Mémento de la recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

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Author: Laurence Culine

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Mémento de la recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

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Laurence CULINE

Mémento de la recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain Co-auteurs

Emmanuelle BELDA Camille BERNEUR Comité de relecture

Jean-Pierre BLEUSE Bernadette PONT Stéphane CULINE

Laurence Culine Responsable d’unité de Recherche Clinique CRLC Val d’Aurelle 34298 MONTPELLIER Cedex 05 Cadre de recherche clinique Unité de recherche clinique Département de biostatistique et d’information médicale (DBIM) Hôpital Saint-Louis 1, Avenue Claude-Vellefaux 75010 PARIS

Emmanuelle Belda Attachée de Recherche Clinique Unité de recherche clinique Équipe L. Culine CRLC Val d’Aurelle 34298 MONTPELLIER Cedex 05 Camille Berneur Attachée de Recherche Clinique Unité de recherche clinique Équipe L. Culine CRLC Val d’Aurelle 34298 MONTPELLIER Cedex 05

ISBN : 978-2-287-09415-6 Springer Paris Berlin Heidelberg New York © Springer-Verlag France, Paris 2009 Imprimé en France Springer est membre du groupe Springer Science + Business Media Cet ouvrage est soumis au copyright.Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant les paiements des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc. , même sans spéciﬁcation ne signiﬁe pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être utilisés par chacun. La maison d’éditions décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de dosage et des modes d’emploi. Dans chaque cas il incombe à l’usager de vériﬁer les informations données par comparaison à la littérature existante.

Couverture : Jean-françois Montmarché

Préface

Remerciements Cet ouvrage est destiné à tous les intervenants de la recherche clinique : qu’il puisse vous apporter un soutien au quotidien. Merci à Camille et à Emmanuelle pour m’avoir témoigné toute leur conﬁance même si lors de ce périple il nous est arrivé de nous essouffler, de balbutier, mais sans jamais caler… Bravo à vous et respect ! Merci à monsieur le Professeur Henri Pujol de nous avoir fait l’honneur d’écrire la préface. Merci à Jean-Pierre Bleuse, à Bernadette Pont et à Stéphane Culine pour votre disponibilité dans votre relecture rigoureuse malgré un emploi du temps déjà bien rempli… Sincère gratitude ! Merci à Sophie Gourgou, à Catherine Guillemare et à Damien Pouessel pour leurs critiques constructives et pointilleuses…. Sincèrement vôtre ! Enﬁn, merci à vous toutes et tous pour votre ﬁdélité et votre témoignage amical.

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Mémento de la recherche biomédicale

Préface a recherche biomédicale sur le médicament ne fait pas seulement progresser les connaissances, mais aussi la qualité des soins au quotidien et contribue à améliorer les relations soignantssoignés. Alors qu’elle avait été accueillie avec une certaine perplexité pour son application à la cancérologie, la loi Huriet-Sérusclat de 1988 était anticipatrice des volontés qu’exprimeraient les malades dix ans plus tard lors des États généraux de La Ligue. On ne comprendrait plus maintenant qu’une information de qualité éclairant le consentement à un traitement ne soit réservée qu’aux seuls patients participant à une recherche clinique. On constate que l’information a une vertu thérapeutique et qu’elle contribue à la prise en charge globale. L’étude française rapportée dans le J.C.O en mai 2007 démontre que la qualité de vie est supérieure pour les malades du bras standard d’une phase III que pour les malades recevant le même traitement hors protocole. Le bénéﬁce est attribué à la qualité de l’information reçue et à l’attention portée à tous les événements survenus pendant et après le traitement.

L

Comme le traitement du cancer, la recherche biomédicale ne se résume pas à une seule personne. Elle implique une équipe dont tous les membres sont également soumis à la même exigence de qualité pour que les résultats puissent être diffusés et confrontés à d’autres travaux. La bonne volonté ou les bonnes intentions sont sans effet s’il n’y a pas le savoir et le savoir-faire. C’est pourquoi il faut se réjouir que, possédant le savoir et le savoir-faire, Laurence Culine, cadre de recherche clinique, nous offre ce «Mémento de la recherche biomédicale, portant sur un médicament à usage humain». L’ouvrage répond bien à la déﬁnition du mémento plus ambitieuse qu’il n’y paraît : un livre où sont résumées toutes les parties essentielles d’une matière. Je souhaite qu’il soit mis à la disposition de toutes les équipes de recherche clinique déjà engagées ou prêtes à s’engager dans cette démarche si exigeante en cancérologie, comme pour toutes les autres disciplines médicales. Tous les textes de base, toutes les procédures

III

Mémento de la recherche biomédicale

d’exécution sont là bien disposés, bien présentés. Il n’y a pas de commentaires ni de ﬁoritures dans un livre écrit pour comprendre et agir et non pour discourir. Ayant lu ce mémento, j’ai pensé qu’une personne accédant à une recherche biomédicale pourrait l’avoir un jour en main. Elle en apprécierait le souci pédagogique, la simplicité et la rigueur. Elle constaterait que les directives, lois, décrets et circulaires ne sont pas là pour un décorum administratif, mais pour lui donner les meilleures garanties de respecter sa volonté, et pour lui offrir les meilleurs soins comme partenaire de la recherche.

Henri PUJOL

IV

Mémento de la recherche biomédicale

Liste des abréviations AE : Adverse Event AFNOR : Association française de normalisation AFSSA : Agence française de sécurité sanitaire des aliments Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé AMM : autorisation de mise sur le marché ANRS : Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales ARC : attaché de recherche clinique ARH : Agence régionale de l’hospitalisation ATU : autorisation temporaire d’utilisation BID : bénéﬁce individuel direct BIC : brochure investigateur clinique BPC : bonnes pratiques cliniques BPF : bonnes pratiques de fabrication CCPPRB : Comité consultatif pour la protection des personnes se prêtant à une recherche biomédicale CCTIRS : Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé CER : Comité d’éthique pour la recherche CHU : Centre hospitalo-universitaire CIC : Centre d’investigations cliniques CIOMS : Council for International Organizations of Medical Sciences CLCC : Centre de lutte contre le cancer CNIL : Commission nationale de l’informatique et des libertés CNPV : Commission nationale de pharmacovigilance CNRC : Comité national de la recherche clinique CNRCC : Comité national de la recherche clinique «cancérologie» CNRS : Centre national de la recherche scientiﬁque CPP : Comité de protection des personnes

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Mémento de la recherche biomédicale

CRB : Centre de ressources biologiques CRF : Case Report Form CRO : Contract Research Organization CRPV : Centre régional de pharmacovigilance CSP : Code de la santé publique CTPV : Comité technique de pharmacovigilance DCF : Data Clariﬁcation Form DEMEB : Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques DGS : Direction générale de la Santé DHOS : Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins DIRC : délégation interrégionale à la recherche clinique DLT : toxicité dose limitante DMT : dose maximale tolérée DRC : délégation à la recherche clinique DSMB : Data Safety Monitoring Board ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group EI : effet indésirable EIG : événement ou effet indésirable grave EIG-A : effet indésirable grave attendu EIG-I : effet indésirable grave inattendu EMEA : European Medecine Evaluation Agency EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer EPIC : établissement public à caractère industriel et commercial EPST : établissement public à caractère scientiﬁque et technique EudraCT : European Clinical Trials database EVCTM : EudraVigilance Clinical Trial Module EVPM : EudraVigilance Post-authorization Module FDA : Food and Drug Administration GCP : Good Clinical Practice ICH : International Conference on Harmonization

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Liste des abréviations

ICSR : Individual Case Safety Reports IDMC : Independant Data Monitoring Committee IK : Indice de Karnofsky INCa : Institut national du cancer INH : Institut national d’hygiène Inserm : Institut national de la santé et de la recherche médicale INSU : Institut national des sciences de l’Univers IP : industrie pharmaceutique IRRC : interrégion de recherche clinique ISOP : International Society of Pharmacovigilance JO : Journal officiel MILDT : Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie NCI : National Cancer Institute NCICC : National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group OMS : Organisation mondiale de la santé ONU : Organisation des Nations unies OPRC : Observations, prospective et recherche clinique PHRC : Programme hospitalier de recherche clinique POS : Procédures opératoires standard PS : Performans Status PSUR : Periodic Safety Update Report PV : pharmacovigilance QQV : questionnaire de qualité de vie RAS : rapport annuel de sécurité RBM : recherche biomédicale RC : recherche clinique RCP : résumé des caractéristiques du produit SAE : Serious Adverse Event SDN : Société des Nations SROS : Schéma régional d’organisation sanitaire

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Mémento de la recherche biomédicale

STIC : programme de soutien aux techniques innovantes et coûteuses SURBUM : surveillance des risques, du bon usage et de l’information des médicaments SUSAR : Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction TRC : technicien de recherche clinique UFR : unité de formation et de recherche UMC : Uppsala Monitoring Centre UNESCO : United Nations Educational, Scientiﬁc and cultural Organization WHO : World Health Organization

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Sommaire Remerciements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I Préface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .III Liste des abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .V

LES TEXTES DE RÉFÉRENCE RAPPEL LÉGISLATIF - SCHÉMAS Déﬁnitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 La naissance d’une loi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4 Évolution chronologique des textes de référence en recherche biomédicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 LA LÉGISLATION La loi du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux ﬁchiers et aux libertés . .8 La loi du 20 décembre 1988 – Loi Huriet-Sérusclat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 La directive européenne du 4 avril 2001 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 La directive européenne du 6 novembre 2001 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 La loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 La loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique . . . . . . . . . .14 Les lois relatives au médicament à usage humain : - La loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 - La loi du 26 février 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 LES RÈGLEMENTS Le décret du 26 avril 2006 relatif aux recherches biomédicales . . . . . . . . . .17 Les arrêtés : - Les dispositions d’ordre général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 - Les dispositions spéciﬁques à la recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 La circulaire du 15 juin 2006 relative à la mise en place des comités de protection des personnes (CPP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 La décision du 24 novembre 2006 ﬁxant les règles de bonnes pratiques cliniques (BPC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 LES RECOMMANDATIONS INTERNATIONALES La déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale (1964) . . . .24 La déclaration de Manille (1981) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25

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Mémento de la recherche biomédicale

The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) (1982) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Références bibliographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27

LES STRUCTURES ET LES AUTORITÉS LES STRUCTURES À l’échelon international - The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 - The International Conference on Harmonization (ICH) . . . . . . . . . . . . . . . . .31 - The World Health Organization (WHO)/Organisation mondiale de la santé (OMS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 À l’échelon national - La direction générale de la Santé (DGS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 - L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 - La Commission nationale de l'informatique et des libertés (CNIL) . . . . . .35 À l’échelon régional - Le Comité de protection des personnes (CPP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 LA PHARMACOVIGILANCE Les structures - à l’échelon international . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 - à l’échelon européen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 - à l’échelon national . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 La particularité de l’industrie pharmaceutique (IP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 Le système de pharmacovigilance en France . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 LES AUTORITÉS Les autorités compétentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 Les autorités d’enregistrement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 - The Food and Drug Administration (FDA ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 - The European Medecine Evaluation Agency (EMEA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 - Le KOSHEISHO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 - La direction générale de la Santé (DGS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50

X

Sommaire

- L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51 Références bibliographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52

LE CÔTÉ PRATIQUE LES GÉNÉRALITÉS La recherche biomédicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 L’essai clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 Les principales caractéristiques d’un essai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 LES PARTICULARITÉS Le Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) . . . . . . . . . . . . . . . .57 Le Programme de soutien aux techniques innovantes et coûteuses (STIC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66 LA MÉTHODOLOGIE Les phases de développement clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68 La mise en œuvre d’un essai en recherche clinique : - Généralités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 - Sur un médicament à usage humain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 La logistique d’un PHRC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74 La logistique d’un STIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 LES PRINCIPAUX ACTEURS DE LA RECHERCHE BIOMÉDICALE Dans une structure hospitalière . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 Dans l’industrie pharmaceutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81 LES ASPECTS PRATIQUES Les aspects pratiques du promoteur - La sélection des sites investigateurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82 - La mise en place . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 - Le suivi de la recherche (monitoring ou monitorage) . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 - La demande de clariﬁcation – Data Clariﬁcation Form/DCF . . . . . . . . . . . .88 - Les impondérables • La modiﬁcation substantielle - l’amendement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 • L’arrêt temporaire de l’essai par le promoteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 • Les mesures urgentes de sécurité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 • L’audit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90

XI

Mémento de la recherche biomédicale

• La levée d’aveugle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 - Independant Data Monitoring Committee (IDMC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 - La pharmacovigilance (PV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 - Le rapport annuel de sécurité (RAS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 - La ﬁn de l’essai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98 - La clôture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 - Le gel de base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 Les aspects pratiques de l’investigateur - La sélection/screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 - L’information et la signature du consentement éclairé • La note d’information . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 • Le consentement éclairé - la signature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 - L’inclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 - Le recueil de données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 - Le suivi d’un patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 - La réponse tumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 - La déclaration d’événement indésirable grave . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 - Le remplissage du cahier d’observation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 - L’archivage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .106 L’ASSURANCE QUALITÉ Le suivi de la recherche (monitoring ou monitorage) . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 L’audit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 L’inspection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 Références bibliographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109

À SAVOIR Les codes de conditions de vie - Indice de Karnofsky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 - Performans Status . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113 Les critères d’évaluation de la réponse tumorale - Synthèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 - RECIST : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 • Réponse tumorale sur les lésions cibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 • Réponse tumorale sur les autres lésions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 L’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 Carte des interrégions de recherche clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118 Références bibliographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120

XII

Sommaire

LES TEXTES DE RÉFÉRENCE Rappel législatif - schémas La législation Les règlements Les recommandations internationales Références bibliographiques

1

Les textes de référence

RAPPEL LÉGISLATIF - SCHÉMAS DÉFINITIONS

LE DROIT COMMUNAUTAIRE EUROPÉEN prévaut sur le droit de chaque état membre

DIRECTIVE EUROPÉENNE Texte de droit communautaire émanant de l’Union européenne. Elle impose aux États membres de l’Union européenne d’inclure dans leur législation interne ce texte ; la transposition peut se faire sous forme d’une loi, d’un règlement, d’un principe général…

Le droit français - Rappel Valeurs constitutionnelles 1789 – La déclaration des droits de l’homme et du citoyen 1946 – Le préambule de la constitution 1948 – La déclaration universelle de l’homme 1958 – La Constitution* 2004 – La charte de l’environnement Valeurs législatives La Loi Valeurs réglementaires La décision, le décret, l’arrêté, la circulaire * La Constitution de 1958 Texte fondamental déﬁnissant l’organisation et le fonctionnement des institutions politiques de la France. Tout autre acte juridique doit être conforme à ses prescriptions.

3

Mémento de la recherche biomédicale

LA NAISSANCE ✮ Partie législative LE PARLEMENT Assemblée nationale (AN) = députés et Sénat = sénateurs

LE GOUVERNEMENT 1er ministre et ministres

Propose une loi

Propose un projet de loi

TEXTE DE LOI Le texte peut être déposé à l’AN ou au Sénat. Le projet voté doit être transmis à l’autre assemblée en vue d’une seconde approbation. Si une des deux assemblées rejette le texte, il doit être impérativement revu pour être adopté par les deux assemblées. Modiﬁe, adopte, rejette

LOI 1. le Conseil constitutionnel (garant de la Constitution) vériﬁe la conformité de la loi à la constitution; 2. le Président de la République promulgue la loi. À noter que si le conseil constitutionnel ne valide pas la conformité, le président ne pourra pas la promulguer.

PUBLICATION AU JOURNAL OFFICIEL

LA LOI EST EXÉCUTOIRE

4

Les textes de référence

D’UNE LOI ✮ Partie réglementaire CIRCULAIRE Texte émanant d’un ministère et destiné à donner une interprétation d’un texte de loi ou d’un règlement (décision, décret, arrêté)

DÉCISION Acte du président de la République que celui-ci accomplit seul. (acte non contresigné).

DÉCRET Acte signé par le président de la République ou le 1er ministre contresigné par les ministres responsables ou chargés de son exécution. Il existe le décret simple, le décret en Conseil des ministres, le décret en Conseil d’État (d’application) et le règlement d’administration publique.

ARRÊTÉ Décision écrite émanant d’une autorité administrative (ministre, préfet ou maire).

5

Mémento de la recherche biomédicale

ÉVOLUTION CHRONOLOGIQUE DES TEXTES 6 janvier 1978 Loi n° 78-17 relative à l’informatique, aux ﬁchiers et aux libertés, modiﬁée par la loi n° 2004-801 du 6 août 2004 relative à la protection de personnes physiques à l’égard des traitements de données à caractère personnel

20 décembre 1988 Loi n° 88-1138 Huriet-Sérusclat - Fondements de la recherche biomédicale

4 avril 2001 Directive 2001/20/CE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États Membres relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain

4 mars 2002 Loi n° 2002-303 relative au droit des malades et à la qualité du système de santé

9 août 2004 Suite à la directive 2001/20/CE, loi n° 2004-806 relative à la politique de santé publique (modiﬁcation de la loi Huriet-Sérusclat)

26 avril 2006 Décret n° 2006-477 relatif aux recherches biomédicales (dispositions réglementaires)

15 juin 2006 Circulaire DGS/SD1C n° 2006-259 relative à la mise en place des comités de protection des personnes (CPP)

24 novembre 2006 Décision ﬁxant les règles de bonnes pratiques cliniques (BPC) pour les RBM portant sur des médicaments à usage humain

Les arrêtés : - les dispositions d’ordre général 25/04/06, 27/07/06, 8/11/06, 25/08/06 - les dispositions spéciﬁques à la RBM portant sur un médicament à usage humain 27/04/06, 19/05/06 (5), 24/05/06 (6), 15/09/06, 13/11/06, 09/03/07

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Les textes de référence

DE RÉFÉRENCE EN RECHERCHE BIOMÉDICALE

1978 1988 2001

RELATIFS AUX MÉDICAMENTS À USAGE HUMAIN 6 novembre 2001 Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain modiﬁée le 31 mars 2004 par la directive 2004/27/CE

2004 2006

2006 - 2007 19 février 2007 Décision n°2007-549 DC supprimant les articles 35 et 36 de la directive 2001/83/CE

26 février 2007 Suite à la directive 2001/83/CE et à la décision n° 2007-549 DC,loi n° 2007-248 portant sur diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament

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LA LÉGISLATION LA LOI N° 78-17 DU 6 JANVIER 1978 Loi relative à l’informatique, aux ﬁchiers et aux libertés DÉFINITION Loi relative à l’informatique, aux ﬁchiers et aux libertés. Cette loi a été ultérieurement modiﬁée plusieurs fois. Dernière modiﬁcation : loi n° 2004-801 du 6 août 2004 relative à la protection de personnes physiques à l’égard des traitements de données à caractère personnel (mise en application par le décret n° 2005-1309 du 20 octobre 2005, lui-même modiﬁé par le décret n° 2007-451 du 25 mars 2007). À RETENIR Les droits essentiels reconnus par cette loi sont les suivants : • le droit d’information Toute personne a le droit de savoir si elle est ﬁchée et, si oui, dans quels ﬁchiers : c'est le droit d'information, droit fondamental de base; • le droit d’opposition Le droit d'opposition autorise toute personne à s'opposer, pour un motif légitime, à ﬁgurer dans un ﬁchier. De plus, elle peut s'opposer, sans justiﬁcation, à ce que les données la concernant soient utilisées à des ﬁns de prospection, en particulier commerciale; • le droit d’accès Le droit d’accès permet à toute personne, en justiﬁant de son identité, la consultation de ses données personnelles; • le droit de rectiﬁcation Le droit de rectiﬁcation, complément essentiel du droit d'accès, permet à toute personne de rectiﬁer, de compléter, d’actualiser, de verrouiller ou de faire effacer des données erronées la concernant;

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Les textes de référence

MODIFICATIONS APPORTÉES PAR LA LOI DU 6 AOÛT 2004 • Régime de droit commun de déclaration des traitements à la Commission nationale de l’informatique et des libertés : simple déclaration des ﬁchiers à la CNIL sans demande d’autorisation (public et privé) • Exemption de déclaration dans certains cas particuliers • Création de poste, «Correspondant à la CNIL», correspondant informatique et libertés : personne responsable du traitement des données au sein d’organismes publics ou privés • Possible dérogation à l’interdiction concernant la collecte et le traitement des données sensibles par exemple : «traitements pour lesquels la personne a donné son consentement exprès…» ou encore «traitements nécessaires à la recherche dans le domaine de la santé» • Fichiers devant être autorisés par la CNIL : ﬁchier ayant trait aux données génétiques, aux données biométriques, «aux listes noires» • Obligation d’information : nouveau dans la loi, l’article 32 : information sur l’identité, la ﬁnalité du traitement, le caractère obligatoire ou facultatif, les conséquences éventuelles.

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LA LOI N° 88-1138 DU 20 DÉCEMBRE 1988 Loi Huriet-Sérusclat – Protection des personnes qui se prêtent aux recherches biomédicales DÉFINITION Loi relative à la protection des personnes qui se prêtent aux recherches biomédicales. Dernière modiﬁcation : loi n° 2004-806 du 9 août 2004 (Art. 88 à 97). CONTEXTE Le 8 octobre 1984, le Comité consultatif national d’éthique (créé par décret le 25 février 1983) demandait une législation particulière à la recherche biomédicale sur l’être humain. C’est ainsi que fut votée une loi, intitulée « Protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales » (dite loi Huriet-Sérusclat, JO 22 décembre 1988), le 20 décembre 1988. Elle constitue désormais le droit français de l’expérimentation humaine.

CONTENU DE LA LOI DU 20 DÉCEMBRE 1988 La loi affirme la légalité de la recherche biomédicale, et elle fonde sa logique sur : • le rappel de la primauté d’une logique de protection des personnes dans la recherche biomédicale; • la déﬁnition claire du statut des deux acteurs principaux, le promoteur et l’investigateur; • la distinction entre les recherches avec ou sans bénéﬁce individuel direct (BID); • l’obligation d’un consentement libre et éclairé; • la mise en place des Comités consultatifs pour la protection des personnes se prêtant à une recherche biomédicale (CCPPRB) avec obligation de consultation de ce comité pour tout type de recherche.

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Les textes de référence

LA DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL DU 4 AVRIL 2001 Harmonisation de l’Union européenne DÉFINITION Directive 2001/20/CE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques (BPC) dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain. À RETENIR Dispositions spéciﬁques concernant la conduite des essais cliniques interventionnels, effectués sur des êtres humains et portant sur les médicaments. Les principes des BPC et les lignes directrices détaillées conformes à ces principes sont adoptés et, le cas échéant, révisés pour tenir compte des progrès scientiﬁques et techniques.

