小児がん―MDアンダーソン癌センターに学ぶ癌診療

Translation from the English language edition: Pediatric Oncology edited by Ka Wah Chan and R. Beverly Raney, Jr. Copyright © 2005 Springer-Verlag New York, LLC Springer is a part of Springer Science+Business Media All Rights Reserved

巻頭言 1970 年以前，小児がんは致命的な疾患であった．今日では，がんと診断された小児の 80％は 5 年間以上生存し，70％は治癒するようになったが，がんが小児における病死の最大の原因であ ることに変わりはない．毎年，嚢胞性線維症，糖尿病，喘息，後天性免疫不全症候群（AIDS）， 複雑先天奇形よりも多く，がんによって子供たちが亡くなっている．毎登校日に 9 人の子供がが んで亡くなっているのである． 小児がんの頻度は，すべてのがんの中ではごくわずかな割合を占めるにすぎないが，小児の死 亡率を改善するためには，小児がんに対するより効果的な治療が不可欠である．したがって，小 児がんのための新しい薬剤，および新しい治療の開発は我々の重要な課題である． MD アンダーソン癌センターは開院以来 60 年間，小児がん患者へのケアを続けている．当施 設は，世界中の小児がん医療に影響を与え，実践し，刷新的な仕事を行ってきた先駆的研究者， および臨床医を輩出している．特に，Dr. Wataru W. Sutow，Dr. Donald Pinkel，および Dr. Norman Jaffe は，白血病，固形腫瘍の小児に，治癒をもたらす治療を導入する功績を遂げている． 癌治療は，化学療法の実行や外科的な腫瘍切除にとどまるものではない．小児癌患者の管理， 特に固形腫瘍の治療には，集学的治療が必要とされる．この領域では今日なお大いなる挑戦が続 いている．小児癌の治療においては，外科治療，放射線治療と同様に，放射線診断学的，および 病理学的評価もまた重要な因子である． 本書には，さまざまな小児がんに対する治療への MD アンダーソン癌センターのアプローチが 記載されている．各章はがんの種類別に構成され，MD アンダーソン癌センターにおける集学的 医療チームを構成する臨床医によって執筆されている．さらに本書は，MD アンダーソン癌セン ターで使用されている新規治療薬剤，支持医療，行動医学（behavioral medicine）技術，および思 春期，若年成人のがん患者管理のためのプログラムに関しても言及している． 広範囲にわたる経験，および独創的な展望も，共有されない限りその価値は乏しい．我々は， 本書が小児がん患者に最適な治療計画の選択に挑む臨床医にとっての教育材料，あるいは参照資 料となることを思い描いている．本書は注意深い思考と，大きな誇りをもって作成されたもので ある． Eugenie S. Kleinerman, MD

序文 小児腫瘍学における進歩は，常に成人腫瘍学に先行してきた．小児・思春期の白血病，リンパ 腫，肉腫，その他のがんに対する治療には大きな成果が見られ，若年患者の生存率の有意な向上 につながった． しかしながら，たとえ治癒したとしても，小児がんを克服し生存した若者はしばしば，身体的， および精神的に厳しい晩期障害（consequences）を経験する．晩期障害への対応は，これらの患 者に最善の QOL を確保するための治療とフォローアップ戦略を兼ね備えたものでなければなら ない． 現在進行中の COG による研究は，小児腫瘍学におけるさらなる進歩の触媒になりうるもので ある．多くの小児患者が，エビデンスに基づく治療と支持医療の恩恵を受けるであろうが，一方で， 研究機関へのアクセスをもたなかったり，進行中の研究への参加を選択しない場合もある．本書 は，小児腫瘍学における現在の治療戦略の優れた概要を提示している．本書は，臨床の現場で小 児患者に携わる臨床医に，その専門性にかかわらず，励みとなる情報を提供するものである．小 児科医はもちろん，家庭医，腫瘍科医，血液科医，神経科医，放射線治療医，行動科学者，およ び精神科医にとっても有用となるであろう． 本書の作成に際して，編集者の皆様，各項の執筆者の皆様，編集部長である Vickie J. Williams， 科学出版物部の Kim DuPree，Katie Matias，Sandra Young の貴重な貢献に感謝したい． Aman U. Buzdar, MD Ralph S. Freedman, MD, PhD

原著者一覧 Richard J. Andrassy, MD, Denton A. Cooley, MD, Chair in Surgery; Chairman and Professor, Department of Surgery, The University of Texas, Houston Health Science Center

（7 章）

Martha A. Askins, PhD, Assistant Professor, Division of Pediatrics

（17 章，18 章）

Joann L. Ater, MD, Professor, Division of Pediatrics

（3 章，4 章，6 章）

Martin Blakely, MD, Assistant Professor, Department of Surgical Oncology

（7 章）

Ka Wah Chan, MB, BS, Professor, Division of Pediatrics

（1 章，2 章）

Eric L. Chang, MD, Assistant Professor, Department of Radiation Oncology

（2 章）

Mary S. Choroszy, RN, MSN, CPNP, Pediatric Nurse Practitioner, Division of Pediatrics

（1 章）

Donna R. Copeland, PhD, Professor, Division of Pediatrics

（3 章，17 章）

Hafeez Diwan, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Pathology

（13 章）

Tina V. Fanning, MD, Professor, Department of Pathology

（7 章）

Misha Faustina, MD, Fellow, Section of Ophthalmology, Department of Plastic Surgery Robert F. Gagel, MD, Head and Professor, Division of Internal Medicine Dan S. Gombos, MD, FACS, Assistant Professor, Section of Ophthalmology, Department of Plastic Surgery

（10 章） （12 章） （10 章）

Cynthia E. Herzog, MD, Associate Professor, Division of Pediatrics

（9 章，10 章，13 章）

Norman Jaffe, MD, DSc, Professor, Division of Pediatrics

（5 章，8 章）

Sima S. Jeha, MD, Director, Leukemia/Lymphoma Developmental Therapeutics. Current affiliation: Associate Member, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN Susannah E. Koontz-Webb, PharmD, Division of Pharmacy

（14 章，18 章）

（16 章）

Valerae O. Lewis, MD, Assistant Professor, Department of Orthopaedic Oncology

（9 章）

Renee M. Madden, MD, MSc, Assistant Professor, Division of Pediatrics. Current afÀliation: Physician, Bone Marrow Transplantation, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN

（15 章，16 章）

Anita Mahajan, MD, Assistant Professor, Department of Radiation Oncology

（9 章）

Moshe H. Maor, MD, Professor, Department of Radiation Oncology

（3 章，4 章，7 章）

Bartlett D. Moore III, PhD, Associate Professor, Division of Pediatrics

（3 章）

iv Craig A. Mullen, MD, PhD, Chief and Professor, Division of Pediatric Hematology and Oncology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY

（15 章，16 章）

Margaret G. Pearson, MSN, Advanced Practice Nurse, Division of Pediatrics

（5 章，8 章）

Demetrios Petropoulos, MD, Assistant Professor, Division of Pediatrics

（1 章，2 章，4 章）

Victor G. Prieto, MD, PhD, Associate Professor, Department of Pathology and Department of Dermatology R. Beverly Raney, MD, Professor, Division of Pediatrics

（13 章） （7 章）

Nidra I. Rodriguez Cruz, MD, Fellow in Pediatric Oncology, Division of Pediatrics

（15 章）

Merrick I. Ross, MD, Professor of Surgery and Chief, Melanoma Section, Department of Surgical Oncology

（13 章）

Michael E. Rytting, MD, Assistant Professor, Division of Pediatrics

（1 章，2 章）

John Stewart, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Pathology

（7 章）

Rena Vassilopoulou-Sellin, MD, Professor, Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders

（11 章）

Jeffrey S. Weinberg, MD, Assistant Professor, Department of Neurosurgery

（3 章，4 章）

Laura L. Worth, MD, PhD, Assistant Professor, Division of Pediatrics

（6 章，14 章）

Donna S. Zhukovsky, MD, Associate Professor, Department of Palliative Care and Rehabilitation Medicine

（16 章）

訳者一覧 監訳者：

森 鉄也

国立成育医療センター特殊診療部 小児腫瘍科

訳 者：

有瀧健太郎

国立成育医療センター総合診療部 小児期診療科

18 章

磯島 豪

国立成育医療センター第一専門診療部 内分泌･代謝科

12 章

宇野光昭

国立成育医療センター特殊診療部 小児腫瘍科

15 章

清河信敬

国立成育医療センター研究所 発生分化研究部

14 章

清谷知賀子

国立成育医療センター特殊診療部 小児腫瘍科

7章

熊谷昌明

国立成育医療センター第一専門診療部 血液科

6章

黒田達夫

国立成育医療センター第二専門診療部 外科

5章

崎山美知代

国立病院機構九州がんセンター 小児科

8章

佐々木りか子

国立成育医療センター第二専門診療部 皮膚科

13 章

塩田曜子

国立成育医療センター特殊診療部 小児腫瘍科

1章

嶋 晴子

慶應義塾大学医学部 小児科

4章

嶋田博之

慶應義塾大学医学部 小児科

10 章

堀川玲子

国立成育医療センター第一専門診療部 内分泌･代謝科

11 章，12 章

松本 務

国立成育医療センター総合診療部 小児期診療科

16 章

三春晶嗣

慶應義塾大学医学部 小児科

9章

森 鉄也

国立成育医療センター特殊診療部 小児腫瘍科

2章

師田信人

国立成育医療センター第二専門診療部 脳神経外科

3章

渡辺久子

慶應義塾大学医学部 小児科

17 章

（五十音順）

目次 巻頭言 .........................................................................................................i 序文............................................................................................................ ii 原著者一覧................................................................................................ iii 訳者一覧 ....................................................................................................v

第1章

急性白血病 ........................................................................1

概要............................................................................................................1 はじめに ....................................................................................................1 急性リンパ性白血病 ..................................................................................1 成熟 B 細胞性白血病..................................................................................6 骨髄性白血病 .............................................................................................7 長期フォローアップ ................................................................................ 11 参考文献 ..................................................................................................12

第2章

ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫 ....................13

概要..........................................................................................................13 はじめに ..................................................................................................13 ホジキンリンパ腫 ....................................................................................13 非ホジキンリンパ腫 ................................................................................17 参考文献 ..................................................................................................20

第3章

脳腫瘍：診断，手術と放射線療法，支持療法 ............21

概要..........................................................................................................21 はじめに ..................................................................................................21 診断..........................................................................................................21 治療..........................................................................................................24 経過観察と支持療法 ................................................................................29 参考文献 ..................................................................................................32

第4章

脳腫瘍：化学療法と臨床試験 .......................................35

概要..........................................................................................................35 はじめに ..................................................................................................35 低悪性度星細胞腫 ....................................................................................35 髄芽腫とその他の胎児性腫瘍 ..................................................................36 高悪性度グリオーマ ................................................................................39 上衣腫 ......................................................................................................40 中枢神経系胚細胞腫瘍.............................................................................42 転移性脳腫瘍 ...........................................................................................43 再発性脳腫瘍 ...........................................................................................44 自己幹細胞輸血併用大量化学療法の役割 ................................................45 合併症と長期ケア ....................................................................................45 参考文献 ..................................................................................................46

目 次

第5章

Wilms 腫瘍 ......................................................................49

概要..........................................................................................................49 はじめに ..................................................................................................49 成因..........................................................................................................49 合併先天奇形 ...........................................................................................49 臨床症状 ..................................................................................................49 診断..........................................................................................................50 鑑別診断 ..................................................................................................50 組織学的分類 ...........................................................................................50 病期..........................................................................................................50 治療..........................................................................................................51 特殊な治療について ................................................................................53 治療の副作用 ...........................................................................................54 フォローアップ評価 ................................................................................55 予後..........................................................................................................55 参考文献 ..................................................................................................55

第6章

神経芽腫 ..........................................................................57

概要..........................................................................................................57 はじめに ..................................................................................................57 臨床症状 ..................................................................................................57 病理，病因と予後 ....................................................................................59 診断と病期分類........................................................................................59 治療..........................................................................................................61 神経芽腫スクリーニング .........................................................................65 参考文献 ..................................................................................................66

第7章

軟部組織腫瘍 ..................................................................67

概要..........................................................................................................67 はじめに ..................................................................................................67 発生率と疫学 ...........................................................................................67 疾患の組織型と染色体異常......................................................................67 臨床症状 ..................................................................................................68 病期分類と診断的評価.............................................................................69 治療..........................................................................................................70 再発の管理...............................................................................................74 参考文献 ..................................................................................................74

第8章

骨肉腫 ..............................................................................77

概要..........................................................................................................77 はじめに ..................................................................................................77 病因..........................................................................................................77 臨床症状 ..................................................................................................77 組織学的種類 ...........................................................................................77 生物学的挙動 ...........................................................................................78

vii

viii 診断的研究...............................................................................................78 確定診断 ..................................................................................................78 原発病変に対する治療.............................................................................79 転移に対する治療 ....................................................................................81 化学療法の副作用と合併症......................................................................81 追跡調査 ..................................................................................................82 参考文献 ..................................................................................................83

第9章

ユーイング肉腫...............................................................85

概要..........................................................................................................85 はじめに ..................................................................................................85 病因と疫学...............................................................................................85 現症，臨床像，診断検査 .........................................................................85 病理と遺伝的特徴 ....................................................................................86 予後因子 ..................................................................................................86 治療..........................................................................................................87 参考文献 ..................................................................................................97

第 10 章

網膜芽細胞腫 ..................................................................99

概要..........................................................................................................99 はじめに ..................................................................................................99 疫学と遺伝学 ...........................................................................................99 臨床的特徴.............................................................................................100 検査........................................................................................................101 治療........................................................................................................103 二次性腫瘍.............................................................................................106 参考文献 ................................................................................................106

第 11 章

分化型甲状腺癌.............................................................109

概要........................................................................................................109 はじめに ................................................................................................109 放射線誘発性分化型甲状腺癌 ................................................................109 局所リンパ節浸潤 .................................................................................. 110 肺転移 .................................................................................................... 110 長期臨床経過と死亡率........................................................................... 111 診断，治療，観察 .................................................................................. 112 結論........................................................................................................ 115 参考文献 ................................................................................................ 115

第 12 章

甲状腺髄様癌 ................................................................117

概要........................................................................................................ 117 はじめに ................................................................................................ 117 組織学的特徴 ......................................................................................... 117 疫学と腫瘍の分類 .................................................................................. 118 遺伝性甲状腺髄様癌の評価と管理.........................................................120

目 次

褐色細胞腫と副甲状腺機能亢進症の評価と管理 ...................................123 結論........................................................................................................124 参考文献 ................................................................................................124

第 13 章

メラノーマ ....................................................................125

概要........................................................................................................125 はじめに ................................................................................................125 診断と病期.............................................................................................125 病理........................................................................................................125 外科的治療.............................................................................................130 評価と転移.............................................................................................131 全身療法 ................................................................................................132 定期健診 ................................................................................................132 参考文献 ................................................................................................133

第 14 章

新たな治療の取り組み .................................................135

概要........................................................................................................135 はじめに ................................................................................................135 小児臨床研究の現実性...........................................................................136 MD アンダーソン癌センターで用いられている新しい治療..................137 小児における治療研究は倫理的か？ .....................................................141 小児はいつ臨床治験に登録されるべきか？ ..........................................142 結論........................................................................................................143 参考文献 ................................................................................................143

第 15 章

支持療法：骨髄抑制 .....................................................145

概要........................................................................................................145 はじめに ................................................................................................145 好中球減少時の発熱 ..............................................................................145 感染予防 ................................................................................................147 輸血および造血因子 ..............................................................................148 参考文献 ................................................................................................150

第 16 章

支持療法：症状のコントロール..................................153

概要........................................................................................................153 はじめに ................................................................................................153 化学療法による嘔気と嘔吐....................................................................153 栄養........................................................................................................156 疼痛と症状の管理 ..................................................................................160 鎮痛薬による薬物療法...........................................................................163 緩和ケア ................................................................................................165 参考文献 ................................................................................................166 補遺 16-1 化学療法レジメンの催嘔吐性を決定する方法....................167 補遺 16-2 完全非経口栄養における 8 つのステップ...........................167

ix

x

第 17 章

がん治療における行動医学 .........................................171

概要........................................................................................................171 はじめに ................................................................................................171 小児患者とその家族たちの求める支持的ケアの内容 ............................171 心理的，情緒的サポート介入 ................................................................172 集中的な心理社会的サポート介入.........................................................174 学業への介入 .........................................................................................175 がんの神経心理学的影響 .......................................................................176 結論........................................................................................................178 参考文献 ................................................................................................178

第 18 章

思春期および青年期の問題 .........................................179

概要........................................................................................................179 はじめに ................................................................................................179 総合プログラムの計画...........................................................................180 治療成績の改善......................................................................................180 QOL の改善 ...........................................................................................181 思春期および青年期に特有の問題に対する認識の推進 ........................185 結論........................................................................................................186 参考文献 ................................................................................................186 監訳者あとがき......................................................................................189 索引........................................................................................................191

第1章

急性白血病

概要 白血病は，小児の悪性腫瘍の中で最も多い疾患である．白血病の分子生物学的な知見は，大き な発展を遂げてきた．よりよい支持療法と治療の強化によって，小児の急性リンパ性白血病およ び骨髄性白血病の予後は，有意な改善が導かれてきた．造血幹細胞移植は，通常量の化学療法で 効果が得られない症例の治療として用いられる．また，ハイリスクの性質をもつと判明した症例 に対しても，初回の完全寛解期に行われる．

はじめに この章では，MD アンダーソン癌センターで小児の急性白血病患者の治療において用いられて いる診断，治療，および支持療法の指針について述べる．一次性の急性白血病のタイプ，サブタ イプが網羅されており，さらに，これらの白血病に関連した臨床的特徴，予後因子が論じられて いる．新しい治療戦略や，ある一群の患者において考慮すべき特別な考え方についても示されて いる．

急性リンパ性白血病 急性リンパ性白血病（ALL）は，すべての小児がんの中で最も頻度が高い．また，それぞれの 年齢の小児において，タイプによらずすべての白血病診断症例のうち，ALL は約 3/4 を占める． 米国では，毎年約 3000 例の ALL が新たに発症し，診断年齢のピークは 4 歳である．この 3 年間， 小児 ALL の予後は確実に改善してきた（Gaynon et al. 2000）．最近の治療戦略は，リスクに応じ た治療である．これは，それぞれの症例における生物学的な特徴とリスク因子の状況に基づいて， 治療が決定されることを意味している．分子学的な診断手技を用いることで，疾患の分類がより よく定義され，治療強度を適切に調節することができる．治療のゴールとしては，高リスク症例 の治癒率を改善させることと，一方では，再発リスクの低い症例の治療毒性を軽減することであ る．近年，ALL の再発は 20 ∼ 25％の小児に生じており，その予後は不良である（Chessels et al. 2003）．

病因と誘発因子 小児 ALL の大多数の症例においては，明らかな病因はなく，むしろ，自然発生として生じて いる．しかし，ALL はいくつかのよく知られたリスク因子との関連がある．たとえば，1940 年 代に日本で原子爆弾の放射線に被曝した小児においては，ALL の発症が増加した．EB ウイルス 感染は，流行地型のバーキットリンパ腫や B 細胞性白血病に関連している．先天性免疫不全症の 症例では，白血病の発症率が高い．Fanconi 貧血で生ずるような DNA の修復機構に欠陥のある小 児では，非常に高率に白血病を発症する．21 トリソミーの小児は，ALL および急性骨髄性白血 病（AML）両方のリスクが高い．しかし，これらの症例における白血病の発症しやすさの正確 なメカニズムは，まだ解明されていない．

2

分子遺伝学的異常 ALL の遺伝子変異は複雑である（Pui et al. 2004）．最も頻度の高い染色体異常は，t(12;21) す なわち TEL-AML1 転座であり，約 25％の症例に認められ，予後良好とされている．約 30％の 症例は高二倍体（hyperdiploid）である．染色体数のピークは 55 本（DNA index 1.16 以上）であ る．染色体の異常として，しばしば数の異常が見られるが，特徴的な構造上の異常はない．乳 児においては，t(4;11) 転座が最もよく認められ，予後は不良である．その他の染色体異常として は，myc がん原遺伝子，T 細胞受容体遺伝子の再構成，および，E2A/PBX 転座が挙げられる．約 30％の小児 ALL は，二倍体核型またはランダムな遺伝子異常を示す．染色体異常は，予後の予 測に重要である他，現在は最適な治療を決定する上でも用いられている．そのため，すべての小 児白血病症例において，注意深い細胞学的評価が必須である． G バンド染色（G-banding）を利用した染色体分析は，異常細胞が 1％程度の少ない数であっ ても検出可能である．しかし，しばしば t(12;21) 異常は G バンド染色では検出することができな い．そのため，この異常を検出するためには，蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（Áuorescence in situ hybridization，FISH）やポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction，PCR）などの特 殊な技術が必要となる．FISH 法では，蛍光マーカーをつけた DNA プローブを用いて，特殊な 遺伝子異常をもつ異常細胞を検索する．FISH 法はまた，フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）の ALL および一部のサブタイプの AML の診断にも有用である．FISH 法の結果は，24 ∼ 48 時間以 内に得られ，1/1000 個の白血病細胞を検出することができる．連続的に FISH 法での解析を行う ことは，治療反応性を検討する上で有用である． 免疫グロブリンの遺伝子再構成など，その他の分子遺伝学的異常は，PCR 法を用いることによっ てフォローすることができる．PCR 法では，シークエンスに特徴的なプローブを使用することに よって，105 ∼ 106 個の正常細胞中の 1 個の白血病細胞を検出することができる．PCR 法は，末 梢血や骨髄中の微小残存腫瘍を検出する方法として有用である．これらの情報を利用して治療法 を変更することは，小児の治療戦略においてまだ広くは統一されていないが，いずれは ALL に おいて用いられることとなると思われる．

診断 小児 ALL においてよく認められる症状としては，骨痛，倦怠感，顔面蒼白，易出血傾向など を含む．軽度から中等度のリンパ節腫脹はよく認められる．T 細胞性 ALL の症例においては， 巨大な胸腺腫大のために呼吸の問題を生ずることがある．肝臓，脾臓の腫大は，診察所見上よく 認められ，非特異的な腹部症状を生ずる．時々，初発症状として，視神経や中枢神経への浸潤に よる視力障害や，髄膜浸潤による頭痛をきたすことがある．発熱はまれではなく，白血病自体の 進行や，合併する感染症によっても生ずる．各血球数は，初期には正常あるいは，ほぼ正常値で ある．凝固系の異常は，血小板減少と合併して，出血症状をきたしうる．これらの症状は，ALL 症例においては，AML 症例に比べあまり一般的ではない． 急性白血病であることの最初の診断は，光学顕微鏡によりなされ，細胞化学染色が補助となる． 形態的な所見は，患者の病歴および身体所見と照らし合わされるべきである．正確な白血病の分 類は，特殊な検査，すなわち免疫表現型分類（immunophenotyping），細胞遺伝学的検査，分子学 的解析などに依存している．

フローサイトメトリーによる分類 フローサイトメトリーは，急性白血病の正確な分類を決定する方法として，必須の方法である． 白血病細胞表面の系統（lineage）に関連した抗原を検出するために，広い範囲の抗体が用いられる．

第 1 章 急性白血病

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通常は，骨髄穿刺を行ったその日のうちに白血病の免疫表現型分類は完了できる．抗体は広い範 囲のパネルを用いるべきであり，それによって，形態学的に判断が不明瞭な症例においても，診 断決定が可能となる．時々，白血病細胞は，複数の細胞系統の抗原を発現することがあり，これ らの症例では，治療戦略を考える上で，より詳細な検討を必要とする． マルチパラメーター・フローサイトメトリーは 10,000 個の細胞中，1 個の白血病細胞を検出す ることができる．感度がこのレベルであることにより，この方法で微小残存腫瘍を検出すること もできる．マルチパラメーター・フローサイトメトリーを用いての微小残存腫瘍の検出について は，MD アンダーソン癌センターで研究中であり，将来的にはシステマティックな患者治療のガ イドとして有用な方法となると思われる．

治療法と予後 米国国立癌研究所（National Cancer Institute，NCI）のクライテリア，すなわち，初発時の白血 球数と年齢に基づいて，小児 ALL 患者は診断時に標準危険群（standard risk）または高危険群（high risk）に分けられる．1 ∼ 9 歳の小児で，白血球数 50,000/Ml 以下であり，細胞学的検討で問題と なる特徴がない場合は，standard risk プロトコールに従って治療が行われる．この群においては， 後期強化相を含めることで予後を改善させている．これらの小児の治癒率は 80％に達する．白 血球数 50,000/Ml 以上で，10 歳以上の小児は，high risk に分類される．high risk 症例の治療は，7 日目と 14 日目の骨髄所見における治療反応性のスピードに基づいて決定されている（Nachman et al. 1998）．治療への反応がゆっくりな症例では，さらに治療を強化することで予後の改善が得 られている． 年長児から青年期の症例の無再発生存率は，55 ∼ 75％の範囲である．治癒率向上のため，強 化したプロトコール，すなわち，シクロホスファミド，ビンクリスチン，ドキソルビシン，デキ サメサゾンによる hyperCVAD と，中用量メソトレキサートおよび高用量シタラビンを交互に行 う方法を提案している．この治療プロトコールは，MD アンダーソン癌センターの白血病部門で 開発された．再発症例においては，ペグ化 L - アスパラギナーゼと毎週のビンクリスチンを加え ることで hyperCVAD を強化している．さらに，20％以上の芽球に CD20 が発現している場合に は，リツキシマブ（CD20 抗原に対するモノクローナル抗体）を加えている．メシル酸イマチニ ブ（チロシンキナーゼ阻害剤），は Ph+ ALL と慢性骨髄性白血病（CML）の症例に非常に有効で あり，Ph 染色体 t(9;22) が検出された際には，現在は化学療法レジメンの中に加えられている． hyperCVAD レジメンへのこれらの薬剤の追加は，十分に耐容可能であり，予備研究の結果では， 成人症例においては無再発生存率の改善が示されている（Thomas et al. 2004）． 小児白血病の予後因子の多くは，現代の強力な化学療法プロトコールにより問題とはならなく なってきた．T 細胞性 ALL と成熟 B 細胞性白血病は，現在は B 前駆細胞性 ALL とほぼ同じ長期 生存率となっている．治療への反応性が最終的な予後を決定する最も重要な因子となってきた． 寛解導入療法終了後に 25％以上の芽球がある症例，または，強化療法終了後に 5％以上の芽球が ある症例については，再発のリスクが非常に高いと考えられる．ハイリスク状態であるとされ続 けている生物学的特徴としては，Ph+ 転座，白血球数の異常高値，低二倍性（hypodiploidy，44 以下の染色体数），MLL 遺伝子再構成が挙げられる．MLL 遺伝子再構成をもつ乳児例も，ハイリ スクである．

造血幹細胞移植 同種造血幹細胞移植（HSCT）は，治療困難と思われる非常にハイリスクの小児の治療として 行われている．それゆえ，以下に挙げる ALL 症例のグループにおいては，初回寛解期に HSCT

4 を行うことが勧められている． ・ Ph+ 症例（初発時の白血球数を問わない） ・ 11q23 または t(4;11) 異常をもつ乳児 ALL（分子遺伝学的に証明された場合でも） ・ 低二倍体例 ・ 寛解導入療法への反応性がゆっくりである症例．すなわち，寛解導入療法後に 25％以上の芽 球がある症例，または，強化療法後に 5％以上の芽球がある症例（Uderzo et al. 2000）． 同種 HSCT は，以下に挙げる状態の症例において，第二寛解期に行う治療の選択肢となる （Uderzo et al. 2000）． ・ T 細胞性白血病（再発時期を問わない） ・ B 前駆細胞性 ALL で，初回の治療終了後 6 ヵ月以内の再発症例 ・ 髄外単独再発で，骨髄再発が後に続く例 ・ 再寛解導入療法への治療反応がゆっくりである症例 晩期再発を，初めの治療終了から 6 ヵ月以上経過し再発した場合と定義すると，晩期再発例へ 同種 HSCT を行うことについては，まだ議論がある．もしも HLA 一致同胞が得られれば，特に 初回寛解時に強力な化学療法を施行されてきた症例においては，HSCT が検討されることになる． 通常は，骨髄バンクドナーからの骨髄移植は，推奨されていない． 3 回，またはそれ以上の再発小児症例については，予後不良である．しかし，さらに通常の化 学療法を続ける場合よりも，同種 HSCT を施行する症例のほうが，無再発生存率は高くなる可能 性はある． 最終的には，初期の治療に失敗しても，白血病の病勢が急速に進行しない症例においては，適 切な血縁または非血縁ドナーが得られれば，HSCT が行われるべきである． 以下のような状況においては，HSCT の適応外である．すなわち，再発の状態のままである例， HIV のような特殊なウイルス感染例，活動性のある感染症例，全身状態不良例，臓器障害のある 例などが挙げられる． MD アンダーソン癌センターでは，前処置として，化学療法ベースあるいは，全身照射をベー スとしたレジメンのどちらかを用いている．化学療法ベースのレジメンは，トリエチレンチオホ スホラミド，ブスルファン，シクロホスファミドからなり，3 歳またはそれ以下の小児において， また，以前に全脳全脊髄照射あるいは全身照射を行っている症例において用いている．全身照射 をベースとしたレジメンは，9 ∼ 12 Gy を，3 ∼ 6 分割照射とし，シクロホスファミド，メルファ ラン，またはエトポシドを組み合わせている．このレジメンは，T 細胞性白血病，3 歳以上の小児， また髄外再発を合併した症例で行われている．MD アンダーソン癌センターでは，ブスルファン の初回投与時の薬物濃度の測定に基づいて，個別の投与量の調節を率先して行った．患児は，同 種 HSCT を受ける前に，この薬剤で治療される．最近，静注薬としてのブスルファンが使用可能 となり，この薬剤の投与をさらに便利で耐容可能にしている． フルダラビンをベースとした骨髄非破壊的前処置は，1 日 1 回のブスルファン静注あるいはメ ルファランと組み合わせて行われ，全身状態不良であったり，臓器障害の程度がボーダーライン という成人例において，ドナー細胞の生着を果たしている（Giralt et al. 2001）．この治療法のゴー ルは，耐えられない毒性を負うことなく，移植片対白血病（graft-versus-leukemia，GVL）効果を 利用することである．この治療方法は，別の方法では適応がないとされる小児患者の移植方法と して広がっていくと思われる． 幹細胞のソースとしては，血縁あるいは非血縁ドナーからの骨髄，末梢血幹細胞，臍帯血が用 いられる．家族内の HLA 一致ドナーは 25 ∼ 30％の症例でしか得られないため，多くのケース では非血縁幹細胞ドナーを検索する必要がある．この点，臍帯血では，HLA 2 抗原ミスマッチま

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で用いることが可能である．このことは，骨髄バンクから完全一致ドナーを見つけることが困難 な，ある人種の患者においては，大きな利点である．さらに，臍帯血は，検索開始から数週間で 利用できるようになっている．40％に及ぶ症例では，初めの再発から 6 ヵ月以内に病勢の進行が 認められるため，非血縁臍帯血が迅速に得られることで，このような症例の治療を行いやすい． MD アンダーソン癌センターでは，思春期から青年期の症例に対して，複数の臍帯血や体外増幅 させた臍帯血を用いることを積極的に研究している．

支持療法 MD アンダーソン癌センターでは，急性白血病と診断がつきしだい，患者とその家族はカウン セリングを受け，患者 / 家族教育と支持療法が開始される．がん専門医によって治療計画の議論 がなされ，教育用の資料が用意される．ソーシャルワーカーは，家族の資力を評価したり支援シ ステムを検討することで援助をする．看護師は，患者と家族に対して治療の過程について教育を 開始する．もし適応となる場合には，患者と家族は治療研究への参加を推奨される． 家族へは多くの情報が伝えられなければならず，頻回の面談が必要とされる．10 代の患者に おいては，すべての議論に参加することが勧められ，教育資料のコピーが提供される．青年期に おいては，オープンにコミュニケーションをとることが勧められ，すべての会話は秘密にするこ とが保証される．白血病に対する化学療法レジメンにおいては精子形成障害の可能性があるため， 精子バンクについての説明がなされ，不妊症に対する可能性のある解決策としてすべての思春期 の男子に勧められる．情緒的なストレスや抑うつはよく認められ，精神科医，臨床心理士，教師， チャイルドライフワーカーらが，患者や家族がこのような困難な時期を乗り越えられるように支 援する． 中心静脈カテーテル（Mediport など）の挿入は，ALL 治療に必要な頻回の静脈穿刺と薬剤の投 与においてとても有用である．Mediport の設置時期については，大量のステロイド投与による創 傷破裂を防ぐため，もし可能な状況であれば，寛解導入療法が終了後に行うことを勧めている． Mediport からの採血は，感染症のリスクを増す可能性があるため推奨されない． 最近の ALL 治療においては，治療反応性を評価するための骨髄評価と，髄液内への化学療法 剤の投与のための腰椎穿刺が，繰り返し行われる．これらの手技は，整備された環境での短時間 作用型の麻酔薬（プロポフォール）を使用して行われる．これらの準備は，特に診断時には重要 であり，腰椎穿刺が traumatic に行われてしまうような際には，診断のジレンマとなる他，治療 予後に不利な方向に影響してしまう可能性がある（Howard et al. 2002）． 白血病治療を行っている間，患者は感染症のリスクが高い状態にあり，カリニ肺炎の予防を治 療中および治療終了後 4 ∼ 6 ヵ月間は行う．寛解導入療法および後期強化療法の時期には，抗ウ イルス剤および抗真菌剤の予防投薬が通常行われる．好中球減少時の発熱に対しては，早急な評 価と抗生剤の静脈投与が必要である．これらの症例では，貪食能をもつ細胞の総数が 300/Ml を超 えれば，その後は経口抗生剤を続け退院とする．発熱が反復あるいは遷延する症例においては， 真菌やウイルスを検出するためにさらに評価を進める．胸部の high-resolution CT は，潜在性の肺 炎を検出するためにしばしば行われる．アスペルギルス抗原（ガラクトマンナン）テストは，現 在，抗真菌剤治療の指標として有用である．治療中のこの他の時期の発熱に対しては，患者の臨 床経過や身体所見に加え，好中球の絶対数に応じて対処を行う．外来での経口抗生剤治療は，注 意深く観察しつつ治療することが可能な患者においては，適切な方法と思われる．

乳児における特別な問題 乳児 ALL は少数ではあるが，白血病の中で臨床的に独特な一群を占める．強力な化学療法に

6 もかかわらず，年齢の大きな小児と比べ，乳児においてはかなり予後が悪い．しかし，最近の報 告では，強力な化学療法が乳児 ALL の予後を改善させることができるだろうとしている（Gaynon et al. 2000）．特徴的な染色体転座 t(4;11) は，乳児 ALL の 60％以上に認められるが，特に予後不 良である．この染色体異常をもつすべての乳児においては，診断時から骨髄移植の可能性を含め た評価が開始されるべきである．乳児においては，十分な太さの鎖骨下静脈がないため，一般に は Mediport を設置することができない．そのため，このような症例では半永久的なカテーテル が用いられる．

成熟 B 細胞性白血病 成熟 B 細胞性白血病は，ALL のサブタイプの 1 つであり，すべての小児 ALL 症例の約 2％を 占める．このサブタイプは，小児における小型非切れ込み核細胞リンパ腫（non cleaved small cell lymphoma）のスペクトラムの一部である．このリンパ腫の病理組織としては，改定 REAL 分類 （reviced European-American Lymphoma classiÀcation system）の中で，バーキット，あるいは，バー キット様として分類されてきた．約 20 年前には，成熟 B 細胞性白血病の予後は，特に悲観的な ものであった．それ以降，この白血病に対する治療はすばらしい進歩が遂げられ，現在治癒率は， 他の種類の小児 ALL にまで達するようになってきている（Patte 2002）．

臨床的特徴 成熟 B 細胞性白血病は，非流行地型のバーキットリンパ腫の白血化した状態と生物学的には同 じである．これは，骨髄中に 25％以上の芽球が存在する場合と定義されている．成熟 B 細胞性 白血病は，細胞分裂の周期が早く，腫瘍崩壊症候群のリスクが非常に高い．一部の小児では，診 断時に明らかな腎不全を生じていることさえある．鼻腔内の腫瘤や，脳神経麻痺，他の中枢神経 系による症状を呈することがある．急速に増大する腹部腫瘤と，血液検査の異常は，成熟 B 細胞 性白血病を疑わせる所見である．他のタイプの白血病で見られるように，骨痛や説明のつかない 発熱も重要である．

診断 白血病の芽球が，光学顕微鏡で L3 リンパ芽球と表現されるような，はっきりとした核小体と， たくさんの空胞のある青く濃染する細胞質をもつ場合には，成熟 B 細胞性白血病が示唆される． 診断は，限定された L 鎖をもつ細胞表面 IgM の検出によって確定される．フローサイトメトリー では，B 細胞系マーカーの CD20，CD19，および CD22 を検出することができる．細胞遺伝学的 解析では，腫瘍細胞は通常はノンランダムな転座を示す．これには 8 番染色体上の myc がん原 遺伝子と H 鎖または L 鎖免疫グロブリン遺伝子領域との転座，すなわち，t(8;14)，t(2;8) または t(8;22) が含まれる．成熟 B 細胞性白血病は，最も速く増殖する腫瘍の 1 つである．診断・評価は， 可能な限り早急に進めるべきである．

初発時の治療 腫瘍崩壊を生ずる可能性から，強制輸液と尿のアルカリ化を直ちに開始するべきである．初期 の尿酸値が正常であっても，尿酸塩の形成による腎障害を防ぐために，アロプリノール（経口あ るいは静注）の投与を開始する．アロプリノールは，通常は， 3 ∼ 5 日後には中止可能となる．最近， ラスブリカーゼ（rasburicase，遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼ）が尿酸値を効果的に下げるこ とが示され，透析の必要性を減少させている（Wossman et al. 2003）．それでもなお透析が必要と

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なってくる場合には，初期の段階から腎臓専門家へのコンサルテーションがなされるべきである． 電解質，尿酸，カルシウム，リンの値を頻回にチェックするべきである．カリウムは，静脈点滴 内には加えるべきではない．また，カルシウム値の補正がしばしば必要となる． 成熟 B 細胞性白血病の患者においては，中心静脈カテーテルなどの長期に使用できる静脈ルー トがしばしば有用となる．これは，静脈ルートの確保の他，末梢血管のカルシウム剤の漏出によ る軟部組織の障害を防ぐ目的がある．他の白血病の診断時と同様に，明らかな発熱を生じた際に は広域抗生剤を開始するべきである．もしも白血球数が非常に高値の場合には，白血球アフェ レーシス（leukapheresis）が検討される．脳神経麻痺は，髄液注射により高頻度に改善され，また， このような症例には，まれに緊急放射線照射が必要となる． 短期間の強力な化学療法が最近の治療戦略である．患者はまず腫瘍崩壊を防ぐために，初期の 腫瘍量を減少させる治療を受け，さらに，ビンクリスチン，プレドニゾン，シクロホスファミド， ドキソルビシン，エトポシド，高用量メソトレキサート，シタラビンの組み合わせを用いた強力 な化学療法による治療が行われる．頻回の腰椎穿刺による髄液注射が中枢神経予防として行われ， 頭蓋照射は必要ない．このアプローチにより，大部分の多施設共同研究グループの報告において は，成熟 B 細胞性白血病の長期生存率，無再発生存率は 80％を超えている（Reiter et al. 1999）． MD アンダーソン癌センターのプロトコールでは，思春期の患者に対しては，シクロホスファミ ド，ビンクリスチン，L - アスパラギナーゼ，ドキソルビシン，メソトレキサート，シタラビン， 髄液注射による治療（augmented hyperCVAD regimen）が行われる．さらに，白血病細胞が CD20 抗原陽性のすべての患者は，リツキシマブの投与も受ける．CD20 陽性白血病におけるリツキシ マブを用いた成人の予備研究結果によると，この薬剤はおそらく生存率を改善させると思われる．

再発例の治療 成熟 B 細胞性白血病の再発は，早期に生ずる傾向にあり，通常は治療終了から 12 ヵ月以内に 起こる．これらの患者に対しては，寛解導入療法に引き続いて骨髄移植を行う試みが通常の戦略 として行われる．このような積極的な治療にもかかわらず，治癒率は非常に低い．再発 B 細胞性 ALL に対する小児，思春期患者に対する最近の研究的治療としては，リポ化したビンクリスチン やその他の研究薬剤などを含む．

骨髄性白血病 小児の骨髄性白血病は，その大部分が AML（急性骨髄性白血病）である．CML（慢性骨髄性 白血病）はまれであるが，年齢が上がるとともに頻度が増す．米国では，1 年間におよそ 400 例 が AML と診断される．最近さらに強力な化学療法レジメンが行われ，支持療法も改善されてい るため，過去 30 年間でこれらの小児患者の予後は，しだいに改善してきている（Arceci 2002）． それでもなお，AML と診断された小児のうち，治癒する率はその半数以下である．化学療法の 強度を上げていくことでは，最近の治癒率を大幅に上昇させることはないと思われ，また，この ような積極的な治療は十分に耐えられない可能性がある．その代わりとして，新しい化学療法， 免疫療法，分化誘導療法などがより魅力的な選択肢となってきた．疾患が再燃した症例において は，治癒率は非常に低い．このような症例，特に HSCT が適応ではない症例に対する治療選択肢 の拡大については，MD アンダーソン癌センターが発端となって積極的に研究されている．

診断 AML 症例の治療法は，サブタイプによって異なるため，正確で早い診断が不可欠である．光

8 学顕微鏡および標準的な細胞化学的な検討により，AML を形態学的に診断することができる． フローサイトメーターによる免疫表現型分類は，未分化骨髄性白血病（M0）や巨核球性白血 病（M7）と ALL とを区別するために必要となる．標準的な染色体分析による細胞学的解析や 分子学的技術によって，多くの AML 症例に認められ治療予後に大きく関係するノンランダムな 染色体の変異を検出することができる（Grimwade et al. 1998）．特殊な分子学的異常，たとえば FLT-3 遺伝子内の重複などは，非常に予後に関連するため，診断時にルーチンとして検討される （Kottaridis et al. 2001）．電子顕微鏡は，急性巨核芽球性白血病における診断の補助として用いら れる．微小残存腫瘍については，PCR と FISH を用いてモニタリングすることが可能である．急 性前骨髄性白血病（APL）と CML の患者においては，微小残存腫瘍の確認が治療法決定の指針 となる． あるまれな種類の骨髄性白血病は，小児のみに生じ，特別な注意を要する．21 トリソミーの 新生児において，骨髄芽球と区別することができない未熟な骨髄系細胞の一過性増殖を認めるこ とがある．これらの乳児の大多数では，この状態は自然に改善するが，約 20％の症例においては， 2 ∼ 3 年以内に急性巨核球性白血病（M7）を発症し，化学療法が必要となる．若年性骨髄単球性 白血病（JMML）は，血小板減少，リンパ節腫大，脾腫，皮疹を特徴的とするまれな疾患である． この種類の白血病は，神経線維腫症 1 型の症例で特に発症しやすい．JMML に対し最近行われて いる治療は，骨髄移植である．CML は小児においても発症することがあるが，非常にまれである． MD アンダーソン癌センターで行われた成人での大規模研究の結果に基づいて，CML の小児患 者においてもメシル酸イマチニブによる治療が用いられ，その有効性が示されている．

支持療法 AML 患者は，疾患自体あるいは必要とされる集中治療のために，しばしば非常に全身状態が 悪くなる．小児集中治療医と感染症専門医が合併症の克服のために協力しなければならない．白 血球数が 200,000/Ml 以上の AML 症例では，特に白血球停滞（leukostasis）をきたしやすい．組織 の低酸素状態により，精神状態の変化や呼吸困難も生じうる．これらの症例では，輸液負荷と白 血球アフェレーシスによる緊急的な細胞減少が行われる．他の治療選択肢としては，ヒドロキシ 尿素の投与や交換輸血などが含まれる．交換輸血は，血管内ボリュームをコロイドと赤血球を混 合したもので置換する方法であり，さらなる血液粘性の上昇を防ぐために行われる．これらの 患者では，適切な化学療法もできる限り早く開始する．成熟 B 細胞性白血病の項で述べたよう に，腫瘍崩壊症候群は，静脈内への輸液負荷，尿のアルカリ化，尿酸負荷の軽減により対処する． AML 症例では，止血能の異常も生じやすい．播種性血管内凝固症候群（DIC）は頻繁に認めら れる合併症であり，特に白血球数の多い症例や APL と診断された症例においてよく認められる． 新鮮凍結血漿とクリオプレシピテイトが凝固因子の補充のために必要とされる．出血のリスクの ある症例においては，血小板数を 50,000 ∼ 100,000/Ml，フィブリノーゲン値を 100 mg/ml 以上に 保つことが推奨される． 感染症は，AML 症例においては，特に診断時および治療初期には大きな問題となる．成人で 示された予防方法の良好な結果から，すべての小児患者においては予防的な真菌感染治療として フルコナゾールまたはイトラコナゾールが用いられる．ヘルペス感染に対する予防薬も，診断時 から開始される．ST 合剤または後世代のキノロンも追加される．真菌感染症のリスクが高いと 思われる症例においては，リポ化アムホテリシン，ボリコナゾールやカスポファンギンの投与が 開始される．抗真菌剤を組み合わせた投与方法は時々用いられるが，その有効性はまだ確立され ていない．アスペルギルス抗原（ガラクトマンナン）テストが多くの AML 患者において行われ， 抗真菌剤の治療の指針として用いられる．成人患者においては，寛解導入療法中に隔離された環

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境の中で管理された症例は，一般病棟での管理下と比べ，重篤な感染症の合併は少数となる．し かし，このような診療体制は，小児においてはまだ広く行われているわけではない．MD アンダー ソン癌センターで行っている支持療法により，寛解導入療法による死亡数は減少してきている． ここに述べた支援内容に加え，患者と家族は ALL の節で述べたものと同じ援助サービスを提 供されるべきである．

初発時の治療 これまでの成人の AML 治療研究においては，ダウノルビシン，シタラビンをこの白血病を治 療する上での最も効果的な 2 剤としている．標準的な寛解導入療法は，3 日間のダウノルビシン と 7 日間のシタラビンにより構成されている．寛解導入療法後にシタラビン大量療法を含めたこ とは，長期生存率を向上させてきた．Children’s Cancer Group（CCG）は，初発の AML 小児例に おいて， intensive-timing での導入療法は，寛解導入率と，長期予後を改善させたと報告してい る（Woods et al. 1996）．英国では，Medical Research Council（MRC）により行われた治験におい て，シタラビンとダウノルビシンをベースとした寛解導入療法と，アムサクリン，シタラビン， エトポシドおよび，ミトキサントロン + シタラビンによる組み合わせを交互に繰り返す強化療法 によって，非常に良好な結果を示した（Hann et al. 1997）．これらの治療研究における寛解導入率 や無病生存率は，とても類似した成績であった． MD アンダーソン癌センターでは，寛解導入療法は，それぞれの白血病のタイプに関連した 分子学的，細胞学的な変異によって層別化されている．分子遺伝学的検査によって inv16 および t(8;21) の異常をもたないと判明した症例は，CCG で用いられている intensive-timing の治療が 適切である．inv16 および t(8;21) の異常をもつ症例においては，この群の AML はシタラビンに 対する感受性が高いという利点があり，フルダラビン，シタラビンの組み合わせが推奨される． このレジメンではフルダラビンや他の類似したヌクレオシドアナログを含むことによって，シタ ラビンの代謝産物への曝露が増強される． WHO の新しい分類法では，形態学的，免疫組織学的，遺伝学的検査，および臨床症状に基づいて， AML をいくつかのサブグループに分けている．Pediatric Oncology cooperative group は，APL の治 療プロトコールを作成するにあたって，この分類法を使用した． t(15;17) をもつ APL は，分化誘導療法により治療が行われた最初の白血病である．全トランス レチノイン酸（all-trans retinoic acid，ATRA）は，白血病細胞を特異的に標的とし，それらを分 化させる．ATRA は APL 治療において非常に効果があり，寛解導入率は ATRA 単剤でも 90％以 上となっている．APL に関連した凝固障害は，まれではあるが経験される．一方，約 25％の症 例では，高白血球増多症（hyperleukocytosis）の他，発熱，呼吸困難，ステロイドが有効な水分 貯留傾向（ATRA 症候群）を認める．さらに，亜ヒ酸（arsenic trioxide）は，初期治療後に再発を きたした患者において，高率に第二寛解をもたらしてきた（Lazo et al. 2003）．診断時に APL の 患者は分化誘導療法剤のみを用いた治療が適当とされ，通常の化学療法は用いられない．成人で の予備研究の結果では，分化誘導療法での寛解率は，化学療法を行った歴史上のコントロールと 少なくとも同等であった．このことは，同様の方法で治療された小児や青年患者においても，従 来の細胞障害的な治療に関連した晩期の心毒性の可能性を防ぐことができると期待される． ゲムツズマブオゾガマイシンは，AML の 80％以上の症例に存在する一般的な抗原である CD33 に対する抗体に結合する薬剤である．APL においても，CD33 は特に重要な抗原である． このことから，ゲムツズマブオゾガマイシンは再発 APL 症例に対するレジメンに含まれている． 新たに診断された患者においては，もしも初期の分化誘導療法への反応性が適切でない場合には， ゲムツズマブオゾガマイシンが追加される．

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再発例の治療 先に述べたように，再発 AML の患者に対するよりよい治療手段を決定することは，MD アン ダーソン小児科での研究の重要なゴールとなっている．MD アンダーソン癌センターで開発され た新しい化学療法薬剤のクロファラビンは，白血病細胞のシタラビンの代謝産物の濃度を著明に 上昇させることができると示されてきた．第 I 相試験の結果，クロファラビンは十分使用に耐容 可能であり，再寛解導入療法に有用であることが示された（Jeha et al. 2004）．現在，第 II 相試験 が行われている． MD アンダーソン癌センターでは，15 歳以上の患者の多くは，成人の白血病部門で用いられる 新しい薬物治療の適格者となりうる．再発 APL 症例においては，ATRA と亜ヒ酸，ゲムツズマ ブオゾガマイシンのコンビネーションによる治療が行われる．亜ヒ酸が効果のない例では，ホモ ハリングトニンが用いられる．

新しい治療 AML の病因がよく理解されるようになってから，特異的な遺伝子変異を標的とした治療が開 発されている．このアプローチの原型は，メシル酸イマチニブであり，これは，CML において 変異によって活性化されたチロシンキナーゼを特異的に標的としている．この他のチロシンキ ナーゼ活性変異は，AML でも生ずることが知られている．この 1 つとして，30％に達する患者 で起こるとされる FLT-3 が挙げられる．FLT-3 遺伝子内の縦列重複は，特に治療抵抗性あるいは 再発した患者でよく認められる．最近，MD アンダーソン癌センターでは，低分子の FLT-3 阻害 薬の研究が行われている．FTI（farnesyl transferase inhibitor）は，別のグループの標的療法薬であ り，いくつかの経路，たとえば AML と骨髄異形成症候群の発症に特に関連している ras 経路な どに特徴的に働く． 一部の AML 症例においては，がん抑制遺伝子のサイレンシング（silencing）が特徴とされている． がん抑制遺伝子のサイレンシングは，プロモーター領域の DNA のメチル化促進の結果として起 こり，白血病の進行を導く．遺伝子サイレンシングのもう 1 つのメカニズムは，異常な脱アセチ ル化作用を介して起こる．ヒストンのアセチル化抑制を解除することにより，クロマチン構造が 開き，正常な遺伝子機能が回復する．メチル化を抑制する薬剤（デシタビンなど）や脱アセチル 化を阻害する薬剤（バルプロ酸など）は，サイレンシングされた遺伝子を発現させ，順に白血病 細胞の分化を導く（Issa et al. 2004）．

造血幹細胞移植 AML においては，HLA 一致ドナーや HLA 不適合家族内ドナーからの同種造血幹細胞移植は， 再発のリスクを減らし，通常は第一寛解期の患者の生存率を改善させる（Woods et al. 2001）． CCG からの最近の報告（Neudorf et al. 2004）では，第一寛解期の小児 AML の最大 75％が血縁者 間 HSCT を受けることにより長期生存者となっている．これらの患者では，GVL 効果も証明さ れた．HSCT を受けた患者の生存曲線は，4 年の観察期間で横ばいとなっている．一方で，化学 療法のみの群では，この時期でもまだ横ばいとはならなかった．さらに，同種 HSCT を施行する ことになっている患者に対しては，寛解後の治療を何度も加えることの利益はなかった．しかし， あるサブグループの患者，たとえば，APL の患者や Down 症候群の児においては，通常の化学療 法が有効であり，初めから骨髄移植の候補者にならない．自家 HSCT については，おそらく APL の分子遺伝学的な第二寛解期を別にして，小児 AML 患者においては推奨されない（Woods et al. 2001）． HSCT は骨髄や髄外再発後の第二完全寛解期のすべての AML 症例に対して勧められる．もし

第 1 章 急性白血病

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も HLA 一致家族内ドナーがすぐに得られれば，寛解導入療法に失敗した症例や早期再発し治療 されていない症例では，化学療法による再寛解導入療法の代わりに HSCT を受けることができる． このことは，もしも白血病がくすぶるような経過で進行がさほど早くない状態，すなわち，骨髄 の芽球が 25％以下で末梢血に芽球が認められない症例においても適応になる． HLA 一致の血縁ドナーが得られない場合，以下の de novo AML 症例においては，非血縁者間 移植を行うことができる．すなわち，a）ハイリスクの症例，モノソミー 5 または 7 症候群など， b）del(5q) または del(3q) の異常をもつもの，c）寛解導入療法の初期反応性不良例，が挙げられ る．小児の骨髄異形成症候群，JMML，モノソミー 7 症候群，治療関連の骨髄異形成の症例の場合， 典型的には通常の化学療法の予後は非常に悪い．骨髄バンクを含めたドナーからの早期の HSCT が適応となる．これらの症例においては，MD アンダーソン癌センターでは，化学療法ベースの レジメン（髄外再発以外の症例において），あるいは，髄外再発例や 2 回目の移植の症例では全 身放射線照射をベースとしたレジメンを用いている． Ph+ CML は小児ではまれであるため， 現在の治療指針は成人の臨床経験からもたらされている． MD アンダーソン癌センターでは，HLA 一致同胞が得られれば 1 回目の慢性期での同種 HSCT を勧めている．もしも患者および家族が早期の HSCT を行う準備が整わなければ，メシル酸イマ チニブによる治療の試みを開始する．適切な時期（通常はおよそ 6 ヵ月）が経過しても確実な細 胞遺伝学的な寛解が得られない場合にも，HSCT が行われるべきである．一方で，HLA 一致同胞 が得られなくとも，メシル酸イマチニブにより分子遺伝学的な寛解を得ることができた症例にお いては，自家骨髄を凍結保存し，いずれもし病気の進行が認められた際に使用できるようにして おく． 2 回目の慢性期，あるいは，移行期のすべての CML 症例においては，血縁あるいは非血縁ドナー による同種移植が適応となる．急性転化の状態から化学療法やメシル酸イマチニブに反応した症 例も，造血細胞移植の準備にとりかかるべきである．CML に用いられるレジメンは，もっぱら 化学療法剤主体である．骨髄非破壊的前処置と骨髄移植後のメシル酸イマチニブの使用について は，現在研究中である．

長期フォローアップ 小児白血病患者の生存率は，確実に改善を続けている．これらの小児患者はやがて成人となっ ていくため，がんの化学療法による晩期障害について精通しており，がんの生存者の特別なニー ズについてよく理解している医師によるフォローアップが不可欠である．MD アンダーソン癌セ ンターには，がんの生存者を評価する長期フォローアップクリニックがある．これらの患者に生 じうる問題，特に整形外科，内分泌，呼吸器，循環器などの分野が重要視され，広範囲の特別な ケアが準備されている．また，患者の精神社会的，発達，教育，将来の問題も取り上げられてい る．小児がん生存者のケアは，治療経過やそれに関連した問題にも精通している，患者の一番の 主治医である小児腫瘍医を通してコーディネートされるべきである．

■ キーポイント ■ ・ 細胞遺伝学的，分子生物学的研究は小児白血病の診断と管理に重要な役割を果たす． ・ 支持療法と強力な化学療法により小児の白血病の予後はこの数十年で大きく改善されて きている．

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第2章

ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫

概要 リンパ腫は小児悪性腫瘍の 10 ∼ 15％を占める．最も頻度の高い病型はホジキンリンパ腫，お よび非ホジキンリンパ腫である．ホジキンリンパ腫，非ホジキンリンパ腫，いずれの予後とも過 去 30 年間に著しく改善した．現在，リンパ腫は小児がんの中で最も

治癒の可能性の高い

疾

患の 1 つである．この章では，MD アンダーソン癌センターにおいて小児リンパ腫に対して用い られる診断，および治療プロトコールを示す．

はじめに リンパ腫は小児がんの中で 3 番目に頻度の高い疾患である．小児がんにおけるリンパ腫の割合 は年齢により異なり，5 歳未満では 3％，15 ∼ 19 歳では 24％である．総じて小児がんの約 10 ∼ 15％がリンパ腫であり，主な病型としてホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫がある．幼い小 児においてはホジキンリンパ腫よりも非ホジキンリンパ腫の頻度が高いが，思春期においてはそ の頻度は逆転する *1．

ホジキンリンパ腫 米国では，年間 800 ∼ 900 人の 20 歳未満の患者がホジキンリンパ腫と診断される．ホジキン リンパ腫は 5 歳未満の小児にはまれである．10 歳未満の小児においては女児よりも男児に高頻 度であるが，思春期，および若年成人において男女差はない．

臨床症状 大部分のホジキンリンパ腫例で下頚部，鎖骨上部に無痛性のリンパ節腫大を認める．リンパ節 の大きさは経時的に変動することもある．約 60％の患者に縦隔浸潤を認める．一方，鼠径リン パ節浸潤は 5％未満の頻度である．より進行性の病態に関連する B 症状を認める例は 25％に及ぶ． 非ホジキンリンパ腫とは対照的に，ホジキンリンパ腫では診断時に骨髄浸潤を認めることはまれ である．骨髄浸潤例は 2％未満の頻度であり進行例に限られる．

病理，予後因子 新 WHO（World Health Organization）分類では，ホジキンリンパ腫は古典型ホジキンリンパ 腫（classical Hodgkin lymphoma）と結節性リンパ球優勢型亜型（nodular lymphocyte-predominant variant）の 2 病型に分類される．古典型ホジキンリンパ腫は結節硬化型（nodular sclerosis），混合 細胞型（mixed cellularity），リンパ球豊富型（lymphocyte-rich），リンパ球減少型（lymphocyte-depleted） の亜型を含む．国立癌研究所の疫学調査データベース（Surveillance, Epidemiology, and End Results database）によると，結節硬化型が 70％，混合細胞型が 16％，リンパ球豊富型が 7％，分類不能 型が 6％の頻度である．リンパ球減少型はきわめてまれで全体の 2％未満の頻度である．米国外 *1

訳注：日本ではホジキンリンパ腫の頻度は低く，全小児年齢において非ホジキンリンパ腫の頻度が高い．

14 では，混合細胞型が小児ホジキンリンパ腫の 30％に及ぶという報告が存在する．結節性リンパ 球優勢型亜型はきわめてまれであり，病巣は限局し，緩徐な進行を示す． 古典型ホジキンリンパ腫の診断には，B リンパ球から派生した細胞であり，CD15，CD30 陽性 の Reed-Sternberg 細胞が認められる必要がある．免疫グロブリンの再構成もまた診断根拠である． 結節性リンパ球優勢型亜型では，CD20，および他の B 細胞抗原陽性で，CD15，CD30 陰性のリ ンパ球，組織球を認める．この亜型では古典型ホジキンリンパ腫よりも高頻度に後期再発を認め る．一部の結節性リンパ球優勢型亜型は，大細胞 B 細胞非ホジキンリンパ腫に進行することがあ る． 小児ホジキンリンパ腫ではいくつかの予後因子が同定されている．多くの臨床研究で，臨床症 状として進行病期（ステージ IIIB，IV），巨大縦隔リンパ節，結節硬化型，B 症状（発熱，体重 減少など）が，検査異常として貧血，白血球増多，低アルブミン血症が，予後不良因子として示 されている．これらの因子の組み合わせによる予後指標が提案されているが前方視的臨床試験に よる検証はなされていない．効果的な治療が用いられることにより予後因子の期待値は低下する ことを忘れてはならない．

診断，病期決定 リンパ節腫大に関連する徴候や症状を確認するために詳細な病歴を聴取すべきである．縦隔浸 潤病巣の大きさにかかわらず，呼吸器症状はまれである．B 症状の有無を確認することも重要で ある．それから，診断を確定し，病期を決定し，予後を評価し，臓器機能を評価するための検査 を開始する．必要な検体検査，放射線検査は，原発病巣の切除生検，血球数算定，赤血球沈降速 度，血清フェリチン，アルブミン，肝・腎機能評価，両側骨髄生検（全身症状を伴う進行病期例 のみでも可），CT スキャン，骨スキャン，SPECT（single photon-emission comuputed tomography） によるガリウムスキャン，心臓超音波検査，肺機能検査である．最近，全身 PET（positron-emission tomography）を用いた評価により CT やガリウムスキャンを用いた場合よりも多くの病巣を検出 できる可能性が報告されている．リンパ管造影は，感度のいい方法ではあるものの，より洗練さ れた評価方法の台頭により用いられなくなった．内分泌機能の基礎値の評価は有用である．思春 期の男児においては，化学療法開始前に精子保存について検討すべきである． 小児ホジキンリンパ腫においては，Ann Arbor 分類による病期決定がいまだ用いられている． 臨床研究では Ann Arbor 病期と，他の臨床症状，検査所見を組み合わせて，さまざまなリスクグルー プが形成されている．表 2-1 に Children’s Oncology Group によるリスク分類の概要を示す．

表 2-1 小児ホジキンリンパ腫のリスク区分 リスク区分

臨床症状

5 年 EFS

5 年 OS

良好

Stage I Stage II で巨大病変なし，B 症状なし Stage I-IIA Stage IIB で巨大，またはリンパ節外病変あり Stage IIIA Stage IIIB Stage IV

㱢 95％

㱢 99％

80％∼ 94％

90％∼ 98％

68％∼ 91％

88％∼ 94％

中間

高

略語：EFS，event-free survival 無イベント生存；OS，overall survival 総生存 訳者注：non-bulky disease 巨大病変なし

第 2 章 ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫

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治療 小児ホジキンリンパ腫の治療はこの 40 年間に進化を遂げた．臨床研究の積み重ねは以下の情 報をもたらした． ・ 放射線治療が単独で用いられる場合，比較的，高線量，広い照射野が必要になる．非進行病 期（early stage）のホジキンリンパ腫における局所コントロールは，放射線治療単独の場合， 放射線治療と化学療法の併用の場合よりも劣るが，両治療群の総生存率に差はなかった． ・ 多剤併用化学療法によって，より低線量で，狭い照射野の放射線療法が可能となった．これ により照射範囲は，病変に隣接するリンパ節までを対象とした拡大照射野から，病変が存在 した範囲のみに限られた． ・ 進行ホジキンリンパ腫において，病変領域への放射線照射（involved field radiotherapy）（25 Gy 未満）と化学療法の併用は，化学療法単独と比較して無再発生存率を改善した（Children’s Cancer Group study 5942，Pediatric Oncology Group study 8725）．しかしながら，この両治療群 の総生存率は同等であった． ・ 完全寛解に到達後の延長治療は必要でない． ・ アルキル化剤による性腺毒性，二次性白血病の可能性から化学療法の修正が試みられた．今日， メクロレタミン，およびプロカルバジンはより毒性の少ない薬剤に置換されている． ・ 後期再発，および晩期障害の問題から，観察期間の中央値が診断から 5 年未満の報告の解釈 には注意が必要である． ・ 従来の化学療法単独，あるいは化学療法と放射線治療の併用により，大部分のホジキンリン パ腫患者の治療成績は良好である．造血幹細胞移植は，初期治療に反応が見られなかった患 者の治療に重要な役割を果たしうる．

初発病変に対する治療 今日の小児ホジキンリンパ腫に対する治療戦略は，リスクに応じて治療手段を組み合わせる方 法である．治療期間の短縮，個々の化学療法薬剤の総投与量の減量を目指し，集中治療（dose-intense strategy）が試みられている． 現在進行中の臨床試験では，第二，あるいは第三サイクル目の化学療法終了時の腫瘍の反応に 基づき治療が決定されている．この腫瘍の反応に基づく治療法では，以後の放射線照射，化学療法， あるいは両者併用の強度は，定められた時期の病変の評価結果により決定される．腫瘍の 70％ 以上の縮小を認めた例を急速初期反応例（RER，rapid early responder），それ以下の縮小であった 例を遅延初期反応例（SER，slow early responder）と見なす． 成人の進行病期ホジキンリンパ腫において，寛解導入化学療法の治療密度の強化は治療成績を 改善したように見える．最近の北米における小児の臨床試験では（未発表データ），まず 2 サイ クルの集中治療（dose- and time-intensive chemotherapy）が行われ，腫瘍の反応性が評価される． 急速初期反応例（RER）の治療は性別により異なる．女児には 4 サイクルの維持化学療法が追加 され，放射線照射は省略される．縦隔に放射線照射された女児に乳癌の頻度が高いことから，こ れを回避するために計画された治療である．男児にはアルキル化剤を含まない化学療法レジメン である ABVD（ドキソルビシン，ブレオマイシン，ビンクリスチン，ダカルバジン）と病変領域 への放射線照射が行われる．この治療の目的は妊孕性の保持である．遅延初期反応例（SER）に は 4 サイクルの寛解導入化学療法の追加と病変領域への放射線照射が行われる．中間リスク群の ホジキンリンパ腫においては，急速初期反応例（RER）は病変領域への放射線照射群と非照射群 に無作為割り付けされる．すべての遅延初期反応例（SER）には放射線治療が行われ，約半数例 には強化された化学療法が行われる．

16 通常，結節性リンパ球優勢型亜型ホジキンリンパ腫の病変は限局し，進行は緩徐である．リツ キシマブ単独による治療は高い反応性を示しているが，長期間の寛解維持が可能か未知である．

再発病変に対する治療 初期治療が成功しなかった患者（初期治療にもかかわらず進行する病変，初期治療に対し不十 分な治療反応の病変，初期治療に対する部分的な反応（partial response）後の放射線画像検査に おける明らかな進行病変，あるいは初期治療後に生検で確認された残存ホジキンリンパ腫病変の 存在） ，および寛解が短期間（12 ヵ月未満）であった患者の予後は特に不良である．単一施設に おける臨床試験で，自家造血幹細胞移植を併用した大量化学療法がこれらの患者群の長期無病生 存率を改善することが示されている．造血細胞移植後の無病生存率は 31 ∼ 67％であり，初期治 療が成功しなかった患者に検討される治療と考えられる． 再発ホジキンリンパ腫患者には，まず再寛解導入療法が行われるべきである．化学療法レジメ ンには通常，非交差耐性薬剤であるシスプラチン，シトシンアラビノシド，イホスファミドが含 まれる．新規薬剤であるゲムシタビン，ビノレルビンの単独，あるいは他剤との組み合わせによ る治療では，しばしば良好な反応を認める．MD アンダーソン癌センターでは，抗 CD20 抗体で あるリツキシマブも治療レジメンに加えている．大部分のホジキンリンパ腫例は CD20 陰性であ るが，リツキシマブはある程度の治療効果を発揮することが示されている．リツキシマブによ る治療効果には，リンパ腫細胞を取り巻く細胞環境への効果が関連していると考えられている． MD アンダーソン癌センターでは，治療抵抗性ホジキンリンパ腫例において抗 CD30 抗体の治療 効果の検証も行っている．PET を用いれば，CT，あるいは MRI スキャンで検出された残存領域 の代謝活性を評価できる．PET はしばしば最適な移植治療開始時期の決定にも用いられている． MD アンダーソン癌センター小児科で最も頻用されている前処置レジメンは，カルムスチン（あ るいは BCNU），エトポシド，シトシンアラビノシド，およびメルファランの組み合わせ（BEAM） である．血液学的な回復に引き続き，維持療法としてインターフェロン A の投与を行っている． してインターフェロン A は 500,000 単位 /m2 を週 3 回の皮下注射で投与開始し，徐々に 1,000,000 ∼ 1,500,000 単位 /m2 を週 5 回まで増量する．観察期間の短い結果ではあるものの，この方法に より無病生存率の向上が得られている．さらに，以前に病変が存在した領域への局所放射線照射 も推奨される． 再寛解導入療法後に再発病変が完全に反応しない例（incomplete response），骨髄浸潤を伴う例 の予後は，自家造血幹細胞移植後でさえも非常に悪い．従来の骨髄破壊的前処置による同種造血 幹細胞移植では高率の治療関連死を生じうる．そのため，いかなる潜在的な移植片対白血病効果 も打ち消されてしまう可能性がある．最近では，フルダラビンを骨格に，メルファラン，あるい はシクロホスファミドを組み合わせたミニ（reduced-intensity）移植前処置レジメンが使用されて いる．予備的な結果ではあるが，ミニ移植においても同等のドナー細胞の生着と，期待される短 期成績が示されている．

晩期障害 大部分のホジキンリンパ腫患児はきわめて良好な転帰をとることから，治療の合併症に関連す る致命率は，原疾患による致命率と同等である．放射線治療による主な晩期障害は，アテローム 硬化性心疾患，甲状腺機能障害，軟部組織の発育不全，骨の成長遅延である．最も衝撃的な合併 症は二次性腫瘍の発症率であり，フォローアップの延長に伴い増加し続けている．胸郭に放射線 照射を受けた女児における乳癌のリスクは高率であり，MD アンダーソン癌センターでは，治療 10 年後から毎年のマンモグラフィー受検を推奨している．女児は思春期に達したら，乳房の自 己検診を修練させるべきである．病変領域への低線量放射線照射が行われるようになった後の晩

第 2 章 ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫

17

期障害の頻度，特に二次性腫瘍の頻度は未知であるが，高線量の放射線照射に関連したものより も低頻度であることが期待されている． ある種の化学療法薬剤によって深刻な晩期障害が惹起されることもある（たとえば，アルキル 化剤による妊孕性障害，アルキル化剤，エトポシドによる二次性白血病，ブレオマイシンによる 肺線維症，アントラサイクリン系薬剤による心筋症など） ．しかしながら，再発に対する治療は それ自体，二次性腫瘍のリスクを上昇させうるものであるということは認識すべきである．した がって，初発病変に対する不適当な治療の危険性は見逃されてはならない．

非ホジキンリンパ腫 小児リンパ腫の 60％は非ホジキンリンパ腫である．非ホジキンリンパ腫の年齢別頻度は，5 歳 未満の小児がんで 3％，5 ∼ 19 歳の小児がんで 8 ∼ 9％である．男女比は 3：1 で男児に多い． 原発性，あるいは続発性免疫不全患児では，非ホジキンリンパ腫，特に B 細胞リンパ腫の発症リ スクが高い．

臨床症状 小児において，非ホジキンリンパ腫は不均一な集団である．バーキットリンパ腫（Burkitt’s lymphoma）は 5 ∼ 14 歳に好発し，びまん性大細胞リンパ腫（diffuse large-cell lymphoma）は 15 ∼ 19 歳に好発する．ホジキンリンパ腫とは異なり，大部分の非ホジキンリンパ腫例はリンパ節 外病変を有する．臨床症状は腫瘍の免疫表現型，および組織像と強く関連する．たとえば，バー キットリンパ腫では頭頚部病変も高頻度であるが，大部分の患者は腹部病変を有する．小児で は，診断時にリンパ腫細胞の骨髄浸潤を 23％に，中枢神経浸潤を 12％に認める．T 前駆細胞リ ンパ芽球性リンパ腫（precursor T-lymphoblastic lymphoma）では，前縦隔病変を最も高頻度に認め る．上半身のリンパ節病変を伴うこともある．一方，B 前駆細胞リンパ芽球性リンパ腫（precursor B-lymphoblastic lymphoma）では，末梢リンパ節，皮膚病変を呈する傾向にある．大細胞リンパ腫 （large-cell lymphoma）は，診断時に限局病変であることも播種性病変であることもある．骨髄浸潤， 中枢神経浸潤は非常にまれであり，それぞれ 5％，2％の頻度である．中枢神経に生じるリンパ腫は， 通常，B 細胞由来である．これらは，Epstein-Barr ウイルスの再活性化に関連し，後天性免疫不 全症候群（acquired immunodeÀciency syndrome），および遷延する免疫抑制治療が行われている小 児（臓器移植患者など）に認められることがある．発熱，体重減少などの全身症状は，小児非 ホジキンリンパ腫では低頻度であるが，大細胞リンパ腫，特に未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma）に生じることがある．

病理，予後因子 ほぼすべての小児非ホジキンリンパ腫は，びまん性，進行性で，高悪性度の悪性腫瘍である． 小児非ホジキンリンパ腫は，病理学的に 3 種類に分類されうる．35 ∼ 50％は小型非切れ込み核 細胞（small non-cleaved cell）リンパ腫であり（バーキット，またはバーキット様），30 ∼ 40％は T 前駆細胞，あるいは B 前駆細胞由来のリンパ芽球性リンパ腫である．残りの 15 ∼ 20％は大細 胞リンパ腫であり，約 2/3 は未分化大細胞リンパ腫，さらに残りが大細胞 B 細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma），および末梢 T 細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma）である．最近の非ホ ジキンリンパ腫の分類は免疫学的，細胞遺伝学的な解析によるものであるが，組織学的な所見に 基づいた治療が継続されている． さまざまな非ホジキンリンパ腫の病型において染色体転座が検出されている．これらの染色体 転座は病因に密接に関連している可能性がある．バーキットリンパ腫では，8q24 に位置するが

