BASALE E NON ARRUOLATI IN UN PROGRAMMA DI MONITORAGGIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INTOMI COSTITUZIONALI ALTRO 3PECIlCARE ???????
/TITE SIEROSA
/TITE SIEROSA RICHIEDE TRAT TAMENTO MEDICO
/TITE CON OTORREA MA .ECROSI DEI TESSUTI MOLLI DEL CON STOIDITE DOTTO O DELLA PARETE OSSEA
4INNITO
-ORTE
4INNITO CHE NON INTERFERI 4INNITO CHE INTERFERISCE )NVALIDANTE SCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA QUOTIDIANA #ONSIDERARE ANCHE 5DITO PAZIENTI CONSENZA AUDIOGRAMMA BASALE E ARRUOLATI IN UN PROGRAMMA DI MONITORAGGIO 5DITO PAZIENTI SENZA AUDIOGRAMMA BASALE E NON ARRUOLATI IN UN PROGRAMMA DI MONITORAGGIO 5DITO PAZIENTI CONSENZA AUDIOGRAMMA 3POSTAMENTO DALLA SOGLIA O 3POSTAMENTO DALLA SOGLIA BASALE E ARRUOLATI IN UN PROGRAMMA DI PERDITA DI D" RISPET O PERDITA E d D" MONITORAGGIO
TO AI VALORI BASALI VALORE RISPETTO AI VALORI BASALI MEDIO TRA O PIá FREQUENZE VALORE MEDIO TRA FREQUEN CONTIGUE IN ALMENO UN ZE CONTIGUE IN ALMENO UN ORECCHIO O VARIAZIONI SOG ORECCHIO GETTIVE IN ASSENZA DI UNO SPOSTAMENTO DALLA SOGLIA DI GRADO
$33(1',&(
/TITE ORECCHIO MEDIO NON INFETTIVA
!DULTI SPOSTAMENTO DALLA SOGLIA O PERDITA E d D" RISPETTO AI VALORI BASALI VALORE MEDIO TRA FREQUEN ZE CONTIGUE IN ALMENO UN ORECCHIO
0AZIENTI PEDIATRICI PER DITA DI UDITO SUFlCIENTE A RENDERE INDICATO UN INTER VENTO TERAPEUTICO INCLUSA PROTESIZZAZIONE PER ES PERDITA DI UDITO BILATERALE NELLE FREQUENZE DEL PARLATO t D" MONOLATERALE t D" NECESSITË DI PRESIDI PER IL LINGUAGGIO PARLATO .OTA 0ER BAMBINI E ADOLESCENTI d ANNI SENZA UN TEST BASALE UDITO PRE ESPOSIZIONEPRE TRATTAMENTO DOVREBBE ESSERE CONSIDERATO CON UN DElCIT D" 5DITO PAZIENTI SENZA AUDIOGRAMMA BASALE E NON ARRUOLATI IN UN PROGRAMMA DI MONITORAGGIO
)POACUSIA CHE NON RICHIEDE )POACUSIA CHE RICHIEDE )POACUSIA PROFONDA BILATERALE PROTESIZZAZIONE O PROVVE PROTESIZZAZIONE O PROVVE D" DIMENTI TERAPEUTICI NON DIMENTI TERAPEUTICI INTER INTERFERISCE CON LE ATTIVITË FERISCE CON LE ATTIVITË DELLA DELLA VITA QUOTIDIANA VITA QUOTIDIANA .OTA 0ER BAMBINI E ADOLESCENTI d ANNI SENZA UN TEST BASALE UDITO PRE ESPOSIZIONEPRE TRATTAMENTO DOVREBBE ESSERE CONSIDERATO CON UN DElCIT D"
5DITIVA ALTRO 3PECIlCARE ???????
'RADO ,IEVE
-ODERATO
3EVERO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVALIDANTE
%VENTO AVVERSO
-ORTE
/TOTOSSICITË FARMACO INDOTTA DOVREBBE ESSERE DISTINTA DA DECREMENTI DI SOGLIA LEGATI ALLETË O DA INSULTO COCLEARE NON CORRELATO 1UANDO SI CONSIDERA SE UN EVENTO AVVERSO SI Ò VERIl CATO Ò NECESSARIO CLASSIlCARE PRIMA IL PAZIENTE IN UNO DEI SEGUENTI GRUPPI 0AZIENTE SOTTOPOSTO A TRATTAMENTO STANDARDARRUOLATO IN UNO STUDIO CLINICO DA MENO DI ANNI CON UNO SPOSTAMENTO DALLA SOGLIA t D" VALORE MEDIO TRA FREQUENZE CONTIGUE 0AZIENTE SOTTOPOSTO A TRATTAMENTO STANDARDARRUOLATO IN UNO STUDIO CLINICO DA ANNI CON UNA DIFFERENZA TRA LO SPOSTAMENTO DALLA SOGLIA CORRELATO ALLETË E QUELLO OSSERVATO t D" VALORE MEDIO TRA FREQUENZE CONTIGUE )N ASSENZA DI UN TEST BASALE GLI AUDIOGRAMMI SUCCESSIVI DOVREBBERO ESSERE RIFERITI AD UN APPROPRIATO DATABASE DEI VALORI NORMALI 6ASCOLARE $ANNO VASCOLARE ARTERIA
3ELEZIONARE
!ORTA
#AROTIDE
!RTI INFERIORI
!RTI SUPERIORI
!LTRA ./3
6ISCERI
2ILIEVI DIAGNOSTICI ASIN 3INTOMATICO PER ES CLAU 3INTOMATICO INTERFERISCE TOMATICI NON INDICATO DICATIO NON INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA INTERVENTO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATA RIPA QUOTIDIANA NON INDICATA RAZIONE O REVISIONE RIPARAZIONE O REVISIONE
-ETTE IN PERICOLO LA VITA INVALI DANTE EVIDENZA DI DANNO lNALE DORGANO PER ES STROKE INFARTO DEL MIOCARDIO PERDITA DI UN OR GANO O DI UN ARTO
-ORTE
$ANNO VASCOLARE INTRAOPERATORIO AD UNARTERIA Ò GRADUATO COME $ANNO INTRAOPERATORIO n 3ELEZIONARE /RGANO O 3TRUTTURA NELLA CATEGORIA #HIRURGIA$ANNO INTRAOPERATORIO 2ILIEVI DIAGNOSTICI ASIN 3INTOMATICO PER ES CLAU 3INTOMATICO INTERFERISCE -ETTE IN PERICOLO LA VITA INVALI TOMATICI NON INDICATO IN DICATIO NON INTERFERISCE CON LE ATTIVITË DELLA VITA DANTE EVIDENZA DI DANNO lNALE TERVENTO CON LE ATTIVITË DELLA VITA QUOTIDIANA INDICATA RIPA DORGANO QUOTIDIANA NON INDICATA RAZIONE O REVISIONE RIPARAZIONE O REVISIONE