La France a choisi de transposer cette directive 2001/20/CE dans son droit par la loi de santé publique du 9 août 2004.

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LA DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL DU 6 NOVEMBRE 2001 Harmonisation de l’Union européenne DÉFINITION Directive instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO, L 311 du 28 novembre 2001), modiﬁée par la directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004. NB : la décision n° 2007-549 DC du 19 février 2007 supprime les articles 35 et 36 de la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001; décision prise par le Conseil constitutionnel : articles déclarés contraires à la Constitution. À RETENIR Ce code communautaire regroupe, dans un acte unique, l'ensemble des dispositions en vigueur en matière d'autorisation de mise sur le marché, de fabrication, d'étiquetage, de classiﬁcation, de distribution et de publicité des médicaments à usage humain. La France a choisi de transposer la directive 2004/27/CE modiﬁant la Directive 2001/83/CE en tenant compte de la décision n° 2007-549 DC (suppression des articles 35 et 36) par la loi n°2007-248 du 26 février 2007 portant sur diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament.

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LA LOI N° 2002-303 DU 4 MARS 2002 Loi relative au droit des malades DÉFINITION Loi relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé. MISSIONS Imposer des exigences de qualité et de professionnalisme au système de soins. Organiser les rapports des personnes soignées et des soignants.

À RETENIR Droits des malades et des usagers pour l’instauration d’une «démocratie sanitaire». Amélioration de la prise en charge des victimes et réparation des risques sanitaires. LES POINTS RELATIFS À LA RECHERCHE BIOMÉDICALE Informations post-recherches et consentement : Titre II «Démocratie sanitaire», art. 11, chap Ier : informations des usagers du système de santé et expression de leur volonté. Les informations postérieures à une recherche doivent être systématiquement adressées à l’ensemble des personnes ayant participé à la recherche (volontaires et patients). Autorisation des lieux : Les recherches sans BID* (épidémiologie, génétique, physiologie, physiopathologie) peuvent être réalisées par des professionnels de santé dans leurs lieux d’exercice habituel si elles concernent des actes médicaux de pratique courante. * Bénéﬁce individuel direct (supprimé dans la loi du 9 août 2004).

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LA LOI N° 2004-806 DU 9 AOÛT 2004 Loi relative à la politique de santé publique Transposition de la directive 2001/20/CE du 4 avril 2001 au droit français. Cette loi comporte la modiﬁcation de la loi Huriet et Sérusclat et s’applique à toutes les recherches biomédicales. MISSIONS Harmoniser la protection des personnes, les bonnes pratiques cliniques (BPC) et les bonnes pratiques de fabrication (BPF) dans l’Union européenne. Faciliter les procédures, les délais et les documents pour la mise en place d’une recherche biomédicale. Échanger des informations via la base de données européenne : the European clinical trials database (EudraCT). À RETENIR Cette loi comporte six grands axes : Le rôle des institutions • renforcement du rôle de l’autorité compétente : l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps); • modiﬁcation des CCPPRB qui deviennent des comité de protection des personnes (CPP). L’échange d’informations entre Afssaps et CPP : • mise en place de la base de données EudraCT – EUDRAVIGILANCE. La suppression de la distinction entre BID et sans BID : • évaluation de la balance bénéﬁces / risques des protocoles par les CPP; • mise en place d’indemnités en compensation des contraintes subies; • mise en place d’un examen médical préalable et inscription à la sécurité sociale pour tous; • assurance : régime de responsabilité du promoteur sauf preuve à sa charge; • autorisation des lieux de recherche limitée à 5 ans, champ d’application : recherche hors des lieux de soins ou dans un lieu de soins mais avec des actes ou condition clinique non courante; • mise en place du ﬁchier des volontaires, champ d’application : recherche biomédicale sur les produits de santé ET sur les volontaires sains ou

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patients pour lesquels l’objet de la recherche est sans rapport avec leur pathologie OU sur décision du CPP au vu des risques et contraintes de la recherche biomédicale. La participation et l’information du public : • les Associations agréées de malades et d’usagers du système de santé deviennent membres des CPP; • diffusion par l’Afssaps des essais autorisés; • transmission des éléments pertinents du protocole par l’Afssaps. La création de cas particuliers d’obtention du consentement éclairé : • recherche biomédicale sans consentement en cas d’urgence; • nouvelle catégorie de patients vulnérables - Autorisation d’une personne de conﬁance. La mise en place de «bonnes pratiques» pour toutes les recherches biomédicales : • bonnes pratiques cliniques - BPC; • bonnes pratiques de fabrication - BPF.

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LES LOIS RELATIVES AU MÉDICAMENT À USAGE HUMAIN LOI N° 2004-800 DU 6 AOÛT 2004 relative à la bioéthique TITRE V produits de santé Articles 19 à 20 LOI N° 2007-248 DU 26 FÉVRIER 2007 - domaine du médicament Portant diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament. Transposition de la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire aux médicaments à usage humain modiﬁé par la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004. Cette loi n° 2007-248 prend également en considération la décision n° 2007-549 DC (suppression des articles 35 et 36).

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LES RÈGLEMENTS LE DÉCRET N° 2006-477 DU 26 AVRIL 2006 Décret d’application de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique DÉFINITION Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 modiﬁant le chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du Code de la santé publique (CSP) relatif aux recherches biomédicales (dispositions réglementaires) Ce décret porte sur les sujets suivants : Chapitre I – Principes généraux • Déﬁnitions • Dispositions ﬁnancières • Assurance des promoteurs de recherches biomédicales • Conditions d’autorisation de certains lieux de recherches biomédicales • Répertoires de recherches biomédicales • Fichier national des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales Chapitre III – Comités de protection des personnes et autorité compétente • Comité de protection des personnes • Autorité compétente • Modiﬁcations substantielles de la recherche (amendement) • Vigilance et mesures urgentes de sécurité • Suspension, interdiction et ﬁn de recherche • Recherches intéressant la défense nationale • Informations communiquées aux établissements de santé Chapitre V – Dispositions particulières à certaines recherches • Recherches portant sur les produits mentionnés à l’article L. 5311-1 génétiquement modiﬁés ou comportant tout ou partie des organismes génétiquement modiﬁés • Autres recherches nécessitant une autorisation expresse • Fabrication et importation

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LES ARRÊTÉS Références : loi n° 2004-806 du 9 août 2004 et décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 LES DISPOSITIONS D’ORDRE GÉNÉRAL Arrêté du 25 avril 2006 Relatif au montant maximal des indemnités en compensation pour contraintes subies qu’une personne peut percevoir au cours d’une même année pour sa participation à des recherches biomédicales. Arrêté du 27 juillet 2006 Relatif aux données constitutives du ﬁchier national des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales. Arrêté du 25 août 2006 Fixant le barème et les modalités de recouvrement de la taxe et de la taxe additionnelle prévues à l’article L.1123-8 du Code de la santé publique. Arrêté du 8 novembre 2006 Fixant la durée de conservation par le promoteur et l’investigateur des documents et données relatifs à une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. LES DISPOSITIONS SPÉCIFIQUES À LA RECHERCHE BIOMÉDICALE PORTANT SUR UN MÉDICAMENT À USAGE HUMAIN Arrêté du 27 avril 2006 Fixant la liste des informations transmises par l’Afssaps à l’organisme gestionnaire de la base de données européenne des essais cliniques de médicament à usage humain. Arrêté du 19 mai 2006 Relatif au contenu et aux modalités de présentation d’une brochure pour l’investigateur d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Arrêté du 19 mai 2006 Fixant les modalités de présentation et le contenu de la demande de modiﬁcation substantielle d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain auprès de l’Afssaps et du CPP modiﬁé par l’arrêté du 4 septembre 2006 modiﬁant l’arrêté du 19 mai 2006 ﬁxant

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Les textes de référence

les modalités de présentation et le contenu de la demande de modiﬁcation substantielle d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain auprès de l’Afssaps et du comité de protection des personnes. Arrêté du 19 mai 2006 Fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Arrêté du 19 mai 2006 Relatif au contenu et aux modalités de présentation des informations relatives à la ﬁn de recherche, au rapport ﬁnal et au résumé du rapport ﬁnal d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Arrêté du 19 mai 2006 Relatif au contenu de la demande de modification substantielle (amendement) pour les recherches portant sur le médicament (modifé par l’arrêté du 4 septembre 2006). Arrêté du 24 mai 2006 Fixant le contenu, le format et les modalités de présentation à l’Afssaps du dossier de demande d’autorisation de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain modiﬁé par l’arrêté du 15 septembre 2006 modiﬁant l’arrêté du 24 mai 2006 ﬁxant le contenu, le format et les modalités de présentation à l’Afssaps du dossier de demande d’autorisation de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Arrêté du 24 mai 2006 Fixant le contenu, le format et les modalités de présentation du dossier de demande d’avis au comité de protection des personnes (CPP) sur un projet de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain modiﬁé par l’arrêté du 4 septembre 2006 modiﬁant l’arrêté du 24 mai 2006 ﬁxant le contenu, le format et les modalités de présentation du dossier de demande d’avis au comité de protection des personnes sur un projet de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain modiﬁé. Arrêté du 24 mai 2006 Relatif au contenu et aux modalités de présentation d’un protocole de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.

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Arrêté du 24 mai 2006 Fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Arrêté du 24 mai 2006 Fixant le contenu de l’étiquetage des médicaments expérimentaux. Arrêté du 24 mai 2006 Relatif à la demande d’avis au comité de protection des personnes pour les recherches portant sur le médicament (modiﬁé par l’arrêté du 4 septembre 2006). Arrêté du 15 septembre 2006 Modiﬁant l’arrêté du 24 mai 2006 ﬁxant le contenu, le format et les modalités de présentation à l’Afssaps du dossier de demande d’autorisation de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Arrêté du 13 novembre 2006 Déﬁnissant les catégories de recherche mentionnées à l’article R. 1121-12 du Code de la santé publique. Arrêté du 9 mars 2007 Fixant la composition du dossier de demande d’avis au comité de protection des personnes pour les recherches visant à évaluer les soins courants mentionnés au 2° de l’article L. 1121-1 du Code de la santé publique.

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LA CIRCULAIRE DGS/SD1C N° 2006-259 DU 15 JUIN 2006 Relative à la mise en place des comités de protection des personnes (CPP) OBJECTIF La présente circulaire a pour objet de préciser les étapes de la mise en place des comités de protection des personnes prévus par la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique, aﬁn de gérer au mieux la phase de transition inaugurée par la publication, au JO n° 99 du 27 avril 2006, du décret n° 2006-477. Une recherche biomédicale ne pourra plus désormais être mise en œuvre qu’à la double condition d’avoir reçu un avis favorable d’un comité de protection des personnes et une autorisation de l’autorité compétente. L’avis du comité a donc un caractère décisionnel et non plus consultatif. CONTENU 1– L’agrément des comités de protection des personnes, leur répartition géographique, leurs compétences territoriales 2 – La constitution des comités : Annexe I – Carte établissant la compétence interrégionale des comités Annexe II – Modèle d’appel à candidature Annexe III – Modèle de déclaration d’intérêts À RETENIR Répartition géographique et compétences territoriales des comités L’objectif est de permettre de mieux réguler la charge de travail des comités, en évitant notamment les coûts excessifs induits par des comités ayant une trop faible activité, tout en garantissant qu’un temps raisonnable sera consacré au débat éthique au cours des séances. À cette ﬁn, l’article L. 1123-1 du CSP donne la possibilité au ministre d’agréer un ou plusieurs CPP ayant une compétence interrégionale. Pour déterminer la compétence territoriale des CPP, la direction générale de la santé (DGS) a décidé de recourir à la cartographie mise en place pour les interrégions de recherche clinique (IRRC) élaborées par la direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins (DHOS). Les comités en cours d’agrément sont ainsi répartis dans sept interrégions qui regroupent de une à sept régions.

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1. Interrégion de recherche clinique «Île-de-France» - Île-de-France 2. Interrégion de recherche clinique «Nord-Ouest» - Basse-Normandie, Haute-Normandie, Nord - Pas-de-Calais, Picardie 3. Interrégion de recherche clinique «Ouest» - Bretagne, Pays de la Loire, Poitou-Charentes, Centre 4. Interrégion de recherche clinique «Est» - Champagne-Ardenne, Lorraine, Alsace, Bourgogne, Franche-Comté 5. Interrégion de recherche clinique «Sud-Ouest et Outre-mer» Aquitaine, Midi-Pyrénées, Limousin, Martinique, Guadeloupe, Guyane et la Réunion 6. Interrégion de recherche clinique «Sud-Est» - Auvergne, Rhône-Alpes 7. Interrégion de recherche clinique «Sud-Méditerranée» Languedoc-Roussillon, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Corse (voir carte page 118) En fonction de l’activité observée des comités, ainsi que de l’activité prévisible dans le cadre de leurs nouvelles missions, un dispositif de répartition de la charge de travail entre les comités d’une même IRRC, faisant appel à un système d’information partagé entre les comités, sera mis en place. Rôle Le CPP donne un avis motivé préalablement à toute recherche biomédicale. Cet avis, s’il n’est pas favorable, interdit la mise en place de la recherche. Conformément à l’article L. 1123-7 du CSP, les comités s’assurent que la protection des participants à la recherche biomédicale est assurée (information préalable, recueil du consentement, période d’exclusion, délai de réﬂexion...), que la recherche est pertinente, que l’évaluation du rapport bénéﬁce/risque est satisfaisante. Outre ce rôle en matière de recherche biomédicale, la réglementation prévoit (2° de l’art. L. 1121-1 et art. L. 1123-7 CSP) que les comités sont également sollicités en cas de projet de recherche portant sur les soins courants, de constitution d’une collection d’échantillons biologiques dans les conditions prévues à l’article L. 1243-3 du CSP et en cas d’utilisation d’éléments et de produits du corps humain à des ﬁns scientiﬁques relevant d’un changement substantiel de ﬁnalité par rapport au consentement initialement donné.

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LA DÉCISION DU 24 NOVEMBRE 2006 Fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain DÉFINITION Les BPC sont un ensemble d’exigences de qualité, dans les domaines éthique et scientiﬁque, à respecter lors de la conception, la mise en place, la conduite, le suivi, le contrôle qualité, le recueil des données, l’analyse et l’expression des résultats d’une étude clinique. Ces recommandations sont reconnues sur le plan international. Les BPC ont été créées en 1987 par la direction de la pharmacie et du médicament (remplacée en 1993 par l’Agence du médicament, puis en 1998 par l’Afssaps). Les BPC sont entrées en vigueur en juillet 1991 dans l’Union européenne et adoptées par l’International Conference on Harmonization (ICH) le 17 janvier 1997. MISSIONS Garantir : • les droits, la sécurité et la protection des personnes se prêtant à l’essai; • la conﬁdentialité des informations qui les concernent; • la crédibilité des données (crédibilité = intégrité, authenticité, précision, exactitude et possibilité de vériﬁer). Les règles de BPC sont destinées aux promoteurs, aux investigateurs et à toute personne appelée à collaborer à des recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain. CONTENU Les BPC comprennent plusieurs chapitres : Chap. 1 – Déﬁnitions Chap. 2 – Différents principes des BPC Chap. 3 – Comité de protection des personnes (CPP) Chap. 4 – L’investigateur Chap. 5 – Le promoteur Chap. 6 – Description d’un protocole d’essai et d’un amendement Chap. 7 – Brochure investigateur clinique (BIC) Chap. 8 – Documents essentiels à établir lors d’un essai clinique.

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LES RECOMMANDATIONS INTERNATIONALES LA DÉCLARATION D’HELSINKI DE L’ASSOCIATION MÉDICALE MONDIALE (1964) DÉFINITION Ensemble de recommandations et de principes éthiques à l’adresse des médecins dans le domaine de la recherche biomédicale portant sur des sujets humains. Elle a été rédigée et adoptée par l’Association médicale mondiale* en juin 1964. Cette déclaration a été amendée à plusieurs reprises; sa cinquième version a été votée en 2000 à Edimbourg. À RETENIR Ces recommandations portent principalement sur les points suivants : • l’expérimentation doit avoir été préalablement réalisée en laboratoire et sur l’animal; • l’expérimentation doit faire l’objet d’un protocole expérimental à soumettre à un comité d’éthique pour examen, commentaires, avis et approbation; • les personnes qui effectuent la recherche doivent être scientiﬁquement qualiﬁées; • le but visé doit être en rapport avec le risque encouru par le sujet, • les risques et les avantages prévisibles pour le sujet doivent être évalués; • le respect de l’intégrité et de la vie privée doit être garanti; • les risques potentiels doivent être mesurés; • le respect de l’exactitude des résultats en cas de publication doit être garanti; • le sujet doit être informé avant sa participation à la recherche; • l’obtention du consentement éclairé du sujet est obligatoire; • l’obtention du consentement éclairé du sujet mineur auprès de son représentant légal est obligatoire; • la recherche doit répondre à un objectif acceptable sur le plan éthique. Ce texte reste aujourd’hui le document qui pilote les jugements éthiques de nombreux organismes, comités et publications biomédicales. * Association médicale mondiale (AMM) : Organisation internationale de médecins fondée le 17 septembre 1947. Missions : • Parvenir à un consensus sur les plus hautes normes d'éthique médicale et de compétence professionnelle médicale. • Promouvoir l'indépendance professionnelle des médecins. Pour cela, l'organisation élabore des recommandations éthiques pour les médecins.

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Les textes de référence

LA DÉCLARATION DE MANILLE (1981) DÉFINITION Directives internationales proposées pour la recherche biomédicale impliquant des sujets humains. Projet conjoint de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS). À RETENIR • Déclaration internationale. • Consentement des sujets (y compris : enfants, femmes enceintes ou allaitantes, malades mentaux ou déﬁcients mentaux, autres groupes sociaux vulnérables, sujets dans les communautés en développement). • Recherche au niveau communautaire. • Procédures d’application. • Evaluation de l’innocuité. • Comité d’appréciation éthique. • Information exigée des chercheurs. • Recherche parrainée de l’extérieur. • Indemnisation des sujets en cas d’accident. • Conﬁdentialité des données.

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THE COUNCIL FOR INTERNATIONAL ORGANIZATIONS OF MEDICAL SCIENCES - CIOMS (1982) DÉFINITION Recommandations éthiques internationales pour la recherche biomédicale impliquant des sujets humains (1ères guidelines en 1982 - dernière mise à jour en 2002). VINGT ET UNE RECOMMANDATIONS 11. Justification éthique et validité scientifique de la recherche biomédicale impliquant les sujets humains. 12. Comité éthique. 13. Évaluation éthique de la recherche promue par un organisme extérieur. 14. Consentement éclairé individuel. 15. Obtention du consentement éclairé : information essentielle pour les sujets pressentis. 16. Obtention du consentement éclairé : obligation des promoteurs et des investigateurs. 17. Incitation à participer à la recherche. 18. Bénéﬁce et risque de la participation à l’étude. 19. Limitation spéciﬁque du risque lorsque la recherche implique des personnes incapables de donner un consentement éclairé. 10. Recherche auprès des populations et des communautés ayant des ressources limitées. 11. Choix du témoin dans les essais cliniques. 12. Répartition équitable des contraintes et des bénéﬁces dans le choix des groupes de sujets de recherche. 13. Recherche impliquant des personnes vulnérables. 14. Recherche impliquant des enfants. 15. Recherche impliquant des personnes qui en raison de troubles mentaux ou comportementaux ne sont pas capables de donner un consentement suffisamment éclairé.

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Les textes de référence

16. Les femmes en tant que sujets de recherche. 17. Les femmes enceintes en tant que sujets de recherche. 18. Préservation de la conﬁdentialité. 19. Droit à traitement et dédommagement des sujets ayant subi un préjudice. 20. Renforcement des compétences en matière d’évaluation éthique et scientiﬁque et de recherche biomédicale. 21. Obligation éthique des promoteurs extérieurs de fournir des prestations de santé. NB : Les CIOMS sont aussi une structure (cf. page 30).

Références bibliographiques : Lescot B, Sinou J, Sinou JM. Instruction civique. Casteilla; 2006-2007. Grandguillot D. Institutions politiques et administratives 3e édition, Gualino éditeur, 2005. www.legifrance.gouv.fr www.sante.gouv.fr www.cpp-sudmed2.fr/-Textes-officielswww.roche.fr

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LES STRUCTURES ET LES AUTORITÉS Les structures La pharmacovigilance Les autorités Références bibliographiques

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LES STRUCTURES À L’ÉCHELON INTERNATIONAL ■ THE COUNCIL FOR INTERNATIONAL ORGANIZATIONS OF MEDICAL SCIENCES (CIOMS) DÉFINITION Organisation internationale non gouvernementale créée en 1949, à l’initiative de l’United Nations Educational,Scientiﬁc and Cultural Organization (UNESCO1) et de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). MISSIONS Faciliter et promouvoir les activités internationales dans le domaine des sciences biomédicales. Maintenir les collaborations avec l’ONU2 et ses agences spécialisées, en particulier l’OMS et l’UNESCO. Servir les intérêts scientiﬁques de la communauté biomédicale internationale. RECOMMANDATIONS Les CIOMS ont initié et coordonné les programmes suivants : - bioéthique; - valeurs humaines, éthiques et politiques; - développement des médicaments et utilisation; - nomenclature internationale des pathologies. Les CIOMS ont publié vingt et une recommandations qui reprennent les principes énoncés dans tous les textes internationaux concernant les recherches biomédicales (cf. page 26).

1. UNESCO : agence spécialisée de l’Organisation des Nations Unies (ONU) pour l'éducation, la science et la culture ou United Nations Educational, Scientiﬁc and Cultural Organization, créée le 16 novembre 1945 et siégeant à Paris. 2. ONU : Organisation des Nations unies (ou Nations unies). Organisation internationale fondée le 26 juin 1945 à San Francisco (États-unis) pour résoudre les problèmes internationaux. Elle succède à la Société des Nations (SDN).

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Les structures et les autorités

■ THE INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION (ICH) DÉFINITION Comité international créé en 1990 qui réunit les autorités réglementaires américaines, européennes et japonaises ainsi que des experts de l’industrie pharmaceutique appartenant à ces trois zones. MISSION Uniformiser les aspects scientiﬁques et techniques relatifs : - au développement de molécules; - à l’enregistrement des médicaments; - à la surveillance des nouveaux produits. OBJECTIF Faciliter la soumission des dossiers d’AMM pour les industries du médicament dans ces trois régions (USA, UE et Japon). À RETENIR Parmi les recommandations de l’ICH, on retrouve les BPC (bonnes pratiques cliniques) ou GCP – Good Clinical Practice adoptées le 17 Janvier 1997. Ces BPC ont ensuite été intégrées dans la directive 2001/20/CE du 4 avril 2001.