18 ん遺伝子である c-myc が，2，14，あるいは 22 番染色体上の免疫グロブリン鎖遺伝子と近接する． T 前駆細胞性リンパ芽球性リンパ腫では，7，14 番染色体上の T 細胞受容体遺伝子の転座が検出 されている．未分化大細胞リンパ腫は CD30（Ki-1）陽性であり，2p35 に位置する ALK 遺伝子と 複数の相手遺伝子の転座に関連している．

診断，病期決定 非ホジキンリンパ腫が疑われる小児には，迅速で，系統的な評価が必要である．組織診断は， 胸水，腹水，あるいは骨髄など，最も採取しやすい病変から組織を入手し行われるべきである． 特に気道損傷を有する患者においては，生検による組織侵襲から気道の完全閉塞を生じる可能性 があり，注意を払うべきである．正面，および側面胸部単純 X 線写真，および CT スキャンは， 気道閉塞の検出にきわめて重要である．仰臥位での呼吸困難，咳，顔の腫れ（上大静脈の閉塞に よる）といった症状を認めることもある．免疫表現型，あるいは細胞遺伝学的解析は，腫瘍の細 胞起源の同定に役立つ．この方法は，特に大細胞リンパ腫において有用である．分子生物学的診 断手法が診断補助に使用される頻度は増加している．また，特に未分化大細胞リンパ腫において， 分子生物学的診断所見は予後因子の意味をも有する． 画像検査は病変の広がりの評価に不可欠であるが，そのために化学療法の開始が遅れることは あってはならない．なぜなら，小児非ホジキンリンパ腫は，ヒトに生じる腫瘍の中で最も増殖の 速い疾患の 1 つであるからである．通常の放射線検査に加えて，PET スキャンが肉眼で明らかで ない病変の代謝活性の評価に有用である． 骨髄検査はルーチンに行われるものであり，骨髄吸引液中に 5％以上，25％未満の腫瘍細胞を 認める場合（複数の検体を採取した場合には，より高い腫瘍細胞の割合を設定する） ，あるいは 骨髄生検標本中に浸潤病巣を認める場合に，リンパ腫浸潤と定義する．中枢神経浸潤の診断は難 しいことがある．脳脊髄液中の細胞増加（5 細胞以上 /Ml）とリンパ腫細胞の存在，脳神経麻痺， 脊髄圧迫，孤立性の脳転移などが中枢神経浸潤の範疇であろう．診断時の乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase，LDH）値が予後因子とする臨床研究報告がある．診断時の LDH が 500 IU/l の場 合に予後は不良である． 最も広く使用されている病期分類はセントジュード小児病院（St. Jude Children’s Research Hospital）から報告された方法である（表 2-2） ．この病期分類は，治療，および予後に関連する ものであり，小児非ホジキンリンパ腫においては，Ann Arbor 病期分類よりも適用しやすい分類 である．

治療 多剤併用化学療法は，大部分の新規に診断された小児非ホジキンリンパ腫例に有効である．治 療の成功は，初期の支持医療，および強力な化学療法による腫瘍量減少効果によるものである．

初発病変に対する治療 小児非ホジキンリンパ腫に対する治療は，腫瘍の組織型と病変の広がり（局所病変と播種性病 変）に基づき決定される．病期や腫瘍量に応じた治療強度や治療期間により，従来同定された多 くの予後因子はその意義を失った． バーキットリンパ腫の管理は緊急病態と見なされなければならない．腫瘍崩壊は一般的な合併 症であり，効果的な支持医療がきわめて重要である．ラスブリカーゼ（rasburicase）は，遺伝子 組換え型の尿酸酸化酵素であり，劇的に尿酸値を下降させる尿酸分解薬剤の 1 つである．電解質 異常に対する精力的な管理（透析，および経比的腎瘻など）は迅速な抗がん治療の妨げになりう る．初期の少量の薬剤による腫瘍細胞減量治療相（cytoreduction phase）に引き続き，従来の標準

第 2 章 ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫

19

表 2-2 小児非ホジキンリンパ腫に対する St. Jude Children’s Research Hospital 病期分類 病期

病変の広がり

I．限局性 II．限局性

単一の腫瘍（リンパ節，およびリンパ節外），縦隔を除く 以下のいずれか ・ 横隔膜の片側の 2 ヵ所以上のリンパ節領域 ・ 単一のリンパ節外腫瘍と所属リンパ節浸潤 ・ 全摘された（grossly resected）消化管原発腫瘍 , 所属リンパ節浸潤は問わない 以下のいずれか ・ 横隔膜の両側の 2 ヵ所以上のリンパ節領域 ・ 横隔膜の両側の 2 個のリンパ節外腫瘍（two single tumors） ・ 胸郭内の原発腫瘍 ・ すべての広範な腹部原発腫瘍 ・ あらゆる傍脊髄 , または硬膜外腫瘍 中枢神経，骨髄，または両者に 25％以上の浸潤を伴う上記すべての腫瘍

III．播種性

IV．播種性

訳者注：stage IV は「骨髄，または中枢神経浸潤，あるいは両者への浸潤を有する腫瘍で，他の浸潤病巣を 問わない」とすることが一般的．本文中にもあるように，骨髄浸潤は「5％以上，25％未満の腫瘍細胞を認め る場合」と定義することが一般的で，25％以上の浸潤の場合には白血病として取り扱われることもある．中 枢神経浸潤の診断は，「脳脊髄液中の 5 細胞 /Ml 以上の細胞増加」とすることが一般的．

的な治療薬に加え，大量のシタラビン，メソトレキサート，およびシクロホスファミドによる治 療が行われる．中枢神経予防は髄注による．今日，治療期間は 6 ヵ月以内であり，一部のプロト コールでは 7 ∼ 8 週で治療を終了する．バーキットリンパ腫の白血化した病態（成熟 B 細胞性白 血病［mature B-cell leukemia］）に対する治療については第 1 章の 急性白血病 を参照されたい． T 前 駆 細 胞 リ ン パ 芽 球 性 リ ン パ 腫 は，T 細 胞 性 急 性 リ ン パ 芽 球 性 白 血 病（T-cell acute lymphoblastic leukemia）と同様に治療される．治療期間は，他の小児非ホジキンリンパ腫例と比 較して著しく長い．髄注は中枢神経予防治療に適当な方法と考えられ，頭蓋放射線照射は必ずし も必要ではない．大きな縦隔腫瘤による気道閉塞，あるいは上大静脈圧迫を有する患者には，短 期間のステロイド剤投与が必要なことがある．B 前駆細胞リンパ芽球性リンパ腫のごく一部の例 は，バーキットリンパ腫と同じプロトコールにより治療される．同様の短期間の強力な治療は， B 細胞大細胞リンパ腫にも有効である．一方，未分化大細胞リンパ腫は，しばしば T 細胞，ある いは null 細胞由来であり，この病型は，ドキソルビシン，プレドニゾン，およびビンクリスチン の強力な組み合わせに良好な反応を示す．また，ビンブラスチンの再発病変に対する効果が示さ れている．

再発病変に対する治療 一般に，初期治療が有効でなかった例は，進行性の病変を有し，造血幹細胞移植をもってして も，治療による救済はほとんど不可能である．この傾向は，バーキットリンパ腫，およびリンパ 芽球性リンパ腫においてよりあてはまる．同種移植（血縁，および非血縁）も，移植片対リンパ 腫効果が誘導されえたことを示唆するような，生存の向上はもたらさない．活動的な進行性病変， コントロールされていない中枢神経病変が存在する場合，大量化学療法や造血幹細胞移植でさえ も患者の予後を改善することはなく，このような状況においては行われるべき治療ではない． 一方，初期治療への反応が不十分な，あるいは第二寛解期（完全，あるいは部分）の，中間悪 性度リンパ腫例では，自家造血幹細胞移植を併用した大量化学療法の効果が期待される．この方 法は，未分化大細胞リンパ腫，硬化を伴う原発性 B 細胞縦隔リンパ腫（primary B-cell mediastinal lymphoma with sclerosis），および末梢 T 細胞リンパ腫に対して効果的に使用されている．B 細胞 リンパ腫例において，抗 CD20 抗体であるリツキシマブの大量化学療法レジメン（BEAM など）

20 への追加は，付加的な抗腫瘍効果をもたらしている．今日，リツキシマブは MD アンダーソン癌 センターにおける移植レジメンの標準的な薬剤である．自家造血幹細胞移植が有効でなかったこ れらの疾患例に対し，同種ドナー（血縁，あるいは非血縁）を用いた 2 回目の移植治療が行われ 成功している．

■ キーポイント ■ ・ 新 WHO 分類には，結節性リンパ球優勢型ホジキンリンパ腫亜型（nodular lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma variant）が記載された．この亜型は異なる生物学的特 性を有し，特徴的な細胞表面抗原により区別可能である． ・ 現在のホジキンリンパ腫に対する治療戦略はリスクに応じた対応である．治療開始から の数サイクルの化学療法への反応の速度が，その後の治療の方法，および強度の決定に 用いられる． ・ 自家造血幹細胞移植と，それに続くインターフェロン治療は，再発ホジキンリンパ腫に 良好な転帰をもたらしている． ・ 再発ホジキンリンパ腫，および非ホジキンリンパ腫例に対するミニ移植前処置レジメン を使用した同種造血幹細胞移植が増加している． ・ 小児非ホジキンリンパ腫例に対する治療は組織，および病期によって決定される．数ヵ 月に及ぶ強力な化学療法により，全患者の治癒率は 85％以上である． ・ 代謝異常に対する注意深い管理と，迅速な腫瘍細胞減少化学療法の開始が，治療の成功 に重要である．

参考文献 Cairo MS, Sposto R, Hoover-Regan M, et al. Childhood and adolescent large-cell lymphoma (LCL): a review of the Children’s Cancer Group experience. Am J Hematol 2003;71:53–63. Cairo MS, Sposto R, Perkins SL, et al. Burkitt’s and Burkitt-like lymphoma in children and adolescents: a review of the Children’s Cancer Group experience. Br J Haematol 2003;120:660–670. Donaldson SS. A discourse: the 2002 Wataru W. Sutow Lecture. Hodgkin disease in children—perspectives and progress. Med Pediatr Oncol 2003;40:73–81. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. In: Kleihues P, Sobin LH, eds. :RUOG+HDOWK2UJDQL]DWLRQ&ODVVLÀFDWLRQRI7XPRUV. Lyons: IARC Press; 2001. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al. Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin’s disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 2002;20:3765–3771. Patte C. Treatment of mature B-ALL and high grade B-NHL in children. Bailliere Best Practice Clin Haematol 2003;15: 695–711. Schwartz CL. The management of Hodgkin disease in the young child. Curr Opin Pediatr 2003;15:10–16. Smith RS, Chen Q, Hudson MM, et al. Prognostic factors for children with Hodgkin’s disease treated with combinedmodality therapy. J Clin Oncol 2003;21:2026–2033. Weitzman S, Suryanarayan K, Weinstein HJ. Pediatric non-Hodgkin’s lymphoma: clinical and biologic prognostic factors and risk allocation. Curr Oncol Rep 2002;4:107–113. Williams DM, Hobson R, Imeson J, et al. Anaplastic large cell lymphoma in childhood: analysis of 72 patients treated on the United Kingdom Children’s Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br J Haematol 2002;117:812–820.

第3章

脳腫瘍：診断，手術と放射線療法， 支持療法

概要 この章では MD アンダーソン癌センター小児科で行われている小児中枢神経系腫瘍に対する診 断，治療および支持療法が対象となっている．小児に用いることができる最先端の放射線治療や 脳神経外科治療について，我々の包括的支援プログラムとともに討論してある．神経線維腫に中 枢神経系腫瘍を合併した小児に対する特別な配慮についてもふれた．中枢神経系腫瘍の小児に対 する化学療法や臨床治験については第 4 章の 脳腫瘍：化学療法と臨床試験 に記述してある．

はじめに 中枢神経系原発腫瘍は小児期発症の固形腫瘍の中で最も多く，この年代の悪性腫瘍の中では白 血病に次いで 2 番目の頻度である．15 歳以下で発生する脳腫瘍の発生率は 100 万人あたり 28 人 である（Gurney et al. 1999）．米国だけをとってみても，毎年 2200 人の小児，青少年が脳腫瘍と 診断されている．発生頻度が最も高い年代は 4 ∼ 5 歳の小児である（Kuttesch and Ater 2004）． 小児脳腫瘍患者には特別な支持療法が必要であり，腫瘍の種類あるいは治療法が成人脳腫瘍患 者と違ってくる．そのため小児脳腫瘍患者の治療は成人患者とは異なってくる．小児脳腫瘍は， 発生率が低く，腫瘍型が広範にわたり，予後が年齢によって異なる場合もあることが特徴であり， 成人脳腫瘍とは対照的である．両者の間では，腫瘍の病因や生物学的活性も異なる． 脳腫瘍治療の目標は生存率を改善することであり，腫瘍や治療に伴った長期的合併症を減少さ せ，可能な場合には身体機能，神経機能および知的能力を温存することにある．MD アンダーソ ン癌センターでは脳腫瘍小児の専門治療には小児神経腫瘍医，脳神経外科医，神経放射線科医， 放射線治療医，神経病理医，小児看護師，小児集中治療科専門医，精神科医，チャイルドライフ スペシャリスト，介護福祉員（ソーシャルワーカー），教師，リハビリテーション訓練士，内分 泌科医，眼科医から得られた情報が含まれている． この章では，MD アンダーソン癌センターで小児，青少年脳腫瘍患者に用いられている診断， 治療および支持療法について討論する．

診断 臨床症状 小児脳腫瘍の臨床症状はさまざまであり，患者の年齢，腫瘍診断前の発達レベル，腫瘍発生部 位，特定の腫瘍型に依存することも多い．最も一般的な症状は脳脊髄液の循環障害に関連したも のであり，水頭症を生じて頭蓋内圧亢進による古典的三徴（朝方の頭痛，嘔吐，不穏）を呈する． このような症状は急速に増大する正中線上あるいは後頭蓋窩腫瘍に最も多く発生する．頭蓋内圧 亢進による徴候は学童期の子供ではより漠然としている．たとえば，学業成績の低下，性格変化， 朝方以外にも時々生じ増悪・緩解を繰り返す頭痛などである．このような症状が通学前の嘔吐を 時に伴うと，当初は学校嫌いと見なされてしまうこともよくある．

22 新生児の頭囲増大あるいは大泉門の持続的膨隆は水頭症による頭蓋内圧亢進が原因になってい ることがある．頭蓋拡大により頭蓋内圧亢進が代償されることもあり，そのような場合には腫瘍 による典形的な症状の発現が遅れることもある．乳幼児では，不機嫌，食欲不振，発達遅滞，運 動能力退行も生じる．たとえば，乳児がこれまでできた一人座りができなくなった場合にはそれ なりの原因が潜んでいる．また，落陽現象と呼ばれる上方注視障害は進行した頭蓋内圧亢進に合 併する． テント下の小脳，脳幹の腫瘍はバランスの悪さ，上肢協調運動障害，歩行不安定，一側へ転倒 しやすいなどの症状を生じることがある．さらに，脳幹に腫瘍が伸展すると，単独あるいは複数 の脳神経麻痺が生じることがある．小児脳腫瘍で最も障害されやすい脳神経は第 6 脳神経（外転 神経）である．この神経が障害されると，患児は側方を見ることができなくなる．第 6 脳神経麻 痺自体は，非特異的に頭蓋内圧亢進により生じることもある．橋グリオーマ（神経膠腫）では第 6，第 7（顔面神経），および第 8（聴神経）脳神経が最も影響を受ける． テント上腫瘍では運動障害，感覚障害，言語障害，けいれん，反射異常のような局所性障害を 通常は伴う．テント上腫瘍をもつ乳児では麻痺側の手を使いたがらないので利き手が明らかなこ とがあるが，普通であれば利き手は 4 ∼ 5 歳ごろにはっきりしてくるものである．視神経の経路 に発生した腫瘍は，視力低下，Marcus Gunn 瞳孔（求心性瞳孔反応欠損），眼振，視野欠損，あ るいはこのような症状の組み合わせによる視機能障害を生じることがある．トルコ鞍上第 3 脳室 近傍腫瘍は，最初は尿崩症や甲状腺機能低下のような神経内分泌不全に伴うこともある．この部 位の腫瘍の乳児では 間脳症候群 と呼ばれ栄養不良，るい痩，食欲亢進，幸福感を典型的特徴 とする症状を示すこともある．パリノー症候群は松果体部腫瘍の古典的症状であり，（a）上方視 麻痺， （b）調節反応は可能であるが光には反応しない瞳孔散大， （c）輻輳あるいは索縮時の眼振， （d）眼瞼退縮で診断される． 脊髄腫瘍や脳腫瘍の脊髄播種は，運動または感覚障害（あるいは両者），膀胱直腸障害，背部痛， 根性痛などで証明されることもある．脳腫瘍や白血病による髄膜転移を伴った患者では前述した テント下腫瘍の患者と同様の症状や徴候を示すことがある（Kuttesch and Ater 2004）．

評価 脳腫瘍の症状にはきりがないので，診察に当たる医師は常に疑いの目をもって診察にあたらな ければならない．これはとりわけ正中線上の腫瘍にあてはまる．脳腫瘍の疑いのある患者の評価 は緊急を要する．初めに，詳細な病歴と身体所見，そして画像診断も含めた神経学的評価が不可 欠である．CT ではおよそ 95％の腫瘍が診断可能であり，スクリーニング検査として用いること ができる．しかし，現在では MRI が脳腫瘍診断の標準的神経画像診断法と見なされている．CT と比べ腫瘍の局在部位を決定する上で MRI は優れている．MRI の診断能力上の特徴は鑑別診断 を行う上でも有用である．下垂体，トルコ鞍上部，視神経路，テント下の腫瘍の描出は MRI が CT より優れている．MRI は空間分解能が優れており，造影効果のない浸潤性腫瘍の診断におい て CT を上回る．CT で腫瘍が認められた場合，その後の治療方針を確定するために MRI が施行 される．後頭蓋窩腫瘍で画像上の特徴が髄芽腫あるいは上衣腫に一致する場合は，脊髄転移の可 能性を除外するために全脊椎の範囲にわたって MRI を撮影する．一方で，術後数週間は血液や 手術の影響のため MRI による脊椎の評価は困難になる．髄芽腫や上衣腫の進行度評価（staging） に MRI は欠かせないので，脊椎 MRI は術前に施行する必要がある． 正中線上，下垂体，トルコ鞍上，視神経交差部に腫瘍のある患者では神経内分泌機能障害の精 査が必要である．眼科スクリーニング検査は，視神経領域の腫瘍が眼球運動，視力・視野に障害 を起こしていないかを確認するのに有効である．B-hCG，AFP の血性および髄液濃度測定はトル

第 3 章 脳腫瘍：診断，手術と放射線療法，支持療法

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コ鞍上および松果体部に好発する胚細胞腫瘍診断の助けとなる． 髄芽腫，原始神経外胚葉性腫瘍（PNET），上衣腫，胚細胞腫瘍のように軟膜浸潤傾向のある腫 瘍では，腰椎穿刺は細胞診用の髄液を採取するのに有用である．しかし，髄液循環障害による水 頭症と新たに診断されたテント下腫瘍の患者では腰椎穿刺は禁忌である．このような患者に腰椎 穿刺を行うと下向性脳ヘルニアを生じ，神経症状の悪化さらには生命の危険をもたらすこともあ る．

診断における神経線維腫の意義 MD アンダーソン癌センターの小児科では，神経線維腫（NF）の小児のための包括的クリニッ クが設立されている．NF1 型は常染色体優性遺伝形式をとる 17 番遺伝子の変異により発生し， NF の中で最も多い亜型である．NF1 型の小児では良性および悪性腫瘍を合併する危険性が高く なる．NF1 型は小児 3000 人あたり 1 人に診断される．診断には以下の臨床所見の中から 2 つあ るいはそれ以上があてはまる必要がある．一等親の親類に NF 患者がいる家族歴，視神経グリオー マ，虹彩の Lisch 結節，蔓状神経線維腫，腋窩雀卵斑，カフェオレ斑，整形外科的異常（側弯など）． あるいはこのような特徴がいくつか組み合わされて認められることもある．NF1 型小児の 15％ 以上に視神経グリオーマが MRI で見つかる．視神経グリオーマは無症候性で増大せず，何も治 療が必要でないこともある．表 3-1 に示すように NF の小児ではそうでない小児と比べて，視神 経交差や視床下部グリオーマが進行することはあまりなく治療を必要とすることはまれである． そのため，NF でかつ上述のいずれかのグリオーマをもつ小児では，客観的徴候の進行が認めら れた場合にのみ治療することが望ましい．NF の小児では他の低悪性度グリオーマや退形成グリ オーマでもあまり増大せずに経過することがある． MRI の FLAIR あるいは T2 強調画像における高輝度領域は，特に脳幹部に出現すると脳幹部グ リオーマと誤診されることがある．このような領域は unidentiÀed bright object（未確認輝度物体） としばしば呼ばれ，精神神経上の変化と関連するがとりわけ視床に生じた場合に起こりやすい （Moore et al. 1996）．この未確認輝度物体は過誤腫あるいは発達上の異常を見ている可能性が高く 治療は必要ない．NF1 型の小児では，神経線維肉腫，神経線維腫，横紋筋肉腫や他の腫瘍を合併 する危険性も高くなる． NF2 型は常染色体優性遺伝形式をとる 22 番染色体の変異により発生するが，NF1 型に比べる と頻度ははるかに低い．NF2 型小児では，髄膜腫，上衣腫，両側聴神経腫，あるいは神経節グリ オーマを生じる危険性が NF1 型より高くなる． MD アンダーソン癌センター神経線維腫クリニックでは，毎年脳腫瘍や脊髄腫瘍の徴候および 症状の有無を確認し，関係するどのような精神神経状態にも対応できるように経過観察している．

神経病理 最終的な治療方針決定は基本的に腫瘍の病理診断に基づいて行われるため，MD アンダーソン

表 3-1 神経線維腫合併の有無による小児視神経交差部および視床下部グリオーマの経過 予後 増大なし 増大 術後死亡 経過観察中 出典：Janss et al.（1995）．

神経線維腫あり（n = 15） 12 2 0 1

神経線維腫なし（n = 31） 8 21 1 1

24 表 3-2 原発性小児中枢神経系腫瘍の頻度 腫瘍タイプ

頻度

テント上星細胞腫  低悪性度  高悪性度 髄芽腫および PNET 小脳星細胞腫 上衣腫 脳幹部グリオーマ 頭蓋咽頭腫

25 ∼ 40％ 15 ∼ 25％ 10 ∼ 15％ 10 ∼ 25％ 10 ∼ 20％ 5 ∼ 10％ 10 ∼ 20％ 6 ∼ 9％

PNET：原始神経外胚葉性腫瘍．

癌センターの神経病理医は小児脳腫瘍診断チームの中で重要な役割を果たしている．小児によく 認められる脳腫瘍の型と頻度を表 3-2 に示す．病理標本と神経放射線画像は毎週開かれる神経病 理カンファレンスで提示される．通常の HE 染色のスライドに加えて，免疫組織染色や MIB-1 増 殖指標（index）が最終診断のために頻用される．最終診断がなされるには，腫瘍を検索したす べての神経病理医の同意が必要である．

治療 さまざまな小児脳腫瘍に対して，現在効果があると証明されている治療法には，脳神経外科手 術，放射線治療，および化学療法（標準的治療および新薬を用いた治療）が含まれる．これらの 治療法が MD アンダーソン癌センターでどのように担われ実践されているかを述べる．最高水準 の脳腫瘍治療を受けた小児の生存率を表 3-3 に示す．

脳神経外科手術 小児脳腫瘍は正中線上に発生することが多いため髄液循環障害による閉塞性水頭症を生じる． そのため，脳神経外科医は小児患者に脳腫瘍が診断された場合最初に呼ばれる．頭蓋内圧が急速 に上昇することもあり，神経学的増悪を伴う場合には早急な対応が必要になる．水頭症による頭 蓋内圧亢進を軽減し，圧迫を解除し，診断のための組織を採取し，腫瘍を切除するために手術が 施行される．近年，進歩してきた画像誘導下手術により，脳神経外科手術は従来以上に安全な治 療法の 1 つとなっている． 表 3-3 最高水準の治療を受けた小児脳腫瘍の生存率 腫瘍タイプ 低悪性度星細胞腫  小脳  テント上 髄芽腫および PNET  高危険度  標準危険度 上衣腫 退形成グリオーマ 膠芽腫 脳幹部グリオーマ PNET：原始神経外胚葉性腫瘍．

5 年総生存率 ＞ 95％ 60 ∼ 90％ 40 ∼ 85％ 60 ∼ 70％ 40 ∼ 60％ 20 ∼ 40％ 5 ∼ 20％ 10 ∼ 20％

第 3 章 脳腫瘍：診断，手術と放射線療法，支持療法

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水頭症 前述したとおり，閉塞性水頭症は小児脳腫瘍患者に合併しやすい．第 3 脳室周辺に発生した腫 瘍（視神経あるいは視床下部グリオーマ，頭蓋咽頭腫，下垂体腫瘍，結節性硬化症に伴う上衣下 巨細胞性星細胞腫など）はモンロー孔あるいは遠位部の第 3 脳室体部で直接髄液循環を閉塞する． さらにその遠位部では，後頭蓋窩腫瘍（びまん性橋グリオーマ，中脳被蓋グリオーマ，松果体部 腫瘍，脳幹あるいは第 4 脳室上衣腫，髄芽腫，毛様細胞性星細胞腫，脈絡叢腫瘍など）が中脳水 道，第 4 脳室，あるいはマジャンディ孔，ルシュカ孔レベルで閉塞性水頭症を生じることがある． 閉塞性水頭症による頭蓋内圧亢進を直ちに解除することは，他の治療法に優先して重要である． 閉塞性水頭症治療の目的は過剰な髄液を排出し，頭蓋内圧を下げることにある．そのためには 3 つの治療法のいずれかを行う．どの治療法を選択するかは，患者の臨床症状，腫瘍の種類，お よび予後の見通しに基づいて判断する． 第一の治療法は外ドレナージである．通常は前頭部の穿頭部よりドレナージが設置され，頭蓋 内圧を急速にコントロールすることができる．手術は救急室，集中治療室，あるいは手術室で施 行できる．後頭蓋窩腫瘍では，急速に髄液を排出すると理論上は上向性ヘルニアを生じるので注 意が必要である． 第二の治療法は脳室腹腔短絡術（VP シャント術）である．腫瘍摘出後も水頭症の改善が困難 な場合，外ドレナージは VP シャント術に変更される．状況によっては，シャントは経過中に必 要となった時点で設置されることもある． 第三の治療法は神経内視鏡的第 3 脳室開窓術である．手術では，内視鏡の直視下に第 3 脳室正 中部を乳頭体前方で穿孔する．この治療法の大きな利点は体内に異物（シャントシステム）を永 久に埋め込むことなく水頭症を治療できることにある．手術では第 3 脳室と橋前槽（第 4 脳室外 部のくも膜下腔）の間に交通をつけ，閉塞部位をバイパスすることにより本質的には正常の髄液 循環路を再建する．しかし，すべての患者がこの治療法の対象になるわけではない．閉塞部位は モンロー孔より遠位部である必要がある．そうでないと内視鏡を脳表から側脳室に挿入し，モン ロー孔経由で第 3 脳室内から第 3 脳室底を観察できない．この他にも，後頭蓋窩腫瘍が橋前槽を 閉塞している場合（橋と脳底動脈が斜台に押しつけられた状態）には手術は禁忌である．この場 合，脳底動脈や脳幹を損傷する危険性がきわめて高く，第 3 脳室底を安全に穿刺できない．

腫瘍切除 腫瘍切除を直接行うことには以下の意義がある． （a）重要な構造に対する圧迫を直接解除する ことができ，症状の改善をもたらす． （b）腫瘍切除により水頭症も改善することがある．（c）切 除された腫瘍組織を用いて病理診断ができる．（d）ほとんどすべての小児期発生の脳腫瘍に対し て腫瘍の積極的かつ完全な摘出は最善の治療となる． 腫瘍の全摘出は予後を改善する．実際問題として，小児の低悪性度星細胞腫，毛様細胞性星細 胞腫，上衣腫の生存率は外科治療の進歩に伴い改善し，外科的に完全に摘出された場合には治癒 も期待できる．さらに，髄芽腫，高悪性度グリオーマ（退形成グリオーマや膠芽腫など）のよう な悪性腫瘍の小児でも全摘出か亜全摘できると，手術を行わないか部分摘出のみの小児に比べて 明らかに生存率が高くなる（Wisoff et al. 1998）．腫瘍の大部分が切除された場合には補助療法（化 学療法，放射線療法）の効果も増幅されることも報告されている． MD アンダーソン癌センターでは，診断のための腫瘍生検術を行うことは少なく，通常は腫瘍 切除術を行う．例外は腫瘍の部位により手術の危険性がきわめて高い場合と画像所見がきわめて 特徴的な腫瘍の場合である．ある種の視神経腫瘍や橋グリオーマがこのような部類に属し，組織 採取は診断に必要でない．橋グリオーマの患者では，生検術は正確な組織診断に役立たず治療上

26 の利益も認められない（Epstein and McCleary 1986）．しかし，典型的な橋グリオーマと異なる脳 幹部腫瘍や限局性脳幹部腫瘍は，部位や画像所見によっては生検術か切除術が適応となり腫瘍が 採取されることもある． 再発腫瘍の場合でも可能であれば外科治療を検討する．再手術の適応は，小児の全身状態，腫 瘍の部位と広がり，必要になる可能性のある他の治療法との関係に基づいて判断される．手術を 他の治療法と組み合わせると，ある種の腫瘍では長期的なコントロールが可能となる．

手術支援機器 外科医の治療機器には，腫瘍切除率を改善する一方で手術の安全性も高める多くの手術支援機 器が含まれる．これらの手術支援機器は術前および術後の外科治療に際して使用される． 術前 MRI は大きな役割を果たす．標準的な T1 強調，T2 強調，FLAIR，拡散強調およびガド リニウム造影画像の分析である程度は腫瘍診断を正確に行える．正常脳解剖の知識は機能的領域 に及ぼす腫瘍の影響を判断するのに役立つ．血液中の酸素飽和度を用いて画像を作製する機能的 MRI を用いると，機能解剖部位を明らかにすることがさらに可能となる．機能的 MRI では，患 者は目的とする脳皮質機能に対応した作業（タスク）を指示される．作業中の脳皮質血流増加は 脳代謝を活性化する．血流を介した酸素量の増大は，代謝活性化で消費される酸素量より多くな るので酸化ヘモグロビン（oxyhemoglobin）濃度が上昇する．そのため，局所の脱酸化ヘモグロ ビン（deoxyhemoglobin）総量は酸化ヘモグロビンよりも相対的に減少する．常磁性の脱酸化ヘ モグロビンの減少は MRI 輝度の増大をもたらす．この輝度変化を通常の MRI 画像に重ねると脳 皮質機能局在が同定される． MRI 拡散強調画像や錐体路画像（tractography）は解剖学的同定能力がさらに進歩している．機 能的 MRI は脳皮質機能解剖を同定し腫瘍が機能部位にどの程度接しているかを確認するのには 有用であるが，下降性白質線維（錐体路）の走行や深部に位置する腫瘍との関係を見ることは不 可能である．錐体路画像では白質線維経路に沿った自由水陽子（free-water proton）の拡散を利用 する．拡散方向が同定できれば，錐体路画像が作製できカラー表示される．このようにして，内 包後脚を画像化し深部に存在する腫瘍との位置関係が確認できる．この解剖学的位置関係を術前 に把握できると，外科医は錐体路を保護するように手術し神経機能を温存することも可能となる． 画像誘導手術（image guided surgery）は，近年最もよく用いられる手術支援手技である．患者 の術前 MRI は手術室のコンピュータワークステーションに保存される．続いて，MRI 撮影前に 頭皮に設置された放射線不透過性マーカー（標準マーカー）を 1 つ 1 つ登録し，コンピュータを 用いて立体画像を構成する．患者の頭部，あるいは脳の一点を特別な器具で指示すると，その 部位が MRI 上のどこにあたるかを画像表示する．この手技を用いると，皮膚切開を正確に行い， 重要な脳皮質機能部位を避けて深部腫瘍に到達することが可能になる．腫瘍切除中には，肉眼的 にはっきりしない腫瘍と正常脳組織の境界を判別することも可能であり，画像誘導手術は外科医 の大きな助けとなる． 術中超音波も有用な術中支援機器である．超音波探査子から放出された高頻度音波は組織濃度 により異なって反射される．腫瘍，あるいは腫瘍と脳境界部の音響効果の違いがスクリーン上に 画像表示される．画像は同時的（real time）に表示されるので，外科医が腫瘍切除の初めに皮質 切開を行ったり，腫瘍切除の最終段階で残存腫瘍の有無を確認するのに役立つ．放射線治療後の 脳は腫瘍と同じような音響効果を示すので，術中超音波の有用性は低くなる． 最後のそして最も重要な手術支援として，塗抹あるいは HE 染色による凍結標本がある．塗抹 標本は大変優れた迅速診断手技であり，検体の特徴を温存できかつ少量の組織片で施行可能であ る．凍結標本は 4 Mm の厚さで作製される．この大きさであれば細胞構築は温存される．MD ア

第 3 章 脳腫瘍：診断，手術と放射線療法，支持療法

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ンダーソン癌センターで行われる定位的生検術では，採取された組織の一部を用いて異常組織の 有無を術中に両方法で確認する．残りの検体は病理永久標本用に保存される．腫瘍切除術でも， 塗抹および凍結標本の両者が手術中に分析され，外科医がどこまで積極的に腫瘍を切除するかを 判断したり，患者家族に腫瘍の種類，悪性度などについてある程度説明するのに有用である．

放射線治療 MD アンダーソン癌センターにおける放射線治療では最先端の局所および頭蓋脊椎照射が含ま れている．

局所照射の新しい技術 最新の放射線治療は 原体的 と定義される．原体照射法では，放射線腫瘍医が計画した照射 線量が標的に到達する際，周辺正常組織への照射は最低限に抑えることができるので，従来の放 射線治療と比べ照射の影響が少なく長期的副作用を減らすことができる．原体照射法は小児脳腫 瘍にきわめて重要であり，発達の大切な過程にある正常脳や他の臓器を守る上で従来の治療法よ り適している． 原体性を得るためには，腫瘍の精密な局在部位を明らかにし周辺正常組織との関係を知ること が欠かせないが，従来の放射線治療の技術では無理である．従来の方法は単純 X 線像に基づい て決められており，軟部組織を表示するには限界が生じる．従来の方法でも骨格系や空気と境界 する部位など限られた部位の画像は信頼できた．しかし，頭蓋腔内でもとりわけ脳腫瘍の部位を 正確に同定することは困難であった．従来の方法では，腫瘍全体を確実に照射するために，照射 野は大き目に直線的に設定されていた．そのため，脳や他の頭蓋組織の広範な部分が不必要に照 射にさらされていた． 1970 年代の CT の進歩は放射線腫瘍学の領域に革命をもたらした．ほとんどの腫瘍を正確に 画像表示できるようになっただけでなく，画像を三次元に再構成表示して放射線腫瘍医は腫瘍 をあらゆる角度から透視し治療できるようになった．これは ビーム方向像（beam’s eye view） 機能と呼ばれ，現在の画像による三次元放射線治療（3DRT）への道を切り開いた．MD アン ダーソン癌センターでは，すべての小児脳腫瘍は CT スキャンを応用したシミュレーション装置 （AcQSim，Philips Medical Systems 社，オハイオ州クリーブランド）の 1 つを用いて仮想的に立体 構成される．直交するレーザーを利用して，患児はシミュレーション用 CT テーブルに仰臥位に 寝かされ，小児の頭は型どりされた樹脂製マスクに固定される．造影剤使用あるいは不使用下に 3 mm 幅で頭部全体の CT を撮影する．マスク上に基準点（referene point）を決定した後，小児はテー ブルから降りる．シミュレーションの段階には約 45 分かかる．実際の照射野の設定は，CT 画像 が送られた治療計画用コンピュータで行われる．放射線腫瘍医は各 CT スライスごとに腫瘍と可 能な限り照射を避けるべき重要な組織（視神経，蝸牛など）との境界を明らかにする．CT では 腫瘍がはっきりしないことが脳腫瘍ではしばしば生じるが，そのような場合は腫瘍同定能を上げ るために高感度 MRI が CT のデータに重ね合わされる． どのような画像でも明らかな腫瘍範囲は肉眼的腫瘍体積（gross tumor volume，GTV）と定義 される．腫瘍本体周辺には画像上は明らかでない顕微鏡レベルの腫瘍細胞が伸展しているため， GTV にのみ放射線治療を行うことは大多数の悪性腫瘍治療法として不適当である．治療照射が 必要な不可視な腫瘍範囲は臨床的標的体積（clinical target volume，CTV）と定義される．CTV は 非浸潤性腫瘍ではゼロあるいは最低限に近く，高悪性度の腫瘍では数センチメートルまで及ぶ． 治療計画用コンピュータは CTV 領域を GTV の全方向に自動追加できる．CTV 領域では GTV 領 域に比べ腫瘍細胞は少ないが機能している神経細胞は多い．そのため，通常では放射線腫瘍医は

28 CTV には GTV よりも低線量を照射する． 毎日の体位の小さなズレや呼吸による位置変動を考慮して計画標的体積（planning target volume，PTV）が CTV に加えて設定される．頭部はしっかり固定でき脳は呼吸性動揺がないの で，脳の PTV は一般的には数ミリメートルである．放射線腫瘍医は照射の影響を受ける臓器を 明らかにし許容線量を特定しなければならないが，これは PTV 設定と同じく重要である．腫瘍 線量計測チームは，腫瘍には高線量となりリスク臓器はできるだけ温存できるような最良の照射 ビームになるようにコンピュータシミュレーションを繰り返す．コンピュータを用いて，多分割 の正確な位置を決める．多分割コリメーターは従来の鉛ブロックに置き換わっている．治療計画 は，腫瘍や正常組織に対する線量体積ヒストグラム（dose-volume histogram）を作成することで 客観的評価や比較ができる．よい線量分布を得るために，多くの三次元放射線治療（3DRT）で は 3 ∼ 5 方向の照射が組み合わされる． 定位手術的照射の技術を応用した分割定位放射線治療が，時として用いられる．分割定位放射 線治療では本人用の歯形ブロックを使って頭部の動きを抑制し，歯形ブロックと接続された 3D フレームを利用して標的病変の位置決めを行う．腫瘍に合わせて，さまざまな角度から多方向ビー ムやアーク（円弧）ビームが用いられる．この方法は腫瘍容量が小さいときに適しており，きわ めて立体的な治療法である． この 5 年あまりの間に MD アンダーソン癌センターでは強度変調式放射線治療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）を受ける患者の数が増えてきている．IMRT では各照射野の線量 は均一でなく，各照射野ごとに頻回にコリメーターを変化させて調整する．IMRT のシミュレー ションは 3DRT と同じである．患者は固定され，CT を撮影する．GTV と CTV が計測され，線 量が決定される．特殊な市販ソフトウエアにより理想的な治療計画を作成する．コンピュータ は，放射線腫瘍医の処方線量にできるだけ近づけるよう，多方向ビームに加えて各ビームごとの 強度を細かく調節する．通常，IMRT では 3DRT 以上の立体性をもたせることができる．しかし， IMRT は 3DRT に比べ多大な労力を必要とし費用もかさむ．IMRT は不整形な腫瘍や，腫瘍が重 要な構造物に接しており 3DRT では温存が困難な場合に最も適している．

頭蓋脊髄放射線治療 頭蓋脊髄放射線治療（craniospinal radiotherapy，CSRT）は髄液播種の可能性がある腫瘍に対し て施行される．CSRT では照射対象となる組織量が大きいので，小児では頭部局所照射のみの治 療よりも重篤な副作用を生じることが多い．完全な脱毛に加えて，頭痛，倦怠感，吐気，嘔吐， 下痢，食道炎，汎血球減少が短期的副作用として生じることがある．放射線治療中の副作用の管 理には小児放射線治療チームの入念な指導が必要である．長期的副作用はかなり重篤になる．全 脳照射は認知障害，白内障，下垂体機能低下，聴力障害を生じることがある．全脊椎照射は低身 長の原因になる．幸いなことに，CSRT の適応は近年低下傾向にある．悪性度や存在部位にかか わらず上衣腫の髄液播種の危険性は低いと考えられている．そのため，上衣腫が限局した部位に 存在している小児では原体照射法を用いて腫瘍腔にのみ照射する．同様に，胚細胞腫も最近は CSRT でなく化学療法と局所照射量法で治療される．しかし，髄液播種が証明された上衣腫や放 射線化学療法後に再発した胚細胞腫では，CSRT は現在でも治療に必要である． 診断後早期に CSRT の適応がある腫瘍は，髄芽腫，テント上 PNET，そして悪性の胎児性腫瘍 である．頭蓋脊椎腔全体を治療する必要性は Cushing と Bailey によって 1930 年に初めて示された． 局所療法だけではほぼ全例で治療は失敗した．そのため，CSRT はその毒性にもかかわらず標準 的な髄芽腫治療法として残っている． 標準危険度（standard risk）の髄芽腫では 2 つの代替治療法が可能である．最初の治療法では，

第 3 章 脳腫瘍：診断，手術と放射線療法，支持療法

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低線量の CSRT を行う．1 回 1.8 Gy を 13 回，計 23.4 Gy 行い，後頭蓋窩に 54 Gy を追加する． その後化学療法が施行される．CSRT は長期的な副作用の主要因なので，この治療法の目的は CSRT の線量を低く抑えその分を化学療法で代償することにある．2 番目の治療法では放射線治 療のみ行う．頭蓋脊椎腔に 30 Gy の照射を行い，さらに後頭蓋窩に 54 Gy 追加照射する． 高危険度 （high risk） の髄芽腫では腫瘍は細胞診や MRI 画像上はすでに髄液播種を起こしており， 頭蓋脊椎腔に高線量（36 ∼ 40 Gy）の照射が必要となる．後頭蓋窩の照射量は 54 Gy である． 従来の CSRT 用シミュレーションにはおよそ 90 分必要であった．治療のための体位（うつぶ せで顔面を特殊なマスクに入れて固定する）は若干不快なものであり，小児にはがんばって協力 してもらう必要があった．CT を用いたシミュレーションではこの過程が迅速かつ容易に行える ようになり，必要な時間は現在では 45 分である．必要な体位に小児を固定した後，全脳全脊椎 CT が撮影される．脳と脊椎の基準点が決定されると，小児は検査テーブルを離れる．脳と脊椎 の照射野は CT 画像を用いて治療計画用コンピュータで設定する．脳照射野の決定には放射線腫 瘍医と線量測定の専門家が必要である．眼窩への過剰照射を避けつつ，頭蓋底の全髄膜が治療さ れる必要がある．それでも散発的な水晶体への照射は避けようがなく，白内障を生じることもあ る．後方照射野上縁は全脳照射野の底面と一致する必要があり，照射接合面で線量過不足を生じ ないように綿密な治療計画を立てねばならない． 乳幼児では，脊髄照射深度は皮膚上から 5 cm 以内なので脊髄照射には高圧 X 線よりも高エネ ルギー電子線が好まれる．高エネルギー電子線は脊椎管通過線量を最小に抑えることができ短期 的副作用減少に非常に有用である（Chang et al. 2002）．遅発性副作用もある程度抑制するが，ど の程度抑制するかの量的評価は困難である．後頭蓋窩への追加照射の際には，両側蝸牛への照射 を抑制するために斜方向から注意深く行う．髄芽腫の患者の多くは聴覚毒性のあるシスプラチン （化学療法剤）を用いるため，蝸牛への照射抑制はとりわけ重要である．

化学療法 化学療法および他の研究中の治療法は小児脳腫瘍治療の将来に期待を抱かせる．過去 15 ∼ 20 年あまりの無作為第 II 相および第 III 相臨床治験の結果は，髄芽腫，PNET，中枢神経系胚細胞腫瘍， 切除不完全な上衣腫，悪性グリオーマ，中枢神経系横紋筋肉腫，切除不可能な低悪性度グリオー マの小児では化学療法が重要な標準治療になることを支持している．化学療法やある種の小児脳 腫瘍に対する実験的治療法については第 4 章を参照されたい．まれな脳腫瘍治療のガイドライン については筆者らが以前に出版した文献を参照されたい（Ater and Rytting 1997）．

経過観察と支持療法 経過観察は初期治療終了後に腫瘍再発を監視するために行われ，必要があれば特別な支持療法 が配慮される．MD アンダーソン癌センターの小児神経腫瘍クリニックで行われている通常の経 過観察項目には，身体および神経学的検査，成長と発達評価，および MRI が含まれている．経 過観察間隔は腫瘍の種類，再発の危険性，治療に関連した問題の可能性に基づいて決められる． 頭蓋照射を受けたり体の成長が遅れている小児は内分泌機能のスクリーニング検査を毎年受け， 何らかの問題が疑われれば小児内分泌クリニックに紹介される．経過観察中の脳腫瘍小児に認め られやすい問題について以下に記述する．

神経心理学的評価 脳腫瘍の小児は全般的な知能低下と特殊な神経認知機能障害を生じる危険が高い（Radcliffe et

30 al. 1992; Ater et al. 1997b; Copeland et al. 1999）．そのため，脳腫瘍の治療を MD アンダーソン癌セ ンターで受けた小児には一連の神経心理学的評価が診断時，および可能であればその後毎年行わ れる．評価対象には，知能指数，学業成績，記憶力，注意力，言語機能，遂行能力（計画性と組 織力），微細運動および知覚運動能力，行動 / 感情状態が含まれる． 治療後の副作用は時間とともに増大するので，神経心理機能の長期経過観察は必須である．診 断後 10 年近く経ってから神経認知機能が低下することもまれでない．注意力，空間記憶，知覚 運動能力のような非言語領域が影響を受けやすい．その結果として，このような小児は学校で数 学が苦手になることが多い．年少児（5 歳以下）は年長児や青少年より影響を受けやすく，言語 および非言語能力障害を生じる． 最近になり注意欠陥症の小児の学習障害を克服するための認知矯正プログラムがいくつか開発 された．MD アンダーソン癌センターや他の癌センターの多くで成功を収めているものの 1 つで は，注意を集中し行動スピードを増す練習や勉強への取り組み方を教え，学習能力を増し自信と 自己尊敬を高める認知行動法を教える（Butler and Copeland 2002）． 神経認知評価に加えて，障害を抱えた小児が通う学校と連絡をとることが必要となることも多 い．その中で，教師やカウンセラーに脳腫瘍と治療の及ぼす影響を話し，小児の学習能力を改善 するためにクラスで取り組む必要がある対策を教える．神経心理学的評価の結果は， MD アンダー ソン癌センターの教育および心理スタッフから学校に報告される．報告では，小児に役立ちそう な指導法についても助言する． NF1 型の小児や青少年では，学習，認知，行動障害の危険性が高い．この危険は脳腫瘍により さらに高まる（Moore et al. 1994; DeWinter et al. 1999）．NF1 型小児のおよそ 40 ∼ 50％が学習障 害をもち，注意欠陥多動障害，強迫観念，反発反抗的振る舞いなどの行動障害も同程度に患う． そのため，このような問題についてはとりわけ力を入れて評価を行う（North et al. 1997）．NF2 型の小児ではこのような問題の危険性は高くないので，神経心理学的評価を毎回行うことはない． NF1 型小児に対する神経心理評価の進め方はさまざまな面で精神的強さと弱さを評価できるよ うに意図されており，危険性がきわめて高い領域では集中的に評価を行う．NF1 型小児に高率に 認められる弱点には，視覚空間能力，読解，言語，注意力の欠陥が含まれる．知的評価に加えて， 学業成績，言語，記憶，微細運動能力，視覚空間および作図能力，注意力の試験も行う．さらに， 小児が他の行動および心理障害とともに注意欠陥多動障害をもつかを判断するために，両親や教 師にも質問する．すべての情報は，電話であるいは直接親に説明するだけでなく，レポートとし て両親に渡される． 評価の中では，学校心理学と学習障害を専門とする教育監督官による相談も含まれている．教 育監督官は神経心理と行動評価の結果を小児の治療歴と照らし合わせて統合し，両親および学校 当局者と協力して，これまで不十分だった領域の教育が必要かどうか判断を下す．教育監督官は 「承認，保留，却下（Admission, Retention, and Dismissal）」会議に出席し， 「個人教育計画（Individual Education Plan）」に参加する．神経認知と行動評価の全検査が毎年施行される．これは，患者の 成長を追うためと治療教育や学校当局の介入をどうするかを教育監督官が判断するためである． 脳腫瘍小児では，腫瘍自体，外科治療，後療法が原因となった後天的学習および認知困難を高 率に生じる．そのため，新たに脳腫瘍と診断された小児は上述したのと同じ全機能領域を評価す る包括的神経心理テストを受ける．理想的には，テストは外科治療前あるいは各治療法開始前に 施行されるのが望ましい．小児が医学的理由で評価を遂行できないときには，その後可能な限り 早期に終わらせる必要がある．第 1 回目の評価は基準として用いられ，治療による将来の変化を よきにつけ悪しきにつけ判定する． 患者によっては，腫瘍切除により頭蓋内圧が改善し認知機能が改善することもある．それ以外

第 3 章 脳腫瘍：診断，手術と放射線療法，支持療法

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の場合，腫瘍が脳内の重要な部位に浸潤したり高次元の認知機能に関与している領域が手術時に やむなく傷害されたりするため，手術によって認知機能が低下する．頭蓋照射は認知機能低下を 伴うが，これは特に若い患者に生じやすい．化学療法の中にも一過性あるいは永続的な認知機能 低下の危険を小児にもたらすものがある（Moore et al. 1992; Ater et al. 1997b; Copeland et al. 1999）． このような理由から，評価は毎年繰り返すことがきわめて重要と思われる．

晩期神経障害 局所的神経障害を別にすると，脳腫瘍で治療された小児に最も生じやすい神経症状はけいれん と頭痛である．けいれんは腫瘍の初発症状であることもあり手術後消失することもある．しかし ながら，残存腫瘍があったり手術痕が残る多くの小児には，長期的な抗けいれん剤投与が必要で ある．長期のけいれん管理にはカルバマゼピンとフェニトインが通常は使用される．他の抗けい れん剤にアレルギーを示す小児にはバルプロ酸が有用である．化学療法中の小児では非 P450 酵 素誘導性抗けいれん剤であるレベリラセタムやガバペンチンに変更し，化学療法の有効性を高め 過代謝を減少させるようにする．現在，新薬を用いた治療法の中には非酵素誘導性抗けいれん剤 を用いなければいけないのもある．治療終了後数年も経てから初めてけいれんを発症することも 時にある．腫瘍再発は常に念頭に入れ必ず除外されなければならないが，腫瘍再発のない小児で も晩期けいれんが生じることはあり，おそらく脳の瘢痕や局所石灰化が発症に関連している． 脳腫瘍治療後の頭痛は腫瘍再発を心配させるので，小児神経腫瘍クリニックでの評価が必要な 場合もある．VP シャント術を受けた小児はシャント機能不全の危険が常にあり，頭蓋内圧亢進 をきたすことがある．そのため，何年間も治療を受けていなかった小児がシャント機能不全のた めに救急事態を起こすこともある．最後に，さらに込み入った話になるが，頭蓋照射を受けた小 児では真性の偏頭痛あるいは偏頭痛様頭痛を生じてくることが多いように見受ける．なかには運 動麻痺や言語障害などの神経症状を一過性に伴う複雑な偏頭痛もある．小児神経内科医はこのよ うな患者の治療経験が豊富であり，適切な治療法が指示される．

内分泌評価 脳腫瘍治療を受けた小児患者の多くに内分泌機能障害が生じる．中には，腫瘍が視床下部に存 在して機能障害が起こることもある．たとえば，視床下部胚細胞腫の小児は尿崩症と成長ホルモ ン欠損で発症し，その後汎下垂体機能低下症に進行する．星細胞腫や頭蓋咽頭腫などの視床下部 腫瘍では腫瘍，手術，放射線療法，あるいはこれら治療の組み合わせによって汎下垂体機能低下 症の危険が高くなる．この患者群では，ホルモンバランスの異常が原因と疑われる骨粗鬆症を成 長後にきたす危険性も高くなる．以上の理由によって，正中線上の腫瘍患者は全員が小児内分泌 クリニックで定期的に経過観察される． 胎児性腫瘍に対して全脳照射を受けた小児も成長ホルモンや甲状腺刺激ホルモンの分泌低下な ど内分泌機能障害を起こしてくる危険性が高い．このような小児では毎年スクリーニングが行わ れ，小児内分泌クリニックに紹介されることも多い．臨床的に適応がある場合には，成長ホルモ ンも含めたホルモン補充療法がすべての小児に勧められる（Vassilopoulou-Sellin et al. 1995）．

専門各科共同によるその他の支援 聴覚および視覚機能の経過観察は脳腫瘍小児の多くに必要である．頭蓋照射や化学療法剤の一 部（主にシスプラチン）では聴力がなくなることがある．中心部に存在する腫瘍では視力，視野 の変化が腫瘍増大の最初の徴候になる．これは視神経経路に存在する腫瘍では特にあてはまる． 言語治療や継続的評価が，脳幹部近傍腫瘍による脳神経障害や，小脳性無言症の小児に必要とな

32 ることもある．最後に，作業療法および理学療法が術後必要になることもある．痙性片麻痺のよ うな神経障害が時間の経過とともに発生しても，作業療法と理学療法により改善することがある． MD アンダーソン癌センターではこのようなサービスを小児でも受けることができ，小児神経腫 瘍クリニックを経過観察で受診するときに同時に受けることもできる．

■ キーポイント ■ ・ 小児脳腫瘍の初発症状や徴候は非常に多岐にわたる． ・ 神経線維腫の診断は予後や治療法に影響を与えるので，脳腫瘍小児の診察時に重要であ る． ・ 神経機能や長期成績を改善するために，脳損傷をきたさず可能な限り脳腫瘍を切除する ことはきわめて重要である．可能であれば，最善の結果を得るために，小児脳腫瘍の手 術は，最新手術設備の伴った中心的医療センターで，脳腫瘍切除に経験の深い脳神経外 科医によって行われるべきである． ・ 新たな放射線治療技術は脳腫瘍小児の生存の質と期間を改善できる． ・ 中枢神経系腫瘍の小児には特別な配慮が必要であり，このような小児の治療に慣れた専 門各科合同チームが参加する必要がある．

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第 3 章 脳腫瘍：診断，手術と放射線療法，支持療法

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第4章

脳腫瘍：化学療法と臨床試験

概要 この章では小児で最も頻度の高いタイプの脳腫瘍の進行度分類および治療について，化学療法， 放射線療法，および，MD アンダーソン癌センター小児科で行われている臨床試験に重点をおい て述べる．髄芽腫のように化学療法と放射線療法の相互関係が重要な腫瘍については照射量，照 射時期について論議する．低年齢児における放射線療法の遅延，照射線量減量を目的とした化学 療法レジメンについても紹介する．

はじめに グリオーマ（神経膠腫） は脳，脊髄または中枢神経系におけるすべての腫瘍を網羅した用語 である．グリオーマは世界保健機関（WHO）の組織分類により 100 種類以上に分類されている． そのうち 5 種類（若年性毛様細胞性星細胞腫，髄芽腫と原始神経外胚葉性腫瘍［PNET］，びまん 性星細胞腫，多形性膠芽腫，上衣腫）が小児脳腫瘍の 70 ∼ 80％を占める．本章では，これらの 腫瘍および原発性中枢神経系胚細胞腫の治療について述べる．

低悪性度星細胞腫 低悪性度星細胞腫（LGA）は小児脳腫瘍の 36 ∼ 40％を占め，グリオーマの中で最も頻度の高 い腫瘍である．米国での新規患者数は年間およそ 720 人である．WHO 分類ではグレード I と II のグリオーマに該当する．組織病理学的特徴および発生部位に基づいて亜型に分類され，摘出率， 術後合併症，生物学的特徴も異なる． WHO 分類グレード I の LGA には若年性毛様細胞性星細胞腫，多形黄色星細胞腫，上衣下巨細 胞性星細胞腫がある．これらの腫瘍は境界明瞭で悪性度は低い．WHO 分類グレード II の LGA には原線維性，原形質性，肥胖細胞性，混合性星細胞腫がある．その他の WHO グレード I/II グ リオーマには線維形成性乳児神経節膠腫，乏突起膠腫があり，小児では非常にまれであるが，治 療は LGA と同様である． LGA の好発部位は小脳である．星細胞腫の 35％を占める若年性毛様細胞性星細胞腫は小脳に 多い．その他の好発部位は大脳半球，視床下部，視神経 / 視交叉，脳幹，脊髄である． 生存率の向上，身体機能の回復，腫瘍の根絶および認知能の温存を目指し，治療が検討されて きた．摘出可能であれば外科的切除単独療法も有効である．小脳，大脳半球の LGA は，術後残 存腫瘍が 1.5 cc 未満であれば 5 年無進行生存率（progression-free survival，PFS）は 90％以上期待 できる．脳幹や視床下部の LGA は外科的切除のみでの 5 年 PFS はおよそ 50％である．よって， 外科的完全切除が可能であった場合，一般に術後治療は行わず，神経学的所見，MRI 検査で長期 観察される．再発例にも外科的切除の適応はあるが，重大な神経学的後遺症を招く可能性がある 場合は，放射線・化学療法を検討すべきである． 術後腫瘍残存例における 5 年 PFS は完全切除例に比しきわめて低い．小脳，大脳，視路，脳 幹における腫瘍残存例の 5 年 PFS はそれぞれ 40％，30％，75％，50％である．視床下部におけ る腫瘍残存例の 5 年 PFS はさらに低下し，増悪進行までの平均期間は約 1 年である．そのため，

36 表 4-1 進行性低悪性度グリオーマに対する臨床試験の結果

化学療法

引用

アクチノマイシン D/VCR VP-16/VCR シクロホスファミド TPDCV カルボプラチン /VCR

Janss et al. 1995 Pons et al. 1992 Kadota et al. 1999 Prados et al. 1997 Packer et al. 1997

平均年齢 NF No. Pts （歳） （％） 29 20 15 42 78

3 3 5 3

20 15 33 14 19

OR （％）

平均 TTP （月）

PD@ 12 週 （％）

7 5 7 36 33

27 27 NE 33 44

3 25 34 4.6 6.6

NE：未評価，NF：神経線維腫 1 型，No.：番号，OR：オッズ比，PD：進行性腫瘍，Pts：患者，TPDCV：チ オグアニン，プロカルバジン，ジブロモダルシトール（ミトラクトール），シクロヘキシルクロロエチルニト ロソ尿素，ビンクリスチン，TTP：増悪進行所要期間，VCR：ビンクリスチン，VP-16：エトポシド．

術後腫瘍残存例には術後放射線療法または化学療法が推奨される（Packer et al. 1993; Packer et al. 1997; Ater et al. 2002）． 最も治療困難な LGA の発生部位は視床下部，視神経 / 視交叉である（Ater et al. 2002）．これら の部位に好発するグリオーマは若年性毛様細胞性星細胞腫である．腫瘍の部位によって，外科的 切除や放射線療法により重大な合併症が起こる可能性がある．しかし，治療なしでは長期的には 視覚障害，やせ，肥満，記憶障害，下垂体機能低下症，異常行動などの問題が生じうる．具体的 な異常行動を挙げると，腫瘍が脳の正中線上に位置する場合，憤怒発作，抑制障害，チック，強 迫症状，うつ，傾眠などが見られる．これらは精神科医，神経内科医の指導の下，適切な薬剤に より治療可能である．汎下垂体機能低下症を合併した場合最も問題となるのが，バソプレッシン 依存性尿崩症，成長ホルモン分泌不全，二次性甲状腺機能低下症である．

放射線療法 放射線療法は患者の年齢および腫瘍の部位により決定される．たとえば，乳幼児の脳幹におけ る極小 LGA に対しては，長期合併症が非常に少ない，定位または局所照射で治療可能である． 一方，視床下部，視路の巨大グリオーマに対する放射線療法は脳血管障害，内分泌障害，乳幼児 には知能障害をもたらしうる．小児に対する放射線療法については第 3 章， 脳腫瘍：診断，手 術と放射線療法，支持療法 も参照のこと．

化学療法 10 歳未満の視床下部，視神経 / 視交叉発生 LGA の治療の第一選択は化学療法である．有効な レジメンとして，シスプラチンとビンクリスチンの併用（Packer et al. 1993; Packer et al. 1997）， シクロヘキシルクロロエチルニトロソ尿素類（CCNU）をベ−スとしたレジメン（Prados et al. 1997）が報告されている．MD アンダーソン癌センターは Children’s Cancer Group（CCG）A9952 臨床試験に参加しており，これら 2 つのレジメンの比較検討を行っている．5 つのレジメンの第 II 相試験の結果を表 4-1 に示す．現在，再発 LGA に対するテモゾロマイド，ビンブラスチンの 有効性が検討中である．

髄芽腫とその他の胎児性腫瘍 胎児性腫瘍は小児で最も多い中枢神経系腫瘍であり，20 ∼ 25％を占める．このグル−プには， 髄芽腫，テント上原始神経外胚葉性腫瘍（PNET），松果体芽腫，上衣芽腫，髄上皮腫，非定型奇 形腫様 / 桿状腫瘍が含まれる．WHO 分類ではグレード IV に分類される．脳脊髄液を経て頭蓋内

第 4 章 脳腫瘍：化学療法と臨床試験

37

あるいは脊髄に拡がることがあり，その最大 30 ∼ 40％で脳脊髄圧上昇が見られる． 髄芽腫は小児の中枢神経系腫瘍で最も多く，15 歳未満の脳腫瘍の 20 ∼ 25％を占める．成人発 症例もあるが頻度は少ない．髄芽腫は小脳に好発するため，脳圧亢進症状が初発症状となること が多い．具体的には，頭痛，嘔吐，複視が見られる．まれに，第 4 脳室閉塞による水頭症から視 覚障害が起こることがある．脳幹圧排や浸潤の有無により運動失調，測定障害，脳神経障害も生 じうる．テント上 PNET は大脳半球における発生部位により，脳圧亢進症状や神経障害を初発症 状とする．

術前評価と病期 髄芽腫，テント上 PNET とその他の胎児性腫瘍の治療は腫瘍再発のリスクの程度により決定さ れる．平均リスク群は，3 歳より年長，髄芽腫と診断されており，腫瘍の全摘例またはほぼ全摘例（残 存腫瘍＜ 1.5 cc），髄液細胞診陰性で播種が認められない小児と定義される．ハイリスク群は転移 病変および / または亜全摘例（残存腫瘍＞ 1.5 cc）および / または後頭蓋窩以外に腫瘍が認められ る小児と定義される．その他の胎児性腫瘍は転移がなくても予後不良であり，ハイリスク群とし て考慮する． 髄芽腫は約 1％の患者で診断時に骨，骨髄転移を認める．症候性患者またはハイリスク患者で は単純写真を用いた骨の精査と，骨髄穿刺および骨髄生検が有用である．術前評価には，腫瘍の 性質，頭蓋内外への進展を評価する上で，CT よりも造影 MRI のほうが適している．さらに，髄 膜浸潤の診断には全脊髄造影 MRI が有用である．術前および術後（術後 48 時間以内）MRI の比 較は，残存腫瘍の評価のために必須である．MRI による髄膜浸潤の評価は，術後は出血により困 難であることが多いため，術前に行う．術前に検査不能であった場合は，術後 10 日以上経過し てから評価する．

外科療法 後頭蓋窩腫瘍の場合，脳脊髄圧の減圧，病理学的診断そして生命予後を改善する点で，外科的 切除が最も重要な初期治療となる．広範切除が生存率を上げることから完全摘出術が望まれるが， 全摘するために術野を脳幹まで広げることは推奨されない．過度の手術は長期脳幹障害をもたら し，言語障害のリスクを上げ，生命予後の改善にはつながらない． 髄芽腫の患児で，永久的に脳室腹腔シャントが必要となる場合は 30％程度である．そのため， 正常脳脊髄循環が保たれるまで，脳室ドレナージを行うことが多い．脳室腹腔シャントは，脳室 ドレナージから離脱できない場合またはドレーン抜去後に遅発性水頭症になった場合にのみ作ら れる． 周術期には適切な支持療法とリハビリテーションが必要である．後頭蓋窩腫瘍の患児の 10 ∼ 20％は術後一過性無言症となり，さらに生涯言語障害を抱える可能性がある．運動失調は初期に は重篤化し，衰弱してしまう患児もいる．そのためこのような患児には，理学療法，作業療法， 言語療法を含め，多方面にわたる専門領域のケアが必要である．術後，神経学的に状態が安定し ており，経口摂取が可能で，家族の受け入れ体制が整った時点で退院可能となる．

平均リスク髄芽腫の治療法 従来の治療法では，術後 1 ヵ月以内に放射線療法を開始する．照射開始時期が重要であり，開 始が遅れると再発のリスクが上昇する． European and United States Children’s Oncology Group （COG） の臨床試験から，術後残存腫瘍や遠隔転移がない症例を対象に，後頭蓋窩に対して 55 Gy，脳脊 髄全体（全脳および全脊髄，CSRT）に対して 24 Gy の放射線照射後に化学療法を行い，5 年生存

38 率 70 ∼ 80％という成績が報告されている（Ater and Bleyer 2002b）．この結果を踏まえると，平 均リスク群に対する従来の放射線療法は高線量（35 Gy）の CSRT であったが，ほとんどの臨床 試験では 5 年生存率は 70％止まりであり，照射による長期合併症を軽減する可能性のある比較 的低線量（24 Gy）CSRT と化学療法の併用が推奨される．高線量の CSRT は神経認知能，成長障 害，側弯，内分泌障害のリスクが下がる 18 歳以上のみを適応としている． 平均リスク群，ハイリスク群の髄芽腫に対する標準レジメンでは，放射線療法中に週 1 回のビ ンクリスチン投与，放射線療法後に CCNU，ビンクリスチン，シスプラチンの投与が 6 ∼ 8 クー ル行われる．このレジメンは 1994 年に Packer らにより報告された．さらに，大規模な COG の 臨床試験でシスプラチン，ビンクリスチン，シクロホスファミドよりも奏功率が高いことが報告 された．この時点で，第 III 相試験が調整されなければ，この CCNU，ビンクリスチン，シスプ ラチンによるレジメンが第一選択となる．しかし，腫瘍根絶と神経認知能障害の軽減の両方を視 野に入れた治療成績向上を目指し，第 III 相試験への参加を推奨している． 髄芽腫患児の生存率は上昇してきており，さらなる治療成績向上を図るため，COG などの大 規模グループにおいて臨床試験がなされており，新規患者の試験参加に力を入れている．髄芽腫 の無作為試験の概要は Ater と Bleyer の論文（2002b）を参照のこと．

ハイリスク髄芽腫と PNET の治療法 平均リスク髄芽腫に比し，治療をより強化しなければ，成績の向上は得られない．ハイリス ク髄芽腫と PNET を対象に，これまでに最もよい成績を示したのは，Packer ら（1994）であり， 35 Gy の CSRT と後頭蓋窩に 55 Gy の放射線療法（週 1 回ビンクリスチン投与併用あり）の後 CCNU，ビンクリスチン，シスプラチンを 6 週間ごとに 6 ∼ 8 クール投与するレジメンであり， 5 年無再発生存率は 85％，このうち髄膜播種があった場合でも 63％であったと報告されている． 照射前化学療法の有用性を検討した研究からは前向きな結果が得られなかったことから（Pardos et al. 1996），患児が放射線療法に耐えられないほどに全身状態不良である場合を除き，ハイリス ク群では照射前化学療法は推奨していない．新規患者が第 II 相，または第 III 相 COG 試験に適 格であると判定された場合，治療成績向上を目指し，試験参加を推奨している．たとえば，現在 我々は COG と共同研究を行っており，放射線療法中にカルボプラチンを投与し，その後化学療 法を行う治療法を検討しており，このプロトコールに適格であると判断された新規患者に対して は可能な限り試験参加を推奨し，標準治療は不適格の患者に行う方針としている．

幼児の胎児性脳腫瘍の治療法 幼児，特に 3 歳未満の小児は，脳の発達に対する放射線の有害作用を特に受けやすいため，治 療が困難である．幼児は CSRT による低身長，知能低下，側弯，脊椎変形，内分泌障害，小頭症 の高リスク群である．さらに，3 歳未満の治療成績は非常に悪く，標準放射線療法での生存率は 20％であった．そのため，1970 年代中ごろより，MD アンダーソン癌センターの小児科では，診 断後外科的摘出術および化学療法を先行させ，放射線療法は進行期に温存しておく方針を示して いる．化学療法レジメンはナイトロジェンマスタード，ビンクリスチン，プロカルバジンとプレ ドニゾンによる MOPP 療法（Ater et al. 1997），メソトレキサート，ナイトロジェンマスタード， ビンクリスチンとプレドニゾンによる MMOP 療法が用いられている．最近，COG では幼児を対 象としたプロトコールが検証されている．さらに，寛解導入療法（MMOP，イホスファミド，カ ルボプラチン，エトポシド［ICE］，シクロホスファミド，ビンクリスチン，シスプラチン，エト ポシド併用）に対する初期治療反応性が良好であった幼児に対しては，自己幹細胞輸血併用大量 化学療法を検討している．

第 4 章 脳腫瘍：化学療法と臨床試験

39

高悪性度グリオーマ 高悪性度グリオーマには退形成性星細胞腫，高悪性度混合グリオーマ，退形成性乏突起膠腫， 多形性膠芽腫が含まれる．成人に比し小児での頻度は少ない．小児では，多形性膠芽腫（WHO 分類グレード IV）よりも退形成性星細胞腫（WHO 分類グレード III）のほうがよく見られる．高 悪性度グリオーマは中枢神経系のいずれの部位にも発生しうるが，特に大脳半球，脳幹に好発す る．視路，視床下部，小脳に発生するグリオーマのうち高悪性度を示すものは 10％未満である． そのため，高悪性度グリオーマの治療法はその発生部位をテント上または脳幹に限局して述べら れていることが多い（Ater and Bleyer 2002a）．21 歳未満では，テント上高悪性度グリオーマは全 脳腫瘍のわずか 10％程度であり，内因性橋グリオーマは 8 ∼ 10％程度である．

外科療法 高悪性度グリオーマの初期治療は手術である．手術により診断，頭蓋内圧軽減，腫瘍量を減 らすことが可能である．これまでの前方視的研究からは，どの程度の切除率が予後を改善する か明らかではない．しかし，CCG は 90％以上の切除率で治療成績が向上するとのデータを示し た（Wisoff et al. 1998）．具体的には，退形成性星細胞腫と多形性膠芽腫において 90％以上の切 除，90％未満の切除で 5 年無進行生存率を比較し，それぞれ，44％対 22％（P = 0.05），26％対 4％（P = 0.046）であり，90％以上切除できた場合，予後が改善することを報告した（Wisoff et al. 1998）．しかし，CCG は，この成績に大きく関与したものが腫瘍の性質や浸潤の度合いであっ たのか，それともより積極的に腫瘍摘出を行うことが予後改善につながるのか明らかにすること はできなかった．MD アンダーソン癌センターでも手術，放射線療法，化学療法を受けた患者に おいて，切除率が予後と相関するデータを示した（図 4-1 参照）． びまん性脳幹グリオーマでは，手術は有効な治療法ではない．脳幹に発生する腫瘍の 85 ∼ 90％はびまん性内因性橋退形成性星細胞腫または多形性膠芽腫であり，10 ∼ 15％が局在性 LGA である．比較的予後良好な局在性低悪性度腫瘍である場合は進行が遅いため，高悪性度腫瘍とは 治療法を異にすべきである．術後経過観察されることが多く，進行例には放射線療法または化 学療法を行うことで良好な予後が期待できる．そのため，局在性脳幹グリオーマは内因性脳幹腫 瘍の臨床試験の適応外となっている．内因性橋グリオーマの診断は MRI によって行われ，非常

（％）

に予後不良である．生検と手術は無効であることが多く（Epstein and McCleary 1986），切除によ

（月）

図 4-1 腫瘍切除率と無進行生 存率の関係．全例 MD アンダー ソン癌センターで放射線療法と 化学療法レジメン（チオグアニ ン，プロカルバジン，シクロヘ キシルクロロエチルニトロソ尿 素，ヒドロキシ尿素）による治 療 を 受 け た．AA： 退 形 成 性 星 細胞腫，GBM：多形性膠芽腫， GTR-STR：全摘術と亜全摘術， P-BX：部分切除または生検．

40 る合併症のリスクが利益を上回る．現在のびまん性脳幹グリオーマの標準治療は放射線療法であ る．MD アンダーソン癌センターでは，放射線療法中にその効果を高めるために化学療法や放射 線増感剤の併用を推奨している．我々は以前，経口エトポシド（Kuttesch et al. 1999）やトポテカ ン（Sanghavi et al. 2003）を化学療法，放射線療法併用レジメンで投与することについて検討した． そして，現在，放射線療法の効果を高めるために，照射とともにシクロオキシゲナーゼ - 2 阻害 剤の併用を検討中である． 高悪性度グリオーマの治療についてこれまでにわかっていることをまとめると，安全に切除す ることが可能であれば完全摘出術が第一選択である．CCG の臨床試験から，高悪性度グリオー マは全摘術が可能であれば，さらに他の治療も併用することで，生命予後の改善が期待できる． 例外はびまん性橋グリオーマである．手術のリスクが高いため，組織診断もする必要がないとさ れている．