$ANNO VASCOLARE INTRAOPERATORIO AD UNA VENA Ò GRADUATO COME $ANNO INTRAOPERATORIO n 3ELEZIONARE /RGANO O 3TRUTTURA NELLA CATEGORIA #HIRURGIA$ANNO INTRAOPERATORIO &LEBITE INCLUSA TROMBOSI SUPERlCIALE 0RESENTE #ONSIDERARE ANCHE 2EAZIONE NEL SITO DI INIEZIONEALTERAZIONI DA STRAVASO
-ORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ANNO VASCOLARE VENA
3ELEZIONARE
!RTI INFERIORI
!RTI SUPERIORI
!LTRA ./3
'IUGULARE
6ENA CAVA INFERIORE
6ENA CAVA SUPERIORE
6ISCERI
"REVE ORE EPISODIO DI ISCHEMIA TRATTATO NON CHIRURGICAMENTE E SENZA DElCIT PERMANENTE
2ECIDIVANTE O PROLUNGATA t ORE EO INDICATI PROV VEDIMENTI TERAPEUTICI INVA SIVI
-ETTE IN PERICOLO LA VITA INVA LIDANTE EO ASSOCIATA A DANNO DORGANO PER ES PERDITA DI UN ARTO
-ORTE
)SCHEMIA ARTERIOSA VISCERALE NON MIO CARDICA
"REVE ORE EPISODIO DI ISCHEMIA TRATTATO NON CHIRURGICAMENTE E SENZA DElCIT PERMANENTE
0ROLUNGATA t ORE O SIN -ETTE IN PERICOLO LA VITA IN TOMI RICORRENTI EO INDICATI VALIDANTE EVIDENZA DI DANNO PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI DORGANO INVASIVI
-ORTE
#ONSIDERARE ANCHE )SCHEMIA DEL 3.# &LUSSO VENOSO PORTALE
&LUSSO VENOSO PORTALE &LUSSO VENOSO PORTALE DIMINUITO INVERTITORETROGRADO
4ROMBOSIEMBOLIA CORRELATA ALLACCESSO VENOSO
4ROMBOSI VENOSA PROFONDA O TROMBOSI CARDIACA NON INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI PER ES TERAPIA ANTICOAGULANTE LISI lLTRI PROCEDURE INVASIVE
4ROMBOSI VENOSA PROFONDA %VENTO EMBOLICO INCLUSO EM O TROMBOSI CARDIACA INDICA BOLIA POLMONARE O TROMBO CHE TI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI METTONO IN PERICOLO LA VITA PER ES TERAPIA ANTICOAGU LANTE LISI lLTRI PROCEDURE INVASIVE
-ORTE
4ROMBOSITROMBOEMBOLIA
4ROMBOSI VENOSA PROFONDA O TROMBOSI CARDIACA NON INDICATI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI PER ES TERAPIA ANTICOAGULANTE LISI lLTRI PROCEDURE INVASIVE
4ROMBOSI VENOSA PROFONDA %VENTO EMBOLICO INCLUSO EM O TROMBOSI CARDIACA INDICA BOLIA POLMONARE O TROMBO CHE TI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI METTONO IN PERICOLO LA VITA PER ES TERAPIA ANTICOAGU LANTE LISI lLTRI PROCEDURE INVASIVE
-ORTE
6ASCULAR LEAK SYNDROME ACUTA
3INTOMATICA NON RICHIEDE #OMPROMISSIONE RESPIRATO SUPPORTO CON LIQUIDI RIA O NECESSITË DI LIQUIDI
-ETTE IN PERICOLO LA VITA RI CHIEDE SUPPORTO PRESSORIO O VENTI LATORIO
-ORTE
-ODERATO
-ETTE IN PERICOLO LA VITA O INVA LIDANTE
-ORTE
6ASCOLARE ALTRO 3PECIlCARE ???????
,IEVE
3EVERO
$33(1',&(
)SCHEMIA ARTERIOSA PERIFERICA
!.# CONTA ASSOLUTA DI NEUTROlLI #(& INSUFlCIENZA CARDIACA CONGESTIZIA #4#!% #OMMON 4ERMINOLOGY #RITERIA FOR !DVERSE %VENTS ') GASTROINTESTINALE '5 GENITOURINARIA ./3 NON ALTRIMENTI SPECIlCATO P2"# EMAZIE CONCENTRATE 3.# SISTEMA NERVOSO CENTRALE 4520 RESEZIONE PROSTATICA TRANSURETRALE 5,. LIMITE SUPERIORE NORMALE
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊx
`wV>âiÊ`i>Ê`ÃiÊ`iÊv>À>VÊV
iÌiÀ>«V &ORMULA DI +INTZEL $ORR
$OSE CORRETTA $OSE STANDARD § FATTORE DI CORREZIONE &'2 FATTORE DI CORREZIONE n ;FRAZIONE DI ESCREZIONE RENALE DEL FARMACO § =
+INTZEL 0% $ORR 24 !NTICANCER DRUG RENAL TOXICITY AND ELIMINATION DOSING GUIDELINES FOR ALTERED RENAL FUNCTION #ANCER TREAT 2EV %SEMPIO $OSE DI CISPLATINO MGM &RAZIONE DI ESCREZIONE RENALE DEL FARMACO 0AZIENTE SUPERlCIE CORPOREA M &'2 M,MIN $OSE STANDARD DA SOMMINISTRARE MGM § M MG &ATTORE DI CORREZIONE n ; § = $OSE CORRETTA DA SOMMINISTRARE MG § MG
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊÈ
>VÊ`i>Ê`ÃiÊ`ÊV>ÀL«>Ì -ETODO DI #OCKCROFT E 'AULT PER IL CALCOLO DELLA CLEARANCE DELLA CREATININA #R#L n ETË § PESO CORPOREO IN KG #R#L UOMINI CREATININA SIERICA § #R#L DONNE § #R#L UOMINI #OCKCROFT $7 'AULT -( 0REDICTION OF CREATININE CLEARANCE FROM SERUM CREATININE .EPHRON
-ETODO DI #ALVERT PER IL CALCOLO DELLA DOSE DI CARBOPLATINO $OSE MG !5# DESIDERATA § #R#L #ALVERT !( .EWELL $2 'UMBRELL ,! ET AL #ARBOPLATIN DOSAGE 0ROSPECTIVE EVALUATION OF A SIMPLE FORMULA BASED ON RENAL FUNCTION * #LIN /NCOL 4ABELLA DELLE DOSI DI CARBOPLATINO DA SOMMINISTRARE PER !5# DA A #LEARANCE DELLA CREATININA !5# !5# !5# !5# 5NITË DI MISURA CLEARANCE DELLA CREATININA M,MIN !5# MGM, q MIN
1250(',%821$35$7,&$&/,1,&$ ««i`ViÊÇ
`>ÌDÊ`ÊÃÃÌÀ>âiÊ`iÊiÌ