■ THE WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO) ou L’ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ (OMS) DÉFINITION L'Organisation mondiale de la santé est l’institution spécialisée de l’Organisation des Nations unies (ONU) pour la santé fondée le 7 avril 1948. Elle est dirigée par les 193 états membres réunis à l'Assemblée mondiale de la santé3. MISSIONS Comme il l’est précisé dans sa constitution, l'OMS a pour but d'amener tous les peuples au niveau de santé le plus élevé possible. Dans ce même document, la santé est déﬁnie comme un état de complet bien-être physique, mental et social et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'inﬁrmité.

3. L’Assemblée mondiale de la santé a pour fonctions principales : - d'approuver le programme et le budget de l'OMS pour l'exercice biennal suivant - et de statuer sur les grandes orientations politiques de l'organisation.

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À L’ÉCHELON NATIONAL ■ LA DIRECTION GÉNÉRALE DE LA SANTÉ (DGS) DÉFINITION Administration centrale chargée de la politique de santé publique. Autorité compétente de la France pour la recherche biomédicale hors médicaments (technique, radiothérapie…). CONTEXTE La DGS est née en 1956 de la fusion de la Direction générale de l’hygiène publique et des hôpitaux et de la Direction de l‘hygiène sociale. MISSIONS Ses missions ont été déﬁnies par le décret n° 2000-685 du 21 juillet 2000, modiﬁé dernièrement par le décret n° 2007-840 du 11 mai 2007 relatif à l’organisation de l’administration centrale du ministère chargé de la santé et modiﬁant le Code de la santé publique (dispositions réglementaires). Dans le décret n° 2007-840 du 11 mai 2007, l'article R. 1421-1 est remplacé par les dispositions suivantes : « Art. R. 1421-1. - La direction générale de la santé prépare la politique de santé publique déﬁnie à l'article L. 1411-1 et contribue à sa mise en œuvre, en liaison avec les autres directions et services du ministère chargé de la santé et des autres départements ministériels compétents ainsi qu'avec l'appui des établissements ou organismes qui en dépendent.» « À ce titre, la DGS : 1 - Propose les objectifs et les priorités de la politique de santé publique (prévention des risques, amélioration de l’état de santé général de la population, égal accès au système de santé, qualité et sécurité du système de santé, qualité de vie des patients). 2 - Élabore et veille à la mise en œuvre des plans de santé publique et des programmes nationaux de santé. 3 - Participe à l'élaboration des politiques relatives : • aux droits et au respect des personnes malades et des usagers du système de santé, • à l'éthique et la bioéthique, • à l'indemnisation des victimes d'accidents médicaux. 4 - Veille à la qualité et à la sécurité des soins, des pratiques professionnelles, des recherches biomédicales et des produits de santé, et contribue à garantir l'accès des patients aux innovations.

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Les structures et les autorités

5 - Élabore les politiques de prévention et de gestion du risque infectieux (en particulier la politique vaccinale) et de prévention des risques iatrogènes non infectieux ; 6 - Déﬁnit et met en oeuvre des actions de prévention, de surveillance et de gestion des risques sanitaires liés à l'environnement, au milieu de travail, aux accidents de la vie courante, à l'eau et à l'alimentation. Elle déﬁnit la politique nutritionnelle ; 7 - Centralise l'ensemble des alertes : • gère les situations d'urgence sanitaire (en liaison avec les ministères et institutions concernés); • répond aux risques et menaces sanitaires liés aux événements naturels, aux épidémies, aux accidents technologiques ou aux actes de terrorisme ; 8 - Participe à la détermination des besoins en professionnels de santé, à la délimitation de leurs compétences, à la déﬁnition des règles déontologiques et des formations qui leur sont applicables ; 9 - Coordonne l'action des services déconcentrés dans les domaines relevant de sa compétence ; 10 - Assure la tutelle des établissements publics et organismes exerçant leur activité dans les domaines de la santé publique et de la sécurité sanitaire; 11- Est chargée du secrétariat de la Conférence nationale de santé, du Comité national de santé publique, du Haut Conseil de santé publique, de la Commission nationale des accidents médicaux et de la Commission nationale d'agrément des associations représentant les usagers dans les instances hospitalières ou de santé publique ; 12 - Participe à la déﬁnition de la position française lors de l'examen des questions de santé publique et de sécurité sanitaire au sein des instances européennes et internationales.»

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■ L’AGENCE FRANÇAISE DE SÉCURITÉ SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTÉ (Afssaps) DÉFINITION L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a été créée par la loi n° 98-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme. Cette loi instituait un dispositif de veille et de sécurité sanitaire. Mise en place le 9 mars 1999, l’Afssaps a hérité des compétences de l'Agence du médicament élargies à tous les produits de santé. L’Afssaps est un établissement public de l’État placé sous la tutelle du ministère chargé de la santé. L’Afssaps est : • l’autorité sanitaire déléguée; • l’autorité compétente de la France pour la recherche biomédicale liée au médicament, NB : le délai de réponse à l’autorisation d’une recherche biomédicale est de 60 jours maximum. Le délai de réponse à une demande de modiﬁcation substantielle est de 35 jours, le silence gardé vaut une autorisation. • l’autorité d’enregistrement de la France pour tous les produits et techniques issus de la recherche biomédicale. OBJECTIFS Garantir l'efficacité, la qualité, la sécurité et le bon usage de tous les produits de santé destinés à l'homme (Art. L. 5311-1 du Code de santé publique) MISSIONS • Évaluation scientiﬁque et médico-économique - Pouvoir décisionnel : son autorisation préalable est indispensable à l’initiation d’un essai clinique et à une modiﬁcation substantielle ou un amendement. - Renforcement de la vigilance : a le pouvoir de suspendre, d’interdire et demander des modiﬁcations des essais en informant le CPP concerné si elle le juge nécessaire (sécurité). - Donne l’autorisation de mise sur le marché (AMM) à un nouveau médicament • Contrôles En laboratoire et de la publicité sur les produits de santé. • Inspections sur sites 1. Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction. 2. effet indésirable grave inattendu.

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Les structures et les autorités

L’Afssaps est appuyée dans ses missions par des inspecteurs assermentés et habilités. Elle peut aussi solliciter l'intervention d'autres corps d'inspection (Inspection régionale de la pharmacie, Inspection des douanes, Inspection des fraudes). • Information des professionnels de santé et du public - Met en place et diffuse des répertoires de recherches biomédicales autorisées (loi du 09 août 2004). - Diffuse l’information concernant les événements indésirables graves inattendus (EIGI1 ou SUSAR2), les faits nouveaux et transmet le rapport annuel de sécurité. - Élabore une information adaptée aux besoins des professionnels de santé et du grand public : promotion du bon usage du médicament. - Démarches de santé publique associant divers partenaires (ministère et autres agences) : contribue aux différents plans et programmes de santé engagés par les pouvoirs publics (plan cancer, plan canicule, plan sécurité routière…). ■ LA COMMISSION NATIONALE DE L'INFORMATIQUE ET DES LIBERTÉS (CNIL) DÉFINITION La Commission nationale de l'informatique et des libertés (CNIL) est une autorité administrative indépendante instituée par la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux ﬁchiers et aux libertés. MISSIONS Face aux dangers que l'informatique peut faire peser sur les libertés, la CNIL a pour mission essentielle de protéger la vie privée et les libertés individuelles ou publiques. Elle est chargée de veiller au respect de la loi «Informatique et Libertés», (loi n° 78-17 du 6 janvier 1978) modiﬁée par la loi n° 2004-801 du 6 août 2004. Cinq missions principales : - informer; - garantir le droit d’accès; - recenser les ﬁchiers; - contrôler; - réglementer.

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À L’ÉCHELON RÉGIONAL ■ LE COMITÉ DE PROTECTION DES PERSONNES (CPP) DÉFINITION À la suite de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004, les CPP ou Comités de protection des personnes succèdent aux Comités de protection des personnes se prêtant aux recherches biomédicales (CCPPRB) qui avaient été créés en 1991, lors de la mise en application de la loi Huriet-Sérusclat. Les CPP sont constitués à parité de personnes issues du monde médical (médecins, inﬁrmiers, pharmaciens, psychologues) et de personnes issues de la société civile (juristes, éthiciens, représentants des associations d'usagers...). MISSIONS Selon l' article L.1123-7 du CSP,les CPP donnent un avis motivé préalablement à toute recherche biomédicale sur les conditions de validité de cette recherche au regard de : • la protection des personnes, notamment la protection des participants; • l'adéquation, l'exhaustivité et l’intelligibilité des informations écrites à fournir ainsi que la procédure à suivre pour obtenir le consentement éclairé, la justiﬁcation de la recherche sur des personnes incapables de donner leur consentement éclairé; • la nécessité éventuelle d'un délai de réﬂexion; • la nécessité éventuelle de prévoir, dans le protocole, une interdiction de participer simultanément à une autre recherche ou une période d'exclusion; • la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéﬁces et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions; • l'adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre; • la qualiﬁcation du ou des investigateurs; • les montants et les modalités d'indemnisation des participants; • les modalités de recrutement des participants. Outre ce rôle en matière de recherche biomédicale, la réglementation prévoit (2° de l’art. L.1121-1 et l’art. L.1123-7 CSP) que les comités sont également sollicités en cas de projet de recherches portant sur les soins courants, de constitution d’une collection d’échantillons biologiques dans les conditions prévues à l’article L.1243-3 du CSP et en cas d’utilisation d’éléments et de produits du corps humain à des ﬁns scientiﬁques relevant d’un changement substantiel de ﬁnalité par rapport au consentement initialement donné.

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Les structures et les autorités

Les CPP se prononcent par avis motivé dans un délai ﬁxé par voie réglementaire. Le délai de réponse du CPP est de 35 jours après réception du dossier complet. Si le silence est gardé au terme de ce délai, l’avis est défavorable. En cas de demande d’informations complémentaires, la réponse du CPP intervient dans un délai de 30 jours après réception des compléments demandés. En cas d’avis défavorable d’un premier CPP, on peut saisir le ministre chargé de la Santé pour demander un deuxième examen du dossier par un second CPP. IMPORTANT En cas d’avis défavorable de la part du CPP, aucune recherche biomédicale ne pourra être réalisée : l’avis du CPP a donc un caractère décisionnel et non plus seulement consultatif.

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LA PHARMACOVIGILANCE LES STRUCTURES ■ À L’ÉCHELON INTERNATIONAL LE CENTRE DE PHARMACOVIGILANCE D’UPPSALA ou UMC (UPPSALA MONITORING CENTRE) CONTEXTE À la suite du drame provoqué par le thalidomide en 1961, l’OMS a mis en place un programme international permettant de contrôler les réactions secondaires aux médicaments.Parallèlement,plusieurs pays créaient leur propre programme national de pharmacovigilance (PV). Une base de données fut établie à Genève en 1971, avant de rejoindre Uppsala en Suède en 1978. DÉFINITION Centre collaborateur international de la pharmacovigilance. Structure intergouvernementale qui maintient un registre mondial des notiﬁcations spontanées soumises périodiquement par les centres nationaux. MISSIONS • Coordonner le programme OMS auprès des pays membres. • Collecter, évaluer, communiquer les informations des pays membres sur les bénéfices, les effets néfastes, l’efficacité et les risques des médicaments et d’autres substances utilisées en médecine. • Alerter les autorités réglementaires des pays membres sur des problèmes de sécurité potentiels de médicaments. • Collaborer avec les pays membres dans le développement et la pratique de la pharmacovigilance. OUTILS • who drug dictionary : dictionnaire des médicaments et produits actualisé trimestriellement par l’oms depuis 1968. • who database of adverse reactions : base de données mondiale des notiﬁcations spontanées de l’umc disponible en direct aux abonnés. • who art/who adverse reaction terminology : thesaurus des termes d’effets indésirables. • who drug information : revue trimestrielle créée en 1987, d’autorité internationale, visant à alerter sur des interactions médicamenteuses dangereuses, des modiﬁcations de l’information sur le produit…

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Les structures et les autorités

IMPORTANT Il est à noter que le système de PV géré par l’OMS ne constitue plus le système de référence. Les outils ci-dessus cités ne sont plus utilisés en priorité, en Europe notamment. Le système européen est, en fait, considéré comme plus performant et plus réactif et constitue le système de référence en france.

LA SOCIÉTÉ INTERNATIONALE DE PHARMACOVIGILANCE (ISOP – INTERNATIONAL SOCIETY OF PHARMACOVIGILANCE) DÉFINITION Organisation internationale scientiﬁque à but non lucratif. MISSIONS • Promouvoir la PV sur ses aspects scientiﬁques et éducatifs. • Améliorer la sécurité et l’utilisation appropriée des médicaments dans tous les pays. LE COMITÉ INTERNATIONAL POUR L’HARMONISATION DES EXIGENCES TECHNIQUES D’ENREGISTREMENT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES À USAGE HUMAIN (ICH) DÉFINITION Groupe de travail visant à rassembler les autorités réglementaires européenne, japonaise et américaine et des experts des industries pharmaceutiques de ces trois zones aﬁn de discuter des aspects scientiﬁques et techniques de l’enregistrement des produits pharmaceutiques. MISSIONS • Uniformiser les terminologies et les procédures associées au développement, à l’enregistrement et à la surveillance des nouveaux produits en matière de qualité, de sécurité et d’efficacité. • Faciliter les procédures de soumission des dossiers d’AMM. • Exigences de PV. OUTILS Le comité de pilotage de l’ICH a décidé depuis octobre 1994 la création d’un dictionnaire unique pour les affaires réglementaires. Le Dictionnaire MedDRA® (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

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Mémento de la recherche biomédicale

Le dictionnaire MedDRA® Déﬁnition Dictionnaire unique des renseignements médicaux concernant tout le cycle de vie d’un produit pharmaceutique (développement et postcommercialisation). Déﬁnition des renseignements médicaux selon une hiérarchie à cinq niveaux de précision : • SOC pour System Organ Class; • HLGT pour High Level Group Term; • HLT pour High Level Term; • PT pour Preferred Term; • LLT pour Lowest Level Term. Mission Décrire par codage tous les signes et les symptômes des maladies, des diagnostics, des indications thérapeutiques, des investigations complémentaires, des procédures médicales et chirurgicales, des antécédents médicaux, chirurgicaux, familiaux et sociaux. Ce dictionnaire est utilisé par la FDA, l’EMEA et le KOSHEISHO.

IMPORTANT Le MedDRA® remplace progressivement les dictionnaires J-ART, COSTART®, HART® et WHO-ART jusqu’alors utilisés dans les études cliniques. Les Directives européennes ont rendu son usage obligatoire dans le cadre de la pharmacovigilance.

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Les structures et les autorités

■ À L’ÉCHELON EUROPÉEN EUDRAVIGILANCE DÉFINITION En décembre 2001, l’EMEA a créé EudraVigilance, un système de gestion informatique des notiﬁcations des effets indésirables durant le développement et la commercialisation des médicaments au sein de l’Europe. Ces notiﬁcations proviennent des agences réglementaires européennes et des industries pharmaceutiques. Ce système représente l’un des principaux piliers de la stratégie de gestion des risques européens (European Risk Management Strategy), effort commun entre l’EMEA et les autorités compétentes nationales pour renforcer la conduite de la PV en Europe. L’European Medecine Evaluation Agency (EMEA) (cf. page 49) gère la centralisation des données de PV à l’échelle européenne. MISSIONS EudraVigilance assure : • l’échange électronique (ICSR ou Individual Case Safety Reports ou transmission électronique d’observations individuelles de pharmacovigilance) des notiﬁcations d’effets indésirables entre l’EMEA, les autorités compétentes nationales, les détenteurs d’AMM et les promoteurs d’essais cliniques au sein de l’Union Européenne; • la détection précoce de signaux de sûreté associés à des médicaments à usage humain; • la surveillance continue et l’évaluation des signaux de PV en relation avec les notiﬁcations d’effets indésirables • les processus de prise de décision, basés sur une connaissance élargie des proﬁls d’effets indésirables de médicaments dans le cadre de la gestion du risque. OUTILS Deux modules sont mis à disposition : • Le module EudraVigilance pour la phase des essais cliniques ou EudraVigilance Clinical Trial Module (EVCTM) Objectif : faciliter les notiﬁcations électroniques des effets indésirables graves des médicaments «supposés» inattendus (Suspected Unexpected Serious Adverse reactions – SUSARs) comme l’exige la directive 2001/20/EC. • Le module EudraVigilance pour la phase post AMM ou EudraVigilance PostAuthorization Module (EVPM) Objectif : transmettre les ICSR post-autorisation.

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■ À L’ÉCHELON NATIONAL Organisation géographique et pyramidale Il existe trois niveaux d’intervention : Niveau d’intervention local Signalement spontané ou notiﬁcation des effets indésirables par les professionnels de santé (médecins, pharmaciens, sage-femmes, dentistes). Selon le décret n° 95.278 du 13 mars 1995, «tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être dû à un médicament ou produit mentionné à l’article R.5144-1, qu’il l’ait ou non prescrit, doit en faire la déclaration immédiate au Centre régional de pharmacovigilance (CRPV)». De même, tout pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être dû à un médicament ou produit mentionné à l’article R. 5144-1, qu’il a délivré, doit en faire la déclaration immédiate au CRPV. Les professionnels de santé doivent aussi : • répondre aux demandes du destinataire de la notiﬁcation en conﬁrmant et complétant celle-ci aﬁn de documenter l’observation initiale; • conserver les documents concernant l’effet indésirable présumé aﬁn de permettre, en cas de nécessité, de compléter les informations précédemment transmises; • coopérer avec les structures de pharmacovigilance; • se tenir informés et tenir compte dans leur pratique professionnelle des données de tolérance des médicaments qu’ils prescrivent, dispensent ou administrent. Niveau d’intervention régional - les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) Le système français est fondé sur un réseau de 31 CRPV, chaque CRPV étant rattaché à un CHU dont il constitue une unité fonctionnelle. Chaque CRPV a sa propre compétence géographique. Un CRPV est une structure desservant une région et ayant une double vocation : • Centre de surveillance des effets indésirables médicamenteux : - Promotion, réception et validation des déclarations; - Analyse des déclarations, saisie informatique et transmission à l’Afssaps; - Réalisation d’enquêtes et d’expertises demandées par l’Afssaps.

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Les structures et les autorités

• Centre de renseignements sur le médicament : - Circulation de l’information en interne (Afssaps, autre CPV, fabricant) et en externe (notiﬁcateurs, professionnels de santé…); - Information sur les médicaments et aide à la prescription. Niveau d’intervention national L’Afssaps coordonne l’ensemble du système. Les différentes agences nationales ont organisé un réseau d’échange d’information sur la pharmacovigilance. Ainsi, un événement indésirable grave constaté pour un même médicament en Allemagne et en Grande-Bretagne est transmis en France et des recoupements sont faits. Cela peut amener à modiﬁer les conditions d’utilisation du produit, à le restreindre voire même à le retirer du marché. Le système national de pharmacovigilance est lui-même intégré dans deux systèmes internationaux : l’un relevant de l’OMS, l’autre de l’Union européenne. Elle est constituée de deux services : • Le Comité technique de pharmacovigilance (CTPV). Il regroupe les responsables des CRPV et se réunit une fois par mois à l’Afssaps pour : - Etudier les informations transmises par les notiﬁcateurs et identiﬁer les signaux ou alertes entraînant des enquêtes. - Coordonner la collecte d’informations sur les événements indésirables des médicaments, évaluer les informations collectées, coordonner, recenser et évaluer les enquêtes et travaux demandés aux CRPV et aux laboratoires pharmaceutiques. • La Commission nationale de pharmacovigilance (CNPV) (siège auprès de l’Afssaps). Ses missions : - Évaluer les informations sur les effets indésirables des médicaments, - Donner un avis au ministre de la Santé et au directeur général de l’Afssaps sur les mesures à prendre pour faire cesser les incidents et accidents liés à l’utilisation de ces médicaments et produits, - Proposer au ministre de la Santé et au directeur de l’Afssaps les enquêtes et travaux qu’elle estime utiles à l’exercice de la PV. Sa composition : - 6 membres de droit : la DGS, l’Afssaps, la DHOS (direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation des soins), l’Inserm, la Commission nationale des stupéﬁants et des psychotropes et la Commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire de l’AFSSA.

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Mémento de la recherche biomédicale

- 33 autres membres : des experts (médecins, pharmaciens, toxicologues…), un représentant des laboratoires pharmaceutiques et des associations de consommateurs de soins ou de malades nommés par le ministre de la Santé.

AU TOTAL L’Afssaps assure la mise en œuvre du système national de pharmacovigilance. Après exploitation des données recueillies, le directeur général de l’Afssaps prend les mesures appropriées pour assurer la sécurité d’emploi des médicaments et faire cesser les incidents et accidents liés à l’utilisation de ces médicaments et produits. Ainsi, quand un médicament est identiﬁé comme responsable d’effets indésirables nombreux et/ou graves modiﬁant le rapport bénéﬁce / risque, la Commission nationale de pharmacovigilance peut demander son retrait du marché. Si le retrait est demandé, tous les professionnels de santé doivent en être informés.

À NOTER Les bonnes pratiques de pharmacovigilance ont été officialisées par arrêté du 28 avril 2005. Elles déﬁnissent la manière dont les professionnels de santé, les autorités sanitaires et les entreprises du médicament doivent remplir les obligations qui leur sont ﬁxées par le décret n° 2004-99 du 29 janvier 2004. Elles précisent notamment que les informations fournies directement par les patients doivent être documentées par un professionnel avant d’être transmises aux autorités compétentes.