化学療法 小児の高悪性度グリオーマの治療で化学療法は世界中の臨床研究グループで議論されていると ころである．ヨーロッパのグループ，CCG，Pediatric Oncology Group（POG）はこの点に力を入 れている．小児の高悪性度テント上グリオーマの治療に化学療法を用いた無作為臨床研究を行っ ても，症例数が少ないこと，神経病理学的変化があること，神経病理学者間で診断の乖離がある ことから，データの解釈が困難である．異なるレジメンを用いたいくつかの臨床試験の結果を表 4-2 に示す． 再発患者および第 II 相照射前研究において，化学療法を評価する臨床試験が POG，COG など で世界的に行われている．POG，COG での臨床試験は終了しているが，まだその結果は論文と して公表されていない．その結果に基づいて，高悪性度グリオーマの治療として最も有効な化学 療法が見出されることが望まれる．しかし，成人の高悪性度グリオーマの研究では，化学療法の 選択に最も重要なのは化学療法に対する反応性のみとしている．そのため，一般的には化学療 法に対する反応性と進行度が評価のポイントとなる．ある薬剤は速効性があるが，短期的にし か効果がなく，効果が不明瞭となることがある．一方，効果が出るのに時間がかかるが，長期的 には奏功し，結果的に治療効果の高い薬剤もある．北米脳腫瘍協会（North American Brain Tumor Consortium）は現在，成人の高悪性度グリオーマに対し，化学療法に対する反応性と増悪進行に 至るまでの期間について評価する研究を行っている． MD アンダーソン癌センターでの小児の高悪性度グリオーマの治療は，3 歳未満の乳幼児を除 き，可能な限り腫瘍の広範摘出術を行い，その後腫瘍床に放射線療法を行っている．化学療法は， CCNU ベースのプロトコール（Levin et al. 2000; Eisenstat et al. in press）を検証しており，放射線 療法前に多剤併用化学療法を行っている．現在の我々の治療戦略は，放射線療法（単独またはテ モゾロマイドとの併用）後にテモゾロマイドと，有効性が認められている薬剤であるシスレチノ イン酸，サリドマイド，シクロオキシゲナーゼ - 2 阻害剤を，多形性膠芽腫にはタモキシフェン を組み合わせた治療である．低年齢児には薬剤投与量制限があるため，多剤併用化学療法は 10 歳以上が適応となる．小児の退形成性星細胞腫，10 歳未満の多形性膠芽腫に対しては，テモゾ ロマイドを放射線療法と併用投与し，その後も毎月の投与が推奨されている．

上衣腫 小児の上衣腫では，切除範囲，年齢（4 歳未満で予後不良） ，放射線療法が最も重要な予後因 子である（Chiu et al. 1992; Horn et al. 1999）．治療開始前に髄芽腫と同様の病期診断が必要である．

58 172 42 28

1976 ∼ 1981 1985 ∼ 1990 1984 ∼ 1992 1990 ∼ 2000

CVP + RT vs. RT 8-in-1 + RT vs. CVP + RT TPDCV + RT TPCH + RT

患者数 CCG-943 CCG-945 UCSF MDACC

レジメン 1 の EFS

レジメン 2 の EFS

CVP* + RT 45％ RT 13％ 8-in-1 33％ CVP 36％ 36％ 36％，OS = 50％

AA 28％，GBM 16％ AA 42％，GBM 24％ AA 45％，GBM 25％

5 年 EFS

Sposto et al. 1989 Finlay et al. 1995 Levin et al. 2000 Eisenstat et al.（in press）

文献

8-in-1：1 日に 8 剤（シスプラチン，シクロヘキシルクロロエチルニトロソ尿素，ビンクリスチン，シタラビン，シクロホスファミド，エトポシド，デキサメサゾン，マンニトー ル）投与，AA：退形成性星細胞腫，CCG：Children’s Cancer Group，CVP：シクロヘキシルクロロエチルニトロソ尿素，ビンクリスチン，プレドニゾン，EFS：無再発生 存率，GBM：多形性膠芽腫，MDACC：MD アンダーソン癌センター，RT：放射線療法，TPCH ：チオグアニン，プロカルバジン，シクロヘキシルクロロエチルニトロソ 尿素，ヒドロキシ尿素，TPDCV：チオグアニン，プロカルバジン，ジブロモダルシトール（ミトラクトール），シクロヘキシルクロロエチルニトロソ尿素，ビンクリスチ ン），OS：生存率，UCSF：カリフォルニア大学サンフランシスコ校．

研究

期間

治療法

表 4-2 高悪性度グリオーマの化学療法臨床試験の結果

42 表 4-3 上衣腫の治療 病期分類

初期手術

テント上  完全切除  ・退形成性  ・非退形成性  部分切除 テント下  完全切除  部分切除

化学療法

追加手術

原体照射

× × ×

× ×

×

×

× ×

×

×

× ×

病期，原発部位，術後残存腫瘍量から適切な治療が選択される．平均リスク（髄液細胞診，MRI で脳，脊髄に播種性腫瘍を認めず，肉眼的残存腫瘍なし）の後頭蓋窩またはテント上の退形成性 上衣腫には腫瘍床に対する放射線療法が推奨される． 完全に切除されたテント上の退形成性以外の腫瘍に対しては，手術単独にとどめるという新た なプロトコールに我々は取り組んでいる．このような症例は少ないが，ニューヨーク大学で，良 好な成績が報告されている（Hukin et al. 1998）．しかし，これは上衣腫の標準的治療ではないため， 限定された症例のみが適応となる（表 4-3 参照）． 化学療法は，残存腫瘍がある場合または再発例にのみ適応となる．残存腫瘍例では，照射前化 学療法が有効であるという新たなデータが報告されてきている．最近の CCG の研究では，3 歳 から 21 歳の残存上衣腫例に対し，術後，照射前化学療法として，シスプラチン，エトポシド， シクロホスファミド，ビンクリスチンが 4 クール投与されている．評価可能であった 33 例のうち， 完全奏功例 42％，部分奏功例 18％，不変例が 24％，そして，15％が進行例であった．3 年無再 発生存率は 54％であり，この結果は，残存腫瘍が認められず術後放射線療法のみで治療された 群の成績に劣らなかった（Garvin et al. 2003）．化学療法奏功例は予後良好であり，3 年無再発生 存率は完全奏功例で 100％，部分奏功例で 75％，不変例で 44％であった（Garvin et al. 2003）． 新しいプロトコールでは，化学療法後完全奏功とならなかった残存腫瘍例でも，化学療法がセ カンドルック手術での全摘率を高める可能性を検討している．二度目の術後，腫瘍床への放射線 療法が行われる． 再発例には，シスプラチン，シクロホスファミド，エトポシド，ICE 療法，CCNU の組み合わ せが有効である．画像上，化学療法による有効性が認められたならば，生命予後を改善するため に，セカンドルック手術が検討されるべきである．MD アンダーソン癌センターでは，再発例に 完全切除を含むサルベージ療法を行い，長期生存（5 年以上）に成功している． 上衣腫は化学療法が有効であるという証拠があるにもかかわらず，残存腫瘍も播種性腫瘍も認 められない症例を対象とした無作為臨床試験では術後化学療法の有効性は示されていない．術後 化学療法の有効性を証明するためには，症例数を確保した無作為臨床試験が必要である．この腫 瘍は発生頻度が少ないため，共同研究グループにおいてもこのような試験を行うことが困難であ る．そのため，我々は，完全切除上衣腫患者に対しては，術後腫瘍床への放射線療法のみを検討 するプロトコールを採用している．現行の上衣腫治療レジメンを表 4-3 に示す．

中枢神経系胚細胞腫瘍 小児に好発する組織学的混合腫瘍であり，松果体または鞍上部の正中線上に発生し，くも膜下 腔に拡がる可能性がある．小児脳腫瘍の 1 ∼ 2％にすぎないが，この腫瘍の年齢のピークは 10

第 4 章 脳腫瘍：化学療法と臨床試験

43

∼ 12 歳である．男児に多い傾向があるが，鞍上部腫瘍は女児に多い．5 ∼ 10％で多発例が認め られ，ヨーロッパよりもアジアでその頻度が高い． 治療上，胚芽腫と胚芽腫以外の胚細胞腫瘍（混合胚細胞腫瘍，胎児性がん，絨毛がんなど）の 2 グループに分類されることが多い．胚芽腫以外の胚細胞腫瘍はそのほとんどが B - ヒト絨毛性 ゴナドトロピン（BHCG），A - フェトプロテイン（AFP）およびその両者を産生することから， 分泌性胚細胞腫瘍とも呼ばれる．非中枢神経系胚細胞腫瘍と同様，これら腫瘍マーカーが診断， 治療反応性，再発の評価をする上で有用である．胚芽腫以外の胚細胞腫瘍を診断する上で生検が 必要であるが，髄液や血清でこれらのマーカーの上昇を確認することで診断が可能な場合がある． 胚芽腫は胚芽腫以外の胚細胞腫瘍に比しはるかに予後良好であることから（胚芽腫の 5 年生存率 90％以上，胚芽腫以外の胚細胞腫瘍の 5 年生存率 40 ∼ 70％），両者の鑑別が重要である．胚芽 腫以外の胚細胞腫瘍は予後不良であり，治療強化が必要である（Diaz et al. 1999）．

胚芽腫の治療法 純粋な胚芽腫の生存率は 90％を超える．術後治療としての化学療法，放射線療法については 議論が多い．術後放射線療法（腫瘍床に 40 Gy 以上および CSRT）により良好な成績を報告して いるグループもあれば（第 3 章参照） ，化学療法を併用することで，放射線量の減量を図り（腫 瘍床のみに 24 Gy） ，良好な成績を示したグループもある．MD アンダーソン癌センターのここ 12 年間の胚芽腫の治療プロトコールは，カルボプラチンまたはシスプラチンとエトポシドによ る化学療法を 2 ∼ 4 クール行ってから，脳室または腫瘍床に放射線療法を行っており，生存率は 90％を超えている．放射線量は化学療法に対する反応性により決定しており，化学療法完全奏功 例では，低線量療法を行っている．今後は，治療成績の向上と晩期障害の軽減の両立を目指し， 全米を挙げて行われている，高線量療法群と化学療法後低線量療法群の無作為臨床試験に参加す る予定である．

胚芽腫以外の胚細胞腫瘍の治療法 胚芽腫よりも治療強化されており，化学療法の強化と CSRT の併用がなされる．5 年生存率は 40 ∼ 70％と胚芽腫に比しはるかに予後不良である．MD アンダーソン癌センターでは，ハイリ スクの胚芽腫に有効であったシスプラチン，ビンクリスチン，メソトレキサート，ブレオマイシ ンと，アクチノマイシン D，シクロホスファミド，ビンクリスチンの交代療法後，CSRT を行っ ている（Kuttesch et al. 1996）．近い将来，カルボプラチン，エトポシドと，イホスファミド，エ トポシドの交代療法後，放射線療法を行うレジメンの評価を行う予定である．大量化学療法と低 線量療法の有効性も評価されたい（Diaz et al. 1999）．最近の試験から，自己幹細胞輸血併用大量 化学療法による成績向上が期待できることが示された．MD アンダーソン癌センターでは，小児 の再発性胚細胞腫で，化学療法奏功例であれば，自己幹細胞輸血併用大量化学療法プロトコール の適応としている．

転移性脳腫瘍 小児では，悪性腫瘍の脳転移はまれである．小児急性リンパ性白血病および非ホジキンリンパ 腫は髄膜播種する可能性があり，脳圧亢進症状を示す．緑色腫など骨髄芽球の細胞塊も神経軸を 通って拡がる．まれだが，リンパ腫，神経芽腫，横紋筋肉腫，ユーイング肉腫，骨肉腫の脳実質 への転移も認められる．組織診断に基づいて治療が検討され，放射線療法，髄注，化学療法の全 身投与などの併用治療が行われる．

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再発性脳腫瘍 MD アンダーソン脳腫瘍センタ−小児科では，現在そして未来の脳腫瘍患者の予後改善を図る ための臨床試験に参加している．上述のとおり，新規脳腫瘍患者の標準治療は，外科療法と放射 線療法，化学療法の併用である．再発時には，腫瘍の組織，部位，遠隔転移の有無，初発時の治 療法，患者の全身状態などが予後に大きく影響するため，当施設では再発症例に対して，こと細 かく再評価を行い，最終的に最適な治療法を決定している．これまでに投与された薬剤およびそ の量，治療反応性，合併症を見直し，診断に用いられた MRI 画像も確認している．ときに，当 施設に再発として紹介された患者の中には，照射後壊死像や，MRI のアーチファクトを

再発

として捉えられている場合がある．MRI で確定診断できない場合は，ダイナミック MRI や MR スペクトロスコピー，シングルフォトンエミッション CT が照射後壊死像と再発像の鑑別に有用 である．髄膜播種の可能性がある腫瘍に関しては，脊髄 MRI や髄液細胞診が必要となる．これ までの治療関連臓器合併症の評価も必要である．理学所見は現在の障害や全身状態の評価に有用 である．最終的に，初発時の組織像と再発時を比較し診断する． 再発例でも外科療法が有効であることが多いため，再発初期に外科的切除が検討されることが 多い．腫瘍が局所にとどまり摘出可能であれば，外科的切除が選択される．術前に，化学療法感 受性の有無の評価も行われる．定位固定照射療法や再照射も局所療法として検討される．ただし， 再照射は再発が前回照射から 5 年以上経過した場合にのみ適応となる．定位固定照射療法はごく 小さな播種のない特定の腫瘍（上衣腫や LGA など）にのみ適応となり，浸潤性高悪性度グリオー マは除外される．照射歴がない場合は，外科的切除後放射線療法が再発例の最も標準的治療法で ある．経験的には，再発性 LGA において，外科的切除術 化学療法後の放射線療法は有効であ ることが多い．さらに，3 歳未満の再発性髄芽腫で，放射線照射歴がない場合に，再発時の治療 として放射線療法を行い，40％程度の成績が得られている（Ater et al. 1997）． 初発時に照射歴があり，再発時に外科的切除の適応とならない場合には，化学療法（新薬であ ることが多い）が選択される．MD アンダーソン癌センター小児科では，脳腫瘍を含む小児のあ らゆる腫瘍に対する新薬の第 I，II 相試験を行っており，該当する患者は，両親への十分な説明 のもと，試験に参加している．一般的な治験プロトコールは多剤併用化学療法，新種の免疫療法， または新薬による単独療法で構成される．プロトコールによっては，対象をこれまでに治療で用 いられた化学療法が 2 種類以下の患者に限定しているものもあり，通常，新薬の治験は 1 度目ま たは 2 度目の再発患者を対象に行われる．今日頻用されているシスプラチン，イホスファミド， テモゾロマイドなどの薬剤も，このような第 I，II 相試験で評価され，有効であると証明された 薬剤である． 再発性または進行性胎児性腫瘍（髄芽腫，PNET，非定型奇形腫様 / 桿状腫瘍，松果体芽腫， 上衣芽腫，中枢神経系胚細胞腫など）は化学療法感受性を示すことが多く，一般的に新薬または 標準的薬剤の併用（ICE 療法など）による治療が試される．化学療法感受性が示されれば，根治 療法として自己幹細胞輸血併用大量化学療法が検討される．しかし，化学療法が無効であれば， 大量化学療法の適応外とすべきである． 再発性高悪性度グリオーマの治療法は，外科的切除（適応症例のみ）と投与歴のない薬剤によ る化学療法の併用が一般的である．具体例を挙げると，初発治療で放射線療法，CCNU を投与さ れた患者が再発した場合，テモゾロマイド，シスレチノイン酸，セレコキシブの併用療法が推奨 される．我々は，成人の脳腫瘍グループと協力し，その他のテモゾロマイドやイリノテカン併用 療法の臨床試験も行っている． 放射線療法後に進行するびまん性橋グリオーマは特に治療困難であり，全身状態は不良で，化

第 4 章 脳腫瘍：化学療法と臨床試験

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学療法（静注）や外科的切除の適応とならないことが多い．そのため，特に適切なプロトコール がなければ，外来で，症状緩和目的で化学療法（経口）を行っている．家族がより積極的な治療 を希望する場合に，プロトコールに基づかない治療法として最も多く選択される治療法は，テモ ゾロマイド，少量経口エトポシドまたは CCNU ベースの併用療法である．進行が急速であるため， 積極的な治療よりもホスピスケアが適切である場合が多く，この場合，患者の QOL および家族 の支援に最も重点がおかれる． 再発例に対しては，外科療法，放射線療法，化学療法，新薬の適応があるか慎重に判断される． どの臨床試験にも適格でない場合，初期治療，全身状態，神経学的所見，患者およびその家族の 希望に基づいて治療が選択される．全身状態良好であれば，適切な化学療法を行うことで腫瘍コ ントロールおよび生命予後の改善が期待できる．

自己幹細胞輸血併用大量化学療法の役割 20 年前からハイリスク脳腫瘍の治療法として自己幹細胞輸血併用大量化学療法が検討されて きた（Dunkel and Finlay 2002）．胎児性腫瘍（髄芽腫，小脳 PNET）での第二寛解期（または部分 奏功），化学療法，放射線療法（またはその両者）後の再発性または進行性胚細胞腫瘍，非定型 奇形腫様 / 桿状腫瘍や退形成性乏突起膠腫において最も有効性が期待できる結果が示された． 胎児性腫瘍では，診断時に遠隔転移例，術後残存腫瘍例など予後不良因子がある場合，第一寛 解期に自己幹細胞輸血併用大量化学療法の適応にもなりうる．3 歳未満では，CSRT の代替療法 として検討される． 一方，上衣腫，脳幹グリオーマ，松果体芽腫など，他の小児脳腫瘍では，有効性は示されてい ない．退形成性星細胞腫，多形性膠芽腫や小脳以外の PNET での有効性も不明である．成人より 頻度は少ないが，大量化学療法後に肺，肝臓，神経合併症が見られることがある． 我々は，タンデム大量化学療法レジメンを採用している．初めにシクロホスファミド 7 g/m2 の 点滴静注を行い，その 3 週間後にトリエチレンチオホスホラミド（チオテパ）250 mg/m2/ 日とメ ルファラン 60 mg/m2/ 日を 3 日間投与し，前半，後半ともに自己幹細胞輸血を行っている．CSRT 後のほとんどの患者で幹細胞採取は可能であった．一方，ニトロソ尿素やメクロレタミン投与歴 のある患者では，幹細胞プールの傷害，幹細胞産生能の低下が見られ，幹細胞採取が困難であった．

合併症と長期ケア 米国国立癌研究所（National Cancer Institute）の Surveillance, Epidemiology, and End Results デー タベースによる最近のデータから，小児脳腫瘍患者の 70％以上が長期生存可能であることが示 された．しかし，少なくともその半数が腫瘍そのものまたは治療による慢性的な合併症を抱える こととなる．潜在的な問題としては，慢性神経障害（局所的運動または感覚障害やけいれんなど）， 神経認知障害（発達遅滞，学習障害など），神経内分泌障害（甲状腺機能低下症，成長障害，思 春期遅発症など）が挙げられる．さらに，二次がんのリスクも高い．小児脳腫瘍経験者の QOL を重視した合併症は最近になって注目されてきたにすぎない．MD アンダーソン癌センターでは， 脳腫瘍経験者に対し，腫瘍再発の有無，および腫瘍そのものまたは治療による晩期障害を評価す るために定期検診を続けている．

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■ キーポイント ■ ・ 10 歳未満の残存腫瘍のある進行性低悪性度グリオーマには化学療法が有効である．年長 者には放射線療法も検討される． ・ 髄芽腫，小脳性 PNET では，化学療法と放射線療法の併用により生命予後が改善された． 標準リスク群では，化学療法を併用することにより脳脊髄の照射線量を減量することが 可能となり，放射線療法による長期合併症の軽減に結びついた． ・ 高悪性度グリオーマでは，完全切除後に化学療法，放射線療法を組み合わせることで生 命予後が改善されうる． ・ 小児の中枢神経系胚細胞腫はまれであるが，そのほとんどが放射線療法および化学療法 で根治可能である． ・ 上衣腫の不完全切除例では，照射前化学療法に感受性を示すことがあり，二次的完全切 除率の向上や放射線療法の効果増大に有効である．

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第 4 章 脳腫瘍：化学療法と臨床試験

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第5章

Wilms 腫瘍

概要 本章では Wilms 腫瘍の臨床像，合併する病態，ならびに検査を進めて診断を確定する方法につ いてまとめる．最善の治療は外科的な腫瘍の全摘および化学療法の併用である．時に放射線治療 も行われる．Wilms 腫瘍類似の他の腫瘍や類縁腫瘍に関しても述べる．さらに Wilms 腫瘍に対す る治療後の症例のフォローアップ計画についても述べる．

はじめに Wilms 腫瘍は最も頻度の高い小児の泌尿器系悪性疾患であり，米国では年間小児 100 万人あた り約 7.8 例の発生をみる．患児の 78％は 1 歳から 5 歳までの間に診断され，3 歳から 4 歳が最も多い．

成因 Wilms 腫瘍の成因はわかっていない．約 2％はおそらく遺伝性の起源と思われる．Wilms 腫瘍は， 先天性間葉芽腎腫（congenital mesoblastic nephroma）や腎芽細胞遺残 - 腎芽腫症複合体からも発 生するが，これらは顕微鏡的には，時に尿細管への分化を伴う未分化な腎上皮細胞の集簇を特徴 とする．腎芽細胞（blastema）が増大ないしは癒合すると腎芽腫症（nephroblastomatosis）と呼ば れる．腎外性 Wilms 腫瘍は古典的な Wilms 腫瘍のまれな変種で，胎生期の後腎芽細胞の発生部 位に沿った位置に見られる．

合併先天奇形 Wilms 腫瘍では，停留精巣，尿道下裂，仮性半陰陽，腎集合管系重複症，半身肥大，無光彩症 などの先天奇形を合併することがある．また，神経線維腫症や Beckwith-Wiedemann 症候群など いくつかの症候群に合併する．Beckwith-Wiedemann 症候群は，巨舌および胎生期の腎，副腎皮 質，膵，生殖器，肝などの内蔵肥大を特徴とする．半身肥大を合併することもある．BeckwithWiedemann 症候群では Wilms 腫瘍に加えて神経芽細胞腫を合併することもある．WAGR 症候群は， Wilms 腫瘍，無光彩症，泌尿生殖系の奇形および知能発達障害を特徴とする．Denys-Drash 症候 群では男性仮性半陰陽，早期に発症する腎不全が特徴的で，Wilms 腫瘍発生のハイリスクである． Wilms 腫瘍に合併する染色体異常には 18 トリソミー，8，45 トリソミー，X ターナー症候群， 11 番染色体欠失などがある．11p13 には Wilms 腫瘍抑制遺伝子 WT1 が，11p15 には Wilms 腫瘍 の原因遺伝子と推定される WT2 がある．

臨床症状 Wilms 腫瘍は一般に無症状で，健診先の病院や，入浴などのケアの際に両親により初めて腹部 腫瘍に気づかれることが多い．腫瘍は側腹部深部にあり，表面は平滑であることが多く，圧痛は ない．触診は，腫瘍被膜の破裂や腫瘍の播種を避けるために優しく行い，最低限の触診にとどめる．

50 通常，痛みはないが，痛みのある場合にはしばしば腫瘍内出血を伴う．時に血尿を見る．まれに は，原因不明の発熱，食思不振，嘔吐を見ることもある．約 25％で高血圧が見られる．血尿の 頻度も同様である．両側性の Wilms 腫瘍発生も 3 ∼ 5％で見られ，10％に上るとする報告もある．

診断 腹腔内のいかなる固形あるいは半固形腫瘍も，完全に否定されるまでは悪性腫瘍と考えるべき である．腹腔内，とりわけ側腹部に腫瘤を触れた場合は，腹部単純 X 線写真をまず撮影すべき である．もしも腫瘤が Wilms 腫瘍あるいは神経芽細胞腫（より頻度の高い小児腹部腫瘍）である 疑いがあれば，次の検査として超音波検査，腹部造影 CT 検査を考慮すべきである．施設によっ ては CT よりも MRI が多く撮影される．腫瘍が腎明細胞肉腫（clear-cell sarcoma of the kidney）で ある疑いがあれば，胸部写真や骨シンチ検査も必要である．これらの検査を組み合わせることが 必要である． 腹部単純写真で，側腹部に輝度の増加した腫瘤陰影を認め，腎の輪郭がはっきりせず，腸管が 対側に圧排されている場合は Wilms 腫瘍の存在を示唆する．弧状または点状の石灰化は約 10％ の症例で見られる．石灰化は薄く，濃いことはない． 造影 CT は腹部腫瘍の伸展と対側腎の評価に必須である．両側性 Wilms 腫瘍では，片側腎温存 の可否を評価する上で造影検査が有用な場合がある．40％の症例では腎盂腎杯系の拡張が認めら れる．Wilms 腫瘍では腎機能が完全に廃絶していることはまれである． 超音波検査は，下大静脈の開存を確定する上で重要である．下大静脈内には，時に腫瘍塞栓が 見られ，右房まで伸展していることもある．まれには，複雑な手術手技のために，血管造影によ る腫瘍の伸展や周辺臓器への浸潤の評価が必要な場合もある．血管造影では腫瘍への血流供給や， 腎茎部血管の圧排，異常血管の描出にも有用である．

鑑別診断 臨床的，放射線学的に Wilms 腫瘍の鑑別診断としてまず挙げられるものは神経芽細胞腫，横紋 筋肉腫，肝芽腫である．続いて，多嚢胞性腎，水腎症や腸間膜嚢腫，腸管重複症などの両性の嚢 胞性病変が鑑別診断となる．

組織学的分類 Wilms 腫瘍は一般的に，予後良好群（favorable type）と予後不良群（unfavorable type）の 2 つ の細胞型に分けられる．favorable type は Wilms 腫瘍の約 80％を占め，一方，unfavorable type は 約 15 ∼ 20％を占める．unfavorable type はさらにびまん性退形成型，明細胞型，肉腫様のものに 分けられる．favorable type においても退形成（anaplasia）の組織が散在性に見られることがある（検 体の 10％未満の範囲）．

病期 National Wilms’ Tumor Study（NWTS）により以下のような病期分類が提唱され，広く認められ ている． I 期：腫瘍は腎に限局し，切除手術前および術中に腫瘍の破綻なく完全に切除されたもの．腎 被膜表面を越えた腫瘍浸潤はなく，切除断端を越えて遺残腫瘍のないもの．

第 5 章 Wilms 腫瘍

51

II 期：腫瘍は腎被膜を越えて腎周囲の軟部組織に浸潤するが，完全に切除されたもの．明らか に切除断端を越えた遺残腫瘍のないもの． III 期：血行性でない遺残腫瘍があるが，腹部に限局しており，加えて以下のうちいずれかのあ るもの． a) 腎門部，大動脈周囲，あるいは腹部大動脈周囲を越えたリンパ節転移のあるもの． b) 根治手術前または術中に腫瘍生検を行ったもの．この場合，腫瘍細胞がこぼれて側腹部を 越え，腹腔内へのびまん性の播種を起こしている可能性がある． c) 腹膜の表面に播種の見られるもの． d) 肉眼的あるいは顕微鏡的に腫瘍が切除断端を越えて遺残しているもの． e) 重要臓器への局所浸潤のために腫瘍全摘が不可能なもの． IV 期：血行性転移のあるもの．肺，肝の転移の頻度が高く，骨や脳にも転移が見られる． V 期：両側腎に腫瘍のあるもの．

治療 Wilms 腫瘍の治療にあたってはがん治療の 3 つの主な治療手段が組み合わせて用いられる．す なわち手術，化学療法，放射線治療である．

外科手術 すべての Wilms 腫瘍で外科切除が企てられる．直ちに外科的切除が不可能な場合には，診断目 的で経皮的な針生検が考慮される．あるいは直視下生検が行われる場合もある．外科切除に続い て，病理学的検査により腫瘍の組織学的な亜型が診断される．外科手術後に，上述のような病理 学的，放射線学的検討により病期診断がなされる．

化学療法 ビンクリスチン，アクチノマイシン D，ドキソルビシン，シクロホスファミド，イホスファミ ドといった化学療法剤が Wilms 腫瘍に有効とされる．図 5-1，5-2，5-3 は National Wilms’ Tumor Study 5 で提唱された 3 つの選択的な化学療法レジメンである．MD アンダーソン癌センターでも 現在これらのレジメンが使用されている．これらは患者の臨床的な状態や治療への反応性により 修飾される場合がある．

（週）

図 5-1 National Wilms’ Tumor Study 5（レジメン EE-4A）．このレジメンは I 期の Favorable Histology ならびに 未分化型，および II 期の Favorable Histology の症例に適用される．A：アクチノマイシン D（45 mcg/kg，静注）， V：ビンクリスチン（0.05 mg/kg，静注），V*：ビンクリスチン（0.067 mg/kg，静注）．Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Comparison between single-dose and divided dose administration of dactinomycin and doxorubicin for patients with Wilms’ Tumor: a report form the National Wilms’ Tumor Study Group. J Clin Oncol 1998;16:237-245 より，ASCO の許可を得て掲載．

図 5-3 National Wilms’ Tumor Study 5 （レジメン I）．このレジメンは II 期から IV 期のびまん性未分化型ならびにすべての病期の腎明細胞肉腫の症例に適用される．C： シクロホスファミド（14.7 mg/kg/ 日 5，静注），C*：シクロホスファミド（14.7 mg/kg/ 日 3，静注），D+：ドキソルビシン（1.5 mg/kg，静注），E：エトポシド（3.3 mg/ kg/ 日 5，静注），V：ビンクリスチン（0.05 mg/kg，静注），V*：ビンクリスチン（0.067 mg/kg，静注）．XRT：放射線療法．Children’s Oncology Group の許可を得て掲載．

（週）

図 5-2 National Wilms’ Tumor Study （ 5 レジメン DD-4A）．このレジメンは III 期および IV 期の Favorable Histology ならびに II 期から IV 期の巣状未分化型の症例に適用される． A：アクチノマイシン D（45 mcg/kg，静注），D*：ドキソルビシン（1.0 mg/kg，静注），D+：ドキソルビシン（1.5 mg/kg，静注），V：ビンクリスチン（0.05 mg/kg，静 注），V*：ビンクリスチン（0.067 mg/kg，静注）．XRT：放射線療法．Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Comparison between single-dose and divided dose administration of dactinomycin and doxorubicin for patients with Wilms Tumor: a report form the National Wilms’ Tumor Study Group. J Clin Oncol 1998;16:237-245 より，ASCO の許可を得て掲載．

（週）

第 5 章 Wilms 腫瘍

53

放射線治療 放射線治療は III 期（腹部に限局）あるいは IV 期（肺転移）の Wilms 腫瘍に適用される．照射 線量は患児の年齢により異なる．詳細は National Wilms’ Tumor Study プロトコールに譲るが，こ れは Children’s Oncology Group のメンバーに公開されている．

特殊な治療について Wilms 腫瘍では，時に特殊な治療についての考慮が必要になる場合がある．そのような場合と しては，切除不能例および両側性例，再発例，進行の早い症例，および治療抵抗性の症例，まれ な部位への転移例，腎横紋筋肉腫様腫瘍，先天性間葉芽腎腫，腎芽腫症などが挙げられる．

切除不能例および両側性例 切除不能および両側性の Wilms 腫瘍では，一般に適切な化学療法を先行し，これにより腫瘍の 縮小を図るか，両側性の場合，腎組織を可及的に温存するようにする．術前化学療法では通常， ビンクリスチン，アクチノマイシン D，ドキソルビシンが用いられる（図 5-1 参照）．時にシク ロホスファミドも加えられる．術前治療は通常，2 ∼ 3 ヵ月間行われる．これに続く手術の範囲 や時期は腫瘍の治療への反応性により決定される．術後は，化学療法プロトコールが完遂される． 術後に放射線治療が行われることもあり，一般的には化学療法は放射線治療が終わった後に行わ れる．

再発例，進行の早い症例，および治療抵抗性の症例 治療後の再発や進行が見られた症例や治療抵抗性の症例では，外科手術，化学療法，放射線治 療や実験的化学療法を組み合わせた総合的治療による管理が必要になる．シクロホスファミドや イホスファミドは，とりわけこれらの治療薬がまだ使用されていない場合には，サルベージ治療 の中心となる．骨髄移植療法も考慮される場合がある．この場合，シクロホスファミド，トリエ チレンチオホスホラミド（チオテパ）やメルファランといった複数のアルキル化剤が使用される．

まれな部位への転移 骨格系に転移した明細胞肉腫の症例ではシスプラチンと放射線療法の併用が一般的である．脳 転移に対しては可能であれば外科的切除か化学療法，あるいは両者併用が行われる．イホスファ ミド大量投与による前治療も考慮される．治療は通常，厳しいが，脳，肝，骨格への転移症例で も治癒した症例がある．

Wilms 腫瘍類縁腫瘍および以前には Wilms 腫瘍と考えられていた腫瘍 Wilms 腫瘍に関連する 3 つの腫瘍が知られる．すなわち腎横紋筋肉腫様腫瘍は以前は Wilms 腫 瘍の一亜型と考えられていた．先天性間葉芽腎腫は時に Wilms 腫瘍の発生があるものと考えられ ている．また，腎芽腫症は Wilms 腫瘍の前駆病変とされている．これらの 3 つの病変に対する推 奨治療はそれぞれ異なる．

腎横紋筋肉腫様腫瘍 腎横紋筋肉腫様腫瘍（rhabdoid tumor of the kidney）は現在では Wilms 腫瘍とは分類されていない． 一般的には腎摘後に診断され，治療にはビンクリスチン，アクチノマイシン D，ドキソルビシン， シスプラチン，およびイホスファミドが用いられる．この腫瘍の予後は不良であるが，治癒例も

54 見られる．放射線治療も，特に顕微鏡的遺残のある症例や，再発例に対しては行われる場合がある．

先天性間葉芽腎腫 先天性間葉芽腎腫は低年齢で発症し，一般に良性の範疇と考えられている．Wilms 腫瘍に移行 することがあるのか否かは不明である．先天性間葉芽腎腫は一般に腎摘後に診断される．術後の 化学療法の必要性に関しては意見が分かれるが，多くの治療センターでは体系的な経過観察のみ で化学療法は控えている．

腎芽腫症 一般に腎芽腫症が Wilms 腫瘍に先行してあると考えられているが，これに対して化学療法を行 うべきか否かは意見が分かれている．MD アンダーソン癌センターでは本症の多くの症例は病期 I または II の Wilms 腫瘍と同様のプロトコールの化学療法が行われている．詳細な経過観察を要 する．

治療の副作用 Wilms 腫瘍における治療副作用は，消化管，肝臓，循環器，胸部，子宮および卵巣，骨格系な どに見られる．

消化管系 通常，化学療法時には制吐剤が使用される．使用される多くの化学療法剤は一過性の嘔気，嘔 吐を起こす．時に嘔吐は腫瘍の外科的切除後にも見られる．特に手術直後の期間では腸閉塞を疑 う必要がある．嘔吐は癒着や線維化，腸重積症によるものの可能性がある．まれに，後になって， 放射線性腸炎や腸管吸収障害を併発することがある．

肝臓系 まれに肝静脈閉塞（veno-occlusive disease）により重篤な肝障害を併発することがある．この障 害は通常，アクチノマイシン D や，特に照射野に肝が含まれる場合には，放射線治療に関連し ている．

循環器系 特にドキソルビシンが肺への放射線照射と併用された場合に，うっ血性心不全が報告されてい る．心筋障害を抑えるために，通常，ドキソルビシンの累積使用量は 200 ∼ 300 mg/m2 に制限さ れている．この投与量制限は，特に引き続いて肺に放射線照射を行う予定の肺転移症例では問題 になる．我々はまた，心毒性を最小限にするために，ドキソルビシンはパルス療法よりも 24 時 間以上かけて投与することを推奨している．

胸部，子宮，および卵巣 胸部への放射線治療は乳腺の成長に影響する．子宮への放射線療法は低出生体重児の原因にな る可能性がある．卵巣への放射線照射は永久的無月経や生殖機能障害を惹起する可能性がある．

骨格系 腹部半分に放射線照射が行われた場合，椎体の一部のみが照射野に入り，脊柱後側弯症が起こ る可能性がある．近代的な技術の登場により，後側弯はおおむね避けうる．

第 5 章 Wilms 腫瘍

55

表 5-1 化学療法終了後のフォローアップスケジュール表 治療後の年数 検査

2年

2 ∼ 2.5 年

2.5 ∼ 3 年

3 ∼ 3.5 年

3.5 ∼ 4 年

4∼5年

5 年以降

胸部 X 線写真 生化学検査 理学診察 腹部超音波検査

1 ヵ月ごと 1.5 ヵ月ごと 2 ヵ月ごと 1 ヵ月ごと 1.5 ヵ月ごと 2 ヵ月ごと 1 ヵ月ごと 1.5 ヵ月ごと 2 ヵ月ごと 化学療法終了時および以後 1 年ごと

3 ヵ月ごと 3 ヵ月ごと 3 ヵ月ごと

4 ヵ月ごと 4 ヵ月ごと 4 ヵ月ごと

6 ヵ月ごと 6 ヵ月ごと 6 ヵ月ごと

1 年ごと 1 年ごと 1 年ごと

フォローアップ評価 腫瘍の再発，肺転移，またはその両者は，診断・治療開始後 3 年以内に起こる頻度が高い． MD アンダーソン癌センターでは，患者は 1 ヵ月間隔で 2 年間フォローされる．受診時ごとに， 理学診察と胸部レントゲン写真撮影が行われる．次の 3 年間では受診間隔は延ばされ，5 年経過 後は年に 1 回の受診としている．腫瘍床の局所再発の有無の検索と対側腎のチェックのために， 腹部超音波検査が 1 年ごとに行われる．表 5-1 に MD アンダーソン癌センターにおけるフォロー アップ予定を示す．

予後 すべての病期を含めた Wilms 腫瘍全体の治癒率は 60％を上回る．病期 I，II の Wilms 腫瘍の治 癒率は 90％である．

■ キーポイント ■ ・ Wilms 腫瘍の最適な管理は化学療法，外科手術，および放射線治療である ・ 治療の合併症は消化管系，肝，循環器，生殖系，および骨格系に起こる可能性がある． ・ フォローアップ評価の予定は表 5-1 にまとめられる．

参考文献 Beckwith JP. NationalWilms’ Tumor Study: an update for pathologists. Pediatr Dev Pathol 1988;1:79–84. Bracken RB, Sutow WW, Jaffe N, et al. Preoperative chemotherapy for Wilms’ tumor. Urology 1982;19:55–60. Coppes MD, de Krake J, van Dijken PJ. Bilateral Wilms’ tumor: long-term survival and some epidemiological features. J Clin Oncol 1989;7:310–315. Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Effect of duration of treatment on treatment outcome and cost of treatment for Wilms’ tumor: a report from the National Wilms’ Tumor Study Group. J Clin Oncol 1998;16:3744–3751. Huff DS. Nodular renal blastema, nephroblastomatosis and Wilms’ tumor: a report of two cases. Am J Pathol 1973;70: 23a–24b. Jaffe N. The impact of chemotherapy on Wilms’ tumor. In: Johnson DC, Logothetis CJ, von Eschenbach AC, eds. Systemic Therapy for Genitourinary Cancer. Chicago, IL: Year Book Medical Publishers, Inc.; 1989:143–157. Jaffe N, McNeese M, Mayfield JK, et al. Childhood urologic cancer therapy-related sequelae and their impact on management. Cancer 1980;45:1815–1822. National Wilms’ Tumor Study Committee. Wilms’ tumor: status report, 1990. J Clin Oncol 1991;9:877–887. Paulino AC. Current issues in the diagnosis and management of Wilms’ tumor. Oncology 1996;10:1553–1571. Pritchard-Jones K. Controversies and advances in the management of Wilms’ tumor. Arch Dis Child 2002;87:241–244.

56 Tournade MF, Com-Nougué C, de Kraker J, et al. Optimal duration of preoperative therapy in unilateral and nonmetastatic Wilms’ tumor in children older than six months: results of the Ninth International Society of Pediatric Oncology Wilms’ Tumor Trial and Study. J Clin Oncol 2001;19:488–500.

第6章

神経芽腫

概要 神経芽腫は，さまざまな症状とその腫瘍の生物学的特性に応じて，0 ∼ 100％という幅広い生 存率を示す．この腫瘍に対する治療試験は，どのような治療が有効でかつ安全に治癒をもたらす かを検証することにある．高リスクの患者のためには，強力な，かつ新しい治療が求められてお り，低リスクおよび中間リスクの患者のためには，種々の予後因子に応じた，最少の治療，最低 の毒性で，かつ治癒をもたらす治療の確立が求められている．この章では，MD アンダーソン癌 センター小児科において推奨されている小児および思春期の神経芽腫患者に対する評価法と治療 法について述べる．

はじめに 神経芽腫は，末梢交感神経由来の胎児性腫瘍である．3 番目に頻度の高い小児がんであり，全 小児がんの約 8％を占める．米国では，毎年約 500 例が新たに神経芽腫と診断されている．神経 芽腫における診断時の患者の年齢の正中値は 2 歳である．90％の症例は 5 歳未満で診断され，そ の頻度は 5 歳未満の小児の 7000 人に 1 人である．神経芽腫は乳児における最も頻度の高い悪性 新生物でもあり，新生児期の悪性腫瘍の 28 ∼ 39％を占める．頻度は低いが，神経芽腫は思春期 の小児と若年成人にも生ずる． 神経芽腫の大部分の患児においては，小児腫瘍医と小児外科医を含む多くの専門家からなる集 学的治療が必要である．進行期あるいはまれな症状を有する患児では，放射線治療科，小児神経 科，造血細胞移植部門による評価と治療が必要とされる場合がある．MD アンダーソン癌センター を受診した成人の神経芽腫患者は，成人の肉腫部門で治療されるが，しばしば小児科と連携して 診療が行われている．

臨床症状 神経芽腫の症状は，いくつかの他の疾患に類似することがあり，このような場合，診断が困難 なことがある．神経芽腫は交感神経系組織のどんな部位にでも発生しうる．また，非特異的な全 身症状（表 6-1）を伴うことがある．しかしながら，神経芽腫の徴候と症状は，通常，腫瘍の発 生部位とその進展範囲に特徴的である． 神経芽腫の 70％以上は，腹部（副腎あるいは後腹膜交感神経節）に生ずる．原発腫瘍は，通常， 側腹部あるいは正中の硬い結節性腫瘤であり，腹部の不快感を生じさせる．腫瘍が後腹膜に位置 する場合，腫瘤は触知しにくく，特に患児の協力が得にくい小児では，巨大な腫瘤となるまで気 づかれずに，転移巣の症状で見つかることがある．神経芽腫が疑われるとき，腹部腫瘤のスクリー ニングに腹部の超音波が有用である．単純 X 線撮影または CT スキャンで，石灰化と出血が確認 できることがある．Wilms 腫瘍は，幼児におけるもう 1 つの頻度の高い腹部腫瘍であるが，通常 石灰化を有することはなく，典型的にはなめらかで明瞭な輪郭をもつ．神経芽腫の約 30％は，頚部， 胸部，骨盤の神経節から生じる．神経芽腫のそれぞれの原発部位の頻度とその初発時の病期との 関連を表 6-2 に示す（Berthold 1990）．

58 表 6-1 神経芽腫の臨床症状 腫瘍のタイプ

兆候と症状

腫瘤による症状

・ 頚部あるいは鎖骨上窩の腫大または腫瘤 ± ホルネル症候群；傍脊椎腫瘤あ るいは腹部からの転移の胸部への進展である可能性がある ・ 結節状の硬い腹部正中または側腹部腫瘤 ・ 呼吸症状あるいは他の症状のために，偶然に見つかる後縦隔腫瘤 発熱，易刺激性，発育障害，骨痛，貧血，出血，肝腫大，皮下結節，眼球突出 ± 眼窩周囲の出血斑 ・ 脳転移を伴わない新生物随伴症候群によるオプソクローヌス - ミオクロー ヌス症候群と運動失調 ・ 傍脊椎腫瘍の脊髄浸潤による筋力低下または麻痺 ・ 上頚部神経節への腫瘍浸潤によるホルネル症候群 高血圧，潮紅，発汗増加；血管作用性腸ペプチド（VIP）による分泌性下痢

転移性病変による症状 神経学的症状

カテコールアミン分泌に  関連する症状

表 6-2 神経芽腫のそれぞれの原発部位の頻度（％）とその初発時の病期 部位 頚部 胸部 腹部  副腎  非副腎 複数部位 不明 計

IV n = 289

IV-S n = 62

I ∼ IV-S n = 641

I n = 62

II n = 63

III n = 165

18 16

14 41

6 16

0 6

0 7

5 13

42 23 99

27 17 99

36 40 1 99

59 29 2 5 101

69 8 3 13 100

49 28 2 3 100

出典：Berthord（1990）．

転移を有する神経芽腫には多彩な徴候と症状が生じうる．その中には，発熱，被刺激性，成長 障害，骨痛，青みがかった皮下結節，眼球突出，眼窩周囲の紫斑などが含まれる．眼球突出と眼 窩周囲の紫斑は，神経芽腫の疾患特有の症候と考えられる．それらの存在は，迅速に追加の検査 を開始し，診断の確定と腫瘍の浸潤範囲の決定を行う根拠となりうる．頻度の高い転移部位は， 長管骨と頭蓋骨，骨髄，肝，リンパ節と皮膚である．肺転移はまれであり，その頻度は 3％未満 である．初発時に神経学的徴候と症状が見られる頻度は高くない．上部の頚部神経節に病変があ るとき，ホルネル症候群を生ずる場合がある．傍脊椎に発生した神経芽腫は神経孔に侵入し，脊 髄と神経根圧迫による症状を生じさせることがある．また，神経芽腫は，運動失調またはオプソ クローヌス - ミオクローヌス症候群（ dancing eye および dancing feet ）として知られる自己 免疫性の新生物随伴症候群（paraneoplastic syndrome）を生ずることがある．そのような症例では， 原発腫瘍は胸部または腹部にあり，脳に腫瘍は確認されない（Rudnick et al. 2001）． 神経芽腫では，産生されたカテコールアミンにより，発汗増加と高血圧を生ずることがある． また，血管作用性腸ペプチド（vasoactive intestinal peptide，VIP）が産生され，分泌性下痢を生ず ることもある．これらのまれな症状や脊髄圧迫は，腹部の神経芽腫よりも胸部の神経芽腫でより 多く見られる．一部の乳児症例は IV-S と呼ばれる特殊な病期を示す．病期 IV-S では，原発巣は 病期 I または II の小さなものであり，骨への転移を有さず，しばしば皮下結節や広範な肝浸潤が 認められる．

第 6 章 神経芽腫

59

病理，病因と予後 神経芽腫は神経分化のさまざまな段階の腫瘍スペクトラムを示し，未分化小円形細胞から成熟 した神経節細胞（神経節芽腫または神経節腫）が含まれる．予後は Shimada 分類システムで判定 される組織パターンの組織学的定義に応じて異なると報告されている．予後の判定は，ストロー マの量，腫瘍細胞分化の程度と腫瘍細胞分裂の数を基礎として決定される．神経芽腫は，他の小 円形細胞腫瘍である横紋筋肉腫，ユーイング肉腫，非ホジキンリンパ腫と形態的に区別しがたい ことがある． 神経芽腫の形成を引き起こす遺伝子上の事象はわかっていない．しかしながら，神経芽腫の病 因としては，出生前あるいは周産期における突然変異現象の影響と関連する可能性が考えられて いる．これらの突然変異は，環境および遺伝因子に起因する可能性があり，たとえば，ある種の 化学物質に職業的被爆をした経験がある，あるいは農作業従事者であったり，電子機器の場で働 いていた母親または父親の子供において神経芽腫の発生率が高いと報告されている（DeRoos et al. 2001）．神経芽腫の 1 ∼ 2％において家族性の集積が見られる．神経芽腫の遺伝子の特性のう ち，予後因子として重要であり，現在，治療を決定する際に臨床的予後因子とともに用いられて いるものに，N-MYC がん原遺伝子（mycn）の増幅と腫瘍細胞の DNA 含有量の高二倍性がある． N-MYC の増幅は，病期と患者の年齢から独立した重要な予後因子であり，予後不良を強く示唆 する．高二倍性は患児が 1 歳未満で診断された場合には良好な予後を示唆する．遺伝的異常（1p， 11q と 14q のヘテロ接合性の欠失［loss of heterozygosity］と 17q のゲインなど）は，神経芽腫の 腫瘍組織でしばしば認められる．その他の予後と関連する生物学的因子は，神経成長因子受容 体（Trk-A）発現，多剤耐性関連蛋白の存在とテロメラーゼ活性が挙げられる（Maris and Matthay 1999）．現在，これらの因子が，さらに治療を洗練するためのリスク分けの因子として用いるこ とができるかどうかを決定するために，臨床試験が行われている．したがって，再発のリスクが 中間あるいは低いと予測される患者には治療が減弱され，再発のリスクが高いと予測される患者 に対しては強化されうる．

診断と病期分類 胸部と腹部の単純レントゲン，CT スキャンまたは MRI により，神経芽腫の原発巣は，通常， 1 つの腫瘤または多発性の腫瘤として発見される．腫瘍マーカー（尿中のホモバニリン酸［HVA］ とバニリルマンデル酸［VMA］）は，95％の症例で上昇している．これらの腫瘍マーカーの検討 は，神経芽腫の診断を確認する補助となる．病理学的診断は，生検または腫瘍切除によって得ら れた腫瘍組織を用いて行われる．手術手技による侵襲の危険を伴わずに切除しうる限局した腫瘍 について，MD アンダーソン癌センターの小児外科医は，完全切除を推奨している．しかしながら， 広範囲にわたる転移が認められる場合，原発腫瘍が外科的に切除されるまで化学療法を遅らせる ことは避けるべきである． 神経芽細胞が骨髄に確認され，かつ，尿中の VMA または HVA が上昇している場合，原発腫 瘍の生検なしで神経芽腫との診断を下してもよい．さらに，MD アンダーソン癌センターでは， クロモグラニンとシナプトフィシンが免疫組織化学的に陽性であることを確認することが，神経 芽腫の診断の確認および他の小円形細胞腫瘍の骨髄転移と区別するために有用であるとされて いる．骨髄の神経芽細胞は，神経芽腫に関連する細胞遺伝学的な変化（たとえば 1p 染色体の欠 失，double minutes 染色体，N-MYC がん遺伝子の増幅）により評価することもできる．MD アン ダーソン癌センターの細胞遺伝学検査室は，N-MYC 増幅を確認するために，蛍光 in situ ハイブ リダイゼーション（FISH）のプローブを利用している．FISH は Vysis LSI N-MYC probe（Vysis 社，

60 イリノイ州 Downer’s Grove）を使用して行われている．このスペクトラム - オレンジプローブは， 2p24.1 領域に位置する N-MYC がん遺伝子に特有の DNA 塩基配列を含んでおり，N-MYC 増幅の 検出に有用である．特異性は低いが，骨髄細胞における染色体 17q+ も FISH を利用して検出で きる．神経芽腫において，17q+ も予後不良因子の 1 つである． 骨髄転移がない神経芽腫の非進行例において，腫瘍組織は，診断と予後因子（たとえば Shimada 組織分類システム）の完全な評価のために必要である．病期 II または III の患児において， これらの予後因子は，推奨される治療強度に重要な違いをもたらす場合がある．MD アンダーソ ン癌センターは他の予後因子の有意性を検討するための研究に参加しており，腫瘍組織はそれら の研究のために必要である． 表 6-3 に，神経芽腫を評価するのに用いられる検査項目を挙げた．転移病変の評価には，骨皮

表 6-3 神経芽腫の病期分類に用いられる検査項目 検査の種類

見つかりうる所見

コメント

身体所見

表 6-1 を参照

眼窩周囲の斑状出血と腹部腫瘤は，特に骨痛を伴 う場合，IV 期の神経芽腫である可能性が高い． 骨髄穿刺と生検により，手術なしで診断のため の組織が得られる可能性がある．傍脊椎腫瘍の ために，脊髄圧迫の徴候について検討する．高 血圧は，カテコールアミンまたは腎血管の障害 によって生じうる ストレスで上昇する急性期反応物質であるフェリ チンは，予後の判定のためには手術の前に採取 されなければならない．LDH は非常に高値を示 す場合があり，腫瘍マーカーとして用いられる こともある

貧血，血小板増加症また 臨床検査：血算（白血球 は汎血球減少症．血清 分画を含む） ，電解質， クレアチニン上昇 ± 高 カ ル シ ウ ム，BUN， カリウム血症，高カル クレアチニン，肝機能， シ ウ ム 血 症，PT，PTT LDH，PT，PTT，フェ 時間の延長，LDH の上 リチン，HVA/VMA の 昇，フェリチンの上昇 ための 24 時間蓄尿 腹部超音波または単純 腹部原発腫瘍 レントゲン 両側骨髄の穿刺と生検

神経芽腫の腫瘍転移診断

骨シンチグラム，胸部単 純レントゲンと胸部 CT，腹部 / 骨盤 CT 腹部 / 骨盤 MRI

骨皮質転移．傍脊椎腫瘤， 原発腫瘍，肝臓，リン パ節転移 腹部腫瘤の正確な評価

骨サーベイ PET

骨転移 腫瘍の全身的な評価

123

MIBG 陽性の腫瘍の部位 の特定

I-MIBG シンチグラム

有用な最初のスクリーニング検査．単純レントゲ ンでは，石灰化を有する腫瘤が確認される場合 がある 細胞遺伝学，シナプトフィシンとクロモグラニン を用いた免疫組織化学と，N-MYC と pl7+* の ための FISH を検討すべきである 原発腫瘍に集積する場合もある．肺転移はまれで ある．静注および経口の造影剤が必要であるが， 撮影時間は短い より長い鎮静が必要であり，CT より高価である． CT，MRI はどちらか一方を施行する 骨シンチグラムの結果をより明確にする まだルーチンに使われていない．FDA は，神経芽 腫の評価と経過観察に用いることを承認してい ない（not approved） 陽性の場合，MIBG を治療的に用いうる．検査の 完了までには数日を要する

BUN：血中尿素窒素，CT：コンピュータ断層撮影，FDA：米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）， FISH：蛍光 in situ ハイブリダイゼーション，HVA：ホモバニリン酸，LDH：乳酸脱水素酵素，MIBG：metaiodobenzylguanidine，MRI：核磁気共鳴画像，PET：陽電子放出型断層撮影，PT：プロトロンビン時間，PTT： 部分トロンボプラスチン時間，VMA：バニリルマンデル酸． * 訳者注：本文の記述にあるように 17q+ が適当と考えられる．

第 6 章 神経芽腫

61

表 6-4 INSS 分類 * 病期

説明

I II

原発臓器または構造に限局した腫瘍 原発巣の構造を越えて進展した腫瘍，しかし正中線を越えず，同側の所属リンパ節転移あり（IIB） またはなし（IIA） 正中線を越えて進展する腫瘍，両側性リンパ節転移あり（IIIB）またはなし（IIIA） 遠隔部位（たとえば骨，骨髄，肝臓，遠隔リンパ節，他の臓器）に，播種を有する腫瘍 1 歳未満の患者において，骨浸潤がなく，腫瘍の転移部位が肝，皮膚，骨髄のいずれかに限られ， 原発腫瘍が病期 I または II であるもの

III IV IV-S

* 訳注：INSS では病期の表記にアラビア数字（例：stage 4）が用いられるが，本文および表 6-4 では原文に 従いローマ数字（例：stage IV）とした．INSS 分類の詳細については以下の論文を参照されたい．Brodeur GM et al.: Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993 11(8):1466-77．

質病変を検出するための骨シンチグラムと骨髄病変を検出するための両側骨髄の穿刺と生検が必 要である．幼児においては，長管骨の単純 X 線撮影写真が，関節の近くの骨転移を同定するの に必要である可能性がある．関節において，骨シンチグラムでは成長板に集積が見られるため， 病変部位を不明瞭にすることがあり，評価が難しい．たとえ原発部位が胸部または頚部から生じ ていると考えられても，肝臓と傍脊椎領域の転移を評価するために，腹部と骨盤を含む CT また は MRI を必ず行わなくてはならない．成人患者と同様に，左の鎖骨上窩の腫瘤は，小児におけ る腹部腫瘤が存在する徴候である可能性がある．positron emission tomography（PET）スキャンは 正確に腫瘍の範囲を決定するのを補助する．しかし，PET はどこでも容易に利用できるものでは ない．meta-iodobenzylguanidine（MIBG）は，交感神経起源の細胞によって特異的に取り込まれ る物質であり，神経芽腫の転移の検出において，非常に高感度で特異性の高い指標となる．ヨウ 素 123 MIBG を使用したシンチグラムは，病期診断とともに患者の経過観察に用いることができ る．MIBG シンチグラムは，検査が完了するのに数日を要するため，状態の悪い初発時の患者を 評価するには，必ずしも実際的でない． 臨床的に評価される腫瘍の進展，年齢，および腫瘍組織を用いた細胞遺伝学と分子マーカーに より予後が推定され，リスクに応じた治療法が選択される．これまで，いくつかの病期分類シス テムが使われてきたが，International Neuroblastoma Staging System（INSS）が国際標準である． 表 6-4 に INSS 分類を示した．

治療 最善の治療アプローチを決定するために，患者はリスク群によって分類される．現在，リスク 群を決定する際に用いられている臨床的，生物学的因子は，診断時の年齢，腫瘍の病期（INSS）， N-MYC の増幅の有無，Shimada 組織分類，乳児例における染色体の倍数性（ploidy）である（表 6-5 参照，倍数性はこの表に含まれないことに注意） ．この表に示された予後は，最近発表された 研究による最善の生存率である（表 6-5 の 最近の研究 項目を参照） ．I 期または II 期の低リス ク患者のための推奨治療は，通常外科的切除であり，IV-S 期の患者のための推奨治療は経過観察 である．腫瘍が少量残存した病期 II の患者においてさえ，その後の治療の追加なく手術後の生存 率は 90％以上である．さらに，その中で局所再発を生じたまれな症例においても，化学療法ま たは放射線療法により根治性がある．診断時に脊髄圧迫を認める症例では，神経学的損害を回避 するために緊急の化学療法，手術または放射線療法が必要となる場合がある．IV-S 期患者も予後 は良好である．腫瘍が自発的に消失する場合には，支持療法のみで生存率はほぼ 100％であり，

62 表 6-5 神経芽腫リスク分類 リスク群 低

中間

高

INSS 病期

年齢

I II II IV-S III III/IV IV-S II III IV IV

すべての年齢 ＜1歳 ＞1歳 ＜1歳 ＞1歳 ＜1歳 ＜1歳 ＞1歳 すべての年齢 ＜1歳 ＞1歳

N-MYC 増幅の有無

Shimada 組織型

問わない 問わない 問わない ＜ 10 コピー ＜ 10 コピー ＜ 10 コピー ＜ 10 コピー

問わない 問わない Favorable Favorable Favorable 問わない Unfavorable Unfavorable 問わない 問わない 問わない

＞ 10 コピー ＞ 10 コピー 問わない

生存率

最近の研究

90 ∼ 100％

DeRoos et al. 2001; Maris and Matthay 1999; Murray et al. 1994

75 ∼ 98％

DeRoos et al. 2001; Murray et al. 1994

20 ∼ 60％

Chan et al. 1996; Maris and Matthay 1999; Murray et al. 1994

INSS：International Neuroblastoma Staging System．

化学療法または原発巣の摘除は生存率を改善しない．2 ヵ月未満の乳児の IV-S 期症例では，もし 広範な肝浸潤と呼吸障害が見られた場合，リスクが高い．この患者群において，低用量シクロホ スファミドまたはきわめて低用量の肝への放射線照射が，症状を軽減するために推奨される場合 がある．症状を有するために治療が必要な IV-S 期神経芽腫患児の生存率は 81％である． 中間リスク神経芽腫（表 6-5 を参照）の治療には，手術，化学療法と場合によっては放射線照 射が含まれる．このリスク群のための化学療法は，通常，中等量のシスプラチンまたはカルボプ ラチン，シクロホスファミド，エトポシド，ドキソルビシンであり，4 ∼ 9 ヵ月間施行される． 放射線療法は，化学療法に対して反応が不完全な場合に行われる．予後良好因子を有する 1 歳以 上の病期 III 症例および乳児の病期 IV 症例では，中等度の治療により非常に良好な予後（90％を 超える生存率）が期待できる．中間リスク群において，Shimada 組織分類と N-MYC 増幅の決定 のための十分な診断材料を得ることはきわめて重要である．その結果として，予後不良因子をも つ患者にはより強力な治療を選択し，予後良好な因子をもつ患者には過剰な治療を避けることが できる． 高リスク神経芽細胞腫（表 6-5 を参照）の治療は，通常，寛解導入化学療法とそれに引き続い て行われる大量化学療法 / 自家骨髄移植または末梢血幹細胞移植（PBSCT）からなる．米国で行 われた無作為比較試験では，骨髄移植を受けた群が有意に化学療法のみの群に勝る生存率を示し たという結果であった（Matthay et al. 1999）．骨髄移植後 1 年間シスレチノイン酸（CRA）を投 与することで，無再発生存率は 50％まで上昇した．この生存利益は，自家骨髄移植または CRA なしで化学療法を受けた患者における 20％という生存率より明らかに優れている．しかしながら， よりよい治療が，大多数の高リスク神経芽腫患者のために必要とされている．現在検討されてい る新しい治療には，新しい化学療法剤，複数回の幹細胞救援を併用した大量化学療法，成長因子 を結合した単クローン抗体，抗腫瘍ワクチンが含まれる．神経芽腫の生物学的研究が最終的には 治療の新しい遺伝子標的につながることも期待されている．

骨髄移植の役割 病期に応じて，神経芽腫患者の一部は，血液幹細胞救援を併用した大量化学療法 / 放射線療法 から利益を得る可能性がある．そのような群の代表は，第一完全寛解期あるいは良好な部分寛 解期にある病期 IV の患者である（ここでいう良好な部分寛解［good partial remission］の定義は， 原発腫瘍の大きさが 90％以上縮小し，転移巣が骨に限られ，カテコールアミン分泌が 90％以上

第 6 章 神経芽腫

63

低下するか，または骨シンチグラムで取り込まれる部位の他には転移巣が認められない状態とす る）．大量化学療法および放射線療法は予後不良組織型または N-MYC 増幅を有する病期 III 症例， あるいは病期 I，II で全身の化学療法の後に播種性の再発をきたした症例においても有効である． 後者は，第二完全寛解期あるいは良好な部分寛解期に移植を施行される． MD アンダーソン癌センターでは，新たに診断された高リスク神経芽腫のすべての患児は，大 量化学療法と幹細胞救援のための適格性が評価される．幹細胞救援が考慮されるためには，小児 の腫瘍は，化学療法に感受性がなければならない．典型的には，最初の 2 ∼ 3 サイクルの導入化 学療法の後に最初の再評価が行われ，明らかな腫瘍の大きさの縮小と骨髄転移の消失が確認され れば，患児は幹細胞採取が可能と判断される．腫瘍混入のリスクがあるため，両側の骨髄生検（シ ナプトフィシンとクロモグラニンの免疫染色を含む）による骨髄の詳細な検討が行われる．残存 腫瘍が見られる場合，この検査は，骨髄の完全寛解が得られるまで，1 ∼ 2 サイクルの化学療法 の後に繰り返される．理想的には，末梢血幹細胞の採取は，次のサイクルの化学療法までの回復 相の間に行われるのが最善である．MD アンダーソン癌センターでは，小児腫瘍チームと骨髄移 植チームの仕事はよく調整され，その結果として，中心静脈カテーテルの留置，顆粒球コロニー 刺激因子（G-CSF）による幹細胞の動員，幹細胞採取が確実にスムーズに行えるようになっている． 化学療法に対する良好な初期反応がある場合，幹細胞採取は最終的な腫瘍摘出の前に行われるこ とがある．二期的待機手術の後，患者は PBSCT を施行される前に，さらに 1 サイクルの化学療 法を受ける場合もある． 我々は，以下の 2 種類の前処置を用いている．（a）全身放射線照射とメルファラン，エトポシド， トポテカンまたはシスプラチン，（b）メルファランにシクロホスファミド，トポテカンまたはチ オテパ．末梢血幹細胞移植を予定している患者のために，白血球数が化学療法後に回復してきた 時点で，末梢血幹細胞は採取される．G-CSF の投与は，1 日 2 回とし，通常の 2 倍の投与量になる． 末梢血の CD34 陽性細胞数は，G-CSF 投与の 4 日目の朝に検討される場合があり，末梢血におい て 15 個 /Ml 以上の CD34 陽性細胞数があると，良好な幹細胞回復が期待できる．強力な化学療法 を施行された患者では，骨髄回復は緩慢であるか，不十分なことがある．その場合，複数回の末 梢血幹細胞採取あるいは直接の骨髄採取が十分な数の前駆細胞を集めるのに必要となる可能性が ある． 我々および他の研究者から，たとえ骨髄において神経芽腫細胞が顕微鏡的には消失したように 見えた場合にも，フローサイトメトリーと FISH を用いれば残存腫瘍細胞がまだ検出される場合 があることが示されている．CD34 陽性前駆細胞の選択的な採取は，骨髄浸潤の履歴がある神経 芽腫患者のために，MD アンダーソン癌センターで現在ルーチンに行われている．このアプロー チがいくつかの単クローン抗体で骨髄細胞から腫瘍細胞をパージするのと同程度に効果的である ことが確認されている． 時に，骨髄の少数の残存腫瘍病巣を除いて他には腫瘍が確認されない患者に出会うことがある． （血縁あるいは非血縁） このような患者は自家 PBSCT の対象ではない．しかし，HLA 一致のドナー が得られれば，同種 PBSCT を行うべき患者である可能性がある．腫瘍の混入がないことに加えて， 同種幹細胞は，移植片対腫瘍効果を生ずる可能性がある． 移植後に血液学的な再構築が達成され，患者が経口的に薬物を服用することが可能である場合 には，13-CRA はどのような残存腫瘍の態度も変化させる分化 / 成熟薬剤として投与される．移 植後に CRA を投与された場合，無病生存率の改善が示されている．CRA は，1 日に 2 回 80 mg/ m2 の投与量，14 日間連続内服，28 日間のサイクルで経口投与される．この投与スケジュールに より，CRA 療法の耐用性が向上する．生じうる副作用には，口腔，皮膚の乾燥，口唇炎，肝酵素， 脂質の上昇，頭蓋内圧亢進がある．治療は 6 ∼ 12 ヵ月の間継続する．大きな転移性病変が存在

64 した部位に対しては，移植後に放射線照射が考慮される． 完全寛解あるいは良好な部分寛解が達成できない患者は，PBSCT の後に非常に高い率で再発 する．大量化学療法の前に腫瘍の減少を最大にするためには，化学療法レジメンの変更を必要と する場合がある．

再発のための治療 シスプラチンを含む強力な寛解導入化学療法レジメンで，神経芽腫患児の 85 ∼ 90％は，最低 でも，非常に良好な部分寛解に達する．しかしながら，予後不良因子をもつ病期 III と IV の患者 では，大量化学療法と PBSCT を施行後も，40 ∼ 60％の患者に腫瘍の進行が生ずる．この再発神 経芽腫の治療は，特に強力な初回治療の後に生じた場合，非常に困難である．患児の末梢血所見 が大量化学療法と PBSCT の後，完全には回復しなかった場合，強力な化学療法レジメンには耐 えられない．こうした状況で，親がさらに緩和化学療法を希望する場合，我々は，50 mg/m2，3 週間内服，1 週間休薬という低用量の経口エトポシドを処方することが多い．このレジメンは， 最高 18 サイクル繰り返すことができる．一部の患者では，客観的な効果が 1 年以上持続するこ とがある．エトポシドは忍容性が高いので，それを投与される小児は治療の間，かなり正常な生 活を維持することができる．さらに，再発において，腫瘍の病巣が以前に照射を受けていない部 位に含まれている場合，24 ∼ 30 Gy の照射により腫瘍のコントロールが可能である． 移植の後に再発した場合でも，患児が，正常な血液所見と正常な肝，腎，心の機能をもち，良 好なパフォーマンスステータスを示す場合，我々は通常強力な化学療法を推奨する．この化学療 法は，第 I 相または II 相の新しい薬剤臨床試験への参加を通して，または，すでに神経芽腫に対 して効果が証明されている薬剤の組み合わせとともに行われる．一部の患児は，プロトコール療 法のために適格基準を満たす可能性がある．しかしながら，それまでに患児に投与されていなかっ た市販されている薬剤を用いた化学療法レジメンで良好な反応が見られることがある．再発性腫 瘍の治療の依頼を受けたすべての患児のために，我々は，最も有効でかつ最も毒性の低い治療を 選択するために，以前の治療への反応，パフォーマンスステータス，それまでの治療に関連した 現時点での臓器障害，再発部位を慎重に評価する．現在行われているセカンドラインの治療には， トポテカン + シクロホスファミド，イホスファミド + カルボプラチン + エトポシド（ICE），イ リノテカンがある．患児が CRA をまだ投与されていない場合，CRA をサルベージレジメンに含 ませてもよい．時に，患児が初回に用いられた治療に良好な反応を見せ，2 回目の自家あるいは 同種幹細胞救済を併用した大量化学療法が施行できる場合がある．最近考案された戦略は，免疫 破壊的であるが骨髄抑制は中等度である前処置を用いて，ドナー細胞の生着を促進させるという ものである．その後の GVHD 予防薬の減量中止とドナーリンパ球輸注（施行しない場合もある） により抗腫瘍効果が得られる可能性がある．この実験的アプローチは急速に進行していない腫瘍 にのみ適している． 新しい薬剤の他に，MD アンダーソン癌センターでは，以前に抗 GD2 単クローン抗体とヨウ 素 131 MIBG 療法が検討された．その結果，若干の短期的な反応が確認されている（Murray et al. 1994）． 化学療法を再発腫瘍の治療として受けているすべての患児のために，ソーシャルワーカー，チャ イルドライフスペシャリスト，その他の精神保健チームのメンバーが，支えとなるサービスを患 児とその家族に提供している．再発腫瘍のための治療プロトコールは通常緩和を目的とするもの であるので，精神保健チームによって提供される治療は欠かせない．強力な治療の後では，両親 が治癒を目指す治療から緩和的な治療への切り替えを理解することは，しばしば困難である．

第 6 章 神経芽腫

65

神経芽腫スクリーニング 小児がんの予防と早期発見の機会と適応は，限られている．神経芽腫は幼児期の最も頻度の高 い頭蓋外固形腫瘍であり，その発生率のピークは幼児期にある．神経芽腫は，幼児期において， 新生児のスクリーニングが法律で義務づけられている他のいくつかの疾患よりも発生頻度が高 い．たとえば，4 歳未満の神経芽腫の頻度は，フェニルケトン尿症の 2 倍であり，ガラクトース 血症の 5 ∼ 10 倍である．加えて，神経芽腫は特異的な腫瘍マーカーが確実に検出可能である唯 一の小児がんである．90％以上の神経芽腫患者は HVA と VMA を排出し，それらは定量的およ び定性的方法によって尿で容易に測定される．この章の初めに述べられているように，1 歳以上 の進行期の神経芽腫患児の予後は，たとえ強力な治療が行われても不良である．一方，1 歳未満 の神経芽腫症例あるいは非進行期の症例では，強度の低い治療によって大変優れた生命予後が期 待できる．これらの要素を併せて考えると，神経芽腫は小児におけるがんスクリーニングの実現 可能性を評価するための良好なモデルと捉えられる．以上の理由から，日本，ヨーロッパ，カナ ダ，米国の研究者により，進行期の致死的な神経芽細胞腫を予防する方法として，6 ヵ月の乳児 で神経芽腫早期発見を目的としたマススクリーニング計画が開始された． 神経芽腫スクリーニングのためのテキサス援助プログラム（Texas Outreach Program for Neuroblastoma Screening）は，米国の集団で神経芽腫スクリーニングの実現可能性を評価して， 米国医療システム（United States health system）において，この方法あるいは他のスクリーニング 法を組み入れる最善の方法を決定するために，MD アンダーソン癌センターによって始められた （Ater et al. 1998）．主な目的は，5 ∼ 10 ヵ月の乳児に対して，郵送，民間医療機関，public health clinics *1 の 3 つのルートを通じて登録を行い，この 3 つの神経芽腫スクリーニング方法を比較す ることである．テキサス州は，人種，民族，都市部対地方，医療機関の利用可能性という点に関 して，多様性が認められるため，神経芽腫スクリーニングの実現可能性を検討するためには理 想的な州として選ばれた．第二の目的は，大きな集団を対象として神経芽腫を検出するために， HVA と VMA の単クローン抗体酵素結合免疫吸着検定法の感度（sensitivity），特異度（speciÀcity） と陽性的中率（positive predictive value）を決定することであった．本研究は，米国医療システム において，方法論と神経芽腫スクリーニング検査の実現可能性を検討するために，1991 年に始 められた． 我々や他の研究の結果として，神経芽腫を初期の段階で検出することが可能であったにもかか わらず，スクリーニングが義務であり参加の割合が 80％以上であった国においても，早期発見 が年長児の進行期（病期 III または IV）神経芽腫の数を減少させないことが追跡調査データによ り示された（Woods 2003）．したがって，乳児のための神経芽腫スクリーニングは，もはや推奨 されていない． スクリーニングによって診断された腫瘍の検討で得られた生物学的情報および低い病期の神経 芽腫の発生率の増加から，乳児神経芽腫の一部は自然に消退する可能性があるというさらなる証 拠が示された．我々は，現在，Children’s Oncology Group（COG）の他の施設と共同して，3 ヵ月 未満で診断された，副腎の腫瘍が小さく，転移を認めず，切除術が行われていない神経芽腫患児 を対象とする前方視的な経過観察研究を行っている．病期 IV-S の乳児神経芽腫が自然に消退す ること，したがって原発巣の摘出が必要でないことは，よく知られている（Nickeron et al. 2000）． 我々が COG と共同して行っている研究では，病期 I または II の乳児神経芽腫の中に存在する， 治療を必要としない症例を同定することを目的としている．

*1

訳注：我が国の保健所と類似した施設．

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■ キーポイント ■ ・ 神経芽腫は，さまざまな臨床徴候と症状（表 6-1）を呈することがある． ・ 最も頻度が高い原発部位は，腹部（副腎あるいは傍脊椎）である． ・ 神経芽腫の病期診断を十分に行うためには，全身の身体所見の検討，臨床検査，画像診 断（表 6-3）が必要である． ・ 神経芽腫の治療と予後は，リスク群を基礎として決定・予測される．そして，患者の年齢， 腫瘍の病期と腫瘍の組織学的および遺伝学的特徴は，リスク群決定における最も重要な 要素である．

参考文献 Ater JL, Gardner KL, Foxhall LE, Therrell BL, Bleyer WA. Neuroblastoma screening in the United States: results of the Texas Outreach Program for neuroblastoma screening. Cancer 1998;82:1593–1602. Berthold F. Overview. Biology of neuroblastoma. In: Carl Pochedly, ed. Neuroblastoma Tumor Biology and Therapy. Boca Raton, FL: CRC Press Inc; 1990. Chan KW, Petropoulos D, Choroszy M, et al. High-dose sequential chemotherapy and autologous stem cell reinfusion in advanced pediatric solid tumors. Bone Marrow Transplant 1997;20:1039–1043. Chan LL, Ater J, Cangir A, et al. Fractionated high dose cyclophosphamide for advanced pediatric solid tumors. J Pediatr Hematol Oncol 1996;18:63–67. De Roos AJ, Olshan AF, Teschke K, et al. Parental occupational exposures to chemicals and incidence of neuroblastoma in offspring. Am J Epidemiol 2001;154:106–114. Maris JM, Matthay KK. Molecular biology of neuroblastoma. J Clin Oncol 1999;17:2264–2279. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. N Engl J Med 1999;341:1165–1173. Murray JL, Cunningham JE, Brewer H, et al. A phase I trial of murine monoclonal antibody 14G2A (Anti-GD2) given by prolonged intravenous infusion in patients with neuroectodermal tumors. J Clin Oncol 1994;12:184–193. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al. Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children’s Cancer Group Study. J Clin Oncol 2000;18:477–486. Perez CA, Matthay KK, Atkinson JB, et al. Biological variables in the outcome of stages I and II neuroblastoma treated with surgery as primary therapy: a Children’s Cancer Group Study. J Clin Oncol 2000;18:18–26. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies—a report from the Children’s Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol 2001;36:612– 622. Schmidt ML, Lukens JN, Seeger RC, et al. Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: a prospective Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol 2000;18:1260–1268. :RRGV:*6FUHHQLQJIRUQHXUREODVWRPDWKHÀQDOFKDSWHUVJ Pediatr Hematol Oncol 2003;25:3–4.