ÌÀiÝ>ÌiÊ>`Ê>ÌiÊ`Ã )DRATAZIONE ED ALCALINIZZAZIONE DELLE URINE 3OMMINISTRARE PER VIA EV ,MDIE DI SOLUZIONE GLUCOSATA AL CON M%Q MDIE DI .A#L E M%QMDIE DI +#L INIZIANDO H PRIMA E PER H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DELLINFUSIONE DI -48 !LCALINIZZARE LE URINE CON BICARBONATO DI SODIO M%Q, DI SOLUZIONE EV IN MODO CHE IL P( URINARIO SIA AL MOMENTO DELLINIZIO DELLINFUSIONE DEL FARMACO 2EGIMI INFUSIONALI DI METHOTREXATE COMUNEMENTE USATI
$OSE DI -48 $URATA ,IQUIDI "ICARBONATO ,EUCOVORIN hRESCUEv )NIZIO DEL hRESCUEv MGM H , H M%Q H ORE DOPO LINIZIO DI -48
M KG MG EV OGNI H § QUINDI MG PO OGNI H § M KG MG PO OGNI H § MGM EV § QUINDI MGM PO OGNI H § M M MGM EV OGNI H § QUINDI MGM PO OGNI H § MGM EV § QUINDI MGM PO OGNI H §
-ONITORAGGIO ) LIVELLI DI METHOTREXATEMIA E DI CREATININEMIA DEVONO ESSERE CONTROLLATI ALMENO OGNI ORE lNO A CHE NON RISULTINO INFERIORI A PMOL, § -, !LLORCHÏ SI RILEVI UN RITARDO NELLELIMINAZIONE DEL FARMACO O UN INNALZAMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI CREATININA Ò NECESSARIO PROSEGUIRE LIDRATAZIONE CON ALCALINIZZAZIONE DELLE URINE E SOMMINISTRARE LEUCOVORIN SECONDO LE SEGUENTI LINEE GUIDA #ONDIZIONE CLINICA
0ARAMETRI DI LABORATORIO
$OSE DI LEUCOVORIN
.ORMALE ELIMINAZIONE DEL -ETHOTREXATEMIA H DOPO LINIZIO MG PER OS IM O EV OGNI H § -48 DELLINFUSIONE DI -48 a PMOL VOLTE INIZIANDO H DOPO LINIZIO , H DOPO aPMOL, H DOPO DELLINFUSIONE DI -48 PMOL, )N CASO DI TOSSICITË AL CICLO PRECEDENTE MG OGNI H § VOLTE 2ITARDATA ELIMINAZIONE DEL -48 RILEVATA A H O AUMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI CREATININA
-ETHOTREXATEMIA A H t PMOL, O A H t PMOL, O CREATININEMIA t
RISPETTO AL VALORE BASALE PER ES DA A MGD,
MG EV OGNI H lNCHÏ METHO TREXATEMIA PMOL, POI MG EV OGNI H lNCHÏ METHOTREXATEMIA PMOL,
2ITARDATA ELIMINAZIONE DEL -ETHOTREXATEMIA A H ! PMOL #ONTINUARE LEUCOVORIN MG OGNI H -48 RILEVATA A H , O A H ! PMOL, PER OS IM O EV lNCHÏ METHOTREXATE MIA PMOL,
,E DOSI DI LEUCOVORIN VANNO DIMEZZATE SE SI USA LA FORMA LEVOGIRA
3ECONDO ALCUNI PROTOCOLLI UN INCREMENTO DELLA DOSE DI LEUCOVORIN Ò PREVISTO ANCHE PER AUMENTI DELLA CRETININEMIA ! RISPETTO AI VALORI BASALI
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊn
ÃÌÀLÕâiÊ«iÀViÌÕ>iÊ`Ê`ÊÃÃi
-ODIlCATA DA 7OODWARD (1 ET AL 0HYS -ED "IOL
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊ
À>`Ê`ÊV>À`ÌÃÃVÌDÊVV>ÊÃiV`Ê>ÊV>ÃÃwV>âiÊ 9 #LASSE
.EW 9ORK (EART !SSOCIATION &UNCTIONAL #LASSIlCATION
3CALA DI ATTIVITË
)
0AZIENTI CON MALATTIA CARDIACA MA SENZA LIMITAZIONE DELLATTIVITË lSICA ORDINARIA CHE NON DETERMINA AFFATICAMENTO PALPI TAZIONE DISPNEA O ANGINA
0AZIENTI CHE POSSONO PORTARE A TERMINE OGNI ATTIVITË CHE RICHIEDE EQUIVALENTI METABOLICI t PER ES POSSONO SOLLEVARE LIBBRE IN GRADINI O PORTARE OGGETTI DI LIBBRE EFFETTUARE LAVORI ALLESTERNO SPALARE LA NEVE VANGARE E ATTIVITË RICREATIVE SCI PALLACANESTRO SQUASH PALLAMANO JOGGING MIGLIA ORARIE
))
0AZIENTI CON MALATTIA CARDIACA CHE COMPORTA LIEVE LIMITAZIONE DELLATTIVITË FISICA ASINTOMATICI A RIPOSO MENTRE LORDINARIA ATTIVITË lSICA DETERMINA AF FATICAMENTO PALPITAZIONI DISPNEA O DOLORE ANGINOSO
0AZIENTI CHE POSSONO EFFETTUARE ATTIVITË CHE RICHIE DONO lNO A EQUIVALENTI METABOLICI E CHE NON POSSONO PORTARE A TERMINE ATTIVITË CHE RICHIEDONO t EQUIVALENTI METABOLICI PER ES RAPPORTI SESSUA LI GIARDINAGGIO PATTINAGGIO DANZA TIPO FOX TROT CAMMINARE A MIGLIA ORARIE
)))
0AZIENTI CON MALATTIA CARDIACA RISULTANTE IN MARCATA LIMITAZIONE DELLATTIVITË lSICA ASINTOMATICA A RIPOSO MENTRE ANCHE UNA MINIMA ATTIVITË lSICA INFERIORE ALLORDINA RIA DETERMINA AFFATICAMENTO PALPITAZIO NE DISPNEA O DOLORE ANGINOSO
0AZIENTI CHE POSSONO EFFETTUARE ATTIVITË CHE RICHIE DONO lNO A EQUIVALENTI METABOLICI E COMUNQUE NON SUPERIORI A EQUIVALENTI METABOLICI PER ES FARE LA DOCCIA SENZA INTERROMPERE SVESTIRSI FARE IL LETTO PULIRE LE lNESTRE CAMMINARE A MIGLIA ORARIE GIOCARE A BOCCE A GOLF VESTIRSI SENZA INTERROMPERE
)6
0AZIENTI CON MALATTIA CARDIACA CHE COM PORTA IMPOSSIBILITË DI CONDURRE QUA LUNQUE ATTIVITË lSICA SENZA SINTOMI DI INSUFlCIENZA CARDIACA O ANGINA CHE POS SONO ESSERE PRESENTI ANCHE A RIPOSO )N CORSO DI QUALUNQUE ATTIVITË lSICA LA SINTOMATOLOGIA SI INCREMENTA
0AZIENTI CHE NON POSSONO O NON SONO IN GRADO DI PORTARE A TERMINE ATTIVITË RICHIEDENTI t EQUIVA LENTI METABOLICI .ON POSSONO EFFETTUARE LE ATTIVITË SOPRA ELENCATE CLASSE )))
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊ£ä
>Ìi}ÀiÊ`ÊÀÃV
Ê`i>Ê`Ê>`Ê ÀÕ}Ê`ÃÌÀ>ÌÊ «iÀÊÊv>À>VÊÃÃÌÀ>ÌÊ`ÕÀ>ÌiÊ>Ê}À>Û`>â> #ATEGORIA !