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Les structures et les autorités

LA PARTICULARITÉ DE L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE (IP) Parallèlement à ce système institutionnel de PV, l’IP titulaire d’une AMM a l’obligation : • de disposer d’un département de PV; • de signaler dans les 15 jours tout effet grave ou inattendu lié à l’usage de son produit; • d’adresser à l’Afssaps des rapports périodiques relatifs à la sécurité des produits (PSURs ou Periodic Safety Update Reports). LE DÉPARTEMENT DE LA PV Ses obligations • Déclarer aux autorités compétentes les effets indésirables graves (EIG) qui leurs sont signalés; • Fournir des rapports actualisés de PV = PSURs; • Établir un plan de gestion des risques (obligatoire). Son responsable L’industrie pharmaceutique doit désigner un responsable de la PV, correspondant et interlocuteur privilégié de l’Afssaps pour tout problème lié à la sécurité d’emploi des médicaments ou produits. Ses missions • Enregistrer, centraliser, évaluer les informations relatives aux effets indésirables (EI) susceptibles d’être dus à un médicament ou produit; • Veiller au respect des obligations réglementaires en matière de PV; • Garantir que toute demande de l’Afssaps soit suivie d’une réponse; • Disposer de toute autre information utile à l’exercice de la PV concernant le médicament ou produit : vente, délivrance, pratique de consommation, de prescription et administration; • Assurer une évaluation des risques et bénéﬁces des médicaments ou produits; • Assurer la mise à jour régulière de l’information sur les médicaments ou produits; • Assurer une formation continue auprès du service de PV ainsi qu’aux visiteurs médicaux; • Assurer la gestion des données de pharmacovigilance;

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Mémento de la recherche biomédicale

• Coopérer avec l’Afssaps et les CRPV; • Informer et communiquer auprès des professionnels de santé et du public sur l’utilisation et la sécurité d’emploi du médicament ou du produit; • Disposer de procédures et de techniques de contrôle de qualité ainsi que de procédures opératoires standardisées relatives à la PV constituant les référentiels d’audits réguliers. ■ LE PLAN DE GESTION DES RISQUES Depuis novembre 2005 et en application de la directive de 2004, la réglementation européenne oblige les laboratoires pharmaceutiques à déposer un plan de gestion des risques aﬁn de : • prolonger et élargir la démarche de PV pour certaines catégories de produits; • développer une gestion anticipée des risques; • évaluer constamment le rapport bénéﬁce/risque dans des conditions réelles d’utilisation. Au niveau de l’Afssaps, cela s’est traduit par la mise en place d’un nouveau département de la direction de l’Évaluation des médicaments et des produits biologiques (DEMEB), chargé de la surveillance des risques, du bon usage et de l’information des médicaments (SURBUM). Ces plans de gestion des risques doivent accompagner : • les demandes d’AMM de médicaments nécessitant un suivi renforcé; • toute demande d’extension d’AMM impliquant un changement signiﬁcatif (nouveau dosage, nouvelle voie d’administration, nouvelle indication…); • toute demande des autorités compétentes. Les plans de gestion des risques doivent proposer toutes les actions qui permettront de mieux connaître le proﬁl de sécurité d’emploi du médicament.

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Les structures et les autorités

LE SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE BONNES PRATIQUES DE PHARMACOVIGILANCE Arrêté du 28 avril 2005 Transmission des décisions de vigilance

Suspension ou retrait des médicaments

DIRECTEUR GÉNÉRAL DE L’Afssaps

Afssaps CTPV

CNPV

Comité technique de PV

Commission nationale de PV

MINISTRE CHARGÉ DE LA SANTÉ

Donne son avis et propose des enquêtes

Transmet les déclarations d’EIG2Au CTPV après leurs analyses

CRPV Transmission des PSURs1

31 centres régionaux de PV dotés de leur propre compétence géographique Demande des enquêtes ou expertises Déclaration des EIGs2

Informations sur le médicament

Notiﬁcation spontanée des EIGs2

Informations sur le Médicament et aide à la prescription

INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

PROFESSIONNELS DE SANTÉ

Dotée de son propre département de PV

(médecins, inﬁrmières, sages-femmes, dentistes…)

1. PSURs : Periodic Safety Update Reports ou rapports périodiques relatifs à la sécurité des produits 2. EIGs : Effets Indésirables Graves

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Mémento de la recherche biomédicale

LES AUTORITÉS DÉFINITION Structure dotée de pouvoir décisionnel. En recherche clinique, il existe deux types d’autorité :

LES AUTORITÉS COMPÉTENTES Autorités qui donnent l’autorisation de réaliser une recherche biomédicale. Parmi les autorités compétentes, on trouve : • la FDA pour les États-Unis d’Amérique (USA) • l’EMEA pour l’Union Européenne • le KOSHEISHO pour le Japon • la DGS* et l’Afssaps pour la France

LES AUTORITES D’ENREGISTREMENT Autorités qui donnent l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Parmi les autorités d’enregistrement, on trouve : • la FDA pour les États-Unis d’Amérique (USA) • l’EMEA pour l’Union Européenne • le KOSHEISHO pour le Japon • l’Afssaps pour la France * La DGS n’est pas une autorité d’enregistrement !

■ THE FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) DÉFINITION Créée en 1930, la FDA est l’agence américaine de protection de la santé et des hommes. La FDA est l’Autorité compétente et l’Autorité d’enregistrement des États-unis. Son siège social est localisé à Fishers Lane, Rockville (États-unis). Les différentes divisions de la FDA sont : • Sécurité alimentaire et nutrition; • Évaluation des médicaments et recherche; • Dispositifs médicaux et radiologiques; • Évaluation biologique et recherche;

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Les structures et les autorités

• Produits vétérinaires; • Affaires réglementaires; • Recherche toxicologique. MISSIONS La FDA est responsable de la protection de la santé publique en assurant la tolérance, l’efficacité et la sécurité : • des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire; • des produits biologiques; • des dispositifs médicaux; • des denrées alimentaires; • des cosmétiques; • des produits émettant des radiations. La FDA est également responsable des progrès de santé publique par : • la promotion des innovations qui rendent les médicaments et les aliments plus efficaces, plus sûrs • la diffusion d’une information sur les médicaments et les aliments sûre et fondée sur la science aﬁn d’améliorer la santé des hommes. Autorité compétente et autorité d’enregistrement aux États-unis

■ THE EUROPEAN MEDECINE EVALUATION AGENCY (EMEA) DÉFINITION Créée par le règlement du Conseil (CEE) 2309/93 du 22 juillet 1993 (JO CE L 214 du 24 août 1993) et opérationnelle depuis le 1er janvier 1995, l’EMEA est l’autorité compétente et l’autorité d’enregistrement de l’Union Européenne. Elle est basée à Londres. MISSIONS L’agence européenne a pour mission de contribuer à la protection et à la promotion de la santé humaine et animale, c’est-à-dire : • La mobilisation des ressources scientiﬁques des 27 États membres à travers toute l’Union européenne - Évaluation scientiﬁque de haut niveau des médicaments, - Avis sur les programmes de recherche et de développement, - Informations claires et pertinentes pour les utilisateurs et les professionnels de santé;

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Mémento de la recherche biomédicale

• La mise au point de procédures efficaces et transparentes permettant aux utilisateurs d’avoir accès dans les meilleurs délais à des médicaments innovants par le biais d’une seule autorisation européenne de mise sur le marché; • Le Contrôle de la sécurité des médicaments à usages humain et vétérinaire, grâce à un réseau de pharmacovigilance. AU TOTAL L’EMEA veille à ce que les médicaments à usages humain et vétérinaire soient sûrs, efficaces et de haute qualité. Autorité compétente et autorité d’enregistrement de l’Union européenne

■ LE KOSHEISHO Anciennement appelé : Ministery of Health and Wellfare Autorité compétente et autorité d’enregistrement au Japon

■ LA DIRECTION GÉNÉRALE DE LA SANTÉ (DGS) DEFINITION Administration centrale chargée de la politique de santé publique. Autorité compétente de la France pour la recherche biomédicale hors médicaments (technique, radiothérapie…). CONTEXTE La DGS est née en 1956 de la fusion de la direction générale de l’hygiène publique et des Hôpitaux et de la direction de l‘hygiène sociale. MISSIONS (voir partie II «Les structures et les autorités», cf. page 32). Autorité compétente de la France

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Les structures et les autorités

■ L’AGENCE FRANÇAISE DE SÉCURITÉ SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTÉ (Afssaps) DÉFINITION L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a été créée par la loi N°98-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme. Cette loi instituait un dispositif de veille et de sécurité sanitaire. Mise en place le 9 mars 1999, l’Afssaps a hérité des compétences de l'Agence du médicament élargies à tous les produits de santé. L’Afssaps est un établissement public de l’État placé sous la tutelle du ministère chargé de la santé. L’Afssaps est : • l’autorité sanitaire déléguée, • l’autorité compétente de la France pour la recherche biomédicale liée au médicament (le délai de réponse à l’autorisation d’une recherche biomédicale est de 60 jours maximum, le délai de réponse à une demande de modiﬁcation substantielle (amendement) est de 35 jours, le silence gardé vaut une autorisation), • l’autorité d’enregistrement de la France pour tous les produits et techniques issus de la recherche biomédicale. OBJECTIFS Garantir l'efficacité, la qualité, la sécurité et le bon usage de tous les produits de santé destinés à l'homme (Art. L. 5311-1 du Code de la santé publique) MISSIONS (voir partie II «Les structures et les autorités», cf. page 32).

Autorité compétente et autorité d’enregistrement de la France

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Références bibliographiques : http://www.cpp-sudmed2.fr/CIOMS http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html www.who.int/fr/ www.legifrance.gouv.fr http://agmed.sante.gouv.fr/ http://www.cnil.fr/ http://www.cpp-sudmed2.fr/-Les-autorites http://www.pharmacovigilance.org/ http://www.fda.gov/ http://www.emea.europa.eu/

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Sommaire

LE CÔTÉ PRATIQUE

Remerciements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ii Préface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .i Liste des abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ii

LES TEXTES DE RÉFÉRENCE

RAPPEL LÉGISLATIF - SCHÉMAS Déﬁnitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 La naissance d’une loi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Les . . . . généralités . . . . . . . . . . . . .4 Les textes de référence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

Les particularités LA LÉGISLATION La loi du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux ﬁchiers et aux libertés . .7 La loi du 20 décembre 1988 – Loi Huriet-Sérusclat . . La . . . .méthodologie . . . . . . . . . . . . . . . .8 La directive européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 La directive européenne 2001/83/CE du 16 novembre 2001 . . . . . . . . . . . . .9 Les principaux La loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades . . . . . . . .acteurs . . . . . . . . . de .10 la recherche biomédicale La loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique . . . . . . . . . .11 Les lois relatives au médicament à usage humain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 La loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique .Les . . . . .aspects . . . . . . . . . .pratiques . . . . . . . . .12 La loi du 26 février 2007 portant diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament à usage humain . . .12 L’assurance qualité LES RÈGLEMENTS La décision du 24 novembre 2006 ﬁxant les règles de bonnes Références pratiques cliniques (BPC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 bibliographiques Le décret du 26 avril 2006 relatif à la politique de santé publique . . . . . . .15 Les arrêtés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Les dispositions d’ordre général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Les dispositions spéciﬁques à la recherche biomédicale . . . . . . . . . . . . . . . .16 La circulaire du 15 juin 2006 relative à la mise en place des comités de protection des personnes (CPP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 LES RECOMMANDATIONS INTERNATIONALES

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LES GÉNÉRALITÉS LA RECHERCHE BIOMÉDICALE DÉFINITION Ensemble de travaux scientiﬁques réalisés par des chercheurs cliniciens auprès du patient. MISSION Améliorer la prise en charge du patient (qualité de soins) dans des conditions optimales à la fois de sécurité et d’efficacité. MOYEN Essai clinique ou essai thérapeutique ou étude clinique ou recherche biomédicale…

L’ESSAI CLINIQUE DÉFINITION Essai clinique ou recherche biomédicale portant sur un médicament : selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) et conformément au premier alinéa de l’article R.1121-1 du Code de la santé publique, une recherche biomédicale portant sur un médicament est entendue comme tout essai clinique (réalisé sur l’être humain) d’un ou plusieurs médicaments visant à déterminer ou à conﬁrmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques ou à mettre en évidence tout effet indésirable, ou en étudier l’absorption, la distribution ou le métabolisme et l’élimination, dans le but de s’assurer de leur innocuité ou de leur efficacité. MISSIONS Évaluer, préciser, inﬁrmer ou conﬁrmer l’effet d’une nouvelle molécule, d’une nouvelle technique, de l’association de molécules déjà connues ou de techniques déjà connues chez l’homme conformément aux lois, règlements et textes relatifs à la bioéthique sous l’autorité d’organismes référents et dans un souci d’assurance qualité. L’essai clinique est obligatoire dans la procédure autorisant la mise sur le marché d’un médicament.

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Le côté pratique

LES PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES D’UN ESSAI Le promoteur d’un essai peut être une institution académique ou une industrie pharmaceutique. D’un essai à l’autre, les caractéristiques sont différentes selon la pathologie étudiée et les objectifs attendus : • étude monocentrique Réalisation de l’essai sur un seul site d’investigation; • étude multicentrique Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), essai clinique réalisé selon un même protocole dans plusieurs lieux et donc par plusieurs investigateurs; • étude mise en insu (ou aveugle) selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC). Procédure dans laquelle une ou plusieurs parties intervenant dans la recherche ne sont pas informées de l’identité des traitements attribués aux personnes qui se prêtent à la recherche. Dans une procédure en simple insu, la personne qui se prête à la recherche n’est pas informée de l’identité du traitement qui lui est attribué. Dans une procédure en double insu, ni la personne qui se prête à la recherche ni l’investigateur, ni le moniteur, ni même parfois la personne qui analyse les données ne sont informées de l’identité des traitements attribués. Pour un médicament expérimental, la mise en insu consiste à cacher délibérément l’identité du produit conformément aux instructions du promoteur. Un essai pour lequel aucune mise en insu n’est réalisée est dit «conduit en ouvert».

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Dans la procédure en double insu, généralement l’essai présente au moins deux bras de traitement. Cela implique que les traitements doivent être identiques en tout point (galénique, goût, rythme d'administration, etc.); • objectif Il s’agit d’éviter les biais d'interprétation en fonction de «l'intime conviction» des protagonistes. Ce n'est qu'à la ﬁn de l'étude, lorsque l'ensemble des observations est complété, que la composition des groupes est révélée aﬁn de rédiger le rapport ﬁnal de l’étude. • la randomisation1 ou le tirage au sort permet une attribution aléatoire du traitement à chaque patient au fur et à mesure de leur inclusion. • étude réalisée en ouvert L’investigateur et le patient connaissent la nature du traitement administré. Dans le cadre des essais cliniques, la notion de placebo2 peut être rencontrée.

1. Randomisation : selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), procédé selon lequel l’attribution d’un traitement à une personne se prêtant à la recherche est réalisée de façon aléatoire, en vue de réduire les biais dans la réalisation de la recherche. 2. Placebo : substance inerte sans activité pharmacologique, ayant la même apparence que le produit auquel on souhaite la comparer.

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Le côté pratique

LES PARTICULARITÉS LE PROGRAMME HOSPITALIER DE RECHERCHE CLINIQUE (PHRC) DÉFINITION Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) selon des thématiques renvoyant à de grandes priorités de santé publique ; il est ﬁnancé par le ministère de la Santé et des Solidarités et géré par la Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins (DHOS), service du ministère de la Santé. HISTORIQUE Depuis la loi n° 91-748 du 31 juillet 1991 portant réforme hospitalière, l’ensemble des établissements de santé est appelé à participer aux activités de recherche médicale. Le PHRC est né en 1992, son objectif étant de favoriser l’utilisation des nouveaux outils développés par l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm*) et le Centre national de la recherche scientiﬁque (CNRS*); institutions implantées sur l’ensemble du territoire national dans les Centres hospitalo-universitaires (CHU) ou les Centres de lutte contre le cancer (CLCC). Le PHRC s’adresse à tous les centres hospitaliers, les centres régionaux de lutte contre le cancer et les établissements participant au service public hospitalier. MISSIONS • Dynamiser la recherche clinique hospitalière en vue de promouvoir le progrès médical. • Participer à l’amélioration de la qualité des soins par l’évaluation de nouvelles méthodes diagnostiques et thérapeutiques. • Valider scientiﬁquement les nouvelles connaissances médicales en vue d’un repérage des innovations thérapeutiques et de la mise en œuvre de stratégies de diffusion dans le système de santé. LOGISTIQUE Depuis 1993, chaque année, une circulaire émanant de la DHOS lance un appel à projets. L’affichage des thématiques spéciﬁques , à partir de 1994, a permis un pilotage national en fonction des priorités de santé publique et en tenant compte d’appels à projets spéciﬁques relevant d’autres organismes publics tels que l’Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales (ANRS), l’Inserm et la Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie (MILDT). * Cf. pages 59 à 65

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• Pour la thématique «cancer», les PHRC sont exclusivement nationaux et gérés par l’Institut national du cancer (INCa*) qui réunit chaque année un Comité national de la recherche clinique «cancérologie» (CNRCC) pour évaluer les projets. • Pour les autres thématiques dont le choix est libre, les PHRC peuvent être nationaux, régionaux ou interrégionaux. Ils sont gérés par un service de la DHOS : la mission de l’observation, de la prospective et de la recherche clinique (OPRC). NB : L’appel d’offre régional concerne toutes les thématiques et disciplines à l’exclusion des axes prioritaires du PHRC national. Il est rappelé qu’un projet ne peut être déposé simultanément à l’appel d’offres régional et à l’appel d’offres national. Les projets nationaux sont pris en charge par la Délégation à la recherche clinique (DRC*) établie dans chaque établissement hospitalier et les projets interrégionaux par la Délégation interrégionale à la recherche clinique (DIRC*) service de la DRC. Les PHRC doivent être obligatoirement multicentriques avec une durée maximale de trois ans. BUDGET Le budget global émanant du ministère de la Santé est versé annuellement pendant trois ans. Celui-ci transite par l’Agence régionale de l’hospitalisation (ARH*) qui fait suivre au centre promoteur; celui-ci est responsable de la gestion de son projet au regard des autres centres investigateurs.

* Cf. pages 59 à 65

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Le côté pratique

L’INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE (INSERM) DÉFINITION L'Institut national de la santé et de la recherche médicale est un établissement public français à caractère scientiﬁque et technologique, placé sous la double tutelle du ministère de la Santé et du ministère de la Recherche. Créé en 1964, l'Inserm est le successeur de l'INH (Institut national d'hygiène) fondé en 1941. L'Inserm assure sa mission d'organisme français entièrement dédié à la recherche biologique, médicale et en santé des populations. Il a pour vocation l'étude de toutes les maladies humaines, des plus fréquentes jusqu'aux plus rares. L'Inserm est le seul organisme public de recherche français entièrement dédié à la santé humaine. La recherche scientiﬁque et le développement technologique ont été proclamés priorités nationales par la loi d'orientation et de programmation pour la recherche et le développement technologique de la France (loi n° 82-610 du 15 juillet 1982). Décret relatif à l’Inserm : n° 83-975 du 10 novembre 1983. Ce texte déﬁnit les modalités d'organisation et de fonctionnement de l'Inserm. MISSIONS - Faciliter les échanges entre : • La recherche fondamentale, déﬁnie parfois comme «guidée par la curiosité», celle dont le but est d'éclairer l'inconnu, sans but précis; • La recherche clinique, celle qui se fait auprès du patient; • La recherche thérapeutique ou diagnostique, celle dont le but est l'étude des maladies ; • La recherche en santé publique, celle qui s'attache à mieux connaître les mécanismes de la santé par l'étude de groupes de populations notamment. Pour remplir cette mission, l'institut a été conçu dès l'origine dans un partenariat étroit avec les autres établissements de recherche publics ou privés, et les lieux de soins que sont les hôpitaux. Aujourd'hui, 85 % des 339 laboratoires de recherche Inserm sont implantés au sein des centres hospitalo-universitaires, ou des Centres de lutte contre le cancer,les autres étant situés sur les campus de recherche du CNRS ou encore des instituts Pasteur ou Curie. - Encourager, entreprendre et développer tous travaux de recherche ayant pour objectifs la connaissance de la santé de l'homme, l'acquisition ou le développement des connaissances notamment dans les disciplines de la biologie et de la médecine, la découverte et l'évaluation de tous moyens

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d'intervention tendant à prévenir et à traiter les maladies et à améliorer l'état de santé de la population. - Contribuer à la valorisation des résultats de ses recherches. - Recueillir et centraliser les informations relevant de son champ d'activité, tenir le gouvernement et les pouvoirs publics informés des connaissances acquises, favoriser la publication de tous travaux et études se rapportant à ses activités, contribuer à la diffusion nationale et internationale de la connaissance scientiﬁque et technique. - Apporter son concours à la formation à la recherche et par la recherche dans les domaines de sa compétence. LES INFRASTRUCTURES • Les Centres d’investigations cliniques (CIC). Partenariat unique entre les hôpitaux et l’Inserm. Ouvert aux investigateurs institutionnels et industriels. Le CIC constitue un lieu adapté à la réalisation de protocoles cliniques sur le sujet sain ou malade, dans les meilleures conditions techniques, éthiques, et juridiques. • Les Centres de ressources biologiques (CRB). C’est un outil central en recherche biomédicale. Les CRB sont un élément essentiel de l’infrastructure sur laquelle s’appuient les biotechnologies et les sciences de la vie.

LE CENTRE NATIONAL DE RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS) DÉFINITION Le Centre national de la recherche scientiﬁque (CNRS) est un organisme public de recherche, à caractère scientiﬁque et technologique, placé sous la tutelle du ministre chargé de la Recherche. HISTORIQUE Créé par un décret du président de la République Albert Lebrun, le 19 octobre 1939 (JO du 24 octobre 1939), alors que la France est déjà entrée dans la seconde guerre mondiale, le CNRS a pour vocation, à cette époque, de regrouper tous les organismes d'État non spécialisés de recherche fondamentale ou appliquée, et de coordonner les recherches à l'échelon national. Il est le fruit de la clairvoyance et de la persévérance de quelques scientiﬁques, parmi lesquels Jean Perrin, prix Nobel de physique en 1926. Ce dernier est à l'origine de la fusion de la Caisse nationale de la recherche scientiﬁque avec l'Office national des recherches scientiﬁques et des inventions en 1938. Et

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Le côté pratique

c'est ce Centre national de la recherche scientiﬁque appliquée, ainsi créé, qui devient, en 1939, le Centre national de la recherche scientiﬁque. MISSION Principal organisme de recherche à caractère pluridisciplinaire en France, le CNRS mène des recherches dans l'ensemble des domaines scientiﬁques, technologiques et sociétaux. Il couvre la totalité de la palette des champs scientiﬁques, qu'il s'agisse des mathématiques, de la physique, des sciences et technologies de l'information et de la communication, de la physique nucléaire et des hautes énergies, des sciences de la planète et de l'Univers, de la chimie, des sciences du vivant, des sciences humaines et sociales, des sciences de l'environnement ou des sciences de l'ingénierie. Le CNRS est présent dans toutes les disciplines majeures regroupées au sein de : Six départements scientiﬁques : • Mathématiques, physique, planète et univers (MPPU), • Chimie, • Sciences du vivant, • Sciences humaines et sociales, • Environnement et développement durable (EDD), • Sciences et technologies de l'information et de l'ingénierie (ST2I), et deux instituts nationaux : • Institut national de physique nucléaire et de physique des particules (IN2P3), • Institut national des sciences de l'Univers (INSU). Le CNRS développe, de façon privilégiée, des collaborations entre spécialistes de différentes disciplines, et tout particulièrement avec l'université, ouvrant ainsi de nouveaux champs d'investigation qui permettent de répondre aux besoins de l'économie et de la société. Des actions interdisciplinaires de recherche sont notamment menées dans les domaines suivants : «Le Vivant et ses enjeux sociaux», «Information, communication et connaissance», «Environnement, énergie et développement durable», «Nanosciences, nanotechnologies, matériaux», «Astroparticules : des particules à l'Univers».