第7章

軟部組織腫瘍

概要 研究の進歩により軟部組織腫瘍に対する理解が進み，横紋筋肉腫，非横紋筋肉腫様軟部組織肉 腫，急速進行性線維腫症および神経線維腫の患者に対する多くの領域の管理が改善した．この章 では，この 4 種類の軟部組織腫瘍の小児・思春期患者に対して MD アンダーソン癌センターで用 いられている，診断と治療の戦略を概説する．

はじめに 軟部組織腫瘍

のカテゴリーには，悪性新生物である横紋筋肉腫（RMS）と非横紋筋肉腫様

軟部組織肉腫（NRSTS），そして組織学的には良性の 2 つの腫瘍，すなわち急速進行性線維腫症 と神経線維腫が含まれる．横紋筋肉腫と非横紋筋肉腫様軟部組織肉腫は 肉腫類 と総称される． これらの腫瘍は，リンパ管や血管，またはその両者を介して転移する性質がある．転移しやすさ は腫瘍の組織型によってさまざまであり，組織型は顕微鏡的，免疫組織化学的に診断される．腫 瘍組織中に異常染色体が存在すれば，軟部組織腫瘍の診断確定や疑い診断が可能になり，その疾 患の生物学的動態を予測するための，さらなる情報を得ることができる．

発生率と疫学 軟部組織肉腫は，20 歳未満では，脳腫瘍，リンパ腫，上皮性腫瘍（黒色腫を含む）に次いで 4 番目に頻度が高い悪性固形腫瘍である（Ries et al. 1999）．横紋筋肉腫は 10 歳未満の軟部組織肉 腫では最も多い．10 歳から 20 歳までの横紋筋肉腫と非横紋筋肉腫様軟部組織肉腫の発生率は， ほぼ同じである（Raney 1987; Ries et al. 1999）．軟部組織で細胞が増殖する原因は不明だが，かつ て何らかの理由で放射線治療を受けた患者では，照射野に軟部組織肉腫や骨肉腫を生じることが ある（McClay 1989）．急速進行性線維腫症の原因もまた不明である．若年者では家族性大腸ポリ ポーシスとして知られる，消化管に多数のポリープを生じる常染色体優性の遺伝性疾患に伴って 生じることがある（Kinzler et al. 1991）．神経線維腫は生来健康な人に単発病変として生じること もあるが，常染色体優性遺伝の神経線維腫症患者では，神経をとりまく単発・多発の腫瘍として 現われうる．小児科領域では横紋筋肉腫が最も頻度が高い軟部組織肉腫で，次いで非横紋筋肉腫 様軟部組織肉腫であり，急速進行性線維腫症はまれである．神経線維腫症患者では神経線維腫は 一般的だが，悪性神経肉腫は比較的少ない．

疾患の組織型と染色体異常 軟部組織肉腫の染色体異常を調べられるようになり，この腫瘍群の多様性についての我々の認 識は広がった．また時に，顕微鏡や免疫組織生化学の結果が決定的ではない場合の診断確定にも 役立っている．組織型と染色体異常は，横紋筋肉腫と非横紋筋肉腫様軟部組織肉腫ではまったく 異なる．

68

横紋筋肉腫 横紋筋肉腫には主に 3 種類の亜型がある．最も頻度が高い胎児型横紋筋肉腫（横紋筋肉腫の約 65％）は，顕微鏡的に胎児性筋組織に類似しており，頭頚部および泌尿生殖器腫瘍の若年者（生 下時から 10 歳まで）に最も多く発生する．ぶどう状横紋筋肉腫（横紋筋肉腫の 7 ∼ 10％）は，膀胱， 腟，鼻咽頭のような陥凹した器官や区域に発生する，胎児型横紋筋肉腫とは形態学的にまったく 異なる亜型である．この名称はギリシャ語でぶどうを意味する botrys に由来するが，これは腫瘍 がぶどうの房に似ているためである．この型もまた若年者に発生する．横紋筋肉腫の第三の型は 胞巣型で，これは肺組織に類似していることによる．胞巣型横紋筋肉腫（横紋筋肉腫の約 20％） は典型的には思春期に生じ，四肢や体幹に発生する．胎児型とぶどう状横紋筋肉腫は特徴的な 染色体転座をもたないが，しばしばヘテロ接合性の喪失や 11 番染色体短腕の imprinting を示す． 反対に，大部分の胞巣型横紋筋肉腫は，13 番染色体と 2 番または 1 番染色体を含む転座を有す． t(2;13) 転座の患者は 5 歳より年長で，より年少の t(1;13) 転座の患者よりも予後不良の傾向があ る（Kelly et al. 1997; Qualman et al. 1998）．後者の患者の多くは 5 歳未満である．横紋筋肉腫の第 四の型である多形性横紋筋肉腫はまれであり，主に成人に発生する． 横紋筋肉腫のすべての型は共通して，免疫組織学検査でビメンチンとデスミンが陽性で，そし てやや頻度が低いが，アクチン，ミオシン，MyoD1，ミオジェニンという筋肉系マーカーが陽性 であるという特徴がある．未分化軟部組織肉腫（横紋筋肉腫の約 5％）の一部はビメンチンのみ が陽性である．未分化軟部組織肉腫は胞巣型横紋筋肉腫と同程度に侵襲性が高いので，この 2 種 類で推奨される治療は通常は似通っている．

非横紋筋肉腫様軟部組織肉腫（NRSTS） NRSTS の疾患名の多くは，顕微鏡的に見かけが似ている正常組織からつけられている．乳児 では最も頻度が高いのは繊維肉腫で，8 番，11 番，17 番，20 番染色体の 1 つ以上，あるいはこ れらの組み合わせに t(12;15) 転座を伴うこともある．血管外皮細胞腫は NRSTS の一種で，時に 乳幼児に発生する．年長児や思春期の NRSTS では，滑膜肉腫が最も一般的である．この腫瘍では， X 染色体と 18 番染色体の間の転座が複数見出されている．他の型の NRSTS は普通成人（21 歳以上） に多く発生するが，これには，特に神経線維腫症の患者で神経線維腫から生じうる神経肉腫も含 まれる． より頻度の低い NRSTS は腹部の小円形細胞腫瘍，脂肪肉腫，平滑筋肉腫，悪性繊維組織球症， 血管肉腫，胞巣軟部肉腫，明細胞肉腫，および上皮細胞肉腫である．これらのがんでは異常染色 体も頻繁に生じる．

臨床症状 軟部組織腫瘍は，診断時年齢，発生部位，およびその他の特徴において，明確な臨床症状を示す．

横紋筋肉腫 小児・思春期横紋筋肉腫の発症年齢の中間値は 6 歳である．横紋筋肉腫が最も発生しやすい部 位は，眼瞼を含む頭頚部，前立腺，精巣，会陰，子宮頚部，子宮体部を含む泌尿生殖器，四肢， 体幹および後腹膜 / 骨盤である．通常，肛門周囲，胸郭および胆管には発生しない．頭頚部横紋 筋肉腫の患者は普通，無痛性の増大する腫瘤を主訴とするが，この腫瘤は副鼻腔を閉塞し，鼻腔 内へ成長し，眼球突出の原因になったり，慢性中耳炎に似た症状を示す．より深部の腫瘍では， 神経圧迫や血管閉塞，またはその両者や，尿管，腸からの出血や圧迫，呼吸困難徴候や症状は，

第 7 章 軟部組織腫瘍

69

あるいは体幹や四肢の無痛性腫瘤に起因するかもしれない．腫瘍が疑われたら，できるだけ早く MRI を撮って確認すべきである．すべての肉腫では，診断確定には開放生検または針生検が必須 で，凍結切片で悪性が示唆された場合は，組織のサンプルを染色体分析に送るべきである．

非横紋筋肉腫軟部組織肉腫（NRSTS） NRSTS は横紋筋肉腫よりも四肢や体幹に発生しやすく，腫瘍の内部は腫瘍の原発部位とは異 なる構造で，頭頚部はあまり侵されない．NRSTS 患者は診断時通常 10 歳以上である．滑膜肉腫， 明細胞肉腫および上皮細胞肉腫は，しばしば関節や腱の近傍の四肢に発生する．

急速進行性線維腫症と神経線維腫 5 歳より年長のこどもに最も多い急速進行性線維腫症と神経線維腫は，通常，四肢または体幹 の単発病変として現れる．しかし乳児では頭頚部，特に咀嚼筋に，急速進行性線維腫症を生じる ことがある．乳児はまた多発病変を伴いやすい（Chung and Enzinger 1981）．

病期分類と診断的評価 横紋筋肉腫と NRSTS，そして急速進行性線維腫症と神経線維腫の病期分類と診断の過程は異 なっている．以下に，これらの腫瘍がどのように評価されるか記述する．

横紋筋肉腫 横紋筋肉腫は典型的には全身性疾患で，他の軟部組織肉腫よりも区域リンパ節，骨髄，骨，遠 隔軟部組織，および原発巣近傍の胸腔や腹腔に転移しやすい．すべての軟部組織肉腫は共通して， 肺実質に広がりやすいという性質がある．それゆえ診断時に腫瘍進展度を判定するには，背腹と 側面の X 線撮影，胸部 CT，骨髄穿刺，生検，全身骨スキャンによるスクリーニングを行い，そ して眼窩や傍髄膜腫瘍（鼻咽喉，副鼻腔，翼状口蓋窩 / 側頭下窩，および中耳 / 乳突洞領域など の腫瘍）の患者では髄液を採取する．傍髄膜横紋筋肉腫は頭蓋底に沿って広がる可能性があるた め，頭部顔面腫瘍患者の MRI 検査は脳底部と脳内部を含めて撮るべきである．横隔膜とそれよ り下部の腫瘍の患者は全例，肝と後腹膜および骨盤リンパ節を調べるために，腹部と骨盤の MRI か CT を行うべきである．胸腔内や腹腔内腫瘍の患者で，画像上や生検時に液体貯留を認めた場 合は，細胞診を行うべきである．区域リンパ節生検は，特に比較的リンパ節転移をきたしやすい 四肢，傍精巣，会陰，体幹腫瘍の患者では，可能な限り行うべきである．MD アンダーソンで好 まれるのはセンチネルリンパ節マッピングシンチによるアプローチで，これは腫瘍切除や再切除 手術の予定日前日に腫瘍区域に核種を注射し，ついで術日に腫瘍周囲に生体染色を注射するもの である．次に外科医が最も集積のある区域リンパ節床を郭清し，そして生体染色に染まるリンパ 節を切除する（Neville et al. 2000）．この検査は，放射線照射計画のための腫瘍範囲の確定を目的 として行われる．他の検査としては，血算，白血球分画，肝機能，腎機能，LDH，ALP，検尿を 行うべきである．水痘およびサイトメガロウイルス感染歴のスクリーニングも，免疫がない子供 が水痘に曝露したときに水痘帯状疱疹抗体高力価免疫グロブリン投与が必要かどうかや，輸血時 にサイトメガロウイルス陰性血の供給が必要かどうかを評価するため，推奨される． 横紋筋肉腫は，Intergroup Rhabdomyosarcoma Study（IRS）の術後グループ分類と IRS 術前病期 分類（表 7-1 と表 7-2）に基づき，低リスク，中間リスク，高リスクに予後分類される．そして 危険度のレベルに応じた治療が行われる．治療中と治療後は 2 ∼ 4 ヵ月間隔に画像検査を行い， 多剤併用化学療法各コース開始前は血液生化学検査を行うのが標準的である．

70 表 7-1 Intergroup Rhabdomyosarcoma Study 術後グループ分類 グループ

定義

I II

組織学的に全摘除された限局性腫瘍で区域リンパ節浸潤がない 肉眼的に全摘除された組織学的残存のある領域内進展腫瘍（A 群），リンパ節浸潤の切除後（B 群）， または両者（C 群） 肉眼的腫瘍遺残，または生検のみ 初期診断時に遠隔転移あり

III IV

表 7-2 Intergroup Rhabdomyosarcoma Study 病期分類 病期

原発部位 *

腫瘍の大きさ†

区域リンパ節浸潤

遠隔転移

1

眼窩，頭頚部，（非傍髄膜），  泌尿生殖器（非膀胱前立腺），胆道 他の部位すべて 他の部位すべて

大きさ問わず

N0

M0

㱡 5cm 㱡 5cm ＞ 5cm 大きさ問わず

N0 N1 N0 または N1 N0 または N1

M0 M0

2 3

部位を問わない

4 *

†

M1

予後良好部位は頭頚部，非傍髄膜，眼窩，膀胱前立腺以外の泌尿生殖器，胆道．他の部位はすべて予後不 良と考えられている． 最大径．

非横紋筋肉腫様軟部組織肉腫（NRSTS） NRSTS は区域リンパ節に浸潤するが，滑膜肉腫と類上皮肉腫以外リンパ管浸潤はまれである． 肺は最も転移しやすい部位だが，その一方で骨髄浸潤はまれである．通常診断時には全身骨スキャ ンが行われるが，臨床的に骨転移の疑いがない限り再検はされない．

急速進行性線維腫症と神経線維腫 我々は初期検査で胸部レントゲンを行う．レントゲンは原発巣の MRI や他の画像検査と一緒 に 4 ∼ 12 ヵ月間隔で再検される．

治療 横紋筋肉腫と NRSTS，急速進行性線維腫症，神経線維腫の治療は，これらの腫瘍の特徴によ り異なっている．MD アンダーソンで最も効果的と考えられている治療をここに記述する．

横紋筋肉腫 横紋筋肉腫の治療に多剤併用化学療法が広く用いられるようになる以前は，手術，放射線，あ るいはその両者により治療された患者の 70 ∼ 80％が再発し，しばしば肺転移を伴った．患者は 最終的に腫瘍死した．1972 年に国立癌研究所は，新規診断された 21 歳以下の小児・思春期の横 紋筋肉腫，未分化軟部組織肉腫が対象の IRS プロトコールの，主要な 5 つのプロトコール（IRS-I から -V まで）のうちの最初の 1 つを認可した．それ以来 5000 人近くの患者がこの研究に参加し， 治療反応性や無再発生存率，総生存率を評価するためにフォローされてきた．この疾患の生物学 的特性と治療に関する複数の重要な教訓が得られ記述されている（Raney et al. 2001）．この一連 の情報は，若年者の横紋筋肉腫と未分化軟部組織肉腫での経験を系統的に集めた，これまででは

第 7 章 軟部組織腫瘍

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最も大規模なものである．MD アンダーソンでは，これらのプロトコールに概説されたガイドラ インに従い，そしてさらなる治療改善のため，可能な限り患者を研究に参加させ続けている． MD アンダーソンの横紋筋肉腫チームは，小児腫瘍科医，小児外科や他の外科（整形外科，脳 外科，耳鼻咽喉科，泌尿器科，形成外科），歯科，放射線診断医，IVR（インターベンショナル ラジオロジー）医，病理医，放射線腫瘍医，他の医療サブスペシャリスト，看護師，上級看護師， 医師助手，精神科医，心理学者，児童生活研究者，教師，および他の適当な職種で構成されてい る．チームの各メンバーは，患者に最善の結果を確保し，そして患者が適切な治療を受け家族が 支援を受けられるような最善の環境を提供するため，重要な役割を果たしている． 多方面からの治療が最善の結果を生んだので，我々が軟部組織腫瘍の患者管理で行っているア プローチを，横紋筋肉腫をモデルにしてまとめる．まずはじめに一般概念を総説し，続いてリス ク群と予後に注意して現在のプロトコールの詳細を述べる．

手術 表 7-1 は，1972 年に開始された一連の IRS 研究で，当初から使用されてきた術後グループ分類 である．化学療法開始時の腫瘍進展度は予後予測の上で重要である（Raney et al. 2001）．すなわち， 局所腫瘍が完全切除可能なとき（グループ I）や顕微鏡的残存のみの場合（グループ II）は，腫 瘍の肉眼的残存（グループ III）や，肺，骨髄，骨，その他に遠隔転移があるとき（グループ IV） に比べて予後が良好である（Crist et al. 1995; Crist et al. 2001）．最初にがんが疑われておらず，原 発巣が広域切除可能な部位にある場合は，局所再発率を減少させ照射線量を減量するため，残存 腫瘍を切除するのがよい．しかし診断時に腫瘍完全切除を試みるのは，多くの場合機能的，美容 的側面から賢明ではなく受容できない．これは頭頚部腫瘍の場合は特にそうで，頭頚部では，診 断と研究（染色体や分子生物学的アッセイなど）のために生検を行い，次いで化学療法と放射線 治療を行うのが通常のアプローチである． 最近のプロトコールでは，主な原発部位の腫瘍の取り扱いについて，詳細な外科治療ガイドラ インがある．一般に，四肢，体幹，会陰の腫瘍は，もし可能であれば化学療法開始前に，センチ ネルリンパ節とともに外科的切除を行うことが推奨される．胸部，後腹膜，骨盤の大きな深部腫 瘍は，しばしば大血管や神経のような重要構造に浸潤しているため，初期手術としては生検が好 まれる．数週間にわたる化学療法で腫瘍が縮小した後，外科医は二期手術を考慮するかもしれな い．眼窩や膀胱・前立腺領域の腫瘍は，臓器温存のため，生検後に化学療法と放射線照射を行う のが通常のアプローチである．白内障や膀胱容量低下などの機能障害は，後で治療できることも 多い．傍精巣肉腫の男子は，特に 10 歳以上の場合は，同側の腎門部流入領域リンパ節と傍大動 静脈側鎖および腸骨リンパ節へ区域浸潤をきたすリスクが比較的高い．画像検査は，リンパ節浸 潤の有無の区別には，小さなリンパ節に腫瘍細胞がある場合や，大きなリンパ節が精巣摘除術後 の反応性腫大である場合があるので，信頼性が低い．現在のところ 10 歳以上の男子では，神経 を温存した同側後腹膜リンパ節廓清が推奨される．もし病理検査でリンパ節浸潤がなければ，放 射線治療は保留される（Wiener et al. 2001）．

放射線治療 化学療法開始時に残存腫瘍のある患者には放射線治療を行うべきである．完全切除されたグ ループ I 腫瘍の場合でも，組織型が胞巣型横紋筋肉腫か未分化軟部組織肉腫の場合は例外である． これらの患者では腫瘍床への術後照射だけが局所再発率を減らす（Wolden et al. 1999）．放射線 照射量は残存腫瘍の量に応じて決まるが，容積によって修正されることがある．たとえば，全腹 や胸腔のような広範囲の照射では，狭い範囲では可能な 1 日線量（通常 1 回 1.8 Gy）には耐えら れない．放射線腫瘍医はまた顕微鏡的浸潤を照射野に含めるため，術前画像検査や外科医によっ

72 て，あるいは腫瘍切除後ではこの両者により判断された腫瘍の辺縁から，さらに 2 cm のマージ ンをとって治療する．肉眼的腫瘍残存がある患者では，背髄圧迫や頭部傍髄膜腫瘍による髄膜 浸潤がない限り，放射線治療は化学療法開始から 12 週まで延期されるのが典型的である．背髄 圧迫や髄膜浸潤がある場合には，放射線治療は化学療法開始から 2 週以内に始めるべきである （Raney et al. 2002）．顕微鏡的残存のある患者では放射線治療を早く開始してもよい．遅らせても 有利な点はない．最近，肉眼的残存腫瘍のある患者で通常の 1 日 1 回照射と 1 日 2 回の少線量多 数回分割照射を比較した IRS の無作為割付研究が終了したが，1 日 2 回照射に優位性はなかった （Donaldson et al. 2001）．そのため現在患者は従来の方法で治療されている．MD アンダーソンでは， 腫瘍本体への照射量を最適化し正常組織への照射量を減らすため，定位放射線治療を行っている （Michalski et al. 1995）．

化学療法 横紋筋肉腫患者に対する多剤併用療法の効果は，Children’s Cancer Group の研究者らによって 30 年近く前に確立された（Heyn et al. 1974）．それ以来，疾患の制御性と生存率向上の目的で， 一般に受け入れられている VAC 療法（ビンクリスチン，アクチノマイシン D，シクロホスファ ミド）に複数の薬剤が加えられてきた（Crist et al. 1995; Crist et al. 2001）．しかしながら，中間リ スクや高リスクの患者には，VAC 療法はゴールドスタンダードであり続けている．白血球数を 維持し無顆粒球期の発熱の危険を減少させるために，顆粒球刺激因子（G-CSF またはフィルグラ スチム）またはペグフィルグラスチムの皮下注射が行われる．低リスク患者は，シクロホスファ ミドによる骨髄抑制や膀胱障害，不妊症を避けるため，通常シクロホスファミドを除き，ビンク リスチンとアクチノマイシン D で治療される． IRS-III と -IV（Crist et al. 1995; Crist et al. 2001）のデータから，腫瘍組織型，術後分類，病期で 患者を分類すれば，予後因子を重複させずに無再発生存率（failure free survival, FFS）と総生存率 のリスク分けができることが示された．表 7-2 に示すように，腫瘍の病期は，原発巣の部位（予 後良好部位か予後不良部位か） ，最大径（5 cm 以下か 5 cm より大きいか） ，および転移の有無で 決まる．区域リンパ節への進展は N1 と呼ばれ，遠隔転移は M1 と呼ばれる． IRS-V は Children’s Oncology Group（COG）の軟部組織肉腫委員会のメンバーによって導かれ， IRS に引き継がれた．低リスク群は，3 年 FFS が 88％と見積もられている．低リスク群に含まれ るのは，予後良好部位（頭頚部，非傍髄膜，眼窩，膀胱と前立腺以外の泌尿生殖器，胆管）にあ る大きさを問わない胎児型の局所腫瘍か，予後不良部位（他の部位すべて）のほぼ切除された 胎児型の局所腫瘍（グループ I と II）である．中間リスク群は 3 年 FFS が 55％から 76％である． 中間リスク群には，予後不良部位で肉眼的残存があるすべての組織型の局所腫瘍（グループ III）と， 胞巣型か未分化軟部組織肉腫の局所腫瘍すべて（グループ I，II，III）が含まれる．10 歳未満の 遠隔転移のある胎児型横紋筋肉腫も中間リスク群に含まれる．高リスク群は 3 年 FFS が 30％未 満である．この群には，10 歳から 50 歳の転移のある胎児型横紋筋肉腫すべてに加え，出生から 50 歳までの遠隔転移のある胞巣型または未分化軟部組織肉腫すべてを含む． 危険度がより低い低リスク A 群の患者はビンクリスチンとアクチノマイシン D が投与され， 残存腫瘍の有無によって放射線治療も行われる．低リスク B 群の患者は進行度がやや高く，VAC 療法と放射線で治療される．A 群と B 群の患者は，最近クローズされた COG D9602 プロトコー ルに参加していた．中間リスク群の患者は，VAC 療法と放射線治療に加えてトポテカンをラン ダムに割り当てる，現在進行中の COG D9803 プロトコールに参加しているかもしれない．トポ テカンは，それ以前の IRS 研究で得られた効果に基づいて，FFS と総生存率を改善させるために 選択された（Pappo et al. 2001）．そのプロトコールには診断時遠隔転移がある患者が参加し，最

第 7 章 軟部組織腫瘍

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初にトポテカン単独投与を受けた．これは 前ウインドウ 法と呼ばれる．この薬は，胎児型横 紋筋肉腫や未分化軟部組織肉腫よりも，胞巣型横紋筋肉腫の患者で効果があり腫瘍がより縮小し た（Pappo et al. 2001）．イリノテカンは進行期患者でより有効である可能性があるため，高リス ク群の患者には，COG は D9802 プロトコールで，イリノテカンとビンクリスチンを用いた前ウ インドウの効果を研究している（Cosetti et al. 2002）．前ウインドウの効果は，2 サイクル終了後 の第 5 週に評価される．その時点で腫瘍が少なくとも 50％以上縮小した患者は，VAC 療法と交 互でイリノテカンとビンクリンスチンを継続し，効果に乏しい患者では，その後はイリノテカン なしで VAC 療法を行う．また放射線治療は，中間リスク群と高リスク群の患者全員に行われる．

非横紋筋肉腫性軟部組織肉腫（NRSTS） NRSTS は全体として，横紋筋肉腫よりも化学療法や放射線治療の感受性が低いと考えられて いる．外科切除が治療の大黒柱で，特に局所コントロールには重要である．区域リンパ節浸潤を 評価し診断時遠隔転移の有無を判断して局所の広範再切除を行うという横紋筋肉腫のための一般 原則は NRSTS にも適用される．おそらく，若年者の NRSTS で最もよく研究されているのは滑膜 肉腫で，10 歳台に比較的多く最近複数の研究者にレビューされている．我々自身の 44 人の患者 での結果（Okçu et al. 2001）や，MD アンダーソン，セントジュード小児病院（テネシー州メン フィス），およびドイツ，イタリアの研究病院での，それまで未治療の 21 歳未満の患者 219 人の 治療を後方視的分析した結果から（Okçu et al. 2003），明らかに限局病変である場合には，遠隔転 移予防には化学療法はあまり効果がないことが示唆された．一方で，再切除後に顕微鏡的残存が ない患者に放射線治療を行えば，局所コントロールを改善させる可能性がある（Okçu et al. 2001; Okçu et al. 2003）．それゆえ最近我々は，最初に容貌や機能を大きく損なうことなく可能な限り腫 瘍の大半を切除し，特に最大径が 5 cm 以上の腫瘍では局所放射線治療を行うかどうかを判断し， そして局所再発や遠隔肺転移が起こらないか注意深く経過観察するというアプローチをとってい る． 我々はしばしば，我々の軟部組織肉腫患者の臨床，放射線，外科，病理の詳細を，多領域の専 門家チームすべてが参加する毎週の小児腫瘍カンファレンスに提示する．このミーティングの目 的は，患者に最適な治療計画を決め，特徴的な疾患表現を示す以前の経験を再検討することであ る．また，我々はよく我々の NRSTS 患者の詳細を MD アンダーソンの多領域の専門家による成 人の肉腫カンファレンスに提示するが，それは，このような肉腫は年長患者のほうが頻度が高く， 年長患者をみている腫瘍医のほうがこういった患者の経過をフォローした経験が多いからであ る．最近 NRSTS の治療として好まれる化学療法は，ドキソルビシンとイホマイドの組み合わせ をメスナと G-CSF による支持療法併用で行う方法で，これに必要に応じて放射線治療が加わる．

急速進行性線維腫症と神経線維腫 局所浸潤性疾患である急速進行性線維腫症は，治癒的切除を繰り返しても再燃する傾向がある が，しかしながら，しばしばそこそこの大線量（55 Gy 以内）の局所照射でコントロールできる． 困難なことに多くの小児は成長途上であり，多数回の手術や放射線治療，またはこれらの組み合 わせで，隠せないほどの変形を生じる可能性がある．それゆえ，VAC 療法，ダカルバジンとド キソルビシン，ビンブラスチンとメソトレキサートのような標準的な化学療法のレジメが何年に もわたり使用されてきた（Ayala et al. 1986; Raney et al. 1987; Skapek et al. 1998）．他に，タモキシ フェンのような抗エストロゲン製剤と，スリンダクのようなシクロオキシゲナーゼも含む方法も ある（Izes et al. 1996）．約 50％のケースでは，これら 1 つ以上の組み合わせで腫瘍増大を抑制でき， その間に子供が成長するので，結果的に周囲構造に比較して切除しなければならない組織の量が

74 減らせる．治療は，以前に局所コントロールのために行われた治療すべてを考慮に入れ，臨床状 態に応じて患者に適したものが選択されるべきである． 不幸なことに，しばしば神経線維腫症患者で大きくそして多発する神経線維腫は，化学療法や 放射線治療で縮小できるという証拠はない．それゆえ神経線維腫の治療は，現在のところ外科切 除に限られている．遺伝子治療が進歩すれば，神経線維腫症やそれに伴う新生物と戦うための， より優れた道具が手に入るかもしれない．

再発の管理 化学療法反応性の腫瘍では，横紋筋肉腫で標準的な VAC 療法や，NRSTS で標準的なドキソル ビシンとイホマイドに代わる治療がある．我々は普通，腫瘍再発の確認のために生検を行い，そ して現在の COG プロトコールか，あるいは再燃横紋筋肉腫のためのイホマイド，ドキソルビシン， エトポシドの組み合わせによる化学療法を開始する．再発 NRSTS の患者には，ゲムシタビンと ドセタキセルが有用かもしれない．他に MD アンダーソンで研究されているのはリポ化ビンクリ スチンで，これは時に若年患者の再発軟部組織肉腫の増大を阻止できる既知の有効な薬剤を，新 しい組成にしたものである．我々はまた，国立癌研究所の援助のもとさまざまな化学生物薬を研 究している COG のメンバーとして，他の新しい薬を利用できる．これらの試験のように，血管 新生因子や生物的応答の修飾剤を含め，遺伝子治療や標的療法のような，成熟した多くの新薬の 組み合わせと治療的戦略が導入されるだろう． 再発腫瘍をもつ若年患者の予後は一般的に厳しいが，本人と家族がまだ研究中の腫瘍コント ロール法を試すことに同意すれば，それらを試みながら意義のある人間らしい生活をより長く送 る希望は常にある．薬剤や生物薬，放射線治療，手術による積極的介入がもはや不可能なとき，我々 の目的は患者をできる限り快適にする緩和医療を提供し，家族を支援することに変わる．

■ キーポイント ■ ・ 横紋筋肉腫の治療を成功させるには，化学療法としばしば放射線治療が必要である． ・ NRSTS の治療を成功させるには腫瘍の大部分の切除と，そしてしばしば放射線治療が 必要である．化学療法の役割は研究中である． ・ 急速進行性線維腫症の患者でも外科的切除は治療の大黒柱である．神経線維腫は時々切 除する必要がある．化学療法と放射線照射，またはその両者は，急速進行性線維腫症の 患者には利益があるかもしれないが，神経線維腫の患者には無効である．

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第 7 章 軟部組織腫瘍

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第8章

骨肉腫

概要 MD アンダーソン癌センターでは，シスプラチン動脈内投与，ドキソルビシン，大量メソトレ キサート，イホスファミド静脈内投与は，骨肉腫の小児に対する治療の中心である．患肢の温存 または切断は，原発腫瘍を切除するために行われる．肺転移のある患者に治癒を得るために，化 学療法に加え，外科的介入が必要である．

はじめに 悪性骨腫瘍は小児の年齢群では比較的まれである．米国では，毎年これらの腫瘍は 14 歳以下 の小児の全悪性腫瘍のうち約 2 ∼ 4％，15 ∼ 19 歳の若者の全悪性腫瘍の約 6.6％を占める．骨肉 腫は，これらの患者の骨腫瘍の最もよく見られるタイプであり，ユーイング肉腫が 2 番目によく 見られる．

病因 骨肉腫の病因はわかっていない．しかし，成長と関係があるかもしれない．なぜなら，この腫 瘍は，より幼い小児というよりは，プレティーンやティーンエイジャーにおいて，遭遇するから である．この病気の男児対女児の比は，2 対 1 である．骨肉腫は，放射線治療の晩期合併症とし て，また，骨の Paget 病の老齢の患者において起こることが知られている．また，線維性骨異形成， 骨梗塞，骨軟骨腫，骨芽腫と関係がある．網膜芽細胞腫の遺伝形式をもつ患者では，一般人口よ り骨肉腫の発生頻度が多く，放射線照射した場所から離れた場所だけでなく以前放射線照射を受 けた骨にも起こりうる． 骨肉腫は，大腿骨遠位，次いで近位脛骨，それから上腕骨に最もよく発生する．腓骨，腸骨，椎骨， 手や足の骨にはあまり発生しない．顎骨の骨肉腫は，小児より成人でよく認められ，他の場所に 発生したものより良好な予後をたどる．

臨床症状 たいていの骨腫瘍の患者は，病変部の痛みを経験する．その痛みは通常，局所の腫脹や局所の 熱感を伴う．一般的に，侵された関節は可動域が減少する．時々，患者やその両親は，原因を外 傷のせいにする．しかし，ほとんどどのケースでも，まず腫瘍が発生しており，外傷という出来 事が腫瘍を気づかせる．

組織学的種類 骨肉腫の優勢な組織学的種類は，通常型と骨表面型である．これらのカテゴリーの中に，付加 的な亜型が同定されている．

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通常型骨肉腫 通常型骨肉腫の 3 つの主な亜型は，腫瘍細胞の優勢な分化に基づいて記載されている．骨芽細 胞性骨肉腫は類骨の豊富な産生が特徴的で，通常型骨肉腫全例のおよそ 50％と概算される．軟 骨芽細胞性と線維芽細胞性骨肉腫はいずれもおよそ 25％である．後者 2 亜型は，類骨の存在に より軟骨肉腫や線維肉腫と区別される．血管拡張性骨肉腫は，通常型骨肉腫のまれな型である． まれな型には，小細胞性あるいは円形細胞性型と，悪性線維性組織球腫と呼ばれるものに関連し た状態がある．

骨表面型骨肉腫 2 つのタイプの骨表面型骨肉腫がよく知られている．つまり骨膜性と傍骨性である．骨膜性タ イプは通常かなりの量の軟骨をもつ．骨表面型骨肉腫の多くは発育が遅く，通常，追加のアジュ バント化学療法なしで，広範局所切除によって治療される．診断の責任と，腫瘍の増殖にどのよ うな特徴があるのか（それは，治療に影響する）を決定する責任は通常病理学者にある．時とし てより侵攻性の腫瘍に遭遇する．そのような状況では，術前，術後化学療法が施行される．骨表 面型骨肉腫はまれに外傷性骨膜炎や骨化性筋炎と混同されるかもしれない．

生物学的特性 骨肉腫の生物学的特性は，診断時に患者の少なくとも 80 ∼ 90％で肺の微小転移が存在してい るという前提と矛盾しない．かつて，骨肉腫の治療は一般的に切断を伴い，肺転移の明らかな放 射線学的証拠がないままに行われた．しかし，6 ∼ 9 ヵ月後に例外なく転移が表面化したことから， 明らかに以前から存在していた．転移に対する有効な治療（化学療法，外科的治療，あるいはこ れらの治療の組み合わせが最近は使用される）なしには，転移性疾患は通常患者の死を招く．こ れらの発見は，今日の骨肉腫の研究と治療の基礎を作っている．

診断的検査 悪性骨腫瘍が疑われたら，いくつかの検査が計画されるべきである．原発部位は，前後，後前， 正面，側面のレントゲン写真が撮られるべきである．骨肉腫では，骨芽細胞性，溶骨病変，皮質 への浸潤，骨膜の濃度上昇（Codman 三角）を見ることができる．加えて，類骨基質を伴った軟 部組織への浸潤も観察できる．時に，病的骨折を認めるかもしれない．一旦骨肉腫であると確定 されたら，肺や骨転移をそれぞれ検索するために，胸部の CT スキャンや骨の放射性核医学検査 を含む追加の検査が必要である．患者が患肢温存法の候補者であるかどうかを評価するために， 核磁気検査や，時に原発腫瘍の CT スキャンが必要である．スキップした転移を除外するために 骨全体が視覚化されねばならない．陽電子放出型断層撮影（positron emission tomography，PET） は現在，手術前の化学療法に対する腫瘍の反応を評価する手段として研究されている．

確定診断 腫瘍の病理学的検査は診断を確定するために必要である．MD アンダーソン癌センターでは， 針生検が腫瘍の診断補助として使用される．診断は細胞学的検査を用いれば生検後速やかに下さ れるかもしれない．しかし，診断を確定し，骨芽細胞性か，血管拡張性か，軟骨芽細胞性か，線 維芽細胞性か，小細胞か円形細胞性か，骨膜性か，傍骨性か，あるいは悪性線維性組織球腫様か

第 8 章 骨肉腫

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のような腫瘍の正確な組織学的多様性を特徴づけるために，病理学的に重要な生検が通常同時に 得られる．混合した組織像の骨肉腫を見ることもまれではない．

原発病変に対する治療 診断と病気の広がりを確定したら，医療チームとパラメディカルチームのメンバーが出席する ミーティングで治療戦略を立て，患者と家族に提示される．患者と家族は，総合的な集学的治療 を含む最適な治療法を勧められる．患者は通常，治癒目的で治療される．戦略は，術前化学療法， その後の腫瘍の外科的切除，術後化学療法を含む．肺転移がある場合は，術前化学療法後に明ら かな病変を切除するため追加の外科的手段，一般的には胸骨正中切開術または両側開胸術が行わ れる．

化学療法 以下の化学療法剤は骨肉腫に活性があることが示されている．フォリン酸を併用した大量メソ トレキサート（ ロイコボリンレスキュー として知られている），ドキソルビシン，シスプラチ ン，イホスファミド，シクロホスファミドである．これらの薬剤は組み合わせて使用されたとき， 多くの原発腫瘍で，80 ∼ 100％の反応率を示している．これらの化学療法の組み合わせは，肉眼 的にそして顕微鏡的に腫瘍を破壊するために術前，術後（アジュバント）治療として用いられる． 術前化学療法はまた ネオアジュバント あるいは 一次 化学療法といわれる．

術前動脈内化学療法 シスプラチンの動脈内投与は，MD アンダーソン癌センターでは原発骨肉腫の治療に非常に効 果があると示されている．そのような治療はまた，肺の微小転移を破壊できるほどのシスプラチ ンの全身の殺腫瘍濃度をもたらす．この観察結果に基づいて，我々の最近の治療方法は，ドキソ ルビシン 90 mg/m2 を 48 時間かけて静脈内投与すると同時にシスプラチン 120 mg/m2 を 4 時間か けて動脈内投与する方法である．それを 3 ∼ 4 週間隔で，4 コース施行する（図 8-1）．このレジ メンによって治療された腫瘍の 90％以上に反応があり，切断または患肢温存を含めた腫瘍の適 切な外科的切除を容易にすると期待される．

術後化学療法 腫瘍の外科的切除の後で，切除標本の病理学的検査が行われる．95％以上の腫瘍の破壊が得ら れた（ good responder と呼ばれる）患者では，予後良好と考えられ，2 コースの術後シスプラ

ドキソルビシンとシスプラチン

手術

1週

4週

7週

10 週

14 週

図 8-1 最初の治療レジメン．ドキソルビシン（90 mg/m2，48 時間かけて静脈内投与）とシスプラチン（120 mg/m2，4 時間かけて動脈内投与）が 3 ∼ 4 週間隔で投与される，どのコースも第 1 日目に開始される．4 コー ス後（ドキソルビシンの累積量 = 360 mg/m2）腫瘍の外科的切除が行われる（14 週から 16 週） ．腫瘍の病理 学的評価が行われ，追加的な治療が腫瘍壊死の範囲に基づいて決定される．図 8-2 と 8-3 を参照．A：ドキソ ルビシン，cdA：ドキソルビシンの累積量，P：シスプラチン．

80

17 週

20 週

図 8-2 good responder（95％以上の腫瘍壊死）に対する治療レジメン．手術後に，good responder（95％の 腫瘍壊死が得られた患者）は 2 コースのシスプラチン（120 mg/m2/ コース）を 4 時間かけて静脈内投与され， それとともに 2 コースのドキソルビシン（90 mg/m2/ コース）を 48 時間かけて静脈内投与される．最初の投 薬は約 17 週で，2 回目は 20 週で投与される．それ以上の追加的な治療は行われない．その後，表 8-1 にまと めたように経過観察される．A：ドキソルビシン，cdA：ドキソルビシンの累積量，P：シスプラチン．

イホスファミド

17 週

20 週

メソトレキサート 26 ∼ 30 週 （下記参照） 23 週 31 週

メソトレキサート 41 ∼ 45 週 （下記参照） 35 週

38 週

メソトレキサート イホスファミド 17 ∼ 23 週 （上記参照）

26 週

28 週

イホスファミド 31 ∼ 38 週 （上記参照） 30 週

41 週

43 週

45 週

図 8-3 poor responder（95％以下の腫瘍壊死）に対する治療レジメン．最初の治療に良好な反応をした患者は， イホスファミド（2 mg/m2 静脈内投与，12 時間ごと 7 回）と，24 時間で開始し，メソトレキサート血中濃度が 0.3 Mmol/l 以下まで続けるフォリン酸救援療法を併用した大量メソトレキサート（12.5 mg/m2，4 時間かけて静脈 内投与）を受けない．イホスファミドは 3 週ごとに投与される．大量メソトレキサートは 10 ∼ 14 日ごとに 投与される．

チン + ドキソルビシンが静脈内投与される（術前化学療法と同じ量とスケジュールが使用される） （図 8-2）．また，もし 95％以下の腫瘍破壊なら，肺転移の進行の可能性は増加する．それゆえに， 術後治療は，イホスファミド + 大量メソトレキサートからなる．このレジメンは，3 ∼ 4 週間隔 でイホスファミド（14 g/m2/ コース）3 コース投与と，その後に 10 ∼ 14 日間隔の大量メソトレキサー ト（12.5 g/m2/ コース）3 コース投与を伴う（図 8-3）．イホスファミド - メソトレキサートレジメ ンはそれから全部でそれぞれ 6 コース繰り返される．

外科手術 すべての患者は切断の候補者である，しかし，特に術前の段階で投与されたアジュバント化学 療法の成功により，60 ∼ 80％の患者は一般的に患肢温存に適格となる．患肢温存は通常，腫瘍 の en-bloc 切除と内在的な金属性のプロテーゼの挿入を伴う．もう 1 つの方法として，同種移植 片または自家移植片（通常腓骨から）が使用される． 以下の基準は，患肢温存が適格かどうか決定するために使用される． ・ 手技が外科的に実行可能である．最も重要な血管と神経が保存されなければならない． ・ 下肢の腫瘍をもつ患者は，反対側の下肢の成長による下肢長の不一致を避けるために最大あ るいは最大近くの成長に達しているべきである． ・ 最大あるいは最大近くの成長に達していない患者のために，伸ばすことができる内在性のプ ロテーゼが考慮される可能性がある．そのような状況では，延長術が定期的な間隔で行われる． ・ もし，手術が実行可能なら，上肢の病変をもつ患者は，通常適格と考えられる．しかし，最

第 8 章 骨肉腫

81

大あるいは最大近くの成長に達していない患者のために，伸ばすことができるプロテーゼが おそらく必要である． ・ 術前化学療法が投与されている間，患者とその家族はその手技は不可能かもしれないと知ら されるべきである．したがって，結果的に術前化学療法が失敗したときに，彼らは切断に対 して心理的に準備される． ・ できれば，患肢温存に適格と考えられる患者は，患肢温存が行われる予定の施設で，最初の 診断的生検を行われるべきである．不十分に置かれた切開生検は後にうまい患肢温存方法が とれなくなる可能性がある．

転移に対する治療 肺転移や治療抵抗性，再発した腫瘍は特別な配慮と，原発性骨肉腫のものとは扱いを区別した 治療選択が必要である．

肺転移 術後のイホスファミドと大量メソトレキサートの交代療法は，シスプラチンとドキソルビシン による最初の治療後に明らかな肺転移が発現した患者に施行される．術後アジュバント治療の間 に，肺転移の外科的切除が行われる．外科的な手段は，胸骨正中切開または両側の開胸を伴う． 外科的な手段と化学療法の時期は，いかに転移が治療に反応するかによって決定される．その反 応は従来の胸部レントゲンと CT によって決定される．

治療抵抗性または再発性転移 再発や治療抵抗性の肺転移のある患者は，通常，治癒のためには外科的切除が必要である．し かし，外科的手段の前に試験的なあるいはより大量の従来の治療を普通は施行される．外科的切 除は，肺外病変の証拠がない場合のみ施行される．目標はたいてい健常な肺をできるだけ温存す ることである．

試験的治療 リ ポ 化 ム ラ ミ ル ト リ ペ プ チ ド ホ ス フ ァ チ ジ ル エ タ ノ ー ル ア ミ ン（muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine，MTP-PE）は MD アンダーソン癌センターで試験され，いくらか成功 しているように思われる．その取り組みは，全国的な試験でさらに調査された．その研究の結果 は現在解析中である．当座の間，その薬剤は研究や治療のために入手できない． 吸入法が肺転移を防ぐ，あるいは根絶させるかどうか究明するために動物実験も実施されてい る．この取り組みの臨床研究が最近開始された．

化学療法の副作用と合併症 多くの化学療法剤は，嘔気，嘔吐，血球数の減少を引き起こす．化学療法の間，嘔気，嘔吐を 防ぐために制吐剤が与えられるが，患者は病院から退院した後も制吐剤を使い続ける必要がある かもしれない．特にシスプラチンの治療終了後は，長期に及ぶ嘔気，嘔吐がつきものである．も し，嘔気のせいで適切な経口水分摂取をしなかったり，嘔吐が続いたりするなら，患者は治療終 了後に脱水の評価をされる必要がある．適切な水分補給は腎毒性のある化学療法（たとえば，シ スプラチン，メソトレキサート，イホスファミド）を受けている患者においては重要である．嘔

82 気や嘔吐がうまくコントロールされない時は，点滴の水分補給が必要である．その多くは外来診 療の場で実施できる． 不十分な栄養摂取は，長引く嘔気，嘔吐，粘膜炎と関係があるもう 1 つの危険であり，これら すべての状態は主としてドキソルビシンとシスプラチンと関係がある．少数の患者では，不十分 な栄養摂取の治療に食事療法士のサポートが必要である．しばしば，第一段階は栄養補助食品（た とえば，Boost）の追加あるいは，患者の好きな食事へのカロリーや蛋白の追加方法を調査する ことである．時には十分な栄養サポートを得るために一時的な胃瘻チューブ増設が必要である． 治療の各コース後（特に，シスプラチン，ドキソルビシン，イホスファミド），通常白血球数 の低下を予防するために G-CSF が投与される．感染を予防するためにスルファメトキサゾール や他の抗生剤が処方される．これらの手段はうまくいかないかもしれず，時々，患者は発熱と好 中球減少で入院する．これは普通，化学療法投与後 10 ∼ 14 日で生じる．赤血球，血小板輸血も 必要かもしれない．患者や家族は，もし合併症が疑われる，あるいは，患者の体温が 101.5 ℉ま たは 38.3℃付近なら病院に報告するよう教えられる． 聴力障害，特に高周波域のものは，シスプラチンで治療されたほぼすべての患者に発生する． 我々は治療開始前にベースラインのオージオグラフィーを施行し，シスプラチン治療終了後，検 査を繰り返すことを実施している．子供または親が子供の聴力の著明な変化を伝えた場合は，い つでも再評価が行われるべきである．何人かの子供は補聴器が必要である．我々の経験では，治 療のときに，発話と言葉の能力が発達の初期段階である幼い子供のほうが，年長児より補聴器に より利益を得る．年長児は聴力障害を補う他の方法，たとえば読唇術を使うことをより好むよう である． 心不全に至る心筋症はアントラサイクリンで治療した後の潜在的なリスクである．アントラサ イクリンの投与中に，保護方法̶̶治療中治療後に定期的に心機能をモニターすること，24 時間 以上かけて心毒性のある薬剤を投与すること，生涯の累積量を制限すること̶̶を用いることは， 心筋症と心不全のリスクを最小限にするための標準手順である．いくつかの施設では，心臓保護 剤も投与されている．この副作用は治療完了後何年も経過してから起こるかもしれないので，患 者と主治医はそのリスクを承知している必要がある． シスプラチン，メソトレキサート，イホスファミドの治療に起因する腎毒性はよく知られてい る．腎機能の慎重なモニタリング，適切な水分補給，尿のアルカリ化が腎不全を予防するために 必要である．シスプラチン治療が開始されるときは，我々は決まってカルシウムとマグネシウム のサプリメントを処方している．後に治療が進めば，特にイホスファミドの治療後には，多くの 患者はカリウムとリンの補充も必要である． 生殖機能も化学療法で悪影響を受ける．シクロホスファミドとイホスファミドは男児に不妊を 起こす可能性が高い．年長男児に比べ思春期前の男児ではリスクが減るかどうかは不明である． 10 代男児や青年では，我々は精子保存を検討するように提案している．残念ながら現時点では， この方法のコストを医療保険はカバーしない．

追跡調査 肺転移や局所再発は，治療中あるいは治療完了後に起こりうる．MD アンダーソン癌センター で用いられる追跡調査計画を表 8-1 にまとめた．術前術後化学療法と原発腫瘍の外科的切除は， 肺転移がない患者で，60 ∼ 65％の生命表法による無病生存率をもたらした．この生存率は，めっ たに 20％を超えない生存率であった歴史的対照のものと比べると，期待できるものである．患 者の約 60 ∼ 80％が患肢温存法を受けるのに適していると検討されるか決定される．転移のある

第 8 章 骨肉腫

83

表 8-1 化学療法 2 年後に開始する追跡調査の頻度 化学療法後の年数 調査項目

2年

2 ∼ 2.5 年

2.5 ∼ 3 年

3 ∼ 3.5 年

3.5 ∼ 4 年

4∼5年

5 年以降

胸部 X 線 原発部位の X 線 身体所見 血液検査 胸部 CT 骨の精査 超音波 / 心電図 聴力検査

1 ヵ月 3 ヵ月 1 ヵ月 1 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 1年 1年

6週 3 ヵ月 6週 6週 6 ヵ月 6 ヵ月 1年 1年

2 ヵ月 6 ヵ月 2 ヵ月 2 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 1年 1年

3 ヵ月 6 ヵ月 3 ヵ月 3 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 1年 1年

4 ヵ月 1年 4 ヵ月 4 ヵ月 1年 1年

6 ヵ月 1年 6 ヵ月 6 ヵ月 1年 1年

1年 1年 1年 1年 1年 1年

または転移が発現した患者の生存率は 15 ∼ 25％である．

■ キーポイント ■ ・ 原発腫瘍への最適な治療は化学療法と外科的切除である． ・ 肺転移もまた化学療法と外科的切除で治療されるべきである． ・ 腫瘍の特性と広がりを決定するために，特定の診断手段が必要である． ・ MD アンダーソン癌センターでは，肺腫瘍に対する治療としてシスプラチン動脈内投与 とドキソルビシン静脈内投与を行っている． ・ 治癒率は，転移病変のない患者は 65％に達し，転移病変のある患者では 15 ∼ 25％である．

参考文献 Benjamin RS, Chawla SP, Murray J, et al. Preoperative chemotherapy for osteosarcoma: a treatment approach facilitating limb salvage with major prognostic indications. In: Jones SF, Salmon SE, eds. Adjuvant Therapy of Cancer IV. Philadelphia, PA: Grune and Stratton; 1984:601–610. Hudson M, Jaffe MR, Jaffe N, et al. Pediatric osteosarcoma: therapeutic strategies, results and prognostic factors derived from a 10-year experience. J Clin Oncol 1990;8:1988–1997. Jaffe N. Chemotherapy in osteosarcoma: advances and controversies. In: Muggia FM, ed. Experimental and Clinical Progress in Cancer Chemotherapy. Boston, MA: Martinus Nijholl; 1985:223–233. Jaffe N, Carrasco H, Raymond K, et al. Can cure in patients with osteosarcoma be achieved exclusively with chemotherapy and abrogation of surgery? Cancer 2002;95:2202–2210. Jaffe N, Knapp J, Chuang VP, et al. Osteosarcoma: intra-arterial treatment of the primary tumor with cis-diamminedichloroplatinum II (CDP). Angiographic, pathologic, and pharmacologic studies. Cancer 1983;51:402–407. Jaffe N, Smith E, Abelson HT, Frei S. Osteogenic sarcoma: adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1983;1:251–254. Meyers PA, Heller G, Healey J, et al. Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: the Memorial SloanKettering Experience. J Clin Oncol 1992;10:5–13. Rosen G, Caparros B, Huvos AG, et al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma. Selection of post-operative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer 1983;49: 1221–1230. Sutow WW, Gehan EA, Kijmert PA, et al. Multidrug adjuvant chemotherapy for osteosarcoma: interim report of the Southwest Oncology Group Studies. Cancer Treat Rep 1978;62:265–270. Winkler K, Beron G, Dellinger G, et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma: results of a randomized cooperative trial (COSS-82) with salvage chemotherapy varied on histological tumor response. J Clin Oncol 1988;6:329–337.

第9章

ユーイング肉腫

概要 ユーイング肉腫を最適に管理するには，各種治療の利点や欠点を十分に理解している多領域に わたる臨床医チームが力を合わせる必要がある．適切な治療の質やケアの水準を保つために，患 者を前方視的臨床試験に登録するべきである．全体の生存率が高まり，成人期まで生存している 患者が増加しているため，長期間にわたるフォローアップと，潜在する副作用の調査が必要性で ある．局所コントロールのために手術が好まれるが，放射線療法はユーイング肉腫の治療計画で は必須の要素であり，現在，急性期・晩期の毒性を減らし，腫瘍抑制効果を改善するための研究 が進められている．

はじめに ユーイング肉腫は骨原発腫瘍の中で 2 番目に多い腫瘍である．米国では毎年，約 400 の新しい 症例が診断され，その大多数は 10 代に発症している．これらの腫瘍のほとんどは骨の中で発生 するが，しばしば大きな軟部組織成分があり，厳密な骨外腫瘍も症例の約 15％存在する．ユー イング肉腫ファミリーは，ある程度のスペクトルをもった腫瘍群から構成されている．スペクト ルの一端に古典的なユーイング肉腫（未分化で青色の小円形細胞腫瘍）がある．もう一端にニュー ロン分化（Homer-Wright 型ロゼットや神経性マーカー）をもつ原始神経外胚葉性腫瘍（primitive neuroectodermal tumor）がある．歴史的には別の疾患であると考えられていたが，ユーイング肉 腫と原始神経外胚葉性腫瘍は同様な染色体転座をもっており，本章の中では，このスペクトルの 腫瘍をまとめてユーイング肉腫とする．

病因と疫学 ユーイング肉腫細胞の起源はいまだに不明ではあるが，ユーイング肉腫は染色体 22q12 上の EWS 遺伝子と関連する染色体転座によって他の腫瘍と区別される．転座に関連する他方の遺伝 子は，転写調節因子である ETS ファミリーのメンバーである．11q24 上の FLI が 83％，21q22 上 の ERG が 13％，他の ETS 遺伝子はまれである．他のいくつかの腫瘍で EWS 遺伝子は ETS 遺伝 子以外に関連して転座を起こす．たとえば，線維形成性小細胞腫瘍（desmoplastic small round cell tumor）での WT1，脂肪肉腫での CHOP，明細胞肉腫（clear cell sarcoma）での ATF-1 などである． ユーイング肉腫は一般的には骨の中で発生するが，おそらく中枢神経系や交感神経系以外から 発生する神経堤腫瘍である．腫瘍は一般に四肢，胸壁，傍脊椎領域，および骨盤に発生し，それ らは骨，骨髄，および肺に転移する．ユーイング肉腫は主に 10 ∼ 20 歳に発生する．わずかに男 性が多く，これらの腫瘍はアフリカ系アメリカ人では珍しい．

現症，臨床像，診断検査 ユーイング肉腫の症状や徴候は，その原発の位置と関連している．主な症状は，骨痛と腫瘤拡 大に起因するものである．また発熱することもある．骨髄転移が存在する場合は，貧血や汎血球

86 減少などの骨髄抑制をきたすことがある．特に大きな軟部組織腫瘤が存在する場合は，血清乳酸 脱水素酵素（LDH）が上昇しやすい． ユーイング肉腫の診断には，原発巣の単純レントゲン写真と核磁気共鳴画像法（MRI）を行う 必要がある．非連続の病変が見つかることがあるので，MRI は原発腫瘍がかかわる骨全体を含む ように撮影するべきである．病勢の評価には，転移巣を見つけるために骨シンチ，胸部 X 線像， 胸部のコンピュータ断層撮影法（CT），および骨髄穿刺と生検を合わせて行う．

病理と遺伝的特徴 光学顕微鏡では，ユーイング肉腫は未分化な単形性の細胞で，細胞質に乏しく，核は繊細にク ロマチンが広がっており，小さい核小体をもつこともある．約 50％の症例において，ある程度 のロゼット形成が認められる．ロゼット形成を欠く場合，ユーイング肉腫を他の小円形細胞腫瘍 と区別することは難しい．長年にわたり，ユーイング肉腫は除外診断で診断されており，横紋筋 肉腫や神経芽腫などの他の小円形細胞の腫瘍を除外するための免疫染色が行われていた．現在は， ユーイング肉腫に特異的ではないが診断補助に CD99（MIC-2）の免疫染色が行われている．ユー イング肉腫の約 50％は神経特異的エノラーゼ（NSE）で染色される．電子顕微鏡では，神経系の 分泌顆粒や細胞質突起など，神経系細胞への分化の所見が認められる． ユーイング肉腫に最も特異的なマーカーは，ユーイング肉腫の 95％に検出される染色体転座 である（すでに述べたとおり）．特異的な染色体異常が予後と関連している可能性もあるため， 青色小円形細胞腫瘍の診断では，すべての症例で染色体検査を行うべきである．

予後因子 ユーイング肉腫の患者の予後は，病期，腫瘍位置，腫瘍サイズ，染色体転座，外科切除断端， および化学療法への反応性に基づいて決められる．

病期 ユーイング肉腫患者において最も悪い予後因子は，診断時の転移の存在，または診断のすぐ後 に発生する転移である．骨または骨髄の転移は肺転移より予後不良である．

腫瘍位置 ユーイング肉腫の初期の研究において，腫瘍の位置が局所コントロール率と総生存率に影響 することが明らかになった．Pediatric Oncology Group Study #8346 において，5 年間の局所コント ロール率は，仙骨や骨盤の腫瘍をもつ患者で 44％，四肢近位の腫瘍で 69％，四肢遠位の腫瘍で 80％，中心軸の腫瘍で 82％であった（ログ階級分析による P = 0.023）．他の研究においては，骨 盤原発腫瘍の患者は他部位原発腫瘍の患者と比べ，生存期間中央値が短かった（2 年間対最長 4.5 年間）．骨盤や四肢近位の腫瘍は，他の部位と比較して診断時に腫瘍サイズが大きい傾向があり， また原発腫瘍サイズは転移のリスクと相関しているため，腫瘍位置は局所コントロール率と総生 存率を考える上で重要な要素と考えられる．

原発腫瘍のサイズ 原発腫瘍サイズは局所コントロールと生命予後に影響する．German Cooperative Ewing’s Sarcoma Study（CESS）86 において，原発腫瘍の体積が 200 ml を超える群で成績が悪かった．

第 9 章 ユーイング肉腫

87

100 ml 以上の腫瘍体積では転移が増加し，このような腫瘍は骨盤に発症することが多かった．

染色体転座 横紋筋肉腫と滑膜肉腫においては，予後に関係していると考えられる特異的染色体転座が見つ かっているが，ユーイング肉腫に特異的な染色体転座では，予後に関係あるというデータはごく わずかしか発表されていない．

外科切除断端 ユーイング肉腫の腫瘍切除後に残存病変がある場合，局所再発や進展のリスクが高くなる．顕 微鏡的または肉眼的に切除断端に腫瘍残存が存在する場合，術後に放射線療法が用いられる．病 巣内切除も局所進展のリスクが高い．放射線療法を計画する場合，残存病変の位置決定のために， 骨および軟部組織の切除断端の病理学的評価を注意深く行う必要がある．European Intergroup/ Cooperative Ewing’s Sarcoma Study（EICESS）と CESS の調査において，放射線療法が病巣内切除 の後の局所コントロール率を改善することが示されている．

化学療法への反応性 Picci ら（1997）が示すとおり，化学療法への反応性は有益な予後情報となる．放射線療法がな されなかった 68 人の患者のグループにおいて，化学療法後の切除標本に生存腫瘍（viable tumor） がない患者は，病理で顕微鏡的病変が残存する患者と比較し，5 年無病生存率（DFS）が良好であっ た（90％対 53％，P = 0.023）．また，肉眼的病変が残る患者と比較すると，DFS 率は 90％対 32％（P = 0.0003）であった．初期の標本と比べての腫瘍壊死率が増加している患者も生存率が上昇した （53％対 32％，P = 0.074）．

治療 ユーイング肉腫の治療は全身治療と局所治療の組み合わせからなる．ユーイング肉腫は，1921 年に James Ewing により初めて記載され，その後まもなく，この疾患における放射線療法の有効 性が注目された．1950 年代と 1960 年代には，放射線療法を用いた四肢温存療法が報告された． 放射線療法では，局所コントロール率が約 70％，5 年生存率は約 20％であった．この時代，局 所コントロールが達成されているにもかかわらず，大多数の患者は転移性疾患で亡くなっていた． 1970 年代に多剤併用化学療法が転移頻度を減少させることがわかり，総生存率が改善し始めた． この発見により化学療法の相対的重要性が明らかになり，また放射線療法の役割が再定義された． ユーイング肉腫における放射線療法は，化学療法時代の早期には局所コントロールの標準的治療 であったが，外科手術や四肢温存手術の技術向上により，局所コントロールの治療オプションと しては外科手術がより好まれる傾向になった． いくつかの研究で，放射線療法のみで局所治療を行った患者に比べ，手術のみで完全切除でき た患者や，部分切除で放射線療法を併用した患者のほうが，有利な生存率を示している．全身性 化学療法は局所病巣だけでなく，おそらく存在するだろうと考えられる微細転移巣も治療できる のに対して，局所療法では存在が明らかな局所病巣のみをターゲットとする．MD アンダーソン 癌センターでは，全身性療法として何人かの患者で免疫療法を行っており，局所療法としては手 術，放射線療法，またはこれらを組み合わせている．現在，新しく診断された四肢遠位原発で転 移のないユーイング肉腫の患者の長期生存率は 60％から 65％である．約 20％の患者は初発診断 時に転移巣をもっており，これらの患者の長期生存率はよくて 20％である．転移巣がない患者

88 でも，原発巣が骨盤または四肢近位である場合や，原発巣が巨大であった場合は，治療が失敗す る危険性が高い．初期には化学療法と局所療法（外科手術，放射線療法，または両方）の組み合 わせに反応するが，長期では良好な治療反応性を保てないためである． 全身照射や自家骨髄移植などを含む数多くの治療レジメンでも，ユーイング肉腫の全身コン トロールを改善することができていない．局所病変のみの患者の約 90％は治療後に寛解するが， ハイリスク患者の場合は再発曲線の傾きが急である．

化学療法 1972 年以来，米国では Intergroup Ewing’s Sarcoma Studies（IESS）がいくつかの化学療法レジ メンを比較してきた．IESS I には 1973 年から 1978 年までに骨盤原発以外の限局性ユーイング肉 腫 331 人が参加した．この研究ではビンクリスチン，アクチノマイシン D，およびシクロホスファ ミド（VAC）と，VAC + ドキソルビシン（VACA），または VAC + 肺放射線療法とを比較した．5 年無再発生存（EFS）率は VAC のみでは 24％，VACA では 60％，VAC + 肺放射線では 44％であっ た．これらの結果よりドキソルビシンの重要性が確立された．また，IESS II とその次の研究では， ドキソルビシンの用量強度が結果改善に関連していることが明らかになった． ユーイング肉腫再発患者においてイホスファミドとエトポシド（IE）が高い反応率を示した（17 人中 16 人，94％）ことから，3 番目の研究，INT-0091 において第一選択治療に IE 療法が用いられた． この研究において，VACA 単独のレジメンと VACA/IE の交互のレジメンが比較された．この 2 つのレジメンでは，VACA/IE 交互の治療のほうが優れており，5 年 EFS 率は VACA/IE で 68％に 対し，VACA 単独で 54％であった．この結果より，ユーイング肉腫の第一選択治療に IE が組み 入れられた．しかし，他の研究ではユーイング肉腫の治療におけるイホスファミドの利点は認め られなかった． 現在，Children’s Oncology Group が薦めるユーイング肉腫の第一選択治療は，ビンクリスチン， ドキソルビシン，シクロホスファミドの組み合わせと，IE を交互に行う治療であり，強度を上げ るために増殖因子支持薬を用いて，標準の 21 日間隔から期間を短縮して 14 日間隔で行う． German CESS 86 の臨床試験において，高リスクに分類される，腫瘍体積 100 ml 以上の限局性 腫瘍や中心軸腫瘍，またはその両方の患者は，ビンクリスチン，アクチノマイシン D，イホスファ ミド，ドキソルビシン（VAIA）によって治療が行われた．低リスクの患者は VACA で治療が行 われた．10 年 EFS 率は 52％であり，低リスク患者と高リスク患者で結果に差が見られなかったが， これはイホスファミド（6000 mg/m2/ コース）をシクロホスファミド（1200 mg/m2/ コース）の代 わりに使用することでのメリットが得られたためと考えられる．シクロホスファミドとイホス ファミドは両薬剤とも急勾配な用量反応曲線をもつことが知られており，2 つの薬剤の優劣を決 める際には，等毒性の用量，効力を比較する必要がある．この臨床試験において，1500 mg/m2/ コー スのシクロホスファミドであればイホスファミド 6000 mg/m2/ コースとほぼ等しいと考えられ， ハイリスクのグループでのイホスファミドと同等の結果が得られる可能性がある． German CESS グループは後に British CESS グループと協力し EICESS 92 臨床試験を開始し た．その研究において，低リスク患者では導入療法として VACA が 4 コースを行われ，その後， VACA を 8 コース追加するか，または VAIA を 8 コース追加するか，無作為に割り当てられた． 高リスク患者ではエトポシド併用または非併用で VAIA が 14 コース行われた．暫定的な結果で は 5 年 EFS 率は全グループで 59％，低リスクのグループ（n = 150）で 66％，高リスクのグルー プ（n = 329）で 56％と概算されている．2002 年の時点では，各治療アーム間での統計学的有意 差は認められていない．

第 9 章 ユーイング肉腫

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免疫療法 ImmTher は，ムラミルジペプチドの親油性二糖化トリペプチド誘導体であり，リポソームの中 にカプセル化されている．ImmTher は，in vitro では単球の腫瘍細胞殺傷能を活性化し，静脈注射 を行った患者中では血漿中の腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor）およびネオプテリン（neopterin） 濃度を増大させる．第 I 相試験において，ImmTher は 3 人の転移性大腸癌の肺転移と肝転移の縮 小を引き起こした． MD アンダーソン癌センターでの我々の目標は，ユーイング肉腫が化学療法に反応良好な腫瘍 であることを利用し，局所管理に外科療法や放射線療法を併用した用量強化化学療法レジメンを 行い，さらにこのレジメンに ImmTher を併用することが有効で実現可能か確認することである． 我々は IE を使用せず，ビンクリスチンに多量のシクロホスファミドとドキソルビシンを組み合 わせて使用している．ドキソルビシンは心保護薬とともに 90 mg/m2/ コースの用量強化スケジュー ルで投与する．デクスラゾキサン + エトポシドは，二次性白血病のリスクとなることが証明され ており，また，ユーイング肉腫の予後改善に関するデータが不足しているため，使用しない．シ クロホスファミドとイホスファミドは同様な細胞毒性をもっているが，イホスファミドは腎臓に 対してより大きな毒性を起こすため，我々はシクロホスファミドを最大量で使用することとした． すでに示したように，イホスファミドの治療の有利さは疑わしく，我々はシクロホスファミドを 増量することでイホスファミドと同等の効果が得られるだろうと考えている．多施設共同研究 INT-0091 の中で使われたイホスファミド 9000 mg/m2/ コースの効果は，シクロホスファミド 2300 mg/m2/ コースと等しい．我々は強化シクロホスファミドレジメン（4000 mg/m2/ コース）を 6 コー ス投与する． 肺は転移を受けやすい部位であるので，全身性化学療法でも取り除けずに残った腫瘍細胞は， ImmTher により肺マクロファージを活性化させることで，完全に除去する．我々は化学療法に加 え外科療法や放射線療法を終了した後に，ImmTher を開始している．ImmTher は最初の 2 年の間 に再発率を減少させ，2 年無病生存率と 3 年総生存率の両方を改善すると期待されている．この プロトコールでは，患者は ImmTher 投与の有無を無作為に割り当てられている．

局所コントロールの治療 いくつかの前方視的研究でユーイング肉腫の局所コントロールに関して放射線療法と外科手術 の役割を比較しているが，同程度の予後の患者で放射線療法と外科手術を比較した無作為前方視 的研究は行われていない．一般的にはここ 30 年間では，腓骨や肋骨などで切除可能な骨の場合 には手術が行われるが，完全に切除することが困難な骨の場合や，手足の不自由を招くような骨 の場合においては放射線療法を考慮することが勧められている．大多数の研究においては，外科 手術のほうが放射線療法に比べて優れた局所コントロールであるとしている．表 9-1 に過去 30 年の間に実施された大規模な臨床試験をまとめた．しかしながらこれらの研究には，手術が不可 能であるか，可能であっても不完全になるような，よりハイリスクの患者が放射線療アームに分 類されるという不可避なバイアスが存在している． CESS 81 および 86，EICESS 92 の臨床試験に合計 1058 人の患者が参加し，可能な場合には外 科手術が行われた．ハイリスク患者に対しては，医師の判断で外科処置の前または後に放射線療 法が勧められた．局所再発率は，術後放射線治療があるかどうかにかかわらず 7.5％，術前放射 線治療を行った患者で 5.3％，根治的放射線治療のみでは 26.3％であった（P = 0.001）．放射線療 法のみのグループ 266 人の患者のうち 12％が四肢遠位原発であるのに対し，放射線療法の有無 にかかわらず外科手術を受けたグループ 792 人の患者のうち 28％が四肢遠位原発であった．こ れに対し骨盤原発の割合は，放射線療法のみのグループで 34％，外科手術を受けたグループで

90 表 9-1 ユーイング肉腫の前方視的研究 研究

治療種別

CESS 81 CESS 86 EICESS 92

S S + postop XRT preop XRT + S XRT S +/– XRT XRT S +/– XRT XRT S S + postop XRT XRT 切断 WLE S + XRT XRT S S postop XRT XRT S S postop XRT XRT S XRT