3TUDI CONTROLLATI IN DONNE NON EVIDENZIANO UN RISCHIO PER IL FETO DURANTE IL PRIMO TRIMESTRE NON CÒ EVIDENZA DI RISCHIO NEI TRIMESTRI SUCCESSIVI E LA POSSIBILITË DI DANNO FETALE Ò REMOTA
#ATEGORIA "
3TUDI SULLA RIPRODUZIONE DI ANIMALI NON EVIDENZIANO UN RISCHIO PER IL FETO MA NON ESISTONO STUDI CONTROLLATI IN DONNE INCINTE OPPURE STUDI SULLA RIPRODUZIONE DI ANIMALI HANNO EVIDENZIATO UN EFFETTO AVVERSO DIVERSO DA UNA DIMINUZIONE DELLA FERTILITË CHE PERÛ NON Ò STATO CONFERMATO IN STUDI CONTROLLATI IN DONNE NEL PRIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA ASSENZA DI EVIDENZA DI RISCHIO NEI TRIMESTRI SUCCESSIVI
#ATEGORIA #
3TUDI IN ANIMALI HANNO EVIDENZIATO EFFETTI AVVERSI SUL FETO TERATOGENO EMBRIOCIDA O ENTRAMBI MA NON VI SONO STUDI CONTROLLATI IN DONNE OPPURE NON SONO DISPONIBILI STUDI IN ANIMALI E IN DONNE )L FARMACO DOVREBBE ESSERE SOMMINISTRATO SOLO SE IL BENElCIO POTENZIALE GIUSTIlCA IL RISCHIO PER IL FETO
#ATEGORIA $
%SISTE EVIDENZA POSITIVA DI UN RISCHIO FETALE UMANO MA I BENElCI DELLUSO IN GRAVIDANZA POSSONO ESSERE ACCETTABILI NONOSTANTE IL RISCHIO SE IL FARMACO Ò NECESSARIO IN SITUAZIONI CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA PER LE QUALI NON SONO DISPONIBILI FARMACI PIá SICURI
#ATEGORIA 8
3TUDI NELLUOMO E NELLANIMALE HANNO EVIDENZIATO MALFORMAZIONI FETALI ESISTE EVIDENZA DI RISCHIO FETALE IN BASE ALLESPERIENZA SU ESSERI UMANI O ENTRAMBI )L RISCHIO DELLUSO IN UNA DONNA INCINTA Ò CHIARAMENTE SUPERIORE AL POTENZIALE BENElCIO 1UESTO FARMACO Ò CONTROINDICATO IN DONNE CHE SONO O POSSONO DIVENTARE INCINTE
53 &EDERAL 2EGISTER
>Ìi}ÀiÊ`ÊÀÃV
Ê`iÊv>À>VÊ>ÌÌÕÀ>ÊÊÀ>««ÀÌÊ >>Ê}À>Û`>â> #ATEGORIA "
-ESNA -ETHOTREXATE COMPRESSE 4RASTUZUMAB
#ATEGORIA #
!LDESLEUCHINA !LEMTUZUMAB !MIFOSTINA !SPARAGINASI "EVACIZUMAB "#' #ETUXI MAB #ISPLATINO $ACARBAZINA $ACTINOMICINA $ARBEPOETINA ALFA $ENILEUKIN DIFTITOX $EXRAZOXANE %RITROPOIETINA &ILGRASTIM )NTERFERONE ALFA ,EUCOVORIN -ETHOTREXATE lALE -ITOTANE .ILUTAMIDE 0EGlLGRASTIM 2ITUXIMAB 3ARGRAMOSTIM 4ENIPOSIDE
#ATEGORIA $
!MINOGLUTETIMIDE !NASTROZOLO !RSENICO TRIOSSIDO !ZACITIDINA "ICALUTAMIDE "LEO MICINA "ORTEZOMIB "USULFAN #APECITABINA #ARBOPLATINO #ARMUSTINA #LORAMBUCIL #LADRIBINA #ICLOFOSFAMIDE #ITARABINA $AUNORUBICINA $OCETAXEL $OXORUBICINA %PIRUBICINA %SAMETILMELAMINA %TOPOSIDE %XEMESTANE &LOXURIDINA &LUDARABINA &LUOROURACILE &LUTAMIDE &ULVESTRANT 'ElTINIB 'EMCITABINA 'EMTUZUMAB OZO GAMICINA )DROSSIUREA )BRITUMOMAB )DARUBICINA )FOSFAMIDE )MATINIB )RINOTECAN ,ETROZOLO ,OMUSTINA -ECLORETAMINA -EGESTROLO ACETATO -ELFALAN -ERCAPTOPURI NA -ETHOTREXATE -ITOMICINA # -ITOXANTRONE /XALIPLATINO 0ACLITAXEL 0EMETREXED 0ENTOSTATINA 0ROCARBAZINA 2ALTITREXED 3TREPTOZOTOCINA 4AMOXIFENE 4EMOZOLOMIDE 4IOGUANINA TIO 4%0! 4OPOTECAN 4OREMIFENE 4RETINOIN 4RIMETREXATE 5&4 6INBLA STINA 6INCRISTINA 6INORELBINA
#ATEGORIA 8
"EXAROTENE -EDROSSIPROGESTERONE ACETATO )SOTRETINOIN 4ALIDOMIDE
$33(1',&( ««i`ViÊ££
iiÊ}Õ`>Ê}iiÀ>Ê«iÀÊÊ`Ã>}}Ê`i>ÊV
iÌiÀ>«>Ê L>Ã>ÌÊÃÕ>ÊvÕâiÊi«>ÌV> &ARMACO
2IDUZIONE DI DOSE RACCOMANDATA IN CASO DI DISFUNZIONE EPATICA
!LEMTUZUMAB
.ON DISPONIBILE
!MIFOSTINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
!MINOGLUTETIMIDE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
!MSACRINA
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD,
!NASTROZOLO
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA NEI PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA
!RSENICO TRIOSSIDO
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
, !SPARAGINASI
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
"ICALUTAMIDE
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA SE BILIRUBINA MGD,
"LEOMICINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
"USERELIN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
"USULFAN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#APECITABINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#ARBOPLATINO
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#ARMUSTINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#ICLOFOSFAMIDE
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD,
#ISPLATINO
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#ITARABINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA NEI PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA
#LADRIBINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#LORAMBUCIL
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
$ACARBAZINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
$ACTINOMICINA
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD,
$AUNORUBICINA
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, 2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD,
$OCETAXEL
/METTERE SE BILIRUBINA MGD, 3'/4 MGD, O FOSFATASI ALCALINA § 5,.