L’INSTITUT NATIONAL DU CANCER (INCa) DÉFINITION L’Institut national du cancer a été créé par la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. L’Institut joue un rôle fédérateur, coordonnateur. Il a pour fonction d’initier et de soutenir la politique nationale en cancérologie.

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MISSIONS • Observer et évaluer le dispositif de lutte contre le cancer; • Déﬁnir les référentiels de bonne pratique et de prise en charge en cancérologie et les critères d’agrément des établissements et des professionnels pratiquant la cancérologie; • Informer les professionnels et le public; • Participer à la mise en place et à la validation d’actions de formation continue des médecins et des paramédicaux, • Mettre en œuvre, ﬁnancer et coordonner des actions de recherche en liaison avec les organismes publics de recherche et les associations caritatives concernées; • Développer et suivre des actions publiques-privées dans les domaines de la prévention de l’épidémiologie, du dépistage, de la recherche, de l’enseignement, des soins et de l’évaluation; • Participer au développement d’actions européennes et nationales; • Réaliser à la demande des ministres concernés toute expertise sur les questions relatives à la cancérologie et à la lutte contre le cancer; • Répondre aux attentes des patients en : - favorisant la diffusion des innovations; - mettant en place des conditions d’annonce de la maladie respectueuse de la personne; - mettant l’accent sur la prévention et le dépistage. • Soutenir la recherche : - en déﬁnissant des stratégies et des programmes mis en œuvre par l’ Inserm, le CNRS ainsi que les autres grandes institutions; - en facilitant l’intégration de la recherche française dans les programmes internationaux et notamment européens. L’institut labellise également la création des «cancéropôles» developpés au sein des interrégions. Ces structures constituent des points de rencontre et de mise en cohérence de l’ensemble des acteurs de la recherche sur le cancer. Il participe à l’effort pour une qualité constante des soins en : • déterminant les bonnes pratiques professionnelles; • s’assurant que le patient sera pris en charge de façon pluridisciplinaire; • facilitant la coordination au plan local; • renforçant les équipes; • modernisant les équipements.

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Le côté pratique

LA DÉLÉGATION INTERRÉGIONALE À LA RECHERCHE CLINIQUE (DIRC) La création d’un échelon interrégional (ensemble de plusieurs régions) apparaît particulièrement pertinente pour la réalisation de certaines missions dont la nature implique de mutualiser les moyens. Il permet d’offrir une visibilité internationale aux structures de recherche clinique qu’il fédère, en constituant une masse critique attractive et adaptée à la compétition internationale. DÉFINITION Selon la circulaire n° DHOS/OPRC/2005/252 du 26 mai 2005 relative à l’organisation de la recherche clinique et au renforcement des personnels de recherche clinique : Les délégations interrégionales à la recherche clinique (DIRC), dont la création fait l’objet d’un appel à projets, sont chargées d’assurer des missions spéciﬁques d’animation et de soutien de l’activité de recherche, ne pouvant être efficacement assurées au niveau local. Les DIRC assurent ces missions en étroite collaboration avec les universités et l’Inserm, chargé de la coordination avec les autres établissements publics à caractère scientiﬁque et technique (EPST) et les autres établissements publics à caractère industriel et commercial (EPIC). Depuis le 15 juin 2006 (circulaire DGS/SD1C n° 2006-259), sept ensembles interrégionaux aux potentiels de recherche clinique relativement comparables ont été constitués : • Paris – Île-de-France (DRC de Paris – île-de-France); • Nord-Ouest (DRC d’Amiens, Caen, Lille, Rouen); • Ouest (DRC d’Angers, Brest, Nantes, Poitiers, Rennes, Tours); • Est (DRC de Besançon, Dijon, Nancy, Reims, Strasbourg); • Sud-Ouest (DRC de Bordeaux, Clermont-Ferrand, Fort-de-France, Limoges, Pointe à Pitre, Toulouse), • Sud-Est (DRC de Grenoble, Lyon, Saint-Étienne), • Sud-Méditerranée (DRC de Marseille, Montpellier, Nice, Nîmes). MISSIONS • Organisation de la formation permanente des professionnels participant à la recherche; • Soutien à la mise en œuvre d’une politique de valorisation et de transfert vers l’industrie;

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• Réponses aux questions liées à la propriété intellectuelle, en concertation avec les structures de valorisation de l’université et de l’Inserm; • Aide à la réponse aux appels d’offres européens ; • Appui à la réalisation de certaines missions spéciﬁques du promoteur : système d’assurance qualité (y compris les activités de monitoring des essais multicentriques), vigilance et mesures urgentes de sécurité…; • Soutien à la participation des centres hospitaliers non universitaires aux activités de recherche ; • Évaluation des programmes de recherche institutionnels et accompagnement à la certiﬁcation des équipes et des structures de recherche clinique hospitalières. Dans le souci de renforcer parallèlement les équipes de recherche de proximité, directement en prise avec les réalités du terrain et notamment celles de l’investigation, il est également proposé de conﬁer à titre exceptionnel aux DIRC la création et la gestion d’équipes mutualisées composées de professionnels au statut stable (en particulier des techniciens de recherche clinique) susceptibles d’intervenir au sein de l’ensemble des établissements de chaque interrégion.

LA DÉLÉGATION À LA RECHERCHE CLINIQUE (DRC) DÉFINITION Selon la circulaire n° DHOS/OPRC/2005/252 du 26 mai 2005 relative à l’organisation de la recherche clinique et au renforcement des personnels de recherche clinique : Les délégations à la recherche clinique assurent, en étroite collaboration avec les universités, les Unités de formation et de recherche (UFR) de santé et les EPST, un rôle essentiel en matière d’élaboration et de mise en œuvre de la politique de recherche des établissements de santé. En particulier, elles veillent à la surveillance et au contrôle de la qualité des protocoles de recherche. Pour la mise en œuvre de l’ensemble de leurs missions, les délégations à la recherche clinique peuvent faire appel, le cas échéant, aux moyens des départements ou des fédérations de la recherche clinique. MISSIONS La DRC est chargée de la gestion administrative, juridique et ﬁnancière des projets de recherche clinique se déroulant au sein des établissements de

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santé. Elle a également un rôle de soutien des investigateurs tout au long de l'étude, de l'élaboration du projet de recherche jusqu'à sa clôture. Elle remplit par ailleurs des missions d'information, de formation et de valorisation avec notamment l'édition de supports de communication.

L’AGENCE RÉGIONALE D’HOSPITALISATION (ARH) DÉFINITION Les agences régionales de l'hospitalisation (ARH) sont des groupements d'intérêt public associant l'État et l'assurance maladie, placées sous la tutelle du ministère chargé de la santé et de la sécurité sociale. Elles ont été créées par l'ordonnance du 24 avril 1996 portant réforme de l’hospitalisation publique et privée. Elles sont devenues opérationnelles au cours du premier trimestre 1997. MISSIONS Les missions de l’ARH sont déﬁnies à l’article L. 6115-1 du Code de la santé publique : • déﬁnir et mettre en œuvre la politique régionale de l’offre de soin hospitalier à travers les schémas régionaux d’organisation sanitaire (SROS) et les contrats pluriannuels d’objectifs et de moyens conclus avec les établissements; • analyser et coordonner l’activité des établissements de santé; • déterminer les ressources des établissements de santé à travers la campagne budgétaire; • contrôler le fonctionnement des établissements de santé.

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LE PROGRAMME DE SOUTIEN AUX TECHNIQUES INNOVANTES ET COÛTEUSES (STIC) DÉFINITION Depuis 2000, le programme des STIC permet chaque année, au titre de la promotion du progrès médical, de ﬁnancer des projets d'ampleur nationale et concernant plusieurs milliers de patients. Il répond à la volonté d'encourager les initiatives des établissements de santé sous dotation globale dans le domaine des techniques innovantes et coûteuses. Le programme se situe en aval de la recherche clinique. Ce programme concerne exclusivement une technique ou un produit de santé, coûteux et récemment validé par une étape de recherche clinique, à vocation diagnostique, thérapeutique ou de dépistage. Il présente un impact potentiellement important sur le système de soins hospitalier. MISSIONS • Améliorer la prise en charge des patients lorsque le ﬁnancement d’innovation coûteuse est impliqué, • Favoriser la diffusion de certaines innovations coûteuses (dispositifs médicaux, médicaments,techniques diagnostiques,thérapeutiques et organisationnelles) en accordant des crédits spéciﬁques aux établissements de santé sous dotation globale participant aux protocoles multicentriques retenus, • Évaluer des innovations sélectionnées sur les plans médical et économique, • Aider à préciser la place, les conditions d'utilisation, d’organisation et de diffusion de ces innovations dans le système de soins hospitalier et apporter une aide à la décision pour une organisation des soins, • Contribuer à promouvoir la structuration et l’organisation en réseau des professionnels concernés en vue de permettre l’émergence de consensus et de règles de qualité des pratiques. LOGISTIQUE Chaque année une circulaire émanant de la Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins du ministère de la Santé et des Solidarités et lance un appel à projets. Les thématiques peuvent être «cancer» ou «Hors cancer». À la différence du PHRC, le STIC est pris en charge par le directeur de l’établissement de santé (public ou privé). Il est évalué par la mission de l’observation, de la prospective et de la recherche clinique (OPRC) pour le STIC «hors Cancer» ou par l’Institut national du cancer (INCa) pour le STIC «Cancer». Les projets sont également évalués par le directeur de l’Agence Régionale d’Hospitalisation (ARH). Il est susceptible de faire parvenir à l’OPRC ou l’INCa

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un avis portant sur l’inﬂuence possible de ces choix sur le projet d’établissement, les contrats d’objectifs et de moyens et l’offre de soin régionale, ainsi que toute observation qu’il jugerait opportune. Le STIC est toujours national, obligatoirement multicentrique et d’une durée maximale de deux ans : • Pour la thématique «cancer», les STIC sont gérés par l’INCa qui réunit chaque année un Comité national de recherche clinique «cancérologie» (CNRCC) pour évaluer les projets. • Pour les thématiques «hors cancer», les STIC sont gérés par un service de la DHOS : la mission OPRC. BUDGET Le budget global émanant du ministère de la Santé est versé annuellement pendant deux ans. Celui-ci transite par l’Agence national de l’hospitalisation qui fait suivre au centre promoteur; ce dernier est responsable de la gestion de son projet au regard des autres centres investigateurs.

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LA MÉTHODOLOGIE LES PHASES DE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE ■ PHASE I DÉFINITION Première administration chez l’homme sur un nombre très limité de patients (de 15 à 40). OBJECTIFS • Déﬁnition de la dose maximale tolérée (DMT) - paliers de dose, escalade de dose. • Évaluation de la toxicité à court terme : toxicité dose limitante (DLT). • Étude de pharmacocinétique1 • Orientation pour la phase II vers des types de tumeurs plus probablement sensibles • Déﬁnition des modalités d’administration pour les phases II. RAPPEL En oncologie, la phase I concerne toutes pathologies cancéreuses confondues et se déroule sur un sujet non sain (patient ayant échappé à l’ensemble des thérapeutiques de référence).

1. La pharmacocinétique : étude des mécanismes d’absorption du composé pharmaceutique, de sa répartition dans l’organisme, de son métabolisme, de son accumulation dans un organisme et de son élimination. Elle doit être associée le plus tôt possible aux études cliniques pour permettre une meilleure compréhension des mécanismes cités ci-dessus. Elle peut être utile pour diminuer le nombre de paliers de dose donc pour diminuer le nombre de sujets nécessaires à l’établissement de la DMT. Elle constitue également une aide précieuse pour déterminer la dose recommandée et le schéma d’administration pour les essais de phase II.

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Le côté pratique

■ PHASE II DÉFINITION Étude de tolérance et d’efficacité sur un nombre de patients limité (de 40 à 80) OBJECTIFS • Étude de l’activité antitumorale. • Évaluation de la toxicité à court et moyen termes en complément de la phase I. • Étude de pharmacologie clinique. ÉTAPE DÉCISIVE POUR LA SURVIE DE LA MOLÉCULE A l’issue de la phase II sera prise la décision de poursuivre le développement en vue de l’obtention de l’AMM ou d’abandonner la molécule. Le passage en phase III dépendra de l’efficacité observée.

■ PHASE III DÉFINITION Étude comparative sur un nombre important de patients (de 200 à plusieurs milliers). Dernière étape avant l’AMM2 pour déterminer la place du médicament à l’étude dans la pratique clinique OBJECTIFS • Étude de tolérance et d’efficacité comparative le plus souvent par rapport à un traitement de référence dont la valeur a été démontrée. • Étude du médicament en association thérapeutique. • Détermination de la place du médicament dans l’arsenal thérapeutique. LA QUALITÉ DE VIE L’objectif de l’essai de phase III est d’améliorer les résultats thérapeutiques tout en prenant soin de préserver la qualité de vie du patient. Des questionnaires de qualité de vie (QQV) ponctuent les essais de phase III.

2. AMM : l’autorisation de mise sur le marché, créée en 1978, est l’agrément donné à un produit de santé par l’autorité compétente référente l’European Medecine Evaluation Agency (EMEA) ou l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) pour être commercialisé. Deux types de procédure de demande d’AMM existent : • procédure communautaire : lorsqu’un médicament est destiné à plusieurs États membres de l’Union européenne : - procédure centralisée : dépôt du dossier à l’EMEA. Si l’AMM est octroyée, elle est d’emblée valable dans tous les pays membres de l’Union européenne, - procédure de reconnaissance mutuelle : dépôt du dossier dans un état membre ; si l’AMM est octroyée, elle peut être étendue aux autres états membres par reconnaissance mutuelle. • procédure nationale : dépôt du dossier auprès de l’Afssaps; si l’AMM est octroyée, elle est valable uniquement en France.

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Mémento de la recherche biomédicale

Le résultat ﬁnal doit permettre : ■ Une détermination claire du taux d’efficacité = bénéﬁce thérapeutique ■ Une détermination claire de la toxicité = prédictible et réversible

Évaluation de la balance BÉNÉFICE/RISQUE

■ Une détermination claire de l’index thérapeutique = amélioration des soins thérapeutiques

OBJECTIF FINAL - SURVIE GLOBALE, SURVIE SANS PROGRESSION

■ PHASE IV DÉFINITION Etude de surveillance du médicament après obtention de l’AMM sur un grand nombre de patients OBJECTIFS • Introduction du médicament en pratique médicale courante. • Détermination des effets indésirables rares ou tardifs et inattendus. • Déﬁnition d’une population à risque.

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Le côté pratique

LA MISE EN ŒUVRE D’UN ESSAI EN RECHERCHE CLINIQUE ■ GÉNÉRALITÉS

Recherche clinique sur l’être humain

NON INTERVENTIONNELLE (observationnelle)

INTERVENTIONNELLE

Recherche biomédicale

Produit de santé (médicament ou dispositif médical)

Afssaps1 + CPP2

Soins courants (médicaments exclus)

Non produit de santé

DGS3 + CPP

CPP (note d’information)

CCTIRS4 CER5 (si publication)

CNIL6

1 - Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé 2 - CPP : comité de protection des personnes 3 - DGS : direction générale de la Santé 4 - CCTIRS : Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé 5 - CER : Comité d’éthique pour la recherche 6 - CNIL : Commission nationale de l’informatique et des libertés

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Mémento de la recherche biomédicale

■ SUR UN MÉDICAMENT À USAGE HUMAIN Envoi des dossiers par le PROMOTEUR - Obtention d’un n° d’identiﬁcation = N° EudraCT 1 - Règlement de la taxe 2 - Souscription de l’assurance 3 - Dépôt du dossier4 d’autorisation d’essai clinique

Afssaps5

CPP6 Réponse en 35 jours (silence gardé au terme de ce délai = rejet)

Réponse en 60 jours maximum (délai réduit pour certaines catégories de recherche – silence gardé au terme de ce délai = autorisation)

Communication possible entre l’Afssaps et le CPP pour les points à éclaircir pendant le délai de réponse

Informations complémentaires si demandées

Délai suspendu par la demande d’information – réponse sous 60 jours

Pas de délai de suspension

Autorisation

Avis favorable

refus Possibilité de recours : le recours gracieux auprès du directeur de l’Afssaps et le recours contentieux engagé devant le juge administratif.

Avis défavorable Possibilité de faire appel au ministère de la Santé pour un 2e examen par un autre CPP

• Avis défavorable diffusé par le CPP à tous les autres CPP • Communication pour information par le comité de tout avis à l’autorité compétente • Avis caduc après un an si la recherche n’a pas débuté

• Décision de l’autorité compétente transmise par le promoteur au CPP • Autorisation caduque après un an si la recherche n’a pas débuté

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Le côté pratique

1. N° d’identiﬁcation = n° EudraCT (European clinical trials database) Numéro d’enregistrement ou d’identiﬁcation ou EudraCT : identiﬁcation unique attribuée sous l’égide de l’EMEA par l’Afssaps pour tous les types de dossiers de recherche et collection y compris ceux qui ne relèvent pas de sa compétence en tant qu’autorité compétente. Le processus d’attribution de ce numéro d’identiﬁcation est couplé avec celui du règlement des taxes : pas de règlement, pas de numéro. LOGISTIQUE a- demande d’un code de sécurité sur le site web EUDRACT – https://eudract.emea.europa.eu/eudract/index.do; b- retour par mail du code de sécurité valide pendant 24 h; c- demande d’un numéro EudraCT; d- retour par mail du numéro EudraCT ; il servira de référence unique de l’essai dans toute l’Europe et sera notiﬁé sur tous les documents de l’essai (protocole, EIG…). 2. La taxe - Pour les recherches biomédicales concernant l’Afssaps et le CPP, la taxe est versée auprès de l’Afssaps. La production du récépissé est un élément obligatoire de la recevabilité du dossier - Pour les recherches biomédicales concernant la DGS et le CPP, la taxe est versée auprès de l’Afssaps et est alors appelée «taxe additionnelle». La production du récépissé est un élément obligatoire de la recevabilité du dossier. 3. Assurance : le promoteur doit souscrire une assurance qui réalisera un devis sur l’évaluation des risques encourus. Une attestation sera délivrée au promoteur. 4. Le dossier est déposé à chaque autorité compétente (Afssaps et CPP). Les formulaires de demande ont une base commune, seules les annexes diffèrent. A noter que le reçu de conﬁrmation du n° EudraCT, le justiﬁcatif du versement de la taxe et la copie d’attestation d’assurance seront demandés pour le dépôt du dossier – https://agmed.sante.gouv.fr NB : • dans le cadre des essais post-AMM, le dossier d’autorisation peut être allégé ou simpliﬁé • toute modiﬁcation du protocole durant l’étude doit impérativement faire l’objet d’une autorisation de l’Afssaps et d’un avis favorable du CPP 5. Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. 6. CPP : Comité de protection des personnes. NB : la lettre de saisine doit accompagner toute soumission d’un nouveau protocole de recherche ou d’un nouvel amendement apporté à un protocole en cours. Elle est adressée par le promoteur au président du CPP compétent et mentionne nécessairement les coordonnées du promoteur et de l’investigateur coordinateur et l’objet : - si nouveau protocole : titre exact et numéro d’identiﬁcation - si amendement : titre exact, numéro d’ordre de l’amendement soumis, référence attribuée à ce dossier par le comité et numéro d’identiﬁcation.

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Mémento de la recherche biomédicale

LA LOGISTIQUE PROJET CANCER Appel à projet exclusivement national Appel d’offre émanant de l’INCa1, service du ministère de la Santé et des Solidarités, par circulaire n° DHOS2/OPRC3 envoyé à la DRC de chaque centre hospitalier universitaire (cf. page 57).

Diffusion par la DRC4 de la circulaire à l’ensemble des établissements susceptibles de présenter des projets comme centre promoteur

Dépôt du projet par le centre promoteur à la DRC4 affiliée pour une vériﬁcation des pièces du dossier Transfert du projet à l’INCa

Examen du projet par les rapporteurs du CNRCC 5 composé sur l’initiative et sous la responsabilité de l’INCa1

Acceptation

Refus

Présentation des projets au ministre de la Santé

Retour du projet retenu à la DRC4 qui le fera suivre au centre promoteur

LE BUDGET sera attribué par l’agence régionale de l’hospitalisation (ARH) 1 - INCa : Institut national du cancer; 2 - DHOS : Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins; recherche clinique; 5 - CNRCC : Comité national de recherche clinique «cancérologie»; 6 - DIRC : Délégation

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Le côté pratique

D’UN PHRC PROJET HORS CANCER

Appel d’offre émanant de la DHOS2, mission OPRC3 service du ministère de la Santé et des Solidarités par circulaire n° DHOS/OPRC envoyé à chaque centre hospitalier universitaire* (cf. page 57) PROJET NATIONAL

PROJET RÉGIONAL/ INTERRÉGIONAL

Diffusion par la DRC4 de la circulaire à l’ensemble des établissements susceptibles de présenter des projets comme centre promoteur

Diffusion par la DIRC6 de la circulaire à l’ensemble des établissements susceptibles de présenter des projets comme centre promoteur

Dépôt du projet par le centre promoteur à la DRC4 affiliée pour une vériﬁcation des pièces du dossier Transfert du projet à la DHOS2 mission OPRC3

RÉGIONAL

INTERRÉGIONAL

Dépôt du projet par le centre promoteur à la DRC4 affiliée pour une vériﬁcation et une validation

Dépôt du projet par le centre promoteur à la DIRC6 affiliée pour une vériﬁcation et une validation

Examen du projet par les rapporteurs du CNRC7

Acceptation

Refus

Acceptation

Refus

Présentation des projets au ministre de la Santé

Retour du projet retenu à la DRC4 qui le fera suivre au centre promoteur

Présentation des projets à la DHOS2 mission OPRC3 pour une dernière vériﬁcation administrative

Transfert de l’accord au centre promoteur

LE BUDGET sera attribué par l’agence régionale de l’hospitalisation (ARH) 3 - OPRC : Mission de l’observation de la prospective et de la recherche clinique; 4 - DRC : Délégation à la interrégionale à la recherche clinique ; 7 - CNRC : Comité national de la recherche clinique. * NB : projet national envoyé à la DRC4 de chaque centre hospitalier universitaire, projet régional ou interrégional envoyé à la DIRC6 de chaque centre hospitalier universitaire.

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Mémento de la recherche biomédicale

LA LOGISTIQUE PROJET CANCER Appel d’offre émanant de l’INCa1, service du ministère de la Santé et des Solidarités, par circulaire n° DHOS2/OPRC3/INCa1 envoyé au directeur de chaque établissement de santé (cf. page 66).