POG 8346 ET1 ET2

SSG IX

IESS I（骨盤）

IESS II（骨盤）

SJCRH

患者数

5 年 EFS（％） 5 年 LC（％）

242 304 246 266 37 104 34 108 114 20 56 8 35 17 28 3 7 57 11 8 39 17 43

60 60 60 78 80 41

73 62 59 75 53

96 90 95 74 88 65 90 67 90 100 88 100 89 94 87 100 71 70 91 100 85 0 58

5 年 OS（％）

45 88 52

CESS：Cooperative Ewing’s Sarcoma ，EFS：無再発生存率，EICESS：European Intergroup/Cooperative Ewing’s Sarcoma Study，ET：Ewing’s Trial（British Medical Research Council），IESS：International Ewing’s Sarcoma Study，LC：局所コントロール，OS：総生存率，POG：Pediatric Oncology Group，postop：手術後， preop：手術前，S：手術，SJCRH：セントジュード小児研究病院，SSG：Swedish Sarcoma Group，WLE：広 範局所切除，XRT：放射線療法．

18％であった．また，手術を受けた骨盤原発患者の 80％が放射線療法も受けていた．根治的放 射線治療の局所コントロール率は病巣内切除後に術後放射線治療を行った場合に匹敵しており， したがって，病巣内切除（または減量手術）は勧められない．組織反応性不良の患者においては， 広範切除後に術後放射線治療を行うことで，外科手術のみの場合に比較して局所コントロール率 が改善した．境界切除された患者の中で，術後放射線治療を行ったグループと行わなかったグ ループを比較すると，局所コントロール率はほぼ同等であったが，この比較に関しては術後放射 線治療を行わなかったグループのほうに初期化学療法への組織反応良好患者が多かった（72.2％ 対 38.5％）ことを考慮する必要がある．

外科手術 広範切除術を行う前には，腫瘍のサイズを減少させるためにネオアジュバント化学療法を行う のが MD アンダーソン癌センターの標準治療である．5 つの一般原理が治療計画の際に考慮され る． ・ 治療計画は，腫瘍内科医，放射線腫瘍医，外科または整形外科の腫瘍医からなる多領域のチー ムによって考案される． ・ 治療は腫瘍位置，腫瘍サイズ，病期（stage），および患者年齢に基づいて個別化される． ・ 外科的切除は全身性療法（化学療法）に優先しない．

第 9 章 ユーイング肉腫

91

・ 外科医が原発腫瘍を完全に除去できると考える場合には，すべてのケースにおいて外科的切 除を実行する． ・ 適正な辺縁（1 cm 以上）が確保されていない場合，術後放射線療法が行われる．

四肢温存手術：人工器官（プロテーゼ，人工関節）と同種移植（アログラフト） ユーイング肉腫は骨格が未成熟な患者に見つかることが多く，腫瘍を切除することでしばしば 成長の不均衡や異常を引き起こす．四肢の切断は歴史的には優れた手法であったが，がん治療予 後の改善と外科技術の進歩により四肢温存が実現可能で価値のある治療選択枝となった．しかし ながら，人工器官や同種移植に依存している四肢温存技術は，成長途中の小児において，骨格の サイズが小さいこと，治療後も成長していくこと，健肢の最終的な長さを考えて肢長差を補正す る必要があること，などが問題となっている．全身性の化学療法，対側健肢の過剰な成長，患部 に隣接した関節での成長板の成長遅延，筋の萎縮や喪失など，いくつかの因子が最終的な肢長差 にかかわってくる．最終身長や最終的な肢長差を予測する際には，これらの因子が肢長差を生じ させる可能性を考慮しなければならない．15 人の小児に腫瘍切除および延長可能人工器官を使 用した再建を行った結果，Dominikus ら（1997）は同じ脚長に達するのに必要な伸展長を過少評 価していたことがわかった．実際の伸展長は予測値を 24.3％上回っており，関節の向こう側の骨 端軟骨の成長が減少した分と，対側健肢が過成長した分が誤差に寄与していた． 骨成熟度から最終身長を概算する方法がいくつかある．Green-Anderson Growth-Remaining Charts，Moseley Straight-Line Graph，Menelaus Chronologic Age-Growth Remaining Method が小児の 最終身長を決定する信頼できる手法である．3 つの手法を使って，健肢の長さと脚長差を概算す ることができる．肢長差が 2 cm 以内ではまず機能的，臨床的有意はなく，必要であれば靴底を 上げることで容易に修正できる．四肢温存手術後の脚長差を 1 ∼ 2 cm とするのには意味がある． この脚長差は，再建手術時に伸筋が傷ついたり，神経麻痺で下垂足となったりした場合の足の隙 間を考慮したものである．しかしながら，2 cm 以上の脚長差には利益がない．機能的歩行解析 において，2 cm 以上の脚長差のある患者では歩行異常をきたすことが示されている．したがって， 2 cm 以上の脚長差に対しては手術介入やそれに代わる再建手法が勧められる． もし小児が成長する余地が残っている場合，2 cm 以上 4 cm 以下の脚長差には骨端固定術が行 われる．もし，対側の成長板に成長の可能性がない場合，短い肢を延長するために伸延骨形成術 が行われる．しかしながら，長管骨の肉腫切除が行われる低年齢の小児では，概算される脚長差 が非常に大きく，対側の骨端固定術や患側の肢延長術では十分に脚長差を修正することができな いことが多い．そのため，大きな骨欠損を再建しその後の脚長差を修正するいくつかの外科的再 建的手法が開発されてきた．各々の再建手法にはメリット，デメリットがあり，再建手法を選択 する際には，年齢，腫瘍位置，切除高位，病変サイズ，病期などの状況を考慮する必要がある． ユーイング肉腫は一般的には長管骨の骨幹に見つかることが多く，しばしば骨端は保存されて いる．この位置にある腫瘍は切除可能であり，切除後には同種移植や有血管骨移植，もしくはそ の両者を用いて再建される．同種移植再建は成長板を温存できる応用生物学的再建手法である． リスクは遅発性骨折，感染，生着不全である．これらのリスクは化学療法を受けている患者にお いて，より起こりやすい．骨の間に挿入される同種移植は生着不全が起こりやすく，そのリスク が化学療法によって上昇するということが Hornicek ら（2001）によって示されている．この結 果を受け，術後化学療法を行う患者において，多くの外科医が血管付腓骨を骨接合部位に利用す るようになり，骨接合部の治癒が改善された． 人工器官を用いた骨欠損再建は成人患者に対しては非常に優れた手法であるが，標準的な人工 器官は骨が未成熟な患者においては機能的ではなく現実的でない．この問題に対して，Scales ら

92 は 1976 年に MARK I という初の延長可能人工器官を開発した．その後も延長可能人工器官の修 正品が数多く開発され，いくつかの研究者や企業が新型器を設計してきた．MD アンダーソン癌 センターではモジュール式人工器官（Biomet 社，インディアナ州 Warsaw，Stryker Orthopaedics 社， ニュージャージー州 Mahwah）と自己延長人工器官（REPIPHYSIS，Wright Technology 社，テネシー 州 Arlington）を使用している． モジュール式人工器官は 4 つのセグメント，関節セグメント（articular segment），骨間延長セ グメント（intercalary expandable segment），伸張セグメント（lengthening segment），骨髄内セグメ ント（intramedullary segment）から構成される．これらの延長可能人工器官は遠位大腿骨，近位 大腿骨，近位上腕骨の関節構成要素の代替として利用可能である．骨延長は中心の骨間延長セグ メントで行われる．筒型の入れ子式のセグメントで，ジャッキ様の器具を垂直に人工器官に挿入 し，ラチェット機構により伸張することができる．1 回のラチェットで人工器官は 1 ∼ 2 cm 延長し， スペーサーが挿入される．ロッククリップがスペーサーを固定し，スペーサーが分離したり潰れ たりすることを防ぐ．一度，骨間セグメントが最大まで延長されると，その延長された長さを含 む別の新しいセグメントと入れ替えることができる．このモジュール方式では人工器官を無制限 に延長することができる．スペーサーとロッククリップには安定した延長性能があるが，ロック クリップが破損するとスペーサーが分離する可能性がある． さまざまな人工器官の延長には全身麻酔を伴う外科処置が必要になる．一般的には，1 回につ きコンポーネントは 1 ∼ 2 cm 延長される．延長する際の制限要素は，軟部組織である．延長し すぎて周囲の筋が緊張してしまうと，筋の屈曲，伸展が制限されてしまう．したがって，人工器 官の延長は周囲の神経，血管，筋肉が緊張しない範囲で行う．一般的には患者は 2 ∼ 4 日間の入 院が必要である．理学療法と継続的な受動運動が直ちに始められる．患者は補助具を使って耐え られる範囲で体重を支えることができる． REPIPHYIS という人工器官は，標準的な人工器官がもつような機械的問題や外科的問題を解 決するために開発された人工器官である．この人工器官が埋め込まれた後は，人工器官を延長す る際に外科的な処置を必要としない．この人工器官は 3 つのセグメントから構成される．延長可 能な部分は，ポリマー製チューブ内にチタン製チューブがぴったりはまるようにできている．ポ リマー製チューブ（外装）の材質はポリエチレンケトンで，ポリエチレンのチューブ状の挿入物 がボルトで固定されている．延長可能部位はチタン製の骨髄内コンポーネントに接続されている． スプリングがシリンダーの間に圧縮されており，外部からの磁場によって内部のコイルが選択的 に加熱されると，スプリングのロックが解除され，スプリングが拡張する．磁場によって加熱さ れたポリエチレンは融解し，人工器官はスプリングが拡張する力で延長する．この延長は，小さ な単位で頻回に行うことができる．REPIPHYSIS は大腿骨遠位で最も多く使用され，また，腓骨 の近位，上腕骨近位，大腿骨近位においても使用可能である． これらの延長可能人工器官に関連する合併症リスクはいまだに高い．最も一般的な合併症は延 長機構の故障，非感染性の緩み，軸の移動，感染に関連するものである．1993 年に Eckardt らは Lewis Expandable and Adjustable Prosthesis（LEAP）を使用した患者の中で，67％に何らかの合併 症があることを報告した．著者らは失敗の原因として，人工器官の破損，Jacobs 楔の不具合，肢 の回転，過度の摩損，破片，さまざまな手術に関連するものなどを挙げている．この報告の中 で 12 人中 7 人の患者が人工器官の修復を行った．Eckardt らのレビュー報告（2000）の中では人 工器官を用いた手術を行った 32 人のうち 50％のみが延長を行い，その 50％に合併症が生じた． 1997 年，Dominikus らは 23 人に延長可能な人工器官を使用した．そのうち 6 人が長期間フォロー アップされ，3 人が深部感染症を引き起こした．著者らは，感染の原因として人工器官延長のた めに何度も手術を行わなければならないことを挙げている．

第 9 章 ユーイング肉腫

93

手術の合計回数は年齢，患者の大きさ（長さ）だけでなく，合併症発症の頻度によってかわ る．Kenan ら（1998）は人工器官の延長のために，おおよそ 10 ∼ 15 回の手術が必要と概算した． Schiller ら（1995）がこの概算を立証した．彼らは，9 ∼ 11 歳で初めて延長可能人工器官を使用 した 6 人の患者で，平均 11 回（範囲は 7 ∼ 18 回）の手術が必要であったと報告した．非侵襲的 な延長可能人工器官の利点は，手術の必要性をなくすことと，その手術による感染のリスクもな くすことである． 延長可能人工器官を考慮する際には，患者の選択に注意を払うことが大切である．どの部品が 使われているかにかかわらず，延長可能人工器官は外科医，患者，そして家族に大きな責任がか かる．頻回，入念なフォローアップが必要になる．患者にもその家族にも，長いリハビリテーショ ンが必要であることを理解し，決心してもらわなければならない．リハビリテーションにうまく 参加できなければ，屈曲痙縮が固定して機能低下を引き起こす．術直後に良好な屈曲性が達成さ れたとしても，積極的に理学療法が行われなければ，2 週間程度の短期間で 20 ∼ 30 度までの屈 曲痙縮が生じる．屈曲痙縮の治療にはしばしば手術介入が必要なことがある．理学療法は患者に とってつらいものであるが，新たな手術介入を防ぎ，機能的に良好な結果を得るためには必要な ものである．家族が協力的になることが非常に大切である． 延長可能人工器官を使用する際には，どの程度成長が見込まれるかも考慮する．両親の身長が 高い 6 歳未満の小児では，両親の身長が低い場合と比べ，脚長差をなくすことは難しい．成長の 速度が極端に遅かったり早かったりする患者では脚長差を修正することはできず，外科的切除や 再建術が必要である．

切断と回転形成術 現在薦められている方針では，肢長差が 10 cm 以上になる場合や，大腿骨が人工器官を入れる には小さすぎる場合には，小児に対して延長可能人工器官を使用しない．これらの患者に対して は，切断や回転形成術が重要な代替手段となる．回転形成術は近位大腿部の局所欠損に対する手 法として Van Nes によって広められた．この手法およびその変法は近位大腿部，遠位大腿部，近 位頚骨の腫瘍切除に対して行われてきた． 回転形成術の術式は行われた腫瘍切除法によっても異なるが，神経血管束を温存し，遠位大腿 部と近位頚骨の領域を全体的に切除する．残ったそれより遠位の部分を 180 度回転させ，近位部 位に接合する．近位と遠位の固定は，プレートとスクリュー，もしくは髄内ロッドで行われる． 足首は膝関節として機能するので，回転形成術では膝上切除であっても膝下切断と同等の機能を 保つことができる．術後時間の経過とともに足首の運動量が増加し，つま先が肥大する． 膝関節 があることで力，安定性があり患者の歩行をコントロールできる． 二足歩行のために装具を必要とするが，回転形成術を行った患者には機能的，精神的なメリッ トがある．回転形成術は機能的な膝関節があり，装具に対して長いレバーアームがあるので，膝 上で切断した断端と比べて装具荷重に対してより耐えることができる．長時間歩行することも可 能でいろいろなスポーツに参加することができる．脚の長さが短く独特な外観ではあるが，回転 形成術を受けた患者は精神的にもきわめて良好である．きわめて早く足の外観に慣れる傾向があ り，自分自身を切断患者と見ない傾向がある．これに対して，内部人工器官を使用した患者は， 激しくぶつかる運動競技に参加することを慎重に考えなければならない．これらの子供たちは切 除前の活動性レベルに戻ることはない．回転形成術は遠位の骨端軟骨を温存しており，肢の骨端 軟骨による成長が見込め，より丈夫な肢となり，激しいぶつかる運動競技を含め，多くの運動競 技に参加することができる．QOL 質問票を用いて調査したところ，回転形成術を受けた患者は 肢温存手術を行った患者と比較して，より日常の荷重活動やスポーツ活動に参加できることがわ

94 かった．しかしながら，文化的，心理的な問題，肢温存手術や延長可能人工器官の発達により， 回転形成術が第一選択になることはまれである．

骨盤，脊椎ユーイング肉腫の手術について 骨盤のユーイング肉腫は，腫瘍サイズが大きく，解剖学的に複雑で，切除断端陰性を達成する ことが難しいため，管理が難しい．しかし，腫瘍の完全切除を行うことで局所コントロールを改 善し，無病生存率を上げ，若年患者の放射線照射後腫瘍の可能性をなくすことができる．長管骨 と同様に，外科的再建に関しては，骨盤内病変の位置やどのような切除を行ったかに依存する． 腓骨自家移植や同種移植がしばしば骨盤輪の再建に利用され，骨盤の安定性や機能の改善が得ら れる． 可動，非可動の脊椎の個発性病変は，全身化学療法と外科切除，再建術との組み合わせで治療 される．これらの病変は歴史的には化学療法と放射線療法で治療されてきたが，再発や遅発性の 神経障害が指摘されるようになった．前者および後者を合わせた治療がここ 10 年は好まれてき た．なぜなら組み合わせの治療により腫瘍を完全に切除することができ，また従来の放射線治療 では脊柱後弯症を発症するからである．

放射線療法 術後に残存病変がある患者，化学療法反応性の悪い患者，腫瘍サイズが大きい患者などでは， 術後の局所再発リスクが高いため，局所コントロールの改善と機能温存を目的として術後放射線 療法が行われる．また解剖学的理由で切除が難しい腫瘍の場合には術前放射線療法が有益と思わ れる．歴史的には，骨盤，脊椎，胸郭，神経，血管に絡む腫瘍は切除が難しいため放射線療法が 必要であった． 放射線療法を行う際に考慮すべき問題は，腫瘍サイズ，照射部位にある他の重要な臓器や組織， 放射線照射量，分割回数，毒性である．

治療の時期 放射線療法を術前に行っても術後に行っても局所コントロール率や生存率に大きな影響はない ようだ．いくつかの報告では，術前放射線療法のほうが術後に比べて成績が悪いとされているが， これらの結果には選択バイアスが存在している．この選択バイアスというのは，術前放射線療法 を行う患者群には，ハイリスクの患者や術前照射により切除可能になる症例が含まれていること である．現在は，3 ∼ 4 サイクル，9 ∼ 12 週間かけて導入化学療法を行い，その後に手術を行い， 同時に化学療法反応性を確認することが薦められる．手術を受けない患者において，放射線療法 を遅らせたプロトコール（例，CESS 81 で放射線療法は第 18 週に行われる）では，早めに行わ れるプロトコール（例，Swedish Sarcoma Group IX では第 6 ∼ 8 週，CESS 86 では第 9 ∼ 10 週に 放射線療法が行われる）と比較し，総生存率では劣っていた（40％対 60％）．表 9-1 と表 9-2 に 詳細と結果を示している．

腫瘍容積 体外照射による放射線療法では，肉眼的および顕微鏡的な病変から治療領域を設計する必要が ある．放射線療法を開始するにあたり，肉眼的腫瘍体積（gross tumor volume，GTV），臨床的標 的体積（clinical target volume，CTV），計画標的体積（planning target volume，PTV）が定義される． GTV は身体所見や画像診断などから触知，認識されるすべての現存するものである．CTV は GTV に加え，眼に見えない腫瘍が存在する可能性がある周縁を含めたものである．PTV は CTV に加え，患者の体動やビームと患者の位置関係の誤差を計算してさらに周縁を含めたもので，こ

45 382 531

178 142 191 88 342 214 43

CESS 81 CESS 86 EICESS 92

POG 8346 ET1 ET2 SSG IX IESS I IESS II SJCRH

局所照射 の時期

18 週 9週 12 週

12 週 3∼6週 12 週 9週

登録期間

1981 ∼ 1989 1986 ∼ 1991 1992 ∼ 1997

1983 ∼ 1988 1978 ∼ 1986 1987 ∼ 1993 1990 ∼ 1999 1973 ∼ 1978 1978 ∼ 1982 1978 ∼ 1988 局所 XRT と無作為 WLI（15 Gy/10 日） 45 Gy WB；追加照射 GTV +5 cm と 1 cm post-Tx 軟部組織，pre-Tx 骨

WB 39.6 Gy；追加照射対 IF 25 ∼ 45 Gy WB；追加照射 10 ∼ 15 Gy

WB 36 Gy；追加照射 pre-Tx GTV +5 cm pre-Tx GTV +5 cm；44 Gy 後追加照射 +2 cm

放射線治療の体積

40 ∼ 60 42 ∼ 60 45 ∼ 65 45 ∼ 65 治療反応性に 基づいて 30 ∼ 60

55.8

46 ∼ 60 60 54

根治的放射線治療 （Gy）

医師の判断で 35 ∼ 55 42 ∼ 60

36 44 44 または 54 （術前でも同じ）

術後放射線治療 （Gy）

分割法

1.5 ∼ 1.8 Gy/ 日 原発巣領域に 15 分割 1.6 Gy BID 分割対 2 Gy/ 日 1.5 Gy BID 1.8 ∼ 2 Gy/ 日 1.8 ∼ 2 Gy/ 日

1.8 ∼ 2 Gy/ 日 1.6 Gy BID 分割対 2 Gy/ 日 1.6 Gy BID 分割対 2 Gy/ 日

BID：1 日 2 回，CESS：Cooperative Ewing’s Sarcoma Study，EICESS：European Intergroup/Cooperative Ewing’s Sarcoma Study，ET：Ewing’s Trial（British Medical Research Council），GTV：肉眼的腫瘍体積，Gy：グレイ，IESS：International Ewing’s Sarcoma Study，IF：転移巣領域，POG：Pediatric Oncology Group，post-Tx：治療後，pre-Tx：治療前， SJCRH：St. Jude Children’s Research Hospital，SSG：Swedish Sarcoma Group，WB：全骨，WLI：全肺照射，XRT：放射線治療．

患者数

研究

表 9-2 ユーイング肉腫の前方視的研究，局所療法の詳細と放射線療法パラメーター

96 れは治療機器や施設標準に関連する． 初期の研究では，骨全体を標的にする必要があると考えられていた．最近の研究では，局所コ ントロールを悪化させずに，より小さい標的体積でも治療できることが示された（表 9-2）．CTV の境界を決める際は，腫瘍は直接的に解剖学的な 壁 を越えにくいと考え，筋膜や骨の区画な どの解剖学的な境界を重視しなければならない．CTV は GTV に 1.5 ∼ 2 cm の周縁を加えて作 られる．顕微鏡的病変に対して十分量（40 ∼ 45 Gy）を照射した後に，領域縮少を行うことがあ る．また，残存病変（GTV2）の部位に対して最終追加照射（Ànal boost）が行われることがあり， CTV2 は 1 ∼ 1.5 cm の周縁を加えて作られる．すでに記したとおり，PTV の周縁は，患者や治療 機器に特有のさまざまな要因によって決められる．一般的に PTV に必要とされる周縁は 0.5 cm 程度である．

照射域の重要構造 照射領域の中では，重要構造の照射耐用量を常に考慮すべきである．急性もしくは遅延性の障 害は，照射された正常組織の体積，受けた治療量とそれまでにすでに行われた治療，患者の年齢 に関係する．特に低年齢の子供の場合，成長中の骨の骨端線に対して注意をしなければならない． もし可能であれば，子供の成長への影響を最小限にするために骨端線を照射領域から除外する．

照射量 最善な照射量は，腫瘍コントロールを最大化し，正常組織の毒性を最小化する．局所コントロー ルは，初期化学療法への反応性，原発腫瘍のサイズ，照射量に関連するため，これらの要素を考 慮して照射量を決めることが薦められる．もし，手術で完全な腫瘍切除ができ，残存病変がなく， 化学療法の反応性良好であれば，放射線療法は行われない．もし患者に肉眼的病変が残った場合， 最終線量 50 ∼ 55 Gy，45 Gy での領域縮少が薦められる．もし顕微鏡的病変の残存が疑われた場 合，45 Gy の照射が薦められる．最終的な治療計画を決めるときには，照射領域にある重要構造 物の耐用線量に注意する必要がある．一般的には，原発巣が脊椎を巻き込んでいる場合に，脊髄 に重度な障害を起こす可能性を最小限にするため，最終線量 45 ∼ 50 Gy に減量する必要がある．

照射分割 分割サイズを小さくすることで，1 日線量の増量，総治療期間の短縮，長期毒性の最小化を実 現できるか，CESS 86 と EICESS 92 の研究では 1.6 Gy，1 日 2 回の高分割照射を行い評価した． 結果は，1 日 1.8 ∼ 2.0 Gy の従来どおりの分割法と同等であることがわかった．高分割照射研究 で評価が難しい点は，化学療法を行うため，また，急性毒性を最小化するために，2 週間ごとに 休止期間が与えられる点である．この計画された休止期間が最終的な結果に影響を与えていた可 能性がある．他の研究でも，1 日線量 1.8 ∼ 2.0 Gy で同等の局所コントロール，同等の合併症頻 度であった．全腹部，全肺野などの広範囲の照射では，急性期，長期の後遺症を最小化するため に 1 日線量を 1.5 Gy まで減量することが薦められる．

毒性 照射野がさまざまであるため，急性毒性および慢性毒性は患者によって大きく異なる．一般的 には照射量，照射体積に応じて，照射野にあるすべての臓器に機能喪失のリスクがある．行われ た治療すべての累積効果が現れる可能性を考え，急性毒性を注意深くモニターする必要がある． ユーイング肉腫の長期生存者の一部で，永久的な機能喪失，健康状態の悪化，妊孕性の低下，一 般的な QOL の低下が指摘されている．

第 9 章 ユーイング肉腫

97

小児期に悪性腫瘍に罹患した患者での二次がん（secondary malignant neoplasm，SMN）の発症 率は，一般人口での悪性腫瘍発症率に比べて高い．この統計では，患者の易罹患性に関する素因 が明らかにされていないが，各種治療が SMN 発症率を増加させることが示されている．長期に わたるフォローアップで，ユーイング肉腫の患者は SMN 発症率が 5 ∼ 7％であると報告されて いる．初めの 5 年間のフォローアップでは，二次性白血病の発症リスクが明らかに高い．固形腫 瘍の SMN 発症リスクは 10 年後に高くなるようで，以後もリスクは高くなる．このような晩期障 害のリスクについては患者にも忠告しなければならない．適切な監視が薦められる．

転移巣の治療 効果的な全身性化学療法が行われるようになる前は，肺転移を予防するために全肺照射（wholelung irradiation，WLI）が行われていた．全肺照射を行った少数の患者グループで，その後の肺 転移の発症を予防できていたためだ．化学療法で肺転移を減少させることができるとわかって以 来，WLI では肺炎を起こす危険もあるため，予防的 WLI の役割は縮小した．数多くの臨床研究で， 進行病期では WLI を行うことが薦められていたが，無作為試験は行われていなかった．EICESS の症例の後方視的調査で，進行病期のユーイング肉腫患者 171 人のうち 57 人が，診断時の肺転 移に対して WLI が行われていた．WLI は肺転移のみの患者（0.40 対 0.19，P ＜ 0.05）と，肺転 移と骨転移両方の患者（0.27 対 0.00，P=0.0001）の 4 年無再発生存率を向上させた．どの研究報 告にも患者選択の偏りや骨髄破壊的な大量化学療法レジメンがあり判断が難しいが，現在のプロ トコールでは肺転移に対して WLI（12 ∼ 15 Gy，8 ∼ 10 分割）が薦められている． 骨転移がある患者に対して根治療法を行う場合，全身化学療法の後で転移巣の地固めとして放 射線療法を使用することができる．また，再発患者や全身多発転移の患者に対しても，放射線療 法は優れた症状緩和を行うことができる．重大な合併症を起こすことなく，効果的に症状緩和を 達成させるために，放射線療法のコースが省略されることがある．診断時や再発時の急性神経損 傷に対しては，症状回復の可能性を高めるため緊急放射線照射が行われるべきである．

■ キーポイント ■ ・ ユーイング肉腫は，多学問領域の方法を合わせて治療するべきである． ・ 最小の合併症，最小の機能喪失で行うことができる場合には，局所コントロールのため に外科手術を行うべきである．腫瘍が切除できない場合や，切除しても腫瘍を完全に取 り除けない場合，重大な合併症が起こる場合には，放射線療法を行うべきである． ・ 外科手術を行う場合，治療計画には年齢，腫瘍の位置，初期化学療法への反応を考慮し なければならない． ・ 放射線照射野のすべての臓器に，機能喪失と成長障害を引き起こす危険性がある．適切 な最新手法を用いてこれらの危険性を最小限にしなければならない．

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第 10 章

網膜芽細胞腫

概要 本章では，網膜芽細胞腫の臨床症状，疫学，検査および治療法について論評する．現在，眼内 病変の補助療法として化学療法を行うことにより，外部照射の必要性は下がっている．網膜芽細 胞腫児には腫瘍小児科医，眼科医，腫瘍放射線科医および遺伝学者の専門知識を集結させた集学 的なアプローチが必要である．

はじめに 網膜芽細胞腫は小児では最も頻度の高い原発性眼内腫瘍であり，小児がんの 3％を占める．一 般に無治療では致死的であるが，診断および治療の進歩により生存率は飛躍的に改善し，眼球機 能は温存されるようになった．

疫学と遺伝学 網膜芽細胞腫は 15,000 人の出生あたり 1 人の割合で発症する．米国では毎年約 350 症例が新 規に診断され，世界全体では年間 5000 症例と推定される．家族歴のある症例は約 10％にすぎない． 散発的な非遺伝性の症例はすべての網膜芽細胞腫の 60％ないし 70％を占めるが，これらの症 例は，1 つの網膜芽細胞において Rb 遺伝子の体細胞変異が両コピーに別々に生じることによっ て発症する．非遺伝性の網膜芽細胞腫は片側性および単発性で，平均発症年齢は生後 24 ヵ月で ある．一方，遺伝性の症例は Rb 遺伝子の胚細胞変異を認め，両側および多発性病変であり，生 後 12 ヵ月以内に発症，診断されることが多い．胚細胞変異は常染色体優性の形式で遺伝するが， その発現度および浸透率はさまざまである．胚細胞変異を有する患者は，すべての細胞に正常 Rb 転写産物を 1 つずつしかもたないため，85％は両側に網膜芽細胞腫を発症するが，必ずしも 多発病変とはならず，残りの 15％は片側にのみ発症する． Rb 遺伝子は 13 番染色体長腕 14 領域（13q14）に位置し，G1/S 細胞周期チェックポイントを 制御する．変異はどの領域にも生じる可能性があり，その原因については十分に理解されていな い．変異が片側の場合には，残りのアレルによって，十分な機能をもつ Rb 蛋白が産生される． Knudson（1971）は，網膜芽細胞腫の発症には Rb 遺伝子の両コピーの変異が必要であるという 2 ヒット仮説を提唱した． 網膜芽細胞腫の患者の遺伝カウンセリングには一般的な原則が適用される．遺伝性または胚細 胞変異のある網膜芽細胞腫の患者の子供に網膜芽細胞腫が発症するリスクは，Rb 遺伝子変異が 伝達するリスク 50％と浸透率 90％から一般に 45％と考えられる．家族歴がない症例であっても， 網膜芽細胞腫の患者の同胞は網膜芽細胞腫を発症するリスクを考慮されなければならない．第二 子が網膜芽細胞腫を発症した場合には，父親か母親が Rb 遺伝子の胚細胞変異をもつ可能性が高 く，第三子以降の子供はいずれも 45％の発症リスクをもつと考えられる．片側性の網膜芽細胞 腫の患者が Rb 遺伝子の胚細胞性変異をもつリスクは 15％であり，その子供が網膜芽細胞腫を発 症するリスクは 7％ないし 15％である．MD アンダーソン癌センターでは，すべての網膜芽細胞 腫の患者に公式の遺伝カウンセリングが提供される．

100

臨床的特徴 白色瞳孔，あるいは白色瞳孔反射は，米国の網膜芽細胞腫の患者に最もよく認められる症状で 約 60％に認められる（図 10-1）．斜視，あるいは眼位不正は 20 ∼ 25％の患者に認められる．眼 の充血，眼窩蜂窩織炎，血管新生緑内障，前房出血，および前房蓄膿は，頻度は高くないが初期 徴候として重要である．発展途上国では，眼球突出を伴った外眼性，眼球性病変が最もよく認め られる初発所見である． 初期の網膜芽細胞腫は検眼鏡検査で白色斑点状の石灰化を伴った円形透明あるいは白色の網膜 内病変（図 10-2）として観察される．腫瘍の発育様式は 2 通り存在し，脆弱白色の網膜前病変や 硝子体への撒布（ 播種 ）を伴う内方向性の発育を示す場合と，多分葉性白色腫瘤が網膜下で発

図 10-1 白色瞳孔のある患者の写真．Dr. Abramson, New York, NY の許可を得て掲載．

図 10-2 眼底写真．黄斑に及ぶ大きな網膜芽細胞腫病変．

第 10 章 網膜芽細胞腫

101

育して網膜剥離を起こす外方向性の発育を示す場合がある．両方の発育様式が同時に見られるこ ともある．広範囲に及ぶ網膜芽細胞腫では，虹彩血管新生，前房出血，角膜浮腫を伴う二次性緑 内障として，あるいは後部腫瘍を覆い隠す硝子体出血として発症することがある．腫瘍壊死は重 度の眼周囲炎を伴うブドウ膜炎の原因となり，眼窩蜂窩織炎に至る場合もある．塊状の眼球突出 や骨・副鼻腔への浸潤により眼窩の拡大を示した症例も報告されている． 網膜細胞腫は，網膜芽細胞腫の患者の両親の約 1％に認められる良性腫瘍である．これらの腫 瘍は中心性石灰化を伴う小さな半透明灰色の腫瘤で，自然に増殖が停止した Rb 保因者における 網膜芽細胞腫の病変であると考えられている． 網膜芽細胞腫児は Rb 遺伝子の胚細胞性変異のため生涯悪性腫瘍を発症しやすい．頭蓋内腫瘍 は両側性網膜芽細胞腫児の 10 歳までの死亡原因の第一位である．頭蓋内の中心線上に第三の悪 性腫瘍として発症する原始神経外胚葉性腫瘍（PNET）を合併した両側性網膜芽細胞腫は三側性 網膜芽細胞腫と称され，遺伝性網膜芽細胞腫の 8 ∼ 15％に認められる．PNET は松果体に最も高 頻度に発生するが，鞍上部や傍鞍部にも発生することがある．三側性網膜芽細胞腫の患者が治癒 する見込みはほとんどなく，ほぼ全例が死亡する． 網膜芽細胞腫は，治療されず放置された場合には，眼球破壊，視神経や眼窩への眼外進展，脳 浸潤，播種性転移，死亡へと容赦なく進行する．

検査 網膜芽細胞腫の推奨検査は以下のとおりである． ・ 小児科医および眼科医による詳細な病歴聴取および身体検査 ・ 患者，両親，同胞の細隙灯検査および眼底検査，（一般に麻酔下での）角膜径および眼内圧の 測定 ・ 眼球超音波検査 ・ 眼窩および脳の画像検査 病歴聴取および身体検査により，臨床的に気づかれない全身疾患あるいは体質的徴候の存在が 判明し，鑑別診断（表 10-1）へとつながる可能性がある．転移性病変や二次性悪性腫瘍の全身評 価も重要である．詳細な眼科検査を行い網膜所見と前眼部病変を文書で証明すべきである．眼窩 の画像検査は石灰沈着性眼内病変の描写や眼外進展の否定に有用である．また，頭部の画像検査 は PNET の存在を否定するのに重要である．眼科超音波検査は高輝度の内部エコーとして描出さ れる石灰化を証明する．さらに B スキャン超音波で病変の形態を描写することにより，さらなる 鑑別や病変の容積測定が可能となる．CT スキャンでは網膜芽細胞腫の 90％が石灰化病変として

表 10-1 網膜芽細胞腫の診断が疑われたときに考える他の疾患 疾患名

鑑別する特徴

第一次原発性硝子体  過形成遺残症 眼イヌ蛔虫症

通常は片側性；小眼球；生後まもない発症；混濁した水晶体後線維班による白色瞳 孔；関連性白内障および持続性硝子体動脈 子イヌ，イヌ蛔虫の幼体 Toxocara canis との接触；角膜炎の沈着を伴った前眼部の 炎症，硝子体細胞，後部癒着，硝子体帯を伴った末梢性網膜肉芽腫，および牽引 性網膜剥離；ELISA 法によるイヌ蛔虫血清検査 通常は片側性，網膜剥離を伴う先天性網膜毛細血管拡張症，およびコレステロール 結晶を伴う黄色網膜下浸出液；年齢 4 ∼ 10 歳；男児 一般に酸素を投与された低出生体重未熟児に両側に発症；検査上特記される無血管 性末梢網膜；網膜剥離，近視，斜視，視力喪失の高リスク患者

Coat 病 未熟児網膜症

102 描出される．MRI では石灰化は明瞭に描出されないが，CT スキャンより視神経浸潤や中心線頭 蓋内腫瘍が同定されやすい（図 10-3）．網膜芽細胞腫の病変（特に高分化腫瘍）は T1 強調画像で 高信号，T2 強調画像で低信号に描出される． 最も広く利用されている網膜芽細胞腫の病期分類は Reese-Ellsworth 分類である（表 10-2）．こ の病期分類（I ∼ V）は眼内腫瘍の数，大きさ，位置に基づいて定義され，外部照射療法（EBRT）

A

B

図 10-3 網膜芽細胞腫 2 症例の 画 像 所 見．（A）CT ス キ ャ ン に より眼内石灰化病変が描出され る．（B）MRI により中心線 PNET が描出される．両画像は Dr. Joan O’Brien, San Francisco, CA の許可 を得て掲載．

第 10 章 網膜芽細胞腫

103

表 10-2 網膜芽細胞腫の Reese-Ellsworth 分類 グループ

説明

Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb IVa IVb Va Vb

腫瘍は孤立性，4 乳頭径未満であり，赤道部または赤道より後方にある． 腫瘍は多発性であり，4 乳頭径より大きいものはなく，いずれも赤道部または赤道より後方にある． 腫瘍は孤立性，4 ∼ 10 乳頭径であり，赤道部または赤道より後方にある． 腫瘍は多発性，4 ∼ 10 乳頭径であり，赤道より後方にある． 赤道より前方にある全腫瘍． 腫瘍は孤立性であり，10 乳頭径より大きく，赤道より後方にある． 腫瘍は多発性であり，10 乳頭径より大きいものがある． 鋸状縁の前方にまで進展している全腫瘍． 腫瘍は大型であり，網膜の 1/2 を超えて波及している． 硝子体播種を認める．

による眼球保存の予後を表す．一次的化学療法の導入により，眼内網膜芽細胞腫の国際分類シス テム（表 10-3）のような別の分類法が導入されてきたが，まだ広く利用されていない． 近代的な診断や治療が可能な先進国では，網膜芽細胞腫の生存率は 98％を超える．早期発見 および適切な治療により眼外進展の発生率が減少した．最も高頻度に見られる転移部位は，中枢 神経，眼窩，骨髄，および内臓（特に肝臓，腎臓）である．視神経浸潤が疑われたり，神経学的 徴候が明らかな場合には，腰椎穿刺，骨髄生検，および骨シンチを実施すべきである．

治療 網膜芽細胞腫の治療戦略はこの 10 年の間で，眼球摘出術や EBRT から化学療法を併用した局 所的かつ保存的な様式へとしだいに変化してきた．

ケモリダクション 腫瘍縮小を目的とした一次的全身化学療法をケモリダクションと呼ぶ．通常，反応を強固にす るために，局所治療（レーザー温熱療法，冷凍凝固療法，放射線療法）が追加される．化学療法 の合間に定期的に眼球検査や活動性腫瘍の局所切除が麻酔下で行われる． よく使用される抗がん剤はビンクリスチン，エトポシド，カルボプラチンである．これらのう ち 1 ないし 2 剤を使用する施設もあれば，多剤耐性蛋白 Pgp を抑制するためにシクロスポリンを 追加する施設もある．プロトコールはさまざまであるが，一般には 6 サイクルの低用量レジメン で十分なケモリダクションが得られる．MD アンダーソン癌センターではシクロスポリンを用い ない 3 剤のレジメンを用いている． 化学療法の最もよく見られる副作用は，骨髄抑制，特に好中球減少および血小板減少である． カルボプラチンは聴力障害のリスクとも関連する．しかし，最も重要な有害事象は，低い確率で あるが致死的なリスクとなるエトポシド関連性の二次性白血病である．抗がん剤の局所（たとえ ば，結膜下，強膜上，あるいは眼球周囲）投与の技術は，こうした全身性の有害事象のリスクを 軽減させるだろう．

温熱療法 経瞳孔温熱療法（TTT）は網膜芽細胞腫の最新の局所療法で，ほとんどの施設でレーザー光凝 固の代わりとなっている．MD アンダーソン癌センターでは，TTT は間接的検眼鏡あるいはレー ザー顕微鏡によって腫瘍に伝達される．伝達される温度（たとえば，45℃から 60℃）は細胞障 害性効果を起こすのに十分であるが，凝固閾値（60℃以上）を超えることはない．

104 表 10-3 眼内網膜芽細胞腫の国際分類（ABC システム） ABC グループ A

B

眼科学的所見 網膜に限局する腫瘍  硝子体播種なし，かつ  網膜剥離なし 2 乳頭径より大きい腫瘍なし 中心窩まで 2 乳頭径以内，あるいは円板まで 1 乳頭径以内の腫瘍なし 網膜に限局する腫瘍  硝子体播種なし，かつ  腫瘍基部から 2 乳頭径より大きい網膜剥離なし

腫瘍は眼の半分以上を占めない 腫瘍はどの網膜部分も占める可能性がある C

D

E

網膜から近接した空間に広がった最小の腫瘍  微細な硝子体播種かつ / または  腫瘍基部から網膜剥離全体まで 2 乳頭径より大きい網膜剥離  生存可能あるいは肉眼的な網膜下腫瘍移植片 腫瘍は眼の 2/3 以上を占めない 網膜から近接した空間に広がった塊状の腫瘍  硝子体の 雪だま あるいは腫瘤，かつ / または  網膜下移植片あるいは腫瘤のある網膜剥離 腫瘍は眼の 2/3 以上を占めない 視覚電位が存在しなければならない 下記のいずれか：  腫瘍は眼の 2/3 以上を占める  視覚電位なし  血管新生緑内障あるいは光彩の血管新生  前房出血かつ / あるいは硝子体出血  角膜血染  前房部腫瘍  眼球癆あるいは眼球癆前病変  眼窩蜂窩織炎様病変  毛様体内あるいは毛様体上，あるいは硝子体表面より前方の腫瘍

Reese-Ellsworth グループ Ia Ib IIIa IVb Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb IVa IVb IVa IVb Va Vb

IVa IVb Va Vb IVa IVb Va Vb

Dr. Linn Murphree, Los Angeles, CA のご厚意による．

最もよく見られる合併症は，局所的な虹彩萎縮，牽引性，血管閉塞性の合併症，および水晶体 混濁である．化学療法および化学温熱療法（TTT の数時間以内に行われる全身化学療法）は後部 極病変に最適である．

冷凍凝固療法 冷凍凝固療法は一般に赤道腫瘍や末梢性腫瘍に有効であるが，硝子体播種には効果がない．我々 が用いる三重の凍結解凍技術では，網膜の凍結探針が重複強膜に適用され，間接的検眼鏡を用い て混濁病変が可視化される．治療が成功すると，平坦な脈絡網膜性瘢痕が生じる． 冷凍凝固療法はレーザー光凝固よりもやや効果的であるが，ぶどう膜炎，脈絡膜剥離，裂孔原 性滲出性網膜剥離の原因となる．

第 10 章 網膜芽細胞腫

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放射線療法 網膜芽細胞腫は放射線に感受性のある腫瘍である．放射線の殺腫瘍性効果は，がんの再生能力 の破壊，それに続くプログラムされた細胞死（アポトーシスとも呼ばれる）の誘導の結果生じる． 近接照射療法および EBRT ともに非常に効果的である． Stallard（1962）は網膜芽細胞腫において強膜上プラークに対する近接照射療法の適用を最初に 報告した．その技術は，直径 15 mm 未満かつ 3 ∼ 10 mm 厚の孤発腫瘍に最適であり，初期治療 にも他の治療が失敗したあとのサルベージ療法にも利用される．金製の運搬装置に置かれた放射 性ヨウ素シードから構成されるヨウ素 125 プラークがよく利用される．重複強膜は関節検眼鏡を 用いて印をつけられ，術中の局在化において助けとなるように偽プラークが用いられる．活動性 プラークが適所で縫合されたあと，腫瘍周囲に少なくとも 2 mm のマージンがあることを保証す るために縁が確認される．活動性プラークは全照射量 40 ∼ 45 Gy を 4 から 5 日間照射する．その後， 2 度目の処置で活動性プラークは取り除かれる．これらのプラークは，放射線照射による付随的 な損傷を最小化する一方で，受容可能な等線量曲線を供給する． EBRT は，かつては標準的な眼球保存療法であり，現在は他の治療により消失しない腫瘍に対 する重要な治療法と考えられている．通常，外側水晶体を照射しない機能のある線形加速器を用 いて，全照射量 42 ∼ 46 Gy が 1 日 1.8 ∼ 2.0 Gy ずつ照射される．EBRT による腫瘍の消失様式は 表 10-4 のように分類される．最もよく見られる特徴は，灰色

魚獣肉

様外観（III 型）と結合

した混合性白色 カッテージチーズ 複合体である． EBRT の長期リスクは，網膜，視神経，水晶体への損傷（たとえば白内障） ，および中心線骨 低形成である．胚細胞性網膜芽細胞腫では，照射野における二次性腫瘍のリスクが劇的に増加す る．特に，頭部や頭蓋骨の腫瘍（たとえば，軟部組織肉腫，骨肉腫）を発症するリスクが高い． 超高圧放射線療法や低線量療法を用いた技術の進歩はこれらのリスクを軽減させてきた．しかし， 放射線によるほとんどの合併症は患者の年齢や線量に依存するため，12 ヵ月未満の小児に対し て EBRT は一般に用いられない．

眼球摘出術 眼球摘出が適応となるのは，腫瘍が眼球全体に広がっていて，特に視神経や脈絡膜への浸潤が 疑われる患者である．進行した片側性網膜芽細胞腫児には眼球摘出術がよく行われる．また，二 次性血管新生緑内障や前房部浸潤により眼球が侵されているときや保存的治療法が失敗したとき にも眼球摘出が行われる． 外科切除術中には眼球の穿孔や圧迫を避けるよう注意を払うべきである．10 mm 以上の視神経 切断面は中枢神経系へ拡大するリスクを減少させるのに理想的である．調和された眼窩移植片が 眼球摘出術後に据えられ，良好な眼球運動と美容が提供される． 眼球摘出術の合併症は，眼球穿孔，結膜損傷，感染，および眼窩移植片の突出である．

表 10-4 網膜芽細胞腫の消失様式の分類 型

説明

0 I II III IV

以前の病変の消失 石灰化を伴う白色 カッテージチーズ 腫瘤 灰色 魚獣肉 外観 混合性様式（I 型と II 型の組み合わせ） 平坦な脈絡網膜性瘢痕

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転移性病変の治療 網膜芽細胞腫は眼球から種々の経路（血行性播種，視神経および / あるいは脳脊髄液経由の中 枢神経系浸潤，眼窩や副鼻腔などの近接組織への直接浸潤）により遠隔転移する．転移病変，特 に中枢神経系浸潤は，全身性多剤併用化学療法，外科的切除術，全脳照射を含むさまざまな治療 法を駆使して積極的に治療されるべきである．6 ∼ 18 ヵ月続く化学療法のコースが一般に支持 され，ケモリダクションに類似したレジメンの成績がよい．

二次性腫瘍 二次性腫瘍は胚細胞性網膜芽細胞腫児の最も頻度の高い死亡原因である．患者は Rb 変異によ り中心線頭蓋内腫瘍に加えて，骨肉腫，軟部組織肉腫，黒色腫，脳腫瘍，およびその他の悪性新 生物を発症しやすく，大部分あるいはすべての細胞に Rb 変異をすでに 1 つもっているため，少 数の遺伝子変異の獲得により新たながんを発症する．放射線療法や DNA を損傷するタイプの化 学療法を受けた患者では二次性腫瘍のリスクは増加する．そのような患者は生涯，眼以外の全身， 特に骨，脳，皮膚の悪性腫瘍を発症する可能性が高い（1 年に 1％と見積もられる）．監視が不可 欠で，年 1 回の身体検査が提案される．年 1 回の頭部および長管骨 MRI を推奨する治療センター もあるが，我々は一般に，症状や二次性腫瘍の徴候がない場合にはこうした MRI を行っていない．

■ キーポイント ■ ・ 網膜芽細胞腫の患者では白色瞳孔，斜視，あるいは両方の所見が一般に認められる． ・ 治癒率は 98％から 99％に迫る． ・ 第一の眼球サルベージ療法はケモリダクションであり，局所治療（レーザー，冷凍凝固 療法，近接照射療法）が全身化学療法に追加される． ・ 3C 変異のある患者は二次性腫瘍を発症しやすい．1 歳前の放射線療法はこのリスクを増 加させる．

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第 10 章 網膜芽細胞腫

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第 11 章

分化型甲状腺癌

概要 甲状腺結節は成人女性では比較的よく見られるが，成人男性，小児期，思春期ではまれで，小 児の分化型甲状腺癌罹患はほとんどない．小児が分化型甲状腺癌に罹患することがあったとして も，その予後は一般に良好で，ほぼ正常な寿命が期待できるが，特に年長児や遠隔転移が存在す る場合は致死的となりうる．周辺組織への伸展傾向にもかかわらず，小児期や思春期の分化型甲 状腺癌患者の生存期間はかなり長い．小児の分化型甲状腺癌ではさまざまな特徴と活動性のため に，特異的な診断，治療法と生涯にわたる経過観察が必要である．

はじめに 分化型甲状腺癌は，単に 甲状腺癌 とも呼ばれ，全体的に悪性度は低いのであるが，最もよ く見られる内分泌腺の悪性腫瘍である．MD アンダーソン癌センターでは，20 歳以下で分化型甲 状腺癌と診断されたのは 10％未満である．小児では，分化型甲状腺癌は濾胞癌よりも乳頭癌が 多く，男児よりも女児の罹患率が高い．若年成人とは異なり，小児の分化型甲状腺癌の場合，原 発巣は多巣性であったり，両側頚部リンパ節転移や頚部軟部組織への浸潤など，進展性の病像を 呈する．頚部リンパ節転移を認める小児では，びまん性肺転移を認めることもある．初期病変の 範囲にかかわらず，小児の分化型甲状腺癌は，予後良好とされている（Harness et al. 1992; Hung and Sarlis 2002 年）．しかしながら，疾病そのもの，あるいは治療と関連した罹病や死亡が認めら れるため，すべての症例で慎重かつ包括的な初期評価と治療計画とともに生涯にわたる経過観察 が必要である．

放射線誘発性分化型甲状腺癌 放射線誘発性分化型甲状腺癌の危険性についてはよく報告されている．20 世紀前半には，胸 腺腫大，血管腫，輪癬やざ瘡などの頭頚部良性疾患に対して低用量放射線治療がよく用いられて いた．放射線誘発性分化型甲状腺癌の相対危険度は，放射線照射時年齢，照射線量や治療スケ ジュールに依存している．放射線照射から分化型甲状腺癌診断までの期間は平均 10 年である． したがって，20 歳前に放射線による分化型甲状腺癌と診断される症例もある．放射線誘発性分 化型甲状腺癌と放射線非被爆性のものとは，臨床症状や経過で差異は認められない．特に小児に おける甲状腺の放射線感受性が広く認識されるようになったことで，良性疾患に対する低用量放 射線照射は行われなくなっており，低用量放射線誘発性分化型甲状腺癌は将来的にはなくなるも のと思われる． しかしながら，ホジキンリンパ腫，非ホジキンリンパ腫に対する放射線外照射は有効であり高 い治癒率を有するため，今後もこれらの治療の重要な要素として残ることが予想される．これら の小児がん患者の多くで標準に近い寿命が期待できるようになったことで，放射線誘発性分化型 甲状腺癌の潜在的危険性が重要な健康問題となってきた．甲状腺の高用量放射線照射は，特に低 年齢で行われた場合，放射線学的あるいは病理学的な異常や良性悪性双方の甲状腺腫瘍の危険性 を高める．我々は，MD アンダーソン癌センターにおいて，ホジキンリンパ腫に対する頭頚部照

110 射後に分化型甲状腺癌の危険性が高まることを認めた（Vassilopoulou-Sellin 1995）．16 歳以前に 放射線治療を受け，最低 15 年以上フォローされている 166 名の患者の調査では，12 名が分化型 甲状腺癌の治療を受けていた．これらの腫瘍は，放射線治療 7 ∼ 19 年後に甲状腺結節を触知し たか画像検査で偶然見つかったものであった．放射線治療を受けたホジキンリンパ腫患者におい て，通常の罹患率を上回る 7％の患者で分化型甲状腺癌を認めたことは，因果関係の存在を示唆 している．興味深いことに，同時期に我々の施設で治療を行った 750 人の成人ホジキンリンパ腫 患者では，分化型甲状腺癌を認めたのはわずか 2 名にすぎず，これは独立した危険因子としての 年齢の重要性を強く示している． 放射線による環境汚染もまた，小児分化型甲状腺癌の発生に影響している．たとえば，1986 年のチェルノブイリ原発事故以降，ウクライナでは小児の分化型甲状腺癌が急激に増加した．腫 瘍は圧倒的に乳頭癌が多く，頚部リンパ節転移や甲状腺外への浸潤を伴っていた．また，事故時 に年齢が低いほど分化型甲状腺癌の発生率が高い傾向を認めた．甲状腺癌に対する警戒が，罹患 率の増加につながっている可能性もあるが，放射線被爆との因果関係は一般的に認められている．

局所リンパ節浸潤 MD アンダーソン癌センターにおける，20 歳未満の分化型甲状腺癌患者 117 名の最近の検討に よると，頚部リンパ節転移は非常に高頻度であることが示されている（Frankenthaler et al. 1990）． 117 名のうち 20％の患者は，アデノイドや胸腺過形成，ざ瘡などの頚部良性疾患に対する放射線 照射を受けており，照射は，分化型甲状腺癌診断の平均 10 年前までに施行されていた．最も共 通して認められた症状は，甲状腺あるいは頚部リンパ節の無痛性頚部腫瘤であった．ほとんどの 患者において，腫瘍の組織像は，乳頭癌の濾胞異型であった．86％の患者で診断時に頚部リンパ 節転移を認めており，約 10％で甲状腺あるいはリンパ節外周辺軟部組織への浸潤を認めていた． 約 1/3 の患者で頚部病巣の再発を認めたが，甲状腺癌による直接的な死亡はなかった．

肺転移 1960 年から 1990 年の間に MD アンダーソン癌センターで分化型甲状腺癌の治療を受けた 209 名のうち，9％で肺転移を認めた（Vassilopoulou-Sellin et al. 1993）．これらの患者全員において頚 部リンパ節転移を認めていた．肺転移の診断は，約半数の患者で胸部単純レントゲン所見の異常 と広汎な放射性ヨード（RAI）摂取率上昇をともに認めたことでなされたが，約半数では RAI 摂 取率上昇はあったが胸部単純レントゲンでは正常であった．RAI 摂取率上昇を認めず，胸部単純 レントゲンのみで異常を認めたのは，10％にすぎなかった．小児分化型甲状腺癌では，胸部単純 レントゲン所見はほとんどの症例でびまん性微小結節パターンであった．初めは結核と診断さ れていたものもあった．すべての患者で放射性ヨード治療が行われた．胸部単純レントゲンで異 常を認めた 11 名の患者で，7 名は診断と 200 ∼ 450 mCi の RAI 治療後 6 ∼ 75 ヵ月で胸部レント ゲン所見は正常化した．肺 RAI 摂取率について見てみると，上昇を認めた 17 名のうち 6 名では 100 ∼ 200 mCi の RAI 治療 6 ∼ 51 ヵ月後には RAI 摂取所見は消失した．残りの 10 名の患者では， 最終 RAI 検査でも肺での取り込みが残存していた． 我々の経験では，診断時の放射線検査において肺転移を認めなければ，その後に転移が出現す ることはなかった．これらの経験や文献に基づいて考察すると，RAI 治療は放射線検査上の異常 は消失させる効果があるが，多くの小児において転移巣の根治には至らないようである．しかし これらの患者では，肺転移は無症候性で，長期生存が期待できる．肺所見の異常が持続している

第 11 章 分化型甲状腺癌

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場合でも，放射性ヨード治療にあたっては，肺線維症などの RAI 毒性について注意が必要である． 我々の施設では，分化型甲状腺癌と診断されたすべての小児で，甲状腺全摘出術後に全身 RAI 検査の評価を行うことにしている．肺の RAI 取り込みが認められた場合は，最低 1 回は放射性ヨー ド治療を実施したほうがよい．再治療の時期や回数については個々の症例によって判断されるべ きである．

長期臨床経過と死亡率 小児の分化型甲状腺癌は局所伸展性であることが特徴である．甲状腺内の多発，両側性病変， 局所リンパ節，隣接軟部組織への浸潤が多くの患者で認められ，肺転移も実質的には多数とはい えないが認められる．それでも，ほとんどの報告でこれらの患者の予後は 10 年以上にわたりき わめて良好とされている．分化型甲状腺癌が原因の死亡報告が見られないため，より侵襲的，あ るいはより保存的な治療戦略が多くの研究者によって提案された．ほとんどの研究者が 5 年ある いは 10 年以上の長期のフォローアップを推奨しているが，生涯にわたる包括的な情報を入手す るのは非常に困難である．症例 1 として後述する例に見られたように，晩発性の疾病罹患や死亡 は，年齢にかかわらず分化型甲状腺癌患者の臨床経過を特徴的に示していると考えられるため， 我々は疾患関連，あるいは治療関連死亡について再調査した． 1944 年から 1986 年の間，MD アンダーソン癌センターに来院した，診断時 20 歳未満で最低 10 年以上フォローされた分化型甲状腺癌患者 112 名を対象に調査したところ，放射線による肺 線維症や肉腫などの治療に起因する死亡か，分化型甲状腺癌再発による死亡は 13 名であった （Vassilopoulou-Sellin et al. 1998）．その他の 99 名では，診断時年齢は平均 15 歳，平均 25 年間フォ ローされ，最終受診時は平均 41 歳であった．性別は女性に多く，約 25％で再発を経験していた． 全体として，年齢，伸展度，観察期間での差異は認めなかった． 糖尿病合併症による死亡が 1 例，原因不明の死亡が 1 例あった．6 名の患者ががんの進行のた めに平均 40 歳で亡くなっており，これは MD アンダーソン癌センターにおける成人発症分化型 甲状腺癌症例の 60 代での死亡よりも若かった．6 名中 4 名は分化型甲状腺乳頭癌（あるいは乳 頭癌の濾胞型異型） ，2 名は分化型甲状腺濾胞癌であった．3 名が小児期に良性疾患に対する頚部 放射線照射を行っていたが，甲状腺摘出後に RAI 治療を行った者はいなかった．3 名で診断時に 周囲軟部組織への浸潤を認め，2 名は頚部リンパ節浸潤があったが，1 名では甲状腺内に限局し ていた．進行がんでは局所再発，遠隔転移（一般的に肺と骨が多い）を認めた． 治療の合併症で死亡した患者は 6 名であった．2 名は初発時に手術と外照射を行い，照射野に 発生した肉腫が死因であり，分化型甲状腺癌の診断後 23 年と 32 年を経過していた．1 例は摘出 術と外照射，ラジウム埋め込み，RAI 治療を行い，重度の気管の狭窄と壊死を併発し，診断 33 年後に気道狭窄のため死亡した．2 名の女性患者は，10 代で手術と RAI 治療を受け，1 名は 30 歳， もう 1 名は 32 歳で乳癌により死亡した．残りの 1 名は肺転移があり強力な RAI 治療を施行し， 結果呼吸不全により死亡した． これらの調査結果は，小児思春期の分化型甲状腺癌患者が初発時，再発時の伸展度にかかわら ず生存率が良好であるという臨床経験に合致する．実際，初発後 10 年以内の死亡は見られてい ない．しかしながら，長期の経過観察においては，5 ∼ 7％の患者で，進行がんによる死亡が見 られ，同様の頻度で，治療関連死や二次がんによる死亡が見られる．したがって生涯における観 察の重要性は強調されるべきである．

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診断，治療，観察 分化型甲状腺癌は小児や思春期ではまれなため，さまざまな良性疾患でも見られる頚部リンパ 節異常に対する小児での扱いはいまだはっきりしない点もあるが，持続する頚部リンパ腺症は迅 速に精査がなされるべきである．放射線被曝や髄様癌ではない分化型甲状腺癌の家族歴があれば， より注意が必要である． 診断には，身体所見に加え，複数の画像検査が有用である．RAI を用いた甲状腺スキャンはバ セドウ病（びまん性甲状腺腫）や機能性良性甲状腺結節といった良性疾患でも陽性になるが，そ れらの患者は，甲状腺ホルモン濃度が正常範囲内であっても，甲状腺中毒症状を示すことが多い． CT や MRI は頚部や縦隔の総合的評価に有用であり，リンパ節転移の有無をよりよく描出できる． 頚部超音波検査は，熟練者によってなされる場合には感度のよい詳細な情報を得ることができる． さらに，エコーガイド下の針生検（穿刺吸引［FNA］）により組織診断が可能である．FNA は， 比較的単純で侵襲も少ない，有用な診断法である．小児の分化型甲状腺癌では肺転移は比較的一 般的なので，胸部レントゲンは初期診断時に行うべきである． がんの診断がなされれば，手術を比較的早期に行うべきである．術前のステージングに基づい て適切と見なされる，頚部リンパ節郭清を伴った甲状腺全摘または亜全摘が通常推奨される．小 児ではその後長期生存するため，顕微鏡的がん組織が残存するリスクがある場合でさえも，外見 を損なう摘出は通常行われない．術前のサイログロブリン測定は術後経過観察をする際の腫瘍 マーカーとして有用である． 小児では，ほぼ全例で手術後に放射性ヨード治療について評価が行われる．我々は，高用量 RAI 治療の前に，診断的 RAI スキャンを推奨する．これにより，がんが限局性で RAI 取り込み 組織を完全に除去した子供に対する不必要な治療をせずに済むのである．また診断的 RAI 検査 で RAI 取り込みの組織の範囲についての情報を得ることで，適切な使用線量計画が可能となる． 初期の RAI スキャンと治療に際しては，RAI 取り込み組織の存在を評価するのに外因性組換え型 甲状腺刺激ホルモン（TSH）負荷を行うよりも，甲状腺機能低下による内因性の TSH 上昇を指 標とする．思春期女性では，放射性ヨード治療を行う前に妊娠していないことを確認することは 必須である．術後にがん組織の残存が明らかか強く疑われている場合であっても，予後が長期に わたり晩期障害が懸念されることから，外照射治療は通常行わない． 我々は，術後の生涯にわたる観察を推奨する．MD アンダーソン癌センターでは，術後 1 ∼ 2 年間は臨床所見に基づき 3 ∼ 6 ヵ月ごとに診察する．その後は，患者の症状が安定していれば， 10 年間は年 1 回の診察を行い，その後は 1 年おきの診察としている．受診時には病歴聴取，診察， 甲状腺機能検査，血中サイログロブリン濃度測定，頚部超音波検査を毎回行い，特にリンパ節や 甲状腺外への浸潤を認める患者では必須である．胸部レントゲン検査はほとんどの症例で毎年行 う．術後の RAI 検査と治療の頻度や方法については，すべての分化型甲状腺癌患者で議論され るところである．我々は小児においては，晩期障害の危険性を考慮し RAI 使用には慎重である． 初期治療後，少なくとも 1 回は全身 RAI スキャンを行う．経過観察においてスキャンを行う際に， 我々は甲状腺ホルモン使用中止よりはむしろ外因性の TSH 投与を行っている．そのほうがより 受容されやすく効果としては同等であるからである．RAI 治療を行う際には，甲状腺ホルモン剤 は中止する． 甲状腺や頚部（時に縦隔）リンパ節での局所再発の可能性も考えなければならない．理学所見， 超音波検査，血中サイログロブリン（上昇）の変化が認められれば，精査と治療の必要性を考慮 する．局所再発時の再手術と RAI 再治療の判断は，現時点では従来と同様に対処する．一般的に， 分化型甲状腺癌における化学療法は，特に小児においては適切とはいえない．肺転移は通常，も

第 11 章 分化型甲状腺癌

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しあったとしても診断確定時か術後初回 RAI 検査時に発見される．我々の経験では，肺への浸 潤はまれであるが，長期経過観察にて，加齢とともに肺転移は臨床的問題となるかもしれない． このような認識により，小児分化型甲状腺癌の生涯にわたる観察が勧告されることになる． 初期治療後，患者は生涯にわたる甲状腺ホルモン補充が必要となる．慢性的 TSH 上昇は理論 的には甲状腺癌細胞の成長を促進するため，甲状腺ホルモン投与量は TSH 値を抑制する程度に 調節される．しかしながら，慢性的甲状腺ホルモン過剰にもリスクは伴う．短気になることで学 校や社会生活を障害するかもしれないし，卵巣機能不全に至る可能性のある月経不順，長期的に は骨量減少も起こりうる．したがって，甲状腺ホルモン治療目標は，サイロキシンを正常上限， TSH は比較的抑制として投与量を選択する．全体的には，甲状腺ホルモン補充療法は単純で安全 である．生涯内服が必要であるため，しばしばコンプライアンスが問題となり，特に怠薬による 症状が出にくい思春期の患者では問題となる． 分化型甲状腺癌の診断，治療，経過観察には，的確な時期に持続的介入がしばしば必要となる． たとえば，RAI 投与に際しては，患者は少なくとも 10 日間は甲状腺機能低下状態としなければ ならない．TSH を用いた診断的 RAI 検査においてさえ，最初の TSH 注射から画像検査までに数 日を要する．このような治療スケジュールは，学校や社会，その他の活動やニーズの妨げとなる かもしれない．慢性的となる病期において，患児が良好な状態を保つことができるようにするこ とが大切である．したがって，医学的に問題がなければ，患児の診療以外のことを優先させて検 査や治療時期を調整していく． 分化型甲状腺癌の小児がどのような経過をたどるかを，以下の代表例で提示する．

症例 1 小児期発症で肺転移を伴った分化型甲状腺癌の 43 歳女性が MD アンダーソン癌センターに紹 介されてきた．9 歳時に頚部腫瘤が出現，抗生物質による治療には反応しなかった．関連性のあ る病歴としては，2 歳時に血管腫に対する放射線治療を受けていた．理学所見では，甲状腺右葉 に 3 個の硬結と広範なリンパ節腫脹を認めた．胸部レントゲンではびまん性小結節性透遼像を認 めた（図 11-1）．甲状腺全摘出術と右頚部リンパ節郭清が施行された．腫瘍は気管に付着し，右 反回神経を巻き込んでおり，完全摘出は不可能であった．骨格筋への浸潤も認めた．術後外照射 （30 回）と甲状腺ホルモン補充療法が施行され，10 年間の経過観察においては，臨床的にも放射 線学的にも再発や進行は認められていなかったが，胸部レントゲンの異常所見は残存していた． 22 歳時に，肺野の小結節性びまん性

粟粒

像の再検査を行った．結核を除外し，甲状腺ホ

ルモン投与を 4 週間中止後全身の RAI 検査を行った結果，肺への高度な取り込みを認めた．患 者は 102 mCi の RAI 治療を受けた． その後 10 年の間に，臨床的にも放射線学的にも分化型甲状腺癌の悪化は認めず，3 回の正常 妊娠を経験した．40 歳になり，上気道症状と息切れが出現した．変化のないびまん性小結節性 肺病変に加え，左肺に 1.5 cm 大の結節を認め，生検ではサイログロブリン染色陽性の乳頭腺癌 であった．全身の RAI スキャンでは肺への高度な取り込みを示し，再度の RAI 治療（200 mCi） を受けたが，持続する口腔内乾燥が出現した．肺機能検査では，中等度の拘束性障害を認めた． その後 4 年間は臨床的，放射線学的には安定していたが，この間に，癌性胸水が出現した．本人 が保存的緩和ケアを選択し，46 歳で分化型甲状腺癌のために死亡した． この症例は，分化型甲状腺癌の幅広い臨床像と経過，かなり晩期になってからのがんによる死 亡の可能性について例示している．

114

図 11-1 症例 1 の胸部レントゲンではび まん性小結節性透遼像を認める．

症例 2 上気道症状を主訴に来院した 8 歳男児．甲状腺左葉に結節を認めた．頚部超音波検査にて多発 性結節が明らかとなり，甲状腺スキャンにて左葉に取り込みのない結節を認めた．放射線被爆の 既往はなかった．甲状腺左葉切除術と頚部リンパ節郭清が施行され，病理所見は頚部リンパ節転 移を伴った分化型甲状腺乳頭癌であった．近接する骨格筋への甲状腺外浸潤も認められた．MD アンダーソン癌センターに紹介となり，甲状腺摘出術が施行された．右葉に腫瘍は認めず，胸部 レントゲン所見は正常であった．全身 RAI スキャンでは，残存甲状腺床に取り込みが見られ，50 mCi の放射性ヨード治療が実施された．生涯にわたる経過観察が勧められた．診断から 4 年後の 受診時においては，臨床的にも放射線学的にも再発は見られず安定した経過を示していた． この症例は，分化型甲状腺癌が，若年成人と同様に小児では限局性である可能性を示している．

症例 3 耳下腺の粘膜類上皮癌の精査加療目的に MD アンダーソン癌センターに紹介された 43 歳女性． 彼女は小児期早期に良性疾患に対して外照射を施行されていた．16 歳時に分化型甲状腺癌と診断， このとき病変は甲状腺，リンパ節に加え，びまん性小結節性肺転移を認めた．外科手術，術後放 射線外照射と RAI 治療が施行された．以後 12 年間は持続的だが変化のない胸部レントゲン異常 所見を認めた．この間レントゲン上で肺への持続性高度取り込みを認め，3 回にわたり 150 mCi の RAI 治療が施行された．診断 15 年後，および最終受診の診断 34 年後における胸部レントゲ ン像は，正常所見であった． 本症例は，長期間変化のない転移病変，RAI による遅発性根治の可能性，放射線関連二次がん の危険性，および生涯にわたる観察の必要性を示している．

第 11 章 分化型甲状腺癌

115

結論 小児の分化型甲状腺癌は少ない．臨床像の特徴は，ほとんどの患者で広汎な局所浸潤を伴い， 約 10％の症例で肺転移を認めることである．標準的初期治療として，リンパ節病変を認めれば 甲状腺全摘出術と頚部リンパ節完全郭清を行うべきである．全身の RAI スキャンは，ほとんど の患者で高度取り込みを認める局所の残存がん組織や肺転移などの診断，治療のために，術後施 行することが推奨される．その後の RAI スキャンと治療の頻度は，初発のがんの範囲やパターン， 初回 RAI 治療に対する反応性，長期予後での効果と障害の危険性のバランスなどを鑑み，個々 の症例に応じて検討されるべきである． ほとんどの患者で標準の寿命が期待できる一方で，少数例では遅発性の疾患関連あるいは治療 関連合併症による死亡が見られる．小児期に分化型甲状腺癌と診断されたすべての患者で生涯に わたる経過観察を行うことが必要である．

■ キーポイント ■ ・ 小児の甲状腺腫瘤は徹底した評価が必要である． ・ 小児の甲状腺腫瘤は成人のそれよりも悪性の可能性が高い． ・ 小児の分化型甲状腺癌は診断時に広汎な伸展を示していることが多い． ・ 小児では肺転移は比較的多く見られ，微小結節性であることが特徴である． ・ 標準的寿命に近い良好な予後が期待できる． ・ 生涯にわたる経過観察が必要である．

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第 12 章

甲状腺髄様癌

概要 本章では，若年者の甲状腺髄様癌の診断と治療について概説する．多発性内分泌腫瘍 2 型は， 遺伝子解析によりほとんどの患者で幼少期の診断確定が可能となった．このような診断学の進歩 は予後を改善するものと考えられるが，一方で小児における外科的介入に関する問題が浮上して いる．これら複雑な問題について個々に言及する．

はじめに 甲状腺髄様癌は，カルシトニンとがん胎児性抗原（CEA）の産生を特徴とする悪性新生物であ る．カルシトニンは，もともと血清カルシウム濃度を低下させる低分子ペプチドとして同定され た．神経内分泌的な徴候を伴う腫瘍においてカルシトニンと CEA が認められた場合は，甲状腺 髄様癌と推定され，さらにアミロイドが認められると確定的となる．甲状腺髄様癌には散発性と 遺伝性の 2 種類の病型が存在する．小児においては，遺伝性のほうが一般的である．

組織学的特徴 甲状腺髄様癌は，分化した硬質で白または石灰色の腫瘍である．構成成分は傍濾胞細胞あるい はカルシトニン産生細胞である．これらの細胞は，胚形成期に神経堤を起源として出現し，甲状 腺の濾胞周辺に移動する（図 12-1A） ．傍濾胞細胞は，頭尾軸で分けたとき，上 1/3 と下 1/3 に高 密度で存在する．遺伝性甲状腺髄様癌の好発部位は傍濾胞細胞の解剖学的局在で説明できる（図 12-1B）． 腫瘍化したカルシトニン生産細胞は，通常多面体あるいは多角形をしているが，さまざまなパ ターンをとりうる．アミロイドは腫瘍化した傍濾胞細胞の間隙に散在しており，特に増殖の遅い

図 12-1 （A）正常甲状腺におけるカルシトニン産生細胞の局在． （B）遺伝性・散発性甲状腺髄様癌の好発 部位．Grauer A, Raue F, Gagel RF. Changing concepts in the management of hereditary and sporadic medullary thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 1990;19:613-635 より，Elsevier の許可を得て掲載．

118 腫瘍において顕著である．増殖が急速な腫瘍では，細胞成分が主体となる．一般的に腫瘍は石灰 化し，超音波または X 線にて検出される． まれに甲状腺髄様癌がカルシトニン産生能を失うことがあり，この場合は通常予後不良である． カルシトニン産生腫瘍の鑑別診断として，乳癌，前立腺癌，肺小細胞癌と，褐色細胞腫，膵島癌， カルチノイドなどの神経内分泌腫瘍が挙げられる．これらは組織学的特徴が異なり，さらに通常 CEA は産生しないことが，甲状腺髄様癌との鑑別点となる．ただし，乳癌は唯一例外的にカル シトニンも CEA も産生しうる．

疫学と腫瘍の分類 一般人口において，甲状腺髄様癌は甲状腺癌の 5 ∼ 10％を占め，米国では毎年 1500 ∼ 2000 人が新たに診断される．これらの約 75％が散発例であり，残り 25％が遺伝性である．遺伝性甲 状腺髄様癌はいくつかの症候の 1 つとして常染色体優性遺伝形式で発生する（表 12-1） ．遺伝性 のものは成人では多くないが，小児期甲状腺髄様癌では最も多く認められる．