$OXORUBICINA
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, 2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD,
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, 2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD,
%SAMETILMELAMINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
%STRAMUSTINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&ARMACO
2IDUZIONE DI DOSE RACCOMANDATA IN CASO DI DISFUNZIONE EPATICA
%TOPOSIDE
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD,
%TOPOSIDE FOSFATO
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD,
&LOXURIDINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
&LUDARABINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
&LUOROURACILE
/METTERE SE BILIRUBINA MGD,
&LUTAMIDE
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA SE BILIRUBINA MGD,
'EMCITABINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
'OSERELIN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
)DARUBICINA
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD, 2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD,
)DROSSIUREA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
)FOSFAMIDE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
)MATINIB
/METTERE SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 § 5,. 5NA VOLTA CHE BILIRUBINA O 3'/4 § 5,. RIDURRE LA DOSE DA MG A MG O DA MG A MG
)NTERFERONE D
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
)NTERLEUCHINA
/METTERE SE SI OSSERVANO SEGNI DI INSUFlCIENZA EPATICA ASCITE ENCEFALOPATIA ITTERO ./. RIPRENDERE PRIMA DI SETTIMANE DOPO IL RECUPERO DA UNA SEVERA DISFUNZIONE EPATICA
)RINOTECAN
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI DISFUNZIONE EPATICA 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
)SOTRETINOINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI DISFUNZIONE EPATICA 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
,EUCOVORIN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
,EUPROLIDE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
,OMUSTINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
-ECLORETAMINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
-EGESTROLO ACETATO
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
-ELFALAN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
-ERCAPTOPURINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
-ESNA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
-ETHOTREXATE
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD,
-ITOMICINA #
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
-ITOTANE
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI DISFUNZIONE EPATICA 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
-ITOXANTRONE
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINA MGD,
.ILUTAMIDE
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA SE BILIRUBINA MGD,
$33(1',&(
&ARMACO
2IDUZIONE DI DOSE RACCOMANDATA IN CASO DI DISFUNZIONE EPATICA
/XALIPLATINO
.ON DISPONIBILE
0ACLITAXEL
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE SE BILIRUBINA n MGD, O 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD,
0EGASPARAGINASI
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
0EMETREXED
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
0ENTOSTATINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
0ROCARBAZINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI DISFUNZIONE EPATICA 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
2ALTITREXED
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
2ITUXIMAB
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
3TREPTOZOTOCINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
4ALIDOMIDE
.ON DISPONIBILE
4AMOXIFENE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
4EMOZOLOMIDE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
4ENIPOSIDE
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI DISFUNZIONE EPATICA 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
4IOGUANINA
/METTERE SE BILIRUBINA MGD,
4IOTEPA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI DISFUNZIONE EPATICA 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
4OPOTECAN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
4RASTUZUMAB
.ON DISPONIBILE
4RETINOINA
2IDURRE DOSE lNO AD UN MASSIMO DI MGM SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGDL
4RIMETREXATE
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI DISFUNZIONE EPATICA 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
5&4
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
6INBLASTINA
.O RIDUZIONE DI DOSE SE BILIRUBINA MGD, E 3'/4 MGD, 2IDURRE DEL SE BILIRUBINA MGD, E 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD,
6INCRISTINA
.O RIDUZIONE DI DOSE SE BILIRUBINA MGD, E 3'/4 MGD, 2IDURRE DEL SE BILIRUBINA MGD, E 3'/4 MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD, O 3'/4 MGD,