COORDONNATEURS

DIRECTEUR DE L’ÉTABLISSEMENT DE SANTÉ

Conception du projet. Transmission du projet complet à l’INCa1.

Transmission du projet à l’INCa1 et simultanément à l’ARH4.

INCA

ARH4

Analyse du projet par un comité d’experts. Les projets retenus seront adressés au ministère de la Santé.

Analyse du projet et transmission de son avis à l’INCa1.

PROJET RETENU OU NON

LE BUDGET sera attribué par l’agence régionale de l’hospitalisation (ARH) NB : Il est indispensable qu’un méthodologiste soit associé à la conception et au suivi du projet. De même, nomique de l’étude. Le STIC est obligatoirement multicentrique; à ce titre, il existera donc une équipe coordinatrice et des établissements une annexe du projet à remplir et, bien entendu, à lui renvoyer. Les équipes associées sement et le cas échéant de son chef de service. 1 - INCa : Institut national du cancer; 2 - DHOS : Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins d’hospitalisation

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Le côté pratique

D’UN STIC PROJET HORS CANCER Appel d’offre émanant de DHOS2, mission OPRC3 service du ministère de la Santé et des Solidarités, par circulaire n° DHOS2/OPRC3 envoyé au directeur de chaque établissement de santé (cf. page 66).

COORDONNATEURS

DIRECTEUR DE L’ÉTABLISSEMENT DE SANTÉ

Transmission du projet à la DHOS2 mission OPRC3 et simultanément à l’ARH4.

Conception du projet. Transmission du projet complet à la DHOS2 mission OPRC3

MINISTÈRE DE LA SANTÉ

ARH4

DHOS2 mission OPRC3 analyse du projet par un comité d’experts et sélection par le ministre de la santé.

Analyse du projet et transmission de son avis à la DHOS2 mission OPRC3.

PROJET RETENU OU NON

LE BUDGET sera attribué par l’agence régionale de l’hospitalisation (ARH) il est nécessaire que l’appui d’un économiste soit obtenu pour la conception de la partie proprement écoéquipes associées. L’équipe coordinatrice devra transmettre aux différentes équipes associées des divers doivent être représentées par un responsable médical, qui devra obtenir l’aval de son directeur d’établis3 - OPRC : Mission de l’observation de la prospective et de la recherche clinique; 4 - ARH : Agence régionale

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Mémento de la recherche biomédicale

LES PRINCIPAUX ACTEURS DE LA RECHERCHE BIOMÉDICALE La recherche clinique est promue tant par l’industrie pharmaceutique que par le milieu hospitalier, et ses acteurs sont sensiblement identiques avec néanmoins quelques particularités propres à chaque structure. ■ LE PROMOTEUR – LE SPONSOR SELON LA DÉCISION DU 24 NOVEMBRE 2006 (BPC) DÉFINITION Conformément à l’article L. 1121-1 du Code de la santé publique, personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain, qui en assure la gestion et qui vériﬁe que son ﬁnancement est prévu. Le promoteur ou son représentant légal est établi dans la Communauté européenne. Exemple de promoteur : industrie pharmaceutique,centre hospitalier universitaire, centre d’investigations cliniques, clinique….

DANS UNE STRUCTURE HOSPITALIÈRE ■ L’INVESTIGATEUR SELON LA DÉCISION DU 24 NOVEMBRE 2006 (BPC) DÉFINITION Conformément à l’article L. 1121-1 du Code de la santé publique, la ou les personnes physiques qui dirigent ou surveillent la réalisation de la recherche sur un lieu. L’article L. 1121-3 du Code de la santé publique décrit notamment les conditions de direction et de surveillance de la recherche. • L’investigateur coordonnateur : conformément au septième alinéa de l’article L.1121-1 du Code de la santé publique, lorsque le promoteur d’une recherche biomédicale conﬁe sa réalisation à plusieurs investigateurs, il désigne parmi eux un investigateur coordonnateur (essai multicentrique). • L’investigateur principal : si, sur un lieu de recherche, la recherche est réalisée par une équipe, l’investigateur peut être appelé investigateur principal et les membres de l’équipe : collaborateur de l’investigateur. • Collaborateur de l’investigateur : toute personne désignée par écrit par l’investigateur dans un lieu de recherche pour exercer sous sa surveillance, des fonctions dans le cadre de la recherche ou prendre des décisions

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Le côté pratique

importantes concernant cette recherche.Cette personne peut être médecin (co-investigateur) ou non (équipe de recherche clinique). L’investigateur est un médecin remplissant les conditions d’exercice de la médecine, ayant la compétence appropriée pour assumer les obligations qui lui sont conﬁées par les dispositions législatives et réglementaires en vigueur. Les conditions d’exercice de la médecine sont prévues à l’article L. 4111-1 du Code de la santé publique.

■ LA PERSONNE QUI SE PRÊTE À UNE RECHERCHE BIOMÉDICALE DÉFINITION Personne participant à une recherche biomédicale : ses droits sont déﬁnis depuis la loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988. Remarque : le sujet est volontaire sain dans les phases I excepté dans certaines pathologies telles que le cancer et le SIDA. MISSIONS Il doit lire la note d’information et signer le consentement éclairé avant toute participation. Il doit respecter le protocole. À noter : à tout moment le patient peut retirer sa participation.

■ LE BIOSTATISTICIEN DÉFINITION Personne qui établit la faisabilité, la méthodologie du projet par l’élaboration d’une méthode statistique destinée à exploiter les données scientiﬁques aﬁn d’en assurer leur crédibilité et l’analyse statistique des données. Sa devise : minimum de biais/maximum de précision lors de l’analyse (cohérence entre le projet proposé et sa réalisation) MISSIONS • conception du plan d’expérience (design) du protocole d’essai. • gestion des données cliniques recueillies pendant l’étude (data management). • analyse statistique des données selon les bonnes pratiques statistiques. • rédaction du rapport statistico-clinique. • rédaction des articles en vue de la valorisation scientiﬁque des résultats.

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Mémento de la recherche biomédicale

■ LE PHARMACIEN HOSPITALIER DÉFINITION Personne responsable du contrôle du circuit du médicament destiné aux essais cliniques : gestion, approvisionnement, détention, dispensation, traçabilité. MISSIONS • Assure une gestion spéciﬁque et adaptée des stocks. • Gère l’utilisation appropriée des médicaments dans les services où se déroule l’essai de façon rigoureuse selon les bonnes pratiques cliniques. Le pharmacien contribue à l’assurance de la qualité de l’essai grâce à sa connaissance du médicament : validation des prescriptions, conservation des médicaments et préparation conformément au protocole de l’essai. ■ L’ATTACHÉ OU LE TECHNICIEN DE RECHERCHE CLINIQUE (ARC ou TRC) DÉFINITION Personne qui assiste l’investigateur dans la conception (si promoteur), la réalisation, l’exécution et le suivi de l’essai thérapeutique. Elle est le garant de l’assurance qualité de l’essai. PARTICULARITÉ Une inﬁrmière de recherche clinique peut assurer le rôle d’ARC ou de TRC. Elle sera dédiée aux essais thérapeutiques.

■ LE MONITEUR, ASSISTANT OU ATTACHÉ DE RECHERCHE CLINIQUE selon la decision du 24 novembre 2006 (BPC) DÉFINITION Personne, mandatée par le promoteur, chargée d’assurer pour ce dernier le suivi de la recherche biomédicale et le contrôle de sa qualité.

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Le côté pratique

DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE Les acteurs de l’industrie pharmaceutique sont spéciﬁques; chaque structure a sa propre organisation. Nous retrouvons le plus fréquemment des équipes : • de projet1, • de data-management, • de pharmacie, • d’opérations cliniques2, • de pharmaco-vigilance, • d’assurance qualité, • de statisticiens. PARTICULARITÉ Contract Research Organization (CRO) est une société qui peut être mandatée par l’industrie pharmaceutique pour prendre en charge une ou plusieurs étapes d’un essai clinique. Elle réalise le plus couramment le monitoring et/ou la saisie des données et/ou le data-managment.

1. L’équipe de projet est composée d’au moins un médecin. 2. L’équipe d’opérations cliniques est composée d’attachés de recherche clinique moniteur mandatés pour vériﬁer la véracité des données obtenues sur le site investigateur.

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Mémento de la recherche biomédicale

LES ASPECTS PRATIQUES LES ASPECTS PRATIQUES DU PROMOTEUR ■ LA SÉLECTION DES SITES INVESTIGATEURS ENQUÊTE DE FAISABILITÉ Proposition d’un essai au centre investigateur présélectionné par le promoteur. Cette démarche peut être faite soit par téléphone, par mail ou par télécopie Si accord de l’investigateur

Signature de l’accord de conﬁdentialité1

Envoi du synopsis2 par le promoteur

Visite de sélection3 ou pre-study réalisée par le promoteur sur le site investigateur

1. Accord de conﬁdentialité : contrat par lequel les deux parties (promoteur et investigateur) s’engagent à ne pas divulguer, ni exploiter les informations déﬁnies comme conﬁdentielles. Ce document rédigé par le service juridique du promoteur est envoyé au centre investigateur avant toute transmission d’informations relatives à l’essai. 2. Synopsis : résumé du protocole d’essai mentionnant : le titre, les objectifs, les critères de sélection (critères d’inclusion et de non-inclusion), le produit à l’étude, les méthodes statistiques. 3. Visite de sélection : l’objectif de cette visite est double. Il s’agit d’une part de présenter l’étude à l’investigateur et d’évaluer la capacité du centre à participer à l’essai dans les conditions requises (recrutement suffisant, moyens techniques). À l’issue de cette visite les deux parties rendront leurs avis : l’un sur l’intérêt porté à l’essai et l’autre sur la sélection ou non du centre. Si la décision d’ouvrir le centre est prise, un rendez-vous sera ﬁxé pour la mise en place de l’essai, et les démarches administratives débuteront pour établir la convention hospitalière.

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Le côté pratique

■ LA MISE EN PLACE DÉFINITION Réunion entre le promoteur et l’investigateur. Elle fait suite à la visite de sélection et a lieu avant le début de l’essai. OBJECTIF Présenter l’étude dans son ensemble à l’investigateur et l’équipe de recherche clinique. SONT PRÉSENTS Pour le promoteur : le chef de projet et l’ARC moniteur Pour le site d’investigations : l’investigateur(s), l’ARC ou TRC ou inﬁrmière de recherche clinique et les différents intervenants (pharmacien, radiologue, biologiste…).

LES ÉLÉMENTS PRINCIPALEMENT ÉTUDIÉS Le protocole Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) et conformément à l’article R. 1123-20 du Code de la santé publique, document daté, approuvé par le promoteur et l’investigateur, intégrant, le cas échéant, les modiﬁcations successives et décrivant le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l’organisation de la recherche. Le terme protocole s’applique au protocole initial et aux amendements apportés à celui-ci. Le contenu et les modalités de présentation du protocole sont précisés par l’arrêté du 24 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’un protocole de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Au cours de la mise en place,le promoteur insistera sur les critères de sélection (critères d’inclusion et de non-inclusion) La note d’information Document donné au patient, précisant les objectifs, les bénéﬁces, les risques et les inconvénients potentiels liés à l’essai ; les droits et les responsabilités y sont également mentionnés. Le consentement de la personne sollicitée pour se prêter à la recherche (consentement éclairé) Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), manifestation libre, éclairée et écrite (ou en cas d’impossibilité, attestée par un tiers, totalement indépendant de l’investigateur et du promoteur) de la volonté d’une

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Mémento de la recherche biomédicale

personne en vue de participer à une recherche biomédicale donnée, après que lui a été délivrée l’information prévue à l’article L. 1121-1 du Code de la santé publique, ainsi que les documents afférents à ce consentement, dans les conditions prévues aux articles L. 1122-1-1 à L. 1122-2 du Code de la santé publique. Formulaire écrit qui doit être impérativement signé et daté par le patient et l’investigateur simultanément avant toutes investigations médicales relatives au protocole. Dans le cas de recherche biomédicale pédiatrique, la signature des deux parents est indispensable. Le formulaire d’événement indésirable grave (EIG) ou Serious Adverse Event (SAE) Document réglementaire qui permet de déclarer à la pharmacovigilance un événement répondant à l’un des critères ci-après : • Issue fatale; • Mise en jeu du pronostic vital; • Entraînant une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation; • Entraînant une invalidité temporaire ou permanente; • Médicalement important; • Anomalie congénitale. Cet événement nécessite une déclaration s’il survient après la signature du consentement et jusqu’à un mois après la ﬁn de l’étude ; il doit être impérativement déclaré dans les 24 heures. Le cahier d’observation ou Case Report Form (CRF) Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) document, quel que soit son support (par exemple support papier, optique, magnétique ou électronique), destiné à recueillir par écrit toutes les informations requises par le protocole concernant chaque personne qui se prête à la recherche et devant être transmises au promoteur. Il est constitué de différentes parties : • Les données de référence (baseline1); • Le traitement à l’étude et les évaluations; • Les événements indésirables; • Les traitements concomitants; • Les suivis/follow up; • La ﬁn d’étude; 1. baseline : démographie, antécédents, histoire de la maladie, signes et symptômes et leurs traitements concomitants, bilan d’inclusion (imagerie, biologie…).

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Le côté pratique

Le classeur investigateur Ensemble des documents administratifs et réglementaires nécessaires tout au long de l’étude : • Brochure investigateur + mises à jour; • Protocole / amendement • Lettre d’information et formulaire de consentement; • Aspects ﬁnanciers; • Contrat d’assurance garantissant la responsabilité civile du promoteur / attestation; • Contrats / conventions signés (prestataires de services, laboratoires d’analyse, radiologie…); • Dossier demande d’avis du CPP / Avis du CPP; • Dossier demande d’autorisation Afssaps / autorisation, amendements; • Curriculum vitæ des investigateurs et des collaborateurs; • Valeurs de référence des analyses de laboratoire, des tests, examens…; • Certiﬁcation et accréditation des divers services; • Documentation relative aux unités de traitement; • Procédure des levées de l’insu si applicable; • Rapport des visites (mise en place, monitoring); • Référence des AMM pour les médicaments; • Documents divers (correspondance…); • Documentation de la notiﬁcation au promoteur par l’investigateur des EI/EIG • Rapport de clôture; • Certiﬁcat d’audit… Liste non exhaustive. Les documents du classeur sont retrouvés dans la décision du 24 novembre 2006 (BPC), paragraphes 8.2 à 8.4 Il doit être disponible pendant toute la durée de l’étude et archivé dans le centre investigateur pendant la durée d’archivage imposée par le protocole. La brochure investigateur clinique (BIC) Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), document daté et signé, mentionné à l’article R. 1123-20 du Code de la santé publique et déﬁni dans l’arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de

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Mémento de la recherche biomédicale

présentation d’une brochure pour l’investigateur d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, qui décrit l’ensemble des données cliniques et non cliniques concernant le médicament expérimental,qui sont pertinentes pour l’étude de ce médicament chez l’être humain. Ce document fournit aux investigateurs et à tout autre intervenant dans la recherche biomédicale des informations leur permettant de comprendre et de se conformer aux informations fournies dans le protocole, telles que le dosage du médicament expérimental, la posologie, le mode d’administration et les modalités de surveillance de la sécurité. Les informations ﬁgurant dans la brochure investigateur clinique sont présentées sous une forme concise, simple, objective, et non promotionnelle, de telle sorte qu’un médecin ou un investigateur éventuel puisse les comprendre et effectuer sa propre évaluation impartiale du bien fondé de la recherche biomédicale proposée en se fondant sur le rapport des bénéﬁces et des risques de celle-ci. Cela s’applique également à toute mise à jour de la brochure pour l’investigateur. La brochure investigateur clinique contient également des informations permettant de faciliter la prise en charge médicale des personnes qui se prêtent à la recherche. Ce document est remis au centre investigateur en début d’essai et doit être mis à jour au fur et à mesure de l’essai ; il est conﬁdentiel. La randomisation ou tirage au sort Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) : procédé selon lequel l’attribution d’un traitement à une personne se prêtant à la recherche est réalisée de façon aléatoire, en vue de réduire les biais dans la réalisation de la recherche. Différentes procédures peuvent être utilisées (exemple : Interactive Voice Response System-IVRS ). Les procédures techniques et logistiques spéciﬁques Ces procédures sont souvent référencées dans un classeur parallèle au classeur investigateur. • Les biologies centralisées : - procédures de prélèvements et de technicage (centrifugation…);

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Le côté pratique

- stockage/congélation; - procédures d’envoi des prélèvements (transporteur) au laboratoire centralisé. • l’imagerie centralisée – relecture par un panel d’experts indépendants : - duplication et anonymisation des imageries; - procédures d’envoi des imageries (exemple : RadPHARM…). Le contrat ou la convention Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), accord écrit, daté et signé entre deux ou plusieurs personnes déﬁnissant les dispositions relatives à la délégation et à la répartition des fonctions et des obligations relatives à la réalisation de la recherche, et concernant le cas échéant des aspects ﬁnanciers. L’essai ne débutera pas si le contrat n’est pas signé.

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Mémento de la recherche biomédicale

■ LE SUIVI DE LA RECHERCHE (MONITORING OU MONITORAGE) DÉFINITION Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), activité consistant à surveiller le déroulement d’une recherche biomédicale et à s’assurer qu’elle est conduite et que les données sont recueillies et rapportées conformément au protocole, aux procédures opératoires standardisées (POS1), aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. MISSION Vériﬁer : • l’accord du patient (consentement signé); • la véracité et la cohérence des données : toutes les données dans le CRF doivent exister dans le dossier source (dossier médical); • le bon déroulement d’une étude clinique, conformément au protocole, aux éventuels amendements, aux B.P.C., et aux dispositions législatives et réglementaires. Il est généralement réalisé dans les quinze jours suivant la première inclusion , puis régulièrement selon la fréquence des inclusions. Rapport ou compte-rendu de suivi (ou rapport de monitoring ou monitorage) Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), rapport écrit établi à l’attention du promoteur par le moniteur après chaque visite de lieu de recherche, ou après toute autre correspondance ou communication, conformément aux procédures opératoires standardisées du promoteur ou approuvées par lui. ■ LA DEMANDE DE CLARIFICATION - DATA CLARIFICATION FORM (DCF) DÉFINITION Formulaire de demande de correction correspondant à une donnée incohérente présente dans le CRF ou à une donnée qui demande une information complémentaire. On l’appelle aussi Requête/Querie. Elles sont générées par le data-management après la saisie dans la base de données informatique à la suite du monitoring et peuvent être soit remises par l’intermédiaire de l’ARC moniteur, par courrier, télécopie ou mail, soit apparaître dans l’eCRF sous forme d’icônes. Les corrections faites, les originaux sont remis au promoteur, une copie est conservée dans le centre investigateur et est classée dans les CRF papiers. 1. POS : Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), instructions détaillées, écrites, préétablies visant à uniformiser la manière d’effectuer une activité.

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Le côté pratique

■ LES IMPONDÉRABLES LA MODIFICATION SUBSTANTIELLE - L’AMENDEMENT DÉFINITION La modiﬁcation substantielle, selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) et conformément aux articles L. 1123-9 et R. 1123-35 du Code de la santé publique, est une modiﬁcation survenant après le commencement de la recherche, ayant un impact signiﬁcatif sur tout aspect de la recherche, notamment sur la protection des personnes, y compris à l’égard de leur sécurité, sur les conditions de validité de la recherche, le cas échéant, sur la qualité et la sécurité des médicaments expérimentaux, sur l’interprétation des documents scientiﬁques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci. L’amendement, selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), est une description écrite des modiﬁcations apportées au protocole de la recherche biomédicale. PROCÉDURE Toujours à l’initiative du promoteur et avec l’accord de l’investigateur coordonnateur avec la notion de caractère «substantiel». Mise en place si avis favorable du CPP (délai de réponse 35 jours) et autorisation Afssaps (délai de réponse 35 jours, le silence gardé vaut l’autorisation). Le document doit être signé par le promoteur et l’investigateur et il est applicable à tous les centres investigateurs. Il peut survenir à tout moment de l’essai. L’ARRÊT TEMPORAIRE DE L’ESSAI PAR LE PROMOTEUR DÉFINITION Décision du promoteur de suspendre la conduite de l’essai. PROCÉDURES L’information doit être communiquée à l’Afssaps et au CPP immédiatement et doit, dans les 15 jours maximum, faire l’objet d’une demande de modiﬁcation substantielle – amendement à l’Afssaps et au CPP en précisant les motifs de l’arrêt et les mesures prises. • Pour la reprise de l’essai : une nouvelle demande de modiﬁcation substantielle – amendement à l’Afssaps et au CPP doit être déposée et démontrer une balance bénéﬁce / risque favorable. • Si non poursuite de l’essai : déclaration de ﬁn d’essai dans les 5 jours à l’Afssaps et au CPP.