散発性甲状腺髄様癌 20 歳未満の甲状腺髄様癌では，散発性のものはまれであり，遺伝性のものを考慮する．成人 の散発例では，軟便や下痢が初発症状のこともある．通常甲状腺結節を主訴とし，下痢の量は少 ないことが多く，頻度と重症度は腫瘍の大きさに直接関連する． 散発性甲状腺髄様癌の多くは，遠隔転移を伴っている．触知可能な甲状腺結節を伴う患者の 75％に局所リンパ節転移を認め，リンパ節の腫脹を認めない場合でもリンパ節切除が必要である と考えられている（Moley and DeBenedetti 1999）．転移は頚部中央のリンパ節によく認められるが， 最終的にはレベル II から VI のリンパ節や縦隔まで転移していることが多い．血行性播種は通常 遅れて起こり，肺，肝臓，骨に転移する．転移病巣は血流に富む傾向にあり，肝転移では血管腫 と間違われることもある．骨転移では多くは骨融解をきたす．他の組織への転移は少ない．

表 12-1 甲状腺髄様癌の病型と臨床的特徴 病型

特徴（頻度を％で示す）

散発性甲状腺髄様癌

・ ・ ・ ・

遺伝性甲状腺髄様癌（MEN2）  MEN2A

甲状腺結節は片側である 発症時にはリンパ節転移が多く見られる 他の転移場所としては肺，肝臓，骨がある 小児や若年成人にはまれである

・ 甲状腺髄様癌（100％） ・ 褐色細胞腫（50％） ・ 副甲状腺腫瘍（10 ∼ 20％）

 MEN2A の類型

・ ヒルシュスプルング病を合併する MEN2A ・ 苔癬アミロイドーシスを合併する MEN2A ・ 家族性甲状腺髄様癌

 MEN2B

・ ・ ・ ・ ・

甲状腺髄様癌（100％） 褐色細胞腫（50％） 副甲状腺病変は認めない マルファン様体型（90％以上） 消化管神経腫と粘膜神経腫（90％以上）

第 12 章 甲状腺髄様癌

119

遺伝性甲状腺髄様癌 小児では，甲状腺髄様癌は遺伝性症候群に伴うものがほとんどである．最もよく認められるの は，常染色体優性遺伝のがん症候群である多発性内分泌腫瘍 2 型（MEN2）で，甲状腺髄様癌， 片側または両側の褐色細胞腫，副甲状腺過形成または腫瘍が特徴である．MEN2 は John Sipple （1961）により初めて独立した疾患単位として報告された．MEN2 には亜型が存在するが，甲状 腺髄様癌はすべての亜型（MEN2A，MEN2A の類型，MEN2B）において認められる．褐色細胞腫， 副甲状腺機能亢進症，苔癬アミロイドーシス，消化管神経腫，ヒルシュスプルング病，マルファ ン症候群様体型などはそれぞれの亜型に特徴的に出現する（表 12-1）．

MEN2A MEN2 の中で最も頻度の高い亜型は MEN2A であり，遺伝性甲状腺髄様癌の約 80％を占める． Sipple が原著で報告した家系や他の論文で報告した症例は，すべて MEN2A である．MEN2A 罹 患家系では一般に，10 ∼ 20 代で触知可能な甲状腺髄様癌，10 ∼ 30 代で片側または両側の褐色 細胞腫，20 ∼ 50 代で副甲状腺機能亢進症を発病する．最初にこの症候群が記載された時点での 主な死因は，褐色細胞腫による心停止や卒中，または甲状腺髄様癌の広汎な転移によるものであっ た．

MEN2A の類型 MEN2A には，いくつかの類型が存在する．そのうちの 1 つは，ヒルシュスプルング病を合併 するものである．この病患を有する小児は，乳幼児期に閉塞性の消化器症状を呈する．閉塞性消 化器症状の児が甲状腺癌やヒルシュスプルング病の家族歴を有する場合，ヒルシュスプルング病 を合併する MEN2A を鑑別すべきである． もう 1 つの類型は，皮膚苔癬アミロイドーシスを合併する MEN2A で，背上部に存在する掻痒 性の皮膚アミロイドーシスを特徴とする．MEN2A と診断される前に小児期より限局性の掻痒症 を認める例もあるが，多くは，掻痒症を 10 ∼ 20 代で生じる（Nunziata et al. 1989）． 家族性甲状腺髄様癌は，他の MEN2 の主徴を有さないのが特徴である（Farndon et al. 1986）． MEN2A と家族性甲状腺髄様癌を区別するのは困難であるが，後者は副甲状腺機能亢進症や褐色 細胞腫を合併しないと定義されている．小家系で家族性甲状腺髄様癌を診断する場合，MEN2A における副甲状腺や副腎腫瘍発病率が 50％以下であることを考慮しなければならない．家族性 甲状腺髄様癌は，一般的に甲状腺髄様癌の中では最も悪性度が低い傾向があり，少なくとも散発 性のものよりは悪性度が低いといえる．

MEN2B MEN2B は舌先端や眼瞼内，消化管に広く分布する粘膜神経腫を伴う特徴があり，甲状腺髄様 癌の中でも区別されやすい．MEN2B の小児は，血管，眼科的な異常以外の，上下半身比の低下， 長くて細い手足といったマルファン徴候を呈する．神経腫は小児期にはわかりにくいが，小児の MEN2B は，特徴的な顔貌と口腔内の神経腫により気づかれることもある． 小児の MEN2B では通常胃腸症状を認める．幼児では，疝痛，腸管偽閉塞，下痢，便秘を呈す る．そのため，幼少期には胃腸症状で小児科を頻繁に受診することが多い．また思春期遅発症や 大腿骨頭すべり症もよく見られる．歯科医に粘膜神経腫を診断されるものもあるが，10 代になっ て甲状腺結節を指摘されて初めて診断されるものもいる． MEN2B では早期診断が重要である．甲状腺髄様癌の転移は 1 歳までに起こることが報告され ている．この時期の局所リンパ節転移はよく認められ，遠隔転移も 10 代の間に生じる．甲状腺

120 髄様癌は，甲状腺全摘術で完治することはほとんどなく，リンパ節切除も通常は行われない．1 歳までに甲状腺摘出術とリンパ節切除が行われた場合のみ完治することが期待できる．MEN2B では，甲状腺髄様癌転移による死亡は 20 ∼ 30 代で起こりうるが，より多数例の経験では約 50％ の小児において転移があっても長期生存が可能と考えられる．3 世代以上にわたって罹患者が生 存した家系の報告もある． MEN2B 患者の約 50％に，片側または両側の褐色細胞腫が発生するため，毎年の腫瘍スク リーニングが必要である．MEN2B では，副甲状腺機能亢進症はほとんど起こらないため，高カ ルシウム血症が認められた場合には，骨転移や褐色細胞腫における副甲状腺ホルモン関連蛋白 （PTHrP）の異所性産生などを考慮しなければならない．

MEN2 関連腫瘍の臨床像 MEN2A の甲状腺髄様癌は，たいてい両側，多中心性であり，正常甲状腺のカルシトニン産生 細胞が多く集まる場所に発生する（図 12-1B）．初期の異常は，カルシトニン産生細胞数のびま ん性増大で，これが小結節を形成し，甲状腺髄様癌の顕微鏡的病巣が発生する．これらの病巣が 他の病巣と癒合し腫瘍を形成するようになる．傍濾胞細胞（カルシトニン産生細胞）過形成と顕 微鏡的甲状腺髄様癌ではリンパ節転移は通常認めないが，1 cm を超える甲状腺髄様癌では 75％ 以上の患者において，リンパ節転移が認められる（Moley and DeBenedetti 1999）． 遺伝性悪性腫瘍を有する小児への治療介入の焦点が，転移の治療よりも予防に移行してきてい るため，初期の甲状腺変化の記載として腫瘍リンパ節転移分類は有用ではない．腫瘍進展のごく 初期段階で甲状腺切除を行うことが望ましい． MEN2 関連腫瘍としての褐色細胞腫はびまん性副腎髄質過形成から生じ，通常は多巣性である． 悪性化はまれであり，その場合には普通大きな腫瘍を伴う（Lee et al. 1996）．腫瘍が同時に進行 することもあれば，原発腫瘍から反対側の腫瘍の進行までに 7 ∼ 10 年の時間が存在することも ある（Gagel et al. 1988）．症候性褐色細胞腫が 0 歳から 10 代に発症したという報告もある（Gagel et al. 1988）が，多くは 20 ∼ 30 代のときに発症する． MEN2 関連褐色細胞腫は，散発性の場合や他の遺伝疾患（フォンヒッペルリンドウ病，遺伝性 傍神経節腫，神経線維腫症，MEN1）に関連した褐色細胞腫とは重要な相違点を有する．MEN2 関連褐色細胞腫は，他のクロム親和性腫瘍が主としてノルエピネフリンを産生するのに比して， 相対的に多量のエピネフリンを産生する（Gagel et al. 1988）．このことは，MEN2 関連褐色細胞 腫では，特に 10 代のうちには，高血圧といったノルエピネフリン症状よりも，不安，振戦，動 悸といったエピネフリン症状を認めるという臨床症状と一致する． MEN2A における副甲状腺機能亢進症は小児期や 10 代ではまれであるため，初発症状となるこ とはまずない．また副甲状腺機能亢進症は MEN2B の構成要素ではない．

遺伝性甲状腺髄様癌の評価と管理 MEN2 が初めて記載されてから最初の 10 年間は，甲状腺髄様癌の管理の中心は，甲状腺結節 の同定であった．甲状腺髄様癌が 20 歳前に発見されることはまれであった．しかし，カルシウ ムまたはペンタガストリン負荷試験でカルシトニンを測定することにより，甲状腺髄様癌が触知 可能な腫瘤を形成する前に発見できるようになり，管理方法は変化した．これらの薬剤を用い， 家系の子供が甲状腺髄様癌発病の危険性が高い遺伝子変異の保因者であるか，同定が行われるよ うになった．また，危険性の高い子供の 90％が甲状腺髄様癌を発症することから，予防的甲状 腺全摘出術が推奨された．これまでの 25 年の経験から，10 ∼ 15 歳の間に予防的甲状腺摘出術

第 12 章 甲状腺髄様癌

121

を行うことで予後が改善されることが，いくつかの家系では認められている．しかしながら，こ のような予防的甲状腺摘出術がすべての患者を完治させるかどうかは定かではない．ある家系に おける MEN2 小児 28 人の 18 年間にわたる経過観察では，明らかな再発は認めなかったと報告 されていた（Gagel et al. 1988）が，その後，うち 1 名が頚部に結節性の転移をきたし，何人かは 血清カルシトニンが検出感度以上となった．MEN2A において 6 歳でも転移が起こるという事実 から，治療に関するいくつかの勧告がなされている．これらの勧告を以下に示す．

MEN2 における 3&5 がん遺伝子の変異 MEN2 の原因遺伝子は 10 番染色体セントロメア付近に存在することが示され（Mathew et al. 1987），続いて RET がん遺伝子の変異が，家族性甲状腺髄様癌，MEN2A（Mulligan et al. 1993） および MEN2B（Hofstra et al. 1994）において報告された．2 種類の活性型変異が認められてい る．第一のグループは RET 受容体の細胞外領域の変異であり，受容体二量体形成の調節に重要 な，種間でよく保存されたシステインが他のアミノ酸に置換しているものである（図 12-2） ．コ ドン 634 変異は MEN2 の 80％で認められる変異である．またコドン 609，611，618，620 の変異 が 10 ∼ 15％に認められる．これらの変異により RET 受容体複合体の二量体形成，活性化が起こり， 下流の ERK1/2，JNK 経路が順次活性化し，形質転換が生じる．第二のグループは，細胞内領域 の変異であり，MEN2 における生殖細胞変異の約 5 ∼ 10％を占める．コドン 918 変異が，細胞 内ドメイン変異のほとんどで，その他の変異はまれである（Eng et al. 1996）．

MEN2 における遺伝子型と表現型の相関 コドン 634 変異は，古典的 MEN2A すなわちシップル症候群に最もよく認められる．苔癬アミ ロイドーシスを合併する MEN2A は，コドン 634 変異のある家系でしか認められていない．コド ン 609，611，618，620，630 変異は家族性甲状腺髄様癌または MEN2A の原因となりうる（Mulligan et al. 1994）．ヒルシュスプルング病を合併する MEN2A では，これまでコドン 609，618，620 変 異のある家系が報告されている． MEN2 に関連した第二のグループの変異は，細胞内領域に存在する（図 12-2B）．変異として は，コドン 768，790，791，804，883，891，918，922 変異がある．最も多い細胞内領域の変異は， M918T のアミノ酸置換であり，MEN2B の中で 95％認められ，すべての変異の中でも約 5％を占 める（Hofstra et al. 1994）．コドン 883 や 922 変異も MEN2B において認められるが頻度はまれで ある． MEN2 において家族性髄様癌以外の表現型の存在しない家系の中に，コドン 768，791，891 変 異や V804M アミノ酸置換が認められている．コドン 790 変異や V804L アミノ酸置換は，家族性 甲状腺髄様癌や MEN2A と関係している．

3&5 遺伝子検査 RET 遺伝子検査は，広く行われている．分析可能な研究施設は，www.genetests.org で検索でき る *1．多くの施設で，遺伝性甲状腺髄様癌において変異の認められる 6 または 7 個のエクソンを DNA の直接シークエンスで解析している．ほとんどの施設で，前変異の 90％を占めるエクソン 10 と 11 の変異の有無をはじめに評価している．これらのエクソンに変異が見つからなかった場 合，エクソン 8，13，14，15，16 を解析することになる．最近の勧告では，RET 遺伝子変異の種

*1

訳注：本邦では検査機関の SRL で有料で実施している．ただし，すべての解析項目は含まれていない．

122

症候群名

変異のある 3&5 遺伝子内のコドン

コドン システインリッチ ドメイン

チロシンキナーゼ ドメイン

変異のある コドン

エクソン

図 12-2 遺伝性甲状腺髄様癌の原因となる RET がん遺伝子の変異．（A）特定の RET 遺伝子内のコドン変異 に対応する臨床徴候．（B）MEN2 における RET 遺伝子内の特定のコドン変異を示す．RET 遺伝子の生殖細胞 変異はエクソン 7 に分布する．その中に広くシステインが豊富な部分（システインリッチドメイン）と受容 体のチロシンキナーゼドメインが含まれる．最も多い変異はエクソン 8，10，11 のシステインリッチドメイ ンに影響する．中でもコドン 634 変異が遺伝性甲状腺髄様癌の 80％以上である．エクソン 13 ∼ 16 の細胞内 チロシンキナーゼドメインの変異は全体のおよそ 7 ∼ 10％である．CLA：苔癬アミロイドーシス，FMTC： 家族性甲状腺髄様癌，GDNF：グリア細胞株由来神経栄養因子，GFRA-1：グリア細胞株由来神経栄養因子 A1 受容体，MEN：多発性内分泌腫瘍，MTC：甲状腺髄様癌．

類に基づいて治療介入方法が決定されるため，5％を超える検査過誤の可能性は問題である．ほ とんどの過誤は検体のとり違い（ある人のサンプルと別の人のサンプルを間違うこと）や特別の 技術的ミス（PCR における DNA 汚染，変異アレルの PCR 増幅不全，ポリメラーゼが誘発する過誤） による． 検査結果の誤りは，患者にとって大きな問題である．偽陽性により必要のない甲状腺摘出術が 行われる可能性がある．もちろんこれも不運な状況であるが，偽陰性の場合はさらに問題で，保 因者にとって必要な甲状腺摘出術が行われないという結果になる．保因者の家系において毎年施 行されるカルシトニン刺激試験が行われなくなり，甲状腺結節が出現して初めて疾患が認識され ることになるが，このときにはすでにリンパ節転移が起こっている可能性が高い．サンプルのと り違いや技術的過誤を防止するために，RET 遺伝子解析は 2 回以上，しかも異なった研究施設で 行われることが望ましい．

遺伝情報の使用 20 年にわたるカルシトニン値をもとにした甲状腺髄様癌スクリーニングの経験は，遺伝子検 査への移行を促進することになった．RET 遺伝子の活性型変異のある人は甲状腺全摘術が勧めら

第 12 章 甲状腺髄様癌

123

れるべきであるというのが，この分野のコンセンサスとなった．また危険度は，甲状腺髄様癌の 臨床的悪性度が特定の RET 遺伝子変異に対応していることに基づいて分類されるべきだという こともコンセンサスとなっている（Brandi et al. 2001）．これらの勧告には限界はあるが，特定の RET 遺伝子変異が判明した家系の 30 年にわたる臨床経験に基づいているものである．実験にお ける RET 変異遺伝子の発現実験結果が臨床的悪性度と大まかには相関することから，3 つのカテ ゴリーすなわち，最高危険群，高危険群，中間危険群に分類されている．

最高危険群 MEN2B で RET 遺伝子のコドン 883，918，922 変異を有するものは，最高危険群に分類される． 転移は 1 歳までに起こる可能性がある（Stjernholm et al. 1980）ため，生後数ヵ月の間に甲状腺全 摘出術とリンパ節郭清術が行われることが薦められている．レベル II から VI のリンパ節を精査 し，転移陽性と判定された場合は，さらなる広範囲リンパ節郭清が必要である．

高危険群 RET 遺伝子のコドン 611，618，620，634，891 変異を有する場合，高危険群に分類される．こ れらの小児では，5 歳までに甲状腺後部皮膜を含めた甲状腺全摘出術が推奨されている．この勧 告は，1996 年の Scopsi らによる，コドン 634 変異を認めた 2 歳小児における顕微鏡的甲状腺髄 様癌の報告と，1987 年の Graham らによる 6 歳の結節性転移例報告に基づいている．頚部中央リ ンパ節郭清の必要性に関しては，必ずしもコンセンサスは得られていないが，ほとんどの外科医 は最初の手術で頚部中央リンパ節郭清を行うことは適切であると考えている．これは何らかの再 手術の際に，この部分に再び立ち入る必要がないようにするためである．

中間危険群 コドン 609，768，790，791，804 変異では，比較的悪性度の低い甲状腺髄様癌を伴う．これら の変異でもリンパ節転移や甲状腺髄様癌による死亡が報告されているが，これらの変異例は，転 移が少ない傾向を示す，数多くの証拠が証拠が存在する．これらの患者が中間危険群に分類され る．甲状腺髄様癌による死亡が認められない家系が存在するため，早期の甲状腺全摘術の必要性 を両親に納得させることは難しい．このグループでの適切な管理法についてのコンセンサスは得 られていないのが実情である．現在のところ 2 つの方法が用いられている．1 つは，ペンタガス トリンまたはカルシウム負荷試験によるカルシトニンの測定を毎年行い，カルシトニンが基準値 を超えたところで甲状腺全摘術を行うという方法である．もう 1 つは，10 代または若年成人の 間に甲状腺全摘術を行うように薦めるというもので，多くの専門家たちが好んで行っている方法 である．これら 2 つの方法を組み合わせ，カルシトニンが早期に異常値を示さない限り，甲状腺 全摘術を年齢で選択する臨床医も存在する．

褐色細胞腫と副甲状腺機能亢進症の評価と管理 褐色細胞腫は小児や若年成人ではまれであるが，発病しうる．甲状腺全摘術を行う前に 12 時 間または 24 時間蓄尿中，または血清のメタネフリンとカテコールアミンの測定といった褐色細 胞腫スクリーニングを開始し，以後毎年行うことが重要である．Gagel と Marx が 2003 年に褐色 細胞腫の管理方法について詳細な報告を出している． 副甲状腺機能亢進症は，小児ではほとんど認めないが，10 歳とその後 2 ∼ 4 年ごとに血清カ ルシウムを測定しておくことは賢明なことであろう．

124

結論 遺伝性甲状腺髄様癌は，保因者の遺伝子検索結果により特定の治療介入を行う，まれな遺伝性 悪性腫瘍の 1 つである．もちろん確実には証明されていないが，これまで得られている知見から は，小児期早期に対する介入は，この疾患の発病率と死亡率を減少させ，治癒率を大きく高める であろうことが期待される．

■ キーポイント ■ ･ 小児における甲状腺髄様癌はほとんどが遺伝性である． ･ 甲状腺髄様癌に対して MEN2 についての遺伝子検査は，診断の確定につながる． ･ 特定の 3&5 がん遺伝子変異を有する小児に対する予防的甲状腺全摘術が必要とされてい る． ・ 治療の決定をする際には，特定の 3&5 遺伝子変異を考慮しなければならない． ・ 予防的甲状腺全摘術に関しては，個々の症例に応じてリスクとベネフィットを考慮しな ければならない． ・ 1 cm 未満の甲状腺髄様癌の患者においてもリンパ節郭清は行われなければならない．

参考文献 Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5658–5671. (QJ&'&OD\WRQ,6FKXIIHQHFNHU*HWDO7KHUHODWLRQVKLSEHWZHHQVSHFLÀF5(7SURWRRQFRJHQHPXWDWLRQVDQGGLVHDVH phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 1996;276: 1575–1579. Farndon JR, Leight GS, Dilley WG, et al. Familial medullary thyroid carcinoma without associated endocrinopathies: a distinct clinical entity. Br J Surg 1986;73:278–281. Gagel RF, Marx S. Multiple endocrine neoplasia. In: Larsen PR, Kronenberg H, Melmed S, et al., eds. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2003:1717–1762. Gagel RF, Tashjian AH Jr, Cummings T, et al. The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a: an 18-year experience. N Engl J Med 1988;318:478–484. *UDKDP60*HQHO07RXORXNLDQ5-HWDO3URYRFDWLYHWHVWLQJIRURFFXOWPHGXOODU\FDUFLQRPDRIWKHWK\URLGÀQGLQJV in seven children with multiple endocrine neoplasia type IIa. J Pediatr Surg 1987;22:501–503. Hofstra RM, Landsvater RM, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature 1994;367:375–376. Lee JE, Curley SA, Gagel RF, et al. Cortical-sparing adrenalectomy for patients with bilateral pheochromocytoma. Surgery 1996;120:1064–1071. Mathew CG, Chin KS, Easton DF, et al. A linked genetic marker for multiple endocrine neoplasia type 2A on chromosome 10. Nature 1987;328:527–528. Moley JF, DeBenedetti MK. Patterns of nodal metastases in palpable medullary thyroid carcinoma: recommendations for extent of node dissection. Ann Surg 1999;229:880–888. 0XOOLJDQ/0(QJ&+HDOH\&6HWDO6SHFLÀFPXWDWLRQVRIWKH5(7SURWRRQFRJHQHDUHUHODWHGWRGLVHDVHSKHQRW\SH in MEN 2A and FMTC. Nature Genet 1994;6:70–74. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363:458–460. Nunziata V, Giannattasio R, di Giovanni G, et al. Hereditary localized pruritus in affected members of a kindred with multiple endocrine neoplasia type 2A (Sipple’s syndrome). Clin Endocrinol 1989;30:57–63. Scopsi L, Sampietro G, Boracchi P, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in sporadic medullary carcinoma of the thyroid. A retrospective study of 109 consecutive patients. Cancer 1996;78:2173–2183. Sipple, JH. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. Am J Med 1961;31:163–166. Stjernholm MR, Freudenbourg JC, Mooney HS, et al. Medullary carcinoma of the thyroid before age 2 years. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:252–253.

第 13 章

メラノーマ

概要 メラノーマは小児にはまれな疾患で，医療者は，的確な診断をつけることと小児の年齢に見合っ た治療方針を立てることに，特に配慮しなければならない．小児のメラノーマは限られたデータ しかないため，ここに挙げたガイドラインも成人のメラノーマの報告に基づいたものである．し かしながら，小児患者に特有の診断と治療における問題点について指針を示してある．

はじめに メラノーマ（悪性黒色腫）は，小児に発症することはまれで，主として成人に発症する疾患で ある．国立癌研究所の易学調査によると，1 年間の発症率は 10 歳未満 100 万人に 0.7 例，10 ∼ 14 歳 100 万人に 2.2 例，15 ∼ 19 歳 100 万人に 12.3 例である．一般の人口 100 万人における発症 は 172 例である．成人では日光曝露はメラノーマの発生を助長する要因とされるが，小児におけ る日光曝露がメラノーマ発症に果たしている役割は，不明である．色素性乾皮症だけが例外で， 紫外線過敏性に特徴づけられる遺伝的素因と皮膚癌の多発を見る．dysplastic nevus 症候群あるい は家族性メラノーマのようなメラノーマが発生しやすい素因をもつ少数の小児もいるが，ほとん どの小児は，はっきりしたメラノーマ発生の素因をもっていない．

診断と病期 小児に疑わしい皮疹があったとしても，まれな疾患であるため，最初はメラノーマを考慮しな いことも多い．しかしながら，成人に見られるのと同様に，病変の色調の不正および変化，大き さの増大，あるいは辺縁の不正がある場合には，外科的切除を考えるべきである．最初は，病理 学的診断のため必要な，従来どおりの組織検査が行われる．その病理学的診断でメラノーマが見 られた場合に，必要十分な外科的切除を行う．しかしながら，メラノーマは母斑と鑑別がつかな いこともあり，時に転移するまで診断がつかないこともある． MD アンダーソン癌センターの小児の皮膚悪性黒色腫の病期の決定は，2002 年改訂の American Joint Commission on Cancer（AJCC）メラノーマ病期分類システム（表 13-1， 13-2）に基づいている． このシステムはもともとは成人のデータをもとに作られたものだが，あらゆる年齢の情報を取り 入れたシステムとなるように，分析がなされてきた．この AJCC システムは臨床所見と病理学的 所見を統合して，原発巣および転移の段階を判断するものである．

病理 皮膚原発巣 小児患者のメラノーマは，症例数がまれであることから，小児に共通した病理学的診断をする ことは難しい．小児期や思春期の患者のメラノーマは，成人のメラノーマに見られる病理所見と は異なる所見を示すため，経験豊富な皮膚病理学者が，評価を下すことが求められる． 改訂版 AJCC の悪性度の診断基準によれば，予後を決める最も重要な要素は，Breslow の厚さ

126 表 13-1 AJCC によるリンパ節転移の病期分類 T 分類

厚さ（mm）

潰瘍

T1

㱡 1.0

T2

1.01 ∼ 2.0

T3

2.01 ∼ 4.0

T4

＞ 4.0

a：潰瘍なし，Clark 基準レベル II/III b：潰瘍あり，または Clark 基準レベル IV/V a：潰瘍なし b：潰瘍あり a：潰瘍なし b：潰瘍あり a：潰瘍なし b：潰瘍あり

N 分類

陽性リンパ節の個数

N1

1

リンパ節転移の大きさ

a：micrometastasis b：macrometastasis 2∼3 a：micrometastasis b：macrometastasis c：リンパ節転移はないが，in-transit あるいは 衛星病巣が見られるもの 4 個以上のリンパ節転移，ないしはリンパ節転移を 伴う in-transit/ 衛星病巣

N2

N3

micrometastasis：病理学的にリンパ転移を認めたもの，macrometastasis：臨床的にリンパ節を触れ，病理学的 に転移を証明した，あるいはリンパ節の皮膜を明らかに超えて浸潤していると判断されるもの，in-transit： 原発巣と所属リンパ節内に見られる病変．

表 13-2 AJCC のメラノーマ臨床病期と病理病期分類 臨床病期

病理病期

病期

T

N

M

病期

T

N

M

0 IA IB

Tis T1a T1b T2a T2b T3a T3b T4a T4b Any

N0 N0 N0

M0 M0 M0

0 IA IB

N0 N0 N0

M0 M0 M0

N0

M0

IIA

N0

M0

N0

M0

IIB

N0

M0

N0 N+

M0 M0

IIC IIIA

Tis T1a T1b T2a T2b T3a T3b T4a T4b T1 ∼ 4a T1 ∼ 4a T1 ∼ 4b T1 ∼ 4b T1 ∼ 4a T1 ∼ 4a T1 ∼ 4a T1 ∼ 4b T1 ∼ 4b T1 ∼ 4b Any Any

N0 N1a N2a N1a N2a N1b N2b N2c N1b N2b N2c N3 Any

M0 M0

IIA IIB IIC III

IIIB

IIIC

IV

Any

Any

Any

M：転移，N：リンパ節，T：腫瘍，Tis：上皮内癌．

IV

M0

M0

Any

第 13 章 メラノーマ

127

と潰瘍である．メラノーマの深達度は Clark の予後判断基準においては，厚さが 1 mm 以下である． MD アンダーソンでは，小児のメラノーマの症例の病理報告はメラノーマの成人に使用される予 後の診断基準を使用している．すなわち病理学的サブタイプ，Clark レベル，Breslow の厚さ，辺縁， 炎症浸潤の程度，潰瘍の有無，平面的拡大，垂直的深達度，消退，衛星病巣，血行性転移，神経 転移，関連する母斑などである．

鑑別診断 スピッツ母斑は，成人においても小児においても，メラノーマに最も類似する疾患である．ス ピッツ母斑とメラノーマはいくつかの組織学的特徴から鑑別されるのが通常である（表 13-3，図 13-1）．これらの組織学的特徴を欠いている病変であっても，壊死が著明な場合や，スピッツ母 斑とメラノーマの特徴の中間型を示す場合にはメラノーマへの移行を考えるべきであるし，真皮 深部に異型細胞を見るときには Spitzoid melanoma（図 13-2）の可能性がある． 我々は，典型的 な臨床所見のスピッツ母斑であっても，従来から行われている完全な切除術を施行することを推 奨する．なぜならば，たとえ組織学的に対称性や辺縁が保たれていても周辺への広がりを否定で きないからである． 先天性母斑上に見られる増殖性の結節は，臨床的にも組織学的にもメラノーマと鑑別を必要と する．増殖性があり隆起が強い病変は，先天性巨大母斑のある乳児の生後 1 年以内に見られるこ とが多い．これらの病変が拡大する性質の孤立性結節である場合や組織学的に核分裂細胞や異型 細胞をもつ場合に，先天性母斑の中にメラノーマを起こす可能性があるため，定期検診をこまめ に行うことが必要である． 典型的母斑 ， dysplastic nevus ， クラーク母斑 は同義語である． NIH のコンセンサス議会では dysplastic nevus という疾患名を捨て，代わりに nevus with architectural disorder and cytologic atypia という病名を推奨している．dysplastic nevus の定義につ いては，さまざまな議論がなされてきた．要するに，それは臨床的にも組織学的にもメラノーマ に近似する母斑だということである．dysplastic nevus とメラノーマの臨床的な類似性は，5 mm 以上の大きさ，境界が不明瞭であること，辺縁部が不正であること，色調が不均一あるいは変化 していること，そして非対称的であることである．異型母斑は，あらゆる白人腫の 2 ∼ 9％に生 ずる．臨床的かつ病理的に異型性のある母斑は，特発的に起こるか，あるいはメラノーマになり やすい傾向のある家系（いわゆる dysplastic nevus 症候群）に起こるか，ということとは関係なく， そもそもがメラノーマに発展する危険性を強くもっている．さらに，メラノーマの危険性は異型 母斑の数とも平衡する．異型母斑の組織病理は，細胞構築，宿主の反応性，細胞学のどれにおい ても異常を示す（図 13-3）． 表 13-3 スピッツ母斑とメラノーマとの組織学的鑑別 特徴

スピッツ母斑

メラノーマ

規則性 辺縁 ページェット様の広がり カミノ小体 表皮病巣の凝集 メラニン色素 垂直方向の病巣 成熟 真皮内病変の分裂 真皮内の浮腫あるいは毛細血管拡張

あり 正 ないか中央にのみ ときに あり 乏しい あり あり あり あり

通常なし 不正 豊富 まれ 通常なし 通常豊富 通常なし まれ まれ 通常なし

128

図 13-1 スピッツ母斑．辺縁が正で対称性を有する病変．接合部は均等に分布し，表皮上方に向かい垂直に 直立する．強拡大は顕著な核小体をもつ大型の類上皮細胞．

図 13-2 Spitzoid melanoma．上皮の過形成を伴う内部増殖型と外部増殖型の病変．真皮内の病変部は大きく豊 富なメラニン色素を有する．強拡大は， 図 13-1 に見られるような， いわゆるスピッツ様と称する大型細胞を示す．

第 13 章 メラノーマ

129

図 13-3 非典型的あるいはクラーク母斑．不規則な大きさと形をした接合部に比較的小さい病変が見られる． 乳頭部に炎症性細胞浸潤と融合（ブリッジング）が見られる．

センチネルリンパ節 MD アンダーソンでは，センチネルリンパ節の最初の検査は， 一塊のパン状 のリンパ節（数 個に分かれたリンパ節）を通常の HE 染色で染めることである．HE 染色で陰性であったメラノー マは，さらに深部の組織の切片を繰り返して染色し，汎メラニン抗体（MART-1 により認識され た HMB-45 抗原）をラベルする免疫染色を行って分析する．最終的には，病理所見として転移し ているリンパ節の個数，腫瘍巣の大きさ，被膜外への広がりの有無を確認する．

リンパ節廓清 MD アンダーソンでは，リンパ節転移の組織学的診断が下された後に，患者からはすべてのリ ンパ節を廓清し，それらをすべて病理学的に分析し，組織学的に評価をする．

免疫組織化学 切除された悪性腫瘍がメラノサイト系であることを決定するには，S100 蛋白や HMB-45 によっ て認識された gp100，MART-1 のようなメラノサイト上に発現した抗原に対する抗体が使用され る．また，免疫組織化学を用いて，センチネルリンパ節標本の中のメラノサイトの小さい集塊や 1 個のメラノーマ細胞でさえ発見することができる（図 13-4）． 一方，メラノーマと母斑は，免疫組織化学的に鑑別ができるのかどうかが問題である．我々は， 選択した症例において，また臨床的および組織学的診断基準に従って，免疫組織化学的なデータ で，真皮内の 成熟度 をアッセイすることにより，メラノサイト病変を診断するのに役立つと 強く感じている．表層の円形の A 型母斑細胞は，多くの神経細胞の免疫組織化学的マーカーを 共有するが，深層の紡錘形の C 型母斑細胞はシュワン細胞に類似する．これらの徴候は，母斑に

130

図 13-4 HE 染色で小さいメラノーマの細胞集塊をもつセンチネルリンパ節（矢印）．強拡大：gp100（HMB-45 を用いた）マーカー陽性のメラニン細胞．ヘマトキシリン淡染・ジアミノベンゼン異染性．

は見られるが，メラノーマには見られない．この形態学的事項は，母斑の基底部にあるメラノサ イトは gp100 が染まることが少ないが，メラノーマではそうでないことを反映している．また， 深部の母斑でも核異型をほとんど欠いている場合には，Ki-67 のような増殖性マーカーがほとん ど染まらないことと関連している． 1997 年に Rudolph らが従来の組織学的評価では診断が難しい 112 病変を免疫組織化学的なパ ターンで再分類した．重要なクリニカルレビューにおいて，これらにより最終的にメラノーマと 診断されたもののうち 70.7％が全身的進行を見ているが，最終的に良性と診断されたものには まったく見られなかった．これらは非常に重要な結果であり，母斑とメラノーマの鑑別上，免疫 組織化学が重要な力をもっていることを表している．

外科的治療 広範部分切除 MD アンダーソンの方針に従い，まず初めに生検組織は，経験豊富な皮膚病理学者に見せるこ とである．一旦病理診断がされて，メラノーマと確定されたら，さらなる評価と外科的治療が薦 められる．どの患者も衛星病巣やリンパ節転移の証拠を臨床的に評価する．すなわち胸部所見と 血清の乳酸デヒドロゲナーゼの測定を行う．予備的な評価の段階では，小児患者が原発巣から拡 大した病変があると判断されることはまれである．患者は特別な病理診断をもって隠された転移 の危険性について，さらに検討されるべきである． 広範部分切除が行われる際の切除範囲は，成人の診断基準に従って，病変の厚さと部位を基本 に決定する．一般的には 2 mm の厚さ以下なら，1 ∼ 2 cm 離し，2 mm を超える場合には 2 cm 離

第 13 章 メラノーマ

131

す．顔面のような解剖学的に限定された部位には，従来から使われた切除範囲を用いる．

リンパ節のマッピング MD アンダーソンにおいては，1 mm 以上の厚さのメラノーマや 1 mm 以下でも潰瘍形成して いる場合と Clark レベル IV と V の場合には，リンパ節のマッピングとセンチネルリンパ節生検 を行う．成人のエビデンスでは，厚さの薄いメラノーマをもつ若年者のほうが，老年者よりもセ ンチネルリンパ節に転移している場合が多い．したがって，厚さが薄いメラノーマの場合，成人 ではリンパ節マッピングはルーチンには行われないが，小児患者の場合には，1 mm 以下の病変 であっても，潰瘍形成がなくても，Clark レベル II，III であってもリンパ節のマッピングは考慮 するべきである．非典型的なスピッツ母斑にもセンチネルリンパ節生検は行われる可能性がある． そういう症例でセンチネルリンパ節に転移が見つかった場合には，メラノーマの真の診断に代わ る一助となる． 術前のリンパ節シンチグラム（LS）は，皮内に 99mTc-sulfur colloid を注射して行う．LS は転移 している場合，リンパ節が鉢状となって見られる．これは体患部，頭部，頚部のような 1 個ある いは多数のリンパ節鉢が見られる部位に有用で，また異常なリンパ節への流入が発見できる．外 科的治療の際には，isosulfan-blue がセンチネルリンパ節を視覚的に捉えるのに染色用として真皮 内に注入される．そして 99mTc-sulfur colloid を発見するのに小型 G 線測定器が使われる．isosulfanblue と 99mTc-sulfur colloid の双方を使うことにより，99％の症例で，センチネルリンパ節を確認す ることができる．小型 G 線測定器はリンパ節シンチでリンパ節を検査するのに有用なだけではな く，約 5％の患者に起こりうる干渉部位や他の危険性のあるリンパ節および異常リンパ節への流 入部位を発見するのに有用である．99mTc-sulfur colloid によって局所的に染色されたり濃色になっ ているリンパ節は，切除され，組織学的検査に回される．

リンパ節廓清 いかなるリンパ節であっても臨床的にあるいは病理学的にメラノーマが発見されたものは廓清 することが推奨される．

評価と転移 血液検査 メラノーマの転移を示す信頼性のある血液検査はない．LDH の上昇はスクリーニングに使 われるが成人においても小児においても信頼性は低い．小児においては，成人よりも正常でも LDH は高値を示すので転移を見つけるには必要な検査とはいえない．

画像診断 肺転移を調べるためには，胸部レントゲン写真はルーチンの検査である．危険度の高いメラノー マ（4 mm 以上の厚さで潰瘍を伴うものや 1 個以上のリンパ節所見が陽性）の患者は，肺と肝転 移を調べるため，肺と腹部 CT スキャンを行う．ハイリスクのメラノーマを遠位四肢にもつ患者 の場合には，骨盤内 CT スキャンを，また頭部や頚部の患者には頭部や頚部の CT スキャンを施 行する． PET はメラノーマの評価に有用性が証明されている．小児患者はしばしば転移性疾患に関連性 の高い反応性のリンパ節をもつ．そういう症例において，PET は転移リンパ節と反応性リンパ節 との鑑別をするに有用である．

132

全身療法 アジュバント治療 インターフェロン 外科的な治療をした病期 I，IIA，IIB で，アジュバント治療をしていない患者がフォローされ ている．メラノーマの進行した病期の患者の治療については，我々は病理医，メラノーマ外科医， 腫瘍内科医，小児腫瘍医，放射線腫瘍医でなる Melanoma Multidisciplinary Conference で討議する． インターフェロンのアジュバント治療は，IIC 病期の小児患者，あるいは 10 歳以下の III 病期 患者に薦められている．我々の経験では，インターフェロンの治療は一般的に成人患者よりも小 児患者により寛容である． インターフェロンの治療の結果，重要な毒性を呈する可能性があり，患者は，より綿密なモニ タリングが必要である．成人の一般的な毒性症状は，発熱，めまい，インフルエンザ様症状，疲 労，倦怠感，嘔気と嘔吐，骨髄抑制，肝毒性，神経精神症状と心気的症状である．血管腫の治療 にインターフェロンを使用した乳児では，突発的両側麻痺が報告されてきている．インターフェ ロンは抗血管性の薬剤で，長期に使用すると小児の成長障害を起こすからである．また，網内系 にも異常をきたす危険性がある．表 13-4 に MD アンダーソンの小児のインターフェロン治療の モニタリングプランを示す．

生化学療法 病期 IV のメラノーマ患者は生化学療法が提示される．約 3 週間ごとに，ダカルバジンを 1 日， シスプラチンとビンブラスチンを 1 ∼ 4 日間，インターロイキン-2 を 1 ∼ 4 日間持続投与，インター フェロン A-2b を 1 ∼ 5 日間投与する．

ワクチン療法 さまざまなワクチンがメラノーマの成人患者に試験的投与がされているが，小児患者への有用 性は一般的ではない．

measurable disease の治療 小児患者はまれに初めての外科的治療後に，measurable disease を起こす．転移や再発性の疾患 をもつまれな患者には，個別の治療が計画される．これらの小児患者には，成人のプロトコール に沿った治療の質が求められることがある．

定期健診 メラノーマをもつ患者は再発の危険性が高く，長期の定期診察が必要である．遺伝的要因のあ

表 13-4 インターフェロン治療のモニタリングスケジュール 検査 血算 Lytes，血清 GPT，ビリルビン 甲状腺機能検査 眼科検診 神経学的検査

治療前

2 週後

毎月

+ + + + +

+ +

+ +

3 ∼ 4 週毎

+ +

最後 + + + + +

第 13 章 メラノーマ

133

表 13-5 病期に応じた治療とフォローアップ 病期

治療と評価

フォローアップ

IA

・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・

PE，CXR，LDH を 2 年間は 6 ヵ月毎，その後は 1 年 に1回 PE，CXR，LDH を 2 年間は 3 ヵ月毎，次の 3 年間は 6 ヵ月毎，その後 1 年に 1 回 PE，CXR，LDH を 2 年間は 3 ヵ月毎，次の 3 年間は 6 ヵ月毎，その後 1 年に 1 回．CT と PET を 5 年間 は 6 ヵ月毎，その後 1 年に 1 回

IB, IIA, IIB IIC

IIIA-C

IV

WLE SLNB を考慮 WLE SLNB WLE SLNB CT と PET による病期決定 アジュバントインターフェロンを 考慮 ・ WLE ・ SLNB と LND ・ CT と PET による病期決定 ・ アジュバント治療 個別

PE，CXR，LDH を 2 年間は 3 ヵ月毎，次の 3 年間は 6 ヵ月毎，その後 1 年に 1 回．CT と PET を 5 年間 は 6 ヵ月毎，その後 1 年に 1 回

CT：コンピュータ断層撮影，CXR：胸部 X 線，LDH：乳酸脱水素酵素，LND：リンパ節郭清，PE：身体所見， PET：陽電子放出型断層撮影，SLNB：センチネルリンパ節生検，WLE：広範部分切除．

る小児には，さらに第二の原発巣が発生する危険性があることを考慮しなくてはならない．我々 の病期に基づく推奨する治療と定期健診は表 13-5 に示すとおりである．

■ キーポイント ■ ・ 臨床医は，疑わしい皮疹を見たときには，小児でもメラノーマの可能性を考えるべきで ある． ・ 皮膚病理医は，年齢を認識した上での病理をよく観察する ・ 外科的治療はリンパ節マッピングやセンチネルリンパ節生検に精通した外科医により行 われるべきである．

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134 survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of Intergroup Trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001;19:2370–2380. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7–17. Lohmann CM, Coit DG, Brady MS, et al. Sentinel lymph node biopsy in patients with diagnostically controversial Spitzoid melanocytic tumors. Am J Surg Pathol 2002;26:47–55. NIH Consensus Cconference. Diagnosis and treatment of early melanoma. JAMA 1992;268:1314–1319. Prieto VG, Clark SH. Processing of sentinel lymph nodes for detection of metastatic melanoma. Ann Diagn Pathol 2002; 6:257–264. 3ULHWR9*0F1XWW16/XJR-HWDO7KHLQWHUPHGLDWHÀODPHQWSHULSKHULQLVH[SUHVVHGLQFXWDQHRXVPHODQRF\WLFOHVLRQV J Cutan Pathol 1997;24:145–150. Reed JA, Finnerty B, Albino AP. Divergent cellular differentiation pathways during the invasive stage of cutaneous malignant melanoma progression. Am J Pathol 1999;155:549–555. Rudolph P, Schubert C, Schubert B, et al. Proliferation marker Ki-S5 as a diagnostic tool in melanocytic lesions. J Am Acad Dermatol 1997;37:169–178. Ruiz-Maldonado R, Orozco-Covarrubias M. Malignant melanoma in children. A review. Arch Dermatol 1997;133:363– 371. Scalzo DA, Hida CA, Toth G, et al. Childhood melanoma: a clinicopathological study of 22 cases. Melanoma Res 1997; 7:63–68. Su LD, Fullen DR, Sondak VK, et al. Sentinel lymph node biopsy for patients with problematic Spitzoid melanocytic lesions. Cancer 2003;97:499–507. 6XPQHU:(,5RVV0,0DQVÀHOG3)HWDO,PSOLFDWLRQVRIO\PSKDWLFGUDLQDJHWRXQXVXDOVHQWLQHOO\PSKQRGHVLWHVLQ patients with primary cutaneous melanoma. Cancer 2002;95:354–360. Tucker MA, Halpern A, Holly EA, et al. Clinically recognized dysplastic nevi. A central risk factor for cutaneous melanoma. JAMA 1997;277:1439–1444. Walsh N, Crotty K, Palmer A, et al. Spitz nevus versus spitzoid malignant melanoma: an evaluation of the current distinguishing histopathologic criteria. Hum Pathol 1998;29:1105–1112.

第 14 章

新たな治療の取り組み

概要 20 世紀後半，小児がんの治療は大きく改善した．50 年前，ほとんどの小児がんは致死的であっ たが，現在では 75％以上の小児がん患児は生存する．その進歩の多くは，さまざまな研究とう まく計画された臨床試験によって達成された．しかし，研究者達は，現行の治療に反応しない患 者に対する救済療法の提供や，第一線での治療法の有効性や安全性をさらに改善することを最終 目標として，新たな治療法を引き続き探究している．近年の遺伝学，免疫学，分子生物学の分野 における進歩は，小児がんに対する理解を一層深め，腫瘍細胞の表面や内部に存在する標的分子 に対して合理的にデザインされた治療薬の開発を可能にした．このような治療の試みは治癒率の 一層の改善や毒性の軽減を目的としている．本章では，MD アンダーソン癌センターで行われて いる新規治療法について述べる．また，小児における革新的研究の遂行の難しさや，MD アンダー ソン癌センターにおける多科協力が，白血病，リンパ腫，その他の固形腫瘍に対する幹細胞移植 を含めた新規治療法によって子供たちが速やか，かつ安全に恩恵を受けることに，いかに役立っ ているかについても言及する．

はじめに ヒトゲノムの遺伝子配列解読や，腫瘍細胞の増殖，アポトーシス，転移にかかわる分子経路の 解明が，これまでになかった抗腫瘍薬の開発を可能にした．現在，次々と開発される低分子化合 物，単クローン性抗体，アンチセンスオリゴヌクレオチドやリボソームなどを含む新薬の能率的 な評価が試みられている． 新規治療法が患者で試される前に，有効性と安全性が基礎実験や動物実験によって示されなく てはならない．その後，4 相にわたるがんの臨床治験が実施され，その完了までには 9 年間ほど が必要となる．それぞれの試験相はおのおのの適格性の基準をもっており，さらに，しばしば病 型，進行度，年齢，前治療，試験が行われる時点での患者の状態などに基づく制限が加わる． 第 I 相試験は dose-finding study

で，通常，新しい治療法を初めて患者で試すことになる．

治験対象グループは，典型的には 15 ∼ 30 人の標準治療で再発したがん患者で構成される．試験 者は，新規治療法のヒトへの使用の安全性を確立するために，投与量制限副作用（dose-limiting toxicities）と最大耐用量（maximum tolerated dose，MTD）の決定に焦点をしぼる．その結果，安 全性が確認された場合，さらに第 II 相試験での評価が行われる．第 II 相試験では，試験者は通 常特定の病型のがんに対象をしぼり，100 人未満の被験者について新規治療法の安全性のモニター を継続しながら，その抗腫瘍効果を評価する．第 II 相試験で有効性が認められた場合は第 III 相 試験に進む．ここでは，特定の疾患に対して標準的治療法と比較した場合の有効性と安全性が評 価される．さらに第 IV 相試験では治療法の長期の安全性と有効性が評価される． 本章では，新規治療法の小児や若年者への適用を遅らせる典型的な原因となる問題点を解決す るために MD アンダーソン癌センターで実施されている戦略について紹介する．

136

小児臨床研究の現実性 いくつかの問題点の存在は，小児患者に対する新薬開発においてあらたな挑戦を生む．ここで は，厳重に規定された必要条件，遅い治験登録，生物学的相関性の一層の必要性の 3 つの問題点 について考察する．

厳重に規定された必要条件 20 世紀の当初の 70 年間は，主要薬剤の発見，新薬の開発と，標準的がん治療・管理法確立の 期間であった．当時，限られた前臨床選考法によっていくつかの非常に有効な薬剤，特に抗生剤 など，が認可されたが，これは現在の選考法では不可能と思われる．1970 年代の毒性および前 臨床試験に対する注意深い要求は，厳密な規制法規や分類規則をもたらし，その結果，医薬品の 開発過程は著しく遅延化した．研究的医薬品の小児や若年者での試験の開始は，通常成人の早期 相臨床試験の結果を待たなくてはならないため，この研究の遅延化は特に小児がん領域において 問題を生じる． 小児での新薬の試験研究は複雑なうえ，利益に結びつきにくいため，医薬品メーカーはこれに 対して積極的ではない．その代わりに，小児も成人と同じように反応するという想定がなされる． この結果，小児における適応を支持する適切なデータなしに，成人で認可された抗がん療法が小 児にも適応されることが少なくない． この 10 年間に，かつてなかったほどの数や種類の，多くの新しい抗がん治療が導入され，こ れらは現在，加速的に大量の前治療を受けた患者群で試験されねばならない．これまでに確立さ れた評価の手順は，患者の安全を維持しながら医薬品開発の科学を成長させられる状態に立ち戻 る必要がある．これに対して統括機関は，新薬を市場に投入する過程を短縮するための，制度の 継続的な再構築を行っている．米国では，小児用医薬品の安全性についての諮問分科委員会が， 食品医薬品局と国立衛生研究所に対して，小児患者での特許切れの薬品に関する情報収集のため の研究の開発や資金確保の機構を提供している．

遅い治験登録 小児がんはまれであり，ほとんどの患児は現在のフロントラインの治療によって治癒し，最初 の再発を経験した患児は標準的な治療による救助療法を受けるので，小児がんにおける早期相臨 床治験への患者登録は，より治療反応性が悪くて頻度も高い成人のがんに比べると非常に時間が かかる． 小児がんでは高い治癒率が達成されているため，小児領域でのがん専門医は成人で達成された 治療反応性に対して注目を示さない．そのため，これらの臨床家の多くは，特に他の治療施設に 出向かねばならない場合には，再発患者に研究的治療を薦めたがらない．むしろ，彼らは，患者 を自宅にとどまらせて，気心の知れた看護チームによる一時緩和的治療を受けさせることを選択 する．第三者的支払い者が早期相試験における治療にかかわる費用をまかなうことに不承知の場 合，さらに研究的治療試験を薦める意欲を失わせる． 開発中の抗がん薬の作用機序はますます多様化している．近年流行している，異所性遺伝子や 経路に対する分子標的療法において，新薬は非常に限定された患者集団に対してしか効果が期待 できない．このような制限は，早期相臨床試験における患者登録についての別の問題を引き起こ す． 患者，医療専門家，第三者的支払い者は研究的治療研究への治験登録率が高まることが，がん 治療の改善を加速するということを認識するべきである．

第 14 章 新たな治療の取り組み

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生物学的相関性の一層の必要性 小児における早期相臨床試験の多くは，生物学的相関性の情報を欠く．これらの研究は，典型 的には成人で効果と安全性が確認された薬剤を小児で再評価するものであって，小児患者を直接 的有効性について確立されていない治療薬の効果を試す研究から保護するため，生物学的相関性 を検討する研究は通常は行われない．しかし，相関的研究は，評価中の薬剤についてよりよく理 解するために必須であり，これによって合理的な医薬品開発や，新薬の多剤併用療法への導入が 可能となる．相関的研究は，治療反応性の評価について従来の臨床的到達点をあてはめるのが難 しいが，分子標的療法の登場によって，より一層重要になった．そのため新薬の効果について規 定し，確認するためのこれに替わる指標の必要性がますます増加している．

MD アンダーソン癌センターで用いられている新しい治療 MD アンダーソン癌センター小児科の新薬ワーキンググループは，単独あるいは併用による新 しい治療手段の開発と新規治療法の評価についての複数の臨床試験に参加している研究者によっ て構成されている．新薬ワーキンググループのメンバーは，白血病部門，リンパ腫・骨髄腫セン ター，造血幹細胞・骨髄移植プログラム，肉腫センター，神経系腫瘍部門等を含む成人治療部門 の共同研究者との協力を確立している．トランスレーショナルリサーチ実施体制の中でのこれら の密接な臨床共同研究は，科学的に計画された試験の中での，小児患者に対する新規治療法の利 用準備を容易にする． MD アンダーソン癌センターの小児科は，米国の小児がんグループ（COG）のメンバーである ことに加え，小児がん実験的治療研究者コンソーシアム（POETIC），小児造血幹細胞・骨髄移植 コンソーシアム（PBMTC）などの国際的な機構との共同研究を行っている．これらのコンソー シアムは，合理的に選定された小児がんに対する新規治療試験の促進に必要とされる専門的知識 をもっている． 以下の考察において，MD アンダーソン癌センターの多専門領域の協力環境によって初めて開 発が可能であったいくつかの新薬について紹介する．表 14-1 に MD アンダーソン癌センターに おいて小児に対して用いることが可能な治療薬の包括的な一覧を示す．

造血器腫瘍 急性リンパ芽球性白血病（ALL）の場合 75％以上の患児が現行の化学療法レジメで治癒するが， 急性骨髄性白血病（AML）の場合には幹細胞移植を含む強力な治療にもかかわらず 50％の患児 しか良好な長期予後を得ることができない．そのため，再発した患児に対する救援療法や，フロ ントラインの治療レジメンに取り入れるために新たな有効治療薬が必要とされている． MD アンダーソン癌センターの成人の白血病治療部門は，この種の施設としては世界で最も大 きな規模であり，白血病に対する新規治療発見，開発のリーダーである．小児科では，白血病部 門と密接な共同研究体制を整えているので，通常であれば数年待たないと受けられないような新 たな有効薬剤による治療を小児患者がいち早く受けられる．小児患者は，その領域の研究をリー ドする専門家のノウハウや，実際にその新薬による治療を受けた多数の成人集団での研究結果， これらの治療薬の有効性と毒性について包括的に議論する教育的合同会議からの恩恵を受ける． このような高い水準の共同研究は有効で安全な新規治療薬をいち早く小児に提供することを可能 にする．

138 表 14-1 MD アンダーソン癌センターで評価が行われている新薬 薬剤

フェーズ

Triapine + シタラビン XL119 ABT-751 VNP 4010M + シタラビン BMS-354825 ロシグリタゾン + ベキサロテン 17-AAG Intra-lumbar I-131 デオキシシチジン + バルプロ酸 PTK787 + イマニチブ リポゾーム化ビンクリスチン BCX-1777

I I I I I I I I I/II I/II I/II I/II

エアロゾル化リポゾーム化 9 - ニトロカンプトテシン RAD001 DepoCyt R115777（Zarnestra） DX-8951F

I/II II II II II

対象疾患 造血器腫瘍 造血器腫瘍 造血器腫瘍 造血器腫瘍 白血病 造血器腫瘍 固型がんおよび白血病 脳軟膜転移性腫瘍 白血病 造血器腫瘍 白血病 T 細胞性急性リンパ芽球性白血病 / リンパ腫 肺転移性腫瘍 白血病 中枢神経系腫瘍の化学的予防 中枢神経系腫瘍 横紋筋肉腫

* 2004 年 9 月 1 日現在．

イマニチブ MD アンダーソン癌センターの共同研究環境は慢性骨髄性白血病の治療に用いられるイマニチ ブの小児科での早期からの利用を可能にした．この病型の白血病は小児ではまれであり，MD ア ンダーソン癌センターの患者と保護者は，この施設が同薬の開発チームの一員であることで得ら れた先進情報の恩恵を受けた．MD アンダーソン癌センターにおいてイマニチブは一般の施設よ り 3 年早くフィラデルフィア染色体陽性 ALL の多剤併用療法に取り入れられている．

クロファラビン クロファラビンは MD アンダーソン癌センターで開発された次世代のヌクレオシドアナログで ある．成人患者で，再発および難治白血病症例に対する本剤の大量療法の有効性が確認された際， 小児患者に対する第 I 相臨床試験が同時に行われた．通常，研究的薬剤を小児に対して使用を開 始する場合は，成人の MTD の 80％の投与量が用いられる．安全性を確保した上で有効性の確認 を急ぐために，小児のクロファラビンの第 I 相臨床試験は，独自に計画された．成人の試験にお いて治験登録が迅速に進んでいたため，成人での MTD が決定されるまでは，成人の登録者で安 全であると見なされる投与量より 1 段階低い投与量の範囲ならば，小量投与の試験段階を省略し て小児へのより大量投与の段階に進むことが許容された．その後古典的な方法で投与量の増量が 実施された．この手順によって，小児の第 I 相臨床試験は，成人の試験が終了後まもなく達成さ れた．この大量療法を受けた小児の再発および難治の急性白血病症例では 32％の有効性が得られ た．有効性は永続的でこれらの小児患者への幹細胞移植療法の実施が可能になった．この結果は また，小児 AML および ALL 患者に対する 2 つの多施設第 II 相臨床試験に結びつき，クロファラ ビン大量療法が小児の再発および難治の急性白血病症例に対して有効であることを明らかにした． クロファラビンの小児第 II 相臨床試験は，現在ヨーロッパで実施中であり，米国ではすでに本 剤を導入した多剤併用療法が開発されている．その他の現在使用可能な薬剤は表 14-1 に記載さ れている．

第 14 章 新たな治療の取り組み

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固形腫瘍 MD アンダーソン癌センターで固形腫瘍の治療に用いられている 2 つの傑出した薬剤は，骨肉 腫に対するムラミルトリペプチドホスファチジルエタノールアミン（MTP-PE）と，神経芽腫に 対するイソトレチノインである．

MTP-PE Eugenie Kleinerman 博士による骨肉腫治療のための MTP-PE 開発の物語は，MD アンダーソン 癌センターにおいて，どのように新規治療法が開発されるかを如実に示している． 肺転移は骨肉腫患者における大きな問題であり，手術による切除と多剤併用の積極的な化学療 法にもかかわらず，2 年間の無病生存率はおよそ 60％程度で停滞していた．そのため，多剤耐性 の転移に対する新たな治療手段が必要とされていた． 生物学的反応修飾因子は，患者自身がもつ免疫システムを活性化することで作用を示す． MTP-PE は，マイコバクテリアの最小の構成成分でマクロファージに対する活性化作用をもつム ラミルジペプチドの合成アナログである．MTP をリポソームの中に包み込むことによって，彼 らは MTP-PE を主要な転移臓器である肺に選択的到達させることを可能にした．マクロファージ や単球が MTP-PE を含んだリポソームを貪色すると，その細胞融解作用が増強される． 第 I 相臨床試験は MD アンダーソン癌センターで実施され，MTD は 6 mg/m2 の週 2 回投与に 決定された．副作用は筋肉痛，悪寒，発熱，不快感，倦怠感などであった．生物学的反応修飾因 子の MTD は必ずしも生物学的な至適量ではないため，マクロファージの活性を測定する検査が 第 I 相臨床試験に取り入れられた．生物学的反応に対する至適量は，この検査の結果に基づいて 2 mg/m2 に決定され，第 II 相および III 相臨床試験で用いられた．第 I 相臨床試験では無反応例が 認められたが，これは予想の範囲であった．生物学的反応修飾因子は，顕微鏡レベルでの微小病 変に対する至適活性をもっているが，この試験には大きな病変をもつ患者が含まれていた． 第 II 相臨床試験もまた，MD アンダーソン癌センターで実施されたが，その後第 III 相臨床試 験は Pediatric Oncology Group（POG）と Children’s Cancer Group（CCG）との共同研究で行われ， 800 例以上の患児が参加した．MTP-PE と化学療法（イホスファミド，ドキソルビシン，メソト レキサート，シスプラチン）の併用は，新規に診断された原発性の骨肉腫患者の 2 年間の無病生 存率を 80％に向上させた．この疾患にこのような画期的な反応が認められたのは，この 20 年間 で初めてのことであった．

イソトレチノイン 神経芽腫はリンパ腫についで頻度が高い頭蓋外小児固形腫瘍である．同腫瘍は交感神経由来の 悪性腫瘍でもっぱら乳児や年少児で発生する．現行の神経芽腫に対する治療は第 6 章 神経芽腫 で紹介されている．本項では，神経芽腫の治療に用いられている新薬イソトレチノインについて 述べる． イソトレチノインはビタミン A の誘導体で，試験管内の実験において神経芽腫の増殖を抑制 し分化を誘導することが見出された．イソトレチノインによる治療は化学療法終了後，あるいは 骨髄移植後の回復期に微小残存腫瘍が存在する場合に行われる．その作用機構は，標準的な抗が ん剤とは異なっているため，イソトレチノインは多剤耐性を示す症例の場合でも効果が期待でき る（Matthay et al. 1999）．粘膜に対する毒性以外，イソトレチノインには副作用が出ることはほ とんどない．他の複数の薬剤による神経芽腫に対する治療が MD アンダーソン癌センターおよび 他の施設で検討中である．

140

移植片対宿主病（GVHD） 種々の腫瘍性，血液性および免疫性疾患に対する治療としての幹細胞移植の実施はますます増 加している．特に，同種幹細胞移植の合併症の発生率が減るに従って，その非腫瘍状態での実施 は増加を続けている． 2 人の兄弟間で組織適合白血球抗原（HLA）が一致する可能性は 1/4 なので，幹細胞移植を必 要とする患者の多くは，血縁のドナーを欠く．1 つの重要な取り組みはこれらの患者に対する適 切なドナーを捜すことである．MD アンダーソン癌センターではドナーの選択に際して，HLA の 型と幹細胞の供給源の双方について考慮をする． MD アンダーソン癌センターは専門的ながん治療施設なので，その患者の多くは寛解導入の失 敗を経験しており，非常に高い再発の危険性をもっている．これらの患者に対して，非血縁の骨 髄あるいは末梢血幹細胞移植のドナーを準備するのに必要な 4 ヵ月あるいはそれ以上の期間は長 すぎる．そのため，MD アンダーソン癌センターでは非血縁の臍帯血をこれに代わる幹細胞の供 給源にあてている．臍帯血中のリンパ球は免疫学的に未感作の状態であるため，骨髄や末梢血の 幹細胞ほど厳密な HLA 型の一致を必要としない．臍帯血幹細胞移植の場合 HLA 型 2 つまでの不 一致ならば HLA 適合の非血縁の骨髄あるいは末梢血幹細胞移植と同様の結果が得られる．この， 幹細胞移植ドナーの選択肢の拡大は少数派民族や人種で骨髄バンクへの登録がなされていない場 合にも利用可能である． 幹細胞移植は，多くの合併症を伴う．移植片対宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）は， 現在でもなお重篤で致死的な状況をもたらす主要な合併症である．組織不適合が最も強力な GVHD の危険因子である．その他の危険因子は，病型，レシピエントの年齢，ドナーの年齢，女 性ドナーと男性レシピエントの組み合わせ，同種免疫感作ドナー，CD34+ 大量投与，幹細胞の 供給源の種類である． 原発腫瘍の治療に用いられた化学療法と放射線治療や，移植準備のための処置は宿主の組織に 損傷を与え，その結果インターロイキン（IL）- 1 や腫瘍壊死因子（TNF）- A などの因子の分泌を 引き起こす．これらのサイトカインはドナーの T 細胞を活性化し，さらにナチュラルキラー細胞 や細胞傷害性 T 細胞を誘導させる．悪循環に陥ると，さらなる炎症誘導性サイトカインの分泌を 促し，標的臓器の傷害を引き起こす．GVHD 治療の最善策はこれを予防することである．MD ア ンダーソン癌センターでの予防療法は，タクロリムスとミニ - メソトレキサートで構成されてい る（Przepiorka et al. 2002）．GVHD が起こった場合には，メチルプレドニゾロンがフロントライ ンの治療薬である．しかし，約 50％の患者がステロイド抵抗性を示すため，MD アンダーソン癌 センターでは，ステロイドでコントロールできなかった GVHD を治療するためいくつかの新薬 を使用している．

インフリキシマブ インフリキシマブは GVHD の病因を引き起こす主要因子である TNF-A に対する単クローン性 抗体である．MD アンダーソン癌センターでは，小児の急性 GVHD に対するインフリキシマブ の効果について検討してきた（Sleight et al. 2003）．インフリキシマブを毎週 10 mg/kg で 4 ヵ月か ら 18 歳の小児（中央値 5 歳）に投与すると，急性皮膚（81％），胃腸（79％），肝臓（33％）の GVHD に効果が認められる．慢性 GVHD では，8 人中 5 人の小児が改善を認めた．インフリキ シマブは許容的であり，GVHD 治療のための 500 回以上の小児への投与に対して，投与に伴う 症状はまったく経験されなかった．死亡例はすべて GVHD か感染症によるものであった．現在， MD アンダーソン癌センターの造血幹細胞および骨髄移植部門はフロントラインの治療として， インフリキシマブがメチルプレドニゾロンと併用で用いられた場合に，付加的な効果が得られる

第 14 章 新たな治療の取り組み

141

かどうか評価を行っている（Couriel et al. 2003a）．

ラパマイシン ラパマイシンは GVHD の治療に用いられるマクロライド系の抗生物質である．本剤は細胞質 内でイムノフィリン FK506 結合蛋白と結合し，ラパマイシンの哺乳類細胞における標的分子の チロシンリン酸化酵素活性を抑制する．ラパマイシンは慢性のステロイド抵抗性皮膚 GVHD の 治療に最も効果的である．成人患者での慢性のステロイド抵抗性 GVHD に対する検討（Couriel et al. 2003b）で，ラパマイシンとステロイドの併用による治療で 68％の包括的な効果（5 例で完 全寛解，13 例で部分寛解）が認められた． ラパマイシンの投与量は白血球数と腎機能によって決定される．小児では初回投与量 3 mg/m2 に続いて連日 1 mg/m2 の維持量の投与が行われる．副作用は血小板減少，高トリグリセリド血症， 一過性の肝機能検査高値，軽度の白血球減少である．ラパマイシンは抗痙攣剤（カルバマゼピン， フェノバルビタール，フェニトイン），カルシウムチャンネルブロッカー，一部の抗生物質（エ リスロマイシン，リファンピン）などと相互作用するため，状況を厳重に監視しながら使用する．

ペントスタチン ペ ン ト ス タ チ ン は， 現 在 は 急 性 GVHD の 治 療 に 用 い ら れ て い る． ペ ン ト ス タ チ ン は Streptomyces antibioticus が産生するヌクレオシドアナログで，プリンサルベージ経路中のアデノ シンデアミナーゼを不可逆的に抑制する．この結果，2´ - デオキシアデノシン 5´ - 三リン酸が蓄 積して，細胞増殖を抑制し，アポトーシスを誘導する．さらに，ペントスタチンは IL-2 のメッ センジャー RNA 合成を抑制することで，T 細胞の IL-2 と IL-2 受容体の産生を阻害する．この薬 剤は，腎機能が正常な患者の場合，1.5 mg/m2/ 日を 3 日間投与する．患者は，ペントスタチン投 与の直前，直後に 1 L の生理食塩水の点滴を受けなくてはならない．クレアチニンクリアランス が 50 mg/ml 未満の場合，投与量を 25％減量する． ステロイド抵抗性 GVHD に対する使用に加えて，ペントスタチンの GVHD に対する予防的投 与についても検討されている．近々行われる第 I/II 相試験は，ペントスタチンの至適投与量決定 を目的としており，患者は標準的なタクロリムスとミニ - メソトレキサート予防投与に加えて， 3 つの投与量の中から無作為に選択された量のペントスタチンの投与を受ける予定である．

photopheresis この方法では，全血を採取してバッフィーコートを分離し，調整した白血球浮遊液に光感作 剤（8 - メトキサレン）を加え，紫外線 A 光を当ててこれを活性化させることによって T 細胞を 不活化する．photopheresis は慢性 GVHD，特に皮膚と肝臓に病変をもつ患者の治療に有効である （Apisarnthanarax et al. 2003）．この方法は，大量の血液を一旦体外に取り出して処理する必要があっ たため，最近まで，成人と体重 40 kg 以上の小児にのみ，適応が限定されていた．しかし，MD アンダーソン癌センターではこの方法を改良し，一連の処理を持続的な閉鎖回路の中で行うこと を可能にした．その結果，photopheresis の処置に伴う体液の移動は劇的に減少し，この治療を体 重 15 ∼ 39 kg の患児にも実施可能になった．photopheresis は当初週 3 回実施で開始し，治療反応 に応じて回数を減らしていく．

小児における治療研究は倫理的か？ 第 I 相臨床試験への参加の 1 つの利点は，患者が癌に対する有効性が改善されているであろう 新たな治療を真っ先に受けることができるという点である．危険性は，第 I 相臨床試験で試され

142 ている薬剤の有効性と安全性はまだ確認されていないという点である．一部の人々は，その薬剤 が成人において安全で有効であることが確認されるまでは，小児にこれを使用してはならないと 考えている．しかし，この手順では，有効であろう新規治療法を，他の治療手段を使い果たした 小児に適用することを遅延させる．たとえ開発中の薬剤の効果が保証されていなかったとしても， 患者は時に新規治療法から恩恵を受けることがある． 今日使用されている標準的な治療薬はすべて，かつては研究的であった．実際，ALL に最も有 効な治療法は，この疾患が例外なく致死的であり，罹患した子供たちが重苦しい雰囲気の中で死 にいくしかなかった 1950，1960 年代に，最初に小児で試された．治験参加者に対して直接の恩 恵がもたらされなかった早期相試験であっても，彼らは将来の患児の予後向上のための，治療戦 略改善の上で重要な役割を果たした． 小児がんは，同じ治療に対して成人の癌とは異なる反応を示すため，成人のがんに対する臨床 試験によって得られた情報のみに依存すると，小児がんに有効な薬剤を見逃す可能性がある．小 児がんの市場は患者数が少なく，それ自体で新薬の開発を促せるほど魅力的ではないため，成人 のがんに対して効果を認めなかった新薬は小児がんの市場で試されることなく，除外されてしま う． 特に若いがん患者にとって，終末期の生活の質は重要である．研究的薬剤の適応候補者は，通常， 多剤併用療法を受けている．一部の人たちは，一定の治療効果が得られる可能性が非常に乏しい 子供たちは，治療研究に参加するよりも，より有意義な時間を過ごしたほうがよいのではないか と考える．緩和的な治療の提供は，患者やその家族と常に討議しあわなければならない選択肢で あり，患児を研究的治療に参加させることは，優れた補助的看護を否定するものではない．多く の新規治療薬は，もし患児が入院が必要性とされるような付随する医療上の問題をもっていなけ れば外来通院でも投与可能である．また，研究的治験に参加する患児は綿密な経過観察を受ける． 副作用や合併症は，試験において規定されている厳密な観察の対象とならない患者よりも注意深 く記録，検討される． 研究的治療においては，経費も重要な検討項目である．患児の遠距離の移動や滞在にかかる費 用や，治療費は，医療保険ではまかなわれない．MD アンダーソン癌センターのソーシャルワー カーは，これらの費用を援助する財源を捜す手助けをする． 新薬が一旦治験に入ると，これを使用できる施設は，数ヵ所に限られてしまう．そのような状 況において，患児は多くの場合，より長期にわたって自宅から遠く離れて暮らさなければならず， 特に治療による恩恵が保証されていない場合，相当の不便を強いられる．当然，患児や家族は， 自宅や，このような困難な時期に援助してくれる友人の側で暮らすほうがよいのではないかと考 えるようになる．スタッフは，患児の親や主治医に対して，研究的な治療試験の想定される利益 についてよく説明し，彼らが告知された決断を下せるように慎重に助言する．また，患児たちが 国内の別の地域でも入手可能な財源を確保するのを助け，主治医と綿密に連携して患児の帰宅を 可能にし，プライマリーケアチームと密接に連絡をとってその看護を受けることができるように する．

小児はいつ臨床治験に登録されるべきか？ 小児を研究的な治験に登録する場合，対象となる再発や難治例の小児患者を慎重に評価するこ とが必須であり，初期治療レジメン，治療反応性，治療毒性について検討されなければいけない． 研究的な治験に登録される患者は，登録の際に標準的な治療の適応者であってはならず，また許 容される範囲の臓器機能や治療に耐えうる体調を維持していること，活動性の感染症やその他の

第 14 章 新たな治療の取り組み

143

医療上の問題がないこと，が必要である．登録への適格性の基準は常に厳格に守る必要があり， しっかりとした臨床的判断が必要である．患児の同意や，患児の精神的あるいは社会的状況も慎 重に評価されなくてはならない． 患児の親は，インターネット上で得られる膨大な情報から研究的薬剤をよく捜してきて，たと えその薬剤が小児に適応される以前でも問い合わせてくる．しかし，多くの主治医は，研究中の 新薬については，より保守的で懐疑的な立場をとる場合が多い．患児，その家族，および主治医 は，賛成，反対すべての選択肢を認識する必要があり，それによって告知に基づく決定を下すこ とが可能となる．

結論 基礎科学研究者と成人および小児がん部門の臨床医の間の密接で日常的な相互協力によって， 有望な新規治療法をタイムリーに，合理的なやり方で開発することが可能となり，さらに革新的 な統計学的手法を用いることによって，先例のない手段で新規治療法の有効性と安全性の問題に ついての解答を得ることができる．MD アンダーソン癌センターで治療を受ける患児は，第一級 の優れた癌センターのみが提供できる方法論による恩恵を受けることができ，彼らの生活の品位 と質は，新たな治療法探究を行っても危険にさらされることは決してない．MD アンダーソン癌 センターのスタッフは，関係協力医師との共同作業により，慈しみをもって 明日の治療 を今 日提供できることを誇りに思う．

■ キーポイント ■ ・ 現在の標準的治療法は，すべて，かつては研究的であった． ・ 高い治癒率にもかかわらず，小児がんは新生児期以降の主要な病死原因である． ・ 新たな治療法に対する取り組みは，再発例に対する救助療法，フロントラインのレジメ ンの改良，現行のレジメンの毒性軽減のために必要である． ・ 小児がんの予後改善には，新薬の早期相試験を含む臨床試験が必須である． ・ 研究的試験は QOL のコスト面からは推奨はできないが，一部の患者には恩恵を与える ことができる． ・ MD アンダーソン癌センターは研究的治療開発の独自の環境を提供しており，小児患者 は，成人部門での研究努力や国際的な施設間協力によって実現された新規薬剤の恩恵を 受けることができる． ・ 小児がん研究の卓越さの探求のため，MD アンダーソン癌センターの小児がんチームは， 患児，家族，関係協力医師と共同作業を行っている．

参考文献 Aleksa K, Koren G. Ethical issues in including pediatric cancer patients in drug development trials. Paediatr Drugs 2002;4:257–265. Apisarnthanarax N, Donato M, Korbling M, et al. Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroidrefractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft- versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. Bone Marrow Transplant 2003;31:459–465. &RXULHO'5+LFNV.*LUDOW6HWDO3KDVH,,,WULDOZLWKLQÁL[LPDEPHWK\OSUHGQLVRORQH03 YV03 IRUWKHWUHDWPHQW RIDFXWH*9+'SUHOLPLQDU\ÀQGLQJVBiol Blood Marrow Transplant 2003a;9:95.