6INORELBINA
.O RIDUZIONE DI DOSE SE BILIRUBINA MGD, 2IDURRE DEL SE BILIRUBINA MGD, 2IDURRE DEL SE BILIRUBINA MGD, /METTERE SE BILIRUBINA MGD,
5,. LIMITE SUPERIORE NORMALE UPPER LIMIT OF NORMAL
$33(1',&( ««i`ViÊ£Ó
iiÊ}Õ`>Ê}iiÀ>Ê«iÀÊÊ`Ã>}}Ê`i>ÊV
iÌiÀ>«>Ê L>Ã>ÌÊÃÕ>ÊvÕâiÊÀi>i &ARMACO
2IDUZIONE DI DOSE RACCOMANDATA IN CASO DI DISFUNZIONE RENALE
!CIDO FOLINICO
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
!LEMTUZUMAB
.$
!MIFOSTINA
.$
!MINOGLUTETIMIDE
.$
!MSACRINA
.$
!NASTROZOLO
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
!RSENICO TRIOSSIDO
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
, !SPARAGINASI
/METTERE SE #R#L M,MIN
"ICALUTAMIDE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
"LEOMICINA
.O RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN
"USERELIN
.$
"USULFAN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#APECITABINA
2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN /METTERE SE #R#L M,MIN
#ARBOPLATINO
.O RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN ,A DOSE !5# Ò MODIlCATA IN BASE ALLA #R#L
#ARMUSTINA
/METTERE SE #R#L M,MIN
#ICLOFOSFAMIDE
.O RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN
#ISPLATINO
.O RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN /METTERE SE #R#L M,MIN
#ITARABINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
#LADRIBINA
.$
#LORAMBUCIL
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
$ACARBAZINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
$ACTINOMICINA
.$
$AUNORUBICINA
2IDURRE LA DOSE DEL SE CREATININA SIERICA MGD,
$EXRAZOXANE
.$
$OCETAXEL
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
$OXORUBICINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&ARMACO
2IDUZIONE DI DOSE RACCOMANDATA IN CASO DI DISFUNZIONE RENALE
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
%SAMETILMELAMINA
.$
%STRAMUSTINA
.$
%TOPOSIDE
.O RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN
%TOPOSIDE FOSFATO
.O RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN
&LOXURIDINA
.$
&LUDARABINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
&LUOROURACILE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
&LUTAMIDE
.$
'EMCITABINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
'OSERELIN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
)DARUBICINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
)DROSSIUREA
2IDURRE LA DOSE DELL SE #R#L M,MIN
)FOSFAMIDE
.$
)MATINIB
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
)NTERFERONE D
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
)NTERLEUCHINA
/METTERE O SOSPENDERE SE CREATININA SIERICA MGD, O CREATININA SIERICA MGD, IN PRESENZA DI SOVRACCARICO IDRICO
)RINOTECAN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
)SOTRETINOIN
.$
,EUPROLIDE
.$
,OMUSTINA
/METTERE SE #R#L M,MIN
-ECLORETAMINA
.$
-EGESTROLO ACETATO
.$
-ELFALAN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE #OMUNQUE USARE CON CAUTELA IN PRE SENZA DI DISFUNZIONE RENALE
-ERCAPTOPURINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE -ODIlCARE LA DOSE PER ALTERATA FUNZIONE RENALE O AUMEN TANDO LINTERVALLO O DIMINUENDO LA DOSE
-ESNA
.$
-ETHOTREXATE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN /METTERE SE #R#L M,MIN
-ITOMICINA #
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN
-ITOTANE
.$
$33(1',&(
&ARMACO
2IDUZIONE DI DOSE RACCOMANDATA IN CASO DI DISFUNZIONE RENALE
-ITOXANTRONE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
.ILUTAMIDE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
/XALIPLATINO
.$
0ACLITAXEL
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
0%' ASPARAGINASI
.$
0EMETREXED
5NA RIDUZIONE DI DOSE Ò NECESSARIA QUANDO #R#L M,MIN E IN PROPOR ZIONE ALLA RIDUZIONE DELLA #R#L
0ENTOSTATINA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA SE #R#L M,MIN
0ROCARBAZINA
/METTERE SE #R#L M,MIN
2ALTITREXED
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN /METTERE SE #R#L M,MIN
2ITUXIMAB
.$
3TREPTOZOTOCINA
/METTERE SE #R#L M,MIN
4ALIDOMIDE
.$
4AMOXIFENE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
4EMOZOLOMIDE
.$
4ENIPOSIDE
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
4IOGUANINA
.$
4IOTEPA
.ON RACCOMANDAZIONI FORMALI PER RIDUZIONE DI DOSE IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE RENALE 5NA RIDUZIONE DI DOSE POTREBBE ESSERE NECESSARIA
4OPOTECAN
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE SE #R#L M,MIN 2IDURRE LA DOSE DEL SE #R#L M,MIN /METTERE SE #R#L M,MIN
4RASTUZUMAB
.$
4RETINOIN
$ARE UN MASSIMO DI MGM IN PRESENZA DI DISFUNZIONE RENALE
4RIMETREXATE
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
5&4
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
6INBLASTINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
6INCRISTINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
6INORELBINA
.ON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#R#L CLEARANCE DELLA CREATININA .$ NON DISPONIBILE
$33(1',&( ««i`ViÊ£Î
iiÊ}Õ`>Ê«iÀÊ>Ê`>ÃÊ`iÊv>À>VÊV
iÌiÀ>«V &ARMACO
%MODIALISI 3I
.O
!LEMTUZUMAB !MINOGLUTETIMIDE
$IALISI PERITONEALE
.ON NOTO
3I
.O
8
.ON NOTO 8
8
8
!MSACRINA
8
8
!NASTROZOLO
8
8
!RSENICO TRIOSSIDO
8
8
"ICALUTAMIDE
8
"LEOMICINA
8
8
8
"USERELIN
8
8
"USULFAN
8
8
#APECITABINA
8
#ARBOPLATINO
8
#ARMUSTINA
8 8
8
#ICLOFOSFAMIDE
8
#ISPLATINO
8
8 8 8
#ITARABINA
8
#LADRIBINA
8
8
#LORAMBUCIL
8
8
$ACARBAZINA
8
8
$ACTINOMICINA
8
8
$AUNORUBICINA
8
8
$OCETAXEL
8
$OXORUBICINA
8
8
8 8
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE
8
8
%STRAMUSTINA
8
8
%TILENMELANINA
8
8
8
%TOPOSIDE FOSFATO
8
8
&LOXURIDINA
8
8
%TOPOSIDE
8
&LUDARABINA &LUOROURACILE
8 8
8 8
&LUTAMIDE
8
8
'EMCITABINA
8
8
'OSERELIN
8
8
)DARUBICINA
8
8
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&ARMACO
%MODIALISI 3I
.O
.ON NOTO
$IALISI PERITONEALE 3I
.O
.ON NOTO
)DROSSIUREA
8
8
)FOSFAMIDE
8
8
)MATINIB
8
8
)RINOTECAN
8
8
)SOTRETINOIN
8
8
8
8
,EUPROLIDE ,OMUSTINA
8
8
-ECLORETAMINA
8
8
-EGESTROLO ACETATO
8
8
-ELFALAN
8
8
-ERCAPTOPURINA
8
8
-ETHOTREXATE
8
8
-ITOMICINA #
8
8
-ITOTANE
8
8
-ITOXANTRONE
8
8
.ILUTAMIDE
8
8
/XALIPLATINO
8
8
0ACLITAXEL
8
8
0ENTOSTATINA
8
8
0ROCARBAZINA
8
8
2ALTITREXED
8
8
2ITUXIMAB
8
8
3TREPTOZOTOCINA
8
8
4ALIDOMIDE
8
8
4AMOXIFENE
8
8
4EMOZOLOMIDE
8
8
4ENIPOSIDE
8
8
4IOGUANINA
8
8
4IOTEPA
8
8
4OPOTECAN
8
8
4RASTUZUMAB
8
8
4RIMETREXATE
8
8
6INBLASTINA
8
8
6INCRISTINA
8
8
6INORELBINA
8
8
$33(1',&( ««i`ViÊ£{
LLÀiÛ>âÊÃiiâ>Ìi /RGANIZZAZIONI 3OCIETË 'RUPPI COOPERATIVI !!#2 !MERICAN !SSOCIATION FOR #ANCER 2E SEARCH !*## !MERICAN *OINT #OMMITTEE ON #ANCER !3#/ !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY !3( !MERICAN 3OCIETY OF (EMATOLOGY !342/ !MERICAN 3OCIETY FOR 4HERAPEUTIC 2ADIO LOGY AND /NCOLOGY #!,'" #ANCER AND ,EUKEMIA #OOPERATIVE 'ROUP " ##' #HILDRENS #ANCER 'ROUP #/' #ENTRAL /NCOLOGY 'ROUP %"-4 %UROPEAN "ONE -ARROW 4RANSPLANT 'ROUP %#/' %ASTERN #OOPERATIVE /NCOLOGY 'ROUP %/24# %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH ON 4REATMENT OF #ANCER ')43' 'ASTROINTESTINAL 4UMOR 3TUDY 'ROUP '/' 'INECOLOGIC /NCOLOGY 'ROUP )"-42 )NTERNATIONAL "ONE -ARROW 4RANSPLANT 2EGISTRY ,#3' ,UNG #ANCER 3TUDY 'ROUP -$! -$ !NDERSON (OSPITAL AND 4UMOR )NSTITUTE -2# -EDICAL 2ESEARCH #OUNCIL OF 'REAT "RITAIN
-3+## -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER .##4' .ORTH #ENTRAL #ANCER 4REATMENT GROUP .#) .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE 53! .0#0 .ATIONAL 0ROSTATIC #ANCER 0ROJECT .3!"0 .ATIONAL 3URGICAL !DJUVANT "REAST AND "OWEL 0ROJECT .743' .ATIONAL 7ILMS 4UMOR 3TUDY 'ROUP 0$1 0HYSICIANS $ATA 1UERY PROGRAM OF THE .#) 0/' 0EDIATRIC /NCOLOGY 'ROUP 24/' 2ADIATION 4HERAPY /NCOLOGY 'ROUP 3!++ 3WISS 'ROUP FOR #LINICAL #ANCER 2E SEARCH 3%#3' 3OUTHEASTERN #ANCER 3TUDY 'ROUP 3%%2 .ATIONAL #ANCER )NSTITUTES 3URVEILLANCE %PIDEMIOLOGY AND %ND 2ESULTS 37/' 3OUTHWEST /NCOLOGY 'ROUP 5)## )NTERNATIONAL 5NION !GAINST #ANCER 6!,' 6ETERANS !DMINISTRATION ,UNG #ANCER 3TUDY 'ROUP 6!3!' 6ETERANS !DMINISTRATION 3URGICAL !DJUVANT 'ROUP
&ARMACI !# !& !' !-3! !.' !RA # !RA# , !4/ !42! "#.5 "3& ",#!0 #"$#! *- ##.5 #$! #," #0! #04 #2! #2!
!ZACITIDINA !CIDO FOLINICO !MINOGLUTETIMIDE !MSACRINA !NAGRELIDE #ITARABINA #ITARABINA LIPOSOMIALE !RSENICO TRIOSSIDO !CIDO ALL TRANS RETINOICO #ARMUSTINA "USULFAN "LEOMICINA #APECITABINA #ARBOPLATINO ,OMUSTINA #LORODEOSSIADENOSINA CLADRIBINA #LORAMBUCIL #IPROTERONE ACETATO )RINOTECAN !CIDO CIS RETINOICO !CIDO CIS RETINOICO
%48 &!-0 &5 &5$2 &4-5 &42 '%(! (-(. (5 )$! )&. )&/ ), +4: , !30 , /(0 , 0!,6 -!
%DATREXATE &LUDARABINA &LUOROURACILE &LOXURIDINA &OTEMUSTINA &TORAFUR 'EMCITABINA /MOARRINGTONINA %SAMETILMELAMINA -ECLORETAMINA )DROSSIUREA )DARUBICINA )NTERFERONE )FOSFAMIDE )NTERLEUCHINA +ETOCONAZOLO , !SPARAGINASI /XALIPLATINO -ELFALAN ,EUCOVORIN -EGESTROLO ACETATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&ARMACI #48 $!#4 $"$ $"$#& $$0 #$$0 $%8 )#2& $%3 D&5RD $(!$ $.2 $.2 , $/8 !$2 $/8 , $4)# %%0) %0/ 4.& 404 430! 484 5&4 6",
#ICLOFOSFAMIDE $ACTINOMICINA $IBROMODULCITOLO $IBROMOMANNITOLO $EOSSICOFORMICINA PENTOSTATINA #ISPLATINO $EXRAZOXANE $IETILSTILBESTROLO $OXImURIDINA -ITOXANTRONE $AUNORUBICINA $AUNORUBICINA LIPOSOMIALE $OXORUBICINA $OXORUBICINA LIPOSOMIALE $ACARBAZINA %STRAMUSTINA %PIRUBICINA %RITROPOIETINA 4UMOR .ECROSIS &ACTOR 4OPOTECAN 4IO 4%0! $OCETAXEL 5RACIL &TORAFUR 6INBLASTINA
-'"' --# -0 -0 -0! -!0 -4! -4-48 O P $$$ 0#: 0$. 0248 34: 4!4!8 4' 4' 4-48 4-: 6#2 6$3 6- 6.2 60