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Mémento de la recherche biomédicale

LES MESURES URGENTES DE SÉCURITÉ SELON LE DÉCRET 2006-477 DU 26 AVRIL 2006 Les mesures urgentes de sécurité prises conformément au deuxième alinéa de l'article L. 1123-10, consistant en l'arrêt de la recherche ou en la prise de mesures immédiates sont suivies, selon les cas, soit d'une déclaration concernant la ﬁn de la recherche, soit d'une demande de modiﬁcation substantielle. Les demandes d'avis et d'autorisation sur les modiﬁcations substantielles sont déposées, dans un délai de 15 jours suivant l'introduction des mesures urgentes de sécurité, auprès de l'autorité compétente déﬁnie à l'article L. 1123-12 et du CPP concerné, et dans les conditions mentionnées aux articles R. 1123-35 à R. 1123-37. La déclaration concernant la ﬁn de la recherche est réalisée conformément aux articles R. 1123-59 et R. 1123-60. L’AUDIT DÉFINITION Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), examen indépendant et méthodique des activités et des documents relatifs à la recherche en vue de déterminer si les activités liées à la mise en place et au suivi de cette recherche ont été réalisées et si les données y afférentes ont été recueillies, analysées et rapportées dans le respect du protocole, des procédures opératoires standardisées préétablies, des bonnes pratiques cliniques et des dispositions législatives et réglementaires en vigueur. PROCÉDURES L’audit peut émaner du promoteur ou d’un organisme indépendant désigné à tout moment pendant ou après l’essai clinique. S’il est mené par le promoteur, les personnes mandatées doivent être impérativement indépendantes des responsables de l’essai. Il se déroule en général sur quelques jours ; les auditeurs s’entretiennent avec l’investigateur en début et en ﬁn d’audit. Par la suite : - un rapport est adressé au centre audité; - un certiﬁcat d’audit (déclaration de l’auditeur attestant qu’un audit a été réalisé), est adressé au centre audité; - un rapport d’audit (enregistrement complet, précis et factuel des résultats de l’audit, rédigé par l’auditeur), est adressé au centré audité. MISSIONS • Contrôler : - que les données brutes ont été correctement rapportées;

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Le côté pratique

- que l’essai s’est bien déroulé selon le protocole et les procédures opératoires standardisées. • Obtenir des informations supplémentaires. • Vériﬁer que les procédures utilisées pour l’obtention des données soient validées. LA LEVÉE D’AVEUGLE DÉFINITION Procédure consistant à dévoiler le code de randomisation; elle doit être décrite dans le protocole. SA RÉALISATION En principe la levée d’aveugle est réalisée en ﬁn d’étude après l’analyse statistique ﬁnale pour connaître l’allocation du traitement. Mais…CAS PARTICULIERS : Au moment de l’analyse intermédiaire Si au moment de cette analyse, il est démontré une supériorité d’efficacité signiﬁcative d’un traitement par rapport à un autre, la procédure de levée d’aveugle sera mise en œuvre. En cours d’essai Si un taux d’événements ou effets indésirables graves attendus ou inattendus (SUSAR) trop important survient, la procédure de levée d’aveugle sera mise en œuvre. La levée d’aveugle peut être déclenchée par le promoteur à la suite d’une demande de l’investigateur ou de son propre chef.Elle sera validée par un comité indépendant (voir IDMC). ■ INDEPENDANT DATA MONITORING COMMITTEE (IDMC) ou DATA SAFETY MONITORING BOARD (DSMB) DÉFINITION Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), comité indépendant, mentionné à l’article L. 1123-7 du Code de la santé publique qui peut être mis en place par le promoteur pour évaluer de façon périodique l’évolution d’une recherche biomédicale, les données relatives à la sécurité et les événements déterminants en termes d’efficacité. Ce comité a également pour rôle de conseiller le promoteur sur la poursuite, la modiﬁcation ou l’arrêt de la recherche. Ses membres sont nommés par le promoteur, son avis n’est pas décisionnel mais pour un promoteur, ne pas suivre des recommandations écrites d’un tel comité peut être lourd de conséquences, surtout si celui-ci recommande de façon argumentée l’arrêt de l’étude pour rapport bénéﬁce/risque défavorable.

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Mémento de la recherche biomédicale

Sa mise en place est fortement conseillée. Ce comité peut être demandé par le CPP s’il le juge utile pour les essais à risque non négligeable pour les patients se prêtant à la recherche et/ou lorsque des analyses statistiques sont répétées en cours d’essai et pourraient permettre d’arrêter prématurément l’essai soit parce que l’efficacité est démontrée, soit parce qu’aucune différence n’est décelable et rend alors inutile la poursuite de l’essai (notion de futilité). MISSIONS • surveillance des données de tolérance; • recommandations d’arrêt de l’essai ou d’amendement; • décodage essai en double aveugle pour rapport de sécurité. Son rôle doit être décrit au préalable dans le protocole. Le rapport du comité doit être transmis à l’Afssaps et au CPP. ■ LA PHARMACOVIGILANCE DÉFINITION À l’échelon international : L’Organisation mondiale de la santé déﬁnit la pharmacovigilance (PV) comme une science ou un ensemble d’activités relatives à la détection, l’évaluation, la compréhension et la prévention des risques d’effets indésirables liés au médicament mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit. Exemple : intolérance au médicament, mésusage ou usage abusif, erreur thérapeutique, pharmacodépendance, antibiorésistance, effets sur la femme enceinte ou sur l’enfant, échec thérapeutique. À l’échelon national La pharmacovigilance a été déﬁnie par le décret n° 95-278 du 13 mars 1995 modiﬁé par le décret n° 2004-99 du 29 janvier 2004 relatif à la pharmacovigilance (transposition de la directive 2001/83/CE). À RETENIR

Art. R. 5144-1 La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d’événement indésirable résultant de l’utilisation : - des médicaments et produits à usage humain mentionnés à l’article L. 511-1; - des produits mentionnés à l’article L. 658-11; - des médicaments et produits contraceptifs mentionnés à l’article 2 du décret n° 69-104 du 3 février 1969.

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Le côté pratique

Art. R. 5144-2 La pharmacovigilance comporte : - le signalement des effets indésirables mentionnés à l’article R. 5144-1 et le recueil des informations le concernant; - l’enregistrement, l’évaluation et l’exploitation de ces informations dans un but de prévention; - la réalisation de toute étude et de tous travaux concernant la sécurité d’emploi des médicaments mentionnés à l’article R. 5144-1. Ces informations doivent être analysées en prenant en compte les données disponibles concernant la vente, la délivrance et les pratiques de consommation, de prescription et d’administration aux patients des médicaments et produits. Art. 5144-3 La pharmacovigilance s’exerce pour : - les médicaments et produits devant faire l’objet de l’AMM prévue à l’article L. 601 du Code de la santé publique après la délivrance de cette autorisation; - les médicaments mentionnés à l’article L. 601-2, après la délivrance de l’autorisation temporaire d’utilisation; - les médicaments homéopathiques mentionnés à l’article L. 601-3, après l’enregistrement prévu par cet article; - les produits mentionnés à l’article L. 658-11, après la délivrance de l’autorisation prévue par cet article; - les autres produits mentionnés à l’article L. 5121-1 après leur délivrance. Art. R. 5144-4. Pour l'application du présent chapitre, on entend par : - effet indésirable : une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modiﬁcation d'une fonction physiologique, ou résultant d'un mésusage du médicament ou produit ; - effet indésirable grave : un effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale ; - effet indésirable inattendu : un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5128 ; - mésusage : une utilisation non conforme aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5128 ; - abus : un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments, accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives ; - études de sécurité :après autorisation de mise sur le marché,une étude pharmacoépidémiologique ou un essai clinique effectués conformément aux dispositions de l'autorisation de mise sur le marché, dans le but d'identiﬁer ou de quantiﬁer un risque relatif à la sécurité d'emploi d'un médicament autorisé.

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DÉFINITIONS DES DIFFÉRENTS TYPES D’ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES

Événement ou effet indésirable considéré comme NON GRAVE Evénement indésirable (EI)/Adverse Event (AE) selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) Conformément au 1° de l’article R.1123-39 du Code de la santé publique, toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale, que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.

Effet indésirable d’un médicament expérimental selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) Conformément au 3° de l’article R.1123-39 du Code de la santé publique, toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée.

Effet indésirable inattendu selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) Conformément au 7° de l'article R. 1123-39 du Code de la santé publique, tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec les informations ﬁgurant notamment dans le résumé des caractéristiques du produit lorsque le médicament expérimental est autorisé, et dans la brochure pour l'investigateur lorsqu'il n'est pas autorisé.

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Le côté pratique

Événement ou effet indésirable considéré comme GRAVE

Événement ou effet indésirable grave (EIG) Serious Adverse Event (SAE) selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) Conformément au 6° de l’article R. 1123-39 du Code de la santé publique tout événement indésirable ou effet indésirable1 qui entraîne la mort, met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation, provoque une incapacité ou un handicap important ou durable, ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale quelle que soit la dose administrée. 1. N’est pas considéré comme un événement indésirable grave : - une hospitalisation inférieure à 24 heures, - une hospitalisation programmée préalablement au début de l’essai et/ou prévue par le protocole (biopsie, chimiothérapie…),

Effet indésirable grave attendu (EIG–A) Effet indésirable grave déjà mentionné dans la version la plus récente de la brochure investigateur ou dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). Pour un produit hors AMM, il est mentionné dans le protocole de l’essai et dans la note d’information destinée au patient. NB : s’il est noté une augmentation de la fréquence et de la gravité de l’EIG-A, celui-ci sera requaliﬁé EIG-I ou SUSAR.

Effet indésirable grave inattendu (EIG-I) Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) Conformément au 7° de l’article R. 1123-39 du Code de la santé publique, tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne concorde pas avec les informations ﬁgurant notamment dans le résumé des caractéristiques du produit lorsque le médicament expérimental est autorisé, et dans la brochure pour l’investigateur lorsqu’il n’est pas autorisé.

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Fait nouveau Fait nouveau selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) Conformément à l'article L. 1123-10 du Code de la santé publique et à l'article 9 de l'arrêté du 24 mai 2006 ﬁxant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, tout fait intéressant la recherche ou le médicament faisant l'objet de la recherche et susceptible de porter atteinte à la sécurité des personnes qui s'y prêtent, qui conduit le promoteur et l'investigateur à prendre des mesures de sécurité urgentes appropriées. Procédures de déclaration des EIG-I ou SUSAR et des faits nouveaux Déclaration des EIG-I ou SUSAR - Déclaration par voie électronique via EUDRAVIGILANCE après codiﬁcation MedDRA, courrier à l’Autorité Compétente et au CPP : • dans un délai de 7 jours en cas de décès ou de mise en jeu du pronostic vital + suivi dans un délai de 8 jours • dans un délai de 15 jours dans les autres cas + suivi dans un délai de 15 jours - Diffusion auprès des autres investigateurs - Rédaction d’un rapport annuel de sécurité transmis à l’Autorité Compétente et au CPP (+ à l’Independent Data Monitoring Committee s’il en existe un). La levée de l’insu sera exécutée sauf s’il existe des exceptions déﬁnies dans le protocole (Art 6. de l’Arrêté du 24 août 2006 ﬁxant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux…) et après accord de l’Afssaps. Déclaration des faits nouveaux* Exemples de faits nouveaux : - EIG-Attendu d’évolution Inattendue - EIG-Attendu de fréquence accrue - Evénements indésirables graves liés aux procédures de l’essai - Efficacité insuffisante dans les maladies à pronostic vital - Données non cliniques (pré-cliniques) Déclaration par courrier à l’Autorité compétente et au CPP dans un délai de 15 jours calendaires * Ne pas déclarer • Les effets indésirables graves attendus. (NB : Ils seront rapportés dans le rapport annuel de sécurité). • Les effets indésirables non graves, attendus ou inattendus. • Les événements considérés comme non liés au produit étudié.

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Le côté pratique

■ LE RAPPORT ANNUEL DE SÉCURITÉ (RAS) Le rapport annuel de sécurité est déﬁni dans l’arrêté du 19 mai 2006 ﬁxant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. OBJECTIFS • Évaluation annuelle de la sécurité des personnes participant à une recherche biomédicale. • Analyse globale concise et pertinente de toute information de sécurité disponible concernant l’essai et le médicament expérimental pendant la période considérée. Ce n’est pas une demande d’amendement ni un rapport de ﬁn d’essai. Le RAS est transmis à l’Afssaps et au CPP : - une fois par an ou sur demande; - 60 jours après la clôture de l’essai, sauf s’il s’agit d’une première administration à l’homme, le délai sera alors de 90 jours. Le rapport est constitué de trois parties : 1. Analyse de la sécurité des personnes dans l’essai 2. Liste des EIG dans l’essai concerné (attendus, inattendus depuis le début de l’essai) 3. Tableaux de synthèse CAS PARTICULIERS Si un promoteur mène plusieurs essais avec le même médicament expérimental testé, il ne doit transmettre qu’un seul RAS contenant l’analyse du proﬁl de sécurité du médicament expérimental testé issue de chaque essai clinique.

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Mémento de la recherche biomédicale

■ LA FIN DE L’ESSAI DÉFINITION En général, date de la dernière visite du dernier participant. PROCÉDURE Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), et conformément aux articles L. 1123-11 et R. 1123-59 du Code de la santé publique, le promoteur doit déclarer la ﬁn de l’essai à l’Afssaps et au CPP ainsi que les raisons qui motivent son arrêt anticipé le cas échéant. DIFFÉRENTS CAS • FIN NORMALE DE L’ESSAI Déclaration Afssaps et CPP dans les 90 jours maximum en France et dans le monde entier. Résumé du rapport ﬁnal* transmis à l’Afssaps, un an maximun après la ﬁn de l’ensemble de l’essai. • ARRÊT ANTICIPÉ A l’initiative du promoteur ou après suspension de l’Afssaps Déclaration Afssaps et CPP dans les 15 jours suivant l’arrêt Préciser : les justiﬁcations de l’arrêt, le nombre de patients recevant le traitement au moment de l’arrêt, les propositions de prise en charge des patients, les conséquences sur l’évaluation des résultats. • ESSAI NON DEBUTÉ Si l’essai n’a jamais été initié, le promoteur doit malgré tout le déclarer à l’Afssaps et au CPP.

* rapport ﬁnal ou rapport de l’essai : selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC) et conformément à l’article R.1123-60 du Code de la santé publique et à l’arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation des informations relatives à la ﬁn de recherche, au rapport final et au résumé du rapport ﬁnal d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, document écrit qui comporte une description de l’essai, des médicaments expérimentaux, du matériel et des méthodes prévues et mises en œuvre comprenant notamment les méthodes statistiques, une présentation et une évaluation des résultats cliniques, les analyses statistiques de ces résultats et une évaluation critique statistique et clinique.

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Le côté pratique

■ LA CLÔTURE DÉFINITION Ultime visite de l’ARC moniteur sur site pour fermer l’essai et donner les consignes d’archivage. Elle intervient lorsque tous les suivis des patients sont terminés ainsi que l’analyse statistique ﬁnale. Durant cette visite, l’ARC moniteur réalise : • le retour des unités de traitements; • le retour du matériel (kits de prélèvements, CRF vierge); • la mise à jour du classeur investigateur; • la récupération des consentements sous enveloppe inviolable. Il doit informer le centre sur les conditions d’archivage du classeur investigateur et des cahiers d’observation (15 ou 20 ans) et l’informer de la possibilité d’audit. ■ LE GEL DE BASE DÉFINITION Action d’interdire toute modiﬁcation dans la base de données après la dernière validation de celle-ci dans l’objectif de réaliser l’analyse statistique ﬁnale. PARTICULARITÉ Si une ou plusieurs analyses intermédiaires sont prévues, le promoteur doit conserver les versions historiques de la base de données (l’analyse doit pouvoir être reproduite). Un certiﬁcat de gel de base est remis au promoteur.

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Mémento de la recherche biomédicale

LES ASPECTS PRATIQUES DE L’INVESTIGATEUR ■ LA SÉLECTION / SCREENING DÉFINITION La sélection consiste à retenir un certain nombre de patients qui valident un ensemble de critères déﬁnis par le protocole d’essai : les critères d’inclusion ou de non-inclusion. Elle peut être le fruit d'une réﬂexion personnelle (médecin) ou collective (réunion de comité pluridisciplinaire). OBJECTIF Vériﬁer les conditions d’admissibilité (critères d’inclusion et de noninclusion propres à l’essai) d’un patient à travers l’étude des documents sources (dossier médical du patient, dossier inﬁrmier, dossier anesthésie, imagerie, biologie….) PARTICULARITÉ Si le patient présente un critère de non-inclusion que le promoteur pourrait déﬁnir comme «mineur» et selon un accord tacite à la mise en place, l’investigateur ou son représentant légal doit impérativement demander une dérogation selon les procédures du promoteur (formulaire de demande de dérogation, appel chef de projet.). Si la dérogation est obtenue, l’inclusion pourra être réalisée, sinon l’inclusion sera irréalisable. ■ L’INFORMATION ET LA SIGNATURE DU CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ LA NOTE D’INFORMATION DÉFINITION La note d’information est le préambule du formulaire de consentement. Elle doit être impérativement remise au patient, lue et comprise par celui-ci avant la signature du consentement. Celle-ci doit contenir les informations suivantes : • titre de la recherche biomédicale; • son objectif; • sa méthodologie; • les bénéﬁces attendus; • les risques prévisibles; • la durée; • le calendrier de traitement et de suivi; • les alternatives médicales possibles;

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Le côté pratique

• les modalités de prise en charge (imagerie, biologie…); • les droits du participant. OBJECTIF Informer le patient selon la loi Huriet-Sérusclat. LE CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ - LA SIGNATURE DÉFINITION La signature du consentement doit être impérativement réalisée par les deux parties (investigateur et patient) le même jour au même moment. Cette procédure permet de déﬁnir d’une part que le patient accepte de participer à l’étude clinique et d’autre part que le médecin investigateur est responsable du patient dans le cadre de l’essai. Cet acte est législatif et donc incontournable. OBJECTIFS • Attester de l'acceptation libre, éclairée et expresse d'une personne en vue de participer à un essai donné. • Autoriser le médecin investigateur, en vertu du principe de l’inviolabilité de la personne humaine, d’effectuer l’acte de recherche sur le corps du patient. IMPORTANT Il est indispensable de vériﬁer l’ensemble des critères d’éligibilité de l’essai (critères d’inclusion et de non-inclusion) avant la signature du consentement, MAIS les examens spéciﬁques à l’essai doivent être impérativement réalisés après la signature du consentement. Dès la signature réalisée, l'original est conservé par le promoteur ou son représentant et la copie revient au patient. Dans certains cas (selon le promoteur), une troisième copie est conservée dans le classeur investigateur. ■ L’INCLUSION DÉFINITION Enregistrement d’un patient dans une étude auprès du promoteur. OBJECTIF Déclarer un nouveau patient dans une étude clinique aﬁn de lui permettre de démarrer le traitement dans le cadre de l’essai. L’inclusion doit être réalisée impérativement après vériﬁcation et validation de l’ensemble des critères d’inclusion et de non-inclusion imposés par le protocole de l’étude, après signature du consentement et avant de débuter le traitement.

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Mémento de la recherche biomédicale

PROCÉDURE Appliquer la méthodologie déﬁnie par le promoteur lors de la mise en place. RAPPEL Ne pas oublier le formulaire de demande de dérogation si nécessaire. ■ LE RECUEIL DE DONNÉES DÉFINITION Action de réunir tout au long de l’essai, depuis la signature du consentement éclairé jusqu’à la sortie d’essai, tous les événements concernant le patient reliés ou non à l’essai. Ce recueil doit être précis et rigoureux, car il permettra : - de garantir la qualité des données requises par le protocole, - de retranscrire des données ﬁables dans le cahier d’observation1. La ﬁabilité des données est indispensable à la qualité de l’analyse ﬁnale. IMPORTANT Toute donnée retranscrite dans le cahier d’observation doit être retrouvée dans le dossier source du patient. Il est impératif que le recueil de données soit réalisé selon les exigences du protocole d’une part et selon les événements médicaux d’autre part. ■ LE SUIVI D’UN PATIENT DÉFINITION Surveillance régulière d’un patient au cours d’une étude depuis son inclusion jusqu’à sa sortie, déﬁnie par le protocole de l’étude, pour un temps déterminé. Ce suivi est réalisé par l’investigateur et/ou ses représentants légaux. OBJECTIF Il est indispensable pour le recueil de données.

1. Rappel des données retrouvées dans un cahier d’observation : • Les éléments de référence à l’inclusion (baseline : démographie, antécédents, histoire de la maladie, signes et symptômes et leurs traitements concomitants, bilan d’inclusion : imagerie, biologie…), • Le(s) traitement(s) à l’étude et évaluations, • Les événements indésirables, • Les traitements concomitants, • Les bilans biologiques, les examens complémentaires…, • Les suivis/follow up, • La ﬁn d’étude.

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Le côté pratique

■ LA RÉPONSE TUMORALE DÉFINITION Évaluation du bénéﬁce thérapeutique apporté au patient. OBJECTIF Évaluer l’attitude thérapeutique à adopter en fonction des résultats obtenus. MÉTHODE L’investigateur, avant de poursuivre ou d’interrompre le traitement, évalue la présence ou l’absence de réponse tumorale à l’aide de : - L’examen clinique; - L’imagerie médicale (scanner, scintigraphie…); - Les résultats biologiques (marqueurs tumoraux). Pour évaluer la réponse tumorale de manière objective, il est nécessaire d'estimer précisément les lésions tumorales cibles initiales auxquelles toutes les évaluations ultérieures seront comparées. L’ensemble de ces évaluations sont réalisées en utilisant des échelles de référence : échelle OMS ou échelle RECIST (cf. chapitre À SAVOIR). LES PETITS PLUS Certaines recherches biomédicales requièrent des questionnaires de qualité de vie, des questionnaires de douleur et parfois des carnets patients aﬁn de vériﬁer la compliance de celui-ci notamment dans les traitements per-os (par voie orale). Ces documents doivent être remis au patient au moment de la consultation ou de l’hospitalisation et doivent être complétés seulement par le patient sans aucune aide. NB : le questionnaire de qualité de vie est souvent utilisé dans les études de phase III.

■ LA DÉCLARATION D’ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE GRAVE DÉFINITION Formulation en termes lisibles et précis d’un événement indésirable grave (EIG), attendu ou inattendu, qu’il soit imputable ou non à la recherche, qui se produit depuis la signature du consentement éclairé jusqu’à la sortie d’essai ou jusqu’à 30 jours (à adapter selon le protocole) après la dernière administration du traitement. Tous les événements indésirables graves retardés (survenant après cette période de 30 jours) considérés comme raisonnablement liés au(x) traitement(s) protocolaire(s) ou à la recherche doivent être déclarés sans limitation de délai.

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Procédures obligatoires Il est impératif d’envoyer par télécopie le formulaire de notiﬁcation d’un événement indésirable grave dans les 24 heures ouvrées après la survenue de cet EIG à la pharmacovigilance du laboratoire pharmaceutique promoteur. OBJECTIFS • Recenser tous les événements indésirables graves survenant au cours d’un essai clinique, qu’ils soient attendus (EIG-A) ou inattendus (EIG-I ou SUSAR). • Assurer la sécurité d’emploi des produits à l’essai par la mise en œuvre d’actions de suivi, préventives ou correctrices déﬁnies par l’autorité compétente Exemples : modiﬁcation du protocole ou de l'information, adaptation de la dose prescrite, arrêt de l'étude... IMPORTANT Une liste synthétique des EIG attendus, établie à partir du résumé des caractéristiques du produit (RCP), doit être annexée au protocole et reclassée selon l'échelle de toxicité NCI-CTC (version 3.0), pour être jointe au cahier d'observation aﬁn de faciliter le remplissage du formulaire EIG par l'investigateur. Néanmoins, tout événement attendu mais différent par son intensité, son évolution ou sa fréquence sera considéré comme inattendu par la pharmacovigilance. Tous les événements indésirables graves doivent être enregistrés dans le cahier d’observation. Le formulaire de déclaration d’événements indésirables graves est présenté lors de la mise en place. Il se trouve dans le classeur investigateur. Il doit être signé et daté par l’investigateur et envoyé par fax (le numéro est généralement noté sur la première feuille du formulaire en haut) dans les 24 heures ouvrées après la survenue de l’événement indésirable grave. Une déclaration notiﬁe un seul événement, relié ou non à l’étude. Cet événement sera clôturé par la ou les déclarations de suivi (follow-up). Ces deux formulaires sont identiques et seront différenciés par une croix dans la case appropriée ( ■ déclaration initiale ou ■ follow up ). Ne pas hésiter au moment d’une déclaration d’événements indésirables graves d’appeler le promoteur pour demander de l’aide. (cf. pages 94-95).