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第 15 章

支持療法：骨髄抑制

概要 小児腫瘍患者において，治癒を目指した積極的な治療を成功させるには，強力な支持療法が不 可欠である．たとえば，感染予防策は化学療法による骨髄抑制をきたした患児の感染症の発生 率を低下させる．さらに，骨髄抑制による好中球減少時の発熱に対して，広域抗生物質の早期 の投与は，小児腫瘍患者の死亡率を下げる．また，血液製剤は骨髄抑制期には不可欠であるし， G-CSF やエリスロポエチンといった造血因子は，汎血球減少の期間を短縮させる．小児腫瘍患者 の治療成績を改善するために，治療とともに以上のような支持療法が行われる．

はじめに がんは小児の死因の第 2 位である．この数十年で，外科療法，放射線療法，化学療法が進歩し， 多くの小児悪性腫瘍患者の予後は著しく改善した．しかしながら，このような治療は強く長い骨 髄抑制を起こすため，強力な支持療法が不可欠である．本章では，MD アンダーソン癌センター における，好中球減少時の発熱への対処を紹介し，小児への予防的抗菌薬投与について考察する． さらに，輸血，造血因子の使用についても考察する．

好中球減少時の発熱 小児腫瘍患者において発熱はよくある症状である．発熱とは 38.3℃（101.4℉）以上の熱を 認めるか 38.0℃（100.4℉）の熱が 1 時間以上続く状態である．好中球絶対数（ANC，absolute neutrophil count）が 500/mm3 以下，あるいは 500 ∼ 1000/mm3 であっても低下傾向であるような 高度の好中球減少時には，しばしば発熱を認める．好中球絶対数は，全白血球数に分葉核好中球 と桿状核好中球を合わせた割合をかけて求められる． 好中球が減少している患児の発熱は，腫瘍や薬剤や輸血の影響など非感染性の場合もあるが， まずは敗血症の可能性を考えるべきである．発熱は最初にして唯一の感染症のサインであること が多く，その他の感染徴候は不明瞭なこともある．発熱性好中球減少症（febrile neutropenia）の 患児の評価は迅速に体系的に行うべきである．詳細な病歴と身体所見が，特殊な感染症の可能性 を検討し，どのような検査を行うかを決定するために必要である．血液検査に関しては，血球計 算と，すべてのカテーテルからの血液培養，末梢静脈穿刺による血液培養を行うべきである．臨 床症状から必要と考えられれば，尿培養や脳脊髄液培養や喀痰培養やレントゲン検査を行う．検 体を得たら，発熱 1 時間以内に広域抗生物質の投与を開始すべきである． 血液培養の約 15 ∼ 20％が陽性となるので，早期の経験的治療が必要となる．いくつかの抗生 物質が利用可能であるが，何を投与するかは，周囲の病原微生物の感受性，治療のコスト，患児 のアレルギー歴により決定する．第 4 世代のセフェム系（セフェピムなど）やカルバペネム（イ ミペネム，メロペネムなど）の単剤投与が，しばしば行われる．中心静脈カテーテルの耐性菌に よる感染の既往がある患児や，ひどい粘膜障害のある患児（特にシタラビン大量療法の後）に対 してや，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が高頻度に見られる施設ではバンコマイシンが投与され ることもあるが，そうでなければ経験的なバンコマイシン投与は行うべきではない．図 15-1 に

146 発熱性好中球減少症

広域抗生物質投与

中心静脈カテー テルの有無？

原因微生物判明？ 判明

不明

感受性のある 抗生物質に変更

あり

広域抗生物質継続

解熱？ 解熱せず

特異的な感染巣？

解熱

抗生物質追加

・ 肛門周囲の疼痛：嫌気性菌をカバー ・ 肺の浸潤影：カリニ肺炎とレジオネラに対 する経験的治療 ・ 粘膜障害：嫌気性菌カバー，4
WJSJEBOT が 検出されるのならばバンコマイシンを検討 ・ 腹膜炎：バンコマイシン追加

なし 広域抗生物質継続

72 時間以降の 解熱？ 解熱せず

解熱

抗真菌薬の追加

・ ANC ≧ 500/mm3 であれば， 抗生物質終了 ・ ANC ＜ 500/mm3 であれば， 抗生物質継続

抗真菌薬の追加

図 15-1 発熱性好中球減少症への対応のアルゴリズム．S. viridans：Streptococcus viridans．

MD アンダーソン癌センターの小児科で行われている発熱性好中球減少症への対応を示す． その他の一般的に使われている抗生剤，フルオロキノロンや広域ペニシリンやアミノグリコシ ドは単剤で投与されることはまれである．腹痛や麻痺性イレウスや腸の不快感がある場合は，耐 性グラム陰性嫌気性菌にも効果のある抗生物質が必要である．3 ∼ 5 日間発熱が続くならば，抗 真菌剤が必要となることもある．リポソームアムホテリシンや，アゾール（フルコナゾールやイ トラコナゾールやボリコナゾールなど）やエチノカンディン（capsofungin *1）が一般的に使用さ れる． 薬剤投与期間はさまざまで，解熱の時期，培養の結果，熱源や骨髄抑制の期間といった，患児 の状況によって決める． 発熱性好中球減少症を認めた場合は，通常，入院させて広域抗生物質の投与を開始し，発熱と 好中球減少が軽快するまで入院させる．この 10 年で，臨床的に発熱性好中球減少症の患者を低 リスクと高リスクに分けることができるようになり（表 15-1），この分類図によって，リスクに のっとって治療を適正化することができるようになった．たとえば，低リスクの患者は早期に退 院し外来での抗菌薬治療が可能であり，経口抗菌薬でもよい．リスクにのっとった管理の利点は， QOL を上げ，抗菌薬の副作用を減らし，コストを 40％程度に削減することである．

*1

訳注：本邦では未承認．

第 15 章 支持療法：骨髄抑制

147

表 15-1 発熱性好中球減少症のリスク分類 低リスク群

高リスク群

安定しており，敗血症の徴候なし 明らかな粘膜障害，肺炎，その他 の感染巣がない 重篤な合併症がない 寛解時 家族からの適切な援助

不安定であり，敗血症や敗血症性ショックの徴候がある 皮膚や粘膜のバリアの破綻，肺炎，呼吸窮迫，嘔吐，脱水，出血， その他の重篤な合併症 重篤な合併症がある 進行した悪性疾患，または寛解導入療法中 不利な社会的状況（コンプライアンスが悪く信頼性にかける，言語 の壁，電話や移動手段がない） ，2 歳以上 *，菌血症，骨髄移植， 遷延する（＞ 5 日間）重篤な（ANC ＜ 0.2 109/l）好中球減少症（最 重要のリスク）

ANC：好中球絶対数． * 訳者注：原著の記載 age ＞ 2 years

いくつかの臨床試験で，低リスクの担がん患児においては，経口投与でも経静脈的投与でも発 熱性好中球減少症に対応できるということが報告されている（Orudjev et al. 2002）．抗菌薬の選 択は，環境中の微生物の感受性や，治療計画に対する養育者のコンプライアンス，医療者の経験 による．MD アンダーソン癌センターの小児科では，患児を入院させ，セフェピム 50 mg/kg/ 回 （最大 2 g/ 回）を 8 時間ごとに 24 時間から 48 時間投与している．その後，安定している患児は 経口シプロフロキサシンを処方し，必要であればグラム陽性菌に対する経口抗菌薬（アジスロマ イシンやアモキシシリン）を併用し，退院させることもある．15％くらいの患児が繰り返す発熱 や臨床症状の増悪のため再入院が必要となるので，外来患児には緊密なモニタリングが重要であ る（Mullen et al. 2001）．

感染予防 小児腫瘍において，抗生物質による感染症予防は，普遍的に有効であるとは考えられていない． 予防に伴う欠点は，耐性菌の誘導や非感受性病原体の増殖である．投与する予防薬は，治療強度 や免疫抑制の程度によって決定するべきである．手洗い，具合の悪い人との接触の回避，よく加 熱したものを食べること，煮沸した水を用いることなどが抗生物質の投与と同じくらい重要であ ることを強調しておく．

抗生物質 経口フルオロキノロンは，細菌感染症予防を，より実用的で有効なものにした．経口フルオロ キノロンは，グラム陰性菌と腸内の嫌気性菌に効果がある．そのため，細菌の異常増殖が問題に なりにくい．細菌感染症予防は，7 日間以上の高度の好中球減少が予想される患者や，骨髄破壊 的化学療法を併用する骨髄移植患者に行われる．感染症の発生は好中球減少の期間と強く関係す るが，上述の方法で感染症の進行を遅らせることができる．

カリニ肺炎予防 カリニ原虫 Pneumocystitis carinii による肺炎は，高度のリンパ球減少時の合併症としてよく 知られている．これは，広範囲の骨髄への放射線照射（頭部照射のような）や強力な化学療法 の後に起こる．また，ホジキンリンパ腫の患者や骨髄移植の患者も感染しやすい．予防のため には，トリメトプリムとスルファメトキサゾール（TMP/SMX）を 5 ∼ 10 mg/kg/ 日を 2 回に分 け 1 週間に 3 日連続内服する．TMP/SMX を内服できない患児やサルファアレルギーの患児には

148 ダプソン *2，ペンタミジン，アトバコン *3 を投与してもよい．ダプソンは 2 mg/kg/ 回を 1 週間 に 2 回内服すればよい．ペンタミジンは都合に合わせて投与すればよい（経静脈投与であれば 4 mg/kg/ 回，吸入であれば 8 mg/kg/ 回を合計 300 mg/ 月まで）．アトバコンは 45 mg/kg/ 日内服でよ い．カリニ肺炎予防は，化学療法後もしくは骨髄移植終了後 6 ヵ月までは続けるべきである．

抗ウイルス薬 ウイルスに対する予防は，初感染を防ぐことや，特異抗体陽性の患児の再活性化を防ぐことで ある．アシクロビルは単純ヘルペスウイルスの予防薬として使われていて，骨髄移植後の数ヵ月 間の投与が推奨されている．化学療法の後にウイルスの再活性化が疑われる患児には，次の治 療までアシクロビルの予防投与を行うべきである．単純ヘルペスウイルスには，アシクロビル 5 mg/kg を 8 時間ごとに投与する．水痘ウイルスやサイトメガロウイルスの再活性化の予防も兼ね るのならば倍量を投与する．その他の抗ウイルス薬としてバラシクロビルやファムシクロビル *4 があり，アシクロビルのプロドラッグでありアシクロビルと同様の効果がある．これらの抗ウイ ルス薬は 1 日 1 回投与であるので，8 時間ごとの投与が必要なアシクロビルに比べ便利である． 骨髄移植患児のサイトメガロウイルス感染症の予防にはガンシクロビルが使われるが，最近は検 査（アンチゲネミアや PCR）でサイトメガロウイルスが陽性のときに早期治療として投与されて いる．

輸血および造血因子 化学療法の後の骨髄抑制は，治療の強度と期間に影響される．血球数の回復は，化学療法を繰 り返すと遅延する．貧血と血小板減少は，赤血球輸血や血小板輸血で治療される．血液製剤のス クリーニングによって輸血関連感染症のリスクは減少したが，完全になくなってはいない．よっ て，血液製剤は，明らかに利益がリスクを上回る場合にのみ使われるべきである．また，検査の 値のみで輸血の適応を決めるべきではなく，臨床的徴候や症状（頭痛，倦怠感，食欲不振，呼吸 困難，被刺激性，頻脈）が輸血を行うかどうか決めるときに重要な要素となる．

貧血 貧血は担がん患児ではしばしば認められる．さまざまな要素（骨髄への腫瘍の浸潤，慢性の炎 症，出血，低栄養など）でヘモグロビンは低下するが，がんに対する治療（化学療法や放射線療法） は貧血の原因として最も重要である．一般的には，ヘモグロビン値が 7 ∼ 9 g/dl へ低下した場合， 治療の適応となる．ヘモグロビン値 9 g/dl で輸血が適応となるのは，放射線治療中，活動性の出 血，心肺合併症をもつ患児などが重篤な症状を呈した場合である（特に年長児や思春期の患児） ． 貧血の治療は濃厚赤血球の輸血である．小児の輸血量は患児の体重に基づいて決まる．10 ∼ 15 ml/kg の間で，きりのよい値とし，2 ∼ 4 時間以上かけて輸血する． ヘモグロビン値を正常値まで上げるような輸血は，以下の患者には行われない． ・ 白血球が 100,000/mm3 以上ある（血液粘性の上昇や白血球停滞の危険が伴うため避ける） ・ 重篤な貧血の患児や，うっ血性心不全の患児 ・ 慢性腎不全の患児

*2 *3 *4

訳注：本邦では，ジアフェニルスルホン（diaphenylsulfone）が一般名． 訳注：本邦では未承認． 訳注：本邦では未承認．

第 15 章 支持療法：骨髄抑制

149

担がん患児の貧血は，化学療法に伴う骨髄毒性による造血能の低下に関係していることもある （Ruggiero and Riccardi 2002）．遺伝子組換えエリスロポエチンは赤血球の生産を刺激し，貧血を 軽減させ，その結果赤血球輸血の必要も減少させる．化学療法に伴う貧血の治療について，エリ スロポエチンの有効性を評価した臨床試験は少ないが，エリスロポエチンの投与を奨励する報告 がある（Buyukpamukcu et al. 2002）．担がん患児におけるエリスロポエチンの最適な投与量，頻度， 治療期間は確立していない．

血小板輸血 血小板輸血は，がんや化学療法による血小板減少に対して行われ，以下のような患児に適用さ れる． ・ 血小板の産生低下によって血小板数が 10,000/mm3 未満 ・ 活動性の出血があるか，小手術の前で血小板数が 50,000/mm3 未満 ・ 大きな手術の必要があり血小板数が 100,000/mm3 未満 以下のような患児には，より早期の血小板輸血が行われる． ・ 急性骨髄性白血病の患児（寛解導入療法中の輸血を推奨する） ・ 脳腫瘍の患児で骨髄抑制を伴う化学療法を受けるもの ・ 骨髄移植を受ける患児 小児の平均的な血小板輸血の量は 4 U/m2 であり *5，輸血によって血小板数は 50,000 ∼ 100,000/ mm3 上昇する（Roseff et al. 2002）．しかしながら，血小板輸血の効果は発熱，敗血症，出血，凝 血によって影響され，脾腫の患児や，過去に血小板の感作を受けた患児も血小板輸血への反応は 乏しい．

顆粒球輸血 顆粒球輸血は，日常的に行われる支持療法ではない．MD アンダーソン癌センターでは，好中 球減少が遷延し，積極的な治療にもかかわらず細菌感染症や真菌感染症が治癒しない患児に対し て顆粒球輸血が行われる．このような重篤な状態では，顆粒球輸血によって，患児の骨髄機能に 回復の猶予期間がもたらされる．顆粒球輸血の平均使用量は 10 ∼ 15 ml/kg で，おおよそ 1 ∼ 2 109/kg の多核球が投与される（Roseff et al. 2002）．もしドナーが，顆粒球採取の前に G-CSF を 投与されていれば，さらに多くの細胞が投与される．G-CSF が投与されるようになってから，顆 粒球輸血が行われることが多くなった．顆粒球輸血は，少なくとも 4 ∼ 5 回の化学療法を受けた 患児に行うのが効果的である． その他の血液製剤は特別な状況で必要になる．新鮮凍結血漿や，クリオプレシピテイト *6 は， 敗血症や急性前骨髄球性白血病に伴う播種性血管内凝固に対して使用される（Roseff et al 2002）． 新鮮凍結血漿の投与量は 10 ∼ 15 ml/kg であり，クリオプレシピテイトの投与量は体重 3 ∼ 5 kg に対して 1 単位である *7．アンチトロンビン III の投与は，骨髄移植後の肝臓静脈閉塞症の患者 に有用である．アンチトロンビン III 活性を 100％に維持することが目標である．

造血因子 強力な化学療法中は，重度の好中球減少のリスクが高い．好中球減少の期間は，造血因子の投

*5 *6 *7

訳注：本邦の血小板製剤では 0.5 U/kg 程度が適当量． 訳注：第 VIII 因子を多く含む寒冷沈降物．本邦では血液凝固第 VIII 因子として製剤化されている． 訳注：本邦での投与量は，おおむね 10 ∼ 30 U/kg であるが，詳細は製剤の添付文書を参照．

150 与で短縮できる．概して，造血因子は，感染症の治療や化学療法の効果に影響することなく，骨 髄の回復に要する時間を短縮させる．フィルグラスチムは G-CSF であり，顆粒球の増殖を促し アポトーシスの割合を減少させる．サルグラムスチム（Sargramstim）は GM-CSF であり，顆粒 球とマクロファージの増殖を促進させる．G-CSF は，少なくとも 7 日間の好中球減少を引き起こ す化学療法を行った場合に使用する．G-CSF は，骨髄移植後の骨髄の回復を促進させる．G-CSF は 5 ∼ 10 Mg/kg/ 日を，皮下注射か経静脈注射で投与される．化学療法終了後 24 時間から G-CSF の投与を開始し，ANC が十分に回復し，数日間 2000/mm3 以上となるまで継続することが多い． GM-CSF は，骨髄移植後や生着が遅れた後の骨髄の回復を促進する．GM-CSF は皮下注射で毎 日 250 Mg/m2 投与する． 新製品の，ペグフィルグラスチム *8 は，担がん患児の化学療法後の白血球回復刺激に有用であ る．ペグ化 G-CSF 製剤は長期作用型なので，化学療法 1 クールごとに単回投与でよい．ペグフィ ルグラスチムの投与量は 0.1 mg/kg である．45 kg 以上の患者には，修整量として 6 mg を使用する． ペグフィルグラスチムは化学療法終了後 24 時間以内には使用すべきではない．

■ キーポイント ■ ・ 発熱性好中球減少症の患児は低リスク，高リスクに分類され，低リスクの患児はより軽 い治療，たとえば経口抗生剤や早期退院が可能である． ・ キノロン内服薬は，高度の好中球減少が遷延する患児への使用例が増えている． ・ 経口広域抗生物質の登場により，抗真菌薬や抗ウイルス薬による予防が行われている． ・ G-CSF 使用後の顆粒球の輸血は頻繁に行われており，重症敗血症の治療に有効である．

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訳注：本邦では未承認．

第 15 章 支持療法：骨髄抑制

151

Roseff SD, Luban NL, Manno CS. Guidelines for assessing appropriateness of pediatric transfusion. Transfusion 2002; 42:1398–1413. Rossetto CL, McMahon JE. Current and future trends in transfusion therapy. J Pediatr Oncol Nurs 2000;17:160–173. Ruggiero A, Riccardi R. Interventions for anemia in pediatric cancer patients. Med Pediatr Oncol 2002;39:451–454.

第 16 章

支持療法：症状のコントロール

概要 化学療法による嘔気，栄養不良，疼痛は化学療法を経験する患者にとって重要な事柄である． これらの症状のコントロールには大きな進歩が得られている．たとえば，化学療法後の嘔気や嘔 吐を効果的に減じることができる新しい制吐薬が利用可能である．栄養のスクリーニングと早期 介入，特に経腸栄養は体重減少や食欲不振を呈する小児において適用されている．医療者や両親 ががん性疼痛のメカニズムや鎮痛薬の使用をよりよく理解することは，小児がん患者の最適な症 状コントロールを促進する．

はじめに 米国では毎年おおよそ 12,000 人の小児と青年ががんと診断されている．全体の治癒率が約 70％であるにもかかわらず，毎年 2,200 人の小児患者ががんにより死亡している．小児腫瘍学に おける治療の成功は積極的ながんに対する治療による部分がある．同様に集中的な支持療法は， 腫瘍自身に関連した症状のみならず，嘔気や嘔吐，栄養不良，疼痛などを含む化学療法，放射線 療法，生物療法に関連した副作用と闘う際に有効に利用される．これらの方法は入院でも外来で も小児や青年に生命を助ける治療を行うことを可能にする．本章では制吐薬の使用，栄養サポー ト，鎮痛薬の使用を含む，小児患者における抗がん治療の副作用の管理に対する MD アンダーソ ン癌センターのアプローチについて議論する．好中球減少時の発熱に対する治療や，血液学的な 支持療法の実行についてのアプローチは第 15 章の 支持療法：骨髄抑制 に論じられている．

化学療法による嘔気と嘔吐 患者によって最も心配される化学療法の副作用である化学療法による嘔気や嘔吐（chemotherapyinduced nausea and vomiting，CINV）は，管理可能ながん治療による影響となっている．1970 年 代から 1980 年代にはフェノチアジンとベンズアミドが小児がん患者の CINV に対する治療の支 えとなっていた．これらの薬剤は最低限の症状軽減しかもたらさず，しばしば悩ましい副作用を 生み出した．1990 年代初めにセロトニン拮抗剤が導入されて以後 CINV の発生率は著しく減少し たが，この症状は患者や介護者の懸念として残り，活発な研究対象となり続けている．重篤な持 続する嘔気や嘔吐は入院期間を長くし，さまざまな合併症を生じ，患者の生活の質を減じるため， CINV を効果的に管理することは重要である．CINV の予防がこのように患者の幸福に重要なイ ンパクトをもつため，臨床医は制吐剤の生物学，効果を明確に理解するべきである．

病理 CINV の病理には中枢神経系，末梢神経系における神経伝達物質，神経受容体，神経経路の複 雑なネットワークが含まれるが，化学療法が嘔吐を催す正確な過程は明らかではない．CINV の 進行において重要な役割を果たしているさまざまな神経伝達物質や各々の神経受容体は同定され ており，薬剤の研究開発の対象となっている．特定された重要な神経受容体には，セロトニン 3 型（5-HT3），ドパミン 2 型，ヒスタミン 1 型，ベンゾジアゼピン，ムスカリン，ニューロキニン

154 1 型受容体がある．臨床的に使用される多くの制吐薬は 1 つ，またはそれ以上のこれらの受容体 を遮断する． 化学療法は異なる化学療法薬を投与される患者においてさまざまな程度や発現のタイミング で CINV を生じさせることから，1 つ以上のメカニズムで嘔気や嘔吐を生じさせると考えられる． CINV のメカニズムを完全に網羅することはこの章の範疇を超えているが，CINV を仲介する要 因は 3 つのメカニズムに集約される．（a）血中や脳脊髄液中の薬剤や代謝産物による化学受容体 トリガー領域（chemoreceptor trigger zone，CTZ）の神経受容体の刺激，（b）求心性迷走神経路を 通じて CTZ や嘔吐中枢に末梢性の入力を供給する，消化管の神経受容体への刺激， （c）脳皮質 から CTZ や嘔吐中枢への遠心性の刺激（すなわち記憶，臭い，視覚，音）による喚起（Beckwith and Mullin 2001）．

リスクファクター CINV を生じるリスクファクターを同定することはこの障害を管理する第一段階にある．これ らのリスクファクターを同定することは，どの患者に CINV が起こりやすいかを決定する助けと なるだけではなく，臨床医が特定の患者に最も適切な制吐薬の投与方法を決定する際の助けにも なる．リスクファクターは 2 つのグループに分けられる．（a）患者の性格，（b）化学療法のレジ メンの結果．顕著にハイリスクの患者の性質は，若年，女性，疲労，うつ，化学療法への不安や 期待，以前の化学療法中の嘔気や嘔吐の既往がある． 患者が CINV を経験するかに最も影響する要素は使用される化学療法のレジメンにある．化学 療法の薬剤は CINV を引き起こす程度に従って分類されている（表 16-1）．この情報により，臨 床医は化学療法のレジメンの全体としての催吐性を定めることができ，患者にとって最も恩恵を 与えるような制吐薬を選択することができる（補遺 16-1 参照）．他の化学療法に関連したリスク ファクターを述べる．（a）薬剤のボーラス投与は一般に緩徐投与に比してより催吐性がある．（b） 患者の CINV に対する感受性は後続のサイクルでは変化する．（c）患者の概日リズムは CINV が どの程度起こりうるかに影響を与えるかもしれない（Heskethet al. 1997）．

症状の段階 嘔吐の段階には明確に定義される 3 つの要素がある．嘔気，嘔吐，むかつきである．嘔気は嘔 吐が差し迫っている前兆となる不快な気分である．しばしば嘔気は腸蠕動，逆行性の腸蠕動，腸 の緊張の低下のみならず，自律神経の刺激による症状，徴候（紅潮，蒼白，頻脈）を伴う．嘔吐 は胃内容の口からの力強い排泄であり，嘔気を伴わずにも起こりうる． dry heaves ともいわれ るむかつきは，嘔吐に先駆ける場合もあれば，嘔吐と交互に起こったり，嘔吐後に見られること もある． CINV の多くは化学療法の点滴開始から 1，2 時間以内に始まり，点滴終了後 24 時間まで続く ことがある．症状は点滴開始後の 4 ∼ 6 時間後にピークの強さとなり，典型的には症状が始まっ た 12 ∼ 24 時間以内に治まる．急性の CINV の主たる生物学的メディエーターはセロトニンであ る．いわゆるセロトニン相（あるいは急性相）は CINV の遅延相に比して予防可能でコントロー ル可能である．急性相に対する予防的な制吐薬のレジメンには 5-HT3 拮抗薬と副腎皮質ステロイ ドの組み合わせが含まれる．CINV の急性相は多くの制吐に関する研究の標的となっている． 急性相に引き続く遅延相はしばしば制吐薬に不応である．CINV の遅延相が引き起こされるか の最も重要な決定因子は CINV 急性相の存在である．CINV 遅延相はたいてい化学療法投与後 24 ∼ 48 時間にピークを迎え，1 ∼ 3 日間をかけて徐々に寛解する．しかし症状が 1 週間におよぶ 経験をする患者もいる．CINV 遅延相はある種の化学療法の薬剤でしばしば起こる．すなわちシ

カルボプラチン カルムスチン （㱡 250 mg/m2） シスプラチン （＜ 50 mg/m2） シクロホスファミド （750 ∼ 1500 mg/m2） シタラビン （㱢 1000 mg/m2） ダクチノマイシン （㱢 1.5 mg/m2） ダウノルビシン （㱢 50 mg/m2） ドキソルビシン （＞ 60 mg/m2） イリノテカン ロムスチン （＜ 60 mg/m2） メルファラン（経静脈） メソトレキサート （＞ 1000 mg/m2） ミトキサントロン （＞ 15 mg/m2） プロカルバジン（経口）

カルムスチン（＞ 250 mg/m2） シスプラチン（㱢 50 mg/m2） シクロホスファミド （＞ 1500 mg/m2） ダカルバジン ロムスタチン（＞ 60 mg/m2） メクロレタミン ストレプトゾトシン アルデスロイキン アルトレタミン シクロホスファミド （＜ 750 mg/m2） シクロホスファミド （経口） ダクチノマイシン （＜ 1.5 mg/m2） ダウノルビシン （＜ 50 mg/m2） ドキソルビシン （20 ∼ 60 mg/m2） エピルビシン フルオロウラシル （㱢 1000 mg/m2） イダルビシン イホスファミド メソトレキサート （250 ∼ 1000 mg/m2） ミトキサントロン （＜ 15 mg/m2）

中等度 レベル 3［60 ∼ 30％］* アスパラギナーゼ （全タイプ） シタラビン （＜ 1000 mg/m2） ドセタキセル ドキソルビシン （＜ 20 mg/m2） エトポシド フルオロウラシル （＜ 1000 mg/m2） ゲムシタビン メソトレキサート （50 ∼ 250 mg/m2） マイトマイシン パクリタキセル テモゾロマイド テニポシド チオテパ トポテカン

中等度∼軽度 レベル 2［10 ∼ 30％］*

アンドロゲン類 亜ヒ酸 ブレオマイシン ブスルファン（経口，＜ 4 mg/kg/ 日） カペシタビン クロラムブシル クラドリビン 副腎皮質ステロイド ダウノルビシン（リポソーム） ドキソルビシン（リポソーム） エストラムスチン フロクスウリジン フルダラビン ヒドロキシ尿素 インターフェロン メルファラン（経口） メルカプトプリン メソトレキサート（＜ 50 mg/m2） ペントスタチン チオグアニン トレチノイン ビンブラスチン ビンクリスチン ビノレルビン

軽度 レベル 1［＜ 10％］*

* 予防的に制吐薬を使用せず単一の薬剤を 3 時間以内で投与した場合に，24 時間以内に嘔吐が起こる可能性を表す．出典：Hesketh et al. 1997，Beckwith and Mullin 2001．

中等度∼高度 レベル 4［60 ∼ 90％］*

高度 レベル 5［＞ 90％］*

表 16-1 化学療法薬の催嘔吐性

156 スプラチン，シクロホスファミド（特にアントラサイクリンとともに投与された場合） ，ドキソ ルビシン，カルボプラチン，マイトマイシンである．CINV 遅延相の背後にある病理学的なメカ ニズムは明確にされていないが，CINV 急性相のそれとは異なるようであり，この問題に対して 5-HT3 拮抗薬はほとんど効果がない．CINV 遅延相に関与すると考えられるメカニズムには，化 学療法の薬剤の代謝産物，組織の破壊，低マグネシウム，胃炎が含まれる．CINV 遅延相に対す る治療薬には副腎皮質ステロイドとメトクロプラミドおよび，あるいは 5-HT3 拮抗薬の追加が含 まれる．小児に対するメトクロプラミドの使用の際には，錐体外路系の副作用予防のために抗ヒ スタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）の追加がしばしば適応となる． 予期的な嘔吐は化学療法中の小児の 40％に見られる．このことは，たとえば前の治療サイク ルの CINV のコントロール不良などの刺激に対する条件づけによる反応である．このことから予 期的な嘔吐は長年にわたる状態となるかもしれず，患者は治療終了後，何年も経ってから予期的 な嘔吐を経験することもある．患者は嘔吐よりも嘔気をよりしばしば経験する．そして嘔気は典 型的には化学療法に先立って 24 時間のうちに起こる．予期的な嘔吐は典型的には化学療法の開 始時には見られず，4，5 サイクルの治療を終えた後に見られるようになる．そのリスクファクター には，若年，以前の化学療法での副作用，乗り物酔いを起こしやすい，不安，うつなどがある． 予期的な嘔吐を管理することは非常に困難で，しばしば音楽，運動による気晴らし，誘導イメー ジ，催眠療法，鍼療法，食事療法，不快な刺激を避ける，好きな活動に従事するなどの非薬理学 的な介入を必要とする．予期的な嘔吐に対する薬物療法は大脳皮質を標的とし，治療の第一歩は ベンゾジアゼピンである（Gralla et al. 1999; Mullin and Beckwith 2001）．

治療 制吐治療を開始するにあたり，医療者は薬物の効果を経時的に確かめなければならない．完全 なコントロールは嘔気や嘔吐がまったく消失した状態と定義される．完全寛解は，嘔気はあるが 嘔吐やむかつきは止まっている状態とされる．部分寛解には 2 種類ある．主寛解は 24 時間以内 に 1，2 回の嘔吐のエピソードが患者に見られる．小寛解は 24 時間に 3 ∼ 5 回の嘔吐のエピソー ドが見られる．制吐治療は 24 時間に 5 回以上の嘔吐を患者が経験した際には失敗と考えられる． 予防的な制吐薬の使用にもかかわらず CINV が起こった際には嘔気や嘔吐のブレイクスルーと考 えられる．これらの場合には制吐薬の追加や 救済療法 が必要である．制吐治療のレジメンは 小寛解や制吐薬が奏功しなかった際には患者に合わせて調整が必要であり，主寛解が得られた患 者に対しても熟慮されなければならない（Hesketh et al. 1998）．レジメンの全体のレベルが決定 されると適切な制吐治療が選択される．表 16-2 は小児患者の治療で一般的に使用される制吐治 療のレジメンを列している．投与量と投与スケジュール，関連する副作用についても備えられて いる．

栄養 小児のがん患者に栄養サポートを行うことは動的なプロセスである．がん治療を行っている小 児に代謝のサポートを与える目的は栄養の欠損を予防すること，正常な成長発達を促進すること， 化学療法の副作用の緩和，改善を助けることにある．多くのがん患者は治療のあるポイントで悪 液質を経験し，栄養上の介入を必要とする．悪液質となる理由はさまざまなものからなり，嘔気， 嘔吐，下痢，便秘，口内炎，粘膜炎，化学療法の結果としての味覚と嗅覚の変容，放射線療法や 手術などの手技による疼痛，機械的な閉塞，腫瘍からのサイトカインの産生，ストレスや不安な どが含まれる．患者の代謝的な必要性に合致し，過酷な治療の間，児を支持するさまざまな栄養 上の介入が利用可能である（Andrassy and Chwals 1998; Bloch 2000; Grant and Kravits 2000）．

Kytril

Anzemet Decadron

グラニセトロン

ドラセトロン デキサメサゾン

プロクロルペラジン

フェノチアジン

ジフェニルヒドラミン Benadryl

Phenergan Thorazine Ativan

Compazine

IV，PO

IV，PO IV，PO IV，PO

PO

IV，PO

IV，PO IV，PO

IV，PO

IV，PO

投与経路

Q 6 ∼ 12 h prn

Q 8 h/TID Q 2 ∼ 4 h prn Q 2 ∼ 4 h prn

0.5 ∼ 1 mg/kg IV，PO（50 mg）

Q 4 ∼ 6 h prn

0.25 ∼ 1 mg/kg IV，PO（25 mg） 4 ∼ 6 h prn 0.5 ∼ 1 mg/kg IV，PO（25 mg） Q 4 ∼ 6 h prn 0.025 ∼ 0.05 mg/kg IV，PO（2 mg） Q 6 ∼ 8 h prn

0.1 mg/kg PO（10 mg）

4 ∼ 8 mg/kg PO（遅延性 N/V） 0.5 ∼ 2 mg/kg IV/PO（20 mg）

Q 8 h/TID Q 8 h/TID Q 8 h/TID QD または Q 12 h QD または Q 12 h

＜ 0.4 m2  0.15 mg/kg IV/PO 0.4 ∼ 1.2 m2 4 mg/kg IV/PO 8 mg/kg IV/PO ＞ 1.2 m2  10 Mg/kg IV（2 mg） 10 ∼ 40 Mg/kg PO（2 mg） （最大 2 mg/ 日） 1.8 mg/kg IV，PO（100 mg） 6 ∼ 10 mg/m2 IV，PO（20 mg） QD QD または Q 12 h

Q8h 1 回投与

0.45 mg/kg IV（32 mg）

食欲増加，高血糖 EPS，下痢， 不安，不穏状態， 不整脈 EPS，不穏状態， 鎮静，口渇 便秘，かすみ目 起立性低血圧 鎮静，眩暈， 失見当識，低血圧 鎮静，激越，口渇 便秘，かすみ目

胃腸障害， 多幸感， 不眠，浮腫， 体重増加

頭痛，下痢， 便秘， AST/ALT 増加， 不整脈

投与スケジュール 副作用

0.15 mg/kg IV（8 mg）

単回投与量（最大）

EPS を減じるため， Benadryl を 15 ∼ 30 分前に前投与する EPS を減じるため， Benadryl を 15 ∼ 30 分前に前投与する

短期間の投与であれば ステロイドの漸減は 必要ない．ステロイ ドを含む化学療法の レジメンを参考にす ること

Zofran の ODT は 4 mg と 8 mg，静注薬は 4 mg/5 mL である． ステロイドとともに 投与するとより効果 的である

備考

ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ，AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ，EPS：錐体外路系副作用，h：時間，IV：経静脈，N/V：嘔気，嘔吐， ODT：口腔内崩壊錠剤，PO：経口，prn：必要に応じて，Q：毎回，QD：毎日，TID：1 日 3 回．

抗ヒスタミン

プロメタジン クロルプロマジン ベンゾジアゼピン ロラゼパム

メトクロプラミド

ベンズアミド 置換体 Reglan

Zofran

オンダンセトロン

セロトニン （5-HT3） 阻害薬

副腎皮質 ステロイド

商品名

薬剤

分類

表 16-2 小児患者に対する制吐薬のまとめ

158

評価 患者が栄養上の補助が必要かどうかを決定するために行われるべき最初の評価は，患者と患者 のケア者に対する栄養に関する面接である．以前と現在の食習慣についての詳細な問診がなされ るべきである．食事の量や食習慣，排便パターンについての記載のみならず，食事の質や食物ア レルギーや不耐症についても評価されるべきである（Han-Markey 2000）． 栄養上の介入がなされる前に，患者が経験している栄養障害の程度が評価されなければなら ない．National Academy of Science により推奨される蛋白，カロリーの 1 日あたりの必要量を表 16-3 に示す．これらの基準は栄養障害を評価するために用いられる． 成長と発達は小児の身体計測（すなわち身長，体重，BMI，頭囲）を行い，適用できれば成長 曲線を作成することで，簡単に正確に評価できる．それぞれの測定値は曲線上にプロットするこ

表 16-3 National Academy of Science により推奨される蛋白とカロリーの 1 日投与量 グループ

年齢（歳）

蛋白（g/kg/ 日）

カロリー（kcal/kg/ 日）

0.0 ∼ 0.5 0.5 ∼ 1.0 1∼3 4∼6 7 ∼ 10 11 ∼ 14 15 ∼ 18 11 ∼ 14 15 ∼ 18

2.2 1.6 1.2 1.2 1.0 1.0 0.9 1.0 0.8

108 98 102 90 70 55 45 47 49

乳児 小児

男性 女性

実際の体重（kg） × 100

急性の栄養障害 身長（cm）に対する標準体重（kg） 正常

＞ 90％

軽度

81 ∼ 90％

中等度

70 ∼ 80％

重度

＜ 70％

実際の身長（cm） 慢性の栄養障害

× 100 年齢に対する標準身長（cm）

正常

＞ 90％

軽度

90 ∼ 95％

中等度

85 ∼ 89％

重度

＜ 85％

図 16-1 患者の栄養障害の程度を決定する Waterlow の診断基準．

第 16 章 支持療法：症状のコントロール

159

とで国ごとの基準と比較することができる．連続的な計測が最も有用であり，成長や発達に関す るより幅広い評価（すなわち成長率）を可能にする．最新の年齢，性別ごとの成長曲線については， www.cdc.gov/growthcharts にログインすることでコピーを得られる．上腕三頭筋皮下脂肪厚も体 脂肪組成を評価するために測定される．測定が行われプロットされれば，Waterlow の診断基準が 小児の（急性あるいは慢性の）栄養障害のレベルを特徴づけるために用いられる．Waterlow の診 断基準公式を図 16-1 に示す． 患者の栄養状態を評価するためには検査による測定も行われる．総蛋白，アルブミン，プレア ルブミン，コレステロールが患者の栄養障害のレベルを決定するために有用である．電解質と肝 機能は治療者が介入の効果と副作用の耐性をモニターする一助となる．栄養障害の程度が決定さ れたら臨床医はもし必要であればどのような介入が必要かを決定しなければならない（Andrassy et al. 1998）．

経腸栄養 栄養物を消化管を通して投与する経腸栄養という方法は小児のがん患者を栄養する際，より生 理的なアプローチであり，合併症が少なく，コストもかからないために好んで用いられる方法で ある．経腸栄養を行うにはいくつかの方法がある．投与経路は患者の耐性と栄養上の支持療法 が必要な期間と患者の医学的な状態により選択される．適切な経腸栄養剤の決定には，用いる チューブの種類，小児の年齢と栄養上の必要性，小児の栄養剤に対する耐性などの条件が含まれ る．MD アンダーソンで現在用いられている栄養剤を図 16-2 に示す． 経腸栄養は望ましい栄養方法であるが，合併症がないわけではない．高張性脱水，高 Na 血症 を特徴とする経管栄養症候群や，腎前性の高窒素血症が高張性の経腸栄養剤を投与された患者に 見られる．経管栄養に関連した他の合併症は，管理が悪いチューブによる感染である．感染に関 連した消化管の合併症は嘔気，嘔吐，便秘，下痢が含まれる．最後に栄養チューブは，適切にフ ラッシュされなかったり，チューブ径に対して栄養剤の粘度が高すぎると機械的に閉塞すること がある（Ford 1996; Andrassy and Chwals 1998; Han-Markey 2000）．

非経腸栄養 経腸栄養が望ましくない場合や実行不能な場合は，臨床医は患者に代謝上のサポートを与える ために完全非経口栄養法（total parenteral nutrition，TPN）を指示することができる．TPN には患 者にカロリー，蛋白，ビタミン，ミネラルを与えるために，持続的あるいは周期的な溶液の静脈 投与が含まれる．TPN は骨髄移植や化学療法による消化管，膵臓の損傷や腸閉塞を起こした患者 にしばしば用いられる．TPN を開始する前に，静脈路が確保されなければならない．TPN は末 梢路からでも投与可能であるが，最も一般的なのは中心静脈カテーテルを用いる方法である．推 奨されるブドウ糖濃度は末梢路で最高 12.5％，中心静脈路で 30 ∼ 35％である．小児患者に対す る段階的な TPN 投与法を補遺 16-2 に示す． TPN を開始した際に見られる最も一般的な合併症は，いくつかの引き起こされる代謝異常（す なわち，低 K 血症，低 P 血症，低 Mg 血症）により特徴づけられる， refeeding syndrome （Solomon and Kirby 1990）であり，栄養不良の患者に糖が再導入される際に結果として起こる．この反応 を最小限にするために，TPN は望ましい目標までに数日をかけて徐々に進められるべきである． TPN の他の合併症として，胆汁うっ滞，感染，カテーテルの機械的なトラブルなどがある．TPN 中は患者の黄疸をモニターすることは必須であり，頻回に電解質，肝機能，中性脂肪値を測定し なければならない．TPN からの離脱は患者が栄養の経口摂取が可能となるか，経腸栄養が可能に なったらできるだけ早くに進めなければならない（Ford 1996）．

160

図 16-2 結腸栄養剤（University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 2004 ∼ 2005）． * RTH（ready to hang：バック型製剤），† 頓用で使用されるのみ． 略語：BCAA，分岐鎖アミノ酸；Ca/L，カルシウム / リットル；CHO，糖質；DM，糖尿病；H2O，水；Kcal，キロ カロリー；K/L，カリウム / リットル；MCT，中鎖脂肪酸トリグリセリド；Mg/L，マグネシウム / リットル； Na/L，ナトリウム / リットル；Phos/L，リン酸塩 / リットル；Pro，タンパク質；RDA，1 日あたりの推奨栄養 所要量；Tbsp，テーブルスプーン（大さじ）；TF，経管栄養；Vol，量

疼痛と症状の管理 疼痛や他のがんに関連した症状の管理は，症状の性質を多次元的に理解することに基づいて最 適に行われる．症状の出現には医学的な要素（たとえば基礎にある病理学的なメカニズムや同時 に存在する医学的な状態など）のみならず，心理学的，社会的，霊的（spiritual）な要素が関連 している．結果的に最適な管理は，症状を経験したすべての領域の病歴と身体所見，適応がある 診断的な検査を含んだ包括的で体系的な評価によるものである．専門的な評価は実際的な診断と 治療計画を進めることに必須である．

小児がんの疼痛 固形腫瘍に罹患した大部分の小児は疾患の経過の途中のある点で疼痛を経験する．腫瘍，抗が ん治療，それらと関係のない要素のすべてが疼痛を起こしうる．腫瘍の治療における最も進んだ 多様な治療の成功により，がんの疼痛の管理における我々の関心は，腫瘍に関連した原因から， 診断的手技に関連した原因や治療に関連した原因に移ってきている（Collins 1998）．診断的手技 や治療に関連した疼痛を予期することで，臨床医はがんの診断が疑われた瞬間から先制して疼痛 管理の方法をとることができる．

第 16 章 支持療法：症状のコントロール

161

小児の疼痛は孤立して起こることはまれであり，むしろたいてい他の症状を伴って起こる．妥 当な年齢相応のツールを用いた体系的な症状の調査によれば，がん治療を受けている小児は典 型的には複数の症状を同時に経験するとされる．小児患者を調査するために Memorial Symptom Assessment Scale 10 ∼ 18（Collins et al. 2000）を用いた報告によると，総合的な癌センターでは 症状の数が外来では平均 6.5（±5.7）に対し，入院では平均 12.7（±4.9）であった．最近化学治 療を受けた患者は，化学療法を受けたことがない患者に比してより多くの症状がある（各々 11.6 ［±6.0］対 5.2［±5.1］，P ＜ 0.01）．入院している患者にとって，疼痛は最も一般的な症状であり （84％の患者から訴えあり），多くの場合は苦悩を与えるほどである（Collins et al. 2000）．死に至っ た小児の後方視的な研究で，同様な評価の方法論をとった研究者によれば人生の最後の一週間で 平均 11.1（±5.6）の症状が経験されていた．この研究の小児の 60％はがんをもっていた．疼痛は 小児の 50％以上に起こる 6 症状のうちの 1 つである．

疼痛の病理学的メカニズム 疼痛の 2 つの主な病理学的なメカニズムは侵害受容体によるものと，神経障害性のものである． 化学的あるいは機械的な刺激が末梢の侵害受容体や機械的受容体を活性化したり感作することに より両方のメカニズムが起こる．侵害受容体による疼痛は皮膚や深部組織，内臓への障害により 起こり，疼痛が持続するには有害な入力が継続することが必要とされる．侵害受容の刺激がなく なれば疼痛は寛解する．侵害受容体による疼痛は体性と臓性に分類され，どちらもオピオイドや 非オピオイド性鎮痛薬に反応する．体性痛は皮膚や深部組織への傷害により起こる．それは典型 的には局所的であり，うずくような，ずきずきする，噛むような激痛と表現される．体性痛の例 に骨痛や皮膚への転移がある．臓性痛は胸腔内や腹腔内の臓器の伸展や膨張により起こる．それ はしばしば局在性に乏しく，鈍痛，さしこみ，圧痛と表現される．臓性痛は遠く離れた皮膚に起 こることがあり，触ると痛む．臓性痛の一般的な例は，腸の閉塞による疼痛，尿の貯留による膀 胱のけいれんなどがある．臓性痛はしばしば交感神経系の過緊張による症状，すなわち嘔気，頻 脈，発汗と結びついている． 体性痛や臓性痛と比較して，末梢神経や中枢神経組織の傷害の結果による神経障害性の疼痛は， 刺激がなくなった後も長く持続する．侵害受容体による疼痛と異なり，神経障害性の疼痛は多く の人々にとって親しみのない経験である．それは質的には焼けるような，撃たれたような，刺す ような，発作性の，電気ショックのような，痛みを伴うしびれ感とされる．たとえば治療後の神 経痛や，放射線や腫瘍による上腕神経叢障害に関連した焼けるような痛みがある．通常の鎮痛薬 に加え，多くの補助鎮痛薬が神経障害痛症候群の患者に有効であるとされている（Zhukovsky et al. 2000）．

疼痛と症状の病歴 症状の病歴の要素には体系的な症状の調査と，症状に特化した病歴，腫瘍学的な病歴（疾患を 修飾するような治療を含む）と一般的な病歴，心理社会的な病歴，家族歴（薬物乱用のスクリー ニングを含む），霊的な審査が含まれる．個々人の症状は可能であれば妥当な年齢相応の測定法 を用いて評価される．症状評価の形式と範囲は小児の年齢，発達状況，感情の状態による．両親 からの情報はすべての発達段階において重要である．症状に特化した病歴では次のような症状の 側面を評価する． ・ 強さ ・ 局在 ・ 頻度

162 ・ 時間的な特徴（始まり，持続，パターン） ・ 寛解，増悪因子 ・ 関連する臨床的な特徴 ・ 以前の治療内容とその有効性 ・ 原因に対する小児と両親の認知 ・ 小児と両親にとっての重要性 ・ 他の症状や機能，生活の質に対する影響 ・ 年齢や発達に応じた適切な評価ツールの使用

評価のツール 評価ツールには行動上の評価，数字での評点，分類別の評価，visual analog scale が含まれる． 行動観察スケールは新生児，乳児，4 歳以下の小児，発達障害のある小児の痛みの評価に用いら れる最初のツールである．3 歳から 8 歳の小児はたいてい face scale を用いて痛みを表現する ことが可能である．face scale は顔の苦しんでいる様子の程度を変化させて描かれた一連の写真や 絵である．8 歳以上の小児は言葉を用いた評点（痛みなし，軽度，中等度，重度）を行うことが でき，成人の visual analog scale の修正版により直線のスケールを用い自身の痛みを示すことがで きる（Hester 1993; Berde and Sethna 2002）．

症状の診断と管理計画の統合 実際の診断が確立されたら治療は症状のもとにある原因や症状そのものを緩和することに向け られる．たとえば痛みを伴う脊髄への圧迫に対する化学療法や放射線療法，膿瘍に関連した疼痛 に対する抗菌薬治療や切開，排膿などである．症状に直結する治療（すなわち疼痛に対する鎮痛 薬）はしばしば初期治療が無効な場合や抗腫瘍の効果を待つ間の必須の要素である．

症状コントロールの様式 症状コントロールの様式は数多くあり，疾患特異的な治療，薬理学的な治療，麻酔，手術，理 学療法，認知行動療法，霊的療法，補助療法，代替療法などがある．がんに対する疾患特異的な 治療には手術，放射線療法，化学療法，生物的反応修飾物質や他の疾患修飾療法がある．麻酔科 治療には脊髄オピオイドの投与や局所麻酔のみならずさまざまな体性神経，交感神経のブロック がある．手術療法には脊髄視床路切断術があり，開放か経皮的に行われる．最適な管理計画はし ばしば多様な方法で行われる．症状がよくコントロールされており，QOL を制限する可能性が あるような薬物治療の副作用に寄与しないように理学療法，認知行動療法，霊的な方法が加えら れる．可能であればチャイルドライフスペシャリストを巻き込むことが最適なケアを提供する鍵 となる．

治療の評価 症状治療の評価は初期の症状評価と同様である．患者の症状の自己報告についての病歴聴取が 鍵であり，家族のメンバーや関係する医療者の観察と組み合わせて評価される．適切な評価手段 を用いることで患者や介護者からの報告が補完され，症状の調査が促進される．身体所見に加え， 日常生活動作，社会的相互作用，認知能力，対処能力など実用的な能力の変化を記載することで， 患者の転帰を評価するための付加データが与えられる．それに従って治療計画は改定される．症 状の経時的な評価を行うことは，新たな症状の出現だけでなく，治療の利得，副作用，合併症， そして病態生理に寄与する変化を特定するためにも必須である．

第 16 章 支持療法：症状のコントロール

163

鎮痛薬による薬物療法 薬物療法は小児のがん患者の治療の本流である．使用可能な疼痛管理の薬物は非オピオイド鎮 痛薬，補助鎮痛薬，オピオイドに分類される．小児で行われる鎮痛に関する研究は不十分であり 薬物療法の多くは臨床経験に基づいて行われている．発達途上の視点からは，薬物の管理に影響 を与える要素には，体の各部分の割合，血漿蛋白との結合の差異，薬物代謝のための肝酵素シス テムの発達，腎での濾過や薬物の代謝と排泄，代謝速度，酸素消費，呼吸機能の成熟度合いなど が含まれる（Berde and Sethna 2002）．

非オピオイドと補助鎮痛薬 非オピオイド鎮痛薬にはアセトアミノフェン，アスピリン，非ステロイド抗炎症薬（NSAID） が含まれる．非オピオイド鎮痛薬には薬物特異的な投与量の限度があり，限度を超える投与量で は他の鎮痛薬の追加を許すことなしには毒性のリスクを増すことになる．非オピオイド鎮痛薬の 中でアセトアミノフェンは，出血の合併症と Reye 症候群のリスクを増すアスピリンより好んで 使用される．小児における非オピオイド鎮痛薬の副作用は成人に見られるものと似ており，肝毒 性（アセトアミノフェン），腎毒性（アセトアミノフェン，NSAID），胃の問題（NSAID），血小 板機能低下（NSAID）がある． 補助鎮痛薬は鎮痛作用がある多様な種類の薬物であるが，その第一の適応が疼痛以外の症候や 状態に対するものである．三環系抗うつ薬，選択的セロトニン再取り込み阻害薬，抗けいれん薬 （たとえばフェニトインやガバペンチン） ，経口局所麻酔薬，ケタミン，副腎皮質ステロイドなど は神経性の，あるいは他の疼痛の管理に用いられる補助鎮痛薬である．

オピオイド オピオイドを効果的に使うために鍵となる要素は，a）耐性，身体的依存，嗜癖などの生物学 的現象を理解すること，b）可能であれば副作用を予期して予防し，もしそれらが起こったなら ば積極的に管理すること，である．

耐性，身体的依存，嗜癖 薬物の効果に対する耐性は常用により起こる．時間経過とともに同じ効果を得るためにより多 く，頻回の薬物投与が必要になる．がん患者においては薬物の増量は耐性によるよりも疾患の進 行の結果であることが多い．臨床的には鎮痛効果に対する耐性よりも早く副作用に対する耐性が できることは患者にとって有用である．便秘はこのルールの例外の 1 つで，便秘に対する耐性は まれである． 身体的依存もオピオイドの長期使用で起こり，急な薬物投与の中止やオピオイドの拮抗薬の投 与の際の禁断症候群（離脱症候群）の発生と定義される．オピオイドの離脱症候群は wet

症

候群とも描写され，発熱，多呼吸，頻脈，鼻感冒，鼻汁，嘔気，嘔吐，下痢，発汗などを呈する． オピオイドが必要でなくなったら，たとえば神経ブロックが成功した後には，数日間をかけて薬 物の使用を徐々に減じることによりオピオイド離脱症候群は防ぐことができる．オピオイドに耐 性が進み，生命に危機的な呼吸抑制がある患者で離脱症候群を防ぐためには，オピオイドの拮抗 薬（すなわちナロキソン）を投与することで目標とする呼吸回数を得ることができる． 身体的依存は嗜癖とは明確に区別され，嗜癖は薬物の渇望と異常な薬物使用により特徴づけら れる心理的，行動上の症候群である．オピオイドの嗜癖のリスクは薬物乱用の既往がない患者で は低いと一般的に考えられる．たとえば薬物嗜癖の既往がある患者では，がん性疼痛が十分治療 されないというリスクがある．経験的には薬物乱用の既往があるたいていの患者はオピオイドで

164 安全に効果的に治療できる．患者によってはケアプランチームに嗜癖医学の専門家を加えること が重要である．嗜癖は，疼痛のコントロールが不十分であるために容認されない薬物の増量を行 うこととは区別されなければならない．後者の状態は偽嗜癖として知られている．

副作用の管理 オピオイド使用の副作用である便秘，鎮静，意識状態の変容，嘔気，口渇は予測できる．副作 用は可能な限り予防されるべきで，それが起こった場合には積極的に管理されるべきである．オ ピオイド治療が開始されたならば，患者は適切に動き，可能であれば水分を摂取し，便秘予防の 便軟化剤，緩下剤からなる型どおりの消化管のレジメンを開始する．軽度の鎮静，嘔気，あるい はこの両者はオピオイド開始とともに起こる可能性があるが，典型的には 2，3 日から 7，8 日で 耐性が進む．数日の経過で軽快しない，より強い副作用は大部分が補助治療薬で管理される．嘔 気は制吐薬で，鎮静はメチルフェニデート，デキストロアンフェタミンなどの精神刺激薬で治療 される．精神刺激薬は一般的に朝に投与され，昼食ごろに再度投与される．オピオイドを一日の 遅くに投与することは，不眠を起こす可能性があるために勧められない．精神刺激薬はせん妄が ある小児には，混乱を助長する可能性があるため禁忌である．その代わり，抗精神病薬であるハ ロペリドールや他の薬物が選択される．口渇は治療困難であるが，周到な口腔衛生と水分摂取と 氷片の摂取で最小限にすることができる．もし副作用が限界であるならば，代替のオピオイドと 交替して使用することが有用である．オピオイドの代替使用を成功させる鍵は，等しい鎮痛効果 を表した表と 30％から 50％の薬物量の減量についての理解にある．

鎮痛薬投与の原則 患者の疼痛の症候と疼痛の強さを理解することで鎮痛薬の選択が行われる．軽度の体性痛には アセトアミノフェンや NSAID が一般的な開始点になる．しかしながらこれらの薬物は好中球減 少による発熱や出血のリスクを増す場合には禁忌となる．神経性の疼痛や他のある種の疼痛の症 候を治療するには補助鎮痛薬が一般的に使用される．三環系抗うつ薬やセロトニン選択的再取り 込み阻害薬はしばしば焼けるような神経性の疼痛の治療に用いられ，発作的な電撃性の疼痛の治 療には抗けいれん薬が用いられる．しかしながら，これらの補助鎮痛薬はどのような性質の神経 性の疼痛に対しても効果があるかもしれない．オピオイドはどのような病態生理の疼痛を治療す る際にも適切に非オピオイドや補助鎮痛薬と同時に用いることができる．軽度から中等度の強さ の疼痛には，オピオイドはしばしばアセトアミノフェンや NSAID と一定に組み合わされた錠剤 やエリキシル剤の形で投与される．非オピオイド薬の投与量には限度がある．疼痛に対する治療 を処方する際には以下の原則が考慮されるべきである． ・ 一時期に一剤から開始し，その効果と副作用を評価するための試用期間を設ける． ・ 適切な投与経路を選択する． ・ 持続する疼痛には定時の投与スケジュールを備える． ・ 状態に従った投与量を用いるか，予想可能な起こりがちな疼痛を予防し，疼痛の増悪を治療 するために， 打開するための 量を用いる． ・ 副作用を予期し，管理する．

投与経路 薬物を経口で投与することは費用を最小限にし，在宅や，他の施設以外での状況でのケアを促 進する．疼痛を伴う粘膜炎や嘔気，嘔吐，消化管閉塞，経口投与を阻む意識状態の変容などがな ければ大部分の患者は経口投与を受け入れ，許容できる．代替の投与経路は，経静脈，皮下，筋肉内， 脊髄（硬膜下，硬膜外），経直腸，経皮，経口腔粘膜がある．筋肉内の投与経路は，疼痛を伴い，

第 16 章 支持療法：症状のコントロール

165

他の経路の多様性から適応となることはまれである．経静脈，皮下の経路はどちらもオピオイド や他の症状をコントロールする薬物の持続投与の際に用いられる．しかしながら，メタドンは皮 下投与された場合に刺激性の作用があると報告されている．オピオイドの脊髄投与は，オピオイ ドの全身投与の際の副作用から十分な鎮痛が得られないごく小さいパーセントの患者で適応にな る．

緩和ケア 2002 年，世界保健機構（WHO）は緩和ケアの定義を改訂し，対象が不治の疾患をもつ個人から， 生命を脅かす可能性がある疾患をもつものに変わった．現在 WHO は緩和ケアを以下のように定 義している． 『……早期介入による苦痛の予防や軽減，疼痛や身体的，心理社会的，霊的な他の 問題に対する完全な評価と治療により，生命を脅かす疾患に関連した問題に直面する患者と家族 の生活の質を改善するためのアプローチで，……』（World Health Organization 2002）．小児に対し て WHO は以下の項目を明記している． ・ 小児の緩和ケアは小児の身体，精神，霊に対する能動的なトータルケアであり，家族にサポー トを与えることを含む． ・ 緩和ケアは病気が診断されたときに開始され，小児が疾患に対する直接の治療を受けている か否かにかかわらず継続される． ・ 医療提供者は小児の身体的，心理学的，社会的な困難を評価し，軽減しなければならない． ・ 効果的な緩和ケアのアプローチは，家族や地域資源を有効に活用することを含め，幅広い多 職種を必要とする．それは資源が限定されていても成功のうちに実行される． ・ 緩和ケアは第三のケア施設，地域の健康センター，小児の自宅においても行われる． 緩和ケアは過去 10 年で相当に発展し，今や多くの医療センターで急性期のケアと統合されて いる．緩和ケアは，疾患の経過のどの時期であれ，疾患を修飾する治療の状況にかかわらず，ど こで患者が治療されていたとしても，生命を脅かすような問題をもつすべての小児と家族に恩恵 を与える可能性がある．緩和ケアサービスと急性期医療ケアサービスの統合は専門的な症状の管 理と家族のサポートをすぐにも促進する．疾患が終末期に進行する不幸な数少ない患者に対して は，緩和ケアに進んだケアプランを組み込み，患者と家族の価値観とケアの目標に合致した方法 によって彼らが残されている時間を一緒に過ごせるようにする．

■ キーポイント ■ ・ 疼痛や他の症状は疾患の経過を通じてしばしば見られる．患者はすべての出会った医療 者により疼痛と他の症状について審査されなければならない． ・ 症状の経験は多次元的である． ・ 症状の評価は，症状特異的に，腫瘍学的に，一般的な医療により，心理社会的な病歴により， 霊的な評価により行われるべきである． ・ 妥当で年齢に適切な症状評価のスケールのみが用いられるべきである． ・ 最適な治療はしばしば多次元的で，基礎となる原因に直結した治療（すなわち疾患を修 飾するような介入）と，症状に直結した治療の併用により行われる． ・ 緩和ケアは生命を脅かすような疾患の診断がなされた際に開始され，疾患の経過中を通 じて継続される．

166

参考文献 A Call for a Change: Recommendations to Improve the Care of Children Living with Life-Threatening Conditions [white paper]. Alexandria, VA: Child International Project on Palliative/Hospice Service (ChiPPS) Administrative/Policy Workgroup of the National Hospice and Palliative Care Organization; October 2001. Available at: http://www.nhpco.org. Andrassy RJ, Chwals WJ. Nutritional support of the pediatric oncology patient. Nutrition 1998;14:124–129. Beckwith MC, Mullin S. Prevention and management of chemotherapy-induced nausea and vomiting, part 1. Hosp Pharm 2001;36:67–80. Berde CB, Sethna NF. Analgesics for the treatment of pain in children. N Engl J Med 2002;347:1094–1103. Bloch A. Nutrition support in cancer. Semin Oncol Nurs 2000;16:122–127. Borison HL, Wang SC. Physiology and pharmacology of vomiting. Pharmacol Rev 1953;5:193–230. Collins JJ. Pharmacologic management of pediatric cancer pain. In: Portenoy RK, Bruera E, eds. Topics in Palliative Care. New York, NY: Oxford University Press; 1998:7–28. Collins JJ, Byrnes ME, Dunkel IJ, et al. The measurement of symptoms in children with cancer. J Pain Symptom Manage 2000;19:363–373. Collins JJ, Devine TD, Johnson EA, et al. The measurement of symptoms in young children with cancer: the validation of the Memorial Symptom Assessment Scale in children aged 7–12. J Pain Symptom Manage 2002;23:1016. Davies B, Steele R. Families in pediatric palliative care. In: Portenoy RK, Bruera E, eds. Topics in Palliative Care. New York, NY: Oxford University Press; 1998:29–49. Drake R, Frost J, Collins JJ. The symptoms of dying children. J Pain Symptom Manage 2003;26:594–603. Ford EG. Nutrition support of pediatric patients. Nutr Clin Pract 1996;11:183–191. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999;17:2971–2994. Grant M, Kravits K. Symptoms and their impact on nutrition. Semin Oncol Nurs 2000;16:113–121. Han-Markey T. Nutritional considerations in pediatric oncology. Semin Oncol Nurs 2000;16:146–151. Hesketh PJ, Gralla RJ, du Bois A, et al. Methodology of antiemetic trials: response assessment, evaluation of new agents DQGGHÀQLWLRQRIFKHPRWKHUDS\HPHWRJHQLFLW\Support Care Cancer 1998;6:221–227. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:103–109. Hester NO. Assessment of pain in children with cancer. In: Chapman DR, Foley KM, eds. Current and Emerging Issues in Cancer Pain: Research and Practice. New York, NY: Raven Press, Ltd; 1993:219–245. Kane JR, Himmelstein B. Palliative care in pediatrics. In: Berger AM, Portenoy RK, Weissman DE, eds. Principles and Practice of Palliative Care and Supportive Oncology. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2002:1044– 1061. Levetown M. Treatment of symptoms other than pain in pediatric palliative care. In: Portenoy RK, Bruera E, eds. Topics in Palliative Care. New York, NY: Oxford University Press; 1998:51–69. Mullin S, Beckwith MC. Prevention and management of chemotherapy-induced nausea and vomiting, part 2. Hosp Pharm 2001;36:280–302. Physician Data Query (PDQ) Supportive Care Board. National Cancer Institute Web site. Available at: http://www.cancer.gov. Accessed. Solomon SM, Kirby DF. The refeeding syndrome: a review. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1990;14:90–97. :DWHUORZ-&&ODVVLÀFDWLRQDQGGHÀQLWLRQRISURWHLQFDORULHPDOQXWULWLRQBr Med J 1972;3:566–569. World Health Organization. National Cancer Control Programmes: Policies and Managerial Guidelines, 2nd edition. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2002. World Health Organization in collaboration with the International Association for the Study of Pain. Cancer Pain Relief and Palliative Care in Children. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1998. Zhukovsky DS, Abdullah O, Richardson M, Walsh D. Clinical evaluation in advanced cancer. Semin Oncol 2000;27:14– 23.