-ETIL '!' MITOGUAZONE -ITOMICINA # -ERCAPTOPURINA -EDROSSIPROGESTERONE ACETATO 0EMETREXED -ITRAMICINA -ETHOTREXATE -ITOTANE 0ROCARBAZINA 0REDNISONE 0REDNIMUSTINA 2ALTITREXED 3TREPTOZOTOCINA 4AMOXIFENE 0ACLITAXEL 4IOGUANINA 4RIMETREXATE 4EMOZOLOMIDE 6INCRISTINA 6INDESINA 4ENIPOSIDE 6INORELBINA %TOPOSIDE
-ISCELLANEA !$## !NTIBODY DEPENDENT CELL MEDIATED CYTOTOXICITY !&0 !LFAFETOPROTEINA !-0C !CIDO ADENOSIN MONOFOSFATO CICLICO !05$ #ELLS OF THE AMINE PRECURSOR UPTAKE AND DECARBOXYLATION SYSTEM !2$3 !CUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME "#' "ACILLUS #ALMETTE 'ÞERIN #$ #LUSTER DIFFERENTIATION ANTIGENS #$# #OMPLEMENT DEPENDENT CYTOTOXICITY $)# #OAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMI NATA $&3 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA %"6 6IRUS DI %PSTEIN "ARR %2 2ECETTORE PER GLI ESTROGENI %2% %STROGEN RESPONSE ELEMENT %2+ %XTRACELLULAR REGULATED KINASE &)3( &LUORESCENT IN SITU HYBRIDIZATION &20 &OLATE RECEPTOR PROTEIN ' #3& 'RANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR '- #3& 'RANULOCYTE MACROPHAGE COLONY STIMU LATING FACTOR E (#' E 'ONADOTROPINA UMANA CORIONICA
()!! !CIDO IDROSSI INDOL ACETICO (4 )DROSSITRIPTAMINA H4%24 (UMAN TELOMERASE REVERSE TRANSCRIPTASE (4,6 (UMAN 4 CELL ,EUKEMIA,YMPHOMA VIRUS )G )MMUNOGLOBULINE )'& )NSULIN LIKE GROWTH FACTOR ,!, ,EUCEMIA ACUTA LINFOIDE ,!- ,EUCEMIA ACUTA MIELOIDE ,( ,INFOMA DI (ODGKIN ,,# ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA ,.( ,INFOMA NON (ODGKIN -!0+ -ITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE -$2 -ULTIDRUG RESISTANCE -%+ -!0 KINASE KINASE -%++ -%+ KINASE -(# #OMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATI BILITË --2 -ALATTIA MINIMA RESIDUA .&K" .UCLEAR FACTOR TRANSACTIVATING )G K LIGHT CHAIN ENHANCER IN " CELLS .'& .ERVE GROWTH FACTOR /3 3OPRAVVIVENZA GLOBALE
$33(1',&(
-ISCELLANEA 0&3 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE 0GP 'LICOPROTEINA 0 0G2 2ECETTORE PER IL PROGESTERONE 02, 0ROLATTINA 04( /RMONE PARATIROIDEO 24 0#2 2IVERSE TRANSCRIPTASE n POLYMERASE CHAIN REACTION 2&# 2EDUCED FOLATE CARRIER
3#& 3.# 3.0S 4#2 4D4 4'& 6/$
3TEM CELL FACTOR 3ISTEMA NERVOSO CENTRALE 3INGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS PRO NUNCIA SNIPS 2ECETTORE DELLE CELLULE 4 4ERMINAL DEOSSINUCLEOTIDIL TRANSFERASI 4RANSFORMING GROWTH FACTOR -ALATTIA VENO OCCLUSIVA
%,2/2*,$02/(&2/$5('(/&$1&52 ««i`ViÊ£x
-ÌÊÜiLÊÃiiâ>ÌÊ`ÊÌiÀiÃÃiÊV}V 6LWLLQOLQJXDLWDOLDQD !SSOCIAZIONE )TALIANA DI /NCOLOGIA -EDICA !)/- HTTPWWWAIOMIT
3OCIETË )TALIANA DI #ANCEROLOGIA 3)# HTTPWWWCANCEROLOGIAIT !SSOCIAZIONE )TALIANA PER LA 2ICERCA SUL #ANCRO !)2# HTTPWWWAIRCIT !SSOCIAZIONE )TALIANA DI 2ADIOTERAPIA /NCOLOGICA !)2/ #ONTIENE TRA LALTRO UN DATABASE INTERROGABILE DEI SERVIZI OFFERTI DALLE VARIE STRUTTURE DI RADIOTERAPIA ITALIANE HTTPWWWRADIOTERAPIAITALIAITINDEXPHP !SSOCIAZIONE )TALIANA -ALATI DI #ANCRO 3ITO CONTENENTE INFORMAZIONI UTILI AI MALATI DI CANCRO OPUSCOLI ILLUSTRATIVI SULLE VARIE PATOLOGIE INDIRIZZI UTILI HTTPWWWAIMACIT !SSOCIAZIONE )TALIANA %MATOLOGIA /NCOLOGIA 0EDIATRICA 3ERVIZI E DOCUMENTAZIONE RELATIVI ALLE DIVERSE PATOLOGIE COMPRESA UNAREA DEDICATA AI GENITORI MA SOPRATTUTTO AI BAMBINI HTTPWWWAIEOPORG 0ORTALE ITALIANO DEDICATO ALLONCOLOGIA NATO SU INIZIATIVA DEL -INISTERO DELLA 3ALUTE HTTPWWWE ONCOLOGYITE ONCOLOGYHOMEASP ,EGA )TALIANA PER LA ,OTTA CONTRO I 4UMORI HTTPWWWLEGATUMORIIT #ATALOGO DI 2ISORSE %SSENZIALI IN /NCOLOGIA SU )NTERNET 0ROGETTO REALIZZATO DAL ,ABORATORIO DI )NFORMATICA -EDICA E DAL $IPARTIMENTO DI /NCOLOGIA DELL )STITUTO DI 2ICERCHE &ARMACOLOGICHE -ARIO .EGRI HTTPWWWONCOCAREITITDEFAULTHTM
6LWLLQOLQJXDLQJOHVH !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY !3#/ HTTPWWWASCOORG !3#/ n 0EOPLE LIVING WITH CANCER PATIENT SITE HTTPWWWPLWCORG !MERICAN !SSOCIATION FOR #ANCER 2ESEARCH !!#2 HTTPWWWAACRORG !MERICAN #ANCER 3OCIETY !#3 HTTPWWWCANCERORG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!MERICAN 3OCIETY OF (EMATOLOGY !3( HTTPWWWHEMATOLOGYORGINDEXCFM %UROPEAN 3OCIETY OF -EDICAL /NCOLOGY %3-/ HTTPWWWESMOORG %UROPEAN 3OCIETY OF 3URGICAL /NCOLOGY %33/ HTTPWWWESSO SURGEONLINEBE %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH ON 4REATMENT OF #ANCER %/24# HTTPWWWEORTCBE )NTERNATIONAL 5NION !GAINST #ANCER 5)## HTTPWWWUICCORG .ATIONAL #ANCER )NSTITUTES #ANCER )NFORMATION HTTPWWWCANCERGOV #ANCER 4HERAPY %VALUATION 0ROGRAM #4%0 HTTPCTEPCANCERGOV .ATIONAL #OMPREHENSIVE #ANCER .ETWORK .##. HTTPWWWNCCNORG #ANCER 4RIALS HTTPWWWCANCERGOVCLINICALTRIALS HTTPWWWCANCERTRIALSSHELPORG (EALTH 3ERVICES4ECNOLOGY !SSESSMENT 4EXT HTTPWWWNCBINLMNIHGOVBOOKSBVFCGI RID HSTAT 2XLIST n )NTERNET $RUG )NDEX HTTPWWWRXLISTCOM %UROPE@S LEADING CANCER INFORMATION SERVICE HTTPWWWCANCERBACUPORGUK(OME )NTEGRATED MEDICAL INFORMATION FOR (EMATOLOGY /NCOLOGY HTTPONCOLOGYMEDSCAPECOM &$! /NCOLOGY 4OOLS WEB SITE HTTPWWWFDAGOVCDERCANCER 0UB-ED .ATIONAL ,IBRARY OF -EDICINE HTTPWWWNCBINLMNIHGOVENTREZQUERYFCGI