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Le côté pratique

■ LE REMPLISSAGE DU CAHIER D’OBSERVATION DÉFINITION Action de retranscrire ou de saisir sur le cahier d’observation du patient l’ensemble des données requises par le protocole de l’étude. En pratique, le cahier d’observation et le cahier d’observation électronique sont le plus souvent appelés respectivement CRF (Case Report Form) et eCRF1. EN THÉORIE Le remplissage doit s’effectuer de façon rigoureuse et régulière. Chaque visite amène un recueil de données qui déclenchera le remplissage du cahier d’observation. Cet acte peut être réalisé soit par l’investigateur ou par son représentant légal (ARC, TRC, inﬁrmière de RC). Il est fréquent que l’ARC moniteur vienne vériﬁer les données dans le cahier d’observation dans les 15 jours après l’inclusion. IMPORTANT Le cahier d’observation ou l’eCRF est vu lors de la visite de mise en place. Néanmoins, au moment du remplissage, ne pas hésiter à appeler l’ARC moniteur aﬁn de lui demander de l’aide. L’eCRF demande une formation spéciﬁque réalisée à la suite de la mise en place – une heure environ – ainsi que la mise en place de code pour la signature électronique. Il existe autant de formations et de codes que de personnes habilitées à remplir l’eCRF. QUELQUES RÈGLES À RESPECTER Cahier d’observation papier ou CRF : - utiliser un stylo noir uniquement; - écrire lisiblement; - en cas d’erreur, barrer la faute, noter la correction à côté, dater et parapher; - pas de correcteur; - ne pas déchirer les feuilles. Cahier d’observation électronique ou eCRF : - un ordinateur et une ligne web.

1. eCRF : outils permettant la transmission informatique par courrier électronique crypté

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■ L’ARCHIVAGE DÉFINITION L'AFNOR (Association française de normalisation) déﬁnit l’archivage comme étant l’ensemble des actions, des outils et des méthodes mises en œuvre pour conserver à moyen ou à long terme des informations dans le but de les exploiter. OBJECTIFS • Évaluer la conduite d'un essai et la qualité des données produites • Démontrer l’observance des textes législatifs et réglementaires et des bonnes pratiques cliniques par le promoteur, le moniteur et I'investigateur, lors d'un audit ou d'une inspection. PROCÉDURES Dès la clôture du centre réalisée, l’investigateur ou son représentant doit : rassembler, classer et répertorier tous les documents relatifs à l’essai, et les ranger dans un endroit sûr permettant leur conservation pendant au moins 15 ans. Ces documents peuvent toutefois être conservés pendant une période plus longue si cela est prévu dans le cadre d’un accord entre le promoteur et l’investigateur. OBLIGATIONS LÉGALES • Durée de conservation des documents L'investigateur doit conserver une liste des codes d'identiﬁcation des personnes ayant participé à l'essai pendant au moins 15 ans - plus si cela est prévu dans le cadre d’un accord entre le promoteur et l’investigateur - après l'achèvement ou l'interruption de l'essai. Les dossiers des sujets et les autres données de base doivent être conservés aussi longtemps que l'hôpital, l'établissement ou le cabinet de consultation le permettent, mais pas moins de 15 ans après l'achèvement ou l'interruption de l'essai clinique. • Mise à disposition des documents de l’essai auprès des autorités administratives compétentes si elles le requièrent, conformément aux dispositions des textes législatifs et réglementaires en vigueur.

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Le côté pratique

L’ASSURANCE QUALITÉ DÉFINITION Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre pour s’assurer que la recherche est réalisée et que les données sont générées, recueillies par écrit, documentées, enregistrées et rapportées conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. MOYENS Le monitoring ou le monitorage, l’audit, l’inspection.

LE SUIVI DE LA RECHERCHE (MONITORING OU MONITORAGE) DÉFINITION Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), activité consistant à surveiller le déroulement d’une recherche biomédicale et à s’assurer qu’elle est conduite et que les données sont recueillies et rapportées conformément au protocole, aux procédures opératoires standardisées (POS1),aux bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. MISSION Vériﬁer : - l’accord du patient (consentement signé); - la véracité et la cohérence des données : toutes les données contenues dans le CRF doivent exister dans le dossier source (dossier médical); - le bon déroulement d’une étude clinique, conformément au protocole, aux éventuels amendements, aux bonnes pratiques cliniques, et aux dispositions législatives et réglementaires. Il est généralement réalisé dans les 15 jours suivant la première inclusion puis régulièrement selon la fréquence des inclusions par l’attaché(e) de recherche clinique moniteur mandaté(e) par le promoteur.

L’AUDIT DÉFINITION Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), examen indépendant et méthodique des activités et des documents relatifs à la recherche en vue de 1 POS : selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), instructions détaillées, écrites, préétablies visant à uniformiser la manière d’effectuer une activité.

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Mémento de la recherche biomédicale

déterminer si les activités liées à la mise en place et au suivi de cette recherche ont été réalisées et si les données y afférentes ont été recueillies, analysées et rapportées dans le respect du protocole, des procédures opératoires standardisées préétablies, des bonnes pratiques cliniques et des dispositions législatives et réglementaires en vigueur. PROCÉDURES L’audit peut émaner du promoteur ou d’un organisme indépendant désigné à tout moment pendant ou après l’essai clinique. S’il est mené par le promoteur, les personnes mandatées doivent être impérativement indépendantes des responsables de l’essai. Il se déroule en général sur quelques jours; les auditeurs s’entretiennent avec l’investigateur en début et ﬁn d’audit. Un certiﬁcat d’audit - déclaration de l’auditeur attestant qu’un audit a été réalisé - est ensuite adressé au centre audité. Un rapport d’audit - enregistrement complet, précis et factuel des résultats de l’audit, rédigé par l’auditeur - est ensuite adressé au centre audité. MISSIONS • Contrôler : - que les données brutes ont été correctement rapportées; - que l’essai s’est bien déroulé selon le protocole et les procédures opératoires standards. • Obtenir des informations supplémentaires. • Vériﬁer que les procédures utilisées pour l’obtention des données soient validées.

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Le côté pratique

L’INSPECTION DÉFINITION Selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), contrôle officiel par les autorités compétentes (DGS, Afssaps, EMEA, FDA, KOSHEISHO) des documents, des locaux et matériels, des enregistrements et de toutes les autres ressources considérées par ces autorités comme étant en rapport avec la recherche biomédicale. Ceux-ci peuvent se trouver dans les lieux de recherches1, dans les locaux du promoteur ou de l’organisme prestataire de service2 ou dans tout autre lieu impliqué dans l’essai. Les dispositions relatives à l’inspection des recherches biomédicales sont prévues notamment aux articles L. 1421-1 à L. 1421-3, L. 1425-1, L. 5313-1 à L. 5313-4 et L. 5412-1 du Code de la santé publique. MISSIONS Contrôler et sanctionner si nécessaire.

Références bibliographiques : Spriet A, Dupin-Spriet T. Bonne pratique des essais cliniques des médicaments, 3e édition, Karger, avril 2004 www.legifrance.gouv.fr http://www.e-cancer.fr/ http://www.inserm.fr/fr/ http://www.cnrs.fr/ http://www.drrc.aphp.fr/ http://www.parhtage.sante.fr/re7/site.nsf http://agmed.sante.gouv.fr/ http://www.cpp-sudmed2.fr/-Les-autoriteshttp://www.pharmacovigilance.org/ 1 Le lieu de recherches selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), lieu mentionné à l’article L.1121-1 du Code de la santé publique, y compris lieu de soins, service hospitalier ou tout autre lieu d’exercice des professionnels de santé, disposant de moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s’y prêtent, dans lequel se déroule une recherche biomédicale. Certaines recherches biomédicales nécessitent d’être réalisées dans des lieux autorisés, conformément aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. 2 L’organisme prestataire de service : selon la décision du 24 novembre 2006 (BPC), personne physique ou morale à laquelle un promoteur délègue par contrat certaines de ses fonctions liées à la recherche, tout en gardant les responsabilités y afférentes.

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Sommaire

Sommaire

À SAVOIR

Remerciements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ii Préface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .i Liste des abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ii

LES TEXTES DE RÉFÉRENCE

RAPPEL LÉGISLATIF - SCHÉMAS Déﬁnitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 La naissance d’une loi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Les . . . . .codes . . . . . . . de . . . . conditions . . . . . . . . . . . .4 Les textes de référence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .de . . . .vie . .5 LA LÉGISLATION Lesaux critères La loi du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, ﬁchiers etd’évaluation aux libertés . .7 La loi du 20 décembre 1988 – Loi Huriet-Sérusclat . . . . . . . . . . .tumorale . . . . . . . . . .8 de la. réponse La directive européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 La directive européenne 2001/83/CE du 16 novembre 2001 . . . . . . . . . . . . .9 L’autorisation La loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades . . . . . . .temporaire . . . . . . . . . . .10 La loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique . . . . . . . . . .11 d’utilisation Les lois relatives au médicament à usage humain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 La loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 La carte des interrégions La loi du 26 février 2007 portant diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament à usage humain . . .12 de recherche clinique LES RÈGLEMENTS La décision du 24 novembre 2006 ﬁxant les règles de bonnesRéférences pratiques cliniques (BPC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . bibliographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 Le décret du 26 avril 2006 relatif à la politique de santé publique . . . . . . .15 Les arrêtés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Les dispositions d’ordre général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Les dispositions spéciﬁques à la recherche biomédicale . . . . . . . . . . . . . . . .16 La circulaire du 15 juin 2006 relative à la mise en place des comités de protection des personnes (CPP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 LES RECOMMANDATIONS INTERNATIONALES

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LES CODES DE CONDITIONS DE VIE Le code de conditions de vie (CV) est un mode d’évaluation globale de l’activité fonctionnelle et physique des patients cancéreux. Un premier code d’évaluation a été proposé par le docteur D. Karnofsky en 1948 appelé indice de Karnofsky (IK). En 1979, l’organisation mondiale de la santé a validé l’échelle de Performans Status (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fondé par le National Cancer Institute (NCI).

■ INDICE DE KARNOFSKY

100 %

État général normal, aucune symptomatologie.

90 %

Symptomatologie minime.

80 %

Activité normale avec quelques efforts.

70 %

Incapable d'avoir une activité normale, mais peut se soigner seul.

60 %

À besoin d'aide de temps en temps, est capable de subvenir à la plupart de ses besoins. Au lit ou en fauteuil moins de la moitié de la journée.

50 %

À besoin de beaucoup d'aide. Au lit ou en fauteuil plus de la moitié de la journée. Fait sa toilette seul.

40 %

Ne peut plus se soigner seul. Nécessite une aide et des soins spéciaux.

30 %

Hospitalisation nécessaire, incapable de faire sa toilette, mange seul.

20 %

Traitement intensif nécessaire, doit être nourri.

10 %

Moribond.

112

À savoir

■ PERFORMANS STATUS (utilisé plus fréquemment bien que moins précis)

0

Capable d'une activité identique à celle précédant la maladie sans aucune restriction.

1

Activité physique, diminuée mais malade ambulatoire et capable de mener un travail. Toute activité physique pénible est exclue.

2

Malade ambulatoire et capable de prendre soin de lui-même, mais incapable de travailler. Alité ou en chaise moins de 50 % de son temps de veille.

3

Capable seulement de quelques soins, alité ou en chaise plus de 50 % de son temps de veille.

4

Incapable de prendre soin de lui-même, alité ou en chaise en permanence.

113

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LES CRITÈRES D’ÉVALUATION DE LA RÉPONSE TUMORALE ■ SYNTHÈSE Il existe 2 types de critères de l’évaluation tumorale : • les critères de l’organisation mondiale de la santé (OMS), • les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Bull Cancer 2000; 87 (12): 881-6. Les critères OMS utilisés depuis 1979 ont été supplantés par le groupe RECIST fondé en 1994 par plusieurs groupes de recherche clinique en cancérologie, l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), le National Cancer Institute of USA (NCIC US) et le National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCICC) dont les objectifs sont de réviser et de modiﬁer les critères originaux d’évaluation de l’OMS aﬁn de créer de nouveaux critères «de référence» simpliﬁés pour évaluer la réponse tumorale dans les tumeurs solides. Ces nouvelles recommandations utilisent une méthode de mesure des tumeurs solides simpliﬁée et unidimensionnelle fondée sur les travaux de James et al. Initialement, les lésions tumorales sont séparées en : • lésion mesurable qui peut être précisément mesurée dans au moins une dimension et dont le plus grand diamètre doit être au moins égal à 20 mm avec des techniques d'imagerie conventionnelle ou à 10 mm avec un scanner spiralé; • lésion non mesurable dont le plus grand diamètre est inférieur à 20 mm avec des techniques d'imagerie conventionnelle ou à 10 mm avec un scanner spiralé, ou lésion réellement non mesurable1. Le terme « mesurable » est préféré à celui d'« évaluable », qui n'est pas recommandé et qui ne doit pas être utilisé en raison de son manque de précision. Toutes les mesures doivent être faites en système métrique avec l'aide d'une règle ou d'un compas. L'évaluation tumorale initiale doit être faite aussi près que possible du début du traitement et jamais plus de 4 semaines avant.

1 Les lésions considérées comme réellement non mesurables avec les moyens conventionnels actuels sont les lésions osseuses, les atteintes méningées, les épanchements pleuraux/péritoneaux/ péricardiques, les lymphangites pulmonaires, les masses abdominales non conﬁrmées par les examens d’imagerie, les lésions kystiques et l’aspect inﬂammatoire du cancer du sein.

114

À savoir

■ RECIST RÉPONSE TUMORALE SUR LES LÉSIONS CIBLES la réponse complète : disparition de toutes les lésions cibles ; la réponse partielle : diminution d'au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la somme initiale des plus grands diamètres ; la progression tumorale : augmentation d'au moins 20 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres, rapportée depuis le début du traitement, ou apparition de une ou de plusieurs nouvelles lésions ; la stabilité tumorale : diminution tumorale insuffisante pour déﬁnir une réponse partielle et/ou augmentation tumorale inférieure à celle nécessaire pour déﬁnir une progression tumorale, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres depuis le début du traitement.

RÉPONSE TUMORALE SUR LES AUTRES LÉSIONS la réponse complète :disparition de toutes les autres lésions et normalisation des marqueurs tumoraux ; la réponse incomplète/stabilité tumorale : persistance d’une ou de plusieurs autres lésions et/ou persistance de la valeur du marqueur tumoral au-dessus des valeurs normales ; la progression tumorale : apparition d’une ou de plusieurs nouvelles lésions et/ou progression franche des autres lésions existantes (une progression tumorale franche exclusivement sur les autres lésions est exceptionnelle. L'avis du médecin responsable du patient doit donc prévaloir dans ces circonstances et la progression tumorale doit être ultérieurement conﬁrmée par un panel d'experts). La meilleure réponse globale se déﬁnit comme la meilleure réponse tumorale rapportée depuis le début du traitement jusqu'à progression/récidive/ rechute de la maladie (en prenant pour référence, pour déﬁnir une progression tumorale, la plus petite mesure rapportée depuis le début du traitement). Seules les réponses décrites et conﬁrmées après au moins 4 semaines seront prises en compte pour déﬁnir la meilleure réponse globale.

115

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RÉPONSE TUMORALE GLOBALE incluant toutes les combinaisons de réponses tumorales sur les lésions cibles et les autres lésions. Lésions cibles

Autres lésions

Nouvelles lésions Réponse globale

RC

RC

Non

RC

RC

RI /stable

Non

RP

RP

Non - P

Non

RP

S

Non - P

Non

S

P

Toute réponse

Oui ou Non

P

Toute réponse

P

Oui ou Non

P

Toute réponse

Toute réponse

Oui

P

RI = réponse incomplète; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; P = progression; S = stabilité.

116

À savoir

L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION (ATU) L'Afssaps délivre à titre exceptionnel, conformément à l'article L.5121-12 du Code de la santé publique, des autorisations temporaires d'utilisation (ATU) pour des spécialités pharmaceutiques ne bénéﬁciant pas d'autorisation de mise sur le marché en France. Il s'agit de spécialités autorisées à l'étranger ou encore en cours de développement. Les ATU sont délivrées dans les conditions suivantes : • spécialités pharmaceutiques destinées à traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies graves ou rares; • absence de traitement approprié; • efficacité et sécurité d'emploi présumées en l'état des connaissances scientiﬁques. En pratique, il existe deux types d'ATU : ATU dite nominative, délivrée pour un seul patient nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur, et pour lequel il n’existe pas d’alternative thérapeutique ni la possibilité de participer à une recherche biomédicale. ATU dite de cohorte, qui concerne un groupe ou un sous-groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement déﬁnis dans un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations. L'ATU de cohorte est délivrée à la demande du titulaire des droits d'exploitation, qui s'engage à déposer une demande d'AMM dans un délai ﬁxé. Ce dispositif, mis en place en France depuis 1994, concerne plusieurs centaines de spécialités pharmaceutiques et a permis notamment le traitement par de nouveaux médicaments de plusieurs dizaines de milliers de patients en situation d'échec thérapeutique, et cela, plusieurs mois avant leur AMM.

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LA CARTE DES INTERRÉGIONS DE RECHERCHE CLINIQUE

1. Ile-de-France

2. Nord-ouest

NORDLILLE

PAS-DE-CALAIS

Arras

NORD

PAS DE CALAIS

SOMME

4. Est

AMIENS

AISNE SEINE-MARITIME MANCHE

ROUEN St Lô

HAUTE NORMANDIE

CAEN

FINISTÈRE

St-Brieuc

CÔTES-D'ARMOR

BRETAGNE

Quimper

MORBIHAN Vannes

Alençon

ILLE-ET-

La Rochelle

Auxerre

LOIR-ET-CHER

Châteauroux

CHARENTEMARITIME

CHER

Moulins

LIMOGES

Angoulême

CLERMONTFERRAND

LIMOUSIN CORRÈZE

LYON St-Étienne

LOT-ET-GARONNE

LANDES

MIDIMontauban

Auch Pau

Rodez

LOZÈRE

TARN-ET-

Mont-de-Marsan

PYRÉNÉESATLANTIQUES

Cahors

Agen

GARONNE

PYRÉNÉES

GERS HAUTESGARONNE

5. Sud - Ouest / Outre-mer

AVEYRON

Albi

GARD

MONTPELLIER

HÉRAULT

ROUSSILLON Foix

HAUTES-ALPES Gap

ARDÈCHE

LANGUEDOC-

TARN

TOULOUSE

Tarbes

HAUTESPYRÉNÉES

ISÈRE

Valence Privas Mende

Carcassonne

SAVOIE

Grenoble

Le Puy

LOT

Chambérry

RHÔNE-ALPES

Aurillac

DORDOGNE

AQUITAINE

HAUTES-

Annecy SAVOIE

AIN

RHÔNE

HAUTE-LOIRE

CANTAL

BORDEAUX

Bourg-en-Bresse

LOIRE

PUY-DE-DÔME

Tulle

6. Sud-Est

JURA

Mâcon

AUVERGNE

CREUSE

Angoulême

GIRONDE

Lons-le-Saunier

SAÔNE-ET-LOIRE

ALLIER VIENNE

CHARENTE

Besançon

Nevers

INDRE Guéret

TERRITOIREDE-BELFORT

NIÈVRE

VIENNE

POITOU-CHARENTES HAUTE-

HAUT -RHIN

Belfort

DOUBS

BOURGOGNE

Bourges

VIENNE

Niort

Vesoul

HAUTESAÔNE

DIJON

CENTRE

ALSACE Colmar

VOSGES

MARNE CÔTE-D'OR

INDREET-LOIRE

DEUXSÈVRES

VENDÉE

LOIRET

BAS-RHIN

Épinal

Troyes

AUBE

Blois Tours

MAINE-ET-LOIRE La roche-sur-Yon

YONNE

STRASBOURG

MEURTHEET-MOSELLE

HAUTE-

Troyes

ORLÉANS

SARTHE

NANTES

MOSELLE Nancy

ILE-DE-FRANCE

EUREET-LOIRE

Le Mans

Angers

METZ

LORRAINE

MARNE

ORNE

Laval

PAYS DE LA LOIRE

3. Ouest

Châlons-sur-Marne Bar-le-Duc

Chartres

VILAINE

LOIRE ATLANTIQUE

CHAMPAGNE MEUSE ARDENNE

EURE

MAYENNE

RENNES

OISE

Évreux

CALVADOS

BASSE NORMANDIE

Charleville-Mézières

Laon

PICARDIE

Beauvais

Nîmes

DRÔME VAUCLUSE

ALPES Digne

Avignon

PROVENCE-ALPESBOUCHES- CÔTE D'AZUR

DU-RHÔNE

Nice

VAR

MARSEILLE

Bastia Toulon

AUDE

ARIEGE

ALPESMARITIMES

HAUTE -CORSE

CORSE

Perpignan

Ajaccio

PYRÉNÉESORIENTALES

CORSEDU-SUD

7. Sud - Méditérranée ST DENIS

RÉUNION

FORT DE FRANCE

MARTINIQUE

POINTE À PITRE

GUADELOUPE

CAYENNE

GUYANE

Source : Ministère des Solidarités, de la Santé et de la Famille - Avril 2005 - DHOS/SDO/OPRC

118

À savoir

1. Interrégion de recherche clinique «Île-de-France» - Île-de-France 2. Interrégion de recherche clinique «Nord-Ouest» - Basse-Normandie, Haute-Normandie, Nord - Pas-de-Calais, Picardie 3. Interrégion de recherche clinique «Ouest» - Bretagne, Pays de la Loire, Poitou-Charentes, Centre 4. Interrégion de recherche clinique «Est» - Champagne-Ardenne, Lorraine, Alsace, Bourgogne, Franche-Comté 5. Interrégion de recherche clinique «Sud-Ouest et Outre-mer» Aquitaine, Midi-Pyrénées, Limousin, Martinique, Guadeloupe, Guyane et la Réunion 6. Interrégion de recherche clinique «Sud-Est» - Auvergne, Rhône-Alpes 7. Interrégion de recherche clinique «Sud-Méditerranée» Languedoc-Roussillon, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Corse

119

Mémento de la recherche biomédicale

Références bibliographiques : www.legifrance.gouv.fr http://agmed.sante.gouv.fr/ www.recherchebiomedicale.sante.gouv.fr/ﬁles/comites/carte_interregions.pdf

120

À savoir

NOTES :

121

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NOTES :

122

À savoir

123

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NOTES :

124

À savoir

125

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NOTES :

126

À savoir

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