第 16 章 支持療法：症状のコントロール

167

補遺 16-1 化学療法レジメンの催嘔吐性を決定する方法 第 1 段階

レジメンにある薬剤の催嘔吐レベルを確認する．表 16-1 参照．

第 2 段階

最も催嘔吐性の高い薬剤を確認し，その数字から開始する．

第 3 段階 レジメンの レベルを 計算する

レジメンの催嘔吐性を調整する． レベル 1 の薬剤は調整 を行わない 例 3+1=3 4+1+1=4 2+1+1+1=2 5+1=5

レベル 2 の薬剤が 1 つ以上 あれば，レベルを 1 上げる 例 3+2=4 3+2+2=4 2+2+2=3 4+2+2=5

レベル 3 か 4 の薬剤があればそれ ぞれにつきレベルを 1 上げる 例 3+3=4 3+3+3=5 4+3=5 4+4=5

Hesketh et al. 1997

小児腫瘍患者での例 神経芽細胞腫に対する治療

シスプラチン 60 mg/m2，経静脈，1 日目（レベル 5） エトポシド 100 mg/m2，経静脈，2 日目と 4 日目（レベル 2） ドキソルビシン 30 mg/m2，経静脈，2 日目（レベル 3） シクロホスファミド 900 mg/m2，経静脈，3 日目と 4 日目（レベル 4）

催嘔吐性

1 日目 → レベル 5 2 日目 → 3 + 2 = レベル 4 3 日目 → レベル 4 4 日目 → 4 + 2 = レベル 5

補遺 16-2 完全非経口栄養における 8 つのステップ 第 1 段階：栄養素の総量の決定 年齢（年）

総カロリー（kcal/kg/ 日）*

蛋白（g/kg/ 日）**

0 ∼ 0.5

95 ∼ 100

2.2 ∼ 3.2（2.7）

0.5 ∼ 1

90 ∼ 100

1.6 ∼ 3（2.3）

1∼3

85 ∼ 95

1.2 ∼ 3（2.1）

4∼6

80 ∼ 90

1.1 ∼ 3（2）

7 ∼ 10

70 ∼ 80

1 ∼ 3（2）

11 ∼ 14

60 ∼ 70

1 ∼ 2.5（1.8）

15 ∼ 24

45 ∼ 55

0.9 ∼ 2.5（1.7）

* カロリーの 1 日許容量（RDA）に基づく総量．入院中の小児は活動が制限されるため一般的に 10 ∼ 20％ 少ないカロリーが必要量となる． ** 蛋白の RDA に基づく総量．かっこ内に平均値を示す．

168

第 2 段階：患者の必要維持水分量の決定 体重

1 日の維持水分量

㱡 10 kg

100 ml/kg

10 ∼ 20 kg

1000 ml + 50 ml/kg（10 kg を超す体重に対して）

20 ∼ 30 kg

1500 ml + 20 ml/kg（20 kg を超す体重に対して）

＞ 30 kg

1500 ∼ 1800 ml/m2

第 3 段階：主要栄養素の定式化 A. 蛋白 1. すべての必要な蛋白はアミノ酸で満たされる． 2. 患者が 1 歳以下か，水分量に制限がなければすべての患者に対して Travasol 10％で開始す る．1 歳以下であれば Trophamine 10％を用いる．水分量に制限があれば Aminosyn II 15％ を用いる． 3. 蛋白 1g = 4 kcal B. 脂質 1. 一般的に脂質は総カロリーの約 30％を占めるようにする．脂質は少なくとも総カロリー の 5％は投与されるべきであり（必須脂肪酸の欠乏を防ぐため） ，カロリーの 60％以下と する（ケトーシスを防ぐため）． 2. 脂質は 0.5 ∼ 1 g/kg/ 日から開始し，4 g/kg/ 日を超えないようにする． 3. 脂質は一般的に 12 時間以上（最短で 8 時間）かけて注入する．もし脂質の注入速度が 10 ml/h 以下であるなら，脂質を投与するのにシリンジポンプを用いるか処方を変更する（す なわち 20％の脂質から 10％に変更する）． 4. たいていの患者で 20％の脂質は許容される．患者の脂質必要量が少ない場合や 20％の脂 質が安全に注入できない場合に 10％の脂質が用いられる． 5. 20％の脂質 1 ml = 2 kcal，10％の脂質 1 ml = 1.1 kcal C. ブドウ糖 1. 通常ブドウ糖は脂質と合わせて総カロリーの約 70％で患者に投与される． 2. カロリーを与えるために 70％のブドウ糖を用いる 3. ブドウ糖 1 g = 3.4 kcal

第 4 段階：完全非経口栄養の量と経静脈的な維持量の比較 1. 多量養素の投与量が決定された後，完全非経口栄養（TPN）の総量を見て，経静脈的な維持 量と比較する． 2. アミノ酸 + ブドウ糖 + 脂質の量は維持水分量の 60％から 80％とすべきである．滅菌水をあ る程度 TPN に加える必要がある． 3. TPN が開始されたら経静脈的な水分は 1/2 生食か電解質を含まない生食とし，投与速度を落 とす． 4. 経静脈的な水分投与は総 TPN 投与量と経静脈的な投与量を足して患者の必要量の 100％を超 えないように調整する（経静脈的な薬物投与のための余地を必要とする） ．このルールの例外 は患者の臨床的な状態がさらなる水分付加の正当な理由となる場合（発熱，嘔気，嘔吐，下痢， 瘻孔からの排泄）や，化学療法のプロトコールで患者の維持量以上の水分量を必要とする場 合である．

第 16 章 支持療法：症状のコントロール

169

第 5 段階：安全チェックを行う 1. 一般的にカロリーの約 30％は脂質から，70％は蛋白とブドウ糖から得られるようにする． 2. 中心静脈からの投与では最終的なブドウ糖濃度は 35％を超えないようにすべきである．この 基準が満たされるように，無菌水を与える必要がある． 3. ブドウ糖注入速度（GIR）の目標は 4 ∼ 14 mg/kg/ 分の範囲とする．14 mg/kg/ 分以上の GIR は脂肪肝，高中性脂肪血症，高血糖，CO2 の過剰産生となる可能性がある．GIR は

ブドウ

糖 mg/kg/ 分 で計算される． 年齢（年）

GIR（mg/kg/ 分）

0∼3

11 ∼ 14

4∼8

8 ∼ 11

9 ∼ 12

6∼8

13 ∼ 18

4∼6

4. 総非蛋白キロカロリー（NPC）に対するアミノ酸由来の窒素量 g の比（N），N：NPC 比は 1： 150 ∼ 200 とするべきである．6.25 g のアミノ酸に 1 g の窒素が含まれる．

第 6 段階：電解質を追加する 1. 電解質の必要量を評価するために現在の経静脈的な総量が十分かを評価する． 2. 患者の re-feeding のリスクを評価し，電解質の追加を計算する． 3. 推奨される電解質の必要量を以下の表に示す．臨床的な状態や併用薬により修正が勧められ る． 電解質

正常な維持必要量

ナトリウム

2 ∼ 4 mEq/kg/ 日

塩素

2 ∼ 3 mEq/kg/ 日

カリウム

2 ∼ 3 mEq/kg/ 日

マグネシウム

0.25 ∼ 0.5 mEq/kg/ 日

カルシウム

0.5 ∼ 3 mEq/kg/ 日

リン

0.5 ∼ 2 mmol/kg/ 日

4. 経静脈的な水分から電解質を除去する． 5. 心臓のモニターをしていない患者では K+ の投与速度は 0.5 mEq/kg/h を超えるべきではない． 6. リン酸カルシウム互換性の計算をする． 7. 不可能でないならば，カルシウムは TPN に添加されることを常に考慮されるべきである． 一般的に 2000 mg（9.2 mEq）が TPN に添加されるカルシウムの最大量である．

第 7 段階：他の添加物を追加する 1. マルチビタミンと微量元素を標準プロトコールに従い追加する． 2. TPN にファモチジンを 1 ∼ 2 mg/kg/ 日（最大量 40 mg/ 日）で 5 mg 単位にまるめて追加する． 3. たいていの患者は亜鉛や他の微量元素の追加を必要としない． 4. 患者の血糖レベルが（1 回以上の測定で）180 を超えることが続くならば TPN へインスリン

170 を追加する．初期のインスリン開始量を以下に挙げる．

年齢（年）

インスリン 1 単位 ブドウ糖 g

0∼3

40 ∼ 50

4∼6

30 ∼ 40

7 ∼ 10

20 ∼ 30

11 ∼ 14

15 ∼ 20

15 ∼ 18

10 ∼ 15

第 8 段階：完全非経口栄養を開始する / 終了する 1. 多くの患者は 1 日目に 100％の蛋白必要量で総カロリーの 40 ∼ 50％から開始する． 2. 脂質の投与は中性脂肪レベルがオーダーされるまで 1 日目では待たれる． 3. 患者が TPN の初日に耐えることができたならば，2 日目には患者は目標カロリーが投与され る． 4. もし血糖が 180 以上であるか電解質が安定しないならば， （2 ∼ 3 日かけて）進行を遅らせる ことを検討する． 5. 離脱はたいてい開始の反対を行う． 6. TPN が中止となったらそれに従い経静脈的な水分を変更し，必要であればファモチジンを加 える．

第 17 章

がん治療における行動医学

概要 小児がんは家族が直面する最も困難なチャレンジの 1 つである．その体験は，患者とその家族 のすべてに持続的に影響を及ぼすであろう．その体験により，勝利を個人的に得たり分かちあう こともあるかもしれない．その一方で，その子の自然な成長過程を妨げ，家族力動に影響を及ぼ すようなストレスの強い状況や，困難に出くわすかもしれない．MD アンダーソン癌センターの 小児，思春期センターにおける行動医学プログラムは，小児がんの体験にまつわる多くの心理的， 情緒的，心理社会的問題に取り組むために作られた総合的なサービスである．

はじめに 小児がんは，家族全体を脅しその人生を変えてしまう体験である．子供の苦しみが増し家から いなくなることが増えるにつれ家族力動は崩され日常生活の維持は難しくなる．病気による身体 機能への影響に加えて，がんは子供の精神的，情緒的，社会的発達を著しく阻害し，家族に深刻 なストレスを負わせる． 熟慮の上考案された行動医学プログラムは，がんとその治療という困難に小児患者と家族が取 り組むことを助ける．MD アンダーソン癌センターの小児，思春期センターにおける行動医学の プログラムは，病気により引き起こされる心理的，情緒的，社会心理的な影響に取り組む上で伝 統的な介入（カウンセリング，精神療法，遊戯療法，実地指導など）と，現代的介入（創造的芸 術，フィットネストレーニング，母親のトレーニング，認知療法など）を組み合わせている．治 療的介入は，病気の子供たちが自らの発達を遂げ，家族の強い絆を作り維持させ，また効果的な 子育てのモデルを提供するものである．この章で述べられるプログラムは，MD アンダーソン癌 センターに受診するすべての小児患者に適用できる．思春期と青年期用プログラムといわれる特 別なプログラムが施設にいる 15 歳から 21 歳の患者に特有な問題点や考察点を明確にするために 実施された．第 18 章にこのプログラムが掲載されている．

小児患者とその家族たちの求める支持的ケアの内容 小児がんとそのケアの複雑さに気づくにつれ，我々には適切な行動医学的サービスの必要性に ついての気づきも増してきた．がんの診断は，家族にすでに存在する個別または共通の問題を悪 化させたり，新たな問題を生じることもある．家族たちは，この事態に取り組むために，さまざ まな資源を利用する．ある家族は，問題を認識し，解決するために専門のカウンセラーに頼り， またある家族は親戚やコミュニティーや宗教団体から支持を得る．また，心理的，情緒的，社会 心理的な癒しを得るために創造的な芸術にかかわるようになる家族もある． 患者と家族の求める特別な支持療法の内容は，病気の重症度，治療の難度，家族の直面する他 のストレス，家族の社会的，経済的地位，両親が患者の状態について楽観的か，悲観的か，また 家族のストレス対応法は何かなど，多くの変数に基づいて変わる．求められる支持的ケアの内容 はまた，患者の置かれている治療の段階によっても変わる．（a）診断と治療計画を含む治療初期， （b）患者とその家族が治療のルーチンに組み込まれる治療期， （c）治療後，またはフォローアッ

172 プの時期，つまり患者が再発や治療の晩期効果をモニターされる時期である．治療のそれぞれの 時期に，子供とその家族は特別な適応能力を身につけていかねばならない． 初期の治療段階では，患者と家族は治療方針を決めるために主治医と話し合う．臨床試験の参 加について決め，プロトコールを前もって詳しく理解し，病気に関連する兆候や治療による副作 用を覚え，病院のガイドラインや治療過程に精通するよう努める．この間，患者と家族は治療チー ムとのラポールと治療同盟を築き，両親は親としての責任分担を決める． 治療期に入ると，患者と家族らは，新たに治療を受けつつ普通の生活パターンを始める．彼ら は対応能力をつけたり，継続力や，情緒的な均衡を維持したり，病気を意味のあることと受け入 れたり，職業やライフスタイルの目標を評価したりしなければならない． 治療後とフォローアップの時期は観察し，待機する時期，ケースによっては，不安が尾を引く 時期である．両親は病気の再発を心配し，再発の兆候を見逃がしたらいけないと心配する．患者 はがんにより引き起こされた損失（四肢の切断，認知障害，不妊）と戦い，被害者意識ではない 自分なりのアイデンティティーを探そうとする．両親は子離れをしながら，その小児患者が自立 して生きることを受け入れ，将来の計画を立てていけるよう励ます． MD アンダーソン癌センターでは，患者と家族にオープンで誠実なアプローチをとり，治療の それぞれの段階での彼らの心配事に注意を払う．我々の目標は彼らの普段の状態を可能な限り維 持し，彼らがまともな判断ができるように適切に情報提供をすることである．

心理的，情緒的サポート介入 我々の行動医学プログラムでは，心理的，情緒的なサポートは，チャイルドライフスペシャリ スト，ソーシャルワーカー，親による相談員，心理学者，精神科医，神経心理学者，教育スタッ フ，言語アシスタント，創造的芸術のインストラクター，牧師など，多職種によるチームによっ て提供される．これらのメンバーはそれぞれの家族の固有なニーズに対応するため包括的なケア を提供できるよう，共同作業を行う．

チャイルドライフスペシャリスト 小児患者と付添い家族が我々の施設に入ってきたら，チャイルドライフスペシャリストは病院 の詳細や方針を紹介し，診断や治療の過程について説明する．このサービスの目標は，馴染みが なく，おびえさせることもありうる状況において信頼感を築くことである． チャイルドライフスペシャリストは，その子が経験することになる骨髄穿刺針，生検，画像診 断，放射線治療などの治療過程について説明し，実際に実施される間子供に寄り添う．彼らは指 人形や実際の医療器具を用い，治療過程を説明する．治療過程や実際の治療で使われる器具に関 する知識は子供を安心させ，状況を自分がコントロールできていると感じさせる．チャイルドラ イフスペシャリストとボランティアはプレイルームのスタッフでもある．プレイルームは治療の 日課から子供の意識をそらす活動を患者に提供するよう作られており，また，治療的な遊びをも たらす資源にもなる．

ソーシャルワーカー 1 家族が MD アンダーソン癌センターに到着するとすぐに 1 人のソーシャルワーカーがその家族 の担当者となる．ソーシャルワーカーは全治療期間中患者と家族を精神的にサポートし，宿泊施設 を探したり，また経済源を調達したりという現実的な情報を提供する．ソーシャルワーカーはまた， 患者と家族の不安に治療医が答えていることを確認するために話し合いに同席することができる．

第 17 章 がん治療における行動医学

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親による相談員 小児がんの体験を耐え抜いた親は新しい家族の相談員となる．親による相談員は新しい家族に 予約やミーティングの複雑な仕組みについて説明したり，彼らに役立つ情報を提供したりする． コーヒータイムと称される毎週のセッションでは，小児がんを経験した親とこれから経験する親 が小児がんの子どもの子育てについて話し合う．

心理学者と精神科医 患者やその家族にはっきりとしたうつや，不安，または他の問題の兆候が見られた場合，心理 学者または精神科医のカウンセリングを受けることができる．これらの臨床家は，その病気に関 する問題や，子供が目下直面している両親との別離や離婚，その他の非典型的な身体的，社会的 発達上の問題などについて，患者や家族がうまく対処できるよう助けるために治療的介入を行う． 催眠療法は患者やその家族をリラックスさせるために臨床家が用いる 1 つの技法である．向精神 薬がカウンセリングの補助として処方されることもある．

神経心理学者 神経心理学者は，脳腫瘍の患児が病気や治療によって影響を受ける認知機能の評価を行う．彼 らはまた，学習障害を生じる他のタイプのがんの患児の評価も行う．神経心理学者は全治療を通 じて患者の学力の発達経過を観察し，一般学級や院内学級の教師たちに教室で必要となる特別な 配慮や調整に関する相談を受ける．小児がんの神経学的影響の全貌，特に放射線治療の影響につ いては，この章の後の節に述べることとする．

教育スタッフ 小児患者が勉学と社会的発達の両方を達成するためには，教育を継続して受けることが重要で ある．院内学級と一般の学校の教師たちは，患者がこれらの目標をなし遂げられるよう互いに協 力する．我々の教育プログラムの詳細な説明はこの章の次の節で述べることとする．

言語アシスタント 母国語が英語ではない家族が，会話の通訳や，書類の翻訳を必要とするときに言語アシスタン トが手助けを行う．患者がよく手助けを必要とする言語は，スペイン語，アラビア語，ベトナム 語，中国語であるが，他の数多くの言語でも同様に助けを借りることができる．

創造的芸術のインストラクター 音楽，絵を描くこと，文章を書くこと，その他の芸術的活動は，小児がん患者にとり効果的な 闘病手段であることがわかった．芸術活動は幼い患者に病気をどう感じているのかを表現する手 段を提供するだけではなく，患者の安心や喜びの感覚を呼び起こす点で治療的でもある．次の詩 は幼い患者ががんの体験についての気持ちを伝えるためにうまく芸術を用いている一例である． 夢を見る人 （Kelly Mundell，16 歳による） 私は夢の中で世界が見える 手を出して世界をすくいあげる すべての人を観察し，何をしているかを見る

174 一番行きたいところを訪ねる 世界をつかんで 1 つのネックレスを作る 行くところどこにも世界を連れて行く 視界から決して世界をはずさない 世界は私の一部になるだろう ネックレスをはずし，ポーンと放る 見知らぬ銀河へ世界を送る 私の気の向くままに 私は世界へ飛び込み乗りまわす どこに止まったかわからない 終点はベッドの中だった 突然，世界は揺れて止まった 目覚め，見回すと，何も変わっていなかった 創造的芸術のインストラクターは，若い患者がいろいろな分野で才能を発見して伸ばすことを 助ける．

牧師 牧師はどの宗教団体に所属する牧師も，小児患者やその家族にカウンセリングをし慰め支える ことができる．彼らはまた子供が深刻な病いに陥るときに，必然的にわき起こる存在論的な疑問 に答えていく．

集中的な心理社会的サポート介入 子供が困難な治療（骨髄移植など）を受けている場合やターミナルケアが始まったとき，その 子や家族は，我々の行動医療サービスの提供する従来のケアに加えて，特別な心理社会的介入が 得られる．従来のケアとは心理学的，神経心理学的な評価，個人，子供，家族の治療，催眠療法， 向精神薬などである． 骨髄移植は寛解に至るまでに数ヵ月を要するとてもストレスの多い治療である．この期間，行 動医療分野のすべてからさらなるサポートとガイダンスが患児と家族に提供される．さらに該当 するときには，患児はリハビリテーションと言語治療を受けることもできる． 重篤な病気の子供の母親は家族の誰よりも，心的外傷後のストレスを抱える危険性が高い．母 親は病気の子供と家族の他のメンバーの闘病に軸となる役割を果たすため，母親が適切な心理社 会支援を確実に受けることができていることの確認が重要である．母親が自信をもちうまく問題 の解決に取り組めていると，抑うつや不安を経験するリスクは低くなることが我々の研究からわ かった． 母親の問題解決スキルトレーニング

プログラムを通して，我々は母親に前向きな姿

勢を教え込み，問題を認識し，解決を生み出すことを手助けしている． がん治療が効果を示さない場合，行動医療チームは，主治医や看護師と協力し，子供と家族が 他に選べる治療のオプションを十分に伝えてもらえるように動く．1 つの選択としてはホスピス ケアがある．しかし自宅で子供を看取りたいという家族もいる．MD アンダーソン癌センターの 緩和ケアと症状コントロール部門のスタッフは，患者が快適に過ごせるように，また兄弟も含め た家族がカウンセリングや必要な他の支援サービスを受けることができるように，プライマリー ケアのチームとともに働いている．子供が亡くなった後，行動医療のチームはカードや電話で家

第 17 章 がん治療における行動医学

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族と連絡をとり続ける，過去 3 ヵ月間に亡くなった子供と青年の家族のために，癌センターの教 会で年 4 回追悼会が開催される．会に参加した家族には，花束と遺族のための定期刊行物の申し 込み用紙が渡される．家族とスタッフが交流できるよう， その会の後にはレセプションが開かれる．

学業への介入 がんを病む子供は病気を克服する可能性があるために，治療と並行して勉学を続けることが重 要である．教育を受け続けることにより子供たちは，自分の将来の計画を考え続け，社会的自立 に向けて努力し続けることができる．学業を達成することはこれら若い患者たちが自尊心を保ち 続ける源となる． 州と連邦の法律では，がんと診断された生徒が教育を最後まで受けられる機会を与えられるべ きであると定めている．教育にあたり次の 4 つのオプションが定められている． （a）地域の学校 への通学：彼らの治療スケジュールの許す限り，地元の学校に通い続ける， （b）家庭学習：地元 の学校の教師が子供をその子の自宅で教える，（c）家庭学習：生徒の両親が州のガイドラインに 従った学習カリキュラムを提供する責任をもつ，（d）院内学級．がんの子供のために最も適切で 教育的な環境を選択するにあたり，学業成績や社会的，情緒的，健康的な方法が考慮されるべき である．

院内学級 MD アンダーソン癌センターでは幼児期から思春期にわたる生徒の教育の必要性に応じて包括 的な教育プログラムを開発してきた．プログラムは，勉学に挑む長期生存者と同様，治療進行中 の子供に対しても用意されている．

教育プログラム 院内学級の教育プログラムは，MD アンダーソン癌センターの教育スタッフと，地元の学校の スタッフとの協同作業のもとに発達した．院内学級のスタッフには，校長と，免許をもつ教師が 含まれる．校長は教育心理学をバックグラウンドとするが，プログラムを作り，教育活動を構成 し，教師をスーパーバイズする．教師たちは生徒の委託や登録のプロセスを調整し，毎日の課題 を組み，生徒の学業の進歩を評価する．スタッフは 1 年単位のクラスを組成し，ベッドサイドで の授業，フィールドトリップ，ESL（第二言語としての英語）やフィットネス，創造的芸術，就 職カウンセリングなどの豊富な活動を行う． 院内学級の教師は地域の学校と常に接触し，1 年に 1 回の会議では，病院と学校の教師がとも に生徒のカリキュラムが正しく進んでいるか，また最も望ましい学習体験となっているかどうか 確認する．行動医療のメンバー同様，院内学級の教師も子供の教育を助けるためだけでなく，彼 らががんを克服するのを支援する体制として教育的努力を行うよう養成される． 院内学級では授業に通いやすいよう，入院病棟の近くに教室が設置され，その年齢に適した授 業を受けることができる．小学 1 ∼ 6 年生は 1 つのクラスで授業を受け，中学 1 ∼ 3 年生は別の 教室で授業を受ける．図書館が付属する学習センターは，内容豊富な学習や自主的な補習が行わ れる第三の学びの場である．教室と学習センターは明るく行きたい気持ちになるような環境で， 入院病棟から極力近い場所に設置してある．それぞれのクラスには掲示板や科学の展示，創造的 学習道具，コンピュータブースなどが設置されている．ビデオによる授業を行うことで，骨髄移 植で孤独を強いられる生徒にそれぞれのクラスや友人とつながっていると安心させることができ る．教師たちもまた，生徒たちが孤立した環境にあったり，病状が悪いために教室で授業を受け られない場合，ベッドサイドで授業を行うこともある．

176 ESL プログラム ESL プログラムの第一の目的は，外国人生徒が英語を学び，米国の文化と病院環境に馴染む手 助けをすることである．講師やボランティアは，生徒たちの間での文化的交流を促し，彼らの英 語の語学力を向上あるいは獲得する手助けをする．ワークブック，辞書，コンピュータプログラ ムは ESL 教育に役立つ道具となる．

運動 運動のプログラムはこれまで MD アンダーソンにおける院内学級カリキュラムへ取り組まれて きた．理学療法士やインストラクターによって広々とした「小児科ドーム」で授業を受けること によって，生徒たちは柔軟性，筋力を強化し，心肺機能を維持向上させられるよう日々の授業が 構成されている．プログラムを楽しく興味を引くものとするために，娯楽的なゲームが授業に組 まれる．入院患者，外来患者ともできる限り運動施設を利用するように促される．特別な整形外 科的治療が必要であったり，点滴架台をもち運ばなければならない生徒にはトレーナーが便宜を 図ることができる．

在宅学習と地元での教育プログラムによるサポート 院内学級の教育スタッフは，在宅学習や地元の学校の先生，看護師，カウンセラーに小児がん 患者の状態をよく知ってもらい，患者が普通学級に戻った際に生じる可能性のある問題点に向け て準備ができるよう，情報提供やアドバイスを行う．議論される話題としては，患者の病名，化 学療法や他の治療に関する基本的な情報，予期される欠席となりうる状況，考えうる緊急事態（例， けいれんなど），また，クラスメートからの質問への対処法などである． 脳腫瘍を克服した子供たちの研究では，治療が終結しても，その後疎外感のような社会的困難 を経験するリスクは高いといわれている．これらの困難は，同輩や教師や自分自身ががんに対し て抱く認識とそれによりもたらされる結果に影響されるかもしれない．在宅学習や地元の学校の 先生は生徒の状態を熟知することにより，生徒を自信をもってサポートすることができるであろ う．同様に生徒も，しっかり支えられていると感じるときには勉強をがんばってよりよい成績を 得ることができるであろう． また，クラスメートががん患者を支持してくれているという気持ちがもてることは，最も確実 な適応の指標となることが研究により明らかにされている．級友がその生徒の状態を理解し，そ の子が普通学級に戻るときにどんな応援をすればよいかを理解していることはとても重要なこと である．

がんの神経心理学的影響 がんの子供たちの心理学的，情動的，心理社会的，学業的な正常発達を促進するための我々の 取り組みにもかかわらず，小児がんの生存者の中には，がんそのものあるいはその治療の結果と しての神経学的後遺症や学習障害に苦しむ子供たちがいる．白血病あるいは脳腫瘍の子供たちは 中枢神経系（CNS）に対する治療を受けるため，最も学習障害を伴いやすい．白血病の子供たち の多くは，くも膜下腔内への化学療法が行われており，放射線療法ほどの副作用はないといわ れている．しかし脳腫瘍の子供たちの多くは，全脳あるいは脳の局所放射線療法（CRT，cranial radiotherapy）のいずれかを受けねばならない．

第 17 章 がん治療における行動医学

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放射線療法の役割 CRT が，発達しつつある脳に恒久的ダメージを与えることは，今では一般に認められている． そのため放射線療法は，小児がんの生存者に長期的な認知障害と学習障害を最も引き起こしやす い療法とされている．放射線療法は，脳の構造的変化（たとえば白質や血管の萎縮や異常）をも たらし，それは非言語的学習障害に似た機能的変化（情報処理の遅延，注意欠陥，記憶や学習， 数学的能力の障害）につながる． 概して，放射線量に伴い副作用も大きくなる．たとえば，脳腫瘍の子供が 50 ∼ 60 Gy 照射さ れると非常に大きな影響を受けるが，白血病で 18 ∼ 24 Gy しか照射されない子供では，影響は はるかに小さい．放射線療法の影響は，幼い子供のほうがより深刻であることがわかっているが， そのメカニズムはまだ明らかにされていない．幼い子供の場合，脳が急速に発達する時期であり， 脳の構造，特に白質が発達の中断に対し脆弱であるためだという説をほとんどの研究者が支持し ている． CRT の副作用の重症度は，放射量，放射のスケジュール，照射する部位のサイズと位置，治療 後の時間経過，治療時の年齢，そして性によっても大きく異なる．さらには，状況によって，同 時期に曝露される特定の抗がん剤（例，メソトレキサート）が CRT の副作用を増強することもある． CRT の影響の複雑化の要因としては，有害な影響が相対的にゆっくり（通常，治療後 1 ∼ 3 年で） 発現し，時間経過とともに増強する（あるいは増強するように見える）ことも挙げられる，身体 的，医学的な要素以外にも，家族の社会経済的状況，両親の婚姻の状態（子供は両親そろった家 庭のほうがよりよく育ちやすい），家族がかかえているその他のストレス，母親の対処能力など の心理社会的要素も悪影響を与える可能性がある． 小児期の癌の認知に対する影響の研究に基づき，結論として a）中枢神経系の治療を受ける多 くの子供たちが注意力の問題やその他の学習障害を伴う，b）最善のケアには，あらゆる能力や スキルに関する前方視的な神経心理学的評価を要する，c）通常，学校への介入を要することが 挙げられる．子供が CRT を受けるにあたり，認知療法が重要となることが多いのである．

認知療法 認知療法プログラムは，がんを生き延びた子供用に作られた，特にがんやがん治療の結果生じ る注意欠陥などの学習障害を克服するために作られた一連の演習課題である．学習戦略により患 者の学習障害を補い，心理療法的介入により雑念を振り払って自己評価と自信を高める作用があ る．たとえば特別な認知療法演習により不注意を克服することができる． 週 1 回，2 時間のセッションにおいて，生徒たちは 10 ∼ 15 分間のタスク指向の活動に取り組む． その課題は，生徒が少なくとも 50％の精度で達成できるレベルに設定されており，80％の精度 で達成されるまで繰り返される．その後次のレベルの複雑性・スピードに進む．たいていの生徒 たちは課題に興味を抱きはまっていく．飽きてしまうことを避けるために，治療者は面白いけれ ど注意力も必要とする市販のゲームを用いて課題に変化をつけていく．チームアプローチに重き がおかれ，親や教師にはその学習方法が知らされ，生徒が自宅や学校でタスク指向の課題を練習 するよう励まされる．治療者，親，教師でそれぞれの観察所見を伝えあう．その生徒が学校の勉 強に特別な援助が必要な場合には，学校教育チームのメンバーの支援を受けることができる． メチルフェニデートのような刺激剤が，CNS にがん治療を行った子供の注意力，集中力を改善 するというエビデンスもある．経験的なエビデンスはまだ準備段階であるが，これらの子供の何 人かは，ADHD をもつ健康な子供より少ない量の刺激剤で改善するのではないかと思われる．刺 激剤に関してはこの患者集団でさらに研究が行われる必要がある．MD アンダーソン癌センター の数例で，認知療法と刺激剤の組み合わせが有効であった．

178 認知療法プログラムは，生存者の注意力や記憶力，学習力を改善するために考案された．しか しうれしいことに，このプログラムはそれ以上の効果をもたらすことがわかった．子供が自信を 強めるという心理的な効果をもたらし QOL を改善するのである．

結論 小児科患児や家族のための行動医学プログラムにかかわるさまざまな分野のものは緊密に連携 しあい，治療者やスタッフの役割は重なることも多い．家族が複数のプログラムメンバーとの関 係をもつことも珍しくない．行動医学チームのメンバーは，患児や家族が MD アンダーソン癌セ ンターに滞在する間中，彼らを擁護しその本音を受け止める友となるのである．

■ キーポイント ■ ・ MD アンダーソン癌センターでは，小児がん患者とその家族に対する心理的，情緒的， 心理社会的，教育的，神経心理学的サポートが，行動医学プログラム基本要素である． ・ 行動医学プログラムを通して，ストレス，治療過程についての理解，経済的心配，家族関係， 育児能力，子供の発達，教育目標，自己表現など，小児癌によってもたらされる多くの 課題に患者とその家族が対処できるよう包括的なサービスが提供される． ・ 小児患者が正常な発達をたどり続けることができると，心理社会的なアウトカムはよく なるであろう．

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第 18 章

思春期および青年期の問題

概要 これまで，思春期や青年期の管理を専門に行う腫瘍科は存在せず，それどころか患者らは成人 または小児の腫瘍科のどちらかに適宜割り当てられていた．したがって 13 ∼ 21 歳の患者は通常， この年齢の患者の管理を行うことに不慣れで，かつおそらく不安をもつ医師らにより治療が行わ れている．1999 年に Adolescent and Young Adult Program が MD アンダーソン癌センターの小児科 に設けられた．このプログラムは，思春期や青年期のがん患者への最適の医療と心理社会的サポー トを提供することを目標に，小児と成人の腫瘍科間の意見交換を行うための基盤を構築するもの である．MD アンダーソン癌センターは，この独自のケアを世界中に提示できるわずかな施設の うちの 1 つである．この章では，Adolescent and Young Adult Program と，こうした患者集団のが ん関連の治療成績および QOL をどのように改善していくかということについて述べる．

はじめに 生物学的にまた社会的にも異なった患者集団であるにもかかわらず，思春期や青年期のがん患 者には特別な治療プログラムが存在しないため，小児科または成人の腫瘍科でそれぞれが治療を 行っている．そのため彼ら若者はより若年齢または高年齢の患者のために計画されたプロトコー ルで治療を行っている．しかしこの患者集団の治療が重要視されるのは当然であるということは いくつかの報告により示されている．特に思春期や青年期に発症のピークがあるいくつかのがん は，国立癌研究所の疫学調査データベース（Surveillance, Epidemiology, and End Results database） によると，15 歳から 44 歳までの患者の 1975 年から現在までの生存率および死亡率の改善がまっ たく見られていないことを示している．加えて 15 歳から 30 歳までのがん患者の QOL の問題は， 一般に 15 歳以下や 30 歳以上の患者と比較すると軽視されてきた． 最近の報告では，小児腫瘍専門医は成人の専門医よりも臨床試験に患者登録をすることが多く， また小児のプロトコールで治療を受けた思春期の患者のほうが，成人のプロトコールで治療を受 けるよりもよい治療成績が得られていることが示されている．さらにがんの生物学への理解の改 善やがん治療の進歩により，思春期や青年期のがんが同じように反応し，その治療耐性も同様で あるという根拠を我々に与えてくれる．しかし彼らの腫瘍のもつ疾患や治療に関連する特徴は， 小児や成人のがんのものとは異なっている．思春期や青年期のがん患者やその介護者らが特に懸 念していることは，彼らが自己像の確立や将来の計画を立てる時間といった人生の臨界期におい て，病気のために患者の幸福が，それどころか生命が脅かされるという事実である． 1999 年に，彼ら若者の独自のがん治療への要求に対応するために，MD アンダーソン癌センター では Adolescent and Young Adult（AYA）プログラムを小児科部門に設けた．この革新的な総合プ ログラムは，15 歳から 21 歳のがん患者の特異的な医療的，心理社会的および職業的な要求に対 処するために，複数の科が協力して対応するものである．15 歳から 30 歳の患者のより多くがが んを克服し，2 つの非常に難しい課題̶̶通常の発達に伴う変化への対応を学ぶ一方で，人生を 変える病気への対応を学ぶこと̶̶に同時に直面しているという認識が，そのプログラムに活力 を与えている．AYA プログラムの使命は，身体的，精神的な成熟レベルに合わせた環境で，思 春期および青年期のがん患者の治療結果を改善することである．

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総合プログラムの計画 小児と成人の腫瘍医がともに存在するという，MD アンダーソン癌センターの高度な臨床およ び基礎科学研究の環境が，AYA プログラムの先駆者となるべく最適な環境を提供した．本質的 に同プログラムの目的は， （a）思春期と青年期のがん患者の治療成績を改善させるための治療法 を発展させることと同時に，治療による望ましくない長期合併症を最小限にすること，および（b） 望ましい QOL を得るために教育的，職業的，社会的および精神的な支援を提供することである． 治療および支持療法を提供する専門家である，院内の小児および成人の腫瘍部門の臨床医とス タッフにより，AYA プログラムは支えられている．プログラムは小児内科医と小児精神科医が 連携して進めている．専門上級看護師が患者 1 人 1 人を評価し，施設内の部署の枠を超えて患者 ケアの継続について調整する．

治療成績の改善 がんは思春期および青年期の病気による死亡の主要な原因である．特に若年層の国内死亡率に は，5 つの悪性疾患（脳腫瘍，リンパ腫，肉腫，胚細胞性腫瘍および白血病）が最も大きな影響 を与えている．

固形腫瘍 ユーイング肉腫と骨肉腫は思春期および青年期に発症のピークが見られる．Grier らは 2003 年 に，これらの腫瘍の若年患者の生存率に興味深い矛盾が見られることを報告している．特に 10 歳未満のユーイング肉腫の患者の 5 年無再発生存率は，10 ∼ 17 歳の 60％，18 歳以上の 44％と 比較すると，70％と高かった． MD アンダーソン癌センターの研究者たちは最近，患者が小児または成人の施設のどちらで治 療を受けるかにかかわりなく利用可能な，ユーイング肉腫と骨肉腫の統一治療プロトコールを作 成した．これらのプロトコールは，骨肉腫の治療に熟練したインターベンショナルラジオロジー チームによる経動脈的白金製剤の投与を行うといった，画期的な治療法を用いている．全年齢の 患者に対し，こうした統合された形の治療を行うことは総合癌センター以外では困難であると思 われる．

白血病 白血病発症のピークは二峰性（小児期早期と成人期後期）ではあるものの，依然思春期に診断 される最も一般的な悪性疾患であり，思春期のがん患者の約 20％を占め，思春期および青年期 の病気による死亡の最大の原因疾患である． 急性リンパ芽球性白血病（ALL）は小児期における最も一般的ながんである．強力な治療レジ メンで ALL の治療を行ってきたにもかかわらず，80％の治癒率が報告される 1 ∼ 9 歳の小児よ りも，思春期患者の治癒率は低い．9 歳以上の ALL の患者は若年の患者よりも強力なレジメンで 治療を受けている．この方法は年長児の ALL の治療成績を改善しているが，長期生存について は依然年少児よりも明らかに劣っている． 最近の治療戦略を改善するために，思春期および青年期の ALL 患者の治療成績に影響を与え る因子をより理解する必要がある．疾患そのものや，宿主および治療を含むさまざまな因子が， この患者層に見られる治療成績の低下の一因となる．不良な予後および治療抵抗性に関連するリ スクファクターは，年少児より思春期の患者のほうがより一般的に見られる．逆に 2 つの良好な 予後因子（高二倍体や TEL-AML1 遺伝子融合）は，小児の ALL の患者の 25％に見られるが，年

第 18 章 思春期および青年期の問題

181

長児では 5％以下となる．治療の種類，スケジュール，および化学療法レジメンの投与経路といっ た，治療計画への患者の適応性や，化学療法剤の患者の代謝能力といった要素が，治癒の確率に 影響を与える． ALL は最も一般的な小児がんであるため，最も多くの小児腫瘍医が治療的および支持的ケアを 行う専門家である．こうした理由から，小児部門で治療をする ALL の小児は，成人部門で治療 を受ける思春期および青年期の患者や，めったに白血病の治療にあたらない内科医やサポートス タッフによる大学以外の施設による治療よりも，よい治療成績となる．近年，小児あるいは成人 の共同研究グループのプロトコールで加療された思春期および青年期の ALL 患者の治療成績が， 米国とヨーロッパで行われた研究で比較された．双方の研究とも，成人のプロトコールで治療さ れたよりも小児のプロトコールで治療されたほうの治療成績が良好であった． MD アンダーソン癌センターでは，多分割したシクロホスファミド，ビンクリスチン，ドキソ ルビシンおよびデキサメサゾンで加療した，診断時 30 歳以下の ALL の患者は，98％の完全寛解 率で 5 年間の無再発生存率は 54％である．これらの結果は，成人の共同プロトコールと比較し 明らかに優れており，より効果的な治療計画の使用，または十分に考えられた白血病プログラム のある単施設の大型癌センターのよりよい専門知識，ないしはその双方を反映しているものと考 えられる．MD アンダーソン癌センターの小児および成人の白血病部門の研究者は，思春期およ び青年期患者の治療成績の改善を目的として，併用標的療法の治療計画を作成するために現在共 同研究を行っている．

QOL の改善 思春期および青年期は成功し自己実現のできる成人への過渡期として，以下の項目を含む多く の重要な心理社会的要求を乗り越える． ・ 肉体的に成熟する身体に適応する ・ 仲間との成熟した関係を達成する ・ 大人たちからの精神的な独立を達成する ・ 日々の生活の指標や人生の重要な選択に有用である，個人の価値観や倫理観を確立する ・ 職業をもつ準備をする ・ 結婚し家族をもつ準備をする がんやがん治療による身体的・精神的後遺症は，患者の健康をさらに損なう可能性がある．疾 患に関連する影響として，若年の患者は以下のようなものに向かい合わなければならない． ・ 悪心，倦怠感や活気の低下 ・ 活動性や身体機能の変化 ・ 外観，容貌の変化 ・ 仲間や日常生活からの孤立 ・ 通常ならば独立を獲得する時期での両親への依存の増加 ・ 長期欠席や長期欠勤 ・ 制御不能な感情 ・ 将来への不安 AYA プログラムに協力している臨床医やスタッフは，発達上の変化と重篤な疾病に同時期に 対処するということが，他に類のない試練であることを認識している．このプログラムが提供す る活動およびサービスとして，患者の健康を確かなものにするために心理社会的な支援を提供す ることを計画している．

182

治療開始前に 治療開始前に，十分に情報を踏まえた意志決定を助けるために，治療の選択肢および考えうる 治療結果について患者と家族に説明しなくてはならない．関連する医学的，心理社会的そして精 神面の問題と，治療に関連する長期予後について話し合う必要がある．

患者に適切な管理を提供するために 思春期および青年期は，典型的には全能，理想，永遠といった感性に特徴づけられるものであ る．がんの診断は精神発達上の混乱を引き起こす．自主性が重要な社会的関心である時期に，患 者はサポートのために家族や医療者に多くを依存することを余儀なくされる．自らの将来の計画 を立てる時期に，彼ら若年の患者は，自分の将来がないかもしれないということを突然実感する． 自尊心が最も重要である時期に，将来外見の変化や後遺症の残る病気に直面していることに気づ かされる． 一部の若年患者は，がんの存在という難題にうまく対応する健全な方法を見つけ出す．しかし また一部の患者はその診断を受け入れることが困難となり，治療への不適応や疾患の拒絶あるい はその両方へと変わっていく．したがって思春期や青年期の患者が家族だけでなく，医療や心理 社会的またはその他のケアの提供者による年齢に適したサポートとガイダンスを受けることは， 不可欠なことである．積極的なサポートにより，患者ががんと闘う期間に自己の尊厳や自己コン トロールを維持することができる． 疾患について，またさまざまな治療の選択肢に見込まれる利益と結果についての完全な情報を 確実に説明し，また患者が治療決定に参加する勇気を与えるために，家族や医療チームが患者と の開かれたコミュニケーションを維持することを助言する．彼らがさまざまな問題に個別に対応 できるように，患者が訪問するたびに介護者は患者と 2 人のみの時間を設ける． 一部の家族は過保護になり，患者にとって不快な情報を隠すよう要求する傾向がある．こうし た例では，患者を支持する立場として医療提供者が，患者に敬意をもって治療にあたり治療決定 についての情報提供を与えることを，確実に行わなければならない．このような保証を与えるこ とは，患者の自己コントロールの意識を与え，患者と治療者の間に柔軟性のある治療上の協力関 係を生み，患者が治療プランに応じる勇気を与えることになる．

治療の先を見越して 診断や治療の選択肢を思春期や青年期の患者と論じる際には，AYA プログラムのメンバーが 治療の先を見越し，またがんを克服した後の将来を思い浮かべながら援助を行う．彼らは友人関 係の維持，卒業，就職，結婚，子供をもつことや，その他の重要な目標を達成するという関心事 について取り組むことになる．チームメンバーは彼らが教育と職業訓練が継続できるように手助 けをする．不妊については特定の治療の結果起こりうるものとして論じられる．若年女性に最近 利用されている妊孕性を維持するための方法は，面倒で実験的である一方で，精子銀行のような 新しい技術は，化学療法，骨盤内手術や精巣への大量照射の加療を行ったほとんどの若年男性の 妊孕性を維持できる．MD アンダーソン癌センターの行動医学科は，国立癌研究所の援助による 精子銀行について，医師，患者，家族への教育目的の CD-ROM を作成する計画にかかわっている． その CD-ROM には腫瘍医に対して精子銀行の有用性と，患者やその家族がこの選択肢について 相談する方法を説明している章もある．その他の章では，患者，その両親や配偶者あるいはパー トナーに対して具体的な情報を提供している．また事前指示書についての情報や，その種の議論 をする際に両親を含めるかどうかを決める方法についての情報を提供している章もある．

第 18 章 思春期および青年期の問題

183

治療中 治療中は，仲間の支援が患者の継続した安らぎを得るために重要な要素となる．がんはこうし た若年者にとって他に類を見ないほどの問題であり，経験と対処する能力を共有することは他に 代えがたいものである．AYA プログラムを通じて，社交性に自信をもち仲間どうしの交流を援 助するために，特殊な施設を提供している

年齢に沿った交流と支援 治療期間中に互いに経験を共有し支えあうことが可能である施設の，思春期および青年期の患 者を援助するために，Kim の場所と呼ばれる年齢に応じて交流できる部屋を準備した．その施設 は，15 ∼ 25 歳の患者や家族や同年齢のグループの友人たちのために限定して考案された．Kim の場所において，訪問者はビリヤード台や大きなプラズマテレビ，簡易キッチン，図書室および メディアルームやその他の娯楽設備の使用ができる．他のがん経験者とこのくつろいだ環境での 待合いができるように，患者にはポケットベルが用意される．施設の建設は，MD アンダーソン 癌センターで 1999 年に肺癌で亡くなった，Kim Perrot（ヒューストンコメッツのガードであった） に敬意を表して，全米女子バスケットボール協会に所属するヒューストンコメッツの寄付により 可能となった．

ボディーイメージと交友関係 身体的な外見が最も重要である時期に，思春期および青年期のがん患者の中には，毛髪を失っ たり，カテーテルが留置されたり，体重が増減したり，大手術や時には痕の残る手術を経験する ことがある．彼らの性同一性が発達する時期において，患者たちはボディーイメージの障害との 闘いや生殖能力についての心配が生じる．AYA プログラムは彼ら若年者の自己評価の維持を助 けることを最優先としている．AYA プログラムを通じて，患者らはボディーイメージ，交友関係， 性に対する認識や生殖能力についてのカウンセリングを受ける．患者たちが，社会支援ネットワー クを発展させ，美容的変化や機能的変化に関する問題に取り組むことや，がんに罹患しているこ とへの個人的な感情を表現することを援助するために，サポートグループによるミーティングが， 隔週ごとに思春期（13 ∼ 18 歳）と青年期（19 ∼ 25 歳）の患者に対して開かれる．より組織化 されたグループである AYA フォーラムは毎週開かれる．これらのセッションでは，思春期およ び青年期のがん患者は現実的な問題，たとえば友人関係がうまくゆくための方法や，お金の問題 にどう対処するかといった問題について相談する．サポートグループは資格のある心理学者やセ ラピストの援助を受けている． リハビリテーション科と協力して，小児科では思春期および青年期の患者に対して運動プロ グラムを提供している．そのプログラムには，理学療法士や運動トレーナーが配属されている． フィットネストレーニングや理学療法は，患者の身体能力，柔軟性や可動性を維持するために重 要である．患者に関するあらゆる健康の推進に加えて，プログラムではがんやその治療による粗 大運動および微細運動の能力の後天的な障害に対しても援助を行っている．

将来の計画 がんに直面した若者の最も重要な問題の 1 つは，勉学に遅れないようにすることである．彼ら 若者は，学校を欠席することや授業に遅れることを心配する．AYA プログラムのカウンセラー や教師の援助により，患者たちは地域の学校へ通い続けたり，在宅教育を受けたり，院内学級へ の入学が可能である．院内学級ではヒューストン独立学区の協力により，学業を続けたり学年を 維持したりできる．生徒らは個人評価，指導，個別指導，キャリアを得るための計画や就職指導

184 を受ける．カウンセラーは生徒たちの大学入試の準備や，入学や奨学金申請の手続きの相談を手 助けする．プログラムでは認知や身体的能力に障害がある患者たちにも適切な教育や就業の機会 が得られるように手助けをしている．患者たちはコンピュータ，教育プログラムや創造的芸術の クラスに自由に参加できる．多くの外国人生徒に対応するために，第二外国語として英語を学ぶ コース（ESL）が利用できる．第 17 章

がん治療における行動療法

に MD アンダーソン癌セ

ンターの若年のがん患者が利用できる，学問的な介入のすべてが記載されているので参照された い．

年間を通じての社会活動 AYA プログラムは，思春期や青年期の患者が社会に参加し治療の日常からの小休止を得る機 会として，1 年を通じて社会活動を後援している．若者たちのたまり場で，患者らは仲間と会う こと，約束の待ち合わせをすることや，音楽を聞く，映画を見る，ネットサーフィンやテーブルサッ カーをするなどの行為を楽しむことができる．チャイルドライフスペシャリストの指示のもと， 患者たちは若者のバーベキューや映画館，お祭り，プロスポーツ観戦や娯楽遊戯施設への外出 を楽しんでいる．人気のある 2 つの外出場所は，大学フットボールのロンバルディー賞の祝宴や ヒューストンの家畜ショーおよびロデオである．それぞれの民族の服装，芸術，言語，歴史や伝 統的な食事で特徴づけられる多文化の祝典で，患者たちはそれぞれの人種による生活様式の多様 性について学ぶ．キャンプ AOK（Anderson’s Older Kids）は，MD アンダーソン癌センターの 13 ∼ 18 歳の患者や同胞のための 1 週間のサマーキャンプである．それはヒューストンの北 40 マイ ルのきれいでサービスの行き届いたキャンプ場で開かれる．毎年のスキー旅行では，がんで四肢 を失った患者たちが，斜面に勇気をもって臨むことを学んでいる．これらの活動のすべては，思 春期や青年期の患者たちの活力を導き，自己評価を維持し，スタミナを養いそして自覚している 制限を克服することを学ぶための活力を導く手助けを提供している．これらのさまざまな活動は， MD アンダーソン癌センターの Children’s Art Project の収益とさまざまな慈善寄附により成り立っ ている．

治療終了後 治療終了時には AYA プログラムを通じて，疾患再発や二次がんの監視や長期フォローアップ 評価やその治療の提供に焦点を置いた，支持的ケアサービスが提供される．

再発や二次がんの監視 化学療法，放射線治療や外科治療のさまざまな組み合わせが，治癒へとつながる疾患の寛解を 得るために用いられる．しかし寛解に至るために払う代償は，それが永遠のものであろうと再発 によって終了するものであろうと，しばしば大きいものとなる．我々の長期フォローアップクリ ニックでは，患者たちの再発，二次がんやがんによるその他の長期合併症についての監視を行う． 若年の患者たちは，合併症の早期発見に役立つ定期的なフォローアップ外来の重要性について情 報を与えられる．

長期合併症に対する対応 がん生存者は，悪性疾患そのものやその治療の結果として，恒久的に身体的，精神的障害をも つ可能性がある．切断の影響は即座に喪失することであるのに対して，その他治療による副反応， たとえば不妊，臓器障害，骨成長の異常および神経学的問題や内分泌学的問題などは遅れて認め られる． 甲状腺は成人よりも急速に成長している思春期前や思春期の小児でより放射線感受性が高いた

第 18 章 思春期および青年期の問題

185

めに，放射線治療関連の甲状腺機能低下症は成人よりも小児によく認められる．甲状腺結節，グ レーブス病や甲状腺癌は放射線治療の後遺症としてはまれである．甲状腺障害の自然改善あるい は実質的な改善は，思春期や青年期の患者の 36％に見られるが，一方残りの患者は生涯にわた るホルモン補充療法が必要となる．頭蓋照射後の放射線治療に関連する身体的な変形や精神的障 害は，通常高年齢者より若年で加療をするほどより重度になる． 心不全は，胸部照射やアントラサイクリン系の治療に続発する重大な合併症である．小児期に 胸壁に放射線治療を受けた若年患者は，若年での乳癌のリスクが増大する．我々の最近の治療計 画では，可能な限り照射は避けるようにしている．放射線治療が必要な際は，副反応を弱め，あ るいはなくすための新しい方法と超高圧照射装置を用いている． 不妊はがん治療に関連するもう 1 つの懸案事項である．放射線治療と化学療法は妊孕性に影響 を与えうる．化学療法に関連した不妊や無月経は，小児より思春期の患者により一般的であり， それほど強くない治療では可逆性である．若年の長期生存者に不妊，合併症妊娠，新生児異常の リスクに関する情報を提供することは重要である．AYA プログラムでは，若年女性が妊孕性の 維持をある程度確実にできるための卵巣組織の移動や卵巣の凍結保存について，若年女性の相談 を受ける．また彼女たちに早期閉経の可能性についての情報を与え，家庭をもつことが遅れない ように助言をする．若年男性には，体外受精により着床できる精子の凍結保存の可能性について 情報を提供する．精子銀行はおそらくあまり利用されていないままである．なぜなら多くの腫瘍 医はそのことに言及しないか，積極的かつ的確な方法を提示していないからである．実際多忙な 腫瘍外来では，がんの診断や治療に関連すること以上に他の問題を優先させるのは困難である． AYA プログラムのカウンセラーは，精子銀行や他の妊孕性の問題について情報を提供し，患者 の難しい意志決定の過程を支援することを経験している． 心理社会的な問題も長期生存者にとっては非常に重要なものである．治療終了後長期間にわた り一部の患者たちは，活力のなさ，性欲減退や身体イメージの障害を経験する．小児や思春期の 悪性疾患経験者の性的な自己イメージや性機能についての情報の不足には驚くものがあり，一般 人口の中で増えつつある小児がんや思春期がんの長期生存者は特にそうである．一部の少年少女 は思春期開始を誘発するためにホルモン補充療法が必要となるであろう．一部の患者は，四肢の 切断，顔面の変形，あるいは成長障害を含む恒久的な外見の変化を経験する．認知機能の障害は， 職業上の成功に影響を与え，異性とのつきあいや性交渉の開始の遅れの原因となりうる．その他， 危険な性行動に関心をもつことにより，彼らのもつ疾患に影響を与える可能性もある．患者たち をよく理解している AYA プログラムカウンセラーにより，長期生存者がこうした問題またその 他の心理社会的問題に対応できるように手助けを行っている．

社会復帰の保証 長期生存者は，外見の変化，神経学的問題，性行為の問題，生殖機能の異常，妊孕性，臓器障 害や生活能力や再発の不安といった，合併症・後遺症に対処するために必要な生活技能や判断力 を向上させる方法を学ばなければならない．彼らはまた，たとえば両親が高額治療の支払いのた めに大学教育費預金を使用しているといった，個人的な財産の損失にも苦しむこともある．がん 経験者はまたしばしば社会や職場での差別に直面し，健康保険や生命保険への加入や維持につい ての問題が生じる．AYA プログラムでは，MD アンダーソン癌センターの社会サービスのスタッ フが彼ら若者の仲介者となり，情報や社会支援として有用な援助を提供している．

思春期および青年期に特有の問題に対する認識の推進 思春期や青年期のがんについての研究者や専門医から刊行された情報がないため，こうした患

186 者集団への治療に関連した効果的な治療戦略を発展させるためには，専門医の会議が必要である． MD アンダーソン癌センター主催で，思春期や青年期のがん患者やその介護者のもつ，複雑な医 療上の問題，精神的，心理社会的，そして法的な問題に関する第 1 回国際シンポジウムが行われ た．そのシンポジウムで，互いのアイデアを交換し社会資源を頻回に最新のものにすることによ り，思春期や青年期の患者に対するケアの最新標準を熱心に改善していくための，医療者のネッ トワーク造りが進む結果となった．2 回目のシンポジウムは MD アンダーソン癌センターにおい て 2002 年に白血病に焦点を当てて開かれ，小児科や白血病部門の施設が共同議長を務めた．小 児や成人の白血病についての国内や国外の専門家により研究結果が示され，また治療の選択肢や この年齢層の治療成績を改善する計画について，専門家による公開討論会が行われた．

結論 思春期や青年期の腫瘍学は，独立した研究分野として認知されつつある．MD アンダーソン癌 センターの AYA プログラムは初の試みであり，より確実な治療法や，この患者集団が必要とし ている，独特の教育的，社会的，精神的な面に対する支持療法を提供することを目的としている． 我々は小児や成人の腫瘍部門の専門性や人的資源を，こうした若年患者の治療成績や QOL 改善 に結びつけるために，総合的な手法を継続することに力を注いでいる．

■ キーポイント ■ ・ MD アンダーソン癌センターの AYA プログラムのようなプログラムは，特有の医学的， 心理社会的，精神的な欲求がある独特な腫瘍をもつ思春期や青年期のがん患者に，臨床 医が専門的な医療ケアや社会サービスを支援することを可能にしている． ・ 精子銀行やその他妊孕性を維持する方法が，説明され推奨されるべきである． ・ 仲間との交流は重要な治療手段の 1 つである． ・ 思春期や青年期は，自分自身の治療計画の決定に参加することを推奨するべきであり， 疾患そのものや，治療の選択肢および疾患と治療に関連した予後についての情報を提供 し，それによって彼らが意志決定できるようにすべきである．

参考文献 Albritton K, Bleyer WA. The management of cancer in the older adolescent. Eur J Cancer 2003;39:2584–2599. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, et al. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 2003;21:4386–4394. %OH\HU$ 2OGHU DGROHVFHQWV ZLWK FDQFHU LQ 1RUWK$PHULFD GHÀFLWV LQ RXWFRPH DQG UHVHDUFK Pediatr Clin North Am 2002;49:1027–1042. Bleyer WA. Cancer in older adolescents and young adults: epidemiology, diagnosis, treatment, survival, and importance of clinical trials. Med Pediatr Oncol 2002;38:1–10. Bleyer WA, Tejeda H, Murphy SB, et al. National cancer clinical trials: children have equal access; adolescents do not. J Adolesc Health 1997;21:366–373. Ganz PA. Why and how to study the fate of cancer survivors: observations from the clinic and the research laboratory. Eur J Cancer 2003;39:2136–2141. Gatta G, Capocaccia R, De Angelis R, et al. Cancer survival in European adolescents and young adults. Eur J Cancer 2003;39:2600–2610. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003;348:694–701. Gurney JG, Ness KK, Stovall M, et al. Final height and body mass index among adult survivors of childhood brain

第 18 章 思春期および青年期の問題

187

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監訳者あとがき 小児がんに関連する基礎医学，臨床医療の進歩は著しく，数年前までの知識や経験と現状が異 なる場面に遭遇することも少なくない．致命的でありながら，救命の可能性の高い疾患である小 児がん医療にかかわる医療スタッフには，相応の経験と，アップデートされた知識が求められる． 本書にも記されているように，小児がん患者とその家族に良質な医療サービスを提供するために は，小児腫瘍医のみでなく，診断，治療，支持医療，フォローアップ，研究に関連する多くの専 門医療スタッフの協力が不可欠であり，関連する医療スタッフ全員が継続的に知識を更新し，学 び続けることが必要である．本書が活用され，小児がんにかかわるさまざまな医療スタッフの知 識の更新，整理，および学習に貢献することを期待する． MD アンダーソン癌センターは世界屈指の小児がん診療施設であり，小児がん研究施設である． 残念ながら，現状で日本国内では MD アンダーソン癌センターのような小児がん医療拠点施設の 整備が進んでいない．本書には，小児がん医療の国際的拠点施設ならではという話題も記述され， 日本国内での医療実践にそぐわない内容も含まれている．本書は小児がん領域における実践医療 の参考書であるとともに，小児がん医療体制を考える材料として活用される側面も有しているよ うに思える． これまでに小児がんに関連する参考書として本書のような企画は存在しなかった．小児がん医 療は多くの専門医療スタッフの協力で成立する複雑な医療であり，ともすると施設の特徴を生じ 得る．世界屈指の小児がん診療・研究施設である MD アンダーソン癌センターの小児がん医療を 垣間みる機会が提供された意義は大きいと考える．日本国内においても遠くない将来に本書のよ うな参考書を提示可能な小児がん医療拠点施設が整備されることを望んでやまない．各章の和訳 を担当していただいた慶應義塾大学医学部小児科学教室，および国立成育医療センターの関係者， 本書を企画されたシュプリンガー・ジャパン株式会社の関係者の皆様に感謝する． 2008 年 3 月 森 鉄也

索引

数字

F

2 ヒット仮説 ................................................ 99

face scale ..................................................... 162

5-HT3 拮抗薬 .............................................. 156

favorable type ................................................ 50

21 トリソミー ................................................ 8

FLI ................................................................. 85

123

FLT-3 ............................................................. 10

I-MIBG シンチグラム ............................. 60

Áuorescence in situ hybridization，FISH ... 2, 8 A A - フェトプロテイン（AFP） .................. 43

H

Adolescent and Young Adult（AYA）

Homer-Wright 型ロゼット .......................... 85

プログラム ......................................... 179 AYA フォーラム ........................................ 183

I

ALK 遺伝子 .................................................. 18

ImmTher ....................................................... 89

Ann Arbor 分類 ............................................ 14

Intergroup Rhabdomyosarcoma Study （IRS） ................................................... 69

B

International Neuroblastoma Staging System（INSS） ................................... 61

B 症状 ........................................................... 14 B 前駆細胞リンパ芽球性リンパ腫 ........... 17 B - ヒト絨毛性ゴナドトロピン（BHCG）. 43

K

Beckwith-Wiedemann 症候群 ...................... 49

Kim の場所 ................................................ 183

Breslow の厚さ .......................................... 125 M C

Marcus Gunn 瞳孔 ........................................ 22

CD99（MIC-2） ........................................... 86

measurable disease ...................................... 132

CINV（chemotherapy-induced nausea and

MEN2 .......................................................... 119

vomiting） ........................................... 153

MEN2A ....................................................... 119

Clark 基準 ................................................... 127

MEN2A の類型 .......................................... 119

c-myc ............................................................. 18

MEN2B ....................................................... 119

CT .................................................................. 22

MMOP 療法 ................................................. 38 MOPP 療法 ................................................... 38

D

MRI ......................................................... 22, 26

Denys-Drash 症候群 .................................... 49

MRI 拡散強調画像 ...................................... 26

dysplastic nevus .......................................... 127

MTP-PE ...................................................... 139

E

N

Epstein-Barr ウイルス ................................. 17

National Wilms’ Tumor Study（NWTS）.... 50

ERG ............................................................... 85

NF1 型 .................................................... 23, 30

ETS ファミリー ........................................... 85

NF2 型 .......................................................... 23

EWS 遺伝子 .................................................. 85

N-MYC がん原遺伝子 ................................ 59

192 P

院内学級 ..................................................... 175

PET .......................................................... 14, 18

インフリキシマブ ..................................... 140

photopheresis .............................................. 141 polymerase chain reaction，PCR ............... 2, 8

エ 栄養 ............................................................. 156

R

延長可能人工器官 ....................................... 92

Rb 遺伝子 ..................................................... 99 Reed-Sternberg 細胞 ..................................... 14

オ

Reese-Ellsworth 分類 ................................. 102

嘔気 ............................................................. 153

refeeding syndrome ..................................... 159

嘔吐 ............................................................. 153

RET がん遺伝子 ........................................ 121

オピオイド ................................................. 163 オピオイド離脱症候群 ............................. 163

S

オプソクローヌス - ミオクローヌス

St. Jude 小児病院病気分類 ......................... 18

症候群 ................................................... 58 親による相談員 ......................................... 173

T T 前駆細胞リンパ芽球性リンパ腫 ........... 17

カ 回転形成術 ................................................... 93

U

外ドレナージ ............................................... 25

unfavorable type ............................................ 50

化学療法 ....................................................... 31 学習障害 ....................................................... 30

V

下垂体腫瘍 ................................................... 25

visual analog scale ...................................... 162

画像誘導手術（image guided surgery） ..... 26

VP シャント術 ............................................ 31

褐色細胞腫 ................................................. 119 滑膜肉腫 ....................................................... 73

W

カリニ肺炎予防 ......................................... 147

WAGR 症候群 .............................................. 49

顆粒球輸血 ................................................. 149

Wilms 腫瘍 ................................................... 49

カルシトニン ............................................. 117

WT1 ............................................................... 49

カルシトニン産生細胞 ............................. 117

WT2 ............................................................... 49

患肢温存 ....................................................... 80 肝静脈閉塞（veno-occlusive disease）....... 54

ア

完全非経口栄養法

悪性黒色腫 ................................................. 125

（total parenteral nutrition，TPN） ..... 159

アミロイド ................................................. 117

感染予防 ..................................................... 147

アログラフト ............................................... 91

がん胎児性抗原（CEA）.......................... 117

アントラサイクリン系 ............................. 185

間脳症候群 ................................................... 22 緩和ケア ..................................................... 165

イ 移植片対宿主病（GVHD） ...................... 140

キ

イソトレチノイン ..................................... 139

気道閉塞 ....................................................... 19

遺伝性甲状腺髄様癌 ................................. 119

機能的 MRI .................................................. 26

イマニチブ ................................................. 138

キャンプ AOK ........................................... 184

インターフェロン ..................................... 132

急性リンパ芽球性白血病（ALL）.......... 180

索 引

193

教育スタッフ ............................................. 173

サ

強度変調式放射線治療（intensity-

細胞診 ........................................................... 23

modulated radiotherapy，IMRT）........ 28

サイログロブリン ..................................... 112 作業療法 ....................................................... 32

ク

三次元放射線治療（3DRT）................. 27-28

グレーブス病 ............................................. 185

三側性網膜芽細胞腫 ................................. 101

クロファラビン ......................................... 138

散発性甲状腺髄様癌 ................................. 118

ケ

シ

計画標的体積

視覚 ............................................................... 31

（planning target volume，PTV） ... 28, 94

自己幹細胞輸血併用大量化学療法 ........... 45

経腸栄養 ..................................................... 159

四肢温存手術 ............................................... 91

けいれん ....................................................... 31

四肢温存療法 ............................................... 87

血小板輸血 ................................................. 149

視床下部 ....................................................... 31

結節性硬化症 ............................................... 25

視床下部グリオーマ ................................... 25

言語アシスタント ..................................... 173

視床下部腫瘍 ............................................... 31

原始神経外胚葉性腫瘍

視床下部胚細胞腫 ....................................... 31

（primitive neuroectodermal

支持療法 ..................................................... 145

tumor，PNET） ...................... 23, 85, 101

視神経 ........................................................... 25

原体照射法 ................................................... 27

視神経グリオーマ ....................................... 23 シスプラチン ............................................... 29

コ

肢長差 ........................................................... 91

高悪性度グリオーマ ................................... 25

シップル症候群 ......................................... 121

高悪性度混合グリオーマ ........................... 39

嗜癖 ............................................................. 163

高圧 X 線 ...................................................... 29

若年性骨髄単球性白血病（JMML） .......... 8

抗ウイルス薬 ............................................. 148

若年性毛様細胞性星細胞腫 ....................... 35

高エネルギー電子線 ................................... 29

シャント機能不全 ....................................... 31

膠芽腫 ........................................................... 25

絨毛がん ....................................................... 43

高危険度（high risk） ................................. 29

術中超音波 ................................................... 26

甲状腺癌 ..................................................... 185

腫瘍生検術 ................................................... 25

甲状腺機能低下症 ..................................... 185

腫瘍切除術 ................................................... 25

甲状腺結節 ......................................... 109, 185

腫瘍崩壊症候群 ......................................... 6, 8

後頭蓋窩腫瘍 ......................................... 21, 25

腫瘍マーカー ............................................... 59

抗生物質 ..................................................... 147

上衣下巨細胞性星細胞腫 ..................... 25, 35

好中球減少時の発熱 ................................. 145

上衣芽腫 ....................................................... 36

行動医学 ..................................................... 171

上衣腫 ......................................... 23, 25, 28, 40

骨髄非破壊的前処置 ..................................... 4

小円形細胞腫瘍 ........................................... 86

骨粗鬆症 ....................................................... 31

消化管神経腫 ............................................. 119

骨端固定術 ................................................... 91

松果体芽腫 ................................................... 36

骨肉腫 ................................................... 77, 180

松果体部腫瘍 ......................................... 22, 25

混合胚細胞腫瘍 ........................................... 43

上向性ヘルニア ........................................... 25 上大静脈圧迫 ............................................... 19 情緒的サポート ......................................... 172

194 新 WHO（World Health Organization） 分類 ....................................................... 13 腎横紋筋肉腫様腫瘍 （rhabdoid tumor of the kidney）........... 53

頭蓋内圧亢進 ................................... 21, 25, 31 スクリーニング ........................................... 65 頭痛 ............................................................... 31 スピッツ母斑 ............................................. 127

腎外性 Wilms 腫瘍 ...................................... 49 腎芽細胞（blastema） ................................. 49

セ

腎芽腫症（nephroblastomatosis）.... 49, 53-54

星細胞腫 ....................................................... 31

神経画像診断法 ........................................... 22

精子銀行 ............................................. 182, 185

神経膠腫 ....................................................... 22

精神科医 ..................................................... 173

神経心理学者 ............................................. 173

成長ホルモン欠損 ....................................... 31

神経線維腫（NF） ................................ 23, 32

制吐薬 ......................................................... 153

神経特異的エノラーゼ（NSE） ................ 86

生物学的相関性 ......................................... 137

神経内視鏡的第 3 脳室開窓術 ................... 25

脊髄腫瘍 ....................................................... 22

神経内分泌腫瘍 ......................................... 118

脊髄播種 ....................................................... 22

神経内分泌不全 ........................................... 22

セロトニン拮抗剤 ..................................... 153

神経認知機能 ............................................... 30

線維形成性乳児神経節膠腫 ....................... 35

神経認知機能障害 ....................................... 29

全身照射 ......................................................... 4

神経病理 ....................................................... 24

全脊椎照射 ................................................... 28

人工関節 ....................................................... 91

先天性間葉芽腎腫（congenital

人工器官 ....................................................... 91 身体的依存 ................................................. 163

mesoblastic nephroma）............. 49, 53-54 全トランスレチノイン酸

心不全 ......................................................... 185 腎明細胞肉腫 （clear-cell sarcoma of the kidney） ...... 50

（all-trans retinoic acid，ATRA）........... 9 全脳照射 ....................................................... 28 全肺照射（whole-lung irradiation，WLI）.. 97

心理学者 ..................................................... 173 心理社会的サポート ................................. 174

ソ

心理的サポート ......................................... 172

早期閉経 ..................................................... 185 造血因子 ..................................................... 149

ス

造血幹細胞移植（HSCT） ........................... 3

髄液循環障害 .......................................... 23-24

創造的芸術のインストラクター ............. 173

髄液注射 ......................................................... 7

ソーシャルワーカー ................................. 172

髄液播種 ....................................................... 28 髄芽腫 ......................................... 23, 25, 28, 36

タ

髄上皮腫 ....................................................... 36

第 I 相試験 ................................................. 135

錐体路画像（tractography） ....................... 26

第 II 相試験 ................................................ 135

水頭症 ................................................ 21, 24-25

退形成（anaplasia）..................................... 50

髄膜転移 ....................................................... 22

退形成グリオーマ ....................................... 25

頭蓋咽頭腫 ............................................. 25, 31

退形成性星細胞腫 ....................................... 39

頭蓋照射 ................................................. 29, 31

退形成性乏突起膠腫 ................................... 39

頭蓋脊髄放射線治療

体細胞変異 ................................................... 99

（craniospinal radiotherapy，CSRT） ... 28

第 3 脳室 ....................................................... 25

頭蓋脊椎照射 ............................................... 27

胎児型横紋筋肉腫 ....................................... 68

頭蓋内圧 ....................................................... 24

胎児性がん ................................................... 43

索 引

195

胎児性腫瘍 ............................................. 28, 36

GTV） ............................................. 27, 94

耐性 ............................................................. 163

肉腫様 ........................................................... 50

苔癬アミロイドーシス ............................. 119

二次がん（secondary malignant neoplasm，

第 4 脳室上衣腫 ........................................... 25

SMN）................................................... 97

大量メソトレキサート ............................... 79

二次性腫瘍 ................................................. 106

多形黄色星細胞腫 ....................................... 35

乳癌 ............................................................. 185

多形性膠芽腫 ............................................... 39

乳児 ALL ........................................................ 5

多発性内分泌腫瘍 2 型 ............................. 119

乳頭癌 ......................................................... 109 尿崩症 ........................................................... 31

チ

認知機能 ....................................................... 31

知能低下 ....................................................... 29

認知機能低下 ............................................... 31

チャイルドライフスペシャリスト . 172, 184

認知療法 ..................................................... 177

注意欠陥症 ................................................... 30 注意欠陥多動障害 ....................................... 30

ネ

中枢神経系腫瘍 ..................................... 21, 32

粘膜神経腫 ................................................. 119

中枢神経系胚細胞腫瘍 ............................... 42 中脳被蓋グリオーマ ................................... 25

ノ

聴覚 ............................................................... 31

脳幹 ............................................................... 25

鎮痛薬 ......................................................... 163

脳幹部グリオーマ ....................................... 23 脳室腹腔短絡術（VP シャント術） ......... 25

テ

脳腫瘍 ................... 21-22, 24-25, 27, 29, 31-32

低悪性度星細胞腫 ................................. 25, 35

脳照射野 ....................................................... 29

定位手術的照射 ........................................... 28

脳神経外科 ............................................. 24, 32

定位的生検術 ............................................... 27

脳神経麻痺 ................................................... 22

転移性脳腫瘍 ............................................... 43

脳脊髄液 ....................................................... 21

テント下 ....................................................... 22 テント上 PNET ............................................ 28

ハ

テント上原始神経外胚葉性腫瘍

バーキットリンパ腫 ................................... 17

（PNET）................................................ 36

胚芽腫 ........................................................... 43

テント上腫瘍 ............................................... 22

胚細胞腫 ....................................................... 28 胚細胞腫瘍 ............................................. 23, 43

ト

胚細胞変異 ................................................... 99

凍結標本 ....................................................... 26

肺転移 ........................................................... 81

同種移植 ....................................................... 91

白色瞳孔 ..................................................... 100

疼痛 ............................................................. 160

白内障 ........................................................... 29 橋グリオーマ ......................................... 22, 25

ナ

播種性血管内凝固症候群（DIC）............... 8

内分泌機能 ................................................... 29

白血球アフェレーシス（leukapheresis）.... 7

内分泌機能障害 ........................................... 31

白血球停滞（leukostasis） ............................ 8

軟膜浸潤 ....................................................... 23

発熱性好中球減少症（febrile neutropenia）

ニ

パリノー症候群 ........................................... 22

肉眼的腫瘍体積（gross tumor volume，

汎下垂体機能低下症 ................................... 31

.............................................................. 145

196 ヒ

牧師 ............................................................. 174

ビーム方向像（beam’s eye view）............. 27

ホジキンリンパ腫 ....................................... 13

非オピオイド鎮痛薬 ................................. 163

補助鎮痛薬 ................................................. 163

非言語領域 ................................................... 30

母斑 ............................................................. 127

微小残存腫瘍 .......................................... 2-3, 8

ホルモン補充療法 ............................... 31, 185

非定型奇形腫様 / 桿状腫瘍 ....................... 36 非ホジキンリンパ腫 ................................... 17

マ

びまん性小結節性透遼像 ......................... 113

マルファン徴候 ......................................... 119

びまん性退形成型 ....................................... 50 びまん性大細胞リンパ腫 ........................... 17

ミ

びまん性橋グリオーマ ............................... 25

未分化大細胞リンパ腫 ............................... 17

標準危険度（standard risk） ....................... 28

脈絡叢腫瘍 ................................................... 25

病変領域への放射線照射 （involved Àeld radiotherapy） .............. 15 ヒルシュスプルング病 ............................. 119

ム 無光彩症 ....................................................... 49

貧血 ............................................................. 148 メ フ

明細胞型 ....................................................... 50

副甲状腺機能亢進症 ................................. 119

明細胞肉腫 ................................................... 53

副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP） .. 120

メシル酸イマチニブ .......................... 3, 10-11

副作用 ..................................................... 28, 30

メラノーマ ................................................. 125

ぶどう状横紋筋肉腫 ................................... 68

免疫グロブリン鎖遺伝子 ........................... 18

不妊 ............................................................. 185

免疫不全 ....................................................... 17

フローサイトメトリー ................................. 2 プロテーゼ ................................................... 91

モ

分化型甲状腺癌 ......................................... 109

網膜芽細胞腫 ......................................... 77, 99

分割定位放射線治療 ................................... 28

毛様細胞性星細胞腫 ................................... 25 モジュール式人工器官 ............................... 92

ヘ 閉塞性水頭症 .......................................... 24-25

ユ

ペントスタチン ......................................... 141

ユーイング肉腫 ................................... 85, 180 輸血および造血因子 ................................. 148

ホ 包括的神経心理テスト ............................... 30

ヨ

膀胱直腸障害 ............................................... 22

腰椎穿刺 ............................................... 5, 7, 23

放射性ヨード（RAI）摂取率 .................. 110 放射線腫瘍学 ............................................... 27

ラ

放射線治療 ............................................. 27, 32

ラスブリカーゼ ........................................... 18

放射線誘発性 ............................................. 109

ラパマイシン ............................................. 141

傍髄膜腫瘍 ................................................... 69 胞巣型横紋筋肉腫 ....................................... 68

リ

乏突起膠腫 ................................................... 35

理学療法 ....................................................... 32

傍濾胞細胞 ................................................. 117

リツキシマブ ................................. 3, 7, 16, 19

索 引

臨床的標的体積 （clinical target volume，CTV）..... 27, 94 リンパ節シンチグラム ............................. 131 リンパ節のマッピング ............................. 131

197

◆
監訳者


森 鉄也（もり てつや） 1990 年 1994 年 1999 年 2003 年 2006 年

北海道大学医学部 卒業 慶應義塾大学医学部小児科 国立小児病院血液腫瘍科 国立小児医療研究センター病理研究室 慶應義塾大学 助手 慶應義塾大学 専任講師 国立成育医療センター特殊診療部小児腫瘍科

◆
編 者

,B
8
$IBO
.#
#4 Division of Pediatrics The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 3
#FWFSMZ
3BOFZ
+S
.% Division of Pediatrics The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

◆
シリーズ編者


"NBO
6
#V[EBS
.% Department of Breast Medical Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 3BMQI
4
'SFFENBO
.%
1I% Immunology/Molecular Biology Laboratory Department of Gynecologic Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

謹 告 本書籍に記載されている薬剤情報に関しては，著者・編集者・訳者ならびに出 版社は正確を期するよう最善の努力を払っています．しかし，記載された内容が あらゆる点において正確かつ完全であることを保証するものではありません． 薬剤をご使用になる際は，まず医薬品添付文書をご確認の上，最新情報を参照 し，読者ご自身で十分な注意を払われるようお願いいたします． シュプリンガー・ジャパン株式会社

.%アンダーソン癌センターに学ぶ癌診療 小児がん 発 行 編 者 監訳者 発行者 発行所

印刷所

定価（本体 円＋税）

2008年5月30日 K.W.チャン / R.B.レイニー 森  鉄也 深田 良治 シュプリンガー・ジャパン株式会社 〒102-0073 東京都千代田区九段北1-11-11 第2フナトビル TEL (03) 6831-7005（営業直通） 日本ハイコム株式会社 <検印省略> 許可なしに転載，複製することを禁じます． 落丁本，乱丁本はお取り替えします．

ISBN 978-4-431-10017-1 C3047 ©Springer 2008 Printed in Japan

http://www.springer.jp